|
|
больше ...
Термины запроса в документе
Реферат
[RU] 1. Способ синтеза соединения формулы (I)  где R является диметиламино- или ацетильной группой, характеризующийся тем, что: а) соединение формулы (III) или (IV)  где R' является диметиламино- или 2-метил-1,3-диоксан-2-ильной группой, взаимодействует с метоксиметиллитием MeOMeLi при температуре (-78)-(-30)°С и перемешивании в течение 0,5-3 ч с образованием защищенного промежуточного продукта; б) удаляют защитные группы путем кислотного гидролиза и дегидратации у полученного таким образом защищенного промежуточного продукта с получением соединения формулы (II)  где R является диметиламино или ацетильной группой; в) ацилируют гидроксильную группу в положении 17 полученного таким образом соединения формулы (II) с образованием целевого соединения формулы (I). 2. Способ по п.1, характеризующийся тем, что метоксиметиллитий синтезируют следующим образом: а) ароматический углеводород с изолированными или конденсированными циклами, выбранный из группы, включающей нафталин, алкилнафталин, антрацен, 4,4'-ди-трет-бутилбифенил, бифенил, растворяют в растворителе типа простого эфира, выбранном из группы, включающей тетрагидрофуран, метилтетрагидрофуран, диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, метил-трет-бутиловый эфир, диметоксиэтан, диэтоксиэтан, б) металлический литий добавляют к полученному таким образом раствору в инертной атмосфере, в) смесь перемешивают при 0-20°С до растворения лития, г) смесь охлаждают до (-78)-(-40)°С и добавляют метоксиметилхлорид. 3. Способ по пп.1 и 2, характеризующийся тем, что используют нафталин или бифенил в качестве ароматического углеводорода с изолированными или конденсированными циклами. 4. Способ по пп.1-3, характеризующийся тем, что используют тетрагидрофуран в качестве растворителя типа простого эфира. 5. Способ по пп.1-4, характеризующийся тем, что реакцию стадии в) по п.2 выполняют при температуре 5-10°С. 6. Способ по пп.1-5, характеризующийся тем, что реакцию стадии г) по п.2 выполняют при температуре -55°С. 7. Способ по пп.1-3, характеризующийся тем, что синтез метоксиметиллития проводят in situ. 8. Промежуточное соединение формулы (III)  где R' представляет собой 2-метил-1,3-диоксан-2-ильную группу.
Полный текст патента
(57) Реферат / Формула:
1. Способ синтеза соединения формулы (I) где R является диметиламино- или ацетильной группой, характеризующийся тем, что: а) соединение формулы (III) или (IV) где R' является диметиламино- или 2-метил-1,3-диоксан-2-ильной группой, взаимодействует с метоксиметиллитием MeOMeLi при температуре (-78)-(-30)°С и перемешивании в течение 0,5-3 ч с образованием защищенного промежуточного продукта; б) удаляют защитные группы путем кислотного гидролиза и дегидратации у полученного таким образом защищенного промежуточного продукта с получением соединения формулы (II) где R является диметиламино или ацетильной группой; в) ацилируют гидроксильную группу в положении 17 полученного таким образом соединения формулы (II) с образованием целевого соединения формулы (I). 2. Способ по п.1, характеризующийся тем, что метоксиметиллитий синтезируют следующим образом: а) ароматический углеводород с изолированными или конденсированными циклами, выбранный из группы, включающей нафталин, алкилнафталин, антрацен, 4,4'-ди-трет-бутилбифенил, бифенил, растворяют в растворителе типа простого эфира, выбранном из группы, включающей тетрагидрофуран, метилтетрагидрофуран, диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, метил-трет-бутиловый эфир, диметоксиэтан, диэтоксиэтан, б) металлический литий добавляют к полученному таким образом раствору в инертной атмосфере, в) смесь перемешивают при 0-20°С до растворения лития, г) смесь охлаждают до (-78)-(-40)°С и добавляют метоксиметилхлорид. 3. Способ по пп.1 и 2, характеризующийся тем, что используют нафталин или бифенил в качестве ароматического углеводорода с изолированными или конденсированными циклами. 4. Способ по пп.1-3, характеризующийся тем, что используют тетрагидрофуран в качестве растворителя типа простого эфира. 5. Способ по пп.1-4, характеризующийся тем, что реакцию стадии в) по п.2 выполняют при температуре 5-10°С. 6. Способ по пп.1-5, характеризующийся тем, что реакцию стадии г) по п.2 выполняют при температуре -55°С. 7. Способ по пп.1-3, характеризующийся тем, что синтез метоксиметиллития проводят in situ. 8. Промежуточное соединение формулы (III) где R' представляет собой 2-метил-1,3-диоксан-2-ильную группу.
Евразийское 032651 (13) B1
патентное
ведомство
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОМУ ПАТЕНТУ
(45) Дата публикации и выдачи патента 2019.06.28
(21) Номер заявки
201691661
(22) Дата подачи заявки 2015.02.16
(51) Int. Cl.
C07J5/00 (2006.01) C07J41/00 (2006.01) C07J51/00 (2006.01)
(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 21-МЕТОКСИ-11-БЕТА-ФЕНИЛ-19-НОРПРЕГНА-4,9-ДИЕН-3,20-ДИОНА
(31) P1400080
(32) 2014.02.17
(33) HU
(43) 2016.12.30
(86) PCT/IB2015/051124
(87) WO 2015/121840 2015.08.20
(71) (73) Заявитель и патентовладелец:
РИХТЕР ГЕДЕОН НИРТ. (HU)
(72) Изобретатель:
Махо Шандор, Санта Чаба, Чёргей Янош, Сабо Габор, Шафер Тамас, Бени Золтан (HU)
(74) Представитель:
Трошина Л.Ю., Фелицына С.Б. (RU)
(56) WO-A2-2009001148
GILBERT STORK ET AL.: "The Total Synthesis of a Natural Cardenolide: (+)-Digitoxigenin", JOURNAL OF THE AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, vol. 118, no. 43, 1 January 1996 (1996-01-01), pages 10660-10661, XP55181434, ISSN: 0002-7863, DOI: 10.1021/ja962163m, page 10661, column 1, paragraph 3
- & Gilbert Stork ET AL.: "The Total Synthesis of a Natural Cardenolide: (+)-Digitoxigenin (SUPPORTING INFORMATION)", Journal of the American Chemical Society, 1 January 1996 (1996-01-01), XP55181436, DOI: 10.1021/ja962163m Retrieved from the Internet: URL:http://pubs.acs.org/doi/ suppl/10.1021/ ja962163m/suppl_file/jal0660.pdf [retrieved on 2015-04-08] page 15, paragraph 2
MASATOSHI YAMATO ET AL.: "Chemical structure and sweet taste of isocoumarin and I related compounds. VIII", CHEMICAL AND I PHARMACEUTICAL BULLETIN, vol. 25, no. 4, 1 January 1 1977 (1977-01-01), pages 700-705, XP55181465, page 702; compounds 12a, 12
(57) Изобретение относится к способу синтеза соединений формулы (I), где R является диметиламино-или ацетильной группой, с использованием соединения формулы (III) или (IV), в которой R' означает диметиламино- или 2-метил-1,3-диоксан-2-ильную группу, в качестве исходного материала и метоксиметиллития в качестве реагента
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к новому способу синтеза производных 21-метоксипрегнана формулы (I)
О--снз
где R является диметиламино- или ацетильной группой с использованием метоксиметиллития, а также к интермедиату соединения формулы (III), где R' представляет собой 2-метил-1,3-диоксолан-2-ильную группу
(ш)
Предшествующий уровень техники
Соединения 21-алкоксипрегнана, обладающие значительной антипрогестагенной активностью, впервые были описаны в WO 97041145 и WO 01074840. Ацетат телапристона (CDB-4124) является типом соединения, который находится в стадии клинической разработки на III фазе исследования. По опубликованным результатам до настоящего времени он является исключительно перспективным для лечения фибромы матки (доброкачественная опухоль соединительной ткани).
Синтез производных 21-метоксипрегнана формулы (I) впервые был описан в WO 97041145 (см. фиг. 1).
Синтез соединения формулы (I) (R - диметиламино) проводили следующим образом:
Синтез, который идентичен вышеуказанным, соединения формулы (I) (R - ацетил) описан в WO 01074840.
Частично отличающийся синтез описан в WO 01047945. В этом случае также формируется боковая цепь в положении 17, затем вводят заместитель в положении 11 с помощью реакции Гриньяра. В этом процессе синтез эпоксида проводили также на начальной стадии последовательности реакций. Введение метоксигруппы в положении 21 проводили, как описано в предыдущих заявках.
Промышленный процесс описан в WO 2009001148 (фиг. 2). Различие между этим процессом и описанными ранее в том, что сначала вводят заместитель в положение 11, затем формируется боковая цепь в положении 17. Преимуществом этого процесса является то, что образование эпоксида осуществляется в начале последовательности реакций, что приводит к меньшей потере материала по сравнению с описанными ранее. В процессе формирования боковой цепи в положении 17 карбонитрил превращали в кар-бальдегид восстановлением. Полученный карбальдегид метоксиметилировали по реакции Гриньяра. Затем проводили окисление гидроксильной группы в положении 20 с получением соединения формулы (II), которое ацилировали. Введение метоксигруппы осуществляли на меньшем количестве стадий по сравнению с ранее описанными процессами, но в ходе реакции Гриньяра использовали соединение ртути, что осложняет контроль с точки зрения охраны окружающей среды
Фиг. 2.
Синтез метоксиметиллития был впервые описан в 1964 году в публикации (Tetrahedron Letters (1964), 24, 1503-6). Литий подвергали взаимодействию с метоксиметилхлоридом в метилале при (-25)-(-30)°С. Полученный таким образом раствор реагента подвергают взаимодействию с соединениями, содержащими карбонильную группу (кетоны, альдегиды и сложные эфиры карбоновых кислот), и таким образом были синтезированы спирты, содержащие метоксиметильную группу.
Аналогичный процесс был описан в 1967 году (Liebigs Ann. Chem. 704, 120-125 (1967)). В соответствии с этой публикацией реагент был использован в аналогичных реакциях.
В 1996 году был описан в публикации (Tetrahedron 52 (5), 1643-1650 (1996)) процесс синтеза в реакционной смеси этоксиметиллития, полученного из хлорметил-этилового простого эфира и лития, в присутствии 4,4'-ди-трет-бутилбифенила в качестве катализатора в тетрагидрофуране при -90°С, который реагирует с соединениями, содержащими карбонильную группу, или с бензонитрилом.
Алкоксиметиллитий не был использован до настоящего времени в синтезе стероидов.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение относится к новому способу синтеза производных 21-метоксипрегнана формулы (I), который имеет меньше стадий по сравнению с известными, описанными выше, он осуществим в промышленном масштабе, безопасен и экономичен. Процесс отличается от описанного в WO 2009001148 тем, что введение боковой цепи в положение 17 выполнено иначе с особым вниманием к введению метоксигруппы в положение 21. Неожиданно было установлено, что введение метоксигруппы может быть осуществлено более простым образом с меньшем количеством стадий, чем в вышеописанных способах, если соединения формулы (III) или (IV) взаимодействуют с метоксиметиллитием - предпочтительно синтезированным in situ - в соответствующих условиях. На следующей стадии защитные группы полученного интермедиата удаляют путем кислотного гидролиза и дегидратации, затем гидро-ксильную группу в положении 17 ацилируют. Таким образом, соединение формулы (I) получают более простым, более быстрым и экономичным способом по сравнению с процессами, описанными ранее.
Настоящее изобретение также относится к промежуточному соединению формулы (III), в котором R' является 2-метил-1,3-диоксолан-2-ильной группой.
где R является диметиламино или ацетильной группой, к способу синтеза метоксиметиллития, используемого в способе, а также к промежуточному соединению формулы (III), в котором R' является 2-метил-1,3-диоксолан-2-ильной группой
Преимущество способа нашего изобретения состоит в том, что он имеет меньше стадий, чем известные описанные ранее, он осуществим в промышленном масштабе, безопасен и экономичен.
В соответствии со способом нашего изобретения гидроксильную группу в положении 5 соединения формулы (IV)
где R' означает диметиламино или 2-метил-1,3-диоксолан-2-ильную группу, и синтезированного в соответствии со способом, описанным в WO 2009001148, силилируют хлортриметилсиланом в присутствии имидазола в галогенированном растворителе или тетрагидрофуране или толуоле, предпочтительно в дихлорметане, при комнатной температуре с получением соединения формулы (III), в которой R' являет
ся вышеописанным
На следующей стадии синтезируют метоксиметиллитий. Конденсированный или сопряженный ароматический углеводород в данном случае, замещенный алкильными группами, например нафталин, алкилнафталин, антрацен, 4,4'-ди-трет-бутилбифенил, предпочтительно бифенил, растворяют в эфире, алифатических или ароматических углеводородах или растворителе типа диалкилацеталей формальдегида, например тетрагидрофуран, метилтетрагидрофуран, диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, ме-тил-трет-бутиловый эфир, толуол, диметоксиэтан, диэтоксиэтан, предпочтительно тетрагидрофуран, и металлический литий добавляют к полученному таким образом раствору в инертной атмосфере. Реакционную смесь энергично перемешивают в течение 0,5-5 ч, предпочтительно в течение 3 ч, до растворения лития при 0-20°С, предпочтительно при 5-10°С. Затем раствор охлаждают до (-78)-(-40)°С, предпочтительно до -55°С и метоксиметилхлорид или его раствор в каком-либо из вышеуказанных растворителей добавляют к смеси с такой скоростью, чтобы поддерживать температуру реакции между (-78)-(-30)°С, предпочтительно (-55)-(-40)°С. Раствор соединения формулы (III) или (IV) добавляют к полученному таким образом раствору при температуре (-78)-(-30)°С, предпочтительно (-55)-(-50)°С. Реакционную смесь перемешивают при температуре (-78)-(-30)°С, предпочтительно (-48)-(-52)°С в течение 0,5-3 ч, предпочтительно в течение 2 ч.
Затем добавляют воду к реакционной смеси с такой скоростью, чтобы поддерживать температуру реакционной смеси ниже 0°С, предпочтительно -10°С. После добавления воды реакционную смесь интенсивно перемешивают в течение 10-120 мин, предпочтительно в течение 30 мин, при этом температуру повышают до 10-15°С. После отстаивания фазы разделяют, раствор, содержащий защищенный промежуточный продукт, обрабатывают сильной кислотой, например соляной кислотой, серной кислотой, п-толуолсульфоновой кислотой, хлорной кислотой, метансульфоновой кислотой, фосфорной кислотой, бисульфатом калия, предпочтительно бисульфатом натрия, получая раствор соединения формулы (II), из которого соединение формулы (II)
где R является диметиламино или ацетильной группой, выделяют подходящим способом. Полученный продукт в данном случае очищают с помощью хроматографии. Гидроксильную группу в положении 17 ацетилируют в соответствии со способом, описанным в WO 2009001148, чтобы получить конечный продукт формулы (I)
где R является таким, как описан выше.
Примеры
Изобретение иллюстрируется следующими не ограничивающими примерами.
Пример 1. Синтез 11р-[(4-диметиламино)фенил]-17а-гидрокси-21-метокси-19-норпрегна-4,9-диен-3,20-диона.
146,8 г (0,95 М) бифенила растворяют в 920 мл тетрагидрофурана, полученный таким образом раствор охлаждают до 0°С, и 6,0 г (0,84 М) гранул металлического лития добавляют к раствору в атмосфере аргона. Реакционную смесь энергично перемешивают в течение 3 ч до растворения лития при 5-10°С. Затем черный раствор охлаждают до -55°С. В течение этого времени 34,6 мл (0,45 М) метоксиметилхло-рида растворяют в 140 мл толуола, и полученный таким образом раствор добавляют (около 20 мин) к
реакционной смеси, поддерживая температуру (-55)-(-40)°С. Полученный таким образом раствор меток-симетиллития охлаждают до -55°С. 20,0 г (32,1 мМ) 11р-[4-(диметиламино)фенил]-3,3-этилендиокси-5а,17а-бис-[(триметилсилил)окси]-эстр-9-ен-17-карбонитрила (пример 5 WO 2009001148) растворяют в 60 мл толуола и этот раствор добавляют в течение около 10 мин к метоксиметиллитию, поддерживая температуру реакционной смеси (-55)-(-50)°С. Затем реакционную смесь перемешивают при (-52)-(-48)°С в течение 2 ч. После этого 240 мл воды добавляют в течение около 10 мин, реакционная смесь становится бесцветной и нагревается до -10°С. После добавления воды реакционную смесь энергично перемешивают в течение 30 мин, повышая его температуру до 10-15°С. Инертную атмосферу поддерживают до конца процесса. Перемешивание прекращают, и через 20 мин отстоявшиеся фазы разделяют. 150 мл воды добавляют к верхней органической фазе, содержащей стероид, и полученную смесь перемешивают в течение 5 мин, после 20 мин отстоявшиеся фазы разделяют. Затем добавляют 15-20°С раствор 35 г бисульфата натрия в 500 мл воды в течение 5-10 мин к верхней органической фазе, содержащей стероид. Во время гидролиза температуру реакционной смеси поддерживают на уровне 15-20°С. Через 2 ч перемешивание прекращают, и после отстаивания фазы разделяют, верхнюю органическую фазу промывают 2x100 мл около 10% об/об серной кислоты, и водные фазы объединяют. Объединенные водные фазы, содержащие стероид, экстрагируют 2x100 мл циклогексана. Затем водную фазу добавляют к раствору 83,73 г карбоната натрия в 3 л воды в течение 10-15 мин. Выпавшие в осадок кристаллы отфильтровывают после 30 мин перемешивания, промывают несколько раз водой до нейтрального значения рН. Продукт высушивают при 40°С в вакуумном сушильном шкафу до постоянной массы с получением 14,5 г (97,44%) указанного в заголовке соединения.
Сумма примесей: 7,15% по данным ВЭЖХ.
1И-ЯМР (ДМСО-dfe 500 МГц) 5: 6,94-7,06 (м, 2Н), 6,62 (с, 2Н), 5,66 (с, 1H), 5,37 (с, 1H), 4,51 (д, J=18,4 Гц, 1И), 4,30-4,39 (м, 1И), 4,21 (д, J=18,4 Гц, 1И), 3,26 (с, 3И), 2,82 (с, 6Н), 2,75 (дт, J=14,9, 5,1 Гц, 1И), 2,39-2,66 (м, 6Н), 2,28-2,38 (м, 1И), 2,07-2,26 (м, 2Н), 1,89-2,06 (м, 3И), 1,63-1,75 (м, 1И), 1,32-1,51 (м, 2Н), 1,20-1,30 (м, 2Н), 0,19 м.д. (с, 3И).
13С-ЯМР (CDCl3, 125МГц) 5: 208,8, 197,9, 156,5, 148,2, 146,5, 132,0, 128,1, 127,2, 121,9, 112,5, 88,6, 75,4, 58,3, 50,0, 47,0, 40,1, 38,7, 37,9, 36,5, 36,3, 32,9, 30,3, 27,7, 25,2, 23,4, 15,8 м.д.
Пример 2. Синтез 11р-[(4-диметиламино)фенил]-17а-гидрокси-21-метокси-19-норпрегна-4,9-диен-3,20-диона.
121,8 г (0,95 М) нафталина растворяют в 920 мл тетрагидрофурана, полученный таким образом раствор охлаждают до 0°С, и 6,0 г (0,84 М) металлического лития, разрезанного на мелкие кусочки, добавляют в атмосфере аргона к раствору. Реакционную смесь перемешивают при 5-10°С до растворения лития. Затем черный раствор охлаждают до -55°С, и добавляют раствор 34,6 мл (0,45 М) хлорметил-метилового эфира в 140 мл толуола к реакционной смеси, поддерживая температуру ниже -40°С. Полученный таким образом раствор охлаждают до -55°С и добавляют раствор 20,0 г (32,1 мМ) 11р-[4-(диметиламино)фенил]-3,3-этилендиокси-5а,17а-бис-[(триметилсилил)окси]-эстр-9-ен-17-карбонитрила в 60 мл толуола при поддержании температуры реакционной смеси ниже -50°С. Затем реакционную смесь перемешивают при температуре -50°С в течение 3 ч. После этого добавляют 240 мл воды, и реакционную смесь нагревают до 20°С. После перемешивания в течение 10 мин фазы разделяют. 500 мл 0,3 М серной кислоты добавляют к верхней органической фазе, и смесь перемешивают в течение 2 ч при 20°С. Фазы разделяют, верхнюю органическую фазу промывают 2x100 мл 10%-ной серной кислоты, и водные фазы объединяют. Объединенные водные фазы экстрагируют 2x 100 мл циклогексана. Затем водную фазу добавляют к 3 л 0,3 М раствора карбоната натрия. Выпавшие в осадок кристаллы отфильтровывают, промывают водой и сушат с получением 14,5 г (97,4%) указанного в заголовке соединения.
Пример 3. Синтез 11р-[(4-диметиламино)фенил]-17а-гидрокси-21-метокси-19-норпрегна-4,9-диен-3,20-диона.
146,8 г (0,95 М) бифенила растворяют в 920 мл тетрагидрофурана, полученный таким образом раствор охлаждают до 0°С, и 6,0 г (0,84 М) металлического лития, разрезанного на мелкие кусочки, добавляют в атмосфере аргона к раствору. Реакционную смесь перемешивают при 5-10°С до растворения лития. Затем черный раствор охлаждают до -55°С, и добавляют раствор 34,6 мл (0,45 М) хлорметил-метилового эфира в 140 мл толуола к реакционной смеси, поддерживая температуру ниже -40°С. Полученный таким образом раствор охлаждают до -55°С, и добавляют раствор 16,6 г (30,1 мМ) 11р-[4-(диметиламино)фенил]-3,3-этилендиокси-5а-гидрокси-17а-[(триметилсилил)окси]-эстр-9-ен-17-карбо-нитрила в 120 мл тетрагидрофурана при поддержании температуры реакционной смеси ниже -50°С. Затем реакционную смесь перемешивают при температуре -50°С в течение 3 ч. После этого добавляют 240 мл воды, и реакционную смесь нагревают до 20°С. После перемешивания в течение 10 мин фазы разделяют. 500 мл 0,3 М серной кислоты добавляют к верхней органической фазе, и полученную смесь перемешивают в течение 2 ч при температуре 20°С. Фазы разделяют, верхнюю органическую фазу промывают 2x 100 мл 10% серной кислоты, и водные фазы объединяют. Объединенные водные фазы экстрагируют 2x 100 мл циклогексана. Затем водную фазу добавляют к 3 л 0,3 М раствора карбоната натрия. Выпавшие в осадок кристаллы отфильтровывают, промывают водой и сушат с получением 13,3 г (95,2%)
указанного в заголовке соединения.
Пример 4. Синтез 11р-[(4-ацетилфенил]-17а-гидрокси-21-метокси-19-норпрегна-4,9-диен-3,20-диона.
146,8 г (0,952 М) бифенила растворяют в 920 мл тетрагидрофурана, полученный таким образом раствор охлаждают до 0°С, и 6,0 г (0,84 М) металлического лития, разрезанного на мелкие кусочки, добавляют в атмосфере аргона к раствору. Реакционную смесь перемешивают при 5-10°С до растворения лития. Затем черный раствор охлаждали до -55°С, и добавляют раствор 34,6 мл (0,452 М) хлорметил-метилового эфира в 140 мл толуола к реакционной смеси, поддерживая температуру ниже -40°С. Полученный таким образом раствор охлаждают до -55°С, и добавляют раствор 21,0 г (31,5 мМ) 11р-[2-метил-1,3-диоксалан-2-ил)фенил]-5а,17а-[(триметилсилил)окси]-эстр-9-ен-17-карбонитрила в 80 мл толуола при поддержании температуры реакционной смеси ниже -50°С. Затем реакционную смесь перемешивают при температуре -50°С в течение 3 ч. После этого добавляют 240 мл воды, и реакционную смесь нагревают до 20°С. После перемешивания в течение 10 мин фазы разделяют. 500 мл 5%-ной серной кислоты добавляют к верхней органической фазе, и полученную смесь перемешивают в течение 2 ч при температуре 20°С. Фазы разделяют, и водную фазу экстрагируют 2x 100 мл толуола. Объединенные органические фазы промывают 3x100 мл воды и 1x100 мл раствора NaCl, высушивают над безводным сульфатом натрия и концентрируют. Остаток перекристаллизовывают из метанола, чтобы удалить значительное количество бифенила (около 115 г). Метанольный маточный раствор концентрируют (около 48 г) и очищают с помощью колоночной хроматографии с использованием 500 г силикагеля и смеси 95:5 дихлорметана и ацетона. Фракции, содержащие продукт, концентрируют, и остаток перекристаллизовывают из ацетона и получают 11,87 г (81,4%) указанного в заголовке соединения.
1И-ЯМР (800 МГц, CDCl3) 5: 7,84-7,90 (м, 2Н), 7,25-7,28 (м, 2Н), 5,79 (с, 1И), 4,49 (м, 1И), 4,43 (м, 1И), 4,27 (м, 1И), 3,45 (с, 3И), 2,71-2,75 (м, 1И), 2,59-2,65 (м, 3И), 2,57 (с, 3И), 2,53-2,57 (м, 1И), 2,54 (с, 1И), 2,43 (ддд, J=16,3, 11,6, 5,9 Гц, 1И), 2,35 (дт, J=16,3, 5,5 Гц, 1И), 2,24-2,30 (м, 1И), 2,18 (с, 6Н), 2,052,10 (м, 2Н), 1,84-1,91 (м, 1И), 1,61 (ддд, J=15,2, 9,3, 6,2 Гц, 1И), 1,50-1,57 (м, 1И), 1,38 (кд, J=11,7, 6,4 Гц,
1И), 0,34 (с, 3И).
13С-ЯМР (201 МГц, CDCl3) 5: 208,2, 199,2, 197,5, 156,2, 150,3, 144,2, 134,9, 129,8, 128,7, 127,0, 123,2,
89,6, 77,0, 59,3, 49,8, 48,3, 40,4, 38,2, 36,7, 36,6, 33,5, 30,9, 30,9, 27,8, 26,5, 25,7, 23,9, 16,3.
Пример 5. Синтез 11р-[(4-ацетилфенил]-17а-гидрокси-21-метокси-19-норпрегна-4,9-диен-3,20-диона.
146,8 г (0,952 М) бифенила растворяют в 920 мл тетрагидрофурана, полученный таким образом раствор охлаждают до 0°С и 6,0 г (0,84 М) металлического лития, разрезанного на мелкие кусочки, добавляют в атмосфере аргона к раствору. Реакционную смесь перемешивают при 5-10°С до растворения лития. Затем черный раствор охлаждают до -55°С, и добавляют раствор 34,6 мл (0,452 М) хлорметил-метилового эфира в 140 мл толуола к реакционной смеси, поддерживая температуру ниже -40°С. Полученный таким образом раствор охлаждают до -55°С, и добавляют раствор 17,8 г (30,0 мМ) 11р-[4-(2-метил-1,3-диоксалан-2-ил)фенил]-5а-гидрокси-17а-[(триметилсилил)окси]-эстр-9-ен-17-карбонитрила в 80 мл толуола при поддержании температуры реакционной смеси ниже -50°С. Затем реакционную смесь перемешивают при температуре -50°С в течение 3 ч. После этого добавляют 240 мл воды, и реакционную смесь нагревают до 20°С. После перемешивания в течение 10 мин фазы разделяют. 500 мл 5% серной кислоты добавляют к верхней органической фазе, и полученную смесь перемешивают в течение 2 ч при температуре 20°С. Фазы разделяют, и водную фазу экстрагируют 2x100 мл толуола. Объединенные органические фазы промывают 3x100 мл воды и 1x100 мл раствора NaCl, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют. Остаток перекристаллизовывают из метанола, чтобы удалить значительное количество бифенила (около 115 г). Метанольный маточный раствор концентрируют (около 48 г) и очищают с помощью колоночной хроматографии с использованием 500 г силикагеля и смеси 95:5 дихлорме-тана и ацетона. Фракции, содержащие продукт, концентрируют, и остаток кристаллизуют из ацетона с получением 10,5 г (выход 75,7%) указанного в заголовке соединения.
Пример 6. Синтез 3,3-этилендиокси-11р-[4-(2-метил-1,3-диоксолан-2-ил)-фенил]-5а,17а-бис-[(триметилсилил)окси]эстр-9-ен-17-карбонитрила.
25 г (41,68 мМ) 3,3-этилендиокси-11р-[4-(2-метил-1,3-диоксолан-2-ил)-фенил]-5а-гидрокси-17а-бис-[(триметилсилил)окси]-эстр-9-ен-17-карбонитрила (пример 25 WO 0174840) растворяют в 125 мл дихлорметана, и 5 г имидазола добавляют к раствору. 8,4 мл триметилхлорсилана добавляют по каплям к полученному таким образом раствору при температуре 20°С. Реакционную смесь перемешивают при температуре 20-25°С в течение 1 ч, затем разбавляют 70 мл дихлорметана и добавляют 70 мл воды. После интенсивного перемешивания в течение 10 мин фазы разделяют, органическую фазу промывают 2x 50 мл воды, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют. Остаток перекристаллизовы-вают из метанола с получением 22,2 г (80,0%) указанного в заголовке соединения.
1И-ЯМР (800 МГц, CDCl3) 5: 7,34 (м, 2Н), 7,16 (м, 2Н), 4,33 (м, 1И), 3,99-4,05 (м, 2Н), 3,96 (м, 1И), 3,88-3,94 (м, 1И), 3,83-3,88 (м, 1И), 3,77-3,83 (м, 2Н), 3,73-3,77 (м, 1И), 2,37-2,46 (м, 1И), 2,24-2,35 (м, 3И), 2,21 (дд, J=14,4, 2,6 Гц, 1И), 2,12-2,18 (м, 1И), 2,04 (м, 1И), 2,08 (дд, J=14,4, 0,9 Гц, 1И), 1,97 (ддд,
J=14,8, 9,1, 5,5 Гц, 1И), 1,75-1,88 (м, 2Н), 1,65-1,73 (м, 4Н), 1,64 (с, 3И), 1,47-1,57 (м, 1И), 1,34 (м, 1И), 1,20 (тд, J=12,8, 4,0 Гц, 1И), 0,48 (с, 3И), 0,26 (с, 9Н), 0,18 (с, 9Н).
13С-ЯМР (201 МГц, CDCb) 5: 145,9, 140,3, 136,2, 132,6, 126,9, 125,1, 120,9, 108,8, 108,4, 78,8, 73,5, 64,5, 64,5, 64,4, 63,4, 50,1, 49,0, 47,2, 38,9, 38,6, 38,6, 38,5, 35,6, 34,9, 27,4, 24,6, 24,5, 23,5, 17,0, 2,6, 1,1.
Пример 7. Синтез 17а-ацетокси-11р-[(4-диметиламино)фенил]-21-метокси-19-норпрегна-4,9-диен-3,20-диона (CDB-4124).
21 мл (222 мМ) уксусного ангидрида охлаждают до (-25)-(-20)°С и добавляют 2,8 мл (33 мМ) 70% хлорной кислоты, поддерживая температуру ниже -15°С. Раствор 7 г (15,1 мМ) 11р-[(4-диметиламино)фенил]-17а-гидрокси-21-метокси-19-норпрегна-4,9-диен-3,20-диона в 32 мл дихлормета-на добавляют к ацилирующей смеси при (-25)-(-20)°С. После окончания добавления реакционную смесь перемешивают при (-25)-(-20)°С в течение 30 мин, затем добавляют к охлажденной смеси (-0)-(-5)°С 35 мл 25%-ного водного раствора аммиака и 55 мл воды. Полученную таким образом смесь разбавляют 30 мл дихлорметана и перемешивают при температуре 20-25°С в течение 30 мин. Фазы разделяют, органическую фазу промывают 2x25 мл воды и затем сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Полученный сырой продукт (7,5 г) очищают с помощью колоночной хроматографии с использованием смеси 1: 1 циклогексана и этилацетата. Фракции, содержащие продукт, концентрируют, и остаток пе-рекристаллизовывают из метанола с получением 4,9 г (64%) указанного в заголовке соединения.
Температура плавления: 201-204°С.
ЯМР: 1И-ЯМР (500 МГц, CDCb (TMS) 5 (м.д.)): 0,40 (3И, с, 18-ОВД; 2,10 (3И, с, О-СО-ОД); 2,90 (6Н, с, N-C^); 3,41 (3И, с, О-Ш3); 4,09 (1И, д, Их-21); 4,38 (1И, м, Н-11); 4,29 (1И, д, Иу-21); 5,77 (1И, шир, Н-4); 6,62 (2Н, м, Н-3' & Н-5'); 6,96 (2Н, м, Н-2' & Н-6').
13С-ЯМР (125 МГц, CDCl3 (TMS) 5 (м.д.)): 15,6 (С-18) 21,1 (О-СО-Ш3); (39,3 (С-11); 40,6 (N-CBj); 59,4 (О-Ш3); 76,0 (С-21); 93,9 (С-17); 112,8 (С-3' & С-5'); 123,0 (С-4); 127,3 (С-2' & С-6'); 129,4 (С-10); 131,3 (C-1'); 145,5 (С-9); 148,7 (С-4'); 156,4 (С-5); 170,7 (О-СО-Ш3); 199,4 (С-3); 202,7 (С-20).
Пример 8. Синтез 17а-ацетокси-11р-[(4-ацетилфенил]-21-метокси-19-норпрегна-4,9-диен-3,20-
диона (CDB-4239).
25 мл (264 мМ) уксусного ангидрида охлаждают до (-25)-(-20)°С и добавляют 3,4 мл (40 мМ) 70%-ной хлорной кислоты, поддерживая температуру ниже -15°С. Добавляют раствор 8,5 г (18,4 мМ) 11р-(4-ацетилфенил)-17а-гидрокси-21-метокси-19-норпрегна-4,9-диен-3,20-диона в 90 мл дихлорметана к аци-лирующей смеси при (-25)-(-20)°С. После окончания добавления реакционную смесь перемешивают при (-25)-(-20)°С в течение 30 мин, затем добавляют к охлажденной смеси (-0)-(-5)°С 42 мл 25%-ного водного аммиака и 70 мл воды. Реакционную смесь перемешивают при температуре 20-25°С в течение 30 мин, затем фазы разделяют, органическую фазу промывают 2x30 мл воды, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме. Полученный сырой продукт (8,5 г) очищают с помощью колоночной хроматографии с использованием смеси 1: 1 циклогексана и этилацетата. Фракции, содержащие продукт, концентрируют, и остаток перекристаллизовывают из метанола с получением 6,8 г (73%) указанного в заголовке соединения.
Температура плавления 110-116°С.
(III) (IV)
где R' является диметиламино- или 2-метил-1,3-диоксан-2-ильной группой, взаимодействует с ме-
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
токсиметиллитием MeOMeLi при температуре (-78)-(-30)°С и перемешивании в течение 0,5-3 ч с образованием защищенного промежуточного продукта;
б) удаляют защитные группы путем кислотного гидролиза и дегидратации у полученного таким образом защищенного промежуточного продукта с получением соединения формулы (II)
(||)
где R является диметиламино или ацетильной группой;
в) ацилируют гидроксильную группу в положении 17 полученного таким образом соединения формулы (II) с образованием целевого соединения формулы (I).
2. Способ по п.1, характеризующийся тем, что метоксиметиллитий синтезируют следующим образом:
а) ароматический углеводород с изолированными или конденсированными циклами, выбранный из
группы, включающей нафталин, алкилнафталин, антрацен, 4,4'-ди-трет-бутилбифенил, бифенил, раство-
ряют в растворителе типа простого эфира, выбранном из группы, включающей тетрагидрофуран, метил-
тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, метил-трет-бутиловый эфир, диметокси-
этан, диэтоксиэтан,
б) металлический литий добавляют к полученному таким образом раствору в инертной атмосфере,
в) смесь перемешивают при 0-20°С до растворения лития,
(in)
где R' представляет собой 2-метил-1,3-диоксан-2-ильную группу.
Евразийская патентная организация, ЕАПВ Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
г) смесь охлаждают до (-78)-(-40)°С и добавляют метоксиметилхлорид.
3. Способ по пп.1 и 2, характеризующийся тем, что используют нафталин или бифенил в качестве ароматического углеводорода с изолированными или конденсированными циклами.
4. Способ по пп.1-3, характеризующийся тем, что используют тетрагидрофуран в качестве растворителя типа простого эфира.
5. Способ по пп.1-4, характеризующийся тем, что реакцию стадии в) по п.2 выполняют при температуре 5-10°С.
6. Способ по пп.1-5, характеризующийся тем, что реакцию стадии г) по п.2 выполняют при температуре -55°С.
7. Способ по пп.1-3, характеризующийся тем, что синтез метоксиметиллития проводят in situ.
8. Промежуточное соединение формулы (III)
(19)
(19)
(19)
032651
- 9 -
|
