EA 32671B1 20190628

	Патентная документация ЕАПВ
Запрос:	ea000032671b*\id
Результат:	ID\|Номер и дата охранного документа

больше ...

Термины запроса в документе

Реферат

[RU]

1. Твердая лекарственная форма для перорального применения, содержащая ядро, содержащее от около 5 до около 40 мг доксиламина или его соли и от около 5 до около 40 мг пиридоксина или его соли; энтеросолюбильное покрытие, окружающее указанное ядро; первое, содержащее активный ингредиент, покрытие, окружающее указанное энтеросолюбильное покрытие и содержащее (i) от около 5 до около 40 мг доксиламина или его соли или (ii) от около 5 до около 40 мг пиридоксина или его соли; и первое промежуточное покрытие, окружающее указанное первое, содержащее активный ингредиент, покрытие; и второе, содержащее активный ингредиент, покрытие, окружающее указанное первое промежуточное покрытие и содержащее (i) от около 5 до около 40 мг доксиламина или его соли или (ii) от около 5 до около 40 мг пиридоксина или его соли; причем, если упомянутое первое, содержащее активный ингредиент, покрытие содержит указанный доксиламин или его соль, упомянутое второе, содержащее активный ингредиент, покрытие содержит указанный пиридоксин или его соль и, если упомянутое первое, содержащее активный ингредиент, покрытие содержит указанный пиридоксин или его соль, упомянутое второе, содержащее активный ингредиент, покрытие содержит указанный доксиламин или его соль.

2. Твердая лекарственная форма для перорального применения по п.1, в которой указанное ядро содержит около 10 мг указанного доксиламина или его соли.

3. Твердая лекарственная форма для перорального применения по п.1 или 2, в которой указанное ядро содержит доксиламина сукцинат.

4. Твердая лекарственная форма для перорального применения по любому из пп.1-3, в которой указанное ядро содержит около 10 мг указанного пиридоксина или его соли.

5. Твердая лекарственная форма для перорального применения по любому из пп.1-4, в которой указанное ядро содержит пиридоксина гидрохлорид.

6. Твердая лекарственная форма для перорального применения по любому из пп.1-5, в которой указанное первое или второе, содержащее активный ингредиент, покрытие содержит около 10 мг указанного доксиламина или его соли.

7. Твердая лекарственная форма для перорального применения по любому из пп.1-6, в которой указанное первое или второе, содержащее активный ингредиент, покрытие содержит доксиламина сукцинат.

8. Твердая лекарственная форма для перорального применения по любому из пп.1-7, в которой указанное первое или второе, содержащее активный ингредиент, покрытие содержит около 10 мг указанного пиридоксина или его соли.

9. Твердая лекарственная форма для перорального применения по любому из пп.1-8, в которой указанное первое или второе, содержащее активный ингредиент, покрытие содержит пиридоксина гидрохлорид.

10. Твердая лекарственная форма для перорального применения по любому из пп.1-9, в которой указанное первое и/или второе, содержащее активный ингредиент, покрытие содержит полимер и пластификатор.

11. Твердая лекарственная форма для перорального применения по любому из пп.1-10, в которой указанное ядро присутствует в количестве от около 50 до около 70% (мас./мас.) от указанной твердой лекарственной формы для перорального применения.

12. Твердая лекарственная форма для перорального применения по п.11, в которой указанное ядро присутствует в количестве от около 55 до около 65% (мас./мас.) от указанной твердой лекарственной формы для перорального применения.

13. Твердая лекарственная форма для перорального применения по любому из пп.1-12, в которой указанное энтеросолюбильное покрытие присутствует в количестве от около 2 до около 15% (мас./мас.) от указанной твердой лекарственной формы для перорального применения.

14. Твердая лекарственная форма для перорального применения по п.13, в которой указанное энтеросолюбильное покрытие присутствует в количестве от около 4 до около 12% (мас./мас.) от указанной твердой лекарственной формы для перорального применения.

15. Твердая лекарственная форма для перорального применения по любому из пп.1-14, в которой указанное энтеросолюбильное покрытие содержит акриловый полимер или сополимер.

16. Твердая лекарственная форма для перорального применения по п.15, в которой указанный акриловый полимер или сополимер представляет собой сополимер на основе метакриловой кислоты и этилакрилата.

17. Твердая лекарственная форма для перорального применения по любому из пп.1-16, в которой указанное первое, содержащее активный ингредиент, покрытие присутствует в указанной твердой лекарственной форме для перорального применения в количестве от около 4 до около 12% (мас./мас.).

18. Твердая лекарственная форма для перорального применения по п.17, в которой указанное первое, содержащее активный ингредиент, покрытие присутствует в указанной твердой лекарственной форме для перорального применения в количестве от около 6 до около 10% (мас./мас.).

19. Твердая лекарственная форма для перорального применения по любому из пп.1-18, в которой указанное первое промежуточное покрытие присутствует в указанной твердой лекарственной форме для перорального применения в количестве от около 1 до около 4% (мас./мас.).

20. Твердая лекарственная форма для перорального применения по п.19, в которой указанное первое промежуточное покрытие присутствует в указанной твердой лекарственной форме для перорального применения в количестве от около 2 до около 3% (мас./мас.).

21. Твердая лекарственная форма для перорального применения по любому из пп.1-20, в которой указанное первое промежуточное покрытие содержит систему для нанесения пленочного покрытия.

22. Твердая лекарственная форма для перорального применения по любому из пп.1-21, в которой указанное второе, содержащее активный ингредиент, покрытие присутствует в количестве от около 5 до около 15% (мас./мас.) от указанной твердой лекарственной формы для перорального применения.

23. Твердая лекарственная форма для перорального применения по п.22, в которой указанное второе, содержащее активный ингредиент, покрытие присутствует в количестве от около 8 до около 12% (мас./мас.) от указанной твердой лекарственной формы для перорального применения.

24. Твердая лекарственная форма для перорального применения по любому из пп.1-23, дополнительно содержащая второе промежуточное покрытие между указанным ядром и указанным энтеросолюбильным покрытием.

25. Твердая лекарственная форма для перорального применения по п.24, в которой указанное второе промежуточное покрытие присутствует в количестве от около 1 до около 8% (мас./мас.) от указанной твердой лекарственной формы для перорального применения.

26. Твердая лекарственная форма для перорального применения по п.25, в которой указанное второе промежуточное покрытие присутствует в количестве от около 2 до около 6% (мас./мас.) от указанной твердой лекарственной формы для перорального применения.

27. Твердая лекарственная форма для перорального применения по любому из пп.24-26, в которой указанное второе промежуточное покрытие содержит систему для нанесения пленочного покрытия, содержащую полимер и пластификатор.

28. Твердая лекарственная форма для перорального применения по любому из пп.24-27, дополнительно содержащая защитное покрытие, окружающее указанное второе, содержащее активный ингредиент, покрытие.

29. Твердая лекарственная форма для перорального применения по п.28, в которой указанное защитное покрытие присутствует в количестве от около 2 до около 10% (мас./мас.) от указанной твердой лекарственной формы для перорального применения.

30. Твердая лекарственная форма для перорального применения по п.29, в которой указанное защитное покрытие присутствует в количестве от около 4 до около 8% (мас./мас.) от указанной твердой лекарственной формы для перорального применения.

31. Твердая лекарственная форма для перорального применения по любому из пп.28-30, в которой указанное защитное покрытие содержит систему для нанесения пленочного покрытия.

32. Твердая лекарственная форма для перорального применения по любому из пп.28-31, дополнительно содержащая восковое покрытие на твердой лекарственной форме для перорального применения, окружающее указанное защитное покрытие.

33. Твердая лекарственная форма для перорального применения по п.32, в которой указанное восковое покрытие на твердой лекарственной форме для перорального применения присутствует в количестве от около 0,005 до около 0,5% (мас./мас.) от указанной твердой лекарственной формы для перорального применения.

34. Твердая лекарственная форма для перорального применения по любому из пп.1-33, в которой указанное ядро дополнительно содержит одно или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

35. Твердая лекарственная форма для перорального применения по п.34, в которой указанное ядро содержит микрокристаллическую целлюлозу, коллоидный диоксид кремния, трисиликат магния, кроскармеллозу натрия и стеарат магния.

36. Твердая лекарственная форма для перорального применения по п.35, в которой указанное ядро содержит от около 60 до около 65% (мас./мас.) микрокристаллической целлюлозы, от около 0,5 до около 1% (мас./мас.) коллоидного диоксида кремния, от около 16 до около 20% (мас./мас.) трисиликата магния, от около 2 до около 3% (мас./мас.) кроскармеллозы натрия и от около 2 до около 3% (мас./мас.) стеарата магния.

37. Твердая лекарственная форма для перорального применения по любому из пп.1-36, в которой она представляет собой таблетку.

38. Твердая лекарственная форма для перорального применения по любому из пп.1-37 для использования для облегчения симптомов тошноты и рвоты во время беременности у человека.

39. Применение твердой лекарственной формы для перорального применения по любому из пп.1-37 для облегчения симптомов тошноты и рвоты во время беременности у человека.

40. Способ облегчения симптомов тошноты и рвоты во время беременности у человека, который включает введение твердой лекарственной формы для перорального применения по любому из пп.1-37 беременной женщине, нуждающейся в этом.

41. Набор для облегчения симптомов тошноты и рвоты во время беременности у человека, содержащий (i) твердую лекарственную форму для перорального применения по любому из пп.1-37 и (ii) инструкцию по применению указанной твердой лекарственной формы для облегчения симптомов тошноты и рвоты во время беременности у человека.

Полный текст патента

(57) Реферат / Формула:

Евразийское 032671 (13) B1
патентное
ведомство
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОМУ ПАТЕНТУ
(45) Дата публикации и выдачи патента 2019.06.28
(21) Номер заявки 201790477
(22) Дата подачи заявки
2014.08.29
(51) Int. Cl.
A61K 9/28 (2006.01) A61K31/4402 (2006.01) A61K31/4415 (2006.01) A61K 9/32 (2006.01) A61K 9/42 (2006.01) A61P1/08 (2006.01)
(54) ТВЕРДАЯ ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА ДЛЯ ПЕРОРАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ ДОКСИЛАМИН И ПИРИДОКСИН И/ИЛИ ИХ СОЛИ
(43) 2017.07.31
(86) PCT/CA2014/050828
(87) WO 2016/029290 2016.03.03
(71) (73) Заявитель и патентовладелец:
ДЮШЕНЕ ИНК. (CA)
(72) Изобретатель:
Врандерик Манон, Сэн-ОНЖ Жан-Люк, Галло Мишель, Жерве Эрик
(CA)
(74) Представитель:
Агуреев А.П., Фелицына С.Б. (RU)
(56) WO-A1-2013123569 CA-A1-2350195 CA-A1-2316277
(57) В изобретении представлена твердая лекарственная форма для перорального применения, которая содержит ядро, содержащее доксиламиновый компонент и пиридоксиновый компонент, покрытое энтеросолюбильной оболочкой. Твердая лекарственная форма для перорального применения дополнительно содержит два содержащих активный ингредиент покрытия, окружающих энтеросолюбильное покрытие, причем содержащие активный ингредиент покрытия отделены друг от друга промежуточным покрытием, одно из двух содержащих активный ингредиент покрытий содержит доксиламиновый компонент и не содержит пиридоксиновый компонент, а второе из двух содержащих активный ингредиент покрытий содержит пиридоксиновый компонент и не содержит доксиламиновый компонент. Также описано использование твердой лекарственной формы для перорального применения для облегчения симптомов тошноты и рвоты, например в случае тошноты и рвоты во время беременности (ТРБ).
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение, в общем, относится к лекарственным формам и их применению и комплектам, например для регулирования тошноты и рвоты, такого как для профилактики и/или лечения тошноты и рвоты при беременности (ТРБ).
Предшествующий уровень техники
Тошнота и рвота при беременности (ТРБ), также называемые "утренней тошнотой беременных", очень распространенное явление. Она с различной степенью тяжести беспокоит от 50 до 80% беременных женщин.
Хотя обычно это происходит в течение первых 4-16 недель беременности, примерно 20% женщин продолжают испытывать ТРБ в течение более длительного периода времени. Некоторые женщины страдают от ТРБ до конца беременности. Тошнота и рвота могут иметь серьезные побочные эффекты. При достаточно тяжелой форме ТРБ может стать причиной обезвоживания с сопутствующим ему дисбалансом солей и витаминов. Эти и другие эффекты могут быть вредны для здоровья женщины и благополучия ее ребенка. В наиболее тяжелой форме ТРБ может проявлять себя как чрезмерная рвота беременных, потенциально опасное для жизни состояние, негативно воздействующее на 0,5-2% беременных, которое характеризуется затяжной рвотой, рвотными позывами, тяжелым обезвоживанием и потерей веса, требующими госпитализации.
Комбинация с отсроченным высвобождением доксиламина сукцината/пиридоксина гидрохлорида (по 10 мг каждого), продаваемая в Канаде под торговым названием Diclectin(r) и в Соединенных Штатах Америки под торговым названием Diclegis(r), является единственным медицинским препаратом, одобренным в Канаде и США для лечения ТРБ. Его безопасность и эффективность при лечении ТРБ признаны медицинским сообществом, и его безопасность во время беременности уже давно установлена.
Тем не менее, существует потребность в разработке новых фармацевтических систем дозирования и лекарственных форм, например, с улучшенными фармакокинетическим профилем и/или стабильностью для профилактики и лечения тошноты и рвоты, таких как ТРБ.
Настоящее описание относится к числу документов, содержание которых включено в данный документ в полном объеме посредством ссылки.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение относится к следующим пунктам 1-49:
1. Твердая лекарственная форма для перорального применения, содержащая
ядро, содержащее от около 5 до около 40 мг доксиламина или его соли и от около 5 до около 40 мг пиридоксина или его соли;
энтеросолюбильное покрытие, окружающее указанное ядро;
первое, содержащее активный ингредиент, покрытие, окружающее указанное энтеросолюбильное покрытие, и содержащее (i) от около 5 до около 40 мг доксиламина или его соли или (ii) от около 5 до около 40 мг пиридоксина или его соли; и
второе, содержащее активный ингредиент, покрытие, окружающее указанное промежуточное покрытие и содержащее (i) от около 5 до около 40 мг доксиламина или его соли или (ii) от около 5 до около 40 мг пиридоксина или его соли;
причем если упомянутое первое, содержащее активный ингредиент, покрытие содержит указанный доксиламин или его соль, упомянутое второе, содержащее активный ингредиент, покрытие содержит указанный пиридоксин или его соль, и если упомянутое первое, содержащее активный ингредиент, покрытие содержит указанный пиридоксин или его соль, упомянутое второе, содержащее активный ингредиент, покрытие содержит указанный доксиламин или его соль.
2. Твердая лекарственная форма для перорального применения по п. 1, отличающаяся тем, что указанное ядро содержит около 10 мг указанного доксиламина или его соли.
3. Твердая лекарственная форма для перорального применения по п.1 или 2, отличающаяся тем, что указанное ядро содержит доксиламина сукцинат.
4. Твердая лекарственная форма для перорального применения по любому из пп.1-3, отличающаяся тем, что указанное ядро содержит около 10 мг указанного пиридоксина или его соли.
5. Твердая лекарственная форма для перорального применения по любому из пп.1-4, отличающаяся тем, что указанное ядро содержит пиридоксина гидрохлорид.
6. Твердая лекарственная форма для перорального применения по любому из пп.1-5, отличающаяся тем, что указанное первое или второе, содержащее активный ингредиент, покрытие содержит около 10 мг указанного доксиламина или его соли.
7. Твердая лекарственная форма для перорального применения по любому из пп.1-6, отличающаяся тем, что указанное первое или второе, содержащее активный ингредиент, покрытие содержит доксила-мина сукцинат.
8. Твердая лекарственная форма для перорального применения по любому из пп.1-7, отличающаяся тем, что указанное первое или второе, содержащее активный ингредиент, покрытие содержит около 10 мг указанного пиридоксина или его соли.
2.
9. Твердая лекарственная форма для перорального применения по любому из пп.1-8, отличающаяся
тем, что указанное первое или второе, содержащее активный ингредиент, покрытие содержит пиридок-
сина гидрохлорид.
10. Твердая лекарственная форма для перорального применения по любому из пп.1-9, отличающаяся тем, что указанное первое и/или второе, содержащее активный ингредиент, покрытие содержит систему для нанесения пленочного покрытия.
11. Твердая лекарственная форма для перорального применения по п.10, отличающаяся тем, что указанная система для нанесения пленочного покрытия содержит полимер и пластификатор.
12. Твердая лекарственная форма для перорального применения по любому из пп.1-11, отличающаяся тем, что указанное ядро присутствует в количестве от около 50 до около 70% (мас./мас.) от твердой лекарственной формы для перорального применения.
13. Твердая лекарственная форма для перорального применения по п.12, отличающаяся тем, что указанное ядро присутствует в количестве от около 55 до около 65% (мас./мас.) от указанной твердой лекарственной формы для перорального применения.
14. Твердая лекарственная форма для перорального применения по любому из пп.1-13, отличающаяся тем, что указанное энтеросолюбильное покрытие присутствует в количестве от около 2 до около 15% (мас./мас.) от указанной твердой лекарственной формы для перорального применения.
15. Твердая лекарственная форма для перорального применения по п.14, отличающаяся тем, что указанное энтеросолюбильное покрытие присутствует в количестве от около 4 до около 12% (мас./мас.) от указанной твердой лекарственной формы для перорального применения.
16. Твердая лекарственная форма для перорального применения по любому из пп.1-15, отличающаяся тем, что указанное энтеросолюбильное покрытие содержит акриловый полимер или сополимер.
17. Твердая лекарственная форма для перорального применения по п.16, отличающаяся тем, что указанный акриловый полимер или сополимер представляет собой сополимер на основе метакриловой кислоты и этилакрилата.
18. Твердая лекарственная форма для перорального применения по любому из пп.1-17, отличающаяся тем, что указанное первое, содержащее активный ингредиент, покрытие присутствует в указанной твердой лекарственной форме для перорального применения в количестве от около 4 до около 12% (мас./мас.).
19. Твердая лекарственная форма для перорального применения по п.18, отличающаяся тем, что указанное первое, содержащее активный ингредиент, покрытие присутствует в указанной твердой лекарственной форме для перорального применения в количестве от около 6 до около 10% (мас./мас.).
20. Твердая лекарственная форма для перорального применения по любому из пп.1-19, дополнительно содержащая первое промежуточное покрытие, окружающее указанное первое, содержащее активный ингредиент, покрытие.
21. Твердая лекарственная форма для перорального применения по п.20, отличающаяся тем, что указанное первое промежуточное покрытие присутствует в указанной твердой лекарственной форме для перорального применения в количестве от около 1 до около 4% (мас./мас.).
22. Твердая лекарственная форма для перорального применения по п.21, отличающаяся тем, что указанное первое промежуточное покрытие присутствует в указанной твердой лекарственной форме для перорального применения в количестве от около 2 до около 3% (мас./мас.).
23. Твердая лекарственная форма для перорального применения по любому из пп.20-22, отличающаяся тем, что указанное первое промежуточное покрытие содержит систему для нанесения пленочного покрытия.
24. Твердая лекарственная форма для перорального применения по п.23, отличающаяся тем, что указанная система для нанесения пленочного покрытия содержит полимер и пластификатор.
25. Твердая лекарственная форма для перорального применения по любому из пп.1-24, отличающаяся тем, что указанное второе, содержащее активный ингредиент, покрытие присутствует в количестве от около 5 до около 15% (мас./мас.) от указанной твердой лекарственной формы для перорального применения.
26. Твердая лекарственная форма для перорального применения по п.25, отличающаяся тем, что указанное второе, содержащее активный ингредиент, покрытие присутствует в количестве от около 8 до около 12% (мас./мас.) от указанной твердой лекарственной формы для перорального применения.
27. Твердая лекарственная форма для перорального применения по любому из пп.1-26, дополнительно содержащая второе промежуточное покрытие между указанным ядром и указанным энтеросолю-бильным покрытием.
28. Твердая лекарственная форма для перорального применения по п.27, отличающаяся тем, что указанное второе промежуточное покрытие присутствует в количестве от около 1 до около 8% (мас./мас.) от указанной твердой лекарственной формы для перорального применения.
29. Твердая лекарственная форма для перорального применения по п.28, отличающаяся тем, что указанное второе промежуточное покрытие присутствует в количестве от около 2 до около 6% (мас./мас.) от указанной твердой лекарственной формы для перорального применения.
10.
30. Твердая лекарственная форма для перорального применения по любому из пп.24-26, отличающаяся тем, что указанное второе промежуточное покрытие содержит систему для нанесения пленочного покрытия, содержащую полимер и пластификатор.
31. Твердая лекарственная форма для перорального применения по любому из пп.27-30, дополнительно содержащая защитное покрытие, окружающее указанное второе, содержащее активный ингредиент, покрытие.
32. Твердая лекарственная форма для перорального применения по п.31, отличающаяся тем, что указанное защитное покрытие присутствует в количестве от около 2 до около 10% (мас./мас.) от указанной твердой лекарственной формы для перорального применения.
33. Твердая лекарственная форма для перорального применения по п.32, отличающаяся тем, что указанное защитное покрытие присутствует в количестве от около 4 до около 8% (мас./мас.) от указанной твердой лекарственной формы для перорального применения.
34. Твердая лекарственная форма для перорального применения по любому из пп.31-33, отличающаяся тем, что указанное защитное покрытие содержит систему для нанесения пленочного покрытия.
35. Твердая лекарственная форма для перорального применения по п.34, отличающаяся тем, что указанная система для нанесения пленочного покрытия содержит полимер и пластификатор.
36. Твердая лекарственная форма для перорального применения по любому из пп.31-35, дополнительно содержащая агент для нанесения покрытия на твердую лекарственную форму для перорального применения, окружающего указанное защитное покрытие.
37. Твердая лекарственная форма для перорального применения по п.36, отличающаяся тем, что указанный агент для нанесения покрытия на твердую лекарственную форму для перорального применения присутствует в количестве от около 0,005 до около 0,5% (мас./мас.) от указанной твердой лекарственной формы для перорального применения.
38. Твердая лекарственная форма для перорального применения по п.36 или 37, отличающаяся тем, что указанный агент для нанесения покрытия на твердую лекарственную форму для перорального применения включает воск.
39. Твердая лекарственная форма для перорального применения по любому из пп.1-38, отличающаяся тем, что указанное ядро дополнительно содержит одно или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.
40. Твердая лекарственная форма для перорального применения по п.39, отличающаяся тем, что указанное ядро содержит микрокристаллическую целлюлозу, коллоидный диоксид кремния, трисиликат магния, кроскармеллозу натрия и стеарат магния.
41. Твердая лекарственная форма для перорального применения по п.40, отличающаяся тем, что указанное ядро содержит от около 60 до около 65% (мас./мас.) микрокристаллической целлюлозы, от около 0,5 до около 1% (мас./мас.) коллоидного диоксида кремния, от около 16 до около 20% (мас./мас.) трисиликата магния, от около 2 до около 3% (мас./мас.) кроскармеллозы натрия и от около 2 до около 3% (мас./мас.) стеарата магния.
42. Твердая лекарственная форма для перорального применения по любому из пп.1-41, отличающаяся тем, что указанная твердая лекарственная форма для перорального применения представляет собой таблетку.
43. Твердая лекарственная форма для перорального применения по любому из пп.1-42 для использования для облегчения симптомов тошноты и рвоты во время беременности у человека.
44. Твердая лекарственная форма для перорального применения по любому из пп.1-42 для использования при производстве лекарственного препарата для облегчения симптомов тошноты и рвоты во время беременности у человека.
45. Использование твердой лекарственной формы для перорального применения по любому из пп.1-42 для облегчения симптомов тошноты и рвоты во время беременности у человека.
46. Использование твердой лекарственной формы для перорального применения по любому из пп.1-42 для производства лекарственного препарата для облегчения симптомов тошноты и рвоты во время беременности у человека.
47. Способ облегчения симптомов тошноты и рвоты во время беременности у человека, который включает введение твердой лекарственной формы для перорального применения по любому из пп.1-42 беременной женщине, нуждающейся в этом.
48. Комплект, содержащий твердую лекарственную форму для перорального применения по любому из пп.1-42.
49. Комплект по п.48, дополнительно содержащий инструкции по применению указанной твердой лекарственной формы для перорального применения для облегчения симптомов тошноты и рвоты во время беременности у человека.
Другие объекты, преимущества и признаки настоящего изобретения станут более очевидными после прочтения следующего неограничивающего описания конкретных вариантов реализации, приведенных только в качестве примера.
Описание сущности изобретения
Исследования, описанные в данном документе, демонстрируют улучшение профиля продуктов деградации доксиламина сукцината и пиридоксина гидрохлорида в компоненте с быстрым высвобождением составов с многорежимным высвобождением, когда два ингредиента включены в отдельные покрытия.
Следовательно, в первом аспекте в настоящем изобретении предложена твердая лекарственная форма для перорального применения, содержащая
ядро, содержащее доксиламиновый компонент и пиридоксиновый компонент; энтеросолюбильное покрытие, окружающее указанное ядро;
первое, содержащее активный ингредиент, покрытие, окружающее указанное энтеросолюбильное покрытие и содержащее доксиламиновый компонент или пиридоксиновый компонент; и
второе, содержащее активный ингредиент, покрытие, окружающее указанное промежуточное покрытие и содержащее доксиламиновый компонент или пиридоксиновый компонент;
причем если упомянутое первое, содержащее активный ингредиент, покрытие содержит указанный доксиламиновый компонент, упомянутое второе, содержащее активный ингредиент, покрытие содержит указанный пиридоксиновый компонент, а если упомянутое первое, содержащее активный ингредиент, покрытие содержит указанный пиридоксиновый компонент, упомянутое второе, содержащее активный ингредиент, покрытие содержит указанный доксиламиновый компонент.
В другом аспекте в настоящем изобретении предложена твердая лекарственная форма для перо-рального применения, содержащая
ядро, содержащее от около 5 до около 40 мг доксиламина или его соли и от около 5 до около 40 мг пиридоксина или его соли;
энтеросолюбильное покрытие, окружающее указанное ядро;
первое, содержащее активный ингредиент, покрытие, окружающее указанное энтеросолюбильное покрытие и содержащее (i) от около 5 до около 40 мг доксиламина или его соли или (ii) от около 5 до около 40 мг пиридоксина или его соли; и
второе, содержащее активный ингредиент, покрытие, окружающее указанное промежуточное покрытие и содержащее (i) от около 5 до около 40 мг доксиламина или его соли или (ii) от около 5 до около 40 мг пиридоксина или его соли;
причем если упомянутое первое, содержащее активный ингредиент, покрытие содержит указанный доксиламин или его соль, упомянутое второе, содержащее активный ингредиент, покрытие, содержит указанный пиридоксин или его соль, и если упомянутое первое, содержащее активный ингредиент, покрытие содержит указанный пиридоксин или его соль, упомянутое второе, содержащее активный ингредиент, покрытие содержит указанный доксиламин или его соль.
В другом аспекте в настоящем изобретении предложена твердая лекарственная форма для перо-рального применения (например, фармацевтическая таблетка), содержащая ядро, покрытое энтеросолю-бильной оболочкой,
причем ядро содержит доксиламиновый компонент (доксиламин или его соль, такую как доксила-мина сукцинат) и пиридоксиновый компонент (пиридоксин или его соль, такую как пиридоксина гидрохлорид),
и ядро, покрытое энтеросолюбильной оболочкой, дополнительно покрыто двумя покрытиями, содержащими активный ингредиент, расположенными сверху (т.е. окружающие/покрывающие) на энтеро-солюбильном покрытии,
одно из двух покрытий, содержащих активный ингредиент, содержит доксиламиновый компонент (доксиламин или его соль, такую как доксиламина сукцинат) и практически не содержит пиридоксино-вый компонент (пиридоксин или его соль, такую как пиридоксина гидрохлорид),
другое из двух покрытий, содержащих активный ингредиент, содержит пиридоксиновый компонент (пиридоксин или его соль, такую как пиридоксина гидрохлорид) и практически не содержит доксилами-новый компонент (доксиламин или его соль, такую как доксиламина сукцинат). В варианте реализации изобретения два покрытия, содержащие активный ингредиент, отделены друг от друга промежуточным покрытием.
Термин "около" используется в данном документе для указания того, что величина включает разброс ошибок, присущий устройству или способу, используемым для определения величины, и охватывает значения, близкие к указанным значениям, например в пределах 10% от указанных значений (или интервала значений).
Термин "ядро" при использовании в данном документе относится к центральному компоненту твердой лекарственной формы для перорального применения, который содержит активные ингредиенты (ингредиент) и который покрыт различными покрытиями, определенными в данном документе. Ядро может дополнительно содержать одно или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ. Дополнительно, в некоторых вариантах реализации изобретения одно или более покрытий, описанных в данном документе, могут дополнительно содержать одно или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.
"Вспомогательное вещество" при использовании в данном документе имеет значение, обычно понимаемое в данной области техники, и представляет собой любой ингредиент лекарственной формы для перорального применения, который не является активным ингредиентом (лекарственным веществом) сам по себе. Вспомогательные вещества включают, например, связующие вещества, смазывающие вещества, разбавители, наполнители, загустители, разрыхлители, пластификаторы, покрытия, составы защитных слоев, смазывающие вещества, стабилизирующие агенты, агенты, задерживающие высвобождение, и другие компоненты. "Фармацевтически приемлемый носитель" при использовании в данном документе относится к любому вспомогательному веществу, которое не влияет на эффективность биологической активности активных ингредиентов и которое не является токсичным для субъекта, т.е. представляет собой тип вспомогательного вещества и/или предназначен для использования в количестве, которое не является токсичным для субъекта. В случае беременной женщины фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество является также нетоксичным для эмбриона или плода, т.е. фармацевтическое вспомогательное вещество, пригодное для введения беременной женщине. Таким образом, в лекарственных формах для введения беременным женщинам исключены фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества, которые обладают тератогенными свойствами и/или противопоказаны к применению при беременности. Вспомогательные вещества хорошо известны в данной области техники, и системы настоящего изобретения не ограничены в этом отношении (см., например, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, A. Gennaro, Ed., Mack Pub. Co. (Easton, Pa., 1990), Chapters 88-91). В некоторых вариантах реализации изобретения один или более составов лекарственных форм включают вспомогательные вещества, в том числе, например и без ограничения, одно или более связующих веществ (связующих агентов), загустителей, поверхностно-активных веществ, разбавителей, агентов, задерживающих высвобождение, красителей, ароматизаторов, наполнителей, разрыхлителей/агентов, способствующих растворению, смазывающих веществ, пластификаторов, агентов на основе диоксида кремния, улучшающих сыпучесть, веществ, способствующих скольжению, агентов, предотвращающих слеживание, агентов, препятствующих прилипанию, стабилизирующих агентов, агентов, снимающих статический заряд, агентов, вызывающих набухание, и любую их комбинацию. Специалистам в данной области техники понятно, что одно вспомогательное вещество может выполнять более чем две функции одновременно, например, может действовать как связующий агент и загуститель. Специалистам в данной области также понятно, что эти термины не обязательно являются взаимоисключающими.
Пригодные разбавители, например наполнители, которые можно применять в ядре и/или покрытии твердой лекарственной формы для перорального применения, могут включать, например и без ограничения, гидрофосфат кальция, дигидрофосфат кальция, карбонат кальция, сульфат кальция, лактозу, целлюлозу, каолин, хлорид натрия, крахмалы, сахарную пудру, коллоидный диоксид кремния, оксид титана, оксид алюминия, коллоидный кремнезем, микрокристаллическую целлюлозу, силикатированную микрокристаллическую целлюлозу и их комбинации. Наполнители, которые могут придать массу таблеткам с минимальной дозировкой лекарственного вещества для получения таблеток требуемого размера и массы, включают кроскармеллозу натрия в соответствии с НФ/ЕФ (например, Ac-Di-SoI); безводную лактозу в соответствии с НФ/ЕФ (например, Pharmatose(tm) DCL 21) и/или повидон в соответствии с фармакопеей США/ЕФ. В варианте реализации изобретения ядро твердой лекарственной формы для перорального применения содержит разбавитель или наполнитель, предпочтительно микрокристаллическую целлюлозу.
Связующие вещества, которые можно применять в ядре и/или покрытии твердой лекарственной формы для перорального применения, могут включать, например и без ограничения, крахмалы (включая кукурузный крахмал и прежелатинизированный крахмал), желатин, сахара (включая сахарозу, глюкозу, декстрозу и лактозу), полиэтиленгликоль, повидон, воски и природные и синтетические камеди, например гуммиарабик, альгинат натрия, поливинилпирролидон, целлюлозные полимеры (например, гидро-ксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, метилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, кар-боксиметилцеллюлозу, коллоидный диоксид кремния в соответствии с НФ/ЕФ (например, Cab-O-Sil(tm) M5P), силикатированную микрокристаллическую целлюлозу (СМКЦ), например силикатированную микрокристаллическую целлюлозу в соответствии с НФ/ЕФ (например, Prosolv(tm) SMCC 90) и диоксид кремния, их смеси и тому подобное), вигум и их комбинации.
Пригодные смазывающие вещества, которые можно применять в ядре и/или покрытии твердой лекарственной формы для перорального применения, могут включать, например, масло канолы, глицерил-пальмитостеарат, гидрогенизированное растительное масло (I типа), оксид магния, стеарат магния, минеральное масло, полоксамер, полиэтиленгликоль, лаурилсульфат натрия, стеарат-фумарат натрия, стеариновую кислоту, тальк и стеарат цинка, глицерилбегенат, лаурилсульфат магния, борную кислоту, бен-зоат натрия, ацетат натрия, бензоат натрия/ацетат натрия (в комбинации), DL-лейцин, стеарат магния, стеарилфумарат натрия, их смеси и тому подобное. В варианте реализации изобретения ядро твердой лекарственной формы для перорального применения содержит смазывающее вещество, предпочтительно стеарат магния.
Объемообразующие агенты, который можно применять в ядре и/или покрытии твердой лекарствен
ной формы для перорального применения, могут включать, например, микрокристаллическую целлюлозу, например AVICEL(r) (FMC Corp.) или EMCOCEL(r) (Mendell Inc.), которые также обладают свойствами связующего; гидрофосфат кальция, например EMCOMPRESS(r) (Mendell Inc.); сульфат кальция, например COMPACTROL(r) (Mendell Inc.); крахмалы, например крахмал 1500; и полиэтиленгликоли (CARBOWAX(r)).
Пригодные разрыхлители или агенты, способствующие растворению, которые можно применять в ядре и/или покрытии твердой лекарственной формы для перорального применения, могут включать, но не ограничиваясь ими, крахмалы, глины, целлюлозы, альгинаты, камеди, сшитые полимеры, коллоидный диоксид кремния, осмогены, их смеси и тому подобное, как, например, сшитую карбоксиметилцеллюло-зу натрия (AC-DI-SOL(r)), кроскармеллозу натрия, крахмалгликолят натрия (EXPLOTAB(r), PRIMO JEL(r)), сшитый поливинилполипирролидон (PLASONE-XL(r)), хлорид натрия, сахарозу, лактозу и ман-нит. В варианте реализации изобретения ядро твердой лекарственной формы для перорального применения содержит разрыхлитель, предпочтительно кроскармеллозу натрия.
Антиадгезивы и вещества, способствующие скольжению, которые можно применять в ядре и/или покрытии твердой лекарственной формы для перорального применения, могут включать, среди прочего, тальк, крахмалы (например, кукурузный крахмал), целлюлозы, диоксид кремния, лаурилсульфат натрия, коллоидный диоксид кремния и стеараты металлов.
Примеры агентов на основе диоксида кремния, улучшающих сыпучесть, включают коллоидный диоксид кремния, алюмосиликат магния и гуаровую камедь. В варианте реализации изобретения ядро твердой лекарственной формы для перорального применения содержит агент на основе диоксида кремния, улучшающий сыпучесть, предпочтительно диоксид кремния.
Пригодные поверхностно-активные вещества, которые можно применять в ядре и/или покрытии твердой лекарственной формы для перорального применения, включают фармацевтически приемлемые неионогенные, ионные и анионные поверхностно-активные вещества. Пример поверхностно-активного вещества представляет собой лаурилсульфат натрия. Если необходимо, фармацевтические композиции, предназначенные для введения, могут также содержать незначительные количества нетоксичных вспомогательных веществ, таких как смачивающие или эмульгирующие агенты, pH-буферные агенты и тому подобное, например ацетат натрия, сорбитанмонолаурат, триэтаноламинацетат натрия, триэтаноламино-леат и т.д. Если необходимо, можно также добавлять ароматизаторы, красители и/или подсластители.
Примеры стабилизирующих агентов, которые можно применять в ядре и/или покрытии твердой лекарственной формы для перорального применения, включают гуммиарабик, альбумин, поливиниловый спирт, альгиновую кислоту, бентонит, гидрофосфат кальция, карбоксиметилцеллюлозу, гидроксипро-пилцеллюлозу, коллоидный диоксид кремния, циклодекстрины, глицерилмоностеарат, гидроксипропил-метилцеллюлозу, трисиликат магния, алюмосиликат магния, пропиленгликоль, пропиленгликольальги-нат, альгинат натрия, карнаубский воск, ксантановую камедь, крахмал, стеарат(-ы), стеариновую кислоту, моноглицерид стеариновой кислоты и стеариловый спирт. В варианте реализации изобретения ядро твердой лекарственной формы для перорального применения содержит стабилизирующий агент, предпочтительно трисиликат магния.
Необязательно можно добавлять загуститель для получения лекарственной формы (например, таблетки) с точно заданными по времени характеристиками распадаемости. Лекарственная форма необязательно распадается со скоростью, которая достаточно низкая для того, чтобы ее легко можно было проглотить, но достаточно высокая, чтобы давать превосходную суспензию в воде в течение 60 с. Загуститель может представлять собой, например, тальк в соответствии с фармакопеей США/ЕФ, природную камедь, такую как гуаровая камедь или гуммиарабик, или производное целлюлозы, такое как микрокристаллическая целлюлоза в соответствии с НФ/ЕФ (например, Avicel(tm) PH 102), метилцеллюлозу, этил-целлюлозу или гидроксиэтилцеллюлозу. Пригодный загуститель представляет собой гидроксипропилме-тилцеллюлозу, добавку, которая доступна с различными значениями вязкости.
Подобным образом, пригодные пластификаторы, которые можно применять в ядре и/или покрытии твердой лекарственной формы для перорального применения, включают ацетилированные моноглицери-ды; они могут использоваться в качестве пищевых добавок; алкилцитраты, используемые в упаковках для пищевых продуктов, лекарственных препаратах, косметических средствах и детских игрушках; три-этилцитрат (ТЭЦ); ацетилтриэтилцитрат (АТЭЦ) с более высокой точкой кипения и более низкой летучестью, чем у ТЭЦ; трибутилцитрат (ТБЦ); ацетилтрибутилцитрат (АТБЦ), смешивающийся с ПВХ и сополимерами винилхлорида; триоктилцитрат (ТОЦ), также используемый для жевательных резинок и лекарственных препаратов с контролируемым высвобождением; ацетилтриоктилцитрат (АТОЦ), также используемый в типографской краске; тригексилцитрат (ТГЦ), смешивающийся с ПВХ, также используемый для лекарственных препаратов с контролируемым высвобождением; ацетилтригексилцитрат (АТГЦ), смешивающийся с ПВХ; бутирилтригексилцитрат (БТГЦ, тригексил-о-бутирилцитрат), смешивающийся с ПВХ; триметилцитрат (ТМЦ), смешивающийся с ПВХ; фенильный эфир алкилсульфоновой кислоты, полиэтиленгликоль (ПЭГ) или любую их комбинацию. Пластификатор может необязательно включать триэтилцитрат в соответствии с НФ/ЕФ.
В варианте реализации изобретения ядро содержит один или более наполнителей, одно или более веществ, способствующих скольжению, один или более разрыхлителей и/или одно или более смазывающих веществ.
В варианте реализации изобретения ядро содержит микрокристаллическую целлюлозу, коллоидный диоксид кремния, трисиликат магния, кроскармеллозу натрия и стеарат магния. В варианте реализации изобретения микрокристаллическая целлюлоза присутствует в количестве от около 60 до около 65% (мас./мас.) от указанного ядра. В варианте реализации изобретения коллоидный диоксид кремния присутствует в количестве от около 0,5 до около 1% (мас./мас.) от указанного ядра. В варианте реализации изобретения трисиликат магния присутствует в количестве от около 16 до около 20% (мас./мас.) от указанного ядра. В варианте реализации изобретения кроскармеллоза натрия присутствует в количестве от около 2 до около 3% (мас./мас.) от указанного ядра. В варианте реализации изобретения стеарат магния присутствует в количестве от около 2 до около 3% (мас./мас.) от указанного ядра.
В дополнительном варианте реализации изобретения ядро содержит от около 60 до около 65% (мас./мас.) микрокристаллической целлюлозы, от около 0,5 до около 1% (мас./мас.) коллоидного диоксида кремния, от около 16 до около 20% (мас./мас.) трисиликата магния, от около 2 до около 3% (мас./мас.) кроскармеллозы натрия и от около 2 до около 3% (мас./мас.) стеарата магния.
В варианте реализации изобретения ядро присутствует в твердой лекарственной форме для перо-рального применения в количестве от около 40 до около 80% или от около 50 до около 70% (мас./мас.) от твердой лекарственной формы для перорального применения, в дополнительных вариантах реализации изобретения - в количестве от около 55 до около 65% (мас./мас), например 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64 или 65%, от твердой лекарственной формы для перорального применения. В варианте реализации изобретения общая масса ядра составляет от около 100 до около 200 мг, в дополнительных вариантах реализации изобретения - от около 120 до около 180 мг, от около 130 до около 170 мг или от около 140 до 150 мг (например, около 145 мг). В варианте реализации изобретения ядро содержит: от около 80 до около 100 мг (например, около 90 мг) микрокристаллической целлюлозы; от около 5 до около 15 мг (например, около 10 мг) доксиламина или его соли (например, доксиламина сукцината); от около 5 до около 15 мг (например, около 10 мг) пиридоксина или его соли (например, пиридоксина гидрохлорида); от около 0,5 до около 2 мг (например, около 1 мг) коллоидного диоксида кремния; от около 20 до около 30 мг (например, около 26-27 мг) трисиликата магния; от около 3 до около 4 мг (например, около 3,5 или 3,6 мг) кроскармеллозы натрия и от около 3,5 до около 4,5 мг (например, около 4 мг) стеарата магния.
Термин "покрытие" при использовании в данном документе относится к оболочке или пленке, изготовленной из одного или более подходящих веществ, которая окружает/покрывает (и предпочтительно прилипает к) внутренний компонент твердой лекарственной формы для перорального применения. Покрытие может содержать любой агент или комбинацию агентов, пригодных для образования оболочки или пленки, таких как полимерные материалы (например, полимеры на основе целлюлозы, акриловые полимеры, поливиниловые полимеры). Материалы/полимеры для нанесения покрытий и системы для нанесения покрытий, содержащие полимер(-ы), пластификаторы, пигменты и т.д., известны в данной области техники. Примеры полимеров и систем для нанесения покрытий включают ряд систем для нанесения пленочных покрытий OPADRY(r) (COLORCON(r)), системы для нанесения пленочных покрытий INSTACOAT(r) (IDEAL CURES(r) PVT LTD), системы для нанесения пленочных покрытий AQUARIUS(tm) (ASHLAND(r)), системы для нанесения пленочных покрытий SHEFFCOAT(tm) (KERRY(r)), системы для нанесения пленочных покрытий SEPIFILM(tm) (SEPPIC(r)), системы для нанесения покрытий Pla-sACRYL(tm) (на основе полимеров EUDRAGIT(r)) производства EVONIK(r), системы для нанесения покрытий KOLLICOAT(tm) (BASF(r)), системы для нанесения покрытий SPECTRABLEND(tm) (SENSIENT(r)),
ГПМЦ VIVAPHARM(r) (JRS PHARMA(r)). В варианте реализации изобретения покрытие содержит систему для нанесения пленочного покрытия OPADRY(r).
Термин "энтеросолюбильное покрытие" используется для обозначения покрытия, которое изготовлено из материалов (полимеров), устойчивых к желудочной среде, т.е. которое остается практически неповрежденным в кислой среде желудка, но легко растворяется при повышенном pH кишечника (и/или в присутствии деструктивных ферментов, которые обычно присутствуют в кишечнике). Полимеры, способные образовывать энтеросолюбильные покрытия, хорошо известны в данной области техники и включают, например, целлюлозные полимеры (например, ацетат-фталат целлюлозы, ацетат-тримеллитат целлюлозы, полимеры ацетат-сукцинат целлюлозы, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксиметилцеллюлозу, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы (ФГГГМЦ), ацетат-сукцинат гидро-ксипропилметилцеллюлозы (ацетат-сукцинат гипромеллозы), карбоксиметилцеллюлозу натрия, полимеры и сополимеры акриловой кислоты, предпочтительно полученные из акриловой кислоты, метакрило-вой кислоты, метилакрилата, этилакрилата, метилметакрилата и/или этилметакрилата (например, полимеры/сополимеры на основе метакрилата (например, полимеры EUDRAGIT(r), такие как EUDRAGIT(r) L30D-55, L100-55, L-100, EUDRAGIT(r) S, EUDRAGIT(r) NE, RL и RS)), виниловые полимеры и сополимеры, такие как поливинилпирролидон, винилацетат, поливинилацетатфталат, винилацетатфталат, сополимер винилацетата и кротоновой кислоты и сополимер этилена и винилацетата (PVAP), полимеры, рас
падающиеся под действием ферментов, такие как азополимеры, пектин, хитозан, амилоза и гуаровая камедь; зеин и шеллак. Примеры систем для нанесения энтеросолюбильных покрытий включают OPA-DRY(r), SURETERIC(r) или энтеросолюбильную систему Acryl-EZE(r) (COLORCON(r)) и систему ENT SHEFFCOAT(tm) ENT (KERRY(r)). Также можно использовать комбинации различных энтеросолюбиль-ных материалов. Также можно применять многослойные покрытия, содержащие различные полимеры. Свойства, производство и вид энтеросолюбильных систем доставки хорошо известны специалистам в данной области техники (см., например, Development of Biopharmaceutical Parenteral Dosage Forms (Drugs and the Pharmaceutical Sciences), by Bontempo (Publishers:Informa Healthcare (July 25, 1997)).
В варианте реализации изобретения энтеросолюбильное покрытие содержит акриловый полимер или сополимер, в дополнительном варианте реализации изобретения - сополимер на основе метакрило-вой кислоты и этилакрилата (например, поли(метакриловая кислота-со-этилакрилат) 1:1, имеющийся в продаже под торговым названием EUDRAGIT(r) L 100-55). В дополнительном варианте реализации изобретения энтеросолюбильное покрытие содержит систему для нанесения энтеросолюбильного покрытия Acryl-EZE(r). Еще в одном варианте реализации изобретения энтеросолюбильное покрытие дополнительно содержит агент, препятствующий вспениванию, например симетикон или эмульсию симетикона (например, эмульсию симетикона, 30%, в соответствии с фармакопеей США, KH) и пластификатор, например полиэтиленгликоль (ПЭГ) 8000, триацетин или триэтилцитрат (ТЭЦ) (например, триэтилцитрат в соответствии с НФ, K). В варианте реализации изобретения масса энтеросолюбильного покрытия в твердой лекарственной форме для перорального применения составляет от около 10 до около 20 мг, в дополнительных вариантах реализации изобретения - от около 14 до около 18 мг, например около 16 мг. В дополнительном варианте реализации изобретения энтеросолюбильное покрытие содержит от около 0,001 до около 0,005 мг агента, препятствующего вспениванию, (например, эмульсии симетикона), от около 1 до около 2 мг пластификатора (например, ТЭЦ) и от около 14 до около 15 мг энтеросолюбильного материала/полимера (например, системы для нанесения энтеросолюбильного покрытия Acryl-EZE(r)).
Энтеросолюбильное покрытие твердой лекарственной формы для перорального применения, описанной в данном документе, позволяет задержать высвобождение активных ингредиентов (доксиламино-вого и пиридоксинового компонентов), содержащихся в ядре. В варианте реализации изобретения энте-росолюбильное покрытие присутствует в количестве от около 1 до около 20% (мас./мас.) от указанной твердой лекарственной формы для перорального применения. В дополнительных вариантах реализации изобретения энтеросолюбильное покрытие присутствует в количестве от около 2 до около 15%, от около 4 до около 12% или от около 4 до около 10%, например около 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10% (мас./мас.), от указанной твердой лекарственной формы для перорального применения.
Первое, содержащее активный ингредиент, покрытие окружает или обертывает энтеросолюбильное покрытие и содержит или доксиламиновый компонент (например, доксиламин или его соль), или пири-доксиновый компонент (например, пиридоксин или его соль). В варианте реализации изобретения первое, содержащее активный ингредиент, покрытие содержит пиридоксиновый компонент, например пи-ридоксин или его соль, такую как пиридоксина гидрохлорид.
Первое, содержащее активный ингредиент, покрытие может дополнительно содержать любой материал для нанесения неэнтеросолюбильного покрытия, пригодный для получения оболочки или пленки, как описано выше. В варианте реализации изобретения первое, содержащее активный ингредиент, покрытие содержит систему для нанесения пленочного покрытия, содержащую полимер и пластификатор, например систему для нанесения пленочного покрытия OPADRY(r). Отношение активного ингредиента к материалу покрытия в первом, содержащем активный ингредиент, покрытии может составлять от около 1:4 до около 4:1, например от около 1:3 до около 3:1 или от около 1:2 до около 2:1, в дополнительных вариантах реализации изобретения - от около 1:1,5 до около 1,5:1, например около 1:1. В варианте реализации изобретения первое, содержащее активный ингредиент, покрытие содержит от около 8 до 12 мг (например, около 10 мг) пиридоксина или его соли, такой как пиридоксина гидрохлорид, и от около 8 до около 10 мг (например, около 9 мг) материала покрытия (например, материала для нанесения пленочного
покрытия OPADRY(r)).
В варианте реализации изобретения первое, содержащее активный ингредиент, покрытие присутствует в количестве от около 1 до около 20% (мас./мас.) от указанной твердой лекарственной формы для перорального применения. В дополнительных вариантах реализации изобретения первое, содержащее активный ингредиент, покрытие присутствует в количестве от около 2 до около 15%, от около 2 до около 10% или от около 4 до около 8%, например около 4, 5, 6, 7 или 8% (мас./мас.), от указанной твердой лекарственной формы для перорального применения.
Второе, содержащее активный ингредиент, покрытие окружает или обертывает промежуточное покрытие (первое и второе, содержащие активный ингредиент, покрытия разделены промежуточным покрытием) и содержит или доксиламиновый компонент (например, доксиламин или его соль), или пири-доксиновый компонент (например, пиридоксин или его соль) в зависимости от того, что содержит первое, содержащее активный ингредиент, покрытие: доксиламиновый компонент (например, доксиламин или его соль) или пиридоксиновый компонент (например, пиридоксин или его соль). В варианте реали
зации изобретения второе, содержащее активный ингредиент, покрытие содержит доксиламиновый компонент, например доксиламин или его соль, такую как доксиламина сукцинат.
Второе, содержащее активный ингредиент, покрытие может дополнительно содержать любой материал для нанесения неэнтеросолюбильного покрытия, пригодный для получения оболочки или пленки, как описано выше. В варианте реализации изобретения второе, содержащее активный ингредиент, покрытие содержит систему для нанесения пленочного покрытия, содержащую полимер и пластификатор, например систему для нанесения пленочного покрытия OPADRY(r). Отношение активного ингредиента к материалу покрытия во втором, содержащем активный ингредиент, покрытии может составлять от около 1:4 до около 4:1, например от около 1:3 до около 3:1 или от около 1:2 до около 2:1, в дополнительных вариантах реализации изобретения - от около 1:1 до около 1,5:1, например около 1,4 или 1,5:1. В варианте реализации изобретения второе, содержащее активный ингредиент, покрытие содержит от около 8 до 12 мг (например, около 10 мг) доксиламина или его соли, такой как доксиламина сукцинат, и от около 12 мг до около 16 мг (например, около 14-15 мг) материала покрытия (например, материала для нанесения пленочного покрытия OPADRY(r)).
В варианте реализации изобретения второе, содержащее активный ингредиент, покрытие присутствует в количестве от около 2 до около 20% (мас./мас.) от указанной твердой лекарственной формы для перорального применения. В дополнительных вариантах реализации изобретения второе, содержащее активный ингредиент, покрытие присутствует в количестве от около 5 до около 15% или от около 8 до около 12%, например около 8, 9, 10, 11 или 12% (мас./мас.) от указанной твердой лекарственной формы для перорального применения.
В вариантах реализации изобретения твердая лекарственная форма для перорального применения содержит одно или более дополнительных покрытий/оболочек.
В варианте реализации изобретения твердая лекарственная форма для перорального применения дополнительно содержит первое промежуточное покрытие, окружающее первое, содержащее активный ингредиент, покрытие (т.е. между первым и вторым покрытиями, содержащими активный ингредиент). Промежуточное покрытие способствует образованию "защитного слоя" между первым и вторым покрытиями, содержащими активный ингредиент, для того, чтобы устранить или свести к минимуму контакт/взаимодействие между доксиламиновым компонентом (например, доксиламином или его солью) и пиридоксиновым компонентом (например, пиридоксином или его солью), которые содержатся в первом и втором покрытиях, содержащих активный ингредиент. Промежуточное покрытие может содержать любой материал для неэнтеросолюбильного покрытия, пригодный для получения оболочки или пленки между первым и вторым покрытиями, содержащими активный ингредиент, как описано выше. В варианте реализации изобретения промежуточное покрытие содержит систему для нанесения пленочного покрытия, содержащую полимер и пластификатор, например систему для нанесения пленочного покрытия OPADRY(r). В варианте реализации изобретения промежуточное покрытие содержит от около 5 до 6 мг материала покрытия (материала для нанесения пленочного покрытия OPADRY(r)). В варианте реализации изобретения промежуточное покрытие присутствует в количестве от около 1 до около 10% (мас./мас.) от указанной твердой лекарственной формы для перорального применения. В дополнительных вариантах реализации изобретения промежуточное покрытие присутствует в количестве от около 1 до около 8%, от около 1 до около 5% или от около 2 до около 3 или 4%, например около 2 или 3% (мас./мас.) от указанной твердой лекарственной формы для перорального применения.
В варианте реализации изобретения твердая лекарственная форма для перорального применения дополнительно содержит защитное покрытие, окружающее указанное второе содержащее активный ингредиент покрытие. Защитное покрытие может содержать любой материал для неэнтеросолюбильного покрытия, пригодный для получения оболочки или пленки, как описано выше. В варианте реализации изобретения защитное покрытие содержит систему для нанесения пленочного покрытия, содержащую полимер и пластификатор, например систему для нанесения пленочного покрытия OPADRY(r). В варианте реализации изобретения защитное покрытие дополнительно содержит краситель или пигмент (окрашивающее вещество). В варианте реализации изобретения защитное покрытие содержит от около 11 до около 15 мг (например, около 13 мг) материала для покрытия (например, материала для нанесения пленочного покрытия OPADRY(r)). В варианте реализации изобретения защитное покрытие присутствует в указанной твердой лекарственной форме для перорального применения в количестве от около 1 до около 15% (мас./мас.) от указанной твердой лекарственной формы для перорального применения. В дополнительных вариантах реализации изобретения промежуточное покрытие присутствует в количестве от около 2 до около 10%, от около 4 до около 8%, например около 4, 5, 6, 7 или 8% (мас./мас.) от указанной твердой лекарственной формы для перорального применения.
В варианте реализации изобретения твердая лекарственная форма для перорального применения дополнительно содержит покрытие твердой лекарственной формы для перорального применения или таблетки (например, внешнее покрытие), окружающее защитное покрытие. Такое покрытие можно использовать, например, для облегчения проглатывания таблетки. В варианте реализации изобретения покрытие твердой лекарственной формы для перорального применения или таблетки содержит воск, на
пример карнаубский воск. В варианте реализации изобретения покрытие твердой лекарственной формы для перорального применения или таблетки содержит от около 0,01 до около 0,05 мг (например, около 0,04 мг) воскового материала (например, карнаубского воска).
В варианте реализации изобретения твердая лекарственная форма для перорального применения дополнительно содержит второе промежуточное покрытие между ядром и энтеросолюбильным покрытием. Второе промежуточное покрытие может содержать любой материал покрытия, пригодный для получения оболочки или пленки, как описано выше. В варианте реализации изобретения второе промежуточное покрытие содержит систему для нанесения пленочного покрытия, содержащую полимер и пластификатор, например систему для нанесения пленочного покрытия OPADRY(r). В варианте реализации изобретения второе промежуточное покрытие содержит от около 8 до около 12 мг (например, около 9-10 мг) материала покрытия (например, материала для нанесения пленочного покрытия OPADRY(r)). В варианте реализации изобретения второе промежуточное покрытие присутствует в количестве от около 1 до около 10% (мас./мас.) от указанной твердой лекарственной формы для перорального применения. В дополнительных вариантах реализации изобретения второе промежуточное покрытие присутствует в количестве от около 1 до около 8%, от около 2 до около 6%, например около 2, 3, 4, 5 или 6% (мас./мас.) от указанной твердой лекарственной формы для перорального применения.
Твердая лекарственная форма для перорального применения может дополнительно содержать одно или более дополнительных покрытий (в дополнение к тем, которые указаны в данном документе) или ингредиентов (вспомогательных веществ).
Термин "доксиламиновый компонент" (или "доксиламиновое соединение") при использовании в данном документе относится к доксиламину, аналогам, производным, пролекарствам метаболитам и/или солям доксиламина. Термин "пиридоксиновый компонент" (или "пиридоксиновое соединение") при использовании в данном документе относится к пиридоксину, аналогам, производным, пролекарствам метаболитам и/или солям пиридоксина.
Термин "аналог" или "производное" при использовании в данном документе относится к различным соединениям, имеющим структуру, подобную структуре "исходного" соединения (например, доксилами-на или пиридоксина), но структурно отличающимся от исходного соединения (например, замещение одного или более атомов на атом другого элемента, присутствие или отсутствие конкретной группы и т.д.). Аналог/производное, как правило, демонстрирует общий биологический эффект, который подобен эффекту "исходного" соединения, но может отличаться одним или более физико-химическими и/или фар-макокинетическими свойствами (активность, стабильность, растворимость, всасывание, время полужизни in vivo, распределение in vivo и т.д.).
"Пролекарство" при использовании в данном документе относится к соединению для введения (которое представляет собой, например, неактивную или значительно менее активную форму) в форме, которая после введения подвергается химическому превращению за счет метаболических процессов с образованием соединения, обладающего желаемой фармакологической активностью (например, становится активным или более активным фармакологическим агентом).
"Метаболит" при использовании в данном документе относится к соединению, образующемуся при биохимическом превращении первого соединения за счет метаболических процессов/путей in vivo. Метаболит может отличаться одним или более физико-химическими и/или фармакокинетическими свойствами (активность, стабильность, растворимость, всасывание, время полужизни in vivo, распределение in vivo и т.д.) по сравнению с первым соединением (которое может представлять собой пролекарство или активный агент). Если структура известна, такой метаболит можно получить in vitro и непосредственно вводить субъекту для обнаружения биологического действия. Данный метаболит может сам метаболизи-роваться посредством метаболических процессов/путей, что приводит к возникновению одного или более дополнительных метаболитов, которые все больше могут отличаться по своим физико-химическим и/или фармакокинетическим свойствам по сравнению с "первым" метаболитом.
В варианте реализации изобретения пиридоксиновый компонент представляет собой соединение формулы I
где
R1 представляет собой гидроксильную (ОН) или фосфатную (PO42-, или HPO4-, или Н2РО4) группу;
R2 представляет собой CH2OH, СНО или CH2NH2,
или фармацевтически приемлемый сложный эфир указанного соединения формулы I, или его фармацевтически приемлемую соль.
При использовании в данном документе термин "фармацевтически приемлемая соль" относится к соли соединения (активного ингредиента), которая сохраняет биологическую активность исходного соединения и не обладает биологическими или другими нежелательными свойствами, т.е. представляет
собой тип соли и/или предназначена для использования в количествах, которые являются нетоксичными для субъекта. В случае беременной женщины фармацевтически приемлемая соль используется в концентрациях, которые не являются токсичными для эмбриона или плода (т.е. фармацевтическая соль, которая приемлема для введения беременной женщине) и не противопоказаны для использования при беременности у человека. Таким образом, в лекарственных формах для введения беременным женщинам исключены фармацевтически приемлемые соли, обладающие тератогенными свойствами.
Фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты можно получить из неорганических и органических кислот. Типичные соли присоединения кислоты включают, но не ограничиваясь ими, ацетат, адипинат, альгинат, цитрат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат, гидросульфат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, диглюконат, глицерофосфат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, фумарат, гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, 2-гидроксиэтансульфонат (изотионат), лактат, малеат, метансульфонат, никотинат, 2-нафтолсульфонат, оксалат, пальмитат, пектинат, персульфат, 3-фенилпропионат, пикрат, пивалат, пропионат, сукцинат, тартрат, тиоцианат, фосфат, глутамат, гидрокарбонат, п-толуолсульфонат и ундеканоат. Соли, полученные из неорганических кислот, включают соли соляной кислоты, бромисто-водородной кислоты, серной кислоты, азотной кислоты, фосфорной кислоты и тому подобное. Соли, полученные из органических кислот, включают соли уксусной кислоты, пропионовой кислоты, гликолевой кислоты, пировиноградной кислоты, щавелевой кислоты, яблочной кислоты, малоновой кислоты, янтарной кислоты, малеиновой кислоты, фумаровой кислоты, винной кислоты, лимонной кислоты, бензойной кислоты, коричной кислоты, миндальной кислоты, метансульфоновой кислоты, этансульфоновой кислоты, п-толуолсульфоновой кислоты, салициловой кислоты и тому подобного. Примеры кислот, которые можно применять для получения фармацевтически приемлемых солей присоединения кислоты, включают, например, неорганическую кислоту, например соляную кислоту, бромистоводородную кислоту, серную кислоту и фосфорную кислоту, и органическую кислоту, например щавелевую кислоту, малеиновую кислоту, янтарную кислоту и лимонную кислоту. В варианте реализации изобретения фармацевтически приемлемая соль доксиламина представляет собой доксиламина сукцинат. В варианте реализации изобретения фармацевтически приемлемая соль пиридоксина представляет собой пиридоксина гидрохлорид (пиридоксин HCl).
В варианте реализации изобретения ядро и первое или второе покрытия, содержащие активный ингредиент, содержат доксиламин или один и тот же его аналог, производное, пролекарство, метаболит или соль (или одну и ту же комбинацию доксиламина, его аналога, производного, пролекарства, метаболита и/или соли). В другом варианте реализации изобретения ядро и первое или второе покрытия, содержащие активный ингредиент, содержат различные вещества из доксиламина, его аналога, производного, пролекарства, метаболита или соли (или различные комбинации доксиламина, его аналога, производного, пролекарства, метаболита и/или соли). В варианте реализации изобретения ядро и/или первое или второе покрытия, содержащие активный ингредиент, содержат что-либо одно из доксиламина, его аналога, производного, пролекарства, метаболита или соли. В варианте реализации изобретения ядро и/или первое или второе покрытия, содержащие активный ингредиент, содержат доксиламина сукцинат.
В варианте реализации изобретения вышеупомянутое ядро и/или первое или второе покрытия, содержащие активный ингредиент, содержат пиридоксин (PYR) и/или дополнительный медицинский ингредиент, такой как один или более метаболитов PYR, таких как пиридоксинфосфат (PYP), пиридоксаль (PYL), пиридоксаль-5-фосфат (PLP), пиридоксамин (PYM), пиридоксамин-5-фосфат (РМР) и/или одну или более фармацевтически приемлемых солей PYR, PYP, PYL, PLP, PYM и/или РМР. В варианте реализации изобретения ядро и/или первое или второе покрытия, содержащие активный ингредиент, содержат пиридоксаль (в дополнение к одному или более (i) доксиламина, (ii) его аналога, (iii) его производного, (iv) его пролекарства, (v) его метаболита и (vi) соли любого вещества из (i)-(v)). Аналоги, производные, пролекарства, метаболиты и соли пиридоксина включают, например, фармацевтически приемлемые сложные эфиры или амины пиридоксина, пиридоксина гидрохлорида, пиридоксинфосфата, пиридоксаля, пиридоксальфосфата, пиридоксальфосфата кальция, пиридоксаля гидрохлорида, пиридоксамина или пи-ридоксамина дигидрохлорида. В варианте реализации изобретения фармацевтически приемлемая соль пиридоксина представляет собой пиридоксина гидрохлорид. В варианте реализации изобретения ядро и первое или второе покрытия, содержащие активный ингредиент, содержат пиридоксин или один и тот же его метаболит или соль (или одну и ту же комбинацию пиридоксина, его метаболита и/или соли), а в дополнительном варианте реализации изобретения ядро и первое или второе покрытия, содержащие активный ингредиент, содержат пиридоксин или его соль, предпочтительно пиридоксина гидрохлорид. В другом варианте реализации изобретения ядро и первое или второе покрытия, содержащие активный ингредиент, содержат различные вещества из пиридоксина, его пролекарства, метаболита или соли (или различные комбинации пиридоксина, его пролекарства, и/или его метаболита, и/или его соли).
В варианте реализации изобретения ядро содержит пиридоксина гидрохлорид и доксиламина сук-цинат, второе, содержащее активный ингредиент, покрытие содержит доксиламина сукцинат, а первое, содержащее активный ингредиент, покрытие содержит пиридоксина гидрохлорид.
Твердая лекарственная форма для перорального применения содержит компонент с отсроченным высвобождением, включающий ядро и энтеросолюбильное покрытие (и необязательно второе промежу
точное покрытие), и компонент с быстрым высвобождением, включающий первое и второе покрытия, содержащие активный ингредиент, и первое промежуточное покрытие (и необязательно защитное покрытие и агент для покрытия твердой лекарственной формы для перорального применения).
Термин "компонент с быстрым высвобождением" или "композиция с быстрым высвобождением" при использовании в данном документе относится к компоненту/композиции лекарственной формы, которая разработана так, что практически все активные ингредиенты высвобождаются за относительно короткий период после введения без эффекта усиления, задержки или продления высвобождения. В некоторых вариантах реализации изобретения относительно короткий период может составлять, например, от около 0,1 до около 2 ч, например около 10, 15, 20, 30, 40, 60, 90 или 120 мин. В некоторых вариантах реализации изобретения компонент с быстрым высвобождением высвобождает большую часть активного(-ых) ингредиента(-ов), например по меньшей мере около 50, 60, 70, 80, 90, 95 или 99% активного(-ых) ингредиента(-ов) из лекарственной формы за относительно короткий период после введения. Например, около 80% лекарственного средства может высвобождаться в течение около 30 или 40 мин после введения, что измерено с помощью стандартных испытаний на растворимость, таких как описанные в данном документе. В варианте реализации изобретения композиция с быстрым высвобождением предназначена для осуществления высвобождения главным образом (высвобождается по меньшей мере около 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 или 99%) в желудке.
Термин "компонент с отсроченным высвобождением" или "композиция с отсроченным высвобождением" при использовании в данном документе относится к компоненту/композиции лекарственной формы, которая разработана так, что имеет нулевую или относительно низкую скорость высвобождения активных ингредиентов в течение некоторого периода после введения субъекту. Период, как правило, находится в интервале от около 0,5 до 12 ч, например в интервале от около 1 или 2 ч до около 6, 7, 8 или 9 ч, например около 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 около 9 ч. В вариантах реализации изобретения отсроченное высвобождение начинается после периода, составляющего от около 2 до около 3 ч, или от около 3 до около 4 ч, или от около 4 до около 5 ч, или от около 5 до около 6 ч после введения. В варианте реализации изобретения композиция с отсроченным высвобождением предназначена для осуществления высвобождения главным образом в кишечнике, т.е. так, что при этом отсутствует или практически отсутствует (менее чем около 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 или 1%) высвобождение в желудке.
В варианте реализации изобретения, хотя компонент с отсроченным высвобождением в лекарственной форме начинает растворяться позже, чем компонент с быстрым высвобождением, после начала высвобождения профиль высвобождения компонента с отсроченным высвобождением подобен профилю компонента с быстрым высвобождением, описанного выше. Например, как быстрое высвобождение, так и отсроченное высвобождение со всплеском могут характеризоваться относительно небольшой длительностью всплеска, например менее 60 мин, например менее чем около 50, 40, 30, 20, 15, 10 или 5 мин.
Композиции с быстрым высвобождением или отсроченным высвобождением обеспечивают два последовательных высвобождения активных ингредиентов, причем первое высвобождение происходит в скором времени после введения, а второе высвобождение происходит позже. Период времени между первым быстрым высвобождением активных ингредиентов и последующим отсроченным высвобождением активных ингредиентов может называться "интервалом между высвобождениями". В лекарственных формах по данному изобретению интервал между высвобождениями, как правило, может находиться в диапазоне от около 0,5 до 12 ч, например в диапазоне от около 1 или 2 до около 6, 7, 8 или 9 ч, например около 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 ч. В вариантах реализации изобретения отсроченное высвобождение начинается после периода, составляющего от около 2 до около 3 ч, или от около 3 до около 4 ч, или от около 4 до около 5 ч, или от около 5 до около 6 ч. Отсроченное высвобождение необязательно спланировано по времени так, что оно происходит в то время, когда лекарственная форма находится в тонком кишечнике субъектов, не принимавших или принимавших пищу. Быстрое высвобождение активных ингредиентов может происходить, например, в течение около 1 ч после введения, например в течение около 30 мин или в течение около 15 мин. В варианте реализации изобретения скорость высвобождения докси-ламинового компонента практически такая же (т.е. различие составляет менее 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 или 1%), как скорость высвобождения пиридоксинового компонента (или в одном из, или в обоих компонентах с быстрым и отсроченным высвобождением). В варианте реализации изобретения скорость высвобождения доксиламинового компонента отличается от скорости пиридоксинового компонента (или в одной из, или в обеих композициях с быстрым и отсроченным высвобождением).
Интервал между высвобождениями можно определить in vitro или in vivo. Хотя концентрация лекарственного вещества в плазме может отставать от фактического времени высвобождения в ЖКТ, интервал между высвобождениями можно приблизительно определить in vivo как временной интервал между Cmax (т.е. максимальной концентрацией в плазме) активных ингредиентов, которая достигается компонентом с быстрым высвобождением, и Cmax активных ингредиентов, которая достигается компонентом с отсроченным высвобождением. В альтернативном варианте интервал между высвобождениями можно измерять по увеличению концентрации активных ингредиентов в плазме, вызванному отсроченным высвобождением после быстрого высвобождения по сравнению с тем, которое достигается только при быстром высвобождении активных ингредиентов.
Высвобождение можно также оценить с использованием общеупотребительных испытаний на растворение in vitro. Как правило, испытание на растворение in vitro проводят, помещая лекарственную форму (формы) (например, таблетку(-и)) в известный объем среды для растворения в емкость с подходящим устройством для перемешивания. Аликвоту среды отбирают в различные моменты времени и определяют растворенное активное вещество, чтобы определить степень растворения. В одном подходе лекарственную форму (например, таблетку) помещают в сосуд устройства для растворения типа II (мешалки) в соответствии с фармакопеей США, содержащий 900 мл среды для растворения при 37°С. Скорость мешалки составляет 50, 75 или 100 об/мин. Выполняют независимые измерения по меньшей мере для трех (3) таблеток, например 6 таблеток. Среда для растворения может представлять собой нейтральную среду для растворения, такую как буферный раствор, содержащий 50 мМ фосфата калия, pH 7,2 ("нейтральные условия") или воду, или кислотную среду, такую как буферный раствор, содержащий 50 мМ ацетата калия (или натрия) с pH 4,5. Как правило, единичную лекарственную форму помещают в сосуд, и начинается растворение. В определенные моменты времени, например 5, 10, 15, 20, 30, 45 или 60 мин, отбирают аликвоту (например, 2 мл) среды, и определяют количество активного ингредиента в растворе с использованием обычных аналитических методов (например, ВЭЖХ).
В качестве примера за быстрым высвобождением и/или отсроченным высвобождением лекарственных средств из лекарственной формы можно следить с использованием устройства типа II (мешалки), как описано в фармакопее США, где растворение проводят путем помещения одной лекарственной формы в каждый из шести сосудов, содержащих 900 мл среды для высвобождения при температуре 37°С и скорости 100 об/мин. Необязательно для стадии 1 в течение 2 ч используют среду для высвобождения, представляющую собой 0,1н. соляную кислоту (pH 1,2 или 4,5), а для стадии 2 в течение 5, 10, 15, 20, 30, 45, 60, 90 и 120 мин используют буферный раствор, содержащий 0,2 М трехзамещенного фосфата натрия, доведенный до pH 6,8 (буферная стадия), и определяют содержание лекарственного вещества с помощью ВЭЖХ. Дополнительно в данной области техники хорошо известны различные среды для испытаний на растворение in vitro (например, воспроизводимый желудочный сок (SGF), воспроизводимая интестинальная жидкость (SIF), варианты для создания условий введения после приема пищи или натощак (FeSSGF или FeSSIF для моделирования условий после приема пищи, FaSSGF или FaSSIF для моделирования условий введения натощак и т.д.).
В варианте реализации изобретения твердая лекарственная форма для перорального применения является по свой природе цельной, например, в форме таблетки. Цельные единичные лекарственные формы могут различаться по форме и могут быть, например, круглыми, овальными, продолговатыми, цилиндрическими (например, в форме диска) или иметь любую другую геометрическую форму, например стержневидную. Например, твердая лекарственная форма может иметь форму диска или овала или форму, напоминающую приплюснутый диск или торпеду. Края могут быть скошены или скруглены.
Активные ингредиенты могут быть легко введены в единичную лекарственную форму, и она может быть получена с помощью любого из способов, хорошо известных в области фармации. Способы и составы, как правило, приведены, например, в Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co., Easton, PA). Такие способы включают стадию приведения в контакт одного или более активных ингредиентов с дополнительными вспомогательными веществами. Как правило, лекарственные формы получают путем равномерного и тщательного приведения в контакт активных ингредиентов с жидкими носителями, или мелко измельченными твердыми носителями, или и тем и другим, а затем придания формы продукту. В варианте реализации изобретения твердая лекарственная форма для перорального применения находится в форме таблетки. Различные способы получения таблеток хорошо известны специалисту в данной области техники (см., например, Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Third Edition, by Larry L. Augsburger and Stephen W. Hoag (publisher: Informa Healthcare; December 15, 2007)). Эти способы включают прямое прессование и грануляцию (например, влажную, или сухую, или в кипящем слое).
Пеллеты могут быть получены, например, простой грануляцией, такой как влажная грануляция или сухая грануляция, с последующим просеиванием; экструзией и марумеризацией (сферонизацией); роторной грануляцией; или с помощью любого процесса агломерации, который приводит к образованию пел-лет целесообразного размера и устойчивости. Для экструзии и марумеризации лекарственное средство и другие добавки гранулируют путем добавления связующего раствора. Влажная масса проходит через экструдер, оснащенный ситом определенного размера, и экструдаты сферонизируют в марумерайзере. Полученные пеллеты высушивают и просеивают для дальнейшего применения. Можно также использовать грануляцию с большим усилием сдвига, причем лекарственное средство и другие добавки смешивают в сухом виде, а затем смесь увлажняют путем добавления связующего раствора в гранулято-ре/смесителе с большим усилием сдвига. Гранулы смешивают после увлажнения за счет объединенного действия перемешивания и размалывания. Полученные гранулы или пеллеты высушивают и просеивают для дальнейшего применения. В альтернативном варианте мелкие гранулы или пеллеты с быстрым высвобождением получают путем наслоения раствора или суспензии, когда раствор или дисперсия активных ингредиентов со связующим или без него и необязательно с агентом, препятствующим прилипанию, таким как тальк, распыляют на ядро или исходное зерно (или приготовленное, или имеющееся в продаже) в установке с кипящим слоем или на другом пригодном оборудовании. Ядра или исходные зерна мо
гут представлять собой, например, сферы из сахара или сферы, изготовленные из микрокристаллической целлюлозы. Таким образом, активные ингредиенты наносят на поверхность исходных зерен. Активные ингредиенты, если необходимо, можно также наслаивать на пеллеты, содержащие активные ингредиенты, описанные выше. После наслоения лекарственных средств полученные пеллеты с активными ингредиентами высушивают для дальнейшего применения. Для обеспечения того, что пеллеты с активными ингредиентами не агрегируют при обработке или при хранении, может быть необходима защитная оболочка, или верхняя оболочка. Защитное покрытие можно наносить непосредственно с внешней стороны ядра, или на ядро, содержащее активные ингредиенты, или на ядро, покрытое активными ингредиентами, путем традиционных способов нанесения, таких как использование дражировочных котлов или нанесение покрытий в кипящем слое с использованием растворов полимеров в воде или пригодных органических растворителях или с использованием водных полимерных дисперсий. Для защиты пеллет от склеивания и придания продукту цвета можно использовать системы для нанесения покрытий OPADRY(r), OPADRY II(r) (COLORCON(r)) и соответствующие цветные или бесцветные марки производства COL-ORCON(r). В качестве защитной оболочки можно также использовать различные полимеры на основе ангидридов (например, сополимеры себацинового/фумарового ангидрида, такие как SPHEROMER(tm) I или SPHEROMER(tm) II производства SPHERICS, Inc.). Ядро (покрытое или непокрытое защитным покрытием) затем последовательно покрывают оболочками/покрытиями, описанными в данном документе, например, в соответствии со способом, описанным в примерах ниже.
Дозировки можно регулировать для обеспечения оптимального профилактического/терапевтического отклика посредством введения профилактически или терапевтически эффективного количества активного агента (агентов). Профилактически или терапевтически эффективное количество представляет собой количество, для которого любое токсическое или причиняющее вред действие активных агентов (доксиламинового и/или пиридоксинового компонента(-ов)) перевешивается профилактическим или терапевтическим полезным действием. В случае введения беременной женщине эффективное количество активных агентов является нетоксичным для эмбриона или плода.
В варианте реализации изобретения твердая лекарственная форма содержит около 40 мг или менее (например, около 35, 30, 25, 20, 15 мг или менее) доксиламинового компонента, в вариантах реализации изобретения - между около 10, 11, 12, 13, 14, 15 и около 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 или 30 мг. В варианте реализации изобретения лекарственная форма для перорального применения содержит около 20 мг доксиламинового компонента (например, доксиламина сукцината).
В варианте реализации изобретения количество доксиламинового компонента, например доксила-мина или его соли, в ядре составляет от около 5 до около 40 мг, в дополнительных вариантах реализации изобретения - от около 5 до около 30 мг, от около 5 до около 25 мг, от около 5 до около 20 мг или от около 5 до около 15 мг, например около 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 или 15 мг. Количество доксиламиново-го компонента, например доксиламина или его соли, в первом или втором покрытии, содержащем активный ингредиент, составляет от около 5 до около 40 мг, в дополнительных вариантах реализации изобретения - от около 5 до около 30 мг, от около 5 до около 25 мг, от около 5 до около 20 мг или от около 5 до около 15 мг, например около 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 или 15 мг, предпочтительно около 10 мг.
В варианте реализации изобретения твердая лекарственная форма для перорального применения содержит около 40 мг или менее (например, около 35, 30, 25, 20, 15 мг или менее) пиридоксинового компонента, в вариантах реализации изобретения -между около 10, 11, 12, 13, 14, 15 и около 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 или 30 мг. В варианте реализации изобретения лекарственная форма для перорального применения содержит около 20 мг пиридоксинового компонента (например, пиридок-сина гидрохлорида).
Количество пиридоксинового компонента, например пиридоксина или его соли, в ядре составляет от около 5 до около 40 мг, в дополнительных вариантах реализации изобретения - от около 5 до около 30 мг, от около 5 до около 25 мг, от около 5 до около 20 мг или от около 5 до около 15 мг, например около 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 или 15 мг, предпочтительно около 10 мг.
Количество пиридоксинового компонента, например пиридоксина или его соли, в первом или втором покрытии, содержащем активный ингредиент, составляет от около 5 до около 40 мг, в дополнительных вариантах реализации изобретения - от около 5 до около 30 мг, от около 5 до около 25 мг, от около 5 до около 20 мг или от около 5 до около 15 мг, например около 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 или 15 мг, предпочтительно около 10 мг.
В варианте реализации изобретения общая масса твердой лекарственной формы для перорального применения составляет от около 200 до около 300 мг, в дополнительных вариантах реализации изобретения - от около 200 до около 250 мг или от около 220 до около 240 мг, например от около 230 до около 235 мг.
В варианте реализации изобретения твердая лекарственная форма для перорального применения содержит:
ядро, содержащее от около 80 до около 100 мг (например, около 90 мг) микрокристаллической целлюлозы; от около 5 до около 15 мг (например, около 10 мг) доксиламина или его соли (например, докси
ламина сукцината); от около 5 до около 15 мг (например, около 10 мг) пиридоксина или его соли (например, пиридоксина гидрохлорида); от около 0,5 до около 2 мг (например, около 1 мг) коллоидного диоксида кремния; от около 20 до около 30 мг (например, около 26-27 мг) трисиликата магния; от около 3 до около 4 мг (например, около 3,5 или 3,6 мг) кроскармеллозы натрия и от около 3,5 до около 4,5 мг (например, около 4 мг) стеарата магния;
энтеросолюбильное покрытие, содержащее от около 0,001 до около 0,005 мг агента, препятствующего вспениванию (например, эмульсии симетикона), от около 1 до около 2 мг пластификатора (например, ТЭЦ) и от около 14 до около 15 мг энтеросолюбильного материала/полимера (например, системы для нанесения энтеросолюбильного покрытия Acryl-EZE(r));
первое, содержащее активный ингредиент, покрытие, содержащее от около 8 до 12 мг (например, около 10 мг) пиридоксина или его соли, такой как пиридоксина гидрохлорид, и от около 8 до около 10 мг (например, около 9 мг) материала покрытия (например, материала для нанесения пленочного покрытия OPADRY(r));
первое промежуточное покрытие, содержащее от около 5 до 6 мг материала покрытия (материала для нанесения пленочного покрытия OPADRY(r));
второе, содержащее активный ингредиент, покрытие, содержащее от около 8 до 12 мг (например, около 10 мг) доксиламина или его соли, такой как доксиламина сукцинат, и
от около 12 до около 16 мг (например, около 14-15 мг) материала покрытия (например, материала для нанесения пленочного покрытия OPADRY(r));
второе промежуточное покрытие (между ядром и энтеросолюбильным покрытием), содержащее от около 8 до около 12 мг (например, около 9-10 мг) материала покрытия (например, материала для нанесения пленочного покрытия OPADRY(r));
защитное покрытие (окружающее второе, содержащее активный ингредиент, покрытие), содержащее от около 11 до около 15 мг (например, около 13 мг) материала покрытия (например, материала для нанесения пленочного покрытия OPADRY(r)); и
покрытие для твердой лекарственной формы для перорального применения или таблетки, содержащее от около 0,01 до около 0,05 мг (например, около 0,04 мг) воскового материала (например, карнауб-ского воска).
В варианте реализации изобретения стабильность твердой лекарственной формы для перорального применения предпочтительно такая, что
общее количество родственных примесей (продуктов деградации) пиридоксина или его соли (например, пиридоксина гидрохлорида) в твердой лекарственной форме для перорального применения, которую хранят при 40°С и относительной влажности 75%, составляет около 2% или менее через 1, 2, 3 или 6 месяцев;
общее количество родственных примесей (продуктов деградации) доксиламина или его соли (например, доксиламина сукцината) в твердой лекарственной форме для перорального применения, которую хранят при 40°С и относительной влажности 75%, составляет около 2% или менее через 1, 2, 3 или 6 месяцев;
общее количество родственных примесей (продуктов деградации) пиридоксина или его соли (например, пиридоксина гидрохлорида) в твердой лекарственной форме для перорального применения, которую хранят при 25°С и относительной влажности 60%, составляет около 2% или менее через 1, 2, 3 или 6 месяцев;
общее количество родственных примесей (продуктов деградации) доксиламина или его соли (например, доксиламина сукцината) в твердой лекарственной форме для перорального применения, которую хранят при 25°С и относительной влажности 60%, составляет около 2% или менее через 1, 2, 3 или 6 месяцев;
количество каждой неидентифицированной родственной примеси (продукта деградации) в твердой лекарственной форме для перорального применения, которую хранят при 40°С и относительной влажности 75%, составляет около 0,2% или менее через 1, 2, 3 или 6 месяцев; и/или
количество каждой неидентифицированной родственной примеси (продукта деградации) в твердой лекарственной форме для перорального применения, которую хранят при 25°С и относительной влажности 60%, составляет около 0,2% или менее через 1, 2, 3 или 6 месяцев.
В другом аспекте в настоящем изобретении предложен способ облегчения симптомов тошноты и рвоты у млекопитающего, причем указанный способ включает введение эффективного количества вышеупомянутой твердой лекарственной формы для перорального применения млекопитающему, нуждающемуся в этом.
В другом аспекте в настоящем изобретении предложен способ облегчения симптомов тошноты и рвоты при беременности у человека (ТРБ), причем указанный способ включает введение эффективного количества вышеупомянутой твердой лекарственной формы для перорального применения беременной женщине, нуждающейся в этом.
В другом аспекте в настоящем изобретении предложено использование вышеупомянутой твердой
лекарственной формы для перорального применения для облегчения симптомов тошноты и рвоты у млекопитающего.
В другом аспекте в настоящем изобретении предложено использование вышеупомянутой твердой лекарственной формы для перорального применения для облегчения симптомов ТРБ.
В другом аспекте в настоящем изобретении предложено использование вышеупомянутой твердой лекарственной формы для перорального применения для производства лекарственного препарата для облегчения симптомов тошноты и рвоты у млекопитающего.
В другом аспекте в настоящем изобретении предложено использование вышеупомянутой твердой лекарственной формы для перорального применения для производства лекарственного препарата для облегчения симптомов ТРБ.
В другом аспекте в настоящем изобретении предложена вышеупомянутая твердая лекарственная форма для перорального применения для использования для облегчения симптомов тошноты и рвоты у млекопитающего.
В другом аспекте в настоящем изобретении предложена вышеупомянутая твердая лекарственная форма для перорального применения для использования при производстве лекарственного препарата для облегчения симптомов ТРБ.
В другом аспекте в настоящем изобретении предложена вышеупомянутая твердая лекарственная форма для перорального применения для использования при производстве лекарственного препарата для облегчения симптомов тошноты и рвоты у млекопитающего.
В другом аспекте в настоящем изобретении предложена вышеупомянутая твердая лекарственная форма для перорального применения для использования для облегчения симптомов ТРБ.
В другом аспекте в настоящем изобретении предложена вышеупомянутая твердая лекарственная форма для перорального применения для использования в качестве лекарственного препарата.
В другом аспекте в настоящем изобретении предложен комплект или набор для облегчения симптомов тошноты и рвоты у млекопитающего, причем комплект содержит вышеупомянутую твердую лекарственную форму для перорального применения. В варианте реализации изобретения комплект дополнительно содержит инструкции по использованию твердой лекарственной формы для перорального применения для облегчения симптомов тошноты и рвоты у млекопитающего. Комплект может дополнительно содержать один или более контейнеров.
В другом аспекте в настоящем изобретении предложен комплект для облегчения симптомов тошноты и рвоты при беременности у человека (ТРБ), причем набор содержит вышеупомянутую твердую лекарственную форму для перорального применения. В варианте реализации изобретения комплект дополнительно содержит инструкции по использованию твердой лекарственной формы для перорального применения для облегчения симптомов ТРБ. Комплект может дополнительно содержать один или более контейнеров.
В варианте реализации изобретения комплект содержит твердые лекарственные формы с указанием принимать в различное время суток. Например, комплект может содержать первую твердую лекарственную форму для перорального применения, включающую указатель (форма, цвет, маркировка и т.д.) того, что ее необходимо принимать в определенное время суток (например, вечером, например около 10 ч вечера), и вторую твердую лекарственную форму для перорального применения, включающую указатель (форма, цвет, маркировка и т.д.) того, что ее необходимо принимать в другое время суток (например, утром, например около 10 ч утра).
В другом варианте реализации изобретения комплект содержит инструкции по применению твердой лекарственной формы для перорального применения в соответствии со следующей схемой: первую твердую лекарственную форму для перорального применения вечером (например, около 10 ч вечера), а вторую твердую лекарственную форму для перорального применения утром (например, около 10 ч утра). Первая и вторая твердые лекарственные формы для перорального применения могут быть одинаковыми или различными. В варианте реализации изобретения первая и вторая твердые лекарственные формы для перорального применения одинаковые.
В варианте реализации изобретения комплект дополнительно содержит контейнер, в который упакованы вышеупомянутые твердые лекарственные формы для перорального применения.
В варианте реализации изобретения комплект содержит твердую лекарственную форму для перо-рального применения, обладающую признаками того, что она может применяться в период беременности для графического подтверждения нетератогенных свойств указанной лекарственной формы. Примеры знаков того, что лекарственную форму можно применять в период беременности, описаны в публикации РСТ № WO 2004/004694. В варианте реализации изобретения знак представляет собой графическую иллюстрацию беременной женщины, нанесенную на саму лекарственную форму или на контейнер/комплект.
При использовании в данном документе термины "субъект" или "пациент" используются для обозначения теплокровных животных, таких как млекопитающие, например коты, собаки, мыши, морские свинки, лошади, крупный рогатый скот, овцы и люди. В варианте реализации изобретения субъект представляет собой млекопитающее, а более конкретно самку. В дополнительном варианте реализации изо- 16
бретения вышеупомянутый субъект представляет собой человека. Еще в одном дополнительном варианте реализации изобретения субъект представляет собой женщину, а более конкретно беременную женщину.
Способ(-ы) реализации изобретения.
Настоящее изобретение дополнительно проиллюстрировано следующими неограничивающими примерами.
Пример 1. Стабильность таблеток доксиламина сукцината и пиридоксина гидрохлорида с энтеросо-любильным покрытием.
Состав фармацевтического продукта.
В табл. 1 представлена композиция ядер таблеток с энтеросолюбильным покрытием с отсроченным высвобождением, партия ING-028.
Таблица 1
Партия ING-028, композиция ядер таблеток с энтеросолюбильным покрытием
Название ингредиента
мг/таблетка
Ядро
Доксиламина сукцинат в соответствии с фармакопеей США
10,00
Пиридоксина гидрохлорид
10,00
Микрокристаллическая целлюлоза 102
90,0
Трисиликат магния в соответствии с фармакопеей США
26,4
Кроскармеллоза натрия
3,6
Колллоидный диоксид кремния
1,0
Стеарат магния (небычий)
4,0
Всего, ядро
145
Прозрачное покрытие
Очищенная вода в соответствии с фармакопеей США
Opadry прозрачный YS-1-7472
4,35
Энтеросолюбильное покрытие
Очищенная вода в соответствии с фармакопеей США
Эмульсия симетикона, 30% в соответствии с фармакопеей США
0,01
Триэтилцитрат в соответствии с НФ
1,66
Acryl-EZE(tm) прозрачный
14,26
Защитное покрытие.
Таблетки с энтеросолюбильным покрытием ядра, партия ING-028 из табл. 1, были покрыты со средним приростом массы 2,67% с использованием материалов из табл. 2 и переименованы в L148-02010 SC 20 мг.
Таблица 2
Композиция защитного покрытия для L148-02010 SC 20 мг
Нанесение оболочки с быстрым высвобождением.
Требуемую оболочку с быстрым высвобождением (БВ), состоящую из 10 мг доксиламина сукцина-та и 10 мг пиридоксина гидрохлорида, наносили на таблетки с защитным покрытием партии L148-02010 SC 20 мг, которые переименовывали в партию L148-02010А, двухрежимные таблетки с пленочным покрытием (FCT) БВ & ОВ 40 мг. Фактическое среднее количество каждого из активных фармацевтических ингредиентов (АФИ) (доксиламина сукцината и пиридоксина гидрохлорида) составило 26,2 мг в расчете на одну таблетку, включая избыток. Композиция нанесенной оболочки с БВ представлена в табл. 3.
* - удаляется в процессе нанесения покрытия и сушки. Верхнее покрытие.
Таблетки с пленочным покрытием Diclectin с двухрежимным БВ & ОВ 40 мг, партия L148-02010A, затем покрывали верхним слоем со средним приростом массы 1,4% с помощью 5% (мас./мас.) водной суспензии OPADRY(r) YS-1-18027-A белого, партия TS060604. В конце на таблетки наносили завершающий 0,1%-ный слой порошка карнаубского воска, партия 14613.
Программа изучения стабильности.
Научно-исследовательское изучение стабильности было начато для покрытых двухрежимных таблеток Diclectin БВ & ОВ 40 мг, партия L148-02010А, в долгосрочных условиях в течение 12-ти месяцев (25°С/ относительная влажность (ОВ) 60%) и в ускоренных условиях (40°С/75% ОВ) в течение 6-ти месяцев, чтобы оценить результаты устойчивости новых фармацевтических продуктов.
Таблетки были упакованы в круглые белые непрозрачные бутылки объемом 60 мл из полиэтилена высокой плотности (ПВП) (партия С00139, Drug Plastic & Glass Co.) и термически запечатаны полипропиленовыми крышечками с функцией защиты от детей (партия С00137, Drug Plastic & Glass Co.). Бутылки были затем помещены в камеры с контролируемой внешней средой.
Были использованы следующие методы:
Визуальное наблюдение за внешним видом.
Определение содержания основного вещества и родственных примесей. Содержание основного вещества и продуктов разложения (родственных примесей) доксиламина сукцината и пиридоксина гидрохлорида определяли с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) с УФ-детектором. В качестве ВЭЖХ-колонки использовали Inertsil(tm) ODS2, (150x4,6 мм, 5 мкм), поток 1,0 мл/мин. Анализ выполняли в градиентном режиме при 291 нм в течение 0-10 мин и при 261 нм в течение 10-45 мин. Типичное время удерживания составляет приблизительно 6 мин для пиридоксина гидрохлорида и 28 мин для доксиламина сукцината.
Растворение. Кислотная стадия: мешалка, 100 об/мин, 900 мл 0,1 н. HCl; стадия буферного раствора: мешалка, 100 об/мин, 900 мл фосфатного буферного раствора с pH 6,8. Приготовление буферного раствора (не в соответствии с фармакопеей США): 0,2 М Na3PO4:0,1 н. HCl 1:3, pH 6,8).
В табл. 4А и 4В представлены имеющиеся в наличии результаты о стабильности образцов, хранившихся в ускоренных (табл. 4А) и долгосрочных (табл. 4В) условиях изучения стабильности в пределах 6 месяцев. Значения однородности содержания при Т=0 демонстрируют приемлемую варьируемость. НО -не обнаружено; НД - нет данных (не тестировалось); ОВУ - относительное время удерживания; %LC - % от заявленного значения; ОСО - относительное стандартное отклонение и AV - допустимое значение.
1 - приготовление буферного раствора не в соответствии с фармакопеей США: 0,2 М Na3PO4:0,1 н. HCl 1:3, pH 6,8
Краткое изложение результатов.
При Т=1 месяц не наблюдалось никаких существенных изменений во внешнем виде, содержании основных веществ и тестах на растворение. Увеличение содержания родственных примесей было измерено как для доксиламина сукцината, так и для пиридоксина гидрохлорида в ускоренных условиях, однако оно было более заметным для пиридоксина гидрохлорида (1,16% против 0,45% для доксиламина сукцината).
При Т=2 месяца в ускоренных условиях (40°С/75% ОВ) внешний вид таблеток стал желтоватый с коричневатым оттенком, но количественное содержание и результаты растворения для обоих АФИ остались без изменения. В период между первым и вторым месяцами общее содержание родственных примесей доксиламина сукцината удвоилось -с 0,45 до 0,98%, общее содержание родственных примесей пиридоксина гидрохлорида немного снизилось с 1,16% вплоть до 0,87%.
При Т=2 месяца для образцов с долгосрочными условиями изучения стабильности (25°С/60% ОВ) общее содержание родственных примесей пиридоксина гидрохлорида возросло с 0,12 до 0,36%. Наблюдалось незначительное изменение внешнего вида таблеток в сторону желтоватого с сероватым оттенком.
При Т=6 месяцев не наблюдалось заметного изменения в оценке количественного содержания для обоих условий изучения стабильности. Однако, с одной стороны, в то время как общее содержание родственных примесей пиридоксина гидрохлорида продолжало уменьшаться по сравнению с Т=1 месяц при ускоренных условиях (от 1,16% вплоть до 0,59% от площади), оказалось, что высокая температура и влажность оказывают существенное влияние на рост содержания родственных примесей доксиламина сукцината от 0,45% до более чем 1,88% от площади с течением времени. С другой стороны, в долгосрочных условиях изучения стабильности, в то время как пиридоксина гидрохлорид демонстрировал умеренное повышение содержания родственных примесей (0,59% по сравнению с 0,12% от площади при Т=0), доксиламина сукцинат оказался относительно стабильным вплоть до 6 месяцев с не более чем 0,08%-ным от площади общим содержанием родственных примесей.
Результаты, изложенные выше, продемонстрировали, что профиль продуктов разложения доксиламина сукцината и пиридоксина гидрохлорида не соответствует ожидаемому исходя из большого объема предшествующих литературных данных о Diclectin(r)/Diclegis(r), что указывает на то, что используемый при приготовлении этого препарата процесс нанесения покрытий является неприемлемым.
Пример 2. Аналитическое исследование растворов доксиламина сукцината и пиридоксина гидрохлорида для нанесения покрытия.
Для исследования неожиданных результатов примера 1, в котором рассматривается стабильность 2 АФИ (доксиламина сукцината и пиридоксина гидрохлорида) в таблетках-ядрах Diclectin(r)/Diclegis(r), была предложена гипотеза о возможном взаимодействии между лекарственными веществами в растворе для нанесения покрытия. Поэтому были приготовлены и исследованы различные растворы для нанесения покрытий с различной комбинацией АФИ при различных pH. Для каждого испытания определяли содержание основного вещества и продуктов деградации при следующих условиях изучения стабильности: 24 и 48 ч при температуре окружающей среды, 4 дня при 40°С и 2 ч при 50°С.
Испытание 1 (суспензия А для нанесения покрытия): раствор для нанесения покрытия, используемый для составов примера 1 (доксиламина сукцинат 50 мг/г+пиридоксина гидрохлорид 50 мг/г).
Испытание 2 (суспензия В для нанесения покрытия): доксиламина сукцинат 50 мг/г+пиридоксина гидрохлорид 50 мг/г, pH понижено до 2,5.
Испытание 3 (суспензия С для нанесения покрытия): доксиламина сукцинат 50 мг/г+пиридоксина гидрохлорид 50 мг/г, pH повышено до 12,3.
Испытание 4 (суспензия D для нанесения покрытия): доксиламина сукцинат 64 мг/г+ пиридоксина гидрохлорид 64 мг/г в воде.
Испытание 5 (суспензия Е для нанесения покрытия): только пиридоксина гидрохлорид 50 мг/г в воде.
Испытание 6 (суспензия F для нанесения покрытия): только доксиламина сукцинат, 50 мг/г в воде.
Все испытуемые растворы были приготовлены растворением 0,5 г суспензии или раствора в 100 мл растворителя (0,1% фосфорная кислота в воде) и отфильтрованы. Результаты испытаний приведены в табл. 5A-5F.
Таблица 5А
Данные о стабильности суспензии А для нанесения покрытия
Образец
Суспензия для нанесения покрытия L148-02 Суспензия А
Состав
Суспензия для нанесения покрытия В соответствии с составом примера 1
Дозировка
Пиридоксина гидрохлорид 50 мг/г Доксиламина сукцинат 50 мг/г
Внешний вид
Т = 0
Белая суспензия
Т = 24ч
Суспензия, слегка окрашенная в розовый цвет
Результаты этих испытаний указывают на то, что когда доксиламин и пиридоксин находятся в растворе вместе, продукты деградации, обнаруженные для пиридоксина и/или доксиламина, демонстрируют взаимодействие между лекарственными веществами во всех растворах.
Пример 3. Аналитическое исследование состава, содержащего доксиламина сукцинат и пиридокси-на гидрохлорид, в отдельных слоях/покрытиях.
Для устранения проблемного момента, указанного выше, были приготовлены новые прототипные составы, в которых активные ингредиенты (доксиламина сукцинат и пиридоксина гидрохлорид) добавляли в виде индивидуальных растворов и в виде последовательных покрытий с защитным покрытием между ними. Прототипные составы готовили последовательным добавлением следующих слоев, покрывающих ядро таблетки с энтеросолюбильным покрытием (партия ING-028, табл. 1):
слой 1: защитное покрытие (3%),
слой 2: пиридоксина гидрохлорид, 37,5 г/раствор для одной загрузки,
слой 3: защитное покрытие (3%),
слой 4: доксиламина сукцинат, 40 г/одна загрузка,
слой 5: верхний слой Opadry белого (6%),
слой 6: карнаубский воск (0,1%).
Для первой партии этих прототипов (партия 02016А) проводили испытания стабильности в долгосрочных (25°С / ОВ 60%) и ускоренных (40°С / ОВ 75%) условиях. Результаты исследований стабильности представлены в табл. 6A-6D.
Таблица 6А
Данные о стабильности для пиридоксина гидрохлорида через Т=0, Т=1, Т=2, Т=3 и Т=6 месяцев при 40°С/ОВ 75%
LOQ - предел количественного определения.
Таблица 6В
Данные о стабильности для пиридоксина гидрохлорида через Т=0, Т=3 и Т=6 месяцев при 25°С/ОВ 60%
ОВУ
0 месяцев
3 месяца
6 месяцев
0,30
0,1
0,03
0,01
0,31-0,32
0,01
0,80-0,83
0,02
0,02
0,84-0,85
0,04
0,07
0,06
0,87-0,89
0,01
1,15
1,28-1,30
0,02
1,41-1,44
0,02
0,04
0,05
1,49-1,52
Всего
0,2
0,15
0,15
Таблица 6D
Данные о стабильности для доксиламина сукцината через Т=0, Т=3 и Т=6 месяцев при 25°С/ОВ 60%
ОВУ
0 месяцев
3 месяца
6 месяцев
0,57-0,60
0,02
0,70-0,72
0,03
0,04
0,07
0,82-0,83
0,03
0,03
0,03
1,03-1,05
0,1
1,04-1,05
0,06
0,07
1,08
0,03
0,03
0,03
Всего
0,2
0,16
0,22
Вышеприведенные результаты в условиях ускоренных и долгосрочных испытаний отчетливо указывают на то, что через 6 месяцев количество родственных примесей в составах остается на приемлемом уровне с использованием усовершенствованного процесса нанесения покрытий.
Пример 4. Получение ядер таблеток.
Ядра таблеток получали с использованием ингредиентов, представленных в табл. 7.
1. Вначале ингредиент 1А обрабатывали с использованием Quadro(tm) Comil U10 с ситом 024R и собирали.
2. Затем ингредиенты 2, 3 и 4 смешивали вместе. Смесь затем обрабатывали с использованием ComilTM U10 и добавляли к ингредиенту 1А.
3. Ингредиент 1В обрабатывали с использованием ComilTM U10 и добавляли к смеси, полученной на стадии 2. Затем полученную таким образом новую смесь перемешивали.
4. Ингредиенты 5 и 6 смешивали вместе, а затем добавляли к смеси, полученной на стадии 3. Затем полученную таким образом новую смесь перемешивали.
5. Ингредиент 7А добавляли к смеси, полученной на стадии 4. Затем полученную таким образом новую смесь перемешивали.
6. Смесь, полученную на стадии 5, затем прессовали с использованием GerteisTM Mini-Pactor с рифлеными роликами и ситом 1000 мкм.
7. Затем прессованный материал собирали и смешивали с ингредиентом 7В.
Спрессованные таблетки затем получали с использованием пресса Manesty(tm) Diamon Unipress, оснащенного круглыми стандартными вогнутыми или плоскими верхним и нижним пуансонами с размером 5/16". Требуемая твердость составляла 7 килопонд.
Пример 5. Покрытие таблеток.
На ядра таблеток примера 4 наносили покрытие, как описано ниже. Табл. 8 демонстрирует наименования различных покрытий и их ингредиенты.
Таблица 8
Ингредиенты
Масса на партию* (кг)
Масса на таблетку (мг)
Диклетин, 10 мг - ядра без покрытия (из Примера 4 выше)
100
145,0
Прозрачное покрытие № 1 и № 2
Стерильная очищенная вода
74,1
Opadry(tm) прозрачный 020190000
9,631
9,31
Энтеросолюбильное покрытие
Стерильная очищенная вода
61,6
Эмульсия симетикона, 30% в соответствии с фармакопеей США, КН
0,008
0,003
Триэтилцитрат в соответствии с НФ, К
1,611
1,67
Acryl-EZE(tm) прозрачный
13,819
14,31
Прозрачное покрытие с пиридоксина гидрохлоридом
Стерильная очищенная вода
89,88
Opadry(tm) прозрачный 020190000
9,356
9,04
Пиридоксина гидрохлорид
10,375
10,03
Прозрачное покрытие № 3
Стерильная очищенная вода
45,2
Opadry(tm) прозрачный 020190000
5,877
5,68
Прозрачное покрытие с доксиламина сукцинатом
Стерильная очищенная вода
114,9
Opadry(tm) прозрачный 020190000
14,868
14,37
Доксиламина сукцинат в соответствии с фармакопеей США
10,354
10,01
Розовое покрытие
Стерильная очищенная вода
63,0
Opadry(tm) II розовый 85F94320
11,122
13,17
Покрытие воском
17 Порошок карнаубского воска в соответствии с НФ
0,030
,04
Общая масса таблеток с покрытием
232,6
* - размер партии: 689655 таблеток. Табл. 9 демонстрирует наименования и ингредиенты растворов и суспензий для нанесения покрытий, которые были приготовлены для процесса нанесения покрытия.
В табл. 10 показан порядок, в котором покрытия наносят на ядра таблеток, прирост целевой массы для каждой стадии нанесения покрытия и то, какой раствор/суспензию для нанесения покрытия для получения какого покрытия использовали. Покрытия наносили с использованием устройства Accela Cota(tm) (48 дюймов), оснащенного крышкой и турбулизаторами в форме полумесяца размером 4 дюйма.
Затем таблетки покрывали воском с помощью ингредиента № 17 (порошок карнаубского воска) в дражировочном котле.
Хотя настоящее изобретение описано выше в данном документе посредством конкретных вариантов реализации изобретения, его можно модифицировать без отклонения от сущности заявленного изобретения, описанной в прилагаемой формуле изобретения. Объем формулы изобретения не следует ограничивать предпочтительными вариантами реализации изобретения, изложенными в примерах, а следует толковать в наиболее широком смысле в соответствии с описанием в целом. В формуле изобретения слово "содержащий" используется в качестве открытого термина, по сути эквивалентного фразе "включая, но не ограничиваясь ими". Единственное число включает ссылки на множественное число, если из контекста очевидно не следует обратное.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Твердая лекарственная форма для перорального применения, содержащая
ядро, содержащее от около 5 до около 40 мг доксиламина или его соли и от около 5 до около 40 мг пиридоксина или его соли;
энтеросолюбильное покрытие, окружающее указанное ядро;
первое, содержащее активный ингредиент, покрытие, окружающее указанное энтеросолюбильное покрытие и содержащее (i) от около 5 до около 40 мг доксиламина или его соли или (ii) от около 5 до около 40 мг пиридоксина или его соли; и
первое промежуточное покрытие, окружающее указанное первое, содержащее активный ингредиент, покрытие; и
второе, содержащее активный ингредиент, покрытие, окружающее указанное первое промежуточное покрытие и содержащее (i) от около 5 до около 40 мг доксиламина или его соли или (ii) от около 5 до около 40 мг пиридоксина или его соли;
причем, если упомянутое первое, содержащее активный ингредиент, покрытие содержит указанный доксиламин или его соль, упомянутое второе, содержащее активный ингредиент, покрытие содержит указанный пиридоксин или его соль и, если упомянутое первое, содержащее активный ингредиент, покрытие содержит указанный пиридоксин или его соль, упомянутое второе, содержащее активный ингредиент, покрытие содержит указанный доксиламин или его соль.
2. Твердая лекарственная форма для перорального применения по п.1, в которой указанное ядро содержит около 10 мг указанного доксиламина или его соли.
3. Твердая лекарственная форма для перорального применения по п.1 или 2, в которой указанное ядро содержит доксиламина сукцинат.
4. Твердая лекарственная форма для перорального применения по любому из пп.1-3, в которой указанное ядро содержит около 10 мг указанного пиридоксина или его соли.
2.
5. Твердая лекарственная форма для перорального применения по любому из пп.1-4, в которой указанное ядро содержит пиридоксина гидрохлорид.
6. Твердая лекарственная форма для перорального применения по любому из пп.1-5, в которой указанное первое или второе, содержащее активный ингредиент, покрытие содержит около 10 мг указанного доксиламина или его соли.
7. Твердая лекарственная форма для перорального применения по любому из пп.1-6, в которой указанное первое или второе, содержащее активный ингредиент, покрытие содержит доксиламина сукцинат.
8. Твердая лекарственная форма для перорального применения по любому из пп.1-7, в которой указанное первое или второе, содержащее активный ингредиент, покрытие содержит около 10 мг указанного пиридоксина или его соли.
9. Твердая лекарственная форма для перорального применения по любому из пп.1-8, в которой указанное первое или второе, содержащее активный ингредиент, покрытие содержит пиридоксина гидрохлорид.
10. Твердая лекарственная форма для перорального применения по любому из пп.1-9, в которой указанное первое и/или второе, содержащее активный ингредиент, покрытие содержит полимер и пластификатор.
11. Твердая лекарственная форма для перорального применения по любому из пп.1-10, в которой указанное ядро присутствует в количестве от около 50 до около 70% (мас./мас.) от указанной твердой лекарственной формы для перорального применения.
12. Твердая лекарственная форма для перорального применения по п.11, в которой указанное ядро присутствует в количестве от около 55 до около 65% (мас./мас.) от указанной твердой лекарственной формы для перорального применения.
13. Твердая лекарственная форма для перорального применения по любому из пп.1-12, в которой указанное энтеросолюбильное покрытие присутствует в количестве от около 2 до около 15% (мас./мас.) от указанной твердой лекарственной формы для перорального применения.
14. Твердая лекарственная форма для перорального применения по п.13, в которой указанное энте-росолюбильное покрытие присутствует в количестве от около 4 до около 12% (мас./мас.) от указанной твердой лекарственной формы для перорального применения.
15. Твердая лекарственная форма для перорального применения по любому из пп.1-14, в которой указанное энтеросолюбильное покрытие содержит акриловый полимер или сополимер.
16. Твердая лекарственная форма для перорального применения по п.15, в которой указанный акриловый полимер или сополимер представляет собой сополимер на основе метакриловой кислоты и эти-лакрилата.
17. Твердая лекарственная форма для перорального применения по любому из пп.1-16, в которой указанное первое, содержащее активный ингредиент, покрытие присутствует в указанной твердой лекарственной форме для перорального применения в количестве от около 4 до около 12% (мас./мас.).
18. Твердая лекарственная форма для перорального применения по п.17, в которой указанное первое, содержащее активный ингредиент, покрытие присутствует в указанной твердой лекарственной форме для перорального применения в количестве от около 6 до около 10% (мас./мас.).
19. Твердая лекарственная форма для перорального применения по любому из пп.1-18, в которой указанное первое промежуточное покрытие присутствует в указанной твердой лекарственной форме для перорального применения в количестве от около 1 до около 4% (мас./мас.).
20. Твердая лекарственная форма для перорального применения по п.19, в которой указанное первое промежуточное покрытие присутствует в указанной твердой лекарственной форме для перорального применения в количестве от около 2 до около 3% (мас./мас.).
21. Твердая лекарственная форма для перорального применения по любому из пп.1-20, в которой указанное первое промежуточное покрытие содержит систему для нанесения пленочного покрытия.
22. Твердая лекарственная форма для перорального применения по любому из пп.1-21, в которой указанное второе, содержащее активный ингредиент, покрытие присутствует в количестве от около 5 до около 15% (мас./мас.) от указанной твердой лекарственной формы для перорального применения.
23. Твердая лекарственная форма для перорального применения по п.22, в которой указанное второе, содержащее активный ингредиент, покрытие присутствует в количестве от около 8 до около 12% (мас./мас.) от указанной твердой лекарственной формы для перорального применения.
24. Твердая лекарственная форма для перорального применения по любому из пп.1-23, дополнительно содержащая второе промежуточное покрытие между указанным ядром и указанным энтеросолю-бильным покрытием.
25. Твердая лекарственная форма для перорального применения по п.24, в которой указанное второе промежуточное покрытие присутствует в количестве от около 1 до около 8% (мас./мас.) от указанной твердой лекарственной формы для перорального применения.
26. Твердая лекарственная форма для перорального применения по п.25, в которой указанное второе промежуточное покрытие присутствует в количестве от около 2 до около 6% (мас./мас.) от указанной твердой лекарственной формы для перорального применения.
10.
27. Твердая лекарственная форма для перорального применения по любому из пп.24-26, в которой указанное второе промежуточное покрытие содержит систему для нанесения пленочного покрытия, содержащую полимер и пластификатор.
28. Твердая лекарственная форма для перорального применения по любому из пп.24-27, дополнительно содержащая защитное покрытие, окружающее указанное второе, содержащее активный ингредиент, покрытие.
29. Твердая лекарственная форма для перорального применения по п.28, в которой указанное защитное покрытие присутствует в количестве от около 2 до около 10% (мас./мас.) от указанной твердой лекарственной формы для перорального применения.
30. Твердая лекарственная форма для перорального применения по п.29, в которой указанное защитное покрытие присутствует в количестве от около 4 до около 8% (мас./мас.) от указанной твердой лекарственной формы для перорального применения.
31. Твердая лекарственная форма для перорального применения по любому из пп.28-30, в которой указанное защитное покрытие содержит систему для нанесения пленочного покрытия.
32. Твердая лекарственная форма для перорального применения по любому из пп.28-31, дополнительно содержащая восковое покрытие на твердой лекарственной форме для перорального применения, окружающее указанное защитное покрытие.
33. Твердая лекарственная форма для перорального применения по п.32, в которой указанное восковое покрытие на твердой лекарственной форме для перорального применения присутствует в количестве от около 0,005 до около 0,5% (мас./мас.) от указанной твердой лекарственной формы для перораль-ного применения.
34. Твердая лекарственная форма для перорального применения по любому из пп.1-33, в которой указанное ядро дополнительно содержит одно или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.
35. Твердая лекарственная форма для перорального применения по п.34, в которой указанное ядро содержит микрокристаллическую целлюлозу, коллоидный диоксид кремния, трисиликат магния, кро-скармеллозу натрия и стеарат магния.
36. Твердая лекарственная форма для перорального применения по п.35, в которой указанное ядро содержит от около 60 до около 65% (мас./мас.) микрокристаллической целлюлозы, от около 0,5 до около 1% (мас./мас.) коллоидного диоксида кремния, от около 16 до около 20% (мас./мас.) трисиликата магния, от около 2 до около 3% (мас./мас.) кроскармеллозы натрия и от около 2 до около 3% (мас./мас.) стеарата магния.
37. Твердая лекарственная форма для перорального применения по любому из пп.1-36, в которой она представляет собой таблетку.
38. Твердая лекарственная форма для перорального применения по любому из пп.1-37 для использования для облегчения симптомов тошноты и рвоты во время беременности у человека.
39. Применение твердой лекарственной формы для перорального применения по любому из пп.1-37 для облегчения симптомов тошноты и рвоты во время беременности у человека.
40. Способ облегчения симптомов тошноты и рвоты во время беременности у человека, который включает введение твердой лекарственной формы для перорального применения по любому из пп.1-37 беременной женщине, нуждающейся в этом.
41. Набор для облегчения симптомов тошноты и рвоты во время беременности у человека, содержащий (i) твердую лекарственную форму для перорального применения по любому из пп.1-37 и (ii) инструкцию по применению указанной твердой лекарственной формы для облегчения симптомов тошноты и рвоты во время беременности у человека.
Евразийская патентная организация, ЕАПВ Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
032671
032671
- 1 -
- 1 -
(19)
032671
032671
- 1 -
- 1 -
(19)
032671
032671
- 1 -
- 1 -
(19)
032671
032671
- 1 -
- 1 -
(19)
032671
032671
- 8 -
- 9 -
(19)
032671
032671
- 15 -
032671
032671
- 18 -
- 18 -
032671
032671
- 19 -
- 19 -
032671
032671
- 21 -
- 21 -
032671
032671
- 22 -
- 22 -
032671
032671
- 26 -
- 26 -