|
|
больше ...
Термины запроса в документе
Реферат
[RU] 1. Соединение формулы (I)  или его соль, где R 1 и R 2 , каждый, являются метилом. 2. Соединение формулы (Iaa)  где соединение является стереоизомерно чистым. 3. Способ получения соединения формулы (II)  заключающийся в контактировании соединения формулы (I)  с нуклеофилом в присутствии одной или более кислот Льюиса и одного или более оснований, где R 1 и R 2 , каждый, являются метилом; Nu представляет собой присоединенную часть нуклеофила, где нуклеофил является спиртом. 4. Способ по п.3, где нуклеофил представляет собой майтанзиноид с С-3 гидроксильной группой. 5. Способ по п.3 или 4, где нуклеофил представляет собой соединение формулы (IV)  6. Способ по любому из пп.3, 4 или 5, где соединение формулы (II) представляет собой соединение формулы (IIa)  и соединение с формулой (I) представляет собой соединение формулы (Ia)  где соединения формулы (Ia) и (IIa) являются стереоизомерно чистыми. 7. Способ по любому из пп.3-5 или 6, где одну или более кислот Льюиса выбирают из группы, состоящей из Zn(OTf) 2 , AgOTf, Sc(OTf) 3 , Cu(OTf) 2 , Fe(OTf) 2 , Ni(OTf) 2 или Mg(OTf) 2 . 8. Способ по любому из пп.3, 4-6 или 7, где одно или более оснований выбирают из группы, состоящей из триэтиламина, трибутиламина, диизопропилэтиламина, 1,8-диазабициклоундец-7-эн и 2,6-ди-трет-бутилпиридина. 9. Способ по любому из пп. 3, 4-6 или 7, 8, где способ реализуют в одном или более полярном апротонном растворителе, выбранном из группы, состоящей из диэтилэфира, тетрагидрофурана, N,N-диметилформамида, 2-метилтетрагидрофурана, 1,4-диоксана и N,N-диметилацетамида. 10. Способ по любому из пп.3, 4-6 или 7-9, где соединение формулы (Ia) имеет энантиомерный избыток как минимум 95%. 11. Способ получения соединения формулы (I)  или его соли, где R 1 и R 2 , каждый, являются метилом, заключающийся в контактировании соединения формулы (III)  с 1,1'-тиокарбонилдиимидазолом в присутствии одного или более оснований. 12. Способ по п.11, где соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (Ia)  где R 1 и R 2 , каждый, являются метилом, и соединение формулы (III) представляет собой соединение формулы (IIIa)  где соединение формулы (IIIa) является стереоизомерно чистым.
Полный текст патента
(57) Реферат / Формула:
1. Соединение формулы (I) или его соль, где R 1 и R 2 , каждый, являются метилом. 2. Соединение формулы (Iaa) где соединение является стереоизомерно чистым. 3. Способ получения соединения формулы (II) заключающийся в контактировании соединения формулы (I) с нуклеофилом в присутствии одной или более кислот Льюиса и одного или более оснований, где R 1 и R 2 , каждый, являются метилом; Nu представляет собой присоединенную часть нуклеофила, где нуклеофил является спиртом. 4. Способ по п.3, где нуклеофил представляет собой майтанзиноид с С-3 гидроксильной группой. 5. Способ по п.3 или 4, где нуклеофил представляет собой соединение формулы (IV) 6. Способ по любому из пп.3, 4 или 5, где соединение формулы (II) представляет собой соединение формулы (IIa) и соединение с формулой (I) представляет собой соединение формулы (Ia) где соединения формулы (Ia) и (IIa) являются стереоизомерно чистыми. 7. Способ по любому из пп.3-5 или 6, где одну или более кислот Льюиса выбирают из группы, состоящей из Zn(OTf) 2 , AgOTf, Sc(OTf) 3 , Cu(OTf) 2 , Fe(OTf) 2 , Ni(OTf) 2 или Mg(OTf) 2 . 8. Способ по любому из пп.3, 4-6 или 7, где одно или более оснований выбирают из группы, состоящей из триэтиламина, трибутиламина, диизопропилэтиламина, 1,8-диазабициклоундец-7-эн и 2,6-ди-трет-бутилпиридина. 9. Способ по любому из пп. 3, 4-6 или 7, 8, где способ реализуют в одном или более полярном апротонном растворителе, выбранном из группы, состоящей из диэтилэфира, тетрагидрофурана, N,N-диметилформамида, 2-метилтетрагидрофурана, 1,4-диоксана и N,N-диметилацетамида. 10. Способ по любому из пп.3, 4-6 или 7-9, где соединение формулы (Ia) имеет энантиомерный избыток как минимум 95%. 11. Способ получения соединения формулы (I) или его соли, где R 1 и R 2 , каждый, являются метилом, заключающийся в контактировании соединения формулы (III) с 1,1'-тиокарбонилдиимидазолом в присутствии одного или более оснований. 12. Способ по п.11, где соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (Ia) где R 1 и R 2 , каждый, являются метилом, и соединение формулы (III) представляет собой соединение формулы (IIIa) где соединение формулы (IIIa) является стереоизомерно чистым.
Евразийское ои 032630 (13) В9
патентное
ведомство
(12) ИСПРАВЛЕННОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОМУ ПАТЕНТУ
(15) Информация об исправлении (51) Int. Cl. C07D 263/46 (2006.01)
Версия исправления: 1 (W1 В1) C07D 498/18 (2006.01)
исправления в формуле: п.7 (48) Дата публикации исправления
2019.11.27, Бюллетень №11'2019 (45) Дата публикации и выдачи патента
2019.06.28
(21) Номер заявки 201700459
(22) Дата подачи заявки 2016.03.17
(21)
(23) 62/134,065
(24) 2015.03.17
(25) US
(43) 2018.04.30
(86) PCT/US2016/022797
(87) WO 2016/149464 2016.09.22
(71) (73) Заявитель и патентовладелец:
РЕГЕНЕРОН ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ИНК. (US)
(72) Изобретатель:
Ниттоли Томас, Райан Сринат Тирумалай, Маркотан Томас П., Джаин Нарешкумар (US)
(74) Представитель:
Безрукова О.М. (RU)
(56) US-A-4399163
HANS R. KRICHELDORF: "Tiber Herstellung und Eigenschaften von 2-Thioxo-oxazolidonen-(5)", CHEM. BER, vol. 104, 1 January 1971 (1971-01-01), pages 3156-3167, XP055268627, DOI: 10.1002/ cber.19711041021, The second, third, fourth and fifth, compounds of Table 2; page 3166
US-A-4946942
DATABASE REGISTRY [Online],
CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE,
COLUMBUS, OHIO, US; 15 August 2012
(2012-08-15), XP002757060, Database accession no. 1391438-82-6, compound with Registry Number
1391438-82-6
GB-A-1309993 US-A1-2006167245
WO-A2-2014140317
(57) Предложено соединение формулы (I)
или его соль, где R1 и R2, каждый, являются метилом; соединение формулы (Iaa)
где соединение является стереоизомерно чистым; а также способ получения соединения формулы (II)
заключающийся в контактировании соединения формулы (I) с нуклеофилом в присутствии одной или более кислот Льюиса и одного или более оснований; способ получения соединения формулы (I) или его соли, где R1 и R2, каждый, являются метилом, заключающийся в контактировании соединения формулы (III)
с 1,1'-тиокарбонилдиимидазолом в присутствии одного или более оснований.
Настоящая заявка обладает приоритетом относительно предварительной заявки на патент США № 62/134065, озаглавленной "Аминокислотные ацилирующие реагенты и способы их использования", поданной 17 марта 2015. Содержание упомянутой заявки включено в текст заявляемого изобретения во всей полноте в справочных целях.
Заявляемое изобретение относится к аминокислотным ацилирующим реагентам и способам ацили-рования нуклеофилов этими реагентами.
Предпосылки изобретения
а-Аминокислоты являются базовыми структурными элементами протеинов и представлены в химических структурах множества биологически важных соединений. а-Углерод а-аминокислот, будучи связанным с неводородной боковой цепочкой, представляет собой хиральный центр. Такие аминокислоты, например аланин, могут представлять собой один из двух стереоизомеров, обозначаемых L- и D-. Стереохимия аминокислоты может влиять на биологические свойства соединения, включая, например, майтанзиноидные свойства. Майтанзиноиды представляют собой цитотоксические соединения, структурно относящиеся к природному продукту майтансину. Майтансиноиды включают С-3 эфиры майтан-синола, такие как С-3 аминокислотные эфиры майтансинола и его производные. Имеется сообщение, что определенные эфиры С-3 ]Ч-метил^-аланин майтансинола более цитотоксичны, чем эти же эфиры D-формы. Существующие способы синтезирования чистых С-3 аминокислотных эфиров майтансинола производятся в несколько этапов, включая реакции с низким выходом продукта, требуются труднодоступные реагенты и/или этапы очистки для удаления нежелательных стереоизомеров. Поэтому существует необходимость в способах синтеза, обеспечивающих эффективную поставку аминокислот, т.е. позволяющих получать эфиры, такие как С-3 эфиры майтансинола с высокой стереоизомерной чистотой.
Краткое описание
Заявляются соединения с формулой (I)
где R1 представляет собой алкил, алкенил, алкинил, арил, алкарил, аралкил, гетероалкил, гетероал-кенил, гетероалкинил, гетероарил, или аминокислотную боковую цепочку, и
где R1 и R2 определены выше. В некоторых реализациях заявляемые способы обеспечивают стерео-изомерно чистый аминокислотно связанный продукт.
Описание изобретения Заявляются соединения с формулой (I)
R2 представляет собой атом водорода, алкил, алкенил, алкинил, арил, алкарил, аралкил, гетероалкил, гетероалкенил, гетероалкинил, или гетероарил. Кроме того, заявляются способы ацилирования нук-леофила, включающие контактирование упомянутого нуклеофила, с соединением формулы (I) в присутствии одной или более кислот Льюиса и одного или более оснований. В некоторых реализациях соединение с формулой (I) представляет собой соединение с формулой (1а) или (lb)
где R1 представляет собой алкил, алкенил, алкинил, арил, алкарил, аралкил, или аминокислотную боковую цепочку, содержащую как минимум один углерод, и
R2 представляет собой атом водорода, алкил, алкенил, алкинил, арил, алкарил, или аралкил.
Кроме того, заявляются процессы ацилирования нуклеофила, включающие контактирование упомянутого нуклеофила с соединением формулы (I) в присутствии одной или более кислот Льюиса и одного или более оснований.
Кроме того, заявляются процессы ацилирования нуклеофила, включающие контактирование упомянутого нуклеофила с соединением формулы (Ia) или с соединением формулы (Ib) в присутствии одной или более кислот Льюиса и одного или более оснований.
1. Определения.
В настоящей заявке термин "алкил" относится к молекулярному фрагменту моновалентного и на
сыщенного углеводородного радикала. Алкил является дополнительно замещенным и может быть линейным, разветвленным или циклическим, как, например, циклоалкил. Алкил включает, без ограничения перечисленным далее, вещества с 1-20 атомами углерода, например С1-20 алкил; 1-12 атомами углерода, например, C1-12 алкил; 1-8 атомами углерода, например C1-8 алкил; 1-6 атомами углерода, например C1-6 алкил; и 1-3 атомами углерода, например C1-3 алкил. К примерам молекулярных фрагментов алкила относятся, без ограничения перечисленным далее, метил, этил, n-пропил, i-пропил, n-бутил, s-бутил, t-бутил, i-бутил, молекулярные фрагменты пентила, молекулярные фрагменты гексила, циклопропил, цик-лобутил, циклопентил и циклогексил. В настоящей заявке термин "алкенил" относится к молекулярному фрагменту моновалентного углеводородного радикала, содержащего как минимум два атома углерода и одну или более неароматическую углерод-углеродную связь. Алкенил является дополнительно замещенным и может иметь линейную, разветвленную или циклическую структуру. Алкенил включает, не ограничиваясь перечисленным далее, вещества, содержащие 2-20 атомов углерода, например С2-20 алкенил; 212 атомов углерода, например С2-12 алкенил; 2-8 атомов углерода, например С2-8 алкенил; 2-6 атомов углерода, например С2-6 алкенил; и 2-4 атомов углерода, например С2-4 алкенил. К примерам молекулярных фрагментов алкенила относятся, не ограничиваясь перечисленным далее, винил, пропенил, бутенил и циклогексенил.
В настоящей заявке термин "алкинил" относится к молекулярному фрагменту моновалентного углеводородного радикала, содержащего как минимум два атома углерода и одну или более углерод-углеродную тройную связь. Алкинил является дополнительно замещенным и может иметь линейную, разветвленную или циклическую структуру.
Алкинил включает, не ограничиваясь перечисленным далее, вещества, содержащие 2-20 атомов углерода, например, С2-20 алкинил; 2-12 атомов углерода, например С2-12 алкинил; 2-8 атомов углерода, например С2-8 алкинил; 2-6 атомов углерода, например С2-6 алкинил; и 2-4 атомов углерода, например С2-4 алкинил. К примерам молекулярных фрагментов алкинила относятся, не ограничиваясь перечисленным далее, этинил, пропинил и бутинил. В настоящей заявке термин "арил" относится к молекулярному фрагменту радикала ароматического соединения, где кольцо состоит исключительно из атомов углерода. Арил является дополнительно замещенным и может иметь моноцикличную или полицикличную структуру, например может быть бицикличным или трицикличным. К примерам молекулярных фрагментов арила относятся, не ограничиваясь перечисленным далее, вещества, содержащие от 6 до 20 кольцевых атомов углерода, например С6-20 арил; от 6 до 15 кольцевых атомов углерода, например С6-15 арил, и от 6 до 10 кольцевых атомов углерода, например С6-10 арил. К примерам молекулярных фрагментов арила относятся, не ограничиваясь перечисленным далее, фенил, нафтил, фторэнил, азуленил, антрил, фенан-трил и пиренил.
В настоящей заявке термин "алкарил" относится к арилу, замещенному по крайней мере одним ал-килом. Алкарил является дополнительно замещенным. В настоящей заявке термин "аралкил" относится к алкилу, замещенному по крайней мере одним арилом. Аралкил является дополнительно замещенным. В настоящей заявке термин "гетероалкил" относится к алкилу, в котором один или более атомов углерода замещены гетероатомами. В настоящей заявке термин "гетероалкенил" относится к алкенилу, в котором один или более атомов углерода замещены гетероатомами. В настоящей заявке термин "гетероалкинил" относится к алкенилу, в котором один или более атомов углерода замещены гетероатомами. К подходящим гетероатомам относятся, не ограничиваясь перечисленным далее, атомы азота, кислорода и серы.
В настоящей заявке термин "гетероарил" относится к арилу, в котором один или более кольцевых атомов ароматического кольца заменены атомами кислорода, серы, азота или фосфора.
В настоящей заявке термин "дополнительно замещенный", употребляемый в отношении молекулярного фрагмента моновалентного радикала, например дополнительно замещенный алкил означает, что такой молекулярный фрагмент дополнительно связан с одним или более заместителей. К примерам таких заместителей относятся, не ограничиваясь перечисленным далее, гало, циано, нитро, галоалкил, азидо, эпокси, дополнительно замещенный гетероарил, дополнительно замещенный гетероциклоалкил
-NRARB . _ _
или
представляют собой, независимо в каждом случае, атом водорода, алкил, алкенил, алкинил, арил, алкарил, аралкил, гетероарил, или гетероциклоалкил, или RA и RB, вместе с атомами с которыми они связаны, формируют насыщенное или ненасыщенное карбоциклическое кольцо, где кольцо является дополнительно замещенным и где один или более кольцевых атомов дополнительно замещены гетероатомом. В некоторых реализациях RA, RB и RC не являются атомами водорода. В определенных реализациях, когда моновалентный радикал дополнительно замещен гетероарилом, дополнительно замещен гетероцик-лоалкилом, или дополнительно замещен насыщенным или ненасыщенным карбоциклическим кольцом, заместители в дополнительно замещенном гетероариле, дополнительно замещенном гетероциклоалкиле
или дополнительно замещенном насыщенном или ненасыщенном карбоциклическом кольце, если они замещены, не замещаются заместителями, которые дополнительно замещены добавочными заместителями.
В настоящей заявке термин "аминокислотная боковая цепочка" относится к моновалентному неводородному заместителю, который связан с а-углеродом а-аминокислоты, включая, например, природную, искусственную, стандартную, нестандартную, протеиногенную или непротеиногенную а-аминокислоту. К примерам аминокислотных боковых цепочек относятся, не ограничиваясь перечисленным далее, а-углерод заместитель аланина, валин, лейцин, изолейцин, метионин, триптофан, фенилала-нин, пролин, серии, треонин, цистеин, тирозин, аспарагин, глютамин, аспарагиновая кислота, глютами-новая кислота, лизин, аргинин, гистидин, и цитруллин, а также их производные.
В настоящей заявке термин "нуклеофил" относится к веществу, содержащему неподеленную пару электронов, реагирующую с электрофильным центром, образуя ковалентную связь. Показательные нук-леофилы содержат атомы реактивного кислорода, серы, и/или азота, образующие такую ковалентную связь.
В настоящей заявке термин "кислота Льюиса" относится к молекуле или иону, принимающему не-поделенную пару электронов. Кислоты Льюиса, используемые в заявляемых способах, не являются протонами. Кислоты Льюиса включают, не ограничиваясь перечисленным далее, неметаллические кислоты, металлические кислоты, твердые кислоты Льюиса и мягкие кислоты Льюиса. Кислоты Льюиса включают, не ограничиваясь перечисленным далее, кислоты следующих металлов: алюминий, бор, железо, олово, титан, магний, медь, сурьма, фосфор, серебро, иттербий, скандий, никель и цинк. Показательные кислоты Льюиса включают, не ограничиваясь перечисленным далее, AlBr3, A1C13, BC13, бора трихлорид метил сульфид, BF3, бора трифторид метил эфират, бора трифторид метил сульфид, бора трифторид тет-рагидрофуран, дициклогексилбор трифторметансульфонат, железа(Ш) бромид, железа(Ш) хлорид, оло-ва(IV) хлорид, титана(IV) хлорид, титана^У) изопропоксид, Cu(OTf)2, CuCl2, CuBr2, цинка хлорид, алки-лалюминия галиды (RnA1X3-n, где R представляет собой гидрокарбил; X представляет собой галид, отобранный из F, Cl, Br или I; и п является целым числом от 0 до 3), Zn(OTf)2, Yb(OTf)3, Sc(OTf)3, MgBr2, NiC12, Sn(OTf)2, Ni(OTf)2 и Mg(OTf)2.
В настоящей заявке термин "основание" относится к молекуле или иону, являющемуся донором не-поделенной пары электронов. Основания, пригодные для заявляемых способов, являются ненуклеофиль-ными, т.е. основания не представляют собой донора электронной пары для формирования связи с электрофилами, отличающимися от протонов.
В настоящей заявке термин "стереоизомерно чистый" используется для описания соединения, где в конкретном образце данного соединения означенный стереоизомер присутствует в большем количестве, чем другие стереоизомеры данного соединения. В некоторых реализациях заявляемого изобретения сте-реоизомерно чистые соединения составляют по весу 80% или больше, 85% или больше, 90% или больше, 95% или больше, или 97% или больше веса любого другого стереоизомера соединения. Степень стерео-изомерной чистоты может количественно характеризоваться энантиомерным избытком соединения, то есть количеством, на которое имеющийся энантиомер превышает другой энантиомер. Стереоизомерно чистые соединения отличаются значением более 0% ее, т.е. не являются рацемическими. Термин "сте-реоизомерно чистый" можно также использовать для описания соединений с двумя или более стереоцентрами, где единственный диастереомер присутствует в количестве, превышающем другие стереоизоме-ры. Этот избыток можно характеризовать терминологией диастереоизомерной избыточности соединения. Термин "диастереоизомерная избыточность" относится к разности молярной фракции желаемого единственного диастереомера и остальных диастереомеров состава. Диастереоизомерный избыток вычисляется следующим образом:
(количество единственного диастереомера) - (количество остальных диастереомеров) / 1.
Например, диастереоизомерный избыток композиции, содержащей 90% от 1 и 10% от 2, 3, 4, или их смеси составляет 80% [(90-10)/1]. Диастереоизомерный избыток композиции, содержащей 95% от 1 и 5% от 2, 3, 4, или их смеси равняется 90% [(95-5)/1]. Диастереоизомерный избыток композиции, содержащей 99% от 1 и 1% от 2, 3, 4, или их смеси составляет 98% [(99-1)/1]. Аналогично вычисляется диастереоизо-мерный избыток для любого из 1, 2, 3 или 4. Способы определения диастереоизомерного избытка включают, не ограничиваясь перечисленным далее, NMR, хиральный HPLC, и оптическое вращение. В настоящей заявке термин "разбавитель" относится к неводному жидкому органическому соединению/растворителю или смеси органических соединений/растворителей, в которых растворяются и/или взвешиваются компоненты реакции, например реагирующие вещества, субстраты и/или реагенты для облегчения желаемой химической реакции. К разбавителям относятся, не ограничиваясь перечисленным далее, разбавители с низкой точкой кипения, разбавители с высокой точкой кипения, полярные апротон-ные разбавители и неполярные разбавители. В настоящей заявке термин "присоединенная часть нуклео-фила" относится к структурной части упомянутого нуклеофила, которая присоединена к электрофилу после реакции упомянутого нуклеофила с упомянутым электрофилом.
В настоящей заявке термин "условия синтеза амида" относится к условиям реакции, благоприятным
для образования амида, т.е. реакции карбоновой кислоты, активированной карбоновой кислоты или ацил галида с амином. К благоприятным условиям относятся, не ограничиваясь перечисленным далее, применение реагентов для осуществления реакции между карбоновой кислотой и амином, включая, но не ограничиваясь перечисленным далее, дициклогексилкарбодиимид (DCC), диизопропиларбодиимид (DIC), (бензотриазол-1-илокси)трис(диметиламино)фосфоний гексафторфосфат (ВОР), (бензотриазол-1-илокси)трипирролидинфосфоний гексафторфосфат (РуВОР), (7-азабензотриазол-1-илокси)трипир-ролидинфосфоний гексафторфосфат (РуАОР), бромтрипирролидинфосфоний гексафторфосфат (PyBrOP), О-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилуроний гексафторфосфат (HBTU), О-(бензотриа-зол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилуроний тетрафторборат (TBTU), 1-[бис(диметиламино)метилен]-1Н-1,2,3-триазоло[4,5-6]пиридиний 3-оксид гексафторфосфат (HATU), 2-этокси-1-этоксикарбонил-1,2-дигидро-хинолин (EEDQ), 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид (EDC), 2-хлор-1,3-диметилими-дазолидоний гексафторфосфат (CIP), 2-хлор-4,6-диметокси-1,3,5-триазин (CDMT) и карбонилдиимида-зол (CDI). В настоящей заявке термин "активированный карбоксил" относится к молекулярному фрагменту следующей структуры:
где А представляет собой молекулярный фрагмент, покрывающий карбонил, с которым он связан электрофильно, т.е. реагирующий на спирт, амин или тиол. Активированные карбоксильные молекулярные фрагменты включают, не ограничиваясь перечисленным далее, кислотные галиды, эфиры и ангидриды.
В настоящей заявке термин "аминная защитная группа" относится к молекулярному фрагменту, связанному с атомом азота и ослабляющим нуклеофильный характер упомянутого атома азота. К примерам аминной защитной группы относятся, не ограничиваясь перечисленным далее, приведенные в работе Питера Дж. М. Уатса (Peter G.M. Wuts) и Теодоры У. Грин (Theodora W. Greene) "Защитные группы Грин в органическом синтезе", 4 изд., 2006, которое полностью приводится для справки в списке источников настоящей заявки. Показательные группы включают, не ограничиваясь перечисленным далее, ВОС, Troc, Cbz и FMOC.
На изображениях определенных групп, молекулярных фрагментов, заместителей и атомов встречается волнистая линия, пересекающая связь для обозначения атома, через который связаны группы, молекулярные фрагменты, заместители и атомы. Например, фенильная группа, замещенная пропильной группой, изображенная как
имеет следующую структуру:
2. Способы.
Заявляются способы ацилирования нуклеофила, включающие контактирование упомянутого нук-леофила с соединением формулы (I)
в присутствии одной или более кислот Льюиса и одного или более оснований, где
R1 представляет собой алкил, алкенил, алкинил, арил, алкарил, аралкил, гетероалкил, гетероалке-нил, гетероалкинил, гетероарил, или аминокислотную боковую цепочку, и
R2 представляет собой атом водорода, алкил, алкенил, алкинил, арил, алкарил, аралкил, гетероал-кил, гетероалкенил, гетероалкинил, или гетероарил.
В некоторых реализациях соединение с формулой (I) представляет собой соединение с формулой (1а) или (lb)
где R1 и R2 определены выше. В некоторых реализациях стереоизомерно чистое соединение с формулой (Ia) или стереометрно чистое соединение с формулой (Ib) изолировано хиральной хроматографией. Хиральная хроматография
может осуществляться с помощью хиральных колонн в условиях разделения, которые будут сочтены специалистом как благоприятные.
включающие контактирование соединения с формулой (I)
Заявляются также способы приготовления соединения с формулой (II)
с нуклеофилом в присутствии одной или более кислот Льюиса и одного или более оснований, где
R1 представляет собой алкил, алкенил, алкинил, арил, алкарил, аралкил, гетероалкил, гетероалке-нил, гетероалкинил, гетероарил, или аминокислотную боковую цепочку,
R2 представляет собой атом водорода, алкил, алкенил, алкинил, арил, алкарил, аралкил, гетероал-кил, гетероалкенил, гетероалкинил, или гетероарил, и
Nu представляет собой присоединенную часть нуклеофила, для образования соединения с формулой (II).
включающие контактирование соединения с формулой (1а)
Заявляются также способы приготовления соединения с формулой (Па)
с нуклеофилом в присутствии одной или более кислот Льюиса и одного или более оснований, где
R1 представляет собой алкил, алкенил, алкинил, арил, алкарил, аралкил, гетероалкил, гетероалке-нил, гетероалкинил, гетероарил, или аминокислотную боковую цепочку,
R2 представляет собой атом водорода, алкил, алкенил, алкинил, арил, алкарил, аралкил, гетероал-кил, гетероалкенил, гетероалкинил, или гетероарил, и
Nu представляет собой присоединенную часть нуклеофила,
для образования соединения с формулой (IIa). В некоторых реализациях стереоизомерно чистое соединение с формулой (IIa) изолировано хроматографией. Условия и способы хроматографии определяются специалистом.
включающие контактирование соединения с формулой (1а)
Заявляются также способы приготовления соединения с формулой (Па)
с нуклеофилом в присутствии одной или более кислот Льюиса и одного или более оснований, где R1 представляет собой алкил, алкенил, алкинил, арил, алкарил, аралкил, гетероалкил, гетероалке-
нил, гетероалкинил, гетероарил, или аминокислотную боковую цепочку,
R2 представляет собой атом водорода, алкил, алкенил, алкинил, арил, алкарил, аралкил, гетероал-
кил, гетероалкенил, гетероалкинил, или гетероарил, и Nu представляет собой присоединенную часть
нуклеофила,
для образования соединения с формулой (IIa), где соединение с формулой (IIa) является стереоизо-мерно чистым.
Заявляются также способы приготовления соединения с формулой (lib)
включающие контактирование соединения с формулой (lb)
с нуклеофилом в присутствии одной или более кислот Льюиса и одного или более оснований, где
R1 представляет собой алкил, алкенил, алкинил, арил, алкарил, аралкил, гетероалкил, гетероалке-нил, гетероалкинил, гетероарил, или аминокислотную боковую цепочку,
R2 представляет собой атом водорода, алкил, алкенил, алкинил, арил, алкарил, аралкил, гетероал-кил, гетероалкенил, гетероалкинил, или гетероарил, и
Nu представляет собой присоединенную часть нуклеофила,
для образования соединения с формулой (IIb), где соединение с формулой (IIb) является стереоизо-мерно чистым.
В некоторых реализациях заявляемые способы реализуются в разбавителе, где упомянутый разбавитель представляет собой или содержит один или более полярных апротонных растворителя.
В некоторых реализациях заявляемые способы реализуются при температуре от 0 до 100°С, от 10 до 80°С, от 15 до 70°С, от 15 до 60°С, от 20 до 60°С или от 40 до 60°С. В некоторых реализациях заявляемые способы реализуются при температуре от 45 до 55°С. В некоторых реализациях перемешивание реакции производится в течение 2, 4, 6, 8, 10, 12, 24, 36, 48, 60, 72, 84, 96, 108 или 120 ч. В некоторых реализациях реакция протекает в течение 2-50 ч, где реакция изначально производится при комнатной температуре, а затем при температуре от 40 до 60°С. В определенных реализациях заявляемые способы реализуются при температуре от 15 до 60°С в течение как минимум 24 ч. В определенных реализациях заявляемые способы реализуются при температуре от 20 до 60°С в течение как минимум 24 ч. В некоторых реализациях заявляемые способы реализуются при температуре от 40 до 60°С в течение 4-8 ч в разбавителе, содержащем DMF. В некоторых реализациях заявляемые способы реализуются при температуре 50°С в течение 6 ч в разбавителе, содержащем DMF.
В некоторых реализациях соединение с формулой (I), (Ia) или (Ib) контактирует с нуклеофилом, как описано в настоящей заявке в безводных условиях. В определенных реализациях соединение с формулой (I), (Ia) или (Ib) контактирует с нуклеофилом, как описано в настоящей заявке в безводном разбавителе. В определенных реализациях соединение с формулой (I), (Ia) или (Ib) контактирует с нуклеофилом в разбавителе в присутствии активированных молекулярных микрофильтров.
(а) Соединения с формулой (I).
Заявляются соединения с формулой (I)
где R1 представляет собой алкил, алкенил, алкинил, арил, алкарил, аралкил, гетероалкил, гетероал-кенил, гетероалкинил, гетероарил, или аминокислотную боковую цепочку, и
R2 представляет собой атом водорода, алкил, алкенил, алкинил, арил, алкарил, аралкил, гетероал-кил, гетероалкенил, гетероалкинил, или гетероарил.
В некоторых реализациях соединение с формулой (I) представляет собой соединение с формулой (1а) или (lb)
l-N
\ fsj
(la) (lb).
(i) Молекулярные фрагменты R1.
В некоторых реализациях R1 представляет собой C1-20 алкил, С2-20 алкенил, С2-20 алкинил, С7-20 алкарил, С7-20 аралкил, или С6-20 арил. В некоторых реализациях R1 представляет собой C1-6 алкил, С2-6 алке-нил, С2-6 алкинил или С6-10 арил. В некоторых реализациях R1 представляет собой С1-12 алкил. В некото
рых реализациях R1 представляет собой C1-6 алкил. В некоторых реализациях R1 представляет собой C1-3 алкил. В определенных реализациях алкил, алкенил, алкинил или арил не замещен. В некоторых реализациях R1 представляет собой метил.
В некоторых реализациях R1 представляет собой аминокислотную боковую цепочку. В некоторых реализациях R1 представляет собой
В некоторых реализациях R1 представляет собой аминокислотную боковую цепочку, не содержащую гетероатома.
(ii) Молекулярные фрагменты R2.
В некоторых реализациях R2 представляет собой атом водорода, C1-20 алкил, С2-20 алкенил, С2-20 алкинил, С7-20 алкарил, С7-20 аралкил или С6-20 арил. В некоторых реализациях R2 представляет собой C1-6 алкил, С2-6 алкенил, С2-6 алкинил или С6-10 арил. В некоторых реализациях R2 не является атомом водорода. В некоторых реализациях R2 представляет собой С1-12 алкил. В некоторых реализациях R2 представляет собой C1-6 алкил. В некоторых реализациях R2 представляет собой C1-3 алкил. В определенных реализациях алкил, алкенил, алкинил или арил не замещен.
(iv) Количество.
В некоторых реализациях соединение с формулой (I), (Ia) или (Ib) присутствует в реакции в концентрации от 0,05 до 1,00 М. В некоторых реализациях соединение с формулой (I), (Ia) или (Ib) присутствует в концентрации 0,05; 0,1; 0,2; 0,3; 0,4; 0,5; 0,6; 0,7; 0,8; 0,9; или 1,0М. В некоторых реализациях соединение с формулой (I), (Ia) или (Ib) присутствует в концентрации 0,3-0,5М.
В некоторых реализациях используемое стехиометрическое количество соединения с формулой (I), (Ia) или (Ib) рассчитывается относительно нуклеофила. В некоторых реализациях избыток используемого количества соединения с формулой (I), (Ia) или (Ib) рассчитывается относительно нуклеофила. В некоторых реализациях используется кислота Льюиса в количестве от 1,0 до 20 экв. ед., от 2,0 до 15 экв. ед., от 5 до 15 экв. ед. или от 8 до 12 экв. ед. относительно нуклеофила.
(v) Показательные реализации. В некоторых реализациях
R1 представляет собой аминокислотную боковую цепочку; и
R2 представляет собой атом водорода, С1-20 алкил, С2-20 алкенил, С2-20 алкинил, С7-20 алкарил, С7-20 аралкил, или С6-20 арил.
В некоторых реализациях
R1 представляет собой незамещенный C1-6 алкил, или бензил; и
R2 представляет собой атом водорода или незамещенный C1-6 алкил.
В некоторых реализациях
R1 представляет собой незамещенный C1-6 алкил или бензил; и R2 представляет собой незамещенный C1-6 алкил. В некоторых реализациях
R1 представляет собой C1-20 алкил, С2-20 алкенил, С2-20 алкинил, С7-20 алкарил, С7-20 аралкил или С6-20 арил, и
R2 представляет собой С1-20 алкил, С2-20 алкенил, С2-20 алкинил, С7-20 алкарил, С7-20 аралкил или С6-20
арил;
где упомянутый алкил, алкенил, алкинил, алкарил, аралкил и арил R1 и R2 не замещены. В некоторых реализациях
R1 представляет собой C1-6 алкил, С2-6 алкенил, С2-6 алкинил или С6-10 арил, и R2 представляет собой С1-6 алкил, С2-6 алкенил, С2-6 алкинил или С6-10 арил; где упомянутый алкил, алкенил, алкинил, и арил R1 и R2 не замещены. В некоторых реализациях R1 и R2 представляют собой независимо C1-6 алкил.
В некоторых реализациях соединение с формулой (I) представляет собой соединение с формулой
В некоторых реализациях соединение имеет формулу (Ia), где R1 представляет собой незамещенный C1-6 алкил или бензил; и R2 представляет собой незамещенный C1-6 алкил. В некоторых реализациях соединение представляет собой
(Ia)
(vi) Приготовление соединений с формулой (I).
Соединение с формулой (I) приготовляются непосредственно в один этап из соответствующей аминокислоты. В некоторых реализациях соединения с формулой (I) приготовляются контактированием соответствующей аминокислоты и, например, соединения с формулой (III)
может быть приготовлено способом, включающим контактирование соединения с формулой (Ша)
или его соли. Например, соединения с формулой (I) может быть приготовлено контактом соединения с формулой (III) с 1,1'-тиокарбонилдиимидазолом или O,S-диметил эфиром, например в соответствии с патентом США 4411925, включенным во всей полноте в список источников настоящей заявки. Соединения с формулой (Ia) и (Ib) могу быть получены непосредственно из их хиральной L- или D-аминокислоты. В некоторых примерах стереоизомерно чистое соединение с формулой (Ia) и (Ib) может быть изолировано хроматографическими способами, известными специалистам. В некоторых примерах стереоизомерно чистое соединение с формулой (Ia) или стереоизомерно чистое соединение с формулой (Ib) может быть получено обработкой смеси изомеров в хиральной колонне. Условия хиральной колонны и разделения могут быть любыми, благоприятными по мнению специалиста. В качестве хиральной колонны в некоторых примерах используется колонна Phenomenex Luc 5 um Amylose-1. В качестве хиральной колонны в некоторых примерах используется колонна Chiral Technologies CHIRALPAK(r) 5 ц AD-H. Например, соединение с формулой (1а)
с 1,1'-тиокарбонилдиимидазолом в присутствии одного или более оснований, где R1 представляет собой алкил, алкенил, алкинил, арил, алкарил, аралкил, гетероалкил, гетероалке-нил, гетероалкинил, гетероарил, или аминокислотную боковую цепочку, и
с 1,1'-тиокарбонилдиимидазолом в присутствии одного или более оснований, где
R1 представляет собой алкил, алкенил, алкинил, арил, алкарил, аралкил, гетероалкил, гетероалке-нил, гетероалкинил, гетероарил, или аминокислотную боковую цепочку, и
R2 представляет собой атом водорода, алкил, алкенил, алкинил, арил, алкарил, аралкил, гетероал-кил, гетероалкенил, гетероалкинил, или гетероарил, для образования соединения с формулой (Ib).
В некоторых реализациях R1 и R2 представляют собой алкил. В некоторых реализациях R1 и R2 представляют собой незамещенный C1-6 алкил. В некоторых реализациях R1 и R2 представляют собой метил.
В некоторых реализациях стереоизомерно чистое соединение с формулой (Ia) или стереоизомерно чистое соединение с формулой (Ib) получают обработкой соединения с формулой (I) в хиральной колонне. Условия хиральной колонны и разделения могут быть любыми, благоприятными по мнению специалиста.
В некоторых реализациях реагирующие вещества перемешиваются от 2 до 72 ч. В некоторых реализациях реагирующие вещества перемешиваются как минимум 2, 4, 6, 8, 10, 12, 24 или 36 ч. В некоторых реализациях соединения с формулой (III), (IIIa) и (IIIb) контактируют с 1,1'-тиокарбонилдиимидазолом и одним или более оснований при температуре от -100 - до 60°С; от -80 до 30°С; от -50 до 20°С, от -20 до 10°С или при 0°С.
В некоторых реализациях 1,1'-тиокарбонилдиимидазол добавляется частями к смеси соединения с формулой (III), (IIIa) или (IIIb) с основанием в течение 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 ч. В определенных реализациях добавление производится при 0°С. В определенных реализациях реагирующие вещества дополнительно перемешиваются в течение 2, 4, 6, 8, 10, 12 или 24 ч после добавки 1,1'-тиокарбонилдиимидазол. В определенных реализациях 1,1'-тиокарбонилдиимидазол добавляется в течение больше 4 ч при 0°С и затем подогревается до комнатной температуры.
В определенных реализациях используется стехиометрическое или избыточное количество 1,1'-тиокарбонилдиимидазола (с учетом соединения с формулой (III), (IIIa) или (IIIb)). В некоторых реализациях используется от 1,0 до 4,0 экв., от 1,05 до 3,0 экв. или от 1,1 до 2,0 экв. 1,1'-тиокарбонилдиимидазола. В некоторых реализациях используется как минимум 1,1 экв. 1,1'-тиокарбонилдиимидазола.
К подходящим основаниям относятся, не ограничиваясь перечисленным далее, основания третичного амина и пиридина. В некоторых реализациях основание представляет собой N,N-диизопропилэтиламин (DIPEA), 1,8-диазабициклоундец-7-эн, 2,6-ди-тертбутилпиридин или тиэтиламин. В определенных реализациях основание представляет собой диизопропилэтил амин.
В некоторых реализациях используется избыток основания по отношению к соединению с формулой (III), (IIIa) или (IIIb). В некоторых реализациях используется от 1,01 до 20 экв., 1,1 до 10 экв., 1,1 до 5 экв., 1,5 до 3 экв., 1,5 до 2,5 экв. или 2,0 экв. основания по отношению к соединению с формулой (III),
(IIIa) или (IIIb).
В некоторых реализациях соединение с формулой (III), (IIIa) или (IIIb) контактирует с 1,1'-тиокарбонилдиимидазолом в присутствии одного или более оснований в разбавителе, где разбавитель представляет собой или содержит один или более полярных апротонных растворителя. В некоторых реализациях разбавитель представляет собой дихлорметан, тетрагидрофуран, диметилформамид, диметил-сульфоксид, хлороформ или ацетон. В некоторых реализациях разбавитель представляет собой дихлор-метан. В некоторых реализациях соединение с формулой (III), (IIIa) или (IIIb) присутствует в разбавителе в концентрации от 0,001 до 0,5М. В некоторых реализациях соединение с формулой (III), (IIIa) или (IIIb) присутствует в разбавителе в концентрации от 0,01 до 0,10М. В некоторых реализациях соединение с формулой (III), (IIIa) или (IIIb) присутствует в разбавителе в концентрации 0,02; 0,03; 0,04; 0,05; 0,06; 0,07; 0,08; 0,09; 0,10; 0,11; 0,12; 0,13; 0,14; 0,15; 0,16; 0,17; 0,18; 0,19; 0,2; 0,3; 0,4; 0,5М.
В некоторых реализациях способ приготовления соединения с формулой (I), (Ia) или (Ib) дополнительно включает в себя изолирование соединения с формулой (I), (Ia) или (Ib) фильтрацией реагирующей смеси через силикагель и вымыванием соединения с формулой (Ia) или (Ib). В определенных реализациях вымывание осуществляется дихлорметаном. В определенных реализациях вымывание осуществляется смесью этилацетата и гексанов. В конкретных реализациях вымывание осуществляется градиентным вымыванием 0-50%-ным раствором этилацетата в гексанах.
приготовляется способом, включающим контактирование соединения с формулой (Ша)
В некоторых реализациях выход готового соединения с формулой (Ia) или (Ib) равняется как минимум 40, как минимум 50, как минимум 60, как минимум 70, как минимум 80 процентам или как минимум 90%. В определенных реализациях соединение с формулой (1а)
где R1 и R2 представляют собой метил, с 1,1'-тиокарбонилдиимидазолом в присутствии основания третичного амина для образования соединения с формулой (Ia). (b) Нуклеофилы.
К подходящим нуклеофилам относятся, не ограничиваясь перечисленным далее, спирты, амины и тиолы. В некоторых реализациях нуклеофил представляет собой соединение с формулой R-SH или R-OH, где R представляет собой алкил, алкенил, алкинил, алкарил, аралкил, арил, гетероарил, или гетеро-циклоалкил. В некоторых реализациях нуклеофил представляет собой соединение с формулой RXRY-NH, где RX представляет собой алкил, алкенил, алкинил, алкарил, аралкил, арил, гетероарил, или гетероцик-лоалкил и RY представляет собой атом водорода, алкил, алкенил, алкинил, алкарил, аралкил, арил, гете-роарил, или гетероциклоалкил. В определенных реализациях RY представляет собой атом водорода.
В определенных реализациях нуклеофил представляет собой первичный или вторичный спирт. В некоторых реализациях нуклеофил представляет собой майтанзиноид с С-3 гидроксильной группой. В некоторых реализациях нуклеофил представляет собой соединение с формулой (IV)
или стереоизомер, или его соль, или его сольват.
В некоторых реализациях соединение с формулой (I), (Ia) или (Ib) контактирует с нуклеофилом, кислотой Льюиса и основанием в разбавителе, где концентрация нуклеофила в упомянутом разбавителе равняется 0,005; 0,01; 0,02; 0,03; 0,04; 0,05; 0,06; 0,07; 0,08; 0,09; 0,10; 0,15; 0,20М.
(c) Кислоты Льюиса.
Заявляемые способы реализуются в присутствии одной или более кислот Льюиса или других кислот, формирующих протон. В некоторых реализациях кислота Льюиса представляет собой Zn(OTf)2, AgOTf, Sc(OTf)3, Cu(OTf)2, Fe(OTf)2, Ni(OTf)2, Sn(OTf)2, Ni(acac)2, Cu(acac)2, Zn(acac)2, TiCl4 и ZnCl2, или Mg(OTf)2. В определенных реализациях кислота Льюиса представляет собой цинковую кислоту Льюиса. В некоторых реализациях кислота Льюиса представляет собой Zn(OTf)2.
В некоторых реализациях соединение с формулой (I), (Ia) или (Ib) контактирует с нуклеофилом, кислотой Льюиса и основанием в разбавителе, где концентрация кислоты Льюиса в упомянутом разбавителе находится в диапазоне от 0,05 до 1М. В некоторых реализациях концентрация кислоты Льюиса в упомянутом разбавителе равняется 0,05; 0,06; 0,07; 0,08; 0,09; 0,10; 0,15; 0,20; 0,25; 0,30; 0,35; 0,40; 0,50; 0,60; 0,70; 0,80; 0,90 или 1М. В некоторых реализациях кислота Льюиса используется в избытке относительно нуклеофила. В некоторых реализациях кислота Льюиса используется в количествах от 1,01 до 20 экв., от 1,1 до 10 экв., от 1,1 до 5,0 экв. или от 2,0 до 4,0 экв. или от 2,0 до 3,0 экв. относительно нуклео-фила.
(d) Основания.
Заявляемые способы реализуются в присутствии одного или более нуклеофильных оснований. К показательным основаниям относятся, не ограничиваясь перечисленным далее, стерически затрудненные
амины, например, вторичные и третичные амины и пиридины. В некоторых реализациях основание представляет собой третичный амин. В некоторых реализациях основание представляет собой триэтила-мин, трибутиламин, диизопропилэтиламин, 1,8-диазабициклоундец-7-эн или 2,6-ди-терт-бутилпиридин. В определенных реализациях основание представляет собой диизопропилэтиламин. В определенных реализациях соединение с формулой (I), (Ia) или (Ib) контактирует с нуклеофилом, кислотой Льюиса и основанием в разбавителе, где концентрация основания в упомянутом разбавителе находится в диапазоне от 0,1; 0,15; 0,20; 0,25; 0,30; 0,35; 0,40; 0,45 или 0,50М.
В некоторых реализациях основание используется в избытке относительно нуклеофила. В некоторых реализациях основание используется в количествах от 1,01 до 20 экв., от 1,5 до 15 экв., от 2 до 10,0 экв., от 3,0 до 8,0 экв. или от 4,0 до 6,0 экв. относительно нуклеофила.
(e) Разбавители.
В некоторых реализациях способы ацилирования нуклеофилов реализуются в разбавителе, представляющем собой или содержащем один или более полярных апротонных растворителя. К подходящим разбавителям относятся, не ограничиваясь перечисленным далее, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, ^^диметилформамид, 2-метилтетрагидрофуран, 1,4-диоксан или ^^диметилацетамид. В некоторых реализациях разбавитель представляет собой ^^диметилформамид. В некоторых реализациях разбавитель представляет собой или содержит ^^диметилформамид или 2-метилтетрагидрофуран. В некоторых реализациях разбавитель содержит ^^диметилформамид и 2-метилтетрагидрофуран. В определенных реализациях разбавитель содержит ^^диметилформамид и 2-метилтетрагидрофуран, где объемная пропорция ^^диметилформамида к объему 2-метилтетрагидрофурана находится в диапазоне от 1:1 до примерно 1:10. В определенных реализациях эта пропорция равняется 1:2. В некоторых реализациях разбавитель состоит из DMF.
(f) Показательные реализации.
приготовляется способом, включающим контактирование соединения с формулой (1а)
В некоторых реализациях соединение с формулой (Па)
с нуклеофилом в присутствии одной или более кислот Льюиса и одного или более оснований, где R1 и R2 независимо представляют собой С1-20 алкил, С2-20 алкенил, С2-20 алкинил, С7-20 алкарил, С7-20 аралкил или С6-20 арил, и
Nu представляет собой присоединенную часть нуклеофила,
для образования соединения с формулой (IIa), где соединение с формулой (IIa) является стереоизо-мерно чистым.
приготовляется способом, включающим контактирование соединения с формулой (I)
В некоторых реализациях соединение с формулой (Па)
с нуклеофилом в присутствии одной или более кислот Льюиса и одного или более оснований, где R1 и R2 независимо представляют собой С1-20 алкил, С2-20 алкенил, С2-20 алкинил, С7-20 алкарил, С7-20 аралкил или С6-20 арил, и
Nu представляет собой присоединенную часть нуклеофила. В некоторых реализациях соединение с формулой (IIa)
с нуклеофилом в присутствии одной или более кислот Льюиса и одного или более оснований, где R1 и R2 независимо представляют собой С1-20 алкил, С2-20 алкенил, С2-20 алкинил, С7-20 алкарил, С7-20 аралкил или С6-20 арил, и
Nu представляет собой присоединенную часть нуклеофила, для образования соединения с формулой (II)
и последующего изолирования соединения с формулой (IIa), где соединение с формулой (IIa) является стереоизомерно чистым.
приготовляется способом, включающим контактирование соединения с формулой (1а)
В некоторых реализациях соединение с формулой (Па)
с нуклеофилом в присутствии одной или более кислот Льюиса и одного или более оснований, где R1 и R2 независимо представляют собой C1-6 алкил, С2-6 алкенил, С2-6 алкинил или С6-10 арил, и Nu представляет собой присоединенную часть нуклеофила,
для образования соединения с формулой (IIa), где соединение с формулой (IIa) является стереоизо-мерно чистым.
приготовляется способом, включающим контактирование соединения с формулой (1а)
В некоторых реализациях соединение с формулой (Па)
с нуклеофилом в присутствии одной или более кислот Льюиса и одного или более оснований, где
R1 и R2 каждый, независимо, и C1-6 алкил, и
Nu представляет собой присоединенную часть нуклеофила,
для образования соединения с формулой (IIa), где соединение с формулой (IIa) является стереоизо-мерно чистым.
В некоторых реализациях соединение с формулой (IIaa)
с нуклеофилом в присутствии одной или более кислот Льюиса и одного или более оснований, Nu представляет собой присоединенную часть нуклеофила,
для образования соединения с формулой (IIaa), где соединение с формулой (IIaa) является стерео-изомерно чистым.
приготовляется способом, включающим контактирование соединения с формулой (1а)
В некоторых реализациях соединение с формулой (Па)
с нуклеофилом в присутствии одной или более кислот Льюиса и одного или более оснований, где R1 представляет собой аминокислотную боковую цепочку,
R2 представляет собой С1-20 алкил, С2-20 алкенил, С2-20 алкинил, С7-20 алкарил, С7-20 аралкил или С6-20 арил, и
Nu представляет собой присоединенную часть нуклеофила,
для образования соединения с формулой (IIa), где соединение с формулой (IIa) является стереоизо-мерно чистым.
приготовляется способом, включающим контактирование соединения с формулой (1а)
В некоторых реализациях соединение с формулой (Па)
Nu представляет собой присоединенную часть нуклеофила,
для образования соединения с формулой (IIa), где соединение с формулой (IIa) является стереоизо-мерно чистым.
приготовляется способом, включающим контактирование соединения с формулой (1а)
В некоторых реализациях соединение с формулой (Па)
R2 представляет собой незамещенный C1-6 алкил, и Nu представляет собой присоединенную часть нуклеофила,
для образования соединения с формулой (IIa), где соединение с формулой (IIa) является стереоизо-мерно чистым.
приготовляется способом, включающим контактирование соединения с формулой (1а)
В некоторых реализациях соединение с формулой (Па)
со спиртом в присутствии одной или более кислот Льюиса и одного или более оснований, где R1 и R2, каждый независимо, представляют собой d-20 алкил, С2-20 алкенил, С2-20 алкинил, С7-20 ал-карил, С7-20 аралкил или С6-20 арил, и
Nu представляет собой присоединенную часть спирта,
для образования соединения с формулой (IIa), где соединение с формулой (IIa) является стереоизо-мерно чистым.
приготовляется способом, включающим контактирование соединения с формулой (1а)
В некоторых реализациях соединение с формулой (Па)
со спиртом в присутствии одной или более кислот Льюиса и одного или более оснований, где R1 и R2 независимо представляют собой C1-6 алкил, С2-6 алкенил, С2-6 алкинил или С6-10 арил, и
Nu представляет собой присоединенную часть спирта,
для образования соединения с формулой (IIa), где соединение с формулой (IIa) является стереоизо-мерно чистым.
приготовляется способом, включающим контактирование соединения с формулой (1а)
В некоторых реализациях соединение с формулой (Па)
со спиртом в присутствии одной или более кислот Льюиса и одного или более оснований, где R1 представляет собой аминокислотную боковую цепочку,
R2 представляет собой C1-20 алкил, С2-20 алкенил, С2-20 алкинил, С7-20 алкарил, С7-20 аралкил или С6-20 арил, и
Nu представляет собой присоединенную часть спирта,
для образования соединения с формулой (IIa), где соединение с формулой (IIa) является стереоизо-мерно чистым.
приготовляется способом, включающим контактирование соединения с формулой (1а)
В некоторых реализациях соединение с формулой (Пааа)
с нуклеофилом в присутствии одной или более кислот Льюиса и одного или более оснований, где R1 и R2, каждый независимо, представляют собой алкил, алкенил, алкинил, алкарил, аралкил или
арил,
RA представляет собой алкил, алкенил, алкинил, алкарил, аралкил, арил, гетероалкил, гетероалке-нил, гетероалкинил или гетероциклоалкил и нуклеофил представляет собой соединение с формулой RA-OH,
для образования соединения с формулой (IIaaa), где соединение с формулой (IIaaa) является стерео-изомерно чистым.
приготовляется способом, включающим контактирование соединения с формулой (1а)
В некоторых реализациях соединение с формулой (Па)
со спиртом в присутствии:
(i) одной или более кислот Льюиса,
(ii) одного или более оснований, и
(iii) разбавителя, представляющего собой один или более полярных апротонных растворителя, где
R1 и R2, каждый независимо, представляют собой С1-6 алкил, С2-6 алкенил, С2-6 алкинил или С6-10
арил, и
Nu представляет собой присоединенную часть спирта,
для образования соединения с формулой (IIa), где соединение с формулой (IIa) является стереоизо-мерно чистым.
приготовляется способом, включающим контактирование соединения с формулой (1а)
В некоторых реализациях соединение с формулой (Па)
со спиртом в присутствии:
(i) одной или более кислот Льюиса,
(ii) одного или более оснований, и
(iii) разбавителя, представляющего собой один или более полярных апротонных растворителя, где
R1 представляет собой аминокислотную боковую цепочку, R2 представляет собой С1-20 алкил, С2-20
алкенил, С2-20 алкинил, С7-20 алкарил, С7-20 аралкил или С6-20 арил, и Nu представляет собой присоединенную часть спирта,
для образования соединения с формулой (IIa), где соединение с формулой (IIa) является стереоизо-мерно чистым.
приготовляется способом, включающим контактирование соединения с формулой (1а)
В некоторых реализациях соединение с формулой (Пааа)
с нуклеофилом в присутствии:
(i) одной или более кислот Льюиса,
(ii) одного или более оснований и
(iii) разбавителя, представляющего собой один или более полярных апротонных растворителя, где
R1 и R2, каждый независимо, представляют собой, алкил, алкенил, алкинил, алкарил, аралкил, или
арил,
RA представляет собой алкил, алкенил, алкинил, алкарил, аралкил, арил, гетероалкил, гетероалке-нил, гетероалкинил или гетероциклоалкил и нуклеофил представляет собой соединение с формулой RA-OH, для образования соединения с формулой (IIaaa), где соединение с формулой (IIaaa) является стерео-изомерно чистым.
приготовляется способом, включающим контактирование соединения с формулой (1а)
со спиртом в присутствии одной или более кислот Льюиса и одного или более оснований, где R1 представляет собой аминокислотную боковую цепочку,
В некоторых реализациях соединение с формулой (Па)
R2 представляет собой d-20 алкил, С2-20 алкенил, С2-20 алкинил, С7-20 алкарил, С7-20 аралкил или С6-20 арил, и
Nu представляет собой присоединенную часть спирта,
приготовляется способом, включающим контактирование соединения с формулой (I)
для образования соединения с формулой (IIa), где соединение с формулой (IIa) является стереоизо-мерно чистым и где спирт представляет собой майтанзиноид с С-3 гидроксильной группой. В некоторых реализациях соединение с формулой (Па)
со спиртом в присутствии одной или более кислот Льюиса и одного или более оснований, где R1 представляет собой аминокислотную боковую цепочку,
R2 представляет собой С1-20 алкил, С2-20 алкенил, С2-20 алкинил, С7-20 алкарил, С7-20 аралкил или С6-20 арил, и
Nu представляет собой присоединенную часть спирта, для образования соединения с формулой
(IIa).
В некоторых реализациях соединение с формулой (V)
в присутствии одной или более кислот Льюиса и одного или более оснований, где
R1 представляет собой алкил, алкенил, алкинил, арил, алкарил, аралкил, гетероалкил, гетероалке-нил, гетероалкинил, гетероарил, или аминокислотную боковую цепочку, и
R2 представляет собой алкил, алкенил, алкинил, арил, алкарил, аралкил, гетероалкил, гетероалке-нил, гетероалкинил или гетероарил,
для образования соединения с формулой (V), где соединение с формулой (V) является стереоизо-мерно чистым.
В некоторых реализациях соединение с формулой (V)
в присутствии одной или более кислот Льюиса и одного или более оснований, где
R1 представляет собой алкил, алкенил, алкинил, арил, алкарил, аралкил, гетероалкил, гетероалке-нил, гетероалкинил, гетероарил, или аминокислотную боковую цепочку, и
R2 представляет собой алкил, алкенил, алкинил, арил, алкарил, аралкил, гетероалкил, гетероалке-нил, гетероалкинил или гетероарил,
для образования соединения с формулой (V).
В некоторых реализациях соединение с формулой (V)
в присутствии одной или более кислот Льюиса и одного или более оснований, где R1 и R2, каждый независимо, представляют собой C1-20 алкил, С2-20 алкенил, С2-20 алкинил, С7-20 ал-карил, С7-20 аралкил или С6-20 арил,
для образования соединения с формулой (V), где соединение с формулой (V) является стереоизо-мерно чистым.
В некоторых реализациях соединение с формулой (V)
в присутствии одной или более кислот Льюиса и одного или более оснований, где R1 и R2, каждый независимо, представляют собой C1-6 алкил,
для образования соединения с формулой (V), где соединение с формулой (V) является стереоизо-мерно чистым.
В некоторых реализациях соединение с формулой (V)
в присутствии одной или более кислот Льюиса и одного или более оснований, где
R1 и R2, каждый независимо, представляют собой незамещенный C1-6 алкил или бензил,
для образования соединения с формулой (V), где соединение с формулой (V) является стереоизо
мерно чистым.
В некоторых реализациях соединение с формулой (V)
в присутствии одной или более кислот Льюиса и одного или более оснований, где R1 представляет собой аминокислотную боковую цепочку,
R2 представляет собой С1-20 алкил, С2-20 алкенил, С2-20 алкинил, С7-20 алкарил, С7-20 аралкил или С6-20
арил,
для образования соединения с формулой (V), где соединение с формулой (V) является стереоизо-мерно чистым.
В некоторых реализациях соединение с формулой (V)
R2 представляет собой C1-6 алкил, С2-6 алкенил, С2-6 алкинил или С6-10 арил, для образования соединения с формулой (V), где соединение с формулой (V) является стереоизо-мерно чистым.
В некоторых реализациях соединение с формулой (V)
R2 представляет собой незамещенный C1-6 алкил, для образования соединения с формулой (V), где соединение с формулой (V) является стереоизо-мерно чистым.
В некоторых реализациях соединение с формулой (Va)
в присутствии одной или более кислот Льюиса и одного или более оснований,
для образования соединения с формулой (Va), где соединение с формулой (Va) является стереоизо-мерно чистым.
В некоторых реализациях соединение с формулой (Va)
в присутствии одной или более кислот Льюиса и одного или более оснований,
для образования соединения с формулой (Va).
В некоторых реализациях соединение с формулой (Va)
в присутствии:
(i) одной или более кислот Льюиса,
(ii) одного или более оснований и
(ii) разбавителя, представляющего собой один или более полярных апротонных растворителя, для образования соединения с формулой (Va), где соединение с формулой (Va) является стереоизо-мерно чистым.
В некоторых реализациях соединение с формулой (Va)
в присутствии:
(i) одной или более кислот Льюиса,
(ii) одного или более оснований и
(ii) разбавителя, представляющего собой один или более полярных апротонных растворителя,
в присутствии:
(i) одной или более кислот Льюиса, где одна или более кислот Льюиса отбираются из группы, состоящей из Zn(OTf)2, Ag(OTf)2, Sc(OTf)2, Cu(OTf)2, Fe(OTf)2, Ni(OTf)2, Mg(OTf)2, Ni(acac)2, Cu(acac)2, Zn(acac)2, TiCL,, и ZnCb, и BFs^O;
(ii) одного или более оснований, где одно или более оснований отбираются из группы, состоящей из триэтиламина, трибутиламина, диизопропилэтиламина, 1,8-диазабициклоундец-7-эн или 2,6-ди-терт-бутилпиридина; и
(iii) разбавителя, представляющего собой один или более полярных апротонных растворителя, где
один или более разбавитель отбираются из группы, состоящей из диэтил эфира, тетрагидрофурана, N,N-
диметилформамида, 2-метилтетрагидрофурана, 1,4-диоксана и N,N-диметилацетамида,
для образования соединения с формулой (Va), где соединение с формулой (Va) является стереоизо-мерно чистым.
и соединения с формулой (IV)
В некоторых реализациях соединение с формулой (Va)
в присутствии цинк трифталата, ^^-диизопропилэтиламина, диметилформамида и 2-метил-тетрагидрофурана для образования соединения с формулой (Va), где соединение с формулой (Va) является стереоизомерно чистым.
В некоторых реализациях соединение с формулой (Va)
в присутствии цинк трифталата, ^^-диизопропилэтиламина, диметилформамида и 2-метил-тетрагидрофурана для образования соединения с формулой (Va).
В некоторых реализациях описываемых реакций ацилирования нуклеофил представляет собой май-тансинол, с восстановлением не прореагировавшего майтансинола. В некоторых реализациях упомянутый не прореагировавший майтансинол восстанавливается и подвергается повторному ацилированию в условиях, описываемых в настоящей заявке.
заключающиеся в контактировании соединения с формулой (Va)
Заявляются также способы приготовления соединения с формулой (VI):
в условиях синтеза амида, где
R1 представляет собой алкил, алкенил, алкинил, арил, алкарил, аралкил, гетероалкил, гетероалке-нил, гетероалкинил, гетероарил или аминокислотную боковую цепочку,
R2 представляет собой алкил, алкенил, алкинил, арил, алкарил, аралкил, гетероалкил, гетероалке-нил, гетероалкинил или гетероарил, представляет собой метил, L представляет собой этилен, п-пропилен,
СН3 н3С СН3
х^> :> или
Y представляет собой карбоксил или активированный карбоксил, и
где соединение с формулой (V) приготовляется способом, включающим контактирование соединения с формулой (1аа)
где Ra представляет собой атом водорода или метил и n равняется 2 или 3, состоящие из следующих этапов:
(i) контактирование соединения с формулой (Va)
где PG представляет собой аминную защитную группу, Y представляет собой карбоксил или активированный карбоксил, и RA и n определены выше,
в условиях синтеза амида для образования соединения с формулой (X)
где PG, RA и n определены выше, и (ii) удаление аминной защитной группы соединения с формулой (X) для получения соединения с формулой (VIII),
в присутствии одной или более кислот Льюиса и одного или более оснований.
где соединение с формулой (Va) получается способом, включающим контактирование соединения с формулой (1аа)
В некоторых реализациях соединение с формулой (VIII) представляет собой
Заявляются также способы приготовления соединения с формулой (XI)
где Z' представляет собой
(XII)
где Z' определено выше,
PG представляет собой аминную защитную группу перекрывающую азот Z', и
Y представляет собой карбоксил или активированный карбоксил, в условиях синтеза амида для образования соединения с формулой (XIII)
где PG и Z' определены выше, и
(ii) удаление аминной защитной группы соединения с формулой (XIII) для получения соединения с формулой (XI),
где соединение с формулой (Va) приготовляется способом, включающим контактирование соединения с формулой (1аа)
3. Примеры.
Определенные реализации изобретения иллюстрируются следующими неограничительными примерами.
Протонные спектры NMR были получены с помощью измерительного прибора Varian Inova 300 МГц или Bruker 500 МГц, в то время как масс-спектры были получены посредством измерительных приборов Agilent серий 1100 или 1200 LC/MSD с помощью источника электрораспылительной ионизации и квадрупольного анализатора или ионной ловушки. Растворы осушались над активированными молекулярными микрофильтрами. Кислоты Льюиса осушались в вакуумном эксикаторе над пентоксидом фосфора.
Пример 1
3,4-Циметил-2-тиоксооксазолидин-5-он (соединение 2).
В 3-горлую колбу с плоским дном объемом 1 л, оснащенную магнитной мешалкой, конденсором, термопарой и штуцером для ввода азота было помещено ^метил^-аланин (соединение 1, 1,0 г; 9,70 ммоль) и DCM (600 мл), а затем DIEA (3,7 мл; 21,4 ммоль; 2,2 экв.). Этот раствор был охлажден до 0°С в ледяной ванне. К реагирующей смеси в течение 4 ч добавлялось частями 1,1'-тиокарбонилдиимидазол (TDI, 1,82 г; 10,2 ммоль, 1,05 экв.). Реагирующая смесь была перемешана в ледяной ванне и медленно нагревалась до комнатной температуры в течение суток. Реагирующая смесь была профильтрована через пробку из силикагеля с DCM, затем промыта этил ацетатом/гексанами. Фильтрат был сконцентрирован
до сухого состояния с получением указанного в заголовке соединения в виде оранжевого масла (1,29 г, выход 91%). MS (ESI. pos.): вычислено для C5H7NO2S, 145.18; обнаружено 146,00 (М+Н); 168,2 (M+Na). 1H-NMR (300 МГц, CDCl3): 5 4,02 - 4,14 (q, 1H); 3,05 (s, 3H); 1,52 - 1,50 (d, 3H). 13C-NMR (300 МГц, CDCl3): 5 198,1; 164,2; 67,7; 29,5; 16,7.
3,4-Диметил-2-тиоксооксазолидин-5-он (соединение 2, альтернативное приготовление).
В 3-горлую колбу с плоским дном объемом 1 л, оснащенную магнитной мешалкой, конденсором, термопарой и штуцером для ввода азота было помещено №-метил^-аланин (соединение 1, 2,0 г; 19,40 ммоль) и DCM (400 мл), а затем DIEA (7,4 мл; 42,8 ммоль; 2,2 экв.). Раствор перемешивался в течение 510 мин при комнатной температуре и затем был охлажден до 0°С ледяной ванной. Ледяной раствор 1,1'-тиокарбонилдиимидазола (TDI, 3,45 г; 19,40 ммоль, 1,0 экв.) в DCM (200 мл) был по каплям добавлялся к реагирующей смеси через воронку в течение 5 ч при 0°С. В процессе добавления TDI реагирующая смесь была бледно-коричневого цвета, в течение суток она была нагрета до комнатной температуры. Реагирующая смесь была профильтрована через пробку из силикагеля и промыта DCM. Комбинированный фильтрат был испарен для получения желтого масла, которое затем было очищено колонной хроматографией нормальной фазы с градиентной промывкой EtOAc (от 0 до 70 об.%) в гексанах. Фракции, содержащие желаемый продукт, были затем объединены и сконцентрированы до сухого состояния с получением указанного в заголовке соединения в виде оранжевого масла (2,3 г; выход 82%).
Пример 2
(S) 3,4-Диметил-2-тиоксооксазолидин-5-он (3) и (R) 3,4-диметил-2-тиоксооксазолидин-5-он (4).
Способ 1. Продукт 2 из примера 1 был впрыснут на колонну 4,6 х 100 мм Phenomenex Lux 5 um Amylose-1 (Torrence, CA) и промыт раствором гексан:этанол в пропорции 80:20 с 0,1 об.% мобильной фазы TFA дольше 10 мин при расходе 1 мл/мин с УФ детектированием на волне 230 нм. Длительности выдержки равнялись 4,1 и 5,4 мин.
Способ 2. Продукт 2 из примера 1 был впрыснут на колонну 30 х 250 мм Chiral Technologies CHI-RALPAK(r) 5 um AD-H (West Chester, PA) и промыт раствором гексан:этанол в пропорции 80:20 с 0,1 об.% мобильной фазы TFA дольше 15 мин при расходе 40,0 мл/мин с УФ детектированием на волне 230 нм. Длительность выдержки равнялась 10,0 мин [а]20589нм = -0,1 (с = 0,65; CDCl3) и 13,2 мин [а]20589нм = +0,1 (с = 0,4; CDCl3).
(-) 3,4-Диметил-2-тиоксооксазолидин-5-он): MS (ESI, pos.): вычислено для C5H7NO2S, 145,18; обнаружено 146,00 (М+Н). 1H-NMR (300 МГц, CDCl3): 5 4,02 - 4,14 (q, 1H); 3,05 (s, 3Н); 1,52-1,50 (d, 3H).
(+) 3,4-Диметил-2-тиоксооксазолидин-5-он: MS (ESI, pos.): вычислено для C5H7NO2S, 145,18; обнаружено 146,00 (M+H). 1H-NMR (300 МГц, CDCl3): 5 4,02-4,14 (q, 1H); 3,05 (s, 3H); 1,52-1,50 (d, 3H).
Пример 3
Майтансин-3-^метил^-аланин (соединение 6).
Майтансинол (соединение 5,45 мг, 0,0796 ммоль) был взвешен в сухой пробирке, оснащенной магнитной мешалкой, обработан раствором соединения 2 (102 мг, 0,703 ммоль) в 2-MeTHF (1,2 мл), затем диизопропилэтиламином (DIEA, 0,080 мл, 0,459 ммоль), трифталатом цинка (86 мг, 0,237 ммоль) и под конец сухим DMF (0,60 мл). Колба была герметично закрыта пробкой с прокладкой PTFE и реагирующая смесь перемешивалась при окружающей температуре в течение 20 ч. Колба была извлечена из защитной камеры и нагрета в песчаной ванне до 50°С с помешиванием в течение следующих 24 ч. Реагирующая смесь была охлаждена до окружающей температуры, обработана минеральным раствором и перемешивалась в течение 1 ч. Необработанная смесь была экстрактирована трижды этилацетатом, комбинированные органические слои высушены над Na2SO4, и профильтрованы через гофрированную бумагу. Концентрированный фильтрат был очищен на силикагельной приготовительной пластинке размером 20х 20 см, толщиной 1000 мкм (промывка дихлорметаном/метанолом в пропорции 9:1), и слой основного продукта растерт в порошок, профильтрован, фильтрат испарен и высушен in vacuo с получением указанного в заголовке соединения в виде золотистого твердого вещества (11 мг, 21%). Майтансинол может быть вос
становлен из этой реакции. MS (ESI, pos.): вычислено для C32H44N3O9Cl; 649,28; обнаружено 650,4 (М+Н); 672,3 (M+Na). 1H-NMR (500 МГц, CDCl3): 5 6,86 (s, 1H); 6,84 (s, 1H); 6,44 (dd, 1H); 6,28 (s, 1H); 6,17 (d, 1H); 5,51 (dd, 1H); 4,97 (d, 1H); 4,27 (t, 1H); 3,99 (s, 3H); 3,85 (s, 1H); 3,49 (m, 3H); 3,41 (m, 1H); 3,36 (s, 3H); 3,20 (m, 2H); 2,86 (m, 2H); 2,58 (m, 1H); 2,49 (br s, 2H); 2,44 (m, 1H); 2,26 (br d, 1H); 1,69 (s, 3H); 1,62 (m, 2H); 1,36 -1,26 (m, 10H); 0,85 (s, 3Н). Диастереоизомерный избыток желаемого Майтансин-3-^метил^-аланина была определена как > 95% на основе 1Н NMR (на основании интеграции пиков H1-NMR при 5,44 мд (нежелательно) по сравнению с 5,51 мд (желательно) и пределом обнаружения 5%).
Майтансин-3-N-метил-L-аланин (соединение 6, альтернативное приготовление 1).
Все операции взвешивания и разведения производились в защитной камере, которая несколько раз пополнялась инертным газом. Майтансинол (соединение 5; 28,1 мг, 0,05 ммоль) был взвешен в сухой пробирке, оснащенной магнитной мешалкой, обработан раствором соединения 2 (102 мг; 0,703 ммоль, 14 экв.) в сухом DMF (0,3-0,5 мл), затем безводным диизопропилэтиламином (DIEA, 0,052 мл, 39 мг, 0,3 ммоль, 6 экв.), трифталатом цинка (127 мг, 0,35 ммоль, 7 экв.), и под конец промыт дополнительным количеством сухого DMF (0,3-0,5 мл). Колба была герметично закрыта пробкой с прокладкой PTFE, извлечена из защитной камеры, и реагирующая смесь перемешивалась при 50°С на протяжении 4 ч в предварительно нагретой масляной ванне. [Примечание: ход реакции контролировался TLC (2 об.% NH4OH + 5 об.% МеОН в EtOAc) и LC-MS]. Анализ LC-MS кратной части общего объема реагирующей смеси показал 43% преобразования смеси в продукт, содержащий примерно 50% соединения 3 и различных загрязнений. Реагирующая смесь была охлаждена до окружающей температуры, обработана минеральным раствором, и перемешивалась в течение 1 ч. Необработанная смесь была экстрактирована трижды этилаце-татом, комбинированные органические слои высушены над Na2SO4, и профильтрованы через гофрированную бумагу. Концентрированный фильтрат был очищен на силикагельной приготовительной пластинке размером 20x20 см, толщиной 1000 мкм (промывка 2% NH4OH + 6% МеОН в EtOAc), и слой желаемого продукта (медленно движущийся слой) растерт в порошок, профильтрован, фильтрат испарен и высушен in vacuo с получением указанного в заголовке соединения в виде золотистого твердого вещества (12 мг, 21%). Майтансинол и примерно 20% другого эпимера были также восстановлены в ходе этой
реакции. MS (ESI, pos.): вычислено для C32H44N3O9Cl, 649,28; обнаружено 650,4 (М+Н); 672,3 (M+Na). 1H-NMR (500 МГц, CDCl3): 5 6,86 (s, 1H); 6,84 (s, 1H); 6,44 (dd, 1H); 6,28 (s, 1H); 6,17 (d, 1H); 5,51 (dd, 1H); 4,97 (d, 1H); 4,27 (t, 1H); 3,99 (s, 3H); 3,85 (s, 1H); 3,49 (m, 3H); 3,41 (m, 1H); 3,36 (s, 3H); 3,20 (m, 2H); 2,86 (m, 2H); 2,58 (m, 1H); 2,49 (br s, 2H); 2,44 (m, 1H); 2,26 (br d, 1H); 1,69 (s, 3H); 1,62 (m, 2H); 1,36 - 1,26 (m, 10H); 0,85 (s, 3Н). Диастереоизомерный избыток желаемого майтансин-3^-метил^-аланина был определен как > 95% на основе 1Н NMR (на основании интеграции пиков H1-NMR при 5,44 мд (нежелательно) по сравнению с 5,51 мд (желательно) и пределом обнаружения 5%). Аналитические данные для другого эпимера: MS (ESI, pos.): вычислено для C32H44N3O9Cl, 649,28; обнаружено 650,3 (М+Н), 672,3 (M+Na). 1H-NMR (500 МГц, CDCl3): 5 6,85 (d, 1Н); 6,72 (d, 1Н); 6,46 (dd, 1Н); 6,30 (s, 1Н); 6,15 (d, 1H); 5,44 (dd, 1Н); 4,82 (dd, 1Н); 4,27 (арр. t, 1H); 3,99 (арр. s, 4Н); 3,50 (m, 3H); 3,34 (арр. s, 4Н); 3,10-3,26 (m, 5Н); 3,0 (d, 1Н); 2,40-2,60 (m, 4Н); 2,23 (dd, 2H); 2,10 (арр. s, 1Н); 1,40-1,70 (m, 17Н); 0,85 (арр. s, 3Н). Пример 4
Майтансин-3-^метил^-аланин (соединение 6).
Майтансинол (соединение 5) реагировал с соединением 4 аналогично примеру 3 для получения соединения 6.
Приведенные выше реализации и примеры предназначены исключительно для иллюстрации и не имеют ограничительного характера. Специалист сможет выявить или убедиться в достоверности множества эквивалентов конкретных соединений, материалов и процедур посредством обычных экспериментов. Все подобные эквиваленты считаются подпадающими под область заявляемого изобретения и охватываются приведенными ниже пунктами формулы изобретения.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Соединение формулы (I)
или его соль, где R1 и R2, каждый, являются метилом. 2. Соединение формулы (1аа)
где соединение является стереоизомерно чистым.
3. Способ получения соединения формулы (II)
заключающийся в контактировании соединения формулы (I)
с нуклеофилом в присутствии одной или более кислот Льюиса и одного или более оснований, где R1 и R2, каждый, являются метилом;
Nu представляет собой присоединенную часть нуклеофила, где нуклеофил является спиртом.
4. Способ по п.3, где нуклеофил представляет собой майтанзиноид с С-3 гидроксильной группой.
5. Способ по п.З или 4, где нуклеофил представляет собой соединение формулы (IV)
(IV).
6. Способ по любому из пп.3, 4 или 5, где соединение формулы (II) представляет собой соединение формулы (Па)
где соединения формулы (Ia) и (IIa) являются стереоизомерно чистыми.
7. Способ по любому из пп.3-5 или 6, где одну или более кислот Льюиса выбирают из группы, состоящей из Zn(OTf)2, AgOTf, Sc(OTf)3, Cu(OTf)2, Fe(OTf)2, Ni(OTf)2 или Mg(OTf)2.
8. Способ по любому из пп.3, 4-6 или 7, где одно или более оснований выбирают из группы, состоящей из триэтиламина, трибутиламина, диизопропилэтиламина, 1,8-диазабициклоундец-7-эн и 2,6-ди-трет-бутилпиридина.
9. Способ по любому из пп. 3, 4-6 или 7, 8, где способ реализуют в одном или более полярном апро-тонном растворителе, выбранном из группы, состоящей из диэтилэфира, тетрагидрофурана, N,N-диметилформамида, 2-метилтетрагидрофурана, 1,4-диоксана и ^^диметилацетамида.
10. Способ по любому из пп.3, 4-6 или 7-9, где соединение формулы (Ia) имеет энантиомерный избыток как минимум 95%.
11. Способ получения соединения формулы (I)
10.
или его соли,
где R1 и R2, каждый, являются метилом,
заключающийся в контактировании соединения формулы (III)
с 1,1'-тиокарбонилдиимидазолом в присутствии одного или более оснований.
12. Способ по п. 11, где соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (1а)
где R1 и R2, каждый, являются метилом, и соединение формулы (III) представляет собой соединение формулы (Ша)
где соединение формулы (IIIa) является стереоизомерно чистым.
Евразийская патентная организация, ЕАПВ Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
Примечание: библиография отражает состояние при переиздании
Примечание: библиография отражает состояние при переиздании
Примечание: библиография отражает состояние при переиздании
Примечание: библиография отражает состояние при переиздании
Примечание: библиография отражает состояние при переиздании
Примечание: библиография отражает состояние при переиздании
Примечание: библиография отражает состояние при переиздании
Примечание: библиография отражает состояние при переиздании
Примечание: библиография отражает состояние при переиздании
Примечание: библиография отражает состояние при переиздании
032630
032630
- 4 -
- 1 -
032630
032630
- 6 -
- 6 -
032630
032630
- 6 -
- 6 -
032630
032630
- 12 -
032630
032630
- 15 -
- 15 -
032630
032630
- 28 -
- 28 -
032630
032630
- 28 -
- 28 -
|
