Патентная документация ЕАПВ

 
Запрос :  ea000020853b*\id

больше ...
Термины запроса в документе


Полный текст патента

(57) Реферат / Формула:

1. Соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль, имеющее формулу (I) где R 1 выбран из группы, включающей C 1 -C 6 -алкил, С 3 6 -циклоалкил, C 2 -C 6 -алкенил, C 3 -C 6 -циклоалкенил и C 2 -C 6 -алкинил, где каждый из указанных выше необязательно замещен 1-3 атомами галогена и/или C 1 -C 5 -алкокси; R 2 и R 3 независимо выбраны из группы, включающей водород, галоген, C 1 -C 5 -алкил, C 3 -C 8 -циклоалкил, C 2 -C 5 -алкенил, C 3 -C 8 -циклоалкенил, C 2 -C 5 -алкинил, циано и C 1 -C 5 -алкокси, указанные алкил, циклоалкил, алкенил, циклоалкенил, алкинил и алкокси необязательно замещены 1-3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей галоген, C 1 -C 5 -алкил, C 2 -C 5 -алкенил, циано и C 1 -C 5 -алкокси, где каждый из указанных выше алкильных, алкенильных и алкоксизаместителей необязательно замещен 1-3 атомами галогена; W представляет собой циклопропил, незамещенный или моно-, ди-, три-, тетра- или пентазамещенный фтором; X представляет собой водород; Z представляет собой C 1 -C 2 -алкилен, необязательно замещенный 1-2 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей галоген, C 1 -C 3 -алкил и С 3 -циклоалкил, где указанные выше алкильные и циклоалкильные заместители необязательно замещены 1-3 атомами галогена; n1 имеет значение 0 или 1; Y представляет собой (i) 5- или 6-членное насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое или карбоциклическое моноциклическое кольцо ("моноциклическое кольцо") или (ii) 5- или 6-членное насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое или карбоциклическое кольцо, которое является конденсированным с 5- или 6-членным насыщенным или ненасыщенным гетероциклическим или карбоциклическим кольцом ("конденсированное кольцо"); гетероциклическое кольцо(а), указанное в (i) или (ii), содержит 1-3 гетероатома, независимо выбранных из N, О и S, где каждый атом N необязательно присутствует в форме оксида и каждый атом S необязательно присутствует в форме оксида, выбранного из группы, включающей S(=O) и S(=O) 2 ; гетероциклическое или карбоциклическое кольцо(а), указанное в (i) или (ii), является необязательно моно-, ди-, три-, тетра-, пента- или гексазамещенным, где каждый заместитель независимо выбран из группы, включающей: (1) галоген, (2) -OH, (3) -NH(R 6 ), (4) оксо, (5) -C(=O)-R 6 , (6) -O-C(=O)-R 6 , (7) C 1 -C 5 -алкил, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена, (8) C 3 -C 8 -циклоалкил, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена, (9) C 2 -C 5 -алкенил, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена, (10) C 3 -C 8 -циклоалкенил, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена, (11) C 2 -C 5 -алкинил, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена, (12) C 1 -C 5 -алкокси, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена, (13) циано, (14) C 1 -C 5 -алкилциано, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена, (15) -OCF 3 , (16) -C(R 7 ) 3 , (17) -(C 1 -C 5 -алкилен)-OR 8 , необязательно замещенный 1-3 атомами галогена, (18) -N(R 6 )-(C 1 -C 5 -алкилен)-OR 8 , необязательно замещенный 1-3 атомами галогена, (19) -О-(C 1 -C 5 -алкилен)-OR 8 , необязательно замещенный 1-3 атомами галогена, (20) -S-(C 1 -C 5 -алкилен)-OR 8 , необязательно замещенный 1-3 атомами галогена, (21) -S(=O)-(C 1 -C 5 -алкилен)-OR 8 , необязательно замещенный 1-3 атомами галогена, (22) -S(=O) 2 -(C 1 -C 5 -алкилен)-OR 8 , необязательно замещенный 1-3 атомами галогена, (23) -(C 1 -C 5 -алкилен)-N(R 6 )-C(=O)-(C 1 -C 5 -алкилен)-R 8 , необязательно замещенный 1-3 атомами галогена, (24) -(C 1 -C 5 -алкилен)-N(R 6 )-C(=O)-OR 8 , необязательно замещенный 1-3 атомами галогена, (25) -(C 1 -C 5 -алкилен)-N(R 6 )(R 8 ), необязательно замещенный 1-3 атомами галогена, (26) -О-(C 1 -C 5 -алкилен)-С (R 6 ) 2 -C(=O)OR 8 , необязательно замещенный 1-3 атомами галогена, (27) -(C 1 -C 5 -алкилен)-С(R 6 ) 2 -C(=O)OR 8 , необязательно замещенный 1-3 атомами галогена, (28) -О-(C 1 -C 5 -алкилен)морфолин, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена, (29) -OC(=O)морфолин, (30) -SR 8 , (31) -S(=O)-R 8 , (32) -S(=O) 2 -R 8 , (33) -N(R 6 )(R 8 ), (34) -(C 1 -C 5 -алкилен)-С(R 6 ) 2 -(R 8 ), необязательно замещенный 1-3 атомами галогена, (35) -(R 9 ) 0-1 R 10 , (36) C 2 -C 5 -алкенил-OR 8 , необязательно замещенный 1-3 атомами галогена, (37) C 2 -C 5 -алкинил-OR 8 , необязательно замещенный 1-3 атомами галогена, (38) -(C 1 -C 5 -алкилен)-C(=O)-(C 1 -C 5 -алкилен)-R 8 , необязательно замещенный 1-3 атомами галогена, (39) -(C 1 -C 5 -алкилен)-O-C(=O)-(C 1 -C 5 -алкилен)-R 8 , необязательно замещенный 1-3 атомами галогена, (40) -(C 1 -C 5 -алкилен)-С(=О)-N(R 6 )(R 8 ), необязательно замещенный 1-3 атомами галогена, (41) -(C 1 -C 5 -алкилен)-О-С(=О)-N(R 6 )(R 8 ), необязательно замещенный 1-3 атомами галогена, (42) -(C 1 -C 5 -алкилен)-SR 8 , необязательно замещенный 1-3 атомами галогена, (43) -(C 1 -C 5 -алкилен)-S(=O)-R 8 , необязательно замещенный 1-3 атомами галогена и (44) -(C 1 -C 5 -алкилен)-S(=O) 2 -R 8 , необязательно замещенный 1-3 атомами галогена; R 6 выбран из группы, включающей водород, C 1 -C 6 -алкил, C 3 -C 8 -циклоалкил, C 2 -C 6 -алкенил, C 3 -C 8 -циклоалкенил и C 2 -C 6 -алкинил, где каждый из указанных выше алкильных, циклоалкильных, алкенильных, циклоалкенильных и алкинильных заместителей необязательно замещен 1-3 атомами галогена; R 7 представляет собой галоген; R 8 выбран из группы, включающей водород, C 1 -C 6 -алкил, C 3 -C 8 -циклоалкил, C 2 -C 6 -алкенил, C 3 -C 8 -циклоалкенил и C 2 -C 6 -алкинил, где каждый из указанных выше алкильных, циклоалкильных, алкенильных, циклоалкенильных и алкинильных заместителей необязательно замещен 1-3 атомами галогена; R 9 выбран из группы, включающей -С(Н)(OH)-, -C(=O)-, -OC(=O)-, -C(=O)O-, -O-, -OC(=O)O-, C 1 -C 5 -алкилен, C 2 -C 5 -алкенилен, -N(R 6 )-, -S-, -S(=O)-, -S(=O) 2 -, -N(R 6 )-C(=O)-, -C(=O)-N(R 6 )-, -OC(=O)-N(R 6 )-, -N(R 6 )-C(=O)O-, -N(R 6 )-S(=O) 2 , -S(=O) 2 -N(R 6 )-, где каждый из указанных выше алкиленовых и алкениленовых заместителей необязательно замещен 1-3 атомами галогена и где R 6 определен выше; и R 10 представляет собой 5- или 6-членное насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое или карбоциклическое кольцо, которое необязательно является моно-, ди-, три-, тетра- или пентазамещенным, где каждый заместитель независимо выбран из группы, включающей галоген, -OH, -SR 6 , -N(R 6 )(R 8 ), C 1 -C 5 -алкил, C 3 -C 8 -циклоалкил, C 2 -C 5 -алкенил, C 3 -C 6 -циклоалкенил, C 2 -C 5 -алкинил, C 1 -C 5 -алкокси, циано и C 1 -C 5 -алкилциано, где указанное гетероциклическое кольцо содержит 1-3 гетероатома, независимо выбранных из N, О и S, где каждый атом N необязательно присутствует в форме оксида и каждый атом S необязательно присутствует в форме оксида, выбранного из группы, включающей S(=O) или S(=O) 2 , и где R 6 и R 8 определены выше.

2. Соединение по п.1, где моноциклическое или конденсированное кольцо(а) Y (i) или (ii) соответственно выбрано из следующих: необязательно моно-, ди-, три-, тетра- или пентазамещенных, как описано в п.1.

3. Соединение по п.1, где R 1 представляет собой -CH 3 или -CH 2 CH 3 .

4. Соединение по п.1, где R 2 и R 3 независимо выбраны из группы, включающей Н, -OCH 2 OCH 3 и -CH 3 .

5. Соединение по п.1, где (Z) n1 представляет собой -CH 2 - или связь.

6. Соединение по п.2, где R 1 представляет собой C 1 -C 2 -алкил, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена; R 2 и R 3 независимо выбраны из группы, включающей водород, галоген, C 1 -C 5 -алкил, C 1 -C 5 -алкокси и -О-(C 1 -C 5 -алкилен)-О-(CH 2 ) 0-3 -CH 3 , где алкил, алкокси и -О-(C 1 -C 5 -алкилен)-О-(CH 2 ) 0-3 -CH 3 необязательно замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей галоген, C 1 -C 5 -алкил, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена, и C 1 -C 5 -алкокси, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена; X представляет собой водород и Z представляет собой C 1 -C 2 -алкилен.

7. Соединение по п.1, где Y представляет собой , необязательно моно-, ди-, три-, тетра- или пентазамещенный, как описано в п.1.

8. Соединение по п.6, имеющее формулу (II) где А выбран из группы, включающей: (1) водород, (2) галоген, (3) C 1 -C 5 -алкил, (4) C 1 -C 5 -алкокси и (5) -S-(CH 2 ) 0-3 -CH 3 , где (3) и (4) необязательно замещены 1-3 атомами галогена; В выбран из группы, включающей: (1) водород, (2) галоген, (3) C 1 -C 5 -алкил, (4) C 1 -C 5 -алкокси, (5) -OH, (6) -CF 3 , (7) -С(=О)-CH 3 , (8) -О-(C 1 -C 5 -алкилен)-О-циклопропил, (9) -O-(C 1 -C 5 -алкилен)-О-(CH 2 ) 0-2 -CH 3 , (10) -(C 1 -C 5 -алкилен)-О-(CH 2 ) 0-2 -CH 3 , (11) -OC(=O)морфолин, (12) -О-(C 1 -C 5 -алкилен)морфолин, (13) -O-(C 1 -C 5 -алкилен)-С(CH 3 ) 2 -C(=O)OH, (14) -О-(C 1 -C 5 -алкилен)-С(CH 3 ) 2 -С(=О)OCH 3 , (15) , (16) , где (3), (4), (8), (9), (10), (12), (13), (14), (15) и (16) необязательно замещены 1-3 атомами галогена; С выбран из группы, включающей: (1) водород, (2) C 1 -C 5 -алкил, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена, и (3) C 1 -C 5 -алкокси, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена; и D выбран из группы, включающей: (1) водород, (2) галоген, (3) C 1 -C 5 -алкил, (4) C 1 -C 5 -алкокси, (5) C 1 -C 5 -циано, (6) C 2 -C 5 -алкенилен-О-(CH 2 ) 0-2 -CH 3 , (7) -(C 1 -C 5 -алкилен)-N(H)-C(=O)-О-(CH 2 ) 0-2 -CH 3 , (8) -(C 1 -C 5 -алкилен)-N(H)-C(=O)-(CH 2 ) 0-2 -CH 3 , (9) -(C 1 -C 5 -алкилен)-О-CHF 2 , (10) -(C 1 -C 5 -алкилен)-О-(CH 2 ) 0-2 -CH 3 , (11) -О-(C 1 -C 5 -алкилен)-О-(CH 2 ) 0-2 -CH 3 , (12) -(C 1 -C 5 -алкилен)-OH, (13) -S-(C 1 -C 5 -алкилен)-OH, (14) -SCF 3 , (15) -N(H)-(C 1 -C 5 -алкилен)-О-(CH 2 ) 0-2 -CH 3 и (16) , где F, G и Н независимо выбраны из группы, включающей водород, галоген и C 1 -C 3 -алкил; и R 11 выбран из группы, включающей -CH 2 -, -С(Н)(OH)- и -С(=О)-; и (3), (4), (5), (6), (7), (8), (9), (10), (11), (12), (13) и (15) необязательно замещены 1-3 атомами галогена, или его фармацевтически приемлемая соль.

9. Соединение по п.1, где соединение выбрано из следующих: или его фармацевтически приемлемая соль.

10. Соединение по п.9, которое представляет собой или его фармацевтически приемлемая соль.

11. Соединение по п.9, которое представляет собой или его фармацевтически приемлемая соль.

12. Соединение по п.9, которое представляет собой или его фармацевтически приемлемая соль.

13. Соединение по п.9, которое представляет собой или его фармацевтически приемлемая соль.

14. Соединение по п.9, которое представляет собой или его фармацевтически приемлемая соль.

15. Соединение по п.1, где Y представляет собой , необязательно моно-, ди-, три-, тетра-, пента- или гексазамещенный, как описано в п.1.

16. Соединение по п.15, которое представляет собой или его фармацевтически приемлемая соль.

17. Соединение по п.1, где Y выбран из группы, включающей: необязательно моно-, ди-, три-, тетра- или пентазамещенные, как описано в п.1.

18. Соединение по п.17, которое представляет собой или его фармацевтически приемлемая соль.

19. Соединение по п.1, где Y представляет собой необязательно моно- или дизамещенные, как описано в п.1.

20. Соединение по п.1, где соединение представляет собой или его фармацевтически приемлемая соль.

21. Фармацевтическая композиция, содержащая эффективное количество соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый носитель.

22. Фармацевтическая композиция, содержащая эффективное количество соединения по п.11 или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый носитель.

23. Применение соединения по п.1 для получения лекарственного средства для лечения или профилактики заболеваний, которые связаны с гипертензией, застойной сердечной недостаточностью, легочной гипертензией, почечной недостаточностью, почечной ишемией, почечным фиброзом, сердечной недостаточностью, гипертрофией сердца, фиброзом сердца, ишемией миокарда, кардиомиопатией, гломерулонефритом, почечными коликами, осложнениями, вызванными диабетом, такими как нефропатия, васкулопатия и невропатия, глаукомой, повышенным внутриглазным давлением, атеросклерозом, постоперационным рестенозом, осложнениями после операции на сосудах или сердце, эректильной дисфункцией, гиперальдостеронизмом, фиброзом легких, склеродермой, беспокойством, расстройством познавательной способности, осложнениями при лечении иммуносупрессантами, и других заболеваний, известных как связанные с системой ренин-ангиотензин.

24. Применение соединения по п.11 для получения лекарственного средства для лечения или профилактики заболеваний, которые связаны с гипертензией, застойной сердечной недостаточностью, легочной гипертензией, почечной недостаточностью, почечной ишемией, почечным фиброзом, сердечной недостаточностью, гипертрофией сердца, фиброзом сердца, ишемией миокарда, кардиомиопатией, гломерулонефритом, почечными коликами, осложнениями, вызванными диабетом, такими как нефропатия, васкулопатия и невропатия, глаукомой, повышенным внутриглазным давлением, атеросклерозом, постоперационным рестенозом, осложнениями после операции на сосудах или сердце, эректильной дисфункцией, гиперальдостеронизмом, фиброзом легких, склеродермой, беспокойством, расстройством познавательной способности, осложнениями при лечении иммуносупрессантами, и других заболеваний, известных как связанные с системой ренин-ангиотензин.

25. Способ лечения или профилактики заболеваний, которые связаны с гипертензией, застойной сердечной недостаточностью, легочной гипертензией, почечной недостаточностью, почечной ишемией, почечным фиброзом, сердечной недостаточностью, гипертрофией сердца, фиброзом сердца, ишемией миокарда, кардиомиопатией, гломерулонефритом, почечными коликами, осложнениями, вызванными диабетом, такими как нефропатия, васкулопатия и невропатия, глаукомой, повышенным внутриглазным давлением, атеросклерозом, постоперационным рестенозом, осложнениями после операции на сосудах или сердце, эректильной дисфункцией, гиперальдостеронизмом, фиброзом легких, склеродермой, беспокойством, расстройством познавательной способности, осложнениями при лечении иммуносупрессантами, и других заболеваний, известных как связанные с системой ренин-ангиотензин, включающий введение пациенту фармацевтически активного количества соединения по п.1.

26. Способ лечения или профилактики заболеваний, которые связаны с гипертензией, застойной сердечной недостаточностью, легочной гипертензией, почечной недостаточностью, почечной ишемией, почечным фиброзом, сердечной недостаточностью, гипертрофией сердца, фиброзом сердца, ишемией миокарда, кардиомиопатией, гломерулонефритом, почечными коликами, осложнениями, вызванными диабетом, такими как нефропатия, васкулопатия и невропатия, глаукомой, повышенным внутриглазным давлением, атеросклерозом, постоперационным рестенозом, осложнениями после операции на сосудах или сердце, эректильной дисфункцией, гиперальдостеронизмом, фиброзом легких, склеродермой, беспокойством, расстройством познавательной способности, осложнениями при лечении иммуносупрессантами, и других заболеваний, известных как связанные с системой ренин-ангиотензин, включающий введение пациенту фармацевтически активного количества соединения по п.11.


Евразийское
патентное
ведомство
020853
(13) B1
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОМУ ПАТЕНТУ
(45) Дата публикации и выдачи патента 2015.02.27
(21) Номер заявки 201071269
(22) Дата подачи заявки 2009.05.04
(51) Int. Cl.
C07D 401/04 (2006.01) A61K31/4545 (2006.01) A61P 9/00 (2006.01) C07D 401/14 (2006.01) C07D 413/14 (2006.01) C07D 417/14 (2006.01)
(54)
3,4-ЗАМЕЩЕННЫЕ ПИПЕРИДИНОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ РЕНИНА
(31) 61/126,529; 61/188,303
(32) 2008.05.05; 2008.08.07
(33) US
(43) 2011.06.30
(86) PCT/CA2009/000611
(87) WO 2009/135299 2009.11.12
(71) (73) Заявитель и патентовладелец:
МЕРК КЭНЭДА ИНК. (CA); МЕРК ШАРП ЭНД ДОМЭ ЛИМИТЕД (GB)
(72) Изобретатель:
Чэнь Остин Чих-Юй, Дюб Даниель, Фурнье Пьер-Андре, Гримм Эрих Л., Лякомб Патрик, Лалиберт Себастьен, Макдональд Дуайт, Маккей Д. Брюс, Маккей Дэниел Джеймс, Ву Том Яо-Сиан, Кампо Луи-Шарль (CA), Скотт Джереми Петер, Бремейер Надин (GB)
(74) Представитель:
Медведев В.Н. (RU)
(56)
CA 2587348 CA 2570920 CA 2590898
CA 2598861 CA 2609355
(57) Изобретение относится к ингибиторам ренина, представляющим собой 3,4-замещенные соединения на основе пиперидинила, которые содержат оксопиридин в положении 4 и имеют формулу I. Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения, а также к их применению для лечения сердечно-сосудистых заболеваний и почечной недостаточности.
Соглашение о совместных исследованиях
Заявленное изобретение было создано как результат активных действий, предпринятых в объеме соглашения по совместным исследованиям между Merck & Co., Inc. и Actelion Pharmaceuticals Ltd. Соглашение было выполнено 4 декабря 2003 г. Область, к которой относится настоящее изобретение, описана ниже.
Перекрестная ссылка на родственные заявки
Заявка на данное изобретение заявляет приоритет временных заявок США № 61/188303 и 61/126529, поданных 7 августа 2008 г. и 5 мая 2008 г. соответственно.
Область изобретения
Изобретение относится к новым ингибиторам ренина общей формулы (I). Изобретение также затрагивает родственные аспекты, включающие способы получения соединений, фармацевтические композиции, содержащие одно или несколько соединений формулы (I), и особенно их применение в качестве ингибиторов ренина при сердечно-сосудистых расстройствах и почечной недостаточности.
Предпосылки изобретения
В ренин-ангиотензиновой системе (РАС) биологически активный ангиотензин II (Ang II) генерируется посредством двухступенчатого механизма. Высокоспецифический фермент ренин расщепляет ан-гиотензиноген до ангиотензина I (Ang I), который затем далее процессируется до Ang II при помощи менее специфического ангиотензин-преобразующего фермента (АСЕ). Известно, что Ang II работает по меньшей мере на двух подтипах рецепторов, известных как AT1 и АТ2. Тогда как AT1, очевидно, является трансмиттером большинства из известных функций Ang II, роль АТ2 до сих пор неизвестна.
Модуляция РАС является значительным шагом вперед в лечении сердечно-сосудистых заболеваний. Ингибиторы АСЕ и блокаторы AT1 признаны как средства для лечения гипертензии (Waeber В. et al., The renin-angiotensin system: role in experimental and human hypertension", in Birkenhager W.H., Reid J.L. (eds): Hypertension, Amsterdam, Elsevier Science Publishing Co, 1986, 489-519; Weber M.A., Am. J. Hypertens., 1992, 5, 247S). Кроме того, ингибиторы АСЕ используют для защиты почек (Rosenberg MЈ. et al., Kidney International, 1994, 45, 403; Breyer J.A. et al., Kidney International, 1994, 45, p. 156), для профилактики застойной сердечной недостаточности (Vaughan D.E. et al., Cardiovasc. Res., 1994, 28, 159; Fouad-Tarazi F. et al., Am. J. Med, 1988, 84 (Suppl. 3А), 83) и инфаркта миокарда (Pfeffer M.A. et al., N. Engl. J. Med., 1992, 327, 669).
Основанием для разработки ингибиторов ренина является специфичность ренина (Kleinert H.D., Cardiovasc. Drugs, 1995, 9, 645). Единственным известным субстратом для ренина является ангиотензи-ноген, который может процессироваться (в физиологических условиях) только ренином. В отличие от этого, АСЕ также может расщеплять брадикинин, помимо Ang I, и химаза, сериновая протеаза, может действовать в обход него (Husain A., J. Hypertens., 1993, 11, 1155). У пациентов ингибирование АСЕ, таким образом, приводит к аккумуляции брадикинина, вызывая кашель (5-20%) и потенциально опасный для жизни ангионевротический отек (0,1-0,2%) (Israili Z.H. et al., Annals of Internal. Medicine, 1992, 117, 234). Химаза не ингибируется ингибиторами АСЕ. Поэтому образование Ang II все еще возможно у пациентов, которых лечили ингибиторами АСЕ. Блокада AT1 рецептора (например, лосартаном), с другой стороны, делает другие подтипы АТ-рецепторов (например, АТ2) чрезмерно доступными для Ang II, концентрация которого существенно увеличивается при блокаде АТ1 рецепторов. Обобщая вышесказанное, ингибиторы ренина, как это ожидается, должны демонстрировать другой фармацевтический профиль, отличный от ингибиторов АСЕ и блокаторов AT1, в том, что касается эффективности блокирования RAS и аспектов безопасности.
Настоящее изобретение относится к идентификации ингибиторов ренина непептидной природы и с низкой молекулярной массой. В частности, описаны перорально активные ингибиторы ренина, которые обладают продолжительным действием и являются активными при показаниях, не только связанных с регулированием кровяного давления, где тканевая система ренин-химазы может активироваться, приводя к патофизиологически измененным локальным функциям, таким как почечное, сердечное и сосудистое ремоделирование, атеросклероз и возможный рестеноз. Соединения, описанные в настоящем изобретении, представляют новый структурный класс ингибиторов ренина.
Краткое описание изобретения
Настоящее изобретение направлено на некоторые соединения и их применение для ингибирования фермента ренина, включая лечение состояний, известных как связанные с системой ренина. Изобретение, в частности, направлено на соединения формулы I
и оптически чистые энантиомеры, смеси энантиомеров, такие как рацематы, диастереомеры, смеси диа-стереомеров, диастереомерные рацематы, смеси диастереомерных рацематов, мезоформы, соли, сольва-ты и их морфологические формы, где составляющие элементы представлены в настоящем описании.
Краткое описание чертежей
Фиг. 1А, В иллюстрируют сравнение эффекта TD (чрескожной) и РО (пероральной) доставки исследуемого соединения на показатель артериального кровяного давления у крыс dTG.
Фиг. 2 иллюстрирует спектр 13С CPMAS ЯМР твердого состояния для кристаллической формы I.
Фиг. 3 иллюстрирует кривую термогравиметрического анализа кристаллической формы I.
Фиг. 4 иллюстрирует кривую дифференциальной сканирующей калориметрии ("ДСК") кристаллической формы I.
Фиг. 5 иллюстрирует дифракционную рентгенограмму кристаллической формы I.
Подробное описание изобретения Настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы I
или их фармацевтически приемлемую соль,
где R1 выбран из группы, включающей Q-Q-алкил, C3-C6-циклоалкил, C^Q-алкенил, C3-C6-циклоалкенил и C^Q-алкинил, где каждый из указанных выше необязательно замещен 1-3 атомами галогена, и/или Q-^-алкокси;
R2 и R3 независимо выбран из группы, включающей водород, галоген, C1-C5-алкил, C^Q-циклоалкил, C2-C5-алкенил, C^Q-циклоалкенил, C2-C5-алкинил, циано и Q-^-алкокси;
указанные алкил, циклоалкил, алкенил, циклоалкенил, алкинил и алкокси необязательно замещены 1-3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей галоген, ^-^-алюш, C2-C5-алкенил, циано и Q-Q-алкокси, где каждый из указанных выше алкильных, алке-нильных и алкоксизаместителей необязательно замещен 1-3 атомами галогена;
W представляет собой циклопропил, незамещенный или моно-, ди-, три-, тетра- или пентазамещен-ный фтором;
X представляет собой водород,
Z представляет собой C1-C2-алкилен, необязательно замещенный 1-2 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей галоген, Q-Q^raui и С3-циклоалкил, где указанные выше ал-кильные и циклоалкильные заместители необязательно замещены 1-3 атомами галогена;
n1 имеет значение 0 или 1;
Y представляет собой (i) 5- или 6-членное насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое или карбоциклическое моноциклическое кольцо ("моноциклическое кольцо") или (ii) 5- или 6-членное насы
щенное или ненасыщенное гетероциклическое или карбоциклическое кольцо, которое является конденсированным с 5- или 6-членным насыщенным или ненасыщенным гетероциклическим или карбоцикли-ческим кольцом ("конденсированное кольцо");
гетероциклическое кольцо(а), указанное в (i) или (ii), содержит 1-3 гетероатома, независимо выбранных из N, О и S, где каждый атом N необязательно присутствует в форме оксида и каждый атом S необязательно присутствует в форме оксида, выбранного из группы, включающей S(=O) и S(=O)2;
гетероциклическое или карбоциклическое кольцо(а), указанное в (i) или (ii), является необязательно моно-, ди-, три-, тетра-, пента- или гексазамещенным, где каждый заместитель независимо выбран из группы, включающей:
(1) галоген,
(2) -OH,
(3) -NH(R6),
(4) оксо,
(5) -C(=O)-R6,
(6) -O-C(=O)-R6,
(7) Q-Q-алкил, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена,
(8) C^Q-циклоалкил, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена,
(9) C^Q-алкенил, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена,
(10) C^Q-циклоалкенил, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена,
(11) C^Q-алкинил, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена,
(12) Q-Q-алкокси, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена,
(13) циано,
(14) ^-^-циано, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена,
(15) -OCF3,
(16) -C(R7)3,
(17) -(C1-C5-алкилен)-OR8, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена,
(18) -N(R6)-(C1-C5-алкилен)-OR8, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена,
(19) -О-(C1-C5-алкилен)-OR8, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена,
(20) -S-(C1-C5-алкилен)-OR8, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена,
(21) -S(=O)-(C1-C5-алкилен)-OR8, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена,
(22) -S(=O)2-(C1-C5-алкилен)-OR8, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена,
(23) -(C1-C5-алкилен)-N(R6)-C(=O)-(C1-C5-алкилен)-R8, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена,
(24) -(C1-C5-алкилен)-N(R6)-C(=O)-OR8, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена,
(25) -(C1-C5-алкилен)-N(R6)(R8), необязательно замещенный 1-3 атомами галогена,
(26) О-(C1-C5-алкилен)-С(R6)2-C(=O)OR8, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена,
(27) -(C1-C5-алкилен)-C(R6)2-C(=O)OR8, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена,
(28) -О-(C1-C5-алкилен)морфолин, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена,
(29) ^(^^орфоли^
(30) -SR8,
(31) -S(=O)-R8,
(32) -S(=O)2-R8,
(33) -N(R6)(R8),
(34) -(C1-C5-алкилен)-C(R6)2-(R8), необязательно замещенный 1-3 атомами галогена,
(35) -(R9)0-1R10,
(36) C2-C5-алкенил-OR8, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена,
(37) C2-C5-алкинил-OR8, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена,
(38) -(C1-C5-алкилен)-C(=O)-(C1-C5-алкилен)-R8, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена,
(39) -(C1-C5-алкилен)-O-C(=O)-(C1-C5-алкилен)-R8, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена,
(40) -(C1-C5-алкилен)-C(=O)-N(R6)(R8), необязательно замещенный 1-3 атомами галогена,
(41) -(C1-C5-алкилен)-O-C(=O)-N(R6)(R8), необязательно замещенный 1-3 атомами галогена,
(42) -(C1-C5-алкилен)-SR8, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена,
(43) -(C1-C5-алкилен)-S(=O)-R8, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена, и
(44) -(C1-C5-алкилен)-S(=O)2-R8, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена,
где R6 выбран из группы, включающей водород, Q-Q-алкил, C^Q-циклоалкил, C^Q-алкенил, C^Q-циклоалкенил и C^Q-алкинил, где каждый из указанных выше алкильных, циклоалкильных, алке-нильных, циклоалкенильных и алкинильных заместителей необязательно замещен 1-3 атомами галогена, представляет собой галоген,
R8 выбран из группы, включающей водород, Q-Q-алкил, C^Q-циклоалкил, C^Q-алкенил, C^Q-циклоалкенил и C^Q-алкинил, где каждый из указанных выше алкильных, циклоалкильных, алке-нильных, циклоалкенильных и алкинильных заместителей необязательно замещен 1-3 атомами галогена,
R9 выбран из группы, включающей -С(Н)(ОН)-, -C(=O)-, -OC(=O)-, -C(=O)O-, -O-, -OC(=O)O-, С1-С5-алкилен, C2-C5-алкенилен, -N(R6)-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -N(R6)-C(=O)-, -C(=O)-N(R6)-, -OC(=O)-N(R6)-, -N(R6)-C(=O)O-, -N(R6)-S(=O)2, -S(=O)2-N(R6)-, где каждый из указанных выше алкиле-новых и алкениленовых заместителей необязательно замещен 1-3 атомами галогена, и R6 определен выше,
R10 представляет собой 5- или 6-членное насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое или карбоциклическое кольцо, которое необязательно является моно-, ди-, три-, тетра- или пентазамещен-ным, где каждый заместитель независимо выбран из группы, включающей галоген, -OH, -SR6, -N(R6)(R8), C1-C5-алкил, C3-C8-циклоалкил, C2-C5-алкенил, C3-C6-циклоалкенил, C2-C5-алкинил, C1-C5-алкокси, циано и ^-^-циано, где указанное гетероциклическое кольцо содержит 1-3 гетероатома, независимо выбранных из N, О и S, где каждый атом N необязательно присутствует в форме оксида и каждый атом S необязательно присутствует в форме оксида, выбранного из группы, включающей S(=O) или S(=O)2, и где R6 и R8 определены выше.
В одном варианте воплощения изобретение обеспечивает соединения формулы I или их фармацевтически приемлемые соли, где моноциклическое или конденсированное кольцо(а) Y (i) или (ii) соответственно выбрано из следующих:
*tX3
*т9
необязательно моно-, ди -, три -, тетра- или пентазамещенных, как описано в формуле I.
В следующем варианте воплощения изобретение обеспечивает соединения формулы I или их фармацевтически приемлемые соли, где R1 представляет собой -CH3 или -CH2CH3.
В следующем варианте воплощения изобретение обеспечивает соединения формулы I или их фармацевтически приемлемые соли, где R2 и R3 независимо выбраны из группы, включающей Н,
-OCH2OCH3 и -CH3.
В следующем варианте воплощения изобретение обеспечивает соединения формулы I или их фармацевтически приемлемые соли, где W представляет собой циклопропил.
В следующем варианте воплощения изобретение обеспечивает соединения формулы I или их фармацевтически приемлемые соли, где (Z)n1 представляет собой -CH2- или связь.
В следующем варианте воплощения изобретение обеспечивает соединения формулы I или их фармацевтически приемлемые соли, где
R1 представляет собой C1-C2-алкил, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена,
R2 и R3 независимо выбраны из группы, включающей водород, галоген, Q-^-алкил, Q-Q-алкокси и -О-(C1-C5-алкилен)-О-(CH2)0-3-CH3, где алкил, алкокси и -О-(C1-C5-алкилен)-О-(CH2)0-3-CH3 необязательно замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей галоген, C1-C5-алкил, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена, и Q-^-алкокси, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена,
X представляет собой водород и
Z представляет собой C1-C2-алкилен.
необязательно моно-, ди -, три -, тетра- или пентазамещенные, как описано в формуле I.
В следующем варианте воплощения изобретение обеспечивает соединения формулы I или их фармацевтически приемлемые соли, где Y представляет собой
В следующем варианте воплощения изобретение обеспечивает соединения формулы II или фарма-
цевтически приемлемую соль такого соединения
где А выбран из группы, включающей:
(1) водород,
(2) галоген,
(3) Q-Q-алкил,
(4) Q-Q-алкокси и
(5) -S-(CH2)0-3-CH3,
где (3) и (4) необязательно замещены 1-3 атомами галогена; В выбран из группы, включающей:
(1) водород,
(2) галоген,
(3) ^-^-алюш,
(4) Q-Q-алкокси,
(5) -OH,
(6) -CF3,
(7) -С(=О)-Ш3,
(8) -О-(^ -C5-алкилен)-О-циклопропил,
(9) -О-(^ -C5-алкилен)-О-(CH2)0-2-CH3,
(10) -(C1-C5-алкилен)-О-(CH2)0-2-CH3,
(11) -О^^морфолин,
(12) -О-(C1-C5-алкилен)морфолин,
(13) -O-(C1 -C5-алкилен)-С(CHз)2-С(=О)OH,
(14) -0-(С1-С5-алкилен)-С(СН3)2-С(=0)ОСН3,
(16) V ^
где (3), (4), (8), (9), (10), (12), (13), (14), (15) и (16) необязательно замещены 1-3 атомами галогена; С выбран из группы, включающей:
(1) водород,
(2) ^-^-алюш, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена,
(3) Q-Q-алкокси, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена; и D выбран из группы, включающей:
(1) водород,
(2) галоген,
(3) Q-Q-алкил,
(4) Q-Q-алкокси,
(5) Q-Q-циано,
(6) C2-C5-алкенилен-О-(CH2)0-2-CH3,
(7) -(C -C5-алкилен)-N(H)-C(=O)-О-(CH2)o-2-CHз,
(8) -(C -C5-алкилен)-N(H)-C(=O)-(CH2)o-2-CHз,
(9) -(Cl-C5-алкилен)-O-CHF2,
(10) -(Cl-C5-алкилен)-О-(CH2)o-2-CHз,
(11) -О-(Cl-C5-алкилен)-О-(CH2)o-2-CHз,
(12) -(C1-C5-алкилен)-OH,
(13) -S-(C1-C5-алкилен)-OH,
(14) -SCF3,
(10)
(16) \^",
где F, G и Н независимо выбраны из группы, включающей водород, галоген и ^-^-алюш, и R11 выбран из группы, включающей -CH2-, -^H)(OH)- и -C(=O)-, и
где (3), (4), (5), (6), (7), (8), (9), (10), (11), (12), (13) и (15) необязательно замещены 1-3 атомами га-
необязательно моно-, ди -, три -, тетра-, пента- или гексазамещенные, как описано в формуле I.
В следующем варианте воплощения изобретение обеспечивает соединения формулы III или их фармацевтически приемлемые соли
где А выбран из группы, включающей:
(1) водород,
(2) галоген,
(3) Q-Q^raui, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена,
(4) Q-Q-алкокси, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена, и
(5) циано;
В выбран из группы, включающей водород и галоген; С выбран из группы, включающей:
(1) водород,
(2) галоген,
(3) Q-Q-алкил, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена,
(4) Q-Q-алкокси, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена, и
(5) циано;
D выбран из группы, включающей:
(1) водород,
(2) галоген,
(3) Q-Q^raui, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена,
(4) Q-Q-алкокси, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена,
(5) -(C1-C5-алкилен)-О-(CH2)0-2-CH3, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена, и
(6) циано;
Е выбран из группы, включающей:
(1) водород,
(2) галоген,
(3) Q-Q^raui,
(4) ^-^-алкети!,
(5) Q-Q-алкокси,
(6) циано,
(7) -(Cl-C5-алкилен)-C(CFз)2(H),
(8) -(C -C5-алкилен)-N(H)-C(=O)-(CH2)o-2-CHз,
(9) -(C1 -C5-алкилен)-О-(CH2)0-2-CH3,
(1)
где (3), (4), (5), (7), (8) и (9) необязательно замещены 1-3 атомами галогена и (10), (11), (12) и (13) необязательно замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей галоген, C1-C5-алкил, Q-^-алкокси и циано,
R1, R2, R3, X и (Z)n1 имеют значения, определенные в формуле I.
В следующем варианте воплощения изобретение обеспечивает соединения формулы I или их фармацевтически приемлемые соли или их оптические изомеры, где Y выбран из группы, включающей:
необязательно моно-, ди -, три -, тетра- или пентазамещенные, как описано в формуле I.
В следующем варианте воплощения изобретение обеспечивает следующие соединения формулы I или их фармацевтически приемлемые соли, имеющие следующие формулы:
где А выбран из группы, включающей:
(1) водород,
(2) галоген,
(3) Q-Q^raui,
(4) Q-Q-алкокси,
(5) циано,
(6) ^-^-циано,
(7) -(C1 -C5-алкилен)-N(H)-C(=O)-(CH2)o-2-CHз,
(8) -(C1-C5-алкилен)-О-(CH2)0-2-CH3 и
(9) -N(H)-(C1 -C5-алкилен)-О-(CH2)0-2-CH3,
где (3), (4), (6), (7), (8) и (9) необязательно замещены 1-3 атомами галогена; R1, R2, R3, X и (Z)n1 имеют значения, определенные выше в формуле I.
В следующем варианте воплощения изобретение обеспечивает соединения формулы I или их фармацевтически приемлемые соли, где Y представляет собой
необязательно моно- или дизамещенные, как описано выше для формулы I.
где А выбран из группы, включающей:
(1) водород,
(2) галоген,
В следующем варианте воплощения изобретение обеспечивает следующие соединения формулы I или их фармацевтически приемлемые соли или их оптические изомеры, которые представляют собой:
(3) Q-Q^raui,
(4) Q-Q-алкокси и
(5) -(C1 -C5-алкилен)-О-(CH2)0-2-CH3,
где (3), (4) и (5) необязательно замещены 1-3 атомами галогена; и В выбран из группы, включающей:
(1) водород,
(2) галоген,
(3) Q-Q-алкил,
(4) Q-Q-алкокси,
(5) -(Cl-C5-алкилен)-О-(CH2)o-2-CHз и
(6) -N(H)-(C1 -C5-алкилен)-О-(CH2)o-2-CHз,
где (3), (4), (5) и (6) необязательно замещены 1-3 атомами галогена; и R1, R2, R3, X и (Z)^ имеют значения, определенные в формуле I.
Настоящее изобретение также относится к кристаллическим формам формулы I. В конкретных вариантах воплощения настоящее изобретение относится к кристаллической форме I, определенной как гидрохлорид (3 S,4R)-N-({3 -бром-4-метил-5-[3 -(метилокси)пропил] фенил}метил)^-циклопропил-4-( 1 -метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-3-пиперидинкарбоксамида или его фармацевтически приемлемый гидрат. В следующих вариантах воплощения настоящее изобретение относится к кристаллическим формам формулы I (например, форме I, как описано выше), характеризующимся спектром 13C-SSNMR, как имеющим пики химического сдвига, имеющие по меньшей мере один или несколько из следующих химических сдвигов, выраженных в миллионных долях: 120,1, 31,2, 17,1, 43,5, 41,6, 29,4, 58,5, 71,4, 28,7, 42,5, 138,3 и 143,6. Конкретные варианты воплощения имеют по меньшей мере два, три, четыре, пять, шесть, семь, восемь, девять, десять или одиннадцать из вышеописанных химических сдвигов. Следующие варианты воплощения имеют все 12 химических сдвигов. В следующих вариантах воплощения настоящее изобретение относится к кристаллическим формам формулы I (например, форме I, как описано выше), характеризующимся спектром 13C-SSNMR CPMAS ядерно-магнитного резонанса твердого состояния, представленного на фиг. 2. В следующих вариантах воплощения настоящее изобретение относится к кристаллическим формам формулы I (например, форме I, как описано выше), отличающимся кривой термогравиметрического анализа, представленной на фиг. 3. В следующих вариантах воплощения настоящее изобретение относится к кристаллическим формам формулы I (например, форме I, как описано выше), характеризующимся кривой дифференциальной сканирующей калориметрии, представленной на фиг. 4. В следующих вариантах воплощения настоящее изобретение относится к кристаллическим формам формулы I (например, форме I, как описано выше), характеризующимся рентгеновской порошковой дифрактограммой, имеющей следующие коэффициенты отражения, соответствующие d-параметрам кристаллической решетки: 10,59, 7,04, 4,24, 4,22, 3,88, 3,58, 3,51, 3,31 и 3,08. Конкретные варианты воплощения имеют по меньшей мере два, три, четыре, пять, шесть, семь или восемь из перечисленных выше отображений. Следующие варианты воплощения имеют все девять отображений. В следующих вариантах воплощения настоящее изобретение относится к кристаллическим формам формулы I (например, форме I, как описано выше), характеризующимся рентгеновской дифрактограммой, представленной на фиг. 5.
Перечисленные выше соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли являются ингибиторами ренина. Соединения применяют для ингибирования ренина и лечения состояний, таких как гипертензия.
Любая ссылка на соединение формулы (I) должна быть истолкована как относящаяся также к оптически чистым энантиомерам, смесям энантиомеров, таким как рацематы, диастереомерам, смесям диа-стереомеров, диастереомерным рацематам, смесям диастереомерных рацематов, мезоформам, а также к солям (особенно фармацевтически приемлемым солям) и сольватам (включая гидраты) таких соединений и морфологическим формам, как это является подходящим и целесообразным. Настоящее изобретение охватывает все такие формы. Смеси разделяют способом, известным per se, например при помощи колоночной хроматографии, тонкослойной хроматографии (ТСХ), высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) или кристаллизации. Соединения по настоящему изобретению могут содержать хираль-ные центры, например один хиральный центр (обеспечивающий два стереоизомера, (R) и (S)) или два хиральных центра (обеспечивающих до четырех стереоизомеров, (R,R), (S,S), (R,S) и (S,R)). Настоящее изобретение включает все эти оптические изомеры и их смеси. Если специально не указано иное, ссылка на один изомер применима к любому из возможных изомеров. В случаях, когда изомерная композиция точно не определена, например когда связи с хиральным атомом углерода изображены в виде прямых линий, это означает, что представлены обе конфигурации (R) и (S) этого хирального атома углерода и, следовательно, оба энантиомера и их смеси.
Кроме того, соединения с углерод-углеродными двойными связями могут присутствовать в Z- и Е-формах со всеми изомерными формами соединений, включенных в настоящее изобретение.
Соединения по настоящему изобретению также включают нитрозированные соединения формулы (I), которые были нитрозированы через один или несколько участков, таких как кислород (гидроксильная
конденсация), сера (сульфидрильная конденсация) и/или азот. Нитрозированные соединения по настоящему изобретению можно получить, используя обычные способы, известные специалистам в данной области. Например, известные способы для нитрозирования соединений описаны в патентах США № 5380758, 5703073, 5994294, 6242432 и 6218417; международной заявке WO 98/19672 и Оае et al., Org. Prep. Proc. Int., 15(3): 165-198 (1983).
Соли представляют собой в конкретных вариантах воплощения фармацевтически приемлемые соли соединений формулы (I). Выражение "фармацевтически приемлемые соли" охватывает или соли неорганических кислот, или органических кислот, таких как хлористо-водородная кислота, бромисто-водородная, йодисто-водородная, серная, сульфаминовая, фосфорная, азотная, фосфористая, азотистая, лимонная, муравьиная, уксусная, щавелевая, малеиновая, молочная, винная, фумаровая, бензойная, миндальная, коричная, пальмовая, стеариновая, глутаминовая, аспарагиновая, метансульфоновая, этансуль-фоновая, этандисульфоновая, паратолуолсульфоновая, салициловая, янтарная, трифторуксусная кислоты и подобные, которые являются нетоксичными для живых организмов, или в случае, когда соединение формулы (I) является кислотным по своей природе, соли с органическими основаниями, соли щелочных или щелочно-земельных металлов, например гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид кальция и подобные. Для других примеров фармацевтически приемлемых солей можно сослаться, в частности, на "Salt selection for basic drugs", Int. J. Pharm. (1986), 33, 201-217.
Изобретение также включает производные соединений формулы I, действующие как пролекарства. Эти пролекарства, после введения пациенту, преобразуются в организме под действием обычных метаболических процессов в соединение формулы I. Такие пролекарства включают те, которые демонстрируют повышенную биодоступность, тканеспецифичность и/или доставку к клеткам, для улучшения абсорбции соединения формулы I как лекарственного средства. Эффект таких пролекарств может быть результатом модификаций физико-химических свойств, таких как липофильность, молекулярная масса, заряд и другие физико-химические свойства, которые определяют свойства проникновения лекарственного средства.
Использованные выше в настоящем изобретении общие термины в формуле I и далее, в рамках раскрытия данного документа, имеют следующие значения, если не указано иное. Если использована множественная форма для соединений, солей, фармацевтических композиций, заболеваний и подобного, подразумевают, что это относится также к одному соединению, соли или подобному.
Термин "алкил", отдельно или в сочетании с другими группами, если не указано иное, означает насыщенные группы с прямой или разветвленной цепью, содержащие от 1 до 6 атомов углерода (которые могут быть представлены как "C1-6алкил" или "Q-Q-алкил"). Когда подразумеваемое значение отличается от этого, например, когда число атомов углерода находится в диапазоне от одного до четырех атомов углерода, это значение может быть представлено как "С1-4алкил" или "Q-Ci-алкил". Примерами алкиль-ных групп являются метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пен-тил, гексил и гептил. Метильные, этильные и изопропильные группы использованы в конкретных вариантах воплощения в настоящем изобретении.
Структурные представления соединений могут показывать концевую метальную группу, как "-СН3", "СН3", "-Me", "Me" или "I-" (т.е. они имеют эквивалентные значения). Концевая этильная группа может быть описана как "-СН2СН3", "СН2СН3", "-Et", "Et" или н^"""*4" (т.е. они имеют эквивалентные значения).
Термин "алкилен" относится к любому двухвалентному линейному или алифатическому мононасыщенному углеводородному радикалу с разветвленной цепью, содержащему число атомов углерода в конкретно указанном диапазоне. Таким образом, например, "-C1-6алкилен-" относится к любому из ^-^-линейных или разветвленных алкиленов и "-C1-C4-алкилен-" относится к Q-Czi-линейным или разветвленным алкиленам. Класс алкиленов, вызывающих особенный интерес, в том что касается настоящего изобретения, представляет собой -(CH2)1-6-, и подклассы, вызывающие особенный интерес, включают -(CH2)1-4-, -(CH2)1-3-, -(CH2)1-2- и -CH2-. Следующий подкласс, вызывающий интерес, представляет собой алкилен, выбранный из группы, включающей -CH2-, -CH(CH3)- и -С(013)2-. Выражения, такие как "С1-4алкиленфенил" и "Q-Czi-алкил, замещенный фенилом", имеют аналогичные значения и используются взаимозаменяемо.
Термин "алкенил", отдельно или в сочетании с другими группами, если не указано иное, означает ненасыщенные группы (т.е. имеющие по меньшей мере одну двойную связь) с прямой или разветвленной цепью с 2-6 атомами углерода (которые могут быть представлены как "С2-6алкенил" или "C2-C6-алкенил"). Когда подразумеваемое значение отличается от этого, например когда число атомов углерода находится в диапазоне от двух до четырех атомов углерода, это значение представлено как "С2-4алкенил" или "C2-C4-алкенил".
Термин "алкенилен" относится к любому двухвалентному линейному или алифатическому углеводородному радикалу с разветвленной цепью, содержащему число атомов углерода в конкретно указанном диапазоне.
Термин "алкинил", отдельно или в сочетании с другими группами, если не указано иное, означает
ненасыщенные группы (т.е. имеющие по меньшей мере одну тройную связь) с прямой или разветвленной цепью с 2-6 атомами углерода (которые могут быть представлены как "С2-6алкинил" или "C2-C6-алкинил"). Когда подразумеваемое значение отличается от этого, например когда число атомов углерода находится в диапазоне от двух до четырех атомов углерода, это значение представлено как "С2-4алкинил" или "C^Ci-алкинил".
Термин "алкокси", отдельно или в сочетании с другими группами, относится к R-O-группе, где R представляет собой алкильную группу. Примерами алкоксигрупп являются метокси, этокси, пропокси, изопропокси, изобутокси, втор-бутокси и трет-бутокси.
Термин "гидроксиалкил", отдельно или в сочетании с другими группами, относится к HO-R-группе, где R представляет собой алкильную группу. Примерами гидроксиалкильных групп являются НО-Ог[2-, НО-Ш2Ш2-, НО-Ш2Ш2Ш2- и CH3CH(OH)-.
Термин "галоген" означает фтор, хлор, бром или йод. В конкретных вариантах воплощения галоген представляет собой фтор, хлор или бром. В частности, галоген представляет собой фтор или хлор.
Термин "циклоалкил", отдельно или в сочетании с другими группами, если не указано иное, означает насыщенную циклическую углеводородную кольцевую систему с 3-8 атомами углерода, например циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил. Это может быть представлено как "С3-8циклоалкил" или "C3-C8-циклоалкил"). Когда подразумеваемое значение отличается от этого, например когда число атомов углерода находится в диапазоне от трех до шести атомов углерода, это значение представлено как "С3-6циклоалкил" или "C^Q-циклоалкил".
Термин "карбоцикл" (и его варианты, такие как "карбоциклический" или "карбоциклил"), как это используется в настоящем изобретении, если не указано иное, относится к C^Q-моноциклическому насыщенному или ненасыщенному кольцу. Карбоцикл может быть присоединен к остальной части молекулы по любому атома углерода, что в результате дает стабильное соединение. Насыщенные карбоцикли-ческие кольца также относятся к циклоалкильным кольцам, например циклопропилу, циклобутилу и т.д.
Термин "моноцикл" (и его варианты, такие как "моноциклический"), как это используется в настоящем изобретении, относится к одному кольцу, которое может быть замещенным или незамещенным одним или несколькими заместителями, описанными в настоящем изобретении.
Термин "гетероцикл" (и его варианты, такие как "гетероциклический" или "гетероциклил") охватывает стабильное 4-8-членное, насыщенное или ненасыщенное моноциклическое кольцо, которое содержит один или несколько гетероатомов (например, от 1 до 6 гетероатомов или от 1 до 4 гетероатомов), выбранных из N, О и S, и остальные являются атомами углерода (обычно по меньшей мере один атом углерода), где любой один или несколько из гетероатомов азота и серы необязательно окислен и любой один или несколько из гетероатомов азота необязательно квартенизирован. Если не указано иное, гетероциклическое кольцо может быть присоединено по любому гетероатому или атому углерода при условии, что присоединение приведет в результате к стабильной структуре. Если не указано иное, когда гетероциклическое кольцо содержит заместители, должно быть понятно, что заместители могут присоединяться к любому атому в кольце, будь то гетероатом или атом углерода, при условии, что в результате обеспечивается стабильная химическая структура.
Термин "арил", отдельно или в сочетании, относится к фенильной, нафтильной или инданильной группе. В конкретных вариантах воплощения "арил" представляет собой фенил. Аббревиатура "Ph" представляет фенил.
Термин "гетероарил", отдельно или в сочетании, означает 6-членные ароматические кольца, содержащие от одного до четырех атомов азота; бензоконденсированные 6-членные ароматические кольца, содержащие от одного до трех атомов азота; 5-членные ароматические кольца, содержащие один атом кислорода, один атом азота или один атом серы; бензоконденсированные 5-членные ароматические кольца, содержащие один атом кислорода, один атом азота или один атом серы; 5-членные ароматические кольца, содержащие два гетероатома, независимо выбранных из кислорода, азота и серы, и бензо-конденсированные производные таких колец; 5-членные ароматические кольца, содержащие три атома азота и их бензоконденсированные производные; тетразолильное кольцо; тиазинильное кольцо или ку-маринил. Примерами таких кольцевых систем являются фуранил, тиенил, пирролил, пиридинил, пири-мидинил, индолил, хинолинил, изохинолинил, имидазолил, триазинил, тиазолил, изотиазолил, пиридази-нил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, бензотиенил, хиназолинил и хиноксалинил.
Конкретные примеры соединений формулы I и их фармацевтически приемлемых солей включают перечисленные ниже:
ipaHo-N-циклопропил-Н-t(2,3-дихлорфенил)метил]-4-(1-метил-2-OKCO-I,2-дигидро-4-пиридинил)-3-пиперидинкарбоксамид (Пример
транс-N-[{5-хлор-2-[3-(метилокси)пропил]-4-пиридинил)метил]-Ы-циклопропил-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-3-пиперидинкарбоксамид (Пример 2)
транс-N-({2-хлор-5-[3-(метилокси)пропил]фенил)метил)-N-
циклопропил-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-3-пиперидинкарбоксамид (Пример 3)
транс-К-({2-хлор-5-[2-(метилокси)этил]фенил)метил)-N-циклопропил-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-3-пиперидинкарбоксамид (Пример 4)
транс-Ы-циклопропил-Ы-({2,3-дихлор-5-[3 -(метилокси)пропил!фенил(метил)-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4 пиридинил)-3-пиперидинкарбоксамид {Пример 5)
транс-Ы-циклопропил-Ы-({2,3-дихлор-5-[2-(метилокси)этил]фенил}метил)-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-3-пиперидинкарбоксамид (Пример 6)
транс-Ы-циклопропил-Ы-({2-метил-5-[3-(метилокси)пропил]фенил)метил)-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4 пиридинил)-3-пиперидинкарбоксамид (Пример 7)
транс-ЕГ-циклопропил-N-({2-метил-5-[2-(метилокси)этил]фенил}метил)-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-3-пиперидинкарбоксамид (Пример 8)
транс-N-циклопропил-N-((2,З-Дифтор-5-[3-(метилокси)пропил]фенил}метил)-4 -(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4 пиридинил)-3-пиперидинкарбоксамид (Пример 9)
транс-Ы-циклопропил-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)({3-(метилокси)-5-[3-
(метилокси)пропил]фенил}метил)-3-пиперидинкарбоксамид (Пример Ю)
транс-N-циклопропил-4-(1-метил-2-оксо-1,2 -дигидро-4 -пиридинил)-N-({з-{[2-(метилокси)этил]окси]-5-[3-(метилокси)пропил]фенил(метил)-3-пиперидинкарбоксамид (Пример 11)
транс-N-циклопропил-4 -(1-этил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-N-({з-{[2-(метилокси)этил]окси)-5-[3-(метилокси)пропил]фенил[метил)-3-пиперидинкарбоксамид (Пример 12)
транс-Ы-циклопропил-И-({з-{[2-(метилокси)этил]окси)-5-[3-(метилокси)пропил]фенил)метил)-4-(1,5,б-триметил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-3-пиперидинкарбоксамид (Пример 13)
транс-Ы-циклопропил-4-(1-метил-5 -{[(метилокси)метил]окси(
2-OKCO-I,2-дигидро-4-пиридинил)-И-({3-{[2-(метилокси)этил] окси)-5-[3-(метилокси)пропил]фенил)метил)-3-пиперидинкарбоксамид (Пример 14)
транс-Е1-циклопропил-Ы-{[2,3-дихлор-5-(3-цианопропил)фенил]метил)-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-3-пиперидинкарбоксамид (Пример 15)
транс-И-{[5 -(3-цианопропил)-2,3-дифторфенил]метил) циклопропил-4-{1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-3-пиперидинкарбоксамид (Пример 16)
TpaHC-N-циклопропил-Ы-{[2,З-дихлор-5-(4-гидроксибутил)фенил]метил}-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-3-пиперидинкарбоксамид (Пример 17)
транс-М-циклопропил~4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-N-({3-[3 -(метилокси)пропил]-1-нафталенил(метил)-3-пиперидинкарбоксамид (Пример 18)
транс-метил (2-{3,4-дихлор-5-[(циклопропил][4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-3 -
пиперидинил]карбонил)амино)метил]фенил)этил)карбамат (Пример 19)
транс-Н-циклопропил-4-{1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-N-(в-хинолинилметил)-3-пиперидинкарбоксамид (Пример 20)
транс-N-циклопропил-N-(8-изохинолинилметил)-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-3-пиперидинкарбоксамид (Пример 21)
транс-и-циклопропил-N-(5-изохинолинметил)-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-3-пиперидинкарбоксамид (Пример 22)
тpaнc-N-циклoпpoпил-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-N-(5-хинолинилметил)-3-пиперидинкарбоксамид (Пример 23)
транс-Н-циклопропил^-(1-изохинолинилметил)-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-3-пиперидинкарбоксамид (Пример 24)
транс-N-циклопропил-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)({2-[3-(метилокси)пропил]-4-хинолинил)метил)-3
пиперидинкарбоксамид (Пример 25)
транс-Н-циклопропил-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-N-({б-[3-(метилокси)пропил]-8-хинолинил]метил)-3-пиперидинкарбоксамид (Пример 26)
транс-N-[(5-бром-2,3-дихлорфенил)метил]-Н-циклопропил-4-(1-метил-2 -оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)- 3 -пиперидинкарбоксамид (Пример 21)
транс-N-({з-хлор-5-[3-(метилокси)пропил]фенил)метил)-N-циклопропил-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-3-пиперидинкарбоксамид (Пример 28)
транс-Ы-циклопропил-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-N-({1-[3-(метилокси)пропил]-1Н-индол-3-ил(метил)-3-пиперидинкарбоксамид (Пример 29)
транс-N-циклопропил-N-{[2,3-дихлор-5-(2-цианоэтил)фенил]метил)-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-3-пиперидинкарбоксамид (Пример 30)
транс-этил (2-{з,4-дихлор-5-[(циклопропил([4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-3-
пиперидинил]карбонил(амино)метил]фенил)этил)карбамат (Пример 31)
транс-N-{{3-бром-5- [3-(метилокси)пропил]фенил)метил)-N-циклопропил-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-3 -пиперидинкарбоксамид (Пример 32)
транс-Н-циклопропил-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-N-({5-[3-(метилокси)пропил]-3-бифенилил)метил)-3-пиперидинкарбоксамид (Пример 33)
транс-Ы-циклопропил-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-N-{[[3-(метилокси)пропил]-5-(3-пиридинил)фенил]метил(-3-пиперидинкарбоксамид (Пример 34)
TpaHc-N-циклопропил-Ы-[(2,З-дихлор-5-{[2-(метилокси)этил]амино)фенил)метил]-4 -(1-мегил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-3-пиперидинкарбоксамид (Пример 35)
транс-Н-циклопропил-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-N-[(3-{ [2-(метилокси)этил]амино)-1-нафталенил)метил]-3-пиперидинкарбоксамид (Пример 36)
транс-N-{[6-(2-цианоэтил)-8-хинолинил]метил)-N
циклолропил-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-3-пиперидинкарбоксамид (Пример 37)
транс-Ы-циклопропил-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-Ы-({3-[2-(метилокси)этил]-1-нафталенил)метил)-3-пиперидинкарбоксамид (Пример 38)
транс-N-{{з-[2-(ацетиламино)этил]-1-нафталенил)метил)-N-циклопропил-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-3-пиперидинкарбоксамид (Пример 39)
транс-N-[(2-бромфенил)метил]-Н-циклопропил-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-3-пиперидинкарбоксамид (Пример 40)
транс-Н-циклопропил-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-N-({l- [2-(метилокси)этил]-1Н-индол-3-ил(метил)-3-пиперидинкарбоксамид (Пример 41)
транс-N-циклопропил-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-N-{[1-(2,2,2-трифторэтил)-1Н-индол-3-ил]метил)-3-пиперидинкарбоксамид (Пример 42)
транс-N-циклопропил-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-N-{[1-(4,4,4-трифторбутил)-1Н-индол-3-ил]метил}-3 -пиперидинкарбоксамид (Пример 43)
транс-N-[{1-бутил-lH-индол-З-ил)метил]-Н-циклопропил-4-(1 метил-2 -оксо-1,2 -дигидро-4 -пиридинил)-3-пиперидинкарбоксамид (Пример 44)
транс-N-циклопропил-N-{{1-[3 -(этилокси)пропил]-1Н-индол-3 ил)метил)-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-3-пиперидинкарбоксамид (Пример 45)
транс-N-циклопропил-4-(1-метил-2-оксо-1, 2-дигидро-4-пиридинил)-N-({1-[3,3,З-трифтор-2-(трифторметил)пропил]-1Н-индол-3-ил)метил)-3-пиперидинкарбоксамид (Пример 4 6)
транс-N-({l-[3-(ацетиламино)пропил]-1Н-индол-3-ил]метил)-Ы-циклопропил-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-3-пиперидинкарбоксамид (Пример 47)
транс-N-циклопропил-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-N-({l-[3-(пропаноиламино)пропил]-1Н-индол-3-ил)метил)-3-пиперидинкарбоксамид (Пример 48)
транс-N-({1-[2-(ацетиламино)этил]-1Н-индол-3-ил)метил)-N
циклопропил-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-3-пиперидинкарбоксамид (Пример 49)
транс-N-циклопропил-4 -{1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4 -пиридинил)({1- [2-(пропаноиламино)этил]-1Н-индол-3-ил}метил) 3-пиперидинкарбоксамид (Пример 50)
транс-N-циклопропил-4 -(1-метил-2 -оксо-1,2-дигидро-4 -пиридинил)-N-{[1-(2-пропен-1-ил)-1Н-индол-3-ил]метил}-3-пиперидинкарбоксамид (Пример 51)
транс-N-циклопропил-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-N-{[1-(фенилметил)-1Н-индол-3-ил]метил)-3-пиперидинкарбоксамид (Пример 52)
транс-Н-циклопропил-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-N-{[1-(2-пиридинилметил)-1Н-индол-3-ил]метил)-3-пиперидинкарбоксамид (Пример 53)
транс-N-циклопропил-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-N-{[1-(3-пиридинилметил)-1Н-индол-3-ил]метил)-3-пиперидинкарбоксамид (Пример 54)
транс-Ы-циклопропил-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4 -пиридинил)-N-{[1-(4-пиридинилметил)-1Н-индол-3-ил]метил)-3-пиперидинкарбоксамид (Пример 55)
транс-Н-циклопропил-Н-{{1-[(4-фторфенил)метил]-1Н-индол-3 ил)метил)-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-3-пиперидинкарбоксамид (Пример 56)
транс-N-{{1-[(4-хлорфенил)метил]-1Н-индол-3-ил)метил)-N-циклопропил-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-3-пиперидинкарбоксамид (Пример 57)
транс-Н-циклопропил-Н-({1-[(3-фторфенил)метил]-1Н-индол-3 ил)метил)-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-3-пиперидинкарбоксамид (Пример 58)
транс-И-{{1-[(3-хлорфенил)метил]-1Н-индол-3-ил}метил)-N-циклопропил-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-3 -пиперидинкарбоксамид (Пример 59)
транс-N-((l- [ (3-цианофенил)метил]-1Н-индол-3-ил)метил) циклопропил-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-3-пиперидинкарбоксамид (Пример 60)
транс-N-циклопропил-4 -(1-метил-2 -оксо-1,2 -дигидро-4
пиридинил)-N-({l-[(3-метилфенил)метил]-1Н-индол-3-ил)метил)-3-пиперидинкарбоксамид (Пример 61)
транс-N-циклопропил-Ы-({5-фтор-1-[3 -(метилокси)пропил]-1Н индол-3-ил(метил)-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-3 пиперидинкарбоксамид (Пример 62)
транс-N-{[б-бром-1-(фенилметил)-1Н-индол-3-ил]метил)-N-циклопропил-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-3-пиперидинкарбоксамид (Пример 63)
TpaHC-N-циклопропил-Н-{[1-[(3-фторфенил)метил]-6-(метилокси)-1Н-индол-3-ил]метил(-4-(1-метил-2-оксо-1,г-дигидро 4-пиридинил)-3-пиперидинкарбоксамид (Пример 64)
транс-N-циклопропил-4 -(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4 -пиридинил)-N-{[4-метил-1-(фенилметил)-1Н-индол-3-ил]метил)-3-пиперидинкарбоксамид (Пример 65)
транс-N-{[4-циано-1-(фенилметил)-1Н-индол-3-ил]метил}-N-циклопропил-4-(1-меа,ил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-3-пиперидинкарбоксамид (Пример 66)
транс-К-циклопропил-N-{[4-фтор-1-(фенилметил)-1Н-индол-3-ил]метил)-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-3-пиперидинкарбоксамид (Пример 67)
транс-N-циклопропил-N-({4-фтор-1-((3-фторфенил)метил]-1Н-индол-3-ил]метил)-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-3 пиперидинкарбоксамид (Пример 68)
транс-Н-циклопропил-Н-({4-фтор-1-[3-(метилокси)пропил]-1Н индол-3-ил(метил)-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-3 пиперидинкарбоксамид (Пример 69)
транс-N-({4-хлор-1- [3-(метилокси)пропил]-1Н-индол-3-ил}метил)-Ы-циклопропил-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-3-пиперидинкарбоксамид (Пример 70)
транс-N-{[4-хлор-1-(фенилметил)-1Н-индол-3-ил]метил}-N-циклопропил-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-3-пиперидинкарбоксамид (Пример 71)
транс-N-{ [4-бром-1-(фенилметил)-1Н-индол-3-ил]метил)-N-циклопропил-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-3-пиперидинкарбоксамид (Пример 72)
транс-N-({4-бром-1- [ (3-фторфенил)метил]-1Н-индол-3
ил)метил)-Ы-циклопропил-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-3-пиперидинкарбоксамид (Пример 73)
транс-N-{{бром-1-[3-(метилокси)пропил]-1Н-индол-3-ил}метил)-Н-циклопропил-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-3-пиперидинкарбоксамид (Пример 74)
транс-N-циклопропил-N-[(4-фтор-1Н-индол-3-ил)метил]-4-(1-метил-2 -оксо-1,2-дигидро-4 -пиридинил)-3 -пиперидинкарбоксамид (Пример 75)
TpaHC-N-циклопропил-Н-{[4-фтор-1-(з-пиридинилметил)-1Н-индол-3-ил]метил}-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-3-пиперидинкарбоксамид (Пример 76)
TpaHC-N-циклопропил-Ы-{[4-фтор-1-(4-пиридинилметил)-1Н-индол-3-ил]метил}-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-3-пиперидинкарбоксамид (Пример 77)
транс-N-{{з-ацетил-5-[3-(метилокси)пропил]фенил}метил)-N-циклопропил-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-3-пиперидинкарбоксамид (Пример 78)
транс-N-({1,3-бис(3-(метилокси)пропил]-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5-лиримидинил}метил)-Н-циклопропил-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-3-пиперидинкарбоксамид (Пример 79)
транс-Н-циклопропил-Н-({2,З-диметил-5-[3-(метилокси)пропил]фенил)метил)-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-3-пиперидинкарбоксамид (Пример 80)
транс-N-t(2-хлор-5-{[2-(метилокси)этил]окси}фенил)метил]-Н-циклопропил-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-3 -пиперидинкарбоксамид (Пример 81)
транс-N-циклопропил-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-N-(2-нафталенилметил)-3-пиперидинкарбоксамид (Пример 82)
транс-Н-циклопропил-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-N-({3-[(трифторметил)тио]фенил(метил)-3-пиперидинкарбоксамид (Пример 83)
транс-N-циклопропил-4 -(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-N-{[5-[3-[(метилокси)пропил]-2-(метилтио)фенил]метил)-3-пиперидинкарбоксамид (Пример 84)
транс-N-({3-бром-4-метил-5-[3-(метилокси)пропил]фенил}метил)-Н-циклопропил-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-3-пиперидинкарбоксамид (Пример 85)
транс-N-[3,5-бис(3-метоксипропил)бензил]-Н-циклопропил-4-(1-метил- 2-оксо-1,2-дигидро-4 -пиридинил)-3-пиперидинкарбоксамид (Пример 8 6)
транс-Н-циклопропил-Н-[3-(3-метоксипропил)-5-метилбензил]-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-3-пиперидинкарбоксамид (Пример 87)
транс-N-[2-бром-3,5-бис(3-метоксипропил)бензил]-N-циклопропил-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-3-пиперидинкарбоксамид (Пример 88)
транс-N-[2-хлор-З,5-бис(3-метоксипропил)бензил!-N-циклопропил-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-3-пиперидинкарбоксамид (Пример 89)
TpaHC-N-циклопропил-Н-[2-метокси-З,5-бис(3-метоксипропил)бензил]-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-3-пиперидинкарбоксамид (Пример 90)
транс-Н-циклолропил-Н-[3-(3-метоксипропил)-5-(трифторметил)бензил]-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-3-пиперидинкарбоксамид (Пример 91)
транс-Н-циклопропил-Н-[З-гидрокси-5-(3-метоксипропил)бензил]-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-3-пиперидинкарбоксамид (Пример 92)
транс-N-(З-бензоил-5-бромбензил)-Ы-циклопропил-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-3-пиперидинкарбоксамид (Пример 93)
транс-N-{3-бром-5 -[(1Е)-3-метокси-1-пропен-1-ил]бензил)-N-циклопропил-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-3-пиперидинкарбоксамид (Пример 94)
транс-N-{З-бром-5-[(2-гидроксиэтил)тио]бензил)-N-циклопропил-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-3-пидеридинкарбоксамид (Пример 95)
транс-Н-циклопропил-И- [3-[2-(циклопропилокси)этокси]-5-(3-метоксипропил)бензил]-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-3-пиперидинкарбоксамид (Пример 96)
транс-Ы-циклопропил-N-{з-(3-метоксипропил)-5-[2-(4-морфолинил)зтокси]бензил}-4-(1-метил-2-оксо-1, 2-дигидро-4-пиридинил)-3-пиперидинкарбоксамид (Пример 97)
транс-N-[(циклопропил {[4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-3-пиперидинил]карбонил)амино)метил]-5-(3-метоксипропил)фенил 4-морфолинкарбоксилат (Пример 98)
TpaHC-N-циклопропил-Ы-[6-(3-метоксипропил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил]-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-3-пиперидинкарбоксамид (Пример 99)
транс-N-циклопропил-N-[7-(3-метоксипропил)-1,2,3,4-тетрагидро-1-нафталенил]-4-(1-метил-2-оксо-1, 2-дигидро-4-пиридинил)-3-пиперидинкарбоксамид (Пример 100)
транс-N-[З-бром-5-(3-гидроксипропил)-4-метилбензил]-N-циклопропил-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-3-пиперидинкарбоксамид (Пример 101)
транс-N-[З-бром-5-(3-этоксипропил)-4-метилбензил]-N-циклопропил-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-3-пиперидинкарбоксамид (Пример 102)
транс-N-{З-бром-5 - [3-(дифторметокси)пропил]-4-метилбензил}-N-циклопропил-4 -(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4 -пиридинил)-3-пиперидинкарбоксамид (Пример 103)
транс-N-(З-бензил-5-метилбензил)-Н-циклопропил-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-3-пиперидинкарбоксамид (Пример 104)
транс-N-[З-бром-5-(3-фторбензил)-4-метилбензил]-N-циклопропил-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-3-пиперидинкарбоксамид (Пример 105)
транс-N-[З-бром-5-(3-фторбензоил)-4-метилбензил]-N-циклопропил-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-3-пиперидинкарбоксамид (Пример 106)
транс-N-{з-бром-5-[(3-фторфенил)(гидрокси)метил]-4-метилбензил)-N-циклопропил-4-(1-метил-2-оксо-1, 2-дигидро-4-пиридинил)-3-пиперидинкарбоксамид (Пример 107)
транс-N-[2-хлор-5-(2-метоксиэтил)бензил]-Н-циклопропил-4-гидрокси-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-3-пиперидинкарбоксамид (Пример 108)
транс-N-[2-хлор-5-(2-метоксиэтил)бензил]-Н-циклопропил-4-метокси-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-3-пиперидинкарбоксамид (Пример 109)
транс-Н-циклопропил-4-гидрокси-Н-[3-(2-метоксиэтокси)-5-(3-метоксипропил)бензил]-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-3-пиперидинкарбоксамид (Пример 110)
транс-М-циклопропил-4-метокси-И-[3-(2-метоксизтокси)-5-(3-метоксипропил)бензил]-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-3-пиперидинкарбоксамид (Пример 111). Настоящее изобретение также охватывает фармацевтическую композицию, включающую фармацевтически приемлемый носитель и соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую кристаллическую форму или гидрат. Конкретный вариант воплощения представляет собой фармацевтическую композицию соединения формулы I, включающую, кроме того, второе средство.
Перечень сокращений:
BINAP 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил
ВОС трет-бутилоксикарбонил
BSA бычий сывороточный альбумин
COD 1,5-циклооктадиен
DBU 1, 8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен
DCM дихлорметан
DIBA1-H диизобутилалюминийгидрид
DMAP 4 -диметиламинопиридин
DME 1,2-диметоксиэтан
ДМФА N,N-диметилформамид
DMP периодинан Dess-Martin
ДМСО диметилсульфоксид
DPPB 1, 4-бис(дифенилфосфино)бутан
DPPF 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен
EDTA этилендиаминтетрауксусная кислота
EIA иммуно-ферментный анализ
Et20 диэтиловый эфир
EtOAc этилацетат
HATU гексафторфосфат О-(7-аза0ензотриазол-1-ил)-
N,N, N',N'-тетраметилурония
Hex гексан
IPA Изопролиловый спирт
KHMDS гексаметилдисилазид калия
тСРВА мета-хлорпербензойная кислота
МеОН метанол
NBS Ы-бромсукциниыид
NMO N-метилморфолин-Н-оксид
п-РгОН н-пропанол
PBS фосфатно-буферный солевой раствор
PG защитная группа
PPh3 трифенилфосфин
RT комнатная температура
TBAF тетрабутиламмонийфторид
TFA трифторуксусная кислота
ТГФ тетрагидрофуран
TMEDA N,N,N' ,N' -тетраметилэтилендиамин
Tol толуол
МТВЕ метил трет-бутиловый эфир
COD циклооктадиен
c.HCL концентрированная НСЪ
Если четко не указано иное, все пределы, указанные в настоящем изобретении, следует рассматривать как "включительно". Например, алкильная группа, описанная как С1-С6-алкил, означает алкильную группу, которая может содержать 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода.
Когда указанные пределы включают 0 (например, (CH2)0-3), 0 предполагает прямую ковалентную связь.
Когда какая-либо переменная встречается более одного раза в любом структурном элементе или в любой формуле, представляющей и описывающей соединения по настоящему изобретению, ее определение в каждом случае является независимым от ее определения в каждом другом случае, где она встречается.
Также комбинации заместителей и/или переменных являются возможными, только если такие комбинации приводят к стабильным соединениям.
Термин "замещенный" (например, как в "ариле, который необязательно является замещенным одним или несколькими заместителями...") включает моно- и полизамещение указанным заместителем в той степени, в которой такое единственное и множественное замещение (включая множественное замещение на одном и том же участке) является химически возможным и приводит к стабильному соединению.
"Стабильное" соединение представляет собой соединение, которое может быть получено и выделено и структура и свойства которого остаются или их можно заставить оставаться, по существу, неизмененными в течение периода времени, достаточного для использования соединения по назначениям, описанным в настоящем изобретении (например, терапевтическое или профилактическое введение субъекту).
В соединениях по настоящему изобретению, содержащих пиридил N-оксидные группы, такую пи-ридил-Ы-оксидную часть структурно представляют с использованием традиционных средств представления, таких как
которые имеют эквивалентные значения.
Изобретение относится к способу лечения и/или профилактики заболеваний, связанных с такими, как гипертензия, застойная сердечная недостаточность, легочная гипертензия, систолическая гипертен-зия, почечная недостаточность, почечная ишемия, сердечная недостаточность, гипертрофия сердца, фиброз сердца, ишемия миокарда, кардиомиопатия, гломерулонефрит, почечные колики, осложнения, вызванные диабетом, такие как нефропатия, васкулопатия и невропатия, глаукома, повышенное внутриглазное давление, атеросклероз, постоперационный рестеноз, осложнения, после опреации на сосудах или сердце, эректильная дисфункция, гиперальдостеронизм, фиброз легких, склеродерма, беспокойство, расстройство познавательной способности, осложнения при лечении иммуносупрессорами, и других заболеваний, известных как связанные с системой ренин-ангиотензин, при этом указанный способ включает введение соединения, определенного выше, человеку или животному.
В следующем варианте воплощения изобретение относится к способу лечения и/или профилактики заболеваний, связанных с такими, как гипертензия, застойная сердечная недостаточность, легочная ги-пертензия, почечная недостаточность, почечная ишемия, сердечная недостаточность, гипертрофия сердца, фиброз сердца, ишемия миокарда, кардиомиопатия, осложнения, вызванные диабетом, такие как нефропатия, васкулопатия и невропатия. В следующем варианте воплощения изобретение относится к способу лечения и/или профилактики заболеваний, которые связаны с нарушенной регуляцией системы ренин-ангиотензин, а также лечения указанных выше заболеваний.
Изобретение также относится к применению соединений формулы (I) для получения лекарственного средства для лечения и/или профилактики указанных выше заболеваний.
Соединения формулы (I) или указанные выше фармацевтические композиции также используют в сочетании с другими фармакологически активными соединениями, включая ингибиторы АСЕ, ингибиторы нейтральной эндопептидазы, антагонисты рецептора ангиотензина II, антагонисты рецепторов эндо-телина, вазодилататоры, антагонисты кальция, активаторы калия, диуретики, симпатолитические средства, бета-адренергические антагонисты, альфа-адренергические антагонисты, или с другими лекарственными средствами, полезными для профилактики или лечения указанных выше заболеваний.
Термин "введение" и его варианты (например, "введение" соединения) со ссылкой на соединение формулы I означают обеспечение соединения или пролекарства соединения для субъекта, нуждающегося в лечении или профилактики. Когда соединение по настоящему изобретению или его пролекарство обеспечивают в сочетании с одним или несколькими другими активными средствами (например, средством, таким как антагонист рецептора ангиотензина II, ингибитор АСЕ или другое активное средства, известное как снижающее кровяное давление), "введение" и его варианты, каждый, следует понимать как включающие обеспечение соединения или пролекарства и других средств одновременно или в разное время. Когда вводимые в сочетании средства вводят одновременно, их можно вводить вместе в одной композиции или их можно вводить отдельно.
Как это используется в настоящем изобретении, термин "композиция" предназначен для охвата продукта, включающего указанные ингредиенты в указанных количествах, а также любой продукт, который получают в результате прямого или косвенного сочетания указанных ингредиентов в указанных количествах.
Под "фармацевтически приемлемым" подразумевается, что ингредиенты фармацевтической композиции должны быть совместимы друг с другом и не должны быть вредными для реципиента.
Термин "субъект", как он используется в настоящем изобретении, относится к животному, в частных вариантах воплощения - к млекопитающему и в конкретных вариантах воплощения - к человеку, являющемуся объектом лечения, наблюдения или экспериментом.
Термин "эффективное количество" или "фармацевтически активное количество", как это используется в настоящем изобретении, означает такое количество активного соединения или фармацевтического средства, которое вызывает биологический или медицинский ответ в ткани, системе, у животного или человека, которого добивается исследователь, ветеринар, врач или другой клиницист. В одном варианте воплощения эффективное количество представляет собой "терапевтически эффективное количество" для облегчения симптомов заболевания или состояния, которое лечат. В следующем варианте воплощения
эффективное количество представляет собой "профилактически эффективное количество" для профилактики симптомов заболевания или состояния, профилактику которого осуществляют. Этот термин в настоящем изобретении также включает количество активного соединения, достаточное для ингибирова-ния ренина, вызывая, таким образом, ответ, который хотят получить (т.е. "эффективное количество для ингибирования"). Когда активное соединение (т.е. активный ингредиент) вводят в виде соли, ссылка на количество активного ингредиента предполагает свободную форму (т.е. несолевую форму) соединения. В конкретных вариантах воплощения это количество составляет от 1 до 1000 мг/день. В других вариантах воплощения это количество составляет от 1 до 500 мг/день. В следующих вариантах воплощения это количество составляет от 1 до 200 мг/день.
В способе по настоящему изобретению (т.е. ингибирование ренина) соединения формулы I, необязательно в форме соли, можно вводить любым путем, которые обеспечивает контакт активного средства с участком действия этого средства. Такие способы введения, которые описаны, являются частными воплощениями настоящего изобретения. Соединения можно вводить любыми традиционными средствами, доступными для использования в связи с фармацевтическими средствами либо в виде отдельных терапевтических средств, либо в виде комбинации терапевтических средств. Их можно вводить как таковые, но обычно их вводят с фармацевтическим носителем, выбранным с учетом избранного пути введения и стандартной фармацевтической практики. Соединения по настоящему изобретению, например, можно вводить перорально, через слизистую (включая сублингвальное, буккальное, ректальное, назальное или вагинальное введения), парентерально (включая подкожную инъекцию, болюсную инъекцию, интраар-териальную, внутривенную, внутримышечную, внутриоболочечную инъекцию или инфузию), путем ингаляции при помощи спрея, чрескожно, например, путем пассивной или ионофоретической доставки, или путем местного введения, в виде стандартной дозы фармацевтической композиции, содержащей эффективное количество соединения и традиционные нетоксичные фармацевтически приемлемые носители, адъюванты и наполнители. Описанные выше способы введения с использованием соединений, описанных в настоящем изобретении, составляют имеющие важное значение варианты воплощения настоящего изобретения. Примеры лекарственных форм, рассматриваемых как часть настоящего изобретения, включают, но не ограничиваются этим, таблетки, каплеты, капсулы, такие как мягкие эластичные желатиновые капсулы, саше, драже, лепешки, дисперсии, суппозитории, мази, припарки, пасты, порошки, повязки, кремы, пластыри, растворы, аэрозольные препараты (например, назальные спреи или ингаляторы), гели, жидкие лекарственные формы, подходящие для перорального введения или введения через слизистую оболочку пациенту, включая суспензии (например, водные или неводные жидкие суспензии, эмульсии масло-в-воде или жидкие эмульсии вода-в-масле), растворы и эликсиры, жидкие лекарственные формы, подходящие для парентерального введения пациенту, и стерильные твердые препараты (например, кристаллические или аморфные твердые вещества), которые могут быть реструктурированы с получением жидких лекарственных форм, подходящих для парентерального введения пациенту. Жидкие препараты, подходящие для перорального введения (например, суспензии, сиропы, эликсиры и подобные), можно получить в соответствии со способами, известными из уровня техники, и в них можно использовать любую обычную среду, такую как вода, гликоли, масла, спирты и подобные. Твердые препараты, подходящие для перорального введения (например, порошки, пилюли, капсулы и таблетки), можно получить в соответствии со способами, известными из уровня техники, и в них можно использовать такие твердые эксципиенты, как крахмалы, сахара, каолин, смазывающие вещества, связующие, разрыхлители и подобные. Парентеральные композиции можно получить в соответствии со способами, известными из уровня техники, и типично используют стерильную воду в качестве носителя и, необязательно, другие ингредиенты, такие как добавки, способствующие растворению. Растворы для инъекций можно получить в соответствии со способами, известными из уровня техники, где носитель включает физиологический раствор, раствор глюкозы или раствор, содержащий смесь физиологического раствора и глюкозы. Более подробное описание способов, подходящих для использования в получении фармацевтических композиций для применения в настоящем изобретении, и ингредиентов, подходящих для использования в указанных композициях, представлено в Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th edition, edited by A.R. Gennaro, Mack Publishing Co., 1990.
где R1 представляет собой С1-С2-алкил, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена;
R2 и R3 независимо выбраны из группы, включающей водород, галоген, С1-С5-алкил, С1-С5-алкокси и -О-(С1-С5-алкилен)-О-(СН2)0-3-СН3, где алкил, алкокси и -О-(С1-С5-алкилен)-О-(СН2)0-3-СН3 необязательно замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей галоген, С1-С5-алкил, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена, и С1-С5-алкокси, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена;
X выбран из группы, включающей водород, -ОН и С1 -С5-алкокси;
(Z)n1 представляет собой С1-С2-алкилен;
А выбран из группы, включающей:
(1) водород,
(2) галоген,
(3) С1-С5-алкил,
(4) С1-С5-алкокси и
(5) -S-(CH2)o-з-CHз,
где (3) и (4) необязательно замещены 1-3 атомами галогена; В выбран из группы, включающей:
(1) водород,
(2) галоген,
(3) С1-С5-алкил,
(4) С1-С5-алкокси,
(5) -ОН,
(6) -CF3,
(7) -С(=О)-СН3,
(8) -О-(С1 -С5-алкилен)-О-(СН2)0-2-СН3,
(9) -(С1 -С5-алкилен)-О-(СН2)0-2-СН3,
(10) -О-(С1-С5-алкилен)-С(СН3)2-С(=О)ОН и
(11) -О-(С1-С5-алкилен)-С(СН3)2-С(=О)ОСН3,
где (3), (4), (8), (9), (10) и (11) необязательно замещены 1-3 атомами галогена; С выбран из группы, включающей:
(1) водород,
(2) С1-С5-алкил, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена, и
(3) С1-С5-алкокси, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена; и D выбран из группы, включающей:
(1) водород,
(2) галоген,
(3) С1-С5-алкил,
(4) С1-С5-алкокси,
(5) С1-С5-циано,
(6) С2-С5-алкенилен-О-(СН2)0-2-СН3,
(7) -(С -С5-алкилен)-Ы(Н)-С(=О)-О-(СН2)0-2-СН3,
(8) -(С -С5-алкилен)-Ы(Н)-С(=О)-(СН2)0-2-СН3;
(9) -(С1-С5-алкилен)-О-СОТ2,
(10) -(С1-С5-алкилен)-О-(СН2)0-2-СН3,
(11) -О-(С1-С5-алкилен)-О-(СН2)0-2-СН3,
(12) -(С1-С5-алкилен)-ОН,
(13) -S-(C1-C5-алкилен)-OH,
(14) -SCF3 и
(15) -N(H)-(C1 -С5-алкилен)-О-(СН2)0-2-СН3,
где (3), (4), (5), (6), (7), (8), (9), (10), (11), (12), (13) и (15) необязательно замещены 1-3 атомами га
логена, который включает следующие стадии:
(1) взаимодействие соединения формулы (а) или его соли с соединением формулы (b) или его солью:
(2) удаление защиты в соединении (с) путем удаления Boc.
В конкретных вариантах воплощения растворитель представляет собой/включает одно или несколько соединений, выбранных из группы, включающей ДМФА, оксалилхлорид и i-Pr2Net. В конкретных вариантах воплощения стадию удаления защиты осуществляют с использованием одного или нескольких соединений, выбранных из группы, включающей HCl, IPA и МТВЕ.
В конкретных вариантах воплощения настоящее изобретение относится к способу получения соединений следующей формулы:
который включает следующие стадии:
(1) взаимодействие соединения формулы (а), содержащего группу Boc, и соединения формулы (b), представленного ниже, в присутствии ДМФА, оксалилхлорида и i-Pr2NEt:
.со2н
(2) удаление защиты в полученном соединении путем удаления Boc-группы в присутствии HCl, IPA
и МТВЕ.
Способы синтеза.
Соединения по настоящему изобретению можно получить различными способами, представленными на иллюстративных схемах синтеза и описанных ниже, которые составляют конкретные варианты воплощения настоящего изобретения. Исходные вещества и реагенты, используемые для получения этих соединений, как правило, либо являются доступными от коммерческих поставщиков, таких как Aldrich Chemical Co., либо их получают способами, известными специалистам в данной области, следуя процедурам, описанным в справочной литературе, такой как Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, Volumes 1-21; R.C. LaRock, Comprehensive Organic Transformations, 2.sup.nd edition Wiley-VCH, New York, 1999; Comprehensive Organic Synthesis, B. Trost and I. Fleming (Eds.), vol. 19, Pergamon Oxford, 1991; Comprehensive Heterocyclic Chemistry, A.R. Katritzky and C.W. Rees (Eds) Pergamon Oxford 1984, vol. 1-9; Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, A.R. Katritzky and C.W. Rees (Eds) Pergamon, Oxford 1996, vol. 1-11 and Organic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, vol. 1-40.
Приведенные ниже схемы реакций синтеза и примеры представляют собой просто иллюстрацию некоторых способов, которые можно использовать для синтеза соединений по настоящему изобретению, и возможны различные модификации этих схем реакций синтеза, которые могут быть предложены специалистам при обращении к раскрытию, содержащемуся в настоящем изобретении. Исходные вещества и промежуточные соединения схем реакций синтеза могут быть выделены и очищены, если это желательно, с использованием традиционных методов, включая, но не ограничиваясь этим, фильтрование, дистилляцию, кристаллизацию, хроматографию и подобные. Такие вещества могут быть охарактеризованы с использованием традиционных средств, включая физические константы и спектральные данные.
Если конкретно не указано иное, экспериментальные процедуры осуществляли в следующих условиях. Выпаривание растворителя осуществляли с использованием роторного испарителя при пониженном давлении (600-4000 Па: 4,5-30 мм рт. ст.), при температуре бани до 60°С. Реакции типично осуществляли в атмосфере азота при температуре окружающей среды, если не указано иное. Безводный растворитель, такой как ТГФ, ДМФА, Et2O, DME и толуол, является растворителем коммерческого сорта.
Реагенты представляют собой реагенты коммерческого сорта, и их используют без дополнительной очистки. Флэш-хроматографию осуществляют на силикагеле (230-400 меш). Ход реакции отслеживают либо при помощи тонкослойной хроматографии (ТСХ), либо спектрометрии ядерного магнитного резонанса (ЯМР), и время реакции указано только в иллюстративных целях. Структуру и чистоту всех конечных продуктов анализируют методом ТСХ, масс-спектрометрии, 1Н ЯМР и высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ). Химические символы имеют их обычное значение.
Также используются следующие аббревиатуры:
об. - объем,
мас. - масса,
Т.кип. - температура кипения,
т.пл. - температура плавления,
л - литр(ы),
мл - миллилитр(ы),
г - грамм(ы),
мг - миллиграмм(ы),
моль - моль(и),
ммоль - миллимоль(и),
экв. - эквивалент(ы).
Если не указано иное, все переменные, указанные ниже, имеют значение, описанное выше.
Как правило, соединения по настоящему изобретению можно получить через сочетание подходяще замещенного пиридона I с подходяще функционализированным амином II, с последующим удалением защитной Boc-группы у амида III (схема 1).
Синтез необходимого пиридона I, например, можно осуществить, как проиллюстрировано на схеме 2. Типично, металл-катализируемое сочетание по методу Сузуки бороната VI, полученного из известного трифлата V (например, Ujjarnwalla et al., Bioorg. Med. Chem. Lett.; 15 (18), 2005, p. 4023-4028), с галоге-нидом VII, может обеспечить а, р-ненасыщенный сложный эфир VIII. Восстановление двойной связи, наиболее удобно осуществляемое с использованием либо магний, либо самарий йодида и последующее опосредованное основанием уравновешивание, затем дают насыщенный сложный эфир IX в виде отдельного диастереомера. Его преобразование в соответствующий пиридон X можно осуществить в две стадии через начальную обработку сложного эфира IX при помощи mCPBA; или эквивалентный окислитель, с последующим взаимодействием полученного пиридин N-оксида с TFAA в триэтиламине; или эквивалентный промотор перегруппировки. Альтернативно, для случаев, когда V группа сложного эфира IX представляет собой OBn, просто гидрирование в типичных условиях непосредственно даст пиридон X. Также для случаев, когда V группа сложного эфира IX представляет собой ОМе, взаимодействие с алкилгалогенидом в присутствии йодида натрия даст пиридон XI. На самом деле, также можно получить соединение XI через N-алкилирование пиридона X при помощи подходящего реагента. В завершение, омыление пиридона XI дает пиридон I.
Схема 2
Что касается галогенидов VII, используемых для получения соединения I, где V представляет собой либо Оме, либо OBn, их синтез наиболее легко можно осуществить из соответствующего пиридона XTV. Например, это преобразование можно осуществить путем взаимодействия пиридона XIV либо с метил-,
либо с бензилгалогенидом в присутствии карбоната серебра (схема 3). Для случаев, когда пиридон XIV не является коммерчески доступным и не известен из литературы, необходимое соединение может быть получено из его соответствующего пиридина XII через промежуточный пиридин N-оксид XIII.
Схема 3
В большинстве случаев подходы к получению амина II, используемого на схеме, уже были раскрыты в опубликованной патентной заявке WO 2007/009250 A1. Те, которые не являются уже известными, можно синтезировать в соответствии, например, со способами, проиллюстрированными на схеме 4. Где это является подходящим, альдегид XV сначала подвергают региоселективному бромированию. Полученный бромид XVI затем подвергают обычным условиям восстановительного аминирования с получением амина XVII. Если это необходимо, амин XVII затем может быть защищен в виде его соответствующего N-Boc производного XVIII. С использованием типичных металл-опосредованных сочетаний, таких как варианты сочетаний по методу Сузуки или Бухвальд-Хартвига, R цепь в амине II может быть присоединена либо по амину XVII, либо по амину XVIII. Простые химические модификации, такие как гидрирование, олефинирование по методу Виттига, восстановление, ацилирование, озонолиз, окисление и др., где это необходимо, можно осуществить, чтобы выйти на желаемую R группу в амине II. В завершение, для амина XIX необходима просто стадия удаления защиты.
Схема 4
Индол представляет собой еще одну общую структуру, наблюдаемую в амине II. Эти амины можно получить, например, путем алкилирования индола XXI в типичных реакционных условиях. Снова, простые химические модификации, такие как гидрирование, олефинирование по методу Виттига, восстановление, ацилирование, озонолиз, окисление и др., где это необходимо, можно осуществить, чтобы выйти на желаемую R группу в амине II. В завершение, восстановительное аминирование соединения XXII даст желаемый амин II. Если же индол XXI не является коммерчески доступным, его можно получить, например, через простое формилирование индола XX, которое наиболее удобно осуществляют с использованием POCl3 в ДМФА.
Схема 5
Что касается соединений по настоящему изобретению, содержащих алкоксигруппу в положении 4 пиперидинового кольца, их наиболее удобным образом получают путем образования исходного амида при взаимодействии амина II и р-кетоэфира XXIII, с последующим добавлением реагента Гриньяра, образованного из подходяще защищенного и подходяще замещенного гидроксипиридина. Функционализа-ция полученного спирта XXV, если это необходимо, должна предшествовать преобразованию защищенного гидроксипиридина XXVI в желаемый пиридон XXVII с использованием химических приемов, описанных выше. В завершение, удаление Boc можно осуществить в типичных условиях (схема 6).
Схема 6
О О
О О
мЛк^ Л . Me N А
XXIII II XXIV
R3 i О R3 = о
ie A Me N A
Me^O^O Ме^СТ^О XXVI XXV
R/V о R3-V о
-.V А У A
XXVII XXVIII
Репрезентативные циклопропиламиновые структурные блоки представлены в табл. 1.
Амин 1.
№(2,3-Дихлорбензил)циклопропанамин.
Амин 1 получали в соответствии с процедурой, описанной в опубликованной патентной заявке WO 2007/009250 А1. Амин 2.
М-{[5-Хлор-2-(3-метоксипропил)-4-пиридинил]метил}циклопропанамин.
Амин 2 получали в соответствии с процедурой, описанной в опубликованной патентной заявке
WO 2007/009250 А1.
Амин 3.
№({2-Хлор-5-[3-(метилокси)1гоопил]фенил}метил)циклопропанамин.
Амин 3 получали в соответствии с процедурой, описанной в опубликованной патентной заявке
WO 2007/009250 А1.
Амин 4.
№({2-Хлор-5-[2-(метилокси)этил]фенил}метил)циклопропанамин.
Амин 4 получали в соответствии с процедурой, описанной в опубликованной патентной заявке
WO 2007/009250 А1.
Амин 5.
М-({2,3-Дихлор-5-[3-(метоксипропил)пропил]фенил}метил)циклопропанамин. Стадия 1. 5-Бром-2,3-дихлорбензальдегид.
К TFA раствору (0,38 М) 2,3-дихлорбензальдегида (1 экв.) добавляли серную кислоту (5 экв.). В течение 3 ч при комнатной температуре порциями добавляли N-бромсукцинимид (1,5 экв.), чтобы в конце получить желто-оранжевый раствор. Через 72 ч неочищенную реакционную смесь разбавляли смесью 9:1 (об./об.) гексан:простой эфир и затем последовательно промывали водой, 1н. водным раствором NaOH, водой и насыщенным солевым раствором. Органический экстракт сушили над Na2SO4, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Стадия 2. №[(5-Бром-2,3-дихлорфенил)метил]циклопропанамин.
5-Бром-2,3-дихлорбензальдегид (1 экв.) с предыдущей стадии и циклопропиламин (2 экв.) объединяли в CH2Cl2 (0,1 М). К этому раствору затем добавляли MgSO4 (1 экв.) и полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Нерастворенные вещества затем удаляли фильтрованием через слой целита и фильтрат концентрировали в вакууме. Полученный таким образом неочищенный имин затем поглощали в смесь 2:1 (об./об.) TT :MeOH (0,17 М). К этому раствору порциями добавляли борогидрид натрия (10 экв.) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч. Реакционную смесь гасили при помощи 1н. водного раствора HCl, нейтрализовали при помощи 1н. водного раствора NaOH и экстрагировали простым эфиром. Объединенные органические экстракты затем промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Очистка полученного таким образом неочищенного продукта при помощи флэш-хроматографии (SiO2, Hex-1:1 (об./об.) Hex:EtOAc) давала указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла.
Стадия 3. N-({2,3-Дихлор-5-[(1E)-3-(метилокси)-1-пропен-1-ил]фенил}метил)циклопропанамин.
№[(5-Бром-2,3-дихлорфенил)метил]циклопропанамин (1 экв.) с предыдущей стадии и 4,4,5,5-тетраметил-2-[(1Е)-3-(метилокси)-1-пропен-1-ил]-1,3,2-диоксаборолан (1,5 экв.) объединяли в смеси 5:1 (об./об.) ,Z]M A:n-PrOH (0,17 М). К этому раствору затем добавляли транс-бис-(трифенилфосфин)палладий(П) бромид (0,05 экв.) и из сосуда несколько раз откачивали газ и снова заполняли азотом. В конце добавляли 2н. водный раствор Na2CO3 (2 экв.) и полученную бифазную суспензию нагревали при 90°С в течение 8 ч. Полученную черную суспензию охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой и экстрагировали простым эфиром. Объединенные органические экстракты затем промывали дополнительно 1н. водным раствором NaOH, водой и насыщенным солевым раствором. Затем сушили над Na2SO4, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме с получением вязкого красного масла. Очистка полученного таким образом неочищенного продукта при помощи флэш-хроматографии (SiO2, Hex-3:7 (об./об.) Hex:EtOAc) давала указанное в заголовке соединение в виде желтого масла.
Стадия 4. Амин 5.
N-({2,3-Дихлор-5-[(1E)-3-(метилокси)-1-пропен-1-ил]фенил}метил)циклопропанамин (1 экв.) с предыдущей стадии и 10% мас./мас. палладий на угле (0,1 экв.) суспендировали в EtOAc (0,03 М). Из сосуда затем откачивали газ и продували при помощи Н2. В атмосфере водорода (баллон) реакционную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь затем гасили при помощи CH2Cl2, фильтровали через слой целита и фильтрат концентрировали в вакууме. Очистка полученного таким образом неочищенного продукта при помощи флэш-хроматографии (SiO2, Hex-1:1 (об./об.) Hex:EtOAc) давала указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла.
Амин 6.
№({2,3-Дихлор-5-[2-(метилокси)этил]фенил}метил) циклопропанамин.
Стадия 1. 1,1-Диметилэтил[(5-бром-2,3-дихлорфенил)метил] циклопропилкарбамат.
N-[(5-Бром-2,3-дихлорфенил)метил]циклопропанамин (1 экв.) со стадии 2 примера получения Амина 5 и ди-трет-бутилдикарбонат (1,1 экв.) объединяли в CH2Cl2 (0,17 М). К этому раствору затем добавляли основание Хунига (1,2 экв.) и полученный желтый раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь затем разбавляли простым эфиром и последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором. Органический слой затем сушили над Na2SO4, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме с получением желтого масла. Очистка полученного таким образом неочищенного продукта при помощи флэш-хроматографии (SiO2, Hex-3:7 (об./об.) Hex:EtOAc) давала указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла.
Стадия 2. 1,1-Диметилэтилциклопропил[(2,3-дихлор-5-этенилфенил)метил]карбамат.
1,1-Диметилэтил[(5-бром-2,3-дихлорфенил)метил]циклопропилкарбамат (1 экв.) с предыдущей стадии и 2-этенил-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (1 экв.) объединяли в 2:1 (об./об.) смеси ДMФA:n-PrOH (0,1 М). Перед тем как из сосуда несколько раз откачивали газ и снова заполняли азотом, к этому раствору добавляли ацетат палладия(П) (0,05 экв.) и трифенилфосфин (0,15 экв.). В конце добавляли 2н. водный раствор Na2CO3 (2 экв.) и полученную бифазную суспензию нагревали при 90°С в течение 18 ч. Полученную черную суспензию охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой и экстрагировали смесью 1:1 (об./об.) гексан:простой эфир. Объединенные органические экстракты затем промывали дополнительно 1н. водным раствором NaOH, водой и насыщенным солевым раствором. Затем эту смесь сушили над Na2SO4, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме с получением бледно-желтого масла. Очистка полученного таким образом неочищенного продукта при помощи флэш-хроматографии (SiO2, Hex-9:1 (об./об.) Hex:EtOAc) давала указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла.
Стадия 3. 1,1-Диметилэтилциклопропил{[2,3-дихлор-5-(2-гидроксиэтил)фенил]метил}карбамат.
1,1-Диметилэтилциклопропил[(2,3-дихлор-5-этенилфенил)метил]карбамат (1 экв.), полученный на предыдущей стадии, [Ir(COD)Cl]2 (0,025 экв.) и DPPB (0,05 экв.) объединяли в ТГФ (0,11 М). К этому раствору затем добавляли 4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (1,3 экв.) и полученный красный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. В конце добавляли перборат натрия (0,1 М водный раствор, 1 экв.) и полученный черный двухфазный раствор тщательно перемешивали при комнатной температуре в течение дополнительных 12 ч. Водный слой отделяли и повторно экстрагировали простым эфиром. Объединенные органические экстракты затем промывали дополнительно 1н. водным раствором NaOH, водой и насыщенным солевым раствором. Затем эту смесь сушили над Na2SO4, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме с получением бледно-желтого масла. Очистка полученного таким образом неочищенного продукта при помощи флэш-хроматографии (SiO2, 9:1 (об./об.) Hex:EtOAc-3:7 (об./об.) EtOAc:Hex) давала указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла.
Стадия 4. 1,1-Диметилэтилциклопропил({2,3-дихлор-5-[2-(метилокси)этил]фенил}метил)карбамат.
1,1-Диметилэтилциклопропил{[2,3-дихлор-5-(2-гидроксиэтил)фенил]метил}карбамат (1 экв.) поглощали в ТГФ (0,3 М). К этому раствору затем добавляли гидрид натрия (60% мас./мас., дисперсия в масле, 1 экв.) и полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин. В конце добавляли йодометан (10 экв.) и полученный бледно-желтый раствор перемешивали в темноте при комнатной температуре еще в течение 10 ч. Летучие компоненты затем удаляли в вакууме и полученный остаток распределяли между простым эфиром и 1н. водным раствором HCl. Водный слой отделяли и обратно экстрагировали простым эфиром. Объединенные органические экстракты затем промывали дополнительно 1н. водным раствором NaOH, водой и насыщенным солевым раствором. Затем эту смесь сушили над Na2SO4, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (с примесью масла) в виде бледно-желтого масла.
Стадия 5. Амин 6.
1,1-Диметилэтилциклопропил({2,3-дихлор-5-[2-(метилокси)этил]фенил}метил)карбамат (1 экв.) с предыдущей стадии поглощали в CH2Cl2 (0,1 М). К этому раствору затем добавляли HCl (4,0 М в диокса-не, 30 экв.) и полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь затем гасили 1н. водным раствором NaOH и экстрагировали простым эфиром. Объединенные органические экстракты затем промывали дополнительно водой и насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Очистка полученного таким образом неочищенного продукта при помощи флэш-хроматографии (SiO2, 9:1 (об./об.) Hex:EtOAc-EtOAc) давала указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла.
Амин 7.
N-({2-Mетил-5-[3-(метилокси)пропил]фенил}метил)циклопропанамин. Стадия 1. 5-Хлор-№циклопропил-2-метилбензамид.
К толуольному раствору (1 М) 5-хлор-2-метилбензойной кислоты (1 экв.) и ДМФА (1,2 экв.) при 0°С по каплям в течение 1 ч добавляли оксалилхлорид (1,2 экв.). Полученный раствор перемешивали при
0°С в течение 2 ч перед тем, как летучие компоненты удаляли в вакууме. Полученный остаток поглощали в дихлорметан (1 М), охлаждали до 0°С и последовательно добавляли по каплям циклопропиламин (1,5 экв.) и основание Хунига (2 экв.). Полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь гасили 1н. водным раствором HCl и экстрагировали при помощи дихлорметана. Объединенные органические экстракты сушили над MgSO4, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме до ~ 1/3 объема. К полученной белой суспензии добавляли эквивалентный объем гексана и указанное в заголовке соединение выделяли посредством вакуумной фильтрации. Стадия 2. №[(5-Хлор-2-метилфенил)метил]циклопропанамин.
К суспензии 5-хлор-^циклопропил-2-метилбензамида (1 экв.) с предыдущей стадии в ТГФ (0,4 М) при 0°С добавляли боргидрид (1,0 М в ТГФ, 3 экв.). Полученную суспензию нагревали до комнатной температуры в течение 1 ч и затем нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 1 ч. Полученный бледно-желтый раствор снова охлаждали до 0°С и осторожно гасили 1н. водным раствором HCl. Полученную смесь нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 1 ч, чтобы обеспечить полное разложение амин-боргидридного комплекса. После осторожной нейтрализации 1н. водным раствором NaOH водный слой отделяли и обратно экстрагировали при помощи EtOAc. Объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме и полученный таким образом неочищенный продукт очищали далее при помощи флэш-хроматографии (SiO2, Hex-4:1 (об./об.) Hex:Et2O) до обнаружения указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
Стадия 3. 1,1-Диметилэтил[(5-хлор-2-метилфенил)метил]циклопропилкарбамат.
К ТГФ раствору (0,3 М) №[(5-хлор-2-метилфенил)метил]циклопропанамина с предыдущей стадии (1 экв.) добавляли при -78°С гексаметилдисилазид калия (0,5 М в толуоле, 1,2 экв.). После 1 ч перемешивания при -78°С добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (1,1 экв.) и полученную смесь медленно нагревали до комнатной температуры в течение 2 ч. Реакционную смесь гасили при помощи насыщенного водного раствора NH4Cl и затем экстрагировали простым эфиром. Объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Дальнейшая очистка при помощи флэш-хроматографии (SiO2, Нех-4:1 (об./об.) Hex:Et2O) давала указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого масла.
Стадия 4. 1,1-Диметилэтилциклопропил({2-метил-5-[(1E)-3-(метилокси)-1-пропен-1-
ил]фенил}метил)карбамат.
1,1-Диметилэтил[(5-хлор-2-метилфенил)метил]циклопропилкарбамат (1 экв.) с предыдущей стадии и 4,4,5,5-тетраметил-2-[(1E)-3-(метилокси)-1-пропен-1-ил]-1,3,2-диоксаборолан (1 экв.) объединяли в n-BuOH (0,48 М). К этому раствору затем добавляли продукт присоединения трис-(дибензилиденацетон)дипалладия(0) и хлороформа (0,02 экв.), [2',6'-бис-(метилокси)-2-бифенилил](дициклогексил)фосфан (0,08 экв.) и порошкообразный фосфат калия (2 экв.). Из сосуда несколько раз откачивали газ и снова заполняли азотом перед тем, как полученную суспензию нагревали при 100°С в течение 16 ч. Полученную черную суспензию охлаждали до комнатной температуры, разбавляли при помощи EtOAc и фильтровали через слой SiO2. Фильтрат затем концентрировали в вакууме и полученный таким образом неочищенный продукт непосредственно подвергали очистке при помощи флэш-хроматографии (SiO2, Hex-3:7 (об./об.) Hex:EtOAc). Указанное в заголовке соединение выделяли в виде бледно-желтого масла.
Стадия 5. 1,1-Диметилэтилциклопропил({2-метил-5-[3-(метилокси)пропил]фенил}метил)карбамат.
1, 1 -Диметилэтилциклопропил({2-метил-5 -[(1E)-3 -(метилокси) -1 -пропен-1 -ил]фенил}метил)карбамат (1 экв.) с предыдущей стадии и 10% мас./мас. палладий на угле (0,1 экв.) суспендировали в EtOAc (0,08 М). Из сосуда затем откачивали газ и продували при помощи Н2. В атмосфере водорода (баллон) реакционную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь затем гасили при помощи CH2Cl2, фильтровали через слой целита и фильтрат концентрировали в вакууме. Очистка полученного таким образом неочищенного продукта при помощи флэш-хроматографии (SiO2, Нех-1:1 (об./об.) Hex:EtOAc) давала указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла.
Стадия 6. Амин 7.
1,1-Диметилэтилциклопропил({2-метил-5-[3-(метилокси)пропил]фенил}метил)карбамат (1 экв.) с предыдущей стадии поглощали в CH2Cl2 (0,1 М). К этому раствору затем добавляли HCl (4,0 М в диокса-не, 30 экв.) и полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь затем гасили 1н. водным раствором NaOH и экстрагировали простым эфиром. Объединенные органические экстракты затем промывали дополнительно водой и насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Очистка полученного таким образом неочищенного продукта при помощи флэш-хроматографии (SiO2, 9:1 (об./об.) Hex:EtOA-EtOAc) давала указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла.
Амин 8.
N-({2-Mетил-5-[2-(метилокси)этил]фенил}метил)циклопропанамин.
Амин 8 получали в соответствии с процедурой, описанной в примере получения Амина 6, но используя 1,1-диметилэтил[(5-хлор-2-метилфенил)метил]циклопропилкарбамат со стадии 3 примера получения Амина 7 в качестве субстрата, n-BuOH в качестве растворителя, продукт присоединения трис-дибензилиденацетон)дипалладий(0) хлороформ в качестве источника палладия, [2',6'-бис-(метилокси)-2-бифенилил](дициклогексил)фосфан в качестве лиганда и порошкообразный фосфат калия в качестве основания для реакции сочетания по методу Сузуки (стадия 2).
Амин 9.
N-({2,3-Дифтор-5-[3-(метилокси)пропил]фенил}метил)циклопропанамин.
Амин 9 получали в соответствии с процедурой, описанной в примере получения Амина 5, но используя 2,3-дифторбензальдегид в качестве исходного вещества. Амин 10.
N-({3-(Mетилокси)-5-[3-(метилокси)пропил]фенил}метил)циклопропанамин. Стадия 1. 3-Бром-5-гидроксибензальдегид.
К толуольному раствору (1,6 М) н-бутиллития (2,5 М в гексане, 2,1 экв.) добавляли при -10°С н-бутилмагнийхлорид (2,0 М в ТГФ, 0,6 экв.). Реакционную смесь перемешивали при -10°С в течение 30 мин, затем по каплям при -10°С добавляли толуольный раствор (0,7 М) 3,5-дибромфенола (1 экв.) в течение 35 мин. После перемешивания при -10°С еще в течение 30 мин реакционную смесь охлаждали до -40°С перед добавлением по каплям ДМФА (20 экв.) в течение 20 мин. Реакционную смесь затем медленно нагревали до комнатной температуры и оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь осторожно гасили при 0°С 1н. водным раствором HCl и экстрагировали простым эфиром. Объединенные органические экстракты промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4 и фильтровали. Концентрирование фильтрата в вакууме приводило к получению желтого твердого вещества. Перекристаллизация полученного таким образом неочищенного продукта из смеси простой эфир-гексан давала указанное в заголовке соединение в виде бежевого порошка.
Стадия 2. 3 -Гидрокси-5 -[(1E)-3 -(метилокси)-1 -пропен-1 -ил] бензальдегид.
3-Бром-5-гидроксибензальдегид (1 экв.) с предыдущей стадии и 2-[(1E)-3-метоксипроп-1-ен-1-ил]-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (1 экв.) объединяли в ДМФА (0,05 М). К этому раствору затем добавляли ацетат палладия (0,1 экв.), трифенилфосфин (0,2 экв.) и 2 М водный раствор карбоната натрия (4 экв.). Полученную суспензию нагревали при 80°С в течение 16 ч. Реакционную смесь гасили 1н. водным раствором HCl и экстрагировали простым эфиром. Объединенные органические экстракты промывали водой, насыщенным водным раствором NaHCO3 и насыщенным солевым раствором. Сушка над MgSO4, фильтрация и концентрирование фильтрата в вакууме приводили к получению неочищенного продукта в виде коричневого дёгтя. Дальнейшая очистка при помощи флэш-хроматографии (SiO2, 4:1 (об./об.) Hex:EtOAc-2:1 (об./об.) Hex:EtOAc) давала указанное в заголовке соединение в виде желтого масла.
Стадия 3. 3 -(Метилокси) -5-[(1E)-3 -(метилокси) -1 -проп- 1-ен-1 -ил] бензальдегид.
3-Гидрокси-5-[(1E)-3-(метилокси)-1-пропен-1-ил]бензальдегид (1 экв.) с предыдущей стадии и йодометан (2,2 экв.) объединяли в ацетоне (0,07 М). К этому раствору затем добавляли карбонат калия (2 экв.) и реакционную суспензию нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 16 ч. Полученную реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток распределяли между водой и простым эфиром. Водную промывку отделяли и обратно экстрагировали простым эфиром. Объединенные органические экстракты промывали дополнительно насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Дальнейшая очистка полученного таким образом неочищенного продукта при помощи флэш-хроматографии (SiO2, 19:1 (об./об.) Hex:EtOAc-1:1 (об./об.) Hex:EtOAc) давала указанное в заголовке соединение в виде желтого масла.
Стадия 4. N-({3-(Mетилокси)-5-[(1E)-3-(метилокси)-1-пропен-1-ил]фенил}метил)циклопропанамин.
К раствору 3-(метилокси)-5-[(1E)-3-(метилокси)-1-проп-1-ен-1-ил]бензальдегида (1 экв.) с предыдущей стадии (1 экв.) в дихлорметане (0,5 М) добавляли циклопропиламин (2 экв.) и сульфат магния (1,5 экв.). Полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Нераство-ренные вещества удаляли фильтрованием. Концентрирование фильтрата в вакууме проиводило к получению неочищенного имина в виде желтого масла. Затем эту смесь поглощали в метанол (0,3 М) и затем при 0°С порциями добавляли борогидрид натрия (1,5 экв.) в течение 5 мин. Реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры в течение 1 ч и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. После осторожного гашения при помощи насыщенного водного раствора NaHCO3 полученную смесь экстрагировали простым эфиром. Объединенные органические экстракты промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4 и фильтровали. Концентрирование фильтрата в вакууме приводило к получению указанного в заголовке соединения в виде золотисто-желтого масла.
Стадия 5. Амин 10.
К раствору N-({3-(метилокси)-5-[(1E)-3-(метилокси)-1-пропен-1-
ил]фенил}метил)циклопропанамина (1 экв.) с предыдущей стадии в EtOAc (0,04 М) добавляли палладий (10% мас./мас., на активированном угле, 0,1 экв.). Из сосуда откачивали газ и снова заполняли водородом. Реакционную суспензию затем перемешивали в атмосфере водорода (баллон) в течение 1,5 ч. Реакционную смесь гасили дихлорметаном и фильтровали через слой целита. Нерастворенные вещества дополнительно промывали при помощи EtOAc и метанола. Концентрирование фильтрата в вакууме приводило к получению указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
Амин 11.
N-({3-{[2-(Mетилокси)этил]окси}-5-[3-(метилокси)пропил]фенил}метил)циклопропанамин.
Амин 11 получали в соответствии с процедурой, описанной в примере получения Амина 10, но используя 2-бромэтилметиловый эфир в качестве алкилирующего агента, карбонат цезия в качестве основания и ДМФА в качестве растворителя на стадии 3.
Амин 12.
4-{3,4-Дихлор-5-[(циклопропиламино)метил]фенил}бутаннитрил.
Стадия 1. 1,1-Диметилэтилциклопропил{[2,3-дихлор-5-(2-оксоэтил)фенил]метил}карбамат.
1,1-Диметилэтилциклопропил{[2,3-дихлор-5-(2-гидроксиэтил)фенил]метил}карбамат (1 экв.) со стадии 3 примера получения Амина 6 и бикарбонат натрия (1 экв.) суспендировали в CH2Cl2 (0,1 М). При 0°С добавляли DMP (1 экв.) и полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 15 мин и затем при комнатной температуре в течение 45 мин. Реакционную смесь гасили 1н. водным раствором NaOH и экстрагировали простым эфиром. Объединенные органические экстракты затем промывали дополнительно водой и насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде нестойкого бесцветного масла.
Стадия 2. 1,1-Диметилэтилциклопропил({2,3-дихлор-5-[(2Е)-3-циано-2-пропен-1-
ил] фенил}метил)карбамат.
К суспензии безводного раствора хлорида лития (1,2 экв.) в ТГФ (0,1 М) добавляли последовательно диэтил(цианометил)фосфонат (1,2 экв.) и DBU (1 экв.). Полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин, затем по каплям с предыдущей стадии добавляли 1,1-диметилэтилциклопропил{[2,3-дихлор-5-(2-оксоэтил)фенил]метил}карбамат (1 экв.) в виде раствора в ТГФ (0,1 М). Полученную розовую суспензию оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 12 ч, затем ее осторожно гасили 1н. водным раствором HCl и затем экстрагировали простым эфиром. Объединенные органические экстракты дополнительно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Очистка полученного таким образом неочищенного продукта при помощи флэш-хроматографии (SiO2, Hex-3:7 (об./об.) Hex:EtOAc) давала указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла.
Стадия 3. 1,1-Диметилэтилциклопропил{[2,3-дихлор-5-(3-цианопропил)фенил]метил}карбамат.
К раствору 1,1-диметилэтилциклопропил({2,3-дихлор-5-[(2Е)-3-циано-2-пропен-1-
ил]фенил}метил)карбамата (1 экв.) с предыдущей стадии в EtOAc (0,04 М) добавляли палладий (10% мас./мас. на активированном угле, 0,1 экв.). Из сосуда откачивали газ и снова заполняли водородом. Реакционную суспензию затем перемешивали в атмосфере водорода в течение 1,5 ч. Реакционную смесь гасили дихлорметаном и фильтровали через слой целита. Нерастворенные вещества дополнительно промывали при помощи EtOAc. Концентрирование фильтрата в вакууме приводило к получению указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
Стадия 4. Амин 12.
К раствору 1,1-диметилэтилциклопропил{[2,3-дихлор-5-(3-цианопропил)фенил]метил}карбамата (1 экв.) с предыдущей стадии в CH2Cl2 (0,06 М) добавляли бромид цинка(11) (10 экв.). Полученную суспензию обрабатывали ультразвуком в течение 15 мин и затем оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь гасили 1н. водным раствором NaOH и затем экстрагировали при помощи EtOAc. Объединенные органические экстракты дополнительно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Очистка полученного таким образом неочищенного продукта при помощи флэш-хроматографии (SiO2, 9:1 (об./об.) Hex:EtOAc-3:7 (об./об.) Hex:EtOAc) давала указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла.
Амин 13.
4-{3-[(Циклопропиламино)метил]-4,5-дифторфенил}бутаннитрил.
Амин 13 синтезировали в соответствии с процедурой, описанной в примере получения Амина 12, но используя 1,1-диметилэтилциклопропил{[2,3-дифтор-5-(2-гидроксиэтил)фенил]метил}карбамат, полученный аналогичным способом из 2,3-дифторбензальдегида.
Амин 14.
Метил 4-{3,4-дихлор-5-[(циклопропиламино)метил]фенил}бутаноат.
Амин 14 получали в соответствии с процедурой, описанной в примере получения Амина 12, но с
заменой безводного раствора хлорида лития, диэтил(цианометил)фосфоната и DBU метил(трифенил-Х5-фосфанилиден)ацетатом на стадии олифинирования по методу Виттига (стадия 2). Амин 15.
N-({3-[3 -(Метилокси)пропил] -1 -нафталенил}метил)циклопропанамин.
Стадия 1. Метил 3-[(1E)-3-(метилокси)-1-пропен-1-ил]-1-нафталинкарбоксилат.
Метил 3-бром-1-нафталинкарбоксилат (1 экв.) и 4,4,5,5-тетраметил-2-[(1E)-3-(метилокси)-1-пропен-1-ил]-1,3,2-диоксаборолан (1,5 экв.) объединяли в смеси 5:1 (об./об.) ДMФA:n-PrOH (0,2 М). К этому раствору затем добавляли транс-бис-(трифенилфосфин)палладий(11) бромид (0,05 экв.) и из сосуда несколько раз откачивали газ и снова заполняли азотом. В конце добавляли 2н. водный раствор Na2CO3 (2 экв.) и полученную бифазную суспензию нагревали при 90°С в течение 8 ч. Полученную черную суспензию охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой и экстрагировали смесью 1:1 (об./об.) гексан:простой эфир. Объединенные органические экстракты затем промывали дополнительно 1н. водным раствором NaOH, 1н. водным раствором HCl, водой и насыщенным солевым раствором. Затем эту смесь сушили над Na2SO4, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде красного масла.
Стадия 2. Метил 3-[3-(метилокси)пропил]-1-нафталинкарбоксилат.
Метил 3-[(1E)-3-(метилокси)-1-пропен-1-ил]-1-нафталинкарбоксилат (1 экв.) с предыдущей стадии и 10% мас./мас. палладий на угле (0,1 экв.) суспендировали в MeOH (0,08 М). Из сосуда затем откачивали газ и продували при помощи Н2. В атмосфере водорода (баллон) реакционную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь затем гасили при помощи CH2Cl2, фильтровали через слой целита и фильтрат концентрировали в вакууме. Очистка полученного таким образом неочищенного продукта при помощи флэш-хроматографии (SiO2, Нех-1:1 (об./об.) Hex:EtOAc) давала указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла.
Стадия 3. 3-[3-(Метилокси)пропил]-1-нафталинкарбоновая кислота.
Метил 3-[3-(метилокси)пропил]-1-нафталинкарбоксилат (1 экв.) с ггоедыдущей стадии поглощали в смесь 2:1 (об./об.) MeOH:^^ (0,08 М). К этому раствору затем добавляли LiOH (2 М водный раствор, 3 экв.) и полученный мутный раствор тщательно перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Летучие компоненты затем удаляли в вакууме и рН остатка осторожно доводили до ~2 1н. водным раствором HCl перед тем, как его экстрагировали при помощи EtOAc. Объединенные органические экстракты дополнительно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4 и фильтровали. Концентрирование фильтрата в вакууме приводило к получению указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Стадия 4. N-Циклопропил-3-[3-(метилокси)пропил]-1-нафталинкарбоксамид.
К раствору 3-[3-(метилокси)пропил]-1-нафталинкарбоновой кислоты (1 экв.) в CH2Cl2 (0,1 М) с предыдущей стадии при 0°С добавляли оксалилхлорид (1,2 экв.) с последующим добавлением нескольких капель ДМФА. Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем летучие компоненты удаляли в вакууме. Полученный остаток поглощали в дихлорметан (0,1 М), охлаждали до 0°С и последовательно по каплям добавляли циклопропиламин (1,1 экв.) основания Хунига (1,2 экв.). Полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь гасили 1н. водным раствором HCl и экстрагировали простым эфиром. Объединенные органические экстракты дополнительно промывали 1н. водным раствором NaOH, водой и насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4 и фильтровали. Концентрирование фильтрата в вакууме приводило к получению указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Стадия 5. Амин 15.
К раствору N-циклопропил-3-[3-(метилокси)пропил]-1-нафталинкарбоксамида (1 экв.) в ТГФ (0,1 М) с предыдущей стадии добавляли, при кипячении с обратным холодильником, боргидрид-метилсульфидный комплекс (6,6 экв.). К реакционному сосуду присоединяли аппарат для молекулярной перегонки и большую часть летучих компонентов медленно отгоняли при помощи дистилляции в течение 1,5 ч. Полученный желтый раствор снова охлаждали до 0°С и осторожно гасили 1н. водным раствором HCl. Полученную смесь нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 1 ч до полного завершения распада амин-боргидридного комплекса. Далее осторожно нейтрализовали 1н. водным раствором NaOH, водный слой отделяли и обратно экстрагировали при помощи EtOAc. Объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме и полученный таким образом неочищенный продукт очищали далее при помощи флэш-хроматографии (SiO2, 9:1 (об./об.) Hex:EtOAc-3:7 (об./об.) Hex:EtOAc) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
Амин 16.
Метил (2-{3,4-Дихлор-5-[(циклопропиламино)метил]фенил}этил)карбамат. Стадия 1. 1,1-Диметилэтилциклопропил[(2,3-дихлор-5-формилфенил)метил]карбамат. В дихлорметановый (0,03 М) раствор 1,1-диметилэтилциклопропил[(2,3-дихлор-5-этенилфенил)метил]карбамата (1 экв.) со стадии 2 примера получения Амина 6 при -78°С барботировали
свежегенерированный озон вплоть до получения стойкого синего цвета. К этому раствору затем добавляли трифенилфосфин (1,2 экв.) одной быстрой порцией и полученную смесь медленно нагревали до комнатной температуры в течение 3 ч. Летучие компоненты удаляли в вакууме и оставшуюся часть обрабатывали при помощи 2:1 (об./об.) Hex:Et2O. Нерастворенные вещества удаляли фильтрованием и фильтрат концентрировали в вакууме. Очистка полученного таким образом неочищенного продукта при помощи флэш-хроматографии (SiO2, Нех-1:1 (об./об.) Hex:EtOAc) давала указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла.
Стадия 2. 1,1-Диметилэтилциклопропил{[2,3-дихлор-5-(гидроксиметил)фенил]метил}карбамат.
К раствору 1,1-диметилэтилциклопропил[(2,3-дихлор-5-формилфенил)метил]карбамата в метаноле (0,16 М) с предыдущей стадии при 0°С добавляли борогидрид натрия (1,3 экв.). Полученный раствор перемешивали при 0°С в течение 2 ч, затем летучие компоненты удаляли в вакууме. Полученный остаток затем распределяли между простым эфиром и 1н. водным раствором HCl. Водный слой отделяли и обратно экстрагировали простым эфиром. Объединенные органические экстракты дополнительно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Очистка полученного таким образом неочищенного продукта при помощи флэш-хроматографии (SiO2, Hex-3:7 (об./об.) Hex:EtOAc) давала указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла.
Стадия 3. {3,4-Дихлор-5 - [(циклопропил{ [(1,1 -диметилэтил)окси] карбонил}амино)метил] фенил} -метилметансульфонат.
К раствору 1,1-диметилэтилциклопропил{[2,3-дихлор-5-(гидроксиметил)фенил]метил}карбамата (1 экв.) с 1гоедь1дущей стадии в дихлорметане (0,1 М) добавляли последовательно при 0°С основание Ху-нига (3 экв.) и метансульфонилхлорид (1,1 экв.). Полученный раствор перемешивали при 0°С в течение 30 мин и затем при комнатной температуре в течение 15 мин. Реакционную смесь затем разбавляли простым эфиром и осторожно гасили 1н. водным раствором HCl. Водный слой отделяли и обратно экстрагировали простым эфиром. Объединенные органические экстракты дополнительно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке неочищенного соединения в виде бесцветного масла.
Стадия 4. 1,1-Диметилэтилциклопропил{ [2,3-дихлор-5-(цианометил)фенил]метил}карбамат.
К раствору {3,4-дихлор-5-[(циклопропил{[(1,1-диметилэтил)окси]карбонил}амино)метил]фенил}-метилметансульфоната (1 экв.) с 1гоедыдущей стадии в ДМСО (0,48 М) добавляли цианид калия (1,3 экв.) и йодид натрия (0,1 экв.). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч, затем его разбавляли простым эфиром и гасили 1н. водным раствором NaOH. Водный слой отделяли и обратно экстрагировали простым эфиром. Объединенные органические экстракты дополнительно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Очистка полученного таким образом неочищенного продукта при помощи флэш-хроматографии (SiO2, 19:1 (об./об.) Hex:EtOAc-3:7 (об./об.) Hex:EtOAc) давала указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла.
Стадия 5. 1,1-Диметилэтил{[5-(2-аминоэтил)-2,3-дихлорфенил]метил}циклопропилкарбамат.
К раствору 1,1-диметилэтилциклопропил{[2,3-дихлор-5-(цианометил)фенил]метил}карбамата (1 экв.) с 1гоедыдущей стадии и хлоридгексагидрата кобальта(П) (2 экв.) в метаноле (0,07 М) порциями при 0°С добавляли борогидрид натрия (10 экв.). Полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 10 мин и затем при комнатной температуре в течение 2 ч. Полученную коричневую суспензию гасили 1н. водным раствором NaOH и затем экстрагировали при помощи EtOAc. Объединенные органические экстракты дополнительно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4 и фильтровали через слой целита. Концентрирование фильтрата в вакууме приводило к получению неочищенного указанного в заголовке соединения в виде светло-коричневого аморфного твердого вещества.
Стадия 6. 1,1-Диметилэтилциклопропил{[2,3-дихлор-5-(2-{[(метилокси)карбонил]амино}этил)-фенил]метил}карбамат.
К раствору 1,1-диметилэтил{[5-(2-аминоэтил)-2,3-дихлорфенил]метил}циклопропилкарбамата (1 экв.) с предыдущей стадии в дихлорметане (0,07 М) при 0°С последовательно добавляли основание Хунига (1,2 экв.) и метилхлорформиат. Полученный раствор затем оставляли нагреваться постепенно до комнатной температуры в течение 3 ч. Неочищенную реакционную смесь последовательно разбавляли простым эфиром и последовательно промывали 1н. водным раствором NaOH, 1н. водным раствором HCl, водой и насыщенным солевым раствором. Эфирный экстракт затем сушили над Na2SO4, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Очистка полученного таким образом неочищенного продукта при помощи флэш-хроматографии (SiO2, 19:1 (об./об.) Hex:EtOAc-EtOAc) давала указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого масла.
Стадия 7. Амин 16.
К раствору 1,1-диметилэтилциклопропил{[2,3-дихлор-5-(2-{[(метилокси)карбонил]амино}этил)-фенил]метил}карбамата (1 экв.) с предыдущей стадии в CH2Cl2 (0,06 М) добавляли HCl (4,0 М в диокса-не, 30 экв.). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную
смесь затем гасили 1н. водным раствором NaOH и экстрагировали простым эфиром. Объединенные органические экстракты затем промывали дополнительно водой и насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Очистка полученного таким образом неочищенного продукта при помощи флэш-хроматографии (SiO2, 24:1 (об./об.) CH2Cl2:MeOH) давала указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла. Амин 17.
№(8-Хинолинилметил)циклопропанамин.
К раствору 8-хинолинкарбальдегида (1 экв.) в дихлорметане (0,13 М) добавляли сульфат магния (1 экв.) и циклопропиламин (2 экв.). Полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Нерастворенные вещества удаляли фильтрованием и промывали дихлорметаном перед тем, как объединенный фильтрат концентрировали в вакууме. Полученный таким образом неочищенный имин поглощали в метанол (0,13 М) и затем порциями добавляли борогидрид натрия (1,5 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем ее гасили 1н. водным раствором HCl. рН раствора затем доводили до ~10 1н. водным раствором NaOH перед тем, как его экстрагировали простым эфиром. Объединенные органические экстракты дополнительно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке неочищенного соединения в виде желтого масла.
Амин 18.
№(8-Изохинолинилметил)цикло1гоопанамин.
Амин 18 получали в соответствии с процедурой, описанной в примере получения Амина 17, но используя 8-изохинолинкарбальдегид в качестве исходного вещества. Амин 19.
№(5-Изохинолинилметил)цикло1гоопанамин.
Амин 19 получали в соответствии с процедурой, описанной в примере получения Амина 17, но используя 5-изохинолинкарбальдегид в качестве исходного вещества. Амин 20.
N-(5-Хинолинилметил)циклопропанамин.
Амин 20 получали в соответствии с процедурой, описанной в примере получения Амина 17, но используя 5-хинолинкарбальдегид в качестве исходного вещества. Амин 21.
N-( 1 -Изохинолинилметил)циклопропанамин.
Амин 21 получали в соответствии с процедурой, описанной в примере получения Амина 17, но используя 1-изохинолинкарбальдегид в качестве исходного вещества. Амин 22.
N-({2-[3-(Mетилокси)пропил]-4-хинолинил}метил)циклопропанамин.
Амин 22 получали в соответствии с процедурой, описанной в опубликованной патентной заявке WO 2007/009250 А1. Амин 23.
N-({6-[3-(Mетилокси)пропил]-8-хинолинил}метил)циклопропанамин.
Стадия 1. 6-({[(1,1-Диметилэтил)-(диметил)силил]окси}метил)-8-хинолинкарбальдегид.
К раствору 8-бром-6-({[(1,1-диметилэтил)-(диметил)силил]окси}метил)хинолина (1 экв.) в ТГФ (0,06 М) по каплям при -78°С добавляли н-бутиллитий (2,5 М в гексане, 2,1 экв.) в течение 10 мин. Полученный желтый раствор перемешивали при -78°С в течение 15 мин, затем по каплям добавляли ДМФА (2 экв.) в течение 10 мин. Полученный красный раствор перемешивали при -78°С еще в течение 2 ч, затем реакционную смесь гасили путем добавления насыщенного водного раствора NH4Cl. Водный слой отделяли и обратно экстрагировали простым эфиром. Объединенные органические экстракты затем промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Очистка полученного таким образом неочищенного продукта при помощи флэш-хроматографии (SiO2, Hex-3:7 (об./об.) Hex:EtOAc) давала указанное в заголовке соединение в виде желтого масла, которое отверждалось при выстаивании.
Стадия 2. N-{ [6-({ [(1,1-диметилэтил)-(диметил)силил]окси}метил)-8-
хинолинил]метил}циклопропанамин.
К дихлорметановому (0,12 М) раствору 6-({[(1,1-диметилэтил)-(диметил)силил]окси}метил)-8-хинолинкарбальдегида (1 экв.) с предыдущей стадии добавляли сульфат магния (1 экв.) и циклопропиламин (2 экв.). Полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Нерастворенные вещества удаляли фильтрованием и промывали дихлорметаном перед тем, как объединенный фильтрат концентрировали в вакууме. Полученный таким образом неочищенный имин поглощали в метанол (0,12 М) и затем порциями добавляли борогидрид натрия (1,5 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Летучие компоненты затем удаляли в вакууме и полученный остаток распределяли между простым эфиром и 1н. водным раствором NaOH. Водный слой отделяли и обратно экстрагировали простым эфиром. Объединенные органические экстракты дополнительно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильт
ровали и фильтрат концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке неочищенного соединения в виде желтого масла.
Стадия 3. 1,1 -Диметилэтилциклопропил{ [6-({ [(1,1 -диметилэтил)-(диметил)силил]окси}метил)-8-хинолинил]метил}карбамат.
К дихлорметановому (0,12 М) раствору N-{[6-({[(1,1-диметилэтил)-(диметил)силил]окси}метил)-8-хинолинил]метил}циклопропанамина (1 экв.) с предыдущей стадии добавляли последовательно основание Хунига (1,2 экв.) и бис-(1,1-диметилэтил)дикарбонат (1/1 экв.). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 8 ч. Летучие компоненты затем удаляли в вакууме. Очистка полученного таким образом неочищенного продукта при помощи флэш-хроматографии (SiO2, Нех-3:7 (об./об.) Hex:EtOAc) давала указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла.
Стадия 4. 1,1-Диметилэтилциклопропил{[6-гидроксиметил)-8-хинолинил]метил}карбамат.
К раствору 1,1-диметилэтилциклопропил{[6-({[(1,1-диметилэтил)-(диметил)силил]окси}метил)-8-хинолинил]метил}карбамата (1 экв.) с предыдущей стадии в ТГФ (0,12 М) добавляли TBAF (1,0 М в гек-сане, 1,6 экв.). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем летучие компоненты удаляли в вакууме. Полученный остаток распределяли между простым эфиром и водой. Водный слой отделяли и обратно экстрагировали простым эфиром. Объединенные органические экстракты дополнительно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Очистка полученного таким образом неочищенного продукта при помощи флэш-хроматографии (SiO2, 9:1 (об./об.) Hex:EtOAc-3:7 (об./об.) Hex:EtOAc) давала указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла.
Стадия 5. 1,1-Диметилэтилциклопропил[(6-формил-8-хинолинил)метил]карбамат.
К суспензии 1,1-диметилэтилциклопропил{[6-(гидроксиметил)-8-хинолинил]метил}карбамата (1 экв.) с предыдущей стадии и бикарбоната натрия (1,1 экв.) в дихлорметане (0,1 М) при 0°С добавляли DMP (1,1 экв.). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем ее гасили при помощи насыщенного водного раствора NaHSO3 и затем экстрагировали при помощи Et2O. Объединенные органические экстракты дополнительно промывали 1н. водным раствором NaOH, водой и насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4 и фильтровали. Концентрирование фильтрата в вакууме давало указанное в заголовке неочищенное соединение в виде белого твердого вещества.
Стадия 6. Метил 3-{8-[(циклопропил{[(1,1-диметилэтил)окси]карбонил}амино)метил]-6-хинолинил}-2-пропеноат.
К раствору 1,1-диметилэтилциклопропил[(6-формил-8-хинолинил)метил]карбамата (1 экв.) с предыдущей стадии в дихлорметане (0,06 М) при 0°С добавляли метил(трифенилфосфоранилиден)ацетат (1,1 экв.). Полученный раствор затем оставляли нагреваться постепенно до комнатной температуры в течение 4 ч. Летучие компоненты затем удаляли в вакууме. Очистка полученного таким образом неочищенного продукта при помощи флэш-хроматографии (SiO2, 9:1 (об./об.) Hex:EtOAc-3:7 (об./об.) Hex:EtOAc) давала указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества.
Стадия 7. Метил 3-{8-[(циклопропил{[(1,1-диметилэтил)окси]карбонил}амино)метил]-6-хинолинил}пропаноат.
К раствору метил 3-{8-[(циклопропил{[(1,1-диметилэтил)окси]карбонил}амино)метил]-6-хинолинил}-2-пропеноата (1 экв.) с предыдущей стадии в EtOAc (0,1 М) добавляли палладий (10% (мас./мас.) на углероде, 0,1 экв.). Из полученной суспензии откачивали газ и снова наполняли водородом. В конце реакционную суспензию оставляли перемешиваться в атмосфере водорода (баллон) в течение 3 ч. Реакционную смесь гасили путем добавления дихлорметана и фильтровали через слой целита. Фильтрат затем концентрировали в вакууме. Очистка полученного таким образом неочищенного продукта при помощи флэш-хроматографии (SiO2, 9:1 (об./об.) Hex:EtOAc-EtOAc) давала указанное в заголовке соединение в виде желтого масла.
Стадия 8. 1,1-Диметилэтилциклопропил{[6-(3-гидроксипропил)-8-хинолинил]метил}карбамат.
К раствору метил 3-{8-[(циклопропил{[(1,1-диметилэтил)окси]карбонил}амино)метил]-6-хинолинил}пропаноата (1 экв.) с предыдущей стадии в ТГФ (0,08 М) добавляли боргидрид лития (5 экв.). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 14 ч, затем ее разбавляли простым эфиром и гасили 1н. водным раствором NaOH. Водный слой отделяли и обратно экстрагировали простым эфиром. Объединенные органические экстракты дополнительно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4 и фильтровали. Концентрирование фильтрата в вакууме давало указанное в заголовке неочищенное соединение в виде бесцветного масла.
Стадия 9. 1,1-Диметилэтилциклопропил({6-[3-(метилокси)пропил]-8-хинолинил}метил)карбамат.
К раствору 1,1-диметилэтилциклопропил{[6-(3-гидроксипропил)-8-хинолинил]метил}карбамата (1 экв.) с предыдущей стадии в ТГФ (0,3 М) добавляли гидрид натрия (60% (мас./мас.) дисперсия в парафиновом масле, 1,2 экв.). Полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин, затем добавляли йодометан (1,4 экв.). Полученный желтый раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч, затем реакционную смесь гасили путем добавления 1н. водного раствора NaOH. Водный слой отделяли и обратно экстрагировали простым эфиром. Объединенные органические
экстракты дополнительно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Очистка полученного таким образом неочищенного продукта при помощи флэш-хроматографии (SiO2, 9:1 (об./об.) Hex:EtOAc- EtOAc) давала указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла. Стадия 10. Амин 23.
К раствору 1,1-диметилэтилциклопропил({6-[3-(метилокси)пропил]-8-хинолинил}метил)карбамата (1 экв.) с предыдущей стадии в CH2Cl2 (0,06 М) добавляли HCl (4,0 М в диоксане, 30 экв.). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч. Реакционную смесь затем гасили 1н. водным раствором NaOH и экстрагировали при помощи EtOAc. Объединенные органические экстракты затем промывали дополнительно водой и насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4 и фильтровали. Концентрирование фильтрата в вакууме приводило к получению указанного в заголовке соединения в виде желтого масла.
Амин 24.
N-({3 -Хлор-5-[3 -(метилокси)пропил] фенил}метил)циклопропанамин. Стадия 1. №[(3-Бром-5-хлорфенил)метил]циклопропанамин.
К 4:1 (об./об.) MeOH:iT^ раствору (0,06 М) 3-бром-5-хлорбензальдегида (1 экв.) и циклопропиламина (1,1 экв.) порциями добавляли цианоборогидрид натрия (1,5 экв.) с последующим добавлением неразбавленной уксусной кислоты (3 экв.). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. Летучие компоненты затем удаляли в вакууме. Полученный остаток поглощали в простой эфир и насыщенный водный раствор NH4Cl. Водный слой отделяли и обратно экстрагировали простым эфиром. Объединенные органические экстракты затем промывали насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4 и фильтровали. Концентрирование фильтрата в вакууме давало указанное в заголовке неочищенное соединение в виде желтого масла.
Стадия 2. N-({ 3 -Хлор-5-[(Ш)-3 -(метилокси)-1 -пропен-1-ил] фенил}метил)циклопропанамин.
К 4:1 (об./об.) ДМФА:н-пропанол (0,15 М) раствору ^[(3-бром-5-хлорфенил)метил]циклопропанамина (1 экв.) с 1гоедыдущей стадии и 4,4,5,5-тетраметил-2-[(1E)-3-(метилокси)-1-пропен-1-ил]-1,3,2-диоксаборолана (2 экв.) добавляли транс-дибром-бис-(трифенилфосфин)палладий(11) (0,05 экв.) с последующим добавлением карбоната натрия (2 М водный раствор, 3 экв.). Из реакционного сосуда откачивали газ и продували при помощи азота пять раз и затем нагревали при 100°С в течение 2 ч. Охлажденную реакционную смесь вливали в насыщенный водный раствор NH4Cl и затем экстрагировали при помощи EtOAc. Объединенные органические экстракты дополнительно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Очистка полученного таким образом неочищенного продукта при помощи флэш-хроматографии (SiO2, 3:7 (об./об.) Hex:EtOAc-EtOAc) давала указанное в заголовке соединение в виде масла.
Стадия 3. Амин 24.
К раствору N-({3-хлор-5-[(1E)-3-(метилокси)-1-пропен-1-ил]фенил}метил)циклопропанамина (1 экв.) с предыдущей стадии в EtOAc (0,2 М) добавляли палладий (10% (мас./мас.) на углероде, 0,4 экв.). Из реакционного сосуда откачивали газ и продували водородом два раза и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 14 ч. Реакционную суспензию затем фильтровали через слой силикагеля и нерастворенные вещества промывали при помощи EtOAc. Концентрирование фильтрата в вакууме приводило к получению указанного в заголовке соединения в виде бледно-зеленого масла.
Амин 25.
N-{[1-(3-Mетоксипропил)-1Н-индол-3-ил]метил}циклопропанамин. Стадия 1. 1-(3-Метоксипропил)-1Н-индол-3-карбальдегид.
К раствору индол-3-карбальдегида (1 экв.) в ДМФА (0,1 М) добавляли гидрид натрия (60% (мас./мас.) дисперсия в масле, 1,1 экв.) при 0°С с последующим добавлением 1-бром-3-метоксипропана (1,5 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 4 ч. Смесь затем разбавляли простым эфиром, промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Очистка полученного таким образом неочищенного продукта при помощи флэш-хроматографии (SiO2, 1: 1 (об./об.) Hex:EtOAc-EtOAc) давала указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла.
Стадия 2. Амин 25.
К 3:1 (об./об.) CH2Cl2:MeOH (0,1 М) раствору 1-(3-метоксипропил)-1Н-индол-3-карбальдегида (1 экв.) при 0°С добавляли циклопропиламин (2 экв.), уксусную кислоту (2,5 экв.) и затем триацетокси-борогидрид натрия (1,5 экв.). Реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь затем гасили при помощи насыщенного водного раствора NaHCO3, экстрагировали дихлорметаном, сушили над MgSO4, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Очистка полученного таким образом неочищенного продукта при помощи флэш-хроматографии (SiO2, 96:4 (об./об.) CH2Cl2:2,0 М NH3 в MeOH) давала указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла.
Амин 26.
3-{ 3,4-Дихлор-5 - [(циклопропиламино)метил] фенил} пропаннитрил. Стадия 1. (5-Бром-2,3-дихлорфенил)метанол.
К 5:1 (об./об.) MeOH^^ раствору (0,38 М) 5-бром-2,3-дихлорбензальдегида (1 экв.) со стадии 1 примера получения Амина 5 при 0°С порциями добавляли борогидрид натрия (1,1 экв.) в течение 45 мин. Реакционный раствор перемешивали при 0°С в течение 2 ч, затем летучие компоненты удаляли в вакууме. Полученный остаток затем распределяли между простым эфиром и 10% водным раствором HCl. Водный слой отделяли и обратно экстрагировали простым эфиром. Объединенные органические экстракты дополнительно промывали 1н. водным раствором NaOH, водой и насыщенным солевым раствором, сушили при помощи Na2SO4, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Очистка полученного таким образом неочищенного продукта при помощи флэш-хроматографии (SiO2, 9:1 (об./об.) Hex:EtOAc-3:7 (об./об.) Hex:EtOAc) давала указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества.
Стадия 2. {[(5-Бром-2,3-дихлорфенил)метил]окси}(1,1-диметилэтил)диметилсилан.
К раствору (5-бром-2,3-дихлорфенил)метанола (1 экв.) в ДМФА (0,34 М) с предыдущей стадии добавляли хлор(1,1-диметилэтил)диметилсилан (1,1 экв.) и имидазол (1,5 экв.). Полученный желтый раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь затем разбавляли простым эфиром и последовательно промывали при помощи 10% водного раствора HCl, водой и насыщенным солевым раствором. Эфирный экстракт сушили при помощи Na2SO4, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке неочищенного соединения в виде бесцветного масла.
Стадия 3. {[(2,3 -Дихлор-5 -этенилфенил)метил] окси}( 1, 1 -диметилэтил)диметилсилан.
{[(5-Бром-2,3-дихлорфенил)метил]окси}(1,1-диметилэтил)диметилсилан (1 экв.) с предыдущей стадии и 2-этенил-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (1 экв.) объединяли в смеси 2:1 (об./об.) ДMФA:n-PrOH (0,11 М). К этому раствору затем добавляли ацетат палладия(П) (0,05 экв.) и трифенил-фосфин (0,15 экв.), затем из сосуда несколько раз откачивали газ и снова заполняли азотом. В конце добавляли 2н. водный раствор Na2CO3 (2 экв.) и полученную бифазную суспензию нагревали при 90°С в течение 8 ч. Полученную черную суспензию охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой и экстрагировали смесью 1:1 (об./об.) гексан:простой эфир. Объединенные органические экстракты затем промывали дополнительно 1н. водным раствором NaOH, водой и насыщенным солевым раствором. Затем эту смесь сушили над Na2SO4, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке неочищенного соединения в виде черного масла.
Стадия 4. 2-[3,4-Дихлор-5-({ [(1,1-диметилэтил)-(диметил)силил]окси}метил)фенил]этанол.
{[(2,3-Дихлор-5-этенилфенил)метил]окси}(1,1-диметилэтил)диметилсилан (1 экв.), полученный на предыдущей стадии, [Ir(COD)Cl]2 (0,025 экв.) и DPPB (0,05 экв.) объединяли в ТГФ (0,11 М). К этому раствору затем добавляли 4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (1,3 экв.) и полученный красный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. В конце добавляли перборат натрия (0,1 М водный раствор, 1 экв.) и полученный черный двухфазный раствор тщательно перемешивали при комнатной температуре еще в течение 8 ч. Водный слой отделяли и обратно экстрагировали простым эфиром. Объединенные органические экстракты затем промывали дополнительно 1н. водным раствором NaOH, водой и насыщенным солевым раствором. Затем эту смесь сушили над Na2SO4, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме с получением черного масла. Очистка полученного таким образом неочищенного продукта при помощи флэш-хроматографии (SiO2, 9:1 (об./об.) Hex:EtOAc-1:1 (об./об.) EtOAc:Hex) давала указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого масла.
Стадия 5. 2-[3,4-Дихлор-5-({[(1,1-диметилэтил)-(диметил)силил]окси}метил)фенил]этилметан-сульфонат.
К раствору 2-[3,4-дихлор-5-({ [(1,1-диметилэтил)-(диметил)силил]окси}метил)фенил]этанола (1 экв.) в дихлорметане (0,11 М) с предыдущей стадии при 0°С добавляли основание Хунига (1,5 экв.) и метансульфонилхлорид (1,1 экв.). Полученную суспензию перемешивали при 0°С в течение 30 мин и при комнатной температуре в течение 15 мин. Реакционную смесь затем разбавляли простым эфиром и гасили при помощи 1н. водного раствора HCl. Водный слой отделяли и обратно экстрагировали простым эфиром. Объединенные органические экстракты дополнительно промывали 1н. водным раствором NaOH, водой и насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого масла.
Стадия 6. 3-[3,4-Дихлор-5-({ [(1,1-диметилэтил)-(диметил)силил]окси}метил)фенил]пропаннитрил.
К раствору 2-[3,4-дихлор-5-({[(1,1-диметилэтил)-(диметил)силил]окси}метил)фенил]этилметан-сульфоната (1 экв.) в ДМСО (0,4 М) с предыдущей стадии добавляли цианид калия (1,3 экв.). Полученный раствор перемешивали при 80°С в течение 4 ч. Реакционную смесь затем разбавляли простым эфиром и гасили водой. Водный слой отделяли и обратно экстрагировали простым эфиром. Объединенные органические экстракты дополнительно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке
соединения в виде розового масла.
Стадия 7. 3-[3,4-Дихлор-5-(гидроксиметил)фенил]пропаннитрил.
К раствору 3-[3,4-дихлор-5-({[(1,1-диметилэтил)-(диметил)силил]окси}метил)фенил]пропан-нитрила (1 экв.) в ТГФ (0,1 М) с предыдущей стадии добавляли TBAF (1,0 М раствор ТГФ, 1,2 экв.). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь затем разбавляли простым эфиром и гасили водой. Водный слой отделяли и обратно экстрагировали простым эфиром. Объединенные органические экстракты дополнительно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Очистка полученного таким образом неочищенного продукта при помощи флэш-хроматографии (SiO2, 9:1 (об./об.) Hex:EtOAc-3:7 (об./об.) Hex:EtOAc) давала указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла.
Стадия 8. 3-(3,4-Дихлор-5-формилфенил)пропаннитрил.
К суспензии 3-[3,4-дихлор-5-(гидроксиметил)фенил]пропаннитрила (1 экв.) с предыдущей стадии и бикарбоната натрия (1,1 экв.) в дихлорметане (0,1 М) при 0°С добавляли DMP (1,1 экв.). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем ее гасили при помощи насыщенного водного раствора NaHSO3 и затем экстрагировали при помощи Et2O. Объединенные органические экстракты дополнительно промывали 1н. водным раствором NaOH, водой и насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4 и фильтровали. Концентрирование фильтрата в вакууме давало указанное в заголовке неочищенное соединение в виде белого твердого вещества.
Стадия 9. Амин 26.
К раствору 3-(3,4-дихлор-5-формилфенил)пропаннитрила (1 экв.) в дихлорметане (0,11 М) с предыдущей стадии добавляли сульфат магния (1 экв.) и циклопропиламин (1,2 экв.). Полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Нерастворенные вещества удаляли фильтрованием и промывали дихлорметаном перед тем, как объединенный фильтрат концентрировали в вакууме. Полученный таким образом неочищенный имин поглощали в метанол (0,11 М) и затем порциями добавляли борогидрид натрия (3 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Летучие компоненты затем удаляли в вакууме и полученный остаток распределяли между простым эфиром и 1н. водным раствором NaOH. Водный слой отделяли и обратно экстрагировали простым эфиром. Объединенные органические экстракты дополнительно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Очистка полученного таким образом неочищенного продукта при помощи флэш-хроматографии (SiO2, 9:1 (об./об.) Hex:EtOAc-EtOAc) давала указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла.
Амин 27.
N-(2-{3,4-Дихлор-5-[(циклопропиламино)метил]фенил}этил)пропанамид.
Стадия 1. ({[5-(2-Азидоэтил)-2,3-дихлорфенил]метил}окси)-(1,1-диметилэтил)диметилсилан.
К ДМФА (0,4 М) раствору 2-[3,4-дихлор-5-({[(1,1-диметилэтил)-(диметил)силил]окси}метил)-фенил]этилметансульфоната (1 экв.) со стадии 5 примера получения Амина 26 при комнатной температуре добавляли азид натрия (5 экв.). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч и затем при 80°С в течение 3 ч. Реакционную смесь затем разбавляли простым эфиром и промывали водой. Водный слой отделяли и обратно экстрагировали простым эфиром. Объединенные органические экстракты дополнительно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке неочищенного соединения в виде розового масла.
Стадия 2. 2-[3,4-Дихлор-5-({ [(1,1-диметилэтил)-(диметил)силил]окси}метил)фенил]этанамин.
К ТГФ (0,1 М) раствору ({[5-(2-азидоэтил)-2,3-дихлорфенил]метил}окси)-(1,1-диметилэтил)диметилсилана (1 экв.) с предыдущей стадии и трифенилфосфина (1,2 экв.) добавляли воду (3 экв.). Полученный раствор перемешивали при 50°С в течение 18 ч. Летучие компоненты затем удаляли в вакууме и очистка полученного таким образом неочищенного продукта при помощи флэш-хроматографии (SiO2, 96:4 (об./об.) CH2Cl2:2 М NH3 в MeOH) давала указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла.
Стадия 3. N-{2-[3,4-Дихлор-5-({[(1,1-диметилэтил)-(диметил)силил]окси}метил)фенил]этил}-пропанамид.
К ДМФА (0,2 М) раствору 2-[3,4-дихлор-5-({[(1,1-диметилэтил)-(диметил)силил]окси}метил)-фенил]этанамина (1 экв.), полученного на предыдущей стадии, основания Хунига (3 экв.) и пропионовой кислоты (1,1 экв.) порциями добавляли гексафторфосфат О-(7-азабензотриазол-1-ил)-^^№№-тетраметилурония (1,2 экв.). Полученный реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч. Полученный красноватый раствор разбавляли простым эфиром и последовательно промывали 1н. водным раствором NaOH, водой и насыщенным солевым раствором. Органический экстракт затем сушили над Na2SO4, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме с получением коричневого масла. Очистка полученного таким образом неочищенного продукта при помощи флэш-хроматографии (SiO2, 7:3 (об./об.) Hex:EtOAc-EtOAc) давала указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла.
Стадия 4. N-{2-[3,4-Дихлор-5-(гидроксиметил)фенил]этил}пропанамид.
К ТГФ (0,12 М) раствору N-{2-[3,4-дихлор-5-({[(1,1-диметилэтил)-(диметил)силил]окси}метил)-фенил]этил}пропанамида (1 экв.) с предыдущей стадии добавляли TBAF (1,0 М ТГФ раствор, 1,1 экв.). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Полученный оранжевый раствор разбавляли простым эфиром и гасили 1н. водным раствором NaOH. Водный слой отделяли и обратно экстрагировали простым эфиром. Объединенные органические экстракты дополнительно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4 и фильтровали. Концентрирование фильтрата в вакууме давало указанное в заголовке неочищенное соединение в виде бледно-желтого масла.
Стадия 5. №[2-(3,4-Дихлор-5-формилфенил)этил]пропанамид.
К суспензии N-{2-[3,4-дихлор-5-(гидроксиметил)фенил]этил}пропанамида (1 экв.) с предыдущей стадии и бикарбоната натрия (1,1 экв.) в дихлорметане (0,1 М) добавляли DMP (1,1 экв.) при 0°С. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем ее гасили при помощи насыщенного водного раствора NaHSO3 и затем экстрагировали при помощи Et2O. Объединенные органические экстракты дополнительно промывали 1н. водным раствором NaOH, водой и насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Очистка полученного таким образом неочищенного продукта при помощи флэш-хроматографии (SiO2, 19:1 (об./об.) Hex:EtOAc-3:7 (об./об.) Hex:EtOAc) давала указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества.
Стадия 6. Амин 27.
К раствору №[2-(3,4-дихлор-5-формилфенил)этил]пропанамида (1 экв.) с предыдущей стадии в дихлорметане (0,11 М) добавляли сульфат магния (1 экв.) и циклопропиламин (1,2 экв.). Полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Нерастворенные вещества удаляли фильтрованием и промывали дихлорметаном перед тем, как объединенный фильтрат концентрировали в вакууме. Полученный таким образом неочищенный имин поглощали в метанол (0,11 М) и затем порциями добавляли борогидрид натрия (1,5 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 8 ч. Летучие компоненты затем удаляли в вакууме и полученный остаток распределяли между EtOAc и 1н. водным раствором NaOH. Водный слой отделяли и обратно экстрагировали при помощи EtOAc. Объединенные органические экстракты дополнительно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Очистка полученного таким образом неочищенного продукта при помощи флэш-хроматографии (SiO2, 95:5 CH2Cl2:2 М NH3 в MeOH) давала указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла.
Амин 28.
N-[3 -Бром-5 -(3 -метоксипропил)бензил] циклопропанамин. Стадия 1. 3-Бром-5-(3-метоксипропил)бензальдегид.
К раствору аллилметилового эфира (3,1 экв.) в ТГФ (0,3 М) при комнатной температуре добавляли сульфидный комплекс боргидрид-метил (1,0 экв.). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. К этому раствору затем добавляли последовательно 3,5-дибромбензальдегид (1,0 экв.), Pd(dppf)Cl2 (0,025 экв.) и твердый метоксид натрия (1,5 экв.). Полученную смесь нагревали до температуры кипения с обратным холодильником в течение 15 ч. Охлажденную реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали простым эфиром. Объединенные органические экстракты сушили над MgSO4, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Очистка полученного таким образом неочищенного продукта при помощи флэш-хроматографии (SiO2, 5:95 (об./об.) EtOAc:Hex-7:3 (об./об.) EtOAc:Hex) давала указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла.
Стадия 2. Амин 28.
3- Бром-5-(3-метоксипропил)бензальдегид (1 экв.) с предыдущей стадии и циклопропиламин (2 экв.)
объединяли в CH2Cl2 (0,19 М). К этому раствору затем добавляли MgSO4 (1 экв.) и полученную суспен-
зию перемешивали при комнатной температуре в течение 23 ч. Нерастворенные вещества затем удаляли
фильтрованием через слой целита и фильтрат концентрировали в вакууме. Полученный таким образом
неочищенный имин затем поглощали в MeOH (0,19 М). К этому раствору порциями добавляли борогид-
рид натрия (1,5 экв.) и полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин, затем при комнатной
температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь гасили при перемешивании при помощи 2н. водн. рас-
твора HCl в течение 30 мин. Полученную смесь последовательно подщелачивали 1н. водным раствором
NaOH и летучие компоненты удаляли в вакууме. Остаток экстрагировали при помощи Et2O из воды, су-
шили над Na2SO4, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме с получением указанного в заго-
ловке соединения в виде бесцветного масла.
Амин 29.
4- [(Циклопропиламино)метил]-N-[2-(метилокси)этил]-2-нафталинамин.
Стадия 1. Метил 3-{[2-(метилокси)этил]амино}-1-нафталинкарбоксилат.
Свежеочищенный карбонат цезия (1,4 экв.), ацетат палладия(П) (0,02 экв.) и rac-BINAP (0,03 экв.) объединяли в безводном растворе толуола (0,25 М). Из сосуда несколько раз откачивали газ и снова за
полняли азотом. В конце добавляли метил 3-бром-1-нафталинкарбоксилат (1 экв.) и 2-метоксиэтиламин (1,2 экв.) и полученную смесь нагревали при 100°С в течение 20 ч. Полученную черную суспензию охлаждали до комнатной температуры, разбавляли простым эфиром и фильтровали через слой целита. Концентрирование фильтрата в вакууме приводило к получению коричневого масла, которое можно было подвергнуть дальнейшей очистке при помощи колоночной хроматографии (SiO2, 19:1 (об./об.) Hex:EtOAc-1:1 (об./об.) Hex:EtOAc) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла.
Стадия 2. 3-{[2-(Метилокси)этил]амино}-1-нафталинкарбоновая кислота.
Метил 3-{[2-(метилокси)этил]амино}-1-нафталинкарбоксилат (1 экв.) с предыдущей стадии поглощали в смесь 2:1 (об./об.) MeOH:TГФ (0,08 М). К этому раствору затем добавляли LiOH (1,0 М водный раствор, 3,4 экв.) и полученный мутный раствор тщательно перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Летучие компоненты затем удаляли в вакууме и рН остатка осторожно доводили до ~2 при помощи 1н. водного раствора HCl, затем экстрагировали при помощи EtOAc. Объединенные органические экстракты дополнительно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4 и фильтровали. Концентрирование фильтрата в вакууме приводило к получению указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.
Стадия 3. №Циклопропил-3-{ [2-(метилокси)этил] амино }-1 -нафталинкарбоксамид.
К раствору 3-{[2-(метилокси)этил]амино}-1-нафталинкарбоновой кислоты (1 экв.), полученной на предыдущей стадии, в ДМФА (0,1 М), основания Хунига (3 экв.) и циклопропиламина (1,5 экв.) порциями добавляли О-(7-азабензотриазол-1-ил)-^^№№-тетршетилуроний гексафторфосфат (1,2 экв.). Полученный реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч. Полученный красноватый раствор разбавляли при помощи EtOAc и последовательно промывали 1н. водным раствором NaOH, водой и насыщенным солевым раствором. Органический экстракт затем сушили над Na2SO4, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме с получением коричневого масла. Очистка полученного таким образом неочищенного продукта при помощи флэш-хроматографии (SiO2, 4:1 (об./об.) Hex:EtOAc-EtOAc) давала указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества.
Стадия 4. Амин 29.
К раствору N-циклопропил-3-{[2-(метилокси)этил]амино}-1-нафталинкарбоксамида (1 экв.) в ТГФ (0,09 М) с предыдущей стадии добавляли при кипячении с обратным холодильником боргидрид-метилсульфидный комплекс (6,2 экв.). К реакционному сосуду затем присоединяли аппарат для молекулярной перегонки и большую часть летучих компонентов медленно отгоняли при помощи дистилляции в течение 1 ч. Полученный коричневый раствор снова охлаждали до 0°С и осторожно гасили 1н. водным раствором HCl. Полученную смесь нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 1 ч до полного завершения распада амин-боргидридного комплекса. Далее осторожно нейтрализовали 1н. водным раствором NaOH, водный слой отделяли и обратно экстрагировали при помощи EtOAc. Объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме и полученный таким образом неочищенный продукт очищали далее при помощи флэш-хроматографии (SiO2, 3:2 (об./об.) Hex:EtOAc-EtOAc) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла, которое быстро темнело при выстаивании.
Амин 30.
3-{8-[(Циклопропиламино)метил]-6-хинолинил}пропаннитрил.
Стадия 1. 1,1-Диметилэтил{[6-(2-цианоэтенил)-8-хинолинил]метил}циклопропилкарбамат.
К ТГФ (0,13 М) суспензии свежевысушенного хлорида лития (1,2 экв.) и ди-этил(цианометил)фосфоната (1,2 экв.) добавляли DBU (1,2 экв.). Реакционную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, затем в конце добавляли 1,1-диметилэтилциклопропил[(6-формил-8-хинолинил)метил]карбамат (1 экв., Амин 23, стадия 5). Полученный раствор затем оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 16 ч. Полученную таким образом неочищенную реакционную смесь гасили при помощи 10% водного раствора HCl и экстрагировали простым эфиром. Объединенные органические экстракты дополнительно промывали 1н. водным раствором NaOH, водой и насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Очистка полученного таким образом неочищенного продукта при помощи флэш-хроматографии (SiO2, 9:1 (об./об.) Hex:EtOAc-3:7 (об./об.) Hex:EtOAc) давала указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества.
Стадия 2. 1,1-Диметилэтил{ [6-(2-цианоэтил)-8-хинолинил]метил}циклопропилкарбамат.
К раствору 1,1-диметилэтил{[6-(2-цианоэтенил)-8-хинолинил]метил}циклопропилкарбамата (1 экв.) с предыдущей стадии в EtOAc (0,1 М) добавляли палладий (10% (мас./мас.) на углероде, 0,2 экв.). Из полученной суспензии откачивали газ и снова заполняли водородом. В конце реакционную суспензию оставляли перемешиваться в атмосфере водорода в течение 4 ч. Реакционную смесь гасили путем добавления дихлорметана и фильтровали через слой целита. Фильтрат затем концентрировали в вакууме. Очистка полученного таким образом неочищенного продукта при помощи флэш-хроматографии (SiO2, 9:1 (об./об.) Hex:EtOAc-3:7 (об./об.) Hex:EtOAc) давала указанное в заголовке соединение в виде желто
го масла.
Стадия 3. Амин 30.
К раствору 1,1-диметилэтил{[6-(2-цианоэтил)-8-хинолинил]метил}циклопропилкарбамата (1 экв.) с предыдущей стадии в CH2Cl2 (0,05 М) добавляли бромид цинка(11) (10 экв.). Полученную суспензию обрабатывали ультразвуком в течение 15 мин и перемешивали при комнатной температуре в течение 13 ч. Реакционную смесь гасили путем добавления EtOAc и 1н. водного раствора NaOH и затем обрабатывали ультразвуком в течение 15 мин. Водную фазу отделяли и обратно экстрагировали при помощи EtOAc. Объединенные органические экстракты дополнительно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4 и фильтровали. Концентрирование фильтрата в вакууме приводило к получению указанного в заголовке соединения в виде желтого масла.
Амин 31.
№({3-[2-(Метилокси)этил] -1 -нафталенил}метил)циклопропанамин. Стадия 1. Метил 3-этенил-1-нафталинкарбоксилат.
Метил 3-бром-1-нафталинкарбоксилат (1 экв.) и 2-этенил-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (1 экв.) объединяли в смеси 2:1 (об./об.) ДMФA:n-PrOH (0,1 М). К этому раствору сначала добавляли Pd(PPh3)2Br2 (0,05 экв.) с последующим добавлением 2н. водного раствора Na2CO3 (2 экв.). Из двухфазной суспензии три раза откачивали газ и снова заполняли азотом, затем ее нагревали при 90°С в течение 8 ч. Полученную черную суспензию охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой и экстрагировали смесью 1:1 (об./об.) гексан:простой эфир. Объединенные органические экстракты затем промывали дополнительно 1н. водным раствором NaOH, 10% водного раствора HCl, водой и насыщенным солевым раствором. Затем эту смесь сушили над Na2SO4 и фильтровали через слой силикагеля. Концентрирование фильтрата в вакууме давало указанное в заголовке неочищенное соединение в виде золотисто-желтого масла.
Стадия 2. Метил 3-(2-гидроксиэтил)-1-нафталинкарбоксилат.
Метил 3-этенил-1-нафталинкарбоксилат (1 экв.), полученный на предыдущей стадии, [Ir(COD)Cl]2 (0,025 экв.) и DPPB (0,05 экв.) объединяли в ТГФ (0,12 М). К этому раствору затем добавляли 4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (1,2 экв.) и полученный красный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. В конце добавляли перборат натрия (0,1 М водный раствор, 2 экв.) и полученный черный двухфазный раствор тщательно перемешивали при комнатной температуре еще в течение 12 ч. Водный слой отделяли и обратно экстрагировали простым эфиром. Объединенные органические экстракты затем промывали дополнительно 1н. водным раствором NaOH, водой и насыщенным солевым раствором. Затем эту смесь сушили над Na2SO4, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме с получением бледно-желтого масла. Очистка полученного таким образом неочищенного продукта при помощи флэш-хроматографии (SiO2, 9:1 (об./об.) Hex:EtOAc-1:1 (об./об.) EtOAc:Hex) давала указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого масла.
Стадия 3. Метил 3-[2-(метилокси)этил]-1-нафталинкарбоксилат.
Метил 3-(2-гидроксиэтил)-1-нафталинкарбоксилат (1 экв.) с предыдущей стадии и йодометан (19 экв.) поглощали в ТГФ (0,3 М). К этому раствору затем добавляли гидрид натрия (60% мас./мас. дисперсия в масле, 1 экв.) и полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в темноте в течение 18 ч. Летучие компоненты затем удаляли в вакууме и полученный остаток распределяли между простым эфиром и 1н. водным раствором HCl. Водный слой отделяли и обратно экстрагировали простым эфиром. Объединенные органические экстракты затем промывали дополнительно 1н. водным раствором NaOH, водой и насыщенным солевым раствором. Затем эту смесь сушили над Na2SO4, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме с получением желтого масла. Очистка полученного таким образом неочищенного продукта при помощи флэш-хроматографии (SiO2, 19:1 (об./об.) Hex:EtOAc-1:1 (об./об.) EtOAc:Hex) давала указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого масла.
Стадия 4. {3-[2-(Метилокси)этил]-1-нафталенил}метанол.
Метил 3-[2-(метилокси)этил]-1-нафталинкарбоксилат (1 экв.) с предыдущей стадии поглощали в толуол (0,1 М). К этому раствору затем добавляли DIBA1-H (1,5 М раствор в толуоле, 2,4 экв.) и полученный раствор тщательно перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Полученную таким образом реакционную смесь гасили 1н. водным раствором HCl и экстрагировали простым эфиром. Объединенные органические экстракты дополнительно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4 и фильтровали. Концентрирование фильтрата в вакууме приводило к получению указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
Стадия 5. 3-[2-(Метилокси)этил]-1-нафталинкарбальдегид.
К суспензии {3-[2-(метилокси)этил]-1-нафталенил}метанола (1 экв.) с предыдущей стадии и бикарбоната натрия (1,1 экв.) в дихлорметане (0,1 М) при 0°С добавляли DMP (1,1 экв.). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем ее гасили при помощи насыщенного водного раствора NaHSO3 и затем экстрагировали при помощи Et2O. Объединенные органические экстракты дополнительно промывали 1н. водным раствором NaOH, водой и насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Очистка полученного таким об
разом неочищенного продукта при помощи флэш-хроматографии (SiO2, 19:1 (об./об.) Hex:EtOAc-1:1 (об./об.) Hex:EtOAc) давала указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла. Стадия 6. Амин 31.
К раствору 3-[2-(метилокси)этил]-1-нафталинкарбальдегида (1 экв.) с предыдущей стадии в дихлорметане (0,15 М) добавляли сульфат магния (1 экв.) и циклопропиламин (1,2 экв.). Полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. Нерастворенные вещества удаляли фильтрованием и промывали дихлорметаном, затем объединенный фильтрат концентрировали в вакууме. Полученный таким образом неочищенный имин поглощали в метанол (0,15 М) и затем порциями добавляли борогидрид натрия (1,5 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 8 ч. Летучие компоненты затем удаляли в вакууме и полученный остаток распределяли между EtOAc и 1н. водным раствором NaOH. Водный слой отделяли и обратно экстрагировали при помощи EtOAc. Объединенные органические экстракты дополнительно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4 и фильтровали. Концентрирование фильтрата в вакууме приводило к получению указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
Амин 32.
N-(2-{4-[(Циклопропиламино)метил]-2-нафталенил}этил)ацетамид.
Стадия 1. Метил 3-{2-[(метилсульфонил)окси]этил}-1-нафталинкарбоксилат.
К дихлорметановому (0,03 М) раствору метил 3-(2-гидроксиэтил)-1-нафталинкарбоксилата (1 экв.) со стадии 2 примера получения Амина 31 и основания Хунига (1,5 экв.) при 0°С добавляли метансуль-фонилхлорид (1,3 экв.). Полученный раствор перемешивали при 0°С в течение 30 мин и затем при комнатной температуре в течение 15 мин. Реакционную смесь последовательно гасили при помощи 10% водного раствора HCl. Водную промывку отделяли и обратно экстрагировали простым эфиром. Объединенные органические экстракты дополнительно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4 и фильтровали. Концентрирование фильтрата в вакууме давало указанное в заголовке неочищенное соединение в виде бесцветного масла.
Стадия 2. 3-(2-Азидоэтил)-1-нафталинкарбоксилат.
К раствору метил 3-{2-[(метилсульфонил)окси]этил}-1-нафталинкарбоксилата (1 экв.) с предыдущей стадии в ДМФА (0,25 М) добавляли азид натрия (5 экв.). Полученный раствор перемешивали при 55°С в течение 12 ч и затем при 80°С в течение еще 3 ч. Реакционную смесь затем разбавляли простым эфиром и промывали водой. Водный слой отделяли и обратно экстрагировали простым эфиром. Объединенные органические экстракты дополнительно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке неочищенного соединения в виде розового масла.
Стадия 3. Метил 3-(2-аминоэтил)-1-нафталинкарбоксилат.
К ТГФ (0,1 М) раствору 3-(2-азидоэтил)-1-нафталинкарбоксилата (1 экв.) с предыдущей стадии и трифенилфосфина (1,2 экв.) добавляли воду (3 экв.). Полученный раствор перемешивали при 50°С в течение 5 ч. Летучие компоненты затем удаляли в вакууме и очистка полученного таким образом неочищенного продукта при помощи флэш-хроматографии (SiO2, 96:4 (об./об.) CH2Cl2:2,0 М NH3 в MeOH) давала указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла.
Стадия 4. Метил 3-[2-(ацетиламино)этил]нафталинкарбоксилат.
К ДМФА (0,2 М) раствору метил 3-(2-аминоэтил)-1-нафталинкарбоксилата (1 экв.), полученного на предыдущей стадии, основания Хунига (3 экв.) и уксусной кислоты (1,1 экв.) порциями добавляли О-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N'N'-тетраметилуронийгексафторфосфат (1,1 экв.). Полученный реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч. Полученный красноватый раствор разбавляли простым эфиром и последовательно промывали 1н. водным раствором NaOH, водой и насыщенным солевым раствором. Органический экстракт затем сушили над Na2SO4, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме с получением бледно-желтого масла. Очистка полученного таким образом неочищенного продукта при помощи флэш-хроматографии (SiO2, 7:3 (об./об.) Hex:EtOAc- EtOAc-95:5 (об./об.) CH2Cl2:2 М NH3 в MeOH) давала указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла.
Стадия 5. №{2-[4-(Гидроксиметил)-2-нафталенил]этил}ацетамид.
Метил 3-[2-(ацетиламино)этил]нафталинкарбоксилат (1 экв.) с предыдущей стадии поглощали в ТГФ (0,18 М). К этому раствору затем добавляли боргидрид лития (12 экв.) и полученный раствор тщательно перемешивали при 50°С в течение 5 ч. Полученную таким образом реакционную смесь разбавляли дополнительно простым эфиром и осторожно гасили 1н. водным раствором HCl. Водный слой отделяли и обратно экстрагировали при помощи EtOAc. Объединенные органические экстракты дополнительно промывали 1н. водным раствором NaOH, водой и насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4 и фильтровали. Концентрирование фильтрата в вакууме приводило к получению указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Стадия 6. №[2-(4-Формил-2-нафталенил)этил]ацетамид.
К суспензии N-{2-[4-(гидроксиметил)-2-нафталенил]этил}ацетамида (1 экв.) с предыдущей стадии и бикарбоната натрия (1,2 экв.) в дихлорметане (0,09 М) при 0°С добавляли DMP (1,1 экв.). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч, затем ее гасили при помощи насыщенного водного раствора NaHSO3 и затем экстрагировали при помощи Et2O. Объединенные органические экстракты дополнительно промывали при помощи 10% водного раствора HCl, водой и насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Очистка полученного таким образом неочищенного продукта при помощи флэш-хроматографии (SiO2, 19:1 (об./об.) Hex:EtOAc-1:1 (об./об.) Hex:EtOAc) давала указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла.
Стадия 6. Амин 32.
К раствору №[2-(4-формил-2-нафталенил)этил]ацетамида (1 экв.) в дихлорметане (0,12 М) с предыдущей стадии добавляли сульфат магния (1 экв.) и циклопропиламин (2 экв.). Полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч. Нерастворенные вещества удаляли фильтрованием и промывали дихлорметаном перед тем, как объединенный фильтрат концентрировали в вакууме. Полученный таким образом неочищенный имин поглощали в метанол (0,12 М) и затем порциями добавляли борогидрид натрия (1,5 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Летучие компоненты затем удаляли в вакууме и полученный остаток распределяли между EtOAc и 1н. водным раствором NaOH. Водный слой отделяли и обратно экстрагировали при помощи EtOAc. Объединенные органические экстракты дополнительно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4 и фильтровали. Концентрирование фильтрата в вакууме приводило к получению указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
Амин 33.
№[(2-Бромфенил)метил]циклопропанамин.
К раствору (0,15 М) 2-бромбензилового спирта (1 экв.) в ТГФ добавляли триэтиламин (1,6 экв.). Реакционную смесь охлаждали до 0°С перед тем, как по каплям добавляли метансульфонилхлорид (1,3 экв.). Полученный раствор затем оставляли нагреваться постепенно до комнатной температуры. Через 1,5 ч к полученной мутной суспензии добавляли циклопропиламин (5 экв.). Еще через 18 ч реакционную смесь разбавляли простым эфиром и гасили 1н. водным раствором NaOH. Органический экстракт отделяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Очистка полученного таким образом неочищенного продукта при помощи флэш-хроматографии (SiO2, 4:1 (об./об.) Hex:EtOAc-1:4 (об./об.) Hex:EtOAc) давала указанное в заголовке соединение в виде светло-желтого масла.
Амин 34.
N-{ [ 1 -(2-Метоксиэтил)-1Н-индол-3 -ил]метил}циклопропанамин. Стадия 1. 1-(2-Метоксиэтил)-1Н-индол-3-карбальдегид.
Индол-3-карбальдегид (1 экв.) растворяли в ДМФА (0,46 М). Добавляли гидрид натрия (1,3 экв.) и полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин. Затем добавляли йодид калия (1 экв.) и 1-бром-2-метоксиэтан (2 экв.) и реакционный раствор оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 48 ч. Реакционную смесь последовательно гасили насыщенным солевым раствором и экстрагировали при помощи EtOAc. Объединенные органические экстракты сушили над MgSO4. Фильтрация и концентрирование фильтрата в вакууме давали желтое масло. Очистка полученного таким образом неочищенного продукта при помощи флэш-хроматографии (SiO2, 9:1 (об./об.) Hex:EtOAc-EtOAc) давала указанное в заголовке соединение в виде оранжевого масла.
Стадия 2. Амин 34.
1-(2-Метоксиэтил)-1Н-индол-3-карбальдегид (1 экв.) с предыдущей стадии и циклопропиламин (2 экв.) растворяли в CH2Cl2 (0,15 М). Затем добавляли сульфат магния (1 экв.) и муравьиную кислоту (0,1 экв.) и полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 8 ч. Нераство-ренные вещества удаляли фильтрованием и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток затем поглощали в MeOH (0,15 М) и порциями добавляли борогидрид натрия (1,5 экв.). Полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Летучие компоненты удаляли в вакууме. Полученный остаток затем поглощали в простой эфир, осторожно гасили 1н. водным раствором HCl и затем нейтрализовали 1н. водным раствором NaOH. Водную промывку отделяли и обратно экстрагировали простым эфиром. Объединенные органические экстракты дополнительно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Очистка полученного таким образом неочищенного продукта при помощи флэш-хроматографии (SiO2, EtOAc-7:3 (об./об.) EtOAc: MeOH) давала указанное в заголовке соединение в виде оранжевого масла.
Амин 35.
N-{[1-(2,2,2-Tрифторэтил)-1Н-индол-3-ил]метил}циклопропанамин.
Амин 35 получали в соответствии с процедурой, описанной в примере получения Амина 34, но используя 1-йод-2,2,2-трифторэтан в качестве алкилирующего реагента на стадии 1.
Амин 36.
N-{[1-(4,4,4-Tрифторбутил)-1Н-индол-3-ил]метил}циклопропанамин.
Амин 36 получали в соответствии с процедурой, описанной в примере получения Амина 34, но используя 1-йод-4,4,4-трифторбутан в качестве алкилирующего реагента на стадии 1. Амин 37.
N-[( 1 -Бутил-1Н-индол-3 -ил)метил] циклопропанамин.
Амин 37 получали в соответствии с процедурой, описанной в примере получения Амина 34, но используя 1-йодбутан в качестве алкилирующего реагента на стадии 1. Амин 38.
N-({1-[3-(Этилокси)пропил]-1Н-индол-3-ил}метил)циклопропанамин.
Амин 38 получали в соответствии с процедурой, описанной в примере получения Амина 34, но используя 1-бром-3-этоксипропан в качестве алкилирующего реагента на стадии 1. Амин 39.
N-({ 1-[3,3,3-Трифтор-2-(трифторметил)пропил]-1Н-индол-3 -ил}метил)циклопропанамин. Амин 39 получали в соответствии с процедурой, описанной в примере получения Амина 34, но используя 1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(йодметил)пропан в качестве алкилирующего реагента на стадии 1. Амин 40.
№(3-{3-[(Циклопропиламино)метил] -1Н-индол-1 -ил}пропил)ацетамид. Стадия 1. трет-Бутил[3-(3-формил-1Н-индол-1-ил)пропил]карбамат.
Индол-3-карбальдегид (1 экв.) растворяли в ДМФА (0,15 М). Добавляли гидрид натрия (1,3 экв.) и полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин. Затем добавляли йодид тетрабутиламмония (1 экв.) и трет-бутил 3-бромпропилкарбамат (2 экв.) и реакционный раствор оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь последовательно гасили при помощи насыщенного водного раствора NH4Cl и экстрагировали при помощи EtOAc. Объединенные органические экстракты сушили над MgSO4. Фильтрация и концентрирование фильтрата в вакууме давали желтое масло. Очистка полученного таким образом неочищенного продукта при помощи флэш-хроматографии (SiO2, 7:3 (об./об.) Hex:EtOAc-EtOAc) давала указанное в заголовке соединение в виде светло-розового твердого вещества.
Стадия 2. N-[3-(3-Формил-1Н-индол-1-ил)пропил]ацетамид.
К перемешиваемому раствору трет-бутил[3-(3-формил-1Н-индол-1-ил)пропил]карбамата с предыдущей стадии в дихлорметане (0,09 М) добавляли HCl (4н. раствор в диоксане, 45 экв.). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч перед тем, как летучие компоненты удаляли в вакууме. Затем добавляли дихлорметан к красному остатку и летучие компоненты снова удаляли в вакууме с получением красной смолы. К полученному таким образом неочищенному амину затем добавляли дихлорметан (0,09 М) и триэтиламин (2,2 экв.). Когда реакционный раствор становился гомогенным, добавляли ацетилхлорид (1,05 экв.) и полученную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре еще в течение 2 ч. Реакционную смесь в конце гасили 1н. водным раствором NaOH и экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические экстракты сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали фильтрат в вакууме, что давало указанное в заголовке неочищенное соединение в виде желтого твердого вещества.
Стадия 3. Амин 40.
№[3-(3-Формил-1Н-индол-1-ил)1гоопил]ацетамид (1 экв.) с предыдущей стадии и циклопропиламин (2 экв.) растворяли в CH2Cl2 (0,1 М). Затем добавляли сульфат магния (2 экв.) и муравьиную кислоту (0,2 экв.) и полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. Нераство-ренные вещества удаляли фильтрованием и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток затем поглощали в MeOH (0,1 М) и порциями добавляли борогидрид натрия (1 экв.). Полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Летучие компоненты удаляли в вакууме. Полученный остаток затем поглощали в простой эфир, осторожно гасили 1н. водным раствором HCl и затем нейтрализовали 1н. водным раствором NaOH. Водную промывку отделяли и обратно экстрагировали простым эфиром. Объединенные органические экстракты дополнительно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Очистка полученного таким образом неочищенного продукта при помощи флэш-хроматографии (SiO2, 1:9 (об./об.) MeOH:EtOAc-1:1 (об./об.) EtOAc:MeOH) давала указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества.
Амин 41.
№(3-{3-[(Циклопропиламино)метил] -1Н-индол-1 -ил}пропил)пропанамид.
Амин 41 получали в соответствии с процедурой, описанной в примере получения Амина 40, но используя пропионилхлорид в качестве алкилирующего реагента на стадии 2. Амин 42.
N-(2-{3-[(Циклопропиламино)метил] -1Н-индол-1 -ил}этил)ацетамид.
Амин 42 получали в соответствии с процедурой, описанной в примере получения Амина 40, но ис-
пользуя трет-бутил 2-бромэтилкарбамат в качестве алкилирующего реагента на стадии 1. Амин 43.
№(2-{3-[(Циклопропиламино)метил] -1Н-индол-1 -ил}этил)пропанамид.
Амин 42 получали в соответствии с процедурой, описанной в примере получения Амина 40, но используя трет-бутил 2-бромэтилкарбамат в качестве алкилирующего реагента на стадии 1 и пропионил-хлорид в качестве алкилирующего реагента на стадии 2.
Амин 44.
N-{ [ 1 -(2-Пропен-1-ил)-1Н-индол-3 -ил]метил}циклопропанамин. Стадия 1. 1-Аллил-1Н-индол-3-карбальдегид.
Индол-3-карбальдегид (1 экв.) растворяли в ДМФА (0,46 М). Добавляли гидрид натрия (2,5 экв.) и полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин. Затем добавляли ал-лилбромид (1 экв.) и реакционный раствор оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 20 ч. Реакционную смесь последовательно гасили при помощи насыщенного солевого раствора и экстрагировали при помощи EtOAc. Объединенные органические экстракты сушили над MgSO4. Фильтрация и концентрирование фильтрата в вакууме давали желтое масло. Очистка полученного таким образом неочищенного продукта при помощи флэш-хроматографии (SiO2, 4:1 (об./об.) Hex:EtOAc-3:7 (об./об.) Hex:EtOAc) давала указанное в заголовке соединение в виде светло-желтого масла.
Стадия 2. Амин 44.
1-Аллил-1Н-индол-3-карбальдегид (1 экв.) с предыдущей стадии и циклопропиламин (2 экв.) растворяли в MeOH (0,05 М). Затем добавляли цианоборогидрид натрия (2 экв.) и уксусную кислоту (4 экв.) и полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Летучие компоненты последовательно удаляли в вакууме. Полученный остаток затем поглощали в простой эфир, осторожно гасили 1н. водным раствором NaOH. Водную промывку отделяли и обратно экстрагировали простым эфиром. Объединенные органические экстракты дополнительно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Очистка полученного таким образом неочищенного продукта при помощи флэш-хроматографии (SiO2, EtOAc-4:1 (об./об.) EtOAc:MeOH) давала указанное в заголовке соединение в виде желтого масла.
Амин 45.
№{[1-(Фенилметил)-1Н-индол-3-ил]метил}циклопропанамин.
Амин 45 получали в соответствии с процедурой, описанной в примере получения Амина 44, но используя бензилбромид в качестве алкилирующего реагента на стадии 1. Амин 46.
N-{ [ 1 -(2-Пиридинилметил)-1Н-индол-3 -ил]метил}циклопропанамин.
Амин 46 получали в соответствии с процедурой, описанной в примере получения Амина 44, но используя тетрабутиламмоний йодид (1 экв.) и гидрохлорид 2-пиколилхлорида (1,5 экв.) в качестве алки-лирующей смеси на стадии 1.
Амин 47.
N-{ [ 1 -(3 -Пиридинилметил)-1Н-индол-3 -ил]метил}циклопропанамин.
Амин 47 получали в соответствии с процедурой, описанной в примере получения Амина 44, но используя тетрабутиламмониййодид (1 экв.) и гидрохлорид 3-пиколилхлорида (1,5 экв.) в качестве алкили-рующей смеси на стадии 1.
Амин 48.
N-{ [ 1 -(4-Пиридинилметил)-1Н-индол-3 -ил]метил}циклопропанамин.
Амин 48 получали в соответствии с процедурой, описанной в примере получения Амина 44, но используя гидробромид 4-пиколилбромида (1 экв.) в качестве алкилирующего реагента на стадии 1. Амин 49.
№({1-[(4-Фторфенил)метил]-1Н-индол-3-ил}метил)циклопропанамин.
Амин 49 получали в соответствии с процедурой, описанной в примере получения Амина 44, но используя 1-(бромметил)-4-фторбензол (1,5 экв.) в качестве алкилирующего реагента на стадии 1. Амин 50.
N-({ 1-[(4-Хлорфенил)метил] -1Н-индол-3 -ил}метил)циклопропанамин.
Амин 50 получали в соответствии с процедурой, описанной в примере получения Амина 44, но используя 1-(бромметил)-4-хлорбензол (1,5 экв.) в качестве алкилирующего реагента на стадии 1. Амин 51.
N-({ 1-[(3 -Фторфенил)метил]-1Н-индол-3 -ил}метил)циклопропанамин.
Амин 51 получали в соответствии с процедурой, описанной в примере получения Амина 44, но используя 1-(бромметил)-3-фторбензол (1,5 экв.) в качестве алкилирующего реагента на стадии 1. Амин 52.
N-({ 1-[(3 -Хлорфенил)метил] -1Н-индол-3 -ил}метил)циклопропанамин.
Амин 52 получали в соответствии с процедурой, описанной в примере получения Амина 44, но используя 1-(бромметил)-3-хлорбензол (1,5 экв.) в качестве алкилирующего реагента на стадии 1.
Амин 53.
3-({3-[(Циклопропиламино)метил]-1Н-индол-1-ил}метил)бензонитрил.
Амин 53 получали в соответствии с процедурой, описанной в примере получения Амина 44, но используя 1-(бромметил)-3-цианобензол (1,5 экв.) в качестве алкилирующего реагента на стадии 1. Амин 54.
N-({ 1-[(3 -Метилфенил)метил] -1Н-индол-3 -ил}метил)циклопропанамин.
Амин 54 получали в соответствии с процедурой, описанной в примере получения Амина 44, но используя 1-(бромметил)-3-метилбензол (1,5 экв.) в качестве алкилирующего реагента на стадии 1. Амин 55.
№({5-Фтор-1-[3 -(метилокси)пропил] -1Н-индол-3 -ил}метил)циклопропанамин.
Амин 55 получали в соответствии с процедурой, описанной в примере получения Амина 44, но используя тетрабутиламмониййодид (1 экв.) и 1-бром-3-метоксипропан (2,1 экв.) в качестве алкилирующей смеси и 5-фтор-1Н-индол-3-карбальдегид (1 экв.) в качестве исходного индола на стадии 1.
Амин 56.
N-{[6-Бром-1-(фенилметил)-1Н-индол-3-ил]метил}циклопропанамин. Стадия 1. 6-Бром-1Н-индол-3-карбальдегид.
К раствору 6-бром-1Н-индола (1 экв.) в ДМФА (0,47 М) при 0°С добавляли оксихлорид фосфора (1,2 экв.). Полученный раствор нагревали до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Полученный раствор снова охлаждали до 0°С и затем осторожно добавляли NaOH (2 М водный раствор, 2,8 экв.). После перемешивания при комнатной температуре еще в течение 2 ч неочищенную реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали при помощи EtOAc. Объединенные органические экстракты сушили над MgSO4. Фильтрация и концентрирование фильтрата в вакууме давали желтое масло. Очистка полученного таким образом неочищенного продукта при помощи флэш-хроматографии (SiO2, Hex-EtOAc) давала указанное в заголовке соединение в виде коричневого твердого вещества.
Стадия 2. 1-Бензил-6-бром-1Н-индол-3-карбальдегид.
6-Бром-1Н-индол-3-карбальдегид (1 экв.) с предыдущей стадии растворяли в ДМФА (0,19 М). Добавляли гидрид натрия (1,5 экв.) и полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин. Затем добавляли бензилбромид (1 экв.) и реакционный раствор оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 24 ч. Реакционную смесь последовательно гасили водой и экстрагировали при помощи EtOAc. Объединенные органические экстракты сушили над MgSO4. Фильтрация и концентрирование фильтрата в вакууме давали желтое масло. Очистка полученного таким образом неочищенного продукта при помощи флэш-хроматографии (SiO2, 4:1 (об./об.) Hex:EtOAc-3:7 (об./об.) Hex:EtOAc) давала указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества.
Стадия 3. Амин 56.
1-Бензил-6-бром-1Н-индол-3-карбальдегид (1 экв.) с предыдущей стадии и циклопропиламин (2 экв.) растворяли в MeOH (0,05 М). Затем добавляли цианоборогидрид натрия (2 экв.) и уксусную кислоту (4 экв.) и полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Летучие компоненты последовательно удаляли в вакууме. Полученный остаток затем поглощали в простой эфир, осторожно гасили 1н. водным раствором NaOH. Водную промывку отделяли и обратно экстрагировали простым эфиром. Объединенные органические экстракты дополнительно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Очистка полученного таким образом неочищенного продукта при помощи флэш-хроматографии (SiO2, EtOAc-2:3 (об./об.) EtOAc:MeOH) давала указанное в заголовке соединение в виде желтого масла.
Амин 57.
N-{[1-[(3-Фторфенил)метил]-6-(метилокси)-1Н-индол-3-ил]метил}циклопропанамин.
Амин 57 получали в соответствии с процедурой, описанной в примере получения Амина 44, но используя 1-(бромметил)-3-фторбензол (1,5 экв.) в качестве алкилирующего реагента на стадии 2 и 6-метокси-1Н-индол-3-карбальдегид (1 экв.) в качестве исходного индола на стадии 1.
Амин 58.
N-{[4-Mетил-1-(фенилметил)-1Н-индол-3-ил]метил}циклопропанамин.
Амин 58 получали в соответствии с процедурой, описанной в примере получения Амина 56, но используя 4-метил-1Н-индол (1 экв.) в качестве исходного индола на стадии 1 и бензилбромид (1 экв.) в качестве алкилирующего реагента на стадии 2.
Амин 59.
3-[(Циклопропиламино)метил]-1-(фенилметил)-1Н-индол-4-карбонитрил.
Амин 59 получали в соответствии с процедурой, описанной в примере получения Амина 56, но используя 1Н-индол-4-карбонитрил (1 экв.) в качестве исходного индола на стадии 1 и бензилбромид (1 экв.) в качестве алкилирующего реагента на стадии 2.
Амин 60.
N-{[4-Фтор-1-(фенилметил)-1Н-индол-3-ил]метил}циклопропанамин.
Амин 60 получали в соответствии с процедурой, описанной в примере получения Амина 56, но используя 4-фтор-1Н-индол (1 экв.) в качестве исходного индола на стадии 1 и бензилбромид (1,5 экв.) в качестве алкилирующего реагента на стадии 2.
Амин 61.
N-({4-Фтор-1-[(3-фторфенил)метил]-1Н-индол-3-ил}метил)циклопропанамин.
Амин 61 получали в соответствии с процедурой, описанной в примере получения Амина 56, но используя 4-фтор-1Н-индол (1 экв.) в качестве исходного индола на стадии 1 и 1-(бромметил)-3-фторбензол (1,5 экв.) в качестве алкилирующего реагента на стадии 2.
Амин 62.
№({4-Фтор-1-[3 -(метилокси)пропил] -1Н-индол-3 -ил}метил)циклопропанамин.
Амин 62 получали в соответствии с процедурой, описанной в примере получения Амина 56, но используя 4-фтор-1Н-индол (1 экв.) в качестве исходного индола на стадии 1. Кроме того, использовали 1-бром-3-метоксипропан (2 экв.) и йодид тетрабутиламмония (1 экв.) в качестве алкилирующей смеси на стадии 2.
Амин 63.
N-({4-Хлор-1-[3-(метилокси)пропил]-1Н-индол-3-ил}метил)циклопропанамин.
Амин 63 получали в соответствии с процедурой, описанной в примере получения Амина 56, но используя 4-хлор-1Н-индол (1 экв.) в качестве исходного индола на стадии 1. Кроме того, использовали 1-бром-3-метоксипропан (2 экв.) и йодид тетрабутиламмония (1 экв.) в качестве алкилирующей смеси на стадии 2.
Амин 64.
N-{[4-Хлор-1-(фенилметил)-1Н-индол-3-ил]метил}циклопропанамин.
Амин 64 получали в соответствии с процедурой, описанной в примере получения Амина 56, но используя 4-хлор-1Н-индол (1 экв.) в качестве исходного индола на стадии 1 и бензилбромид (1,5 экв.) в качестве алкилирующего реагента на стадии 2.
Амин 65.
N-{[4-Бром-1-(фенилметил)-1Н-индол-3-ил]метил}циклопропанамин.
Амин 65 получали в соответствии с процедурой, описанной в примере получения Амина 56, но используя 4-бром-1Н-индол (1 экв.) в качестве исходного индола на стадии 1 и бензилбромид (1,5 экв.) в качестве алкилирующего реагента на стадии 2.
Амин 66.
N-[{4-Бром-1-[(3-фторфенил)метил]-1Н-индол-3-ил}метил]циклопропанамин.
Амин 66 получали в соответствии с процедурой, описанной в примере получения Амина 56, но используя 4-бром-1Н-индол (1 экв.) в качестве исходного индола на стадии 1 и 1-(бромметил)-3-фторбензол (1,5 экв.) в качестве алкилирующего реагента на стадии 2.
Амин 67.
№({4-Бром-1-[3 -(метилокси)пропил] -1Н-индол-3 -ил}метил)циклопропанамин.
Амин 67 получали в соответствии с процедурой, описанной в примере получения Амина 56, но используя 4-бром-1Н-индол (1 экв.) в качестве исходного индола на стадии 1. Кроме того, использовали 1-бром-3-метоксипропан (2 экв.) и йодид тетрабутиламмония (1 экв.) в качестве алкилирующей смеси на стадии 2.
Амин 68.
N-[(4-Фтор-1Н-индол-3-ил)метил)циклопропанамин.
Амин 68 получали в соответствии с процедурой, описанной в примере получения Амина 56, но используя 4-фтор-1Н-индол (1 экв.) в качестве исходного индола на стадии 1. Кроме того, не было необходимости в стадии 2.
Амин 69.
1-{3-[(Циклопропиламино)метил]-5-[3-(метилокси)пропил]фенил}этанон.
Амин 69 получали в соответствии с процедурой, описанной в опубликованной патентной заявке WO 2007/009250 А1. Амин 70.
5-[(Циклопропиламино)метил]-1,3-бис-[3-(метилокси)пропил]-2,4(1Н,3Н)пиримидиндион.
Стадия 1. 1,3-бис-(3-Метоксипропил)-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбальдегид.
К раствору 5-формилурацила (1 экв.) в ДМФА (0,35 М) при 0°С последовательно добавляли 1-бром-3-метоксипропан (2,2 экв.) и DBU (2,2 экв.). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 72 ч. Летучие компоненты затем удаляли в вакууме. Полученную таким образом смесь неочищенных продуктов непосредственно подвергали очистке при помощи колоночной хроматографии (SiO2, EtOAc) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла.
Стадия 2. Амин 70.
К раствору 1,3-бис-(3-метоксипропил)-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбальдегида (1 экв.) с предыдущей стадии в дихлорметане (0,1 М) добавляли сульфат магния (1 экв.) и циклопропиламин (2 экв.). Полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Нерастворенные вещества удаляли фильтрованием и промывали дихлорметаном перед тем, как объединенный фильтрат концентрировали в вакууме. Полученный таким образом неочищенный имин поглощали в метанол (0,1 М) и затем порциями добавляли борогидрид натрия (1,5 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, затем ее гасили при помощи насыщенного водного раствора NaHCO3 и затем экстрагировали при помощи EtOAc. Объединенные органические экстракты дополнительно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Очистка полученного таким образом неочищенного продукта методом колоночной хроматографии (SiO2, CH2Cl2-85:15 (об./об.) CH2Cl2:2 М NH3 в MeOH) давала указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества.
Амин 71.
N-[5-(3-Mетоксипропил)-2,3-диметилбензил]циклопропанамин. Стадия 1. 5-Бром-2,3-диметилбензойная кислота.
К перемешиваемому раствору 2,3-диметилбензойной кислоты (1 экв.) в уксусной кислоте (0,2 М) последовательно добавляли азотную кислоту (12 экв.), воду (25 экв.) и бром (1,1 экв.). В конце по каплям добавляли нитрат серебра (1 М водный раствор, 1,3 экв.) в течение 30 мин. Спустя еще 1 ч перемешивания при комнатной температуре неочищенную реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали при помощи EtOAc. Объединенные органические экстракты затем промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Растирание в порошок полученного таким образом неочищенного продукта в гексане давала указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества.
Стадия 2. 5-Бром^-циклопропил-2,3-диметилбензамид.
В перемешивемый раствор 5-бром-2,3-диметилбензойной кислоты (1 экв.) в ДМФА (0,2 М) с предыдущей стадии добавляли HATU (1,3 экв.), циклопропиламин (1,2 экв.) и основание Хунига (3 экв.). Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь затем гасили при помощи насыщенного водного раствора хлорида аммония и экстрагировали при помощи EtOAc. Объединенные органические экстракты дополнительно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Очистка полученного таким образом неочищенного продукта при помощи флэш-хроматографии (SiO2, 7:3 (об./об.) Hex:EtOAc-EtOAc) давала указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества.
Стадия 3. №Циклопропил-5 - [(Ш)-метокси-1 -пропен-1 -ил] -2,3 -диметилбензамид.
5-Бром^-циклопропил-2,3-диметилбензамид (1 экв.) с предыдущей стадии и 4,4,5,5-тетраметил-2-[(1E)-3-(метилокси)-1-пропен-1-ил]-1,3,2-диоксаборолан (1,5 экв.) объединяли в смеси 5:1 (об./об.) ДMФA:n-PrOH (0,1 М). К этому раствору затем добавляли бромид транс-бис-(трифенилфосфин)палладия(П) (0,05 экв.) и из сосуда несколько раз откачивали газ и снова заполняли азотом. В конце добавляли 2 М водный раствор Na2CO3 (3 экв.) и полученную бифазную суспензию нагревали при 100°С в течение 18 ч. Полученную черную суспензию охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой и экстрагировали простым эфиром. Объединенные органические экстракты затем промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Очистка неочищенного продукта методом флэш-хроматографии (SiO2, 9:1 (об./об.) Hex:EtOAc-EtOAc) давала указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества.
Стадия 4. N-Циклопропил-5-(3-метоксипропил)-2,3-диметилбензамид.
N-Циклопропил-5-[(1E)-3-метокси-1-пропен-1-ил]-2,3-диметилбензамид (1 экв.) с предыдущей стадии и 10% мас./мас. палладий на угле (0,05 экв.) суспендировали в EtOAc (0,2 М). Из сосуда затем откачивали газ и продували при помощи Н2. В атмосфере водорода (баллон) реакционную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч. Реакционную суспензию затем фильтровали через слой целита и фильтрат концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Стадия 5. Амин 71.
При кипячении с обратным холодильником к раствору №циклопропил-5-(3-метоксипропил)-2,3-диметилбензамида (1 экв.) с предыдущей стадии в ТГФ (0,1 М) с подсоединенным аппаратом для молекулярной перегонки добавляли по каплям боргидрид-диметилсульфидный комплекс (6 экв.). Раствор концентрировали до 0,3 М в течение 30 мин и добавляли HCl (2н. водный раствор, 6,5 экв.). Смесь перемешивали при 80°С в течение 1 ч, охлаждали до комнатной температуры, подщелачивали при помощи 2н. водного раствора NaOH и экстрагировали при помощи EtOAc. Объединенные органические экстракты затем промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Очистка неочищенного продукта методом флэш-хроматографии (SiO2, 9:1
(об./об.) Hex:EtOAc-EtOAc) давала указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого масла. Амин 72.
N-[2-Хлор-5-(2-метоксиэтокси)бензил]циклопропанамин. Стадия 1. 1-Хлор-4-(2-метоксиэтокси)-2-метилбензол.
К перемешиваемому раствору 4-хлор-3-метилфенола (1 экв.) в ДМФА (0,7 М) добавляли K2CO3 (1,2 экв.). Смесь перемешивали при 50°С в течение 5 мин, затем добавляли 1-бром-2-метоксиэтан (1,5 экв.). По прошествии 2 ч при 70°С реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и затем разбавляли водой и простым эфиром. Органическую фазу отделяли и последовательно промывали 2н. водным раствором NaOH, водой и насыщенным солевым раствором. Органический экстракт сушили над Na2SO4, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде желтоватого масла.
Стадия 2. 2-(Бромметил)-1-хлор-4-(2-метоксиэтокси)бензол.
Смесь 1-хлор-4-(2-метоксиэтокси)-2-метилбензола (1 экв.) с предыдущей стадии, NBS (1,1 экв.) и бензоилпероксида (0,05 экв.) в CCl4 (0,2 М) подвергали кипячению с обратным холодильником в течение 2 ч. Летучие компоненты затем удаляли в вакууме и полученный остаток суспендировали в гексане. Не-растворенные вещества удаляли фильтрованием и промывали дополнительно гексаном. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
Стадия 3. 2-Хлор-5-(2-метоксиэтокси)бензальдегид.
2-(Бромметил)-1-хлор-4-(2-метоксиэтокси)бензол (1 экв.) с предыдущей стадии и NMO (3 экв.) перемешивали в диоксане (0,3 М) при 90°С в течение 6 ч. Реакционную смесь затем гасили насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали простым эфиром. Объединенные органические экстракты дополнительно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Очистка полученного таким образом неочищенного продукта при помощи флэш-хроматографии (SiO2, 9:1 (об./об.) Hex:EtOAc- EtOAc) давала указанное в заголовке соединение.
Стадия 4. Амин 72.
2-Хлор-5-(2-метоксиэтокси)бензальдегид (1 экв.) с предыдущей стадии и циклопропиламин (2 экв.) объединяли в CH2Cl2 (0,2 М). К этому раствору затем добавляли MgSO4 (1,5 экв.) и полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Нерастворенные вещества затем удаляли фильтрованием через слой целита и фильтрат концентрировали в вакууме. Полученный таким образом неочищенный имин затем поглощали в 2:1 (об./об.) смесь TГФ:MeOH (0,2 М). К этому раствору добавляли борогидрид натрия (5 экв.) порциями и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты затем промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Очистка неочищенного продукта методом флэш-хроматографии (SiO2, 9:1 (об./об.) Hex:EtOAc- EtOAc) давала указанное в заголовке соединение в виде желтоватого масла.
Амин 73.
№(2-Нафтилметил)циклопропанамин.
Амин 73 получали в соответствии с процедурой, описанной в примере получения Амина 17, но используя 2-нафтальдегид в качестве исходного вещества. Амин 74.
№({3-[(Трифторметил)тио] фенил}метил)циклопропанамин.
Амин 74 получали в соответствии с процедурой, описанной в примере получения Амина 17, но используя 3-[(трифторметил)тио]бензальдегид в качестве исходного вещества. Амин 75.
N-{[5-[3-(Mетилокси)пропил]-2-(метилтио)фенил]метил}циклопропанамин. Стадия 1. Метил 5-бром-2-(метилтио)бензоат.
К ДМФА (0,2 М) суспензии карбоната цезия (3 экв.) и 5-бром-2-меркаптобензойной кислоты (1 экв.) добавляли йодометан (5 экв.). Полученную суспензию затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Летучие компоненты удаляли, затем добавляли EtOAc и насыщенный водный раствор NH4Cl. Органическую фазу отделяли, сушили над Na2SO4, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме до бледно-желтого масла. Это масло поглощали снова в ДМФА (0,2 М) и последовательно добавляли гидрид натрия (3 экв.) и йодометан (5 экв.). Реакционный сосуд затем герметично закрывали и нагревали до 70°С в течение 16 ч. После охлаждения до комнатной температуры добавляли EtOAc и насыщенный водный раствор NH4Cl к неочищенной реакционной смеси. Органическую фазу отделяли, сушили над MgSO4, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме до коричневого масла. Очистка полученного таким образом неочищенного продукта при помощи флэш-хроматографии (SiO2, Hex -3:2 (об./об.) Hex:EtOAc) давала указанное в заголовке соединение в виде светло-желтого твердого вещества.
Стадия 2. Метил 5-[3-(метилокси)пропил]-2-(метилтио)бензоат.
К ТГФ (0,29 М) раствору 9-BBN (2 экв.) добавляли аллилметиловый эфир (2,1 экв.) по каплям и полученный раствор перемешивали при комнатной температуре до тех пор, когда выделение газа больше не наблюдалось. Реакционную смесь затем нагревали до 50°С в течение 1 ч. К этому раствору последовательно добавляли ДМФА (0,34 М) раствор метил 5-бром-2-(метилтио)бензоата (1 экв.) с предыдущей стадии, фосфата калия (2,5 экв.) и комплекса [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]-дипалладий(11).дихлорметан (0,1 экв.). Полученную красную суспензию нагревали при 80°С в течение 16 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли простым эфиром и водой. Органический слой отделяли и промывали дополнительно водой и насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Очистка полученного таким образом неочищенного продукта при помощи флэш-хроматографии (SiO2, 9:1 (об./об.) Hex:EtOAc-7:3 (об./об.) Hex:EtOAc) давала указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла.
Стадия 3. 5-[3-(Метилокси)пропил]-2-(метилтио)бензиловый спирт.
Метил 5-[3-(метилокси)пропил]-2-(метилтио)бензоат (1 экв.) с предыдущей стадии поглощали в ТГФ (0,1 М) и затем добавляли литийалюминийгидрид (1 экв.). Полученную таким образом реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь затем гасили 1н. водным раствором HCl и экстрагировали простым эфиром. Объединенные органические экстракты дополнительно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4 и фильтровали. Концентрирование фильтрата в вакууме давало указанное в заголовке неочищенное соединение в виде белого твердого вещества.
Стадия 4. 5-[3-(Метилокси)пропил]-2-(метилтио)бензальдегид.
К дихлорметановому раствору 5-[3-(метилокси)пропил]-2-(метилтио)бензилового спирта (1 экв.) с предыдущей стадии добавляли бикарбонат натрия (5 экв.) и DMP (1,1 экв.). Полученную реакционную суспензию перемешивали в течение 1,5 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь гасили при помощи насыщенного водного раствора NaHSO3 и затем экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические экстракты дополнительно промывали 1н. водным раствором NaOH, водой и насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4 и фильтровали. Концентрирование фильтрата в вакууме давало указанное в заголовке неочищенное соединение в виде бесцветного масла.
Стадия 5. Амин 75.
5-[3-(Метилокси)пропил]-2-(метилтио)бензальдегид (1 экв.) с предыдущей стадии и циклопропиламин (2 экв.) объединяли в CH2Cl2 (0,1 М). К этому раствору затем добавляли MgSO4 (2 экв.) и муравьиную кислоту (0,1 экв.), затем полученную суспензию оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 20 ч. Нерастворенные вещества затем удаляли фильтрованием через слой целита и фильтрат концентрировали в вакууме. Полученный таким образом неочищенный имин затем поглощали в MeOH (0,1 М). К этому раствору добавляли борогидрид натрия (5 экв.) порциями и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь гасили 1н. водным раствором HCl, нейтрализовали 1н. водным раствором NaOH и экстрагировали простым эфиром. Объединенные органические экстракты затем промывали дополнительно водой и насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Очистка неочищенного продукта методом флэш-хроматографии (SiO2, 3:2 (об./об.) Hex:EtOAc-1:4 (об./об.) Hex:EtOAc) давала указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла.
Амин 76.
N-[3 -Бром-5-(3 -метоксипропил)-4-метилбензил] циклопропанамин. Стадия 1. 3,5-Дибром-№цикло1гоопил-4-метилбензамид.
К перемешиваемому раствору 3,5-дибром-4-метилбензойной кислоты (1 экв.) в ДМФА (0,4 М) добавляли HATU (1,3 экв.), циклопропиламин (1,1 экв.) и основание Хунига (3 экв.). Полученную желтую смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь затем гасили насыщенным водным раствором хлорида аммония и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты дополнительно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Растирание в порошок полученного таким образом неочищенного продукта в смеси простого эфира и гексана давало указанное в заголовке соединение в виде не совсем белого твердого вещества.
Стадия 2. 3 -Бром^-циклопропил^-^Ш)^ -метоксипроп-1 -ен-1-ил] -4-метилбензамид.
К раствору 3,5-дибром^-цикло1гоопил-4-метилбензамида (1 экв.) с предыдущей стадии и 4,4,5,5-тетраметил-2-[(1E)-3-(метилокси)-1-пропен-1-ил]-1,3,2-диоксаборолана (1,1 экв.) в ДМФА (0,1 М) добавляли транс-бис-(трифенилфосфин)палладий(11) бромид (0,05 экв.). Из сосуда несколько раз откачивали газ и снова заполняли азотом. В конце добавляли 2 М водный раствор Na2CO3 (3 экв.) и полученную смесь нагревали при 100°С в течение 1 ч. Полученную черную суспензию охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты дополнительно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Очистка неочищенного продукта методом флэш-хроматографии
(SiO2, 9:1 (об./об.) Hex:EtOAc-EtOAc) давала указанное в заголовке соединение в виде желто-оранжевого масла.
Стадия 3. 3-Бром-N-циклопропил-5-(3-метоксипропил)-4-метилбензамид.
К раствору 3-бром-N-циклопропил-5-[(1E)-3-метоксипроп-1-ен-1-ил]-4-метилбензамида (1 экв.) с предыдущей стадии в кипящем толуоле (0,1 М) порциями добавляли бензолсульфонилгидразид (6 экв.) в течение 2 ч. После нагревания при кипячении с обратным холодильником еще в течение 1 ч полученную черную реакционную суспензию охлаждали до комнатной температуры, гасили насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты затем промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Очистка неочищенного продукта методом флэш-хроматографии (SiO2, 9:1 (об./об.) Hex:EtOAc-EtOAc) давала указанное в заголовке соединение в виде желтого масла.
Стадия 4. Амин 76.
К перемешиваемому раствору 3-бром-N-циклопропил-5-(3-метоксипропил)-4-метилбензамида (1 экв.) с предыдущей стадии в ТГФ (0,2 М) добавляли последовательно борогидрид натрия (4 экв.) и BF3-ТГФ комплекс (4,5 экв.). Полученный таким образом реакционный раствор нагревали при 40°С в течение 5 ч, охлаждали до 0°С и затем медленно выливали в 6н. водный раствор HCl (4,5 экв.). Полученную смесь снова нагревали при 50°С в течение 1 ч, охлаждали до комнатной температуры, подщелачивали 10н. водным раствором NaOH и в конце экстрагировали простым эфиром. Объединенные органические экстракты затем промывали дополнительно водой и насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
Амин 76 мезилат.
N-[3 -Бром-5-(3 -метоксипропил)-4-метилбензил] циклопропанаминмезилат.
Стадия 1. 3-Бром-5-йод-4-метилбензойная кислота.
К перемешиваемому раствору 3-бром-4-метилбензойной кислоты в 96% серной кислоте (~0,58 М реакционная концентрация) добавляли N-йодсукцинимид (1,1 экв.) в течение 1 ч, поддерживая температуру от 10 до 30°С. Реакционную смесь выдерживали в течение 10 мин, затем гасили в воде. Суспензию фильтровали и промывали водой, раствором бисульфита натрия и затем в конце водой с получением указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-с16): 5 13,4 (шир.с, 1Н), 8,30 (с, 1Н), 8,00 (с, 1Н), 2,64 (с, 3Н).
HRMS (ES, М-Н): Рассчитано 338,8518. Найдено 338,8516.
Стадия 2. 3-Бром-5-(3-метоксипроп-1-инил)-4-метилбензойная кислота.
К перемешиваемому раствору 3-бром-5-йод-4-метилбензойной кислоты в ТГФ (0,98 М) добавляли триэтиламин (7,5 экв.) и йодид меди (0,01 экв.) с последующим добавлением PdCl2(PPh3)2 (0,005 экв.). Затем добавляли пропаргилметиловый эфир (1,5 экв.) и смесь нагревали до ~65°С в течение ~24 ч. Смесь охлаждали до 20°С и затем разбавляли МТВЕ и водой. Слои разделяли и органический слой промывали дополнительно водой. Объединенные водные слои смешивали с дополнительным количеством МТВЕ и 5н. HCl. Органический слой промывали при помощи 1 М HCl, два раза 3 мас.%./об. раствором бисульфита натрия и в конце водой. Полученный раствор концентрировали до ~0,38 М и использовали на следующей стадии в виде раствора в ТГФ.
1Н ЯМР (400 МГц, ацетонч16): 5 8,13 (с, 1Н), 8,00 (с, 1Н), 4,40 (с, 2Н), 3,41 (с, 3Н), 2,59 (с, 3Н).
HRMS (ES, М-Н): Рассчитано 280,9813. Найдено 280,9820.
Стадия 3. 3 -Бром-^циклопропил-5 -(3 -метоксипроп-1 -инил)-4 -метилбензамид.
К 3-бром-5-(3-метоксипроп-1-инил)-4-метилбензойной кислоте (0,38 М раствор в ТГФ) добавляли ^^диизопропилэтиламин (1,8 экв.) и циклопропиламин (1,35 экв.), поддерживая внутреннюю температуру ниже 25°С. Смесь охлаждали до 5°С и добавляли ангидрид 2-пропанфосфорной кислоты (50 мас.%, в EtOAc, 1,5 экв.), поддерживая внутреннюю температуру ниже 25°С. Реакционную смесь выдерживали в течение 1 ч при ~20°С, затем охлаждали до 2°С и добавляли 10 мас.%, водный раствор NH4Cl, поддер
живая внутреннюю температуру <30°С. Добавляли изопропилацетат и слоям давали осадиться. Нижний водный слой удаляли. Органические слои затем промывали при помощи 1 М раствора HCl, затем 10% раствора NaHCO3 и в конце 10% раствора NaCl. Органический слой концентрировали до ~1 М с последующим добавлением толуола. Эту партию затем снова концентрировали до ~2 М и полученную суспен-зи выдерживали в течение 18 ч. Затем добавляли гептан и твердые частицы фильтровали, промывали смесью 1:1 толуол/гептан и сушили с получением указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества.
1Н ЯМР (500 МГц, ацетон^): 5 8,01 (с, 1Н), 7,92 (с, 1Н), 7,86 (с, 1Н), 4,37 (с, 2Н), 3,39 (с, 3Н), 2,952,89 (м, 1Н), 2,53 (с, 3Н), 0,76-0,67 (м, 2Н), 0,68-0,60 (м, 2Н).
HRMS (ES, М+Н): Рассчитано 322,0443. Найдено 322,0457.
Стадия 4. 3-Бром-N-циклопропил-5-(3-метоксипропил)-4-метилбензамид.
К перемешиваемому раствору 3-бром-N-циклопропил-5-(3-метоксипроп-1-инил)-4-метилбензамида и оксида платины (0,04 экв.) в толуоле (~0,12 М) добавляли триэтиламин (0,2 экв.). Полученный раствор гидрировали при 1,8 бар (изб.) в течение 3 ч и затем фильтровали для удаления катализатора. Раствор концентрировали до ~4 объема и затем добавляли гептан (8 объемов). Полученную суспензию фильтровали с получением продукта в виде не совсем белого твердого вещества.
1Н ЯМР (500 МГц, ацетон^): 5 7,87 (м, 2Н), 7,65 (с, 1Н), 3,35 (т, J=6,12 Гц, 2Н), 3,27 (с, 3Н), 2,932,86 (м, 1Н), 2,75 (т, J=7,91 Гц, 2Н), 2,39 (с, 3Н), 1,80-1,72 (м, 2Н), 0,75-0,67 (м, 2Н), 0,61-0,56 (м, 2Н).
HRMS (ES, М+Н): Рассчитано 326,0767. Найдено 326,0756.
Стадия 5. Амин 76.
К перемешиваемому раствору борогидрида натрия (2,0 экв.) в ТГФ (8 объемов) добавляли комплекс трифторид бора-ТГФ (2,5 экв.), поддерживая температуру <30°С. Затем добавляли раствор 3-бром-N-циклопропил-5-(3-метоксипропил)-4-метилбензамида в ТГФ (3 объема) и раствор выдерживали при 35°С в течение 18 ч. Реакционную смесь гасили путем добавления к 5 М раствору хлористоводородной кислоты и затем смесь нагревали до 50°С и выдерживали в течение 90 мин. После охлаждения до 20°С добавляли гептан (3 объема) и метил трет-бутиловый эфир (3 объема). Слои осаждали и нижний слой отделяли. Верхний органический слой промывали 5 М раствором HCl и нижний водный слой объединяли с первым водным слоем. Объединенные водные слои охлаждали до 5°С и затем добавляли 48% раствор NaOH для доведения рН до 14. Добавляли метил трет-бутиловый эфир (6,8 объемов) и слои разделяли. Водный слой обратно экстрагировали при помощи МТВЕ. Объединенные органические слои концентрировали до ~4 объема и затем добавляли ТГФ (3 объема). Раствор нагревали до 40°С и добавляли метансульфоновую кислоту (0,95 экв.). Полученную суспензию охлаждали до температуры окружающей среды и затем фильтровали, твердые частицы промывали при помощи МТВЕ с получением указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества.
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСОч16): 5 8,87 (с, 2Н), 7,61 (с, 1Н), 7,30 (с, 1Н), 4,17 (с, 2Н), 3,35 (м, J=6,23 Гц, 2Н), 3,24 (с, 3Н), 2,71-2,64 (м, 3Н), 2,34 (с, 3Н), 2,30 (с, 3Н), 1,77-1,69 (м, 2Н), 0,82-0,77 (м, 2Н), 0,77-0,70
(м, 2Н).
HRMS (ES, М+Н): Рассчитано 312,0963. Найдено 312,0978.
Амин 77 N-({3,5-6K;-[3 -(метилокси)пропил] фенил}метил)циклопропанамин.
Стадия 1. №[(3,5-Дибромфенил)метил]циклопропанамин.
3,5-Дибромбензальдегид (1 экв.), циклопропиламин (2 экв.) и сульфат магния (1 экв.) перемешивали в дихлорметане (0,1 М) в течение 20 ч. Нерастворенные вещества затем удаляли фильтрованием через слой целита и промывали дополнительно дихлорметаном. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением неочищенного имина, который затем сразу же снова поглощали в MeOH (0,1 М). К этому раствору добавляли борогидрид натрия (5 экв.) порциями и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь гасили 1н. водным раствором HCl, нейтрализовали 1н. водным раствором NaOH и экстрагировали простым эфиром. Объединенные органические экстракты затем промывали дополнительно водой и насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4 и фильтровали. Концентрирование фильтрата в вакууме приводило к получению указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого масла.
Стадия 2. трет-Бутил циклопропил(3,4-дибромбензил)карбамат.
№[(3,5-Дибромфенил)метил]циклопропанамин (1 экв.) с предыдущей стадии и ди-трет-бутилдикарбонат (1 экв.) поглощали в дихлорметан (0,12 М). К этому раствору затем добавляли основание Хунига (1,3 экв.) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Летучие компоненты удаляли в вакууме и полученный остаток поглощали в 1:1 (об./об.) смесь гексана и простого эфира. Эту суспензию последовательно промывали 10% водным раствором HCl, водой и насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Очистка полученного таким образом неочищенного продукта методом колоночной хроматографии (SiO2, Нех-1:1 (об./об.) Hex:EtOAc) давала указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого масла.
Стадия 3. трет-Бутил {3,5-бис-[(1E)-3-метокси-1-пропен-1-ил]бензил}циклопропилкарбамат.
К раствору трет-бутил циклопропил(3,4-дибромбензил)карбамата (1 экв.) с предыдущей стадии и 4,4,5,5-тетраметил-2-[(1E)-3-(метилокси)-1-пропен-1-ил]-1,3,2-диоксаборолана (2,2 экв.) в ДМФА (0,14 М) добавляли транс-бис-(трифенилфосфин)палладий(11) бромид (0,1 экв.). Из сосуда несколько раз откачивали газ и снова заполняли азотом. В конце добавляли 2 М водный раствор Na2CO3 (6 экв.) и полученную смесь нагревали при 90°С в течение 6 ч. Полученную черную суспензию охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой и экстрагировали простым эфиром. Объединенные органические экстракты дополнительно промывали 10% водным раствором HCl, 1н. водным раствором NaOH, водой и насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Очистка неочищенного продукта методом флэш-хроматографии (SiO2, Нех-1:1 (об./об.) Hex:EtOAc) давала указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого масла.
Стадия 4. трет-Бутил[3,5-бис-(3-метоксипропил)бензил]циклопропилкарбамат.
трет-Бутил {3,5-бис-[(1E)-3-метокси-1-пропен-1-ил]бензил}циклопропилкарбамат (1 экв.) с предыдущей стадии и 10% мас./мас. палладий на угле (0,1 экв.) суспендировали в EtOAc (0,05 М). Из сосуда затем откачивали газ и продували при помощи Н2. В атмосфере водорода (баллон) реакционную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную суспензию затем гасили ди-хлорметаном и фильтровали через слой целита. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла.
Стадия 5. Амин 77.
К раствору трет-бутил[3,5-бис-(3-метоксипропил)бензил]циклопропилкарбамата (1 экв.) с предыдущей стадии в CH2Cl2 (0,1 М) добавляли HCl (4,0 М в диоксане, 30 экв.). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь затем гасили 1н. водным раствором NaOH и экстрагировали простым эфиром. Объединенные органические экстракты затем промывали дополнительно водой и насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Очистка неочищенного продукта методом флэш-хроматографии (SiO2, 4:1 (об./об.) Hex:EtOAc-EtOAc) давала указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла.
Амин 78.
N-[3-(3-Mетоксипропил)-5-метилбензил]циклопропанамин.
Стадия 1. трет-Бутил (3-бром-5-формилбензил)циклопропилкарбамат.
К толуольному (0,1 М) раствору н-бутиллития (2,5 М в гексане, 1,2 экв.) добавляли при -10°С н-бутилмагнийбромид (2,0 М в ТГФ, 0,4 экв.). Полученную суспензию перемешивали при -10°С в течение 20 мин, затем добавляли трет-бутилциклопропил(3,4-дибромбензил)карбамат (1 экв., Амин 77, стадия 2). Полученную желто-красную суспензию перемешивали при 0°С в течение 30 мин, затем добавляли неразбавленный ДМФА (30 экв.) по каплям при -78°С. Реакционную смесь оставляли нагреваться постепенно до комнатной температуры в течение 3 ч. Полученную черную суспензию гасили 10% водным раствором HCl и затем экстрагировали простым эфиром. Объединенные органические экстракты дополнительно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Очистка неочищенного продукта методом флэш-хроматографии (SiO2, Hex-1:1 (об./об.) Hex:EtOAc) давала указанное в заголовке соединение в виде золотисто-желтого масла.
Стадия 2. трет-Бутил циклопропил{3-формил-5-[(1E)-3-метокси-1-пропен-1-ил]бензил}карбамат.
К раствору трет-бутил (3-бром-5-формилбензил)циклопропилкарбамата (1 экв.) с предыдущей стадии и 4,4,5,5-тетраметил-2-[(1E)-3-(метилокси)-1-пропен-1-ил]-1,3,2-диоксаборолана (1 экв.) в ДМФА (0,2 М) добавляли транс-бис-(трифенилфосфин)палладий(11) бромид (0,05 экв.). Из сосуда несколько раз откачивали газ и снова заполняли азотом. В конце добавляли 2 М водный раствор Na2CO3 (3 экв.) и полученную смесь нагревали при 90°С в течение 6 ч. Полученную черную суспензию охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой и экстрагировали простым эфиром. Объединенные органические экстракты дополнительно промывали 10% водным раствором HCl, 1н. водным раствором NaOH, водой и насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Очистка неочищенного продукта методом флэш-хроматографии (SiO2, Hex-3:7 (об./об.) Hex:EtOAc) давала указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого масла.
Стадия 3. трет-Бутил циклопропил[3-(3-метоксипропил)-5-метилбензил]карбамат.
трет-Бутил циклопропил{3-формил-5-[(1E)-3-метокси-1-пропен-1-ил]бензил}карбамат (1 экв.) с предыдущей стадии и 10% мас./мас. палладий на угле (0,1 экв.) суспендировали в EtOAc (0,1 М). Из сосуда затем откачивали газ и продували при помощи Н2. В атмосфере водорода (баллон) реакционную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную суспензию затем гасили дихлорметаном и фильтровали через слой целита. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла.
Стадия 5. Амин 78.
К трет-бутил циклопропил[3-(3-метоксипропил)-5-метилбензил]карбамату (1 экв.) с предыдущей стадии в CH2Cl2 (0,1 М) добавляли HCl (4,0 М в диоксане, 30 экв.). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь затем гасили 1н. водным раствором NaOH и экстрагировали простым эфиром. Объединенные органические экстракты затем промывали дополнительно водой и насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4 и фильтровали. Концентрирование фильтрата в вакууме приводило к получению указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
Амин 79.
N-[2-Бром-3,5-бис-(3-метоксипропил)бензил]циклопропанамин. Стадия 1. 3,5-Дибром-№цикло1гоопилбензамид.
К перемешиваемому раствору 3,5-дибромбензойной кислоты (1 экв.) в ДМФА (0,15 М) добавляли HATU (1,3 экв.), циклопропиламин (1,1 экв.) и основание Хунига (3 экв.). Полученную желтую смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь затем гасили насыщенным водным раствором хлорида аммония и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты дополнительно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Растирание в порошок полученного таким образом неочищенного продукта в смеси простого эфира и гексана давала указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества.
Стадия 2. №Циклопропил-3, 5 -6K;-[(1E)-3 -метоксипроп- 1-ен-1 -ил] бензамид.
К раствору 3,5-дибром-№цикло1гоопилбензамида (1 экв.) с предыдущей стадии и 4,4,5,5-тетраметил-2-[(1E)-3-(метилокси)-1-пропен-1-ил]-1,3,2-диоксаборолана (2,3 экв.) в ДМФА (0,13 М) добавляли транс-бис-(трифенилфосфин)палладий(11) бромид (0,1 экв.). Из сосуда несколько раз откачивали газ и снова заполняли азотом. В конце добавляли 2 М водный раствор Na2CO3 (6 экв.) и полученную смесь нагревали при 90°С в течение 16 ч. Полученную черную суспензию охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты дополнительно промывали 1н. водным раствором NaOH, 10% водным раствором HCl, водой и насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4 и фильтровали. Концентрирование фильтрата в вакууме давало указанное в заголовке неочищенное соединение в виде черного масла.
Стадия 3. N-Циклопропил-3,5-бис-(3-метоксипропил)бензамид.
Раствор в EtOAc (0,15 М) N-циклопропил-3,5-бис-[(1E)-3-метоксипроп-1-ен-1-ил]бензамида (1 экв.) с предыдущей стадии элюировали через аппарат для гидрогенизации H-Cube, снабженный картриджем с 10% палладием на углероде, при скорости 1 мл/мин с использованием EtOAc в качестве элюента. Гидрирование осуществляли с использованием полной атмосферы водорода при комнатной температуре. Очистка полученного таким образом неочищенного продукта при помощи флэш-хроматографии (SiO2, 9:1 (об./об.) Hex:EtOAc-EtOAc) давала указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла.
Стадия 4. 2-Бром-N-циклопропил-3,5-бис-(3-метоксипропил)бензамид.
К ТГФ (0,1 М) раствору N-циклопропил-3,5-бис-(3-метоксипропил)бензамида (1 экв.) с предыдущей стадии и свежеперегнанного TMEDA (1 экв.) добавляли при -78°С трет-бутиллитий (1,7 М в пента-не, 1 экв.) по каплям в течение 10 мин. Полученную реакционную смесь затем медленно нагревали до 0°С в течение 1 ч и перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Полученный оранжевый реакционный раствор снова охлаждали до -78°С, добавляли неразбавленный 1,2-дибромтетрафторэтан по каплям в течение 10 мин. Охлаждающую баню удаляли и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь затем гасили 1н. водным раствором NaOH и экстрагировали при помощи EtOAc. Объединенные органические экстракты дополнительно промывали 10% водным раствором HCl, водой и насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Очистка полученного таким образом неочищенного продукта при помощи флэш-хроматографии (SiO2, 9:1 (об./об.) Hex:EtOAc-EtOAc) давала указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого масла.
Стадия 5. Амин 79.
К перемешиваемому раствору 2-бром-N-циклопропил-3,5-бис-(3-метоксипропил)бензамида (1 экв.) с предыдущей стадии в ТГФ (0,16 М) добавляли последовательно борогидрид натрия (4 экв.) и комплекс BF3-ТГФ (4,5 экв.). Полученный таким образом реакционный раствор нагревали при 40°С в течение 5 ч, охлаждали до 0°С и затем медленно выливали в 6н. водный раствор HCl (4,5 экв.). Полученную смесь снова нагревали при 50°С в течение 1 ч, охлаждали до комнатной температуры, подщелачивали при помощи 10н. водного раствора NaOH и в конце экстрагировали простым эфиром. Объединенные органические экстракты затем промывали дополнительно водой и насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Очистка полученного таким образом неочищенного продукта при помощи флэш-хроматографии (SiO2, 4:1 (об./об.) Hex:EtOAc-EtOAc) давала указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла.
Амин 80.
N-[2-Хлор-3,5-бис-(3-метоксипропил)бензил]циклопропанамин. Стадия 1. 2-Хлор-N-циклопропил-3,5-бис-(3-метоксипропил)бензамид.
К ДМФА (0,13 М) раствору 2-бром-N-циклопропил-3,5-бис-(3-метоксипропил)бензамида (1 экв., Амин 79, стадия 4) добавляли хлорид меди(1) (2 экв.). Суспензию герметично закрывали и нагревали в микроволновой печи при 150°С в течение 10 мин. Реакционную смесь затем гасили 10% водным раствором HCl и экстрагировали при помощи EtOAc. Объединенные органические экстракты дополнительно промывали 1н. водным раствором NaOH, водой и насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Очистка полученного таким образом неочищенного продукта при помощи флэш-хроматографии (SiO2, 4:1 (об./об.) Hex:EtOAc- EtOAc) давала указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого масла.
Стадия 2. Амин 80.
К перемешиваемому раствору 2-хлор-N-циклопропил-3,5-бис-(3-метоксипропил)бензамида (1 экв.) с предыдущей стадии в ТГФ (0,06 М) добавляли последовательно борогидрид натрия (4,2 экв.) и комплекс BF3-ТГФ (4,5 экв.). Полученный таким образом реакционный раствор нагревали при 40°С в течение 5 ч, охлаждали до 0°С и затем медленно выливали в 6н. водный раствор HCl (4,5 экв.). Полученную смесь снова нагревали при 50°С в течение 1 ч, охлаждали до комнатной температуры, подщелачивали при помощи 10н. водного раствора NaOH и в конце экстрагировали простым эфиром. Объединенные органические экстракты затем промывали дополнительно водой и насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Очистка полученного таким образом неочищенного продукта при помощи флэш-хроматографии (SiO2, 4:1 (об./об.) Hex:EtOAc-EtOAc) давала указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла.
Амин 81.
№[2-Метокси-3,5-бис-(3-метокси1гоопил)бензил]циклопропанамин. Стадия 1. 2-Mетокси-3,5-бис-[(1E)-3 -метоксипроп-1 -ен-1 -ил]бензальдегид.
К раствору 3,5-дибром-2-метоксибензальдегида (1 экв.) и 4,4,5,5-тетраметил-2-[(1E)-3-(метилокси)-1-пропен-1-ил]-1,3,2-диоксаборолана (2,2 экв.) в ДМФА (0,1 М) добавляли транс-бис-(трифенилфосфин)палладий(П) бромид (0,1 экв.). Из сосуда несколько раз откачивали газ и снова заполняли азотом. В конце добавляли 2 М водный раствор Na2CO3 (6,5 экв.) и полученную смесь нагревали при 90°С в течение 16 ч. Полученную черную суспензию охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой и экстрагировали простым эфиром. Объединенные органические экстракты дополнительно промывали 1н. водным раствором NaOH, 10% водным раствором HCl, водой и насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4 и фильтровали. Концентрирование фильтрата в вакууме давало указанное в заголовке неочищенное соединение в виде коричневого масла.
Стадия 2. 2-Метокси-3,5-бис-(3-метоксипропил)бензальдегид.
2-Mетокси-3,5-бис-[(1E)-3-метоксипроп-1-ен-1-ил]бензальдегид (1 экв.) с предыдущей стадии и 10% мас./мас. палладий на угле (0,1 экв.) суспендировали в EtOAc (0,1 М). Из сосуда затем откачивали газ и продували при помощи Н2. В атмосфере водорода (баллон) реакционную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную суспензию затем гасили дихлорметаном и фильтровали через слой целита. Концентрирование фильтрата в вакууме приводило к получению неочищенного продукта в виде желтого масла. Дальнейшая очистка при помощи флэш-хроматографии (SiO2, Hex-EtOAc) давала указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла.
Стадия 3. Амин 81.
2-Метокси-3,5-бис-(3-метоксипропил)бензальдегид (1 экв.) с предыдущей стадии и циклопропиламин (2 экв.) объединяли в CH2Cl2 (0,1 М). К этому раствору затем добавляли MgSO4 (1,2 экв.) и полученную суспензию оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 20 ч. Нерастворенные вещества затем удаляли фильтрованием через слой целита и фильтрат концентрировали в вакууме. Полученный таким образом неочищенный имин затем поглощали в MeOH (0,1 М). К этому раствору добавляли борогидрид натрия (2 экв.) порциями и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 ч. Реакционную смесь гасили 1н. водным раствором HCl, нейтрализовали 1н. водным раствором NaOH и экстрагировали простым эфиром. Объединенные органические экстракты затем промывали дополнительно водой и насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4 и фильтровали. Концентрирование фильтрата в вакууме приводило к получению указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого масла.
Амин 82.
N-[3-(3-Mетоксипропил)-5-(трифторметил)бензил]циклопропанамин. Стадия 1. 3-Бром-5-(трифторметил)бензальдегид.
К перемешиваемому раствору н-бутиллития (2,5 М в гексане, 0,8 экв.) в толуоле (0,2 М) при -15°С добавляли по каплям н-бутилмагнийхлорид (2,0 М в ТГФ, 0,4 экв.). Через 20 мин добавляли раствор 1,3-дибром-5-(трифторметил)бензола (1 экв.) в толуоле в течение 10 мин. Полученную таким образом реакционную смесь перемешивали при -15°С в течение 2 ч, затем добавляли ДМФА (3 экв.). Реакцион
ной смеси давали нагреться до 0°С. Через 45 мин добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты затем промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Очистка неочищенного продукта методом флэш-хроматографии (SiO2, Hex-1:1 (об./об.) Hex:EtOAc) давала указанное в заголовке соединение.
Стадия 2. 3-[(1E)-3 -Метоксипроп-1 -ен-1 -ил] -5 -(трифторметил)бензальдегид.
К раствору 3-бром-5-(трифторметил)бензальдегида (1 экв.) с предыдущей стадии и 4,4,5,5-тетраметил-2-[(1E)-3-(метилокси)-1-пропен-1-ил]-1,3,2-диоксаборолана (1,5 экв.) в ДМФА (0,2 М) добавляли транс-бис-(трифенилфосфин)палладий(11) бромид (0,05 экв.). Из сосуда несколько раз откачивали газ и снова заполняли азотом. В конце добавляли 2 М водный раствор Na2CO3 (3 экв.) и полученную смесь перемешивали при 100°С в течение 2 ч. Полученную черную суспензию охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Очистка неочищенного продукта методом флэш-хроматографии (SiO2, 9:1 (об./об.) Hex:EtOAc-EtOAc) давала указанное в заголовке соединение в виде желтого масла.
Стадия 3. N-[3-[(1E)-3 -Метоксипроп- 1-ен-1 -ил] -5 -(трифторметил)бензил] циклопропанамин.
3-[(1E)-3-Mетоксипроп-1-ен-1-ил]-5-(трифторметил)бензальдегид (1 экв.) с 1гоедыдущей стадии и циклопропиламин (2 экв.) объединяли в CH2Cl2 (0,2 М). К этому раствору затем добавляли MgSO4 (1,5 экв.) и полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Нераство-ренные вещества затем удаляли фильтрованием через слой целита и фильтрат концентрировали в вакууме. Полученный таким образом неочищенный имин затем поглощали в 2:1 (об./об.) смесь ^^^MeOH (0,2 М). К этому раствору добавляли борогидрид натрия (5 экв.) порциями и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты затем промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Очистка неочищенного продукта методом флэш-хроматографии (SiO2, 9:1 (об./об.) Hex:EtOAc-EtOAc) давала указанное в заголовке соединение.
Стадия 5. Амин 82.
N-[3-[(1E)-3-Mетоксипроп-1-ен-1-ил]-5-(трифторметил)бензил]циклопропанамин (1 экв.) с предыдущей стадии и 10% мас./мас. палладий на угле (0,1 экв.) суспендировали в EtOAc (0,03 М). Из сосуда затем откачивали газ и продували при помощи Н2. В атмосфере водорода (баллон) реакционную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь затем фильтровали через слой целита и фильтрат концентрировали в вакууме. Очистка неочищенного продукта методом флэш-хроматографии (SiO2, Hex-1:9 (об./об.) Hex:EtOAc) давала указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла.
Амин 83.
3-[(Циклопропиламино)метил]-5-(3-метоксипропил)фенол.
Амин 83 получали в соответствии с процедурой, описанной в опубликованной патентной заявке WO 2007/009250 А1. Амин 84.
N-(3 -Бром-5 -йодбензил)циклопропанамин. Стадия 1. (3-Бром-5-йодфенил)метанол.
К раствору 3-бром-5-йодбензойной кислоты (1,0 экв.) в ТГФ (0,2 М) при комнатной температуре добавляли боргидрид-метилсульфидный комплекс (1,5 экв.). После 3 дней перемешивания при комнатной температуре реакционную смесь осторожно гасили 2н. водным раствором HCl и экстрагировали простым эфиром. Объединенные органические экстракты промывали 1н. водным раствором NaOH, водой и насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4 и фильтровали. Концентрирование фильтрата в вакууме приводило к получению указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
Стадия 2. 3-Бром-5-йодбензальдегид.
Смесь (3-бром-5-йодфенил)метанола с предыдущей стадии (1,0 экв.) и периодинана Dess-Martin (1,18 экв.) перемешивали при комнатной температуре в дихлорметане (0,1 М) в течение 45 мин. Реакционную смесь разбавляли простым эфиром, фильтровали через слой SiO2 и диоксид кремния промывали 3:1 (об./об.) смесью re^^^OAc. Фильтрат концентрировали в вакууме и снова пропускали через слой SiO2, элюируя 3: 1 (об./об.) смесью re^^^OAc, с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества.
Стадия 3. Амин 84.
3-Бром-5-йодбензальдегид (1 экв.) с 1гоедыдущей стадии и циклопропиламин (2 экв.) объединяли в CH2Cl2 (0,1 М). К этому раствору затем добавляли MgSO4 (1 экв.) и полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. Нерастворенные вещества затем удаляли фильтрованием через слой целита и фильтрат концентрировали в вакууме. Полученный таким образом неочищенный имин затем поглощали в MeOH (0,5 М). К этому раствору добавляли борогидрид натрия (1,5 экв.) пор
циями и полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин, затем при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь гасили при перемешивании при помощи 2н. водного раствора HCl в течение 25 мин, подщелачивали при помощи 1н. водного раствора NaOH и концентрировали в вакууме. Остаток экстрагировали простым эфиром из воды, сушили над Na2SO4, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого масла. Амин 85.
№Циклопропил-6-(3 -метоксипропил)индан-1 -амин. Стадия 1. 6-[(1E)-3-Mетоксипроп-1-ен-1-ил]индан-1-он.
К раствору 6-броминдан-1-она (1 экв.) и 4,4,5,5-тетраметил-2-[(1E)-3-(метилокси)-1-пропен-1-ил]-1,3,2-диоксаборолана (1,3 экв.) в ДМФА (0,1 М) добавляли транс-бис-(трифенилфосфин)палладий(11) бромид (0,05 экв.). Из сосуда несколько раз откачивали газ и снова заполняли азотом. В конце добавляли 2 М водный раствор Na2CO3 (3 экв.) и полученную смесь перемешивали при 100°С в течение 1 ч. Полученную черную суспензию охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Очистка неочищенного продукта методом флэш-хроматографии (SiO2, Hex-1:1 (об./об.) Hex:EtOAc) давала указанное в заголовке соединение в виде бежевого твердого вещества.
Стадия 2. N-Циклопропил-6-[(1E)-3-метоксипроп-1-ен-1-ил]индан-1-амин.
К раствору 6-[(1E)-3-метоксипроп-1-ен-1-ил]индан-1-она (1 экв.) с предыдущей стадии в MeOH (2 М) добавляли циклопропиламин (2 экв.) и изопропоксид титана(1У) (1,3 экв.). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем добавляли борогидрид натрия (1 экв.) при 0°С. Через 30 мин добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты затем промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Очистка неочищенного продукта методом флэш-хроматографии (SiO2, Hex-1:9 (об./об.) Hex:EtOAc) давала указанное в заголовке соединение.
Стадия 3. Амин 85.
N-Циклопропил-6-[(1E)-3-метоксипроп-1-ен-1-ил]индан-1-амин (1 экв.) с предыдущей стадии и 10% мас./мас. палладий на угле (0,1 экв.) суспендировали в EtOAc (0,2 М). Из сосуда затем откачивали газ и продували при помощи Н2. В атмосфере водорода (баллон) реакционную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь затем фильтровали через слой целита и фильтрат концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения.
Амин 86.
N-Циклопропил-7-(3-метоксипропил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-амин.
Амин 86 получали в соответствии с процедурой, описанной в примере получения Амина 85, но используя 7-бром-3,4-дигидронафталин-1(2Н)-он в качестве исходного вещества. Амин 87.
3-{3 -Бром-5-[(циклопропиламино)метил] -2-метилфенил}-1 -пропанол.
К раствору Амина 76 (1 экв.) в хлороформе (0,1 М) добавляли йодтриметилсилан (6 экв.). Полученный красный раствор перемешивали при комнатной температуре в темноте в течение 18 ч. Реакционную смесь гасили метанолом, затем летучие компоненты удаляли в вакууме. Полученный остаток затем распределяли между простым эфиром и 10% водным раствором HCl. Водный слой отделяли, осторожно доводили до рН ~8 при помощи 1н. водного раствора NaOH и экстрагировали при помощи EtOAc. Объединенные EtOAc экстракты дополнительно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Очистка неочищенного продукта методом флэш-хроматографии (SiO2, 97:3 (об./об.) CH2Cb:2,0 М NH в MeOH-94:6 (об./об.) CH2Cl2:2,0 М NH3 в MeOH) давала указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла.
Амин 88.
N-[3-Бром-5-(3-этоксипропил)-4-метилбензил]циклопропанамин.
Стадия 1. Метил 3-бром-5-[(1E)-3-метокси-1-пропен-1-ил]-4-метилбензоат.
К раствору метил 3,5-дибром-4-метилбензоата (1 экв.) и 4,4,5,5-тетраметил-2-[(1E)-3-(метилокси)-1-пропен-1-ил]-1,3,2-диоксаборолана (1,1 экв.) в ДМФА (0,1 М) добавляли транс-бис-(трифенилфосфин)палладий(П) бромид (0,02 экв.). Из сосуда несколько раз откачивали газ и снова заполняли азотом. В конце добавляли 2 М водный раствор Na2CO3 (3 экв.) и полученную смесь нагревали при 100°С в течение 2 ч. Полученную черную суспензию охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой и экстрагировали простым эфиром. Объединенные органические экстракты дополнительно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Очистка неочищенного продукта методом флэш-хроматографии (SiO2, 9:1 (об./об.) Hex:EtOAc-1:1 (об./об.) Hex: EtOAc) давала указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла.
Стадия 2. Метил 3-бром-5-(3-метоксипропил)-4-метилбензоат.
К дихлорметановому (0,2 М) раствору метил 3-бром-5-[(1E)-3-метокси-1-пропен-1-ил]-4-метилбензоата (1 экв.) с предыдущей стадии добавляли катализатор Crabtree (0,01 экв.). Полученный оранжево-красный раствор барботировали водородом в течение 10 мин для активирования катализатора и затем перемешивали при комнатной температуре в атмосфере водорода (статический баллон) в течение 3 ч. В конце удаление летучих компонентов в вакууме давало неочищенное указанное в заголовке соединение в виде желтого масла.
Стадия 3. Метил 3-бром-5-(3-йодпропил)-4-метилбензоат.
К раствору метил 3-бром-5-(3-метоксипропил)-4-метилбензоат (1 экв.) с предыдущей стадии в хлороформе (0,1 М) добавляли йодтриметилсилан (10 экв.). Полученный красный раствор перемешивали при комнатной температуре в темноте в течение 18 ч. Реакционную смесь гасили метанолом, затем летучие компоненты удаляли в вакууме. Полученный остаток затем поглощали в простой эфир, последовательно промывали 10% водным раствором HCl, 1н. водным раствором NaOH, водой и насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Очистка неочищенного продукта методом флэш-хроматографии (SiO2, Hex-3:7 (об./об.) Hex:EtOAc) давала указанное в заголовке соединение в виде оранжевого масла.
Стадия 4. Этил 3-бром-5-(3-этоксипропил)-4-метилбензоат.
К этанольному (0,1 М) раствору метил 3-бром-5-(3-йодпропил)-4-метилбензоата (1 экв.) с предыдущей стадии добавляли свежеполученный этоксид натрия (3 экв.). Полученный раствор нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 18 ч. После охлаждения до комнатной температуры летучие компоненты удаляли в вакууме. Полученный остаток затем поглощали в простой эфир и промывали дополнительно 10% водным раствором HCl, 1н. водным раствором NaOH, водой и насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Очистка неочищенного продукта методом флэш-хроматографии (SiO2, Нех-1:1 (об./об.) Hex:EtOAc) давала указанное в заголовке соединение в виде желтого масла.
Стадия 5. 3-Бром-5-(3-этоксипропил)-4-метилбензальдегид.
К дихлорметановому (0,07 М) раствору этил 3-бром-5-(3-этоксипропил)-4-метилбензоата (1 экв.) с предыдущей стадии добавляли DIBAL-H (1,5 М раствор в толуоле, 2,2 экв.). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч и затем осторожно гасили 10% водным раствором HCl. Водный слой отделяли и обратно экстрагировали простым эфиром. Объединенные органические экстракты дополнительно промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Полученный таким образом неочищенный спирт поглощали снова в дихлорметан (0,07 М) и затем добавляли периодинан Dess-Martin (1,0 экв.) и бикарбонат натрия (1,2 экв.). После перемешивания при комнатной температуре в течение 40 мин реакционную смесь разбавляли простым эфиром и последовательно промывали насыщенным водным раствором NaHSO3, 1н. водным раствором NaOH, водой и насыщенным солевым раствором. Органический экстракт сушили над Na2SO4, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Очистка неочищенного продукта методом флэш-хроматографии (SiO2, Нех-1:1 (об./об.) Hex:EtOAc) давала указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла.
Стадия 6. Амин 88.
3-Бром-5-(3-этоксипропил)-4-метилбензальдегид (1 экв.) с предыдущей стадии и циклопропиламин (2 экв.) объединяли в CH2Cl2 (0,1 М). К этому раствору затем добавляли MgSO4 (1 экв.) и полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. Нерастворенные вещества затем удаляли фильтрованием через слой целита и фильтрат концентрировали в вакууме. Полученный таким образом неочищенный имин затем поглощали в MeOH (0,5 М). К этому раствору добавляли борогидрид натрия (1,5 экв.) порциями и полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин, затем при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь гасили при перемешивании 2н. водным раствором HCl в течение 25 мин, подщелачивали при помощи 1н. водного раствора NaOH и концентрировали в вакууме. Остаток экстрагировали простым эфиром из воды, сушили над Na2SO4, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
Амин 89.
N-{ 3 -Бром-5-[3 -(дифторметокси)пропил] -4-метилбензил}циклопропанамин. Стадия 1. Метил 3-бром-5-(3-гидроксипропил)-4-метилбензоат.
К раствору метил 3-бром-5-(3-метоксипропил)-4-метилбензоата (1 экв., Амин 88, стадия 2) в хлороформе (0,1 М) добавляли йодтриметилсилан (3 экв.). Полученный красный раствор перемешивали при комнатной температуре в темноте в течение 18 ч. Реакционную смесь гасили метанолом, затем летучие компоненты удаляли в вакууме. Полученный остаток затем поглощали в простой эфир, последовательно промывали 10% водным раствором HCl, 1н. водным раствором NaOH, водой и насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Очистка неочищенного продукта методом флэш-хроматографии (SiO2, Hex-3:7 (об./об.) Hex:EtOAc) давала указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого масла.
Стадия 2. Метил 3-бром-5-[3-(дифторметокси)пропил]-4-метилбензоат.
К ацетонитрильной (0,6 М) суспензии метил 3-бром-5-(3-гидроксипропил)-4-метилбензоата (1 экв.) с предыдущей стадии и сульфата натрия (0,2 экв.) добавляли по каплям при 50°С ди-фтор(фторсульфонил)уксусную кислоту (1 экв.) в течение 10 мин. После того как добавление было завершено, реакционную суспензию нагревали при 50°С еще в течение 16 ч. Реакционную смесь затем охлаждали до комнатной температуры, выливали в воду и экстрагировали простым эфиром. Объединенные органические экстракты дополнительно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Очистка неочищенного продукта методом флэш-хроматографии (SiO2, Hex-1:1 (об./об.) Hex:EtOAc) давала указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла.
Стадия 3. 3-Бром-5-[3-(дифторметокси)пропил]-4-метилбензальдегид.
К дихлорметановому (0,07 М) раствору метил 3-бром-5-[3-(дифторметокси)пропил]-4-метилбензоата (1 экв.) с предыдущей стадии добавляли DIBAL-H (1,5 М раствор в толуоле, 2,2 экв.). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч и затем осторожно гасили 10% водным раствором HCl. Водный слой отделяли и обратно экстрагировали простым эфиром. Объединенные органические экстракты дополнительно промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Полученный таким образом неочищенный спирт поглощали снова в дихлорметан (0,07 М) и затем добавляли периодинан Dess-Martin (1,0 экв.) и бикарбонат натрия (1,2 экв.). После перемешивания при комнатной температуре в течение 40 мин реакционную смесь разбавляли простым эфиром и последовательно промывали насыщенным водным раствором NaHSO3, 1н. водным раствором NaOH, водой и насыщенным солевым раствором. Органический экстракт сушили над Na2SO4, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Очистка неочищенного продукта методом флэш-хроматографии (SiO2, Нех-1:1 (об./об.) Hex:EtOAc) давала указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла.
Стадия 6. Амин 89.
3-Бром-5-[3-(дифторметокси)пропил]-4-метилбензальдегид (1 экв.) с предыдущей стадии и цикло-пропиламин (2 экв.) объединяли в CH2Cl2 (0,1 М). К этому раствору затем добавляли MgSO4 (1 экв.) и полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. Нерастворенные вещества затем удаляли фильтрованием через слой целита и фильтрат концентрировали в вакууме. Полученный таким образом неочищенный имин затем поглощали в MeOH (0,5 М). К этому раствору добавляли борогидрид натрия (1,5 экв.) порциями и полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин, затем при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь гасили при перемешивании 2н. водным раствором HCl в течение 25 мин, подщелачивали при помощи 1н. водного раствора NaOH и концентрировали в вакууме. Остаток экстрагировали простым эфиром из воды, сушили над Na2SO4, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
Амин 90.
№(3-Бензил-5-метилбензил)циклопропанамин. Стадия 1. 3-Бензил-5-метилбензальдегид.
К DME раствору (0,1 М) (3-формил-5-метилфенил)бороновой кислоты (1 экв.) добавляли фторид цезия (3 экв.), тетракис-(трифенилфосфин)палладий (0,1 экв.) и бензилбромид (1,2 экв.). Смесь подвергали кипячению с обратным холодильником в течение 3 ч, охлаждали до комнатной температуры и гасили насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Смесь экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты затем промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Очистка неочищенного продукта методом флэш-хроматографии (SiO2, Hex- 7:3 (об./об.) Hex:EtOAc) давала указанное в заголовке соединение.
Стадия 2. Амин 90.
3-Бензил-5-метилбензальдегид (1 экв.) с 1гоедыдущей стадии и циклопропиламин (2 экв.) объединяли в CH2Cl2 (0,2 М). К этому раствору затем добавляли MgSO4 (1,5 экв.) и полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Нерастворенные вещества затем удаляли фильтрованием через слой целита и фильтрат концентрировали в вакууме. Полученный таким образом неочищенный имин затем поглощали в 2:1 (об./об.) смесь ТГФ:MeOH (0,2 М). К этому раствору добавляли борогидрид натрия (10 экв.) порциями и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты затем промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Очистка неочищенного продукта методом флэш-хроматографии (SiO2, CH2Cl2-9:1 (об./об.) CH2Cl2:EtOH) давала указанное в заголовке соединение.
Амин 91.
N-[3-Бром-5-(3-фторбензил)-4-метилбензил]циклопропанамин. Стадия 1. Метил 3-бром-5-формил-4-метилбензоат.
Дихлорметановый (0,16 М) раствор метил 3-бром-5-[(1E)-3-метокси-1-пропен-1-ил]-4-метилбензоата (1 экв., Амин 88, стадия 1) барботировали при -78°С свежегенерированным озоном до получения стойкого синего цвета. Реакционный сосуд затем тщательно продували азотом, затем добавляли трифенилфосфин (1,1 экв.). Полученную смесь медленно нагревали до комнатной температуры в течение 6 ч. Летучие компоненты затем удаляли в вакууме и полученный остаток суспендировали в 1:1 (об./об.) смеси гексана и простого эфира. Нерастворенные вещества удаляли фильтрованием через слой силикагеля. Концентрирование фильтрата, полученного таким образом, в вакууме давало белое твердое вещество. Дополнительная очистка неочищенного продукта методом флэш-хроматографии (SiO2, Нех-1:1 (об./об.) Hex:EtOAc) давала указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества.
Стадия 2. Метил 3-бром-5-(гидроксиметил)-4-метилбензоат.
К метанольному (0,1 М) раствору метил 3-бром-5-формил-4-метилбензоата (1 экв.) с предыдущей стадии добавляли борогидрид натрия (4 экв.) порциями. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь последовательно гасили при помощи холодного 10% водного раствора HCl и экстрагировали простым эфиром. Объединенные органические экстракты затем промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4 и фильтровали. Концентрирование фильтрата в вакууме приводило к получению указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Стадия 3. Метил 3-бром-5-(йодметил)-4-метилбензоат.
К дихлорметановому (0,05 М) раствору трифенилфосфина (1,1 экв.) добавляли йод (1,1 экв.). Полученную оранжево-желтую суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, затем добавляли имидазол (1,2 экв.) и в конце метил 3-бром-5-(гидроксиметил)-4-метилбензоат (1 экв.) с предыдущей стадии. Полученный бледно-желтый раствор перемешивали при комнатной температуре еще в течение 30 мин. Летучие компоненты удаляли в вакууме и остаток растирали в порошок с 1:1 (об./об.) смесью гексана и простого эфира. Нерастворенные вещества затем удаляли фильтрованием через слой силикагеля. Концентрирование фильтрата в вакууме приводило к получению указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Стадия 4. Метил 3-бром-5-(3-фторбензил)-4-метилбензоат.
К ТГФ (0,1 М) суспензии CuCN (2 экв.) добавляли при -78°С 3-фторфенилмагнийбромид (0,5 М раствор в ТГФ, 4 экв.) в течение 5 мин. Полученную смесь перемешивали при -78°С в течение 20 мин и затем при 0°С еще в течение 20 мин. Полученную желтую суспензию снова охлаждали до -78°С, затем добавляли метил 3-бром-5-(йодметил)-4-метилбензоат (1 экв.) с предыдущей стадии. Полученную смесь перемешивали при -78°С в течение 20 мин, при 0°С еще в течение 20 мин и в конце при комнатной температуре в течение 16 ч. Неочищенную реакционную смесь гасили при помощи 3:1 (об./об.) смеси насыщенный водный раствор NH4Cl:концентрированный NH4OH и затем экстрагировали простым эфиром. Объединенные органические экстракты дополнительно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Дополнительная очистка неочищенного продукта методом флэш-хроматографии (SiO2, Нех-1:1 (об./об.) Hex:EtOAc) давала указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла.
Стадия 5. 3-Бром-5-(3-фторбензил)-4-метилбензальдегид.
К дихлорметановому (0,1 М) раствору метил 3-бром-5-(3-фторбензил)-4-метилбензоата (1 экв.) с предыдущей стадии добавляли DIBAL-H (1,5 М раствор в толуоле, 2,2 экв.). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч и затем осторожно гасили 10% водным раствором HCl. Водный слой отделяли и обратно экстрагировали простым эфиром. Объединенные органические экстракты дополнительно промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Полученный таким образом неочищенный спирт поглощали снова в дихлорметан (0,1 М) и затем добавляли периодинан Dess-Martin (1,0 экв.) и бикарбонат натрия (1,2 экв.). После перемешивания при комнатной температуре в течение 40 мин реакционную смесь разбавляли простым эфиром и последовательно промывали насыщенным водным раствором NaHSO3, 1н. водным раствором NaOH, водой и насыщенным солевым раствором. Органический экстракт сушили над Na2SO4, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Очистка неочищенного продукта методом флэш-хроматографии (SiO2, Hex-1:1 (об./об.) Hex:EtOAc) давала указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла.
Стадия 6. Амин 91.
3-Бром-5-(3-фторбензил)-4-метилбензальдегид (1 экв.) с предыдущей стадии и циклопропиламин (2 экв.) объединяли в CH2Cl2 (0,1 М). К этому раствору затем добавляли MgSO4 (1 экв.) и полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. Нерастворенные вещества затем удаляли фильтрованием через слой целита и фильтрат концентрировали в вакууме. Полученный таким образом неочищенный имин затем поглощали в MeOH (0,1 М). К этому раствору добавляли борогидрид
натрия (1,5 экв.) порциями и полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин, затем при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь гасили при перемешивании 2н. водным раствором HCl в течение 25 мин, подщелачивали при помощи 1н. водного раствора NaOH и концентрировали в вакууме. Остаток экстрагировали простым эфиром из воды, сушили над Na2SO4, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла. Амин 92.
{3-Бром-5-[(циклопропиламино)метил]-2-метилфенил}(3-фторбензил)метанон. Стадия 1. 3 -Бром-5-[(Ш)-3 -метокси-1 -пропен-1-ил] -4-метилбензальдегид.
К дихлорметановому (0,1 М) раствору метил 3-бром-5-[(1E)-3-метокси-1-пропен-1-ил]-4-метилбензоата (1 экв., Амин 88, стадия 1) добавляли DIBAL-H (1,5 М раствор в толуоле, 2,2 экв.). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч и затем осторожно гасили 10% водным раствором HCl. Водный слой отделяли и обратно экстрагировали простым эфиром. Объединенные органические экстракты дополнительно промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Полученный таким образом неочищенный спирт поглощали снова в дихлорметан (0,1 М) и затем добавляли периодинан Dess-Martin (1,0 экв.) и бикарбонат натрия (1,2 экв.). После перемешивания при комнатной температуре в течение 40 мин реакционную смесь разбавляли простым эфиром и последовательно промывали насыщенным водным раствором NaHSO3, 1н. водным раствором NaOH, водой и насыщенным солевым раствором. Органический экстракт сушили над Na2SO4, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Очистка неочищенного продукта методом флэш-хроматографии (SiO2, Hex-1:1 (об./об.) Hex:EtOAc) давала указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла, которое отверждалось при выстаивании.
Стадия 2. N-{3 -Бром-5 -[(1E)-3 -метокси-1 -пропен-1 -ил] -4 -метилбензил} циклопропанамин.
3-Бром-5-[(1E)-3-метокси-1-пропен-1-ил]-4-метилбензальдегид (1 экв.) с предыдущей стадии и циклопропиламин (2 экв.) объединяли в CH2Cl2 (0,1 М). К этому раствору затем добавляли MgSO4 (1 экв.) и полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. Нерастворенные вещества затем удаляли фильтрованием через слой целита и фильтрат концентрировали в вакууме. Полученный таким образом неочищенный имин затем поглощали в MeOH (0,1 М). К этому раствору добавляли борогидрид натрия (1,5 экв.) порциями и полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин, затем при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь гасили при перемешивании 2н. водным раствором HCl в течение 25 мин, подщелачивали при помощи 1н. водного раствора NaOH и концентрировали в вакууме. Остаток экстрагировали простым эфиром из воды, сушили над Na2SO4, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
Стадия 3. трет-Бутил {3-бром-5-[(1E)-3-метокси-1-пропен-1-ил]-4-метилбензил}циклопропил-карбамат.
N-{3-Бром-5-[(1E)-3-метокси-1-пропен-1-ил]-4-метилбензил}циклопропанамин (1 экв.) с предыдущей стадии и ди-трет-бутилдикарбонат (1,1 экв.) поглощали в дихлорметан (0,11 М). К этому раствору затем добавляли основание Хунига (1,2 экв.) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Летучие компоненты удаляли в вакууме и полученный остаток поглощали в 1:1 (об./об.) смесь гексана и простого эфира. Эту суспензию последовательно промывали 10% водным раствором HCl, водой и насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Очистка полученного таким образом неочищенного продукта методом колоночной хроматографии (SiO2, Hex-1:1 (об./об.) Hex:EtOAc) давала указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла.
Стадия 4. трет-Бутил (3-бром-5-формил-4-метилбензил)циклопропилкарбамат.
Дихлорметановый (0,08 М) раствор трет-бутил {3-бром-5-[(1E)-3-метокси-1-пропен-1-ил]-4-метилбензил}циклопропилкарбамата (1 экв.) с предыдущей стадии барботировали при -78°С свежегене-рированным озоном до получения стойкого синего цвета. Реакционный сосуд затем тщательно продували азотом, затем добавляли трифенилфосфин (1 экв.). Полученную смесь медленно нагревали до комнатной температуры в течение 16 ч. Летучие компоненты затем удаляли в вакууме и полученный остаток суспендировали в 1:1 (об./об.) смеси гексана и простого эфира. Нерастворенные вещества удаляли фильтрованием через слой силикагеля. Концентрирование фильтрата, полученного таким образом, в вакууме давало бесцветное масло. Дополнительная очистка неочищенного продукта методом флэш-хроматографии (SiO2, Hex-1:1 (об./об.) Hex:EtOAc) давала указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла.
Стадия 5. трет-Бутил {3-бром-5-[(3-фторфенил)-(гидрокси)метил]-4-метилбензил}циклопропил-карбамат.
К ТГФ (0,13 М) раствору трет-бутил (3-бром-5-формил-4-метилбензил)циклопропилкарбамата (1 экв.) с предыдущей стадии добавляли при 0°С 3-фторфенилмагнийбромид (0,5 М в ТГФ, 1,1 экв.). Полученный раствор нагревали медленно до комнатной температуры в течение 2 ч, затем гасили при помощи насыщенного водного раствора NH4Cl. Водный слой отделяли и обратно экстрагировали простым
эфиром. Объединенные органические экстракты дополнительно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Дополнительная очистка неочищенного продукта методом флэш-хроматографии (SiO2, Hex-1:1 (об./об.) Hex:EtOAc) давала указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла.
Стадия 6. трет-Бутил[3-бром-5-(3-фторбензоил)-4-метилбензил]циклопропилкарбамат.
К дихлорметановому (0,1 М) раствору трет-бутил {3-бром-5-[(3-фторфенил)-(гидрокси)метил]-4-метилбензил}циклопропилкарбамата (1 экв.) с предыдущей стадии добавляли периодинан Dess-Martin (1,0 экв.) и бикарбонат натрия (1,2 экв.). После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч реакционную смесь разбавляли простым эфиром и последовательно промывали насыщенным водным раствором NaHSO3, 1н. водным раствором NaOH, водой и насыщенным солевым раствором. Органический экстракт сушили над Na2SO4, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
Стадия 7. Амин 92.
К трет-бутил[3-бром-5-(3-фторбензоил)-4-метилбензил]циклопропилкарбамату (1 экв.) с предыдущей стадии в CH2Cl2 (0,1 М) добавляли HCl (4,0 М в диоксане, 20 экв.). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь затем гасили 1н. водным раствором NaOH и экстрагировали простым эфиром. Объединенные органические экстракты затем промывали дополнительно водой и насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4 и фильтровали. Концентрирование фильтрата в вакууме приводило к получению указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
Ареновые структурные блоки, представленные в табл. 2, синтезировали, как описано ниже.
Таблица 2
Соединение
Структура
Арен 1
Арен 2
Me,_,NvOBn Br
Соединение
Структура
Арен 3
Арен 4
Арен 1.
4-Бром-2-(метилокси)пиридин.
Арен 1 получали в соответствии с процедурой, описаннной Fraley, M.E. et al. Biorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2002, 12, 3537-3542. Арен 2.
4-Бром-2,3-диметил-6-[(фенилметил)окси]пиридин.
4-Бром-5,6-диметил-2(1Н)пиридинон (1 экв.), полученный в соответствии с процедурой, описанной McElroy, WT.; DeShong, P. Organic Letters, 2003, 5, 4779-4782, суспендировали в бензоле (0,13 M). К этому раствору затем добавляли карбонат серебра (0,6 экв.) и бензилбромид (1,2 экв.), затем суспензию нагревали при 45°С в течение 3 дней в темноте. Реакционную суспензию охлаждали до комнатной температуры, разбавляли бензолом и фильтровали через слой целита. Фильтрат промывали насыщенным водным раствором NaHCO3, сушили над Na2SO4, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Очистка методом колоночной хроматографии (SiO2, Нех-10:1 (об./об.) Hex:EtOAc) давала указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла.
Арен 3.
4-Йод-3-{[(метилокси)метил]окси}пиридин. Стадия 1. 2-{[(Метилокси)метил]окси}пиридин.
3-Пиридинол (1 экв.) поглощали в 2:1 (об./об.) смесь ДМФА:ТГФ (0,9 М). К этому раствору затем добавляли при -15°С трет-бутоксид калия (1,1 экв.) и полученную суспензию перемешивали при -15°С в течение 25 мин, затем добавляли хлорметилметиловый эфир (1,1 экв.) по каплям в течение 15 мин. Смесь затем нагревали до комнатной температуры в течение 1 ч и оставляли перемешиваться при комнатной температуре еще в течение 2 ч. Реакционную смесь затем концентрировали в вакууме и полученный остаток распределяли между EtOAc и водой. Водный слой отделяли и обратно экстрагировали при помощи EtOAc. Объединенные органические экстракты затем промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали через короткую пробку из SiO2 и фильтрат концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
Стадия 2. Арен 3.
К раствору 2-{[(метилокси)метил]окси}пиридина с предыдущей стадии (1 экв.) в простом эфире (0,16 М) добавляли, при -78°С, трет-бутиллитий (1,7 М в пентане, 1,1 экв.) по каплям в течение 30 мин. Смесь перемешивали при -78°С в течение 15 мин, затем добавляли йод (0,5 М в простом эфире, 1,2 экв.) по каплям в течение 30 мин. Реакционную смесь затем оставляли перемешиваться при -78°С в течение
1 ч, затем реакционную смесь гасили водой. Водный слой отделяли и обратно экстрагировали простым эфиром. Объединенные органические экстракты последовательно промывали 10% водным раствором NaHSO3, водой и насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4 и фильтровали. Концентрирование фильтрата в вакууме давало бежевый порошок. Очистка полученного таким образом неочищенного продукта методом колоночной хроматографии (SiO2, 9:1 (об./об.) Hex:EtOAc-EtOAc) давала указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества. Арен 4.
2-(Бензилокси)-4-бромпиридин.
К раствору 4-бром-2-фторпиридина (1 экв.), бензилового спирта (1,2 экв.) и дибензо-18-краун-6 (0,05 экв.) в толуоле (0,4 М) добавляли гидроксид калия (2 экв.). Подсоединяли ловушку Дина-Старка и реакционную суспензию нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 3 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли гексаном и затем фильтровали через слой целита. Концентрирование фильтрата в вакууме давало желтое масло. Очистка полученного таким образом неочищенного продукта методом колоночной хроматографии (SiO2, 97:3 (об./об.) Hex:Et2O) давала указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла.
Карбоновая кислота 1.
Карбоновокислотный структурный блок (карбоновая кислота 1; 1-трет-бутиловый эфир (3S,4S)-1'-метил-2'-оксо-3,4,5,6,1',2'-гексагидро-2Н-[4,4']бипиридинил-1,3-дикарбоновой кислоты) синтезировали, как описано ниже.
Стадия 1. 4-Бром-2-метоксипиридин.
4-Бром-2-хлорпиридин, метоксид натрия (1,6 экв.) и толуол (6,1 объемов) нагревали до 95°С в течение 40 ч. Добавляли толуол (6,1 объемов) и воду (3 объема) и нижнюю водную фазу отделяли. Органическую фазу промывали водой (1,5 объемов) и затем летучие компоненты выпаривали с получением указанного в заголовке соединения в виде масла.
HRMS (ES, М+Н): Рассчитано 187,9711. Найдено 187,9711.
Стадия 2. 3-Этиловый эфир 1-трифторметиловый эфир 2'-метокси-5,6-дигидро-2Н-[4,4']бипиридинил-1,3-дикарбоновой кислоты.
Добавляли дополнительное количество комплекса Pd(Cl)2dppf•дихлорметан (0,005 экв.) и партию нагревали до 85°С в течение 2 ч, затем охлаждали до 20°С и давали осадиться. Нижнюю водную фазу отделяли и органическую фазу промывали водой и затем пропускали через слой силикагеля. Органиче-
Ацетат калия (2,0 экв.), бис-(пинаколато)дибор (1,05 экв.) и коммерчески доступный комплекс Pd(Cl)2dppf•дихлорметан (0,02 экв.) смешивали в 2-метил ТГФ (6,5 объемов) и ^^диметилацетамиде (1 объем). Добавляли 4-бром-2-метоксипиридин в 2-метил ТГФ (3,4 объема) и смесь нагревали до 85°С в течение 4 ч и затем охлаждали до 25°С. Добавляли гидрокарбонат калия (3,0 экв.), растворенный в воде (4,9 объемов), и затем 3-(этоксикарбонил)-1-(2,2,2-трифторацетил)-1,2,5,6-тетрагидропиридин-4-илтрифторметансульфонат (1,02 экв.). 3-(Этоксикарбонил)-1-(2,2,2-трифторацетил)-1,2,5,6-тетрагидропиридин-4-илтрифторметансульфонат можно получить с использованием известных способов для получения аналогичного соединения, где трифторацетацетамидная группа по азоту представляет собой Вос-группу, путем использования коммерчески доступного бета-кетоэфира (1 ниже).
ский раствор концентрировали до -11,6 объемов и затем добавляли коммерчески доступный HBF4-OEt2 (1,1 экв.). Партию охлаждали до 20°С, выдерживали 18 ч и затем еще 4 объема растворителя удаляли при помощи дистилляции и суспензию охлаждали до -1°С. Полученную суспензию фильтровали и твердые частицы промывали изопропилацетатом с получением указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОч16): 5 12,2 (шир.с, 1Н), 8,17 (д, J=5,2 Гц, 1Н), 6,90 (д, J=4,8 Гц, 1Н), 6,816,79 (м, 1Н), 4,43-4,35 (м, 2Н), 3,97-3,83 (м, 5Н), 3,82-3,75 (м, 2Н), 2,62-2,55 (м, 2Н), 0,92-0,83 (м, 3Н).
HRMS (ES, М+Н): Рассчитано 359,1219. Найдено 359,1237.
Стадия 3. 3-Этиловый эфир 1-трифторметиловый эфир (3R,4S)-2'-метокси-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[4,4']бипиридинил-1,3-дикарбоновой кислоты.
3-Этиловый эфир 1-трифторметиловый эфир 2'-метокси-5,6-дигидро-2Н-[4,4']бипиридинил-1,3-дикарбоновой кислоты суспендировали в 2-метил ТГФ (6,4 объема) и дихлорметане (1,5 объема) и добавляли HBF4-OEt2 (0,1 экв.). Раствор катализатора, полученный путем растворения коммерчески доступного бис-(2-метилаллил)(COD)Ru(II) (0,01 экв.) и коммерчески доступного (R)-1-[(S)-^i-2-фурилфосфино]ферроценил]этил-ди-трет-бутилфосфина (0,0125 экв.) в дихлорметане (0,12 объемов), добавляли к предыдущей суспензии. Суспензию затем нагревали до 50°С и создавали давление до 8 бар при помощи водорода. После выстаивания в течение 2 ч партию охлаждали до 20°С. Добавляли водный раствор NaHCO3 (1,5 экв.) и слоям давали осадиться. Нижнюю водную фазу отделяли и сливали. Органический слой промывали 10 мас.% раствором NaCl и нижнюю водную фазу отделяли и сливали. Раствор подвергали перегонке в вакууме до -2 объемов относительно продукта, затем добавляли ДМФА (2 объема) и полученный раствор использовали на следующей стадии.
HRMS (ES, М+Н): Рассчитано 361,1375. Найдено 361,1367.
Стадия 4. 3-Этиловый эфир 1-трифторметиловый эфир (3R,4S)-1'-Mетил-2'-оксо-3,4,5,6,1',2'-гексагидро-2Н-[4,4']бипиридинил-1,3-дикарбоновой кислоты.
К перемешиваемому раствору 3-этилового эфира 1-трифторметилового эфира (3R,4S)-1'-метил-2'-оксо-3,4,5,6,1',2'-гексагидро-2Н-[4,4']бипиридинил-1,3-дикарбоновой кислоты, в виде раствора в ДМФА/2-МеТГФ, добавляли йодид триметилсульфоксония (1,5 экв.), гидроксид магния (1,5 экв.) и воду (1,0 экв.). Суспензию нагревали до 100°С в течение 5 ч, затем охлаждали до температуры окружающей среды. Добавляли дихлорметан (3 объема) и изопропилацетат (5 объемов) с последующим добавлением 4 М HCl (2,5 экв.). Фазы затем разделяли и нижнюю водную фазу экстрагировали дихлорметаном (1,89 объемов) и органические слои объединяли. Органические слои промывали 25 мас.% раствором LiCl. Органический слой подвергали перегонке в вакууме до -5 объемов относительно продукта и продукт кристаллизовали. Перегонку продолжали до -2,5 объемов относительно продукта, затем добавляли метил-трет-бутиловый эфир (1 объем) и суспензию охлаждали до -3°С, выдерживали в течение 2 ч, затем фильтровали. Твердые частицы промывали метил-трет-бутиловым эфиром с получением продукта в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-16): 5 7,61-7,56 (м, 1Н), 6,18-6,13 (м, 2Н), 4,59-4,55 (м, 0,6Н), 4,47-4,40 (м, 0,4Н), 4,08-3,95 (м, 1Н), 3,92-3,82 (м, 2Н), 3,69-3,53 (м, 0,4Н), 3,45-3,25 (м, 4,6Н), 3,12-2,95 (м, 1Н), 2,342,18 (м, 1Н), 1,85-1,75 (м, 1Н), 1,03-0,96 (м, 3Н).
HRMS (ES, М+Н): Рассчитано 361,1375. Найдено 361,1392.
Стадия 5. 1-трет-Бутиловый эфир ^^)-1'-Метил-2'-оксо-3,4,5,6Д',2'-гексагидро-2Н-[4,4']бипиридинил-1,3-дикарбоновой кислоты.
К перемешиваемому раствору 3-этилового эфира 1-трифторметилового эфира (3R,4S)-1'-метил-2'-оксо-3,4,5,6,1',2'-гексагидро-2Н-[4,4']бипиридинил-1,3-дикарбоновой кислоты в этаноле (4,1 объема) добавляли этоксид натрия (1,20 экв.). Смесь выдерживали в течение 30 мин и затем добавляли воду (1,20 экв.). После 1 ч выдерживания добавляли Boc-ангидрид (1,20 экв.) и раствор выдерживали в течение 1 ч. Добавляли гидроксид натрия (2 М, 5,00 экв.) и раствор нагревали до 70°С в течение 1 ч. Смесь охлаждали до 30°С и раствор концентрировали до -8 объемов так, чтобы удалить большую часть этанола. Раствор промывали при помощи МТВЕ (2,5 объема). Водный слой отделяли и затем подкисляли при помощи концентрированной HCl с получением суспензии. Затем добавляли 2-метилтетрагидрофуран (6 объемов) и смесь быстро перемешивали, после чего слоям давали разделиться. Водный слой удаляли и органический слой собирали. Водный слой затем снова загружали в экстракционный аппарат и обратно экстрагировали при помощи МеТГФ (2 объема). Обе органические фракции затем снова загружали в экстракционный аппарат, промывали 50% раствором хлорида натрия. Органический слой собирали и концентрировали в вакууме с получением пастообразного бледно-желтого твердого вещества. Это твердое вещество суспендировали в МТВЕ (6 объемов) и перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Суспензию фильтровали и промывали при помощи МТВЕ с получением указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества.
1H ЯМР (500 МГц, CHCl3): 5 7,30-7,26 (м, 1Н), 6,74 (с, 1Н), 6,25 (дд, J=6,96, 2,00 Гц, 1Н), 4,44 (с, 1Н), 4,30 (с, 1Н), 3,52 (с, 3Н), 3,09-2,73 (м, 3Н), 2,59 (с, 1Н), 1,77 (д, J=13,10 Гц, 1Н), 1,61 (д, J=12,58 Гц, 1Н), 1,48 (с, 9Н).
HRMS (ES, М+Н): Рассчитано 337,1763. Найдено 337,1768. Пример 1.
транс-N-Циклопропил-N-[(2,3-дихлорфенил)метил] -4-( 1 -метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-3 -пиперидинкарбоксамид
Стадия 1. 1-(1,1-Диметилэтил)-3-этил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-5,6-дигидро-1,3(2Н)пиридиндикарбоксилат.
К диоксановому раствору (0,17 М) 1-(1,1-диметилэтил)-3-этил-4-
{[(трифторметил)сульфонил]окси}-5,6-дигидро-1,3(2Н)-пиридиндикарбоксилата (1 экв.) и 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би-1,3,2-диоксаборолана (1,1 экв.) добавляли ацетат калия (3 экв.). Из суспензии откачивали газ и снова наполняли N2. В конце добавляли [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(П) (0,03 экв.) одной быстрой порцией и реакционную суспензию нагревали при 80°С в течение 14 ч. Реакционную смесь затем гасили путем добавления диэтило-вого эфира и насыщенного водного раствора NH4Cl. Водный слой отделяли и обратно экстрагировали простым эфиром. Объединенные органические экстракты дополнительно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Очистка полученного таким образом неочищенного продукта методом колоночной хроматографии (SiO2, 95:5-80:20 (об./об.) толуол:EtOAc) давала указанное в заголовке соединение в виде золотисто-желтого масла.
Стадия 2. -Диметилэтил)-3 -этил-2'-(метилокси)-5,6-дигидро-4,4'-бипиридин- 1,3(2Н)-
дикарбоксилат.
К n-PrOH раствору (0,15 М) 1-(1,1-диметилэтил)-3-этил 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-5,6-дигидро-1,3(2Н)пиридиндикарбоксилата (1 экв.) с предыдущей стадии и Арена 1 (1 экв.) добавляли карбонат натрия (2 М водный раствор, 3 экв.). Из суспензии откачивали газ и снова наполняли N2. В конце добавляли [1Д'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(П) (0,03 экв.) одной быстрой порцией и реакционную суспензию нагревали при 80°С в течение 14 ч. Реакционную смесь затем гасили путем добавления диэтилового эфира и насыщенного водного раствора NH4Cl. Водный слой отделяли и обратно экстрагировали простым эфиром. Объединенные органические экстракты дополнительно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Очистка полученного таким образом неочищенного продукта методом колоночной хроматографии (SiO2, 95:5 (об./об.) Hex:EtOAc-EtOAc) давала указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества.
Стадия 3. цис -Диметилэтил) -3 -этил-4 - [2-(метилокси) -4 -пиридинил] -1,3 -
пиперидиндикарбоксилат.
К MeOH раствору (0,1 М) 1-(1,1-диметилэтил)-3-этил-2'-(метилокси)-5,6-дигидро-4,4'-бипиридин-1,3(2Н)-дикарбоксилата (1 экв.) с предыдущей стадии добавляли магниевые стружки (3,3 экв.). Из суспензии откачивали газ и снова наполняли N2. В конце реакционную смесь обрабатывали ультразвуком при комнатной температуре в течение 3,5 ч, в течение этого времени магниевые стружки исчезали. Реакционную смесь затем гасили путем добавления диэтилового эфира и насыщенного водного раствора NH4Cl. Водный слой отделяли и обратно экстрагировали простым эфиром. Объединенные органические экстракты дополнительно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Очистка полученного таким образом неочищенного продукта методом колоночной хроматографии (SiO2, 90:10 (об./об.) Hex:EtOAc- EtOAc) давала указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла.
Стадия 4. транс-1-(1,1-Диметилэтил)-3-этил-4-[2-(метилокси)-4-пиридинил]-1,3-
пиперидиндикарбоксилат.
К этанольному раствору (0,1 М) цис-1-(1,1-диметилэтил)-3-этил-4-[2-(метилокси)-4-пиридинил]-1,3-пиперидиндикарбоксилата (1 экв.) с предыдущей стадии добавляли свежеполученный этоксид натрия (1,1 экв.). Полученный желто-оранжевый раствор нагревали при 55°С в течение 12 ч. Летучие компоненты затем удаляли в вакууме и остаток распределяли между диэтиловым эфиром и насыщенным водным раствором NH4Cl. Водный слой отделяли и обратно экстрагировали простым эфиром. Объединенные органические экстракты дополнительно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Очистка полученного таким образом неочищенного продукта методом колоночной хроматографии (SiO2, 90:10 (об./об.) Hex:EtOAc-EtOAc) давала указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла.
Стадия 5. транс-1 -(1,1 -Диметилэтил)-3 -этил-4-( 1 -метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-1,3 -пиперидиндикарбоксилат.
К ацетонитрильной суспензии (0,1 М) транс-1-(1,1-диметилэтил)-3-этил-4-[2-(метилокси)-4-пиридинил]-1,3-пиперидиндикарбоксилата (1 экв.) с предыдущей стадии и йодида натрия (3 экв.) добавляли неразбавленный йодометан (3 экв.). Реакционный сосуд затем герметично закрывали и нагревали при 45°С в течение 3 дней. Летучие компоненты затем удаляли в вакууме и остаток распределяли между EtOAc и насыщенным водным раствором NH4Cl. Водный слой отделяли и обратно экстрагировали при помощи EtOAc. Объединенные органические экстракты дополнительно промывали 1н. водным раствором NaOH, водой и насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Очистка полученного таким образом неочищенного продукта методом колоночной хроматографии (SiO2, 80:20 (об./об.) Hex:EtOAc-EtOAc-95:5 (об./об.) CH2Cl2:2,0 М NH3 в MeOH) давала указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла.
Стадия 6. транс-1-{[(1,1-Диметилэтил)окси]карбонил}-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-
пиридинил)-3-пиперидинкарбоновая кислота.
К 3:2 (об./об.) ТГФ:MeOH раствору (0,07 М) транс-1-(1,1-диметилэтил)-3-этил-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-1,3-пиперидиндикарбоксилата (1 экв.) с предыдущей стадии добавляли гидро-ксид лития (1 М водный раствор, 3,1 экв.). Полученный мутный раствор интенсивно перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Летучие компоненты затем удаляли в вакууме и остаток распределяли между EtOAc и 10% водным раствором HCl. Водный слой отделяли и обратно экстрагировали при помощи EtOAc. Объединенные органические экстракты дополнительно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4 и фильтровали. Концентрирование фильтрата в вакууме приводило к получению указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Стадия 7. транс-1,1-Диметилэтил-3-({циклопропил[(2,3-дихлорфенил)метил]амино}карбонил)-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-1-пиперидинкарбоксилат.
К ДМФА (0,1 М) раствору транс-1-{[(1,1-диметилэтил)окси]карбонил}-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-3-пиперидинкарбоновой кислоты (1 экв.) с предыдущей стадии, основания Хуни-га (3 экв.) и Амина 1 (1 экв.) порциями добавляли гексафторфосфат О-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония (1,2 экв.). Полученный реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч. Полученный красноватый раствор разбавляли при помощи EtOAc и последовательно промывали 10% водным раствором HCl, 1н. водным раствором NaOH и насыщенным солевым раствором. Органический экстракт затем сушили над Na2SO4, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме с получением желтого масла. Очистка полученного таким образом неочищенного продукта при помощи флэш-хроматографии (SiO2, 7:3 (об./об.) Hex:EtOAc-EtOAc-95:5 (об./об.) CH2Cl2:2,0 M NH3 в MeOH) давала указанное в заголовке соединение в виде белого пенистого вещества.
Стадия 8. транс-N-Циклопропил-N-[(2,3-дихлорфенил)метил] -4-( 1 -метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил) -3 -пиперидинкарбоксамид.
К CH2Cl2 раствору (0,05 М) транс-1,1-диметилэтил-3-({циклопропил[(2,3-дихлорфенил)метил]амино}карбонил)-4-( 1 -метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-1 -пиперидинкарбоксилата (1 экв.) с предыдущей стадии добавляли HCl (4,0 М раствор в диоксане, 30 экв.). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. После удаления летучих компонентов в вакууме полученный остаток непосредственно загружали на SiO2 колонку, заполненную насадочным материалом 94:6 (об./об.) CH2Cl2:2,0 М NH3 в MeOH. Элюирование этой же системой растворителя давало указанное в заголовке соединение в виде белого пенистого вещества.
MS (ESI+, М+Н): 434.
Пример 2.
транс-№[{5 -Хлор-2-[3 -(метилокси)пропил] -4-пиридинил}метил] -N-циклопропил-4-( 1 -метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-3 -пиперидинкарбоксамид.
О CI " -"-"-ClMe
Получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, но используя Амин 2 в качестве исходного вещества. Указанное в заголовке соединение было получено в виде белого пенистого вещества.
MS (ESI+, М+Н): 473.
Получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, но используя Амин 3 в качестве исходного вещества. Указанное в заголовке соединение было получено в виде белого пенистого вещества.
MS (ESI+, М+Н): 472.
Пример 4.
транс-N-({2-Хлор-5-[2-(метилокси)этил]фенил}метил)-N-циклопропил-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-3 -пиперидинкарбоксамид
Получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, но используя Амин 4 в качестве исходного вещества. Указанное в заголовке соединение было получено в виде белого пенистого вещества.
MS (ESI+, М+Н): 458.
Пример 5.
транс-№Циклопропил-^({2,3-дихлор-5-[3 -(метилокси)пропил] фенил}метил)-4-( 1 -метил-2-оксо-1,2 -дигидро -4 -пиридинил) -3 -пиперидинкарбоксамид
Получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, но используя Амин 5 в качестве исходного вещества. Указанное в заголовке соединение было получено в виде белого пенистого вещества.
MS (ESI+, М+Н): 508.
1H ЯМР (CDCl3) 5 (м.д.): 0,65-0,68 (м, 2Н), 0,89-0,94 (м, 2Н), 1,60-1,90 (м, 6Н), 2,49-2,63 (м, 3Н), 2,76-2,90 (м, 2Н), 2,95-3,04 (м, 1Н), 3,19-3,24 (м, 1Н), 3,27-3,38 (м, 6Н), 3,48-3,55 (м, 4Н), 4,49 (д, J=15,6 Гц, 1Н), 4,56 (д, J=15,6 Гц, 1Н), 6,05-6,09 (м, 1Н), 6,46 (с, 1Н), 6,70 (с, 1Н), 7,13 (д, J=6,9 Гц, 1Н), 7,19 (с, 1Н).
Человеческий ренин ИК50 (буфер): 0,3 нМ.
Человеческий ренин ИК50 (плазма): 1,3 нМ.
Пример 6.
транс-N-Циклопропил-N-({2,3-дихлор-5-[2-(метилокси)этил] фенил}метил)-4-( 1 -метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-3 -пиперидинкарбоксамид
Получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, но используя Амин 6 в качестве исходного вещества. Указанное в заголовке соединение было получено в виде бесцветного масла.
MS (ESI+, М+Н): 492.
Пример 7.
транс-N-Циклопропил-N-({2-метил-5-[3-(метилокси)пропил]фенил}метил)-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-3 -пиперидинкарбоксамид
Получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, но используя Амин 7 в качестве исходного вещества. Указанное в заголовке соединение было получено в виде белого пенистого вещества.
MS (ESI+, М+Н): 452.
Пример 8.
транс-N-Циклопропил-N-({2-метил-5-[2-(метилокси)этил] фенил}метил)-4-( 1 -метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-3 -пиперидинкарбоксамид
Получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, но используя Амин 8 в качестве исходного вещества. Указанное в заголовке соединение было получено в виде белого пенистого вещества.
MS (ESI+, М+Н): 438.
Пример 9.
транс-N-Циклопропил-N-({2,3-дифтор-5-[3-(метилокси)пропил]фенил}метил)-4-(1-метил-2-оксо-1,2 -дигидро -4 -пиридинил) -3 -пиперидинкарбоксамид
Получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, но используя Амин 9 в качестве исходного вещества. Указанное в заголовке соединение было получено в виде белого пенистого вещества.
MS (ESI+, М+Н): 474.
Пример 10.
транс-№Циклопропил-4-( 1 -метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)^-({3 -(метилокси)-5-[3 -(метило кси)пропил] фенил}метил)-3 -пиперидинкарбоксамид
Получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, но используя Амин 10 в качестве исходного вещества. Указанное в заголовке соединение было получено в виде белого пенистого вещества.
MS (ESI+, М+Н): 468.
Получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, но используя Амин 11 в качестве исходного вещества. Указанное в заголовке соединение было получено в виде белого пенистого вещества.
MS (ESI+, М+Н): 512.
Пример 12
транс-N-Циклопропил-4-( 1 -этил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-^({3 -{[2-(метилокси)этил] окси} -5 - [3 -(метило кси)пропил] фенил }метил) -3 -пиперидинкарбоксамид
Стадия 1. -Диметилэтил)-3 -этил-5,6-дигидро-4,4'-бипиридин-1,3(2Н)-дикарбоксилат.
К 1:1 (об./об.) раствору в этаноле:толуоле (0,18 М) 1-(1,1-диметилэтил)-3-этил-4-{[(трифторметил)сульфонил]окси}-5,6-дигидро-1,3(2Н)пиридиндикарбоксилата (1 экв.) и 4-пиридинилбороновой кислоты (1,1 экв.) добавляли карбонат натрия (2 М водный раствор, 2,6 экв.). Из суспензии откачивали газ и снова наполняли N2. В конце добавляли тетракис-(трифенилфосфин)палладий(0) (0,04 экв.) одной быстрой порцией и реакционную суспензию нагревали при 80°С в течение 18 ч. Реакционную смесь затем гасили при помощи насыщенного водного раствора NH4Cl и экстрагировали при помощи EtOAc. Объединенные органические экстракты дополнительно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Очистка полученного таким образом неочищенного продукта методом колоночной хроматографии (SiO2, 80:20 (об./об.) Hex:EtOAc-EtOAc) давала указанное в заголовке соединение в виде золотисто-желтого масла.
Стадия 2. цис-1-(1,1-Диметилэтил)-3-этил-4-(4-пиридинил)-1,3-пиперидиндикарбоксилат.
К MeOH раствору (0,2 М) 1-(1,1-диметилэтил)-3-этил-5,6-дигидро-4,4'-бипиридин-1,3(2Н)-дикарбоксилата (1 экв.) с предыдущей стадии добавляли магниевые стружки (3 экв.). Из суспензии откачивали газ и снова наполняли N2. В конце реакционную смесь обрабатывали ультразвуком при комнатной температуре в течение 2 ч, в течение этого времени магниевые стружки исчезали. Реакционную смесь затем гасили путем добавления EtOAc и 1н. водного раствора NaOH. Водный слой отделяли и обратно экстрагировали при помощи EtOAc. Объединенные органические экстракты дополнительно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4 и фильтровали. Концентрирование фильтрата в вакууме приводило к получению указанного в заголовке соединения в виде золотисто-желтого масла.
Стадия 3. транс-1-(1,1-Диметилэтил)-3-этил-4-(4-пиридинил)-1,3-пиперидиндикарбоксилат.
К этанольному раствору (0,4 М) цис-1-(1,1-диметилэтил)-3-этил-4-(4-пиридинил)-1,3-пиперидиндикарбоксилата (1 экв.) с предыдущей стадии добавляли свежеполученный этоксид натрия (1,1 экв.). Полученный желто-оранжевый раствор нагревали при 60°С в течение 12 ч. Летучие компоненты затем удаляли в вакууме и остаток распределяли между EtOAc и насыщенным водным раствором NH4Cl. Водный слой отделяли и обратно экстрагировали при помощи EtOAc. Объединенные органические экстракты дополнительно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, обрабатывали активированным углем, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Очистка полученного таким образом неочищенного продукта методом колоночной хроматографии (SiO2, 80:20 (об./об.) Hex:EtOAc-EtOAc) давала указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого масла.
Стадия 4. транс-1-(1,1-Диметилэтил)-3-этил-4-(1-оксидо-4-пиридинил)-1,3-
пиперидиндикарбоксилат.
К дихлорметановому раствору (0,1 М) транс^-(1Д-диметилэтил)-3-этил-4-(4-пиридинил)-1,3-пиперидиндикарбоксилата (1 экв.) с предыдущей стадии добавляли 3-хлорпероксибензойную кислоту (1 экв.). Полученный бесцветный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 13 ч. Ре
акционную смесь затем гасили при помощи насыщенного водного раствора NaHSO3 и 1н. водного раствора NaOH. Водный слой отделяли и обратно экстрагировали при помощи EtOAc. Объединенные органические экстракты дополнительно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4 и фильтровали. Концентрирование фильтрата в вакууме приводило к получению указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Стадия 5. транс-1-(1,1-Диметилэтил)-3-этил-4-(1-этил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-1,3-пиперидиндикарбоксилат.
К толуольному раствору (0,06 М) транс-N-{1,1-диметилэтил)-3-этил-4-(1-оксидо-4-пиридинил)-1,3-пиперидиндикарбоксилата (1 экв.) с предыдущей стадии добавляли триэтиламин (3 экв.). При погружении реакционного сосуда в баню с ледяной водой неразбавленный трифторуксусный ангидрид (3 экв.) добавляли по каплям в течение 5 мин. Полученный желтый раствор нагревали медленно до комнатной температуры и затем оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь гасили путем добавления EtOAc и насыщенного водного раствора NH4Cl. Водный слой отделяли и обратно экстрагировали при помощи EtOAc. Объединенные органические экстракты дополнительно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Смолистое оранжевое масло, полученное таким образом, сразу же поглощали в этанол (0,1 М). К этому раствору затем добавляли гидроксид натрия (2 М водный раствор, 3 экв.) и диэтилсульфат (4 экв.) при 0°С. Полученный оранжевый раствор медленно нагревали до комнатной температуры и затем оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 42 ч. Летучие компоненты удаляли в вакууме и остаток распределяли между EtOAc и водой. Водный слой отделяли и обратно экстрагировали при помощи EtOAc. Объединенные органические экстракты дополнительно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Очистка полученного таким образом неочищенного продукта методом колоночной хроматографии (SiO2, 95:5 (об./об.) CH2Cl2:2,0 М NH3 в MeOH) давала указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого пенистого вещества.
Стадия 6. транс-1-{ [(1,1 -Диметилэтил)окси]карбонил}-4-(1-этил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-3-пиперидинкарбоновая кислота.
К 3:2 (об./об.) ТГФ:MeOH раствору (0,07 М) транс-1-(1,1-диметилэтил)-3-этил-4-(1-этил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-1,3-пиперидиндикарбоксилата (1 экв.) с предыдущей стадии добавляли гидроксид лития (1 М водный раствор, 3,1 экв.). Полученный мутный раствор интенсивно перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Летучие компоненты затем удаляли в вакууме и остаток распределяли между EtOAc и 10% водным раствором HCl. Водный слой отделяли и обратно экстрагировали при помощи EtOAc. Объединенные органические экстракты дополнительно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4 и фильтровали. Концентрирование фильтрата в вакууме приводило к получению указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Стадия 7. транс-1, 1 -Диметилэтил-3-{ [циклопропил({3 -{[2-(метилокси)этил] окси}-5-[3 -
(метилокси)пропил] фенил}метил)амино]карбонил}-4-( 1 -этил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-1 -пиперидинкарбоксилат.
К ДМФА раствору транс-1-{[(1,1-диметилэтил)окси]карбонил}-4-(1-этил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-3-пиперидинкарбоновой кислоты (1 экв.) с предыдущей стадии, основания Хунига (3 экв.) и Амина 11 (1 экв.) порциями добавляли гексафторфосфат О-(7-азабензотриазол-1-ил)-^^№,№-тетраметилурония (1,2 экв.). Полученный реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч. Полученный красноватый раствор разбавляли при помощи EtOAc и последовательно промывали 10% водным раствором HCl, 1н. водным раствором NaOH и насыщенным солевым раствором. Органический экстракт затем сушили над Na2SO4, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме с получением желтого масла. Очистка полученного таким образом неочищенного продукта при помощи флэш-хроматографии (SiO2, 7:3 (об./об.) Hex:EtOAc-EtOAc-95:5 (об./об.) CH2Cl2:2,0 М NH3 в MeOH) давала указанное в заголовке соединение в виде белого пенистого вещества.
Стадия 8. транс-N-Циклопропил-4-(1-этил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-N-({3-{ [2-
(метилокси)этил]окси}-5-[3-(метилокси)пропил]фенил}метил)-3-пиперидинкарбоксамид.
К CH2Cl2 раствору (0,07 М) транс-1,1-диметилэтил-3-{[циклопропил({3-{[2-(метилокси)этил]окси}-5-[3-(метилокси)пропил]фенил}метил)амино]карбонил}-4-(1-этил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-1-пиперидинкарбоксилата (1 экв.) с предыдущей стадии добавляли HCl (4,0 М раствор в диоксане, 30 экв.). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. После удаления летучих компонентов в вакууме полученный остаток непосредственно загружали на SiO2 колонку, заполненную насадочным материалом 93:7 (об./об.) CH2Cl2:2,0 М NH3 в MeOH. Элюирование этой же системой растворителя давало указанное в заголовке соединение в виде белого пенистого вещества.
MS (ESI+, М+Н): 526.
Человеческий ренин ИК50 (буфер): 200 нМ. Человеческий ренин ИК50 (плазма): 460 нМ.
Стадия 1. 1-(1,1-Диметилэтил)-3-этил-2',3'-диметил-6'-[(фенилметил)окси]-5,6-дигидро-4,4'-бипиридин-1,3(2Н)-дикарбоксилат.
К 3:1 (об./об.) раствору в толуоле:этаноле (0,085 М) 1-(1,1-диметилэтил)-3-этил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-5,6-дигидро-1,3(2Н)пиридиндикарбоксилата (1 экв., пример 1, стадия 1) и Арена 2 (1 экв.) добавляли карбонат натрия (2 М водный раствор, 3 экв.). Из суспензии откачивали газ и снова наполняли N2. В конце добавляли [1,1'-бис-(дифенил-фосфино)ферроцен]дихлорпалладий(11) (0,06 экв.) одной быстрой порцией и реакционную суспензию нагревали при 80°С в течение 18 ч. Реакционную смесь затем гасили путем добавления диэтилового эфира и насыщенного водного раствора NH4Cl. Водный слой отделяли и обратно экстрагировали простым эфиром. Объединенные органические экстракты дополнительно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Очистка полученного таким образом неочищенного продукта методом колоночной хроматографии (SiO2, 95:5 (об./об.) Hex:EtOAc-70:30 (об./об.) EtOAc:Hex) давала указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла.
Стадия 2. цис-1-(1,1-Диметилэтил)-3-этил-4-{2,3-диметил-6-[(фенилметил)окси]-4-пиридинил}-1,3-пиперидиндикарбоксилат.
К MeOH раствору (0,09 М) 1-(1,1-диметилэтил)-3-этил-2',3'-диметил-6'-[(фенилметил)окси]-5,6-дигидро-4,4'-бипиридин-1,3(2Н)-дикарбоксилата (1 экв.) с предыдущей стадии добавляли магниевые стружки (3,3 экв.). Из суспензии откачивали газ и снова наполняли N2. В конце реакционную смесь обрабатывали ультразвуком при комнатной температуре в течение 3 ч, в течение этого времени магниевые стружки исчезали. Реакционную смесь затем гасили путем добавления диэтилового эфира и насыщенного водного раствора NH4Cl. Водный слой отделяли и обратно экстрагировали простым эфиром. Объединенные органические экстракты дополнительно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Очистка полученного таким образом неочищенного продукта методом колоночной хроматографии (SiO2, 95:5 (об./об.) Hex:EtOAc-1:1 (об./об.) Hex:EtOAc) давала указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого масла.
Стадия 3. транс-№( 1, 1 -Диметилэтил)-3-этил-4-{2,3-диметил-6-[(фенилметил)окси]-4-пиридинил}-1,3-пиперидиндикарбоксилат.
К этанольному раствору (0,1 М) цис-1-(1,1-диметилэтил)-3-этил-4-{2,3-диметил-6-[(фенилметил)окси]-4-пиридинил}-1,3-пиперидиндикарбоксилата (1 экв.) с предыдущей стадии добавляли свежеполученный этоксид натрия (1,2 экв.). Полученный желто-оранжевый раствор нагревали при 55°С в течение 16 ч. Летучие компоненты затем удаляли в вакууме и остаток распределяли между EtOAc и насыщенным водным раствором NH4Cl. Водный слой отделяли и обратно экстрагировали при помощи EtOAc. Объединенные органические экстракты дополнительно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Очистка полученного таким образом неочищенного продукта методом колоночной хроматографии (SiO2, 90:10 (об./об.) Hex:EtOAc-1:1 (об./об.) Hex:EtOAc) давала указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого масла.
Стадия 4. транс-1-(1,1-Диметилэтил)-3-этил-4-(6-гидрокси-2,3-диметил-4-пиридинил)-1,3-пиперидиндикарбоксилат.
К этанольному раствору (0,07 М) транс-1-(1,1-диметилэтил)-3-этил-4-{2,3-диметил-6-[(фенилметил)окси]-4-пиридинил}-1,3-пиперидиндикарбоксилата (1 экв.) с предыдущей стадии добавляли палладий (10% мас./мас. на углероде, 0,1 экв.). Из полученной суспензии откачивали газ и продували водородом. В атмосфере водорода (баллон) реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь затем гасили при помощи CH2Cl2, фильтровали через слой целита и нерастворенные вещества промывали при помощи EtOAc. Концентрирование фильтрата в вакууме приводило к получению указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Стадия 5. транс-1-(1,1-Диметилэтил)-3-этил-4-(1,5,6-триметил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-1,3-пиперидиндикарбоксилат.
К ДМФА суспензии (0,11 М) транс-1-(1,1-диметилэтил)-3-этил-4-(6-гидрокси-2,3-диметил-4-пиридинил)-1,3-пиперидиндикарбоксилата (1 экв.) с предыдущей стадии и гидрида натрия (60% диспер
сия в масле, 2 экв.) добавляли йодометан (1,5 экв.). Полученную смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь гасили путем добавления EtOAc и насыщенного водного раствора NH4Cl. Водную фазу отделяли и обратно экстрагировали при помощи EtOAc. Объединенные органические экстракты последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Очистка полученного таким образом неочищенного продукта методом колоночной хроматографии (SiO2, 95:5 (об./об.) CH2Cl2:2,0 М NH3 в MeOH) давала указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого пенистого вещества.
Стадия 6. транс-1-{[(1,1-Диметилэтил)окси]карбонил}-4-(1,5,6-триметил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-3-пиперидинкарбоновая кислота.
К 3:2 (об./об.) ТГФ:MeOH раствору (0,07 М) транс-N-(1,1-диметилэтил)-3-этил-4-(1,5,6-триметил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-1,3-пиперидиндикарбоксилата (1 экв.) с предыдущей стадии добавляли гидроксид лития (1 М водный раствор, 3,1 экв.). Полученный мутный раствор интенсивно перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Летучие компоненты затем удаляли в вакууме и остаток распределяли между EtOAc и 10% водным раствором HCl. Водный слой отделяли и обратно экстрагировали при помощи EtOAc. Объединенные органические экстракты дополнительно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4 и фильтровали. Концентрирование фильтрата в вакууме приводило к получению указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Стадия 7. транс-1, 1 -Диметилэтил-3-{ [циклопропил({3 -{[2-(метилокси)этил] окси}-5-[3 -
(метилокси)пропил]фенил}метил)амино]карбонил}-4-(1,5,6-триметил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-1-пиперидинкарбоксилат.
К ДМФА (0,1 М) раствору транс-1-{[(1,1-диметилэтил)окси]карбонил}-4-(1,5,6-триметил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-3-пиперидинкарбоновой кислоты (1 экв.) с предыдущей стадии, основания Хунига (3 экв.) и Амина 11 (1 экв.) порциями добавляли гексафторфосфат О-(7-азабензотриазол-1-ил)-^^№,№-тетраметилурония (1,2 экв.). Полученный реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч. Полученный красноватый раствор разбавляли при помощи EtOAc и последовательно промывали 10% водным раствором HCl, 1н. водным раствором NaOH и насыщенным солевым раствором. Органический экстракт затем сушили над Na2SO4, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме с получением желтого масла. Очистка полученного таким образом неочищенного продукта при помощи флэш-хроматографии (SiO2, 7:3 (об./об.) Hex:EtOAc- EtOAc-95:5 (об./об.) CH2Cl2:2,0 М NH3 в MeOH) давала указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества.
Стадия 8. транс^-1Дикло11ропил-^({3-{ [2-(метилокси)этил]окси}-5-[3-(метилокси)пропил]фенил}-метил)-4-(1,5,6-триметил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-3-пиперидинкарбоксамид.
К CH2Cl2 раствору (0,06 М) транс-1,1-диметилэтил-3-{[циклопропил({3-{[2-(метилокси)этил]окси}-5-[3-(метилокси)пропил]фенил}метил)амино]карбонил}-4-(1,5,6-триметил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-1-пиперидинкарбоксилата (1 экв.) с предыдущей стадии добавляли HCl (4,0 М раствор в ди-оксане, 30 экв.). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. После удаления летучих компонентов в вакууме полученный остаток непосредственно загружали на SiO2 колонку, заполненную насадочным материалом 94:6 (об./об.) CH2Cl2:2,0 М NH3 в MeOH. Элюирование этой же системой растворителя давало указанное в заголовке соединение в виде белого пенистого вещества.
MS (ESI+, М+Н): 540. Человеческий ренин ИК50 (буфер): 25 нМ. Человеческий ренин ИК50 (плазма): 80 нМ. Пример 14.
транс-N-Циклопропил-4-(1-метил-5-{[(метилокси)метил]окси}-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-N-({ 3 -{[2-(метило кси)этил]окси}-5 -[3 -(метило кси)пропил] фенил}метил)-3 -пиперидинкарбоксамид
Стадия 1. -Диметилэтил)-3 -этил-3'-{[(метилокси)метил]окси}-5,6-дигидро-4,4'-бипиридин-
1,3(2Н)-дикарбоксилат.
К 3:1 (об./об.) раствору в толуоле:этаноле (0,1 М) 1-(1,1-диметилэтил)-3-этил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-5,6-дигидро-1,3(2Н)пиридиндикарбоксилата (1 экв., пример 1, стадия 1) и Арена 3 (1 экв.) добавляли карбонат натрия (2 М водный раствор, 3 экв.). Из суспензии откачивали газ и снова наполняли N2. В конце добавляли [1Д'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(П) (0,06 экв.) одной быстрой порцией и реакционную суспензию нагревали при 80°С в течение 16 ч. Реакционную смесь затем гасили путем добавления EtOAc и воды. Водный слой отделяли и обратно экстрагировали при помощи EtOAc. Объединенные органические экстракты дополнительно промывали 1н.
водным раствором NaOH, водой и насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Очистка полученного таким образом неочищенного продукта методом колоночной хроматографии (SiO2, 90:10 (об./об.) Hex:EtOAc- EtOAc) давала указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого масла.
Стадия 2. цис-1-(1,1-Диметилэтил)-3-этил-4-(3-{[(метилокси)метил]окси}-4-пиридинил)-1,3-пиперидиндикарбоксилат.
К MeOH раствору (0,09 М) 1-(1,1-диметилэтил)-3-этил-3'-{[(метилокси)метил]окси}-5,6-дигидро-4,4'-бипиридин-1,3(2Н)-дикарбоксилата (1 экв.) с предыдущей стадии добавляли магниевые стружки (3,3 экв.). Из суспензии откачивали газ и снова наполняли N2. В конце реакционную смесь обрабатывали ультразвуком при комнатной температуре в течение 1,5 ч, в течение этого времени магниевые стружки исчезали. Реакционную смесь затем гасили путем добавления EtOAc и 1н. водного раствора NaOH. Водный слой отделяли и обратно экстрагировали при помощи EtOAc. Объединенные органические экстракты дополнительно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4 и фильтровали. Концентрирование фильтрата в вакууме приводило к получению указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого масла.
Стадия 3. транс-1-(1,1-Диметилэтил)-3-этил-4-(3-{[(метилокси)метил]окси}-4-пиридинил)-1,3-пиперидиндикарбоксилат.
К этанольному раствору (0,1 М) цис-1-(1,1-диметилэтил)-3-этил-4-(3-{[(метилокси)метил]окси}-4-пиридинил)-1,3-пиперидиндикарбоксилата (1 экв.) с предыдущей стадии добавляли свежеполученный этоксид натрия (1,2 экв.). Полученный желто-оранжевый раствор нагревали при 55°С в течение 16 ч. Летучие компоненты затем удаляли в вакууме и остаток распределяли между EtOAc и насыщенным водным раствором NH4Cl. Водный слой отделяли и обратно экстрагировали при помощи EtOAc. Объединенные органические экстракты дополнительно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Очистка полученного таким образом неочищенного продукта методом колоночной хроматографии (SiO2, 95:5 (об./об.) Hex:EtOAc-1:1 (об./об.) Hex:EtOAc) давала указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого масла.
Стадия 4. транс-1 -(1,1 -Диметилэтил)-3 -этил-4-(3 -{[(метилокси)метил]окси}-1-оксидо-4-пиридинил)-1,3-пиперидиндикарбоксилат.
К дихлорметановому раствор (0,1 М) транс-1-(1,1-диметилэтил)-3-этил-4-(3-{[(метилокси)метил]окси}-4-пиридинил)-1,3-пиперидиндикарбоксилата (1 экв.) с предыдущей стадии добавляли 3-хлорпероксибензойную кислоту (1 экв.). Полученный бесцветный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 13 ч. Реакционную смесь затем гасили при помощи насыщенного водного раствора NaHSO3 и 1н. водного раствора NaOH. Водный слой отделяли и обратно экстрагировали при помощи EtOAc. Объединенные органические экстракты дополнительно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4 и фильтровали. Концентрирование фильтрата в вакууме приводило к получению указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Стадия 5. транс-1-( 1, 1 -Диметилэтил)-3 -этил-4-( 1 -метил-5 -{[(метилокси)метил] окси}-2-оксо-1,2-дигидро-4 -пиридинил)-1, 3 -пиперидиндикарбоксилат.
К толуольному раствору (0,06 М) транс-1-(1,1-диметилэтил)-3-этил-4-(3-{[(метилокси)метил]окси}-1-оксидо-4-пиридинил)-1,3-пиперидиндикарбоксилата (1 экв.) с предыдущей стадии добавляли триэтиламин (3 экв.). При погружении реакционного сосуда в баню с ледяной водой, неразбавленный трифторуксусный ангидрид (3 экв.) добавляли по каплям в течение 2 мин. Полученный желтый раствор медленно нагревали до комнатной температуры и затем оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь гасили путем добавления EtOAc и насыщенного водного раствора NH4Cl. Водный слой отделяли и обратно экстрагировали при помощи EtOAc. Объединенные органические экстракты дополнительно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Смолистое, оранжевое масло, полученное таким образом, сразу же поглощали в метанол (0,06 М). К этому раствору затем добавляли гидро-ксид натрия (2 М водный раствор, 3 экв.) и диметилсульфат (4 экв.) при 0°С. Полученный оранжевый раствор медленно нагревали до комнатной температуры и затем оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 18 ч. Летучие компоненты удаляли в вакууме и остаток распределяли между EtOAc и насыщенным водным раствором NH4Cl. Водный слой отделяли и обратно экстрагировали при помощи EtOAc. Объединенные органические экстракты дополнительно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Очистка полученного таким образом неочищенного продукта методом колоночной хроматографии (SiO2, 95:5 (об./об.) CH2Cl2:2,0 М NH3 в MeOH) давала указанное в заголовке соединение в виде бледно-фиолетового пенистого вещества.
Стадия 6. транс-1-{[(1,1-Диметилэтил)окси]карбонил}-4-(1-метил-5-{[(метилокси)метил]окси}-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-3 -пиперидинкарбоновая кислота.
К 3:2 (об./об.) ТГФ:MeOH раствору (0,04 М) транс-1-(1,1-диметилэтил)-3-этил-4-(1-метил-5-{[(метилокси)метил]окси}-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-1,3-пиперидиндикарбоксилата (1 экв.) с предыдущей стадии добавляли гидроксид лития (1 М водный раствор, 3 экв.). Полученный мутный раствор интенсивно перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Летучие компоненты затем удаляли в вакууме и остаток распределяли между EtOAc и 10% водным раствором HCl. Водный слой отделяли и обратно экстрагировали при помощи EtOAc. Объединенные органические экстракты дополнительно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4 и фильтровали. Концентрирование фильтрата в вакууме приводило к получению указанного в заголовке соединения в виде ярко-розового твердого вещества.
Стадия 7. транс-1,1-Диметилэтил-3-{[циклопропил({3-{[2-(метилокси)этил]окси}-5-[3-
(метилокси)пропил]фенил}метил)амино]карбонил}-4-(1-метил-5-{[(метилокси)метил]окси}-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-1-пиперидинкарбоксилат.
К ДМФА (0,1 М) раствору транс-1-{[{1,1-диметилэтил)окси]карбонил}-4-(1-метил-5-{[(метилокси)метил]окси}-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-3-пиперидинкарбоновой кислоты (1 экв.) с предыдущей стадии, основания Хунига (3 экв.) и Амина 11 (1 экв.) порциями добавляли гексафторфос-фат О-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраэтилурония (1,2 экв.). Полученный реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч. Полученный красноватый раствор разбавляли при помощи EtOAc и последовательно промывали 10% водным раствором HCl, 1н. водным раствором NaOH и насыщенным солевым раствором. Органический экстракт затем сушили над Na2SO4, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме с получением фиолетового масла. Очистка полученного таким образом неочищенного продукта при помощи флэш-хроматографии (SiO2, 96:4 (об./об.) CH2Cl2:2,0 М NH3 в MeOH) давала указанное в заголовке соединение в виде розоватого пенистого вещества.
Стадия 8. транс^-1Ц1кло1гоопил-4-(1-метил-5-{ [(метилокси)метил]окси}-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)^-({3-{ [2-(метилокси)этил]окси}-5-[3 -(метилокси)пропил] фенил}метил)-3 -пиперидинкарбоксамид.
К CH2Cl2 раствору (0,02 М) транс-1,1-диметилэтил-3-{[циклопропил({3-{[2-(метилокси)этил]окси}-5-[3-(метилокси)пропил]фенил}метил)амино]карбонил}-4-(1-метил-5-{[(метилокси)метил]окси}-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-1-пиперидинкарбоксилата (1 экв.) с предыдущей стадии добавляли бромид цинка(11) (10 экв.). Полученную суспензию обрабатывали ультразвуком в течение 15 мин и перемешивали при комнатной температуре в течение 13 ч. Реакционную смесь гасили путем добавления EtOAc и 1н. водного раствора NaOH и затем обрабатывали ультразвуком в течение 15 мин. Водную фазу отделяли и обратно экстрагировали при помощи EtOAc. Объединенные органические экстракты дополнительно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Очистка полученного таким образом неочищенного продукта при помощи флэш-хроматографии (SiO2, 90:10 (об./об.) CH2Cl2:2,0 М NH3 в MeOH) давала указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла.
MS (ESI+, М+Н): 572.
Пример 15.
транс-№Циклопропил-^{ [2,3-дихлор-5 -(3 -цианопропил)фенил]метил}-4-( 1 -метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-3 -пиперидинкарбоксамид
Получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, но используя Амин 12 в качестве исходного вещества и осуществляя промотируемое бромидом цинка(11) удаление защитной группы Boc, как описано в примере 14, стадия 8. Указанное в заголовке соединение было получено в виде бледно-зеленого пенистого вещества.
MS (ESI+, М+Н): 502.
Получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, но используя Амин 13 в качестве исходного вещества и осуществляя промотируемое бромидом цинка(11) удаление защитной группы Boc, как описано в примере 14, стадия 8. Указанное в заголовке соединение было получено в виде бледно-зеленого пенистого вещества.
MS (ESI+, М+Н): 469.
Пример 17.
транс-№Циклопропил-^{ [2,3-дихлор-5 -(4-гидроксибутил)фенил]метил} -4-( 1 -метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-3 -пиперидинкарбоксамид
Стадия 1. транс-1,1-Диметилэтил-3-{[циклопропил({2,3-дихлор-5-[4-(метилокси)-4-
оксобутил]фенил}метил)амино]карбонил}-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-1-пиперидинкарбоксилат.
К ДМФА (0,1 М) раствору транс-1-{[(1,1-диметилэтил)окси]карбонил}-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-3-пиперидинкарбоновой кислоты (1 экв., пример 1, стадия 6), основания Хунига (3 экв.) и Амина 14 (1 экв.) порциями добавляли гексафторфосфат О-(7-азабензотриазол-1-ил)-^^№,№-тетраметилурония (1,2 экв.). Полученный реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч. Полученный желтый раствор разбавляли при помощи EtOAc и последовательно промывали 10% водным раствором HCl, 1н. водным раствором NaOH и насыщенным солевым раствором. Органический экстракт затем сушили над Na2SO4, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме с получением красновато-оранжевого масла. Очистка полученного таким образом неочищенного продукта при помощи флэш-хроматографии (SiO2, 7:3 (об./об.) Hex:EtOAc-EtOAc-95:5 (об./об.) CH2Cl2:2,0 М NH3 в MeOH) давала указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого пенистого вещества.
Стадия 2. транс-1, 1 -Диметилэтил-3 - [(циклопропил{ [2,3 -дихлор-5 -(4-гидроксибутил)фенил] метил} -амино)карбонил] -4-( 1 -метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-1 -пиперидинкарбоксилат.
К ТГФ раствору (0,08 М) транс-1,1-диметилэтил-3-{[циклопропил({2,3-дихлор-5-[4-(метилокси)-4-оксобутил]фенил}метил)амино]карбонил}-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-1-пиперидинкарбоксилата (1 экв.) с предыдущей стадии добавляли боргидрид лития (6 экв.) одной быстрой порцией. Через 3 ч реакционную смесь гасили при помощи осторожного добавления 10% водного раствора HCl. Водный слой отделяли и обратно экстрагировали при помощи EtOAc. Объединенный органический экстракт дополнительно промывали 1н. водным раствором NaOH, водой и насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4 и фильтровали. Концентрирование фильтрата в вакууме приводило к получению указанного в заголовке соединения в виде белого пенистого вещества.
Стадия 3. транс^-Циклопропил-^{ [2,3-дихлор-5-(4-гидроксибутил)фенил]метил}-4-( 1 -метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-3 -пиперидинкарбоксамид.
К CH2Cl2 раствору (0,05 М) транс-1,1-диметилэтил-3-[(циклопропил{[2,3-дихлор-5-(4-гидроксибутил)фенил]метил}амино)карбонил] -4-( 1 -метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-1 -пиперидинкарбоксилата (1 экв.) с предыдущей стадии добавляли HCl (4,0 М раствор в диоксане, 30 экв.). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. После удаления летучих компонентов в вакууме полученный остаток непосредственно загружали на SiO2 колонку, заполненную насадочным материалом 93:7 (об./об.) CH2Cl2:2,0 М NH3 в MeOH. Элюирование этой же системой растворителя давало указанное в заголовке соединение в виде белого пенистого вещества.
MS (ESI+, М+Н): 508.
Получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, но используя Амин 15 в качестве исходного вещества. Указанное в заголовке соединение было получено в виде белого пенистого вещества.
MS (ESI+, M+Na): 510.
1H ЯМР (CDCl3) 5 (м.д.): 0,72-0,78 (шир.м, 1Н), 0,82-0,96 (шир.м, 3Н), 1,59-1,66 (м, 1Н), 1,74-1,84 (шир.с, 2Н), 1,91-1,97 (м, 2Н), 2,22-2,28 (шир.м, 1Н), 2,74-2,87 (м, 4Н), 3,03 (дт, J=10,4, 5,2 Гц, 1Н), 3,143,21 (м, 2Н), 3,36 (с, 3Н), 3,37 (с, 3Н), 3,42 (т, J=7,4 Гц, 2Н), 3,43-3,47 (м, 1Н), 4,83 (д, J=14 Гц, 1Н), 5,02 (д, J=14 Гц, 1Н), 5,94, (д, J=6,9 Гц, 1Н), 6,34 (с, 1Н), 6,78 (д, J=6,9 Гц, 1Н), 7,16 (с, 1Н), 7,33-7,46 (м, 2Н), 7,55 (с, 1Н), 7,77 (д, J=7,2 Гц, 1Н), 7,94 (д, J=7,2 Гц, 1Н).
Человеческий ренин ИК50 (буфер): 0,4 нМ.
Человеческий ренин ИК50 (плазма): 1,8 нМ.
Пример 19.
транс-Метил (2-{3,4-дихлор-5-[(циклопропил{[4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-3-пиперидинил]карбонил}амино)метил]фенил}этил)карбамат
Получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, но используя Амин 16 в качестве исходного вещества. Указанное в заголовке соединение было получено в виде белого пенистого вещества.
MS (ESI+, М+Н): 535.
Пример 20.
транс-N-Циклопропил-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-N-(8-хинолинилметил)-3-пиперидинкарбоксамид
Получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, но используя Амин 17 в качестве исходного вещества. Указанное в заголовке соединение было получено в виде белого пенистого вещества.
MS (ESI+, М+Н): 417.
Пример 21.
транс-N-Циклопропил-N-(8-изохинолинилметил)-4-( 1 -метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-3 -пиперидинкарбоксамид
Получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, но используя Амин 18 в качестве исходного вещества. Указанное в заголовке соединение было получено в виде белого пенистого вещества.
MS (ESI+, М+Н): 417.
Пример 22.
транс-М-Циклопропил-М-(5-изохинолинилметил)-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-3-пиперидинкарбоксамид
Получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, но используя Амин 19 в качестве исходного вещества. Указанное в заголовке соединение было получено в виде белого пенистого вещества.
MS (ESI+, М+Н): 417. Пример 23.
транс-М-Циклопропил-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-М-(5-хинолинилметил)-3-пиперидинкарбоксамид
Получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, но используя Амин 20 в качестве исходного вещества. Указанное в заголовке соединение было получено в виде белого пенистого вещества.
MS (ESI+, М+Н): 417.
Пример 24.
транс-М-Циклопропил-Ы-( 1 -изохинолинилметил)-4-( 1 -метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-3 -пиперидинкарбоксамид
Получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, но используя Амин 21 в качестве исходного вещества. Указанное в заголовке соединение было получено в виде белого пенистого вещества.
MS (ESI+, М+Н): 417.
Пример 25.
транс-М-Циклопропил-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-М-({2-[3-(метилокси)пропил]-4-хинолинил}метил)-3-пиперидинкарбоксамид
"ОМе
Получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, но используя Амин 22 в качестве исходного вещества. Указанное в заголовке соединение было получено в виде белого пенистого вещества.
MS (ESI+, М+Н): 489.
1H ЯМР (CD3OD) 5 (м.д.): 0,83-0,88 (м, 1Н), 0,89-0,97 (м, 1Н), 1,00-1,08 (м, 2Н), 1,69 (кв.д, J=12,8, 4,1 Гц, 1Н), 1,82 (д, J=13,3 Гц, 1Н), 2,02 (п, J=7,0 Гц, 2Н,), 2,67-2,71 (м, 1Н), 2,72-2,81 (м, 2Н), 2,93 (м, 2Н), 3,04 (дт, J=12,8, 4,1 Гц, 1Н), 3,18 (д, J=13,0 Гц, 1Н), 3,32-3,38 (м, 3Н), 3,40-3,47 (м, 5Н), 3,72 (м, 2Н), 4,78 (д, J=7,5 Гц, 1Н), 5,18 (д, J=7,5 Гц, 1Н), 6,27 (д, J=6,9 Гц, 1Н), 6,42 (с, 1Н), 6,99 (с, 1Н), 7,39 (д, J=6,9 Гц, 1Н), 7,51 (т, J=7,6 Гц, 1Н), 7,74 (т, J=7,7 Гц, 1Н), 7,99 (т, J=7,3 Гц, 2Н).
Человеческий ренин ИК50 (буфер): 1,4 нМ.
Человеческий ренин ИК50 (плазма): 3,0 нМ. Пример 26.
транс-М-Циклопропил-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-М-({6-[3-(метилокси)пропил]-8-хинолинил}метил)-3-пиперидинкарбоксамид
Получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, но используя Амин 23 в качестве исходного вещества. Указанное в заголовке соединение было получено в виде белого пенистого вещест-
ва.
MS (ESI+, М+Н): 489.
Пример 27.
транс-]\Г-[(5-Бром-2,3-дихлорфенил)метил] -М-циклопропил-4-( 1 -метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил) -3 -пиперидинкарбоксамид
Получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, но используя ]Ч-[(5-бром-2,3-дихлорфенил)метил]циклопропанамин (стадия 2, Амин 5) в качестве исходного вещества. Указанное в заголовке соединение было получено в виде белого пенистого вещества.
MS (ESI+, М+Н): 512.
Пример 28.
транс-Ы-{ (3 -Хлор-5-[3 -(метилокси)пропил] фенил)метил}-М-циклопропил-4-( 1 -метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-3 -пиперидинкарбоксамид
Получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, но используя Амин 24 в качестве исходного вещества. Указанное в заголовке соединение было получено в виде бледно-желтого пенистого вещества.
MS (ESI+, М+Н): 472.
Пример 29.
транс-М-Циклопропил-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-М-({1-[3-(метилокси)пропил]-Ш-индол-З -ил}метил)-3 -пиперидинкарбоксамид
Получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, но используя Амин 25 в качестве исходного вещества и осуществляя промотируемое бромидом цинка(И) удаление защитной группы Boc, как описано в примере 14, стадия 8. Указанное в заголовке соединение было получено в виде белого пенистого вещества.
MS (ESI+, М+Н): 477.
Получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, но используя Амин 26 в качестве исходного вещества и осуществляя промотируемое бромидом цинка(П) удаление защитной группы Boc, как описано в примере 14, стадия 8. Указанное в заголовке соединение было получено в виде белого пенистого вещества.
MS (ESI+, М+Н): 487.
Человеческий ренин ИК50 (буфер): 8,4 нМ.
Человеческий ренин ИК50 (плазма): 17 нМ.
Пример 31.
транс-Этил (2-{3,4-дихлор-5-[(циклопропил{[4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-3-пиперидинил]карбонил}амино)метил]фенил}этил)карбамат
Получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, но используя Амин 27 в качестве исходного вещества. Указанное в заголовке соединение было получено в виде белого твердого вещества. MS (ESI+, М+Н): 549. Пример 32.
транс-Ы-({3 -Бром-5-[3 -(метилокси)пропил] фенил}метил)^-циклопропил-4-( 1 -метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-3 -пиперидинкарбоксамид
Стадия 1. транс-трет-Бутил 3-{[[3-бром-5-(3-метоксипропил)бензил](циклопропил)амино]-карбонил}-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-1-пиперидинкарбоксилат.
К ДМФА (0,1 М) раствору транс-1-{[(1,1-диметилэтил)окси]карбонил}-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-3-пиперидинкарбоновой кислоты (1 экв., пример 1, стадия 6), основания Хунига (3 экв.) и Амина 28 (1 экв.) порциями добавляли гексафторфосфат О-(7-азабензотриазол-1-ил)-1Ч,]Ч,№,№-тетраметилурония (1,2 экв.). Полученный реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч. Полученный желтый раствор разбавляли при помощи EtOAc и последовательно промывали 10% водным раствором HCl, 1н. водным раствором NaOH и насыщенным солевым раствором. Органический экстракт затем сушили над Na2SO4, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме с получением красновато-оранжевого масла. Очистка полученного таким образом неочищенного продукта при помощи флэш-хроматографии (SiO2, EtOAc-5:95 (об./об.) 2,0 М NH3 в MeOH:CH2Cl2) давала указанное в заголовке соединение в виде желтого масла.
Стадия 2. транс-№({3-Бром-5-[3-(метилокси)пропил]фенил}метил)-№циклопропил-4-( 1 -метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-3 -пиперидинкарбоксамид.
К CH2Cl2 раствору (0,05 М) транс-трет-бутил 3-{[[3-бром-5-(3-метоксипропил)бензил](циклопропил)амино]карбонил}-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-1-пиперидинкарбоксилата (1 экв.) с предыдущей стадии добавляли HCl (4,0 М раствор в диоксане, 30 экв.). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. После удаления летучих компонентов в вакууме полученный остаток непосредственно загружали на SiO2 колонку, заполненную насадочным материалом 93:7 (об./об.) CH2Cl2:2,0 М NH3 в MeOH. Элюирование этой же системой растворителя давало указанное в заголовке соединение в виде белого пенистого вещества.
MS (ESI+, М+Н): 516.
Пример 33.
транс-N-Циклопропил-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-N-({5-[3-(метилокси)пропил]-3 -бифенилил}метил)-3 -пиперидинкарбоксамид
Стадия 1. транс-трет-Бутил 3-[(циклопропил{[5-(3-метоксипропил)бифенил-3-
ил]метил}амино)карбонил] -4-( 1 -метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)пиперидин-1 -карбоксилат.
Из раствора транс-трет-бутил 3-{[[3-бром-5-(3-метоксипропил)бензил](циклопропил)амино]-карбонил}-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-1-пиперидинкарбоксилата (1,0 экв., пример 32, стадия 1), фенилбороновой кислоты (1,2 экв.) и карбоната натрия (4,0 экв.) в ДМФА (0,1 М) несколько раз откачивали газ и снова наполняли азотом. Затем добавляли Pd(dppf)Cl2 (0,13 экв.) и из колбы откачивали газ и снова наполняли азотом. Реакционную смесь нагревали до 90°С в течение 16 ч и при 100110°С в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и экстрагировали при помощи EtOAc из воды. Объединенные органические экстракты сушили над Na2SO4, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Очистка полученного таким образом неочищенного продукта при помощи флэш-хроматографии (SiO2, EtOAc-5:95 (об./об.) 2,0 М NH3 в MeOH:CH2Cl2) давала указанное в заголовке соединение в виде светло-коричневого масла
Стадия 2. транс^-Циклопропил-4-( 1 -метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)^-({5-[3 -(метилокси)пропил] -3 -бифенилил}метил)-3 -пиперидинкарбоксамид.
К CH2Cl2 раствору (0,05 М) транс-трет-бутил 3-[(циклопропил{[5-(3-метоксипропил)бифенил-3-ил]метил}амино)карбонил] -4-( 1 -метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)пиперидин-1 -карбоксилата (1 экв.) с предыдущей стадии добавляли HCl (4,0 М раствор в диоксане, 30 экв.). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 45 мин. После удаления летучих компонентов в вакууме полученный остаток непосредственно загружали на SiO2 колонку, заполненную насадочным материалом 93:7 (об./об.) CH2Cl2:2,0 М NH3 в MeOH. Элюирование этой же системой растворителя давало указанное в заголовке соединение в виде белого пенистого вещества.
MS (ESI+, М+Н): 514.
Человеческий ренин ИК50 (буфер): 15 нМ. Человеческий ренин ИК50 (плазма): 81 нМ. Пример 34.
транс-N-Циклопропил-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-N-{[[3-(метилокси)пропил]-5-(3-пиридинил)фенил]метил}-3-пиперидинкарбоксамид
Получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 33, но используя пиридин-3-бороновую кислоту в качестве исходного вещества на стадии 1. Указанное в заголовке соединение было получено в виде белого твердого вещества.
MS (ESI+, М+Н): 515.
Пример 35.
Стадия 1. транс-1-Диметилэтил-3-({циклопропил[(2,3-дихлор-5-{[2-
(метокси)этил]амино}фенил)метил]амино}карбонил)-4-( 1 -метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-1 -
транс-N-Циклопропил-N-[(2,3-дихлор-5-{[2-(метилокси)этил]амино}фенил)метил]-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-3 -пиперидинкарбоксамид
пиперидинкарбоксилат.
Свежеочищенный карбонат цезия (1,4 экв.), ацетат палладия(П) (0,02 экв.) и rac-BINAP (0,03 экв.)
объединяли в безводном толуоле (0,08 М). Из сосуда несколько раз откачивали газ и снова заполняли
азотом. В конце добавляли транс-1,1-диметилэтил-3-{[[(5-бром-2,3-
дихлорфенил)метил](циклопропил)амино]карбонил}-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-1-пиперидинкарбоксилат (1,0 экв., пример 27) и 2-метоксиэтиламин (1,2 экв.) и полученную смесь нагревали при 100°С в течение 20 ч. Полученную черную суспензию охлаждали до комнатной температуры, разбавляли при помощи EtOAc и насыщенного водного раствора NH4Cl. Органический слой затем отделяли, промывали дополнительно водой и насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Очистка полученного таким образом неочищенного продукта методом колоночной хроматографии (SiO2, 96:4 CH2Cl2:2,0 М NH3 в MeOH) давала указанное в заголовке соединение в виде желтого масла.
Стадия 2. транс-N-Циклопропил-N-[(2,3-дихлор-5-{[2-(метилокси)этил]амино}фенил)метил]-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-3-пиперидинкарбоксамид.
К CH2Cl2 раствору (0,09 М) транс-1,1-диметилэтил-3-({циклопропил[(2,3-дихлор-5-{[2-(метокси)этил]амино}фенил)метил]амино}карбонил)-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-1-пиперидинкарбоксилата (1 экв.) с предыдущей стадии добавляли HCl (4,0 М раствор в диоксане, 30 экв.). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. После удаления летучих компонентов в вакууме полученный остаток непосредственно загружали на SiO2 колонку, заполненную насадочным материалом 95:5 (об./об.) CH2Cl2:2,0 М NH3 в MeOH. Элюирование этой же системой растворителя давало желаемое соединение, но все еще загрязненное примесями. Дополнительная очистка с использованием препаративной ВЭЖХ-MS (С-18 колонка с обращенной фазой, 15 мл/мин, 95:5 (об./об.) H2O:CH3CN-5:95 (об./об.) H2O:CH3CN) давала указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества.
MS (ESI+, М+Н): 508.
Пример 36.
транс-N-Циклопропил-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-N-[(3-{[2-(метилокси)этил] амино } -1 -нафталенил)метил] -3 -пиперидинкарбоксамид
Получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, но используя Амин 29 в качестве исходного вещества. Указанное в заголовке соединение было получено в виде белого твердого вещества.
MS (ESI+, М+Н): 489.
Человеческий ренин ИК50 (буфер): 5,3 нМ. Человеческий ренин ИК50 (плазма): 2,4 нМ. Пример 37.
транс-N-{[6-(2-Цианоэтил)-8-хинолинил]метил}-N-циклопропил-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил) -3 -пиперидинкарбоксамид
Получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, но используя Амин 30 в качестве исходного вещества и осуществляя промотируемое бромидом цинка(П) удаление защитной группы Boc, как описано в примере 14, стадия 8. Указанное в заголовке соединение было получено в виде белого пенистого вещества.
MS (ESI+, М+Н): 470.
Пример 38.
транс-№Циклопропил-4-( 1 -метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-N-({3-[2-(метилокси)этил] -1-нафталенил } метил) -3 -пиперидинкарбоксамид
Получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, но используя Амин 31 в качестве исходного вещества. Указанное в заголовке соединение было получено в виде белого твердого вещества. MS (ESI+, М+Н): 474. Пример 39.
транс-№({3 -[2-(Ацетиламино)этил] -1 -нафталенил}метил)-№циклопропил-4-( 1 -метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-3 -пиперидинкарбоксамид
Получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, но используя Амин 32 в качестве исходного вещества. Указанное в заголовке соединение было получено в виде белого твердого вещества.
MS (ESI+, М+Н): 501.
Пример 40.
транс-^[(2-Бромфенил)метил] -№циклопропил-4-( 1 -метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-3 -пиперидинкарбоксамид
Получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, но используя Амин 33 в качестве исходного вещества. Указанное в заголовке соединение было получено в виде белого твердого вещества.
MS (ESI+, М+Н): 444.
Пример 41.
транс-№Циклопропил-4-( 1 -метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)^-({ 1-[2-(метилокси)этил] -1Н-индол-3 -ил}метил)-3 -пиперидинкарбоксамид
Получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, но используя Амин 34 в качестве исходного вещества и осуществляя промотируемое бромидом цинка(П) удаление защитной группы Boc, как описано в примере 14, стадия 8. Указанное в заголовке соединение было получено в виде белого пенистого вещества.
MS (ESI+, M+Na): 485.
Пример 42.
транс-N-Циклопропил-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-N-{[1-(2,2,2-трифторэтил)-1Н-индо л-3 -ил] метил } -3 -пиперидинкарбоксамид
Получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, но используя Амин 35 в качестве исходного вещества и осуществляя промотируемое бромидом цинка(П) удаление защитной группы Boc, как описано в примере 14, стадия 8. Указанное в заголовке соединение было получено в виде белого пенистого вещества.
MS (ESI+, М+Н): 487.
Пример 43.
транс-N-Циклопропил-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-N-{[1-(4,4,4-трифторбутил)-1Н-индол-3-ил]метил}-3-пиперидинкарбоксамид
CF3
Получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, но используя Амин 36 в качестве исходного вещества и осуществляя промотируемое бромидом цинка(П) удаление защитной группы Boc, как описано в примере 14, стадия 8. Указанное в заголовке соединение было получено в виде белого пенистого вещества.
MS (ESI+, М+Н): 515.
Пример 44.
транс-№[( 1 -Бутил-1Н-индол-3 -ил)метил] -№цикло1гоопил-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил) -3 -пиперидинкарбоксамид
Получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, но используя Амин 37 в качестве исходного вещества и осуществляя промотируемое бромидом цинка(И) удаление защитной группы Boc, как описано в примере 14, стадия 8. Указанное в заголовке соединение было получено в виде белого пенистого вещества.
MS (ESI+, М+Н): 461.
Пример 45.
транс-№Циклопропил-^({ 1-[3 -(этилокси)пропил] -1Н-индол-3 -ил}метил)-4-( 1 -метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-3 -пиперидинкарбоксамид
OEt
Получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, но используя Амин 38 в качестве исходного вещества и осуществляя промотируемое бромидом цинка(П) удаление защитной группы Boc, как описано в примере 14, стадия 8. Указанное в заголовке соединение было получено в виде белого пенистого вещества.
MS (ESI+, М+Н): 491.
Пример 46.
транс-N-Циклопропил-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-N-({1-[3,3,3-трифтор-2-ггоопил] - Ш-индо л-3 -ил}метил)-3 -пиперидинкарбоксамид
Получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, но используя Амин 39 в качестве исходного вещества и осуществляя промотируемое бромидом цинка(П) удаление защитной группы Boc, как описано в примере 14, стадия 8. Указанное в заголовке соединение было получено в виде белого пенистого вещества.
MS (ESI+, М+Н): 569.
Пример 47.
транс-N-({1-[3-(Ацетиламино)пропил]-1Н-индол-3-ил}метил)-N-циклопропил-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-3-пиперидинкарбоксамид
Получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, но используя Амин 40 в качестве исходного вещества и осуществляя промотируемое бромидом цинка(П) удаление защитной группы Boc, как описано в примере 14, стадия 8. Указанное в заголовке соединение было получено в виде белого пенистого вещества.
MS (ESI+, М+Н): 504.
Пример 48.
транс-N-Циклопропил-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-N-({1-[3-(пропаноиламино)пропил] - Ш-индол-З -ил}метил)-3 -пиперидинкарбоксамид
Получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, но используя Амин 41 в качестве исходного вещества и осуществляя промотируемое бромидом цинка(П) удаление защитной группы Boc, как описано в примере 14, стадия 8. Указанное в заголовке соединение было получено в виде белого пенистого вещества.
MS (ESI+, М+Н): 518.
Пример 49.
Получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, но используя Амин 42 в качестве исходного вещества и осуществляя промотируемое бромидом цинка(П) удаление защитной группы Boc,
транс-N^ {1 -[2-(Ацетиламино)этил] -1Н-индол-3 -ил}метил)-№циклопропил-4-( 1 -метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-3 -пиперидинкарбоксамид
как описано в примере 14, стадия 8. Указанное в заголовке соединение было получено в виде белого пенистого вещества.
MS (ESI+, М+Н): 490.
Пример 50.
транс-N-Циклопропил-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-N-({1-[2-(пропаноиламино)этил] - Ш-индол-З -ил}метил)-3 -пиперидинкарбоксамид
Получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, но используя Амин 43 в качестве исходного вещества и осуществляя промотируемое бромидом цинка(П) удаление защитной группы Boc, как описано в примере 14, стадия 8. Указанное в заголовке соединение было получено в виде белого пенистого вещества.
MS (ESI+, М+Н): 504.
Пример 51.
транс-№Циклопропил-4-( 1 -метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)^-{ [ 1 -(2-пропен-1-ил)-1Н-индо л-3 -ил] метил } -3 -пиперидинкарбоксамид
Получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, но используя Амин 44 в качестве исходного вещества и осуществляя промотируемое бромидом цинка(П) удаление защитной группы Boc, как описано в примере 14, стадия 8. Указанное в заголовке соединение было получено в виде белого пенистого вещества.
MS (ESI+, М+Н): 445.
Пример 52.
транс-N-Циклопропил-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-N-{[1-(фенилметил)-1Н-индол-3 -ил] метил } -3 -пиперидинкарбоксамид
Получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, но используя Амин 45 в качестве исходного вещества и осуществляя промотируемое бромидом цинка(П) удаление защитной группы Boc, как описано в примере 14, стадия 8. Указанное в заголовке соединение было получено в виде белого пенистого вещества.
MS (ESI+, М+Н): 495.
Пример 53.
транс-№Циклопропил-4-( 1 -метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)^-{ [ 1 -(2-пиридинилметил)-1Н-индо л-3 -ил] метил } -3 -пиперидинкарбоксамид
Получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, но используя Амин 46 в качестве исходного вещества и осуществляя промотируемое бромидом цинка(П) удаление защитной группы Boc, как описано в примере 14, стадия 8. Указанное в заголовке соединение было получено в виде белого пенистого вещества.
MS (ESI+, М+Н): 496.
Пример 54.
транс-№Циклопропил-4-( 1 -метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-N-{ [ 1 -(3 -пиридинилметил)-1Н-индо л-3 -ил] метил } -3 -пиперидинкарбоксамид
Получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, но используя Амин 47 в качестве исходного вещества и осуществляя промотируемое бромидом цинка(П) удаление защитной группы Boc, как описано в примере 14, стадия 8. Указанное в заголовке соединение было получено в виде белого пенистого вещества.
MS (ESI+, М+Н): 496.
Пример 55.
транс-№Циклопропил-4-( 1 -метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)^-{ [ 1 -(4-пиридинилметил)-1Н-индо л-3 -ил] метил } -3 -пиперидинкарбоксамид
Получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, но используя Амин 48 в качестве исходного вещества и осуществляя промотируемое бромидом цинка(П) удаление защитной группы Boc, как описано в примере 14, стадия 8. Указанное в заголовке соединение было получено в виде белого пенистого вещества.
MS (ESI+, М+Н): 496.
Пример 56.
транс-N-Циклопропил-N-({1-[(4-фторфенил)метил]-1Н-индол-3-ил}метил)-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-3 -пиперидинкарбоксамид
Получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, но используя Амин 49 в качестве исходного вещества и осуществляя промотируемое бромидом цинка(П) удаление защитной группы Boc, как описано в примере 14, стадия 8. Указанное в заголовке соединение было получено в виде белого пенистого вещества.
MS (ESI+, М+Н): 513.
Пример 57.
Получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, но используя Амин 50 в качестве исходного вещества и осуществляя промотируемое бромидом цинка(П) удаление защитной группы Boc,
транс-N-({1-[(4-Хлорфенил)метил]-1Н-индол-3-ил}метил)-N-циклопропил-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-3 -пиперидинкарбоксамид
как описано в примере 14, стадия 8. Указанное в заголовке соединение было получено в виде белого пенистого вещества.
MS (ESI+, М+Н): 529.
Пример 58.
транс-М-Циклопропил-М-({1-[(3-фторфенил)метил]-1Н-индол-3-ил}метил)-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-3 -пиперидинкарбоксамид
Получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, но используя Амин 51 в качестве исходного вещества и осуществляя промотируемое бромидом цинка(П) удаление защитной группы Boc, как описано в примере 14, стадия 8. Указанное в заголовке соединение было получено в виде белого пенистого вещества.
MS (ESI+, М+Н): 513.
Пример 59.
транс-Ы-({ 1 -[(3 -Хлорфенил)метил] -1Н-индол-3 -ил}метил)-М-циклопропил-4-( 1 -метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-3 -пиперидинкарбоксамид
Получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, но используя Амин 52 в качестве исходного вещества и осуществляя промотируемое бромидом цинка(П) удаление защитной группы Boc, как описано в примере 14, стадия 8. Указанное в заголовке соединение было получено в виде белого пенистого вещества.
MS (ESI+, М+Н): 529.
Пример 60.
транс-М-({1-[(3-Цианофенил)метил]-1Н-индол-3-ил}метил)-М-циклопропил-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-3 -пиперидинкарбоксамид
Получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, но используя Амин 53 в качестве исходного вещества и осуществляя промотируемое бромидом цинка(П) удаление защитной группы Boc, как описано в примере 14, стадия 8. Указанное в заголовке соединение было получено в виде белого пенистого вещества.
MS (ESI+, М+Н): 520.
Пример 61.
транс-М-Циклопропил-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-М-1-[(3-метилфенил)метил]-Ш-индол-З -пиперидинкарбоксамид
Получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, но используя Амин 54 в качестве исходного вещества и осуществляя промотируемое бромидом цинка(П) удаление защитной группы Boc, как описано в примере 14, стадия 8. Указанное в заголовке соединение было получено в виде белого пенистого вещества.
MS (ESI+, М+Н): 509.
Пример 62.
транс-М-Циклопропил-М-({5-фтор-1-[3-(метилокси)пропил]-1Н-индол-3-ил}метил)-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-3 -пиперидинкарбоксамид
ОМе
Получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, но используя Амин 55 в качестве исходного вещества и осуществляя промотируемое бромидом цинка(И) удаление защитной группы Boc, как описано в примере 14, стадия 8. Указанное в заголовке соединение было получено в виде белого пенистого вещества.
MS (ESI+, М+Н): 495.
Пример 63.
транс-М-{[6-Бром-1-(фенилметил)-1Н-индол-3-ил]метил}-М-циклопропил-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-3 -пиперидинкарбоксамид
Получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, но используя Амин 56 в качестве исходного вещества и осуществляя промотируемое бромидом цинка(П) удаление защитной группы Boc, как описано в примере 14, стадия 8. Указанное в заголовке соединение было получено в виде белого пенистого вещества.
MS (ESI+, М+Н): 573.
Пример 64.
транс-М-Циклопропил-Ы-{ [1-[(3 -фторфенил)метил] -6-(метилокси)-1Н-индол-3 -ил]метил}-4-( 1 -метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-3-пиперидинкарбоксамид
Получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, но используя Амин 57 в качестве исходного вещества и осуществляя промотируемое бромидом цинка(П) удаление защитной группы Boc, как описано в примере 14, стадия 8. Указанное в заголовке соединение было получено в виде белого пенистого вещества.
MS (ESI+, М+Н): 543.
Получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, но используя Амин 58 в качестве исходного вещества и осуществляя промотируемое бромидом цинка(П) удаление защитной группы Boc, как описано в примере 14, стадия 8. Указанное в заголовке соединение было получено в виде белого пенистого вещества.
MS (ESI+, М+Н): 509.
Пример 66.
транс-М-{[4-циано-1-(фенилметил)-1Н-индол-3-ил]метил}-М-циклопропил-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-3 -пиперидинкарбоксамид
Получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, но используя Амин 59 в качестве исходного вещества и осуществляя промотируемое бромидом цинка(П) удаление защитной группы Boc, как описано в примере 14, стадия 8. Указанное в заголовке соединение было получено в виде белого пенистого вещества.
MS (ESI+, М+Н): 520.
Пример 67.
транс-М-Циклопропил-М-{[4-фтор-1-(фенилметил)-1Н-индол-3-ил]метил}-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-3 -пиперидинкарбоксамид
Получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, но используя Амин 60 в качестве исходного вещества и осуществляя промотируемое бромидом цинка(П) удаление защитной группы Boc, как описано в примере 14, стадия 8. Указанное в заголовке соединение было получено в виде белого пенистого вещества.
MS (ESI+, М+Н): 513.
Пример 68.
транс-М-Циклопропил-1^-({4-фтор-1-[(3 -фторфенил)метил]-1Н-индол-3 -ил}метил)-4-( 1 -метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-3 -пиперидинкарбоксамид
Получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, но используя Амин 61 в качестве исходного вещества и осуществляя промотируемое бромидом цинка(П) удаление защитной группы Boc, как описано в примере 14, стадия 8. Указанное в заголовке соединение было получено в виде белого пенистого вещества.
MS (ESI+, М+Н): 531.
Человеческий ренин ИК50 (буфер): 0,06 нМ. Человеческий ренин ИК50 (плазма): 0,6 нМ. Пример 69.
транс-М-Циклопропил-М-({4-фтор-1-[3-(метилокси)пропил]-1Н-индол-3-ил}метил)-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-3 -пиперидинкарбоксамид
Получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, но используя Амин 62 в качестве исходного вещества и осуществляя промотируемое бромидом цинка(П) удаление защитной группы Boc, как описано в примере 14, стадия 8. Указанное в заголовке соединение было получено в виде белого пенистого вещества.
MS (ESI+, М+Н): 495.
1Н ЯМР (CD3OD) 5 (м.д.): 0,56-0,71 (м, 1Н), 0,76-0,98 (м, 3Н), 1,50-1,70 (м, 2Н), 1,90 (м, 2Н), 2,52 (м, 1Н), 2,60-2,71 (м, 2Н), 2,88 (тд, J=11,6, 3,9 Гц, 1Н), 3,05 (шир.д, J=7,0 Гц, 1Н), 3,09-3,19 (м, 3Н), 3,23, (с, 3Н) 3,27 (с, 3Н) 3,43-3,58 (м, 1Н), 4,00-4,21 (м, 2Н), 4,41 (д, J=14,8 Гц, 1Н), 4,7 (м, 2Н), 6,11-6,22 (м, 1Н), 6,30 (д, J=1,8 Гц, 1Н), 6,54-6,67 (м, 1Н), 6,74 (с, 1Н), 6,93-7,04 (м, 1Н), 7,10 (д, J=4,0 Гц, 1Н), 7,16 (д, J=3,6 Гц, 1Н).
Человеческий ренин ИК50 (буфер): 0,3 нМ.
Человеческий ренин ИК50 (плазма): 0,9 нМ.
Пример 70.
транс-Ы-({4-Хлор-1-[3 -(метилокси)пропил] -1Н-индол-3 -ил}метил)-М-циклопропил-4-( 1 -метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-3 -пиперидинкарбоксамид
Получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, но используя Амин 63 в качестве исходного вещества и осуществляя промотируемое бромидом цинка(П) удаление защитной группы Boc, как описано в примере 14, стадия 8. Указанное в заголовке соединение было получено в виде белого пенистого вещества.
MS (ESI+, М+Н): 511.
Пример 71.
транс-М-{[4-Хлор-1-(фенилметил)-1Н-индол-3-ил]метил}-М-циклопропил-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-3 -пиперидинкарбоксамид
Получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, но используя Амин 64 в качестве исходного вещества и осуществляя промотируемое бромидом цинка(П) удаление защитной группы Boc, как описано в примере 14, стадия 8. Указанное в заголовке соединение было получено в виде белого пенистого вещества.
MS (ESI+, М+Н): 529.
Получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, но используя Амин 65 в качестве исходного вещества и осуществляя промотируемое бромидом цинка(П) удаление защитной группы Boc, как описано в примере 14, стадия 8. Указанное в заголовке соединение было получено в виде белого пенистого вещества.
MS (ESI+, М+Н): 575.
Пример 73.
транс-М-({4-Бром-1-[(3-фторфенил)метил]-1Н-индол-3-ил}метил)-М-циклопропил-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-3 -пиперидинкарбоксамид
Получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, но используя Амин 66 в качестве исходного вещества и осуществляя промотируемое бромидом цинка(П) удаление защитной группы Boc, как описано в примере 14, стадия 8. Указанное в заголовке соединение было получено в виде белого пенистого вещества.
MS (ESI+, М+Н): 591,3.
1H ЯМР (ДМСО-с16): 5 (м.д.) 0,60-0,66 (м, 1Н), 0,89-0,94 (м, 3Н), 1,56 (дд, J=13,3, 10,6 Гц, 1Н), 1,67 (д, J=12,6 Гц, 1Н), 2,58 (дт, J=12,4, 2,2 Гц, 1Н), 2,71 (с, 3Н), 2,83-2,94 (м, 2H), 3,04 (шир.д, J=6,1 Гц, 1Н), 3,23 (с, 3Н), 3,3 (дд, J=6,7, 4,0 Гц, 1Н), 3,04 (шир.д, J=12,3 Гц, 1Н), 4,87 (кв., J=10,1 Гц, 2Н), 5,35 (д, J=2,6 Гц, 2Н), 6,16-6,23 (м, 1Н), 6,79 (с, 1Н), 6,88 (д, J=8,3 Гц, 2Н), 6,99 (т, J=7,9 Гц, 1Н), 7,05-7,12 (м, 1Н), 7,20 (д, J=7,5 Гц, 1Н), 7,29-7,40 (м, 2Н), 7,54 (д, J=6,9 Гц, 1Н).
Человеческий ренин ИК50 (буфер): <0,06 нМ.
Человеческий ренин ИК50 (плазма): 0,5 нМ.
Пример 74.
транс-Ы-({Бром-1-[3 -(метилокси)пропил]-1Н-индол-3 -ил}метил)-Ы-циклопропил-4-( 1 -метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-3 -пиперидинкарбоксамид
Получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, но используя Амин 67 в качестве исходного вещества и осуществляя промотируемое бромидом цинка(11) удаление защитной группы Boc, как описано в примере 14, стадия 8. Указанное в заголовке соединение было получено в виде белого пенистого вещества.
MS (ESI+, М+Н): 557.
Пример 75.
транс-М-Циклопропил-М-[(4-фтор-1Н-индол-3 -ил)метил] -4-( 1 -метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил) -3 -пиперидинкарбоксамид
Стадия 1. транс-1, 1 -Диметилэтил-3 -({циклопропил[(4-фтор-1Н-индол-3 -ил)метил] амино } -карбонил)-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-1-пиперидинкарбоксилат.
К ДМФА (0,1 М) раствору транс-1-{[(1,1-диметилэтил)окси]карбонил}-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-3-пиперидинкарбоновой кислоты (1 экв., пример 1, стадия 6), основания Хунига (3 экв.) и Амина 68 (1 экв.) порциями добавляли гексафторфосфат О-(7-азабензотриазол-1-ил)-1Ч,]Ч,№,№-тетраметилурония (1,2 экв.). Полученный реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч. Полученный желтый раствор разбавляли при помощи EtOAc и последовательно промывали 10% водным раствором HCl, водой и насыщенным солевым раствором. Органический экстракт затем сушили над Na2SO4, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме с получением черного масла. Очистка полученного таким образом неочищенного продукта при помощи флэш-хроматографии (SiO2, CH2Cl2-90:10 (об./об.) CH2Cl2:2,0 М NH3 в MeOH) давала указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества.
Стадия 2. транс-N-Циклопропил-N-[(4-фтор-1Н-индол-3-ил)метил]-4-( 1 -метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-3 -пиперидинкарбоксамид.
К CH2Cl2 раствору (0,05 М) транс-1,1-диметилэтил-3-({циклопропил[(4-фтор-1Н-индол-3-ил)метил]амино}карбонил)-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-1-пиперидинкарбоксилата (1 экв.) с предыдущей стадии добавляли бромид цинка(11) (10 экв.). Полученную суспензию обрабатывали ультразвуком в течение 15 мин и перемешивали при комнатной температуре в течение 13 ч. Реакционную смесь гасили путем добавления EtOAc и 1н. водного раствора NaOH и затем обрабатывали ультразвуком в течение 15 мин. Водную фазу отделяли и обратно экстрагировали при помощи EtOAc. Объединенные органические экстракты дополнительно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Очистка полученного таким образом неочищенного продукта при помощи флэш-хроматографии (SiO2, 90:10 (об./об.) CH2Cl2:2,0 М NH3 в MeOH) давала указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла.
MS (ESI+, М+Н): 423.
1H ЯМР (CD3OD) 5 (м.д.): 0,79 (м, 1Н), 0,87-0,99 (м, 2Н), 0,99-1,11 (м, 1Н), 1,65-1,75 (м, 1Н), 1,78 (м, 1Н), 2,53 (м, 1Н), 2,72-2,82 (м, 2Н), 2,89-3,00 (м, 1Н), 3,14-3,26 (м, 2Н), 3,34 (с, 3Н), 3,51-3,67 (м, 1Н), 4,43 (д, J=14,7 Гц, 1Н), 4,96 (д, J=14,7 Гц, 1Н), 6,18 (м, 1Н), 6,39 (с, 1Н), 6,66 (м, 1Н), 6,88 (с, 1Н), 6,99-7,06 (м, 1Н), 7,14-7,18 (м, 2Н).
Человеческий ренин ИК50 (буфер): 12,7 нМ.
Человеческий ренин ИК50 (плазма): 8,4 нМ.
Пример 76
транс-N-Циклопропил-N-{[4-фтор-1-(3-пиридинилметил)-1Н-индол-3-ил]метил}-4-(1-метил-2-оксо-1,2 -дигидро -4 -пиридинил) -3 -пиперидинкарбоксамид
Стадия 1. транс-1, 1 -Диметилэтил-3-[(циклопропил{ [4-фтор-1 -(3 -пиридинилметил)-1Н-индол-3 -ил]метил}амино)карбонил] -4-( 1 -метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-1 -пиперидинкарбоксилат.
К ДМФА (0,1 М) раствору транс-1,1-диметилэтил-3-({циклопропил[(4-фтор-1Н-индол-3-ил)метил]амино}карбонил)-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-1-пиперидинкарбоксилата (1 экв., пример 75, стадия 1) добавляли последовательно при 0°С KHMDS (15% мас./об. раствор в толуоле, 1,1 экв.) и 3-пиколилхлорид (1,3 экв.). Полученный раствор затем оставляли нагреваться постепенно до комнатной температуры в течение 16 ч. Смесь снова охлаждали до 0°С, затем ее разбавляли при помощи EtOAc и затем осторожно гасили при помощи насыщенного водного раствора NaHCO3. Водный слой отделяли и обратно экстрагировали при помощи EtOAc. Объединенные органические экстракты дополнительно промывали насыщенным водным раствором NaHCO3 и насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Очистка полученного таким образом неочищенного продукта при помощи флэш-хроматографии (SiO2, CH2Cl2-90:10 (об./об.) CH2Cl2:2,0 М NH3 в MeOH) давала указанное в заголовке соединение в виде белого пенистого вещества.
Стадия 2. транс^-Циклопропил^-{ [4-фтор-1-(3-пиридинилметил)-1Н-индол-3-ил]метил}-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-3-пиперидинкарбоксамид.
К CH2Cl2 раствору (0,05 М) транс-1,1-диметилэтил-3-[(циклопропил{[4-фтор-1-(3-пиридинилметил)-1Н-индол-3-ил]метил}амино)карбонил]-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-1-пиперидинкарбоксилата (1 экв.) с предыдущей стадии добавляли бромид цинка(11) (10 экв.). Полученную суспензию обрабатывали ультразвуком в течение 15 мин и перемешивали при комнатной температуре в течение 13 ч. Реакционную смесь гасили путем добавления EtOAc и 1н. водного раствора NaOH и затем обрабатывали ультразвуком в течение 15 мин. Водную фазу отделяли и обратно экстрагировали
при помощи EtOAc. Объединенные органические экстракты дополнительно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Очистка полученного таким образом неочищенного продукта при помощи флэш-хроматографии (SiO2, 90:10 (об./об.) CH2Cl2:2,0 М NH3 в MeOH) давала указанное в заголовке соединение в виде бесцветного
масла.
MS (ESI+, М+Н): 514.
Пример 77.
транс-N-Циклопропил-N-{[4-фтор-1-(4-пиридинилметил)-1Н-индол-3-ил]метил}-4-(1-метил-2-оксо-1,2 -дигидро -4 -пиридинил) -3 -пиперидинкарбоксамид
Получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 76, но используя 4-пиколилхлорид в качестве алкилирующего реагента на стадии 1. Указанное в заголовке соединение было получено в виде белого пенистого вещества.
MS (ESI+, М+Н): 514.
Человеческий ренин ИК50 (буфер): 0,2 нМ. Человеческий ренин ИК50 (плазма): 0,5 нМ. Пример 78.
транс-№({3 -Ацетил-5-[3 -(метилокси)пропил] фенил}метил)^-циклопропил-4-( 1 -метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-3 -пиперидинкарбоксамид
Получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, но используя Амин 69 в качестве исходного вещества. Указанное в заголовке соединение было получено в виде белого пенистого вещест-
ва.
MS (ESI+, М+Н): 480.
Пример 79.
Получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, но используя Амин 70 в качестве исходного вещества. Указанное в заголовке соединение было получено в виде белого пенистого вещест-
ва.
MS (ESI+, М+Н): 544.
Человеческий ренин ИК50 (буфер): 58 нМ. Человеческий ренин ИК50 (плазма): 75 нМ.
транс-N-({1,3-бис-[3-(Метилокси)пропил]-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5-пиримидинил}метил)-N-циклопропил-4-(1 -метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-3 -пиперидинкарбоксамид
Пример 80.
транс-N-Циклопропил-N-({2,3-диметил-5-[3-(метилокси)пропил]фенил}метил)-4-(1-метил-2-оксо-1,2 -дигидро -4 -пиридинил) -3 -пиперидинкарбоксамид
Получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, но используя Амин 71 в качестве исходного вещества. Указанное в заголовке соединение было получено в виде белого пенистого вещества.
MS (ESI+, М+Н): 466. Пример 81.
транс-N-[(2-Хлор-5-{[2-(метилокси)этил]окси}фенил)метил]-N-циклопропил-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-3 -пиперидинкарбоксамид
ОМе
Получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, но используя Амин 72 в качестве исходного вещества. Указанное в заголовке соединение было получено в виде белого пенистого вещества.
MS (ESI+, М+Н): 474.
Пример 82.
транс-N-Циклопропил-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-N-(2-нафталенилметил)-3-пиперидинкарбоксамид
Получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, но используя Амин 73 в качестве исходного вещества. Указанное в заголовке соединение было получено в виде белого пенистого вещества.
MS (ESI+, М+Н): 416.
Пример 83.
транс-№Циклопропил-4-( 1 -метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-N-({3 -[(трифторметил)тио] фенил}метил)-3 -пиперидинкарбоксамид
Получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, но используя Амин 74 в качестве исходного вещества. Указанное в заголовке соединение было получено в виде белого пенистого вещества.
MS (ESI+, М+Н): 466.
Получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, но используя Амин 75 в качестве исходного вещества. Указанное в заголовке соединение было получено в виде белого пенистого вещест-
ва.
MS (ESI+, М+Н): 484. Человеческий ренин ИК50 (буфер): 4,7 нМ. Человеческий ренин ИК50 (плазма): 12,3 нМ. Пример 85.
транс-Ы-({3 -Бром-4-метил-5-[3 -(метилокси)пропил] фенил}метил)-М-циклопропил-4-( 1 -метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-3 -пиперидинкарбоксамид
Получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, но используя Амин 76 в качестве исходного вещества. Указанное в заголовке соединение было получено в виде белого пенистого вещест-
ва.
MS (ESI+, М+Н): 530.
1H ЯМР (CDCl3) 5 (м.д.): 0,65-0,72 (м, 1Н), 0,76-0,82 (м, 1Н), 0,89-1,00 (м, 2Н), 1,66-1,90 (м, 5Н), 2,33 (с, 3Н), 2,41-2,47 (с, 1Н), 2,69 (т, 2Н), 2,78-2,91 (м, 2Н), 2,98-3,05 (м, 1Н), 3,21-3,27 (м, 2Н), 3,35-3,41 (м, 5Н), 3,45-3,54 (м, 4Н), 4,20 (д, J=14,5 Гц, 1Н), 4,54 (д, J=14,5 Гц, 1Н), 6,05-6,09 (м, 1Н), 6,41 (с, 1Н), 6,88 (с, 1Н), 7,08 (с, 1Н), 7,12 (д, J=6,9 Гц, 1Н).
Человеческий ренин ИК50 (буфер): 0,9 нМ.
Человеческий ренин ИК50 (плазма): 1,3 нМ.
Гидрохлорид транс-М-({3-бром-4-метил-5-[3-(метилокси)пропил]фенил}метил)-М-циклопропил-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-3-пиперидинкарбоксамида.
К раствору в ацетонитриле (0,07 М) указанного выше соединения (1 экв.) добавляли по каплям HCl (4 М раствор в диоксане, 10 экв.). Смеси давали выстояться при комнатной температуре в течение 40 мин, в течение этого времени кристалы осаждались из раствора. Затем эту смесь разбавляли трет-бутилдиметиловым эфиром до тех пор, пока больше не наблюдалось осаждение продукта. Полученную суспензию затем осторожно нагревали и обрабатывали ультразвуком, затем ей давали выстояться при комнатной температуре в течение 18 ч. Указанное в заголовке соединение, полученное таким образом, можно было выделить при помощи фильтрации в виде белого кристаллического твердого вещества.
1-трет-Бутиловый эфир-(3S,4S)-1'-метил-2'-оксо-3,4,5,6,1',2'-гексагидро-2Н-[4,4']бипиридинил-1,3-дикарбоновой кислоты (карбоновая кислота 1; 1,0 экв.) растворяли в дихлорметане (10 объемов). Загружали ДМФА (0,2 экв.) и раствор охлаждали до -15°С. Оксалилхлорид (0,95 экв.) добавляли в течение 2,5 ч. Затем добавляли М-[3-бром-5-(3-метоксипропил)-4-метилбензил]циклопропанаминмезилат (амин 76 мезилат; 0,90 экв.), растворенный в дихлорметане (2 объема) и i-Pr2NEt (3,3 экв.) в течение 1 ч примерно при -15°С. Реакционную смесь гасили водой (10 объемов) и слои разделяли, органический слой промывали раствором NaHCO3. Слои разделяли и органический слой промывали раствором HCl. Органический слой концентрировали до ~5,7 объемов. Добавляли 2-пропанол (0,57 объемов) с последующим добавлением концентрированной HCl (6,0 экв.). Реакционную смесь выдерживали в течение 75 мин при 35°С и затем добавляли воду (5,7 объемов). Слои разделяли и к водному слою добавляли дихлорметан (11,4 объема). Добавляли гидроксид натрия (6,7 экв.) и слои разделяли. Органический слой промывали водой (5,7 объемов) и концентрировали до ~5 объемов. Добавляли 2-пропанол (8 объемов) и оставшийся дихлорметан удаляли при помощи дистилляции. Затем добавляли концентрированную HCl (0,2 экв., 37%) в IPA 0,11 объемов) и партию выдерживали в течение 30 мин. Добавляли дополнительное количество концентрированной HCl (0,9 экв., 37%) в IPA (0,5 объемов) в течение 1 ч. Добавляли МТВЕ (5,4 объема) и партию выдерживали в течение 1 ч. Полученную суспензию фильтровали и твердые частицы промывали при помощи МТВЕ с получением гидрохлорида (3S,4R)-N-({3-бром-4-метил-5-[3-(метилокси)пропил] фенил}метил)-№циклопропил-4-( 1 -метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-3 -пиперидинкарбоксамида в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-с16): 5 9,45 (шир.с, 2Н), 7,57 (д, J=6,9 Гц, 1Н), 6,96 (д, J=0,9 Гц, 1Н), 6,79 (д, J=0,9 Гц, 1Н), 6,13 (д, J=1,7 Гц, 1Н), 6,04 (дд, J=6,9, 1,7 Гц, 1Н), 4,58 (д, J=14,9 Гц, 1Н), 4,12 (тд, J=11,5, 3,5 Гц, 1Н), 4,05 (д, J=14,9 Гц, 1Н), 3,48 (дд, J=12,2, 3,5 Гц, 1Н), 3,34 (с, 1Н), 3,32 (м, 1Н), 3,30 (т, J=6,2 Гц, 1Н), 3,24 (с, 1Н), 3,07-2,97 (м, 2Н), 2,85 (м, 1Н), 2,57 (м, 1Н), 2,04 (кв.д, J=13,0, 3,8 Гц, 1Н), 1,82 (м, 1Н), 1,65 (м, 1Н), 0,98 (м, 1Н), 0,91-0,82 (м, 2Н), 0,61 (м, 1Н).
HRMS (ES, М+Н): Рассчитано 530,2018. Найдено 530,2008.
Рентгеновская порошковая дифрактометрия.
Рентгеновскую порошковую дифрактометрию широко используют для характеристики молекулярных структур, кристалличности и полиморфизма. Рентгеновские порошковые дифрактограммы получали с использованием системы Philips Analytical X'Pert PRO X-ray Diffraction System with PW3040/60 console. PW3373/00 керамическую Cu LEF рентгеновскую трубку с K-альфа излучением использовали в качестве источника. Фиг. 5 иллюстрирует характерную рентгеновскую дифрактограмму кристаллической формы I, гидрохлорида (3S,4R)-N-({3-бром-4-метил-5-[3-(метилокси)пропил]фенил}метил)-N-циклопропил-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-3-пиперидинкарбоксамида. Форма I демонстрирует характерные отражения, соответствующие 1-параметры, представленные в табл. 3.
ЯМР твердого состояния.
Помимо рентгеновских порошковых дифрактограмм, описанных выше, кристаллическая форма I далее была охарактеризована спектром углерод-13 ядерного магнитного резонанса (ЯМР) ее твердого состояния. Углерод-13 спектр получали с использованием Bruker 4 мм НХ CPMAS зонда. Углерод-13 спектры собирали с использованием протон/углерод-13 поперечной поляризации с переменной амплитудой (VACP), с временем контакта 5 мс и задержкой импульса 10 с, осуществляя вращение образца под магическим углом (MAS) при 10 кГц. Уширение линии 10 Гц налагали на углерод-13 спектры перед преобразованием Фурье. Химические сдвиги указаны по шкале TMS с использованием карбонильного углерода глицина (176,03 м.д.) в качестве вторичного стандарта. Фиг. 2 иллюстрирует углерод-13 CPMAS ЯМР спектр твердого состояния для кристаллической формы I. Форма I демонстрирует характеристические пики, соответствующие химическим сдвигам, представленным в табл. 4.
Таблица 4
Пик (м.д.)
Относительная интенсивность
120,1
100
31,2
17, 1
43, 5
41, 6
29,4
58,5
71,4
28,7
42, 5
138, 3
143, 6
Дифференциальная сканирующая калориметрия.
DSC данные получали с использованием устройства ТА Instruments DSC 2910 или эквивалентного. Образец массой от 2 до 6 мг отвешивали в чашу и закрывали крышкой. Эту чашу затем завинчивали и помещали в пложение для образца в калориметрическую ячейку. Пустую чашу помешали в контрольное положение. Калориметрическую ячейку закрывали и через ячейку пропускали поток азота. Программу нагрева устанавливали таким образом, чтобы нагревать образец со скоростью нагрева 10°С/мин до температуры приблизительно 250°С. Программу нагрева запускали. Когда эксперимент завершался, данные анализировали с использованием программы DSC анализа, содержащейся в системной программе. Температурные события интегрированы между точками температуры, являющимися базовой линией, которые выше и ниже температурного предела, в котором наблюдаются температурные события. Представленные данные представляют собой начальную температуру, пик температуры и энтальпию. Фиг. 4 иллюстрирует кривую дифференциальной сканирующей калориметрии для кристаллической формы I.
Термогравиметрический анализ.
TG данные получали с использованием устройства Perkin Elmer model TGA 7. Эксперименты осуществляли под потоком азота и с использованием скорости нагрева 10сС/мин до максимальной температуры приблизительно 250°С. После автоматического тарирования весов 5-20 мг образца добавляли в платиновую чашу, печь включали и начинали программу нагрева. Масса/температура данные собирали автоматически с использованием указанного устройства. Анализ результатов осуществляли, выбирая дельта Y функцию в программе устройства, выбирая температуры, между которыми следует рассчитывать потерю массы. Потеря массы указана вплоть до начала разложения/испарения. Фиг. 3 иллюстрирует кривую термогравиметрического анализа для кристаллической формы I.
Чистота.
Чистоту можно улучшить, если это желательно, путем суспендирования в изопропаноле.
Вещества
Молекулярная масса
Эквив.
Моли
Количество
НС1 соль
566,96
1,0
16, 74
9,4 91 кг
IPA (d - 0,786)
178 кг
HCl соль (9,491 кг) суспендировали в изопропаноле (149 кг, 190 л). Суспензию нагревали до 68°С в течение 2 ч, затем охлаждали до 20°С в течение 1 ч, затем фильтровали, промывая изопропанолом (38 л, 29 кг). Твердое вещество сушили в вакууме при 40°С с продувкой N2 с получением продукта (8,203 кг) с выходом 86%.
Пример 86.
транс-^[3,5-бис-(3 -Метоксипропил)бензил] ^-циклопропил-4-( 1 -метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил) -3 -пиперидинкарбоксамид
Получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, но используя Амин 77 в качестве исходного вещества. Указанное в заголовке соединение было получено в виде белого пенистого вещества.
MS (ESI+, М+Н): 510. Пример 87.
транс-№Циклопропил-^[3 -(3 -метоксипропил)-5-метилбензил] -4-( 1 -метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил) -3 -пиперидинкарбоксамид
Получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, но используя Амин 78 в качестве исходного вещества. Указанное в заголовке соединение было получено в виде белого пенистого вещества.
MS (ESI+, М+Н): 452.
Пример 88.
Получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, но используя Амин 79 в качестве исходного вещества. Указанное в заголовке соединение было получено в виде белого пенистого вещест-
транс-^[2-Бром-3,5-бис-(3 -метоксипропил)бензил] -^циклопропил-4-( 1 -метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-3 -пиперидинкарбоксамид
ва.
MS (ESI+, М+Н): 589.
Пример 89.
транс-^[2-Хлор-3,5-бис-(3 -метоксипропил)бензил] ^-циклопропил-4-( 1 -метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-3 -пиперидинкарбоксамид
Получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, но используя Амин 80 в качестве исходного вещества. Указанное в заголовке соединение было получено в виде белого пенистого вещества.
MS (ESI+, М+Н): 544.
1H ЯМР (CDCl3) 5 (м.д.): 0,62-0,68 (м, 1Н), 0,74-0,79 (м, 1Н), 0,82-0,90 (м, 2Н), 1,63-1,93 (м, 8Н), 2,46-2,55 (м, 2Н), 2,55-2,61 (шир.м, 1Н), 2,72-2,89 (м, 4Н), 3,05 (дт, J=10,1, 5,5 Гц, 1Н), 3,22 (шир.м, 1Н), 3,32-3,37 (м, 9Н), 3,38 (т, J=12 Гц, 1Н), 3,50-3,58 (м, 4Н), 4,23 (д, J=13,5 Гц, 1Н), 4,70 (д, J=13,5 Гц, 1Н), 6,12 (д, J=7,0 Гц, 1Н), 6,47 (с, 1Н), 6,52 (с, 1Н), 6,92 (с, 1Н), 7,18 (д, J=7,0 Гц, 1Н).
Человеческий ренин ИК50 (буфер): 0,2 нМ.
Человеческий ренин ИК50 (плазма): 0,5 нМ.
Пример 90.
транс-№Циклопропил-^[2-метокси-3,5-бис-(3 -метоксипропил)бензил] -4-( 1 -метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-3 -пиперидинкарбоксамид
Получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, но используя Амин 81 в качестве исходного вещества. Указанное в заголовке соединение было получено в виде белого пенистого вещества.
MS (ESI+, М+Н): 540.
Пример 91.
транс-N-Циклопропил-N-[3-(3-метоксипропил)-5-(трифторметил)бензил]-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-3 -пиперидинкарбоксамид
Получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, но используя Амин 82 в качестве исходного вещества. Указанное в заголовке соединение было получено в виде белого пенистого вещества.
MS (ESI+, М+Н): 506.
Пример 92.
Получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, но используя Амин 83 в качестве исходного вещества. Указанное в заголовке соединение было получено в виде белого пенистого вещест-
транс-№Циклопропил-^[3 -гидрокси-5 -(3 -метоксипропил)бензил] -4-( 1 -метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-3 -пиперидинкарбоксамид
ва.
MS (ESI+, М+Н): 454. Пример 93.
транс-N-(3-Бензоил-5-бромбензил)-N-циклопропил-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-3-пиперидинкарбоксамид
Стадия 1. транс-трет-Бутил 3-{[(3-бром-5-йодбензил)-(циклопропил)амино]карбонил}-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-1-пиперидинкарбоксилат.
К ДМФА (0,1 М) раствору транс-1-{[(1,1-диметилэтил)окси]карбонил}-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-3-пиперидинкарбоновой кислоты (1 экв., пример 1, стадия 6), основания Хунига (3 экв.) и Амина 84 (1 экв.) порциями добавляли гексафторфосфат О-(7-азабензотриазол-1-ил)-^^№,№-тетраметилурония (1,2 экв.). Полученный реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч. Полученный желтый раствор разбавляли при помощи EtOAc и последовательно промывали 10% водным раствором HCl, 1н. водным раствором NaOH и насыщенным солевым раствором. Органический экстракт затем сушили над Na2SO4, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме с получением красновато-оранжевого масла. Очистка полученного таким образом неочищенного продукта при помощи флэш-хроматографии (SiO2, 97:3 (об./об.) CH2Cl2:2,0 М NH3 в MeOH) давала указанное в заголовке соединение в виде желтого масла.
Стадия 2. транс-трет-Бутил 3-{[(3-бензоил-5-бромбензил)-(циклопропил)амино]карбонил}-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)пиперидин-1-карбоксилат.
К раствору 1,5-бис-(броммагний)пентана (1,0 экв.) в ТГФ (0,05 М) при -78°С добавляли раствор CuCN-2LiCl, полученный из CuCN (1,0 экв.) и LiCl (2,0 экв.), в ТГФ (0,9 М относительно CuCN). Полученную смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин. Затем добавляли раствор транс-трет-бутил 3-{[(3-бром-5-йодбензил)-(циклопропил)амино]карбонил}-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-1-пиперидинкарбоксилата (1,0 экв.) с предыдущей стадии в ТГФ (0,2 М) и реакционную смесь нагревали до комнатной температуры в течение 1 ч. В конце добавляли бензоилхлорид (1,5 экв.) и реакционную смесь перемешивали еще в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили путем добавления воды и затем экстрагировали при помощи EtOAc. Объединенные органические экстракты сушили над Na2SO4, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Очистка полученного таким образом неочищенного продукта при помощи флэш-хроматографии (SiO2, 2:98 (об./об.)-15:85 (об./об.) MeOH:CH2Cl2) давала указанное в заголовке соединение в виде коричневого масла.
Стадия 3. транс-N-(3-Бензоил-5-бромбензил)-N-циклопропил-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-3-пиперидинкарбоксамид.
К CH2Cl2 раствору (0,1 М) транс-трет-бутил 3-{[(3-бензоил-5-бромбензил)-(циклопропил)амино]карбонил} -4-( 1 -метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)пиперидин-1 -карбоксилата (1 экв.) с предыдущей стадии добавляли HCl (4,0 М раствор в диоксане, 30 экв.). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 45 мин. После удаления летучих компонентов в вакууме полученный остаток непосредственно загружали на SiO2 колонку, заполненную насадочным материалом 93:7 (об./об.) CH2Cl2:2,0 М NH3 в MeOH. Элюирование этой же системой растворителя давало указанное в заголовке соединение.
MS (ESI+, М+Н): 548.
Пример 94.
транс-N-{3-Бром-5-[(1Е)-3-метокси-1-пропен-1-ил]бензил}-N-циклопропил-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-3 -пиперидинкарбоксамид
Стадия 1. транс-трет-Бутил 3-{[{3-бром-5-[(1E)-3-метоксипроп-1-ен-1-
ил]бензил}(циклопропил)амино]карбонил}-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)пиперидин-1-карбоксилат.
Из смеси транс-трет-бутил 3-{[(3-бром-5-йодбензил)-(циклопропил)амино]карбонил}-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-1-пиперидинкарбоксилата (1,0 экв., пример 93, стадия 1), 2-[(1E)-3-метоксипроп-1-ен-1-ил]-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (1,2 экв.), карбоната натрия (4,5 экв.) и Pd(dppf)Cl2 (0,1 экв.) в диоксане (0,1 М) несколько раз откачивали газ и снова наполняли азотом. Смесь перемешивали при комнатной температуре в темноте в течение 2 ч. Полученную черную суспензию разбавляли насыщенным солевым раствором и экстрагировали при помощи EtOAc. Объединенные органические экстракты сушили над Na2SO4, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Очистка полученного таким образом неочищенного продукта при помощи флэш-хроматографии (SiO2; EtOAc-4:96 (об./об.) 2 М NH3 в MeOH:EtOAc) давала указанное в заголовке соединение в виде светло-оранжевого
масла.
Стадия 2. транс-^{3 -Бром-5-[(Ш)-3 -метокси-1-пропен-1 -ил]бензил} ^-циклопропил-4-( 1 -метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-3 -пиперидинкарбоксамид.
К CH2Cl2 раствору (0,1 М) транс-трет-бутил 3-{[{3-бром-5-[(1E)-3-метоксипроп-1-ен-1-ил] бензил} (циклопропил)амино] карбонил} -4-(1 -метил-2 -оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)пиперидин-1 -карбоксилата (1 экв.) с предыдущей стадии добавляли HCl (4,0 М раствор в диоксане, 30 экв.). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 45 мин. После удаления летучих компонентов в вакууме полученный остаток непосредственно загружали на SiO2 колонку, заполненную на-садочным материалом 93:7 (об./об.) CH2Cl2:2,0 М NH3 в MeOH. Элюирование этой же системой растворителя давало указанное в заголовке соединение.
MS (ESI+, М+Н): 516.
Пример 95.
транс-N-{3-Бром-5-[(2-гидроксиэтил)тио]бензил}-N-циклопропил-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил) -3 -пиперидинкарбоксамид
Стадия 1. транс-трет-Бутил 3-{[{3-бром-5-[(2-гидроксиэтил)тио]бензил}(циклопропил)амино]-карбонил}-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)пиперидин-1-карбоксилат.
К раствору транс-трет-бутил 3-{[(3-бром-5-йодбензил)-(циклопропил)амино]карбонил}-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-1-пиперидинкарбоксилата (1,0 экв., пример 93, стадия 1) в ДМФА (0,3 М) добавляли медную бронзу (1,1 экв.) и 2,2'-дитиодиэтанол (0,6 экв.). Реакционную смесь нагревали до 110°С в течение 24 ч, охлаждали и разбавляли при помощи EtOAc. Полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин, фильтровали через целит и нерастворенные вещества дополнительно промывали при помощи EtOAc. Фильтрат, полученный таким образом, последовательно промывали 3:1 (об./об.) смесью концентрированного NH4OH:насыщенного водного раствора NH4Cl, водой и насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Очистка полученного таким образом неочищенного продукта при помощи флэш-хроматографии (SiO2, EtOAc-4:96 (об./об.) 2 М NH3 в MeOH:EtOAc) давала указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла.
Стадия 2. транс-N-{3-Бром-5-[(2-гидроксиэтил)тио]бензил}-N-циклопропил-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-3-пиперидинкарбоксамид.
К CH2Cl2 раствору (0,1 М) транс-трет-бутил 3-{[{3-бром-5-[(2-гидроксиэтил)тио]бензил}(циклопропил)амино]карбонил}-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)пиперидин-1-карбоксилата (1 экв.) с предыдущей стадии добавляли HCl (4,0 М раствор в диоксане, 30 экв.). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 45 мин. После удаления летучих компонентов в вакууме полученный остаток непосредственно загружали на SiO2 колонку, заполненную насадочным материалом 90:10 (об./об.) CH2Cl2:2,0 М NH3 в MeOH. Элюирование этой же системой растворителя давало указанное в заголовке соединение.
MS (ESI+, М+Н): 520.
Пример 96.
транс^-Циклопропил-^ [3 - [2-(циклопропилокси)этокси] -5-(3 -метоксипропил)бензил] -4-( 1 -метил-2-оксо-1,2 -дигидро -4 -пиридинил) -3 -пиперидинкарбоксамид
Стадия 1. транс-трет-Бутил 3-({циклопропил[3-[2-(циклопропилокси)этокси]-5-(3-метоксипропил)бензил]амино}карбонил)-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-1-пиперидинкарбоксилат.
К раствору транс-трет-бутил 3-({циклопропил[3-гидрокси-5-(3-метоксипропил)бензил]амино}-карбонил)-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-1-пиперидинкарбоксилата (1,0 экв., пример 92) в ДМФА (0,1 М) добавляли карбонат цезия (2 экв.), йодид натрия (0,05 экв.) и (2-хлорэтокси)циклопропан (3 экв.). Реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 22 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь гасили при помощи насыщенного водного раствора хлорида аммония и экстрагировали при помощи EtOAc. Объединенные органические экстракты дополнительно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Очистка полученного таким образом неочищенного продукта при помощи флэш-хроматографии (SiO2, 95:5 (об./об.) CH2Cl2:MeOH) давала указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла.
Стадия 2. транс-N-Циклопропил-N-[3-[2-(циклопропилокси)этокси]-5-(3-метоксипропил)бензил]-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-3-пиперидинкарбоксамид.
К CH2Cl2 раствору (0,1 М) транс-трет-бутил 3-({циклопропил[3-[2-(циклопропилокси)этокси]-5-(3-метоксипропил)бензил]амино}карбонил)-4-( 1 -метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-1 -пиперидинкарбоксилата (1 экв.) с предыдущей стадии добавляли HCl (4,0 М раствор в диоксане, 30 экв.). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. После удаления летучих компонентов в вакууме полученный остаток непосредственно загружали на SiO2 колонку, заполненную насадочным материалом 93:7 (об./об.) CH2Cl2:2,0 М NH3 в MeOH. Элюирование этой же системой растворителя давало указанное в заголовке соединение.
MS (ESI+, М+Н): 538.
Пример 97.
транс-№Циклопропил-^{3 -(3 -метоксипропил)-5-[2-(4-морфолинил)этокси] бензил}-4-( 1 -метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-3 -пиперидинкарбоксамид
Получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 96, но используя 4-(2-хлорэтил)морфолин в качестве алкилирующего реагента на стадии 1.
MS (ESI+, М+Н): 567.
Пример 98.
транс-3-[(Циклопропил{[4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-3-пиперидинил]карбонил}амино)метил]-5-(3-метоксипропил)фенил 4-морфолинкарбоксилат
Получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 96, но используя морфолин-4-карбонил хлорид в качестве алкилирующего реагента, триэтиламин в качестве основания и DMAP в качестве катализатора на стадии 1.
MS (ESI+, М+Н): 567. Пример 99.
транс-N-Циклопропил-N-[6-(3-метоксипропил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил]-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-3 -пиперидинкарбоксамид
Получали в виде смеси диастереомеров в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, но используя Амин 85 в качестве исходного вещества.
MS (ESI+, М+Н): 464.
Далее эти два диастереомера можно разделить при помощи препаративной обращенно-фазовой ВЭЖХ перед удалением защитной группы Boc. Пример 100.
транс-№Циклопропил-^[7-(3 -метоксипропил)-1,2,3,4-тетрагидро-1-нафталенил] -4-( 1 -метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-3 -пиперидинкарбоксамид
Получали в виде смеси диастереомеров в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, но используя Амин 86 в качестве исходного вещества. Далее эти два диастереомера можно разделить при помощи препаративной обращенно-фазовой ВЭЖХ перед удалением защитной группы Boc.
Диастереомер A: MS (ESI+, М+Н): 478.
Человеческий ренин ИК50 (буфер): 0,3 нМ. Человеческий ренин ИК50 (плазма): 1,2 нМ.
Диастереомер В: MS (ESI+, М+Н): 478.
Человеческий ренин ИК50 (буфер): 3,6 нМ. Человеческий ренин ИК50 (плазма): 16,2 нМ. Пример 101
транс-N-p -Бром-5-(3 -гидроксипропил)-4-метилбензил] -^циклопропил-4-( 1 -метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-3 -пиперидинкарбоксамид
Получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, но используя Амин 87 в качестве исходного вещества. Указанное в заголовке соединение было получено в виде белого пенистого вещест-
ва.
MS (ESI+, M+Na): 538. Пример 102.
транс-N-p -Бром-5-(3 -этоксипропил)-4-метилбензил] -N-циклопропил-4-( 1 -метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-3 -пиперидинкарбоксамид
Получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, но используя Амин 88 в качестве исходного вещества. Указанное в заголовке соединение было получено в виде белого пенистого вещества.
MS (ESI+, М+Н): 544.
Пример 103.
транс-N-f 3 -Бром-5 - [3 -(дифторметокси)пропил] -4 -метилбензил}-№циклопропил-4 -(1 -метил-2-оксо-1,2 -дигидро -4 -пиридинил) -3 -пиперидинкарбоксамид
И "
II _
"4)CF2H
Получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, но используя Амин 89 в качестве исходного вещества и осуществляя промотируемое бромидом цинка(П) удаление защитной группы Boc, как описано в примере 14, стадия 8. Указанное в заголовке соединение было получено в виде белого пенистого вещества.
MS (ESI+, М+Н): 566.
Человеческий ренин ИК50 (буфер): 0,3 нМ. Человеческий ренин ИК50 (плазма): 1,4 нМ. Пример 104.
транс-N-(3-Бензил-5-метилбензил)-N-циклопропил-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-3-пиперидинкарбоксамид
Получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, но используя Амин 90 в качестве исходного вещества. Указанное в заголовке соединение было получено в виде белого пенистого вещества.
MS (ESI+, М+Н): 470.
Человеческий ренин ИК50 (буфер): 7,5 нМ. Человеческий ренин ИК50 (плазма): 21 нМ. Пример 105.
транс-N-p -Бром-5-(3 -фторбензил)-4-метилбензил] -N-циклопропил-4-( 1 -метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-3 -пиперидинкарбоксамид
Получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, но используя Амин 91 в качестве исходного вещества. Указанное в заголовке соединение было получено в виде белого пенистого вещества.
MS (ESI+, М+Н): 566.
Получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, но используя Амин 92 в качестве исходного вещества. Указанное в заголовке соединение было получено в виде белого пенистого вещества.
MS (ESI+, М+Н): 582. Пример 107.
транс-N-f 3 -Бром-5-[(3 -фторфенил)-(гидроксил)метил] -4-метилбензил} -^циклопропил-4-( 1 -метил-2-оксо-1,2 -дигидро -4 -пиридинил) -3 -пиперидинкарбоксамид
К MeOH (0,09 М) раствору транс-№[3-бром-5-(3-фторбензоил)-4-метилбензил]^-циклопропил-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-3-пиперидинкарбоксамида (1 экв., пример 106) добавляли борогидрид натрия (1,4 экв.). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч, затем летучие компоненты удаляли в вакууме. К полученному остатку осторожно добавляли 10% водный раствор HCl с последующим добавлением 1н. водного раствора NaOH, чтобы уровень рН конечного раствора был ~10. После экстракции при помощи EtOAc объединенные органические экстракты дополнительно промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Дополнительная очистка методом колоночной хроматографии (SiO2, 93:7 (об./об.) CH2Cl2:2,0 М NH3 в MeOH) давала указанное в заголовке соединение в виде смеси диасте-реомера.
MS (ESI+, М+Н): 584.
Пример 108.
транс-N-[2-Хлор-5-(2-метоксиэтил)бензил]-N-циклопропил-4-гидрокси-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-3 -пиперидинкарбоксамид
ОМе
Стадия 1. трет-Бутил 3-{[[2-хлор-5-(2-метоксиэтил)бензил](циклопропил)амино]карбонил}-4-оксо-1-пиперидинкарбоксилат.
1-трет-Бутил 3-этил 4-оксо-1,3-пиперидиндикарбоксилат (1 экв.), Амин 4 (1 экв.) и DMAP (0,2 экв.) нагревали при 140°С в течение 5 ч. Очистка полученного таким образом неочищенного продукта методом колоночной хроматографии (SiO2, 95:5-3:7 (об./об.) Hex:EtOAc) с последующим переключением на 9:1 (об./об.) Hex:Et2O давала указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества.
Стадия 2. трет-Бутил транс-4-[2-(бензилокси)-4-пиридинил]-3-{[[2-хлор-5-(2-
метоксиэтил)бензил](циклопропил)амино]карбонил}-4-гидрокси-1-пиперидинкарбоксилат.
К ТГФ раствору (0,05 М) Арена 4 добавляли при -78°С н-бутиллитий (2,5 М раствор в гексане, 2,1 экв.). После перемешивания при -78°С в течение 30 мин добавляли твердый бромид магния (2,5 экв.) одной быстрой порцией и полученную смесь перемешивали при -78°С в течение 20 мин. Реакционную смесь затем медленно нагревали до 0°С в течение 30 мин и добавляли трет-бутил 3-{[[2-хлор-5-(2-метоксиэтил)бензил](циклопропил)амино]карбонил}-4-оксо-1-пиперидинкарбоксилат (1 экв.) с предыдущей стадии в виде раствора в ТГФ. Реакционную смесь затем перемешивали при 0°С в течение 1 ч и
при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь затем гасили путем добавления насыщенного водного раствора NH4Cl и простого эфира. Водный слой отделяли и обратно экстрагировали простым эфиром. Объединенные органические экстракты дополнительно промывали насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Очистка полученного таким образом неочищенного продукта методом колоночной хроматографии (SiO2, 96:4-93:7 (об./об.) ацетон:толуол) давала указанное в заголовке соединение.
Стадия 3. трет-Бутил транс-3-{[[2-хлор-5-(2-метоксиэтил)бензил](циклопропил)амино]карбонил}-4-гидрокси-4-(2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-1-пиперидинкарбоксилат.
К раствору трет-бутил транс-4-[2-(бензилокси)-4-пиридинил]-3-{[[2-хлор-5-(2-
метоксиэтил)бензил](циклопропил)амино]карбонил}-4-гидрокси-1-пиперидинкарбоксилата (1 экв.) с предыдущей стадии в EtOAc (0,08 М) добавляли палладий (10% мас./мас. на углероде, 0,5 экв.) и уксусную кислоту (1,1 экв.). Полученную суспензию перемешивали в атмосфере водорода в течение 4 ч. Реакционную смесь гасили дихлорметаном и нерастворенные вещества удаляли фильтрованием через слой целита. Концентрирование фильтрата, полученного таким образом, давало указанное в заголовке соединение.
Стадия 4. трет-Бутил транс-3-{[[2-хлор-5-(2-метоксиэтил)бензил](циклопропил)амино]карбонил}-4-гидрокси-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-1-пиперидинкарбоксилат.
К метанольному раствору (0,1 М) трет-бутил транс-3-{[[2-хлор-5-(2-метоксиэтил)бензил](циклопропил)амино]карбонил}-4-гидрокси-4-(2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-1-пиперидинкарбоксилата (1 экв.) с предыдущей стадии добавляли при 0°С NaOH (2н. водный раствор, 3 экв.) и диметилсульфат (3 экв.). Полученную смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Летучие компоненты затем удаляли в вакууме и остаток распределяли между водой и ди-хлорметаном. Водный слой отделяли и обратно экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические экстракты дополнительно промывали насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Очистка полученного таким образом неочищенного продукта методом колоночной хроматографии (SiO2, 96:3 (об./об.) CH2Cl2:MeOH) давала указанное в заголовке соединение.
Стадия 5. транс-N-[2-Хлор-5-(2-метоксиэтил)бензил]-N-циклопропил-4-гидрокси-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-3-пиперидинкарбоксамид.
К CH2Cl2 раствору (0,05 М) трет-бутил транс-3-{[[2-хлор-5-(2-
метоксиэтил)бензил](циклопропил)амино]карбонил}-4-гидрокси-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-1-пиперидинкарбоксилата (1 экв.) с предыдущей стадии добавляли HCl (4,0 М раствор в ди-оксане, 30 экв.). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. После удаления летучих компонентов в вакууме полученный остаток непосредственно загружали на SiO2 колонку, заполненную насадочным материалом 94:6 (об./об.) CH2Cl2:2,0 М NH3 в MeOH. Элюирование этой же системой растворителя давало указанное в заголовке соединение.
MS (ESI+, М+Н): 474.
Пример 109.
транс-^[2-Хлор-5 -(2-метоксиэтил)бензил] -^циклопропил-4-метокси-4-( 1 -метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-3 -пиперидинкарбоксамид
ОМе
Стадия 1. трет-Бутил транс-4-[2-(бензилокси)-4-пиридинил]-3-{[[2-хлор-5-(2-
метилоксиэтил)бензил] (циклопропил)амино] карбонил} -4-метокси-1 -пиперидинкарбоксилат.
К ДМФА раствору (0,18 М) трет-бутил транс-4-[2-(бензилокси)-4-пиридинил]-3-{[[2-хлор-5-(2-метоксиэтил)бензил](циклопропил)амино]карбонил}-4-гидрокси-1-пиперидинкарбоксилата (1 экв., пример 108, стадия 2) добавляли гидрид натрия (1,2 экв.) и йодометан (1,2 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, затем разбавляли ростым эфиром и водой. Органический слой отделяли и промывали дополнительно водой и насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Очистка полученного таким образом неочищенного продукта методом колоночной хроматографии (SiO2, 3:2 (об./об.) Hex:EtOAc- EtOAc) давала указанное в заголовке соединение.
Стадия 2. трет-Бутил транс-3-{[[2-хлор-5-(2-метоксиэтил)бензил](циклопропил)амино]карбонил}-4-метокси-4-(2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-1-пиперидинкарбоксилат.
К раствору трет-бутил транс-4-[2-(бензилокси)-4-пиридинил]-3-{[[2-хлор-5-(2-
метилоксиэтил)бензил](циклопропил)амино]карбонил}-4-метокси-1-пиперидинкарбоксилата (1 экв.) с
предыдущей стадии в EtOAc (0,1 М) добавляли палладий (10% мас./мас. на углероде, 0,5 экв.) и уксусную кислоту (1,1 экв.). Полученную суспензию перемешивали в атмосфере водорода в течение 4 ч. Реакционную смесь гасили дихлорметаном и нерастворенные вещества удаляли фильтрованием через слой целита. Концентрирование фильтрата, полученного таким образом, давала указанное в заголовке соединение.
Стадия 3. трет-Бутил транс-3-{[[2-хлор-5-(2-метоксиэтил)бензил](циклопропил)амино]карбонил}-4-метокси-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-1-пиперидинкарбоксилат.
К метанольному раствору (0,07 М) трет-бутил транс-3-{[[2-хлор-5-(2-метоксиэтил)бензил](циклопропил)амино]карбонил}-4-метокси-4-(2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-1-пиперидинкарбоксилата (1 экв.) с предыдущей стадии добавляли при 0°С NaOH (2н. водный раствор, 3 экв.) и диметилсульфат (4 экв.). Полученную смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Летучие компоненты затем удаляли в вакууме и остаток распределяли между водой и ди-хлорметаном. Водный слой отделяли и обратно экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические экстракты дополнительно промывали насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Очистка полученного таким образом неочищенного продукта методом колоночной хроматографии (SiO2, 96:3 (об./об.) CH2Cl2:MeOH) давала указанное в заголовке соединение.
Стадия 5. транс-N-[2-Хлор-5-(2-метоксиэтил)бензил]-N-циклопропил-4-метокси-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-3-пиперидинкарбоксамид.
К CH2Cl2 раствору (0,05 М) трет-бутил транс-3-{[[2-хлор-5-(2-метоксиэтил)бензил](циклопропил)-амино]карбонил}-4-метокси-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-1-пиперидинкарбоксилата (1 экв.) с предыдущей стадии добавляли HCl (4,0 М раствор в диоксане, 30 экв.). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. После удаления летучих компонентов в вакууме полученный остаток непосредственно загружали на SiO2 колонку, заполненную насадочным материалом 94:6 (об./об.) CH2Cl2:2,0 М NH3 в MeOH. Элюирование этой же системой растворителя давало указанное в заголовке соединение.
MS (ESI+, М+Н): 488.
1H ЯМР (ацетон-с16): 5 (м.д.) 0,77-1,03 (м, 4Н), 2,22-2,36 (м, 2Н), 2,52-2,59 (шир.м, 1Н), 2,74-2,85 (шир.м, 2Н), 3,03 (с, 3Н), 3,12-3,17 (шир.м, 2Н), 3,28 (с, 3Н), 3,32-3,37 (м, 4Н), 3,49 (с, 3Н), 3,53 (т, J=7,0 Гц, 1Н), 3,91 (шир.с, 1Н), 4,53 (д, J=13,2 Гц, 1Н), 4,75 (д, J=13,2 Гц, 1Н), 6,41 (м, 1Н), 6,52 (с, 1Н), 7,11-7,15 (м, 2Н), 7,31 (д, J=7,0 Гц, 1Н), 7,58 (д, J=7,0 Гц, 1Н).
Человеческий ренин ИК50 (буфер): 1,3 нМ.
Человеческий ренин ИК50 (плазма): 3,2 нМ.
Пример 110.
транс-N-Циклопропил-4-гидрокси-N-[3 -(2-метоксиэтокси)-5-(3 -метоксипропил)бензил] -4-( 1 -метил-2-оксо-1,2 -дигидро -4 -пиридинил) -3 -пиперидинкарбоксамид
Получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 108, но используя Амин 11 в качестве исходного вещества.
MS (ESI+, М+Н): 514.
Пример 111.
Получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 109, но используя Амин 11 в качестве исходного вещества.
MS (ESI+, М+Н): 528.
транс-N-Циклопропил-4-метокси-N-[3-(2-метоксиэтокси)-5-(3-метоксипропил)бензил]-4-(1-метил-2-оксо-1,2 -дигидро -4 -пиридинил) -3 -пиперидинкарбоксамид
Пример 112.
Анализ, демонстрирующий биологическую активность. Ингибирование человеческого рекомбинантного ренина.
Человеческий рекомбинантный ренин (Proteos) в 50 мМ MOPS рН 7,4, 100 мМ NaCl, 0,002% Tween 20 при конечной концентрации 100 мМ инкубировали с ингибиторами из 50-кратно концентрированного ДМСО раствора и 6 мкМ внутренне-блокированного флуоресцентного пептида: DNP-Lys-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile-His-D,L-Amp (SEQ ID NO: 1); Paschalidou K. et al., Biochem J., 2004, 382, 1031). Реакции осуществляли в Costar 384-луночном черном планшете (#3573) при 37°С в течение 3 ч. Флуоресценцию измеряли в точках времени 0 и 3 ч с использованием устройства для считывания планшетов SpectraMax Gemini EM, установленного на длину волны возбуждения 328 и 388 нМ. Фоновую флуоресценцию в точке времени t=0 вычитали из показаний в точке времени t=3 ч. Ингибиторную активность соединений выражали как ИК50.
Ингибирование ренина в плазме человека.
Человеческую EDTA-собранную плазму быстро оттаивали в теплой воде и центрифугировали при 2900g в течение 15 мин при 4°С. Супернатант собирали и добавляли рекомбинантный ренин (Proteos) при конечной концентрации 1 нМ. Плазму переносили в черный 384-луночный планшет Costar (#3573). Ингибиторы ренина добавляли из 17,5-кратно концентрированного ДМСО раствора и преинку-бировали при 37°С в течение 10 мин. Внутренне-блокированный флуоресцентный пептид QXL520(tm)-Lys-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile-His-Lys (5-FAM) (Anaspec) разводили в 3 M трис рН 7,2, 200 мМ EDTA и добавляли к плазме. Конечные концентрации составляли: 6 мкМ субстрата, 342 мМ трис, 23 мМ EDTA. Планшет инкубировали при 37°С в течение 1 ч. Планшет считывали с использованием устройства для считывания планшетов SpectraMax Gemini EM, установленного на длину волны возбуждения 490 нМ и длину волны эмиссии 520 нМ, в точках времени 0 и 1 ч. Фоновую флуоресценцию в точке времени t=0 вычитали из показаний в точке времени t=1 ч. Ингибиторную активность соединений выражали как
ИК50.
In vivo животная модель.
Самок трансгенных крыс с двумя трансгенами закупали у RCC Ltd, Fullingsdorf, Switzerland. Всех животных содержали в одинаковых условиях, и они имели свободный доступ к обычному гранулированному корму для грызунов и воде. Крыс сначала обрабатывали эналаприлом (1 мг/кг/день) в течение 2 месяцев. По прошествии примерно двух недель после прекращения обработки эналаприлом трансгенные крысы с двумя трансгенами становились гипертензивными, и среднее артериальное кровяное давление у них достигало значения в пределах 160-170 мм рт.ст.
Имплантация датчика давления.
Крыс анестезировали смесью 90 мг/кг Кетамин-HCl (Ketavet, Parke-Davis, Berlin FRG) и 10 мг/кг ксилазина (Rompun, Bayer, Leverkusen, FRG) интраперитонеально. Датчик давления имплантировали в асептических условиях в перитонеальную полость с дистационным катетером, помещенным в нисходящую аорту ниже почечных артерий, обращенным вверх. Датчик пришивали к абдоминальной мускулатуре и кожу закрывали.
Система телеметрии.
Телеметрические устройства получали от Data Sciences (St. Paul, MN). Имплантированный датчик состоял из заполненного жидкостью катетера (диаметр 0,7 мм, длина 8 см; модель ТА11РА-С40), соединенным с высокостабильным низкопроводящим трансдуктором измеренного давления напряжения, который измерял абсолютное артериальное давление относительно вакуума, и радиочастотного трансмиттера. Кончик катетера был заполнен вязким гелем, который препятствовал рефлюксу крови, и был покрыт антитромбогенной пленкой для ингибирования тромбообразования. Имплантаты (длина=2,5 см, диаметр=1,2 см) весили 9 г и имели типичный срок службы батареек 6 месяцев. Принимающая платформа (RPC-1, Data Sciences) соединяла радиосигнал с оцифрованными входящими данными, которые посылали на персональный компьютер (Compaq, deskpro). Данные артериального давления калибровали с использованием данных давления окружающей среды в качестве стандарта (APR-I, Data Sciences). Данные систолического, среднего и диастолического кровяного давления выражали в миллиметрах ртутного столба.
Гемодинамические измерения.
Трансгенным крысам с двумя трансгенами с имплантированными датчиками давления вводили через желудочный зонд носитель или 10 мг/кг испытываемого вещества (n=6 на группу) и постоянно контролировали среднее артериальное кровяное давление. Эффект испытываемого вещества выражали как максимальное снижение среднего артериального давления (MAP) в группе обработки против контрольной группы.
Результаты.
Соединения в соответствии с настоящим изобретением были активными, показав ИК50 <1 мкМ в обоих анализах с использованием ренинового буфера и плазмы. Данные в отношении некоторых соединений представлены в примерах выше.
Пример 113.
Исследования на животных для сравнения перорального и чрескожного введения испытываемого соединения, транс-№({3 -бром-4-метил-5-[3 -(метилокси)пропил] фенил}метил)-N-циклопропил-4-( 1 -метил-2-оксо-1,2-дигидро-4-пиридинил)-3-пиперидинкарбоксамида, у самок трансгенных крыс с двумя трансгенами с имплантированными телеметрическими датчиками.
Использовали самок трансгенных крыс с двумя трансгенами (крысы с трансгенами человеческого ренина и ангиотензина (см., например, Bohlender et al., J. Am. Soc. Nephrol. 11:2056 (2000)). Всех животных содержали в одинаковых условиях, и они имели свободный доступ к обычному гранулированному корму для грызунов и воде. Крыс сначала обрабатывали эналаприлом (1 мг/кг/день), начиная с 3-недельного возраста и в течение 9 недель. Телеметрические датчики имплантировали в период 2-4 недели после прекращения обработки эналаприлом. По прошествии примерно двух недель после прекращения обработки эналаприлом трансгенные крысы с двумя трансгенами становились гипертензивными, и среднее артериальное кровяное давление у них достигало значения в пределах 160-170 мм рт.ст.
Имплантация датчика давления.
Крыс анестезировали с использованием изофлурана (через ингаляцию, 2-3%). Датчик давления имплантировали в асептических условиях в перитонеальную полость с дистационным катетером, помещенным в нисходящую аорту ниже почечных артерий, обращенным вверх. Датчик пришивали к абдоминальной мускулатуре и кожу закрывали, крыс размещали в индивидуальные клетки, помещали на телеметрическую принимающую платформу для обеспечения сбора данных кровяного давления в период восстановления после анестезии и после этого. Крыс помещали в отдельные клетки в течение всего периода сбора телеметрических данных.
Система телеметрии.
Телеметрические устройства получали от Data Sciences (St. Paul, MN). Имплантированный датчик состоял из заполненного жидкостью катетера (диаметр 0,7 мм, длина 8 см; модель ТА11РА-С40), соединенным с высокостабильным низкопроводящим трансдуктором измеренного давления напряжения, который измерял абсолютное артериальное давление относительно вакуума, и радиочастотного трансмиттера. Кончик катетера был заполнен вязким гелем, который препятствовал рефлюксу крови. Имплантаты (длина=2,5 см, диаметр=1,2 см) весили 9 г и имели типичный срок службы батареек 6 месяцев. Принимающая платформа (RPC-1, Data Sciences) соединяла радиосигнал с оцифрованными входящими данными, которые посылали на персональный компьютер. Данные артериального давления калибровали с использованием данных давления окружающей среды в качестве стандарта (APR-I, Data Sciences). Данные систолического, среднего и диастолического кровяного давления выражали в миллиметрах ртутного столба.
Анализ телеметрических данных.
Сигналы, принимаемые приемниками, оцифровывали в течение 10 с через каждые 5 мин, при 500 Гц. Из этих сигналов получали величину среднего артериального давления (MAP), систолического и диастолического кровяного давления (SBP и DPB), пульсового давления (РР), определяли частоту сердечных сокращений (HR) и активность (ACT). Затем осуществляли усреднение данных на 1 ч движения с использованием программы DSI анализа. Данные затем передавали на Excel матрицу для статистических расчетов площадей между кривыми (ABC), максимального эффекта и продолжительности снижения
MAP.
Введение лекарственного средства.
Для пероральной доставки трансгенным крысам с двумя трансгенами с имплантированными датчиками давления вводили через желудочный зонд один болюс носителя (0,5% метоцел; 5 мл/кг) или испытываемого вещества (30 мг/5 мл/кг) (n=5 на группу). После введения крысу возвращали в ее клетку. Данные кровяного давления собирали вплоть до 5 дней после перорального введения.
Для чрескожной доставки трансгенным крысам с двумя трансгенами с имплантированными датчиками давления вводили путем однократного нанесения на выбритую кожу крысы носителя (250 мкл 100% ДМСО; n=4) или испытываемого соединения (10 мг в 250 мкл 100% ДМСО, т.е. 33 мг/кг; n=5). На крысу оказывали легкое седативное действие с использованием анестезии 2,5% изофураном и на ее спине выбривали участок 4 см2. Животное возвращали в его клетку для восстановления после анестезии. Через 24 ч крысу подвергали легкому седативному действию с использованием анестезии 2,5% изофлу-раном и выбритый участок дезинфицировали 3 раза этанолом.
После испарения этанола на выбритый участок наносили объем 250 мкл только 100% ДМСО или соединения, растворенного в 100% ДМСО растворе, с использованием микропипетки. После полного испарения ДМСО раствора (в течение 5 мин после нанесения) окклюзивную прозрачную водостойкую пленку (OpSite) ннаосили на спину животного по всему выбритому участку и на животное надевали жакет. Изофлурановую ингаляцию прекращали и животное помещали в отдельную клетку для сбора телеметрических данных. Данные кровяного давления собирали вплоть до 5 дней после нанесения соедине-ния/ДМСО раствора.
Результаты, иллюстрирующие эффект испытываемого вещества на MAP после пероральной и чре-скожной доставки, представлены на фиг. 1 и в табл. 5.
Фармакокинетика, фармакодинамика и биомаркеры.
Образец крови (0,3 мл) брали из хвостовой или яремной вены у dTGs животных, используемых для телеметрических исследований, в точках времени Т0, Т6 ч и Т24 ч после пероральной доставки для определения уровней испытываемого вещества и биодоступности (определяли как площадь под кривой, или AUC) активного вещества в системном кровотоке.
Образец крови (0,3 мл) брали из хвостовой или яремной вены у dTG животных, используемых для телеметрических исследований, в точках времени Т0, Т4 ч и Т24 ч после чрескожной доставки для определения уровней испытываемого вещества и биодоступности (определяли как площадь под кривой, или AUC) активного вещества в системном кровотоке.
Активность плазменного ренина (PRA) также измеряли в точках времени Т0 и Т4 ч. Эффект испытываемого вещества на PRA выражали как процент ингибирования PRA в точке времени Т4 ч против Т0 ч. Иллюстративные результаты представлены в табл. 6.
Таблица 6
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль, имеющее формулу (I)
Сравнение биодоступности чрескожной vs пероральной доставки испытываемого вещества после
где R1 выбран из группы, включающей Q-Q-алкил, С3-С6-циклоалкил, C^Q-алкенил, C3-C6-циклоалкенил и CVC^-алкинил, где каждый из указанных выше необязательно замещен 1-3 атомами галогена и/или C1 -^-алкокси;
R2 и R3 независимо выбраны из группы, включающей водород, галоген, C1-C5-алкил, C^Q-циклоалкил, C2-C5-алкенил, C3-C8-циклоалкенил, C2-C5-алкинил, циано и C1-C5-алкокси,
указанные алкил, циклоалкил, алкенил, циклоалкенил, алкинил и алкокси необязательно замещены 1-3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей галоген, C1-C5-алкил, C2-C5-алкенил, циано и C1-C5-алкокси, где каждый из указанных выше алкильных, алке-нильных и алкоксизаместителей необязательно замещен 1-3 атомами галогена;
W представляет собой циклопропил, незамещенный или моно-, ди-, три-, тетра- или пентазамещен-ный фтором;
X представляет собой водород;
Z представляет собой C1-C2-алкилен, необязательно замещенный 1-2 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей галоген, Q-О^алкил и С3-циклоалкил, где указанные выше ал-кильные и циклоалкильные заместители необязательно замещены 1-3 атомами галогена;
n1 имеет значение 0 или 1;
Y представляет собой (i) 5- или 6-членное насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое или карбоциклическое моноциклическое кольцо ("моноциклическое кольцо") или (ii) 5- или 6-членное насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое или карбоциклическое кольцо, которое является конденсированным с 5- или 6-членным насыщенным или ненасыщенным гетероциклическим или карбоцикли-ческим кольцом ("конденсированное кольцо");
гетероциклическое кольцо(а), указанное в (i) или (ii), содержит 1-3 гетероатома, независимо выбранных из N, О и S, где каждый атом N необязательно присутствует в форме оксида и каждый атом S необязательно присутствует в форме оксида, выбранного из группы, включающей S(=O) и S(=O)2;
гетероциклическое или карбоциклическое кольцо(а), указанное в (i) или (ii), является необязательно моно-, ди-, три-, тетра-, пента- или гексазамещенным, где каждый заместитель независимо выбран из группы, включающей:
(1) галоген,
(2) -OH,
(3) -NH(R6),
(4) оксо,
(5) -C(=O)-R6,
(6) -O-C(=O)-R6,
(7) Q-Q^raui, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена,
(8) C^Q-циклоалкил, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена,
(9) C2-C5-алкенил, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена,
(10) C^Q-циклоалкенил, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена,
(11) C^Q-алкинил, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена,
(12) Q-Q-алкокси, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена,
(13) циано,
(14) Q-Q-алкилциано, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена,
(15) -OCF3,
(16) -C(R7)3,
(17) -(C1-C5-алкилен)-OR8, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена,
(18) -N(R6)-(C1-C5-алкилен)-OR8, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена,
(19) -О-(C1-C5-алкилен)-OR8, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена,
(20) -S-(C1-C5-алкилен)-OR8, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена,
(21) -S(=O)-(C1-C5-алкилен)-OR8, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена,
(22) -S(=O)2-(C1-C5-алкилен)-OR8, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена,
(23) -(C1-C5-алкилен)-N(R6)-C(=O)-(C1-C5-алкилен)-R8, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена,
(24) -(C1-C5-алкилен)-N(R6)-C(=O)-OR8, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена,
(25) -(C1-C5-алкилен)-N(R6)(R8), необязательно замещенный 1-3 атомами галогена,
(26) -О-(C1-C5-алкилен)-С (R6)2-C(=O)OR8, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена,
(27) -(C1-C5-алкилен)-С(R6)2-C(=O)OR8, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена,
(28) -О-^-^-алкилен^морфолин, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена,
(29) ^(^^орфоли^
(30) -SR8,
(31) -S(=O)-R8,
(32) -S(=O)2-R8,
(33) -N(R6)(R8),
(34) -(C1-C5-алкилен)-С(R6)2-(R8), необязательно замещенный 1-3 атомами галогена,
(35) -(R9)0-1R10,
(36) C2-C5-алкенил-OR8, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена,
(37) C2-C5-алкинил-OR8, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена,
(38) -(C1-C5-алкилен)-C(=O)-(C1-C5-алкилен)-R8, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена,
(39) -(C1-C5-алкилен)-O-C(=O)-(C1-C5-алкилен)-R8, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена,
(40) -(C1-C5-алкилен)-С(=О)-N(R6)(R8), необязательно замещенный 1-3 атомами галогена,
(41) -(C1-C5-алкилен)-О-С(=О)-N(R6)(R8), необязательно замещенный 1-3 атомами галогена,
(42) -(C1-C5-алкилен)-SR8, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена,
(43) -(C1-C5-алкилен)-S(=O)-R8, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена и
(44) -(C1-C5-алкилен)-S(=O)2-R8, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена;
R6 выбран из группы, включающей водород, Q-Q-алкил, Q-Q-циклоалкил, C2-C6-алкенил, C^Q-циклоалкенил и C2-C6-алкинил, где каждый из указанных выше алкильных, циклоалкильных, алке-
нилъных, циклоалкенильных и алкинильных заместителей необязательно замещен 1-3 атомами галогена; представляет собой галоген;
R8 выбран из группы, включающей водород, Q-Q-алкил, C3-C8-циклоалкил, Ог-Об-алкенил, C3-C8-циклоалкенил и С2-Сб-алкинил, где каждый из указанных выше алкильных, циклоалкильных, алке-нильных, циклоалкенильных и алкинильных заместителей необязательно замещен 1-3 атомами галогена;
R9 выбран из группы, включающей -С(Н)(ОН)-, -C(=O)-, -OC(=O)-, -C(=O)O-, -O-, -OC(=O)O-, C1-C5-алкилен, C2-C5-алкенилен, -N(R6)-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -N(R6)-C(=O)-, -C(=O)-N(R6)-, -OC(=O)-N(R6)-, -N(R6)-C(=O)O-, -N(R6)-S(=O)2, -S(=O)2-N(R6)-, где каждый из указанных выше алкиле-новых и алкениленовых заместителей необязательно замещен 1-3 атомами галогена и где R6 определен выше; и
R10 представляет собой 5- или б-членное насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое или карбоциклическое кольцо, которое необязательно является моно-, ди-, три-, тетра- или пентазамещен-ным, где каждый заместитель независимо выбран из группы, включающей галоген, -OH, -SR6, -N(R6)(R8), ^-^-алюш, C3-C8-циклоалкил, C2-C5-алкенил, C3-Cб-циклоалкенил, C2-C5^cannui, C1-C5-алкокси, циано и C1-C5-алкилциано, где указанное гетероциклическое кольцо содержит 1-3 гетероатома, независимо выбранных из N, О и S, где каждый атом N необязательно присутствует в форме оксида и каждый атом S необязательно присутствует в форме оксида, выбранного из группы, включающей S(=O) или S(=O)2, и где R6 и R8 определены выше.
2. Соединение по п.1, где моноциклическое или конденсированное кольцо(а) Y (i) или (ii) соответ-
ственно выбрано из следующих:
"СО
необязательно моно-, ди-, три-, тетра- или пентазамещенных, как описано в п.1.
3. Соединение по п.1, где R1 представляет собой -CH3 или -CH2CH3.
4. Соединение по п.1, где R2 и R3 независимо выбраны из группы, включающей Н, -OCH2OCH3 и
-CH3.
5. Соединение по п.1, где (Z)n1 представляет собой -CH2- или связь.
6. Соединение по п.2, где
R1 представляет собой Q-C2^CCM, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена;
R2 и R3 независимо выбраны из группы, включающей водород, галоген, C1-C5-алкил, Q-Q-алкокси и -О-(C1-C5-алкилен)-О-(CH2)0-3-CH3, где алкил, алкокси и -О-(C1-C5-алкилен)-О-(CH2)0-3-CH3 необязательно замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей галоген, Q-^^Kra, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена, и Q-^-алкокси, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена;
X представляет собой водород и
, необязательно моно-, ди-, три-, тетра- или
Z представляет собой С1-С2-алкилен.
7. Соединение по п.1, где Y представляет собой
пентазамещенный, как описано в п.1.
8. Соединение по п.б, имеющее формулу (II)
где А выбран из группы, включающей:
(1) водород,
(2) галоген,
(3) Q-Q^KUI,
(4) Q-Q-алкокси и
(5) -S-(CH2)o-3-CH3,
где (3) и (4) необязательно замещены 1-3 атомами галогена; В выбран из группы, включающей:
(1) водород,
(2) галоген,
(3) Q-Q^KUI,
(4) Q-Q-алкокси,
(5) -OH,
(6) -CF3,
(7) -С(=О)-Ш3,
(8) -О-(^ -C5-алкилен)-О-циклопропил,
(9) -O-(C1 -C5-алкилен)-О-(CH2)0-2-CH3,
(10) -(C1-C5-алкилен)-О-(CH2)0-2-CH3,
(11) -OC(=O)морфолин,
(12) -О-^-^-алкиленОморфолин,
(13) -O-(C1 -C5-алкилен)-С(CH3)2-C(=O)OH,
(14) -0-(С1-С5-алкилен)-С(СН3)2-С(=0)ОСН3,
(15) V
(16) V v ,
где (3), (4), (8), (9), (10), (12), (13), (14), (15) и (16) необязательно замещены 1-3 атомами галогена; С выбран из группы, включающей:
(1) водород,
(2) Q-Q^KUI, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена, и
(3) Q-Q-алкокси, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена; и D выбран из группы, включающей:
(1) водород,
(2) галоген,
(3) Q-Q-алкил,
(4) Q-Q-алкокси,
(5) CrQ-циано,
(6) C2-C5-алкенилен-О-(CH2)0-2-CH3,
(7) -(C1 -C5-алкилен)-N(H)-C(=O)-О-(CH2)0-2-CH3,
(8) -(C1 -C5-алкилен)-N(H)-C(=O)-(CH2)0-2-CH3,
(9) -(Cl-C5-алкилен)-О-CHF2,
(10) -(Cl-C5-алкилен)-О-(CH2)o-2-CHз,
(11) -О-(Cl-C5-алкилен)-О-(CH2)o-2-CHз,
(12) -(Cl-C5-алкилен)-OH,
(13) -S-(Cl-C5-алкилен)-OH,
(14) -SCF3,
(15) -М(Н)-(С1-С5-алкилен)-0-(СН2)о_2-СН3 и
(16) ^"Ч.,
где F, G и Н независимо выбраны из группы, включающей водород, галоген и C1-C3-алкил; и
R11 выбран из группы, включающей -CH2-, -С(Н)(ОН)- и -С(=О)-; и
(3), (4), (5), (6), (7), (8), (9), (10), (11), (12), (13) и (15) необязательно замещены 1-3 атомами галогена,
или его фармацевтически приемлемая соль.
9. Соединение по п.1, где соединение выбрано из следующих:
Пр. 105
Пр. 107
Пр. 106
сн,
CHj
Hoi0F
Пр 104
Пр. 103
Пр. 102
сн,
с?:
сн,
сн,
Пр. 4
Пр. 101
Пр 96
н 'ч-оие
Пр. 93
Пр. 90
Пр. п
У*у охн=
он,
Пр. 94
Пр. 89
Пр. SS
сн,
сн,
CHj
Ф: с,
сн,
А> г|--уЧ^ч^(,.ен,
м A S*^
Пр. 9
Пр. 16
& F
Пр. 95
Пр. 91
Пр. 87
Т'о
Пр. 19
Пр. 17
Пр. 15
к^-"
Пр. 8
Пр. 7
Пр. ю
О*0
Пр. б
Пр. 5
Пр. 32
\.СН,
Пр. 1
Пр. 3
Пр. 12
& .
к^,л
Пр. 14
Пр. 13
Г о
Пр. 75
Пр. 73
Пр. 76
ОТ?
рн,
U е.
Пр 64
Пр. 63
Пр. 66
рн,
Пр. 60
Пр. 68
Пр. 61
рн,
А S
Crlj
Пр. 59
Пр. 58
Пр. 74
CHj
HiC-o
Пр. 57
Пр. 56
Пр. 71
Г'о
сн,
сн,
Пр. 51
Пр. 69
Пр. 70
Н,С-0
ЙрЗ?
н,с-о
Пр. 53
Пр. 52
Пр. 62
сн,
сн,
сн,
HjC-O
Пр. 49
Пр.48
Пр. 46
V Ли, "
ЦС- < О
сн,
Он,
Пр. 47
Пр. 44
Пр. 43
СИ,
сн,
Пр. 41
Пр. 29
Пр. 42
сн,
сн,
н,со
си,
Пр. 21
сн,
Пр. 20
сн,
ОТ"?
Пр. 18
Пр. 26
N А т
Пр. 37
сн,
Пр. 23 или '
или его фармацевтически приемлемая соль.
10. Соединение по п.9, которое представляет собой
Пример 103
СН,
или его фармацевтически приемлемая соль.
11. Соединение по п.9, которое представляет собой
Пример
или его фармацевтически приемлемая соль.
12. Соединение по п.9, которое представляет собой
Пример 85
или его фармацевтически приемлемая соль.
13. Соединение по п.9, которое представляет собой
Пример 80
или его фармацевтически приемлемая соль.
14. Соединение по п.9, которое представляет собой
или его фармацевтически приемлемая соль.
15. Соединение по п.1, где Y представляет собой "-N , необязательно моно-, ди-, три-, тетра-, пента- или гексазамещенный, как описано в п.1.
16. Соединение по п. 15, которое представляет собой
или его фармацевтически приемлемая соль. 19. Соединение по п.1, где Y представляет собой
21. Фармацевтическая композиция, содержащая эффективное количество соединения по п. 1 или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый носитель.
22. Фармацевтическая композиция, содержащая эффективное количество соединения по п.11 или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый носитель.
23. Применение соединения по п.1 для получения лекарственного средства для лечения или профилактики заболеваний, которые связаны с гипертензией, застойной сердечной недостаточностью, легочной гипертензией, почечной недостаточностью, почечной ишемией, почечным фиброзом, сердечной недостаточностью, гипертрофией сердца, фиброзом сердца, ишемией миокарда, кардиомиопатией, гломе-рулонефритом, почечными коликами, осложнениями, вызванными диабетом, такими как нефропатия, васкулопатия и невропатия, глаукомой, повышенным внутриглазным давлением, атеросклерозом, постоперационным рестенозом, осложнениями после операции на сосудах или сердце, эректильной дисфункцией, гиперальдостеронизмом, фиброзом легких, склеродермой, беспокойством, расстройством познавательной способности, осложнениями при лечении иммуносупрессантами, и других заболеваний, известных как связанные с системой ренин-ангиотензин.
24. Применение соединения по п.11 для получения лекарственного средства для лечения или профилактики заболеваний, которые связаны с гипертензией, застойной сердечной недостаточностью, легочной гипертензией, почечной недостаточностью, почечной ишемией, почечным фиброзом, сердечной недостаточностью, гипертрофией сердца, фиброзом сердца, ишемией миокарда, кардиомиопатией, гло-мерулонефритом, почечными коликами, осложнениями, вызванными диабетом, такими как нефропатия, васкулопатия и невропатия, глаукомой, повышенным внутриглазным давлением, атеросклерозом, постоперационным рестенозом, осложнениями после операции на сосудах или сердце, эректильной дисфункцией, гиперальдостеронизмом, фиброзом легких, склеродермой, беспокойством, расстройством познавательной способности, осложнениями при лечении иммуносупрессантами, и других заболеваний, известных как связанные с системой ренин-ангиотензин.
25. Способ лечения или профилактики заболеваний, которые связаны с гипертензией, застойной сердечной недостаточностью, легочной гипертензией, почечной недостаточностью, почечной ишемией, почечным фиброзом, сердечной недостаточностью, гипертрофией сердца, фиброзом сердца, ишемией миокарда, кардиомиопатией, гломерулонефритом, почечными коликами, осложнениями, вызванными диабетом, такими как нефропатия, васкулопатия и невропатия, глаукомой, повышенным внутриглазным давлением, атеросклерозом, постоперационным рестенозом, осложнениями после операции на сосудах или сердце, эректильной дисфункцией, гиперальдостеронизмом, фиброзом легких, склеродермой, беспокойством, расстройством познавательной способности, осложнениями при лечении иммуносупрессанта-ми, и других заболеваний, известных как связанные с системой ренин-ангиотензин, включающий введение пациенту фармацевтически активного количества соединения по п.1.
26. Способ лечения или профилактики заболеваний, которые связаны с гипертензией, застойной сердечной недостаточностью, легочной гипертензией, почечной недостаточностью, почечной ишемией, почечным фиброзом, сердечной недостаточностью, гипертрофией сердца, фиброзом сердца, ишемией миокарда, кардиомиопатией, гломерулонефритом, почечными коликами, осложнениями, вызванными диабетом, такими как нефропатия, васкулопатия и невропатия, глаукомой, повышенным внутриглазным давлением, атеросклерозом, постоперационным рестенозом, осложнениями после операции на сосудах или сердце, эректильной дисфункцией, гиперальдостеронизмом, фиброзом легких, склеродермой, беспокойством, расстройством познавательной способности, осложнениями при лечении иммуносупрессанта-ми, и других заболеваний, известных как связанные с системой ренин-ангиотензин, включающий введение пациенту фармацевтически активного количества соединения по п.11.
Евразийская патентная организация, ЕАПВ Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
020853
020853
- 1 -
- 1 -
020853
020853
- 1 -
- 1 -
020853
020853
- 1 -
- 1 -
020853
020853
- 1 -
- 1 -
020853
020853
- 1 -
- 1 -
020853
020853
- 1 -
- 1 -
020853
020853
- 4 -
- 3 -
020853
020853
(10)
020853
(10)
020853
- 7 -
- 7 -
020853
020853
- 8 -
- 8 -
020853
020853
- 12 -
- 12 -
020853
020853
- 20 -
- 20 -
020853
020853
- 25 -
- 25 -
020853
020853
- 25 -
- 25 -
020853
020853
- 27 -
020853
020853
- 29 -
020853
020853
- 29 -
020853
020853
- 30 -
- 30 -
020853
020853
- 35 -
- 35 -
020853
020853
- 70 -
- 70 -
020853
020853
- 70 -
- 70 -
020853
Пример 65.
020853
- 97 -
- 96 -
020853
Пример 72.
020853
Пример 72.
- 99 -
- 99 -
020853
020853
- 100 -
- 100 -
020853
Пример 84.
020853
- 103 -
- 102 -
020853
020853
- 105 -
- 105 -
020853
020853
109
- 108 -
020853
020853
- 111 -
- 111 -
020853
020853
- 123 -
- 123 -
020853
020853
- 127 -
- 127 -
020853
020853
- 127 -
- 127 -
020853
020853
- 127 -
- 127 -
020853
020853
- 128 -
- 128 -
020853
020853
- 130 -
- 130 -