Патентная документация ЕАПВ

 
Запрос :  ea000020875b*\id

больше ...
Термины запроса в документе


Полный текст патента

(57) Реферат / Формула:

1. Соединение, представленное следующей структурной формулой: или его фармацевтически приемлемая соль, где кольцо Het представляет собой 5-6-членный гетероцикл, содержащий фрагмент -N=C(NHR 1 ) и дополнительно 1-2 гетероатома, выбранных из N, О, S, причем, если присутствует второй атом N, он может быть замещен радикалом R 0 и причем любой атом в Het может быть замещен оксорадикалом; R 0 представляет собой (C 1 -C 6 )алкил; пиперидинил, необязательно замещенный (C 1 -C 4 )алкилом; (C 3 -C 6 )циклоалкил или (C 1 -C 3 )алкил, замещенный 1 или 2 группами, выбранными из галогена, галогено(C 1 -C 4 )алкила, (C 1 -C 4 )алкокси, гидрокси, -С(О)ОН, -С(О)О(C 1 -C 4 -алкила), -C(O)NH 2 , мезил(метил)амино, ди(C 1 -C 4 )алкиламино, тиазолила, 1,3,4-триазолила, необязательно замещенного (C 1 -C 3 )алкилом, пиридазинила, пиримидинила, пиридинила, необязательно замещенного галогеном или галоген(C 1 -C 4 )алкилом, оксазолила, необязательно замещенного (C 1 -C 3 )алкилом, оксадиазолила, необязательно замещенного (C 1 -C 3 )алкилом, пирролидинила, необязательно замещенного (C 1 -C 3 )алкилом, пиперидинила, необязательно замещенного либо карбоновой кислотой, либо сульфоновой кислотой, оксетанила, тетрагидрофуранила, тетрагидропиранила, бензопиразинила, (C 3 -C 6 )циклоалкила или фенила, который может быть замещен галогеном, (C 1 -C 4 )алкокси, мезилом, циано, триазолилом, тетрагидропиранилом, оксетанилом, диметиламино, 1-метилпиперазин-4-илом, метилацетатом или мезиламино; q имеет значение 0 или 1; R 1 представляет собой Н или ацетил; R 2 представляет собой Н или фенил, необязательно замещенный 1 или 2 заместителями, выбранными из галогена, циано, (C 1 -C 4 )алкила, (C 1 -C 4 )алкокси, галоген(C 1 -C 4 )алкокси, галоген(C 1 -C 4 )алкила или мезила; пиридинил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из галогена, циано, галоген(C 1 -C 4 )алкила, (C 2 -C 4 )алкинила, (C 1 -C 4 )алкила или (C 1 -C 4 )алкокси; фенокси или бензилокси, необязательно замещенный (C 1 -C 4 )алкокси, циано или 1 или 2 атомами галогена; тиенил или тиазолил, необязательно замещенный галогеном, циано, (C 1 -C 4 )алкилом, (C 2 -C 4 )алкинилом или (C 3 -C 6 )циклоалкилом; этинил или пропинил, необязательно замещенный радикалом, выбранным из 1-4 атомов галогена, тиенила, (C 3 -C 6 )циклоалкила, фенила, бензила, (C 1 -C 4 )алкила, галоген(C 1 -C 4 )алкила, (C 1 -C 4 )алкокси, (C 1 -C 3 )алкокси(C 1 -C 2 )алкила или (C 3 -C 6 )циклоалкенила, необязательно замещенного гидрокси; винил, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена или галоген(C 1 -C 4 )алкилом; пиразинил, необязательно замещенный (C 1 -C 4 )алкокси; 2-оксо-1Н-пиридинил, необязательно замещенный (C 1 -C 4 )алкилом или (C 3 -C 6 )циклоалкилом; (C 1 -C 6 )алкил, необязательно замещенный 1-5 заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, (C 1 -C 4 )алкокси, галоген(С 1 4 )алкила, фенила, 1,3-диоксол-2-ила или (C 3 -C 6 )циклоалкила; (C 1 -C 4 )алкокси, необязательно замещенный 1-4 атомами галогена, (C 3 -C 6 )циклоалкилом, необязательно замещенный 1-2 атомами галогена, диметиламино, галоген(C 1 -C 4 )алкилом, (C 1 -C 4 )алкокси или тетрагидрофуранилом; (C 3 -C 5 )циклоалкокси; (C 3 -C 6 )циклоалкил; галоген; циано; индолил; пиридазинил; пиримидин, необязательно замещенный (C 1 -C 4 )алкилом; пирролидинил, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена; пирролидинон; пирролидинилкарбонил; пирролидинилкарбониламино; метоксикарбонил; метилкарбамоил; диметилкарбамоил; карбокси; гидрокси; пропилсульфанил; фенилсульфанил или циклопентен, необязательно замещенный гидрокси; р имеет значение 1 или 2 или р имеет значение 3, если один R 2 представляет собой галоген; Х=О, СН 2 , СН 2 СН 2 , СМе 2 и R 8 и R 9 вместе с углеродом, к которому они присоединены, образуют кольцо А, выбранное из циклогексила, циклопентанила, циклопропила, циклогексенила, циклопентенила, необязательно замещенного 1 или 2 группами, выбранными из галогена, (C 1 -C 4 )алкила, гидрокси, (C 1 -C 4 )алкокси, галоген(C 1 -C 4 )алкиламино, галоген(C 1 -C 4 )алкокси, 3-(4-гидроксифенил)-2-аминопропаноилокси, диметиламино, диаминокарбонила, диметилкарбамоила, (C 1 -C 3 )алкокси(C 1 -C 3 )алкокси, фенила и бензила; 1,2,3,4-тетрагидронафталин-2,2-диила, необязательно замещенного 1 или 2 атомами галогена; пиперидинила, необязательно замещенного ацетилом; азетидина, необязательно замещенного пиримидином; циклогексенила, конденсированного с 3-метилизоксазолом, 5-метилизоксазолом или 1,3-диметилпиразолом; циклопентанила, конденсированного с бензолом или пиридазином; оксепандиила, конденсированного с бензольным кольцом; бензоциклогептила; циклогептанила, конденсированного с пиридазином; 1Н-фенален-2,2-диила, необязательно замещенного 1 или 2 гидрокси; 1,1-диоксотиотетрагидропиранила; тетрагидропирана и тетрагидротиопирандиоксида; или X представляет собой циклопент-3-ен-1,1-диил, 1-ацетилпиперидин-4,4-диил или тетрагидро-2Н-пиран и R 8 =R 9 =H.

2. Соединение по п.1, где соединение представлено следующей структурной формулой: или его фармацевтически приемлемая соль, где W представляет собой -N(R 0 )-, -S-, -О-; Z представляет собой -С(=О), -C(=S), -C(=NR 15 )-, -О-, -C(=O)C(R 16 R 17 )-, -C(=S)C(R 16 R 17 )-, -C(=NR 15 )C(R 16 R 17 )-, -N(R 18 )-, -(CR 16 R 17 ) m - или -O-(CR 16 R 17 )-, при условии, когда W представляет собой -S- или -О-, Z не представляет собой -О-; R 15 представляет собой -Н или (C 1 -C 6 )алкил; R 16 и R 17 , каждый независимо, представляют собой -Н или (C 1 -C 3 )алкил; R 18 представляет собой -Н или (C 1 -C 3 )алкил.

3. Соединение по п.1 или 2, где соединение представлено одной из следующих структурных формул: или его фармацевтически приемлемая соль, причем R 14 представляет собой R 0 .

4. Соединение по п.1 или 2, где соединение представлено одной из следующих структурных формул: или его фармацевтически приемлемая соль, причем R 14 представляет собой R 0 .

5. Соединение по любому из пп.1-4, где кольцо А выбрано из группы, состоящей из тетрагидропирана, циклопентана, циклогексана, циклогексена, циклогептана, оксепана, пиперидина, 6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензо[7]аннулена, 2,3-дигидро-1Н-индена, тетрагидронафталина, 2,3,4,5-тетрагидробензо[b]оксепина и 2,3-дигидро-1Н-феналена, причем циклопентан, циклогексан, циклогексен, циклогептан необязательно замещены 1-2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из -F, -Cl, -Br, (C 1 -C 4 )алкила, (C 1 -C 3 )алкокси, галоген(С 1 3 )алкокси и фенила.

6. Соединение по любому из пп.1-5, где R 2 представляет собой пиридинил, тиенил или пиримидинил, причем пиридинил необязательно замещен 1-2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -CN, (C 1 -C 4 )алкила, галоген(C 1 -C 4 )алкила; тиенил необязательно замещен 1-2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -CN, (C 1 -C 4 )алкила, (C 2 -C 4 )алкенила и (C 3 -C 6 )циклоалкила; и пиримидинил необязательно замещен 1-2 (C 1 -C 4 )алкилами.

7. Соединение по любому из пп.1-5, где соединение представлено следующей структурной формулой: или его фармацевтически приемлемая соль, причем R 14 представляет собой R 0 .

8. Соединение по любому из пп.1-5, где соединение представлено следующей структурной формулой: или его фармацевтически приемлемая соль, причем R 14 представляет собой R 0 ; где R 10 является независимо выбранным из группы, состоящей из -галогена, -CN, (C 1 -C 4 )алкила, (C 1 -C 4 )алкокси, галоген(C 1 -C 4 )алкокси, галоген(C 1 -C 4 )алкила и -S(O) 2 (C 1 -C 4 )алкила; s представляет собой 0, 1, 2 или 3.

9. Соединение по любому из пп.7 и 8, где R 10 является независимо выбранным из группы, состоящей из -F, -Cl, -Br, (C 1 -C 4 )алкила, (C 1 -C 4 )алкокси, галоген(C 1 -C 4 )алкила и галоген(C 1 -C 4 )алкокси.

10. Соединение по п.9, где R 10 является независимо выбранным из группы, состоящей из -F, -Cl, -Br, -CN, -Me, -Et, -OMe, -CF 3 , -OCF 3 .

11. Соединение по любому из предыдущих пунктов, где R 1 представляет собой -Н и R 14 , при наличии, представляет собой -Me.

12. Соединение по любому из пп.1, 3, 4 и 6-11, где кольцо А представлено следующей структурной формулой: где каждый R 19 и R 20 является независимо выбранным из -Н, галогена, (C 1 -C 4 )алкила, гидрокси, (C 1 -C 4 )алкокси, галоген(C 1 -C 4 )алкиламино, галоген(C 1 -C 4 )алкокси, 3-(4-гидроксифенил)-2-аминопропаноилокси, диметиламино, диаминокарбонила, диметилкарбамоила, (C 1 -C 3 )алкокси(C 1 -C 3 )алкокси, фенила и бензила.

13. Соединение по п.12, где R 20 представляет собой -Н и R 19 представляет собой -ОН, (C 1 -C 3 )алкокси, гало(C 1 -C 3 )алкокси или (С 1 3 )алкокси(C 1 -C 3 )алкокси.

14. Соединение по любому из пп.1, 3, 4 и 6-11, где кольцо А представлено следующей структурной формулой: где х и у имеют значения 1; R g представляет собой -Н; R h представляет собой -Н.

15. Фармацевтическая композиция, включающая фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель и соединение по любому из пп.1-14 или его фармацевтически приемлемую соль.

16. Способ ингибирования активности ВАСЕ у субъекта, нуждающегося в таком лечении, включающий введение субъекту эффективного количества соединения по любому из пп.1-14 или его фармацевтически приемлемой соли.

17. Способ лечения ВАСЕ-опосредованного расстройства у субъекта, включающий введение этому субъекту эффективного количества соединения по любому из пп.1-14 или его фармацевтически приемлемой соли.

18. Способ по п.17, где расстройство является выбранным из группы, состоящей из болезни Альцгеймера, когнитивного расстройства, синдрома Дауна, HCHWA-D, снижения когнитивных функций, старческого слабоумия, церебральной амилоидной ангиопатии, дегенеративной деменции, других нейродегенеративных расстройств и глаукомы.

19. Способ по п.18, где расстройство представляет собой болезнь Альцгеймера.

20. Способ по п.18, где расстройство представляет собой глаукому.


Евразийское ои 020875 (13) В1
патентное
ведомство
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОМУ ПАТЕНТУ
(45) Дата публикации и выдачи патента 2015.02.27
(21) Номер заявки 201101026
(22) Дата подачи заявки 2010.03.12
(51) Int. Cl.
C07D 277/60 (2006.01) C07D 271/12 (2006.01) C07D 235/02 (2006.01) C07D 239/70 (2006.01) C07D 491/10 (2006.01) C07D 487/10 (2006.01) C07D 403/06 (2006.01) C07D 405/12 (2006.01) C07D 498/10 (2006.01) A61K31/4245 (2006.01) A61K31/4184 (2006.01) A61K31/4188 (2006.01)
A61K 31/517 (2006.01)
A61K31/519 (2006.01) A61K31/428 (2006.01)
(54) ИНГИБИТОРЫ БЕТА-СЕКРЕТАЗЫ
(31) 61/210,146; 61/307,542
(32) 2009.03.13; 2010.02.24
(33) US
(43) 2012.03.30
(86) PCT/US2010/027173
(87) WO 2010/105179 2010.09.16
(71) (73) Заявитель и патентовладелец:
ВАЙТАИ ФАРМАСЬЮТИКЛЗ, ИНК. (US); БЕРИНГЕР ИНГЕЛЬХАЙМ ИНТЕРНЭШНЛ ГМБХ (DE)
(72) Изобретатель:
Кэкэйшн Салвасьон, Клэрмон Дэвид А., Диллард Лоуренс В. (US), Фукс Клаус, Хайне Никлас (DE), Цзя Ланьци, Лефтерис Катерина, Маккивер Брайан, Моралес-Рамос Энджел, Сингх Суреш, Венкатраман Шанкар, Ву Гуошэн, Ву Чжунжэнь, Сюй Чжэнжун, Юань Цзин, Чжэн Яцзюнь (US)
Представитель: Соболев А.Ю. (RU)
(56)
WO-A2-2010021680
DATABASE CA [Online], CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US; 20 February 2008 (2008-02-20), Zhu, Zhaoning et al.: "Preparation of imidazolidin-2-imines and their analogs as aspartyl protease inhibitors for treating various diseases", XP002599275, retrieved from STN, Database accession no. 2008:1042502 * abstract & WO-A2-2008103351
DATABASE CA [Online], CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO,
US; 23 April 2008 (2008-04-23), KOBAYASHI NAOTAKE ET AL.: "Preparation of 2-amino-4-phenyl-4,5-dihydro-5H-1,3-thiazine derivatives and related compounds for treatment of Alzheimer's
disease", XP002599276, retrieved from STN,
Database accession no. 2008:1466047 * abstract &
WO-A1-2008133273
WO-A2-2006065277
или его фармацевтически приемлемой соли. Фармацевтические композиции и способ применения соединения также описаны.
Заявка на данный патент испрашивает приоритет согласно предварительной заявке на патент US 61/210146, поданной 13 марта 2009 г., и предварительной заявке на патент US 61/307542, поданной 24 февраля 2010 г.
Уровень техники
Депозиты р-амилоида и нейрофибриллярные клубки являются двумя основными патологоанатоми-ческими характеристиками, связанными с болезнью Альцгеймера (AD). Клинически AD характеризуется потерей памяти, когнитивных функций, логики, понимания и ориентации. Также поражаются при про-грессировании заболевания двигательные, чувствительные и лингвистические функции вплоть до развития распространенного нарушения разнообразных когнитивных функций. Эти когнитивные расстройства развиваются постепенно, но обычно приводят к тяжелым нарушениям и возможно к смерти через 4-12 лет. Депозиты р-амилоида преимущественно являются скоплениями АВ пептида, который, в свою очередь, является продуктом протеолиза белка-предшественника амилоида (АРР). Более конкретно, Ар пептид получается в результате отщепления АРР на С-концах посредством одной или более у-секретаз и на N-концах посредством фермент Ар-секретазы (ВАСЕ), также известного как аспартилпротеаза, как часть р -амилоидогенного патогенеза.
ВАСЕ активность непосредственно направлена на получение Ар пептида из АРР, и исследования все больше указывают, что ингибирование ВАСЕ ингибирует продукцию Ар пептида.
Амилоидные бляшки и сосудистая амилоидная ангиопатия также характерна для мозга пациентов с трисомией по 21 паре хромосом (синдром Дауна), наследственной церебральной геморрагией с амилои-дозом голландского типа (HCHWA-D) и другими нейродегенеративными расстройствами. Нейрофиб-риллярные клубочки также встречаются при других нейродегенеративных расстройствах, включая вызванные деменцией расстройства.
В последнее время амилоид-р (АВ), как обнаружено, задействован в развитии апоптоза RGC при глаукоме, при этом наблюдается каспаза-3-опосредованный патологический процессинг белка-предшественника амилоида, повышенная экспрессия АВ в клетках RGC при экспериментальной глаукоме и сниженные уровни Ар в водянистой влаге (сопоставимый с отложением Ар в сетчатке) у пациентов с глаукомой.
Настоящее изобретение предусматривает соединения, которые являются ингибиторами ВАСЕ и применимы в качестве терапевтических агентов в лечении, профилактике и облегчении заболевания или расстройства, характеризующегося повышенным отложением р-амилоида или уровней р-амилоида у пациента.
Сущность изобретения
В одном воплощении настоящее изобретение указывает на соединение, представленное следующей структурной формулой:
или его фармацевтически приемлемую соль,
где кольцо Het представляет собой 5-6-членный гетероцикл, содержащий фрагмент -N=C(NHR1) и дополнительно 1-2 гетероатома, выбранных из N, О, S, причем, если присутствует второй атом N, он может быть замещен радикалом R0 и причем любой атом в Het может быть замещен оксорадикалом;
R0 представляет собой (Q-Оалкил; пиперидинил, необязательно замещенный (C1-C4)алкилом; (C3-C6)циклоалкил или (^-^алюш, замещенный 1 или 2 группами, выбранными из галогена, галогено^-^алкила, (C1-C4)алкокси, гидрокси, -С(О)ОН, -C^O^-Q^Mum), -C(O)NH2, мезил(метил)амино, ди(C1-C4)алкиламино, тиазолила, 1,3,4-триазолила, необязательно замещенного (C1-C3)алкилом, пирида-зинила, пиримидинила, пиридинила, необязательно замещенного галогеном или галоген(C1-C4)алкилом, оксазолила, необязательно замещенного (C1-C3)алкилом, оксадиазолила, необязательно замещенного (C1-^ал^шом, пирролидинила, необязательно замещенного (C1-C3)алкилом, пиперидинила, необязательно замещенного либо карбоновой кислотой, либо сульфоновой кислотой, оксетанила, тетрагидрофуранила, тетрагидропиранила, бензопиразинила, (C3-C6)циклоалкила или фенила, который может быть замещен галогеном, (C1-C4)алкокси, мезилом, циано, триазолилом, тетрагидропиранилом, оксетанилом, димети-ламино, 1-метилпиперазин-4-илом, метилацетатом или мезиламино;
q имеет значение 0 или 1;
R1 представляет собой Н или ацетил;
R2 представляет собой Н или фенил, необязательно замещенный 1 или 2 заместителями, выбранны
ми из галогена, циано, (^-О^алкши, (C1-C4)алкокси, галоген^-ООалкокси, галоген(C1-C4)алкила или мезила; пиридинил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из галогена, циано, гало-ген(C1-C4)алкила, (C2-C4)алкинила, (C1-C4)алкила или (C1-C4)алкокси; фенокси или бензилокси, необязательно замещенный (C1 -C4)алкокси, циано или 1 или 2 атомами галогена; тиенил или тиазолил, необязательно замещенный галогеном, циано, (C1-C4)алкилом, (C2-C4)алкинилом или (C3-C6)циклоалкилом; эти-нил или пропинил, необязательно замещенный радикалом, выбранным из 1-4 атомов галогена, тиенила, (C3-C6)циклоалкила, фенила, бензила, (C1-C4)алкила, галоген(C1-C4)алкила, (C1-C4)алкокси, (C1-C3)алкокси(C1-C2)алкила или (C3-C6)циклоалкенила, необязательно замещенного гидрокси; винил, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена или галоген(C1-C4)алкилом; пиразинил, необязательно замещенный (C1-C4)алкокси; 2-оксо-1Н-пиридинил, необязательно замещенный (C1-C4)алкилом или (C3-C6)циклоалкилом; (C1-C6)алкил, необязательно замещенный 1-5 заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, (C1-C4)алкокси, галоген(C1-C4)алкила, фенила, 1,3-диоксол-2-ила или (C3-C6)циклоалкила; (C1-C4)алкокси, необязательно замещенный 1-4 атомами галогена, (C3-C6)циклоалкилом, необязательно замещенный 1-2 атомами галогена, диметиламино, галоген(C1-C4)алкилом, (C1-C4)алкокси или тетрагидро-фуранилом; (C3-C5)циклоалкокси; (C3-C6)циклоалкил; галоген; циано; индолил; пиридазинил; пиримидин, необязательно замещенный (C1-C4)алкилом; пирролидинил, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена; пирролидинон; пирролидинилкарбонил; пирролидинилкарбониламино; метоксикарбонил; ме-тилкарбамоил; диметилкарбамоил; карбокси; гидрокси; пропилсульфанил; фенилсульфанил или цикло-пентен, необязательно замещенный гидрокси;
р имеет значение 1 или 2 или р имеет значение 3, если один R2 представляет собой галоген;
Х=О, СН2, СН2СН2, CMe2 и
R и R9 вместе с углеродом, к которому они присоединены, образуют кольцо А, выбранное из цик-логексила, циклопентанила, циклопропила, циклогексенила, циклопентенила, необязательно замещенного 1 или 2 группами, выбранными из галогена, (C1-C4)алкила, гидрокси, (C1-C4)алкокси, галоген^-C4)алкиламино, галоген(C1-C4)алкокси, 3-(4-гидроксифенил)-2-аминопропаноилокси, диметиламино, диаминокарбонила, диметилкарбамоила, (C1-C3)алкокси(C1-C3)алкокси, фенила и бензила; 1,2,3,4-тетрагидронафталин-2,2-диила, необязательно замещенного 1 или 2 атомами галогена; пиперидинила, необязательно замещенного ацетилом; азетидина, необязательно замещенного пиримидином; циклогек-сенила, конденсированного с 3-метилизоксазолом, 5-метилизоксазолом или 1,3-диметилпиразолом; цик-лопентанила, конденсированного с бензолом или пиридазином; оксепандиила, конденсированного с бензольным кольцом; бензоциклогептила; циклогептанила, конденсированного с пиридазином; 1H-фенален-2,2-диила, необязательно замещенного 1 или 2 гидрокси; 1,1-диоксотиотетрагидропиранила; тетрагидро-пирана; тетрагидротиопирандиоксида; или
X представляет собой циклопент-3-ен-1,1-диил, 1-ацетилпиперидин-4,4-диил или тетрагидро-2Н-пиран и
Rs=R9=H.
В другом воплощении соединение настоящего изобретения является представленым следующей структурной формулой:
(I)
или его фармацевтически приемлемая соль, где W представляет собой -N(R0)-, -S-, -О-;
Z представляет собой -С(=О), -C(=S), -C(=NR15)-, -О-, -C(=O)C(R16R17)-, -C(=S)C(R16R17)-, -C(=NR15)C(R16R17)-, -N(R1g)-, -(CR16R17)m- или -O-(CR16R17)-,
при условии, что, когда W представляет собой -S- или -О-, Z не представляет собой -О-; R15 представляет собой -Н или (C1-C6)алкил;
R16 и R17, каждый независимо, представляют собой -Н или (C1-C3)алкил; R18 представляет собой -Н или (Q-^^raui.
Остальная часть переменных предсталяет собой, как описано выше для структурной формулы (А).
Следующее воплощение изобретения представляет собой фармацевтическую композицию, включающую в себя фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель и соединение, раскрытое в настоящем изобретение, или его фармацевтически приемлемую соль.
Другое воплощение изобретения представляет собой способ ингибирования ВАСЕ активности у субъекта, нуждающегося в таком лечении. Способ включает введение субъекту эффективного количест
ва ВАСЕ ингибитора, раскрытого в настоящем изобретении, или его фармацевтически приемлемой соли.
Другое воплощение изобретения представляет собой способ лечения ВАСЕ опосредованного расстройства у субъекта. Способ включает введение субъекту эффективного количества ВАСЕ ингибитора, раскрытого в настоящем изобретении.
Ингибитор ВАСЕ, раскрытый в настоящем изобретении, может быть использован в производстве лекарственных средств для лечения ВАСЕ опосредованного расстройства у субъекта.
Другое воплощение изобретения представляет собой использование ингибитора ВАСЕ, раскрытого в настоящем изобретении, для ингибирования ВАСЕ активности у субъекта, нуждающегося в таком лечении.
Другое воплощение изобретения представляет собой использование ВАСЕ ингибитора, раскрытого в настоящем изобретении, для лечения ВАСЕ опосредованного расстройства у субъекта.
При этом расстройство является выбранным из группы, состоящей из болезни Альцгеймера, когнитивного расстройства, синдрома Дауна, HCHWA-D, снижения когнитивных функций, старческого слабоумия, церебральной амилоидной ангиопатии, дегенеративной деменции, других нейродегенеративных расстройств и глаукомы.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение относится к соединениям, представленным структурными формулами (А), (I), или их фармацевтически приемлемым солям.
В других вариантах соединение представлено одной из следующих структурных формул:
При этом, где кольцо А может быть выбрано из группы, состоящей из тетрагидропирана, циклопен-тана, циклогексана, циклогексена, циклогептана, оксепана, пиперидина, 6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензо[7]аннулена, 2,3-дигидро-1Н-индена, тетрагидронафталина, 2,3,4,5-тетрагидробензо[Ь]оксепина и 2,3-дигидро-1Н-феналена, причем циклопентан, циклогексан, циклогексен, циклогептан необязательно замещены 1-2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из -F, -Cl, -Br, (C1-^алсшла, (C1-C3)алкокси, галоген(C1-C3)алкокси и фенила.
В следующем варианте R2 представляет собой пиридинил, тиенил или пиримидинил, причем пири-динил необязательно замещен 1-2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -CN, (Q-C/Оалкила, галоген(C1-C4)алкила; тиенил необязательно замещен 1-2 заместителями,
независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -CN, (C1-C4)алкила, (C2-C4)алкенила и (C3-C6)циклоалкила; пиримидинил необязательно замещен 1-2 (C1-C4)алкилами.
Соединения по изобретению представлены также нижеследующими структурными формулами:
или их фармацевтически приемлемая соль, причем R14 представляет собой Ro;
где R10 является независимо выбранным из группы, состоящей из -галогена, -CN, (C1-C4)алкила, (C1-C4)алкокси, галоген(C1-C4)алкокси, галоген(C1-C4)алкила и -S(O)2(C1-C4)алкила; s представляет собой 0, 1, 2 или 3.
В некоторых вариантах R10 являются независимо выбранными из группы, состоящей из -F, -Cl, -Br, (C1-C4)алкила, (C1-C4)алкокси, галоген(C1-C4)алкила и галоген(C1-C4)алкокси.
В других вариантах R10 является независимо выбранным из группы, состоящей из -F, -Cl, -Br, -CN, -Me, -Et, -OMe, -CF3, -OCF3.
В следующих вариантах R1 представляет собой -Н и R14, при наличии, представляет собой -Me.
Рассматриваются также варианты соединений, когда кольцо А представлено следующей структурной формулой:
R20
где каждый R19 и R20 является независимо выбранным из -Н, галогена, (C1-C4)алкила, гидрокси, (C1-
C4)алкокси, галоген(C1-C4)алкиламино, галоген(C1-C4)алкокси, 3-(4-гидроксифенил)-2-
аминопропаноилокси, диметиламино, диаминокарбонила, диметилкарбамоила, (C1-C3)алкокси(C1-C3)алкокси, фенила и бензила.
При этом возможно, что R20 представляет собой -Н и R19 представляет собой -ОН, (C1-C3)алкокси, гало(C1-C3)алкокси или (C1-C3)алкокси(C1-C3)алкокси.
В некоторых вариантах в соединении согласно изобретению кольцо А представлено следующей структурной формулой:
где х и у имеют значения 1; Rg представляет собой -Н и Rh представляет собой -Н. Определения.
Для терминов, которые не определены как специальные, будут даны значения средним специалистом с учетом уровня техники в свете настоящего описания и контекста. Как используют в описании, если не оговорено противоположное, следующие термины имеют определения, как они раскрыты, и необходимо придерживаться указанным условностям.
В группах у радикалов или остатков, которые определены ниже, число атомов углерода часто определяет предшествующую группу. Например, (Q-Q^raui означает алкильную группу или радикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода. В общем, для групп, содержащих две или более подгруппы, последняя названная подгруппа представляет собой радикал в точке присоединения. Например, заместитель "арил(C1-C3)алкил" означает арильную группу, которая связана с (C1-C3)алкильной группой, последняя из которых связана с ядром или с группой, к которой присоединен заместитель.
Когда соединение настоящего изобретения описано в форме химического названия и в виде формулы, в случае любого противоречия, формула должна преобладать.
Когда любая переменная (например, арил, гетероциклил, R1, R6 и т.д.) появляется более чем один раз в соединении, ее определение при каждом появлении не зависит от любого другого появления.
"Алкил" означает насыщенный алифатический разветвленный или с прямой цепью моновалентный углеводородный радикал, имеющий определенное число атомов углерода. Например, "(C1-C6)алкил" означает радикал, имеющий 1-6 атомов углерода в цепи или в разветвлении. "(C1-C6)алкил" включает метил, этил, пропил, бутил, пентил и гексил.
"Алкенил" означает разветвленный или с прямой цепью моновалентный углеводородный радикал, содержащий по крайней мере одну двойную связь и имеющий определенное число атомов углерода. Ал-кенил может быть моно- или полиненасыщенным и может существовать в Е или Z конфигурации. Например, "(C2-C6)алкенил" означает радикал, имеющий 2-6 атомов углерода в линейной цепи или в разветвлении.
"Алкинил" означает разветвленный или с прямой цепью моновалентный углеводородный радикал, содержащий по крайней мере одну тройную связь и имеющий определенное число атомов углерода. Например, "(C2-C6)алкинил" означает радикал, имеющий 2-6 атомов углерода в линейной цепи или в разветвлении.
"Циклоалкил" означает насыщенный алифатический циклический углеводородный радикал, имеющий определенное число атомов углерода. Он может быть моноциклическим, бициклическим, полициклическим (например, трициклическим), конденсированным, мостиковым или спиро. Например, моноциклический (C3-C8)циклоалкил означает радикал, имеющий 3-8 атомов углерода, замкнутый в моноциклическое кольцо. Моноциклический (Q-C^rncuK^Kffii включает, но без ограничения, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктан.
Моноциклические кольцовые системы имеют одно кольцо в структуре. Они включают насыщенное или ненасыщенное, алифатическое циклические углеводородные кольца или ароматическое углеводородное кольцо, имеющее определенное число атомов углерода. Моноциклическая кольцевая система может необязательно содержать от 1 до 3 гетероатомов в кольцевой структуре и каждый гетероатом независимо выбран из группы, содержащей О, N и S. Когда гетероатом в кольце, которым является атом азота, связан с другими атомами кольца только простыми связями, он может быть замещен. Примеры заместителей, если иное не определено, включают -Н, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, ари-лалкил, гетероарил, гетероарилалкил (предпочтительно -Н, гало(C1-C6)алкил или (C1-C3)алкилкарбонил), каждый из которых может быть необязательно замещенным галогеном, гидроксилом, алкокси, галоге-налкилом, алкилом и т.д. Когда гетероатом представляет собой S, он может быть необязательно моно-или диоксидом (т.е. -S(O)- или -S(O)2-). Примеры моноциклической кольцевой системы включают, но без ограничения, моноциклические циклоалкилы (например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, цик-логексил, циклогептил, циклооктан), частично ненасыщенные циклоалкилы; моноциклические гетеро-циклоалкилы (например, азетидин, пирролидин, пиперидин, пиперазин, гексагидропиримидин, тетрагид-рофуран, тетрагидропиран, оксепан, тетрагидротиофен, тетрагидротиопиран, изоксазолидин, 1,3-диоксалан, 1,3-дитиолан, 1,3-диоксан, 1,4-диоксан, 1,3-дитиан, 1,4-дитиан, морфолин, тиоморфолин, тиоморфолин 1,1-диоксид, тетрагидро-2Н-1,2-тиазин, тетрагидро-2Н-1,2-тиазин 1,1-диоксид, изотиазо-лидин 1,1-диоксид, тетрагидротиофен 1-оксид, тетрагидротиофен 1,1-диоксид, тиоморфолин 1-оксид, тиоморфолин 1,1-диоксид, тетрагидро-2Н-1,2-тиазин 1,1-диоксид, изотиазолидин 1,1-диоксид, пирроли-дин-2-он, пиперидин-2-он, пиперазин-2-он и морфолин-2-он); моноциклические арилы (например, фенил) и моноциклические гетероарилы (см. описание ниже).
Бициклическая кольцевая система имеет два кольца, которые имеют по крайней мере один общий кольцевой атом. Бициклическая кольцевая система включает конденсированную, мостиковую и спиро кольцевую систему. Два кольца могут быть оба алифатическими (например, циклоалкил или циклогете-роалкил), оба могут быть ароматическими (например, арил или гетероарил) или их комбинацией. Бицик-лические кольцевые системы могут необязательно содержать от 1 до 3 гетероатомов в кольцевой структуре и каждый гетероатом является независимо выбранным из группы, содержащей О, N и S. Когда гете-роатом является атомом азота в кольце, связанным с другими атомами в кольце только простыми связями, он может быть замещен. Примеры заместителей, если иное не определено, включают Н, алкил, цик-лоалкил, циклоалкилалкил, арил, арилалкил, гетероарил, гетероарилалкил (предпочтительно -Н, (C1-Оалссил, галоген(C1-C6)алкил или (C1-C3)алкилкарбонил), каждый из которых может быть необязательно замещен галогеном, гидроксилом, алкокси, галогеналкилом, алкилом и т.д. Когда гетероатом представляет собой S, он может быть необязательно моно- или диоксидом (т.е. -S(O)- или -S(O)2-).
Конденсированная бициклическая кольцевая система имеет два кольца, которые имеют два общих смежных атомов в кольце. Два кольца могут быть алифатическими (например, циклоалкил или циклоге-тероалкил), оба могут быть ароматическими (например, арил или гетероарил) или их комбинацией. Например, первое кольцо может быть моноциклическим циклоалкилом или моноциклическим циклогете-роалкилом, и второе кольцо может быть циклоалкилом, частично ненасыщенным карбоциклом, арилом, гетероарилом или моноциклическим циклогетероалкилом. Например, второе кольцо может быть (C3-C6)циклоалкилом, таким как циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил. Альтернативно, второе кольцо может быть арильным кольцом, например фенилом. Примеры конденсированной бицик-лической кольцевой системы включают, но без ограничения, 6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензо[7]аннулен, 2,3-дигидро-1Н-инден, октагидро-1Н-инден, тетрагидронафталин, декагидронафталин, индолин, изоиндо
лин, 2,3-дигидро-1Н-бензо[сГ]имидазол, 2,3-дигидробензо[сГ]оксазол, 2,3-дигидробензо[d]тиазол, октагид-робензоВДоксазол, октагидро-1Н-бензо[d]имидазол, октагидробензо[d]тиазол, октагидроциклопен-та[с]пиррол, 3-азабицикло[3.1.0]гексан, 3-азабицикло[3.2.0]гептан, 5,6,7,8-тетрагидрохинолин и 5,6,7,8-тетрагидроизохинолин и 2,3,4,5-тетрагидробензо[Ь]оксепин.
Спиробициклическая кольцевая система имеет два кольца, которые имеют только один общий кольцевой атом. Два кольца могут быть оба алифатическими (например, циклоалкил или циклогетероал-кил). Например, первое кольцо может быть моноциклическим циклоалкилом или моноциклическим цик-логетероалкилом и второе кольцо может быть циклоалкилом, частично ненасыщенным карбоциклом, или моноциклическим циклогетероалкилом. Примеры спиробициклической кольцевой системы включают, но без ограничения, спиро[2.2]пентан, спиро[2.3]гексан, спиро[3.3]гептан, спиро[2.4]гептан, спи-ро[3.4]октан, спиро[2.5]октан, азаспиро[4.4]нонан, 7-азаспиро[4.4]нонан, азаспиро[4.5]декан, 8-азаро[4.5]декан, азаро[5.5]ундекан, 3-азаспиро[5.5]ундекан и 3,9-диазаспиро[5.5]ундекан.
Мостиковая бициклическая кольцевая система имеет два кольца, которые имеют три или более общих смежных кольцевых атомов. Например, первое кольцо может быть моноциклическим циклоалкилом или моноциклическим циклогетероалкилом и другое кольцо является циклоалкилом, частично ненасыщенным карбоциклом или моноциклическим циклогетероалкилом. Примеры мостиковой бициклической кольцевой системы включают, но без ограничения, бицикло[1.1.0]бутан, бицикло[1.2.0]пентан, бицик-ло[2.2.0]гексан, бицикло[3.2.0]гептан, бицикло[3.3.0]октан, бицикло[4.2.0]октан, бицикло[2.2.1]гептан, бицикло[2.2.2]октан, бицикло[3.2.1]октан, бицикло[3.2.2]нонан, бицикло[3.3.1]нонан, бицик-ло[3.3.2]декан, бицикло[3.3.3]ундекан, азабицикло[3.3.1]нонан, 3-азабицикло[3.3.1]нонан, азабицик-ло[3.2.1]октан, 3-азабицикло[3.2.1]октан, 6-азабицикло[3.2.1]октан и азабицикло[2.2.2]октан, 2-азабицикло[2.2.2]октан и 2-оксабицикло[2.2.2]октан.
Полициклическая кольцевая система имеет более чем два кольца (например, три кольца, образующие трициклическую кольцевую систему) и смежные кольца, имеющие, по крайней мере, один общий кольцевой атом. Полициклическая кольцевая система включает конденсированную, мостиковую и спи-рокольцевую систему. Конденсированная полициклическая кольцевая система имеет по крайней мере два кольца, которые имеют два общих смежных кольцевых атомов. Спирополициклическая кольцевая система имеет по крайней мере два кольца, которые имеют только один общий кольцевой атом. Мости-ковая полициклическая кольцевая система имеет по крайней мере два кольца, которые имеют три или более общих смежных атомов в кольце. Примеры полициклической кольцевой системы включают, но без ограничения, трицикло[3.3.1.01|7]нонан (норадамантан) и трицикло[3.3.1.1']декан (адамантан) и 2,3-дигидро-1Н-фенален.
"Гетероцикл" означает насыщенную, ненасыщенную, или ароматическую моно- или полициклическую кольцевую систему, содержащую один или более гетероатомов, независимо выбранных из N, О или S. Когда гетероатом представляет собой N, если другое не определено, он может быть замещен. Примеры заместителей включают Н, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, арилалкил, гетероарил, гетероа-рилалкил (предпочтительно -Н, (Q-CJ^KUI, галоген(C1-C6)алкил или (С1-С3)алкилкарбонил), каждый из которых может быть необязательно замещен галогеном, гидроксилом, алкокси, галогеналкилом, алкилом и т.д. Когда гетероатом представляет собой S, если другое не определено, может быть необязательно моно- или диокисленным (т.е. -S(O)- или -S(O)2-). Гетероцикл может быть гетероарильным кольцом или гетероциклоалкильным кольцом.
"Циклогетероалкил" или "гетероциклоалкил" означает насыщенный или частично насыщенный 4-12-членный кольцевой радикал, имеющий определенное число кольцевых атомов углерода. Циклогете-роалкил или гетероциклоалкил содержит от 1 до 4 кольцевых гетероатомов, которые могут быть одинаковыми или различными, выбранными из N, О или S. Циклогетероалкильное или гетероциклоалкильное кольцо необязательно содержит одну или более двойных связей. Оно может быть моноциклическим, би-циклическим, трициклическим, конденсированным, мостиковым или спиро. Например, (C3-C9)гетероциклоалкил означает кольцевой радикал, содержащий 3-9 кольцевых атомов углерода. Термин "циклогетероалкил" или "гетероциклоалкил", как предполагают, включает все возможные изомерные формы. Когда гетероатом представляет собой атом азота в кольце, связанный с другими атомами в кольце только простыми связями, он может быть замещен. Примеры заместителей, если другое не определено, включают Н, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, арилалкил, гетероарил, гетероарилалкил (предпочтительно -Н, (C1-C6)алкил, галоген(C1-C6)алкил или (C1-C3)алкилкарбонил), каждый из которых может быть необязательно замещен галогеном, гидроксилом, алкокси, галогеналкилом, алкилом и т.д. Когда гетероатом представляет собой S, он может быть необязательно моно- или диокисленным (т.е. -S(O)- или -S(O)2-).
Галогеналкил и галогенциклоалкил включают моно-, поли- и пергалогеналкильные группы, где галогены независимо выбраны из фтора, хлора и брома.
Термины, такие как "гетероарил", "гетероарильная группа", "гетероарильное кольцо", "гетероаро-матический", "гетероароматическая группа" и "гетероароматическое кольцо", используют как взаимозаменяемые. Термин "гетероарил" означает моновалентный гетероароматический моноциклический или полициклический кольцевой радикал. Моноциклические гетероарильные кольца являются 5- и 6
членными ароматическими гетероциклическими кольцами, содержащими от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из N, О и S, и включают, но без ограничения, фуран, тиофен, пиррол, имидазол, пиразол, оксазол, изоксазол, тиазол, изотиазол, 1,2,3-триазол, 1,2,4-триазол, 1,3,4-оксадиазол, 1,2,5-тиадиазол, 1,2,5-тиадиазол 1-оксид, 1,2,5-тиадиазол 1,1-диоксид, 1,3,4-тиадиазол, пиридин, пиридин-И-оксид, пиразин, пиримидин, пиридазин, 1,2,4-триазин, 1,3,5-триазин и тетразол. Бициклические гетероарильные кольца представляют собой бицикло[4.4.0] и бицикло[4,3.0]конденсированную кольцевую систему, содержащую от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из N, О и S, и включают индолизин, индол, изоиндол, бензо[Ь]фуран, бензо[Ь]тиофен, индазол, бензимидазол, бензтиазол, пурин, 4Н-хинолизин, хинолин, изохинолин, циннолин, фталазин, хинозолин, хиноксвлин, 1,8-нафтиридин и птеридин. "Алкок-си" означает алкильный радикал, присоединенный через кислородный мостик. "(C1-C4)алкокси" включает метокси, этокси, пропокси и бутокси.
Термины "ароматический", "ароматический группа", "ароматический кольцо", "арил", "арильная группа" и "арильное кольцо" используют как взаимозаменяемые.
Термин "арил" означает ароматическую моноциклическую или полициклическую углеводородную кольцевую систему. Арильная система включает, без ограничения, фенил, нафталенил, флуоренил, инде-нил, азуленил и антраценил.
Термин "гетеро" относится к замещению по крайней мере одного атома углерода как члена кольцевой системы по крайней мере одним гетероатомом, выбранным из N, S и О. Гетерогенное кольцо может иметь 1, 2, 3 или 4 членов в виде атомов углерода, замещенных гетероатомом.
Термин "галоген", как используют здесь, относится ко фтору, хлору, брому или йоду.
Термин "карбоцикл" означает 3-14-членное насыщенное или ненасыщенное алифатическое циклическое углеводородное кольцо.
Термин "циклоалкен" обозначает ненасыщенный и неароматический алифатический циклический углеводородный радикал, имеющий определенное число атомов углерода. Он может быть моноциклическим, бициклическим, трициклическим, конденсированным, мостиковым или спиро. Таким образом, (C3-C8)циклоалкен означает радикал, имеющий 3-8 атомов углерода, встроенных в кольцо. (C3-C8)циклоалкен включает циклобутен, циклопентен, циклогексен, циклогептен и циклооктен.
Соединения по настоящему изобретению могут находиться в виде фармацевтически приемлемых солей. Для использования в медицине соли соединений по изобретению относятся к нетоксичным "фармацевтически приемлемым солям". Определение "фармацевтически приемлемые" употреблено в описании по отношению к тем соединениям, материалам, композициям и/или дозированным формам, которые в рамках медицинского использования пригодны для использования с целью нанесения их на кожу человека и животного без излишней токсичности, раздражения, аллергической реакции или других проблем или осложнений, и обеспечивают оправданное соотношение преимущество/риск.
Как использовано в описании, термин "фармацевтически приемлемые соли " относится к производным раскрытых соединений, в которых исходное соединение модифицируют через получение их кислотных или щелочных солей. Фармацевтически приемлемые солевые формы включают фармацевтически приемлемые кислотно/анионные или основно/катионные соли. Примеры фармацевтически приемлемых солей включают, но без ограничения, минеральные или органические кислотные соли основных остатков, таких как амины; щелочные или органические соли кислотных остатков, таких как карбоксильные кислоты; и т.п.
Например, такие соли включают ацетат, аскорбат, бензолсульфонат, бензоат, бензилат, бикарбонат, битартрат, бромид, эдитат кальция, камсилат, карбонат, хлорид, цитрат, дигидрохлорид, эдитат, эдизи-лат, этандисульфонат, эстолат, эсилат, фумарат, глицептат, глюканат, глутамат, гликолат, гликолиларса-нилат, гексилрезорцинат, гидрабамин, гидробромид, гидрохлорид, гидроксималеат, гидроксинафтоат, иодид, изетионат, лактат, лактобионат, малат, малеат, манделат, метансульфонат, мезилат, метилбромид, метилнитрат, метилсульфат, мукат, нитрат, напсилат, оксалат, памоат, пантотенат, фенилацетат, фос-фат/дифосфат, полигалактуронат, пропионат, салицилат, стеарат, основная уксуснокислая, сукцинат, сульфамид, сульфат, таннат, тартрат, теоклат, тозилат, тритиоиодид, аммоний, бензатин, хлорпрокаин, коллин, диэтаноламин, этилендиамин, меглумин и прокаиновые соли. Дополнительные фармацевтически приемлемые соли могут быть сформированы с катионами из металлов, подобных алюминию, кальцию, литию, магнию, калию, натрию, цинку и т.п. (см. также Pharmaceutical salts, Birge, S.M. et al., J. Pharm. Sci. (1977), 66, 1-19).
Фармацевтически приемлемые соли по настоящему изобретению могут быть синтезированы из исходного соединения, которое содержит основной или кислотный остаток c помощью приемлемых химических методик. Как правило, такие соли могут быть приготовлены реакцией свободных кислотных или основных форм этих соединений с достаточным количеством подходящего основания или кислоты в воде или органическом разбавителе, таком как эфир, этилэтилацетат, этанол, изопропанол, или ацетонит-рил, или их смесь.
Соли других кислот, отличных от тех, которые были упомянуты выше, которые, например, применимы для очистки или выделения соединений по настоящему изобретению (например, трифторацетат-ные соли), также составляют часть изобретения.
Соединения по изобретению могут быть приготовлены в виде индивидуальных изомеров либо c помощью изомерно-специфического синтеза, либо разделения изомерной смеси. Приемлемая техника разделения включает образование соли свободного основания каждого изомера изомерной пары, используя оптически активную кислоту (с последующей фракционной кристаллизацией и регенерацией свободного основания), образуя соль кислотной формы каждого изомера изомерной пары, используя оптически активный амин (с последующей фракционной кристаллизацией и регенерации свободной кислоты), образуя эфир или амид каждого из изомеров изомерной пары, используя чистую кислоту, амин или спирт (с последующей хроматографическим разделением и удалением хиральной примеси), или разделением изомерной смеси либо в виде исходного продукта, либо конечного продукта, используя различные известные хроматографические методы.
Когда стереохимия раскрытого соединения названа или описана c помощью структуры, названный или описанный стереоизомер имеет оптическую чистоту по крайней мере 60, 70, 80, 90, 99 или 99.9% по массе по отношению к другим стереоизомерам. Когда единственный энантиомер назван или описан c помощью структуры, описанный или названный стереоизомер имеет оптическую чистоту по крайней мере 60, 70, 80, 90, 99 или 99.9% по массе. Процент оптической чистоты по массе представляет собой отношение веса энантиомера над весом энантиомера плюс масса его оптического изомера.
Когда раскрытое соединение названо или описано c помощью структуры без обозначения стереохимии и соединение имеет по крайней мере один хиральный центр, должно быть понятно, что название или структура включает один энантиомер соединения, свободный от соответствующего оптического изомера, рацематную смесь соединения и смеси, обогащенные одним энантиомером, родственным его соответствующему оптическому изомеру.
Когда раскрытое соединение названо или описано c помощью структуры без указания стереохимии и имеет по крайней мере два хиральных центра, должно быть понятно, что название или структура включает диастереоизомер, свободный от других диастереоизомеров, пару диастереомеров, свободных от других диастереоизомерных пар, смеси диастереомеров, смеси диастереомерных пар, смеси диастере-омеров, в которых один диастереомер обогащен по отношению к другому(им) диастереомеру(ам) и смеси диастереомерных пар, в которых одна диастереомерная пара обогащена по отношению к другой диа-стереомерной(ым) паре(ам).
Когда соединения, имеющие один или более стереоцентров, описаны c помощью конкретной стереохимии по отношению по крайней мере к одному стереоцентру, настоящее изобретение также включает соединения, которые имеют противоположную стереохимию при соответствующих стереоцентре(ах) и соединения, которые не имеют специфической стереохимии у соответствующих(его) стереоцентрах(е).
Раскрытые соединения по изобретению являются ингибиторами ВАСЕ, подходящими для лечения, профилактики или облегчения расстройства или заболевания, которое характеризуется повышенным отложением депозитов р-амилоида или уровнем р-амилоида у субъекта. Настоящее изобретение также предусматривает способ лечения расстройства, относящегося к или связанного с избыточной ВАСЕ активностью у пациента, который в этом нуждается, который включает введение указанному пациенту эффективного количества раскрытого соединения или его фармацевтически приемлемой соли. Настоящее изобретение также предусматривает способы ингибирования активности ВАСЕ у субъекта, который в этом нуждается, включающий введение субъекту и/или контактирование с его рецепторами эффективного количества по меньшей мере одного раскрытого соединения или его фармацевтически приемлемой соли. Настоящее изобретение также предусматривает способы улучшения состояния, характеризующегося отложением р-амилоида у субъекта, который в этом нуждается, включающий введение указанному субъекту эффективного количества, по меньшей мере, одного раскрытого соединения или его фармацевтически приемлемой соли.
По существу, раскрытые ВАСЕ ингибиторы могут быть использованы для лечения нейродегенера-тивных расстройств, расстройств, характеризующихся снижением когнитивных функций, нарушением когнитивных функций, деменцией и заболеваний, характеризующихся образованием депозитов р-амилоида или нейрофибриллярных клубков.
Показательные заболевания или расстройства, которые могут быть пролечены c помощью раскрытых ВАСЕ ингибиторов, включают болезнь Альцгеймера, трисомию по 21 паре хромосом (синдром Дауна), наследственную церебральную геморрагию с амилоидозом голландского типа (HCHWA-D), старческое слабоумие, церебральную амилоидную ангиопатию, дегенеративную деменцию, деменции смешанного сосудистого и дегенеративного происхождения, деменцию, связанную с болезнью Паркинсона, де-менцию, связанную с прогрессирующим надъядерным параличом и деменцию, связанную с дегенерацией базальной коры, тип болезни Альцгеймера с диффузными тельцами Леви и глаукому.
Соответственно, настоящее изобретение относится к соединению, раскрытому в описании, или его фармацевтически приемлемой соли в качестве лекарственного препарата.
В дальнейшем воплощении настоящее изобретение относится к способам для лечения или профилактики вышеупомянутых заболеваний и состояний, данный способ включает введение эффективного количества соединения, раскрытого в описании, или его фармацевтически приемлемой соли.
Изобретение включает терапевтический способ лечения или облегчения ВАСЕ-опосредованного расстройства у субъекта, который в этом нуждается, включающий введение субъекту, который в этом нуждается, эффективного количества соединения по формуле I или любым другим формулам изобретения, раскрытым в описании, или его фармацевтически приемлемых солей или его композиции.
Способы введения включают введение эффективного количества (т.е. эффективного количества) соединения или композиции по изобретению через различные временные промежутки во время курса терапии или одновременно в комбинированной форме. Способы изобретения включают все известные терапевтические лечебные режимы.
Используемые в описании термины "субъект" и "пациент" могут быть использованы взаимозаменяемо и обозначают млекопитающего, нуждающегося в лечении, например, домашние животные (например, собаки, кошки, и т.п.), сельскохозяйственные животные (например, коровы, свиньи, лошади, овцы, козы и т.п.) и лабораторные животные (например, крысы, мыши, морские свинки и т.п.). Обычно, субъект является человеком, нуждающимся в лечении.
Используемые в описании термины "лечебное воздействие" или "лечение" относятся к получению желаемого фармакологического и/или физиологического эффекта. Эффект может быть профилактический или терапевтический, который включает достижение, частичное или существенное, одного или более из следующих результатов: частичное или полное снижение выраженности заболевания, расстройства или синдрома; облегчение или улучшение клинического симптома или показателя, связанного с этим расстройством; замедление, подавление или уменьшение вероятности прогрессирования заболевания, расстройства или синдрома; или частичное или полное замедление, подавление или уменьшение вероятности начала или развития заболевания, расстройства или синдрома.
"Эффективное количество" означает такое количество активного соединения, которое вызывает желаемый биологический ответ у субъекта. Такой ответ включает ослабление симптомов заболевания или расстройства, подверженного лечению. Эффективное количество соединения по изобретению в таком терапевтическом способе составляет от около 0.01 до около 1000 мг/кг/день, от около 0.1 до около 100 мг/кг/день.
"Фармацевтически приемлемый носитель" означает соединения и композиции, которые имеют достаточную чистоту и качество для применения в приготовлении композиции по изобретению, и которые при правильном введении животному или человеку не вызывают побочных эффектов.
В одном воплощении настоящее изобретение включает комбинированную терапию для лечения или облегчения заболевания или расстройства, раскрытого в описании. Комбинированная терапия включает введение комбинации по меньшей мере одного соединения, имеющего структурную формулу (А), (I) или (Y), с другим соединением, выбранным из следующей группы: например, ингибиторы гамма-секретазы; ингибиторы агрегации амилоида (например, ELND-005); непосредственно или опосредовано действующие нейропротективные и/или модифицирующие заболевание вещества; антиоксиданты (например, витамин Е или гинколид); противовоспалительные вещества (например, ингибиторы ЦОГ, НПВС, дополнительно или исключительно имеющие амилоид-бета-снижающие свойства); ингибиторы HMG-CoA редуктазы (статины); ингибиторы ацетилхолинэстеразы (например, донепезил, ривастигмин, такрин, га-лантамин, мемантин; такрин); антагонисты NMDA рецептора (например, мемантин); агонисты АМРА рецепторов; позитивные модуляторы АМРА рецептора, ампакины, ингибиторы рецепторов обратного захвата моноаминов, вещества, модулирующие концентрацию или высвобождение нейротрансмиттеров; вещества, вызывающие секрецию гормона роста (например, ибутаморена месилат и капроморелин); антагонисты или обратные агонисты CB-I рецептора; антибиотики (например, миноциклин или рифампи-цин); ингибиторы PDE2, PDE4, PDE5, PDE9, PDE10; обратные агонисты GABAA рецептора, антагонисты GABAA рецептора, агонисты или частичные агонисты или позитивные модуляторы никотиновых рецепторов, агонисты или частичные агонисты или позитивные модуляторы альфа-4-бета-2 никотиновых рецепторов, агонисты или частичные агонисты или позитивные модуляторы альфа7 никотиновых рецепторов; Н3 антагонисты гистамина, 5НТ-4 агонисты или частичные агонисты, 5НТ-6 антагонисты, антагонисты альфа2-адренорецепторов, антагонисты кальция, агонисты или частичные агонисты или позитивные модуляторы мускаринового рецептора M1, антагонисты мускаринового рецептора М2, антагонисты мускаринового рецептора М4, позитивные модуляторы метаботропного глутаматного рецептора 5 типа, антидепрессанты, такие как циталопрам, флуоксетин, пароксетин, сертралин и тразодон; анксиолитики, такие как лоразепам и оксазепам; антипсихотические средства, такие как арипипразол, клозапин, галопе-ридол, оланзапин, кветиапин, респиридон и зипрасидон, и другие вещества, которые модулируют рецепторы или ферменты таким образом, что эффективность и/или безопасность соединений согласно изобретению возрастает и/или нежелательные побочные эффекты снижаются. Соединения согласно изобретению могут также применяться в комбинации с иммунотерапевтическими препаратами (например, активная иммунизация амилоидом-бета или его частями или пассивная иммунизация гуманизированными антиамилоид-бета антителами или нанотелами) для лечения вышеупомянутых заболеваний и состояний.
Комбинированная терапия включает совместное введение соединения по изобретению и указанный другой агент, последовательное введение соединения и другого агента, введение композиции, содержащей соединение и другой агент, или одновременное введение отдельных композиций, содержащих со
единение и другой агент.
Подходящие лекарственные формы для введения соединения по формуле будут очевидны среднему специалисту в данной области и включают, например, таблетки, пилюли, капсулы, суппозитории, облатки, пастилки, растворы, сиропы, эликсиры, саше, препараты для инъекций, ингаляционные препараты, порошки и т.п. Содержание фармацевтически активного соединения(й) должно быть в пределах от 0.005 до 10% по весу от всей композиции.
Лекарственная форма, содержащая композицию по изобретению, содержит эффективное количество активного ингредиента, необходимое для обеспечения терапевтического эффекта. Композиция может содержать от около 5.000 до около 0.5 мг (предпочтительно от около 1.000 до около 0.5 мг) соединения по изобретению или его солевой формы и может быть произведена в любой форме, подходящей для выбранного пути введения.
Подходящие таблетки могут быть получены, например, путем смешивания одного или более соединений в соответствии с формулой I c известными наполнителями, например инертными разбавителями, носителями, дезинтегрантами, адъювантами, сурфактантами, связующими веществами и/или смазывающими веществами. Такие таблетки могут также состоять из нескольких слоев.
Способы получения
Соединения настоящего изобретения могут быть легко получены согласно следующим реакционным схемам и примерам или их модификациям, используя готовые доступные исходные материалы, реагенты и пригодные синтетические процессы. Многие из реакций могут быть проведены в условиях нагревания в микроволновой печи, или используя другое требуемое нагревание, или используя другие технологии, такие как твердофазный синтез с реагентами/поглотителями или химией в потоке. К этим реакциям также возможно применить варианты, которые известны среднему специалисту, но не раскрытые в деталях. Более того, другие методики для приготовления соединений по изобретению также будут легко доступны среднему специалисту в свете следующих реакционных схем и примеров. Если иное не указано, все переменные имеют значения, как определено ниже. Аббревиатуры, применяемые в эксперименте, раскрыты в перечне и дополнительные сокращения известны среднему специалисту в данной области. В дополнение имеется возможность обратиться к следующим ссылкам, раскрывающим пригодные методы синтеза, как описано у March, Advanced Organic Chemistry, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1985 or Greene and Wuts Protective groups in organic Синтез 2nd edition, John Wiley & sons 1991 and as in Richard Larock, comprehensive organic transformations, 4th edition, VCH publishers Inc, 1989.
Схема 1. Синтез ключевого промежуточного соединения А.
О О
Приведенное выше промежуточное соединение может быть синтезировано следующими способами или любыми другими способами, которые не раскрываются здесь в деталях, но известны любому специалисту в этой области.
Способ 1.
1. R*-Y : Base, solvent ^^y*4(f
2. Rj-Y : Base, solvent
1. R8-Y: Основание, растворитель
2. R9-Y: Основание, растворитель Способ 1.
Исходя из подходящего кетона, возможно последовательно алкилировать c помощью алкилгалои-дов, трифлатов и мезилатов, используя основания, такие как LDA, NaH в различных растворителях, таких как ТГФ, DME и т.д., при температурах, изменяющихся от -78 до 50°С. Каждое алкилирование может быть проведено последовательно, при этом выделенное каждое промежуточное соединение очищают или в одной емкости постадийно. В случае, если конечный продукт, полученный в приведенных выше реакциях, имеет заместитель на алкильной группе, такой как олефин, сульфон, циано и т.д., он может быть дополнительно подвергнут манипуляциям, таким как циклизация по Дикману, циклизация с мета-тезисом (RCM) или другим известным реакциям, таким как циклоприсоединение, нуклеофильное замещение и т.д., чтобы получить высокофункционализированные спироциклические промежуточные соединения.
Способ 2 представляет специфический способ синтеза спироциклических соединений через реакцию Дильса-Альдера или через другие реакции циклоприсоединения, такие как 1,3-диполярное цикло-присоединение. Первая стадия включает конденсацию кетона с формальдегидом, альдегидами и кетона-ми в присутствии любой протонной кислоты или бороновой кислоты, в растворителях, таких как бензол или толуол, при температурах, изменяющихся от комнатной температуры до 80°С. Диенофиловое (или енон) промежуточное соединение затем может реагировать с различными диенами, используя реакцию Дильса-Альдера. Эта реакция может быть проведена в чистом виде или в присутствии непротонных растворителей, таких как бензол, ТГФ, в герметичной трубке при температуре 30-220°С. Кроме того, возможно использование кислот Льюиса или любых других агентов, которые могут способствовать получению в реакции чистых энантиомеров или диастереомеров. Полученный спироциклический циклогек-сильный продукт может необязательно содержать один или более алкил/арильных заместителей или функциональных групп, таких как кетон, альдегид, циано и т.д. Эти функциональные группы могут быть подвергнуты дополнительной обработке c помощью известных процессов трансформации функциональной группы. Например, реакция диенофила с диеном Данишефски в кипящих растворителях, таких как бензол или толуол, в атмосфере азота, приводит к спироциклогексанону. Спироциклогексанон может быть дополнительно обработан c помощью реакций, таких как восстановление гидридами, подобными NaBH4, LAH, DiBAL и т.д., чтобы получить спирт. Этот спирт может быть дополнительно алкилирован c помощью различных алкильных групп в присутствии основания, такого как NaH или LiHMDS в растворителях, таких как ДМФ, ТГФ и т.д., при комнатной температуре, чтобы получить спироциклические алкилэфиры. Спирт также может быть подвергнут реакции с арил/гетероарилгалоидами в присутствии палладиевого или медного катализатора одновременно с подходящими основаниями, такими как Cs2CO3 чтобы получить арильные простые эфиры.
Альтернативно, кетонная функциональная группа может быть дополнительно модифицирована c помощью известных из уровня техники процессов для получения гетероциклических или других бицик-лических кольцевых систем. Дополнительно к диенофилу промежуточное соединение может также взаимодействовать с 1,3 илидами для получения 5-членных спироциклических гетероциклов или карбоцик-лов. Применение указанных реакций циклоприсоединения подробно описано в уровне техники и примеры их приведены в ссылках. Синтез гетероциклов через циклоприсоединения, том 1 By Alfred Hassner, Topic в томе 12 гетероциклической химии 12, 1st edition, springer, 2008 и реакции циклоприсоединения в Органическом Синтезе; Kobayashi and Jergensen, 1st edition, Wiley-VCH, 2002.
Способ 3.
В способе 3, исходя из алкил или циклоалкил или гетероциклоалкильных производных, содержащих электронодонорные группы, такие как циано или эфирные группы, ал-кил/циклоалкил/гетероциклоалкильные группы могут быть алкилированы c помощью необязательно замещенных ортогалогенбензилбромидов или хлоридов, используя основание, такое как LDA, NaH, или LiHMDS в растворителях, таких как бензол, ТГФ и т.д., при температурах в интервале от -78 до 80°С. Алкилированное промежуточное соединение может быть выделено и дополнительно обработано основанием, таким как н-BuLi или LDA, в апротонных растворителях, таких как ТГФ, гексан и т.д., для инициирования циклизации с получением конечного промежуточного соединения А. Альтернативно, можно использовать химию переходного металла, такую как Pd/Cu или Rh, содержащий хелатные агенты, такие как фосфиновые производные или амины в растворителях, таких как ДМФА, DMA, ТГФ и толуол, в присутствии основания (TEA или K2CO3) при температурах, изменяющихся от комнатной температуры до 80°С. В случае, если конечный продукт, полученный указанными выше реакциями, получает заместитель на алкильной группе, такой как олефины или сульфоны, циано и т.д., они могут быть дополнительно вовлечены в реакции, такие как циклизация по Дикману, RCM или другие реакции, такие как циклопри-соединение, нуклеофильное присоединение и т.д., для того, чтобы получить высокофункционализиро-ванные спироциклические промежуточные соединения.
Способ 4 представляет собой реакцию в одном сосуде ("in one pot"), направленную на синтез спи-роциклического кетонного промежуточного соединения А. Исходя из подходящего кетона, возможно применить химию алкилирования на внутренней границе бисалкилгалоидов/трифлатов или мезилатов в присутствии оснований, таких как LDA, LiHMDS, и в апротонных растворителях, таких как ТГФ, диок-сан, эфир и т.д., при температурах, изменяющихся от 0 до 80°С, с образованием спироциклического промежуточного соединения А.
Альтернативно, кетоны могут реагировать с акрилатами в присутствии основания, такого как KotBu, и растворителей, таких как трет-бутанол, с последующим декарбоксилированием р-кето эфира с образованием спироциклического кетонного промежуточного соединения А.
Схема 2. Синтез моноциклических гетероциклических аминов.
Кетонное промежуточное соединение А может быть дополнительно функционализировано и цик-лизовано с образованием различных моноциклических гетероциклов, как описано в "Comprehensive Heterocyclic Chemistry: The Structure, Reactions, Synthesis and Uses of Heterocyclic Compounds: Structure, Reactions, Synthesis and Uses of Heterocyclic Compound" by Katritzky and Rees, Wiley and sons, 3rd edition 1991, or as described in Heterocyclic Chemistry by Joule Keith Mills. 5th edition by Wiley. Альтернативно, способы, раскрытые в WO 2008/103351, также могут быть применены в синтезе различных моноциклических гете-роциклов. Представленные примеры некоторых моноциклических аминогетероциклов приведены ниже.
Схема 2а. Синтез 2,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-аминовый гетероцикл.
Основание, растворитель
Кетонное промежуточное соединение конденсируют с триметилсилилкарбодиимидом в присутствии кислот Льюиса, таких как изопропоксид титана в растворителях, таких как DCM или ТГФ при комнатной температуре с образованием N-цианоиминного продукта. Имин последовательно конденсируют с производным гидроксиламина в присутствии оснований, таких как метилат натрия, в протонном растворителе, таком как метанол, трет-бутанол и т.д., при комнатной температуре с образованием желаемого 1,2,4-оксадиазол-3 -аминового гетероцикла.
Схема 2Ь. Синтез 2-амино-1Н-имидазол-5(4Н)-она.
N-цианосодержащее промежуточное соединение, описанное на схеме 2а, взаимодействует с карбонатом аммония и KCN в смеси протонных растворителей, таких как этанол/вода, при нагревании в интервале 50-150°С в течение ночи в герметичной трубке. Полученный гидантоин может быть алкилирован различными алкилирующими агентами в присутствии неорганических снований, таких как Cs2CO3 или K2CO3, или органических оснований, таких как TEA или DBU, в различных растворителях, таких как этанол, ДМФА или диоксан, при температурах в интервале от комнатной температуры до 120°С. Полученный алкилированный продукт взаимодействует с серосодержащими реагентами, такими реагент Ло-уссона или P2S5, в растворителе, таком как ТГФ, диоксан, толуол и т.д., при температурах в интервале 50-150°С. Тиоимид затем превращают в 2-аминоимидазалинон взаимодействием с трет-бутил гидроперок-сидом в присутствии аммиака и/или алкиламинов.
Альтернативно, синтез 2-аминоимидазолинона может быть реализован, исходя из гидантоина путем превращения его в тиоимид, с последующим бис-алкилированием тиоамидных и имидных функций в процессе "в одном сосуде". Такой бис-алкилирующий реагент может реагировать с гидроксидом аммония и иодидом аммония в различных растворителях, таких как ДМФА, этанол, диоксан и т.д., при температурах в интервале от комнатной температуры до 150°С в герметичной трубке с образованием 2-амино
1Н-имидазол-5(4Н)-она. Аналогичный процесс может быть выполнен, исходя из кетонного промежуточного соединения А.
Схема 2с. Синтез 2-амино-5,6-дигидропиримидин-4(ЗН)-она.
Промежуточное соединение кетона А может быть конденсировано с t-бутилсульфониламином или любым другим амином, таким как а-метилбензиламин, в дегидратирующих условиях, как можно видеть на примере алкоксидтитановых реагентов или в аппарате Дина Старка. Имин взаимодействует с различными нуклеофилами, как проиллюстрировано на литерованном этилацетате. Снятие защиты с t-бутилсульфонамида достигают реакцией с кислотами, такими как HCl, в протонных растворителях, таких как метанол и т.д. Аминоэфирное промежуточное соединение затем конденсируют с тиофосгеном или эквивалентным ему реагентом, чтобы превратить аминоэфир в тиоизоцианатный эфир. Конденсация тиоизоцианатного промежуточного соединения с различными первичными/вторичными аминами дает тиодигидропиримидинон. Тиодигидропиримидинон может быть превращен в 2-амино дигидропирими-динон, используя способы, аналогичные описанным в схеме 2b.
Иминовое промежуточное соединение, полученное в приведенном выше примере, может взаимодействовать с углеродными нуклеофилами, такими как аллилмагнийбромид, с образованием сульфона-мида. Олефин последовательно окисляют до альдегида c помощью озонолиза или по любой другой аналогичной методике. Получают спирт из реакции альдегида с восстанавливающими агентами, такими как боргидрид натрия, используя реагенты Гриньяра, чтобы получить первичные и вторичные спирты. Полученный аминоспирт может реагировать с цианбромидом в протонных растворителях при комнатной температуре с образованием 5,6-дигидро-4Н-1,3-оксазин-2-аминовых производных.
Схема 2е. Синтез 5,6-дигидро-2Н-1,2,4-оксадиазин-3-амина или 1,2,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазин-3-амина.
Кетонное промежуточное соединение А может быть превращено в олефин, используя реакцию Вит-тига или любую ее модификацию, известную из уровня техники. Олефин гидроборируют c помощью борана или его эквивалента в апротонных растворителях, таких как ТГФ, DCM, диэтиловый эфир и т.д., при комнатной температуре. Спирт конденсируют с сульфамоилхлоридом в присутствии основания, такого как NMM, TEA, в растворителях, таких как DCM, при комнатной температуре. Циклизация метил-сульфамата может быть инициирована c помощью родиевого катализатора в присутствии окисляющего агента, такого как фенилиодацетата, в растворителях, таких как толуол, ацетонитрил, дихлорметан, при
температуре от комнатной до температуры кипения растворителя. Циклический сульфамат затем активируют для нуклеофильной атаки взаимодействием с хлорформиатами, с последующим добавлением нуклеофила, такого как алкоксид, как проиллюстрировано на boc защищенном-N-замещенном гидрокси-ламине. Защитная группа, такая как t-бутилкарбамат, может быть регенерирована и полученный аминос-пирт конденсируют с цианбромидом в растворителях, таких как этанол, с образованием 2,4-оксадиазин-3-аминового или 1,2,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазин-3-аминового гетероциклов. CxeMa2f. Синтез 5,6-дигидро-4Н-1,3-тиазин-2-амина.
Кетонное промежуточное соединение А взаимодействует с производным винилмагния или замещенным виниллития при комнатной температуре в растворителях, таких как ТГФ, эфир, толуол или в гексане с образованием винилового спирта. Виниловый спирт подвергается электрофильному замещению в кислотных условиях (таких как АсОН/1 М HCl или MeSO3H) в присутствии тиомочевины с образованием производного виниловой тиомочевины. Указанное промежуточное соединение может быть циклизовано в 1,3 тиазин-2-амин в случае выдерживания в сильных кислотных условиях, как TFA/MeSO3H, при комнатной температуре в течение ночи.
Схема 3. Получение моно гетероциклического промежуточного соединения.
Моногетероциклическое промежуточное соединение.
Моногетероциклическое промежуточное соединение А, содержащее галогены на бензольном кольце, может быть дополнительно подвергнуто известным органическим трансформациям, таким как конденсация по Сузуки боронатов или трифторборатов с пинаколборонатами, используя различные палла-диевые катализаторы, такие как Pd[P(Ph3)3] или Pd(dppf)2Cl2 или любой похожий катализатор, в присутствии нерганических оснований, таких как K2CO3, CSCO3, в различных растворителях, либо в одном растворителе, либо в комбинации, содержащей толуол, DMF, этанол, воду и т.д., при температуре в интервале 50-100°С. Возможно использовать медь при синтетическом пути через конденсацию Соногашира для введения алкиновых заместителей на основу. Альтернативно, возможно использовать дополнительно методики химии переходного металла для введения алкиновых, алкеновых, ариловых, гетероциклов и дополнительных функциональных групп. Множество таких химических трансформаций раскрыты в следующими ссылках: Transition Metals for Organic Synthesis: Building Blocks and Fine Chemicals, by Beller and Bolm, 2nd Edition by Wiley-VCH, 2002 and in Modern Arilation Methods by Lutz Ackermann, 1st edition, 2009.
Например, аминогетероцикл бромсодержащего промежуточного соединения защищают как Boc производное, используя Boc ангидрид в растворителях, таких как ТГФ, DCM, при комнатной температуре. Это дает превращение бромпроизводного в соответствующее пинаколборонатное производное, как описано в уровне техники. Пероксидное окисление пинаколбороната приводит к спирту, затем доступный выбор. Спирт может быть дополнительно алкилирован различными ал-кил/циклоалкил/гетероалкильными галоидами в присутствии оснований, таких как Cs2CO3, KOtBu или TEA в растворителях, таких как ДМФА или диоксан. Кроме того, спирт может быть арилирован в различных условиях конденсации с образованием арил/гетероарильных эфиров. Boc группа дополнительно удаляется с образованием конечного соединения.
Схема 4. Синтез ключевого промежуточного соединения с кольцом, являющимся циклогексильной группой, замещенной с помощью -OR5.
TMS-O-Rj EtgSiH cat. FeClj
Примеры реагентов и условия реакции описаны в примере 410G.
Схема 5. Синтез ключевого промежуточного соединения с кольцом А, являющимся циклогексиль-ной группой, замещенной с помощью -ОН.
Пригодные реагенты и условия реакции для реакции Гриньяра могут быть использованы для реакции, описанной на схеме. Примеры реагентов и условия реакции раскрыты в примере 410I.
В случаях, когда синтетические промежуточные соединения и конечные продукты формулы (А), (I') или (I), описанные ниже, содержат потенциально реакционноспособные функциональные группы, например амино, гидроксильную, тиольную и карбоксильную группы, которые могут пересекаться с желаемой реакцией, возможно полезно применить защитные формы промежуточного соединения. Способы выбора, введения и последующего удаления защитных групп хорошо известны из уровня техники (T.W. Greene and P.G.M. Wuts "Protective groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, Inc., New York 1999). Такие манипуляции с защитной группой содержатся в дискуссии ниже и обычно не обсуждаются специально. Как правило, реагенты в реакционных схемах используют в эквимолярных количествах; однако в некоторых случаях может быть желательным использовать избыток одного из реагентов для доведения
реакции до завершения. В особенном случае, когда используют избыток реагента, он может быть легко удален отгонкой или экстракцией. Основания, применяемые для нейтрализации HCl в реакционных смесях, как правило, используются при небольшом избытке (1.05-5 экв.).
Аббревиатура
значение
AcCl
ацетилхлорид
ACN or CH3CN
ацетонитрил
AlCb
алюминий хлорид
аргон
B2H5
диборан
Boc
трет-бутоксикарбонил или m-бутокси карбонил
borax
борат натрия
brine
насыщенный водный раствор NaCl
циклогексан
CH2N2
карбодиимид
CS2CO3
карбонат цезия
CuBr-SMe-
комплекс метилсульфидного бромида
Oil
иодид меди
ДНИ
DCMorCH2Cl2
метилекхлорид
DEA
диэтиламин
DIBAL-H
диизобутилалюминий гидрид
DMAP
4-(диметиламино)пиридин
EtI
этил иодид
этил
Et20
этиловый эфир
EtOAcorEA
этилацетат
EtOH
этанол
Et3O^BF4"
триэтилоксоний тетрафторборат
h orhr
час
HC1
соляная кислота
н2о
вода
Н20з
пероксид водорода
HCONH2
формамид
HMPA
гексаметилфосфортриамид
HOAcor AcOH
уксусная кислота
HPLC
жидкостная хроматография высокого разрешения
HPLC-MS
жидкостная хроматография с масс-спектроскопическим определением
KaCOj
карбонат калия
KCN
цианид калия
I,AH
литийалюминий гидрид LiAlHi = литий алюминий гидрид
Lawesson's reagent
2,4-бис(4-метоксифенил)-1,3,2,4- дитиадифосфетан 2,4-дисульфид (реагент Лоуссона)
LC-MS
Жидкостная хроматография с масс-детектором
LDA
Диизопропиламид алюминия
min
минута
MeOH
метанол
Mel
метил иодид
метил
MeNHOH
метилгидроксиламин
MPLC
жидкостная хроматография среднего давления
MIBA
4-(метилтио)бензойная кислота
Мегв
метилсульфид
NaOH
гидроксид натрия
NaOMe
метилат натрия
Na2S20j
тиосульфат натрия
Na2S04
сульфат натрия
NHMDS
бис(триметилсилил)амид натрия
NH4OH
гидроксид аммония
(NHtbCCb
карбонат аммония
NHJ
иодид аммония
Na2CXb
карбонат натрия
NaHCOj
бикарбонат натрия
Nail
гидрид натрия
PdCI2dppf
[ 1,1-бис(дифенилфосфин)ферроцен]
PoXOKfc
дихлорпалладия(11) Гидроксид палладия
Pd(PPh3)2Cl2
бис(трифенилфосфин)палладия (П) дихлорид
Pd(PPh3)4
тегракис(трифенилфосфин)палладия(0)
PrBr
пропилбромид
PBr3
трибромид фосфора
PCC
хлорхромат пиридиния
петролейный эфир
PPA
полифосфорная кислота
PPh3
трифенил фосфин
нагревание до кипения
время задержки
RTorr.t.
комнатная температура
Selectfluor(tm)
1-хлорметил-4ч)"тор-1,4-диазонийбицикло[2.2.2] октан бис(тетрафторборат)
SOCh
тионилхлорид
TEA
триэтиламин
TFA
трифторуксусная кислота
THF
тетрагидрофуран
TLC
тонкослойная хроматография
TiCL,
хлорид титана
TMSC1
триметилсилил хлорид
Triton В
Бензилтриметиламмоний гидроксид в воде
Соединения по изобретению могут быть получены, применяя обычные способы, которые используют готовые доступные реагенты и исходные материалы. Реагенты, используемые в приготовлении соединений по настоящему изобретению, могут быть либо коммерчески доступными, либо могут быть получены по стандартным методикам, описанным в уровне технике. Представленные соединения по настоящему изобретению могут быть получены, используя следующие синтетические схемы.
Стадия 1. 2-(2-(Гидроксиметил)фенил)этанол.
К раствору 2-(карбоксиметил)бензойной кислоты (9 г, 0.05 моль) в ТГФ (200 мл) по каплям добавляют к LAH в ТГФ (250 мл), смесь кипятят в течение 18 ч. Смесь охлаждают в бане со льдом и по каплям осторожно добавляют воду, а затем 50% раствор NaOH (150 мл), затем убирают баню со льдом и медленно добавляют воду при перемешивании до тех пор, пока серый осадок не станет белым. Смесь фильтруют и фильтрат концентрируют, что дает сырой 2-(2-(гидроксиметил)фенил)этанол (6 г, 80%).
Стадия 2. 1-(2-Бромэтил)-2-(бромметил)бензол.
К раствору 2-(2-(гидроксиметил)фенил)этанола (2.6 г, 17 ммоль), пербромметана (13.7 г, 41.8 ммоль) в DCM (100 мл) добавляют трифенилфосфин (10.95 г, 41.8 ммоль) при 0°С, смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Смесь концентрируют, снова растворяют в Et2O, фильтруют, органический слой концентрируют, что дает сырой 1-(2-бромэтил)-2-(бромметил)бензол (4.2 г, 89%).
1Я ЯМР (CD3OD): 3.69 (m, 2Н), 4.05 (т, 2Н), 4.97 (т, 2Н), 7.64-7.77 (т, 4Н).
Стадия 3. Диэтил 2-(4-бромбензил)малонат.
К раствору СН3СН2ОН (240 мл) добавляют Na (5.82 г, 0.25 моль), смесь перемешивают до тех пор, пока Na не исчезнет, затем медленно добавляют 1-бром-4-бромметилбензол (37.35 г, 0.15 моль), диэти-ловый эфир малоновой кислоты (78 г, 0.49 моль), смесь кипятят в течение ночи. Растворитель удаляют в вакууме, остаток растворяют в Н2О, экстрагируют эфиром, органический слой промывают c помощью
Стадия 4. 2-(4-Бромбензил)малоновая кислота.
Диэтил 2-(4-бромбензил)малонат (40 г, 13 ммоль) и KOH (42.8 г, 76 ммоль) растворяют в смеси НОАС-Н2О-ТГФ (1:2:3, 200 мл), смесь кипятят в течение 12 ч. Растворитель удаляют в вакууме, к остатку добавляют водный раствор HCl, затем экстрагируют c помощью EtOAc, промывают рассолом, сушат HaflNa2S04, концентрируют, что дает 2-(4-бромбензил)малоновую кислоту (31 г, 95%).
Стадия 5. 3-(4-Бромфенил)пропановая кислота.
2-(4-Бромфенил)малоновую кислоту (36 г, 11 ммоль) нагревают при 165°С до выделения СО2. Продукт кристаллизуют из петролейного эфира, что дает 2-(4-бромфенил)уксусную кислоту (26 г, 87%).
Стадия 6. 6-Броминдан-1-он.
Смесь 3-(4-бромфенил)пропановой кислоты (26 г, 12 ммоль) в SOCl2 (50 мл) кипятят в течение ночи, смесь концентрируют, затем добавляют к AlCl3 (80 г, 61 ммоль) в DCM (100 мл), смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь гасят водным раствором HCl, экстрагируют c помощью DCM, промывают рассолом, сушат над Na2SO4, концентрируют, что дает 6-броминдан-1-он (12 г,
48%).
*H ЯМР (CD3OD): 2.65 (m, 2Н), 3.06 (т, 2Н), 7.31 (т, Ш), 7.62 (т, Ш), 7.80 (т, Ш).
NaH
Стадия 7. 6-Бром-3',4'-дигидро-1'H-спиро[инден-2,2'-нафталин]-1(3H)-он.
К смеси 6-броминдан-1-она (3.57 г, 17 ммоль), 1-(2-бромэтил)-2-бромметилбензола (4.7 г, 17 ммоль) в ТГФ (50 мл) добавляют NaH (816 мг, 34 ммоль) при комнатной температуре, смесь кипятят в течение 2 ч. Смесь гасят водой, концентрируют, затем экстрагируют c помощью DCM, промывают рассолом, сушат над Na2SO4, концентрируют до 6-бром-3',4'-дигидро-1'H-спиро[индан-2,2'-нафталин]-1(3H)-она (1.8 г, 33%).
Стадия 8. 3-(1 -Оксо-1,3,3',4'-тетрагидро-1 'H-спиро [индан-2,2'-нафталин] -6-ил)бензонитрил.
К 6-бром-3',4'-дигидро-1'H-спиро[индан-2,2'-нафталин]-1(3H)-ону (163 мг, 0.5 ммоль), 3-цианофенилбороновой кислоте (147 г, 1 ммоль) в [1,4]-диоксане (12 мл), Cs2CO3 (2N, 3.2 мл), затем добавляют Pd(PPh3)2Cl2 (5 мг, 0.01 ммоль) в атмосфере Ar2, смесь кипятят в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, что дает остаток, который очищают c помощью ТСХ, что дает 3-(1-оксо-1,3,3',4'-тетрагидро-1'Н-спиро[инден-2,2'-нафталин]-6-ил)бензонитрил (35 мг, 6%).
Стадия 9. (Z)-N-(5-(3-цианофенил)-3',4'-дигидро-1'H-спиро[индан-2,2'-нафталин]-3(1H)-илиден)цианамид.
К раствору 3-(1-оксо-1,3,3',4'-тетрагидро-1'H-спиро[индан-2,2'-нафталин]-6-ил)бензонитрила (35 мг,
0.1 ммоль) в DCM (5 мл) по каплям добавляют TiCl4 (76 мг, 0.4 ммоль), смесь перемешивают при 50°С в атмосфере Ar2 под микроволновым излучением в течение 5 мин, по каплям добавляют N,N'-метандиилиден-бис-(1,1,1-триметилсиланамин) (74 мг, 0.4 ммоль). Смесь перемешивают при 60°С в атмосфере Ar2 под действием микроволнового излучения в течение 10 мин и выливают в воду со льдом (10 мл). Водный слой экстрагируют c помощью CH2Cl2, который объединяют c органическим слоем. Органический слой сушат и концентрируют, что дает сырой (Z)-N-(5-(3-цианофенил)-3',4'-дигидро-1'H-спиро[индан-2,2'-нафталин]-3(1Н)-илиден)цианамид (50 мг, 93%).
Стадия 10. Соединение 45.
К раствору гидрохлорида N-метилгидроксиламина (11 мг, 0.134 ммоль) в МеОН (5 мл) добавляют MeONa (0.026 мл, 25 мас.% в МеОН), а затем (Z)-N-(5-(3-цианофенил)-3',4'-дигидро-1'H-спиро[индан-2,2'-нафталин]-3(Ш)-илиден)цианамид (50 мг, 0.13 ммоль). После перемешивания в течение 10 мин растворитель удаляют в вакууме. Сырой продукт очищают c помощью препаративной ВЭЖХ, что дает соединение, указанное в названии в виде трифторацетата.
1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 8.05 (m, 1H), 7.99 (m, 2H), 7.84 (m, 1H), 7.79-7.62 (m, 4H), 7.66 (m, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.18-7.07 (m, 2H), 3.34 (s, 3H).
MC ESI +ve m/z 421 (M+H)+.
Пример 2. Получение 3-(спиро[спиро[2,3-дигидроинден-2,1'-(4-оксациклогексан)]-1,5'-(3-амино-2-метил-2Н-[1,2,4]оксадиазол)]-6-ил)беизонитрила (соединение 51).
Стадия 1. Получение 6-бром-2',3',5',6'-тетрагидроспиро[инден-2,4'-пиран]-1(3Н)-она.
К раствору 6-бром-1-инданона (1.033 г, 4.89 ммоль) в безводном ТГФ (100 мл) в атмосфере N2 при комнатной температуре добавляют раствор t-BuOK в t-BuOH (1 M, 10.3 мл, 10.3 ммоль) в течение 30 мин (цвет становится глубоко-черным при добавлении капли раствора t-BuOK), а затем добавляют 1-бром-2-(2-бромэтокси)этан (1.134 г, 0.62 мл, 4.89 ммоль). Реакцию гасят насыщенным водным раствором NH4Cl и дважды экстрагируют эфиром. Объединенные органические фазы промывают Н2О, рассолом, сушат над безводным Na2SO4, фильтруют и концентрируют, что дает смолу черного цвета. Смолу очищают c помощью флэш-хроматографии на силикагеле, что дает 300 мг целевого продукта.
MC ESI +ve m/z 281 (М+Н)+.
Стадия 2. Получение 3-(1-оксо-1,2',3,3',5',6'-гексагидроспиро[инден-2,4'-пиран]-6-ил)бензонитрила.
В СЕМ микроволновую тестовую трубку объемом 10 мл загружают Cs2CO3 (232 мг, 0.712 ммоль), PdCl2(PPh3)2 (20 мг, 0.028 ммоль), 6-бром-2',3',5',6'-тетрагидроспиро[инден-2,4'-пиран]-1(3Н)-он (100 мг, 0.356 ммоль), 3-цианофенилбороновую кислоту (78 мг, 0.534 ммоль), диоксан (4 мл) и Н2О (0.4 мл), систему заполняют N2 и закрывают, нагревают в СЕМ микроволновом реакторе при 100°С в течение 10 мин. Реакционную смесь разбавляют c помощью DCM, промывают рассолом, сушат над безводным Na2SO4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают c помощью флэш-хроматографии на силикагеле, элюи-руя ЭА в гексане (0-30%), что дает 42 мг 3-(1-оксо-1,2',3,3',5',6'- гексагидроспиро[инден-2,4'-пиран]-6-ил)бензонитрила.
МС ESI +ve m/z 304 (М+Н)+.
Стадия 3. Получение N-(5-(3-цианофенил)-2',3',5',6'-тетрагидроспиро[инден-2,4'-пиран]-3(1Н)-илиден)цианамида.
К раствору 3-(1-оксо-1,2',3,3',5',6'-гексагидроспиро[инден-2,4'-пиран]-6-ил)бензонитрила (42 мг, 0.139 ммоль) в безводном DCM (10 мл) в атмосфере N2 по каплям добавляют 1 М раствор TiCl4 (в DCM, 0.28 мл, 0.28 ммоль) в течение 15 мин при комнатной температуре. После добавления раствор перемешивают еще 1 ч. К этой смеси по каплям добавляют бис-триметилсилилкарбодиимид (0.1 мл, 0.427 ммоль). Результирующую смесь перемешивают в течение ночи. Реакционную смесь гасят водой со льдом (20 г), перемешивают в течение 20 мин, затем ее переносят в делительную воронку, отделенную водную фазу экстрагируют 2 раза c помощью DCM. Объединенные органические фазы сушат над безводным Na2SO4,
фильтруют и концентрируют, что дает 44 мг №(5-(3-цианофенил)-2',3',5',6'-тетрагидроспиро[инден-2,4'-пиран]-3(1Н)-илиден)цианамида в виде твердого вещества светло-коричневого цвета, которое используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
МС ESI +ve m/z 328 (М+Н)+.
Стадия 4. 3-(Спиро[спиро[2,3-дигидроинден-2,1'-(4-оксациклогексан)]-1,5'-(3-амино-2-метил-2Н-[1,2,4]оксадиазол)]-6-ил)бензонитрил.
К суспензии сырого продукта, полученного на предыдущей стадии, в МеОН (5 мл) добавляют раствор N-метилгидроксиламина в МеОН (0.373 М, 0.40 мл, полученного из гидрохлорида N-метилгидроксиламина и 0.9 экв. 25 мас.% NaOMe/MeOH в МеОН). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 мин c последующим добавлением еще одной порции N-метилгидроксиламина в МеОН (0.373 М, 1 мл). Растворитель удаляют при пониженном давлении после того, как перемешивают еще в течение 20 мин. Остаток очищают c помощью препаративной ВЭЖХ, что дает 16.5 мг указанного в название соединения в виде трифторацетата.
1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 8.02-7.90 (m, 3Н), 7.79-7.62 (m, 3Н), 7.48 (d, J=7.6 Гц, 1H), 4.05-3.92 (m, 2Н), 3.72-3.60 (m, 2Н), 3.37 (s, 3Н), 3.21 (d, J=16.0 Гц, 1H), 3.11 (d, J=16.0 Гц, 1H), 1.99 (td, J=13.2, 4.8 Гц, 1H), 1.86 (td, J=13.2, 4.8 Гц, 1H), 1.56 (m, 1H), 1.28 (dd, J=13.2, 2.4 Гц, 1H).
МС ESI +ve m/z 375 (М+Н)+.
Пример 3. Получение 3-(спиро[спиро[2,3-дигидроинден-3,1'-(4-оксациклогексан)]-1,5'-(3-амино-2-метил-2Н-[1,2,4]оксадиазол)]-6-ил)бензонитрила (соединение 69).
Стадия 1. Получение 5-бром-2',3',5',6'-тетрагидроспиро[инден-1,4'-пиран]-3(2Н)-она.
К раствору 6-бром-1-инданона (0.50 г, 2.35 ммоль) в безводном ТГФ (40 мл) в атмосфере N2 при -78°С добавляют раствор NHMDS (1 M в ТГФ, 2.5 мл, 2.5 ммоль) в течение 30 мин c последующим добавлением TMSCl (0.281 г, 0.327 мл 2.59 ммоль), спустя 30 мин перемешивания. К данной реакционной смеси добавляют NHMDS (1 M в ТГФ, 6.0 мл, 6.0 ммоль) в течение 30 мин при данной температуре. Температуре позволяют нагреться от -30 до -20°С, после того как перемешивают еще в течение 30 мин, добавляют 2,2-дихлордиэтиловый эфир (336 мг, 0.275 мл, 2.35 ммоль). Затем температуре реакции позволяют нагреться до комнатной температуры без удаления охлаждающей бани и перемешивают в течение ночи. Реакцию гасят насыщенным водным раствором NH4Cl и дважды экстрагируют c помощью ЭА. Объединенные органические фазы промывают последовательно 1 М раствором HCl, Н2О, рассолом, сушат над безводным Na2SO4, фильтруют и концентрируют, что дает масло черного цвета. Масло очищают c помощью флэш-хроматографии на силикагеле, что дает 103 мг целевого продукта.
МС ESI +ve m/z 281 (М+Н)+.
Стадия 2. 3-(3-Оксо-2,2',3,3',5',6'-гексагидроспиро[инден-1,4'-пиран]-5-ил)бензонитрил.
В СЕМ микроволновую тестовую трубку объемом 10 мл загружают Cs2CO3 (147 мг, 0.45 ммоль), PdCl2(PPh3)2 (20 мг, 0.028 ммоль), 5-бром-2',3',5',6'-тетрагидроспиро[инден-1,4'-пиран]-3(2Н)-он (51 мг, 0.18 ммоль), 3-цианофенилбороновую кислоту (35 мг, 0.24 ммоль), диоксан (3 мл) и Н2О (0.1 мл), систему заполняют N2, закрывают и нагревают в СЕМ микроволновом реакторе при 100°С в течение 10 мин. Реакционную смесь разбавляют c помощью DCM, промывают рассолом, сушат над безводным Na2SO4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают c помощью флэш-хроматографии на силикагеле, элюи-руя ЭА в гексане (0-30%), что дает 42 мг 3-(3-оксо-2,2',3,3,5',6'-гексагидроспиро[инден-1,4'-пиран]-5-ил)бензонитрила в виде твердого вещества белого цвета.
МС ESI +ve m/z 304 (М+Н)+.
Стадия 3. Получение N-(5-(3-цианофенил)-2',3',5',6'-тетрагидроспиро[инден-1,4'-пиран]-3(2Н)-илиден)цианамида.
К раствору 3-(3-оксо-2,2',3,3',5',6'-гексагидроспиро[инден-1,4'-пиран]-5-ил)бензонитрила (42 мг, 0.139 ммоль) в безводном DCM (10 мл) в атмосфере N2 по каплям добавляют 1 М раствор TiCl4 (в DCM, 0.28 мл, 0.28 ммоль) в течение 15 мин при комнатной температуре. Раствор перемешивают еще в течение
1 ч после прибавления. К этой смеси по каплям добавляют бис-триметилсилилкарбодиимид (0.1 мл, 0.427 ммоль). Результирующую смесь перемешивают в течение ночи. Реакционную смесь гасят ледяной водой (15 г) и перемешивают в течение 30 мин, затем ее переносят в делительную воронку, отделенную водную фазу экстрагируют 2 раза c помощью DCM. Объединенные органические фазы сушат над безводным Na2SO4, фильтруют и концентрируют, что дает целевой продукт в виде твердого вещества белого цвета, которое используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
МС ESI +ve m/z 328 (М+Н)+.
Стадия 4. Получение 3-(спиро[спиро[2,3-дигидроинден-3,1'-(4-оксациклогексан)]-1,5'-(3-амино-2-метил-2Н-[1,2,4]оксадиазол)]-6-ил)бензонитрила.
К суспензии сырого продукта, полученного в предыдущей стадии, в МеОН (6 мл) добавляют раствор N-метилгидроксиламина в МеОН (полученного из гидрохлорида N-метилгидроксиламина (13 мг, 0.153 ммоль) в безводном МеОН (4 мл) и 25 мас.% NaOMe/MeOH (31 мкл, 0.138 ммоль), перемешивают 5 мин). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 60 мин. Растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток очищают c помощью препаративной ВЭЖХ, что дает 2.1 мг указанного в название соединения, в виде трифторацетата.
1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 8.14-7.84 (m, 4Н), 7.74 (m, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.56 (d, J=8.0 Гц, 1H), 4.06-3.96 (m, 2Н), 3.74-3.59 (m, 2Н), 3.39 (s, 3Н), 2.34-1.48 (m, 6Н).
МС ESI +ve m/z 375 (М+Н)+.
Пример 4. Получение 2"-амино-6-бром-1'"-метил-1"H-спиро[спиро[2,3-дигидроинден-2,1'-(транс-4-метоксициклогексан)]-1,4'-пиримидин]-6"(5"Н)-она (соединение 64)
Refl. - при кипячении Dioxane - диоксан
Стадия 1. Получение N-(транс-5'-бром-4-метоксиспиро[циклогексан-1,2'-инден]-3'(1'Н)-илиден)-2-метилпропан-2-сульфинамида.
К раствору транс-6'-бром-4-метоксиспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'(3'Н)-она (923 мг, 2.99 ммоль) и 2-метил-2-пропансульфонамида (1.450 г, 11.96 ммоль) в безводном ТГФ (75 мл) добавляют Ti(OEt)4 (5.46 г, 4.96 мл, 23.92 ммоль). Результирующую смесь нагревают при кипячении в течение 24 ч. К данной реакционной смеси добавляют 2-метил-2-пропансульфонамид (0.725 г, 5.98 ммоль) и Ti(OEt)4 (2.73 г, 2.48 мл, 11.96 ммоль), затем кипятят еще в течение 14 ч. Спустя данный промежуток времени добавляют 2-метил-2-пропансульфонамид (0.725 г, 5.98 ммоль) и Ti(OEt)4 (2.73 г, 2.48 мл, 11.96 ммоль), смесь кипятят в течение еще 48 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, гасят рассолом (3 мл) и энергично перемешивают в течение 30 мин. Смесь фильтруют через слой Целита(r) и промывают этил-ацетатом (50 мл). Фильтрат концентрируют и остаток растворяют в DCM, снова фильтруют. Фильтрат концентрируют, остаток очищают c помощью флэш-хроматографии на силикагеле, что дает 0.968 г целевого продукта в виде твердого вещества светло-желтого цвета.
МС ESI +ve m/z 412 (M+H)+.
Стадия 2. Получение метил 2-(транс-6'-бром-1'-(1,1-диметилэтилсульфинамидо)-4-метокси-1',3'-дигидроспиро [циклогексан- 1,2'-инден] -1 '-ил)ацетата.
В высушенную в пламени круглодонную колбу объемом 50 мл загружают метилацетат (0.088 мл, 1.11 ммоль) и безводный ТГФ (10 мл) в атмосфере N2. Раствор охлаждают до -78°С при перемешивании, по каплям добавляют 2 М раствор LDA в ТГФ (0.551 мл, 1.112 ммоль). Смесь перемешивают еще в тече
ние 30 мин при той же температуре после добавления. К этой смеси по каплям добавляют 1 М раствор TiCl(OiPr)3 в гексане (1.2 мл, 1.2 ммоль), затем перемешивают еще в течение 30 мин при -78°С. К этой смеси по каплям добавляют раствор N-(транс-5'-бром-4-метоксиспиро[циклогексан-1,2'-инден]-3'(1')-илиден)-2-метилпропан-2-сульфинамида (227.6 мг, 0.55 ммоль) в безводном ТГФ (10 мл) в течение 30 мин. Реакционную смесь перемешивают еще в течение 1 ч при -78°С. ЖХ-МС показывает 10% конверсию. Поддерживают данную температуру и перемешивают еще в течение 2 ч, никакого улучшения конверсии. В другой высушенной в пламени круглодонной колбе объемом 50 мл снова готовят енолят-анион, используя ту же методику, но в большем масштабе и с более высокой концентрацией: метилаце-тат (0.44 мл, 1.11 ммоль) в безводном ТГФ (4 мл); 2 М раствор LDA в ТГФ (2.77 мл, 5.55 ммоль); 1 М раствор TiCl(OiPr)3 в гексане (6.1 мл, 6.1 ммоль). Часть раствора енолят-аниона (6 мл) быстро c помощью шприца переносят в вышеуказанную колбу. Спустя 30 мин достигают 70% конверсии. Аналогичным образом добавляют еще больше данного раствора енолят-аниона (2 мл) в реакционную систему. Реакцию гасят после перемешивания еще в течение 30 мин. На данном этапе достигают 85% конверсии. Реакционную смесь фильтруют через слой целита и промывают c помощью ЭА. Отделенную водную фазу экстрагируют один раз c помощью ЭА. Объединенные органические фазы промывают рассолом, сушат над безводным Na2SO4, фильтруют и концентрируют досуха. Остаток очищают c помощью флэш-хроматографии на силикагеле, что дает 210 мг целевого продукта в виде пены белого цвета.
МС ESI +ve m/z 486 (М+Н).
Стадия 3. Получение метил 2-(транс-1'-амино-6'-бром-4-метокси-1',3'-дигидроспиро[циклогексан-1,2'-инден] -1 '-ил)ацетата.
Раствор метил 2-(транс-6'-бром-1'-(1,1 -диметилэтилсульфинамидо)-4-метокси-1',3'-
дигидроспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'-ил)ацетата (190 мг, 0.89 ммоль) в МеОН (4 мл) и 4 М раствор HCl в 1,4-диоксане (8 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Растворитель удаляют при пониженном давлении, что дает целевой гидрохлорид в виде пены белого цвета. Продукт используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
МС ESI +ve m/z 382 (М+Н)+.
Стадия 4. Получение метил 2-(транс-6'-бром-1'-изотиоцианато-4-метокси-1',3'-дигидроспиро [циклогексан- 1,2'-инден] -1 '-ил)ацетата.
Описанный выше сырой продукт добавляют к раствору NaHCO3 (328 мг, 3.9 ммоль) в Н2О (10 мл) и DCM (1 мл), который охлаждают, к этой перемешиваемой смеси добавляют тиофосген (33 мкл, 49.5 мг, 0.93 ммоль) и перемешивают в течение 1 ч при 0°С. Тиофосген (22 мкл, 33 мг, 0.62 ммоль) добавляют к реакции и перемешивают еще в течение 30 мин. Реакцию разбавляют c помощью DCM и рассола, отделенный органический слой промывают c помощью насыщенного рассола и сушат над безводным Na2SO4, фильтруют и концентрируют, что дает целевой продукт в виде масла. Продукт используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
МС ESI +ve m/z 365 (M-NCS)+.
Стадия 5. Получение 6-бром-1"-метил-2"-тиоксо-2",3"-дигидро-1"Н-спиро[спиро[2,3-дигидроинден-2,1 '-(транс-4 -метоксициклогексан)] -1,4 '-пиримидин] -6"(5"Н)-она.
К вышеупомянутому раствору сырого продукта в DCM (3 мл) добавляют 2 М раствор MeNH2 в ТГФ (3 мл). Смесь перемешивают в течение 20 мин при комнатной температуре. Растворитель удаляют при пониженном давлении, остаток растворяют в DCM (2 мл) и гексане (2 мл) и упаривают, что дает 179 мг сырого продукта в виде твердого вещества грязно-белого цвета. Данный продукт используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
МС ESI +ve m/z 423 (М+Н)+.
Стадия 6. Получение 2"-амино-6-бром-1"-метил-1"Н-спиро[спиро[2,3-дигидро-инден-2,1'-(транс-4-метоксициклогексан)]-1,4'-пиримидин]-6"(5"Н)-она.
К вышеупомянутому раствору сырого продукта в МеОН (9 мл) добавляют концентрированный водный раствор NH4OH (4.5 мл), а затем раствор трет-бутил гидропероксида (приблизительно 5.5 М раствор в нонане, 1 мл). Результирующую суспензию перемешивают в течение ночи. Результирующий прозрачный раствор концентрируют в вакууме, что дает сырой продукт. 10 мг сырого продукта очищают c помощью препаративной ВЭЖХ, что дает целевой продукт в виде трифторацетата.
1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 7.54 (d, J=1.6, 1H), 7.48 (dd, J=8.0, 1.6 Гц, 1H), 7.22 (d, J=8.0 Гц, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.30 (s, 3H), 3.20-3.07 (m, 3H), 3.01 (d, J=16.8 Гц, 1H), 2.83 (d, J=16.8 Гц, 1H), 2.03 (m, 2H), 1.74 (m, 1H), 1.44-1.27 (m, 5H).
MC ESI +ve m/z 406 (M+H)+.
К раствору сырого продукта 2"-амино-6-бром-1'"-метил-1"H-спиро[спиро[2,3-дигидроинден-2,1'-(транс-4-метоксициклогексан)]-1,4'-пиримидин]-6"(5"H)-она (15 мг, чистота 70%, 0.026 ммоль), 3-цианофенилбороновой кислоты (8 мг, 0.055 ммоль) и Cs2CO3 (40 мг, 0.12 ммоль) в 1,4-диоксане (2.5 мл) и Н2О (0.2 мл), загруженному в СЕМ микроволновую тестовую трубку объемом 10 мл добавляют PdCl2(PPh3)2 (3 мг, 0.004 ммоль), затем систему дегазируют путем продувания N2. Трубку герметизируют и нагревают до 110°С в течение 10 мин в СЕМ микроволновом реакторе. Растворитель удаляют в вакууме и остаток очищают c помощью препаративной ВЭЖХ, что дает 4 мг целевого продукта в виде триф-
торацетата.
1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 8.00 (d, J=1.6 Гц, 1H), 7.95 (m, 1Н), 7.71 (m, 1H), 7.66-7.61 (m, 3Н), 7.42 (d, J=8.4, 1Н), 3.36 (s, 3H), 3.35 (s, 3Н), 3.21-3.17 (m, 3Н), 3.10 (d, J=16.8 Гц, 1H), 2.93 (d, J=16.8 Гц, 1H), 2.04 (m, 2H), 1.79 (m, 1H), 1.48-1.31 (m, 5H).
MC ESI +ve m/z 429 (M+H)+.
Пример 6. Получение 2"-амино-1'"-метил-6-(пиридин-3-ил)-1"H-спиро[спиро[2,3-дигидроинден-2,Г-(транс-4-метоксициклогексан)]-1,4'-пиримидин]-6"(5"Н)-она (соединение 59).
3-pyridineboronic acid - 3-пиридинбороновая кислота Dioxane - диоксан
К раствору сырого продукта 2"-амино-6-бром-1"-метил-1"H-спиро[спиро[2,3-дигидроинден-2,1-(тракс-4-метоксициклогексан)]-1,4'-пиримидин]-6"(5"H)-она (25 мг, чистота 70%, 0.043 ммоль), 3-пиридинбороновой кислоты (10 мг, 0.08 ммоль) и Cs2CO3 (40 мг, 0.12 ммоль) в 1,4-диоксане (2 мл) и Н2О (0.2 мл), загруженному в СЕМ микроволновую тестовую трубку объемом 10 мл добавляют PdCl2(PPh3)2 (4 мг, 0.005 ммоль), затем систему дегазируют путем продувания N2. Трубку герметизируют и нагревают до 110°С в течение 10 мин в СЕМ микроволновом реакторе. Растворитель удаляют в вакууме, остаток очищают c помощью препаративной ВЭЖХ, что дает 7 мг целевого продукта в виде трифторацетата.
1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 9.14 (s, 1H), 8.82 (m, 2Н), 8.10 (dd, J=8.0, 1.6 Гц, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.77 (dd, J=9.2, 1.6 Гц, 1H), 7.51 (d, J=8.0 Гц, 1Н), 3.36 (s, 3Н), 3.35 (s, 3Н), 3.25-3.17 (m, 3Н), 3.08 (d, J=17.2 Гц, 1H), 2.96 (d, J=17.2 Гц, 1H), 2.05 (m, 2Н), 1.81 (dd, J=12.0, 2.8 Гц, 1H), 1.50-1.28 (m, 5Н).
МС ESI +ve m/z 405 (М+Н)+.
Пример 7. Получение 2"-амино-1'"-метил-6-(3-хлор-5-фторфенил)-1"H-спиро[спиро[2,3-дигидроинден-2,1 '-(транс-4-метоксициклогексан)]-1,4'-пиримидин]-6"(5"Н)-она (соединение 42).
3-chloro-5-fluorophenylboronic acid - 3-хлор-5-фторфенилбороновой кислоты Dioxane - диоксан
К раствору сырого продукта 2"-амино-6-бром-1"-метил-1"H-спиро[спиро[2,3-дигидроинден-2,1-(транс-4-метоксициклогексан)]-1,4'-пиримидин]-6"(5"Н)-она (25 мг, чистота 70%, 0.043 ммоль), 3-хлор-5-фторфенилбороновой кислоты (13 мг, 0.07 ммоль) и Cs2CO3 (40 мг, 0.12 ммоль) в 1,4-диоксане (2 мл) и Н2О (0.2 мл), загруженному в СЕМ микроволновую тестовую трубку объемом 10 мл добавляют PdCl2(PPh3)2 (4 мг, 0.005 ммоль), затем систему дегазируют путем продувания N2. Трубку герметизируют и нагревают до 110°С в течение 10 мин в СЕМ микроволновом реакторе. Растворитель удаляют в вакуу
ме и остаток очищают c помощью препаративной ВЭЖХ, что дает 6 мг целевого продукта в виде триф-
торацетата.
1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 7.63 (m, 2H), 7.51 (d, J=1.6 Гц, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.36 (m, 1Н), 7.19 (m, 1Н), 3.36 (s, 3Н), 3.35 (s, 3Н), 3.20-3.16 (m, 3Н), 3.09 (d, J=17.2 Гц, 1H), 2.92 (d, J=16.4 Гц, 1H), 2.03 (m, 2Н), 1.79 (m, 1Н), 1.48-1.28 (m, 5Н).
МС ESI +ve m/z 456 (М+Н)+.
Пример 8. Получение 2"-амино-1"'-метил-6-(цикло1гоопилэт^ дигидроинден-2,1 '-(транс-4-метоксициклогексан)]-1,4'-пиримидин]-6"(5"Н)-она (соединение 55).
Cyclopropylacethylene - циклопропилацетилен
В круглодонную 3-горлую колбу, высушенную в сушильном шкафу, оснащенную обратным холодильником, загружают сырой продукт 2"-амино-6-бром-1"-метил-1"H-спиро[спиро[2,3-дигидроинден-2,1'-(транс-4-метоксициклогексан)]-1,4'-пиримидин]-6"(5"Н)-он (25 мг, чистота 70%, 0.043 ммоль), TEA (3 мл), DEA (0.3 мл) и ДМФА (1 мл) в атмосфере N2. К этому раствору добавляют CuI (5.7 мг, 0.026 ммоль), PdCl2(PPh3)2 (5 мг, 0.007 ммоль) и PPh3 (4 мг, 0.015 ммоль). Систему снова дегазируют, затем добавляют циклопропил ацетилен (0.3 мл, избыток) и смесь нагревают до 53°С (масляная баня) при перемешивании. Реакцию упаривают спустя 12 ч, остаток фильтруют и очищают c помощью препаративной ВЭЖХ, что дает 3 мг целевого продукта в виде трифторацетата.
1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 7.33 (s, 1H), 7.30 (dd, J=7.6, 1.2 Гц, 1H), 7.21 (d, J=7.6 Гц, 1H), 3.33 (s, 3Н), 3.32 (s, 3Н), 3.21-3.07 (m, 3Н), 2.99 (d, J=17.2 Гц, 1H), 2.86 (d, J=16.4 Гц, 1H), 2.04 (m, 2Н), 1.71 (m, 1H), 1.46-1.27 (m, 6Н), 0.88 (m, 2Н), 0.69 (m, 2Н).
МС ESI +ve m/z 392 (М+Н)+.
Пример 9. Получение соединения 50.
Grubbs' Cat. - катализатор Граббса
Стадия 1. Получение 2,2-диаллил-6-бром-2,3-дигидро-1Н-инден-1-она (RXN 1).
В высушенную промышленным феном круглодонную колбу объемом 50 мл помещают 6-бром-1-инданон (500 мг, 2.37 ммоль) и растворяют его в ТГФ (7.9 мл). К полученному раствору добавляют ал-лилбромид (513 мкл, 5.93 ммоль) и раствор охлаждают до 0°С. После перемешивания в течение 5 мин медленно добавляют гидрид натрия (237 мг, 5.93 ммоль, 60% дисперсия в минеральном масле). Реакционной смеси дают перемешаться в течение 2 ч при 0°С, нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение еще 2 ч. После чего гасят этилацетатом (10 мл) и водой (10 мл). Фазы разделяют и водную фазу дважды повторно экстрагируют c помощью этилацетата (5 мл/каждый). Объединенные органические фазы сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Сырое вещество очищают c помощью флэш-хроматографии (ISCO, 40 г SiO2 картридж, этилацетат/гексан в качестве элюентов). Соответствующие фракции объединяют и концентрируют при пониженном давлении, что дает диаллильный продукт (493 мг, 1.70 ммоль, выход 72%) в виде масла светло-желтого цвета.
М+Н=291.4.
1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 5 7.85 (dd, J=2.0, 0.4 Гц, 1Н), 7.67 (dd, J=8.0, 2.0 Гц, 1H), 7.30 (dd, J=8.0, 0.4 Гц, 1H), 5.62-5.51 (m, 2H), 5.07 (ddd, J=16.8, 3.2, 1.2 Гц, 2Н), 4.99 (ddd, J=10.0, 2.0, 0.8 Гц, 2Н), 2.97 (s, 2Н), 2.45 (m, 2Н), 2.30 (m, 2Н) ppm.
Стадия 2. Получение 6'-бромспиро[циклопент[3]-ен-1,2'-инден]-1'(3'Н)-она (RXN 2).
В высушенную промышленным феном круглодонную колбу объемом 50 мл помещают 2,2-диаллил-6-бром-2,3-дигидро-1Н-инден-1-он (95 мг, 0.328 ммоль) и растворяют его в толуоле (15 мл). К полученному раствору добавляют катализатор Граббса первого поколения (40 мг, 0.049 ммоль). Полученный раствор продувают потоком азота в течение 2 мин. Колбу оснащают обратным холодильником и реакцию нагревают при кипячении в течение ночи (~14 ч). По истечении этого времени реакцию концентрируют при пониженном давлении. Сырое вещество очищают c помощью флэш-хроматографии (ISCO, 12 г SiO2 картридж, этилацетат/гексан в качестве элюентов). Соответствующие фракции объединяют и концентрируют при пониженном давлении, что дает 6'-бромспиро[циклопент[3]ен-1,2'-инден]-1'(3'Н)-он (72 мг, 0.275 ммоль, выход 84%) в виде твердого вещества белого цвета.
М+Н=262.9, 264.8.
1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 5 7.89 (dd, J=2.4, 0.4 Гц, 1H), 7.68 (dd, J=8.0, 1.6 Гц, 1H), 7.30 (dd, J=8.0, 0.4 Гц, 1H), 5.71 (s, 2Н), 3.10 (s, 2Н), 2.87 (m, 2Н), 2.33 (m, 2Н) ppm.
Стадия 3. Получение 3-(1'-оксо-1',3'-дигидроспиро[циклопент[3]ен-1,2'-инден]-6'-ил)бензонитрила
(RXN 3).
В микроволновой сосуд помещают 6'-бромспиро[циклопент[3]ен-1,2'-инден]-1'(3Н)-он (72 мг, 0.275 ммоль), 3-цианобензолбороновую кислоту (52 мг, 0.354 ммоль), PdCl2(PPh3)2 (19 мг, 0.027 ммоль) и карбонат цезия (224 мг, 0.687 ммоль). Полученную твердую смесь растворяют в смеси диоксан/вода (2.7 мл, 6:1 соотношение соответственно). Раствор продувают потоком N2 в течение 1 мин. Сосуд помещают в микроволновую печь и нагревают до 120°С в течение 10 мин. По истечении этого времени смесь фильтруют через слой целита. Слой промывают дихлорметаном (20 мл) и водой (20 мл). Фазы фильтрата разделяют. Водную фазу повторно экстрагируют c помощью дихлорметана (5 мл). Объединенные органические фазы промывают водой, рассолом, сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Сырое вещество очищают c помощью флэш-хроматографии (ISCO, 12 г SiO2 картридж, этил-ацетат/гексан в качестве элюентов). Соответствующие фракции объединяют и концентрируют при пониженном давлении, что дает 3-(1'-оксо-1',3'-дигидроспиро[циклопент[3]ен-1,2'-инден]-6'-ил)бензонитрил (45 мг, 0.158 ммоль, 57%) в виде белых кристаллов.
М+Н=286.5.
1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 5 7.97 (bd, J=1.6 Гц, 1H), 7.88 (m, 1H), 7.84 (dt, J=6.4, 1.6 Гц, 1H), 7.81 (ddd, J=8.0, 1.6, 1.2 Гц, 1H), 7.67 (ddd, J=7.6, 1.6, 1.2 Гц, 1H), 7.58 (t, J=8.0 Гц, 2H), 5.75 (s, 2Н), 3.23 (s, 2H), 2.93 (d, J=14.8 Гц, 2H), 2.39 (d, J=14.4 Гц, 2H) ppm.
Стадия 4. Получение 3-(1'-оксо-1',3'-дигидроспиро[циклопентан-1,2'-инден]-6'-ил)бензонитрила
(RXN 4).
В круглодонную колбу объемом 25 мл помещают 3-(1'-оксо-1',3'-дигидроспиро[циклопент[3]ен-1,2'-инден]-6'-ил)бензонитрил (37 мг, 0.130 ммоль) и растворяют его в ТГФ/МеОН (2.5 мл, 1:1). К полученному раствору добавляют KO2CNNCO2K (378 мг, 1.95 ммоль) с последующим добавлением по каплям АсОН (334 мкл, 5.83 ммоль). Спустя 1 ч добавляют еще KO2CNNCO2K (378 мг, 1.95 ммоль) и АсОН (334 мкл, 5.83 ммоль) и добавление повторяют до полного поглощения алкена. После завершения реакции ее гасят насыщенным водным раствором NH4Cl (20 мл) и разбавляют этилацетатом (10 мл). Фазы разделяют. Водную фазу повторно дважды экстрагируют c помощью этилацетата (5 мл/каждый). Объединенные органические фазы промывают водой, рассолом, сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Сырое вещество очищают c помощью флэш-хроматографии (ISCO, 12 г SiO2 картридж, этилацетат/гексан в качестве элюентов). Соответствующие фракции объединяют и концентрируют при пониженном давлении, что дает 3-(1'-оксо-1,3'-дигидроспиро[циклопентан-1,2'-инден]-6'-ил)бензонитрил (17 мг, 0.059 ммоль, выход 45%).
М+Н=288.4.
1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 5 7.95 (bs, 1H), 7.88 (bs, 1H), 7.84 (d, J=8.0 Гц, 1H), 7.79 (dd, J=8.0, 1.6 Гц, 1H), 7.66 (d, J=7.6 Гц, 1H), 7.56 (m, 2Н), 3.10 (s, 2Н), 2.00 (m, 2Н), 1.82 (m, 1H), 1.65 (m, 1Н) ppm. Стадия 5. Получение соединения 50 (RXN 5).
Во флакон объемом 20 мл помещают 3-(1'-оксо-1',3'-дигидроспиро[циклопентан-1,2'-инден]-6'-ил)бензонитрил (20 мг, 0.070 ммоль) и дважды азеотропно отгоняют его с толуолом (2 мл/каждый). Добавляют дихлорметан (4 мл), а затем TiCl4 (139 мкл, 0.139 ммоль, 1 М раствор в DCM). Реакционной смеси позволяют перемешаться при комнатной температуре в течение 1 ч. И в это время добавляют бис-триметилсилилкарбодиимид (50 мкл, 0.223 ммоль) и раствору позволяют перемешаться в течение ночи (14 ч) при комнатной температуре. Реакцию гасят ледяной водой (5 мл). Две фазы разделяют и водную фазу повторно дважды экстрагируют c помощью дихлорметана (5 мл/каждый). Объединенные органические фазы сушат над MgSO4, фильтруют, концентрируют при пониженном давлении и азеотропно отгоняют с толуолом (2 мл). В высушенный на отдельном пламени сосуд объемом 4 мл помещают
MeNH(OH)-HCl (7 мг, 0.084 ммоль) и растворяют его в МеОН (2 мл). К полученному раствору добавляют NaOMe (15 мкл, 25% в МеОН) и раствор перемешивают в течение 5 мин при комнатной температуре. Полученный раствор переносят c помощью шприца к полученному выше цианоимину и перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. По истечении этого времени реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и сырое вещество очищают на ВЭЖХ (Gilson, 10-90% CH3CN/H2O c 0.1% TFA в качестве элюента). Соответствующие фракции объединяют и концентрируют, что дает конечный продукт (6.5 мг, 0.018 ммоль, выход 26%) в виде твердого вещества белого цвета.
М+Н=359.1.
1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 8.02 (bs, 1H), 7.92 (m, 1H), 7.78-7.61 (m, 4Н), 7.42 (d, 1H), 3.36 (s, 3Н), 2.97 (d, 2Н), 2.07-1.51 (m, 4Н) ppm.
Пример 10. Получение соединений 57 и 62.
Стадия 1. Получение 6'-бром-3,4-дигидроксиспиро[циклопентан-1,2'-инден]-1'(3'Н)-она (RXN 1).
Во флакон объемом 20 мл помещают 6'-бромспиро[циклопент[3]ен-1,2'-инден]-1'(3'Н)-он (100 мг, 0.382 ммоль) и растворяют его в смеси ацетона, H2O и t-BuOH (3.8 мл, 8:2:1). К полученному раствору добавляют NMO (89 мг, 0.760 ммоль) и затем следует добавление водного раствора OsO4 (50 мкл, 0.153 М в Н2О). Реакции дают перемешаться в течение ночи (~14 ч). В это время реакцию охлаждают до 0°С, добавляют сульфит натрия (50 мг) и перемешивают смесь в течение 30 мин. По истечении этого времени добавляют воду (5 мл) и этилацетат (5 мл). Фазы разделяют и водную фазу повторно три раза экстрагируют c помощью этилацетата (5 мл/каждый). Объединенные органические фазы промывают 1 М раствором HCl, водой, рассолом, сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. 1Н ЯМР данного сырого вещества показал смесь 1:1 цис-изомеров 6'-бром-3,4-дигидроксиспиро[циклопентан-1,2'-инден]-1'(3'Н)-она. Полученную сырую смесь изомеров используют в том же виде в следующей реакции. Получают 100 мг неочищенного продукта.
М+Н=296.9, 298.9.
Стадия 2. Получение 6'-бром-3,4-диметоксиспиро[циклопентан-1,2'-инден]-1'(3'Н)-она (RXN 2).
В круглодонную колбу объемом 50 мл помещают 6'-бром-3,4-дигидроксиспиро[циклопентан-1,2'-инден]-1'(3'Н)-он (100 мг, 0.338 ммоль) и растворяют его в ацетонитриле (2 мл). К этому гетерогенному раствору добавляют Ag2O (470 мг, 2.028 ммоль) а затем свежеизмельченный Drierite (500 мг). После чего добавляют MeI (843 мкл, 2.97 ммоль), круглодонную колбу закрывают c помощью пластиковой крышки и заматывают парафильмом. Реакции дают перемешаться при комнатной температуре. После 2 дней перемешивания спирт поглощается. Реакционную смесь фильтруют через слой целита и фильтровальную лепешку три раза промывают этилацетатом (5 мл/каждый). Фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Полученное сырое вещество очищают c помощью флэш-хроматографии (ISCO, 12 г SiO2 картридж, используя этилацетат/гексан в качестве элюентов). Смесь цис-изомеров легко разделяют хроматографией. Соответствующие фракции для каждого изомера объединяют и концентрируют при пониженном давлении, что дает два цис-изомера 6'-бром-3,4-диметоксиспиро[циклопентан-1,2'-инден]-1'(3'Н)-она (51 мг 1-го изомера, 23 мг 2-го изомера).
М+Н=324.9, 327.0 (для обоих изомеров).
1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 5 7.84 (d, J=2.0 Гц, 1Н), 7.67 (dd, J=8.0, 2.0 Гц, 1H), 7.29 (d, J=8.0 Гц, 1H), 3.96 (m, 2Н), 3.42 (s, 6Н), 3.20 (s, 2Н), 2.15 (m, 2Н), 1.86 (dd, J=14.0, 5.2 Гц, 2Н) ppm;
2- й изомер (23 мг)
1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 5 7.88 (d, J=1.6 Гц, 1H), 7.68 (dd, J=8.0, 1.6 Гц, 1H), 7.29 (d, J=8.0 Гц), 3.87 (m, 2Н), 3.42 (s, 6Н), 3.01 (s, 2Н), 2.30 (dd, J=13.2, 6.4 Гц, 2Н), 1.80 (dd, J=13.2, 6.0 Гц, 2Н) ppm.
Стадия 3. Получение 3-(3,4-диметокси-1'-оксо-1',3'-дигидроспиро[циклопентан-1,2'-инден]-6'-ил)бензонитрила (перемешаться 1 ч 3) 1-й изомер.
В микроволновой сосуд помещают 6'-бром-3,4-диметоксиспиро[циклопентан-1,2'-инден]-1'(3'Н)-он 1-й изомер (51 мг, 0.157 ммоль), 3-цианобензолбороновую кислоту (30 мг, 0.204 ммоль), PdCl(PPh3) (11 мг, 0.016 ммоль) и карбонат цезия (128 мг, 0.393 ммоль). Полученную твердую смесь растворяют в смеси диоксан/вода (2.0 мл, 6:1 соотношение соответственно). Раствор продувают потоком N2 в течение 30 с. Сосуд помещают в микроволновую печь и нагревают до 110°С втечение 30 мин. По истечении этого времени смесь фильтруют через слой целита. Слой промывают дихлорметаном (4 мл) и водой (4 мл). Фазы в фильтрате разделяют. Водную фазу повторно экстрагируют c помощью дихлорметана (2 мл). Объединенные органические фазы промывают рассолом, сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Сырое вещество очищают c помощью флэш-хроматографии (ISCO, 12 г SiO2 картридж, этилацетат/гексан в качестве элюентов). Соответствующие фракции объединяют и концентрируют при пониженном давлении, что дает 3-(3,4-диметокси-1'-оксо-1',3'-дигидроспиро[циклопентан-1,2'-инден]-6'-ил)бензонитрил 1-й изомер (40 мг, 0.115 ммоль, 73%).
М+Н=347.9.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 5 7.92 (d, J=2.0 Гц, 1H), 7.87 (dd, J=1.2, 1.2 Гц, 1H), 7.83-7.78 (m, 2Н), 7.65 (ddd, J=8.0, 1.2, 1.2 Гц, 1H), 7.58-7.53 (m, 2Н), 4.00 (m, 2Н), 3.44 (s, 6Н), 3.33 (s, 2Н), 2.24-2.19 (m, 2Н), 1.92 (dd, J=14.0, 5.2 Гц, 2Н) ppm.
3- (3,4-Диметокси-1'-оксо-1',3'-дигидроспиро[циклопентан-1,2'-инден]-6'-ил)бензонитрил (RXN 5) 2-й изомер.
В микроволновой сосуд помещают 6'-бром-3,4-диметоксиспиро[циклопентан-1,2'-инден]-1'(3'Н)-он 1-й изомер (23 мг, 0.071 ммоль), 3-цианобензолбороновую кислоту (14 мг, 0.095 ммоль), PdCl2(PPh3) (5 мг, 0.007 ммоль) и карбонат цезия (58 мг, 0.178 ммоль). Полученную твердую смесь растворяют в смеси диоксан/вода (1.0 мл, 6:1 соотношение соответственно). Раствор продувают потоком N2 в течение 30 с. Сосуд помещают в микроволновую печь и нагревают до 110°С в течение 30 мин. По истечении этого времени смесь фильтруют через слой целита. Слой промывают дихлорметаном (2 мл) и водой (2 мл). Фазы в фильтрате разделяют. Водную фазу повторно экстрагируют c помощью дихлорметана (2 мл). Объединенные органические фазы промывают рассолом, сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Сырое вещество очищают c помощью флэш-хроматографии (ISCO, 12 г SiO2 картридж, этилацетат/гексан в качестве элюентов). Соответствующие фракции объединяют и концентрируют при пониженном давлении, что дает 3-(3,4-диметокси-1'-оксо-1',3'-дигидроспиро[циклопентан-1,2'-инден]-6'-ил)бензонитрил 2-й изомер (24 мг, 0.069 ммоль, выход 97%).
М+Н=347.9.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 5 7.95 (d, J=2.0 Гц, 1H), 7.86 (m, 1H), 7.83-7.78 (2Н), 7.67-7.64 (m, 1H), 7.59-7.52 (m, 2Н), 3.91 (m, 2Н), 3.44 (s, 6H), 3.13 (s, 2H), 2.34 (dd, J=13.2, 6.8 Гц, 2Н), 1.85 (dd, J=13.2, 5.6 Гц, 2Н) ppm.
Стадия 4. Получение соединения 62 (RXN 4).
Во флакон объемом 20 мл помещают 3-(3,4-диметокси-1'-оксо-1',3'-дигидроспиро[циклопентан-1,2'-инден]-6'-ил)бензонитрил 1-й изомер (40 мг, 0.115 ммоль) и его дважды азеотропно отгоняют с толуолом (2 мл/каждый). Добавляют дихлорметан (3 мл), а затем TiCl4 (231 мкл, 0.231 ммоль, 1 М раствор в DCM). Реакционной смеси дают перемешаться при комнатной температуре в течение 1 ч. В это время добавляют бис-триметилсилилкарбодиимид (83 мкл, 0.370 ммоль) и раствору дают перемешаться 1 ч при комнатной температуре. Реакцию гасят ледяной водой (5 мл). Две фазы разделяют и водную фазу повторно дважды экстрагируют c помощью дихлорметана (2 мл/каждый). Объединенные органические фазы сушат над MgSO4, фильтруют, концентрируют при пониженном давлении и азеотропно отгоняют с толуолом (2 мл). В высушенный на отдельном пламени сосуд объемом 4 мл помещают MeNH(OH)-HCl (11 мг, 0.132 ммоль) и растворяют его в МеОН (2 мл). К полученному раствору добавляют NaOMe (26 мкл, 25% в МеОН) и раствор перемешивают в течение 5 мин при комнатной температуре. Раствор переносят c помощью шприца к полученному выше цианоимину и перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. По истечении этого времени реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Попытки очистить c помощью ВЭЖХ не удались из-за низкой растворимости вещества в смеси ацето-нитрил/вода. Твердое вещество белого цвета было выделено, и ЖХ-МС анализ показал требуемое конечное соединение (9.6 мг, 0.023 ммоль, 20%) чистота > 95%. 1H ЯМР подтвердил чистоту.
М+Н=419.0.
1H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): 5 8.03 (s, 1H), 7.90 (d, J=7.6 Гц, 1H), 7.77 (d, J=7.2 Гц, 1H), 7.62 (t,
J=8.0 Гц, 1H), 7.55 (dd, J=8.0, 1.6 Гц, 1Н), 7.35 (s, 1H), 7.28 (d, J=7.6 Гц, 1Н), 3.67-3.62 (m, 2Н), 3.25 (s, 3Н), 3.20 (s, 3Н), 2.88 (s, 3Н), 2.91-2.78 (m, 2Н), 2.08-1.96 (m, 2Н), 1.62 (dd, J=13.6, 4.0 Гц, 1Н), 1.30 (dd, J=13.2, 6.4 Гц, 1H) ppm.
Получение соединения 57 (RXN 6).
Во флакон объемом 20 мл помещают 3-(3,4-диметокси-1'-оксо-1',3'-дигидроспиро[циклопентан-1,2'-инден]-6'-ил)бензонитрил 2-й изомер (24 мг, 0.069 ммоль) и его дважды азеотропно отгоняют с толуолом (2 мл/каждый). Добавляют дихлорметан (2 мл), а затем TiCl4 (138 мкл, 0.138 ммоль, 1 М раствор в DCM). Реакционной смеси дают перемешаться при комнатной температуре в течение 1 ч. В это время добавляют бис-триметилсилилкарбодиимид (50 мкл, 0.223 ммоль) и раствору дают перемешаться 1 ч при комнатной температуре. Наблюдалась только 50% конверсия. Реакцию не доводят до завершения и гасят ее ледяной водой (5 мл). Две фазы разделяют и водную фазу дважды повторно экстрагируют c помощью дихлорметана (2 мл/каждый). Объединенные органические фазы сушат над MgSO4, фильтруют, концентрируют при пониженном давлении и азеотропно отгоняют с толуолом (2 мл). В высушенный на отдельном пламени флакон объемом 4 мл помещают MeNH(OH)-HCl (6 мг, 0.072 ммоль) и растворяют его в МеОН (2 мл). К полученному раствору добавляют NaOMe (16 мкл, 25% в МеОН) и раствор перемешивают в течение 5 мин при комнатной температуре. Раствор переносят c помощью шприца к полученному выше цианоимину и перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. По истечении этого времени реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и сырое вещество очищают c помощью ВЭЖХ (Gilson, 10-90% CH3CN/H2O c 0.1% TFA в качестве элюента). Соответствующие фракции объединяют и концентрируют, что дает конечный продукт (4.17 мг, 0.010 ммоль, 14%) в виде бесцветного масла.
М+Н=419.0.
1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 8.02 (bs, 1H), 7.97-7.94 (m, 1H), 7.76-7.72 (m, 3Н), 7.64 (t, J=8.0 Гц, 1H), 7.43 (d, J=7.6 Гц, 1H), 3.90 (m, 2Н), 3.39 (s, 3Н), 3.38 (s, 3Н), 3.35 (s, 3Н), 3.10-2.99 (m, 2Н), 2.48 (dd, J=14.8, 4.0 Гц, 1H), 2.06 (m, 1H), 1.83 (dd, J=14.4, 4.8 Гц, 1H), 1.63 (dd, J=12.8, 6.0 Гц, 1H) ppm.
Пример 11. Получение соединения 49.
Стадия 1. Получение 6'-бромспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1',4(3'Н)-диона (RXN 1).
В высушенный в пламени флакон объемом 20 мл помещают 6-бром-2-метилен-2,3-дигидро-Ш-инден-1-он (98 мг, 0.441 ммоль) и растворяют его в дихлорметане (4.5 мл). К полученному раствору добавляют 2-триметилсилокси-1,3-бутадиен (98 мкл, 0.565 ммоль) и раствор охлаждают до -78°С. После перемешивания в течение 5 мин медленно добавляют BF3-OEt2 (27 мл, 0.219 ммоль). Спустя 5 мин после добавления BF3OEt2 по ТСХ наблюдалось расходование диенофила. Реакцию гасят c помощью МеОН (300 мкл), дают перемешаться в течение 5 мин при -78°С и затем нагревают до комнатной температуры. Единовременно при комнатной температуре добавляют 2 М раствор HCl (7 мл). Фазы разделяют и водную фазу повторно дважды экстрагируют c помощью дихлорметана (5 мл/каждый). Объединенные органические фазы сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Сырое вещество очищают c помощью флэш-хроматографии (ISCO, 12 г SiO2 картридж, этилацетат/гексан в качестве элюентов). Соответствующие фракции объединяют и концентрируют при пониженном давлении, что дает 6'-бромспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1',4(3'Н)-дион (62 мг, 0.212 ммоль, выход 48%).
1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 5 7.68 (d, J=2.0 Гц, 1H), 7.51 (dd, J=8.0, 2.0 Гц, 1Н), 7.16 (d, J=8.0 Гц, 1H), 2.94 (s, 2Н), 2.48 (dt, J=15.2, 5.6 Гц, 2Н), 2.22 (ddd, J=15.2, 10.8, 5.6 Гц, 2Н), 1.98 (ddd, J=13.6, 11.2, 5.2 Гц, 2Н), 1.65 (m, 2H) ppm.
Стадия 2. Получение транс-6'-бром-4-гидроксиспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'(3'Н)-она (RXN 2).
Во флакон объемом 20 мл добавляют 6'-бромспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1',4(3'Н)-дион (102 мг, 0.349 ммоль) и растворяют его в ТГФ (3.49 мл). Полученный раствор охлаждают до -78°С и перемешивают в течение 5 мин при комнатной температуре. Затем добавляют NaBH4 (7 мг, 0.184 ммоль) при -78°С. Спустя 10 мин добавляют еще NaBH4 (7 мг, 0.184 ммоль). Спустя 5 мин ЖХ-МС показывает ~70% конверсию. Наконец, добавляют последнюю порцию NaBH4 (10 мг, 0.263 ммоль). Спустя 5 мин ТСХ показала полное расходование дикетона. Избыток NaBH4 тотчас гасят ацетоном (300 мкл). После перемешивания в течение 15 мин при -78°С реакцию нагревают до комнатной температуры и добавляют этил-ацетат (7 мл) и воду (7 мл). Фазы разделяют и водную фазу повторно экстрагируют c помощью этилаце-тата дважды (5 мл/каждый). Объединенные органические фазы промывают рассолом, сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Сырое вещество очищают c помощью флэш-хроматографии (ISCO, 12 г SiO2 картридж, этилацетат/гексан в качестве элюентов). Фракции, соответствующие изомеру, показанному на схеме, объединяют и концентрируют при пониженном давлении, что дает транс-6-бром-4-гидроксиспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'(3'Н)-он (71 мг, 0.241 ммоль, выход 69%) в виде бесцветного масла.
М+Н=294.9, 296.9.
1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 5 7.84 (bs, 1H), 7.67 (dd, J=8.0, 2.0 Гц, 1H), 7.32 (d, J=8.0 Гц, 1H), 3.73 (m, 1H), 2.96 (s, 2H), 2.04 (m, 2H), 1.94 (s, 1H), 1.77 (m, 2H), 1.47-1.40 (m, 4H) ppm.
Стадия 3. Получение транс-6'-бром-4-этоксиспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'(3'Н)-она (RXN 3).
Во флакон объемом 20 мл помещают транс-6'-бром-4-гидроксиспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'(3'Н)-он (295 мг, 1.00 ммоль) и растворяют его в ацетонитриле (3 мл). К этому гетерогенному раствору добавляют Ag2O (690 мг, 2.98 ммоль), а затем свежемолотый Drierite (1 г). Затем добавляют EtI (1.58 мл, 19.75 ммоль), круглодонную колбу закрывают c помощью пластиковой крышки и заматывают пара-фильмом. Реакции дают перемешаться при 40°С в течение ночи (~14 ч). Реакционную смесь фильтруют через слой целита и фильтровальную лепешку промывают дихлорметаном (15 мл). Фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Полученное сырое вещество очищают c помощью флэш-хроматографии (ISCO, 40 г SiO2 картридж, используя этилацетат/гексан в качестве элюентов). Соответствующие фракции объединяют и концентрируют при пониженном давлении, что дает транс-6'-бром-4-этоксиспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'(3'Н)-он (200 мг, 0.621 ммоль, выход 62%).
М+Н=322.9, 324.9.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 5 7.79 (bs, 1H), 7.61 (dd, J=8.0 Гц, 2.0 Гц, 1H), 7.27 (d, J=8.0 Гц, 1Н), 3.49 (quart, J=7.2 Гц, 2Н), 3.28 (m, 1H), 2.90 (s, 2Н), 2.05 (m, 2Н), 1.69 (ddd, J=13.6, 3.6 Гц, 2Н), 1.44-1.27 (m, 4Н), 1.15 (t, J=7.2 Гц, 3Н) ppm.
Стадия 4. Получение 3-(транс-4-этокси-1'-оксо-1',3'-дигидроспиро[циклогексан-1,2'-инден]-6'-ил)бензонитрила (RXN 4).
Во флакон объемом 20 мл помещают транс-6'-бром-4-этоксиспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'(3'Н)-он (56 мг, 0.174 ммоль), 3-цианобензолбороновую кислоту (33 мг, 0.225 ммоль), PdCl2(PPh3)2 (12 мг, 0.017 ммоль) и карбонат цезия (142 мг, 0.436 ммоль). Полученную твердую смесь растворяют в смеси диоксан/вода (2 мл, 6:1 соотношение соответственно). Раствор продувают потоком N2 в течение 20 с. Реакционный сосуд закрывают крышкой и дают перемешаться при 95°С в течение 1 ч. В это время смесь фильтруют через слой целита. Слой промывают дихлорметаном (10 мл) и водой (10 мл). Фазы в фильтрате разделяют. Водную фазу повторно экстрагируют c помощью дихлорметана дважды (5 мл/каждый). Объединенные органические фазы промывают рассолом, сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Сырое вещество очищают c помощью флэш-хроматографии (ISCO, 12 г SiO2 картридж, этилацетат/гексан в качестве элюентов). Соответствующие фракции объединяют и концентрируют при пониженном давлении, что дает 3-(транс-4-этокси-1'-оксо-1',3'-дигидроспиро[циклогексан-1,2'-инден]-6'-ил)бензонитрил (51 мг, 0.148 ммоль, выход 66%) в виде твердого вещества желтого цвета.
М+Н=346.0.
1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 5 7.92 (d, J=1.6 Гц, 1H), 7.86 (dd, J=1.6, 1.6 Гц, 1Н), 7.83-7.78 (m, 2Н), 7.65 (dt, J=7.6, 1.6 Гц, 1H), 7.58-7.54 (m, 2Н), 3.57 (quart., J=6.8 Гц, 2Н), 3.37 (m, 1H), 3.08 (s, 2Н), 2.14 (m, 2Н), 1.80 (ddd, J=14.0, 3.6 Гц, 2Н), 1.54-1.37 (m, 4Н), 1.22 (t, J=6.8 Гц, 3H) ppm.
Стадия 5. Получение соединения 11 (перемешаться 1 ч 5).
Во флакон объемом 20 мл помещают 3-(дигидроспиро[циклогексан-1,2'-инден]-6'-ил)бензонитрил (51 мг, 0.148 ммоль) и его азеотропно отгоняют с толуолом (2 мл). Добавляют дихлорметан (4 мл), а затем TiCl4 (296 мкл, 0.296 ммоль, 1 М раствор в DCM). Реакционной смеси дают перемешаться при комнатной температуре в течение 1 ч. В это время добавляют бис-триметилсилилкарбодиимид (106 мкл, 0.472 ммоль) и раствору дают перемешаться в течение 1 ч при комнатной температуре. Реакцию гасят ледяной водой (5 мл). Две фазы разделяют и водную фазу повторно экстрагируют дважды c помощью дихлорметана (2 мл/каждый). Объединенные органические фазы сушат над MgSO4, фильтруют, концентрируют при пониженном давлении и азеотропно отгоняют с толуолом (2 мл). В высушенный на отдельном пламени флакон объемом 4 мл помещают MeNH(OH)-HCl (14 мг, 0.167 ммоль) и растворяют его в
МеОН (3 мл). К полученному раствору добавляют NaOMe (33 мкл, 25% в МеОН) и раствор перемешивают в течение 5 мин при комнатной температуре. Раствор переносят c помощью шприца к полученному выше цианоимину и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи (~14 ч). По истечении этого времени реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и сырое вещество очищают на ВЭЖХ (Gilson, 5-90% CH3CN/H2O с 0.1% TFA в качестве элюента). Соответствующие фракции объединяют и концентрируют. Полученное масло лиофилизируют, что дает конечный продукт (14 мг, 0.034 ммоль, выход 23%) в виде твердого вещества белого цвета.
М+Н=417.1.
1H ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 8.00 (bs, 1H), 7.95-7.93 (m, 1H), 7.78-7.61 (m, 4Н), 7.45 (m, 1H), 3.57 (quart., J=7.2 Гц, 2Н), 3.34 (s, 3Н), 3.09-2.97 (m, 2Н), 2.17-2.03 (m, 2Н), 1.82-1.67 (m, 2Н), 1.57-1.37 (m, 4Н), 1.18 (t, J=7.2 Гц, 3Н) ppm.
Пример 12. Получение соединений 47 и 53.
r.t. - комнатная температура
Стадия 1. Получение 3-(1'-оксо-4-фенил-1',3'-дигидроспиро[циклопент[2]ен-1,2'-инден]-6'-ил)бензонитрила (RXN 1).
Во флакон объемом 4 мл помещают 3-(1'-оксо-1',3'-дигидроспиро[циклопент[3]ен-1,2'-инден]-6'-ил)бензонитрил (99 мг, 0.347 ммоль) и PdCl2(PPh3)2 (12 мг, 0.017 ммоль). Их растворяют в ДМФА (1 мл). К полученному раствору добавляют NEt3 (72 мкл, 0.518 ммоль), а затем иодбензол (47 мкл, 0.420 ммоль). Флакон закрывают крышкой и нагревают на масляной бане при 120°С в течение ночи (~14 ч). По истечении этого времени смесь фильтруют через слой целита и дважды промывают дихлорметаном (5 мл/каждый). К фильтрату добавляют воду (5 мл). Фазы разделяют и водную фазу повторно дважды экстрагируют c помощью дихлорметана (2 мл/каждый). Объединенные органические фазы промывают водой, рассолом, сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Сырое вещество очищают c помощью флэш-хроматографии (ISCO, 12 г SiO2 картридж, этилацетат/гексан в качестве элю-ентов). Соответствующие фракции объединяют и концентрируют при пониженном давлении, что дает 3-(1'-оксо-4-фенил-1',3'-дигидроспиро[циклопент[2]ен-1,2'-инден]-6'-ил)бензонитрил (43 мг, 0.119 ммоль,
выход 34%).
1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 5 7.96 (bs, 1H), 7.87 (bs, 1H), 7.84-7.80 (m, 2H), 7.66 (dd, J=7.6, 1.2 Гц, 1Н), 7.60-7.54 (m, 2Н), 7.43-7.30 (m, 3Н), 7.26-7.21 (2Н), 6.10 (ddd, J=5.6, 2.4, 0.8 Гц, 1H), 5.69 (dd, J=5.6, 2.4 Гц, 1H), 4.37 (m, 1H), 3.45 (d, JA,B=17.6 Гц, 1H), 3.15 (d, JA,B=17.6 Гц, 1H), 2.92 (dd, J=12.8, 8.4 Гц, 1H), 1.85 (dd, J=12.8, 6.4 Гц, 1H) ppm.
Стадия 2. Получение и разделение соединений 47 и 53.
Во флакон объемом 20 мл помещают 3-(1'-оксо-4-фенил-1',3'-дигидроспиро[циклопент[2]ен-1,2'-инден]-6'-ил)бензонитрил (43 мг, 0.119 ммоль) и его дважды азеотропно отгоняют с толуолом (2 мл/каждый). Добавляют дихлорметан (4 мл), а затем TiCl4 (238 мкл, 0.238 ммоль, 1 М раствор в DCM). Реакционной смеси дают перемешаться при комнатной температуре в течение 1 ч. В это время добавляют бис-триметилсилилкарбодиимид (86 мкл, 0.383 ммоль) и раствору дают перемешаться в течение 1 ч при комнатной температуре. Реакцию гасят ледяной водой (5 мл). Две фазы разделяют и водную фазу дважды повторно экстрагируют c помощью дихлорметана (2 мл/каждый). Объединенные органические фазы промывают рассолом, сушат над MgSO4, фильтруют, концентрируют при пониженном давлении и азеотропно отгоняют с толуолом (2 мл). В высушенный в отдельном пламени флакон объемом 4 мл помещают MeNH(OH)-HCl (11 мг, 0.167 ммоль) и растворяют его в МеОН (3 мл). К полученному раствору добавляют NaOMe (26 мкл, 25% в МеОН) и раствор перемешивают в течение 5 мин при комнатной температуре. Полученный раствор переносят c помощью шприца к полученному выше цианоимину и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи (~14 ч). По истечении этого времени реакционную
смесь концентрируют при пониженном давлении и сырое вещество очищают на ВЭЖХ (Gilson, 10-90% CH3CN/Н2О с 0.1% TFA в качестве элюента). Два диастереомера разделяют c помощью ВЭЖХ. Соответствующие фракции каждого соответствующего диастереомера объединяют и концентрируют, что дает два конечных диастереомерных продукта (1.1 мг, 0.034 ммоль, фракция А, 1.64 мг, 0.000 ммоль, фракция В, выход 23%).
М+Н=433.0 (изомер А).
М+Н=433.0 (изомер В).
Фракция А
1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 8.03 (bs, 1H), 7.98-7.95 (m, 1H), 7.82-7.72 (m, 3Н), 7.65 (t, J=8.0 Гц, 1H), 7.47 (d, J=8.0 Гц, 1H), 7.34-7.27 (m, 2Н), 7.23-7.19 (m, 3Н), 6.10 (dd, J=5.6, 1.6 Гц, 1H), 5.71 (dd, J=5.6 Гц, 2.4 Гц, 1H), 4.12 (m, 1H), 3.41 (s, 3Н), 3.25 (d, J4B=16.4 Гц, 1H), 3.09 (d, JA3=16.4 Гц, 1H), 3.05 (dd, J=14.0, 7.6 Гц, 1H), 1.78 (dd, J=14.0, 7.6 Гц, 1H) ppm.
Фракция В
1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 8.03 (m, 1H), 7.98-7.95 (m, 1H), 7.82-7.72 (m, 3Н), 7.64 (t, J=7.6 Гц, 1H), 7.46 (t, J=7.6 Гц, 1H), 7.32-7.27 (m, 2Н), 7.23-7.17 (m, 3Н), 6.08 (m, 2Н), 4.12 (t, J=4.0 Гц, 1H), 3.46 (d, JA,B=16.0 Гц, 1H), 3.34 (s, 3Н), 2.91 (d, JA,B=16.0 Гц, 1H), 2.65 (dd, J=14.0, 8.4 Гц, 1H), 1.63 (dd, J=14.0, 7.6 Гц) ppm.
Пример 13. Получение соединений 34 и 44.
Стадия 1. Получение 6-бром-4-фторспиро[циклогекс[3]ен-1,2'-инден]-1'(3'Н)-она и 6'-бром-4,4-дифторспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'(3'Н)-она (RXN 1).
В пластиковую трубку объемом 15 мл помещают 6'-бромспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1',4(3'Н)-дион (100 мг, 0.340 ммоль) и сухой силикагель (50 мг). К смеси медленно добавляют "Дезоксифтор" (De-oxy-fluor) (2 мл, 50% в толуоле). Реакции дают перемешаться в течение 2 ч. ЖХ-МС анализ показал образование фторвинильного аддукта наряду с геминальным дифтор аналогом. Реакционную смесь непосредственно переносят на набитый 12 г SiO2 картридж в 100% гексан и очищают c помощью флэш-хроматографии (ISCO, используя этилацетат/гексан в качестве элюентов). Соответствующие фракции для каждого индивидуального соединения объединяют и концентрируют при пониженном давлении, что дает 6'-бром-4-фторспиро[циклогекс[3]ен-1,2'-инден]-1'(3'Н)-он (14 мг, 0.048 ммоль) в виде твердого вещества белого цвета и 6'-бром-4,4-дифторспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'(3'Н)-он (37 мг, 0.118 ммоль) в виде твердого вещества белого цвета.
М+Н=294.9 и 296.9 (фтористый винил);
М+Н=314.9 и 316.9 (геминальный дифторид).
6'-Бром-4 -фторспиро [циклогекс [3 ] ен-1,2'-инден] -1'(3'Н)-он
1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 5 7.88 (d, J=1.6 Гц, 1Н), 7.70 (dd, J=8.0, 1.6 Гц, 1Н), 7.33 (d, J=8.0 Гц, 1Н), 5.25 (m, 1H), 3.00 (d, JA,B=17.2 Гц, 1H), 2.90 (d, JA,B=17.2 Гц, 1H), 2.52 (m, 1H), 2.39-2.35 (m, 2H), 2.09-2.02 (m, 1H), 1.87-1.81 (m, 1H), 1.63-1.58 (m, 1H) ppm. '
6'-Бром-4.4-дифторспиро [циклогексан-1,2'-инден]-1'(3 Н)-он
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 5 7.88 (d, J=2.0 Гц), 7.70 (dd, J=8.0 Гц, 2.0 Гц), 7.33 (d, J=8.0 Гц, 1H), 2.99 (s, 2H), 2.34-2.25 (m, 2H), 2.06-1.99 (m, 2H), 1.96-1.81 (m, 2H), 1.63-1.58 (m, 2H) ppm.
Стадия 2. Получение 3-(4-фтор-1'-оксо-1',3'-дигидроспиро[циклогекс[3]ен-1,2'-инден]-6'-ил)бензонитрила (RXN 2).
Во флакон объемом 20 мл помещают 6'-бром-4-фторспиро[циклогекс[3]ен-1,2'-инден]-1'(3'Н)-он (11 мг, 0.037 ммоль), 3-цианобензолбороновую кислоту (7 мг, 0.048 ммоль), PdCl2(PPh3)2 (3 мг, 0.004 ммоль) и карбонат цезия (30 мг, 0.092 ммоль). Полученную твердую смесь растворяют в смеси диоксан/вода (1 мл, 6:1 соотношение соответственно). Реакционный сосуд закрывают крышкой и дают перемешаться при 95°С в течение 1 ч. В это время смесь фильтруют через слой целита. Слой промывают дихлорметаном (1 мл) и водой (1 мл). Фильтрат разбавляют c помощью дихлорметана (2 мл) и воды (2 мл). Фазы в фильтрате разделяют. Водную фазу повторно экстрагируют c помощью дихлорметана дважды (2 мл/каждый). Объединенные органические фазы промывают рассолом, сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Сырое вещество очищают c помощью флэш-хроматографии (ISCO, 4 г SiO2 картридж, этилацетат/гексан в качестве элюентов). Соответствующие фракции объединяют и концентрируют при пониженном давлении, что дает 3-(4-фтор-1'-оксо-1',3'-дигидроспиро[циклогекс[3]ен-1,2'-инден]-6'-ил)бензонитрил (15 мг, 0.047 ммоль, количественный).
М+Н=318.0.
1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 5 7.95 (bs, 1H), 7.87 (bs, 1H), 7.84-7.80 (m, 2H), 7.66 (d, J=8.0 Гц, 1Н), 7.59-7.55 (m, 2H), 5.31-5.25 (m, 1H), 3.12 (d, JA,B=17.6 Гц, 1H), 3.03 (d, Ja3=17.6 Гц, 1H), 2.60-2.54 (m, 1H), 2.40 (m, 2Н), 2.14-2.06 (m, 1H), 1.91-1.87 (m, 1H), 1.68-1.63 (m, 1Н) ppm.
Получение 3 -(4,4-дифтор-1 '-оксо-1 ',3'-дигидроспиро [циклогексан-1,2'-инден] -6'-ил)бензонитрила
(RXN 3).
Во флакон объемом 20 мл помещают 6'-бром-4,4-дифторспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'(3'Н)-он (35 мг, 0.111 ммоль), 3-цианобензолбороновую кислоту (23 мг, 0.157 ммоль), PdCl2(PPh3)2 (8 мг, 0.011 ммоль) и карбонат цезия (91 мг, 0.279 ммоль). Полученную твердую смесь растворяют в смеси диок-сан/вода (1.1 мл, 6:1 соотношение соответственно). Реакционный сосуд закрывают крышкой и дают перемешаться при 90°С в течение 1 ч. В это время смесь фильтруют через слой целита. Слой промывают дихлорметаном (5 мл) и водой (5 мл). Фазы в фильтрате разделяют. Водную фазу повторно дважды экстрагируют c помощью дихлорметана (3 мл/каждый). Объединенные органические фазы промывают рассолом, сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Сырое вещество очищают c помощью флэш-хроматографии (ISCO, 12 г SiO2 картридж, этилацетат/гексан в качестве элю-ентов). Соответствующие фракции объединяют и концентрируют при пониженном давлении, что дает 3-(4,4-дифтор-1'-оксо-1',3'-дигидроспиро[циклогексан-1,2'-инден]-6'-ил)бензонитрил (30 мг, 0.089 ммоль, выход 80%) в виде твердого вещества белого цвета.
М+Н=338.0.
1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 5 7.94 (d, J=2.0 Гц, 1H), 7.87 (m, 1H), 7.84-7.80 (m, 2Н), 7.72-7.66 (m, 1H), 7.61-7.55 (m, 2Н), 3.11 (s, 2Н), 2.34-2.28 (m, 2Н), 2.12-2.04 (m, 2Н), 1.99-1.89 (m, 2Н), 1.64 (m, 2Н) ppm. Стадия 3. Получение соединения 34.
Во флакон объемом 20 мл помещают 3-(4-фтор-1'-оксо-1',3'-дигидроспиро[циклогекс[3]ен-1,2'-инден]-6'-ил)бензонитрил (15 мг, 0.047 ммоль) и его азеотропно отгоняют с толуолом (2 мл). Добавляют дихлорметан (3 мл), а затем TiCl4 (94 мкл, 0.094 ммоль, 1 М раствор в DCM). Реакционной смеси дают перемешаться при комнатной температуре в течение 1 ч. В это время добавляют бис-триметилсилилкарбодиимид (34 мкл, 0.151 ммоль) и раствору дают перемешаться в течение 1 ч при комнатной температуре. Реакцию гасят ледяной водой (5 мл). Две фазы разделяют и водную фазу дважды повторно экстрагируют c помощью дихлорметана (3 мл/каждый). Объединенные органические фазы промывают рассолом, сушат над MgSO4, фильтруют, концентрируют при пониженном давлении и азео-тропно отгоняют с толуолом (2 мл). В высушенный в отдельном пламени флакон объемом 4 мл помещают MeNH(OH)-HCl (4.3 мг, 0.051 ммоль) и растворяют его в МеОН (2 мл). К полученному раствору добавляют NaOMe (11 мкл, 25% в МеОН) и раствор перемешивают в течение 5 мин при комнатной температуре. Полученный раствор переносят c помощью шприца к полученному выше цианоимину и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи (~14 ч). По истечении этого времени реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и сырое вещество очищают на ВЭЖХ (Gilson, 5-90% CH3CN/Н2О с 0.1% TFA в качестве элюента). Соответствующие фракции объединяют и концентрируют, что дает конечный продукт (0.78 мг, 0.002 ммоль, выход 4%).
М+Н=389.0.
1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 8.02 (m, 1H), 7.97-7.95 (m, 1H), 7.80-7.77 (m, 2H), 7.75-7.72 (m, 1H), 7.68-7.63 (m, 1H), 7.48-7.45 (m, 1H), 5.28-5.16 (m, 1H), 3.35 (s, 3Н), 3.07 (d, JA,B=16.4 Гц, 1Н), 2.93 (d, Ja3=16.4 Гц, 1Н), 2.57-2.32 (m, 3H), 2.10-1.81 (m, 3H) ppm.
Получение соединения 44 (RXN 5).
Во флакон объемом 20 мл помещают 3-(4,4-дифтор-7-оксо-1',3'-дигидроспиро[циклогексан-1,2'-инден]-6'-ил)бензонитрил (30 мг, 0.089 ммоль) и его азеотропно отгоняют с толуолом (2 мл). Добавляют
дихлорметан (3 мл), а затем TiCl4 (178 мкл, 0.178 ммоль, 1 М раствор в DCM). Реакционной смеси дают перемешаться при комнатной температуре в течение 1 ч. В это время добавляют бис-триметилсилилкарбодиимид (64 мкл, 0.285 ммоль) и раствору дают перемешаться в течение 1 ч при комнатной температуре. Реакцию гасят ледяной водой (5 мл) и разбавляют дихлорметаном (3 мл). Две фазы разделяют и водную фазу повторно дважды экстрагируют c помощью дихлорметана (3 мл/каждый). Объединенные органические фазы промывают рассолом, сушат над MgSO4, фильтруют, концентрируют при пониженном давление и азеотропно отгоняют с толуолом (2 мл). В высушенный в отдельном пламени флакон объемом 4 мл помещают MeNH(OH)-HCl (8 мг, 0.096 ммоль) и растворяют его в МеОН (2.5 мл). К полученному раствору добавляют NaOMe (20 мкл, 25% в МеОН) и раствор перемешивают в течение 5 мин при комнатной температуре. Полученный раствор переносят c помощью шприца к полученному выше цианоимину и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи (~14 ч). По истечении этого времени реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и сырое вещество очищают на ВЭЖХ (Gilson, 10-90% CH3CN/H2O с 0.1% TFA в качестве элюента). Соответствующие фракции объединяют и концентрируют. Закристаллизовавшийся продукт лиофилизируют, что дает конечный продукт (3.01 мг, 0.007 ммоль, выход 8%). М+Н=409.0.
1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 8.01 (bs, 1Н), 7.96-7.94 (m, 1H), 7.79-7.76 (m, 2Н), 7.73-7.71 (m, 1H), 7.67-7.62 (m, 1H), 7.48 (d, J=8.0 Гц, 1H), 3.36 (s, 3Н), 3.14 (d, JA3=16.0 Гц, 1H), 3.06 (d, JA,B=16.0 Гц, 1H), 2.13-2.07 (m, 3Н), 2.00-1.76 (m, 4Н), 1.52 (m, 1Н) ppm.
Пример 14. Получение соединения 24.
Стадия 1. Получение 6'-(циклопропилэтинил)-4-этоксиспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'(3'Н)-она (RXN 1).
В круглодонную колбу объемом 25 мл помещают 6'-бром-4-этоксиспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'(3'Н)-он (200 мг, 0.621 ммоль) и его дважды азеотропно отгоняют c толуолом (5 мл/каждый). Триэтила-мин (3.0 мл) и диэтиламин (0.8 мл) добавляют и полученный раствор барботируют током азота в течение 1 мин. Затем добавляют PdCl2(PPh3)2 (22 мг, 0.031 ммоль) и CuI (6 мг, 0.032 ммоль) и снова барботируют раствор током азота в течение 1 мин. После добавления циклопропил ацетилена (600 мкл, избыток) добавляют PPh3 (16 мг, 0.061 ммоль) и раствор еще раз барботируют током азота в течение 1 мин. Колбу закрывают c помощью септы и дают перемешаться в течение ночи (~14 ч) при 56°С. В это время растворитель удаляют при пониженном давлении и сырое вещество очищают c помощью флэш-хроматографии (ISCO, 40 г SiO2 картридж, используя этилацетат/гексан в качестве растворителей). Соответствующие фракции объединяют и концентрируют при пониженном давлении, что дает 6'-(циклопропилэтинил)-4-этоксиспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'(3'Н)-он (180 мг, 0.584 ммоль, выход 94%).
М+Н=309.0.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 5 7.72 (s, 1H), 7.56 (d, J=8.0 Гц, 1H), 7.34 (d, J=8.0 Гц, 1H), 3.55 (quart., J=7.2 Гц, 2Н), 3.34 (m, 1Н), 2.99 (s, 2Н), 2.11 (m, 2Н), 1.75 (ddd, J=13.6, 13.6, 2.8 Гц, 2Н), 1.48-1.33 (m, 4Н), 1.21 (t, J=7.2 Гц, 3Н), 0.90-0.83 (m, 2Н), 0.82-0.77 (m, 2Н) ppm.
Стадия 2. Получение соединения 24 (RXN 2).
В круглодонную колбу объемом 50 мл помещают 6'-(циклопропилэтинил)-4-этоксиспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'(3'Н)-он (180 мг, 0.584 ммоль) и его дважды азеотропно отгоняют с толуолом (2 мл/каждый). Добавляют дихлорметан (20 мл), а затем TiCl4 (1.17 мл, 1.17 ммоль, 1 М раствор в DCM). Реакционной смеси дают перемешаться при комнатной температуре в течение 1 ч. В это время добавляют бис-триметилсилилкарбодиимид (420 мкл, 1.87 ммоль) и раствору дают перемешаться в течение ночи (~14 ч). Реакцию гасят ледяной водой (20 мл). Две фазы разделяют и водную фазу повторно экстрагируют c помощью дихлорметана (10 мл). Объединенные органические фазы сушат над MgSO4, фильтруют, концентрируют при пониженном давлении и азеотропно отгоняют с толуолом (2 мл). В высушенный в отдельном пламени флакон объемом 20 мл помещают MeNH(OH)-HCl (54 мг, 0.647 ммоль) и растворяют его в МеОН (15 мл). К полученному раствору добавляют NaOMe (118 мкл, 25% в МеОН) и
раствор перемешивают в течение 5 мин при комнатной температуре. Раствор переносят c помощью шприца к полученному выше цианоимину и перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. По истечении этого времени реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и сырое вещество очищают на ВЭЖХ (Gilson, 10-90% МеОН/Н2О с 0.1% TFA в качестве элюента). Соответствующие фракции объединяют и концентрируют. Концентрированный продукт лиофилизуют, что дает конечный продукт (90 мг, 0.237 ммоль, выход 41%). М+Н=380.1.
1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 7.41 (bs, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.26 (d, J=7.6 Гц, 1Н), 3.57 (m, 2Н), 3.27 (s, 3Н), 2.99 (d, JA,B=16.0 Гц, 1H), 2.93 (d, JA,B=16.0 Гц, 1H), 2.14-2.01 (m, 2Н), 1.71-1.62 (m, 2Н), 1.51-1.34 (m, 4Н), 1.17 (t, J=7.2 Гц, 3Н), 0.92-0.85 (m, 2Н), 0.75-0.71 (m, 2Н) ppm.
Пример 15. Получение соединений 26, 29 и 56.
Стадия 1.
В микроволновую трубку объемом 10 мл загружают реагент Лоуссона (0.0745 г, 0.184 ммоль), ги-дантоин (0.0758 г, 0.184 ммоль) и 1,4-диоксан (3 мл). Трубку нагревают в СЕМ микроволновом реакторе три раза, при 110°С в течение 30 мин, 140°С в течение 30 мин и 140°С в течение 30 мин соответственно. После чего растворитель упаривают при пониженном давлении, остаток очищают c помощью хроматографии на силикагеле, элюируя смесью гексан/этилацетат, что дает 0.0339 г (43%) 2-тиогидантоина в виде твердого вещества.
ЖХ-МС: t удерж=1.88 мин в 3-минутной хроматографии, m/z 427, 429 (МН+).
Стадия 2.
В микроволновую трубку объемом 10 мл загружают 2-тиогидантоин (0.0339 г), МеОН (3 мл) и 1N раствор NaOH (0.5 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 10 мин добавляют MeI (0.5 мл). Реакционную смесь нагревают в СЕМ микроволновом реакторе при 60°С в течение 10 мин и затем очищают c помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ (SunFire(tm) Prep С18 OBD(tm) 5 мкм 19x50 мм колонка, 10%^90% CH3CN/H2O, 0.1% CF3COOH более 8 мин и затем 90% CH3CN/H2O, 0.1% CF3COOH более 2 мин, скорость потока 20 мл/мин), что дает 0.0180 г (50%) 3-метил-2-(метилтио)-3,5-дигидроимидазол-4-она.
ЖХ-МС: t удерж=2.17 мин в 3-минутной хроматографии, m/z 455, 457 (МН+).
Стадия 3. Получение соединения 56.
В микроволновую трубку объемом 10 мл загружают 3-метил-2-(метилтио)-3,5-дигидроимидазол-4-он (0.0180 г), NH4I (0.600 г), 1,4-диоксан (1 мл) и 7 М раствор NH3 в МеОН (4 мл). Трубку нагревают в СЕМ микроволновом реакторе при 120°С в течение 1 ч. Реакционную смесь очищают c помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ (SunFire(tm) Prep С18 OBD(tm) 5 мкм 19x50 мм колонка, 10%ч> -90% CH3CN/H2O, 0.1% CF3COOH более 8 мин и затем 90% CH3CN/H2O, 0.1% CF3COOH более 2 мин, скорость потока 20 мл/мин), что дает трифторацетат соединения 56.
ЖХ-МС: t удерж=1.80 мин в 3-минутной хроматографии, m/z 424, 426 (МН+).
1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 7.46-6.89 (m, 7Н), 5.62-5.56 (m, 1H), 5.26-5.22 (m, 1H), 3.11 (s, 3Н), 2.90-2.58 (m, 6H), 1.74-1.67 (m, 2H).
Стадия 4. Получение соединения 26 и 29.
В микроволновую трубку объемом 10 мл загружают соединение 56 (0.0040 г), 3-цианофенилбороновую кислоту (0.0462 г), Cs2CO3 (0.2225 г), PdCl2(PPh3) (0.0142 г), 1,4-диоксан (4 мл), и Н2О (0.5 мл). Трубку нагревают в СЕМ микроволновом реакторе при 110°С в течение 30 мин. Реакционную смесь очищают c помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ (SunFire(tm) Prep С18 OBD(tm) 5 мкм 19x50 мм
колонка, 10%^90% CH3CN/H2O, 0.1% CF3COOH более 8 мин и затем 90% CH3CN/H2O, 0.1% CF3COOH более 2 мин, скорость потока 20 мл/мин), что дает трифторацетат соединения 29. ЖХ-МС: t удерж=1.86 мин в 3-минутной хроматографии, m/z 447 (МН+).
1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 7.93-6.92 (m, 11Н), 5.63-5.58 (m, 1H), 5.28-5.24 (m, 1H), 3.13 (s, 3Н), 3.02-2.59 (m, 6Н), 1.82-1.70 (m, 2Н).
В микроволновую трубку объемом 10 мл загружают соединение 56 (0.0068 г), 3-хлор-5-фторфенилбороновую кислоту (0.0782 г), Cs2CO3 (0.2277 г), PdCl2(PPh3)2 (0.0127 г), 1,4-диоксан (4 мл) и Н2О (0.5 мл). Трубку нагревают в СЕМ микроволновом реакторе при 110°С в течение 30 мин. Реакционную смесь очищают c помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ (SunFire(tm) Prep C18 OBD(tm) 5 мкм 19x50 мм колонка, 10%^90% CH3CN/H2O, 0.1% CF3COOH более 8 мин и затем 90% CH3CN/H2O, 0.1% CF3COOH более 2 мин, скорость потока 20 мл/мин), что дает трифторацетат соединения 26.
ЖХ-МС: t удерж=2.27 мин в 3-минутной хроматографии, m/z 474, 476 (МН+).
1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 7.62-6.75 (m, 10Н), 5.62-5.56 (m, 1H), 5.27-5.23 (m, 1Н), 3.12 (s, 3Н), 3.00-2.56 (m, 6Н), 1.77-1.68 (m, 2Н).
19F ЯМР (376 МГц, CD3OD): 5 -113.11 (m). Пример 16. Получение соединения 67.
Стадия 1. 2-(5-Бром-2-фторфенил)-2-(триметилсилокси)ацетонитрил.
К раствору 5-бром-2-фторбензальдегида (2.1385 г, 10.53 ммоль) и DMAP (0.0146 г, 0.12 ммоль, 0.011 экв.) в CH3CN (20 мл) по каплям c помощью шприца добавляют TMSCN (1.4086 г, 14.20 ммоль, 1.35 экв.) в атмосфере азота при комнатной температуре. Спустя 4 ч растворитель удаляют при пониженном давлении. Сырой продукт непосредственно используют на следующей стадии без дополнительной
очистки.
Стадия 2. (5-Бром-2-фторфенил)(7-гидрокси-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензо[7]аннулен-7-ил)метанон.
К раствору 2-(5-бром-2-фторфенил)-2-(триметилсилокси)ацетонитрила (10.53 ммоль), полученного, как описано выше, в ТГФ (10 мл) добавляют LiHMDS (1.0 М в ТГФ, 11 мл, 11 ммоль, 1.05 экв.) c помощью шприца в атмосфере азота при -78°С. Спустя 1.25 ч добавляют по каплям с помощью канюли раствор 5,6,8,9-тетрагидро-7H-бензоциклогептен-7-она (1.6550 г, 10.33 ммоль, 0.98 экв.) в ТГФ (16 мл). Результирующей смеси позволяют медленно нагреться до 7°С в течение более 16 ч. Смесь затем обрабатывают 2N раствором HCl (25 мл) и МеОН (75 мл). Результирующий раствор интенсивно перемешивают при комнатной температуре в течение 22 ч и растворители удаляют при пониженном давлении. Остаток экстрагируют дважды c помощью CH2Cl2, сушат над Na2SO4. После чего растворитель упаривают при пониженном давлении, остаток очищают c помощью хроматографии на силикагеле, элюируя смесью гексан/этилацетат, что дает 1.6570 г (44% после двух стадий) (5-бром-2-фторфенил)(7-гидрокси-6,7,8,9-тетрагидро-5H-бензо[7]аннулен-7-ил)метанона в виде твердого вещества.
ЖХ-МС: t удерж=2.02 мин в 3-минутной хроматографии, m/z 345, 347 (М-Н2О)+.
1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 5 7.54-7.49 (m, 1H), 7.41-7.38 (m, 1H), 7.13 (m, 4H), 7.01-6.97 (m, 1H), 3.43-3.36 (m, 2H), 3.31 (s, 1H), 2.64-2.59 (m, 2H), 2.00-1.88 (m, 4H). 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3): 5 -113.01.
13C ЯМР (CDCl3, 100 МГц): 5 205.59, 157.47 (d, J=249.2 Гц), 142.18, 134.95 (d, J=8.4 Гц), 131.18 (d, J=3.8 Гц), 128.93, 128.24 (d, J=19.9 Гц), 126.40, 117.89 (d, J=24.5 Гц), 116.81 (d, J=3.1 Гц), 81.65, 35.21, 35.19, 29.25.
Стадия 3. 5'-Бром-5,6,8,9-тетрагидро-3'Н-спиро[бензо[7]аннулен-7,2'-бензофуран]-3'-он.
Смесь (5-бром-2-фторфенил)(7-гидрокси-6,7,8,9-тетрагидро-5H-бензо[7]аннулен-7-ил)метанона
(1.3739 г, 3.78 ммоль) и 60% NaH (0.5900 г, 14.75 ммоль) в ТГФ (20 мл) нагревают при 100°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждают на бане со льдом и гасят с помощью 2 М раствора HCl (5 мл), экстрагируют этилацетатом, сушат над Na2SO4. После того как растворители упаривают, остаток очищают c помощью хроматографии на силикагеле, элюируя смесью гексан/этилацетат, что дает 0.9170 г (71%) 5'-бром-5,6,8,9-тетрагидро-3'Н-спиро[бензо[7]аннулен-7,2'-бензофуран]-3'-он в виде твердого вещества. ЖХ-МС: t удерж=2.31 мин в 3-минутной хроматографии, m/z 343, 345 (МН+).
1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 5 7.79-7.78 (m, 1H), 7.73-7.71 (m, 1H), 7.17 (m, 4H), 7.11-7.09 (m, 1H), 3.41-3.35 (m, 2H), 2.78-2.75 (m, 2H), 1.95-1.85 (m, 4H).
13C ЯМР (CDCl3, 100 МГц): 5 201.53, 169.46, 141.50, 140.56, 128.93, 127.47, 126.62, 121.63, 115.61, 114.15, 92.58, 32.98, 29.67.
Стадия 4. N-(5'-бром-5,6,8,9-тетрагидро-3'Н-спиро[бензо[7]аннулен-7,2'-бензофуран]-3'-илиден)цианамид.
К раствору 5'-бром-5,6,8,9-тетрагидро-3'Н-спиро[бензо[7]аннулен-7,2'-бензофуран]-3'-она (0.1660 г, 0.48 ммоль) в CH2Cl2 (5 мл) по каплям при комнатной температуре добавляют TiCl4 (1.0 М раствор в CH2Cl2, 1.0 мл, 1.0 ммоль). Реакционная смесь превращается в оранжевый осадок в течение нескольких минут. Спустя 1 ч при помощи шприца добавляют 1,3-бис-(триметилсилил)карбодиимид (0.30 мл, 1.32 ммоль). Осадок исчезает и реакционная смесь превращается в раствор красного цвета. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 ч и затем гасят при помощи льда, экстрагируют c помощью CH2Cl2, сушат над Na2SO4. После того как растворитель удаляют при пониженном давлении, сырой продукт непосредственно используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
ЖХ-МС: t удерж=2.27 мин в 3-минутной хроматографии, m/z 367, 369 (МН+).
Стадия 5. Получение соединения 67.
К суспензии N-(5'-бром-5,6,8,9-тетрагидро-3'Н-спиро[бензо[7]аннулен-7,2'-бензофуран]-3'-илиден)цианамида (0.48 ммоль), полученного, как описано выше, в EtOH (20 мл) добавляют смесь гидрохлорида метилгидроксиамина (0.0986 г, 1.18 ммоль) и CH3ONa (25 мас.% в МеОН, 0.25 мл, 1.10 ммоль) в МеОН (10 мл). Спустя 16 ч реакционную смесь очищают c помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ (SunFire Prep C18 OBD 5 мкм 19x50 мм колонка, 10%ч> -90% CH3CN/H2O, 0.1% CF3COOH более 8 мин и затем 90% CH3CN/H2O, 0.1% CF3COOH более 2 мин, скорость потока 20 мл/мин), что дает триф-торацетат соединения 67.
ЖХ-МС: t удерж=1.43, 1.58 мин в 3-минутной хроматографии, m/z 414, 416 (МН+).
1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 7.81-6.83 (m, 7H), 3.37-3.30 (m, 2Н), 2.70-2.64 (m, 2Н), 2.07-2.02 (m, 2Н), 1.78-1.72 (m, 2Н).
Пример 17. Получение соединения 25.
^V^r^V0^ ***** ^YY^A MelAsfcO ^°Y^W°"4 LAiHc
О о
о он о
Стадия 1. Диметил 3 -гидроксипентандиоат.
К смеси диметил 3-оксопентандиоата (20 г, 115 ммоль) в безводном МеОН (140 мл) маленькими порциями добавляют NaBH4 (2.33 г, 63.18 ммоль) в течение более 10 мин. Смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре и концентрируют. Добавляют воду и EtOAc и органическую фазу отделяют и сушат. Объединенный органический слой концентрируют, что дает сырой продукт, который очищают колоночной хроматографией, что дает диметил 3-гидроксипентандиоат (9 г, 44%).
1Я ЯМР (CDC13): 2.51 (m, 4Н), 3.43 (т, Ш), 3.70 (т, 6Н), 4.45 (т, Ш).
"VYY°S м"^° ЛППГ
О ОН О о <х о
Стадия 2. Диметил 3-метоксипентандиоат.
К раствору диметил 3-гидроксипентандиоата (9 г, 51.1 ммоль) в ДМФА (70 мл) добавляют Ag2O (35.5 г, 154.3 ммоль) и иодметан (48.2 г, 339.2 ммоль) при охлаждении c помощью льда. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь фильтруют и фильтрат промывают водой. Эфир добавляют и органический слой сушат и концентрируют, что дает сырой продукт, который очищают колоночной хроматографией, что дает диметил 3-метоксипентандиоат (8 г, 82%). 1Я ЯМР (CDCI3): 2.48 (m, 4Н), 3.21 (т, ЗН), 3.50 (т, 6Н), 3.85 (s, Ш).
Hex -ОН
Стадия 3. 3-Метоксипентан-1,5-диол.
К перемешиваемой суспензии LAH (1.77 г, 46.6 ммоль) в ТГФ (40 мл) в атмосфере N2, охлажденной до 0°С, добавляют диметил 3-метоксипентандиоат (3.7 г, 19.5 ммоль). Смесь перемешивают в течение ночи. Водный раствор NaOH (1N, 12 мл) добавляют при 0°С. Смесь фильтруют и лепешку промывают c помощью EtOAc 3 раза. Фильтрат сушат и концентрируют, что дает 3-метоксипентан-1,5-диол (1 г, 38%).
1Я ЯМР (CDCI3): 1.75 (m, 4Н), 2.62 (s, 2Н), 3.37 (т, ЗН), 3.6 (т, 2Н), 3.7 (т, 4Н).
Стадия 4. 1,5-Дибром-3-метоксипентан.
К раствору 3-метоксипентан-1,5-диола (1 г, 7.46 ммоль) в DCM (10 мл) добавляют PPh3 (5.77 г, 22.05 ммоль) и CBr4 (4.87 г, 14.7 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивают при 0°С в течение 2 ч. Смесь фильтруют и фильтрат концентрируют, что дает остаток, который очищают колоночной хроматографией, что дает 1,5-дибром-3-метоксипентан (1.2 г, 62%).
1Я ЯМР (CDCI3): 2.0 (m, 4Н), 3.3 (т, ЗН), 3.37 (т, 4Н), 3.5 (т, Ш), 3.7 (т, 4Н).
ЫаН
Стадия 5. 6'-Бром-4-метоксиспиро [циклогексан-1,2'-инден]-1'(3 'Н)-он.
К смеси 6-бром-2,3-дигидро-1Н-инден-1-она (1.037 г, 4.94 ммоль) и 1,5-дибром-3-метоксипентана (1.2 г, 4.94 ммоль) в ТГФ (16 мл) добавляют NaH (237.12 мг, 60%, 9.88 ммоль) при комнатной температуре. Смесь кипятят в течение 3 ч. Смесь гасят водой и экстрагируют c помощью EtOAc. Органический слой сушат и концентрируют, что дает остаток, который очищают c помощью колоночной хроматографии, что дает 6'-бром-4-метоксиспиро[циклогексан-1,2'-инден]-Г(3'Н)-он (60 мг, 4%).
Стадия 6. 3 -(4-Метокси- 1'-оксо-1',3'-дигидроспиро [циклогексан-1,2'-инден] -6'-ил)бензонитрил.
К раствору 6'-бром-4-метоксиспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'(3'Н)-она (40 мг, 0.130 ммоль) и 3-цианофенилбороновой кислоты (30.5 мг, 0.208 ммоль) в Cs2CO3 (2 M, 0.247 мл) и 1,4-диоксана (1.2 мл) в атмосфере N2 добавляют Pd(PPh3)2Cl2 (7.5 мг). Смесь перемешивают при 100°С в течение 6 мин. После
охлаждения до комнатной температуры органический слой сушат и концентрируют, что дает остаток, который очищают с помощью ТСХ, что дает 3-(4-метокси-1'-оксо-1',3'-дигидроспиро[циклогексан-1,2'-инден]-6'-ил)бензонитрил (20 мг, 46%).
Стадия 7. (E)-N-(5 '-(3 -цианофенил)-4-метоксиспиро [циклогексан-1,2'-инден] -3'(1 'Н)-
илиден)цианамид.
К раствору 3-(4-метокси-1'-оксо-1',3'-дигидроспиро[циклогексан-1,2'-инден]-6'-ил)бензонитрила (30 мг, 0.09 ммоль) в CH2Cl2 (3 мл) добавляют TiCl4 (0.2 мл). Раствор перемешивают в микроволновой печи при 50°С в течение 5 мин. Затем добавляют бис-триметилсилилкарбодиимид (0.2 мл, 0.146 ммоль). Результирующую смесь перемешивают в микроволновой печи при 60°С в течение 10 мин. Реакционную смесь выливают в ледяную воду, экстрагируют c помощью DCM. Объединенные органические фазы сушат над безводным Na2SO4 и фильтруют. Фильтрат концентрируют, что дает (E)-N-(5'-(3-цианофенил)-4-метоксиспиро[циклогексан-1,2'-инден]-3'(ГН)-илиден)цианамид (30 мг, сырой).
Стадия 8. Получение соединения 25.
К раствору гидрохлорида метилгидроксиламина (7 мг, 0.085 ммоль) в безводном МеОН (1 мл) добавляют NaOMe (25% в МеОН (мас.%), 0.017 мл), а затем (E)-N-(5'-(3-цианофенил)-4-метоксиспиро[циклогексан-1,2'-инден]-3'(1'H)-илиден)цианамид (30 мг, 0.085 ммоль). После перемешивания в течение 15 мин растворитель удаляют в вакууме. Остаток снова растворяют в DCM (5 мл). Смесь фильтруют и растворитель удаляют, что дает остаток, который очищают c помощью препаративной ВЭЖХ, что дает соединение 25 (2.35 мг, 7%).
1H ЯМР (MeOD): 1.37 (m, 4Н), 1.77 (m, 3Н), 2.09 (m, 2H), 3.03 (m, 1H), 3.23 (m, 1H), 3.32 (m, 3Н), 3.45 (m, 3Н), 7.45 (m, 1H), 7.75 (m, 4Н), 8.0 (m, 2Н).
Пример 18. Получение соединения 46.
TMSN=C=NTMS
Стадия 1. 2-(2-Карбоксиэтил)бензойная кислота.
Смесь 2-(2-карбоксивинил)бензойной кислоты (5 г, 26 ммоль) в МеОН (45 мл) барботируют c помощью Н2 (10 psi) при комнатной температуре в течение ночи. Смесь фильтруют и фильтрат концентрируют, что дает 2-(2-карбоксиэтил)бензойную кислоту (5.2 г, 100%).
*H ЯМР (CDC13): 2.61 (m, 2Н), 3.21 (m, 2Н), 7.22 (m, 2Н), 7.38 (m, Ш), 7.88 (m, Ш).
Стадия 2. Метил 2-(3-метокси-3-оксопропил)бензоат.
Концентрированную H2SO4 (1.7 мл) добавляют по каплям к смеси 2-(2-карбоксиэтил)бензойной кислоты (5 г, 25.9 ммоль) в МеОН (21 мл) при охлаждении c помощью льда. Смесь кипятят в течение ночи. Смесь концентрируют и добавляют EtOAc. Органический слой сушат и концентрируют, что дает метил 2-(3-метокси-3-оксопропил)бензоат (5.75 г, 100%).
1Н ЯМР (CDCl3): 2.67 (m, 2H), 3.28 (m, 2Н), 3.57 (s, 3Н), 3.91 (s, 3Н), 7.27 (m, 2Н), 7.44 (m, 1H), 7.92 (m, 1H).
Стадия 3. 3-(2-(Гидроксиметил)фенил)пропан-1-ол.
К перемешиваемому раствору LAH (1.89 г, 49.77 ммоль) в Et2O (40 мл) в атмосфере N2, охлажденному до 0°С, добавляют AlCl3 (1.6 г, 11.8 ммоль). Смеси дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение 30 мин. Смесь метил 2-(3-метокси-3-оксопропил)бензоата (2 г, 9 ммоль) в Et2O добавляют по каплям. Смесь перемешивают в течение ночи. Водный раствор NaOH (1N, 12 мл) добавляют при 0°С. Смесь фильтруют и фильтровальную лепешку промывают c помощью EtOAc 3 раза. Фильтрат сушат и концентрируют, что дает 3-(2-(гидроксиметил)фенил)пропан-1-ол (1.46 г, 98%).
1Я ЯМР (CDCI3): 1.85 (m, 2Н), 2.77 (m, 2Н), 3.52 (m, 2Н), 4.62 (s, 2Н), 7.23 (m, 2Н), 7.27 (m, 2Н).
Стадия 4.1-(Бромметил)-2-(3-бромпропил)бензол.
К раствору 3-(2-(гидроксиметил)фенил)пропан-1-ола (1.46 г, 8.85 ммоль) в DCM (40 мл) добавляют PPh3 (6.95 г, 26.5 ммоль) и CBr4 (5.86 г, 17.7 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь концентрируют, что дает остаток, который очищают колоночной хроматографией, что дает 1-(бромметил)-2-(3-бромпропил)бензол (2.27 г, 88%).
Стадия 5. 6'-Бром-5,7,8,9-тетрагидроспиро[бензо[7]аннулен-6,2'-инден]-1'(3'H)-он.
К смеси 6-бром-2,3-дигидро-1Н-инден-1-она (1.2 г, 5.71 ммоль) и 1-(бромметил)-2-(3-бромпропил)бензола (1.66 г, 5.71 ммоль) в ТГФ (40 мл) добавляют NaH (457 мг, 60%, 11.42 ммоль) при комнатной температуре. Смесь кипятят в течение 2 ч. Смесь гасят водой и экстрагируют c помощью EtOAc. Органический слой сушат и концентрируют, что дает остаток, который очищают колоночной хроматографией, что дает 6'-бром-5,7,8,9-тетрагидроспиро[бензо[7]аннулен-6,2'-инден]-1'(3'Н)-он (420
мг, 22%).
Стадия 6. 3-(1'-Оксо-1',3',5,7,8,9-гексагидроспиро[бензо[7]аннулен-6,2'-инден]-6'-ил)бензонитрил.
К раствору 6'-бром-5,7,8,9-тетрагидроспиро[бензо[7]аннулен-6,2'-инден]-1'(3'H)-она (200 мг, 0.59 ммоль) и 3-цианофенилбороновой кислоты (130 мг, 0.885 ммоль) в Cs2CO3 (2 М, 1 мл) и 1,4-диоксане (4.2 мл) в атмосфере N2 добавляют Pd(PPh3)2Cl2 (20 мг). Смесь перемешивают при 100°С в течение 0.7 ч. Затем охлаждают до комнатной температуры, органический слой сушат и концентрируют, что дает остаток, который очищают с помощью ТСХ, что дает 3-(1'-оксо-1',3',5,7,8,9-гексагидроспиро[бензо[7]аннулен-6,2'-инден]-6'-ил)бензонитрил (120 мг, 56%).
Стадия 7. N-(5'-(3-цианофенил)-5,7,8,9-тетрагидроспиро[бензо[7]аннулен-6,2'-инден]-3'(1'H)-илиден)цианамид.
К раствору 3-(1'-оксо-1',3',5,7,8,9-гексагидроспиро[бензо[7]аннулен-6,2'-инден]-6'-ил)бензонитрила
(31 мг, 0.086 ммоль) в CH2Cl2 (2 мл) добавляют TiCl4 (66 мг). Раствор перемешивают в микроволновой
печи при 50°С в течение 5 мин. Затем добавляют бис-триметилсилилкарбодиимид (112 мг, 0.6 ммоль).
Результирующую смесь перемешивают в микроволновой печи при 60°С в течение 10 мин. Реакционную
смесь выливают в воду со льдом, экстрагируют c помощью DCM. Объединенные органические фазы су-
шат над безводным Na2SO4 и фильтруют. Фильтрат концентрируют, что дает №(5'-(3-цианофенил)-
5,7,8,9-тетгзагидроспиро[бензо (50 мг, сырой).
Стадия 8. Получение соединения 46.
К раствору гидрохлорида метилгидроксиламина (13 мг, 0.13 ммоль) в безводном МеОН (2 мл) добавляют NaOMe (25% в МеОН (мас.%), 5 капель), затем №(5'-(3-цианофенил)-5,7,8,9-тетрагидроспиро[бензо[7]аннулен-6,2'-инден]-3'(1'H)-илиден)цианамид (50 мг, 0.13 ммоль). После перемешивания в течение 10 мин растворитель удаляют в вакууме. Остаток снова растворяют в DCM (5 мл). Смесь фильтруют и растворитель удаляют, что дает остаток, который очищают c помощью препаративной ВЭЖХ, что дает соединение 46 (2.38 мг, 4%).
1Н ЯМР (MeOD): 1.41 (m, 1H), 1.72-2.23 (m, 3H), 2.46 (m, 2H), 2.81 (m, 3Н), 3.08 (m, 1H), 3.32 (m, 3H), 6.62 (m, 1H), 7.02 (m, 3H), 7.21 (m, 1H), 7.62 (m, 4H), 7.92 (m, 2H).
Пример 19. Получение соединения 48.
Стадия 1. 2-Аллил-3,4-дифторбензойная кислота.
К раствору TMEDA (32.2 г, 0.278 моль) в сухом ТГФ (150 мл) добавляют втор-BuLi (1.3 М, 0.278 моль, 214 мл) при -78°С. Смесь перемешивают при этой температуре в течение 0.5 ч и затем по каплям добавляют раствор 3,4-дифторбензойной кислоты (20 г, 0.127 моль) в ТГФ (100 мл). После перемешивания в течение 1 ч добавляют CuBr.DMS (3.9 г, 0.019 моль, 15% моль), а затем 3-бромпроп-1-ен (46 г, 0.38 моль) в 50 мл ТГФ. Реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры и гасят водой. Водный слой промывают c помощью Et2O и подкисляют 4N водным раствором HCl. Смесь экстрагируют c помощью Et2O. Органический слой промывают рассолом, сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют, что дает 2-аллил-3,4-дифторбензойную кислоту (22 г, 55%).
1Я ЯМР (CDC13): 3.91 (d, 2Н), 5.06 (m, 2Н), 6.01 (т, Ш), 7.12 (т, Ш), 7.90 (т, Ш).
Стадия 2. 3,4-Дифтор-2-(2-гидроксиэтил)бензойная кислота.
Поток О3 барботируют через раствор 2-аллил-3,4-дифторбензойной кислоты (13 г, 0.065 моль) в абсолютном CH2Cl2 (200 мл) при -78°С до тех пор, пока смесь не станет синего цвета. Затем к описанной выше смеси добавляют NaBH4 (7.25 г, 0.196 моль) и конечную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Раствор концентрируют. Добавляют воду при 0°С, смесь подкисляют путем добавления 6N водного раствора HCl и экстрагируют c помощью EtOAc. Органический слой промывают рассолом, сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют, что дает 3,4-дифтор-2-(2-гидроксиэтил)бензойную кислоту (8.2 г, сырой).
Стадия 3. 2-(2,3-Дифтор-6-(гидроксиметил)фенил)этанол.
К раствору LiAlH4 (2.45 г, 0.065 моль) в ТГФ (30 мл) добавляют 3,4-дифтор-2-(2-гидроксиэтил)бензойную кислоту (8.7 г, 0.043 моль) в ТГФ (60 мл) при 0°С. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию гасят c помощью 3 мл Н2О, а затем водным раствором NaOH (3 мл, 10%). Раствор фильтруют и фильтрат концентрируют, что дает остаток, который очищают путем хроматографии, что дает 2-(2,3-дифтор-6-(гидроксиметил)фенил)этанол (2.5 г, 31%).
1Я ЯМР (CDCI3): 2.99 (m, 2Н), 3.58 (s, 2Н), 3.83 (t, 2Н), 4.52 (s, 2Н), 7.03 (т, 2Н).
Стадия 4. 2-(2-Бромэтил)-1-(бромметил)-3,4-дифторбензол.
К раствору 2-(2,3-дифтор-6-(гидроксиметил)фенил)этанола (2.5 г, 13.3 ммоль) и CBr4 (10.9 г, 33 ммоль) в DCM (100 мл) порциями добавляют PPh3 (8.65 г, 33 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Раствор концентрируют. Остаток повторно растворяют в Et2O и фильтруют. Фильтрат концентрируют, что дает сырой продукт, который очищают c помощью хроматографии, что дает 2-(2-бромэтил)-1-(бромметил)-3,4-дифторбензол (3.2 г, 77%).
Стадия 5. 6-Бром-5',6'-дифтор-3',4'-дигидро-1'H-спиро[инден-2,2'-нафтален]-1(3H)-он. К раствору 2-(2-бромэтил)-1-(бромметил)-3,4-дифторбензола (3 г, 9.62 ммоль) и 6-бром-2,3-дигидро-1Н-инден-1-она (2.03 мг, 9.62 ммоль) в ТГФ (20 мл) добавляют NaH (0.58 мг, 14.43 ммоль) и
*H ЯМР (CDCI3): 3.37 (t, 2Н), 3.63 (t, 2Н), 4.53 (s, 2Н), 7.11 (m, 2Н).
смесь кипятят в течение 2 ч. Реакцию охлаждают и гасят ледяной водой. Смесь экстрагируют c помощью EtOAc. Органический слой промывают рассолом, сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют, что дает остаток, который очищают c помощью препаративной ТСХ, что дает 6-бром-5',6'-дифтор-3',4'-дигидро-1'H-спиро[инден-2,2'-нафтален]-1(3H)-он (1.6 г, 46%).
1H ЯМР (CDCl3): 1.68 (m, 1H), 2.01 (m, 1H), 2.47 (d, 1H), 2.72 (m, 2H), 2.89 (d, 1H), 3.07 (m, 2H), 6.71 (m, 1H), 6.86 (m, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.92 (s, 1H).
Стадия 6. (Z)-N-(5-бром-5',6'-дифтор-3',4'-дигидро-1'H-спиро[инден-2,2'-нафталин]-3(1H)-илиден)цианамид.
К раствору 6-бром-5',6'-дифтор-3',4'-дигидро-1'H-спиро[инден-2,2'-нафтален]-1(3H)-она (150 мг, 0.41 ммоль) в сухом CH2Cl2 (1 мл) по каплям добавляют TiCl4 (1 М раствор в DCM, 0.124 ммоль) в течение 15 мин и перемешивают в течение 1 ч. Затем к этой смеси по каплям добавляют бис-триметилсилилкарбодиимид (234 мг, 1.24 ммоль). Результирующую смесь перемешивают в течение ночи. Реакционную смесь выливают в воду со льдом, экстрагируют c помощью CH2Cl2. Объединенный органический слой промывают рассолом, сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют, что дает (Z)-N-(5-бром-5',6'-дифтор-3',4'-дигидро-1'H-спиро[инден-2,2'-нафталин]-3(1H)-илиден)цианамид (180 мг, сырой), который используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 7. Соединение 48а.
К раствору MeNHOH.HCl (39 мг, 0.47 ммоль) в безводном МеОН (5 мл) добавляют NaOMe (25 мас.% в МеОН, 91 мг, 0.42 ммоль), а затем (Z)-N-(5-бром-5',6'-дифтор-3',4'-дигидро-1'H-спиро[инден-2,2'-нафталин]-3(Ш)-илиден)цианамид (180 мг, 0.47 ммоль). После перемешивания в течение 5 мин растворитель удаляют в вакууме. Остаток повторно растворяют в CH2Cl2 и фильтруют. Фильтрат концентрируют, что дает остаток, который очищают c помощью препаративной ТСХ, что дает соединение 48а (50
мг, 24%).
1Н ЯМР (MeOD): 1.72 (m, 1H), 2.09 (m, 1H), 2.32 (d, 1H), 2.53 (m, 1H), 2.69 (m, 2H), 2.97 (m, 2H), 3.06 (d, 3H), 6.76 (m, 1H), 6.88 (m, 1H), 6.98 (m, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.43 (m, 1H).
Стадия 8. Соединение 48.
К Pd(PPh3)2Cl2 (10 мг) в колбе объемом 10 мл в атмосфере N2 последовательно добавляют соединение 48а (50 мг, 0.146 ммоль) в 1,4-диоксане (1 мл), Cs2CO3 (2N, 0.2 мл) и 3-цианофенилбороновую кислоту (43 мг, 0.29 ммоль). Смесь нагревают при 110°С в атмосфере N2 под действием микроволнового излучения в течение 20 мин. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, что дает остаток, который очищают c помощью препаративной ТСХ и ВЭЖХ, что дает соединение 48 (6.73 мг, 10%).
1Н ЯМР (MeOD): 1.48 (m, 1H), 2.03 (m, 1H), 2.51 (d, 1H), 2.77 (m, 2H), 2.93-3.13 (m, 3H), 3.37 (m, 3H), 6.88 (m, 1H), 7.03 (m, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.62-7.83 (m, 4H), 7.97 (m, 2H).
Пример 20. Получение соединения 22. суон
оа. - °^
Стадия 1. 2,2'-(1,2-Фенилен)диэтанол.
К раствору 2,2'-(1,2-фенилен)диуксусной кислоты (10 г, 51.5 ммоль) в ТГФ (100 мл) по каплям добавляют к LAH в ТГФ (90 мл), смесь кипятят в течение 18 ч. Смесь охлаждают в бане со льдом и осторожно по каплям добавляют воду (8 мл), а затем 1N раствор NaOH (8 мл), затем убирают баню со льдом, медленно при перемешивании добавляют воду до тех пор, пока серый осадок не станет белым. Смесь фильтруют и фильтрат концентрируют, что дает сырой 2,2'-(1,2-фенилен)диэтанол (8 г, 94%).
1Я ЯМР (CDC13): 2.02 (s, ЗН), 2.97 (m, 4Н), 3.83 (т, 2Н), 4.12 (т, Ш), 4.24 (t, Ш), 7.19 (т, 4Н).
Стадия 2. 1,2-бис-(2-Бромэтил)бензол.
К раствору 2,2'-(1,2-фенилен)диэтанола (5 г,30.1 ммоль), пербромметана (24.7 г, 75.3 ммоль) в DCM (200 мл) добавляют трифенилфосфин (19.73 г, 75.3 ммоль) при 0°С, смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Смесь концентрируют, повторно растворяют в Et2O, фильтруют, органический слой концентрируют, что дает сырой продукт, который очищают колоночной хроматографией, что дает 1,2-бис-(2-бромэтил)бензол (2.3 г, 26%).
*Н ЯМР (CDCI3): 3.12 (t, 4Н), 3.47 (t, 4Н), 7.16 (m, 4Н).
осе
Стадия 3. 6'-Бром-5,6,8,9-тетрагидроспиро[бензо[7]аннулен-7,2'-инден]-1'(3'Н)-он.
К смеси 6-броминдан-1-она (300 мг, 1.43 ммоль), 1,2-бис-(2-бромэтил)бензола (414.3 мг, 1.43 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляют NaH (114 мг, 2.86 ммоль) при комнатной температуре, смесь кипятят в течение 2 ч. Смесь гасят водой, концентрируют, затем экстрагируют c помощью DCM, промывают рассолом, сушат над Na2SO4, концентрируют до 6'-бром-5,6,8,9-тетрагидроспиро[бензо[7]аннулен-7,2'-инден]-1'(3'Н)-она (20 мг, 5%).
Стадия илиден)цианамид.
К раствору 6'-бром-5,6,8,9-тетрагидроспиро[бензо[7]аннулен-7,2'-инден]-1'(3'Н)-она (20 мг, 0.059 ммоль) в DCM (2 мл) по каплям добавляют TiCl4 (44.7 мг, 0.235 ммоль), смесь перемешивают при 50°С в
атмосфере Ar2 под действием микроволнового излучения в течение 20 мин, по каплям добавляют N,N-метандиилиден-бис-(1,1,1-триметилсиланамин) (43.8 мг, 0.235 ммоль). Смесь перемешивают при 60°С в атмосфере Ar2 под действием микроволнового излучения в течение 10 мин и повторяют ту же операцию еще один раз и затем выливают в ледяную воду (10 мл). Водный слой экстрагируют c помощью CH2Cl2, который объединяют с органическим слоем. Органический слой сушат и концентрируют, что дает сырой ^)^-(5'-бром-5,6,8,9-тетрагидроспиро [бензо [7]аннулен-7,2'-инден] -3'(1 'Щ-илиде^цианамид (20 мг, 4%).
Стадия 5. Соединение 22а.
К раствору гидрохлорида N-метилгидроксиламина (4.59 мг, 0.055 ммоль) в МеОН (3 мл) добавляют MeONa (0.02 мл, 25 мас.% в МеОН), а затем ^)-№(5'-бром-5,6,8,9-тетрагидроспиро[бензо[7]аннулен-7,2'-инден]-3'(1'Н)-илиден)цианамид (20 мг, 0.055 ммоль). После перемешивания в течение 10 мин растворитель удаляют в вакууме, что дает сырое соединение 22а (20 мг).
Стадия 6. Соединение 22.
К Pd(PPh3)2Cl2 (10 мг) в трубке объемом 10 мл в атмосфере Ar2 последовательно добавляют соединение 1 (20 мг, 0.049 ммоль) в 1,4-диоксане (1 мл), Cs2CO3 (2N, 0.3 мл) и 3-цианофенилбороновую кислоту (14.4 мг, 0.097 ммоль). Смесь нагревают в микроволновом излучении при 120°С в течение 25 мин. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, что дает остаток, который очищают c помощью препаративной ТСХ и затем c помощью препаративной ВЭЖХ, что дает чистое соединение 22 (1.12 мг, 5%).
1Н ЯМР (MeOD): 1.53 (t, 0.7H), 1.71 (m, 1H), 1.89 (m, 1.5H), 2.16 (m, 0.6Н), 2.79 (m, 2H), 3.12 (m, 3H), 3.27 (m, 3H), 3.49 (m, 1H), 3.63 (s, 1H), 7.12 (m, 4H), 7.52 (d, 0.6H), 7.71 (m, 1.5H), 7.79 (m, 2H), 7.97 (m, 1H), 8.03 (m, 1H).
Пример 21. Получение соединения 30.
Стадия 1. Получение соединения 30с.
К раствору LDA (5.2 мл, 9.36 ммоль, 1.8 М раствор в ТГФ) в ТГФ (10 мл) медленно добавляют раствор соединения 30а (800 мг, 4.68 ммоль) в ТГФ (15 мл) при -60°С. Раствор перемешивают при -60°С в течение 30 мин. К результирующей смеси медленно добавляют раствор соединения 30b (1.38 г, 4.21 ммоль) в ТГФ (4 мл). Результирующую смесь перемешивают при -60°С в течение 1.5 ч. Реакционную смесь гасят водой (10 мл). Водный слой экстрагируют c помощью EtOAc (2x30 мл). Объединенные органические слои промывают рассолом (20 мл), сушат над Na2SO4 и концентрируют досуха, что дает сырой продукт, который очищают c помощью хроматографии, что дает соединение 30с (750 мг, выход 38%) в виде твердого вещества желтого цвета.
1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 5 7.74 (s, 1H), 7.58-7.73 (m, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.11 (m, 4Н), 2.99-3.13 (m, 2Н), 2.97 (s, 2Н), 2.66 (m, 2Н), 2.04-2.10 (m, 2Н), 1.52-1.61 (m, 2Н).
Стадия 2. Получение соединения 30d.
В колбу объемом 100 мл загружают соединение 30с (0.75 г, 1.78 ммоль), Pd(OAc)2 (0.0523 г, 0.23
ммоль), Ph3P (0.136 г, 0.52 ммоль), ДМФА (28 мл) и Н2О (3.13 мл). Результирующую смесь дегазируют и затем добавляют Et3N (0.216 г, 2.14 ммоль) в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивают при 130°С в течение 4 ч. Затем смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют водой (10 мл). Раствор экстрагируют c помощью EtOAc (2x 30 мл). Объединенные органические слои промывают рассолом (10 мл), сушат над Na2SO4 и концентрируют досуха, что дает сырой продукт, который очищают c помощью хроматографии, что дает соединение 30d (30 мг выход 8%) в виде твердого вещества белого цвета.
1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 5 7.74 (s, 1H), 7.58-7.73 (m, 1H), 7.45 (d, J=8.2 Гц, 1H), 7.14 (m, 4Н), 3.16 (s, 2Н), 3.04-2.97 (m, 2Н), 2.89 (br s, 2Н), 1.91-1.85 (m, 2Н), 1.69-1.63 (m, 2Н).
Стадия 3. Получение соединения 30е.
К раствору соединения 30d (30 мг, 0.102 ммоль) в CH2Cl2 (2 мл) добавляют TiCl4 (0.408 мл, 0.408 ммоль). Раствор перемешивают при 50°С в течение 6 мин в микроволновой печи. К результирующей смеси добавляют бис-триметилсилилкарбодиимид (0.05 мл, 0.224 ммоль). Результирующую смесь перемешивают при 60°С в течение 12 мин в микроволновой печи. ТСХ показала, что реакция завершилась. Реакционную смесь выливают в ледяную воду (10 мл). Раствор экстрагируют c помощью CH2Cl2 (2x 15 мл). Объединенные органические слои промывают рассолом (10 мл), сушат над Na2SO4 и концентрируют досуха, что дает соединение 30е (30 мг, выход 93%, сырой) в виде твердого вещества желтого цвета, которое непосредственно используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 4. Получение соединения 30.
К раствору гидрохлорида метилгидроксиламина (7.9 мг, 0.094 ммоль) в безводном МеОН (2 мл) добавляют раствор NaOMe (10 мас.%, 0.048 мл, 0.0846 ммоль) в метаноле, а затем соединение 30е (30 мг, 0.094 ммоль). После того как его перемешивают в течение 20 мин растворитель удаляют в вакууме. Остаток растворяют в CH2Cl2 (20 мл). Смесь фильтруют и растворитель удаляют при пониженном давлении, что дает остаток, который очищают c помощью ВЭЖХ, что дает соединение 30 (4.9 мг, выход 14%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=1.017 мин и 1.078 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=368 [M+H]+;
1H ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 7.63-7.77 (m, 1H), 7.51 (m, 1Н), 7.40-7.48 (m, 1Н), 7.10-7.14 (m, 4Н), 3.32 (s, 3Н), 2.97-3.12 (m, 3H), 2.77-2.84 (s, 2Н), 2.05 (m, 1H), 1.83-1.92 (m, 2Н), 1.55-1.69 (m, 2Н).
Пример 22. Получение соединения 61.
Стадия 1. (8-Гидроксиметилнафталин-1-ил)метанол.
Бензо[de]изохромен-1,3-дион (30 г, 0.15 моль) в безводном ТГФ (300 мл) добавляют по каплям к раствору LAH (10 г, 0.38 моль) в безводном ТГФ (200 мл). Результирующую реакционную смесь кипятят в течение 3 ч, затем дают остыть и отстояться в течение ночи при комнатной температуре. По каплям добавляют воду и 10% водный раствор NaOH, фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме, что дает сырой продукт, который непосредственно используют на следующей стадии без дополнительной очистки (1.15 г, сырой).
1Н ЯМР (CDCl3): 5.06 (m, 4H), 5.23 (m, 2H), 7.42 (m, 2H), 7.60 (m, 2H), 7.82 (m, 2Н).
Стадия 2. 1,8-бис-Бромметилнафталин.
Смесь нафталин-1,8-диилдиметанола (1.15 г, 6 ммоль) и CH2Cl2 (10 мл) механически перемешивают и по каплям добавляют PBr3 (1.2 мл) в течение более 20 мин. В процессе добавления первой половины раствор самопроизвольно закипает. После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре по каплям при перемешивании добавляют воду в течение более 20 мин, что опять вызывает кипение выделения большого количества HBr. После перемешивания в течение дополнительных 2 ч добавляют воду, слои разделяют и органический слой промывают водой. Органический слой упаривают в вакууме, что дает сырой продукт, который непосредственно используют без очистки (1.6 г, 84%).
1Я ЯМР (CDC13): 5.30 (s, 4Н), 7.44 (m, 2Н), 7.62 (т, 2Н), 7.87 (т, 2Н).
Стадия 3. 6-Бром-1',3'-дигидроспиро[инден-2,2'-фенален]-1(3H)-он.
К смеси 6-бром-2,3-дигидро-Ш-инден-1-она (400 мг, 1.9 ммоль) и 1,8-бис-(бромметил)нафталина (596 мг, 1.9 ммоль) в ТГФ (20 мл) добавляют NaH (152 мг, 3.8 ммоль) при комнатной температуре, смесь нагревают при кипячении в течение 2 ч. Смесь гасят водой, концентрируют, затем экстрагируют c помощью CH2Cl2, промывают рассолом, сушат над Na2SO4 и концентрируют, что дает 6-бром-1',3'-дигидроспиро[инден-2,2'-фенален]-1(3H)-он (386 мг, 56%).
1Н ЯМР (CDCl3): 2.79 (d, 2H), 3.50 (d, 2H), 7.12 (m, 1H), 7.18 (m, 2Н), 7.36 (m, 2Н), 7.60 (m, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.92 (m, 1H).
Стадия 4. 3-(1 -Оксо-1, 1 ',3,3'-тетрагидроспиро [инден-2,2'-фенален] -6-ил)бензонитрил.
6-Бром-1',3'-дигидроспиро[инден-2,2'-фенален]-1(3Н)-он (200 мг, 0.57 ммоль) и 3-цианофенилбороновую кислоту (168 мг, 1.17 ммоль) растворяют в 1,4-диоксане (5 мл), добавляют Cs2CO3 (0.6 мл, 2 М раствор). Затем в атмосфере N2 добавляют Pd(PPh3)2Cl2 (10 мг). Смесь нагревают при 100°С в течение 10 мин под микроволновым излучением. Растворитель удаляют в вакууме. Сырой продукт очищают c помощью препаративной ТСХ, что дает 3-(1-оксо-1,1',3,3'-тетрагидроспиро[инден-2,2'-фенален]-6-ил)бензонитрил (130 мг, 60%).
Стадия 5. (Е)-N-(5-(3-цианофенил)-1',3'-дигидроспиро[инден-2,2'-фенален]-3(1H)-илиден)цианамид.
К раствору 3-(1-оксо-1,1',3,3'-тетрагидроспиро[инден-2,2'-фенален]-6-ил)бензонитрила (130 мг, 0.34 ммоль) в DCM (2 мл) добавляют TiCl4 (257 мг, 1.35 ммоль), затем смесь нагревают при 50°С в течение 5 мин под микроволновым излучением. Затем добавляют реагент и раствор нагревают при 60°С в течение 10 мин. Реакционную смесь выливают в воду со льдом и затем экстрагируют c помощью DCM. Органический слой промывают рассолом, сушат и концентрируют, что дает сырой продукт. Сырой продукт непосредственно используют без очистки (70 мг, сырой).
Стадия 6. Соединение 61.
К раствору MeNHOH.HCl в безводном МеОН добавляют NaOMe (25% в МеОН), а затем (E)-N-(5-(3-цианофенил)-1',3'-дигидроспиро[инден-2,2'-фенален]-3(1H)-илиден)цианамид (35 мг, 0.085 ммоль). После перемешивания в течение 10 мин растворитель удаляют в вакууме. Остаток растворяют в DCM. Смесь фильтруют и растворитель удаляют в вакууме. Сырой продукт очищают c помощью препаративной ВЭЖХ, что дает соединение 61 (1.02 мг, 3%).
1Н ЯМР (MeOD): 2.76 (m, 1H), 2.97 (m, 1H), 3.06 (s, 2H), 3.28 (m, 3Н), 3.41 (m, 1H), 3.58 (m, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.58 (m, 1H), 7.68 (m, 2H), 7.72 (m, 1H), 7.81 (m, 1H), 7.90 (m, 1H), 7.98 (m, 1H).
Пример 23. Получение соединения 40. о
- CCs --CO
Экспериментальные данные:
Стадия 1. 1,2-Фенилендиметанол.
Раствор фталевой кислоты (9 г, 0.05 моль) в безводном ТГФ (200 мл) по каплям добавляют к LAH (7.6 г, 0.2 моль) в ТГФ (250 мл) и смесь кипятят в течение 18 ч. Смесь охлаждают на бане со льдом и осторожно по каплям добавляют воду, а затем 50% раствор NaOH (150 мл), затем убирают баню со льдом и медленно при перемешивании добавляют воду до тех пор, пока серый осадок не превратится в белый. Смесь фильтруют и фильтрат концентрируют, что дает сырой 1,2-фенилендиметанол (7 г, 92%).
Стадия 2. 1,2-бис-(Бромметил)бензол.
К раствору 1,2-фенилендиметанола (2.6 г, 17 ммоль), пербромметана (13.7 г, 41.8 ммоль) в DCM (100 мл) добавляют трифенилфосфин (10.95 г, 41.8 ммоль) при 0°С, смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Смесь концентрируют, снова растворяют в Et2O, фильтруют, органический слой концентрируют, что дает сырой 1,2-бис-(бромметил)бензол (4.2 г, 89%).
Стадия 3. 6-Бром-1',3'-дигидро-2,2'-спироби[инден]-1(3H)-он.
К смеси 6-броминдан-1-она (1.05 г, 5 ммоль), 1,2-бис-(бромметил)бензола (1.31 г, 5 ммоль) в ТГФ (50 мл) добавляют NaH (240 мг, 10 ммоль) при комнатной температуре, смесь кипятят в течение 2 ч. Смесь гасят водой, концентрируют, затем экстрагируют c помощью DCM, промывают рассолом, сушат над Na2S04, концентрируют до 6-бром-Г,3'-дигидро-2,2'-спироби[инден]-1(ЗН)-она (1.8 г, 33%).
Стадия 4. 3-(1-Оксо-1,1',3,3'-тетрагидро-2,2'-спироби[инден]-6-ил)бензонитрил.
К 6-бром-1',3'-дигидро-2,2'-спироби[инден]-1(3H)-ону (314 мг, 1 ммоль), 3-цианофенилбороновой кислоте (294 г, 2 ммоль) в 1,4-диоксане (12 мл), Cs2CO3 (2N, 3.2 мл), затем добавляют Pd(PPh3)2Cl2 (5 мг, 0.01 ммоль) в атмосфере Ar2, смесь перемешивают при 100°С в течение 5 мин под микроволновым излучением. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, что дает остаток, который очищают c помощью ТСХ, что дает 3-(1-оксо-1,1',3,3'-тетрагидро-2,2'-спироби[инден]-6-ил)бензонитрил (34 мг, 10%).
1Н ЯМР (CDCl3): 3.00 (d, 2H), 3.33 (s, 2H), 3.62 (d, 2H), 7.31 (m, 3Н), 7.67 (m, 2H), 7.78 (m, 1H), 7.96 (m, 2H), 8.02 (m, 1H), 8.11 (m, 1H).
Стадия 5. (Z)-N-(5-(3 -цианофенил)-1',3'-дигидро-2,2'-спироби[инден] -3 (1Н)-илиден)цианамид.
К раствору 3-(1-оксо-1,1',3,3'-тетрагидро-2,2'-спироби[инден]-6-ил)бензонитрила (34 мг, 0.1 ммоль) в DCM (5 мл) по каплям добавляют TiCl4 (76 мг, 0.4 ммоль), смесь перемешивают при 50°С в атмосфере Ar2 под действием микроволнового излучения в течение 5 мин, по каплям добавляют N,N-метандиилиден-бис-(1,1,1-триметилсиланамин) (74 мг, 0.4 ммоль). Смесь перемешивают при 60°С в атмосфере Ar2 под действием микроволнового излучения в течение 10 мин и выливают в ледяную воду (10 мл). Водный слой экстрагируют c помощью CH2Cl2, который объединяют с органическим слоем. Органический слой сушат и концентрируют, что дает сырой ^)-№(5-(3-цианофенил)-Г,3'-дигидро-2,2'-спироби[инден]-3(1Н)-илиден)цианамид (36 мг, 99%).
Стадия 10. Соединение 40.
К раствору гидрохлорида N-метилгидроксиламина (11. мг, 0.134 ммоль) в МеОН (5 мл) добавляют MeONa (0.026 мл, 25 мас.% в МеОН), а затем (Z)-N-(5-(3-цианофенил)-3',4'-дигидро-1'H-спиро[инден-2,2'-нафталин]-3(1Н)-илиден)цианамид (50 мг, 0.13 ммоль). После перемешивания в течение 10 мин растворитель удаляют в вакууме. Остаток очищают c помощью препаративной ТСХ и затем ВЭЖХ, что дает соединение 40 (2.19 мг, 5%).
1Н ЯМР (MeOD): 2.79 (m, 1H), 2.91 (m, 1H), 3.02-3.19 (m, 3Н), 3.25 (s, 3Н), 3.48 (m, 1H), 7.17 (m, 4Н), 7.45 (m, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.75 (m, 3Н), 8.02 (m, 2H).
Экспериментальные данные:
Получение соединения 54а.
К раствору TMEDA (25.5 г, 0.22 моль) в сухом ТГФ (150 мл) добавляют втор-BuLi (1.3 М, 0.22
Пример 24. Получение соединения 54.
моль, 169 мл) при -78°С. Смесь перемешивают при этой температуре в течение 0.5 ч и по каплям добавляют раствор 3-фторбензойной кислоты (14 г, 0.1 моль) в ТГФ (50 мл). После перемешивания в течение 1 ч добавляют CuBr/DMS (3.09 г, 0.015 моль, 15 мол.%) с последующим добавлением 3-бромпроп-1-ена (36 г, 0.3 моль) в 50 мл ТГФ. Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и гасят водой. Водный слой промывают c помощью Et2O и подкисляют 4N водным раствором HCl. Смесь экстрагируют c помощью Et2O. Органический слой промывают рассолом, сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют, что дает соединение 54а (14.2 г, 79%).
1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 5 7.87 (d, 1H), 7.35 (m, 2H), 6.03 (m, 1H), 5.06 (d, 1H), 5.03 (s, 1H), 3.87 (d,
2H).
Получение соединения 54b.
Поток О3 барботируют через раствор 2-аллил-3-фторбензойной кислоты (8.0 г, 0.044 моль) в абсолютном метаноле (50 мл) при -78°С до тех пор, пока смесь не станет синего цвета. Озонированный раствор по каплям добавляют к ледяному раствору NaOH (0.066 моль, 2.64 г) и NaBH4 (0.22 моль, 8.2 г) в 50% водном этаноле (50 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и концентрируют. Добавляют воду при 0°С, смесь подкисляют путем добавления 6N водного раствора HCl и экстрагируют c помощью EtOAc. Органический слой промывают рассолом, сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют, что дает соединение 54Ь (6 г, сырой).
Получение соединения 54с.
К раствору LiAlH4 (2.76 г, 0.072 моль) в ТГФ (50 мл) добавляют 3-фтор-2-(2-гидроксиэтил)бензойную кислоту (6 г, 0.036 моль) в ТГФ (30 мл) при 0°С. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, гасят c помощью 3 мл Н2О с последующим добавлением 3 мл 10% водного раствора NaOH. Раствор фильтруют и фильтрат концентрируют, остаток очищают c помощью хроматографии, что дает соединение 54с (2.5 г, 41%).
1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 5 7.24 (m, 1H), 7.13 (m, 1H), 7.03 (m, 1H), 4.59 (s, 2H), 3.86 (t, 2H), 3.02 (m, 4H).
Получение соединения 54d.
К раствору 2-(2-фтор-6-(гидроксиметил)фенил)этанола (3 г, 17.5 ммоль) и CBr4 (14.4 г, 43.9 ммоль) в DCM (10 мл) порциями добавляют PPh3 (11.5 г, 43.9 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и концентрируют. Остаток растворяют в Et2O и фильтруют. Фильтрат концентрируют, что дает сырой продукт, который очищают c помощью хроматографии, что дает соединение 54d (2.5 г, 48%).
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 31.23 (m, 1H), 7.17 (m, 1H), 7.04 (m, 1H), 4.58 (s, 2H), 3.62 (t, 2H), 3.33 (t,
Получение соединения 54е.
К раствору 2-(2-бромэтил)-1-(бромметил)-3-фторбензола (500 мг, 1.69 ммоль) и 6-бром-2,3-дигидро-Ш-инден-1-она (356 мг, 1.69 ммоль) в ТГФ (20 мл) добавляют NaH (102 мг, 2.54 ммоль), и
2H).
смесь кипятят в течение 2 ч. Реакцию охлаждают и гасят ледяной водой. Смесь экстрагируют c помощью EtOAc. Органический слой промывают рассолом, сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют, остаток очищают c помощью препаративной ТСХ, что дает соединение 54е (210 мг, 36%).
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 31.19 (s, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.03 (m, 1H), 6.79 (m, 2H), 2.953.13 (m, 3H), 2.76 (m, 2H), 2.49 (d, 1H), 2.02 (m, 1H), 1.71 (m, 1H).
Получение соединения 54f.
К Pd(PPh3)2Cl2 (10 мг) в колбе объемом 10 мл в атмосфере N2 последовательно добавляют раствор 6-бром-5'-фтор-3',4'-дигидро-1'H-спиро[инден-2,2'-нафтален]-1(3H)-она (100 мг, 0.29 ммоль) в 1,4-диоксане (1 мл), Cs2CO3 (2N, 0.3 мл) и 3-цианофенилбороновую кислоту (64 мг, 0.43 ммоль). Смесь нагревают при 100°С в атмосфере N2 в микроволновой печи в течение 10 мин, концентрируют в вакууме и очищают c помощью препаративной ТСХ, что дает соединение 54f (100 мг, 94%).
1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 5 7.94 (s, 1Н), 7.82 (m, 1H), 7.77 (m, 2H), 7.63 (m, 1H), 7.51 (m, 2H), 7.04 (m, 1H), 6.82 (m, 2H), 3.11 (m, 3H), 2.88 (d, 1H), 2.76 (m, 1H), 2.52 (d, 1H), 2.08 (m, 1H), 1.73 (m, 1H).
Получение соединения 54g.
К раствору 3 -(5'-фтор-1-оксо-1,3,3',4'-тетрагидро-1 'Н-спиро [инден-2,2'-нафталин] -6-
ил)бензонитрила (100 мг, 0.29 ммоль) в сухом CH2Cl2 (1 мл) по каплям добавляют TiCl4 (1 М раствор в DCM, 0.817 ммоль) в течение 15 мин. Полученную смесь нагревают при 50°С в атмосфере N2 в микроволновой печи в течение 10 мин, по каплям добавляют бис-триметилсилилкарбодиимид (206 мг, 1.09 ммоль), нагревают при 60°С в атмосфере N2 в микроволновой печи еще 10 мин, выливают в ледяную воду и экстрагируют c помощью CH2Cl2. Объединенный органический слой промывают рассолом, сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют, что дает соединение 54g (105 мг, сырой), который используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
Получение соединения 54.
К раствору MeNHOH.HCl (22.5 мг, 0.269 ммоль) в безводном МеОН (5 мл) добавляют NaOMe (25 мас.% в МеОН, 53 мг, 0.242 ммоль) и (Z)-N-(5-(3-цианофенил)-5'-фтор-3',4'-дигидро-1'H-спиро[инден-2,2'-нафталин]-3(Ш)-илиден)цианамид (105 мг, 0.269 ммоль). После перемешивания в течение 20 мин растворитель удаляют в вакууме и остаток растворяют в CH2Cl2. После фильтрации фильтрат концентрируют и остаток очищают c помощью препаративной ТСХ и препаративной ВЭЖХ, что дает соединение 54 (25 мг, 21%).
1H ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 7.92-8.01 (m, 2H), 7.62-7.83 (m, 4H), 7.39 (m, 1H), 7.14 (m, 1H), 6.88 (m, 2H), 3.38 (d, 3H), 3.28 (m, 1H), 3.02 (m, 2H), 2.48-2.84 (m, 3H), 1.89-2.23 (m, 2H). ESI MC: m/z 439 [M+H]+.
Получение соединения 43а.
К раствору TMEDA (33 мл, 0.22 моль) в сухом ТГФ (150 мл) добавляют втор-BuLi (1.3 М, 0.22 моль, 169 мл) при -78°С. Смесь перемешивают при этой температуре в течение 0.5 ч и по каплям добавляют раствор 4-фторбензойной кислоты (14 г, 0.1 моль) в ТГФ (50 мл). После перемешивания в течение 1 ч добавляют CuBr.DMS (3.09 г, 0.015 моль, 15 мол.%) с последующим добавлением 3-бромпроп-1-ена (36 г, 0.3 моль) в 50 мл ТГФ. Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и гасят водой. Водный слой промывают c помощью Et2O, подкисляют 4N водным раствором HCl и экстрагируют Et2O. Органический слой промывают рассолом, сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют, что дает смесь соединения 43а и соединения 43аА (10 г, 55%).
"ЪА
Получение соединения 43b.
Поток О3 барботируют через раствор 2-аллил-4-фтор-бензойной кислоты (5.0 г, 27.6 ммоль) в абсолютном метаноле (30 мл) при -78°С до тех пор, пока смесь не станет синего цвета. Добавляют NaBH4 (3 г, 82.9 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Раствор концентрируют, добавляют воду при 0°С, смесь подкисляют путем добавления 6N водного раствора HCl. Смесь экстрагируют c помощью EtOAc и органический слой промывают рассолом, сушат над Na2SO4, фильтруют и
Получение соединения 43с.
К раствору LiAlH4 (1.2 г, 31 ммоль) в ТГФ (15 мл) добавляют 4-фтор-2-(2-гидроксиэтил)бензойную кислоту (3.8 г, 20.7 ммоль) в ТГФ (30 мл) при 0°С. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, гасят c помощью 1.2 мл Н2О, с последующим добавлением 1.2 мл 10% водного раствора NaOH. Раствор фильтруют и фильтрат концентрируют, остаток очищают c помощью хроматографии, что дает смесь соединений 43с и 43сА (1.1 г, 31%).
1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 5 7.21 (m, 0.5H), 7.12 (m, 1H), 6.94 (m, 0.5H), 6.84 (m, 2H), 4.53 (m, 1H), 4.51 (m, 2H), 3.77 (m, 2H), 3.75 (m, 1H), 2.87 (m, 2H), 2.81 (m, 1H).
Получение соединения 43d.
К раствору 2-(5-фтор-2-гидроксиметилфенил)этанола (1.1 г, 6.5 ммоль) и CBr4 (5.3 г, 16.2 ммоль) в DCM (30 мл) порциями добавляют PPI13 (4.2 г, 16.2 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и концентрируют. Остаток растворяют в Et2O и фильтруют. Фильтрат концентрируют, что дает сырой продукт, который очищают c помощью хроматографии, что дает смесь соединений 43d и 43dA (2.5 г, 48%).
1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 5 7.36 (m, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.04 (m, 0.5H), 6.98 (m, 2H), 4.54 (s, 2H), 4.46 (s, 1H), 3.66 (t, 2H), 3.58 (t, 1H), 3.29 (t, 2H), 3.20 (t, 1H).
Получение соединения 43е.
К раствору 2-(2-бромэтил)-1-бромметил-4-фторбензола (500 мг, 1.7 ммоль) и 6-бром-2,3-дигидро-1Н-инден-1-она (360 мг, 1.7 ммоль) в ТГФ (60 мл) добавляют NaH (102 мг, 2.6 ммоль), смесь кипятят в течение 1.5 ч. Реакцию охлаждают, гасят ледяной водой и экстрагируют c помощью EtOAc. Органический слой промывают рассолом, сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют, остаток очищают c помощью препаративной ТСХ, что дает соединение 43е (280 мг, 47%).
1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 5 7.89 (s, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.23 (m, 1H), 6.95 (m, 1H), 6.76 (m, 2H), 3.04 (m, 2H)2.90 (m, 3H), 2.77 (m, 1H), 2.42 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 1.64 (m, 1H).
Получение соединения 43f.
К раствору 6-бром-6'-фтор-3',4'-дигидро-1H-спиро[инден-2,2'-нафтален]-1(3H)-она (100 мг, 0.29 ммоль) в сухом CH2Cl2 (3 мл) по каплям добавляют TiCl4 (0.87 мл, 1 М раствор в DCM, 0.87 ммоль) в течение 15 мин при комнатной температуре. После того как смесь перемешивают еще 1 ч, добавляют по каплям бис-триметилсилилкарбодиимид (220 мг, 1.16 ммоль). Результирующую смесь перемешивают в течение ночи, выливают в ледяную воду и экстрагируют c помощью CH2Cl2. Объединенный органический слой промывают рассолом, сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют, что дает соединение 43f (170 мг, сырой), которое используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
Получение соединения 43g.
К раствору MeNHOH.HCl (19.5 мг, 0.23 ммоль) в безводном МеОН (5 мл) добавляют NaOMe (25 мас.% в МеОН, 45 мкл, 0.21 ммоль) и (E)-N-(5-бром-6'-фтор-3',4'-дигидро-1'H-спиро[инден-2,2'-нафталин]-3(Ш)-илиден)цианамид (85 мг, 0.23 ммоль). После перемешивания в течение 10 мин растворитель удаляют в вакууме. Остаток растворяют в CH3Cl2. После фильтрования фильтрат концентрируют и остаток очищают c помощью препаративной ТСХ и препаративной ВЭЖХ, что дает соединение 43g
(30 мг, 32%).
1H ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 7.92-8.01 (m, 2H), 7.62-7.83 (m, 4H), 7.39 (m, 1H), 7.14 (m, 1H), 6.88 (m, 2H), 3.38 (d, 3H), 3.28 (m, 1H), 3.02 (m, 2H), 2.48-2.84 (m, 3H), 1.89-2.23 (m, 2H).
Получение соединения 43.
К Pd(PPh3)Cl2 (10 мг) в колбе объемом 10 мл в атмосфере N2 последовательно добавляют раствор соединения 43g (30 мг, 0.07 ммоль) в диоксане (1 мл), Cs2CO3 (2N, 0.09 мл) и 3-цианофенилбороновую кислоту (18 мг, 0.12 ммоль). Смесь нагревают при 100°С в атмосфере N2 в микроволновой печи в течение 10 мин, концентрируют и очищают c помощью препаративной ТСХ, что дает соединение 43 (4.69 мг,
15%).
1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 5 7.94 (m, 2H), 7.62-7.81 (m, 4H), 7.41 (m, 1H), 7.04 (m, 1H), 6.86 (m, 2H), 3.46 (m, 3H), 3.08 (m, 1H), 3.01 (m, 2H), 2.67-2.81 (m, 2H), 2.45 (m, 0.5H), 2.12 (m, 0.5H), 2.00 (m, 1H), 1.84 (m, 1H).
ESI MC: m/z 439 [M+H]+.
1,4-dioxane - 1,4-диоксан Экспериментальные данные:
Получение соединения 33а.
К раствору AlCl3 (195 г, 1.48 моль) в дихлорэтане (200 мл) добавляют ацетилхлорид (103 г, 1.56 моль) и по каплям 1,2-дифтор-4-метилбензол (100 г, 0.78 моль) в охлаждающей бане со льдом. После завершения добавления смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 ч, выливают в ледяную воду, экстрагируют c помощью DCM, промывают 5% водным раствором HCl и насыщенным водным раствором NaHCO3, сушат над Na2SO4 и концентрируют, что дает сырое соединение 33а (80 г, сырой).
1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 7.50 (m, Ш), 6.91 (т, Ш), 2.51 (s, ЗН), 2.48 (s, ЗН).
Получение соединения 33b.
К раствору 1-(4,5-дифтор-2-метилфенил)этанона (44 г, 256 ммоль) в диоксане (500 мл) добавляют NaOCl (63%, 7.3 ммоль) при 5°С и смесь перемешивают на ледяной бане в течение 2 ч. Добавляют Na2SO3 и реакционную смесь экстрагируют c помощью DCM, промывают 20% раствором HCl, сушат над Na2SO4 и фильтруют. Органический слой концентрируют, что дает сырое соединение 33b (40 г, 90%).
*Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 7.86 (m, Ш), 7.08 (т, Ш), 2.56 (s, ЗН), 2.11 (s, ЗН).
Получение соединения 33с.
К раствору 4,5-дифтор-2-метилбензойной кислоты (10 г, 0.1 моль) в МеОН (30 мл) по каплям добавляют H2SO4 (5 мл) при 0°С и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь
подкисляют до рН 8 с помощью NaHCO3 и остаток экстрагируют c помощью ЭА. Органический слой промывают рассолом, сушат над Na2S04 и концентрируют, что дает соединение 33с (8.9 г, 82%).
33d
Получение соединения 33d.
Смесь метил 4,5-дифтор-2-метилбензоата (8.9 г, 48 ммоль), NBS (9.35 г, 52.8 ммоль) и азо-бис-изобутиронитрил (AIBN) (790 мг, 4.8 ммоль) в CCl4 (100 мл) перемешивают при 80°С в течение ночи и фильтруют. Фильтрат экстрагируют c помощью CHCl3, промывают водным NaHCO3 и рассолом, сушат над Na2SO4 и концентрируют, что дает соединение 33d (12.8 г, сырой).
1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 7.84 (m, Ш), 7.32 (т, Ш), 4.91 (s, 2Н), 3.95 (s, ЗН).
Получение соединения 33е.
К раствору метил 2-(бромметил)-4,5-дифторбензоата (12.8 г, 48 ммоль) в МеОН (100 мл) по каплям добавляют NaCN (4.2N, 11.4 мл) и смесь перемешивают при 50°С в течение 2 ч. После концентрирования остаток растворяют в ЭА. Раствор промывают c помощью Н2О и рассола, сушат над Na2SO4 и концентрируют, что дает соединение 33е (5 г, 50%).
*Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 1.95 (m, Ш), 7.48 (т, Ш), 4.21 (s, 2Н), 3.91 (s, ЗН).
Получение соединения 33f.
Смесь метил 2-(цианометил)-4,5-дифторбензоата (5 г, 24 ммоль) в H2SO4 (50 мл) перемешивают при 100°С в атмосфере N2 в течение ночи, охлаждают до 65°С, добавляют МеОН (50 мл) и перемешивают в течение 4 ч. Смесь охлаждают, подкисляют до рН 7-8 c помощью раствора NaHCO3, экстрагируют c помощью ЭА, промывают рассолом, сушат над Na2SO4 и концентрируют, что дает соединение 33f (5 г, 87%).
Получение соединения 33g.
К раствору 2-(карбоксиметил)-4,5-дифторбензойной кислоты (5 г, 20 ммоль) в эфире (250 мл) добавляют LAH (3.04 г, 82 ммоль) и смесь кипятят в течение ночи. Смесь охлаждают в бане со льдом, осторожно добавляют воду (3 мл) и затем добавляют 2N раствор NaOH (3 мл). Смесь фильтруют и фильтрат концентрируют, что дает сырое соединение 33g (3.5 г, 90%).
FNE^/\^0H С8Г4/РРП3 FN^4f^4/Br
Получение соединения 33h.
К раствору 2-(4,5-дифтор-2-(гидроксиметил)фенил)этанола (3.5 г, 18.5 ммоль) и тетрабромметана (15 г, 46.3 ммоль) в DCM (100 мл) добавляют трифенилфосфин (12 г, 46.3 ммоль) при 0°С и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. После концентрирования остаток растворяют в Et2O, органический слой концентрируют, что дает сырое соединение 33h (2.3 г, 40%).
1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 7.19 (m, 1Н), 7.05 (m, 1Н), 4.46 (s, 2H), 3.62 (t, 2H), 3.21 (t, 2H).
Получение соединения 33i.
К смеси 6-броминдан-1-она (1.6 г, 7.4 ммоль), 1-(2-бромэтил)-2-(бромметил)-4,5-дифторбензола (2.3 г, 7.4 ммоль) в ТГФ (50 мл) добавляют NaH (360 мг, 15 ммоль) при комнатной температуре и смесь кипятят в течение 2 ч. Смесь гасят водой, концентрируют, экстрагируют c помощью DCM, промывают рассолом, сушат над Na2SO4 и концентрируют, что дает соединение 33i (600 мг, 22%).
1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 7.88 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.21 (m, 1H), 6.87 (m, 1H), 6.75 (m, 1H), 3.03 (m, 2H), 2.85 (m, 2H), 2.38 (m, 1H), 2.00 (m, 1H), 1.66 (m, 1H), 1.55 (m, 1H).
Получение соединения 33j.
К раствору 3-(6',7'-дифтор-1-оксо-1,3,3',4'-тетрагидро-1'H-спиро[инден-2,2'-нафталин]-6-ил)бензонитрила (150 мг, 0.41 ммоль) в DCM (2 мл) по каплям добавляют TiCl4 (151 мг, 0.83 ммоль). После чего смесь перемешивают при 50°С в атмосфере Ar2 под действием микроволнового излучения в течение 10 мин, по каплям добавляют N,N'-метандиилиден-бис-(1,1,1-триметилсиланамин) (157 мг, 0.83 ммоль). После перемешивания при 60°С в атмосфере Ar2 в микроволновой печи в течение 10 мин смесь выливают в ледяную воду (10 мл). Водный слой экстрагируют c помощью CH2Cl2, органический слой сушат и концентрируют, что дает сырое соединение 33j (100 мг, 63%).
Получение соединения 33k.
К раствору гидрохлорида N-метилгидроксиламина (19 мг, 0.23 ммоль) в МеОН (5 мл) добавляют MeONa (0.05 мл, 25 мас.% в МеОН) и соединение 33j (100 мг, 0.26 ммоль). После перемешивания в течение 10 мин смесь концентрируют в вакууме.
Остаток растворяют в DCM, после фильтрования и концентрирования сырой продукт очищают c помощью препаративной ТСХ, что дает соединение 33k (58 мг, 52%).
Получение соединения 33.
Смесь соединения 33k (58 мг, 0.13 ммоль), 3-цианофенилбороновой кислоты (39 мг, 0.26 ммоль), Cs2CO3 (2N, 0.5 мл), Pd(PPh3)2Cl2 (5 мг, 0.01 ммоль) в диоксане (2 мл) кипятят в атмосфере Ar2 в течение 30 мин. После концентрирования в вакууме остаток очищают c помощью ТСХ и ВЭЖХ, что дает соединение 33 (2.53 мг, 4.15%).
1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 7.98 (m, 2Н), 7.63-7.82 (m, 4Н), 7.40 (m, 1H), 6.89-7.12 (m, 2Н), 3.33 (s, 3Н), 3.08 (m, 2Н), 2.96 (m, 2Н), 2.68-2.87 (m, 1.7Н), 2.44 (m, 0.6Н), 1.75-2.16 (m, 2Н).
ESI MC: m/z 457 [M+H].
Получение соединения 4а.
В стальной автоклав загружают 6'-бром-4-метоксиспиро[циклогексан-1,2'-инден]-Г(3Т-[)-он (500 мг, 1.62 ммоль), KCN (211 мг, 3.25 моль) и (NH4)2CO3 (1.67 г, 12.15 моль). Добавляют формальдегид (25 мл), чтобы полностью заполнить трубку. Смесь нагревают при 80°С в течение 72 ч, охлаждают и выливают на лед. После подкисления c помощью концентрированного раствора HCl смесь фильтруют, твердое вещество растворяют в этилацетате и промывают водой 2 раза. Объединенные органические фазы сушат и концентрируют, что дает соединение 4а (500 мг, 81%), которое используют на следующей стадии без очистки.
1Н ЯМР (CDCl3): 5 7.32 (m, 1Н), 7.20 (m, 1H), 7.10 (m, 1H), 3.33 (m, 3H), 3.00 (m, 3H), 2.00 (m, 3H), 1.21-1.41 (m, 5H).
Lawessons reagent - реагент Лоуссона
Получение соединения 4b.
Суспензию соединения 4а (450 мг, 1.19 ммоль) и реагент Лоуссона (481 мг, 1.19 ммоль) в сухом 1,4-диоксане (9 мл) нагревают при 120°С в течение 35 мин в СЕМ микроволновом реакторе. Смесь концентрируют в вакууме и остаток очищают с помощью колонки, что дает соединение 4Ь (220 мг, 47%).
Получение соединения 4с.
К раствору соединения 4b (150 мг, 0.381 ммоль) в МеОН (9 мл) добавляют раствор NaOH (1.143 мл, 0.6N). После перемешивания в течение 5 мин добавляют MeI (0.27 мл) и реакционную смесь нагревают при 60°С в течение 15 мин в микроволновой печи. Смесь концентрируют в вакууме и остаток очищают c помощью препаративной ТСХ, что дает соединение 4с (50 мг, 31%).
Получение соединения 4d.
Раствор соединения 4с (70 мг, 0.166 ммоль), NH4I (60 мг, 0.415 ммоль) в растворе NH3/EtOH (6 мл, 5N) нагревают при 120°С в СЕМ трубке в микроволновом реакторе в течение 3 ч. После охлаждения смесь концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в DCM, фильтруют и фильтрат концентрируют в вакууме, что дает соединение 4d (20 мг, 31%), которое используют на следующей стадии без очистки.
1Н ЯМР (CDCl3): 5 7.42 (m, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.22 (m, 1Н), 3.33 (m, 3Н), 3.20 (m, 3Н), 3.01 (m, 3H), 2.00 (m, 3H), 1.51-1.70 (m, 3H), 1.32 (m, 2H).
Получение соединения 4.
Смесь соединения 4d (20 мг, 0.051 ммоль), 3-цианофенилбороновой кислоты (15 мг, 0.102 ммоль), Cs2CO3 (2 M, 0.30 мл) и Pd(PPh3)Cl2 (5 мг) в 1,4-диоксане (1 мл) в атмосфере Ar2 перемешивают в микроволновой печи при 120°С в течение 35 мин. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, остаток очищают c помощью препаративной ТСХ и ВЭЖХ, что дает соединение 4 (2.81 мг, 13%).
1Н ЯМР (CD3OD): 5 8.00 (m, 2Н), 7.61-7.71 (m, 4Н), 7.50 (m, 1Н), 3.33-3.41 (m, 4Н), 3.25 (m, 3Н), 3.21 (m, 2Н), 2.04 (m, 2Н), 1.92 (m, 1H), 1.50 (m, 2Н), 1.30 (m, 3Н).
ESI MC: m/z=415 [М+Н]+.
Пример 28. Получение соединения 49.
Экспериментальные данные:
"YYY°X /0YYY°N
ООО о он о
Получение соединения 49b.
К раствору диметила соединения 49а (240 г, 1.37 моль) в безводном МеОН (1000 мл) добавляют NaBH4 (28 г, 0.73 ммоль) при 0°С. Температуру повышают до комнатной температуры и смесь переме
шивают при этой температуре в течение 1.5 ч. Растворитель удаляют в вакууме, сырой продукт очищают на колонке c силикагелем, что дает соединение 49b (150 г, 60%).
1Н ЯМР (CDC13, 400 МГц): 5 4.55-4.96 (m. Ш), 3.70-3.74 (s, 6Н), 2.60-2.55 (т, 4Н).
Etl
ОН О 49Ь
oet
49с
Получение соединения 49с.
Раствор диметила соединения 49b (20 г, 106 ммоль), Ag2O (40 г, 169 ммоль) и EtI (40 г, 254 ммоль) в MeCN (15 мл) кипятят в течение ночи. Смесь фильтруют, концентрируют в вакууме и очищают на колонке с силикагелем, что дает соединение 49с (20.6 г, 30%).
Получение соединения 49d.
К раствору LAH (13.7 г, 404 ммоль) в безводном ТГФ (150 мл) добавляют по каплям раствор диметил соединения 49с (20.6 г, 101 ммоль) в безводном ТГФ (50 мл) в атмосфере N2 при 0°С. Температуру повышают до комнатной температуры и смесь перемешивают в течение ночи. Добавляют по каплям 2N раствор NaOH (100 мл) и смесь экстрагируют этилацетатом (100 млх3). Органический слой сушат над Na2SO4 и концентрируют в вакууме, что дает соединение 49d (10.6 г, 71%).
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 5 3.71-3.82 (m, 4H), 3.52-3.60 (m, 2H), 2.11-2.21 (s, 1H), 1.69-1.75 (m, 4H), 1.11-1.22 (m, ЗН).
Получение соединения 5.
К раствору соединения 49d (10.6 г, 71.6 ммоль) в DCM (6 мл) добавляют SOCl2 (34.1 г, 296.4 ммоль) при 0°С. Смесь кипятят в течение ночи и растворитель удаляют в вакууме, что дает соединение 49е (13 г,
100%).
NaI, ацетон
Получение соединения 49f.
Раствор соединения 49е (13 г, 70.6 ммоль) и NaI (42.3 г, 282.4 ммоль) в ацетоне (130 мл) кипятят в течение ночи. Смесь фильтруют и концентрируют, что дает соединение 49f (сырой 28 г), которое непосредственно используют на следующей стадии.
Получение соединения 49g.
К раствору 6-бром-2,3-дигидро-Ш-инден-1-она (3.5 г, 16.7 ммоль) в ДМФА (15 мл) добавляют NaH (1.2 г, 50.1 ммоль) при 0°С. После перемешивания в течение 15 мин в смесь добавляют 3-этокси-1,5-дииодпентан (8.8 г, 16.7 ммоль) 0°С и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Добавляют воду (100 мл) и смесь экстрагируют этилацетатом (150 млх3). Органический слой промывают водой (50 млх3), органический слой сушат над Na2SO4, концентрируют в вакууме и очищают на колонке с силикагелем, что дает соединение 49g (700 мг, 10%).
1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 5 7.78-7.82 (s, 1H), 7.55-7.67 (t, 1H), 7.25-7.29 (d, 1H), 3.50-3.55 (s, 1H), 3.35-3.40 (m, 2H), 2.85-2.95 (s, 2H), 1.89-2.15 (m, 4H).
Получение соединения 49g.
Смесь соединения 49g (120 мг, 0.37 ммоль), 3,5-дицианофенилбороновой кислоты (110 мг, 0.75 ммоль), Cs2CO3 (0.5 мл) и Pd(dppf)Cl2 (25 мг) в 1,4-диоксане (2 мл) нагревают при 110°С в течение 20 мин. Отделенный органический слой концентрируют в вакууме и очищают c помощью препаративной ТСХ, что дает соединение 49h (108 мг, 84%).
1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 5 7.50-7.95 (m, 7H), 3.50-3.55 (1, Н), 3.39-3.45 (m, 2H), 2.85-2.95 (s, 2Н), 1.90-2.20 (m, 4Н).
Получение соединения 49i.
К раствору соединения 49h (100 мг, 0.3 ммоль) в безводном DCM (2 мл) по каплям добавляют TiCl4 (0.6 мл, 1 моль/л) в течение 15 мин при комнатной температуре. Смесь перемешивают в течение 1 ч, добавляют N,N'-метандиилиден-бис-(1,1,1-триметилсиланамин) (123 мг, 0.6 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение еще 18 ч. Добавляют этилацетат (2 мл), смесь фильтруют и очищают c помощью препаративной ТСХ, что дает сырое соединение 49i (90 мг, 84%).
Получение соединения 49.
К раствору MeNHOH.HCl (19 мг 0.23 ммоль) в безводном МеОН (1 мл) добавляют NaOMe (0.21 ммоль) и соединение 9 (84 мг, 0.23 ммоль). Смесь перемешивают в течение 5 мин и очищают c помощью препаративной ТСХ и ВЭЖХ, что дает соединение 49 (2.52 мг, 3%).
1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 7.91-8.15 (m, 2H), 7.62-7.80 (m, 4H), 7.42-7.48 (m, 1H), 3.60-3.63 (s, 1H), 3.45-3.54 (m, 2H), 3.30-3.35 (s, 3Н), 1.40-2.25 (m, 7H).
ESI MC: m/z=417 [M+H]+.
Lawessone's - реагент Лоуссона
Dioxane - диоксан
MW - микроволновое излучение
Пример 29. Получение соединения 11.
В стальной автоклав загружают соединение 11а (700 мг, 2.27 ммоль), KCN (294 мг, 4.53 ммоль) и (NH4)2CO3 (1.63 г, 16.98 ммоль). Добавляют формальдегид (25 мл), чтобы полностью заполнить трубку. Смесь нагревают при 80°С в течение 72 ч, охлаждают и выливают на лед. После подкисления c помощью концентрированного раствора HCl (30 мл) смесь фильтруют. Твердое вещество растворяют в этилацетате (600 мл) и промывают водой (2х 150 мл). Органический слой сушат над Na2SO4 и концентрируют, что дает соединение 11b (550 мг, выход 61%) в виде твердого вещества белого цвета, которое непосредственно используют на следующей стадии без очистки.
1Н ЯМР (CDCl3, 300 МГц): 5 7.80 (s, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 3.33 (m, 3Н), 3.05-3.21 (m, 2H), 2.92 (s, 1H), 1.91-2.26 (m, 3H), 1.67 (m, 2H), 1.43 (m, 1H), 1.33 (m, 2H), 1.21 (m, 3H), 0.80 (m, 1H).
Суспензию соединения 11b (1 г, 2.64 ммоль) и реагент Лоуссона (1.68 г, 2.64 ммоль) в сухом 1,4-диоксане (18 мл) нагревают при 120°С в течение 35 мин в СЕМ микроволновом реакторе. Смесь концентрируют в вакууме и очищают c помощью колонки (петролейный эфир/ЭА=8/1-5/1), что дает соединение Пев виде твердого вещества желтого цвета (390 мг, выход 37%).
К раствору соединения 11с (200 мг, 0.51 ммоль) в МеОН (20 мл) добавляют раствор NaOH (1.5 мл, 0.6N). После перемешивания в течение 5 мин в смесь добавляют MeI (0.36 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение еще 10 мин и при 60°С в течение 15 мин в СЕМ микроволновом реакторе. Смесь концентрируют в вакууме и очищают c помощью препаративной ТСХ (петролейный эфир/ЭА=5/1), что дает соединение 11d (80 мг, выход 37%) в виде твердого вещества белого цвета.
1Н ЯМР (CDCl3, 300 МГц): 5 7.31 (d, J=8.1 Гц, 1H), 7.12 (d, J=7.8 Гц, 1H), 6.88 (s, 1H), 3.29 (s, 3H), 3.13-2.92 (m, 6H), 2.61 (s, 3H), 1.94-1.78 (m, 3H), 1.69 (t, 1H), 1.51 (m, 1H), 1.39-1.26 (m, 3H), 1.08 (m, 1H).
Раствор соединения 11d (45 мг, 0.107 ммоль) и NH4I (78 мг, 0.535 ммоль) в NH3/EtOH (5 мл, 5N) нагревают при 120°С в СЕМ микроволновом реакторе в течение 3 ч. После охлаждения смесь концентрируют в вакууме и остаток растворяют в CH2Cl2. После фильтрации фильтрат концентрируют в вакууме, что дает соединение 11е (25 мг, 60%) в виде твердого вещества белого цвета, которое непосредственно используют на следующей стадии без очистки.
1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 5 7.51 (d, 1H), 7.22 (m, 2H), 3.39 (m, 5Н), 3.15 (4, 2Н), 2.96 (s, 3Н), 2.11 (m, 2Н), 1.93 (m, 1H), 1.55 (m, 2Н), 1.42 (m, 3Н).
В колбу объемом 10 мл загружают раствор соединения 11е (20 мг, 0.051 ммоль) в 1,4-диоксане (1 мл), раствор Cs2CO3 (2N, 0.1 мл), 3-(трифторметокси)фенилбороновую кислоту (21 мг, 0.102 ммоль) и Pd(PPh3)2Cl2 (5 мг) в атмосфере N2. Смесь нагревают при 120°С в СЕМ микроволновом реакторе в течение 15 мин и концентрируют в вакууме. Остаток очищают c помощью препаративной ТСХ (Ш^Ь/МеОН^А) и ВЭЖХ, что дает соединение 11 (2.25 мг, выход 9%).
1H ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 7.66 (m, 2H), 7.54 (m, 4Н), 7.27 (tn, 1H), 3.41 (s, 3Н), 3.29-3.11 (m, 6H), 2.09 (m, 2H), 1.94 (m, 1H), 1.54-1.31 (m, 5H).
ESI MC: m/z 474 [M+H]+.
Пример 30. Получение соединения 14.
Используя синтетическую стратегию, аналогичную для соединения 4, описанную в примере 27, получают соединение 14 (3.5 мг, выход 13%).
1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 7.68 (m, 1H), 7.60-7.45 (m, 3Н), 7.48 (m, 1H), 7.21 (m, 1Н), 3.49 (s, 3Н), 3.32-3.14 (m, 6H), 2.21 (m, 2H), 1.89 (m, 1H), 1.53-1.26 (m, 5H).
ESI MC: m/z=441 [M+H]+.
Экспериментальные данные:
Пример 31. Получение соединения 52.
Получение соединения 52а.
MeI (4.46 мл, 71.6 ммоль) добавляют к раствору 1,5-дихлорпентан-3-ола (1.9 г, 12.2 ммоль) и Ag2O (7.5 г, 32.3 ммоль) в ДМФА (25 мл) при 20-30°С. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и фильтруют. Фильтрат экстрагируют c помощью Et2O 3 раза и объединенные органические слои промывают c помощью H2O, сушат и концентрируют, что дает сырое соединение 52а (1.3 г,
Получение соединения 52с.
К раствору соединения 52b (336 мг, 1.5 ммоль) в ДМФА добавляют NaH (150 мг, 60%, 3.75 ммоль) при 0°С и смесь перемешивают в течение 1 ч при той же температуре. Соединение 52а (510 мг, 3 ммоль) добавляют и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь гасят ледяной водой и экстрагируют c помощью EtOAc. Органический слой концентрируют, остаток очищают c помощью препаративной ТСХ, что дает соединение 52с (50 мг, 10%).
Получение соединения 52d.
К раствору соединения 52с (34 мг, 0.23 ммоль) и Cs2CO3 (2 М, 0.8 мл) в 1,4-диоксане (1.5 мл) в атмосфере N2 добавляют Pd(PPh3)2Cl2 (15 мг). Смесь перемешивают при 100°С в течение 6 ч. После охлаждения до комнатной температуры органический слой сушат и концентрируют. Остаток очищают c помощью ТСХ, что дает соединение 52d (25 мг, 47%).
Получение соединения 52е.
К раствору соединения 52d (25 мг, 0.07 ммоль) в CH2Cl2 (1.5 мл) добавляют TiCl4 (28 мг). Смесь перемешивают при 50°С в микроволновом реакторе в течение 6 мин и добавляют бис-триметилсилилкарбодиимид (30 мг, 0.16 ммоль). Результирующую смесь перемешивают при 60°С в микроволновом реакторе в течение 10 мин. Реакционную смесь выливают в ледяную воду и экстрагируют c помощью DCM. Объединенные органические фазы сушат над безводным Na2SO4, фильтруют и фильтрат концентрируют, что дает сырое соединение 52е (30 мг, 116% сырой).
Получение соединения 52.
К раствору гидрохлорида метилгидроксиламина (7 мг, 0.08 ммоль) в безводном МеОН (1 мл) добавляют NaOMe (25% в МеОН, 6 капель) и соединение 52е (30 мг, 0.08 ммоль). После перемешивания в течение 10 мин растворитель удаляют в вакууме. Остаток очищают c помощью препаративной ВЭЖХ, что дает соединение 52 (1.07 мг, 3%).
1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 1.95 (m, 2H), 7.74 (m, 2H), 7.64 (m, 2H), 7.35 (m, 1H), 3.45 (d, 6Н), 2.92 (m, 1Н), 2.13 (m, 1H), 2.03 (m, 3Н), 1.63 (m, 1H), 1.52 (m, 3Н), 1.43 (m, 1H), 1.35 (m, 1H).
ESI MC: m/z=417 [M+H]+.
Получение соединения 13а.
К раствору соединения 13а (5 г, 29.4 ммоль) в ацетоне (62.5 мл) добавляют иодид натрия (17.64 г, 117.6 ммоль). Смесь кипятят в течение ночи и фильтруют. Фильтрат концентрируют и остаток растворяют в DCM (100 мл). После фильтрации фильтрат концентрируют, что дает соединение 13b (9.6 г, 93%).
*Н ЯМР (CDC13, 400 Гц): 5 3.39 (ш, ЗН), 3.22-3.30 (m, 5Н), 1.95-2.00 (т, 4Н).
13с 13d
Получение соединения 13d.
К раствору соединения 13с (4.75 г, 22.6 ммоль) и соединения 13b (9.6 г, 27.1 ммоль) в ДМФА (80 мл) добавляют NaH (2.71 г, 60%, 67.8 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, гасят водой и экстрагируют c помощью EtOAc. Органический слой сушат и концентрируют. Остаток очищают c помощью колоночной хроматографии, что дает соединение 13d (900 мг, 12%).
1Н ЯМР (CDCl3): 5 7.80 (m, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 3.34 (m, 3H), 3.22 (m, 1H), 2.91 (m, 2H), 2.10 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.44 (m, 2H), 1.20-1.30 (m, 2H).
Получение соединения 13е.
К раствору соединения 13d (700 мг, 2.27 ммоль) в CH2Cl2 (18 мл) добавляют TiCl4 (4.55 мл, 4.55 ммоль). Смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре и добавляют бис-триметилсилилкарбодиимид (1.12 мл, 5.00 ммоль). Результирующую смесь перемешивают в течение ночи, выливают на смесь лед-вода и экстрагируют c помощью DCM. Объединенные органические фазы сушат над безводным Na2SO4 и фильтруют. Фильтрат концентрируют, что дает сырое соединение 13е
(700 мг, 93%).
Получение соединения 13f.
К раствору гидрохлорида метилгидроксиламина (177 мг, 2.11 ммоль) в безводном МеОН (35 мл) добавляют NaOMe (10% в МеОН, 1.05 мл) и соединение 13е (700 мг, 2.11 ммоль). После перемешивания в течение 25 мин растворитель удаляют, остаток суспендируют в DCM (50 мл) и осадок отфильтровывают. Растворитель удаляют и остаток очищают c помощью ТСХ, что дает соединение 13f (1 г, 125% сырой).
1Н ЯМР (CDCl3, 400 Гц): 5 7.45 (m, 2Н), 7.10 (m, 1H), 3.40 (m, 3Н), 3.20 (m, 1H), 3.00 (m, 3H), 2.702.88 (m, 2H), 2.00 (m, 2H), 1.75 (m, 1H), 1.45-1.62 (m, 3H), 1.35 (m, 2H).
Получение соединения 13.
Смесь соединения 13f (20 мг, 0.053 ммоль), 3-хлор-4-фторфенилбороновой кислоты (14 мг, 0.08 ммоль), Cs2CO3 (2 M, 0.300 мл) и Pd(PPh3)2Cl2 (5 мг) в 1,4-диоксане (1 мл) в атмосфере Ar2 перемешивают в микроволновом реакторе при 120°С в течение 18 мин. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и остаток очищают c помощью препаративной ТСХ и ВЭЖХ, что дает соединение 13 (2.67 мг, 12%).
1Н ЯМР (CD3OD, 400 Гц): 5 7.90-8.00 (m, 0.3H), 7.55-7.65 (m, 3H), 7.50-7.60 (m, 1H), 7.30-7.45 (m, 2H), 3.35-3.40 (m, 6H), 3.30-3.35 (m, 1H), 3.15-3.25 (m, 1H), 2.95-3.05 (m, 1H), 2.00-2.20 (m, 2H), 1.64-1.95 (m, 3H), 1.30-1.55 (m, 3H).
ESI MC: m/z=430 [M+H]+.
Пример 33. Получение соединения 5.
получают соединение 5 (1.79 мг, 8%).
1Н ЯМР (CD3OD, 400 Гц): 5 7.90-8.00 (m, 1H), 7.65-7.75 (m, 2Н), 7.50-7.65 (m, 4Н), 7.35-7.50 (m, 1H), 3.35-3.45 (m, 6Н), 3.15-3.30 (m, 2Н), 3.00-3.10 (d, 1H), 2.00-2.20 (m, 2Н), 1.60-1.90 (m, 3Н), 1.35-1.55 (m,
3Н).
Используя синтетическую стратегию, аналогичную для соединения 13, описанную в примере 32, получают соединение 19 (2.16 мг, 10%).
1Н ЯМР (CD3OD, 400 Гц): 5 7.90-8.00 (m, 1H), 7.60-7.75 (m, 2Н), 7.30-7.40 (m, 1H), 7.10-7.20 (m, 2Н), 6.95-7.05 (m, 1H), 3.35-3.45 (m, 6Н), 3.15-3.25 (m, 1H), 2.95-3.05 (m, 2Н), 2.30-2.45 (d, 6Н), 2.00-2.20 (m, 2Н), 1.64-1.95 (m, 3Н), 1.30-1.55 (m, 3Н).
ESI MC: m/z=406 [M+H]+.
Используя синтетическую стратегию, аналогичную для соединения 13, описанную в примере 32, получают соединение 6 (1.82 мг, 8%).
1Н ЯМР (CD3OD, 400 Гц): 5 7.65-7.75 (m, 2H), 7.50-7.65 (m, 2H), 7.40-7.50 (m, 2H), 3.35-3.45 (m, 6H), 3.15-3.25 (m, 2H), 2.95-3.05 (m, 2H), 2.00-2.20 (m, 2H), 1.64-1.95 (m, 3H), 1.30-1.55 (m, 3Н).
ESI MC: m/z=446 [M+H]+.
Пример 36. Получение соединения 20.
Используя синтетическую стратегию, аналогичную для соединения 13, описанную в примере 32, получают соединение 20 (2.06 мг, 10%).
1Н ЯМР (CD3OD, 400 Гц): 5 7.80-8.00 (m, 2H), 7.60-7.80 (m, 4Н), 7.40-7.50 (m, 1H), 3.35-3.45 (m, 6H), 3.15-3.25 (m, 1H), 2.95-3.05 (m, 2H), 2.00-2.20 (m, 2H), 1.64-1.95 (m, 3Н), 1.30-1.55 (m, 3Н).
ESI MC: m/z=446 [M+H]+.
Пример 36a. Получение соединения 32.
Используя синтетическую стратегию, аналогичную для соединения 13, описанную в примере 35, получают соединение 32 (9.28 мг, 42%).
1Н ЯМР (CD3OD, 400 Гц): 5 7.60-7.70 (m, 1H), 7.30-7.40 (m, 2Н), 7.20-7.30 (m, 1H), 6.85-7.05 (m, 2Н), 3.23-3.45 (m, 6Н), 3.15-3.25 (m, 1H), 2.95-3.05 (m, 2Н), 2.10-2.18 (m, 4.3Н), 2.00-2.10 (m, 1H), 1.64-1.95 (m, 3Н), 1.30-1.55 (m, 3Н).
ESI МС: m/z=410 [М+Н]+.
Пример 37. Получение соединения 9.
Используя синтетическую стратегию, аналогичную для соединения 13, описанную в примере 32, получают соединение 9 (2.46 мг, 10%).
1Н ЯМР (CD3OD, 400 Гц): 5 7.65-8.00 (m, 1Н), 7.50-7.65 (m, 2Н), 7.40-7.50 (m, 2Н), 7.20-7.40 (m, 1H), 3.23-3.45 (m, 6Н), 3.15-3.25 (m, 1H), 2.95-3.05 (m, 2Н), 2.10-2.18 (m, 4.3Н), 2.00-2.10 (m, 1H), 1.64-1.95 (m, 3Н), 1.30-1.55 (m, 3Н).
ESI MC: m/z=462 [М+Н]+.
Смесь соединения 13f (20 мг, 0.053 ммоль), 3-фтор-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3-диоксолан-2-ил)бензонитрила (20 мг, 0.08 ммоль), Cs2CO3 (2 M, 0.300 мл) и Pd(PPh3)2Cl2 (5 мг) в 1,4-диоксане (1 мл) в атмосфере Ar2 перемешивают при 100°С в течение 90 мин. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, остаток очищают c помощью препаративной ТСХ и ВЭЖХ, что дает соединение 8 (1.85 мг, 8%).
1Н ЯМР (CD3OD, 400 Гц): 5 7.85-8.00 (m, 1H), 7.70-7.85 (m, 3Н), 7.50-7.65 (m, 1H), 7.40-7.50 (m, 1H), 3.23-3.45 (m, 6Н), 3.15-3.25 (m, 1H), 2.95-3.05 (m, 2Н), 2.00-2.20 (m, 2Н), 1.64-1.95 (m, 2Н), 1.30-1.55 (m,
4Н).
Используя синтетическую стратегию, аналогичную для соединения 13, описанную в примере 35, получают соединение 12 (2.73 мг, 12%).
1Н ЯМР (CD3OD, 400 Гц): 5 7.90-8.10 (m, 2H), 7.70-7.80 (m, 2H), 7.40-7.50 (m, 2H), 3.23-3.45 (m, 6H), 3.15-3.25 (m, 1H), 2.95-3.05 (m, 2H), 2.00-2.20 (m, 2H), 1.64-1.95 (m, 3Н), 1.30-1.55 (m, 3Н).
ESI MC: m/z=421 [M+H]+.
Пример 40. Получение соединения 68. ом"
О N-°*
1 ^-о'^_У та*, DCM
Получение соединения 68b.
К раствору NaH (5.4 г, 0.135 моль) в сухом ТГФ (150 мл) добавляют по каплям раствор соединения 68а (9.48 г, 0.045 моль) в ТГФ (20 мл) при -30°С. Смесь перемешивают при -30°С в течение 0.5 ч, по каплям добавляют 1,5-дииод-3-метоксипентан (15.8 г, 0.045 моль) и смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение ночи. Смесь концентрируют в вакууме и очищают c помощью препаративной ТСХ и ВЭЖХ, что дает соединение 68b (220 мг, 2%).
Получение соединения 68с.
К раствору соединения 68b (100 мг, 0.32 ммоль) в DCM (10 мл) добавляют по каплям TiCl4 (0.8 мл, 0.8 ммоль). Смесь перемешивают в течение 1 ч, добавляют (TMSN)2C (150 мг, 0.8 ммоль) и смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение ночи. Смесь гасят водой, экстрагируют c помощью DCM, сушат над Na2S04 и концентрируют в вакууме, что дает соединение 68с (96 мг, 95%).
Получение соединения 68d.
К раствору MeNHOH.HCl (24 мг, 0.284 ммоль) в безводном МеОН (10 мл) добавляют NaOMe (138 мг) и соединение 68с (95 мг, 0.284 моль). Смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 1 ч, гасят водой, экстрагируют c помощью DCM и концентрируют в вакууме, что дает соединение 68d без дополнительной очистки (60 мг, 50%).
Получение соединения 68.
Используя синтетическую стратегию, аналогичную для соединения 13, описанную в примере 35, получают соединение 68 (2.11 мг, 3%).
1Н ЯМР (CD3OD, 400 Гц): 5 8.00-8.10 (m, 1H), 7.85-8.00 (m, 2Н), 7.70-7.80 (m, 2Н), 7.60-7.70 (m, 1H), 7.30-7.40 (m, 1H), 3.50-3.70 (m, 1H), 3.30-3.40 (m, 6Н), 2.10-2.25 (m, 2Н), 2.00-2.10 (m, 2Н), 1.85-2.00 (m, 2Н), 1.65-1.75 (m, 2Н).
ESI MC: m/z=405 [M+H]+.
Пример 41. Получение соединения 38.
Pd(PPhS)2Cl2 (10 мг, 0.014 ммоль), Cs2CO3 (2N, 0.3 мл) и 3-(трифторметокси)фенилбороновую кислоту (15 мг, 0.073 ммоль) добавляют к раствору соединения 1 (15 мг, 0.036 ммоль) в 1,4-диоксане (2 мл) в трубке объемом 10 мл в атмосфере Ar2. Смесь нагревают при 120°С в микроволновом реакторе в течение 20 мин. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и остаток очищают c помощью препаративной ТСХ и ВЭЖХ, что дает соединение 38 (4.59 мг, 28%).
1Н ЯМР (CD3OD, 400 Гц): 5 7.95-8.05 (m, 0.4Н), 7.70-7.80 (m, 2Н), 7.60-7.65 (m, 0.6Н), 7.45-7.60 (m, 3Н), 7.25-7.40 (m, 1Н), 7.05-7.15 (m, 4Н), 3.35-3.50 (m, 2Н), 3.20-3.30 (m, 3Н), 2.95-3.20 (m, 2Н), 2.65-2.90 (m, 2Н), 1.75-2.20 (m, 2Н), 1.50-1.75 (m, 2Н).
ESI MC: m/z=494 [M+H]+.
получают соединение 39 (1.40 мг, 27%).
1Н ЯМР (CD3OD, 400 Гц): 5 7.95-8.05 (m, 0.4Н), 7.75-7.90 (m, 2Н), 7.60-7.75 (m, 4Н), 7.40-7.50 (m, 0.6Н), 7.05-7.15 (m, 4Н), 3.30-3.50 (m, 2Н), 3.15-3.25 (m, 3Н), 2.95-3.15 (m, 2Н), 2.65-2.85 (m, 2Н), 1.752.20 (m, 2Н), 1.40-1.70 (m, 2Н).
ESI MC: m/z=478 [M+H]+.
Пример 43. Получение соединения 17.
Используя синтетическую стратегию, аналогичную для соединения 38, описанную в примере 41, получают соединение 17 (2.78 мг, 8%).
1Н ЯМР (CD3OD, 400 Гц): 5 7.70-8.00 (m, 2Н), 7.50-7.70 (m, 2Н), 7.35-7.50 (m, 3Н), 7.05-7.15 (m, 4Н), 3.40-3.50 (m, 2Н), 3.20-3.30 (m, 3Н), 2.95-3.20 (m, 2Н), 2.65-2.85 (m, 2Н), 1.75-2.20 (m, 2.5Н), 1.45-1.70 (m,
1.6Н).
ESI МС: m/z=444 [М+Н]+.
Кроме того, из раствора, содержащего соединение 17а (105 мг, 0.255 ммоль) и соединение 1А (60 мг, 0.384 ммоль) в диоксане (5 мл), водный Cs2CO3 (2 M, 1.8 мл), удаляют кислород путем барботирова-ния потока азота через реакционную смесь в течение 5 мин. Затем, добавляют PdCl2(PPh3)2 (18 мг). Реакционный сосуд герметизируют, помещают в СЕМ микроволновой реактор и облучают при 120°С в течение 15 мин. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляют c помощью EtOAc и фильтруют через тонкий слой целита. Раствор концентрируют в вакууме и остаток очищают c помощью препаративной ТСХ и ВЭЖХ, что дает соединение 17 (48.2 мг, 42%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=1.178, 1.241 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=444 [М+Н]+.
1H ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 7.62-7.90 (m, 2Н), 7.47-7.55 (m, 2Н), 7.27-7.45 (m, 3Н), 7.00-7.27 (m, 4Н), 3.27 (s, 3Н), 2.90-3.10 (m, 3Н), 2.61-2.75 (m, 2Н), 1.77-2.08 (m, 3Н), 1.41-1.84 (m, 2Н).
Пример 44. Получение соединения 23.
Используя синтетическую стратегию, аналогичную для соединения 38, описанную в примере 41, получают соединение 23 (1.57 мг, 10%).
1Н ЯМР (CD3OD, 400 Гц): 5 7.90-8.00 (m, 0.4Н), 7.65-7.80 (m, 2Н), 7.45-7.60 (m, 1.6Н), 7.30-7.40 (m, 1H), 7.05-7.15 (m, 4Н), 3.40-3.50 (m, 2Н), 3.20-3.30 (m, 3Н), 2.95-3.20 (m, 2Н), 2.65-2.85 (m, 2Н), 1.80-2.20 (m, 2Н), 1.45-1.75 (m, 2Н).
ESI MC: m/z=462 [M+H]+.
Используя синтетическую стратегию, аналогичную для соединения 38, описанную в примере 41, получают соединение 15 (1.51 мг, 10%).
1Н ЯМР (CD3OD, 400 Гц): 5 7.90-8.00 (m, 0.3Н), 7.70-7.80 (m, 2Н), 7.45-7.55 (m, 1.6Н), 7.20-7.40 (m, 2Н), 7.05-7.15 (m, 4H), 3.40-3.50 (m, 2Н), 3.20-3.30 (m, 3Н), 2.95-3.20 (m, 2Н), 2.65-2.85 (m, 2Н), 1.80-2.20 (m, 2Н), 1.50-1.75 (m, 2H).
ESI MC: m/z=462 [M+H]+.
Пример 46. Получение соединения 21.
21a
Используя синтетическую стратегию, аналогичную для соединения 38, описанную в примере 41, получают соединение 21 (1.51 мг, 10%).
1Н ЯМР (CD3OD, 400 Гц): 5 7.90-8.00 (m, 0.3Н), 7.70-7.80 (m, 1.7Н), 7.55-7.65 (s, 1H), 7.45-7.55 (m, 2Н), 7.05-7.15 (m, 4Н), 3.40-3.50 (m, 1H), 3.20-3.30 (m, 4Н), 2.95-3.20 (m, 2Н), 2.65-2.85 (m, 2Н), 1.80-2.20 (m, 2Н), 1.50-1.75 (m, 2Н).
ESI MC: m/z=478 [M+H]+.
Пример 47. Получение соединения 10.
Смесь соединения 10а (20 мг, 0.049 ммоль), 3-хлор-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксоборолан-2-ил)бензонитрила (19.20 мг, 0.073 ммоль), Cs2CO3 (2 M, 0.300 мл) и Pd(PPh3)2Cl2 (5 мг) в 1,4-диоксане (1 мл) в атмосфере Ar2 перемешивают при 120°С в микроволновом реакторе в течение 20 мин. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, остаток очищают c помощью препаративной ТСХ и ВЭЖХ, что дает соединение 10 (2.10 мг, 9%).
1H ЯМР (CD3OD, 400 Гц): 5 7.90-8.00 (m, 0.3Н), 7.85-8.10 (m, 2.6Н), 7.75-7.85 (m, 2Н), 7.45-7.55 (m, 0.7Н), 7.05-7.15 (m, 4Н), 3.40-3.50 (m, 2Н), 3.20-3.30 (m, 3Н), 2.95-3.20 (m, 2Н), 2.65-2.85 (m, 2Н), 1.802.20 (m, 2Н), 1.50-1.75 (m, 2Н).
ESI MC: m/z=469 [М+Н]+.
Пример 48. Получение соединения 27.
Используя синтетическую стратегию, аналогичную для соединения 38, описанную в примере 41, получают соединение 27 (1.08 мг, 3%).
1H ЯМР (CD3OD, 400 Гц): 5 7.85-7.95 (m, 0.5Н), 7.55-7.75 (m, 2Н), 7.35-7.45 (m, 0.6Н), 6.85-7.20 (m,
7Н), 3.75-3.80 (s, 3Н), 3.40-3.50 (m, 2H), 3.20-3.30 (m, 3Н), 2.95-3.20 (m, 2H), 2.65-2.85 (m, 2H), 1.80-2.20
(m, 2H), 1.50-1.75 (m, 2H).
ESI MC: m/z=474 [M+H]+.
Пример 49. Получение соединения 1.
получают соединение 1 (2.8 мг, 14%).
1H ЯМР (CD3OD, 400 Гц): 5 7.85-7.95 (m, 0.3H), 7.65-7.75 (m, 2H), 7.20-7.55 (m, 3.5H), 3.30-3.40 (m, 6H), 3.15-3.25 (m, 1H), 3.20-3.30 (m, 3H), 2.95-3.10 (m, 2Н), 2.00-2.20 (m, 2Н), 1.65-1.95 (m, 2H), 1.30-1.60
(m, 4H).
получают соединение 2 (2.8 мг, 14%).
1Н ЯМР (CD3OD, 400 Гц): 5 7.85-7.95 (m, 0.3H), 7.65-7.75 (m, 2H), 7.20-7.55 (m, 3.5H), 3.30-3.40 (m, 6H), 3.15-3.25 (m, 1H), 3.20-3.30 (m, 3Н), 2.95-3.10 (m, 2H), 2.00-2.20 (m, 2H), 1.65-1.95 (m, 2H), 1.30-1.60
(m, 4H).
Используя синтетическую стратегию, аналогичную для соединения 38, описанную в примере 41, получают соединение 7 (1.23 мг, 4.1%).
1Н ЯМР (CD3OD, 400 Гц): 5 7.90-8.00 (m, 0.5Н), 7.65-7.75 (m, 2Н), 7.35-7.45 (m, 0.6Н), 7.10-7.20 (m, 1H), 6.95-7.05 (m, 2Н), 3.80-3.90 (s, 3Н), 3.30-3.45 (m, 6H), 3.00-3.25 (m, 3Н), 2.00-2.20 (m, 2H), 1.65-1.95 (m, 3H), 1.35-1.55 (m, 3H).
ESI MC: m/z=442 [M+H]+.
Получение соединения 36b.
Смесь соединения 36а (50 г, 410 ммоль), 1,2-дихлорэтана (50 мл) и KOH (25 г, 445 ммоль) в Н2О (50 мл) кипятят в течение трех дней. Органический слой отделяют, разбавляют c помощью CH2Cl2, промывают водным раствором NaOH и водой и концентрируют, что дает соединение 36b (47 г, 63%).
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 5 7.82 (m, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.06 (m, 1H), 6.94 (d, 1H), 4.33 (t, 2H), 3.87 (t,
2H).
Получение соединения 36с.
К раствору соединения 36b (10 мг, 54.3 ммоль) в МеОН (50 мл) добавляют NaBH4 (3.0 г, 81.5 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч и концентрируют. Добавляют воду (100 мл) при 0°С и смесь экстрагируют c помощью EtOAc (100 млх3). Органический слой промывают рассолом, сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют, что дает соединение 36с (10 г, 99%).
*H ЯМР (CDC13): 5 7.28 (m, 2Н), 6.98 (т, Ш), 6.83 (т, Ш), 4.69 (т, 2Н), 4.38 (t, 2Н), 3.83 (t, 2Н).
Получение соединения 36d.
К раствору соединения 36с (10 г, 53.7 ммоль) в DCM (30 мл) по каплям добавляют SOCl2 (51 г, 430 ммоль) при 0°С и реакционную смесь кипятят в течение ночи. Раствор концентрируют и остаток разбавляют NH4OH и экстрагируют c помощью EtOAc. Органический слой сушат и концентрируют. Остаток очищают c помощью флэш-хроматографии, что дает соединение 36d (3.8 г, 35%).
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 5 7.73 (m, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.06 (t, 1H), 6.88 (d, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.33 (t, 2H), 3.89 (t, 2H).
Получение соединения 36е.
К раствору соединения 36d (1 г, 4.88 моль) в пропан-2-оне (25 мл) добавляют NaI (2.2 г, 14.63 ммоль) и смесь кипятят в течение 2 ч. Смесь фильтруют и концентрируют. Остаток растворяют в EtOAc (50 мл) и раствор промывают водой (30 мл). Органический слой сушат и концентрируют, что дает соеди-
Получение соединения 36f.
К раствору 6-броминдан-1-она (500 мг, 2.37 ммоль) в ДМФА (15 мл) добавляют NaH (190 мг, 4.74 ммоль) при 0°С. После перемешивания в течение 30 мин добавляют соединение 36е (919 мг, 2.37 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию гасят водой и экстрагируют c помощью ТВМЕ. Органический слой промывают водой, рассолом, сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают c помощью препаративной ТСХ, что дает соединение 36f (145 мг
18%).
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 5 7.88 (s, 1Н), 7.64 (m, 1H), 7.16 (m, 1H), 7.01 (d, 4H), 6.88 (m, 1H), 4.48 (m, 2Н), 4.07 (m, 1H), 3.69 (m, 2H), 3.38 (d, 1H), 3.22 (m, 1H), 2.68-2.92 (m, 3H), 2.51 (t, 1H), 2.36 (d, 1H), 1.61 (d, 1H).
Получение соединения 36g.
К Pd(PPh3)2Cl2 (10 мг) в колбе объемом 10 мл в атмосфере N2 последовательно добавляют раствор соединения 36f (105 мг, 0.305 ммоль) в 1,4-диоксане (2 мл), раствор Cs2CO3 (2N, 0.3 мл) и 3-цианофенилбороновую кислоту (90 мг, 0.61 ммоль). Смесь нагревают при 100°С в атмосфере N2 в микроволновой печи в течение 10 мин. Органический слой концентрируют в вакууме и остаток очищают c помощью препаративной ТСХ, что дает соединение 36g (98 мг, 96%).
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 5 7.95 (s, 1H), 7.80 (m, 4H), 7.63 (m, 1H), 7.51 (m, 3Н), 7.16 (m, 1H), 6.98 (m, 4H), 4.48 (m, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.43 (d, 2H), 3.21 (m, 1H), 2.88 (m, 2H), 2.53 (t, 1H), 2.41 (d, 1H).
Получение соединения 36h.
К раствору соединения 36g (70 мг, 0.19 ммоль) в сухом CH2Cl2 (3 мл) по каплям добавляют TiCl4 (1 M раствор в DCM, 0.38 мл) при комнатной температуре в течение 15 мин. Смесь перемешивают в течение 1 ч, по каплям добавляют бис-триметилсилилкарбодиимид (109 мг, 0.58 ммоль), перемешивают в течение ночи, выливают в ледяную воду и экстрагируют c помощью CH2Cl2. Объединенный органический слой промывают рассолом, сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют, что дает соединение 36h (80 мг, сырой), который используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
Получение соединения 36.
К раствору MeNHOH.HCl (17 мг, 0.206 ммоль) в безводном МеОН (3 мл) добавляют NaOMe (10% в МеОН, 100 мг, 0.185 ммоль) и соединение 36h (80 мг, 0.206 ммоль) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 10 мин растворитель удаляют в вакууме, остаток растворяют в CH2Cl2. После фильтрации фильтрат концентрируют и остаток очищают c помощью препаративной ТСХ и ВЭЖХ, что дает соединение 36 (5.08 мг, 6%).
1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 8.02 (m, 2H), 7.52-7.93 (m, 4Н), 7.38 (m, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.03 (m,
63а 63Ь
Получение соединения 63b.
К раствору соединения 63а (1 г, 4.46 ммоль) в ДМФА (20 мл) добавляют NaH (393 мг, 9.81 ммоль) в бане с ледяной водой и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин, по каплям добавляют соединение 1А. Смесь перемешивают в течение ночи, гасят водой и экстрагируют c помощью CH2Cl2. Органический слой промывают рассолом, сушат над Na2SO4 и концентрируют, что дает соединение 63Ь (100 мг, 5%).
езь
Получение соединения 63с.
К Pd(PPh3)2Cl2 (30 мг) в трубке объемом 10 мл последовательно добавляют раствор соединения 63b (100 мг, 354 ммоль) в 1,4-диоксане (3 мл), раствор Cs2CO3 (2N, 0.6 мл) и 3-цианофенилбороновую кислоту (83 мг, 147 ммоль) в атмосфере Ar2. Смесь нагревают в микроволновой печи при 120°С в течение 25 мин. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, остаток очищают c помощью препаративной ТСХ, что дает соединение 63с (20 мг, 18%).
Получение соединения 63d.
К раствору соединения 63с (20 мг, 0.053 ммоль) в CH2Cl2 (3 мл) по каплям добавляют TiCl4 (39.5 мг, 0.2 ммоль) и смесь перемешивают при 50°С в атмосфере Ar2 в микроволновой печи в течение 20 мин, добавляют по каплям ^№-метандиилиден-бис-(1ДД-триметилсиланамин) (18 мг, 0.096 ммоль). Смесь перемешивают при 60°С в атмосфере Ar2 в микроволновой печи в течение 10 мин и выливают в ледяную воду (10 мл). Водный слой экстрагируют c помощью CH2Cl2. Органический слой сушат и концентрируют, что дает сырое соединение 63d (20 мг), которое непосредственно используют на следующей стадии без очистки.
Получение соединения 63.
К раствору гидрохлорида N-метилгидроксиламина (4.2 мг, 0.05 ммоль) в МеОН (5 мл) добавляют MeONa (2.43 мг, 25% в МеОН) и (E)-N-(7-(3-цианофенил)-3',4',5,6,8,9-гексагидро-1'H-спиро[бензо[7]аннулен-7,2'-нафтален]-1'-илиден)цианамид (20 мг, 0.053 ммоль). После перемешивания в течение 10 мин растворитель удаляют в вакууме, что дает сырое соединение, который очищают c помощью препаративной ТСХ и ВЭЖХ, что дает соединение 63 (0.41 мг, 2%).
1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 7.92 (t, 2H), 7.60-7.74 (m, 4Н), 7.41 (t, 1H), 7.09 (m, 4Н), 3.33 (d, 3Н), 3.12 (m, 2Н), 3.00 (t, 2H), 2.69 (d, 2H), 2.32 (t, 2Н), 1.58 (t, 2H), 1.47 (d, 2H).
ESI MC: m/z 449 [М+Н]+.
Пример 54. Получение соединения 3.
Используя синтетическую методику, аналогичную для соединения 76а в примере 56, соединение 3 (4.5 мг, 12%) получают в виде твердого вещества белого цвета.
1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 7.59 (m, 1H), 7.42 (d, J=9.6 Гц, 1Н), 7.27 (d, J=7.6 Гц, 1H), 3.38 (d, J=12.0 Гц, 3H), 3.31 (m, 3H), 3.17 (m, 1H), 2.97 (m, 1H), 2.16 (m, 2H), 1.72 (m, 3H), 1.46 (m, 4H), 0.91 (m,
2H), 0.76 (m, 2H).
ESI MC: 366 [M+H]+.
Кроме того, соединение 3 может быть получено в соответствии со следующей схемой:
Из раствора, содержащего соединение 3а (300 мг, 0.789 ммоль) и соединение 3А (560 мг, 1.58 ммоль), в толуоле (20 мл) удаляют кислород путем барботирования потока азота через реакционную смесь в течение 5 мин. Затем добавляют PdCl2(PPh3)2 (5 мг). Реакционный сосуд герметизируют, помещают в СЕМ микроволновой реактор и облучают при 130°С в течение 30 мин. После охлаждения до комнатной температуры смесь распределяют между EtOAc (50 мл) и водным раствором CsF (4.0 М, 50 мл) и водный слой экстрагируют c помощью EtOAc (3x50 мл). Объединенные органические слои промывают рассолом (50 мл), сушат над безводным Na2SO4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают c помощью препаративной ВЭЖХ, что дает соединение 3 (93 мг, 31%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=1.084 мин и 1.143 мин в 2-минутной хроматографии, MC (ESI) m/z=366.2 [М+Н]+.
1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 7.22-7.26 (t, J=7.6 Гц, 2Н), 7.13-7.15 (d, J=7.6 Гц, 1H), 3.37 (s, 3Н), 3.12-3.20 (m, 1H), 3.03 (s, 3Н), 2.78-2.88 (q, J=16.0 Гц, J=10.4 Гц, 2Н), 1.99-2.06 (m, 2Н), 1.65-1.68 (m, 1H), 1.52-1.60 (m, 2Н), 1.41-1.49 (m, 2Н), 1.27-1.37 (m, 2Н), 0.86-0.92 (m, 2Н), 0.70-0.75 (m, 2Н).
Пример 55. Получение соединения 16.
Используя синтетическую методику, аналогичную для соединения 4, описанную в примере 27, получают соединение 16 (2.3 мг, выход 8%).
1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 7.53 (d, 1H), 7.38 (m, 2Н), 7.12 (m, 1H), 6.99 (m, 1H), 6.83 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.26 (m, 3H), 3.05-3.12 (m, 6H), 1.88-2.06 (m, 2H), 1.76 (d, 1H), 1.38 (m, 3H), 1.22 (m, 2H).
В сухую круглодонную колбу, оборудованную обратным холодильником, загружают 6'-бром-4-метоксиспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'(3'H)-он (1.8 г, 5.8 ммоль), TEA (30 мл) и DEA (6 мл) в атмосфере N2. К полученному раствору добавляют CuI (60 мг, 0.3 ммоль) и PdCl2(PPh3)2 (210 мг, 0.3 ммоль). После того как систему дегазируют один раз, добавляют циклопропил ацетилен (3 мл, избыток) и смесь нагревают при 50°С (масляная баня) при перемешивании в течение 15 ч. После упаривания остаток ра-пределяют между EtOAc (50 мл) и водой (30 мл) и водный слой экстрагируют c помощью EtOAc (2x30 мл). Объединенные органические слои промывают рассолом (30 мл), сушат над Na2SO4 и концентрируют при пониженном давлении, и сырой продукт очищают c помощью колоночной хроматографии на сили-кагеле, элюируя 5-20% EtOAc в гексане, что дает соединение 76а (1.55 г, 87% чистота), которое очищают c помощью препаративной ВЭЖХ, что дает чистое соединение 1 (0.88 г, 51%) в виде твердого вещества белого цвета.
1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 5 7.66 (s, 1H), 7.50 (d, J=8.0 Гц, 1H), 7.29 (d, J=8.0 Гц, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.18 (m, 1Н), 2.93 (s, 2Н), 2.08 (m, 2Н), 1.69 (m, 2Н), 1.52 (s, 1H), 1.38 (m, 5Н), 0.82 (m, 2Н), 0.71 (m, 2Н). Методика получения соединения 76b.
В стальной автоклав загружают смесь 6'-(циклопропилэтинил)-4-метоксиспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'(3'H)-она (600 мг, 2.04 ммоль), KCN (266 мг, 4.08 ммоль) и (NH4)2CO3 (689 мг, 15.29 ммоль). Добавляют формальдегид (20 мл), чтобы полностью заполнить трубку. Смесь нагревают при 100°С в течение 72 ч, реакционную смесь охлаждают и выливают на лед. После подкисления c помощью концентрированного водного раствора HCl (20 мл) смесь фильтруют, что дает твердое вещество, которое растворяют в этилацетате (600 мл) и промывают водой (150 млх2). Органическую фазу сушат над Na2SO4 и концентрируют, что дает соединение 76b (660 мг, 80%) в виде твердого вещества белого цвета, которое непосредственно используют на следующей стадии без очистки.
1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 5 7.59 (s, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.16 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 2.92-3.11 (m, 3H), 2.06 (m, 1H), 1.88-1.97 (m, 2H), 1.59 (m, 1H), 1.43 (m, 1H), 1.32-1.38 (m, 2H), 1.25 (m, 2H), 0.82 (m, 2H),
Реагент Лоуссона, диоксан, микроволновое излучение
Суспензию соединения 76b (660 мг, 1.81 ммоль) и реагент Лоуссона (730 мг, 1.81 ммоль) в сухом 1,4-диоксане (60 мл) нагревают при 120°С в течение 35 мин в СЕМ микроволновом реакторе. Смесь концентрируют в вакууме и остаток очищают c помощью колонкочной хроматографии на силикагеле, элюи-руя ПЭ/ЭА=5/1, что дает соединение 76с в виде твердого вещества желтого цвета (330 мг, 47%).
1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 5 7.96 (s, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.08-7.14 (m, 2H), 6.92 (m, 1H), 3.63-3.79 (m, 1H), 3.28 (s, 3H), 2.92-3.11 (m, 3H), 2.04 (m, 1H), 1.97 (m, 1H), 1.35 (m, 5H), 1.26 (m, 1H), 0.81 (m, 2H), 0.72
(m, 2H).
К раствору соединения 76с (300 мг, 0.786 ммоль) в CH3CN (30 мл) добавляют K3CO3 (434 мг, 3.14 ммоль). После перемешивания в течение 5 мин добавляют MeI (462 мг, 3.14 ммоль) и реакционную смесь нагревают при 60°С в течение 10 мин в микроволновой печи и при 100°С еще в течение 10 мин. Смесь фильтруют и фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток очищают c помощью препаративной ТСХ (ПЭ/ЭА=5/1), что дает соединение 76d (150 мг, 47%) в виде твердого вещества белого цвета.
1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 5 7.18 (m, 1Н), 7.16 (d, J=7.6 Гц, 1H), 6.78 (s, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.14 (m, 1H), 2.98-3.04 (m, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 1.78-1.92 (m, 3H), 1.65 (t, 1H), 1.46 (m, 1H), 1.22-1.36 (m, 3H), 1.08 (m, 1H), 0.74 (m, 2H), 0.67 (m, 2H).
3. Методика получения соединения 76.
Раствор соединения 76d (150 мг, 0.37 ммоль), NH4I (531 мг, 3.7 ммоль) в NH3/EtOH (15 мл, 5N) нагревают при 120°С в СЕМ микроволновом реакторе в течение 3 ч. После охлаждения смесь концентрируют в вакууме и остаток очищают c помощью препаративной ТСХ (DCM/MeOH=10/1) и препаративной ВЭЖХ, что дает соединение 76 (92 мг, 66%) в виде твердого вещества белого цвета.
1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 7.19 (m, 2Н), 6.88 (s, 1Н), 3.32 (s, 3Н), 3.2.98-3.12 (m, 6Н), 1.91-2.04 (m, 2Н), 1.82 (m, 1H), 1.57 (m, 1H), 1.21-1.43 (m, 5Н), 0.82 (m, 2Н), 0.68 (m, 2Н).
ESI MC: m/z 378 [М+Н]+.
К смеси соединения 31а (2.17 г, 10.35 ммоль) и соединения 31А (6 г, 20.7 ммоль) в ДМФА (17.5 мл) добавляют NaH (910 мг, 60%, 22.75 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, гасят водой (5 мл) и экстрагируют c помощью EtOAc (3x50 мл). Органический слой сушат и концентрируют. Остаток очищают c помощью колоночной хроматографии, что дает соединение 31b (250 мг, выход 7%) в виде твердого вещества желтого цвета.
О 313 (tm)
TMSN"C-NraS BN
i 1 X I J ^гт-т- II 1 X J
К раствору соединения 31b (200 мг, 0.59 ммоль) в CH2Cl2 (26 мл) добавляют TiCl4 (2.35 мл, 2.35 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч и добавляют соединение 31В (245.7 мг, 1.3 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, выливают в ледяную воду (5 мл) и экстрагируют c помощью CH2Cl2 (2x20 мл). Объединенные органические фазы сушат над безводным Na2SO4, фильтруют и концентрируют, что дает соединение 31с (200 мг, сырой) в виде твердого вещества желтого цвета.
К раствору гидрохлорида метилгидроксиламина (11.5 мг, 0.137 ммоль) в безводном МеОН (2.5 мл) добавляют NaOMe (10% в МеОН, 0.07 мл) и соединение 31с (50 мг, 0.137 ммоль). После перемешивания в течение 20 мин растворитель удаляют в вакууме и остаток растворяют в CH2Cl2 (10 мл). Смесь фильтруют, концентрируют и очищают c помощью препаративной ТСХ и ВЭЖХ, что дает соединение 31 (4.99 мг, выход 9%) в виде твердого вещества белого цвета.
1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 7.60-7.87 (m, 2H), 7.32 (d, J=8.0 Гц, 1H), 7.10-7.13 (m, 4Н), 3.32 (m, 3Н), 2.97-3.11 (m, 3Н), 2.70-2.78 (m, 2Н), 2.05-2.10 (m, 1H), 1.67-1.70 (m, 1H), 1.47-1.68 (m, 3Н).
ESI MC: m/z 412 [М+Н]+.
К раствору LDA (6.5 мл, 11.7 ммоль, 1.8 М в ТГФ) в ТГФ (12.5 мл) медленно добавляют раствор соединения 35а (1 г, 5.85 ммоль) в ТГФ (6 мл) при -60°С. Смесь перемешивают при -60°С в течение 30 мин, медленно добавляют раствор соединения 35b (1.55 г, 5.26 ммоль) в ТГФ (5 мл). Результирующую смесь перемешивают при -60°С в течение 1.5 ч, гасят водой (10 мл) и экстрагируют c помощью EtOAc (2x30 мл). Объединенные органические слои промывают рассолом (20 мл), сушат над Na2SO4, концентрируют и очищают c помощью хроматографии, что дает соединение 35с (1.85 г, выход 82%) в виде твердого вещества желтого цвета.
1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 5 7.81 (m, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.26-7.49 (m, 1Н), 7.19 (m, 4Н), 6.92 (m, 1H), 2.99-3.13 (m, 2H), 2.97 (s, 2H), 2.66 (m, 2H), 2.04-2.10 (m, 2H), 1.52-1.61 (m, 2H).
В колбу объемом 100 мл загружают соединение 35с (1.85 г, 4.77 ммоль), Pd(OAc)2 (0.140 г, 0.62 ммоль), Ph3P (0.363 г, 1.38 ммоль), ДМФА (75 мл) и Н2О (8.33 мл). Результирующую смесь дегазируют и добавляют Et3N (0.578 г, 5.72 ммоль) в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивают при 130°С в течение 4 ч, охлаждают до комнатной температуры, разбавляют водой (20 мл) и экстрагируют c помощью EtOAc (2x 40 мл). Объединенные органические слои промывают рассолом (20 мл), сушат над Na2SO4, концентрируют и очищают c помощью хроматографии, что дает соединение 35d (650 мг, выход 52%) в виде твердого вещества белого цвета.
1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 5 7.74 (m, J=8.2 Гц, 1Н), 7.58-7.73 (m, 1H), 7.41-7.43 (m, 1H), 7.31-7.33 (m, 1Н), 7.03-7.09 (m, 4Н), 3.15 (s, 2Н), 2.93-3.00 (m, 2Н), 2.80 (br s, 2Н), 1.79-1.86 (m, 2Н), 1.57-1.62 (m, 2H).
К раствору соединения 35d (100 мг, 0.38 ммоль) в CH2Cl2 (7 мл) добавляют TiCl4 (1.53 мл, 1.53 ммоль). Данную смесь перемешивают при 50°С в течение 10 мин в микроволновой печи и добавляют бис-триметилсилилкарбодиимид (0.187 мл, 0.836 ммоль). Результирующую смесь перемешивают при 60°С в течение 12 мин в микроволновой печи, ТСХ показала, что реакция завершилась, смесь выливают в воду со льдом (20 мл). Раствор экстрагируют c помощью CH2Cl2 (2x 30 мл). Объединенные органические слои промывают рассолом (10 мл), сушат над Na2SO4 и концентрируют, что дает соединение 35е (100 мг, выход 93%) в виде твердого вещества желтого цвета, которое непосредственно используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
К раствору гидрохлорида метилгидроксиламина (14.5 мг, 0.175 ммоль) в безводном МеОН (3 мл) добавляют NaOMe (10% в МеОН, 0.090 мл, 0.157 ммоль) и соединение 35е (50 мг, 0.175 ммоль). После перемешивания в течение 25 мин растворитель удаляют в вакууме и остаток растворяют в CH2Cl2 (20 мл). Смесь фильтруют и растворитель удаляют, остаток очищают c помощью ВЭЖХ, что дает соединение 35 (3.4 мг, выход 6%) в виде твердого вещества белого цвета.
1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 7,51-7.77 (m, 2H), 7.47 (m, 1Н), 7.40 (m, 1H), 7.11-7.17 (m, 4Н), 3.34 (s, 3Н), 2.97-3.12 (m, 3Н), 2.73-2.85 (s, 2H), 2.09-2.67 (m, 3Н), 1.66-1.69 (m, 1H), 1.49-1.56 (m, 1Н).
ESI MC: 515 [М+Н]+.
Пример 59. Получение соединения 18.
К раствору соединения 18а (25 мг, 0.065 ммоль) в 1,4-диоксане (2 мл) добавляют 3-пиридинилбороновую кислоту (12 мг, 0.098 ммоль), Cs2CO3 (2N, 0.5 мл) и Pd(PPh3)2Cl2 (4.3 мг, 0.00065 ммоль) в атмосфере азота. Смесь перемешивают в микроволновой печи при 120°С в течение 15 мин, ТСХ показала завершение реакции, реакционную смесь концентрируют и очищают c помощью препаративной ТСХ и препаративной-ВЭЖХ, что дает соединение 18 (5 мг, 20%) в виде твердого вещества белого цвета.
1Н ЯМР: 5 8.78 (s, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.10 (m, 1Н), 7.61 (m, 1Н), 7.54 (m, 2Н), 7.39 (m, 1Н), 3.51 (s, 3Н), 3.15 (s, 3Н), 2.94 (m, 2Н), 2.09 (m, 2Н), 1.76 (m, 1Н), 1.64 (m, 2Н), 1.32-1.49 (m, 4Н).
ESI MC: 379 [М+Н]+.
Пример 60. Получение соединения 37.
соединение 37 (3.9 мг, выход 11%) получают в виде твердого вещества белого цвета.
1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 7.71-7.92 (m, 1H), 7.30-7.69 (m, 4Н), 7.11-7.29 (m, 2H), 3.25-3.36 (m, 6H), 3.11-3.15 (m, 2H), 2.88-2.90 (d, 1H), 1.95-2.15 (m, 2H), 1.57-1.85 (m, 3H), 1.26-1.50 (m, 3H).
ESI MC: 417 [M+H]+.
Специфическую стереохимию, показанную в примерах 1-60, определяют на основании спектроскопических данных и/или изучение компьютерного моделирования. ЖХ-МС метод для примеров 61-409 и 411-433 ЖХ-МС хроматографический метод: (2 мин) Колонка: Welch Xtimate С 18 2.1x30 мм, 3 мкл
Подвижная
А4лН20(1.5млТРА)
фаза
В 4л MeCN (0.75 мл TFA)
Время (мин)
1.5
1.51
Скорость потока
1.2 мл/мин
Длина волны
УФ220
Темп, печи
50UC
ESI
ЖХ-МС хроматографический метод: (3 мин) Колонка: Welch Xtimate С 18 2.1x30 мм, 3 мкл
Подвижная фаза
А4лН20(1.5 мпТРА) В 4л MeCN (0.75 мл TFA)
Время (мин)
1.35
2.25
2.26
3.00
Скорость потока
0.8 мл/мин
Длина волны
УФ220
Темп, печи
50°С
ESI
ЖХ-МС хроматографический метод: (7 мин) Колонка: Welch Xtimate С 18 2.1x30 мм, 3 мкл
Подвижная
А4лН20(1.5млТРА)
фаза
В 4л MeCN (0.75 мл TFA)
Время(мин)
6.5
6.51
Скорость потока
0.8 мл/мин
Длинаволны
УФ220
Темп,печи
50иС
ESI
Пример 61. Получение соединения 94.
Стадия 1. Получение 6'-бромспиро[циклогекс-3-ен-1,2'-инден]-1'(3'Н)-она (94b).
В высушенную в пламени круглодонную колбу объемом 50 мл помещают 6-бром-2-метилен-2,3-дигидро-Ш-инден-1-он (500 мг, 2.252 ммоль) и растворяют его в дихлорметане (7.5 мл). Через полученный раствор барботируют 1,3-бутадиен (избыток). После перемешивания в течение 5 мин медленно добавляют BF3-OEt2 (414 мкл, 3.377 ммоль) и 1,3-бутадиен продолжают барботировать (2-3 пузырька в секунду; в течение 2 мин). Спустя 2 мин реакцию гасят насыщенным водным раствором NaHCO3 (10 мл) и разбавляют c помощью DCM (10 мл). Фазы разделяют и водную фазу повторно экстрагируют c помощью дихлорметана (10 мл). Объединенные органические фазы промывают рассолом, сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Сырое вещество очищают c помощью флэш-хроматографии (ISCO, 40 г SiO2 картридж, этилацетат/гексан в качестве элюентов). Соответствующие фракции объединяют и концентрируют при пониженном давлении, что дает 6-бромспиро[циклогекс-3-ен-1,2'-инден]-1'(3'Н)-он (317 мг, 1.149 ммоль, 51%).
М+Н=276.9, 278.9 (эффект иона брома).
1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 5 7.88 (d, J=2.0 Гц, 1Н), 7.67 (dd, J=8.0, 2.0 Гц, 1H), 7.31 (d, J=8.0 Гц, 1Н), 5.81-5.72 (m, 2Н), 2.98 (d, JA,B=17.6 Гц, 1Н), 2.86 (d, JA,B=17.2 Гц, 1H), 2.48-2.42 (m, 1Н), 2.28-2.16 (m, 2Н), 1.93-1.85 (m, 1Н), 1.81-1.75 (m, 1H), 1.51-1.46 (m, 1Н). '
Стадия 2. Получение 3-(1'-оксо-1',3'-дигидроспиро[циклогекс-3-ен-1,2'-инден]-6'-ил)бензонитрила
(94с).
Во флакон объемом 20 мл помещают 6'-бромспиро[циклогекс-3-ен-1,2'-инден]-1'(3'Н)-он (155 мг, 0.562 ммоль), 3-цианобензолбороновую кислоту (107 мг, 0.728 ммоль), PdCl2(PPh3)2 (39 мг, 0.056 ммоль) и карбонат цезия (457 мг, 1.403 ммоль). Полученную твердую смесь растворяют в смеси диоксан/вода (5.6 мл, 6:1 соотношение соответственно). Реакционный сосуд закрывают крышкой и дают перемешаться при 90°С в течение 1 ч. В это время смесь фильтруют через слой целита. Слой промывают дихлормета-ном (15 мл) и водой (15 мл). Фазы в фильтрате разделяют. Водную фазу повторно экстрагируют c помощью дихлорметана (5 мл). Объединенные органические фазы сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Сырое вещество очищают c помощью флэш-хроматографии (ISCO, 40 г SiO2 картридж, этилацетат/гексан в качестве элюентов). Соответствующие фракции объединяют и концентрируют при пониженном давлении, что дает 3-(1'-оксо-1',3'-дигидроспиро[циклогекс-3-ен-1,2'-инден]-6'-ил)бензонитрил (125 мг, 0.418 ммоль, выход 74%).
М+Н=299.9.
1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 5 7.94 (d, J=1.6 Гц, 1Н), 7.87 (s, 1H), 7.83-7.78 (m, 2Н), 7.65 (d, J=8.0 Гц, 1H), 7.58-7.54 (m, 2Н), 5.83-5.75 (m, 2Н), 3.10 (d, JA,B=17.6 Гц, 1Н), 2.97 (d, JA,B=17.6 Гц, 1H), 2.49 (d, J=9.2 Гц, 1Н), 2.25-2.20 (m, 2Н), 1.97-1.89 (m, 1Н), 1.84-1.79 (m, 1Н), 1.55-1.50 (m, 1Н).
Стадия 3. Получение 3-(1'-оксо-1',3'-дигидроспиро[циклогексан-1,2'-инден]-6'-ил)бензонитрила
(94d).
В круглодонную колбу объемом 100 мл помещают 3-(1'-оксо-1',3'-дигидроспиро[циклогекс-3-ен-1,2'-инден]-6'-ил)бензонитрил (52 мг, 0.174 ммоль) и растворяют его в этилацетате (5 мл). К полученному раствору добавляют катализатор Перлмана (10 мг, Pd/C). Прикрепляют трехходовой переходник и к одной линии которого присоединяют баллон, наполненный Н2. Систему продувают c помощью H2 и вакуу-мируют в течение 3 циклов. Спустя 1 ч перемешивания при комнатной температуре исходный алкен был израсходован. Реакцию фильтруют через слой целита и фильтровальную лепешку промывают этилацета-том (5 мл). Фильтрат концентрируют, что дает 3-(1'-оксо-1',3'-дигидроспиро[циклогексан-1,2'-инден]-6'-ил)бензонитрил (49 мг, 0.163 ммоль, выход 94%) и используют в этом виде в следующей реакции.
М+Н=302.1.
1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 5 7.94 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.84-7.78 (m, 2H), 7.65 (dd, J=7.6, 1.2 Гц, 1H), 7.59-7.55 (m, 2Н), 3.08 (s, 2Н), 1.85-1.80 (m, 2Н), 1.77-1.71 (m, 3Н), 1.50-1.36 (m, 5Н). Стадия 4. Получение соединения 94.
Во флакон объемом 20 мл помещают 3-(1'-оксо-1',3'-дигидроспиро[циклогексан-1,2'-инден]-6'-ил)бензонитрил (49 мг, 0.163 ммоль) и его азеотропно отгоняют с толуолом (2 мл). Добавляют дихлорме-тан (3 мл), а затем TiCl4 (326 мкл, 0.326 ммоль, 1 М раствор в DCM). Реакционной смеси дают перемешаться при комнатной температуре в течение 1 ч. В это время добавляют бис-триметилсилилкарбодиимид (117 мкл, 0.521 ммоль) и раствору позволяют перемешаться в течение ночи (~14 ч) при комнатной температуре. Реакцию гасят ледяной водой (5 мл). Две фазы разделяют и водную фазу дважды повторно экстрагируют c помощью дихлорметана (3 мл/каждый). Объединенные органические фазы сушат над MgSO4, фильтруют, концентрируют при пониженном давлении и азеотропно отгоняют с толуолом (2 мл). В высушенный в отдельном пламени флакон объемом 4 мл помещают MeNH(OH)-HCl (15 мг, 0.180 ммоль) и растворяют его в МеОН (3 мл). К полученному раствору добавляют NaOMe (35 мкл, 25% в МеОН) и раствор перемешивают в течение 5 мин при комнатной температуре. Раствор переносят c помощью шприца к полученному выше цианоимину и перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. По истечении этого времени реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и сырое вещество очищают на ВЭЖХ (Gilson, 10-90% МеОН/Н2О с 0.1% TFA в
качестве элюента). Соответствующие фракции объединяют и концентрируют. Полученное масло лиофи-лизируют, что дает конечный продукт (1.65 мг, 0.004 ммоль, выход 2%) в виде твердого вещества белого цвета.
М+Н=373.1.
1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 8.01-7.90 (m, 2Н), 7.80-7.62 (m, 4Н), 7.45 (d, J=8.4 Гц, 1Н), 3.35 (s, 3Н), 3.09-2.96 (m, 2Н), 1.83-1.42 (m, 10Н).
Пример 62. Получение соединения 95.
Во флакон объемом 4 мл помещают 6'-бром-4-метоксиспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'(3'Н)-он (26 мг, 0.084 ммоль) и его дважды азеотропно отгоняют с толуолом (1 мл/каждый). Добавляют дихлорметан (3 мл), а затем TiCl4 (177 мкл, 0.177 ммоль, 1 М раствор в DCM). Реакционной смеси дают перемешаться при комнатной температуре в течение 1 ч. В это время добавляют бис-триметилсилилкарбодиимид (61 мкл, 0.272 ммоль). Раствору позволяют перемешаться 2 ч при комнатной температуре. Реакцию гасят ледяной водой (5 мл) и разбавляют c помощью DCM (5 мл). Две фазы разделяют и водную фазу дважды повторно экстрагируют c помощью дихлорметана (3 мл/каждый). Объединенные органические фазы промывают рассолом, сушат над MgSO4, фильтруют, концентрируют при пониженном давлении и азео-тропно отгоняют с толуолом (2 мл). В высушенный в отдельном пламени флакон объемом 4 мл помещают MeNH(OH)-HCl (8 мг, 0.096 ммоль) и растворяют его в МеОН (2 мл). К полученному раствору добавляют NaOMe (22 мкл, 25% в МеОН) и раствор перемешивают в течение 5 мин при комнатной температуре. Раствор переносят c помощью шприца к полученному выше цианоимину и перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. По истечении этого времени реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и сырое вещество очищают на ВЭЖХ (Gilson, 10-90% МеОН/Н2О с 0.1% TFA в качестве элюента). Соответствующие фракции объединяют и концентрируют. Полученное масло лиофи-лизируют, что дает конечный продукт (1.05 мг, 0.003 ммоль, выход 3%) в виде твердого вещества белого цвета.
М+Н=381.9.
96c
Получение
1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 7.64-7.54 (m, 2Н), 7.27 (d, J=8.4 Гц, 1Н), 3.37 (s, 3Н), 3.33 (s, 3Н), 3.17 (m, 1H), 2.94 (m, 2Н), 2.18-2.05 (m, 2Н), 1.73-1.33 (m, 6Н). Пример 63. Получение соединения 96.
Стадия 1.
1'(3'Н)-она (96b).
Во флакон объемом 4 мл помещают 6'-бром-4-гидроксиспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'(3'Н)-он (41 мг, 0.139 ммоль) и его дважды азеотропно отгоняют с толуолом (1 мл/каждый). Твердое вещество растворяют в ДМФА (1.5 мл). К полученному раствору добавляют TBDPS-Cl (40 мкл, 0.154 ммоль), а затем имидазол (24 мг, 0.353 ммоль). Реакции дают перемешаться в течение ночи (~14 ч) при комнатной температуре. Реакцию гасят c помощью H2O (1 мл) и разбавляют диэтиловым эфиром (1 мл). Фазы разделяют и водную фазу повторно экстрагируют дважды диэтиловым эфиром (2 мл/каждый). Объединенные органические фазы промывают Н2О, рассолом, сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют. Сырое вещество очищают c помощью флэш-хроматографии (ISCO, 12 г SiO2 картридж, этилацетат/гексан в качестве элюентов). Соответствующие фракции объединяют и концентрируют при пониженном давлении, что дает 6'-бром-4-(трет-бутилдифенилсилилокси)спиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'(3'H)-он (58 мг,
0.109 ммоль, выход 78%). М+Н=не ионизируется.
1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 5 7.83 (d, J=1.6 Гц 1H), 7.69-7.66 (m, 5Н), 7.45-7.32 (m, 7Н), 3.73 (m, 1H), 2.98 (s, 2H), 1.93-1.89 (m, 2Н), 1.62-1.47 (m, 4Н), 1.37 (m, 2Н), 1.08 (s, 9H).
Стадия 2. 4-((трет-Бутилдифенилсилилокси)-1'-оксо-1',3'-дигидроспиро[циклогексан-1,2'-инден]-6'-ил)бензонитрил (96с).
В круглодонную колбу объемом 50 мл помещают 6'-бром-4-(трет-бутилдифенилсилилокси)спиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'(3'Н)-он (58 мг, 0.109 ммоль), 3-цианобензолбороновую кислоту (21 мг, 0.143 ммоль), PdCl2(PPh3)2 (8 мг, 0.011 ммоль) и карбонат цезия (89 мг, 0.273 ммоль). Полученную твердую смесь растворяют в смеси диоксан/вода (1.1 мл, 6:1 соотношение соответственно). Колбу закрывают и дают перемешаться при 90°С в течение 1 ч. В это время смесь фильтруют через слой целита. Слой промывают дихлорметаном (5 мл) и водой (5 мл). Фазы в фильтрате разделяют. Водную фазу повторно дважды экстрагируют c помощью дихлорметана (2 мл/каждый). Объединенные органические фазы промывают рассолом, сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Сырое вещество очищают с помощью флэш-хроматографии (ISCO, 12 г SiO2, картридж, этилацетат/гексан в качестве элюентов). Соответствующие фракции объединяют и концентрируют при пониженном давлении, что дает 4-((трет-бутилдифенилсилилокси)-1'-оксо-1',3'-дигидроспиро[циклогексан-1,2'-инден]-6'-ил)бензонитрил (24 мг, 0.043 ммоль, выход 39%).
М+Н=556.0.
1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 5 7.90-7.78 (m, 4Н), 7.71-7.64 (m, 5Н), 7.58-7.54 (m, 2Н), 7.46-7.36 (m, 5Н), 3.75 (m, 1H), 3.10 (s, 2Н), 1.94 (m, 2Н), 1.67-1.51 (m, 4Н), 1.41 (m, 2Н), 1.08 (s, 9H). Стадия 3. Получение соединения 96.
Во флакон объемом 20 мл помещают 4-((трет-бутилдифенилсилилокси)-1'-оксо-1',3'-дигидроспиро[циклогексан-1,2'-инден]-6'-ил)бензонитрил (24 мг, 0.043 ммоль) и его дважды азеотропно отгоняют с толуолом (1 мл/каждый). Добавляют дихлорметан (2 мл), а затем TiCl4 (86 мкл, 0.086 ммоль, 1 М раствор в DCM). Реакционной смеси дают перемешаться при комнатной температуре в течение 1 ч. В это время добавляют бис-триметилсилилкарбодиимид (31 мкл, 0.138 ммоль). Раствору позволяют перемешаться 1 ч при комнатной температуре. Реакцию гасят ледяной водой (5 мл) и разбавляют c помощью DCM (5 мл). Две фазы разделяют и водную фазу повторно экстрагируют c помощью дихлорметана (5 мл). Объединенные органические фазы сушат над MgSO4, фильтруют, концентрируют при пониженном давлении и азеотропно отгоняют с толуолом (2 мл). В высушенный в отдельном пламени флакон объемом 4 мл помещают MeNH(OH)-HCl (4 мг, 0.048 ммоль) и растворяют его в МеОН (2 мл). К полученному раствору добавляют NaOMe (10 мкл, 25% в МеОН) и раствор перемешивают в течение 5 мин при комнатной температуре. Раствор переносят c помощью шприца к полученному выше цианоимину и перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. По истечении этого времени растворитель удаляют при пониженном давлении. Добавляют TBAF (1 мл 1 М раствора в ТГФ) и реакцию перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и сырое вещество очищают на ВЭЖХ (Gilson, 10-90% МеОН/Н2О с 0.1% TFA в качестве элюента). Соответствующие фракции объединяют и концентрируют. Полученное вещество лиофилизируют, что дает конечный продукт (2.1 мг, 0.005 ммоль, выход 12%) в виде твердого вещества белого цвета.
М+Н=389.0.
1H ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 8.01-7.90 (m, 2Н), 7.77-7.62 (m, 4Н), 7.47 (m, 1H), 3.57 (m, 1H), 3.45 (s, 3Н), 3.04 (m, 2Н), 2.06-1.96 (m, 2Н), 1.80-1.68 (m, 2Н), 1.61-1.44 (m, 4Н).
Стадия 1. Получение соединений 97b и 98b.
В круглодонную колбу объемом 25 мл помещают 6'-бромспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1',4(3'Н)-
дион (501 мг, 1.716 ммоль) и растворяют его в дихлорэтане (5.7 мл). К полученному раствору добавляют
трифторэтиламин (162 мкл, 2.059 ммоль), АсОН (124 мкл, 2.059 ммоль) и, наконец, NaBH(OAc)3 (582 мг,
2.746 ммоль). Реакцию перемешивают при комнатной температуре. После завершения реакции ее гасят
насыщенным раствором NaHCO3 (водн.) (20 мл) и разбавляют этилацетатом (20 мл). Фазы разделяют и
водную фазу повторно дважды экстрагируют c помощью этилацетата (5 мл/каждый). Объединенные ор-
ганические фазы сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Сырое ве-
щество очищают c помощью флэш-хроматографии (ISCO, 40 г SiO2 картридж, этилацетат/гексан в каче-
стве элюентов). В конце получают два изомера и соответствующие им фракции отдельно объединяют и
концентрируют при пониженном давлении, что дает 6'-бром-4-(2,2,2-
трифторэтилатто)спиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'(3'Н)-он (аксиальный, 97b) (420 мг, 1.120 ммоль) и 6'-бром-4-(2,2,2-трифторэтиламино)спиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'(3'Н)-он (экваториальный, 98b) (108 мг, 0.288 ммоль) (82%).
Соединение 97b: М+Н=375.9.
1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 5 7.85 (d, J=1.6 Гц, 1Н), 7.67 (dd, J=8.0, 1.6 Гц, 1H), 7.29 (d, J=8.0 Гц, 1H), 3.21 (q, J=9.2 Гц, 2Н), 2.93 (s, 2Н), 2.90 (m, 1H), 2.01-1.94 (m, 2H), 1.87-1.81 (m, 2H), 1.75-1.68 (m, 2H), 1.38-1.29 (m, 2H).
Соединение 98b: М+Н=375.8.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 5 7.86 (d, J=1.6 Гц, 1H), 7.68 (dd, J=8.0, 1.6 Гц, 1H), 7.32 (d, J=8.0 Гц, 1H), 3.24 (q, J=9.6 Гц, 2Н), 2.95 (s, 2Н), 2.68 (m, 1H), 2.03-1.97 (m, 2Н), 1.81-1.74 (ddd, J=14.0, 14.0, 3.6 Гц, 2Н), 1.46 (m, 2Н), 1.31-1.21 (m, 2Н).
Стадия 2. Получение соединений 97с и 98с.
В микроволновой флакон помещают 6'-бром-4-(2,2,2-трифторэтиламино)спиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'(3'Н)-он (аксиальный) (50 мг, 0.133 ммоль), 3-цианобензолбороновую кислоту (25 мг, 0.170 ммоль), PdCl2(PPh3)2 (5 мг, 0.007 ммоль) и карбонат цезия (109 мг, 0.335 ммоль). Полученную твердую смесь растворяют в смеси диоксан/вода (1.5 мл, 6:1 соотношение соответственно). Флакон закрывают крышкой и нагревают в микроволновой печи при 110°С в течение 10 мин. В это время смесь фильтруют через слой целита. Слой промывают дихлорметаном (5 мл) и водой (5 мл). Фазы в фильтрате разделяют. Водную фазу повторно экстрагируют c помощью дихлорметана (2 мл). Объединенные органические фазы сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Сырое вещество очищают c помощью флэш-хроматографии (ISCO, 12 г SiO2 картридж, этилацетат/гексан в качестве элюентов). Соответствующие фракции объединяют и концентрируют при пониженном давлении, что дает 1'-оксо-4-((2,2,2-трифторэтиламино)-1',3'-дигидроспиро[циклогексан-1,2'-инден]-6'-ил)бензонитрил (аксиальный, 97с) (50 мг, 0.126 ммоль, выход 74%).
М+Н=399.0.
Во флакон объемом 20 мл помещают 6'-бром-4-(2,2,2-трифторэтиламино)спиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'(3'Н)-он (аксиальный) (43 мг, 0.115 ммоль), 3-цианобензолбороновую кислоту (22 мг, 0.150 ммоль), PdCl2(PPh3)2 (4 мг, 0.006 ммоль) и карбонат цезия (93 мг, 0.285 ммоль). Полученную твердую смесь растворяют в смеси диоксан/вода (1.2 мл, 6:1 соотношение соответственно). Флакон закрывают крышкой и дают перемешаться при 95°С в течение 1 ч. В это время смесь фильтруют через слой целита. Слой промывают дихлорметаном (10 мл) и водой (10 мл). Фазы в фильтрате разделяют. Водную фазу повторно экстрагируют c помощью дихлорметана дважды (3 мл/каждый). Объединенные органические фазы сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Сырое вещество очищают c помощью флэш-хроматографии (ISCO, 12 г SiO2 картридж, этилацетат/гексан в качестве элюен-тов). Соответствующие фракции объединяют и концентрируют при пониженном давлении, что дает 1'-оксо-4-((2,2,2-трифторэтиламино)-1',3'-дигидроспиро[циклогексан-1,2'-инден]-6'-ил)бензонитрил (экваториальный, 98с) (48 мг, 0.121 ммоль, количественный).
М+Н=399.0.
Стадия 3. Получение бензил 6'-(3-цианофенил)-1'-оксо-1',3'-дигидроспиро[циклогексан-1,2'-инден]-4-ил-(2,2,2-трифторэтил)карбамата (аксиальный) (97d).
В два отдельных сосуда объемом 4 мл помещают 1'-оксо-4-((2,2,2-трифторэтиламино)-1',3'-дигидроспиро[циклогексан-1,2'-инден]-6'-ил)бензонитрил (аксиальный) (25 мг/каждый, 0.063 ммоль/каждый). Во флакон № 1 добавляют NaOH (100 мг измельченных гранул, избыток), DCM (1 мл) и H2O (1 мл). Во флакон № 2 добавляют K2CO3 (270 мг, избыток), DCM (1 мл) и Н2О (1 мл). В каждый сосуд добавляют бензилхлорформиат (50 мкл, 1.5 экв.) и дают им перемешаться в течение ночи (~14 ч) при комнатной температуре. За это время обе реакции завершились. Та, что с K2CO5 была чище, чем с NaOH он (судя по ЖХ-МС). Реакции объединяют и разбавляют c помощью Н2О (5 мл) и DCM (5 мл). Фазы разделяют и водную фазу повторно экстрагируют c помощью дихлорметана (5 мл). Объединенные органические фазы сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Сырое вещество очищают c помощью флэш-хроматографии (ISCO, 12 г SiO2 картридж, этилацетат/гексан в качестве элю-ентов). Соответствующие фракции объединяют и концентрируют при пониженном давлении, что дает бензил 6'-(3-цианофенил)-1'-оксо-1',3'-дигидроспиро[циклогексан-1,2'-инден]-4-ил-(2,2,2-трифторэтил)карбамат (аксиальный, 97d) (50 мг, 0.094 ммоль, выход 75%).
М+Н=533.0.
1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 5 7.86-7.75 (m, 4Н), 7.66-7.48 (m, 3Н), 7.36-7.31 (m, 5Н), 5.18 (bs, 2H), 4.19 (bs, 1H), 3.96 (bs, 2Н), 2.97 (s, 2Н), 2.31 (m, 2Н), 1.94 (d, J=14.0 Гц, 2Н), 1.75 (m, 2Н), 1.65 (d, J=10.4
Гц, 2Н).
Стадия 4. Получение соединения 97.
Во флакон объемом 20 мл помещают бензил 6'-(3-цианофенил)-1'-оксо-1',3'-дигидроспиро[циклогексан-1,2'-инден]-4-ил-(2,2,2-трифторэтил)карбамат (аксиальный) (50 мг, 0.094 ммоль) и его дважды азеотропно отгоняют с толуолом (2 мл/каждый). Добавляют дихлорметан (3 мл), а затем TiCl4 (188 мкл, 0.188 ммоль, 1 М раствор в DCM). Реакционной смеси дают перемешаться при комнатной температуре в течение 1 ч. В это время добавляют бис-триметилсилилкарбодиимид (68 мкл, 0.303 ммоль). Раствору позволяют перемешаться 20 мин при комнатной температуре. Реакцию гасят ледяной водой (7 мл) и разбавляют c помощью DCM (7 мл). Две фазы разделяют и водную фазу повторно экстрагируют c помощью дихлорметана дважды (3 мл/каждый). Объединенные органические фазы сушат над MgSO4, фильтруют, концентрируют при пониженном давлении и азеотропно отгоняют с толуолом (1 мл). В высушенный в отдельном пламени флакон объемом 4 мл помещают MeNH(OH)-HCl (9 мг, 0.108 ммоль) и растворяют его в МеОН (3 мл). К полученному раствору добавляют NaOMe (24 мкл, 25% в МеОН) и раствор перемешивают в течение 5 мин при комнатной температуре. Раствор переносят c помощью шприца к полученному выше цианоимину и перемешивают при комнатной температуре в течение 20 мин. По истечении этого времени растворитель удаляют при пониженном давлении. Сырое вещество растворяют в МеОН (2 мл) и добавляют Pd/C ( < 1 мг). Баллон, заполненный Н2, присоединяют к колбе и смесь перемешивают в течение 5 мин. Реакционную смесь фильтруют через целит и фильтрат непосредственно очищают на ВЭЖХ (Gilson, 10-90% МеОН/Н2О с 0.1% TFA в качестве элюента). Соответствующие фракции объединяют и концентрируют, что дает конечный продукт (0.5 мг, 0.001 ммоль, выход 11%).
М+Н=470.1.
1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 8.00-7.89 (m, 2Н), 7.80-7.62 (m, 4Н), 7.43 (d, J=7.6 Гц, 1H), 3.78 (m, 1H), 3.63 (m, 2Н), 3.40 (s, 3Н), 3.06-2.90 (m, 2Н), 2.19-2.10 (m, 2Н), 2.00-1.89 (m, 4Н), 1.78 (m, 2Н) ppm. Стадия 5. Получение соединения 98.
Во флакон объемом 20 мл помещают 1'-оксо-4-((2,2,2-трифторэтиламино)-1',3'-дигидроспиро[циклогексан-1,2'-инден]-6'-ил)бензонитрил (экваториальный) (48 мг, 0.121 ммоль) и его дважды азеотропно отгоняют с ацетонитрилом (2 мл/каждый). Ацетонитрил (2.5 мл) добавляют. К полученному раствору добавляют бис-триметилсилилкарбодиимид (111 мкл, 0.494 ммоль) с последующим
добавлением фторида цезия (75 мг, 0.494 ммоль). Сосуд плотно закрывают и нагревают в течение ночи (~14 ч) при 50°С. Реакцию гасят водой (5 мл) и разбавляют c помощью DCM (10 мл). Две фазы разделяют и водную фазу повторно экстрагируют c помощью дихлорметана дважды (3 мл/каждый). Объединенные органические фазы сушат над MgSO4, фильтруют, концентрируют при пониженном давлении и азеотропно отгоняют с толуолом (2 мл). В высушенный в отдельном пламени флакон объемом 4 мл помещают MeNH(OH)-HCl (11 мг, 0.132 ммоль) и растворяют его в МеОН (2 мл). К полученному раствору добавляют NaOMe (20 мкл, 25% в МеОН) и раствор перемешивают в течение 5 мин при комнатной температуре. Раствор переносят c помощью шприца к полученному выше цианоимину и перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. По истечении этого времени растворитель удаляют при пониженном давлении. Сырое вещество растворяют в МеОН (2 мл), раствор фильтруют и очищают на ВЭЖХ (Gilson, 10-90% МеОН/Н2О с 0.1% TFA в качестве элюента). Соответствующие фракции объединяют и концентрируют при пониженном давлении. Вещество лиофилизируют, что дает конечный продукт (1.4 мг, 0.003 ммоль, выход 2%) в виде белого пушистого твердого вещества.
М+Н=470.1.
1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 8.03-7.90 (m, 2Н), 7.80-7.62 (m, 4Н), 7.47 (d, J=7.6 Гц, 1H), 3.93 (m, 2Н), 3.36 (s, 3Н), 3.30-3.20 (m, 2Н), 3.06 (m, 1H), 2.25-2.18 (m, 2Н), 1.94-1.80 (m, 2Н), 1.66-1.58 (m, 2Н). Пример 65. Получение соединения 99.
Стадия 1. Получение 6'-бром-4-(дифторметокси)спиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'(3'Н)-она (99b).
В круглодонную колбу объемом 25 мл помещают 6'-бром-4-гидроксиспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'(3'Н)-он (368 мг, 1.252 ммоль) и его дважды азеотропно отгоняют c ацетонитрилом (2 мл/каждый). Добавляют CuI (24 мг, 0.126 ммоль), а затем ацетонитрил (2.5 мл). Полученный раствор продувают током N2 в течение 30 с. Раствор нагревают до 60°С в атмосфере азота. После прибывания в течение 5 мин при 60°С по каплям добавляют FSO2CF2CO2H (136 мкл, 1.316 ммоль). Спустя 1 ч реакцию гасят c помощью Н2О (10 мл) и разбавляют диэтиловым эфиром (10 мл). Фазы разделяют и водную фазу повторно экстрагируют c помощью диэтилового эфира (5 мл). Объединенные органические фазы сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Сырое вещество очищают c помощью флэш-хроматографии (ISCO, 40 г SiO2 картридж, этилацетат/гексан в качестве элюентов). Соответствующие фракции объединяют и концентрируют при пониженном давлении, что дает 6'-бром-4-(дифторметокси)спиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'(3'Н)-он (137 мг, 0.398 ммоль, выход 32%).
М+Н=344.9.
1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 5 7.86 (d, J=1.2 Гц, 1H), 7.69 (dd, J=8.0,1.6 Гц, 1Н), 7.33 (d, J=8.4 Гц, 1Н), 6.26 (t, J=75.2 Гц, 1H), 4.20 (m, 1H), 2.98 (s, 2Н), 2.14 (m, 2Н), 1.80 (m, 2Н), 1.65-1.52 (m, 4Н).
Стадия 2. Получение 6'-(циклопропилэтинил)-4-(дифторметокси)спиро[циклогексан-1,2'-инден]-
1'(3'Н)-она (99с).
Во флакон объемом 20 мл помещают 6'-бром-4-(дифторметокси)спиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'(3'Н)-он (51 мг, 0.148 ммоль) и дважды азеотропно отгоняют его c толуолом (2 мл/каждый). Триэтила-мин (1.5 мл) и диэтиламин (0.4 мл) добавляют и полученный раствор барботируют током азота в течение 1 мин. Затем добавляют PdCl2(PPh3)2 (5 мг, 0.007 ммоль) и CuI (1.5 мг, 0.008 ммоль) и снова барботируют раствор током азота в течение 1 мин. Затем, добавляют PPh3 (4 мг, 0.015 ммоль), c последующим добавлением циклопропил ацетилена (300 мкл, избыток, 70% раствор в толуоле) и раствор еще раз барботи-руют током азота в течение 1 мин. Флакон закрывают крышкой и дают перемешаться в течение ночи (~14 ч) при 56°С. В это время растворитель удаляют при пониженном давлении и сырое вещество очищают c помощью флэш-хроматографии (ISCO, 12 г SiO2 картридж, используя этилацетат/гексан в качестве элюентов). Соответствующие фракции объединяют и концентрируют при пониженном давлении, что дает 6'-(циклопропилэтинил)-4-(дифторметокси)спиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'(3'Н)-он (44 мг, 0.133 ммоль, выход 90%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета.
М+Н=331.0.
1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 5 7.71 (s, 1H), 7.56 (d, J=6.8 Гц, 1H), 7.34 (d, J=8.0 Гц, 1H), 6.25 (t, J=75.6 Гц, 1H), 4.18 (m, 1H), 3.00 (s, 2Н), 2.12 (m, 2Н), 1.78 (m, 2Н), 1.64-1.41 (m, 5Н), 0.89-0.77 (m, 4Н). Стадия 3. Получение соединения 99.
Во флакон объемом 20 мл помещают 6'-(циклопропилэтинил)-4-
(дифторметокси)спиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'(3'Н)-он (44 мг, 0.133 ммоль) и его дважды азеотропно отгоняют с ацетонитрилом (2 мл/каждый). Добавляют ацетонитрил (2 мл). К полученному раствору добавляют бис-триметилсилилкарбодиимид (120 мкл, 0.534 ммоль), а затем добавляют фторид цезия (81 мг, 0.533 ммоль). Сосуд плотно закрывают и нагревают в течение 3 ч при 50°С. Реакцию гасят водой (7 мл) и разбавляют c помощью DCM (10 мл). Две фазы разделяют и водную фазу повторно дважды экстрагируют c помощью дихлорметана (5 мл/каждый). Объединенные органические фазы сушат над MgSO4, фильтруют, концентрируют при пониженном давлении и азеотропно отгоняют c толуолом (2 мл). В высушенный в отдельном пламени флакон объемом 4 мл помещают MeNH(OH)HCl (12 мг, 0.144 ммоль) и растворяют его в МеОН (2 мл). К полученному раствору добавляют NaOMe (21 мкл, 25% в МеОН) и раствор перемешивают в течение 3 мин при комнатной температуре. Раствор переносят c помощью шприца к полученному выше цианоимину и перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. По истечении этого времени растворитель удаляют при пониженном давлении. Сырое вещество растворяют в МеОН (2 мл) и Н2О (500 мкл). Раствор фильтруют и очищают на ВЭЖХ (Gilson, 10-90% МеОН/Н2О с 0.1% TFA в качестве элюента). Соответствующие фракции объединяют и концентрируют при пониженном давлении. Полученное вещество лиофилизируют, что дает конечный продукт (1.24 мг, 0.003 ммоль, выход 2%).
М+Н=402.0.
1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 7.66-7.26 (m, 3Н), 6.41 (t, J=75.6 Гц, 1H), 4.08 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 2.99 (m, 2H), 2.12-1.91 (m, 3H), 1.75-1.43 (m, 6H), 0.93-0.86 (m, 2H), 0.77-0.71 (m, 2H). Пример 66. Получение соединения 100.
Стадия 1. Получение 4-((дифторметокси)-1'-оксо-1',3'-дигидроспиро[циклогексан-1,2'-инден]-6'-ил)бензонитрила (100b).
Во флакон объемом 20 мл помещают 6'-бром-4-(дифторметокси)спиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'(3'Н)-он (51 мг, 0.148 ммоль), 3-цианобензолбороновую кислоту (28 мг, 0.1910 ммоль), PdCl2(PPh3)2 (5 мг, 0.007 ммоль) и карбонат цезия (121 мг, 0.371 ммоль). Полученную твердую смесь растворяют в смеси диоксан/вода (1.5 мл, 6:1 соотношение соответственно). Флакон закрывают крышкой и дают перемешаться при 95°С в течение 1 ч. В это время смесь фильтруют через слой целита. Слой промывают ди-хлорметаном (10 мл) и водой (5 мл). Фазы в фильтрате разделяют. Водную фазу повторно экстрагируют c помощью дихлорметана (5 мл). Объединенные органические фазы сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Сырое вещество очищают c помощью флэш-хроматографии (ISCO, 12 г SiO2 картридж, этилацетат/гексан в качестве элюентов). Соответствующие фракции объединяют и концентрируют при пониженном давлении, что дает 4-((дифторметокси)-1'-оксо-1',3'-дигидроспиро[циклогексан-1,2'-инден]-6'-ил)бензонитрил (экваториальный) (48 мг, 0.131 ммоль, выход
88%).
М+Н=368.0.
Стадия 2. Получение соединения 100.
Во флакон объемом 20 мл помещают 4-((дифторметокси)-1'-оксо-1',3'-дигидроспиро[циклогексан-1,2'-инден]-6'-ил)бензонитрил (экваториальный) (48 мг, 0.131 ммоль) и его дважды азеотропно отгоняют с ацетонитрилом (1 мл/каждый). Добавляют ацетонитрил (1.3 мл). К полученному раствору добавляют бис-триметилсилилкарбодиимид (118 мкл, 0.525 ммоль) с последующим добавлением фторида цезия (80
мг, 0.526 ммоль). Флакон плотно закрывают и нагревают в течение ночи (~14 ч) при 50°С. Реакцию гасят водой (5 мл) и разбавляют c помощью DCM (5 мл). Две фазы разделяют и водную фазу повторно экстрагируют c помощью дихлорметана дважды (3 мл/каждый). Объединенные органические фазы сушат над MgSO4, фильтруют, концентрируют при пониженном давлении и азеотропно отгоняют с толуолом (2 мл). В высушенный в отдельном пламени флакон объемом 4 мл помещают MeNH(OH)-HCl (12 мг, 0.144 ммоль) и растворяют его в МеОН (2 мл). К полученному раствору добавляют NaOMe (21 мкл, 25% в МеОН) и раствор перемешивают в течение 5 мин при комнатной температуре. Раствор переносят c помощью шприца к полученному выше цианоимину и перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. По истечении этого времени растворитель удаляют при пониженном давлении. Сырое вещество растворяют в МеОН (2 мл) и Н2О (500 мкл). Раствор фильтруют и очищают на ВЭЖХ (Gilson, 10-90% МеОН/Н2О с 0.1% TFA в качестве элюента). Соответствующие фракции объединяют и концентрируют при пониженном давлении. Полученное вещество лиофилизируют, что дает конечный продукт (5 мг, 0.011 ммоль, 9%).
М+Н=439.1.
1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 8.00 (m, 2Н), 7.76-7.60 (m, 3Н), 7.45 (d, J=8.8 Гц, 1H), 6.40 (t, J=75.6 Гц, 1H), 4.09 (m, 1H), 3.33 (s, 3Н), 3.09 (d, JA3=16.0 Гц, 1H), 3.02 (d, JA3=16.4 Гц, 1H), 2.12-1.92 (m, 2Н),
1.79-1.51 (m, 6Н).
Пример 67. Синтез соединения 101.
Стадия 1. Получение соединения 101b.
К раствору соединения 101а (4 г, 12.9 ммоль) в 1,4-диоксане (40 мл), добавляют KOAc (3.67 г, 37.4 ммоль), бис-(пинаколато)диборон (3.6 г, 14.2 ммоль) и Pd(dppf)Cl2 (1.2 г, 1.8 ммоль) в атмосфере азота, смесь перемешивают при 100°С в СЕМ микроволновом реакторе в течение 1 ч, ЖХ-МС показала полное потребление соединения 101а. К смеси добавляют воду (20 мл) и осадок отфильтровывают через слой целита, затем промывают c помощью EtOAc (20 млх3). Объединенные органические фракции промывают рассолом (50 мл), сушат над Na2SO4 и концентрируют, что дает соединение 101b (4.1 г, сырой 90%), которое используют на следующей стадии без дополнительной очистки в виде твердого вещества черного цвета.
1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц): 5 8.15 (s, 1H), 7.94 (d, J=7.8 Гц, 1H), 7.38 (d, J=8.0 Гц, 1Н), 3.45 (s, 3H), 3.26-3.19 (m, 1H), 3.07 (s, 2H), 2.08 (m, 2H), 1.73-1.96 (m, 2Н), 1.65-1.70 (m, 2Н), 1.42-1.65 (m, 2Н), 1.26 (s,
12H).
Стадия 2. Получение соединения 101с.
К раствору соединения 101b (4 г, 11.5 ммоль) в ТГФ (40 мл) добавляют НОАс (4 мл) и Н2О2 (20 мл) в атмосфере азота, смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь гасят раствором NaHSO3 (20 мл) и затем экстрагируют c помощью EtOAc (10 млх3). Объединенные органические слои промывают рассолом (30 мл), сушат над Na2SO4 и концентрируют, что дает сырой продукт, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью re^^^OAc (100:10 от 30:10), что дает соединение 101с (2 г, 71%) в виде твердого вещества белого цвета.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 5 7.31 (s, 1H), 7.21 (d, J=8.0 Гц, 2Н), 3.33 (s, 3Н), 3.23-3.27 (m, 1H), 2.86 (s, 2H), 2.05-2.09 (m, 2Н), 1.85-1.94 (m, 2Н), 1.39-1.47 (m, 2Н), 1.28-1.34 (m, 2Н).
Стадия 3. Получение соединения 101d.
К раствору соединения 101с (100 мг, 0.40 ммоль) в безводном CH2Cl2 (2 мл) добавляют TiCl4 (1.2 мл) в атмосфере азота, смесь перемешивают при 50°С в СЕМ микроволновом реакторе в течение 15 мин, затем добавляют бис-триметилсилилкарбодиимид (189 мг, 1.0 ммоль). Смесь перемешивают при 60°С в СЕМ микроволновом реакторе в течение 15 мин. Смесь выливают в ледяную воду (5 мл) и водный слой экстрагируют c помощью CH2Cl2 (20 млх 2). Объединенные органические слои промывают рассолом (50 мл), сушат над Na2SO4 и концентрируют, что дает соединение 101d (90 мг, сырой, 83%) в виде твердого вещества желтого цвета, которое непосредственно используют на следующей стадии без дополнительной
очистки.
ЖХ-МС: t удерж=1.198 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=271. 1 [М+Н]+. Стадия 4. Получение соединения 101е.
К раствору соединения 101А (20.6 мг, 0.19 ммоль) в МеОН (2 мл) добавляют MeONa, 99.9 мг, 0.19 ммоль, 10 мас.% в МеОН, а затем соединение 101d (50 мг, 0.185 ммоль). После перемешивания в течение 10 мин ЖХ-МС показала полное расходование соединения 101d. Растворитель удаляют в вакууме, что дает сырой продукт, который очищают c помощью препаративной ТСХ на силикагеле, элюируя смесью гексан:EtOAc=1:1, что дает соединение 101е (26 мг, 41%) в виде твердого вещества желтого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=1.016 мин в 2-минутной хроматографии.
МС (ESI) m/z=346.2 [М+Н]+.
Стадия 5. Получение соединения 101.
К раствору соединения 101е (26 мг, 0.075 ммоль) в ДМФА (2 мл) добавляют K3CO3 (20.7 мг, 0.15 ммоль) и 1,1,1-трифтор-2-иодэтан (19.2 мг, 0.082 ммоль), смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. В реакцию добавляют рассол (5 мл) и экстрагируют c помощью EtOAc (10 млх 2). Объединенные органические слои промывают рассолом (30 мл), сушат над Na2SO4 и концентрируют, что дает сырой продукт, который очищают c помощью препаративной ТСХ на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан:метанол=10:1, а затем c помощью препаративной ВЭЖХ, что дает соединение 101 (2.0 мг, 6.2%) в виде твердого вещества белого цвета.
1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 7.35 (d, J=8.4 Гц, 1H), 7.07 (d, J=6.0 Гц, 1H), 6.94 (s, 1Н), 4.52 (dd, J=8.4, 16.4 Гц, 2Н), 3.50-3.60 (m, 1H), 3.37 (s, 3Н), 3.09-3.19 (m, 1Н), 2.87 (dd, J=15.2, 31.2 Гц, 2Н), 1.972.15 (m, 2Н), 1.70-1.97 (m, 1H), 1.56-1.70 (m, 2Н), 1.56-1.20 (m, 3Н), 1.20-1.16 (d, J=7.2 Гц, 6Н).
ЖХ-МС: t удерж=2.053 мин в 3-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=428.2 [М+Н]+.
19F ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 -75.784.
Пример 68. Получение соединения 102.
3'-он.
В микроволновую трубку объемом 10 мл загружают 5'-бром-5,6,8,9-тетрагидро-3'Н-спиро[бензо[7]аннулен-7,2'-бензофуран]-3'-он (0.0573 г, 0.167 ммоль), 3-хлор-5-фторфенилбороновую кислоту (0.0930 г, 0.53 ммоль), Cs2CO3 (0.2537 г, 0.78 ммоль), 1,4-диоксан (4 мл), воду (1 мл) и PdCl2(PPh3)2 (0.0118 г, 0.0168 ммоль). Трубку нагревают в СЕМ микроволновом реакторе при 110°С в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавляют c помощью CH2Cl2 и сушат над Na2SO4. После упаривания растворителя при пониженном давлении остаток очищают c помощью хроматографии на силикагеле, элюируя смесью гексан/этилацетат, что дает 0.0607 г (92%) 5'-(3-хлор-5-фторфенил)-5,6,8,9-тетрагидро-3'Н-спиро[бензо[7]аннулен-7,2'-бензофуран]-3'-она.
ЖХ-МС: t удерж=2.55 мин в 3-минутной хроматографии, m/z 393, 395 (МН+).
Стадия 2. N-(5'-(3-хлор-5-фторфенил)-5,6,8,9-тетрагидро-3'H-спиро[бензо[7]аннулен-7,2'-бензофуран]-3'-илиден)цианамид.
К раствору 5'-(3-хлор-5-фторфенил)-5,6,8,9-тетрагидро-3'H-спиро[бензо[7]аннулен-7,2'-бензофуран]-3'-она (0.0607 г, 0.155 ммоль) в CH2Cl2 (5 мл) добавляют 0.7 мл 1.0 М раствора TiCl4 в CH2Cl2 при комнатной температуре. Спустя 1 ч 0.28 мл добавляют бис-(триметилсилил)карбодиимид к раствору красного цвета. Результирующую смесь затем перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Смесь гасят льдом, разбавляют c помощью CH2Cl2 и сушат над Na2SO4. После того как растворитель удаляют при пониженном давлении, сырой продукт непосредственно используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 3. Получение соединения 102.
В колбу объемом 50 мл загружают 10 мл EtOH, 0.2365 г метоксида натрия (25 мас.% раствор в МеОН) и 0.1050 г гидрохлорида N-метилгидроксиламина. Суспензию фильтруют через ВЭЖХ фильтр и фильтрат добавляют к полученному, как описано выше, №(5'-(3-хлор-5-фторфенил)-5,6,8,9-тетрагидро-3'Н-спиро[бензо[7]аннулен-7,2'-бензофуран]-3'-илиден)цианамиду. Результирующую смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь очищают c помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ (SunFire(tm) Prep С18 OBD(tm) 5 мкм 19x50 мм колонка, 10%^90% МеОН/Н2О, 0.1% CF3COOH более 8 мин и затем 90% МеОН/Н2О, 0.1% CF3COOH более 2 мин, скорость потока 20 мл/мин), что дает соединение 102 в виде трифторацетата.
ЖХ-МС: t удерж=1.72, 2.00 мин в 3-минутной хроматографии, m/z 464, 466 (МН+).
1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 8.07-7.75 (m, 2Н), 7.48-7.08 (m, 8Н), 3.48 (t, J=13.6 Гц, 2Н), 2.80 (dd, J=14.6, 6.1 Гц, 2Н), 2.18 (dd, J=14.5, 6.0 Гц, 2Н), 1.90 (t, J=13.5 Гц, 2Н).
19F ЯМР (376 МГц, CD3OD): 5 -112.40 (t, J=9.2 Гц), -112.97 (t, J=9.2 Гц).
Пример 69. Получение соединения 103.
Стадия 1. 2-(5-Бром-2-фторфенил)-2-(триметилсилокси)ацетонитрил.
К раствору 5-бром-2-фторбензальдегида (3.4160 г, 16.8 ммоль) и DMAP (0.0256 г, 0.21 ммоль, 0.012 экв.) в CH3CN (35 мл) по каплям c помощью шприца добавляют TMSCN (1.8885 г, 19.0 ммоль, 1.13 экв.) в атмосфере азота при комнатной температуре. Спустя 3.75 ч растворитель удаляют при пониженном давлении. Сырой продукт непосредственно используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 2. 4-(5-Бром-2-фторбензоил)-4-гидроксициклогексанон.
К раствору 2-(5-бром-2-фторфенил)-2-(триметилсилокси)ацетонитрила (16.8 ммоль), полученного, как описано выше, в ТГФ (10 мл) c помощью шприца добавляют LiHMDS (1.0 М в ТГФ, 18 мл, 18 ммоль, 1.07 экв.) в атмосфере азота при -78°С. Спустя 1.25 ч по каплям с помощью канюли добавляют раствор 1,4-циклогександион моноэтиленкеталя (2.6310 г, 16.8 ммоль, 1.0 экв.) в ТГФ (20 мл). Результирующей смеси позволяют медленно нагреться до 10°С в течение более 16 ч. Смесь затем гасят насыщенным раствором NH4Cl (10 мл) и Н2О (10 мл), экстаргируют дважды c помощью этилацетата и сушат над Na2SO4. После упаривания растворителя при пониженном давлении остаток обрабатывают c помощью МеОН (120 мл) и 2N раствора HCl (40 мл). Результирующий раствор интенсивно перемешивают при комнатной
температуре в течение 24 ч, и растворители удаляют при пониженном давлении. Остаток экстрагируют дважды c помощью CH2Cl2, сушат над Na2SO4. После упаривания растворителя при пониженном давлении остаток очищают c помощью хроматографии на силикагеле, элюируя смесью гексан/этилацетат, что дает 2.9319 г (55% после двух стадий) 4-(5-бром-2-фторбензоил)-4-гидроксициклогексанона. ЖХ-МС: t удерж=1.39 мин в 3-минутной хроматографии, m/z 315, 317 (МН+);
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 5 7.62-7.57 (m, 1H), 7.50-7.47 (m, 1H), 7.08-7.03 (m, 1H), 3.41 (s, 1H), 2.83-2.74 (m, 2H), 2.42-2.36 (m, 2H), 2.31-2.23 (m, 2H), 2.14-2.09 (m, 2H).
13C ЯМР (CDCl3, 100 МГц): 5 209.51, 204.88 (d, J=2.30 Гц), 157.68 (d, J=248.44 Гц), 135.66 (d, J=8.44 Гц), 131.55 (d, J=3.83 Гц), 127.54 (d, J=19.17 Гц), 118.07 (d, J=24.53 Гц), 117.19 (d, J=3.84 Гц), 78.07, 36.37,
33.89, 33.87.
19F ЯМР (376 МГц, CDCl3): 5 -112.90.
Стадия 3. 5-бром-3H-спиро[бензофуран-2,1'-циклогексан]-3,4'-дион.
К раствору 4-(5-бром-2-фторбензоил)-4-гидроксициклогексанона (1.0055 г, 3.19 ммоль, 1.0 экв.) в ТГФ (30 мл) порциями добавляют 95% трет-BuOK (0.3440 г, 2.91 ммоль, 0.9 экв.). Результирующую смесь нагревают при 100°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждают на бане со льдом и гасят c помощью H2O, экстрагируют этилацетатом, сушат над Na2SO4. После того как растворители упаривают, остаток очищают c помощью хроматографии на силикагеле, элюируя смесью гексан/этилацетат, что дает 0.3889 г (41%) 5-бром-3H-спиро[бензофуран-2,1'-циклогексан]-3,4'-диона в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=1.58 мин в 3-минутной хроматографии, m/z 295, 297 (МН+);
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 5 7.82-7.81 (m, 1H), 7.76-7.73 (m, 1H), 7.10-7.07 (m, 1H), 2.81-2.72 (m,
2H), 2.60-2.55 (m, 2H), 2.29-2.21 (m, 2H), 2.08-2.03 (m, 2H).
13С ЯМР (CDCl3, 100 МГц): 5 208.25, 200.80, 169.71, 140.99, 127.47, 121.58, 115.55, 114.81, 88.10,
36.68, 31.86.
Стадия 4. цис-5-Бром-4'-гидрокси-3H-спиро[бензофуран-2,1'-циклогексан]-3-он и транс-5-бром-4'-гидрокси-3H-спиро[бензофуран-2,1'-циклогексан]-3-он.
К раствору 5-бром-3H-спиро[бензофуран-2,1'-циклогексан]-3,4'-диона (0.2281 г, 0.77 ммоль) в ТГФ (15 мл) добавляют порциями NaBH4 (0.0266 г, 0.70 ммоль) при -78°С. Спустя 15 мин добавляют дополнительное количество NaBH4 (0.0138 г, 0.36 ммоль) при -78°С. Спустя 25 мин реакционную смесь гасят ацетоном и перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. После того как растворители упаривают, остаток очищают c помощью хроматографии на силикагеле, элюируя смесью гексан/этилацетат, что дает 0.0108 г (5%) транс-5-бром-4'-гидрокси-3H-спиро[бензофуран-2,1'-циклогексан]-3-она и 0.1424 г (62%) цис-5-бром-4'-гидрокси-3H-спиро[бензофуран-2,1'- циклогексан]-3-она.
Для транс-5-бром-4'-гидрокси-3H-спиро[бензофуран-2,1'-циклогексан]-3-она, ЖХ-МС: t удерж = 1.56 мин в 3-минутной хроматографии, m/z 297, 299 (МН+) 279, 281.
1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 5 7.78-7.77 (m, 1H), 7.70-7.66 (m, 1H), 7.02-6.99 (m, 1H), 4.18-4.17 (m, 1H), 2.23-2.14 (m, 2H), 2.03-1.87 (m, 4H), 1.53-1.49 (m, 2H).
Для цис-5-бром-4'-гидрокси-3H-спиро[бензофуран-2,1'-циклогексан]-3-она, ЖХ-МС: t удерж = 1.47 мин в 3-минутной хроматографии, m/z 297, 299 (МН+).
1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 5 7.77-7.76 (m, 1H), 7.70-7.67 (m, 1H), 7.05-7.02 (m, 1H), 3.83-3.78 (m, 1H), 2.08-2.03 (m, 2H), 1.88-1.72 (m, 6H).
13C ЯМР (CDCl3, 100 МГц): 5 202.30, 169.84, 140.60, 127.21, 121.81, 115.54, 114.20, 89.12, 68.73,
30.67, 30.37.
Стадия 5. цис-5-Бром-4'-метокси-3H-спиро[бензофуран-2,1'-циклогексан]-3-он.
Смесь цис-5-бром-4'-гидрокси-3H-спиро[бензофуран-2,1'-циклогексан]-3-она (0.1424 г, 0.48 ммоль), Ag2O (0.3800 г, 1.64 ммоль), MeI (0.85 мл, 13.6 ммоль), и Drierite(r) (0.78 г) в CH3CN (5 мл) интенсивно перемешивают при комнатной температуре в течение 66 ч. Реакционную смесь фильтруют. После того как растворители упаривают, остаток очищают c помощью хроматографии на силикагеле, элюируя смесью гексан/этилацетат, что дает 0.1232 г (83%) цис-5-бром-4'-метокси-3H-спиро[бензофуран-2,1'-циклогексан]-3-она и 0.0220 г регенирированного (15%) цис-5-бром-4'-гидрокси-3H-спиро[бензофуран-2,7 -циклогексан]-3-она.
Для цис-5-бром-4'-метокси-3H-спиро[бензофуран-2,1'-циклогексан]-3-она, ЖХ-МС: t удерж = 1.86 мин в 3-минутной хроматографии, m/z 311, 313 (MH+);
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 5 7.68-7.67 (m, 1H), 7.63-7.60 (m, 1H), 6.97 (d, J=8.8 Гц, 1H), 3.33 (s, 3Н), 3.29-3.22 (m, 1H), 2.08-2.04 (m, 2H), 1.77-1.57 (m, 6H).
13C ЯМР (CDCl3, 100 МГц): 5 202.15, 169.74, 140.44, 127.07, 121.77, 115.48, 114.04, 89.32, 55.70,
30.09, 26.95.
Стадия 6. 3-(цис-4'-метокси-3-оксо-3Н-спиро[бензофуран-2,1'-циклогексан]-5-ил)бензонитрил.
В микроволновую трубку объемом 10 мл загружают цис-5-бром-4'-метокси-3H-спиро[бензофуран-2,1'-циклогексан]-3-он (0.0446 г, 0.143 ммоль), 3-цианофенилбороновую кислоту (0.1239 г, 0.84 ммоль), Cs2CO3 (0.4314 г, 1.3 ммоль), 1,4-диоксан (4 мл), воду (1 мл) и PdCl2(PPh3)2 (0.0286 г, 0.04 ммоль). Трубку
нагревают в СЕМ микроволновом реакторе при 110°С в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавляют c помощью CH2Cl2 и сушат над Na2SO4. После упаривания растворителя при пониженном давлении остаток очищают c помощью хроматографии на силикагеле, элюируя смесью гексан/этилацетат, что дает 0.0400 г (84%) 3-(цис-4'-метокси-3-оксо-3H-спиро[бензофуран-2,1'-циклогексан]-5-ил)бензонитрила. ЖХ-МС: t удерж=1.86 мин в 3-минутной хроматографии, m/z 334 (МН).
Стадия 7. N-(цис-5-(3-цианофенил)-4'-метокси-3H-спиро[бензофуран-2,1'-циклогексан]-3-илиден)цианамид.
К раствору 3 -(цис-4'-метокси-3 -оксо-3H-спиро [бензофуран-2,1'-циклогексан] -5 -ил)бензонитрила (0.0400 г, 0.12 ммоль) в CH2Cl2 (5 мл) добавляют 0.5 мл 1.0 М раствора TiCl4 в CH2Cl2 при комнатной температуре. Спустя 1.5 ч добавляют 0.2 мл бис-(триметилсилил)карбодиимида к раствору красного цвета. Результирующую смесь затем перемешивают при комнатной температуре в течение 21 ч. Смесь гасят льдом, разбавляют c помощью CH2Cl2 и сушат над Na2SO4. После того как удаляют растворитель при пониженном давлении, сырой продукт (0.0584 г) непосредственно используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
ЖХ-МС: t удерж=1.90 мин в 3-минутной хроматографии, m/z 358 (МН+).
Стадия 8. Получение соединения 103.
В колбу объемом 50 мл загружают 10 мл EtOH, 0.2552 г метоксид натрия (25 мас.% раствор в МеОН) и 0.1314 г гидрохлорид N-метилгидроксиламина. Суспензию фильтруют через ВЭЖХ фильтр, и фильтрат добавляют к N-(цис-5-(3-цианофенил)-4'-метокси-3H-спиро[бензофуран-2,1'-циклогексан]-3-илиден)цианамиду, полученному, как описано выше. Результирующую смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь очищают c помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ (SunFire(tm) Prep C18 OBD(tm) 5 мкм 19x50 мм колонка, 10%-> 90°/о МеОН/Н2О, 0.1% CF3COOH более 8 мин и затем 90% MeOH/H2O, 0.1% CF3COOH более 2 мин, скорость потока 20 мл/мин), что дает соединение 103 в виде трифторацетата.
ЖХ-МС: t удерж=1.25, 1.41 мин в 3-минутной хроматографии, m/z 405 (МН+).
1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 8.08-7.03 (m, 7Н), 3.43-3.35 (m, 7Н), 2.22-1.65 (m, 8Н).
Пример 70. Синтез соединения 104.
Из раствора, содержащего соединение 104а (50 мг, 0.12 ммоль) и 2,4,6-триметилциклотрибороксан (153 мг, 1.2 ммоль) в диоксане (3 мл) и водный Cs2CO3 (2 М, 0.85 мл), удаляют кислород путем барботи-рования потока азота через реакционную смесь в течение 5 мин. Затем добавляют PdCl2(PPh3)2 (8.5 мг). Реакционный сосуд герметизируют, помещают в СЕМ микроволновой реактор и облучают при 120°С в течение 15 мин. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляют c помощью EtOAc и фильтруют через тонкий слой целита. Раствор концентрируют в вакууме и остаток очищают c помощью препаративной ТСХ (Ог^О^МеОН, 10:1) и ВЭЖХ, что дает соединение 104 (1.5 мг, выход 4%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=1.016 мин и 1.066 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=348 [М+Н]+.
1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 7.46 (m, 1Н), 7.39 (m, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.02 (m, 4Н), 3.17 (s, 3Н), 2.942.99 (m, 3Н), 3.65 (m, 2Н), 2.56-2.70 (m, 2Н); 2.28-2.31 (m, 3Н), 1.73-1.84 (m, 3Н), 1.56-1.70 (m, 1Н); 1.191.60 (m, 1H).
Пример 71. Синтез соединения 105.
Стадия 1. Получение соединения 105b.
К раствору соединения 105а (200 мг, 0.58 ммоль) в безводном CH2Cl2 (14 мл) добавляют TiCl4 (1 M в CH2Cl4, 2.36 мл, 2.36 ммоль) при комнатной температуре. После перемешивания в микроволновой печи при 50°С в течение 15 мин бис-(триметилсилил)карбодиимид (236 мг, 1.28 ммоль) добавляют и смесь перемешивают в микроволновой печи при 60°С в течение еще 22 мин. ТСХ показала завершение реакции, смесь выливают в ледяную воду (20 мл) и экстрагируют c помощью CH2Cl2 (3x30 мл). Объединенные органические слои промывают рассолом (20 мл), сушат над Na2SO4, концентрируют при пониженном давлении, что дает соединение 105b (200 мг, выход 93%) в виде твердого вещества желтого цвета.
Стадия 2. Получение соединения 105с.
К раствору гидрохлорида N-метилгидроксиламина (92 мг, 1.08 ммоль) в безводном МеОН (28 мл) добавляют раствор NaOMe (10 мас.%, 0.56 мл, 0.972 ммоль) в метаноле, а затем соединение 105b (400 мг, 1.08 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 50 мин растворитель удаляют при пониженном давлении и остаток растворяют в CH2Cl2 (20 мл). Смесь фильтруют, концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают c помощью хроматографии на силикагеле (CH2Cl2:МеОН, 10:1), что дает соединение 105с (80 мг, выход 18%) в виде твердого вещества желтого цвета.
Стадия 3. Получение соединения 105.
К перемешиваемому раствору соединения 105с (30 мг, 0.073 ммоль) и CuI (10 мг, 0.05) в безводном Et3N (0.5 мл) и ДМФА (2 мл) добавляют циклопропанацетилен (0.5 мл) и Pd(PPh3)2Cl2 (10 мг, 0.011 ммоль) в атмосфере N2. Смесь перемешивают при 55°С в течение ночи. Смесь концентрируют при пониженном давлении досуха. Остаток растворяют в CH2Cl2 (10 мл) и затем фильтруют. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении, что дает сырой продукт, который последовательно очищают c помощью препаративной ТСХ (?г^О^МеОН, 10:1) и препаративной ВЭЖХ (основная), что дает соединение 105 (3.5 мг, выход 12%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=1.075 мин и 1.142 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=398 [М+Н]+.
1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 7.25 (d, J=6.4 Гц, 1H), 7.18 (m, 2H), 7.05 (d, J=10 Гц, 2Н), 3.16 (m, 3Н), 2.91 (m, 3Н), 2.66 (m, 2Н), 1.94 (m, 2Н), 1.68 (m, 1H), 1.55 (t, J=26.4 Гц, 2Н), 1.45 (m, 1H), 0.88 (m, 2Н), 0.73 (m, 1H).
Пример 72. Синтез соединения 106.
Стадия 1. Получение соединения 108с.
К раствору LDA (23.4 мл, 42.1 ммоль, 1.8 М в ТГФ) в ТГФ (150 мл) медленно добавляют раствор соединения 108а (3.6 г, 21.05 ммоль) в ТГФ (77 мл) при -60°С в атмосфере N2. После перемешивания при -60°С в течение 1 ч раствор соединения 108b (7.05 г, 18.9 ммоль)) в ТГФ (23 мл) медленно добавляют к вышеуказанному раствору. Результирующую смесь перемешивают при -60°С в течение 2 ч. Реакционную смесь гасят водой (15 мл). Водный слой экстрагируют c помощью EtOAc (3x40 мл). Объединенные органические слои промывают рассолом (20 мл), сушат над Na2SO4 и концентрируют при пониженном давлении досуха. Остаток очищают c помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир: этилацетат, 10:1), что дает соединение 108с (2.5 г, выход 26%) в виде твердого вещества желтого
цвета.
Стадия 2. Получеине соединения 108d.
В высушенную в пламени круглодонную колбу объемом 100 мл загружают соединение 108с (2.11 г, 4.5 ммоль) и безводный ТГФ (80 мл) в атмосфере N2. Результирующий раствор перемешивают и охлаждают до -70°С, по каплям добавляют w-BuLi (1.3 М, в гексане 6.95 мл, 9 ммоль, 2 экв.). В процессе добавления наблюдается насыщенно красный цвет. Реакцию перемешивают еще 1 ч после добавления. Ре
акцию гасят c помощью МеОН (0.4 мл), и затем водным раствором HCl (2 М, 8 мл). Результирующий раствор концентрируют для удаления органического растворителя. Остаток перемешивают в 0.5 М водном растворе HCl (40 мл). Суспензию нагревают до кипения (масляная баня 105°С). Реакцию охлаждают до комнатной температуры и фильтруют. Лепешку промывают c помощью Н2О. Собирают твердое вещество светло-желтого цвета и дважды упаривают с МеОН, чтобы удалить воду, что дает сырой продукт, который очищают c помощью хроматографии, что дает соединение 108d (450 мг, выход 35%) в виде твердого вещества белого цвета.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 5 7.80-8.01 (m, 1Н), 7.63-7.66 (m, 1H), 7.30-7.32 (m, 1H), 7.00-7.18 (m, 4Н), 3.10 (s, 2H), 2.91-2.97 (m, 2Н), 2.81 (brs, 2Н), 1.78-1.85 (m, 2Н), 1.57-1.62 (m, 2Н).
Стадия 3. Получение соединения 108е.
К раствору соединения 108d (100 мг, 0.29 ммоль) в CH2Cl2 (7 мл) добавляют TiCl4 (1.0 Mb CH2Cl2, 1.18 мл, 1.18 ммоль). После перемешивания при 50°С в течение 15 мин в микроволновой печи к вышеуказанному раствору добавляют бис-триметилсилилкарбодиимид (0.143 мл, 0.638 ммоль). Результирующую смесь перемешивают при 60°С в течение 22 мин в микроволновой печи. ТСХ показала, что реакция завершилась. Реакционную смесь выливают в воду со льдом (20 мл). Раствор экстрагируют c помощью CH2Cl2 (2x30 мл). Объединенные органические слои промывают рассолом (10 мл), сушат над Na2SO4 и концентрируют при пониженном давлении до сырого соединения 108е (100 мг, выход 93%) в виде твердого вещества желтого цвета, которое непосредственно используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 4. Получение соединения 108f.
К раствору гидрохлорида метилгидроксиламина (46 мг, 0.55 ммоль) в безводном МеОН (14 мл) добавляют раствор NaOMe (10 мас.%, 0.280 мл, 0.5 ммоль) в метаноле, а затем соединение 108е (200 мг, 0.55 ммоль). После добавления реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин и растворитель удаляют в вакууме. Остаток растворяют в CH2Cl2 (20 мл). Смесь фильтруют и растворитель удаляют при пониженном давлении, что дает остаток, который очищают c помощью хроматографии, что дает соединение 108f (50 мг, выход 22%) в виде твердого вещества желтого цвета.
Стадия 5. Получение соединения 108.
Из раствора, содержащего соединение 108f (25 мг, 0.061 ммоль) и соединение 108В (11.2 мг, 0.091 ммоль) в диоксане (1.5 мл) и водный Cs2CO3 (2 М, 0.43 мл), удаляют кислород путем барботирования потока азота через реакционную смесь в течение 5 мин. Затем добавляют PdCl2(PPh3)2 (4.3 мг). Реакционный сосуд герметизируют и помещают в СЕМ микроволновой реактор и облучают при 120°С в течение 15 мин. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляют c помощью EtOAc и фильтруют через тонкий слой целита. Раствор концентрируют в вакууме и остаток очищают c помощью препаративной ТСХ и ВЭЖХ, что дает соединение 108 (1.5 мг, выход 6%) в виде твердого вещества белого
цвета.
Стадия 1. Получение соединения 107b.
К раствору соединения 107а (500 мг, 1.61 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл), добавляют KOAc (0.46 г, 4.69 ммоль), 4,4,5,5-тетраметил-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксоборолан -2 -ил)-1,3,2-диоксоборолан (450 мг, 1.77 ммоль) и PdCl2(dppf) (150 мг, 0.18 ммоль) в атмосфере азота, смесь перемешивают при 100°С в СЕМ микроволновом реакторе в течение 1 ч, ЖХ-МС показала полное расходование соединения 107а. К смеси добавляют воду (5 мл) и осадок отфильтровывают через подушку целита, затем промывают c помощью EtOAc (10 млx3). Объединенные органические фракции промывают рассолом (20 мл), сушат над Na2SO4 и концентрируют, что дает соединение 107b (284 мг, 50%) в виде твердого вещества черного цвета, которое используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 5 8.16 (s, 1H), 7.92 (d, J=6.4 Гц, 1H), 7.39 (d, J=7.6 Гц, 1H), 3.32 (s, 3Н), 3.20 (m, 1H), 2.97 (m, 2Н), 2.08 (m, 2Н), 1.67 (m, 2Н), 1.58 (m, 2Н), 1.42 (m, 2Н), 1.33 (s, 12H).
Стадия 2. Получение соединения 107с.
К раствору соединения 107b (400 мг, 1.1 ммоль) в диоксане (10 мл) добавляют 3-хлорпиридазин (193 мг, 1.65 ммоль), Cs2CO3 (2N, 8 мл) и Pd(PPh3)2Cl2 (7.4 мг, 0.011 ммоль) в атмосфере азота, смесь перемешивают при 120°С в СЕМ микроволновом реакторе в течение 15 мин. К смеси добавляют воду (5 мл) и осадок отфильтровывают через подушку целита, затем промывают c помощью EtOAc (10 млx3). Объединенные органические фракции промывают рассолом (20 мл), сушат над Na2SO4 и концентрируют, что дает сырой продукт, который очищают c помощью препаративной ТСХ на силикагеле, элюируя смесью гексан:EtOAc=1:1, что дает соединение 109с (100 мг, 29%) в виде твердого вещества желтого цвета.
1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 5 9.11 (d, J=4.8 Гц, 1H), 8.49 (d, J=7.2 Гц, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.87 (d, J=7.2 Гц, 1H), 7.84 (d, J=4.4 Гц, 1H), 7.84 (m, 1H), 3.41 (s, 3Н), 3.29 (m, 1H), 3.05 (s, 2Н), 1.78 (m, 2Н), 1.72 (m, 2Н), 1.51 (m, 2Н). 1.41-1.21 (m, 2Н).
Стадия 3. Получение соединения 107d.
К раствору соединения 107с (80 мг, 0.25 ммоль) в безводном CH2Cl2 (2 мл) добавляют TiCl4 (2.5 мл) в атмосфере N2, смесь перемешивают при 50°С в СЕМ микроволновом реакторе в течение 15 мин, затем добавляют бис-триметилсилилкарбодиимид (105.3 мг, 0.56 ммоль). Смесь перемешивают при 60°С в СЕМ микроволновом реакторе в течение 15 мин. ТСХ (гексан:EtOAc=3:1) показала полное расходование соединения 107с. Смесь выливают в ледяную воду (5 мл) и водный слой экстрагируют c помощью CH2Cl2 (10 млx3). Объединенные органические слои промывают рассолом (50 мл), сушат над Na2SO4 и концентрируют, что дает соединение 107d (82 мг, сырой 95%) в виде твердого вещества желтого цвета, которое непосредственно используют на следующей стадии без очистки.
Стадия 4. Получение соединения 107.
К раствору гидрохлорида N-метилгидроксиламина (12.6 мг, 0.15 ммоль) в МеОН (4 мл) добавляют MeONa (81 мг, 0.15 ммоль, 10 мас.% в МеОН), а затем соединение 109d (50 мг, 0.15 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 10 мин, ЖХ-МС показала полное расходование соединения 107d. Растворитель удаляют в вакууме, что дает сырой продукт, который очищают c помощью препаративной ТСХ на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан:метанол=10:1, а затем c помощью препаративной ВЭЖХ, что дает соединение 107 (5.6 мг, 10% в 2 стадиях) в виде твердого вещества белого цвета.
1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 9.13 (d, J=4.4 Гц, 1H), 8.18 (d, J=8.4 Гц, 1Н), 7.81 (m, 2Н), 7.44 (d, J=8.8 Гц, 1Н), 7.44 (d, J=7.6 Гц, 1H), 3.43 (s, 3H), 3.23 (m, 1H), 3.15 (s, 3Н), 3.0 (m, 2Н), 2.09 (m, 2Н), 1.75 (m, 1H), 1.65 (m, 2Н), 1.52 (m, 1H), 1.38 (m, 2Н).
ЖХ-МС: 663-148-1, t удерж=0.810 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=380.1 [М+Н]+.
Стадия 1. Получение соединения 108b.
К раствору соединения 108а (2 г, 6.5 ммоль) в безводном CH2Cl2 (70 мл) добавляют TiCl4 (1 M в
Пример 74. Синтез соединения 108.
CH2Cl2, 14.3 мл, 14.3 моль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч в атмосфере азота добавляют бис-триметилсилилкарбодиимид (2.47 г, 3.0 мл, 13.3 ммоль). После добавления смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. ТСХ показала, что реакция завершилась. Реакционную смесь выливают в ледяную воду (100 г) и перемешивают 30 мин. Отделенную водную фазу экстрагируют c помощью CH2Cl2 (2x100 мл). Объединенные органические слои промывают рассолом (2x100 мл), сушат над Na2SO4 и фильтруют. Фильтрат концентрируют, что дает соединение 108b (2.3 г, сырой, 100%) в виде твердого вещества белого цвета, которое непосредственно используют на следующей стадии без очистки.
Стадия 2. Получение соединения 108с.
К раствору гидрохлорида метилгидроксиламина (0.546 г, 6.5 ммоль) в безводном МеОН (300 мл) добавляют NaOMe (10 мас.% в МеОН, 3.16 г, 5.85 ммоль), а затем соединение 108b (2.15 г, 6.5 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 40 мин растворитель удаляют в вакууме. Остаток повторно растворяют в CH2Cl2 (100 мл). Смесь фильтруют и растворитель удаляют, что дает остаток, который очищают колоночной хроматографией (CH2Cl2:МеОН=от 20:1 до 5:1), что дает соединение 108с (1.7 г, 69%) в виде твердого вещества белого цвета.
Стадия 3. Получение соединения 108.
Из раствора, содержащего соединение 108А (97 мг, 0.26 ммоль) и соединение 108с (40 мг, 0.105 ммоль), в 1,4-диоксане (3 мл) удаляют кислород путем барботирования потока азота через реакционную смесь в течение 5 мин. Затем добавляют PdCl2(PPh3)2 (4 мг). Реакционный сосуд герметизируют и помещают в СЕМ микроволновой реактор и облучают при 125°С в течение 45 мин. После охлаждения до комнатной температуры смесь распределяют между EtOAc (10 мл) и водным раствором CsF (4 M, 10 мл) и водный слой экстрагируют c помощью EtOAc (3x10 мл). Объединенные органические слои промывают рассолом (15 мл), сушат над безводным Na2SO4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают c помощью препаративной ТСХ (CH2Cl2 с MeOH-10:1) и препаративной ВЭЖХ, что дает продукт соединение 108 (7.3 мг, 18%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=0.843 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=380.0 [М+Н]+.
1Н ЯМР (CD3OD, 300 МГц): 5 9.55-9.68 (d, J=50.8 Гц, 1H), 9.32 (s, 1H), 8.18-8.23 (m, 1H), 7.96-8.07 (m, 2Н), 7.58-7.61 (d, J=10.8 Гц, 1H), 3.35-3.42 (m, 7Н), 3.03-3.17 (q, 2Н), 2.01-2.22 (m, 2Н), 1.65-1.84 (m, 2Н), 1.33-1.64 (m, 4Н).
Пример 75. Синтез соединения 109.
Стадия 1. Получение соединения 109b.
К раствору соединения 109а (400 мг, 1.1 ммоль) в диоксане (10 мл) добавляют 2-хлорпиразин (135 мг, 1.17 ммоль), Cs2CO3 (2N, 8 мл) и PdCl2(PPh3)2 (5.2 мг, 0.0078 ммоль) в атмосфере азота, смесь перемешивают при 120°С в СЕМ микроволновом реакторе в течение 15 мин. К смеси добавляют воду (5 мл), осадок отфильтровывают через подушку целита и затем промывают c помощью EtOAc (10 млx3). Объединенные органические фракции промывают рассолом (20 мл), сушат над Na2SO4 и концентрируют, что дает сырой продукт, который очищают c помощью препаративной ТСХ на силикагеле, элюируя смесью гексан:EtOAc=1:1, что дает соединение 109b (100 мг, 41%) в виде твердого вещества желтого цвета.
1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 5 9.10 (s, 1H), 8.69 (d, J=8.0 Гц, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.63 (d, J=9.2 Гц, 2H), 7.63 (d, J=8.0 Гц, 1H), 3.43 (s, 3H), 3.37 (m, 1H), 3.13 (s, 2H), 2.2 (m, 2H), 1.87 (m, 2H), 1.56 (m, 2H), 1.47
(m, 2H).
Стадия 2. Получение соединения 109с.
К раствору соединения 109b (66 мг, 0.21 ммоль) в безводном CH2Cl2 (2 мл) добавляют TiCl4 (2 мл, 1 М в CH2Cl2, 2 ммоль) в атмосфере азота, смесь перемешивают при 50°С в СЕМ микроволновом реакторе в течение 15 мин, затем добавляют бис-триметилсилилкарбодиимид (87.6 мг, 0.45 ммоль). Смесь перемешивают при 60°С в СЕМ микроволновом реакторе в течение 15 мин, ТСХ (гексан:EtOAc=1:1) показала полное расходование соединения 109b. Смесь выливают в ледяную воду (5 мл) и водный слой экстра- 106
гируют c помощью CH2Cl2 (10 млx3). Объединенные органические слои промывают рассолом (30 мл), сушат над Na2SO4 и концентрируют, что дает соединение 109с (47 мг, 66%) в виде твердого вещества желтого цвета, которое непосредственно используют на следующей стадии без очистки. Стадия 3. Получение соединения 109.
К раствору гидрохлорида N-метилгидроксиламина (11.8 мг, 0.14 ммоль) в МеОН (2 мл) добавляют MeONa (76.4 мг, 0.14 ммоль, 10 мас.% в МеОН), а затем соединение 111с (47 мг, 0.14 ммоль), смесь перемешивают в течение 10 мин. Растворитель удаляют в вакууме, что дает сырой продукт, который очищают c помощью препаративной ТСХ на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан:метанол=10:1, а затем c помощью препаративной ВЭЖХ, что дает соединение 109 (1.2 мг, 2.2%) в виде твердого вещества белого цвета.
1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 5 9.09 (s, 1H), 8.67 (d, J=8.0 Гц, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.02 (d, J=7.6 Гц, 2Н), 7.42 (d, J=7.6 Гц, 1H), 3.49 (s, 3H), 3.2 (m, 1H), 3.14 (s, 3H), 2.95 (m, 2Н), 2.17 (m, 2Н), 1.71 (m, 1Н), 1.61 (m, 2Н), 1.58 (m, 1H), 1.37 (m, 2Н).
ЖХ-МС: t удерж=0.855 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=380.1 [М+Н]+.
Пример 76. Синтез соединения ПО.
Стадия 1. Получение соединения 110b.
К раствору соединения 110а (150 мг, 0.42 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляют НОАс (0.2 мл) и Н2О2 (1 мл) в атмосфере азота, смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь гасят раствором NaHSO3 (10 мл) и затем экстрагируют c помощью EtOAc (10 млx3). Объединенные органические слои промывают рассолом (30 мл), сушат над Na2SO4 и концентрируют, что дает сырой продукт, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью re^^^OAc (100:1030:10), что дает соединение 110b (100 мг, 97%) в виде твердого вещества белого цвета.
1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 5 7.31 (s, 1H), 6.91-7.15 (d, J=8.0 Гц, 2Н), 3.43 (s, 3Н), 3.26 (m, 1H), 2.97 (s, 2Н), 1.98-2.09 (m, 2Н), 1.86-1.98 (m, 2Н), 1.41-1.65 (m, 2Н), 1.20-1.41 (m, 2Н).
Стадия 2. Получение соединения 110с.
К раствору соединения 110b (100 мг, 0.40 ммоль) в безводном CH2Cl2 (2 мл) добавляют TiCl4 (1-2 мл, 1.0 М в CH2Cl2, 1.2 ммоль) в атмосфере азота, смесь перемешивают при 50°С в СЕМ микроволновом реакторе в течение 15 мин, затем добавляют бис-триметилсилилкарбодиимид (187.8 мг, 1.01 ммоль). Смесь перемешивают при 60°С в СЕМ микроволновом реакторе в течение 15 мин, ТСХ (гек-сан:EtOAc=1:1) анализ показал полное расходование соединения 110b. Смесь выливают в ледяную воду (5 мл) и водный слой экстрагируют c помощью CH2Cl2 (10 млx2). Объединенные органические слои промывают рассолом (40 мл), сушат над Na2SO4 и концентрируют, что дает соединение 110с (85 мг, 77%) в виде твердого вещества желтого цвета, которое непосредственно используют на следующей стадии без очистки.
Стадия 3. Получение соединения 475.
К раствору гидрохлорида N-метилгидроксиламина (26.4 мг, 0.31 ммоль) в МеОН (2 мл) добавляют MeONa (169 мг, 0.31 ммоль, 10 мас.% в МеОН), а затем соединение 110с (85 мг, 0.31 ммоль), смесь перемешивают в течение 10 мин при комнатной температуре, ТСХ анализ (дихлорметан:метанол=10:1) показал полное расходование соединения 110с. Растворитель удаляют в вакууме, что дает сырой продукт,
который очищают c помощью препаративной ТСХ на силикагеле, элюируя смесью дихлорметангмета-нол=10:1, что дает соединение 475 (50 мг, 51%) в виде твердого вещества белого цвета. Стадия 4. Получение соединения 110.
К раствору соединения 475 (21 мг, 0.066 ммоль) в ДМФА (2 мл) добавляют K2CO3 (36.5 мг, 0.26 ммоль) и соединение 110А (17.8 мг, 0.132 ммоль), смесь перемешивают при 50°С в течние 3 ч, ЖХ-МС показала полное расходование соединения 475. В реакцию добавляют Н2О (5 мл) и водный слой экстрагируют c помощью EtOAc (10 млx3). Объединенные органические слои промывают рассолом (30 мл), сушат над Na2SO4 и концентрируют, что дает сырой продукт, который очищают c помощью препаративной ТСХ на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан:метанол=10:1, а затем c помощью препаративной ВЭЖХ, что дает соединение 110 (1.7 мг, 5%) в виде твердого вещества белого цвета.
1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 6.93 (s, 1H), 6.71-6.93 (d, J=8.4 Гц, 2Н), 3.73 (d, J=6.8 Гц, 2Н), 3.38 (s, 3Н), 3.09 (m, 1Н), 2.95 (s, 3Н), 2.62-2.72 (m, 2Н), 1.94-2.07 (m, 2Н), 1.78 (m, 1H), 1.59 (m, 1H), 1.39-1.56 (m, 2Н), 1.19-1.31 (m, 1H), 1.13-1.19 (m, 2Н), 0.47-0.53 (m, 2Н), 0.23-0.43 (m, 2Н).
ЖХ-МС: t удерж=0.967 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=372 [М+Н]+.
Пример 77. Синтез соединения 111.
nil
Смесь соединения 111а (30 мг, 0.0792 ммоль), соединения 111А (28 мг, 0.1196 ммоль), Cs2CO3 (0.567 мл, 1.134 ммоль, 2 М раствор в воде) и PdCl2(PPh3)2 (8 мг) в 1,4-диоксане (2.0 мл) облучают в микроволновой печи при 120°С в течение 15 мин в атмосфере азота. Смесь концентрируют, что дает сырое соединение 111, которое очищают c помощью препаративной ВЭЖХ, что дает соединение 111 (1.8 мг, 5%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=0.953 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=410.1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц TMS): 5 8.59 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.10-8.12 (m, 2H), 7.38-7.67 (m, 1H), 3.08-4.92 (m, 3H), 3.31-3.32 (m, 6H), 3.14-3.17 (m, 1H), 2.95-2.98 (m, 2H), 1.91-2.22 (m, 2H), 1.61-1.85 (m, 2H), 1.22-1.48 (m, 4H).
Пример 78. Синтез соединения 112.
Соединение 112а (50 мг, 0.13 ммоль) растворяют в Et3N (5 мл) и Et2NH (1 мл), результирующую смесь дегазируют и продувают током N2 три раза. Pd(PPh3)2Cl2 (5 мг) и CuI (4 мг) добавляют в атмосфере N2 и снова дегазируют систему. Этинилбензол (0.3 мл, избыток) добавляют при помощи шприца. Систему дегазируют еще один раз. Реакцию нагревают до 75-85°С в течение 12 ч. ЖХ-МС показала, что реакция завершилась; растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток распределяют между CH2Cl2 (10 мл) и водой (10 мл). Водный слой экстрагируют c помощью CH2Cl2 (2x10 мл), объединенные органические слои промывают рассолом (2x10 мл), сушат над Na2SO4 и концентрируют досуха. Очистка полученного остатка c помощью препаративной ТСХ (CH2Cl2:МеОН=5:1) и ОФ-ВЭЖХ (основная) дает соединение 112 (4.6 мг, 9%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=1.168 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=402.2 [М+Н]+.
1H ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 7.51-7.53 (m, J=7.2 Гц, 2Н), 7.37-7.45 (m, J=8.0 Гц, 5Н), 7.24-7.26 (d, J=7.6 Гц, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.15-3.25 (m, 1H), 3.06 (s, 3Н), 2.83-2.94 (q, 2Н), 2.02-2.08 (t, J=12.8 Гц, 2Н), 1.68-1.71 (d, J=11.6 Гц, 1H), 1.56-1.63 (t, J=14.0 Гц, 2Н), 1.18-1.48 (m, 3Н).
Соединение 113а (50 мг, 0.13 ммоль) растворяют в Et3N (106 мг, 1.05 ммоль 1) и ДМФА (4 мл), результирующую смесь дегазируют и продувают N2 три раза. Pd(PPh3)2Cl2 (5 мг) и CuI (4 мг) добавляют в атмосфере N2 и систему снова дегазируют. 3,3-Диметилбут-1-ин (0.5 мл, избыток) добавляют при помощи шприца. Систему дегазируют еще один раз. Реакцию греют при 90-100°С в течение 12 ч. ЖХ-МС показала, что реакция завершилась. Растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток распределяют между CH2Cl2 (10 мл) и водой (10 мл). Водный слой экстрагируют c помощью CH2Cl2 (2x 10 мл); Объединенные органические слои промывают рассолом (2x 10 мл), сушат над Na2SO4 и концентрируют досуха. Очистка полученного остатка c помощью препаративной ТСХ (CH2Cl2:МеОН=5:1) и препаративной ВЭЖХ (основная), дает соединение 113 (6.7 мг, 13%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=1.184 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=382.2 [М+Н]+.
1H ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 7.10-7.14 (t, J=7.6 Гц, 2Н), 7.03-7.04 (d, J=7.6 Гц, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.01-3.09 (m, 1H), 2.91 (s, 3H), 2.67-2.77 (m, 2H), 1.88-1.94 (m, 3H), 1.54-1.57 (d, J=14.0 Гц, 1H), 1.25-1.48 (m, 4H), 1.25 (s, 9H).
Пример 80. Синтез соединения 114.
Соединение, указанное в названии, синтезируют, как описано в примере 77, что дает соединение 114 с выходом 7%, исходя из соединения 114а и этинилциклопентана.
ЖХ-МС: t удерж=1.078 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=394.1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 7.20-7.24 (t, J=8.0 Гц, 2Н), 7.12-7.14 (d, J=8.0 Гц, 1H), 3.38 (s, 3Н), 3.13-3.20 (m, 1H), 3.01 (s, 3Н), 2.80-2.83 (m, 3Н), 1.96-2.03 (m, 4Н), 1.76-1.79 (m, 2Н), 1.61-1.69 (m, 5Н), 1.50-1.58 (m, 2Н), 1.24-1.43 (m, 3Н).
Пример 81. Синтез соединения 115.
Метод 1.
Из раствора, содержащего соединение 115А (126 мг, 0.33 ммоль) и соединение 115а (50 мг, 0.13 ммоль), в 1,4-диоксане (4 мл) удаляют кислород путем барботирования потока азота через реакционную смесь в течение 5 мин. Затем добавляют Pd(PPh3)2Cl2 (5 мг). Реакционный сосуд герметизируют и помещают в СЕМ микроволновой реактор и облучают при 125°С в течение 45 мин. После охлаждения до комнатной температуры смесь распределяют между EtOAc (10 мл) и водным раствором CsF (4 М, 10 мл) и водный слой экстрагируют c помощью EtOAc (3x10 мл). Объединенные органические слои промывают рассолом (15 мл), сушат над безводным Na2SO4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают c помощью препаративной ТСХ (CH2Cl2:МеОН=10:1) и препаративной ВЭЖХ (основная), что дает продукт соединение 115 (3 мг, 6%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=1.140 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=394.2 [М+Щ+.
1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 7.42-7.44 (d, J=7.6 Гц, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.22-7.24 (d, J=7.6 Гц, 1Н), 3.26 (s, 3H), 3.02-3.10 (m, 1H), 2.93 (s, 3Н), 2.75-2.85 (q, 2Н), 1.87-1.96 (m, 2Н), 1.43-1.59 (m, 3Н), 1.16-1.36
(m, 3Н).
Метод 2, стадия 1. Получение соединения 115b.
Соединение 115а (280 мг, 0.74 ммоль) и (Boc)2O (241 мг, 1.1 ммоль) растворяют в ТГФ (8 мл), к полученному раствору добавляют DMAP (135 мг, 1.1 ммоль) и Et3N (0.2 мл, 1.47 ммоль), реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. ЖХ-МС показала, что реакция завершилась. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, что дает остаток, который очищают c помощью препаративной ТСХ (петролейный эфир:этилацетат=5:1), что дает 115b (300 мг, 85%) в виде твердого вещества белого цвета.
Метод 2, стадия 2. Получение соединения 115.
Из раствора, содержащего соединение 115В (120 мг, 0.312 ммоль) и соединение 115b (100 мг, 0.208 ммоль), в толуоле (5 мл) удаляют кислород путем барботирования потока азота через реакционную смесь в течение 5 мин. Затем добавляют PdCl2(PPh3)2 (7 мг, 0.010 ммоль). Реакционный сосуд герметизируют и помещают в СЕМ микроволновой реактор и облучают при 125°С в течение 45 мин. После охлаждения до комнатной температуры смесь распределяют между EtOAc (10 мл) и водным раствором CsF (4 М, 10 мл) и водный слой экстрагируют c помощью EtOAc (3x10 мл). Объединенные органические слои промывают рассолом (15 мл), сушат над безводным Na2SO4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают c помощью препаративной ТСХ (CH2Cl2:МеОН=10:1) и препаративной ВЭЖХ (основная), что дает продукт соединение 115 (9.3 мг, 6%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=1.011 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=394.2 [М+Н]+.
1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 7.41-7.43 (d, J=8.0 Гц, 1H), 7.37 (s, 1Н), 7.22-7.24 (d, J=7.6 Гц, 1H), 3.30 (s, 3Н), 3.04-3.10 (m, 1H), 2.93 (s, 3H), 2.75-2.85 (q, 2Н), 1.89-1.95 (m, 2Н), 1.42-1.56 (m, 3Н), 1.17-1.34
(m, 3Н).
Из раствора, содержащего соединение 116В (124 мг, 0.33 ммоль) и соединение 116а (50 мг, 0.13 ммоль), в безводном 1,4-диоксане (10 мл) удаляют кислород путем барботирования потока азота через реакционную смесь в течение 5 мин. Затем добавляют PdCl2(PPh3)2 (4 мг). Реакционный сосуд герметизируют и помещают в СЕМ микроволновой реактор и облучают при 125°С в течение 45 мин. После охлаждения до комнатной температуры смесь распределяют между EtOAc (10 мл) и водным раствором CsF (4 M, 10 мл) и водный слой экстрагируют c помощью EtOAc (3x10 мл). Объединенные органические слои промывают рассолом (15 мл), сушат над безводным Na2SO4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают c помощью препаративной ТСХ (CH2Cl2:МеОН=10:1) и препаративной ВЭЖХ (основная), что дает продукт соединение 116 (2.2 мг, 4.3%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=0.996 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=384.2 [М+Н]+.
1H ЯМР (CD3OD, 300 МГц): 5 8.83 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.49-7.51 (d, J=8.0 Гц, 1Н), 7.42 (s, 1H), 7.207.22 (d, J=10.4 Гц, 1Н), 3.26 (s, 3Н), 3.21 (m, 1Н), 2.95 (s, 3Н), 2.78 (m, 2Н), 1.92 (s, 2H), 1.21-1.47 (m, 6Н).
Методика получения соединения 117b.
К раствору соединения 117а (0.15 г, 0.51 ммоль) в EtOAc (10 мл) добавляют Pd/C (15 мг, 10 мас.%). Результирующую смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере tfe (30 Psi) в течение 1 ч, ЖХ-МС показала, что реакция завершилась. Реакционную Смесь фильтруют и фильтрат концентрируют, что дает соединение 117b (0.14 г, сырой, выход 92%) в виде масла красного цвета, которое непо-средствено используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
Методика получения соединения 117с.
К раствору соединения 117b (50 мг, 0.167 ммоль) в безводном CH2Cl2 (4 мл) добавляют TiCl4 (1 M в CH2Cl2, 0.4 мл, 0.4 ммоль). Результирующую смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч в атмосфере азота, и затем добавляют бис-триметилсилилкарбодиимид (64 мг/0.076 мл, 0.34 ммоль). После добавления смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. ЖХ-МС показала, что реакция завершилась. Реакционную смесь выливают в ледяную воду (10 г) и перемешивают в течение 30 мин. Отделенную водную фазу экстрагируют c помощью CH2Cl2 (2x 10 мл). Объединенные органические слои промывают рассолом (2x 10 мл), сушат над Na2SO4 и фильтруют. Фильтрат концентрируют, что дает соединение 117с (54 мг, сырой, выход 100%) в виде твердого вещества белого цвета, которое непосредственно используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
Методика получения соединения 117.
К раствору гидрохлорида метилгидроксиламина (14 мг, 0.167 ммоль) в безводном МеОН (5 мл) добавляют NaOMe (10 мас.% в МеОН, 0.08 г, 0.15 ммоль), а затем соединение 117с (54 мг, 0.17 ммоль). После перемешивания в течение 40 мин растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток очищают c помощью препаративной ТСХ (CH2Cl2:МеОН=10:1) и препаративной обращенно-фазовой ВЭЖХ, что дает соединение 117 (4.8 мг, 8%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=1.109 мин и 1.175 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=370.2 [M+H]+.
1H ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 7.48-7.56 (d, J=8.4 Гц, 1.4Н), 7.38 (s, 0.6H), 7.18-7.27 (m, 1H), 3.66 (s, 1H), 3.37 (s, 2H), 3.34 (s, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.11 (s, 1H), 2.90 (s, 1H), 2.70-2.80 (m, 2H), 2.05-2.15 (m, 2H), 1.75-1.88 (m, 1H), 1.57-1.73 (m, 2H), 1.30-1.51 (m, 5H), 0.60-0.68 (m, 1H), 0.37-0.42 (m, 2H), 0.02-0.03 (m,
2H).
Методика получения соединения 118b.
К раствору соединения 118а (500 мг, 1.61 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) добавляют KOAc (0.46 г, 4.69 ммоль), 4,4,5,5-тетраметил-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксоборолан-2-ил)-1,3,2-диоксоборолан (450 мг, 1.77 ммоль) и PdCl2(dppf) (150 мг, 0.18 ммоль) в атмосфере азота, смесь перемешивают при 100°С в СЕМ микроволновом реакторе в течение 1 ч. ЖХ-МС показала полное расходование соединения 118а. К смеси добавляют воду (5 мл), осадок отфильтровывают через подушку целита и затем промывают c помощью EtOAc (3x10 мл). Объединенные органические фракции промывают рассолом (20 мл), сушат над Na2SO4 и концентрируют, что дает соединение 118b (284 мг, 50%) в виде твердого вещества черного цвета, которое используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 5 8.20 (s, 1H), 7.97 (d, J=8.0 Гц, 2Н), 3.41 (s, 3Н), 3.21 (m, 1H), 2.96 (s, 2Н), 2.06 (m, 2Н), 1.64 (m, 2Н), 1.56 (m, 2H), 1.44 (m, 2Н), 1.31 (s, 12H).
Методика получения соединения 118с.
К раствору соединения 118b (100 мг, 0.28 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляют НОАс (0.2 мл) и H2O2 (1 мл) в атмосфере азота, смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь гасят путем добавления раствора NaHSO3 (10 мл), и затем экстрагируют c помощью EtOAc (3x10 мл). Объединенные органические слои промывают рассолом (30 мл), сушат над Na2SO4 и концентрируют, что дает сырой продукт, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гек-сан:EtOAc (от 100:10 до 30:10), что дает соединение 118с (50 мг, 72%) в виде масла желтого цвета.
1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 5 7.24 (s, 1H), 7.10 (d, J=8.0 Гц, 2Н), 3.33 (s, 3Н), 3.26 (m, 1H), 2.86 (s, 2Н), 2.20-2.21 (m, 2Н), 1.68-1.69 (m, 2Н), 1.44-1.65 (m, 2Н), 1.20-1.40 (m, 2Н).
Методика получения соединения 118d.
К раствору соединения 118с (50 мг, 0.20 ммоль) в безводном CH2Cl2 (2 мл) добавляют TiCl4 (1.2 мл, 1.2 ммоль, 1 M в CH2Cl2) в атмосфере азота, смесь перемешивают при 50°С в СЕМ микроволновом реакторе в течение 15 мин, затем добавляют бис-триметилсилилкарбодиимид (15.1 мг, 0.40 ммоль). Смесь перемешивают при 60°С в СЕМ микроволновом реакторе в течение 15 мин. Смесь выливают в ледяную воду (5 мл) и водный слой экстрагируют c помощью CH2Cl2 (2x 20 мл). Объединенные органические слои промывают рассолом (40 мл), сушат над Na2SO4 и концентрируют, что дает соединение 118d (40 мг, 73%) в виде твердого вещества желтого цвета, которое непосредственно используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
Методика получения соединения 118е.
К раствору MeNHOH.HCl (12.4 мг, 0.14 ммоль) в МеОН (2 мл) добавляют MeONa (80 мг, 0.14 ммоль, 10 мас.% в МеОН), а затем соединение 118d (40 мг, 0.14 ммоль). Смесь перемешивают в течение 10 мин при комнатной температуре, ЖХ-МС анализ показал полное расходование соединения 118d. Растворитель удаляют упариванием в вакууме, что дает сырой продукт, который очищают c помощью препаративной ТСХ, элюируя смесью дихлорметан:метанол=10:1, что дает соединение 118е (10 мг, 22%) в виде твердого вещества белого цвета.
1H ЯМР (CD3OD400 МГц): 5 6.99 (s, 1H), 6.80 (d, J=6.4 Гц, 2Н), 3.41 (s, 3Н), 3.25 (m, 1H), 2.94 (s, 3Н), 1.92-2.08 (m, 2Н), 1.86-1.93 (m, 2Н), 1.58-1.75 (m, 2Н), 1.42-1.59 (m, 2Н), 1.21-1.41 (m, 2Н).
Методика получения соединения 118.
К раствору соединения 118е (10 мг, 0.031 ммоль) в ДМФА (2 мл) добавляют K2CO3 (8.5 мг, 0.062 ммоль) и соединение 118А (8.0 мг, 0.034 ммоль), смесь перемешивают при 50°С в течние 3 ч, ЖХ-МС анализ показал полное расходование соединения 118е. В реакцию добавляют Н2О (5 мл) и водный слой экстрагируют c помощью EtOAc (3x10 мл). Объединенные органические слои промывают рассолом (30 мл), сушат над Na2SO4 и концентрируют, что дает сырой продукт, который очищают c помощью препаративной ТСХ, элюируя смесью дихлорметан:метанол=10:1, а затем c помощью препаративной обра-щенно-фазовой хроматографии, что дает соединение 118 (2 мг, 14%) в виде твердого вещества белого цвета.
1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 7.15 (d, J=8.0 Гц, 1Н), 6.95 (dd, J=2.4, 8.0 Гц, 1H), 6.89 (d, J=2.0 Гц, 1Н), 4.53 (m, 2Н), 3.40 (s, 3Н), 3.24 (m, 1H), 3.04 (s, 3Н), 2.80-2.84 (d, J=15.2 Гц, 1Н), 2.75-2.80 (d, J=15.2, Гц, 1H), 1.98-2.01 (m, 2H), 1.70 (m, 1Н), 1.66-1.70 (m, 2Н), 1.46 (m, 1H), 1.36-1.46 (m, 2Н).
ЖХ-МС: t удерж=1.80 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=400.2 [М+Н]+.
Пример 85. Синтез соединения 119.
Методика получения соединения 119b.
К раствору трет-бутоксида калия (0.89 г, 7.7 ммоль) в трет-бутиловом спирте (30 мл) добавляют бензилтрифенилфосфония хлорид (2.4 г, 6.1 ммоль). Смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 3 ч. Соединение 1 (1.5 г, 5.1 ммоль) добавляют в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение ночи. Растворитель удаляют упариванием в вакууме. К остатоку добавляют Н2О (100 мл) и затем экстрагируют c помощью этилацетата (3x50 мл). Объединенные органические слои промывают рассолом (2x50 мл). Отделенный органический слой сушат над Na2SO4 и концентрируют в вакууме. Остаток очищают c помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью петролейный эфир:этилацетат=100:1 до 10:1, что дает соединение 119b (1.0 г, 53%) в виде твердого вещества желтого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=2.83 мин в 3-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=367.28 [М+Н]+.
Методика получения соединения 119с.
Смесь соединения 119b (1.0 г, 2.7 ммоль), этилацетата (100 мл) и PtO2 (0.10 г, 0.44 ммоль) перемешивают при температуре в атмосфере водорода (1 атм) в течение ночи. Осадок отфильтровывают и промывают этилацетатом (2x 50 мл). Фильтрат и промывки концентрируют путем упаривания в вакууме. Остаток очищают c помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью петролейный эфир:этилацетат=от 100:1 до 10:1, что дает соединение 119с (0.35 г, 35%) в виде твердого вещества белого цвета.
1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 7.60-7.70 (m, 2Н), 7.30-7.35 (d, J=8.0 Гц, 1Н), 7.10-7.20 (m, 2Н), 7.007.10 (m, 3Н), 2.80-2.90 (s, 2Н), 2.50-2.60 (d, J=7.2 Гц, 2H), 1.75-1.85 (m, 2Н), 1.65-1.75 (m, 1H), 1.55-1.65 (m, 2Н), 1.35-1.45 (m, 2Н).
ЖХ-МС: t удерж=2.46 мин в 3-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=369.29 [М+Щ+.
Методика получения соединения 119d.
В герметизируемую трубку загружают соединение 119с (0.15 г, 0.41 ммоль), безводный дихлорме-тан (3 мл) и TiCl4 (0.82 мл, 0.82 ммоль, 1 М в CH2Cl2). Трубку нагревают при 50°С в СЕМ микроволно
вом реакторе в течение 15 мин. После охлаждения добавляют ^№-метандиилиден бис-(1,1,1-триметилсиланамин) (0.15 г, 0.82 ммоль). Трубку снова нагревают при 60°С в СЕМ реакторе в течение 15 мин. После охлаждения смесь гасят путем осторожного добавления ледяной воды (2 мл) при перемешивании. Добавляют рассол (10 мл) и смесь экстрагируют c помощью дихлорметана (3x10 мл). Объединенные органические слои промывают рассолом (2x10 мл). Отделенный органический слой сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют в вакууме, что дает сырое соединение 119d (0.17 г, выход сырого продукта 106%) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета, которое непосредственно используют на следующей стадии без дополнительной очистки. Методика получения соединения 119.
Раствор метоксида натрия в метаноле (0.4 мл, 0.74 ммоль, 10% в МеОН) добавляют в колбу, загруженную соединением 119d (0.17 г, 0.41 ммоль, сырой), безводным метанолом (10 мл) и гидрохлоридом N-метилгидроксиламина (41 мг, 0.49 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение ночи. Растворитель удаляют упариванием в вакууме. Добавляют рассол (20 мл) и смесь экстрагируют c помощью этилацетата (содержащий 10% метанол) (3x20 мл). Объединенные органические слои промывают рассолом (2x10 мл). Отделенную органическую фазу сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют в вакууме и результирующий остаток очищают c помощью препаративной обращенно-фазовой хроматографии, что дает соединение 119 (60 мг, 33%) с 99% чистотой на основании ЖХ-МС в виде твердого вещества бледно-желтого цвета.
1Н ЯМР (CD3OD, 300 МГц): 5 7.35-7.40 (m, 2Н), 7.20-7.30 (m, 2Н), 7.05-7.20 (m, 4Н), 3.00-3.10 (s, 3H), 2.70-2.80 (d, J=20.8 Гц, 1H), 2.65-2.70 (d, J=20.8 Гц, 1H), 2.60-2.65 (d, J=10.0 Гц, 2Н), 1.85-2.00 (m, 2H), 1.75-1.85 (m, 1H), 1.50-1.60 (m, 4Н), 1.30-1.40 (m, 1H), 1.15-1.25 (m, 1Н).
ЖХ-МС: t удерж=2.54 мин в 3-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=439.13 [М+Н]+.
Методика получения соединения 120.
Смесь соединения 119 (30 мг, 0.053 ммоль), 3-цианофенилбороновой кислоты (10 мг, 0.068 ммоль), Cs2CO3 (0.2 мл, 0.40 ммоль, 2 М раствор в воде) и Pd(PPh3)2Cl2 (1 мг, 0.0014 ммоль) в 1,4-диоксане (5 мл) перемешивают при 80°С в течение 3 ч в атмосфере азота. После охлаждения добавляют рассол (10 мл) и смесь экстрагируют c помощью этилацетата (3x10 мл). Объединенные органические слои промывают рассолом (2x 10 мл), сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют в вакууме, результирующий сырой продукт очищают c помощью препаративной ТСХ, элюируя смесью петролейный эфир:этилацетат=2:1 и затем c помощью препаративной обращенно-фазовой хроматографии, что дает соединение 120 (10.2 мг, 42%) с чистотой 99% на основании ЖХ-МС, в виде твердого вещества бледно-желтого цвета.
1Н ЯМР (CD3OD, 300 МГц): 5 7.90-8.00 (m, 2Н), 7.50-7.75 (m, 4Н), 7.10-7.45 (m, 6Н), 3.05-3.10 (s, 3Н), 2.84-2.90 (d, J=20.8 Гц, 1H), 2.65-2.82 (d, J=20.8 Гц, 1H), 2.60-2.70 (d, J=10.0 Гц, 2Н), 1.90-2.00 (m, 2Н), 1.80-1.90 (m, 1H), 1.50-1.70 (m, 4Н), 1.35-1.45 (m, 1H), 1.20-1.30 (m, 1Н).
ЖХ-МС: t удерж=2.53 мин в 3-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=463.3 [М+Н]+.
Пример 86. Синтез соединения 121.
ние 121b (120 мг, 53%) в виде твердого вещества белого цвета.
1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 5 8.17 (s, 1H), 7.64-7.97 (m, 1H), 7.41-7.43 (m, 1H), 7.06 (d, J=3.6 Гц, 4Н), 3.10-3.16 (m, 2Н), 2.93-2.99 (m, 2Н), 2.80 (s, 2Н), 1.79-1.87 (m, 4Н), 1.55-1.61 (m, 2Н); 1.17-1.23 (m, 12Н).
Методика получения соединения 121с.
Из раствора, содержащего соединение 121b (60 мг, 0.155 ммоль), 3-хлорпиридазин (27 мг, 0.233 ммоль) в диоксане (4 мл) и водный Cs2CO3 (2 М, 1.1 мл), удаляют кислород путем барботирования потока азота через реакционную смесь в течение 5 мин. Затем добавляют PdCl2(PPh3)2 (11 мг). Рекционный сосуд герметизируют и помещают в СЕМ микроволновой реактор и облучают при 120°С в течение 15 мин. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляют c помощью EtOAc и фильтруют через тонкий слой целита. Раствор концентрируют в вакууме и остаток очищают c помощью препаративной ВЭЖХ (кислотная), что дает соединение 121с (15 мг, 29%) в виде твердого вещества желтого
цвета.
Методика получения соединения 121d.
К раствору соединения 121с (15 мг, 0.044 ммоль) в безводном CH2Cl2 (1 мл) добавляют раствор TiCl4 в CH2Cl2 (1 M, 0.44 мл, 0.44 ммоль) при комнатной температуре. Смесь помещают в СЕМ микроволновой реактор и облучают при 50°С в течение 15 мин, добавляют бис-триметилсилилкарбодиимид (18 мг, 0.10 ммоль). Результирующую смесь облучают в микроволновой печи при 60°С в течение 15 мин и 70°С в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь выливают в ледяную воду (2 мл) и экстрагируют c помощью CH2Cl2 (3x10 мл). Объединенные органические слои промывают рассолом (10 мл), сушат над Na2SO4, концентрируют, что дает соединение 121d (20 мг, 100%) в виде твердого вещества желтого цвета, которое испольуют на следующей стадии без очистки.
Методика получения соединения 121.
К раствору гидрохлорида N-метилгидроксиламина (4.6 мг, 0.055 ммоль) в безводном МеОН (1.5 мл) добавляют NaOMe (10 мас.% в МеОН, 0.028 мл, 0.05 ммоль) и соединение 121d (20 мг, 0.055 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 30 мин растворитель удаляют при пониженном давлении и остаток растворяют в CH2Cl2 (20 мл). Смесь фильтруют и фильтрат концентрируют в вакууме досуха. Остаток очищают c помощью препаративной ВЭЖХ (основная), что дает соединение 121 (1.7 мг, 8%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=1.086 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=412 [М+Н]+;
1H ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 9.02 (d, J=4.4 Гц, 4Н), 8.06 (d, J=9.2 Гц, 1H), 7.92-7.94 (m, 2H), 7.677.71 (m, 1H), 7.36-7.38 (m, 1H), 6.97-7.04 (m, 4Н), 3.03-3.11 (m, 3Н), 2.91 (s, 3H), 2.60-2.65 (m, 2Н), 1.891.91 (m, 2Н), 1.64 (m, 1H), 1.48-1.54 (m, 2Н).
Пример 87. Синтез соединения 122.
Из раствора, содержащего 4-трибутилстаннилпиридазин (78 мг, 0.213 ммоль) и соединение 1 (35 мг, 0.085 ммоль), в диоксане (2 мл) удаляют кислород путем барботирования потока азота через реакционную смесь в течение 5 мин. Затем добавляют PdCl2(PPh3)2 (6.1 мг). Реакционный сосуд герметизируют, помещают в СЕМ микроволновой реактор и облучают при 125°С в течение 45 мин. После охлаждения до комнатной температуры смесь распределяют между EtOAc (20 мл) и водным раствором CsF (4 М, 20 мл) и водный слой экстрагируют c помощью EtOAc (3x20 мл). Объединенные органические слои промывают рассолом (15 мл), сушат над безводным Na2SO4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают c помощью обращенно-фазовой хроматографии (основная), что дает соединение 122 (3.4 мг, 10%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=1.009 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=412 [М+Н]+;
1H ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 9.54-9.63 (m, 1H), 9.27-9.32 (m, 1H), 7.95-8.11 (m, 3Н), 7.64-7.66 (m, 1H), 7.13-7.17 (m, 4Н), 3.27 (s, 3Н), 3.12-3.25 (m, 3Н), 2.72-3.06 (m, 2Н), 2.11-2.20 (m, 1H), 1.87-2.05 (m, 1Н), 1.58-1.74 (m, 3Н).
Методика получения соединения 123b.
В колбу по очереди загружают соединение 123а (30 г, 147.7 ммоль), CH3CN (250 мл), TMSCN (18 г, 181.5 ммоль) и DMAP (0.20 г, 1.7 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 4 ч. Растворитель удаляют упариванием в вакууме (ниже чем 25°С), что дает сырое соединение 123b (48.5 г, выход сырого продукта 101%) в виде масла желтого цвета, которое непосредственно используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
Методика получения соединения 123d.
К раствору соединения 123b (23.7 г, 78.48 ммоль) в безводном ТГФ (150 мл) по каплям добавляют LiHMDS (1.0 М в ТГФ, 86.3 мл, 86.3 ммоль) через капельную воронку при -78°С в атмосфере азота. Спустя 1.5 ч по каплям добавляют раствор соединения 123с (13.5 г, 86.3 ммоль) в безводном ТГФ через капельную воронку при -78°С в атмосфере азота. После добавления реакционную смесь перемешивают при -78°С в течение 3 ч. Через капельную воронку осторожно добавляют 1N водный раствор HCl (200 мл) при -78°С. После чего реакционной смеси дают нагреться до температуры окружающей среды и выдерживают при этой температуре в течение ночи. Смесь отделяют и водный слой экстрагируют c помощью EtOAc (3x150 мл). Объединенные органические слои промывают рассолом (2x200 мл), сушат над Na2SO4 и концентрируют в вакууме. Остаток очищают c помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: петролейный эфир:EtOAc=50: от 1 до 3:1), что дает чистое соединение 123d (7.8 г, 31.6%) в виде твердого вещества белого цвета.
1Н ЯМР (CDCl3, 300 МГц): 5 7.55-7.65 (m, 1H), 7.50-7.55 (m, 1H), 7.05-7.15 (m, 1H), 2.70-2.90 (m, 2Н), 2.20-2.50 (m, 4Н), 2.05-2.15 (m, 2Н).
Методика получения соединения 123е.
Суспензию соединения 123d (14.5 г, 46 ммоль) и трет-BuOK (5.6 мг, 50 ммоль) в ТГФ (150 мл) нагревают при 70°С в течение 30 мин в СЕМ микроволновом реакторе. Смесь распределяют между EtOAc (150 мл) и водой (100 мл). Водный слой экстрагируют c помощью EtOAc (2x100 мл). Объединенный органический слой промывают рассолом (100 мл) и концентрируют в вакууме. Остаток очищают c помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: петролейный эфир: этилацетат от 50:1 до 20:1), что дает соединение 123е (2.5 г, 20%) в виде твердого вещества желтого цвета.
Методика получения соединения 123f.
К смеси соединения 123е (2.5 г, 8.47 ммоль) в ТГФ (70 мл) добавляют NaBH4 (0.35 г, 9.3 ммоль) при -78°С в атмосфере азота. Смесь продолжают перемешивать при -78°С в течение 15 мин. Смесь гасят путем добавления МеОН (1 мл). Растворитель удаляют, что дает сырое соединение 123f (2.5 г, выход сырого продукта 100%) в виде твердого вещества желтого цвета, которое непосредственно используют на следующей стадии.
Методика получения соединения 123g.
В круглодонную колбу добавляют соединение 123f (2.5 г, 8.4 ммоль) и NaH (0.40 г, 16.5 ммоль) в ТГФ (70 мл) при 0°С и затем добавляют CH3I (2.4 г, 6.5 ммоль). Смесь нагревают до 60°С и перемешивают в течение 5 ч. Смесь охлаждают до 0°С и гасят путем добавления воды (1 мл). Смесь концентрируют, остаток очищают c помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: петролейный эфир:этилацетат=30:1), что дает соединение 123g (1.6 г, 62%) в виде твердого вещества желтого цвета.
Методика получения соединения 123h.
В высушенную в сушильном шкафу трехгорлую круглодонную колбу, оснащенную обратным холодильником, загружают соединение 123f (1.45 г, 4.7 ммоль), Et3N (30 мл) и Et2NH (30 мл) в атмосфере азота. К полученному раствору в атмосфере азота добавляют CuI (35 мг, 0.2 ммоль), PdCl2(PPh3)2 (50 мг, 0.07 ммоль). Систему еще раз дегазируют, затем добавляют циклопропилацетилен (5 мл, избыток) и смесь нагревают при 60°С в течение 15 ч. Растворитель упаривают и остаток расперделяют между EtOAc (50 мл) и водой (30 мл). Водный слой экстрагируют c помощью EtOAc (2x30 мл), объединенные органические слои промывают рассолом (30 мл), сушат над Na2SO4 и концентрируют при пониженном давлении досуха. Сырой продукт очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: петролейный эфир:этилацетат=50:1 до 20:1), что дает соединение 123h (630 мг, 40% чистота) в виде твердого вещества белого цвета.
Методика получения соединения 123i.
В стальной автоклав загружают смесь соединения 123h (300 мг, 1 ммоль), KCN (130 мг, 2 ммоль), (№г[4)2СО3 (700 мг, 7 ммоль) и формальдегида (20 мл). Смесь нагревают при 100°С в течение 72 ч. Реакционную смесь затем охлаждают и выливают на лед. После подкисления концентрированной HCl (20 мл) смесь фильтруют, чтобы собрать твердое вещество, которое растворяют в этилацетате (600 мл) и промывают водой (2x 150 мл). Отделенный органический слой сушат над Na2SO4 и концентрируют, что дает соединение 123i (170 мг, 35%) в виде твердого вещества серого цвета, которое используют на следующей стадии без очистки.
Методика получения соединения 123j.
Суспензию соединения 123i (50 мг, 0.14 ммоль) и реагент Лоуссона (60 мг, 0.15 ммоль) в безводном толуоле (60 мл) нагревают при 120°С в течение 1 ч в СЕМ микроволновом реакторе. Смесь концентрируют в вакууме и остаток очищают c помощью препаративной ТСХ (элюент: петролейный эфир:этилацетат=3:1), что дает соединение 123j (22 мг, 40%) в виде твердого вещества белого цвета.
Методика получения соединения 123k.
К раствору соединения 123j (22 мг, 0.058 ммоль) в ДМФА (3 мл) добавляют K2CO3 (15 мг, 0.1 ммоль). После перемешивания в течение 5 мин добавляют MeI (10 мг, 0.11 ммоль) и реакционную смесь нагревают при 30°С в течение 2 ч. Смесь фильтруют и фильтрат концентрируют в вакууме, что дает остаток, который очищают c помощью препаративной ТСХ (элюент: петролейный эфир:этилацетат=3:1), что дает соединение 123k (10 мг, 40%) в виде твердого вещества белого цвета.
Методика получения соединения 123.
Раствор соединения 123k (10 мг, 0.024 ммоль), NH4I (75 мг, 0.66 ммоль) в растворе NH3-EtOH (2 мл, 5N) нагревают при 120°С в СЕМ микроволновом реакторе в течение 2 ч. Поле охлаждения смесь концентрируют в вакууме, что дает остаток, который очищают c помощью препаративной обращенно-фазовой хроматографии, что дает соединение 123 (0.9 мг, 10%) в виде твердого вещества белого цвета.
1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 7.35-7.37 (d, J=8.4 Гц, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.88-6.90 (d, J=8.4 Гц, 1H), 3.38 (s, 3Н), 3.25 (m, 4Н), 2.24-2.27 (m, 1H), 1.99-2.08 (m, 3Н), 1.51-1.68 (m, 4H), 1.42-1.46 (m, 1H), 0.860.87 (m, 2H), 0.68-0.69 (m, 2H).
ЖХ-МС: t удерж=1.62 мин в 3-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=380.2 [М+Н]+.
Методика получения соединения 124b.
Суспензию соединения 124а (250 мг, 0.6 ммоль), трибутил-циклопропилэтинилстаннана (1.3 г, 3 ммоль) и PdCl2(PPh3)2 (40 мг, 0.06 ммоль) в безводном толуоле (5 мл) нагревают при 130°С в течение 30 мин в СЕМ микроволновом реакторе. Смесь концентрируют в вакууме, остаток очищают c помощью препаративной ТСХ на силикагеле (петролейный эфир:этилацетат=2:1), что дает соединение 124b (99 мг, 40%) в виде масла желтого цвета.
Методика получения соединения 124с.
Раствор соединения 124b (95 мг, 0.25 ммоль) и Pd/C (10 мг) в EtOAc (10 мл) перемешивают при 25°С в атмосфере Н2 (10 psi) в течение 5 ч. Смесь фильтруют и фильтрат концентрируют в вакууме, что дает остаток, который очищают c помощью препаративной ТСХ на силикагеле (элюент: петролейный эфир:этилацетат=2:1), что дает соединение 124с (77 мг, 80%) в виде твердого вещества белого цвета.
Методика получения соединения 124d.
Суспензию соединения 124с (30 мг, 0.078 ммоль) и реагент Лоуссона (30 мг, 0.085 ммоль) в безводном толуоле (1 мл) нагревают при 130°С в течение 30 мин в СЕМ микроволновом реакторе. Смесь концентрируют в вакууме, остаток очищают c помощью препаративной ТСХ на силикагеле (петролейный эфир:этилацетат=2:1), что дает соединение 124d (16 мг, 50%) в виде твердого вещества белого цвета.
Методика получения соединения 124.
Раствор соединения 124d (16 мг, 0.04 ммоль), t-BuOOH (0.5 мл), NH3-H2O (0.5 мл) в EtOH (2 мл) перемешивают при 25°С в течение 10 ч. Смесь концентрируют в вакууме, что дает остаток, который очищают c помощью препаративной ВЭЖХ, что дает соединение 124 (9 мг, 60%) в виде твердого вещества белого цвета.
1H ЯМР (CD3CD, 400 МГц): 5 7.15-7.20 (d, J=8.4 Гц, 1H), 7.05-7.10 (s, 1H), 6.80-6.85 (d, J=8.4 Гц, 1H), 3.35-3.40 (s, 3Н), 3.20-3.25 (m, 1H), 3.15-3.20 (s, 3Н), 2.60-2.70 (m, 2H), 2.20-2.30 (m, 1H), 1.90-2.10 (m, 3Н), 1.60-1.70 (m, 3Н), 1.40-1.55 (m, 3Н), 0.60-0.70 (m, 1Н), 0.35-0.45 (m, 2H), 0.05-0.10 (m, 2H).
ЖХ-МС: t удерж=1.86 мин в 3-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=384.2 [М+Н]+.
Пример 90. Синтез соединения 125.
Методика получения соединения 125b.
К раствору соединения 125а (190 мг, 0.5 ммоль) в ДМФА (5 мл) добавляют K2CO3 (138 мг, 1.0 ммоль) и MeI (73.5 мг, 0.5 ммоль), смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Добавляют Н2О (10 мл) и смесь экстрагируют c помощью EtOAc (10 млx3). Объединенные органические слои промывают рассолом (30 мл), сушат над Na2SO4 и концентрируют, что дает соединение 125b (170 мг, 86%) в виде твердого вещества желтого цвета, которое используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
ЖХ-МС: t удерж=1.215 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=397 [М+Н]+. Методика получения соединения 125с.
К раствору соединения 125b (170 мг, 0.43 ммоль) в безводном толуоле (5 мл) добавляют реагент Лоуссона (173.8 мг, 0.43 ммоль) в атмосфере N2, смесь перемешивают при 130°С в течение 30 мин в микроволновой печи, растворитель удаляют в вакууме, что дает сырой продукт, который очищают c помощью препаративной ТСХ на силикагеле, элюируя смесью гексан:EtOAc=3:1, что дает соединение 125с (110 мг, 62%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=1.345 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=411 [М+Н]+.
Методика получения соединения 125.
К раствору соединения 125с (110 мг, 0.26 ммоль) в EtOH (10 мл) добавляют t-BuOOH (1 мл) и NH3-H2O (3 мл) в атмосфере N2, смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляют в вакууме, что дает сырой продукт, который очищают c помощью препаративной ТСХ на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан:метанол=10:1, что дает соединение 125 (60 мг, 57%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=1.018 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=394.0 [М+Щ+.
Пример 91. Синтез соединения 126.
К раствору соединения 125 (20 мг, 0.05 ммоль) в 1,4-диоксане (2 мл) добавляют соединение 126А (11.1 мг, 0.076 ммоль), Cs2CO3 (2N, 0.2 мл) и Pd(PPh3)2Cl2 (5 мг) в атмосфере азота, смесь перемешивают при 120°С в СЕМ микроволновом реакторе в течение 15 мин, ЖХ-МС показала полное расходование соединения 125. Добавляют воду (2 мл) и осадок отфильтровывают через подушку целита и промывают c помощью EtOAc (10 млx3). Объединенные органические фракции промывают рассолом (20 мл), сушат над Na2SO4 и концентрируют, что дает сырой продукт, который очищают c помощью препаративной ТСХ на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан:метанол=10:1, а затем c помощью препаративной ВЭЖХ, что дает соединение 126 (3.0 мг, 15%) в виде твердого вещества белого цвета.
1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 7.67 (d, J=7.8 Гц, 2Н), 7.61 (d, J=7.6 Гц, 2H), 7.55 (d, J=7.6 Гц, 2Н), 7.33 (d, J=7.6 Гц, 1H), 7.05 (d, J=8.4 Гц, 1Н), 3.40 (s, 3Н), 3.33-3.27 (m, 1H), 3.25-3.15 (s, 3H), 2.32-2.29 (m, 1H), 2.29-2.05 (m, 3H), 1.71-1.56 (m, 4H).
ЖХ-МС: t удерж=1.018 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=394.0 [М+Н]+.
Пример 92. Синтез соединения 127.
Суспензию соединения 125 (10 мг, 0.03 ммоль), 3-цианофенилбороновой кислоты (7 мг, 0.03 ммоль), PdCl2(PPh3)2 (1 мг, 0.003 ммоль) и Cs2CO3 (0.1 мл, 2N в воде) в 1,4-диоксане (2 мл) нагревают при 120°С в течение 15 мин в СЕМ микроволновом реакторе.
Смесь концентрируют в вакууме, остаток очищают c помощью препаративной ВЭЖХ, что дает соединение 127 (5.8 мг, 60%) в виде твердого вещества белого цвета.
1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 7.98-8.05 (s, 1Н), 7.95-8.00 (d, J=2.0 Гц, 1H), 7.55-7.80 (m, 4Н), 7.057.10 (s, 1H), 3.40 (s, 3Н), 3.20-3.35 (m, 4Н), 2.20-2.30 (m, 1Н), 2.00-2.10 (m, 3Н), 1.55-1.80 (m, 4Н).
ЖХ-МС: t удерж=1.60 мин в 3-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=416 [М+Н]+.
Методика получения соединения 128а.
К раствору соединения 125 (45 мг, 0.11 ммоль) в ТГФ (3 мл) добавляют (Вос)2О (50 мг, 0.23 ммоль) и DMAP (2 мг, 0.011 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 30°С в течение 1 ч. Смесь концентрируют в вакууме, что дает остаток, который очищают c помощью препаративной ТСХ на силикагеле (петролейный эфир:этилацетат=2:1), что дает соединение 128а (46 мг, 70%) в виде бесцветного масла.
Методика получения соединения 128b.
К раствору соединения 128а (10 мг, 0.02 ммоль) в EtOAc (3 мл) добавляют Pd/C (2 мг). Реакционную смесь перемешивают при 30°С в атмосфере Н2 (1 атм) в течение ночи. Смесь фильтруют и концентрируют в вакууме, что дает соединение 128b (10 мг, выход сырого продукта 100%) в виде бесцветного масла.
Методика получения соединения 128.
К раствору соединения 128b (10 мг, 0.024 ммоль) в CH2Cl2 (2 мл) добавляют TFA (1 мл). После перемешивания в течение 10 мин смесь концентрируют в вакууме, что дает остаток, который очищают c помощью препаративной ВЭЖХ, что дает соединение 128 (1.6 мг, 20%) в виде твердого вещества белого цвета.
1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 7.35-7.40 (t, J=9.2 Гц, 1H), 7.25-7.30 (d, J=10.4 Гц, 1H), 7.40-7.55 (m, 2H), 3.35-3.40 (s, 3Н), 3.20-3.30 (m, 4Н), 2.20-2.30 (m, 1H), 1.95-2.05 (m, 3Н), 1.50-1.75 (m, 4Н). ЖХ-МС: t удерж =0.792 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=316.1 [М+Н]+. Пример 94. Синтез соединения 129.
Синтезируют путем, аналогичным для соединения 126, из соединения 125 (20 мг, 0.05 моль) и очищают c помощью препаративной ТСХ на силикагеле, элюируя смесью петролейный эфир:этилацетат=1:1, что дает соединение 129 (2.5 мг, 11%) в виде твердого вещества белого цвета.
1H ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 7.67 (d, J=8.4 Гц, 1Н), 7.64 (s, 1H), 7.35 (d, J=8.0 Гц, 1H), 7.20 (d, J=8.0 Гц, 2Н), 7.02 (d, J=8.4 Гц, 1H), 6.90 (d, J=8.4 Гц, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.40 (s, 3Н), 3.33-3.27 (m, 1H), 3.27-3.15 (s, 3Н), 2.40-2.29 (m, 1H), 2.27-2.05 (m, 3Н), 1.70-1.56 (m, 4Н).
ЖХ-МС: t удерж=1.116 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=422.1 [М+Н]+.
Пример 95. Синтез соединения 130.
Синтезируют путем, аналогичным для соединения 126, из соединения 125 (20 мг, 0.05 моль) и очищают c помощью препаративной ТСХ на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан:метанол=10:1, а затем c помощью препаративной ВЭЖХ, что дает соединение 130 (2.1 мг, 11%) в виде твердого вещества белого цвета.
1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 8.91 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.38 (d, J=8.0 Гц, 1H), 7.81 (d, J=7.2 Гц, 3Н),
Методика получения соединения 131b.
Суспензию соединения 131а (270 мг, 0.68 ммоль), соединения 131А (190 мг, 0.75 ммоль), PdCl2(dppf) (60 мг, 0.08 ммоль) и KOAc (200 мг, 2 ммоль) в безводном 1,4-диоксане (5 мл) нагревают при 100°С в течение 60 мин в СЕМ микроволновом реакторе. Смесь концентрируют в вакууме и остаток очищают c помощью колонки на силикагеле (элюент: петролейный эфир:этилацетат=3:1), что дает соединение 131b (300 мг, выход 88%, 67% чистота) в виде твердого вещества желтого цвета.
Методика получения соединения 131с.
К раствору соединения 131b (300 мг, 0.7 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляют АсОН (1 мл) и H2O2 (3 мл). Реакционную смесь перемешивают при 30°С в течение 10 ч. Смесь гасят насыщенным раствором NaHSO3 (6 мл) и затем распределяют между EtOAc (20 млх2) и водой (10 мл). Органические слои собирают и концентрируют в вакууме, что дает остаток, который очищают c помощью препаративной ТСХ на силикагеле (элюент: петролейный эфир:этилацетат=1:2), что дает соединение 131с (123 мг, 40% в двух стадиях) в виде бесцветного масла.
Методика получения соединения 131d.
К раствору соединения 131с (30 мг, 0.09 ммоль) в CH2Cl2 (8 мл) добавляют фенилбороновую кислоту (14 мг, 0.11 ммоль), Cu(OAc)2 (36 мг, 0.18 ммоль) и EtN3 (18 мг, 0.18 ммоль). Реакционную смесь перемешивают на воздухе при 30°С в течение 10 ч. Осадок отфильтровывают и промывают этилацетатом (10 млх2), фильтрат концентрируют в вакууме, что дает остаток, который очищают c помощью препаративной ТСХ на силикагеле (элюент: петролейный эфир:этилацетат=2:1), что дает соединение 131d (15 мг, 50%) в виде твердого вещества белого цвета.
Методика получения соединения 131е.
Суспензию соединения 131d (13 мг, 0.03 ммоль) и реагент Лоуссона (14 мг, 0.03 ммоль) в безводном толуоле (1 мл) нагревают при 130°С в течение 40 мин в СЕМ микроволновом реакторе. Смесь концентрируют в вакууме, остаток очищают c помощью препаративной ТСХ на силикагеле (элюент: петро-лейный эфир:этилацетат=5:1), что дает соединение 131е (8 мг, 65%) в виде твердого вещества белого
цвета.
Методика получения соединения 131.
Раствор соединения 131е (8 мг, 0.02 ммоль), t-BuOOH (0.2 мл), NH3-H2O (0.3 мл) в EtOH (2 мл) перемешивают при 30°С в течение 10 ч. Затем, смесь концентрируют в вакууме, что дает остаток, который очищают c помощью препаративной ВЭЖХ, что дает соединение 131 (2.0 мг, 25%) в виде твердого вещества белого цвета.
1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 7.35-7.45 (m, 2Н), 7.00-7.10 (m, 1H), 6.85-6.95 (m, 4Н), 6.63 (s, 1H), 3.35 (s, 3Н), 3.20-3.30 (m, 1H), 3.08 (s, 3Н), 2.25-2.30 (m, 1H), 1.90-2.10 (m, 3Н), 1.45-1.70 (m, 3Н), 1.301.45 (m, 1H).
ЖХ-МС: t удерж=1.66 мин в 3-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=408.2 [М+Н]+.
Методика получения соединения 132b.
К раствору соединения 132а (35 мг, 0.1 ммоль) в ДМФА (3 мл) добавляют K2CO3 (40 мг, 0.3 ммоль). После перемешивания в течение 5 мин добавляют бромметилциклопропан (20 мг, 0.12 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при 25°С в течение 10 ч. Смесь фильтруют и фильтрат концентрируют в вакууме, что дает остаток, который очищают c помощью препаративной ТСХ на силикагеле (элюент: петролейный эфир:этилацетат=2:1), что дает соединение 132b (13 мг, 35%) в виде твердого вещества бе-
лого цвета.
Методика получения соединения 132с.
Суспензию соединения 132b (13 мг, 0.03 ммоль) и реагент Лоуссона (13 мг, 0.04 ммоль) в безводном толуоле (1 мл) нагревают при 130°С в течение 40 мин в СЕМ микроволновом реакторе. Смесь концентрируют в вакууме, остаток очищают c помощью препаративной ТСХ на силикагеле (элюент: петро-лейный эфир:этилацетат=2:1), что дает соединение 132с (7 мг, 45%) в виде твердого вещества белого
цвета.
Методика получения соединения 132.
Раствор соединения 132с (7 мг, 0.017 ммоль), t-BuOOH (0.5 мл), NH3-H2O (0.5 мл) в EtOH (2 мл) перемешивают при 30°С в течение 10 ч. Смесь концентрируют в вакууме, что дает остаток, который очищают c помощью препаративной ВЭЖХ, что дает соединение 132 (2.9 мг, 40%) в виде твердого вещества белого цвета.
1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 6.60-6.75 (m, 2Н), 6.40-6.45 (s, 1H), 3.50-3.55 (d, J=6.9 Гц, 2Н), 3.203.30 (s, 3Н), 3.05-3.15 (m, 1Н), 2.95-3.00 (s, 3Н), 2.05-2.10 (d, J=13.8 Гц, 1Н), 1.80-1.90 (m, 3Н), 1.40-1.60 (m, 2Н), 1.15-1.30 (m, 2Н), 1.00-1.10 (m, 1H), 0.40-0.50 (m, 2Н), 0.15-0.25 (m, 2Н).
ЖХ-МС: t удерж=1.56 мин в 3-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=386.1 [М+H].
Пример 98. Синтез соединения 133.
Методика получения соединения 133b.
К раствору соединения 133а (35 мг, 0.1 ммоль) в ДМФА (3 мл) добавляют K2CO3 (40 мг, 0.3 ммоль). После перемешивания в течение 5 мин добавляют,2,2-трифторэтиловый эфир трифторметансульфокис-лоты 2 (23 мг, 0.13 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при 25°С в течение 10 ч. Смесь фильтруют и фильтрат концентрируют в вакууме, что дает остаток, который очищают c помощью препаративной ТСХ на силикагеле (элюент: петролейный эфир:этилацетат=2:1), что дает соединение 133b (14 мг, 35%) в виде твердого вещества белого цвета.
Методика получения соединения 133с.
Суспензию соединения 133b (14 мг, 0.03 ммоль) и реагент Лоуссона (14 мг, 0.03 ммоль) в безводном толуоле (1 мл) нагревают при 130°С в течение 40 мин в СЕМ микроволновом реакторе. Смесь концентрируют в вакууме и остаток очищают с помощью препаративной ТСХ на силикагеле (элюент: пет-ролейный эфир:этилацетат=2:1), что дает соединение 133с (8 мг, 55%) в виде твердого вещества белого
цвета.
Методика получения соединения 133.
Раствор соединения 133с (8 мг, 0.018 ммоль), t-BuOOH (0.5 мл), №г[3-Н2О (0.5 мл) в EtOH (1 мл) перемешивают при 30°С в течение 10 ч. Затем, смесь концентрируют в вакууме, что дает остаток, который очищают c помощью препаративной ВЭЖХ, что дает соединение 133 (7.0 мг, 75%) в виде твердого вещества белого цвета.
1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 6.75-6.85 (d, J=8.2 Гц, 1H), 6.65-6.70 (d, J=8.8 Гц, 1H), 6.55-6.60 (s, 1H), 4.25-4.35 (m, 2Н), 3.20-3.30 (s, 3H), 3.05-3.15 (m, 1H), 2.95-3.00 (s, 3Н), 2.05-2.10 (d, J=13.8 Гц, 1H), 1.80-1.95 (m, 3Н), 1.40-1.60 (m, 3Н), 1.15-1.30 (m, 1Н).
ЖХ-МС: rR=1.57 мин в 3-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=415.1 [М+Н]+.
Пример I-0. Синтез (1г,4г)-6'-бром-4-метоксиспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'(3'Н)-она.
А. Синтез 6'-бромспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1',4(3'Н)-диона (4).
Метод 1.
Методика получения соединения 2.
В атмосфере N2, тритон В (бензил(триметил)аммония хлорид, 40% в МеОН, 2.48 мл) добавляют к раствору 6-броминдан-1-она (1) (26.1 г, 0.124 моль) в толуоле (200 мл) и смесь перемешивают при 50°С в течение 10 мин. Добавляют метилакрилат (31 мл, 0.286 моль) при 50°С и смесь перемешивают при 50°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры смесь выливают в воду (150 мл) и экстрагируют c помощью DCM (100 млх4). Объединенные органические фазы сушат над Na2SO4, упаривают и очищают c помощью колоночной хроматографии на силикагеле (ПЭ/ЭА=10:1), что дает соединение 2 (39 г, 83%) в виде масла желтого цвета.
1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 5 7.75-7.81 (s, 1H), 7.55-7.58 (d, 1H), 7.22-7.28 (d, 1H), 3.51-3.55 (s, 3H), 2.85-2.99 (s, 2H), 2.10-2.25 (m, 4H), 1.80-1.95 (m, 4H).
Методика получения соединения 3.
Раствор соединения 2 (34 г, 88.7 ммоль) в толуоле (400 мл) добавляют по каплям в колбу, содержащую Na (2.24 г, 97.6 ммоль) и сухой толуол (100 мл) при кипячении при 120°С. Реакционную смесь нагревают при 120°С в течение 28 ч, охлаждают до комнатной температуры и выливают в смесь Н2О (370 мл) и 4N водного раствора HCl (37 мл), что дает суспензию белого цвета. Данную смесь экстрагируют c помощью AcOEt (100 млх4), упаривают и очищают c помощью колоночной хроматографии на силикаге-ле (ПЭ/ЭА=10:1), что дает соединение 3 (22.11 г, 71%) в виде твердого вещества белого цвета.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 5 12.1 (s, 1H), 7.82-7.85 (s, 1H), 7.61-7.65 (d, 1H), 7.22-7.25 (d, 1H), 3.603.65 (s, 3H), 2.91-2.85 (d, 2H), 2.35-2.50 (m, 3H), 2.10-2.15 (d, 1H), 1.90-2.01 (m, 1H), 1.50-1.52 (m, 1H).
Методика получения соединения 4.
К суспензии соединения 3 (22.1 г, 63.0 ммоль) в МеОН (221 мл) добавляют раствор NaOH (10.20 г, 0.255 моль) в Н2О (331 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь греют при 60°С в течение ночи. Растворитель удаляют в вакууме и экстрагируют c помощью DCM (250 млх3). Объединенный органический слой сушат над Na2SO4 и концентрируют в вакууме, что дает соединение 4 (15.33 г, 83%) в виде твердого вещества белого цвета, которое непосредственно используют на следующей стадии без
очистки.
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): 5 7.84 (s, 1H), 7.60-7.71 (d, 1H), 7.25-7.36 (d, 1H), 3.11 (s, 2H), 2.60-2.71
(m, 2H), 2.35-2.46 (m, 2H), 2.10-2.23 (m, 2H), 1.75-1.87 (m, 2H). Примечание.
1. Данная реакция завершается при кипячении при 120°С (масляная баня) в течение 2 ч.
2. Соединение 3 не может быт полностью растворено в МеОН, который не влияет на реакцию. После завершения реакции реакционная смесь представляет собой суспензию.
В. Синтез 6'-бромспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1',4(3'Н)-диона (4). Метод 2.
К раствору соединения 1 (20 г, 95 ммоль) и метилакрилата (18 г, 201 ммоль) в безводном ТГФ (200 мл) порциями добавляют t-BuOK (16 г, 114 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляют воду (400 мл) и KOH (5.32 г, 95 ммоль). Результирующую смесь нагревают до кипения в течение ночи. Добавляют 3N водный раствор HCl (150 мл) и экстрагируют c помощью CH2Cl2 (500 млх2). Органические слои промывают раствором NaHCO3 (150 мл), рассолом (150 мл) и сушат над Na2SO4, концентрируют в вакууме, что дает соединение 4 в виде твердого вещества серого цвета (23 г, 83%), которое испольуют на следующей стадии без очистки.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): 5 7.84 (s, 1H), 7.60-7.71 (d, 1H), 7.25-7.36 (d, 1H), 3.11 (s, 2H), 2.60-2.71 (m, 2H), 2.35-2.46 (m, 2H), 2.10-2.23 (m, 2H), 1.75-1.87 (m, 2H).
С. Синтез (1г,4г)-6'-бром-4-метоксиспиро[циклогексан-1,2'-инден]-Г(3'Н)-она (6).
6'-Бромспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1',4(3'Н)-дион (4) (19 г, 62.9 ммоль, 97% чистота по ВЭЖХ) растворяют в безводном ТГФ (600 мл) и охлаждают до -78°С. Порциями добавляют NaBH4 (0.951 г, 25.1 ммоль) к реакционной смеси при -78°С. Не более чем через 5 мин ТСХ (гексан:EtOAc=1:1) показала, что исходное соединение 4 израсходовалось. Добавляют СН3ОН (140 мл) и EtOAc (280 мл) и результирующую смеси дают нагреться до комнатной температуры. Добавляют воду (280 мл) и раствор концентрируют в вакууме, чтобы удалить ТГФ и СН3ОН. Добавляют EtOAc (200 мл), чтобы растворить остаток. Органический слой отделяют и водный слой экстрагируют c помощью EtOAc (3x100 мл). Объединенные органические слои промывают рассолом (600 мл), сушат над Na2SO4 и концентрируют в вакууме, что дает смесь соединения 5 и соединения 5А (21 г), которую используют на следующей стадии без очистки.
Методика получения (1г,4г)-6'-бром-4-метоксиспиро [циклогексан-1,2'-инден] -1 '(3 'Н)-она.
Смесь соединения 5 и соединения 5А (21 г, 71.1 ммоль) растворяют в безводном ТГФ (300 мл) и охлаждают до 0°С. Добавляют порциями NaH (11.38 г, 474 ммоль, 60% минеральном масле) в реакционную смесь при 0°С. После перемешивания в течение 15 мин при той же температуре MeI (121.2 г, 854 ммоль) добавляют по каплям к реакционной смеси при 0°С. Реакционную смесь перемешивают при 0°С в тече
ние 1 ч и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. ТСХ (гексан:EtOAc=5:1) показала, что исходный материал израсходовался. Добавляют EtOH (200 мл) и рассол (400 мл). Органический слой отделяют и водный слой экстрагируют c помощью EtOAc (3х200 мл). Объединенные органические слои промывают рассолом (100 мл), сушат над Na2SO4 и концентрируют в вакууме, что дает сырой продукт (31 г), который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:EtOAc=100:1-30:1), что дает чистый (1г,4г)-6'-бром-4-метоксиспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'(3'Н)-он (6) (9.43 г, 62%) в виде твердого вещества желтоватого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=4.749 мин в 7-минутной хроматографии МС (ESI) m/z=309.1 [М+Н]+;
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 5 7.87 (s, 1H), 7.69 (d, J=8.0 Гц, 1H), 7.34 (d, J=8.0 Гц, 1H), 3.39 (s, 3Н), 3.27 (m, 1H), 2.97 (s, 2H), 2.16 (m, 2H), 1.76 (m, 2Н), 1.52 (m, 2Н), 1.36 (m, 2Н).
Пример I-1. Синтез гидантоина.
Метод 1.
К раствору соединения I-1 (3.1 г, 10 ммоль) в CH2Cl2 (100 мл) добавляют TiCl4 (22 мл, 22 ммоль, 1 М раствор в CH2Cl2) в атмосфере азота. После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч добавляют бис-триметилсилилкарбодиимид (4.5 мл, 20 ммоль). После добавления реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Затем смесь выливают на ~200 г колотого льда, органический слой отделяют и водный слой экстрагируют c помощью CH2Cl2, объединенные органические слои сушат над безводным MgSO4, фильтруют и упаривают, сырой продукт непосредственно используют на следующей стадии без очистки.
Сырой продукт соединения I-2 (3.3 г, 10 ммоль), KCN (2.6 г, 40 ммоль), (NH4)2CO3 (9.7 г, 100 ммоль) растворяют в EtOH (20 мл) и Н2О (20 мл). После чего нагревают при 75°С в стальном автоклаве в течение ночи, реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и выливают в Н2О. Осадок собирают путем фильтрования, затем промывают c помощью Н2О и EtOH. Полученное твердое вещесво желтого цвета сушат в вакууме и непосредственно используют на следующей стадии без очистки.
Пример 1-2. Синтез ацилгуанидин 1-6.
Методика получения гидантоина I-3. Метод 2.
В стальной автоклав загружают смесь 6'-бром-4-метоксиспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'(3'H)-она (700 мг, 2.27 ммоль), KCN (294 мг, 4.53 ммоль), (NH4)2CO3 (1.63 г, 16.98 ммоль) и формальдегида (25 мл). Смесь нагревают при 80°С в течение 72 ч. Реакционную смесь затем охлаждают и выливают на лед. После подкисления концентрированной HCl (30 мл) смесь фильтруют, чтобы собрать твердое вещество, которое растворяют в этилацетате (600 мл) и промывают водой (2х 150 мл). Объединенные органические фазы сушат и концентрируют, что дает соединение I-3 (550 мг, 61%) в виде твердого вещества белого цвета, которое используют на следующей стадии без очистки.
1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц): 5 7.80 (s, 1H), 7.62 (m, 1Н), 7.25 (m, 1Н), 3.33 (m, 3Н), 3.05-3.21 (m, 2Н), 2.92 (s, 1H), 1.91-2.26 (m, 3Н), 1.67 (m, 2Н), 1.43 (m, 1H), 1.33 (m, 2Н), 1.21 (m, 3Н), 0.80 (m, 1H).
Методика получения соединения I-4.
Суспензию соединения I-3 (1 г, 2.64 ммоль) и реагент Лоуссона (1.68 г, 2.64 ммоль) в безводном 1,4-диоксане (18 мл) нагревают при 150°С в течение 35 мин в СЕМ микроволновом реакторе. Смесь концентрируют в вакууме и остаток очищают c помощью колонки (петролейный эфир:EtOAc=8: от 1 до 5:1), что дает соединение I-4 в виде твердого вещества желтого цвета (390 мг, 37%).
Методика получения соединения I-5.
К раствору соединения I-4 (300 мг, 0.76 ммоль) в CH3CN (20 мл) добавляют раствор K2CO3 (423 мг, 3.04 ммоль) и MeI (447 мг, 3.04 ммоль). Реакционную смесь нагревают при 60°С в течение 10 мин в СЕМ микроволновом реакторе. Затем добавляют MeI (447 мг, 3.04 ммоль) и реакционную смесь нагревают при 60°С в течение еще 10 мин. Раствор фильтруют и фильтрат концентрируют, что дает остаток, который очищают c помощью хроматографии на силикагеле (петролейный эфир:EtOAc=10:1), что дает соединение I-5 (151 мг, 47%) в виде твердого вещества белого цвета.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 5 7.28 (d, J=8.0 Гц, 1H), 7.10 (d, J=8.0 Гц, 1H), 6.88 (s, 1H), 3.26 (s, 3Н), 3.16-2.91 (m, 6H), 2.59 (s, 3Н), 1.99-1.78 (m, 3Н), 1.67 (t, 1H), 1.49 (m, 1H), 1.38-1.27 (m, 1H), 1.08 (m, 1H).
Методика получения соединения I-6.
Раствор соединения I-5 (45 мг, 0.10 ммоль), NH4I (78 мг, 0.53 ммоль) в растворе NH3-EtOH (5 мл, 5N) нагревают при 120°С в СЕМ трубке в микроволновом реакторе в течение 3 ч. Поле охлаждения смесь концентрируют в вакууме, что дает остаток, который растворяют в CH2Cl2, фильтруют и фильтрат концентрируют в вакууме, что дает соединение I-6 (25 мг, 60%) в виде твердого вещества белого цвета, которое используют на следующей стадии без очистки.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 5 7.53 (m, 1Н), 7.22 (m, 2Н), 3.39 (m, 6Н), 3.15 (s, 2Н), 2.96 (s, 3Н), 2.55 (s, 2Н), 2.11 (m, 4Н), 1.93 (m, 2Н), 1.55 (m, 3Н), 1.42 (m, 4Н).
Пример 99. Синтез соединения 134.
Методика получения соединения 134b.
К раствору соединения 134а (1.2 г, 3.88 ммоль) в HCONH2 (15 мл) добавляют KCN (0.52 г, 7.76 ммоль), (NH4)2CO3 (3.68 г, 38.8 ммоль) при комнатной температуре. Смесь перемешивают в стальном автоклаве при 90°С в течение 72 ч. ТСХ показала, что реакция завершилась. Реакционную смесь затем охлаждают и выливают в ледяную воду (25 мл). После подкисления концентрированной HCl (5 мл) смесь фильтруют, что дает твердый продукт (0.9 г, выход 62%), которое используют на следующей стадии без
очистки.
1H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): 5 10.75 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.25 (dd, J=8.4 Гц, 2Н), 3.25 (s, 3Н), 3.09 (s, 1H), 2.95 (s, 1H), 2.81 (d, 1H), 1.97 (d, 1H), 1.80 (m, 2H), 1.42 (m, 3Н), 1.15 (m, 2Н). Методика получения соединения 134с.
К раствору соединения 134b (200 мг, 0.52 ммоль) в ДМФА (10 мл) добавляют этилбромид (60 мг, 0.56 ммоль) и K2CO3 (72 мг, 0.8 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. ТСХ показала, что реакция завершилась. Раствор экстрагируют c помощью EtOAc (2х 15 мл). Объединенные органические слои промывают рассолом (10 мл), сушат над Na2SO4 и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают c помощью препаративной ТСХ, что дает соединение 134с (140 мг, 66%) в виде твердого вещества желтого цвета.
Методика получения соединения 134d.
Раствор соединения 134с (40 мг, 0.10 ммоль) и реагент Лоуссона (40 мг, 0.10 ммоль) в безводном диоксане (5 мл) перемешивают в микроволновой печи при 150°С в течение 50 мин. ТСХ показала, что реакция завершилась. Смесь концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают c помощью препаративной ТСХ, что дает соединение 134d (12 мг, 29%).
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 5 7.39 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 6.95 (s, 1H), 3.75 (m, 3Н), 3.30 (s, 3Н), 3.08 (s, 1H), 2.95 (s, 1H), 1.97 (m, 3Н), 1.25 (m, 8Н).
Методика получения соединения 134е.
К раствору соединения 134d (20 мг, 0.047 ммоль) в МеОН (5 мл) и №г13-Н2О (1 мл) добавляют t-BuOOH (0.4 г, 65 мас.% в воде). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в тече
ние ночи. ТСХ показала, что реакция завершилась. Раствор концентрируют при пониженном давлении и добавляют воду. Смесь экстрагируют c помощью EtOAc (2x15 мл). Объединенные органические слои промывают рассолом (10 мл), сушат над Na2SO4 и концентрируют при пониженном давлении, что дает соединение 134е (15.3 мг, 80%) в виде твердого вещества, которое используют на следующей стадии без
очистки.
Методика получения соединения 134.
К раствору соединения 134е (36 мг, 0.089 ммоль) и соединения 134А (16.4 мг, 0.133 ммоль) в безводном диоксане (5 мл) добавляют Cs2CO3 (0.7 мл, 2 моль/л) и PdCl2(PPh3)2 (0.36 мг) в атмосфере азота. Смесь перемешивают в микроволновой печи при 120°С в течение 15 мин. ТСХ показала, что реакция завершилась. Смесь концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают c помощью препаративной ТСХ (CH2Cl2:МеОН=10:1) и обращенно-фазовой хроматографии, что дает соединение 134 (4.7 мг, 13%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=0.866 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=405.2 [МН+].
1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 9.1 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.62 (d, 1H), 7.95 (t, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.60 (d, 1H), 3.75 (m, 2H), 3.42 (s, 3Н), 3.31 (s, 1H), 3.25 (m, 2Н), 2.12 (m, 2Н), 1.95 (d, 1H), 1.48 (m, 5Н), 1.25 (t, 3Н).
Пример 100. Синтез соединения 135.
По аналогии с синтезом соединения 134 соединение 134е (25 мг, 0.06 ммоль) взаимодействует с 3-цианофенилбороновой кислотой (10 мг, 0.08 ммоль), что дает соединение 135 (7.6 мг, 30%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=1.63 мин в 3-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=429 [М+Н]+.
1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 7.9 (s, 1H), 7.85 (d, J=7.6 Гц, 1H), 7.6 (m, 2Н), 7.55 (m, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.40 (m, 2Н), 3.55-3.70 (m, 2Н), 3.30 (s, 3Н), 3.05-3.20 (m, 3Н), 1.95-2.04 (m, 2Н), 1.85 (m, 1H), 1.151.55 (m, 8Н).
Пример 101. Синтез соединения 136.
По аналогии с синтезом соединения 134 соединение 134е (25 мг, 0.06 ммоль) связывается с 3-хлорфенилбороновой кислотой (10 мг, 0.08 ммоль), что дает соединение 136 (7.1 мг, 28%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=1.73 мин в 3-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=439.2 [М+Н].
1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 7.55-7.72 (m, 2Н), 7.43-7.45 (d, J=7.6 Гц, 1Н), 7.36-7.38 (d, J=6.8 Гц, 2Н), 7.31-7.33 (m, 1H), 7.20-7.25 (d, J=8.0 Гц, 1H), 3.70-3.80 (m, 1H), 3.60-3.70 (m, 1H), 3.26 (s, 3Н), 3.103.20 (m, 3Н), 1.93-2.05 (m, 2Н), 1.79-1.82 (m, 1H), 1.21-1.38 (m, 5Н), 1.12-1.19 (m, 3Н).
Пример 102. Синтез соединения 137.
Методика получения соединения 137с.
К раствору соединения 137а (30 мг, 0.077 ммоль) в CH3CN (5 мл) добавляют K2CO3 (42.9 мг, 0.31 ммоль) и соединение 137b (48.4 мг, 0.31 ммоль), реакционную смесь перемешивают при 60°С в течение 10 мин и при 100°С в течение еще 10 мин в СЕМ микроволновом реакторе. Осадок отфильтровывают, и фильтрат концентрируют, что дает сырой продукт, который очищают c помощью препаративной ТСХ на силикагеле, элюируя смесью гексан:EtOAc=3:1, что дает соединение 137с (20 мг, 59%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=1.511 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=442.3 [М+Н]+.
Методика получения соединения 137.
Раствор соединения 137с (20 мг, 0.045 ммоль), NH4I (54.9 мг, 0.45 ммоль) в NH3-EtOH (2 мл, 5N) нагревают при 120°С в СЕМ микроволновом реакторе в течение 3 ч. После охлаждения смесь концентрируют в вакууме и остаток очищают c помощью препаративной ТСХ на силикагеле, элюируя смесью ди-хлорметан:метанол=10:1 и препаративной ВЭЖХ, что дает соединение 137 (4.60 мг 25%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=0.864 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=398.1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 7.30 (d, J=8.4 Гц, 1H), 6.90 (d, J=8.4 Гц, 1H), 6.6 (s, 1H), 3.79 (d, J=8.0 Гц, 2Н), 3.63 (d, J=7.2 Гц, 2Н), 3.35 (s, 3Н), 3.20-3.11 (m, 1H), 3.10-2.92 (m, 2Н), 2.1-1.9 (m, 2Н), 1.9-1.8 (m, 1H), 1.74-1.56 (m, 1H), 1.51-1.32 (m, 2Н), 1.32-1.25 (m, 3Н), 1.22-1.15 (t, J=8.0 Гц, 3Н), 0.70-0.50 (m, 2Н), 0.41-0.22 (m, 2Н).
Пример 103. Синтез соединения 138.
Методика получения соединения 138b.
К раствору соединения 138а (45 мг, 0.12 ммоль) в ДМФА (3 мл) добавляют K2CO3 (50 мг, 0.36 ммоль) и EtBr (33 мг, 0.3 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 20°С в течение 10 ч. Смесь фильтруют и фильтрат концентрируют в вакууме, что дает остаток, который очищают c помощью препаративной ТСХ на силикагеле (петролейный эфир:этилацетат=4:1), что дает соединение 138b (40 мг, 80%) в виде твердого вещества белого цвета.
Методика получения соединения 138.
Суспензию соединения 138b (40 мг, 0.09 ммоль) и NH4I (100 мг, 0.7 ммоль) в NH3/EtOH (3 мл) нагревают при 120°С в течение 3 ч в СЕМ микроволновом реакторе. Смесь концентрируют в вакууме, остаток очищают c помощью препаративной ТСХ на силикагеле (CH2Cl2:СН3ОН=20:1), что дает соединение 138 (29 мг, 70%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=1.65 мин в 3-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=392.2 [M+H]+.
1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 7.11-7.18 (m, 2H), 6.87 (s, 1H), 3.48-3.55 (m, 2Н), 3.21-3.28 (m, 3Н), 3.02-3.06 (m, 1H), 2.93 (m, 1H), 1.81-1.97 (m, 2Н), 1.70-1.80 (m, 1H), 1.41-1.49 (m, 1Н), 1.15-1.40 (m, 5Н), 1.05-1.10 (m, 3Н), 0.72-0.78 (m, 2Н), 0.54-0.61 (m, 2Н).
Методика получения соединения 139а.
К раствору соединения 139А (300 мг, 0.8 ммоль) в ДМФА (5 мл) добавляют K2CO3 (140 мг, 1 ммоль) и BnBr (150 мг, 0.9 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 20°С в течение 10 ч. Смесь фильтруют и фильтрат концентрируют в вакууме, что дает остаток, который очищают c помощью препаративной ТСХ на силикагеле (петролейный эфир:этилацетат=2:1), что дает соединение 139а (270 мг, 73%) в виде твердого вещества белого цвета.
Методика получения соединения 2.
Суспензию соединения 139а (260 мг, 0.55 ммоль) и реагента Лоуссона (250 мг, 0.61 ммоль) в безводном 1,4-диоксане (6 мл) нагревают при 150°С в течение 180 мин в СЕМ микроволновом реакторе. Смесь концентрируют в вакууме и остаток очищают c помощью препаративной ТСХ на силикагеле (CH2Cl2:СН3ОН=15:1), что дает соединение 139b (122 мг, 46%) в виде твердого вещества желтого цвета.
Методика получения соединения 139с.
Раствор соединения 139b (120 мг, 0.25 ммоль), t-BuOOH (450 мг, 5 ммоль), NH3-H2O (1 мл) в EtOH (4 мл) перемешивают при 20°С в течение 10 ч. Смесь концентрируют в вакууме, что дает остаток, который очищают c помощью препаративной ТСХ на силикагеле (CH2Cl2:СН3ОН=12:1), что дает соединение 139с (37 мг, 31%) в виде твердого вещества белого цвета.
Методика получения соединения 139.
Суспензию соединения 139с (35 мг, 0.07 ммоль), пиридин-3-бороновой кислоты (10 мг, 0.09 ммоль), PdCl2(PPh3)2 (5 мг) и Cs2CO3 (0.1 мл, 2N в воде) в 1,4-диоксане (2 мл) нагревают при 120°С в течение 15 мин в СЕМ микроволновом реакторе. Смесь концентрируют в вакууме, остаток очищают c помощью препаративной ВЭЖХ, что дает соединение 139 (11 мг, 31%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=1.42 мин в 3-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=467 [М+Н]+.
1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 8.85 (s, 1Н), 8.58 (s, 1H), 8.30-8.40 (m, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.62 (d, J=7.2 Гц, 1H), 7.20-7.35 (m, 5H), 4.84-4.90 (m, 2H), 3.29-3.37 (m, 3H), 3.02-3.19 (m, 3H), 1.85-1.95 (m, 2H), 1.65 (m, 2H), 1.30-1.42 (m, 3H), 1.10-1.30 (m, 2H).
Пример 105. Синтез соединения 140.
По аналогии с синтезом соединения 139 соединение 139с (15 мг, 0.032 ммоль) связывается с соединением 140А (10 мг, 0.064 ммоль), что дает соединение 140 (4.5 мг, 30%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=0.997 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=485 [М+Н]+.
1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 8.68 (s, 1H), 8.50 (d, J=2.4 Гц, 1H), 7.93 (m, 1H), 7.76 (dd, J=2.4, 8.0 Гц, 1H), 7.56 (m, 2Н), 7.38 (m, 5Н), 4.96 (m, 2Н), 3.36 (s, 3Н), 3.29 (m, 2H), 3.23 (m, 1H), 2.01 (m, 3Н), 1.79 (m, 1Н), 1.46 (m, 3Н), 1.31 (m, 2Н).
Суспензию соединения 139с (10 мг, 0.02 ммоль), 5-трибутилстаннанилтиазола (4 мг, 0.1 ммоль), PdCl2(PPh3)2 (2 мг, 0.003 ммоль) в 1,4-диоксане (3 мл) нагревают при 130°С в течение 30 мин в СЕМ микроволновом реакторе. Смесь концентрируют в вакууме, остаток очищают c помощью препаративной обращенно-фазовой хроматографии, что дает соединение 141 (2.5 мг, 25%) в виде твердого вещества бе-
лого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=1.79 мин в 3-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=473 [М+Н]+.
1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 9.0 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.70-7.72 (dd, J=1.6, 9.2 Гц, 1H), 7.50-7.52 (m, 2H), 7.36-7.43 (m, 5Н), 4.95 (m, 2Н), 3.36 (s, 3Н), 3.14-3.26 (m, 3Н), 1.96 (m, 2Н), 1.73-1.78 (m, 1H), 1.451.48 (m, 3Н), 1.25-1.33 (m, 2Н).
Пример 107. Синтез соединения 142.
Методика получения соединения 142b.
К раствору соединения 142а (45 мг, 0.12 ммоль) в ДМФА (3 мл) добавляют K2CO3 (50 мг, 0.36 ммоль) и BnBr (50 мг, 0.3 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 10 ч. Смесь фильтруют и фильтрат концентрируют в вакууме, что дает остаток, который очищают c помощью препаративной ТСХ на силикагеле (петролейный эфир:этилацетат=5:1), что дает соединение 142b (70 мг, 95%) в виде твердого вещества белого цвета.
Методика получения соединения 142.
Суспензию соединения 142b (70 мг, 0.125 ммоль) и NH4I (145 мг, 1 ммоль) в NH3/EtOH (4 мл) нагревают при 120°С в течение 3 ч в СЕМ микроволновом реакторе. Смесь концентрируют в вакууме, остаток очищают c помощью препаративной ВЭЖХ, что дает соединение 142 (15.4 мг, 45%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=1.72 мин в 3-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=454.2 [М+Н]+.
1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 7.30-7.44 (m 7H), 7.16 (s, 1H), 4.92 (s, 2H), 3.32-3.39 (m, 3Н), 3.08-3.19 (m, 3Н), 1.99 (m, 2H), 2.76 (m, 1H), 1.41-1.49 (m, 4H), 1.25-1.35 (m, 2H), 0.85-0.94 (m, 2H), 0.69-0.74 (m,
2H).
Методика получения соединения 143b.
К раствору соединения 143а (1.5 г, 2.74 ммоль) в ДМФА (20 мл) добавляют K2CO3 (756 мг, 5.48 ммоль) и соединение 143А (465 мг, 2.74 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. В раствор добавляют воду (100 мл), смесь фильтруют, чтобы собрать твердое вещество и сушат в вакууме, что дает соединение 143b (0.7 г, 38%) в виде твердого вещества белого цвета, которое непосредственно используют на следующей стадии.
Методика получения соединения 143с.
К раствору соединения 143b (470 мг, 1.0 ммоль) в толуоле (16 мл) добавляют соединение 143В (1.0 мл, 2.0 ммоль) и Pd(PPh3)2Cl2 (20 мг) в атмосфере азота. Смесь перемешивают при 135°С в течение 45 мин в микроволновой печи. ЖХ-МС показала, что реакция завершилась. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, что дает остаток. Остаток распределяют между EtOAc (50 мл) и водным раствором CsF (4 M, 50 мл). Отделенный водный слой экстрагируют c помощью EtOAc (2x50 мл), объединенные органические слои промывают рассолом (2x50 мл), сушат над безводным Na2SO4 и концентрируют досуха. Очистка полученного остатка c помощью препаративной ТСХ на силикагеле (петролейный эфир:этилацетат=3:1), что дает соединение 143с (400 мг, 61.4%).
Методика получения соединения 143d.
Раствор соединения 143с (400 мг, 0.88 ммоль) и реагент Лоуссона (356 мг, 0.88 ммоль) в толуоле (20 мл) нагревают при 130°С в течение 30 мин в СЕМ микроволновом реакторе. Смесь охлаждают и концентрируют в вакууме. Остаток очищают c помощью препаративной ТСХ на силикагеле (петролейный эфир:этилацетат=3:1), что дает соединение 143d (180 мг, 43.4%).
Методика получения соединения 142.
К раствору соединения 143d (180 мг, 0.382 ммоль) в смеси МеОН (25 мл) и NH4OH (5 мл) добавляют t-BuOOH (690 мг, 7.65 ммоль, 65% в воде). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и концентрируют в вакууме. Добавляют воду (15 мл), смесь экстрагируют c помощью EtOAc (20 млх3). Объединенный органический слой сушат над Na2SO4 и концентрируют, что дает остаток, который очищают c помощью ВЭЖХ, что дает соединение 142 (120 мг, 68%) в виде твердого вещества белого цвета, который очищают c помощью препаративной-СФХ, что дает
соединение 143 (25 мг, 21%)
ЖХ-МС: t удерж=1.102 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=453, 454 [М+Н]+; СФХ ее=99.7%;
1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 7.35 (m, 7H), 6.92 (s, 1H), 4.74 (s, 2Н), 4.62 (s, 2Н), 3.32 (s, 3H), 3.09 (m, 3Н), 1.96 (m, 2Н), 1.82 (m, 1H), 1.60 (m, 1H), 1.45 (m, 1H), 1.38 (m, 2Н), 1.24 (m, 2Н), 0.88 (m, 2Н), 0.72
(m, 2Н), и
соединение 144 (40 мг, 33%)
ЖХ-МС: t удерж=1.104 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=453, 454 [М+Н]+; СФХ
ее=99.0%;
1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 7.21 (m, 7H), 6.98 (s, 1H), 4.75 (m, 2Н), 3.23 (s, 3Н), 3.01 (m, 3Н), 1.86 (m, 2Н), 1.65 (m, 1H), 1.33 (m, 4Н), 1.18 (m, 2Н), 0.77 (m, 2Н), 0.60 (m, 2Н).
Методика получения соединения 145а.
В высушенную в сушильном шкафу трехгорлую круглодонную колбу, оснащенную обратным холодильником, загружают 6'-бром-4-метоксиспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'(3'H)-он (145А) (500 мг, 1.62 ммоль), Et3N (40 мл) и Et2NH (8 мл) в атмосфере N2. К полученному раствору добавляют CuI (60 мг, 0.3 ммоль), PdCl2(PPh3)2 (115 мг, 0.16 ммоль). Систему еще раз дегазируют, затем добавляют этинилбензол (145В) (1.65 г, избыток) и смесь нагревают до 80°С (масляная баня) в течение 12 ч. Реакцию упаривают при пониженном давлении, и остаток распределяют между EtOAc (50 мл) и водой (30 мл). Водный слой экстрагируют c помощью EtOAc (2x 30 мл), и объединенные органические слои промывают рассолом (30 мл), сушат над Na2SO4 и концентрируют при пониженном давлении досуха. Сырой продукт очищают c помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя 5-20% EtOAc в гексане, что дает соединение 145а (0.5 г, 93%) в виде масла коричневого цвета.
Методика получения соединения 145b.
В стальной автоклав загружают смесь соединения 145а (500 мг, 1.5 ммоль), KCN (200 мг, 3.0 ммоль) и (NH4)CO3 (1.1 г, 11.3 ммоль), добавляют формальдегид (15 мл). Смесь нагревают при 100°С в течение 72 ч. Реакционную смесь затем охлаждают и выливают на лед. После подкисления концентрированной HCl (20 мл) смесь фильтруют, что дает твердое вещество, которое растворяют в этилацетате (600 мл) и промывают водой (150 мл) 2 раза. Объединенные органические слои сушат над Na2SO4, и концентрируют при пониженном давлении досуха. Сырой продукт очищают c помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя 10-33% EtOAc в гексане, что дает соединение 145b (0.1 г, 82%) в виде твердого вещества белого цвета.
Методика получения соединения 145с.
Суспензию соединения 145b (100 мг, 0.25 ммоль) и реагента Лоуссона (101 мг, 0.25 ммоль) в сухом 1,4-диоксане (10 мл) нагревают при 150°С в течение 35 мин в СЕМ микроволновом реакторе. Смесь концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают c помощью препаративной ТСХ (петролей-ный эфир:EtOAc=3: 1), что дает соединение 145с (50 мг, 80%) в виде твердого вещества желтого цвета.
Методика получения соединения 145d.
К раствору соединения 145с (50 мг, 0.12 ммоль) в CH3CN (3.0 мл) добавляют K2CO3 (67 мг, 0.48 ммоль). После перемешивания в течение 5 мин добавляют MeI (68 мг, 0.48 ммоль) и реакционную смесь нагревают при 60°С в течение 10 мин в микроволновой печи и затем при 100°С в течение еще 10 мин. Смесь фильтруют и фильтрат концентрируют при пониженном давлении, что дает соединение 145d (50 мг, 80%) в виде масла коричневого цвета, которое непосредственно используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
Методика получения соединения 145.
Раствор соединения 145d (50 мг, 0.113 ммоль), NH4I (164 мг, 1.13 ммоль) в растворе NH3/EtOH (5 мл, 5N) нагревают при 120°С в СЕМ трубке в микроволновом реакторе в течение 3.5 ч. Поле охлаждения смесь концентрируют в вакууме, что дает остаток, который очищают c помощью препаративной ВЭЖХ (основная), что дает соединение 145 (3.7 мг, 3%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=1.162 мин в 2-минутной хроматографии.
МС (ESI) m/z=414.2 [М+Н]+.
1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 5 7.51-7.55 (m, 2Н), 7.50 (d, J=7.6 Гц, 1H), 7.35 (m, 3H), 7.30 (m, 2Н), 3.39 (s, 3Н), 3.3 (d, J=16.0 Гц, 1H), 3.2-3.15 (m, 1H), 3.14 (s, 3Н), 3.1 (s, 1H), 1.86-2.1 (m, 3Н), 1.3-1.5 (m, 3Н). Пример ПО. Синтез соединения 146.
Применяя ту же последовательность реакций, как и для соединения 145, соединение 146а (0.5 г, 1.61 ммоль) связывается с 3,3-диметилбут-1-ином (146А) (3 мл, избыток), что дает соединение 146b (300 мг, 50%) в виде масла желтого цвета.
1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 5 7.68 (s, 1H), 7.50 (d, J=7.6 Гц, 1H), 7.29 (d, J=8.4 Гц, 1H), 3.42 (s, 3Н), 3.28 (m, 1H), 2.95 (s, 2Н), 2.07 (m, 2Н), 1.68 (m, 2Н), 1.43 (m, 2Н), 1.33 (m, 2Н), 1.24 (s, 9H).
Соединение 146b (300 мг, 0.96 ммоль) затем конденсируют в гидантоин 146с (100 мг, 27%) в виде твердого вещества белого цвета.
1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 5 12.1 (s, 1H), 7.14 (d, J=7.8 Гц, 1H), 7.05 (d, J=7.6 Гц, 1H), 3.29 (s, 3Н), 3.07 (m, 1H), 2.95 (s, 2H), 2.07 (m, 2Н), 1.86 (m, 2Н), 1.68 (m, 2Н), 1.35 (m, 2Н), 1.24 (s, 9H).
Гидантоин 146с (80 мг, 0.21 ммоль) взаимодействует с реагентом Лоуссона (85 мл, 0.21 ммоль) в сухом 1,4-диоксане (10 мл), что дает соединение 146d (42 мг, 50%) в виде твердого вещества белого цвета, которое метилируют, что дает соединение 146е (30 мг, 66%) в виде твердого вещества белого цвета.
1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 5 7.31 (s, 1H), 7.13 (d, J=8.0 Гц, 1H), 6.76 (d, J=7.6 Гц, 1H), 3.43 (s, 3Н), 3.26 (m, 1H), 3.21 (m, 2Н), 2.94 (s, 3Н), 2.59 (s, 3Н), 1.77-1.81 (m, 2Н), 1.81-1.99 (m, 2Н), 1.26-1.31 (m, 2Н), 1.31-1.41 (m, 2Н), 1.26 (s, 9H).
Наконец, соединение 146е (30 мг, 0.073 ммоль) превращают в соединение 146 (1.7 мг, 6%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=1.271 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=394 [М+Н]+.
1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 7.14 (d, J=8 Гц, 2Н), 6.87 (s, 1H), 3.38 (s, 3Н), 3.24 (m, 1H), 2.96 (s, 3Н), 2.78 (s, 2H), 1.83-1.91 (m, 2Н), 1.72-1.83 (m, 2Н), 1.45-1.72 (m, 2Н), 1.28-1.45 (m, 2Н), 1.18 (s, 9H).
147
По аналогии с синтезом соединения 145 соединение 147а (500 мг, 1.6234 ммоль) связывается с соединением 147А (11.2 г, 56.08 ммоль), что дает соединение 147b (370 мг, 71%) в виде твердого вещества белого цвета. Соединение 147b (370 мг, 1.1491 ммоль) затем конденсируют в гидантоин 147с (100 мг, 23%) в виде твердого вещества белого цвета.
Гидантоин 147с (50 мг, 0.1276 ммоль) затем взаимодействует с реагентом Лоуссона (58 мг, 0.1531 ммоль), что дает соединение 147d (35 мг, 34%), которое метилируют, что дает соединение 147е (27 мг, 72%) в виде твердого вещества белого цвета.
Наконец, соединение 147е (27 мг, 0.06193 ммоль) превращают в соединение 147 (13.0 мг, 52%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=1.036 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=405.9 [М+Н]+.
1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 7.36 (m, 2Н), 7.23 (s, 1Н), 8.11 (m, 1Н), 3.38 (s, 3Н), 3.23-3.07 (m, 6Н), 3.79-3.88 (m, 1H), 1.94-2.14 (m, 4Н), 1.56-1.93 (m, 7H), 1.23-1.55 (m, 5Н).
Пример 112. Синтез соединения 148.
В круглодонную колбу объемом 25 мл помещают алкин 148а (6 мг, 0.016 ммоль) и растворяют его в МеОН (2 мл). К полученному раствору добавляют Pd/C ( < 1 мг) и баллон, содержащий Н2, присоединяют к колбе. Реакционную атмосферу продувают дважды c помощью Н2 и затем и дают перемешаться при комнатной температуре в течение 20 мин. Реакцию фильтруют через целит и фильтрат концентрируют при пониженном давление. Сырое вещество очищают c помощью ВЭЖХ (Gilson, 10-90% МеОН/Н2О с 0.1% TFA в качестве элюента). Соответствующие фракции объединяют и концентрируют, что дает конечный продукт соединение 148 (2.7 мг, 0.007 ммоль, 44%).
ЖХ-МС: М+Н=382.1.
1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 7.26-7.21 (m, 2H), 7.02 (s, 1H), 3.34 (s, 3Н), 3.19 (s, 3Н), 3.12 (m, 2Н), 2.70 (m, 2Н), 1.99-1.83 (m, 3Н), 1.47-1.28 (m, 9Н), 0.67 (m, 1Н), 0.40 (m, 2Н), 0.01 (m, 2Н) ppm.
Методика получения соединения 149b.
К смеси, содержащей соединение 149а и соединение 149А (4 г, 13.6 ммоль, 60% чистота), в CH3CN (40 мл) добавляют Ag2O (9.5 г, 40.8 ммоль) и MgSO4 (10 г) при комнатной температуре. После чего смесь перемешивают в течение 10 мин при комнатной температуре, к упомянутому выше раствору по каплям добавляют EtI (42 г, 172 ммоль). Реакционную смесь нагревают в течение ночи при 40°С. Смесь фильтруют и фильтрат сушат над Na2SO4 и концентрируют в вакууме, что дает сырое соединение 2, которое очищают колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексан:EtOAc=30: от 1 до 5:1, что дает соединение 149b (0.81 г, 40%) в виде твердого вещества желтого цвета.
1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 5 7.75-7.81 (s, 1H), 7.50-7.55 (d, 1H), 7.25-7.28 (m, 1H), 3.46-3.54 (m, 2Н), 3.20-3.30 (m, 1H), 2.85-2.90 (s, 2Н), 2.00-2.09 (m, 2Н), 1.55-1.62 (m, 2Н), 1.20-1.40 (m, 4Н), 1.10-1.19 (t,
3Н).
Методика получения соединения 149.
По аналогии с синтезом соединения 145 соединение 149b (0.8 г, 2.48 ммоль) связывается с соедине-ниемм 149В (2 мл, избыточный) в атмосфере азота, что дает соединение 149с (0.51 г, 67%) в виде твердого вещества коричневого цвета.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 5 7.67 (s, 1H), 7.52-7.49 (d, J=8 Гц, 1H), 7.29 (d, J=7.6 Гц, 1H), 3.53-3.45 (m, 2H), 3.32-3.25 (m, 1H), 2.93 (s, 2H), 2.11-2.03 (m, 2H), 1.73-1.65 (m, 2H), 1.42-1.27 (m, 5H), 1.17-1.12 (m, 3H), 0.83 (m, 2H), 0.74 (m, 2H).
Соединение 149c (0.51 г, 1.65 ммоль) затем конденсируют в гидантоин 149d (160 мг, 25%) в виде твердого вещества серого цвета.
1Н ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): 5 10.75 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.24 (m, 2Н), 6.99 (s, 1H), 3.43-3.39 (m, 2Н), 3.15 (m, 1H), 2.99-2.86 (m, 2Н), 1.97 (m, 1Н), 1.78 (m, 2Н), 1.49 (m, 1H), 1.36-1.14 (m, 5Н), 1.07-1.02 (m, 3Н), 0.87-0.82 (m, 2Н), 0.73-0.68 (m, 2Н).
И соединение 149d (130 мг, 0.34 ммоль) взаимодействует с реагентом Лоуссона (139 мг, 0.34 ммоль) в толуоле (8 мл), что дает соединение 149е (100 мг, 74%) в виде твердого вещества белого цвета.
1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 5 8.03 (s, 1H), 7.27 (d, J=7.6 Гц, 1H), 7.14 (d, J=7.6 Гц, 1H), 7.09 (s, 1H), 3.48-3.43 (m, 2Н), 3.18-3.13 (m, 1H), 3.09-2.96 (m, 2Н), 2.10 (s, 1H), 2.01-1.89 (m, 3Н), 1.40-1.23 (m, 5Н), 1.13 (m, 3Н), 0.80 (m, 2Н), 0.72 (m, 2Н).
Соединение 149е (100 мг, 0.25 ммоль) диметилируют c помощью MeI (2 мл, избыточный), что дает соединение 149f (85 мг, 79%) в виде твердого вещества белого цвета.
1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 5 7.18 (d, J=10 Гц, 1H), 7.12 (d, J=7.6 Гц, 1H), 6.77 (s, 1H), 3.46-3.40 (m,
2Н), 3.16-3.09 (m, 2Н), 2.99-2.95 (m, 1H), 2.93 (s, 3Н), 2.58 (s, 3Н), 1.92-1.78 (m, 3Н), 1.65 (m, 1H), 1.50 (m, 1Н), 1.38-1.17 (m, 4Н), 1.13-1.06 (m, 4Н), 0.77-0.74 (m, 2Н), 0.72-0.66 (m, 2Н).
Наконец, соединение 149f (30 мг, 0.071 ммоль) превращают в соединение 149 (8 мг, 29%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=1.124 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=392.2 [М+Н]+.
1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 7.13 (m, 2Н), 6.82 (s, 1H), 3.48-3.43 (m, 2Н), 3.15-3.12 (m, 1H), 3.032.96 (m, 2Н), 2.93 (s, 3Н), 1.91-1.82 (m, 2Н), 1.74-1.71 (m, 1Н), 1.55-1.45 (m, 1H), 1.36-1.15 (m, 5Н), 1.121.06 (m, 3Н), 0.79-0.76 (m, 2Н), 0.63-0.57 (m, 2Н).
Пример 114. Синтез соединения 150 и 151.
По аналогии с синтезом соединения 145 соединение 150а (0.7 г, 2.38 ммоль) связывается с соедине-ниемм 150А (2 мл, избыточный), что дает соединение 150b (0.53 г, 79%) в виде твердого вещества коричневого цвета.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 5 7.67 (s, 1Н), 7.52-7.49 (dd, J=8 Гц, 1H), 7.38-7.26 (m, 1H), 3.69 (m, 1H), 2.94 (s, 2H), 2.00-1.90 (m, 2Н), 1.76-1.65 (m, 2Н), 1.50-1.47 (m, 1H), 1.44-1.31 (m, 5Н), 0.86-0.77 (m, 2Н),
0.76-0.71 (m, 2Н).
Соединение 150b (0.53 г, 1.89 ммоль) затем конденсируют в гидантоин 150с (0.27 г, 41%) в виде твердого вещества серого цвета.
1Н ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): 5 10.74 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.27 (m, 2Н), 7.01 (s, 1H), 4.58 (m, 1H), 2.99-2.88 (m, 2Н), 1.84-1.63 (m, 3Н), 1.57-1.45 (m, 1H), 1.38-1.16 (m, 5Н), 1.06-0.98 (m, 1H), 0.87-0.86 (m,
2Н), 0.77-0.69 (m, 2Н).
Смесь соединения 150с (160 мг, 0.46 ммоль), TBSCl (104 мг, 0.69 ммоль) и имидазола (78 мг, 1.15 ммоль) в ДМФА (2 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 20 ч. Реакционную смесь разбавляют водой (10 мл) и экстрагируют c помощью EtOAc (15 млх3). Объединенные органические слои промывают рассолом (20 мл), сушат над Na2SO4 и концентрируют досуха. Сырой продукт очищают c помощью препаративной ТСХ (петролейный эфир:EtOAc=2:1), что дает соединение 150d (94 мг, 44%) в виде твердого вещества белого цвета.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 5 7.36-7.34 (d, J=9.2 Гц, 1H), 7.28-7.19 (m, 2Н), 3.64-3.51 (m, 1H), 3.203.02 (m, 2Н), 2.05-1.86 (m, 2Н), 1.86-1.57 (m, 2Н), 1.55-1.42 (m, 3Н), 1.41-1.21 (m, 2Н), 0.91 (s, 9Н), 0.880.86 (m, 2Н), 0.85-0.79 (m, 2Н), 0.09 (s, 6H).
Затем соединение 150d (60 мг, 0.129 ммоль) взаимодействует с реагентом Лоуссона (52 мг, 0.129 ммоль) в толуоле (5 мл), что дает соединение 150е (38 мг, 61%) в виде твердого вещества желтого цвета.
1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 5 7.29-7.26 (m, 1H), 7.17-7.09 (m, 2Н), 3.49 (m, 1H), 3.06-2.93 (m, 2Н), 1.95-1.29 (m, 10Н), 0.88-0.76 (m, 11Н), 0.75-0.70 (m, 2Н), 0.01 (s, 6H).
Соединение 150е (40 мг, 0.083 ммоль) диметилируют c помощью MeI (1 мл, избыточный) и K2CO3 (46 мг, 0.33 ммоль) в MeCN (2 мл), что дает соединение 150f (25 мг, грязный), которое превращают в соединение 150g (20 мг), которое непосредственно используют на следующей стадии без очистки.
Наконец, соединение 150g (20 мг, 0.042 ммоль) в смеси HCl/MeOH (5N, 5 мл) перемешивают при
комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении досуха. Остаток очищают c помощью препаративной ВЭЖХ (основная), что дает соединение 150 (2.4 мг, 11% по 3 стадиям)
ЖХ-МС: t удерж=1.025 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=364.2 [М+Н]+; 1H ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 7.27-7.21 (m, 2Н), 6.95 (s, 1H), 3.49-3.41 (m, 1H), 3.09 (s, 2Н), 3.06 (s, 3Н), 1.94-1.77 (m, 3Н), 1.62-1.24 (m, 7Н), 0.91-0.83 (m, 2Н), 0.73-0.67 (m, 2Н); и соединение 151 (2.3 мг, 10% по 3 стадиям)
ЖХ-МС: t удерж=1.073 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=364.2 [М+Н]+; 1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 7.28-7.21 (m, 2Н), 6.98 (s, 1H), 3.95 (m, 1H), 3.15-3.03 (m, 5Н), 1.981.89 (m, 1H), 1.82-1.60 (m, 5Н), 1.57-1.39 (m, 2Н), 1.12-1.04 (m, 1H), 0.91-0.81 (m, 2Н), 0.73-0.68 (m, 2Н). Пример 115. Синтез соединения 152.
Методика получения соединения 152b.
К раствору соединения 152а (300 мг, 0.8 ммоль) в ДМФА (6 мл) добавляют K2CO3 (220 мг, 0.95 ммоль) и 2-иодпропан (160 мг, 0.9 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 20°С в течение 10 ч. Смесь фильтруют и фильтрат концентрируют в вакууме, что дает остаток, который очищают c помощью препаративной ТСХ на силикагеле (петролейный эфир:этилацетат=2:1), что дает соединение 152b (300 мг, 90%) в виде твердого вещества белого цвета.
Методика получения соединения 152с.
Суспензию соединения 152b (120 мг, 0.3 ммоль) и реагента Лоуссона (240 мг, 0.6 ммоль) в безводном 1,4-диоксане (5 мл) нагревают при 150°С в течение 60 мин в СЕМ микроволновом реакторе. Смесь концентрируют в вакууме, остаток очищают c помощью препаративной ТСХ на силикагеле (петролей-ный эфир:этилацетат=3:1), что дает соединение 152с в виде твердого вещества желтого цвета (63 мг,
50%).
Методика получения соединения 152.
Раствор соединения 152с (40 мг, 0.09 ммоль), t-BuOOH (180 мг, 1.9 ммоль) и №г13-Н2О (1 мл) в EtOH (4 мл) перемешивают при 20°С в течение 10 ч. Смесь концентрируют в вакууме, что дает остаток, который очищают c помощью препаративной ТСХ на силикагеле (CH2Cl2:СН3ОН=15:1), что дает соединение 152 (23 мг, 60%) в виде твердого вещества белого цвета.
Пример 116. Синтез соединения 153.
Суспензию соединения 152 (20 мг, 0.05 ммоль), 3-хлорфенилбороновой кислоты (10 мг, 0.06 ммоль), PdCl2(PPh3)2 (5 мг) и Cs2CO3 (0.1 мл, 2N в воде) в 1,4-диоксане (3 мл) нагревают при 120°С в течение 15 мин в СЕМ микроволновом реакторе. Смесь концентрируют в вакууме, остаток очищают c помощью препаративной ВЭЖХ, что дает соединение 153 (7.9 мг, 55%) в виде твердого вещества белого
цвета.
ЖХ-МС: t удерж=1.79 мин в 3-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=452.2 [M+H]+. 1H ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 7.60-7.67 (d, 2H), 7.50-7.56 (d, 1H), 7.45-7.50 (d, 2H), 7.43-7.48 (m, 1H), 7.35-7.38 (s, 1H), 4.27-4.35 (m, 1H), 3.38 (s, 3Н), 3.14-3.25 (m, 3Н), 1.94-2.13 (m, 3Н), 1.33-1.53 (m, 11Н).
По аналогии с синтезом соединения 153 соединение 152 (10 мг, 0.024 ммоль) связывается с 3-цианофенилбороновой кислотой (4 мг, 0.024 ммоль), что дает соединение 154 (4.3 мг, 45%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=1.71 мин в 3-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=443 [М+Н]+.
1H ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 7.94 (s, 1H), 7.88-7.90 (m, 2Н), 7.66-7.70 (m, 1H), 7.57-7.63 (m, 2Н), 7.42-7.45 (d, J=7.6 Гц, 1H), 7.26 (s, 1H), 4.20-4.28 (m, 1H), 3.37 (s, 3Н), 3.08-3.20 (m, 3Н), 1.91-2.08 (m, 3Н), 1.64-1.66 (m, 1H), 1.30-1.45 (m, 10Н).
Пример 118. Синтез соединения 155.
По аналогии с синтезом соединения 153 соединение 152 (10 мг, 0.024 ммоль) связывается с 3-трифторметил-5-пиридинбороновой кислотой (6 мг, 0.024 ммоль), что дает соединение 155 (5.3 мг, 52%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=1.71 мин в 3-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=487 [М+Н]+.
1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 9.04 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.55 (s, 2Н), 7.66-7.68 (m, 1H), 7.50-7.52 (d, J=7.2 Гц, 1H), 7.15 (s, 1H), 4.21-4.26 (m, 1H), 3.37 (s, 3Н), 3.11-3.22 (m, 3Н), 1.94-2.10 (m, 3Н), 1.61-1.70 (m, 1Н), 1.31-1.47 (m, 10Н).
Пример 119. Синтез соединения 156.
По аналогии с синтезом соединения 153 соединение 152 (10 мг, 0.024 ммоль) связывается с соеди-нениемм 156А (17 мг, 0.0714 ммоль), что дает продукт соединение 156 (6 мг, 29%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=0.977 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=444 [М+Н]+.
1Н ЯМР (CD3OD, 300 МГц): 5 9.06 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.76 (d, J=7.8 Гц, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.54 (d, J=7.8 Гц, 1H), 4.28 (m, 1H), 3.34 (s, 3Н), 3.17 (m, 3Н), 2.01 (m, 1H), 2.89 (m, 2Н), 1.52 (m, 3Н), 1.46 (m, 6Н), 1.33 (m, 2Н).
Пример 120. Синтез соединения 157.
К раствору соединения 152 (20 мг, 0.048 ммоль) в МеОН (2 мл) добавляют Pd/C (10 мг). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Раствор фильтруют и фильтрат концентрируют, что дает остаток, который очищают c помощью препаративной ВЭЖХ, что дает соединение 157 (3.0 мг, 19%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=0.935 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=342 [М+Н]+.
1Н ЯМР (CD3OD, 300 МГц): 5 7.41 (s, 2Н), 7.38 (m, 1H), 7.17 (d, J=7.5 Гц, 1H), 4.29 (m, 1H), 3.38 (s, 3Н), 3.15 (m, 3Н), 2.17-1.99 (m, 2Н), 1.82 (m, 1H), 1.58 (m, 3Н), 1.48-1.23 (m, 8Н). Пример 121. Синтез соединения 158.
Суспензию соединения 152 (20 мг, 0.048 ммоль), CuCN (30 мг, избыток) и Pd(PPh3)4 (8 мг) в сухом ДМФА (2 мл) нагревают при 180°С в течение 45 мин в СЕМ микроволновом реакторе. Добавляют воду (10 мл) и смесь экстрагируют c помощью EtOAc (10 млх3). Органический слой промывают водой, рассолом, сушат над Na2SO4 и концентрируют. Остаток очищают c помощью препаративной ВЭЖХ, что дает соединение 158 (8.0 мг, 51%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=0.916 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=367 [М+Н]+.
1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 7.65 (d, J=8.0 Гц, 1Н), 7.51 (d, J=7.6 Гц, 1H), 7.32 (s, 1H), 4.21 (m, 1H), 3.39 (s, 3Н), 3.16 (m, 3Н), 2.07 (m, 1Н), 2.01-1.89 (m, 2Н), 1.66 (m, 1Н), 1.43 (m, 3Н), 1.38 (m, 4H), 1.34-1.22
(m, 3H).
В соответствии с аналогичным синтезом соединения 153 соединение 152 (20 мг, 0.047 ммоль) связывается с соединением 159А (12 мг, 0.094 ммоль), что дает соединение 159 (10.6 мг, 30%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=1.118 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=4% [М+Н]+.
1H ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 8.16 (s, 1H), 7.95-8.00 (m, 2Н), 7.72-7.75 (m, 2Н), 7.53-7.57 (m, 2Н), 4.29-4.36 (m, 1H), 3.38 (s, 3Н), 3.26-3.27 (m, 1H), 3.20-3.23 (d, 2Н), 3.19 (s, 3Н), 2.11-2.14 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 1.94-1.97 (m, 1H), 1.49-1.54 (m, 3Н), 1.45-1.49 (m, 6Н), 1.31-1.41 (m, 2Н).
Пример 123. Синтез соединения 160.
В соответствии с аналогичным синтезом соединения 153 соединение 152 (40 мг, 0.095 ммоль) связывается с соединением 160А (30 мг, 0.19 ммоль), что дает соединение 160 (15.0 мг, 35%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=1.026 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=453 [М+Н]+.
1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 8.41 (d, J=5.2 Гц, 1H), 7.82 (d, J=10.0 Гц, 2Н), 7.69 (m, 2Н), 7.58 (d, J=8.0 Гц, 1Н), 4.33 (m, 1H), 3.38 (s, 3Н), 3.22 (m, 3Н), 2.23 (m, 1Н), 2.04 (m, 1Н), 1.96 (m, 1H), 1.49 (m, 10Н), 1.37 (m, 1H).
По аналогии с синтезом соединения 153 соединение 152 (200 мг, 0.476 ммоль) связывается с соединением 161С (137 мг, 0.714 ммоль), что дает соединение 155 (105 мг, 47%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=1.164 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=487 [М+Н]+. 1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 9.01 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.82-7.58 (m, 3H), 4.33 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.21 (m, 3H), 2.17-1.94 (m, 3H), 1.57 (m, 10H), 1.37 (m, 1H). 19F ЯМР (CD3OD 19F 400 МГц): 5 -63.915. Соединение 155 (50 мг) отделяют c помощью СФХ, что дает соединение 162 (10.30 мг)
ЖХ-МС: t удерж=1.169 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=487 [M+H]+, СФХ: t удерж=5.16 мин в 15-минутной хроматографии, ее=100%;
1H ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 9.04 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.68 (d, J=7.8 Гц, 1Н), 7.51 (d, J=7.8 Гц, 1H), 7.34 (s, 1H), 4.25 (m, 1H), 3.38 (s, 3Н), 3.17 (m, 3Н), 2.09 (m, 1H), 1.95 (m, 2Н), 1.66 (m, 1H), 1.47 (m, 4Н), 1.38 (m, 4Н), 1.31 (m, 2Н);
19F ЯМР (CD3OD 19F 400 МГц): 5 -63.96, и
соединение 161 (11.30 мг) в виде твердого вещества белого цвета
ЖХ-МС: t удерж = 1.169 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=487 [М+Н]+; СФХ: t удерж=6.77 мин в 15-минутной хроматографии, ее=100%;
1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 9.06 (s, 1Н), 8.87 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.68 (d, J=8.0 Гц, 1H), 7.51 (d, J=8.0 Гц, 1H), 7.35 (s, 1H), 4.23 (m, 1H), 3.38 (s, 3Н), 3.18 (m, 3Н), 2.10 (m, 1H), 1.95 (m, 2Н), 1.67 (m, 1H), 1.46 (m, 4Н), 1.39 (m, 4Н), 1.30 (m, 2Н).
19F ЯМР (CD3OD 19F 400 МГц): 5 -63.96.
Пример 125. Синтез соединения 163.
По аналогии с синтезом соединения 153 соединение 152 (20 мг, 0.048 ммоль) связывается с соединением 163А (12 мг, 0.071 ммоль), что дает соединение 163 (10.0 мг, 47%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=0.973 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=453 [М+Н]+.
1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 8.77 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.19 (s, 1Н), 7.73 (d, J=8.0 Гц, 1H), 7.61 (s, 1Н), 7.55 (d, J=8.0 Гц, 1H), 4.33 (m, 1Н), 3.38 (s, 3Н), 3.24 (m, 3Н), 2.17 (m, 1H), 2.08 (m, 1H), 1.97 (m, 1H), 1.53-1.45 (m, 10Н), 1.38 (m, 1H).
го цвета.
ЖХ-МС: t удерж=0.990 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=437 [М+Н]+.
1H ЯМР (CD3OD, 300 МГц): 5 8.69 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.96 (d, J=10.2 Гц, 1H), 7.73 (d, J=7.8 Гц, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.53 (d, J=7.8 Гц, 1Н), 4.32 (m, 1H), 3.39 (s, 3Н), 3.19 (m, 3Н), 2.13 (m, 1H), 2.08-1.91 (m, 2Н), 1.58-1.45 (m, 10Н), 1.36 (m, 1H).
19F ЯМР (CD3OD 19F 400 МГц): 5 -128.30.
Пример 127. Синтез соединения 165.
Методика получения соединения 165b.
В колбу, оснащенную обратным холодильником и баллоном с азотом, загружают смесь соединения 165а (0.50 г, 1.4 ммоль), реагент Лоуссона (0.60 г, 1.5 ммоль) в толуоле (30 мл) и нагревают при 130°С в течение 4 ч. После охлаждения осадок отфильтровывают и промывают этилацетатом (2x40 мл). Фильтрат и промывки концентрируют в вакууме и остаток очищают c помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью петролейный эфир:EtOAc (от 20:1 до 5:1), что дает соединение 165b (0.34 г, 64%) с чистотой 80% в виде твердого вещества бледно-коричневого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=1.94 мин в 3-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=381.1 [М+Н]+.
Методика получения соединения 165с.
В колбу загружают соединение 165b (40 мг, 0.11 ммоль), 2-иодпропан (75 мг, 0.44 ммоль), K2CO3 (0.10 г, 0.72 ммоль) и ДМФА (2 мл). Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение ночи. Осадок фильтруют и промывают c помощью CH2Cl2 (10 мл), фильтрат и промывки концентрируют в вакууме и остаток растворяют в CH2Cl2 (50 мл). Смесь промывают рассолом (2x20 мл). Отделенный органический слой сушат над Na2SO4 и концентрируют в вакууме, что дает сырое соединение 165с (40 мг, 78% сырой, что дает) в виде масла желтого цвета, которое непосредственно используют на следующей стадии без очистки.
Методика получения соединения 165.
В герметизируемую трубку загружают смесь соединения 165с (40 мг, 0.086 ммоль), NH4I (0.10 г, 0.69 ммоль) и раствор NH3 в этаноле (2 мл). Смесь нагревают при 120°С в СЕМ микроволновом реакторе в течение 3 ч. После охлаждения растворитель удаляют упариванием в вакууме и результирующий остаток очищают c помощью препаративной обращенно-фазовой хроматографии, что дает соединение 165 (19.0 мг, 54.3%) с чистотой 99% в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=1.75 мин в 3-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=406.2 [М+Н]+.
1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 7.30-7.35 (d, J=8.0 Гц, 1H), 7.25-7.30 (d, J=8.0 Гц, 1H), 7.10-7.15 (s, 1H), 4.20-4.30 (m, 1H), 3.30-3.35 (s, 3Н), 3.10-3.20 (m, 2Н), 3.00-3.10 (d, J=16.0 Гц, 1H), 2.00-2.10 (m, 1H), 1.90-2.00 (m, 1H), 1.80-1.90 (m, 1H), 1.20-1.50 (m, 11Н), 0.80-0.90 (m, 2Н), 0.60-0.70 (m, 2Н).
Методика получения соединения 166b.
К раствору соединения 166а (263 мг, 0.62 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) добавляют соединение 166А (190 мг, 0.75 ммоль), PdCl2(dppf) (79 мг), KOAc (182.3 мг, 1.86 ммоль), смесь подвергают микроволновому излучению при 100°С в течение 1 ч в атмосфере N2. Затем фильтруют, фильтрат концентрируют, что дает остаток, который очищают c помощью препаративной ТСХ (re^^^OAc^^), что дает соединение 166b (238.9 мг, 95%) в виде твердого вещества белого цвета.
Методика получения соединения 166с.
К соединению 166b (238.9 мг, 0.51 ммоль) в колбе объемом 10 мл в атмосфере N2 последовательно добавляют соединение 3А (50 мг, 0.255 ммоль) в 1,4-диоксане (2 мл), Cs2CO3 (2N, 0.38 мл, 0.765 ммоль) и Pd(PPh3)2Cl2 (10 мг). Смесь нагревают при 120°С в атмосфере N2 в СЕМ микроволновой печи в течение 15 мин. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, что дает остаток, который очищают c помощью препаративной ТСХ (re^^^OAc^^), что дает соединение 166с (100 мг, 97%) в виде твердого вещества белого цвета.
Методика получения соединения 166d.
Суспензию соединения 166с (100 мг, 0.22 ммоль) и реагент Лоуссона (88 мг, 0.22 ммоль) в безводном толуоле (2 мл) нагревают 130°С в течение 60 мин в СЕМ микроволновом реакторе. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, и очищают c помощью препаративной ТСХ используя смесь петролейный эфир:EtOAc=1:1, что дает соединение 166d (56 мг, 54%) в виде твердого вещества желтого цвета.
Методика получения соединения 166.
К раствору соединения 166d (56 мг, 0.12 ммоль) в смеси МеОН (3 мл) и NH4OH (0.6 мл) добавляют t-BuOOH (346 мг, 2.4 ммоль, 65% в воде). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и концентрируют. Добавляют воду (15 мл) и EtOAc (3x10 мл) и органический слой сушат над Na2SO4 и концентрируют, что дает остаток, который очищают c помощью ВЭЖХ, что дает соединение 166 (5.8 мг, 11%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=1.014 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=457 [М+Н]+.
1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 8.60 (d, J=2.0 Гц, 1H), 8.41 (d, J=1.6 Гц, 1H), 8.00 (t, J=1.6 Гц, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.45 (m, 2Н), 4.20 (m, 2Н), 3.26 (s, 3Н), 3.20 (m, 1H), 3.15 (m, 2Н), 1.99 (m, 4Н), 1.85 (m, 2Н), 1.40 (m, 3Н), 1.36 (m, 7Н), 1.21 (m, 1H).
Раствор соединения 166 (14 мг, 0.03 ммоль) и Pd/C (3 мг) в МеОН (5 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрируют, добавляют CH2Cl2 (20 мл), фильтруют, концентрируют и очищают с помощью препаративной ВЭЖХ (0.1% TFA в качестве добавки), что дает соединение 167 (3.0 мг, 21%) в виде трифторацетата.
ЖХ-МС: t удерж=0.917 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=461 [М+Н]+.
1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 8.82 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.57 (m, 1H), 4.36 (m, 2Н), 3.46 (s, 3H), 3.20 (m, 1H), 3.15 (m, 2Н), 2.86 (m, 2Н), 2.14 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 1.97 (m, 1H), 1.79 (m, 2Н), 1.54 (m, 4Н), 1.48 (m, 6Н), 1.37 (m, 1H), 1.05 (m, 3Н).
Пример 130. Синтез соединения 168.
По аналогии с синтезом соединения 166 соединение 166b (100 мг, 0.213 ммоль) связывается с соединением 168А (103 мг, 0.426 ммоль), что дает соединение 168а (60 мг, 56%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=1.326 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=503.1, 506.0 [М+Н]+.
1Н ЯМР (CD3CN, 400 МГц): 5 7.45-7.48 (m, 1H), 7.28-7.29 (m, 1H), 7.20-7.26 (m, 2Н), 4.07-4.15 (m, 1H), 3.18 (s, 3H), 2.97-3.05 (m, 3Н), 2.07-2.10 (m, 2Н), 1.74-1.83 (m, 6Н), 1.23-1.27 (m, 6Н).
Соединение 168а (114 мг, 0.227 ммоль) взаимодействует с реагентом Лоуссона (92 мг, 0.227 ммоль), что дает соединение 168b (80 мг, 68%) в виде твердого вещества желтого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=1.401 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=519.0, 521.0 [М+Н]+.
Соединение 168b (80 мг, 0.154 ммоль) затем превращают в соединение 168 (3.4 мг, 34%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=1.070 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=502.0 [М+Н]+.
1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 7.53-7.56 (dd, J=1.6, 8.0 Гц, 1H), 7.41-7.41 (d, J=1.2 Гц, 1Н), 7.32-7.34 (d, J=8.0 Гц, 1Н), 7.29-7.30 (d, J=1.6 Гц, 2Н), 4.19-4.25 (m, 1H), 3.27 (s, 3Н), 3.01-3.12 (m, 3Н), 1.99-2.02 (m, 1H), 1.81-1.93 (m, 2Н), 1.38-1.43 (m, 6Н), 1.18-1.36 (m, 5Н).
Пример 131. Синтез соединения 169.
Из раствора, содержащего соединение 168 (45 мг, 0.09 ммоль) и соединение 169А (89 мг, 0.27 ммоль), в толуоле (1 мл) удаляют кислород путем барботирования потока азота через реакционную смесь в течение 5 мин. Затем добавляют Pd(PPh3)2Cl2 (5 мг). Смесь перемешивают при 135°С в течение 45 мин
в микроволновой печи. ЖХ-МС показала, что реакция завершилась. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, что дает остаток. Остаток распределяют между EtOAc (50 мл) и водным раствором CsF (4 M, 50 мл). Водный слой экстрагируют c помощью EtOAc (2x 50 мл), объединенные органические слои промывают рассолом (2x 50 мл), сушат над безводным Na2SO4 и концентрируют досуха. Очистка полученного остатка c помощью препаративной ТСХ (CH2Cl2:МеОН=10:1) и препаративной ВЭЖХ дают соединение 169 (3.4 мг, 8%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=1.114 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=462.2 [М+Н]+.
1H ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 7.91-7.93 (dd, J=1.6, 8.0 Гц, 1Н), 7.83 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.51-7.53 (d, J=7.6 Гц, 1H), 4.30-4.37 (m, 1H), 3.38 (s, 3Н), 3.19-3.28 (m, 3Н), 2.03-2.13 (m, 4Н), 1.94-1.98 (m, 2Н), 1.481.54 (m, 3Н), 1.33-1.42 (m, 8Н).
Пример 132. Синтез соединения 170.
го цвета.
ЖХ-МС: t удерж=1.260 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=504.1, 506.1 [М+Н]+.
Соединение 170а (100 мг, 0.20 ммоль) взаимодействует с реагентом Лоуссона (81 мг, 0.20 ммоль), что дает соединение 170b (80 мг, 78%) в виде твердого вещества желтого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=1.593 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=522.2 [М+Н]+.
Соединение 170b (80 мг, 0.154 ммоль) затем превращают в соединение 170 с чистотой 60% (60 мг, 46%) в виде твердого вещества белого цвета. 15 мг продукта дополнительно очищают c помощью препаративной ВЭЖХ, что дает соединение 170 (5.3 мг, 58%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=1.044 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=503.1, 505.1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 7.93-7.95 (dd, J=1.6, 8.0 Гц, 1Н), 7.86 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.52-7.54 (d, J=8.0 Гц, 1H), 4.29-4.35 (m, 1H), 3.37 (s, 3Н), 3.20-3.27 (m, 3Н), 2.10-2.13 (m, 1H), 1.94-2.03 (m, 2Н), 1.521.54 (m, 3Н), 1.47-1.50 (m, 3Н), 1.32-1.39 (m, 5Н).
Пример 133. Синтез соединения 171.
цвета.
ЖХ-МС: t удерж=1.158 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=463.3 [М+Н]+.
1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 7.40-7.42 (dd, J=1.6, 8.0 Гц, 1H), 7.20-7.22 (d, J=9.6 Гц, 2Н), 7.12 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 4.10-4.14 (m, 1H), 3.24 (s, 3Н), 3.01-3.06 (m, 1H), 2.91-2.99 (m, 2Н), 1.92-1.94 (m, 1H), 1.87-1.89 (m, 3Н), 1.80-1.83 (m, 2Н), 1.45-1.52 (m, 1H), 1.29-1.33 (m, 3Н), 1.19-1.27 (m, 5Н), 1.13-1.17 (m,
2Н).
Методика получения соединения 172b.
Смесь соединения 172а (1 г, 4.22 ммоль), соединение 172А (474 мг, 4.22 ммоль), CuI (241 мг, 1.27 ммоль), Et3N (1.4 г, 13.9 ммоль), Pd(PPh3)4 (244 мг, 0.21 ммоль) в толуоле (200 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч перед тем, как его экстрагируют c помощью CH2Cl2 (3x100 мл) и воды (200 мл). Органический слой сушат, упаривают и остаток очищают c помощью колоночной хроматографии (гексан:EtOAc=100:1), что дает соединение 172b (200 мг, 24%) в виде твердого вещества белого цвета.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 5 8.48 (d, J=12.4 Гц, 2Н), 7.74 (t, J=2.0 Гц, 1H), 2.00 (s, 3Н). Методика получения соединения 112d.
К раствору соединения 172с (120 мг, 0.31 ммоль) в 1,4-диоксане (3 мл) добавляют соединение 172В (93.3 мг, 0.37 ммоль), PdCl2(dppf) (36 мг), KOAc (91.1 мг, 0.93 ммоль), смесь подвергают микроволновому излучению при 100°С в течение 1 ч в атмосфере N2. Затем фильтруют, фильтрат концентрируют, что дает остаток, который очищают c помощью препаративной ТСХ (гексан:EtOAc=3:1), что дает соединение 172d (100 мг, 74%) в виде твердого вещества белого цвета.
Методика получения соединения 172е.
К PdCl2(PPh3)2 (10 мг) в колбе объемом 10 мл в атмосфере N2 последовательно добавляют соединение 172d (224.6 мг, 0.51 ммоль) в 1,4-диоксане (2 мл) и соединение 172b (50 мг, 0.225 ммоль), Cs2CO3 (2N, 0.38 мл, 0.765 ммоль). Смесь нагревают при 120°С в атмосфере N2 под действием микроволнового излучения в течение 15 мин. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, что дает остаток, который очищают с помощью препаративной ТСХ (гексан:EtOAc=1:1), что дает соединение 172е (100 мг, 91%) в виде твердого вещества белого цвета.
Методика получения соединения 172f.
Суспензию соединения 172е (49 мг, 0.11 ммоль) и реагента Лоуссона (46 мг, 0.11 ммоль) в безводном толуоле (2 мл) нагревают при 140°С в течение 40 мин в СЕМ микроволновом реакторе. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и очищают c помощью препаративной ТСХ (гек-сан:EtOAc=3:1), что дает соединение 172f (30 мг, 59%) в виде твердого вещества белого цвета.
Методика получения соединения 172.
К раствору соединения 172f (30 мг, 0.067 ммоль) в смеси МеОН (3 мл) и NH4OH (0.6 мл) добавляют t-BuOOH (128 мг, 1.35 ммоль, 65% в воде). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и концентрируют. Добавляют воду (15 мл) и EtOAc (3x10 мл), органический слой сушат над Na2SO4 и концентрируют, что дает остаток, который очищают c помощью ВЭЖХ, что дает соединение 172 (13.4 мг, 46%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=0.894 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=429 [М+Н]+.
1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 8.72 (d, J=2.0 Гц, 1H), 8.53 (d, J=1.2 Гц, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.55 (m, 2Н), 3.50 (s, 3H), 3.25 (m, 1H), 3.22 (s, 3Н), 3.15 (m, 2Н), 2.11 (s, 3Н), 2.04 (m, 1H), 1.89 (m, 1H),
1.43 (m, 6Н).
Методика получения соединения 173с.
К раствору соединения 173а (30 мг, 0.08 ммоль) в CH3CN (2 мл) добавляют K2CO3 (22.3 мг, 0.16 ммоль) и соединение 173b (9.6 мг, 0.08 ммоль), смесь перемешивают при 80°С в течение 15 мин в микроволновой печи, осадок отфильтровывают, фильтрат концентрируют, что дает сырой продукт, который очищают c помощью препаративной ТСХ на силикагеле, элюируя смесью гексан:EtOAc=3:1, что дает соединение 173с (23 мг, 68%) в виде твердого вещества белого цвета.
1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 5 7.19 (d, J=8.0 Гц, 1H), 6.75 (m, J=8.4 Гц, 1H), 6.54 (s, 1H), 4.25-4.22 (m, 1H), 3.67-3.65 (d, J=6.8 Гц, 2Н), 3.44 (s, 3Н), 3.04-2.91 (m, 2H), 2.91-2.87 (m, 1H), 2.0-1.90 (m, 2H), 1.491.39 (m, 6Н), 1.39-1.32 (m, 1Н), 1.26-1.18 (d, J=6.0 Гц, 6H), 0.68-0.58 (m, 2H), 0.38-0.27 (m, 2H).
Методика получения соединения 173d.
К раствору соединения 173с (23 мг, 0.055 ммоль) в безводном толуоле (2 мл) добавляют реагент Лоуссона (24.7 мг, 0.06 ммоль) в атмосфере N2, смесь перемешивают при 130°С в СЕМ микроволновом реакторе в течение 40 мин. После охлаждения растворитель удаляют упариванием в вакууме, что дает сырой продукт, который очищают c помощью препаративной ТСХ на силикагеле, элюируя смесью гек-сан:EtOAc=3:1, что дает соединение 173d (15 мг, 63%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=1.504 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=429.2 [М+Н]+.
Методика получения соединения 173.
К раствору соединения 173d (15 мг, 0.035 ммоль) в EtOH (5 мл) добавляют t-BuOOH (0.5 мл) и №г[3-Н2О (1.5 мл), смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, завершение реакции определяют c помощью ЖХ-МС. Смесь концентрируют в вакууме и остаток очищают c помощью препаративной ТСХ на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан:метанол=10:1 и затем c помощью препаративной ВЭЖХ, что дает соединение 173 (3.0 мг, 20%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=1.867 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=412.3 [М+Н]+.
1H ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 7.18 (d, J=8.0 Гц, 1H), 6.83 (d, J=8.4 Гц, 1H), 6.51 (s, 1H), 4.24 (m, 1H), 3.78 (d, J=7.2 Гц, 2Н), 3.35 (s, 3Н), 3.15-3.04 (m, 1H), 3.04-2.93 (m, 2Н), 2.10-1.90 (m, 3Н), 1.56-1.53 (m, 1H), 1.53-1.44 (d, J=6.8 Гц, 3Н), 1.44-1.39 (d, J=8.0 Гц, 3Н), 1.39-1.37 (m, 1H), 1.37-1.22 (m, 4Н), 0.60-0.58 (m, 2Н), 0.33-0.32 (m, 2Н).
Пример 136. Синтез соединения 174 и 175.
Методика получения соединения 174b.
К раствору соединения 174а (150 мг, 0.41 ммоль) в безводном CH3CN (10 мл) добавляют K2CO3 (115.6 мг, 0.82 ммоль) и бромметилциклопропан (62.6 мг, 0.46 ммоль). Результирующую суспензию перемешивают при 60°С в течение 5 ч. Осадок отфильтровывают и фильтрат концентрируют, что дает сырой продукт, который очищают c помощью препаративной ТСХ на силикагеле, элюируя смесью петро
лейный эфир:этилацетат=3:1, что дает соединение 174b (100 мг, 55%);
ЖХ-МС: t удерж=1.216 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=413.2 [М+Н]+. Методика получения соединений 174 и 175.
Аналогичный метод синтеза соединения 173 применяют для данного синтеза и соединение 174b (100 мг, 0.24 ммоль) дает соединение 174с (67 мг, 65%), которое превращают в соединение 173. Препаративная СФХ дает
соединение 174 (12.8 мг, 11%);
ЖХ-МС: t удерж =0.988 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=412.1 [М+Н]+. СФХ: t удерж=6.26 мин в 16-минутной хроматографии, ее%=100%;
1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 7.25-7.08 (d, J=8.4 Гц, 1H), 6.90-6.82 (dd, J=2.0, 8.0 Гц, 1H), 6.46 (s, 1H), 4.40-4.10 (m, 1H), 3.80-3.74 (d, J=6.8 Гц, 2Н), 3.35 (s, 3Н), 3.14 (m, 1H), 3.10-2.90 (m, 2Н), 2.10-2.01 (m, 1H), 2.01-1.85 (m, 2Н), 1.60-1.50 (m, 1H), 1.50-1.40 (d, J=6.8 Гц, 3Н), 1.40-1.35 (d, J=6.8 Гц, 3Н), 1.351.15 (m, 5Н), 0.70-0.50 (m, 2Н), 0.40-0.30 (m, 2Н), и
соединение 175 (10.0 мг, 15%);
ЖХ-МС: t удерж =0.992 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=412.1 [М+Н]+. СФХ: t удерж=7.76 мин в 16-минутной хроматографии, ее%=98%;
1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 7.13-7.06 (d, J=8.4 Гц, 1H), 6.83-6.74 (dd, J=2.0, 8.0 Гц, 1H), 6.44 (s, 1H), 4.20-4.00 (m, 1H), 3.70-3.60 (d, J=6.8 Гц, 2Н), 3.36 (s, 3Н), 3.10-3.01 (m, 1H), 3.00-2.81 (m, 2Н), 2.001.91 (m, 1H), 1.90-1.75 (m, 2Н), 1.50-1.35 (m, 1Н), 1.35-1.30 (d, J=6.4 Гц, 3Н), 1.30-1.25 (d, J=6.8 Гц, 3Н), 1.25-1.05 (m, 1H), 1.10-1.00 (m, 4Н), 0.60-0.40 (m, 2Н), 0.30-0.11 (m, 2Н).
Пример 137. Синтез соединения 176.
Методика получения соединения 176b.
К раствору соединения 176а (500 мг, 2.02 ммоль) в ДМФА (2 мл) добавляют K2CO3 (559 мг, 4.04 ммоль) и соединение 176А (516.6 мг, 2.22 ммоль), смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение ночи. В реакцию добавляют Н2О (10 мл) и водный слой экстрагируют c помощью EtOAc (10 млх3). Объединенные органические слои промывают рассолом (30 мл), сушат над Na2SO4 и концентрируют, что дает соединение 176b (400 мг, 60%) в виде твердого вещества белого цвета, которое используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
1Н ЯМР (CDCl3 400 МГц): 5 7.34 (d, J=8.4 Гц, 1H), 7.27 (d, J=8.4 Гц, 1H), 7.19 (s, 1Н), 4.33 (dd, J=8.0, 40.4 Гц, 2Н), 3.43 (s, 3Н), 3.18-3.22 (m, 1H), 2.96 (s, 2Н), 1.97-2.06 (m, 2Н), 1.73-1.85 (m, 2Н), 1.45-1.52 (m, 2Н), 1.34-1.45 (m, 2Н).
Методика получения соединения 176.
В соответствии с аналогичным синтетическим методом для ацилгуанидина I-6, описанного в примере I-2, соединение 176b (400 мг, 1.21 ммоль), конденсируют в гидантоин 176с (80 мг, 16%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=1.080 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=399.1 [М+Н]+.
Соединение 176с (50 мг, 0.12 ммоль) взаимодействует с реагентом Лоуссона (50.7 мг, 0.12 ммоль), что дает соединение 176d (25 мг, 50%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=1.250 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=415.1 [М+Н]+.
Соединение 176d (25 мг, 0.06 ммоль) затем диалкилируют c помощью 2-иодпропана (40.7 мг, 0.24 ммоль), что дает соединение 176е (15 мг, 50%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=1.726 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=499.2 [М+Н]+.
Наконец, соединение 176е (15 мг, 0.03 ммоль) превращают в соединение 176 (0.8 мг, 6%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: 694-139-1 t удерж = 1.936 мин в 3-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=440.2 [М+Н]+.
1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 7.27 (d, J=8.0 Гц, 1H), 6.94 (d, J=6.0 Гц, 1H), 6.65 (s, 1H), 4.50 (dd, J=6.4, 8.4 Гц, 2Н), 4.46 (m, 1H), 3.36 (s, 3Н), 3.07-3.15 (m, 1H), 2.98-3.03 (m, 2Н), 1.98-2.05 (m, 4Н), 1.89 (m, 2Н), 1.54 (d, J=11.2 Гц, 3Н), 1.45 (d, J=6.8 Гц, 3Н), 1.27-1.32 (m, 2Н).
19F ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 -75.806.
Пример 138. Синтез соединения 177.
По аналогии с синтезом соединения 4, описанного в примере 27, соединение I-6 (30 мг, 0.076 ммоль) связывается с соединением 177А (24 мг, 0.153 ммоль), что дает соединение 177 (15 мг, выход
47%).
ЖХ-МС: t удерж=1.025 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=424.0.1 [М+Н]+; 1H ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 7.58 (s, 2H), 7.47 (m, 2Н), 7.13-7.39 (m, 3Н), 3.28 (s, 3Н), 3.05-3.17 (m, 6Н), 1.92-2.07 (m, 2Н), 1.81 (d, 1H), 1.19-1.45 (m, 5Н). Пример 139. Синтез соединения 178.
По аналогии с синтезом соединения 4, описанным в примере 27, соединение I-6 (25 мг, 0.06 ммоль) связывается с соединением 178А (21 мг, 0.12 ммоль), что дает соединение 178 (9.1 мг, 32%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=1.012 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=442.1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 7.56 (m, 1H), 7.37-7.43 (m, 2Н), 7.27 (m, 1H), 7.17 (m, 1Н), 7.05 (m, 1H), 3.24 (s, 3Н), 2.96-3.07 (m, 3Н), 2.93 (s, 3Н), 1.74-1.93 (m, 3Н), 1.51 (m, 1H), 1.17-1.30 (m, 4Н).
Пример 140. Синтез соединения 179.
единением 179А (17 мг, 0.103 ммоль), что дает соединение 179 (5.6 мг, выход 25%).
ЖХ-МС: t удерж=0.956 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=433.1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 7.91 (m, 1Н), 7.83 (m, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.32 (m, 2H), 7.13 (s, 1H), 3.28 (s, 3Н), 3.17 (m, 3Н), 2.94 (s, 3Н), 2.01-1.84 (m, 2H), 1.78 (m, 1H), 1.57 (m, 1H), 1.42-1.17 (m, 4H).
ISO
По аналогии с синтезом соединения 4, описанным в примере 27, соединение I-6 связывается с соединением 180А (32 мг, 0.128 ммоль), что дает соединение 180 (4.4 мг, выход 20%).
ЖХ-МС: t удерж=1.056 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=440.2 [М+Н]+.
1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 8.19 (s, 2Н), 8.02 (s, 1H), 7.55-7.53 (m, 1H), 7.38-7.36 (d, J=8.0 Гц, 1Н), 7.25 (s, 1H), 3.43-3.32 (m, 3Н), 3.26-3.22 (m, 2Н), 3.08-3.05 (m, 1H), 2.97 (s, 3Н), 1.95-1.87 (m, 2Н), 1.76 (m, 1H), 1.56-1.52 (m, 1H), 1.35-1.29 (m, 2Н), 1.23-1.20 (m, 2Н).
Пример 142. Синтез соединения 181.
181
По аналогии с синтезом соединения 4, описанным в примере 27, соединение I-6 (20 мг, 0.051 ммоль) связывается с соединением 181А (21.2 мг, 0.102 ммоль), что дает соединение 181 (5.6 мг, выход
25%).
ЖХ-МС: t удерж=1.035 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=476.1 [М+Н]+. 1Н ЯМР (CD3OD, 300 МГц): 5 7.69-7.57 (m, 3Н), 7.46-7.40 (m, 2Н), 7.25 (s, 1H), 3.36 (s, 3Н), 3.22-3.08 (m, 3Н), 3.05 (s, 3Н), 2.04-1.85 (m, 3Н), 1.72-1.63 (m, 1H), 1.46-1.18 (m, 4Н). Пример 143. Синтез соединения 182.
По аналогии с синтезом соединения 4, описанным в примере 27, соединение I-6 (20 мг, 0.051 ммоль) связывается с соединением 182А (19 мг, 0.102 ммоль), что дает соединение 182 (1.56 мг, выход
7%).
ЖХ-МС: t удерж=1.071 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=458.0 [М+Н]+. 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 5 7.38-7.31 (m, 4Н), 7.23 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 3.29 (s, 3Н), 3.18 (d, J=15.6 Гц, 1H), 3.04 (m, 5Н), 1.85-1.98 (m, 3Н), 1.45 (m, 1H), 1.34 (m, 2Н), 1.27 (m, 2Н). Пример 144. Синтез соединения 183.
183
По аналогии с синтезом соединения 4, описанным в примере 27, соединение I-6 (20 мг, 0.051 ммоль) связывается с соединением 183А (16 мг, 0.102 ммоль), что дает соединение 183 (3.8 мг, выход
18%).
ЖХ-МС: t удерж=0.989 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=426.1 [М+Н]+. 1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 7.58 (d, J=7.6 Гц, 1Н), 7.42 (d, J=8.0 Гц, 1Н), 7.21 (m, 3Н), 6.90 (m, 1H), 3.39 (s, 3Н), 3.16 (m, 3Н), 3.08 (s, 3Н), 2.12 (m, 2Н), 1.88 (m, 1H), 1.69 (m, 1H), 1.29-1.45 (m, 4Н). Пример 145. Синтез соединения 184.
По аналогии с синтезом соединения 4, описанным в примере 27, соединение I-6 (20 мг, 0.051 ммоль) связывается с соединением 184А (13 мг, 0.102 ммоль), что дает соединение 184 (3.9 мг, выход
20%).
ЖХ-МС: t удерж=0.737 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=391.0 [М+Н]+; 1H ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 8.76 (s, 1H), 7.49 (d, J=3.6 Гц, 1H), 8.06 (d, J=8.8 Гц, 1H), 7.59-7.44 (m, 3Н), 7.25 (s, 1H), 3.37 (s, 5H), 3.11-3.22 (m, 3Н), 3.05 (s, 3Н), 1.95-2.09 (m, 2Н), 1.86 (m, 1H), 1.68 (m, 1H), 1.29-1.42 (m, 4Н).
Пример 146. Синтез соединения 185.
По аналогии с синтезом соединения 4, описанным в примере 27, соединение I-6 (25 мг, 0.064 ммоль) связывается с соединением 185А (24 мг, 0.13 ммоль) в 1,4-диоксане (1 мл), что дает соединение 185 (15 мг, 51%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=1.072 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=459.2 [М+Н]+.
1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 9.10 (s, 1Н), 8.88 (s, 1Н), 8.39 (s, 1H), 7.79 (d, J=8.0 Гц, 1Н), 7.69 (s, 1H), 7.58 (d, J=8.0 Гц, 1Н), 3.38 (s, 3Н), 3.12-3.29 (m, 6Н), 2.11 (m, 2Н), 1.92 (m, 1H), 1.33-1.50 (m, 5Н).
Пример 147. Синтез соединения 186.
По аналогии с синтезом соединения 4, описанным в примере 27, соединение I-6 (25 мг, 0.064 ммоль) соединяется с соединением 186А (15 мг, 0.095 ммоль), что дает соединение 186 (7.2 мг, 28%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=0.969 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=419.2 [М+Н]+.
1H ЯМР (CD3OD, 300 МГц): 5 7.65-7.62 (d, J=7.5 Гц, 1Н), 7.46-7.43 (d, J=9.0 Гц, 2H), 7.34 (t, J=8.1 Гц, 1H), 7.16 (t, J=8.1 Гц, 2H), 6.90 (d, J=8.7 Гц, 1H), 3.84 (s, 3Н), 3.52 (s, 3Н), 3.20 (s, 6H), 3.06-1.82 (m, 3Н), 1.49-1.39 (m, 5H).
Пример 148. Синтез соединения 187.
По аналогии с синтезом соединения 4, описанным в примере 27, соединение I-6 (20 мг, 0.05 ммоль) связывается с соединением 187А (15.7 мг, 0.10 ммоль), что дает соединение 187 (2 мг, 10%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=1.047 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=425.1 [М+Н]+.
1H ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 8.70 (s, 1H), 7.48-8.49 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.61-7.63 (m, 1H), 7.52-7.60 (m, 1H), 7.42-7.44 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.05-3.10 (m, 1H), 1.90-2.05 (m, 2H), 1.75-1.80 (m, 1H), 1.30-1.42 (m, 4H), 1.15-1.25 (m, 1H).
Пример 149. Синтез соединения 188.
По аналогии с синтезом соединения 4, описанным в примере 27, соединение I-6 (20 мг, 0.052 ммоль) связывается с соединением 188А (7 мг, 0.052 ммоль), что дает продукт соединение 188 (10.0 мг, 48%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=3.580 мин в 7-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=409.3 [М+Н]+.
1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 8.72 (s, 1H), 8.48 (d, J=1.6 Гц, 1H), 7.97 (d, J=9.2 Гц, 1H), 7.75 (dd, J=1.2, 7.6 Гц, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.56 (m, 1H), 3.8043 (s, 3Н), 3.26-3.38 (m, 6Н), 2.00-2.15 (m, 2Н), 1.90 (m, 1H), 1.32-1.52 (m, 5Н).
Пример 150. Синтез соединения 189.
По аналогии с синтезом соединения 4, описанным в примере 27, соединение I-6 (20 мг, 0.051 ммоль) связывается с соединением 189А (18 мг, 0.13 ммоль), что дает соединение 189 (2.9 мг, 14%).
ЖХ-МС: t удерж=0.922 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=409.1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 8.07-8.06 (d, J=4.4 Гц, 1H), 7.94-7.90 (m, 1H), 7.43-7.41 (d, J=8.0 Гц, 1Н), 7.36-7.28 (d, J=7.6 Гц, 2Н), 7.12 (s, 1H), 3.26-3.23 (s, 3Н), 3.12-3.05 (m, 3Н), 3.02-2.96 (s, 3Н), 1.95-1.76 (m, 4Н), 1.58-1.51 (t, 1H), 1.37-1.27 (m, 1.5Н), 1.21-1.16 (m, 1.7Н).
Пример 151. Синтез соединения 190.
По аналогии с синтезом соединения 4, описанным в примере 27, соединение I-6 (20 мг, 0.05 ммоль) связывается с соединением 190А (12 мг, 0.08 ммоль), что дает соединение 190 (8 мг, 37%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=0.846 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=421.1 [М+Н]+.
1H ЯМР (метанолч16, 400 МГц TMS): 5 8.20 (d, J=4.8 Гц, 1H), 7.78 (d, J=8.0 Гц, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.53 (d, J=8.0 Гц, 1H), 7.32 (br, 1H), 7.17 (br, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 3.25-3.23 (m, 4H), 3.01 (s, 1H), 2.88 (s, 1H), 2.11-2.05 (m, 2H), 1.91-1.88 (m, 1H), 1.53-1.31 (m, 5H).
Пример 152. Синтез соединения 191.
К суспензии соединения I-6 (39.1 мг, 0.1 ммоль), циклопропилбороновой кислоты (11.2 мг, 0.13 ммоль), K3PO4 (75 мг, 0.35 ммоль) и трициклогексилфосфина (5.6 мг, 0.02 ммоль) в толуоле и воде (3 мл/100 мкл) добавляют Pd(OAc)2 (3.0 мг, 0.01 ммоль) в атмосфере N2, результирующую смесь нагревают в герметизируемой трубке при 100°С в течение 1 дня. Поле охлаждения до комнатной температуры
смесь экстрагируют c помощью этилацетата (3x10 мл) и промывают рассолом (10 мл). Отделенный органический слой сушат над безводным Na2SO4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают c помощью препаративной ВЭЖХ (основная), что дает соединение 191 (2.3 мг, 6%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=0.925 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=354.0 [М+Н]+.
1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 5 7.07-7.09 (d, J=8.0 Гц, 1Н), 6.88-6.90 (d, J=8.0 Гц, 1H), 6.68 (s, 1H), 3.36 (s, 3Н), 3.11 (t, J=10.8 Гц, 2Н), 3.05 (s, 3Н), 2.90-2.92 (d, J=9.2 Гц, 1H), 1.95-1.72 (m, 3Н), 1.75 (m, 2Н), 1.32 (m, 3Н), 1.26 (m, 3Н), 0.85 (q, 2H), 0.55 (q, 2H).
Пример 153. Синтез соединения 192.
К Pd(PPh3)2Cl2 (5 мг) в колбе объемом 10 мл в атмосфере азота последовательно добавляют соединение I-6 (25 мг, 0.06 ммоль) в 1,4-диоксане (2 мл), Cs2CO3 (2N, 0.09 мл, 0.18 ммоль) и соединение 192А (31.5 мг, 0.12 ммоль). Смесь нагревают при 120°С в СЕМ микроволновом реакторе в атмосфере азота в течение 15 мин. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, что дает остаток, который очищают c помощью препаративной ТСХ (CH2Cl2:МеОН=10:1) и препаративной ВЭЖХ, что дает соединение 192 (5.6 мг, 20%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=0.958 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=433.1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 7.83 (s, 1H), 7.70-7.77 (m, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.27 (s, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.13 (m, 3Н), 3.05 (s, 3Н), 1.81-2.04 (m, 3Н), 1.64 (m, 1H), 1.25-1.46 (m, 4Н).
Пример 154. Синтез соединения 193.
I-в
193
По аналогии с синтезом соединения 192 соединение I-6 (20 мг, 0.051 ммоль) замещают c помощью боронового эфира 193А (40 мг, 0.153 ммоль), что дает соединение 193 (1.8 мг, выход 8%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=0.999 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=449.0 [М+Н]+.
1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 5 7.66 (d, J=14.4 Гц, 2Н), 7.51 (s, 1H), 7.37 (m, 2H), 7.12 (s, 1H), 3.28 (s, 3Н), 3.21-3.01 (m, 6Н), 1.95 (m, 3Н), 1.48 (m, 1H), 1.36 (m, 2Н), 1.24 (m, 2Н).
Пример 155. Синтез соединения 194.
Соединение I-6 (16 мг, 0.041 ммоль) растворяют в Et3N (5 мл) и Et2NH (1 мл), результирующую смесь дегазируют и продувают азотом три раза. Добавляют Pd(PPh3)2Cl2 (2 мг, 0.003 ммоль) и CuI (0.57 мг, 0.003 ммоль) в атмосфере азота и систему снова дегазируют. 3-Этинилтиофен (194А) (11 мг, 0.10 ммоль) добавляют при помощи шприца. Систему дегазируют еще один раз, затем нагревают при 50-60°С в течение 12 ч. ЖХ-МС показала, что реакция завершилась и растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток очищают c помощью препаративной ТСХ (петролейный эфир:этилацетат=5:1) и препаративной обращенно-фазовой хроматографии, что дает соединение 194 (1.9 мг, 11%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=0.995 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=420.0 [М+Н]+.
1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 7.60 (s, 1H), 7.40-7.46 (m, J=7.6 Гц, 2H), 7.31-7.33 (d, J=8.0 Гц, 1H), 7.17-7.18 (d, J=4.8 Гц, 1H), 7.10 (s, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.11-3.17 (m, 3H), 3.06 (s, 3H), 1.93-2.04 (m, 2H), 1.821.88 (m, 1H), 1.60-1.63 (m, 1H), 1.30-1.38 (m, 2H), 1.24-1.29 (m, 2H).
Пример 156. Синтез соединения 195.
По аналогии с синтезом соединения 194 соединение I-6 (16 мг, 0.041 ммоль) связывается с 1-этинилциклопентанолом (195А) (23 мг, 0.204 ммоль), что дает соединение 195 (3.7 мг, 22%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=1.057 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=422.2 [М+Н]+.
1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 7.29-7.30 (m, 2Н), 7.02 (s, 1H), 3.33 (s, 3Н), 3.14-3.27 (m, 1Н), 3.07-3.11 (m, 2Н), 3.06 (s, 3Н), 1.94-2.03 (m, 6Н), 1.78-1.86 (m, 5Н), 1.55-1.65 (m, 1H), 1.27-1.43 (m, 4Н).
Пример 157. Синтез соединения 196.
К раствору соединения I-6 (50 мг, 0.127 ммоль) в 1,4-диоксане (2 мл) добавляют соединение 196А (120 мг, 0.314 ммоль), PdCl2(PPh3)2 (10 мг, 0.014 ммоль). Реакционную смесь нагревают при 125°С в СЕМ микроволновом реакторе в течение 45 мин. Растворители удаляют при пониженном давлении и остаток очищают c помощью препаративной ВЭЖХ, что дает соединение 196 (3.4 мг, 6.7%).
ЖХ-МС: t удерж=0.894 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=397.1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 8.87 (s, 1H), 8.08 (s, 1Н), 7.56-7.58 (dd, J=1.6, 7.6 Гц, 1Н), 7.49-7.50 (s, 1H), 7.34-7.36 (d, J=8.0 Гц, 1Н), 3.21 (s, 3Н), 3.13 (s, 3Н), 3.09-3.11 (m, 1H), 3.02-3.06 (m, 1Н), 1.89-1.99 (m, 2Н), 1.75-1.78 (m, 1H), 1.16-1.36 (m, 6Н).
Пример 158. Синтез соединения 197.
цвета.
ЖХ-МС: t удерж=0.948 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=392.2 [М+Щ+.
1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 9.03 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.02 (d, J=8.0 Гц, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.45 (d, J=8.0 Гц, 1H), 7.23 (m, 1H), 3.25 (s, 3Н), 3.17-3.03 (m, 6Н), 1.97 (m, 2Н), 1.78 (m, 1Н), 1.381.19 (m, 5Н).
Методика получения соединения 198b.
К раствору соединения 198а (2.65 г, 27 ммоль) в ТГФ (80 мл) добавляют t-BuLi (2.5 М в гексане, 11.88 мл, 29.7 ммоль) при -78°С и реакционную смесь перемешивают при -78°С в течение 30 мин и при 0°С 30 мин. После охлаждения до -78°С реакционную смесь обрабатывают c помощью н-BL^SnCl (9.67 г, 8 мл, 29.7 ммоль) и дают нагреться до комнатной температуры в течение более 5 ч. Растворитель удаляют в вакууме и остаток распределяют между диэтиловым эфиром (100 мл) и Н2О (80 мл). Слой диэти-лового эфира промывают рассолом (80 мл), сушат над безводным Na2SO4 и концентрируют. флэш-хроматография сырого вещества (Al2O3, петролейный эфир) дает соединение 198b в виде бесцветного
масла (9.4 г, 90%).
Методика получения соединения 198с.
Из раствора, содержащего соединение I-6 (50 мг, 0.13 ммоль) и соединение 198b (246 мг, 0.635 ммоль) в толуоле (4 мл) удаляют кислород путем барботирования потока азота через реакционную смесь в течение 5 мин. Затем добавляют PdCl2(PPh3)2 (5 мг). Реакционный сосуд герметизируют и помещают в СЕМ микроволновой реактор и облучают при 130°С в течение 30 мин. После охлаждения до комнатной температуры смесь распределяют между EtOAc (10 мл) и водным раствором CsF (4 M, 8 мл), водный слой экстрагируют c помощью EtOAc (3x10 мл). Объединенные органические слои промывают рассолом (10 мл), сушат над безводным Na2SO4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают c помощью препаративной ТСХ (петролейный эфир/этилацетат=1:1), что дает соединение 198с (30 мг, 58%) в виде твердого вещества белого цвета.
Методика получения соединений 198 и 199.
Безводный K2CO3 (100 мг, 0.7 ммоль) и соединение 198с (30 мг, 0.07 ммоль) суспендируют в МеОН (2 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. ЖХ-МС показала, что реакция завершилась. Растворитель удаляют при пониженном давлении и остаток растворяют в CH2Cl2 (10 мл), промывают рассолом (2x 10 мл) и органический слой сушат над безводным Na2SO4 и концентрируют досуха. Очистка полученного остатка c помощью препаративной ВЭЖХ (основная), что дает
соединение 198 (6.80 мг, 29%)
ЖХ-МС: t удерж=0.890 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=338.1 [М+Н]+;
1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 7.38-7.40 (d, J=8.0 Гц, 1H), 7.29-7.31 (d, J=8.0 Гц, 1H), 7.09 (s, 1H), 3.44 (s, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.10-3.18 (m, 3H), 3.06 (s, 3H), 1.96-2.03 (m, 2Н), 1.80-1.85 (m, 1H), 1.57-1.65 (m, 1Н). 1.23-1.44 (m, 4Н), и
побочный продукт соединение 199 (8.20 мг, 35%) в виде твердого вещества белого цвета
ЖХ-МС: t удерж=0.815 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=340.1 [М+Н]+;
1H ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 7.21-7.23 (d, J=8.0 Гц, 1H), 7.14-7.16 (d, J=8.0 Гц, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.56-6.63 (q, 1H), 5.58-5.62 (d, J=17.6 Гц, 1Н), 5.05-6.07 (d, J=11.2 Гц, 1H), 3.24 (s, 3H), 2.88-3.07 (m, 6Н), 1.84-1.94 (m, 2Н), 1.72-1.75 (m, 1H), 1.47-1.54 (m, 1H). 1.12-1.35 (m, 4Н).
Методика получения соединения 200b.
К раствору соединения 200а (200 мг, 0.53 ммоль) в ДМФА (2 мл) добавляют K2CO3 (116 мг, 1.06 ммоль) и позже MeI (60 мг, 0.53 ммоль). После перемешивания в течение 3 ч реакционную смесь разбавляют водой (3 мл), осадок собирают путем фильтрования, промывают водой, сушат в вакууме, что дает соединение 200b (160 мг, выход сырого продукта 77%) в виде твердого вещества белого цвета, которое непосредственно используют на следующей стадии.
Методика получения соединения 200d.
Сырой продукт соединение 200b (160 мг 0.41 ммоль), соединение 200с (155 мг, 0.6 ммоль), KOAc (120 мг, 1.2 ммоль) и Pd(PPh3)4 (94 мг, 0.08 ммоль) суспендируют в безводном диоксане (2 мл) в атмосфере азота и затем нагревают при 90°С в течение 4 ч. Смесь разбавляют водой (5 мл), экстрагируют c помощью EtOAc (3x5 мл). Объединенные органические слои сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют, что дает сырой продукт 200d, который используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
Методика получения соединения 200f.
Сырой продукт соединение 200d растворяют в диоксане (2 мл) в атмосфере азота. Соединение 200е (96 мг, 0.41 ммоль), Pd(PPh3)4 (90 мг, 0.08 ммоль) и позже добавляют Cs2CO3 (2.0 М водный раствор, 0.5 мл) в атмосфере азота. Реакционную смесь нагревают при 90°С в течение ночи. Растворитель упаривают и остаток очищают на препаративной ТСХ, элюируя EtOAc, что дает соединение 200f (50 мг, выход 30%, по двум стадиям) в виде твердого вещества белого цвета.
Методика получения соединения 200g.
Раствор соединения 200f (28 мг, 0.066 ммоль) и реагент Лоуссона (67 мг, 0.166 ммоль) в безводном толуоле (2 мл) перемешивают при 140°С в течение 30 мин в микроволновом реакторе. ЖХ-МС показала, что реакция завершилась, смесь концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают c помощью препаративной ТСХ (петролейный эфир:этилацетат=2:1), что дает соединение 200g (20 мг, 66%) в виде твердого вещества белого цвета.
Методика получения соединения 200.
Смесь соединения 200g (20 мг, 0.044 ммоль) и t-бутил гидропероксида (122 мг, приблизительно 65% раствор в воде, 0.88 ммоль) в аммиаке (1 мл) и МеОН (5 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, ЖХ-МС показала, что реакция завершилась. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении досуха, которую очищают c помощью препаративной ТСХ (CH2Cl2:MeOH=10:1) и препаративной обращенно-фазовой ВЭЖХ, что дает соединение 200 (5.6 мг, 25%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=0.826 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=421.1 (М+Н]+.
1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 7.69-7.71 (d, J=7.2 Гц, 1H), 7.60-7.62 (d, J=7.6 Гц, 1Н), 7.43-7.45 (d, J=7.6 Гц, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.68-6.70 (d, J=7.2 Гц, 1H), 3.60 (s, 3Н), 3.33 (s, 3Н), 3.11-3.21 (q, 3Н), 3.07 (s, 3Н), 1.93-2.05 (m, 2Н), 1.85-1.88 (m, 1H), 1.61-1.65 (m, 1H), 1.36-1.45 (m, 2Н), 1.30-1.33 (m,
2Н).
По аналогии с синтезом соединения 200 соединение 200d связывается с соединением 201а (99 мг, 0.38 ммоль), что дает соединение 201b (70 мг, 59%). Соединение 201b (70 мг, 0.16 ммоль) взаимодействует с реагентом Лоуссона (64 мг, 0.16 ммоль), что дает соединение 201с (20 мг, 26%), которое превращают в конечный продукт - соединение 201 (3.5 мг, 18%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=0.887 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=447.3 [М+Н]+.
1Н ЯМР (метанол^ 400 МГц TMS): 5 7.70-7.73 (m, 2Н), 7.60 (s, 1H), 7.52 (d, J=8.0 Гц, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.72 (d, J=7.2 Гц, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.28-3.14 (m, 7H), 2.11-2.04 (m, 2H), 1.91-1.88 (m, 1H), 1.48-1.31 (m, 5H), 1.20-1.15 (m, 2H), 0.97-0.95 (m, 2H).
Пример 162. Синтез соединения 202.
По аналогии с синтезом соединения 200 соединение 200d связывается с соединением 202а (89 мг, 0.38 ммоль), что дает соединение 202b (70 мг, 65%). Соединение 202b (70 мг, 0.17 ммоль) затем взаимодействует с реагентом Лоуссона (67 мг, 0.17 ммоль), что дает соединение 202с (25 мг, 33%), которое превращают в конечный продукт соединение 202 (3.5 мг, 14.5%).
ЖХ-МС: t удерж=0.828 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=422.1 [М+Щ+.
1Н ЯМР (метанол^, 400 МГц TMS): 5 8.32 (s, 1Н), 7.81-7.79 (m, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.58-7.56 (m, 1H), 7.18 (s, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.38 (s, 3H), 3.26-3.19 (m, 6H), 2.12-2.05 (m, 2H), 1.91-1.88 (m, 1H), 1.52-1.43 (m, 3H), 1.36-1.25 (m, 2H).
Пример 163. Синтез соединения 203.
Методика получения соединения 203а.
К раствору соединения 200b (150 мг, 0.38 ммоль) в ТГФ (5 мл) при -78°С добавляют н-BuLi (2.5 М, 0.48 мл). Реакционную смесь перемешивают при -78°С в течение 2 ч. Затем добавляют Bu3SnCl (150 мг, 0.45 ммоль) и перемешивают при -78°С в течение еще 2 ч. Смесь нагревают выше чем до 10°С и гасят путем добавления насыщенного раствора NH4Cl (5 мл). Смесь экстрагируют c помощью этилацетата (2x30 мл). Органические фракции концентрируют, что дает сырое соединение 203а (230 мг, 100% сырой) в виде масла желтого цвета, которое непосредственно используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
Методика получения соединения 203b.
Суспензию соединения 203а (230 мг, 0.4 ммоль), F-TEDA-BF4 (170 мг, 0.48 ммоль) и AgOTf (200 мг, 0.8 ммоль) в безводном ацетоне (5 мл) перемешивают при 15°С в течение 20 мин. Смесь концентрируют в вакууме, остаток очищают c помощью препаративной ТСХ, элюируя смесью петролейный эфир:этилацетат (1:1), что дает соединение 203b (62 мг, 50%) в виде твердого вещества белого цвета.
Методика получения соединения 203с.
Суспензию соединения 203с (60 мг, 0.18 ммоль) и реагент Лоуссона (77 мг, 0.19 ммоль) в безводном толуоле (2 мл) нагревают при 130°С в течение 40 мин в СЕМ микроволновом реакторе. Смесь концентрируют в вакууме, остаток очищают c помощью препаративной препаративной ВЭЖХ, что дает соединение 203d (33 мг, 45%) в виде твердого вещества белого цвета.
Методика получения соединения 203.
Раствор соединения 203с (30 мг, 0.085 ммоль), t-BuOOH (0.5 мл), NH3-H2O (0.5 мл) в EtOH (2 мл) перемешивают при 10°С в течение 10 ч. Смесь концентрируют в вакууме, что дает остаток, который очищают c помощью препаративной ВЭЖХ, что дает соединение 203 (22 мг, 50%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=1.243 мин в 3-минутной хроматографии, МС ESI m/z 332.2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (CD3OD, 300 МГц): 5 7.20-7.30 (m, 1H), 6.90-7.00 (m, 1H), 6.65-6.75 (d, J=8.4 Гц, 1H), 3.353.40 (s, 3Н), 2.90-3.15 (m, 6Н), 1.90-2.10 (m, 2Н), 1.75-1.85 (m, 1Н), 1.50-1.65 (m, 1H), 1.20-1.45 (m, 4Н). 19F ЯМР (CD3OD, 19F 400 МГц): 5 -118.00. Пример 164. Синтез соединения 204.
К раствору соединения I-6 (100 мг, 0.255 ммоль) в МеОН (2 мл) и DMSO (6 мл) добавляют DPPP (52 мг, 0.127), Pd(OAc)2 (31 мг, 0.127 ммоль) и Et3N (2 мл). Реакцию нагревают при 80°С в атмосфере СО при давлении 40 psi в течение 24 ч. Смесь фильтруют и фильтрат концентрируют, что дает остаток, который очищают c помощью препаративной ТСХ (CH2Cl2:МеОН=10:1) и кислотной препаративной ВЭЖХ, что дает соединение 204 (5.0 мг, 5%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=0.859 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=372 [М+Н]+.
1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 8.07 (d, J=7.6 Гц, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.52 (d, J=8.0 Гц, 1H), 3.90 (s, 3Н), 3.37 (s, 3Н), 3.29-3.18 (m, 6Н), 2.07 (m, 2Н), 1.87 (m, 1H), 1.46 (m, 4Н), 1.34 (m, 1H).
Пример 165. Синтез соединения 205.
205
Методика получения соединения 205а.
Соединение I-6 (50 мг, 0.127 ммоль) и Вос2О (42 мг, 0.19 ммоль) растворяют в ТГФ (5 мл), к полученному раствору добавляют DMAP (23 мг, 0.19 ммоль) и Et3N (0.04 мл, 0.25 ммоль), реакционную смесь
перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. ЖХ-МС показала, что реакция завершилась. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, что дает остаток, который очищают c помощью препаративной ТСХ (петролейный эфир:этилацетат=5:1), что дает 205а (30 мг, 48%) в виде твердого вещества белого цвета.
Методика получения соединения 205.
Из раствора, содержащего соединение 205а (47 мг, 0.122 ммоль) и соединение 205А (40 мг, 0.081 ммоль), в толуоле (5 мл) удаляют кислород путем барботирования потока азота через реакционную смесь в течение 5 мин. Затем добавляют PdCl2(PPh3) (4 мг). Реакционный сосуд герметизируют и помещают в СЕМ микроволновой реактор и облучают при 125°С в течение 45 мин. После охлаждения до комнатной температуры смесь распределяют между EtOAc (10 мл) и водным раствором CsF (4 М, 10 мл) и водный слой экстрагируют c помощью EtOAc (3x10 мл). Объединенные органические слои промывают рассолом (15 мл), сушат над безводным Na2SO4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают c помощью препаративной ТСХ (CH2Cl2:МеОН=10:1) и препаративной ВЭЖХ, что дает продукт соединение 205 (0.6 мг, 1%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=1.130 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=406.2 [М+Н]+.
1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 7.57-7.60 (d, J=10.4 Гц, 1H), 7.44-7.47 (d, J=10.4 Гц, 1H), 7.36 (s, 1H), 3.36 (s, 3Н), 3.18-3.32 (m, 3Н), 3.11 (s, 3H), 1.96-2.07 (m, 2H), 1.83-1.89 (m, 1H), 1.52-1.59 (m, 1H), 1.261.40 (m, 4Н).
Пример 166. Синтез соединения 206.
К Pd(PPh3)2Cl2 (4 мг) последовательно добавляют соединение 205а (30 мг, 0.06 ммоль) в 1,4-диоксане (2 мл), Cs2CO3 (2 M раствор в воде, 0.15 мл, 0.3 ммоль) и соединение 206А (24 мг, 0.12 ммоль) в атмосфере N2. Смесь перемешивают при 120°С в течение 15 мин в микроволновой печи. ЖХ-МС показала, что реакция завершилась. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, что дает остаток, который очищают c помощью препаративной ТСХ (CH2Cl2/МеОН=5:1) и препаративной ВЭЖХ, что дает соединение 206 (15.0 мг, 54%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=0.942 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=468.2 [М+Н]+.
1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 8.12 (s, 1H), 7.90-7.95 (t, J=8.4, 9.2 Гц, 2Н), 7.67-7.71 (t, J=8.0 Гц, 1H), 7.59-7.61 (d, J=8.0 Гц, 1H), 7.43-7.45 (d, J=7.6 Гц, 1H), 7.28 (s, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.08-3.21 (m, 6Н), 3.05 (s, 3Н), 1.96-2.04 (m, 2Н), 1.85-1.87 (m, 1H), 1.63-1.67 (t, J=14.0 Гц, 1H), 1.36-1.42 (m, 2Н), 1.29-1.33 (m, 2Н).
Пример 167. Синтез соединения 207.
Соединение 205а (25 мг, 0.051 ммоль) и Cs2CO3 (33 мг, 0.10 ммоль) растворяют в ДМФА (4 мл), результирующую смесь дегазируют и продувают азотом три раза. Добавляют Pd(OAc)2 (2 мг, 0.008 ммоль) и PPh3 (2 мг, 0.005 ммоль) в атмосфере азота и систему снова дегазируют. Добавляют 2-метилтиазол (207А) (100 мг, 1.0 ммоль) при помощи шприца. Систему дегазируют еще один раз. Реакцию нагревают при 168°С в течение 45 мин в микроволновом реакторе. ЖХ-МС показала, что реакция завершилась, и растворитель удаляют упариванием при пониженном давлении. Остаток очищают c помощью препаративной ТСХ (петролейный эфир:этилацетат=5:1) и препаративной обращенно-фазовой хроматографии, что дает соединение 207 (1.9 мг, 8%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=1.009 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=411.2 [М+Н]+.
1H ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 7.84 (s, 1H), 7.51-7.53 (d, J=8.0 Гц, 1H), 7.36-7.38 (d, J=7.6 Гц, 1H), 7.22 (s, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.11-3.18 (m, 3H), 3.07 (s, 3H), 2.71 (s, 3H), 1.96-2.04 (m, 2H), 1.84-1.91 (m, 1H), 1.60-1.64 (m, 1H), 127-1.41 (m, 4H).
го цвета.
ЖХ-МС: t удерж=0.951 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=437 [М+Н]+.
1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 5 7.58 (s, 1H), 7.32 (d, J=7.6 Гц, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 3.27 (s, 3Н), 3.11 (d, J=15.2 Гц, 1H), 3.04 (m, 1H), 2.99 (s, 3Н), 2.95 (d, J=15.2 Гц, 1Н), 2.22 (m, 2Н), 1.9 (m, 2Н), 1.38 (m, 5Н), 1.0 (m, 4Н).
Пример 169. Синтез соединения 209.
Методика получения соединения 209а.
К раствору соединения 205а (100 мг, 0.203 ммоль) в сухом ТГФ (5 мл) добавляют по каплям EtMgBr (0.3 мл, 1.0 ммоль) при -78°С в атмосфере N2. После перемешивания в течение 15 мин по каплям добавляют t-BuLi (0.8 мл, 1.1 ммоль) и перемешивают в течение 20 мин. СО2 барботируют через реакционную смесь в течение 25 мин. Реакцию гасят насыщенным водным раствором NH4Cl и экстрагируют c помощью этилацетата (3x20 мл). Объединенные органические слои сушат над Na2SO4, и концентрируют при пониженном давлении, что дает соединение 209а (0.1 г, 85%) в виде масла коричневого цвета.
Методика получения соединения 209b.
Смесь соединения 209а (50 мг, 6 ммоль), 209А (5 мг, 60 ммоль), HOBt (2.7 мг, 18 ммоль) и EDC-HCl (4 мг, 18 ммоль) в Et3N (2 мг, 18 ммоль) и CH2Cl2 перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляют упариванием, что дает остаток, который очищают c помощью препаративной ТСХ (петролейный эфир:этилацетат=1:1), что дает соединение 209b (18 мг, 50%) в виде твердого вещества желтого цвета.
Методика получения соединения 209.
Раствор соединения 209b (18 мг, 0.035 ммоль) в HCl/диоксане (5 мл, 4 N) перемешивают при комнатной температуре в течение 15 мин. Растворитель удаляют, что дает остаток, который очищают c помощью препаративной ВЭЖХ (кислотная), что дает соединение 209 (3.1 мг, 10%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=1.316 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=410.23 [М+Н]+. 1H ЯМР (CD3OD, 300 МГц): 5 7.54-7.36 (m, 3Н), 3.60 (m, 2Н), 3.45 (m, 2Н), 3.36 (s, 3Н), 3.2 (s, 3Н), 3.07 (s, 1H), 1.9-1.8 (m, 7Н), 1.5-1.3 (m, 5Н).
По аналогии с синтезом соединения 210 соединение 209а (30 мг, 6 ммоль) связывается с соединением 210А (5 мг, 60 ммоль), что дает сырое соединение 210а (22 мг, 70%) в виде твердого вещества желтого цвета, у которого удаляют защитную группу в HCl/диоксане (5 мл, 4N), что дает соединение 210 (трифторацетат) (1.7 мг, 10%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=0.807 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=384.22 [М+Н]+.
1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 7.35 (q, 2H), 7.18 (s, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.09 (m, 3Н), 3.12 (s, 1H), 2.9 (s, 3Н), 2.8 (s, 3Н), 1.9-1.7 (m, 3Н), 1.3-1.2 (m, 5H).
Пример 171. Синтез соединения 211.
205a 211
Соединение 205а (25 мг, 0.051 ммоль) и CuCl (60 мг, 0.61 ммоль) растворяют в ДМФА (3 мл), результирующую смесь дегазируют и продувают N2 три раза. Реакцию нагревают при 170°С в течение 30 мин в микроволновой печи. ЖХ-МС показала, что реакция завершилась и растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток очищают c помощью препаративной ТСХ (CH2Cl2:МеОН=5:1) и препаративной ВЭЖХ, что дает соединение 211 (14.1 мг, 80%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=1.014 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=348.1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 7.26-7.32 (m, 2H), 7.01 (s, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.12-3.18 (m, 1H), 3.02-3.09 (m, 5Н), 1.96-2.07 (m, 2Н), 1.82-1.84 (m, 1Н), 1.59-1.67 (m, 1Н), 1.32-1.44 (m, 2H), 1.27-1.30 (m, 2Н).
Пример 172. Синтез соединений 212 и 213.
Методика получения соединения 211b.
Суспензию соединения 211а (600 мг, 1.5 ммоль), CuCl (600 мг, 6.1 ммоль) в безводном ДМФА (15 мл) нагревают при 180°С в течение 45 мин в СЕМ микроволновом реакторе. Смесь концентрируют в вакууме, остаток очищают c помощью препаративной ТСХ на силикагеле, элюируя смесью петролейный эфир:этилацетат=1:1, что дает соединение 211b (510 мг, 90%) в виде твердого вещества желтого цвета.
Методика получения соединения 211с.
Суспензию соединения 211b (510 мг, 1.47 ммоль) и реагента Лоуссона (650 мг, 1.6 ммоль) в безвод
ном толуоле (15 мл) нагревают при 130°С в течение 40 мин в СЕМ микроволновом реакторе. Смесь концентрируют в вакууме, остаток очищают с помощью препаративной ВЭЖХ, что дает соединение 211с (316 мг, 60%) в виде твердого вещества белого цвета. Методика получения соединений 211, 212 и 213.
Раствор соединения 211с (310 мг, 0.85 ммоль), t-BuOOH (3 мл), NH3-H2O (3 мл) в EtOH (10 мл) перемешивают при 10°С в течение 10 ч. Смесь концентрируют в вакууме, что дает остаток, который очищают c помощью препаративной ВЭЖХ, что дает соединение 211 (150 мг, 50%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: 728-054-1В, t удерж = 1.310 мин в 3-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=348.1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (CD3OD, 300 МГц): 5 7.20-7.35 (m, 2H), 6.90-7.00 (s, 1H), 3.35-3.40 (s, 3H), 3.00-3.20 (m, 6Н), 1.90-2.10 (m, 1Н), 1.75-1.85 (s, 1Н), 1.55-1.70 (m, 1Н), 1.20-1.45 (m, 4Н).
Соединение 211 (40 мг, 0.12 ммоль) отделяют c помощью препаративной сверхкритической жидкостной хроматографии (SFC), что дает
соединение 212 (8.2 мг, 20%)
ЖХ-МС: t удерж=0.899 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=348.1 [М+Н]+. СФХ: t удерж=6.29 мин в 15-минутной хроматографии, ее=99.6%;
1H ЯМР (CD3OD, 300 МГц): 5 7.20-7.35 (m, 2H), 6.90-7.00 (s, 1H), 3.35-3.40 (s, 3H), 3.00-3.20 (m, 6Н), 1.90-2.10 (m, 1H), 1.75-1.85 (s, 1H), 1.55-1.70 (m, 1Н), 1.20-1.45 (m, 4Н); и
соединение 212 (8.3 мг, 21%)
ЖХ-МС: t удерж=0.893 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=348.1 [М+Н]+. СФХ: t удерж=8.39 мин в 15-минутной хроматографии, ее=99.8%;
1Н ЯМР (CD3OD, 300 МГц): 5 7.20-7.35 (m, 2H), 6.90-7.00 (s, 1H), 3.35-3.40 (s, 3H), 3.00-3.20 (m, 6Н), 1.90-2.10 (m, 1H), 1.75-1.85 (s, 1Н), 1.55-1.70 (m, 1Н), 1.20-1.45 (m, 4Н).
Пример 173. Синтез соединения 214.
К суспензии соединения 205а (40 мг, 0.08 ммоль) и цианистой меди (18 мг, 0.2 ммоль) в ДМФА (5 мл) добавляют Pd(PPh3)4 (5.5 мг, 0.0048 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере азота. После добавления результирующую смесь нагревают при 120°С в герметизируемой трубке в течение 30 ч. Поле охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляют c помощью этилацетата (30 мл) и промывают рассолом (10 мл). Отделенный органический слой сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают c помощью препаративной ВЭЖХ (основная), что дает соединение 214 (8.4 мг, 30%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=0.820 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=338.9 [М+Н]+.
1Н ЯМР (CD3OD varian 400): 5 7.62 (d, J=7.6 Гц, 1H), 7.45 (d, J=7.6 Гц, 1H), 7.29 (s, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.29-3.10 (m, 2H), 3.11 (m, 1H), 2.99 (s, 3H), 2.0-1.93 (m, 2H), 1.80 (m, 1H), 1.64 (m, 1H), 1.40 (m, 1H), 1.301.23 (m, 3H).
Пример 174. Синтез соединений 215 и 216.
Методика получения соединения 214а.
К раствору соединения 211а (1.5 г, 3.3 ммоль) в ДМФА (15 мл) добавляют CuCN (682.5 мг, 6.6 ммоль) и Pd(PPh3)4 (205.5 мг, 0.17 ммоль) в атмосфере азота, смесь перемешивают при 180°С в СЕМ микроволновом реакторе в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавляют c помощью Н2О (20 мл) и экстрагируют c помощью EtOAc (3x10 мл). Объединенные органические слои промывают рассолом (30 мл), сушат над Na2SO4 и концентрируют, что дает сырой продукт, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексан:EtOAc (от 20:1 до 5:1), что дает соединение 214а (0.75 г, 58%) в виде твердого вещества белого цвета.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 5 7.55 (s, 1Н), 7.44 (d, J=7.2 Гц, 2Н), 6.05 (s, 1H), 3.41 (s, 3Н), 3.38-3.41 (m, 1H), 3.15-3.21 (d, J=14 Гц, 2Н), 2.94-2.97 (s, 3Н), 1.89-2.10 (m, 3H), 1.18-1.47 (m, 5H).
Методика получения соединений 214, 215 и 216.
По аналогии с синтезом соединения 211, описанным в примере 172, соединение 214а (750 мг, 2.21 ммоль) взаимодействует с реагентом Лоуссона (893.6 мг, 2.21 ммоль) в атмосфере азота, что дает соединение 214b (500 мг, 63%) в виде твердого вещества белого цвета.
1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц): 5 7.57 (d, J=8.4 Гц, 1H), 7.35-7.44 (d, J=8.4 Гц, 1H), 7.31 (s, 1H), 3.41 (s, 3Н), 3.28-3.37 (m, 1Н), 3.19 (s, 3Н), 3.09-3.23 (m, 2Н), 1.87-2.12 (m, 3Н), 1.18-1.37 (m, 5Н).
Соединение 214b (500 мг, 1.40 ммоль) превращают в соединение 214, которое отделяют c помощью препаративной СФХ, что дает
соединение 215 (85.6 мг)
ЖХ-МС: t удерж=0.937 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=339.1 [М+Н]+; СФХ: t удерж=5.26 мин в 16-минутной хроматографии, ее%=99.7%;
1H ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 7.65-7.63 (d, J=8.0 Гц, 1H), 7.51 (d, J=8.0 Гц, 1Н), 7.36 (s, 1H), 3.34 (s, 3Н), 3.23-3.32 (m, 1H), 3.13-3.19 (m, 2Н), 3.06 (s, 3Н), 1.98-2.03 (m, 2Н), 1.84-1.98 (m, 1H), 1.62-1.69 (m, 1H), 1.38-1.42 (m, 2Н), 1.29-1.38 (m, 2Н); и
соединение 216 (100 мг, общий выход 38%) в виде твердого вещества белого цвета
ЖХ-МС: t удерж=0.943 мин в 2-минутной хроматографии;
МС (ESI) m/z=339.1 [М+Н]+. СФХ: t удерж=5.92 мин в 16-минутной хроматографии, ее%=100%;
1H ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 7.53 (d, J=8.0 Гц, 1H), 7.44 (d, J=8.8 Гц, 1H), 7.21 (s, 1H), 3.40 (s, 3Н), 3.26-3.38 (m, 1H), 2.95-3.07 (m, 2Н), 3.06 (s, 3Н), 1.86-1.94 (m, 2Н), 1.82-1.86 (m, 1H), 1.54-1.67 (m, 1Н), 1.29-1.44 (m, 2Н), 1.10-1.27 (m, 2Н).
Пример 175. Синтез соединения 217.
ремешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, растворитель удаляют в вакууме и остаток очи-
щают c помощью ВЭЖХ, что дает соединение 217 (6.7 мг, 81%) в виде трифторацетата.
ЖХ-МС: t удерж=1.17 мин в 3-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=393.0 [М+Н]+.
1H ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 7.48 (dd, J=1.2, 7.8 Гц, 1H), 7.42 (d, J=1.2 Гц, 1H), 7.26 (d, J=7.8 Гц, 1H), 3.34 (s, 3Н), 3.18 (s, 3Н), 3.16-3.04 (m, 3Н), 2.02 (m, 2H), 1.84 (m, 1H), 1.44-1.24 (m, 5H).
Пример 176. Синтез соединения 218.
К раствору соединения 217а (7.5 мг, 0.015 ммоль) в МеОН (0.2 мл) добавляют формиат аммония (2.8 мг, 0.045 ммоль), а затем Pd-C (1 мг). Результирующую смесь нагревают при 120°С в СЕМ микроволновом реакторе в течение 10 мин. Реакционную смесь фильтруют и фильтрат очищают c помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ, что дает соединение 218 (3.8 мг, 59%) в виде трифторацетата.
ЖХ-МС: t удерж=1.07 мин в 3-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=314.0 [М+Н]+.
1H ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 7.38 (m, 2Н), 7.24 (m, 1H), 7.18 (m, 1H), 3.34 (s, 3Н), 3.18 (s, 3Н), 3.14 (m, 3Н), 2.02 (m, 2Н), 1.84 (m, 1H), 1.44-1.24 (m, 5Н).
Кроме того, соединение 218 может быть получено в соответствии со следующей схемой:
К раствору соединения 218а (20 мг, 0.051 ммоль) в МеОН (3 мл) добавляют Et3N (0.1 мл) и Pd/C (10 мг, 10 мас.%). Результирующую смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 ч в атмосфере Н2 (15 psi), ЖХ-МС показала, что реакция завершилась. Реакционную Смесь фильтруют и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают c помощью препаративной ТСХ (CH2Cl2:МеОН=10:1) и препаративной ВЭЖХ, что дает соединение 218 (5.2 мг, 33%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=0.940 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=314.1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 7.25-7.31 (m, 2Н), 7.16-7.20 (t, J=7.2 Гц, 1H), 6.99-7.00 (d, J=7.6 Гц, 1H), 3.36 (s, 3Н), 3.08-3.18 (m, 3Н), 3.04 (s, 3Н), 1.96-2.03 (m, 2Н), 1.84-1.87 (m, 1H), 1.57-1.65 (m, 1H), 1.32-1.45 (m, 2Н), 1.28-1.32 (m, 2Н).
Пример 177. Синтез соединения 219.
Методика получения соединения 219b.
н-BuLi (2.5 М в гексане, 10.8 мл, 27 ммоль) добавляют к раствору соединения 219а (1.7 г, 2 мл, 24 ммоль) в ТГФ (50 мл) при -78°С и реакционную смесь перемешивают при -78°С в течение 30 мин и при 0°С в течение 30 мин. После того как охлаждают до -78°С, реакционную смесь обрабатывают c помощью н-B^SnCl (8.68 г, 7.3 мл, 27 ммоль) и дают нагреться до комнатной температуры в течение более 5 ч. Растворитель удаляют в вакууме и остаток распределяют между диэтиловым эфиром (50 мл) и Н2О (30 мл). Слой диэтилового эфира промывают рассолом (2x30 мл), сушат над безводным Na2SO4, и концентрируют. Флэш-хроматография сырого вещества (Al2O3, ПЭ) дает соединение 219b в виде бесцетного масла (6.5 г, 75%).
Методика получения соединения 219.
К раствору соединения 205а (50 мг, 0.1 ммоль) и соединения 219b (73 мг, 0.2 ммоль) в толуоле (4 мл) добавляют Pd(PPh)2Cl2 (4 мг) в атмосфере N2. Смесь перемешивают при 135°С в течение 45 мин в микроволновой печи. ЖХ-МС показала, что реакция завершилась. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, что дает остаток. Остаток распределяют между EtOAc (10 мл) и водным раствором CsF (4 М, 8 мл). Водный слой экстрагируют c помощью EtOAc (2x 10 мл), объединенные органические слои промывают рассолом (2x 10 мл), сушат над безводным Na2SO4 и концентрируют досуха. Очистка полученного остатка c помощью препаративной ТСХ (CH2Cl2:МеОН=10:1) дает соединение 219 (25 мг, 66%).
ЖХ-МС: t удерж=0.926 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=382.2 [М+Н]+.
1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 7.34-7.36 (d, J=8.8 Гц, 1Н), 7.28-7.30 (d, J=8.0 Гц, 1H), 7.03 (s, 1H), 4.31 (s, 2H), 3.42 (s, 3Н), 3.37 (s, 3H), 3.09-3.16 (m, 3Н), 3.04 (s, 3Н), 1.96-2.03 (m, 2Н), 1.83-1.85 (m, 1H), 1.26-1.39 (m, 5Н).
К раствору соединения 219 (30 мг, 0.079 ммоль) в ТГФ (5 мл) добавляют Pd/C (3 мг, 10 мас.%). Результирующую смесь перемешивают в атмосфере Н2 при комнатной температуре в течение 1 ч, ЖХ-МС
Пример 178. Синтез соединения 220.
показала, что реакция завершилась. Реакционную смесь фильтруют через подушку из целита, и фильтрат концентрируют, что дает остаток, который очищают c помощью препаративной ВЭЖХ, что дает соединение 220 (3.6 мг, 12%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=0.893 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=386.0 [М+Н]+.
1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 7.17-7.19 (d, J=8.0 Гц, 1H), 7.06-7.08 (d, J=7.6 Гц, 1H), 6.80 (s, 1H), 3.34-3.36 (m, 5H), 3.32 (s, 3Н), 3.07-3.12 (m, 1H), 2.97-3.03 (m, 5Н), 2.58-2.60 (t, J=7.6 Гц, 2Н), 1.90-2.00 (m, 2Н), 1.74-1.82 (m, 3Н), 1.52-1.56 (m, 1H), 1.23-1.37 (m, 4Н).
Пример 179. Синтез соединения 221.
Методика получения соединения 221а.
В сухую круглодонную колбу, оборудованную обратным холодильником, загружают соединение 205а (50 мг, 0.1 ммоль), Et3N (5 мл) и DEA (1 мл) в атмосфере N2. К полученному раствору добавляют CuI (1 мг, 0.005 ммоль) и PdCl2(PPh3)2 (3.5 мг, 0.005 ммоль). После того как смесь дегазируют один раз, добавляют соединение 221А (0.057 мл, 0.5 ммоль) и смесь нагревают при 50°С (масляная баня) при перемешивании в течение 12 ч. ЖХ-МС показала, что реакция завершилась. После упаривания остаток ра-пределяют между EtOAc (15 мл) и водой (10 мл) и водный слой экстрагируют c помощью EtOAc (2x10 мл). Объединенные органические слои промывают рассолом (10 мл), сушат над Na2SO4 и концентрируют при пониженном давлении, и сырой продукт очищают c помощью препаративной ТСХ (петролейный эфир:этилацетат=5:1), что дает соединение 221а (40 мг, 80%) в виде твердого вещества белого цвета.
Методика получения соединения 221.
Соединение 221а (20 мг, 0.04 ммоль) растворяют в 1,4-диоксане (3 мл). Смесь перемешивают при 125°С в течение 20 мин в микроволновой печи. ЖХ-МС показала, что реакция завершилась. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают c помощью препаративной ВЭЖХ (основная), что дает соединение 221 (5.1 мг, 32%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=1.195 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=394.2 [М+Н]+.
1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 7.21-7.28 (q, 2H), 6.96 (s, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.04-3.17 (m, 3H), 3.01 (s, 3H), 2.27-2.34 (d, J=8.8 Гц, 2Н), 1.93-2.02 (m, 2Н), 1.82-1.91 (m, 1H), 1.56-1.61 (m, 1H), 1.35-1.43 (m, 2Н), 1.25-1.33 (m, 2Н), 1.02-1.05 (d, J=8.8 Гц, 6Н).
Пример 180. Синтез соединения 222.
Методика получения соединения 222а.
К раствору соединения 221а (20 мг, 0.04 ммоль) в ТГФ (3 мл) добавляют Pd/C (10 мг, 10 мас.%). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере Н2 в течение 1 ч, ЖХ-МС показала, что реакция завершилась. Реакционную смесь фильтруют через слой целита и фильтрат концентрируют до остатка, который очищают c помощью препаративной ТСХ (петролейный
эфир:этилацетат=5:1), что дает соединение 222а (18 мг, 91%) в виде твердого вещества белого цвета. Методика получения соединения 222.
Соединение 222а (18 мг, 0.036 ммоль) растворяют в 1,4-диоксане (3 мл). Смесь перемешивают при 125°С в течение 20 мин в микроволновой печи. ЖХ-МС показала, что реакция завершилась. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают c помощью препаративной ВЭЖХ (основная), что дает соединение 222 (3.1 мг, 22%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=1.243 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=398.3 [М+Щ+.
1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 7.16-7.18 (d, J=7.6 Гц, 1H), 7.06-7.08 (d, J=7.6 Гц, 1H), 6.81 (s, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.08-3.13 (m, 1Н), 3.03 (s, 3Н), 2.97-3.02 (m, 2Н), 2.50-2.54 (t, J=7.6 Гц, 2Н), 1.92-2.03 (m, 2H), 1.78-1.82 (m, 1Н), 1.50-1.57 (m, 4Н), 1.32-1.39 (m, 2Н), 1.22-1.27 (m, 2Н), 1.12-1.19 (m, 2Н), 0.84-0.85 (d, J=6.4 Гц, 6H).
Пример 181. Синтез соединения 223.
Методика получения соединения 221В.
н-BuLi (2.5 М в гексане, 11.88 мл, 29.7 ммоль) добавляют к раствору соединения 221А (2.216 г, 3.175 мл, 27 ммоль) в ТГФ (80 мл) при -78°С, реакционную смесь перемешивают при -78°С в течение 30 мин и при 0°С в течение 30 мин. После чего охлаждают до -78°С, реакционную смесь обрабатывают c помощью н-B^SnCl (9.67 г, 8 мл, 29.7 ммоль), и дают нагреться до комнатной температуры в течение более 5 ч. Растворитель удаляют при пониженном давлении, и остаток распределяют между диэтиловым эфиром (100 мл) и Н2О (3x80 мл). Слой диэтилового эфира промывают рассолом (80 мл), сушат над безводным Na2SO4, и концентрируют. флэш-хроматографичия сырого продукта на Al2O3, элюируя петро-лейным эфиром, дает соединение 221В (9 г, 90%) в виде бесцветного масла.
Методика получения соединения 221b.
К раствору соединения 211а (800 мг, 2.04 ммоль) и соединения 221В (3.79 мг, 10.18 ммоль) в толуоле (25 мл) добавляют Pd(PPh3)2Cl2 (72 мг) в атмосфере N2. Смесь перемешивают при 135°С в течение 45 мин в микроволновой печи. ЖХ-МС показала, что реакция завершилась. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, что дает остаток. Остаток распределяют между EtOAc (100 мл) и водным раствором CsF (4 М, 80 мл). Водный слой экстрагируют c помощью EtOAc (2x100 мл), объединенные органические слои промывают рассолом (2x 100 мл), сушат над безводным Na2SO4 и концентрируют досуха. Очистка полученного остатка c помощью препаративной ТСХ (петролейный эфир:этилацетат=2:1) дает соединение 221b (600 мг, 75%) в виде твердого вещества белого цвета.
Методика получения соединения 221с.
Раствор соединения 221b (600 мг, 1.52 ммоль) и реагент Лоуссона (677 мг, 1.68 ммоль) в сухом толуоле (50 мл) кипятят в течение 5 ч. ЖХ-МС показала, что реакция завершилась, смесь концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают c помощью препаративной ТСХ (петролейный эфир:этилацетат=2:1), что дает соединение 221с (500 мг, 81%) в виде твердого вещества белого цвета.
Методика получения соединений 221, 223 и 224.
Смесь соединения 221с (0.5 г, 1.23 ммоль) и t-бутилгидропероксида (3.4 г, приблизительно 65% раствор в воде, 24.6 ммоль) в NH4OH/MeOH (10/50 мл) перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, ЖХ-МС показала, что реакция завершилась, реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении досуха. Очистка полученного остатка c помощью препаративной ТСХ (CH2Cl2:МеОН=10:1) и препаративной ВЭЖХ (основная) дает соединение 221 (60 мг, 12%, 18.50 мг в
свободной форме) и затем дополнительно отделяют при помощи СФХ, что дает соединение 223 (12.5 мг)
ЖХ-МС: t удерж=1.069 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=394.2 [М+Н]+. ее: 98%; 1H ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 7.23-7.28 (q, J=7.6 Гц, 2Н), 6.95 (s, 1H), 3.35 (s, 3Н), 3.02-3.14 (m, 6Н), 2.28-2.29 (d, J=6.4 Гц, 2Н), 1.83-2.08 (m, 4Н), 1.58-1.66 (m, 1H), 1.26-1.42 (m, 4Н), 1.03-1.06 (d, J=6.8 Гц,
6Н); и
соединение 224 (11.50 мг) в виде твердого вещества белого цвета
ЖХ-МС: t удерж=1.064 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=394.2 [М+Н]+; ее: 98%; 1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 7.12-7.17 (m, 2Н), 6.85 (s, 1H), 3.23 (s, 3Н), 2.87-3.06 (m, 6Н), 2.16-2.17 (d, J=6.4 Гц, 2Н), 1.71-1.90 (m, 4H), 1.45-1.49 (m, 1H), 1.14-1.30 (m, 4Н), 0.87-0.93 (d, J=6.4 Гц, 6Н). Пример 182. Синтез соединения 225.
Методика получения соединения 225b.
К раствору соединения 225а (80 мг, 0.22 ммоль) в ClCH2CH2Cl (8 мл) добавляют Cu(OAc)2-H2O (90 мг, 0.45 ммоль), BiPy (70 мг, 0.45 ммоль), Na2CO3 (60 мг, 0.45 ммоль) и циклопропилбороновую кислоту (20 мг, 0.23 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 70°С на воздухе в течение 6 ч. Смесь гасят насыщенным раствором NH4Cl (3 мл).
Смесь рапределяют между CH2Cl2 (20 мл) и водой (10 мл). Водный слой экстрагируют с помощью CH2Cl2 (2x 10 мл). Объединенные органические слои промывают рассолом (10 мл), сушат над Na2SO4 и концентрируют при пониженном давлении досуха. Остаток очищают c помощью препаративной ТСХ на силикагеле (элюент: петролейный эфир:этилацетат=2:1), что дает соединение 225b (31 мг, 31%) в виде твердого вещества белого цвета.
Методика получения соединения 225с.
Суспензию соединения 225b (28 мг, 0.07 ммоль) и реагента Лоуссона (35 мг, 0.08 моль) в безводном толуоле (10 мл) нагревают при кипячении в течение 2 ч. Смесь концентрируют в вакууме и остаток очищают c помощью препаративной ТСХ на силикагеле (элюент: петролейный эфир:этилацетат=2:1), что дает соединение 225с (13 мг, 45%) в виде твердого вещества белого цвета.
Методика получения соединения 225.
Раствор соединения 225с (13 мг, 0.03 ммоль), t-BuOOH (60 мг, 0.6 ммоль), №г13-Н2О (0.5 мл) в EtOH (2 мл) перемешивают при 20°С в течение 10 ч. Смесь концентрируют в вакууме, что дает остаток, который очищают c помощью препаративной ТСХ на силикагеле (элюент: CH2Cl2:СН3ОН=15:1), что дает соединение 225 (4.2 мг, 30%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=1.06 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=404 [М+Н]+.
1H ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 7.05-7.11 (m, 2Н), 6.76 (s, 1H), 3.20 (s, 3Н), 2.86-3.09 (m, 3Н), 2.42-2.46 (m, 1H), 1.80-1.96 (m, 2H), 1.65-1.67 (m, 1H), 1.47-1.54 (m, 1H), 1.30-1.36 (m, 1H), 1.02-1.28 (m, 4Н), 0.850.95 (m, 2Н), 0.70-0.80 (m, 3Н), 0.61-0.68 (m, 3Н).
По аналогии с синтезом соединения 225 соединение 226а (100 мг, 0.28 ммоль) связывается с цикло-пропилбороновой кислотой (25 мг, 0.3 ммоль), что дает соединение 226b (57 мг, 50%) в виде твердого вещества белого цвета.
Соединение 226b (55 мг, 0.13 ммоль) затем взаимодействует с реагентом Лоуссона (65 мг, 0.716 моль), что дает соединение 226с (26 мг, 36%) в виде твердого вещества желтого цвета, которое превращают в соединение 226 в виде твердого вещества белого цвета (16 мг, 62%).
ЖХ-МС: t удерж=1.55 мин в 3-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=420 [М+Щ+.
1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 7.37-7.40 (m, 1H), 7.21-7.23 (d, J=8.0 Гц, 1Н), 7.07 (s, 1H), 3.34 (s 3Н), 2.95-3.15 (m, 3Н), 2.54-2.58 (m, 1Н), 1.92-2.02 (m, 2Н), 1.72-1.80 (d, 1H), 1.58-1.70 (m, 1H), 1.15-1.40 (m, 4Н), 0.98-2.05 (m, 2Н), 0.84-0.91 (m, 2Н), 0.85-0.92 (m, 1H), 0.75-0.81 (m, 1Н).
Пример 184. Синтез соединения 227.
Суспензию соединения 226 (13 мг, 0.03 ммоль), 3-цианофенилбороновой кислоты (5 мг, 0.03 ммоль), Pd(PPh3)2Cl2 (1 мг, 0.003 ммоль) и Cs2CO3 (0.1 мл, 2N в воде) в 1,4-диоксане (2 мл) нагревают при 120°С в течение 15 мин в СЕМ микроволновом реакторе. Смесь концентрируют в вакууме и остаток очищают c помощью препаративной ВЭЖХ, что дает соединение 227 (0.7 мг, 5%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=1.82 мин в 3-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=439 [М+Н]+.
1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 7.89-7.95 (m, 2Н), 7.56-7.69 (m, 3Н), 7.41-7.43 (m, 1H), 7.23 (s, 1H), 3.36 (s, 3Н), 3.07-3.18 (m, 3Н), 2.57-2.62 (m, 1H), 1.96-2.04 (m, 2Н), 1.80-1.83 (m, 1H), 1.60-1.75 (m, 1H), 1.21-1.41 (m, 5Н), 1.00-1.10 (m, 2Н), 0.75-0.96 (m, 2Н).
Пример 185. Синтез соединения 228.
По аналогии с синтезом соединения 227 соединение 226 (7 мг, 0.017 ммоль) связывается с соединением 228а (3.8 мг, 0.02 ммоль), что дает соединение 228 (8.7 мг, 30%) в виде твердого вещества трифтор-ацетата белого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=0.973 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=485.1 [М+Н]+.
1H ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 8.98 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.66-7.64 (d, J=8.0 Гц, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.45-7.43 (d, J=8.0 Гц, 1H), 3.15-3.04 (d, J=15.6 Гц, 2Н), 2.63 (s, 1H), 1.925 (m, 2H), 1.71 (m, 1H), 1.32 (s, 3Н), 1.28-1.25 (m, 3Н), 1.03 (m, 2Н), 0.91 (m, 1Н), 0.81 (s, 1H).
Методика получения соединения 229а.
К раствору соединения 225а (100 мг, 0.27 ммоль) в ДМФА (5 мл) добавляют K2CO3 (120 мг, 0.8 ммоль) и бромциклобутан (75 мг, 0.55 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 20°С в течение 20 ч. Смесь фильтруют и фильтрат концентрируют в вакууме, что дает остаток, который очищают c помощью препаративной ТСХ (элюент: петролейный эфир:этилацетат=2:1), что дает соединение 229а (81 мг, 73%) в виде твердого вещества белого цвета.
Методика получения соединения 229.
По аналогии с синтезом соединения 225 соединение 229а (80 мг, 0.19 ммоль) взаимодействует с реагентом Лоуссона (82 мг, 0.2 моль), что дает соединение 229b (33 мг, 40%) в виде твердого вещества белого цвета. Соединение 229b (30 мг, 0.07 ммоль) затем превращают в соединение 229 (3.5 мг, 10%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=2.00 мин в 3-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=418 [М+Н]+.
1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 7.42-7.48 (m, 2Н), 7.25-7.29 (d, J=8.4 Гц, 1Н), 3.45 (s, 3H), 3.20-3.32 (m, 3Н), 2.54-2.56 (m, 1H), 2.02-2.19 (m, 3Н), 1.30-1.60 (m, 7Н), 0.99-1.02 (m, 2Н), 0.82-0.84 (m, 2Н), 0.50-0.73
(m, 3Н).
Пример 187. Синтез соединения 230.
Методика получения соединения 230с.
К раствору соединения 230а (17 г, 0.1 моль) и соединения 230b (14.4 г, 0.1 моль) в EtOH (100 мл), добавляют ацетат пиперидиния (1.45 г, 0.01 моль). После добавления реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин и затем охлаждают до 0°С, добавляют порциями NaBH3CN (9.45 г, 0.15 моль) при охлаждении. После добавления смеси дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждают до 0°С и гасят 1 М раствором HCl до прекращения выделения газа. Смесь экстрагируют c помощью EtOAc (3x100 мл), объединенные органические слои упаривают и остаток перекристаллизовывают из МеОН, что дает твердое вещество белого цвета 230с, которое используют непосредственно на следующей стадии.
1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц TMS): 5 7.48 (d, J=8.0 Гц, 2Н), 7.40 (d, J=8.4 Гц, 2Н), 3.71 (t, J=5.2 Гц, 1H), 3.47 (d, J=3.2 Гц, 2Н), 1.70 (s, 3Н), 1.55 (s, 3H).
Методика получения соединения 230d.
Сырой продукт соединение 230с растворяют в пиридине (45 мл) и воде (15 мл). Смесь нагревают при кипячении в течение 2 ч и затем разбавляют водой (100 мл), подкисляют концентрированным раствором HCl до рН 2. Смесь экстрагируют c помощью EtOAc (3x100 мл), объединенные органические слои сушат над безводным Na2SO4, фильтруют и упаривают, что дает соединение 230d (11 г, выход 50% на двух стадиях) в виде твердого вещества белого цвета.
1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц TMS): 5 7.48 (d, J=8.0 Гц, 2Н), 7.26 (d, J=8.0 Гц, 2Н), 2.95 (t, J=7.6 Гц, 2Н), 2.64 (d, J=8.0 Гц, 2H).
Методика получения соединения 230е.
Соединение 230d (9 г, 0.04 моль) добавляют порциями к ClSO3H (100 мл) при охлаждении c помощью бани с ледяной водой. После добавления реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 1.5 ч и затем осторожно выливают в ледяную воду. Смесь экстрагируют c помощью EtOAc (3x200 мл), объединенные органические слои упаривают и остаток очищают c помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир:EtOAc=10:1), что дает соединение 230е (4.44 г, 55%) в виде прозрачного масла.
1H ЯМР (CDCl3 400 МГц TMS): 5 7.95 (s, 1H), 7.77-7.75 (m, 1H), 7.55 (d, J=8.0 Гц, 1H), 3.17-3.14 (m,
2H), 2.72-2.68 (m, 2H).
Методика получения соединения 230f.
Соединение 230е (4.44 г, 22 ммоль), (СН2О)П (3 г, 0.1 моль) и трифторацетат N-метиланилина (7.15 г, 35 ммоль) растворяют в безводном ТГФ (50 мл) в атмосфере азота. Смесь нагревают при кипячении в течение ночи и затем разбавляют водой (~100 мл), экстрагируют c помощью EtOAc (3x100 мл), объединенные органические слои упаривают и остаток очищают c помощью колоночной хроматографии на си-ликагеле (петролейный эфир:EtOAc=10:1), что дает соединение 230f (2.5 г, 54%) в виде жидкости желтого цвета.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц TMS): 5 8.16 (s, 1H), 7.87 (d, J=7.6 Гц, 1Н), 7.65 (d, J=8.0 Гц, 1H), 6.47-6.46 (m, 1H), 5.76 (s, 1H), 3.85 (s, 2H).
Методика получения соединения 230g.
Соединение 230f (2.5 г, 11 ммоль) растворяют в безводном CH2Cl2 (20 мл), раствор охлаждают в бане ацетон/сухой лед. Триметил-(1-метиленаллилокси)силан (1.85 г, 12 ммоль) и позже добавляют BF3-Et2O (0.84 г, 5 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при -78°С в течение 20 мин и затем разбавляют c помощью МеОН (20 мл), после чего нагревают до комнатной температуры, смесь разбавляют водой (50 мл) и экстрагируют c помощью EtOAc (3x50 мл), объединенные органические слои сушат над безводным Na2SO4, фильтруют и упаривают, остаток очищают c помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир:EtOAc=3:1), что дает соединение 230g (400 мг, 13%) в виде твердого вещества белого цвета.
Методика получения соединений 230h и 230i.
Соединение 230g (400 мг, 1.4 ммоль) растворяют в безводном ТГФ (4 мл) в атмосфере азота, охлаждают на бане ацетон-сухой лед, порциями добавляют NaBH4 (32 мг, 0.84 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при -78°С в течение 5 мин и затем гасят c помощью МеОН, после того как нагревают до 0°С, смесь разбавляют c помощью EtOAc, промывают водой, водный слой экстрагируют c помощью EtOAc, объединенные органические слои сушат над Na2SO4, фильтруют и упаривают, сырой продукт содержащий соединение 230h и соединение 230i, который используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
Методика получения соединения 230j.
Сырой продукт, содержащий соединение 230h и соединение 230i, растворяют в безводном ТГФ (5 мл) в атмосфере азота и охлаждают до 0°С, порциями добавляют NaH (168 мг, 2.1 ммоль), спустя 10 мин порциями добавляют MeI (986 мг, 7 ммоль). После добавления реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Смесь гасят путем добавления воды при 0°С и экстрагируют c помощью EtOAc, объединенные органические слои сушат над безводным Na2SO4, фильтруют, упаривают и остаток очищают c помощью препаративной ТСХ (петролейный эфир:EtOAc=4:1),
что дает соединение 230j (100 мг, выход 24% на 2 стадиях) в виде твердого вещества белого цвета. Методика получения соединения 230k.
Соединение 230j (50 мг, 0.17 ммоль), KCN (33 мг, 0.51 ммоль) и (NH4)CO3 (121 мг, 1.26 ммоль) суспендируют в HCONH2 (1.5 мл) и смесь нагревают при 90°С в стальном автоклаве в течение 3 дней. Поле охлаждения до комнатной температуры смесь выливают на колотый лед и перемешивают в течение 20 мин, затем подкисляют концентрированным раствором HCl до рН 2. Выпавшее в осадок твердое вещество собирают путем фильтрации и промывают водой, и затем твердое вещество растворяют в EtOAc и промывают водой, сушат над Na2SO4, фильтруют и упаривают, что дает соединение 230k (35 мг, 59%) в виде твердого вещества желтого цвета.
Методика получения соединения 230.
По аналогии с синтезом соединения 229 соединение 230k (35 мг, 0.1 ммоль) метилируют c помощью MeI (14 мг, 0.1 ммоль), что дает соединение 230l (27 мг, 70%) в виде твердого вещества желтого цвета.
Соединение 230l (27 мг, 0.07 ммоль) взаимодействует с реагентом Лоуссона (40 мг, 0.1 ммоль), что дает соединение 230m (15 мг, 57%), которое превращают в соединение 230 (1.8 мг, 12%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: t удерж =0.925 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=382.1 [М+Н]+.
1H ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 7.59 (d, J=8.0 Гц, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.47 (d, J=8.0 Гц, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.10-3.03 (m, 6H), 2.00-1.89 (м, 2Н), 1.79-1.74 (m, 1Н), 1.38-1.28 (m, 5Н).
19F ЯМР (690-190-1С7 CD3OD 19F): 5 -63.57.
Пример 188. Синтез соединения 231.
231m 231 n 231
Методика получения соединения 231d.
По аналогии с синтезом соединения 230е для соединения 230 соединение 231а (1.0 г, 5.26 ммоль) взаимодействуют с соединением 231А (75 мг, 0.53 ммоль), что дает соединение 231b (0.8 г, 47%) в виде твердого вещества белого цвета, которое непосредственно используют на следующей стадии без очистки.
Соединение 231b (5.0 г, 15.72 ммоль) нагревают в смеси пиридин/Н2О (15 мл/5 мл), что дает соединение 231с (3.0 г, 82%) в виде бесцветного масла.
1Н ЯМР (CDCl3, 300 МГц): 5 7.17 (m, 2Н), 7.07 (m, 2Н), 2.89 (m, 2Н), 2.61 (m, 2Н).
Соединение 231с (4.0 г, 17.09 ммоль) превращают в соединение 231d (1.1 г, 30%) в виде твердого вещества белого цвета.
1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 5 7.49 (s, 1H), 7.43 (m, 1Н), 7.33 (m, 1H), 3.07 (m, 2Н), 2.67 (m, 2Н). Методика получения соединения 231е.
К кипящему раствору соединения 231d (4.7 г, 21.76 ммоль) в безводном толуоле (40 мл) добавляют
Тритон В (2.45 мл, 13.49 ммоль) в атмосфере азота. Кипящий раствор продолжают перемешивать в течение 30 мин, затем добавляют метилакрилат (25 мл, 281.7 ммоль) и результирующий раствор перемешивают при кипячении в течение ночи. Реакционный раствор выливают в воду и экстрагируют c помощью EtOAc (2x 100 мл). Объединенный органический слой сушат над безводным Na2SO4, упаривают при пониженном давлении. Остаток очищают c помощью колоночной хроматографии на силикагеле, что дает соединение 231е (4.0 г, 48%) в виде бесцветного масла. Методика получения соединения 231f.
К раствору соединения 231е (2.6 г, 6.70 ммоль) в 50 мл безводного толуола порциями добавляют NaH (1.07 г, 26.80 ммоль) в атмосфере азота. Смесь нагревают до кипения в течение ночи. Добавляют рассол (10 мл), чтобы погасить реакцию, и смесь экстрагируют c помощью EtOAc (2x 25 мл). Объединенные органические слои сушат над Na2SO4, упаривают при пониженном давлении. Остаток очищают c помощью колоночной хроматографии на силикагеле, что дает соединение 231f (1.2 г, 52%) в виде бесцветного масла.
Методика получения соединения 231g.
К раствору соединения 231f (1.2 г, 3.37 ммоль) в смеси MeOH/H2O (2.4 мл/7.6 мл) добавляют NaOH (0.92 г, 23.02 ммоль). Смесь нагревают при кипячении в течение 1 ч. Затем реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры и экстрагируют c помощью EtOAc (2x 50 мл). Объединенный органический слой сушат, упаривают при пониженном давлении, что дает сырое соединение 231g (0.6 г, сырой), которое используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
Методика получения соединений 231h и 231i.
К раствору соединения 231g (0.6 г, 2.01 ммоль) в 10 мл безводного ТГФ добавляют NaBH4 (22.8 мг, 0.60 ммоль) при -78°С. Смесь перемешивают при -78°С в течение 5 мин и добавляют МеОН (5 мл) и EtOAc (5 мл). Результирующей смеси дают нагреться до комнатной температуры. Добавляют воду (5 мл), органический слой отделяют, сушат и упаривают при пониженном давлении, что дает сырой продукт, содержащий соединение 231h и соединение 231i (0.3 г, сырой), которые используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
Методика получения соединения 231j.
К сырой смеси, содержащей соединение 231h и соединение 231i (0.3 г, 1.00 ммоль), в безводном ТГФ (10 мл) добавляют NaH (160 мг, 4.0 ммоль) при 0°С в атмосфере азота. Смесь перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре и затем добавляют MeI (1.54 г, 10.0 ммоль). Результирующий раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакцию гасят путем добавления рассола (5 мл) и экстрагируют c помощью EtOAc (2x 10 мл). Объединенный органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и упаривают при пониженном давлении, что дает сырое соединение 231j (0.3 г, 96%) в виде твердого вещества белого цвета.
Методика получения соединения 231k.
К раствору соединения 231j (0.3 г, 0.96 ммоль) в 10 мл ацетонитрила добавляют CsF (580 мг, 3.83 ммоль) в атмосфере азота. Смесь перемешивают при 50°С в течение 30 мин, затем добавляют бис-триметилсилилкарбодиимид (712 мг, 3.827 ммоль). Результирующую смесь перемешивают при 50°С в течение 1 ч. Добавляют 5 мл воды, чтобы погасить реакцию и экстрагируют c помощью EtOAc (2x 10 мл). Объединенный органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и упаривают при пониженном давлении, что дает сырое соединение 231k (0.28 г, сырой), которое используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
Методика получения соединения 231l.
К раствору соединения 231k (0.28 г, 0.85 ммоль) в смеси EtOH/H2O (10 мл/10 мл) добавляют KCN (0.22 г, 3.42 ммоль), (№г[4)2СО3 (1.2 г, 11.95 ммоль). Смесь нагревают при 75°С в течение ночи в герметичной трубке. Затем реакцию охлаждают до комнатной температуры, добавляют воду (10 мл) и EtOAc (10 мл). Органический слой отделяют, сушат над безводным сульфатом натрия и упаривают при пониженном давлении. Остаток очищают c помощью препаративной ТСХ, что дает соединение 2311 (0.1 г, 30%) в виде твердого вещества белого цвета.
Методика получения соединения 231m.
К раствору соединения 231l (40 мг, 0.10 ммоль) в безводном толуоле добавляют реагент Лоуссона (46 мг, 0.12 ммоль). Смесь нагревают при 120°С в микроволновом реакторе в течение 30 мин. Затем растворитель упаривают при пониженном давлении и остаток очищают c помощью препаративной ТСХ, что дает соединение 231m (30 мг, 70%) в виде твердого вещества белого цвета.
Методика получения соединения 231n.
К раствору соединения 231m (50 мг, 0.13 ммоль) в 3 мл ДМФА добавляют K2CO (86 мг, 0.63 ммоль). Смесь перемешивают в течение 10 мин при комнатной температуре, затем добавляют MeI (48 мг, 0.31 ммоль). Конечную смесь перемешивают при комнатной температуре и контролируют c помощью препаративной ТСХ. Когда соединение 231m было израсходовано, добавляют рассол (50 мл) и смесь экстрагируют c помощью EtOAc (2x 10 мл). Объединенные органические слои промывают рассолом (5 мл), сушат над безводным сульфатом натрия, упаривают при пониженном давлении. Остаток очищают c по- 171
мощью препаративной ТСХ, что дает соединение 231n (36 мг, 67%) в виде твердого вещества белого
цвета.
Методика получения соединения 231.
К раствору соединения 231n (16 мг, 0.037 ммоль) в NH3/EtOH (3 мл) добавляют NH4I (59 мг, 0.37 ммоль). Смесь нагревают до 120°С в течение 2.5 ч в микроволновом реакторе. Растворитель упаривают при пониженном давлении и остаток очищают c помощью препаративной обращенно-фазовой хроматографии, что дает соединение 231 (13 мг, 87%) в виде твердого вещества серого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=1.579 мин в 3-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=398 [М+Н]+.
1H ЯМР (CD3OD): 5 7.45 (d, J=8.0 Гц, 1Н), 7.26 (m, 2H), 3.34 (s, 3Н), 3.12-3.21 (m, 6H), 1.97-2.10 (m, 2H), 1.82 (m, 1H), 1.39-1.50 (m, 4Н), 1.28-1.35 (m, 1Н).
19F ЯМР (CD3OD): 5 -59.57.
Пример 189. Синтез соединения 232.
Методика получения соединения 232b.
К раствору пирролидина (138 мг, 1.94 ммоль) в толуоле (15 мл) добавляют t-BuONa (186 мг, 1.94 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 5 мин в атмосфере N2 соединение 232а (400 мг, 1.29 ммоль), Pd2(dba)3 (135 мг, 0.13 ммоль) и BINAP (121 мг, 0.19 ммоль) добавляют в атмосфере азота, смесь нагревают при 120°С при перемешивании в течение 1.5 ч в микроволновом реакторе. ЖХ-МС показала, что реакция завершилась. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, что дает остаток, который очищают c помощью препаративной ТСХ (петролейный эфир/этилацетат=3: 1), что дает соединение 232b (370 мг, 91%) в виде твердого вещества желтого цвета.
Методика получения соединения 232.
В соответствии с аналогичным синтетическим методом для I-6, описанным в примере I-2, соединение 232b (300 мг, 1.00 ммоль) конденсируют с образованием гидантоина 232с (100 мг, 27%) в виде твердого вещества белого цвета.
Соединение 232с (100 мг, 0.27 ммоль) взаимодействует с реагентом Лоуссона (109 мг, 0.27 ммоль), что дает соединение 232d (50 мг, 48%) в виде твердого вещества белого цвета.
Затем соединение 232d (20 мг, 0.052 ммоль) диметилируют c помощью MeI (30 мг, 0.21 ммоль), что дает соединение 232е (15 мг, 72%) в виде твердого вещества белого цвета, которое превращают в соединение 232 (2.1 мг, 14%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=0.882 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=383 [М+Н]+.
1H ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 7.09-7.11 (d, J=8.4 Гц, 1H), 6.50-6.52 (d, J=8.0 Гц, 1Н), 6.21 (s, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.27 (s, 1H), 3.21 (s, 3H), 3.15 (m, 1H), 3.05 (s, 3H), 2.91-3.02 (m, 2Н), 1.92-2.00 (m, 5Н), 1.83 (m, 1H), 1.53-1.59 (m, 1H), 1.35-1.42 (m, 2H), 1.22-1.35 (m, 3Н).
В соответствии с аналогичным синтетическим методом для I-4, описанным в примере I-2, соединение 233а (300 мг, 1.15 ммоль) конденсируют, что дает соединение 233b (150 мг, 39%) в виде твердого вещества белого цвета.
Соединение 233b (50 мг, 0.152 ммоль) взаимодействует с реагентом Лоуссона (73.5 мг, 0.182 ммоль), что дает соединение 233с (30 мг, 58%) в виде твердого вещества белого цвета.
Соединение 233с (30 мг, 0.0867 ммоль) диметилируют c помощью иодметана (18.5 мг, 0.130 ммоль) в ДМФА (1 мл), что дает сырое соединение 233d (26 мг, 80%) в виде твердого вещества белого цвета, которое превращают в соединение 233 (2.8 мг, 15%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=0.884 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=344.2 [М+Н]+;
1H ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 7.25 (d, J=8.4 Гц, 1H), 6.93 (dd, J=2.4, 8.4 Гц, 1H), 6.75 (d, J=2.4 Гц, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 3.19 (s, 3Н), 3.15 (m, 1H), 3.01-3.08 (m, 2Н), 1.96-2.10 (m, 2Н), 1.84 (d, 1H), 1.27-1.49 (m, 5Н).
Пример 1-3. Синтез (1г,4г)-6'-гидрокси-4-метоксиспиро[циклогексан-1,2'-инден]-Г(3'Н)-она (1-9).
Методика получения соединения I-8.
К раствору соединения I-7 (500 мг, 1.61 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл), добавляют KOAc (0.46 г, 4.69 ммоль), 4,4,5,5-тетраметил-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксоборолан-2-ил)-1,3,2-диоксоборолан (450 мг, 1.77 ммоль) и PdCl2(dppf) (150 мг, 0.18 ммоль) в атмосфере азота, смесь перемешивают при 100°С в СЕМ микроволновом реакторе в течение 1 ч. ЖХ-МС показала полное расходование соединения I-7. К смеси добавляют воду (5 мл) и осадок отфильтровывают через подушку целита, затем промывают c помощью EtOAc (3x10 мл). Объединенные органические фракции промывают рассолом (20 мл), сушат над Na2SO4 и концентрируют, что дает соединение I-8 (284 мг, 50%) в виде твердого вещества черного цвета, которое используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 5 8.20 (s, 1H), 7.97 (d, J=8.0 Гц, 2Н), 3.41 (s, 3Н), 3.21 (m, 1H), 2.96 (s, 2Н), 2.06 (m, 2Н), 1.64 (m, 2Н), 1.56 (m, 2Н), 1.44 (m, 2Н), 1.31 (s, 12H).
Методика получения соединения I-9.
К раствору соединения I-8 (100 мг, 0.28 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляют НОАс (0.2 мл) и H2O2 (1 мл) в атмосфере азота, смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь гасят путем добавления раствора NaHSO3 (10 мл), и затем экстрагируют c помощью EtOAc (3x10 мл). Объединенные органические слои промывают рассолом (30 мл), сушат над Na2SO4 и концентрируют, что дает сырой продукт, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гек-сан:EtOAc (от 100:10 до 30:10), что дает (1г,4г)-6'-гидрокси-4-метоксиспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'(3'Н)-он (I-9) (50 мг, 72%) в виде масла желтого цвета.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 5 7.24 (s, 1H), 7.10 (d, J=8.0 Гц, 2Н), 3.33 (s, 3Н), 3.26 (m, 1H), 2.86 (s, 2Н), 2.20-2.21 (m, 2Н), 1.68-1.69 (m, 2Н), 1.44-1.65 (m, 2Н), 1.20-1.40 (m, 2Н).
Методика получения соединения 234а.
К раствору соединения I-9 (360 мг, 1.46 ммоль) в ДМФА (2 мл) добавляют K2CO3 (403.5 мг, 2.92 ммоль) и соединение 234А (373.6 мг, 1.60 ммоль), смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение ночи. В реакцию добавляют Н2О (5 мл) и водный слой экстрагируют c помощью EtOAc (3x10 мл). Объединенные органические слои промывают рассолом (30 мл), сушат над Na2SO4 и концентрируют, что дает соединение 234а (320 мг, 66%) в виде твердого вещества белого цвета, которое используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
1Н ЯМР (CDCl3, 300 МГц): 5 7.35 (d, J=8.4 Гц, 1H), 7.28 (d, J=8.0 Гц, 1H), 7.17 (s, 1H), 4.26 (dd, J=8.1, 16.2 Гц, 2Н), 3.41 (s, 3Н), 3.25-3.29 (m, 1H), 2.91 (s, 2Н), 1.97-2.28 (m, 2Н), 1.66-1.89 (m, 2Н), 1.32-1.45 (m, 2Н), 1.23-1.35 (m, 2Н).
Методика получения соединения 234b.
В стальной автоклав загружают смесь соединения 234а (320 мг, 0.97 ммоль), KCN (126.8 мг, 1.95 ммоль), (№г14)2СО3 (702.4 мг, 7.31 ммоль) и формальдегид (20 мл). Смесь нагревают при 100°С в течение 72 ч. Реакционную смесь охлаждают и выливают на лед. Смесь фильтруют, чтобы собрать твердое вещество, которое растворяют в этилацетате (100 мл) и промывают водой (2x 50 мл). Объединенные органические слои сушат над Na2SO4 и концентрируют, что дает сырой продукт, который очищают c помощью препаративной ТСХ, элюируя смесью гексан:EtOAc=1:1, что дает соединение 234b (90 мг, 23%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=1.080 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=399.1 [M+H]+.
Методика получения соединения 234с.
К раствору соединения 234b (70 мг, 0.17 ммоль) в безводном толуоле (2 мл) добавляют реагент Лоуссона (71 мг, 0.17 ммоль) в атмосфере азота, смесь перемешивают при 110°С в течние 3 ч. Растворитель удаляют в вакууме, что дает сырой продукт, который очищают c помощью препаративной ТСХ, элюируя смесью гексан:EtOAc=3:1, что дает соединение 234с (40 мг, 57%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=1.165 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=415.1 [M+H]+.
Методика получения соединения 234d.
К раствору соединения 234с (40 мг, 0.096 ммоль) в CH3CN (2 мл) добавляют K2CO3 (53.2 мг, 0.39 ммоль). После перемешивания в течение 5 мин добавляют MeI (56.8 мг, 0.39 ммоль) и реакционную смесь нагревают при 60°С в течение 10 мин и при 100°С в течение еще 10 мин в СЕМ микроволновом реакторе. Смесь фильтруют через слой целита и фильтрат концентрируют в вакууме, остаток очищают c помощью препаративной ТСХ, элюируя смесью гексан:EtOAc=3:1, что дает соединение 234d (30 мг, 70%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=1.397 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=443.1 [М+Н]+.
Методика получения соединения 234.
Раствор соединения 234d (30 мг, 0.067 ммоль), NH4I (97.3 мг, 0.67 ммоль) в смеси NH3-EtOH (2 мл, 5N) нагревают при 120°С в СЕМ микроволновом реакторе в течение 3 ч. После охлаждения смесь концентрируют в вакууме и остаток очищают c помощью препаративной ТСХ, элюируя смесью дихлорме-тан:метанол=10:1 и c помощью препаративной обращенно-фазовой хроматографии, что дает соединение 234 (2.4 мг, 8%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=1.406 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=412.2 [М+Н]+.
1H ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 7.39 (d, J=8.0 Гц, 1H), 6.92 (d, J=6.4 Гц, 1Н), 6.90 (s, 1H), 4.50 (dd, J=8.4, 15.6 Гц, 2Н), 3.40 (s, 3H), 3.35 (m, 1H), 3.14-3.27 (m, 2Н), 3.03 (s, 3Н), 1.97-2.16 (m, 2Н), 1.62-1.84 (m, 2Н), 1.36-1.42 (m, 2Н), 1.27-1.36 (m, 2Н).
Пример 192. Синтез соединения 235.
Методика получения соединения 235b.
К раствору соединения 235а (100 мг, 0.3 ммоль) в ДМФА (5 мл) добавляют соединение 235А (104.8 мг, 0.45 ммоль) и K2CO3 (117 мг, 0.45 моль). После добавления смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение ночи. Смесь концентрируют в вакууме и остаток очищают c помощью препаративной ТСХ (петролейный эфир:EtOAc=1:1), что дает соединение 235b с чистотой 49% (10.0 мг, 28%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=0.80 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=402.2 [М+Н]+.
Методика получения соединения 235с.
К смеси соединения 235b (30.0 мг, 0.07 ммоль) в толуоле (2 мл) добавляют реагент Лоуссона (30.0 мг, 0.07 ммоль). Смесь нагревают до 130°С в СЕМ микроволновом реакторе в течение 1 ч. После охлаждения осадок отфильтровывают и промывают этилацетатом (40 млх2). Фильтрат и промывки концентрируют в вакууме и остаток очищают c помощью препаративной ТСХ (CH3Cl2:МеОН=10:1), что дает соединение 235с с чистотой 80% (10.0 мг, 33%) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=0.888 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=418.2 [М+Н]+.
Методика получения соединения 235.
К раствору соединения 235с (10 мг, 0.023 ммоль) в EtOH (4 мл) добавляют NH3H2O (1 мл) и трет-бутилгидропероксид (0.20 г, 2.22 моль). После добавления смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение ночи. Смесь концентрируют в вакууме и остаток очищают c помощью препаративной ВЭЖХ, что дает соединение 235 с чистотой 93% (8.0 мг, 74%) в виде твердого вещества белого
цвета.
ЖХ-МС: t удерж=0.823 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=401.2 [М+Н]+.
1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 5 7.35-7.33 (d, J=8.0 Гц, 1H), 7.07-7.04 (m, 1H), 6.909-6.904 (d, J=2.4 Гц, 1H), 4.35-4.31 (m, 2Н), 3.60-3.58 (m, 2Н), 3.36 (s, 3Н), 3.21 (s, 3Н), 3.18-3.08 (m, 3Н), 2.98 (s, 6Н), 2.09-2.03 (m, 2Н), 1.89-1.83 (m, 1H), 1.47-1.26 (m, 5Н).
Пример 193. Синтез соединения 236.
По аналогии с синтезом соединения 235 соединение 235а (50 мг, 0.15 ммоль) алкилируют c помощью соединения 236А (33.5 мг, 0.225 ммоль), что дает соединение 236а с чистотой 84% (60.0 мг, 94%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=1.113 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=399.2 [М+Н]+.
Соединение 236а (60 мг, 0.15 ммоль) затем взаимодействует с реагентом Лоуссона (60.0 г, 0.15 ммоль), что дает соединение 236b с чистотой 80% (38.0 мг, 62%) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=1.416 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=415.1 [М+Н]+.
Соединение 236b (38 мг, 0.09 ммоль), наконец, превращают в соединение 236 (6.3 мг, 16%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=1.117 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=398.2 [М+Н]+.
1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 7.16-7.14 (d, J=8.0 Гц, 1Н), 7.071-7.045 (m, 1H), 6.90 (m, 1Н), 4.73 (s, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.14 (m, 1H), 3.02 (s, 3Н), 2.97 (m, 2Н), 2.03-1.80 (m, 5Н), 1.61 (m, 3Н), 1.39-1.23 (m, 4Н).
Пример 194. Синтез соединения 237.
По аналогии с синтезом соединения 235 соединение 235а (57 мг, 0.172 ммоль) алкилируют c помощью соединения 237А (34 мг, 0.258 ммоль) в Cs2CO3 (84 мг, 0.258 ммоль), что дает соединение 235b (32
мг, 48%).
И соединение 235b (32 мг, 0.082 ммоль) взаимодействует с реагентом Лоуссона (50 мг, 0.124 ммоль), что дает соединение 235с (32 мг, 94%), которое превращают в соединение 235 (2.9 мг, 10%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=0.994 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=388 [М+Н]+.
1Н ЯМР (CD3OD, 300 МГц): 5 7.28 (d, J=9.0 Гц, 1H), 6.94 (d, J=9.0 Гц, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.09 (s, 2H), 3.73 (m, 2Н), 3.41 (s, 3Н), 3.31-3.35 (т 3Н), 3.19 (s, 4Н), 3.01-3.13 (m, 2Н), 2.01-2.03 (m, 2Н), 1.86 (m, 2Н), 1.27-1.44 (m, 5Н).
Пример 195. Синтез соединения 238.
Методика получения соединения 238а.
К смеси соединения 235а (40 мг, 0.12 ммоль), соединения 238А (40 мг, 0.24 ммоль), Et3N (0.1 мл, 0.6 ммоль) в безводном CH2Cl2 (10 мл) добавляют молекулярные сита (40 мг) и Cu(OAc)2 (44 мг, 0.24 ммоль) при комнатной температуре. Результирующую суспензию перемешивают при комнатной температуре в атмосфере О2 в течение ночи. Смесь разбавляют c помощью EtOAc (20 мл) и фильтруют через подушку целита. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении, что дает остаток, который очищают c помощью препаративной ТСХ, используя петролейный эфир:этилацетат (3:1), что дает соединение 238а (20 мг, 45%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=1.321 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=437 [М+Н]+.
Методика получения соединения 238.
Суспензию соединения 238а (30 мг, 0.068 ммоль) и реагент Лоуссона (31 мг, 0.075 ммоль) в сухом толуоле (3 мл) нагревают при 120°С в течение 45 мин в СЕМ микроволновом реакторе. Смесь концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают c помощью препаративной ТСХ (петролейный эфир:этилацетат=5:1), что дает соединение 238b (15 мг, 50% чистота) в виде твердого вещества желтого
цвета.
ЖХ-МС: t удерж=1.435 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=453.1 [М+Щ+.
Смесь соединения 238b (15 мг, 0.033 ммоль), t-BuOOH (80 мг, 0.887 ммоль) в аммиаке (3 мл) и метаноле (1 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь концентрируют при пониженном давлении до остатка, который очищают c помощью кислотной препаративной ВЭЖХ, что дает соединение 238 (3.5 мг, 30%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=1.000 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=436 [М+Н]+.
1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 7.28 (d, J=8.0 Гц, 1H), 7.20 (t, J=8.6 Гц, 1H), 6.92 (dd, J=8.4 Гц, 2.8, 1H), 6.66 (d, J=7.2 Гц, 1H), 6.59 (s, 1Н), 6.50 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 3.75 (s, 3Н), 3.36 (s, 3Н), 3.14 (d, J=9.6 Гц, 1H), 3.08 (s, 1H), 3.05 (s, 1H), 3.01 (s, 1H), 2.01 (m, 2Н), 1.85 (m, 1H), 1.62 (m, 1H), 1.39 (m, 4Н).
Пример 196. Синтез соединения 239.
Методика получения соединения 239а.
К суспензии соединение 239А (70 мг, 0.816 ммоль), соединения I-9 (100 мг, 0.408 ммоль) и Na2CO3 (71 мг, 0.816 ммоль) в толуоле (2 мл) добавляют суспензию Cu(OAc)2 (74 мг, 0.408 ммоль) и пиридина (33 мг, 0.408 ммоль) в горячем толуоле (4 мл). Реакционную смесь нагревают до 70°С и перемешивают в течение ночи на воздухе. Результирующую смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют насыщенный водный раствор NH4Cl, а затем воду. Органический слой отделяют и водный слой экстрагируют c помощью CH2Cl2. Объединенные органические слои промывают рассолом, сушат над Na2SO4 и концентрируют, что дает остаток, который очищают c помощью препаративной ТСХ (петролейный эфир:EtOAc=3:1), что дает соединение 239а (15 мг, 13%) в виде твердого вещества белого цвета.
1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 5 7.38 (s, 1H), 7.26 (d, J=8.8 Гц 1H), 7.14 (m, 1H), 3.69 (m, 1H), 3.33 (s, 3Н), 3.21 (m, 1Н), 2.89 (s, 2Н), 2.09 (m, 2Н), 1.70 (m, 2H), 1.44 (m, 2Н), 1.28 (m, 3Н), 0.73 (m, 2Н), 0.68 (m,
2Н).
Методика получения соединения 239b.
К раствору соединения 239а (150 мг, 0.524 ммоль) в сухом CH3CN (2 мл) добавляют CsF (239 мг, 1.573 ммоль) в атмосфере N2. Реакционную смесь нагревают при 50°С в течение 15 мин и добавляют бис-триметилсилилкарбодиимид (0.59 мл, 2.62 ммоль). Конечную реакционную смесь перемешивают при 50°С в течение ночи. Реакцию охлаждают до комнатной температуры и гасят водой (10 мл), экстрагируют c помощью EtOAc (10 млх3). Органический слой промывают рассолом, сушат над Na2SO4 и концентрируют, что дает соединение 239b (120 мг, сырой), которое используют на следующей стадии.
Методика получения соединения 239с.
В герметизируемую ампулу объемом 30 мл добавляют соединение 239b (120 мг, 0.387 ммоль), KCN (101 мг, 1.548 ммоль) и (NH4)2CO3 (376 мг, 3.87 ммоль). К этим твердым веществам добавляют H2O (2 мл) и EtOH (2 мл). Ампулу герметизируют и нагревают на масляной бане при 75°С в течение ночи. Реакцию охлаждают до комнатной температуры и добавляют воду. Смесь экстрагируют c помощью EtOAc (20 млх3). Органический слой промывают водой, рассолом, сушат над Na2SO4 и концентрируют, что дает соединение 239с (138 мг, 100%) в виде твердого вещества желтого цвета.
Методика получения соединения 239.
По аналогии с синтезом соединения 229 соединение 239с (138 мг, 0.387 ммоль) метилируют c помощью MeI (55 мг, 0.387 ммоль), что дает соединение 239d (100 мг, 70%) в виде твердого вещества бело-
го цвета.
Соединение 239d (100 мг, 0.27 ммоль) в сухом толуоле (3 мл) взаимодействует с реагентом Лоуссо
на (164 мг, 0.405 ммоль), что дает соединение 239е (60 мг, 58%) в виде твердого вещества белого цвета, которое превращают в соединение 239 (8.5 мг, 15%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=1.040 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=370 [М+Н]+.
1Н ЯМР (CD3OD, 300 МГц): 5 7.25 (d, J=8.1 Гц, 1H), 7.05 (d, J=8.4 Гц, 1H), 6.85 (s, 1H), 3.74 (m, 1Н), 3.33 (s, 1Н), 3.11 (m, 4Н), 3.04 (m, 3Н), 2.04 (m, 2Н), 1.83 (m, 1Н), 1.42-1.25 (m, 3Н), 0.75-0.58 (m, 4Н).
Пример 197. Синтез соединения 240.
Методика получения соединения 240b.
К раствору соединения 235а (80 мг, 0.242 ммоль) в сухом толуоле (2 мл) добавляют реагент Лоус-сона (118 мг, 0.291 ммоль) в атмосфере N2. Реакционную смесь нагревают в СЕМ микроволновом реакторе при 130°С в течение 60 мин. Растворитель удаляют при пониженном давлении и остаток очищают c помощью препаративной ТСХ (CH2Cl2:МеОН=10:1), что дает соединение 240b (20 мг, 24%) в виде твердого вещества белого цвета.
Методика получения соединения 240с.
К раствору соединения 240b (30 мг, 0.0865 ммоль) в ДМФА (2 мл) добавляют NaH (13 мг, 0.346 ммоль) при 0°С. После перемешивания в течение 1 ч добавляют соединение 240А (43 мг, 0.259 ммоль) и реакцию перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию гасят водой (15 мл), экстрагируют c помощью EtOAc (10 млх3). Органический слой промывают рассолом, сушат над Na2SO4 и концентрируют, что дает остаток, который очищают c помощью препаративной ТСХ (петролейный эфир:EtOAc=3:1), что дает соединение 240с (30 мг, грязный) в виде масла.
Методика получения соединения 240.
К раствору соединения 240с (15 мг, 0.031 ммоль) в NH3/EtOH (2 мл) добавляют NH4I (46 мг, 0.31 ммоль). Реакционную смесь нагревают в СЕМ микроволновом реакторе при 120°С в течение 2 ч. Растворитель удаляют при пониженном давлении и остаток очищают c помощью препаративной ВЭЖХ, что дает соединение 240 (2.0 мг, 17%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=1.017 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=498 [М+Н]+.
1H ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 7.15 (d, J=8.0 Гц, 1H), 6.82 (d, J=6.0 Гц, 1H), 6.68 (s, 1H), 3.92 (m, 2H), 3.23 (s, 3Н), 3.09 (s, 3Н), 2.97 (m, 3Н), 1.95 (m, 2Н), 1.73 (m, 1H), 1.54 (m, 2Н), 1.38-1.23 (m, 4Н), 1.27 (m, 1Н), 0.75 (m, 1H), 0.36 (m, 2Н), 0.05 (m, 2Н).
Методика получения соединений 241а и 241b.
Смесь соединения 235а (80 мг, 0.19 ммоль), соединения 241А (98 мг, 0.38 ммоль) и Cs2CO3 (93 мг, 0.29 ммоль) в сухом DMSO (1.5 мл) нагревают при 50°С в течение ночи. ЖХ-МС показала завершение реакции. Поле охлаждения до комнатной температуры, добавляют воду (10 мл) и CH2Cl2 (10 мл) и смесь перемешивают в течение 15 мин.
Органический слой отделяют и водную фазу экстрагируют c помощью CH2Cl2 (10 млх3). Объединенные органические слои промывают водой, рассолом, сушат над Na2SO4 и концентрируют, что дает остаток, который очищают c помощью препаративной ТСХ (петролейный эфир:EtOAc=3:1), что дает смесь соединения 241а и 241b (70 мг, 60%) в виде твердого вещества белого цвета.
Методика получения соединения 241b.
Раствор соединений 241а и 241b (70 мг, 0.157 ммоль) в НОАс (2 мл) нагревают до 50°С. К раствору порциями добавляют пыль Zn (31 мг, 0.471 ммоль) в атмосфере N2. После перемешивания при 70°С в течение ночи добавляют воду (10 мл) и CH2Cl2 (10 мл) и смесь перемешивают в течение 30 мин. Органический слой отделяют и водную фазу экстрагируют c помощью CH2Cl2 (10 млх3). Объединенные органические слои промывают водой, рассолом, сушат над Na2SO4 и концентрируют, что дает остаток, который очищают c помощью препаративной ТСХ (петролейный эфир:EtOAc=1:1), что дает соединение 241b (20 мг, 29%) в виде твердого вещества белого цвета.
1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 5 12.4 (d, J=8.4 Гц, 1H), 7.08 (d, J=8.4 Гц, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.96-5.68 (m, 1H), 5.51 (d, 1H), 3.29 (s, 3Н), 3.12 (m, 3Н), 2.96 (s, 3Н), 2.04 (m, 1H), 1.93 (m, 2Н), 1.38 (m, 1H), 1.27 (m, 4Н), 1.19 (m, 1H).
Методика получения соединения 241с.
К раствору соединения 241b (40 мг, 0.093 ммоль) в сухом толуоле (2.5 мл) добавляют реагент Лоус-сона (56 мг, 0.140 ммоль) в атмосфере N2. Реакционную смесь нагревают в СЕМ микроволновом реакторе при 130°С в течение 1 ч. Растворитель удаляют при пониженном давлении и остаток очищают c помощью препаративной ТСХ (петролейный эфир:EtOAc=3:1), что дает соединение 241с (30 мг, 71%) в виде твердого вещества белого цвета.
Методика получения соединения 241.
К раствору соединения 241с (30 мг, 0.067 ммоль) в МеОН (3 мл) и NH3-H2O (0.6 мл) добавляют t-BuOOH (197 мг, 13.5 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляют и остаток очищают c помощью препаративной ВЭЖХ, что дает соединение 241 (9 мг, 31%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=1.063 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=430 [М+Н]+.
1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 7.43 (d, J=8.0 Гц, 1H), 7.25 (d, J=8.0 Гц, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.42-6.06 (tt, 1H), 3.43 (s, 3Н), 3.22-3.13 (m, 6Н), 2.15 (m, 2Н), 1.84 (m, 1Н), 1.48 (m, 3Н), 1.41-1.22 (m, 2Н).
19F ЯМР (CD3OD 19F 400 МГц): 5 -89.826, -139.278.
Методика получения соединений 242 и 243.
Соединение 241 (80 мг, 0.186 ммоль) отделяют c помощью СФХ, что дает соединение 243 (15 мг, 19%), ЖХ-МС: t удерж=0.899 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=430 [М+Н]+.
1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 7.36 (d, J=8.0 Гц, 1H), 7.13 (d, J=8.0 Гц, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.41-6.15 (t,
J=52.8 Гц 1H), 3.36 (s, 3Н), 3.15-3.13 (m, 3Н), 3.06 (s, 3Н), 2.02 (m, 2Н), 1.86 (m, 1H), 1.66 (m, 1H), 1.41 (m, 2Н), 1.29 (m, 2Н).
19F ЯМР (CD3OD 19F 400 МГц): 5 -89.925, -139.348; ее%: 100%; и соединение 242 (30 мг, 38%) в виде твердых веществ белого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=0.893 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=430 [М+Н]+.
1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 7.25 (d, J=8.4 Гц, 1H), 7.02 (d, J=8.0 Гц, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.17-6.03 (t, J=52.8 Гц, 1H), 3.27 (s, 3Н), 3.05-3.98 (m, 3Н), 2.95 (s, 3Н), 1.89 (m, 2Н), 1.71 (m, 1H), 1.51 (m, 1H), 1.27 (m, 2Н), 1.16 (m, 2H).
19F ЯМР (CD3OD 19F 400 МГц):5 -89.918, -139.343; ее%: 100%.
Пример 199. Синтез соединений 244, 245 и 246.
Методика получения соединения 244а.
К раствору соединения I-9 (380 мг, 1.53 ммоль) в ДМФА (5 мл) добавляют K2CO3 (422.2 мг, 3.06 ммоль) и соединение 244А (249.2 мг, 1.84 ммоль), смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение ночи. В реакцию добавляют Н2О (10 мл) и водный слой экстрагируют c помощью EtOAc (10 млх3). Объединенные органические слои промывают рассолом (30 мл), сушат над Na2SO4 и концентрируют, что дает соединение 244а (380 мг, 67%) в виде твердого вещества белого цвета, которое используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 5 7.27 (d, J=8.4 Гц, 1H), 7.23 (d, J=7.6 Гц, 1H), 7.19 (s, 1H), 3.69 (d, J=6.8 Гц, 2Н), 3.42 (s, 3Н), 3.27-3.37 (m, 1H), 2.90 (s, 2Н), 1.97-2.09 (m, 2Н), 1.65-1.72 (m, 2Н), 1.48-1.55 (m, 2Н), 1.34-1.43 (m, 2Н), 1.27-1.34 (m, 1Н), 0.79-0.80 (m, 2Н), 0.28-0.32 (m, 2Н).
Методика получения соединения 244.
В соответствии с аналогичным синтетическим методом для I-6, описанным в примере I-2, соединение 244а (380 мг, 1.26 ммоль) конденсируют в гидантоин 244b (70 мг, 18%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=1.191 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=371.2 [М+Щ+.
Соединение 244b (50 мг, 0.13 ммоль) взаимодействует с реагентом Лоуссона (60 мг, 0.14 ммоль) в атмосфере N2, что дает соединение 244с (30 мг, 57%) в виде твердого вещества белого цвета, которое метилируют c помощью MeI (45.6 мг, 0.31 ммоль), что дает соединение 244d (20 мг, 65%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=1.412 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=415.2 [М+Н]+.
Наконец, соединение 244d (20 мг, 0.046 ммоль) превращают в соединение 244 (2.4 мг, 5%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=1.678 мин в 3-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=384.2 [М+Н]+.
1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 7.18 (d, J=8.0 Гц, 1H), 6.83 (d, J=8.4 Гц, 1H), 6.51 (s, 1H), 3.77 (d, J=6.8 Гц, 2Н), 3.35 (s, 3H), 3.27 (m, 1H), 3.27-3.15 (m, 2Н), 3.06 (s, 3Н), 2.01-1.94 (m, 2Н), 1.94-1.84 (m, 2H), 1.591.50 (m, 1H), 1.50-1.39 (m, 2Н), 1.39-1.29 (m, 2Н), 0.61-0.60 (m, 2Н), 0.34-0.31 (m, 2Н).
Соединение 244 (~400 мг) очищают c помощью СФХ, что дает соединение 245 (133.7 мг, 27%).
ЖХ-МС: t удерж=0.833 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=384.1 [М+Н]+. СФХ: t удерж=5.82 мин в 16-минутной хроматографии, ее%=100%.
1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 7.17-7.15 (d, J=8.0 Гц, 1H), 6.81-6.79 (dd, J=2.4, 8.0 Гц, 1H), 6.50 (s, 1H), 3.78 (d, J=8.0 Гц, 2Н), 3.34 (s, 3Н), 3.27-3.12 (m, 1H), 3.04 (m, 4Н), 2.97-2.93 (d, J=15.6 Гц, 1Н), 2.011.96 (m, 2Н), 1.93-1.82 (m, 1H), 1.70-1.50 (m, 1H), 1.35-1.31 (m, 2Н), 1.31-1.28 (m, 3Н), 0.61-0.60 (m, 2Н),
0.36-0.35 (m, 2Н).
И соединение 246 (144 мг, 29%) в виде твердых веществ белого цвета; ЖХ-МС: t удерж = 1.080 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=384.3 [М+Н]+. СФХ: t удерж=9.28 мин в 16-минутной хроматографии, ее%=99%.
1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 7.17-7.15 (d, J=8.0 Гц, 1H), 6.81-6.79 (dd, J=2.4, 8.0 Гц, 1H), 6.50 (s, 1Н), 3.78 (d, J=8.0 Гц, 2Н), 3.34 (s, 3Н), 3.27-3.12 (m, 1Н), 3.04 (m, 4Н), 2.97-2.93 (d, J=15.6 Гц, 1H), 2.011.96 (m, 2Н), 1.93-1.82 (m, 1H), 1.70-1.50 (m, 1H), 1.35-1.31 (m, 2Н), 1.31-1.28 (m, 3Н), 0.61-0.60 (m, 2Н),
0.36-0.35 (m, 2Н).
Пример 200. Синтез соединения 247.
Методика получения соединения 247а.
К раствору соединения I-9 (1.0 г, 4.06 ммоль) в ДМФА (15 мл) добавляют K2CO3 (0.62 г, 4.47 моль). Смесь барботируют c помощью потока хлордифторметана при 85°С в течение 6 ч. Добавляют воду (10 мл) и экстрагируют c помощью EtOAc (2х 15 мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным водным раствором NH4Cl (2х 10 мл), сушат над Na2SO4 и упаривают в вакууме, что дает сырое вещество. Сырое вещество очищают c помощью препаративной ТСХ (гексан:EtOAc=5:1), что дает соединение 247а (420 мг, 35%) в виде твердого вещества белого цвета.
Методика получения соединения 247.
В соответствии с аналогичным синтетическим методом для соединения I-6, описанным в примере I-2, соединение 247а (420 мг, 1.42 ммоль) конденсируют в гидантоин 247b (45 мг, 8%) в виде твердого вещества белого цвета. И соединение 247b (40 мг, 0.11 ммоль) взаимодействует с реагентом Лоуссона (53 мг, 0.13 ммоль), что дает соединение 247с (36 мг, 85%) в виде твердого вещества белого цвета.
Соединение 247с (36 мг, 0.094 ммоль) затем диметилируют c помощью иодметана (20 мг, 0.14 ммоль) в ДМФА (1 мл), что дает соединение 247d (21 мг, 54%) в виде твердого вещества белого цвета, которое превращают в соединение 247 (6.1 мг, 31%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=1.008 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=380 [МН-Щ+.
1Н ЯМР (CD3OD 1H): 5 7.32 (d, J=8.4 Гц, 1H), 7.08 (dd, J=2.4, 8.0 Гц, 1Н), 6.98 (d, J=2.4 Гц, 1H), 6.526.89 (m, 1H), 3.28 (s, 3H), 3.12 (s, 3Н), 3.09 (m, 1Н), 3.00-3.07 (m, 2H), 1.92-2.01 (m, 2H), 1.77 (m, 1H), 1.201.42 (m, 5H).
19F ЯМР (CD3OD 19F): 5 -83.426.
Методика получения соединения 248а.
Суспензию соединения I-9 (247 мг, 2.03 ммоль), 248А (500 мг, 2.03 ммоль), Cu(OAc)2 (737 мг, 4.06 ммоль), Et3N (1.42 мл, 10.05 ммоль) и молекулярных сит (200 мг) в безводном CH2Cl2 (20 мл) перемешивают на воздухе при комнатной температуре в течение ночи. Смесь фильтруют и фильтрат концентрируют. Остаток очищают c помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир:этилацетат=10:1), что дает соединение 248а (0.45 г, 85%) в виде масла коричневого цвета.
Методика получения соединения 248b.
Стальной автоклав заполняют смесью соединения 248а (450 мг, 1.4 ммоль), KCN (180 мг, 2.8 ммоль), (№г[4)2СО3 (1.1 г, 11.3 ммоль) и формальдегида (15 мл). Смесь нагревают при 120°С в течение 72 ч. Реакционную смесь затем охлаждают и выливают на лед. После подкисления концентрированной HCl (20 мл) смесь фильтруют, что дает твердое вещество, которое растворяют в этилацетате (600 мл) и промывают водой (2х 150 мл). Объединенные органические слои сушат над Na2SO4 и концентрируют при пониженном давлении досуха. Сырой продукт очищают путем перекристаллизации из этилацетата, что дает соединение 248b (0.18 г, 33%) в виде твердого вещества черного цвета.
Методика получения соединения 248с.
К раствору соединения 248b (180 мг, 0.46 ммоль) в CH3CN (3.0 мл) добавляют K2CO3 (100 мг, 0.69 ммоль). После перемешивания в течение 5 мин добавляют MeI (98 мг, 0.60 ммоль) и реакционную смесь нагревают при 80°С в течение 35 мин в микроволновом реакторе. Смесь фильтруют и фильтрат концентрируют при пониженном давлении, что дает соединение 248с (120 мг, 87%) в виде твердого вещества желтого цвета, которое непосредственно используют на следующей стадии без очистки.
Методика получения соединения 248d.
Суспензию соединения 248с (120 мг, 0.29 ммоль) и реагента Лоуссона (143 мг, 0.35 ммоль) в безводном толуоле (3 мл) нагревают при 120°С в течение 45 мин в СЕМ микроволновом реакторе. Смесь концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают c помощью препаративной ТСХ (петро-лейный эфир:этилацетат=3:1), что дает соединение 248d (60 мг, 90%) в виде твердого вещества желтого цвета.
Методика получения соединения 248.
Раствор соединения 248d (60 мг, 0.14 ммоль), t-BuOOH (255 мг, 2.84 ммоль) в растворе NH4OH/MeOH (2 мл/5 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляют упариванием, что дает остаток, который очищают c помощью препаративной обращенно-фазовой хроматографии (кислотная), что дает соединение 248 (17.2 мг, 30%) (трифторацетат) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=0.967 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=406.0 [М+Н]+. 1Н ЯМР (CD3OD, 300 МГц): 5 7.37-7.30 (t, J=5.7 Гц, 3H), 7.14-7.09 (t, J=6.3 Гц, 1H), 7.01-6.91 (m, 4H), 3.42 (s, 3Н), 3.19 (s, 4Н), 3.15-3.12 (d, J=6.3 Гц, 2Н), 2.09-2.04 (m, 2H), 1.88-1.84 (m, 1H), 1.51-1.29 (m,
5Н).
Методика получения соединения 249b.
Круглодонную колбу объемом 1000 мл заполняют 4-фтор-2,3-дигидро-1Н-инден-1-оном (249а) (5.04 г, 33.6 ммоль), параформальдегидом (10.08 г, 336 ммоль), фенилбороновой кислотой (4.92 г, 40.3 ммоль), а затем толуолом (235 мл), к суспензии добавляют TFA (2.6 мл, 33.6 ммоль), и результирующую суспензию кипятят в течение 4 ч, что приводит к прозрачному желтоватому раствору. Раствор охлаждают до комнатной температуры, и рН доводят до 7-8 путем добавления насыщенного раствора NaHCO3. После экстракции этилацетатом органические слои объединяют и упаривают. Остаток очищают c помощью флэш-хроматографии (от 0 до 30% EtOAc/гексан), что дает 4-фтор-2-метилен-2,3-дигидро-1Н-инден-1-он (249b) (3.91 г, 72%).
ЖХ-МС: t удерж=1.49 мин в 3-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=163 [М+Н]+.
Методика получения соединения 249с.
К раствору 4-фтор-2-метилен-2,3-дигидро-1Н-инден-1-она (249b) (3.71 г, 22.9 ммоль) и (бута-1,3-диен-2-илокси)триметилсилана (5.2 мл, 29.8 ммоль) в DCM (200 мл) при 0°С, по каплям добавляют BF3-Et2O (0.5 мл). Результирующий раствор перемешивают при 0°С в течение еще 30 мин, гасят c помощью МеОН (0.3 мл), нагревают до комнатной температуры, подкисляют 2N водным раствором HCl (15 мл) и экстрагируют c помощью DCM (10 млх4). Объединенные органические слои сушат над Na2SO4, фильтруют, упаривают и остаток очищают c помощью флэш-хроматографии (от 0 до 50% EtOAc/гексан), что дает 4'-фторспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1',4(3'Н)-дион (249с) (2.77 г, 49%).
ЖХ-МС: t удерж=1.41 мин в 3-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=233 [М+Н]+.
Методика получения соединения 249d.
К раствору 4'-фторспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1',4(3'H)-диона (249с) (2.77 г, 11.9 ммоль) в ТГФ (40 мл) при -78°С добавляют порцию за порцией NaBH4 (0.45 г, 11.9 ммоль) (контролируя, чтобы температура была ниже -70°С). Результирующий раствор перемешивают при -78°С в течение еще 30 мин и при -78°С добавляют ацетон, чтобы погасить избыток NaBH4. Реакционной смеси затем дают нагреться до комнатной температуры, добавляют воду (10 мл) и смесь экстрагируют c помощью EtOAc (10 млх 4), объединенные органические слои промывают рассолом (10 мл), сушат над Na2SO4 и упаривают досуха. Остаток очищают c помощью флэш-хроматографии (от 0 до 60% EtOAc/гексан), что дает (1R,4R)-4'-фтор-4-гидроксиспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'(3'Н)-он (249d) и его изомер в виде смеси 3:1 (2.35 г, 84%), которая не может быть разделена c помощью нормально-фазовой хроматографии.
ЖХ-МС: t удерж=1.29 мин в 3-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=235 [М+Н]+.
Для его изомера, ЖХ-МС: t удерж = 1.37 мин в 3-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=235 [М+Н]+.
Методика получения соединения 249е.
К раствору (1R,4R)-4'-фтор-4-гидроксиспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'(3'Н)-она (249d) (2.11 г, 9.0 ммоль) в безводном ДМФА (30 мл) по каплям добавляют суспензию NaH (60% в минеральном масле, 1.80 г, 27.0 ммоль) в ДМФА (5 мл). Результирующую смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин, завершение реакции подтверждают c помощью ЖХ-МС. Реакцию гасят путем медленно
го добавления МеОН, а затем воды, после экстракции c помощью DCM, органический слой упаривают и остаток очищают c помощью флэш-хроматографии (20% EtOAc/гексан), что дает (1R,4R)-4'-фтор-4-метоксиспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'(3'Н)-он (5) (1.50 г, 67%), два изомера все еще не могут быть разделены. Продукт перекристаллизрвывают из гексана, что дает чистый изомер 249е (0.94 г, 63%). Методика получения соединения 249f.
По аналогии с синтезом соединения I-6, описанным в примере I-2, (1R,4R)-4'-фтор-4-метоксиспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'(3'Н)-он (249е) (0.22 г, 0.89 ммоль) конденсируют в гидантоин 249f (100 мг, исправленный выход 64%, 99 мг исходного вещества 249е регенерируют).
ЖХ-МС: t удерж=1.23 мин в 3-минутной хроматографии, MC(ESI) m/z=319 [M+H]+.
Гидантоин 249f (100 мг, 0.31 ммоль) взаимодействует с реагентом Лоуссона (125 мг, 0.31 ммоль), что дает тиогидантоин 249g (91.3 мг, 88%).
ЖХ-МС: t удерж=1.37 мин в 3-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=335 [М+Н]+.
Этот тиогидантоин 7 (91.3 мг, 0.27 ммоль) далее диметилируют c помощью MeI (0.2 мл, избыток), что дает тиоэфир 249h (79.7 мг, 80%).
ЖХ-МС: t удерж=1.74 мин в 3-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=363 [М+Щ+.
Наконец, тиоэфир 249h (40 мг, 0.11 ммоль) превращают в соединение 249 в виде трифторацетата (25.6 мг, 70%).
ЖХ-МС: t удерж=1.09 мин в 3-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=332 [М+Н]+. 1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 7.26 (m, 1H), 7.14-7.00 (m, 2Н), 3.36 (s, 3Н), 3.22 (m, 2Н), 3.18 (s, 3Н), 3.04 (m, 1H), 2.08-1.94 (m, 2Н), 1.82 (m, 1H), 1.44-1.22 (m, 5Н). Пример 203. Синтез соединения 250.
Методика получения соединения 250а.
К раствору (1г,4г)-4'-фтор-4-метоксиспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'(3'Н)-она (249е) (1.17 г, 4.7 ммоль) в концентрированной H2SO4 (6.0 мл) при 0°С, по каплям добавляют KNO3 (0.48 г, 4.7 ммоль) в концентрированной H2SO4 (1.5 мл), результирующий раствор перемешивают при 0°С в течение 2 ч, добавляют лед, чтобы остановить реакцию и смесь экстрагируют c помощью EtOAc (10 млх 4), объединенную органику промывают насыщенным раствором NaHCO3 (10 мл), рассолом (10 мл), сушат над Na2SO4 и растворитель удаляют в вакууме, что дает (1г,4г)-4'-фтор-4-метокси-7-нитроспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'(3'Н)-он (250а) (1.31 г, 95%), который используют на следующей стадии без очистки.
ЖХ-МС: t удерж=1.68 мин в 3-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=294 [М+Н]+.
Методика получения соединения 250b.
Раствор (1г,4г)-4'-фтор-4-метокси-7'-нитроспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'(3'Н)-она (250а) (1.31 г, 4.5 ммоль) и Pd-C (100 мг) в EtOH (60 мл) перемешивают при подключении к баллону с H2 при комнатной температуре в течение 5 ч. Завершение реакции подтверждают c помощью ЖХ-МС и раствор фильтруют, удаляют в вакууме, что дает (1г,4г)-7'-амино-4'-фтор-4-метоксиспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'(3'Н)-он (250b) (1.18 г, 100%), который используют на следующей стадии без очистки.
ЖХ-МС: t удерж=1.58 мин в 3-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=264 [М+Н]+.
Методика получения соединения 250с.
К раствору CuBr2 (1.25 г, 5.55 ммоль) и трет-бутилнитрита (1.48 мл, 11.1 ммоль) в безводном MeCN (15 мл) при 0°С по каплям добавляют (1г,4г)-7'-амино-4'-фтор-4-метоксиспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'(3'Н)-он (250b) (1.17 г, 4.44 ммоль) в безводном MeCN (5 мл) для поддержания температуры ниже чем 5 °С. После добавления результирующий раствор медленно нагревают до комнатной температуры и пе
ремешивают в течение еще 1 ч, гасят 1N раствором HCl и экстрагируют c помощью EtOAc (10 млх 4). Объединенные органические слои промывают рассолом (10 мл), сушат над Na2SO4. Растворитель удаляют в вакууме и остаток очищают c помощью флэш-хроматографии (от 0 до 50% EtOAc/гексан), что дает (1г,4г)-7'-бром-4'-фтор-4-метоксиспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'(3'Н)-он (250с) (1.15 г, 79%).
ЖХ-МС: t удерж=1.84 мин в 3-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=327 [М+Н]+.
Методика получения соединения 250d.
К раствору (1г,4г)-7'-бром-4'-фтор-4-метоксиспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'(3'Н)-она (250с) (1.14 г, 3.48 ммоль) в безводном DCM (35 мл) добавляют TiCl4 (1 M в DCM, 7.0 мл, 7.0 ммоль), результирующий раствор перемешивают при комнатной температуре, затем по каплям добавляют N,N'-метандиилиден-бис-(1,1,1-триметилсиланамин) (1.74 мл, 7.6 ммоль). Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Добавляют воду и смесь экстрагируют c помощью DCM (10 млх 4). Объединенные органические слои промывают водой (10 мл), рассолом (10 мл) и сушат над Na2SO4. Растворитель удаляют в вакууме, что дает сырой (Е)-№((1Г,4Г)-4'-6РОМ-7'-ФТОР-4-метоксиспиро[циклогексан-1,2'-инден]-3'(1'H)-илиден)цианамид (250d) (1.22 г, 100%), который используют на следующей стадии без очистки.
ЖХ-МС: t удерж=1.82 мин в 3-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=351 [М+Н]+.
Методика получения соединения 250е.
Герметизируемую трубку объемом 50 мл заполняют (Е)^-((1Г,4Г)-4'-6РОМ-7'-ФТОР-4-метоксиспиро[циклогексан-1,2'-инден]-3'(1'H)-илиден)цианамидом (250d) (1.22 г, 3.48 ммоль), KCN (0.47 г, 7.0 ммоль), (NH4)2CO3 (2.34 г, 24.4 ммоль) и EtOH (10 мл) и водой (10 мл). Трубку герметизируют и нагревают при 75°С в течение ночи. Раствор охлаждают до комнатной температуры и добавляют воду (15 мл), фильтруют, что дает твердый продукт 6 (0.70 г), фильтрат экстрагируют c помощью DCM, после удаления растворителя, остаток очищают c помощью флэш-хроматографии, что дает еще 0.24 продукта
250е (общий 68%).
Методика получения соединения 250.
Используя, аналогичный для синтез соединения 249, соединение 250 получают в виде трифтораце-
тата.
ЖХ-МС: t удерж=1.21 мин в 3-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=410 [М+Н]+. 1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 7.48 (m, 1H), 7.14 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.26 (m, 1Н), 3.24 (s, 3Н), 3.20 (m, 1Н), 3.00 (m, 1Н), 2.06 (m, 2Н), 1.82 (m, 1Н), 1.56-1.26 (m, 5Н). 19F ЯМР (CD3OD, 376 МГц): 5 -77.8, -121.0. Пример 204. Синтез соединения 251.
СЕМ трубку объемом 10 мл заполняют соединением 251а (102 мг, 0.2 ммоль), PdCl2(PPh3)2 (7.0 мг), Cs2CO3 (130 мг. 0.4 ммоль), 1,4-диоксаном (1 мл) и водой (0.2 мл). Трубку нагревают в СЕМ микроволновом реакторе при 120°С в течение 30 мин. Раствор фильтруют, растворитель удаляют в вакууме и остаток очищают c помощью ВЭЖХ, что дает соединение 251 (5.5 мг, 6%).
ЖХ-МС: t удерж=1.31 мин в 3-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=433 [М+Н]+.
1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 7.80 (m, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.60-7.24 (m, 2Н), 7.22 (m, 1H), 7.14 (m, 1H), 3.36 (s, 3Н), 3.30 (m, 1H), 3.20-3.-02 (m, 5Н), 2.04 (m, 2Н), 1.80 (m, 1H), 1.52-1.24 (m, 5Н).
19F ЯМР (CD3OD, 376 МГц): 5 -11, -120.
Методика получения соединения 252b.
К хорошо перемешиваемому раствору дымящей азотной кислоты (92 мл) медленно добавляют соединение 252а (20 г, 133 ммоль) при 0°С. Результирующую смесь перемешивают при 0°С в течение 3 ч. ТСХ показала завершение реакции и реакционную смесь выливают на лед (100 г), что дает твердое вещество желтого цвета. Результирующую смесь фильтруют и фильтровальную лепешку растворяют в этилацетате (200 мл) и промывают водой (2х 500 мл). Органический слой сушат над Na2SO4 и концентрируют в вакууме, что дает соединение 252b (8.5 г, 33%) в виде твердого вещества желтого цвета.
1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 5 8.36-8.44 (m, 1H), 7.33-7.42 (m, 1H), 3.18-3.30 (m, 2Н), 2.73-2.81 (m,
2Н).
Методика получения соединения 252с.
К раствору SnCl2 (39.35 г, 174 ммоль) в концентрированном водном растворе HCl (33 мл) добавляют раствор соединения 252b (8.5 г, 43.6 ммоль) в 95% этаноле (16 мл). Результирующую смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. ТСХ показала завершение реакции и смесь обрабатывают c помощью 50% водного раствора NaOH (100 мл), что дает твердое вещество желтого цвета. Результирующую смесь фильтруют и фильтровальную лепешку растворяют в CH2Cl2 (200 мл). Смесь фильтруют и фильтрат сушат над Na2SO4 и концентрируют в вакууме, что дает соединение 252с (5.5 г, 77%) в виде твердого вещества желтого цвета.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 5 6.99-7.20 (m, 2Н), 3.79 (s, 2Н), 2.93-2.96 (m, 2Н), 2.58-2.60 (m, 2H).
Методика получения соединения 252d.
Смесь соединения 252с (5.5 г, 33.3 ммоль) в концентрирированной HCl (19 мл) перемешивают при комнатной температуре. Затем к смеси добавляют лед (10 г) и перемешивают в течение нескольких минут. Затем к вышеуказанной смеси медленно добавляют раствор NaNO2 (2.59 г, 36.7 ммоль) в H2O (13 мл), поддерживая температуру между -5-0°С, и перемешивают в течение 30 мин. Затем к смеси добавляют раствор KI (55.24 г, 333 ммоль) в Н3О (70 мл) медленно и перемешивают в течение еще 3 ч. Результирующую смесь фильтруют и фильтрат экстрагируют c помощью этилацетата (2х 100 мл). Объединенные органические слои сушат над Na2SO4 и концентрируют в вакууме, что дает соединение 252d (5 г, 54%) в виде твердого вещества желтого цвета.
1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 5 8.10 (d, J=6.0 Гц, 1H), 7.12 (d, J=9.2 Гц, 1H), 3.02-3.05 (m, 2H), 2.65-2.68
(m, 2Н).
Методика получения соединения 252е.
Раствор соединения 252d (10 г, 36.2 ммоль), параформальдегида (5.1 г, 163 моль), трифторацетата N-метиланилина (12 г, 54.3 ммоль) в безводном ТГФ (120 мл) кипятят в течение 8 ч. Когда исходный материал был полностью потреблен, сырую смесь охлаждают до комнатной температуры, концентрируют, что дает остаток, который экстрагируют c помощью этилацетата (2x200 мл). Объединенные органические слои промывают рассолом (100 мл), сушат над Na2SO4 и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают c помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир:этилацетат=10:1), что дает соединение 252е (6.7 г, 65%) в виде твердого вещества желтого цвета.
1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 5 8.22 (d, J=6.0 Гц, 1H), 7.11 (d, J=7.6 Гц, 1H), 6.30 (s, 1H), 5.60 (s, 1H), 3.66 (s, 2H).
Методика получения соединения 252f.
К раствору соединения 252е (1.6 г, 5.56 ммоль, 1 экв.) в дихлорметане (20 мл) добавляют 2-триметилсилокси-1,3-бутадиен (1.05 мл, 6.11 ммоль, 1.1 экв.) и реакцию охлаждают до -78°С. После перемешивания в течение 15 мин при -78°С медленно добавляют BF3-Ef2O (0.36 мл, 2.78 ммоль, 0.5 экв.) и реакции дают перемешаться при -78°С. В процессе добавления цвет раствора менялся от бесцветного до светло-желтого. Спустя 25 мин добавления BF3-Et2O, TCX показала полное потребление диенофила, образование силилового енола эфира аддукта Дильса-Альдера и требуемого кетона. Реакцию быстро гасят c помощью МеОН (3.5 мл) и дают перемешаться 5 мин при -78°С и нагревают до комнатной температуры. Сразу же при комнатной температуре, добавляют разбавленный водный раствор HCl (2 М, 25 мл) и двухфазному раствору позволяют перемешаться не более 5 мин. Две фазы разделяют и водную фазу повторно экстрагируют c помощью CH2Cl2 (2x100 мл). Объединенные органические фазы сушат над MgSO4 и концентрируют при пониженном давлении. В этот момент, ТСХ определяет основной требуемый кетон наряду с другими незначительными минорными продуктами. Сырое вещество очищают c помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир:этилацетат=10:1). Соответствующие фракции объединяют и концентрируют при пониженном давлении, что дает соединение 252f (0.72 г, 37%) в виде твердого вещества белого цвета.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 5 8.14 (d, J=6.0 Гц, 1H), 7.12 (d, J=7.2 Гц, 1H), 3.10 (s, 2Н), 2.61-2.65 (m, 2Н), 2.32-2.37 (m, 2Н), 2.09-2.13 (m, 2Н), 1.77-1.83 (m, 2Н).
Методика получения соединений 252g и 252h.
Раствор соединения 252f (720 мг, 2.01 ммоль) в ТГФ (8 мл) охлаждают до -78°С. Спустя 5 мин добавляют NaBH4 (76 мг, 2.01 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при -78°С не более 5 мин. Когда ТСХ показала потребление дикетона, реакцию гасят путем добавления МеОН (2 мл). Смесь разбавляют этилацетатом (50 мл). Добавляют воду (25 мл) и водный слой экстрагируют c помощью этилацетата (2x 20 мл). Объединенные органические слои сушат над Na2SO4, фильтруют, концентрируют при пониженном давлении, что дает смесь, содержащую соединение 252g и соединение 252h (750 мг, выход сырого продукта 90%) в виде масла желтого цвета.
Методика получения соединения 252i.
К раствору соединения 252g (800 мг, 2.22 ммоль) в ТГФ (12 мл) добавляют NaH (267 мг, 6.66 ммоль) и смесь перемешивают при 0°С в течение 15 мин. Затем к вышеуказанной смеси добавляют ме-тилиодид (1.39 мл, 22.2 ммоль). Реакцию перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, и ТСХ показала завершение реакции. Реакционную смесь фильтруют через подушку из целита и промывают этилацетатом (40 мл). Фильтрат концентрируют при пониженном давлении и очищают c помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир:этилацетат=40:1), что дает соединение 252i (200 мг, 23%) в виде твердого вещества белого цвета.
1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 5 8.10 (d, J=5.6 Гц, 1H), 7.08 (d, J=7.6 Гц, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.16-3.22 (m, 1H), 2.82 (s, 2Н), 1.90-2.10 (m, 2Н), 1.66-1.73 (m, 2Н), 1.42-1.50 (m, 2Н), 1.30-1.41 (m, 2Н).
Методика получения соединения 252.
По аналогии с синтезом соединения I-6, описанным в примере I-2, соединение 252i (617 мг, 2.0 ммоль) конденсируют в гидантоин 252j (50 мг, 6%) в виде твердого вещества белого цвета. Гидантоин 252j (20 мг, 0.045 ммоль) затем взаимодействует с реагентом Лоуссона (18 мг, 0.045 ммоль), что дает соединение 252k (10 мг, 50%) в виде твердого вещества желтого цвета.
Соединение 252k (15 мг, 0.033 ммоль) затем диметилируют c помощью MeI (9 мг, 0.063 ммоль), что дает соединение 252l (8 мг, выход сырого продукта 50%) в виде твердого вещества желтого цвета, которое превращают в соединение 252 (1 мг, 15%).
ЖХ-МС: t удерж=0.937 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=458 [М+Н]+.
1H ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 7.70 (s, 1H), 7.21 (d, J=8.0 Гц, 1H), 3.23-3.33 (s, 3H), 3.15-3.18 (m, 3Н), 3.05 (m, 1H), 2.67-2.70 (m, 1H), 2.08-2.17 (m, 1Н), 1.95-2.05 (m, 2Н), 1.83-1.86 (m, 1H); 1.34-1.45 (m, 3Н), 1.20-1.28 (m, 2Н).
По аналогии с синтезом соединения I-6, описанным в примере I-2, соединение 253а (800 мг, 2.45 ммоль) конденсируют в гидантоин 253b (500 мг, 49%) в виде твердого вещества белого цвета. Затем соединение 253b (200 мг, 0.47 ммоль) взаимодействует с реагентом Лоуссона (254 мг, 0.47 ммоль) в безводном толуоле (6 мл), что дает соединение 253с (70 мг, 33%) в виде твердого вещества желтого цвета, которое диметилируют c помощью MeI (118 мг, 0.42 ммоль) и K2CO3 (116 мг, 0.84 ммоль), что дает соединение 253d (70 мг, 90%) в виде твердого вещества желтого цвета, которое непосредственно используют на следующей стадии без очистки.
Наконец, соединение 253d (75 мг, 0.21 ммоль) превращают в соединение 253 (6.0 мг, 8%).
ЖХ-МС: t удерж=0.854 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=432 [М+Н]+.
1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 7.10-7.15 (m, 1H), 7.02 (d, J=9.2 Гц, 1H), 6.93 (t, J=12.0 Гц, 1Н), 3.233.33 (s, 3Н), 3.15-3.18 (s, 3Н), 3.05 (m, 1H), 2.97-3.04 (m, 2Н), 1.91-2.05 (m, 2Н), 1.73-1.77 (m, 1H), 1.261.34 (m, 3Н), 1.14-1.22 (m, 2Н).
Пример 1-4. Синтез гидантоин 1-14.
Методика получения соединения I-11.
К раствору SnCl2 (9.25 г, 41 ммоль) в концентрированной HCl (7.5 мл) добавляют раствор соединения I-10 (3 г, 10.24 ммоль) в 95% этаноле (3.6 мл). Результирующую смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. ТСХ показала завершение реакции; смесь обрабатывают c помощью 50% водного раствора NaOH (50 мл), что дает твердое вещество желтого цвета. Результирующую смесь фильтруют, и фильтровальную лепешку растворяют в CH2Cl2 (100 мл). Смесь фильтруют и фильтрат сушат над Na2SO4 и концентрируют в вакууме, что дает соединение I-11 (2 г, 67%) в виде твердого вещества желтого цвета.
Методика получения соединения I-12.
Смесь соединения I-11 (2 г, 7.60 ммоль) в концентрированной HBr (13.3 мл) перемешивают при комнатной температуре. Затем к смеси добавляют лед (10 г) и перемешивают в течение нескольких минут. Затем к вышеуказанной смеси добавляют раствор (585 мг, 8.36 ммоль) в H2O (2.28 мл), медленно поддерживая температуру между -5-0°С, и перемешивают в течение 30 мин. Затем к смеси добавляют раствор CuBr (1.21 г, 8.36 ммоль) в концентрированной HBr (13.3 мл) медленно и перемешивают в течение еще 30 мин. Результирующую смесь фильтруют и фильтрат экстрагируют c помощью этилацетата (2x 100 мл). Объединенный органический слой сушат над Na2SO4 и концентрируют, что дает соединение I-12 (0.85 г, 41%) в виде твердого вещества желтого цвета.
Методика получения соединения I-13.
В стальной автоклав загружают смесь соединения I-12 (850 мг, 2.60 ммоль), KCN (338 мг, 5.20 ммоль) и (NH4)2CO3 (1.87 г, 19.5 ммоль) в формальдегиде (25 мл). Смесь перемешивают при 110°С в течение 72 ч, охлаждают до комнатной температуры и выливают на лед (10 г). После подкисления c помощью концентрированного раствора HCl (10 мл) результирующую смесь фильтруют и фильтровальную
лепешку растворяют в этилацетате (100 мл) и промывают водой (2x 200 мл). Органический слой сушат над Na2SO4 и концентрируют при пониженном давлении, что дает соединение I-13 (650 мг, 63%) в виде твердого вещества белого цвета, которое используют на следующей стадии без очистки. Методика получения соединения I-14.
К раствору соединения I-13 (140 мг, 0.354 ммоль) в CH3CN (7 мл) добавляют MeI (77 мг, 0.53 ммоль) и K2CO3 (77 мг, 0.53 ммоль). После перемешивания при 80°С в течение 15 мин в микроволновой печи смесь фильтруют и фильтрат концентрируют в вакууме, что дает остаток, который растворяют в CH2Cl2, фильтруют и фильтрат концентрируют в вакууме, что дает сырой продукт, который очищают c помощью препаративной ТСХ (петролейный эфир:этилацетат=2:1), что дает соединение I-14 (70 мг, 50%) в виде твердого вещества желтого цвета.
Пример 207. Синтез соединения 254.
Методика получения соединения 254а.
Из раствора, содержащего соединение 254А (48 мг, 0.329 ммоль), соединение I-14 (90 мг, 0.220 ммоль) в диоксане (6 мл) и водный раствор Cs2CO3 (2 M, 1.56 мл), удаляют кислород путем барботирова-ния потока азота через реакционную смесь в течение 5 мин. Затем добавляют PdCl2(PPh3)2 (15.6 мг). Реакционный сосуд герметизируют и помещают в СЕМ микроволновой реактор и облучают при 120°С в течение 15 мин. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляют c помощью EtOAc и фильтруют через тонкий слой целита. Раствор концентрируют в вакууме и остаток очищают c помощью препаративной ТСХ (CH2Cl2:МеОН=15:1), что дает соединение 254а (65 мг, 73%).
Методика получения соединения 254b.
Суспензию соединения 254а (65 мг, 0.15 ммоль) и реагента Лоуссона (61 мг, 0.15 ммоль) в безводном толуоле (4 мл) нагревают при кипячении в течение ночи. Смесь концентрируют в вакууме и остаток очищают c помощью препаративной ТСХ (петролейный эфир:этилацетат=3:1), что дает соединение 254b (26 мг, 40%) в виде твердого вещества желтого цвета.
Методика получения соединения 254.
Раствор соединения 254b (26 мг, 0.058 ммоль) и t-BuOOH (104 мг, 1.158 ммоль) в NH4OH (0.8 мл) и МеОН (1.5 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и очищают c помощью ВЭЖХ, что дает соединение 254 (3.2 мг,
12%).
ЖХ-МС: t удерж=0.970 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=433 [М+Н]+.
1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 7.70-7.81 (m, 2Н), 7.65-7.70 (m, 1Н), 7.51-7.60 (m, 1H), 7.20-7.27 (m, 1H), 7.20 (d, J=14.4 Гц, 4Н), 3.23-3.33 (s, 3Н), 3.05-3.10 (m, 1H), 3.05 (s, 2Н), 3.01 (s, 3Н), 1.85-2.00 (m, 2Н), 1.71-1.78 (m, 1H), 1.35-1.42 (m, 2Н), 1.21-1.32 (m, 1H), 1.18-1.25 (m, 2Н).
По аналогии с синтезом соединения 254 соединение I-14 (20 мг, 0.049 ммоль) связывается с цикло-пропил ацетиленом (0.2 мл, избыток) в присутствии CuI (0.5 мг, 0.00245 ммоль) и PdCl2(PPh3)2 (1.7 мг, 0.00245 ммоль), что дает соединение 255а (18 мг, 96%) в виде твердого вещества белого цвета.
Соединение 255а (20 мг, 0.051 ммоль) затем взаимодействует с реагентом Лоуссона (20.4 мг, 0.051 ммоль), что дает соединение 255b (7 мг, 34%) в виде твердого вещества желтого цвета, которое превращают в соединение 255 (2.2 мг, 31%).
ЖХ-МС: t удерж=1.001 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=396 [М+Н]+.
1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 6.95-7.01 (m, 1H), 6.88-6.93 (m, 1H), 3.23-3.33 (s, 3Н), 3.05-3.10 (m, 1H), 3.05 (s, 2Н), 3.01 (s, 3Н), 1.80-1.92 (m, 2Н), 1.71-1.74 (m, 1H), 1.42-1.45 (m, 1H), 1.34-1.39 (m, 1H), 1.20-1.28 (m, 2Н), 1.10-1.18 (m, 2Н), 0.75-0.85 (m, 2Н), 0.60-0.66 (m, 2Н).
Пример 209. Синтез соединения 256.
Методика получения соединения 256а.
Из раствора, содержащего трибутил(3,3,3-трифторпроп-1-инил)станнан (1.166 г, 2.91 ммоль) и соединение I-7 (600 мг, 1.94 ммоль), в толуоле (10 мл) удаляют кислород путем барботирования потока азота через реакционную смесь в течение 5 мин. Затем PdCl2(PPh3)2 (68 мг, 0.097 ммоль) добавляют. Реакционный сосуд герметизируют и помещают в СЕМ микроволновой реактор и облучают при 125°С в течение 45 мин. После охлаждения до комнатной температуры смесь распределяют между EtOAc (10 мл)
и водным раствором CsF (4 M, 10 мл) и водный слой экстрагируют c помощью EtOAc (3x10 мл). Объединенные органические слои промывают рассолом (15 мл), сушат над безводным Na2SO4, фильтруют и концентрируют в вакууме, что дает остаток, который очищают препаративной ТСХ (петролейный эфир/этилацетат=3:1), что дает соединение 256а (400 мг, 64%) в виде твердого вещества белого цвета. Методика получения соединения 256b.
К раствору соединения 256а (5 мг, 0.016 ммоль) в ТГФ (5 мл) добавляют Pd/C (2 мг, 10% по массе). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч в атмосфере Н2 (1 атм), ЖХ-МС показала, что реакция завершилась. Реакционную смесь фильтруют и фильтрат концентрируют, что дает соединение 256b (4 мг, сырой, 80%) в виде твердого вещества белого цвета, которое непосредственно используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
Методика получения соединения 256с.
В стальной автоклав загружают смесь соединения 256b (100 мг, 0.307 ммоль), KCN (40 мг, 0.614 ммоль) и (№г[4)2СО3 (221 мг, 2.3 ммоль). Добавляют формальдегид (25 мл). Смесь нагревают при 100°С в течение 72 ч, реакционную смесь охлаждают и выливают на лед. После подкисления c помощью концентрированного водного раствора HCl (3 мл) смесь фильтруют, что дает твердое вещество, которое растворяют в этилацетате (100 мл) и промывают водой (2x 25 мл). Органическую фазу сушат над Na2SO4 и концентрируют, что дает сырое соединение 256с, которое очищают c помощью препаративной ТСХ (петро-лейный эфир:этилацетат=1:1), что дает соединение 4 (68 мг, 56%) в виде твердого вещества белого цвета.
Методика получения соединения 256d.
К раствору соединения 256с (50 мг, 0.126 ммоль) в CH3CN (4 мл) добавляют K2CO3 (52 мг, 0.378 ммоль). После перемешивания в течение 5 мин добавляют MeI (20 мг, 0.139 ммоль) и реакционную смесь нагревают при 60°С в течение 10 мин в микроволновой печи и при 100°С в течение еще 10 мин. Смесь фильтруют и фильтрат концентрируют при пониженном давлении, что дает соединение 256d (30 мг, 55%) в виде твердого вещества белого цвета, которое непосредственно используют на следующей стадии без очистки.
Методика получения соединения 256е.
Раствор соединения 256d (16 мг, 0.039 ммоль) и реагент Лоуссона (16 мг, 0.039 ммоль) в сухом толуоле (1.5 мл) нагревают при 140°С в течение 30 мин в СЕМ микроволновом реакторе. ЖХ-МС показала, что реакция завершилась, смесь концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают c помощью препаративной ТСХ (петролейный эфир:этилацетат=2:1), что дает соединение 256е (14 мг, 84%) в виде твердого вещества белого цвета.
Методика получения соединения 256.
Смесь соединения 256е (30 мг, 0.07 ммоль) и t-бутилгидропероксида (127 мг 65% раствора в воде, 1.41 ммоль) в NH3/EtOH (10 мл, 5N) перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, ЖХ-МС показала, что реакция завершилась, реакционную смесь затем концентрируют при пониженном давлении досуха. Очистка полученного остатка c помощью препаративной ТСХ (CH2Cl2:МеОН=5:1) и препаративной ВЭЖХ дает соединение 256 (5.7 мг, 22%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=1.097 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=410.2 [М+Н]+.
1H ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 7.23-7.26 (d, J=7.6 Гц, 1H), 7.15-7.18 (d, J=8.0 Гц, 1H), 6.87 (s, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.08-3.18 (m, 2H), 3.04-3.06 (m, 1H), 3.03 (s, 3H), 2.81-2.85 (t, J=9.6 Гц, 2Н), 2.36-2.49 (m, 2H), 1.95-2.02 (m, 2H), 1.83-1.85 (m, 1H), 1.57-1.65 (t, J=14.0 Гц, 1Н), 1.34-1.44 (m, 2H), 1.25-1.32 (m, 2H).
19F ЯМР (CD3OD): 5 -58.90, -64.78, -68.17.
Пример 1-5. Синтез промежуточного соединения 1-20.
Методика получения соединения I-16.
В стальной автоклав загружают смесь соединения I-15 (4.33 г, 14.67 ммоль), KCN (1.9 г, 29.36 ммоль) и (№г[4)2СО3 (10.57 г, 110.03 ммоль) в формальдегида (80 мл). Смесь перемешивают при 110°С в течение 72 ч, охлаждают до комнатной температуры, и выливают на лед (20 г). После подкисления c помощью концентрированного раствора HCl (25 мл) результирующую смесь фильтруют, и фильтровальную лепешку растворяют в этилацетате (100 мл) и промывают водой (2x500 мл). Органический слой сушат над Na2SO4 и концентрируют в вакууме, что дает соединение I-16 (2.78 г, 52%) в виде твердого вещества коричневого цвета.
Методика получения соединения I-17.
Раствор соединения I-16 (1.8 г, 4.95 ммоль), TBSCl (0.89 г, 5.93 ммоль) и имидазола (674 мг, 9.9 ммоль) в ДМФА (18 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Добавляют воду (15 мл) и EtOAc (3x10 мл) и органический слой сушат над Na2SO4 и концентрируют в вакууме, что дает соединение I-17 (1.3 г, 60%) в виде твердого вещества белого цвета.
Методика получения соединения I-18.
Суспензию соединения I-17 (1.3 г, 2.73 ммоль) и реагент Лоуссона (1.1 г, 2.73 ммоль) в безводном толуоле (52 мл) нагревают при кипячении в течение ночи. Смесь концентрируют в вакууме и остаток очищают c помощью колоночной хроматографии на силикагеле (CH2Cl2:MeOH=10:1), что дает соединение I-18 (750 мг, 71%) в виде твердого вещества желтого цвета.
Методика получения соединения I-19.
К раствору соединения I-18 (50 мг, 0.132 ммоль) в CH3CN (4 мл) добавляют MeI (37 мг, 0.263 ммоль) и K2CO3 (73 мг, 0.53 ммоль). После перемешивания при 60°С в течение 10 мин в микроволновой печи дополнительно добавляют MeI (37 мг, 0.263 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 100°С в течение еще 10 мин в микроволновой печи, концентрируют в вакууме, что дает соединение I-19 (40 мг, 80%) в виде твердого вещества желтого цвета.
Методика получения соединения I-20.
Раствор соединения I-19 (80 мг, 0.196 ммоль) и NH4I (284 мг, 1.96 ммоль) в NH3/EtOH (5.0N, 3.5 мл) облучают при 120°С в микроволновом реакторе в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. К остатоку добавляют CH2Cl2 (15 мл) и перемешивают в течение 30 мин. Смесь фильтруют, концентрируют в вакууме, что дает соединение I-20 (30 мг, 38%) в виде твердого вещества желтого цвета.
Пример 210. Синтез соединения 257.
Из раствора, содержащего соединение I-20 (30 мг, 0.080 ммоль) и соединение 257А (17.5 мг, 0.119 ммоль) в диоксане (2 мл) и водный раствор Cs2CO3 (2 M, 0.56 мл), удаляют кислород путем барботирова-ния потока азота через реакционную смесь в течение 5 мин. Затем добавляют PdCl2(PPh3)2 (5.6 мг, 0.008 ммоль). Реакционный сосуд герметизируют и помещают в СЕМ микроволновой реактор и облучают при 120°С в течение 15 мин. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляют c помощью EtOAc и фильтруют через тонкий слой целита. Раствор концентрируют в вакууме и остаток очищают c помощью препаративной ВЭЖХ, что дает соединение 257 (2.4 мг, 7%) в виде твердого вещества белого
цвета.
ЖХ-МС: t удерж=0.846 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=401 [М+Н]+.
1H ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 8.96 (s, 1H), 7.92 (d, J=8.0 Гц, 1H), 7.70 (d, J=8.0 Гц, 1Н), 7.58-7.68 (m, 2H), 7.45 (d, J=7.6 Гц, 1H), 7.29 (s, 1H), 3.47-3.52 (m, 1H), 3.18 (m, 2H), 3.10 (s, 3Н), 1.83-1.95 (m, 3Н), 1.66 (m, 1Н), 1.40-1.51 (m, 1H), 1.30-1.48 (m, 3Н).
Методика получения соединения 258а.
К раствору соединения I-20 (400 мг, 1.06 ммоль) в безводном ТГФ (16 мл) добавляют DMAP (194 мг, 1.59 ммоль), Вос2О (347 мг, 1.59 ммоль) и Et3N (214 мг, 2.12 ммоль), реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение ночи. Растворитель удаляют упариванием в вакууме, что дает сырое соединение 258а, которое очищают c помощью препаративной ТСХ (петролейный эфир:этилацетат=1:1), что дает соединение 258а (100 мг, 25%) в виде твердого вещества белого цвета.
Методика получения соединения 258b.
В высушенную в сушильном шкафу трехгорлую круглодонную колбу, оснащенную обратным холодильником, загружают соединение 258а (80 мг, 0.17 ммоль), Et3N (5 мл) и Et2NH (1 мл) в атмосфере азота. К полученному раствору добавляют CuI (3.2 мг, 0.017 ммоль) и PdCl2(PPh3)2 (11.8 мг, 0.017 ммоль). Систему еще раз дегазируют, затем добавляют циклопропил ацетилен (0.7 мл, избыток) и смесь перемешивают при 60°С на масляной бане в течение 15 ч. Растворитель упаривают в вакууме, и остаток распределяют между этилацетатом (20 мл) и водой (10 мл). Водный слой экстрагируют c помощью этилацетата (2x30 мл). Объединенные органические слои промывают рассолом (30 мл), сушат над Na2SO4 и концентрируют при пониженном давлении досуха. Сырой продукт очищают c помощью препаративной ТСХ, элюируя смесью петролейный эфир:этилацетат (1:1), что дает соединение 258b (54 мг, 70%) в виде твердого вещества белого цвета.
Методика получения соединения 258d.
К раствору соединения 258с (44 мг, 0.16 ммоль), DMAP (0.2 мг, 0.0016 ммоль) и Et3N (0.02 мл, 0.16 ммоль) в безводном дихлорметане (3 мл) добавляют Вос2О (44 мг, 0.202 ммоль) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 3 ч в реакционную смесь добавляют соединение 258b (60 мг, 0.13 ммоль), DMAP (4 мг, 0.032 ммоль) и EDCl.HCl (38 мг, 0.20 ммоль). Затем смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч. Реакционную смесь очищают c помощью препаративной ТСХ (пет-ролейный эфир:EtOAc=2:1), что дает соединение 258d (32 мг, 25%) в виде твердого вещества белого цвета.
1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 5 8.65 (s, 1H), 7.24 (d, J=6.8 Гц, 1H), 7.13 (d, J=6.4 Гц, 1H), 7.06 (d, J=8.4 Гц, 2Н), 7.02 (m, 3Н), 4.90 (m, 1H), 4.59 (m, 1H), 4.43 (m, 1Н), 3.13-3.09 (d, J=16.4 Гц, 1Н), 3.00 (s, 3Н), 3.01-2.93 (m, 3Н), 1.87-1.79 (m, 2Н), 1.78-1.68 (m, 1H), 1.51 (s, 9Н), 1.48 (s, 9Н), 1.35 (s, 9Н), 1.49-1.15 (m,
6Н), 0.83-0.74 (m, 2Н), 0.72-0.67 (m, 2Н).
Методика получения соединения 258.
К раствору соединения 258d (15 мг, 0.018 ммоль) в дихлорметане (0.5 мл) добавляют раствор TFA в дихлорметане (20%, 2 мл) при ~0°С и затем перемешивают в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении досуха. Остаток очищают c помощью препаративной обращенно-фазовой хроматографии (нейтральная), что дает соединение 258 (4.5 мг, 47%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=0.85 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=527.2 [М+Н]+.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 5 7.22 (d, J=7.6 Гц, 1H), 7.11 (d, J=8 Гц, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.96-6.93 (dd, J=8.4 Гц, 2Н), 6.68-6.64 (dd, J=8.4 Гц, 2Н), 4.62-4.52 (m, 1H), 3.60-3.56 (m, 1H), 3.10 (d, J=15.6 Гц, 1H), 2.97 (s, 3Н), 2.93 (d, J=16 Гц, 1H), 2.89-2.84 (m, 1H), 2.80-2.74 (m, 1H), 1.89-1.75 (m, 3Н), 1.75-1.67 (m, 1H), 1.49-1.41 (m, 2Н), 1.40-1.24 (m, 4Н), 0.81-0.72 (m, 2Н), 0.71-0.68 (m, 2Н).
Методика получения соединения 2.
К раствору магниевой стружки (0.7 г, 24 ммоль) и триметоксиборана (8.1 мл, 72.5 ммоль) в безводном ТГФ (50 мл) добавляют 2-бром-3,3,3-трифторпропан (2.5 мл, 29 ммоль) в ТГФ (5 мл) в течение более 20 мин при 0°С в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 3 ч. Большая часть магниевой стружки исчезает. Реакцию гасят путем добавления водного раствора HCl (30 мл, 6 М), экстрагируют c помощью Et2O3 (3x50 мл), промывают рассолом (30 мл), сушат над безводным Na2SO4. Растворитель удаляют при пониженном давлении, что дает сырой продукт (200 мг) в виде твердого вещества серого цвета, которое непосредствено используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
1Н ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): 5 8.33 (br, 2H), 6.32 (s, 2H). Методика получения соединения 4.
К раствору соединения 3 (100 мг, 0.2 ммоль) в смеси толуол/метанол (3 мл, 5:1) последовательно добавляют соединение 2, водный раствор Na2CO3 (0.5 мл, 1.0 М) и Pd(PPh3)4 (10 мг, 0.01 ммоль) в атмосфере азота. Реакционную смесь нагревают при 70°С в течение 12 ч. Смесь расперделяют между EtOAc и водой. Водный слой экстрагируют c помощью EtOAc (3x25 мл), промывают рассолом (30 мл), сушат над безводным Na2SO4, концентрируют при пониженном давлении, что дает сырой продукт, который очищают c помощью препаративной ТСХ (петролейный эфир:EtOAc=3:1), что дает соединение 4 (45 мг, 45%) в виде твердого вещества белого цвета.
1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 5 8.69 (s, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 6.91 (s, 1H), 5.87 (s, 1H), 5.64 (s, 1H), 3.24 (m, 1H), 3.05 (m, 5H), 1.97 (m, 3Н), 1.85 (m, 1H), 1.50 (m, 10H), 1.34 (m, 5H), 1.25 (m, 5H).
Методика получения соединения 5.
К раствору соединения 4 (25 мг, 0.05 ммоль) в смеси t-BuOH/H2O (2 мл, 4:1) добавляют OsO4 (1.0 мг) и NaIO4 (30 мг, 0.15 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, затем гасят насыщенным водным раствором Na2S2O3 раствор, экстрагируют c помощью EtOAc (3x35 мл), промывают рассолом (20 мл), сушат над Na2SO4, концентрируют в вакууме, что дает сырой продукт (50 мг), который очищают c помощью препаративной ТСХ (петролейный эфир:EtOAc=3:1), что дает сырое соединение 5 (25 мг, выход сырого продукта 100%) в виде твердого вещества белого цвета, которое испольуют на следующей стадии без очистки.
Методика получения соединения 6.
К раствору соединения 5 (30 мг, 0.057 ммоль) в МеОН (0.5 мл) добавляют NaBH4 (11 мг, 0.285 ммоль), реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь гасят водой, осадок фильтруют и повторно растворяют в EtOAc (10 мл), экстрагируют c помощью EtOAc (3x20 мл), промывают рассолом, сушат над Na2SO4, концентрируют в вакууме, что дает сырой продукт (30 мг, выход сырого продукта 100%) в виде масла светло-желтого цвета, которое испольуют на следующей стадии без очистки.
Методика получения соединения 7.
К раствору соединения 6 (30 мг, 0.06 ммоль) в CH2Cl2 (1 мл) добавляют Et3N (25 мкл, 0.18 ммоль), а затем MsCl (9 мг, 0.072 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляют воду (10 мл), водный слой экстрагируют c помощью EtOAc (3x15 мл), промывают рассолом (10 мл), сушат над Na2SO4, концентрируют в вакууме, что дает сырой продукт (30 мг, выход сырого продукта 100%) в виде масла светло-желтого цвета, которое испольуют на следующей стадии без
очистки.
Методика получения соединения 8.
К раствору соединения 7(10 мг, 0.017 ммоль) в EtOH (3 мл) добавляют Pd/C (5 мг), реакционную смесь гидрируют при 50°С и давление 50 PSI в течение ночи. Катализатор отфильтровывают и фильтрат концентрируют при пониженном давлении, что дает сырой продукт (10 мг), который испольуют на следующей стадии без очистки.
Методика получения соединения 259.
Раствор соединения 8 (8 мг, 0.016 ммоль) в диоксане нагревают при 120°С в микроволновом реакторе в течение 30 мин. Растворитель удаляют при пониженном давлении, что дает остаток, который очищают c помощью препаративной обращенно-фазовой хроматографии, что дает соединение 259 (0.5 мг, 8%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=1.068 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=396 [М+Щ+.
1Н ЯМР (CD3OD, 300 МГц): 5 7.44-7.25 (m, 2Н), 7.02 (s, 1H), 3.50 (m, 5Н), 3.11 (m, 6Н), 2.04 (m, 2Н), 1.83 (m, 1H), 1.58 (m, 1Н), 1.43-1.27 (m, 4Н).
19F ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 -62.3.
Пример 213. Синтез соединения 260.
Соединение 4 в примере 212 (14 мг, 0.076 ммоль) растворяют в 4 М растворе HCl/MeOH, реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. После завершения растворитель удаляют при пониженном давлении и остаток очищают c помощью кислотной препаративной обращен-но-фазовой хроматографии, что дает соединение 260 (3.1 мг, 28%) в виде твердого вещества белого цве-
та.
ЖХ-МС: t удерж=1.089 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=408 [М+Н]+. 1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 7.51-7.44 (m, 2Н), 7.36 (s, 1H), 6.03 (s, 1H), 5.91 (s, 1H), 3.50 (m, 4Н), 3.18 (m, 5Н), 2.08 (m, 2Н), 1.86 (m, 1H), 1.38 (m, 5Н). Пример 214. Синтез соединения 261.
Соединение 5 в примере 212 растворяют в 2 М растворе HCl/МеОН (1 мл) и результирующую смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляют при пониженном давлении до остатка, который очищают c помощью препаративной обращенно-фазовой хроматографии, что дает соединение 261 (7.0 мг, 35%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=0.964 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=428 [М+Н]+.
1Н ЯМР (CD3OD, 300 МГц): 5 1.62 (m, 1H), 7.45 (m, 2Н), 3.55 (s, 3Н), 3.22 (m, 6Н), 2.10 (m, 2Н), 1.86 (m, 1H), 1.45-1.27 (m, 5Н).
19F ЯМР 5 -84.4.
К раствору соединения 261 (5 мг, 0.012 ммоль) в МеОН (0.5 мл) добавляют NaBH4 (2 мг, 0.06 ммоль), реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель удаляют и остаток очищают c помощью препаративной обращенно-фазовой ВЭЖХ, что дает соединение 262 (1.9 мг, 40%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=0.993 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=412 [М+Н]+.
1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 5 7.53-7.33 (m, 3Н), 5.04 (m, 1H), 3.34 (s, 3Н), 3.19 (m, 6Н), 2.04 (m, 2Н), 1.85 (m, 1H), 1.43-1.29 (m, 5Н).
19F ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 5 -71.3.
Пример 216. Синтез соединения 263.
К раствору соединения 4, описанному в примере 212 (15 мг, 0.03 ммоль), в МеОН (2 мл) добавляют Pd/C (10 мг), реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере Н2 из баллона в течение ночи. Катализатор отфильтровывают и фильтрат концентрируют при пониженном давлении, что дает сырой продукт (10 мг, 66%) соединение 9 в виде бесцветного масла, которое испольуют на следующей стадии без очистки.
К раствору соединения 9 (10 мг, 0.02 ммоль) добавляют 4 М раствор HCl/диоксан (1 мл), реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, растворитель удаляют при пониженном давлении, что дает остаток, который очищают c помощью препаративной обращенно-фазовой хроматографии, что дает соединение 263 (1.5 мг, 18%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=1.108 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=410 [М+Н]+.
1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 7.30 (m, 2H), 6.99 (s, 1H), 3.56 (m, 1H), 3.31 (s, 3Н), 3.17-3.04 (m, 6Н), 2.00 (m, 2Н), 1.84 (m, 1H), 1.63 (m, 1H), 1.46 (m, 3Н), 1.40-1.29 (m, 4Н).
19F ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 -62.3.
Пример 217. Синтез соединения 264.
Методика получения соединения 2.
Суспензию соединения 1 (70 мг, 0.192 ммоль) и реагента Лоуссона (85 мг, 0.212 ммоль) в безводном толуоле (10 мл) нагревают до кипения в течение ночи. ЖХ-МС показала, что реакция завершилась. Смесь концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают c помощью препаративной ТСХ (петролейный эфир:этилацетат=1:1), что дает соединение 2 в виде твердого вещества белого цвета (30 мг, 41%).
Методика получения соединения 264.
К смеси соединения 2 (15 мг, 0.04 ммоль) и t-бутилгидропероксида (0.11 г 65% раствор в воде, 0.8 ммоль) в метаноле (5 мл) добавляют водный раствор гидроксида аммония (1 мл), смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь концентрируют при пониженном давлении досуха.
Остаток очищают c помощью препаративной ТСХ (CH2Cl2:МеОН=5:1) и препаративной обращенно-фазовой хроматографии, что дает соединение 264 (5.8 мг, 40%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=1.068 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=364.2 [М+Н]+.
1H ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 7.23 (s, 2H), 6.95 (s, 1H), 3.36 (s, 3Н), 3.11-3.15 (d, J=15.6 Гц, 2Н), 3.013.05 (d, J=15.2 Гц, 1H), 1.96-2.07 (m, 3Н), 1.24-1.48 (m, 6Н), 0.85-0.89 (m, 2Н), 0.69-0.73 (m, 2H).
Пример 218. Синтез соединения 265.
Методика получения соединения 2.
К раствору трет-бутоксида калия (1.8 г, 15.5 ммоль) в трет-бутиловом спирте (60 мл) добавляют бензил(трифенил)фосфоний хлорид (4.8 г, 12.2 ммоль). Смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Соединение 1 (3.0 г, 10.2 ммоль) добавляют в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 5 ч. Растворитель удаляют упариванием в вакууме. К остатку добавляют Н2О (100 мл) и затем экстрагируют c помощью этилацетата (50 млx3), объединенные органические слои промывают насыщенным рассолом (50 млx2). Отделенный органический слой сушат над Na2SO4 и концентрируют в вакууме, что дает сырой продукт, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью петролейный эфир:этилацетат=от 100:1 до 10:1, что дает соединение 2 (2.8 г, 75%) в виде твердого вещества белого цвета.
Методика получения соединения 3.
Смесь соединения 2 (2.8 г, 7.6 ммоль), этилацетата (150 мл) и PtO2 (0.20 г, 0.88 ммоль) перемешивают при температуре окружающей среды в атмосфере водорода при давлении 1 атм. в течение ночи. Осадок отфильтровывают и промывают этилацетатом (50 млx2). Фильтрат и промывки концентрируют путем упаривания в вакууме. Остаток очищают c помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью петролейный эфир:этилацетат=от 100:1 до 10:1 и затем c помощью препаративной ТСХ на силикагеле, элюируя смесью петролейный эфир:этилацетат=10:1, что дает соединение 3 (0.70 г, 24%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=2.41 мин в 3-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=369.0 [М+Н]+.
1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 7.60-7.70 (m, 2H), 7.30-7.35 (d, 1H, J=8.0 Гц), 7.10-7.20 (m, 2H), 7.007.10 (m, 3Н), 2.80-2.90 (s, 2Н), 2.50-2.60 (d, 2Н, J=7.2 Гц), 1.75-1.85 (m, 2Н), 1.65-1.75 (m, 1Н), 1.55-1.65 (m, 2Н), 1.35-1.45 (m, 2Н).
Методика получения соединения 4.
В колбу загружают соединение 3 (0.30 г, 0.81 ммоль), безводный дихлорметан (6 мл) и TiCl4 (3.2 мл, 3.2 ммоль, 1 М раствор в CH2Cl2). Содержимое колбы перемешивают при температуре окружающей среды в течение 1 ч, добавляют ^№-метандиилиден бис-(1,1,1-триметилсиланамин) (0.45 г, 2.4 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение ночи. Смесь гасят ледяной водой (10 мл) осторожно при перемешивании. Добавляют рассол (10 мл) и смесь экстрагируют c помощью дихлорметана (10 млx3). Объединенные органические слои промывают насыщенным рассолом
(10 млx2). Отделенный органический слой сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют в вакууме, что дает сырое соединение 4 (0.31 г, выход сырого продукта 97%) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета, которое используют на следующей стадии без дополнительной очистки. Методика получения соединения 5.
В стальной автоклав осторожно загружают смесь соединения 4 (0.31 г, 0.79 ммоль), KCN (0.20 г, 3.16 ммоль), (NH4)2CO3 (0.80 г, 8.32 ммоль), этанол (3 мл) и Н2О (3 мл). Смесь нагревают при 80°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают, и выливают в ледяную воду (40 мл). Смесь экстрагируют c помощью этилацетата (содержащего 10% изопропанола) (50 млx3), и объединенные органические слои промывают рассолом (50 млx3). Отделенный органический слой сушат над Na2SO4 и концентрируют в вакууме, что дает сырое соединение 5 (0.36 г, выход сырого продукта 102%) в виде твердого вещества белого цвета, которое используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
ЖХ-МС: t удерж=1.85 мин в 3-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=439.0 [M+H]+.
Методика получения соединения 6.
В колбу загружают смесь соединения 5 (0.25 г, 0.57 ммоль, сырой), K2CO3 (0.30 г, 0.22 ммоль) и ДМФА (5 мл). Смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 1 ч, и затем по каплям добавляют иодметан (90 мг, 0.63 ммоль) в ДМФА (0.5 мл) при помощи шприца при перемешивании. Смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение ночи. Реакционную смесь выливают в рассол (100 мл).
Смесь экстрагируют c помощью этилацетата (содержащего 10% метанола) (20 млx3). Объединенные органические слои промывают рассолом (20 млx2). Отделенный органический слой сушат над Na2SO4 и концентрируют в вакууме, что дает сырой продукт, который очищают c помощью препаративной ТСХ на силикагеле, элюируя смесью петролейный эфир:этилацетат=1:1, что дает соединение 6 (0.14 г, 54%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=2.29 мин в 3-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=453.3 [М+Н]+.
Методика получения соединения 7.
В герметизируемую трубку загружают смесь соединения 6 (0.13 г, 0.29 ммоль), реагент Лоуссона (0.14 г, 0.35 ммоль) в безводном толуоле (3 мл) в атмосфере азота. Смесь нагревают при 130°С в СЕМ микроволновом реакторе в течение 1 ч. После охлаждения растворитель удаляют упариванием в вакууме и остаток очищают c помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью петролейный эфир:этилацетат=2:1, что дает соединение 7 (60 мг, 44%) в виде твердого вещества белого цвета.
Методика получения соединения 265.
К раствору соединения 7 (60 мг, 0.13 ммоль) в EtOH (4 мл) добавляют смесь №г[3-Н2О (1 мл) и трет-бутилгидропероксид (0.20 г, 2.2 моль). После добавления смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 24 ч. Смесь концентрируют в вакууме и остаток очищают c помощью препаративной ВЭЖХ, что дает соединение 265 (30 мг, 51%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=1.88 мин в 3-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=452.2 [М+Н]+.
1Н ЯМР (CD3OD, 300 МГц): 5 7.35-7.45 (m, 1H), 7.20-7.30 (m, 3Н), 7.10-7.20 (m, 4Н), 3.05-3.15 (d, J=16.8 Гц, 1H), 3.00-3.10 (s, 3Н), 2.85-2.95 (d, J=20.4 Гц, 1H), 2.55-2.65 (m, 2Н), 1.80-2.00 (m, 2Н), 1.451.80 (m, 5Н), 1.25-1.35 (m, 1Н), 1.05-1.15 (m, 1H).
Методика получения соединения 3А.
В колбу по очереди загружают соединение 3, описанное в примере 218 (0.30 г, 0.81 ммоль), Et3N (10 мл), Et2N (2 мл), Pd(PPh3)2Cl2 (0.034 г, 0.48 ммоль), CuI (0.009 г, 0.047 ммоль) и этинилциклопропан (3 мл) в атмосфере азота при температуре окружающей среды. Реакционную смесь перемешивают при 60°С в течение 48 ч. После охлаждения растворитель удаляют упариванием в вакууме. Остаток растворяют в этилацетате (100 мл) и конечную органическую смесь последовательно промывают c помощью 1N водного раствора HCl (30 мл), Н2О (30 мл) и рассола (30 млx2). Отделенный органический слой сушат над Na2SO4, фильтруют твердое вещество и концентрируют в вакууме, что дает сырой продукт в виде масла красного цвета, которое очищают колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью петро-лейный эфир:этилацетат=от 100:1 до 5:1, что дает соединение 3А (0.28 г, 97%) в виде масла желтого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=2.51 мин в 3-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=355.1 [М+Н]+. Методика получения соединения 4A.
В колбу загружают соединение 3А (0.15 г, 0.42 ммоль), сухой дихлорметан (3 мл) и TiCl4 (1.7 мл, 1.7 ммоль, 1 М раствор в CH2Cl2). Трубку перемешивают при температуре окружающей среды в течение 1 ч. После охлаждения добавляют ^№-метандиилиден бис-(1,1,1-триметилсиланамин) (0.24 г, 1.3 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение ночи. Смесь осторожно гасят ледяной водой (10 мл) при перемешивании. Добавляют насыщенный рассол (10 мл) и смесь экстрагируют c помощью дихлорметана (10 млx3). Объединенные органические слои промывают насыщенным рассолом (10 млx2). Отделенный органический слой сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют в вакууме, что дает сырое соединение 4А (0.16 г, выход сырого продукта 100%) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета, которое непосредственно используют на следующей стадии.
Методика получения соединения 5А.
В стальной автоклав осторожно загружают смесь соединения 4А (0.31 г, 0.79 ммоль), KCN (0.20 г, 3.16 ммоль), (NH4)2CO3 (0.80 г, 8.32 ммоль), этанол (3 мл) и Н2О (3 мл). Смесь нагревают при 80°С в течение ночи, реакционную смесь охлаждают и выливают в ледяную воду (40 мл). Смесь экстрагируют c помощью этилацетата (содержащего 10% ио-пропанол) (50 млx3) и объединенные органические слои промывают насыщенным рассолом (50 млx3). Отделенный органический слой сушат над Na2SO4 и концентрируют в вакууме, что дает сырой продукт, который очищают колоночной хроматографией на сили-кагеле, элюируя смесью петролейный эфир:этилацетат=от 50:1 до 2:1, что дает соединение 5А (0.40 г, 22%) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=2.50 мин в 3-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=425.2 [М+Н]+.
Методика получения соединения 6A.
В колбу загружают смесь соединения 5А (40 мг, 0.094 ммоль), K2CO3 (50 мг, 0.36 ммоль) и ДМФА (3 мл). Смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 1 ч и затем по каплям при
помощи шприца при перемешивании добавляют раствор иодметана (14 мг, 0.099 ммоль) в ДМФА (0.5 мл). Смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение ночи. Реакционную смесь выливают в насыщенный рассол (50 мл). Смесь экстрагируют c помощью этилацетата (20 млx2). Объединенные органические слои промывают насыщенным рассолом (20 млx2). Отделенный органический слой сушат над Na2SO4 и концентрируют в вакууме, что дает сырое соединение 6А (40 мг, выход сырого продукта 97%) в виде твердого вещества белого цвета, которое непосредственно используют на следующей
стадии.
ЖХ-МС: t удерж=2.50 мин в 3-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=425.2 [М+Н]+. Методика получения соединения 7А.
В герметизируемую трубку загружают смесь соединения 6А (40 мг, 0.091 ммоль), реагент Лоуссона (40 мг, 0.099 ммоль) в безводном толуоле (1 мл) в атмосфере азота. Смесь нагревают при 130°С в СЕМ микроволновом реакторе в течение 40 мин. После охлаждения растворитель удаляют упариванием в вакууме и остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью петро-лейный эфир:этилацетат=2:1, что дает соединение 7А (10 мг, 24%) в виде твердого вещества белого цве-
та.
ЖХ-МС: t удерж=2.65 мин в 3-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=455.2 [М+Н]+. Методика получения соединения 266.
К раствору соединения 7А (10 мг, 0.022 ммоль) в EtOH (1 мл) добавляют NH3-H2O (0.5 мл) и трет-бутилгидропероксид (50 мг, 0.56 моль). После добавления смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 24 ч. Смесь концентрируют в вакууме и остаток очищают c помощью препаративной ВЭЖХ, что дает соединение 266 (9.1 мг, 94%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=1.97 мин в 3-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=438.2 [М+Н]+.
1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 7.15-7.25 (m, 1H), 7.10-7.15 (m, 3Н), 7.00-7.10 (m, 4Н), 3.05-3.15 (s, 3H), 2.97-3.05 (d, J=16.0 Гц, 1H), 2.90-2.97 (d, J=15.6 Гц, 1H), 2.50-2.60 (d, J=7.6 Гц, 2Н), 1.75-1.85 (m, 1H), 1.40-1.75 (m, 4Н), 1.30-1.40 (m, 2Н), 1.20-1.30 (m, 2Н), 1.05-1.15 (m, 1H), 0.70-0.80 (m, 2Н), 0.50-0.60 (m,
2Н).
Смесь соединения 265 (10 мг, 0.022 ммоль), 3-цианофенилбороновой кислоты (5 мг, 0.034 ммоль), Cs2CO3 (0.2 мл, 0.40 ммоль, 2 М раствор в воде) и Pd(PPh3)2Cl2 (1 мг, 0.0014 ммоль) в 1,4-диоксане (0.5 мл) в атмосфере азота перемешивают при 120°С в СЕМ микроволновом реакторе в течение 20 мин. После охлаждения добавляют насыщенный рассол (10 мл) и смесь экстрагируют c помощью этилацетата (10 млx3). Объединенные органические слои промывают насыщенным рассолом (10 млx2), сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют в вакууме, результирующий сырой продукт очищают c помощью препаративной ВЭЖХ, что дает соединение 267 (7.7 мг, 74%) с чистотой 98% на основании ЖХ-МС в виде твердого вещества бледно-желтого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=1.93 мин в 3-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=475.2 [М+Н]+.
1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 7.95-8.00 (s, 1H), 7.85-7.95 (m, 1H), 7.60-7.70 (m, 2Н), 7.55-7.60 (m, 1H), 7.45-7.55 (s, 1H), 7.40-7.45 (m, 1H), 7.20-7.30 (m, 2Н), 7.05-7.15 (m, 3Н), 3.17-3.25 (s, 3Н), 3.05-3.17 (m, 2Н), 2.55-2.65 (m, 2Н), 1.85-1.95 (m, 1H), 1.55-1.85 (m, 5Н), 1.20-1.45 (m, 3Н).
Пример 221. Синтез соединений 268 и 269.
Методика получения соединения 2.
К раствору соединения 1 (0.2 г, 0.53 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (1.5 мл) в СЕМ микроволновой трубке объемом 10 мл добавляют периодинан Десс-Мартина (247 мг, 0.58 ммоль). Результирующую смесь нагревают в СЕМ микроволновом реакторе при 70°С в течение 5 мин, промывают 1N водным раствором NaOH, рассолом, сушат над Na2SO4. Растворитель удаляют, что дает соединение 2 (156.0 мг, 77%), которое используют на следующей стадии без очистки.
Методика получения соединений 3А и 3В.
К раствору соединения 2 (156.0 мг, 0.41 ммоль) в МеОН (3 мл) добавляют гидрохлорид диметила-мина (6.1 мг, 0.82 ммоль), KOH (23 мг, 0.41 ммоль), а затем NaCNBH3 (52 мг, 0.82 ммоль). Результирующий раствор перемешивают при комнатной температуре на протяжении выходных и очищают c помощью ВЭЖХ, что дает
соединение 3А (82.8 мг, 39%)
ЖХ-МС: t удерж=3.65 мин в 16-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=406 [М+Н]+, и соединение 3В (60.5 мг, 32%)
ЖХ-МС: t удерж=3.47 мин в 16-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=406 [М+Н]+. Методика получения соединений 268 и 269.
По аналогии с синтезом соединения 291 соединение 3А (50 мг, 0.12 ммоль) дает соединение 268 (3.2 мг, 5%) в виде трифторацетата
ЖХ-МС: t удерж=0.93 мин в 3-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=405 [М+Н]+;
1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 7.54 (d, J=7.6 Гц, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.28 (d, J=7.6 Гц, 1H), 3.22 (m, 1H), 3.20 (s, 3Н), 3.18 (m, 2Н), 2.84 (s, 6Н), 2.10-1.94 (m, 3Н), 1.84-1.46 (m, 5Н), и
соединение 3В (30 мг, 0.07 ммоль) дает соединение 269 (1.90 мг, 5%) в виде трифторацетата
ЖХ-МС: t удерж=1.09 мин в 3-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=405 [M+H]+;
1H ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 7.54 (d, J=7.6 Гц, 1Н), 7.46 (s, 1H), 7.28 (d, J=7.6 Гц, 1H), 3.22 (m, 1H), 3.20 (s, 3H), 3.12 (m, 2H), 2.86 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 2.10-1.80 (m, 4H), 1.76 (m, 2H).
Пример 222. Синтез соединения 270.
1 УТР-О0О0Ж15
По аналогии с синтезом соединения 251 соединение 1 (10.0 мг, 0.02 ммоль) взаимодействует с 3-цианофенилбороновой кислотой, что дает конечный продукт соединение 270 (0.91 мг, 8%) в виде триф-
Колбу, содержащую 1 (67 мг, 0.17 ммоль), карбонат цезия (130 мг, 0.4 ммоль) и метил 3-(бромметил)бензоат (86 мг, 0.37 ммоль), в ДМФА (2 мл) перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакцию разбавляют водой и водный слой экстрагируют c помощью EtOAc 3х. Объединенные органические слои промывают рассолом, сушат над Na2SO4, фильтруют, и растворитель упаривают, что дает сырую смесь 3. Продукт, как он есть, используют на следующей стадии.
ЖХ-МС: t удерж=2.3 мин, ES+=691 (М+1).
Стадия 2.
Смесь 3 (~.17 ммоль), аммиака (7 М раствор в МеОН, 1 мл), иодида аммония (123 мг, 0.85 ммоль) в МеОН (6 мл) нагревают, используя микроволновую печь при 100°С в течение 40 мин. Растворитель упаривают и сырую смесь очищают на Gilson, что дает соединение 271 (7 мг).
ЖХ-МС: t удерж=1.64 мин, ES+=526 (М+1).
1Н ЯМР (MeOD): 5 8.01 (ар d, 1H, J=7.6 Гц), 7.93 (s, 1H), 7.61 (d, 1H, J=7.9 Гц), 7.54 (t, 2H, J=8.2 Гц), 7.43 (d, 1H, J=1.8 Гц), 7.31 (d, 1H, J=7.9 Гц), 5.04 (d, 1H, J=16.7 Гц), 4.92 (d, 1H, J=16.4 Гц), 3.92 (s, 3Н),
Методика получения соединения 2.
Раствор (1г,4г)-6'-бром-4-гидроксиспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'(3'Н)-она (1) (0.87 г, 2.95 ммоль) и CuI (57.1 мг, 0.30 ммоль) в безводном MeCN (9 мл) нагревают при 60°С в атмосфере N2 в течение 10 мин, что дает прозрачный раствор. Добавляют к раствору по каплям 2,2-дифтор-2-(фторсульфонил)уксусную кислоту (0.55 г, 0.32 мл, 3.10 ммоль), и результирующий раствор перемешивают при той же температуре в течение 5 мин, охлаждают до комнатной температуры, гасят водой (15 мл), экстрагируют c помощью DCM (10 млx4). Объединенные органические слои промывают рассолом, сушат над Na2SO4, концентрируют в вакууме. Остаток очищают c помощью флэш-хроматографии (от 0 до 40% EtOAc/гексан), что дает (1г,4г)-6'-бром-4-(дифторметокси)спиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'(3'Н)-
он (2) (0.55 г, 54%).
ЖХ-МС: t удерж=2.06 мин в 3-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=345 [М+Н]+. Методика получения соединения 3.
К раствору (1г,4г)-6'-бром-4-(дифторметокси)спиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'(3'Н)-она (2) (364 мг, 1.05 ммоль) и CsF (0.64 г, 4.2 ммоль) в безводном MeCN (10 мл) добавляют ^№-метандиилиден-бис-(1,1,1-триметилсиланамин) (0.95 мл, 4.2 ммоль). Результирующий раствор перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. В реакцию добавляют воду (10 мл), экстрагируют c помощью DCM (10 млx4), объединенные органические слои промывают рассолом (10 мл), сушат над Na2SO4 и растворитель удаляют в вакууме, что дает (E)-N-((1r,4r)-5'-бром-4-(дифторметокси)спиро[циклогексан-1,2'-инден]-3'(1'H)-илиден)цианамид (3) (0.39 г, 100%), который испольуют на следующей стадии без очистки.
ЖХ-МС: t удерж=2.04 мин в 3-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=369 [М+Н]-.
Методика получения соединения 4.
Герметизируемую трубку объемом 50 мл заполняют (Е)-^((1Г,4Г)-5'-6РОМ-4-(дифторметокси)спиро[циклогексан-1,2'-инден]-3'(1'H)-илиден)цианамидом (3) (0.39 г, 1.05 ммоль), KCN (141 мг, 2.1 ммоль), (NH4)2CO3 (0.71 г, 7.3 ммоль) и EtOH (3 мл) и водой (3 мл). Трубку герметизируют и нагревают при 75°С в течение ночи. Раствор охлаждают до комнатной температуры, разбавляют водой (10 мл), экстрагируют c помощью EtOAc (5 млx4). Объединенные органические слои промывают рассолом (10 мл), сушат над Na2SO4 и растворитель удаляют в вакууме, что дает гидантоин 4 (423.3 мг), который используют на следующей стадии без очистки.
ЖХ-МС: t удерж=1.62 мин в 3-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=415 [М+Н]+.
Методика получения соединения 5.
К вышеупомянутому раствору сырого гидантоина 4 (158.9 мг, 0.38 ммоль) в ДМФА (1 мл) добавляют K2CO3 (0.42 г, 3.04 ммоль), а затем MeI (59.7 мг, 0.42 ммоль), результирующую смесь перемешива
ют при комнатной температуре в течение 45 мин, завершение реакции подтверждают c помощью ЖХ-МС. Смесь затем разбавляют водой (5 мл), экстрагируют c помощью DCM (5 млx4). Объединенную органику промывают рассолом (5 мл), сушат над Na2SO4 и растворитель удаляют в вакууме, что дает соединение 5 (170.1 мг), которое используют на следующей стадии без очистки.
ЖХ-МС: t удерж=1.76 мин в 3-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=429 [М+Н]-.
Методика получения соединения 6.
Вышеупомянутое сырое соединение 5 (0.38 ммоль) растворяют в 1,4-диоксане (3 мл) и переносят в СЕМ трубку объемом 10 мл. Добавляют в трубку реагент Лоуссона (154 мг, 0.38 ммоль) и результирующую смесь нагревают в СЕМ микроволновом реакторе при 120°С в течение 130 мин. Растворитель удаляют и остаток очищают c помощью хроматографии (от 0 до 60% EtOAc/гексан), что дает тиогидантоин 6 (113.7 мг, 67%).
ЖХ-МС: t удерж=1.94 мин в 3-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=445 [М+Н]+. Методика получения соединения 272 и 273.
К раствору тиогидантоина 6 (113.7 мг, 0.26 ммоль) в МеОН (10 мл) добавляют гидроксид аммония (7 мл), а затем t-бутилгидропероксид (~5.5 М раствор в нонане, 0.8 мл). Результирующую смесь перемешивают при комнатной температуре на протяжении выходных. После удаления растворителя остаток очищают c помощью ВЭЖХ, что дает
соединение 273 (1.10 мг, 1%)
ЖХ-МС: t удерж=1.52 мин в 3-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=428 [М+Н]+;
1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 7.54 (dd, J=1.2, 7.8 Гц, 1H), 7.44 (d, J=1.2 Гц, 1H), 7.32 (d, J=7.8 Гц, 1H), 6.38 (t, J=76 Гц, 1H), 4.04 (m, 1H), 3.20 (s, 3H), 3.18 (m, 1H), 3.08 (m, 1H), 1.98 (m, 2H), 1.84 (m, 1H), 1.74-1.40 (m, 5H);
19F ЯМР (CD3OD, 376 МГц): 5 -77.4, -82.3 (d, J=76 Гц), и
соединение 272 (1.54 мг, 1.6%)
ЖХ-МС: t удерж=1.05 мин в 3-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=378 [М+Н]+; 1H ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 7.54 (dd, J=1.2, 7.8 Гц, 1Н), 7.44 (d, J=1.2 Гц, 1H), 7.28 (d, J=7.8 Гц, 1Н), 6.38 (t, J=76 Гц, 1H), 3.46 (m, 1H), 3.18 (s, 3H), 3.20-3.04 (m, 2H), 1.94-78 (m, 3H), 1.54-1.26 (m, 5H). Пример 225. Синтез соединения 274. Метод 1.
274a 274
Из смеси, содержащей соединение 274а (0.2 г, 0.468 ммоль), соединение 274А (0.5 г, 1.41 ммоль), в сухом толуоле (15 мл) удаляют кислород путем барботирования потока азота через реакционную смесь в течение 5 мин. Затем добавляют PdCl2(dppf) (20 мг, 0.023 ммоль). Реакционный сосуд герметизируют и помещают в СЕМ микроволновой реактор и облучают при 130°С в течение 45 мин. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляют c помощью EtOAc (10 мл) и фильтруют через тонкий слой целита. Раствор концентрируют в вакууме и остаток очищают c помощью кислотной препаративной ВЭЖХ, что дает соединение 274 (30 мг, 15%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: t удерж =3.282 мин в 7-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=414.2 [М+Н]+.
1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 7.34 (m, 2H), 7.23 (s, 1H), 6.22-6.60 (m, 1Н), 4.06 (m, 1Н), 3.11-3.21 (m, 5Н), 2.01 (m, 2Н), 1.87 (d, J=12.4 Гц, 1H), 1.68-1.77 (m, 1H), 1.40-1.60 (m, 5Н), 0.8 (m, 2Н), 0.71 (m, 2Н).
19F ЯМР (CD3OD, 376 МГц): 5 -81.91.
Метод 2.
В СЕМ микроволновой сосуд объемом 10 мл загружают соединение 274b (48.2 мг, 0.11 ммоль), PdCl2(PPh3)2 (каталитическое количество), CuI (каталитическое количество), триэтиламин (0.3 мл) и ДМФА (0.3 мл). Смесь дегазируют, затем защищают c помощью N2. В отдельной трубке дегазируют эти-нилциклопропан в толуоле при -78°С, затем нагревают до комнатной температуры. После дегазации избыток этинилциклопропана в толуоле добавляют в микроволновую трубку с другими реагентами, и ре
зультирующую смесь нагревают в СЕМ микроволновом реакторе при 120°С в течение 60 мин. Смесь фильтруют и очищают c помощью ВЭЖХ, что дает соединение 274 (5 мг, 11%) в виде трифторацетата.
ЖХ-МС: t удерж=1.64 мин в 3-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=414 [М+Н]+.
1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 7.34 (m, 2H), 7.20 (s, 1H), 6.40 (t, J=76 Гц, 1H), 4.04 (m, 1H), 3.20 (s, 3Н), 3.16 (m, 2Н), 1.98 (m, 2Н), 1.84 (m, 1Н), 1.76-1.40 (m, 6Н), 0.86 (m, 2Н), 0.66 (m, 2Н).
19F ЯМР (CD3OD, 376 МГц): 5 -71.1, -82.3 (d, J=76 Гц).
Пример 226. Синтез соединения 275.
Во флакон объемом 8 мл загружают соединение 275а (20 мг, 0.047 ммоль) и CuCI (23 мг, 0.234 ммоль). Добавляют ДМФА (3 мл), сосуд герметизируют и помещают в СЕМ микроволновой реактор и облучают при 170°С в течение 1 ч. После охлаждения твердое вещество фильтруют, фильтрат удаляют упариванием в вакууме и результирующий остаток очищают c помощью кислотной препаративной ВЭЖХ, что дает соединение 275 (2.5 мг, 37%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=1.454 мин в 3-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=384.2 [М+Щ+.
1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 7.39 (d, J=1.2 Гц, 2Н), 7.34 (s, 1H), 6.23-6.61 (m, 1Н), 4.06 (m, 1H), 3.11-3.24 (m, 5Н), 1.96-2.07 (m, 2Н), 1.84-1.97 (m, 1H), 1.67-1.75 (m, 1H), 1.54-1.62 (m, 5Н), 1.45-1.54 (m,
1H).
торацетата.
ЖХ-МС: t удерж=1.52 мин в 3-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=428 [М+Н]+. 1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 8.02 (s, 1H), 7.94 (m, 1H), 7.68 (m, 2Н), 7.60 (m, 2Н), 7.52 (m, 1H), 6.40 (t, J=76 Гц, 1H), 4.06 (m, 1H), 3.20 (sm, 5Н), 2.02 (m, 2Н), 1.88 (m, 1Н), 1.80-1.44 (m, 5Н). 19F ЯМР (CD3OD, 376 МГц): 5 -77.4, -82.2 (d, J=76 Гц). Пример 228. Синтез соединения 277.
торацетата.
ЖХ-МС: t удерж=1.51 мин в 3-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=390 [М+Н]+. 1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 1.24 (d, J=7.8 Гц, 1H), 7.08 (d, J=7.8 Гц, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.38 (t, J=76 Гц, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.20 (s, 3Н), 3.14 (m, 2Н), 2.02-1.82 (m, 4Н), 1.76-1.40 (m, 5Н), 0.94 (m, 2Н), 0.84 (m,
2H).
19F ЯМР (CD3OD, 376 МГц): 5 -77.4, -82.2 (d, J=76 Гц).
Раствор соединения 1 (10 мг, 0.019 ммоль) и Pd-C (каталитическое количество) в МеОН (1 мл) дегазируют, заполняют H2 из баллона и перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. После фильтрации фильтрат концентрируют и обрабатывают 4N водным раствором HCl в 1,4-диоксане (2 мл) в течение ночи. Растворитель удаляют в вакууме и остаток очищают c помощью ВЭЖХ, что дает соединение 278 (1.09 мг, 12%) в виде трифторацетата.
ЖХ-МС: t удерж=1.36 мин в 3-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=350 [М+Н]+.
1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 7.38 (m, 2Н), 7.26 (m, 1H), 7.18 (m, 1Н), 6.40 (t, J=76 Гц, 1H), 4.04 (m, 1H), 3.18 (s, 3Н), 3.16 (m, 2Н), 2.04-1.40 (m, 8Н).
19F ЯМР (CD3OD, 376 МГц): 5 -77.5, -82.3 (d, J=76 Гц).
Пример 230. Синтез соединения 279.
Раствор соединения 274 (3 мг, 0.007 ммоль) и Pd-C (каталитическое количество) в EtOH (1 мл) дегазируют, заполняют H2 из баллона и перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. После фильтрации фильтрат очищают c помощью ВЭЖХ, что дает соединение 279 (1.54 мг, 41%) в виде триф-
торацетата.
ЖХ-МС: t удерж=1.70 мин в 3-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=418 [M+H]+. 1H ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 7.26 (d, J=7.6 Гц, 1H), 7.20 (d, J=7.6 Гц, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.38 (t, J=76 Гц, 1H), 4.04 (m, 1H), 3.20 (s, 3Н), 3.16 (m, 2Н), 2.68 (t, J=7.2 Гц, 2Н), 2.04-1.40 (m, 10Н), 0.66 (m, 1H), 0.40
(m, 2Н), 0.02 (m, 2Н).
19F ЯМР (CD3OD, 376 МГц): 5 -77.4, -82.3 (d, J=76 Гц). Пример 231. Синтез соединения 280.
В СЕМ микроволновую трубку объемом 10 мл добавляют соединение 1 (5 мг, 0.012 ммоль), CuCN (избыток), а затем ДМФА (0.2 мл). Смесь нагревают в СЕМ микроволновом реакторе при 150°С в течение 90 мин. К результирующей смеси осторожно добавляют 1N водный раствор HCl (0.3 мл), фильтруют и очищают c помощью ВЭЖХ, что дает соединение 280 (3.0 мг, 51%) в виде трифторацетата.
ЖХ-МС: t удерж=1.29 мин в 3-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=375 [М+Н]+.
1H ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 7.76 (d, J=7.6 Гц, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.58 (d, J=7.6 Гц, 1H), 6.40 (t, J=76 Гц, 1H), 4.04 (m, 1H), 3.26 (m, 2Н), 3.20 (s, 3Н), 2.02 (m, 2Н), 1.86 (m, 1H), 1.78-1.40 (m, 5Н).
19F ЯМР (CD3OD, 376 МГц): 5 -77.4, -82.3 (d, J=76 Гц).
Методика получения соединения 2.
К раствору соединения 1 (0.29 г, 0.80 ммоль) в ДМФА (1 мл) добавляют K2CO3 (0.33 г, 2.4 ммоль), а затем 2-иодпропан (52.6 мг, 0.88 ммоль). Результирующую смесь перемешивают при комнатной температуре на протяжении выходных, разбавляют водой (5 мл), экстрагируют c помощью DCM (5 млх4). Объединенные органические слои промывают рассолом (5 мл), растворитель удаляют в вакууме и остаток очищают c помощью флэш-хроматографии (0-70% EtOAc/гексан), что дает соединение 2 (219.5 мг,
67%).
ЖХ-МС: t удерж=1.49 мин в 3-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=407 [М+Н]+. Методика получения соединения 3 и 4.
Раствор соединения 1 (217.0 мг, 0.53 ммоль) и CuI (10.0 мг, 0.05 ммоль) в безводном MeCN (5 мл) нагревают при 60°С в атмосфере N2 в течение 10 мин, что дает прозрачный раствор. К раствору по каплям добавляют 2,2-дифтор-2-(фторсульфонил)уксусную кислоту (99.1 мг, 0.56 ммоль) и результирующий раствор перемешивают при той же температуре в течение 5 мин, охлаждают до комнатной температуры, гасят водой (10 мл), экстрагируют c помощью DCM (10 млх4). Объединенные органические слои промывают рассолом, сушат над Na2SO4, концентрируют в вакууме, что дает соединения 3 и 4 в виде смеси 2:1 (223.2 мг), которую используют на следующей стадии без очистки.
Соединение 3: ЖХ-МС: t удерж = 1.96 мин в 3-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=457 [М+Н]+.
Соединение 4: ЖХ-МС: t удерж = 1.83 мин в 3-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=435 [М+Н]+.
Методика получения соединений 281 и 282.
По аналогии с синтезом соединения 291 смесь 3 и 4 (221.7 мг, 0.48 ммоль) дает соединение 281 (60.0 мг, 22%) в виде трифторацетата.
ЖХ-МС: t удерж=1.56 мин в 3-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=456 [М+Н]+.
1H ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 7.54 (dd, J=0.8, 7.6 Гц, 1H), 7.44 (d, J=0.8 Гц, 1H), 7.32 (d, J=7.6 Гц, 1H), 6.38 (t, J=76 Гц, 1H), 4.28 (m, 1H), 4.04 (m, 1H), 3.12 (m, 2H), 2.06-1.88 (m, 3H), 1.78-1.40 (m, 11Н).
19F ЯМР (CD3OD, 376 МГц): 5 -77.4, -82.24 (d, J=76 Гц).
Соединение 282 (6.95 мг) в виде трифторацетата.
ЖХ-МС: t удерж=1.42 мин в 3-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=456 [М+Н]+. 1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 7.54 (m, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.28 (m, 1H), 4.28 (m, 1H), 3.48 (m, 1Н), 3.10 (m, 2Н), 1.90 (m, 3Н), 1.70-1.28 (m, 11Н). Пример 233. Синтез соединения 283.
ацетата.
ЖХ-МС: t удерж=1.43 мин в 3-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=403 [М+Н]+. 1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 7.76 (m, 2Н), 7.58 (m, 1H), 6.40 (t, J=76 Гц, 1H), 4.28 (m, 1Н), 4.04 (m, 1H), 3.20 (m, 2Н), 2.06-1.94 (m, 3Н), 1.78-1.30 (m, 11Н).
19F ЯМР (CD3OD, 376 МГц): 5 -75.8, -82.34 (d, J=76 Гц). Пример 234. Синтез соединения 284.
1 284
По аналогии с синтезом соединения 251 соединение 1 (5.0 мг, 0.01 ммоль) взаимодействует с 3-цианофенилбороновой кислотой, что дает конечный продукт соединение 284 (1.42 мг, 24%) в виде триф-торацетата.
ЖХ-МС: t удерж=1.70 мин в 3-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=479 [М+Н]+. 1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 8.00 (s, 1H), 7.94 (m, 1H), 7.68 (m, 2Н), 7.62 (m, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.52 (m, 1H), 6.40 (t, J=76 Гц, 1Н), 4.28 (m, 1H), 4.06 (m, 1H), 3.20 (m, 2Н), 2.06-1.94 (m, 3Н), 1.80-1.40 (m,
11Н).
По аналогии с синтезом соединения 251 соединение 1 (13.6 мг, 0.03 ммоль) взаимодействует с (5-(трифторметил)пиридин-3-ил)бороновой кислотой, что дает конечный продукт соединение 285 (1.80 мг, 9%) в виде трифторацетата.
ЖХ-МС: t удерж=1.68 мин в 3-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=523 [М+Н]+.
1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 9.04 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.56 (m, 1H), 6.40 (t, J=76 Гц, 1H), 4.28 (m, 1H), 4.06 (m, 1H), 3.22 (m, 2Н), 2.08-1.90 (m, 3Н), 1.80-1.42 (m,
11Н).
В СЕМ микроволновой сосуд объемом 10 мл загружают соединение 1 (13.0 мг, 0.028 ммоль), PdCl2(PPh3)2, Cs2CO3 и толуол (0.5 мл), дегазируют в течение 2-3 мин, затем продувают N2. Добавляют трибутил(циклопропилэтинил)станнан (0.1 мл, избыток) и результирующую смесь нагревают в СЕМ микроволновом реакторе при 120°С в течение 30 мин. После фильтрации растворитель удаляют и остаток очищают c помощью ВЭЖХ, что дает соединение 286 (4.29 мг, 28%) в виде трифторацетата.
ЖХ-МС: t удерж=1.80 мин в 3-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=442 [М+Н]+.
1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 7.34 (m, 2H), 7.18 (s, 1H), 6.40 (t, J=76 Гц, 1H), 4.28 (m, 1H), 4.04 (m, 1H), 3.16 (m, 2Н), 2.04-1.84 (m, 3Н), 1.76-1.40 (m, 12Н), 0.86 (m, 2Н), 0.68 (m, 2Н).
19F ЯМР (CD3OD, 376 МГц): 5 -11.1, -82.3 (d, J=76 Гц).
287
Раствор соединения 1 (15 мг, 0.03 ммоль) и Pd-C (каталитическое количество) в МеОН (2 мл) дегазируют и наполняют Н2 из баллона. Результирующую смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 45 мин. После фильтрации фильтрат концентрируют и очищают c помощью ВЭЖХ, что дает соединение 287 (5.26 мг, 36%) в виде трифторацетата.
ЖХ-МС: t удерж=1.43 мин в 3-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=378 [М+Н]+.
1H ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 7.38 (m, 2H), 7.26 (m, 1H), 7.16 (m, 1H), 6.40 (t, J=76 Гц, 1H), 4.28 (m, 1H), 4.06 (м, 1H), 3.18 (м, 2Н), 2.04-1.92 (м, 3Н), 1.78-1.40 (m, 11Н).
19F ЯМР (CD3OD, 376 МГц): 5 -77.4, -82.20 (d, J=76 Гц).
Пример 238. Синтез соединения 288.
1. Методика получения соединения 2.
К раствору соединения 1 (0.23 г, 0.558 ммоль) в ДМФА (3 мл) добавляют K2CO3 (0.15 г, 1.116 ммоль). После добавления результирующую смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 10 мин. Затем по каплям при помощи шприца при перемешивании добавляют иодметан (95 мг, 0.558 ммоль) в ДМФА (1 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь распределяют между Н2О (25 мл) и этилацетатом (25 мл). Отделенный органический слой промывают насыщенным рассолом (3х20 мл), сушат над безводным Na2SO4 и концентрируют в вакууме, что дает сырое вещество. Сырое вещество очищают с помощью препаративной ТСХ (гексан/EtOAc=3/1), что дает соединение 2 (0.18 г, 71%) в виде твердого вещества белого цвета.
2. Методика получения соединения 3.
Во флакон объемом 35 мл загружают соединение 2 (0.18 г, 0.395 ммоль), реагент Лоуссона (0.19 г, 0.474 ммоль). Добавляют толуол (5 мл), сосуд герметизируют и помещают в СЕМ микроволновой реактор и облучают при 130°С в течение 1 ч. После охлаждения растворитель удаляют упариванием в вакууме и результирующий остаток очищают c помощью препаративной ТСХ (гексан/EtOAc=3/1), что дает соединение 6 (56 мг, 30%) в виде твердого вещества белого цвета.
3. Методика получения соединения 4.
К раствору соединения 3 (56 мг, 0.118 ммоль) в МеОН (4 мл) добавляют NH3-H2O (0.8 мл) и трет-бутилгидропероксид (0.37 г, 2.36 ммоль). После добавления смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляют упариванием в вакууме. Остаток распределяют между EtOAc (содержащий 10% метанол) (5 мл) и Н2О (2 мл). Органический слой отделяют и промывают рассолом (5 мл), сушат над безводным Na2SO4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают c помощью препаративной ТСХ (EtOAc), что дает соединение 4 (15 мг, 28%) в виде твердого вещества белого цвета.
4. Методика получения соединения 288.
Из раствора, содержащего соединение 4 (15 мг, 0.033 ммоль), соединение 4А (7 мг, 0.049 ммоль) в диоксане (2 мл) и водный раствор Cs2CO3 (2 M, 0.6 мл), удаляют кислород путем барботирования потока азота через реакционную смесь в течение 5 мин. Затем добавляют PdCl2(dppf) (1.5 мг, 0.002 ммоль). Реакцию нагревают при кипячении в течение ночи. Органический слой отделяют и промывают водой (2х10
мл), сушат над безводным Na2SO4 и упаривают в вакууме, что дает сырое соединение. Сырое соединение очищают c помощью кислотной препаративной ВЭЖХ, что дает соединение 288 (6.6 мг, 42%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: t удерж =3.016 мин в 7-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=473.4 [М+Н]+.
1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 9.59 (s, 1H), 9.36 (d, J=2.4 Гц, 1Н), 8.84 (m, 1H), 8.64 (dd, J=7.6, 1.6 Гц, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.44 (d, J=8.0 Гц, 2Н), 7.1-7.5 (m, 1H), 5.20 (m, 1H), 4.97 (m, 1H), 4.15 (m, 2Н), 2.83-3.00 (m, 3Н), 2.58-2.70 (m, 1H), 2.32-2.57 (m, 10Н).
19F ЯМР (CD3OD, 376 МГц): 5 -81.88, -128.26.
Пример 239. Синтез соединения 289.
Методика получения соединения 2.
К раствору соединения 1 (500 мг, 2.32 ммоль) в ДМФА (15 мл) добавляют K2CO3 (355 мг, 2.55 ммоль) и соединение 1А (0.26 мл, 2.55 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Добавляют воду (20 мл) и смесь экстрагируют c помощью EtOAc (15 млх4). Органический слой промывают водой, рассолом, сушат над Na2SO4 и концентрируют, что дает остаток, который очищают c помощью препаративной ТСХ (петролейный эфир:EtOAc=3:1), что дает соединение 2 (366 мг, 66%) в виде твердого вещества белого цвета.
Методика получения соединения 3.
К раствору соединения 2 (80 мг, 0.19 ммоль) в CH2Cl2 (1 мл) добавляют BBr3 (0.4 мл, 1 М раствор в CH2Cl2, 0.4 ммоль) в атмосфере N2 при -78°С. Реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение 1 ч. ТСХ покзала, что соединение 2 полностью израсходывалось. Реакцию охлаждают до 0°С и гасят 1N водным раствором HCl, экстрагируют c помощью EtOAc (10 млх3). Органический слой промывают рассолом, сушат над Na2SO4 и концентрируют остаток, который очищают c помощью препаративной ТСХ (петролейный эфир:EtOAc=1:1), что дает соединение 3 (30 мг, 39%) в виде твердого вещества белого цвета.
1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 5 7.48 (m, 1H), 7.25 (m, 2Н), 5.43 (s, 1H), 4.22 (m, 1H), 3.51 (s, mH), 3.092.91 (m, 2Н), 1.88 (m, 3Н), 1.46 (m, 1H), 1.43 (m, 8Н), 1.24 (m, 2Н).
Методика получения соединения 4.
Раствор соединения 3 (30 мг, 0.074 ммоль) и CuI (3 мг, 0.015 ммоль) в CH3CN (1.5 мл) перемешивают при 70°С в течение 30 мин. По каплям добавляют FSO2CFCOOH (14 мг, 0.078 ммоль) в CH3CN (0.2 мл). Реакционную смесь продолжают перемешивать при 70°С в течение 15 мин и растворитель удаляют. Добавляют Н2О (10 мл) и смесь экстрагируют c помощью EtOAc (10 млх 3). Органический слой промывают рассолом, сушат над Na2SO4 и концентрируют, что дает остаток, который очищают c помощью препаративной ТСХ (петролейный эфир:EtOAc=3:1), что дает соединение 4 (10 мг, 29%) в виде твердого вещества белого цвета.
Методика получения соединения 5.
К раствору соединения 4 (25 мг, 0.055 ммоль) в сухом толуоле (2 мл) добавляют реагент Лоуссона (33 мг, 0.082 ммоль) в атмосфере N2. Реакционную смесь нагревают в СЕМ микроволновом реакторе при 130°С в течение 1 ч. Растворитель удаляют при пониженном давлении и остаток очищают c помощью препаративной ТСХ (петролейный эфир:EtOAc=3:1), что дает соединение 5 (12 мг, 46%) в виде твердого
вещества белого цвета.
Методика получения соединения 6.
К раствору соединения 5 (12 мг, 0.021 ммоль) в МеОН (3 мл) и №г[3-Н2О (0.6 мл) добавляют t-BuOOH (65 мг, 0.424 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. Растворитель удаляют и остаток очищают c помощью препаративной ВЭЖХ, что дает соединение 6 (8 мг, 60%) в виде твердого вещества белого цвета.
Методика получения соединения 289.
К раствору соединения 6 (8 мг, 0.0175 ммоль) в 1,4-диоксане (1 мл) добавляют соединение 6В (5 мг, 0.035 ммоль), PdCl2(PPh3)2 (5 мг) и раствор Cs2CO3 (0.05 мл, 2 М в Н2О, 0.1 ммоль). Реакционную смесь нагревают в СЕМ микроволновом реакторе при 120°С в течение 15 мин. Растворитель удаляют при пониженном давлении и остаток очищают c помощью препаративной ВЭЖХ, что дает соединение 289 (2 мг, 24%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=1.089 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=473 [М+Н]+.
1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 8.11 (m, 1H), 7.94 (t, J=15.6, 8.0 Гц, 1H), 7.51 (dd, J=10.0, 8.0 Гц, 34.4, 2Н), 7.43 (m, 2Н), 6.50-6.13 (t, J=151.6, 67.6 Гц, 1H), 4.19 (m, 0.3Н), 3.98. (m, 0.5Н), 3.38 (m, 1H), 3.08 (m, 2Н), 2.01 (m, 1H), 1.48 (m, 2Н), 1.65 (m, 0.4 ч), 1.53 (m, 5Н), 1.43 (m, 3H).
19F ЯМР (CD3OD 19F 400 МГц): 5 -74.081, -81.921.
Пример 240. Синтез соединения 290.
1. Методика получения соединения 5.
К раствору соединения 4 (0.28 г, 0.676 ммоль) в ДМФА (10 мл) добавляют K2CO3 (280 мг, 2.029 ммоль) и 2-иодпропан (0.172, 1.014 ммоль). Смесь перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре. Затем добавляют рассол (15 мл) и экстрагируют c помощью EtOAc (2х 10 мл). Объединенные органические слои разделяют, сушат над Na2SO4 и упаривают, что дает сырое соединение 5 (280 мг, сырой) в виде твердого вещества белого цвета.
2. Методика получения соединения 6.
К раствору соединения 5 (280 мг, 0.614 ммоль) в сухом 1,4-диоксане (5 мл) добавляют соединение 5А (172 мг, 0.675 ммоль), KOAc (174 мг, 1.781 ммоль) и PdCl2(dppf) (21 мг, 0.0307 ммоль) в атмосфере N2. Смесь нагревают до кипения в течение ночи. Рассол (5 мл) добавляют, чтобы погасить реакцию и экстрагируют c помощью EtOAc (2х 10 мл). Объединенные органические слои сушат над безводным Na2SO4, упаривают, что дает сырое соединение 6 (300 мг, сырой) в виде твердого вещества белого цвета, которое используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
3. Методика получения соединения 7.
К раствору соединения 6 (300 мг, 0.595 ммоль) в ТГФ (20 мл) добавляют НОАс (30 мл) и H2O2 (10 мл). Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Добавляют насыщенный раствор NaHSO3 (20 мл), чтобы погасить реакциию. Затем реакционную смесь нейтрализуют c помощью насыщенного раствора Na2CO3 и раствор экстрагируют c помощью EtOAc (2x150 мл). Объединенные органические слои сушат над безводным Na2SO4 и упаривают. Остаток очищают c помощью кислотной препаративной ВЭЖХ, что дает соединение 7 (100 мг, 43%) в виде твердого вещества белого цвета.
4. Методика получения соединения 8.
К раствору соединения 7 (50 мг, 0.127 ммоль) в ДМФА (3 мл) добавляют бромметилциклопропан (22 мг, 0.165 ммоль) и K2CO3 (53 мг, 0.381 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Добавляют насыщенный раствор NH4Cl (5 мл), чтобы погасить реакцию, и затем экстрагируют c помощью EtOAc (3х10 мл). Объединенные органические слои промывают рассолом и сушат над Na2SO4, упаривают в вакууме. Остаток очищают c помощью кислотной препаративной ВЭЖХ, что дает соединение 8 (10 мг, 18%) в виде твердого вещества белого цвета.
5. Методика получения соединения 9.
Во флакон объемом 8 мл загружают соединение 8 (20 мг, 0.0446 ммоль), реагент Лоуссона (22 мг, 0.0536 ммоль). Добавляют толуол (2 мл), сосуд герметизируют и помещают в СЕМ микроволновой реактор, облучают при 130°С в течение 1 ч. После охлаждения растворитель удаляют упариванием в вакууме и результирующий остаток очищают c помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролей-ный эфир:EtOAc, от 50:1 до 10:1), что дает соединение 9 (20 мг, 95%) в виде твердого вещества белого
цвета.
6. Методика получения соединения 290.
К раствору соединения 9 (20 мг, 0.0431 ммоль) в МеОН (3 мл) добавляют №г13-Н2О (0.6 мл) и t-бутилгидропероксид (135 мг, 0.862 ммоль). После добавления смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч. Растворитель удаляют упариванием в вакууме. Остаток распределяют между EtOAc (содержащий 10% метанол) (50 мл) и Н2О (20 мл). Органический слой отделяют и промывают рассолом (20 мл), сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают c помощью препаративной ВЭЖХ, что дает соединение 290 (9.0 мг, 50%) в виде твердого вещества белого цве-
та.
ЖХ-МС: t удерж=1.161 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=448 [М+Н]+.
1Н ЯМР (CD3OD, 300 МГц): 5 7.02 (d, J=8.1 Гц, 1H), 6.68 (dd, J=2.4, 7.4 Гц, 1Н), 6.47 (d, J=2.1 Гц, 1H), 5.90-6.40 (m, 1H), 4.05 (m, 1H), 3.80 (m, 1H), 3.54 (d, J=6.9 Гц, 2Н), 2.83 (m, 2Н), 1.54-1.84 (m, 3Н), 1.32-1.51 (m, 2Н), 1.23 (m, 9Н), 1.47 (m, 1H), 0.35 (m, 2Н), 0.08 (m, 2Н).
19F ЯМР (CD3OD, 376 МГц): 5 -74.61.
Пример 241. Синтез соединения 291.
Методика получения соединения 2.
К смеси 6'-бромспиро[циклогексан-1,2'-инден]-Г,4(3Н)-диона (1) (1.04 г, 3.55 ммоль) и силикагеля (500 мг) в пластиковой трубке объемом 50 мл медленно добавляют "Дезоксифтор" (Deoxy-fluor) (20 мл, 50% в толуоле). В начале наблюдалось выделение тепла и добавление "Дезоксифтора" (Deoxy-fluor) останавливают на 5 мин, перед тем как добавить остаток реагента. Трубку закрывают крышкой и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. Медленно добавляют воду, раствор охлаждают до комнатной температуры. После удаления толуола остаток очищают c помощью флэш-хроматографии, что дает 6'-бром-4,4-дифторспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'(3'Н)-он (2) (120.0 мг, 11%).
ЖХ-МС: t удерж=2.00 мин в 3-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=315 [М+Н]+.
Методика получения соединения 5.
По аналогии с синтезом соединения 250 6'-бром-4,4-дифторспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'(3'Н)-он (2) (120.0 мг, 0.38 ммоль) превращают в соединение 5 (88.0 мг, 58% на 3 стадиях).
Соединение 3: ЖХ-МС: t удерж = 1.96 мин в 3-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=339 [М+Н]+. Соединение 4: ЖХ-МС: t удерж = 1.49 мин в 3-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=385 [М+Н]+. Соединение 5: ЖХ-МС: t удерж = 1.78 мин в 3-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=399 [М+Н]+. Методика получения соединения 6.
СЕМ трубку объемом 10 мл заполняют соединением 5 (35.8 мг, 0.09 ммоль), PdCl2(PPh3)2 (3.0 мг), Cs2CO3 (87 мг. 0.27 ммоль), 1,4-диоксаном (1 мл) и водой (0.2 мл). Трубку нагревают в СЕМ микроволновом реакторе при 120°С в течение 60 мин. Раствор фильтруют, растворитель удаляют в вакууме и остаток очищают c помощью ВЭЖХ, что дает соединение 6 (30.7 мг, 81%).
ЖХ-МС: t удерж=1.76 мин в 3-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=422 [M+H]+.
Методика получения соединения 291.
Вышеуказанное соединение 6 (30.7 мг, 0.07 ммоль) растворяют в 1,4-диоксане (1 мл) и переносят в СЕМ трубку объемом 10 мл. Добавляют в трубку реагент Лоуссона (29.5 мг, 0.07 ммоль), и результирующую смесь нагревают в СЕМ микроволновом реакторе при 120°С в течение 90 мин, затем 130°С в течение 60 мин. Растворитель удаляют и остаток очищают c помощью флэш-хроматографии (от 0 до 60% EtOAc/гексан), что дает тиогидантоин 7 (24.0 мг, 78%).
ЖХ-МС: t удерж=1.92 мин в 3-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=438 [М+Н]+.
К раствору тиогидантоина 7 (24.0 мг, 0.05 ммоль) в Мг[3-МеОН (7 N в МеОН, 3 мл) добавляют t-бутилгидропероксид (~5.5N раствор в нонане, 0.5 мл). Результирующую смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. После удаления растворителя остаток очищают c помощью ВЭЖХ, что дает соединение 291 (5.7 мг, 21%).
ЖХ-МС: t удерж=1.43 мин в 3-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=421 [М+Н]+.
1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 8.02 (s, 1H), 7.96 (m, 1H), 7.72 (m, 2H), 7.62 (m, 2Н), 7.52 (m, 1H), 3.24 (m, 2H), 3.20 (s, 3Н), 2.20-1.84 (m, 5Н), 1.72 (m, 2Н), 1.54 (m, 1H).
19F ЯМР (CD3OD, 376 МГц): 5 -77.4, -93.78 (d, J=237 Гц), -105.68 (d, J=237 Гц).
Пример 242. Синтез соединения 292.
По аналогии с синтезом соединения 291 соединение 1 (14 мг, 0.035 ммоль) дает соединение 292 (3.8 мг, 21%) в виде трифторацетата.
ЖХ-МС: t удерж=1.33 мин в 3-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=398 [М+Н]+.
1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 7.54 (dd, J=0.8, 7.6 Гц, 1H), 7.48 (d, J=0.8 Гц, 1H), 7.34 (d, J=7.6 Гц, 1Н), 3.22 (m, 2H), 3.20 (s, 3Н), 2.20-1.80 (m, 5Н), 1.64 (m, 2Н), 1.48 (m, 1H).
19F ЯМР (CD3OD, 376 МГц): 5 -77.4, -94.35 (d, J=237 Гц), -105.68 (d, J=237 Гц).
Пример 243. Синтез соединения 293.
Методика получения соединения 2.
В СЕМ микроволновой сосуд объемом 10 мл загружают соединение 1 (107 мг, 0.27 ммоль), Pd(OAc)2 (6.1 мг, 10 мол.%), (o-Tol)3p (16.4 мг, 20 мол.%) и K2CO3 (75 мг, 0.54 ммоль). Смесь дегазируют, затем защищают c помощью N2. В отдельной трубке дегазируют этинилциклопропан в толуоле при -78°С, затем нагревают до комнатной температуры. После дегазации избыток этинилциклопропана в толуоле добавляют в микроволновую трубку с другими реагентами и результирующую смесь нагревают в СЕМ микроволновом реакторе при 120°С в течение 180 мин. Смесь фильтруют и очищают c помощью флэш-хроматографии (от 0 до 60% EtOAc/гексан), что дает соединение 2 (28.9 мг, 11%).
ЖХ-МС: t удерж=1.82 мин в 3-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=385 [М+Н]+.
Методика получения соединения 293.
По аналогии с синтезом соединения 291 соединение 2 (28.9 мг, 0.075 ммоль) дает соединение 293 (9.0 мг, 75%) в виде трифторацетата.
ЖХ-МС: t удерж=1.49 мин в 3-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=384 [М+Н]+.
1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 7.34 (m, 2Н), 7.22 (s, 1H), 3.20 (m, 2Н), 3.20 (s, 3Н), 2.16-1.80 (m, 5Н), 1.64 (m, 2Н), 1.42 (m, 2Н), 0.84 (m, 2Н), 0.64 (m, 2Н).
19F ЯМР (CD3OD, 376 МГц): 5 -77.4, -94.29 (d, J=237 Гц), -105.69 (d, J=237 Гц).
Пример 244. Синтез соединений 294 и 295.
Методика получения соединения 2.
К хорошо перемешиваемому раствору дымящей азотной кислоты (40 мл) добавляют мочевину (0.2 г, 3.3 ммоль) при комнатной температуре. Раствор охлаждают до -15°С и перемешивают в течение 30 мин. Соединение 1 (10.0 г, 62.5 ммоль) медленно добавляют к вышеуказанному раствору. Результирующую смесь перемешивают при -15°С в течение 30 мин. Реакционную смесь выливают на лед (50.0 г) и фильтруют, чтобы собрать твердое вещество и сушат в вакууме, что дает соединение 2 (10.2 г, 80%) в виде твердого вещества белого цвета.
1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 5 8.51 (d, J=2.0 Гц, 1Н), 8.47 (dd, J=2.4, 8.4 Гц, 1Н), 7.67 (d, J=8.4 Гц, 1Н), 2.71 (s, 2H), 1.48 (s, 6H).
Методика получения соединения 3.
К раствору SnCl2 (44.9 г, 199 ммоль) в концентрированной HCl (30 мл) добавляют раствор соединения 2 (10.2 г, 49.8 ммоль) в 95% этаноле (10 мл). Результирующую смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь обрабатывают c помощью 50% водного раствора NaOH (100 мл) с образованием твердого вещества желтого цвета. Результирующую смесь фильтруют, и фильтровальную лепешку растворяют в CH2Cl2 (200 мл) и затем фильтруют и фильтрат сушат над Na2SO4 и концентрируют, что дает соединение 3 (8.0 г, 92%) в виде твердого вещества белого цвета.
Методика получения соединения 4.
Смесь соединения 3 (4.5 г, 25.7 ммоль) в этаноле (20 мл) и 40% HBr (10 мл) охлаждают до -5-0°С. Затем к вышеуказанной смеси добавляют раствор NaNO2 (2.13 г, 30.9 ммоль) в Н2О (10 мл) медленно, поддерживая температуру между -5-0°С. После добавления смесь перемешивают при -5-0°С в течение 1 ч. Затем результирующий раствор диазониевой соли добавляют при 0°С c помощью пипетки к смеси CuBr (4.38 г, 30.9 ммоль) в 40% водном растворе HBr (20 мл) при 95°С и смесь нагревают до кипения и перемешивают в течение 15 мин. После охлаждения результирующую смесь экстрагируют c помощью этилацетата (100 млх3). Объединенные органические слои сушат над Na2SO4 и концентрируют, что дает сырое соединение 4, которое очищают колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир:этилацетат=100:1), что дает соединение 4 (3.3 г, 54%) в виде твердого вещества белого цвета.
Методика получения соединения 5.
Соединение 4 (3.0 г, 12.6 моль) растворяют в сухом толуоле (400 мл) и нагревают при 100°С в атмосфере N2. Бензилтриметиламмония гидроксид (3 мл, 0.92 г/мл) добавляют по каплям к реакционной смеси при 100°С и перемешивают при 100°С в течение 30 мин. Метилакрилат (40 мл, 0.954 г/мл) добавляют по каплям к реакционной смеси. Реакционную смесь кипятят при 100°С в течение ночи. ТСХ (петролей-ный эфир:этилацетат=5:1) покзала, что соединение 4 израсходывалось. Реакционную смесь выливают в воду (600 мл) и экстрагируют c помощью CH2Cl2 (200 млх 3). Объединенный органический слой сушат над Na2SO4 и концентрируют в вакууме, что дает сырое соединение 5 (4.0 г), которое очищают колоночной хроматографией (петролейный эфир:этилацетат=10:1), что дает чистое соединение 5 (1.7 г, 33%) в виде масла красного цвета.
Методика получения соединения 6.
К смеси соединения 5 (1.7 г, 4.24 ммоль) в сухом толуоле (100 мл) медленно добавляют NaH (0.7 г, 16.97 ммоль) в атмосфере N2. Результирующую смесь нагревают при кипячении в течение ночи. Реакционную смесь добавляют по каплям в воду (200 мл) и экстрагируют c помощью EtOAc (100 млх 3). Объединенный органический слой сушат над Na2SO4 и концентрируют в вакууме, что дает сырое соединение 6 (1.1 г, сырой), которое непосредственно используют на следующей стадии.
Методика получения соединения 7.
Соединение 6 (1.1 г, 2.94 ммоль) растворяют в СН3ОН (20 мл) и NaOH/^О (26 мл, 0.77 моль/л). Результирующую смесь нагревают при кипячении в течение 4 ч. ТСХ (петролейный эфир:этилацетат=5:1) показала, что соединение 6 израсходывалось. Добавляют CH2Cl2 (50 мл). Отделенный органический слой сушат над Na2SO4 и концентрируют в вакууме, что дает соединение 7 (970 мг, 92%).
1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 5 7.78 (s, 1H), 7.65 (dd, J=1.2 Гц, 8.0 Гц, 1H), 7.28 (d, J=8.0 Гц, 1H), 2.92 (m, 2H), 2.26 (m, 2Н), 1.87 (m, 4Н), 1.18 (s, 6H).
Методика получения соединения 8.
Соединение 7 (700 мг, 2.18 ммоль) растворяют в безводном ТГФ (70 мл) и охлаждают до -78°С. По каплям к реакционной смеси добавляют NaBH4 (24.8 мг, 0.66 ммоль) при -78°С. Не более чем через 5 мин, ТСХ (петролейный эфир:этилацетат=1:1) показала, что соединение 7 израсходовалось. Добавляют СН3ОН (10 мл) и EtOAc (20 мл) и дают нагреться до комнатной температуры. Добавляют воду (50 мл) и концентрируют в вакууме, чтобы удалить ТГФ и СН3ОН. Снова добавляют EtOAc (30 млх3) чтобы растворить остаток. Органический слой отделяют, сушат над Na2SO4 и концентрируют в вакууме, что дает сырое соединение 8 (650 мг, выход сырого продукта 90%), которое используют на следующей стадии без очистки.
Методика получения соединения 9.
Соединение 8 (650 мг, 1.89 ммоль) растворяют в безводном ТГФ (30 мл) и охлаждают до 0°С. К реакционной смеси медленно добавляют NaH (379 мг, 9.47 ммоль) при 0°С. После перемешивания в течение 15 мин к реакционной смеси по каплям добавляют MeI (7.27 г, 37.89 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 1 ч и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. ТСХ (петролейный эфир:этилацетат=5:1) покзала, что соединение 8 израсходовалось. Добавляют этил-ацетат (150 мл) и воду (100 мл). Отделенный органический слой сушат над Na2SO4 и концентрируют в вакууме, который затем очищают колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир:этилацетат=5:1), что дает чистое соединение 9 (300 мг, 44% на 2 стадиях) в виде твердого вещества желтого цвета.
1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 5 7.72 (s, 1H), 7.59 (d, J=8.0 Гц, 1H), 7.22 (d, J=8.4 Гц 1H), 3.29 (s, 3Н), 3.08 (m, 1H), 1.83 (m, 4Н), 1.62 (m, 2Н), 1.42 (m, 2Н), 1.13 (s, 6H). Методика получения соединения 10.
К раствору соединения 9 (100 мг, 0.3 ммоль) в безводном CH2Cl2 (5 мл) добавляют TiCl4 (0.6 мл, 0.6 ммоль, 1 М раствор в CH2Cl2). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. К результирующей смеси добавляют бис-триметилсилилкарбодиимид (122 мг, 0.65 ммоль). Результирующую смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь выливают в ледяную воду, экстрагируют c помощью CH2Cl2 (30 мл). Объединенные органические слои сушат над без-
водным Na2SO4, концентрируют в вакууме, что дает соединение 10 (140 мг, 80%). Методика получения соединения 11.
В стальной автоклав объемом 30 мл добавляют соединение 10 (140 мг, 0.39 ммоль), KCN (100 мг, 1.56 ммоль) и (№г[4)2СО3 (373 мг, 3.93 ммоль). К полученной твердой смеси добавляют EtOH (5 мл) и Н2О (5 мл). Стальной автоклав нагревают и перемешивают при 70°С в течение ночи. Реакционную смесь выливают в ледяную воду, фильтруют, чтобы собрать твердое вещество и сушат в вакууме, что дает соединение 11 (44 мг, 29%) в виде твердого вещества белого цвета.
Методика получения соединения 12.
К раствору соединения 11 (44 мг, 0.073 ммоль) в ДМФА (3 мл) добавляют K2CO3 (20 мг, 0.146 ммоль) и MeI (9 мг, 0.066 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Раствор фильтруют и фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток очищают c помощью препаративной ТСХ на силикагеле (петролейный эфир:этилацетат=3:1), что дает соединение 12 (17 мг, 40%) в виде твердого вещества белого цвета.
Методика получения соединения 13.
Смесь соединения 12 (17 мг, 0.04 ммоль) и реагента Лоуссона (16 мг, 0.04 ммоль) в толуоле (2 мл) нагревают при 130°С в течение 30 мин в СЕМ микроволновом реакторе. Смесь охлаждают и концентрируют в вакууме. Остаток очищают c помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир:этилацетат=3:1), что дает соединение 13 (8 мг, 45%).
Методика получения соединения 294.
К раствору соединения 13 (8 мг, 0.02 ммоль) в смеси МеОН (2 мл) и NH4OH (4 мл) добавляют t-BuOOH (0.3 мл, 0.37 ммоль, 65% в воде). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и концентрируют. Добавляют воду (15 мл) и смесь экстрагируют c помощью EtOAc (10 млх 3), и объединенный органический слой сушат над Na2SO4 и концентрируют, что дает остаток, который очищают c помощью ВЭЖХ, что дает соединение 294 (1.8 мг, 23%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=0.977 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=419 [М+Н]+.
1H ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 7.58 (dd, J=2.0, 8.1 Гц, 1H), 7.47 (d, J=1.6 Гц, 1H), 7.30 (d, J=8.0 Гц, 1H), 3.35 (s, 3Н), 3.32 (s, 3Н), 3.29 (m, 1H), 2.05 (m, 2H), 1.76 (m, 2H), 1.45 (m, 2H), 1.45 (s, 3H), 1.36 (s, 3H), 0.91 (m, 1H).
Методика получения соединения 295.
К Pd(PPh3)2Cl2 (8 мг) в колбу объемом 10 мл в атмосфере N2 последовательно добавляют соединение 294 (40 мг, 0.06 ммоль), в 1,4-диоксане (3 мл), и соединение 1А (20 мг, 0.12 ммоль), Cs2CO3 (2N, 0.84 мл). Смесь перемешивают при 120°С 15 мин в атмосфере N2 в СЕМ микроволновом реакторе. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, что дает остаток, который очищают c помощью препаративной ТСХ на силикагеле (?П^О^МеО^Ю:!) и c помощью ВЭЖХ (0.1% TFA в качестве добавки), что дает соединение 295 (8 мг, 24%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=1.076 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=442, 443 [M+H]+.
1H ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 8.02 (d, 1H), 7.92 (dd, 1Н), 7.72 (m, 1Н), 7.68 (m, 1H), 7.60 (t, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 3.33 (s, 3Н), 3.28 (m, 2Н), 3.25 (m, 1H), 2.02 (m, 3Н), 1.78 (m, 2Н), 1.58 (m, 2Н), 1.45 (s, 3Н), 1.36 (s, 3Н), 0.96 (m, 1H).
Методика получения соединения 2.
В стальной автоклав загружают смесь соединения 1 (1.5 г, 5.1 ммоль), KCN (0.7 г, 10.7 ммоль) и (NH4)2CO3 (4.0 г, 41.7 ммоль). Добавляют в трубку формальдегид (60 мл). Смесь нагревают при 120°С в течение 72 ч, реакционную смесь охлаждают и выливают в ледяную воду (200 мл). После подкисления c помощью концентрированного водного раствора HCl (10 мл) смесь экстрагируют c помощью этилацета-та (4х 100 мл), объединенные органические слои промывают рассолом (2х 100 мл). Отделенный органический слой сушат над Na2SO4 и концентрируют в вакууме. Остаток очищают c помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир:EtOAc=от 5:1 до 1:1), что дает соединение 2 (0.78 г, 41%) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=1.83 мин в 3-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=365.1 [М+Н]+.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 5 8.27 (s, 1H), 7.20-7.25 (dd, J=1.2, 5.2 Гц, 1H), 7.15-7.20 (d, 1H, J=1.2 Гц), 7.05-7.15 (d, 1H, J=5.2 Гц), 6.05 (s, 1H), 3.35-3.40 (s, 3H), 3.00-3.10 (m, 2Н), 2.90-3.00 (m, 1H), 1.95-2.05 (m, 2Н), 1.15-1.45 (m, 6Н), 0.75-0.85 (m, 2Н), 0.65-0.75 (m, 2Н).
Методика получения соединения 3.
В стальной автоклав загружают смесь соединения 2 (0.15 г, 0.41 ммоль), 1,1,1-трифтор-2-иодэтана (0.30 г, 1.4 ммоль) и K2CO3 (0.30 г, 5.2 ммоль) в ДМФА (2 мл). Смесь нагревают при 80°С в течение 2 ч в СЕМ микроволновом реакторе. Реакционную смесь затем охлаждают и выливают в рассол (40 мл). Смесь экстрагируют c помощью этилацетата (3х20 мл). Объединенные органические слои промывают рассолом (2х 20 мл). Отделенный органический слой сушат над Na2SO4 и концентрируют в вакууме, результирующий остаток очищают c помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир:EtOAc=от 50:1 до 2:1), что дает соединение 3 (0.12 г, 68%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=2.11 мин в 3-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=447.1 [М+Н]+.
Методика получения соединения 4.
В колбу, оснащенную обратным холодильником, и баллоном c азотом загружают смесь соединения 3 (0.12 г, 0.22 ммоль), реагент Лоуссона (0.48 г, 1.2 ммоль) в толуоле (30 мл). Реакционную смесь нагревают до 130°С в течение 4 ч. После охлаждения осадок отфильтровывают и промывают этилацетатом (2х 40 мл). Фильтрат и промывки концентрируют в вакууме и остаток очищают c помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир:EtOAc, от 50:1 до 2:1), что дает соединение 4 с чистотой 80% (30 мг, 30%) в виде твердого вещества белого цвета.
Методика получения соединения 296.
К раствору соединения 4 (15 мг, 0.032 ммоль) в EtOH (2 мл) добавляют NH3-H2O (0.5 мл) и трет-бутилгидропероксид (0.10 г, 1.1 моль). После добавления смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 3 ч. Смесь концентрируют в вакууме и остаток очищают c помощью препаративной обращенно-фазовой хроматографии, что дает соединение 296 (6.4 мг, 31%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=1.75 мин в 3-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=446.2 [М+Н]+.
1H ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 7.35-7.40 (d, J=8.0 Гц, 1H), 7.30-7.35 (d, J=7.6 Гц, 1H), 7.18-7.22 (s, 1H), 4.58-4.70 (m, 1H), 4.45-4.55 (m, 1H), 3.35-3.40 (s, 3H), 3.15-3.25 (m, 2Н), 3.05-3.15 (m, 1H), 1.95-2.15 (m, 2Н), 1.80-1.90 (m, 1Н), 1.40-1.50 (m, 4Н), 1.25-1.40 (m, 2Н), 0.85-0.95 (m, 2Н), 0.65-0.75 (m, 2Н).
Пример 246. Синтез соединения 297.
Методика получения соединения 2.
К смеси 2-формилтиазола (0.30 г, 2.65 ммоль) и метанола (30 мл) добавляют боргидрид натрия (0.20 г, 5.30 ммоль) при 0°С, результирующую смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 1 ч. К полученной реакционной смеси добавляют воду (1 мл), чтобы погасить реакцию. Растворитель удаляют упариванием в вакууме. Добавляют Н2О (30 мл) и смесь доводят до рН 7-8 путем добавления 1N водного раствора HCl. Смесь экстрагируют c помощью этилацетата (содержащего 10% этанол) (3х30 мл). Объединенные органические слои промывают рассолом (2х30 мл), сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют в вакууме, что дает соединение 6 (0.30 г, выход сырого продукта 100%) в виде масла желтого цвета.
1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 5 7.65-7.70 (d, J=3.2 Гц, 1H), 7.20-7.30 (d, J=3.2 Гц, 1H), 4.89-4.96 (s, 2H). Методика получения соединения 7.
К раствору соединения 6 в CH2Cl2 (30 мл) добавляют SOCl2 (0.34 г, 2.86 ммоль) при помощи шприца при 0°С в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 1 ч и затем дают нагреться до температуры окружающей среды в течение ночи. Насыщенный NaHCO3 (15 мл) добавляют и смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение еще 10 мин. После перемешивания, смесь отделяют и водный слой экстрагируют c помощью CH2Cl2. (2х10 мл). Объединенные органические слои промывают рассолом (2х 10 мл), сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют в вакууме, что дает сырое соединение 7 (0.26 г, 74% сырой, что дает) в виде масла красного цвета, которое используют на следующей стадии без очистки.
1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 5 7.75-7.85 (d, J=3.2 Гц, 1H), 7.40-7.45 (d, J=3.2 Гц, 1H), 4.90-4.95 (s, 2H).
Методика получения соединения 297.
По аналогии с синтезом соединения 296 соединение 2, описанное в примере 245 (0.10 г, 0.23 ммоль), алкилируют c помощью соединения 7 (50 мг, 0.37 ммоль) в присутствии K2CO3 (0.10 г, 0.72 ммоль) в ДМФА (2 мл), что дает соединение 8 (0.12 г, 95%) в виде твердого вещества желтого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=1.99 мин в 3-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=462.1 [М+Н]+.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 5 7.55-7.85 (d, J=3.2 Гц, 1Н), 7.32-7.40 (m, 2Н), 7.20-7.30 (m, 2Н), 5.705.75 (s, 1H), 5.00-5.10 (s, 2H), 3.35-3.45 (s, 3Н), 3.18-3.22 (m, 1H), 3.10-3.18 (m, 1H), 3.05-3.10 (m, 1H). 2.052.15 (т. 1H), 1.95-2.05 (m, 2Н), 1.35-1.50 (m, 6Н), 0.85-0.95 (m, 2H), 0.75-0.85 (m, 2Н).
Соединение 8 (0.12 г, 0.26 ммоль) затем взаимодействует с реагентом Лоуссона (0.25 г, 0.62 ммоль), что дает соединение 9 с чистотой 74% (30 мг, 25%) в виде твердого вещества желтого цвета, которое непосредственно используют на следующей стадии без очистки.
ЖХ-МС: t удерж=1.23 мин в 3-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=478 [М+Н]+.
Наконец, соединение 9 (30 мг, 0.063 ммоль) превращают в соединение 297 (12 мг, 34%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=1.70 мин в 3-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=461.2 [М+Н]+.
1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 7.78-7.82 (d, J=3.2 Гц, 1H), 7.60-7.70 (d, J=3.2 Гц, 1H), 7.35-7.40 (d, J=7.6 Гц, 1H), 7.28-7.35 (d, J=7.6 Гц, 1H), 7.20-7.25 (s. 1H), 5.27-5.35 (d, J=17.2 Гц, 1Н), 5.20-5.27 (d, J=17.6 Гц, 1H), 3.35-3.40 (s, 3Н), 3.15-3.25 (m, 2Н), 3.05-3.15 (m, 1H), 3.05-3.10 (m, 1Н). 2.00-2.10 (т. 2Н), 1.751.85 (m, 1H), 1.40-1.55 (m, 5Н), 1.25-1.35 (m, 1H), 0.85-0.95 (m, 2Н), 0.65-0.75 (m, 2Н).
Методика получения соединения 2В.
К раствору 2А (200 мг, 1.8 ммоль) в безводном CH2Cl2 (10 мл) добавляют SOCl2 (428 мг, 3.6 ммоль) при 0°С, смесь перемешивают при 0°С в течение 10 мин, затем дают нагреться до комнатной температуры в течение ночи. Реакцию гасят путем добавления насыщенного водного раствора NaHCO3 (10 мл), затем экстрагируют c помощью CH2Cl2 (2х 10 мл). Объединенные органические слои промывают рассолом (20 мл), сушат над Na2SO4 и концентрируют, что дает соединение 2В (100 мг, 43%) в виде твердого вещества желтого цвета, которое используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
1Н ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): 5 9.21 (d, J=4.8 Гц, 1H), 7.94 (d, J=8.0 Гц, 1H), 7.73 (m, 1H), 5.05 (s,
2H).
Методика получения соединения 298.
По аналогии с синтезом соединения 296 соединение 2, описанное в примере 245 (200 мг, 0.54 ммоль), алкилируют c помощью соединения 2В (77.3 мг, 0.60 ммоль), что дает соединение 10 (100 мг, 40%) в виде твердого вещества желтого цвета, которое используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
ЖХ-МС: t удерж=1.239 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=457.2 [М+Н]+.
Соединение 10 (15 мг, 0.032 ммоль) взаимодействуют с реагентом Лоуссона (13.2 мг, 0.032 ммоль) в атмосфере азота, что дает соединение 11 (10 мг, 64%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=1.313 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI)m/z 473.1 [M+H]+.
Наконец, соединение 11 (10 мг, 0.02 ммоль) в EtOH (1 мл) превращают в соединение 298 (1 мг, 10%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=1.750 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=456.2 [М+Н]+.
1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 9.16 (d, J=4.8 Гц, 1H), 7.77 (d, J=4.8 Гц, 2Н), 7.29 (d, J=6.8 Гц, 2Н), 7.24 (s, 1H), 5.18 (d, J=16.8 Гц, 2H), 3.36 (s, 3Н), 3.15-3.21 (m, 1H), 3.09 (s, 2H), 2.05-1.98 (m, 2H), 1.79-1.76 (m, 1H), 1.76-1.64 (m, 1H), 1.64-1.49 (m, 4H), 1.36-1.28 (m, 1H), 0.91 (m, 2H), 0.7 (m, 2H).
Методика получения соединения 19.
К перемешиваемому при 0°С раствору соединения 17 (2.00 г, 36.30 ммоль), Et3N (3.70 г, 36.30 ммоль) и DMAP (85 мг, 7.80 ммоль) в CH2Cl2 (2 мл) в атмосфере аргона медленно по каплям добавляют раствор соединения 18 (5.50 г, 36.30 ммоль) в CH2Cl2 (12 мл). Реакцию перемешивают при 0°С в течение 1 ч. Температуре дают подняться до комнатной температуры. Реакцию перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляют в вакууме, что дает сырой продукт, который очищают c помощью силикагеля со смесью гексан:этилацетат (4:1), что дает соединение 19 (4.10 г, 67%) в виде масла желтого цвета.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 5 8.02 (s, 1H), 4.27 (s, 1H), 4.48 (s, 1H), 4.06 (s, 2H), 3.56-3.51 (m, 1H), 3.40-3.25 (m, 3Н), 3.07-3.00 (m, 1H).
Методика получения соединения 20.
К перемешиваемому раствору соединения 19 (2.40 г, 14.2 ммоль) в CH3CN (40 мл) в атмосфере аргона добавляют AuCl3 (432 мг, 1.42 ммоль) при комнатной температуре. Реакцию нагревают до кипения в течение ночи. Растворитель удаляют в вакууме, что дает сырой продукт, который очищают c помощью силикагеля со смесью гексан/этилацетат (от 10:1 до 5:1), что дает соединение 20 (1.00 г, 42%) в виде масла желтого цвета.
1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 5 6.65 (s, 1H), 4.20-4.15 (m, 2H), 3.76 (s, 3Н), 1.25-1.20 (t, J=7.2 Гц, 3Н). Методика получения соединения 21.
К раствору соединения 20 (0.60 г, 3.72 ммоль) в безводном ТГФ (30 мл) добавляют ДИБАЛ-Н (4.5 мл, 4.5 ммоль, 1 М раствор в толуоле) при 0°С в атмосфере азота. Смесь перемешивают при 0°С в течение 4 ч и затем нагревают до температуры окружающей среды в течение ночи. Смесь снова охлаждают до 0°С, затем гасят путем добавления Н2О (0.18 мл), 15% водного раствора NaOH (0.18 мл) и Н2О (0.45 мл). Смесь нагревают до температуры окружающей среды, затем при перемешивании добавляют MgSO4 (5 г) и EtOAc (30 мл). После перемешивания при температуре окружающей среды в течение 15 мин, осадок отфильтровывают и промывают c помощью EtOAc (20 мл). Объединенные органические фракции концентрируют в вакууме, что дает сырое соединение 21 (0.17 г, выход сырого продукта 36%) в виде масла желтого цвета, которое непосредственно используют на следующей стадии без очистки.
Методика получения соединения 14.
К раствору соединения 21 (0.16 г, 1.26 ммоль, сырой) и Et3N (0.30 г, 2.96 ммоль) в безводном ТГФ (10 мл) добавляют MsCl (0.22 г, 1.89 ммоль) при 0°С в атмосфере азота при перемешивании. Смесь перемешивают при 0°С в течение 1 ч, затем нагревают до температуры окружающей среды в течение ночи. Смесь снова охлаждают до 0°С, затем при перемешивании добавляют Н2О (20 мл) и EtOAc (20 мл). Смесь отделяют и водный слой экстрагируют c помощью EtOAc (2х 10 мл). Объединенные органические слои промывают рассолом (2х 10 мл), сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют в вакууме, что дает сырое соединение 14 (0.17 г, выход сырого продукта 66%) в виде масла желтого цвета, которое непосредственно используют на следующей стадии без очистки.
Методика получения соединения 299.
По аналогии с синтезом соединения 296 соединение 2, описанное в примере 245 (100 мг, 0.27
ммоль), аллилируют c помощью соединения 14, что дает соединение 15 (70 мг, 55%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=1.897 мин в 3-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=474 [М+Н]+. 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 5 7.24 (d, J=6.4 Гц, 1Н), 7.12 (d, J=7.6, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.23 (m, 1Н), 3.80 (t, J=6.8 Гц, 1H), 3.28 (s, 3Н), 2.98-3.05 (m, 5Н), 2.14 (s, 3Н), 1.85-2.03 (m, 2Н), 1.78 (m, 1Н), 1.15-1.35 (m,
6Н), 0.80 (m, 2Н), 0.71 (m, 2Н).
Соединение 15 (70 мг, 0.15 ммоль) затем взаимодействует с реагентом Лоуссона, что дает соединение 16 (22 мг, 30%, чистота 42%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=1.434 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=490 [М+Н]+.
Наконец, соединение 16 (22 мг, 0.018 ммоль, чистота 42%) превращают в соединение 299 (4.6 мг, 54%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=1.563 мин в 3-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=473 [М+Н]+.
1H ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 7.13 (dd, J=1.6, 8.0 Гц, 1H), 7.09 (d, J=7.6 Гц, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.53 (d, J=1.2 Гц, 1H), 3.81 (t, J=6.4 Гц, 2Н), 3.29 (s, 3Н), 3.01 (m, 3Н), 2.98 (s, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.89 (m, 2Н), 1.59 (m, 1H), 1.05-1.50 (m, 6H), 0.75 (m, 2H), 0.60 (m, 2H).
Пример 249. Синтез соединения 300.
По аналогии с синтезом соединения 296 соединение 2, описанное в примере 245 (0.10 г, 0.27 ммоль), алкилируют c помощью 2-хлорметилоксазола (2А) (0.032 г, 0.27 ммоль), что дает соединение 3 (0.056 г, 69%) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета.
LC-MS t удерж=1.770 мин в 3-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=446 [М-Н]+.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 5 7.51 (s, 1H), 7.24 (dt, J=7.6, 1.2 Гц, 1H), 7.16 (m, 2H), 6.97 (s, 1H), 6.37 (s, 1Н), 4.73 (s, 2Н), 3.28 (s, 3Н), 3.10 (m, 2Н), 2.97 (d, J=15.6, 1Н), 2.01 (m, 1H), 1.88 (m, 2Н), 1.15-1.60 (m,
6Н), 0.80 (m, 2Н), 0.68 (m, 2Н).
Соединение 3 (65 мг, 0.15 ммоль) затем взаимодействует с реагентом Лоуссона (70 мг, 0.17 ммоль), что дает соединение 4 (30 мг, 43%) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета, которое превращают в соединение 300 (9.9 мг, 34%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=1.509 мин в 3-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=445 [М+Н]+.
1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 7.89 (s, 1H), 7.26 (d, J=1.6 Гц, 1Н), 7.24 (d, J=1.2 Гц, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 4.89 (s, 2H), 3.35 (s, 3Н), 3.15 (m, 1H), 3.11 (d, J=16.8 Гц, 1H), 3.06 (d, J=15.6 Гц, 1H), 2.03 (m, 2H), 1.84 (m, 1H), 1.65 (m, 1H), 1.20-1.50 (m, 5H), 0.89 (m, 2H), 0.71 (m, 2H).
Пример 250. Синтез соединения 301.
Методика получения соединения 2.
К раствору соединения 1 (350 мг, 0.923 ммоль) в ДМФА (15 мл) добавляют K2CO3 (382 мг, 2.77 ммоль). После перемешивания в течение 5 мин добавляют соединение 1А (169 мг, 1.1 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 ч, ЖХ-МС показала, что реакция
завершилась. Реакционную смесь выливают в воду (20 мл), экстрагируют c помощью EtOAc (2x20 мл). Объединенные органические фазы сушат над безводным Na2SO4 и фильтруют. Фильтрат концентрируют и очищают c помощью препаративной ТСХ (петролейный эфир/этилацетат=1:1), что дает соединение 2 (233 мг, 56%) в виде твердого вещества белого цвета. Методика получения соединения 3.
Раствор соединения 2 (200 мг, 0.44 ммоль) и реагент Лоуссона (197 мг, 0.487 ммоль) в сухом толуоле (20 мл) нагревают до кипения в течение 5 ч в атмосфере N2. ЖХ-МС показала, что реакция завершилась, смесь концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают c помощью препаративной ТСХ (петролейный эфир/этилацетат=2:1), что дает соединение 3 (180 мг, 87%) в виде твердого вещества белого цвета.
Получение соединения 301.
Смесь соединения 3 (180 мг, 0.385 ммоль) и t-бутилгидропероксид (1.07 г 65% раствор в воде, 7.7 ммоль) в NH4OH/MeOH (4/20 мл) перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, ЖХ-МС показала, что реакция завершилась. Растворитель концентрируют при пониженном давлении досуха. Очистка полученного остатка c помощью препаративной ТСХ (петролейный эфир/этилацетат=1:1) дает соединение 301 (130 мг, 75%) и одну часть дополнительно очищают c помощью препаративной ВЭЖХ, что дает соединение 301 (5.5 мг в свободной форме) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=1.002 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=450.1 и 452.1 [М+Н]+.
1H ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 7.40-7.43 (d, J=8.0 Гц, 1H), 7.23-7.25 (d, J=8.0 Гц, 1H), 7.11-7.15 (d, J=15.2 Гц, 1H), 4.27-4.32 (m, 1H), 3.77-3.90 (tt, 1H), 3.46-3.53 (m, 1H), 3.38-3.40 (d, J=8.4 Гц, 6H), 3.12-3.18 (m, 1H), 3.05 (s, 2H), 1.96-2.06 (m, 2H), 1.86-1.92 (m, 1H), 1.59-1.65 (m, 1H), 1.24-1.44 (m, 7H).
Пример 251. Синтез соединения 302.
К раствору соединения 301 (30 мг, 0.067 ммоль) в ДМФА (5 мл) добавляют PdCl2(PPh3)2 (3 мг) и CuCN (60 мг, 0.67 ммоль) в атмосфере N2, результирующую смесь дегазируют и продувают три раза N2. Реакцию нагревают до 180°С в течение 30 мин в микроволновой печи. ЖХ-МС показала, что реакция завершилась, и растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток очищают c помощью препаративной ТСХ (CH2Cl2/МеОН=15:1) и препаративной ВЭЖХ, что дает соединение 302 (3.0 мг, 11%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=0.932 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=397.2 [М+Н]+.
1H ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 7.64-7.66 (d, J=8.0 Гц, 1H), 7.49-7.51 (d, J=8.0 Гц, 1H), 7.30-7.35 (d, J=20.4 Гц, 1H), 4.27-4.32 (m, 1H), 3.78-3.90 (tt, 1H), 3.46-3.53 (m, 1H), 3.36-3.38 (d, J=8.4 Гц, 6Н), 3.13-3.17 (m, 3Н), 1.96-2.06 (m, 2Н), 1.87-1.92 (m, 1Н), 1.62-1.66 (m, 1H), 1.28-1.40 (m, 7Н).
Пример 252. Синтез соединения 303.
Из раствора, содержащего соединение 301 (30 мг, 0.067 ммоль) и соединение 1В (47 мг, 0.133 ммоль), в толуоле (4 мл) удаляют кислород путем барботирования потока азота через реакционную смесь в течение 5 мин. Затем добавляют PdCl2(PPh3)2 (3 мг). Реакционный сосуд герметизируют и помещают в СЕМ микроволновой реактор и облучают при 130°С в течение 30 мин. После охлаждения до комнатной температуры смесь распределяют между EtOAc (10 мл) и водным раствором CsF (4 М, 10 мл) и водный слой экстрагируют c помощью EtOAc (3x10 мл). Объединенные органические слои промывают рассолом (10 мл), сушат над безводным Na2SO4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают c помощью препаративной ТСХ (петролейный эфир/этилацетат=1:1) и препаративной ВЭЖХ, что дает соединение 303 (1.7 мг, 5.8%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=0.947 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) смеси 436.3 [М+Н]+.
1H ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 7.19-7.27 (q, 2Н), 6.94 (s, 1H), 4.27-4.34 (m, 1H), 3.78-3.91 (tt, 1H), 3.46-3.53 (m, 1Н), 3.36-3.38 (d, J=7.2 Гц, 6Н), 3.13-3.19 (m, 3Н), 1.83-2.09 (m, 3Н), 1.54-1.65 (m, 1H), 1.221.49 (m, 8Н), 0.84-0.93 (m, 2Н), 0.65-0.78 (m, 2Н).
По аналогии с синтезом соединения 296 соединение 2, описанное в примере 245 (65 мг, 0.18 ммоль), алкилируют c помощью метилового эфира 3-бромпропионовой кислоты (36 мг, 0.22 ммоль), что дает соединение 11 (56 мг, 69%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: t удерж.=1.809 мин в 3-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=451 [М+Н]+.
1Н ЯМР (CDCb, 400 МГц): 5 7.27 (m, 2H), 7.13 (d, J=10.4 Гц, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.31 (s, 1Н), 3.71 (t, J=9.6 Гц, 2Н), 3.56 (s, 3Н), 3.28 (s, 3Н), 3.10 (m, 2Н), 2.97 (d, J=21.2 Гц, 1H), 2.58 (t, J=9.2 Гц, 2Н), 1.702.10 (m, 3Н), 1.15-1.40 (m, 6Н), 0.80 (m, 2Н), 0.70 (m, 2Н).
Соединение 11 (56 мг, 0.11 ммоль) затем взаимодействует с реагентом Лоуссона (60 мг, 0.15 ммоль) в безводном толуоле (1 мл) в атмосфере азота, что дает соединение 12 (25 мг, 59%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: t удерж.=1.931 мин в 3-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=467 [М+Н]+.
Наконец, соединение 12 (25 мг, 0.054 ммоль) превращают в соединение 304 (10.4 мг, 44%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: t удерж.=1.421 мин в 3-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=435 [М+Н]+.
1H ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 7.24 (s, 2Н), 6.90 (s, 1Н), 3.80 (t, J=6.8 Гц, 2Н), 3.33 (s, 3Н), 3.15 (m, 2H), 2.97 (d, J=15.6 Гц, 1H), 2.54 (t, J=8.4 Гц, 2Н), 1.90-2.10 (m, 2Н), 1.84 (m, 1H), 1.65 (m, 1H), 1.25-1.50 (m, 5Н), 0.88 (m, 2Н), 0.68 (m, 2Н).
Пример 254. Синтез соединения 305.
Методика получения соединения 305b.
К раствору соединения 305а (100 мг, 0.88 моль) в безводном CH2O2 (50 мл) добавляют SOO2 (130 мг, 1.2 моль). Результирующую суспензию перемешивают при 15°С в течение 12 ч. Смесь концентрируют, что дает сырое соединение 305b (95 мг, 80%) в виде масла желтого цвета, которое используют на следующей стадии без очистки.
Методика получения соединения 305.
По аналогии с синтезом соединения 296 соединение 2, описанное в примере 245 (70 мг, 0.19 ммоль), алкилируют c помощью соединения 38 (28 мг, 0.2 ммоль), что дает соединение 39 (70 мг, 80%) в виде твердого вещества белого цвета.
Соединение 39 (40 мг, 0.9 ммоль) взаимодействует с реагентом Лоуссона (40 мг, 1.0 ммоль), что дает соединение 39А (18 мг, 45%) в виде твердого вещества белого цвета, которое превращают в соедине
ние 305 (2.20 мг, выход 15%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=1.005 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=460.2 [М+Н]+.
1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 7.20-7.30 (m, 2H), 7.00-7.10 (s, 1H), 5.00-5.05 (s, 2Н), 3.30-3.40 (s, 3Н), 3.25-3.30 (m, 1H), 3.05-3.10 (m, 2Н), 2.55-2.60 (s, 3H), 1.95-2.10 (m, 1H), 1.85-1.90 (m, 1H), 1.55-1.75 (m, 1Н), 1.20-1.50 (m, 5Н), 0.85-0.95 (m, 2Н), 0.65-0.75 (m, 2Н).
Пример 255. Синтез соединения 306.
По аналогии с синтезом соединения 296 соединение 2, описанное в примере 245 (100 мг, 0.27 ммоль), алкилируют c помощью 5-хлорметилпиримидина (306А) (38 мг, 0.30 ммоль), что дает соединение 306а (95 мг, 77%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=2.130 мин в 3-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=457 [М+Н]+.
Соединение 306а (90 мг, 0.20 ммоль) затем взаимодействует с реагентом Лоуссона (120 мг, 0.30 ммоль), что дает соединение 306b (24 мг, 25%) в виде твердого вещества белого цвета, которое превращают в соединение 306 (6.0 мг, 26%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=1.639 мин в 3-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=456 [М+Н]+.
1Н ЯМР (CD3OD, 300 МГц): 5 9.09 (s, 1H), 8.74 (s, 2H), 7.21 (m, 2Н), 6.90 (s, 1H), 4.78 (s, 2Н), 3.31 (s, 3Н), 3.14 (m, 3Н), 1.85-2.10 (m, 2Н), 1.75 (m, 1H), 1.25-1.60 (m, 6Н), 0.85 (m, 2Н), 0.70 (m, 2Н).
Пример 256. Синтез соединения 307.
По аналогии с синтезом соединения 296 соединение 2, описанное в примере 245 (120 мг, 0.33 ммоль), алкилируют c помощью соединения 1А (50 мг, 0.40 ммоль), что дает соединение 2А (70 мг, 51%) в виде твердого вещества белого цвета.
Соединение 2А (30 мг, 0.073 ммоль) затем взаимодействует с реагентом Лоуссона (33 мг, 0.080 ммоль), что дает соединение 3 (15 мг, 48%), которое превращают в соединение 307 (7.9 мг, 38%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=1.014 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=410.2 [М+Н]+.
1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 7.37 (m, 2Н), 7.19 (s, 1H), 4.67 (m, 1H), 4.55 (m, 1H), 4.07 (m, 2H), 3.37 (s, 3Н), 3.19 (m, 3Н), 2.07 (m, 2Н), 1.90 (d, J=12.0 Гц, 1H), 1.40 (m, 6Н), 0.91 (m, 2Н), 0.73 (m, 2H).
19F ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 -76.97.
Зк эов
Методика получения соединения 308а.
К раствору соединения 308А (1.0 г, 13.3 ммоль) и Et3N (4.0 г, 40 ммоль) в CH2Cl2 (30 мл) медленно добавляют MsCl (3.2 г, 28 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 25°С в течение 10 ч. Добавляют Н2О (100 мл) и смесь экстрагируют c помощью CH2Cl2 (2x 50 мл). Органические слои концентрируют в вакууме, что дает сырое соединение 308а (2.0 г, 60%) в виде масла желтого цвета, которое непосредственно используют на следующей стадии.
Методика получения соединения 308.
По аналогии с синтезом соединения 296 соединение 2, описанное в примере 245 (70 мг, 0.19 ммоль), алкилируют c помощью соединения 308а (46 мг, 0.19 ммоль), что дает соединение 308b (93 мг, 80%) в виде бесцветного масла.
Соединение 308b (90 мг, 0.17 ммоль) взаимодействует с реагентом Лоуссона (75 мг, 0.18 ммоль) в сухом толуоле (4 мл), что дает соединение 19 (31 мг, 30%) в виде бесцветного масла, которое превращают в соединение 308 (15 мг, 50%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=1.00 в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=499.2 [М+Н]+.
1Н ЯМР (CD3OD, 300 МГц): 5 7.15-7.30 (m, 2H), 7.00-7.05 (s, 1H), 3.80-3.90 (m, 1H), 3.65-3.75 (m, 1H), 3.45-3.55 (m, 1H), 3.35-3.40 (s, 3H), 3.00-3.30 (m, 4Н), 2.80-2.90 (s, 6Н), 2.00-2.10 (m, 1H), 1.90-2.00 (m, 1H), 1.80-1.90 (m, 1H), 1.20-1.55 (m, 6Н), 0.80-0.90 (m, 2Н), 0.65-0.75 (m, 2Н).
Пример 258. Синтез соединения 309.
Методика получения соединения 2.
К раствору соединения 1 (500 мг, 1.3 ммоль) в ДМФА (10 мл) добавляют K2CO3 (550 мг, 4 ммоль). После перемешивания в течение 5 мин добавляют 1-бром-2-метоксиэтан (185 мг, 1.3 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при 25°С в течение 10 ч. Осадок отфильтровывают, фильтрат концентрируют в вакууме, что дает остаток, который очищают c помощью препаративной ВЭЖХ, что дает соединение 2 (400 мг, 80%) в виде твердого вещества белого цвета.
Методика получения соединения 3.
Суспензию соединения 2 (100 мг, 0.23 ммоль), трибутилциклопропилэтинил-станнана (420 мг, 1.2 ммоль) и PdCl2(PPh3)2 (16 мг, 0.03 ммоль) в сухом толуоле (2.5 мл) нагревают при 130°С в течение 30 мин в СЕМ микроволновом реакторе. Смесь концентрируют в вакууме и остаток очищают c помощью препаративной ТСХ на силикагеле (петролейный эфир:этилацетат=1:1), что дает соединение 3 (50 мг, 50%) в виде масла желтого цвета.
Методика получения соединения 4.
Суспензию соединения 3 (50 мг, 0.12 ммоль) и реагент Лоуссона (50 мг, 0.13 ммоль) в сухом толуоле (2 мл) нагревают при 130°С в течение 35 мин в СЕМ микроволновом реакторе. Смесь концентрируют в вакууме и остаток очищают c помощью препаративной ТСХ на силикагеле (элюент: петролейный эфир/этилацетат=1/1), что дает соединение 4 (20 мг, 40%) в виде бесцветного масла.
Методика получения соединения 309.
Раствор соединения 4 (20 мг, 0.045 ммоль), t-BuOOH (0.5 мл), NH3-H2O (0.5 мл) в МеОН (2 мл) перемешивают при 20°С в течение 10 ч. Затем, смесь концентрируют в вакууме, что дает остаток, который очищают c помощью препаративной ВЭЖХ, что дает соединение 309 (16 мг, 80%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=1.020 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=422.2 [М+Щ+. 1Н ЯМР (CD3OD, 300 МГц): 5 7.15-7.30 (m, 2Н), 6.95-7.00 (s, 1Н), 3.70-3.80 (m, 2Н), 3.45-3.55 (m, 2Н), 3.35-3.40 (s, 3Н), 3.00-3.30 (m, 3Н), 2.00-2.10 (m, 2H), 1.80-1.90 (m, 1H), 1.55-1.70 (m, 1H), 1.20-1.55
(m, 5H), 0.80-0.90 (m, 2H), 0.65-0.75 (m, 2H).
Пример 259. Синтез соединения 310.
Методика получения соединения 5.
Суспензию соединения 2 (100 мг, 0.23 ммоль), CuCN (41 мг, 0.46 ммоль) и Pd(PPh3)4 (25 мг, 0.03 ммоль) в сухом ДМФА (2 мл) нагревают при 180°С в течение 45 мин в СЕМ микроволновом реакторе. Смесь концентрируют в вакууме и остаток очищают c помощью препаративной ТСХ на силикагеле (пет-ролейный эфир:этилацетат=1:1), что дает соединение 5 (56 мг, 60%) в виде твердого вещества белого
цвета.
Методика получения соединения 6.
Суспензию соединения 5 (55 мг, 0.14 ммоль) и реагента Лоуссона (60 мг, 0.15 ммоль) в сухом толуоле (2 мл) нагревают при 130°С в течение 35 мин в СЕМ микроволновом реакторе. Смесь концентрируют в вакууме и остаток очищают c помощью колонки (элюент: петролейный эфир/этилацетат=2/1), что дает соединение 6 (33 мг, 60%) в виде бесцветного масла.
Методика получения соединения 310.
Раствор соединения 6 (33 мг, 0.08 ммоль), t-BuOOH (0.5 мл), NH3-H2O (0.5 мл) в EtOH (2 мл) перемешивают при 20°С в течение 10 ч. Затем, смесь концентрируют в вакууме, что дает остаток, который очищают c помощью препаративной ВЭЖХ, что дает соединение 310 в виде твердого вещества белого цвета (24 мг, 60%).
ЖХ-МС: t удерж=1.450 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=383.2 [М-Н]+.
1Н ЯМР (CD3OD, 300 МГц): 5 7.60-7.65 (d, J=7.8 Гц, 1H), 7.45-7.50 (d, J=7.8 Гц, 1H), 7.25-7.30 (s, 1H), 3.70-3.80 (m, 2Н), 3.50-3.60 (m, 2Н), 3.35-3.40 (s, 3Н), 3.10-3.30 (m, 3Н), 2.00-2.10 (m, 2Н), 1.80-1.90 (m, 1H), 1.55-1.70 (m, 1H), 1.20-1.45 (m, 4Н).
Методика получения соединения 7.
Суспензию соединения 2 (60 мг, 0.14 ммоль) и реагента Лоуссона (60 мг, 0.15 ммоль) в сухом толуоле (2 мл) нагревают при 130°С в течение 35 мин в СЕМ микроволновом реакторе. Смесь концентрируют в вакууме и остаток очищают c помощью препаративной ТСХ на силикагеле (элюент: петролейный эфир:этилацетат=2:1), что дает соединение 7 (24 мг, 40%) в виде бесцветного масла.
Методика получения соединения 8.
Раствор соединения 7 (24 мг, 0.05 ммоль), t-BuOOH (0.5 мл), NH3-H2O (0.5 мл) в EtOH (2 мл) перемешивают при 20°С в течение 10 ч. Затем, смесь концентрируют в вакууме, что дает остаток, который очищают c помощью препаративной ВЭЖХ, что дает соединение 8 (17 мг, 55%) в виде твердого вещества белого цвета.
Методика получения соединения 311.
Суспензию соединения 8 (17 мг, 0.04 ммоль), 3-цианофенилбороновой кислоты (4 мг, 0.05 ммоль), PdCl2(PPh3) (3 мг, 0.004 ммоль) и Cs2CO3 (0.1 мл, 2N в воде) в 1,4-диоксане (1 мл) нагревают при 120°С в течение 15 мин в СЕМ микроволновом реакторе. Смесь концентрируют в вакууме и остаток очищают c помощью препаративной ВЭЖХ, что дает соединение 311 (15 мг, 80%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=1.010 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=459.2 [М+Н]+.
1Н ЯМР (CD3OD, 300 МГц): 5 7.90-8.05 (m, 2Н), 7.55-7.70 (m, 3Н), 7.45-7.55 (m, 2Н), 3.85-4.05 (m, 2Н), 3.50-3.60 (m, 2Н), 3.35-3.40 (m, 6Н), 3.10-3.30 (m, 3Н), 2.00-2.15 (m, 2Н), 1.90-2.00 (m, 1H), 1.55-1.70 (m, 1H), 1.20-1.45 (m, 4Н).
Пример 261. Синтез соединения 312.
Методика получения соединения 312b.
К раствору (3-аминофенил)метанола (0.20 г, 1.414 ммоль) и Et3N (0.50 г, 4.94 ммоль) в CH2Cl2 (20 мл) медленно при перемешивании добавляют метансульфонил хлорид (0.50 г, 4.36 ммоль) при помощи шприца. После добавления реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в
течение ночи. Реакцию гасят путем добавления при перемешивании 20 мл насыщенного раствора Na-HCO3. Смесь отделяют и водный слой экстрагируют c помощью CH2Cl2 (3x20 мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным рассолом (2x10 мл), сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют в вакууме, что дает сырое соединение 312b (0.40 г, 100%) в виде масла коричневого цвета, которое непосредственно используют на следующей стадии. Методика получения соединения 312.
По аналогии с синтезом соединения 296 соединение 312с (50 мг, 0.14 ммоль) алкилируют c помощью 3-метансульфониламинобензилового эфира метансульфокислоты (58 мг, 0.21 ммоль) в присутствии Cs2CO3 (0.10 г, 0.31 ммоль), что дает соединение 312d (40 мг, 52%) в виде твердого вещества белого цве-
та.
ЖХ-МС: t удерж=1.894 мин в 3-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=520 [М-31]+, 552 [М+Н]+,
574 [М+23]+.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 5 8.77 (s, 1H), 7.40 (d, J=8.0 Гц, 1Н), 7.33 (d, J=5.2 Гц, 1H), 7.30 (d, J=8.0 Гц, 1H), 7.19 (t, J=8.0 Гц, 2Н), 7.14 (d, J=7.6 Гц, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 4.66 (s, 2Н), 3.36 (s, 3Н), 3.16 (d, J=15.2 Гц, 1H), 3.09 (m, 5Н), 2.66 (t, J=7.6 Гц, 2Н), 1.85-2.10 (m, 3Н), 1.20-1.50 (m, 7Н), 0.65 (m, 1H), 0.40 (m, 2Н), 0.01 (m, 2Н).
Соединение 312d (40 мг, 0.073 ммоль) затем взаимодействует с реагентом Лоуссона (40 мг, 0.099 ммоль) в безводном толуоле (1 мл), что дает соединение 312е (19 мг, 42%) в виде твердого вещества бе-
лого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=1.230 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=568 [М+Н]+.
Наконец, соединение 312е (19 мг, 0.030 ммоль) взаимодействует с NH3-EtOH (1 мл) и трет-бутилгидропероксидом (100 мг, 1.11 ммоль), что дает соединение 312 (16.7 мг, 92%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=1.424 мин в 3-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=551 [М+Н]+.
1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 7.33 (m, 2H), 7.20 (d, J=7.6 Гц, 1H), 7.15 (m, 3Н), 6.87 (s, 1H), 4.78 (s, 2Н), 3.32 (s, 3Н), 3.15 (m, 1Н), 3.10 (d, J=15.6 Гц, 1H), 3.04 (d, J=15.2 Гц, 1H), 2.93 (s, 3Н), 2.69 (t, J=7.6 Гц, 2Н), 1.90-2.10 (m, 2Н), 1.85 (m, 1H), 1.65 (m, 1H), 1.20-1.50 (m, 6Н), 0.65 (m, 1H), 0.40 (m, 2Н), 0.03 (m,
2Н).
По аналогии с синтезом соединения 296 соединение 313а (50 мг, 0.14 ммоль) алкилируют c помощью соединения 1А (35 мг, 0.15 ммоль), что дает соединение 313b (28 мг, 47%), которое взаимодействуют с реагентом Лоуссона (30.9 мг, 0.077 ммоль) в безводном толуоле (2.5 мл), что дает соединение 313с
(21 мг, 70%).
Соединение 313с (21 мг, 0.046 ммоль) затем реагирует с t-BuOOH (127.9 мг, 0.92 ммоль) в NH4OH (1 мл) и EtOH (2.5 мл), что дает соединение 313 (2.8 мг, 14%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=1.018 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=439.4 [М+Н]+.
1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 7.259 (d, J=11.6 Гц, 2Н), 7.087 (s, 1H), 4.130 (d, J=5.6 Гц, 2Н), 3.352 (m, 5H), 3.173 (m, 3Н), 2.940 (s, 6Н), 2 711 (d, J=14.8 Гц, 2Н), 2.083 (m, 2Н), 1.874 (d, J=9.6 Гц, 1H), 1.447 (s, 6H), 1.32 (m, 1H), 0.68 (s, 1H), 0.42 (s, 2H), 0.02 (s, 2H).
По аналогии с синтезом соединения 296 соединение 314а (50 мг, 0.14 ммоль) алкилируют c помощью 2-хлорметилоксазола (25 мг, 0.21 ммоль), что дает соединение 314b (40 мг, 63%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=2.038 мин в 3-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=450 [М+Н]+.
Соединение 314b (50 мг, 0.11 ммоль) затем взаимодействует с реагентом Лоуссона (60 мг, 0.15 ммоль), что дает соединение 314с (30 мг, 59%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=1.214 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=466 [М+Щ+.
Соединение 314с (30 мг, 0.064 ммоль) затем взаимодействует с NH3-EtOH (1 мл) и трет-бутилгидропероксидом (200 мг, 2.22 ммоль), что дает соединение 314 (20.6 мг, 72%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=1.383 мин в 3-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=449 [М+Щ+.
1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 7.88 (s, 1H), 7.19 (d, J=7.6 Гц, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.11 (d, J=8.0 Гц, 1Н), 4.89 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.18 (m, 1H), 3.09 (d, J=15.6 Гц, 1H), 3.05 (d, J=15.6 Гц, 1Н), 2.68 (t, J=7.6 Гц, 2Н), 1.90-2.10 (m, 2Н), 1.85 (m, 1H), 1.65 (m, 1H), 1.20-1.50 (m, 5Н), 0.65 (m, 1H), 0.40 (m, 2Н), 0.00 (m,
2Н).
Пример 264. Синтез соединения 315.
По аналогии с синтезом соединения 296 соединение 1 (50 мг, 0.14 ммоль) алкилируют c помощью соединения 315А (26.5 мг, 0.14 ммоль), что дает соединение 315а (26 мг, 41%).
Соединение 315а (26 мг, 0.038 ммоль) затем взаимодействует с реагентом Лоуссона (18.3 мг, 0.045 ммоль), что дает соединение 315b (20 мг, 75%), которое превращают в соединение 315 (11.2 мг, 58%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=1.223 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=483 [М+Н]+.
1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 7.80 (d, J=7.6 Гц, 1Н), 7.70 (t, J=7.2 Гц, 1H), 7.53 (t, J=7.2 Гц, 1H), 7.38 (d, J=7.6 Гц, 1H), 7.23 (m, 2Н), 7.14 (s, 1H), 5.13 (s, 2Н), 3.35 (s, 3Н), 3.20 (m, 1H), 3.06 (m, 2H), 2.73 (t, J=7.6 Гц, 2Н), 2.01 (m, 2Н), 1.75 (m, 1H), 1.50 (m, 6Н), 1.33 (m, 1H), 0.69 (m, 1H), 0.39 (m, 2Н), 0.01 (m,
2Н).
Методика получения соединения 316а.
По аналогии с синтезом соединения 296 соединение 2 (0.20 г, 0.55 ммоль) алкилируют c помощью трет-бутил-3-бромпропаноата, что дает соединение 316а (0.20 г, 72%) в виде твердого вещества белого цвета.
1Н ЯМР (CDCl3, 300 МГц): 5 7.29 (d, J=7.8 Гц, 1H), 7.18 (d, J=7.8 Гц, 1H), 7.08 (s, 1H), 5.45 (s, 1H), 3.73 (t, J=7.2 Гц, 2Н), 3.55 (s, 3Н), 3.16 (d, J=16.2 Гц, 1Н), 3.07 (m, 1Н), 3.01 (d, J=15.3 Гц, 1H), 2.58 (t, J=6.9 Гц, 2Н), 1.70-2.10 (m, 3Н), 1.40 (s, 9Н), 1.20-1.35 (m, 6Н), 0.85 (m, 2Н), 0.75 (m, 2Н).
Соединение 316а (0.19 г, 0.39 ммоль) затем взаимодействует с реагентом Лоуссона, что дает соединение 316b (60 мг, 30%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=1.346 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=453 [М-56]+, 531 [M+Na]+.
Соединение 316b (60 г, 0.12 ммоль) затем превращают в соединение 316с (20 мг, 34%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=1.716 мин в 3-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=492 [М+Щ+.
Методика получения соединения 316.
В колбу загружают EtOAc (5 мл), колбу погружают в смесь лед-вода на 5 мин и затем в колбу барботируют сухой газообразный HCl при 0°С в течение 5 мин. После чего добавляют соединение 316с (18 мг, 0.037 ммоль) и результирующую смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение ночи. Растворитель удаляют упариванием в вакууме и остаток очищают c помощью препаративной ВЭЖХ (TFA в качестве буфера), что дает продукт в виде твердого вещества белого цвета с чистотой 90%, которое еще раз очищают c помощью препаративной ВЭЖХ (TFA в качестве буфера), что дает чистое соединение 316 (4.5 мг, 23%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=1.475 мин в 3-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=436 [М+Щ+.
1Н ЯМР (CD3OD, 300 МГц): 5 7.33 (d, J=8.1 Гц, 1H), 7.28 (d, J=8.1 Гц, 1H), 7.25 (s, 1H), 3.94 (t, J=5.7 Гц, 2Н), 3.33 (s, 3Н), 3.15 (m, 3Н), 2.70 (m, 2Н), 1.90-2.10 (m, 2Н), 1.84 (m, 1H), 1.25-1.50 (m, 6Н), 0.85 (m,
2Н), 0.65 (m, 2Н).
Методика получения соединения 317b.
К раствору соединения 317а (500 мг, 4.4 ммоль) в безводном ДМФА (10 мл) добавляют NaH (318.5 мг, 13.2 ммоль) и MeI (1.29 г, 8.8 ммоль). Результирующую суспензию перемешивают при 50°С в течение 1 ч в СЕМ микроволновом реакторе. Добавляют воду (10 мл) и смесь экстрагируют c помощью EtOAc (10 млх3). Объединенные органические слои промывают рассолом (30 мл), сушат над Na2SO4 и концентрируют, что дает соединение 317b (200 мг, 32%) в виде жидкости желтого цвета, которую используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 5 7.97 (s, 1H), 2.92 (s, 3Н), 2.84 (s, 3Н).
Методика получения соединения 317с.
К раствору соединения 317b (200 мг, 1.41 ммоль) в МеОН (5 мл) добавляют NaBH4 (214 мг, 5.67 ммоль) в атмосфере азота, реакционную смесь нагревают при кипячении в течение ночи. Поле охлаждения добавляют воду (2 мл) и смесь экстрагируют c помощью EtOAc (10 млх 3). Объединенные органические слои промывают рассолом (30 мл), сушат над Na2SO4 и концентрируют, что дает соединение 317с (50 мг, 28%) в виде твердого вещества белого цвета, которое используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
1H ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 8.30 (s, 1H), 4.57 (s, 2H), 3.85 (s, 3Н).
Методика получения соединения 317d.
К раствору соединения 317с (50 мг, 0.44 ммоль) в CH2Cl2 (2 мл) добавляют SOCl2 (58 мг, 0.48 ммоль) при 0°С. После добавления смесь нагревают до температуры окружающей среды и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию гасят раствором NaHCO3 (5 мл), экстрагируют c помощью CH2Cl2 (5 млх3), промывают рассолом (30 мл), сушат над Na2SO4 и концентрируют, что дает соединение 317d (46 мг, 80%) в виде масла желтого цвета, которое используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
Методика получения соединения 317е.
К раствору соединения 1 (20 мг, 0.052 ммоль) в ДМФА (2 мл) добавляют Cs2CO3 (68 мг, 0.21 ммоль) и соединение 317d (27.6 мг, 0.21 ммоль), реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь фильтруют и фильтрат экстрагируют c помощью ЭА (10 млх3), промывают рассолом (30 мл), сушат над Na2SO4, концентрируют, что дает сырой продукт, который очищают c помощью препаративной ТСХ на силикагеле, элюируя смесью re^^^OAc^^, что дает соединение 317е (10 мг, 33%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=1.153 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=571.3 [М+Н]+.
Методика получения соединения 317.
Раствор соединения 317е (10 мг, 0.017 ммоль), NH4I (25 мг, 0.17 ммоль) в NH3-EtOH (2 мл, 5N) нагревают при 120°С в СЕМ микроволновом реакторе в течение 3 ч. После охлаждения смесь концентрируют в вакууме и остаток очищают c помощью препаративной ТСХ на силикагеле, элюируя смесью ди-хлорметан:метанол=10:1 и c помощью препаративной ВЭЖХ, что дает соединение 317 (3.0 мг, 37%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=1.004 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=459.2 [M+H]+.
1H ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 8.32 (s, 1H), 7.31 (d, J=8.0, Гц, 2H), 7.20 (s, 1H), 4.80 (s, 2H), 3.91-3.88
(s, 3H), 3.36 (s, 3H), 3.19-3.12 (m, 1H), 3.12 (s, 2H), 2.03-1.90 (m, 2H), 1.90-1.82 (m, 1H), 1.70-1.51 (m, 1H), 1.50-1.32 (m, 3H), 1.30-1.12 (m, 2H), 0.91-0.80 (m, 2H), 0.71-0.60 (m, 2H). Пример 267. Синтез соединения 318.
Методика получения соединения 318b.
К раствору соединения 318а (200 мг, 2.27 ммоль) в CH2Cl2 (10 мл) добавляют MsCl (286 мг, 2.50 ммоль) и Et3N (689 мг, 6.81 ммоль) при 0°С, смесь перемешивают при 0°С в течение 1 ч. Затем добавляют Н2О (20 мл) и экстрагируют c помощью CH2Cl2 (3х20 мл), органический слой сушат над Na2SO4 и концентрируют, что дает соединение 318b в виде масла желтого цвета (160 мг, 42%), которое используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
Методика получения соединения 318.
По аналогии с синтезом соединения 317 соединение 1 (200 мг, 0.53 ммоль) алкилируют c помощью соединения 318b (262 мг, 1.29 ммоль) в присутствии Cs2CO5 (511 мг, 1.59 ммоль), что дает соединение 318с (200 мг, 73%) в виде твердого вещества белого цвета.
Соединение 318с (200 мг, 0.38 ммоль) затем превращают в соединение 318 (50 мг, 30%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=0.959 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=434 [М+Н]+.
1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 7.23 (m, 2H), 7.08 (m, 1H), 4.90 (m, 1H), 4.61 (m, 1H), 4.45 (m, 1H), 3.86 (m, 2Н), 3.24 (s, 3Н), 3.10 (m, 2Н), 3.02 (m, 2Н), 2.63 (m, 1H), 2.36 (m, 1H), 1.83 (m, 3H), 1.33 (m, 5Н),
1.22 (m, 1H), 0.76 (m, 2Н), 0.57 (m, 2Н).
Пример 268. Синтез соединения 319.
По аналогии с синтезом соединения 317 соединение 1 (150 мг, 0.38 ммоль) алкилируют c помощью соединения 319А (190 мг, 1.14 ммоль), что дает соединение 319а (151 мг, 74%) в виде твердого вещества белого цвета. Соединение 319а (100 мг, 0.18 ммоль) взаимодействует с NH4I (217 мг, 1.49 ммоль) в растворе NH3/EtOH (3 мл, 0.5N), что дает соединение 319b (50 мг, 59%) в виде твердого вещества белого цвета.
Pd(PPh3)2Cl2 (5 мг). Смесь нагревают при 120°С в атмосфере N2 под действием микроволнового излучения в течение 15 мин. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, что дает остаток, который очищают c помощью препаративной ТСХ (CH2Cl2:МеОН=10:1) и ВЭЖХ (TFA буфер), что дает соединение 319 (3.0 мг, 15%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=0.930 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=465 [М+Н]+.
1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 8.57 (m, 1H), 8.35 (m, 1H), 7.84 (m, 1Н), 7.65 (m, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.45 (m, 1H), 4.92 (m, 1H), 4.60 (m, 1H), 4.46 (m, 1H), 3.92 (m, 2Н), 3.26 (s, 3Н), 3.15 (m, 1Н), 3.12 (m, 2Н), 2.55 (m, 1H), 2.39 (m, 1H), 1.98 (m, 3Н), 1.39 (m, 4Н), 1.23 (m, 1H).
19F ЯМР (CD3OD 19F): 5 -128.25.
Пример 269. Синтез соединения 320.
По аналогии с синтезом соединения 317 соединение 1 (30 мг, 0.076 ммоль) диалкилируют c помощью соединения 320а (79.8 мг, 0.315 ммоль), что дает соединение 320b (20 мг, 45%) в виде твердого вещества желтого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=1.003 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=563.2 [М+Н]+.
Соединение 320b (20 мг, 0.035 ммоль) затем превращают в соединение 320 (2.0 мг, 13%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=0.918 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=455.1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 8.54 (s, 1H), 8.50-8.49 (d, J=3.6 Гц, 1H), 7.85-7.75 (d, J=7.2 Гц, 1H), 7.46-7.44 (m, 1H), 7.26-7.15 (m, 2Н), 7.01-6.80 (s, 1H), 4.79 (s, 2Н), 3.34 (s, 3Н), 3.19-3.05 (m, 3Н), 2.10-1.91 (m, 2Н), 1.85-1.70 (m, 1H), 1.65-1.51 (m, 1H), 1.50-1.41 (m, 1H), 1.41-1.20 (m, 4Н), 0.92-0.82 (m, 2H), 0.750.65 (m, 2H).
Пример 270. Синтез соединения 321.
По аналогии с синтезом соединения 317 соединение 1 (30 мг, 0.079 ммоль) диалкилируют c помощью 2-бромбутана (60 мг, 0.44 ммоль) в ДМФА (2 мл), что дает соединение 321а (38 мг, 97%) в виде твердого вещества белого цвета, которое непосредственно используют на следующей стадии.
ЖХ-МС: t удерж=2.002 мин в 3-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=493 [М+Н]+.
Соединение 321а (38 мг, 0.077 ммоль) затем взаимодействует с NH4I (100 мг, 0.69 ммоль) и NH3-EtOH (2 мл), что дает соединение 321 (3.7 мг, 12%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=1.621 мин в 3-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=420 [М+Н]+.
1H ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 7.13 (m, 2H), 6.79 (s, 1H), 3.85 (m, 1Н), 3.23 (s, 3Н), 3.03 (m, 1H), 2.99 (d, J=16.0 Гц, 1H), 2.95 (d, J=15.6 Гц, 1H), 1.93 (m, 2Н), 1.88 (m, 2Н), 1.67 (m, 2Н), 1.15-1.45 (m, 8Н), 0.82
(m, 5Н), 0.61 (m, 2Н).
По аналогии с синтезом соединения 317 соединение 1 (30 мг, 0.079 ммоль) диалкилируют, что дает соединение 322а (33 мг, 89%) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета, которое непосредственно используют на следующей стадии.
ЖХ-МС: t удерж=1.862 мин в 3-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=465 [М+Н]+.
Соединение 322а (33 мг, 0.071 ммоль) затем превращают в соединение 322 (14.3 мг, 50%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=1.561 мин в 3-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=406 [М+Н]+.
1H ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 7.26 (m, 2Н), 6.93 (s, 1H), 3.52 (t, J=7.2 Гц, 2Н), 3.35 (s, 3Н), 3.17 (m, 2Н), 3.07 (d, J=15.6 Гц, 1H), 2.03 (m, 2Н), 1.87 (m, 1H), 1.67 (m, 3Н), 1.25-1.50 (m, 5Н), 0.95 (t, J=7.2 Гц,
3Н), 0.87 (m, 2Н), 0.73 (m, 2Н).
Пример 272. Синтез соединения 323.
По аналогии с синтезом соединения 317 соединение 1 (30 мг, 0.079 ммоль) диалкилируют, что дает соединение 323а (38 мг, 97%) в виде твердого вещества белого цвета, которое непосредственно используют на следующей стадии.
ЖХ-МС: t удерж=2.010 мин в 3-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=493 [М+Н]+.
Соединение 323а (38 мг, 0.077 ммоль) превращают в соединение 323 (14.3 мг, 44%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=1.620 мин в 3-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=420 [М+Н]+.
1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 7.16 (m, 2H), 6.82 (s, 1H), 3.45 (t, J=7.2 Гц, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.08 (m, 2H), 2.97 (d, J=15.6 Гц, 1H), 1.93 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 1.78 (m, 1H), 1.55 (m, 3H), 1.25-1.40 (m, 7H), 0.88 (t, J=7.2 Гц, 3Н), 0.79 (m, 2H), 0.63 (m, 2H).
По аналогии с синтезом соединения 317 соединение 1 (30 мг, 0.080 ммоль) диалкилируют c помощью соединения 324А (35 мг, 0.17 ммоль) в присутствии K2CO3 (54 мг, 0.40 ммоль), что дает соединение 324а (42 мг, 74%) в виде твердого вещества белого цвета.
Соединение 324а (42 мг, 0.058 ммоль) затем взаимодействует с NH4I (84 мг, 0.58 ммоль) в NH3-EtOH (2.5 мл), что дает соединение 324 (3.3 мг, 11%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=1.127 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=537.2 [М+Щ+.
1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 7.94 (m, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.55 (m, 2Н), 7.35 (m, 2Н), 7.24 (s, 1H), 4.90 (m, 2Н), 3.32 (m, 3Н), 3.16 (m, 3Н), 2.02 (m, 2Н), 1.82 (m, 1Н), 1.47 (m, 5Н), 1.32 (m, 1Н), 0.90
(m, 2Н), 0.072 (m, 2Н).
Пример 274. Синтез соединения 325.
По аналогии с синтезом соединения 317 соединение 1 (0.030 г, 0.079 ммоль) диалкилируют c помощью гидрохлорила (2-бромэтил)диметиламина (0.25 г, 1.07 ммоль), что дает соединение 325а (15 мг, 10%) в виде масла желтого цвета.
Соединение 325а (15 мг, 0.029 ммоль) затем взаимодействует с NH4I (50 мг, 0.35 ммоль) и NH3-EtOH (1 мл), что дает соединение 325 (5.0 мг, 40%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=1.275 мин в 3-минутной хроматографии, МС (ESI) МС (ESI) m/z=435 [М+Н]+.
1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 7.18 (dd, J=1.2, 7.6 Гц, 1H), 7.15 (d, J=7.6 Гц, 1H), 6.92 (s, 1H), 3.64 (t, J=6.0 Гц, 2Н), 3.26 (s, 3Н), 3.08 (m, 1H), 2.95 (m, 2H), 2.55 (t, J=6.0 Гц, 2Н), 2.28 (s, 6Н), 1.95 (m, 2Н), 1.87 (m, 1H), 1.52 (m, 1H), 1.15-1.40 (m, 5Н), 0.80 (m, 2Н), 0.63 (m, 2Н).
По аналогии с синтезом соединения 317 соединение 1 (50 мг, 0.13 ммоль) диалкилируют соединение 326А (70 мг, 0.13 ммоль), что дает соединение 326а (34 мг, 45%) в виде твердого вещества белого цвета.
Соединение 326а (54 мг, 0.09 ммоль) затем взаимодействует с NH4I (137 мг, 0.94 ммоль) в NH3/EtOH (2.5 мл), что дает соединение 326 (3.3 мг, 8%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=1.061 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=460.2 [М+Н]+.
1H ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 7.37 (m, 2H), 7.19 (s, 1H), 4.01 (m, 2Н), 3.37 (s, 3Н), 3.17 (m, 3Н), 2.68 (m, 2Н), 2.02 (m, 3Н), 1.42 (m, 6Н), 0.89 (m, 2Н), 0.71 (m, 2Н).
19F ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 -77.05, -66.31.
Пример 276. Синтез соединения 327.
Методика получения соединения 9.
К раствору соединения 327а (500 мг, 3.47 ммоль) в безводном CCl4 (10 мл) добавляют 1,3-дибром-5,5-диметилимидазолидин-2,4-дион (694 мг, 2.42 ммоль) и Bz2O (92 мг, 0.38 ммоль). Результирующую суспензию нагревают при кипячении в течение 12 ч. Смесь фильтруют через подушку из целита и фильтрат концентрируют при пониженном давлении, что дает сырой продукт, который очищают c помощью препаративной ТСХ на силикагеле, элюируя смесью гексан:EtOAc=3:1, что дает соединение 327b (50 мг, 6%) в виде жидкости желтого цвета.
1Н ЯМР (CDCl3, 300 МГц): 5 8.93 (s, 1H), 8.07-8.01 (m, 2Н), 7.74-7.71 (m, 2Н), 4.72 (s, 2H).
Методика получения соединения 527.
По аналогии с синтезом соединения 317 соединение 1 (30 мг, 0.076 ммоль) диалкилируют c помощью 2-(бромметил)хиноксалина (327b), что дает соединение 327с (20 мг, 38%) в виде твердого вещества желтого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=1.418 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=665.2 [М+Н]+.
Соединение 327с (20 мг, 0.03 ммоль) затем превращают в соединение 327 (2.20 мг, 14%) в виде
твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=0.935 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=506.1 [M+H]+.
1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 8.85-8.80 (s, 1H), 8.10-8.01 (m, 2Н), 7.90-7.70 (m, 2Н), 7.45-7.41 (s, 1H), 7.29-7.25 (dd, J=1.6, 8.0 Гц, 1H), 7.25-7.20 (d, J=8.0 Гц, 1H), 5.40-5.30 (d, J=19.6 Гц, 1H), 5.40-5.30 (d, J=19.6 Гц, 1H), 3.28 (s, 3Н), 3.20-3.10 (m, 2Н), 3.05-2.95 (d, J=19.6 Гц, 1H), 2.10-1.90 (m, 2Н), 1.90-1.80 (m, 1H), 1.70-1.50 (m, 1H), 1.50-1.30 (m, 4Н), 1.30-1.10 (m, 1H), 0.91-0.81 (m, 2Н), 0.72-0.61 (m, 2Н).
Пример 277. Синтез соединения 328.
зга
Методика получения соединения 328b.
К раствору соединения 328а (200 мг, 1.32 ммоль) в CH2Cl2 (10 мл) добавляют MsCl (226 мг, 1.97 ммоль) и Et3N (266 мг, 2.63 ммоль) при 0°С, смесь перемешивают при 0°С в течение 1 ч. Затем добавляют Н2О (20 мл) и экстрагируют c помощью EtOAc (3x20 мл), органический слой сушат над Na2SO4 и концентрируют, что дает соединение 328b (350 мг, сырой) в виде масла желтого цвета, которое используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
Методика получения соединения 328.
По аналогии с синтезом соединения 317 соединение 1 (60 мг, 0.16 ммоль) диалкилируют c помощью соединения 328b (181 мг, 0.79 ммоль), что дает соединение 328с (100 мг, 98%).
Соединение 328с (125 мг, 0.19 ммоль) затем взаимодействует с NH4I (280 мг, 1.93 ммоль) в NH3-EtOH (3 мл), что дает соединение 328 (15.0 мг, 16%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=1.128 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=498.2 [М+Н]+.
1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 7.40 (m, 6H), 7.31 (m, 1H), 7.08 (s, 1Н), 4.53 (m, 1H), 3.99 (m, 1H), 3.87 (m, 1Н), 3.33 (s, 3Н), 3.27 (d, J=8.4 Гц, 3Н), 3.18 (m, 2Н), 3.09 (m, 1H), 2.03 (s, 2Н), 1.68 (m, 1Н), 1.34 (m,
6Н), 0.90 (m, 2Н), 0.72 (m, 2Н).
Пример 278. Синтез соединения 329.
По аналогии с синтезом соединения 317 соединение 1 (30 мг, 0.078 ммоль) диалкилируют c помощью 1-бром-3-метоксипропана (329а) (35 мг, 0.23 ммоль), что дает соединение 329b (25 мг, 61%) в виде твердого вещества белого цвета.
Соединение 329b (25 мг, 0.048 ммоль) затем взаимодействует с NH4I (100 мг, 0.69 ммоль) и NH3-EtOH (2 мл), что дает соединение 329 (18.3 мг, 87%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=1.604 мин в 3-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=440 [М+Н]+.
1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 7.18 (d, J=7.6 Гц, 1H), 7.09 (d, J=7.6 Гц, 1H), 6.78 (s, 1H), 3.59 (t, J=6.8 Гц, 2Н), 3.39 (t, J=6.4 Гц, 2Н), 3.33 (s, 3H), 3.15 (m, 1H), 3.09 (d, J=15.6 Гц, 1H), 3.01 (d, J=15.2 Гц, 1H), 2.91 (s, 3Н), 2.67 (t, J=7.6 Гц, 2Н), 1.80-2.10 (m, 5Н), 1.61 (m, 1H), 1.25-1.50 (m, 6Н), 0.65 (m, 1Н), 0.40 (m,
2Н), 0.00 (m, 2Н).
Пример 279. Синтез соединения 330.
По аналогии с синтезом соединения 317 соединение 1 (50 мг, 0.13 ммоль) диалкилируют c помощью 3-хлорметил-1-метилпирролидина (330а) (52 мг, 0.39 ммоль), что дает соединение 330b (40 мг, 53%) в виде липкого масла бледно-желтого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=1.166 мин в 3-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=575 [М+Н]+.
Соединение 330b (40 мг, 0.070 ммоль) затем превращают в соединение 330 (10.0 мг, 31%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=1.298 мин в 3-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=461 [M+H]+.
1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 7.21 (m, 2Н), 6.88 (s, 1H), 3.52 (d, J=6.8 Гц, 2Н), 3.35 (s, 3Н), 3.16 (m, 2Н), 3.07 (d, J=12.8 Гц, 1H), 2.68 (m, 4Н), 2.35 (m, 4Н), 1.75-2.10 (m, 4Н), 1.50-1.70 (m, 2Н), 1.25-1.50 (m, 5Н), 0.85-1.05 (m, 6Н), 0.87 (m, 2H), 0.69 (m, 2Н).
Пример 280. Синтез соединения 331.
По аналогии с синтезом соединения 317 соединение 1 (100 мг, 0.25 ммоль) диалкилируют c помощью соединения 1А (166 мг, 1.02 ммоль), что дает соединение 2 (100 мг, 70%).
Соединение 2 (100 мг, 0.18 ммоль) затем взаимодействует с NH4I (257.5 мг, 1.78 ммоль) в NH3/EtOH (5.0N, 2 мл), что дает соединение 331 (25.1 мг, 31%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=0.953 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=462 [М+Н]+.
1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 7.54 (d, J=8.0 Гц, 1H), 7.42 (dd, J=1.6, 8.0 Гц, 1H), 7.32 (d, J=8.0 Гц, 1Н), 4.12 (m, 1H), 3.70-3.90 (m, 4Н), 3.36 (s, 3H), 3.15 (m, 3Н), 2.11-1.86 (m, 6Н), 1.62 (m, 1H), 1.45 (m, 4Н), 1.32 (m, 1H).
К раствору соединения 331 (25 мг, 0.054 ммоль) в ДМФА (2 мл) добавляют CuCN (10 мг, 0.108 ммоль) и Pd(PPh3)4 (6 мг, 0.005 ммоль) в атмосфере N2. Реакционную смесь нагревают при 180°С в течение 40 мин в СЕМ микроволновом реакторе. В реакционную смесь добавляют воду (20 мл) и экстрагируют c помощью EtOAc (30 мл), объединенные органические слои концентрируют при пониженном давлении и очищают c помощью ВЭЖХ (0.1% TFA в качестве буфера), что дает соединение 332 (5.7 мг, 41%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=0.892 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=409 [М+Н]+.
1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 7.77 (d, J=8.0 Гц, 1H), 7.68 (d, J=10.4 Гц, 1H), 7.59 (d, J=8.0 Гц, 1H), 4.12 (m, 1H), 3.70-3.90 (m, 4Н), 3.36 (s, 3Н), 3.15 (m, 3Н), 2.11-1.86 (m, 6Н), 1.62 (m, 1H), 1.45 (m, 4Н), 1.32 (m, 1H).
Пример 282. Синтез соединений 333, 334, 335, 336 и 337.
По аналогии с синтезом соединения 317 соединение 1 (130 мг, 0.34 ммоль) алкилируют c помощью соединения 333а (225.7 мг, 1.36 ммоль), что дает соединение 333b (77 мг, 41%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=1.408 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=549.3 [М+Н]+.
Соединение 333b (20 мг, 0.036 ммоль) взаимодействует с NH4I (52.3 мг, 0.36 ммоль) в NH3-EtOH (2 мл, 5N), что дает соединение 333 (2.00 мг, 12%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=1.162 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=448.4 [М+Н]+.
1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 7.36 (d, J=7.6 Гц, 2Н), 7.20 (s, 1H), 4.21-4.10 (m, 1H), 4.01-3.91 (m, 2Н), 3.81-3.62 (m, 2H), 3.36 (s, 3Н), 3.18-3.12 (m, 1H), 3.09-2.97 (d, J=6.4 Гц, 2Н), 2.20-2.01 (m, 2Н), 2.00-1.80 (m, 3Н), 1.70-1.51 (m, 1H), 1.50-1.30 (m, 5Н), 1.30-1.20 (m, 2Н), 0.95-0.82 (m, 2Н), 0.82-0.62 (m, 2Н).
Еще одна порция соединения 333b (70 мг, 0.127 ммоль) взаимодействует с NH4I (183.3 мг, 1.27 ммоль) в NH3/EtOH и ее очищают c помощью препаративной СФХ, что дает
соединение 334 (3.20 мг, 6%)
ЖХ-МС: t удерж=1.060 мин в 2-минутной хроматографии,
МС (ESI) m/z=448.2 [М+Н]+. СФХ: t удерж=6.22 мин в 15-минутной хроматографии, ее=86%;
1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 7.37 (d, J=7.6 Гц, 2Н), 7.18 (s, 1H), 4.21-4.11 (m, 1H), 4.11-3.92 (m, 1H), 3.81-3.71 (m, 3Н), 3.36 (s, 3Н), 3.16-3.10 (m, 1H), 3.09-3.01 (d, J=6.4 Гц, 2H), 2.20-1.85 (m, 6H), 1.72-1.51 (m, 1H), 1.50-1.30 (m, 5H), 1.31-1.21 (m, 1H), 0.93-0.82 (m, 2H), 0.82-0.61 (m, 2H), и
соединение 335 (3.50 мг, 6%)
ЖХ-МС: t удерж=1.022 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=448.1 [М+Н]+; СФХ: t удерж=6.49 мин в 15-минутной хроматографии, ее=98%;
1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 7.30 (d, J=7.6 Гц, 2Н), 6.90 (s, 1H), 4.10-3.90 (m, 1H), 3.91-3.71 (m, 1H), 3.71-3.62 (m, 1H), 3.61-3.40 (m, 2Н), 3.34 (s, 3Н), 3.14-3.10 (m, 1H), 3.00-2.80 (d, J=6.8 Гц, 2Н), 2.01-1.70 (m, 6Н), 1.60-1.40 (m, 2Н), 1.40-1.10 (m, 5Н), 0.80-0.71 (m, 2Н), 0.70-0.51 (m, 2Н), и
соединение 336 (2.50 мг, 4%) ЖХ-МС: t удерж = 1.053 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=448.2 [М+Н]+;
СФХ: t удерж=6.95 мин в 15-минутной хроматографии, ее=100%;
1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 7.33 (d, J=8.0 Гц, 2Н), 7.10 (s, 1H), 4.10-3.90 (m, 1H), 3.90-3.71 (m, 2Н), 3.71-3.62 (m, 1H), 3.62-3.50 (m, 1Н), 3.34 (s, 3Н), 3.16-3.14 (m, 1H), 3.08-2.96 (d, J=8.4 Гц, 2Н), 2.02-1.71 (m, 6Н), 1.60-1.40 (m, 1H), 1.40-1.31 (m, 5Н), 1.30-1.10 (m, 1H), 0.82-0.72 (m, 2Н), 0.71-0.52 (m, 2Н), и
соединение 337 (2.80 мг, 5%) в виде твердого вещества белого цвета
ЖХ-МС: t удерж = 1.054 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=448.2 [М+Н]+. СФХ: t удерж=7.44 мин в 15-минутной хроматографии, ее=92%;
1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 7.32 (d, J=7.6 Гц, 2Н), 7.15 (s, 1H), 4.10-3.91 (m, 1H), 3.90-3.81 (m, 1H), 3.80-3.60 (m, 3Н), 3.35 (s, 3Н), 3.18-3.10 (m, 1H), 3.08-2.98 (d, J=7.6 Гц, 2Н), 2.10-1.71 (m, 6Н), 1.60-1.40 (m, 1H), 1.40-1.21 (m, 5Н), 1.20-1.10 (m, 1H), 0.82-0.72 (m, 2Н), 0.72-0.62 (m, 2Н).
33"
Пример 283. Синтез соединения 338.
лого цвета.
Соединение 2 (43 мг, 0.08 ммоль) взаимодействует с NH4I (112 мг, 0.77 ммоль) в NH3/EtOH (2.5 мл), что дает соединение 3 (13 мг, 37%) в виде твердого вещества белого цвета. Методика получения 338.
Суспензию соединения 3 (13 мг, 0.03 ммоль), соединения 3А (6 мг, 0.04 ммоль), PdCl2(PPh3)2 (2 мг) и Cs2CO3 (0.2 мл, 2N в воде) в 1,4-диоксане (0.72 мл) нагревают при 120°С в течение 15 мин в СЕМ микроволновом реакторе. Смесь концентрируют в вакууме и остаток очищают c помощью кислой препаративной препаративной ВЭЖХ, что дает соединение 338 (3.0 мг, 22%) в виде твердого вещества белого
цвета.
ЖХ-МС: t удерж=0.841 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=477.2 [М+Н]. 1H ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 8.71 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.95 (d, J=8.8 Гц, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.56 (d, J=6.8 Гц, 1Н), 4.31 (m, 2Н), 3.39 (s, 3Н), 3.25 (m, 3Н), 2.14 (m, 3Н), 1.47 (m, 5Н). 19F ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 -73.34, -77.21, -128.26. Пример 284. Синтез соединения
Суспензию соединения 3, описанную в примере 283 (30 мг, 0.07 ммоль), соединение 339А (15 мг, 0.10 ммоль), PdCl2(PPh3)2 (5 мг) и Cs2CO3 (0.5 мл, 2N в воде) в 1,4-диоксане (1.7 мл) нагревают при 120°С в течение 15 мин в СЕМ микроволновом реакторе. Смесь концентрируют в вакууме и остаток очищают c помощью кислой препаративной ВЭЖХ, что дает соединение 339 (7.4 мг, 23%) в виде твердого вещества белого цвета.
Методика получения соединения 340а.
Смесь соединения 3, описанного в примере 283 (15 мг, 0.033 ммоль, сырой), Boc2O (14 мг, 0.066 ммоль) и DMAP (0.008 г, 0.066 ммоль) в ТГФ (3 мл) перемешивают при температуре окружающей среды в течение ночи. Растворитель удаляют упариванием, что дает сырой продукт, который очищают c помощью препаративной ТСХ на силикагеле, элюируя смесью петролейный эфир:этилацетат=3:1, что дает соединение 340а (17 мг, 71%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=1.609 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=504, 506 [М-56]+.
Методика получения соединения 340.
В герметизируемую трубку по очереди загружают соединение 340а (17 мг, 0.03 ммоль), CuCN (30 мг, 0.33 ммоль), Pd(PPh3)4 (2 мг, 0.0017 ммоль) и ДМФА (1 мл) в атмосфере азота. Трубку нагревают при 180°С в СЕМ микроволновом реакторе в течение 1.5 ч. Добавляют этилацетат (10 мл) и метанол (1 мл) при перемешивании, конечный осадок отфильтровывают и промывают этилацетатом (10 мл). Фильтрат и промывки объединяют и промывают рассолом (10 млх2), сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают c помощью препаративной ВЭЖХ, что дает чистое соединение 340 (6.2 мг, 51%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=1.527 мин в 3-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=407 [М+Н]+.
1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 7.66 (d, J=8.0 Гц, 1H), 7.52 (d, J=7.6, Гц, 2Н), 7.32 (s, 1H), 4.37 (d, J=8.8 Гц, 1H), 4.32 (d, J=8.8 Гц, 1H), 3.38 (s, 3Н), 3.22 (m, 3Н), 1.99 (m, 2Н), 1.85 (m, 1H), 1.65 (m, 1H), 1.45 (m, 1H), 1.35 (m, 3Н).
19F ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 -71.96.
Пример 286. Синтез соединения 341.
Методика получения соединения 341b.
К раствору соединения 341а (80 мг, 0.21 ммоль) в безводном толуоле (2 мл) добавляют реагент Лоуссона (84.8 мг, 0.21 ммоль) в атмосфере N2, смесь перемешивают при 110°С в течние 3 ч. Растворитель удаляют в вакууме, что дает сырой продукт, который очищают c помощью препаративной ТСХ на сили-кагеле, элюируя смесью гексан:EtOAc=3:1, что дает соединение 341b (50 мг, 60%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=1.258 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=387.2 (М+Н)+. Методика получения соединения 341с.
К раствору соединения 341b (20 мг, 0.05 ммоль) в CH3CN (2 мл) добавляют K2CO3 (27.6 мг, 0.20 ммоль). После перемешивания в течение 5 мин добавляют соединение 341b (48 мг, 0.20 ммоль). Реакционную смесь нагревают при 60°С в течение 4 ч. Осадок отфильтровывают и фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток очищают c помощью препаративной ТСХ на силикагеле, элюируя смесью гек-сан:EtOAc=3:1, что дает соединение 341с (20 мг, 70%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=1.622 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=551.2 (М+Н)+.
Методика получения соединения 341.
Раствор соединения 341с (20 мг, 0.036 ммоль), NH4I (50 мг, 0.36 ммоль) в NH3-EtOH (2 мл, 5N) нагревают при 120°С в СЕМ микроволновом реакторе в течение 3 ч. После охлаждения смесь концентрируют в вакууме и остаток очищают c помощью препаративной ТСХ на силикагеле, элюируя смесью ди-хлорметан:метанол=10:1 и препаративной ВЭЖХ, что дает соединение 341 (2.0 мг, 20%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=1.968 мин в 3-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=452.2 (М+Н)+.
1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 7.20 (d, J=8.0 Гц, 1H), 6.90 (d, J=8.4 Гц, 1H), 6.54 (s, 1Н), 4.36 (m, 2Н), 3.77 (d, J=8.0 Гц, 2Н), 3.36 (s, 3Н), 3.27-3.17 (m, 1H), 3.05-2.97 (s, 2Н), 2.10-1.98 (m, 2Н), 1.97-1.86 (m, 1H), 1.60-1.57 (m, 1H), 1.57-1.44 (m, 2Н), 1.34-1.20 (m, 3Н), 0.7-0.50 (m, 2Н), 0.40-0.20 (m, 2H).
19F ЯМР (CD3OD): 5: -66.52.
Пример 287. Синтез соединения 342.
По аналогии с синтезом соединения 317 соединение 1 (40 мг, 0.10 ммоль) диалкилируют c помощью ^)-(1-хлорэтил)бензола (342а), что дает соединение 342b (15 мг, 24%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=1.812 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=589.3 [М+Н]+.
Соединение 342b (15 мг, 0.025 ммоль) затем превращают в соединение 342 (2.00 мг, 16%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=0.988 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=468.1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 7.48-6.95 (m, 8H), 5.38-5.32 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.09-3.01 (m, 1H), 3.00-2.93 (m, 2H), 2.10-1.89 (m, 1H), 1.88-1.70 (m, 3H), 1.60-1.20 (m, 5H), 1.20-0.9 (m, 3H), 0.90-0.80 (m,
2H), 0.7-0.6 (m, 2H).
Пример 288. Синтез соединения 343.
Методика получения соединения 20.
К раствору 3-диметиламинопропан-1-ола (1.0 г, 9.7 ммоль) в безводном CH2Cl2 (10 мл) добавляют SOCl2 (1.26 г, 10.6 ммоль) при 0°С в атмосфере N2. После добавления смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляют в ва
кууме, что дает соединение 343а (0.94 г, 80%) в виде твердого вещества белого цвета, который используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
1Н ЯМР (CDCl3, 300 МГц): 5 3.84-3.5 (t, J=6.3 Гц, 2Н), 3.40-3.10 (m, 2Н), 3.0-2.60 (d, J=5.1 Гц, 6Н),
2.50-2.20 (m, 2Н).
Методика получения соединения 343.
По аналогии с синтезом соединения 317 соединение 1 (30 мг, 0.078 ммоль) диалкилируют c помощью соединения 343а (38 мг, 0.32 ммоль), что дает соединение 343b (0.021 г, 50%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: t удерж =0.782 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=551.4 [М+Н]+.
Соединение 343b (20 мг, 0.036 ммоль) затем взаимодействует с NH4I (52.1 мг, 0.36 ммоль) и NH3-EtOH (2 мл), что дает соединение 343 (2.50 мг, 15%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=1.863 мин в 3-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=449.3 [М+Н]+.
1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 7.27 (s, 2H), 6.90-6.80 (s, 1H), 3.50-3.41 (m, 2Н), 3.36 (s, 3Н), 3.16 (m, 2Н), 3.09-2.91 (d, 15.6 Гц, 1H), 2.60-2.40 (m, 2Н), 2.40-2.30 (s, 3Н), 2.30-2.20 (s, 3Н), 2.00-1.85 (m, 3Н), 1.85-1.75 (m, 2Н), 1.40-1.30 (m, 4Н), 1.30-1.20 (m, 2Н), 0.85-0.75 (m, 2Н), 0.65-0.55 (m, 2Н).
Пример 1-6. Синтез промежуточного тиогидантоина.
Методика получения соединения 2.
В колбу, оснащенную обратным холодильником и баллоном с азотом, по очереди загружают соединение 1 (7.5 г, 24.3 ммоль), Et2NH (20 мл), Et3N (100 мл), Pd(PPh3)2Cl2 (1.0 г, 1.5 ммоль), CuI (0.29 г, 1.5 ммоль) и этинилциклопропан (15 мл) в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивают при 60°С в течение ночи. После охлаждения растворитель удаляют упариванием в вакууме. К остатку добавляют этилацетат (150 мл) и затем смесь фильтруют через слой силикагеля и промывают этилацетатом (50 млх 2). Объединенные органические фильтраты промывают рассолом (100 млх 2), сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Результирующий остаток очищают c помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью петролейный эфир:этилацетат (от 100:1 до 10:1), что дает соединение 2 (5.0 г, 70%) в виде твердого вещества красно-коричневого цвета.
1Н ЯМР (CDCl3, 300 МГц): 5 7.75 (s, 1H), 7.55 (d, J=8.0 Гц, 1H), 7.35 (d, J=8.1 Гц, 1Н), 3.42 (s, 3Н), 3.25 (m, 1H), 3.00 (s, 2Н), 2.15 (m, 2Н), 1.85 (m, 2Н), 1.35-1.55 (m, 5Н), 0.75-0.95 (m, 4Н).
Методика получения соединения 3.
Смесь соединения 2 (4.0 г, 13.6 ммоль), Pd/C (1.0 г), этилацетат (200 мл) и МеОН (20 мл) перемешивают при температуре в атмосфере водорода, при давлении 1 атм. в течение 24 ч. Осадок отфильтровывают и промывают этилацетатом (100 млх 2). Фильтрат концентрируют путем упаривания в вакууме. Остаток очищают c помощью препаративной ВЭЖХ, что дает соединение 3 (2.4 г, 59%) в виде масла бледно-желтого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=2.371 мин в 3-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=299 [М+Н]+.
1Н ЯМР (CDCl3, 300 МГц): 5 7.65 (s, 1H), 7.42 (d, J=7.8 Гц, 1H), 7.32 (d, J=7.8 Гц, 1H), 3.36 (s, 3Н), 3.27 (m, 1H), 2.95 (s, 2Н), 2.72 (t, J=7.2 Гц, 2Н), 2.15 (m, 2Н), 1.75 (m, 2Н), 1.25-1.55 (m, 6Н), 0.65 (m, 1H), 0.40 (m, 2Н), 0.00 (m, 2Н).
Методика получения соединения 4.
В стальной автоклав осторожно загружают смесь соединения 3 (2.1 г, 7.0 ммоль), (№г[4)2СО3 (4.0 г, 41.7 ммоль), формальдегид (60 мл) и KCN (1.2 г, 18.5 ммоль). Смесь нагревают при 120-130°С в течение 72 ч. После охлаждения реакционную смесь выливают в ледяную воду (300 мл). Смесь экстрагируют c помощью этилацетата (содержащий 20% изопропанола) (200 млх3) и объединенные органические слои промывают рассолом (200 млх 3). Отделенный органический слой сушат над Na2SO4 и концентрируют в вакууме, что дает сырое соединение в виде масла желтого цвета, которое очищают c помощью препаративной ВЭЖХ, что дает чистое соединение 4 (1.1 г, 42%) в виде масла бледно-желтого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=1.747 мин в 3-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=369 [М+Н]+.
1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 5 8.45 (s, 1H), 7.17 (d, J=8.0 Гц, 1H), 7.11 (d, J=7.8 Гц, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.10 (s, 1H), 3.35 (s, 3Н), 3.10 (m, 2Н), 2.90 (d, J=15.2, 1H), 2.60 (t, J=7.6 Гц, 2H), 1.90-2.10 (m, 3Н), 1.401.50 (m, 4H), 1.30-1.40 (m, 3Н), 0.65 (m, 1H), 0.40 (m, 2H), 0.00 (m, 2H).
Методика получения соединения 5.
В колбу, оснащенную обратным холодильником и баллоном с азотом, загружают смесь соединения 4 (1.1 г, 2.98 ммоль), реагента Лоуссона (1.3 г, 3.21 ммоль) в безводном толуоле (15 мл) в атмосфере азота. Смесь нагревают при 130°С в течение 2 ч. После охлаждения растворитель удаляют упариванием в вакууме и остаток очищают c помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью пет-ролейный эфир:этилацетат (от 50:1 до 5:1), что дает соединение 5 (1.0 г, 91%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=2.037 мин в 3-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=385 [М+Н]+. Пример 289. Синтез соединения 344.
Методика получения соединения 344а.
В герметизируемую трубку загружают смесь соединения 5, описанного в примере I-6 (30 мг, 0.078 ммоль), ДМФА (2 мл), Cs2CO3 (0.10 г, 0.31 ммоль) и 1-бром-2-метилпропан (50 мг, 0.36 ммоль). Смесь нагревают при 80°С в течение 2.5 ч. После охлаждения добавляют Н2О (30 мл) и смесь экстрагируют c помощью этилацетата (10 млх 2). Объединенные органические слои промывают рассолом (10 млх 2). Отделенный органический слой сушат над Na2SO4 и концентрируют в вакууме. Остаток очищают c помощью препаративной ТСХ на силикагеле, элюируя смесью петролейный эфир:этилацетат (4:1), что дает соединение 344b (28 мг, 72%) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=2.695 мин в 3-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=497 [М+Н]+.
Методика получения соединения 344.
В герметизируемую трубку загружают смесь соединения 344b (28 мг, 0.056 ммоль), NH4I (100 мг, 0.69 ммоль) и NH3-EtOH (1 мл). Смесь нагревают при 120°С в СЕМ микроволновом реакторе в течение 2 ч. После охлаждения добавляют этилацетат (30 мл), смесь промывают рассолом (10 млх2), сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют в вакууме и остаток очищают c помощью препаративной ВЭЖХ, что дает соединение 344 (10.2 мг, 42%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=4.207 мин в 7-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=424 [М+Н]+.
1Н ЯМР (CD3OD, 300 МГц): 5 7.19 (d, J=7.6 Гц, 1Н), 7.09 (d, J=7.6 Гц, 1Н), 7.80 (s, 1H), 3.34 (s, 3Н), 3.10 (m, 2Н), 3.02 (d, J=15.2 Гц, 1H), 2.67 (t, J=7.6 Гц, 2Н), 1.75-2.20 (m, 5Н), 1.50-1.70 (m, 2Н), 1.25-1.50 (m, 6Н), 0.85-1.05 (m, 6Н), 0.65 (m, 1Н), 0.40 (m, 2Н), 0.00 (m, 2Н).
Пример 290. Синтез соединения 345.
По аналогии с синтезом соединения 344 соединение 5, описанное в примере I-6 (50 мг, 0.13 ммоль), диалкилируют c помощью соединения 345А (109 мг, 0.52 ммоль), что дает соединение 345а (29 мг, 41%) в виде твердого вещества белого цвета.
Соединение 345а (29 мг, 0.053 ммоль) затем взаимодействует с NH4I (77 мг, 0.53 ммоль) в насыщенном NH3/EtOH (2 мл), что дает соединение 345 (3.20 мг, 13%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=1.095 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=450.2 [М+Н]+.
1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 7.18-7.20 (d, J=7.6 Гц, 1H), 7.09-7.11 (d, J=7.6 Гц, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.28-4.35 (m, 2H), 3.36 (s, 3Н), 3.09-3.15 (m, 1H), 3.04-3.05 (d, J=5.2 Гц, 2Н), 2.64-2.68 (t, J=7.6 Гц, 2Н), 1.95-2.02 (m, 2Н), 1.84-1.86 (m, 1Н), 1.56-1.59 (t, J=14.0 Гц, 1H), 1.35-1.47 (m, 4Н), 1.28-1.31 (d, 2H), 0.640.68 (m, 1Н), 0.38-0.41 (m, 2Н), 0.02 (m, 2Н).
19F ЯМР (CD3OD 19F): 5 -71.87.
Методика получения соединения 346b.
К раствору соединения 346а (300 мг, 2.65 ммоль) в МеОН (30 мл) добавляют NaBH4 (0.2 г, 5.26 ммоль) при 0°С. После добавления смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакцию гасят c помощью Н2О (10 мл) и растворитель удаляют в вакууме. Остаток экстрагируют c помощью EtOAc (10 млх3). Объединенные органические слои промывают рассолом (30 мл), сушат над Na2SO4 и концентрируют, что дает соединение 346b (200 мг, 66%) в виде твердого вещества желтого цвета, которое используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
1Н ЯМР (DMSO-d6, 300 МГц): 5 7.81 (d, J=3.3 Гц, 1H), 7.71 (d, J=3.0 Гц, 1H), 4.82-4.80 (d, J=6.0 Гц,
2Н).
Методика получения соединения 346с.
К раствору соединения 346b (70 мг, 0.60 ммоль) в CH2Cl2 (2 мл) добавляют SOCl2 (79.6 мг, 0.66 ммоль) при 0°С. После добавления смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию гасят водным раствором NaHCO3 (5 мл) и экстрагируют c помощью CH2Cl2 (5 млх 3). Объединенные органические слои промывают рассолом (30 мл), сушат над Na2SO4 и концентрируют, что дает соединение 346с (56.9 мг, 70%) в виде масла желтого цвета, которое используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
Методика получения соединения 346.
По аналогии с синтезом соединения 344 соединение 5 (20 мг, 0.05 ммоль) алкилируют c помощью соединения 346с (27.6 мг, 0.20 ммоль), что дает соединение 346d (20 мг, 66%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=1.555 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=579.2 [М+Н]+.
Соединение 346d (20 мг, 0.034 ммоль) затем взаимодействует с NH4I (49.6 мг, 0.34 ммоль) в NH3-EtOH (2 мл, 5N), что дает соединение 346 (3.00 мг, 19%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=1.204 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=465.2 [М+Н]+.
1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 7.77 (d, J=6.4 Гц, 1H), 7.76 (d, J=3.2 Гц, 1H), 7.26 (d, J=7.6 Гц, 1Н), 7.21 (d, J=8.0 Гц, 1H), 7.19 (s, 1H), 5.27 (s, 2H), 3.34 (s, 3Н), 3.24-3.20 (m, 1H), 3.11-3.04 (d, J=10.4 Гц, 2H), 2.72 (t, J=7.6 Гц, 2Н), 2.10-2.01 (m, 2Н), 1.81-1.78 (m, 1H), 1.54-1.41 (m, 5Н), 1.45-1.27 (m, 2Н), 0.69-0.64 (m, 1Н), 0.40-0.37 (m, 2Н), 0.11-0.05 (m, 2H).
По аналогии с синтезом соединения 344 соединение 5 (50 мг, 0.13 ммоль) алкилируют c помощью соединения 347А (77 мг, 0.52 ммоль), что дает сырой продукт 347а (40 мг, 80%), который непосредственно используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
Соединение 347а (40 мг, 0.076 ммоль) затем взаимодействует с NH4I (111 мг, 0.76 ммоль) в раствор NH3/EtOH (5 мл, 5N), что дает соединение 347 (21 мг, 38%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=1.146 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=436.2 [М+Н]+.
1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 5 11.4 (m, 1H), 10.89 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.21 (dd, J=26, 18.4 Гц, 1H), 6.81 (s, 1Н), 3.72 (m, 2Н), 3.35 (s, 3Н), 3.1 (m, 3Н), 2.66 (m, 3Н), 2.04 (m, 1Н), 1.90 (m, 6Н), 1.49 (m, 7Н), 0.65 (m, 1H), 0.39 (m, 2Н), 0.01 (m, 2Н).
Пример 293. Синтез соединения 348.
По аналогии с синтезом соединения 344 соединение 5 (30 мг, 0.078 ммоль) алкилируют c помощью соединения 348А (32 мг, 0.20 ммоль), что дает соединение 348а (22 мг, 51%).
Соединение 348а (22 мг, 0.040 ммоль) затем взаимодействует с NH4I (58 мг, 0.40 ммоль) в NH3-EtOH (2.5 мл), что дает соединение 348 (2.2 мг, 12%).
ЖХ-МС: t удерж=1.110 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=452.3 [М+Н]+.
1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 7.15 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 6.75 (m, 1H), 4.05 (m, 1H), 3.83 (m, 1Н), 3.60 (m, 1Н), 3.59 (m, 2Н), 3.28 (m, 3Н), 3.10 (m, 1H), 3.02 (m, 2Н), 2.63 (m, 2Н), 1.87 (m, 6Н), 1.41 (m, 8Н), 0.60 (m, 1Н), 0.36 (m, 2Н), 0.049 (m, 2Н).
Пример 294. Синтез соединения 349.
По аналогии с синтезом соединения 344 соединение 5 (30 мг, 0.078 ммоль) алкилируют c помощью соединения 349А (32 мг, 0.20 ммоль), что дает соединение 349а (44 мг, 44%) в виде твердого вещества белого цвета.
Соединение 349а (44 мг, 0.080 ммоль) затем взаимодействует с NH4I (116 мг, 0.80 ммоль) в NH3-EtOH (2.5 мл), что дает соединение 349 (11.8 мг, 33%).
ЖХ-МС: t удерж=1.195 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=452.3 [М+Н]+.
1H ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 7.28 (d, J=7.6 Гц, 1H), 7.22 (d, J=7.6 Гц, 1H), 6.95 (s, 1H), 3.59 (m, 2H), 3.31 (m, 3Н), 3.12 (m, 3Н), 2.69 (m, 2Н), 2.02 (m, 2Н), 1.98 (m, 1H), 1.74 (m, 1H), 1.41 (m, 11H), 0.93 (m, 6Н), 0.65 (m, 1H), 0.40 (m, 2Н), 0.01 (m, 2Н).
Пример 295. Синтез соединений 350 и 351.
Методика получения соединения 2.
К раствору соединения 1 (3.68 г, 0.04 моль) в CH2Cl2 (40 мл) добавляют трибромид фосфора (5.4 г, 1.9 мл, 0.02 моль). Смесь нагревают до кипения в течение 18 ч. Смесь гасят 5% водным раствором Na-HCO3 и экстрагируют c помощью CH2Cl2 (3х40 мл). Объединенные органические слои промывают рассолом (2х 40 мл), сушат над Na2SO4, концентрируют при пониженном давлении, что дает соединение 2 (3.1 г, 51%) в виде масла желтого цвета, которое используют на следующей стадии без очистки.
Методика получения соединений 350 и 351.
По аналогии с синтезом соединения 344 соединение 5 (100 мг, 0.26 ммоль) алкилируют c помощью соединения 2 (159 мг, 1.04 ммоль) в присутствии Cs2CO3 (339 мг, 1.04 ммоль), что дает соединение 4 (73
мг, 53%).
Соединение 4 (79 мг, 0.15 ммоль) затем взаимодействует с NH4I (217 мг, 1.5 ммоль) в растворе NH3/EtOH (2 мл), что дает
соединение 350 (2.8 мг, 5%)
ЖХ-МС: t удерж=1.052 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=440.2 [М+Н]+;
1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 7.18-7.25 (m, 2H), 6.98-7.02 (d, J=7.6, Гц, 1H), 4.15 (s, 1H), 3.61 (s, 1H), 3.49-3.58 (m, 1H), 3.30-3.43 (m, 6Н), 3.01-3.12 (m, 4Н), 2.68-2.72 (t, J=7.8 Гц, 2Н), 2.00-2.08 (m, 3Н), 1.321.48 (m, 10Н), 0.67 (m, 1H), 0.38-0.40 (d, J=7.2 Гц, 2Н), 0.01 (s, 2H), и
соединение 351 (7.8 мг, 15%) в виде твердого вещества белого цвета
ЖХ-МС: t удерж=1.096 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=440.3 [М+Н]+;
1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 7.20-7.28 (dd, J=7.6 Гц, 2Н), 6.91-7.00 (d, J=38.4 Гц, 1H), 4.52 (m, 1H), 3.73-3.87 (m, 1H), 3.52-3.56 (m, 1Н), 3.30-3.31 (m, 6Н), 3.01-3.18 (m, 3Н), 2.69-2.72 (t, J=7.6 Гц, 2Н), 2.002.09 (m, 3Н), 1.36-1.51 (m, 10Н), 0.65-0.70 (m, 1Н), 0.38-0.42 (m, 2Н), 0.00 (m, 2Н).
По аналогии с синтезом соединения 344 соединение 5 (30 мг, 0.078 ммоль) алкилируют c помощью соединения 352а (38.9 мг, 0.156 ммоль), что дает соединение 352b (30 мг, 53%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=1.165 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=415.1 [М+Н]+.
Соединение 352b (30 мг, 0.041 ммоль) затем нагревают с NH4I (59 мг, 0.41 ммоль) в NH3-EtOH (2 мл, 5N), что дает соединение 352 (11.0 мг, 57%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=1.196 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=536.2 (М+Н)+.
1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 7.99-7.97 (d, J=8.4 Гц, 2Н), 7.56-7.54 (d, J=8.4 Гц, 2Н), 7.30-7.26 (d, J=7.6 Гц, 1H), 7.25-7.20 (d, J=7.6 Гц, 1H), 7.02 (m, 1H), 5.03 (s, 2H), 3.34 (s, 3Н), 3.20-3.00 (m, 6Н), 2.712.69 (t, J=7.6 Гц, 2Н), 2.10-1.90 (m, 2Н), 1.85-1.75 (m, 1H), 1.50-1.20 (m, 7Н), 0.71-0.60 (m, 1H), 0.40-0.30 (m, 2Н), 0.10-0.01 (m, 2Н).
Пример 297. Синтез соединения 353.
По аналогии с синтезом соединения 344 соединение 5 (50 мг, 0.13 ммоль) диалкилируют c помощью соединения 353А (98 мг, 0.52 ммоль), что дает соединение 353а (45 мг, 56%) в виде твердого вещества белого цвета.
Соединение 353а (45 мг, 0.075 ммоль) затем нагревают с NH4I (109 мг, 0.75 ммоль) в растворе NH3/EtOH (2 мл, 5N), что дает соединение 353 (9.2 мг, 26%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=1.152 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=416.2 [М+Н]+.
1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 7.39-7.44 (dd, J=8.0 Гц, 1Н), 7.26-7.28 (d, J=7.6 Гц, 1H), 7.20-7.22 (d, J=8.0 Гц, 1H), 7.04-7.14 (m, 3H), 6.97 (s, 1H), 5.00 (s, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.11-3.14 (m, 3H), 2.68-2.72 (t, J=8.0 Гц, 2H), 2.01 (s, 2H), 1.81-1.83 (d, J=10.4 Гц, 1H), 1.41-1.49 (m, 5H), 1.27-1.35 (m, 2H), 0.60-0.68 (m, 1H),
0.37-0.40 (m, 2H), 0.03 (m, 2H).
19F ЯМР (CD3OD 19F 400 МГц): 5 -113.92.
По аналогии с синтезом соединения 344 соединение 5 (50 мг, 0.13 ммоль) диалкилируют c помощью соединения 354А (98 мг, 0.52 ммоль), что дает соединение 354а (45 мг, 58%) в виде твердого вещества белого цвета.
Соединение 354а (45 мг, 0.075 ммоль) затем нагревают с NH4I (109 мг, 0.75 ммоль) в NH3/EtOH (2 мл, насыщенный), что дает соединение 354 (5.00 мг, 14%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=1.127 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=476.3 [М+Н]+.
1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 7.40-7.43 (m, 1H), 7.32-7.38 (t, J=7.2 Гц, 1H), 7.15-7.26 (m, 4Н), 7.00 (s, 1H), 5.04 (s, 2H), 3.35 (s, 3Н), 3.00-3.17 (m, 3Н), 2.69-2.73 (t, J=7.6 Гц, 2Н), 1.94-2.01 (m, 2Н), 1.65-1.68 (m, 1H), 1.42-1.53 (m, 5Н), 1.23-1.35 (m, 2Н), 0.63-0.69 (m, 1H), 0.36-0.43 (m, 2Н), 0.02 (m, 2H).
19F ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 -118.84.
Пример 299. Синтез соединения 355.
По аналогии с синтезом соединения 344 соединение 5 (50 мг, 0.13 ммоль) диалкилируют c помощью соединения 355А (95 мг, 0.52 ммоль), что дает соединение 355А (45 мг, 56%) в виде твердого вещества белого цвета.
Соединение 355А (45 мг, 0.07 ммоль) затем нагревают с NH4I (107 мг, 0.7 ммоль) в растворе NH3/EtOH (2 мл, 5N), что дает соединение 355 (2.7 мг, 8%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=1.120 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=483.2 [М+Н]+.
1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 7.73-7.75 (d, J=7.2 Гц, 1H), 7.57-7.73 (m, 3Н), 7.26-7.28 (d, J=7.6 Гц, 1H), 7.21-7.23 (d, J=8.0 Гц, 1H), 7.28-6.99 (s, 1H), 4.99 (s, 2Н), 3.24 (s, 3Н), 3.05-3.19 (m, 3Н), 2.69-2.72 (t, J=7.6 Гц, 2Н), 1.99 (s, 2H), 1.77-1.80 (m, 1H), 1.41-1.48 (m, 4Н), 1.28-1.35 (m, 3Н), 0.62-0.67 (m, 1Н), 0.360.39 (m, 2Н), -0.01-0.00 (m, 2Н).
По аналогии с синтезом соединения 344 соединение 5 (50 мг, 0.13 ммоль) диалкилируют c помощью 1-бромметил-3-метоксибензола (65 мг, 0.326 ммоль), что дает соединение 356а (30 мг, 38%) в виде твердого вещества белого цвета.
Соединение 356а (30 мг, 0.049 ммоль) затем нагревают с NH4I (77 мг, 0.492 ммоль) в NH3-EtOH (2 мл, 5N), что дает соединение 356 (8.0 мг, 33%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=1.257 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=488 [М+Н]+.
1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 7.21 (m, 2Н), 7.10 (d, J=7.6 Гц, 1Н), 6.84 (m, 4Н), 4.60-4.70 (m, 2Н), 3.73 (s, 3Н), 3.31 (m, 3Н), 3.00-3.15 (m, 3Н), 1.81-2.02 (m, 3Н), 1.58 (m, 1H), 1.22-1.48 (m, 6Н), 0.65 (m, 1H), 0.38 (d, J=8.4 Гц, 2Н), 0.01 (d, J=5.2 Гц, 2Н).
Пример 301. Синтез соединения 357.
or" 0 зет
$ 3Sf"
По аналогии с синтезом соединения 344 соединение 5 (50 мг, 0.13 ммоль) диалкилируют c помощью 2-(бромметил)-5-фторпиридина, что дает соединение 357а (20 мг, 0.033 ммоль), которое нагревают с NH4I (47.6 мг, 0.33 ммоль) в NH3/EtOH (2 мл, 5N), что дает соединение 357 (9.10 мг, 57%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=2.128 мин в 3-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=477.2 [М+Н]+.
1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 8.41-8.40 (d, J=2.8 Гц, 1H), 7.60-7.55 (td, J=2.8, 8.8 Гц, 1H), 7.38-7.30 (dd, J=4.4, 8.8 Гц, 1H), 7.18-7.10 (d, J=7.6 Гц, 1H), 7.10-7.01 (d, J=7.6 Гц, 1H), 6.90-6.80 (m, 1H), 4.70 (s, 2Н), 3.35 (s, 3Н), 3.2-3.10 (m, 1H), 3.09-3.05 (d, J=15.8 Гц, 1H), 3.05-2.95 (d, J=15.8 Гц, 1H), 2.69-2.60 (m, 2Н), 2.10-1.90 (m, 2Н), 1.90-1.80 (m, 1H), 1.70-1.51 (m, 1H), 1.51-1.21 (m, 6Н), 0.70-0.60 (m, 1Н), 0.50-0.30
(m, 2Н), 0.10-0.01 (m, 2Н).
По аналогии с синтезом соединения 344 соединение 5 (30 мг, 0.078 ммоль) диалкилируют c помо-
Пример 302. Синтез соединения 358.
щью бромметилбензола (50 мг, 0.29 ммоль), что дает соединение 358b (34 мг, 77%) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=2.500 мин в 3-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=565 [М+Н]+.
Соединение 358b (34 мг, 0.060 ммоль) нагревают с NH4I (100 мг, 0.69 ммоль) в растворе NH3-EtOH (1 мл), что дает соединение 358 (14.4 мг, 59%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=4.202 мин в 7-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=458 [М+Н]+.
1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 7.29 (m, 5H), 7.18 (d, J=7.6 Гц, 3H), 7.10 (d, J=7.6 Гц, 3Н), 6.78 (s, 1H), 4.76 (d, J=15.6 Гц, 1H), 4.69 (d, J=15.6 Гц, 1H), 3.33 (s, 3Н), 3.13 (m, 2H), 3.13 (d, J=14.4 Гц, 1H), 2.67 (t, J=8.0 Гц, 1H), 1.96 (m, 2H), 1.83 (m, 1H), 1.64 (m, 1H), 1.30-1.50 (m, 4H), 1.38 (m, 2H), 0.65 (m, 1H), 0.40 (m, 2H), 0.00 (m, 2H).
По аналогии с синтезом соединения 344 соединение 5 (50 мг, 0.13 ммоль) алкилируют c помощью 1-бромметил-4-фторбензола (55 мг, 0.3 ммоль), что дает соединение 359а (54 мг, 80%) в виде твердого вещества белого цвета.
Соединение 359а (50 мг, 0.08 ммоль) нагревают с NH4I (60 мг, 0.4 ммоль) в растворе NH3-EtOH (3 мл, 5N), что дает соединение 359 (17 мг, 45%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=1.92 мин в 3-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=476.2 [М+Щ+.
1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 7.30-7.40 (m, 2H), 7.20-7.25 (d, 1H, J=8.4 Гц), 7.15-7.20 (d, 1Н, J=8.4 Гц), 7.00-7.10 (m, 2Н), 6.80-6.85 (s, 1H), 3.35-3.40 (s, 3Н), 3.00-3.20 (m, 3Н), 2.60-2.70 (m, 2Н), 1.90-2.10 (m, 2Н), 1.70-1.80 (m, 1H), 1.30-1.50 (m, 5Н), 1.20-1.30 (m, 2Н), 0.60-0.70 (m, 1H), 0.35-0.45 (m, 2Н), 0.050.10 (m, 2Н).
19F ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 -115.20.
Пример 304. Синтез соединений 360 и 361.
NH41.MHTEtOH
30%
Методика получения соединения 360а.
К раствору 1-фенилэтанола (100 мг, 0.81 ммоль) в безводном CH2O2 (2 мл) добавляют SOQ2 (107 мг, 0.90 ммоль) при 0°С в атмосфере N2, смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляют в вакууме, что дает соединение 360а (90 мг, 80%) в виде масла желтого цвета, которое используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
1Н ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): 5 7.41-7.39 (по, 2Н), 7.31-7.29 (m, 3Н), 5.28-5.26 (m, 1H), 1.72-1.71 (d, J=6.8 Гц, 3Н).
Методика получения соединений 360 и 361.
По аналогии с синтезом соединения 344 соединение 5 (30 мг, 0.077 ммоль) диалкилируют c помощью соединения 360а (21.9 мг, 0.15 ммоль), что дает соединение 360b (20 мг, 43%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=1.678 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=593.3 [М+Н].
Соединение 360b (20 мг, 0.033 ммоль) затем нагревают с NH4I (48.4 мг, 0.33 ммоль) в NH3-EtOH (2 мл, 5N) при 120°С в СЕМ микроволновом реакторе в течение 3 ч. После охлаждения смесь концентрируют в вакууме и остаток очищают c помощью препаративной ТСХ (дихлорметан:метанол=10:1) и препаративной ВЭЖХ, что дает
соединение 360 (3.00 мг, 19%)
ЖХ-МС: t удерж=2.091 мин в 3-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=472.3 [М+Н]+;
1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 5 7.47-7.45 (m, 3Н), 7.44-7.28 (dd, J=1.6, 8.0 Гц, 2Н), 7.28-7.19 (d, J=7.8 Гц, 1Н), 7.19-7.7.10 (dd, J=1.2, 7.6 Гц, 1Н), 6.79 (s, 1H), 5.59-5.57 (q, J=7.2 Гц, 1H), 3.32 (s, 3Н), 3.31-3.14 (m, 1H), 3.08-3.03 (m, 2Н), 2.67-2.62 (m, 2Н), 2.10-1.99 (m, 2Н), 1.90-1.80 (m, 1H), 1.75-1.67 (d, J=6.8 Гц, 3Н), 1.56-1.10 (m, 7Н), 0.70-0.60 (m, 1H), 0.40-0.30 (m, 2Н), 0.10-0.05 (m, 2Н), и
соединение 361 (1.80 мг, 11%) в виде твердого вещества белого цвета
ЖХ-МС: t удерж=2.330 мин в 3-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=472.3 [М+Н]+.
1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 7.38-7.33 (m, 5Н), 7.30-7.20 (d, J=7.6 Гц, 1H), 7.20-7.10 (dd, J=1.2, 7.6 Гц, 1H), 6.84 (s, 1H), 5.50-5.40 (q, J=7.2 Гц, 1H), 3.39 (s, 3Н), 3.31-3.20 (m, 1H), 3.18-3.10 (d, J=17.2 Гц, 2Н), 3.10-3.00 (d, J=17.2 Гц, 2Н), 2.71-2.67 (t, J=7.6 Гц, 2Н), 2.20-2.10 (m, 1H), 2.10-1.95 (m, 2Н), 1.95-1.90 (d, J=7.2 Гц, 3Н), 1.58-1.30 (m, 7Н), 0.71-0.61 (m, 1H), 0.50-0.30 (m, 2Н), 0.10-0.03 (m, 2Н).
Пример 305. Синтез соединения 362.
Методика получения соединения 362b.
Синтезируют путем, аналогичным для соединения 360а, описанным в примере 304, реакция соединения 362а (100 мг, 0.81 ммоль) с SOCl2 дает соединение 362b (90 мг, 80%) в виде масла желтого цвета, которое используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
1Н ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): 5 7.41-7.39 (m, 2Н), 7.31-7.23 (m, 3Н), 5.34-5.20 (m, 1H), 1.72-1.71 (d, J=6.8 Гц, 3Н).
Методика получения соединения 362с.
Синтезируют путем, аналогичным для соединения 360b, описанным в примере 304, реакция соединения 5 (50 мг, 0.14 ммоль) и соединения 362b дает соединение 362с (35 мг, 54%) в виде твердого вещества белого цвета, после очистки c помощью препаративной ТСХ на силикагеле, элюируя смесью гек-сан:EtOAc=3:1.
ЖХ-МС: t удерж=1.515 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=473.2 [М+Н]+. Методика получения соединения 362d.
К раствору соединения 362с (35 мг, 0.077 ммоль) в безводном толуоле (2 мл) добавляют реагент Лоуссона (32.9 мг, 0.081 ммоль) в атмосфере N2, смесь перемешивают при 130°С в СЕМ микроволновом реакторе в течение 40 мин. Растворитель удаляют в вакууме, что дает сырой продукт, который очищают c помощью препаративной ТСХ на силикагеле, элюируя смесью гексан:EtOAc=3:1, что дает соединение 362d (15 мг, 41%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=1.628 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=489.2 [М+Н]+.
Методика получения соединения 362.
К раствору соединения 362d (15 мг, 0.03 ммоль) в EtOH (10 мл) добавляют t-BuOOH (1.0 мл) и NH3-H2O (3.0 мл), смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, ЖХ-МС анализ показал полное расходование соединения 362d, смесь концентрируют в вакууме и остаток очищают c помощью препаративной ТСХ на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан:метанол=10:1 и c помощью препаративной ВЭЖХ, что дает соединение 362 (1.80 мг, 12.5%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=1.017 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=472.2 [М+Н]+.
1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 7.48-7.24 (m, 5Н), 7.25-7.11 (d, J=7.6 Гц, 1H), 7.11-7.06 (d, J=7.6 Гц, 1H), 6.84-6.62 (s, 1H), 5.46-5.34 (m, 1H), 3.36 (s, 3Н), 3.21-3.14 (m, 1H), 3.10-2.98 (m, 2Н), 2.66-2.62 (t, J=7.6 Гц, 2Н), 2.08-2.05 (m, 1H), 1.99-1.81 (m, 2Н), 1.80-1.76 (d, J=7.2 Гц, 3Н), 1.56-1.20 (m, 7Н), 0.68-0.61 (m, 1Н), 0.41-0.30 (m, 2Н), 0.10-0.03 (m, 2Н).
Пример 306. Синтез соединения 363.
По аналогии с синтезом соединения 344 соединение 5 (50 мг, 0.13 ммоль) диалкилируют c помощью 2-бромэтилбензола (363а) (0.10 г, 0.54 ммоль), что дает соединение 363b (56 мг, 72%) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=2.649 мин в 3-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=593 [М+Н]+.
Соединение 363b (56 мг, 0.084 ммоль) затем нагревают с NH4I (100 мг, 0.69 ммоль) в растворе NH3-EtOH (1 мл), что дает соединение 363 (15.2 мг, 38%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=1.887 мин в 3-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=472 [М+Н]+.
1H ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 7.25 (m, 4Н), 7.20 (m, 1H), 7.16 (d, J=7.6 Гц, 1H), 7.06 (d, J=7.6 Гц, 1Н), 6.72 (s, 1H), 3.70-3.85 (m, 2Н), 3.32 (s, 3Н), 3.03 (m, 1H), 2.95 (m, 4Н), 2.66 (t, J=8.0 Гц, 2Н), 1.90 (m, 2Н), 1.58 (m, 2Н), 1.45 (m, 2Н), 1.30 (m, 2Н), 1.20 (m, 1H), 1.05 (m, 1H), 0.65 (m, 1H), 0.40 (m, 2Н), 0.00 (m, 2Н).
Пример 307. Синтез соединения 364.
По аналогии с синтезом соединения 344 соединение 5 (50 мг, 0.13 ммоль) диалкилируют c помощью соединения 1А (66 мг, 0.33 ммоль), что дает сырое соединение 2 (56 мг, 68%), которое непосредственно используют на следующей стадии.
Соединение 2 (56 мг, 0.089 ммоль) затем нагревают с NH4I (128.5 мг, 0.89 ммоль) в растворе NH3-EtOH (2.5 мл), что дает соединение 364 (2 мг, 5%).
ЖХ-МС: t удерж=1.295 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=492.4 [М+Н]+.
1H ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 7.49 (m, 1H), 7.36 (m, 2Н), 7.33 (m, 1H), 7.26 (m, 2Н), 7.09 (s, 1H), 5.00
(s, 2H), 3.31 (m, 3Н), 3.30 (m, 1H), 3.05 (m, 2Н), 2.73 (t, J=7.6 Гц, 2Н), 2.01 (m, 2Н), 1.75 (m, 1H), 1.51 (m, 1H), 1.48 (m, 4Н), 1.35 (m, 1H), 0.66 (m, 1H), 0.40 (m, 2Н), 0.00 (m, 2Н). Пример 308. Синтез соединения 365.
Методика получения соединения 5А.
К раствору соединения 9 (100 мг, 0.56 ммоль) в CH2Cl2 (2 мл) добавляют Et3N (114 мг, 1.12 ммоль) и MsCl (71 мг, 0.61 ммоль) в атмосфере азота, смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакцию гасят c помощью Н2О (10 мл) и экстрагируют c помощью CH2Cl2 (5 млх3). Объединенные органические слои промывают рассолом (20 мл), сушат над Na2SO4 и концентрируют, что дает соединение 5А (86 мг, 60%) в виде масла желтого цвета, которое используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 5 8.90 (s, 1H), 8.06 (d, J=7.2 Гц, 1H), 7.53 (d, J=8.0 Гц, 1H), 5.26 (s, 2H), 3.10 (s, 3Н).
Методика получения соединения 365.
По аналогии с синтезом соединения 344 соединение 5 (30 мг, 0.078 ммоль) диалкилируют c помощью соединения 5А (39.8 мг, 0.156 ммоль), что дает соединение 6 (30 мг, 55%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=1.561 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=703.2 [М+Н]+.
Соединение 6 (30 мг, 0.042 ммоль) затем нагревают с NH4I (61.3 мг, 0.42 ммоль) в NH3-EtOH (2 мл, 5N), что дает соединение 365 (4.90 мг, 26%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=1.149 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=527.2 [М+Н]+.
1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 8.80 (s, 1H), 8.08 (d, J=8.0 Гц, 1H), 7.53 (d, J=8.0 Гц, 1H), 7.28 (d, J=8.4 Гц, 1H), 7.18 (d, J=7.8 Гц, 1H), 7.01 (s, 1H), 4.91 (s, 2H), 3.37 (s, 3Н), 3.21-3.15 (m, 1H), 3.15-2.91 (d, J=6.4 Гц, 2Н), 2.76 (t, J=7.6 Гц, 2Н), 2.17-1.94 (m, 2Н), 1.94-1.85 (m, 1H), 1.70-1.62 (m, 1H), 1.51-1.30 (m, 5Н), 1.30-1.27 (m, 1H), 0.71-0.69 (m, 1H), 0.43-0.35 (m, 2Н), 0.1-0.05 (m, 2H).
19F ЯМР (CD3OD 19F 400 МГц): 5 -63.844.
Пример 309. Синтез соединения 366.
По аналогии с синтезом соединения 344 соединение 5 (45 мг, 0.12 ммоль) диалкилируют c помощью соединения 1А (84 мг, 0.35 ммоль) в присутствии Cs2CO3 (191 мг, 0.59 ммоль), что дает соединение
2 (41 мг, 60%).
Соединение 2 (41 мг, 0.070 ммоль) затем нагревают с NH4I (101 мг, 0.70 ммоль) в растворе NH3-EtOH (2.5 мл), что дает соединение 366 (2.4 мг, 8%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=1.137 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=412.2 [M+H]+.
1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 7.29 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.00 (s, 1H), 3.82 (m, 2H), 3.70 (m, 2H), 3.30 (m, 3Н), 3.10 (m, 3Н), 2.60 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.89 (m, 1H), 1.45 (m, 5Н), 1.32 (m, 1H), 0.69 (m, 1H), 0.40
(m, 2H), 0.00 (m, 2H).
Пример 310. Синтез соединения 367.
По аналогии с синтезом соединения 344 соединение 5 (50 мг, 0.13 ммоль) диалкилируют c помощью соединения 1А (134 мг, 0.52 ммоль) в присутствии Cs2CO3 (170 мг, 0.52 ммоль), что дает соединение 2 (45 мг, 56%) в виде твердого вещества белого цвета.
Соединение 2 (49 мг, 0.086 ммоль) нагревают с NH4I (125 мг, 0.86 ммоль) в растворе NH3/MeOH (2 мл, 5N), что дает соединение 367 (3.4 мг, 12%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=1.085 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=459.2 [М+Н]+.
1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 8.51-8.52 (d, J=4.4 Гц, 1H), 7.79-7.83 (t, J=7.6 Гц, 1H), 7.11-7.42 (m, 5Н), 4.97-5.06 (m, 2Н), 3.24-325 (m, 3Н), 3.03-3.24 (m, 3Н), 2.70-2.74 (t, J=7.6 Гц, 2Н), 2.02-2.03 (m, 2Н), 1.79-1.82 (m, 1H), 1.28-1.52 (m, 7Н), 0.65-0.69 (m, 1H), 0.37-0.39 (m, 2Н), 0.00 (m, 2Н).
Пример 311. Синтез соединения 368.
Методика получения соединения 368b.
К раствору (3-диметиламинофенил)метанола (0.20 г, 1.32 ммоль) в CH2Cl2 (20 мл) при перемешивании медленно добавляют SOCl2 (0.3 мл) при помощи шприца. После добавления реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение ночи. Смесь концентрируют в вакууме, что дает сырое соединение 368b (0.31 г, 100% сырой) в виде твердого вещества красного цвета, которое непосредственно используют на следующей стадии.
Методика получения соединения 368.
По аналогии с синтезом соединения 344 соединение 5 (30 мг, 0.078 ммоль) диалкилируют c помощью соединения 368b (60 мг, 0.29 ммоль), что дает соединение 368с (13 мг, 26%) в виде масла желтого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=2.323 мин в 3-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=651 [М+Н]+.
Соединение 386с (13 мг, 0.060 ммоль) затем нагревают с NH4I (100 мг, 0.69 ммоль) и NH3-EtOH (2 мл), что дает соединение 386 (5.4 мг, 54%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=1.622 мин в 3-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=501 [М+Н]+.
1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 7.21 (d, J=7.6 Гц, 1Н), 7.15 (t, J=8.0 Гц, 1H), 7.11 (d, J=8.0 Гц, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.71 (d, J=11.2 Гц, 2Н), 6.64 (d, J=7.6 Гц, 1H), 4.68 (d, J=6.8 Гц, 2Н), 3.35 (s, 3Н), 3.13 (m, 2Н), 3.04 (d, J=15.2 Гц, 1H), 2.91 (s, 3Н), 2.67 (t, J=7.6 Гц, 2Н), 1.85-2.05 (m, 3Н), 1.61 (m, 1H), 1.35-1.50 (m, 4Н), 1.25-1.35 (m, 2Н), 0.65 (m, 1Н), 0.40 (m, 2Н), 0.00 (m, 2Н).
Пример 312. Синтез соединения 369.
По аналогии с синтезом соединения 344 соединение 5 (45 мг, 0.12 ммоль) диалкилируют c помощью соединения 1А (40 мг, 0.29 ммоль), что дает соединение 2 (28 мг, 47%), которое нагревают с NH4I (80.8 мг, 0.56 ммоль) в растворе NH3-EtOH (5.0N, 3 мл), что дает соединение 369 (10 мг, 42%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=1.053 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=426 [М+Н]+.
1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 7.25 (d, J=7.6 Гц, 1H), 7.20 (d, J=7.6 Гц, 1H), 6.97 (s, 1H), 3.91 (m, 2Н), 3.55 (m, 2Н), 3.34 (s, 6Н), 3.15 (m, 1H), 3.10 (m, 2Н), 2.70 (t, J=7.6 Гц, 2Н), 2.01 (m, 2Н), 1.87 (m, 1H), 1.46
По аналогии с синтезом соединения 344 соединение 5 (30 мг, 0.078 ммоль) диалкилируют c помощью соединения 1А (17.0 мг, 0.166 ммоль), что дает соединение 2 (31 мг, 72%), которое нагревают с NH4I (81.4 мг, 0.56 ммоль) в растворе NH3-EtOH (5.0N, 3 мл), что дает соединение 370 (5.7 мг, 30%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=1.077 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=452 [М+Н]+.
1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 7.25 (d, J=7.6 Гц, 1H), 7.20 (d, J=7.6 Гц, 1H), 7.00 (s, 1H), 3.89 (m, 2Н), 3.72 (m, 4Н), 3.45 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.12 (m, 3Н), 2.01 (m, 3Н), 1.89 (m, 1Н), 1.64 (m, 1H), 1.45 (m, 6Н), 1.30 (m, 1H), 0.65 (m, 1Н), 0.38 (m, 2Н), 0.01 (m, 2Н).
Пример 314. Синтез соединения 371.
По аналогии с синтезом соединения 344 соединение 5 (30 мг, 0.078 ммоль) диалкилируют c помощью 3-бром-1,1,1-трифторпропана (50 мг, 0.28 ммоль), что дает соединение 371b (36 мг, 80%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=2.581 мин в 3-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=424 [М+Н]+.
Соединение 371b (36 мг, 0.062 ммоль) затем нагревают с NH4I (100 мг, 0.69 ммоль) в растворе NH3-EtOH (2 мл), что дает соединение 371 (7.7 мг, 27%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=1.658 мин в 3-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=464 [М+Н]+.
1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 7.19 (d, J=7.6 Гц, 1H), 7.09 (d, J=7.6 Гц, 1Н), 7.80 (s, 1H), 3.83 (m, 2Н), 3.34 (s, 3Н), 3.14 (m, 1H), 3.05 (d, J=15.2 Гц, 1H), 3.02 (d, J=15.2 Гц, 1H), 2.68 (t, J=7.6 Гц, 2Н), 2.56 (m, 2H), 1.75-2.10 (m, 3Н), 1.50-1.60 (m, 1H), 1.25-1.50 (m, 6Н), 0.85-1.05 (m, 6Н), 0.65 (m, 1H), 0.40 (m, 2Н), 0.00 (m, 2Н).
19F ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 -66.676.
Пример 315. Синтез соединения 372.
Методика получения соединения 372b.
К раствору гидрохлорида 4-бромметилпиперидина (0.10 г, 0.47 ммоль) в безводном дихлорметане (10 мл) по очереди добавляют ацетилхлорид (75 мг, 0.94 ммоль) и триэтиламин (0.10 г, 0.99 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение ночи. Реакцию гасят путем добавления рассола (10 мл) при перемешивании. Смесь отделяют и водный слой экстрагируют c помощью дихлорметана (10 млх2). Объединенные органические слои промывают рассолом (10 млх2). Отделенный органический слой сушат над Na2SO4 и концентрируют в вакууме, что дает сырое соединение 372b (0.12 г, сырой) в виде масла красного цвета, которое непосредственно используют на следующей стадии без очистки.
1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 5 4.68 (m, 1H), 3.78 (m, 1H), 3.24 (d, J=5.2 Гц, 2Н), 2.96 (m, 1Н), 2.62 (m, 1H), 2.04 (s, 3Н), 1.87 (m, 2Н), 1.16 (m, 2Н). Методика получения соединения 372.
По аналогии с синтезом соединения 344 соединение 5 (30 мг, 0.078 ммоль) диалкилируют c помощью соединения 372b (60 мг, 0.078 ммоль), что дает соединение 372с (44 мг, 85%) в виде масла желтого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=1.944 мин в 3-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=663 [М+Н]+.
Соединение 372с (40 мг, 0.060 ммоль) затем нагревают с NH4I (100 мг, 0.69 ммоль) и раствором NH3-EtOH (2 мл), что дает соединение 372 (9.0 мг, 30%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=1.557 мин в 3-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=507 [М+Н]+.
1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 7.18 (d, J=7.6 Гц, 1H), 7.09 (d, J=7.6 Гц, 1H), 6.81 (s, 1H), 4.46 (m, 1H), 3.83 (m, 1H), 3.42 (d, J=7.2 Гц, 2Н), 3.33 (s, 3H), 3.13 (m, 1H), 3.09 (m, 2H), 3.01 (d, J=15.2 Гц, 1H), 3.02 (d, J=15.2 Гц, 1H), 2.67 (t, J=7.2 Гц, 2H), 2.56 (m, 1H), 2.05 (d, J=7.2 Гц, 3H), 1.85-2.05 (m, 3H), 1.50-1.80 (m, 3H), 1.25-1.50 (m, 6H), 1.00-1.25 (m, 2H), 0.65 (m, 1H), 0.40 (m, 2H), 0.00 (m, 2H).
Пример 316. Синтез соединения 373.
Методика получения соединения 373а.
Синтезируют путем, аналогичным для соединения 372b, реакция гидрохлорида 4-бромметилпиперидина с MsCl дает сырое соединение 373а (0.11 г, сырой) в виде масла бледно-желтого цвета, которое непосредственно используют на следующей стадии без очистки.
1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 5 3.80 (d, J=12.0 Гц, 2Н), 3.26 (d, J=6.4 Гц, 2Н), 2.72 (s, 3Н), 2.63 (m, 2H), 1.92 (d, J=12.8 Гц, 2Н), 1.74 (m, 1Н), 1.16 (dt, J=4.0, 12.4 Гц, 2Н).
Методика получения соединения 373.
По аналогии с синтезом соединения 344 соединение 5 (30 мг, 0.078 ммоль) алкилируют c помощью соединения соединение 373а, что дает соединение 373b (47 мг, 82%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=2.082 мин в 3-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=735 [М+Н]+.
Соединение 373b (40 мг, 0.054 ммоль) затем превращают в соединение 373 (10.7 мг, 36%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=1.610 мин в 3-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=543 [М+Н]+.
1H ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 7.18 (d, J=7.6 Гц, 1H), 7.09 (d, J=7.6 Гц, 1H), 6.81 (s, 1H), 3.71 (m, 2Н), 3.44 (d, J=6.8 Гц, 2Н), 3.31 (s, 3Н), 3.13 (m, 1H), 3.09 (d, J=15.6 Гц, 1H), 3.02 (d, J=15.2 Гц, 1H), 3.02 (d, J=15.2 Гц, 1Н), 2.81 (s, 3Н), 2.73 (m, 1H), 2.67 (t, J=7.6 Гц, 2Н), 1.85-2.05 (m, 4Н), 1.50-1.80 (m, 3Н), 1.201.50 (m, 8Н), 0.65 (m, 1H), 0.40 (m, 2Н), 0.00 (m, 2Н).
374
По аналогии с синтезом соединения 344 соединение 5 (50 мг, 0.13 ммоль) диалкилируют c помощью 2-бром-1,1-дифторэтана (9) (33 мг, 0.3 ммоль), что дает соединение 10 (24 мг, выход 40%) в виде твердого вещества белого цвета.
Соединение 10 (20 мг, 0.04 ммоль) затем нагревают с NH4I (60 мг, 0.4 ммоль) в растворе NH3-EtOH (3 мл, 5N), что дает соединение 374 (5 мг, 25%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: t удерж = 1.58 мин в 3-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=432.2 [М+Н]+.
1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 7.00-7.20 (m, 2H), 6.75-6.85 (s, 1H), 5.80-6.30 (m, 1Н), 3.85-4.00 (m, 2Н), 3.35-3.40 (s, 3Н), 3.00-3.20 (m, 3Н), 2.60-2.70 (m, 2Н), 1.90-2.10 (m, 3Н), 1.30-1.70 (m, 7Н), 0.60-0.70 (m, 1H), 0.35-0.45 (m, 2Н), 0.05-0.10 (m, 2Н).
19F ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 -124.396.
Пример 318. Синтез соединения 375.
Методика получения соединения 27.
К раствору соединения 375а (100 мг, 0.86 ммоль) в CH2Cl2 (2 мл) добавляют Et3N (175.4 мг, 1.73 ммоль) и MsCl (109.3 мг, 0.95 ммоль) в атмосфере азота, смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакцию гасят c помощью Н2О (10 мл) и экстрагируют c помощью CH2Cl2 (5 млх3). Объединенные органические слои промывают рассолом (20 мл), сушат над Na2SO4 и концентрируют, что дает соединение 375b (72.8 мг, 75%) в виде масла желтого цвета, которое используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 5 8.79-8.78 (d, J=2.0 Гц, 1H), 7.35-7.34 (d, J=2.0 Гц, 1H), 4.73 (s, 2H), 3.65 (s, 3Н).
Методика получения соединения 375.
По аналогии с синтезом соединения 344 соединение 5 (30 мг, 0.077 ммоль) диалкилируют c помощью соединения 27 (28.9 мг, 0.156 ммоль), что дает соединение 375с (30 мг, 55%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: t удерж = 1.626 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=579.3 [М+Н]-.
Соединение 375с (20 мг, 0.034 ммоль) затем нагревают с NH4I (49.6 мг, 0.34 ммоль) в NH3-EtOH (2 мл, 5N), что дает соединение 375 (8.10 мг, 51%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=1.075 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=465.2 [М+Н]+.
1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 8.98-8.97 (d, J=2.0 Гц, 1H), 7.54-7.52 (d, J=7.6 Гц, 1Н), 7.25-7.19 (d, J=7.6 Гц, 1H), 7.19-7.15 (d, J=7.6 Гц, 1H), 7.10-7.04 (s, 1H), 5.10-5.01 (s, 2Н), 3.33 (s, 3Н), 3.20-3.10 (m, 2Н),
3.10-3.05 (d, J=15.2 Гц, 2Н), 2.70-2.66 (t, J=15.2 Гц, 2Н), 2.10-1.98 (m, 2Н), 1.80-1.70 (m, 1H), 1.60-1.35 (m, 5Н), 1.35-1.20 (m, 2Н), 0.67-0.64 (m, 1H), 0.41-0.38 (m, 2Н), 0.10-0.07 (m, 2Н). Пример 319. Синтез соединения 376.
По аналогии с синтезом соединения 344 соединение 5 (50 мг, 0.13 ммоль) диалкилируют c помощью соединения 1А (77 мг, 0.52 ммоль), что дает сырой продукт 2 (45 мг, 80%), который нагревают NH4I (98 мг, 0.68 ммоль) в растворе NH3/EtOH (5 мл, 5N), что дает соединение 376 (15 мг, 42%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=1.057 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=466.2 [М+Н]+.
1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 5 7.13 (dd, J=32.8, 7.6 Гц, 2Н), 6.83 (s, 1Н), 3.95 (t, J=11.2 Гц, 2Н), 3.4 (d, J=7.2 Гц, 2H), 3.44 (s, 1H), 3.35 (m, 3H), 3.15 (d, J=15.2 Гц, 1H), 3.0 (d, J=15.2 Гц, 1H), 2.6 (t, J=15.6 Гц, 2Н), 2.0 (m, 5H), 1.6 (m, 2H), 1.4 (m, 8H), 0.6 (m, 1H), 0.39 (d, J=7.6 Гц, 2Н), 0.68 (d, J=12.4 Гц, 2Н).
Пример 320. Синтез соединения 377.
Методика получения соединения 7.
К раствору соединения 7А (200 мг, 2.27 ммоль) в CH2Cl2 (10 мл) добавляют MsCl (286 мг, 2.50 ммоль) и Et3N (689 мг, 6.81 ммоль) при 0°С, смесь перемешивают при 0°С в течение 1 ч. Затем добавляют Н2О (20 мл) и экстрагируют c помощью CH2Cl2 (3х20 мл), органический слой сушат над Na2SO4 и концентрируют, что дает соединение 7 (160 мг, 42%) в виде масла желтого цвета, которое используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
Методика получения соединения 377.
По аналогии с синтезом соединения 344 соединение 5 (30 мг, 0.078 ммоль) диалкилируют c помощью соединения 7 (38.9 мг, 0.234 ммоль), что дает соединение 8 (16 мг, 39%) в виде твердого вещества белого цвета.
Соединение 8 (20 мг, 0.038 ммоль) затем нагревают с NH4I (44.2 мг, 0.305 ммоль) в растворе NH3/EtOH (2 мл, 0.5N), что дает соединение 377 (4.3 мг, 26%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=0.920 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=438 [М+Н]+.
1Н ЯМР (CD3OD varian, 400 МГц): 5 7.21 (d, J=7.6 Гц, 2Н), 7.11 (d, J=7.6 Гц, 2Н), 6.84 (d, J=14.8 Гц, 1Н), 5.01 (s, 1H), 4.67 (m, 1H), 4.54 (m, 1H), 3.76 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.12 (m, 3H), 2.69 (m, 3H), 2.52 (m,
Методика получения соединения 15В.
Соединение 15А (6 г, 60.5 ммоль) и (НСНО)п (2.76 г, 30.25 ммоль) нагревают вместе в герметизируемой трубке при 165°С в течение 3 ч. Поле охлаждения реакционную смесь осторожно удаляют и очищают c помощью колоночной хроматографии (CH2Cl2:EtOAc=1:1), что дает соединение 15В (1.6 г, 20%) в виде масла желтого цвета.
Методика получения соединения 15.
К раствору соединения 15В (200 мг, 1.55 ммоль) в CH2Cl2 (5 мл) добавляют MsCl (195 мг, 1.70 ммоль) и Et3N (470 мг, 4.65 ммоль) при 0°С, смесь перемешивают при 0°С в течение 1 ч. Затем добавляют H2O (20 мл) и экстрагируют c помощью CH2Cl2 (3 х 20 мл), органический слой сушат над Na2SO4 и концентрируют, что дает соединение 15 (150 мг, 47%) в виде масла желтого цвета, которое используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
Методика получения соединения 378.
По аналогии с синтезом соединения 344 соединение 5 (30 мг, 0.078 ммоль) диалкилируют c помощью соединения 15 (48.5 мг, 0.234 ммоль), что дает соединение 16 (40 мг, 85%) в виде твердого вещества белого цвета.
Соединение 16 (45 мг, 0.074 ммоль) затем нагревают с NH4I (86 мг, 0.593 ммоль) в растворе NH3/EtOH (2 мл, 5N), что дает соединение 378 (2.5 мг, 7%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=1.081 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=479 [М+Щ+.
1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 7.68 (d, J=3.2 Гц, 1Н), 7.50 (d, J=3.2 Гц, 1Н), 7.20 (m, 2Н), 7.01 (s, 1H), 4.15 (m, 2Н), 3.42 (m, 2Н), 3.22 (s, 3Н), 3.00 (m, 1H), 2.97 (m, 2H), 2.69 (m, 2H), 1.97 (m, 2H), 1.63 (m, 1H), 1.47 (m, 5H), 1.31 (m, 2H), 0.69 (m, 1H), 0.40 (m, 2H), 0.01 (m, 2H).
Методика получения соединения 7.
К раствору соединения 7А (200 мг, 2.27 ммоль) в CH2Cl2 (10 мл) добавляют MsCl (286 мг, 2.50 ммоль) и Et3N (689 мг, 6.81 ммоль) при 0°С, смесь перемешивают при 0°С в течение 1 ч. Затем добавляют H2O (20 мл) и экстрагируют c помощью CH2Cl2 (3 х 20 мл), органический слой сушат над Na2SO4 и концентрируют, что дает соединение 7 в виде масла желтого цвета (160 мг, 42%), которое используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
Методика получения соединений 379 и 380.
По аналогии с синтезом соединения 344 соединение 5 (30 мг, 0.078 ммоль) диалкилируют c помощью соединения 7 (38.9 мг, 0.234 ммоль), что дает соединение 8 (16 мг, 39%) в виде твердого вещества белого цвета.
Соединение 8 (20 мг, 0.038 ммоль) затем нагревают с NH4I (44.2 мг, 0.305 ммоль) в растворе NH3/EtOH (2 мл, 0.5N) и очищают c помощью препаративной ТСХ (CH2Cl2:МеОН=10:1) и ВЭЖХ и СФХ, что дает
соединение 379 (3.0 мг, 37%)
СФХ: t удерж=6.15 мин в 16-минутной хроматографии, ее=98%, ЖХ-МС: t удерж = 1.025 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=438 [М+Н]+;
1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 7.22 (m, 2Н), 7.06 (m, 1H), 4.30 (m, 1H), 4.11 (m, 1Н), 3.90 (m, 2Н), 3.63 (m, 1H), 3.33 (s, 3Н), 3.13 (m, 1H), 3.11 (m, 2Н), 2.70 (m, 2Н), 2.42 (m, 1H), 2.00 (m, 3Н), 1.85 (m, 1H), 1.40 (m, 6Н), 1.38 (m, 1H), 0.65 (m, 1H), 0.40 (m, 2Н), 0.01 (m, 2Н), и
соединение 380 (3.2 мг, 38%) в виде твердого вещества белого цвета
СФХ: t удерж=6.84 мин в 16-минутной хроматографии, ее=98%, ЖХ-МС: t удерж = 1.030 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=438 [М+Н]+.
1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 7.21 (d, J=3.6 Гц, 1H), 7.11 (d, J=3.6 Гц, 1H), 7.06 (d, J=14.4 Гц, 1H), 5.01 (m, 1Н), 4.67 (m, 1H), 4.54 (m, 1H), 3.86 (m, 2Н), 3.33 (s, 3Н), 3.15 (m, 1Н), 3.09 (m, 2Н), 2.71 (m, 3Н), 2.65 (m, 1H), 2.00 (m, 3Н), 1.66 (m, 1H), 1.40 (m, 6Н), 0.65 (m, 1H), 0.40 (m, 2Н), 0.01 (m, 2Н).
Методика получения соединения 381b.
К раствору соединения 381а (80 мг, 0.21 ммоль) в безводном толуоле (2 мл) добавляют реагент Лоуссона (84.8 мг, 0.21 ммоль) в атмосфере N2, смесь перемешивают при 110°С в течение 3 ч. Растворитель удаляют в вакууме, что дает сырой продукт, который очищают c помощью препаративной ТСХ на сили-кагеле, элюируя смесью гексан:EtOAc=3:1, что дает соединение 381b (50 мг, 60%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=1.258 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=387.2 [М+Н]+. Методика получения соединения 381.
По аналогии с синтезом соединения 344 соединение 381b (20 мг, 0.05 ммоль) диалкилируют соединением 381с (26.7 мг, 0.20 ммоль), что дает соединение 381d (20 мг, 66%) в виде твердого вещества белого цвета. ЖХ-МС: 1.427 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=387.2 [М+Н]-.
Соединение 381d (20 мг, 0.034 ммоль) затем нагревают с NH4I (49.4 мг, 0.34 ммоль) в растворе NH3-EtOH (2 мл, 5N), что дает соединение 381 (1.20 мг, 8%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=1.827 мин в 3-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=467.2 [М+Н]+.
1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 7.80 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.30 (d, J=8.0 Гц, 1Н), 6.90 (d, J=8.0 Гц, 1Н), 6.60 (s, 1H), 5.20 (s, 2H), 3.77 (d, J=6.8 Гц, 2H), 3.35-3.33 (s, 3H), 3.20-3.15 (m, 1H), 3.14-2.93 (m, 2H), 2.101.90 (m, 2H), 1.90-1.80 (m, 1H), 1.70-1.50 (m, 1H), 1.50-1.10 (m, 5H), 0.63-0.59 (m, 2H), 0.38-0.32 (m, 2H).
Пример 324. Синтез соединения 382.
По аналогии с синтезом соединения 344 соединение 1 (30 мг, 0.077 ммоль) диалкилируют c помощью 2-бромбутана (42.4 мг, 0.31 ммоль), что дает соединение 2 (20 мг, 52%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=1.488 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=499.3 [М+Н]+.
Соединение 2 (20 мг, 0.045 ммоль) затем нагревают с NH4I (57 мг, 0.40 ммоль) в растворе NH3-EtOH (2 мл, 5N), что дает соединение 382 (3.80 мг, 22%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=1.05 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) МС (ESI) m/z=426.3 [М+Н]+.
1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 7.07-7.05 (d, J=8.0 Гц, 1H), 6.80-6.69 (dd, J=1.6, 8.0 Гц, 1H), 6.40 (d, J=2.4 Гц, 1H), 4.01-3.82 (m, 1H), 3.73-3.64 (d, J=6.8 Гц, 2Н), 3.34 (s, 3H), 3.10-3.01 (m, 1H), 2.95-2.89 (d, J=14.8 Гц, 1H), 2.87-2.82 (d, J=15.2 Гц, 1H), 2.01-1.70 (m, 4Н), 1.60-1.40 (m, 2Н), 1.40-1.26 (m, 2Н), 1.311.22 (m, 3Н), 1.22-1.05 (m, 3Н), 0.90-0.71 (m, 3Н), 0.60-0.40 (m, 2Н), 0.31-0.21 (m, 2Н).
По аналогии с синтезом соединения 344 соединение 1 (30 мг, 0.077 ммоль) диалкилируют c помощью 1-иодпропана (52.6 мг, 0.31 ммоль), что дает соединение 3 (20 мг, 54%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=1.37 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) MC (ESI) m/z=4712 [М+Н]+.
Соединение 3 (20 мг, 0.042 ммоль) затем нагревают с NH4I (61 мг, 0.42 ммоль) в растворе NH3-EtOH (2 мл, 5N), что дает соединение 383 (5.10 мг, 29%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=1.02 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) MC (ESI) m/z=412.2 [М+Н]+.
1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 7.08-7.06 (d, J=8.0 Гц, 1H), 6.80-6.65 (dd, J=2.4, 8.4 Гц, 1H), 6.40 (d, J=2.4 Гц, 1H), 3.79-3.71 (m, 2H), 3.41-3.35 (t, J=7.2 Гц, 2Н), 3.38 (s, 3Н), 3.10-3.01 (m, 1H), 2.95-2.90 (d, J=14.8 Гц, 1H), 2.95-2.85 (d, J=14.4 Гц, 1H), 2.01-1.80 (m, 2Н), 1.80-1.70 (m, 1H), 1.64-1.40 (m, 3Н), 1.411.22 (m, 2Н), 1.22-1.05 (m, 3Н), 0.85-0.71 (t, J=7.6 Гц, 3Н), 0.60-0.40 (m, 2Н), 0.31-0.12 (m, 2Н).
Пример 326. Синтез соединения 384.
oa ^ ox*
31.s*
Методика получения соединения 6.
К раствору соединения 8 (100 мг, 0.69 ммоль) в безводном CCl4 (2 мл) добавляют NBS (135.9 мг, 0.76 ммоль) и Bz2O (3.80 мг, 0.015 ммоль). Результирующую суспензию нагревают при кипячении в течение 12 ч. Смесь фильтруют через подушку из целита и фильтрат концентрируют при пониженном давлении, что дает сырой продукт, который очищают c помощью препаративной ТСХ на силикагеле, элюируя смесью гексан:EtOAc=3:1, что дает соединение 6 (100 мг, 64%) в виде жидкости желтого цвета.
1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 5 8.4-8.25 (m, 2Н), 8.12-8.05 (m, 2Н), 7.82-7.74 (dd, J=2.0, 8.8 Гц, 1H), 4.62
(s, 2H).
Методика получения соединения 384.
По аналогии с синтезом соединения 344 соединение 5 (30 мг, 0.078 ммоль) нагревают с соединением 6 (69.1 мг, 0.31 ммоль), что дает соединение 7 (20 мг, 38%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=1.436 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=669.3 [М+Н]+.
Соединение 7 (20 мг, 0.029 ммоль) затем нагревают с NH4I (42.9 мг, 0.29 ммоль) в растворе NH3-EtOH (2 мл, 5N), что дает соединение 384 (4.80 мг 31%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=0.940 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=510.2 [М+Н]+.
1H ЯМР (CD3OD, 300 МГц): 5 9.03-8.97 (s, 2H), 8.25-8.17 (d, J=8.7 Гц, 1H), 8.05-7.95 (s, 1H), 7.907.80 (dd, J=1.8, 6.0 Гц, 1H), 7.35-7.30 (d, J=7.8 Гц, 1Н), 7.30-7.20 (dd, J=1.2, 7.5 Гц, 1Н), 7.09-7.01 (s, 1H), 5.23 (s, 2H), 3.38 (s, 3Н), 3.25-3.10 (m, 3Н), 2.80-2.68 (t, J=7.5 Гц, 2Н), 2.20-2.02 (m, 2Н), 2.03-1.81 (m, 1H), 1.70-1.20 (m, 7Н), 0.75-0.60 (m, 1H), 0.50-0.30 (m, 2Н), 0.30-0.01 (m, 2Н).
Пример 327. Синтез соединения 385.
По аналогии с синтезом соединения 344 соединение 1 (30 мг, 0.077 ммоль) диалкилируют 2-бромбутаном (42.4 мг, 0.31 ммоль), что дает соединение 4 (20 мг, 52%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=1.47 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) MC (ESI) m/z=499.3 [М+Н]+.
Соединение 4 (20 мг, 0.045 ммоль) затем нагревают с NH4I (57 мг, 0.40 ммоль) в растворе NH3-EtOH (2 мл, 5N), что дает соединение 385 (9.20 мг, 35%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=1.056 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=426.2 [М+Н]+.
1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 7.20-7.01 (d, J=8.4 Гц, 1H), 6.80-6.60 (dd, J=2.4, 8.4 Гц, 1H), 6.40 (d, J=2.4 Гц, 1H), 3.75-3.60 (m, 2H), 3.45-3.35 (t, J=7.2 Гц, 2Н), 3.38 (s, 3Н), 3.10-3.01 (m, 1H), 2.95-2.90 (d, J=14.8 Гц, 1Н), 2.90-2.81 (d, J=14.8 Гц, 2Н), 2.01-1.80 (m, 2Н), 1.81-1.70 (m, 1H), 1.64-1.46 (m, 3Н), 1.411.05 (m, 7Н), 0.90-0.80 (t, J=7.2 Гц, 3Н), 0.60-0.40 (m, 2Н), 0.31-0.12 (m, 2Н).
Пример 328. Синтез соединения 386.
Методика получения соединения 24.
К раствору тиазол-5-ил-метанола (0.20 г, 1.74 ммоль) и Et3N (0.40 г, 3.95 ммоль) в CH2Cl2 (10 мл) при перемешивании медленно добавляют метансульфонил хлорид (0.40 г, 3.49 ммоль) при помощи шприца. После добавления реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 7 ч. Реакцию гасят путем добавления 10 мл рассола при перемешивании. Смесь отделяют и водный слой экстрагируют c помощью CH2Cl2 (10 млх2). Объединенные органические слои промывают рас
солом (10 млх2), сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют в вакууме, что дает сырое соединение 24 (0.40 г, сырой) в виде масла коричневого цвета, которое непосредственно используют на следующей стадии.
Методика получения соединения 386.
По аналогии с синтезом соединения 296 соединение 1А (50 мг, 0.14 ммоль) алкилируют c помощью соединения 24, что дает соединение 25А (31 мг, 48%) в виде твердого вещества белого цвета.
1Н ЯМР (CDCl3 varian 400 МГц): 5 8.73 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.21 (d, J=7.6 Гц, 1H), 7.14 (d, J=8.0 Гц, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.18 (m, 1H), 4.87 (s, 2H), 3.36 (s, 3Н), 3.15 (d, J=14.4 Гц, 1H), 3.09 (m, 1Н), 2.66 (t, J=7.2 Гц, 2Н), 1.85-2.10 (m, 3Н), 1.15-1.50 (m, 7Н), 0.65 (m, 1H), 0.40 (m, 2Н), 0.01 (m, 2Н).
Соединение 25А (31 мг, 0.069 ммоль) затем взаимодействует с реагентом Лоуссона, что дает соединение 25В (13 мг, 41%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=1.214 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=482 [М+Н]+.
Наконец, соединение 25В (13 мг, 0.027 ммоль) превращают в соединение 386 (9.7 мг, 78%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=1.382 мин в 3-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=465 [М+Н]+.
1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 8.95 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.20 (d, J=7.6 Гц, 1H), 7.11 (d, J=7.6 Гц, 1H), 6.74 (s, 1H), 4.98 (s, 2H), 3.33 (s, 3Н), 3.11 (m, 2Н), 3.03 (d, J=15.2 Гц, 1H), 2.66 (t, J=7.2 Гц, 2Н), 1.80-2.00 (m, 3Н), 1.15-1.50 (m, 7Н), 0.65 (m, 1H), 0.40 (m, 2Н), 0.01 (m, 2Н).
Пример 329. Синтез соединения 387.
По аналогии с синтезом соединения 296 соединение 1 (50 мг, 0.14 ммоль) алкилируют c помощью соединения 1А (23 мг, 0.149 ммоль), что дает соединение 2 (20 мг, 31%) в виде твердого вещества белого цвета.
Соединение 2 (20 мг, 0.041 ммоль) затем взаимодействует с реагентом Лоуссона (18 мг, 0.046 ммоль) в безводном толуоле (2.5 мл), что дает сырой продукт 3 (25 мг), который превращают в соединение 387 (2.5 мг, 10%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=1.008 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=483.2 [М+Н]+.
1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 7.77 (d, J=6.4 Гц, 2Н), 7.49 (d, J=6.4 Гц, 2Н), 7.27 (d, J=7.6 Гц, 1H), 7.22 (d, J=7.6 Гц, 1Н), 7.00 (s, 1H), 4.92 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.16 (m, 3Н), 2.72 (t, J=7.6 Гц, 2Н), 2.00 (m, 2Н), 1.74 (m, 1H), 1.48 (m, 7Н), 0.62 (m, 1H), 0.39 (m, 2H), 0.00 (m, 2Н).
Методика получения соединения 51.
В колбу, оборудованную баллоном с азотом, загружают 3-метансульфонилбензойную кислоту (0.50 г, 2.5 ммоль) и безводный ТГФ (10 мл). Смесь охлаждают до 0°С на бане со льдом и водой. Медленно добавляют комплекс ВН3-ТГФ (3.0 мл, 3.0 ммоль, 1 М в ТГФ) при перемешивании при 0°С и смесь нагревают до температуры окружающей среды, затем перемешивают при температуре окружающей среды в течение ночи. Смесь гасят путем осторожного добавления метанола (10 мл). Растворитель удаляют упариванием в вакууме, остаток растворяют в этилацетате (100 мл). Смесь по очереди промывают 1N водным раствором NaOH (30 мл), рассолом (30 млх2). Отделенный органический слой сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют, что дает сырое соединение 51 (0.25 г, выход сырого продукта 50%) в виде бесцветного масла, которое непосредственно используют на следующей стадии без очистки.
Методика получения соединения 52.
К раствору сырой соединения 51 (25 мг, 1.30 ммоль) и Et3N (0.40 г, 3.95 ммоль) в CH2Cl2 (10 мл) медленно добавляют метансульфонил хлорид (400 мг, 3.49 ммоль) при помощи шприца при перемешивании. После добавления реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение ночи. Реакцию гасят путем добавления 30 мл рассола при перемешивании. Смесь отделяют и водный слой экстрагируют c помощью CH2Cl2 (10 млх 2). Объединенные органические слои промывают рассолом (10 млх 2), сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют в вакууме, что дает сырой продукт, который очищают c помощью препаративной ТСХ на силикагеле, элюируя смесью петролейный эфир:этилацетат=2:1, что дает соединение 52 (100 мг, 29%) в виде масла бледно-желтого цвета.
Методика получения соединения 388.
По аналогии с синтезом соединения 296 соединение 1А (50 мг, 0.14 ммоль) алкилируют c помощью соединения 52, что дает соединение 53 (34 мг, 45%) в виде твердого вещества белого цвета.
1Н ЯМР (CDCl3 varian 400): 5 7.89 (s, 1H), 7.87 (dd, J=1.2, 7.6 Гц, 1H), 7.61 (d, J=8.0 Гц, 1H), 7.14 (dd, J=1.6, 7.6 Гц, 1H), 7.20 (d, J=7.6 Гц, 1Н), 6.89 (s, 1H), 6.06 (m, 1H), 4.73 (s, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.14 (m, 2H), 3.03 (m, 4H), 2.65 (td, J=2.8, 7.4 Гц, 2H), 1.80-2.10 (m, 3H), 1.20-1.50 (m, 7H), 0.65 (m, 1H), 0.40 (m, 2Н),
0.01 (m, 2H).
Соединение 53 (31 мг, 0.069 ммоль) затем взаимодействует с реагентом Лоуссона, что дает соединение 53А (27 мг, 77%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=1.245 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=521 (М-31), 575 (М+23).
Наконец, соединение 53А (27 мг, 0.027 ммоль) превращают в соединение 388 (14.9 мг, 57%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=1.382 мин в 3-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=465 [М+Н]+.
1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 7.91 (d, J=8.0 Гц, 1H), 7.87 (s, 1Н), 7.60-7.70 (m, 2Н), 7.22 (d, J=8.0 Гц, 1H), 7.14 (d, J=7.6 Гц, 1H), 6.90 (s, 1H), 4.89 (m, 2Н), 3.37 (s, 3Н), 3.20-3.30 (m, 4Н), 3.071 (m, 2Н), 2.74 (m, 2Н), 1.95-2.10 (m, 2Н), 1.70-1.80 (m, 1H), 1.20-1.60 (m, 7Н), 0.65 (m, 1H), 0.40 (m, 2Н), 0.01 (m, 2Н).
ацетата.
ЖХ-МС: t удерж=1.45 мин в 3-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=468 [М+Н]+. 1H ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 7.76 (m, 1H), 7.74-7.28 (m, 7Н), 4.90 (m, 2Н), 3.28 (s, 3Н), 3.20-3.04 (m, 3Н), 2.04-1.92 (m, 2Н), 1.76 (m, 1H), 1.42 (m, 3Н), 1.24 (m, 2Н). Пример 332. Синтез соединений 390 и 391.
К раствору соединения 1 (10 мг, 0.021 ммоль) в ДМФА (0.5 мл) в СЕМ микроволновой трубке объемом 10 мл добавляют CuCN (избыток), Cs2CO3 (2 экв.) и Pd(PPh3)4 (каталитическое количество). Результирующую смесь нагревают в СЕМ микроволновом реакторе при 160°С в течение 180 мин. Смесь фильтруют и фильтрат загружают непосведственно на ВЭЖХ, что дает
соединение 390 (5.9 мг, 52%) в виде трифторацетата
ЖХ-МС: t удерж=1.35 мин в 3-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=415 [М+Н]+;
1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 7.76 (m, 1H), 7.66 (m, 1Н), 7.56 (m, 1H), 7.42-7.32 (m, 5Н), 4.90 (m, 2Н), 3.28 (s, 3Н), 3.24-3.06 (m, 3Н), 1.98 (m, 2Н), 1.76 (m, 1H), 1.46-1.20 (m, 5Н), и
соединение 391 (2.9 мг, 25%) в качестве побочного продукта, также в виде трифторацетата
ЖХ-МС: t удерж=1.19 мин в 3-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=433 [М]+;
1H ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 7.90 (m, 1H), 7.72 (m, 1Н), 7.48 (m, 1Н), 7.42-7.30 (m, 5Н), 4.90 (m, 2Н), 3.32 (s, 3Н), 3.20 (m, 3Н), 1.98 (m, 2Н), 1.78 (m, 1H), 1.42-1.24 (m, 5Н).
Пример 333. Синтез соединения 392.
Стадия 1. Синтез №метокси-№метилпиридазин-3-карбоксамида (2).
К раствору пиридазин-3-карбоновой кислоты (1) (0.44 г, 3.47 ммоль) в DCM (10 мл) добавляют ок-салил хлорид (0.67 г, 5.2 ммоль), а затем 2 капли ДМФА. Реакцию перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч и растворитель удаляют в вакууме, что дает хлорангидрид, который используют на следующей стадии без очистки.
К описанному выше продукту добавляют K2CO3 (1.44 г, 10.4 ммоль) и гидрохлорид ^О-диметилгидроксиламина (0.69 г, 5.2 ммоль), а затем MeCN (10 мл). Результирующую смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, фильтруют через ватный шарик и фильтрат концентрируют, что дает ^метокси^-метилпиридазин-3-карбоксамид (2) (0.41 г, 71% на двух стадиях).
Стадия 2. Синтез 1-(пиридазин-3-ил)этанола (3).
К раствору ^метокси-№метилпиридазин-3-карбоксамида (2) (0.41 г, 2.45 ммоль) в безводном ТГФ (8 мл) при -78°С добавляют метил-реагент Гриньяра (1.4N в толуоле/ТГФ (75:25), 3.5 мл). После окончания добавления, реакцию перемешивают при той же температуре в течение еще 1 ч, гасят c помощью МеОН и нагревают до 0°С.
К вышеуказанному раствору добавляют NaBH4 (избыток) и результирующую смесь перемешивают
при 0°С в течение 30 мин, нагревают до комнатной температуры, гасят c помощью ацетона. После добавления силикагеля (5 г) растворитель удаляют и остаток в виде твердого вещества загружают на колонку для очистки. Колонку элюируют c помощью смеси от 0 до 10% МеОН в DCM, что дает 1-(пиридазин-3-ил)этанол (3) (0.19 г, 63% на 2 стадиях). Стадия 3. Синтез 3-(1-хлорэтил)пиридазина (4).
К раствору 1-(пиридазин-3-ил)этанола (3) (50 мг, 0.40 ммоль) в DCM (1 мл) добавляют тионилхло-рид (0.2 мл). Результирующий раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Растворитель удаляют, что дает 3-(1-хлорэтил)пиридазин (4), который используют на следующей стадии без
очистки.
Стадия 4. Синтез соединения 6.
К раствору гидантоина 5 (53.0 мг, 0.14 ммоль) в ДМФА (0.2 мл), добавляют K2CO3 (избыток), а затем 3-(1-хлорэтил)пиридазин (4) (0.2 ммоль) в ДМФА (0.25 мл), результирующую смесь нагревают при 70°С в течение 4 ч, охлаждают до комнатной температуры, добавляют воду (5 мл) и экстрагируют c помощью DCM (5 млх 4). Объединенные органические слои промывают рассолом, сушат над Na2SO4 и растворитель удаляют, что дает соединение 6 (60.7 мг, 89%).
ЖХ-МС: t удерж=1.45 мин в 3-минутной хроматографии.
МС (ESI) m/z=4875 [М]+.
Стадия 5. Синтез соединения 392.
По аналогии с синтезом соединения 291 соединение 6 (30.4 мг, 0.06 ммоль) дает соединение 392 (11.0 мг, 36%) в виде трифторацетата.
ЖХ-МС: t удерж=1.21 мин в 3-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=484 [М]+.
1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 9.18 (m, 1H), 7.90 (m, Н), 7.78 (m, 1H), 7.46 (m, 2Н), 7.24 (m, 1Н), 5.78 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.24-2.86 (m, 3Н), 2.10-1.80 (m, 5Н), 1.60 (m, 1H), 1.42-1.24 (m, 5Н).
Пример 334. Синтез соединения 393.
В микроволновую трубку объемом 10 мл добавляют соединение 392 (7 мг, 0.01 ммоль), PdCl2(PPh3)2 (кат.) и CsF (3 экв.), твердое вещество дегазируют с последующим продуванием тока N2 через трубку. Добавляют толуол (0.5 мл) и систему снова дегазируют перед добавлением трибу-тил(циклопропилэтинил)станнана (изб.). Результирующую смесь нагревают в СЕМ микроволновом реакторе при 120°С в течение 30 мин, фильтруют, растворитель удаляют и остаток очищают на ВЭЖХ, что дает соединение 393 (3.4 мг, 52%) в виде трифторацетата.
ЖХ-МС: t удерж=1.39 мин в 3-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=470 [М+Н]+.
1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 9.16 (m, 1H), 7.90 (m, Н), 7.78 (m, 1H), 7.32-7.20 (m, 3Н), 5.78 (m, 1Н), 3.36 (s, 3H), 3.22-2.94 (m, 3Н), 2.08-1.80 (m, 6Н), 1.60-1.20 (m, 6Н), 0.86 (d, 2Н), 0.72 (m, 2Н).
Пример 1-7. Синтез 6'-бром-5,6,8,9-тетрагидроспиро[бензо[7]аннулен-7,2'-инден]-Г(3'Н)-она (4).
Методика получения соединения 3.
К раствору LDA (23.4 мл, 42.1 ммоль, 1.8 М в ТГФ) в ТГФ (150 мл) медленно добавляют раствор соединения 1 (3.6 г, 21.05 ммоль) в ТГФ (77 мл) при -60°С в атмосфере N2. После перемешивания при -60°С в течение 1 ч к вышеуказанному раствору медленно добавляют раствор соединения 2 (7.05 г, 18.9 ммоль) в ТГФ (23 мл). Результирующую смесь перемешивают при -60°С в течение 2 ч. Реакционную смесь гасят водой (15 мл). Водный слой экстрагируют c помощью EtOAc (3х40 мл). Объединенные органические слои промывают рассолом (20 мл), сушат над Na2SO4 и концентрируют при пониженном давлении досуха. Остаток очищают c помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир:этилацетат, 10:1), что дает соединение 3 (2.5 г, выход 26%) в виде твердого вещества желтого цвета.
Методика получения соединения 4.
В высушенную в пламени круглодонную колбу объемом 100 загружают соединение 3 (2.11 г, 4.5 ммоль) и безводный ТГФ (80 мл) в атмосфере N2. Результирующий раствор перемешивают и охлаждают до -70°С, по каплям добавляют t-BuLi (1.3 M, в гексане 6.95 мл, 9 ммоль, 2 экв.). В процессе добавления наблюдалось окрашивание в темно-красный цвет. Реакцию перемешивают еще 1 ч после добавления. Реакцию гасят c помощью МеОН (0.4 мл) и затем водным раствором HCl (2 М, 8 мл). Результирующий раствор концентрируют для удаления органического растворителя. Остаток перемешивают в 0.5 М водном растворе HCl (40 мл). Суспензию нагревают до кипения (масляная баня 105°С). Реакцию охлаждают до комнатной температуры и фильтруют. Лепешку промывают c помощью Н2О. Собирают твердое вещество светло-желтого цвета и упаривают с МеОН дважды, чтобы удалить воду, что дает сырой продукт, который очищают c помощью хроматографии, что дает 6'-бром-5,6,8,9-тетрагидроспиро[бензо[7]аннулен-7,2'-инден]-1'(3'Н)-он (4) (450 мг, выход 35%) в виде твердого вещества белого цвета.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 5 7.80-8.01 (m, 1H), 7.63-7.66 (m, 1H), 7.30-7.32 (m, 1H), 7.00-7.18 (m, 4H), 3.10 (s, 2H), 2.91-2.97 (m, 2H), 2.81 (brs, 2H), 1.78-1.85 (m, 2H), 1.57-1.62 (m, 2H). Пример I-8. Синтез гидантоин 5. Метод 1.
Методика получения соединения 2.
В стальной автоклав загружают смесь соединения 1 (1 г, 2.94 ммоль), KCN (573 мг, 8.82 ммоль) и (№14)2СО3 (2.82 г, 29.4 ммоль) в формальдегиде (30 мл). Смесь перемешивают при 110°С в течение 72 ч, охлаждают до комнатной температуры и выливают на лед (20 г). После подкисления c помощью концентрированного раствора HCl (10 мл) результирующую смесь фильтруют и фильтровальную лепешку растворяют в этилацетате (100 мл) и промывают водой (2x50 мл). Органический слой сушат над Na2SO4 и концентрируют в вакууме, что дает соединение 2 (80 мг, выход 8%) в виде твердого вещества желтого цвета.
Методика получения соединения 3.
Суспензию соединения 2 (20 мг, 0.049 ммоль) и реагент Лоуссона (20 мг, 0.049 ммоль) в безводном диоксане (1 мл) перемешивают при 150°С в течение 35 мин в СЕМ микроволновом реакторе. Смесь концентрируют в вакууме и остаток очищают c помощью препаративной ТСХ, что дает соединение 3 (20 мг, 96%) в виде твердого вещества желтого цвета.
К раствору соединения 3 (20 мг, 0.047 ммоль) в CH3CN (2 мл) добавляют MeI (13.3 мг, 0.094 ммоль) и K2CO3 (26 мг, 0.188 ммоль). После перемешивания при 60°С в течение 10 мин в микроволновой печи дополнительно добавляют MeI (13.3 мг, 0.094 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 80°С в течение 10 мин в микроволновой печи, концентрируют в вакууме, что дает соединение 4 (25 мг, 100%) в виде твердого вещества желтого цвета.
Методика получения соединения 5.
Раствор соединения 4 (40 мг, 0.088 ммоль) и NH4I (127 мг, 0.088 ммоль) в растворе NH3/EtOH (5.0N, 2 мл) перемешивают при 120°С в микроволновом реакторе в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. К остатку добавляют CH2Cl2 (15 мл) и перемешивают в течение 30 мин. Смесь фильтруют и фильтрат концентрируют в вакууме, что дает соединение 5 (35 мг, выход 92%) в виде твердого вещества желтого цвета.
Методика получения соединения 3.
К раствору соединения 2 (500 мг, 0.86 ммоль) в ДМФА (10 мл) добавляют K2CO3 (510 мг, 3.72 ммоль) и MeI (350 мг, 0.86 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. К смеси добавляют воду (50 мл), осадок собирают путем фильтрования, чтобы собрать твердое вещество, которое сушат в вакууме, что дает сырое соединение 3 (300 мг, 58%) в виде твердого вещества белого цвета, которое непосредственно используют на следующей стадии без очистки.
Методика получения соединения 4.
Смесь соединения 3 (300 мг, 0.42 ммоль) и реагент Лоуссона (186 мг, 0.46 ммоль) в диоксане (10 мл) нагревают при 150°С в течение 30 мин в СЕМ микроволновом реакторе. Смесь охлаждают и концентрируют в вакууме. Остаток очищают c помощью препаративной ТСХ (петролейный эфир:этилацетат=3:1), что дает соединение 4 (180 мг, 58%).
Методика получения соединения 5.
К раствору соединения 4 (500 мг, 1.14 ммоль) в смеси МеОН (30 мл) и NH3-EtOH (6 мл) добавляют t-BuOOH (2 мл, 22.8 ммоль, 65% в воде). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и концентрируют. Добавляют воду (25 мл), смесь экстрагируют c помощью EtOAc (3x20 мл). Объединенные органические слои сушат над Na2SO4 и концентрируют, что дает остаток, который очищают c помощью обращенно-фазовой хроматографии, что дает соединение 5 (250 мг, 52%) в виде твердого вещества белого цвета.
Пример 335. Синтез соединения 394.
Из раствора, содержащего гидантоин 5 (25 мг, 0.057 ммоль) и соединение 5А (11 мг, 0.089 ммоль) в диоксане (1.5 мл) и водный Cs2CO3 (2 M, 0.4 мл), удаляют кислород путем барботирования потока азота через реакционную смесь в течение 5 мин. Затем добавляют PdCl2(PPh3)2 (4 мг). Реакционный сосуд герметизируют, помещают в СЕМ микроволновой реактор и облучают при 120°С в течение 15 мин. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляют c помощью EtOAc и фильтруют через тонкий слой целита. Раствор концентрируют в вакууме и остаток очищают c помощью препаративной ТСХ (Ог^О^МеОН, 10:1) и ВЭЖХ, что дает соединение 394 (2.8 мг, выход 11%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=0.863 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=423 [М+Щ+.
1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 8.77 (s, 1H), 8.50 (d, J=1.2 Гц, 1H), 8.08 (d, J=8.4 Гц, 1H), 7.60-7.63 (m, 1H), 7.50-7.52 (m, 2Н), 7.50 (s, 1Н), 7.07-7.08 (m, 4Н), 3.23-3.33 (m, 2Н), 3.07-3.11 (m, 1Н), 3.05 (s, 3H), 3.95-3.04 (m, 1H), 2.69-2.73 (m, 1H), 2.55-2.67 (m, 1H), 2.14-2.19 (m, 1H), 1.68 (s, 2H), 1.29-1.35 (m, 1Н).
Методика получения соединения 395.
По аналогии с синтезом соединения 394 гидантоин 5 (350 мг, 0.62 ммоль) в 1,4-диоксане (12 мл) взаимодействует с соединением 5А (175 мг, 1.24 ммоль), что дает соединение 395 (80 мг, 31%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=0.921 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=441 [М+Н]+.
1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 8.22 (d, J=4.8 Гц, 1Н), 8.06 (m, 1H), 7.66 (d, J=8.0 Гц, 1H), 7.59 (d, J=8.0 Гц, 1H), 7.48 (s, 1Н), 7.41 (m, 1H), 7.11 (m, 4Н), 3.60 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 3.19 (s, 3H), 3.14 (m, 1H), 2.77 (m, 1H), 2.76 (m, 1H), 2.64 (m, 1H), 2.22 (m, 1Н), 1.78 (m, 1H), 1.47 (m, 2Н).
Методика получения соединений 396 и 397.
Соединение 395 (43 мг) очищают c помощью препаративной СФХ, что дает два энантиомера соединение 396 (16 мг, 38%)
ЖХ-МС: t удерж = 1.033 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=441 [М+Н]+. СФХ: t удерж=2.630 мин в 4-минутной хроматографии, ее=100%;
1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 8.20 (d, J=4.8 Гц, 1H), 8.07 (m, 1H), 7.66 (d, J=8.0 Гц, 1H), 7.59 (d, J=8.0 Гц, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.11 (m, 4Н), 3.60 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 3.19 (s, 3Н), 3.14 (m, 1H), 2.77 (m, 1H), 2.76 (m, 1H), 2.64 (m, 1H), 2.22 (m, 1H), 1.78 (m, 1H), 1.48 (m, 2Н), и
соединение 397 (19 мг, 44%) в виде твердого вещества белого цвета
ЖХ-МС: t удерж = 1.028 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=441 [М+Н]+; СФХ: t удерж=3.1580 мин в 4-минутной хроматографии, ее=98.7%;
1H ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 8.20 (d, J=4.4 Гц, 1H), 8.07 (m, 1H), 7.66 (d, J=8.0 Гц, 1H), 7.59 (d, J=8.0 Гц, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.11 (m, 4Н), 3.60 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 3.19 (s, 3Н), 3.14 (m, 1H), 2.77 (m, 1H), 2.76 (m, 1H), 2.64 (m, 1H), 2.22 (m, 1Н), 1.78 (m, 1H), 1.48 (m, 2Н).
Пример 337. Синтез соединения 398.
К раствору соединения 5 (20 мг, 0.047 ммоль) в ДМФА (4 мл) добавляют CuCl (64 мг, 0.85 ммоль), результирующую смесь нагревают при 180°С в СЕМ трубке в микроволновом реакторе в течение 0.5 ч. Поле охлаждения смесь концентрируют в вакууме, что дает остаток, который очищают c помощью препаративной-основной ВЭЖХ, что дает соединение 398 (8.4 мг, 31%) в виде твердого вещества белого
цвета.
ЖХ-МС: t удерж=1.062 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=380.1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 7.28-7.33 (m, 2Н), 7.19 (s, 1H), 6.98-6.70 (m, 4Н), 3.38-3.42 (d, J=15.6 Гц, 1H), 3.14-3.21 (m, 1H), 2.98-3.07 (m, 3Н), 2.81-2.88 (t, J=14.0 Гц, 1H), 2.61-2.65 (m, 1H), 2.56 (s, 1H), 2.47-2.52 (m, 1H), 2.02-2.08 (m, 1H), 1.58-1.63 (m, 1H), 1.19-1.37 (m, 2Н).
Методика получения соединения 8.
К раствору соединения 7 (45 мг, 0.1 ммоль) и DMAP (25 мг, 0.2 ммоль) в CH2Cl2 (8 мл) добавляют (Вос)2О (45 мг, 0.2 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 25°С в течение 2 ч. Смесь концентрируют в вакууме, что дает остаток, который очищают c помощью препаративной ТСХ (элюент: петролей-ный эфир:этилацетат=4:1), что дает соединение 8 (50 мг, 95%) в виде твердого вещества белого цвета.
Методика получения соединения 9.
Раствор соединения 8 (20 мг, 0.038 ммоль) и Pd/C (4 мг) в МеОН (5 мл) перемешивают в атмосфере Н2 (10 Psi) при 25°С в течение 2 ч. Смесь фильтруют и фильтрат концентрируют в вакууме, что дает сырое соединение 9 (18 мг, выход сырого продукта 100%), которое непосредственно используют на следующей стадии.
Методика получения соединения 399.
К раствору соединения 9 (18 мг, 0.046 ммоль) в CH2Cl2 (8 мл) по каплям добавляют TFA (1 мл). Реакционную смесь перемешивают при 25°С в течение 2 ч. Смесь концентрируют в вакууме, что дает остаток, который очищают c помощью препаративной обращенно-фазовой ВЭЖХ, что дает соединение 399 (8.8 мг, 50%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=1.69 мин в 3-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=346.2 [М+Н]+.
1H ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 7.34-7.46 (m, 2H), 7.28-7.32 (m, 1H), 7.18-7.21 (d, J=7.2 Гц, 1Н), 7.04 (m, 4Н), 3.50-3.55 (d, J=15.6 Гц, 1H), 3.29-3.31 (m, 1Н), 3.18 (s, 3Н), 3.11-3.14 (m, 1Н), 2.95-3.02 (m, 1H), 2.71-2.77 (m, 1H), 2.57-2.63 (m, 1H), 2.18-2.22 (m, 1H), 1.71-1.76 (m, 1H), 1.38-1.48 (m, 2Н).
Пример 339. Синтез соединения 400.
В стальной автоклав загружают смесь соединения 8 (30 мг, 0.057 ммоль), CuCN (14 мг, 0.16 ммоль), Pd(PPh3)4 (6 мг, 0.0052 ммоль) и ДМФА (3 мл). Смесь нагревают при 120°С в течение 10 ч. Смесь фильтруют, фильтрат концентрируют в вакууме, что дает остаток, который очищают c помощью препаративной обращенно-фазовой хроматографии, что дает соединение 400 (5.8 мг, 15%) в виде твердого вещества белого цвета; ЖХ-МС: t удерж=1.65 мин в 3-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=371.2 [М+Щ+.
1H ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 7.79-7.81 (d, J=7.6 Гц, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.64-7.66 (d, J=8.0 Гц, 1H), 7.11 (s, 4H), 3.61-3.65 (d, J=12.4, Гц, 1H), 3.40 (m, 1H), 3.19 (s, 3H), 3.09-3.16 (m, 1Н), 2.94-3.01 (m, 1H), 2.73-2.78 (m, 1H), 2.58-2.64 (m, 1H), 1.64-1.69 (m, 1H), 1.40-1.50 (m, 1H).
Методика получения соединения 8А.
В высушенную в сушильном шкафу трехгорлую круглодонную колбу, оснащенную обратным холодильником, загружают соединение 8 (66 мг, 0.126 ммоль), Et3N (4 мл) и Et2NH (0.8 мл) в атмосфере N2. К полученному раствору добавляют CuI (1.2 мг, 0.0063 ммоль) и PdCl2(PPh3)2 (4.4 мг, 0.0063 ммоль). Систему еще раз дегазируют, затем добавляют циклопропил ацетилен (0.8 мл, избыток), и смесь перемешивают при 60°С (масляная баня) в течение ночи. Растворитель упаривают в вакууме, и остаток рапределя-ют между этилацетатом (20 мл) и водой (10 мл). Водный слой экстрагируют c помощью этилацетата (2x30 мл), объединенные органические слои промывают рассолом (30 мл), сушат над Na2SO4 и концентрируют при пониженном давлении досуха. Сырой продукт очищают c помощью препаративной ТСХ (петролейный эфир:этилацетат=3:1), что дает соединение 8А (50 мг, 78%) в виде твердого вещества желтого цвета.
Методика получения соединения 8В.
К раствору соединения 8А (25 мг, 0.049 ммоль) в МеОН (3 мл) добавляют Pd/C (5 мг), смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере Н2 (1 атм) в течение 2 ч Реакционную смесь фильтруют через слой целита, фильтрат концентрируют в вакууме, что дает остаток, который очищают c помощью препаративной ТСХ (петролейный эфир:этилацетат=3:1), что дает соединение 8А (8 мг, 32%) в виде твердого вещества белого цвета.
Методика получения соединения 401.
Раствор соединения 4 (8 мг, 0.002 ммоль) в 1,4-диоксане (1 мл) нагревают при 120°С в микроволновом реакторе в течение 15 мин. Растворитель удаляют упариванием в вакууме, что дает сырое соединение, которое очищают c помощью ВЭЖХ, что дает соединение 401 (4.5 мг, 52%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=1.193 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=414 [М+Н]+.
1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 7.30 (d, J=7.6 Гц, 1H), 7.22 (d, J=7.6 Гц, 1H), 7.06 (s, 4H), 6.99 (s, 1H), 3.45-3.50 (m, 1H), 3.23-3.32 (m, 1Н), 3.33 (s, 3Н), 2.86-3.10 (m, 2Н), 2.67-2.71 (m, 3Н), 2.54-2.59 (m, 1H), 2.11-2.16 (m, 1H), 1.68-1.71 (m, 1H), 1.27-1.48 (m, 4Н), 0.67-0.68 (m, 1H), 0.38-0.40 (m, 2Н), 0.01-0.03 (m,
2Н).
Методика получения соединения 14.
В стальной автоклав загружают смесь соединения 13 (0.40 г, 1.2 ммоль), KCN (0.15 г, 2.4 ммоль) и (NH4)2CO3 (1.0 г, 11.0 ммоль) в формальдегиде (20 мл). Смесь нагревают при 120°С в течение 72 ч. Реакционную смесь затем охлаждают и выливают в ледяную воду (200 мл). Смесь экстрагируют c помощью этилацетата (3 x 100 мл), и объединенные органические слои промывают рассолом (2x 100 мл). Отделенный органический слой сушат над Na2SO4 и концентрируют в вакууме. Результирующий остаток очищают c помощью препаративной ТСХ, элюируя смесью петролейный эфир:этилацетат=2:1, что дает соединение 14 (70 мг, 18%) в виде твердого вещества желтого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=1.40 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=397.1 [М+Н]+.
Методика получения соединения 15.
В герметизируемую трубку загружают смесь соединения 14 (55 мг, 14 ммоль), реагент Лоуссона (0.15 г, 0.37 ммоль) в толуоле (30 мл) и нагревают при 120°С в течение 6 ч. После охлаждения осадок отфильтровывают и промывают этилацетатом (2x 40 мл). Фильтрат концентрируют в вакууме и результирующий остаток очищают c помощью препаративной ТСХ, элюируя смесью петролейный эфиргэтил-ацетат (2:1), что дает соединение 15 (25 мг, 43%) в виде твердого вещества желтого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=2.21 мин в 3-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=413.1 [М+Н]+.
Методика получения соединения 16.
Смесь соединения 15 (25 мг, 0.061 ммоль), иодметана (20 мг, 0.14 ммоль) и K2CO3 (50 мг, 0.36 ммоль) в ДМФА (2 мл) перемешивают при температуре окружающей среды в течение ночи. Реакционную смесь выливают в рассол (30 мл). Смесь экстрагируют c помощью этилацетата (3x10 мл). Объединенные органические слои промывают рассолом (2x 10 мл). Отделенный органический слой сушат над Na2SO4 и концентрируют в вакууме, результирующий остаток очищают c помощью препаративной ТСХ, элюируя смесью петролейный эфир:этилацетат (10:1), что дает соединение 16 (15 мг, 55%) в виде твердого вещества желтого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=2.25 мин в 3-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=441.1 [М+Н]+.
Методика получения соединения 402.
В герметизируемую трубку загружают смесь соединения 16 (15 мг, 0.034 ммоль), NH4I (30 мг, 0.21 ммоль) и раствор NH3 в этаноле (2 мл). Смесь нагревают при 120°С в СЕМ микроволновом реакторе в течение 3 ч. После охлаждения растворитель удаляют упариванием в вакууме и остаток очищают c помощью препаративной обращенно-фазовой хроматографии, что дает соединение 402 (3.0 мг, 21%) с чистотой 99% в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=1.89 мин в 3-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=410.2 [М+Н]+.
1H ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 7.30-7.40 (s, 2Н), 7.10-7.15 (s, 1H), 7.00-7.10 (s, 4H), 3.05-3.15 (s, 3H), 3.00-3.05 (m, 1H), 2.85-2.95 (m, 2H), 2.60-2.70 (m, 1H), 2.50-2.60 (m, 1H), 2.05-2.15 (m, 1H), 1.60-1.70 (m, 1H), 1.30-1.45 (m, 2Н), 1.20-1.30 (m, 2Н), 0.75-0.85 (m, 2Н), 0.60-0.70 (m, 2Н).
Методика получения соединения 2.
К раствору соединения 1 (200 мг, 0.49 ммоль) в ДМФА (5 мл) добавляют K2CO3 (200 мг, 1.46 ммоль) и CH3I (76 мг, 0.51 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 30°С в течение 10 ч. Смесь фильтруют и фильтрат концентрируют в вакууме, что дает остаток, который очищают c помощью препаративной ТСХ (элюент: петролейный эфир:этилацетат=2:1), что дает соединение 2 (175 мг, 85%) в виде твердого вещества белого цвета.
Методика получения соединения 3.
Суспензию соединения 2 (170 мг, 0.4 ммоль), соединения 2А (112 мг, 0.44 ммоль), PdCl2(dppf)2 (50 мг, 0.08 ммоль) и KOAc (118 мг, 1.2 ммоль) в безводном 1,4-диоксане (6 мл) нагревают при 100°С в течение 60 мин в СЕМ микроволновом реакторе. Смесь концентрируют в вакууме и остаток очищают c помощью препаративной ТСХ (элюент: петролейный эфир:этилацетат=3:1), что дает соединение 3 (140 мг, 70%, чистота 67%) в виде твердого вещества желтого цвета.
Методика получения соединения 4.
К раствору соединения 3 (140 мг, 0.39 ммоль) в ТГФ (8 мл) добавляют АсОН (1 мл) и H2O2 (3 мл). Реакционную смесь перемешивают при 30°С в течение 10 ч. Смесь гасят путем добавления насыщенного раствора NaHCO3 (6 мл) и затем расперделяют между EtOAc (2x20 мл) и водой (10 мл). Органические слои собирают и концентрируют в вакууме, что дает остаток, который очищают c помощью препаративной ТСХ (элюент: петролейный эфир:этилацетат=1:1), что дает гидантоин 4 (89 мг, 70%) в виде бесцвет-
ного масла.
Методика получения соединения 5.
К раствору соединения 4 (45 мг, 0.12 ммоль) в ДМФА (4 мл) добавляют K2CO3 (35 мг, 0.25 ммоль). После перемешивания в течение 5 мин добавляют 2-бром-1,1,1-трифторэтан (30 мг, 0.18 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при 25°С в течение 10 ч. Смесь фильтруют, фильтрат концентрируют в вакууме, что дает остаток, который очищают c помощью препаративной ТСХ (элюент: петролейный эфир:этилацетат=2:1), что дает соединение 5 (31 мг, 78%) в виде твердого вещества белого цвета.
Методика получения соединения 6.
Суспензию соединения 5 (27 мг, 0.06 ммоль) и реагента Лоуссона (24 мг, 0.06 ммоль) в безводном толуоле (1 мл) нагревают при 130°С в течение 40 мин в СЕМ микроволновом реакторе. Смесь концентрируют в вакууме и остаток очищают c помощью препаративной. ТСХ (элюент: петролейный эфир:этилацетат=3:1), что дает соединение 6 (21 мг, 65%, 73% чистота) в виде твердого вещества белого
Методика получения соединения 403.
Раствор соединения 6 (21 мг, 0.046 ммоль), t-BuOOH (90 мг, 0.9 ммоль), №13-Н2О (1 мл) в EtOH (3 мл) перемешивают при 30°С в течение 10 ч. Смесь концентрируют в вакууме, что дает остаток, который очищают c помощью препаративной обращенно-фазовой хроматографии, что дает соединение 403 (5.0 мг, 25%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=1.79 мин в 3-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=444.2 [М+Н]+.
1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 7.40-7.47 (d, 1H), 7.05-7.38 (m, 5H), 6.92 (s, 1H), 4.49-4.59 (m, 2Н), 3.50-3.55 (m, 2Н), 3.17 (s, 3Н), 3.08-3.13 (m, 1H), 2.92-3.01 (m, 1H), 2.60-2.80 (m, 2H), 2.13-2.20 (m, 1H), 1.70-1.77 (m, 1H), 1.35-1.50 (m, 2Н).
Пример 343. Синтез соединения 404.
По аналогии с синтезом соединения 403 гидантоин 4 (30 мг, 0.08 ммоль) метилируют c помощью CH3I (13 мг, 0.09 ммоль), что дает соединение 4А (15 мг, 50%) в виде твердого вещества белого цвета. Соединение 4А (15 мг, 0.04 ммоль) затем взаимодействует с реагентом Лоуссона (18 мг, 0.04 ммоль), что дает соединение 4В (11 мг, 70%) в виде твердого вещества белого цвета. Наконец, соединение 4В (11 мг, 0.03 ммоль) превращают в соединение 404 (4.60 мг, 40%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=1.73 мин в 3-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=376.1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 7.15-7.20 (d, J=8.0 Гц, 1H), 6.90-7.00 (m, 4H), 6.70-6.75 (dd, J=2.4, 8.4 Гц, 1H), 6.45-6.55 (d, J=1.6 Гц, 1H), 3.60-3.65 (s, 3H), 3.10-3.20 (m, 2Н), 2.90-3.00 (m, 4Н), 2.75-2.90 (т 1H), 2.55-2.65 (m, 1Н), 2.50-2.60 (m, 1H), 1.95-2.05 (m, 1H), 1.50-1.60 (s, 2Н), 1.10-1.20 (m, 1Н).
Пример 344. Синтез соединений 405, 406 и 407.
По аналогии с синтезом соединения 403, гидантоин 4 (800 мг, 2.2 ммоль) алкилируют c помощью 1-бром-2-метоксиэтана (350 мг, 2.4 ммоль), что дает соединение 16 (430 мг, 50%) в виде твердого вещества белого цвета. Соединение 16 (420 мг, 1 ммоль) превращают в тиогидантоин 17 (300 мг, 50%) в виде твердого вещества белого цвета c помощью реагента Лоуссона (420 мг, 1.05 ммоль). Наконец, соединение 17 (300 мг, 0.69 ммоль) дает соединение 405 (170 мг, 55%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=1.553 мин в 3-минутной хроматографии, МС ESI m/z 420.1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (CD3OD, 300 МГц): 5 7.25-7.35 (d, J=8.4 Гц, 1H), 7.05-7.10 (m, 4H), 6.90-7.00 (d, J=8.1 Гц, 1H), 6.75-6.80 (s, 1H), 4.00-4.10 (s, 2Н), 3.55-3.65 (m, 2Н), 3.35-3.45 (m, 4Н), 3.10-3.25 (m, 4Н), 3.05-3.10 (m, 1H), 2.85-3.00 (m, 1H), 2.50-2.75 (m, 2Н), 2.05-2.15 (m, 1Н), 1.65-1.80 (m, 1H), 1.35-1.40 (m, 2Н).
Соединение 405 (50 мг, 0.12 ммоль) повторно очищают c помощью препаративной СФХ, что дает соединение 406 (13.40 мг, 30%) в виде твердого вещества белого цвета
ЖХ-МС: t удерж=1.565 мин в 3-минутной хроматографии, МС ESI m/z 420.1 [М+Н]+, СФХ: t удерж = 1.434 мин в 8-минутной хроматографии, ее=100%;
1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 7.25-7.35 (d, J=8.4 Гц, 1H), 7.05-7.10 (s, 4H), 6.90-7.00 (d, J=8.1 Гц, 1H), 6.75-6.80 (s, 1H), 4.00-4.10 (s, 2Н), 3.55-3.65 (m, 2Н), 3.35-3.45 (m, 4Н), 3.10-3.25 (m, 4Н), 3.05-3.10 (m, 1H), 2.85-3.00 (m, 1H), 2.50-2.75 (m, 2Н), 2.05-2.15 (m, 1H), 1.65-1.80 (m, 1Н), 1.35-1.40 (m, 2Н); и
соединение 407 (18.10 мг, 32%) в виде твердого вещества белого цвета
ЖХ-МС: t удерж = 1.561 мин в 3-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=420.1 [М+Н]+, СФХ: t удерж=3.338 мин в 8-минутной хроматографии, ее=100%;
1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 7.25-7.35 (d, J=8.4 Гц, 1H), 7.05-7.10 (s, 4Н), 6.90-7.00 (d, J=8.1 Гц, 1H), 6.75-6.80 (s, 1H), 4.00-4.10 (s, 2Н), 3.55-3.65 (m, 2Н), 3.35-3.45 (m, 4Н), 3.10-3.25 (m, 4Н), 3.05-3.10 (m, 1H), 2.85-3.00 (m, 1H), 2.50-2.75 (m, 2Н), 2.05-2.15 (m, 1H), 1.65-1.80 (m, 1H), 1.35-1.40 (m, 2Н).
Пример 345. Синтез соединения 408.
По аналогии с синтезом соединения 403 гидантоин 4 (44 мг, 0.12 ммоль) взаимодействует с бром-метилциклопропаном (24 мг, 0.18 ммоль), что дает соединение 2 (29 мг, 61%) в виде твердого вещества белого цвета. Соединение 2 (22 мг, 0.05 ммоль) затем превращают в тиогидантоин 3 (19 мг, 85%, чистота 90%) c помощью Реагента Лоуссона (23 мг, 0.06 ммоль) в безводном толуоле (2 мл). И соединение 3 затем взаимодействует с аммиаком в окислительных условиях, что дает соединение 408 в виде твердого вещества белого цвета (7.20 мг, 40%).
ЖХ-МС: t удерж=1.81 мин в 3-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=416.2 [М+Н]+.
1H ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 7.31-7.33 (d, J=7.2 Гц, 1H), 7.09-7.12 (m, 4H), 6.94-6.97 (dd, J=2.4, 8.4 Гц, 1H), 6.76 (s, 1H), 3.81 (s, 2H), 3.41-3.45 (d, J=19.2 Гц, 1H), 3.20-3.24 (d, J=19.2 Гц, 1H), 3.16 (s, 3Н), 3.09-3.13 (m, 1H), 2.93-3.00 (m, 1H), 2.63-2.68 (m, 1Н), 2.58-2.61 (m, 1H), 2.14-2.17 (m, 1H), 1.73-1.77 (m, 1Н), 1.31-1.44 (m, 2Н), 1.19-1.27 (m, 1H), 0.56-0.64 (m, 2Н), 0.28-0.39 (m, 2Н).
Методика получения соединения 2.
К раствору соединения 1 (700 мг, 1.7 ммоль) в ДМФА (15 мл) добавляют K2CO3 (700 мг, 5.2 ммоль). После перемешивания в течение 5 мин добавляют 2-иодпропан (300 мг, 1.8 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при 25°С в течение 10 ч. Осадок отфильтровывают и промывают этилацетатом (2x40 мл), фильтрат концентрируют в вакууме, что дает остаток, который очищают c помощью препаративной ТСХ (элюент: петролейный эфир:этилацетат=2:1), что дает соединение 2 (410 мг, 52%) в виде твердого вещества белого цвета.
Методика получения соединения 3.
Суспензию соединения 2 (180 мг, 0.4 ммоль) и реагента Лоуссона (180 мг, 0.44 ммоль) в сухом толуоле (4 мл) нагревают при 130°С в течение 35 мин в СЕМ микроволновом реакторе. Смесь концентрируют в вакууме и остаток очищают с помощью колонки (элюент: петролейный эфир:этилацетат=5:1), что дает соединение 3 (96 мг, 50%) в виде твердого вещества белого цвета.
Методика получения соединения 4.
Раствор соединения 3 (95 мг, 0.2 ммоль), t-BuOOH (1.5 мл), №г[3-Н2О (1.5 мл) в МеОН (8 мл) перемешивают при 25°С в течение 10 ч. Затем, смесь концентрируют в вакууме, что дает остаток, который очищают c помощью препаративной ТСХ (элюент: дихлорметан: МеОН=12:1), что дает соединение 4 (47 мг, 50%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=1.26 мин в 3-минутной хроматографии; МС (ESI) m/z=452.2 [М+Н]+.
1H ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 7.30-7.35 (d, J=11.2 Гц, 1H), 7.15-7.20 (d, J=8.0 Гц, 1H), 6.90-7.00 (m, 5Н), 4.05-4.15 (m, 1H), 3.20-3.25 (m, 1H), 3.05-3.15 (d, J=15.2 Гц, 1H), 2.95-3.05 (m, 1H), 2.75-2.85 (m, 1H), 2.55-2.65 (m, 1Н), 2.40-2.50 (m, 1H), 2.05-2.10 (m, 1Н), 1.40-1.50 (m, 2Н), 1.25-1.35 (m, 6Н), 1.15-1.20 (m,
1H).
Методика получения соединения 409.
Суспензию соединения 4 (14 мг, 0.03 ммоль), 2-фтор-3-пиридинбороновой кислоты (5.5 мг, 0.03 ммоль), PdCl2(PPh3)2 (2 мг, 2.8x10-3 ммоль) и Cs2CO3 (0.1 мл, 2N в воде) в 1,4-диоксане (3 мл) нагревают при 120°С в течение 15 мин в СЕМ микроволновом реакторе. Смесь концентрируют в вакууме, остаток очищают c помощью препаративной. ВЭЖХ, что дает соединение 409 (3.1 мг, 28%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=1.85 мин в 3-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=469.2 [М+Н]+.
1H ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 8.16-8.17 (d, J=4.8 Гц, 1H), 8.03-8.05 (m, 1H), 7.61-7.63 (d, J=8.0 Гц, 1H), 7.54-7.56 (d, J=8.0 Гц, 1H), 7.38-7.40 (m, 2Н), 7.07-7.10 (m, 4Н), 4.21-4.26 (m, 1H), 3.53-3.57 (d, J=16.0 Гц, 1H), 3.28-3.34 (d, J=15.2 Гц, 1Н), 3.09-3.16 (m, 1Н), 2.93-3.00 (m, 1H), 2.72-2.77 (m, 1H), 2.57-2.62 (m, 1H), 2.21-2.26 (m, 1H), 1.70-1.75 (m, 1H), 1.40-1.50 (m, 8Н).
Раствор соединения 4, описанный в примере 346 (10 мг, 0.022 ммоль), и Pd/C (2 мг) в МеОН (4 мл) перемешивают при 25°С в атмосфере Н2 (10 psi) в течение 2 ч. Смесь фильтруют и фильтрат концентрируют в вакууме, что дает остаток, который очищают c помощью препаративной ТСХ на силикагеле (ди-
Пример 347. Синтез соединения 410.
хлорметан:МеОН=12:1), что дает соединение 410 (4.3 мг, 55%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=1.82 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=314.2 [М+Н]+.
1H ЯМР (CD3OD, 300 МГц): 5 7.20-7.35 (m, 2Н), 7.10-7.20 (m, 1H), 6.90-7.05 (m, 5Н), 4.05-4.15 (m, 1H), 3.20-3.25 (m, 1H), 3.05-3.15 (d, J=15.2 Гц, 1Н), 2.95-3.05 (m, 1H), 2.75-2.85 (m, 1H), 2.55-2.65 (m, 1Н), 2.40-2.50 (m, 1H), 2.05-2.10 (m, 1Н), 1.40-1.50 (m, 2Н), 1.25-1.35 (m, 6Н), 1.15-1.20 (m, 1H).
Пример 348. Синтез соединения 411.
Методика получения соединения 3.
К раствору соединения 2 (100 мг, 0.22 ммоль) в ДМФА (10 мл) добавляют CuCN (40 мг, 0.44 ммоль), Pd(PPh3)4 (12 мг, 0.01 ммоль) в атмосфере N2 при комнатной температуре. Результирующую смесь перемешивают 30 мин при 180°С в микроволновом реакторе. Добавляют воду (15 мл) и смесь экстрагируют c помощью EtOAc (3x20 мл), и Объединенные органические слои сушат над Na2SO4 и концентрируют, что дает остаток, который очищают c помощью препаративной ТСХ на силикагеле (петролей-ный эфир:этилацетат=5:1), что дает соединение 3 (46 мг, 52%) в виде твердого вещества белого цвета.
Методика получения соединения 4.
Смесь соединения 3 (46 мг, 0.115 ммоль) и реагента Лоуссона (70 мг, 0.175 ммоль) в толуоле (2 мл) нагревают при 130°С в течение 30 мин в микроволновом реакторе в атмосфере N2. Смесь охлаждают и концентрируют в вакууме. Остаток очищают c помощью препаративной ТСХ на силикагеле (петролей-ный эфир:этилацетат=3:1), что дает соединение 4(19 мг, 40%) в виде твердого вещества белого цвета.
Методика получения соединения 411.
К раствору соединения 4 (19 мг, 0.045 ммоль) в смеси МеОН (10 мл) и NH4OH (2 мл) добавляют t-BuOOH (0.5 мл, 65% в воде). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и концентрируют. Добавляют воду (15 мл) и EtOAc (3x10 мл), и органический слой сушат над Na2SO4 и концентрируют, что дает остаток, который очищают c помощью препаративной ВЭЖХ, что дает соединение 411 (8.1 мг, 44%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=0.931 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=399 [М+Щ+.
1H ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 7.78 (dd, J=1.6, 8.0 Гц, 1H), 7.70 (d, J=1.2 Гц, 1H), 7.62 (d, J=8.0 Гц, 1H), 7.10 (m, 4H), 4.24 (m, 1H), 3.60 (d, J=16.4 Гц, 1H), 3.38 (m, 1H), 3.28 (m, 1Н), 3.11 (m, 1H), 2.96 (m, 1H), 2.74 (m, 1H), 2.57 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 1.61 (m, 1H), 1.48 (d, J=6.8 Гц, 3Н), 1.46 (d, J=5.2 Гц, 3Н), 1.39 (m, 1Н).
411
Методика получения соединения 2.
Суспензию соединения 1 (220 мг, 0.48 ммоль), соединения 1А (185 мг, 0.73 ммоль), PdCl2(dppf) (70 мг, 0.1 ммоль) и KOAc (150 мг, 1.5 ммоль) в сухом 1,4-диоксане (5 мл) нагревают при 100°С в течение 60 мин в СЕМ микроволновом реакторе. Смесь концентрируют в вакууме и остаток очищают c помощью колонки на силикагеле (петролейный эфир:этилацетат=3:1), что дает соединение 2 (300 мг, выход сырого продукта 100%) в виде твердого вещества желтого цвета.
Методика получения соединения 3.
К раствору соединения 2 (300 мг, 0.6 ммоль) в ТГФ (15 мл) добавляют АсОН (1 мл) и Н2О2 (3 мл). Реакционную смесь перемешивают при 30°С в течение 10 ч. Смесь гасят c помощью насыщенного раствора NaHCO3 (6 мл) и затем расперделяют между EtOAc (2x20 мл) и водой (10 мл). Органические слои собирают и концентрируют в вакууме, что дает остаток, который очищают c помощью препаративной ТСХ (петролейный эфир:этилацетат=1:1), что дает соединение 3 (70 мг, 35%) в виде бесцветного масла.
Методика получения соединения 4.
К раствору соединения 3 (35 мг, 0.09 ммоль) в ДМФА (4 мл) добавляют K2CO3 (40 мг, 0.30 ммоль). После перемешивания в течение 5 мин добавляют бромметилциклопропан (13 мг, 0.10 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при 25°С в течение 10 ч. Смесь фильтруют и фильтрат концентрируют в вакууме, что дает остаток, который очищают c помощью препаративной ТСХ на силикагеле (петролей-ный эфир:этилацетат=2:1), что дает соединение 4 (12 мг, 25%) в виде твердого вещества белого цвета.
Методика получения соединения 5.
Суспензию соединения 4 (13 мг, 0.03 ммоль) и реагента Лоуссона (13 мг, 0.03 ммоль) в сухом толуоле (1 мл) нагревают при 130°С в течение 40 мин в СЕМ микроволновом реакторе. Смесь концентрируют в вакууме и остаток очищают c помощью колонки (элюент: петролейный эфир:этилацетат=5:1), что дает соединение 5 (6 мг, 50%) в виде твердого вещества белого цвета.
Методика получения соединения 412.
Раствор соединения 5 (6 мг, 0.046 ммоль), t-BuOOH (0.5 мл), NH3-H2O (0.5 мл) в МеОН (2 мл) перемешивают при 25°С в течение 10 ч. Затем, смесь концентрируют в вакууме, что дает остаток, который очищают c помощью препаративной ВЭЖХ, что дает соединение 412 (0.8 мг, 15%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=1.94 мин в 3-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=443.2 [М+Щ+.
1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 7.35-7.45 (d, J=8.0 Гц, 1H), 7.00-7.15 (m, 4Н), 6.85-6.90 (d, J=1.6, 8.0 Гц, 1Н), 6.50-6.55 (s, 1H), 4.15-4.35 (m, 1Н), 3.75-3.80 (d, J=8.4 Гц, 1Н), 3.20-3.30 (s, 1H), 3.15-3.20 (m, 1H), 3.05-3.15 (т 1H), 2.90-3.05 (m, 1H), 2.65-2.75 (m, 1H), 2.50-2.60 (m, 1H), 2.10-2.25 (m, 1H), 1.50-1.70 (m, 5Н), 1.30-1.50 (m, 6Н), 1.20-1.30 (m, 2Н), 0.45-0.55 (m, 2Н), 0.30-0.40 (m, 2Н).
По аналогии с синтезом соединения 412 соединение 3 (35 мг, 0.09 ммоль) алкилируют c помощью 2,2,2-трифторэтилового эфира трифторметансульфокислоты (23 мг, 0.10 ммоль), что дает соединение 3А (18 мг, 45%) в виде твердого вещества белого цвета. Суспензия соединения 3А (18 мг, 0.04 ммоль) затем взаимодействует с реагентом Лоуссона (17 мг, 0.04 ммоль), что дает соединение ЗВ (8 мг, 45%) в виде твердого вещества белого цвета. Наконец, соединение ЗВ (8 мг, 0.016 ммоль) превращают в соединение 413 (1.90 мг, 25%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=1.93 мин в 3-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=472.2 [М+Н]+.
1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 7.15-7.20 (m, 1H), 6.90-7.00 (m, 4H), 6.85-6.90 (dd, J=2.4, 8.0 Гц, 1H), 6.50-6.55 (s, 1H), 4.30-4.40 (m, 2Н), 4.15-4.35 (m, 1H), 3.75-3.80 (d, J=8.4 Гц, 1H), 3.20-3.30 (s, 1Н), 3.153.20 (m, 1H), 3.05-3.15 (т 1Н), 2.90-3.05 (m, 1H), 2.65-2.75 (m, 1H), 2.50-2.60 (m, 1H), 2.10-2.25 (m, 1H), 1.50-1.60 (s, 2Н), 1.30-1.50 (m, 6Н), 1.20-1.30 (m, 1H).
По аналогии с синтезом соединения 4, описанным в примере 346, соединение 1 (500 мг, 1.17 ммоль) алкилируют c помощью 1-бром-2-метоксиэтана (180 мг, 1.3 ммоль), что дает соединение 2 (360 мг, 65%) в виде твердого вещества белого цвета. Соединение 2 (200 мг, 0.43 ммоль) взаимодействует с реагентом Лоуссона (190 мг, 0.47 ммоль), что дает соединение 3 (84 мг, 50%) в виде твердого вещества белого цвета. И соединение 3 (80 мг, 0.17 ммоль) превращают в гидантоин 4 (55 мг, 70%) в виде твердого вещества белого цвета.
Пример 351. Синтез соединения 414.
4 414
Суспензию соединения 4 (25 мг, 0.05 ммоль), 2-фтор-3-пиридинбороновой кислоты (10 мг, 0.06 ммоль), PdCl2(PPh3)2 (4 мг, 0.005 ммоль) и Cs2CO3 (0.2 мл, 2N в воде) в 1,4-диоксане (1 мл) нагревают при 120°С в течение 15 мин в СЕМ микроволновом реакторе. Смесь концентрируют в вакууме, остаток очищают c помощью препаративной ВЭЖХ, что дает соединение 414 (5.0 мг, 20%) в виде твердого вещества
белого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=1.086 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=485.2 [М+Н]+.
1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 8.20-8.25 (d, J=3.6 Гц, 1H), 8.05-8.10 (m, 1H), 7.65-7.70 (d, J=4.8 Гц, 1H), 7.55-7.60 (d, J=7.6 Гц, 1H), 7.40-7.45 (m, 2Н), 7.05-7.15 (m, 4Н), 3.80-4.00 (m, 2Н), 3.55-3.60 (m, 3Н), 3.35-3.40 (m, 1H), 3.30-3.35 (s, 3Н), 3.10-3.20 (m, 1H), 2.95-3.05 (m, 1H), 2.75-2.80 (m, 1H), 2.60-2.70 (m, 1H), 2.20-2.30 (m, 1H), 1.75-1.85 (m, 1H), 1.40-1.55 (m, 2Н).
Пример 352. Синтез соединения 415.
По аналогии с синтезом соединения 414 соединение 4 (25 мг, 0.05 ммоль) взаимодействует с 5-фтор-3-пиридинбороновой кислотой (10 мг, 0.06 ммоль), что дает соединение 415 (3.7 мг, 20%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=1.088 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=485.2 [М+Н]+.
19F ЯМР (CD3OD 191): 5 -128.50.
1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 8.20-8.25 (s, 1H), 8.50-8.55 (s, 1H), 8.30-8.35 (m, 1H), 7.75-7.80 (d, J=8.4 Гц, 1H), 7.50-7.55 (d, J=8.0 Гц, 1H), 7.45-7.55 (d, J=8.4 Гц, 1H), 7.10-7.15 (s, 1H), 6.90-7.00 (m, 4Н), 3.55-3.65 (m, 2Н), 3.40-3.45 (m, 2Н), 3.25-3.35 (m, 1H), 3.20-3.25 (m, 4Н), 2.90-3.00 (m, 1H), 2.80-2.90 (m, 1H), 2.55-2.60 (m, 1H), 2.40-2.50 (m, 1H), 2.00-2.10 (m, 1H), 1.50-1.60 (m, 2Н), 1.15-1.25 (m, 1H).
Пример 353. Синтез соединения 416.
Методика получения соединения 2А.
Суспензию соединения 2 (70 мг, 0.15 ммоль), CuCN (27 мг, 0.30 ммоль) и Pd(PPh3)4 (17 мг, 0.02 ммоль) в безводном ДМФА (2 мл) нагревают при 180°С в течение 45 мин в СЕМ микроволновом реакторе. Смесь концентрируют в вакууме, остаток очищают c помощью препаративной ТСХ на силикагеле (петролейный эфир:этилацетат=1:1), что дает соединение 2А (34 мг, 55%) в виде твердого вещества бе-
лого цвета.
Методика получения соединения 2В.
Суспензию соединения 2А (34 мг, 0.08 ммоль) и реагента Лоуссона (35 мг, 0.09 ммоль) в безводном толуоле (2 мл) нагревают при 130°С в течение 35 мин в СЕМ микроволновом реакторе. Смесь концентрируют в вакууме и остаток очищают c помощью колонки на силикагеле (элюент: петролейный эфир:этилацетат=3:1), что дает соединение 2В (16 мг, 40%) в виде твердого вещества белого цвета.
Методика получения соединения 416.
Раствор соединения 2В (16 мг, 0.04 ммоль), t-BuOOH (0.5 мл), NH3-H2O (0.5 мл) в EtOH (2 мл) перемешивают при 20°С в течение 10 ч. Смесь концентрируют в вакууме, что дает остаток, который очищают c помощью препаративной ВЭЖХ, что дает соединение 416 (1.70 мг, 10%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=1.028 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=415.2 [М+Н]+.
1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 7.50-7.55 (d, J=7.6 Гц, 1Н), 7.40-7.45 (d, J=8.0 Гц, 1H), 7.10-7.15 (s,
Методика получения соединения 2.
К раствору соединения 1 (4.27 г, 21 ммоль) и DMAP (0.029 г, 0.24 ммоль) в безводном CH3CN (40 мл) добавляют TMSCN (2.82 г, 28.4 ммоль) при помощи шприца в атмосфере азота при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивают в течение 4 ч при комнатной температуре, и растворитель удаляют при пониженном давлении, что дает сырое соединение 2 (6.35 г, 100%), которое непосредственно используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
Методика получения соединения 3.
К раствору соединения 2 (6.35 г, 21 ммоль) в ТГФ (20 мл) добавляют LiHMDS (1 M в ТГФ, 22 мл, 22 ммоль) при помощи шприца при -78°С в атмосфере азота. Спустя 1 ч по каплям добавляют раствор соединения 2А (3.31 г, 20.66 ммоль) в ТГФ (32 мл) при -78°С. Смесь перемешивают при -78°С в течение 1.5 ч, затем гасят путем добавления насыщенного раствора NH4Cl (50 мл), результирующую смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, экстрагируют c помощью этилацетата (3x100 мл). Объединенные органические слои промывают рассолом (2x50 мл), сушат над сульфатом натрия, концентрируют в вакууме и остаток очищают c помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролей-ный эфир:ТГФ=40:1), что дает соединение 3 (3.21 г, 42%) в виде твердого вещества светло-желтого цве-
та.
Методика получения соединения 4.
К раствору соединения 3 (3.21 г, 8.8 ммоль) в ТГФ (50 мл) добавляют t-BuOK (1.19 г, 10.6 ммоль). Реакционную смесь нагревают до кипения в течение 50 мин, охлаждают до комнатной температуры, разбавляют водой (30 мл), экстрагируют c помощью этилацетата (3x50 мл). Объединенные органические слои промывают рассолом (2x 30 мл), сушат над сульфатом натрия, концентрируют в вакууме и остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир:EtOAc=40:1), что дает соединение 4 (1.57 г, 51%) в виде твердого вещества желтого цвета.
Методика получения соединения 5.
К раствору соединения 4 (800 мг, 2.34 ммоль) в CH2Cl2 (16 мл) по каплям добавляют TiCl4 (4.10 мл, 1.0 М в дихлорметане, 4.10 ммоль). После перемешивания в течение 1 ч при комнатной температуре добавляют бис-триметилсилилкарбодиимид (1.20 г, 6.45 ммоль) и конечную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию гасят путем добавления смеси лед-вода (30 мл) и перемешивают в течение 15 мин, экстрагируют c помощью CH2Cl2 (3x30 мл). Объединенные органические слои промывают водой, рассолом, сушат над Na2SC4 и концентрируют, что дает соединение 5 (840 мг, сырой) которое используют на следующей стадии.
Методика получения соединения 6.
К раствору соединения 5 (840 мг, 2.30 ммоль) в EtOH (8 мл) и H2O (8 мл) добавляют KCN (596 мг, 9.18 ммоль) и (Мг[4)2СО3 (2.23 г, 23 ммоль). Реакцию нагревают при 75°С в течение ночи. Реакцию охлаждают до комнатной температуры, и растворяют в EtOAc (200 мл), промывают водой, рассолом, сушат над Na2SO4 и концентрируют, что дает соединение 6 (800 мг, 80% сырой) в виде твердого вещества бело-
го цвета.
1H ЯМР (DMSO-d6, 300 МГц): 5 11.02 (s, 1H), 8.71 (s, 1Н), 7.46 (m, 2Н), 7.14 (m, 4Н), 6.95 (d, J=8.4 Гц, 1H), 3.13 (m, 2Н), 2.66 (m, 3Н), 2.05 (m, 1H), 1.53 (m, 2Н).
Методика получения соединения 7.
К раствору соединения 6 (600 мг, 1.46 ммоль) в толуоле (24 мл) добавляют реагент Лоуссона (647 мг, 1.60 ммоль) в атмосфере азота. Реакционную смесь нагревают в СЕМ микроволновом реакторе при 130°С в течение 40 мин. Растворитель удаляют и остаток очищают c помощью хроматографии (петро-лейный эфир:EtOAc=20:1), что дает соединение 7 (570 мг, 90%) в виде твердого вещества белого цвета.
Методика получения соединения 8.
К раствору соединения 7 (570 мг, 1.33 ммоль) в CH3CN (45 мл) добавляют K2CO3 (554 мг, 3.99 ммоль), а затем MeI (1.17 г, 7.97 ммоль). Реакционную смесь нагревают при 60°С в течение 10 мин и затем при 100°С в течение 10 мин в СЕМ микроволновом реакторе. Раствор фильтруют и фильтрат концентрируют, что дает остаток, который очищают c помощью хроматографии (петролейный эфир:EtOAc=30:1), что дает соединение 8 (420 мг, 69%) в виде твердого вещества белого цвета.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 5 7.28 (d, J=8.8 Гц, 1H), 7.06 (s, 4Н), 6.82 (m, 2Н), 3.24 (m, 2Н), 2.94 (s, 3H), 2.62-2.39 (m, 7Н), 1.67 (m, 1H), 1.36 (m, 1Н).
Методика получения соединения 417.
К раствору соединения 8 (20 мг, 0.044 ммоль) в NH3-EtOH (2 мл) добавляют NH4I (52 мг, 0.35 ммоль). Реакционную смесь нагревают при 120°С в СЕМ микроволновом реакторе в течение 2 ч. Растворитель удаляют и остаток очищают c помощью препаративной обращенно-фазовой хроматографии, что дает соединение 417 (4.2 мг, 22%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=1.199 мин в 2-минутной хроматографии, m/z 428.1 [М+Н]+.
1H ЯМР (CD3OD, 300 МГц): 5 7.58 (m, 2H), 7.19 (s, 4H), 6.98 (d, J=8.1 Гц, 1H), 3.17 (s, 3Н), 2.73-2.55 (m, 4Н), 2.23 (m, 1H), 1.71-1.52 (m, 2Н). Пример 355. Синтез соединения 418.
К раствору соединения соединение 417 (40 мг, 0.094 ммоль) в 1,4-диоксане (1 мл) добавляют соединение 11 (23 мг, 0.19 ммоль), PdCl2(PPh3)2 (10 мг) и водный раствор Cs2CO3 (0.1 мл, 2 М в Н2О). Реакционную смесь нагревают при 120°С в СЕМ микроволновом реакторе в течение 15 мин в атмосфере азота. Растворитель удаляют при пониженном давлении и остаток очищают c помощью препаративной обра-щенно-фазовой хроматографии, что дает соединение 418 (8 мг, 20%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=1.016 мин в 2-минутной хроматографии, m/z 425.2 [М+Н]+.
1Н ЯМР (CD3OD, 300 МГц): 5 8.93 (m, 1H), 8.66 (m, 1H), 8.45 (m, 1H), 7.83 (m, 3Н), 7.22-7.11 (m, 5Н), 3.46 (m, 2Н), 3.23 (s, 3Н), 2.74-2.61 (m, 3Н), 2.35 (m, 1H), 1.78-1.57 (m, 2Н). Пример 356. Синтез соединения 419.
По аналогии с синтезом соединения 418 соединение 417 (20 мг, 0.047 ммоль) взаимодействует с соединением 12 (14 мг, 0.094 ммоль), что дает соединение 419 (7.5 мг, 36%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=1.237 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=449.2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (CD3OD, 300 МГц): 5 7.96 (m, 2H), 7.77-7.59 (m, 4Н), 7.14 (m, 5Н), 3.46 (m, 2Н), 3.21 (s, 3Н), 2.69 (m, 3Н), 2.33 (m, 1H), 1.74-1.53 (m, 2). Пример 357. Синтез соединения 420.
нением 1А (12 мг, 0.094 ммоль), что дает соединение 420 (6.1 мг, 30%) в виде твердого вещества белого
цвета.
ЖХ-МС: t удерж=1.265 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=424.1 [М+Н]+. 1Н ЯМР (CD3OD, 300 МГц): 5 7.38-7.43 (m, 3Н), 7.23-7.29 (m, 2Н), 7.12-7.17 (m, 1H), 7.06-7.07 (s, 1H), 6.97 (s, 4H), 6.87-6.89 (d, J=8.1 Гц, 1H). Пример 358. Синтез соединения 421.
Методика получения соединения 9.
К раствору соединения 417 (50 мг, 0.12 ммоль) в ТГФ (3 мл) добавляют (Вос)2О (32 мг, 0.14 ммоль), Et3N (14 мг, 0.14 ммоль) и DMAP (5 мг, 0.04 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляют при пониженном давлении и остаток очищают c помощью препаративной ТСХ (петролейный эфир:EtOAc=5:1), что дает соединение 9 (60 мг, 99%) в виде твердого вещества белого цвета.
Методика получения соединения 10.
К раствору соединения 9 (60 мг, 0.11 ммоль) в Et3N (5 мл) и Et2NH (1 мл) добавляют CuI (22 мг, 0.11 ммоль) и PdCl2(PPh3)2 (32 мг, 0.046 ммоль) в атмосфере азота. Реакционную смесь герметизируют и добавляют 9А (75 мг, 0.11 ммоль) и реакционную смесь нагревают при 50°С в течение ночи. Растворитель удаляют при пониженном давлении и остаток очищают c помощью препаративной ТСХ (петролейный эфир:EtOAc=4:1), что дает соединение 10 (38 мг, 65%) в виде твердого вещества желтого цвета.
1Н ЯМР (CDCl3, 300 МГц): 5 8.72 (s, 1H), 7.63 (s, 1Н), 7.28 (m, 3Н), 7.07 (m, 4Н), 7.03 (s, 1H), 6.82 (d, J=8.7 Гц, 1H), 3.79 (m, 2Н), 3.02 (s, 3H), 2.58 (m, 3H), 2.14 (m, 1H), 1.63 (m, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.32 (m, 1H), 0.37 (m, 2H), 0.71 (m, 2H).
Методика получения соединения 421.
Соединение 10 (38 мг, 0.074 ммоль) растворяют в 1,4-диоксане (1 мл) и нагревают в СЕМ микроволновом реакторе при 120°С в течение 15 мин. Растворитель удаляют и остаток очищают c помощью препаративной обращенно-фазовой хроматографии, что дает соединение 421 (12 мг, 40%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=1.257 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=412.1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (CD3OD, 300 МГц): 5 7.38 (d, J=8.7 Гц, 2Н), 7.13 (s, 4H), 6.96 (d, J=8.4 Гц, 1H), 3.46 (m, 2H), 3.20 (s, 3Н), 2.65 (m, 3Н), 2.23 (m, 1Н), 1.66 (m, 2Н), 1.48 (m, 1H), 0.88 (m, 2Н), 0.71 (m, 2Н).
Пример 329. Синтез соединения 422.
К раствору соединения 421 (10 мг, 0.0243 ммоль) в ТГФ (3 мл) добавляют Pd/C (10 мг). Реакционную смесь перемешивают в атмосфере Н2 при комнатной температуре в течение 3 ч. Раствор фильтруют и фильтрат концентрируют, что дает остаток, который очищают c помощью препаративной ВЭЖХ, что дает соединение 422 (3 мг, 30%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=1.305 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=416.2 [М+Н]+;
1H ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 7.22 (d, J=9.2 Гц, 1H), 7.13 (s, 5Н), 6.91 (d, J=8.4 Гц, 1Н), 3.33 (m, 2Н), 3.17 (s, 3Н), 2.63 (m, 5Н), 2.26 (m, 1H), 1.63-1.42 (m, 4Н), 0.66 (m, 1Н), 0.49 (m, 2Н), 0.01 (m, 2Н).
Методика получения соединения 9А.
К раствору соединения 9 (22 мг, 0.043 ммоль) в МеОН (3 мл) добавляют Pd/C (10 мг). Реакционную смесь перемешивают в атмосфере H2 при комнатной температуре в течение 3 ч. Раствор фильтруют и фильтрат концентрируют, что дает соединение 9А (11 мг, 60%).
Методика получения соединения 423.
Соединение 9А (11 мг, 0.024 ммоль) растворяют в 1,4-диоксане (1 мл) и нагревают в СЕМ микроволновом реакторе при 120°С в течение 15 мин. Растворитель удаляют и остаток очищают c помощью препаративной ВЭЖХ, что дает соединение 423 (3 мг, 19%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=1.145 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=348.1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 7.31 (m, 1H), 7.17 (d, J=8.0 Гц, 1H), 7.07 (m, 4Н), 6.92 (m, 2Н), 3.22 (m, 2Н), 3.09 (s, 3Н), 2.56 (m, 3Н), 2.18 (m, 1H), 1.53 (m, 2Н).
Пример 361. Синтез соединения 424.
К раствору соединения 9 (30 мг, 0.057 ммоль) в ДМФА (2 мл) добавляют CuCN (25 мг, 0.29 ммоль) и Pd(PPh3)2Cl2 (3 мг) в атмосфере N2. Реакционную смесь нагревают в СЕМ микроволновом реакторе при 150°С в течение 1 ч. Добавляют воду (10 мл) и смесь экстрагируют c помощью EtOAc (10 млх3). Органический слой промывают водой, рассолом, сушат над Na2SO4 и концентрируют. Остаток очищают c помощью препаративной ТСХ, что дает соединение 424 (3 мг, 14%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=1.148 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=373.1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 7.83 (m, 2H), 7.16 (m, 5Н), 3.43 (m, 2Н), 3.28 (s, 3Н), 2.74-2.58 (m, 3Н), 2.29 (m, 1H), 1.27-1.56 (m, 2Н).
Пример 1-12. Синтез гидантоина 6C.
Методика получения соединения 6А.
К раствору соединения 6 (820 мг, 1.99 ммоль) в ДМФА (10 мл) и CH3CN (10 мл) добавляют соединение K2CO3 (332 мг, 2.39 ммоль) и MeI (0.18 мл, 2.99 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Удаляют CH3CN и добавляют воду (80 мл), экстрагируют c помощью EtOAc (50 млх3).
Органический слой промывают водой, рассолом, сушат над Na2SO4 и концентрируют, что дает остаток, который очищают c помощью хроматографии (петролейный эфир:EtOAc=10:1), что дает соединение 6А (650 мг, 77%).
Методика получения соединения 6В.
К раствору соединения 6А (560 мг, 1.526 ммоль) в 1,4-диоксане (15 мл) добавляют 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксоборолан) (465 мг, 1.831 ммоль), KOAc (449 мг, 4.578 ммоль) и PdCl2(dppf) в атмосфере N2. Реакционную смесь нагревают при 100°С в СЕМ микроволновом реакторе в течение 1 ч. Раствор фильтруют и фильтрат концентрируют, что дает соединение 6В (1 г, сырой), которое используют на следующей стадии.
Методика получения соединения 6С.
К раствору соединения 6В (1 г, сырой) в ТГФ (80 мл) добавляют Н2О2 (1.5 мл) и НОАс (5 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию гасят c помощью раствора NaHSO3 (50 мл). После перемешивания в течение 30 мин, смесь экстрагируют c помощью EtOAc (50 млх3). Органический слой промывают рассолом, сушат над Na2SO4 и концентрируют, что дает остаток, который очищают c помощью препаративной ТСХ (петролейный эфир:EtOAc=1:1), что дает соединение 6С (400 мг с чистотой 50%).
Пример 362. Синтез соединения 425.
Методика получения соединения 7.
К раствору соединения 6С (150 мг, 0.206 ммоль) в ДМФА (5 мл) добавляют K2CO3 (34 мг, 0.24 ммоль), а затем (бромметил)циклопропан (42 мг, 0.309 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 дней. Добавляют воду и смесь экстрагируют c помощью EtOAc (20 млх 2). Органический слой промывают водой, рассолом, сушат над Na2SO4 и концентрируют, что дает остаток, который очищают c помощью препаративной ТСХ (петролейный эфир:EtOAc=3:1), что дает соединение 7 (40 мг, 47%) в виде твердого вещества белого цвета.
1Н ЯМР (CDCl3, 300 МГц): 5 7.18 (s, 4Н), 6.81 (s, 2Н), 6.51 (s, 1H), 5.07 (s, 1Н), 3.64 (d, J=6.9 Гц, 2Н), 3.40 (m, 2Н), 2.96 (s, 3Н), 2.57 (m, 3Н), 2.08 (m, 1H), 1.53 (m, 1H), 1.48 (m, 1H), 1.15 (m, 1Н), 0.53 (m, 2Н),
0.25 (m, 2Н).
Методика получения соединения 8.
К раствору соединения 7 (40 мг, 0.0957 ммоль) в сухом толуоле (1 мл) добавляют реагент Лоуссона (58 мг, 0.143 ммоль) в атмосфере N2. Реакционную смесь нагревают в СЕМ микроволновом реакторе при 130°С в течение 60 мин. Растворитель удаляют при пониженном давлении и остаток очищают c помощью препаративной ТСХ (петролейный эфир:EtOAc=3:1), что дает соединение 8 (24 мг, 57%) в виде твердого вещества белого цвета.
Методика получения соединения 425.
К раствору соединения 8 (24 мг, 0.055 ммоль) в МеОН (3 мл) и NH3-H2O (0.6 мл) добавляют t-BuOOH (162 мг, 1.11 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. ЖХ-МС показала завершение реакции. Растворитель удаляют и остаток очищают c помощью препаративной ВЭЖХ, что дает соединение 425 (9.0 мг, 39%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=1.231 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=418.1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 7.13 (m, 4Н), 6.98 (m, 3Н), 3.79 (d, J=6.8 Гц, 2Н), 3.38 (m, 2Н), 3.18 (s, 3Н), 2.63 (m, 3Н), 2.27 (m, 1Н), 1.67-1.48 (m, 2Н), 1.22 (m, 1H), 0.61 (m, 2Н), 0.32 (m, 2Н).
По аналогии с синтезом соединения 425 соединение 6С (100 мг, 0.137 ммоль) алкилируют c помощью 2,2,2-трифторэтилтрифторметансульфоната (96 мг, 0.412 ммоль), что дает соединение 9 (35 мг, 81%) в виде твердого вещества белого цвета.
Пример 363. Синтез соединения 426.
1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 5 7.19 (s, 4H), 6.87 (s, 2H), 6.61 (s, 1H), 4.21 (m, 1H), 3.27 (m, 1H), 2.96 (s, 3Н), 2.64-2.47 (m, 3Н), 2.06 (m, 1H), 1.61 (m, 1H), 1.42 (m, 1Н).
Соединение 9 (35 мг, 0.0783 ммоль) затем взаимодействует с реагентом Лоуссона (47 мг, 0.117 ммоль) в атмосфере N2, что дает соединение 10 (29 мг, 81%) в виде твердого вещества белого цвета. Наконец, соединение 10 (29 мг, 0.063 ммоль) превращают в соединение 426 (8.0 мг, 29%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=1.241 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=446.2 [М+Н]+.
1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 5 7.05 (m, 6H), 6.94 (m, 1H), 4.39 (m, 1H), 3.31 (m, 2Н), 3.12 (s, 3Н), 2.622.47 (m, 3Н), 2.21 (m, 1Н), 1.62-1.41 (m, 2Н).
19F ЯМР (CD3OD 19F 400 МГц): 5 -70.293, -71.342.
Пример 364. Синтез соединения 427.
Методика получения соединения 2.
К раствору соединения 1 (100 мг, 0.243 ммоль) в ДМФА (5 мл) добавляют K2CO3 (41 мг, 0.292 ммоль) и 2-иодпропан (1А) (45 мг, 0.267 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Добавляют воду (15 мл) и смесь экстрагируют c помощью EtOAc (10 млх 3). Органический слой промывают водой, рассолом, сушат над Na2SO4 и концентрируют, что дает остаток, который очищают c помощью препаративной ТСХ (петролейный эфир:EtOAc=3:1), что дает соединение 2 (68 мг, 62%) в виде твердого вещества белого цвета.
1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 5 7.35 (d, J=8.8 Гц, 1H), 7.06 (m, 5Н), 6.79 (d, J=8.4 Гц, 1H), 4.23 (m, 1H), 3.25 (m, 2Н), 2.66 (m, 2Н), 2.48 (m, 1Н), 2.06 (m, 1H), 1.59 (m, 1Н), 1.43 (m, 1H), 1.32 (m, 6Н).
Методика получения соединения 3.
К раствору соединения 2 (68 мг, 0.149 ммоль) в сухом толуоле (2 мл) добавляют реагент Лоуссона (91 мг, 0.224 ммоль) в атмосфере N2. Реакционную смесь нагревают в СЕМ микроволновом реакторе при 130°С в течение 1 ч. Растворитель удаляют при пониженном давлении и остаток очищают c помощью препаративной ТСХ (петролейный эфир:EtOAc=3:1), что дает соединение 3 (46 мг, 66%) в виде твердого вещества белого цвета.
Методика получения соединения 427.
К раствору соединения 3 (46 мг, 0.0977 ммоль) в МеОН (3 мл) и NH3-H2O (0.6 мл) добавляют t-BuOOH (286 мг, 1.95 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. ЖХ-МС показала завершение реакции. Растворитель удаляют и остаток очищают c помощью препаративной ВЭЖХ, что дает соединение 427 (13 мг, 30%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=1.278 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=454.0 [М+Н]+.
1H ЯМР (CD3OD, 300 МГц): 5 7.55 (m, 2Н), 7.14 (m, 4Н), 6.98 (d, J=8.7 Гц, 1H), 4.26 (m, 1H), 3.39 (m, 1H), 3.28 (m, 1H), 2.77-2.53 (m, 3Н), 2.24 (m, 1H), 1.63 (m, 2Н), 1.49 (m, 6Н).
Пример 365. Синтез соединения 428.
К раствору соединения 427 (30 мг, 0.066 ммоль) в ДМФА (2 мл) добавляют CuCN (40 мг, избыток) в атмосфере N2. Реакционную смесь нагревают в СЕМ микроволновом реакторе при 150°С в течение 1 ч. Добавляют воду (10 мл) и смесь экстрагируют c помощью EtOAc (10 млх 3). Органический слой промывают водой, рассолом, сушат над Na2SO4 и концентрируют. Остаток очищают c помощью препаративной ТСХ, что дает соединение 428 (2.1 мг, 8%).
ЖХ-МС: t удерж=1.223 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=401.2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (CD3OD, 300 МГц): 5 7.81 (m, 2Н), 7.18 (m, 5Н), 4.26 (m, 1H), 3.45 (m, 2Н), 2.78-2.57 (m, 3Н), 2.26 (m, 1H), 1.74-1.53 (m, 2Н), 1.49 (m, 6Н).
Пример I-13. Синтез (1s,4s)-этил-1'-амино-6'-бром-4-метокси-1',3'-дигидроспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'-карбоксилата (7). Метод 1.
и t-SuLi, hexane, THF ц
(I -78°С then 0°C 1
4)Et " Li OEt
Стадия 1. Получение N-(5'-бром-4-метоксиспиро[циклогексан-1,2'-инден]-3'(1'H)-илиден)-2-метилпропан-2-сульфинамида (4).
К раствору 6'-бром-4-метоксиспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'(3'Н)-она (3) (923 мг, 2.99 ммоль) и 2-метилпропан-2-сульфинамида (1.450 г, 11.96 ммоль, 4 экв.) в безводном ТГФ (75 мл) добавляют Ti(OEt)4 (5.46 г, 4.96 мл, 23.92 ммоль, 8.0 экв.).
Результирующую смесь нагревают до кипения в течение ночи. ЖХ-МС показала приблизительно 45% конверсию. Спустя еще 8 ч не наблюдалось дальнейшего улучшения. К кипящей смеси добавляют 2-метилпропан-2-сульфинамид (0.725 г, 5.98 ммоль, 2 экв.) и Ti(OEt)4 (2.73 г, 2.5 мл, 11.96 ммоль, 4.0 экв.) и с последующим добавлением еще одной такой же порции 2-метилпропан-2-сульфинамида и Ti(OEt)4 спустя 14 ч. Реакционную смесь кипятят в течение еще 2 дней, в этот момент достигается 93% конверсия. Реакцию гасят рассолом (3 мл), после чего охлаждают до комнатной температуры. Смесь перемешивают в течение еще 30 мин, перед тем как фильтруют через короткий слой целита. Фильтровальную лепешку промывают c помощью ЭА и фильтрат концентрируют досуха. Остаток очищают c помощью хроматографии на силикагеле. Фракции с требуемым 2-метилпропан-2-сульфинамидом растворяют в ЭА (100 мл) и последовательно промывают насыщенным водным раствором NaHCO3 (45 мл), 1 М раствором NaOH (40 мл) и рассолом. Растворитель удаляют при пониженном давлении, после чего сушат над Na2SO4 и фильтруют, что дает 0.968 г целевого продукта 4 в виде твердого вещества светло-желтого цвета.
МС ESI +ve m/z 412 (М+Н)+.
Стадия 2. Получение N-(6'-бром-1'-(1-этоксивинил)-4-метокси-1',3'-дигидроспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'-ил)-2-метилпропан-2-сульфинамида (5).
К раствору этилвинилового эфир (1) (269 мг, 357 мкл, 3.73 ммоль, 5 экв.) в сухом ТГФ (10 мл) охлажденного до -78°С в атмосфере N2 по каплям добавляют 1.7 М t-BuLi в гептане (1.75 мл, 2.98 ммоль, 4 экв.) на протяжение 10 мин. Температуре конечного прозрачного желтого раствора дают нагреться до 0°С медленно в течение 30 мин. Путем удаления сухого льда и добавлением воды в смесь сухой лед-ацетон, наконец, охлаждающую баню заменяют на баню со льдом и водой. Цвет меняется от желтого до практически бесцветного, после перемешивания в течение приблизительно 5 мин при 0°С. Затем раствор литиевого реагента (2) снова охлаждают до -78°С и вводят его при помощи канюли в раствор исходного вещества 4 (307.5 мг, 0.746 ммоль) в сухом ТГФ (5 мл) при -78°С при положительном давлении. Результирующую смесь перемешивают при данной температуре в течение еще 30 мин. Реакцию гасят насыщенным водным раствором NH4Cl и экстрагируют эфиром и ЭА, объединенные органические фазы промывают водой и рассолом, сушат и фильтруют. Растворитель удаляют при пониженном давлении, что дает грязно-белую пену, которую очищают c помощью флэш-хроматографии на силикагеле элюируя смесью 9:1 ЭА в гексане (0-40%), что дает целевой продукт 5 и его диастереомеры в соотношении (321 мг, выход 89%).
МС ESI +ve m/z 484 (М+Н)+.
Стадия 3. Получение этил 6'-бром-1'-(1,1-диметилэтилсульфинамидо)-4-метокси-1',3'-дигидроспиро [циклогексан- 1,2'-инден] -1 '-карбоксилата (6).
К раствору №(6'-бром-1'-(1 -этоксивинил)-4-метокси-1 ',3'-дигидроспиро [циклогексан-1,2'-инден]-1'
ил)-2-метилпропан-2-сульфинамида (5) (200 мг, 0.48 ммоль) в ацетоне (15 мл) при комнатной температуре (23 °С) добавляют раствор KMnO4 (5.8 мл, полученный путем растворения 9.5 г KMnO4 в 100 мл Н2О). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Еще одну порцию раствора KMnO4 (2.2 мл) добавляют и перемешивают еще 12 ч. Реакцию гасят c помощью 5% раствора NaHSO3, перемешивая, до тех пор пока не образуется такой же как до смешивания прозрачный бесцветный раствор. Объединенные органические фазы экстрагируют c помощью ЭА 2 раза, промывают рассолом, сушат над Na2SO4, упаривают после фильтрации. Остаток очищают c помощью флэш-хроматографии на силикагеле, элюи-руя c помощью ЭА в гексане (0-60%), что дает требуемый аминоэфир (6) (62.8 мг, 31%).
МС ESI +ve m/z 486 (М+Н)+.
Стадия 4. Получение этил 1'-амино-6'-бром-4-метокси-1',3'-дигидроспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'-карбоксилата (7).
К раствору этил 6'-бром-1'-(1,1-диметилэтилсульфинамидо)-4-метокси-1',3'-
дигидроспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'-карбоксилата (6) (62.8 мг, 0.129 ммоль) в МеОН (5 мл) добавляют 4 М раствор HCl в диоксане (2 мл). Результирующую смесь перемешивают в течение 30 мин. Растворитель удаляют при пониженном давлении и остаток 7 используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
МС ESI +ve m/z 382 (М+Н)+.
Пример I-14. Синтез (^^)-этил 1'-амино-6'-бромметокси-1',3'-дигидроспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'-карбоксилата (7). Метод 2.
Стадия 1. №(5'-бром-4-метоксиспиро [циклогексан-1,2'-инден] -3'(1 'Н)-илиден)-2-
(триметилсилил)этансульфонамид (8).
К смеси 6'-бром-4-метоксиспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'(3'Н)-она (3) (0.9822 г, 3.18 ммоль, 1.0 экв.) и 2-(триметилсилил)этансульфонамида (SESNH2) (0.6338 г, 3.50 ммоль, 1.1 экв.) в ClCH2CH2Cl (10 мл), охлажденной до 0°С, последовательно добавляют Et3N (0.9 мл, 6.46 ммоль, 2.0 экв.) и TiCl4 (1.0 М в CH2Cl2, 3.4 мл, 3.4 ммоль, 1.1 экв.). Спустя 10 мин убирают баню со льдом. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч и затем нагревают при 110°С в течение 42 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, гасят водой и экстрагируют c помощью CH2Cl2. Объединенные органические фазы сушат (Na2SO4) и упаривают. Остаток очищают c помощью хроматографии на силикагеле, элюируя смесью гексан/этилацетат, что дает 1.3685 г (91%) Н-(5'-бром-4-метоксиспиро[циклогексан-1,2'-инден]-3'(1'Н)-илиден)-2-(триметилсилил)этансульфонамид (8) в виде твердого вещества.
ЖХ-МС: t удерж=2.31 мин в 3-минутной хроматографии, m/z 472, 474 (МН+).
1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 5 8.78 (br s, 1H), 7.67 (dd, J=8.2, 1.8 Гц, 1H), 7.29 (d, J=8.2 Гц, 1H), 3.39 (s, 3Н), 3.29-3.21 (m, 3Н), 2.98 (s, 2H), 2.16-2.12 (m, 2H), 1.80-1.76 (m, 2H), 1.62-1.57 (m, 2Н), 1.42-1.33 (m, 2H), 1.21-1.17 (m, 2H), 0.10 (s, 9H).
13С ЯМР (CDCl3, 100 МГц): 5 189.97, 151.30, 137.91, 133.35, 127.50, 121.43, 78.10, 55.80, 51.79, 51.39,
39.55, 33.97, 28.60, 9.98, -1.93.
Стадия 2. N-(6'-бром-1'-(1-этоксивинил)-4-метокси-1',3'-дигидроспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'-ил)-2-(триметилсилил)этансульфонамид (9).
К раствору этилвинилового эфира (7 мл, 73 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляют по каплям раствор 1.7 М t-BuLi в пентане (26 мл, 44 ммоль) при -78°С в атмосфере азота. Спустя 10 мин реакционную смесь охлаждают на бане со льдом и перемешивают в течение 45 мин. К раствору №(5'-бром-4-метоксиспиро[циклогексан-1,2'-инден]-3'(1 'Щ-илиден^^триметилсилил^тансульфонамида (2) (1.3508 г, 2.86 ммоль) в ТГФ (20 мл) с помощью канюли добавляют раствор этоксивиниллития, полученного, как описано выше, при -78°С в атмосфере азота. Спустя 2 ч ЖХ-МС показала исчезновение исходного вещества. Реакционную смесь гасят насыщенным раствором NaHCO3 (5 мл) и насыщенным рассолом (20 мл) и затем интенсивно перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь экстрагируют три раза c помощью EtOAc. Объединенные органические слои сушат над Na2SO4, фильтруют и упаривают. Сырой продукт 9 (1.7654 г) непосредственно используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
ЖХ-МС: t удерж=2.43 мин в 3-минутной хроматографии, m/z 544, 546, 480, 482 (MH+).
Стадия 3. Этил 6'-бром-4-метокси-1'-(2-(триметилсилил)этилсульфонамидо)-1',3'-
дигидроспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'-карбоксилат (10).
К раствору NaIO4 (5.9503 г, 27.82 ммоль) в воде (40 мл) добавляют гидрат RuCl3 (0.0526 г, 0.25 ммоль), а затем раствор сырого №(6'-бром-1'-(1-этоксивинил)-4-метокси-Г,3'-дигидроспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'-ил)-2-(триметилсилил)этансульфонамида (9) (1.0894 г), полученного, как описано выше, в EtOAc (60 мл). Результирующую смесь интенсивно перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин, и ЖХ-МС показала исчезновение исходного вещества. Органический слой отделяют и водный слой экстрагируют дважды c помощью EtOAc. Объединенные органические слои сушат над Na2SO4, фильтруют и упаривают. Остаток очищают c помощью хроматографии на силикагеле, элюируя смесью гексан/этилацетат, что дает этил 6'-бром-4-метокси-1'-(2-(триметилсилил)этилсульфонамидо)-1',3'-дигидроспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'-карбоксилат (10) (0.5329 г, 50% на 2 стадиях).
ЖХ-МС: t удерж=2.27 мин в 3-минутной хроматографии, m/z 568, 570 (MNa+), 333, 335.
1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 5 7.90 (s, 1H), 7.41 (d, J=7.9 Гц, 1H), 7.12 (d, J=8.2 Гц, 1H), 4.41-4.25 (m, 2H), 3.32 (s, 3Н), 3.08-3.02 (m, 2H), 2.80 (d, J=15.8 Гц, 1H), 2.16-2.04 (m, 3H), 1.91-1.87 (m, 2H), 1.80-1.72 (m, 1H), 1.40-1.22 (m, 7H), 0.95-0.88 (m, 1H), 0.80-0.72 (m, 1H), 0.65-0.57 (m, 1H), -0.17 (s, 9H).
13C ЯМР (100 МГц, CDCl3): 5 170.13, 142.21, 140.91, 132.97, 132.25, 126.52, 119.45, 78.49, 75.10, 61.87, 55.79, 53.06, 50.92, 38.15, 28.64, 28.38, 28.33, 27.82, 14.18, 9.98, -2.28.
Стадия 4. Этил 1'-амино-6'-бром-4-метокси-1',3'-дигидроспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'-карбоксилат (7).
Смесь этил 6'-бром-4-метокси-1'-(2-(триметилсилил)этилсульфонамидо)-1',3'-
дигидроспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'-карбоксилата (10) (0.2229 г, 0.41 ммоль) и CsF (0.7893 г, 5.20 ммоль) в ДМФА (2 мл) нагревают при 110°С в течение 24 ч. Смесь разбавляют c помощью МеОН и концентрируют в вакууме. Остаток экстрагируют c помощью Et2O, фильтруют через Целит(r) 545 и упаривают. Сырой продукт очищают c помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ (SunFire(tm) Prep С18 OBD(tm) 5 мкм 19x50 мм колонка, 10%ч> -90% МеОН/Н2О, 0.1% CF3COOH более 8 мин и затем 90% МеОН/Н2О, 0.1% CF3COOH более 2 мин, скорость потока 20 мл/мин), что дает этил 1'-амино-6'-бром-4-метокси-1',3'-дигидроспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'-карбоксилат (6) (165.8 мг, 82%) в виде трифторацетата.
ЖХ-МС: t удерж=1.17 мин в 3-минутной хроматографии, m/z 382, 384 (MH+), 365, 367, 333, 335.
1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 7.47-7.45 (m, 2H), 7.22 (d, J=8.8 Гц, 1H), 4.18 (q, J=7.1 Гц, 2Н), 3.27 (s, 3Н), 3.14-3.07 (m, 2H), 2.96 (d, J=16.4 Гц, 1H), 2.00-1.97 (m, 2H), 1.55-1.52 (m, 2Н), 1.46-1.21 (m, 4H), 1.14 (t, J=7.1 Гц, 3Н).
13С ЯМР (100 МГц, CD3OD): 5 169.72, 143.43, 140.85, 134.40, 128.80, 128.11, 121.64, 79.44, 75.09, 64.34, 56.10, 52.49,40.03, 31.05, 29.50, 29.44, 28.87, 14.24.
Пример I-15. Хиральный синтез (1г,1^^)-этил 1'-амино-6'-бром-4-метокси-1',3'-дигидроспиро [циклогексан-1,2'-инден] -1 '-карбоксилата (14).
Методика получения соединения 11.
Соединение, указанное в названии, синтезируют в соответствии с методом, описанным в примере 113, стадия 1, соединение 11 аналогично получается исходя из соединения 3 и (Е^-трет-бутилсульфинамида.
Методика получения соединения 12.
К раствору соединения этоксиэтена (7.25 г, 0.101 моль) в безводном ТГФ (100 мл) при -78°С в атмосфере N2 добавляют по каплям t-BuLi (63 мл, 0.10 моль, 1.6 М в гексане) и перемешивают в течение 20 мин. Результирующую смесь затем перемешивают при 0°С в течение еще 45 мин. К раствору, полученному ранее, при -78°С добавляют по каплям соединение 11 (8.24 г, 0.02 моль) в безводном ТГФ (300 мл) и перемешивают в течение 2.5 ч. Реакцию гасят c помощью насыщенного раствора NH4Cl (50 мл) и экст
рагируют c помощью этилацетата (3x50 мл). Органическую фазу концентрируют, что дает остаток, который очищают c помощью колонки на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат=10/1) и затем очищают c помощью препаративной ВЭЖХ (основная), что дает соединение 12 (5.2 г, 65%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=1.351 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=484.1, 486.1 [М+Щ+. СФХ: t удерж=3.76 мин в 15-минутной хроматографии, ее=100%.
1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 5 7.82 (s, 1Н), 7.37-7.39 (d, J=8.0 Гц, 1H), 7.07-7.09 (d, J=8.0 Гц, 1Н), 4.33 (s, 1H), 4.31-4.32 (d, J=2.8 Гц, 1H), 4.22-4.23 (d, J=2.8 Гц, 1H), 3.80-3.87 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.04-3.09 (m, 1Н), 2.96-2.99 (d, J=15.6 Гц, 1H), 2.56-2.60 (d, J=15.6 Гц, 1Н), 2.04 (s, 1H), 1.86-1.94 (m, 2Н), 1.73-1.81 (m, 2Н), 1.34-1.37 (t, J=7.0 Гц, 3Н), 1.27-1.16 (m, 3Н), 1.00 (s, 9H).
Методика получения соединения 13.
Соединение 12 (5.0 г, 10.33 ммоль) растворяют в смеси CH2Cl2/МеОН=5:1 (100 мл) и добавляют пиридин (20 мл), смесь охлаждают до -78°С и барботируют озон через смесь в течение 20 мин, смесь меняется от бесцветной до синей, ТСХ показала, что реакция завершилась. Смесь продувают N2 и обрабатывают c помощью Me2S при -78°С, затем дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение 3 ч. Растворитель удаляют в вакууме, остаток очищают c помощью препаративной ТСХ (петро-лейный эфир/этилацетат=3/1), что дает соединение 13 (4.5 г, 90%) в виде твердого вещества белого цвета, и одну порцию сырого продукта затем очищают c помощью препаративной ВЭЖХ (основная), что дает соединение 3 (43.30 мг) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: t удерж = 1.316 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=486.1, 488.1 [М+Н]+.СФХ: t удерж=4.37 мин в 15-минутной хроматографии, ее=100%.
1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 7.77-7.78 (d, J=1.6 Гц, 1H), 7.48-7.51 (dd, J=2.0, 8.0 Гц, 1H), 7.23-7.25 (d, J=8.0 Гц, 1H), 4.24-4.39 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.07-3.14 (d, J=27.2 Гц, 2Н), 2.72-2.76 (d, J=15.6 Гц, 1H), 2.11-2.14 (m, 1H), 1.94-2.00 (m, 2Н), 1.78-1.86 (m, 1H), 1.25-1.44 (m, 6Н), 1.17 (s, 9Н), 0.98-1.09 (m, 1Н).
Методика получения соединения 14.
К раствору соединения 13 (4.5 г, 9.26 ммоль) в МеОН (25 мл) добавляют 4 М раствор HCl в диокса-не (10 мл). Результирующую смесь перемешивают в течение 30 мин. ЖХ-МС показала, что не осталось исходного вещества, чистота продукт составила приблизительно 70%. Растворитель удаляют при пониженном давлении, что дает сырой продукт 14 (3.0 г, 85%) в виде бесцветного масла; остаток используют на следующей стадии без дополнительной очистки, и одну порцию сырого продукта затем очищают c помощью препаративной ВЭЖХ (основная), что дает 14 (39.70 мг) в виде бесцветного масла.
ЖХ-МС: t удерж=0.894 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=404.1, 406.1 [M+Na]+. СФХ: t удерж=6.25 мин в 15-минутной хроматографии, ее=100%.
1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 7.48 (d, J=2.0 Гц, 1H), 7.37-7.40 (dd, J=2.0, 8.0 Гц, 1H), 7.16-7.18 (d, J=8.0 Гц, 1Н), 4.12-4.19 (m, 1Н), 3.37 (s, 3Н), 3.14-3.22 (m, 1Н), 2.92-3.03 (q, J=15.6 Гц, 14.0 Гц, 2Н), 2.022.06 (m, 2Н), 1.58-1.66 (m, 1Н), 1.30-1.51 (m, 5Н), 1.20-1.23 (t, J=7.2 Гц, 3Н).
Пример I-16. Хиральный синтез (1г,1'Е,4Е)-этил 1'-амино-6'-бром-4-метокси-1',3'-дигидроспиро [циклогексан-1,2'-инден] -1 '-карбоксилата (18)
Соединение, указанное в названии, синтезируют, как описано в примере I-15.
ЖХ-МС: t удерж=0.894 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=404.1, 406.1 [M+Na]+. СФХ: t удерж=6.25 мин в 15-минутной хроматографии, ее=100%.
1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 7.48 (d, J=2.0 Гц, 1H), 7.37-7.40 (dd, J=2.0, 8.0 Гц, 1H), 7.16-7.18 (d, J=8.0 Гц, 1H), 4.12-4.19 (m, 1H), 3.37 (s, 3Н), 3.14-3.22 (m, 1Н), 2.92-3.03 (q, J=15.6 Гц, 14.0 Гц, 2Н), 2.022.06 (m, 2Н), 1.58-1.66 (m, 1H), 1.30-1.51 (m, 5Н), 1.20-1.23 (t, J=7.2 Гц, 3Н).
Стадия 1. Получение (S)-2-((5'-бром-4-метоксиспиро[циклогексан-1,2'-инден]-3'(1'H)-илиден)амино)-2-фенилэтанола.
Смесь цис-6'-бром-4-метоксиспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'(3'Н)-она (2.0105 г, 6.50 ммоль), (S)-(+)-2-фенилглицинола (0.9290 г, 6.77 ммоль), и моногидрата n-TsOH (0.0640 г, 0.34 ммоль) в толуоле кипятят с насадкой Дина-Старка в течение 2 ч и ЖХ-МС обнаружила 70% конверсию исходного вещества. После удаления растворителя при пониженном давлении, сырой продукт непосредственно используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
ЖХ-МС: t удерж=1.27 мин в 3-минутной хроматографии, m/z 428, 430 (MH+).
Стадия 2. Получение 6'-бром-1'-(((S)-2-гидрокси-1-фенилэтил)амино)-4-метокси-1',3'-дигидроспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'-карбонитрила.
Раствор (S)-2-((5'-бром-4-метоксиспиро[циклогексан-1,2'-инден]-3'(1'Н)-илиден)амино)-2-фенилэтанола, полученного, как описано выше, в сухом CH2Cl2 (8 мл) охлаждают ледяной водой, и затем добавляют TMSCN (1.8 мл, 13.5 ммоль) и сухой МеОН (3.6 мл). Охлаждающую баню удаляют и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч. После удаления растворителя при пониженном давлении сырой продукт непосредственно используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
ЖХ-МС: t удерж=2.02 мин в 3-минутной хроматографии, m/z 455, 457 (MH+).
Стадия 3. Получение метил 6'-бром-1'-((^)-2-гидрокси-1-фенилэтил)шино)-4-метокси-Г,3'-дигидроспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'-карбоксилата.
6'-Бром-Г-((^)-2-гидрокси-1 -фенилэтил)амино)-4-метокси-1 ',3'-дигидроспиро [циклогексан-1'-инден]-1'-карбонитрил, полученный, как описано выше, растворяют в 40 мл насыщенного метанольного HCl. Результирующую смесь нагревают при 100°С в течение 18 ч. Метанол упаривают и остаток разбавляют c помощью этилацетата. Органический слой промывают c помощью насыщенного раствором Na-HCO3, водой и рассолом соответственно и сушат над Na2SO4. После удаления растворителя остаток очищают c помощью хроматографии на силикагеле, элюируя смесью гексан/этилацетат, что дает 0.2166 г (7%) аминоэфиры в виде смесь диастереомеров, и 1.5226 г (75%) восстановленного цис-6'-бром-метоксиспиро [циклогексан-1,2'-инден]-1'(3 Т-[)-он.
Аминоэфир затем очищают c помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ (SunFire(tm) Prep C18 OBD(tm) 5 мкм 19x50 мм колонка, 10%-> 90°/о МеОН/Н2О, 0.1% CF3COOH более 8 мин и затем 90% MeOH/H2O, 0.1% CF3COOH более 2 мин, скорость потока 20 мл/мин), что дает метил 6'-бром-Г-((^)-2-гидрокси-1-фенилэтил)амино)-4-метокси-1',3'-дигидроспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'-карбоксилат в виде трифтор-
ацетата.
ЖХ-МС: t удерж = 1.96 мин в 3-минутной хроматографии, t удерж=9.49 (основной), 9.99 (минорный) мин в 16-минутной хроматографии в соотношениии (93:7), m/z 488, 490 (МН+).
1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 7.21-6.95 (m, 8Н), 4.17 (dd, J=10, 4 Гц, 1Н), 3.94 (s, 3Н), 3.65 (dd, J=11, 4 Гц, 1H), 3.45 (t, J=10 Гц, 1H), 3.34 (s, 3Н), 3.18-3.01 (m, 3Н), 2.29-2.15 (m, 2Н), 1.93-1.85 (m, 2Н), 1.391.27 (m, 3Н), 0.99-0.93 (m, 1H).
Стадия 4. Метил 1'-амино-6'-бром-4-метокси-1',3'-дигидроспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'-карбоксилат.
К раствору метил 6'-бром-1'-(((S)-2-гидрокси-1-фенилэтил)амино)-4-метокси-1',3'-дигидроспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'-карбоксилата (0.0180 г, 0.03 ммоль) в CH2Cl2 (3 мл) и МеОН (1.5 мл) добавляют Pb(OAc)4 (0.0500 г, 0.11 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивают в течение 2 ч. После того как растворители упаривают при пониженном давлении, остаток очищают c помощью обращенно
фазовой ВЭЖХ (SunFire(tm) Prep C18 OBD(tm) 5 мкм 19x50 мм колонка, 10%-90% МеОН/Н2О, 0.1% CF3COOH более 8 мин и затем 90% МеОН/Н2О, 0.1% CF3COOH более 2 мин, скорость потока 20 мл/мин), что дает 0.0136 г (94%) метил 1'-амино-6'-бром-4-метокси-1',3'-дигидроспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'-карбоксилата в виде трифторацетата.
ЖХ-МС: t удерж=1.11 мин в 3-минутной хроматографии, m/z 368, 370, 351, 353, 319, 321 (МН+);
1H ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 7.57-7.54 (m, 2H), 7.31 (d, J=8 Гц, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.35 (s, 3Н), 3.253.15 (m, 2Н), 3.04 (d, J=16 Гц, 1H), 2.09-2.06 (m, 2Н), 1.61-1.29 (m, 6Н).
13С ЯМР (100 МГц, CD3OD): 5 170.36, 143.46, 140.64, 134.50, 128.89, 128.09, 121.70, 79.44, 75.22, 56.11, 54.06, 52.58, 39.97, 31.11, 29.52,29.44, 28.88.
Пример 366. Синтез соединения 429.
Стадия 1. Получение изотиоцианида 2.
Сырое соединение 1 (0.13 ммоль) добавляют к раствору NaHCO3 (714 мг, 8.5 ммоль) в Н2О (10 мл) и DCM (1 мл), который охлаждают при 0°С, к полученной перемешиваемой смеси добавляют тиофосген (12 мкл, 18.4 мг, 0.16 ммоль) и перемешивают в течение 30 ч при температуре, измеренной в °С, затем еще одну порцию тиофосгена (8 мкл, 0.11 ммоль). Реакцию разбавляют c помощью DCM, и отделенный органический слой промывают насыщенным рассолом и сушат над безводным Na2SO4, фильтруют и концентрируют до остатка целевого продукта (^^)-этил-6'-бром-1'-изотиоцианат-4-метокси-1,3'-дигидроспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'-карбоксилата (2) в виде масла.
Стадия 2. Получение тиогидантоина 3.
К раствору (^^)-этил 6'-бром-1'-изотиоцианат-4-метокси-1',3'-дигидроспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'-карбоксилата (2), полученного на предыдущей стадии, в ТГФ (3 мл) добавляют трет-бутиламин (0.2 мл) и перемешивают в течение 12 ч. Реакцию разбавляют c помощью ЭА промывают 1 М раствором HCl, рассолом, сушат над безводным Na2SO4, фильтруют и концентрируют. Остаток растворяют в толуоле (3 мл) и кипятят 2.5 ч. Реакционную смесь концентрируют досуха. Остаток используют на следующей стадии без дополнительной очистки. Растворитель удаляют при пониженном давлении и остаток растворяют в DCM (2 мл) и гексане (2 мл) и упаривают, что дает 209 мг (^^)-этил-6-бром-1'-изотиоцианато-4-метокси-1',3'-дигидроспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'-карбоксилата (3) в виде белой пены. Данный продукт используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
МС ESI +ve m/z 451 (М+Н)+.
Стадия 3. Получение ацилгуанидин 4.
К раствору вышеуказанного сырого продукта в 7 М растворе NH3 в МеОН (8 мл) добавляют раствор t-BuO2H (5 М в нонан, 1 мл). Результирующую смесь перемешивают в течение ночи перед тем, как разбавляют c помощью ЭА, затем последовательно промывают 5% раствором NaHSO3, рассолом, сушат над Na2SO4. Растворитель удаляют при пониженном давлении, остаток очищают c помощью препаративной ВЭЖХ, что дает целевой продукт 2.51 мг в виде трифторацетата.
МС ESI +ve m/z 434 (М+Н)+; t удерж=1.60 мин.
1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 7.51 (dd. J=8.4, 2.0, 1H), 7.41 (d, J=2.0 Гц, 1H), 7.28 (d, J=8.0 Гц, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.18 (m, 1H), 3.12 (d, J=15.6 Гц, 1H), 3.05 (d, J=15.6 Гц, 1H), 2.08 (m, 1H), 2.00 (m, 1H), 1.68 (s, 9H), 1.48-1.27 (m, 5H).
Соединение, указанное в названии, получают по методу, описанному в примере 27.
Пример 367. Синтез соединения 430.
Смесь (1 s,4s)-^ETM 6'-бром-1'-изотиоцианат-4-метокси-1 ',3'-дигидроспиро [циклогексан-1,2'-инден] -1'-карбоксилата (110 мг, 0.26 ммоль) и оксетан-3-амина (80 мг, 1.09 ммоль) перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч и концентрируют досуха, что дает целевой продукт.
МС ESI +ve m/z 451 (М+Н)+.
Стадия 2.
К раствору вышеуказанного сырого продукта (35 мг, 0.078 ммоль) в 7 М растворе NH3 в МеОН (3 мл) добавляют раствор t-BuO2H (5 М в нонане, 0.6 мл). Результирующую смесь перемешивают в течение ночи, перед тем как разбавляют c помощью ЭА, затем последовательно промывают 5% раствором Na-HSO3, и рассолом, сушат над Na2SO4. Растворитель удаляют при пониженном давлении, остаток очищают c помощью препаративной ВЭЖХ, 6.3 мг, что дает целевой продукта в виде трифторацетата.
МС ESI +ve m/z 434 (М+П)+; t удерж=1.24 мин.
1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 7.53 (d, J=8.0 Гц, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.31 (d, J=8.0 Гц, 1H), 5.26 (m, 1H), 5.14 (m, 2Н), 4.86 (m, 2Н), 3.34 (s, 3Н), 3.17 (d, J=16.0 Гц, 1H), 3.16 (m, 1H), 3.08 (d, J=16.0 Гц, 1Н), 2.08 (m, 1H), 2.01 (m, 1H), 1.92 (m, 1Н), 1.69 (s, 9Н), 1.52 (dd, J=13.6, 3.6 Гц, 1H), 1.47-1.41 (m, 2Н), 1.36-1.28
(m, 2Н).
Общая методика получения соединения 2.
К соединению 1 (200 мг, 0.523 ммоль) добавляют CH2Cl2 (10 мл), Н2О (10 мл) и NaHCO3 (439 мг, 5.23 ммоль). К полученной перемешиваемой смеси добавляют тиофосген (144 мг, 1.26 ммоль.). Смесь перемешивают в течение 50 мин, ЖХ-МС показала, что не осталось исходного вещества. После чего экстрагируют c помощью CH2Cl2 (3x10 мл), промывают рассолом (2x10 мл), сушат и растворитель удаляют при пониженном давлении, что дает сырое соединение 2 (200 мг, 90%) в виде масла желтого цвета, которое используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
Общая методика получения соединения 3.
К раствору соединения 2 (50 мг, 0.118 ммоль) в ТГФ (5 мл) добавляют соединение 2А (24 мг, 0.236 ммоль). Смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, ЖХ-МС показала завершение реакции. Реакциию разбавляют c помощью EtOAc (20 мл) и промывают 1 М раствором HCl (2x5 мл), чтобы удалить избыток амина, а затем промывают насыщенным водным раствором NaHCO3 (2x10 мл) и рассолом (2x10 мл). Растворитель удаляют после сушки над Na2SO4, что дает сырое соединение 3 (50 мг, 88%) в виде масла желтого цвета. Остаток используют на следующей стадии без дополнительной очист-
Методика получения соединения 432.
К раствору соединения 3 (50 мг, 0.104 ммоль) в МеОН (5 мл) и NH4OH (1 мл) добавляют раствор t-BuO2H (289 мг, 2.09 ммоль, 65% в воде). Смесь перемешивают в течение ночи и упаривают, чтобы удалить растворитель. Остаток очищают c помощью препаративной ВЭЖХ (основная), что дает соединение 432 (7.0 мг, 15%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=0.962 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) МС (ESI) m/z=462.1, 464.1
[М+Н]+.
1H ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 7.41-7.43 (dd, J=1.6, 8.0 Гц, 1H), 7.23-7.25 (d, J=8.0 Гц, 1H), 7.13 (s, 1H), 3.99-4.08 (m, 3H), 3.43-3.49 (t, J=7.6 Гц, 2Н), 3.36 (s, 3Н), 3.14-3.17 (m, 1H), 3.00-3.08 (m, 2Н), 2.382.58 (m, 2Н), 1.89-2.05 (m, 3Н), 1.56-1.63 (m, 3Н), 1.29-1.43 (m, 4Н).
Пример 370. Синтез соединения 433.
Методика получения соединения 4.
К раствору соединения 2 (50 мг, 0.118 ммоль) в ТГФ (5 мл) добавляют соединение 2В (31 мг, 0.236 ммоль) и Et3N (24 мг, 0.236 ммоль). Смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, ЖХ-МС показала наличие только интермедиата, добавляют EtONa (16 мг, 0.236 ммоль), смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, ЖХ-МС показала, что реакция завершилась, реакцию разбавляют c помощью EtOAc (20 мл) и промывают 1 М раствором HCl (2x 5 мл), чтобы удалить избыток амина, а затем промывают насыщенным водным NaHCO3 (2x10 мл) и рассолом (2x10 мл). Растворитель удаляют после сушки над Na2SO4, что дает сырое соединение 4 (50 мг, 97%) в виде масла желтого цвета. Остаток используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
2. Методика получения соединения 433.
К раствору соединения 4 (50 мг, 0.114 ммоль) в МеОН (5 мл) и NH4OH (1 мл) добавляют раствор t-BuO2H (317 мг, 2.28 ммоль, 65% в воде). Смесь перемешивают в течение ночи и упаривают, чтобы удалить растворитель. Остаток очищают c помощью препаративной ВЭЖХ (основная), что дает соединение 433 (10.0 мг, 22%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=0.971 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=421.1, 423.1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 7.40-7.42 (dd, J=1.6, 8.0 Гц, 1H), 7.23-7.25 (d, J=8.0 Гц, 1H), 7.10 (d, J=1.6 Гц, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.11-3.20 (m, 1H), 2.98-3.09 (m, 2Н), 2.87-2.91 (d, J=16.0 Гц, 6Н), 1.92-2.06 (m, 3Н), 1.64-1.71 (m, 1Н), 1.28-1.42 (m, 4Н).
Пример 371. Синтез соединения 434.
Соединение, указанное в названии, в виде твердого вещества белого цвета синтезируют, как описано в примере 369, исходя из соединения 2 и 1-метилпиперидин-4-амина.
ЖХ-МС: t удерж=0.717 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=475.2, 477.2 [М+Н]+.
1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 7.40-7.42 (dd, J=2.0, 8.0 Гц, 1Н), 7.22-7.24 (d, J=8.0 Гц, 1H), 7.10 (s, 1H), 3.87 (m, 1H), 3.35 (s, 3Н), 3.14 (m, 1Н), 3.02-3.04 (d, J=8.0 Гц, 2Н), 2.96-2.98 (m, 2Н), 2.43-2.61 (m, 2Н), 2.29 (s, 3Н), 1.89-2.16 (m, 6Н), 1.56-1.70 (m, 3Н), 1.26-1.42 (m, 3Н).
Стадия 1.
К хлорсульфонил изоцианату (1.6 мл, 2.60 г, 18.38 ммоль) в толуоле (8 мл) по каплям добавляют муравьиную кислоту (0.69 мл, 846 мг, 18.38 ммоль). Смесь перемешивают в течение 10 мин при комнатной температуре и концентрируют досуха, что дает сульфамоил хлорид, который используют без очистки.
К раствору спирта (226 мг, 0.69 ммоль) в ^^диметилацетамиде (3 мл) при 0°С в атмосфере N2 атмосфере добавляют сульфамоил хлорид (241 мг, 2.08 ммоль, 3 экв.). Результирующую смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию разбавляют c помощью ЭА и последовательно промывают Н2О и рассолом, сушат над Na2SO4, фильтруют и упаривают при пониженном давлении, что дает сырой продукт, который используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 2.
К вышеупомянутому раствору сырого продукта в сухом DCM (10 мл) в атмосфере N2 атмосфере добавляют MgO (64 мг, 1.59 ммоль, 2.3 экв.), Rh2(OAc)4 (11 мг, 3.6 ммол.%) и PhI(OAc)2 (244 мг, 0.76 ммоль, 1.1 экв.). Результирующую смесь перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре, затем фильтруют через короткий слой MgSO4 и промывают DCM. Фильтрат упаривают и остаток очищают на колонке с силикагелем и элюируют c помощью ЭА/гексан (0-60%), что дает 168 мг целевого продукта в виде твердого вещества белого цвета.
Стадия 3.
К вышеупомянутому раствору продукта (138 мг, 0.34 ммоль) в DCM (8 мл) при комнатной температуре добавляют аллилиодид (0.4 мл), Bu4NCl (16 мг, 0.058 ммоль) и 40% NaOH (3 мл). Реакционную смесь экстрагируют c помощью DCM после перемешивания в течение ночи. Органическую фазу последовательно промывают c помощью Н2О, рассолом, сушат над безводным Na2SO4, фильтруют и концентрируют досуха, что дает целевой продукт.
Стадия 4.
К раствору трет-бутил гидрокси(метил)карбамата (600 мг, 4.08 ммоль, полученного в соответствии с методикой, описанной в Org. Lett 2007, 9, 4009, в безводном ДМФА (2.5 мл) при комнатной температуре в атмосфере N2 атмосфере добавляют NaH (60%, 163 мг, 4.08 ммоль). Смесь перемешивают в течение 15 мин, затем добавляют раствор вышеупомянутого сырого продукта в безводном ДМФА (1.5 мл). Результирующую смесь перемешивают 16 ч. Реакцию гасят насыщенным водным раствором NH4Cl и экстрагируют c помощью ЭА, отделенный органический слой промывают последовательно c помощью H2O, рассолом, сушат над безводным Na2SO4, фильтруют и концентрируют досуха. Остаток используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
МС ESI +ve m/z 509 (М+Н)+.
Стадия 5.
Раствор вышеупомянутого продукта и RhCl3 nH2O в EtOH (5 мл) кипятят в течение 3 ч и концентрируют. Остаток растворяют в 20% растворе TFA в DCM и перемешивают в течение 30 мин. Реакцию концентрируют и очищают c помощью препаративной ВЭЖХ, что дает требуемый продукт в виде триф-торацетата. Его растворяют в DCM и промывают водным раствором NaHCO3 и рассолом, сушат над безводным Na2SO4, фильтруют и концентрируют досуха, что дает 4.5 мг требуемого продукта в виде сво
бодного амина.
МС ESI +ve m/z 369 (М+Н)+. Стадия 6.
К вышеупомянутому раствору продукта (4.5 мг, 0.012 ммоль) в EtOH (3 мл) добавляют раствор бромистого циана (0.2 М в ТГФ, 0.2 мл, 0.04 ммоль). Результирующую смесь перемешивают в течение ночи. Растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток очищают c помощью препаративной ВЭЖХ, что дает требуемый продукт в виде трифторацетата.
МС ESI +ve m/z 394 (М+Н)+; t удерж=1.31 мин.
1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 7.52 (d, J=1.6 Гц, 1H), 7.47 (dd, J=7.6, J=1.6 Гц, 1H), 7.22 (d, J=7.6 Гц, 1H), 4.56 (d, J=12.4 Гц, 1H), 4.09 (d, J=12.4 Гц, III), 3.43 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 3.17 (m, 1H), 3.06 (d, J=16.4 Гц, 1H), 2.85 (d, J=16.4 Гц, 1H), 2.04 (m, 2H), 1.70 (dd, J=13.6, 2.8 Гц, 1H), 1.61 (td, J=13.6, 4.0 Гц, 1H), 1.51-1.29 (m, 4H).
Пример 373. Синтез соединения 436.
Стадия 1.
К раствору (1s,4s)-6'-бром-4-метоксиспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'(3'Н)-она (353 мг, 1.14 ммоль) в безводном ТГФ (8 мл) при -78°С по каплям добавляют раствор винилмагний бромида в ТГФ (1 М, 5.7 мл, 5.7 ммоль). Температуре реакции позволяют нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение еще 1 ч. Реакцию охлаждают до 0°С и гасят c помощью насыщенного водного раствора NH4Cl и экстрагируют c помощью этилового эфира (2x20 мл). Объединенные органические фазы промывают Н2О, рассолом, сушат над Na2SO4 и фильтруют. Фильтрат концентрируют и остаток очищают c помощью флэш-хроматографии на силикагеле, что дает 320 мг (1г,4г)-6'-бром-4-метокси-1'-винил-1',3'-дигидроспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'-ола.
МС ESI +ve m/z 319 (M+H-H2O)+.
Стадия 2.
Смесь (1г,4г)-6'-бром-4-метокси-1'-винил-1',3'-дигидроспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'-ола (162 мг, 0.48 ммоль) и тиомочевины (55 мг, 0.72 ммоль) в НОАс (3 мл) и 1 М растворе HCl (1.2 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 20 мин затем 40°С в течение 12 ч. Растворители удаляют при пониженном давлении, что дает 252 мг смеси гидрохлорида 2-((1г,4г)-5'-бром-4-метоксиспиро[циклогексан-1,2'-инден]-3'(1'Н)-илиден)этил карбамимидотионата и тиомочевины. Которую используют в следующей стадии без очистки.
МС ESI +ve m/z 395 (М+Н)+.
Стадия 3.
Вышеупомянутую смесь гидрохлорида 2-((1г,4г)-5'-бром-4-метоксиспиро[циклогексан-1,2'-инден]-3'(1Т-[)-илиден)этил карбамимидотионата и тиомочевины (98 мг, 0.187 ммоль) растворяют в TFA (1.5 мл) содержащую MeSO3H (0.15 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток растворяют в этилацетате и промывают насыщенным раствором NaHCO3. Отделенную водную фазу еще раз экстрагируют с помощью этилацетата, и объединенные органические фазы промывают рассолом, сушат над Na2SO4 и фильтруют. Фильтрат концентрируют и остаток очищают c помощью препаративной ВЭЖХ, что дает 69 мг целевого продукта в виде трифтор-ацетата.
МС ESI +ve m/z 395 (М+Н)+; t удерж=1.25 мин.
1H ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 7.50-7.46 (m, 2H), 7.25 (d, J=7.2 Гц, 1H), 3.39-3.18 (m, 3Н), 3.36 (s, 3Н), 3.03 (d, J=16.4 Гц, 1H), 2.96 (d, J=16.4 Гц, 1H), 2.48 (m, 1H), 2.34 (m, 1Н), 2.07 (m, 2H), 1.65-1.51 (m, 4H), 1.43-1.32 (m, 2H).
Смесь соединения 436 (15.9 мг, 0.03 ммоль), 3-цианофенилбороновой кислоты (20 мг, 0.14 ммоль), Cs2CO3 (60 мг, 0.18 ммоль) и каталитического количества PdCl2(PPh3)2 в 1,4-диоксане (3 мл) и H2O (0.2 мл) нагревают при 110°С в микроволновой печи в течение 15 мин и 130°С в микроволновой печи в течение еще 10 мин. Добавляют 10 мл воды и экстрагируют c помощью ЭА, отделенный органический слой промывают рассолом, сушат над Na2SO4 и фильтруют. Фильтрат концентрируют и остаток очищают c помощью препаративной ВЭЖХ, что дает целевой продукт.
МС ESI +ve m/z 418 (M+H)+; t удерж=1.37 мин.
1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 8.00 (s, 1H), 7.94 (d, J=8.4 Гц, 1H), 7.10 (d, J=8.4 Гц, 1H), 7.67-7.58 (m, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.46 (d, J=8.0 Гц, 1H), 3.38 (s, 3Н), 3.36 (m, 1H), 3.23 (m, 2Н), 2.5-2.44 (m, 2Н), 2.10 (m, 2Н), 2.07 (m, 2Н), 1.66-1.56 (m, 4Н), 1.45-1.39 (m, 2H).
Пример 375. Синтез соединения 438.
Смесь соединения 436 (41 мг, 0.08 ммоль), Cs2CO3 (72 мг, 0.22 ммоль) и каталитического количества PdCl2(PPh3)2 в толуоле (3 мл) дегазируют и продувают N2 3 раза, затем добавляют трибу-тил(циклопропилэтинил)станнан (43 мг, 0.12 ммоль). Результирующую смесь нагревают при 130°С в микроволновой печи в течение 10 мин. Реакцию разбавляют c помощью ЭА, последовательно промывают водным раствором CsF, и рассолом, сушат над Na2SO4 и фильтруют. Фильтрат концентрируют и остаток очищают c помощью препаративной ВЭЖХ, что дает целевой продукт.
МС ESI +ve m/z 381 (М+Н)+; t удерж=1.47 мин.
1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 7.32 (d, J=8.4 Гц, 1H), 7.30-7.24 (m, 2H), 3.36 (s, 3Н), 3.35-3.18 (m, 3Н), 3.05 (d, J=16.4 Гц, 1H), 2.98 (d, J=16.4 Гц, 1H), 2.46 (m, 1H), 2.33 (m, 1H), 2.07 (m, 2H), 1.65-1.34 (m, 7H),
0.88 (m, 2H), 0.71 (m, 2H).
Пример 376. Синтез соединения 439.
Соединение, указанное в названии, синтезируют, как описано в примере 373, исходя из соединения
ЖХ-МС: t удерж=0.772 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=397, 399 [М+Н]+. 1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 7.53 (d, J=2.0 Гц, 1Н), 7.42 (dd, J=2.0, 8.4 Гц, 1H), 6.83 (d, J=8.4 Гц, 1H), 3.27-3.37 (m, 6Н), 2.49-2.60 (m, 2Н), 2.00-2.10 (m, 2Н), 1.40-1.47 (m, 1H), 1.52-1.69 (m, 5Н).
Из раствора, содержащего соединение 1А (19 мг, 0.126 ммоль) и соединение 1 (50 мг, 0.126 ммоль) в 1,4-диоксане (3.2 мл) и водный раствор Cs2CO3 (2 M, 1.5 мл), удаляют кислород путем барботирования потока азота через реакционную смесь в течение 5 мин. Затем добавляют PdCl2(PPh3)2 (5 мг, 0.006 ммоль). Реакционный сосуд герметизируют и помещают в СЕМ микроволновой реактор и облучают при 120°С в течение 35 мин. ТСХ показала, что реакция завершилась. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и остаток очищают c помощью препаративной ТСХ (гексан:EtOAc=5:1) и препаративной ВЭЖХ, что дает продукт соединение 440 (1.0 мг, 2%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=0.965 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=420 [М+Н]+.
1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 5 7.69 (m, 2Н), 7.52 (d, J=7.6 Гц, 1Н), 7.45 (m, 1H), 7.35 (d, J=7.6 Гц, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.86 (d, J=8.4 Гц, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.10-3.20 (m, 2H), 2.98-3.10 (m, 1H), 1.94-2.03 (m, 4H), 1.591.77 (m, 5H), 1.18 (m, 1H).
Пример 378. Синтез соединения 441.
441
Соединение, указанное в названии, синтезируют, как описано в примере 373, исходя из соединения
ЖХ-МС: t удерж=0.923 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=429 [М+Н]+.
1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 7.46 (dd, J=1.6, 8.0 Гц, 1H), 7.41 (d, J=1.2 Гц, 1H), 7.25 (d, J=8.0 Гц, 1H), 7.03 (m, 4Н), 3.18 (m, 2Н), 3.11 (m, 2Н), 2.92-3.02 (m, 2Н), 2.63 (m, 2Н), 2.42 (m, 1H), 2.27 (m, 1Н), 1.77 (m, 2Н), 1.40-1.50 (m, 2Н).
Пример 379. Синтез соединения 442.
Соединение, указанное в названии, синтезируют, как описано в примере 377, с выходом 26%, исходя из соединений 1 и 1А.
ЖХ-МС: t удерж=1.121 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=450 [М+Н]+.
1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 8.04 (s, 1H), 7.98 (d, J=8.0 Гц, 1H), 7.74 (t, J=8.0 Гц, 2Н), 7.66 (t, J=8.0 Гц, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.55 (d, J=8.0 Гц, 1H), 7.15 (m, 4Н), 3.41 (m, 2Н), 3.27 (m, 2Н), 3.06-3.16 (m, 2Н), 3.74 (m, 2Н), 3.48-3.61 (m, 2Н), 1.94 (m, 2Н), 1.55-1.66 (m, 2Н).
Стадия 1.
К раствору (1s,4s)-6'-бром-4-метокси-1'-метилен-1',3'-дигидроспиро[циклогексан-1,2'-индена] (10.3 мг, 0.034 ммоль), I2 (20 мг, 0.104 ммоль) в DCM (2 мл) добавляют KSCN (16.5 мг, 0.17 ммоль), каталитическое количество тетрабутиламмоний хлорида и Н2О (0.1 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и гасят c помощью 10% NaHSO3 и экстрагируют один раз c помощью DCM. Отделенный органический слой промывают рассолом, сушат над Na2SO4 и фильтруют. Фильтрат концентрируют, что дает сырой продукт (1г,4г)-6'-бром-1'-(иодметил)-7-изотиоцианат-4-метокси-1',3'-дигидроспиро[циклогексан-1,2'-инден], который используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 2.
К вышеупомянутому раствору сырого продукта в ТГФ (3 мл) добавляют трет-бутиламин (5 мг, 7 мкл, 0.068 ммоль). Смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре и концентрируют. Остаток очищают c помощью препаративной ВЭЖХ, что дает 8 мг целевого продукта.
МС ESI +ve m/z 437 (М+Н)+.
Стадия 3.
Вышеупомянутый продукт в концентрированной HCl (2 мл) кипятят в течение 60-90 мин. Реакцию охлаждают до комнатной температуры и разбавляют c помощью ЭА, нейтрализуют c помощью K2CO3, промывают рассолом, сушат над Na2SO4 и фильтруют. Фильтрат концентрируют и остаток очищают c помощью препаративной ВЭЖХ, что дает 1.7 мг соединения 443 и 3 мг соединения 444.
Соединение 443: МС ESI +ve m/z 367 (М+Н)+; t удерж = 1.07 мин.
1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 7.70 (d, J=2.0 Гц, 1H), 7.50 (dd, J=8.0, 2.0 Гц, 1H), 7.25 (d, J=8.0 Гц, 1H), 4.05 (d, J=12.4 Гц, 1H), 3.64 (d, J=12.4 Гц, 1H), 3.54 (m, 1H), 3.03 (d, J=16.4 Гц, 1Н), 2.97 (d, J=16.4 Гц, 1H), 1.92 (m, 2Н), 1.64 (m, 2Н), 1.54-1.42 (m, 4Н).
Соединение 444: МС ESI +ve m/z 381 (M+H)+; t удерж = 1.27 мин.
1H ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 7.70 (d, J=2.0 Гц, 1H), 7.50 (dd, J=8.0, 2.0 Гц, 1Н), 7.25 (d, J=8.0 Гц, 1Н), 4.05 (d, J=12.4 Гц, 1H), 3.65 (d, J=12.4 Гц, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.20 (m, 1H), 3.02 (d, J=16.4 Гц, 1H), 2.97 (d, J=16.4 Гц, 1H), 2.06 (m, 2H), 1.67-1.62 (m, 2H), 1.54-1.52 (m, 2H), 1.40-1.33 (m, 2H).
443
Методика получения соединения 1.
В стальной автоклав загружают смесь соединения 1А (3.0 г, 9.7 ммоль), KCN (1.4 г, 21.5 ммоль) и (№г14)2СО3 (9.5 г, 98.9 ммоль) в формальдегиде (60 мл). Смесь нагревают при 120°С в течение 72 ч. Реакционную смесь затем охлаждают и выливают на лед, затем экстрагируют c помощью смеси этилаце-тат:изопропанол=3:1 (200 млх3). Объединенные органические фракции промывают рассолом (200 млх2). Отделенный органический слой сушат над Na2SO4 и концентрируют в вакууме. Остаток промывают c помощью смеси растворителей петролейный эфир:этилацетат=10:1 (50 млх2), что дает соединение 1 (2.4 г, 68%) в виде твердого вещества желтого цвета с чистотой 70% по ЖХ-МС, которое используют на следующей стадии без очистки.
ЖХ-МС: t удерж=1.69 мин в 3-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=379.25 [M+H]+.
Методика получения соединения 2.
В стальной автоклав загружают смесь соединения 1 (0.8 г, 1.41 ммоль), 1,1,1-трифтор-2-иодэтана (1.5 г, 7.14 ммоль) и K2CO3 (1.0 г, 7.24 ммоль) в ДМФА (30 мл). Смесь нагревают при 80°С в СЕМ микроволновом реакторе в течение 2 ч. Реакционную смесь затем охлаждают и выливают в рассол (100 мл). Смесь экстрагируют c помощью этилацетата (50 млх3). Объединенные органические слои промывают рассолом (50 млх3). Отделенный органический слой сушат над Na2SO4 и концентрируют в вакууме, результирующий остаток очищают c помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью петролейный эфир:этилацетат=от 20:1 до 3:1, что дает соединение 2 (0.60 г, 92%) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=2.02 мин в 3-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=461.5 [M+H]+.
Методика получения соединения 3.
В герметизируемую трубку загружают смесь соединения 2 (0.20 г, 0.43 ммоль), реагента Лоуссона (0.20 г, 0.48 ммоль) в диоксане (2 мл) нагревают до 150°С в СЕМ микроволновом реакторе в течение 1 ч. После охлаждения осадок отфильтровывают и промывают этилацетатом (20 млх2). Фильтрат и промывки концентрируют в вакууме и остаток очищают c помощью препаративной ТСХ на силикагеле, элюируя смесью петролейный эфир:этилацетат=2:1, что дает соединение 3 (0.15 г, 73%) в виде твердого вещества белого цвета.
Методика получения соединения 4.
К раствору соединения 3 (0.15 г, 0.31 ммоль) в безводном ТГФ (2 мл) добавляют ВН3-ТГФ (1 М в ТГФ, 20 мл, 20 ммоль) при комнатной температуре. После добавления смесь перемешивают при кипячении в течение 72 ч. После охлаждения смесь осторожно гасят c помощью метанола (20 мл), затем кон- 303
центрируют в вакууме и остаток растворяют в CH2Cl (50 мл). Смесь промывают по очереди c помощью 1N раствора NaOH (10 мл) и рассолом (20 млх2). Отделенный органический слой сушат над Na2SO4 и концентрируют в вакууме. Остаток очищают c помощью препаративной ТСХ на силикагеле, элюируя смесью петролейный эфир:этилацетат=5:1, что дает соединение 4 (60 мг, 42%) в виде твердого вещества белого цвета с чистотой 59% по ЖХ-МС, которое непосредственно используют на следующей стадии.
ЖХ-МС: t удерж=2.15 мин в 3-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=463.4 [М+Н]+.
Методика получения соединения 5.
К раствору соединения 4 (60 мг, 0.13 ммоль) в EtOH (4 мл) добавляют NH3-H2O (1 мл) и трет-бутил гидропероксид (0.20 г, 2.22 моль). После добавления смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение ночи. Смесь концентрируют в вакууме. Добавляют H2O (20 мл) к остаток, и результирующую смесь экстрагируют c помощью этилацетата (содержащего 10% метанол) (20 млх 3). Объединенные органические слои промывают рассолом (20 млх 2), сушат над Na2SO4, отфильтровывают твердое вещество и концентрируют в вакууме, что дает сырой продукт, который очищают c помощью препаративной ТСХ на силикагеле, элюируя смесью петролейный эфир:этилацетат=1:1, что дает соединение 5 с чистотой 76% (50 мг, 86%) в виде твердого вещества белого цвета, которое непосредственно используют на следующей стадии.
ЖХ-МС: t удерж=1.62 мин в 3-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=446.0 [М+Н]+.
Методика получения соединения 6.
Смесь соединения 5 (50 мг, 0.11 ммоль, чистота 76%), трет-бутил дикарбоната (48 мг, 0.22 ммоль) и DMAP (27 мг, 0.22 ммоль) в ТГФ (5 мл) перемешивают при температуре окружающей среды в течение ночи. Растворитель удаляют упариванием в вакууме, остаток очищают c помощью препаративной ТСХ на силикагеле, элюируя смесью петролейный эфир:этилацетат=2:1, что дает соединение 6 (30 мг, 50%) в виде твердого вещества белого цвета. ЖХ-МС: 699-091-1В, t удерж=2.06 мин в 3-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=546.2 [М+Н]+.
Методика получения соединения 445.
Смесь соединения 6 (10 мг, 0.018 ммоль), 3-хлор-5-фторбензолбороновой кислоты (6 мг, 0.034 ммоль), Cs2CO3 (2 M, 0.2 мл) и Pd(PPh3)2Cl2 (1 мг) в 1,4-диоксане (0.5 мл) в атмосфере азота перемешивают при 120°С в СЕМ микроволновом реакторе в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и остаток очищают препаративной ТСХ и затем препаративной ВЭЖХ, что дает соединение 445 с чистотой 98% (3.4 мг, 38%).
1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 7.55-7.65 (dd, J=2.0, 6.0 Гц, 1H), 7.50-7.55 (s, 1H), 7.40-7.45 (s, 1H), 7.35-7.40 (d, J=7.6 Гц, 1Н), 7.25-7.30 (m, 1H), 7.10-7.20 (m, 1H), 4.25-4.30 (d, J=8.8 Гц, 1H), 4.20-4.25 (d, J=9.2 Гц, 1H), 4.10-4.20 (d, J=10.4 Гц, 1H), 3.80-3.90 (d, J=10.0 Гц, 1H), 3.20-3.25 (s, 3Н), 3.10-3.15 (m, 1Н), 2.95-3.05 (s, 2Н), 1.95-2.10 (m, 2Н), 1.45-1.60 (m, 3Н), 1.20-1.40 (m, 3Н).
ЖХ-МС: t удерж=1.85 мин в 3-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=496.1 [М+Щ+.
Масс-спектр высокого разрешения: МС (ESI) m/z=496.1764 [М+Н]+.
Пример 382. Синтез соединения 446.
Смесь соединения 6 (10 мг, 0.018 ммоль) в смеси HCl/диоксан (2 мл, 4 М в диоксане) перемешивают при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и остаток очищают препаративной ВЭЖХ, что дает соединение 446 с чистотой 93% (1.1 мг, 14%).
1H ЯМР (300 МГц): 5 7.45-7.55 (m, 2Н), 7.20-7.30 (m, 1H), 4.25-4.30 (d, J=11.6 Гц, 1Н), 4.20-4.25 (d, J=12.0 Гц, 1H), 4.10-4.20 (d, J=13.6 Гц, 1H), 3.75-3.85 (d, J=14.0 Гц, 1H), 3.35-3.40 (s, 3Н), 3.10-3.25 (m, 1Н), 2.85-3.00 (s, 2Н), 1.95-2.10 (m, 2Н), 1.45-1.60 (m, 3Н), 1.25-1.45 (m, 3Н).
ЖХ-МС: t удерж=1.65 мин в 3-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=466.1 [М+Н]+.
К раствору 2-(5-бром-2-фторфенил)-2-(триметилсилокси)ацетонитрила (25.0 г, 82.7 ммоль) в безводном ТГФ (150 мл) по каплям через капельную воронку добавляют LiHMDS (1.0 М в ТГФ, 91.0 мл, 91.0 ммоль) при -78°С в атмосфере азота. Спустя 1.5 ч по каплям через капельную воронку добавляют раствор трет-бутилового эфира 4-оксопиперидин-1-карбоновой кислоты (18.1 г, 91.0 ммоль) в безводном ТГФ при -78°С в атмосфере азота. После добавления реакционную смесь перемешивают при -78°С в течение 3 ч. 1N водный раствор HCl (200 мл) осторожно добавляют через капельную воронку при -78°С. После чего реакционной смеси дают нагреться до температуры окружающей среды и выдерживают при этой температуре в течение ночи. Смесь отделяют и водный слой экстрагируют c помощью EtOAc (3x150 мл). Объединенные органические слои промывают рассолом (2x200 мл), сушат над Na2SO4 и концентрируют в вакууме. Остаток очищают c помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: петролейный эфир:EtOAc=от 50:1 до 10:1), что дает чистое соединение 10В (32.0 г, 77%) в виде твердого вещества белого цвета.
Методика получения соединения 10.
10 герметизируемых трубок заполняют соединением 10В (3.2 г, 6.59 ммоль), ТГФ (10 мл) и t-BuOK (0.81 г, 7.25 ммоль) в каждую. Эти трубки нагревают при 70°С в течение 30 мин в СЕМ микроволновом реакторе параллельно. После охлаждения все реакции гасят путем добавления 10 мл Н2О в каждую из них, объединяют и отделяют, водный слой экстрагируют c помощью EtOAc (3x100 мл). Объединенные органические слои промывают рассолом (2х 100 мл), сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают c помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью пет-ролейный эфир:этилацетат=от 100:1 до 10:1, что дает соединение 10 (15.0 г, 60%) в виде твердого вещества белого цвета.
Методика получения соединения 13.
В стальной автоклав загружают смесь соединения 10 (3 г, 7.8 ммоль), KCN (1.02 г, 15 ммоль), (NH4)2CO2CO3 (5.65 г, 58 ммоль) и формальдегид (30 мл) и смесь нагревают при 100°С в течение 72 ч. Реакционную смесь охлаждают и выливают на лед, затем фильтруют, чтобы собрать твердое вещество, которое растворяют в этилацетате (100 мл) и промывают водой (2х 50 мл), сушат над Na2SO4 и концентрируют, что дает сырой продукт, который очищают c помощью колоночной хроматографии на силика-геле, элюируя смесью re^^^OAc (от 10:1 до 3:1), что дает соединение 13 (0.7 г, 20%) в виде твердого вещества желтого цвета.
1Н ЯМР (CDCl3, 300 МГц): 5 8.20 (s, 1H), 7.31 (d, J=7.6 Гц, 2Н), 1.40-1.97 (m, 8H), 1.24-1.29 (s, 9H).
Методика получения соединения 14.
К раствору соединения 13 (400 мг, 0.88 ммоль) в безводном 1,4-диоксане (10 мл) добавляют реагент Лоуссона (393.2 мг, 0.97 ммоль) в атмосфере азота, смесь перемешивают при 120°С в течение 30 мин в СЕМ микроволновом реакторе. Растворитель удаляют в вакууме, что дает сырой продукт, который очищают c помощью препаративной ТСХ на силикагеле, элюируя смесью гексан:EtOAc=3:1, что дает соединение 14 (100 мг, 24%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=1.335 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=490 [M+Na]+.
Методика получения соединения 15.
К раствору соединения 14 (50 мг, 0.11 ммоль) добавляют смесь HCl/диоксан (4.0 М, 2 мл) в атмосфере азота, смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, растворитель удаляют в вакууме, что дает соединение 15 (30 мг, 76%), которое используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
ЖХ-МС: t удерж=0.872 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=368 [М+Н]+. Методика получения соединения 16.
К раствору соединения 15 (30 мг, 0.08 ммоль) в CH2Cl2 (2 мл) добавляют Ас2О (8.3 мг, 0.08 ммоль), Et3N (16.4 мг, 0.16 ммоль) и DMAP (0.09 мг, 0.008 ммоль) в атмосфере азота при 0°С. После перемешивания при 0°С в течение 2 ч, добавляют воду (5 мл) и смесь экстрагируют c помощью CH2Cl2 (3x10 мл). Объединенные органические слои промывают рассолом (10 мл), сушат над Na2SO4 и концентрируют, что дает соединение 16 (25 мг, 75%), которое используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
ЖХ-МС: t удерж=1.097 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=410 [М+Н]+.
Методика получения соединения 17.
К раствору соединения 16 (25 мг, 0.06 ммоль) в CH3CN (2 мл) добавляют K2CO3 (16.5 мг, 0.12 ммоль) и MeI (17.6 мг, 0.12 ммоль) в атмосфере азота, смесь нагревают при 60°С в течение 10 мин и при 100°С в течение еще 10 мин в СЕМ микроволновом реакторе. Смесь отфильтровывают и фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток очищают c помощью препаративной ТСХ на силикагеле, элюируя смесью гексан:EtOAc=3:1, что дает соединение 17 (20 мг, 76%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=1.097 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=410 [М+Н]+.
Методика получения соединения 447.
Раствор соединения 17 (20 мг, 0.046 ммоль), NH4I (68 мг, 0.46 ммоль) в NH3-EtOH (2 мл, 5N) нагревают при 120°С в СЕМ микроволновом реакторе в течение 3 ч. После охлаждения смесь концентрируют в вакууме и остаток очищают c помощью препаративной ТСХ на силикагеле, элюируя смесью дихлорме-тан:метанол=10:1 и препаративной ВЭЖХ, что дает соединение 447 (8 мг, 43%) в виде твердого вещества белого цвета.
1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 7.41 (d, J=8.8 Гц, 1Н), 7.15 (s, 1H), 6.86 (d, J=8.4 Гц, 1H), 3.88 (m, 2Н), 3.54 (m, 2Н), 3.10 (s, 3Н), 2.17 (s, 3Н), 1.89-1.92 (m, 2Н), 1.62-1.79 (m, 2Н).
ЖХ-МС: t удерж=1.410 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=407 [М+Н]+. Методика получения соединения 448.
К раствору соединения 447 (7 мг, 0.017 ммоль) в 1,4-диоксане (2 мл) добавляют 3-цианофенилбороновую кислоту (3.78 мг, 0.025 ммоль), Cs2CO3 (2N, 0.2 мл) и Pd(PPh3)Cl2 (0.1 мг, 0.00017 ммоль) в атмосфере азота, смесь нагревают при 120°С в СЕМ микроволновом реакторе в течение 15 мин, ЖХ-МС анализ показал полное расходование соединения 447. Добавляют воду (2 мл) и смесь фильтруют через подушку из целита, затем промывают c помощью EtOAc (3x10 мл). Объединенные органические слои промывают рассолом (20 мл), сушат над Na2SO4 и концентрируют, что дает сырой продукт, который очищают c помощью препаративной ТСХ на силикагеле, элюируя смесью дихлорме-тан:метанол=10:1, а затем c помощью препаративной ВЭЖХ, что дает соединение 448 (1.2 мг, 16%) в виде твердого вещества белого цвета.
1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 7.81 (s, 1H), 7.55 (d, J=7.6 Гц, 1H), 7.51 (d, J=8.8 Гц, 3Н), 7.23 (s, 1H), 6.93 (d, J=8.4 Гц, 1H), 3.75-3.80 (m, 2Н), 3.38-3.47 (m, 2Н), 3.01 (s, 3Н), 2.0 (s, 3Н), 1.72-1.85 (m, 2Н), 1.421.56 (m, 2Н).
ЖХ-МС: t удерж=1.558 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=430.2 [М+Н]+.
Стадия 1. Получение 3-ацетил-6'-бромспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1',4(3'Н)-диона.
К суспензии 6'-бромспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1',4(3'Н)-диона (545.6 мг, 1.86 ммоль) и Ас2О (3 мл), которую перемешивают при комнатной температуре, по каплям добавляют BF3-Et2O (1 мл). Цвет смеси становится темно-коричневым в течение нескольких минут. Реакционную смесь гасят смесью лед-вода после перемешивания в течение ночи и перемешивают еще 1 ч перед тем, как разбавляют c помощью ЭА. Смесь последовательно промывают насыщенным водным раствором NaHCO3 и рассолом, сушат над безводным Na2SO4, фильтруют и упаривают, что дает 580 мг коричневой пены. Коричневую пену растворяют в МеОН (6 мл). К полученному раствору добавляют раствор NaOAc (610 мг, 7.44 ммоль) в Н2О (1 мл). Смесь нагревают при кипении в течение 3 ч. Органический растворитель удаляют при пониженном давлении перед тем, как повторно растворяют в ЭА (60 мл). Результирующий раствор последовательно промывают c помощью Н2О и рассолом, сушат над безводным Na2SO4, фильтруют и упаривают, что дает темное масло, которое очищают c помощью флэш-хроматографии на силикагеле, что дает 294.5 мг целевого продукта в виде твердого вещества светло-желтого цвета.
МС ESI +ve m/z 335 (М+Н)+; t удерж=1.86 мин.
Стадия 2. Получение 6'-бром-3-метил-6,7-дигидро-4H-спиро[бензо[d]изоксазол-5,2'-инден]-1'(3'Н)-она и 6'-бром-3 -метил-6,7-дигидро-4H-спиро [бензо [с]изоксазол-5,2'-инден] -1 '(3 'Н)-она.
Смесь 3-ацетил-6'-бромспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1',4(3'Н)-диона (41.5 мг, 0.124 ммоль) и NH2OH-HCl (26 мг, 0.374 ммоль) и EtOH/ТГФ (2/0.5 мл), загруженную в СЕМ микроволновую пробирку объемом 10 мл, нагревают в СЕМ микроволновом реакторе при 100°С в течение 10 мин. К этой смеси добавляют раствор 3-ацетил-6'-бромспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1',4(3'Н)-диона (41.5 мг, 0.124 ммоль) в ТГФ (0.5 мл) и NH2OH-HCl (45 мг, 0.647 ммоль). Смесь нагревают до 110°С в течение еще 10 мин в СЕМ микроволновом реакторе. Добавляют NaHCO3 (158 мг, 1.88 ммоль) и перемешивают в течение 5 мин, перед тем как фильтруют и упаривают. Остаток очищают c помощью флэш-хроматографии на си-ликагеле, что дает 70 мг целевого продукта в виде смеси с соотношением, близким к 1:1.
МС ESI +ve m/z 332 (М+Н)+; t удерж=1.80 мин.
Стадия 3. Получение N-(5'-бром-3-метил-6,7-дигидро-4H-спиро[бензо[с]изоксазол-5,2'-инден]-3'(1 'Н)-илиден)цианамида и ^(5'-бром-3 -метил-6,7-дигидро-4H-спиро [бензо ВДизоксазол-5,2'-инден] -3'(1'Н) -илиден)цианамида.
К раствору 6'-бром-3-метил-6,7-дигидро-4H-спиро[бензо[d]изоксазол-5,2'-инден]-1'(3'Н)-она и 6'-бром-3-метил-6,7-дигидро-4Н-спиро[бензо[с]изоксазол-5,2'-инден]-1'(3'Н)-она (приблизительное соотношение 1:1) (70 мг, 0.21 ммоль) в безводном DCM (5 мл) в атмосфере N2 при комнатной температуре по каплям добавляют TiCl4 (1.0 М раствор в DCM, 0.42 мл, 0.42 ммоль). Конечную желтую суспензию перемешивают в течение 1 ч, перед тем как добавляют бис-триметилсилилкарбодиимид (86 мг, 105 мкл, 0.46 ммоль). Результирующую смесь перемешивают в течение ночи, добавляют TiCl4 (1.0 М раствор в DCM, 0.42 мл, 0.42 ммоль), а затем бис-триметилсилилкарбодиимид (86 мг, 105 мкл, 0.46 ммоль). Смесь перемешивают в течение еще 16 ч перед тем, как гасят c помощью смеси лед-вода. Смесь перемешивают еще 30 мин и экстрагируют c помощью DCM 3 раза, объединенные органические слои сушат над безводным Na2SO4, фильтруют и упаривают, что дает 76 мг сырого продукта, который используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
МС ESI +ve m/z 356 (М+Н); t удерж = 1.80 мин. Стадия 4. Получение соединения 449.
К суспензии вышеупомянутого сырого продукта в EtOH (3 мл) добавляют раствор N-метилгидроксиламина (1.5 мл, полученного путем добавления 25 мас.% NaOMe в МеОН (72 мкл, 1.26 ммоль) к раствору MeNHOH-HCl (117 мг, 1.4 ммоль) в EtOH (10 мл), перемешиваясь в течение 5 мин). После перемешивания в течение ночи добавляют еще одну порцию N-метилгидроксиламина (1.5 мл) с последующим добавлением еще одной такой же порции N-метилгидроксиламина спустя 10 мин. Смесь перемешивают в течение ночи и упаривают досуха и очищают c помощью препаративной ВЭЖХ, что дает 80 мг целевого продукта в виде трифторацетата.
МС ESI +ve m/z 403 (М-НН)+; t удерж = 1.27 мин.
1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 7.72 (m, 1Н), 7.60 (dd, J=8.4 Гц, 1.6 Гц, 1H), 7.24 (d, J=8.4 Гц, 1H), 3.37, 3.36, 3.35, 3.34 (four s, total 3Н), 3.01-2.39 (m, 6Н), 2.29, 2.25, 2.17, 2.13 (четыре s, суммарно 3Н), 2.30-1.87 (m, 2H).
Пример 385. Синтез соединения 450.
К раствору трифторацетата соединения 1 (10 мг, 0.019 ммоль), 3-цианофенилбороновой кислоты (6 мг, 0.041 ммоль) и Cs2CO3 (40 мг, 0.12 ммоль) в 1,4-диоксане (2 мл) и Н2О (0.1 мл), загруженному в СЕМ микроволновую тестовую трубку объемом 10 мл, добавляют PdCl2(PPh3)2 (2 мг, 0.0028 ммоль), затем систему дегазируют путем вытеснения c помощью N2. Трубку герметизируют и нагревают до 110°С в течение 10 мин в СЕМ микроволновом реакторе. В связи низкой конверсией добавляют PdCl2(PPh3)2 (2 мг, 0.0028 ммоль) и 3-цианофенилбороновую кислоту (6 мг, 0.041 ммоль) и нагревают при 110°С в течение еще 10 мин в микроволновом реакторе. Растворитель удаляют в вакууме и остаток очищают c помощью препаративной ВЭЖХ, что дает 5.7 мг целевого продукта в виде трифторацетата.
МС ESI +ve m/z 426 (М+Н)+; t удерж=1.45 мин.
1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 8.04 и 8.01 (tow s, total 1H), 7.98 и 7.93 (two d, J=8.0 Гц, total 1H), 7.85 и 7.84 (two s, total 1H), 7.81-7.63 (m, 3H), 7.44 (d, J=7.6 Гц, 1Н), 3.39, 3.38, 3.36 и 3.35 (four s, 3H), 3.102.45 (m, 6H), 2.31, 2.26, 2.19 и 2.14 (four s, 3H), 2.32-1.91 (m, 2H).
Пример 386. Синтез соединения 451.
Соединение, указанное в названии, получают по методу, описанному в примере 385. МС ESI +ve m/z 402 (М+Н)+; t удерж=1.07 мин.
1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 9.20 (s, 1H), 8.88-8.83 (m, 2H), 8.12 (m, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.92 (d, J=8.0 Гц, 1H), 7.55 (d, J=7.2 Гц, 1Н), 3.39, 3.38, 3.37 и 3.36 (four s, 3H), 3.13-2.44 (m, 6H), 2.30, 2.26, 2.19 и 2.14 (four s, 3H), 2.34-1.93 (m, 2H).
452
Соединение, указанное в названии, получают по методу, описанному в примере 385. МС ESI +ve m/z 436 (М+Н)+; t удерж=1.37 мин.
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 8.80 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.82 (d, J=8.0 Гц, 1H), 7.48 (d, J=8.0 Гц, 1Н), 3.39, 3.38, 3.36 и 3.35 (four s, 3Н), 3.11-2.45 (m, 6Н), 2.31, 2.26, 2.19 и 2.14 (four s, 3H), 2.32-1.91 (m, 2H).
Пример 388. Синтез соединения 453.
Соединение, указанное в названии, получают по методу, описанному в примере 385. МС ESI +ve m/z 453 (М+Н)+; t удерж=1.74 мин.
1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 7.82 (s, 1H), 7.75 (d, J=8.0 Гц, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.44-7.38 (m, 2H), 7.22 (d, J=8.4 Гц, 1Н), 3.39, 3.38, 3.36 и 3.35 (four s, 3H), 3.09-2.45 (m, 6H), 2.30, 2.26, 2.19 и 2.14 (four s, 3H), 2.32-1.90 (m, 2H).
19F ЯМР (376 МГц, CO3OD): 5 -112.29, -112.83, -112.85, -112.88.
Пример 389. Синтез соединения 454.
Стадия 1.
Смесь 6'-бром-5,6,8,9-тетрагидроспиро[бензо[7]аннулен-7,2'-инден]-1'(3'Н)-она (50 мг, 0.147 ммоль), K3PO4 (125 мг, 0.588 ммоль), циклопропилбороновой кислоты (19 мг, 0.220 ммоль), трицикло-гексилфосфина (4.2 мг, 0.015 ммоль, 10 мол.%), толуола (3 мл), H2O (0.15 мл) и Pd(OAc)2 (3.4 ммоль, 0.0147 ммоль), загруженную в 10-мл СЕМ микроволновой реактор, заполняют N2. Смесь нагревают при 110°С в течение 70 мин. Реакционную смесь разбавляют c помощью ЭА и промывают Н2О и рассолом, сушат над безводным Na2SO4, фильтруют и упаривают, что дает сырой продукт, который используют на следующей стадии без дополнительной очистки; МС ESI +ve m/z 303 (М+Н)+; t удерж=2.30 мин.
Стадия 2.
К раствору вышеуказанного сырого продукта в безводном DCM (5 мл) в атмосфере N2 при комнатной температуре по каплям добавляют TiCl4 (1.0 М раствор в DCM, 0.42 мл, 0.42 ммоль). Конечную жел
тую суспензию перемешивают в течение 1 ч перед тем, как добавляют бис-триметилсилилкарбодиимид (86 мг, 105 мкл, 0.46 ммоль). Результирующую смесь перемешивают в течение ночи. Добавляют TiCl4 (1.0 М раствор в DCM, 0.65 мл, 0.65 ммоль), а затем бис-триметилсилилкарбодиимид (137 мг, 167 мкл, 0.735 ммоль). Смесь перемешивают в течение еще 16 ч перед тем, как гасят c помощью смеси лед-вода. Смесь перемешивают еще 30 мин и экстрагируют c помощью DCM 3 раза, объединенные органические слои сушат над безводным Na2SO4, фильтруют и упаривают, что дает требуемый сырой продукт, который используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
МС ESI +ve m/z 327 (М+Н)+; t удерж=2.29 мин.
Стадия 3.
К суспензии вышеупомянутого сырого продукта в EtOH (3 мл) добавляют раствор N-метилгидроксиламина (4.15 мл, полученный путем добавления 25 мас.% NaOMe в МеОН (72 мкл, 1.26 ммоль) к раствору MeNHOH-HCl (117 мг, 1.4 ммоль) в EtOH (10 мл) перемешиваемый в течение 5 мин). После перемешивания в течение ночи реакционную смесь упаривают досуха и очищают c помощью препаративной ВЭЖХ, что дает 54 мг целевого продукта в виде трифторацетата.
МС ESI +ve m/z 374 (М+Н)+; t удерж=1.78 мин.
1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 7.52 (d, J=8.0 Гц, 1Н), 7.41 (d, J=8.0 Гц, 1H), 7.23 (d, J=8.4 Гц, 1H), 7.18-7.07 (m, 4H), 3.22 (s, 3H), 3.34-2.94 (m, 4H), 2.81-2.64 (m, 2H), 2.06-1.49 (m, 5H), 1.05-0.95 (m, 2H),
0.68 (m, 2H).
Пример 390. Синтез соединения 455.
Стадия 1. 6'-Бром-5,7-дигидроспиро[циклопента[d]пиридазин-6,2'-инден]-1'(3'H)-он и 6'-бром-2,4а,5,7-тетрагидроспиро[циклопента[d]пиридазин-6,2'-инден]-1'(3'Н)-он.
В микроволновую пробирку объемом 10 мл загружают 6'-бромспиро[циклопент[3]ен-1,2'-инден]-1'(3'Н)-он (0.3045 г, 1.16 ммоль), 1,2,4,5-тетразин (0.1120 г, 1.36 ммоль) и толуол (5 мл). Пробирку нагревают в СЕМ микроволновом реакторе при 150°С в течение 1 ч. После упаривания растворителя при пониженном давлении остаток очищают c помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ (SunFire(tm) Prep C18 OBD(tm) 5 мкм 19x50 мм колонка, 10%-90% МеОН/Н2О, 0.1% CF3COOH более 8 мин и затем 90% МеОН/Н2О, 0.1% CF3COOH более 2 мин, скорость потока 20 мл/мин), что дает 0.0657 г (18%) 6'-бром-5,7-дигидроспиро[циклопента[d]пиридазин-6,2'-инден]-1'(3'H)-она, 0.0083 г (2%) 6'-бром-2,4а,5,7-тетрагидроспиро[циклопента[d]пиридазин-6,2'-инден]-1'(3'Н)-она и 0.0550 г (18%) восстановленного 6'-бромспиро [циклопент[3]ен- 1,2'-инден] -1 '(3 'Щ-она.
Для 6'-бром-5,7-дигидроспиро[циклопента[d]пиридазин-6,2'-инден]-1'(3'H)-она, ЖХ-МС: t удерж = 1.35 мин в 3-минутной хроматографии, m/z 315, 317 (МН+).
1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 9.17 (s, 2H), 7.59-7.55 (m, 2H), 7.24 (d, J=8.2 Гц, 1H), 3.36 (d, J=17.9 Гц, 2Н), 3.13 (d, J=17.9 Гц, 2Н), 3.08 (s, 2H).
13С ЯМР (100 МГц, CD3OD): 5 207.41, 152.76, 152.37, 148.80, 139.59, 137.86, 129.84, 128.04, 122.99,
57.87, 43.33, 42.33.
Для 6'-бром-2,4а,5,7-тетрагидроспиро[циклопента[d]пиридазин-6,2'-инден]-1'(3'Н)-она ЖХ-МС: t удерж=1.41 мин в 3-минутной хроматографии, m/z 317, 319 (МН+).
1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 9.22 (m, 1H), 9.14 (m, 1H), 7.86-7.85 (m, 1H), 7.74-7.71 (m, 1H), 7.43 (d, J=7.9 Гц, 1H), 3.37-3.30 (m, 1H), 2.95-2.71 (m, 4Н), 2.22-2.16 (m, 1H), 1.90-1.84 (m, 1H).
Стадия 2. 3-(1'-Оксо-1',3',5,7-тетрагидроспиро[циклопента[с]пиридазин-6,2'-инден]-6'-
ил)бензонитрил.
В микроволновую трубку объемом 10 мл загружают 6'-бром-5,7-дигидроспиро[циклопентакс[d]пиридазин-6,2'-инден]-1'(3'Н)-он (0.0600 г, 0.19 ммоль), 3-цианофенилбороновую кислоту (0.1221 г, 0.83 ммоль), Cs2CO3 (0.2822 г, 0.87 ммоль), 1,4-диоксан (4 мл), воду (1 мл) и PdCl2(PPh3)2 (0.0360 г, 0.05 ммоль). Трубку нагревают в СЕМ микроволновом реакторе при 110°С в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавляют c помощью CH2Cl2 и сушат над Na2SO4. После упаривания растворителя при пониженном давлении остаток очищают c помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ (SunFire(tm) Prep C18 OBD(tm) 5 мкм 19x50 мм колонка, 10%-90% МеОН/Н2О, 0.1% CF3COOH более 8 мин и затем 90% МеОН/Н2О, 0.1% CF3COOH более 2 мин, скорость потока 20 мл/мин), что дает 0.0386 г (60%) 3-(1'-оксо-1',3',5,7-тетрагидроспиро[циклопента[d]пиридазин-6,2'-инден]-6'-ил)бензонитрила.
ЖХ-МС: t удерж=1.43 мин в 3-минутной хроматографии, m/z 338 (МН+).
Стадия 3. N-(5'-(3-цианофенил)-5,7-дигидроспиро[циклопента[d]пиридазин-6,2'-инден]-3'(1'H)-илиден)цианамид.
К раствору 3-(1 '-оксо-1 ',3 ',5,7-тетрагидроспиро [циклопентаВДпиридазин-6,2'-инден] -6'-
ил)бензонитрила (0.0386 г, 0.11 ммоль) в CH2Cl2 (5 мл) добавляют 0.5 мл 1.0 М раствора TiCl4 в CH2Cl2 при комнатной температуре. Спустя 1.5 ч к желтому раствору добавляют 0.4 мл бис-(триметилсилил)карбодиимид. Результирующую смесь затем перемешивают при комнатной температуре в течение 20 ч. Смесь гасят льдом, разбавляют c помощью CH2Cl2 и сушат над Na2SO4. После того как удаляют растворитель при пониженном давлении, сырой продукт непосредственно используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
ЖХ-МС: t удерж=1.43 мин в 3-минутной хроматографии, m/z 362 (МН+).
Стадия 4. Соединение 455.
В колбу объемом 50 мл загружают 32 мл EtOH, 0.8452 г метоксида натрия (25 мас.% раствор в Ме-ОН), и 0.3707 г гидрохлорида N-метилгидроксиламина. Суспензию фильтруют через ВЭЖХ фильтр и 10 мл фильтрата добавляют к N-(5'-(3-цианофенил))-5,7-дигидроспиро[циклопента[d]пиридазин-6,2'-инден]-3'(1'H-илиден)цианамиду, полученному, как описано выше. Результирующую смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь очищают c помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ (Sun-Fire(tm) Prep C18 OBD(tm) 5 мкм 19x50 мм колонка, 10-90% МеОН/Н2О, 0.1% CF3COOH более 8 мин и затем 90% МеОН/Н2О, 0.1% CF3COOH более 2 мин, скорость потока 20 мл/мин), что дает соединение 455 в виде трифторацетата.
ЖХ-МС: t удерж=1.23 мин в 3-минутной хроматографии, m/z 409 (МН+).
1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 9.36 (m, 2Н), 8.03-7.48 (m, 7Н), 3.78 (d, J=16 Гц, 1Н), 3.48 (d, J=16 Гц, 1H), 3.35-3.17 (m, 7H).
Стадия 1. 6-Бром-2,2-ди(бут-3-ен-1-ил)-2,3-дигидро-Ш-инден-1-он.
К перемешиваемому раствору 6-бром-1-инданона (0.5330 г, 2.52 ммоль) в сухом ТГФ (10 мл) добавляют NaH (0.3380 г, 60% в минеральном масле, 8.45 ммоль) при 0°С в атмосфере азота. После перемешивания в течение 10 мин добавляют 4-иодбут-1-ен (1.3450 г, 7.39 ммоль), затем смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 20 ч. Реакционную смесь охлаждают до 0°С, гасят 1N водным раствором HCl, экстрагируют c помощью этилацетата и сушат над Na2SO4. После того как растворители упаривают, остаток очищают c помощью хроматографии на силикагеле, элюируя смесью гек-сан/этилацетат, что дает 0.1304 г 6-бром-2,2-ди(бут-3-ен-1-ил)-2,3-дигидро-Ш-инден-1-она.
ЖХ-МС: t удерж=2.33 мин в 3-минутной хроматографии, m/z 319, 321 (МН+).
1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 5 7.84 (s, 1H), 7.67 (d, J=8 Гц, 1H), 7.33 (d, J=8 Гц, 1Н), 5.76-5.66 (m, 2H), 4.94-4.87 (m, 4H), 2.98 (s, 2H), 1.98-1.63 (m, 8H).
13C ЯМР (CDCl3, 100 МГц): 5 209.23, 151.43, 138.85, 137.85, 137.54, 127.94, 126.75, 121.55, 114.81,
52.87, 37.28, 36.58, 28.54.
Стадия 2. 6'-Бромспиро[циклогепт[4]ен-1,2'-инден]-1'(3'H)-он и 6'-бромспиро[циклогепт[3]ен-1,2'-инде^-Г^'Щ-он.
К раствору 6-бром-2,2-ди(бут-3-ен-1-ил)-2,3-дигидро-Ш-инден-1-она (0.1300 г, 0.41 ммоль) в толуоле (40 мл) добавляют катализатор Ховейды-Граббса 2-го поколения [301224-40-8] (0.0308 г, 0.049 ммоль). Результирующую смесь нагревают при 120°С в атмосфере азота в течение 20 ч. После упаривания растворителя остаток очищают c помощью хроматографии на силикагеле, элюируя смесью гек-сан/этилацетат, что дает 0.1204 г (100%) смеси 6'-бромспиро[циклогепт[4]ен-1,2'-инден]-1'(3'H)-она и 6'-бромспиро^иклогептИен-^'-инден^Гр'Цьона, что наблюдалось по 1Н ЯМР.
ЖХ-МС: t удерж=2.25 мин в 3-минутной хроматографии, m/z 291, 293 (МН+).
Стадия 3. 6'-Бром-5,6,8,9-тетрагидроспиро[циклогепта[d]пиридазин-7,2'-инден]-1'(3'H)-он и 6'-бром-5,7,8,9-тетрагидроспиро[циклогепта[d]пиридазин-6,2'-инден]-1'(3'H)-он.
В микроволновую пробирку объемом 10 мл загружают смесь 6'-бромспиро[циклогепт[4]ен-1,2'-
инден]-1'(3'Н)-она и 6'-бромспиро[циклогепт[3]ен-1,2'-инден]-1'(3'H)-она (0.1204 г), полученную, как
описано выше, 1,2,4,5-тетразину (0.0767 г, 0.93 ммоль) и толуолу (5 мл). Пробирку нагревают в СЕМ
микроволновом реакторе при 150°С в течение 1 ч. После упаривания растворителя при пониженном дав-
лении остаток очищают c помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ (SunFire(tm) Prep C18 OBD(tm) 5 мкм 19x50
мм колонка, 10%-90% МеОН/Н2О, 0.1% CF3COOH более 8 мин и затем 90% МеОН/Н2О, 0.1%
CF3COOH более 2 мин, скорость потока 20 мл/мин), что дает 0.1646 г смесь 6'-бром-5,6,8,9-
тетрагадроспиро[циклогепта[d]пиридазин-7,2'-инден]-1'(3'H)-она и 6'-бром-5,7,8,9-
тетрагидроспиро [циклогептаВДпиридазин-6,2'-инден] -1 '(3 'Щ-она.
ЖХ-МС: t удерж=6.21, 6.35 мин в 16-минутной хроматографии, t удерж = 1.49 мин в 3-минутной хроматографии, m/z 343, 345 (МН+).
Стадия 4. 3-(1'-Оксо-1',3',5,6,8,9-гексагидроспиро[циклогепта[d]пиридазин-7,2'-инден]-6'-ил)бензонитрил и 3-(1-оксо-1',3',5,7,8,9-гексагидроспиро[циклогепта[d]пиридазин-6,2'-инден]-6'-ил)бензонитрил.
В микроволновую трубку объемом 10 мл загружают смесь 6'-бром-5,6,8,9-
тетрагидроспиро[циклогепта[d]пиридазин-7,2'-инден]-1'(3'H)-она и 6'-бром-5,7,8,9-
тетрагидроспиро[циклогепта[d]пиридазин-6,2'-инден]-1'(3'H)-она (0.1646 г), полученную, как описано выше, 3-цианофенилбороновую кислоту (0.2530 г, 1.7 ммоль), Cs2CO3 (0.6177 г, 1.9 ммоль), 1,4-диоксан (4 мл), воду (1 мл) и PdCl2(PPh3)2 (0.0360 г, 0.05 ммоль). Трубку нагревают в СЕМ микроволновом реакторе при 110°С в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавляют c помощью CH3Cl2 и сушат над Na2SO4. После упаривания растворителя при пониженном давлении остаток очищают c помощью обра-щенно-фазовой ВЭЖХ (SunFire(tm) Prep C18 OBD(tm) 5 мкм 19x50 мм колонка, 10%-90% МеОН/Н2О, 0.1% CF3COOH более 8 мин и затем 90% МеОН/Н2О, 0.1% CF3COOH более 2 мин, скорость потока 20 мл/мин), что дает 0.0281 г 3-(1'-оксо-1',3',5,6,8,9-гексагидроспиро[циклогепта[d]пиридазин-7,2'-инден]-6'-ил)бензонитрила и 0.0925 г 3-(1'-оксо-1',3',5,7,8,9-гексагидроспиро[циклогепта[d]пиридазин-6,2'-инден]-6'-ил)бензонитрила.
Для 3-(1'-оксо-1',3',5,6,8,9-гексагидроспиро[циклогепта[d]пиридазин-7,2'-инден]-6'-ил)бензонитрила ЖХ-МС: t удерж=1.51 мин в 3-минутной хроматографии, m/z 366 (МН).
1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 9.35 (m, 2Н), 8.03-7.97 (m, 4Н), 7.75-7.63 (m, 3Н), 3.40-3.23 (m, 6Н), 2.01-1.85 (m, 4H).
Для 3-(1'-оксо-1',3',5,7,8,9-гексагидроспиро[циклогепта[d]пиридазин-6,2'-инден]-6'-ил)бензонитрила ЖХ-МС: t удерж=1.54 мин в 3-минутной хроматографии, m/z 366 (МН).
1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 9.36 (m, 2Н), 7.99-7.89 (m, 3Н), 7.74-7.56 (m, 4Н), 3.45-2.89 (m, 6Н), 2.15-1.72 (m, 4Н).
Стадия 5. Получение соединения 456.
К раствору 3-(1'-оксо-1',3',5,6,8,9-гексагидроспиро[циклогепта[d]пиридазин-7,2'-инден]-6'-ил)бензонитрила (0.0281 г) в CH2Cl2 (5 мл) добавляют 0.5 мл 1.0 М раствора TiCl4 в CH2Cl2 при комнатной температуре. Спустя 1.5 ч к желтому раствору добавляют 0.4 мл бис-(триметилсилил)карбодиимида. Результирующую смесь затем перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Смесь гасят льдом, разбавляют c помощью CH2Cl2 и сушат над Na2SO4. После того как удаляют растворитель при пониженном давлении, сырой продукт (0.0830 г) непосредственно используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
ЖХ-МС: t удерж=1.51 мин в 3-минутной хроматографии, m/z 390 (МН+).
В колбу объемом 50 мл загружают 33 мл EtOH, 1.5833 г метоксида натрия (25 мас.% раствор в МеОН) и 0.6517 г гидрохлорида N-метилгидроксиламина. Суспензию фильтруют через ВЭЖХ фильтр и 12 мл фильтрата добавляют к N-(5'-(3-цианофенил)-5,6,8,9-тетрагидроспиро[циклогепта[d]пиридазин-7,2'-инден]-3'(1'H)-илиден)цианамиду, полученному, как описано выше. Результирующую смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Смесь очищают c помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ (SunFire(tm) Prep C18 OBD(tm) 5 мкм 19x50 мм колонка, 10%-90% MeOH/H2O, 0.1% CF3COOH более 8 мин и затем 90% МеОН/Н2О, 0.1% CF3COOH более 2 мин, скорость потока 20 мл/мин), что дает соединение 456 в виде трифторацетата.
ЖХ-МС: t удерж=1.09, 1.23 мин в 3-минутной хроматографии, m/z 437 (МН+);
1H ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 9.25 (m, 2H), 8.04-7.50 (m, 7H), 3.51-3.03 (m, 9H), 2.25-1.75 (m, 4H).
Стадия 6. Получение соединения 457.
К раствору 3-(1'-оксо-1',3',5,7,8,9-гексагидроспиро[циклогепта[d]пиридазин-6,2'-инден]-6'-ил)бензонитрила (0.0925 г) в CH2Cl2 (10 мл) добавляют 1.0 мл 1.0 М раствора TiCl4 в CH2Cl2 при комнатной температуре. Спустя 1.5 ч добавляют 0.8 мл бис-(триметилсилил)карбодиимида к желтому раствору. Результирующую смесь затем перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Смесь гасят льдом, разбавляют c помощью CH2Cl2 и сушат над Na2SO4. После того как удаляют растворитель при пониженном давлении, сырой продукт (0.1630 г) непосредственно используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
ЖХ-МС: t удерж=1.58 мин в 3-минутной хроматографии, m/z 390 (МН+).
В колбу объемом 50 мл загружают 33 мл EtOH, 1.5833 г метоксида натрия (25 мас.% раствор в МеОН) и 0.6517 г гидрохлорида N-метилгидроксиламина. Суспензию фильтруют через ВЭЖХ фильтр и 23 мл фильтрат добавляют к N-(5'-(3-цианофенил)-5,7,8,9-тетрагидроспиро[циклогепта[d]пиридазин-6,2'-инден]-3'(1'H)-илиден)цианамиду, полученному, как описано выше. Результирующую смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Смесь очищают c помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ (SunFire(tm) Prep C18 OBD(tm) 5 мкм 19x50 мм колонка, 10%-90% МеОН/Н2О, 0.1% CF3COOH более 8 мин и затем 90% MeOn/rl^, 0.1% CF3COOH более 2 мин, скорость потока 20 мл/мин), что дает соединение 457 в виде трифторацетата.
ЖХ-МС: t удерж=1.19, 1.25 мин в 3-минутной хроматографии, m/z 437 (МН+).
1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 9.25 (m, 2H), 8.16-7.35 (m, 7H), 3.63-1.62 (m, 13H).
Пример 392. Синтез соединения 458.
Стадия 1. Получение соединения 2.
Смесь соединения 1 (1.5 г, 5.1 ммоль), 3-цианофенилбороновой кислоты (1.2 г, 7.7 ммоль), водного раствора Cs2CO3 (2 M, 20 мл) и Pd(PPh3)2Cl2 (0.15 г, 0.21 ммоль) в 1,4-диоксане (20 мл) в атмосфере азота перемешивают при 80°С в течение 1 ч. После охлаждения добавляют Н2О (50 мл) при перемешивании. Смесь разделяют и водный слой экстрагируют c помощью этилацетата (100 млx2). Объединенные органические фракции промывают рассолом (50 млx2), сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Результирующий остаток очищают c помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элю-ируя смесью петролейный эфир:этилацетат=от 50:1 до 20:1, что дает соединение 2 (1.4 г, 87.5%) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета.
1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 5 7.95-8.05 (d, 1H, J=5.2 Гц), 7.88-7.95 (s, 1H), 7.80-7.88 (m, 2Н), 7.68-7.73 (d, 1H, J=7.6 Гц), 7.55-7.68 (m, 2Н), 3.30-3.35 (s, 2Н), 2.70-2.80 (m, 2Н), 2.45-2.55 (m, 2Н), 2.25-2.35 (m, 2Н), 1.90-2.00 (m, 2Н).
ЖХ-МС: t удерж=1.96 мин в 3-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=316.1 [М+Щ+.
Стадия 2. Получение соединения 3.
К раствору соединения 2 в ТГФ (60 мл) по каплям добавляют LiHMDS (10 мл, 10 ммоль, 1.0 М в ТГФ) при -78°С в атмосфере азота. Смесь перемешивают при этой температуре в течение 1 ч и добавляют раствор PhNTf2 (3.2 г, 8.88 ммоль) в ТГФ (20 мл). Реакционную смесь перемешивают при -78°С в течение еще 2 ч и затем дают нагреться до температуры окружающей среды в течение 4 ч. Реакционную смесь гасят c помощью рассола (50 мл) и экстрагируют c помощью этилацетата (100 млx3). Объединенные органические слои промывают рассолом (100 мл), сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Результирующий остаток очищают c помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элю-ируя смесью петролейный эфир:этилацетат=от 50:1 до 20:1, что дает соединение 3 (1.5 г, 78.9%) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета.
1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 5 7.85-7.95 (d, 1H, J=5.2 Гц), 7.80-7.85 (s, 1H), 7.75-7.80 (m, 2Н), 7.60-7.65 (m, 1H), 7.45-7.55 (m, 2Н), 7.20-7.35 (m, 1H), 5.80-5.85 (m, 1H), 3.05-3.15 (d, 1H, J=14.0 Гц), 2.90-3.00 (d, 1H, J=14.0 Гц), 2.60-2.70 (m, 1H), 2.45-2.55 (m, 2Н), 1.95-2.10 (m, 2Н), 1.60-1.70 (m, 1H).
ЖХ-МС: t удерж=2.30 мин в 3-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=448.1 [М+Н]+.
Стадия 3. Получение соединения 4.
Смесь соединения 3 (0.70 г, 1.6 ммоль), диметиламина в ТГФ (40 мл, 80 ммоль, 1 М в ТГФ), Pd(OAc)2 (0.011 г, 0.048 ммоль) и dppp (20 мг, 0.048 ммоль) перемешивают при 70°С в атмосфере СО (10 PSI) в течение 24 ч. Осадок отфильтровывают, фильтрат концентрируют в вакууме и затем остаток очищают c помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан:метанол=от 100:1 до 50:1, что дает соединение 4 (0.43 г, выход: 72.9%) в виде твердого вещества коричневого цвета.
1H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): 5 8.20-8.25 (s, 1H), 8.05-8.15 (m, 2H), 7.95-8.00 (s, 1H), 7.70-8.00 (d, 1H, J=7.6 Гц), 7.55-7.65 (m, 2Н), 5.75-5.85 (m, 1H), 3.82 (m, 1H), 3.10-3.20 (d, 1H, J=17.6 Гц), 2.90-3.00 (d, 1H, J=17.6 Гц), 2.70-2.80 (m, 6Н), 2.25-2.40 (m, 2Н), 1.95-2.05 (m, 1H), 1.65-1.75 (m, 1Н), 1.50-1.60 (m, 1H).
ЖХ-МС: t удерж=1.90 мин в 3-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=371.1 [М+Н]+.
Стадия 4. Получение соединения 5.
К раствору соединения 4 (50 мг, 0.13 ммоль) в безводном CH3Cl2 (3 мл) добавляют TiCl4 (0.26 мл, 0.26 ммоль, 1 М в CH2Cl2) в атмосфере азота, смесь перемешивают в микроволновой печи при 50°С в течение 15 мин, затем добавляют бис-(триметилсилил)карбодиимид (50 мг, 0.26 ммоль). Смесь перемешивают при 60°С в микроволновой печи в течение 15 мин. Смесь выливают в ледяную воду (5 мл). Водный слой экстрагируют c помощью CH3Cl2 (20 млx2), объединенные органические слои промывают рассолом (50 мл), сушат над Na2SO4 и концентрируют, что дает сырое соединение 5 (60 мг, сырой) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета, которое непосредственно используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 5. Получение соединения 458.
К раствору гидрохлорида N-метилгидроксиламина (13 мг, 0.15 ммоль) в МеОН (5 мл) добавляют MeONa (75 мг, 0.15 ммоль, 25 мас.% в МеОН), а затем соединение 5 (60 мг, 0.15 ммоль). После чего перемешивают при температуре окружающей среды в течение ночи, завершение реакции определяют c помощью ЖХ-МС и растворитель удаляют в вакууме, что дает сырой продукт, который очищают c помощью препаративной ВЭЖХ, что дает соединение 458 (15 мг, выход 22.7%, на 2 стадиях) в виде твердого вещества белого цвета.
1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 7.95-8.00 (s, 1H), 7.90-7.95 (d, 1H, J=8.0 Гц), 7.70-7.75 (d, 1H, J=7.6 Гц), 7.60-7.70 (m, 2H), 7.55-7.60 (dd, 1H, J=4.0, 8.0 Гц), 5.80-5.90 (m, 1Н), 3.10-3.20 (m, 3Н), 3.05-3.10 (m, 3Н), 2.95-3.05 (m, 3Н), 2.75-2.85 (d, 1H, J=15.6 Гц), 2.45-2.55 (m, 1H), 2.30-2.40 (m, 2Н), 1.95-2.10 (m, 1H), 1.65-1.80 (m, 2Н).
ЖХ-МС: t удерж=1.55 мин в 3-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=442.2 [М+Н]+. Пример 393. Синтез соединения 459.
Стадия 1. Получение соединения 2.
К перемешиваемому раствору t-BuOK (9.66 г, 86 ммоль) в ТГФ (500 мл) добавляют TosMic (толуол-сульфонилметил изоцианид) (16.8 г, 86 ммоль) и соединение 1 (10 г, 86 ммоль) при -10°С и смесь перемешивают при 0°С в течение 1 ч. Реакционную смесь упаривают, остаток экстрагируют эфиром, экстракты промывают водой и сушат над Na2SO4. Растворитель удаляют при пониженном давлении и остаток растворяют в МеОН (125 мл). К полученному раствору добавляют раствор натрия (3.9 г, 172 ммоль) в МеОН (250 мл) и затем смесь кипятят в течение 1 ч. Реакционную смесь упаривают и остаток очищают c помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан:EtOAc=20:1), что дает соединение 2 (2 г, выход 23%).
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 5 2.73-2.82 (m, 3Н), 2.48-2.52 (m, 2H), 1.97-2.10 (m, 4H). Стадия 2. Получение соединения 3.
К раствору LDA (6 мл, 10.8 ммоль, 1.8 М в ТГФ) в ТГФ (15 мл) медленно добавляют раствор соединения 2 (690 мг, 5.4 ммоль) в ТГФ (5 мл) при -60°С и реакционную смесь перемешивают при -60°С в течение 1 ч. К результирующей смеси добавляют раствор соединения 2А (1.83 г, 4.9 ммоль) в ТГФ (5 мл). Результирующую смесь перемешивают при -60°С в течение 2 ч и затем гасят водой (15 мл). Водный слой экстрагируют c помощью EtOAc (3x40 мл). Объединенные органические слои промывают рассолом (20 мл), сушат над Na2SO4 и концентрируют досуха. Сырой продукт очищают c помощью хроматографии на силикагеле, что дает соединение 3 (372 мг, выход 24%) в виде твердого вещества желтого цвета.
Стадия 3. Получение соединения 4.
В высушенную в пламени круглодонную колбу объемом 50 мл загружают соединение 3 (372 мг, 0.88 ммоль) и безводный ТГФ (15 мл) в атмосфере N2. Результирующий раствор перемешивают и охлаждают до -70°С, по каплям добавляют 1.3 М раствор t-BuLi в гексане (1.36 мл, 1.76 ммоль, 2 экв.). Наблюдалось окрашивание в темно-красный цвет в процессе добавления. Реакцию перемешивают еще 1 ч после добавления. Реакцию гасят c помощью МеОН (0.1 мл) и затем c помощью 2 М водного раствора HCl (2 мл). Результирующий раствор концентрируют для удаления органического растворителя. Остаток перемешивают в 0.5 М водном растворе HCl (10 мл). Суспензию нагревают до кипения (масляная баня 105°С). Реакцию охлаждают до комнатной температуры и фильтруют. Лепешку промывают c помощью Н2О. Собирают твердое вещество светло-желтого цвета и упаривают с МеОН дважды, чтобы удалить воду, что дает сырой продукт, который очищают c помощью хроматографии на силикагеле, что дает соединение 4 (150 мг, выход 56%) в виде твердого вещества белого цвета.
Стадия 4. Получение соединения 5.
К раствору соединения 4 (80 мг, 0.27 ммоль) в CH2Cl2 (10 мл) прикапывают m-CPBA (186 мг, 1.08 ммоль), поддерживая температуру ниже 20°С. Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Твердое вещество отфильтровывают и фильтрат промывают NaHCO3, экстрагируют c помощью CH2Cl2, сушат над Na2SO4 и концентрируют в вакууме, что дает сырое соединение 5 (80 мг, 95%).
1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 5 7.92 (m, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.36 (m, 1H), 3.65-3.70 (m, 1Н), 3.35 (m, 1Н), 3.11 (m, 2Н), 2.97-3.01 (m, 2Н), 2.30 (m, 4Н).
Стадия 5. Получение соединения 6.
Смесь соединения 5 (100 мг, 0.3 ммоль), соединения 5А (89 мг, 0.6 ммоль), Cs2CO3 (2 М, 0.45 мл) и Pd(PPh3)2Cl2 (10 мг) в 1,4-диоксане (5 мл) в атмосфере азота перемешивают в микроволновой печи при 120°С в течение 15 мин. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, что дает остаток, который очищают препаративной ТСХ, что дает соединение 6 (40 мг, выход 30%) в виде твердого вещества белого цвета.
1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 5 8.05 (m, 1H), 7.87 (m, 3Н), 7.72 (m, 3Н), 7.60 (m, 1H), 3.69-3.75 (m, 2Н), 3.17 (m, 2Н), 3.01 (m, 2Н), 2.30 (m, 4Н). Стадия 6. Получение соединения 7.
К раствору соединения 6 (40 мг, 0.11 ммоль) в DCM (3 мл) добавляют TiCl4 (0.22 мл, 0.22 ммоль) и смесь перемешивают в микроволновой печи при 50°С в течение 10 мин. После реакции добавляют бис-триметилсилилкарбодиимид (62 мг, 0.33 ммоль) и смесь перемешивают в микроволновой печи при 60°С в течение 10 мин. Реакцию гасят ледяной водой и экстрагируют c помощью CH2Cl2, органический слой промывают водой, рассолом, сушат и концентрируют, что дает продукт 7 (20 мг, 57%).
Стадия 7. Получение соединения 459.
К раствору гидрохлорида N-метилгидроксиламина (4.4 мг, 0.05 ммоль) в МеОН (1 мл) добавляют NaOMe (10% в МеОН, 24.3 мг, 0.045 ммоль) и смесь перемешивают в течение 5 мин. Затем добавляют раствор соединения 7 (20 мг, 0.05 ммоль) в МеОН (2 мл) к вышеуказанному раствор. Реакционную смесь затем перемешивают при комнатной температуре в течение 5 мин. Затем раствор концентрируют в вакууме и остаток очищают препаративной ТСХ и ВЭЖХ, что дает соединение 459 (2 мг, выход 10%) в виде твердого вещества белого цвета.
1H ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 7.93 (m, 2Н), 7.70 (m, 4Н), 7.39 (d, J=7.6 Гц, 1H), 3.38 (m, 1H), 3.20 (s, 3Н), 3.18 (m, 5Н), 2.56 (m, 1H), 2.30 (m, 2Н), 1.72-1.77 (m, 1Н).
ЖХ-МС: t удерж=0.989 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=423 [M+H]+.
Методика получения соединения 2.
Раствор соединения 1 (6.3 г, 0.03 ммоль) в метаноле (60 мл) нагревают до 40°С, затем по каплям добавляют 3 мл концентрированной HCl, а затем изоамилнитрит (4.38 мл, 0.033 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 40°С в течение 1 ч. Образовавшийся осадок собирают путем фильтрации, промывают метанолом (2x 25 мл), сушат в вакууме досуха, что дает соединение 2 (4.0 г, 56%) в виде твердого вещества желтого цвета.
1Н ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): 5 12.75 (s, 1H), 7.87-7.89 (dd, J=2.0, 8.0 Гц, 1H), 7.83-7.85 (m, 1H), 7.57-7.59 (d, J=8.8 Гц, 1H), 3.71 (s, 2H).
Методика получения соединения 3.
Раствор соединения 2 (2.5 г, 10.4 ммоль) в 1.2N водном растворе NaOH (10 мл) и воду (250 мл) охлаждают до 4°С, затем добавляют аммиак (3 мл), а затем 5% водный раствор NaClO (40 мл). После добавления смесь нагревают до температуры окружающей среды и перемешивают в течение 3 ч, затем экстрагируют c помощью CH2Cl2 (3x125 мл). Объединенные органические фазы сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют в вакууме, что дает соединение 3 (1.1 г, 46%) в виде твердого вещества желтого цвета.
1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 5 7.87 (s, 1H), 7.61-7.63 (d, J=8.0 Гц, 1H), 7.25-7.27 (d, J=8.0 Гц, 1H), 3.96
(s, 2H).
Методика получения соединений 4 и 5.
К суспензии Rh2(OAc)4 (26 мг, 0.059 ммоль) в безводном толуоле (10 мл) добавляют соединение 3А (4.41 г,42.3 ммоль) при 20-25°С, затем по каплям добавляют раствор соединения 3 (1.0 г,4.23 ммоль) в толуоле (10 мл) к смеси в течение более 30 мин и перемешивают в течение еще 1 ч. Смесь фильтруют и фильтрат концентрируют в вакууме, остаток очищают c помощью колоночной хроматографии на сили-кагеле (петролейный эфир:EtOAc=от 50:1 до 30:1), что дает два изомера: соединение 4 (250 мг, 30%) и соединение 5 (600 мг, 64%).
1Н ЯМР соединение 4 (CDCl3, 400 МГц): 5 7.78 (d, J=1.6 Гц, 1H), 7.68-7.71 (dd, J=2.0, 8.4 Гц, 1H), 7.39-7.42 (d, J=8.4 Гц, 1H), 7.21-7.31 (m, 5H), 3.35-3.36 (d, J=2.8 Гц, 2H), 2.93-2.98 (t, J=8.0 Гц, 1H), 2.192.22 (m, 1Н), 1.76-1.80 (m, 1Н).
ЖХ-МС: t удерж=1.43 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=312.9 [М+Н]+.
1Н ЯМР соединение 5 (CDCl3, 400 МГц): 5 7.94 (d, J=1.2 Гц, 1Н), 7.65-7.67 (dd, J=2.0, 8.0 Гц, 1H), 7.33-7.37 (t, J=7.2, 14.8 Гц, 2Н), 7.26-7.29 (m, 2H), 7.14-7.16 (d, J=7.2 Гц, 2Н), 2.94-3.00 (m, 2Н), 2.73-2.77 (d, J=18.0 Гц, 1H), 2.02-2.07 (m, 1H), 1.74-1.77 (m, 1H).
ЖХ-МС: t удерж=1.36 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=312.9 [М+Н]+.
Методика получения соединения 6.
К раствору соединения 4 (60 мг, 0.19 ммоль) в безводном CH2Cl2 (1 мл) добавляют раствор TiCl4 (0.387 мл, 0.38 ммоль в CH2Cl2) при температуре окружающей среды. После перемешивания в течение 1 ч добавляют бис-(триметилсилил)карбодиимид (70 мг, 0.38 ммоль), затем конечную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 20 ч. Реакционную смесь гасят путем добавления льда (5 г), экстрагируют c помощью CH2Cl2 (10 мл). Отделенный органический слой сушат над Na2SO4, филь
труют и фильтрат концентрируют в вакууме, что дает соединение 6 (70 мг, 42%) с чистотой 39%, которое непосредственно используют на следующей стадии без очистки.
ЖХ-МС: t удерж=1.505 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=336.9 [М+Н]+.
Методика получения соединения 460.
К раствору MeNHOH-HCl (17.4 мг, 0.208 ммоль) в метаноле (1 мл) добавляют MeONa (10.3 мг, 0.187 ммоль). Смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 10 мин, затем по каплям добавляют раствор соединения 6 (60 мг, 0.19 ммоль) в метаноле (3 мл) при температуре окружающей среды и перемешивают в течение 10 мин. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и остаток очищают c помощью препаративной обращенно-фазовой хроматографии, что дает соединение 460 (2.7 мг, 34%) в виде твердого вещества белого цвета.
1H ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 7.35-7.44 (m, 2H), 7.21-7.31 (m, 2Н), 7.12-7.19 (m, 2Н), 7.05-7.07 (m, 1H), 7.00-7.02 (m, 1H), 2.99-3.33 (m, 3Н), 2.38-2.78 (m, 3Н), 1.45-1.51 (m, 1H), 1.21-1.30 (m, 1H).
ЖХ-МС: t удерж=1.15 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=384.0 [М+Щ+.
Пример 395. Синтез соединения 461.
Методика получения соединения 2.
К суспензии соединения 1 (545.6 мг, 1.86 ммоль) в Ас2О (3 мл) по каплям добавляют BF3-Et2O (1 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивают в течение ночи и гасят при помощи ледяной воды. Смесь перемешивают еще 1 ч и экстрагируют c помощью этилацетата (25 мл), последовательно промывают Н2О (20 мл), насыщенным водным раствором NaHCO3 (20 мл) и рассолом (20 мл), затем сушат над безводным Na2SO4, фильтруют и концентрируют, что дает сырое соединение 2 (600 мг, 84%) в виде пены светло-коричневого цвета, которое используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
Методика получения соединения 3.
К раствору сырого соединения 2 (300 мг, 0.78 ммоль) в МеОН (3 мл) добавляют раствор NaOAc (305 мг, 3.72 ммоль) в H2O (0.5 мл). Смесь нагревают при кипячении в течение 3 ч. МеОН удаляют при пониженном давлении. Остаток растворяют в EtOAc (10 мл), последовательно промывают Н2О (10 мл) и рассолом (10 мл), сушат над безводным Na2SO4, фильтруют и концентрируют досуха. Масло очищают c помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан:EtOAc=20:1), что дает соединение 3 (153 мг, 69%);
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 5 7.85 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.27-7.29 (d, J=8.0 Гц, 1H), 2.87 (m, 2Н), 2.65 (m, 1H), 2.48 (m, 2Н), 2.12 (m, 2Н), 2.10 (s, 3Н), 1.51 (m, 2Н). Методика получения соединения 4.
К раствору соединения 3 (153 мг, 0.46 ммоль) в смеси EtOH (10 мл) и ТГФ (2.5 мл) добавляют NH2OH HCl (95 мг, 1.37 ммоль). Смесь нагревают при кипячении в течение 3 ч. Растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан:EtOAc=10:1), что дает соединение 4 (100 мг, 66%) в виде твердого вещества светло-желтого цвета.
Методика получения соединения 5.
В стальной автоклав загружают смесь соединения 4 (1.8 г, 5.4 ммоль), KCN (706 мг, 10.8 ммоль) и (NH4)2CO3 (3.9 г, 40.5 ммоль) в формальдегиде (50 мл). Смесь перемешивают при 80°С в течение 72 ч, охлаждают до комнатной температуры и выливают на лед (50 г). После подкисления c помощью концентрированного раствора HCl (20 мл) результирующую смесь фильтруют и фильтровальную лепешку растворяют в этилацетате (100 мл) и промывают водой (5x20 мл). Органический слой сушат над Na2SO4 и
концентрируют, что дает соединение 5 (1 г, 47%) в виде твердого вещества коричневого цвета, которое используют на следующей стадии без очистки. Методика получения соединения 6.
Суспензию соединения 5 (400 мг, 0.99 ммоль) и реагента Лоуссона (402 мг, 0.99 ммоль) в безводном 1,4-диоксане (15 мл) перемешивают при 150°С в течение 30 мин в СЕМ микроволновом реакторе. Смесь концентрируют в вакууме и остаток очищают c помощью препаративной ТСХ, что дает соединение 6 (140 мг, 34%) в виде твердого вещества белого цвета.
Методика получения соединения 7.
К раствору соединения 6 (230 мг, 0.55 ммоль) в CH3CN (15 мл) добавляют K2CO3 (304 мг, 2.2 ммоль). После перемешивания в течение 5 мин добавляют MeI (155 мг, 1.1 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 60°С в течение 15 мин в СЕМ микроволновом реакторе. Смесь концентрируют в вакууме, остаток очищают c помощью препаративной ТСХ, что дает соединение 7 (120 мг, 50%) в виде твердого вещества белого цвета.
Методика получения соединения 461.
Раствор соединения 7 (140 мг, 0.31 ммоль) и NH4I (362 мг, 2.5 ммоль) в NH3/EtOH (5.0N, 5 мл) перемешивают при 120°С в микроволновом реакторе в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. К остатку добавляют CH2Cl2 (15 мл) и перемешивают в течение 30 мин. Смесь фильтруют, концентрируют и очищают c помощью препаративной ВЭЖХ (основная), что дает соединение 461 (80 мг, 57%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=0.882 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=414, 417 [М+Н]+.
1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 7.52-7.53 (d, J=7.2 Гц, 2Н), 7.26 (d, J=8.4 Гц, 1H), 3.38 (m, 1H), 3.29 (s, 3Н), 2.81 (m, 3Н), 2.53 (m, 1H), 2.34 (m, 1H), 2.22 (m, 2Н), 2.17 (m, 2Н), 1.78 (m, 1Н).
Пример 396. Синтез соединения 462.
К раствору соединения 461 (20 мг, 0.047 ммоль) в 1,4-диоксане (1 мл) добавляют соединение 8А (15 мг, 0.10 ммоль) и водный раствор Cs2CO3 (2 М, 0.072 мл, 0.14 ммоль), удаляют кислород путем барботи-рования потока азота. Затем добавляют PdCl2(PPh3)2 (50 мг, 0.071 ммоль), реакционную смесь нагревают при 120°С в СЕМ микроволновом реакторе в течение 30 мин. Растворители удаляют при пониженном давлении и остаток очищают c помощью препаративной ВЭЖХ, что дает соединение 462 (4.1 мг, 19%).
ЖХ-МС: t удерж=1.08 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=438.2 [М+Н]+.
1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 7.934 (s, 1H), 7.85-7.87 (d, J=8.0 Гц, 1H), 7.61-7.63 (d, J=8.0 Гц, 2Н), 7.51-7.54 (t, J=8.0, Гц, 2Н), 7.35-7.40 (t, J=8.0, 10.6 Гц, 1Н), 3.21-3.29 (m, 1H), 3.12-3.15 (s, 3Н), 2.67-2.80 (m, 3Н), 2.46-2.50 (d, J=13.2, 1H), 2.23-2.31 (t, J=18.4, 15.6 Гц, 1Н), 2.10-2.18 (t, J=15.6, 18.8 Гц, 2H), 1.912.07 (m, 2H), 1.73-1.91 (m, 1H).
Пример 397. Синтез соединения 463.
цвета.
ЖХ-МС: t удерж=1.036 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=464 [МН+].
1H ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 7.61-7.64 (m, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.38 (d, J=8.0 Гц, 1H), 7.38 (d, J=10.0 Гц, 1H), 7.11-7.15 (m, 1Н), 3.30 (m, 1H), 3.12-3.15 (s, 3Н), 2.71-2.76 (m, 3Н), 2.45-2.50 (m, 1H), 2.30 (m, 1H), 2.15 (m, 2Н), 2.05 (m, 2Н), 1.85 (m, 1H).
По аналогии с синтезом соединения 462 соединение 461 (20 мг, 0.048 ммоль) связывается с соединением 8С (12 мг, 0.096 ммоль), что дает соединение 464 (2.8 мг, 14%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=0.757 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=414 [М+Н]+.
1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 8.66 (d, J=1.2 Гц, 1H), 8.40 (d, J=4.4 Гц, 1H), 7.97 (d, J=8.0 Гц, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.19 (m, 1H), 3.29 (m, 1H), 2.99 (s, 3Н), 2.66 (m, 4Н), 2.18 (m, 3Н), 1.98 (m, 2Н), 1.67 (m, 1H).
Пример 399. Синтез соединения 465.
По аналогии с синтезом соединения 462 соединение 461 (20 мг, 0.048 ммоль) связывается с соединением 8D (11.3 мг, 0.072 ммоль), что дает соединение 465 (11 мг, 50%).
ЖХ-МС: t удерж=1.021 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=447 [М+Н]+.
1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 7.65-7.63 (m, 2Н), 7.57-7.54 (m, 2Н), 7.45-7.38 (m, 2Н), 7.34 (d, J=8.0 Гц, 1Н), 3.36-3.32 (m, 1H), 3.23 (s, 3Н), 2.88-2.75 (m, 3Н), 2.54 (m, 1H), 2.41 (m, 1H), 2.23 (m, 2Н), 2.14-2.09 (m, 2Н), 1.98-1.83 (m, 1Н).
Пример 400. Синтез соединения 466.
По аналогии с синтезом соединения 462 соединение 461 (30 мг, 0.072 ммоль) связывается с соединением 1А (23 мг, 0.144 ммоль), что дает соединение 466 (1.5 мг, 6%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=0.921 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=448.0 [М+Н]-. 1H ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 8.50 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.25 (m, 1Н), 7.12 (m, 1H), 2.89 (m, 3Н), 2.58 (m, 1H), 2.15-2.38 (m, 1H), 1.88-2.03 (m, 4Н), 1.59 (m, 1H). Пример 401. Синтез соединения 467.
Методика получения соединения 5.
Соединение 4 (500 мг, 1.5 ммоль) растворяют в Et3N (10 мл) и Et2NH (2 мл) добавляют Pd(PPh3)2Cl2 (150 мг) и CuI (142.5 мг) в атмосфере азота. Соединение 8Е (1 мл) добавляют при помощи шприца. Систему дегазируют, продувая током N2 еще один раз, реакцию нагревают при 50°С в течение 12 ч, ЖХ-МС показала, что реакция завершилась. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, что дает остаток, который очищают препаративной ТСХ (гексан:EtOAc=2:1), что дает соединение 5 (262 мг, 55%) в виде твердого вещества желтого цвета.
Методика получения соединения 6.
В стальной автоклав загружают смесь соединения 5 (262 мг, 0.83 ммоль), KCN (107 мг, 1.65 ммоль), (№14)2СО3 (594 мг, 6.19 ммоль) и формальдегид (20 мл). Смесь нагревают при 80°С в течение 72 ч, затем охлаждают и выливают на лед. После подкисления c помощью концентрированного раствора HCl до рН 1 смесь фильтруют и твердое вещество растворяют в CH2Cl2 (500 мл). Органический слой промывают водой (2x200 мл), сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают c помощью колоночной хроматографии на силикагеле (CH2Cl2:МеОН=50:1), что дает соединение 5 (178 мг, 55%) в виде твердого вещества оранжевого цвета.
Методика получения соединения 7.
Раствор соединения 5 (100 мг, 0.26 ммоль) и реагент Лоуссона (104 мг, 0.26 ммоль) в диоксане (3 мл) нагревают при 150°С в течение 30 мин в микроволновом реакторе. Смесь охлаждают и концентрируют в вакууме. Остаток очищают c помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гек-сан:EtOAc=20:1), что дает соединение 7 (30 мг, 38%) в виде твердого вещества светло-оранжевого цвета.
Методика получения соединения 8.
К раствору соединения 7 (70 мг, 0.17 ммоль) в CH3CN (2 мл) добавляют K2CO3 (96 мг, 0.69 ммоль) и MeI (48 мг, 0.34 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Смесь фильтруют и фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток очищают c помощью препаративной ТСХ (гек-сан:EtOAc=3:1), что дает соединение 8 (38 мг, 51%) в виде твердого вещества белого цвета.
Методика получения соединения 467.
Раствор соединения 7 (38 мг, 0.088 ммоль) и NH4I (102 мг, 0.70 ммоль) в растворе NH3/EtOH (2 мл, 0.5N) нагревают при 120°С в СЕМ микроволновом реакторе в течение 3 ч. Смесь концентрируют в вакууме, к остатку добавляют CH2Cl2 (20 мл) и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме и остаток очищают c помощью препаративной ТСХ (CH2Cl2:МеОН=10:1) и препаративной ВЭЖХ, что дает соединение 467 (3.1 мг, 8.8%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=0.979 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=401 [М+Н]+.
1H ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 7.24 (m, 3Н), 3.20 (m, 3Н), 2.94 (m, 1H), 2.74 (m, 3Н), 2.63 (m, 1H), 2.44 (m, 1H), 2.25 (m, 2Н), 2.00 (m, 1Н), 1.70 (m, 1H), 1.40 (m, 1H), 1.18 (m, 1H), 0.74 (m, 2Н), 0.63 (m, 2Н).
Пример 402. Синтез соединения 468.
Методика получения соединения 5.
К раствору соединения 4 (100 мг, 0.3 ммоль) в дихлорметане (5 мл) добавляют TiCl4 (0.6 мл, 1.0 М в CH2Cl2, 0.6 ммоль) и смесь взаимодействует в микроволновой печи при 50°С в течение 10 мин. После к реакции добавляют бис-триметилсилилкарбодиимид (168 мг, 0.9 ммоль) и смесь взаимодействует в микроволновой печи при 60°С в течение 10 мин. Реакцию гасят путем добавления ледяной воды и экстрагируют c помощью CH2Cl2, органический слой промывают водой, рассолом, сушат и концентрируют, что дает продукт 5 (104 мг, 97%) в виде масла желтого цвета, которое используют на следующей стадии без очистки.
Методика получения соединения 6.
К раствору MeNHOH.HCl (24.4 мг, 0.29 ммоль) в МеОН (5 мл) добавляют NaOMe (10 мас.% в МеОН, 141 мг, 0.26 ммоль) и смесь перемешивают в течение 5 мин. Затем к раствору соединения 5 (104 мг, 0.29 ммоль) в МеОН (8 мл) добавляют вышеуказанный раствор. Затем конечную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 45 мин. Затем раствор концентрируют и остаток очищают препа-
ративной ТСХ, что дает соединение 6 (80 мг, 68%) в виде твердого вещества белого цвета. Методика получения соединения 468.
Соединение 6 (40 мг, 0.1 ммоль) растворяют в Et3N (3 мл) и Et2NH (1 мл) в атмосфере азота добавляют Pd(PPh3)2Cl2 (5 мг) и CuI (5 мг). Соединение 6А (0.5 мл) добавляют при помощи шприца. Систему дегазируют, продувая током N2 еще один раз, реакцию нагревают при 50°С в течение 12 ч, ЖХ-МС показала, что реакция завершилась. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, что дает остаток, который очищают препаративной ТСХ и препаративной ВЭЖХ, что дает соединение 468 (1.9 мг, 5%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=0.994 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=389 [М+Н]+.
1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 7.15-7.17 (d, J=5.6 Гц, 2Н), 7.00-7.02 (d, J=8.0 Гц, 1Н), 2.92 (s, 3Н), 2.73 (m, 2Н), 2.55 (m, 3Н), 2.20 (m, 5Н), 1.74 (m, 1H), 1.37 (m, 1H), 0.82 (m, 2Н), 0.64 (m, 2Н).
Пример 403. Синтез соединения 469.
Методика получения соединения 4.
К раствору соединения 3 (140 мг, 0.42 ммоль) в безводном EtOH (5 мл) добавляют CH3NHNH2 (95 мг, 2.09 ммоль). Реакционную смесь нагревают при кипячении в течение ночи. Растворитель удаляют при пониженном давлении и остаток очищают c помощью препаративной ТСХ (EtOAc), что дает соединение 4 (42 мг, 29%) в виде твердого вещества белого цвета.
Методика получения соединения 5.
К раствору соединения 4 (42 мг, 0.12 ммоль) в безводном дихлорметане (2 мл) добавляют TiCl4 (115 мг, 0.61 ммоль). Смесь нагревают при 50°С в течение 10 мин в микроволновом реакторе, затем добавляют ^№-метандиилиден бис-(1,1,1-триметилсиланамин) (168 мг, 0.36 ммоль). Реакционную смесь нагревают при 60°С в течение 40 мин в микроволновом реакторе. Реакционную смесь выливают на лед (20 г) и экстрагируют c помощью дихлорметана (3x30 мл). Объединенные органические слои промывают рассолом (2x 30 мл), сушат над сульфатом натрия, концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают c помощью препаративной ТСХ (EtOAc), что дает соединение 5 (10 мг, 24%) в виде твердого вещества белого цвета.
Методика получения соединения 469.
К раствору соединения 5 (10 мг, 0.027 ммоль) в МеОН (2 мл) добавляют MeNHOH-HCl (2.3 мг, 0.027 ммоль) и раствор MeONa (10 мас.% в МеОН, 13.5 мг, 0.025 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, концентрируют в вакууме и остаток очищают c помощью препаративной ВЭЖХ, что дает соединение 469 (10 мг, 88%) в виде твердого вещества белого цве-
та.
ЖХ-МС: t удерж=0.851 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=418 [М+Н]+. 1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 7.60-7.48 (m, 2H), 7.16 (d, J=7.6 Гц, 1H), 3.73 (m, 3Н), 2.20-3.15 (m, 3Н), 2.88-2.63 (m, 3Н), 2.60-2.56 (m, 3Н), 2.18-1.94 (m, 4Н), 1.81-1.80 (m, 1Н). Пример 404. Синтез соединения 470.
К раствору соединения 469 (20 мг, 0.048 ммоль) и 3-хлор-5-фторфенилбороновой кислоты (12.6 мг, 0.072 ммоль) в диоксане (3 мл) добавляют PdCl2(PPh3)2 (6.7 мг, 0.009 ммоль) и Cs2CO3 (2N, 0.048 мл, 0.096 ммоль). Реакционную смесь нагревают при 110°С в течение 15 мин в микроволновом реакторе в атмосфере азота, затем разбавляют этилацетатом (80 мл), промывают рассолом (2x50 мл), сушат над сульфатом натрия, концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают c помощью препара
тивной ВЭЖХ, что дает соединение 470 (11 мг, 50%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=0.983 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=466 [М+Н]+.
1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 7.61-7.58 (m, 2Н), 7.47 (s, 1H), 7.35-7.29 (m, 2Н), 7.19 (d, J=7.2 Гц, 1H), 3.74-3.66 (m, 3Н), 3.14-3.06 (m, 3Н), 2.92-2.73 (m, 2Н), 2.69-2.59 (m, 3Н), 2.16-2.03 (m, 4Н), 1.84-1.81 (m, 1Н), 1.27-1.25 (m, 1H).
Пример 405. Синтез соединения 471.
Методика получения соединения 2.
К раствору соединения 1 (7.0 г, 24.1 ммоль) в толуоле (600 мл) добавляют катализатор Граббса первого поколения (2.98 г, 3.62 ммоль) и реакционную смесь кипятят в течение ночи. Смесь концентрируют в вакууме, что дает остаток, который очищают c помощью хроматографии (петролейный эфир:EtOAc=100:1), что дает соединение 2 (5.21 г, 82%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=1.464 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=263.0 [М+Н]+;
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 5 7.83 (s, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 5.66 (s, 2H), 3.06 (s, 2H), 2.84 (d, J=14.8 Гц, 2Н), 2.29 (d, J=14.8 Гц, 2Н).
Методика получения соединения 3.
В стальной автоклав загружают смесь соединения 2 (2 г, 7.6 ммоль), KCN (988 мг, 15.2 ммоль) и (NH4)O2CO3 (5.8 г, 60.8 ммоль), добавляют формальдегид (60 мл). Смесь нагревают при 80°С в течение 72 ч. Реакционную смесь затем охлаждают и выливают на лед. После подкисления концентрированной HCl (50 мл) смесь фильтруют, что дает твердое вещество, которое растворяют в этилацетате (600 мл) и промывают водой (2x 150 мл). Объединенные органические фазы сушат и концентрируют, что дает соединение 3 (2.2 г, 87%) в виде твердого вещества белого цвета, которое используют на следующей стадии без очистки.
Методика получения соединения 4.
К раствору соединения 3 (600 мг, 1.8 ммоль) в 1,4-диоксане (45 мл) добавляют реагент Лоуссона (800 мг, 2.97 ммоль) в атмосфере азота. Реакционную смесь нагревают в СЕМ микроволновом реакторе при 120°С в течение 60 мин. Растворитель удаляют при пониженном давлении и остаток очищают c помощью хроматографии (петролейный эфир:EtOAc=5:1), что дает соединение 4 (410 мг, 65%) в виде твердого вещества белого цвета.
Методика получения соединения 5.
К раствору соединения 4 (300 мг, 0.86 ммоль) в CH3CN (15 мл) добавляют соединение K2CO3 (478 мг, 3.44 ммоль) и MeI (488 мг, 3.44 ммоль). Реакционную смесь нагревают при 60°С в течение 10 мин и затем при 100°С в течение 10 мин в СЕМ микроволновом реакторе. Раствор фильтруют и фильтрат концентрируют, что дает остаток, который очищают c помощью препаративной ТСХ (петролейный эфир:EtOAc=15:1), что дает соединение 5 (240 мг, 71%).
Методика получения соединения 5А.
К раствору соединения 5 (420 мг, 1.11 ммоль) в NH3/EtOH (10 мл) добавляют NH4I (1.13 г, 7.80 ммоль). Реакционную смесь нагревают при 120°С в СЕМ микроволновом реакторе в течение 3 ч. Раствор концентрируют, что дает остаток, который очищают c помощью препаративной ТСХ (?П^О^МеО^Ю:!), что дает соединение 5А (399 мг, 90%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=1.054 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=346.0 [М+Н]+.
1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 5 7.43 (m, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.08 (m, 1Н), 5.09 (m, 2Н), 3.31 (d, J=15.2 Гц, 1H), 3.07 (s, 3Н), 2.82 (d, J=12.0 Гц, 1H), 2.53-2.36 (m, 2Н), 2.27 (m, 1H), 1.91 (m, 1H). Методика получения соединения 6.
К раствору соединения 5А (100 мг, 0.29 ммоль) в безводном толуоле (3 мл) добавляют соединение 7 (52 мг, 0.636 ммоль) в атмосфере азота. Реакционную смесь нагревают при 150°С в СЕМ микроволновом реакторе в течение 1 ч. Раствор концентрируют, что дает остаток, который очищают c помощью препаративной ТСХ (CH2Cl2:МеОН=8:1), что дает соединение 6 (30 мг, 26%) в виде твердого вещества красного цвета.
Методика получения соединения 471.
К Pd(PPh3)2Cl2 (10 мг, 0.14 ммоль) в колбу объемом 10 мл в атмосфере азота последовательно добавляют соединение 6 (30 мг, 0.075 ммоль), 1,4-диоксан (1 мл), Cs2CO3 (2N, 0.1 мл) и соединение 6А (22 мг, 0.15 ммоль). Смесь нагревают при 120°С в атмосфере азота в микроволновом реакторе в течение 15 мин. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, что дает остаток, который очищают c помощью препаративной ВЭЖХ, что дает соединение 471 (3.1 мг, 10%).
ЖХ-МС: t удерж=0.978 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=421.0 [М+Н]+.
1H ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 9.10 (d, J=15.6 Гц, 2Н), 7.98 (s, 1H), 7.88 (m, 1H), 7.67 (m, 2H), 7.56 (m, 2H), 7.43 (d, J=8.0 Гц, 1H), 3.43 (m, 1H), 3.26 (m, 2H), 3.16 (s, 3Н), 3.02 (m, 1H), 2.92 (m, 1H), 2.58 (m, 1H).
Пример 406. Синтез соединения 472.
toluene, reflii*
Методика получения соединения 5.
К раствору соединения 4 (477 мг, 1.8 ммоль) в безводном CH2Cl2 (10 мл) добавляют TiCl4 (1 M в CH2Cl2, 3.6 мл, 3.6 ммоль) при комнатной температуре. После смесь перемешивают в микроволновой печи при 50°С в течение 15 мин, добавляют бис-триметилсилилкарбодиимид (1.17 мл, 5.4 ммоль) и смесь перемешивают в микроволновой печи при 60°С в течение 25 мин. ТСХ показала завершение реакции, смесь выливают в воду со льдом (10 мл) и экстрагируют c помощью CH2Cl2 (15 млх3). Объединенные органические слои промывают рассолом (15 мл), сушат над Na2SO4, концентрируют, что дает соединение 5 (400 мг, 90%) в виде твердого вещества желтого цвета, которое используют на следующей стадии без очистки.
Методика получения 6.
В стальной автоклав загружают смесь соединения 5 (400 мг, 1.39 ммоль), KCN (362 мг, 5.57 ммоль) в EtOH (4 мл) и Н2О (4 мл). Смесь нагревают при 80°С в течение 24 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, выливают на лед (10 г) и фильтруют. Фильтровальную лепешку промывают водой (10 млх 2) и CH2Cl2 (10 млх 2), сушат при пониженном давлении, что дает соединение 6 (440 мг, 78%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=1.219 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=333, 335 [М+Н]+.
1Н ЯМР (DMSO, 400 МГц): 5 10.82 (m, 1H), 8.52 (d, J=27.2 Гц, 1Н), 7.53 (m, 1H), 7.34 (m, 2Н), 5.78 (d, J=6.4 Гц, 2Н), 2.61 (m, 4H), 2.23 (m, 2Н).
Методика получения соединения 7A.
Суспензию соединения 6 (100 мг, 0.3 ммоль) и реагента Лоуссона (121 мг, 0.3 ммоль) в безводном толуоле (4 мл) нагревают при 130°С в течение 35 мин в СЕМ микроволновом реакторе. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают c помощью препаративной ТСХ (петролейный эфир:EtOAc=3:1), что дает соединение 7А (70 мг, 67%) в виде твердого вещества белого цвета.
Методика получения соединения 8В.
К раствору соединения 7А (70 мг, 0.2 ммоль) в CH3CN (2 мл) добавляют K2CO3 (110 мг, 0.8 ммоль).
После перемешивания в течение 5 мин MeI (56.5 мг, 0.4 ммоль) добавляют и реакционную смесь нагревают при 60°С в течение 15 мин в СЕМ микроволновом реакторе. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают c помощью препаративной ТСХ (петролейный эфир:EtOAc=5:1), что дает соединение 8В (60 мг, 79%). Методика получения соединения 472.
Раствор соединения 8В (30 мг, 0.08 ммоль) и NH4I (92 мг, 0.64 ммоль) в NH3/EtOH (5.0N, 2 мл) нагревают при 120°С в микроволновом реакторе в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрируют и остаток очищают c помощью препаративной ВЭЖХ (кислотная), что дает соединение 472 (1.8 мг, 7%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=1.077 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=348, 350 [М+Н]+.
1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 7.51 (dd, J=1.6 Гц, 4 Гц, 1H), 7.33 (d, J=8.4 Гц, 1H), 7.06 (d, J=1.6 Гц, 1H), 5.81 (s, 2H), 2.91 (m, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.61 (m, 2H), 2.44 (m, 1H), 2.40 (m, 1H).
Пример 407. Синтез соединения 473.
К раствору соединения 76 (7.38 мг, 0.02 ммоль) в пиридине добавляют уксусный ангидрид (5 капель). Результирующий раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин, гасят c помощью МеОН, и очищают c помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ, что дает соединение 474 (8.3 мг, 80%) в виде трифторацетата.
ЖХ-МС: t удерж=1.84 мин 3-минутный метод, МС (ESI) m/z=420 [М+Н]+.
1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 7.28 (m, 2H), 7.10 (s, 1H), 3.32 (s, 3Н), 3.20-3.08 (m, 6Н), 2.28 (s, 3Н), 2.04-1.98 (m, 2Н), 1.84 (m, 1H), 1.56-1.20 (m, 6Н), 0.84 (m, 2Н), 0.64 (m, 2Н).
Соединение 1 растворяют в DCM (1 мл) и обрабатывают c помощью TFA (1 мл) при комнатной температуре в течение 30 мин, очищают c помощью ВЭЖХ, что дает соединение 76 (5.7 мг) в виде триф-торацетата, наряду с соединением 476 (5.0 мг, трифторацетат) в качестве побочного продукта.
ЖХ-МС: t удерж=1.17 мин 3-минутный метод, МС (ESI) m/z=396 [М+Н]+.
1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 7.28 (m, 2Н), 7.04 (s, 1H), 6.38 (s, 1H), 4.78 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.203.04 (m, 6Н), 2.76-2.38 (m, 2Н), 2.10-1.80 (m, 4Н), 1.48-1.24 (m, 6Н). Пример 409. Синтез соединения 477 и 478.
Соединение 76 (5 мг) очищают на хиральной ВЭЖХ, а затем на обращенно-фазовой ВЭЖХ, что дает
соединение 478 (1.53 мг) в виде трифторацетата
t удерж=37.86 мин (ADH колонка, элюируют c помощью 80% гексан/EtOH с 0.1% диэтиламина, скорость потока 4 мл/мин); ЖХ-МС: МС (ESI) m/z=378 [М+Н]+;
1H ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 7.32 (m, 2Н), 7.18 (s, 1H), 3.34 (s, 3Н), 3.20-3.12 (m, 6Н), 2.06-1.96 (m, 2Н), 1.82 (m, 1Н), 1.44-1.24 (m, 6Н), 0.84 (m, 2Н), 0.68 (m, 2Н), и
соединение 477 (1.64 мг) в виде трифторацетата
t удерж=42.76 мин (ADH колонка, элюируют c помощью 80% гексан/EtOH с 0.1% диэтиламина, скорость потока 4 мл/мин); ЖХ-МС: МС (ESI) m/z=378 [М+Н]+;
1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 7.34 (m, 2H), 7.18 (s, 1H), 3.34 (s, 3Н), 3.20-3.10 (m, 6Н), 2.06-1.96 (m, 2Н), 1.82 (m, 1H), 1.44-1.24 (m, 6Н), 0.84 (m, 2Н), 0.66 (m, 2Н).
Пример 410. Синтез соединения 488-518 и 592-604.
Microsorb Is: Колонка: Varian Microsorb 100 С18, 30 к4.6 мм
УФ-Детектирование: 210 - 380 нм
Элюент А: Вода (0.15 % TFA), Элюент В: Ацетонитрил Градиент: Время (минут) % Элюент В Поток мл/минут
0.00
3.5
0.18
3.5
2.00
3.5
2.20
3.5
2.30
3.5
2.50
3.5
Microsorb 4s МеОН: Колонка: Varian Microsorb 100 С18,30 х 4.6 мм
УФ-Детектирование: 210 - 380 нм Элюент А: Вода (0.13 % TFA), Элюент В: Метанол Градиент: Время (минут) % Элюент В Поток мл/минут
0.00
2.4
0.35
2.4
3.95
100
2.4
4.45
100
2.4
4.55
2.4
4.90
2.4
Microsorb 7s МеОН: Колонка: Varian Microsorb CIS, 20 х 4.6 мм
УФ-Детектирование: 210 - 380 нм
Элюент А: Вода (0.13 % TFA), Элюент В: Метанол
Градиент: Время (минут) % Элюент В Поток мл/минут
0.00 5 5.2
0.25 5 5.2
1.90 100 5.2
2.05 100 5.2
2.15 5 5.2
2.25 5 5.2
Стадия 1. 6-(4-Метоксибензилокси)индан-1-он
А. Соединение 504.
4-Метоксибензилхлорид (9.19 мл, 67.5 ммоль) добавляют к смесь 6-гидрокси-1-инданона (10 г, 67.5 ммоль) и карбоната калия (14 г, 101 ммоль) в 15 мл ДМФА. Смесь реагирует при комнатной температуре в течение 14 ч. Реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют c помощью DCM. Органический слой отделяют и растворители удаляют упариванием. Остаток растворяют в DCM и фильтруют через
слой активированной основной окиси алюминия. 6-(4-Метоксибензилокси)индан-1-он (18 г, 99%) получают после упаривания фильтрата. Вещество используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
ВЭЖХ (метод: Microsorb 1s), t удерж=1.46 мин; Масс.: (М+Н)+=269.
Используя синтетическую стратегию, аналогичную для соединения 504, стадия 1, получают следующие соединения:
6-(4-Метоксибензилокси)индан-1-он (13.5 г 95%, 47.8 ммоль) смешивают с метилакрилатом (17.33 мл, 191 ммоль) и нагревают до 60°С. Порциями добавляют фторид калия (60% на алюминии, Aldrich, 22.2 г, 382 ммоль). Смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют целит. Смесь промывают c помощью DCM (200 мл). Упаривают, что дает сырой продукт, соединение 504, стадия 2 (14.8 г, 70%). Вещество используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
ВЭЖХ (метод: Microsorb 1s)
t удерж=1.55 мм, Масс. (М+Н)+=441.
Используя синтетическую стратегию, аналогичную для соединения 504, стадия 2, получают следующие соединения.
No.
Исходное соединение
Продукт
MCm/zfM+Hf
ВЭЖХ Метод
tyA мин
1.2.1
соединение 518 Стадия 1
421
Microsorb Is
1.46
Соединение 504. Стадия 3.
3,7-Диметилоктан-3-олят калия (14 4 г, 36 7 ммоль, 50% в гептане, BASF) в толуоле (50 мл) нагревают до кипения в атмосфере азота, добавляют соединение 504, стадия 2 (14.7 г, 33.4 ммоль) в толуоле (50 мл). Смесь кипятят в течение 12 ч. Растворители упаривают и сырой продукт, соединение 504, стадия
3, используют на следующей стадии без дополнительной очистки. ВЭЖХ (метод: Microsorb 1s)
t удерж.=1 69 мм, Масс. (М+Н)+=409.
Используя синтетическую стратегию, аналогичную для соединения 504, стадия 3, получают следующие соединения:
К соединению 504, стадия 3 (2.78 г) в МеОН (20 мл) добавляют 4 М водный раствор NaOH (7.0 мл, 28.0 ммоль). Смесь перемешивают в течение 2 ч при 70°С. Смесь охлаждают до комнатной температуры. Осадок фильтруют, промывают водой и сушат, что дает соединение 504, стадия 4 (1.2 г, 50%).
ВЭЖХ (метод: Microsorb 1s) t удерж = 1.49 мин; Масс.: (М+Н)+=351.
Соединение 504. Стадия 5.
Боргидрид натрия (1.1 г, 29.2 ммоль) добавляют порциями в течение периода более чем 1 ч к соединению 504, стадия 4 (10.2 г) в ТГФ (70 мл) при -78°С. Спустя 1 ч смесь нагревают до 4°С и перемешивают в течение 12 ч. Ацетон (13.7 мл) добавляют. Спустя 15 мин смесь разбавляют водой и экстрагируют c помощью ЭА. Органический слой отделяют и растворители упаривают, что дает соединение 504, стадия 5 (8.0 г), которое используют на следующей стадии без дополнительной очистки. Вещество, содержащее диастериомерный спирт в качестве минорной примеси.
ВЭЖХ (метод: Microsorb 1s) t удерж = 1.50 мин; Масс.: (М+Н)+=353.
Используя синтетическую стратегию, аналогичную для соединения 504, стадия 5, получают следующие соединения:
Метилиодид (5.71 мл, 90.8 ммоль) добавляют к соединению 504, стадия 5 (8 г, 22.7 ммоль) в ДМФА (70 мл) с последующим добавлением порциями гидрида натрия (60% в минеральном масле, 4.54 г, 114 ммоль). Смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре и 2 ч при 40°С. Метанол добавляют (1 мл). Реакцию разбавляют водой и экстрагируют c помощью DCM. Органический слой отделяют и растворители упаривают. Сырой продукт очищают c помощью ВЭЖХ (элюент А: вода + 0.13% TFA, элюент В: метанол), что дает соединение 504, стадия 6 (4.5 г) в виде твердого вещества белого цвета.
ВЭЖХ (метод: Microsorb 1s) t удерж=1.77 мин; Масс.: (М+Н)+=367.
Используя синтетическую стратегию, аналогичную для соединения 504, стадия 6, получают следующие соединения:
No.
Исходное соединение"
Продукт
MS m/z [M+Hf
ВЭЖХ Метод
МИН
L6L1
309/31 l(Br)
Microsorb Is
1.55
1.62
1.5.2
337
Microsorb 4s MeOH
3.45
Соединение 504. Стадия 7.
Соединение 504, стадия 6 (96 мг, 0.26 ммоль) растворяют в безводном ацетонитриле (2 мл) и упаривают досуха. Остаток растворяют в ацетонитриле (6 мл) и добавляют фторид цезия (160 мг, 1.05 ммоль) и 1,3-бис-(триметилсилил)карбодиимид (0.24 мл, 1.05 ммоль). Смесь перемешивают при 50°С в течение 13 ч. Реакционную смесь гасят водой и экстрагируют c помощью ЭА. Органический слой отделяют. Упаривание дает соединение 504, стадия 7. Толуол добавляют (2 мл) и упаривают досуха, чтобы удалить следы воды. Оставшееся вещество используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
ВЭЖХ (метод: Microsorb 1s) t удерж=1.70 мин; Масс.: (М+Н)+=391.
Используя синтетическую стратегию, аналогичную для соединения 504, стадия 7, получают следующие соединения:
No.
Исходное соединение
Продукт
МС m/z [M+Hf
ВЭЖХ Метод
^удерж МИН
1.7.1
1.1.1
313
Microsorb Ь
1.59
1.7.2
1.13
361
Microsorb 4s МеОН
3.51
Соединение 504. Стадия 8.
Смесь гидрохлорида N-метилгидроксиламина (43 мг, 0.51 ммоль) в безводном EtOH (2 мл) обрабатывают c помощью гидрида натрия (60% в минеральном масле, 18 мг, 0.46 ммоль) и добавляют к смеси соединения 504, стадия 7 (100 мг, 0.26 ммоль) в безводном EtOH (2 мл). Смесь перемешивают в течение 45 мин при комнатной температуре. Добавляют воду и смесь экстрагируют c помощью ЭА. Растворители упаривают и остаток очищают c помощью ВЭЖХ (элюент А: вода + 0.13% ТТА, элюент В: метанол), что дает целевой продукт соединение 504 (21 мг, 12%).
ВЭЖХ (метод: Microsorb 1s): t удерж=1.33/1.39 мин; Масс.: (М+Н)+=438.
Используя синтетическую стратегию, аналогичную для соединения 504, стадия 8, получают следующие соединения:
No.
Исходное
Продукт
m/z
ВЭЖХ Метод
1удерж
соединение
pvt+Hf
мин
Соединение 516
1.7.2
HjN
408
Microsorb 4s MeOH
2.82/ 3.08
Соединение 594
32.3.2
428
Microsorb 4s MeOH
3.20
Соединение 595
32.3.3
428
Microsorb 4s MeOH
2.88/ 3.19
Соединение 596
32.3.4
436
Microsorb 4s MeOH
3.05/ 3.29
Соединение 597
32.3.5
422
Microsorb Is MeOH
1.42/ 1.50
Соединение 601
32.3.6
466
Microsorb 4s
MeOH
2.94/ 3.19
К 6-бром-1-инданону (25 г, 0.12 моль) в диоксане (150 мл) добавляют Triton В (2.48 мл, 6.3 ммоль) и гидрохинон (5 мг, 0.05 ммоль). После перемешивания смесь в течение 10 мин при 50°С добавляют мети-лакрилат (21.5 мл, 0.24 моль) в 50 мл диоксана. Смесь перемешивают в течение 4 ч при 50°С и 14 ч при комнатной температуре. Затем 2 М раствор метилакрилата добавляют и реакцию перемешивают в течение 1 ч при 50°С. Реакционную смесь выливают в воду, экстрагируют c помощью ЭА и растворители упаривают. Остаток очищают c помощью MPLC (340 г силикагель, градиент: СН/ЭА от 100:0 до 50:50), что дает 3-[6-бром-2-(2-метоксикарбонилэтил)-1-оксоиндан-2-ил]пропионовой кисоты метиловый эфир
(38 г, 84%).
ВЭЖХ (метод: Microsorb 4s MeOH), t удерж=3.18 мин; Масс.: (М+Н)+=383/385 (Br). Используя синтетическую стратегию, аналогичную для соединения 488, стадия 1, получают следующие соединения:
200 мл толуола, который содержит 2.5 г (108 ммоль) натрия, нагревают до кипения. В атмосфере азота добавляют 3-[6-бром-2-(2-метоксикарбонилэтил)-1-оксоиндан-2-ил]пропионовой кислоты метило-вы эфир (соединение 504, стадия 1) (38 г, 99.3 ммоль) в 200 мл толуола. Реакцию кипятят в течение 14 ч и добавляют 0.5 г натрия. Спустя 2.5 ч кипячения смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют 0.5 М водный раствор HCl (400 мл). Водный слой экстрагируют c помощью ЭА и органический слой упаривают. Остаток очищают c помощью MPLC (340 г силикагель, градиент СН/ЭА от 100:0 до 70:30), что дает соединение 488, стадия 2 (17 г, 49%).
ВЭЖХ (метод: Microsorb 4s MeOH), t удерж=3.54 мин; Масс.: (М+Н)+=351/353 (Br).
Используя синтетическую стратегию, аналогичную для соединения 488, стадия 2, получают следующие соединения:
No.
Исходное соединение
Продукт
MS m/z fVftHf
ВЭЖХ Метод
МИН
2.2,1
2.1.1
379
Microsorb 4s МеОН
3.66
Соединение 488. Стадия 3.
К соединению 488, стадия 2 (17.1 г, 48.7 ммоль) в МеОН (170 мл) добавляют 1 М водный раствор NaOH (200 мл, 200 ммоль). Смесь перемешивают в течение 2 ч при 120°С. Реакцию охлаждают, осадок отфильтровывают, промывают водой и МеОН и сушат, что дает соединение 488, стадия 3 (12.6 г, 81%).
ВЭЖХ (метод: Microsorb 4s MeOH), t удерж=2.98 мин; Масс.: (М+Н)+=293/395 (Br).
Используя синтетическую стратегию, аналогичную для соединения 488, стадия 3, получают следующие соединения:
К соединению 1.6.1 (300 мг, 0.97 ммоль) в диоксане (12 мл) добавляют PdCl2dppf (72 мг, 0.1 ммоль) и (циклогексил)метилцинка-бромид (9.6 мл, 4.8 ммоль) в атмосфере аргона. Смесь перемешивают в течение 1.5 ч при 50°С. Затем реакцию разбавляют c помощью DCM и добавляют воду. Слои разделяют, и органический слой промывают рассолом и водным раствором хлорида аммония. Органический слой упаривают. Остаток очищают c помощью MPLC (50 г силикагеля, градиент ПЭ/ЭА от 100:0 до 70:30), что дает соединение 488, стадия 4 (213 мг, 67%).
ВЭЖХ (метод: Microsorb 1s), t удерж=1.99 мин; Масс.: (М+Н)+=327.
Используя синтетическую стратегию, аналогичную для соединения 488, стадия 4, получают следующие соединения:
No.
Исходное соединение
Продукт
МС mix
[м+нг
ВЭЖХ Метод
ИНН
2.4.1
272
Microsorb Is
1.65
Смесь соединения 488, стадия 4 (210 мг, 0.64 ммоль) и хлорид титана(1У) (1N в DCM) (1.29 мл, 1.29 ммоль) перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Затем добавляют 1,3-бис-(триметилсилил)карбодиимид (0.48 мл, 2.07 ммоль). Реакцию перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре. Реакцию гасят водой и экстрагируют c помощью DCM. Органический слой упаривают и сырой продукт, соединение 488, стадия 5, используют на следующей стадии.
ВЭЖХ (метод: Microsorb 1s) t удерж.= 1.99 мин; Масс.: (М+Н)+=351.
Используя синтетическую стратегию, аналогичную для соединения 488, стадия 5, получают следующие соединения:
No.
Исходное соединение
Продукт
MS mtz [М+Н]+
ВЭЖХ Метод
(удерж
мин
2.5.1
2.4.1
297
Microsorb Is
1.70
2.5.2
2.4.2
311
Microsorb Is
1.77
2.5-3
2.43
359
Microsorb
1.78
2,5.4
2.4.4
325
Microsorb Is
1.89
2.5.5
2.4.5
297
Microsorb Is
L81/L83
2.5.6
2.4.6
325
Microsorb Is
1.87
2.5.7
Соединение 502 стадия 1
283
Microsorb Is
1.72
2.5.8
2.4.7
/хх5ск
311
Microsorb Is
1.92
2.5."
2.4.8
323
Microsorb Is
1.97
2.5.10
2.4.9
325
Microsorb Is
1.97
2.5.11
Соединение 517 Стадия 2
П > ¦-0----ГХХ-,
' W он
361
Microsorb Is
1.54
2.5.12
Соединение 518 Стадия 3
f F N
371
Microsorb Is
1.66
2.5.13
Соединение 602 Стадия 1
343
Microsorb Is
1.60
Смесь N-метилгидроксиламина (35 мг, 0.42 ммоль) в EtOH (2 мл) обрабатывают c помощью гидрида натрия (60% в минеральном масле) (16.8 мг, 0.42 ммоль) и добавляют к смеси соединения 488, стадия 5 (73 мг, 0.21 ммоль) в EtOH (2 мл). Реакцию перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Добавляют воду и смесь экстрагируют c помощью ЭА. Растворители упаривают и остаток очищают c помощью MPLC (10 г силикагель, СН/ЕЕ от 100:0 до 50:50), что дает целевой продукт соединение 488 (43 мг, 52%) (метод: Microsorb 7s MeOH) t удерж = 1.52/1.65 мин; Масс.: (М+Н)+=398.
Используя синтетическую стратегию, аналогичную для соединения 488, стадия 6, получают следующие соединения:
No.
Исходное соединение
Продукт
MS m/z
pvuHf
ВЭЖХ Метод
МИН
Соединение 489
2,5.1
297
Microsorb Is
1.27/ 1.36
Соединение 490
2.5.2
297
Microsorb Is
1.34/ 1.44
С. Соединение 491.
}rN N .."О
Соединение 2.5.2 (155 мг, 0.5 ммоль), цианид калия (65 мг, 1 ммоль) и карбонат аммония (336 мг, 3.5 ммоль) в EtOH (1.5 мл) и воде (1.5 мл) перемешивают в течение 14 ч при 75°С в герметичной трубке. Смесь охлаждают, разбавляют водой и экстрагируют c помощью ЭА. Органический слой промывают
Соединение 491. Стадия 1.
рассолом и упаривают. Сырой продукт, соединение 491, стадия 1, используют на следующей стадии. ВЭЖХ (метод: Microsorb 1s), t удерж=138 мин; Масс.: (М+Н)+=357.
Используя синтетическую стратегию, аналогичную для соединения 491, стадия 1, получают следующие соединения:
No.
Исходное соединение
Продукт
MS m/z
[м+нГ
ВЭЖХ Метод
I"HH
3.1.1
Соединение 504 Стадия 7
437
МкпвогЬ Is
1.33
3.1.2
Соединение 488 Стадия 5
397
Mcmsorb
1.66
3.13
2.5.1
H\J=0
343
МнэткогЬ Is
1.30
3.1.4
2.5.3
405
Mcrosorb Ь
1.44
3.1.5
2.5.4
371
tyicrosorb Is
1.58
3.1.6
2.5.5
, ч
343
Mcrosort)
134/ 137
3.1.7
2.5.6
1 HN \=0
371
МкгоэогЬ Ь
1.55
3.1.8
2.5.7
329
iVScrosorl)
1.27
3.1.9
2.5.8
HNsi=o
357
Mkrosorb Is
1.47
3.1.10
2.5.9
410
МошиЪ
1.47
3.1.11
2.5.10
371
МюшиЪ Is
1.51
3.1.12
2.5.13
389
Mcrosorb Is
1.19
3.1.13
2.5.14
387
Mcrosorb
1.28
3.1.14
2.5.15
401
Mcrosorb &
1.15
3.1.15
2.5.16
437
Mttrosorb
1.42
Соединение 491. Стадия 2.
Соединение 491, стадия 1 (155 мг, 0.3 ммоль, чистота: 72%), 2-иодпропан (35 мкл, 0.35 ммоль) и К2СОз (49 мг, 0.35 ммоль) в ДМФА (3 мл) перемешивают в течение 14 ч при комнатной температуре. Затем добавляют 0.02 мл 2-иодпропана и смесь перемешивают в течение 3 ч. Реакцию разбавляют c помощью DCM и экстрагируют водой. Органический слой упаривают. Остаток очищают c помощью MPLC (10 г силикагель, градиент СН/ЭА от 100:0 до 70:30), что дает соединение 491, стадия 2 (89 мг, 71%).
ВЭЖХ (метод: Microsorb 1s),
t удерж=1.64 мин; Масс.: (М+Н)+=399.
Используя синтетическую стратегию, аналогичную для соединения 491, стадия 2, получают следующие соединения:
No.
Исходное соединение
Продукт
MS m/z
jM+Hf
ВЭЖХ Метод
(удерж. МИН
3.2.1
3.1.1
479
Microsorb Is
1.54
3.2.2
3.1.2
439
Microsorb Is
1.99
3.2.3
3.1.3
385
Microsorb Is
1.57
3.2.4
3.1.4
447
Microsorb Is
1.80
3.2.5
3.1.5
413
Microsorb Is
1.88
Соединение 491, стадия 2 (88 мг, 0.22 ммоль) и 2,4-бис-(4-метоксифенил)-[1,3,2,4]дитиадифосфетан 2,4-дисульфид (178.6 мг, 0.44 ммоль) в диоксане (4 мл) перемешивают в течение 1 ч при 130°С в микроволновой печи. Затем дополнительно добавляют (178.6 мг, 0.44 ммоль) 2,4-бис-(4-метоксифенил)-[1,3,2,4]дитиадифосфетан 2,4-дисульфид и смесь перемешивают в течение 1 ч в тех же условиях. Растворитель упаривают. Остаток очищают c помощью MPLC (25 г силикагель, градиент: СН/ЭА от 100:0 до 60:40, что дает соединение 491, стадия 3 (66 мг, 72%).
ВЭЖХ (метод: Microsorb 1s), t удерж=1.81 мин; Масс.: (М+Н)+=415.
Используя синтетическую стратегию, аналогичную для соединения 491, стадия 3, получают следующие соединения:
No.
Исходное соединение
Продукт
MS [MrHf
ВЭЖХ Метод
(удерж. МИН
3.3.1
1.1.2
443
Microsorb Is
1.94
3.3.2
3.2.2
сгоось
445
Microsorb Is
2.13
3.3.3
3.2.3
401
Microsorb Is
1.74
3.3.4
3.2.4
463
Microsorb Is
1.96
3.3.5
3.2.5
UN. Jten
OXH
429
Microsorb Is
2.05
3.3.6
3.2.6
401
Microsorb Is
1.85/ 1.88
3.3.7
3.2.7
412
Microsorb Is
1.59
3.3.8
3.2.8
387
Microsorb Is
1.78
3.3.9
3.2.9
лж> л
415
Microsorb Is
1.92
3.3.10
3.2.10
427
Microsorb Is
1.93
3.3.11
3.2.11
429
Microsorb Is
1.97
3.3.12
Соединение 510 Стадия 5
465
Microsorb Is
1.80
3.3.13
Соединение 511 Стадия 1
451
Microsorb Is
1.87
3.3.14
Соединение 512 Стадия 1
469
Microsorb Is
1.91
3.3.15
3.1.7
J HNL
387
Microsorb 7s MeOH
1.51
Соединение 599
Соединение 599 Стадия2
431
Microsorb Is
1.88
Соединение 600
39.2.1
461
Microsorb Is
1.76
Соединение 602
3.2.16
469
Microsorb Is
1.56
Соединение 603
3.2.17
467
Microsorb Is
1.64
Соединение 604
3.2.18
481
Microsorb Is
1.55
Соединение 491. Стадия 4.
W \
Соединение 491, стадия 3 (65 мг, 0.16 ммоль) и трет-бутил гидропероксид (6 М в декане, 0.55 мл, 3.30 ммоль) и 5 мл аммиака в метаноле (7 М) перемешивают в течение 3 дня. Растворитель упаривают и остаток очищают c помощью MPLC (10 г силикагеля градиент: DCM/MeOH от 100:0 до 90:10), что дает соединение 491, стадия 4 (22 мг, 35%).
ВЭЖХ (метод: Microsorb 7s MeOH) t удерж = 1.55 мин; Масс.: (М+Н)+=398.
Используя синтетическую стратегию, аналогичную для соединения 491, стадия 4, получают следующие соединения:
No.
Исходное соединение
Продукт
MS m/z
ВЭЖХ Метод
(удерж. МИН
Соединение 598
32.5.2
434
Microsorb Ъ
1.41
С. Соединение 505.
Соединение 505. Стадия 1.
Соединение 504, стадия 6 (900 мг, 2.46 ммоль) добавляют к смеси DCM (5 мл), TFA (5 мл), воды (0.050 мл) и триизопропилсилана (1 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 мин. Растворители упаривают и остаток очищают c помощью ВЭЖХ (элюент А: вода + 0.13% TFA, элюент В: метанол), что дает целевой продукт, соединение 505, стадия 1 (300 мг, 50%) в виде масла.
ВЭЖХ (метод: Microsorb 1s): t удерж=1.12 мин; Масс.: (М+Н)+=247.
Используя синтетическую стратегию, аналогичную для соединения 505, стадия 1, получают следующие соединения:
Смесь гидрохлорида N-метилгидроксиламина (77 мг, 0.92 ммоль) в безводном EtOH (3 мл) обрабатывают c помощью гидрида натрия (60% в минеральном масле, 34 мг, 0.86 ммоль) и добавляют к смеси соединения 1.7.1 (120 мг) в безводном EtOH (3 мл). Смесь перемешивают в течение 3 дней при комнатной температуре. Добавляют воду и смесь экстрагируют c помощью ЭА. Растворители упаривают и остаток очищают c помощью ВЭЖХ (элюент А: вода + 0.13% TFA, элюент В: метанол). Свободное основание получали путем растворения в DCM и экстракции с помощью водного раствора карбоната калия. Отделение органического слоя и упаривание растворителей, дает целевой продукт, соединение 505 (5 мг, 5%), в виде твердого вещества белого цвета.
ВЭЖХ (метод: Microsorb 1s): t удерж=1.27/1.34 мин; Масс.: (М+Н)+=360.
Е. Соединение 506.
Соединение 506. Стадия 1.
Соединение 3.3.1 (260 мг) смешивают с аммиаком (7 М в МеОН, 2 мл) и трет-бутилгидропероксидом (5.5 М в нонане, 0.49 мл, 2.70 ммоль) и перемешивают в течение 48 ч при комнатной температуре. DCM и Na2S2O3 (10% в воде) добавляют. Органический слой отделяют и растворители упаривают. Остаток очищают c помощью ВЭЖХ (элюент А: вода + 0.13% TFA, элюент В: метанол), что дает целевой продукт соединение 506 (25 мг) в виде твердого вещества белого цвета.
ВЭЖХ (метод: Microsorb 1s) t удерж = 1.56 мин; Масс.: (М+Н)+=426.
F. Соединение 492.
Соединение 492. Стадия 1.
Продукт получают аналогично соединению 505 стадия 2 из соединения 2.5.3. Сырой продукт очищают c помощью ВЭЖХ (элюент А: вода + 0.13% TFA, элюент В: метанол), что дает продукт в виде трифторацетата соединения 492 в виде твердого вещества белого цвета (101 мг, 80%).
ВЭЖХ (метод: Microsorb 1s) t удерж = 1.38/1.47 мин, Масс.: (М+Н)+=406.
Используя синтетическую стратегию, аналогичную для соединения 492, стадия 1, получают следующие соединения:
К соединению 1.6.1 (300 мг, 0.97 ммоль) и PdCl2dppf (70 мг, 0.096 ммоль) в диоксане (10 мл) при 0°С диэтилцинк в гексане (1 М, 2.00 мл, 2.00 ммоль) добавляют в атмосфере аргона. Смеси дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение 14 ч. Смесь очищают c помощью MPLC (25 г силикагель, градиент СН/ЭА от 100:0 до 60:40), что дает соединение 502, стадия 1 (197 мг, 79%).
ВЭЖХ (метод: Microsorb 1s), t удерж=1.69 мин; Масс.: (М+Н)+=259.
G. Соединение 492.
Соединение 495. Стадия 1.
комнатной температуре. Растворители упаривают. Остаток очищают c помощью ВЭЖХ (элюент А: вода + 0.13% TFA, элюент В: метанол), что дает целевой продукт соединение 495 (30 мг, 50%) в виде твердого вещества белого цвета.
ВЭЖХ (метод: Microsorb 1s) t удерж = 1.71 мин; Масс.: (М+Н)+=438.
Используя синтетическую стратегию, аналогичную для соединения 495, стадия 1, получают следующие соединения:
No.
Исходное соединение
Продукт
MS m'z [M+Hf
ВЭЖХ Метод
(удерж-МИН
Соединение 494
3.3.3
384
Microsorb Is
1.43
Соединение 496
33.4
Си(ЖН -Л"
446
Microsorb Is
1.58
Соединение 503
3.3.5
412
Microsorb Is
1.62
Соединение 499
33.6
384
Microsorb
1.47
Соединение 498
3.3.7
412
Microsorb Is
1.59
Соединение 500
3.3.8
370
Microsorb Is
1.37
Соединение 508
3.3.9
"У ^
398
Microsorb
1.52
Соединение 507
33.10
410
Microsorb Is
1.54
Соединение 509
33.11
ИУ ^
412
Microsorb
1.53
Соединение 510
3.3.12
448
Microsorb Is
1.43
Соединение 511
3.3.13
434
Microsorb
1.48
Соединение 512
3.3.14
452
Microsorb
1.53
Соединение 510. Стадия 1.
Реакцию разделяют между 7 микроволновыми сосудами (20 мл). К соединению 488, стадия 3 (4.99 г, 16.7 ммоль) в 61 мл диоксана добавляют 3-метоксифенилбороновую кислоту (3.05 г, 20.0 ммоль), раствор Na2CO3 (2 М раствор в воде, 25 мл, 51.8 ммоль) и 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен-дихлорпалладий(П). Аргон барботируют через смесь в течение 1 мин, и сосуды со смесью нагревают в микроволновой печи при 140°С в течение 30 мин. Содержание флаконов объединяют и смесь концентрируют. Остаток смешивают с DCM, фильтруют через силикагель и фильтрат промывают водным насыщенным раствором хлорида аммония и рассолом. Органическую фазу сушат и упаривают. Сырой продукт очищают c помощью MPLC (340 г силикагель, градиент: СН/ЭА от 1:0 до 1:1, 90 мин). Продукт растворяют в DCM и промывают водным раствором NaOH. Органический слой упаривают, что дает продукт, соединение 510, стадия 1 (3.25 г, 61%) ВЭЖХ (метод: Microsorb 1s), t удерж = 1.51 мин; Масс.:
(М+Н)+=321.
Используя синтетическую стратегию, аналогичную для соединения 510, стадия 1, получают следующие соединения:
К смеси безводного хлорида железа(Ш) 15.2 мг (0.094 ммоль) и соединения 510, стадия 1 (600 мг, 1.87 ммоль) в ACN (20 мл) последовательно добавляют изопропокситриметилсилан (1.66 мл, 9.36 ммоль) и триэтилсилан (1.05 мл, 6.56 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере аргона. Смесь перемешивают 14 ч. Добавляют 50 мг хлорида железа(Ш) и смесь перемешивают в течение 24 ч при комнатной температуре. Смесь разбавляют c помощью фосфатного буфера (рН 7) и экстрагируют c помощью DCM. Смесь упаривают и сырой продукт очищают c помощью ВЭЖХ (С18, элюент А: вода + 0.13% TFA, элю-ент В: ACN). Собирают первый элюируемый диастереомер. Сублимационная сушка дает продукт, соединение 510, стадия 2, в виде белого порошка.
ВЭЖХ (метод: Microsorb 1s), t удерж=1.95 мин; Масс.: (М+Н)+=365.
Используя синтетическую стратегию, аналогичную для соединения 510, стадия 2, получают сле
К соединению 510, стадия 2 (300 мг, 0.82 ммоль) в сухом DCM (3 мл) добавляют хлорид титана(1У) (1N в DCM, 1.73 мл, 1.73 ммоль). Смесь перемешивают в течение 45 мин при комнатной температуре. Добавляют 1,3-бис-(триметилсилил)карбодиимид (0.67 мл, 2.88 ммоль) и смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре. Смесь разбавляют водой и экстрагируют c помощью DCM. Органический слой упаривают, что дает продукт, соединение 510, стадия 3, в виде твердого вещества белого цвета (310 мг, 97%).
ВЭЖХ (метод: Microsorb 1s), t удерж=1.96 мин; Масс.: (М+Н)+=389. Соединение 510. Стадия 4.
Соединение 510, стадия 3 (247 мг, 0.64 ммоль), цианид калия (82.7 мг, 1.27 ммоль) и карбонат аммония (428 мг, 4.45 ммоль) в EtOH (1.0 мл) и воде (1.0 мл) перемешивают в течение 14 ч при 75°С в герметичной трубке. Смесь охлаждают, разбавляют водой и экстрагируют c помощью ЭА. Органический слой упаривают. Сырой продукт упаривают и очищают c помощью MPLC (25 г силикагель, градиент: DCM/MeOH от 100:0 до 93:3). Продукт, соединение 510, стадия 4, получают в виде твердого вещества белого цвета (150 мг, 54%).
ВЭЖХ (метод: Microsorb 1s), t удерж=1.51 мин; Масс.: (М+Н)+=335.
Соединение 510. Стадия 5.
Соединение 510, стадия 4 (150 мг, 0.35 ммоль), метилиодид (24 мкл, 0.38 ммоль) и K2CO3 (105 мг, 0.76 ммоль) в ACN (5 мл) смешивают и перемешивают в микроволновой печи в течение 20 мин при 100°С. Реакцию разбавляют c помощью DCM и воды и смесь экстрагируют c помощью DCM. Органический слой упаривают. Остаток очищают c помощью ВЭЖХ (элюент А: вода + 0.13% TFA, элюент В: метанол), что дает целевой продукт, соединение 510, стадия 5 (150 мг, 97%).
ВЭЖХ (метод: Microsorb 1s), t удерж=1.63 мин; Масс.: (М+Н)+=449.
Соединение 511. Стадия 1.
Соединение 511, стадия 1, получают из 3.1.7 (87%, 167 мг, 0.40 ммоль) аналогично соединению 510, стадия 2. Используют вместо 2-иодпропана 2-бром-1,1-дифторэтан (63 мг, 0.44 ммоль), чтобы получить 173 мг (95%) соединения 511, стадия 1, в виде бесцветной смолы.
ВЭЖХ (метод: Microsorb 7s), t удерж=1.57 мин; Масс.: (М+Н)+=435.
Соединение 512. Стадия 1.
Соединение 512, стадия 1, получают из 3.1.7 (87% 167 мг, 0.40 ммоль) аналогично соединению 491, стадия 2. Используя вместо 2-иодпропана 2,2,2-трифторэтилтрифторметилсульфонат (63 мкл, 0.44 ммоль), чтобы получить 165 мг (93%) соединения 512, стадия 1, в виде бесцветной смолы.
ВЭЖХ (метод: Microsorb 7s), t удерж=1.61 мин; Масс.: (М+Н)+=453.
Н. Соединение 513.
Соединение 513. Стадия 1.
Продукт 3.2.12 (152 мг, 0.3 ммоль) и иодид аммония (350 мг, 2.41 ммоль) в аммиаке (2 М в EtOH, 6.0 мл, 17.3 ммоль) перемешивают в течение 2 ч при 120°С в микроволновой печи. Растворители упаривают. Остаток очищают c помощью ВЭЖХ (элюент А: вода + 0.13% TFA, элюент В: метанол), что дает продукт в виде трифторацетата соединения 513 в виде твердого вещества белого цвета (98.8 мг, 60%).
ВЭЖХ (метод: Microsorb 1s) t удерж = 1.52 мин, Масс.: (М+Н)+=428.
Используя синтетическую стратегию, аналогичную для соединения 513, стадия 1, получают следующие соединения:
Соединение 517. Стадия 1.
Соединение 488, стадия 3 (1.5 г, 5.12 ммоль), 3-метоксифенилбороновую кислоту (930 мг, 6.12 ммоль), PdCl2dppf (200 мг, 0.27 ммоль) и карбоната калия (2 М раствор в воде, 7.65 мл, 15.3 ммоль) в диоксане (18 мл) и МеОН (6 мл) перемешивают в течение 30 мин при 140°С в микроволновой печи. Растворители упаривают. К остатку добавляют DCM. Органический слой промывают c помощью раствора хлорида аммония и рассолом. DCM упаривают. Сырой продукт очищают c помощью MPLC (100 г силикагель, градиент: СН/ЭА от 100:0 до 50:50). Продукт, соединение 517, стадия 1, получают в виде твердого вещества (1.39 г, 85%).
ВЭЖХ (метод: Microsorb 1s), t удерж=1.53 мин; Масс.: (М+Н)+=321.
Соединение 517. Стадия 2.
К соединению 517, стадия 1 (1.39 г, 4.34 ммоль) в ТГФ при -78°С добавляют метилмагний хлорид (3 М, 1.6 мл, 4.8 ммоль) в ТГФ. После перемешивания в течение 1.5 ч при - 78°С смесь нагревают до комнатной температуры. Реакцию охлаждают до 0°С и добавляют метилмагний хлорид (1 мл). Реакцию гасят c помощью хлорида аммония раствора и экстрагируют c помощью DCM. Органический слой промывают рассолом и растворитель упаривают. Сырой продукт очищают c помощью MPLC (120 г силикагель, градиент: DCM/MeOH от 100:0 до 95:5) и затем c помощью MPLC (120 г силикагель, градиент: СН/ЭА от 100:0 до 50:50). Собирают первый элюированный стереоизомер. Продукт, соединение 517, стадия 2, получают в виде твердого вещества (1.39 г, 85%).
ВЭЖХ (метод: Microsorb 1s), t удерж=1.48 мин; Масс.: (М+Н)+=337.
J. Соединение 518.
Соединение 518. Стадия 1.
5-Фтор-6-гидроксииндан-1-он (7.50 г, 45.1 ммоль) и K2CO3 (17.0 г, 123 ммоль) в ДМФА (50 мл) перемешивают в течение 10 мин при 80°С. Затем добавляют 2,2,2-трифторэтилтрифторметансульфонат (10.7 г, 46.1 ммоль) и смесь перемешивают в течение 2 мин при 80°С. Добавляют воду и смесь экстрагируют c помощью ЭА. Органический слой отделяют и растворители упаривают, что дает соединение 518,
стадия 1 (10.4 г, 93%).
ВЭЖХ (метод: Microsorb 1s), t удерж=1.34 мин; Масс.: (М+Н)+=249.
Соединение 518. Стадия 2.
К соединению 1.3.1 (28.5 г) в диоксане (80 мл) добавляют 4 М водный раствор HCl (50 мл). Смесь перемешивают в течение 14 ч при 120°С. Растворители упаривают. Остаток очищают c помощью ВЭЖХ (элюент А: вода + 0.13% TFA, элюент В: метанол), что дает целевой продукт, соединение 518, стадия 2
(4.8 г).
ВЭЖХ (метод: Microsorb 1s), t удерж=1.49 мин; Масс.: (М+Щ+=331. Соединение 518. Стадия 3.
ацетонитриле (50 мл) добавляют метокситриметилсилан (5.43 мл, 39.4 ммоль) и триэтилсилан (6.29 мл, 39.4 ммоль). Смесь перемешивают 10 мин при комнатной температуре. Растворители упаривают. Остаток очищают c помощью ВЭЖХ (элюент А: вода + 0.13% TFA, элюент В: ацетонитрил), что дает целевой продукт, соединение 518, стадия 3, (610 мг, 45%) в виде ранее элюируемого диастереомера.
ВЭЖХ (метод: Microsorb 1s) t удерж = 1.64 мин; Масс.: (М+Н)+=347.
К. Соединение 592.
Соединение 592. Стадия 1.
К 6'-бром-4-метоксиспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'(3'Н)-ону (1.00 г, 3.23 ммоль) в смеси диоксан/вода (1:1, 10 мл) добавляют гидроксид калия (1.05 г, 18.7 ммоль), трис-(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (150 мг, 0.16 ммоль) и ди-трет-бутил-(2',4',6'-триизопропил-3,4,5,6-тетраметилбифенил-2-ил)фосфан (280 мг, 0.58 ммоль). Смесь перемешивают в микроволновой печи в течение 10 мин при 140°С. Смесь разбавляют c помощью ЭА и 1 М раствора HCl и экстрагируют c помощью ЭА. Органический слой промывают рассолом, сушат и упаривают. Остаток очищают c помощью MPLC (100 г силикагель, градиент: СН/ЭА от 100:0 до 40:60 более 70 мин). Продукт, соединение 592, стадия 1, получают в виде смолы желтого цвета (660 мг, 83%).
ВЭЖХ (метод: Microsorb 7s MeOH), t удерж=1.16 мин; Масс. (М+Щ+ 247.
Соединение 592. Стадия 2.
Смешивают соединение 592, стадия 1 (275 мг, 1.12 ммоль), 3-цианофенилбороновую кислоту (330 мг, 2.25 ммоль, ацетат меди(П) (17.3 мг, 0.095 ммоль) и молекулярные сита (4 А, 1.0 г) в DCM (7 мл), затем добавляют пиридин (442 мкл, 5.58 ммоль) и аргон барботируют через смесь. Смесь перемешивают в герметичной трубке в течение 14 ч при комнатной температуре. Трубку открывают и добавляют 17 мг ацетата меди(П). Сосуд снова закрывают и перемешивают 14 ч при комнатной температуре. Затем его снова открывают и перемешивают с осушительным патроном в течение ночи при комнатной температуре. Добавляют 270 мг 3-цианофенилбороновой кислоты, 17 мг ацетата меди(П) и 440 мкл пиридина и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 дней. Осадок отделяют, фильтрат разбавляют c помощью DCM, насыщенного раствора NaHCO3 и рассола. Органический слой отделяют и растворитель упаривают. Сырой продукт очищают c помощью MPLC (25 г силикагель, градиент: СН/ЭА от 100:0 до 50:50 более 50 мин), что дает соединение 592, стадия 2 (197 мг, 51%) в виде твердого вещества белого цвета.
ВЭЖХ (метод: Microsorb 1s), t удерж=1.65 мин; Масс. (M+H)+ 348.
Используя синтетическую стратегию, аналогичную для соединения 592, стадия 2, получают следующие соединения:
К соединению 592, стадия 2 (195 мг, 0.561 ммоль) в DCM (безводный, 12 мл) добавляют хлорид ти-тана(ГУ) (1N в диоксане, 1.11 мл, 1.11 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем добавляют 1,3-бис-(триметилсилил)карбодиимид (418 мкл, 1.80 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь гасят водой и экстрагируют c помощью DCM. Органический слой отделяют и растворитель упаривают, что дает соединение 592, стадия 3 (239 мг, чистота 85%, 97%) в виде смолы.
ВЭЖХ (метод: Microsorb 1s), t удерж=1.67 мин; Масс. (М+Щ+ 372.
Используя синтетическую стратегию, аналогичную для соединения 592, стадия 3, получают следующие соединения:
No.
Исходное :оеднненне
Продукт
MS m/z [М+Н)'
ВЭЖХ Метод
1удерж
мин
32.J. I
32.2.1
415/417
Microsorb Is
2.01
32.3.2
32.2.2
381
Microsorb 4$ МеОН
3.56
3233
32.2.3
МШУ,
381
Microsorb 4s MeOH
352/3.67
3234
Соединение 597 стадия
389
Microsorb 4s MeOH
3.71
3235
23.2.1
375
Microsorb Is MeOH
1.88
32Д6
36.1.1
419
Microsorb Is MeOH
358
Соединение 592. Стадия 4.
Соединение 592, стадия 3 (188 мг, 0.506 ммоль), цианид калия (66 мг, 1.01 ммоль) и карбонат аммония (500 мг, 5.20 ммоль) в EtOH (1.5 мл) и воду (1.5 мл) смешивают и перемешивают в течение 14 ч при 75°С. Смесь охлаждают, разбавляют водой и ЭА. Смесь экстрагируют c помощью ЭА. Органический слой промывают рассолом, сушат и упаривают, что дает соединение 592, стадия 4, в виде твердого вещества белого цвета с чистотой 90% (164 мг, 70%).
ВЭЖХ (метод: Microsorb 1s), t удерж=1.34 мин; Масс.: (М+Н)+=418.
Используя синтетическую стратегию, аналогичную для соединения 592, стадия 4, получают следующие соединения:
К соединению 592, стадия 4 (164 мг, чистота 90%, 0.35 ммоль) в толуоле (безводный, 10 мл) добавляют 2,4-бис-(4-метоксифенил)-[1,3,2,4]дитиадифосфетан 2,4-дисульфид (145 мг, 0.36 ммоль) и через смесь барботируют азот. Затем реакцию перемешивают в течение 14 ч при 125°С. Растворитель упаривают. Остаток очищают c помощью MPLC (25 г силикагель, градиент: СН/ЭА от 100:0 до 50:50 более 50 мин), что дает соединение 592, стадия 5 (107 мг, 71%) в виде смолы желтого цвета.
ВЭЖХ (метод: Microsorb 1s), t удерж=1.45 мин; Масс.: (М+Н)+=434.
Используя синтетическую стратегию, аналогичную для соединения 592, стадия 5, получают следующие соединения:
No.
Исходное соединение
Продукт
MS m/z [M+Hf
ВЭЖХ Метод
mill
32.5.1
Соединение 593 Стадия 1
477/479
Microsorb Is
1.70
32.5.2
3.2.15
451
Microsorb Is
1.73
Соединение 592. Стадия 6.
Соединение 592, стадия 5 (107 мг, 0.25 ммоль), метилиодид (62 мкл, 1.0 ммоль) и K2CO3 (160 мг, 1.16 ммоль) в ACN (безводный, 3 мл) смешивают и перемешивают в микроволновой печи сначала в течение 20 мин при 60°С, затем 20 мин при 100°С. Реакцию разбавляют c помощью DCM и воды и смесь экстрагируют c помощью DCM. Органический слой упаривают, что дает целевой продукт, соединение 592, стадия 6 (100 мг, чистота 88%, 77%) в виде бесцветной смолы.
ВЭЖХ (метод: Microsorb 1s), t удерж=1.61 мин; Масс.: (М+Н)+=462.
Используя синтетическую стратегию, аналогичную для соединения 592, стадия 6, получают следующие соединения:
Соединение 592, стадия 6 (100 мг, 0.19 ммоль) и иодид аммония (221 мг, 1.53 ммоль) в аммиаке (2 М в EtOH, 4.0 мл, 8 ммоль) перемешивают в течение 3 ч при 120°С в микроволновой печи. Растворители упаривают. Остаток очищают c помощью ВЭЖХ (элюент А: вода + 0.13% TFA, элюент В: метанол), что дает продукт в виде трифторацетата соединения 592 в виде твердого вещества белого цвета (69 мг, 67%).
ВЭЖХ (метод: Microsorb 1s) t удерж = 1.30 мин, Масс.: (М+Щ+=431.
Используя синтетическую стратегию, аналогичную для соединения 592, стадия 7, получают следующие соединения:
No.
Исходное соединение
Продукт
m/z [M+Hf
ВЭЖХ Метод
МИН
Соединение 593
32.6.1
¦Л/
474/476
Microsorb Is MeOH
1.54
L. Соединение 593.
Продукт 32.3.1 (166 мг, 0.40 ммоль), цианид калия (52 мг, 0.80 ммоль) и карбонат аммония (270 мг, 2.81 ммоль) в EtOH (1.5 мл) и воду (1.5 мл) смешивают и перемешивают в течение 14 ч при 75°С. Смесь охлаждают, разбавляют водой и ЭА. Смесь экстрагируют c помощью ЭА. Органический слой промыва
ют рассолом, сушат и упаривают, что дает соединение 593, стадия 1, в виде твердого вещества белого цвета с чистотой 80% (176 мг, 76%).
ВЭЖХ (метод: Microsorb 1s), t удерж=1.60 мин; Масс.: (М+Н)+=461/46.
М. Соединение 596.
К продукту 1.5.3 (200 мг, 0.62 ммоль) в ТГФ добавляют NaH (112 мг, 2.79 ммоль) и смесь перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре. Затем медленно добавляют 1-иодпропан (131.7 мг, 0.78 ммоль) при 0°С и смеси дают нагреться и перемешивают в течение 14 ч при комнатной температуре. Смесь гасят водой и органический слой упаривают. Остаток экстрагируют c помощью DCM. Органический слой промывают рассолом, сушат и упаривают. Сырой продукт очищают c помощью ВЭЖХ (элюент А: вода + 0.13% TFA, элюент В: метанол), что дает продукт, соединение 596, стадия 1, в виде твердого вещества белого цвета (100 мг, 44%).
ВЭЖХ (метод: Microsorb 4s) t удерж=3.66 мин, Масс.: (М+-Н)+=365.
Используя синтетическую стратегию, аналогичную для соединения 596, стадия 1, получают следующие соединения:
No.
Исходное соединение
Исходное соединение
Продукт
MS mt
ВЭЖХ Метод
tuiii
36.1.1
1.5.3
395
Microsorb 4s
asi
N. Соединение 599.
Соединение 599. Стадия 1.
Продукт 3.2.1 (2.6 г, 5.43 ммоль) и трифторуксусную кислоту, содержащую 5% воды (5.0 мл), в DCM (5.0 мл) смешивают и перемешивают в течение 5 мин при комнатной температуре. Растворители упаривают, остаток перемешивают в МеОН, осадок отфильтровывают и фильтрат упаривают, что дает
Соединение 599, стадия 1 (300 мг, 0.67 ммоль) в ДМФА (безводный, 1.0 мл), 1-иод-2-метилпропан (0.95 мл, 8.04 ммоль) и гидрид натрия (320 мг, 60%, 8.035 ммоль) смешивают вместе и перемешивают в течение 20 ч при 35°С. Смесь разбавляют c помощью 2 М раствора HCl и экстрагируют c помощью DCM. Органический слой отделяют и упаривают. Сырой продукт очищают c помощью MPLC (градиент DCM/MeOH от 100:0 до 98:2 более 30 мин), что дает соединение 599, стадия 2, в виде масла (300 мг, 85% чистота, 92%).
ВЭЖХ (метод: Microsorb 1s) t удерж = 1.69 мин, Масс.: (М+Н)+=415.
Используя синтетическую стратегию, аналогичную для соединения 599, стадия 2, получают следующие соединения:
Продукт соединение 592, стадия 1 (200 мг, 0.812 ммоль), 1-бром-3-метоксипропан (130 мг, 0.850 ммоль) и карбонат калия (340 мг, 2.46 ммоль) в ДМФА (3 мл) смешивают и перемешивают в течение 14 ч при 100°С. Смесь разбавляют c помощью ЭА и экстрагируют водой. Органический слой отделяют и растворитель упаривают, что дает соединение 602, стадия 1, в виде смолы желтого цвета (234 мг, 91%).
ВЭЖХ (метод: Microsorb 1s), t удерж=1-52 мин, Масс.: (М+Н)+=319.
Используя синтетическую стратегию, аналогичную для соединения 602, стадия 1, получают следующие соединения:
No.
Исходное соединение
Исходное соединение 2
Продукт
MS m/z [M+Hf
ВЭЖХ Метод
miri
42.1.1
Соединение 592 стадия 1
s <3
a*cdcs
331
Mkrrosort) Ь
1.49
Р. Соединение 603.
Соединение 603. Стадия 1.
Продукт 2.4.10 (395 мг, 1.20 ммоль), трифторуксусную кислоту (4.0 мл) и воду (50 мкл, 2.78 ммоль) в DCM (4.0 мл) смешивают и перемешивают в течение 14 ч при комнатной температуре. Смесь разбавляют c помощью DCM и гасят насыщенным раствором NaHCO3 и NaOH (1 M). Органический слой промывают водой, сушат и упаривают, что дает соединение 603, стадия 1, в виде твердого вещества желтого
цвета (285 мг, 83%).
ВЭЖХ (метод: Microsorb 1s) t удерж = 1.31 мин, Масс.: (М+Н)+=287. Соединение 603. Стадия 2.
К соединению 603, стадия 1 (200 мг, 0.698 ммоль) в ACN (безводный, 5 мл) добавляют хлорид железа (5.7 мг, 0.035 ммоль). Затем последовательно добавляют триметилэтоксисилан (328 мкл, 2.108 ммоль) и триэтилсилан (343 мкл, 2.153 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере аргона. Смесь перемешивают в течение 14 ч при комнатной температуре. Смесь разбавляют c помощью фосфатного буфера (рН 7) и экстрагируют c помощью DCM. Органический слой отделяют и упаривают. Сырой продукт очищают c помощью MPLC (25 г силикагель, градиент: СН/ЭА от 100:0 до 70:30 более 45 мин), что дает соединение 603, стадия 2, в виде смолы (134 мг, 61%).
ВЭЖХ (метод: Microsorb 1s) t удерж = 1.63 мин, Масс.: (М+Н)+=317.
Стадия 1. трет-Бутил-3-цианоазетидин-1-карбоксилат.
Смесь гидрохлорида азетидин-3-карбонитрила (5.03 г, 42 ммоль), Вос2О (10.75 г, 49 ммоль) и Na-HCO3 (10.1 г, 120 ммоль) в CH2Cl2 (50 мл) и Н2О (20 мл) интенсивно перемешивают при комнатной температуре в течение 15 ч. Органическую фазу отделяют и водную фазу экстрагируют c помощью CH2Cl2. Объединенные органические слои сушат над Na2SO4. После упаривания растворителя при пониженном давлении остаток очищают c помощью хроматографии на силикагеле, элюируя смесью гек-сан/этилацетат, что дает 7.3143 г (95%) трет-бутил-3-цианоазетидин-1-карбоксилата в виде твердого вещества.
ЖХ-МС: t удерж=1.27 мин в 3-минутной хроматографии, m/z 183 (МН+), 168 (МН+-15), 127 (МН+-
56);
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 5 4.23-4.15 (m, 4H), 3.43-3.35 (m, 1H), 1.44 (s, 9H). 13C ЯМР (CDCl3, 100 МГц): 5 155.40, 119.43, 80.68, 52.37, 28.21, 16.99. Стадия 2. трет-Бутил-3-(4-бром-2-иодбензил)-3-цианоазетидин-1-карбоксилат.
К раствору трет-бутил 3-цианоазетидин-1-карбоксилата (2.1774 г, 11.95 ммоль) и 4-бром-1-(бромметил)-2-иодбензола (5.0227 г, 13.36 ммоль) в ТГФ (30 мл) добавляют LiHMDS (1.0 М в ТГФ, 15 мл, 15 ммоль) при -78°С. Смеси дают медленно нагреться до комнатной температуры в течение более 20 ч. Реакционную смесь затем гасят насыщенным раствором NH4Cl, экстрагируют c помощью EtOAc и сушат над Na2SO4. После упаривания растворителя при пониженном давлении остаток очищают c помощью хроматографии на силикагеле, элюируя смесью гексан/этилацетат, что дает 4.2959 г (75%) трет-бутил 3-(4-бром-2-иодбензил)-3-цианоазетидин-1-карбоксилата в виде пены.
ЖХ-МС: t удерж=2.17 мин в 3-минутной хроматографии, m/z 477, 479 (MH+), 462, 464 (МН+-15), 421,
423 (МН+-56).
Стадия 3. трет-Бутил-6'-бром-1'-оксо-1 ',3'-дигидроспиро [азетидин-3,2'-инден]-1-карбоксилат.
К раствору трет-бутил 3-(4-бром-2-иодбензил)-3-цианоазетидин-1-карбоксилата (4.2876 г, 8.99 ммоль) в ТГФ (120 мл) по каплям добавляют н-BuLi (2.5 М гексан, 3.8 мл, 9.5 ммоль) при -78°С более 10 мин в атмосфере азота. Спустя 1 ч реакционную смесь гасят насыщенным раствором NH4Cl, разбавляют c помощью CH2Cl2 и сушат над Na2SO4. После упаривания растворителя при пониженном давлении оста
ток очищают c помощью хроматографии на силикагеле, элюируя смесью гексан/этилацетат, что дает 1.7020 г (54%) трет-бутил 6'-бром-1'-оксо-1',3'-дигидроспиро[азетидин-3,2'-инден]-1-карбоксилата в виде твердого вещества.
ЖХ-МС: t удерж = 1.90 мин в 3-минутной хроматографии, m/z 352, 354 (MH+), 337, 339 (MH+-15), 296,
298 (МН+-56);
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 5 7.91 (m, 1H), 7.74-7.71 (m, 1H), 7.35 (d, J=7.9 Гц, 1Н), 4.23 (d, J=8.2 Гц, 2Н), 3.88 (d, J=8.2 Гц, 2H), 3.40 (s, 2H), 1.46 (s, 9H).
13C ЯМР (CDCl3, 100 МГц): 5 204.38, 156.03, 150.44, 138.17, 137.24, 127.88, 127.29, 122.19, 80.05,
57.88, 44.70, 39.67, 28.35.
Стадия 4. трет-Бутил 6'-бром-1'-(((2-(триметилсилил)этил)сульфонил)имино)-1',3'-
дигидроспиро [азетидин-3,2'-инден] -1 -карбоксилат.
Смесь трет-бутил 6'-бром-1'-оксо-1',3'-дигидроспиро[азетидин-3,2'-инден]-1-карбоксилата (0.2863 г, 0.8 ммоль), 2-(триметилсилил)этансульфонамида (0.2000 г, 1.1 ммоль) и Ti(OEt)4 (0.6900 г, 3.0 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (3 мл) нагревают при 110°С в течение 20 ч. Реакционную смесь затем гасят при помощи льда, экстрагируют c помощью CH2Cl2 и сушат над Na2SO4. После упаривания растворителя при пониженном давлении остаток очищают c помощью хроматографии на силикагеле, элюируя смесью гек-сан/этилацетат, что дает 0.4031 г (96%) 6'-бром-1'-(((2-(триметилсилил)этил)сульфонил)имино)-1',3'-дигидроспиро[азетидин-3,2'-инден]-1-карбоксилата.
ЖХ-МС: t удерж=2.31 мин в 3-минутной хроматографии, m/z 515, 517 (МН+), 459, 461 (МН+-56).
Стадия 5. трет-Бутил 6'-бром-1'-(2-(триметилсилил)этилсульфонамидо)-1'-винил-1',3'-дигидроспиро[азетидин-3,2'-инден]-1-карбоксилат.
К раствору трет-бутил 6'-бром-1'-(((2-(триметилсилил)этил)сульфонил)имино)-1',3'-дигидроспиро[азетидин-3,2'-инден]-1-карбоксилата (0.4031 г, 0.78 ммоль) в ТГФ (3 мл) добавляют ви-нилмагний бромид (1.0 М в ТГФ, 3 мл, 3.0 ммоль) при 0°С в атмосфере азота. Смеси дают медленно нагреться до комнатной температуры в течение более 18 ч. Реакционную смесь затем гасят насыщенным раствором NH4Cl, экстрагируют c помощью EtOAc и сушат над Na2SO4. После упаривания растворителя при пониженном давлении сырой продукт непосредственно используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
ЖХ-МС: t удерж=2.31 мин в 3-минутной хроматографии, m/z 543, 545 (MH+), 487, 489 (МН+-56).
Стадия 6. 6'-Бром-1-(трет-бутоксикарбонил)-1'-(2-(триметилсилил)этилсульфонамидо)-1',3'-дигидроспиро [азетидин-3,2'-инден] -1 '-карбоновая кислота.
Смесь трет-бутил 6'-бром-1'-(2-(триметилсилил)этилсульфонамидо)-1'-винил-1',3'-
дигидроспиро[азетидин-3,2'-инден]-1-карбоксилата, полученного, как описано выше, и NaIO4 (1.3800 г, 6.45 ммоль), гидрата RuCl3 (0.0180 г, 0.0867 ммоль) в CH3CN (4 мл), CH2Cl2 (3 мл) и Н2О (3 мл) интенсивно перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь затем разбавляют c помощью CH2Cl2, сушат над Na2SO4. После упаривания растворителя при пониженном давлении сырой продукт непосредственно используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
ЖХ-МС: t удерж=1.98 мин в 3-минутной хроматографии, m/z 533, 535 (МН+-28), 505, 507 (МН+-56).
Стадия 7. 1-трет-Бутил 1'-метил-6'-бром-1'-(2-(триметилсилил)этилсульфонамидо)-1',3'-дигидроспиро [азетидин-3,2'-инден] -1, 1'-дикарбоксилат.
Смесь 6'-бром-1-(трет-бутоксикарбонил)-1'-(2-(триметилсилил)этилсульфонамидо)-1',3'-дигидроспиро[азетидин-3,2'-инден]-1'-карбоновой кислоты, полученной, как описано выше, и TMSCHN2 (2.0 M гексан, 1 мл) в CH2Cl2 (6 мл) и МеОН (3 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 19 ч. После упаривания растворителя при пониженном давлении остаток очищают c помощью хроматографии на силикагеле, элюируя смесью гексан/этилацетат, что дает 0.3263 г (72% на трех стадиях) 1-трет-бутил 1'-метил-6'-бром-1'-(2-(триметилсилил)этилсульфонамидо)-1',3'-дигидроспиро[азетидин-3,2'-инден]-1,1'-дикарбоксилата в виде пены.
ЖХ-МС: t удерж=2.20 мин в 3-минутной хроматографии, m/z 575, 577 (МН+), 547, 549 (МН+-28), 519,
521 (МН+-56).
Стадия 8. Метил 6'-бром-1'-(2-(триметилсилил)этилсульфонамидо)-1',3'-дигидроспиро[азетидин-3,2'-инден]-1'-карбоксилат.
Смесь 1'-метил 6'-бром-1'-(2-(триметилсилил)этилсульфонамидо)-1',3'-дигидроспиро[азетидин-3,2'-инден]-1,1'-дикарбоксилата (0.3010 г, 0.52 ммоль) и TFA (1 мл) в CH2Cl2 (5 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. После упаривания растворителя при пониженном давлении остаток очищают c помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ (SunFire(tm) Prep С18 OBD(tm) 5 мкм 19x50 мм колонка, 10%^90% МеОН/Н2О, 0.1% CF3COOH более 8 мин и затем 90% MeOH/H2O, 0.1% CF3COOH более 2 мин, скорость потока 20 мл/мин), что дает 0.2346 г (76%) трифторацетата метил-6'-бром-1'-(2-(триметилсилил)этилсульфонамидо)-1',3'-дигидроспиро[азетидин-3,2'-инден]-1'-карбоксилата.
ЖХ-МС: t удерж=1.50 мин в 3-минутной хроматографии, m/z 475, 477 (МН+).
Стадия 9. Метил 6'-бром-1-(пиримидин-2-ил)-1'-(2-(триметилсилил)этилсульфонамидо)-1',3'-дигидроспиро [азетидин-3,2'-инден] -1 '-карбоксилат.
К раствору трифторацетата метил 6'-бром-1'-(2-(триметилсилил)этилсульфонамидо)-1',3'-дигидроспиро[азетидин-3,2'-инден]-1'-карбоксилата (0.2196 г, 0.37 ммоль) и 2-хлорпиримидина (0.1080 г, 0.94 ммоль) в МеОН (4 мл) добавляют Et3N (0.5 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивают при 80°С в течение 18 ч и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают c помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ (SunFire(tm) Prep C18 OBD(tm) 5 мкм 19x50 мм колонка, 10%-90% MeOH/H2O, 0.1% CF3COOH более 8 мин и затем 90% МеОН/Н2О, 0.1% CF3COOH более 2 мин, скорость потока 20 мл/мин), что дает 0.0803 г (39%) метил 6'-бром-1-(пиримидин-2-ил)-1'-(2-(триметилсилил)этилсульфонамидо) -1',3 '-дигидроспиро [азетидин-3,2'-инден] -1 '-карбоксилата.
ЖХ-МС: t удерж=1.87 мин в 3-минутной хроматографии, m/z 553, 555 (МН+).
Стадия 10. Метил 1'-амино-6'-бром-1-(пиримидин-2-ил)-1',3'-дигидроспиро[азетидин-3,2'-инден]-1'-карбоксилат.
Смесь метил 6'-бром-1-(пиримидин-2-ил)-1'-(2-(триметилсилил)этилсульфонамидо)-1',3'-дигидроспиро[азетидин-3,2'-инден]-1'-карбоксилата (0.0803 г, 0.145 ммоль) и CsF (0.6400 г, 4.2 ммоль) в ДМФА (1.5 мл) нагревают при 110°С в течение 18 ч. Смесь разбавляют c помощью МеОН, фильтруют через ВЭЖХ фильтр и затем очищают c помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ (SunFire(tm) Prep C18 OBD(tm) 5 мкм 19x50 мм колонка, 10%-> 90°/о МеОН/Н2О, 0.1% CF3COOH более 8 мин и затем 90% МеОН/Н2О, 0.1% CF3COOH более 2 мин, скорость потока 20 мл/мин), что дает 0.0249 г (34%) трифторацетата метил 1 '-амино-6'-бром-1 -(пиримидин-2-ил)-1',3 '-дигидроспиро [азетидин-3,2'-инден]-1'-карбоксилата.
ЖХ-МС: t удерж=1.05 мин в 3-минутной хроматографии, m/z 389, 391 (МН+).
Стадия 11.
К раствору трифторацетата метил 1'-амино-6'-бром-1-(пиримидин-2-ил)-1',3'-дигидроспиро[азетидин-3,2'-инден]-1'-карбоксилата (0.0249 г, 0.0494 ммоль) в CH2Cl2 (1.5 мл) добавляют Et3N (0.15 мл), а затем метилизотиоцианат (0.0615 г, 0.84 ммоль). Реакционную смесь нагревают при 110°С в течение 15 ч и затем концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт непосредственно используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
ЖХ-МС: t удерж=1.54 мин в 3-минутной хроматографии, m/z 430, 432 (МН+).
Стадия 12. Соединение 519.
Смесь 3-метил-2-тиоксоимидазолидин-4-она, полученного, как описано выше, аммиака (приблизительно 7N раствор в МеОН, 2 мл), и ТВНР (~5.5 М раствор в нонане, 0.5 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 19 ч. После упаривания растворителя при пониженном давлении остаток очищают c помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ (SunFire(tm) Prep C18 OBD(tm) 5 мкм 19x50 мм колонка, 10%-90% МеОН/Н2О, 0.1% CF3COOH более 8 мин и затем 90% МеОН/Н2О, 0.1% CF3COOH более 2 мин, скорость потока 20 мл/мин), что дает соединение 519 в виде трифторацетата.
ЖХ-МС: t удерж=1.09 мин в 3-минутной хроматографии, m/z 413, 415 (МН+).
1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 8.36 (d, J=5.0 Гц, 2Н), 7.58-7.54 (m, 2Н), 7.34 (d, J=8.5 Гц, 1Н), 6.74 (t, J=5.0 Гц, 1H), 4.25 (d, J=9.1 Гц, 1H), 4.17 (d, J=9.8 Гц, 1H), 4.12 (d, J=9.8 Гц, 1H), 3.92 (d, J=9.1 Гц, 1H), 3.66 (d, J=16.4 Гц, 1H), 3.42 (d, J=16.1 Гц, 1H), 3.23 (s, 3Н).
Соединение, указанное в названии, получают по методу, описанному в примере 389. МС ESI +ve m/z 416 (М+Н)+; t удерж=1.15 мин.
1Н ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 5 8.06-7.98 (m, 2H), 7.88 (m, 2H), 7.78 (m, 1H), 7.69 (m, 2H), 7.56 (d, J=6.8 Гц, 1H), 3.43 (m, 7H), 3.14 (m, 1H), 2.84 (m, 1H), 2.39-1.68 (m, 4H).
Пример 412. Синтез соединения 591.
Методика получения соединения 8.
Из раствора, содержащего 7А (0.216 г, 0.56 ммоль) и соединение 7 (0.2 г, 0.47 ммоль), в толуоле (5 мл) удаляют кислород путем барботирования потока азота через реакционную смесь в течение 5 мин. Затем добавляют PdCl2(PPh3)2 (20 мг, 0.047 ммоль). Реакционный сосуд герметизируют и помещают в СЕМ микроволновой реактор и облучают при 130°С в течение 40 мин. После охлаждения до комнатной температуры смесь распределяют между EtOAc (5 мл) и водным раствором CsF (4 М, 5 мл) и водный слой экстрагируют c помощью EtOAc (3x5 мл). Объединенные органические слои промывают рассолом (20 мл), сушат над безводным Na2SO4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают c помощью препаративной ТСХ на силикагеле, элюируют c помощью смеси петролейный эфир:EtOAc=3:1, что дает соединение 8 (80 мг, 38%) в виде твердого вещества желтого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=1.173 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=439.1 [М+Н]+.
Методика получения соединения 9.
В коблу Парра загружают соединение 8 (80 мг, 0.182 ммоль) и метанол (5 мл), добавляют 10% Pd/C (10 мг). Суспензию дегазируют в вакууме и продувают несколько раз водородом и затем создают давление водорода (50 Psi) при 60°С при интенсивном перемешивании в течение 24 ч. Осадок отфильтровывают и промывают метанолом (2x 50 мл). Фильтрат и промывки концентрируют путем упаривания в вакууме. Остаток очищают c помощью препаративной ТСХ на силикагеле, элюируя смесью петролейный эфир:EtOAc=3:1, что дает соединение 9 (40 мг, 49%) в виде твердого вещества желтого цвета.
ЖХ-МС: t удерж=1.335 мин в 2-минутной хроматографии, МС (ESI) m/z=443.2 [М+Н]+.
Методика получения соединения 10.
К раствору соединения 9 (40 мг, 0.090 ммоль) в безводном толуоле (5 мл) добавляют реагент Лоуссона (40 мг, 0.099 ммоль) в атмосфере азота, смесь нагревают при кипячении в течение 12 ч. После охлаждения растворитель удаляют упариванием в вакууме и результирующий остаток очищают c помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир:EtOAc=3:1), что