Патентная документация ЕАПВ

 
Запрос :  ea000020865b*\id

больше ...
Термины запроса в документе


Полный текст патента

(57) Реферат / Формула:

1. Фармацевтическая композиция с замедленным высвобождением, включающая соединение, представленное формулой или его соль и сополимер молочной кислоты-гликолевой кислоты, имеющий среднемассовую молекулярную массу от 5000 до 40000, или его соль.

2. Композиция с замедленным высвобождением по п.1, в которой среднемассовая молекулярная масса сополимера молочной кислоты-гликолевой кислоты составляет от 6000 до 20000.

3. Композиция с замедленным высвобождением по п.1, в которой содержание гликолевой кислоты в сополимере молочной кислоты-гликолевой кислоты или в его соли составляет 60 мас.% или менее.

4. Композиция с замедленным высвобождением по п.1, в которой содержание гликолевой кислоты в сополимере молочной кислоты-гликолевой кислоты или в его соли составляет от 5 до 50 мас.%.

5. Композиция с замедленным высвобождением по п.1, в которой композиция представляет собой средство для лечения или профилактики рака.

6. Композиция с замедленным высвобождением по п.1, в которой композиция представляет собой средство для парентерального введения.

7. Способ изготовления композиции с замедленным высвобождением по п.1, включающий изготовление В/М эмульсии, состоящей из внутренней водной фазы, которая содержит соединение, представленное формулой или его соль, и масляной фазы, которая содержит сополимер молочной кислоты-гликолевой кислоты или его соль, дополнительно эмульгирование В/М эмульсии с получением В/М/В эмульсии и подвергание В/М/В эмульсии методу сушки в воде.

8. Способ по п.7, в котором эмульсию В/М изготавливают при температуре 31 °С или выше.


Евразийское ои 020865 (13) В1
патентное
ведомство
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОМУ ПАТЕНТУ
(45) Дата публикации и выдачи патента 2015.02.27
(21) Номер заявки 201290372
(22) Дата подачи заявки
2010.12.21
(51) Int. Cl. A61K9/16 (2006.01) A61K38/00 (2006.01) A61K 9/00 (2006.01) A61P35/00 (2006.01)
(54) КОМПОЗИЦИЯ С ЗАМЕДЛЕННЫМ ВЫСВОБОЖДЕНИЕМ
(31) 2009-290364; 2010-144793
(32) 2009.12.22; 2010.06.25
(33) JP (43) 2012.12.28
(86) PCT/JP2010/073665
(87) WO 2011/078394 2011.06.30
(71) (73) Заявитель и патентовладелец:
ТАКЕДА ФАРМАСЬЮТИКАЛ КОМПАНИ ЛИМИТЕД (JP)
(72) Изобретатель:
Футо Томомити, Таира Хикару,
Мидзуками Сейтаро, Мурата Наоюки
(JP)
(74) Представитель:
Медведев В.Н. (RU)
(56) JP-A-2003002841
WO-A1-2007072997 WO-A1-2010076896
Уровень техники
1. Область изобретения.
Настоящее изобретение относится к новой композиции с замедленным высвобождением и подобным ей композициям, которые могут эффективно лечить рак и подобные ему заболевания.
2. Уровень техники.
В качестве стабильного производного метастина, обладающего отличной метастин-подобной активностью, известно, например, соединение, описанное в WO07/72997. Помимо этого, в качестве композиции с замедленным высвобождением, содержащей метастин или его производное, известна, например, композиция, описанная в WO02/85399.
Для уменьшения побочного эффекта, не требуя более высокой дозы для получения медицинского эффекта, для улучшения соблюдения пациентом режима и схемы лечения и преодоления боли, благодаря уменьшению количества введений и получения медицинского эффекта в течение длительного периода времени желательно разработать композицию с замедленным высвобождением, способную медленно высвобождать производное метастина в течение длительного периода времени и имеющую отличные свойства в качестве клинического лекарственного средства.
Сущность изобретения
Заявители провели интенсивные исследования с целью разрешения упомянутых выше проблем. В результате они установили, что композиция с замедленным высвобождением по настоящему изобретению, содержащая производное метастина или его соль и сополимер молочной кислоты-гликолевой кислоты, имеющий среднемассовую молекулярную массу приблизительно от 5000 до 40000, или его соль, обладает отличными свойствами, которые требуются от клинического лекарственного средства с точки зрения медицинского эффекта, безопасности, стабильности, величины дозы, лекарственной формы и способа применения, а затем разработали настоящее изобретение.
Более конкретно, настоящее изобретение относится к следующей композиции (препарату) с замедленным высвобождением и способу ее изготовления:
[I] композиция с замедленным высвобождением, включающая соединение, представленное форму-
лой
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (I)
(в описании иногда называется просто соединением (I)), или его соль и сополимер молочной кисло-ты-гликолевой кислоты, имеющий среднемассовую молекулярную массу приблизительно от 5000 до 40000, или его соль;
[2] композиция с замедленным высвобождением по п.[1], в которой среднемассовая молекулярная масса сополимера молочной кислоты-гликолевой кислоты составляет приблизительно от 6000 до 20000;
[3] композиция с замедленным высвобождением по п.[1], в которой содержание гликолевой кислоты в сополимере молочной кислоты-гликолевой кислоты или в его соли составляет более 0 мас.% и приблизительно 60 мас.% или менее;
[4] композиция с замедленным высвобождением по п.[1], в которой содержание гликолевой кислоты в сополимере молочной кислоты-гликолевой кислоты или в его соли составляет приблизительно 5 мас.% или более и приблизительно 50 мас.% или менее.
[5] композиция с замедленным высвобождением по п.[1], в которой композиция представляет собой средство для лечения или профилактики рака;
[6] композиция с замедленным высвобождением по п.[1], в которой композиция представляет собой средство для парентерального введения;
[7] способ изготовления композиции с замедленным высвобождением по п.[1], включающий изготовление В/М эмульсии, состоящей из внутренней водной фазы, которая содержит соединение, представленное формулой
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (I),
или его соль, и масляной фазы, которая содержит сополимер молочной кислоты-гликолевой кислоты или его соль, дополнительно эмульгирование В/М эмульсии с получением В/М/В эмульсии и подвер-гание В/М/В эмульсии методу сушки в воде (in-water-drying);
[8] способ по п.[7], в котором эмульсию В/М изготавливают при температуре 31°С или выше.
Помимо этого, настоящее изобретение относится также к композиции с замедленным высвобождением и терапевтическому способу согласно следующим аспектам;
[9] композиция с замедленным высвобождением, включающая соединение (I) или его соль и сополимер молочной кислоты-гликолевой кислоты, имеющий среднемассовую молекулярную массу приблизительно от 5000 до 40000, или его соль, которая применяется таким образом, что соединение (I) или его соль вводится пациенту в дозе приблизительно от 0,01 до 4 мг/кг массы тела один раз в 3 недели или более (предпочтительно один месяц);
[10] композиция с замедленным высвобождением по п.[9], изготовленная способом с использованием В/М/В эмульсии;
[II] композиция с замедленным высвобождением, включающая соединение (I) или его соль и сопо-
лимер молочной кислоты-гликолевой кислоты, имеющий среднемассовую молекулярную массу приблизительно от 5000 до 40000, или его соль, которая применяется таким образом, что соединение (I) или его соль вводится пациенту в дозе приблизительно от 0,09 до 1,8 мг/кг массы тела один раз в 12 недель или более (предпочтительно 3 месяца);
[12] композиция с замедленным высвобождением по любому из пп.[1]-[6] и [9]-[11] для применения для лечения или предупреждения рака (например, рака легкого, рака желудка, рака печени, рака поджелудочной железы, рака толстого кишечника, рака прямой кишки, рака толстой кишки, рака предстательной железы, рака яичника, рака шейки матки, рака молочной железы, рака почки, рака мочевого пузыря, опухоли головного мозга), заболевания поджелудочной железы (например, острого или хронического панкреатита, рака поджелудочной железы), хориомы, пузырного заноса, деструирующего пузырного заноса, самопроизвольного аборта, гипогенезии плода, нарушения обмена сахара, липидоза и патологических родов;
[13] композиция с замедленным высвобождением по п.[12], в которой композиция представляет собой микрокапсульную композицию;
[14] способ лечения или предупреждения рака (например, рака легкого, рака желудка, рака печени, рака поджелудочной железы, рака толстого кишечника, рака прямой кишки, рака толстой кишки, рака предстательной железы, рака яичника, рака шейки матки, рака молочной железы, рака почки, рака мочевого пузыря, опухоли головного мозга), заболевания поджелудочной железы (например, острого или хронического панкреатита, рака поджелудочной железы), хориомы, пузырного заноса, деструирующего пузырного заноса, самопроизвольного аборта, гипогенезии плода, нарушения обмена сахара, липидоза и патологических родов введением млекопитающему эффективного количества композиции с замедленным высвобождением по п.[12] или [13].
Композиция с замедленным высвобождением по настоящему изобретению медленно и стабильно высвобождает соединение (I) или его соль в течение продолжительного периода времени, а также проявляет медицинский эффект соединения (I) или его соли в течение продолжительного периода времени. Помимо этого, композиция с замедленным высвобождением по настоящему изобретению, которая улучшает соблюдение пациентом режима и схемы лечения, благодаря уменьшению количества введений представляет собой отличную композицию как клиническое лекарственное средство.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение далее будет описано более конкретно.
Производное метастина (в описании иногда называемое просто соединением (I)), предназначенное для использования в настоящем изобретении и представленное следующей формулой (I): Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (I)
(SEQ ID NO:1), или его соль можно получать известным методом пептидного синтеза, более конкретно можно получать способом, описанным в WO07/72997.
Соединение (I) для использования в настоящем изобретении может быть представлено в форме соли. В качестве соли, образованной с соединением (I), фармакологически приемлемая соль является особенно предпочтительной. Примеры указанной соли включают в себя соли с неорганическими кислотами (например, хлористо-водородной кислотой, фосфорной кислотой, бромисто-водородной кислотой, серной кислотой); соли с органическими кислотами (например, уксусной кислотой, муравьиной кислотой, пропионовой кислотой, фумаровой кислотой, малеиновой кислотой, янтарной кислотой, винной кислотой, лимонной кислотой, яблочной кислотой, щавелевой кислотой, бензойной кислотой, метансульфоно-вой кислотой, бензолсульфоновой кислотой); соли с неорганическими основаниями (например, соли щелочных металлов, такие как натриевая соль и калиевая соль; соли щелочно-земельных металлов, такие как кальциевая соль и магниевая соль; алюминиевая соль, соль аммония) и соли с органическими основаниями (например, триметиламином, триэтиламином, пиридином, пиколином, этаноламином, диэтано-ламином, триэтаноламином, дициклогексиламином, ^^дибензилэтилендиамином).
Предпочтительные примеры солей, образованных с соединением (I), которые можно использовать в настоящем изобретении, включают в себя соли с уксусной кислотой.
Композиция с замедленным высвобождением по настоящему изобретению содержит сополимер молочной кислоты-гликолевой кислоты, имеющий среднемассовую молекулярную массу приблизительно от 5000 до 40000 (в описании иногда называемое просто сополимером молочной кислоты-гликолевой кислоты), или его соль.
В настоящем изобретении сополимер молочной кислоты-гликолевой кислоты или его соль относится к полимеру, состоящему из молочной кислоты и гликолевой кислоты или их соли. Содержание глико-левой кислоты в сополимере молочной кислоты-гликолевой кислоты для использования в настоящем изобретении составляет более 0 и приблизительно 60 мас.% или менее, предпочтительно приблизительно 1 или более и приблизительно 50 мас.% или менее, более предпочтительно приблизительно 5 или более и приблизительно 50 мас.% или менее, также предпочтительно приблизительно 15 или более и приблизительно 35 мас.% или менее и особенно предпочтительно приблизительно 25 мас.%.
Среднемассовая молекулярная масса сополимера молочной кислоты-гликолевой кислоты для ис
пользования в настоящем изобретении составляет приблизительно от 5000 до 40000, предпочтительно приблизительно от 5000 до 30000 и также предпочтительно приблизительно от 6000 до 20000.
Полидисперсность сополимера молочной кислоты-гликолевой кислоты (среднемассовая молекулярная масса/среднечисленная молекулярная масса) предпочтительно составляет приблизительно от 1,2 до 4,0 и также предпочтительно приблизительно от 1,5 до 3,5.
Среднемассовая молекулярная масса и полидисперсность, используемые в описании, относятся к величинам, полученным с использованием гелевой хроматографии (GPC). Среднемассовая молекулярная масса и содержание каждого полимера представляют собой полистирол-эквивалентную среднемассовую молекулярную массу, которая получена с помощью GPC, с использованием, например, монодисперсного полистирола в качестве стандартного вещества, и соответственно из нее рассчитывали содержание каждого полимера. Среднемассовую молекулярную массу и содержание каждого полимера можно измерить, например, с использованием высокоскоростного аппарата GPC (HLC-8120 GPC производства Tohso Corporation). В качестве колонки можно использовать Super H4000x2 и Super H2000 (каждая производства Tohso Corporation). В качестве мобильной фазы можно использовать тетрагидрофуран, а скорость потока можно установить 0,6 мл/мин. В качестве метода обнаружения можно использовать дифференциальный коэффициент преломления.
В качестве сополимера молочной кислоты-гликолевой кислоты можно использовать имеющийся в продаже продукт.
В настоящем изобретении сополимер молочной кислоты-гликолевой кислоты может присутствовать в форме соли. Примеры соли включают в себя соли с неорганическими основаниями (например, соли щелочных металлов, таких как натрий и калий; соли щелочно-земельных металлов, таких как кальций и магний), и с органическими основаниями (например, с органическим амином, таким как тримети-ламин, с основной аминокислотой, такой как аргинин) или соли с переходными металлами (например, с цинком, железом, медью) и комплексные соли.
Композиции с замедленным высвобождением по настоящему изобретению изготавливают, например, смешиванием соединения (I) или его соли и сополимера молочной кислоты-гликолевой кислоты или его соли и, если необходимо, формованием полученной таким способом смеси. Количество соединения (I) или его соли, которое следует использовать, составляет, например, приблизительно от 0,01 до 50% (мас./мас.) по отношению к сополимеру молочной кислоты-гликолевой кислоты или его соли и предпочтительно приблизительно от 0,1 до 30% (мас./мас.).
Далее способ изготовления композиции с замедленным высвобождением по настоящему изобретению будет описан более конкретно.
(1) Способ изготовления палочковидных формованных изделий и т.п.
(1-а) Сополимер молочной кислоты-гликолевой кислоты или его соль растворяют в органическом растворителе (предпочтительно дихлорметане и т.п.) и добавляют водный раствор соединения (I) или его соли, а затем эмульгируют. Полученную эмульсию сушат в вакууме с получением порошка, содержащего соединение (I) или его соль и сополимер молочной кислоты-гликолевой кислоты или его соль, равномерно в нем диспергированные. Порошок нагревают и охлаждают с получением формованного продукта в форме диска, в форме пленки, форме палочки и т.п. Температура нагревания составляет, например, приблизительно от 50 до 100°С, а температура охлаждения составляет, например, приблизительно от 0 до 40°С. Используемое количество соединения (I) или его соли варьируется в зависимости от типа соединения (I) или его соли, желаемого фармакологического эффекта и продолжительности эффекта и т.п.; однако оно составляет, например, приблизительно от 0,01 до 50% (мас./мас.) по отношению к сополимеру молочной кислоты-гликолевой кислоты или его соли, предпочтительно приблизительно от 0,1 до 30% (мас./мас.) и особенно предпочтительно приблизительно от 1 до 20% (мас./мас.).
(1-b) Сополимер молочной кислоты-гликолевой кислоты или его соль растворяют в органическом растворителе (предпочтительно дихлорметане и т.п.) и соединение (I) или его соль однородно диспергируют. Полученную дисперсию сушат в вакууме с получением порошка сополимера молочной кислоты-гликолевой кислоты или его соли, в котором соединение (I) или его соль равномерно диспергировано. Порошок нагревают и охлаждают с получением формованного продукта в форме диска, в форме пленки, форме палочки и т.п. Температура нагревания, температура и использованное количество соединения (I) или его соли те же, что описаны выше в разделе (1-а).
(2) Способ изготовления микрокапсул (также называемых микросферами). (2-а) Метод сушки в воде.
Микрокапсулы получают, подвергая (i) В (внутренняя водная фаза)/М (масляная фаза)/В (внешняя водная фаза) эмульсию, которую получают эмульгированием В (внутренняя водная фаза)/М (масляная фаза) эмульсии, состоящей из внутренней водной фазы, содержащей соединение (I) или его соль, и масляной фазы, содержащей сополимер молочной кислоты-гликолевой кислоты или его соль, или (ii) M (масляная фаза)/В (внешняя водная фаза) эмульсию, которую получают эмульгированием масляной фазы, содержащей соединение (I) или его соль и сополимер молочной кислоты-гликолевой кислоты или его соль, методу сушки в воде.
Эмульсию (i), т.е. В/М эмульсию, которая состоит из внутренней водной фазы, содержащей соединение (I) или его соль, и масляной фазы, содержащей сополимер молочной кислоты-гликолевой кислоты или его соль, изготавливают следующим образом.
Сначала соединение (I) или его соль растворяют в воде, диспергируют или суспендируют с получением внутренней водной фазы. Концентрация соединения (I) или его соли в воде составляет, например, от 0,001 до 90% (мас./мас.) и предпочтительно от 0,01 до 80% (мас./мас.).
Используемое количество соединения (I) или его соли варьируется в зависимости от типа соединения (I) или его соли, желаемого фармакологического эффекта и продолжительности эффекта и т.п.; однако оно составляет, например, приблизительно от 0,01 до 50% (мас./мас.) по отношению к сополимеру молочной кислоты-гликолевой кислоты или его соли, предпочтительно приблизительно от 0,1 до 30% (мас./мас.) и также предпочтительно приблизительно от 1 до 20% (мас./мас.).
Если это необходимо, для усиления захвата соединения (I) или его соли в микрокапсулы к внутренней водной фазе можно добавлять удерживающее лекарственные средства вещество, такое как желатин, агар, альгинат натрия, поливиниловый спирт или основную аминокислоту (например, аргинин, гистидин, лизин). Добавляемое количество удерживающего лекарственные средства вещества обычно составляет количество, приблизительно в 0,01-10 раз больше по массе относительно массы соединения (I) или его соли.
Помимо этого, если это необходимо, к внутренней водной фазе можно добавлять аминокислоту (например, триптофан или аргинин). Добавление аминокислоты иногда может предотвращать уменьшение концентрации соединения (I) или его соли в крови во время первоначального периода (приблизительно до 2 недель после введения) после введения композиции с замедленным высвобождением по настоящему изобретению. Добавляемое количество аминокислоты обычно составляет количество, приблизительно в 0,01-10 раз больше по массе относительно соединения (I) или его соли, предпочтительно приблизительно в 0,05-10 раз больше по массе и также предпочтительно приблизительно в 0,1-5 раз больше по массе.
Внутренняя водная фаза может быть лиофилизирована до состояния порошка с последующим растворением путем добавления воды таким образом, чтобы получить необходимую концентрацию, а затем использовать.
Отдельно сополимер молочной кислоты-гликолевой кислоты или его соль растворяют в органическом растворителе для получения масляной фазы.
Примеры органического растворителя включают в себя галогенированные углеводороды (например, дихлорметан, хлороформ, хлорэтан, трихлорэтан, четыреххлористый углерод), сложные эфиры жирных кислот (например, этилацетат, бутилацетат) и ароматические углеводороды (например, бензол, толуол, ксилол). Из них предпочтительным является дихлорметан.
Концентрация сополимера молочной кислоты-гликолевой кислоты или его соли в органическом растворителе варьируется в зависимости от типа и среднемассовой молекулярной массы сополимера молочной кислоты-гликолевой кислоты или его соли и типа органического растворителя; однако величина, выраженная формулой
[масса сополимера молочной кислоты-гликолевой кислоты или его соли/(масса органического растворителя+масса сополимера молочной кислоты-гликолевой кислоты или его соли)] (x100%),
обычно составляет приблизительно от 0,01 до 90% (мас./мас.) и предпочтительно приблизительно от 0,01 до 70% (мас./мас.). Масляная фаза, по желанию, не содержит нерастворимого материала.
К полученному таким способом раствору сополимера молочной кислоты-гликолевой кислоты или его соли в органическом растворителе (к масляной фазе) добавляют водный раствор, дисперсию или суспензию (внутреннюю водную фазу) соединения (I) или его соли, диспергируют или эмульгируют гомо-миксером и т.п. с получением В/М эмульсии.
В случае, если В/М эмульсию изготавливают при комнатной температуре (приблизительно от 19 до 25°С), полученная В/М эмульсия изменяется со временем до состояния (например, гелеобразного состояния), которое является неблагоприятным для вторичного эмульгирования (описано ниже). В указанном случае иногда трудно изготавливать микрокапсулы с высоким выходом (термин "выход", используемый в настоящем документе, относится к соотношению массы соединения (I) или его соли, содержащейся в микрокапсулах, и массы соединения (I) или его соли, использованной в В/М эмульсии.
Для предотвращения указанного изменения предпочтительно, чтобы В/М эмульсия изготавливалась при температуре 31 °С или выше (предпочтительно от 31 до 33°С).
С другой стороны, описанную выше эмульсию (ii), т.е. масляную фазу, которая содержит соединение (I) или его соль и сополимер молочной кислоты-гликолевой кислоты или его соль, изготавливают следующим образом.
Сначала изготавливают раствор сополимера молочной кислоты-гликолевой кислоты или его соли в органическом растворителе. В качестве органического растворителя используют тот же органический растворитель, который использовался для изготовления описанной выше В/М эмульсии.
Концентрация сополимера молочной кислоты-гликолевой кислоты или его соли в органическом
растворителе варьируется в зависимости от типа и среднемассовой молекулярной массы сополимера молочной кислоты-гликолевой кислоты или его соли и типа органического растворителя; однако величина, выраженная формулой
[масса сополимера молочной кислоты-гликолевой кислоты/(масса органического растворителя+масса сополимера молочной кислоты-гликолевой кислоты)] (x 100%), обычно составляет приблизительно от 0,01 до 70% (мас./мас.) и предпочтительно приблизительно от 1 до 60% (мас./мас.).
Затем соединение (I) или его соль растворяют или суспендируют в растворе сополимера молочной кислоты-гликолевой кислоты или его соли в органическом растворителе для получения масляной фазы. Масляную фазу также можно изготавливать растворением или суспендированием раствора, который получают растворением соединения (I) или его соли в спирте, в растворе сополимера молочной кислоты-гликолевой кислоты или его соли в органическом растворителе. Примеры спирта для растворения соединения (I) или его соли включают в себя метанол. В качестве спирта можно использовать раствор смеси уксусной кислоты-спирта (например, смешанный раствор уксусной кислоты-метанола), содержащий уксусную кислоту. Содержание уксусной кислоты в смешанном растворе уксусной кислоты-спирта обычно составляет количество, приблизительно в 0,1-100 раз больше по массе относительно массы спирта. К смешанному раствору уксусной кислоты-спирта можно добавлять аминокислоту (триптофан или аргинин и т.п.). Использование аминокислоты иногда может предотвращать уменьшение концентрации соединения (I) или его соли в крови во время первоначального периода (приблизительно до 2 недель после введения) после введения композиции с замедленным высвобождением по настоящему изобретению. Добавляемое количество аминокислоты обычно составляет количество, приблизительно в 0,0002-0,2 раз больше по массе относительно массы спирта, предпочтительно приблизительно в 0,001-0,2 раз больше по массе и также предпочтительно приблизительно в 0,001-0,05 раз больше по массе.
Используемое количество соединения (I) или его соли можно выбирать таким образом, чтобы соотношение соединения (I) или его соли и сополимера молочной кислоты-гликолевой кислоты или его соли было равно соотношению, которое используется при изготовлении упомянутой выше (i) В/М эмульсии.
Впоследствии упомянутую выше (i) B/M эмульсию добавляют во внешнюю водную фазу, диспергируют или эмульгируют (вторичное эмульгирование) гомомиксером и т.п. с получением эмульсии (далее в настоящем документе эмульсию, полученную из В/М эмульсии, иногда называют В/М/В эмульсией, в то время как эмульсию, полученную из (ii) масляной фазы, иногда называют М/В эмульсией).
Используемое количество внешней водной фазы обычно составляет количество, приблизительно в 1-10000 раз больше по объему относительно В/М эмульсии или масляной фазы, предпочтительно приблизительно в 10-5000 раз больше по объему и особенно предпочтительно приблизительно в 50-1000 раз больше по объему.
К внешней водной фазе обычно добавляют эмульгатор. В качестве эмульгатора можно использовать любой эмульгатор, если он способен формировать стабильную В/М/В эмульсию или М/В эмульсию. Примеры включают в себя анионогенное поверхностно-активное вещество, неионогенное поверхностно-активное вещество, полиоксиэтиленовое производное касторового масла, поливинилпирролидон, поливиниловый спирт, карбоксиметилцеллюлозу, лецитин, желатин и гиалуроновую кислоту. Из них предпочтительным является поливиниловый спирт. Концентрация эмульгатора во внешней водной фазе обычно составляет приблизительно от 0,001 до 20% (мас./мас.), предпочтительно приблизительно от 0,01 до 10% (мас./мас.) и особенно предпочтительно приблизительно от 0,05 до 5% (мас./мас.).
Полученную описанным способом В/М/В эмульсию или М/В эмульсию (далее в настоящем документе каждую из них могут называть просто эмульсией) подвергают методу сушки в воде для удаления органического растворителя, содержащегося в эмульсии. Таким способом можно изготавливать микрокапсулы.
Помимо способа, использующего упомянутую выше В/М/В эмульсию или М/В эмульсию, существует способ изготовления, в котором Т(твердая фаза)/М(масляная фаза) эмульсию, которая состоит из твердой фазы, содержащей соединение (I) или его соль, и масляной фазы, содержащей сополимер молочной кислоты-гликолевой кислоты или его соль, подвергают методу сушки в воде.
Сначала сополимер молочной кислоты-гликолевой кислоты или его соль растворяют в органическом растворителе. В полученном растворе в органическом растворителе диспергируют соединение (I) или его соль. В это время используемые количества соединения (I) или его соли и сополимера молочной кислоты-гликолевой кислоты или его соли можно выбирать таким образом, чтобы соотношение соединения (I) или его соли и сополимера молочной кислоты-гликолевой кислоты или его соли было таким же, как при изготовлении описанной выше (i) В/М эмульсии. В качестве органического растворителя можно использовать тот же органический растворитель, который использовался при изготовлении В/М эмульсии. Далее, для однородного диспергирования соединения (I) или его соли в органическом растворителе используют, например, обработку ультразвуком, мешалку или гомогенизатор турбинной формы.
Затем полученную таким способом Т/М эмульсию добавляют во внешнюю водную фазу и диспергируют или эмульгируют с использованием, например, обработки ультразвуком, мешалки или гомогенизатора турбинной формы для получения эмульсии (далее в настоящем документе иногда называемой
Т(твердая фаза)/М(масляная фаза)/В(водная фаза) эмульсией). Затем растворитель масляной фазы выпаривают для получения микрокапсул. В это время объем водной фазы обычно выбирают в количестве, приблизительно в 1-10000 раз больше по объему относительно масляной фазы, более предпочтительно приблизительно в 10-5000 раз больше и особенно предпочтительно приблизительно в 50-1000 раз больше.
К внешней водной фазе, как упоминалось выше, можно добавлять эмульгатор. Используемое количество внешней водной фазы и тип и концентрацию добавляемого к внешней водной фазе эмульгатора те же, что использовались при изготовлении описанной выше В/М/В эмульсии.
Полученную указанным способом Т/М/В эмульсию подвергают методу сушки в воде для удаления органического растворителя. Таким способом можно изготавливать микрокапсулы.
Микрокапсулы, полученные с использованием В/М/В эмульсии, М/В эмульсии, Т/М/В эмульсии, отделяют центрифугированием, просеиванием или фильтрованием, а затем, если это необходимо, промывают дистиллированной водой для удаления эмульгатора и т.п., прикрепившегося к поверхности микрокапсул. Затем микрокапсулы диспергируют в дистиллированной воде и т.п., лиофилизируют и, если это необходимо, нагревают для дальнейшего удаления воды и органического растворителя в микрокапсулах.
Нагревание можно осуществлять при пониженном давлении. В качестве условий для этапа нагревания осуществляют термическую сушку при температуре, которая не ниже температуры стеклования используемого сополимера молочной кислоты-гликолевой кислоты и при которой микрокапсулы не прилипают друг к другу. Предпочтительно термическую сушку осуществляют в пределах температур между температурой стеклования сополимера молочной кислоты-гликолевой кислоты или его соли и температурой выше ее приблизительно на 30°С. Используемая в настоящем документе температура стеклования относится к промежуточной температуре, полученной измерением с использованием дифференциального сканирующего калориметра при скорости повышения температуры от 10 до 20°С в 1 мин.
(2-b) Способ разделения фаз.
В случае, когда микрокапсулы изготавливают указанным способом, агент коацервации постепенно добавляют при перемешивании в В/М эмульсию, описанную выше (2-а) для метода сушки в воде. Таким способом микрокапсулы осаждают и отверждают. Количество агента коацервации выбирают из количества приблизительно в 0,01-1000 раз больше по объему относительно масляной фазы, предпочтительно приблизительно в 0,05-500 раз больше и особенно предпочтительно приблизительно в 0,1-200 раз больше.
Агент коацервации особым образом не ограничивают, если он является полимерным соединением, смешиваемым с органическим растворителем, соединением на основе минерального масла или соединением на основе растительного масла и т.п., и не растворяет сополимер молочной кислоты-гликолевой кислоты или его соль. Конкретные примеры, которые можно использовать, включают в себя силиконовое масло, кунжутное масло, соевое масло, кукурузное масло, хлопковое масло, кокосовое масло, льняное масло, минеральное масло, н-гексан и н-гептан. Их можно использовать в форме смеси двух или более типов.
После отделения полученных указанным способом микрокапсул их повторно промывают гептаном и т.п. для удаления агента коацервации и т.п. и сушат при пониженном давлении.
Альтернативно, промывание осуществляют так же, как описано выше (2-а) для метода сушки в воде, с последующей лиофилизацией и сушкой нагреванием.
(2-c) Способ распылительной сушки.
В случае, когда микрокапсулы изготавливают указанным способом, В/М эмульсию, описанную выше (2-а) для метода сушки в воде, распыляют с использованием форсунки в дегидратационной камере распылительной сушилки для испарения органического растворителя внутри микрокапель жидкости за чрезвычайно короткий период времени. Примеры форсунки включают в себя двухжидкостный тип форсунки, тип форсунки под давлением и тип вращающегося диска. Затем, если это необходимо, осуществляют промывание так же, как описано выше (2-а) для метода сушки в воде, а затем препарат можно лио-филизировать и дополнительно сушить нагреванием.
В качестве лекарственной формы, отличной от упомянутых выше микрокапсул, можно упомянуть микрочастицы, которые получают сушкой В/М эмульсии, описанной выше (2-а) для метода сушки в воде, например, с использованием ротационного испарителя, до твердого состояния, выпаривая органический растворитель и воду путем контроля за степенью вакуума, а затем распылением с использованием реактивной мельницы.
Помимо этого, распыленные микрочастицы промывают так же, как описано выше (2-а) для метода сушки в воде, а затем их можно лиофилизировать и дополнительно сушить нагреванием.
Для диспергирования микрокапсул, полученных в разделах (2-а), (2-b) или (2-е) выше, можно добавлять агент, предотвращающий агрегацию, чтобы предотвратить агрегацию частиц друг с другом. Примеры агента, предотвращающего агрегацию, включают в себя водорастворимые полисахариды, такие как маннит, лактоза, глюкоза, крахмал (например, кукурузный крахмал) и гиалуроновую кислоту или ее
соль с щелочным металлом; белки, такие как глицин, фибрин и коллаген; и неорганические соли, такие как хлорид натрия и гидрофосфат натрия. Из них предпочтительным является маннит. Используемое количество агента, предотвращающего агрегацию, составляет приблизительно от 2 до 100 мас.ч. относительно микрокапсул (100 мас.ч.) и также предпочтительно приблизительно от 10 до 25 мас.ч.
Помимо этого микрокапсулы нагревают, а затем охлаждают, как описано выше в случае (1-а), для получения формованного продукта в форме диска, в форме пленки и в форме палочки и т.п.
Содержание соединения (I) или его соли в микрокапсуле особым образом не ограничивается; однако, что касается композиции с замедленным высвобождением в течение одного месяца, его содержание составляет, например, приблизительно от 4 мас.% или более до 10 мас.% или менее и предпочтительно приблизительно от 6 мас.% или более до 10 мас.% или менее.
В различных способах изготовления, как упоминалось выше, при растворении сополимера молочной кислоты-гликолевой кислоты или его соли в органическом растворителе в органический растворитель можно добавлять оксид цинка. Используемое количество оксида цинка составляет, например, приблизительно от 0,01 до 100 мас.ч. относительно сополимера молочной кислоты-гликолевой кислоты или его соли (100 мас.ч.), предпочтительно приблизительно от 0,1 до 20 мас.ч.
Кроме того, размер частиц оксида цинка обычно составляет приблизительно от 0,001 до 10 мкм и предпочтительно приблизительно от 0,005 до 1 мкм.
Также композиция с замедленным высвобождением, полученная с использованием оксида цинка, обладает отличными свойствами, более конкретно "скорость захвата лекарственного средства является высокой" и "лекарственное средство может постоянно высвобождаться в течение продолжительного периода времени" и т.п.
При изготовлении композиции с замедленным высвобождением по настоящему изобретению соединение (I) или его соль можно растворять в водном растворе летучей соли, например ацетата аммония, лиофилизировать, а затем использовать.
Лиофилизированный продукт соединения (I) или его соли, полученный обработкой ацетатом аммония указанным способом, имеет малые размеры частиц и отличные эксплуатационные свойства, и, таким образом, имеет преимущества для изготовления композиции с замедленным высвобождением.
В композицию с замедленным высвобождением по настоящему изобретению, полученную указанным способом, по желанию можно добавлять фармацевтически приемлемые добавки (например, стабилизатор, консервант, успокаивающий агент). Примеры лекарственной формы композиции с замедленным высвобождением по настоящему изобретению включают в себя парентеральные агенты (например, инъекции, имплантаты, суппозитории) и агенты для перорального введения (например, твердую композицию, такую как капсула, таблетка, гранула, порошок; жидкую композицию, такую как сироп, эмульсия и суспензия). Примеры стабилизатора включают в себя человеческий сывороточный альбумин и полиэти-ленгликоль. Примеры консерванта включают в себя бензиловый спирт и фенол. Примеры успокаивающего агента включают в себя хлорид бензалкония и гидрохлорид прокаина. В композиции с замедленным высвобождением по настоящему изобретению содержание соединения (I) или его соли обычно выбирают в пределах приблизительно от 0,01 до 33% (мас./мас.) относительно всей композиции с замедленным высвобождением.
Композиция с замедленным высвобождением в течение одного месяца, изготовленная способом с использованием В/М/В эмульсии, содержащей соединение (I) или его соль, может поддерживать концентрацию лекарственного средства в крови на более высоком уровне в течение периода замедленного высвобождения и, таким образом, превосходит композицию с замедленным высвобождением в течение одного месяца, изготовленную из М/В эмульсии.
Композиция с замедленным высвобождением по настоящему изобретению является превосходной в том, что лекарственная концентрация соединения (I) или его соли в крови является стабильной в период замедленного высвобождения.
Композиция с замедленным высвобождением по настоящему изобретению предпочтительно представляет собой парентеральный агент и более предпочтительно препарат для инъекций. Например, в случае, когда композиция с замедленным высвобождением имеет форму микрокапсул, микрокапсулы используют в комбинации с диспергирующим агентом (например, поверхностно-активным агентом, таким как Tween 80 и НСО-60; полисахаридом, таким как карбоксиметилцеллюлоза, альгинат натрия и гиалу-роновая кислота), консервантом (например, метилпарабеном, пропилпарабеном) и изотоническим агентом (например, хлоридом натрия, маннитом, сорбитом, глюкозой) и т.п. для изготовления водной суспензии. Указанным способом можно изготовить препарат для инъекций с замедленным высвобождением. Помимо этого, препарат для инъекций с замедленным высвобождением можно также изготовить диспергированием микрокапсул в растительном масле, таком как кунжутное масло и кукурузное масло, или в растительном масле, в которое добавлен фосфолипид, такой как лецитин, или в триглицериде со средней длиной цепей (например, Miglyol 812) для получения масляной суспензии.
В случае, когда композиция с замедленным высвобождением имеет форму микрокапсул, размер микрокапсул, которые используются в суспензии для инъекций, может быть удовлетворительным, если он соответствует полидисперсности и пределов, позволяющих проходить через иглу шприца. В качестве
средних размеров частиц можно упомянуть, например, пределы приблизительно от 0,1 до 300 мкм. Средние размеры частиц предпочтительно находятся в пределах приблизительно от 1 до 150 мкм и особенно предпочтительно приблизительно от 2 до 100 мкм.
Упомянутые выше микрокапсулы подвергают асептической обработке способом, включающим в себя осуществление всех производственных процессов в асептических условиях, способом стерилизации гамма-лучами и способом добавления асептического агента. Способ особым образом не ограничивается.
Поскольку композиция с замедленным высвобождением по настоящему изобретению имеет низкую токсичность, ее можно стабильно вводить перорально или парентерально млекопитающим (например, человеку, обезьяне, гамадрилу, шимпанзе, свинье, корове, овце, лошади, собаке, кошке, мыши, крысе).
Композицию с замедленным высвобождением по настоящему изобретению можно использовать для лечения или профилактики всех заболеваний, в которых участвует физиологическая активность ме-тастина. В частности, композицию с замедленным высвобождением по настоящему изобретению можно эффективно использовать для лечения или профилактики рака (например, рака легкого, рака желудка, рака печени, рака поджелудочной железы, рака толстого кишечника, рака прямой кишки, рака толстой кишки, рака предстательной железы, рака яичника, рака шейки матки, рака молочной железы, рака почки, рака мочевого пузыря, опухоли головного мозга), заболевания поджелудочной железы (например, острого или хронического панкреатита), хориомы, пузырного заноса, деструирующего пузырного заноса, самопроизвольного аборта, гипогенезии плода, нарушения обмена сахара, липидоза и патологических родов.
Композиция с замедленным высвобождением по настоящему изобретению является особенно подходящей в качестве терапевтического агента или профилактического агента при раке (предпочтительно при раке предстательной железы, более предпочтительно при андроген-независимом раке предстательной железы).
Дозу композиции с замедленным высвобождением по настоящему изобретению можно должным образом подобрать в зависимости от типа и содержания соединения (I) или его соли, являющихся эффективным ингредиентом, лекарственной формы, продолжительности высвобождения, мишени для введения, пути введения, цели введения, заболевания-мишени и симптома-мишени и т.п.; однако доза может быть удовлетворительной до тех пор, пока эффективный ингредиент может сохраняться в живом организме в фармацевтически эффективной концентрации в течение желательного периода времени. Например, при лечении взрослого пациента с раком, когда вводят композицию с замедленным высвобождением по настоящему изобретению, например, в виде инъекционного препарата с замедленным высвобождением в течение приблизительно одного месяца, соединение (I) или его соль используют в количестве, например, в пределах приблизительно от 0,01 до 4 мг/кг массы тела и предпочтительно приблизительно от 0,03 до 0,6 мг/кг массы тела на одно введение. Помимо этого, когда вводят композицию с замедленным высвобождением по настоящему изобретению, например, в виде инъекционного препарата с замедленным высвобождением в течение приблизительно трех месяцев, соединение (I) или его соль используют в количестве, например, в пределах приблизительно от 0,03 до 12 мг/кг массы тела и предпочтительно приблизительно от 0,09 до 1,8 мг/кг массы тела на одно введение. Частота введений составляет, например, один раз в 3 недели, один раз в месяц или один раз в 3 месяца, и может быть должным образом подобрана в зависимости от содержания соединения (I) или его соли, лекарственной формы, продолжительности высвобождения, заболевания-мишени и мишени для введения и т.п. В качестве композиции с замедленным высвобождением по настоящему изобретению предпочтительно упомянута композиция с замедленным высвобождением в течение периода времени от 3 недель до 4 месяцев и также предпочтительно композиция с замедленным высвобождением в течение периода времени от 1 до 4 месяцев.
Помимо этого, композицию с замедленным высвобождением по настоящему изобретению можно использовать в комбинации с другими лекарственными средствами (далее в настоящем документе называется просто комбинированным лекарственным средством) при различных заболеваниях, в отношении которых соединение (I) или его соль фармацевтически эффективно работает, в частности, с лекарственными агентами, такими как химиотерапевтический агент, гормональный терапевтический агент и имму-нотерапевтический агент для лечения рака. В данное время период введения композиции с замедленным высвобождением по настоящему изобретению и комбинированного лекарственного средства не ограничивается. Их можно вводить мишени введения одновременно или с интервалом времени. Величину дозы комбинированного лекарственного средства можно должным образом подобрать на основе величины клинической дозы. Помимо этого, соотношение смеси композиции с замедленным высвобождением по настоящему изобретению и комбинированного лекарственного средства можно должным образом подобрать в зависимости от мишени введения, пути введения, заболевания-мишени, симптома и комбинации и т.п.
Примеры химиотерапевтического агента включают в себя алкилирующие агенты (например, цик-лофосфамид, ифосфамид, нимустин, ранимустин, карбоквон), антиметаболиты (например, метотрексат, 5-фторурацил, тегафур, кармофур, UFT, доксифлуридин, цитарабин, эноцитабин, меркаптопурин, рибо-зид меркаптопурина, тиогуанин), противораковые антибиотические вещества (например, митомицин, адриамицин, даунорубицин, эпирубицин, пирарубицин, идарубицин, блеомицин, пепломицин, актино
мицин) и противораковые агенты растительного происхождения (например, винкристин, винбластин, виндезин, этопозид, камптотецин, иринотекан), цисплатин, карбоплатин, недаплатин, паклитаксел, доце-таксел и эстрамустин.
Примеры гормонального терапевтического агента включают в себя гормоны коры надпочечников (например, преднизолон, преднизон, дексаметазон, кортизона ацетат), эстрогены (например, эстрадиол, этинилэстрадиол, фосфестрол, хлортрианизен), антиэстроген (например, эпитиостанол, мепитиостан, тамоксифен, кломифен), прогестероны (например, гидроксипрогестерона капроат, дидрогетерон, мед-роксипрогестерон, норетистерон, норетиндрон) и производные LHRH (например, лейпролерина ацетат).
Примеры иммунотерапевтического агента включают в себя микробные или бактериальные компоненты (например, мурамилдипептидное производное, пицибанил), полисахариды, обладающие иммунологической усиливающей активностью (например, лентинан, сизофиран, крестин), цитокины, полученные методами генной инженерии (например, интерферон, интерлейкин 2 (IL-2), интерлейкин 12 (IL-12), фактор некроза опухолей (TNF)) и колониестимулирующие факторы (например, гранулоцитарный коло-ниестимулирующий фактор, эритропоэтин).
Помимо этого, лекарственные средства с подтвержденным эффектом улучшения кахексии у экспериментальных животных или в клинической практике, более конкретно ингибиторы циклооксигеназы (например, индометацин) [Cancer Research, т. 49, с. 5935-5939, 1989], производные прогестерона (например, мегестерола ацетат) [Journal of Clinical Oncology, т. 12, с. 213-225, 1994], глюкокортикостероиды (например, дексаметазон), лекарственные средства на основе метоклопрамида, лекарственные средства на основе тетрагидроканнабинола (литературные источники те же, что упоминались выше), агенты, улучшающие метаболизм жиров (например, эйкозапентаноевая кислота) [British Journal of Cancer, т. 68, с. 314-318, 1993], гормон роста, IGF-1 или антитела против фактора индукции кахексии, т.е. TNF-a, LIF, IL-6, онкостатин М можно использовать в комбинации с композицией с замедленным высвобождением по настоящему изобретению.
Отличающиеся от перечисленных распространенные лекарственные средства для использования для лечения или профилактики заболеваний плаценты и поджелудочной железы можно использовать в качестве комбинированных лекарственных средств. Примеры указанных лекарственных средств включают в себя противовоспалительные агенты, жаропонижающие/анальгетические агенты, антибактериальные агенты, противовирусные агенты и гормональные агенты, которые широко используются в клинической практике.
В описании, когда основания и аминокислоты приводятся в виде аббревиатур, они обозначаются в соответствии с биохимической номенклатурой на основе комиссии IUPAC IUB или в соответствии с общепринятыми аббревиатурами. Примерами являются следующие сокращения. Если предположительно имеет место оптический изомер аминокислоты, если не указано иное, показывается L-форма аминокислоты.
Ас - ацетил,
AzaGly - азаглицин,
Hyp - транс-4-гидроксипролин,
Leu - лейцин,
Thr - треонин,
Arg(Me) - Nco-метиларгинин, Phe - фенилаланин, Tyr - тирозин, Trp - триптофан, Asn - аспарагин.
Примеры
Настоящее изобретение далее будет объяснено более конкретно с использованием примеров и тестовых примеров; однако настоящее изобретение ими не ограничивается.
В рекомендациях, описываемых как примеры, использовались компоненты (добавки), отличающиеся от активного компонента, описанных веществ и т.п., например, в фармакопее Японии, 15-е перераб. и испр. изд., стандарты Японии для фармацевтических ингредиентов, или адаптивные вещества, перечисленные в стандарте для фармацевтических добавок, 2003 г.
Пример 1.
Сополимер молочной кислоты-гликолевой кислоты (молочная кислота/гликолевая кислота=75/25, среднемассовая молекулярная масса Mw: 7900, среднечисленная молекулярная масса Мп: 3400, соотношение Mw/Mn: 2,3; производства Wako Pure Chemical Industries Ltd.) (6,2469 г) растворяли в дихлорме-тане (10,9328 г). Указанный раствор (13,2188 г) взвешивали и смешивали с раствором, приготовленным растворением ацетата соединения (I) (1,4796 г) в метаноле (5,6505 г) с получением масляной фазы. Затем масляную фазу выливали в 0,1% (мас./мас.) водный раствор поливинилового спирта (EG-40, производства Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd.) (1 л), который предварительно доводили до температуры приблизительно 18°С, и эмульгировали с использованием гомомиксера турбинной формы (производства
Tokushukika) для изготовления М/В эмульсии (эволюция турбины: приблизительно 7000 об/мин). М/В эмульсию перемешивали в течение приблизительно 3 ч (этап сушки в воде) и просеивали с использованием 75-мкм стандартного сита, а затем микросферы собирали центрифугированием (количество оборотов приблизительно 2500 об/мин, 5 мин) с использованием центрифуги (HIMACCR 5DL, производства Hitachi, Ltd.). Полученный продукт повторно диспергировали в дистиллированной воде и еще раз центрифугировали для отмывания свободного лекарственного средства и т.п. Собранные микросферы повторно диспергировали в малом количестве дистиллированной воды и добавляли маннит (0,8075 г). Смесь лиофилизировали с использованием лиофилиэатора (DF-01H, ULVAC) с получением микрокапсул в форме порошка. Содержание соединения (I) в полученном порошке из микрокапсул составляло 15,5%. Пример 2.
Сополимеры молочной кислоты-гликолевой кислоты (молочная кислота-гликолевая кислота=75/25, среднемассовая молекулярная масса MW: 14000, среднечисленная молекулярная масса Mn: 5500, соотношение Mw/Mn: 2,5; производства Wako Pure Chemical Industries Ltd.) (5,9815, 5,9824, 5,9846, 5,9825 г) растворяли в дихлорметане соответственно (10,9244, 11,0231, 10,9199, 11,0646 г). Указанные растворы (13,4331, 13,3842, 13,0452, 13,0603 г) по отдельности взвешивали, смешивали с водными растворами, которые изготавливали растворением ацетата соединения (I) (0,5744, 0,5739, 0,5753, 0,5707 г) в дистиллированной воде (0,5333, 0,5318, 0,5587, 0,5479 г) и эмульгировали с использованием малого гомогенизатора (KINEMATICA) с формированием В/М эмульсий (количество оборотов приблизительно 10000 об/мин, 30 с). Затем В/М эмульсии соответственно выливали в четыре 0,1% (мас./мас.) водных раствора (1 л) поливинилового спирта (EG-40, производства Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd.), температуру которых предварительно доводили до 18°С и подвергали вторичному эмульгированию с использованием гомомиксера турбинной формы (производства Tokushukika) с получением В/М/В эмульсий (эволюция турбины: приблизительно 7000 об/мин). Каждую В/М/В эмульсию перемешивали в течение приблизительно 3 ч (этап сушки в воде), просеивали с использованием 75-мкм стандартного сита, а затем микросферы собирали центрифугированием (количество оборотов приблизительно 2500 об/мин, 5 мин) с использованием центрифуги (HIMACCR 5DL, производства Hitachi, Ltd.). Полученные продукты повторно диспергировали в дистиллированной воде и еще раз центрифугировали для отмывания свободного лекарственного средства и т.п. Собранные микросферы все повторно диспергировали в малом количестве дистиллированной воды, чтобы собрать их вместе, и добавляли маннит (2,592 г). Смесь лиофилизи-ровали с использованием лиофилизатора (DF-01H, ULVAC) с получением микрокапсул в форме порошка. Содержание соединения (I) в полученном порошке из микрокапсул составляло 6,4%.
Пример 3.
Сополимеры молочной кислоты-гликолевой кислоты (молочная кислота-гликолевая кислота=75/25, среднемассовая молекулярная масса MW: 7900, среднечисленная молекулярная масса Mn: 3400, соотношение Mw/Mn: 2,3; производства Wako Pure Chemical Industries Ltd.) (5,9852, 5,9858, 5,9857, 5,9819 г) растворяли в дихлорметане соответственно (11,0099, 10,9211, 10,9389, 10,9393 г). Указанные растворы (13,0645, 13,0548, 13,0728, 13,0405 г) по отдельности взвешивали, смешивали с водными растворами, которые изготавливали растворением ацетата соединения (I) (0,5705, 0,5735, 0,5736, 0,5704 г) в дистиллированной воде (0,5552, 0,6459, 0,5054, 0,5292 г) и эмульгировали с использованием малого гомогенизатора (KINEMATICA) с формированием В/М эмульсий (количество оборотов приблизительно 10000 об/мин, 30 с). Затем В/М эмульсии соответственно выливали в четыре 0,1% (мас./мас.) водных раствора (1 л) поливинилового спирта (EG-40, производства Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd.), температуру которых предварительно доводили до 18°С, и подвергали вторичному эмульгированию с использованием гомомиксера турбинной формы (производства Tokushukika) с получением В/М/В эмульсий (эволюция турбины: приблизительно 7000 об/мин). Каждую В/М/В эмульсию перемешивали в течение приблизительно 3 ч (этап сушки в воде), просеивали с использованием 75-мкм стандартного сита, а затем микросферы собирали центрифугированием (количество оборотов приблизительно 2500 об/мин, 5 мин) с использованием центрифуги (HIMACCR 5DL, производства Hitachi, Ltd.). Полученные продукты повторно диспергировали в дистиллированной воде и еще раз центрифугировали для отмывания свободного лекарственного средства и т.п. Собранные микросферы все повторно диспергировали в малом количестве дистиллированной воды, чтобы собрать их вместе, и добавляли маннит (2,596 г). Смесь лиофилизи-ровали с использованием лиофилизатора (DF-01H, ULVAC) с получением микрокапсул в форме порошка. Содержание соединения (I) в полученном порошке из микрокапсул составляло 7,7%.
Пример 4.
Сополимер молочной кислоты-гликолевой кислоты (молочная кислота/гликолевая кислота=65/35, среднемассовая молекулярная масса Mw: 10000, среднечисленная молекулярная масса Mn: 4200, соотношение Mw/Mn: 2,4; производства Wako Pure Chemical Industries Ltd.) (5,85 г) растворяли в дихлорме-тане (10,92 г). Указанный раствор (12,9 г) взвешивали, смешивали с водным раствором, приготовленным растворением ацетата соединения (I) (0,573 г) в дистиллированной воде (0,5 г), и эмульгировали с использованием малого гомогенизатора (KINEMATICA) с формированием В/М эмульсии (количество оборотов приблизительно 10000 об/мин, 30 с). Затем В/М эмульсию выливали в 0,1% (мас./мас.) водный рас
твор (1 л) поливинилового спирта (EG-40, производства Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd.), температуру которого предварительно доводили до 18°С, и подвергали вторичному эмульгированию с использованием гомомиксера турбинной формы (производства Tokushukika) с получением В/М/В эмульсии (эволюция турбины: приблизительно 7000 об/мин). В/М/В эмульсию перемешивали в течение приблизительно 3 ч (этап сушки в воде) и просеивали с использованием 75-мкм стандартного сита, а затем микросферы собирали центрифугированием (количество оборотов приблизительно 2500 об/мин, 5 мин) с использованием центрифуги (HIMACCR 5DL, производства Hitachi, Ltd.). Полученный продукт повторно диспергировали в дистиллированной воде и еще раз центрифугировали для отмывания свободного лекарственного средства и т.п. Собранные микросферы повторно диспергировали в малом количестве дистиллированной воды и добавляли маннит (0,85 г). Смесь лиофилизировали с использованием лиофи-лизатора (DF-01H, ULVAC) с получением микрокапсул в форме порошка. Содержание соединения (I) в полученном порошке из микрокапсул составляло 6,0%. Пример 5.
Сополимер молочной кислоты-гликолевой кислоты (молочная кислота/гликолевая кислота=65/35, среднемассовая молекулярная масса Mw: 14 200, среднечисленная молекулярная масса Mn: 5700, соотношение Mw/Mn: 2,5; производства Wako Pure Chemical Industries Ltd.) (5,85 г) растворяли в дихлорме-тане (10,92 г). Указанный раствор (12,9 г) взвешивали и смешивали с водным раствором, приготовленным растворением ацетата соединения (I) (0,573 г) в дистиллированной воде (0,5 г), и эмульгировали с использованием малого гомогенизатора (KINEMATICA) с формированием В/М эмульсии (количество оборотов приблизительно 10000 об/мин, 30 с). Затем В/М эмульсию выливали в 0,1% (мас./мас.) водный раствор (1 л) поливинилового спирта (EG-40, производства Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd.), температуру которого предварительно доводили до 18°С, и подвергали вторичному эмульгированию с использованием гомомиксера турбинной формы (производства Tokushukika) с получением В/М/В эмульсии (эволюция турбины: приблизительно 7000 об/мин). В/М/В эмульсию перемешивали в течение приблизительно 3 ч (этап сушки в воде) и просеивали с использованием 75-мкм стандартного сита, а затем микросферы собирали центрифугированием (количество оборотов приблизительно 2500 об/мин, 5 мин) с использованием центрифуги (HIMACCR 5DL, производства Hitachi, Ltd.). Полученный продукт повторно диспергировали в дистиллированной воде и еще раз центрифугировали для отмывания свободного лекарственного средства и т.п. Собранные микросферы повторно диспергировали в малом количестве дистиллированной воды и добавляли маннит (0,85 г). Смесь лиофилизировали с использованием лиофи-лизатора (DF-01H, ULVAC) с получением микрокапсул в форме порошка. Содержание соединения (I) в полученном порошке из микрокапсул составляло 6,6%.
Пример 6.
Сополимер молочной кислоты-гликолевой кислоты (молочная кислота/гликолевая кислота=50/50, среднемассовая молекулярная масса Mw: 13900, среднечисленная молекулярная масса Mn: 5000, соотношение Mw/Mn: 2,8; производства Wako Pure Chemical Industries Ltd.) (5,85 г) растворяли в дихлорме-тане (10,92 г). Указанный раствор (12,9 г) взвешивали, смешивали с водным раствором, приготовленным растворением ацетата соединения (I) (0,573 г) в дистиллированной воде (0,5 г), и эмульгировали с использованием малого гомогенизатора (KINEMATICA) с формированием В/М эмульсии (количество оборотов приблизительно 10000 об/мин, 30 с). Затем В/М эмульсию выливали в 0,1% (мас./мас.) водный раствор (1 л) поливинилового спирта (EG-40, производства Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd.), температуру которого предварительно доводили до 18°С, и подвергали вторичному эмульгированию с использованием гомомиксера турбинной формы (производства Tokushukika) с получением В/М/В эмульсии (эволюция турбины: приблизительно 7000 об/мин). В/М/В эмульсию перемешивали в течение приблизительно 3 ч (этап сушки в воде) и просеивали с использованием 75-мкм стандартного сита, а затем микросферы собирали центрифугированием (количество оборотов приблизительно 2500 об/мин, 5 мин) с использованием центрифуги (HIMACCR 5DL, производства Hitachi, Ltd.). Полученный продукт повторно диспергировали в дистиллированной воде и еще раз центрифугировали для отмывания свободного лекарственного средства и т.п. Собранные микросферы повторно диспергировали в малом количестве дистиллированной воды и добавляли маннит (0,85 г). Смесь лиофилизировали с использованием лиофи-лизатора (DF-01H, ULVAC) с получением микрокапсул в форме порошка. Содержание соединения (I) в полученном порошке из микрокапсул составляло 7,0%.
Пример 7.
Сополимер молочной кислоты-гликолевой кислоты (молочная кислота/гликолевая кислота=50/50, среднемассовая молекулярная масса Mw: 15900, среднечисленная молекулярная масса Mn: 5400, соотношение Mw/Mn: 2,9; производства Wako Pure Chemical Industries Ltd.) (5,85 г) растворяли в дихлорме-
тане (10,92 г).
Указанный раствор (12,9 г) взвешивали, смешивали с водным раствором, приготовленным растворением ацетата соединения (I) (0,573 г) в дистиллированной воде (0,5 г), и эмульгировали с использованием малого гомогенизатора (KINEMATICA) с формированием В/М эмульсии (количество оборотов приблизительно 10000 об/мин, 30 с). Затем В/М эмульсию выливали в 0,1% (мас./мас.) водный раствор (1
л) поливинилового спирта (EG-40, производства Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd.), температуру которого предварительно доводили до 18°С, и подвергали вторичному эмульгированию с использованием гомомиксера турбинной формы (производства Tokushukika) с получением В/М/В эмульсии (эволюция турбины: приблизительно 7000 об/мин). В/М/В эмульсию перемешивали в течение приблизительно 3 ч (этап сушки в воде) и просеивали с использованием 75-мкм стандартного сита, а затем микросферы собирали центрифугированием (количество оборотов приблизительно 2500 об/мин, 5 мин) с использованием центрифуги (HIMACCR 5DL, производства Hitachi, Ltd.). Полученный продукт повторно диспергировали в дистиллированной воде и еще раз центрифугировали для отмывания свободного лекарственного средства и т.п. Собранные микросферы повторно диспергировали в малом количестве дистиллированной воды и добавляли маннит (0,85 г). Смесь лиофилизировали с использованием лиофилизатора (DF-01H, ULVAC) с получением микрокапсул в форме порошка. Содержание соединения (I) в полученном порошке из микрокапсул составляло 6,6%. Пример 8.
Сополимер молочной кислоты-гликолевой кислоты (молочная кислота/гликолевая кислота=50/50, среднемассовая молекулярная масса Mw: 17800, среднечисленная молекулярная масса Mn: 4900, соотношение Mw/Mn: 3,6; производства Wako Pure Chemical Industries Ltd.) (5,85 г) растворяли в дихлорме-тане (10,92 г). Указанный раствор (12,9 г) взвешивали, смешивали с водным раствором, приготовленным растворением ацетата соединения (I) (0,573 г) в дистиллированной воде (0,5 г), и эмульгировали с использованием малого гомогенизатора (KINEMATICA) с формированием В/М эмульсии (количество оборотов приблизительно 10000 об/мин, 30 с). Затем В/М эмульсию выливали в 0,1% (мас./мас.) водный раствор (1 л) поливинилового спирта (EG-40, производства Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd.), температуру которого предварительно доводили до 18°С, и подвергали вторичному эмульгированию с использованием гомомиксера турбинной формы (производства Tokushukika) с получением В/М/В эмульсии (эволюция турбины: приблизительно 7000 об/мин). В/М/В эмульсию перемешивали в течение приблизительно 3 ч (этап сушки в воде) и просеивали с использованием 75-мкм стандартного сита, а затем микросферы собирали центрифугированием (количество оборотов приблизительно 2500 об/мин, 5 мин) с использованием центрифуги (HIMACCR 5DL, производства Hitachi, Ltd.). Полученный продукт повторно диспергировали в дистиллированной воде и еще раз центрифугировали для отмывания свободного лекарственного средства и т.п. Собранные микросферы повторно диспергировали в малом количестве дистиллированной воды и добавляли маннит (0,85 г). Смесь лиофилизировали с использованием лиофи-лизатора (DF-01H, ULVAC) с получением микрокапсул в форме порошка. Содержание соединения (I) в полученном порошке из микрокапсул составляло 6,1%.
Пример 9.
Сополимер молочной кислоты-гликолевой кислоты (молочная кислота/гликолевая кислота=75/25, среднемассовая молекулярная масса Mw: 8000, среднечисленная молекулярная масса Mn: 3500, соотношение Mw/Mn: 2,3; производства Wako Pure Chemical Industries Ltd.) (42,11 г) растворяли в дихлорметане
(78,81 г).
Указанный раствор (15,50 г) взвешивали, смешивали с водным раствором, приготовленным растворением ацетата соединения (I) (0,710 г) в дистиллированной воде (0,60 г), и эмульгировали с использованием малого гомогенизатора (KINEMATICA) с формированием В/М эмульсии (количество оборотов приблизительно 10000 об/мин, 30 с). Затем В/М эмульсию выливали в 0,1% (мас./мас.) водный раствор (1 л) поливинилового спирта (EG-40, производства Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd.), температуру которого предварительно доводили до 18°С, и подвергали вторичному эмульгированию с использованием гомомиксера турбинной формы (производства Tokushukika) с получением В/М/В эмульсии (эволюция турбины: приблизительно 7000 об/мин). В/М/В эмульсию перемешивали в течение приблизительно 3 ч (этап сушки в воде) и просеивали с использованием 75-мкм стандартного сита, а затем микросферы собирали центрифугированием (количество оборотов приблизительно 2500 об/мин, 5 мин) с использованием центрифуги (HIMACCR 5DL, производства Hitachi, Ltd.). Полученный продукт повторно диспергировали в дистиллированной воде и еще раз центрифугировали для отмывания свободного лекарственного средства и т.п. Собранные микросферы повторно диспергировали в малом количестве дистиллированной воды и добавляли маннит (0,706 г). Смесь лиофилизировали с использованием лиофилизатора (DF-01H, ULVAC) с получением микрокапсул в форме порошка. Содержание соединения (I) в полученном порошке из микрокапсул составляло 6,7%.
Пример 10.
Сополимер молочной кислоты-гликолевой кислоты (молочная кислота/гликолевая кислота=75/25, среднемассовая молекулярная масса Mw: 7800, среднечисленная молекулярная масса Mn: 3400, соотношение Mw/Mn: 2,3; производства Wako Pure Chemical Industries Ltd.) (409,80 г) растворяли в дихлорме-тане (757,76 г). Указанный раствор (795,45 г) взвешивали, смешивали с водным раствором, приготовленным растворением ацетата соединения (I) (35,10 г) в дистиллированной воде (30,60 г), и эмульгировали с использованием малого гомогенизатора (KINEMATICA) с формированием В/М эмульсии (количество оборотов приблизительно 10000 об/мин, 1 мин). Затем В/М эмульсию охлаждали приблизительно до
10°С, а затем выливали в 0,1% (мас./мас.) водный раствор (50 л) поливинилового спирта (EG-40, производства Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd.), температуру которого предварительно доводили до 18°С, и подвергали вторичному эмульгированию с использованием HOMOMIC LINE FLOW (производства Tokushukika) с получением В/М/В эмульсии (эволюция турбины: приблизительно 7000 об/мин, число вращения циркуляционного насоса: приблизительно 2000 об/мин). В/М/В эмульсию перемешивали в течение приблизительно 3 ч (этап сушки в воде) и просеивали с использованием 75-мкм стандартного сита. Затем микросферы непрерывно собирали центрифугированием (количество оборотов приблизительно 2500 об/мин, скорость потока: приблизительно 550 мл/мин) с использованием центрифуги (H-600S, производства KOKUSAN Co., Ltd.). Собранные микросферы повторно диспергировали в малом количестве дистиллированной воды и просеивали с использованием 90 мкм стандартного сита, добавляли маннит (42,436 г). Смесь лиофилизировали с использованием лиофилизатора (DFM-05A-S, ULVAC) с получением микрокапсул в форме порошка. Содержание соединения (I) в полученном порошке из микрокапсул составляло 8,2%. Пример 11.
Сополимер молочной кислоты-гликолевой кислоты (молочная кислота/гликолевая кислота=75/25, среднемассовая молекулярная масса Mw: 8200, среднечисленная молекулярная масса Mn: 3400, соотношение Mw/Mn: 2,4; производства Wako Pure Chemical Industries Ltd.) (1423,4 г) растворяли в дихлорме-тане (2626,0 г). Указанный раствор (3116 г) взвешивали, смешивали с водным раствором, приготовленным растворением ацетата соединения (I) (136,12 г) в дистиллированной воде (120,02 г), и эмульгировали с использованием минимиксера (производства Tokushukika) с формированием В/М эмульсии (количество оборотов приблизительно 5800 об/мин, 12 мин). Затем В/М эмульсию выливали в 0,1% (мас./мас.) водный раствор (200 л) поливинилового спирта (EG-40, производства Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd.), температуру которого предварительно доводили до 18°С, и подвергали вторичному эмульгированию с использованием HOMOMIC LINE FLOW (производства Tokushukika) с получением В/М/В эмульсии (эволюция турбины: приблизительно 7000 об/мин, число вращения циркуляционного насоса: приблизительно 2500 об/мин).
В/М/В эмульсию перемешивали в течение приблизительно 3 ч (этап сушки в воде) и просеивали с использованием 75-мкм стандартного сита, а затем микросферы непрерывно собирали центрифугированием (количество оборотов приблизительно 2000 об/мин, скорость потока: приблизительно 600 мл/мин) с использованием центрифуги (Н-1002 специального типа, производства KOKUSAN Co., Ltd.). Указанный продукт повторно диспергировали в дистиллированной воде и еще раз центрифугировали для отмывания свободного лекарственного средства и т.п. Собранные микросферы повторно диспергировали в малом количестве дистиллированной воды и просеивали с использованием 90 мкм стандартного сита, а затем добавляли маннит (169,40 г). Смесь лиофилизировали с использованием лиофилизатора (RL-402BS, производства Kyowa Vacuum Engineering Co., Ltd.)) с получением микрокапсул в форме порошка. Содержание соединения (I) в полученном порошке из микрокапсул составляло 7,6%, а выход соединения (I) составлял 63,2%.
Пример 11-2.
Сополимер молочной кислоты-гликолевой кислоты (молочная кислота/гликолевая кислота=75/25, среднемассовая молекулярная масса Mw: 8000, среднечисленная молекулярная масса Mn: 3239, соотношение Mw/Mn: 2,5; производства Wako Pure Chemical Industries Ltd.) (1431,8 г) растворяли в дихлорметане (2626,0 г). Указанный раствор (3121 г) взвешивали, смешивали с водным раствором, приготовленным растворением ацетата соединения (I) (137,1 г) в дистиллированной воде (120,0 г), и эмульгировали с использованием минимиксера (производства Tokushukika) с формированием В/М эмульсии (количество оборотов приблизительно 5800 об/мин, 12 мин). Затем В/М эмульсию, температуру которой доводили до 32°С, выливали в 0,1% (мас./мас.) водный раствор (200 л) поливинилового спирта (EG-40, производства Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd.), температуру которого предварительно доводили до 18°С, и подвергали вторичному эмульгированию с использованием гомомиксера турбинной формы HOMOMIC LINE FLOW (производства Tokushukika) с получением В/М/В эмульсии (эволюция турбины: приблизительно 7000 об/мин, число вращения циркуляционного насоса: приблизительно 2500 об/мин). В/М/В эмульсию перемешивали в течение приблизительно 3 ч (этап сушки в воде) и просеивали с использованием 75-мкм стандартного сита, а затем микросферы непрерывно собирали центрифугированием (количество оборотов приблизительно 2000 об/мин, скорость потока: приблизительно 600 мл/мин) с использованием центрифуги (Н-1002 специального типа, производства KOKUSAN Co., Ltd.). Указанный продукт повторно диспергировали в дистиллированной воде и еще раз центрифугировали для отмывания свободного лекарственного средства и т.п. Собранные микросферы повторно диспергировали в малом количестве дистиллированной воды и просеивали с использованием 90 мкм стандартного сита, а затем добавляли 15% водный раствор маннита (1300 г). Смесь лиофилизировали с использованием лиофилизатора (RL-402BS, производства Kyowa Vacuum Engineering Co., Ltd.)) с получением микрокапсул в форме порошка. Содержание соединения (I) в полученном порошке из микрокапсул составляло 8,0%, а выход соединения (I) составлял 81,2%.
Было показано, что микрокапсулы можно изготавливать с высоким выходом, если доводить температуру В/М эмульсии до 31°С или выше (более конкретно 32°С). Пример 12.
Сополимер молочной кислоты-гликолевой кислоты (молочная кислота/гликолевая кислота=75/25, среднемассовая молекулярная масса Mw: 16000, среднечисленная молекулярная масса Mn: 5900, соотношение Mw/Mn: 2,7; производства Wako Pure Chemical Industries Ltd.) (6,2400 г) растворяли в дихлор-метане (10,9393 г). Указанный раствор (13,2986 г) взвешивали и смешивали с водным раствором, приготовленным растворением ацетата соединения (I) (1,4467 г) в метаноле (5,6115 г) с получением масляной фазы. Затем масляную фазу охлаждали до 10°С, а затем выливали в 0,1% (мас./мас.) водный раствор (1 л) поливинилового спирта (EG-40, производства Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd.), температуру которого предварительно доводили до 18°С, и эмульгировали с использованием гомомиксера турбинной формы (производства Tokushukika) с получением М/В эмульсии (эволюция турбины: приблизительно 7000 об/мин). М/В эмульсию перемешивали в течение приблизительно 3 ч (этап сушки в воде) и просеивали с использованием 75-мкм стандартного сита, а затем микросферы непрерывно собирали центрифугированием (количество оборотов приблизительно 2500 об/мин, 5 мин) с использованием центрифуги (HIMACCR 5DL, производства Hitachi, Ltd.). Полученный продукт повторно диспергировали в дистиллированной воде и еще раз центрифугировали для отмывания свободного лекарственного средства и т.п. Собранные микросферы повторно диспергировали в малом количестве дистиллированной воды и добавляли маннит (0,7430 г). Смесь лиофилизировали с использованием лиофилизатора (DF-01H, ULVAC) с получением микрокапсул в форме порошка. Содержание соединения (I) в полученном порошке из микрокапсул составляло 14,4%.
Пример 13.
Сополимер молочной кислоты-гликолевой кислоты (молочная кислота/гликолевая кислота=75/25, среднемассовая молекулярная масса Mw: 17600, среднечисленная молекулярная масса Mn: 6100, соотношение Mw/Mn: 2,9; производства Wako Pure Chemical Industries Ltd.) (6,2402 г) растворяли в дихлор-метане (10,9499 г). Указанный раствор (13,2229 г) взвешивали и смешивали с водным раствором, приготовленным растворением ацетата соединения (I) (1,4367 г) в метаноле (5,6085 г) с получением масляной фазы. Затем масляную фазу охлаждали до 10°С, а затем выливали в 0,1% (мас./мас.) водный раствор (1 л) поливинилового спирта (EG-40, производства Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd.), температуру которого предварительно доводили до 18°С, и эмульгировали с использованием гомомиксера турбинной формы (производства Tokushukika) с получением М/В эмульсии (эволюция турбины: приблизительно 7000 об/мин). М/В эмульсию перемешивали в течение приблизительно 3 ч (этап сушки в воде) и просеивали с использованием 75-мкм стандартного сита, а затем микросферы непрерывно собирали центрифугированием (количество оборотов приблизительно 2500 об/мин, 5 мин) с использованием центрифуги
(HIMACCR 5DL, производства Hitachi, Ltd.).
Полученный продукт повторно диспергировали в дистиллированной воде и еще раз центрифугировали для отмывания свободного лекарственного средства и т.п. Собранные микросферы повторно диспергировали в малом количестве дистиллированной воды и добавляли маннит (0,7425 г). Смесь лиофи-лизировали с использованием лиофилизатора (DF-01H, ULVAC) с получением микрокапсул в форме порошка. Содержание соединения (I) в полученном порошке из микрокапсул составляло 13,5%.
Пример 14.
Сополимер молочной кислоты-гликолевой кислоты (молочная кислота/гликолевая кислота=95/5, среднемассовая молекулярная масса Mw: 8100, среднечисленная молекулярная масса Mn: 3500, соотношение Mw/Mn: 2,3; производства Wako Pure Chemical Industries Ltd.) (7,03 г) растворяли в дихлорметане (13,14 г). Указанный раствор (15,48 г) взвешивали и смешивали с водным раствором, приготовленным растворением ацетата соединения (I) (0,68 г) в метаноле (2,80 г) с получением масляной фазы. Затем масляную фазу выливали в 0,1% (мас./мас.) водный раствор (1 л) поливинилового спирта (EG-40, производства Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd.), температуру которого предварительно доводили до 18°С, и эмульгировали с использованием гомомиксера турбинной формы (производства Tokushukika) с получением М/В эмульсии (эволюция турбины: приблизительно 7000 об/мин). М/В эмульсию перемешивали в течение приблизительно 3 ч (этап сушки в воде) и просеивали с использованием 75-мкм стандартного сита, а затем микросферы непрерывно собирали центрифугированием (количество оборотов приблизительно 2500 об/мин, 5 мин) с использованием центрифуги (HIMACCR 5DL, производства Hitachi, Ltd.). Полученный продукт повторно диспергировали в дистиллированной воде и еще раз центрифугировали для отмывания свободного лекарственного средства и т.п. Собранные микросферы повторно диспергировали в малом количестве дистиллированной воды и добавляли маннит (0,847 г). Смесь лиофили-зировали с использованием лиофилизатора (DF-01H, ULVAC) с получением микрокапсул в форме порошка. Содержание соединения (I) в полученном порошке из микрокапсул составляло 8,1%.
Пример 15.
Сополимер молочной кислоты-гликолевой кислоты (молочная кислота/гликолевая кислота=85/15, среднемассовая молекулярная масса Mw: 12100, среднечисленная молекулярная масса Mn: 5200, соот
ношение Mw/Mn: 2,3; производства Wako Pure Chemical Industries Ltd.) (7,02 г) растворяли в дихлорме-тане (13,16 г). Указанный раствор (15,59 г) взвешивали и смешивали с водным раствором, приготовленным растворением ацетата соединения (I) (0,68 г) в метаноле (2,80 г) с получением масляной фазы. Затем масляную фазу выливали в 0,1% (мас./мас.) водный раствор (1 л) поливинилового спирта (EG-40, производства Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd.), температуру которого предварительно доводили до 18°С, и эмульгировали с использованием гомомиксера турбинной формы (производства Tokushukika) с получением М/В эмульсии (эволюция турбины: приблизительно 7000 об/мин). М/В эмульсию перемешивали в течение приблизительно 3 ч (этап сушки в воде) и просеивали с использованием 75-мкм стандартного сита, а затем микросферы собирали центрифугированием (количество оборотов приблизительно 2500 об/мин, 5 мин) с использованием центрифуги (HIMACCR 5DL, производства Hitachi, Ltd.). Полученный продукт повторно диспергировали в дистиллированной воде и еще раз центрифугировали для отмывания свободного лекарственного средства и т.п. Собранные микросферы повторно диспергировали в малом количестве дистиллированной воды и добавляли маннит (0,847 г). Смесь лиофилизировали с использованием лиофилизатора (DF-01H, ULVAC) с получением микрокапсул в форме порошка. Содержание соединения (I) в полученном порошке из микрокапсул составляло 7,6%. Пример 16.
Сополимер молочной кислоты-гликолевой кислоты (молочная кислота/гликолевая кислота=85/15, среднемассовая молекулярная масса Mw: 14300, среднечисленная молекулярная масса Mn: 6200, соотношение Mw/Mn: 2,3; производства Wako Pure Chemical Industries Ltd.) (6,24 г) растворяли в дихлорме-
тане (10,92 г).
Указанный раствор (13,19 г) взвешивали и смешивали с водным раствором, приготовленным растворением ацетата соединения (I) (1,36 г) в метаноле (5,59 г) с получением масляной фазы. Затем масляную фазу выливали в 0,1% (мас./мас.) водный раствор (1 л) поливинилового спирта (EG-40, производства Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd.), температуру которого предварительно доводили до 18°С, и эмульгировали с использованием гомомиксера турбинной формы (производства Tokushukika) с получением М/В эмульсии (эволюция турбины: приблизительно 7000 об/мин). М/В эмульсию перемешивали в течение приблизительно 3 ч (этап сушки в воде) и просеивали с использованием 75-мкм стандартного сита, а затем микросферы собирали центрифугированием (количество оборотов приблизительно 2500 об/мин, 5 мин) с использованием центрифуги (HIMACCR 5DL, производства Hitachi, Ltd.). Полученный продукт повторно диспергировали в дистиллированной воде и еще раз центрифугировали для отмывания свободного лекарственного средства и т.п. Собранные микросферы повторно диспергировали в малом количестве дистиллированной воды и добавляли маннит (0,855 г). Смесь лиофилизировали с использованием лиофилизатора (DF-01H, ULVAC) с получением микрокапсул в форме порошка. Содержание соединения (I) в полученном порошке из микрокапсул составляло 14,1%.
Пример 17.
Сополимер молочной кислоты-гликолевой кислоты (молочная кислота/гликолевая кислота=85/15, среднемассовая молекулярная масса Mw: 10200, среднечисленная молекулярная масса Mn: 4400, соотношение Mw/Mn: 2,3; производства Wako Pure Chemical Industries Ltd.) (7,02302 г) растворяли в дихлор-метане (13,07 г). Указанный раствор (15,25 г) взвешивали, смешивали с водным раствором, приготовленным растворением ацетата соединения (I) (0,68223 г) в дистиллированной воде (0,60332 г) и эмульгировали с использованием малого гомогенизатора (KINEMATICA) с формированием В/М эмульсии (количество оборотов приблизительно 10000 об/мин, 30 с). Затем В/М эмульсию выливали в 0,1% (мас./мас.) водный раствор (1 л) поливинилового спирта (EG-40, производства Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd.), температуру которого предварительно доводили до 18°С, и подвергали вторичному эмульгированию с использованием гомомиксера турбинной формы (производства Tokushukika) с получением В/М/В эмульсии (эволюция турбины: приблизительно 7000 об/мин). В/М/В эмульсию перемешивали в течение приблизительно 3 ч (этап сушки в воде) и просеивали с использованием 75-мкм стандартного сита, а затем микросферы собирали центрифугированием (количество оборотов приблизительно 2500 об/мин, 5 мин) с использованием центрифуги (HIMACCR 5DL, производства Hitachi, Ltd.). Полученный продукт повторно диспергировали в дистиллированной воде и еще раз центрифугировали для отмывания свободного лекарственного средства и т.п. Собранные микросферы повторно диспергировали в малом количестве дистиллированной воды и добавляли маннит (0,917 г). Смесь лиофилизировали с использованием лиофилизатора (DF-01H, ULVAC) с получением микрокапсул в форме порошка. Содержание соединения (I) в полученном порошке из микрокапсул составляло 7,4%.
Пример 18.
Сополимер молочной кислоты-гликолевой кислоты (молочная кислота/гликолевая кислота=85/15, среднемассовая молекулярная масса Mw: 14300, среднечисленная молекулярная масса Mn: 6200, соотношение Mw/Mn: 2,3; производства Wako Pure Chemical Industries Ltd.) (7,03252 г) растворяли в дихлор-метане (13,14 г). Указанный раствор (15,51 г) взвешивали, смешивали с водным раствором, приготовленным растворением ацетата соединения (I) (0,68946 г) в дистиллированной воде (0,59202 г), и эмульгировали с использованием малого гомогенизатора (KINEMATICA) с формированием В/М эмульсии (коли
чество оборотов приблизительно 10000 об/мин, 30 с). Затем В/М эмульсию выливали в 0,1% (мас./мас.) водный раствор (1 л) поливинилового спирта (EG-40, производства Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd.), температуру которого предварительно доводили до 18°С, и подвергали вторичному эмульгированию с использованием гомомиксера турбинной формы (производства Tokushukika) с получением В/М/В эмульсии (эволюция турбины: приблизительно 7000 об/мин). В/М/В эмульсию перемешивали в течение приблизительно 3 ч (этап сушки в воде) и просеивали с использованием 75-мкм стандартного сита, а затем микросферы собирали центрифугированием (количество оборотов приблизительно 2500 об/мин, 5 мин) с использованием центрифуги (HIMACCR 5DL, производства Hitachi, Ltd.). Полученный продукт повторно диспергировали в дистиллированной воде и еще раз центрифугировали для отмывания свободного лекарственного средства и т.п. Собранные микросферы повторно диспергировали в малом количестве дистиллированной воды и добавляли маннит (0,838 г). Смесь лиофилизировали с использованием лиофилизатора (DF-01H, ULVAC) с получением микрокапсул в форме порошка. Содержание соединения (I) в полученном порошке из микрокапсул составляло 7,3%. Пример 19.
Сополимер молочной кислоты-гликолевой кислоты (молочная кислота/гликолевая кислота=85/15, среднемассовая молекулярная масса Mw: 12100, среднечисленная молекулярная масса Mn: 5200, соотношение Mw/Mn: 2,3; производства Wako Pure Chemical Industries Ltd.) (6,25043 г) растворяли в дихлор-метане (10,95 г). Указанный раствор (13,25 г) взвешивали, смешивали с водным раствором, приготовленным растворением ацетата соединения (I) (1,36512 г) в дистиллированной воде (1,20535 г) и эмульгировали с использованием малого гомогенизатора (KINEMATICA) с формированием В/М эмульсии (количество оборотов приблизительно 10000 об/мин, 30 с). Затем В/М эмульсию выливали в 0,1% (мас./мас.) водный раствор (1 л) поливинилового спирта (EG-40, производства Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd.), температуру которого предварительно доводили до 18°С, и подвергали вторичному эмульгированию с использованием гомомиксера турбинной формы (производства Tokushukika) с получением В/М/В эмульсии (эволюция турбины: приблизительно 7000 об/мин). В/М/В эмульсию перемешивали в течение приблизительно 3 ч (этап сушки в воде) и просеивали с использованием 75-мкм стандартного сита, а затем микросферы собирали центрифугированием (количество оборотов приблизительно 2500 об/мин, 5 мин) с использованием центрифуги (HIMACCR 5DL, производства Hitachi, Ltd.). Полученный продукт повторно диспергировали в дистиллированной воде и еще раз центрифугировали для отмывания свободного лекарственного средства и т.п. Собранные микросферы повторно диспергировали в малом количестве дистиллированной воды и добавляли маннит (0,852 г). Смесь лиофилизировали с использованием лиофилизатора (DF-01H, ULVAC) с получением микрокапсул в форме порошка. Содержание соединения (I) в полученном порошке из микрокапсул составляло 12,4%.
Пример 20.
Сополимер молочной кислоты-гликолевой кислоты (молочная кислота/гликолевая кислота=85/15, среднемассовая молекулярная масса Mw: 14300, среднечисленная молекулярная масса Mn: 6200, соотношение Mw/Mn: 2,3; производства Wako Pure Chemical Industries Ltd.) (6,24105 г) растворяли в дихлор-метане (10,93 г). Указанный раствор (13,21 г) взвешивали, смешивали с водным раствором, приготовленным растворением ацетата соединения (I) (1,36150 г) в дистиллированной воде (1,20335 г) и эмульгировали с использованием малого гомогенизатора (KINEMATICA) с формированием В/М эмульсии (количество оборотов приблизительно 10000 об/мин, 30 с). Затем В/М эмульсию выливали в 0,1% (мас./мас.) водный раствор (1 л) поливинилового спирта (EG-40, производства Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd.), температуру которого предварительно доводили до 18°С, и подвергали вторичному эмульгированию с использованием гомомиксера турбинной формы (производства Tokushukika) с получением В/М/В эмульсии (эволюция турбины: приблизительно 7000 об/мин). В/М/В эмульсию перемешивали в течение приблизительно 3 ч (этап сушки в воде) и просеивали с использованием 75-мкм стандартного сита, а затем микросферы собирали центрифугированием (количество оборотов приблизительно 2500 об/мин, 5 мин) с использованием центрифуги (HIMACCR 5DL, производства Hitachi, Ltd.). Полученный продукт повторно диспергировали в дистиллированной воде и еще раз центрифугировали для отмывания свободного лекарственного средства и т.п. Собранные микросферы повторно диспергировали в малом количестве дистиллированной воды и добавляли маннит (0,855 г). Смесь лиофилизировали с использованием лиофилизатора (DF-01H, ULVAC) с получением микрокапсул в форме порошка. Содержание соединения (I) в полученном порошке из микрокапсул составляло 11,8%.
Пример 21.
Сополимер молочной кислоты-гликолевой кислоты (молочная кислота/гликолевая кислота=95/5, среднемассовая молекулярная масса Mw: 10100, среднечисленная молекулярная масса Mn: 4100, соотношение Mw/Mn: 2,5; производства Wako Pure Chemical Industries Ltd.) (7,0461 г) растворяли в дихлор-метане (13,33 г). Указанный раствор (15,55 г) взвешивали и смешивали с водным раствором, приготовленным растворением ацетата соединения (I) (0,6874 г) в метаноле (2,84 г), с получением масляной фазы. Затем масляную фазу выливали в 0,1% (мас./мас.) водный раствор (1 л) поливинилового спирта (EG-40, производства Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd.), температуру которого предварительно дово
дили до 18°С, и эмульгировали с использованием гомомиксера турбинной формы (производства Toku-shukika) с получением М/В эмульсии (эволюция турбины: приблизительно 7000 об/мин). М/В эмульсию перемешивали в течение приблизительно 3 ч (этап сушки в воде) и просеивали с использованием 75-мкм стандартного сита, а затем микросферы собирали центрифугированием (количество оборотов приблизительно 2500 об/мин, 5 мин) с использованием центрифуги (HIMACCR 5DL, производства Hitachi, Ltd.). Полученный продукт повторно диспергировали в дистиллированной воде и еще раз центрифугировали для отмывания свободного лекарственного средства и т.п. Собранные микросферы повторно диспергировали в малом количестве дистиллированной воды и добавляли маннит (0,853 г). Смесь лиофилизиро-вали с использованием лиофилизатора (DF-01H, ULVAC) с получением микрокапсул в форме порошка. Содержание соединения (I) в полученном порошке из микрокапсул составляло 8,0%. Пример 22.
Сополимер молочной кислоты-гликолевой кислоты (молочная кислота/гликолевая кислота=95/5, среднемассовая молекулярная масса Mw: 12200, среднечисленная молекулярная масса Mn: 4900, соотношение Mw/Mn: 2,5; производства Wako Pure Chemical Industries Ltd.) (7,0265 г) растворяли в дихлор-метане (13,21 г). Указанный раствор (15,52 г) взвешивали и смешивали с водным раствором, приготовленным растворением ацетата соединения (I) (0,6837 г) в метаноле (2,89 г), с получением масляной фазы. Затем масляную фазу выливали в 0,1% (мас./мас.) водный раствор (1 л) поливинилового спирта (EG-40, производства Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd.), температуру которого предварительно доводили до 18°С, и эмульгировали с использованием гомомиксера турбинной формы (производства Toku-shukika) с получением М/В эмульсии (эволюция турбины: приблизительно 7000 об/мин). М/В эмульсию перемешивали в течение приблизительно 3 ч (этап сушки в воде) и просеивали с использованием 75-мкм стандартного сита, а затем микросферы собирали центрифугированием (количество оборотов приблизительно 2500 об/мин, 5 мин) с использованием центрифуги (HIMAC CR 5DL, производства Hitachi, Ltd.). Полученный продукт повторно диспергировали в дистиллированной воде и еще раз центрифугировали для отмывания свободного лекарственного средства и т.п. Собранные микросферы повторно диспергировали в малом количестве дистиллированной воды и добавляли маннит (0,857 г). Смесь лиофилизиро-вали с использованием лиофилизатора (DF-01H, ULVAC) с получением микрокапсул в форме порошка. Содержание соединения (I) в полученном порошке из микрокапсул составляло 7,7%.
Пример 23.
Сополимер молочной кислоты-гликолевой кислоты (молочная кислота/гликолевая кислота=95/5, среднемассовая молекулярная масса Mw: 14000, среднечисленная молекулярная масса Mn: 5900, соотношение Mw/Mn: 2,4; производства Wako Pure Chemical Industries Ltd.) (13,25758 г) растворяли в ди-хлорметане (24,09 г). Указанный раствор (15,57 г) взвешивали и смешивали с водным раствором, приготовленным растворением ацетата соединения (I) (0,7413 г) в метаноле (2,81 г), с получением масляной фазы. Затем масляную фазу выливали в 0,1% (мас. /мас.) водный раствор (1 л) поливинилового спирта (EG-40, производства Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd.), температуру которого предварительно доводили до 18°С, и эмульгировали с использованием гомомиксера турбинной формы (производства Tokushukika) с получением М/В эмульсии (эволюция турбины: приблизительно 7000 об/мин). М/В эмульсию перемешивали в течение приблизительно 3 ч (этап сушки в воде) и просеивали с использованием 75-мкм стандартного сита, а затем микросферы собирали центрифугированием (количество оборотов приблизительно 2500 об/мин, 5 мин) с использованием центрифуги (HIMACCR 5DL, производства Hitachi, Ltd.). Полученный продукт повторно диспергировали в дистиллированной воде и еще раз центрифугировали для отмывания свободного лекарственного средства и т.п. Собранные микросферы повторно диспергировали в малом количестве дистиллированной воды и добавляли маннит (0,840 г). Смесь лиофилизировали с использованием лиофилизатора (DF-01H, ULVAC) с получением микрокапсул в форме порошка. Содержание соединения (I) в полученном порошке из микрокапсул составляло 8,3%.
Пример 24.
Сополимер молочной кислоты-гликолевой кислоты (молочная кислота/гликолевая кислота=95/5, среднемассовая молекулярная масса Mw: 16300, среднечисленная молекулярная масса Mn: 6500, соотношение Mw/Mn: 2,5; производства Wako Pure Chemical Industries Ltd.) (13,25830 г) растворяли в ди-хлорметане (24,07 г). Указанный раствор (15,52 г) взвешивали и смешивали с водным раствором, приготовленным растворением ацетата соединения (I) (0,7396 г) в метаноле (2,81 г), с получением масляной фазы. Затем масляную фазу выливали в 0,1% (мас./мас.) водный раствор (1 л) поливинилового спирта (EG-40, производства Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd.), температуру которого предварительно доводили до 18°С, и эмульгировали с использованием гомомиксера турбинной формы (производства Tokushukika) с получением М/В эмульсии (эволюция турбины: приблизительно 7000 об/мин). М/В эмульсию перемешивали в течение приблизительно 3 ч (этап сушки в воде) и просеивали с использованием 75-мкм стандартного сита, а затем микросферы собирали центрифугированием (количество оборотов приблизительно 2500 об/мин, 5 мин) с использованием центрифуги (HIMACCR 5DL, производства Hitachi, Ltd.). Полученный продукт повторно диспергировали в дистиллированной воде и еще раз центрифугировали для отмывания свободного лекарственного средства и т.п. Собранные микросферы по
вторно диспергировали в малом количестве дистиллированной воды и добавляли маннит (0,875 г). Смесь лиофилизировали с использованием лиофилизатора (DF-01H, ULVAC) с получением микрокапсул в форме порошка. Содержание соединения (I) в полученном порошке из микрокапсул составляло 8,4%. Пример 25.
Сополимер молочной кислоты-гликолевой кислоты (молочная кислота/гликолевая кислота=95/5, среднемассовая молекулярная масса Mw: 18300, среднечисленная молекулярная масса Mn: 6900, соотношение Mw/Mn: 2,7; производства Wako Pure Chemical Industries Ltd.) (13,26369 г) растворяли в ди-хлорметане (24,08 г). Указанный раствор (15,51 г) взвешивали и смешивали с водным раствором, приготовленным растворением ацетата соединения (I) (0,7407 г) в метаноле (2,81 г), с получением масляной фазы. Затем масляную фазу выливали в 0,1% (мас./мас.) водный раствор (1 л) поливинилового спирта (EG-40, производства Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd.), температуру которого предварительно доводили до 18°С, и эмульгировали с использованием гомомиксера турбинной формы (производства Tokushukika) с получением М/В эмульсии (эволюция турбины: приблизительно 7000 об/мин). М/В эмульсию перемешивали в течение приблизительно 3 ч (этап сушки в воде) и просеивали с использованием 75-мкм стандартного сита, а затем микросферы собирали центрифугированием (количество оборотов приблизительно 2500 об/мин, 5 мин) с использованием центрифуги (HIMAC CR 5DL, производства
Hitachi, Ltd.).
Полученный продукт повторно диспергировали в дистиллированной воде и еще раз центрифугировали для отмывания свободного лекарственного средства и т.п. Собранные микросферы повторно диспергировали в малом количестве дистиллированной воды и добавляли маннит (0,851 г). Смесь лиофили-зировали с использованием лиофилизатора (DF-01H, ULVAC) с получением микрокапсул в форме порошка. Содержание соединения (I) в полученном порошке из микрокапсул составляло 8,5%.
Пример 26.
Сополимер молочной кислоты-гликолевой кислоты (молочная кислота/гликолевая кислота=95/5, среднемассовая молекулярная масса Mw: 12200, среднечисленная молекулярная масса Mn: 4900, соотношение Mw/Mn: 2,5; производства Wako Pure Chemical Industries Ltd.) (13,26412 г) растворяли в ди-хлорметане (24,13 г). Указанный раствор (15,54 г) взвешивали и смешивали с водным раствором, приготовленным растворением ацетата соединения (I) (0,74057 г) в дистиллированной воде (0,60272 г) и эмульгировали с использованием малого гомогенизатора (KINEMATICA) с формированием В/М эмульсии (количество оборотов приблизительно 10000 об/мин, 30 с). Затем В/М эмульсию выливали в 0,1% (мас./мас.) водный раствор (1 л) поливинилового спирта (EG-40, производства Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd.), температуру которого предварительно доводили до 18°С, и подвергали вторичному эмульгированию с использованием гомомиксера турбинной формы (производства Tokushukika) с получением В/М/В эмульсии (эволюция турбины: приблизительно 7000 об/мин). В/М/В эмульсию перемешивали в течение приблизительно 3 ч (этап сушки в воде) и просеивали с использованием 75-мкм стандартного сита, а затем микросферы собирали центрифугированием (количество оборотов приблизительно 2500 об/мин, 5 мин) с использованием центрифуги (HIMAC CR 5DL, производства Hitachi, Ltd.). Полученный продукт повторно диспергировали в дистиллированной воде и еще раз центрифугировали для отмывания свободного лекарственного средства и т.п. Собранные микросферы повторно диспергировали в малом количестве дистиллированной воды и добавляли маннит (0,899 г). Смесь лиофилизировали с использованием лиофилизатора (DF-01H, ULVAC) с получением микрокапсул в форме порошка. Содержание соединения (I) в полученном порошке из микрокапсул составляло 6,1%.
Пример 27.
Сополимер молочной кислоты-гликолевой кислоты (молочная кислота/гликолевая кислота=95/5, среднемассовая молекулярная масса Mw: 14000, среднечисленная молекулярная масса Mn: 5900, соотношение Mw/Mn: 2,4; производства Wako Pure Chemical Industries Ltd.) (13,28203 г) растворяли в ди-хлорметане (24,08 г). Указанный раствор (15,49 г) взвешивали, смешивали с водным раствором, приготовленным растворением ацетата соединения (I) (0,73955 г) в дистиллированной воде (0,60079 г) и эмульгировали с использованием малого гомогенизатора (KINEMATICA) с формированием В/М эмульсии (количество оборотов приблизительно 10000 об/мин, 30 с). Затем В/М эмульсию выливали в 0,1% (мас./мас.) водный раствор (1 л) поливинилового спирта (EG-40, производства Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd.), температуру которого предварительно доводили до 18°С, и подвергали вторичному эмульгированию с использованием гомомиксера турбинной формы (производства Tokushukika) с получением В/М/В эмульсии (эволюция турбины: приблизительно 7000 об/мин). В/М/В эмульсию перемешивали в течение приблизительно 3 ч (этап сушки в воде) и просеивали с использованием 75-мкм стандартного сита, а затем микросферы собирали центрифугированием (количество оборотов приблизительно 2500 об/мин, 5 мин) с использованием центрифуги (HIMAC CR 5DL, производства Hitachi, Ltd.). Полученный продукт повторно диспергировали в дистиллированной воде и еще раз центрифугировали для отмывания свободного лекарственного средства и т.п. Собранные микросферы повторно диспергировали в малом количестве дистиллированной воды и добавляли маннит (0,896 г). Смесь лиофилизировали с использованием лиофилизатора (DF-01H, ULVAC) с получением микрокапсул в форме порошка. Содер-
жание соединения (I) в полученном порошке из микрокапсул составляло 6,7%. Пример 28.
Сополимер молочной кислоты-гликолевой кислоты (молочная кислота/гликолевая кислота=95/5, среднемассовая молекулярная масса Mw: 16300, среднечисленная молекулярная масса Mn: 6500, соотношение Mw/Mn: 2,5; производства Wako Pure Chemical Industries Ltd.) (13,25986 г) растворяли в ди-хлорметане (24,05 г). Указанный раствор (15,57 г) взвешивали, смешивали с водным раствором, приготовленным растворением ацетата соединения (I) (0,74347 г) в дистиллированной воде (0,60239 г), и эмульгировали с использованием малого гомогенизатора (KINEMATICA) с формированием В/М эмульсии (количество оборотов приблизительно 10000 об/мин, 30 с). Затем В/М эмульсию, температуру которой доводили до 32°С, выливали в 0,1% (мас./мас.) водный раствор (1 л) поливинилового спирта (EG-40, производства Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd.), температуру которого предварительно доводили до 18°С, и подвергали вторичному эмульгированию с использованием гомомиксера турбинной формы (производства Tokushukika) с получением В/М/В эмульсии (эволюция турбины: приблизительно 7000 об/мин). В/М/В эмульсию перемешивали в течение приблизительно 3 ч (этап сушки в воде) и просеивали с использованием 75-мкм стандартного сита, а затем микросферы собирали центрифугированием (количество оборотов приблизительно 2500 об/мин, 5 мин) с использованием центрифуги (HIMAC CR 5DL, производства Hitachi, Ltd.). Полученный продукт повторно диспергировали в дистиллированной воде и еще раз центрифугировали для отмывания свободного лекарственного средства и т.п. Собранные микросферы повторно диспергировали в малом количестве дистиллированной воды и добавляли маннит (0,857 г). Смесь лиофилизировали с использованием лиофилизатора (DF-01H, ULVAC) с получением микрокапсул в форме порошка. Содержание соединения (I) в полученном порошке из микрокапсул составляло 6,0%.
Пример 29.
Сополимер молочной кислоты-гликолевой кислоты (молочная кислота/гликолевая кислота=95/5, среднемассовая молекулярная масса Mw: 18300, среднечисленная молекулярная масса Mn: 6900, соотношение Mw/Mn: 2,7; производства Wako Pure Chemical Industries Ltd.) (13,27697 г) растворяли в ди-хлорметане (24,03 г). Указанный раствор (15,71 г) взвешивали, смешивали с водным раствором, приготовленным растворением ацетата соединения (I) (0,74460 г) в дистиллированной воде (0,60206 г), и эмульгировали с использованием малого гомогенизатора (KINEMATICA) с формированием В/М эмульсии (количество оборотов приблизительно 10000 об/мин, 30 с). Затем В/М эмульсию, температуру которой доводили до 32°С, выливали в 0,1% (мас./мас.) водный раствор (1 л) поливинилового спирта (EG-40, производства Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd.), температуру которого предварительно доводили до 18°С, и подвергали вторичному эмульгированию с использованием гомомиксера турбинной формы (производства Tokushukika) с получением В/М/В эмульсии (эволюция турбины: приблизительно 7000 об/мин). В/М/В эмульсию перемешивали в течение приблизительно 3 ч (этап сушки в воде) и просеивали с использованием 75-мкм стандартного сита, а затем микросферы собирали центрифугированием (количество оборотов приблизительно 2500 об/мин, 5 мин) с использованием центрифуги (HIMAC CR 5DL, производства Hitachi, Ltd.). Полученный продукт повторно диспергировали в дистиллированной воде и еще раз центрифугировали для отмывания свободного лекарственного средства и т.п. Собранные микросферы повторно диспергировали в малом количестве дистиллированной воды и добавляли маннит (0,851 г). Смесь лиофилизировали с использованием лиофилизатора (DF-01H, ULVAC) с получением микрокапсул в форме порошка. Содержание соединения (I) в полученном порошке из микрокапсул составляло 5,3%.
Пример 30.
Сополимер молочной кислоты-гликолевой кислоты (молочная кислота/гликолевая кислота=95/5, среднемассовая молекулярная масса Mw: 8100, среднечисленная молекулярная масса Mn: 3500, соотношение Mw/Mn: 2,3; производства Wako Pure Chemical Industries Ltd.) (6,2733 г) растворяли в дихлорме-тане (11,01 г). Указанный раствор (13,23514 г) взвешивали, смешивали с водным раствором, приготовленным растворением ацетата соединения (I) (1,3694 г) в метаноле (5,77 г), с получением масляной фазы. Затем масляную фазу выливали в 0,1% (мас./мас.) водный раствор (1 л) поливинилового спирта (EG-40, производства Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd.), температуру которого предварительно доводили до 18°С, и эмульгировали с использованием гомомиксера турбинной формы (производства Toku-shukika) с получением М/В эмульсии (эволюция турбины: приблизительно 7000 об/мин). М/В эмульсию перемешивали в течение приблизительно 3 ч (этап сушки в воде) и просеивали с использованием 75-мкм стандартного сита, а затем микросферы собирали центрифугированием (количество оборотов приблизительно 2500 об/мин, 5 мин) с использованием центрифуги (HIMAC CR 5DL, производства Hitachi, Ltd.). Полученный продукт повторно диспергировали в дистиллированной воде и еще раз центрифугировали для отмывания свободного лекарственного средства и т.п. Собранные микросферы повторно диспергировали в малом количестве дистиллированной воды и добавляли маннит (0,852 г). Смесь лиофилизиро-вали с использованием лиофилизатора (DF-01H, ULVAC) с получением микрокапсул в форме порошка. Содержание соединения (I) в полученном порошке из микрокапсул составляло 15,6%.
Пример 31.
Сополимер молочной кислоты-гликолевой кислоты (молочная кислота/гликолевая кислота=95/5, среднемассовая молекулярная масса Mw: 10100, среднечисленная молекулярная масса Mn: 4100, соотношение Mw/Mn: 2,5; производства Wako Pure Chemical Industries Ltd.) (6,2776 г) растворяли в дихлорметане (11,10 г). Указанный раствор (13,23086 г) взвешивали, смешивали с водным раствором, приготовленным растворением ацетата соединения (I) (1,3706 г) в метаноле (5,67 г), с получением масляной фазы. Затем масляную фазу выливали в 0,1% (мас./мас.) водный раствор (1 л) поливинилового спирта (EG-40, производства Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd.), температуру которого предварительно доводили до 18°С, и эмульгировали с использованием гомомиксера турбинной формы (производства Toku-shukika) с получением М/В эмульсии (эволюция турбины: приблизительно 7000 об/мин). М/В эмульсию перемешивали в течение приблизительно 3 ч (этап сушки в воде) и просеивали с использованием 75-мкм стандартного сита, а затем микросферы собирали центрифугированием (количество оборотов приблизительно 2500 об/мин/5 мин) с использованием центрифуги (HIMAC CR 5DL, производства Hitachi, Ltd.). Полученный продукт повторно диспергировали в дистиллированной воде и еще раз центрифугировали для отмывания свободного лекарственного средства и т.п. Собранные микросферы повторно диспергировали в малом количестве дистиллированной воды и добавляли маннит (0,855 г). Смесь лиофилизиро-вали с использованием лиофилизатора (DF-01H, ULVAC) с получением микрокапсул в форме порошка. Содержание соединения (I) в полученном порошке из микрокапсул составляло 15,0%.
Пример 32.
Сополимер молочной кислоты-гликолевой кислоты (молочная кислота/гликолевая кислота=95/5, среднемассовая молекулярная масса Mw: 12200, среднечисленная молекулярная масса Mn: 4900, соотношение Mw/Mn: 2,5; производства Wako Pure Chemical Industries Ltd.) (6,2711 г) растворяли в дихлор-метане (11,01 г). Указанный раствор (13,23944 г) взвешивали, смешивали с водным раствором, приготовленным растворением ацетата соединения (I) (1,3664 г) в метаноле (5,66 г), с получением масляной фазы. Затем масляную фазу выливали в 0,1% (мас./мас.) водный раствор (1 л) поливинилового спирта (EG-40, производства Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd.), температуру которого предварительно доводили до 18°С, и эмульгировали с использованием гомомиксера турбинной формы (производства Toku-shukika) с получением М/В эмульсии (эволюция турбины: приблизительно 7000 об/мин). М/В эмульсию перемешивали в течение приблизительно 3 ч (этап сушки в воде) и просеивали с использованием 75-мкм стандартного сита, а затем микросферы собирали центрифугированием (количество оборотов приблизительно 2500 об/мин, 5 мин) с использованием центрифуги (HIMAC CR 5DL, производства Hitachi, Ltd.). Полученный продукт повторно диспергировали в дистиллированной воде и еще раз центрифугировали для отмывания свободного лекарственного средства и т.п. Собранные микросферы повторно диспергировали в малом количестве дистиллированной воды и добавляли маннит (0,850 г). Смесь лиофилизиро-вали с использованием лиофилизатора (DF-01H, ULVAC) с получением микрокапсул в форме порошка. Содержание соединения (I) в полученном порошке из микрокапсул составляло 14,3%.
Пример 33.
Сополимер молочной кислоты-гликолевой кислоты (молочная кислота/гликолевая кислота=95/5, среднемассовая молекулярная масса Mw: 14000, среднечисленная молекулярная масса Mn: 5900, соотношение Mw/Mn: 2,4; производства Wako Pure Chemical Industries Ltd.) (13,2578 г) растворяли в дихлор-метане (24,09 г). Указанный раствор (13,24 г) взвешивали, смешивали с водным раствором, приготовленным растворением ацетата соединения (I) (1,4783 г) в метаноле (5,62 г), с получением масляной фазы. Затем масляную фазу выливали в 0,1% (мас./мас.) водный раствор (1 л) поливинилового спирта (EG-40, производства Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd.), температуру которого предварительно доводили до 18°С, и эмульгировали с использованием гомомиксера турбинной формы (производства Toku-shukika) с получением М/В эмульсии (эволюция турбины: приблизительно 7000 об/мин). М/В эмульсию перемешивали в течение приблизительно 3 ч (этап сушки в воде) и просеивали с использованием 75-мкм стандартного сита, а затем микросферы собирали центрифугированием (количество оборотов приблизительно 2500 об/мин, 5 мин) с использованием центрифуги (HIMAC CR 5DL, производства Hitachi, Ltd.). Полученный продукт повторно диспергировали в дистиллированной воде и еще раз центрифугировали для отмывания свободного лекарственного средства и т.п. Собранные микросферы повторно диспергировали в малом количестве дистиллированной воды и добавляли маннит (0,854 г). Смесь лиофилизиро-вали с использованием лиофилизатора (DF-01H, ULVAC) с получением микрокапсул в форме порошка. Содержание соединения (I) в полученном порошке из микрокапсул составляло 15,7%.
Пример 34.
Сополимер молочной кислоты-гликолевой кислоты (молочная кислота/гликолевая кислота=95/5, среднемассовая молекулярная масса Mw: 16300, среднечисленная молекулярная масса Mn: 6500, соотношение Mw/Mn: 2,5; производства Wako Pure Chemical Industries Ltd.) (13,2583 г) растворяли в дихлор-метане (24,07 г). Указанный раствор (13,21 г) взвешивали, смешивали с водным раствором, приготовленным растворением ацетата соединения (I) (1,4795 г) в метаноле (5,60 г), с получением масляной фазы. Затем масляную фазу выливали в 0,1% (мас./мас.) водный раствор (1 л) поливинилового спирта (EG-40,
производства Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd.), температуру которого предварительно доводили до 18°С, и эмульгировали с использованием гомомиксера турбинной формы (производства Toku-shukika) с получением М/В эмульсии (эволюция турбины: приблизительно 7000 об/мин). М/В эмульсию перемешивали в течение приблизительно 3 ч (этап сушки в воде) и просеивали с использованием 75-мкм стандартного сита, а затем микросферы собирали центрифугированием (количество оборотов приблизительно 2500 об/мин, 5 мин) с использованием центрифуги (HIMAC CR 5DL, производства Hitachi, Ltd.). Полученный продукт повторно диспергировали в дистиллированной воде и еще раз центрифугировали для отмывания свободного лекарственного средства и т.п. Собранные микросферы повторно диспергировали в малом количестве дистиллированной воды и добавляли маннит (0,864 г). Смесь лиофилизиро-вали с использованием лиофилизатора (DF-01H, ULVAC) с получением микрокапсул в форме порошка. Содержание соединения (I) в полученном порошке из микрокапсул составляло 16,6%. Пример 35.
Сополимер молочной кислоты-гликолевой кислоты (молочная кислота/гликолевая кислота=95/5, среднемассовая молекулярная масса Mw: 18300, среднечисленная молекулярная масса Mn: 6900, соотношение Mw/Mn: 2,7; производства Wako Pure Chemical Industries Ltd.) (13,2370 г) растворяли в дихлор-метане (24,09 г). Указанный раствор (13,24 г) взвешивали, смешивали с водным раствором, приготовленным растворением ацетата соединения (I) (1,4826 г) в метаноле (5,62 г), с получением масляной фазы. Затем масляную фазу выливали в 0,1% (мас./мас.) водный раствор (1 л) поливинилового спирта (EG-40, производства Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd.), температуру которого предварительно доводили до 18°С, и эмульгировали с использованием гомомиксера турбинной формы (производства Toku-shukika) с получением М/В эмульсии (эволюция турбины: приблизительно 7000 об/мин). М/В эмульсию перемешивали в течение приблизительно 3 ч (этап сушки в воде) и просеивали с использованием 75-мкм стандартного сита, а затем микросферы собирали центрифугированием (количество оборотов приблизительно 2500 об/мин, 5 мин) с использованием центрифуги (HIMAC CR 5DL, производства Hitachi, Ltd.). Полученный продукт повторно диспергировали в дистиллированной воде и еще раз центрифугировали для отмывания свободного лекарственного средства и т.п. Собранные микросферы повторно диспергировали в малом количестве дистиллированной воды и добавляли маннит (0,852 г). Смесь лиофилизиро-вали с использованием лиофилизатора (DF-01H, ULVAC) с получением микрокапсул в форме порошка. Содержание соединения (I) в полученном порошке из микрокапсул составляло 16,5%.
Пример 36.
Сополимер молочной кислоты-гликолевой кислоты (молочная кислота/гликолевая кислота=95/5, среднемассовая молекулярная масса Mw: 12200, среднечисленная молекулярная масса Mn: 4900, соотношение Mw/Mn: 2,5; производства Wako Pure Chemical Industries Ltd.) (13,26412 г) растворяли в ди-хлорметане (24,13 г). Указанный раствор (13,31 г) взвешивали, смешивали с водным раствором, приготовленным растворением ацетата соединения (I) (1,48118 г) в дистиллированной воде (1,20759 г), и эмульгировали с использованием малого гомогенизатора (KINEMATICA) с формированием В/М эмульсии (количество оборотов приблизительно 10000 об/мин, 30 с). Затем В/М эмульсию, температуру которой доводили до 32°С, выливали в 0,1% (мас./мас.) водный раствор (1 л) поливинилового спирта (EG-40, производства Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd.), температуру которого предварительно доводили до 18°С, и подвергали вторичному эмульгированию с использованием гомомиксера турбинной формы (производства Tokushukika) с получением В/М/В эмульсии (эволюция турбины: приблизительно 7000 об/мин). В/М/В эмульсию перемешивали в течение приблизительно 3 ч (этап сушки в воде) и просеивали с использованием 75-мкм стандартного сита, а затем микросферы собирали центрифугированием (количество оборотов приблизительно 2500 об/мин, 5 мин) с использованием центрифуги (HIMAC CR 5DL, производства Hitachi, Ltd.). Полученный продукт повторно диспергировали в дистиллированной воде и еще раз центрифугировали для отмывания свободного лекарственного средства и т.п. Собранные микросферы повторно диспергировали в малом количестве дистиллированной воды и добавляли маннит (0,890 г). Смесь лиофилизировали с использованием лиофилизатора (DF-01H, ULVAC) с получением микрокапсул в форме порошка. Содержание соединения (I) в полученном порошке из микрокапсул составляло 11,3%.
Пример 37.
Сополимер молочной кислоты-гликолевой кислоты (молочная кислота/гликолевая кислота=95/5, среднемассовая молекулярная масса Mw: 14000, среднечисленная молекулярная масса Mn: 5900, соотношение Mw/Mn: 2,4; производства Wako Pure Chemical Industries Ltd.) (13,28203 г) растворяли в ди-хлорметане (24,08 г). Указанный раствор (13,39 г) взвешивали, смешивали с водным раствором, приготовленным растворением ацетата соединения (I) (1,45645 г) в дистиллированной воде (1,20538 г), и эмульгировали с использованием малого гомогенизатора (KINEMATICA) с формированием В/М эмульсии (количество оборотов приблизительно 10000 об/мин, 30 с). Затем В/М эмульсию, температуру которой доводили до 32°С, выливали в 0,1% (мас./мас.) водный раствор (1 л) поливинилового спирта (EG-40, производства Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd.), температуру которого предварительно доводили до 18°С и подвергали вторичному эмульгированию с использованием гомомиксера турбинной
формы (производства Tokushukika) с получением В/М/В эмульсии (эволюция турбины: приблизительно 7000 об/мин). В/М/В эмульсию перемешивали в течение приблизительно 3 ч (этап сушки в воде) и просеивали с использованием 75-мкм стандартного сита, а затем микросферы собирали центрифугированием (количество оборотов приблизительно 2500 об/мин, 5 мин) с использованием центрифуги (HIMAC CR 5DL, производства Hitachi, Ltd.). Полученный продукт повторно диспергировали в дистиллированной воде и еще раз центрифугировали для отмывания свободного лекарственного средства и т.п. Собранные микросферы повторно диспергировали в малом количестве дистиллированной воды и добавляли маннит (0,909 г). Смесь лиофилизировали с использованием лиофилизатора (DF-01H, ULVAC) с получением микрокапсул в форме порошка. Содержание соединения (I) в полученном порошке из микрокапсул составляло 12,4%. Пример 38.
Сополимер молочной кислоты-гликолевой кислоты (молочная кислота/гликолевая кислота=95/5, среднемассовая молекулярная масса Mw: 16300, среднечисленная молекулярная масса Mn: 6500, соотношение Mw/Mn: 2,5; производства Wako Pure Chemical Industries Ltd.) (13,25986 г) растворяли в ди-хлорметане (24,05 г). Указанный раствор (13,23 г) взвешивали, смешивали с водным раствором, приготовленным растворением ацетата соединения (I) (1,48385 г) в дистиллированной воде (1,20734 г), и эмульгировали с использованием малого гомогенизатора (KINEMATICA) с формированием В/М эмульсии (количество оборотов приблизительно 10000 об/мин, 30 с). Затем В/М эмульсию, температуру которой доводили до 32°С, выливали в 0,1% (мас./мас.) водный раствор (1 л) поливинилового спирта (EG-40, производства Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd.), температуру которого предварительно доводили до 18°С, и подвергали вторичному эмульгированию с использованием гомомиксера турбинной формы (производства Tokushukika) с получением В/М/В эмульсии (эволюция турбины: приблизительно 7000 об/мин). В/М/В эмульсию перемешивали в течение приблизительно 3 ч (этап сушки в воде) и просеивали с использованием 75-мкм стандартного сита, а затем микросферы собирали центрифугированием (количество оборотов приблизительно 2500 об/мин, 5 мин) с использованием центрифуги (HIMAC CR 5DL, производства Hitachi, Ltd.). Полученный продукт повторно диспергировали в дистиллированной воде и еще раз центрифугировали для отмывания свободного лекарственного средства и т.п. Собранные микросферы повторно диспергировали в малом количестве дистиллированной воды и добавляли маннит (0,886 г). Смесь лиофилизировали с использованием лиофилизатора (DF-01H, ULVAC) с получением микрокапсул в форме порошка. Содержание соединения (I) в полученном порошке из микрокапсул составляло 10,9%.
Пример 39.
Сополимер молочной кислоты-гликолевой кислоты (молочная кислота/гликолевая кислота=95/5, среднемассовая молекулярная масса Mw: 18300, среднечисленная молекулярная масса Mn: 6900, соотношение Mw/Mn: 2,7; производства Wako Pure Chemical Industries Ltd.) (13,27697 г) растворяли в ди-хлорметане (24,03 г). Указанный раствор (13,28 г) взвешивали, смешивали с водным раствором, приготовленным растворением ацетата соединения (I) (1,47734 г) в дистиллированной воде (1,20452 г), и эмульгировали с использованием малого гомогенизатора (KINEMATICA) с формированием В/М эмульсии (количество оборотов приблизительно 10000 об/мин, 30 с). Затем В/М эмульсию, температуру которой доводили до 32°С, выливали в 0,1% (мас./мас.) водный раствор (1 л) поливинилового спирта (EG-40, производства Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd.), температуру которого предварительно доводили до 18°С, и подвергали вторичному эмульгированию с использованием гомомиксера турбинной формы (производства Tokushukika) с получением В/М/В эмульсии (эволюция турбины: приблизительно 7000 об/мин). В/М/В эмульсию перемешивали в течение приблизительно 3 ч (этап сушки в воде) и просеивали с использованием 75-мкм стандартного сита, а затем микросферы собирали центрифугированием (количество оборотов приблизительно 2500 об/мин, 5 мин) с использованием центрифуги (HIMAC CR 5DL, производства Hitachi, Ltd.). Полученный продукт повторно диспергировали в дистиллированной воде и еще раз центрифугировали для отмывания свободного лекарственного средства и т.п. Собранные микросферы повторно диспергировали в малом количестве дистиллированной воды и добавляли маннит (0,878 г). Смесь лиофилизировали с использованием лиофилизатора (DF-01H, ULVAC) с получением микрокапсул в форме порошка. Содержание соединения (I) в полученном порошке из микрокапсул составляло 10,9%.
Пример 40.
Сополимер молочной кислоты-гликолевой кислоты (молочная кислота/гликолевая кислота=85/15, среднемассовая молекулярная масса Mw: 16200, среднечисленная молекулярная масса Mn: 6800, соотношение Mw/Mn: 2,4; производства Wako Pure Chemical Industries Ltd.) (7,020 г) растворяли в дихлорме-тане (13,132 г). Указанный раствор (15,4976 г) взвешивали, смешивали с водным раствором, приготовленным растворением ацетата соединения (I) (0,6831 г) в метаноле (2,79729 г), с получением масляной фазы. Затем масляную фазу выливали в 0,1% (мас./мас.) водный раствор (1 л) поливинилового спирта (EG-40, производства Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd.), температуру которого предварительно доводили до 18°С, и эмульгировали с использованием гомомиксера турбинной формы (производства
Tokushukika) с получением М/В эмульсии (эволюция турбины: приблизительно 7000 об/мин). М/В эмульсию перемешивали в течение приблизительно 3 ч (этап сушки в воде) и просеивали с использованием 75-мкм стандартного сита, а затем микросферы собирали центрифугированием (количество оборотов приблизительно 2500 об/мин, 5 мин) с использованием центрифуги (HIMAC CR 5DL, производства Hitachi, Ltd.). Полученный продукт повторно диспергировали в дистиллированной воде и еще раз центрифугировали для отмывания свободного лекарственного средства и т.п. Собранные микросферы повторно диспергировали в малом количестве дистиллированной воды и добавляли маннит (0,842 г). Смесь лиофилизировали с использованием лиофилизатора (DF-01H, ULVAC) с получением микрокапсул в форме порошка. Содержание соединения (I) в полученном порошке из микрокапсул составляло 7,7%. Пример 41.
Сополимер молочной кислоты-гликолевой кислоты (молочная кислота/гликолевая кислота=85/15, среднемассовая молекулярная масса Mw: 18100, среднечисленная молекулярная масса Mn: 7500, соотношение Mw/Mn: 2,4; производства Wako Pure Chemical Industries Ltd.) (7,022 г) растворяли в дихлорметане (13,132 г). Указанный раствор (15,4936 г) взвешивали, смешивали с водным раствором, приготовленным растворением ацетата соединения (I) (0,6831 г) в метаноле (2,8081 г), с получением масляной фазы. Затем масляную фазу выливали в 0,1% (мас./мас.) водный раствор (1 л) поливинилового спирта (EG-40, производства Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd.), температуру которого предварительно доводили до 18°С, и эмульгировали с использованием гомомиксера турбинной формы (производства Tokushukika) с получением М/В эмульсии (эволюция турбины: приблизительно 7000 об/мин). М/В эмульсию перемешивали в течение приблизительно 3 ч (этап сушки в воде) и просеивали с использованием 75-мкм стандартного сита, а затем микросферы собирали центрифугированием (количество оборотов приблизительно 2500 об/мин, 5 мин) с использованием центрифуги (HIMAC CR 5DL, производства Hitachi, Ltd.). Полученный продукт повторно диспергировали в дистиллированной воде и еще раз центрифугировали для отмывания свободного лекарственного средства и т.п. Собранные микросферы повторно диспергировали в малом количестве дистиллированной воды и добавляли маннит (0,842 г). Смесь лиофилизировали с использованием лиофилизатора (DF-01H, ULVAC) с получением микрокапсул в форме порошка. Содержание соединения (I) в полученном порошке из микрокапсул составляло 8,2%.
Пример 42.
Сополимер молочной кислоты-гликолевой кислоты (молочная кислота/гликолевая кислота=85/15, среднемассовая молекулярная масса Mw: 16200, среднечисленная молекулярная масса Mn: 6800, соотношение Mw/Mn: 2,4; производства Wako Pure Chemical Industries Ltd.) (6,243 г) растворяли в дихлорме-тане (10,924 г). Указанный раствор (13,2289 г) взвешивали, смешивали с водным раствором, приготовленным растворением ацетата соединения (I) (1,3647 г) в метаноле (5,6052 г), с получением масляной фазы. Затем масляную фазу выливали в 0,1% (мас./мас.) водный раствор (1 л) поливинилового спирта (EG-40, производства Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd.), температуру которого предварительно доводили до 18°С, и эмульгировали с использованием гомомиксера турбинной формы (производства Tokushukika) с получением М/В эмульсии (эволюция турбины: приблизительно 7000 об/мин). М/В эмульсию перемешивали в течение приблизительно 3 ч (этап сушки в воде) и просеивали с использованием 75-мкм стандартного сита, а затем микросферы собирали центрифугированием (количество оборотов приблизительно 2500 об/мин, 5 мин) с использованием центрифуги (HIMAC CR 5DL, производства Hitachi, Ltd.). Полученный продукт повторно диспергировали в дистиллированной воде и еще раз центрифугировали для отмывания свободного лекарственного средства и т.п. Собранные микросферы повторно диспергировали в малом количестве дистиллированной воды и добавляли маннит (0,856 г). Смесь лиофилизировали с использованием лиофилизатора (DF-01H, ULVAC) с получением микрокапсул в форме порошка. Содержание соединения (I) в полученном порошке из микрокапсул составляло 14,9%.
Пример 43.
Сополимер молочной кислоты-гликолевой кислоты (молочная кислота/гликолевая кислота=85/15, среднемассовая молекулярная масса Mw: 18100, среднечисленная молекулярная масса Mn: 7500, соотношение Mw/Mn: 2,4; производства Wako Pure Chemical Industries Ltd.) (6,243 г) растворяли в дихлорме-тане (10,921 г). Указанный раствор (13,2253 г) взвешивали, смешивали с водным раствором, приготовленным растворением ацетата соединения (I) (1,3668 г) в метаноле (5,6024 г), с получением масляной фазы. Затем масляную фазу выливали в 0,1% (мас./мас.) водный раствор (1 л) поливинилового спирта (EG-40, производства Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd.), температуру которого предварительно доводили до 18°С, и эмульгировали с использованием гомомиксера турбинной формы (производства Tokushukika) с получением М/В эмульсии (эволюция турбины: приблизительно 7000 об/мин). М/В эмульсию перемешивали в течение приблизительно 3 ч (этап сушки в воде) и просеивали с использованием 75-мкм стандартного сита, а затем микросферы собирали центрифугированием (количество оборотов приблизительно 2500 об/мин, 5 мин) с использованием центрифуги (HIMAC CR 5DL, производства Hitachi, Ltd.). Полученный продукт повторно диспергировали в дистиллированной воде и еще раз центрифугировали для отмывания свободного лекарственного средства и т.п. Собранные микросферы повторно диспергировали в малом количестве дистиллированной воды и добавляли маннит (0,842 г). Смесь
лиофилизировали с использованием лиофилизатора (DF-01H, ULVAC) с получением микрокапсул в форме порошка. Содержание соединения (I) в полученном порошке из микрокапсул составляло 14,1%. Пример 44.
Смешивали уксусную кислоту (6,92642 г) и метанол (4,82027 г). Полученный раствор (4,76611 г) использовали для растворения триптофана (0,26503 г). Раствор метанола/уксусной кислоты с растворенным в нем триптофаном использовали для растворения ацетата соединения (I) (1,21857 г) для получения раствора метанола/уксусной кислоты, в котором были растворены триптофан и ацетат соединения (I).
Сополимер молочной кислоты-гликолевой кислоты (молочная кислота/гликолевая кислота=95/5, среднемассовая молекулярная масса Mw: 10100, среднечисленная молекулярная масса Mn: 4100, соотношение Mw/Mn: 2,5; производства Wako Pure Chemical Industries Ltd.) (6,26043 г) растворяли в дихлор-метане (11,04 г). Указанный раствор (13,39 г) взвешивали и смешивали с раствором метанола/уксусной кислоты, в котором были растворены триптофан и ацетат соединения (I), с получением масляной фазы.
Затем масляную фазу выливали в 0,1% (мас. /мас.) водный раствор (1 л) поливинилового спирта (EG-40, производства Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd.), температуру которого предварительно доводили до 18°С, и эмульгировали с использованием гомомиксера турбинной формы (производства Tokushukika) с получением М/В эмульсии (эволюция турбины: приблизительно 7000 об/мин). М/В эмульсию перемешивали в течение приблизительно 3 ч (этап сушки в воде) и просеивали с использованием 75-мкм стандартного сита, а затем микросферы собирали центрифугированием (количество оборотов приблизительно 2500 об/мин, 5 мин) с использованием центрифуги (HIMAC CR 5DL, производства Hitachi, Ltd.). Полученный продукт повторно диспергировали в дистиллированной воде и еще раз центрифугировали для отмывания свободного лекарственного средства и т.п. Собранные микросферы повторно диспергировали в малом количестве дистиллированной воды и добавляли маннит (0,849 г). Смесь лиофилизировали с использованием лиофилизатора (DF-01H, ULVAC) с получением микрокапсул в форме порошка. Содержание соединения (I) в полученном порошке из микрокапсул составляло 13,2%.
Пример 45.
Смешивали уксусную кислоту (6,91984 г) и метанол (4,79744 г). Полученный раствор (4,63624 г) использовали для растворения триптофана (0,13000 г). Раствор метанола/уксусной кислоты с растворенным в нем триптофаном использовали для растворения ацетата соединения (I) (1,20032 г) для получения раствора метанола/уксусной кислоты, в котором были растворены триптофан и ацетат соединения (I).
Сополимер молочной кислоты-гликолевой кислоты (молочная кислота/гликолевая кислота=95/5, среднемассовая молекулярная масса Mw: 10100, среднечисленная молекулярная масса Mn: 4100, соотношение Mw/Mn: 2,5; производства Wako Pure Chemical Industries Ltd.) (6,25830 г) растворяли в дихлор-метане (11,06 г). Указанный раствор (13,40 г) взвешивали и смешивали с раствором метанола/уксусной кислоты, в котором были растворены триптофан и ацетат соединения (I), с получением масляной фазы.
Затем масляную фазу выливали в 0,1% (мас./мас.) водный раствор (1 л) поливинилового спирта (EG-40, производства Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd.), температуру которого предварительно доводили до 18°С, и эмульгировали с использованием гомомиксера турбинной формы (производства Tokushukika) с получением М/В эмульсии (эволюция турбины: приблизительно 7000 об/мин). М/В эмульсию перемешивали в течение приблизительно 3 ч (этап сушки в воде) и просеивали с использованием 75-мкм стандартного сита, а затем микросферы собирали центрифугированием (количество оборотов приблизительно 2500 об/мин, 5 мин) с использованием центрифуги (HIMAC CR 5DL, производства Hitachi, Ltd.). Полученный продукт повторно диспергировали в дистиллированной воде и еще раз центрифугировали для отмывания свободного лекарственного средства и т.п. Собранные микросферы повторно диспергировали в малом количестве дистиллированной воды и добавляли маннит (0,217 г). Смесь лиофилизировали с использованием лиофилизатора (DF-01H, ULVAC) с получением микрокапсул в форме порошка.
Пример 46.
Смешивали уксусную кислоту (6,91984 г) и метанол (4,82027 г). Полученный раствор (4,63624 г) использовали для растворения триптофана (0,26503 г). Раствор метанола/уксусной кислоты с растворенным в нем триптофаном использовали для растворения ацетата соединения (I) (1,21100 г) для получения раствора метанола/уксусной кислоты, в котором были растворены триптофан и ацетат соединения (I).
Сополимер молочной кислоты-гликолевой кислоты (молочная кислота/гликолевая кислота=95/5, среднемассовая молекулярная масса Mw: 14000, среднечисленная молекулярная масса Mn: 5900, соотношение Mw/Mn: 2,4; производства Wako Pure Chemical Industries Ltd.) (6,26571 г) растворяли в дихлор-метане (11,01 г). Указанный раствор (13,35 г) взвешивали и смешивали с раствором метанола/уксусной кислоты, в котором были растворены триптофан и ацетат соединения (I), с получением масляной фазы. Затем масляную фазу выливали в 0,1% (мас./мас.) водный раствор (1 л) поливинилового спирта (EG-40, производства Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd.), температуру которого предварительно доводили до 18°С, и эмульгировали с использованием гомомиксера турбинной формы (производства Toku-shukika) с получением М/В эмульсии (эволюция турбины: приблизительно 7000 об/мин). М/В эмульсию перемешивали в течение приблизительно 3 ч (этап сушки в воде) и просеивали с использованием 75-мкм
стандартного сита, а затем микросферы собирали центрифугированием (количество оборотов приблизительно 2500 об/мин, 5 мин) с использованием центрифуги (HIMAC CR 5DL, производства Hitachi, Ltd.). Полученный продукт повторно диспергировали в дистиллированной воде и еще раз центрифугировали для отмывания свободного лекарственного средства и т.п. Собранные микросферы повторно диспергировали в малом количестве дистиллированной воды и добавляли маннит (0,849 г). Смесь лиофилизиро-вали с использованием лиофилизатора (DF-01H, ULVAC) с получением микрокапсул в форме порошка. Пример 47.
Смешивали уксусную кислоту (6,91984 г) и метанол (4,82027 г). Полученный раствор (4,63624 г) использовали для растворения триптофана (0,13000 г). Раствор метанола/уксусной кислоты с растворенным в нем триптофаном использовали для растворения ацетата соединения (I) (1,20702 г) для получения раствора метанола/уксусной кислоты, в котором были растворены триптофан и ацетат соединения (I).
Сополимер молочной кислоты-гликолевой кислоты (молочная кислота/гликолевая кислота=95/5, среднемассовая молекулярная масса Mw: 14000, среднечисленная молекулярная масса Mn: 5900, соотношение Mw/Mn: 2,4; производства Wako Pure Chemical Industries Ltd.) (6,27641 г) растворяли в дихлор-метане (10,96 г). Указанный раствор (13,32 г) взвешивали, смешивали с раствором метанола/уксусной кислоты, в котором были растворены триптофан и ацетат соединения (I), с получением масляной фазы. Затем масляную фазу выливали в 0,1% (мас./мас.) водный раствор (1 л) поливинилового спирта (EG-40, производства Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd.), температуру которого предварительно доводили до 18°С, и эмульгировали с использованием гомомиксера турбинной формы (производства Toku-shukika) с получением М/В эмульсии (эволюция турбины: приблизительно 7000 об/мин). М/В эмульсию перемешивали в течение приблизительно 3 ч (этап сушки в воде) и просеивали с использованием 75-мкм стандартного сита, а затем микросферы собирали центрифугированием (количество оборотов приблизительно 2500 об/мин, 5 мин) с использованием центрифуги (HIMAC CR 5DL, производства Hitachi, Ltd.). Полученный продукт повторно диспергировали в дистиллированной воде и еще раз центрифугировали для отмывания свободного лекарственного средства и т.п. Собранные микросферы повторно диспергировали в малом количестве дистиллированной воды и добавляли маннит (0,847 г). Смесь лиофилизиро-вали с использованием лиофилизатора (DF-01H, ULVAC) с получением микрокапсул в форме порошка.
Сравнительный пример 1.
Сополимеры молочной кислоты-гликолевой кислоты (молочная кислота-гликолевая кислота=75/25, среднемассовая молекулярная масса MW: 4200, среднечисленная молекулярная масса Mn: 1800, соотношение Mw/Mn: 2,3; производства Wako Pure Chemical Industries Ltd.) (5,9212, 5,9255, 5,9255, 5,9229 г) растворяли в дихлорметане соответственно (10,9736, 10,9566, 11,0430, 10,9739 г). Указанные растворы (13,1036, 12,9562, 12,9643, 12,9602 г) по отдельности взвешивали, смешивали с водными растворами, которые изготавливали соответственно растворением ацетата соединения (I) (0,5744, 0,5767, 0,5701, 0,5725 г) в дистиллированной воде (0,5017, 0,5356, 0,5119, 0,5203 г) и эмульгировали с использованием малого гомогенизатора (KINEMATICA) с формированием В/М эмульсий (количество оборотов приблизительно 10000 об/мин, 30 с). Затем В/М эмульсии соответственно выливали в четыре 0,1% (мас./мас.) водных раствора (1 л) поливинилового спирта (EG-40, производства Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd.), температуру которых предварительно доводили до 18°С, и подвергали вторичному эмульгированию с использованием гомомиксера турбинной формы (производства Tokushukika) с получением В/М/В эмульсий (эволюция турбины: приблизительно 7000 об/мин). Каждую В/М/В эмульсию перемешивали в течение приблизительно 3 ч (этап сушки в воде), просеивали с использованием 75-мкм стандартного сита, а затем микросферы собирали центрифугированием (количество оборотов приблизительно 2500 об/мин/5 мин) с использованием центрифуги (HIMACCR 5DL, производства Hitachi, Ltd.). Полученные продукты повторно диспергировали в дистиллированной воде и еще раз центрифугировали для отмывания свободного лекарственного средства и т.п. Собранные микросферы все повторно диспергировали в малом количестве дистиллированной воды, чтобы собрать их вместе, и добавляли маннит (2,591 г). Смесь лиофилизировали с использованием лиофилизатора (DF-01H, ULVAC) с получением микрокапсул в форме порошка. Содержание соединения (I) в полученном порошке из микрокапсул составляло
7,2%.
Сравнительный пример 2.
В случае, когда смесь раствора, изготовленного растворением сополимера молочной кислоты-гликолевой кислоты в дихлорметане, как описано в примере 10, и водного раствора, изготовленного растворением ацетат соединения № 550, описанного в WO06/1499 (Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2) (SEQ ID NO:2), в дистиллированной воде подвергают суспендированию с использованием минимиксера, смесь растворов желатинизируется. Таким образом, В/М эмульсию получить невозможно.
Тест-пример 1.
Порошок из микрокапсул (1,6 мг в форме свободного соединения (I)) примера 1 диспергировали в дисперсионной среде (0,15 мл) (в растворе, в котором были растворены карбоксиметилцеллюлоза (0,75 мг), полисорбат 80 (0,15 мг) и маннит (7,5 мг)), и вводили подкожно в область спины крысам с использо
ванием инъекционной иглы калибра 22G. В заранее определенное время после введения отбирали образцы крови из хвостовой вены и определяли концентрацию соединения (I). В результате было подтверждено замедленное высвобождение соединения (I) в течение приблизительно 7 недель. Тест-пример 2.
Порошок из микрокапсул (1,6 мг в форме свободного соединения (I)) примера 2 диспергировали в дисперсионной среде (0,15 мл) (в растворе, в котором были растворены карбоксиметилцеллюлоза (0,75 мг), полисорбат 80 (0,15 мг) и маннит (7,5 мг)), и вводили подкожно в область спины крысам с использованием инъекционной иглы калибра 22G. В заранее определенное время после введения отбирали образцы крови из хвостовой вены и определяли концентрацию соединения (I). В результате было подтверждено замедленное высвобождение соединения (I) в течение приблизительно 8 недель.
Тест-пример 3.
Порошок из микрокапсул (1,6 мг в форме свободного соединения (I)) примера 3 диспергировали в дисперсионной среде (0,15 мл) (в растворе, в котором были растворены карбоксиметилцеллюлоза (0,75 мг), полисорбат 80 (0,15 мг) и маннит (7,5 мг)), и вводили подкожно в область спины крысам с использованием инъекционной иглы калибра 22G. В заранее определенное время после введения отбирали образцы крови из хвостовой вены и определяли концентрацию соединения (I). В результате было подтверждено замедленное высвобождение соединения (I) в течение приблизительно 6 недель.
Тест-пример 4.
Порошок из микрокапсул (1,6 мг в форме свободного соединения (I)) примера 4 диспергировали в дисперсионной среде (0,15 мл) (в растворе, в котором были растворены карбоксиметилцеллюлоза (0,75 мг), полисорбат 80 (0,15 мг) и маннит (7,5 мг)), и вводили подкожно в область спины крысам с использованием инъекционной иглы калибра 22G. В заранее определенное время после введения отбирали образцы крови из хвостовой вены и определяли концентрацию соединения (I). В результате было подтверждено замедленное высвобождение соединения (I) в течение приблизительно 5 недель.
Тест-пример 5.
Порошок из микрокапсул (1,6 мг в форме свободного соединения (I)) примера 5 диспергировали в дисперсионной среде (0,15 мл) (в растворе, в котором были растворены карбоксиметилцеллюлоза (0,75 мг), полисорбат 80 (0,15 мг) и маннит (7,5 мг)), и вводили подкожно в область спины крысам с использованием инъекционной иглы калибра 22G. В заранее определенное время после введения отбирали образцы крови из хвостовой вены и определяли концентрацию соединения (I). В результате было подтверждено замедленное высвобождение соединения (I) в течение приблизительно 5 недель.
Тест-пример 6.
Порошок из микрокапсул (1,6 мг в форме свободного соединения (I)) примера 6 диспергировали в дисперсионной среде (0,15 мл) (в растворе, в котором были растворены карбоксиметилцеллюлоза (0,75 мг), полисорбат 80 (0,15 мг) и маннит (7,5 мг)), и вводили подкожно в область спины крысам с использованием инъекционной иглы калибра 22G. В заранее определенное время после введения отбирали образцы крови из хвостовой вены и определяли концентрацию соединения (I). В результате было подтверждено замедленное высвобождение соединения (I) в течение приблизительно 3 недель.
Тест-пример 7.
Порошок из микрокапсул (1,6 мг в форме свободного соединения (I)) примера 7 диспергировали в дисперсионной среде (0,15 мл) (в растворе, в котором были растворены карбоксиметилцеллюлоза (0,75 мг), полисорбат 80 (0,15 мг) и маннит (7,5 мг)), и вводили подкожно в область спины крысам с использованием инъекционной иглы калибра 22G. В заранее определенное время после введения отбирали образцы крови из хвостовой вены и определяли концентрацию соединения (I). В результате было подтверждено замедленное высвобождение соединения (I) в течение приблизительно 3 недель.
Тест-пример 8.
Порошок из микрокапсул (1,6 мг в форме свободного соединения (I)) примера 8 диспергировали в дисперсионной среде (0,15 мл) (в растворе, в котором были растворены карбоксиметилцеллюлоза (0,75 мг), полисорбат 80 (0,15 мг) и маннит (7,5 мг)), и вводили подкожно в область спины крысам с использованием инъекционной иглы калибра 22G. В заранее определенное время после введения отбирали образцы крови из хвостовой вены и определяли концентрацию соединения (I). В результате было подтверждено замедленное высвобождение соединения (I) в течение приблизительно 5 недель.
Тест-пример 9.
Порошок из микрокапсул (1,6 мг в форме свободного соединения (I)) примера 9 диспергировали в дисперсионной среде (0,15 мл) (в растворе, в котором были растворены карбоксиметилцеллюлоза (0,75 мг), полисорбат 80 (0,15 мг) и маннит (7,5 мг)), и вводили подкожно в область спины крысам с использованием инъекционной иглы калибра 22G. В заранее определенное время после введения отбирали образцы крови из хвостовой вены и определяли концентрацию соединения (I). В результате было подтверждено замедленное высвобождение соединения (I) в течение приблизительно 6 недель.
Тест-пример 10.
Порошок из микрокапсул (1,6 мг в форме свободного соединения (I)) примера 10 диспергировали в дисперсионной среде (0,15 мл) (в растворе, в котором были растворены карбоксиметилцеллюлоза (0,75 мг), полисорбат 80 (0,15 мг) и маннит (7,5 мг)), и вводили подкожно в область спины крысам с использованием инъекционной иглы калибра 22G. В заранее определенное время после введения отбирали образцы крови из хвостовой вены и определяли концентрацию соединения (I). В результате было подтверждено замедленное высвобождение соединения (I) в течение приблизительно 5 недель.
Тест-пример 11.
Порошок из микрокапсул (1,6 мг в форме свободного соединения (I)) примера 11 диспергировали в дисперсионной среде (0,15 мл) (в растворе, в котором были растворены карбоксиметилцеллюлоза (0,75 мг), полисорбат 80 (0,15 мг) и маннит (7,5 мг)), и вводили подкожно в область спины крысам с использованием инъекционной иглы калибра 22G. В заранее определенное время после введения отбирали образцы крови из хвостовой вены и определяли концентрацию соединения (I). В результате было подтверждено замедленное высвобождение соединения (I) в течение приблизительно 5 недель.
Тест-пример 11-12.
Порошок из микрокапсул (1,6 мг в форме свободного соединения (I)) примера 11-12 диспергировали в дисперсионной среде (0,15 мл) (в растворе, в котором были растворены карбоксиметилцеллюлоза (0,75 мг), полисорбат 80 (0,15 мг) и маннит (7,5 мг)), и вводили подкожно в область спины крысам с использованием инъекционной иглы калибра 22G. В заранее определенное время после введения отбирали образцы крови из хвостовой вены и определяли концентрацию соединения (I). В результате было подтверждено замедленное высвобождение соединения (I) в течение приблизительно 5 недель.
Тест-пример 12.
Порошок из микрокапсул (4,8 мг в форме свободного соединения (I)) примера 12 диспергировали в дисперсионной среде (0,45 мл) (в растворе, в котором были растворены карбоксиметилцеллюлоза (2,25 мг), полисорбат 80 (0,45 мг) и маннит (22,5 мг)), и вводили подкожно в область спины крысам с использованием инъекционной иглы калибра 22G. В заранее определенное время после введения отбирали образцы крови из хвостовой вены и определяли концентрацию соединения (I). В результате было подтверждено замедленное высвобождение соединения (I) в течение приблизительно 12 недель.
Тест-пример 13.
Порошок из микрокапсул (4,8 мг в форме свободного соединения (I)) примера 13 диспергировали в дисперсионной среде (0,45 мл) (в растворе, в котором были растворены карбоксиметилцеллюлоза (2,25 мг), полисорбат 80 (0,45 мг) и маннит (22,5 мг)), и вводили подкожно в область спины крысам с использованием инъекционной иглы калибра 22G. В заранее определенное время после введения отбирали образцы крови из хвостовой вены и определяли концентрацию соединения (I). В результате было подтверждено замедленное высвобождение соединения (I) в течение приблизительно 16 недель.
Тест-пример 14.
Порошок из микрокапсул (4,8 мг в форме свободного соединения (I)) примера 14 диспергировали в дисперсионной среде (0,45 мл) (в растворе, в котором были растворены карбоксиметилцеллюлоза (2,25 мг), полисорбат 80 (0,45 мг) и маннит (22,5 мг)), и вводили подкожно в область спины крысам с использованием инъекционной иглы калибра 22G. В заранее определенное время после введения отбирали образцы крови из хвостовой вены и определяли концентрацию соединения (I). В результате было подтверждено замедленное высвобождение соединения (I) в течение приблизительно 14 недель.
Тест-пример 15.
Порошок из микрокапсул (4,8 мг в форме свободного соединения (I)) примера 15 диспергировали в дисперсионной среде (0,45 мл) (в растворе, в котором были растворены карбоксиметилцеллюлоза (2,25 мг), полисорбат 80 (0,45 мг) и маннит (22,5 мг)), и вводили подкожно в область спины крысам с использованием инъекционной иглы калибра 22G. В заранее определенное время после введения отбирали образцы крови из хвостовой вены и определяли концентрацию соединения (I). В результате было подтверждено замедленное высвобождение соединения (I) в течение приблизительно 12 недель.
Тест-пример 16.
Порошок из микрокапсул (4,8 мг в форме свободного соединения (I)) примера 16 диспергировали в дисперсионной среде (0,45 мл) (в растворе, в котором были растворены карбоксиметилцеллюлоза (2,25 мг), полисорбат 80 (0,45 мг) и маннит (22,5 мг)), и вводили подкожно в область спины крысам с использованием инъекционной иглы калибра 22G. В заранее определенное время после введения отбирали образцы крови из хвостовой вены и определяли концентрацию соединения (I). В результате было подтверждено замедленное высвобождение соединения (I) в течение приблизительно 13 недель.
Тест-пример 17.
Порошок из микрокапсул (4,8 мг в форме свободного соединения (I)) примера 17 диспергировали в дисперсионной среде (0,45 мл) (в растворе, в котором были растворены карбоксиметилцеллюза (2,25 мг), полисорбат 80 (0,45 мг) и маннит (22,5 мг)), и вводили подкожно в область спины крысам с использованием инъекционной иглы калибра 22G. В заранее определенное время после введения отбирали образцы крови из хвостовой вены и определяли концентрацию соединения (I). В результате было подтверждено
замедленное высвобождение соединения (I) в течение приблизительно 12 недель. Тест-пример 18.
Порошок из микрокапсул (4,8 мг в форме свободного соединения (I)) примера 18 диспергировали в дисперсионной среде (0,45 мл) (в растворе, в котором были растворены карбоксиметилцеллюлоза (2,25 мг), полисорбат 80 (0,45 мг) и маннит (22,5 мг)), и вводили подкожно в область спины крысам с использованием инъекционной иглы калибра 22G. В заранее определенное время после введения отбирали образцы крови из хвостовой вены и определяли концентрацию соединения (I). В результате было подтверждено замедленное высвобождение соединения (I) в течение приблизительно 13 недель.
Тест-пример 19.
Порошок из микрокапсул (4,8 мг в форме свободного соединения (I)) примера 19 диспергировали в дисперсионной среде (0,45 мл) (в растворе, в котором были растворены карбоксиметилцеллюлоза (2,25 мг), полисорбат 80 (0,45 мг) и маннит (22,5 мг)), и вводили подкожно в область спины крысам с использованием инъекционной иглы калибра 22G. В заранее определенное время после введения отбирали образцы крови из хвостовой вены и определяли концентрацию соединения (I). В результате было подтверждено замедленное высвобождение соединения (I) в течение приблизительно 13 недель.
Тест-пример 20.
Порошок из микрокапсул (4,8 мг в форме свободного соединения (I)) примера 20 диспергировали в дисперсионной среде (0,45 мл) (в растворе, в котором были растворены карбоксиметилцеллюлоза (2,25 мг), полисорбат 80 (0,45 мг) и маннит (22,5 мг)), и вводили подкожно в область спины крысам с использованием инъекционной иглы калибра 22G. В заранее определенное время после введения отбирали образцы крови из хвостовой вены и определяли концентрацию соединения (I). В результате было подтверждено замедленное высвобождение соединения (I) в течение приблизительно 14 недель.
Тест-пример 21.
Порошок из микрокапсул (1,6 мг в форме свободного соединения (I)) сравнительного примера 1 диспергировали в дисперсионной среде (0,15 мл) (в растворе, в котором были растворены карбоксиме-тилцеллюлоза (0,75 мг), полисорбат 80 (0,15 мг) и маннит (7,5 мг)), и вводили подкожно в область спины крысам с использованием инъекционной иглы калибра 22G. В заранее определенное время после введения отбирали образцы крови из хвостовой вены и определяли концентрацию соединения (I). В результате было подтверждено замедленное высвобождение соединения (I) в течение приблизительно 2 недель.
Тест-пример 22.
Порошок из микрокапсул (4,8 мг в форме свободного соединения (I)) примера 25 диспергировали в дисперсионной среде (0,45 мл) (в растворе, в котором были растворены карбоксиметилцеллюлоза (2,25 мг), полисорбат 80 (0,45 мг) и маннит (2,25 мг)), и вводили подкожно в область спины крысам с использованием инъекционной иглы калибра 22G. В заранее определенное время после введения отбирали образцы крови из хвостовой вены и определяли концентрацию соединения (I). В результате было подтверждено замедленное высвобождение соединения (I) в течение приблизительно 15 недель.
Тест-пример 23.
Порошок из микрокапсул (4,8 мг в форме свободного соединения (I)) примера 27 диспергировали в дисперсионной среде (0,45 мл) (в растворе, в котором были растворены карбоксиметилцеллюлоза (2,25 мг), полисорбат 80 (0,45 мг) и маннит (2,25 мг)), и вводили подкожно в область спины крысам с использованием инъекционной иглы калибра 22G. В заранее определенное время после введения отбирали образцы крови из хвостовой вены и определяли концентрацию соединения (I). В результате было подтверждено замедленное высвобождение соединения (I) в течение приблизительно 15 недель.
Тест-пример 24.
Порошок из микрокапсул (4,8 мг в форме свободного соединения (I)) примера 29 диспергировали в дисперсионной среде (0,45 мл) (в растворе, в котором были растворены карбоксиметилцеллюлоза (2,25 мг), полисорбат 80 (0,45 мг) и маннит (2,25 мг)), и вводили подкожно в область спины крысам с использованием инъекционной иглы калибра 22G. В заранее определенное время после введения отбирали образцы крови из хвостовой вены и определяли концентрацию соединения (I). В результате было подтверждено замедленное высвобождение соединения (I) в течение приблизительно 18 недель.
Тест-пример 25.
Порошок из микрокапсул (4,8 мг в форме свободного соединения (I)) примера 31 диспергировали в дисперсионной среде (0,45 мл) (в растворе, в котором были растворены карбоксиметилцеллюлоза (2,25 мг), полисорбат 80 (0,45 мг) и маннит (2,25 мг)), и вводили подкожно в область спины крысам с использованием инъекционной иглы калибра 22G. В заранее определенное время после введения отбирали образцы крови из хвостовой вены и определяли концентрацию соединения (I). В результате было подтверждено замедленное высвобождение соединения (I) в течение приблизительно 18 недель.
Тест-пример 26.
Порошок из микрокапсул (4,8 мг в форме свободного соединения (I)) примера 32 диспергировали в дисперсионной среде (0,45 мл) (в растворе, в котором были растворены карбоксиметилцеллюлоза (2,25 мг), полисорбат 80 (0,45 мг) и маннит (2,25 мг)), и вводили подкожно в область спины крысам с использованием инъекционной иглы калибра 22G. В заранее определенное время после введения отбирали об
разцы крови из хвостовой вены и определяли концентрацию соединения (I). В результате было подтверждено замедленное высвобождение соединения (I) в течение приблизительно 15 недель. Тест-пример 27.
Порошок из микрокапсул (4,8 мг в форме свободного соединения (I)) примера 33 диспергировали в дисперсионной среде (0,45 мл) (в растворе, в котором были растворены карбоксиметилцеллюлоза (2,25 мг), полисорбат 80 (0,45 мг) и маннит (2,25 мг)), и вводили подкожно в область спины крысам с использованием инъекционной иглы калибра 22G. В заранее определенное время после введения отбирали образцы крови из хвостовой вены и определяли концентрацию соединения (I). В результате было подтверждено замедленное высвобождение соединения (I) в течение приблизительно 15 недель.
Тест-пример 28.
Порошок из микрокапсул (4,8 мг в форме свободного соединения (I)) примера 35 диспергировали в дисперсионной среде (0,45 мл) (в растворе, в котором были растворены карбоксиметилцеллюлоза (2,25 мг), полисорбат 80 (0,45 мг) и маннит (2,25 мг)), и вводили подкожно в область спины крысам с использованием инъекционной иглы калибра 22G. В заранее определенное время после введения отбирали образцы крови из хвостовой вены и определяли концентрацию соединения (I). В результате было подтверждено замедленное высвобождение соединения (I) в течение приблизительно 15 недель.
Тест-пример 29.
Порошок из микрокапсул (4,8 мг в форме свободного соединения (I)) примера 37 диспергировали в дисперсионной среде (0,45 мл) (в растворе, в котором были растворены карбоксиметилцеллюлоза (2,25 мг), полисорбат 80 (0,45 мг) и маннит (2,25 мг)), и вводили подкожно в область спины крысам с использованием инъекционной иглы калибра 22G. В заранее определенное время после введения отбирали образцы крови из хвостовой вены и определяли концентрацию соединения (I). В результате было подтверждено замедленное высвобождение соединения (I) в течение приблизительно 18 недель.
Тест-пример 30.
Порошок из микрокапсул (4,8 мг в форме свободного соединения (I)) примера 39 диспергировали в дисперсионной среде (0,45 мл) (в растворе, в котором были растворены карбоксиметилцеллюлоза (2,25 мг), полисорбат 80 (0,45 мг) и маннит (2,25 мг)), и вводили подкожно в область спины крысам с использованием инъекционной иглы калибра 22G. В заранее определенное время после введения отбирали образцы крови из хвостовой вены и определяли концентрацию соединения (I). В результате было подтверждено замедленное высвобождение соединения (I) в течение приблизительно 18 недель.
Применяемость в производственных условиях
Препарат с замедленным высвобождением по настоящему изобретению стабильно высвобождает производное метастина в течение продолжительного периода времени, а также демонстрирует эффективность метастина в течение продолжительного периода времени. Помимо этого, препарат с замедленным высвобождением по настоящему изобретению может уменьшать частоту введения, улучшая, таким образом, соблюдение пациентом режима и схемы лечения и может использоваться как клиническое лекарственное средство.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Фармацевтическая композиция с замедленным высвобождением, включающая соединение, представленное формулой
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (I),
или его соль и сополимер молочной кислоты-гликолевой кислоты, имеющий среднемассовую молекулярную массу от 5000 до 40000, или его соль.
2. Композиция с замедленным высвобождением по п.1, в которой среднемассовая молекулярная масса сополимера молочной кислоты-гликолевой кислоты составляет от 6000 до 20000.
3. Композиция с замедленным высвобождением по п.1, в которой содержание гликолевой кислоты в сополимере молочной кислоты-гликолевой кислоты или в его соли составляет 60 мас.% или менее.
4. Композиция с замедленным высвобождением по п.1, в которой содержание гликолевой кислоты в сополимере молочной кислоты-гликолевой кислоты или в его соли составляет от 5 до 50 мас.%.
5. Композиция с замедленным высвобождением по п.1, в которой композиция представляет собой средство для лечения или профилактики рака.
6. Композиция с замедленным высвобождением по п.1, в которой композиция представляет собой средство для парентерального введения.
7. Способ изготовления композиции с замедленным высвобождением по п.1, включающий изготовление В/М эмульсии, состоящей из внутренней водной фазы, которая содержит соединение, представленное формулой
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (I),
или его соль, и масляной фазы, которая содержит сополимер молочной кислоты-гликолевой кислоты или его соль, дополнительно эмульгирование В/М эмульсии с получением В/М/В эмульсии и подвер-гание В/М/В эмульсии методу сушки в воде.
8. Способ по п.7, в котором эмульсию В/М изготавливают при температуре 31°С или выше.
Евразийская патентная организация, ЕАПВ Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
020865
- 1 -
020865
- 1 -
020865
- 1 -
020865
- 1 -
020865
- 1 -
020865
- 1 -
020865
- 4 -
020865
- 30 -