[RU]

1. Соединение, представленное формулой (I), или его фармацевтически приемлемая соль где Е выбран из группы, состоящей из C _1-6 алкила, от 3- до 10-членного арила, от 3- до 10-членного циклоалкила и от 3- до 10-членного гетероарила, где указанный C _1-6 алкил, от 3- до 10-членный арил, от 3- до 10-членный циклоалкил или от 3- до 10-членный гетероарил необязательно замещены 1, 2 или 3 R ₃ , и R ₃ выбран из группы, состоящей из H, F, Cl, Br, I, NH ₂ и C _1-10 алкила, где указанный от 3- до 10-членный гетероарил содержит 1, 2 или 3 гетероатома, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из N, О и S; один из L и Q выбран из группы, состоящей из -C(=O)NH-, -S(=O) ₂ NH- и -NHC(=O)NH-, и другой выбран из группы, состоящей из одинарной связи и -CH ₂ -; А выбран из группы N; X, Y и Z представляют собой CH; m ₁ имеет значение 1; один из R _1-2 представляет собой и другой выбран из группы, состоящей из H, F, Cl, Br, I, NH ₂ и C _1-10 алкокси; D ₁ выбран из группы, состоящей из одинарной связи, -NH- и -О-; D ₂ представляет собой -C(R _d1 )(R _d2 )-, где указанные R _d1 и R _d2 независимо выбраны из группы, состоящей из Н и C _1-10 алкила; D ₃ выбран из группы, состоящей из -N(R _d4 )-, -C(=O)N(R _d4 )-, -N(R _d4 )C(=O)-, -S(=O) ₂ - и -S(=O) ₂ N(R _d6 )-, где указанные R _d4 и R _d6 независимо выбраны из группы, состоящей из Н и R ₀₂ ; R ₄ выбран из группы, состоящей из H, C _1-10 алкила и C _1-10 гетероалкила, где указанный C _1-10 алкил и C _1-10 гетероалкил необязательно замещены R ₀₁ , где указанный C _1-10 гетероалкил содержит 1 или 2 гетероатома или гетероатомных групп, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из N, О, S, C(=O)NH, С(=О) и -S(=O) ₂ ; n имеет значения 1, 2, 3 или 4; или любые из R _d1 и R _d2 в одном и том же D ₂ , два D ₂ , R ₄ и один D ₂ , или R ₄ и D ₃ присоединены совместно к одному и тому же атому углерода или гетероатому с образованием одного или двух 3-, 4-, 5- или 6-членного карбоциклического кольца или 3-, 4-, 5- или 6-членного гетероциклического кольца, где указанное гетероциклическое кольцо содержит 1, 2 или 3 гетероатома или гетероатомных групп, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из N, О, S, C(=O)NH, С(=О) и -S(=O) ₂ ; R ₀₁ выбран из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, OH, SH и R ₀₂ ; R ₀₂ выбран из группы, состоящей из C _1-10 алкила, C _1-10 алканоила и C _1-10 алкилсульфонила, где указанный R ₀₂ необязательно замещен R ₀₀₁ , и R ₀₀₁ выбран из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, OH, NH ₂ и метокси; и в любом из вышеуказанных случаев количество R ₀₁ или R ₀₀₁ каждого независимо равно 0, 1, 2 или 3.

2. Соединение, представленное формулой (I), или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где E выбран из группы, состоящей из C _1-6 алкила и C _3-6 циклоалкила, или E выбран из группы, состоящей из где G _1-5 представляют собой C(R ₃ ); G ₆ выбран из группы, состоящей из -C(R ₃ )(R ₃ )- и -S-; ни один или один G _7-9 представляют собой N, и другие представляют собой C(R ₃ ); и все остальные переменные имеют значения, как определено в п.1.

3. Соединение, представленное формулой (I), или его фармацевтически приемлемая соль по п.2, где E выбран из группы, состоящей из метила, все из которых необязательно замещены 1, 2 или 3 R ₃ .

4. Соединение, представленное формулой (I), или его фармацевтически приемлемая соль по п.3, где E выбран из группы, состоящей из и метила, все из которых необязательно замещены 1, 2 или 3 атомами галогена, NH ₂ и C _1-3 алкилом.

5. Соединение, представленное формулой (I), или его фармацевтически приемлемая соль по п.3, где E выбран из группы, состоящей из

6. Соединение, представленное формулой (I), или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где кольцо, образованное между любыми из R _d1 и R _d2 в одном и том же D ₂ , двумя D ₂ , R ₄ и одним D ₂ или R ₄ и D ₃ , выбрано из группы, состоящей из все из которых необязательно замещены 1 или 2 галогенами, OH, NH ₂ , C _1-3 алкилом, трифторметилом, трифторэтилом, C(=O)NH ₂ или C _1-3 алкилС(=О).

7. Соединение, представленное формулой (I), или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где кольцо, образованное между любыми из R _d1 и R _d2 в одном и том же D ₂ , двумя D ₂ , R ₄ и одним D ₂ или R ₄ и D ₃ , выбрано из группы, состоящей из

8. Соединение, представленное формулой (I), или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где один из R ₂ представляет собой и R ₁ выбран из группы, состоящей из H, F, Cl, NH ₂ и OC _1-3 алкил.

9. Соединение, представленное формулой (I), или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1-7, где один из R _1-2 выбран из группы, состоящей из и другой выбран из группы, состоящей из H, F, Cl, NH ₂ , метокси, этокси и пропокси.

10. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, где указанное соединение выбрано из группы, состоящей из

(57) Реферат / Формула:

1. Соединение, представленное формулой (I), или его фармацевтически приемлемая соль где Е выбран из группы, состоящей из C _1-6 алкила, от 3- до 10-членного арила, от 3- до 10-членного циклоалкила и от 3- до 10-членного гетероарила, где указанный C _1-6 алкил, от 3- до 10-членный арил, от 3- до 10-членный циклоалкил или от 3- до 10-членный гетероарил необязательно замещены 1, 2 или 3 R ₃ , и R ₃ выбран из группы, состоящей из H, F, Cl, Br, I, NH ₂ и C _1-10 алкила, где указанный от 3- до 10-членный гетероарил содержит 1, 2 или 3 гетероатома, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из N, О и S; один из L и Q выбран из группы, состоящей из -C(=O)NH-, -S(=O) ₂ NH- и -NHC(=O)NH-, и другой выбран из группы, состоящей из одинарной связи и -CH ₂ -; А выбран из группы N; X, Y и Z представляют собой CH; m ₁ имеет значение 1; один из R _1-2 представляет собой и другой выбран из группы, состоящей из H, F, Cl, Br, I, NH ₂ и C _1-10 алкокси; D ₁ выбран из группы, состоящей из одинарной связи, -NH- и -О-; D ₂ представляет собой -C(R _d1 )(R _d2 )-, где указанные R _d1 и R _d2 независимо выбраны из группы, состоящей из Н и C _1-10 алкила; D ₃ выбран из группы, состоящей из -N(R _d4 )-, -C(=O)N(R _d4 )-, -N(R _d4 )C(=O)-, -S(=O) ₂ - и -S(=O) ₂ N(R _d6 )-, где указанные R _d4 и R _d6 независимо выбраны из группы, состоящей из Н и R ₀₂ ; R ₄ выбран из группы, состоящей из H, C _1-10 алкила и C _1-10 гетероалкила, где указанный C _1-10 алкил и C _1-10 гетероалкил необязательно замещены R ₀₁ , где указанный C _1-10 гетероалкил содержит 1 или 2 гетероатома или гетероатомных групп, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из N, О, S, C(=O)NH, С(=О) и -S(=O) ₂ ; n имеет значения 1, 2, 3 или 4; или любые из R _d1 и R _d2 в одном и том же D ₂ , два D ₂ , R ₄ и один D ₂ , или R ₄ и D ₃ присоединены совместно к одному и тому же атому углерода или гетероатому с образованием одного или двух 3-, 4-, 5- или 6-членного карбоциклического кольца или 3-, 4-, 5- или 6-членного гетероциклического кольца, где указанное гетероциклическое кольцо содержит 1, 2 или 3 гетероатома или гетероатомных групп, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из N, О, S, C(=O)NH, С(=О) и -S(=O) ₂ ; R ₀₁ выбран из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, OH, SH и R ₀₂ ; R ₀₂ выбран из группы, состоящей из C _1-10 алкила, C _1-10 алканоила и C _1-10 алкилсульфонила, где указанный R ₀₂ необязательно замещен R ₀₀₁ , и R ₀₀₁ выбран из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, OH, NH ₂ и метокси; и в любом из вышеуказанных случаев количество R ₀₁ или R ₀₀₁ каждого независимо равно 0, 1, 2 или 3.

2. Соединение, представленное формулой (I), или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где E выбран из группы, состоящей из C _1-6 алкила и C _3-6 циклоалкила, или E выбран из группы, состоящей из где G _1-5 представляют собой C(R ₃ ); G ₆ выбран из группы, состоящей из -C(R ₃ )(R ₃ )- и -S-; ни один или один G _7-9 представляют собой N, и другие представляют собой C(R ₃ ); и все остальные переменные имеют значения, как определено в п.1.

3. Соединение, представленное формулой (I), или его фармацевтически приемлемая соль по п.2, где E выбран из группы, состоящей из метила, все из которых необязательно замещены 1, 2 или 3 R ₃ .

4. Соединение, представленное формулой (I), или его фармацевтически приемлемая соль по п.3, где E выбран из группы, состоящей из и метила, все из которых необязательно замещены 1, 2 или 3 атомами галогена, NH ₂ и C _1-3 алкилом.

5. Соединение, представленное формулой (I), или его фармацевтически приемлемая соль по п.3, где E выбран из группы, состоящей из

6. Соединение, представленное формулой (I), или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где кольцо, образованное между любыми из R _d1 и R _d2 в одном и том же D ₂ , двумя D ₂ , R ₄ и одним D ₂ или R ₄ и D ₃ , выбрано из группы, состоящей из все из которых необязательно замещены 1 или 2 галогенами, OH, NH ₂ , C _1-3 алкилом, трифторметилом, трифторэтилом, C(=O)NH ₂ или C _1-3 алкилС(=О).

7. Соединение, представленное формулой (I), или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где кольцо, образованное между любыми из R _d1 и R _d2 в одном и том же D ₂ , двумя D ₂ , R ₄ и одним D ₂ или R ₄ и D ₃ , выбрано из группы, состоящей из

8. Соединение, представленное формулой (I), или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где один из R ₂ представляет собой и R ₁ выбран из группы, состоящей из H, F, Cl, NH ₂ и OC _1-3 алкил.

9. Соединение, представленное формулой (I), или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1-7, где один из R _1-2 выбран из группы, состоящей из и другой выбран из группы, состоящей из H, F, Cl, NH ₂ , метокси, этокси и пропокси.

10. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, где указанное соединение выбрано из группы, состоящей из

---

Евразийское (ii) 032642 d3) B1
патентное
ведомство
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОМУ ПАТЕНТУ
(45) Дата публикации и выдачи патента 2019.06.28
(21) Номер заявки 201790016
(22) Дата подачи заявки 2015.06.16
(51) Int. Cl.
C07D 471/04 (2006.01) A61K31/519 (2006.01) A61P 35/00 (2006.01)
(54) АНАЛОГИ ПИРИДИНО[1,2-я]ПИРИМИДОНА, ПРИМЕНЯЕМЫЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ PI3K
(31) 201410271282.9; 201510324348.0
(32) 2014.06.17; 2015.06.12
(33) CN
(43) 2017.06.30
(86) PCT/CN2015/081518
(87) WO 2015/192760 2015.12.23
(71) (73) Заявитель и патентовладелец:
ЧИА ТАЙ ТЯНЬЦИН ФАРМАСЬЮТИКАЛ ГРУП КО., ЭЛТИДИ. (CN)
(72) Изобретатель:
У Чжэнде, Юй Тао, Чжэнь Шухуй
(CN)
(74) Представитель:
Лыу Т.Н., Угрюмов В.М., Гизатуллина Е.М., Глухарёва А.О., Дементьев В.Н., Карпенко О.Ю., Клюкин В.А., Строкова О.В., Христофоров А.А. (RU)
(56) CN-A-103539777
WO-A1-2014022128 WO-A1-2013071698
(57) Раскрыты аналоги пиридино[1,2-а]пиримидона, применяемые в качестве ингибиторов PI3K. Настоящее изобретение относится, в частности, к соединению, представленному формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли.
Область техники
Изобретение относится к классу аналогов пиридо[1,2-а]пиримидона в качестве ингибиторов PI3K и, более конкретно, относится к соединению, представленному формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли.
Уровень техники
Путь PI3K является наиболее типичным случаем, когда человеческие раковые клетки мутируют, что может привести к пролиферации клеток, активации и усилению сигнала. Киназы PI3K (фосфатиди-линозитол-3-киназы, PI3Ks) относятся к семейству липидных киназ и способны фосфорилировать фос-фатидилинозитолы в 3'-OH концевом положении инозитольного кольца. Фосфатидилинозитол-3-киназа (PI3K) представляет собой липидкиназу состоящую из регуляторной субъединицы р85 или p101 и каталитической субъединицы p110. Она катализирует фосфорилирование фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфата (PiP2) с образованием фосфатидилинозитол-3,4,5-трифосфата (PIP3), активируя тем самым последующие звенья сигнального каскада Akt и т.д., таким образом, играя ключевую роль в пролиферации, выживании, метаболизме клеток и тому подобное. Таким образом, ингибирование фосфатидилино-зитол-3-киназ может влиять на путь PI3K, тем самым ингибируя пролиферацию и активацию раковых клеток.
Ген-супрессор опухоли PTEN (фосфатаза и гомолог тензина с делецией на хромосоме 10) дефосфо-рилирует PIP3 в PIP2, тем самым достигая негативной регуляции сигнального пути PI3K/Akt, ингибируя клеточную пролиферацию и стимулируя апоптоз клеток. Частые случаи генной мутации PI3K и амплификации в раковых образованиях, отсутствие PTEN в раковых опухолях и тому подобное показывают, что PI3K тесно связана с возникновением раковых опухолей.
Сущность изобретения
Целью настоящего изобретения является создание соединения, представленного формулой (I) или его фармацевтически приемлемой солью,
-R2 (I)
где Е выбран из группы, состоящей из C1-6 алкила, от 3- до 10-членного арила, от 3- до 10-членного циклоалкила и от 3- до 10-членного гетероарила, где указанный C1-6 алкил, от 3- до 10-членный арил, от 3- до 10-членный циклоалкил или от 3- до 10-членный гетероарил необязательно замещены 1, 2 или 3 R3, и R3 выбран из группы, состоящей из H, F, Cl, Br, I, NH2 и ^^алкала, где указанный от 3- до 10-членный гетероарил содержит 1, 2 или 3 гетероатома, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из N, О и S;
один из L и Q выбран из группы, состоящей из -C(=O)NH-, -S(=O)2NH- и -NHC(=O)NH-, и другой выбран из группы, состоящей из одинарной связи и -CH2-; А выбран из группы N; X, Y и Z представляют собой CH; m1 имеет значение 1;
один из Ri_2 представляет собой
и другой выбран из группы, состоящей из H, F, Cl, Br, I, NH2, и C1-10 алкокси; D1 выбран из группы, состоящей из одинарной связи, -NH- и -О-;
D2 представляет собой -C(Rd1)(Rd2)-, где указанные Rd1 и Rd2 независимо выбраны из группы, состоящей из Н и C1-10 алкила;
D3 выбран из группы, состоящей из -N(Rd4)-, -C(=O)N(Rd4)-, -N(Rd4)C(=O)-, -S(=O)2- и -S(=O)2N(Rd6)-,
где указанные Rd4 и Rd6 независимо выбраны из группы, состоящей из Н и R02;
R4 выбран из группы, состоящей из H, C1-10 алкила и C1-10 гетероалкила, где указанный C1-10 алкил и C1-10 гетероалкил необязательно замещены R01, где указанный C1-10 гетероалкил содержит 1 или 2 гете-роатома или гетероатомных групп, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из N, О, S, C(=O)NH, С(=О) и -S(=O)2;
n имеет значения 1, 2, 3 или 4;
или любые из Rd1 и Rd2 в одном и том же D2, два D2, R4 и один D2, или R4 и D3 присоединены совместно к одному и тому же атому углерода или гетероатому с образованием одного или двух 3-, 4-, 5- или 6-членного карбоциклического кольца или 3-, 4-, 5- или 6-членного гетероциклического кольца, где указанное гетероциклическое кольцо содержит 1, 2 или 3 гетероатома или гетероатомных групп, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из N, О, S, C(=O)NH, С(=О) и -S(=O)2;
R01 выбран из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, OH, SH и R02;
R02 выбран из группы, состоящей из C1-10 алкила, C1-10 алканоила и C1-10 алкилсульфонила, где указанный R()2 необязательно замещен R001, и Ro01 выбран из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, OH, NH2, и
метокси;и
в любом из вышеуказанных случаев количество R01 или R001 каждого независимо равно 0, 1, 2 или 3. В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения E выбран из группы, состоящей из Ci_6 алкила и С3_6 циклоалкила, или Е выбран из группы, состоящей из
I _1
II I
G4 .G2
f /
G8-G7
где G1~5 представляют собой C(R3);
G6 выбран из группы, состоящей из -C(R3)(R3)- и -S-;
ни один или один G7~9 представляют собой N и другие представляют собой C(R3). В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения E выбран из группы, состоящей из метила,
=/ И N=
все из которых необязательно замещены 1, 2 или 3 R3.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения Е выбран из группы, состоящей из
N==/
и метила, все из которых необязательно замещены 1, 2 или 3 атомами галогена, NH2 и C1-3алкилом. В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения Е выбран из группы, состоящей из
F , F
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения кольцо, образованное между любыми из Rd1 и Rd2 в одном и том же D2, двумя D2, R4 и одним D2, или R4 и D3, выбрано из группы, состоящей
t> . *а. "О. "О. *9 *6. *0. "О,
Он Он О О" И о^О Он и
все из которых необязательно замещены 1 или 2 галогенами, OH, NH2, C1-3алкилом, трифтормети-лом, трифторэтилом, C(=O)NH2 или C1-3алкилС(=О).
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения кольцо, образованное между любыми из Rd1 и Rd2 в одном и том же D2, двумя D2, R4 и одним D2, или R4 и D3, выбрано из группы, состоящей
*о . "cr "a *a *q
4^N^CF3 ^^T> H OH H \
O^.NH2
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения один из R2 представляет собой
и R1 выбран из группы, состоящей из H, F, Cl, NH2 и ОС1-3алкил.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения один из R1-2 выбран из группы, состоящей из
и другой выбран из группы, состоящей из H, F, Cl, NH2, метокси, этокси и пропокси. Другой целью настоящего изобретения является создание соединения или его фармацевтически приемлемой соли, где указанное соединение выбрано из группы, состоящей из
Краткое описание чертежей
На фиг. 1-1 показаны результаты фармакодинамического исследования I in vivo тестируемого лекарственного препарата на модели подкожного опухолевого ксенотрансплантата рака толстой кишки человека СО-04-0032, где:
1) количество мышей в каждой группе равнялось 5;
2) объем дозирования: 10 мкл/г в зависимости от массы тела мышей. Если потеря массы тела превышала 15%, то режим дозирования должен быть соответствующим образом скорректирован;
3) растворитель ВКМ120: 10% NMP+90% PEG300, РО, QD х 5 недель;
4) растворитель соединения 11: вода, РО, QD х 5 недель.
На фиг. 1-2а показаны результаты фармакодинамического исследования II in vivo тестируемого лекарственного препарата на модели подкожного опухолевого ксенотрансплантата рака толстой кишки человека СО-04-0032, где:
1) количество мышей в каждой группе равнялось 6;
2) объем дозирования: 10 мкл/г в зависимости от массы тела мышей. Если потеря массы тела превышала 15%, то режим дозирования должен быть соответствующим образом скорректирован;
3) растворитель ВКМ120: 10% NMP+90% PEG300, РО, QD х 4 недели;
4) растворитель соединения 11: вода, РО, QD х 4 недели;
5) растворитель соединений 25, 27 и 32: 5% DMSO+60% PEG400+35% воды.
На фиг. 1-2b показаны результаты фармакодинамического исследования II in vivo тестируемого лекарственного препарата на модели подкожного опухолевого ксенотрансплантата рака толстой кишки
человека СО-04-0032, где:
1) количество мышей в каждой группе равнялось 6;
2) объем дозирования: 10 мкл/г в зависимости от массы тела мышей. Если потеря массы тела превышала 15%, то режим дозирования должен быть соответствующим образом скорректирован;
3) растворитель ВКМ120: 10% NMP+90% PEG300, РО, QD х 4 недели;
4) растворитель соединения 11: вода, РО, QD х 4 недели;
5) растворитель соединений 25, 27 и 32: 5% DMSO+60% PEG400+35% воды.
На фиг. 2-1 показаны результаты фармакодинамического исследования I in vivo тестируемого лекарственного препарата на мышиной модели подкожного опухолевого ксенотрансплантата рака желудка человека ST-02-0013, где:
1) количество мышей в каждой группе равнялось 5;
2) объем дозирования: 10 мкл/г в зависимости от массы тела мышей. Если потеря массы тела превышала 15%, то режим дозирования должен быть соответствующим образом скорректирован;
3) растворитель ВКМ120: 10% NMP+90% PEG300, РО, QD х 18 дней;
4) растворитель соединения 11: вода, РО, QD х 18 дней;
5) растворитель соединения 15:1% МС, РО, QD х 18 дней.
На фиг. 2-2 показаны результаты фармакодинамического исследования II in vivo тестируемого лекарственного препарата на мышиной модели подкожного опухолевого ксенотрансплантата рака желудка человека ST-02-0013, где:
1) количество мышей в каждой группе равнялось 8;
2) объем дозирования: 10 мкл/г в зависимости от массы тела мышей. Если потеря массы тела превышала 15%, то режим дозирования должен быть соответствующим образом скорректирован;
3) растворитель соединений 25, 27 и 32: 5% DMSO+60% PEG400+35% воды.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение относится к соединению, представленному формулой (I) или его фармацевтически приемлемой соли,
к x JU 2
Z N ;
Е выбран из группы, состоящей из C1-6 алкила и от 3- до 10-членного циклогидрокарбила или гете-роциклогидрокарбила, где указанный C1-6 алкил и от 3- до 10-членный циклогидрокарбил или гетероцик-логидрокарбил необязательно замещены 1, 2 или 3 R3; один из L и Q выбран из группы, состоящей из -C(Rd1)(Rd2)-, -C(=O)N(Rd3)-, -N(Rd4)-, -C(=NRd5)-, -S(=O)2N(Rd6> , -S(=O)N(Rd7)-, -O-, -S-, -C(=O)O-, -C(=O)-, -C(=S)-, -S(=O)-, -S(=O)2- и -N(Rd8)C(=O)N(Rd9)-, и другой выбран из группы, состоящей из одинарной связи и -C(Rd1)(Rd2)-;
А и Т независимо выбраны из группы, состоящей из N и C(Rt);
никакой или один из X, Y и Z представляет собой N, и другие представляют собой C(Rt); В выбран
из группы, состоящей из -C(Rd1)(Rd2)-, -C(=O)N(Rd3)-, -N(Rd4)-, -C(=NRd5)-, -S(=O)2N(Rd6)-, -S(=O)N(Rd7)-, -O-, -S-, -C(=O)O-, -C(=O)-, -C(=S)-, -S(=O)-, -S(=O)2- и -N(Rd8)C(=O)N(Rd9)-;
гетероатом или группа гетероатомов каждый независимо выбран из группы, состоящей из
-C(=O)N(Rd3), -N(Rd4)-, -C(=NRd5)-, -S(=O)2N(Rd6)-, -S(=O)N(Rd7)-, -O-, -S-, -C(=O)O-, -C(=O)-, -C(=S)-,
-S(=O)-, -S(=O)2- и -N(Rd8)C(=O)N(Rd9)-;
m1 независимо имеет значения 0, 1, 2 или 3; один из Ri_3 представляет собой
и другие выбраны из группы, состоящей из H, F, Cl, Br, I, CN, OH, SH, NH2, CHO, COOH, C1-10 алкила или гетероалкила, от 3- до 10-членного циклогидрокарбила или гетероциклогидрокарбила, C1-10 алкила или гетероалкила, замещенного от 3- до 10-членным циклогидрокарбилом или гетероциклогидро-карбилом, от 3- до 10-членным циклогидрокарбил-О- или гетероциклогидрокарбил-О- и от 3- до 10-членным циклогидрокарбил-амино- или гетероциклогидрокарбил-амино-, где указанный C1-10 алкил или гетероалкил, от 3- до 10-членный циклогидрокарбил или гетероциклогидрокарбил, C1-10 алкил или гете-роалкил, замещенный от 3- до 10-членным циклогидрокарбилом или гетероциклогидрокарбилом, от 3-до 10-членным циклогидрокарбил-О- или гетероциклогидрокарбил-О- и от 3- до 10-членным циклогид-рокарбиламино- или гетероциклогидрокарбиламино-, необязательно замещены R0-1;
D1 выбран из группы, состоящей из одинарной связи, -C(Rd1)(Rd2)-, -C(=O)N(Rd3)-, -N(Rd4)-,
-C(=NRd5)-, -S(=O)2N(Rd6)-, -S(=O)N(Rd7)-, -O-, -S-, -C(=O)O-, -C(=O)-, -C(=S)-, -S(=O)-, -S(=O)2- и -N(Rd8)C(=O)N(Rd9)-;
D2 представляет собой -C(Rd1)(Rd2)-;
D3 выбран из группы, состоящей из -N(Rd4)-, -C(=O)N(Rd4)-, -N(Rd4)C(=O)-, -N(Rd4)C(=O)O-,
-N(Rd4)OC(=O)-, -N(Rd4)C(=O)N(Rd4)-, -S(=O)-, -S(=Ob -S(=O)2N(Rd6> и -S(=O)N(Rd7)-;
R4 выбран из группы, состоящей из H, C1-10 алкила или гетероалкила, от 3- до 10-членного цикло-гидрокарбила или гетероциклогидрокарбила и C1-10 алкила или гетероалкила, замещенного от 3- до 10-членным циклогидрокарбилом или гетероциклогидрокарбилом, где указанный C1-10 алкил или гетероал-кил, от 3- до 10-членный циклогидрокарбил или гетероциклогидрокарбил и C1-10 алкил или гетероалкил, замещенный от 3- до 10-членным циклогидрокарбилом или гетероциклогидрокарбилом, необязательно замещены R01;
n имеет значения 1, 2, 3, 4, 5 или 6;
необязательно, любые два R1, Rd1 и Rd2 в одном и том же D2, два D2, R4 и один D2, или R4 и D3 присоединены совместно к одному и тому же атому углерода или гетероатому с образованием одного или двух 3-, 4-, 5- или 6-членного карбоциклического кольца или гетероциклического кольца;
Rt, Rd1 и Rd2 независимо выбраны из группы, состоящей из H, F, Cl, Br, I, CN, OH, SH, NH2, CHO, COOH, C(=O)NH2, S(=O)NH2, S(=O)2NH2, C1-10 алкила или гетероалкила, от 3- до 10-членного циклогидрокарбила или гетероциклогидрокарбила и C1-10 алкила или гетероалкила, замещенного от 3- до 10-членным циклогидрокарбилом или гетероциклогидрокарбилом, где указанный C1-10 алкил или гетероал-кил, от 3- до 10-членный циклогидрокарбил или гетероциклогидрокарбил и C1-10 алкил или гетероалкил, замещенный от 3- до 10-членным циклогидрокарбилом или гетероциклогидрокарбилом, необязательно замещены R01;
R01 выбран из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, CN, OH, SH, NH2, CHO, COOH и R02;
R02 выбран из группы, состоящей из C1-10 алкила, C1-10 алкиламино, NN-ди (C1-10 алкил)амино, C1-10 алкокси, C1-10 алканоила, C1-10 алкоксикарбонила, C1-10 алкилсульфонила, C1-10 алкилсульфинила, C3-10 циклоалкила, C3-10 циклоалкиламино, C3-10 гетероциклоалкиламино, C3-10 циклоалкокси, C3-10 циклоалки-лацила, C3-10 циклоалкоксикарбонила, C3-10 циклоалкилсульфонила, C3-10 циклоалкилсульфинила, от 5- до 6-членного ненасыщенного гетероциклила и от 6- до 12-членного арила или гетероарила;
гетероатом или группа гетероатомов каждый независимо выбран из группы, состоящей из -C(=O)N(Rd3)-, -N(Rd4)-, -C(=NRd5)-, -S(=O)2N(Rd6)-, -S(=O)N(Rd7)-, -O-, -S-, =О, =S, -C(=О)О-, -C(=О)-, -C(=S)-, -S(=О)-, -S(=О)2- и -N(Rd8)C(=O)N(Rd9)-;
Rd3-d9 независимо выбран из группы, состоящей из H, OH, NH2 и R02; R02 необязательно замещен R00i;
R001 выбран из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, CN, OH, N(013)2, №т(СНз), NH2, CHO, COOH, трифторметила, аминометила, гидроксиметила, метила, метокси, формила, метоксикарбонила, метил-сульфонила и метилсульфинила;
в любом из вышеуказанных случаев количество каждого из R01 или R001 независимо равно 0, 1, 2 или 3, и количество гетероатомов или групп гетероатомов каждых независимо равно 1, 2 или 3.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения вышеупомянутый Е выбран из группы, состоящей из C1-6 алкила и C3-6 циклоалкила, где указанный C1-6 алкил и C3-6 циклоалкил замещены R3, и количество R3 равно 0, 1, 2 или 3, или Е выбран из группы, состоящей из
^ W
I I
G21 ^Gl9
где ни один, или один, или два, или три G1~5 представляют собой N, и другие представляют собой
C(R3);
G6 выбран из группы, состоящей из -C(R3)(R3)-, -C(=O)N(R3a)-, -N(R3a)-, -C(=NR3a)-, -S(=O)2N(R3a)-,
-S(=O)N(R3a)-, -O-, -S-, -C(=O)O-, -C(=O)-, -C(=S)-, -S(=O)-, -S(=O)2- и -N(R3a)C(=O)N(R3a)-;
ни один, или один, или два G7-9 представляют собой N, и другие представляют собой С^3); ни один, или один, или два, или три, или четыре G10~16 представляют собой N, и другие представляют собой C(R3);
G17 выбран из группы, состоящей из N и C(R3);
ни один или один, или два, или три G18~22 выбраны из группы, состоящей из -C(=O)N(R3a)-, -N(R3a)-,
-C(=NR3a)-, -S(=O)2N(R3a)-, -S(=O)N(R3a)-, -O-, -S-, -C(=O)O-, -C(=O)-, -C(=S)-, -S(=O)-, -S(=O)2- и
-N(R3a)C(=O)N(R3a)-, и другие представляют собой -C(R3)(R3)-;
R3a выбран из группы, состоящей из C1-10 алкила, C1-10 алкилацила, C1-10 алкоксикарбонила, C1-10 ал-килсульфонила, C1-10 алкилсульфинила, С3-10 циклоалкила, С3-10 циклоалкилацила, С3-10 циклоалкоксикар-бонила, С3-10 циклоалкилсульфонила, С3-10 циклоалкилсульфинила, от 5- до 6-членного ненасыщенного гетероциклила и от 6- до 10-членного арила или гетероарила.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения вышеупомянутый Е выбран из группы, состоящей из метила, этила, пропила,
все из которых необязательно замещены 1, 2 или 3 R3.
N=/ N=/ \=/ N:
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения вышеупомянутый Е выбран из группы, состоящей из
и C
1-3
алкила, все из которых необязательно замещены 1, 2 или 3 галогенами, OH, OC1-3 алкилом,
CN, NH2, MH(C1-3алкил), N(Cb^Kmi)2, C1-3 алкилом, трифторметилом, трифторэтилом, C(=O)NH2, Cl-залкилС(=О), Cl-залкилС(=О)NH, Cl-залкил S(=0), Cl-залкил S(=O)NH, Cl-залкил S(=0)2 или Cl-залкил S(=0)2NH.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения вышеупомянутый Е выбран из группы, состоящей из
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения один из вышеупомянутых L и Q выбран из группы, состоящей из -S(=O)2NH-, -S(=O)2-, -NH- и -NHC(=O)NH-, и другой выбран из группы, состоящей из одинарной связи и -CH2-.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения никакой или один из вышеупомянутых X, Y и Z представляет собой N, и другие выбраны из группы, состоящей из CH, QQH^), C(CF3), CCl и CF.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения вышеупомянутые А и Т независимо выбраны из группы, состоящей из N, CH, C(CH3), C(CF3), CCl и CF; в качестве альтернативы, В выбран из группы, состоящей из NH, N(CH3) и N(CF3).
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения вышеупомянутое кольцо, образованное между любыми двумя Rb и R^ в одном и том же D2, двумя D2, R4 и одним D2, или R4 и D3, выбрано из группы, состоящей из
*ан*о *г> *Q *т$ *о
Л0 УО- ЛО- "О "О1"- -ЧО"
t> 5э 'a0 v
все из которых необязательно замещены 1, 2 или 3 галогенами, OH, ОС1-3алкилом, CN, NH2, NH(C1-3 алкил), ^С1-3алкил)2, С1-3алкилом, трифторметилом, трифторэтилом, C(=O)NH2, С1-3алкилС(=О), С1-3 алкилС(=О)NH, С1-3алкил S(=O), С1-3алкил S(=O)NH, С1-3алкил S(=3)2 или С1-3алкил 8(=О)2М1
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения вышеупомянутое кольцо, образованное между любыми двумя R1, Rd1 и в одном и том же D2, двумя D2, R4 и одним D2, или R4 и D3, выбрано из группы, состоящей из
и другие выбраны из группы, состоящей из H, F, С1, Br, I, CN, OH, SH, NH2, CHO, COOH, ORa, N(Rb)(Rc), С1-3 алкила и циклопропила, где указанный С1-3 алкил и циклопропил необязательно замещены
D1 выбран из группы, состоящей из одинарной связи, -C(Re)(Re)-, -C(=O)N(Ra)-, -N(Ra)-, -C(=NRa)-, -S(=O)2N(Ra)-, -S(=O)N(Ra)-, -O-, -S-, -C(=O)O-, -C(=O)-, -C(=S)-, -S(=O)-, -S(=O)2- и -N(Ra)C(=O)N(Ra)-; D2 представляет собой -C(Ra)(Ra)-; n имеет значения 1, 2, 3, 4, 5 или 6;
Ra, Rb и Rc независимо выбраны из группы, состоящей из H, С1-6 алкила и С3-6 циклоалкила, где ука
занный С1-6 алкил и С3-6 циклоалкил необязательно замещены
Re выбран из группы, состоящей из H, С1-6 алкила или алкокси, и С3-6 циклоалкила или циклоалкок-си, где указанный С1-6 алкил или алкокси и указанный С3-6 циклоалкил или циклоалкокси необязательно замещены
Rd выбран из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, CN, OH, CHO, COOH, CH3, CF3, CH3O и CH3CH2O, и количество Rd равно 0, 1, 2 или 3;
Необязательно, любые два R1, Ra и Ra в одном и том же D2, два D2, или Ra и один D2 присоединены вместе к одному и тому же атому углерода или атому кислорода с образованием одного или двух 3-, 4-, 5- или 6-членного карбоциклического кольца или оксациклического кольца, в котором количество атомов кислорода равно 1 или 2.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения вышеупомянутое кольцо, образованное между любыми двумя R1, Ra и Ra в одном и том же D2, двумя D2, или Ra и одним D2, выбрано из группы, состоящей из циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила, оксетанила и 1,3-диоксоланила.
'\'°^N^CF3
vwy> S
и ^
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения один из вышеупомянутых R1-3 выбран из группы, состоящей из
и другие выбраны из группы, состоящей из H, F, Cl, Br, I, CN, OH, NH2, метила, этила, пропила, ме-токси, этокси, пропоксиметиламино, диметиламино, галометила, галоэтила, галопропила, аминометила, аминоэтила, аминопропила и циклопропила.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения вышеупомянутое соединение или его фармацевтически приемлемая соль выбрано из группы, состоящей из соединений с 1 по 25 и соединений с 27 по 99.
Используемые определения
Если не указано иное, следующие термины и фразы в контексте настоящего документа предназначены для обозначения следующих значений. Конкретный термин или фразу без конкретного определения не следует рассматривать как неопределенные или неясные, а следует понимать в их общепринятом значении. Когда в данном описании используется торговое наименование, оно предназначено для обозначения соответствующего продукта или его активного ингредиента.
C1-10 выбран из группы, состоящей из C1, С2, С3, С4, C5, С6, С7, С8, С9 и С10;
C3-10 выбран из группы, состоящей из С3, С4, C5, С6, С7, Cg, C9 и С10.
C1-10 алкил или гетероалкил, C3-10 циклогидрокарбил или гетероциклогидрокарбил и C1-10 алкил или гетероалкил, где указанный C1-10 алкил или гетероалкил замещен C3-10 циклогидрокарбилом или гетеро-циклогидрокарбилом, включают, но не ограничиваются ими:
C1-10 алкил, C1-10 алкиламино, N,N-ди(C1-10 алкил)амино, C1-10 алкокси, C1-10 алканоил, C1-10 алкокси-карбонил, C1-10 алкилсульфонил, C1-10 алкилсульфинил, C3-10 циклоалкил, C3-10 циклоалкиламино, C3-10 гетероциклоалкиламино, C3-10 циклоалкокси, C3-10 циклоалкилацил, C3-10 циклоалкилоксикарбонил, C3-10 циклоалкилсульфонил и C3-10 циклоалкилсульфинил;
метил, этил, н-пропил, изопропил, -CH2C(CH3)(CH3)(OH), циклопропил, циклобутил, пропилмети-лен, циклопропионил, бензилокси, трифторметил, аминометил, гидроксиметил, метокси, формил, меток-сикарбонил, метилсульфонил, метилсульфинил, этокси, ацетил, этилсульфонил, этоксикарбонил, диме-тиламино, диэтиламино, диметиламинокарбонил и диэтиламинокарбонил;
/ / N'NH
N(CH3)2, NH(CH3), -CH2CF3, -CH2CH2CF3, -CH2CH2F, -CH2CH2S(=0)2CH3, -CH2CH2CN,
фенил, тиазолил, бифенил, нафтил, циклопентил, фур ил, 3-пирролинил, пирролидинил, 1,3-диоксоланил, пиразолил, 2-пиразолинил, пиразолидинил, имидазолил, оксазолил, тиазолил, 1,2,3-азолил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, 1,3,4-тиадиазолил, 4Н-пиранил, пиридил, пиперидил, 1,4-диоксанил, морфолинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, пиперазинил, 1,3,5-тритианил, 1,3,5-триазинил, бензофуранил, бензотиофенил, индолил, бензимидазолил, бензотиазолил, пуринил, хинолил, изохино-лил, циннолинил и хиноксалинил;
метил, этил, пропил, метокси, этокси, метиламино, диметиламино, галометил, галоэтил, галопро-пил, аминометил, аминоэтил, аминопропил, циклопропил; и
F О
"^xjk. 4°-C"- ^6
' H N^/з
^°-^NX \0^^NX -/o^^ NHAc.
V> v^NACH3 л^м-
Н и I
Термин "фармацевтически приемлемый", используемый в данном описании, обозначает такие соединения, материалы, композиции и/или лекарственные формы, в рамках подтвержденной медицинской оценки, которые пригодны для использования в контакте с тканями человека и животных без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергических реакций или других проблем или осложнений, в то же время с разумным соотношением польза/риск.
Термин "фармацевтически приемлемая соль" относится к соли соединения по настоящему изобретению, которую получают с помощью соединения с конкретными заместителями, обнаруженными в соответствии с настоящим изобретением, и относительно нетоксичной кислотой или основанием. Когда соединение по настоящему изобретению содержит относительно кислотную функциональную группу, соль присоединения основания может быть получена путем взаимодействия соединения в нейтральной форме с достаточным количеством основания в чистом растворе или подходящем инертном растворителе. Фармацевтически приемлемая соль присоединения основания включает соли натрия, калия, кальция, аммония, органические соли аммиака или магния, или тому подобное. Когда соединение по настоящему изобретению содержит относительно щелочную функциональную группу, соль присоединения кислоты может быть получена путем взаимодействия соединения в нейтральной форме с достаточным количеством кислоты в чистом растворе или подходящем инертном растворителе. Примеры фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты включают соль неорганической кислоты, где неорганическая кислота включает такие, как соляная кислота, бромистоводородная кислота, азотная кислота, угольная кислота, бикарбонат, фосфорная кислота, гидрофосфат, дигидрофосфат, серная кислота, гидросульфат, иодистоводородная кислота, фосфористая кислота и т.д.; и соль органической кислоты, где органическая кислота включает такие, как уксусная кислота, пропионовая кислота, изомасляная кислота, малеиновая кислота, малоновая кислота, бензойная кислота, янтарная кислота, пробковая кислота, фумаровая кислота, молочная кислота, миндальная кислота, фталевая кислота, фенилсульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, лимонная кислота, винная кислота, метил сульфоновая кислота и тому подобное; а также включает соль аминокислоты (например, аргинин), и соль органической кислоты, такой как глюкуроновая кислота и тому подобное (см. Berge et al., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science 66: 1-19 (1977)). Некоторые конкретные соединения по настоящему изобретению содержат щелочные и кислотные функциональные группы, с тем, чтобы иметь возможность быть преобразованными в любые соли присоединения основания или соли присоединения кислоты.
Предпочтительно нейтральная форма соединения образуется путем контактирования соли с основанием или кислотой обычным способом, и затем путем отделения исходного соединения. Отличие между исходной формой соединения и различными формами солей лежит в некоторых физических свойствах (например, разные растворимости в полярном растворителе).
Термин "фармацевтически приемлемая соль", используемый в настоящем документе, относится к производным соединения по настоящему изобретению, когда исходное соединение модифицировано путем превращения в соль кислотой или основанием. Примеры фармацевтически приемлемых солей включают, но не ограничиваются ими: неорганическую или органическую кислую соль основания (такого как амин), щелочного металла или органическую соль кислоты (такой как карбоновая кислота), и так далее. Фармацевтически приемлемая соль включает типичные нетоксичные соли или четвертичные ам
мониевые соли исходного соединения, такие как соль, образованная нетоксичной неорганической или органической кислотой. Типичные нетоксичные соли включают, но не ограничиваются ими, соли, полученные из неорганических и органических кислот, где неорганические кислоты или органические кислоты выбраны из 2-ацетоксибензойной кислоты, 2-изетионовой кислоты, уксусной кислоты, аскорбиновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты, бензойной кислоты, бикарбоната, угольной кислоты, лимонной кислоты, этилендиаминтетрауксусной кислоты, этандисульфоновой кислоты, этансульфоновой кислоты, фумаровой кислоты, глюкогептозы, глюконовой кислоты, глутаминовой кислоты, гликолевой кислоты, бромисто-водородной кислоты, соляной кислоты, гидриодата, гидроксила, гидроксилнафталина, изэтио-новой кислоты, молочной кислоты, лактозы, додекансульфоновой кислоты, малеиновой кислоты, яблочной кислоты, миндальной кислоты, метансульфоновой кислоты, азотной кислоты, щавелевой кислоты, памовой кислоты, пантотеновой кислоты, фенилуксусной кислоты, фосфорной кислоты, полигалактуро-ната, пропионовой кислоты, салициловой кислоты, стеариновой кислоты, подуксусной кислоты, янтарной кислоты, аминосульфоновой кислоты, сульфаниловой кислоты, серной кислоты, дубильной кислоты, винной кислоты и п-толуолсульфоновой кислоты.
Фармацевтически приемлемая соль по настоящему изобретению может быть синтезирована с использованием исходного соединения, содержащего кислотную или щелочную группу, обычным химическим способом. Как правило, способ получения соли включает взаимодействие этих соединений в формах свободных кислот или оснований со стехиометрическим количеством подходящих оснований или кислот в воде или органическом растворителе или в смеси воды и органического растворителя. В общем случае, предпочтительными являются неводные среды, такие как эфир, этилацетат, этанол, изопропанол или ацетонитрил.
Кроме солевой формы существует пролекарственная форма соединения по настоящему изобретению. Пролекарство соединения, описанного в настоящем изобретении, легко превращается в соединение по настоящему изобретению путем химических реакций в физиологических условиях. Кроме того, про-лекарство может быть преобразовано в соединение по настоящему изобретению путем химического или биохимического способа в условиях in vivo.
Некоторые соединения по настоящему изобретению могут существовать в несольватированных или сольватированных формах, включая гидратные формы. В общем случае сольватированная форма сходна с несольватированной формой, обе из которых включены в объем настоящего изобретения. Некоторые соединения по настоящему изобретению могут существовать в поликристаллических или аморфных формах. Некоторые соединения по настоящему изобретению могут содержать асимметричные атомы углерода (оптический центр) или двойные связи. Рацемические изомеры, диастереомеры, геометрические изомеры и отдельные изомеры включены в объем настоящего изобретения.
Схематическое изображение рацемического, амбискалемического и скалемического или энантио-мерно чистого соединения по настоящему изобретению представлено в Maehr, J. Chem. Ed. 1985, 62: 114120. Если не указано иное, абсолютная конфигурация стереоцентра представлена клиновидной связью и пунктирными связями. Когда соединение по настоящему изобретению содержит виниловую двойную связь или другие геометрические асимметрические центры, если не указано иное, то включены геометрические изомеры E и Z. Аналогичным образом, в объем настоящего изобретения включены все тауто-мерные формы.
Соединение по настоящему изобретению может существовать в виде геометрических или стерео-изомерных изомеров. Настоящее изобретение предполагает все эти соединения, включая цис- и трансизомеры, (-)- и (+)-энантиомеры, (R)- и ^)-энантиомеры, диастереомеры, ф)-изомеры, (Ь)-изомеры, а также рацемические смеси и другие смеси, такие как энантиомер- или диастереоизомер-обогащенные смеси, все эти смеси включены в объем настоящего изобретения. Другие асимметричные атомы углерода могут находиться в заместителях, таких как алкил. Все эти изомеры и их смеси включены в объем настоящего изобретения.
Оптически активные (R)- и ^)-изомеры и (D)- и (Ь)-изомеры могут быть получены с помощью асимметрического синтеза или хиральных реагентов или других обычных методик. Если необходим энантиомер соединения по настоящему изобретению, он может быть получен путем асимметрического синтеза или дериватизацией с хиральными вспомогательными реагентами, где полученные в результате смеси диастереомеров разделяют, и вспомогательные группы отщепляют с получением желаемого чистого энантиомера. В качестве альтернативы, когда молекула содержит щелочную функциональную группу (такую, как амино) или кислотную функциональную группу (такую, как карбоксильную), эта молекула взаимодействует с соответствующей оптически активной кислотой или основанием с образованием диастереомерной соли, диастереомер разделяют методом фракционной кристаллизации или хроматографии, которые известны в данной области, и затем чистые энантиомеры могут быть снова использованы. Кроме того, разделение энантиомеров и диастереомеров обычно проводят с помощью хроматографиче-ского метода, и при хроматографическом методе используют хиральную неподвижную фазу, и, необязательно, в сочетании с методом химической дериватизации (например, карбамат получают из амина).
Соединение по настоящему изобретению может содержать неестественные пропорции атомных изотопов одного или более атомов, образующих соединение. Например, соединение может быть помече
но радиоактивным изотопом, таким как тритий (3H), иод-125 (125I) или С-14 (14С). Все варианты, образованные изотопами соединения, раскрытого в настоящем изобретении, являются ли они радиоактивными или нет, включены в объем настоящего изобретения.
Термин "фармацевтически приемлемый носитель" относится к любой композиции или среде-носителю, которая способна передавать эффективное количество активного вещества, описанного в настоящем изобретении, не влияет на биологическую активность активного вещества и не имеет токсичных побочных воздействий на организм или пациента. Типичные носители включают воду, масло, растения и минералы, кремовую основу, формы лосьона мази, и т.д. Эти формы включают суспензии, загустители, усилители трансдермального проникновения, и т.д. Их составы хорошо известны специалисту в косметической области или области лекарственных средств местного применения. За другой информацией о носителе можно обратиться к Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed., Lippincott, Williams & Wilkins (2005), содержание которого включено в настоящее описание посредством ссылки. Термин "вспомогательное вещество", как правило, относится к носителю, разбавителю и/или среде, необходимым для получения эффективной фармацевтической композиции. В отношении лекарственного средства или фармакологически активного вещества термин "эффективное количество" или "терапевтически эффективное количество" обозначает достаточное количество лекарственного средства или препарата, которое может достичь желаемых эффектов, но не является токсичным. В отношении пероральной лекарственной формы по настоящему изобретению "эффективное количество" активного вещества в композиции означает количество, необходимое для достижения желательных эффектов, когда активное вещество объединено с другим активным веществом в композиции.
Определение эффективного количества меняется от человека к человеку в зависимости от возраста и общего состояния субъекта, а также в зависимости от конкретного активного вещества. Подходящее эффективное количество в отдельных случаях может быть определено специалистом в данной области в соответствии с общепринятыми тестами. Термин "активный ингредиент", "терапевтический агент", "активное вещество" или "активный агент" означает химическое соединение, которое может эффективно лечить целевое расстройство, заболевание или состояние.
Термин "замещенный" относится к одному или более атомам водорода в конкретном атоме, замещенному заместителем, включая дейтерий и варианты водорода, до тех пор, пока валентное состояние конкретного атома является нормальным, и соединение, полученное после замещения, является стабильным. Когда заместителем является кетонная группа (т.е., =0), это означает, что замещены два атома водорода. Замещение кетонной группы не происходит в ариле. Термин "необязательно замещенный" означает, что он может быть замещен или не замещен, и, если не указано иное, тип и число заместителей может быть произвольным при условии, что это может быть достигнуто в области химии.
Когда одна из переменных представляет собой простую связь, это означает, что две группы, с которыми переменная связана, непосредственно связаны друг с другом. Например, когда L в A-L-Z представляет собой одинарную связь, A-L-Z в действительности означает, что структура представляет собой A-Z.
Когда любая переменная (например, R) встречается более чем один раз в составе или структуре соединения, определение в каждом случае является независимым. Поэтому, например, если группа замещена 0-2 R, эта группа может быть необязательно замещена не более чем двумя R, и R в каждом случае имеет независимый вариант. Кроме того, комбинация заместителей и/или их вариантов допускается только в том случае, если такое сочетание приведет к стабильному соединению. Например, структурная
единица \=А-/ или \=/\-/ показывает, что замещение может происходить в любом положении в циклогексиле или циклогексадиениле.
Когда связи заместителя могут быть соединены с двумя атомами кольца, заместитель может быть связан с любыми атомами в кольце. Когда не оговорено, через какой атом указанный заместитель соединяется с химической структурной формулой, включая соединение, которое конкретно не упоминается, этот заместитель может быть связан через любой из ее атомов. Комбинация заместителей и/или их вариантов допускается только в том случае, если такое сочетание приводит к стабильному соединению.
Заместитель для алкильной и гетероалкильной группы (включая группы, которые обычно обозначают алкилен, алкенил, гетероалкилен, гетероалкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, цикло-алкенил и гетероциклоалкенил), как правило, называют как "алкильный заместитель", который может быть выбран, но не ограничиваясь ими, из одной или более следующих групп: -R', -OR', =O, =NR', =N-OR', -NR'R", -SR', галогена, -SiR'R"R'", OC(O)R', -C(O)R', -CO2R', -CONR'R", -OC(O)NR'R", -NR"C(O)R',
NR'C(O)NR"R'", -NR"C(O)2R', -NR'""-C(NR'R"R'")=NR"", NR""C(NR'R")=NR'", -S(O)R', -S(O)2R', -S(O)2NR'R", NR"SO2R', -CN, -NO2, -N3, -CH(Ph)2 и фтор(С1-С4)алкила, и количество заместителей равно
от 0 до (2m'+ 1), где m' представляет собой общее число атомов углерода в группе. R', R", R'", R"" и R'"" каждый независимо предпочтительно представляют собой H, замещенный или незамещенный гетероал-кил, замещенный или незамещенный арил (например, арил замещенный 1~3 атомами галогена) и замещенный или незамещенный алкил, алкокси, тиоалкокси или аралкил. Когда соединение по настоящему изобретению включает более чем одну R группу, например, каждая из R групп независимо выбрана, как каждая из R', R", R'", R"" и R'"" групп, когда более чем одна из этих групп включена. Когда R' и R" при
соединены к одному и тому же атому азота, они вместе с атомом азота могут образовывать 5-, 6- или 7-членное кольцо. Например, -NR'R" предназначен для включения, но не ограничиваясь ими, 1-пирролидинила и 4-морфолинила. В соответствии с приведенным выше обсуждением заместителей, специалист в данной области техники может понять, что термин "алкил" предназначен для включения группы, образованной путем присоединения атома углерода к неводородной группе, такой как галоалкил (например, -CF3, -CH2CF3) и ацил (например, -С(О)Ш3, -C(O)CF3, -C(O)CH2OCH3, и т.д.).
Подобно заместителю для алкильной группы, заместитель для арильной и гетероарильной групп, как правило, в совокупности называется "арильным заместителем", который может быть выбран из таких, как -R', -OR', -NR'R", -SR', -галоген, -SiR'R"R'", OC(O)R', -C(O)R', -CO2R', -CONR'R", -OC(O)NR'R", -NR"C(O)R', NR'C(O)NR"R'", -NR"C(O)2R', -NR'""-C(NR'R"R'")=NR"", NR""C(NR'R")=NR'", -S(O)R', -S(O)2R', -S(O)2NR'R", NR"SO2R', -CN, -NO2, -N3, -CH(Ph)2, фтор(С1-С4)алкокси и фтор(С1-С4)алкил, количество заместителей находится в диапазоне от нуля до общего числа открытых валентностей на ароматической кольцевой системе; где R', R", R'", R"" и R'"" независимо друг от друга и предпочтительно выбраны из H, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного гетероалкила, замещенного или незамещенного арила и замещенного или незамещенного гетероарила. Когда соединение по настоящему изобретению включает более чем одну R группу, например, каждая из R групп является независимо выбранной, как каждая из R', R", R"', R"" и R'"" групп, когда более чем одна из этих групп включена. Два заместителя, присоединенных к соседним атомам в арильном или гетероарильном кольце, могут быть необязательно замещены заместителем с общей формулой -T-C(O)-(CRR')q-U-, где Т и U независимо выбраны из группы, состоящей из -NR-, -О-, CRR'- и одинарной связи, и q представляет собой целое число от 0 до 3. В качестве альтернативы, два заместителя, присоединенных к соседним атомам в арильном или гетероарильном кольце, могут быть необязательно замещены заместителем с общей формулой -A(CH2)rB-, где А и В независимо выбраны из группы, состоящей из -CRR'-, -О-, -NR-, -S-, -S(O)-, S(O)2-, -S(O)2NR'- и одинарной связи, и r представляет собой целое число от 1 до 4. Необязательно, одинарная связь в новом кольце, образованном таким образом, может быть заменена двойной связью. В качестве альтернативы два заместителя, присоединенных к соседним атомам в арильном или гетероарильном кольце, могут быть необязательно замещены заместителем с общей формулой -A(CH2)rB-, где s и d каждый независимо выбраны из целого числа от 0 до 3, и X представляет собой -О-, -NR', -S-, -S(O)-, -S(O)2- или -S(O)2NR'-. Заместители R, R', R" и R"' каждый независимо предпочтительно выбран из группы, состоящей из водорода и замещенного или незамещенного алкила.
Если не указано иное, термин "гало" или "галоген" сам по себе или как часть другого заместителя, относится к атому фтора, хлора, брома или иода. Кроме того, термин "галоалкил" предназначен для включения моногалоалкила и полигалоалкила. Например, термин "гало(С1-С4)алкил" предназначен для включения, но не ограничиваясь ими, трифторметила, 2,2,2-трифторэтила, 4-хлорбутила и 3-бромпропила, и т. д. Примеры галоалкила включают, но не ограничиваются ими, трифторметил, три-хлорметил, пентафторэтил и пентахлорэтил. Термин "алкокси" означает, что вышеупомянутая алкильная группа с определенным числом атомов углерода соединена с кислородным мостиком. C1-6 алкокси включает C1, С2, С3, С4, C5 и С6 алкокси. Примеры алкокси включают, но не ограничиваются ими, метокси, этокси, н-пропокси, мзо-пропокси, н-бутокси, вдаор-бутокси, трет-бутокси, н-пентилокси и S-пентилокси. Термин "циклоалкил" включает насыщенные циклоалкилы, такие как циклопропил, цикло-бутил и циклопентил. От 3- до 7-членный циклоалкил включает С3, С4, C5, С6 и С7 циклоалкил. Термин " алкенил" включает линейные или разветвленные углеводородные цепи, в которых имеются одна или более С-С двойных связей на любых устойчивых участках цепи, такие как винил и пропенил.
Термин "гало" или "галоген" обозначает фтор, хлор, бром и йод. Если не указано иное, термин "ге-теро" обозначает гетероатом или гетероатомную группу (то есть, группу, содержащую гетероатом), включающую атомы кроме углерода (С) и водорода (H) и группы, содержащие эти гетероатомы, например, включающие кислород (О), азот (N), серу (S), кремний (Si), германий (Ge), алюминий (А1), бор (В), -О-, -S-, =O, =S, -Q=O)O-, -С(=O)-, -C(=S)-, -S(=O), -S(=O)2- и необязательно замещенный -C(=O)N(H)-,
-N(H)-, -C(=NH)-, -S(=O)2N(H)- или -S(=O)N(H)-.
Если не указано иное, то термин "кольцо" обозначает замещенный или незамещенный циклоалкил, гетероциклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкенил, циклоалкинил, гетероциклоалкинил, арил или гетероарил. Кольцо включает одно кольцо, связанное кольцо, спиро кольцо, конденсированное кольцо или мостиковое кольцо. Число атомов в кольце, как правило, определяется как членность кольца, например, "от 5- до 7-членное кольцо" представляет собой замкнутое кольцо с 5-7 атомами. Если не указано иное, то кольцо необязательно содержит 1-3 гетероатома. Таким образом, "от 5- до 7-членное кольцо" включает, например, фенил, пиридинил и пиперидинил; с другой стороны, термин "от 5- до 7-членный гетероциклоалкил" включает пиридил и пиперидинил, но не включает фенил. Термин "кольцо" также включает кольцевую систему, содержащую по меньшей мере одно кольцо, где каждое "кольцо" независимо соответствует приведенному выше определению.
Если не указано иное, термин "гетероцикл" или "гетероциклил" относится к стабильному моноциклическому, бициклическому или трициклическому кольцу, содержащему гетероатом или группу гетероа-томов, они могут быть насыщенными, частично ненасыщенными или ненасыщенными (ароматически
ми), и они содержат атомы углерода и 1, 2, 3 или 4 гетероатома в кольце, которые независимо выбраны из группы, состоящей из N, О и S, где любой из вышеупомянутых гетероцикл может быть конденсирован с бензольным кольцом с образованием бициклического кольца. Гетероатомы азот и сера необязательно могут быть окислены (то есть, NO и S(O)p). Атом азота может быть замещенным или незамещенным (т.е., N или NR, где R представляет собой Н или другие заместители, которые были определены в данном описании). Гетероцикл может быть присоединен к боковой группе любых гетероатомов или атомов углерода с образованием стабильной структуры. Если образовавшееся соединение является стабильным, гетероцикл, описанный здесь, может быть замещен на его атоме углерода или азота. Атом азота в гете-роцикле является необязательно кватернизованным. Предпочтительным вариантом осуществления изобретения является такой, когда общее число атомов S и О в гетероцикле представляет собой более чем 1, и эти гетероатомы не расположены рядом друг с другом. В другом предпочтительном варианте осуществления общее число атомов S и О в гетероцикле равно не более чем 1. Используемый в данном описании термин "ароматическая гетероциклическая группа" или "гетероарил" относится к стабильному 5-, 6-, 7-членному моноциклическому или бициклическому или 7-, 8-, 9- или 10-членному бициклическому гете-роароматическому кольцу, которое содержит атомы углерода и 1, 2, 3 или 4 гетероатома в кольце, которые независимо выбраны из группы, состоящей из N, О и S. Атом азота может быть замещенным или незамещенным (то есть, N или NR, где R представляет собой Н или другие заместители, которые были определены в данном описании). Атомы азота и серы могут быть необязательно окислены (то есть, NO и S(O)p). Следует отметить, что общее число атомов S и О в гетероароматическом кольце равно не более 1. Мостиковые кольца также включены в определение гетероцикла. Когда один или более атомов (т.е., С, О, N или S) соединены с двумя несмежными атомами углерода или атомами азота, то образуется мости-ковое кольцо. Предпочтительный вариант мостикового кольца включает, но не ограничиваясь ими, один атом углерода, два атома углерода, один атом азота, два атома азота и одну группу углерод-азот. Следует отметить, что мостик всегда преобразует моноциклическое кольцо в трициклическое кольцо. В мостико-вом кольце заместитель в кольце может также находиться на мостике.
Примеры гетероциклила включают, но не ограничиваются ими: акридинил, азоцинил, бензимидазо-лил, бензофуранил, бензомеркаптофуранил, бензомеркаптофенил, бензоксазолил, бензоксазолинил, бен-зотиазолил, бензотриазолил, бензотетразолил, бензоизоксазолил, бензоизотиазолил, бензоимидазолинил, карбазолил, 4aH-карбазолил, карболинил, хроманил, хромен, циннолинил, декагидроксинолил, 2H,6H-1,5,2-дитиазинил, дигидрофуро[2,3-й]тетрагидрофуранил, фуранил, фуразанил, имидазолидинил, имида-золинил, имидазолил, Ш-индазолил, индоалкенил, индолинил, индолизинил, индолил, 3H-индолил, иза-тино группа, изобензофуранил, изоиндолил, изоиндолинил, изохинолил, изотиазолил, изоксазолил, ме-тилендиоксифенил, морфолинил, нафтиридинил, октагидроизохинолил, оксадиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, оксазолидинил, оксазолил, гидроксииндолил, пиримидил, фенантридинил, фенантролинил, феназин, фенотиазин, бензоксантинил, феноксазинил, фталазинил, пиперазинил, пиперидил, пиперидонил, 4-пиперидонил, пиперонил, птери-дил, пуринил, пиранил, пиразинил, пиразолидинил, пиразолинил, пиразолил, пиридазинил, пиридоокса-зол, пиридоимидазол, пиридотиазол, пиридил, пирролидинил, пирролинил, 2H-пирролил, пирролил, хи-назолинил, хинолил, 4H-хинолизинил, хиноксалинил, хинуклидинил, тетрагидрофурил, тетрагидроизо-хинолинил, тетрагидрохинолинил, тетразолил, 6H-1,2,5-тиадиазинил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, тиантренил, тиазил, изотиазолилтиенил, тиеноксазо-лил, тиенотиазолил, тиеноимидазолил, тиенил, триазинил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, 1,2,5-триазолил, 1,3,4-триазолил и ксантенил. Спироциклические соединения и соединения с конденсированным кольцом также включены.
Если не указано иное, термин "гидрокарбил" или его конкретные термины (такие как алкил, алке-нил, алкинил и фенил) сам себе или как часть другого заместителя представляет собой линейную, разветвленную или циклическую углеводородную группу или их комбинацию, которая может быть полностью насыщенной или моно- или полиненасыщенной, может быть монозамещенной, дизамещенной или мультизамещенной, может включать двухвалентные или поливалентные атомные группы, и имеет определенное число атомов углерода (например, Ci-Сю представляет собой от 1 до 10 атомов углерода). Термин "гидрокарбил" включает, но не ограничивается ими, алифатический гидрокарбил и ароматический гидрокарбил. Алифатический гидрокарбил включает линейный и циклический алифатический гидрокар-бил, и конкретно включает, но не ограничиваясь ими, алкил, алкенил и алкинил. Ароматический гидро-карбил включает, но не ограничиваясь ими, от 6- до 12-членный ароматический гидрокарбил, такой как фенил, нафтил, и тому подобное. В некоторых вариантах осуществления термин "алкил" обозначает линейную или разветвленную группу атомов или их комбинацию, которая может быть полностью насыщенной, или моно- или полиненасыщенной и может включать двухвалентные и поливалентные группы. Примеры насыщенных углеводородных групп включают, но не ограничиваясь ими, гомологи или изомеры метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, трет-бутила, изо-бутила, втор-бутила, изо-бутила, циклогексила, (циклогексил)метила, циклопропилметила и н-амила, н-гексила, н-гептила, н-октила и тому подобное. Ненасыщенный алкил имеет одну или более двойных связей или тройных связей, и его примеры включают, но не ограничиваясь ими: винил, 2-пропенил, бутенил, кротил, 2-изопентенил, 2
бутадиенил, 2,4-пентадиенил, 3-(1,4-пентадиенил), ацетенил, 1- и 3-пропинил, 3-бутинил и высшие гомологи и изомеры. Если не указано иное, термин "гетерогидрокарбил" или его конкретные термины (такие как гетероалкил, гетероалкенил, гетероалкинил и гетероарил) сам по себе или в сочетании с другим термином обозначает стабильную линейную, разветвленную или циклическую углеводородную группу или их комбинацию, которая состоит из определенного числа атомов углерода и, по меньшей мере, одного гетероатома. В некоторых вариантах осуществления термин "гетероалкил" сам по себе или в сочетании с другим термином обозначает устойчивую линейную или разветвленную углеводородную группу или их комбинацию, которая состоит из определенного числа атомов углерода и по меньшей мере одного гете-роатома. В типичном варианте осуществления гетероатом выбран из группы, состоящей из В, О, N и S, где атомы азота и серы необязательно окислены, и атом азота необязательно кватернизован. Гетероатомы В, О, N и S могут быть расположены в любых внутренних положениях гетерогидрокарбила (включая положение, в котором гидрокарбил присоединен к остальной части молекулы). Примеры включают, но не ограничиваясь ими, -CH2-CH2-О-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-S-CH2-CH3,
-CH2-CH2, -S(O)-CH3, -CH2-CH2-S(O)2-CH3, -CH=CH-O-CH3, -CH2-CH=N-OCH3 и -CH=CH-N(CH3)-CH3.
He более, чем два гетероатома могут быть смежными, такими как -CH2-NH-OCH3.
Термины "алкокси", "алкиламино" и "алкилтио" (или тиоалкокси) являются идиоматическими выражениями, которые относятся к алкильным группам, присоединенным к остальной части молекулы через атом кислорода, аминогруппу или атом серы, соответственно.
Если не указано иное, термины "циклогидрокарбил", "гетероциклогидрокарбил" или их конкретные термины (например, арил, гетероарил, циклоалкил, гетероциклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалке-нил, циклоалкинил и гетероциклоалкинил) сами по себе или в сочетании с другими терминами, соответственно, обозначают циклический "гидрокарбил" или "гетерогидрокарбил". Кроме того, в терминах гете-рогидрокарбил или гетероциклогидрокарбил (например, гетероалкил и гетероциклоалкил) гетероатомы могут занимать положение, в котором гетероциклическое кольцо присоединено к остальной части молекулы. Примеры циклоалкила включают, но не ограничиваясь ими, циклопентил, циклогексил, 1-циклогексенил, 3-циклогексенил, циклогептил, и т.д. Неограничивающие примеры гетероциклила включают 1-(1,2,5,6-тетрагидропиридинил), 1-пиперидил, 2-пиперидил, 3-пиперидил, 4-морфолинил, 3-морфолинил, тетрагидрофуран-2-ил, тетрагидрофуранилиндол-3-ил, тетрагидротиофен-2-ил, тетрагидро-тиофен-3-ил, 1-пиперазинил и 2-пиперазинил.
Если не указано иное, термин "арил" обозначает полиненасыщенный ароматический углеводородный заместитель, который может быть монозамещенным, дизамещенным или мультизамещенным. Он может быть моноциклическим или полициклическим (предпочтительно, 1-3 кольца). Они конденсированы вместе или соединены ковалентно. Термин "гетероарил" относится к арилу (или кольцу), содержащему от 1 до 4 гетероатомов. В примерном варианте осуществления гетероатом выбран из группы, состоящей из В, N, О и S, где атомы азота и серы необязательно окислены, и атом азота необязательно кватер-низован. Гетероарил может быть присоединен к остальной части молекулы через гетероатом. Неограничивающие примеры арила или гетероарила включают фенил, 1-нафтил, 2-нафтил, 4-бифенил, 1-пирро-лил, 2-пирролил, 3-пирролил, 3-пиразолил, 2-имидазолил, 4-имидазолил, пиразинил, 2-оксазолил, 4-оксазолил, 2-фенил-4-оксазолил, 5-оксазолил, 3-изоксазолил, 4-изоксазолил, 5-изоксазолил, 2-тиазолил,
4- тиазолил, 5-тиазолил, 2-фуранил, 3-фуранил, 2-тиенил, 3-тиенил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 2-пиримидинил, 4-пиримидинил, 5-бензотиазолил, пуринил, 2-бензимидазолил, 5-индолил, 1-изохинолил,
5- изохинолил, 2-хиноксалил, 5-хиноксалил, 3-хинолил и 6-хинолил. Заместители любого из указанных выше арила и гетероарильной кольцевой системы выбраны из приемлемых заместителей, описанных ниже. Для краткости, при использовании в сочетании с другими терминами (например, арилокси, арил-тио, аралкил), арил включает арил и гетероарильное кольцо, как определено выше. Таким образом, термин "аралкил" предназначен для включения таких групп, в которых арил присоединен к алкилу (например, бензил, фенэтил, пиридил, метил), включая такие алкилы, где атомы углерода (например, метилен) были заменены, например, атомами кислорода, такие как феноксиметил, 2-пиридилоксиметил, 3-(1-нафтокси)пропил.
Термин "замещаемая группа" относится к функциональной группе или атому, которая может быть заменена другой функциональной группой или атомом посредством реакции замещения (например, реакции нуклеофильного замещения). Например, типичные замещаемые группы включают трифлат; хлор, бром, йод; сульфонатные группы, такие как мезилат, тозилат, п-бромбензол сульфонат, п-тозилат; аци-локси, такие как ацетокси, трифторацетокси, и так далее.
Термин "защитная группа" включает, но не ограничиваясь ими, "аминозащитные группы", "гидро-ксильные защитные группы" и "меркаптозащитные группы". Термин "аминозащитные группы" обозначает защитную группу, которая подходит для предотвращения побочных реакций от взаимодействия на атоме азота аминогруппы. Типичный представитель аминозащитной группы включает, но не ограничиваясь ими: формил; ацил, такой как алканоил (такие как ацетил, трихлорацетил или трифторацетил); ал-коксикарбонил, такой как трет-бутоксикарбонил (Boc); арил метоксикарбонил, такой как бензилоксикар-бонил (Cbz) и 9-флуоренилметоксикарбонил (Fmoc); арилметил, такой как бензил (Bn), трифенилметил (Tr), 1,1-бис-(4'-метоксифенил)метил; силил, такой как триметилсилил (TMS) и трет-бутилдиметилсилил
(TBS). Термин "гидроксилзащитные группы" обозначает защитную группу, которая подходит для предотвращения побочных реакций гидроксильной группы. Типичный представитель гидроксил-защитной группы включает, но не ограничиваясь ими: алкил, такой как метил, этил и трет-бутил; ацил, такой как алканоил (такой как ацетил); арилметил, такой как бензил (Bn), п-метоксибензил (РМВ), 9-флуоренилметил (Fm) и дифенилметил (DPM); силил, такой как триметилсилил (TMS) и трет-бутилдиметилсилил (TBS).
Соединение по настоящему изобретению может быть получено с помощью множества способов синтеза, которые хорошо известны специалисту в данной области техники, включая конкретные варианты осуществления, перечисленные ниже, варианты осуществления, полученные путем комбинирования конкретных вариантов осуществления с другими химическими методиками синтеза и эквивалентными альтернативными методиками, которые хорошо известны специалисту в данной области. Предпочтительные варианты осуществления включают, но не ограничиваются ими, примеры по настоящему изобретению.
Все растворители, используемые в настоящем изобретении, являются коммерчески доступными и могут быть использованы без дополнительной очистки. Реакции обычно проводят в атмосфере инертного азота в безводном растворителе. Данные протонного ядерного магнитного резонанса регистрировали на спектрометре Bruker Avance III 400 (400 МГц) с химическими сдвигами, выраженными в ррш в сторону тетраметилсилана. Масс-спектры были измерены на Agilent 1200 Series Plus 6110 ( &1956А). ЖХ/МС или МС Shimadzu содержит DAD: SPD-M20A (ЖХ) и детектор Shimadzu Micromass 2020. Масс-спектрометр оснащен источником ионизации электрораспылением (ESI), работающим в положительном или отрицательном режиме.
В настоящем изобретении вводятся следующие сокращения: aq обозначает воду; HATU представляет собой О-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N,,N,-тетраметилуроний гексафторфосфат; EDC представляет собой ^(3-диметиламинопропил)-№-этилкарбодиимид гидрохлорид; m-СРВА представляет собой 3-хлорпербензойную кислоту; eq обозначает эквивалент, равноколичественный; CDI представляет собой карбонилдиимидазол; DCM представляет собой дихлорметан; РЕ представляет собой петролейный эфир; DIAD представляет собой диизопропилазодикарбоксилат; DMF обозначает Ч^диметилформамид; DMSO представляет собой диметилсульфоксид; ЕЮАс обозначает этилацетат; EtOH представляет собой этанол; MeOH представляет собой метанол; CBz обозначает бензилоксикарбонил, который является аминозащитной группой; Boc представляет собой трет-бутоксикарбонил, который является аминозащит-ной группой; НОАс представляет собой уксусную кислоту; NaCNBFB представляет собой цианоборгид-рид натрия; r.t. представляет собой комнатную температуру; O/N обозначает "в течение ночи"; THF представляет собой тетрагидрофуран; Вос2О представляет собой ди-трет-бутилдиарбонат; TFA представляет собой трифторуксусную кислоту; DIPEA представляет собой диизопропилэтиламин; SOCh представляет собой тионилхлорид; CS2 представляет собой сероуглерод; TsOH представляет собой п-толуолсульфоновую кислоту; NFSI представляет собой ^фтор-^(фенилсульфонил)бензолсульфонамид; NCS представляет собой 1-хлорпирролидин-2,5-дион; n-Bu4NF представляет собой тетрабутиламмоний фторид; iPrOH представляет собой 2-пропанол; mp обозначает температуру плавления.
Соединения названы искусственно или названы с помощью программного обеспечения ChemDraw(r), и для коммерчески доступных соединений использованы названия каталогов поставщиков.
Конкретные варианты осуществления изобретения
Следующие примеры приведены для более подробной иллюстрации настоящего изобретения, но объем настоящего изобретения этим не ограничивается.
Условия проведения реакции: а) трет-бутилдиметилсилил хлорид, 1Н-имидазол; b) 1-трет-бутокси-^4^№-тетраметилдиаминометан, нагревание; с) 2-амино-5-бромпиридин, уксусная кислота, нагревание; d) уксусная кислота, микроволны; е) карбонат калия, DMF, нагревание; f) R борат (борная кислота),
Схема 1
1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен палладий хлорид, карбонат калия, диоксан, вода, нагревание; g) ме-тансульфонилхлорид, триэтиламин, дихлорметан, 0°C; h) 4,4-дифторпиперидин, диизопропилэтиламин, ацетонитрил, нагревание.
Пример 1. N-(5-(3-(2-(4,4-дифтор-1-пиперидинил)этокси)-4-оксопиридо[1,2-a]пиримидин-7-ил]-2-метоксипиридин-3-ил]-2,4-диметилтиазол-5-сульфонамид
Compound 1
a) Этил 2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)ацетат.
Этилгликолят (100 г, 961 ммоль) и 1Н-имидазол (130 г, 1.9 моль) растворяли в дихлорметан (1 л) и помещали в трехгорлую круглодонную колбу, и добавляли трет-бутилдиметилсилил хлорид (158 г, 1 моль) при 0°C. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 8 ч, промывали водой (1 л х 3) и высушивали над сульфатом натрия и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (195 г, 93%) в виде желтого масла.
1H ЯМР (400 МГц, CDCb) ppm 5 4.14-4.09 (m, 4H), 1.20-1.16 (t, 3H), 0.83 (s, 9H), 0.01 (s, 6H).
b) (2)-Этил 2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-3-(диметиламино)акрилат.
Этил 2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)ацетат (96 г, 0.44 моль) и 1-трет-бутокси-ЧЧ^,№-тетраметилдиаминометан (91.9 г, 0.53 моль) перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 24 ч. Смесь концентрировали и оставшуюся жидкость очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (80 г, 66.6%) в виде желтого масла.
1H ЯМР (400 МГц, CDCb) ppm 5 6.68 (s, 1H), 4.13-4.11 (q, 2H), 2.96 (s, 6H), 1.28-1.24 (t, 3H), 0.95 (s, 9H), 0.14 (s, 6H).
c) ^)-Этил 3-((5-бромпиридин-2-ил)амино)-2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)акрилат.
^)-Этил 3-((5-бромпиридин-2-ил)амино)-2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)акрилат (80 г, 293 ммоль) и 2-амино-5-бромпиридин (50.6 г, 293 ммоль) растворяли в уксусной кислоте (800 мл), и перемешивали при 80°C в течение 2 ч. Смесь концентрировали, и остаток растворяли в этилацетате (500 мл), промывали раствором карбоната натрия (500 мл) и насыщенным рассолом (500 мл), высушивали над сульфатом натрия и концентрировали. Полученный в результате остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (74 г, 63.0%) в виде желтого масла.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCb) ppm 5 8.24 (s, 1H), 7.75-7.72 (d, 1H), 7.63-7.60 (d, 1H), 6.75-6.72 (d, 1H), 6.57-6.54 (d, 1H), 4.25-4.20 (q, 2H), 1.34-1.30 (t, 3H), 1.02 (s, 9H), 0.22 (s, 6H).
d) 7-Бром-3-гидрокси-4Н-пиридо[1,2-a]пиримидин-4-он.
^)-этил 3-((5-бромпиридин-2-ил)амино)-2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)акрилат (2 г х 34,169 ммоль) растворяли в уксусной кислоте (13 мл х 34) и перемешивали в условиях микроволн при 140°C в течение 4 ч. Смесь концентрировали, и остаток растворяли в этаноле (50 мл х 34) и фильтровали с получением указанного в заголовке соединения (20.4 г, 50%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCb) ppm 5 8.98 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.00-7.98 (d, 1H), 7.79-7.77 (d, 1H).
e) 7-Бром-3-(2-гидроксиэтил)-4Н-пиридо[1,2-a]пиримидин-4-он.
2-Бромэтанол (933 мг, 7.47 ммоль), 7-бром-3-гидрокси-4Н-пиридо[1,2-a]пиримидин-4-он (600 мг, 2.49 ммоль) и карбонат калия (1.03 г, 7.47 ммоль) растворяли в Ч^диметилформамиде (10 мл), и смесь перемешивали при 110°C в течение 1 ч в защитной атмосфере азота. ЖХ/МС показала, что реакция завершена. Реакционный раствор концентрировали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт сразу использовали на следующей стадии.
f) N-(5-(3-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-4Н-пиридо[1,2-a]пиримидин-7-ил)-2-метоксипиридин-3-ил)-2,4-диметилтиазол-5-сульфонамид.
7-Бром-3-(2-гидроксиэтил)-4Н-пиридо[1,2-a]пиримидин-4-он (704 мг, 2.49 ммоль) растворяли в ди-оксане (10 мл) и воде (2 мл), и добавляли №(2-метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-3-ил)-2,4-диметил тиазол-5-сульфонамид (1.06 г, 2.49 ммоль), карбонат калия (687 мг, 4.97 ммоль) и 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен палладий хлорид (50 мг). Реакционный раствор перемешивали, чтобы вызвать реакцию, при 100°C в течение 3 ч. ЖХ/МС показала, что реакция завершена. Реакционный раствор фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта, и сырой продукт очищали с помощью препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии с получением указанного в заголовке вещества (500 мг, 40%) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCb) ppm 5 9.09 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.80-7.67 (m, 1H), 4.28-4.22 (m, 2H), 4.01-3.92 (m, 5H), 2.65 (s, 3H), 2.56 (s, 3H).
g) 2-((7-(5-(2,4-Диметилтиазол-2,4-диметилтиазол-5-сульфонамидо)-6-метоксипиридин-3-ил)-4-
оксо-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-3-ил)окси)этил метансульфонат.
К-(5-(3-(2-Гидроксиэтокси)-4-оксо-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-7-ил)пиридин-3-ил)-2,4-диметилтиазол-5-сульфонамид (50.00 мг, 99.30 мкмоль) и триэтиламин (20.10 мг, 198.60 мкмоль) растворяли в дихлорметане, и к нему добавляли метансульфонилхлорид (13.65 мг, 119.16 мкмоль) при 0°C. Смесь перемешивали для начала реакции при 0°C в течение 1 ч. TLC показала, что реакция завершена, и затем к реакционному раствору добавляли дихлорметан (10 мл) и воду (8 мл). Органическую фазу промывали насыщенным рассолом (10 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта. Сырой продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (55 мг, 95.2%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) ppm 9.08 (d, J=1.10 Гц, 1H), 8.54 (d, J=2.43 Гц, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.67-7.79 (m, 3H), 4.58-4.66 (m, 2H), 4.43-4.50 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 2.74 (s, 3H), 2.46 (s, 3H).
h) N-(5-(3-(2-(4,4-дифтор-1-пиперидинил)этокси)-4-оксо-пиридо[1,2-a]пиримидин-7-ил]-2-метокси-пиридин-3-ил]-2,4-диметилтиазол-5-сульфонамид.
2-((7-(5-(2,4-Диметилтиазол-2,4-диметилтиазол-5-сульфонамидо)-6-метоксипиридин-3-ил)-4-оксо-4Н-пиридо[1,2-a]пиримидин-3-ил)окси)этил метансульфонат (50.00 мг, 85.96 мкмоль) и 4,4-дифторпипе-ридин (12.50 мг, 103.16 мкмоль) растворяли в ацетонитриле (2 мл), и к раствору добавляли диизопропи-лэтиламин (22.22 мг, 171.93 мкмоль). Смесь перемешивали для начала реакции при 50°C в течение 12 ч. Жидкостная хроматомасс-спектрометрия показала, что реакция завершена. Реакционный раствор фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта. Сырой продукт очищали с помощью препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии с получением указанного в заголовке вещества (15.00 мг, 28.77%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) ppm 9.11 (d, J=1.51 Гц, 1H), 8.30 (d, J=2.26 Гц, 1H), 8.27 (s, 1 H), 8.018.11 (m, 2H), 7.74 (d, J=9.29 Гц, 1H), 4.35 (t, J=5.40 Гц, 2 H), 3.89 (s, 3H), 2.94-2.97 (m, 2H), 2.78 (d, J=5.02 Гц, 4 H), 2.64 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 1.98-2.05 (m, 4H).
Следующие 5 соединений также были синтезированы в соответствии со способом получения соединения 1.
Условия проведения реакции: а) 2-морфолиноэтанол, дибромтрифенилфосфин, дихлорметан; b) 7-бром-3-гидрокси-4Н-пиридо[1,2-a]пиримидин-4-он, карбонат калия, ^^диметилформамид; с) 2-меток-си-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин)-3-амин, 1,1'-бис(дифенилфосфино) ферроцен палладий хлорид, карбонат калия, диоксан, вода, нагревание; d) R-сульфонилхлорид, пиридин.
Пример 7. 2,4-Диметил-N-(2-метокси-5-(3-(2-морфолиноэтокси)-4-оксо-4Н-пиридо[1,2-a]пирими-дин-4-он-7-ил)пиридин-3-ил)бензолсульфонамид
¦J ^°
a) 4-(2-Бромэтил)морфолин гидробромид.
К раствору 2-морфолиноэтанола (4 г, 30.49 ммоль) в дихлорметане (80 мл) добавляли порциями дибромтрифенилфосфин (15.45 г, 36.59 ммоль) при 0°C в защитной атмосфере азота. Смесь перемешивали при 15°C в течение 18 ч. После завершения реакции реакционный раствор фильтровали, и осадок на фильтре промывали дихлорметаном и высушивали под пониженным давлением с получением почти белого твердого вещества (5.1 г, 60.8%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) ppm 5 4.06 (d, J=12.2 Гц, 2H), 3.89-3.75 (m, 4H), 3.71-3.63 (m, 2H), 3.56 (d, J=12.5 Гц, 2H), 3.28-3.18 (m, 2H).
b) 7-Бром-3-(2-морфолиноэтокси)-4Н-пиридо[1,2-a]пиримидин-4-он.
В защитной атмосфере азота 7-бром-3-гидрокси-4Н-пиридо[1,2-a]пиримидин-4-он (1 г, 4.15 ммоль), 4-(2-бромэтил)морфолин гидробромид (1.14 г, 4.15 ммоль) и карбонат калия (1.72 г, 12.45 ммоль) добавляли к ^^диметилформамиду (80 мл), и смесь перемешивали при 120°C в течение 2 ч. После завершения реакции реакционный раствор концентрировали для удаления ^^диметилформамида. К концентрированному раствору добавляли дихлорметан, и полученную в результате смесь фильтровали. Фильтрат концентрировали с получением коричневого твердого продукта (1.3 г, 88.4%).
1Н ЯМР (400 МГц CDCl3) ppm 5 9.03 (d, J=1.7 Гц, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.51 (dd, J=2.2, 9.5 Гц, 1H), 7.457.29 (m, 1H), 4.24 (t, J=5.7 Гц, 2H), 3.75-3.56 (m, 4H), 2.78 (t, J=5.6 Гц, 2H), 2.62-2.47 (m, 4H).
c) 7-(5-Амино-6-метоксипиридин-3-ил)-3-(2-морфолиноэтокси)-4Н-пиридо[1,2-a]пиримидин-4-он.
В защитной атмосфере азота к смеси раствора 7-бром-3-(2-морфолиноэтокси)-4Н-пиридо[1,2-a]пи-римидин-4-она (100 мг, 0.28 ммоль), 2-метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пи-ридин)-3-амина (46 мг, 0.31 ммоль) и карбоната калия (117 мг, 0.85 ммоль) в диоксане (5 мл) добавляли 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен палладий хлорид (8 мг, 0.008 ммоль) и воду (1 мл). Смесь перемешивали при 90°C в течение 18 ч в защитной атмосфере азота. После завершения реакции реакционный раствор экстрагировали дихлорметаном. Органическую фазу высушивали над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали. Полученный в результате сырой продукт очищали с помощью препаративной тонкослойной хроматографии и препаративной жидкостной хроматографии с получением почти белого твердого вещества (23.82 мг, 22.06%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) ppm 5 9.13 (d, J=1.5 Гц, 1H), 8.46 (d, J=2.5 Гц, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.86 (dd, J=2.5, 8.5 Гц, 1H), 7.79 (dd, J=2.0, 9.0 Гц, 1H), 7.72-7.64 (m, 1H), 6.89 (d, J=8.5 Гц, 1H), 4.33 (t, J=5.5 Гц, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.82-3.66 (m, 4H), 2.87 (t, J=5.8 Гц, 2H), 2.62 (br. s., 4H).
d) 2,4-Диметил-N-(2-метокси-5-(3-(2-морфолиноэтокси)-4-оксо-4Н-пиридо[1,2-a]пиримидин-4-он-7-ил)пиридин-3-ил)бензолсульфонамид.
К раствору 7-(5-амино-6-метоксипиридин-3-ил)-3-(2-морфолиноэтокси)-4Н-пиридо[1,2-a]пири-мидин-4-она (100.00 мг, 251.62 мкмоль) в пиридине (3 мл) добавляли по каплям 2-метил-4-фтор-бензолсульфонилхлорид (61.8 мг, 301.94 мкмоль). Реакционный раствор перемешивали при 18°C в течение 18 ч. После завершения реакции пиридин отгоняли при пониженном давлении. Остаток растворяли в дихлорметане и промывали водой и насыщенным рассолом. Органическую фазу высушивали над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали с получением неочищенного продукта. Сырой продукт очищали с помощью препаративной жидкостной хроматографии с получением желтого твердого продлукта (23.16 мг, 16.11%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCb) ppm 5 8.97 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.03 (d, J=2.2 Гц, 1H), 7.91 (d, J=8.1 Гц, 1H), 7.82 (d, J=2.0 Гц, 1H), 7.65 (d, J=1.0 Гц, 2H), 7.16 (d, J=8.1 Гц, 1H), 7.10 (s, 1H), 4.31 (t, J=5.6 Гц, 2H),
3.99 (s, 3H), 3.82-3.66 (m, 4H), 2.86 (t, J=5.6 Гц, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.61 (d, J=4.2 Гц, 4H), 2.33 (s, 3H).
Следующие 13 соединений также были синтезированы в соответствии со способом получения со-
единения 7.
Соединение
Структура
MS(ES) [M+H]+
/°у% о о4=о kAJ k/O
570
^ о о=|=о ^XJ к/О
556
XL .NL
Н N ^^N^ N ^Y"0^^ N ^ 0=S=0 i4-^N^ к/О
6rcl
572
XL _|\L
Y 1 0
HN^^^r^N^k/O
1 1 1 1
o=s=o kAN^ k/°
590
H2NyN-| 0 o=s=o kANJ k/O
558
/°Y% о
o=s=o kAJ k/O
574
/°Y% о
o=s=o kANJ k/O
578
Условия проведения реакции: а) метансульфонилхлорид, триэтиламин, дихлорметан; b) карбонат калия, К,К-диметилформамид; с) К-(2-метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-3-ил)-2,4-диметилтиазол-5-сульфонамид, палладий, карбонат калия, диоксан, вода, нагревание.
Пример 21. К-(2-Метокси-5-(4-оксо-3 -(2-(2-оксопирролидин-1-ил)этокси)-4Н-пиридо [1,2-а]пирими-дин-7-ил)пиридин-3-ил)-2,4-диметилтиазол-5-сульфонамид
а) 2-(2-Оксопирролидин-1-ил)этил метансульфонат.
К раствору 1-(2-гидроксиэтил)пирролидин-2-она (500.00 мг, 3.87 ммоль) и триэтиламина (1.17 г, 11.61 ммоль) в дихлорметане (5 мл) добавляли метансульфонилхлорид (531.97 мг, 4.64 ммоль) при 0°C. Реакционный раствор перемешивали при 0°C в течение 1 ч. После завершения реакции реакционный раствор промывали водой и рассолом. Органическую фазу высушивали над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали с получением неочищенного продукта (470.00 мг, 58.60%) в виде желтого мас-
ла.
1H ЯМР (400 МГц, CDCb) 54.35 (t, J=5.1 Гц, 2H), 3.62 (t, J=5.1 Гц, 2H), 3.51 (t, J=7.1 Гц, 2H), 3.03 (s, 3H), 2.40 (t, J=8.1 Гц, 2H), 2.06 (quin, J=7.6 Гц, 2H).
b) 7-Бром-3-(2-(2-оксопирролидин-1-ил)этокси)-4Н-пиридо[1,2-a]пиримидин-4-он.
Смесь раствора 7-бром-3-гидрокси-4Н-пиридо[1,2-a]пиримидин-4-она (100.00 мг, 414.87 мкмоль), 2-(2-оксопирролидин-1-ил)этилметансульфоната (257.94 мг, 1.24 ммоль) и карбоната калия (229.36 мг, 1.66 ммоль) в К,К-диметилформамиде (10 мл) перемешивали при 120°C в течение 18 ч в защитной атмо
сфере азота. После завершения реакции реакционный раствор концентрировали. Концентрат очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением продукта (210.00 мг, 79.05%, чистота: 55%) в виде желтого масла.
1H ЯМР (400 МГц, CDCI3) 5 9.02 (d, J=1.7 Гц, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.51 (dd, J=2.1, 9.4 Гц, 1H), 7.44-7.37 (m, 1H), 4.23 (t, J=5.1 Гц, 2H), 3.67 (s, 2H), 3.62 (t, J=7.0 Гц, 2H), 2.34 (t, J=8.0 Гц, 2H), 2.10-1.86 (m, 2H).
c) N-(2-Метокси-5-(4-оксо-3-(2-(2-оксопирролидин-1-ил)этокси)-4Н-пиридо[1,2-a]пиримидин-7-ил) пиридин-3-ил)-2,4-диметилтиазол-5-сульфонамид.
В защитной атмосфере азота к смеси раствора 7-бром-3-(2-(2-оксопирролидин-1-ил)этокси)-4Н-пиридо^Д^пиримидин^-она (210.00 мг, 327.96 мкмоль), №(2-метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-3-ил)-2,4-диметилтиазол-5-сульфонамида (145.19 мг, 327.96 мкмоль) и карбоната калия (135.98 мг, 983.87 мкмоль) в диоксане (5 мл) добавляли 1,1'-бис(дифенилфосфино)фер-роцен палладий хлорид (2.40 мг, 3.28 мкмоль) и воду (1 мл). Смесь перемешивали при 90°C в течение 18 ч в защитной атмосфере азота. После завершения реакции реакционный раствор концентрировали. Концентрированный остаток очищали с помощью препаративной тонкослойной хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (60.07 мг, 30.41%) в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCb) 5 8.98 (s, 1H), 8.20-8.06 (m, 3H), 7.92 (d, J=2.2 Гц, 1H), 7.68 (d, J=l.l Гц, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.28 (d, J=2.4 Гц, 1H), 7.20-7.09 (m, 1H), 4.32 (t, J=5.1 Гц, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.84-3.65 (m, 4H), 2.42 (t, J=8.0 Гц, 2H), 2.08 (quin, J=7.6 Гц, 2H).
Следующие 15 соединений также были синтезированы в соответствии со способом получения со-
единения 21.
Соединение
Структура
MS(ES) [M+H]+
o4=o kANJ
Clx)
562
598
604
548
o=s=o J
cfr" "
574
560
560
/°yS о
o4=o la J Unh
532
/°yNl 0 1 NH2
548
546
o4=o \^XJ
543
557
0=f=0 kANJ 1
531
o4=o kJ^J I
516
Условия проведения реакции: а) 1,2-дибромэтан, карбонат калия, DMF, нагревание; b) 2,4-дифтор-К-(2-метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-3-ил)бензолсульфонамид, 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен палладий хлорид, карбонат калия, диоксан, вода, нагревание; с) 1Н-пиразол, карбонат цезия, ацетонитрил, нагревание.
Пример 37. 2,4-Дифтор-К-(2-метокси-5-(4-оксо-3-(2-пиразол-1-ил-этокси)пиридо[1,2-а]пиримидин-7-ил)пиридин-3-ил)бензолсульфонамид
a) 7-Бром-3-(2-бромэтокси)пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он.
7-Бром-3-гидроксипиридо[1,2-а]пиримидин-4-он (600.00 мг, 2.49 ммоль) и 1,2-дибромэтан (1.40 г, 7.47 ммоль) растворяли в DMF (10 мл) и добавляли карбонат калия (1.03 г, 7.47 ммоль). Смесь перемешивали для начала реакции при 100°C в течение 1.5 ч. TLC показала, что реакция завершена, и затем реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры. Полученный в результате раствор очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (550.00 мг, 63.5%) в виде коричневого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) ppm 9.10 (s, 1 H), 8.20 (s, 1H), 7.61 (dd, J=9.54, 1.71 Гц, 1H), 7.49 (d, J=9.54 Гц, 1H), 4.49 (t, J=6.36 Гц, 2H), 3.66 (t, J=6.36 Гц, 2H).
b) N-(5-(3-(2-Бромэтокси)-4-оксо-4Н-пиридо[1,2-a]пиримидин-7-ил)-2-метоксипиридин-3-ил)-2,4-
дифторбензолсульфонамид.
7-Бром-3-(2-бромэтокси)пиридо[1,2-a]пиримидин-4-он (550.00 мг, 1.58 ммоль) растворяли в диок
сане (15 мл) и воде (2 мл), и затем добавляли 2,4-дифтор-№(2-метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-3-ил) бензолсульфонамид (673.67 мг, 1.58 ммоль), карбонат калия (436.74 мг, 3.16 ммоль) и 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен палладий хлорид (117.20 мг, 158.00 мкмоль) в защитной атмосфере азота. Смесь перемешивали для начала реакции при 90°C в течение 1.5 ч. Жидкостная хроматомасс-спектрометрия показала, что реакция завершена. Реакционный раствор фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта. Сырой продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке вещества (250.00 мг, 27.89%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) ppm 9.03 (s, 1 H), 8.24 (s, 1 H), 8.12 (d, J=2.20 Гц, 1H), 7.89-7.98 (m, 2H), 7.68-7.76 (m, 2H), 7.32 (br. s., 1H), 6.99-7.06 (m, 1H), 6.90-6.98 (m, 1H), 4.52 (t, J=6.24 Гц, 2 H), 3.98 (s, 3 H), 3.69 (t, J=6.36 Гц, 2 H).
с) 2,4-Дифтор-N-(2-метокси-5-(4-оксо-3-(2-пиразол-1-ил-этокси)пиридо[1,2-a]пиримидин-7-ил)пи-ридин-3-ил)бензолсульфонамид.
N-(5-(3-(2-Бромэтокси)-4-оксо-4Н-пиридо[1,2-a]пиримидин-7-ил)-2-метоксипиридин-3-ил)-2,4-дифторбензолсульфонамид (50.00 мг, 88.13 мкмоль) и 1Н-пиразол (9.00 мг, 132.20 мкмоль) растворяли в ацетонитриле (0.5 мл) и затем добавляли карбонат цезия (57.43 мг, 176.26 мкмоль). Смесь перемешивали для начала реакции при 70°C в течение 2 ч. Жидкостная хроматомасс-спектрометрия показала, что реакция завершена. Реакционный раствор фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта. Сырой продукт очищали с помощью препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии с получением указанного в заголовке вещества (15.00 мг, 30.69%) в виде желтого твердого веще-
ства.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) ppm 9.00 (d, J=0.98 Гц, 1H), 8.11 (d, J=2.20 Гц, 1H), 7.87-7.99 (m, 3H), 7.61-7.73 (m, 3H), 7.49-7.57 (m, 1 H), 7.34 (br. s., 1H), 6.98-7.06 (m, 1H), 6.90-6.98 (m, 1H), 6.26 (t, J=1.96 Гц, 1H), 4.57 (dd, J=10.88, 4.28 Гц, 4 H), 3.97 (s, 3 H).
со-
Следующие 3 соединения также были синтезированы в соответствии со способом получения единения 37.
Соединение
Структура
MS(ES) [M+H]+
o=s=o k^kJ N^/
569
/°yN^ о
0=S=0 kAN^
623
o=s=o k^k /
569
комнатной температуры; b) карбонат калия, DMF, нагревание; с) R борат (борная кислота), 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен палладий хлорид, карбонат калия, диоксан, вода, нагревание; d) соляная кислота - этилацетат, этилацетат, комнатная температура.
Пример 41. 2,4-Дифтор-N-(2-метокси-5-(4-оксо-3-(пиперидин-4-илокси)-4Н-пиридо[1,2-a]пирими-дин-7-ил)пиридин-3-ил)бензолсульфонамид
a) трет-Бутил 4-((метилсульфонил)окси)пиперидин-1-карбоксилат.
Трет-бутил 4-гидроксипиперидин-1-карбоксилат (1 г, 4.97 ммоль) и триэтиламин (1 г, 9.95 ммоль) растворяли в дихлорметане (4 мл), и затем добавляли по каплям метансульфонилхлорид (1 г, 8.72 ммоль) при 0°C. После завершения добавления по каплям, реакционный раствор нагревали до комнатной температуры и перемешивали для начала реакции в течение 2 ч. Реакционный раствор выливали в ледяную воду, чтобы остановить реакцию, и полученную в результате смесь экстрагировали дихлорметаном. Органическую фазу промывали насыщенным рассолом, высушивали над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (1.6 г, неочищенный продукт) в виде красного твердого вещества.
b) трет-Бутил 4-((7-бром-4-оксо-4Н-пиридо[1,2-a]пиримидин-3-ил)окси)пиперидин-1-карбоксилат. трет-Бутил 4-((метилсульфонил)окси)пиперидин-1-карбоксилат (200 мг, 0.72 ммоль), 7-бром-3-
гидрокси^Н-пиридо^Д^пиримидин^-он (115 мг, 0.48 ммоль) и карбонат калия (198 мг, 1.43 ммоль) растворяли в ^^диметилформамиде (2 мл). Смесь перемешивали для начала реакции при 120°C в течение 2 ч в защитной атмосфере азота. К реакционному раствору добавляли воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали насыщенным рассолом, высушивали над безводным сульфатом натрия и фильтровали, и фильтрат концентрировали с получением неочищенного продукта. Сырой продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (170 мг, 84%) в виде красного твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, CDCb) ppm 9.14-9.10 (m, 1 H), 8.17 (s, 1 H), 7.65-7.59 (m, 1 H), 7.53-7.47 (m, 1 H), 4.90-4.88 (m, 1 H), 3.85 (m, 2H), 3.71-3.70 (m, 2H), 1.95 (s, 3H), 1.47 (s, 9H).
c) трет-Бутил 4-((7-(5-(2,4-дифторбензолсульфонамидо)-6-метоксипиридин-3-ил)-4-оксо-4Н-пиридо
[1,2-a]пиримидин-3-ил)окси)пиперидин-1 -карбоксилат.
трет-Бутил 4-((7-бром-4-оксо-4Н-пиридо[1,2-a]пиримидин-3-ил)окси)пиперидин-1-карбоксилат (130 мг, 0.3 ммоль), 2,4-дифтор-N-(2-метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-3-ил)бензолсульфонамид (130 мг, 0.3 ммоль), карбонат калия (85 мг, 0.61 мкмоль) и 1,1'-бис (дифенилфос-фино)ферроцен палладий хлорид (22 мг, 0.03 ммоль) растворяли в диоксане (2 мл) и воде (0.4 мл). Реакционный раствор перемешивали при 100°C в течение 2 ч в защитной атмосфере азота и в условиях микроволн. Сырой продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (80 мг, 30%) в виде красного масла.
d) 2,4-Дифтор-N-(2-метокси-5-(4-оксо-3-(пиперидин-4-илокси)-4Н-пиридо[1,2-a]пиримидин-7-ил)
пиридин-3-ил)бензолсульфонамид гидрохлорид
трет-Бутил 4-((7-(5-(2,4-дифторбензолсульфонамидо)-6-метоксипиридин-3-ил)-4-оксо-4Н-пиридо [1,2-a]пиримидин-3-ил)окси)пиперидин-1-карбоксилат (28 мг, 0.043 ммоль) растворяли в этилацетате (2 мл) и добавляли соляную кислоту/этилацетат (15 мл). Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционный раствор фильтровали, и твердое вещество упаривали на роторном испарителе досуха с получением указанного в заголовке продукта (7.4 мг, 29%) в виде коричневого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц,СБ3СЮ) ppm 9.24 (s, 1H), 8.47-8.46 (m, 2H), 8.37 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.97-7.86 (m, 2 H), 7.26-7.21 (m, 1H), 7.12-7.08 (m, 1H), 4.85-4.84 (m, 1H), 3.86 (s, 1H), 3.553.50 (m, 2 H), 3.31-3.25 (m, 2 H), 2.19 (s, 4 H).
Следующие 3 соединения также были синтезированы в соответствии со способом получения соединения 41:
Ck ^N^
02N
0,N
* H2N
e, f
Условия проведения реакции: а) 5-бром-2-хлор-3-нитропиридин, R спирт, гидроксид калия, карбонат калия, 2-(2-метоксиэтокси)-М,№ди[2-(2-метоксиэтокси)этил]этанамин, толуол; b) 4,4,5,5-тетраметил-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)- 1,3,2-диоксаборолан, 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферро-цен палладий хлорид, ацетат калия, диоксан, нагревание; с) Pd/C, метанол; d) 7-бром-3-хлор-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он, 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен палладий хлорид, карбонат калия, диоксан, вода, нагревание; е) 2,4-дифторбензолсульфонилхлорид, пиридин; f) соляная кислота/диоксан, диоксан.
Пример 45. N-[5-(3-хлор-4-оксо-4Н-пиридо[1,2-a]пиримидин-7-ил)-2-(3-(метиламино)пропокси) пи-ридин-3-ил]-2,4-дифтор-бензолсульфонамид
F Compound 45
a) трет-Бутил (3-((5-бром-3-нитропиридин-2-ил)окси)пропил)(метил)карбамат.
К смеси раствора гидроксида калия (723 мг, 12.89 ммоль) и карбоната калия (1.78 г, 12.89 ммоль) в толуоле (30 мл) добавляли 5-бром-2-хлор-3-нитропиридин (1.8 г, 7.58 ммоль), трет-бутил (3-гидро-ксипропил)(метил)карбамат (1.72 г, 9.1 ммоль) и 2-(2-метоксиэтокси)-МДЧ-ди[2-(2-метоксиэтокси) этил]этанамин (245 мг, 0.758 ммоль). Смесь перемешивали при 15°C в течение 18 ч в защитной атмосфере азота. После завершения реакции реакционный раствор фильтровали, и фильтрат концентрировали и затем очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (РЕ:ЕА = 20:1 - 4:1) с получением указанного в заголовке соединения (1.5 г, 50%) в виде желтого масла.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) ppm 5 8.40 (d, J=2.0 Гц, 1H), 8.36 (d, J=2.2 Гц, 1H), 4.47 (t, J=6.1 Гц, 2H), 3.40 (t, J=6.8 Гц, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.03 (s, 2H), 1.41 (s, 9H).
b) трет-Бутил метил(3-((3-нитро-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-ил)ок-
си)пропил)карбамат.
В защитной атмосфере азота к смеси раствора трет-бутил (3-((5-бром-3-нитропиридин-2-ил)окси)
пропил)(метил)карбамата (1.5 г, 3.84 ммоль), 4,4,5,5-тетраметил-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборо-лан-2-ил)-1,3,2-диоксаборолана (1.17 г, 4.61 ммоль) и ацетата калия (1.13 г, 11.53 ммоль) в диоксане (30 мл) добавляли 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен палладий хлорид (97 мг, 0.11 ммоль). Смесь перемешивали при 80°C в течение 18 ч в защитной атмосфере азота. После определения завершения реакции реакционный раствор фильтровали, и фильтрат концентрировали и затем очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением неочищенного продукта (0.9 г, 53%) в виде желтого масла.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) ppm 8.65 (d, J=1.5 Гц, 1H), 8.55 (d, J=1.5 Гц, 1H), 4.52 (t, J=5.7 Гц, 2H), 3.41 (t, J=6.8 Гц, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.04 (br. s., 2H), 1.41 (s, 9H), 1.33 (s, 12H).
c) трет-Бутил (3-((3-амино-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-ил)окси)
пропил)(метил)карбамат.
Pd/C (90.00 мг) добавляли к раствору трет-бутил метил(3-((3-нитро-5 -(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-ил)окси)пропил)карбамата (900 мг, 2.06 ммоль) в метаноле (10 мл). Смесь перемешивали при 15°C в течение 4 ч в атмосфере водорода. После определения завершения реакции, реакционный раствор фильтровали, и фильтрат концентрировали с получением неочищенного продукта (870 мг, 95%) в виде желтого масла.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) ppm 5 7.93 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 4.41 (t, J=6.0 Гц, 2H), 3.39 (br. s., 2H), 2.85 (br. s., 3H), 2.00 (br. s., 2H), 1.41 (br. s., 9H), 1.31 (s, 12H).
d) трет-Бутил (3-((3-амино-5-(3-хлор-4-оксо-4Н-пиридо[1,2-a]пиримидин-7-ил) пиридин-2-ил)окси) пропил)(метил)карбамат.
В защитной атмосфере азота к смеси раствора 7-бром-3-хлор-пиридо[1,2-a]пиримидин-4-она (503 мг, 1.94 ммоль), трет-бутил (3-((3-амино-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-ил) окси)пропил)(метил)карбамата (790 мг, 1.94 ммоль) и карбоната натрия (1 М, 4.85 мл, 4.85 ммоль) в ди-оксане (10 мл) добавляли 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен палладий хлорид (17 мг, 0.019 ммоль) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при 80°C в течение 18 ч в защитной атмосфере азота. После определения завершения реакции, реакционный раствор фильтровали, и фильтрат высушивали над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали под пониженным давлением. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (600 мг, 67%) в виде желтого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 9.18 (d, J=1.7 Гц, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.97 (dd, J=2.1, 9.2 Гц, 1H), 7.84-7.66 (m, 2H), 7.13 (d, J=1.7 Гц, 1H), 4.45 (br. s., 2H), 3.43 (br. s., 2H), 2.88 (br. s., 3H), 2.05 (t, J=6.5 Гц, 2H), 1.43
(s, 9H).
e) трет-Бутил (3-((5-(3-хлор-4-оксо-4Н-пиридо[1,2-a]пиримидин-7-ил)-3-(2,4-дифторбензолсульфо-намидо)пиридин-2-ил)окси)пропил)(метил)карбамат.
2,4-Дифторбензолсульфонилхлорид (333 мг, 1.57 ммоль) добавляли к смеси раствора трет-бутил (3-((3-амино-5-(3-хлор-4-оксо-4Н-пиридо [1 Д^пиримидин^-ил^иридин^-ил^кс^пропилХметш^карба-мата (600 мг, 1.3 ммоль) в пиридине (5 мл). Смесь оставляли прореагировать при 15°C в течение 18 ч. После завершения реакции реакционный раствор концентрировали. Остаток растворяли в дихлорметане и промывали водой и рассолом. Органическую фазу высушивали над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали. Полученный в результате продукт очищали с помощью хроматографии на сили-кагеле с получением указанного в заголовке соединения (404 мг, 48%) в виде желтого твердого вещества.
f) N-[5-(3-Хлор-4-оксо-4Н-пиридо[1 Д^пиримидин^-ил^-р^метиламшкОпропокси) пиридин-3-ил]-2,4-дифторбензолсульфонамид.
К раствору трет-бутил (3-((5-(3-хлор-4-оксо-4Н-пиридо[1,2-a]пиримидин-7-ил)-3-(2,4-дифтор-бензолсульфонамидо)пиридин-2-ил)окси)пропил)(метил)карбамата (450 мг, 0.43 ммоль) в диоксане (30 мл) добавляли раствор соляной кислоты/диоксана (4 мл). Смесь перемешивали при 15°C в течение 3 ч. После завершения реакции реакционный раствор концентрировали. К концентрированному остатку добавляли водный раствор бикарбоната натрия. Осадок отфильтровывали и откачивали досуха, и промывали дихлорметаном с получением указанного в заголовке вещества в виде бледно-желтого твердого вещества (175.56 мг, 75.9%).
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 8.81 (d, J=1.5 Гц, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.13 (dd, J=2.0, 9.3 Гц, 1H), 8.027.89 (m, 1H), 7.85-7.73 (m, 2H), 7.47 (d, J=2.2 Гц, 1H), 7.33-7.21 (m, 1H), 7.19-7.09 (m, 1H), 4.29 (t, J=5.4 Гц,
2H), 3.20-3.08 (m, 2H), 2.72 (s, 3H), 2.08 (m, 2H).
Следующие 5 соединений также были синтезированы в соответствии со способом получения соединения 45:
Соединение
Структура
MS(ES) [M+H]+
585
o4=0 kANJ
559
522
564
536
Условия проведения реакции:
а) диэтилэтоксиметиленмалонат, этанол, нагревание; b) фосфор оксибромид, нагревание; с) DIBAL-H, тетрагидрофуран, -5°C-0°C; d) диоксид марганца, диоксан, нагревание; (е) морфолин, триацетоборо-гидрид натрия, уксусная кислота, метанол, нагревание; f) К-[2-метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-3-ил]-2,4-диметил-5-сульфонамид, 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен палладий хлорид, карбонат калия, диоксан, вода, нагревание.
Пример 51. N-(2-Метокси-5-(3-(морфолинометил)-4-оксо-4Н-пиридо[1,2-a]пиримидин-7-ил)пири-дин-3-ил)-2,4-диметилтиазол-5-сульфонамид
a) Диэтил 2-(((5-бромпиридин-2-ил)амино)метилен)малонат.
2-Амино-5-бромпиридин (1.72 г, 9.94 ммоль) и диэтилэтоксиметиленмалонат (4.51 г, 20.87 ммоль) помещали в круглодонную колбу, и смесь перемешивали для начала реакции при 130°C в течение 2 ч. TLC показала, что реакция завершена, и затем смесь охлаждали до 25°C и фильтровали. Осадок на фильтре промывали петролейным эфиром (20 мл х 3) с получением указанного в заголовке соединения (3.14 г, 92%) в виде белого твердого вещества.
1ЯМР (400 МГц, CDCl3) ppm 11.10 (d, J=12.47 Гц, 1H), 9.06 (d, J=12.72 Гц, 1H), 8.38 (d, J=2.20 Гц, 1H), 7.74 (dd, J=8.56, 2.45 Гц, 1H), 6.76 (d, J=8.56 Гц, 1H), 4.21-4.34 (m, 4H), 1.35 (dt, J=16.02, 7.15 Гц, 6
H).
b) Этил 7-бром-4-оксо-4Н-пиридо[1,2-a]пиримидин-3-карбоксилат.
Диэтил 2-(((5-бромпиридин-2-ил)амино)метилен)малонат (21.76 г, 63.41 ммоль) и фосфора оксиб-ромид (54.54 г, 190.23 ммоль) помещали в круглодонную колбу, и смесь перемешивали для начала реакции при 80°C в течение 4 ч. TLC показала, что реакция завершена. Смесь охлаждали до 25°C и затем медленно добавляли в ледяную воду. К смеси добавляли водный раствор карбонат натрия, и pH доводили до около 8. Полученную в результате смесь экстрагировали дихлорметаном (300 мл х 3), и органическую фазу промывали насыщенным рассолом (200 мл х 2), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (18.8 г, 99.8%) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, CDCb) ppm 9.36 (d, J=1.98 Гц, 1H), 9.03 (s, 1 H), 7.97 (dd, J=9.26, 1.98 Гц, 1H), 7.67 (d, J=9.26 Гц, 1H), 4.42 (q, J=7.06 Гц, 2 H), 1.41 (t, J=7.06 Гц, 3 H).
c) 7-Бром-3-(гидроксиметил)-4Н-пиридо[1,2-a]пиримидин-4-он.
Этил 7-бром-4-оксо-4Н-пиридо[1,2-a]пиримидин-3-карбоксилат (5.00 г, 16.83 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (150 мл) и помещали в трехгорлую круглодонную колбу. Раствор DIBAL-H (50.49 ммоль) в толуоле (50 мл) добавляли по каплям к вышеуказанной смеси при -5°C. Реакционный раствор перемешивали при 0°C в течение 2 ч. TLC показала, что реакция завершена. Насыщенный водный раствор хлорида аммония медленно добавляли к реакционному раствору, и полученную в результате смесь экстрагировали этилацетатом (200 мл х 3), промывали насыщенным рассолом (200 мл х 2), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта. Сырой продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (1.1 г, 25.6%) в виде кирпично-красного твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) ppm 9.15 (d, J=1.96 Гц, 1H), 8.39 (s, 1 H), 7.98 (dd, J=9.54, 2.20 Гц, 1H), 7.59 (d, J=9.29 Гц, 1H), 4.64 (s, 2H).
d) 7-Бром-4-оксо-4Н-пиридо[1,2-a]пиримидин-3-карбальдегид.
7-Бром-3-(гидроксиметил)-4Н-пиридо[1,2-a]пиримидин-4-он (0.7 г, 2.74 ммоль), растворенный в диоксане (15 мл), помещали в 50 мл круглодонную колбу, и к нему добавляли диоксид марганца (2.39 г, 27.44 ммоль). Смесь перемешивали для начала реакции при 80°C в течение 3 ч. TLC показала, что реакция завершена, и реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры. Реакционный раствор разбавляли дихлорметаном (50 мл) и фильтровали. Фильтрат концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0.6 г, 86.5%) в виде желтого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, CDCb) ppm 10.38 (s, 1 H), 9.39 (d, J=2.21 Гц, 1H), 8.90 (s, 1 H), 8.06 (dd, J=9.26, 2.21 Гц, 1H), 7.73 (d, J=9.26 Гц, 1H).
e) 7-Бром-3-(морфолинометил)-4Н-пиридо[1,2-a]пиримидин-4-он.
7-Бром-4-оксо-4Н-пиридо[1,2-a]пиримидин-3-карбальдегид (88.00 мг, 347.75 мкмоль), растворенный в метаноле (4 мл), помещали в 10 мл виалу с крышкой, и к нему добавляли морфолин (45.44 мг, 521.63 мкмоль) и AcOH (41.77 мг, 695.51 мкмоль). Смесь перемешивали при 50°C в течение 2 ч. К вышеупомянутому реакционному раствору добавляли триацетоборогидрид натрия (294.81 мг, 1.39 ммоль), и продолжали перемешивание при 50°C в течение 12 ч. TLC показала, что реакция завершена, и затем реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры, и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (45 мг, 40%) в виде желтого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, CDCb) ppm 9.13 (d, J=1.71 Гц, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.70 (dd, J=9.41, 2.08 Гц, 1H), 7.49 (d, J=9.29 Гц, 1H), 3.68-3.73 (m, 4H), 3.62 (s, 2H), 2.57 (br. s., 4H).
f) N-(2-Метокси-5-(3-(морфолинометил)-4-оксо-4Н-пиридо[1,2-a]пиримидин-7-ил)пиридин-3-ил)-
2,4-диметилтиазол-5-сульфонамид.
7-Бром-3-(морфолинометил)-4Н-пиридо[1,2-a]пиримидин-4-он (60.00 мг, 185.09 мкмоль) растворя
ли в диоксане (3 мл) и воде (0.5 мл) и добавляли ^[2-метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборо-лан-2-ил)пиридин-3-ил]-2,4-диметилтиазол-5-сульфонамид (86.60 мг, 203.60 мкмоль), карбонат калия (51.16 мг, 370.18 мкмоль) и 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен палладий хлорид (13.54 мг, 18.51 мкмоль) в защитной атмосфере азота. Смесь перемешивали для начала реакции при 80°C в течение 2 ч. Жидкостная хроматомасс-спектрометрия показала, что реакция завершена. Реакционный раствор фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта. Сырой продукт очищали с помощью препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии с получением указанного в заголовке вещества (50.00 мг, 50%) в виде желтого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, CDCb) ppm 9.23 (s, 1 H), 8.42 (s, 1 H), 8.20 (d, J=1.76 Гц, 1H), 8.06 (s, 1 H), 7.90 (dd, J=9.04, 1.76 Гц, 1H), 7.77 (d, J=9.04 Гц, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.76 (t, J=4.41 Гц, 4 H), 3.65 (s, 2H), 2.66 (s,
3H), 2.59 (s, 7 H).
Следующее 1 соединение также было синтезировано в соответствии со способом получения соединения 51.
Условия проведения реакции: а) малонил хлорид, дихлорметан, комнатная температура; b) фосфор оксихлорид, нагревание с обратным холодильником; с) ^(2-гидроксипропил)морфолин, гидрид натрия, тетрагидрофуран, от 0°C до комнатной температуры; d) R борат (борная кислота), 1,1'-бис(дифенил-фосфино)ферроцен палладий хлорид, карбонат калия, диоксан, вода, нагревание.
Пример 53. 2-Хлор-4-фтор-N-(2-метокси-5-(2-(2-морфолиноэтокси)-4-оксо-4Н-пиридо[1,2-a]пири-мидин-7-ил)пиридин-3-ил)бензолсульфонамид
р Compound 53
a) 7-Бром-2-гидрокси-4Н-пиридо[1,2-a]пиримидин-4-он.
2-Амино-5-бромпиридин (1.0 г, 5.7 ммоль), растворенный в дихлорметане (10 мл), помещали в 50 мл круглодонную колбу. Малонил хлорид (977 мг, 6.9 ммоль) добавляли по каплям при 0°C. После завершения добавления по каплям, реакционный раствор нагревали до 15°C и перемешивали для начала реакции при 15°C в течение 48 ч. ЖХ/МС показала, что реакция завершена. Реакционный раствор фильтровали, и осадок на фильтре промывали дихлорметаном (20 мл) с получением указанного в заголовке соединения (1.4 г, 100%) в виде желтого твердого вещества.
b) 7-Бром-2-хлор-4Н-пиридо[1,2-a]пиримидин-4-он.
7-Бром-2-гидрокси-4Н-пиридо[1,2-a]пиримидин-4-он (900 мг, 3.73 ммоль), растворенный в окси-хлориде фосфора (8 мл), помещали в 50 мл круглодонную колбу, и смесь перемешивали для начала реакции при 110°C в течение 18 ч. ЖХ/МС показала, что реакция завершена. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры, и медленно выливали в воду обычной температуры (50 мл), чтобы остановить реакцию, и полученную в результате смесь экстрагировали этилацетатом (20 мл х 3). Органическую фазу высушивали над безводным сульфатом натрия и фильтровали, и фильтрат концентрировали с получением неочищенного продукта. Сырой продукт очищали с помощью колоночной хроматографии
на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (300 мг, 31%) в виде желтого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) ppm 8.99 (d, 1 H), 8.21 (dd, 1 H), 7.65 (d, 1 H), 6.56 (s, 1 H).
c) 7-Бром-2-(2-морфолиноэтокси)-4Н-пиридо[1,2-a]пиримидин-4-он.
№(2-Гидроксипропил)морфолин (404 мг, 3.08 ммоль), растворенный в тетрагидрофуране (5 мл), помещали в 50 мл круглодонную колбу, добавляли гидрид натрия (308 мг, 7.71 ммоль, чистота 60%) при 0°C, и реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 30 мин. Затем 7-бром-2-(2-морфолиноэток-си^Н-пиридо^Д^пиримидин^-он (200 мг, 770 мкмоль) добавляли по каплям. Реакционный раствор нагревали до 15°C, и смесь перемешивали для начала реакции в течение 3 часов. TLC показала, что реакция завершена. Реакционный раствор медленно выливали в ледяную воду (50 мл), чтобы остановить реакцию, и полученную в результате смесь экстрагировали этилацетатом (20 мл х 3). Органическую фазу высушивали над безводным сульфатом натрия и фильтровали, и фильтрат концентрировали с получением неочищенного продукта. Сырой продукт очищали с помощью препаративной тонкослойной хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (40 мг, 14%).
d) 2-Хлор-4-фтор-N-(2-метокси-5-(2-(2-морфолиноэтокси)-4-оксо-4Н-пиридо[1,2-a]пиримидин-7-
ил)пиридин-3-ил)бензолсульфонамид.
7-Бром-2-(2-морфолиноэтокси)-4Н-пиридо[1,2-a]пиримидин-4-он (70 мг, 197 мкмоль) растворяли в диоксане (5 мл) и воде (1 мл) и добавляли 2-хлор-4-фтор-N-(2-метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-3-ил)бензолсульфонамид (87 мг, 197 мкмоль), карбонат калия (54 мг, 395 мкмоль) и 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен палладий хлорид (7 мг). Реакционный раствор перемешивали при 100°C в течение 3 часов в защитной атмосфере азота. ЖХ/МС показала, что реакция завершена. Реакционный раствор концентрировали с получением неочищенного продукта. Сырой продукт очищали с помощью препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии с получением указанного в заголовке вещества (50 мг, 42%) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, CDCb) ppm 9.08 (d, 1 H), 8.14 (dd, 1 H), 8.09 (d, 1H), 7.90 (d, 1 H), 7.87 (dd, 1H), 7.58 (d, 2H), 7.28 (d, 1 H), 7.19-7.12 (m, 1H), 5.86 (s, 1H), 4.58-4.48 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.76 (br. s., 4 H), 2.85 (br. s., 2 H), 2.62 (br. s., 3H).
Схема 9
Условия проведения реакции: а) трифосген, триэтиламин, 2,4-диметил-5-аминотиазол, 0°C; безводный дихлорметан, комнатная температура; b) 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен палладий хлорид, ацетат калия, бис(пинаколато)диборон, безводный диоксан, нагревание; с) 1-(2-метокси-5-бромпиридин -3-ил)-3-(2,4-диметилтиазол-5-ил)мочевина, 1,1'-бис(ди-трет-бутилфосфино)ферроцен палладий дихлорид, фосфат калия тригидрат, тетрагидрофуран, вода и нагревание.
Пример 54. 1 -(2,4-Диметилтиазол-5-ил)-3-(2-метокси-5-(3-(2-морфолиноэтил)-4-оксо-4Н-пиридо [1,2-а]пиримидин-7-ил)пиридин-3-ил)мочевина
о о
н 0°
N=(
\ Compound 54
а) 1-(2-Метокси-5-бромпиридин-3-ил)-3-(2,4-диметилтиазол-5-ил)мочевина.
2-Метокси-3-амино-5-бромпиридин (100.00 мг, 492.52 мкмоль), триэтиламин (498.38 мг, 4.93 ммоль) и безводный дихлорметан (5 мл) помещали в 10 мл трехгорлую круглодонную колбу, медленно добавляли по каплям раствор трифосгена (438.47 мг, 1.48 ммоль) в дихлорметане (1 мл) при 0°C в защитной атмосфере азота, и смесь перемешивали для начала реакции при комнатной температуре в течение 2 ч. 2,4-Диметил-5-аминотиазол (162.20 мг, 985.04 мкмоль) добавляли при 0°C в защитной атмосфере азота, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи. Жидкостная хроматомасс-спектрометрия показала, что реакция завершена, затем к смеси добавляли воду (50 мл), и полученную в результате смесь экстрагировали дихлорметаном (50 мл х 3). Органические фазы соединяли, промывали насыщенным рассолом (50 мл х 2), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали, и указанное в заголовке соединение (85.00 мг, 48%) получали с помо
щью хроматографии на силикагеле.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) ppm 5 8.57 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 4.02 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 2.26 (s, 3H).
b) (3-(2-Морфолиноэтил)-4-оксо-4Н-пиридо[1,2-a]пиримидин-7-ил)бороновая кислота.
7-Бром-3-(2-морфолиноэтил)-4Н-пиридо[1,2-a]пиримидин-4-он (200.00 мг, 564.65 мкмоль) помещали в 10 мл длинногорлую круглодонную колбу и растворяли в диоксане (3 мл) при комнатной температуре. Затем добавляли бис(пинаколато)диборон (430.16 мг, 1.69 ммоль), ацетат калия (221.57 мг, 2.26 ммоль) и 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен палладий дихлорид (41.32 мг, 56.47 мкмоль) в защитной атмосфере азота. Смесь оставляли прореагировать при 100°C в течение 2 ч. Жидкостная хроматомасс-спектрометрия показала, что реакция завершена. Реакционный раствор разбавляли этилацетатом (20 мл) и экстрагировали водой (20 мл х 3). Водные фазы соединяли и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (120.00 мг, неочищенный продукт). Сырой продукт использовали непосредственно в следующей реакции без дополнительной очистки. b)1-(2,4-Диметилтиазол-5-ил)-3-(2-метокси-5-(3-(2-морфолиноэтил)-4-оксо-4Н-пиридо.
c) [1,2-a]Пиримидин-7-ил)пиридин-3-ил)мочевина.
К раствору (3-(2-морфолиноэтил)-4-оксо-4Н-пиридо[1,2-a]пиримидин-7-ил)бороновой кислоты (120.00 мг, неочищенный продукт) в тетрагидрофуране (4 мл) и воде (1 мл) добавляли 1 -(2-метокси-5-бромпиридин-3-ил)-3-(2,4-диметилтиазол-5-ил)мочевину (30.00 мг, 83.98 мкмоль), фосфат калия тригид-рат (38.68 мг, 167.96 мкмоль) и 1,1'-бис(ди-трет-бутилфосфино)ферроцен палладий дихлорид (5.47 мг, 8.40 мкмоль). Смесь оставляли прореагировать при 80°C в течение 5 ч. Жидкостная хроматомасс-спектрометрия показала, что реакция завершена. Реакционный раствор фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта. Сырой продукт очищали с помощью препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии с получением указанного в заголовке вещества (24.00 мг, 52%).
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) ppm 5 8.92 (d, 1H), 8.73 (d, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.01-8.03 (m, 1H), 7.66 (d, 1H), 4.19-4.22 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.54-3.56 (m, 4H), 2.67-2.70 (m, 2H), 2.45-2.49 (m, 7H),
2.23 (s, 3H).
Следующее 1 соединение также было синтезировано в соответствии со способом получения соединения 54.
-S ,0 \^-S ,0
Условия проведения реакции:
а) сульфоксид хлорид, дихлорметан, комнатная температура; b) 7-(5-амино-6-метоксипиридин-3-ил)-3-(2-морфолиноэтокси)-4Н-пиридо[1 Д^пиримидин^-он, DMF, нагревание.
Пример 56. N-(2-Метокси-5-(3-(2-морфолиноэтокси)-4-оксо-4Н-пиридо[1Д^пиримидин^-ш^пи-ридин-3-ил)-2,4-диметилтиазол-5-карбоксамид
a) 2,4-Диметилтиазол-5-карбонил хлорид.
2,4-Диметилтиазол-5-карбоновую кислоту (50.0 мг, 0.318 ммоль) и дихлорметан (2 мл) помещали в 10 мл круглодонную колбу, добавляли сульфоксид хлорид (378.43 мг, 3.18 ммоль) при 0°C, и смесь перемешивали для начала реакции при комнатной температуре в течение 1 ч. TLC показала, что реакция завершена. Смесь концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде черного твердого вещества, который непосредственно использовали в следующей реакции без дополнительной очистки.
b) N-(2-Метокси-5-(3-(2-морфолиноэтокси)-4-оксо-4Н-пиридо[1,2-a]пиримидин-7-ил)пиридин-3-
ил)-2,4-диметилтиазол-5-карбоксамид.
2,4-Диметилтиазол-5-карбонил хлорид (50.0 мг, 0.284 ммоль), 7-(5-амино-6-метоксипиридин-3-ил)-3-(2-морфолиноэтокси)-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он (113.1 мг, 0.284 ммоль) и DMF (0.5 мл) помещали в 10 мл круглодонную колбу, и реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение 0.5 ч. TLC показала, что реакция завершена, и затем реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и очищали с помощью пластинки для препаративной тонкослойной хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (10 г, 80%).
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) ppm 5 9.19 (s, 1H), 8.82 (d, 1H), 8.35-8.37 (m, 1H), 8.16-8.19 (m, 1H), 7.81 (d, 1H), 4.50-4.52 (m, 2H), 4.13 (s, 3H), 3.97 (s, 4H), 3.59 (s, 1 H), 3.49 (s, 1 H), 2.73 (d, 1 H).
Y NHBoc
H=i N= < N=t
H2N N
Следующее 1 соединение также было синтезировано в соответствии со способом получения соединения 56.
N N С H2N N
^ABr cio2sA^Br
hn^ e _ Ъ
k/O kANJ k/O
Условия проведения реакции: а) триэтиламин, дифенилфосфорилазид, трет-бутанол, нагревание; b) соляная кислота-этилацетат, комнатная температура; с) хлорсульфоновая кислота, нагревание; d) пиридин, 2,4-диметил-5-аминотиазол, диоксан, нагревание; е) нитрит натрия, концентрировали соляная кислота, ледяная баня; f) метоксид натрия, метанол, нагревание; g) бис(пинаколато)диборон, 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен палладий хлорид, ацетат калия, диоксан, нагревание; h) (3-(2-морфолиноэтокси)-4-оксо-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-7-ил)бороновая кислота, 1,1'-бис(дифенилфосфи-но)ферроцен палладий хлорид, карбонат калия, диоксан, вода, нагревание.
Пример 58. N-(2,4-Диметилтиазол-5-ил)-2-метокси-5-(3-(2-морфолиноэтокси)-4-оксо-4Н-4Н-пиридо [1, 2-а]пиримидин-7-ил)пиридин-3-сульфонамид
Counipoimd 58
а) трет-Бутил (2,4-диметилтиазол-5-ил)карбамат.
2,4-Диметилтиазол-5-карбоновую кислоту (700.00 мг, 4.45 ммоль), дифенилфосфорилазид (1.65 г, 6.00 ммоль), триэтиламин (1.13 г, 11.13 ммоль) и трет-бутанол (35 мл) помещали в 100 мл круглодонную одногорлую колбу, и смесь перемешивали для начала реакции при 85°C в течение 4 ч. TLC показала, что реакция завершена. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры, к нему добавляли H2O (20 мл), и полученную в результате смесь экстрагировали этилацетатом три раза. Органические фазы соединяли, высушивали над безводным сульфатом натрия и фильтровали, и фильтрат упаривали на роторном испарителе досуха. Полученный в результате сырой продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (900.00 мг, 88.54%).
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 9.46 (br. s., 1H), 2.46 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.43 (s, 9H).
b) 2,4-Диметил-5-аминотиазол гидрохлорид.
трет-Бутил (2,4-диметилтиазол-5-ил)карбамат растворяли в соляной кислоте-этилацетате (10 мл). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и затем выпаривали в роторном испарителе досуха. Полученный в результате сырой продукт суспендировали с этилацетатом с получением указанного в заголовке соединения (700 мг). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 2.66 (s, 3H), 2.19 (s, 3H).
c) 2-Амино-5-бромпиридин-3-сульфонилхлорид.
Хлорсульфоновую кислоту (136.18 г, 57.80 ммоль) помещали в 250 мл круглодонную трехгорлую колбу и охлаждали до -15°C, и затем к ней добавляли по каплям 2-амино-5-бромпиридин (10.00 г, 57.80 ммоль) в защитной атмосфере азота. После завершения добавления по каплям, полученную в результате смесь постепенно нагревали до 160°C на масляной бане и перемешивали в течение 5 ч при нагревании. После завершения реакции реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и медленно выливали на лед. После того, как лед растаял, выпавшее в осадок твердое вещество фильтровали и промывали ледяной водой с получением указанного в заголовке соединения (10.00 г, 63.72%). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 8.27 (d, J=2.3 Гц, 1H), 8.08 (d, J=2.0 Гц, 1H).
d) 2-Амино-5-бром^-(2,4-диметилтиазол-5-ил)пиридин-3-сульфонамид.
Раствор 2-амино-5-бромпиридин-3-сульфонилхлорида (164.90 мг, 607.33 ммоль) в диоксане (3 мл) помещали в 50 мл круглодонную трехгорлую колбу и охлаждали до 0°C, и к нему добавляли пиридин (196.00 мг, 2.48 ммоль) и 2,4-диметил-5-аминотиазол гидрохлорид (100.00 мг, 607.33 ммоль). Реакционный раствор постепенно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч, и затем нагревали до 50°C и оставляли прореагировать в течение 1 ч. После завершения реакции смесь охлаждали до комнатной температуры и растворяли в смеси раствора дихлорметана и метанола (дихлорме-тан:метанол = 20:1). После перемешивания в течение 30 мин, смесь фильтровали, полученный в результате фильтрат упаривали на роторном испарителе досуха, и полученный в результате сырой продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (60.00 мг, 27.20%).
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5 8.27 (d, J=2.5 Гц, 1H), 7.81 (d, J=2.5 Гц, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.06 (s, 3H).
e) 2-Хлор-5-бром-№(2,4-диметилтиазол-5-ил)пиридин-3-сульфонамид.
2-Амино-5-бром^-(2,4-диметилтиазол-5-ил)пиридин-3-сульфонамид (100.00 мг, 275.29 мкмоль) помещали в 25 мл круглодонную колбу и охлаждали до 0°C, и к нему добавляли концентрированную соляную кислоту (7 мл). Затем к нему добавляли по каплям водный раствор нитрита натрия (855.00 мг, 12.39 ммоль, 1.5 мл) при 0°C. После завершения добавления по каплям, смесь нагревали до комнатной температуры, перемешивали в течение 1 ч и фильтровали, и фильтрат доводили до pH 8 насыщенным раствором бикарбоната натрия. Полученный в результате раствор упаривали на роторном испарителе досуха и затем растворяли в смеси раствора дихлорметана и метанола (дихлорметан:метанол = 10:1). После перемешивания в течение 30 минут, полученную в результате смесь фильтровали, и фильтрат упаривали на роторном испарителе досуха, и полученный в результате сырой продукт очищали с помощью тонкослойной хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (30.00 мг, 28.48%). 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5 8.76 (d, J=2.3 Гц, 1H), 8.40 (d, J=2.5 Гц, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.17 (s, 3H).
f) 2-Метокси-5-бром^-(2,4-диметилтиазол-5-ил)пиридин-3-сульфонамид.
Раствор 2-хлор-5-бром^-(2,4-диметилтиазол-5-ил)пиридин-3-сульфонамида (30.00 мг, 78.39 мкмоль) и метоксида натрия (10.00 мг, 185.19 мкмоль) в метаноле помещали в в герметично закрытую пробирку для микроволн, нагревали до 110°C и перемешивали в течение 3 ч. После завершения реакции реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и к нему добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия (5 мл). Полученную в результате смесь экстрагировали дихлорметаном три раза. Органические фазы соединяли, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали в роторном испарителе досуха с получением указанного в заголовке соединения (20.00 мг, 67.45%).
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5 8.24 (d, J=2.5 Гц, 1H), 8.10 (d, J=2.5 Гц, 1H), 3.97 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.06 (s, 3H).
g) (3 -(2-Морфолиноэтокси)-4-оксо-4Н-пиридо [1 Д^пиримидин^-шОбороновая кислота. Раствор 7-бром-3-(2-морфолиноэтокси)-4Н-4-оксопиридо[1,2-a]пиримидина (80.00 мг, 225.86
мкмоль), бис(пинаколато)диборона (172.06 мг, 677.58 мкмоль), 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен палладия хлорида (49.58 мг, 67.76 мкмоль) и ацетата калия (66.50 мг, 677.58 мкмоль) в диоксане (3 мл) помещали в 50 мл круглодонную одногорлую колбу, нагревали до 80°C и перемешивали в течение 1 ч в защитной атмосфере азота. После завершения реакции к нему добавляли воду (5 мл), и смесь экстрагировали этилацетатом три раза. Водную фазу упаривали на роторном испарителе досуха, и полученный в результате сырой продукт суспендировали со смесью раствора дихлорметана и метанола (дихлорме-тан:метанол = 20:1) и фильтровали с получением указанного в заголовке соединения (60.00 мг, 83.24%).
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5 9.00 (br. s., 1H), 8.23 (s, 1H), 8.00 (d, J=7.8 Гц, 1H), 7.53 (d, J=8.3 Гц, 1H), 4.31 (br. s., 2H), 3.73 (br. s., 4H), 2.87 (br. s., 2H), 2.65 (br. s., 4H), 1.22 (s, 4H).
h) N-(2,4-Диметилтиазол-5-ил)-2-метокси-5-(3-(2-морфолиноэтокси)-4-оксо-4Н-4Н-пиридо[1,2-a]
пиримидин-7-ил)пиридин-3-сульфонамид.
2-Метокси-5-бром-N-(2,4-диметилтиазол-5-ил)пиридин-3-сульфонамид (20.00 мг, 52.87 мкмоль), (3-(2-морфолиноэтокси)-4-оксо-4Н-пиридо[1,2-a]пиримидин-7-ил)бороновую кислоту (60.00 мг, 188.02 мкмоль), 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен палладий хлорид (3.87 мг, 5.29 мкмоль) и карбонат калия (21.92 мг, 158.61 мкмоль) растворяли в диоксане (3 мл) и воде (0.3 мл). Реакционный раствор нагревали до 80°C и перемешивали в течение 1 часа в защитной атмосфере азота. После завершения реакции раствор упаривали на роторном испарителе досуха, и полученный в результате сырой продукт очищали с помощью препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (5.00 мг, 16.51%).
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5 9.14 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.39 (d, J=2.5 Гц, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.03 (d, J=11.3 Гц, 1H), 7.74 (d, J=9.3 Гц, 1H), 4.35 (t, J=5.4 Гц, 2H), 4.10 (s, 3H), 3.76-3.69 (m, 4H), 2.88 (t, J=5.5 Гц, 2H), 2.66 (br. s., 4H), 2.44 (s, 3H), 2.11 (s, 3H); MS (ESI) m/z: 573(M+H+).
Схема 12
Условия проведения реакции: а) карбонилдиимидазол, ацетонитрил, нагревание; b) 4-(2-хлорэтил) морфолин, карбонат цезия, диметил сульфоксид, нагревание; с) 2,4-дифтор-^(2-метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-3-ил) бензолсульфонамид, [1,1'-бис(дифенилфосфино) ферроцен]палладий хлорид, карбонат калия, диоксан, вода, нагревание.
Пример 59. 2,4-Дифтор-N-(2-метокси-5-(2-(2-морфолиноэтил)-3-оксо-2,3-дигидро-[1,2,4]триазоло [4,3-а]пиридин-6-ил)пиримидин-3-ил)бензолсульфонамид
°YN*i о
Соединение 59
a) 6-Бром-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-3(2H)-он.
5- Бром-2-гидразоно-1,2-дигидропиридин (5.00 г, 26.59 ммоль) и ацетонитрил (100 мл) помещали в 250 мл круглодонную одногорлую колбу, и затем добавляли карбонилдиимидазол (4.75 г, 29.29 ммоль) в защитной атмосфере азота. Реакционный раствор оставляли прореагировать при 80°C в течение 2 ч и фильтровали для осаждения твердого вещества. Затем добавляли ацетонитрил (20 мл) для очистки суспензии. После фильтрования получали указанное в заголовке соединение (3.90 г, 68.53%).
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 12.63 (br. s., 1H), 8.07 (s, 1H), 7.28-7.19 (m, 2H).
b) 6-Бром-2-(2-морфолиноэтил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-3(2H)-он.
6- Бром-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-3(2H)-он (1.00 г, 4.67 ммоль) растворяли в диметилсульфок-сиде (10 мл), и добавляли карбонат цезия (3.80 г, 11.68 ммоль) и 4-(2-хлорэтил)морфолин (1.40 г, 9.34 ммоль). Полученный в результате раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь фильтровали. К фильтрату добавляли воду (10 мл), и затем полученную в результате смесь экстрагировали этилацетатом три раза. Органические фазы соединяли, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали в роторном испарителе досуха, и сырой продукт отделяли и очищали с помощью колоночной хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (500.00 мг, 32.72%).
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 8.14 (s, 1H), 7.38-7.19 (m, 2H), 4.02 (t, J=6.5 Гц, 2H), 3.53-3.49 (m, 4H), 2.68 (t, J=6.3 Гц, 2H), 2.41 (br. s., 4H).
d) 2,4-Дифтор-N-(2-метокси-5-(2-(2-морфолиноэтил)-3-оксо-2,3-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пири-дин-6-ил)пиримидин-3-ил)бензолсульфонамид.
6-Бром-2-(2-морфолиноэтил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-3(2H)-он (100.00 мг, 305.64 мкмоль), 2,4-дифтор-N-[2-метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3-пиридил]бензолсульфона-мид (130.28 мг, 305.64 мкмоль), карбонат калия (42.24 мг, 305.64 мкмоль) и 1,1'-бис(дифенилфосфино) ферроцен палладий хлорид (223.64 мг, 305.64 мкмоль) растворяли в диоксане (1.5 мл) и воде (0.3 мл). Реакционный раствор оставляли прореагировать при 80°C в течение 2 ч в защитной атмосфере азота. После завершения реакции полученный в результате раствор упаривали на роторном испарителе досуха
с получением неочищенного продукта. Сырой продукт очищали с помощью препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (50.00 мг, 29.93%).
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5 7.99-7.92 (m, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.75 (d, J=2.0 Гц, 1H), 7.60 (d, J=2.0 Гц, 1H), 7.50-7.43 (m, 1H), 7.27 (d, J=9.5 Гц, 1H), 7.08-6.95 (m, 2H), 4.18 (t, J=6.3 Гц, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.713.64 (m, 4H), 2.88-2.83 (m, 2H), 2.58 (br. s., 4H).
Схема 13
Условия проведения реакции: а) этилформат, гидрид натрия, диметоксиэтан, нагревание; b) 5-бромпиридин-2-амин, ацетат аммония, нагревание; с) оксибромид фосфора, нагревание; d) карбонат цезия, ацетонитрил, нагревание; е) R борная кислота (борат), 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен палладий хлорид, карбонат калия, диоксан, вода, нагревание.
Пример 60. 2-Хлор-4-фтор-N-(2-метокси-5-(3-(2-этилморфолинил)-4-оксо-4Н-пиридо[1,2-a] пири-мидин-7-ил)пиридин-3-ил)бензолсульфонамид
o=s
Coumpound 60
a) (Е)-(2-Оксо-дигидрофуран-3(2H)-илиден)метоксид натрия.
Гидрид натрия (0.93 г, 23.23 ммоль) медленно добавляли порциями в 500 мл круглодонную колбу, содержащую диметоксиэтан (96 мл). К смеси добавляли по каплям раствор дигидрофуран-2(3H)-она (2 г, 23.23 ммоль) и этилформата (1.72 г, 23.23 ммоль) в диметоксиэтане (12 мл) при перемешивании, и затем добавляли этанол (0.15 мл). Реакционный раствор перемешивали для начала реакции при 60°C в течение 16 ч. Смесь охлаждали до 25°C и фильтровали, и осадок на фильтре промывали этилацетатом (20 мл х 3) с получением указанного в заголовке соединения (2.1 г, 66%) в виде желто-зеленого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, D2O) ppm 5 8.45-8.31 (m, 1H), 4.27 (t, 2H), 2.71 (t, 2H).
b) (E)-3-(((5-Бромпиридин-2-ил)амино)метилиден)дигидрофуран-2(3H)-он.
(Е)-(2-оксо-дигидрофуран-3(2H)-илиден)метоксид натрия (1.42 г, 10.4 ммоль), 5-бромпиридин-2-амин (1.2 г, 6.94 ммоль) и ацетат аммония (2.67 г, 34.68 ммоль) помещали в 50 мл круглодонную колбу и перемешивали для начала реакции при 120°C в течение 1 ч. Жидкостная хроматомасс-спектрометрия показала, что реакция завершена, и затем реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и медленно выливали в ледяную воду. Твердое вещество осаждали и отфильтровывали. Осадок на фильтре промывали водой (20 мл х 3) с получением указанного в заголовке соединения в виде неочищенного твердого вещества. Сырое твердое вещество затем суспендировали с петролейным эфиром (30 мл) с получением указанного в заголовке соединения (1.4 г, 75%) в виде серого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) ppm 5 8.29 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.74 (dd, 1H), 6.79 (d, 1H), 4.44 (t, 2H),
2.90 (dt, 2H).
c) 7-Бром-3-(2-бромэтил)-4Н-пиридо[1,2-a]пиримидин-4-он.
(Е)-3-(((5-Бромпиридин-2-ил)амино)метилиден)дигидрофуран-2(3H)-он (1.4 г, 5.2 ммоль) и фосфора оксибромид (6.98 г, 24.35 ммоль) помещали в 50 мл круглодонную колбу и перемешивали для начала реакции при 80°C в течение 1.5 ч. Жидкостная хроматомасс-спектрометрия показала, что реакция завершена, и затем реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и медленно выливали в ледяную воду. Полученную в результате смесь доводили до pH 8 и экстрагировали дихлорметаном (20 мл х 3). Органическую фазу промывали насыщенным рассолом, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (1.2 г, 69%) в виде желтого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, CDCb) ppm 5 9.17 (d, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.74 (dd, 1H), 7.54 (d, 1H), 3.73 (t, 2H), 3.21(t, 2H).
d) 7-Бром-3-(2-этилморфолинил)-4Н-пиридо[1,2-a]пиримидин-4-он
7-Бром-3-(2-бромэтил)-4Н-пиридо[1,2-a]пиримидин-4-он (0.2 г, 0.6 ммоль), морфолин (78.73 мг, 0.9
ммоль) и карбонат цезия (0.59 г, 1.81 ммоль) помещали в 50 мл круглодонную колбу и перемешивали для начала реакции при 70°C в течение 12 ч. Жидкостная хроматомасс-спектрометрия показала, что реакция завершена, и затем реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры, добавляли воду, и полученную в результате смесь экстрагировали дихлорметаном (20 мл х 3). Органическую фазу промывали насыщенным рассолом, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали с получением сырого указанного в заголовке соединения в виде масла, которое непосредственно использовали в следующей реакции.
e) 2-Хлор-4-фтор-К-(2-метокси-5-(3-(2-этилморфолинил)-4-оксо-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-7-ил) пиридин-3-ил)бензолсульфонамид.
7-Бром-3-(2-этилморфолинил)-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он (0.59 ммоль) растворяли в диокса-не (2 мл) и воде (0.4 мл), и добавляли 2-хлор-4-фтор-К-(2-метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-3-ил)бензолсульфонамид (0.59 ммоль), карбонат калия (1.18 ммоль) и 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен палладий хлорид (22 мг) в защитной атмосфере азота. Смесь оставляли прореагировать при 100°C в течение 1 ч в реакционных условиях микроволн. Жидкостная хроматомасс-спектрометрия показала, что реакция завершена. Реакционный раствор фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта. Сырой продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле и препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии с получением указанного в заголовке вещества.
1H ЯМР (400 МГц, CDCI3) ppm 5 9.08 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.17 - 8.09 (m, 2H), 7.94 (d, 1H), 7.85-7.77 (m, 1H), 7.75-7.68 (m, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.18-7.12 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.79 (br. s., 3H), 2.93 (br. s., 1H).
Следующее 1 соединение также было синтезировано в соответствии со способом получения соединения 1.
Соединение
Структура
MS(ES) [M+H]+
o=j=o kJ^NJ 0 <^о
604
606
? ^p°Yn1 0
604
o=s=o lO%J^
604
0=S=0 kAN^ ^N^CF3
672
"Y\ i v
o=s=o kAN^
619
°Yx 0 PN"
o4=o k^NJ
589
o4=o 1^XNJ
618
HN^Ay^NAy°\^
o=s=o kANJ
547
H N -^t^y^ N "| <0 YY 0=S=0 J I ^NL
575
O^N Q 0=S=0 ^ANJ ^NH
590
o4=o kJ^J
575
o4=o I^AJ
561
561
°=f° kA0H
605
/°YN1
609
565
619
595
H N ^^Y^ N | <0 N F3
647
561
/O N o 0 NH2 HN-'^Y^N^^^N^
o=s=o ^WNJ ^o
634
616
606
606
Условия проведения реакции: а) 2-бром-1,1-диэтоксиэтан, карбонат калия, нагревание; b) концентрированная соляная кислота, нагревание; с) триэтилортоформат, 2,2-диметил-1,3-диоксан-4,6-дион, нагревание; EtOH, нагревание; d) дифениловый эфир, нагревание с обратным холодильником; е) концентрированная серная кислота, азотная кислота; f) порошкообразное Fe, хлорид аммония, этанол, вода, нагревание; g) 3-амино-7-бром-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он, дихлорметан, 4А порошкообразное молекулярное сито, уксусная кислота, триацетоксиборогидрид натрия; h) 2-хлор-4-фтор-М-(2-метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-3-ил)бензолсульфонамид, диоксан, [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладий хлорид, карбонат калия, вода, нагревание.
Пример 98. 2-Хлор-4-фтор-N-(2-метокси-5-(3-((2-морфолиноэтил)амино)-4-оксо-4Н-пиридо[1,2-a] пиримидин-7-ил)пиридин-3-ил)бензолсульфонамид
a) 4-(2,2-Диэтоксиэтил)морфолин.
Морфолин (2.21 г, 25.37 ммоль, 1.00 экв.) и 2-бром-1,1-диэтокси-этан (5.00 г, 25.37 ммоль, 1.00 экв.) помещали в трехгорлую круглодонную колбу, добавляли карбонат калия (7.01 г, 50.73 ммоль, 2.00 экв.), и смесь перемешивали при 80°C в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и добавляли 20 мл воды. Смесь экстрагировали дихлорметаном (20 мл х 2), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (3.50 г, 67.87%) в виде желтого масла. Сырой продукт непосредственно использовали в следующей реакции.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) 8 4.62-4.65 (m, 1 H), 4.61 (s, 1H), 3.66 (t, J=4.6 Гц, 4H), 3.45-3.59 (m, 3H), 3.33 (d, J=5.6 Гц, 2H), 2.49 (d, J=5.1 Гц, 4H), 1.19-1.22 (m, 5H), 1.18 (s, 2H).
b) 2-Морфолиноацетальдегид.
4-(2,2-Диэтоксиэтил)морфолин (800.00 мг, 3.94 ммоль, 1.00 экв.), растворенный в концентрированной соляной кислоте (4 мл), помещали в трехгорлую круглодонную колбу. Смесь перемешивали при 80°C в течение 3 часов. Смесь охлаждали до комнатной температуры, доводили до pH 10 насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, и экстрагировали дихлорметаном DCM (50 мл х 3), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (350.00 мг, 67.87%) в виде бесцветного масла. Сырой продукт непосредственно использовали в следующей реакции.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) 8 9.69 (s, 1 H), 3.62-3.67 (m, 4H), 3.18 (s, 2H), 2.54-2.60 (m, 4H).
c) (Е)-5-(((5-Бромпиридин-2-ил)имино)метил)-2,2-диметил-1,3-диоксан-4,6-дион Триэтилортофор-
мат (25.8 г, 0.174 моль) и 2,2-диметил-1,3-диоксан-4,6-дион (25.1 г, 0.174 моль) помещали в трехгорлую
круглодонную колбу и перемешивали для начала реакции при 60°C в течение 2 ч. К вышеуказанной сме-
си добавляли по каплям раствор 2-амино-5-бромпиридина (30 г, 0.174 моль) в этаноле (150 мл). Реакци-
онный раствор перемешивали для начала реакции при 60°C в течение 2 ч. Полученную в результате
смесь охлаждали до 25°C и фильтровали, и осадок на фильтре промывали этанолом (200 мл х 3) с полу-
чением указанного в заголовке соединения (40 г, 70%) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) 8 1.77 (s, 6H), 6.93-7.04 (m, 1H), 8.44-8.53 (m, 1H), 7.85-7.91 (m, 1H), 9.319.42 (m, 1H), 11.28-11.40 (m, 1H).
d) 7-Бром-4Н-пиридо[1,2^] пиримидин-4-он.
(Е)-5-(((5-Бромпиридин-2-ил)имино)метил)-2,2-диметил-1,3-диоксан-4,6-дион (18 г, 0.056 ммоль) и дифениловый эфир (180 мл) помещали в 250 мл круглодонную колбу и перемешивали для начала реакции при 220°C в течение 1 ч. TLC показала, что реакция завершена, и затем реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (10 г, 80%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) 8 6.46 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.75 (dd, 1H), 8.27 (d, 1H), 9.19 (d, 1H).
e) 7-Бром-3-нитро-4Н-пиридо[1,2-a]пиримидин-4-он.
7-Бром-4Н-пиридо[1,2-a]пиримидин-4-он (5 г, 22.2 ммоль) помещали в 100 мл трехгорлую кругло-донную колбу, добавляли концентрированную серную кислоту (11.2 мл) и добавляли по каплям азотную кислоту (5.2 мл) при 5-10°C. Реакция протекала при 20°C в течение 3 ч. Реакционный раствор медленно выливали в ледяную воду, доводили до рН 8 с помощью 1н. гидроксида натрия и фильтровали. Осадок на фильтре собирали и выпаривали в роторном испарителе досуха под пониженным давлением с получением желтого указанного в заголовке продукта (4.0 г, 66.7%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) 8 9.47 (d, 1H), 9.35 (s, 1H), 8.14 (dd, 1H), 7.81 (d, 1H).
f) 3-Амино-7-бром-4Н-пиридо[1,2-a]пиримидин-4-он.
7-Бром-3-нитро-4Н-пиридо[1,2-a]пиримидин-4-он (4.0 г, 14.7 ммоль, 1.0 экв.) и хлорид аммония
(11.8 г, 220.54 ммоль, 15.0 экв.) помещали в 250 мл круглодонную колбу, и добавляли этанол (50 мл) и воду (10 мл). Порошковое железо (1.32 г, 220.54 ммоль, 15.0 экв.) добавляли порциями при комнатной температуре. Смесь помещали на масляную баню при 70°C и перемешивали для начала реакции в течение 12 ч. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Осадок на фильтре промывали дихлорметаном (50 мл). Органические фазы соединяли и промывали водой (30 мл х 2) и насыщенным рассолом (30 мл х 2). Органическую фазу высушивали над безводным сульфатом натрия и фильтровали, и фильтрат концентрировали под пониженным давлением с получением неочищенного продукта (3.29 г, 93%) в виде желтого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, CDCb) 8 4.13 (br. s, 2H) 7.39 (d, J=0.98 Гц, 2 H) 7.96 (s, 1 H) 9.00 (s, 1 H).
g) 7-Бром-3-((2-морфолиноэтил)амино)-4Н-пиридо[1,2-a]пиримидин-4-он.
2-Морфолиноацетальдегид (80.70 мг, 624.84 мкмоль, 3.00 экв.) и 3-амино-7-бром-4Н-пиридо[1,2-a] пиримидин-4-он (50.00 мг, 208.28 мкмоль, 1.00 экв.), растворенный в дихлорметане (5 мл), помещали в трехгорлую круглодонную колбу. Добавляли 4А порошкообразное молекулярное сито, и реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 1 ч. Добавляли уксусную кислоту (15.01 мг, 249.94 мкмоль, 1.20 экв.) и триацетоксиборогидрид натрия (52.97 мг, 249.94 мкмоль, 1.20 экв.), и полученную в результате смесь перемешивали при 25°C в течение 1 ч. Цвет реакционного раствора изменился с желтого на красный. Реакцию останавливали 0.5 мл метанола, и реакционную смесь фильтровали. Осадок на фильтре промывали 10 мл дихлорметана, и фильтрат концентрировали и очищали с помощью пластинки для препаративной хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (32.00 мг, 43.50%) в виде коричневого твердого вещества.
h) 2-Хлор-4-фтор-N-(2-метокси-5-(3-((2-морфолиноэтил)амино)-4-оксо-4Н-пиридо[1,2-a] пирими-
дин-7-ил)пиридин-3-ил)бензолсульфонамид.
7-Бром-3-((2-морфолиноэтил)амино)-4Н-пиридо[1,2-a]пиримидин-4-он (40.00 мг, 90.60 мкмоль, 1.00 экв.) и 2-хлор-4-фтор-N-(2-метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-3-ил)бензолсульфонамид (48.13 мг, 108.72 мкмоль, 1.20 экв.), растворенные в диоксане (3 мл), помещали в трехгорлую круглодонную колбу. Добавляли [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладий хлорид (3.31 мг, 4.53 мкмоль, 0.05 экв.), карбонат калия (37.56 мг, 271.79 мкмоль, 3.00 экв.) и воду (1 мл). Смесь перемешивали при 80°C в течение 2 ч в защитной атмосфере азота. Жидкостная хроматомасс-спектрометрия показала, что реакция завершена. Реакционный раствор фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта. Сырой продукт отделяли с помощью препаративной жидкостной хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (5.70 мг, 10.25%) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, CDCb) 8 8.83 (s, 1 H), 8.06-8.15 (m, 2H), 7.90 (d, J=2.2 Гц, 1 H), 7.71 (s, 1 H), 7.54 (d, J=9.3 Гц, 1 H), 7.38 (dd, J=9.4, 1.8 Гц, 1 H), 7.26 (d, J=2.4 Гц, 1 H), 7.09-7.17 (m, 1 H), 5.17 (br. s., 1 H), 3.97 (s, 3H), 3.74 (t, J=4.4 Гц, 4 H), 3.29 (d, J=5.4 Гц, 2 H), 2.72 (t, J=5.9 Гц, 2 H), 2.51 (br. s., 4 H).
Схема 15
Условия проведения реакции: а) никель Ренея, тетрагидрофуран, трет-бутоксимуравьиный ангидрид, водород, нагревание; b) 7-бром-3-(2-морфолиноэтокси)пиридо[1,2-a]пиримидин-4-он, диоксан, карбонат калия, вода, [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладий хлорид, нагревание; с) дихлорметан, раствор диоксана солянокислого; d) 2-хлор-4-фтор-бензолсульфонилхлорид, пиридин.
Пример 99. 2-Хлор-4-фтор-N-((2-метокси-5-(3-(2-морфолиноэтокси)-4-оксо-4Н-пиридо[1,2-a] пири-мидин-7-ил)пиридин-3-ил)метил)бензолсульфонамид
Counipound 99i9
а) трет-Бутил ((2-метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-3-ил)метил) карбоксамид.
Никель Ренея (9.88 мг, 115.34 мкмоль) добавляли в одногорлую круглодонную колбу, заполненную азотом. Добавляли тетрагидрофуран (10.00 мл), 2-метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-3-циано (150.00 мг, 576.70 мкмоль) и трет-бутоксимуравьиный ангидрид (151.04 мг, 692.04
мкмоль). Смесь перемешивали при 80°C в течение 2 ч под давлением водорода 40 psi. ЖХ/МС показала, что реакция завершена. Реакционную смесь фильтровали через целит, и фильтрат упаривали на роторном испарителе досуха с получением желтого указанного в заголовке соединения (200.00 мг, 69.50%), которое непосредственно использовали в следующей реакции.
^трет-Бутил (^-метокси^-р-^-морфолиноэтокси^-оксо^Н-пиридо^^^пиримидин^-ил^ири-дин-3-ил)метил)карбоксамид.
трет-Бутил ((2-метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-3-ил)метил) кар-боксамид (200.00 мг, 400.83 мкмоль) и 7-бром-3-(2-морфолиноэтокси)пиридо[1,2-a]пиримидин-4-он (141.98 мг, 400.83 мкмоль) растворяли в диоксане (10.00 мл), и добавляли раствор карбоната калия (110.80 мг, 801.67 мкмоль) в воде (3.00 мл). Добавляли [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен] палладий хлорид (14.66 мг, 20.04 мкмоль). Смесь перемешивали при 80°C в течение 2 ч в защитной атмосфере азота. ЖХ/МС показала, что реакция завершена. Реакционный раствор концентрировали, промывали 5 мл воды и очищали с помощью p-TLC (дихлорметан:метанол = 20:1) с получением желтого указанного в заголовке соединения (100.00 мг, 46.33%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) 8 9.11 (s, 1H), 8.35 (d, J=2.0 Гц, 1 H), 8.17 (s, 1H), 7.74-7.83 (m, 2H), 7.647.71 (m, 1 H), 4.32 (t, J=5.5 Гц, 4H), 4.04 (s, 3H), 3.73-3.76 (m, 4H), 2.85-2.89 (m, 2H), 2.62 (br. s., 4H), 1.45
(s, 9 H).
c) 7-(5-(Аминометил)-6-метоксипиридин-3-ил)-3-(2-морфолиноэтокси)-4-оксо-4Н-пиридо[1,2-a]пи-
римидин-4-он.
трет-Бутил ((2-метокси-5-(3-(2-морфолиноэтокси)-4-оксо-4Н-пиридо[1,2-a]пиримидин-7-ил)пири-дин-3-ил)метил)карбоксамид (80.00 мг, 148.56 мкмоль) растворяли в дихлорметане (10.00 мл), и добавляли по каплям раствор диоксана солянокислого (4 М, 2.00 мл) при 0°C. Смесь нагревали до комнатной температуры (25°C) и перемешивали в течение 1 ч. ЖХ/МС показала, что реакция завершена. Добавляли карбонат калия (1.12 г), и полученную в результате смесь перемешивали в течение 30 мин и фильтровали, осадок на фильтре промывали дихлорметаном (10 мл), и фильтрат упаривали на роторном испарителе досуха с получением указанного в заголовке соединения (70.00 мг) в виде желтого неочищенного продукта, который непосредственно использовали в следующей реакции.
d) 2-Хлор-4-фтор-N-((2-метокси-5-(3-(2-морфолиноэтокси)-4-оксо-4Н-пиридо[1,2-a]пиримидин-7-
ил)пиридин-3-ил)метил)бензолсульфонамид.
7-(5-(Аминометил)-6-метоксипиридин-3-ил)-3-(2-морфолиноэтокси)-4-оксо-4Н-пиридо[1,2-a]пири-мидин-4-он (70.00 мг, 119.09 мкмоль) растворяли в пиридине (3.00 мл), и добавляли по каплям 2-хлор-4-фтор-бензолсульфонилхлорид (30.01 мг, 131.00 мкмоль). Смесь перемешивали при 25°C в течение 1 ч. ЖХ/МС показала, что реакция завершена. Реакционный раствор концентрировали и очищали с помощью p-TLC (дихлорметан:метанол = 10:1) и перекристаллизовывали из метанола (3 мл) с получением указанного в заголовке соединения (26.00 мг, 36.14%) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) 8 8.95 (s, 1H), 8.26 (d, J=2.5 Гц, 1 H), 8.19 (s, 1H), 8.02 (dd, J=8.3, 5.8 Гц, 1 H), 7.62-7.72 (m, 2H), 7.46 (d, J=2.0 Гц, 1 H), 7.01-7.11 (m, 2H), 5.87 (t, J=6.5 Гц, 1 H), 4.34 (t, J=5.5 Гц, 2H), 4.25 (d, J=6.5 Гц, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.75 (t, J=4.5 Гц, 4H), 2.89 (t, J=5.5 Гц, 2H), 2.63 (br. s., 4H).
Экспериментальный пример 1. Исследование активности фермента In Vitro.
PI3K (p110cc) киназная активность соединений во всех примерах по настоящему изобретению исследовалась с помощью следующих двух методик, соответственно. Методика I.
Реакционный буфер: HEPES 50 мМ (рН 7.0), NaN3 0.02%, BSA 0.01%, ортованадат 0.1 мМ и 1% DMSO.
Буфер обнаружения: HEPES 10 мМ (рН 7.0), BSA 0.02%, KF 0.16 М и EDTA 4 мМ.
Ферменты для реакции: рекомбинантная полноразмерная человеческая PI3K p110cc субъединица (молекулярная масса =128.4 кДа) гистидин-меченая на N-конце и немеченая р85сс субъединица (молекулярная масса = 83.6 кДа), которые были экспрессированы в клетках насекомых.
Субстрат для реакции: 10 мкМ PIP2 субстрат (PI(4,5^2).
Условия проведения реакции: 10 мкМ PI(4,5^2 и 10 мкМ АТР.
Стадии реакции включают:
1) приготовление субстрата в свежеприготовленном реакционном буфере;
2) добавление киназы в реакционный раствор субстрата и осторожное перемешивание;
3) перенос соединения, растворенного в 100% DMSO, в киназный реакционный раствор с использованием акустического метода (Echo550; диапазон нанолитры), и инкубирование при комнатной температуре в течение 10 мин;
4) добавление АТР соответствующей концентрации в реакционную систему;
5) инкубирование при 30°C в течение получаса;
6) завершение реакции путем добавления стоп-раствора;
7) добавление буфера обнаружения и инкубирование на протяжении ночи; и
8) детектирование с использованием метода гомогенной флуоресценции с временным разрешением
(HTRF) (длина волны возбуждения 320 нм, измерение соотношения показаний излучения длины волны при 615 нм и 665 нм). Методика II.
Методика анализа ADP-Glo.
Разбавление соединения: тестируемое соединение разбавляли 3-хкратным градиентом концентрации, и всего было получено 10 концентраций (от 10000 нМ до 0.5 нМ). Методика исследования.
50 нл соединения переносили в реакционный планшет (PerkinElmer #6007299) и добавляли 3 мкл смеси фермент/субстрат (0.33 нМ PI3Kalpha, Millipore #14-602-K/166.5 мкМ PIP2). Через 20 мин инкубирования добавляли 2 мкл раствора АТР (100 мкМ) для инициирования реакции. После протекания реакции в течение 2 ч при комнатной температуре добавляли 5 мкл реагента ADP-Glo для завершения киназ-ной реакции. Затем смесь инкубировали при комнатной температуре в течение 60 мин для полного истощения оставшейся непрореагировавшей АТР. Добавляли 10 мкл реагента для обнаружения киназы, и через 40 мин инкубирования при комнатной температуре считывали флуоресценцию на приборе Envision. PIP2, АТР, ADP-Glo и реагент для обнаружения киназы все были получены из набора для измерения АТР по активности киназы ADP-Glo (Promega #V1792).
Анализ полученных данных.
IC50 рассчитывали, используя стандартный 4-параметрический метод (Model205, XL-fit, iDBS).
mTOR киназную активность соединений во всех примерах настоящего изобретения исследовали с помощью следующей методики.
Реакционный буфер: 20 мМ Hepes (pH 7.5), 10 мМ MgCl2, 2 мМ MnCl2, 1 мМ EGTA, 0.02% Brij35, 0.02 мг/мл BSA, 0.1 мМ Na3VO4, 2 мМ DTT и 2% DMSO.
Фермент для реакции: рекомбинантный человеческий mTOR фрагмент (аминокислота 1360-2549, молекулярная масса = 163.9 кДа) GST-меченый на N-конце, который был экспрессирован в клетках насекомых.
Субстрат для реакции: рекомбинантный полноразмерный человеческий 4ЕВР1 (молекулярная масса = 13.6 кДа) гистидин-меченый на N-конце, который был экспрессирован в бактериях. Условия проведения реакции: 3 мкМ 4ЕВР1 и 10 мкМ АТР. Стадии реакции включают:
1) добавление реакционного субстрата и других реакционных агентов в свежеприготовленный реакционный буфер;
2) добавление киназы в реакционный раствор субстрата и осторожное перемешивание;
3) перенос соединения, растворенного в 100% DMSO, в киназный реакционный раствор с использованием акустического метода (Echo550; диапазон нанолитры), и инкубирование при комнатной температуре в течение 20 мин;
4) добавление 32Р-АТР соответствующей концентрации в реакционную систему;
5) инкубирование при комнатной температуре в течение 2 ч;
6) детектирование киназной активности с использованием метода связывания на фильтрах Р81.
Результаты исследования показаны в табл. 3 ниже.
Таблица 3. Результаты исследования ферментной активности in vitro
Соединение
Р13К(р110а) ферментная активностьЮбо
mTOR ферментная активностьЮбо
Методика исследования PI3K
Методика I
Методика I
Методика I
Методика II
Методика II
Методика I
Методика I
Методика I
Методика I
Методика I
Методика I
Методика I
Методика I
Методика I
Методика I
Методика I
Методика I
Методика II
Методика II
Методика II
Методика II
Методика II
Методика II
Методика II
Методика II
Методика I
Методика I
Методика I
Методика II
Методика II
Методика II
Методика I
Методика I
Методика I
Методика I
Методика II
Методика II
Методика II
Методика II
Методика II
Методика II
Методика II
Методика II
Методика II
Методика II
Методика II
Методика II
Методика II
Методика II
Методика II
Методика II
Методика II
Методика II
Методика II
Методика II
Методика II
Методика II
Методика II
Методика II
Методика II
Методика II
Методика II
Методика II
Методика II
Методика II
Методика II
Методика II
Методика II
Методика II
Методика II
Примечание: А <1 нМ; 1 нМ < В < 50 нМ; 50 нМ < С < 200 нМ; 200 нМ < D; и NT обозначает "не тестировалось".
Экспериментальный пример 2. Исследование клеточной активности In Vitro. Стадии эксперимента и методика включают:
1) MCF-7 клетки высевали при концентрации 2,5000 клеток на лунку в 96-луночный планшет для
тканевых культур в полной среде, содержащей 10% FBS;
2) на второй день среду удаляли из лунок, и клетки обрабатывали соединениями при удельной кон-
центрации (для первичного скрининга) или серийных разведений (для определения IC50) в бессыворо-
точной среде в течение 2 ч;
3) клетки обрабатывали 10 мкг/мл инсулина в бессывороточной среде в течение 30 мин;
4. В течение периода ожидания лизирующий раствор получали, как показано ниже:
a) энхансер должен быть вынут из холодильника для размораживания;
b) концентрированный лизирующий раствор получали путем 10-кратного разбавления энхансера в 5х лизирующем буфере;
c) лизирующий раствор получали путем 5-кратного разбавления концентрированного лизирующего раствора ddH2O;
5) все среды удаляли из лунок, и лунки быстро промывали PBS один раз;
6) в каждую лунку добавляли 50 мкл свежеприготовленного лизирующего раствора с перемешиванием при комнатной температуре в течение 10 мин;
7) после подтверждения, что все клетки отделились от лунок, лизирующий раствор вместе с клеточным дебрисом переносили в 1.5 мл пробирки;
8) содержимое пробирок перемешивали на вортексе несколько раз, чтобы тщательно перемешать лизирующий раствор и клетки, и затем смесь центифугировали при 12,000g в течение 10 мин при 4D;
9) Определяли желаемое число полосок микропланшета ELISA-One, неиспользованные полоски удаляли из рамки и возвращали в чехол для хранения и закрывали, лунки для использования в анализе промывали 200 мкл ddH2O для удаления консерванта перед применением;
10) в каждую лунку добавляли 50 мкл раствора смеси антител (раствор смеси антител получали смешиванием реагентов иммобилизованного антитела и детекторного антитела в равном соотношении, избегая интенсивного перемешивания);
11) в каждую лунку микропланшета ELISA-One добавляли 25 мкл лизата, микропланшет закрывали адгезивной пленкой и инкубировали в течение 1 ч при комнатной температуре на встряхивателе для микропланшетов.
12) каждую лунку 3 раза промывали 150 мкл 1 х промывочным буфером, после последнего промывания весь оставшийся промывочный буфер удаляли из лунок, в случае необходимости, оставить микропланшет в 1 х промывочном буфере на 30 мин, пока раствор смеси субстрата не будет приготовлен;
13) раствор смеси субстрата должен быть приготовлен перед использованием, 100 мкл раствора смеси субстрата добавляли в каждую лунку, и затем микропланшет герметично закрывали фольгой и инкубировали при комнатной температуре в течение 10 мин на встряхивателе для микропланшетов;
14) в каждую лунку добавляли 10 мкл стоп-раствора и затем слегка смешивали (5-10 с) на встряхи-вателе для микропланшетов;
15) соответствующий ELISA-One набор фильтров был установлен для считывания сигнала интенсивности флуоресценции.
Результаты исследования показаны в табл. 4 ниже.
Примечание: А < 50 нМ; 50 нМ < В < 100 нМ; 100 нМ < С < 250 нМ; и D > 250 нМ.
Заключение: соединения по настоящему изобретению оказывают значительное ингибирующее действие на PI3K, но слабое ингибирующее действие на mTOR. Фармакодинамический эксперимент In vivo.
Были проведены исследования, определяющие обладают ли тестируемые лекарственные препараты эффективностью in vivo в отношении рака толстой кишки человека СО-04-0032 на экспериментельной модели на животном и в отношении рака желудка ST-02-0013 на экспериментельной модели на животном. Питание животных, состав корма, экспериментальное наблюдение, экспериментальные показатели, а также окончание эксперимента и анализ данных экспериментов были описаны следующим образом: Питание животных: Животных должны кормить в экспериментальной среде в течение 3-7 дней до начала эксперимента. Животные были клеточного содержания (5 на клетку) в комнате для содержания животных класса SPF с IVC (независимой системой вентиляции). Клетки, подстилки и питьевая вода - все должно быть стерилизовано перед использованием, и данные стерилизации и дезинфекции приведены в приложении. Весь лабораторный персонал должен носить защитную одежду и латексные перчатки при работе в комнате для содержания животных. В информационной карте каждой клетки должны указываться количество, пол, штамм, дата получения, режим дозирования, номер эксперимента, группа и дата начала эксперимента для животного в клетке. Клетки, корм и питьевая вода заменялись два раза в неделю. Окружающая среда при кормлении и условия освещения были следующими:
температура: 20-26°C;
влажность: 40-70%;
световой цикл: 12 ч света, 12 ч темноты.
Состав корма: корм отвечал требованиям стандартов идентификации кормов для экспериментальных животных. Максимальное содержание загрязняющих веществ находилось в контролируемом диапазоне, и производитель отвечал за плановую проверку. Питьевую воду автоклавировали.
Распределение животных по группам: животных взвешивали и измеряли объем опухоли до введения дозы. Животные были случайным образом сгруппированы в зависимости от объемов их опухолей (схема рандомизированных блоков).
Наблюдение: экспериментальная программа и любые ее изменения были проведены после утверждения Shanghai Wuxi AppTec Co., Ltd. Институциональным комитетом по уходу за животными и их использованию (IACUC). Использование и качество жизни экспериментальных животных осуществляли в соответствии с правилами Международной ассоциации по аттестации и аккредитации содержания лабораторных животных (AAALAC). Здоровье и смертность животных контролировали ежедневно, и текущий осмотр включал наблюдение влияния роста опухоли и лекарственной терапии на повседневное поведение животных, такое как активность, потребление пищи и воды, изменения массы тела (вес измеряли дважды в неделю), появление признаков или других аномальных условий. Число умерших животных и побочных эффектов регистрировали на основе количества животных в каждой группе, и соответствующие записи показаны в приложении.
Экспериментальные показатели: экспериментальные показатели были использованы для исследования ингибируется ли рост опухоли или замедляется, или вылечивается ли опухоль. Диаметр опухоли измеряли два раза в неделю, используя штангенциркуль. Объем опухоли рассчитывали как: V = 0.5а х b2, где a и b обозначают соответственно длинный и короткий диаметр опухоли. Ингибирование роста опухоли (TGI) соединением оценивали с помощью Т-С (дни) и Т/С (%). Т-С (дни) отражает показатель задержки роста опухоли, где Т представляет собой среднее число дней для опухоли в группе введения, чтобы достичь заданного объема (например, 1000 мм3), и С представляет собой среднее число дней для опухоли в контрольной группе, чтобы достичь того же объема. Т/С (%) отражает скорость ингибирова-ния роста опухоли, где Т и С, соответственно, представляют массу опухоли (объем опухоли) в группе введения и в контрольной группе в данный день.
Степень ингибирования роста опухоли рассчитывали как: TGI (%)=[1-(Ti-T0)/(Vi-V0)]x100, где Ti представляет собой средний объем опухоли в данной группе введения в определенный день, Т0 представляет собой средний объем опухоли в группе введения непосредственно перед введением дозы; Vi представляет собой средний объем опухоли в контрольной группе, получающей носитель, в определенный день (в тот же день, как и Ti); и V0 представляет собой средний объем опухоли в контрольной группе, получающей носитель, непосредственно перед введением дозы. После того, как эксперимент был завершен, опухоль взвешивали и рассчитывали отношение Т/С. Т и С соответственно представляют вес опухоли в группе введения препарата и в контрольной группе, получающей носитель.
Завершение эксперимента: животное будет подвергнуто эвтаназии, если состояние его здоровья продолжает ухудшаться, или объем опухоли превышает 2000 мм3, или существует серьезное расстройство или боль. Животное будет подвергнуто эвтаназии ветеринаром, если оно проявляет любое из следующих условий:
значительная потеря веса, более чем на 20%;
не может свободно питаться и пить воду;
средний объем опухоли в контрольной группе составила 2000 мм3, и эксперимент был прекращен;
животное имеет следующие клинические проявления, и состояние продолжает ухудшаться: стоящий дыбом мех; выгнутая спина;
глаза, нос, уши или ноги становятся бледными;
одышка;
конвульсии;
постоянная диарея;
обезвоживание;
замедленные движения;
издавание звуков.
Анализ данных: сравнения между тремя или более группами проводили с использованием однофак-торного дисперсионного анализа ANOVA. Если значения F значительно отличались, множественные сравнения следует проводить после анализа ANOVA. Весь анализ данных проводили с использованием программы SPSS 17.0. Значение р <0,05 рассматривалось как существенное различие.
Фармакодинамические исследования in vivo тестируемого лекарственного препарата на модели подкожного опухолевого ксенотрансплантата рака толстой кишки человека СО-04-0032.
Схема эксперимента.
Создание модели опухоли трансплантата человеческого происхождения: модель рака толстой кишки человека СО-04-0032 была первоначально получена из образцов опухоли, резецированных во время хирургического вмешательства. Образцы были собраны и использовались строго в соответствии с этическими законами и правилами гражданина, больницы и компании, включая информированное согласие пациента. Процедура создания модели проводилась строго в соответствии с внутренней SOP компании. Правила переноса включают: бестимусная мышь после инокуляции образца опухоли была обозназначена как поколение Р0; один следующий перенос был обоззначен как поколение Р1, и так далее; реанимированный образец был назван как FP. Опухолевая ткань, используемая в этом эксперименте, была поколения FP4.
Животные: BALB/c бестимусные мыши, самки, возраст 6-8 недель, вес: 18-20 г; полученные от Shanghai Sippr/BK Laboratory Animal Co., Ltd.
Инокуляция опухоли: СО-04-0032 опухолевую массу с объемом около 30 мм3 прививали подкожно на правой задней части каждой мыши. Классификация по группам и введение были начаты, когда средний объем опухоли достиг около 100-200 мм3.
Результаты фармакодинамического исследования: см. Фиг. 1-1, 1-2a и 1-2b.
Фармакодинамические исследования in vivo тестируемого лекарственного препарата на модели подкожного опухолевого ксенотрансплантата рака желудка человека ST-02-0013. Схема эксперимента.
Создание модели опухоли трансплантата человеческого происхождения: PDX модель ST-02-0013 первоначально была получена из клинических образцов, резецированных во время хирургического вмешательства. Бестимусная мышь после имплантации была обозназначена как поколение Р0; следующее поколение Р0 было обозназначено как поколение Р1, с последующими поколениями последовательных трансплантатов у мышей, и так далее. Поколение опухоли FP2 было реанимировано, чтобы получить поколение опухоли FP3. Поколение опухоли FP3 было передано поколению опухоли FP4, которое было использовано в данном исследовании.
Животные: BALB/c бестимусные мыши, самки, возраст 6-8 недель, вес: 18-20 г; полученные от Shanghai Sippr/BK Laboratory Animal Co., Ltd.
Инокуляция опухоли: ST-02-0013 опухолевую ткань поколения FP4 с объемом около 30 мм3 прививали подкожно на правой задней части каждой мыши. Классификация по группам и введение были начаты, когда средний объем опухоли достиг около 150-200 мм3.
Результаты фармакодинамического исследования: см. фиг. 2-1 и 2-2.
(I)
где Е выбран из группы, состоящей из C1-6 алкила, от 3- до 10-членного арила, от 3- до 10-членного циклоалкила и от 3- до 10-членного гетероарила, где указанный C1-6 алкил, от 3- до 10-членный арил, от
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Соединение, представленное формулой (I), или его фармацевтически приемлемая соль
3- до 10-членный циклоалкил или от 3- до 10-членный гетероарил необязательно замещены 1, 2 или 3 R3, и R3 выбран из группы, состоящей из H, F, Cl, Br, I, NH2 и C1-10 алкила, где указанный от 3- до 10-членный гетероарил содержит 1, 2 или 3 гетероатома, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из N, О и S;
один из L и Q выбран из группы, состоящей из -C(=O)NH-, -S(=O)2NH- и -NHC(=O)NH-, и другой выбран из группы, состоящей из одинарной связи и -CH2-; А выбран из группы N; X, Y и Z представляют собой CH; m1 имеет значение 1; один из Ri_2 представляет собой
и другой выбран из группы, состоящей из H, F, Cl, Br, I, NH2 и C1-10 алкокси; D1 выбран из группы, состоящей из одинарной связи, -NH- и -О-;
D2 представляет собой -C(Rd1)(Rd2)-, где указанные Rd1 и Rd2 независимо выбраны из группы, состоящей из Н и C1-10 алкила;
D3 выбран из группы, состоящей из -N(Rd4)-, -C(=O)N(Rd4)-, -N(Rd4)C(=O)-, -S(=O)2- и -S(=O)2N(Rd6)-,
где указанные Rd4 и Rd6 независимо выбраны из группы, состоящей из Н и R02;
R4 выбран из группы, состоящей из H, C1-10 алкила и C1-10 гетероалкила, где указанный C1-10 алкил и C1-10 гетероалкил необязательно замещены R01, где указанный C1-10 гетероалкил содержит 1 или 2 гете-роатома или гетероатомных групп, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из N, О, S, C(=O)NH, С(=О) и -S(=O)2;
n имеет значения 1, 2, 3 или 4;
или любые из Rd1 и Rd2 в одном и том же D2, два D2, R4 и один D2, или R4 и D3 присоединены совместно к одному и тому же атому углерода или гетероатому с образованием одного или двух 3-, 4-, 5- или 6-членного карбоциклического кольца или 3-, 4-, 5- или 6-членного гетероциклического кольца, где указанное гетероциклическое кольцо содержит 1, 2 или 3 гетероатома или гетероатомных групп, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из N, О, S, C(=O)NH, С(=О) и -S(=O)2;
R01 выбран из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, OH, SH и R02;
R02 выбран из группы, состоящей из C1-10 алкила, C1-10 алканоила и C1-10 алкилсульфонила, где указанный R)2 необязательно замещен R001, и R)01 выбран из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, OH, NH2 и метокси; и
в любом из вышеуказанных случаев количество R01 или R001 каждого независимо равно 0, 1, 2 или 3.
2. Соединение, представленное формулой (I), или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где Е выбран из группы, состоящей из Ci_6 алкила и С3.6 циклоалкила, или Е выбран из группы, состоящей из
G^ G^G
II I Gf ?6
G3 и G8-G7
где G1-5 представляют собой C(R3);
G6 выбран из группы, состоящей из -C(R3)(R3)- и -S-;
ни один или один G7-9 представляют собой N, и другие представляют собой C(R3); и все остальные переменные имеют значения, как определено в п.1.
3. Соединение, представленное формулой (I), или его фармацевтически приемлемая соль по п.2, где E выбран из группы, состоящей из метила,
А .0.0.5.3.
все из которых необязательно замещены 1, 2 или 3 R3.
4. Соединение, представленное формулой (I), или его фармацевтически приемлемая соль по п.3, где Е выбран из группы, состоящей из
аО.0.66
и метила, все из которых необязательно замещены 1, 2 или 3 атомами галогена, NH2 и C1-3 алкилом.
5. Соединение, представленное формулой (I), или его фармацевтически приемлемая соль по п.3, где E выбран из группы, состоящей из
5.
5.
^J^> 'ч^р *^^V
И г N=/ , CF3 \ N=/
H ^ " V > o ^ V
•6 к Ж .CF3 k^O ^O.
Ж NCF3
OH OH 5 OH 5 H
F °VNH2
OH H \ ,
'\'°^N^CF3
и другой выбран из группы, состоящей из H, F, Cl, NH2, метокси, этокси и пропокси. 10. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, где указанное соединение выбрано из группы, состоящей из
1500
Контроль растворителем, РО, QD, п=5 ВКМ120, 30 мг/кг, РО, QD, п=5 Соединение 11,8 мг/кг, РО, QD, п=5
5 10 15 20 25 30 35
Дни лечения Фиг. 1-1
01
О 5 10 15
Дни лечения
Фиг. 2-1
-•- Контроль растворителем, РО, QDx3W, п=8
-¦- Соединение 25, 8 мг/кг, РО, QDx3W, п=8
Соединение 27, 8 мг/кг, РО, QDx3W, п=8
~*~ Соединение 32, 8 мг/кг, РО, QDx3W, п=8 2000-, ,
Евразийская патентная организация, ЕАПВ Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
032642
032642
- 1 -
- 1 -
(19)
032642
032642
- 1 -
- 1 -
(19)
032642
032642
- 1 -
- 1 -
(19)
032642
032642
- 4 -
- 3 -
(19)
032642
032642
- 2 -
- 2 -
032642
032642
- 6 -
- 7 -
032642
032642
032642
032642
- 9 -
- 9 -
032642
032642
- 11 -
- 11 -
032642
032642
- 18 -
- 18 -
032642
032642
- 19 -
- 19 -
032642
032642
- 33 -
- 33 -
032642
032642
- 34 -
- 34 -
032642
032642
- 35 -
- 35 -
032642
032642
- 36 -
- 36 -
032642
032642
- 37 -
- 37 -
032642
032642
- 37 -
- 37 -
032642
032642
- 37 -
- 37 -
032642
032642
- 43 -
- 43 -
032642
032642
- 43 -
- 43 -
032642
032642
- 44 -
- 44 -
032642
032642
- 44 -
- 44 -
032642
032642
- 49 -
- 49 -
032642
032642
- 51 -
- 51 -
032642
032642
- 58 -
- 58 -
032642
032642
- 59 -
- 59 -
032642
032642
- 63 -
- 63 -
032642
032642
- 63 -
- 63 -
032642
032642
- 64 -
- 64 -
032642
032642
- 67 -
- 68 -