EA 32639B1 20190628 Номер и дата охранного документа [PDF] EAPO2019\PDF/032639 Полный текст описания EA201692356 20150611 Регистрационный номер и дата заявки US62/011,315 20140612 Регистрационные номера и даты приоритетных заявок US2015/035316 Номер международной заявки (PCT) WO2015/191846 20151217 Номер публикации международной заявки (PCT) EAB1 Код вида документа [PDF] eab21906 Номер бюллетеня [**] ГИДРОХЛОРИДНЫЕ СОЛИ N-(ЦИАНОМЕТИЛ)-4-(2-(4-МОРФОЛИНОФЕНИЛАМИНО)ПИРИМИДИН-4-ИЛ)БЕНЗАМИДА Название документа [8] C07D239/42, [8] A61K 31/5377, [8] A61P 35/00 Индексы МПК [US] Браун Брендон Х., [US] Карра Эрнест А., [US] Хименвэй Джеффри Н., [US] Моррисон Генри, [US] Рейнолдс Трой, [US] Ши Бин, [US] Стефанидис Димитриос, [US] Ван Фан, [US] Уорр Мэттью Роберт, [US] Уитни Джеймс Эндрю, [US] Синь Янь Сведения об авторах [US] ДЖИЛИД САЙЭНС, ИНК. Сведения о патентообладателях [US] ДЖИЛИД САЙЭНС, ИНК. Сведения о заявителях
 

Патентная документация ЕАПВ

 
Запрос:  ea000032639b*\id

больше ...

Термины запроса в документе

Реферат

[RU]

1. Кристаллическая форма моногидрата дигидрохлорида N-(цианометил)-4-(2-(4-морфолинофениламино)пиримидин-4-ил)бензамида, отличающаяся тем, что указанная кристаллическая форма представляет собой форму II моногидрата дигидрохлорида N-(цианометил)-4-(2-(4-морфолинофениламино)пиримидин-4-ил)бензамида, характеризующаяся: (a) кристаллами, имеющими следующие параметры элементарной ячейки при Т=100 К: а=10.2837(6) A, b=10.4981(6) A, с=11.5143(7) A, α=83.297(2)°, β=87.649(2)°, γ=67.445(2)° и триклинную пространственную группу симметрии Р-1; и/или (b) дифрактограммой рентгеновской порошковой дифракции (XRPD), по существу, такой, которая показана на фиг. 5; и/или (c) дифрактограммой рентгеновской порошковой дифракции (XRPD), имеющей пики примерно при 7,7, 19,3, 24,0, 25,7 и 29,6 ± 0,2° 2 θ; и/или (d) кривой дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК), по существу, такой, которая показана на фиг. 8; и/или (e) кривой динамической сорбции паров (ДСП), по существу, такой, которая показана на фиг. 14.

2. Кристаллическая форма по п.1, отличающаяся тем, что кристаллическая форма характеризуется кристаллами, имеющими следующие параметры элементарной ячейки при Т=100 К: а=10,2837(6) A, b=10,4981(6) A, с=11,5143(7) A, α=83,297(2)°, β=87,649(2)°, γ=67,445(2)° и триклинную пространственную группу симметрии Р-1.

3. Кристаллическая форма по п.1, отличающаяся тем, что указанная кристаллическая форма характеризуется дифрактограммой рентгеновской порошковой дифракции (XRPD), по существу, такой, которая показана на фиг. 5.

4. Кристаллическая форма по п.1, отличающаяся тем, что указанная кристаллическая форма характеризуется дифрактограммой рентгеновской порошковой дифракции (XRPD), имеющей пики примерно при 7,7, 19,3, 24,0, 25,7 и 29,6 ± 0,2° 2 θ.

5. Кристаллическая форма по п.1, отличающаяся тем, что указанная кристаллическая форма характеризуется кривой дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК), по существу, такой, которая показана на фиг. 8.

6. Кристаллическая форма по п.1, отличающаяся тем, что указанная кристаллическая форма характеризуется кривой динамической сорбции паров (ДСП), по существу, такой, которая показана на фиг. 14.

7. Кристаллическая форма моногидрохлорида N-(цианометил)-4-(2-(4-морфолинофениламино)пиримидин-4-ил)бензамида, отличающаяся тем, что указанная кристаллическая форма представляет собой кристаллическую форму I безводного моногидрохлорида N-(цианометил)-4-(2-(4-морфолинофениламино)пиримидин-4-ил)бензамида, характеризующаяся: (a) дифрактограммой рентгеновской порошковой дифракции (XRPD), по существу, такой, которая показана на фиг. 6; и/или (b) дифрактограммой рентгеновской порошковой дифракции (XRPD), имеющей пики примерно при 13,5, 20,9, 26,1, 26,6 и 28,3 ± 0,2° 2 θ; и/или (c) кривой дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК), по существу, такой, которая показана на фиг. 9.

8. Кристаллическая форма по п.7, отличающаяся тем, что указанная кристаллическая форма характеризуется дифрактограммой рентгеновской порошковой дифракции (XRPD), по существу, такой, которая показана на фиг. 6.

9. Кристаллическая форма по п.7, отличающаяся тем, что указанная кристаллическая форма характеризуется дифрактограммой рентгеновской порошковой дифракции (XRPD), имеющей пики примерно при 13,5, 20,9, 26,1, 26,6 и 28,3 ± 0,2° 2 θ.

10. Кристаллическая форма по п.7, отличающаяся тем, что указанная кристаллическая форма характеризуется кривой дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК), по существу, такой, которая показана на фиг. 9.

11. Кристаллическая форма моногидрохлорида N-(цианометил)-4-(2-(4-морфолинофениламино)пиримидин-4-ил)бензамида, отличающаяся тем, что указанная кристаллическая форма представляет собой кристаллическую форму III безводного моногидрохлорида N-(цианометил)-4-(2-(4-морфолинофениламино)пиримидин-4-ил)бензамида, характеризующаяся: (a) дифрактограммой рентгеновской порошковой дифракции (XRPD), по существу, такой, которая показана на фиг. 7; и/или (b) дифрактограммой рентгеновской порошковой дифракции (XRPD), имеющей пики примерно при 12,7, 14,6, 17,8, 19,7 и 23,3 ± 0,2° 2 θ; и/или (c) кривой дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК), по существу, такой, которая показана на фиг. 10.

12. Кристаллическая форма по п.11, отличающаяся тем, что указанная кристаллическая форма характеризуется дифрактограммой рентгеновской порошковой дифракции (XRPD), по существу, такой, которая показана на фиг. 7.

13. Кристаллическая форма по п.12, отличающаяся тем, что указанная кристаллическая форма характеризуется дифрактограммой рентгеновской порошковой дифракции (XRPD), имеющей пики примерно при 12,7, 14,6, 17,8, 19,7 и 23,3 ± 0,2° 2 θ.

14. Кристаллическая форма по п.13, отличающаяся тем, что указанная кристаллическая форма характеризуется кривой дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК), по существу, такой, которая показана на фиг. 10.

15. Фармацевтическая композиция для лечения болезни, связанной с Янус-киназой (JAK), содержащая кристаллическую форму по любому из пп.1-14.

16. Фармацевтическая композиция по п.15, отличающаяся тем, что кристаллическая форма представляет собой форму II моногидрата дигидрохлорида N-(цианометил)-4-(2-(4-морфолинофениламино)пиримидин-4-ил)бензамида по любому из пп.1-6.

17. Фармацевтическая композиция по п.15 или 16, отличающаяся тем, что форма II моногидрата дигидрохлорида N-(цианометил)-4-(2-(4-морфолинофениламино)пиримидин-4-ил)бензамида присутствует в количестве, эквивалентном 50, 100, 150 или 200 мг свободного основания N-(цианометил)-4-(2-(4-морфолинофениламино)пиримидин-4-ил)бензамида.

18. Фармацевтическая композиция по любому из пп.15-17, отличающаяся тем, что указанная композиция представлена в форме таблетки.

19. Способ лечения заболевания, связанного с Янус-киназой (JAK), включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества фармацевтической композиции по любому из пп.15-18, где заболевание представляет собой миелопролиферативное заболевание, выбранное из группы, состоящей из истинной полицитемии (PV), миелофиброза, тромбоцитемии, эссенциальной тромбоцитемии (ET), идиопатического миелофиброза, хронического миелогенного лейкоза, системного мастоцитоза (SM), хронического нейтрофильного лейкоза (ХНЛ), миелодиспластического синдрома (МДС) и системного заболевания тучных клеток (SMCD).


Полный текст патента

(57) Реферат / Формула:

1. Кристаллическая форма моногидрата дигидрохлорида N-(цианометил)-4-(2-(4-морфолинофениламино)пиримидин-4-ил)бензамида, отличающаяся тем, что указанная кристаллическая форма представляет собой форму II моногидрата дигидрохлорида N-(цианометил)-4-(2-(4-морфолинофениламино)пиримидин-4-ил)бензамида, характеризующаяся: (a) кристаллами, имеющими следующие параметры элементарной ячейки при Т=100 К: а=10.2837(6) A, b=10.4981(6) A, с=11.5143(7) A, α=83.297(2)°, β=87.649(2)°, γ=67.445(2)° и триклинную пространственную группу симметрии Р-1; и/или (b) дифрактограммой рентгеновской порошковой дифракции (XRPD), по существу, такой, которая показана на фиг. 5; и/или (c) дифрактограммой рентгеновской порошковой дифракции (XRPD), имеющей пики примерно при 7,7, 19,3, 24,0, 25,7 и 29,6 ± 0,2° 2 θ; и/или (d) кривой дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК), по существу, такой, которая показана на фиг. 8; и/или (e) кривой динамической сорбции паров (ДСП), по существу, такой, которая показана на фиг. 14.

2. Кристаллическая форма по п.1, отличающаяся тем, что кристаллическая форма характеризуется кристаллами, имеющими следующие параметры элементарной ячейки при Т=100 К: а=10,2837(6) A, b=10,4981(6) A, с=11,5143(7) A, α=83,297(2)°, β=87,649(2)°, γ=67,445(2)° и триклинную пространственную группу симметрии Р-1.

3. Кристаллическая форма по п.1, отличающаяся тем, что указанная кристаллическая форма характеризуется дифрактограммой рентгеновской порошковой дифракции (XRPD), по существу, такой, которая показана на фиг. 5.

4. Кристаллическая форма по п.1, отличающаяся тем, что указанная кристаллическая форма характеризуется дифрактограммой рентгеновской порошковой дифракции (XRPD), имеющей пики примерно при 7,7, 19,3, 24,0, 25,7 и 29,6 ± 0,2° 2 θ.

5. Кристаллическая форма по п.1, отличающаяся тем, что указанная кристаллическая форма характеризуется кривой дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК), по существу, такой, которая показана на фиг. 8.

6. Кристаллическая форма по п.1, отличающаяся тем, что указанная кристаллическая форма характеризуется кривой динамической сорбции паров (ДСП), по существу, такой, которая показана на фиг. 14.

7. Кристаллическая форма моногидрохлорида N-(цианометил)-4-(2-(4-морфолинофениламино)пиримидин-4-ил)бензамида, отличающаяся тем, что указанная кристаллическая форма представляет собой кристаллическую форму I безводного моногидрохлорида N-(цианометил)-4-(2-(4-морфолинофениламино)пиримидин-4-ил)бензамида, характеризующаяся: (a) дифрактограммой рентгеновской порошковой дифракции (XRPD), по существу, такой, которая показана на фиг. 6; и/или (b) дифрактограммой рентгеновской порошковой дифракции (XRPD), имеющей пики примерно при 13,5, 20,9, 26,1, 26,6 и 28,3 ± 0,2° 2 θ; и/или (c) кривой дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК), по существу, такой, которая показана на фиг. 9.

8. Кристаллическая форма по п.7, отличающаяся тем, что указанная кристаллическая форма характеризуется дифрактограммой рентгеновской порошковой дифракции (XRPD), по существу, такой, которая показана на фиг. 6.

9. Кристаллическая форма по п.7, отличающаяся тем, что указанная кристаллическая форма характеризуется дифрактограммой рентгеновской порошковой дифракции (XRPD), имеющей пики примерно при 13,5, 20,9, 26,1, 26,6 и 28,3 ± 0,2° 2 θ.

10. Кристаллическая форма по п.7, отличающаяся тем, что указанная кристаллическая форма характеризуется кривой дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК), по существу, такой, которая показана на фиг. 9.

11. Кристаллическая форма моногидрохлорида N-(цианометил)-4-(2-(4-морфолинофениламино)пиримидин-4-ил)бензамида, отличающаяся тем, что указанная кристаллическая форма представляет собой кристаллическую форму III безводного моногидрохлорида N-(цианометил)-4-(2-(4-морфолинофениламино)пиримидин-4-ил)бензамида, характеризующаяся: (a) дифрактограммой рентгеновской порошковой дифракции (XRPD), по существу, такой, которая показана на фиг. 7; и/или (b) дифрактограммой рентгеновской порошковой дифракции (XRPD), имеющей пики примерно при 12,7, 14,6, 17,8, 19,7 и 23,3 ± 0,2° 2 θ; и/или (c) кривой дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК), по существу, такой, которая показана на фиг. 10.

12. Кристаллическая форма по п.11, отличающаяся тем, что указанная кристаллическая форма характеризуется дифрактограммой рентгеновской порошковой дифракции (XRPD), по существу, такой, которая показана на фиг. 7.

13. Кристаллическая форма по п.12, отличающаяся тем, что указанная кристаллическая форма характеризуется дифрактограммой рентгеновской порошковой дифракции (XRPD), имеющей пики примерно при 12,7, 14,6, 17,8, 19,7 и 23,3 ± 0,2° 2 θ.

14. Кристаллическая форма по п.13, отличающаяся тем, что указанная кристаллическая форма характеризуется кривой дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК), по существу, такой, которая показана на фиг. 10.

15. Фармацевтическая композиция для лечения болезни, связанной с Янус-киназой (JAK), содержащая кристаллическую форму по любому из пп.1-14.

16. Фармацевтическая композиция по п.15, отличающаяся тем, что кристаллическая форма представляет собой форму II моногидрата дигидрохлорида N-(цианометил)-4-(2-(4-морфолинофениламино)пиримидин-4-ил)бензамида по любому из пп.1-6.

17. Фармацевтическая композиция по п.15 или 16, отличающаяся тем, что форма II моногидрата дигидрохлорида N-(цианометил)-4-(2-(4-морфолинофениламино)пиримидин-4-ил)бензамида присутствует в количестве, эквивалентном 50, 100, 150 или 200 мг свободного основания N-(цианометил)-4-(2-(4-морфолинофениламино)пиримидин-4-ил)бензамида.

18. Фармацевтическая композиция по любому из пп.15-17, отличающаяся тем, что указанная композиция представлена в форме таблетки.

19. Способ лечения заболевания, связанного с Янус-киназой (JAK), включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества фармацевтической композиции по любому из пп.15-18, где заболевание представляет собой миелопролиферативное заболевание, выбранное из группы, состоящей из истинной полицитемии (PV), миелофиброза, тромбоцитемии, эссенциальной тромбоцитемии (ET), идиопатического миелофиброза, хронического миелогенного лейкоза, системного мастоцитоза (SM), хронического нейтрофильного лейкоза (ХНЛ), миелодиспластического синдрома (МДС) и системного заболевания тучных клеток (SMCD).


Евразийское 032639 (13) B1
патентное
ведомство
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОМУ ПАТЕНТУ
(45) Дата публикации и выдачи патента 2019.06.28
(21) Номер заявки 201692356
(22) Дата подачи заявки
2015.06.11
(51) Int. Cl. C07D 239/42 (2006.01) A61K31/5377 (2006.01) A61P35/00 (2006.01)
(54) ГИДРОХЛОРИДНЫЕ СОЛИ 1Ч-(ЦИАНОМЕТИЛ)-4-(2-(4-
МОРФОЛИНОФЕНИЛАМИНО)ПИРИМИДИН-4-ИЛ)БЕНЗАМИДА
(31) 62/011,315 (56) US-B2-8486941
(32) 2014.06.12 WO-A1-2012071612
(33) US
(43) 2017.07.31
(86) PCT/US2015/035316
(87) WO 2015/191846 2015.12.17
(71) (73) Заявитель и патентовладелец:
ДЖИЛИД САЙЭНС, ИНК. (US)
(72) Изобретатель:
Браун Брендон Х., Карра Эрнест А., Хименвэй Джеффри Н., Моррисон Генри, Рейнолдс Трой, Ши Бин, Стефанидис Димитриос, Ван Фан, Уорр Мэттью Роберт, Уитни Джеймс Эндрю, Синь Янь (US)
(74) Представитель:
Нилова М.И. (RU)
Область техники
Изобретение относится к стабильным новым солевым формам 1М-(цианометил)-4-(2-(4-морфолинофениламино)пиримидин-4-ил)бензамида, которые подходят для получения фармацевтических составов, и к их терапевтическому применению.
Уровень техники
Ранее была проведена оценка ингибирования Янус-киназы (JAK) при лечении гиперпролифератив-ных заболеваний. Были разработаны несколько ингибиторов JAK: руксолитиниб, тофацитиниб, барици-тиниб, лестауртиниб, пакритиниб, федратиниб, XL049, SB1518 и AZD1480 (Sonbol, Ther. Adv. Hematol. 4:15-35, 2013). Соединение К-(цианометил)-4-(2-(4-морфолинофениламино)пиримидин-4-ил)бензамид (CYT-0387) представляет собой ингибитор JAK киназы.
В клинических исследованиях была показана эффективность CYT-0387 при лечении гиперпроли-феративных заболеваний, таких как истинная полицитемия (PV), эссенциальная тромбоцитемия (ET) и первичный миелофиброз (ПМФ). Кроме того, у пациентов с миелофиброзом, которым вводили CYT-0387, наблюдали улучшение анемии и/или ответа в селезенке (см. патент США № 8486941 и опубликованную заявку № 2014-0073643, содержание каждой из которых включено в настоящее описание во всей полноте посредством ссылки).
Желательно иметь различные формы соединения, которые подходят для получения фармацевтических составов, содержащих CYT-0387, и для терапевтического применения.
Краткое описание
Настоящее изобретение относится к новым формам CYT-0387.
Согласно одному из аспектов настоящее изобретение относится к форме I безводного моногидро-хлорида CYT-0387:
которая имеет дифрактограмму рентгеновской порошковой дифракции (XRPD), имеющую пики примерно при 13,5, 20,9, 26,1, 26,6 и 28,3 ± 0,2° 20.
Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к форме II моногидрата дигидрохло-рида CYT-0387:
которая имеет дифрактограмму рентгеновской порошковой дифракции (XRPD), имеющую пики примерно при 7,7, 19,3, 24,0, 25,7 и 29,6 ± 0,2° 20.
Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к форме III безводного моногидрохло-рида CYT-0387 (форма III):
которая имеет дифрактограмму рентгеновской порошковой дифракции (XRPD), имеющую пики примерно при 12,7, 14,6, 17,8, 19,7 и 23,3 ± 0,2° 20.
В изобретении также предложены композиции, включая фармацевтические композиции, наборы, содержащие соединения, и способы применения и получения указанных фармацевтических композиций. Фармацевтические композиции, предложенные в настоящем описании, подходят для лечения заболеваний, нарушений или состояний, опосредованных JAK. В определенном варианте реализации заболевания, нарушения или состояния, опосредованные JAK, представляют собой миелопролиферативные заболевания и рак.
В одном из вариантов реализации изобретение относится к лекарственным формам, содержащим форму III CYT-0387, в частности к лекарственным формам в виде таблетки и, более конкретно, к лекарственным формам, содержащим форму III CYT-0387 в количестве, эквивалентном 30-250 мг свободного основания CYT-0387. В одном из вариантов реализации лекарственная форма содержит форму II CYT-0387 в количестве, эквивалентном 100-200 мг свободного основания CYT-0387.
В дополнительных вариантах реализации изобретение относится к лекарственным формам или к фармацевтическим композициям, содержащим форму III CYT-0387 в количестве, эквивалентном 200 мг свободного основания CYT-0387, которые обеспечивают профиль фармакокинетики, который, по существу, схож с лекарственной формой или фармацевтической композицией, содержащей форму I безводного дигидрохлорида CYT-0387 в количестве, эквивалентном 300 мг свободного основания CYT-0387.
В некоторых вариантах реализации изобретение относится к лекарственным формам, содержащим форму II моногидрата дигидрохлорида CYT-0387 в виде таблетки, где лекарственные формы содержат форму II моногидрата дигидрохлорида CYT-0387 в количестве, эквивалентном от примерно 100 до примерно 300 мг свободного основания. В определенных вариантах реализации изобретение относится к лекарственным формам, содержащим форму II моногидрата дигидрохлорида CYT-0387, в виде таблетки, где лекарственные формы содержат форму II моногидрата дигидрохлорида CYT-0387 в количестве, эквивалентном примерно 100 мг, примерно 150 мг, примерно 200 мг, примерно 250 мг или примерно 300 мг свободного основания CYT-0387. В определенных вариантах реализации изобретение относится к лекарственным формам, содержащим форму II моногидрата дигидрохлорида CYT-0387, в виде таблетки, где лекарственные формы содержат форму II моногидрата дигидрохлорида CYT-0387 в количестве, эквивалентном примерно 100 мг свободного основания CYT-0387. В определенных вариантах реализации изобретение относится к лекарственным формам, содержащим форму II моногидрата дигидрохлорида CYT-0387, в виде таблетки, где лекарственные формы содержат форму II моногидрата дигидрохлорида CYT-0387 в количестве, эквивалентном примерно 200 мг свободного основания CYT-0387. В определенных вариантах реализации изобретение относится к лекарственным формам, содержащим форму II моногидрата дигидрохлорида CYT-0387, в виде таблетки, где лекарственные формы содержат форму II моногидрата дигидрохлорида CYT-0387 в количестве эквивалентном примерно 250 мг свободного основания CYT-0387. В определенных вариантах реализации изобретение относится к лекарственным формам, содержащим форму II моногидрата дигидрохлорида CYT-0387, в виде таблетки, где лекарственные формы содержат форму II моногидрата дигидрохлорида CYT-0387 в количестве, эквивалентном примерно 300 мг свободного основания CYT-0387. В дополнительных вариантах реализации изобретение относится к лекарственным формам или фармацевтическим композициям, содержащим форму II моногидрата дигидрохлорида CYT-0387, в количестве, эквивалентном 200 мг свободного основания CYT-0387, которые обеспечивают профиль фармакокинетики, по существу, схожий с лекарственной формой или фармацевтической композицией, содержащей форму II моногидрата дигидрохлорида CYT-0387 в количестве, эквивалентном 300 мг свободного основания CYT-0387.
Также предложен набор, содержащий соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, изомер или их смесь. Набор может дополнительно содержать бирку и/или инструкции по применению соединения для лечения заболевания, нарушения или состояния у человека, нуждающегося в этом.
Также предложены изделия, содержащие соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, изомер или их смесь и контейнер. В одном из вариантов реализации контейнер может представлять собой пробирку, сосуд, ампулу, предварительно наполненный шприц или пакет для внутривенного введения.
Описание фигур
Фиг. 1: XRPD формы I безводного дигидрохлорида ]Ч-(цианометил)-4-(2-(4-морфолинофениламино)пиримидин-4-ил)бензамида (CYT-0387).
Фиг. 2: ДСК формы I безводного дигидрохлорида ]Ч-(цианометил)-4-(2-(4-морфолинофениламино)пиримидин-4-ил)бензамида (CYT-0387).
Фиг. 3: ТГА формы I безводного дигидрохлорида ]Ч-(цианометил)-4-(2-(4-морфолинофениламино)пиримидин-4-ил)бензамида (CYT-0387).
Фиг. 4: ДСП формы I безводного дигидрохлорида ]Ч-(цианометил)-4-(2-(4-морфолинофениламино)пиримидин-4-ил)бензамида (CYT-0387).
Фиг. 5: дифрактограмма XRPD формы II моногидрата дигидрохлорида ]Ч-(цианометил)-4-(2-(4-морфолинофениламино)пиримидин-4-ил)бензамида.
Фиг. 6: дифрактограмма XRPD формы I безводного дигидрохлорида ]Ч-(цианометил)-4-(2-(4-морфолинофениламино)пиримидин-4-ил)бензамида.
Фиг. 7: дифрактограмма XRPD формы III безводного моногидрохлорида ]Ч-(цианометил)-4-(2-(4-морфолинофениламино)пиримидин-4-ил)бензамида.
Фиг. 8: ДСК формы II моногидрата дигидрохлорида ]Ч-(цианометил)-4-(2-(4-морфолинофениламино)пиримидин-4-ил)бензамида.
дигидрохлорида М-(цианометил)-4-(2-(4-
М-(цианометил)-4-(2-(4-М-(цианометил)-4-(2-(4-
Фиг. 9: ДСК формы I моногидрата морфолинофениламино)пиримидин-4-ил)бензамида.
моногидрохлорида
Фиг. 10: ДСК формы III безводного морфолинофениламино)пиримидин-4-ил)бензамида.
дигидрохлорида
моногидрохлорида М-(цианометил)-4-(2-(4-моногидрохлорида М-(цианометил)-4-(2-(4-дигидрохлорида М-(цианометил)-4-(2-(4-
Фиг. 11: ТГА формы II моногидрата морфолинофениламино)пиримидин-4-ил)бензамида.
Фиг. 12: ТГА формы I безводного морфолинофениламино)пиримидин-4-ил)бензамида.
Фиг. 13: ТГА формы III безводного морфолинофениламино)пиримидин-4-ил)бензамида.
Фиг. 14: ДСП формы II моногидрата морфолинофениламино)пиримидин-4-ил)бензамида.
Подробное описание
В последующем описании приведены типовые композиции и способы, параметры и т.д. Следует понимать, тем не менее, что указанное описание не ограничивает объем настоящего изобретения, но, напротив, предложено как описание типовых вариантов реализации.
Ингибитор JAK CYT-0387, К-(цианометил)-4-(2-(4-морфолинофениламино)пиримидин-4-ил)бензамид, раскрытый в патенте США № 8486941, имеет приведенную ниже структуру:
Графики XRPD, дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК), термогравиметрического анализа (ТГА) и динамической сорбции паров (ДСП) формы I безводного дигидрохлорида CYT-0387 (форма IV) показаны на фиг. 1-4 соответственно.
В настоящем изобретении предложены другие новые формы CYT-387: форма I безводного моно-гидрохлорида (форма I), форма II моногидрата дигидрохлорида (форма II) и форма III безводного моно-гидрохлорида (форма III).
При использовании в настоящем описании термины "форма I" или "форма I CYT-0387" используют для описания формы I безводного моногидрохлорида CYT-0387; термины "форма II" или "форма II CYT-0387" используют для описания гидрата дигидрохлорида CYT-0387, моногидрата дигидрохлорида CYT-0387 или формы II моногидрата дигидрохлорида CYT-0387; термины "форма III" или "форма III CYT-0387" используют для описания формы III безводного моногидрохлорида CYT-0387 и термины "форма IV" или "форма IV CYT-0387" используют для описания формы I безводного дигидрохлорида
CYT-0387.
В одном из вариантов реализации форма I или форма I CYT-0387 характеризуется XRPD, показанной на фиг. 6, ДСК, показанной на фиг. 9, или ТГА, показанным на фиг. 12. В одном из вариантов реализации форма I или форма I CYT-0387 имеет дифрактограмму XRPD, имеющую пики примерно при 13,5, 20,9, 26,1, 26,6 и 28,3 ± 0,2° 29.
В некоторых вариантах реализации форма II или форма II CYT-0387 характеризуется XRPD, показанной на фиг. 5, ДСК, показанной на фиг. 8, ТГА, показанным на фиг. 11, или ДСП, показанной на фиг. 14. В одном из вариантов реализации форма II или форма II CYT-0387 имеет дифрактограмму XRPD, имеющую пики примерно при 7,7, 19,3, 24,0, 25,7 и 29,6 ± 0,2° 29.
В другом варианте реализации форма III или форма III CYT-0387 характеризуется XRPD, показанной на фиг. 7, ДСК, показанной на фиг. 10, или ТГА, показанным на фиг. 13. В одном из вариантов реализации форма III или форма III CYT-0387 имеет дифрактограмму XRPD, имеющую пики примерно при 12,7, 14,6, 17,8, 19,7 и 23,3 ± 0,2° 29.
В определенном варианте реализации форма IV или форма IV CYT-0387 характеризуется XRPD, показанной на фиг. 1, ДСК, показанной на фиг. 2, или ТГА, показанным на фиг. 3. В одном из вариантов реализации форма IV или форма IV CYT-0387 имеет дифрактограмму XRPD, имеющую пики примерно при 5,5, 10,1, 14,9, 25,1 и 26,6 ± 0,2° 29.
Результаты, полученные в настоящем изобретении, указывают на то, что моногидрат дигидрохлорида CYT-0387 (форма II) имеет повышенную стабильность по сравнению с другими солями или формами CYT-387 в определенных условиях. Результаты, описанные в настоящем изобретении, также указывают на то, что указанные свойства формы II CYT-387 делают ее более удобной для разработки или адаптации к различным способам синтеза или процессам. В одном из вариантов реализации форма II CYT-387 подходит ля применения в фармацевтической композиции в виде таблетки. Кроме того, в исследованиях, описанных в настоящем изобретении, было показано, что состав в виде таблетки обеспечивал свойства биодоступности, схожие с составами в виде капсулы. В определенных вариантах реализации таблетка, содержащая форму II моногидрата дигидрохлорида CYT-0387 в количестве, эквивалентном 200 мг свободного основания CYT-0387, обеспечивает биодоступность, схожую с капсулой, содержащей форму I безводного дигидрохлорида CYT-0387 в количестве, эквивалентном 300 мг свободного основания CYT-0387.
Результаты, полученные в настоящем изобретении, указывают на то, что форма I безводного дигид-рохлорида CYT-0387 была гигроскопичной и физически нестабильной при воздействии влаги. Кроме того, результаты, описанные ниже, указывают на то, что форма II моногидрата дигидрохлорида CYT-0387 представляет собой термодинамически стабильную форму дигидрохлоридной соли в условиях, подходящих для изготовления и/или хранения. Кроме того, согласно описанию применение пропил-галлата (окислитель-поглотитель свободных радикалов) было эффективным для подавления или предотвращения окислительного разрушения формы II моногидрата дигидрохлорида CYT-0387 в водном растворе и в составе в виде таблетки. Кроме того, результаты позволяют предположить, что форма II моногидрата дигидрохлорида CYT-0387 обладает повышенной биодоступностью по сравнению с формой I безводного дигидрохлорида CYT-0387 и свободным основанием CYT-0387.
В дополнительном варианте реализации в настоящем изобретении также предложен аморфный моногидрат дигидрохлорида М-(цианометил)-4-(2-(4-морфолинофениламино)пиримидин-4-ил)бензамида (CYT-0387). В дополнительном варианте реализации в настоящем изобретении также предложены аморфный безводный моногидрохлорид М-(цианометил)-4-(2-(4-морфолинофениламино)пиримидин-4-ил)бензамида (CYT-0387) и аморфный безводный моногидрохлорид ]Ч-(цианометил)-4-(2-(4-морфолинофениламино)пиримидин-4-ил)бензамида (CYT-0387). В другом варианте реализации в настоящем изобретении также предложены аморфный дигидрохлорид ]Ч-(цианометил)-4-(2-(4-морфолинофениламино)пиримидин-4-ил)бензамида (CYT-0387) и аморфный моногидрохлорид М-(цианометил)-4-(2-(4-морфолинофениламино)пиримидин-4-ил)бензамида (CYT-0387).
В конкретных вариантах реализации форма II моногидрата дигидрохлорида ]Ч-(цианометил)-4-(2-(4-морфолинофениламино)пиримидин-4-ил)бензамида (CYT-0387) находится в кристаллической форме.
В дополнительных вариантах реализации форма I безводного моногидрохлорида ]Ч-(цианометил)-4-(2-(4-морфолинофениламино)пиримидин-4-ил)бензамида (CYT-0387) находится в кристаллической форме.
В определенных вариантах реализации форма III безводного моногидрохлорида ]Ч-(цианометил)-4-(2-(4-морфолинофениламино)пиримидин-4-ил)бензамида (CYT-0387) находится в кристаллической форме.
В одном из вариантов реализации кристаллические формы характеризуются интервалами между плоскостями решетки, определенными по дифрактограмме рентгеновской порошковой дифракции (XRPD). Дифрактограмма XRPD, как правило, представляет собой диаграмму, на которой изображена зависимость интенсивности пиков от расположения пиков, т.е. от угла дифракции 29 (два-тета) в градусах. Интенсивность часто указана в скобках со следующими сокращениями: очень высокая = vst; высокая = st; средняя = m; низкая = w и очень низкая = vw. Характеристические пики для данной XRPD могут быть выбраны в соответствии с расположением пиков и их относительной интенсивностью для удобства распознавания указанной кристаллической структурой среди других структур.
Специалисты в данной области техники понимают, что измеряемые значения расположения и/или интенсивности пиков XRPD для данной кристаллической формы одного и того же соединения могут изменяться в пределах погрешности. Значения 29 в градусах допускают соответствующие пределы погрешности. Как правило, пределы погрешности выражены при помощи "±". Например, значение 29 в градусах, составляющее примерно "8,7±0,3" обозначает диапазон от примерно 8,7+0,3, т.е. примерно 9,0, до примерно 8,7-0,3, т.е. примерно 8,4. Специалистам в данной области техники должно быть понятно, что в зависимости от способов подготовки образца, способов калибровки оборудования, различий при выполнении работ человеком и т.д. соответствующие пределы погрешности на XRPD могут составлять ±0,5; ±0,4; ±0,3; ±0,2; ±0,1; ±0,05 или менее. В определенных вариантах реализации изобретения предел погрешности на XRPD составляет ±0,2.
Дополнительные подробности способов и оборудования, применяемых для анализа XRPD, описаны в разделе примеров.
Пики XRPD для формы I безводного дигидрохлорида CYT-0387, формы II моногидрата дигидрохлорида CYT-0387, формы I безводного моногидрохлорида CYT-0387 и формы III безводного моногидрохлорида CYT-0387 можно найти в табл. 1.
Таблица 1
Пики XRPD для форм CYT-0387
Форма 1
Форма II
Форма I
Форма III
безводного
моногидрата
безводного
безводного
дигидрохлорида
дигидрохлорида
моногидрохлорида
моногидрохлорида
CYT-0387
CYT-0387
CYT-0387
CYT-0387
Полож.
Отн.
Полож.
Отн.
Полож.
Отн.
Полож.
Отн.
[°2-
интенс.
[°2-
интенс.
[°2-
интенс.
[°2-
интенс.
тета]
[%]
тета]
[%]
тета]
[%]
тета]
[%]
5,5
31,0
7,7
33,7
13,5
15,3
12,7
85,0
10,1
100,0
19,3
43,7
20,9
100,0
14,6
50,0
14,9
66,5
24,0
100,0
26,1
20,6
17,8
55,5
25,1
86,7
25,7
79,0
26,6
15,5
19,7
100,0
26,6
69,3
29,6
35,7
28,3
16,6
23,3
60,1
Подразумевается, что при использовании в настоящем описании следующие слова, фразы и символы в общем случае имеют приведенные ниже значения за исключением тех случаев, где контекст, в котором их используют, указывает на иное.
Описание "примерного" значения или параметра в настоящем изобретении включает (и описывает) варианты реализации, которые относятся к значению или параметру, как таковому. В определенных вариантах реализации термин "примерно" включает указанное количество ± 10%. В других вариантах реализации термин "примерно" включает указанное значение ± 5%. В определенных других вариантах реализации термин "примерно" включает указанное значение ± 1%. Кроме того, формы единственного числа включают ссылки на совокупность объектов, если по контексту явным образом не следует иное. Таким образом, например, указание на "соединение" включает совокупность указанных соединений, и указание на "исследование" включает одно или более исследований и их эквивалентов, известных специалистам в данной области техники.
"Фармацевтически приемлемый" или "физиологически приемлемый" относится к соединениям, солям, композициям, лекарственным формам и другим материалам, которые подходят для получения фармацевтической композиции, подходящей для фармацевтического применения в ветеринарии или у человека.
"Фармацевтически приемлемые соли" или "физиологически приемлемые соли" относятся к солям фармацевтических соединений, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства исходного соединения и которые не являются нежелательными по биологическим или иным причинам. Существуют соли присоединения кислоты и соли присоединения основания. Фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты можно получать из неорганических и органических кислот. Кислоты и основания, подходящие для взаимодействия с исходным соединением для образования фармацевтически приемлемых солей (солей присоединения кислоты или присоединения основания, соответственно), известны специалистам в данной области техники. Аналогично, способы получения фармацевтически приемлемых солей из исходного соединения (согласно настоящему изобретению) известны специалистам в данной области техники и раскрыты, например, в Berge, et al. Journal of Pharmaceutical Science, Jan. 1977, vol. 66, No. 1 и в других источниках. Если соединения, описанные в настоящем изобретении, получают в виде соли присоединения кислоты, то свободное основание можно получать путем подщелачивания раствора кислой соли. И наоборот, если продукт представляет собой свободное основание, то соль присоединения, в частности фармацевтически приемлемую соль присоединения, можно получать путем растворения свободного основания в подходящем органическом растворителе и обработки раствора кислотой согласно традиционным способам получения солей присоединения кислоты из основных соединений. "Способ лечения" или "лечение" представляет собой подход для достижения благоприятных или желаемых результатов, включая клинические результаты. Благоприятные или желаемые клинические результаты могут включать один или более из следующих: а) подавление заболевания или состояния (например, снижение одного или более симптомов заболевания или состояния и/или снижение тяжести заболевания или состояния); b) замедление или прекращение развития одного или более клинических симптомов, связанных с заболеванием или состоянием (например, стабилизацию заболевания или состояния, предотвращение или отсрочку ухудшения или прогрессирования заболевания или состояния и/или предотвращение или отсрочку распространения (например, в виде метастазов) заболевания или состояния); и/или с) ослабление заболевания, т.е. обеспечение обращения вспять клинических симптомов (например, об
легчение болезненного состояния, обеспечение частичной или полной ремиссии заболевания или состояния, усиление действия другого лекарственного средства, отсрочку прогрессирования заболевания, повышение качества жизни и/или продление срока выживаемости).
В настоящем изобретении предложены соединения, в которых от 1 до n атомов водорода, присоединенных к атомам углерода, могут быть заменены на атом дейтерия или D, где n представляет собой количество атомов водорода в молекуле. Известно, что атом дейтерия является нерадиоактивным изотопом атома водорода. Указанные соединения могут иметь повышенную устойчивость к метаболизму, и, таким образом, они могут подходить для увеличения периода полувыведения соединений, описанных в настоящем изобретении, или их фармацевтически приемлемых солей, изомеров, пролекарств или сольва-тов при введении млекопитающему. См., например, Foster, "Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism", Trends Pharmacol. Sci., 5(12):524-527 (1984). Указанные соединения синтезируют при помощи способов, хорошо известных в данной области техники, например, с применением исходных веществ, в которых один или более атомов водорода заменены на дейтерий. В некоторых вариантах реализации соединения, описанные в настоящем изобретении, представляют собой форму II моногидрата дигидро-хлорида CYT-0387, форму I безводного моногидрохлорида CYT-0387, форму III безводного моногидро-хлорида CYT-0387, форму IV безводного дигидрохлорида CYT-0387, соединение 3, соединение 4, соединение 8, соединение 10, соединение 12 и соединение 13.
"Способ предотвращения" или "предотвращение" обозначает любой способ лечения заболевания или состояния, который не допускает развитие клинических симптомов заболевания или состояния. В некоторых вариантах реализации соединения можно вводить субъекту (включая человека), который подвержен риску или имеет семейный анамнез заболевания или состояния.
Термины "субъект" или "пациент" относится к животному, такому как млекопитающее (включая человека), который был или будет объектом лечения, наблюдения или эксперимента. Способы, описанные в настоящем изобретении, могут подходить для терапии человека и/или для ветеринарных применений. В некоторых вариантах реализации субъект представляет собой млекопитающее. В одном из вариантов реализации субъект представляет собой человека. "Человек, нуждающийся в этом" относится к человеку, у которого имеется или у которого подозревают наличие заболеваний или нарушений или состояний, в отношении которых определенный способ лечения может оказывать благоприятное действие; например способ с применением соединений согласно настоящему изобретению. Термины "субъект, нуждающийся в этом" или "пациент, нуждающийся в этом" относятся к субъекту или пациенту, у которого имеется, диагностировано или подозревается наличие заболеваний или нарушений или состояний, в отношении которых способ лечения, описанный в настоящем изобретении, может оказывать благоприятное действие. В определенных вариантах реализации (i) субъекту или пациенту не проводили какое-либо лечение (т.е. они не получали лечение), (ii) субъекту или пациенту ранее проводили лечение, но он, по существу, не восприимчив к нему или у него не наблюдают улучшение, (iii) у субъекта или пациента происходит рецидив или у него наблюдается резистентность (т.е. устойчивость) к предыдущему способу лечения. Например, пациентам можно проводить химиотерапию с применением препаратов на основе платины или способа лечения с применением гемцитабина. Дополнительные примеры включают пациентов, у которых может происходить рецидив или которые не восприимчивы к химиотерапии с применением препаратов на основе платины, или относятся к способу лечения с применением гемцитабина.
Термин "терапевтически эффективное количество" соединения согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли, изомера, пролекарства или сольвата обозначает количество, которое является достаточным для осуществления лечения при введении субъекту, для обеспечения терапевтического благоприятного действия, такого как ослабление симптомов или замедление прогресси-рования заболевания. Терапевтически эффективное количество может быть различным в зависимости от субъекта и заболевания или состояния, подвергающегося лечению, массы и возраста субъекта, тяжести заболевания или состояния и способа введения и может быть легко определено специалистами в данной области техники. В одном из вариантов реализации терапевтически эффективное количество соединения, описанного в настоящем изобретении, составляет 100, 150, 200, 250 или 300 мг.
Термин "ингибирование" обозначает снижение биологической активности или процесса относительно активности на исходном уровне.
Фармацевтические композиции и введение.
Соединения, предложенные в настоящем описании, как правило, вводят в виде фармацевтических композиций. Таким образом, в настоящем описании также предложены фармацевтические композиции, содержащие одно или более соединений согласно любой из формул, раскрытых в настоящем описании, или их фармацевтически приемлемых солей, изомеров, пролекарств или сольватов и один или более фармацевтически приемлемых наполнителей, выбранных из носителей, адъювантов и вспомогательных веществ. Подходящие фармацевтически приемлемые наполнители могут включать, например, инертные твердые разбавители и наполнители, разбавители, включая стерильный водный раствор и различные органические растворители, агенты, увеличивающие проницаемость, агенты, увеличивающие растворимость, и адъюванты. Указанные композиции получают при помощи способов, хорошо известных в области фармацевтики. См., например, Remington's Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Co., Philadel
phia, Pa. 17-е изд. (1985) и Modern Pharmaceutics, Marcel Dekker, Inc. 3-е изд. (G.S. Banker & C.T. Rhodes, ред.). Используемый в настоящем описании "сольват" образуется в результате взаимодействия растворителя и соединения. Также предложены сольваты солей соединений согласно любой из формул, описанных в настоящем изобретении. Также предложены гидраты соединений согласно любой из формул. Кроме того, "пролекарство" определено в области фармацевтики как биологически неактивное производное лекарственного средства, которое при введении в организм человека превращается в биологически активное исходное лекарственное средство посредством некоторых химических или ферментных путей.
Фармацевтические композиции можно вводить в виде одной или нескольких доз. Фармацевтическую композицию можно вводить при помощи различных способов, включая, например, ректальный, трансбуккальный, интраназальный и чрескожный способы. В определенных вариантах реализации фармацевтическую композицию можно вводить путем внутриартериальной инъекции, внутривенно, интра-перитонеально, парентерально, внутримышечно, подкожно, перорально, местно или в виде ингалируемо-го препарата. В некоторых вариантах реализации фармацевтическую композицию вводят перорально.
Одним из способов является парентеральное введение, например, путем инъекции. Формы, в которые можно включать фармацевтические композиции, описанные в настоящем изобретении, для введения путем инъекции, включают, например, водные или масляные суспензии или эмульсии с кунжутным маслом, кукурузным маслом, хлопковым маслом или арахисовым маслом, а также эликсиры с маннитом, декстрозой или стерильным водным раствором и схожими фармацевтическими наполнителями.
Пероральное введение может представлять собой другой способ введения соединений, описанных в настоящем изобретении. Введение можно проводить, например, с применением капсулы или таблеток с кишечнорастворимой оболочкой. При получении фармацевтических композиций, содержащих по меньшей мере одно соединение согласно любой из формул, описанных в настоящем изобретении, или его фармацевтически приемлемую соль, пролекарство или сольват, активный ингредиент, как правило, разбавляют во вспомогательном веществе и/или заключают внутри указанного носителя, который может принимать форму капсулы, порционного пакетика, бумажной упаковки или другого контейнера. Если вспомогательное вещество выступает в качестве разбавителя, оно может иметь форму твердого, полутвердого или жидкого материала, который выступает как наполнитель, носитель или среда для активного ингредиента. Таким образом, композиции могут иметь форму таблеток, пилюль, порошков, пастилок, сашетов, крахмальных капсул, эликсиров, суспензий, эмульсий, растворов, сиропов, аэрозолей (в твердой или жидкой среде), мазей, содержащих, например, до 10 мас.% активного соединения, мягких и твердых желатиновых капсул, стерильных инъецируемых растворов и стерильных упакованных порошков.
Для получения твердых композиций, таких как таблетки, основной активный ингредиент можно смешивать с фармацевтическим вспомогательным веществом для получения твердой предварительной композиции, содержащей гомогенную смесь соединения согласно любой из приведенных выше формул или его фармацевтически приемлемой соли, пролекарства или сольвата. Описание гомогенности указанных предварительных композиций означает, что активный ингредиент может быть равномерно распределен по композиции, и, таким образом, композицию можно легко разделять на стандартные лекарственные формы с одинаковой эффективностью, такие как таблетки, пилюли и капсулы.
На таблетки или пилюли, содержащие соединения, описанные в настоящем изобретении, можно наносить покрытия или их можно обрабатывать иным образом для обеспечения лекарственной формы, обладающей преимуществом долгосрочного действия, или для защиты от кислых условий в желудке. Например, таблетка или пилюля может включать внутренний дозируемый и внешний дозируемый компонент, где последний компонент образует оболочку вокруг первого. Два компонента могут быть разделены кишечнорастворимым слоем, который предназначен для противостояния разрушению в желудке и обеспечивает прохождение внутреннего компонента в нетронутом виде в двенадцатиперстную кишку или его отсроченное высвобождение. В качестве указанных кишечнорастворимых слоев или покрытий можно применять различные материалы, включая различные полимерные кислоты и смеси полимерных кислот с такими материалами, как шеллак, цетиловый спирт и ацетат целлюлозы.
Конкретная доза соединения согласно формулам, описанным в настоящем изобретении, для любого конкретного субъекта зависит от различных факторов, включая активность конкретного применяемого соединения, возраст, массу тела, общее состояние здоровья, пол, рацион, время введения, способ введения и скорость выведения, комбинацию лекарственных средств и тяжесть конкретного заболевания у субъекта, которому проводят терапию. Например, дозировка может быть выражена как количество миллиграммов соединения согласно формуле на 1 килограмм массы тела субъекта (мг/кг). Дозировки от примерно 0,01 до 200 мг/кг могут быть подходящими. В некоторых вариантах реализации могут подходить дозировки от примерно 0,01 до 150 мг/кг. В других вариантах реализации могут подходить дозировки от примерно 0,05 до 100 мг/кг. Нормирование по массе тела субъекта является особенно уместным при регулировке дозировок для субъектов, сильно отличающихся по размерам, например, при применении лекарственного средства у детей и взрослых или при переводе эффективной дозировки для субъекта, отличного от человека, такого как собака, на дозировку, подходящую для субъекта-человека.
Соединения согласно настоящему изобретению или содержащие их композиции можно вводить один, два, три или четыре раза в день при помощи любого подходящего способа, описанного выше. Кроме того, введение или лечение с применением соединений согласно любой из формул, описанных выше, можно продолжать в течение нескольких дней; например, как правило, лечение продолжают в течение по меньшей мере 7 дней, 14 дней или 28 дней в случае одного цикла лечения. Циклы лечения хорошо известны, и их часто чередуют с периодами отдыха между циклами, составляющими от примерно 1 до 28 дней, как правило, примерно 7 дней или примерно 14 дней. В других вариантах реализации циклы лечения также могут быть непрерывными.
В некоторых вариантах реализации формы или композиции, раскрытые в настоящем описании, предназначены для перорального введения с применением фармацевтически приемлемых носителей. Фармацевтические композиции, предназначенные для перорального введения, могут иметь форму таблеток, пилюль, капсул, крахмальных капсул, драже, пастилок, жидкостей, гелей, сиропов, взвесей, эликсиров, суспензий или порошков.
Фармацевтически приемлемые носители.
Термин "носитель" относится к разбавителям или наполнителям, разрыхлителям, подавителям осаждения, поверхностно-активным веществам, глидантам, связывающим веществам, смазывающим веществам, антиоксидантам и другим вспомогательным веществам и наполнителям, совместно с которыми вводят соединение. Носители, в общем случае, описаны в настоящем изобретении, а также в "Remington's Pharmaceutical Sciences", E.W. Martin. Примеры носителей включают, но не ограничиваются ими, моно-стеарат алюминия, стеарат алюминия, карбоксиметилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу натрия, крос-повидон, глицерилизостеарат, глицерилмоностеарат, гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксиметилцеллюлозу, гидроксиокстакозанилгидроксистеарат, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, лактозу, лактозы моногидрат, стеарат магния, маннит, микрокристаллическую целлюлозу, полоксамер 124, полоксамер 181, полоксамер 182, полоксамер 188, полоксамер 237, полоксамер 407, повидон, диоксид кремния, коллоидный диоксид кремния, силикон, силиконовый адгезив 4102 и силиконовую эмульсию. Следует понимать, тем не менее, что носители, выбираемые для фармацевтических композиций, предложенных в настоящем изобретении, и количества указанных носителей в композиции могут быть различными в зависимости от способа получения состава (например, получения путем сухого гранулирования, получения с применением твердой дисперсии).
Термин "разбавитель" или "наполнитель" в общем случае относится к веществу, которое применяют для разбавления данного соединения перед доставкой. Разбавители также применяют для стабилизации соединений. Примеры разбавителей могут включать крахмал, сахариды, дисахариды, сахарозу, лактозу, полисахариды, целлюлозу, простые эфиры целлюлозы, гидроксипропилцеллюлозу, сахарные спирты, ксилит, сорбит, мальтит, микрокристаллическую целлюлозу, карбонат калия или натрия, лактозу, моногидрат лактозы, фосфат дикальция, целлюлозу, прессованные сахара, дегидрат двухосновного фосфата кальция, маннит, микрокристаллическую целлюлозу и трехосновный фосфат кальция.
Термин "разрыхлитель" в общем случае относится к веществу, которое при добавлении в твердый состав способствует его разрушению или распаданию после введения и обеспечивает высвобождение активного ингредиента с максимально возможной эффективностью и его быстрое растворение. Примеры разрыхлителей могут включать кукурузный крахмал, натрия крахмал гликолят, кроскармеллозу натрия, кросповидон, микрокристаллическую целлюлозу, модифицированный кукурузный крахмал, натрия кар-боксиметилкрахмал, повидон, прежелатинизированный крахмал и альгиновую кислоту.
Термин "подавители осаждения" в общем случае относится к веществу, которое предотвращает или подавляет осаждение активного агента. Один из примеров подавителя осаждения включает гидрокси-пропилметилцеллюлозу.
Термин "поверхностно-активные вещества" в общем случае относится к соединениям, которые понижают поверхностное натяжение между двумя жидкостями или между жидкостью и твердым веществом. Примеры поверхностно-активных веществ включают полоксамер и лаурилсульфат натрия.
Термин "глидант" в общем случае относится к веществам, которые применяют в составах в виде таблетки или капсулы для улучшения текучести при прессовании таблетки и для предотвращения слеживания. Примеры глидантов могут включать коллоидный диоксид кремния, тальк, высокодисперсный диоксид кремния, крахмал, производные крахмала и бентонит.
Термин "связывающее вещество" в общем случае относится к любой фармацевтически приемлемой пленке, которую можно применять для связывания активных и инертных компонентов носителя для сохранения связанных и раздельных фрагментов. Примеры связывающих веществ могут включать гидро-ксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, повидон, коповидон, этилцеллюлозу, желатин и полиэтиленгликоль.
Термин "смазывающее вещество" в общем случае относится к веществу, которое добавляют в порошковую смесь для предотвращения прилипания прессованной порошковой массы к оборудованию в процессе получения таблеток или инкапсулирования. Смазывающее вещество может способствовать удалению таблетки из формы и может улучшать текучесть порошка. Примеры смазывающих веществ могут включать стеарат магния, стеариновую кислоту, оксид кремния, жиры, стеарат кальция, полиэти
легликоль, стеарилфумарат натрия или тальк; и агенты, увеличивающие растворимость, такие как жирные кислоты, включая лауриновую кислоту, олеиновую кислоту и C8/C10 жирные кислоты.
Термин "антиоксидант" в общем случае относится к веществу, которое ингибирует окисление других веществ. В определенных вариантах реализации изобретения антиоксиданты добавляют в фармацевтическую композицию. Примеры антиоксидантов могут включать этилендиаминтетрауксусную кислоту, динатриевую соль этилендиаминтетрауксусной кислоты, сульфит натрия, метабисульфит натрия, бисульфит натрия, бутилированный гидрокситолуол (БГТ), бутилированный гидроксианизол (БГА), аскорбиновую кислоту, аскорбилпальмитат, тиоглицерин, тиогликолевую кислоту, токоферол (витамин Е), D-a-токоферил-полиэтиленгликоля 1000 сукцинат (витамин Е TPGS) и пропилгаллат. В определенном варианте реализации антиоксидант представляет собой пропилгаллат. В одном из вариантов реализации фармацевтическая композиция содержит форму II моногидрата дигидрохлорида CYT-0387 и антиокси-дант, выбранный из группы, состоящей из бутилированного гидроксианизола (БГА), аскорбиновой кислоты и пропилгаллата. В определенном варианте реализации фармацевтическая композиция содержит форму II моногидрата дигидрохлорида CYT-0387 и антиоксидант, где антиоксидант представляет собой пропилгаллат.
Антиоксидант может присутствовать в количестве, которое является достаточным для предотвращения, подавления и/или снижения разрушения активного ингредиента (такого как форма II CYT-0387). Например, антиоксидант может присутствовать в количестве, составляющем примерно 0,001%, примерно 0,002%, примерно 0,005%, примерно 0,01%, примерно 0,02%, примерно 0,05%, примерно 0,1%, примерно 0,2%, примерно 0,5% или примерно 1%. В одном из вариантов реализации фармацевтическая композиция содержит пропилгаллат в количестве, составляющем примерно 0,001%, примерно 0,01%, примерно 0,1%, примерно 0,2%, примерно 0,5% или примерно 1%. В некоторых вариантах реализации фармацевтическая композиция содержит форму II моногидрата дигидрохлорида CYT-0387 и примерно 0,2% пропилгаллата.
Согласно определенным аспектам предложена фармацевтическая композиция, содержащая по меньшей мере один активный агент (включая, например, форму II моногидрата дигидрохлорида CYT-0387) и один или более агентов (а)-(е): а) по меньшей мере один разбавитель; b) по меньшей мере один разрыхлитель; c) по меньшей мере один глидант; d) по меньшей мере одно смазывающее вещество и e) по меньшей мере один антиоксидант.
В некоторых вариантах реализации фармацевтическая композиция содержит по меньшей мере один или по меньшей мере два разбавителя. В определенных вариантах реализации фармацевтическая композиция содержит один или два разбавителя. В определенных вариантах реализации разбавитель выбран из группы, состоящей из маннита, микрокристаллической целлюлозы, лактозы, декстрозы, сахарозы, Ludiflash, F-melt, адвантозы, GalenlQ или любых их смесей. В одном из вариантов реализации разбавитель представляет собой маннит, микрокристаллическую целлюлозу или их смесь.
В некоторых вариантах реализации фармацевтическая композиция содержит по меньшей мере один разрыхлитель. В определенных вариантах реализации фармацевтическая композиция содержит один разрыхлитель. В конкретном варианте реализации разрыхлитель представляет собой натрия крахмал глико-лят. В одном из вариантов реализации разрыхлитель представляет собой кроскармеллозу натрия. В другом варианте реализации разрыхлитель представляет собой кросповидон.
В некоторых вариантах реализации фармацевтическая композиция содержит по меньшей мере один глидант. В определенных вариантах реализации фармацевтическая композиция содержит один глидант. В одном из вариантов реализации глидант представляет собой коллоидный диоксид кремния.
В некоторых вариантах реализации фармацевтическая композиция содержит по меньшей мере одно смазывающее вещество. В определенных вариантах реализации фармацевтическая композиция содержит одно смазывающее вещество. В одном из вариантов реализации смазывающее вещество представляет собой стеарат магния.
В конкретных вариантах реализации фармацевтическая композиция содержит форму II моногидрата дигидрохлорида CYT-0387, по меньшей мере один разбавитель, по меньшей мере один разрыхлитель, по меньшей мере один глидант, по меньшей мере одно смазывающее вещество и по меньшей мере один антиоксидант. В дополнительных
вариантах реализации по меньшей мере один разбавитель представляет собой микрокристаллическую целлюлозу, по меньшей мере один разрыхлитель представляет собой натрия крахмал гликолят, по меньшей мере один глидант представляет собой коллоидный диоксид кремния, по меньшей мере одно смазывающее вещество представляет собой стеарат магния, и по меньшей мере один антиоксидант представляет собой пропилгаллат. В дополнительных вариантах реализации по меньшей мере один разбавитель представляет собой лактозу, по меньшей мере один разрыхлитель представляет собой натрия крахмал гликолят, по меньшей мере один глидант представляет собой коллоидный диоксид кремния, по меньшей мере одно смазывающее вещество представляет собой стеарат магния, и по меньшей мере один антиоксидант представляет собой пропилгаллат.
В других вариантах реализации фармацевтическая композиция содержит форму II моногидрата ди-гидрохлорида CYT-0387, по меньшей мере два разбавителя, по меньшей мере один разрыхлитель, по
меньшей мере один глидант, по меньшей мере одно смазывающее вещество и по меньшей мере один антиоксидант. В других вариантах реализации по меньшей мере два разбавителя представляют собой микрокристаллическую целлюлозу и лактозу, по меньшей мере один разрыхлитель представляет собой натрия крахмал гликолят, по меньшей мере один глидант представляет собой коллоидный диоксид кремния, по меньшей мере одно смазывающее вещество представляет собой стеарат магния и по меньшей мере один антиоксидант представляет собой пропилгаллат.
В определенных вариантах реализации фармацевтическая композиция содержит CYT-0387, по меньшей мере 80% которого составляет форма II моногидрата дигидрохлорида CYT-0387. В дополнительных вариантах реализации фармацевтическая композиция содержит CYT-0387, по меньшей мере примерно 85% которого составляет форма II моногидрата дигидрохлорида CYT-0387. В дополнительных вариантах реализации фармацевтическая композиция содержит CYT-0387, по меньшей мере 90% которого составляет форма II моногидрата дигидрохлорида CYT-0387. В дополнительных вариантах реализации фармацевтическая композиция содержит CYT-0387, по меньшей мере 95% которого составляет форма II моногидрата дигидрохлорида CYT-0387. В конкретных вариантах реализации фармацевтическая композиция содержит CYT-0387, по меньшей мере примерно 97% которого составляет форма II моногидрата дигидрохлорида CYT-0387. В других вариантах реализации фармацевтическая композиция содержит CYT-0387, по меньшей мере примерно 98% которого составляет форма II моногидрата дигид-рохлорида CYT-0387. В других вариантах реализации фармацевтическая композиция содержит CYT-0387, по меньшей мере примерно 99% которого составляет форма II моногидрата дигидрохлорида CYT-0387. В других вариантах реализации
фармацевтическая композиция содержит CYT-0387, по меньшей мере примерно 99,5% которого составляет форма II моногидрата дигидрохлорида CYT-0387. В конкретных вариантах реализации фармацевтическая композиция содержит CYT-0387, по меньшей мере примерно 99,9% которого составляет форма II моногидрата дигидрохлорида CYT-0387.
Следует понимать, что фармацевтическая композиция содержит такие же фармацевтически приемлемые носители, подробно описанные в настоящем изобретении, как и в случае, если бы была конкретно и отдельно указана каждая и любая комбинация фармацевтически приемлемых носителей.
Стандартные лекарственные формы.
В некоторых вариантах реализации фармацевтические композиции, описанные в настоящем изобретении, получают в стандартной лекарственной форме. Термин "стандартные лекарственные формы" относится к физически раздельным формам, которые подходят для введения стандартных дозировок субъектам (например, субъекту-человеку или другим млекопитающим), где каждая стандартная доза содержит предварительно определенное количество активного вещества, которое согласно расчетам обеспечивает целевое терапевтическое действие, совместно с подходящим фармацевтическим носителем.
В дополнительном варианте реализации изобретение относится к стандартным лекарственным формам, содержащим форму II моногидрата дигидрохлорида CYT-0387. В некоторых вариантах реализации стандартная лекарственная форма содержит форму II моногидрата дигидрохлорида CYT-0387 в количестве, эквивалентном от примерно 10 до примерно 1000 мг,
примерно
примерно
800
мг,
примерно
примерно
700
мг,
примерно
примерно
500
мг,
примерно
примерно
400
мг,
примерно
примерно
300
мг,
примерно
примерно
250
мг,
примерно
примерно
200
мг,
примерно
примерно
150
мг,
примерно
примерно
100
мг,
примерно
примерно
мг,
примерно
примерно
1000
мг,
примерно
примерно
800
мг,
примерно
примерно
700
мг,
примерно
примерно
500
мг,
примерно
примерно
400
мг,
примерно
примерно
300
мг,
примерно
примерно
250
мг,
примерно
примерно
200
мг,
примерно
примерно
150
мг,
примерно
примерно
100
мг,
примерно
100
примерно
1000
мг,
примерно
100
примерно
800
мг,
примерно
100
примерно
700
мг,
примерно
100
примерно
500
мг,
примерно
100
примерно
400
мг,
примерно
100
примерно
300
мг,
примерно
100
примерно
250
мг,
примерно
100
примерно
200
мг,
примерно
150
примерно
300
мг,
примерно
150
примерно
250
мг,
примерно
150
примерно
200
мг,
примерно
200
примерно
300
мг,
от примерно 200 до примерно 250 мг или от примерно 200 до примерно 300 мг свободного основания CYT-0387.
В дополнительных вариантах реализации лекарственная форма содержит форму II моногидрата ди-гидрохлорида CYT-0387 в количестве, эквивалентном примерно 100 мг свободного основания CYT-0387, примерно 150 мг свободного основания CYT-0387, 200 мг свободного основания CYT-0387, примерно 250 мг свободного основания CYT-0387, 300 мг свободного основания CYT-0387, примерно 400 мг свободного основания CYT-0387 или примерно 500 мг свободного основания CYT-0387. В определенных вариантах реализации стандартная лекарственная форма содержит форму II моногидрата дигидрохлори
да CYT-0387 в количестве, эквивалентном примерно 50 мг свободного основания CYT-0387. В других вариантах реализации стандартная лекарственная форма содержит форму II моногидрата дигидрохлори-да CYT-0387 в количестве, эквивалентном примерно 100 мг свободного основания CYT-0387. В других вариантах реализации стандартная лекарственная форма содержит форму II моногидрата дигидрохлори-да CYT-0387 в количестве, эквивалентном примерно 150 мг свободного основания CYT-0387. В других вариантах реализации лекарственная форма содержит форму II моногидрата дигидрохлорида CYT-0387 в количестве, эквивалентном примерно 200 мг свободного основания CYT-0387. В конкретных вариантах реализации лекарственная форма содержит форму II моногидрата дигидрохлорида CYT-0387 в количестве, эквивалентном примерно 250 мг свободного основания CYT-0387. В дополнительных вариантах реализации лекарственная форма содержит форму II моногидрата дигидрохлорида CYT-0387 в количестве, эквивалентном примерно 300 мг свободного основания CYT-0387. В дополнительных вариантах реализации лекарственная форма содержит форму II моногидрата дигидрохлорида CYT-0387 в количестве, эквивалентном примерно 400 мг свободного основания CYT-0387. В дополнительных вариантах реализации лекарственная форма содержит форму II моногидрата дигидрохлорида CYT-0387 в количестве, эквивалентном примерно 500 мг свободного основания CYT-0387. В других вариантах реализации фармацевтическая композиция представляет собой таблетку в виде лекарственной формы, содержащей форму II моногидрата дигидрохлорида CYT-0387 в количестве, эквивалентном примерно 300 мг свободного основания CYT-0387.
В дополнительных вариантах реализации изобретение относится к лекарственным формам, содержащим форму II моногидрата дигидрохлорида CYT-0387 в количестве, эквивалентном 200 мг свободного основания N-(цианометил)-4-(2-(4-морфолинофениламино)пиримидин-4-ил)бензамида, которые обеспечивают профиль фармакокинетики, по существу, схожий с лекарственной формой, содержащей форму I безводного дигидрохлорида CYT-0387 в количестве, эквивалентном 300 мг свободного основания N-(цианометил)-4-(2-(4-морфолинофениламино)пиримидин-4-ил)бензамида.
В определенных вариантах реализации изобретения стандартная лекарственная форма содержит по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель. В других вариантах реализации стандартная лекарственная форма содержит форму II моногидрата дигидрохлорида CYT-0387, по меньшей мере два разбавителя, по меньшей мере один разрыхлитель, по меньшей мере один глидант, по меньшей мере одно смазывающее вещество и по меньшей мере один антиоксидант. В дополнительных вариантах реализации стандартная лекарственная форма содержит от примерно 36 до 44% формы II моногидрата ди-гидрохлорида CYT-0387; от примерно 44 до 58% разбавителя; от примерно 4 до 8% разрыхлителя, от примерно 0,25 до 0,75% глиданта, от примерно 1,2 до 1,8% смазывающего вещества и от примерно 0,1 до 0,5% антиоксиданта. В других вариантах реализации по меньшей мере два разбавителя представляют собой микрокристаллическую целлюлозу и лактозу, по меньшей мере один разрыхлитель представляет собой натрия крахмал гликолят, по меньшей мере один глидант представляет собой коллоидный диоксид кремния, по меньшей мере одно смазывающее вещество представляет собой стеарат магния, и по меньшей мере один антиоксидант представляет собой пропилгаллат. В дополнительных вариантах реализации стандартная лекарственная форма содержит от примерно 36 до 44% формы II моногидрата дигидрохлорида CYT-0387; от примерно 30 до 38% микрокристаллической целлюлозы; от примерно 14 до 20% лактозы, от примерно 4 до 8% натрия крахмал гликолята, от примерно 0,25 до 0,75% коллоидного диоксида кремния, от примерно 1,2 до 1,8% стеарата магния и от примерно 0,1 до 0,5% пропилгаллата.
Получение фармацевтических композиций.
Фармацевтические композиции, описанные в настоящем изобретении, можно получать при помощи любых традиционных способов, включая, но не ограничиваясь ими, процессы, такие как смешение, растворение, гранулирование, дражирование, растирание в порошок, эмульгация, инкапсулирование, заключение вовнутрь, вытягивание из расплава, сушка распылением или лиофилизация.
Специалистам в данной области техники будут понятны подходящие способы и техники получения таблетки при помощи традиционных процессов. Типовые способы и техники получения порошков для прессования в таблетки включают сухое гранулирование и влажное гранулирование. Сухое гранулирование в общем случае относится к способу получения гранул без использования жидкого раствора, тогда как влажное гранулирование в общем случае относится к способу добавления жидкого раствора к гранулируемым порошкам.
Наборы.
В настоящем описании также предложены наборы, содержащие соединение, имеющее формулу согласно настоящему изобретению, или его фармацевтически приемлемую соль, изомер, пролекарство или сольват и подходящую упаковку. В одном из вариантов реализации набор дополнительно включает инструкции по применению. Согласно одному из аспектов набор включает соединение согласно формуле, описанной в настоящем изобретении, или его фармацевтически приемлемую соль, изомер, пролекарство или сольват и бирку и/или инструкции по применению соединений для лечения показаний, включая заболевания или состояния, описанные в настоящем изобретении.
В настоящем описании также предложены изделия, содержащие соединение согласно любой из формул, описанных в настоящем изобретении, или его фармацевтически приемлемую соль, изомер, про
лекарство или сольват в подходящем контейнере. Контейнер может представлять собой пробирку, сосуд, ампулу, предварительно заполненный шприц или пакет для внутривенного введения. Способы лечения.
Формы CYT-0387 согласно настоящему изобретению можно применять для лечения заболеваний, связанных с киназами, включая заболевания, связанные с JAK киназой, такие как иммунологические и воспалительные заболевания, включая трансплантаты органов; гиперпролиферативные заболевания, включая рак и миелопролиферативные заболевания; вирусные заболевания; метаболические заболевания и сосудистые заболевания.
Помимо приматов, таких как человек, можно проводить лечение различных других млекопитающих с применением соединений, композиций и способов согласно настоящему изобретению. Например, можно проводить лечение млекопитающих, включая, но не ограничиваясь ими, коров, овец, коз, лошадей, собак, кошек, морских свинок, крыс или других видов коров, овец, лошадиных, собачьих, кошачьих, грызунов или мышиных. Тем не менее, изобретение также можно реализовывать и в отношении других видов, таких как птицы (например, курица).
Следует понимать, что термин "введение" обозначает обеспечение соединения согласно настоящему изобретению у субъекта, нуждающегося в лечении.
Термин "лечение" относится к обеспечению целевого фармакологического и/или физиологического действия. Действие может быть профилактическим в случае полного или частичного предотвращения заболевания и/или терапевтическим в случае частичного или полного излечения заболевания и/или побочных эффектов, присущих заболеванию. Лечение может охватывать любое лечение заболевания у млекопитающего и включает предотвращение появления заболевания у субъекта, который может быть предрасположен к заболеванию, но у которого оно еще не диагностировано; подавление заболевания, т.е. прекращение его развития; или ослабление заболевания, т.е. обеспечение регрессии заболевания. Терапевтический агент можно вводить до, во время или после проявления заболевания. Лечение текущего заболевания, где способ лечения стабилизирует или снижает нежелательные клинические симптомы у пациента, приковывает особый интерес. Ожидаемые сроки выживаемости в отсутствие прогрессирова-ния заболевания можно измерять месяцами или годами в зависимости от прогностических факторов, включая количество рецидивов, стадию заболевания и другие факторы. Продление выживаемости включает без ограничений сроки, составляющие по меньшей мере 1 месяц, по меньшей мере примерно 2 месяца, по меньшей мере примерно 3 месяца, по меньшей мере примерно 4 месяца, по меньшей мере примерно 6 месяцев, по меньшей мере примерно 1 год, по меньшей мере примерно 2 года, по меньшей мере примерно 3 года или более. Общую выживаемость также можно измерять месяцами или годами. Симптомы пациента могут оставаться на прежнем уровне или могут ослабевать.
Термин "эффективное количество" относится к количеству, которое может быть эффективным для проявления целевого биологического или медицинского ответа, включая количество соединения, которое при введение субъекту для лечения заболевания является достаточным для осуществления указанного способа лечения заболевания. Эффективное количество может быть различным в зависимости от соединения, заболевания и его тяжести, возраста, массы и т.д. субъекта, подвергающегося лечению. Эффективное количество может включать диапазон количеств.
Термин "заболевания, связанные с киназами" относится к нарушению или нарушениям, которое(-ые) напрямую или косвенно возникает(ют) или усиливается(ются) в результате нарушенной киназной активности, в частности активности JAK, и/или которое(ые) ослабевает(ют) в результате ингибирования одного или более указанных ферментов киназ.
В предпочтительном варианте реализации в болезненном состоянии, связанном с киназой, задействованы одна или более JAK киназ, JAK1, JAK2, JAK3 или TYK2. В особенно предпочтительном варианте реализации в заболевании задействована JAK2 киназа. Указанные заболевания включают, но не ограничиваются ими, заболевания, приведенные ниже в таблице.
донорского трансплантата
Термин "иммунологическое и воспалительное заболевание" относится к иммунологическому, воспалительному или аутоиммунному заболеванию, включая, но не ограничиваясь ими, ревматоидный артрит, полиартрит, ревматоидный спондилит, остеоартрит, подагру, астму, бронхит, аллергический ринит, хроническую обструктивную болезнь легких, кистозный фиброз, воспалительную болезнь кишечника, синдром раздраженного кишечника, слизистый колит, язвенный колит, разъедающий колит, болезнь Крона, аутоиммунные нарушения щитовидной железы, гастрит, эзофагит, гепатит, панкреатит, нефрит, псориаз, экзему, вульгарное акне, дерматит, крапивницу, рассеянный склероз, болезнь Альцгеймера, болезнь моторных нейронов (болезнь Лу Герига), болезнь Паже, сепсис, конъюнктивит, весенний катар, хронический артроревматизм, синдром системного воспалительного ответа (SIRS), полимиозит, дерма-томиозит (DM), узелковый полиартрит (PN), смешанное заболевание соединительной ткани (MCTD), синдром Шегрена, синдром Крузона, ахондроплазию, системную красную волчанку, склеродерму, вас-кулит, танатофорную дисплазию, инсулинорезистентность, диабет I типа и осложнения при диабете и метаболический синдром.
Термин "гиперпролиферативные заболевания" включает рак и миелопролиферативные болезненные состояния, такие как болезненные состояния, связанные с пролиферацией клеток, включая, но не ограничиваясь ими: заболевания сердца: саркому (ангиосаркому, фибросаркому, рабдомиосаркому, липосарко-му), миксому, рабдомиому, фиброму, липому и тератому; заболевания легкого: бронхогенную карциному (плоскоклеточную, недифференцированную мелкоклеточную, недифференцированную крупноклеточную, аденокарциному), альвеолярную (бронхиолярную) карциному, бронхиальную аденому, саркому, лимфому, хондроматозную гамартому, инезотелиому; заболевания желудочно-кишечного тракта: пищевода (плоскоклеточную карциному, аденокарциному, лейомиосаркому, лимфому), желудка (карциному, лимфому, лейомиосаркому), поджелудочной железы (протоковую аденокарциному, инсулиному, глюка-гоному, гастриному, карциноидные опухоли, випому), тонкого кишечника (аденокарциному, лимфому, карциноидные опухоли, саркому Капоши, лейомиому, гемангиому, липому, нейрофиброму, фиброму), толстого кишечника (аденокарциному, тубулярную аденому, виллезную аденому, гамартому, лейомио-му); заболевания мочеполового тракта: почки (аденокарциному, опухоль Вильмса [нефробластому], лимфому, лейкоз), мочевого пузыря и мочеиспускательного канала (плоскоклеточную карциному, пере-ходноклеточную карциному, аденокарциному), простаты (аденокарциному, саркому), яичек (семиному, тератому, эмбриональную карциному, тератокарциному, хориокарциному, саркому, интерстициальную карциному, фиброму, фиброаденому, аденоматоидные опухоли, липому); заболевания печени: гепатому (печеночноклеточную карциному), холангиокарциному, гепатобластому, ангиосаркому, печеночнокле-точную аденому, гемангиому; заболевания кости: остеогенную саркому (остеосаркому), фибросаркому, злокачественную фиброзную гистиоцитому, хондросаркому, саркому Юинга, злокачественную лимфому (ретикулярно-клеточную саркому), множественную миелому, злокачественную гигантоклеточную опухоль хордому, остеохондрому (костно-хрящевой экзостоз), доброкачественную хондрому, хондробла-стому, хондромиксофиброму, остеоидную остеому и гигантоклеточные опухоли; заболевания нервной системы: черепа (остеому, гемангиому, гранулему, ксантому, деформирующий остит), оболочки головного мозга (менингиому, менингиосаркому, глиоматоз), мозга (астроцитому, медуллобластому, глиому, эпендимому, герминому [пинеалому], мультиформную глиобластому, олигодендроглиому, шванному, ретинобластому, врожденные опухоли), позвоночника (нейрофиброму, менингиому, глиому, саркому); гинекологические заболевания: матки (карциному эндометрия), шейки матки (карциному шейки матки, предопухолевую дисплазию шейки матки), яичников (карциному яичников [серозную цистаденокарци-ному, муцинозную цистаденокарциному, неклассифицированную карциному], гранулезатекаклеточные опухоли, опухоли из клеток Сертоли-Лейдига, дисгерминому, злокачественную тератому), наружных половых органов (плоскоклеточную карциному, интраэпителиальную карциному, аденокарциному, фиб-росаркому, меланому), влагалища (светлоклеточную карциному, плоскоклеточную карциному, ботрио-идную саркому [эмбриональную рабдомиосаркому]), фаллопиевых труб (карциному); гематологические заболевания: крови (миелоидный лейкоз [острый и хронический], острый лимфобластный лейкоз, хронический лимфоцитарный лейкоз, множественную миелому, миелодиспластический синдром), лимфому Ходжкина, неходжкинскую лимфому [злокачественную лимфому]; заболевания кожи: злокачественную меланому, базальноклеточную карциному, плоскоклеточную карциному, саркому Капоши, диспластиче-ский невус, липому, ангиому, дерматофиброму, келоиды, псориаз; заболевания надпочечников: нейроб-ластому; и миелопролиферативные заболевания, такие как истинная полицитемия (PV), первичный мие-лофиброз, тромбоцитемия, эссенциальная тромбоцитемия (ET), агногенная миелоидная метаплазия (АММ), также называемая идиопатический миелофиброз (ИМФ), хронический миелогенный лейкоз (ХМЛ), системный мастоцитоз (SM), хронической нейтрофильный лейкоз (ХНЛ), миелодиспластический синдром (МДС) и системное заболевание тучных клеток (SMCD).
В определенном варианте реализации миелофиброзное заболевание выбрано из истинной полици-темии (PV), первичного миелофиброза, тромбоцитемии и эссенциальной тромбоцитемии (ET). В одном из вариантов реализации фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению может подходить для лечения миелопролиферативных заболеваний, где миелофиброзное заболевание выбрано из истинной полицитемии (PV), первичного миелофиброза, тромбоцитемии и эссенциальной тромбоците-мии (ET). В некоторых вариантах реализации фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению может подходить для лечения первичного миелофиброза.
Термин "сосудистые заболевания" относится к заболеваниям, включая, но не ограничиваясь ими, сердечно-сосудистые заболевания, гипертензию, гипертрофию, гиперхолестеринемию, гиперлипидемию, тромботические нарушения, инсульт, феномен Рейно, POEMS-синдром, стенокардию, ишемию, мигрень, болезнь периферических артерий, сердечную недостаточность, рестеноз, атеросклероз, гипертрофию левого желудочка, инфаркт миокарда, ишемические заболевания сердца, почки, печени и мозга и легочную артериальную гипертензию.
Предпочтительные заболевания для применения селективных ингибиторов JAK2, включая иммунологические и воспалительные заболевания, такие как аутоиммунные заболевания, например атопический дерматит, астма, ревматоидный артрит, болезнь Крона, псориаз, синдром Крузона, ахондроплазия, системная красная волчанка, склеродерма, смешанное заболевание соединительной ткани, васкулит, тана-тофорная дисплазия и диабет; гиперпролиферативные нарушения, такие как рак, например рак простаты,
рак толстой кишки, рак груди, рак печени, такой как гепатома, рак легкого, рак головы и шеи, такой как глиома, рак кожи, такой как метастатическая меланома, лейкоз, лимфома, множественная миелома и ми-елопролиферативные заболевания, такие как истинная полицитемия (PV), миелофиброз, тромбоцитемия, эссенциальная тромбоцитемия (ET), агногенная миелоидная метаплазия (АММ), также называемая идиопатический миелофиброз (ИМФ), и хронический миелогенный лейкоз (ХМЛ); и сосудистые заболевания, такие как гипертензия, гипертрофия, инсульт, феномен Рейно, POEMS-синдром, стенокардия, ишемия, мигрень, болезнь периферических артерий, сердечная недостаточность, рестеноз, атеросклероз и легочная артериальная гипертензия.
В других вариантах реализации заболевание представляет собой солидную опухоль. Например, солидные опухоли включают, но не ограничиваются ими, рак поджелудочной железы, рак мочевого пузыря, колоректальный рак, рак груди, рак простаты, почечный рак, печеночноклеточный рак, рак легкого, рак яичников, рак шейки матки, рак прямой кишки, рак печени, рак почки, рак желудка, рак кожи, желудочный рак, рак пищевода, рак головы и шеи, меланому, нейроэндокринные раковые заболевания, раковые заболевания ЦНС (например, нейробластому), опухоли мозга (например, глиому, анапластическую олигодендроглиому, мультиформную глиобластому взрослых и анапластическую астроцитому взрослых), рак кости или саркому мягких тканей. В некоторых вариантах реализации солидная опухоль представляет собой немелкоклеточный рак легкого, мелкоклеточный рак легкого, рак толстой кишки, рак ЦНС, меланому, рак яичников, рак почки, рак поджелудочной железы, рак простаты или рак груди. В конкретных вариантах реализации солидная опухоль представляет собой немелкоклеточный рак легкого, рак толстой кишки, рак поджелудочной железы или рак груди. В дополнительных вариантах реализации солидная опухоль представляет собой немелкоклеточный рак легкого. В одном из вариантов реализации солидная опухоль представляет собой метастатический немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ). В некоторых вариантах реализации солидная опухоль представляет собой метастатический немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ) с мутацией рецептора эпидермального фактора роста (EGFR), который не подвергали лечению с применением ингибитора тирозинкиназы EGFR (TKI). Например, мутация EGFR может представлять собой делецию экзона 19 EGFR или замещение экзона 21 (L858R). В определенном варианте реализации солидная опухоль представляет собой немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ) с мутацией гомолога вирусного онкогена метастатической крысиной саркомы Кирстена (KRAS). В дополнительных вариантах реализации солидная опухоль представляет собой рак толстой кишки. В дополнительных вариантах реализации солидная опухоль представляет собой рак поджелудочной железы. В другом варианте реализации солидная опухоль представляет собой метастатическую протоковую аденокарциному поджелудочной железы. В дополнительных вариантах реализации солидная опухоль представляет собой рак груди.
В дополнительных способах согласно настоящему изобретению CYT-0387 или его форму, включая форму II моногидрата дигидрохлорида CYT-0387, применяют для поддержания или повышения уровня гемоглобина у субъекта с анемией или пониженным уровнем гемоглобина. У субъектов с анемией уровень эндогенного гемоглобина ниже по сравнению с нормальным уровнем у здорового субъекта эквивалентного возраста и пола. Приемлемые или "нормальные" уровни в настоящее время точно установлены в области практической медицины. У взрослого мужчины анемию подтверждают при уровне гемоглобина ниже чем примерно 13,0 г/дл; у небеременных взрослых женщин дефицит подтверждают при уровне гемоглобина ниже чем примерно 12,0 г/дл. Измерение уровня гемоглобина проводят при помощи хорошо отработанных способов. Подтверждением тяжелой формы анемии является уровень гемоглобина, составляющий менее чем примерно 8,0 г/дл.
В случае применения CYT-0387 вводят субъекту с анемией в количестве, которое является эффективным для поддержания или повышения уровня гемоглобина у субъекта.
Введение лекарственного средства, таким образом, как минимум подавляет дополнительное снижение уровня гемоглобина у субъекта, подвергающегося лечению. Более желательно, введение лекарственного средства приводит к повышению уровня гемоглобина у субъекта.
Субъекты с анемией, для которых лечение с применением CYT-0387 может оказывать благоприятное действие, включают субъектов, которым проводили или проводят химиотерапию или лучевую терапию, такие как пациенты с раком. Как известно, широкий диапазон химиотерапевтических агентов вызывают снижение функции красных кровяных телец. Кроме того, потенциальными субъектами для лечения с применением CYT-0387 являются субъекты с нарушениями крови, включая раковые заболевания крови, которые приводят к снижению количества красных кровяных телец или связаны с ним. В некоторых вариантах реализации субъекты, подвергающиеся лечению, представляют собой субъектов, имеющих анемию, связанную с состояниями крови, такими как миелодиспластический синдром, или возникающую как результат указанных состояний. Миелодиспластический синдром (МДС) представляет собой термин, который используют для описания группы заболеваний, характеризующихся неэффективным гемопоэзом, который приводит к цитопении в крови и образованию гиперпластического костного мозга. МДС традиционно рассматривают как синоним "предлейкоза" вследствие повышенного риска трансформации в острый миелогенный лейкоз (ОМЛ). Развитие до ОМЛ и клинические последствия ци-топении являются основными причинами заболеваемости и смертности при МДС. Истощающие симпто
мы при МДС включают усталость, бледность, инфекцию и кровотечение. Анемия, нейтропения и тром-боцитопения также являются распространенными клиническими проявлениями МДС. В других вариантах реализации субъекты, подвергающиеся лечению, представляют собой субъектов, имеющих анемию, связанную или возникающую в результате состояний крови, таких как анемия, связанная с другими гематологическими злокачественными образованиями, апластическая анемия, анемия при хроническом заболевании, поражающем красные кровяные тельца, и т.д. Анемия при хроническом заболевании связана с такими заболеваниями, как определенные раковые заболевания, включая лимфомы и болезнь Ход-жкина; аутоиммунные заболевания, такие как ревматоидный артрит, системная красная волчанка, воспалительная болезнь кишечника и ревматическая полимиалгия; длительные инфекции, такие как инфекция мочевыводящих путей, ВИЧ и остеомиелит; сердечная недостаточность; и хроническое заболевание почек. Кроме того, лечение с применением CYT-0387 также может оказывать благоприятное действие у субъектов с анемией, вызванной состояниями, связанными с повышенным разрушением, сокращением срока жизни красных кровяных телец и разрушением в селезенке. Таким образом, можно проводить лечение пациентов, пораженных указанными состояниями, для улучшения состояния, связанного со снижением уровня или дефицитом гемоглобина.
В определенных вариантах реализации субъект, подвергающийся лечению, представляет собой субъекта с анемией, у которого наблюдают талассемию. В других вариантах реализации субъект, подвергающийся лечению, представляет собой субъекта, отличного от субъекта, у которого наблюдают талас-семию.
В некоторых вариантах реализации форму CYT-0387 согласно настоящему изобретению, такую как форма II моногидрата дигидрохлорида CYT-0387, вводят субъекту, у которого диагностировано миело-пролиферативное заболевание, такое как миелопролиферативные новообразования, для улучшения тем самым прогноза заболевания и, в частности в некоторых вариантах реализации, для лечения дефицита или пониженного уровня гемоглобина, связанного с заболеванием. В других вариантах реализации форму CYT-0387 согласно настоящему изобретению, такую как форма II моногидрата дигидрохлорида CYT-0387, вводят субъекту с анемией, отличному от субъекта с анемией, у которого диагностировано миелопролиферативное заболевание. У указанного класса субъектов, подвергающихся лечению, присутствует анемия, не связанная с миелопролиферативным заболеванием. В некоторых вариантах реализации форму CYT-0387 согласно настоящему изобретению, такую как форма II моногидрата дигидрохлорида CYT-0387, вводят субъекту с анемией, у которого диагностирован рак.
"Миелопролиферативные заболевания" и "миелопролиферативные новообразования (МПН)", в частности истинная полицитемия (EV), эссенциальная тромбоцитопения (ET) и первичный миелофиброз (ПМФ), представляют собой разнообразную, но взаимосвязанную группу клональных нарушений плю-рипотентных гемопоэтических стволовых клеток, которые имеют ряд общих биологических, патологических и клинических отличительных признаков, включая относительную повышенную выработку одной или более клеток миелоидного происхождения, образование колоний in vitro, не зависящее от факторов роста, избыточное содержание клеток в костном мозге, экстрамедуллярный гемопоэз, увеличение селезенки и печени и тромботический и/или геморрагический диатез. Была создана международная рабочая группа по исследованию и лечению миелопролиферативных новообразований (IWG-MRT) для выявления и определения указанных состояний (см., например, Vannucchi et al., CA Cancer J. Clin., 2009, 59: 171-191), и полученные определения заболеваний следует использовать для задач настоящего описания. Субъектов, в частности пациентов-людей, у которых имеется МПН и в частности ПМФ, выявляют в данной области техники при помощи критериев IWG-MRT, указанных выше. Субъекты, "подверженные риску" конкретной формы МПН, представляют собой субъектов, имеющих раннюю стадию заболевания и, например, могут включать субъектов, имеющих генетический маркер заболевания, такой как аллель JAK2V617F, который связан с PV (> 95%), с ET (60%) и ПМФ (60%). Субъектов также рассматривают как "подверженных риску" формы МПН, если у них уже проявляются симптомы ранней стадии. Таким образом, субъекты, имеющие МПН, подвержены риску последующей PV и ET, каждая из которых развивается после МПН.
Ответ пациентов с МПН и в частности пациентов с ПМФ на терапию с применением CYT-0387 является особенно выраженным, если согласно настоящему изобретению они представляют собой пациентов, выбранных для терапии с применением CYT-0387 на основании одного или более следующих критериев:
i) проведение предшествующей терапии с применением лекарственного средства, выбранного из
талидомида, леналидомида, помалидомида и ингибитора JAK2, отличного от CYT-0387;
ii) клинический критерий, выбранный из одного или обоих приведенных далее критериев, (1) уменьшенный размер селезенки и (2) пониженный уровень бластов в кровотоке;
iii) критерий биохимических маркеров, выбранный из одного или более приведенных далее критериев, (1) повышенный уровень по меньшей мере одного белка, выбранного из EGF, ФНО-а, Г-КСФ, IFN-а, MIP-1P, HGF, MIG и VEGF; (2) пониженный уровень эотаксина и (3) измененный уровень по меньшей мере одного белка, выбранного из ЭПО, гепцидина и BMP-2.
ii)
Улучшенные результаты терапии с применением CYT-0387, обеспечиваемые в результате предварительного выбора пациентов, проявляются как выраженное улучшение ответа, связанного с анемией, и/или ответа в селезенке. Под "ответом, связанным с анемией, понимают увеличение уровня гемоглобина у пациента или устранение потребности проведения трансфузии у пациента. Желательно добиваться минимального повышения уровня гемоглобина, составляющего 2,0 г/дл, продолжительностью как минимум 8 недель, т.е. уровня улучшения, конкретно указанного в единых критериях Международной рабочей группы (IWG). Тем не менее, менее выраженное, но при этом значимое с медицинской точки зрения, увеличение уровня гемоглобина также рассматривают в рамках термина "ответ, связанный с анемией".
Под "ответом в селезенке" понимают снижение размера селезенки пациента, которое оценивают путем пальпации селезенки в случае, если ранее во время физического осмотра селезенка прощупывалась, или путем диагностической визуализации. В единых критериях IWG указано, что должно происходить как минимум 50% снижение спленомегалии (увеличение селезенки) при пальпации селезенки, размер которой на исходном уровне составляет по меньшей мере 10 см (перед лечением), или селезенка, размер которой при пальпации на исходном уровне составлял более 5 см, должна переставать прощупываться. Тем не менее, менее выраженное снижение также рассматривают в рамках термина "ответ в селезенке".
В одном из вариантов реализации отобранный пациент представляет собой пациента, которому ранее проводили терапию с применением лекарственного средства. Более конкретно, пациенты, отобранные для терапии с применением CYT-0387, включают пациентов, которым проводили лечение или в настоящее время проводят лечение с применением талидомида (№ CAS 50-35-1) или его производного, в частности леналидомида (№ CAS 191732-72-6). Оба указанных лекарственных средства применяют для лечения множественной миеломы, как полагают, они обеспечивают некоторое благоприятное действие у пациентов, пораженных миелопролиферативным нарушением. Для получения дополнительного благоприятного действия от последующей терапии с применением CYT-0387 пациентам следует продолжать лечение с применением талидомида, леналидомида или помалидомида или схожего агента или проводить лечение с применением одного из указанных лекарственных средств с временным интервалом относительно начала терапии с применением CYT-0387, который является достаточным для проявления действия указанных лекарственных средств. У пациентов, удовлетворяющих указанным критериям, при последующем лечении с применением CYT-0387 наблюдают значительный ответ, связанный с анемией, по сравнению с пациентами, которым ранее не проводили терапию с применением указанных лекарственных средств. В предпочтительном варианте реализации пациент CYT-0387 представляет собой пациента, которому ранее проводили терапию с применением леналидомида.
Пациенты, отобранные для терапии с применением CYT-0387, также включают пациентов, которым проводили или проводят лечение с применением ингибитора JAK, отличного от CYT-0387. В частности, было обнаружено, что у пациентов, которым ранее проводили лечение с применением ингибитора JAK, обозначенного INCBO 18424, или ингибитора JAK, обозначенного TG101348, происходит более выраженный ответ в селезенке на терапию с применением CYT-0387 по сравнению с пациентами, которым такую терапию ранее не проводили. В предпочтительном варианте реализации пациент, отобранный для терапии с применением CYT-0387, представляет собой пациента, который помимо проведения терапии с применением ингибитора JAK, отличного от CYT-0387, также имеет потребность в проведении трансфузии. INCBO 18424 вводят в исходных дозах 15 или 20 мг п.о. BID и постепенно увеличивают дозу от 5 до 25 мг BID. TG101348 вводят один раз в день, где определенная максимальная переносимая доза (МПД) составляет 680 мг/день. Ингибиторы JAK, отличные от CYT-0387, включают любые и все другие ингибиторы JAK, в частности другие ингибиторы JAK, обладающие аффинностью, селективностью или участком связывания с JAK, отличными от CYT-0387. Указанные свойства можно определять при помощи кристаллической структуры JAK2 и моделирующих подходов и исследований активности, описанных в патенте США № 7593820, содержание которого включено в настоящее описание во всей полноте посредством ссылки. Для получения дополнительного благоприятного действия от последующей терапии с применением CYT-0387 пациентам следует продолжать лечение с применением другого ингибитора JAK2 или проводить лечение с применением указанного лекарственного средства с временным интервалом относительно начала терапии с применением CYT-0387, который является достаточным для проявления действия указанного ингибитора JAK2 у пациента.
Пациенты, отобранные для терапии с применением CYT-0387, также включают пациентов с измененным уровнем поддающихся обнаружению белковых маркеров. Более конкретно, у пациентов, у которых повышен уровень определенных белковых маркеров, включая определенные цитокины и хемокины, может быть обеспечено значительное благоприятное действие при лечении с применением CYT-0387, если рассматривать ответ, связанный с анемией, и/или ответ в селезенке на терапию с применением CYT-0387. В некоторых вариантах реализации повышение уровня одного или более из приведенных ниже белковых маркеров указывает на то, что пациент является предпочтительным кандидатом для терапии с применением CYT-0387:
(1) EGF, или эпидермальный фактор роста, зрелая форма которого содержит остатки 971-1023 последовательности, имеющей обозначение в базе Swiss-Prot P01133;
(2) ФНО-а, или фактор некроза опухоли альфа, зрелая и растворимая форма которого содержит остатки 77-233 последовательности, имеющей обозначение в базе Swiss-Prot P01375;
(3) Г-КСФ, или гранулоцитарный колониестимулирующий фактор, зрелая форма которого содержит остатки 30-207 последовательности, имеющей обозначение в базе Swiss-Prot P09919;
(4) IFN-a, или интерферон альфа, содержит семейство подтипов, зрелые формы которого хорошо известны в данной области техники;
(5) MIP-1P, или макрофагальный белок воспаления 1-бета (также известный в настоящее время как хемокин 4 с мотивом С-С, или CCL4), зрелая форма которого содержит остатки 24-92 или 26-92 последовательности, имеющей обозначение в базе Swiss-Prot PI 3236;
(6) HGF, или фактор роста гепатоцитов, зрелые формы которого основаны на последовательности, имеющей обозначение в базе Swiss-Prot P14210, и включают альфа-цепь, имеющую остатки 32-494, и бета-цепь, имеющую остатки 495-728;
(7) MIG, или монокин, индуцируемый интерфероном-гамма (также известный в настоящее время как CXCL9), входит в семейство хемотаксических цитокинов, зрелая форма которого содержит остатки 23-125 последовательности, имеющей обозначение в базе Swiss-Prot Q07325;
(8) VEGF, или фактор роста эндотелия сосудов А, зрелая форма которого содержит остатки 27-232 последовательности, имеющей обозначение в базе Swiss-Prot PI 5692.
У пациентов, подвергающихся терапии с применением CYT-0387, наблюдают значительный ответ в селезенке, если изначально их отбирают на основании повышения уровня любых одного или более маркеров, указанных выше. Повышенный уровень представляет собой более высокий уровень по сравнению с уровнем у нормального субъекта.
У пациентов, подвергающихся терапии с применением CYT-0387, также можно наблюдать значительный ответ, связанный с анемией, если изначально их отбирают на основании снижения уровня белка эотаксина. Указанный белок, также известный как эозинофильный хемотаксический белок, который содержит остатки 24-97 последовательности, имеющей обозначение в базе Swiss-Prot P51671, функционирует посредством взаимодействия с CC3 для промотирования накопления эозинофилов в ответ на аллергены, что является главным отличительным признаком аллергических воспалительных реакций.
Другие маркеры, подходящие для отбора пациентов для терапии с применением CYT-0387, включают изменение уровня ЭПО, гепцидина и BMP-2. Другой пример маркеров, подходящих для отбора пациентов для терапии с применением CYT-0387, включает уровень BMP-6.
Для отслеживания терапии или схемы дозирования с применением CYT-0387 можно использовать другие маркеры. Например, указанные маркеры могут включать, но не ограничиваются ими, соединение 3, соединение 4, соединение 8, соединение 10, соединение 12 и соединение 13. Уровень указанных маркеров можно определять при помощи традиционно используемых способов, таких как те, что описаны в примерах в настоящем изобретении.
"Уровень" данного маркера рассматривают как измененный, т.е. как повышенный или пониженный, если существуют статистически значимые различия между уровнем, измеренным у данного пациента, и соответствующим уровнем у нормального субъекта. Пациентов, у которых уровни маркеров изменены в достаточной степени, где значение p желательно составляет по меньшей мере 0,05 или является более значимым, что еще лучше, отбирают как кандидатов для терапии с применением CYT-0387. В некоторых вариантах реализации значение p составляет по меньшей мере 0,03, 0,02 или 0,01, и в предпочтительных вариантах реализации значение p составляет по меньшей мере 0,009, 0,007, 0,005, 0,003, 0,001 или лучше.
Уровень данного маркера можно определять при помощи исследований, хорошо подходящих для детектирования маркеров, указанных выше. В некоторых вариантах реализации указанные исследования проводят путем получения биологического образца у возможного пациента, такого как образец цельной крови или ее фракции, такой как плазма или сыворотка. Затем образец, при желании, обрабатывают для обогащения данным маркером и проводят исследование обогащенного или исходного образца, например, с применением поддающегося обнаружению лиганда маркера, такого как меченое антитело, которое селективно связывается с маркером. Затем количество маркера, присутствующего в образце, можно определять полуколичественно или количественно для получения значения, которое впоследствии сравнивают со стандартным значением, которое соответствует нормальному уровню указанного маркера у здорового субъекта. Как отмечалось выше, различия уровня маркера, которые являются достаточными для обеспечения p, составляющего по меньшей мере 0,05, указывают на изменение уровня значимости маркера, и пациенты, у которых наблюдают повышенный уровень указанного маркера (или в случае эотак-сина, пониженный уровень), являются кандидатами для терапии с применением CYT-0387.
Подходящими кандидатами для терапии с применением CYT-0387 также являются пациенты, которые удовлетворяют определенным клиническим критериям, включая пациентов, имеющих селезенку относительно небольшого размера, и пациентов с повышенным уровнем бластов в кровотоке или периферической крови. У указанных пациентов наблюдают особенно хороший ответ на терапию с применением CYT-0387, если рассматривать ответ в селезенке. В одном из вариантов реализации отобранный пациент представляет собой пациента, у которого еще не развилась потребность к трансфузии. Увеличе
ние селезенки оценивают путем пальпации. Размер и объем селезенки также можно измерять путем диагностической визуализации, такой как ультразвуковая визуализация, КТ или MPT. Нормальный размер селезенки составляет примерно 11,0 см по краниокаудальной оси.
Подходящими кандидатами для терапии с применением CYT-0387 являются пациенты, у которых понижен уровень бластов в кровотоке. Бласты представляют собой незрелые клетки-предшественники, который обычно присутствуют в костном мозге, но не в периферической крови. Из них обычно вырастают зрелые кровяные клетки. Пониженный уровень бластов в кровотоке измеряют при помощи цитомор-фологического анализа мазка периферической крови, а также многопараметровой проточной цитометрии и иммуногистохимии. В качестве прогностического фактора используют уровень бластов > /=1%.
Соединения согласно настоящему изобретению можно применять в комбинации с одним или более дополнительными терапевтическими агентами. Терапевтические агенты могут иметь форму соединений, антител, полипептидов или полинуклеотидов. Терапевтические агенты включают, но не ограничиваются ими, химиотерапевтический агент, иммунотерапевтический агент, радиотерапевтический агент, антине-опластический агент, противораковый агент, антипролиферативный агент, антифиброзный агент, анти-ангиогенный агент, терапевтическое антитело или любую их комбинацию.
В одном из вариантов реализации предложены состав, описанный в настоящем изобретении, и дополнительный терапевтический агент в виде комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения в терапии, например, в способе лечения заболевания, нарушения или состояния, опосредованного JAK. Терапевтические агенты могут представлять собой агенты, которые ингибируют или модулируют активность тирозинкиназы Брутона, тирозинкиназы селезенки, киназы, регулирующей сигнал апоптоза, Янус-киназы, лизилоксидазы, белков, подобных лизилоксидазе, матричной металлопептидазы, бромодоменсодержащего белка, рецептора аденозина А2В, изоцитрат-дегидрогеназы, серин/треонинкиназы TLP2, рецептора домена дискоидина, серин/треонин-протеинкиназ, IKK, MEK, EGFR, деацетилазы гистонов, протеинкиназы С или любой их комбинации. В определенных вариантах реализации терапевтический агент может быть выбран из ингибитора PI3K (включая PI3Ky, PI3K5, PI3KP, PI3Ka и/или все PI3K), ингибитора JAK (Янус-киназы, включая JAK1, JAK2 и/или JAK3), ингибитора SYK (тирозинкиназы селезенки), ингибитора BTK (тирозинкиназы Брутона), ингибитора А2В (рецептора аденозина А2В), ингибитора ACK (активированной CDC киназы, включая ACK1), ингибитора ASK (киназы, регулирующей сигнал апоптоза, включая ASK1), Aurora-киназы, ингибитора BRD (бромодоменсодержащего белка, включая BRD4), ингибитора Bcl (В-клеточного ХЛЛ/лимфомы, включая Bcl-1 и/или Bcl-2), ингибитора CAK (CDK-активирующей киназы), ингибитора CaMK (калмодулин-зависимых протеинкиназ), ингибитора CDK (циклинзависимых киназ, включая CDK1, 2, 3, 4 и/или 6), ингибитора CK (казеин-киназы, включая CK1 и/или CK2), ингибитора DDR (рецептора домена дискои-дина, включая DDR1 и/или DDR2), ингибитора EGFR, ингибитора FXR (фарнезоидного Х-рецептора), ингибитора FAK (киназы фокальной адгезии), ингибитора GSK (киназы гликогенсинтазы), ингибитора HDAC (деацетилазы гистонов), ингибитора IDO (индоламин-2,3-диоксигеназы), ингибитора IDH (изо-цитрат-дегидрогеназы, включая IDH1), ингибитора IKK (I-каппа-В-киназы), ингибитора KDM5 (лизин-специфической деметилазы), ингибитора LCK (лимфоцит-специфической белковой тирозинкиназы), ингибитора LOX (лизилоксидазы), ингибитора LOXL (белка, подобного лизилоксидазе, включая LOXL1, LOXL2, LOXL3, LOXL4 и/или LOXL5), ингибитора МТН (гомолога mutT), ингибитора MEK (киназы митоген-активируемой протеинкиназы), ингибитора матричной металлопротеазы (ММР, включая ММР2 и/или ММР9), ингибитора митоген-активируемых протеинкиназ (MAPK), ингибитора PD-1 (белка 1 запрограммированной гибели клеток), ингибитора PD-L1 (лиганда 1 запрограммированной гибели клеток), ингибитора PDGF (фактора роста тромбоцитов), ингибитора киназы фосфорилазы (PK), ингибитора PLK (поло-подобной киназы, включая PLK1, 2, 3), ингибитора протеинкиназы (PK, включая протеинкиназы А, В, С), ингибитора STK (серин/треонинкиназы), ингибитора STAT (сигнальной трансдукции и транскрипции), ингибитора серин/треонин-протеинкиназы, ингибитора TBK (TANK-связывающей киназы), ингибиторов модуляторов TLR (модуляторов толл-подобных рецепторов, включая TLR-1, TLR-2, TLR-3, TLR-4, TLR-5, TLR-6, TLR-7, TLR-8, TLR-9, TLR-10, TLR-11, TLR-12 и/или TLR-13), ингибитора TK (тирозинкиназы), ингибитора TPL2 (серин/треонинкиназы), ингибитора NEK9, ингибитора AN, ингибитора р38 киназы, ингибитора PYK, ингибитора PYK, ингибитора с-Kit, ингибитора NPM-ALK, ингибитора Flt-3, ингибитора c-Met, ингибитора KDR, ингибитора TIE-2, ингибитора VEGFR, ингибитора SRC, ингибитора HCK, ингибитора LYN, ингибитора FYN, ингибитора YES, химиотерапевтического агента, иммунотерапевтического агента, радиотерапевтического агента, антинеопластического агента, противоракового агента, антипролиферативного агента, антифиброзного агента, антиангиогенного агента, терапевтического антитела или любой их комбинации. В некоторых вариантах реализации ингибитор PI3K-5 представляет собой (S)-2-(1-((9H-пурин-6-ил)амино)пропил)-5-фтор-3-фенилхиназолин-4(3H)-он, название получено при помощи ChemDraw (также можно называть 5-фтор-3-фенил-2-[(^)-1-(9Н-пурин-6-иламино)пропил]хиназолин-4(3H)-он), и его можно синтезировать при помощи способов, описанных в патенте США № 7932260. В определенных вариантах реализации ингибитор SyK представляет собой 6-(1Н-индазол-6-ил)-N-(4-морфолинофенил)имидазо[1,2-а]пиразин-8-амин, название получено при по
мощи ChemDraw (также можно называть 6-(1 Н-индазол-6-ил)-№[4-(морфолин-4-ил)фенил]имидазо[1,2-a]пиразин-8-амин), и его можно синтезировать при помощи способов, описанных в патенте США № 8450321. В других вариантах реализации ингибитор BTK представляет собой ^)-6-амино-9-(1-(бут-2-иноил)пирролидин-3-ил)-7-(4-феноксифенил)-7Н-пурин-8(9H)-он, название получено при помощи ChemDraw (также можно называть 6-амино-9-[(3R)-1-(2-бутиноил)-3-пирролидинил]-7-(4-феноксифенил)-7,9-дигидро-8Н-пурин-8-он), и его можно синтезировать при помощи способов, описанных в патенте США № 8557803. В определенном варианте реализации ингибитор MEK представляет собой траметиниб. В некоторых вариантах реализации ингибитор EGFR представляет собой эрлотиниб. В одном из вариантов реализации состав согласно настоящему изобретению можно применять в комбинации с ингибитором PI3K, ингибитором MEK, ингибитором TBK, ингибитором EGFR или их комбинацией. В дополнительном варианте реализации состав согласно настоящему изобретению можно применять в комбинации с траметинибом. В другом варианте реализации состав согласно настоящему изобретению можно применять в комбинации с эрлотинибом.
Химиотерапевтические агенты можно разделять по механизму действия, например, на следующие группы: антиметаболиты/противораковые агенты, такие как аналоги пиримидина (флоксуридин, капеци-табин и цитарабин); аналоги пурина, антагонисты фолатов и родственные ингибиторы, антипролифера-тивные/антимитозные агенты, включая природные продукты, такие как алкалоиды винка (винбластин, винкристин) и микротрубочки, такие как таксан (паклитаксел, доцетаксел), винбластин, нокодазол, эпо-тилоны и навелбин, эпидиподофиллотоксины (этопозид, тенипозид); агенты, повреждающие ДНК (акти-номицин, амсакрин, бусульфан, карбоплатин, хлорамбуцил, цисплатин, циклофосфамид, цитоксан, дак-тиномицин, даунорубицин, доксорубицин, эпирубицин, ифосфамид, мелфалан, мехлорэтамин, митоми-цин, митоксантрон, нитрозомочевина, прокарбазин, таксол, таксотер, тенипозид, этопозид, триэтилен-тиофосфорамид); антибиотики, такие как дактиномицин (актиномицин D), даунорубицин, доксорубицин (адриамицин), идарубицин, антрациклины, митоксантрон, блеомицины, пликамицин (митрамицин) и митомицин; ферменты (L-аспарагиназа, которая обеспечивает системный метаболизм L-аспарагина и истощает клетки, которые не могут синтезировать свой собственный аспарагин); антитромбоцитарные агенты; антипролиферативные/антимитозные алкилирующие агенты, такие как азотистые иприты, цик-лофосфамид и аналоги, мелфалан, хлорамбуцил и (гексаметилмеламин и тиотепа), алкилнитрозомочеви-ны (BCNU) и аналоги, стрептозицин, триазен-дакарбазинин (DTIC); антипролифератив-ные/антимитозные антиметаболиты, такие как аналоги фолиевой кислоты (метотрексат); координационные комплексы платины (цисплатин, оксалиплатин, карбоплатин), прокарбазин, гидроксимочевина, ми-тотан, аминоглутетимид; гормоны, аналоги гормонов (эстроген, тамоксифен, госерелин, бикалутамид, нилутамид) и ингибиторы ароматазы (летрозол, анастрозол); антикоагулянты (гепарин, синтетические соли гепарина и другие ингибиторы тромбина); фибринолитические агенты (такие как активатор тканевого плазминогена, стрептокиназа и урокиназа), аспирин, дипиридамол, тиклопидин, клопидогрел; агенты, подавляющие миграцию; агенты, подавляющие секрецию (бревелдин); иммуноподавляющие агенты такролимус, сиролимус, азатиоприн, микофенолат; соединения (TNP-470, генистеин) и ингибиторы факторов роста (ингибиторы фактора роста эндотелия сосудов, ингибиторы фактора роста фибробластов); блокатор рецептора ангиотензина, доноры оксида азота; антисмысловые олигонуклеотиды; антитела (трастузумаб, ритуксимаб); ингибиторы клеточного цикла и индукторы дифференцировки (третиноин); ингибиторы топоизомеразы (доксорубицин (адриамицин), даунорубицин, дактиномицин, энипозид, эпи-рубицин, этопозид, идарубицин, иринотекан и митоксантрон, топотекан, иринотекан, камптотезин), кор-тикостероиды (кортизон, дексаметазон, гидрокортизон, метилпреднизолон, преднизон и преднизолон); ингибиторы киназы сигнальной трансдукции факторов роста; индукторы дисфункции, токсины, такие как токсин холеры, рицин, экзотоксин Pseudomonas, токсин аденилатциклаза Bordetella pertussis или токсин дифтерии и активаторы каспазы; и хроматин.
При использовании в настоящем описании термин "химиотерапевтический агент" или "химиотера-певтическое средство" (или "химиотерапия" в случае лечения с применением химиотерапевтического агента) охватывает любое небелковое (т.е. отличное от пептидов) химическое соединение, подходящее для лечения рака. Примеры химиотерапевтических агентов включают алкилирующие агенты, такие как тиотепа и циклофосфамид (CYTOXAN); алкилсульфонаты, такие как бусульфан, импросульфан и пипо-сульфан; азиридины, такие как бензодопа, карбоквон, метуредопа и уредопа; этиленимины и метиламе-ламины, включая алтретамин, триэтиленмеламин, триэтиленфосфорамид, триэтилентиофосфорамид и триметилоломеламин; ацетогенины (в частности, буллатацин и буллатацинон); камптотецин (включая синтетический аналог топотекан); бриостатин; каллистатин; СС-1065 (включая синтетические аналоги адозелесин, карзелесин и бизелесин); криптофицины (в частности, криптофицин 1 и криптофицин 8); доластатин; дуокармицин (включая синтетические аналоги KW-2189 и CBI-TMI); элеутеробин; панкра-тистатин; саркодиктин; спонгистатин; азотистые иприты, такие как хлорамбуцил, хлорнафазин, хлор-фосфамид, эстрамустин, ифосфамид, мехлорэтамин, мехлорэтаминоксида гидрохлорид, мелфалан, но-вембихин, фенэстрин, преднимустин, трофосфамид, урациловый иприт; нитрозомочевины, такие как кармустин, хлорозотоцин, форемустин, ломустин, нимустин, ранимустин; антибиотики, такие как ендии-новые антибиотики (например, калихеамицин, в частности калихеамицин гамма-II и калихеамицин фи-II,
см., например, Agnew, Chem. Intl. Ed. Engl, 33:183-186 (1994); динемицин, включая динемицин А; би-фосфонаты, такие как клодронат; эсперамицин; а также хромофор неокарциностатин и родственные хромопротеиновые ендииновые хромофоры-антибиотики), аклациномицины, актиномицин, аутрамицин, азасерин, блеомицины, кактиномицин, карабицин, карниномицин, карцинофилин, хромомицины, дакти-номицин, даунорубицин, деторубицин, 6-диазо-5-оксо^-норлейцин, доксорубицин (включая морфоли-но-доксорубицин, цианоморфолино-доксорубицин, 2-пирролино-доксорубицин и деоксидоксорубицин), эпирубицин, эзорубицин, идарубицин, марцелломицин, митомицины, такие как митомицин С, микофе-ноловая кислота, ногаламицин, оливомицины, пепломицин, порфиромицин, пуромицин, хеламицин, ро-дорубицин, стрептонигрин, стрептозоцин, туберцидин, убенимекс, зиностатин, зорубицин; антиметаболиты, такие как метотрексат и 5-фторурацил (5-FU); аналоги фолиевой кислоты, такие как демоптерин, метотрексат, птероптерин, триметрексат; аналоги пурина, такие как флударабин, 6-меркаптопурин, тиа-миприн, тиогуанин; аналоги пиримидина, такие как анцитабин, азацитидин, 6-азауридин, кармофур, ци-тарабин, дидеоксиуридин, доксифлуридин, эноцитабин, флоксуридин; андрогены, такие как калустерон, дромостанолона пропионат, эпитиостанол, мипитиостан, тестолактон; агенты, подавляющие функцию надпочечников, такие как аминоглутетимид, митотан, трилостан; пополнители фолиевой кислоты, такие как фролиновая кислота; ацеглатон; альдофосфамида гликозид; аминолевулиновая кислота; енилурацил; амсакрин; гестрабуцил; бисантрен; эдатраксат; дефофамин; демеколцин; диазиквон; элформтин; эллип-тиния ацетат; эпотилон; этоглуцид; нитрат галлия; гидроксимочевина; лентинан; лейковорин; лонида-мид; майтансиноиды, такие как майтанзин и ансамитоцины; митогуазон; митоксантрон; мопидамол; нит-ракрин; пентостатин; фенамет; пирарубицин; лосоксантрон; фторпиримидин; фолиновая кислота; подо-филлиновая кислота; 2-этилгидразид; прокарбазин; PSK(r); разоксан; ризоксин; сизофиран; спирогерма-ний; тенуазоновая кислота; триазиквон; 2,2',2"-трихлортриэтиламин, трихотецены (в частности, токсин 1'-2, верракурин А, роридин А и ангуидин); уретан; виндесин; дакарбазин; манномустин; митобронитол; митолактол; пипоброман; гацитозин; арабинозид ("Ara-C"); циклофосфамид; тиотепа; таксоиды, например, паклитаксел (TAXOL(r)) и доцетаксел (TAXOTERE(r)); хлорамбуцил; гемцитабин (Gemzar(r)); 6-тиогуанин; меркаптопурин; метотрексат; аналоги платины, такие как цисплатин и карбоплатин; винбла-стин; платина; этопозид (VP-16); ифосфамид; митоксантрон; винкристин; винорелбин (Navelbine (r)); но-ватрон; тенипозид; эдатрексат; дауномицин; аминоптерин; ксеолода; ибандронат; CPT-11; ингибитор топоизомеразы RFS 2000; дифторметилорнитин (DMFO); ретиноиды, такие как ретиноевая кислота; ка-пецитабин; FOLFIRI (фторурацил, лейковорин и иринотекан) и фармацевтически приемлемые соли, кислоты или производные любого из указанных выше агентов. Применяют один или более химиотерапев-тических агентов, которые включены в настоящую заявку. Например, совместно с составом согласно настоящему изобретению можно применять гемцитабин, наб-паклитаксел, гемцитабин/наб-паклитаксел, капецитабин, оксалиплатин и капецитабин/оксалиплатин.
В определение "химиотерапевтического агента" также включены антигормональные агенты, действие которых заключается в регуляции или подавлении действия гормона в отношении опухолей, такие как антиэстрогены и селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов (СМЭР), включая, например, тамоксифен (включая Nolvadex(tm)), ралоксифен, дролоксифен, 4-гидрокситамоксифен, триоксифен, кеок-сифен, LY117018, онапристон и торемифен (Fareston(r)); ингибиторы фермента ароматазы, который регулирует выработку эстрогена в надпочечниках, такие как, например, 4(5)-имидазолы, аминоглутетимид, мегестрола ацетат (Megace(r)), эксеместан, форместан, фадрозол, ворозол (Rivisor(r)), летрозол (Femara(r)) и анастрозол (Arimidex(r)); антиандрогены, такие как флутамид, нилутамид, бикалутамид, ле-упролид и госерелин; и фармацевтически приемлемые соли, кислоты или производные любого из указанных выше агентов.
Антиангиогенные агенты включают, но не ограничиваются ими, ретиноевую кислоту и ее производные, 2-метоксиэстрадиол, ANGIOSTATIN(r), ENDOSTATIN(r), сурамин, скваламин, тканевый ингибитор металлопротеиназы-1, тканевый ингибитор металлопротеиназы-2, ингибитор 1 активатора плазмино-гена, ингибитор 2 активатора плазминогена, хрящевой ингибитор, паклитаксел (наб-паклитаксел), фактор 4 тромбоцитов, протамина сульфат (клупеин), сульфатированные производные хитина (полученные из раковин краба-стригуна), сульфатированный комплекс полисахарида пептидогликана (sp-pg), стау-роспорин, модуляторы матричного метаболизма, включая, например, аналоги пролина ((1-азетидин-2-карбоновая кислота (LACA), цис-гидроксипропил, d,I-3,4-дегидропролин, тиапролин, альфа-дипиридил,бета-аминопропионитрила фумарат, 4-1гоопил-5-(4-пиридинил)-2(311)-оксазолон); метотрек-сат, митоксантрон, гепарин, интерфероны, 2-макроглобулин сыворотки, chimp-3, химостатин, бета-циклодекстрина тетрадекасульфат, эпонемицин; фумагиллин, тиомалат золота-натрия, d-пеницилламин (CDPT), бета-1-антиколлагенезу сыворотки, альфа-2-антиплазмин, бисантрен, лобензарит динатрия, ди-натриевую соль п-2-карбоксифенил-4-хлорантрониловой кислоты или "CCA", талидомид; ангиостатиче-ский стероид, карбоксинаминоимидазол; ингибиторы металлопротеиназы, такие как ВВ94. Другие анти-ангиогенные агенты включают антитела, предпочтительно моноклональные антитела к указанным ан-гиогенным факторам роста: бета-FGF, альфа-FGF, FGF-5, изоформы VEGF, VEGF-C, HGF/SF и Ang-1/Ang-2. См., Ferrara N. and Alitalo, K. "Clinical application of angiogenic growth factors and their
inhibitors" (1999), Nature Medicine, 5:1359-1364.
Антифиброзные агенты включают, но не ограничиваются ими, соединения, такие как бета-
аминопропионитрил (BAPN), а также соединения, раскрытые в патенте США № 4965288, авторы Пал-
фриман (Palfreyman) с соавторами, выданном 23 октября 1990 г., озаглавленном "Ингибиторы лизилок-
сидазы" ("Inhibitors of lysyl oxidase"), относящемся к ингибиторам лизилоксидазы и к их применению для
лечения заболеваний и состояний, связанных с нарушенным отложением коллагена; в патенте США
№ 4997854, авторы Каган (Kagan) с соавторами, выданном 5 марта 1991 г., озаглавленном "Антифиброз-
ные агенты и способы ингибирования активности лизилоксидазы in situ с применением аналога субстра-
та с расположенными по соседству диаминами" ("Anti-fibrotic agents and methods for inhibiting the activity
of lysyl oxidase in situ using adjacently positioned diamine analogue substrate"), относящемся к соединениям,
которые ингибируют LOX, для лечения различных патологических фиброзных состояний, содержание
которых включено в настоящее описание посредством ссылок. Дополнительные типовые ингибиторы
описаны в патенте США № 4943593, авторы Палфриман с соавторами, выданном 24 июля 1990 г., оза-
главленном "Ингибиторы лизилоксидазы" ("Inhibitors of lysyl oxidase"), относящемся к соединениям, та-
ким как 2-изобутил-3-фтор-, хлор- или бром-аллиламин; а также, например, в патенте США № 5021456;
патенте США № 5059714; патенте США № 5120764; патенте США № 5182297; патенте США № 5252608
(относится к 2-(1-нафтилоксиметил)-3-фтораллиламину) и заявке на патент США № 2004/0248871, со-
держание которых включено в настоящее описание посредством ссылок. Типовые антифиброзные аген-
ты также включают первичные амины, которые взаимодействуют с карбонильной группой активного
участка лизилоксидаз, и, более конкретно, соединения, которые после связывания с карбонилом образу-
ют продукт, стабилизированный резонансом, такие как последующие первичные амины: этилендиамин,
гидразин, фенилгидразин и их производные, семикарбазид и производные мочевины, аминонитрилы,
такие как бета-аминопропионитрил (BAPN) или 2-нитроэтиламин, ненасыщенные или насыщенные гало-
генамины, такие как 2-бромэтиламин, 2-хлорэтиламин, 2-трифторэтиламин, 3-бромпропиламин,
п-галогенбензиламины, селен-гомоцистеинлактон. Кроме того, антифиброзными агентами являются
агенты, образующие хелаты с медью, проникающие или не проникающие внутрь клеток. Типовые со-
единения включают непрямые ингибиторы, такие как соединения, блокирующие альдегидные
производные, образующиеся в результате окислительного деаминирования остатков лизила и гидрокси-
лизила под действием лизилоксидаз, такие как тиоламины, в частности, D-пеницилламин или
его аналоги, такие как 2-амино-5-меркапто-5-метилгексановая кислота, D-2-амино-3-метил-3-((2-
ацетамидоэтил)дитио)бутановая кислота, п-2-амино-3-метил-3-((2-аминоэтил)дитио)бутановая кислота,
натрия 4-((п-1-диметил-2-амино-2-карбоксиэтил)дитио)бутансульфурат, 2-ацетамидоэтил-2-
ацетамидоэтантиол сульфонат, натрия 4-меркаптобутансульфината тригидрат.
Иммунотерапевтические агенты включают, но не ограничиваются ими, терапевтические антитела, подходящие для лечения пациентов, такие как абаговомаб, адекатумумаб, афутузумаб, алемтузумаб, ал-тумомаб, аматуксимаб, анатумомаб, арцитумомаб, бавитуксимаб, бектумомаб, бевацизумаб, биватузу-маб, блинатумомаб, брентуксимаб, кантузумаб, катумаксомаб, цетуксимаб, цитатузумаб, циксутумумаб, кливатузумаб, конатумумаб, даратумумаб, дрозитумаб, дулиготумаб, дусигитумаб, детумомаб, дацету-зумаб, далотузумаб, экромексимаб, элотузумаб, энситуксимаб, эртумаксомаб, этарацизумаб, фариэтузу-маб, фиклатузумаб, фигитумумаб, фланвотумаб, футуксимаб, ганитумаб, гемтузумаб, гирентуксимаб, глембатумумаб, ибритумомаб, иговомаб, имгатузумаб, индатуксимаб, инотузумаб, интетумумаб, ипили-мумаб, иратумумаб, лабетузумаб, лексатумумаб, линтузумаб, лорвотузумаб, лукатумумаб, мапатумумаб, матузумаб, милатузумаб, минретумомаб, митумомаб, моксетумомаб, наматумаб, наптумомаб, нецитуму-маб, нимотузумаб, нофетумомаб, окаратузумаб, офатумумаб, оларатумаб, онартузумаб, опортузумаб, ореговомаб, панитумумаб, парсатузумаб, патритумаб, пемтумомаб, пертузумаб, пинтумомаб, притуму-маб, ракотумомаб, радретумаб, рилотумумаб, ритуксимаб, робатумумаб, сатумомаб, сибротузумаб, сил-туксимаб, симтузумаб, солитомаб, такатузумаб, таплитумомаб, тенатумомаб, тепротумумаб, тигатузу-маб, тозитумомаб, трастузумаб, тукотузумаб, ублитуксимаб, велтузумаб, ворсетузумаб, вотимумаб, залу-тумумаб, обинутузумаб, СС49 и 3F8. Типовые терапевтические антитела могут быть дополнительно меченными или объединены с радиоизотопной частицей, такой как индий, In111, иттрий, Y90, йод, I131.
В изобретении также предложен способ лечения субъекта, которому проводят один или более стандартных способов терапии, таких как химиотерапия, радиотерапия, иммунотерапия, хирургия, или их комбинацию. Соответственно, один или более терапевтических агентов или ингибиторов можно вводить до, во время или после проведения химиотерапии, радиотерапии, иммунотерапии, хирургии или их комбинации.
Другие примеры способов химиотерапевтического лечения (включая стандартную или экспериментальную химиотерапию) описаны ниже. Кроме того, обзор способов лечения определенных лимфом приведен в Cheson, B.D., Leonard, J.P., "Monoclonal Antibody Therapy for B-Cell Non-Hodgkin's Lymphoma" The New England Journal of Medicine 2008, 359(6), p. 613-626; и Wierda, W.G., "Current and Investigational Therapies for Patients with CLL" Hematology 2006, p. 285-294. Профили заболеваемости лимфомой в Соединенных Штатах приведены в Morton, L.M., et al. "Lymphoma Incidence Patterns by WHO Subtype in the United States, 1992-2001", Blood 2006, 107(1), p. 265-276.
Примеры иммунотерапевтических агентов включают, но не ограничиваются ими, ритуксимаб (такой как Rituxan), алемтузумаб (такой как Campath, MabCampath), антитела к CD19, антитела к CD20, антитела к MN-14, анти-TRAIL, антитела к TRAIL DR4 и DR5, антитела к CD74, аполизумаб, бевацизумаб, CHIR-12.12, эпратузумаб (hLL2 гуманизированное антитело к CD22), галиксимаб, ha20, ибритумомаб тиуксетан, лумиликсимаб, милатузумаб, офатумумаб, PRO131921, SGN-40, пептидную вакцину на основе аналога WT-1, пептидную вакцину на основе WT1 126-134, тозитумомаб, аутологичный HSPPC-96, выделенный из опухоли человека, и велтузумаб. Дополнительные иммунотерапевтические агенты включают применение вакцин против рака, основанных на генетическом строении опухоли отдельного пациента, таких как вакцина против лимфомы, например GTOP-99 (MyVax(r)).
Примеры химиотерапевтических агентов включают алдеслейкин, алвоцидиб, антинеопластон AS2-1, антинеопластон А10, антитимоцитарный глобулин, амифостина тригидрат, аминокамптотецин, триок-сид мышьяка, бета-алетин, ингибитор семейства белков Bcl-2 ABT-263, ABT-199, BMS-345541, бортезо-миб (Velcade(r)), бриостатин 1, бусульфан, карбоплатин, Campath-1H, CC-5103, кармустин, каспофунгина ацетат, клофарабин, цисплатин, кладрибин (Leustarin), хлорамбуцил (Leukeran), куркумин, циклоспорин, циклофосфамид (Cyloxan, Endoxan, Endoxana, Cyclostin), цитарабин, денилейкин дифитокс, дексамета-зон, DT РАСЕ, доцетаксел, доластатин 10, доксорубицин (Adriamycin(r), Adriblastine), доксорубицина гидрохлорид, энзастаурин, эпоэтин альфа, этопозид, эверолимус (RAD001), фенретинид, филграстим, мелфалан, месна, флавопиридол, флударабин (Fludara), гелданамицин (17-AAG), ифосфамид, иринотека-на гидрохлорид, иксабепилон, леналидомид (Revlimid(r), CC-5013), клетки-киллеры, активированные лимфокинами, мелфалан, метотрексат, митоксантрона гидрохлорид, мотексафин гадолиний, микофено-лат мофетил, неларабин, облимерсен (Genasense), обатоклакс (GX15-070), облимерсен, октреотида ацетат, омега-3-жирные кислоты, оксалиплатин, паклитаксел, PD0332991, пэгилированный липосомальный доксорубицина гидрохлорид, пэгфилграстим, пентстатин (Nipent), перифозин, преднизолон, преднизон, R-росковитин (Selicilib, CYC202), рекомбинантный интерферон-альфа, рекомбинантный интерлейкин-12, рекомбинантный интерлейкин-11, рекомбинантный лиганд flt3, рекомбинантный тромбопоэтин человека, ритуксимаб, сарграмостим, силденафила цитрат, симвастатин, сиролимус, стирилсульфоны, такроли-мус, танеспимицин, темсиролимус (CCI-779), талидомид, терапевтические аллогенетические лимфоциты, тиотепа, типифарниб, Velcade(r) (бортезомиб или PS-341), винкристин (Oncovin), винкристина сульфат, винорелбина дитартрат, вориностат (SAHA), вориностат и FR (флударабин, ритуксимаб), CHOP (цикло-фосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизон), CVP (циклофосфамид, винкристин и преднизон), FCM (флударабин, циклофосфамид, митоксантрон), FCR (флударабин, циклофосфамид, ритуксимаб), hyperCVAD (гиперфракционированный циклофосфамид, винкристин, доксорубицин, дексаметазон, ме-тотрексат, цитарабин), ICE (ифосфамид, карбоплатин и этопозид), МСР (митоксантрон, хлорамбуцил и преднизолон), R-CHOP (ритуксимаб с CHOP), R-CVP (ритуксимаб с CVP), R-FCM (ритуксимаб с FCM), R-ICE (ритуксимаб-ICE) и R-MCP (R-MCP). Например, в комбинации с составом согласно настоящему изобретению можно применять оксалиплатин.
Способы терапевтического лечения могут быть дополнены или объединены с вышеуказанными способами терапии, а также с трансплантацией или лечением стволовыми клетками. Одним из примеров модифицированного подхода является радиоиммунотерапия, где моноклональное антитело объединяют с радиоизотопной частицей, такой как индий, In111, иттрий, Y90, йод, I131. Примеры способов комбинированной терапии включают, но не ограничиваются ими, йод-131 и тозитумомаб (Bexxar(r)), иттрий-90 и ибритумомаб тиуксетан (Zevalin(r)), Bexxar(r) и CHOP.
Другие терапевтические процедуры включают трансплантацию стволовых клеток периферической крови, аутологичную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток, аутологичную трансплантацию костного мозга, терапию с применением антител, биологическую терапию, терапию с применением ингибитора фермента, общее облучение организма, инфузию стволовых клеток, истощение костного мозга с применением поддерживающих стволовых клеток, трансплантацию стволовых клеток периферической крови, обработанных in vitro, трансплантацию пуповинной крови, технику применения иммуно-ферментов, фармакологическое исследование, гамма-терапию кобальтом-60 с низкой ЛПЭ, блеомицин, традиционную хирургию, лучевую терапию и немиелоаблативную аллогенную трансплантацию гемопо-этических стволовых клеток.
В настоящем изобретении предложен состав, применяемый отдельно или в комбинации с одним или более терапевтическими агентами для лечения миелопролиферативного заболевания и рака. Кроме того, предложен способ лечения заболевания, включающий введение состава, описанного в настоящем изобретении (включая форму II моногидрата дигидрохлорида CYT-0387 в виде таблетки), пациенту, нуждающемуся в этом, где заболевание выбрано из группы, состоящей из истинной полицитемии (PV), миелофиброза, тромбоцитемии, эссенциальной тромбоцитемии (ET), рака поджелудочной железы, метастатической протоковой аденокарциномы поджелудочной железы, рака груди, рака толстой кишки, не-мелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) и метастатического НМРЛ, включая метастатический НМРЛ с мутацией EGFR, который не подвергали лечению с применением TKI EGFR, и метастатический НМРЛ с мутацией KRAS. Кроме того, в настоящем изобретении предложен способ лечения заболевания, вклю
чающий введение состава, описанного в настоящем изобретении (включая форму II моногидрата дигид-рохлорида CYT-0387 в виде таблетки), и, необязательно, введение одного или более терапевтических агентов пациенту, нуждающемуся в этом, где один или более терапевтических агентов выбраны из группы, состоящей из траметиниба, эрлотиниба, гемцитабина, наб-паклитаксела, оксалиплатина, капецитаби-на или их комбинации.
Следует понимать, что в приведенных ниже примерах проиллюстрированы определенные аспекты настоящего изобретения. Также следует понимать, что величины и параметры, показанные в примерах, можно модифицировать в пределах приемлемого диапазона, и можно проводить различные модификации, не выходя за рамки объема настоящего изобретения.
Пример 1. Способы получения.
N-(Цианометил)-4-(2-(4-морфолинофениламино)пиримидин-4-ил)бензамид (CYT-0387) можно синтезировать согласно описанию, приведенному в патенте США № 8486941 и в заявке WO 2012/071612.
Синтез формы II моногидрата дигидрохлорида CYT-0387 из формы I безводного дигидрохлорида CYT-0387.
В суспензию формы I безводного дигидрохлорида №(цианометил)-4-(2-(4-морфолинофениламино)-пиримидин-4-ил)бензамида (CYT-0387) в метаноле добавляли избыток хлороводородной кислоты в воде. Выделяли полученные твердые вещества и промывали метанолом и водной хлороводородной кислотой с получением формы II моногидрата дигидрохлорида CYT-0387.
Синтез формы II моногидрата дигидрохлорида CYT-0387 из свободного основания CYT-0387.
В суспензию свободного основания №(цианометил)-4-(2-(4-морфолинофениламино)пиримидин-4-ил)бензамида (CYT-0387) в метаноле добавляли мольный избыток концентрированной хлороводородной кислоты. В полученную суспензию необязательно вводили затравку формы II моногидрата дигидрохлорида N-(цианометил)-4-(2-(4-морфолинофениламино)пиримидин-4-ил)бензамида (CYT-0387) и добавляли воду. Необязательно вводимую затравку формы II моногидрата дигидрохлорида №(цианометил)-4-(2-(4-морфолинофениламино)пиримидин-4-ил)бензамида (CYT-0387) можно получать согласно приведенному выше описанию. Выделяли полученные твердые вещества и промывали метанолом и водной хлороводородной кислотой с получением формы II моногидрата дигидрохлорида CYT-0387.
Синтез формы I безводного моногидрохлорида CYT-0387 из свободного основания CYT-0387.
В суспензию свободного основания №(цианометил)-4-(2-(4-морфолинофениламино)пиримидин-4-ил)бензамида (CYT-0387) в метаноле добавляли 1,0 мол.экв. концентрированной хлороводородной кислоты. Выделяли полученные твердые вещества и промывали метанолом с получением формы I безводного моногидрохлорида CYT-0387.
Синтез формы III безводного моногидрохлорида CYT-0387 из формы I безводного моногидрохло-рида CYT-0387.
Суспензию формы I безводного моногидрохлорида CYT-0387 перемешивали в смеси вода/ТГФ (30% воды; об./об.). Выделяли полученные твердые вещества и промывали смесью вода/ТГФ с получением формы III безводного моногидрохлорида CYT-0387.
Синтез формы III безводного моногидрохлорида CYT-0387 из формы II моногидрата дигидрохло-рида CYT-0387.
Суспензию формы II моногидрата дигидрохлорида CYT-0387 перемешивали в смеси метанол/вода (30% воды; об./об.). Выделяли полученные твердые вещества и промывали смесью метанол/вода с получением формы III безводного моногидрохлорида CYT-0387.
Полученные выше формы были охарактеризованы при помощи различных техник анализа, включая рентгеновскую порошковую дифракцию (XRPD), дифференциальную сканирующую калориметрию (ДСК), термогравиметрический анализ (ТГА) и динамическую сорбцию паров (ДСП), с применением способов, описанных ниже.
Рентгеновская порошковая дифракция.
Анализ XRPD проводили на дифрактометре (PANanalytical XPERT-PRO, PANanalytical B.V., Almelo, Netherlands) с использованием излучения меди (Cu-Ka, Х=1,5418 А). Образцы готовили для анализа путем размещения порошкового образца в центре алюминиевого держателя, оборудованного пластиной с нулевым фоном. Генератор эксплуатировали с применением следующих параметров, напряжение 45 кВ и сила тока 40 мА. Использовали следующие щели, щель Соллера, 0,02 рад, антирассеиваю-щую щель 1,0° и дивергенцию. Скорость вращения образца составляла 2 с. Сканирование проводили в диапазоне от 2 до 40° 28 в течение 15 мин с шагом 0,0167° 28. Анализ данных проводили при помощи X'Pert Highscore версии 2.2с (PANalytical B.V., Almelo, Netherlands) и средства просмотра данных X'Pert data viewer версии 1.2d (PANalytical B.V., Almelo, Netherlands).
Дифрактограмма XRPD формы II моногидрата дигидрохлорида ^(цианометил)-4-(2-(4-морфолинофениламино)пиримидин-4-ил)бензамида приведена на фиг. 5.
Дифрактограмма XRPD формы I безводного моногидрохлорида ^(цианометил)-4-(2-(4-морфолинофениламино)пиримидин-4-ил)бензамида приведена на фиг. 6.
Дифрактограмма XRPD формы III безводного моногидрохлорида ^(цианометил)-4-(2-(4-
морфолинофениламино)пиримидин-4-ил)бензамида приведена на фиг. 7. Пики XRPD различных форм CYT-0387 приведены в табл. 1. Дифференциальная сканирующая калориметрия.
Термические свойства формы II моногидрата дигидрохлорида №(цианометил)-4-(2-(4-морфолинофениламино)пиримидин-4-ил)бензамида оценивали при помощи устройства для дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) (ТА Q1000, ТА Instruments, New Castle, DE, USA). Примерно от 5 до 10 мг твердого образца помещали в стандартную алюминиевую чашку, продуваемую через крошечное отверстие во время каждого эксперимента, и нагревали со скоростью Ю^/мин в токе азота с расходом 50 мл/мин. Анализ данных проводили при помощи Universal Analysis 2000 версии 4.7А (ТА Instruments, New Castle, DE, USA). Анализ теплоты плавления проводили путем интегрирования сигмои-дальной кривой эндометрического пика плавления.
ДСК формы II моногидрата дигидрохлорида ^(цианометил)-4-(2-(4-морфолинофениламино)-пиримидин-4-ил)бензамида приведена на фиг. 8.
ДСК формы I безводного моногидрохлорида ^(цианометил)-4-(2-(4-морфолинофениламино)-пиримидин-4-ил)бензамида приведена на фиг. 9.
ДСК формы III безводного моногидрохлорида №(цианометил)-4-(2-(4-морфолинофениламино)-пиримидин-4-ил)бензамида приведена на фиг. 10.
Термогравиметрический анализ.
Термогравиметрический анализ (ТГА) формы II моногидрата дигидрохлорида ^(цианометил)-4-(2-(4-морфолинофениламино)пиримидин-4-ил)бензамида проводили на устройстве ТГА (ТА Q500, ТА Instruments, New Castle, DE, USA). Примерно от 5 до 10 мг твердого образца помещали в открытую алюминиевую чашку для каждого эксперимента и грели со скоростью Ю^/мин в токе азота с расходом 60 мл/мин. Анализ данных проводили при помощи Universal Analysis 2000 версии 4.7А (ТА Instruments, New Castle, DE, USA).
ТГА формы II моногидрата дигидрохлорида №(цианометил)-4-(2-(4-морфолинофениламино)-пиримидин-4-ил)бензамида приведен на фиг. 11.
ТГА формы I безводного моногидрохлорида ^(цианометил)-4-(2-(4-морфолинофениламино)-пиримидин-4-ил)бензамида приведен на фиг. 12.
ТГА формы III безводного моногидрохлорида ^(цианометил)-4-(2-(4-морфолинофениламино)-пиримидин-4-ил)бензамида приведен на фиг. 13.
Динамическая сорбция паров.
Гигроскопичность формы II моногидрата дигидрохлорида ^(цианометил)-4-(2-(4-морфолинофениламино)пиримидин-4-ил)бензамида оценивали при комнатной температуре при помощи устройства динамической сорбции паров (ДСП) (TGA Q5000 ТА Instruments, New Castle, DE). Исследовали зависимость адсорбции и десорбции воды от относительной влажности (ОВ) в диапазоне от 0 до 90% при комнатной температуре. Влажность в камере повышали от первоначального уровня 50 до 60% ОВ и выдерживали до установления равновесия твердого вещества и атмосферы. Исследование равновесия продолжали до завершения или в течение 10 ч. После этого ОВ повышали на 10% и процесс повторяли до достижения ОВ 90% и установления равновесия. В течение указанного периода отслеживали сорбцию воды. В случае десорбции относительную влажность понижали схожим образом для измерения полного цикла сорбции/десорбции. Все эксперименты проводили в режиме dm/dt (изменение массы со временем) для определения конечной точки равновесия. Использовали примерно 4 мг твердого CYT-0387. Анализ данных проводили при помощи Universal Analysis 2000 версии 4.7А (ТА Instruments, New Castle, DE, USA).
ДСП формы II моногидрата дигидрохлорида ^(цианометил)-4-(2-(4-морфолинофениламино)-пиримидин-4-ил)бензамида приведена на фиг. 14.
Данные монокристальной рентгеновской кристаллографии для формы II моногидрата дигидрохлорида ^(1щанометил)-4-(2-(4-морфолинофениламино)пиримидин-4-ил)бензамида (CYT-0387) и формы I безводного моногидрохлорида №(цианометил)-4-(2-(4-морфолинофенилшино)пиримидин-4-ил)бензамида (CYT-0387) приведены в табл. 2. Данные, полученные при определении дополнительных характеристик кристаллов, приведены в табл. 3.
100(2) K соответствует 100±2° К.
Микроскопические изображения различных форм согласно настоящему изобретению получали при помощи поляризующего микроскопа Olympus (BX-51, Olympus, Center Valley, PA, USA). Образцы диспергировали в минеральном масле и исследовали в перекрестно-поляризованном свете с использованием волновой пластинки 530 нм (результаты не показаны).
Пример 2.
Таблетки, содержащие форму II моногидрата дигидрохлорида CYT-0387 в количестве, эквивалентном 100, 150 и 200 мг свободного основания CYT-0387, можно получать согласно способу, описанному в настоящем изобретении. Получали таблетки, содержащие форму II моногидрата дигидрохлорида CYT-0387 в количестве, эквивалентном 100, 150, 200, 250 и 300 мг свободного основания CYT-0387. В табл. 4 приведен состав указанных таблеток.
Составы в виде таблеток, приведенные в табл. 4, содержали пропилгаллат, который снижал степень или уровень окислительного разрушения формы II CYT-0387 и обеспечивал повышенную стабильность формы II CYT-0387, что определяли в исследовании, в котором изучали возможное воздействие различных антиоксидантов в отношении подавления или предотвращения разрушения формы II моногидрата дигидрохлорида CYT-0387. В начальном исследовании проводили оценку пяти антиоксидантов, имеющих три различных механизма действия: антиоксидантов, улавливающих свободные радикалы (пропилгаллат, бутилированный гидроксианизол (БГА) и бутилированный гидрокситолуол (БГТ)), расходуемого восстановителя (аскорбиновая кислота) и агента, улавливающего кислород (метабисульфит натрия).
Водные растворы, содержащие 20 мкг/мл формы II моногидрата дигидрохлорида CYT-0387, в смеси 70% (об./об.) 50 мМ ацетатного буфера (pH 4,0) и 30% (об./об.) метанола инкубировали в отсутствие антиоксиданта (что использовали в качестве контроля) и в присутствии 0,1% (мас./об.) антиоксиданта при 60°C в течение не более 7 дней. В дни 0, 5 и 7 проводили анализ раствора путем обращенно-фазовой ВЭЖХ на колонке Zorbax SB-C8 (Phenomenex, Torrance, CA). Как показано в табл. 5, пропилгаллат, БГА или аскорбиновая кислота в концентрации 0,1% (мас./об.) подавляли или предотвращали разрушение формы II CYT-0387 по сравнению с БГТ и метабисульфатом натрия в указанной концентрации. В присутствии пропилгаллата или БГА происходило разрушение менее чем одного процента формы II CYT-0387. Несмотря на то что общее содержание продуктов разрушения для 0,1% аскорбиновой кислоты невозможно определить из-за помех, основные продукты разрушения не были обнаружены (данные не показаны).
В дополнительных исследованиях проводили оценку действия пропилгаллата, БГА и аскорбиновой кислоты при более низких концентрациях, составляющих 0,01 и 0,001% (мас./об.) в тех же условиях. Результаты, полученные в указанных исследованиях, приведены в табл. 5. Результаты показывают, что при уровне антиоксиданта, составляющем 0,01% (мас./об.), повышенную стабильность формы II CYT-0387 наблюдали в присутствии пропилгаллата или аскорбиновой кислоты при 60°C в течение не более 7 дней. Кроме того, при уровне антиоксиданта, составляющем 0,001% (мас./об.), в присутствии пропилгаллата происходило снижение или подавление разрушения CYT-0387 по сравнению с БГА и аскорбиновой ки
слотой (табл. 5). Полученные результаты указывали на то, что среди исследуемых антиоксидантов пропилгаллат являлся наиболее эффективным в отношении подавления или предотвращения разрушения формы II моногидрата дигидрохлорида CYT-0387.
Затем проводили оценку стабильности состава в виде 100 мг таблетки, содержащего форму II CYT-0387, в присутствии 0, 0,2, 0,5 или 1,0% пропилгаллата при 25°C/60% ОВ (относительная влажность) или при 40°C/75% ОВ в течение не более 6 месяцев. Профили разрушения определяли в месяцы 0, 1, 3 и 6. Результаты исследований при 40°C/75% ОВ в течение не более 6 месяцев приведены в табл. 6. Результаты показывают, что при 40°C/75% ОВ состав формы II CYT-0387 в виде 100 мг таблетки, содержащий 0,2% пропилгаллата, имел повышенную стабильность по сравнению с составом формы II CYT-0387 в виде 100 мг таблетки, содержащим 0, 0,5 или 1,0% пропилгаллата. Результаты исследования при 25°C/60% ОВ показывают, что разрушение формы II CYT-0387 также снижалось в присутствии 0,2, 0,5 и 1,0% пропилгаллата (данные не показаны). Тенденции, наблюдаемые для профиля разрушения при 25°C/60% ОВ, были схожими с профилями при 40°C/75% ОВ, т.е. более высокую стабильность формы II CYT-0387 в составе в виде таблетки наблюдали при содержании 0,2% пропилгаллата по сравнению с 0, 0,5 и 1% пропилгаллата (данные показаны). В совокупности полученные результаты указывают на то, что среди испытываемых в указанных исследованиях антиоксидантов и их относительного содержания пропилгаллат в концентрации 0,2% обеспечивал оптимальный уровень стабильности формы II моногид
Пример 3.
Проводили оценку таблеток, содержащих форму II моногидрата дигидрохлорида CYT-0387 (в дозах, эквивалентных 100, 150, 200 и 300 мг свободного основания), и капсул, содержащих форму I безводного дигидрохлорида CYT-0387 (в дозе, эквивалентной 300 мг свободного основания), в исследовании введения одной дозы здоровым субъектам 1 фазы.
В период от 0,5 до 36 ч после введения дозы проводили интенсивный отбор проб для PK и PD. Параметрический анализ вариаций (ANOVA) с использованием модели со смешанными эффектами применяли для преобразования параметров PK в натуральные логарифмические значения (AUC и Cmax). Определяли 90% доверительные интервалы для отношения среднего геометрического для таблеток, содержащих форму II моногидрата дигидрохлорида CYT-0387 в количестве 100, 150, 200 и 300 мг, к капсуле, содержащей 300 мг формы I безводного дигидрохлорида CYT-0387, используя пределы эквивалентности от 70 до 143% в случае AUC и Cmax. Данные фармакокинетики приведены в табл. 7.
Таблица 7
Данные фармакокинетики для состава в виде таблетки, содержащей форму II
моногидрата дигидрохлорида CYT-0387, и капсулы,
содержащей форму I безводного дигидрохлорида CYT-0387.
Доза таблетки,
содержащей
форму II
моногидрата
дигидрохлорида
CYT-0387
Параметры РК в плазме
Таблетка: среднее (С КО)
Капсула, содержащая 300 мг формы I безводного дигидрохлорида CYT-0387 Среднее (СКО)
GMR (%) (90% ДИ)
100 мг
AUCinr (чнг/мл)
1360 (497,9)
2813(1984)
55,8 (42,1, 73,9)
Cmax (НГ/МЛ)
166,5 (73,3)
388,8 (225,0)
47,3 (35,4, 63,2)
150 мг
AUCinf
(чнг/мл)
3018 (1532)
4285(1923)
69,9 (59,6, 81,9)
Cmax (НГ/МЛ)
354,8 (150,6)
549,3 (259,9)
65,6 (55,2, 77,8)
200 мг
AUCinr (чнг/мл)
2572 (1671)
2672 (1993)
101,9(87,7, 118,4)
Cmax (НГ/МЛ)
323,7 (188,3)
356,1 (195,6)
92,0 (79,0, 107,1)
300 мг
AUCinr (чнг/мл)
3194 (1445)
2586 (1481)
136,2 (107,5, 172,4)
Cmax (НГ/МЛ)
415,3 (183,2)
381,8(200,8)
115,7(87,7, 152,7)
Пример 4.
CYT-0387 представляет собой селективный низкомолекулярный ингибитор Янус-киназы 1 и 2 (JAK1/JAK2), в настоящее время проводятся исследования его применения для лечения миелофиброза. В указанном исследовании проводили оценку баланса масс/высвобождения, профиля метаболитов, фарма-кокинетики и безопасности меченного радиоактивными изотопами CYT-0387 у человека.
Шести здоровым индивидуумам (субъектам) перорально вводили одну 200 мг дозу CYT-0387, содержащую ~100 мкКи [14C]-CYT-0387. Собирали образцы крови в течение не более чем 21 дня или до тех пор, пока радиоактивность плазмы в двух взятых последовательно образцах не становилась ниже предела обнаружения, или после прекращения отбора проб мочи и кала. Образцы мочи/кала собирали в течение не более чем 21 дня или до выведения > 90% вводимой дозы с калом и мочой или до тех пор, пока радиоактивность в двух взятых последовательно образцах не составляла <1% от вводимой дозы. Концентрацию CYT-0387 и метаболитов в плазме измеряли путем ЖХ-МС/МС, общую радиоактивность оценивали при помощи жидкостного сцинтилляционного подсчета. В течение исследования проводили оценку безопасности.
Результаты: CYT-0387 хорошо переносился. Отсутствовали упоминания о НЯ 3 или 4 степени, СНЯ или НЯ, приводящих к прекращению исследования. Наиболее часто упоминаемыми НЯ являлись головокружение, головная боль и тошнота. Максимальную радиоактивность в плазме после доставки лекарственного средства наблюдали через 2,5 ч после введения дозы. Средние отношения концентрации в крови и плазме находились в диапазоне от 0,7 до 0,9 в течение 24 ч после введения дозы, это указывало на низкое радиоактивное воздействие на кровяные клетки. Общее выведение радиоактивности составляло 96,7% (кал: 69,3%; моча: 27,5%). Радиоактивность в кровотоке, главным образом, была привнесена метаболитом М21 (64,2%), CYT-0387 (17,3%) и метаболитами (М8: 5,8%; М19: 5,2%; М5: 2,7%; М28: 2,5% и М20: 2,3%). Основным компонентом, выводимым с калом, являлся М14 (21,4% дозы), а также CYT-0387 (12,6% дозы) и другие метаболиты (М21: 12,7% дозы; элюируемые совместно М19/М33: 7,1% дозы). Вклад каждого из оставшихся 10 выявленных в кале метаболитов составлял менее 5% дозы. В моче основную часть составлял метаболит М21 (11,5% дозы), наблюдали низкий уровень незначительных метаболитов.
После перорального введения здоровым субъектам [14C]-CYT-0387, главным образом, выводился с калом в виде комбинации метаболитов и неизменного исходного лекарственного средства.
Пример 5.
CYT-0387 представляет собой селективный низкомолекулярный ингибитор Янус-киназы 1 и 2 (JAK1/JAK2), в настоящее время проводятся исследования его применения для лечения миелофиброза. В исследовании 1/2 фазы пациентов с миелофиброзом на основании благоприятного профиля польза:риск в качестве дозы для 3 фазы была выбрана капсула с 300 мг CYT-0387 один раз в день. Для дополнительной клинической оценки был разработан состав в виде таблетки с немедленным высвобождением (таблетка CYT-0387). В указанном исследовании проводили оценочное сравнение относительной биодоступности таблетки и капсулы CYT-0387 для выявления дозы таблетки CYT-0387 для 3 фазы. Проводили оценку фармакокинетики таблетки CYT-0387 (от 100 до 300 мг) и капсулы (300 мг) после введения одной дозы здоровым субъектам. Также проводили оценку PK таблетки CYT-0387 в дозах, превышающих терапевтические (400 и 800 мг), после приема пищи и натощак, а также оценивали ее введение совместно с агентом, понижающим кислотность (т.е. с омепразолом). В период до 36 ч после введения дозы проводили интенсивный отбор проб для PK. В течение исследования проводили оценку безопасности. Параметрический анализ вариаций (ANOVA) с использованием модели со смешанными эффектами применяли для преобразования параметров PK в натуральные логарифмические значения (AUC и Cmax). Определяли 90% доверительные интервалы для отношения среднего геометрического параметров PK для таблеток CYT-0387 в дозировке 100, 150, 200 и 300 мг к капсуле, содержащей 300 мг CYT-0387, используя пределы эквивалентности от 70 до 143% в случае AUC и Cmax. Для оценки действия приема пищи и омепразола использовали схожий подход.
Таблетка CYT-0387 в дозировке 200 мг обеспечивала воздействие в плазме, эквивалентное с капсулой CYT-0387 в дозировке 300 мг (табл. 8). Воздействие CYT-0387 в плазме повышалось в меньшей степени по сравнению с увеличением дозы от 100 до 800 мг. Прием пищи с низким и высоким содержанием жира приводил к умеренному увеличению Cmax (38 и 28% повышение в случае пищи с низким и высоким содержанием жира соответственно) и AUCinf (16 и 28% повышение в случае пищи с низким и высоким содержанием жира, соответственно) в случае таблетки CYT-0387. Омепразол снижал воздействие таблетки CYT-0387 на 36% в случае Cmax и на 33% в случае AUCinf. Указанные различия не рассматривали как клинически значимые.
Таблетка CYT-0387 в дозировке 200 мг обеспечивает сравнимое воздействие с капсулой CYT-0387 с дозировкой 300 мг. Воздействие таблетки CYT-0387 в плазме повышалось в меньшей степени по сравнению с увеличением дозы. Клинически значимое действие приема пищи или агентов, понижающих кислотность, на PK в случае таблетки CYT-0387 не наблюдали.
для данных, если это возможно, приведены округленные значения, включающие три значащие цифры. Пример 6.
В указанном примере описано получение М14 (соединение 3), М8 (соединение 4), М20 (соединение 12), М21 (соединение 13), соединения 8 и соединения 10.
В колбу помещали 4-(2-хлорпиримидин-4-ил)бензойную кислоту (3,0 г, 12,8 ммоль), 4-морфолоноанилин (2,7 г, 14,0 ммоль, 1,1 экв.) и NMP (30 мл). Полученный раствор перемешивали при 120°C. После завершения взаимодействия охлаждали реакционную смесь и добавляли 30 мл водного NaHCO3. Фильтровали полученную взвесь, промывали водой и сушили в вакууме при 45°C с получением 4-(2-((4-(3-оксоморфолино)фенил)амино)пиримидин-4-ил)бензойной кислоты (соединение 3), имеющей приведенную ниже структуру:
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-с16): 5 13,21 (s, 1H), 9,85 (s, 1H), 8,62 (d, J=5,2 Гц, 1H), 8,28 (d, J=8,2 Гц, 2H), 8,10 (d, J=8,2 Гц, 2H), 7,85 (d, J=8,4 Гц, 2H), 7,49 (d, J=5,2 Гц, 1H), 7,33 (d, J=9,0 Гц, 2H), 4,19 (s, 2H), 3,98 (m, 2H), 3,71 (m, 2H).
В колбу помещали соединение 3 (1,0 г, 2,43 ммоль), TBTU (1,0 г, 3,15 ммоль, 1,3 экв.), глицинамида гидрохлорид (0,32 г, 1,2 экв.), ДМСО (9 мл) и i-Pr2NEt (0,65 г, 2,92 ммоль, 1,2 экв.). После завершения взаимодействия добавляли воду (7,7 мл) и фильтровали полученную взвесь и промывали смесью ДМСО/вода (2:1) и водой. Выделенные твердые вещества повторно суспендировали в 10 мл МеОН, фильтровали, промывали МеОН и сушили в вакуумной печи при 45°C с получением ^(2-амино-2-оксоэтил)-4-(2-((4-(3-оксоморфолино)фенил)амино)пиримидин-4-ил)бензамида (соединение 4), имеющего приведенную ниже структуру:
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-df,): 5 9,83 (s, 1H), 8,81 (t, J=6,0 Гц, 1H), 8,60 (d, J=2,9 Гц, 1H), 8,27 (d, J=8,5 Гц, 2H), 8,05 (d, J=8,4 Гц, 2H), 7,85 (d, J=6,9 Гц, 2H), 7,51 (d, J=4,8 Гц, 1H), 7,41 (шир.^ 1H), 7,32 (d, J=8,9 Гц, 2H), 7,06 (шир.^ 1H), 4,19 (s, 2H), 3,98 (m, 2H), 3,85 (d, J=5,8 Гц, 2H), 3,72 (m, 2H).
МС-ВР (ИЭР+): расчет для C23H23N6O4 [M+H]+: 447,18 эксперимент: 447,19.
Суспензию {4-[(цианометил)карбамоил]фенил}бороновой кислоты (4,2 г, 20,6 ммоль), 2,4-дихлорпиримидина (4,3 г, 28,8 ммоль), карбоната калия (2,8 г, 20,6 ммоль) и комплекса [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(И) с дихлорметаном (1:1) (84 мг, 0,10 ммоль) в ацетонитриле (21 мл) и воде (11 мл) продували N2 в течение 30 мин. Смесь нагревали до 75°C до завершения взаимодействия. Охлаждали смесь до 60°C и разделяли слои. Добавляли водный раствор N-ацетилцистеина (6 мл), затем добавляли воду (15 мл). Охлаждали смесь до 20°C. Отфильтровывали твердые вещества, промывали H2O/CH3CN (3:1) и сушили при 50°C с получением 4-(2-хлорпиримидин-4-ил)-Ы-(цианометил)бензамида, имеющего приведенную ниже структуру:
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d^: 5 4,36 (d, J=5,5 Гц, 2H), 8,05 (m, J=8,5 Гц, 2H), 8,24 (d, J=5,3 Гц, 1H), 8,32 (m, J=8,5 Гц, 2H), 8,89 (d, J=5,2 Гц, 1H), 9,39 (t, J=5,5 Гц, 1H).
МСВР (ИЭР+): расчет для C13H10ClN4O [M+1]: 273,15, эксперимент: 273,25.
В колбу помещали 4-(2-хлорпиримидин-4-ил)-^(цианометил)бензамид (6,7 г, 24,6 ммоль), 2-((4-аминофенил)амино)этанол (7,5 г, 49,3 ммоль, 2,0 экв.), i-Pr2NEt (4,8 г, 36,9 ммоль, 1,5 экв.) и ДМСО (20 мл). Полученный раствор перемешивали при 100°C. После завершения взаимодействия охлаждали раствор до 20°C, затем добавляли в 135 мл воды. Фильтровали полученную взвесь и промывали 70 мл воды. Твердые вещества повторно суспендировали в i-PrOH (70 мл). Фильтровали полученную взвесь и промывали i-PrOH. Сушили твердые вещества в вакууме и растворяли в 30 мл ТГФ и нагревали до 50°C. Медленно добавляли воду (85 мл) и охлаждали взвесь до 20°C. Выделяли полученные твердые вещества путем фильтрования, промывали смесью ТГФ/вода (1:3) и водой и сушили при 40°C с получением N-(цианометил)-4-(2-((4-((2-гидроксиэтил)амино)фенил)амино)пиримидин-4-ил)бензамида (соединение 8), имеющего приведенную ниже структуру:
1Н ЯМР (ДМСО-d^: 5 9,33 (t, J=5,5 Гц, 1H), 9,24 (s, 1H), 8,48 (d, J=5,1 Гц, 1H), 8,24 (d, J=8.4 Гц, 2H), 8,01 (d, J=8,5 Гц, 2H), 7,46 (d, J=8,8 Гц, 2H), 7,33 (d, J=5,2 Гц, 1H), 6,58 (d, J=8,9 Гц, 2H), 5,20 (t, J=5,8 Гц, 1H), 4,66 (t, J=5,4 Гц, 1H), 4,35 (d, J=5,4 Гц, 2H), 3,57 (q, J=5,8 Гц, 2H), 3,08 (q, J=5,8 Гц, 2H).
МСВР (ИЭР+): расчет для C21H21N6O2 [M+1]: 389,17, эксперимент: 389,27.
В колбу помещали 4-(2-хлорпиримидин-4-ил)-^(цианометил)бензамид (4,0 г, 14,7 ммоль), фени-лендиамин (3,2 г, 29,3 ммоль, 2,0 экв.), i-Pr2NEt (2,9 г, 22,1 ммоль, 1,5 экв.) и ДМСО (12 мл). Полученный раствор перемешивали при 60°C. После завершения взаимодействия охлаждали смесь до 20°C, затем добавляли в 50 мл воды. Фильтровали полученную взвесь и промывали водой, затем i-PrOH. Твердые вещества повторно суспендировали в i-PrOH (50 мл), фильтровали, промывали i-PrOH и сушили при 40°C с получением 4-(2-((4-аминофенил)амино)пиримидин-4-ил)-N-(цианометил)бензамида (соединение 10), имеющего приведенную ниже структуру:
1Н ЯМР (400 МГц, ДМаМ6): 5 = 9,33 (t, J=5,6 Гц, 1H), 9,21 (s, 1H), 8,47 (d, J=5,2 Гц, 1H), 8,24 (d, J=8,5 Гц, 2H), 8,01 (d, J=8,2 Гц, 2H), 7,39 (d, J=8,4 Гц, 2H), 7,33 (d, J=5,1 Гц, 1H), 6,56 (d, J=8,4 Гц, 2H), 4,78 (пшр^, 2H), 4,36 (d, J=6,4 Гц, 2H).
МСВР (ИЭР+): расчет для C19H17N6O [M+H]: 345,15, эксперимент: 345,28.
В колбу помещали 4-(2-хлорпиримидин-4-ил)-^(цианометил)бензамид (4,0 г, 14,7 ммоль), 4'-аминоацетанилид (2,6 г, 17,6 ммоль, 1,2 экв.), i-Pr2NEt (2,9 г, 22,1 ммоль, 1,5 экв.) и ДМСО (12 мл). Полученный раствор перемешивали при 120°C. После завершения взаимодействия охлаждали смесь до 20°C и медленно добавляли МеОН (30 мл). Фильтровали полученную взвесь и промывали МеОН. Твердые вещества повторно суспендировали в 40 мл МеОН, фильтровали, промывали МеОН и сушили при 40°C с получением 4-(2-((4-ацетамидофенил)амино)пиримидин-4-ил)-N-(цианометил)бензамида (соединение 12), имеющего приведенную ниже структуру:
1Н ЯМР (ДМСО-d,,): 5 9,82 (s, 1H), 9,64 (s, 1H), 9,33 (t, J=5,5 Гц, 1H), 8,57 (d, J=5,1 Гц, 1H), 8,28 (d, J=8,1 Гц, 2H), (8,04, J=8,5 Гц, 2H), 7,72 (d, J=8,9 Гц, 2H), 7,52 (d, J=8,9 Гц, 2H), 7,45 (d, J=5,0 Гц, 1H), 4,36 (d, J=5,3 Гц, 2H), 2,03 (s, 3H).
МСВР (ИЭР+): расчет для C21H19N6O2 [M+1]: 387,16, эксперимент: 387,28.
Смесь 4-(2-хлорпиримидин-4-ил)-N-(цианометил)бензамида (2,0 г, 7,2 ммоль), 4-(4-аминофенил)-морфолин-3-она (1,4 г, 7,2 ммоль) и дихлорида цинка (98 мг, 0,72 ммоль) в N-метилпирролидиноне
(10 мл) продували N2 в течение 10 мин, затем нагревали до 90°C до предполагаемого завершения взаи-
модействия. Охлаждали смесь до 50°C и затем в реакционную смесь медленно добавляли воду (15 мл). Полученную взвесь охлаждали до 20°C и отфильтровывали твердые вещества, промывали водой и сушили. Растворяли твердые вещества в 15 мл ДМСО и нагревали до 50°C. В смесь добавляли метанол (25 мл), а затем охлаждали до 20°C. Отфильтровывали полученные твердые вещества, промывали МеОН и сушили при 60°C в вакууме с получением ^(цианометил)-4-(2-{[4-(3-оксоморфолин-4-ил)фенил]амино}пиримидин-4-ил)бензамида (соединение 13), имеющего приведенную ниже структуру:
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d,,): 5 9,83 (s, 1H), 9,34 (t, J=5,5 Гц, 1H), 8,62 (d, J=5,2 Гц, 1H), 8,30 (m, J=8,6 Гц, 2H), 8,04 (m, J=8,6 Гц, 2H), 7,85 (m, J=8,9 Гц, 2H), 7,51 (d, J=5,2 Гц, 1H), 7,33 (m, J=8,9 Гц, 2H), 4,36 (d, J=5,4 Гц, 2H), 4,20 (s, 2H), 3,98 (dd, J=5,9, 4,19 Гц, 2H), 3,62-3,79 (m, 2H).
МСВР (ИЭР+): расчет для C23H21N6O3[M+1]: 429,17, эксперимент: 429,0.
Пример 7.
В указанном исследовании определяли действие CYT-0387 в отношении выработки гепцитида в клетках HepG2, клеточной линии печеночноклеточной карциномы. Было показано, что костные морфо-генетические белки (BMP) задействованы в индукции транскрипции гепцитида в гепатоцитах за счет усиления ассоциации рецепторных киназ BMP типа I с конститутивной активностью (BMPR-киназ) с BMPR-киназой типа II (Andriopoulos, et al., Nat. Genet., 2009. 41(4): p. 482-7; Zhao, et al., J. Clin. Invest., 2013. 123(6): p. 2337-43). Это приводит к фосфорилированию и активации BMPR-киназ типа I и последующей активации эффекторных белков SMAD (SMAD1/5/8), а затем к ядерной транслокации совместно с SMAD4 (Wrana, Cold Spring Harb Perspect Biol, 2013. 5:a011197).
Клетки HepG2 предварительно инкубировали в течение 2 ч совместно с CYT-0387 (в диапазоне от 0 до 10 мкМ) в присутствии 1% ЭБС, затем стимулировали в течение 6 ч с применением 10 нг/мл ВМР6. Выделяли тотальную РНК из клеток и анализировали уровень гепцидина путем кПЦР-РВ. Для нормирования уровня, измеряемого в кПЦР-РВ, в качестве контрольного гена "домашнего хозяйства" использовали GUSB (глюкуронидаза, бета). Вычисляли кратное изменение индукции гепцидина (100% соответствует индукции гепцидина в клетках, обработанных носителем), данные приведены в табл. 9. Полученные результаты показывают, что CYT-0387 обеспечивал зависящее от дозы ингибирование индукции гепци-дина, опосредованной ВМР6.
Клетки HepG2 предварительно инкубировали в течение 2 ч совместно с CYT-0387 с повышающимися концентрациями (от 0,02 до 10 мкМ CYT387) в присутствии 1% ЭБС, а затем стимулировали в течение 30 мин с применением 10 нг/мл ВМР6. Экстрагировали белок из лизированных клеток и анализировали при помощи анализа иммуноблоттинга с применением антител, обладающих специфичностью в отношении фосфо-SMAD! (Ser463/465), фосфо-SMAD5 (Ser463/465) и фосфо-SMAD8 (Ser465/467) и (3-актина. Проводили количественное определение исходного уровня фосфо-SMAD1/5/8 при помощи программного обеспечения для определения денситометрии (Image Studio) и нормировали на уровень (3-актина. Вычисляли уровень фосфо-SMAD1/5/8 (100% соответствует уровню фосфо-SMAD1/5/8 в клетках, обработанных носителем, которые стимулировали 10 нг/мл ВМР6), данные приведены в табл. 9. Полученные результаты указывают на то, что CYT-0387 обеспечивал зависящее от дозы ингибирование индукции фосфо-SMAD1/5/8, опосредованной ВМР6.
Кроме того, проводили биохимические исследования связывания (DiscoveRx) и исследования инги-бирования фермента in vitro (LanthaScreen, Life Technologies) для определения аффинности связывания и активности ингибирования CYT-0387 в отношении BMPR-киназ типа I (ALK2, ALK3 и ALK6). В качестве контроля для определения селективности в отношении BMPR-киназ типа I использовали рецептор трансформирующего фактора роста бета (TGFBR1, ALK5). Результаты приведены в табл. 10, показано, что CYT-0387 имеет более высокую аффинность и активность ингибирования в отношении ALK2 и ALK6 по сравнению с ALK3.
Таблица 10
Пример 8.
Проводили исследования для определения действия состава CYT-0387 при лечении метастатического немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) или метастатической протоковой аденокарциномы поджелудочной железы (PDA). В одном из исследований пациентам с НМРЛ с мутацией гомолога вирусного онкогена метастатической крысиной саркомы Кирстена (KRAS), у которых химиотерапия с применением препаратов на основе платины не дала положительного эффекта, вводили состав CYT-0387 отдельно, траметиниб отдельно или комбинацию CYT-0387 и траметиниба в течение по меньшей мере одного цикла лечения продолжительностью 28 дней. Состав CYT-0387 (который мог содержать форму II моногидрата дигидрохлорида CYT-0387 в виде таблетки) вводили перорально один или два раза в день в дозе 100, 150, 200, 250 или 300 мг и траметиниб (который можно описать при помощи химического названия N-(3-{3-циклопропил-5-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]-6,8-диметил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7-тетрагидропиридо[4,3-d]пиримидин-1(2H)-ил}фенил)ацетамид) вводили перорально один раз в день в дозе 0,5, 1 или 2 мг. Для исследования отбирали пациентов с метастатическим или рецидивирующим немелкоклеточным раком легкого с мутацией KRAS, которым ранее проводили химиотерапию с применением препаратов на основе платины или до двух линий химиотерапии, у которых было определено заболевание согласно критериям RECIST 1.1 и которые имели функциональный статус Восточной объединенной группы онкологов (ECOG), составляющий 0 или 1.
В другом исследовании пациентам с метастатическим НМРЛ с мутацией рецептора эпидермального фактора роста (EGFR), которым ранее не проводили терапию с применением ингибитора тирозинкиназы EGFR (TKI), вводили эрлотиниб отдельно или комбинацию CYT-0387 и эрлотиниба в течение по меньшей мере одного цикла лечения продолжительностью 28 дней. Состав CYT-0387 (который мог содер
жать форму II моногидрата дигидрохлорида CYT-0387 в виде таблетки) вводили перорально один или два раза в день в дозе 100, 150, 200, 250 или 300 мг и эрлотиниб (который можно описать при помощи химического названия №(3-этинилфенил)-6,7-бис-(2-метоксиэтокси)4-хиназолинамин) вводили перорально один раз в день в дозе 25, 100 или 150 мг. Для исследования отбирали пациентов с метастатическим НМРЛ с мутацией, выраженной как делеция экзона 19 EGFR или замещение экзона 21 (L858R), которым ранее не проводили лечение или химиотерапию с применением препаратов на основе платины, которые имели функциональный статус Восточной объединенной группы онкологов (ECOG), составляющий 0, 1 или 2.
В дополнительном исследовании пациентам с рецидивирующей или рефрактерной метастатической аденокарциномой поджелудочной железы вводили комбинацию капецитабина и CYT-0387 (содержащую форму II моногидрата дигидрохлорида CYT-0387 в виде таблетки) или комбинацию оксалиплатина, ка-пецитабина и CYT-0387 в течение по меньшей мере одного цикла лечению продолжительностью 21 день. Состав CYT-0387 (который мог содержать форму II моногидрата дигидрохлорида CYT-0387 в виде таблетки) вводили перорально один или два раза в день в дозе 100, 150, 200, 250 или 300 мг. Капецитабин (который можно описать при помощи химического названия пентил-[1-(3,4-дигидрокси-5-метилтетрагидрофуран-2-ил)-5-фтор-2-оксо-1Н-пиримидин-4-ил]карбамат) вводили перорально два раза в день в течение 14 дней, затем в течение 7 дней введение прекращали до окончания лечения; оксалиплатин (который можно описать при помощи химического названия [(1R,2R)-циклогексан-1,2-диамин](этандиоато-О,О')платина(И)) вводили внутривенно в течение 120 мин в 1 день каждого 21-дневного цикла лечения. Пациенты имели рецидивирующую или рефрактерную метастатическую адено-карциному поджелудочной железы, им ранее проводили лечение по схеме с применением гемцитабина, у пациентов было определено заболевание согласно критериям RECIST 1.1 и функциональный статус Восточной объединенной группы онкологов (ECOG), составляющий 0 или 1.
В исследованиях отслеживали несколько факторов, включая, но не ограничиваясь ими, безопасность, токсичность, переносимость, полный ответ (CR) или частичный ответ (PR) или устойчивое заболевание (SD), что определяли согласно критериям оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) 1.1, общую выживаемость (т.е. интервал от периода лечения до смерти, вызванной любыми причинами), выживаемость без прогрессирования (т.е. интервал от времени введения первой дозы до первого задокументированного случая смерти или выраженного прогрессирования заболевания, определенного на основании критериев RECIST 1.1) и/или частоту общего ответа (т.е. долю пациентов, у которых наблюдали полный ответ или частичный ответ), в различные моменты времени.
Содержание каждого из документов, включая все патенты, заявки на патент и публикации, приведенных в настоящем изобретении, включено в настоящую заявку во всей полноте посредством ссылок, как и в случае, если бы содержание каждого из них было включено по отдельности. Кроме того, следует понимать, что специалисты в данной области техники могут проводить определенные изменения или модификации в приведенном выше описании изобретения, и указанные эквиваленты не будут выходить за рамки объема изобретения, определенного прилагаемой к заявке формулой изобретения.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Кристаллическая форма моногидрата дигидрохлорида №(цианометил)-4-(2-(4-
морфолинофениламино)пиримидин-4-ил)бензамида, отличающаяся тем, что указанная кристаллическая
форма представляет собой форму II моногидрата дигидрохлорида ^(цианометил)-4-(2-(4-
морфолинофениламино)пиримидин-4-ил)бензамида, характеризующаяся:
(a) кристаллами, имеющими следующие параметры элементарной ячейки при Т=100 К:
а=10.2837(6) A, b=10.4981(6) А, с=11.5143(7) А, а=83.297(2)°, 3=87.649(2)°, у=67.445(2)° и триклинную
пространственную группу симметрии Р-1; и/или
(b) дифрактограммой рентгеновской порошковой дифракции (XRPD), по существу, такой, которая показана на фиг. 5; и/или
(c) дифрактограммой рентгеновской порошковой дифракции (XRPD), имеющей пики примерно при 7,7, 19,3, 24,0, 25,7 и 29,6 ± 0,2° 26; и/или
(d) кривой дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК), по существу, такой, которая показана на фиг. 8; и/или
(e) кривой динамической сорбции паров (ДСП), по существу, такой, которая показана на фиг. 14.
2. Кристаллическая форма по п.1, отличающаяся тем, что кристаллическая форма характеризуется кристаллами, имеющими следующие параметры элементарной ячейки при Т=100 К: а=10,2837(6) А, b=10,4981(6) А, с=11,5143(7) А, а=83,297(2)°, 3=87,649(2)°, у=67,445(2)° и триклинную пространственную группу симметрии Р-1.
3. Кристаллическая форма по п.1, отличающаяся тем, что указанная кристаллическая форма характеризуется дифрактограммой рентгеновской порошковой дифракции (XRPD), по существу, такой, которая показана на фиг. 5.
4. Кристаллическая форма по п.1, отличающаяся тем, что указанная кристаллическая форма харак-
теризуется дифрактограммой рентгеновской порошковой дифракции (XRPD), имеющей пики примерно при 7,7, 19,3, 24,0, 25,7 и 29,6 ± 0,2° 26.
5. Кристаллическая форма по п.1, отличающаяся тем, что указанная кристаллическая форма характеризуется кривой дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК), по существу, такой, которая показана на фиг. 8.
6. Кристаллическая форма по п.1, отличающаяся тем, что указанная кристаллическая форма характеризуется кривой динамической сорбции паров (ДСП), по существу, такой, которая показана на фиг. 14.
7. Кристаллическая форма моногидрохлорида ^(цианометил)-4-(2-(4-
морфолинофениламино)пиримидин-4-ил)бензамида, отличающаяся тем, что указанная кристаллическая
форма представляет собой кристаллическую форму I безводного моногидрохлорида №(цианометил)-4-
(2-(4-морфолинофениламино)пиримидин-4-ил)бензамида, характеризующаяся:
(a) дифрактограммой рентгеновской порошковой дифракции (XRPD), по существу, такой, которая показана на фиг. 6; и/или
(b) дифрактограммой рентгеновской порошковой дифракции (XRPD), имеющей пики примерно при 13,5, 20,9, 26,1, 26,6 и 28,3 ± 0,2° 26; и/или
(c) кривой дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК), по существу, такой, которая показана на фиг. 9.
8. Кристаллическая форма по п.7, отличающаяся тем, что указанная кристаллическая форма характеризуется дифрактограммой рентгеновской порошковой дифракции (XRPD), по существу, такой, которая показана на фиг. 6.
9. Кристаллическая форма по п.7, отличающаяся тем, что указанная кристаллическая форма характеризуется дифрактограммой рентгеновской порошковой дифракции (XRPD), имеющей пики примерно при 13,5, 20,9, 26,1, 26,6 и 28,3 ± 0,2° 26.
10. Кристаллическая форма по п.7, отличающаяся тем, что указанная кристаллическая форма харак-
теризуется кривой дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК), по существу, такой, которая
показана на фиг. 9.
11. Кристаллическая форма моногидрохлорида ^(цианометил)-4-(2-(4-
морфолинофениламино)пиримидин-4-ил)бензамида, отличающаяся тем, что указанная кристаллическая
форма представляет собой кристаллическую форму III безводного моногидрохлорида №(цианометил)-4-
(2-(4-морфолинофениламино)пиримидин-4-ил)бензамида, характеризующаяся:
(a) дифрактограммой рентгеновской порошковой дифракции (XRPD), по существу, такой, которая показана на фиг. 7; и/или
(b) дифрактограммой рентгеновской порошковой дифракции (XRPD), имеющей пики примерно при 12,7, 14,6, 17,8, 19,7 и 23,3 ± 0,2° 26; и/или
(c) кривой дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК), по существу, такой, которая показана на фиг. 10.
12. Кристаллическая форма по п.11, отличающаяся тем, что указанная кристаллическая форма характеризуется дифрактограммой рентгеновской порошковой дифракции (XRPD), по существу, такой, которая показана на фиг. 7.
13. Кристаллическая форма по п.12, отличающаяся тем, что указанная кристаллическая форма характеризуется дифрактограммой рентгеновской порошковой дифракции (XRPD), имеющей пики примерно при 12,7, 14,6, 17,8, 19,7 и 23,3 ± 0,2° 26.
14. Кристаллическая форма по п.13, отличающаяся тем, что указанная кристаллическая форма характеризуется кривой дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК), по существу, такой, которая показана на фиг. 10.
15. Фармацевтическая композиция для лечения болезни, связанной с Янус-киназой (JAK), содержащая кристаллическую форму по любому из пп.1-14.
16. Фармацевтическая композиция по п.15, отличающаяся тем, что кристаллическая форма представляет собой форму II моногидрата дигидрохлорида №(цианометил)-4-(2-(4-морфолинофениламино)пиримидин-4-ил)бензамида по любому из пп.1-6.
17. Фармацевтическая композиция по п.15 или 16, отличающаяся тем, что форма II моногидрата дигидрохлорида №(цианометил)-4-(2-(4-морфолинофениламино)пиримидин-4-ил)бензамида присутствует в количестве, эквивалентном 50, 100, 150 или 200 мг свободного основания №(цианометил)-4-(2-(4-морфолинофениламино)пиримидин-4-ил)бензамида.
18. Фармацевтическая композиция по любому из пп.15-17, отличающаяся тем, что указанная композиция представлена в форме таблетки.
19. Способ лечения заболевания, связанного с Янус-киназой (JAK), включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества фармацевтической композиции по любому из пп.15-18, где заболевание представляет собой миелопролиферативное заболевание, выбранное из группы, состоящей из истинной полицитемии (PV), миелофиброза, тромбоцитемии, эссенциальной тромбоцитемии (ET), идиопатического миелофиброза, хронического миелогенного лейкоза, системного мастоцитоза
12.
(SM), хронического нейтрофильного лейкоза (ХНЛ), миелодиспластического синдрома (МДС) и системного заболевания тучных клеток (SMCD).
Евразийская патентная организация, ЕАПВ Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
032639
032639
- 1 -
- 1 -
(19)
032639
032639
- 1 -
- 1 -
(19)
032639
032639
- 1 -
- 1 -
(19)
032639
032639
- 8 -
- 9 -
032639
032639
- 13 -
- 13 -
032639
032639
- 15 -
- 15 -
032639
Таблица 2
032639
Таблица 2
- 28 -
- 28 -
032639
Таблица 4
032639
Таблица 4
- 29 -
- 29 -
032639
032639
- 30 -
- 30 -
032639
032639
Таблица 9
- 35 -
- 36 -
032639
032639
- 38 -
- 38 -
032639
032639
- 40 -
- 40 -
032639
032639
- 42 -
032639
032639
- 44 -