EA 32621B1 20190628

	Патентная документация ЕАПВ
Запрос:	ea000032621b*\id
Результат:	ID\|Номер и дата охранного документа

больше ...

Термины запроса в документе

Реферат

[RU]

1. Соединения общей формулы (I) в которой R ⁰ представляет собой водород или С ₁ -С ₄ -алкил, где С ₁ -С ₄ -алкильный радикал необязательно моно- или полизамещен одинаковыми или разными радикалами, выбранными из группы, состоящей из гидрокси и галогена; R ¹ представляет собой водород, галоген, циано, С(=О)ОН, C(=O)OR ^a , C(=O)R ^d , гидрокси или C ₁ -C ₆ -алкил или представляет собой C ₁ -C ₆ -алкокси, где C ₁ -C ₆ -алкоксирадикал необязательно моно- или полизамещен одинаковыми или разными радикалами, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, галогена, циано, С(=О)ОН, C(=O)OR ^a , S(=О) ₂ -С ₁ -С ₆ -алкила, NH ₂ , NHR ^a , N(R ^a )R ^b , C ₃ -С ₈ -циклоалкила, который необязательно моно- или полизамещен одинаковыми или разными радикалами галогена; C ₁ -C ₆ -алкокси, который необязательно моно- или полизамещен одинаковыми или разными радикалами галогена; C ₃ -C ₈ -циклоалкокси, который необязательно моно- или полизамещен одинаковыми или разными радикалами галогена; гетероциклоалкила, который необязательно моно- или полизамещен одинаковыми или разными радикалами R ^c ; арила, который необязательно моно- или полизамещен одинаковыми или разными радикалами R ^c ; или 5- или 6-членного гетероарила, который необязательно моно- или полизамещен одинаковыми или разными радикалами R ^c ; R ^a представляет собой C ₁ -C ₆ -алкил, C ₃ -C ₁₀ -циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил, где алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно моно- или полизамещены одинаковыми или разными радикалами, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, циано, C ₁ -C ₃ -алкила, C ₁ -C ₃ -алкокси, гетероциклоалкила, -С(=О)О-С ₁ -C ₆ -алкила и S(=О) ₂ -С ₁ -C ₆ -алкила; R ^b представляет собой C ₁ -C ₆ -алкил или C ₃ -C ₁₀ -циклоалкил; или R ^a и R ^b вместе с атомом азота образуют 5- или 6-членный гетероцикл, который необязательно моно- или полизамещен одинаковыми или разными радикалами, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, галогена, циано и C ₁ -C ₆ -алкила; R ^c представляет собой гидрокси, галоген, циано, C ₁ -C ₃ -алкил или C ₁ -C ₃ -алкокси; R ^d представляет собой водород, C ₁ -C ₆ -алкил или C ₃ -C ₁₀ -циклоалкил; R ² представляет собой водород; R ¹³ представляет собой водород; W представляет собой 5-членный гетероарил, который содержит от одного до трех гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, О и S, и необязательно монозамещен радикалом R ³ и необязательно моно- или полизамещен одинаковыми или разными радикалами R ⁴ , или W представляет собой пиридил, пиразинил, пиридазинил, 1,2,4-триазинил или 1,3,5-триазинил, который необязательно монозамещен радикалом R ³ и необязательно моно- или полизамещен одинаковыми или разными радикалами R ⁴ ; R ³ представляет собой водород, галоген, циано, C(=O)R ^a , NH ₂ , NHR ^a , N(R ^a )R ^b , N(H)C(=O)R ^a или C ₁ -C ₆ -алкил, где C ₁ -C ₆ -алкил необязательно моно- или полизамещен одинаковыми или разными радикалами, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, галогена, циано, C(=O)R ^a , C(=O)OH, C(=O)OR ^a , S(=О) ₂ -С ₁ -С ₆ -алкила, NH ₂ , NHR ^a , N(R ^a )R ^b , C ₁ -C ₆ -алкокси, C ₃ -С ₈ -циклоалкокси, где C ₁ -C ₆ -алкокси и C ₃ -С ₈ -циклоалкокси необязательно моно- или полизамещены одинаковыми или разными галогенрадикалами; или R ³ представляет собой C ₁ -C ₆ -алкокси, где C ₁ -C ₆ -алкокси необязательно моно- или полизамещен одинаковыми или разными радикалами, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, галогена, циано, C(=O)OR ^a , S(=О) ₂ -С ₁ -С ₆ -алкила, N(R ^a )R ^b , С ₃ -С ₈ -циклоалкила, C ₁ -C ₄ -алкокси, C ₃ -С ₈ -циклоалкокси, или представляет собой C ₃ -C ₆ -циклоалкил или гетероциклоалкил, где циклоалкил и гетероциклоалкил необязательно моно- или полизамещены одинаковыми или разными радикалами из группы, состоящей из гидрокси, галогена, циано, C(=O)R ^a , C(=O)OH, C(=O)OR ^a , C ₁ -C ₆ -алкила и С ₁ -С ₄ -алкокси; или представляет собой арил или 5-10-членный гетероарил, где арил и гетероарил необязательно моно- или полизамещены одинаковыми или разными радикалами, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, циано, C(=O)OR ^a , S(=О) ₂ -С ₁ -С ₆ -алкила, NO ₂ , NH ₂ , NHR ^a , N(R ^a )R ^b , N(H)C(=O)R ^a , C ₃ -С ₈ -циклоалкила, C ₁ -C ₃ -алкокси и C ₁ -C ₃ -алкила, где C ₁ -C ₃ -алкил необязательно моно- или полизамещен одинаковыми или разными галогенрадикалами; R ⁴ представляет собой галоген, гидрокси, циано или C ₁ -C ₆ -алкил, где C ₁ -C ₆ -алкил необязательно моно- или полизамещен одинаковыми или разными радикалами, выбранными из галогена или C ₁ -C ₆ -алкокси, n представляет собой 0 или 1; Y представляет собой группу, выбранную из где * представляет собой точку присоединения группы к остальной части молекулы; R ⁵ представляет собой водород, C ₁ -C ₆ -алкил или C ₃ -C ₁₀ -циклоалкил, где C ₁ -C ₆ -алкил необязательно моно- или полизамещен одинаковыми или разными радикалами, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, галогена, циано, С(=О)ОН, C(=O)OR ^a , S(=О) ₂ -С ₁ -С ₆ -алкила, N(R ^a )R ^b , С ₁ -С ₄ -алкокси и С ₃ -С ₈ -циклоалкила; R ⁶ представляет собой водород или C ₁ -C ₆ -алкил, где C ₁ -C ₆ -алкил необязательно моно- или полизамещен одинаковыми или разными радикалами, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, галогена, циано, C ₃ -C ₁₀ -циклоалкила, C(=O)R ^a , C(=O)OH, C(=O)OR ^a , S(=О) ₂ -С ₁ -С ₆ -алкила, N(R ^a )R ^b , С ₁ -С ₄ -алкокси и C ₃ -C ₈ -циклоалкокси, или представляет собой C ₃ -C ₁₀ -циклоалкил, где C ₃ -C ₁₀ -циклоалкил необязательно моно- или полизамещен одинаковыми или разными радикалами, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, галогена, циано и C ₁ -C ₆ -алкила, где C ₁ -C ₆ -алкил необязательно замещен посредством гидрокси, или представляет собой гетероциклоалкил, где гетероциклоалкил необязательно моно- или полизамещен одинаковыми или разными радикалами, выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, C ₁ -C ₃ -алкила и C ₁ -C ₃ -алкокси, или представляет собой арил или 5- или 6-членный гетероарил, где арил и 5- или 6-членный гетероарил необязательно моно- или полизамещены одинаковыми или разными радикалами, выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, C ₁ -C ₃ -алкила, C ₁ -C ₃ -алкокси, S(=O) ₂ NH ₂ , S(=O) ₂ NHR ^a и S(=O) ₂ N(R ^a )R ^b ; R ^7a представляет собой водород, галоген, N(R ^a )R ^b , C ₁ -C ₆ -алкил или C ₃ -C ₁₀ -циклоалкил, где C ₁ -C ₆ -алкил необязательно моно- или полизамещен одинаковыми или разными радикалами, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, галогена, циано, С(=О)ОН, C(=O)OR ^a , S(=О) ₂ -С ₁ -С ₆ -алкила, N(R ^a )R ^b , С ₁ -С ₄ -алкокси, С ₃ -С ₈ -циклоалкила и гетероциклоалкила; R ^7b представляет собой водород, галоген или C ₁ -C ₆ -алкил, где C ₁ -C ₆ -алкил необязательно моно- или полизамещен одинаковыми или разными радикалами, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, галогена, циано, С(=О)ОН, C(=O)OR ^a , S(=О) ₂ -С ₁ -С ₆ -алкила, N(R ^a )R ^b , С ₁ -С ₄ -алкокси, С ₃ -С ₈ -циклоалкила и гетероциклоалкила; или R ^7a и R ^7b вместе представляют собой оксогруппу; R ^7c представляет собой водород, галоген, N(R ^a )R ^b , C ₁ -C ₆ -алкил или C ₃ -C ₁₀ -циклоалкил, где C ₁ -C ₆ -алкил необязательно моно- или полизамещен одинаковыми или разными радикалами, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, галогена, циано, С(=О)ОН, C(=O)OR ^a , S(=О) ₂ -С ₁ -С ₆ -алкила, N(R ^a )R ^b , С ₁ -С ₄ -алкокси, С ₃ -С ₈ -циклоалкила и гетероциклоалкила; R ^7d представляет собой водород, галоген или C ₁ -C ₆ -алкил, где C ₁ -C ₆ -алкил необязательно моно- или полизамещен одинаковыми или разными радикалами, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, галогена, циано, С(=О)ОН, C(=O)OR ^a , S(=О) ₂ -С ₁ -С ₆ -алкила, N(R ^a )R ^b , С ₁ -С ₄ -алкокси, С ₃ -С ₈ -циклоалкила и гетероциклоалкила; или R ^7c и R ^7d вместе представляют собой оксогруппу; R ^8a представляет собой водород, галоген, N(R ^a )R ^b , C ₁ -C ₆ -алкил или C ₃ -C ₁₀ -циклоалкил, где C ₁ -C ₆ -алкил необязательно моно- или полизамещен одинаковыми или разными радикалами, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, галогена, циано, С(=О)ОН, C(=O)OR ^a , S(=О) ₂ -С ₁ -С ₆ -алкила, N(R ^a )R ^b , С ₁ -С ₄ -алкокси, С ₃ -С ₈ -циклоалкила и гетероциклоалкила; R ^8b представляет собой водород, галоген или C ₁ -C ₆ -алкил, где C ₁ -C ₆ -алкил необязательно моно- или полизамещен одинаковыми или разными радикалами, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, галогена, циано, С(=О)ОН, C(=O)OR ^a , S(=О) ₂ -С ₁ -С ₆ -алкила, N(R ^a )R ^b , С ₁ -С ₄ -алкокси, С ₃ -С ₈ -циклоалкила и гетероциклоалкила; R ^8c представляет собой водород, галоген, N(R ^a )R ^b , C ₁ -C ₆ -алкил или С ₃ -C ₁₀ -циклоалкил, где C ₁ -C ₆ -алкил необязательно моно- или полизамещен одинаковыми или разными радикалами, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, галогена, циано, С(=О)ОН, C(=O)OR ^a , S(=О) ₂ -С ₁ -С ₆ -алкила, N(R ^a )R ^b , С ₁ -С ₄ -алкокси, С ₃ -С ₈ -циклоалкила и гетероциклоалкила; R ^8d представляет собой водород, галоген или C ₁ -C ₆ -алкил, где C ₁ -C ₆ -алкил необязательно моно- или полизамещен одинаковыми или разными радикалами, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, галогена, циано, С(=О)ОН, C(=O)OR ^a , S(=О) ₂ -С ₁ -С ₆ -алкила, N(R ^a )R ^b , С ₁ -С ₄ -алкокси, С ₃ -С ₈ -циклоалкила и гетероциклоалкила; или R ^8c и R ^8d вместе представляют собой оксогруппу; o представляет собой 0, 1 или 2; p представляет собой 0, 1 или 2; q представляет собой 0, 1 или 2; r представляет собой 0, 1 или 2; s представляет собой 0, 1 или 2, где о, р, q, r и s одновременно не представляют собой 0; Z представляет собой группу, выбранную из С(=O), CR ⁹ R ¹⁰ , NR ¹¹ , О, S, S(=O) и S(=O) ₂ ; R ⁹ представляет собой водород или C ₁ -C ₆ -алкил; R ¹⁰ представляет собой водород, галоген, циано, C(=O)R ^a , C(=O)OH, C(=O)OR ^a , C(=O)NH ₂ , C(=O)N(H)R ^a , C(=O)N(R ^a )R ^b , N(H)C(=O)R ^a , N(R ^b )C(=O)R ^a , S(=O) ₂ R ^a , гидрокси, N(R ^a )R ^b и C ₁ -C ₆ -алкил, где C ₁ -C ₆ -алкил необязательно моно- или полизамещен одинаковыми или разными радикалами, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, галогена, циано, C(=O)R ^a , C(=O)OH, C(=O)OR ^a , S(=О) ₂ -С ₁ -С ₆ -алкила, N(R ^a )R ^b , С ₁ -С ₄ -алкокси и C ₃ -C ₈ -циклоалкокси, или представляет собой C ₃ -C ₈ -циклоалкил, C ₃ -C ₈ -циклоалкил-C ₁ -C ₄ -алкил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкил-С ₁ -С ₄ -алкил, которые необязательно моно- или полизамещены одинаковыми или разными радикалами, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, галогена, циано, C(=O)R ^a , C(=O)OH, C(=O)OR ^a , C ₁ -C ₆ -алкила и C ₁ -C ₆ -алкокси, где C ₁ -C ₆ -алкокси необязательно моно- или полизамещен одинаковыми или разными галогенрадикалами или оксогруппой; или представляет собой арил, 5-10-членный гетероарил, арил-С ₁ -С ₄ -алкил или 5- или 6-членный гетероарил-С ₁ -С ₄ -алкил, где арил и гетероарил необязательно моно- или полизамещены одинаковыми или разными радикалами, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, циано, С(=О)ОН, C(=O)OR ^a , NHR ^a , N(R ^a )R ^b , C ₁ -C ₃ -алкила, С ₃ -С ₈ -циклоалкила и C ₁ -C ₃ -алкокси; или R ⁹ и R ¹⁰ вместе с атомом углерода образуют C ₃ -C ₈ -циклоалкил или 4-6-членный гетероцикл, где C ₃ -С ₈ -циклоалкильный радикал или 4-6-членный гетероцикл необязательно моно- или полизамещены одинаковыми или разными радикалами, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, галогена, циано, C ₁ -C ₆ -алкила, C(=O)R ^a и оксогруппы; R ¹¹ представляет собой водород, C(=O)R ^a , C(=O)OR ^a , C(=O)NH ₂ , C(=O)N(H)R ^a , C(=O)N(R ^a )R ^b , S(=O) ₂ R ^a , S(=O) ₂ N(R ^a )R ^b или C ₁ -C ₆ -алкил, где C ₁ -C ₆ -алкил необязательно моно- или полизамещен одинаковыми или разными радикалами, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, галогена, циано, C(=O)R ^a , C(=O)OR ^a , C(=O)NH ₂ , C(=O)N(H)R ^a , C(=O)N(R ^a )R ^b , S(=O) ₂ -C ₁ -C ₆ -алкила, N(R ^a )R ^b , C ₃ -C ₈ -циклоалкила, С ₁ -С ₄ -алкокси и C ₃ -С ₈ -циклоалкокси, где C ₃ -С ₈ -циклоалкил, С ₁ -С ₄ -алкокси и C ₃ -С ₈ -циклоалкокси необязательно моно- или полизамещены одинаковыми или разными радикалами, выбранными из группы, состоящей из гидрокси и галогена; или представляет собой C ₃ -С ₈ -циклоалкил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкил-С ₁ -С ₄ -алкил, который необязательно моно- или полизамещен одинаковыми или разными радикалами, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, галогена, циано, C ₁ -C ₆ -алкила, C ₁ -C ₆ -алкокси, где алкил и алкокси необязательно моно- или полизамещены одинаковыми или разными радикалами, выбранными из группы, состоящей из галогена и оксогруппы, или представляет собой арил, 5-10-членный гетероарил, арил-С ₁ -С ₄ -алкил или 5- или 6-членный гетероарил-С ₁ -С ₄ -алкил, где арил и гетероарил необязательно моно- или полизамещены одинаковыми или разными радикалами, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, циано, С(=О)ОН, C(=O)OR ^a , C ₁ -C ₃ -алкила, C ₃ -С ₈ -циклоалкила и C ₁ -C ₃ -алкокси; где арил означает одновалентную монотрициклическую ароматическую, карбоциклическую кольцевую систему, содержащую от 6 до 14 атомов углерода; гетероцикл или гетероциклоалкил означает моно- или полициклический, неароматический, насыщенный или частично ненасыщенный гетероцикл, содержащий от 3 до 10 кольцевых атомов и до 3 гетероатомов и/или гетерогрупп, выбранных из N, О, S, SO и SO ₂ ; гетероарил означает одновалентную, ароматическую моно- или бициклическую кольцевую систему, содержащую от 5 до 10 кольцевых атомов и от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и/или серы; или их диастереомеры, энантиомеры, их физиологически приемлемые соли, их сольваты или сольваты их солей.

2. Соединения по п.1, в которых R ¹ представляет собой водород, галоген, гидрокси, циано, C ₁ -C ₆ -алкил, C ₁ -C ₆ -алкокси, C ₁ -C ₆ -алкокси, замещенный C ₃ -C ₈ -циклоалкилом, C ₁ -C ₆ -алкокси, замещенный до трех раз атомами фтора, C ₁ -C ₆ -алкокси, замещенный арилом, который необязательно моно- или полизамещен одинаковыми или разными радикалами R ^c , или C ₁ -C ₆ -алкокси, замещенный 5- или 6-членным гетероарилом, который необязательно моно- или полизамещен одинаковыми или разными радикалами R ^c .

3. Соединения по п.1, в которых W представляет собой группу, выбранную из групп формул (III)-(IX) в которых R ¹² представляет собой водород, галоген, C ₁ -C ₆ -алкил, который необязательно моно- или полизамещен одинаковыми или разными радикалами галогена; C ₃ -C ₆ -циклоалкил, который необязательно моно- или полизамещен одинаковыми или разными радикалами галогена; арил, который необязательно моно- или полизамещен одинаковыми или разными радикалами R ^c ; или 5- или 6-членный гетероарил, который необязательно моно- или полизамещен одинаковыми или разными радикалами R ^c ; или представляет собой NHR ^a ; m представляет собой 0, 1, 2 или 3; R ³ и R ⁴ имеют значения, приведенные выше; * представляет собой точку присоединения группы к остальной части молекулы.

4. Соединения по п.1, в которых W представляет собой группу общей формулы (X) и R ³ и R ⁴ имеют значения, приведенные в п.1.

5. Соединения по п.1, в которых Y означает группу общей формулы (II), где R ^7a , R ^7b , R ^7c , R ^7d , R ^8a , R ^8b , R ^8c , R ^8d и Z являются такими, как определено в п.1

6. Соединения по п.1, в которых Y означает радикал NR ⁵ R ⁶ , где R ⁵ и R ⁶ являются такими, как определено в п.1.

7. Соединения по п.1, в которых W представляет собой группу общей формулы (IX) в которой m представляет собой 0, R ² , R ⁰ и R ¹³ , все, представляют собой водород и R ³ представляет собой трифторметил, этил, метил, циклопропил, 2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил или 1-гидроксиэтил; Y представляет собой 4-метилпиперазин-1-ил, 4-этилпиперазин-1-ил или морфолин-4-ил, n представляет собой 0 и R ¹ представляет собой циклопропилметокси, трифторметокси, 2,2,2-трифторэтокси, хлор, этокси, метокси, 2-гидроксипропан-2-ил или 3-гидроксипентан-3-ил.

8. Соединения по п.7, в которых R ¹ представляет собой циклопропилметокси, метокси, этокси или 2-гидроксипропан-2-ил.

9. Соединения по п.7, в которых R ³ означает трифторметильный или циклопропильный радикал.

10. Соединения по п.1, выбранные из группы, состоящей из N-{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-6-метил-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида; 6-этил-N-(6-метил-2-{2-оксо-2-[4-(пирролидин-1-ил)пиперидин-1-ил]этил}-2Н-индазол-5-ил)пиридин-2-карбоксамида; 5-фтор-N-(6-метил-2-{2-оксо-2-[4-(пирролидин-1-ил)пиперидин-1-ил]этил}-2Н-индазол-5-ил)пиридин-2-карбоксамида; N-(2-{2-[4-(3-гидрокси-2,2-диметилпропаноил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-6-метил-2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида; N-(2-{2-[4-(метоксиацетил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-6-метил-2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида; N-(2-{2-[4-(2-гидроксипропан-2-ил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-6-метокси-2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида; N-(2-{2-[4-(2-гидроксипропан-2-ил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-6-метокси-2Н-индазол-5-ил)-6-метилпиридин-2-карбоксамида; N-(2-{2-[4-(циклопропилметил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-6-метокси-2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида; N-(2-{2-[4-(циклопропилметил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-6-метокси-2Н-индазол-5-ил)-6-метилпиридин-2-карбоксамида; N-{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-6-метокси-2Н-индазол-5-ил}-6-циклопропилпиридин-2-карбоксамида;N-{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-6-метокси-2Н-индазол-5-ил}-6-(1-гидроксиэтил)пиридин-2-карбоксамида; N-{2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-6-(трифторметокси)-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида; 6-метил-N-{2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-6-(трифторметокси)-2Н-индазол-5-ил}пиридин-2-карбоксамида; трет-бутил 3-{[4-({2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-6-(трифторметокси)-2Н-индазол-5-ил}карбамоил)-1,3-тиазол-2-ил]амино}азетидин-1-карбоксилата; N-{6-бром-2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида; N-{6-бром-2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-метилпиридин-2-карбоксамида; N-{6-бром-2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-2-циклопропил-1,3-оксазол-4-карбоксамида; трет-бутил 3-{[4-({6-бром-2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}карбамоил)-1,3-тиазол-2-ил]амино}азетидин-1-карбоксилата; 2-(азетидин-3-иламино)-N-{2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-6-(трифторметокси)-2Н-индазол-5-ил}-1,3-тиазол-4-карбоксамида; N-{6-циано-2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида; 6'-метил-N-{2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-2,3'-бипиридин-6-карбоксамида; 5'-метил-N-{2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-2,3'-бипиридин-6-карбоксамида; 4'-метил-N-{2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-2,3'-бипиридин-6-карбоксамида; 6'-метокси-N-{2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-2,3'-бипиридин-6-карбоксамида; 6'-ацетамидо-N-{2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-2,3'-бипиридин-6-карбоксамида; N-{2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6'-нитро-2,3'-бипиридин-6-карбоксамида; 6'-амино-N-{2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-2,3'-бипиридин-6-карбоксамида; N-{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-6-фтор-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида; N-(2-{2-[4-(циклопропилкарбонил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-6-фтор-2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида; N-{6-фтор-2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида; N-(2-{2-[4-(циклопропилкарбонил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-6-фтор-2Н-индазол-5-ил)-6-метилпиридин-2-карбоксамида; N-{6-фтор-2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-метилпиридин-2-карбоксамида; N-(2-{2-[4-(циклопропилкарбонил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-6-фтор-2Н-индазол-5-ил)-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоксамида; N-{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-6-фтор-2Н-индазол-5-ил}-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоксамида; N-{6-фтор-2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоксамида; N-{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-6-фтор-2Н-индазол-5-ил}-5-фтор-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоксамида; N-(2-{2-[4-(циклопропилкарбонил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-6-фтор-2Н-индазол-5-ил)-5-фтор-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоксамида; N-{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-6-фтор-2Н-индазол-5-ил}-6-(морфолин-4-ил)пиридин-2-карбоксамида; N-(2-{2-[4-(циклопропилкарбонил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-6-фтор-2Н-индазол-5-ил)-6-(морфолин-4-ил)пиридин-2-карбоксамида; N-{6-фтор-2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(морфолин-4-ил)пиридин-2-карбоксамида; N-{6-(бензилокси)-2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида; N-{6-изобутокси-2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида; N-{6-изобутокси-2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида; N-(2-{2-[4-(2-гидроксипропан-2-ил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-6-изобутокси-2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида; N-(2-{2-[(циклопропилметил)(метил)амино]-2-оксоэтил}-6-изобутокси-2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида; N-{6-(циклопропилметокси)-2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида; N-{6-(циклопропилметокси)-2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида; N-[6-(циклопропилметокси)-2-{2-[4-(2-гидроксипропан-2-ил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-2Н-индазол-5-ил]-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида; N-[6-(циклопропилметокси)-2-{2-[(циклопропилметил)(метил)амино]-2-оксоэтил}-2Н-индазол-5-ил]-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида; N-{2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-6-(пиридин-2-илметокси)-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида; N-{2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-6-(пиридин-2-илметокси)-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида; N-[2-{2-[4-(2-гидроксипропан-2-ил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-6-(пиридин-2-илметокси)-2Н-индазол-5-ил]-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида; N-[2-{2-[(циклопропилметил)(метил)амино]-2-оксоэтил}-6-(пиридин-2-илметокси)-2Н-индазол-5-ил]-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида; N-{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-6-хлор-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида; N-{6-хлор-2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида; этил 4-{[6-хлор-5-({[6-(трифторметил)пиридин-2-ил]карбонил}амино)-2Н-индазол-2-ил]ацетил}пиперазин-1-карбоксилата; N-(6-хлор-2-{2-оксо-2-[4-(пирролидин-1-ил)пиперидин-1-ил]этил}-2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида; N-(6-хлор-2-{2-[4-(2-гидроксипропан-2-ил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида; N-(6-хлор-2-{2-[4-(3-гидрокси-2,2-диметилпропаноил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида; N-(6-хлор-2-{2-[3-(диметиламино)азетидин-1-ил]-2-оксоэтил}-2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида; N-(6-хлор-2-{2-оксо-2-[3-(пиперидин-1-ил)азетидин-1-ил]этил}-2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида; N-(6-хлор-2-{2-[4-(2-гидрокси-2-метилпропил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида; N-{6-хлор-2-[2-(4-гидрокси-1,4'-бипиперидин-1'-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида; N-{6-метокси-2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида; N-{6-метокси-2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида; N-(2-{2-[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-6-этокси-2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида; N-(6-этокси-2-{2-оксо-2-[4-(пирролидин-1-ил)пиперидин-1-ил]этил}-2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида;N-{6-этокси-2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида; N-{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-6-этокси-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида; N-(6-этокси-2-{2-[4-(2-гидроксипропан-2-ил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида; N-{6-этокси-2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида; N-{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-3-метил-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида; N-{2-[3-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-3-оксопропил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида; N-(2-{2-[4-(циклопропилкарбонил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-2Н-индазол-5-ил)-2-(пиридин-3-ил)-1,3-тиазол-4-карбоксамида; N-(2-{2-[4-(циклопропилкарбонил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-2Н-индазол-5-ил)-2-(пиридин-4-ил)-1,3-тиазол-4-карбоксамида; N-(2-{2-[4-(циклопропилкарбонил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида; 6-(азетидин-3-иламино)-N-(2-{2-[4-(циклопропилкарбонил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-2Н-индазол-5-ил)пиридин-2-карбоксамида; N-{2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-2-(пиридин-3-ил)-1,3-тиазол-4-карбоксамида; N-{2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоксамида; N-{2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоксамида; 6-(1,3-диметил-1Н-пиразол-4-ил)-N-{2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}пиридин-2-карбоксамида; N-{2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-[3-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоксамида; 6-этил-N-{2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}пиридин-2-карбоксамида; 6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-N-(2-{2-оксо-2-[4-(2,2,2-трифторэтил)пиперазин-1-ил]этил}-2Н-индазол-5-ил)пиридин-2-карбоксамида; N-(2-{2-оксо-2-[4-(2,2,2-трифторэтил)пиперазин-1-ил]этил}-2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида; N-{2-[2-(4-этил-3-оксопиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоксамида; N-{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида; N-{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-метилпиридин-2-карбоксамида; N-{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(морфолин-4-ил)пиридин-2-карбоксамида; N-{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-2-(пиридин-4-ил)-1,3-тиазол-4-карбоксамида; N-{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-хлорпиридин-2-карбоксамида; N-{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-2-метил-1,3-оксазол-5-карбоксамида; 6-амино-N-{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}пиридин-2-карбоксамида; N-{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-2-метил-1,3-оксазол-4-карбоксамида; N-{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-метоксипиридин-2-карбоксамида; N-{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-2-циклопропил-1,3-оксазол-4-карбоксамида; N-{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(4Н-1,2,4-триазол-4-ил)пиридин-2-карбоксамида; N-{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-2-фенил-2Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамида; N-{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)пиридин-2-карбоксамида; N-{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-2-(трифторметил)-1,3-тиазол-4-карбоксамида; N-{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(1Н-пиразол-1-ил)пиридин-2-карбоксамида; N-{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоксамида; N-{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-1-этил-1Н-пиразол-3-карбоксамида; N-{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(4-хлор-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-2-карбоксамида; N-{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-4-(трифторметил)-1,3-тиазол-2-карбоксамида; N-{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(1,3-диметил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоксамида; N-{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-2,4'-бипиридин-6-карбоксамида; N-{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоксамида; N-{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-5-фтор-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоксамида; N-{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(3-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоксамида; N-{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пиридин-2-карбоксамида; N-{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-[3-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоксамида; N-{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-этоксипиридин-2-карбоксамида; N-{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(циклопропилметокси)пиридин-2-карбоксамида; N-{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-этилпиридин-2-карбоксамида; N-{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-2-(4-метоксифенил)-1,3-тиазол-4-карбоксамида; N-{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-2-бром-1,3-тиазол-4-карбоксамида; N-{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-2-(4-фторфенил)-1,3-тиазол-4-карбоксамида; N-{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-фторпиридин-2-карбоксамида; N-{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-бромпиридин-2-карбоксамида; N-(2-{2-[4-(4-фторбензоил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида; N-(2-{2-оксо-2-[4-(пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]этил}-2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида; N-(2-{2-[4-(метоксиацетил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида; N-{2-[2-(4-циклопентил-3-оксопиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида; N-{2-[2-оксо-2-(3-оксо-4-фенилпиперазин-1-ил)этил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида; N-(2-{2-[4-(2,2-диметилпропаноил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида; N-(2-{2-[4-(циклопропилметил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида; N-{2-[2-оксо-2-(пиридазин-4-иламино)этил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида;N-(2-{2-[4-(2-гидрокси-2-метилпропаноил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида; N-(2-{2-оксо-2-[4-(1-фенилэтил)пиперазин-1-ил]этил}-2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида; N-(2-{2-оксо-2-[4-(пиридин-3-илкарбонил)пиперазин-1-ил]этил}-2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида; N-{2-[2-(4-изоникотиноилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида; N-(2-{2-[4-(морфолин-4-илкарбонил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида; N-[2-(2-{4-[2-(метиламино)-2-оксоэтил]пиперазин-1-ил}-2-оксоэтил)-2Н-индазол-5-ил]-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида; N-(2-{2-оксо-2-[4-(пиразин-2-ил)пиперазин-1-ил]этил}-2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида; N-(2-{2-[4-(1-гидроксиэтил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида; N-{2-[2-(2-метил-2,8-диазаспиро[4.5]дец-8-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида; N-{2-[2-(6-ацетил-2,6-диазаспиро[3.3]гепт-2-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида; N-{2-[2-оксо-2-(3-оксо-2,8-диазаспиро[4.5]дец-8-ил)этил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида; N-{2-[2-(6-метил-2,6-диазаспиро[3.5]нон-2-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида; N-{2-[2-(7-окса-2-азаспиро[3.5]нон-2-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида; N-{2-[2-(1,4'-бипиперидин-1'-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида; N-(2-{2-[2-(гидроксиметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида; N-(2-{2-[3-(гидроксиметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида; N-{2-[2-(4-карбамоилпиперидин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида; N-(2-{2-[3-(диметиламино)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида; N-(2-{2-[3-(морфолин-4-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида; N-[2-(2-{4-[(циклопропилкарбонил)амино]пиперидин-1-ил}-2-оксоэтил)-2Н-индазол-5-ил]-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида; N-(2-{2-[4-(3-этил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида; N-[2-(2-{4-[(5-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил]пиперидин-1-ил}-2-оксоэтил)-2Н-индазол-5-ил]-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида; N-(2-{2-оксо-2-[4-(пирролидин-1-илкарбонил)пиперидин-1-ил]этил}-2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида; N-(2-{2-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида; N-[2-(2-{4-[2-(морфолин-4-ил)этил]пиперидин-1-ил}-2-оксоэтил)-2Н-индазол-5-ил]-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида; N-[2-(2-{4-[(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил]пиперидин-1-ил}-2-оксоэтил)-2Н-индазол-5-ил]-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида; N-(2-{2-оксо-2-[3-(пирролидин-1-илметил)пиперидин-1-ил]этил}-2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида; N-[2-(2-{[3-(диметилсульфамоил)фенил]амино}-2-оксоэтил)-2Н-индазол-5-ил]-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида; N-{2-[2-(1,2-оксазол-4-иламино)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида; N-(2-{2-[4-(метилсульфонил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида; N-[2-(2-оксо-2-{4-[2-оксо-2-(пирролидин-1-ил)этил]пиперазин-1-ил}этил)-2Н-индазол-5-ил]-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида; N-(2-{2-оксо-2-[4-(фенилсульфонил)пиперидин-1-ил]этил}-2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида; N-(2-{2-оксо-2-[(3-сульфамоилфенил)амино]этил}-2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида; N-[2-(2-{4-[изоникотиноил(метил)амино]пиперидин-1-ил}-2-оксоэтил)-2Н-индазол-5-ил]-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида; N-[2-(2-{4-[2-(изопропиламино)-2-оксоэтил]пиперазин-1-ил}-2-оксоэтил)-2Н-индазол-5-ил]-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида; N-(2-{2-[4-(1,1-диоксидотетрагидротиофен-3-ил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида; N-[2-(2-{4-[(метоксиацетил)(метил)амино]пиперидин-1-ил}-2-оксоэтил)-2Н-индазол-5-ил]-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида; этил 4-{[5-({[6-(трифторметил)пиридин-2-ил]карбонил}амино)-2Н-индазол-2-ил]ацетил}пиперазин-1-карбоксилата; N-(2-{2-[4-(циклогексилкарбонил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида; N-[2-(2-{4-[2-(циклопропиламино)-2-оксоэтил]пиперазин-1-ил}-2-оксоэтил)-2Н-индазол-5-ил]-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида; N-(2-{2-[2-(2-гидроксиэтил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида; N-(2-{2-оксо-2-[4-(пирролидин-1-ил)пиперидин-1-ил]этил}-2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида; N-(2-{2-оксо-2-[4-(1Н-пиррол-1-ил)пиперидин-1-ил]этил}-2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида; N-(2-{2-[4-(3-гидроксипропил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида; 4-{[5-({[6-(трифторметил)пиридин-2-ил]карбонил}амино)-2Н-индазол-2-ил]ацетил}пиперазин-1-карбоксамида; N-(2-{2-оксо-2-[4-(2-оксопирролидин-1-ил)пиперидин-1-ил]этил}-2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида; N-{2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида; N-(2-{2-[4-(2-амино-2-оксоэтил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида; N-{2-[2-(1,1-диоксидотиоморфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида; N-{2-[2-(4-изопропилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида; N-(2-{2-оксо-2-[4-(2-тиенилкарбонил)пиперазин-1-ил]этил}-2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида; N-(2-{2-[4-(2-циклопропил-2-оксоэтил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида; N-[2-(2-{4-[(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)метил]пиперазин-1-ил}-2-оксоэтил)-2Н-индазол-5-ил]-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида; N-[2-(2-{4-[(1,5-диметил-1Н-пиразол-3-ил)карбонил]пиперазин-1-ил}-2-оксоэтил)-2Н-индазол-5-ил]-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида; N,N-диэтил-4-{[5-({[6-(трифторметил)пиридин-2-ил]карбонил}амино)-2Н-индазол-2-ил]ацетил}пиперазин-1-карбоксамида; N-{2-[2-оксо-2-(тиоморфолин-4-ил)этил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида; N-(2-{2-[4-(2-фурилметил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида; N-(2-{2-оксо-2-[4-(3-тиенилметил)пиперазин-1-ил]этил}-2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида; N-{2-[2-(4'-метил-1,4'-бипиперидин-1'-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида; N-{2-[2-(6-метил-2,6-диазаспиро[3.3]гепт-2-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида; N-{2-[2-(4-циклопентилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида; N-[2-(2-{4-[2-(2-гидроксиэтокси)этил]пиперазин-1-ил}-2-оксоэтил)-2Н-индазол-5-ил]-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида; N-(2-{2-оксо-2-[4-(пиридин-4-илметил)пиперазин-1-ил]этил}-2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида; N-(2-{2-[4-(диметилсульфамоил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида; N-(2-{2-оксо-2-[4-(пиридин-4-ил)пиперазин-1-ил]этил}-2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида; N-(2-{2-[4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида; муравьиная кислота - N-[2-(2-{4-[2-(1Н-имидазол-1-ил)этил]пиперазин-1-ил}-2-оксоэтил)-2Н-индазол-5-ил]-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида (1:1); N-(2-{2-[4-(диэтилсульфамоил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида; N-(2-{2-оксо-2-[4-(пиридин-3-ил)пиперазин-1-ил]этил}-2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида; N-(2-{2-оксо-2-[4-(пиперидин-1-илсульфонил)пиперазин-1-ил]этил}-2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида; N-[2-(2-{4-[(1,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)сульфонил]пиперазин-1-ил}-2-оксоэтил)-2Н-индазол-5-ил]-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида; N-(2-{2-[4-(циклопропилметил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-2Н-индазол-5-ил)-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоксамида; N-(2-{2-[4-(2-гидроксипропан-2-ил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-2Н-индазол-5-ил)-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоксамида; 6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-N-(2-{2-оксо-2-[4-(пирролидин-1-ил)пиперидин-1-ил]этил}-2Н-индазол-5-ил)пиридин-2-карбоксамида; N-{2-[2-(4-этилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоксамида; N-(2-{2-[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-2Н-индазол-5-ил)-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоксамида; N-(2-{2-[(циклопропилметил)(метил)амино]-2-оксоэтил}-6-метокси-2Н-индазол-5-ил)-6-метилпиридин-2-карбоксамида; N-(2-{2-[(циклопропилметил)(метил)амино]-2-оксоэтил}-6-этокси-2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида; N-(2-{2-[(циклопропилметил)(метил)амино]-2-оксоэтил}-6-метокси-2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида; 6-циклопропил-N-(2-{2-[4-(2-гидроксипропан-2-ил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-6-метокси-2Н-индазол-5-ил)пиридин-2-карбоксамида; 6-(1-гидроксиэтил)-N-(2-{2-[4-(2-гидроксипропан-2-ил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-6-метокси-2Н-индазол-5-ил)пиридин-2-карбоксамида; 6-(азетидин-3-иламино)-N-{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}пиридин-2-карбоксамида; 6-[(азетидин-2-илметил)амино]-N-{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}пиридин-2-карбоксамида; N-{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(3-гидроксиазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоксамида; 6-[(2R,6S)-2,6-диметилморфолин-4-ил]-N-(6-метил-2-{2-оксо-2-[4-(пирролидин-1-ил)пиперидин-1-ил]этил}-2Н-индазол-5-ил)пиридин-2-карбоксамида; N-[2-(2-{4-метил-4-[(4-метилпиперазин-1-ил)карбонил]пиперидин-1-ил}-2-оксоэтил)-2Н-индазол-5-ил]-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида; N-(6-хлор-2-{2-оксо-2-[(3R)-пиперидин-3-иламино]этил}-2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида; N-(2-{2-[4-(циклопропилкарбонил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-6-изопропокси-2Н-индазол-5-ил)-6-метилпиридин-2-карбоксамида; N-(2-{2-[4-(циклопропилкарбонил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-6-изопропокси-2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида; N-{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-6-изопропокси-2Н-индазол-5-ил}-6-метилпиридин-2-карбоксамида; N-{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-6-изопропокси-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида; N-{6-изопропокси-2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида; N-{6-изопропокси-2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-метилпиридин-2-карбоксамида; N-(2-{2-[4-(циклобутилкарбонил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида; N-(2-{2-[4-(циклопентилкарбонил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида; N-[2-(2-{4-[3-(метилсульфонил)бензоил]пиперазин-1-ил}-2-оксоэтил)-2Н-индазол-5-ил]-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида; N-[2-(2-{4-[2-метокси-5-(метилсульфонил)бензоил]пиперазин-1-ил}-2-оксоэтил)-2Н-индазол-5-ил]-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида; 6-бром-N-(6-метил-2-{2-оксо-2-[4-(пирролидин-1-ил)пиперидин-1-ил]этил}-2Н-индазол-5-ил)пиридин-2-карбоксамида; 2-(4-метоксифенил)-N-(6-метил-2-{2-оксо-2-[4-(пирролидин-1-ил)пиперидин-1-ил]этил}-2Н-индазол-5-ил)-1,3-тиазол-4-карбоксамида; 2-(4-фторфенил)-N-(6-метил-2-{2-оксо-2-[4-(пирролидин-1-ил)пиперидин-1-ил]этил}-2Н-индазол-5-ил)-1,3-тиазол-4-карбоксамида; N-(6-метил-2-{2-оксо-2-[4-(пирролидин-1-ил)пиперидин-1-ил]этил}-2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида; 6-бром-N-{2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}пиридин-2-карбоксамида; 6-бром-N-{2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-6-(трифторметокси)-2Н-индазол-5-ил}пиридин-2-карбоксамида; N-{2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-6-(трифторметокси)-2Н-индазол-5-ил}-6-(4Н-1,2,4-триазол-4-ил)пиридин-2-карбоксамида; 2-бром-N-{6-бром-2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-1,3-тиазол-4-карбоксамида; N-{6-гидрокси-2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида; N-[6-(бензилокси)-2-{2-[4-(2-гидроксипропан-2-ил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-2Н-индазол-5-ил]-6-метилпиридин-2-карбоксамида; 6-бром-N-{6-бром-2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}пиридин-2-карбоксамида; N-{6-(бензилокси)-2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-метилпиридин-2-карбоксамида; 2-(азетидин-3-иламино)-N-{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-1,3-тиазол-4-карбоксамида; 6-ацетамидо-N-{6-метокси-2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}пиридин-2-карбоксамида; 6-(диметиламино)-N-(2-{2-[4-(2-гидроксипропан-2-ил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-6-метокси-2Н-индазол-5-ил)пиридин-2-карбоксамида; 6-(диметиламино)-N-{6-метокси-2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}пиридин-2-карбоксамида; 6-ацетамидо-N-(2-{2-[4-(2-гидроксипропан-2-ил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-6-метокси-2Н-индазол-5-ил)пиридин-2-карбоксамида; 6-(диметиламино)-N-{6-метокси-2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}пиридин-2-карбоксамида; N-{2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-[3-(метилсульфонил)фенил]пиридин-2-карбоксамида;N-{2-[1-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-1-оксопропан-2-ил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида; N-[6-хлор-2-(2-{[транс-4-(2-гидроксипропан-2-ил)циклогексил]амино}-2-оксоэтил)-2Н-индазол-5-ил]-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида; 6-(2-гидроксипропан-2-ил)-N-{6-метокси-2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}пиридин-2-карбоксамида; N-{6-хлор-2-[2-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида; N-{6-хлор-2-[2-оксо-2-(пирролидин-1-ил)этил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида; N-{6-хлор-2-[2-(2-окса-7-азаспиро[3.5]нон-7-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида; N-(6-хлор-2-{2-[4-(2-гидрокси-2-метилпропил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида; N-{6-метокси-2-[2-оксо-2-(пирролидин-1-ил)этил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида; N-{2-[2-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2-оксоэтил]-6-метокси-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида; 6-(дифторметил)-N-{6-метокси-2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}пиридин-2-карбоксамида; N-{2-[2-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2-оксоэтил]-6-метокси-2Н-индазол-5-ил}-6-метилпиридин-2-карбоксамида; N-{6-метокси-2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-метилпиридин-2-карбоксамида; N-{6-метокси-2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-оксазол-4-карбоксамида; N-{2-[2-(1,1-диоксидо-1-тиа-6-азаспиро[3.3]гепт-6-ил)-2-оксоэтил]-6-метокси-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида; N-{6-метокси-2-[2-(2-окса-6-азаспиро[3.3]гепт-6-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида; N-{6-(3-гидрокси-2,2-диметилпропокси)-2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида; 6-этил-N-{6-метокси-2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}пиридин-2-карбоксамида; 6-изобутил-N-{6-метокси-2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}пиридин-2-карбоксамида; метил 2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-5-({[6-(трифторметил)пиридин-2-ил]карбонил}амино)-2Н-индазол-6-карбоксилата; метил 5-{[(6-метилпиридин-2-ил)карбонил]амино}-2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-6-карбоксилата; N-{6-метокси-2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(пирролидин-1-ил)пиридин-2-карбоксамида; N-{6-метокси-2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(морфолин-4-ил)пиридин-2-карбоксамида; 6-(циклопропиламино)-N-{6-метокси-2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}пиридин-2-карбоксамида; 6-(бутиламино)-N-{6-метокси-2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}пиридин-2-карбоксамида; N-{6-метокси-2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(пропиламино)пиридин-2-карбоксамида; 6-(изобутиламино)-N-{6-метокси-2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}пиридин-2-карбоксамида; R-N-{6-метокси-2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)пиридин-2-карбоксамида; S-N-{6-метокси-2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)пиридин-2-карбоксамида; 6-(1-гидроксиэтил)-N-{6-метокси-2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}пиридин-2-карбоксамида; 6-(циклопропиламино)-N-{6-метокси-2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}пиридин-2-карбоксамида; N-{6-метокси-2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(пропиламино)пиридин-2-карбоксамида; 6-(изобутиламино)-N-{6-метокси-2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}пиридин-2-карбоксамида; 6-(1-гидроксиэтил)-N-{6-метокси-2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}пиридин-2-карбоксамида; N-{6-метокси-2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-4-метил-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида; N-{6-(бензилокси)-2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида; 6-(циклопропиламино)-N-(2-{2-[4-(2-гидроксипропан-2-ил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-6-метокси-2Н-индазол-5-ил)пиридин-2-карбоксамида; 6-(бутиламино)-N-(2-{2-[4-(2-гидроксипропан-2-ил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-6-метокси-2Н-индазол-5-ил)пиридин-2-карбоксамида; N-(2-{2-[4-(2-гидроксипропан-2-ил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-6-метокси-2Н-индазол-5-ил)-6-[(2-метоксиэтил)амино]пиридин-2-карбоксамида; N-(2-{2-[4-(2-гидроксипропан-2-ил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-6-метокси-2Н-индазол-5-ил)-6-(пропиламино)пиридин-2-карбоксамида; N-(2-{2-[4-(2-гидроксипропан-2-ил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-6-метокси-2Н-индазол-5-ил)-6-(изобутиламино)пиридин-2-карбоксамида; 5-фтор-N-(2-{2-[4-(2-гидроксипропан-2-ил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-6-метокси-2Н-индазол-5-ил)-6-метилпиридин-2-карбоксамида; N-{6-гидрокси-2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида; N-{6-(3-цианопропокси)-2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида; N-{2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-6-(2,2,2-трифторэтокси)-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида; N-{6-(циклогексилметокси)-2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида; N-{6-(2,2-диметилпропокси)-2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида; N-{2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-6-(тетрагидрофуран-2-илметокси)-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида; N-{6-(циклопентилокси)-2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида; N-{6-(цианометокси)-2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида; ({2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-5-({[6-(трифторметил)пиридин-2-ил]карбонил}амино)-2Н-индазол-6-ил}окси)уксусной кислоты; N-{6-(циклобутилметокси)-2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида; N-{2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-6-[2-(пирролидин-1-ил)этокси]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида; N-{6-[2-(морфолин-4-ил)этокси]-2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида; N-{2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-6-[2-(пиперидин-1-ил)этокси]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида; N-{6-(3-гидроксипропокси)-2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида; N-{6-(2-гидроксипропокси)-2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида; N-{6-(2-гидроксиэтокси)-2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида; N-{6-(2-метоксиэтокси)-2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида; этил ({2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-5-({[6-(трифторметил)пиридин-2-ил]карбонил}амино)-2Н-индазол-6-ил}окси)ацетата; метил 4-({2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-5-({[6-(трифторметил)пиридин-2-ил]карбонил}амино)-2Н-индазол-6-ил}окси)бутаноата; этил 2-({2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-5-({[6-(трифторметил)пиридин-2-ил]карбонил}амино)-2Н-индазол-6-ил}окси)пропаноата; этил 3-метил-2-({2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-5-({[6-(трифторметил)пиридин-2-ил]карбонил}амино)-2Н-индазол-6-ил}окси)бутаноата; 2-({2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-5-({[6-(трифторметил)пиридин-2-ил]карбонил}амино)-2Н-индазол-6-ил}окси)пропановой кислоты; N-{6-(2-гидроксипропан-2-ил)-2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида; N-{6-хлор-2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(дифторметил)пиридин-2-карбоксамида; N-{6-хлор-2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(дифторметил)пиридин-2-карбоксамида.

11. Применение соединения формулы (I) по любому из пп.1-10 для лечения и/или профилактики IRAK4-связанных заболеваний (ассоциированной с рецептором интерлейкина-1 киназы-4).

12. Применение соединения формулы (I) по любому из пп.1-10 для лечения и/или профилактики лимфом, дегенерации желтого пятна, эндометриоза, псориаза, красной волчанки, рассеянного склероза, хронического обструктивного заболевания легких (ХОЗЛ), ревматоидного артрита.

13. Применение соединения формулы (I) по любому из пп.1-10 для приготовления лекарственного средства для лечения и/или профилактики опухолевых нарушений, дерматологических нарушений, гинекологических нарушений, сердечно-сосудистых нарушений, легочных нарушений, офтальмологических нарушений, неврологических нарушений, метаболических нарушений, воспалительных нарушений, аутоиммунных нарушений и боли.

14. Применение соединения формулы (I) по любому из пп.1-10 для приготовления лекарственного средства для лечения и/или профилактики лимфом, дегенерации желтого пятна, эндометриоза, псориаза, красной волчанки, рассеянного склероза, ХОЗЛ, ревматоидного артрита.

15. Лекарственное средство для лечения и/или профилактики IRAK4-связанных заболеваний, содержащее соединение формулы (I) по любому из пп.1-10 в эффективном количестве в комбинации с инертным, нетоксичным, фармацевтически пригодным наполнителем.

16. Способ получения соединений общей формулы (III) по реакции Гриньяра из соединений общей формулы (II) с бромидом метил- или этилмагния где R ¹⁴ означает либо метильный, либо этильный радикал.

17. Соединения общей формулы (III) в которой R ¹⁴ означает либо метильный, либо этильный радикал.

Полный текст патента

(57) Реферат / Формула:

6. Соединения по п.1, в которых Y означает радикал NR ⁵ R ⁶ , где R ⁵ и R ⁶ являются такими, как определено в п.1.

9. Соединения по п.7, в которых R ³ означает трифторметильный или циклопропильный радикал.

17. Соединения общей формулы (III) в которой R ¹⁴ означает либо метильный, либо этильный радикал.

(19)
Евразийское
патентное
ведомство
032621
(13) B1
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОМУ ПАТЕНТУ
(45) Дата публикации и выдачи патента 2019.06.28
(21) Номер заявки 201600478
(22) Дата подачи заявки
2014.12.16
(51) Int. Cl.
C07D 401/12 (2006.01) C07D 401/14 (2006.01)
C07D 417/12 (2006.01)
C07D 409/12 (2006.01) A61K31/4439 (2006.01) A61K31/444 (2006.01) A61P 37/00 (2006.01) A61P 29/00 (2006.01)
(54)
ИНДАЗОЛКАРБОКСАМИДЫ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, СОДЕРЖАЩИЕ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ ДЛЯ ИЗГОТОВЛЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
(31) 13198463.5; 14189216.6
(32) 2013.12.19; 2014.10.16
(33) EP
(43) 2016.11.30
(вв) PCT/EP2014/077877
(87) WO 2015/091426 2015.06.25
(71) (73) Заявитель и патентовладелец:
БАЙЕР ФАРМА АКЦИЕНГЕЗЕЛЬШАФТ (DE)
(72) Изобретатель:
Боте Ульрих, Зибенайхер Хольгер (DE), Шмидт Никоул (US), Ротгери
Андреа, Бёмер Ульф, Ринг Свен, Ирльбахер Хорст, Гюнтер Юдит, Штойбер Хольгер, Ланге Мартин, Шефер Мартина (DE)
(74) Представитель:
Веселицкая И.А., Кузенкова Н.В., Веселицкий М.Б., Каксис Р.А., Белоусов Ю.В., Куликов А.В., Кузнецова Е.В., Соколов Р.А., Кузнецова Т.В. (RU)
(56) WO-A1-2009019167 WO-A1-2013042137
(57) Изобретение относится к новым 6-замещенным индазолам формулы (I), содержащим карбоксамидную боковую цепь, к способам их получения, к их применению для лечения и/или профилактики IRAK4-связанных заболеваний, в частности для лечения и/или профилактики опухолевых нарушений, дерматологических нарушений, гинекологических нарушений, сердечнососудистых нарушений, легочных нарушений, офтальмологических нарушений, неврологических нарушений, метаболических нарушений, воспалительных нарушений, аутоиммунных нарушений и боли.
Настоящая заявка относится к новым индазолкарбоксамидам, к способам их получения, к их применению для лечения и/или профилактики заболеваний и к их применению для изготовления лекарственных средств для лечения и/или профилактики заболеваний, в частности пролиферативных нарушений, аутоиммунных и воспалительных нарушений, таких как, например, ревматоидный артрит, хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ), рассеянный склероз, эндометриоз и индуцированная воспалением или хроническая боль и лимфомы.
IRAK4 играет ключевую роль в активации иммунной системы, в частности во врожденном иммунитете. Врожденный иммунитет основывается на том факте, что микроорганизмы, такие как бактерии и вирусы, имеют определенные внутренне присущие свойства, которые распознаются иммунной системой, что приводит к ее активации. Распознаваемыми структурами являются определенные патоген-ассоциированные молекулярные паттерны (РАМР). РАМР распознаются паттерн-распознающими рецепторами (PRR), которые включают toll-подобные рецепторы (TLR) (Janeway и Medzhitov, Annu. Rev. Immunol., 2002). У людей были описаны десять различных TLR. TLR1 и TLR6 являются корецепторами для TLR2. TLR2 распознает среди прочих липопротеины и липопептиды. TLR3 распознает двухцепочечную РНК. TLR4 распознает среди прочих LPS (липополисахариды) грамотрицательных бактерий и липотей-хоевую кислоту грамположительных бактерий. TLR5 распознает флагеллин. CpG мотивы в бактериальной ДНК распознаются посредством TLR9 (Miggin, O'Neill, J. Leukoc. Biol., 2006). Дополнительные молекулы могут также модифицировать распознающую способность рецепторов TLR (Akashi-Takamura и Miyake, Current Opinion in Immunology, 2008). В дополнение к распознаванию различных РАМР рецепторы TLR также способны распознавать различные DAMP (молекулярный паттерн, ассоциированный с повреждениями). Таковыми являются эндогенные молекулы, имеющие клеточное происхождение, образованные в результате травмы, ишемии или других процессов разрушения тканей в отсутствие какой-либо видимой инфекции. Структуры DAMP могут быть составляющими и цитоплазмы, и ядра. Они сек-ретируются, например, HMGB1 (высокоподвижный белок группы бокс-1), который распознается посредством TLR2 и TLR4. Другие DAMP высвобождаются de novo или аккумулируются, например, в наружной цитоплазматической мембране, например HSP90 (белок температурного шока 90), где они распознаются посредством TLR2 и TLR4. Другие такие структуры, в свою очередь, продуцируются в качестве конечных продуктов деградации во время гибели клеток (Krysko, Garg и др., Nat Rev Cancer, 2012).
В дополнение к рецепторам TLR другие компоненты, такие как цитокины, также играют важную роль во врожденном иммунитете. В данном случае можно упомянуть, в частности, семейство интерлей-кина (IL)-1, включая интерлейкины IL-1, IL-18 и IL-33. Они продуцируются и высвобождаются различными иммунными клетками при наличии инфекций или клеточного или тканевого стресса. Иммунный ответ затем запускается путем связывания с соответствующим рецептором (Dinarello, Annu. Rev. Immunol., 2009).
Рецепторы TLR (за исключением TLR3), а также рецепторы семейства IL-1 (IL-1R (рецептор), IL-18R и IL-33R) имеют один и тот же сигнальный каскад, который активируется путем связывания соответствующего лиганда с его рецептором. Связывание с лигандным рецептором ведет к рекруитменту адаптерной молекулы MyD88 [ген первичного ответа миелоидной дифференцировки (88)] к рецептору через TIR/TIR домен взаимодействия, который является составляющей обоих рецепторов и MyD88. В дополнение к домену TIR MyD88 имеет N-терминальной "домен смерти" (DD), который взаимодействует с доменом DD киназы, ассоциированной с рецептором интерлейкина-1 (IRAK4). IRAK4 относится к семейству серин/треонин киназ, которое также включает структурно подобные киназы IRAK1, IRAK2 и IRAK-M (Сао и др., Science, 1996; Muzio и др., Science, 1997; Wesche, Gao и др., Journal of Biological Chemistry, 1999; Li, Strelow и др., PNAS, 2002). За исключением IRAK-M, которая экспрессируется только в моноцитах и макрофагах, экспрессия IRAK4, IRAK1 и IRAK2 является повсеместной (Flannery и Bowie, Biochemical Pharmacology, 2010). В результате процесса активации некоторые молекулы MyD88 и IRAK4 образуют мультикомплекс, который называется "миддосома" (Precious и др., J. Biol. Chem., 2009). Эта миддосома тотчас же взаимодействует с IRAK1 или IRAK2 через DD-DD взаимодействия, образуя в процессе больший комплекс (Lin, Lo и др., Nature, 2010). Образование этого комплекса затем запускает аутофосфорилирование IRAK4, что впоследствии приводит к фосфорилированию IRAK1 или IRAK2. В результате активации IRAK1 или IRAK2 эти киназы аутофосфорилируются (Kollewe, Mackensen и др., Journal of Biological Chemistry, 2004). Активированная IRAK1 или IRAK2 взаимодействует с TRAF6 (фактор 6, ассоциированный с рецептором фактора некроза опухоли), который с убиквитиновым ферментным комплексом (Е2) действует в качестве убиквитинпротеинлигазы, что приводит к K62-ассоциированному убиквитинированию TRAF6. В свою очередь, этот процесс приводит к дополнительному образованию комплекса с другими белками. Этот комплекс индуцирует активацию TAK1 (Xia, Sun и др., Nature, 2009). Активированная TAK1 опосредует активацию NF (ядерный фактор)-kB сигнального пути и сигнального пути MAPK (митоген-активируемая протеинкиназа) (Wang, Deng и др., Nature, 2001). В первом сигнальном пути TAK1 приводит к активации комплекса IKK, посредством чего ингибирую-щий IkB белок фосфорилируется и подвергается деградации протеасомой. NF-kB, который был блокирован IkB ранее, тотчас мигрирует из цитоплазмы в ядро, где он связывается со специфическим мотивом ДНК, мотивом kB, что приводит к транскрипции различных генов (Gasparini и Feldmann, Curr Pharm Des,
2012).
В сигнальном пути MAPK киназа TAK1 фосфорилирует различные члены семейства MAPK, такие как MKK3, -4, -6 и -7 (Wang, Deng и др., Nature, 2001). Активация этих киназ приводит к активации р38 и JNK (c-Jun N-терминальной каназы) (Ono и Han, Cellular Signalling, 2000; Davis, Cell, 2000). Активации обоих, NF-kB сигнального пути и MAPK сигнального пути, приводит к различным процессам, ассоциированным с различными иммунными процессами. Таким образом, это приводит к усилению экспрессии различных воспалительных сигнальных молекул и ферментов, таких как, например, цитокины, хемокины и СОХ-2, и увеличению мРНК стабильности определенных генов (Holtmann, Enninga и др., Journal of Biological Chemistry, 2001; Datta, Novotny и др., The Journal of Immunology, 2004). Более того, эти процессы могут быть ассоциированы с пролиферацией и дифференциацией определенных типов клеток (Wan, Chi и др., Nat Immunol, 2006; McGettrick и J. O'Neill, British Journal of Haematology, 2007).
Первоочередная важность IRAK4 в иммунологических процессах, опосредованных TLR (за исключением TLR3) и семейством рецепторов IL-1, показана путем делеции IRAK4. Клетки, полученные от пациентов, у которых было продемонстрировано отсутствие IRAK4, не показывали активности после стимуляции различными TLR (за исключением TLR3) и семейством IL-1P (Davidson, Currie и др., The Journal of Immunology, 2006; Ku, von Bernuth и др., JEM, 2007). Более того, у мышей с делецией IRAK4 не возникало ответа на стимуляцию посредством IL-1P и различными TLR, за исключением TLR3 (Suzuki, Suzuki и др., Nature, 2002). В данном случае, в частности, киназная активность IRAK4 имеет критическое значение (Kim, Staschke и др., JEM, 2007). Напротив, делеция IRAK1 или IRAK2 приводит только к потере активности сигнального пути после стимуляции (Thomas, Allen и др., The Journal of Immunology, 1999; Swantek, Tsen и др., The Journal of Immunology, 2000; Kawagoe, Sato и др., Nat Immuno, 2008). В свою очередь мыши, имеющие делецию IRAK2 и IRAK1, показывают фенотип, сопоставимый с таковым животных с делецией IRAK4 (Kawagoe, Sato и др., Nat Immuno, 2008). Центральная роль IRAK4 в патологии различных воспалительных нарушений, связанных с описанным сигнальным путем, уже была показана путем непосредственного сравнения мышей дикого типа (WT) с генетически модифицированными животными, имеющими киназа-инактивированную форму IRAK4 (IRAK4 KDKI). IRAK4 KDKI животные имеют улучшенную клиническую картину в животной модели рассеянного склероза, атеросклероза, инфаркта миокарда и болезни Альцгеймера (Rekhter, Staschke и др., Biochemical and Biophysical Research Communication, 2008; Maekawa, Mizue и др., Circulation, 2009; Staschke, Dong и др., The Journal of Immunology, 2009; Kim, Febbraio и др., The Journal of Immunology, 2011; Cameron, Tse и др., The Journal of Neuroscience, 2012). Более того, было установлено, что делеция IRAK4 в животной модели защищает от индуцированного вирусами миокардита благодаря улучшенной противовирусной реакции с одновременным снижением системного воспаления (Valaperti, Nishii и др., Circulation, 2013).
Вследствие центральной роли IRAK4 в MyD88-опосредованном сигнальном каскаде TLR (за исключением TLR3) и семейства рецепторов IL-1 ингибирование IRAK4 можно использовать для профилактики и/или лечения нарушений, опосредованных упомянутыми рецепторами. TLR-зависимые процессы связаны с большим количеством различных нарушений. Таким образом, было обнаружено, что TLR вовлечены в патогенез рассеянного склероза, ревматоидного артрита, метаболического синдрома, сахарного диабета, остеоартрита, синдрома Шегрена и сепсиса (Scanzello, Plaas и др. Curr Opin Rheumatol, 2008; Roger, Froidevaux и др., PNAS, 2009; Gambuzza, Licata и др., Journal of Neuroimmunology, 2011; Fresno, Archives Of Physiology And Biochemistry, 2011; Goh и Midwood, Rheumatology, 2012; Dasu, Ramirez и др., Clinical Science, 2012; Ramirez и Dasu, Curr Diabetes Rev, 2012; Li, Wang и др., Pharmacology & Therapeutics, 2013). Поражения кожи, такие как псориаз, атопический дерматит, инверсные угри и обыкновенные угри, связаны с IRAK4-опосредованным TLR сигнальным путем.
Упомянутые нарушения характеризуются повышенной экспрессией определенных TLR, причем их патологические иммунные реакции опосредованы некоторыми TLR-ассоциированными воспалительными процессами (Gilliet, Conrad и др., Archives of Dermatology, 2004; Niebuhr, Langnickel и др., Allergy, 2008; Miller, Adv Dermatol, 2008; Terhorst, Kalali и др., Am J Clin Dermatol, 2010; Dispenza, Wolpert и др., J Invest Dermatol, 2012; Selway, Kurczab и др., ВМС Dermatology, 2013; Wollina, Koch и др. Indian Dermatol
Online, 2013).
Легочные нарушения, такие как фиброз легких, обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ), острый респираторный дистресс синдром (ARDS), острое повреждение легких (ALI), интерстициальное заболевание легких (ILD), саркоидоз и легочная гипертензия, показывают ассоциацию с различными TLR-опосредованными сигнальными путями. Патогенез легочных нарушений может представлять собой либо инфекционно опосредованные, либо неинфекционно опосредованные процессы (Ramirez Cruz, Maldona-do Bernal и др., Rev Alerg Мех, 2004; Jeyaseelan, Chu и др., Infection and Immunity, 2005; Seki, Tasaka и др., Inflammation Research, 2010; Xiang, Fan и др., Mediators of Inflammation, 2010; Margaritopoulos, Anto-niou и др., Fibrogenesis & Tissue Repair, 2010; Hilberath, Carlo и др., The FASEB Journal, 2011; Nadigel, Prefontaine и др., Respiratory Research, 2011; Kovach и Standiford, International Immunopharmacology, 2011; Bauer, Shapiro и др., Mol Med, 2012; Deng, Yang и др., PLoS One, 2013; Freeman, Martinez и др., Respiratory Research, 2013; Dubaniewicz, A., Human Immunology, 2013). Например, HMGB1 (высокоподвижный
белок группы бокс-1) - эндогенный лиганд рецепторов TLR2 и TLR4 - повышается у пациентов с фиброзом легких. Блокирование этих TLR сигнальных путей приводит к уменьшению воспаления у животной модели (Yang, Cui и др., The Journal of Immunology, 2009; Entezari, Weiss и др., Mol Med, 2012). Вовлечение TLR2-опосредованных процессов в патогенез саркоидоза недавно было продемонстрировано в in vitro и in vivo исследованиях (Chen, Song и др., American Journal of Respiratory и Critical Care Medicine, 2010; Gabrilovich, Walrath и др., Clinical & Experimental Immunology, 2013).
TLR также вовлечены в патогенез других воспалительных нарушений, таких как болезнь Бехчета, подагра и отторжение трансплантата соответственно, при этом ингибирование IRAK4 является пригодным терапевтическим подходом (Liu-Bryan, Scott и др., Arthritis & Rheumatism, 2005; Shi, Mucsi и др., Immunological Reviews, 2010; Leventhal и Schroppel, Kidney Int, 2012; Kreisel и Goldstein, Transplant International, 2013; Li, Wang и др., Pharmacology & Therapeutics, 2013). Поражения и перитонеальные макрофаги у пациентов с эндометриозом также имеют место, по сравнению со здоровыми добровольцами, при усиленном иммунном ответе вслед за стимуляцией LPS (липополисахаридом) (Allhorn, Boing и др., Reproductive Biology and Endocrinology, 2008; Khan, Kitajima и др., Journal of Obstetrics and Gynaecology Research, 2013).
Пациенты, страдающие красной волчанкой и болезнью Стилла взрослых, имеют повышенную экспрессию TLR7, MyD88 и IRAK4 (Chen, Lin и др., Arthritis Res Ther, 2013). В модели заболевания - волчанки, ингибирование TLR7, 8 и 9, и использование животных, имеющих делецию TLR7 и/или TLR9, приводит к улучшению патогенеза (Christensen, Shupe и др., Immunity, 2006; Nickerson, Christensen и др., The Journal of Immunology, 2010; Zhu, Jiang и др., Autoimmunity, 2013). Пациенты, страдающие от хронических воспалительных заболеваний кишечника, таких как неспецифический язвенный колит или болезнь Крона, не только имеют полиморфизм в различных генах TLR. В различных моделях животных было показано, что определенные TLR также вовлечены в патогенез этих нарушений кишечника (Rakoff-Nahoum, Hao и др., Immunity, 2006; Heimesaat, Fischer и др., PLoS ONE, 2007; Cario, Inflammatory Bowel Diseases, 2010; Walsh, Carthy и др., Cytokine & Growth Factor Reviews, 2013).
В дополнение к уже упомянутым нарушениям IRAK4-опосредованные TLR процессы были описаны для патогенеза нарушений со стороны глаз, таких как кератит, аллергический конъюнктивит, сухой кератоконъюнктивит, дегенерация желтого пятна и увеит (Kaarniranta и Salminen, J Mol Med (Berl), 2009; Sun и Pearlman, Investigative Ophthalmology & Visual Science, 2009; Redfern и McDermott, Experimental Eye Research, 2010; Kezic, Taylor и др., J Leukoc Biol, 2011; Chang, McCluskey и др., Clinical & Experimental Ophthalmology, 2012; Guo, Gao и др., Immunol Cell Biol, 2012; Lee, Hattori и др., Investigative Ophthalmology & Visual Science, 2012).
Роль рецепторов TLR в артериосклерозе была поддержана не только анализом образцов, полученных от человека, но также и с помощью различных животных моделей (Seneviratne, Sivagurunathan и др., Clinica Chimica Acta, 2012; Falck-Hansen, Kassiteridi и др., International Journal of Molecular Sciences,
2013).
Благодаря центральной роли IRAK4 в TLR-опосредованных процессах, ингибирование IRAK4 обеспечивает лечение и/или предотвращение сердечно-сосудистых и неврологических нарушений, таких как, например, реперфузионное повреждение миокарда, инфаркт миокарда, гипертензия (Oyama, Blais и др., Circulation, 2004; Timmers, Sluijter и др., Circulation Research, 2008; Fang и Hu, Med Sci Monit, 2011; Bijani, International Reviews of Immunology, 2012; Bomfim, Dos Santos и др., Clin Sci (Lond), 2012; Christia и Frangogiannis, European Journal of Clinical Investigation, 2013; Thompson и Webb, Clin Sci (Lond), 2013), а также болезнь Альцгеймера, удар и болезнь Паркинсона (Carty и Bowie, Biochemical Pharmacology, 2011; Lim, Kou и др., The American Journal of Pathology, 2011; Beraud и Maguire-Zeiss, Parkinsonism & Related Disorders, 2012; Noelker, Morel и др., Sci. Rep., 2013; Wang, Wang и др., Stroke, 2013).
Нейроны, а также микроглии и астроциты экспрессируют большую часть известных TLR.
В животной модели делеция TLR7 защищает от различных триггерных факторов зуда (Nicotra, Lo-ram и др., Experimental Neurology, 2012; Liu и Ji, Pflugers Arch., 2013). В дополнение к роли рецепторов TLR при зуде можно было продемонстрировать причастность к болевым процессам, используя различные животные модели (Kim, Lee и др., Toll-like Receptors: Roles in Infection and Neuropathology, 2009; Guerrero, Cunha и др., European Journal of Pharmacology, 2012; Nicotra, Loram и др., Experimental Neurology, 2012; David, Ratnayake и др., Neurobiology of Disease, 2013). Исследования с пациентами, страдающими от боли, подтверждают эти результаты (Kwok, Hutchinson и др., PLoS ONE, 2012; Chopra и Cooper, J Neuroimmune Pharmacol, 2013).
Поскольку TLR сигналы опосредуются через IRAK4, предполагается, что при упомянутых показаниях с помощью ингибирования IRAK4 возникает терапевтический эффект.
Это также относится и к некоторым онкологическим нарушениям. Определенные лимфомы имеют активирующую мутацию MyD88, что можно лечить с применением ингибитора IRAK4 (Ngo, Young и др., Nature, 2011; Treon, Xu и др., New England Journal of Medicine, 2012; Choi, Kim и др., Human Pathology, 2013). Хронический лимфолейкоз, меланомы и гепатокарциномы подобным образом ассоциированы с мутациями в MyD88 или изменениями в активности MyD88 (Puente, Pinyol и др., Nature, 2011; Srivasta-va, Geng и др., Cancer Research, 2012; Liang, Chen и др., Clinical Cancer Research, 2013). Более того,
MyD88 играет важную роль в Ras-зависимых опухолях, вследствие чего ингибиторы IRAK4 также пригодны для их лечения (Kfoury, А., K.L. Corf и др., Journal of the National Cancer Institute, 2013).
В дополнение к опосредованию MyD88- и TLR- (за исключением TLR3) связанных процессов IRAK4 также опосредует сигналы семейства рецепторов IL-1. Воспалительные нарушения, такие как CAPS (криопирин-ассоциированные периодические синдромы) включая FCAS (семейный холодовой аутовоспалительный синдром), MWS (синдром Макла-Уэльса), NOMID (мультисистемное воспалительное заболевание неонатального возраста) и CONCA (хронический младенческий неврологический кож-но-артикулярный) синдром; FMF (семейная средиземноморская лихорадка), HIDS (гипер-IgD синдром), TRAPS (периодический синдром, ассоциированный с рецептором 1 фактора некроза опухолей), юве-нильный идиопатический артрит, болезнь Стилла взрослых, болезнь Адамантиада-Бехчета, ревматоидный артрит, остеоартрит, сухой кератоконъюнктивит и синдром Шегрена лечат с помощью блокирования сигнального пути IL-1; соответственно в данном случае ингибитор IRAK4 также пригоден для лечения упомянутых заболеваний (Narayanan, Corrales и др., Cornea, 2008; Henderson и Goldbach-Mansky, Clinical Immunology, 2010; Dinarello, European Journal of Immunology, 2011; Gul, Tugal-Tutkun и др., Ann Rheum Dis, 2012; Pettersson, Annals of MedicinePetterson, 2012; Ruperto, Brunner и др., New England Journal of Medicine, 2012; Nordstrom, Knight и др., The Journal of Rheumatology, 2012; Vijmasi, Chen и др., Mol Vis, 2013; Yamada, Arakaki и др., Opinion on Therapeutic Targets, 2013). В частности, IL-18 ассоциируют с патогенезом ревматоидного артрита, болезни Стилла взрослых, сахарного диабета 1-го типа, рассеянного склероза и красной волчанки соответственно, благодаря механизму действия ингибиторы IRAK4 можно применять для лечения и/или предотвращения упомянутых нарушений (Volin и Koch, J Interferon Cyto-kine Res, 2011; Sedimbi, Hagglof и др., Cell Mol Life Sci, 2013; Yap и Lai, Nephrology, 2013). Более того, ингибиторы IRAK4 пригодны для лечения сахарного диабета 2-го типа и последствий инфаркта миокарда, поскольку есть признаки того, что ингибирование сигнального пути IL-1 является многообещающим терапевтическим подходом в таких случаях (Abbate, Kontos и др., The American Journal of Cardiology, 2010; Akash, Shen и др., Journal of Pharmaceutical Sciences, 2012; Abbate, Van Tassell и др., The American Journal of Cardiology, 2013). Некоторые компоненты семейства рецепторов IL-1 связаны с различными легочными нарушениями, такими как астма, ХОЗЛ, идиопатическая интерстициальная пневмония и острый респираторный дистресс синдром (ARDS), и их роль в патогенезе таких нарушений была подтверждена в различных животных моделях (Kang, Homer и др., The Journal of Immunology, 2007; Imaoka, Ho-shino и др., European Respiratory Journal, 2008; Couillin, Vasseur и др., The Journal of Immunology, 2009; Lloyd, Current Opinion in Immunology, 2010; Pauwels, Bracke и др., European Respiratory Journal, 2011; Yin, Li и др., Clinical & Experimental Immunology, 2012; Alexander-Brett и др., The Journal of Clinical Investigation, 2013; Bunting, Shadie и др., BioMed Research International, 2013; Byers, Alexander-Brett и др., The Journal of Clinical Investigation, 2013; Kawayama, Okamoto и др., J Interferon Cytokine Res, 2013; Martinez-Gonzalez, Roca и др., American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology, 2013; Qiu, Li и др., Immunology, 2013).
Более того, различные исследования показали, что существует связь между количеством IL-1P и его рецептора, IL-18 и IL-33, и эндометриозом (Akoum, Lawson и др., Human Reproduction, 2007; Lawson, Bourcier и др., Journal of Reproductive Immunology, 2008; Sikora, Mielczarek-Palacz и др., American Journal of Reproductive Immunology; Santulli, Borghese и др., Human Reproduction, 2013). Кроме того, у животной модели рост ткани эндометрия человека может быть блокирован путем введения эндогенного ингибитора IL-1P IL-1R2 (Khoufache, Bondza и др., The American Journal of Pathology, 2012). Посредством своего механизма действия, ингибитор IRAK4 в данном случае также эффективен. Хронические воспалительные заболевания кишечника, такие как болезнь Крона и неспецифический язвенный колит, связаны с дисрегуляцией семейства рецепторов IL-1 (Kobori, Yagi и др., J Gastroenterol, 2010; Нао, Liu и др., Curr Opin Gastroenterol, 2013). В дополнение к упомянутым показаниям ингибиторы IRAK4 также пригодны для лечения и/или предотвращения неврологических нарушений, опосредованных семейством рецепторов IL-1, таких как апоплексический удар, болезнь Альцгеймера, удар, черепно-мозговая травма и боль, такая как онкологическая боль, послеоперационная боль, индуцированная воспалением боль и хроническая боль (Wolf, Livshits и др., Brain, Behavior, и Immunity, 2008; Brough, Tyrrell и др., Trends in Pharmacological, 2011; SciencesDenes, Kitazawa, Cheng и др., The Journal of Immunology, 2011; Pinteaux и др., Cerebrovascular Diseases, 2011; del Rey, Apkarian и др., Annals of the New York Academy of Sciences, 2012; Denes, Wilkinson и др., Disease Models & Mechanisms, 2013; Han, Zhao и др., Neuroscience, 2013; Zhao, Zhang и др., Neuroscience, 2013). Вследствие распространения процессов, опосредованных семейством рецепторов IL1 с участием IRAK4, ингибиторы IRAK4 активны при дерматологических нарушениях, таких как псориаз, атопический дерматит и аллергический контактный дерматит. Семейство рецепторов IL1 вовлечено в патогенез упомянутых нарушений (Viguier, Guigue и др., Annals of Internal Medicine, 2010; Cevikbas, Steinhoff, J Invest Dermatol, 2012; Minkis, Aksentijevich и др., Archives of Dermatology, 2012; Mattii, Ayala и др., Experimental Dermatology, 2013; Sedimbi, Hagglof и др., Cell Mol Life Sci, 2013).
Связь IRAK4 с многочисленными различными нарушениями путем опосредования различных сигналов через рецепторы TLR (за исключением TLR3) и семейство рецепторов IL1 показывает, что с по
мощью ингибирования IRAK4 можно влиять на большое количество нарушений положительным образом.
Соединения, описанные в настоящем изобретении, способны ингибировать IRAK4. Это также подтверждается тем фактом, что соединения в соответствии с изобретением обладают ингибирующей активностью в TLR- и ПЛ-опосредованных процессах.
Соответственно цель настоящего изобретения заключалась в обеспечении новых соединений, которые описанным выше образом действуют в качестве ингибиторов ассоциированной с рецептором интер-лейкина-1 киназы-4 (IRAK4). Новые ингибиторы IRAK4 пригодны, в частности, для лечения и предотвращения пролиферативных и воспалительных нарушений, которые характеризуются излишне остро реагирующей иммунной системой. В частности, здесь можно упомянуть воспалительные поражения кожи, сердечно-сосудистые нарушения, легочные нарушения, нарушения со стороны глаз, аутоиммунные нарушения и неопластические нарушения.
Многочисленные ингибиторы IRAK4 известны из уровня техники. Ингибиторы IRAK4 описаны, например, G.C Harriman и др. в US20130231328 и L.D. Romero и др. в US20120283238.
Модуляторы IRAK4 на основе пиразол[1,5а]пиримидинового скелета описаны N. Arora и др. в US20120015962.
Кроме того, V.R. Paidi и др. в WO2013106641 сообщают о тиазолил- или тиадиазолил-замещенных пиридиновых производных, a S.D. Dodd и др. в WO2013106614 сообщают о триазолил-замещенных пиридиновых производных. Дополнительные пиридиновые производные раскрыты в WO2013106612.
Аминопиримидоны, действующие в качестве ингибиторов IRAK4, описаны W.M. Seganish и др. в WO2013066729; кроме того, WT. Mcelroy и др. в WO 2012129258 также описывают амидопиразолы в качестве ингибиторов IRAK.
G. Buckeley и др., как в Bioorg. Med. Chem. Lett. 18 (2008), 3291-3295, так и в Bioorg. Med. Chem. Lett. 18 (2008), 3656-3660, описывают имидазол^Д^пиридины. Более того, A.D. Frenkel и др. в US20070037803 сообщают о бензимидазольных производных в качестве ингибиторов IRAK4.
Дальнейшие ингибиторы IRAK, имеющие 2-аминоимидазольную или 2-аминобензимидидазольную структуру, заявлены A.D. Frenkel и др. в US2007/0037803.
Ингибиторы IRAK4, которые подобно соединениям в соответствии с изобретением основаны на индазольной структуре, описаны K. Guckian и др. в US8293923. Эти индазольные производные замещены бензимидазол-2-иламино группой в положении 3 индазола. US8293923 не раскрывают каких-либо 2-замещенных индазолов.
Дополнительные ингибиторы IRAK4 на основе индазольной структуры описаны С. Jorand-Lebrun и др. в US20130274241. Они представляют собой индазольные производные, которые имеют триазол-содержащий заместитель в положении 3 индазола. US20130274241 не описывает каких-либо 2-замещенных раскрытых индазолов.
WO2011043371 описывает оксазолкарбоксамиды, связанные с моноциклическими ароматическими гетероциклами, в качестве ингибиторов IRAK4. Оксазолкарбоксамиды, связанные с индазольной структурой, как в соединениях в соответствии с изобретением, не описаны в WO2011043371.
Бициклические гетероциклы, имеющие карбоксамидную структуру в качестве ингибиторов IRAK4, например вещество L1, описаны В. Anima и др. в WO2013042137. Однако описаны только бензимида-зольные, бензоксазольные и бензотиазольные производные и не описаны индазольные производные.
G.M. Buckley и др. в Bioorg. Med. Chem. Lett. 18 (2008), 3211-3214 сообщает о карбоксамидных производных в качестве ингибиторов IRAK4.
Описываются, например, молекулы L2 и L3. Индазольные производные не описаны.
В WO2009019167 A. Bombrun и др. описывают 6-аминопиримидин-4-карбоксамиды, имеющие структуру 2-замещенного индазола, такие как, например, L4. Сообщается, что описанные вещества связываются с сфингозин-1-фосфатным рецептором. Ингибирующее действие на киназу IRAK4 в WO2009019167 не описано.
US20080058341 описывает азаиндазолы, имеющие карбоксамидную структуру, в качестве антагонистов CCR1. 2-Замещенные индазольные производные, имеющие дополнительную карбоксамидную структуру, не раскрыты.
A.J. Souers и др. в US20050137187 описывают 2-замещенные индазолы в качестве антагонистов МСН (меланиноконцентрирующего гормона). Однако 2-заместитель в индазоле не содержит карбокса-мидной структуры.
Настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (I)
R2 R0
(I)
в которой R0 представляет собой водород или С1-С4-алкил, где С1-С4-алкильный радикал необязательно может быть моно- или полизамещен одинаковыми или разными радикалами из группы, состоящей из гидрокси и галогена;
R1 представляет собой водород, галоген, циано, С(=О)ОН, C(=O)ORa, C(=O)Rd, гидрокси или C1-C6-алкил, или представляет собой Q-Q-алкокси, где C1-C6-алкоксирадикал необязательно моно- или поли-замещен одинаковыми или разными радикалами, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, галогена, циано, С(=О)ОН, C(=O)ORa, S(=О)2-Сl-C6-алкила, NH2, NHRa, N(Ra)Rb, Cз-C8-циклоалкила, который необязательно моно- или полизамещен одинаковыми или разными радикалами галогена; Q-Q-алкокси, который необязательно моно- или полизамещен одинаковыми или разными радикалами галогена; C3-Q-циклоалкокси, который необязательно моно- или полизамещен одинаковыми или разными радикалами галогена; гетероциклоалкила, который необязательно моно- или полизамещен одинаковыми или разными радикалами Rc; арила, который необязательно моно- или полизамещен одинаковыми или разными радикалами Rc; или 5- или 6-членного гетероарила, который необязательно моно- или полизамещен одинаковыми или разными радикалами Rc;
Ra представляет собой Q-Q-алкил, C3-C10-циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил, где алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно моно- или полизамещены одинаковыми или разными радикалами, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, циано, C1-C3-алкила, C1-C3-алкокси, гетероциклоалкила, -С(=О)О-С1-C6-алкила и S(=О)2-С1-C6-алкила;
Rb представляет собой Q-Q-алкил или C3-C10-циклоалкил; или
Ra и Rb вместе с атомом азота образуют 5- или 6-членный гетероцикл, который необязательно моно-или полизамещен одинаковыми или разными радикалами, выбранными из группы, состоящей из гидро-кси, галогена, циано и Q-Q-алкила;
Rc представляет собой гидрокси, галоген, циано, C1-C3-алкил или C1-C3-алкокси;
Rd представляет собой водород, C1-C6-алкил или C3-C10-циклоалкил;
R2 представляет собой водород;
R13 представляет собой водород;
W представляет собой 5-членный гетероарил, который содержит от одного до трех гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, О и S, и необязательно монозамещен радикалом R3 и необязательно моно- или полизамещен одинаковыми или разными радикалами R4, или W представляет собой пиридил, пиразинил, пиридазинил, 1,2,4-триазинил или 1,3,5-триазинил, который необязательно моноза-мещен радикалом R3 и необязательно моно- или полизамещен одинаковыми или разными радикалами R4;
R3 представляет собой водород, галоген, циано, C(=O)Ra, NH2, NHRa, N(Ra)Rb, N(H)C(=O)Ra или C1-
Q-алкил, где Q-Q-алкил необязательно моно- или полизамещен одинаковыми или разными радикалами, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, галогена, циано, C(=O)Ra, C(=O)OH, C(=O)ORa, S(=О)2-С1-С6-алкила, NH2, NHRa, N(Ra)Rb, Q-Q-алкокси, C3-С8-циклоалкокси, где C1-C6-алкокси и C3-C8-циклоалкокси необязательно моно- или полизамещены одинаковыми или разными галогенрадикалами; или
R3 представляет собой C1-C6-алкокси, где Q-Q-алкокси необязательно моно- или полизамещен одинаковыми или разными радикалами, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, галогена, циано, C(=O)ORa, S(=О)2-С1-С6-алкила, N(Ra)Rb, С3-С8-циклоалкила, CrQ-алкокси, C3-С8-циклоалкокси, или представляет собой CrQ-циклоалкил или гетероциклоалкил, где циклоалкил и гетероциклоалкил необязательно моно- или полизамещены одинаковыми или разными радикалами из группы, состоящей из гид-рокси, галогена, циано, C(=O)Ra, C(=O)OH, C(=O)ORa, C1-C6-алкила и С1-С4-алкокси; или представляет
собой арил или 5-10-членный гетероарил, где арил и гетероарил необязательно моно- или полизамещены одинаковыми или разными радикалами, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, циано, C(=O)ORa, S(=О)2-Сl-С6-алкила, NO2, NH2, NHRa, N(Ra)Rb, N(H)C(=O)Ra, Cз-С8-циклоалкила, C1-C3-алкокси и C1-C3-алкила, где C1-C3-алкил необязательно моно- или полизамещен одинаковыми или разными галогенрадикалами;
представляет собой галоген, гидрокси, циано или CrQ-алкил, где CrQ-алкил необязательно моно- или полизамещен одинаковыми или разными радикалами, выбранными из галогена или C1-C6-алкокси;
n представляет собой 0 или 1;
Y представляет собой группу, выбранную из
R5 Z
и K K (II)
где * представляет собой точку присоединения группы к остальной части молекулы;
R5 представляет собой водород, CrQ-алкил или C3-C10-циклоалкил, где CrQ-алкил необязательно моно- или полизамещен одинаковыми или разными радикалами, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, галогена, циано, С(=О)ОН, C(=O)ORa, S(=О)2-Сl-С6-алкила, N(Ra)Rb, С1-С4-алкокси и С3^8-циклоалкила;
R6 представляет собой водород или CrQ-алкил, где C1-C6-алкил необязательно моно- или полиза-мещен одинаковыми или разными радикалами, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, галогена, циано, Cз-Clo-циклоалкила, C(=O)Ra, C(=O)OH, C(=O)ORa, S(=О)2-Сl-С6-алкила, N(Ra)Rb, С1-С4-алкокси и Q-Q-циклоалкокси, или представляет собой C3-C10-циклоалкил, где C3-C10-циклоалкил необязательно моно- или полизамещен одинаковыми или разными радикалами, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, галогена, циано и CrQ-алкила, где CrQ-алкил необязательно замещен посредством гидрокси, или представляет собой гетероциклоалкил, где гетероциклоалкил необязательно моно- или полизамещен одинаковыми или разными радикалами, выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, CrQ-алкила и C1-C3-алкокси, или представляет собой арил или 5- или 6-членный гетероарил, где арил и 5- или 6-членный гетероарил необязательно моно- или полизамещены одинаковыми или разными радикалами, выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, CrQ-алкила, CrQ-алкокси, S(=O)2NH2, S(=O)2NHRa и S(=O)2N(Ra)Rb;
R7a представляет собой водород, галоген, N(Ra)Rb, C1-C6-алкил или C3-C10-циклоалкил, где C1-C6-алкил необязательно моно- или полизамещен одинаковыми или разными радикалами, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, галогена, циано, С(=О)ОН, C(=O)ORa, S(=О)2-С1-С6-алкила, N(Ra)Rb, С1-С4-алкокси, С3-С8-циклоалкила и гетероциклоалкила;
R7 представляет собой водород, галоген или CrQ-алкил, где CrQ-алкил необязательно моно- или полизамещен одинаковыми или разными радикалами, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, галогена, циано, С(=О)ОН, C(=O)ORa, S(=О)2-С1-С6-алкила, N(Ra)Rb, С1-С4-алкокси, С3-С8-циклоалкила и гетероциклоалкила; или
R7a и R7b вместе представляют собой оксогруппу;
R7c представляет собой водород, галоген, N(Ra)Rb, C1-C6-алкил или С3-C10-циклоалкил, где C1-C6-алкил необязательно моно- или полизамещен одинаковыми или разными радикалами, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, галогена, циано, С(=О)ОН, C(=O)ORa, S(=О)2-С1-С6-алкила, N(Ra)Rb, С1-С4-алкокси, С3-С8-циклоалкила и гетероциклоалкила;
представляет собой водород, галоген или C1-C6-алкил, где CrQ-алкил необязательно моно- или полизамещен одинаковыми или разными радикалами, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, галогена, циано, С(=О)ОН, C(=O)ORa, S(=О)2-С1-С6-алкила, N(Ra)Rb, С1-С4-алкокси, С3-С8-циклоалкила и гетероциклоалкила; или
R7c и R7d вместе представляют собой оксогруппу;
R8a представляет собой водород, галоген, N(Ra)Rb, CrQ-алкил или С3-C10-циклоалкил, где C1-C6-алкил необязательно моно- или полизамещен одинаковыми или разными радикалами, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, галогена, циано, С(=О)ОН, C(=O)ORa, S(=О)2-С1-С6-алкила, N(Ra)Rb, С1-С4-алкокси, С3-С8-циклоалкила и гетероциклоалкила;
R8b представляет собой водород, галоген или CrQ-алкил, где C1-C6-алкил необязательно моно- или полизамещен одинаковыми или разными радикалами, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, галогена, циано, С(=О)ОН, C(=O)ORa, S(=О)2-С1-С6-алкила, N(Ra)Rb, С1-С4-алкокси, С3-С8-циклоалкила и гетероциклоалкила;
R8c представляет собой водород, галоген, N(Ra)Rb, C1-C6-алкил или C3-C10-циклоалкил, где C1-C6-алкил необязательно моно- или полизамещен одинаковыми или разными радикалами, выбранными из
группы, состоящей из гидрокси, галогена, циано, С(=О)ОН, C(=O)ORa, S(=О)2-С1-С6-алкила, N(Ra)Rb, С1-С4-алкокси, С3-С8-циклоалкила и гетероциклоалкила;
R8d представляет собой водород, галоген или Q-Q-алкил, где C1-C6-алкил необязательно моно- или полизамещен одинаковыми или разными радикалами, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, галогена, циано, С(=О)ОН, C(=O)ORa, S(=О)2-С1-С6-алкила, N(Ra)Rb, С1-С4-алкокси, С3-С8-циклоалкила и гетероциклоалкила; или
R8c и R8d вместе представляют собой оксогруппу;
о представляет собой 0, 1 или 2;
р представляет собой 0, 1 или 2;
q представляет собой 0, 1 или 2;
r представляет собой 0, 1 или 2;
s представляет собой 0, 1 или 2,
где о, р, q, r и s одновременно не представляют собой 0;
Z представляет собой группу, выбранную из С(=О), CR9R10, NR11, О, S, S(=O) и S(=O)2;
R9 представляет собой водород или Q-Q-алкил;
R10 представляет собой водород, галоген, циано, C(=O)Ra, C(=O)OH, C(=O)ORa, C(=O)NH2,
C(=O)N(H)Ra, C(=O)N(Ra)Rb, N(H)C(=O)Ra, N(Rb)C(=O)Ra, S(=O)2Ra, гидрокси, N(Ra)Rb и Cl-C6-алкил, где Q-Q-алкил необязательно моно- или полизамещен одинаковыми или разными радикалами, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, галогена, циано, C(=O)Ra, C(=O)OH, C(=O)ORa, S(=О)2-С1-С6-алкила, N(Ra)Rb, С1-С4-алкокси и C^Q-циклоалкокси, или представляет собой C3-С8-циклоалкил, C3-Q-циклоалкил-С1-С4-алкил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкил-С1-С4-алкил, которые необязательно моно- или полизамещены одинаковыми или разными радикалами, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, галогена, циано, C(=O)Ra, C(=O)OH, C(=O)ORa, C1-C6-алкила и C1-C6-алкокси, где C1-C6-алкокси необязательно моно- или полизамещен одинаковыми или разными галогенрадикалами или оксо-группой; или
представляет собой арил, 5-10-членный гетероарил, арил-С1-С4-алкил или 5- или 6-членный гете-роарил-С1-С4-алкил, где арил и гетероарил необязательно моно- или полизамещены одинаковыми или разными радикалами, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, циано, С(=О)ОН, C(=O)ORa, NHRa, N(Ra)Rb, Cl-Cз-алкила, С3-С8-циклоалкила и Cl-Cз-алкокси; или
R9 и R10 вместе с атомом углерода образуют C^Q-циклоалкил или 4-6-членный гетероцикл, где C3-С8-циклоалкильный радикал или 4-6-членный гетероцикл необязательно моно- или полизамещены одинаковыми или разными радикалами, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, галогена, циано, C1-C6-алкила, C(=O)Ra и оксогруппы;
R11 представляет собой водород, C(=O)Ra, C(=O)ORa, C(=O)NH2, C(=O)N(H)Ra, C(=O)N(Ra)Rb, S(=O)2Ra, S(=O)2N(Ra)Rb или C1-C6-алкил, где Q-Q-алкил необязательно моно- или полизамещен одинаковыми или разными радикалами, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, галогена, циано, C(=O)Ra, C(=O)ORa, C(=O)NH2, C(=O)N(H)Ra, C(=O)N(Ra)Rb, S(=O)2-Cl-C6-алкила, N(Ra)Rb, C3^-циклоалкила, С1-С4-алкокси и C3-С8-циклоалкокси, где C3-C8-циклоалкил, С1-С4-алкокси и C3-C8-циклоалкокси необязательно моно- или полизамещены одинаковыми или разными радикалами, выбранными из группы, состоящей из гидрокси и галогена; или
представляет собой C^Q-циклоалкил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкил-С1-С4-алкил, который необязательно моно- или полизамещен одинаковыми или разными радикалами, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, галогена, циано, Q-Q-алкила, C1-C6-алкокси, где алкил и алкокси необязательно моно- или полизамещены одинаковыми или разными радикалами, выбранными из группы, состоящей из галогена и оксогруппы, или представляет собой арил, 5-10-членный гетероарил, арил-С1-С4-алкил или 5- или 6-членный гетероарил-С1-С4-алкил, где арил и гетероарил необязательно моно- или полизамещены одинаковыми или разными радикалами, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, циано, С(=О)ОН, C(=O)ORa, C1-C3-алкила, C3-C8-циклоалкила и Q-^-алкокси;
где арил означает одновалентную монотрициклическую ароматическую, карбоциклическую кольцевую систему, содержащую от 6 до 14 атомов углерода;
гетероцикл или гетероциклоалкил означает моно- или полициклический, неароматический, насыщенный или частично ненасыщенный гетероцикл, содержащий от 3 до 10 кольцевых атомов и до 3 гете-роатомов и/или гетерогрупп, выбранных из N, О, S, SO и SO2;
гетероарил означает одновалентную, ароматическую моно- или бициклическую кольцевую систему, содержащую от 5 до 10 кольцевых атомов и от 1 от 3 гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и/или серы;
или их диастереомеры, энантиомеры, их физиологически приемлемые соли, их сольваты или соль-ваты их солей.
Если в синтезе промежуточных соединений и рабочих примеров изобретения, описанных ниже, соединение приведено в форме соли соответствующего основания или кислоты, точный стехиометриче-ский состав такой соли, полученной путем соответствующего способа получения и/или очистки, обычно не известен. Если не указано более подробно, дополнения к названиям и структурным формулам, такие
как "гидрохлорид", "трифторацетат", "натриевая соль" или "х HCl", "х CF3COOH", "х Na+", не следует понимать в качестве стехиометрических характеристик таких солей - они имеют лишь описательный характер в отношении солеобразующих компонентов, содержащихся в них.
Этот подход применяется соответствующим образом и к случаю, если промежуточные соединения синтеза или рабочие примеры или их соли получали с помощью описанных способов получения и/или очистки в форме сольватов, например гидратов, стехиометрический состав которых (если они определенного типа) не известен.
Соединения в соответствии с изобретением представляют собой соединения формулы (I) и их соли, сольваты и сольваты солей, соединения, охватываемые формулой (I) формул, упомянутых ниже, и их соли, сольваты и сольваты солей и соединения, охватываемые формулой (I) и упомянутые ниже в качестве рабочих примеров, и их соли, сольваты и сольваты солей, если только соединения, охватываемые формулой (I) и упомянутые ниже, уже не являются солями, сольватами и сольватами солей.
Предпочтительными солями в контексте настоящего изобретения являются физиологически приемлемые соли соединений в соответствии с изобретением. Изобретение также охватывает соли, которые сами непригодны для фармацевтических применений, но которые можно применять, например, для выделения или очистки соединений согласно изобретению.
Физиологически приемлемые соли соединений в соответствии с изобретением включают кислотно-аддитивные соли минеральных кислот, карбоновых кислот и сульфоновых кислот, например соли соляной кислоты, бромистоводородной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты, метансульфоновой кислоты, этансульфоновой кислоты, толуолсульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты, нафта-линдисульфоновой кислоты, уксусной кислоты, трифторуксусной кислоты, пропионовой кислоты, молочной кислоты, винной кислоты, яблочной кислоты, лимонной кислоты, фумаровой кислоты, малеино-вой кислоты и бензойной кислоты.
Физиологически приемлемые соли соединений в соответствии с изобретением также включают соли обычных оснований, в качестве примера и с предпочтением - соли щелочных металлов (например, соли натрия и калия), соли щелочноземельных металлов (например, соли кальция и магния) и соли аммония - производные аммиака или органических аминов, содержащих от 1 до 16 атомов углерода, в качестве примера и с предпочтением - этиламина, диэтиламина, триэтиламина, этилдиизопропиламина, моноэтаноламина, диэтаноламина, триэтаноламина, дициклогексиламина, диметиламиноэтанола, про-каина, дибензиламина, N-метилморфолина, аргинина, лизина, этилендиамина и N-метилпиперидина.
Сольваты в контексте изобретения описаны в качестве форм соединений в соответствии с изобретением, которые в твердом или жидком состоянии образуют комплекс путем координации с молекулами растворителя. Гидраты являются особой формой сольватов, в которых координация происходит с водой.
Соединения в соответствии с изобретением могут, в зависимости от их структуры, существовать в различных стереоизомерных формах, т.е. в форме конфигурационных изомеров или же необязательно в виде конформационных изомеров (энантиомеров и/или диастереомеров, включая таковые в случае атро-поизомеров). Следовательно, настоящее изобретение охватывает энантиомеры и диастереомеры, и их соответствующие смеси. Стереоизомерно однородные составляющие можно выделить из таких смесей энантиомеров и/или диастереомеров известным способом; для этой цели предпочтительно применяют хроматографические способы, особенно ВЭЖХ хроматографию на ахиральной или хиральной фазе.
Соединения в соответствии с изобретением могут встречаться в таутомерных формах.
Соединения в соответствии с изобретением могут встречаться в пригодных изотопных вариантах. Изотопный вариант соединения в соответствии с изобретением понимают в данном случае в значении соединения, в котором по меньшей мере один атом в рамках такого соединения в соответствии с изобретением заменен на другой атом того же атомного номера, но с атомной массой, другой, чем атомная масса, которая обычно или преимущественно встречается в природе. Примерами изотопов, которые могут быть включены в соединение в соответствии с изобретением являются изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, серы, фтора, хлора, брома и йода, такие как 2Н (дейтерий), 3H (тритий), 13С, 14С, 15N, 17O, 18O, 32Р, 33P, 33S, 34S, 35S, 36S, 18F, 36Cl, 82Br, 123I, 124I, 129I и 131I. Особые изотопные варианты соединения в соответствии с изобретением, особенно варианты, в которые включены один или несколько радиоактивных изотопов, могут быть полезными, например, для исследования механизма действия или распределения активного соединения в организме; вследствие сравнительной легкости получения и обнаружения, для этой цели пригодны особенно соединения, меченые изотопами 3H или 14С. Кроме того, введение изотопов, например дейтерия, сможет приводить к особенным терапевтическим преимуществам в результате большей метаболической стабильности соединения, например к удлинению периода полураспада в организме или к снижению требуемой активной дозы; следовательно, такие модификации соединений в соответствии с изобретением могут в некоторых случаях также составлять предпочтительный вариант настоящего изобретения. Изотопные варианты соединений в соответствии с изобретением можно получить способами, известными специалисту в данной области техники, например, с помощью методов, описанных ниже, и методик, описанных в рабочих примерах, путем использования соответствующих изотопных модификаций соответствующих реагентов и/или исходных соединений.
Соединения в соответствии с изобретением могут встречаться в кристаллических и полиморфных
формах, где полиморфы могут присутствовать либо в виде отдельных полиморфов, либо в виде смеси множества полиморфов во всех интервалах концентраций.
Кроме того, соединения в соответствии с изобретением могут встречаться в виде пролекарств. Термин "пролекарства" в данном случае включает соединения, которые сами могут быть биологически активными или неактивными, но которые превращаются в соединения изобретения во время их пребывания в организме (например, метаболически или гидролитически).
В контексте настоящего изобретения, если не указано иное, заместители имеют следующие значения.
Алкил в контексте изобретения означает алкильный радикал с прямой или разветвленной цепью, содержащий указанное конкретное число атомов углерода. Примерами, которые могут быть упомянуты, являются метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, 1-метилпропил, трет-бутил, н-пентил, 1-этилпропил, 1-метилбутил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, н-гексил, 1-метилпентил, 2-метилпентил, 3-метилпентил, 4-метилпентил, 1-этилбутил и 2-этилбутил. Предпочтение отдают метилу, этилу, н-пропилу, н-бутилу и 1-метилпропилу, а также трет-бутилу.
Алкенил в контексте изобретения означает одновалентный углеводородный радикал с прямой или разветвленной цепью, содержащий по меньшей мере одну двойную связь и содержащий указанное конкретное число атомов углерода. В общем такой радикал содержит от 2 до 6 атомов углерода, предпочтительно от 2 до 4 и особенно предпочтительно 2 или 3 атома углерода.
В случае присутствия нескольких двойных связей, они могут быть изолированными или сопряженными, причем изолированные двойные связи являются предпочтительными.
Примерами, которые могут быть упомянуты, являются винил, аллил, (Е)-2-метилвинил, (Z)-2-метилвинил, гомоаллил, (Е)-бут-2-енил, (2)-бут-2-енил, (Е)-бут-1-енил, (2)-бут-1-енил, пент-4-енил, (Е)-пент-3-енил, (2)-пент-3-енил, (Е)-пент-2-енил, (2)-пент-2-енил, (Е)-пент-1-енил, (2)-пент-1-енил, гекс-5-енил, (Е)-гекс-4-енил, (2)-гекс-4-енил, (Е)-гекс-3-енил, (2)-гекс-3-енил, (Е)-гекс-2-енил, (2)-гекс-2-енил, (Е)-гекс-1-енил, (2)-гекс-1-енил, изопропенил, 2-метилпроп-2-енил, 1-метилпроп-2-енил, 2-метилпроп-1-енил, (Е)-1-метилпроп-1-енил, (2)-1-метилпроп-1-енил, 3-метилбут-3-енил, 2-метилбут-3-енил, 1-метилбут-3-енил, 3-метилбут-2-енил, (Е)-2-метилбут-2-енил, (2)-2-метилбут-2-енил, (Е)-1-метилбут-2-енил, (2)-1-метилбут-2-енил, (Е)-3-метилбут-1-енил, (2)-3-метилбут-1-енил, (Е)-2-метилбут-1-енил, (Z)-
2- метилбут-1-енил, (Е)-1-метилбут-1-енил, (Z)-1-метилбут-1-енил, 1,1-диметилпроп-2-енил, 1-этилпроп-
1- енил, 1-пропилвинил, 1-изопропилвинил, 4-метилпент-4-енил, 3-метилпент-4-енил, 2-метилпент-4-
енил, 1-метилпент-4-енил, 4-метилпент-3-енил, (Е)-3-метилпент-3-енил, (Z)-3-метилпент-3-енил, (Е)-2-
метилпент-3-енил, (Z)-2-метилпент-3-енил, (Е)-1-метилпент-3-енил, (Z)-1-метилпент-3-енил, (Е)-4-
метилпент-2-енил, (Z)-4-метилпент-2-енил, (Е)-3-метилпент-2-енил, (Z)-3-метилпент-2-енил, (Е)-2-
метилпент-2-енил, (Z)-2-метилпент-2-енил, (Е)-1-метилпент-2-енил, (Z)-1-метилпент-2-енил, (Е)-4-
метилпент-1-енил, (Z)-4-метилпент-1-енил, (Е)-3-метилпент-1-енил, (Z)-3-метилпент-1-енил, (Е)-2-
метилпент-1-енил, (Z)-2-метилпент-1-енил, (Е)-1-метилпент-1-енил, (Z)-1-метилпент-1-енил, 3-этилбут-
3- енил, 2-этилбут-3-енил, 1-этилбут-3-енил, (Е)-3-этилбут-2-енил, (Z)-3-этилбут-2-енил, (Е)-2-этилбут-2-
енил, ^)-2-этилбут-2-енил, (Е)-1-этилбут-2-енил, (Z)-1-этилбут-2-енил, (Е)-3-этилбут-1-енил, (Z)-3-
этилбут-1-енил, 2-этилбут-1-енил, (Е)-1-этилбут-1-енил, (Z)-1-этилбут-1-енил, 2-пропилпроп-2-енил, 1-
пропилпроп-2-енил, 2-изопропилпроп-2-енил, 1-изопропилпроп-2-енил, (Е)-2-пропилпроп-1-енил, (Z)-2-
пропилпроп-1-енил, (Е)-1-пропилпроп-1-енил, (Z)-1-пропилпроп-1-енил, (Е)-2-изопропилпроп-1-енил,
^)-2-изо1гоопилпроп-1-енил, (Е)-1-изопропилпроп-1-енил, (Z)-1-изопропилпроп-1-енил, (Е)-3,3-
диметилпроп-1-енил, ^)-3,3-диметилпроп-1-енил, 1-(1,1-диметилэтил)этенил, бута-1,3-диенил, пента-
1,4-диенил, гекса-1,5-диенил, метилгексадиенил.
Особенное предпочтение отдают винилу или аллилу.
Алкинил в контексте изобретения означает одновалентный углеводородный радикал с прямой или разветвленной цепью, содержащий по меньшей мере одну тройную связь и содержащий указанное конкретное число атомов углерода. В общем такой радикал содержит от 2 до 6 атомов углерода, предпочтительно от 2 до 4 и особенно предпочтительно 2 или 3 атома углерода.
Примерами, которые могут быть упомянуты, являются этинил, проп-1-инил, проп-2-инил, бут-1-инил, бут-2-инил, бут-3-инил, пент-1-инил, пент-2-инил, пент-3-инил, пент-4-инил, гекс-1-инил, гекс-2-инил, гекс-3-инил, гекс-4-инил, гекс-5-инил, 1-метилпроп-2-инил, 2-метилбут-3-инил, 1-метилбут-3-инил, 1-метилбут-2-инил, 3-метилбут-1-инил, 1-этилпроп-2-инил, 3-метилпент-4-инил, 2-метилпент-4-инил, 1-метилпент-4-инил, 2-метилпент-3-инил, 1-метилпент-3-инил, 4-метилпент-2-инил, 1-метилпент-
2- инил, 4-метилпент-1-инил, 3-метилпент-1-инил, 2-этилбут-3-инил, 1-этилбут-3-инил, 1-этилбут-2-инил,
1-пропилпроп-2-инил, 1-изопропилпроп-2-инил, 2,2-диметилбут-3-инил, 1,1-диметилбут-3-инил, 1,1-
диметилбут-2-инил или 3,3-диметилбут-1-инил.
Особенное предпочтение отдают этинилу, проп-1-инилу или проп-2-инилу.
Циклоалкил в контексте изобретения означает моноциклический насыщенный алкильный радикал, содержащий указанное в каждом случае конкретное число атомов углерода. Примерами, которые могут быть упомянуты в качестве предпочтительных, являются циклопропил, циклобутил, циклопентил, цик-логексил и циклогептил.
Алкокси в контексте изобретения означает алкоксирадикал с прямой или разветвленной цепью, содержащий указанное конкретное число атомов углерода. 1-6 или 1-4 атома углерода являются предпочтительными. Примерами, которые могут быть упомянуты, являются метокси, этокси, н-пропокси, изо-пропокси, 1-метилпропокси, н-бутокси, изобутокси, трет-бутокси, н-пентокси, изопентокси, 1-этилпропокси, 1-метилбутокси, 2-метилбутокси, 3-метилбутокси и н-гексокси. Предпочтение отдают линейному или разветвленному алкоксирадикалу, содержащему от 1 до 4 атомов углерода. Примерами, которые могут быть упомянуты в качестве предпочтительных, являются метокси, этокси, н-пропокси, 1-метилпропокси, н-бутокси и изобутокси.
Циклоалкокси в контексте изобретения означает моноциклический насыщенный алкильный радикал, который содержит указанное конкретное число атомов углерода и присоединен через атом кислорода. Примерами, которые могут быть упомянуты в качестве предпочтительных, являются циклопропокси, циклобутокси, циклопентокси, циклогексокси и циклогептокси.
Арил в контексте изобретения означает одновалентную монотрициклическую ароматическую, кар-боциклическую кольцевую систему, содержащую в общем от 6 до 14 атомов углерода. Примерами, которые могут быть упомянуты, являются фенил, нафтил и фенантрил. Предпочтение отдают фенилу.
Гетероциклил или гетероцикл или гетероциклоалкил в контексте изобретения означает моно- или полициклический, предпочтительно моно- или бициклический, неароматический, насыщенный или частично ненасыщенный гетероцикл, содержащий в общем от 3 до 10, предпочтительно от 3 до 7, кольцевых атомов и до 3, предпочтительно до 1 или 2, гетероатомов и/или гетерогрупп из группы, состоящей из N, О, S, SO и SO2. Предпочтение отдают 3-7-членным, моноциклическим насыщенным гетероциклиль-ным радикалам, содержащим до двух гетероатомов из группы, состоящей из О, N и S. Примерами, которые могут быть упомянуты, являются азетидинил, оксетанил, пирролидинил, пиразолидинил, тетрагид-рофуранил, пиперидинил, пиперазинил, тетрагидропиранил, морфолинил, тиоморфолинил, диоксидо-тиоморфолинил, дигидроиндолил и дигидроизоиндолил. Предпочтение отдают азетидинилу, пирролиди-нилу, пиперидинилу, пиперазинилу и морфолинилу.
Гетероарил означает одновалентную, ароматическую моно- или бициклическую кольцевую систему, содержащую в общем от 5 до 10, предпочтительно от 5 до 6, кольцевых атомов и предпочтительно от 1 от 3 гетероатомов. Гетероатомы могут быть атомами азота, атомами кислорода и/или атомами серы. Связывающая валентность может находиться на любом ароматическом атоме углерода или на атоме азота.
Гетероарильные радикалы, содержащие 5 кольцевых атомов, включают, например, следующие кольца: тиенил, тиазолил, фурил, пирролил, оксазолил, имидазолил, пиразолил, изоксазолил, изотиазо-лил, оксадиазолил, триазолил, тетразолил и тиадиазолил.
Гетероарильные радикалы, содержащие 6 кольцевых атомов, включают, например, следующие кольца: пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил и триазинил.
Бициклический гетероарильный радикал в соответствии с настоящим изобретением содержит 9 или 10 кольцевых атомов.
Гетероарильные радикалы, содержащие 9 кольцевых атомов, включают, например, следующие кольца: фталидил, тиофталидил, индолил, изоиндолил, индазолил, бензотиазолил, бензофурил, бензо-тиенил, бензимидазолил, бензоксазолил, азоцинил, индолизинил, пуринил, индолинил.
Гетероарильные радикалы, содержащие 10 кольцевых атомов, включают, например, следующие кольца: изохинолинил, хинолинил, хинолизинил, хиназолинил, хиноксалинил, циннолинил, фталазинил, 1,7- или 1,8-нафтиридинил, птеридинил, хроманил.
C^Cn-Спироциклоалкил или гетероспироциклоалкил с заменой 1-4 атомов углерода на азот, кислород и/или серу, включая две окисленные формы таковой, SO и SO2, и их модифицированные производные, такие как сульфоксимин, понимают в значении слияния двух кольцевых систем, которые делят общий атом. Примерами являются спиро[2.2]пентан, спиро[2.3]гексан, азаспиро[2.3]гексан, спи-ро [3.3] гептан, азаспиро [3.3] гептан, оксазаспиро [3.3] гептан, тиаазаспиро [3.3] гептан, оксаспи-ро[3.3]гептан, оксазаспиро[5.3]нонан, оксазаспиро[4.3]октан, оксазаспиро[5.5]ундекан, диазаспи-ро [3.3] гептан, тиазаспиро [3.3] гептан, тиазаспиро [4.3] октан, азаспиро[5.5]декан и дальнейшее гомологические спиро[3.4], спиро[4.4], спиро[5.5], спиро[6.6], спиро[2.4], спиро[2.5], спиро[2.6], спиро[3.5], спи-ро[3.6], спиро[4.5], спиро[4.6] и спиро[5.6] системы, включая варианты, модифицированные гетероато-мами в соответствии с определением.
Галоген в контексте изобретения означает фтор, хлор и бром. Предпочтение отдают фтору и хлору.
Гидрокси в контексте изобретения означает OH.
Оксогруппа в контексте изобретения означает атом кислорода, присоединеный к атому углерода через двойную связь.
Символ * на связи обозначает точку присоединения в молекуле.
Когда радикалы в соединениях в соответствии с изобретением замещены, такие радикалы могут быть моно- или полизамещены, если не указано иное. В контексте настоящего изобретения, в случае всех радикалов, которые встречаются более одного раза, их значение является независимым от других. Замещение одним, двумя или тремя одинаковыми или различными заместитеями является предпочтитель-
ным.
Предпочтение отдают соединениям формулы (I), в которой W представляет собой 5-членный гетероарил, который содержит от одного до трех гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, О и S, и необязательно может быть монозамещен радикалом R3 и необязательно может быть моно- или полизамещен одинаковыми или разными радикалами R4, где кольцевой гетероатом расположен рядом с кольцевым атомом углерода, который является точкой присоединения к остальной части молекулы, или представляет собой пиридил, пиразинил, пиридазинил, 1,2,4-триазинил или 1,3,5-триазинил, который необязательно может быть монозамещен радикалом R3 и необязательно может быть моно- или полизамещен одинаковыми или разными радикалами R4, где кольцевой гетероатом расположен рядом с кольцевым атомом углерода, который является точкой присоединения группы к остальной части молекулы. Предпочтение, кроме того, отдают соединениям формулы (I), в которой W представляет собой группу, выбранную из групп следующих общих формул (Ш)-(1Х):
Y^V*
N D12/S/ p12/NV R12^0
"."у jy "Ъ-
VII VIII IX
в которых R12 представляет собой водород, галоген, C1-C6-алкил, который необязательно моно- или полизамещен одинаковыми или разными галогенрадикалами, C3-C6-циклоалкил, который необязательно моно- или полизамещен одинаковыми или разными галогенрадикалами, арил, который необязательно моно- или полизамещен одинаковыми или разными радикалами из группы, состоящей из Rc, или 5- или 6-членный гетероарил, который необязательно моно- или полизамещен одинаковыми или разными ради-
калами из группы, состоящей из Rc, или представляет собой NHRa; m представляет собой 0, 1, 2 или 3; и R3 и R4 имеют значения, приведенные выше; и
* представляет собой точку присоединения группы к остальной части молекулы. Особенное предпочтение, кроме того, отдают соединениям общей формулы (I), в которой W представляет собой группу общей формулы (IX)
(R4v
(IX)
в которой m = 0 или 1 и
R3 означает C1-C6-алкильный радикал, который необязательно моно- или полизамещен галогеном и/или гидрокси, означает галоген, циано или C3-C6-циклоалкильный радикал, который необязательно моно- или полизамещен галогеном и/или гидрокси.
Предпочтительно R3 означает Ci-Q-алкильный радикал, который незамещен или моно- или поли-замещен гидрокси и/или галогеном.
Для целей настоящего изобретения особенно предпочтительными Ci-Q-алкильными радикалами для R3 являются метил и этил. Предпочтительно R3 означает C1-C6-алкильный радикал, который необязательно монозамещен посредством гидрокси и/или моно-тризамещен фтором.
Особенно предпочтительно R3 означает Ci-Q-алкильный радикал, который необязательно моноза-мещен посредством гидрокси и/или моно-тризамещен фтором.
Предпочтительными замещенными Ci-Q-алкильными радикалами для R3 являются трифтор-Ci-Q-алкил, гидроксиметил, 1-гидроксиэтил, 2-гидроксипропан-2-ил и 2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил. В данном случае особенное предпочтение отдают трифторметильному радикалу.
Также предпочтительным для R3 является циклопропильный радикал.
В иллюстративном порядке для W могут быть упомянуты следующие радикалы: 1-этил-1Н-пиразол-3-ил, 2,4'-бипиридин-6-ил, 2-(4-фторфенил)-1,3-тиазол-4-ил, 2-(4-метоксифенил)-1,3-тиазол-4-ил, 2-(азетидин-3-иламино)- 1,3-тиазол-4-ил, 2-(пиридин-3-ил)-1,3-тиазол-4-ил, 2-(пиридин-4-ил)-1,3-тиазол-4-ил, 2-(трифторметил)-1,3-тиазол-4-ил, 2-бром-1,3-тиазол-4-ил, 2-циклопропил-1,3-оксазол-4-ил, 2-метил-1,3-оксазол-4-ил, 2-метил-1,3-оксазол-5-ил, 2-фенил-2Н-1,2,3-триазол-4-ил, 2-{[1-(трет-бутоксикарбонил)азетидин-3-ил]амино}-1,3-тиазол-4-ил, 4'-метил-2,3'-бипиридин-6-ил, 4-(трифтор-метил)-1,3-тиазол-2-ил, 5'-метил-2,3'-бипиридин-6-ил, 5-фтор-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил, 5-фторпиридин-2-ил, 6'-ацетамидо-2,3'-бипиридин-6-ил, 6'-амино-2,3'-бипиридин-6-ил, 6'-метокси-2,3'
бипиридин-6-ил, 6'-метил-2,3'-бипиридин-6-ил, 6-(1,3-диметил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил, 6-(1-метил-1 Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил, 6-(1 -метил-1 Н-пиразол-5-ил)пиридин-2-ил, 6-(1 Н-1,2,4-триазол-1 -ил)пиридин-2-ил, 6-(1Н-пиразол-1-ил)пиридин-2-ил, 6-(3-гидроксиазетидин-1-ил)пиридин-2-ил, 6-(3-метил-1 Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил, 6-(4-хлор-1 Н-пиразол-1 -ил)пиридин-2-ил, 6-(4Н-1,2,4-триазол-4-ил)пиридин-2-ил, 6-(азетидин-3-иламино)пиридин-2-ил, 6-(циклопропилметокси)пиридин-2-ил, 6-(диметиламино)пиридин-2-ил, 6-(морфолин-4-ил)пиридин-2-ил, 6-(морфолин-4-ил)пиридин-2-ил, 6-(трифторметил)пиридин-2-ил, 6-[1-гидроксиэтил]пиридин-2-ил, 6-[(2R,6S)-2,6-диметилморфолин-4-ил]пиридин-2-ил, 6-[3-(метилсульфонил)фенил]пиридин-2-ил, 6-[3-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил]пиридин-2-ил, 6-ацетамидопиридин-2-ил, 6-аминопиридин-2-ил, 6-бромпиридин-2-ил, 6-хлорпиридин-2-ил, 6-циклопропилпиридин-2-ил, 6-этоксипиридин-2-ил, 6-этилпиридин-2-ил, 6-фторпиридин-2-ил, 6-метоксипиридин-2-ил, 6-метилпиридин-2-ил, 6-{[^)-азетидин-2-илметил]амино}пиридин-2-ил и 6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-2-ил. Предпочтительными для W являются следующие радикалы: 2-(4-фторфенил)-1,3-тиазол-4-ил, 2-(4-метоксифенил)-1,3-тиазол-4-ил, 2-(азетидин-3-иламино)-1,3-тиазол-4-ил, 2-(пиридин-4-ил)-1,3-тиазол-4-ил, 2-циклопропил-1,3-оксазол-4-ил, 5-фтор-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил, 6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил, 6-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пиридин-2-ил, 6-(1Н-пиразол-1-ил)пиридин-2-ил, 6-(3-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил, 6-(азетидин-3-иламино)пиридин-2-ил, 6-(диметиламино)пиридин-2-ил, 6-(морфолин-4-ил)пиридин-2-ил, 6-(трифторметил)пиридин-2-ил, 6-[1-гидроксиэтил]пиридин-2-ил, 6-[3-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил]пиридин-2-ил, 6-циклопропилпиридин-2-ил, 6-метилпиридин-2-ил и 6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-2-ил.
Если W представляет собой группу общей формулы (IX) и m = 1, R4 предпочтительно расположен в орто-положении к R3
Если W представляет собой группу общей формулы (X), R4 предпочтительно означает водород, C1-C3-алкил, фтор, хлор, бром, циано или трифторметил.
Особенно предпочтительно W представляет собой группу общей формулы (X), в которой R4 означает водород.
Особенно предпочтительными для W являются следующие радикалы: 6-(1-метил-1 Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил, 6-(1 Н-1,2,4-триазол-1-ил)пиридин-2-ил, 6-(1 H-пиразолЛ -ил)пиридин-2-ил, 6-(3 -метил-1 Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил, 6-(азетидин-3-иламино)пиридин-2-ил, 6-(диметиламино)пиридин-2-ил, 6-(морфолин-4-ил)пиридин-2-ил, 6-(трифторметил)пиридин-2-ил, 6-[1 -гидроксиэтил]пиридин-2-ил, 6-[3-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил]пиридин-2-ил, 6-циклопропилпиридин-2-ил, 6-метилпиридин-2-ил и 6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-2-ил.
Предпочтение, кроме того, дают соединениям, в которых R1 означает водород, галоген, гидрокси, циано, CrCfS-алкокси, C1-C6-алкил, C3-C8-циклоалкил, арилокси или гетероарилокси.
В предпочтительном варианте осуществления CrQ-алкокси в смысле R1 означает метокси, этокси, изопропокси или же изобутокси. CrQ-Алкокси может быть моно- или полизамещен, предпочтительно одним или несколькими галогенами, или же Q-Q-циклоалкилом, моно- или полизамещен одинаковыми или разными галогенами.
Если R1 представляет собой моно- или полигалогенированный CrQ-алкокси, предпочтение отдают фтору. В данном случае в качестве примера могут быть упомянуты трифторметокси, дифторметокси и 2,2,2-трифторэтокси. Трифторметокси и 2,2,2-трифторэтокси являются чрезвычайно предпочтительными.
Если R1 представляет собой CrQ-алкоксирадикал, который моно- или полизамещен C3-C8-циклоалкилом, предпочтение отдают Q-Q-циклоалкилу, в частности циклопропильному радикалу. Цик-лопропилметокси может быть упомянут в качестве примера.
Если R1 означает CrQ-алкоксирадикал, замещенный арильной группой, предпочтение отдают арильным группам, содержащим 6 атомов углерода, например бензилокси.
Если R1 означает CrQ-алкоксирадикал, замещенный гетероарильной группой, предпочтение отдают 6-членным гетероарильным радикалам. В данном случае в качестве примера R1 может быть упомянут пиримидилметоксирадикал.
Другими предпочтительными вариантами R1 в смысле CrQ-алкила являются метил или этил.
Если R1 означает галоген, предпочтение отдают брому, фтору или хлору. Особенное предпочтение отдают хлору.
Более того, R1 может быть гидроксизамещенным C1-C5-алкильным радикалом. В данном случае особенно можно упомянуть 2-гидроксипропан-2-ил или 3-гидроксипентан-3-ил. Предпочтение отдают 2-гидроксипропан-2-ильному радикалу.
Если R1 означает галоген, предпочтение отдают фтору, хлору и брому. Особенное предпочтение от
дают хлору.
Настоящее изобретение также обеспечивает соединения общей формулы (I), в которой W представляет собой группу общей формулы (IX) или (X) и R2 представляет собой водород.
Кроме того, настоящее изобретение обеспечивает соединения общей формулы (I), в которой W представляет собой группу общей формулы (IX) или (X) и R0 представляет собой водород или метил.
Кроме того, настоящее изобретение обеспечивает соединения общей формулы (I), в которой W представляет собой группу общей формулы (IX) или (X) и R13 представляет собой водород.
Кроме того, настоящее изобретение обеспечивает соединения общей формулы (I), в которой W представляет собой группу общей формулы (IX) или (X) и n представляет собой 0 или 1.
Кроме того, настоящее изобретение обеспечивает соединения общей формулы (I), в которой W представляет собой группу общей формулы (IX) или (X) и R1 представляет собой водород, циано, изо-пропокси, трифторметокси, 2,2,2-трифторэтокси, изобутокси, циклопропилметокси, пиридин-2-илметокси, бензилокси, бром, хлор, этокси, фтор, гидрокси, метокси или 2-гидроксипропан-2-ил.
Кроме того, настоящее изобретение обеспечивает соединения общей формулы (I), в которой W представляет собой группу общей формулы (IX)
(IX)
в которой m представляет собой 0 или 1, R3 означает Ci-Q-алкильный радикал, который необязательно моно- или полизамещен галогеном и/или гидрокси, означает галоген, циано или C3-C6-циклоалкильный радикал, который необязательно моно- или полизамещен галогеном и/или гидрокси, и R4 означает Ci-Q-алкильный радикал, фтор, хлор, бром, циано или трифторметил.
Кроме того, настоящее изобретение обеспечивает соединения общей формулы (I), в которой W представляет собой группу общей формулы (X)
R (X)
в которой R4 означает водород, Ci-Q-алкил, фтор, хлор, бром, циано или трифторметил и R3 означает Ci-Q-алкильный радикал, который необязательно моно- или полизамещен галогеном и/или гидрокси, означает галоген, циано или Q-Q-циклоалкильный радикал, который необязательно моно- или по-лизамещен галогеном и/или гидрокси.
Особенное предпочтение отдают соединениям, в которых W представляет собой группу общей формулы (X), в которой R4 представляет собой водород и R3 означает Ci-Q-алкильный радикал, который незамещен или моно- или полизамещен гидрокси и/или галогеном.
Чрезвычайное предпочтение отдают в данном случае соединениям, в которых W представляет собой группу общей формулы (X), в которой R4 представляет собой водород и R3 означает Ci-Q-алкильный радикал, который необязательно монозамещен посредством гидрокси и/или моно-тризамещен фтором.
В данном случае особое предпочтение отдают соединениям, в которых R4 представляет собой водород и R3 означает метил, этил, трифтор-C1-C3-алкил, гидроксиметил, 1-гидроксиэтил, 2-гидроксипропан-2-ил или 2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил.
Особенно предпочтительно R4 означает водород и R3 означает трифторметильный или циклопро-пильный радикал.
Y либо представляет собой радикал
либо представляет собой группу
R Лбь'бс
K R (II).
Если Y представляет собой NR5R6, как описано выше, R5 предпочтительно означает Ci-Q-алкил, особенно предпочтительно метил или этил.
R6 подобным образом означает Ci-Q-алкил, который необязательно может быть моно- или полизамещен предпочтительно Q-Cio-циклоалкилом.
Особенно предпочтительными для R6 являются метил или этил, которые необязательно замещены C3-C10-циклоалкилом. В данном случае особенное предпочтение отдают циклопропилу.
В качестве их примера можно упомянуть циклопропилметил.
Другими предпочтительными вариантами R6 являются Q-Qo-циклоалкил, гетероциклоалкил, 5-или 6-членный гетероарил или арил.
Особенное предпочтение в данном случае отдают пиридазинилу, фенилу, оксазолилу, пиперидини-лу и циклогексилу.
Если Y представляет собой NR5R6, следующие радикалы могут быть упомянуты в качестве примеров для Y: (3-сульфамоилфенил)амино, [(3R)-пиперидин-3-иламино]этил, 1,2-оксазол-4-иламино, [3-(диметилсульфамоил)фенил]амино, [транс-4-(2-гидроксипропан-2-ил)циклогексил]амино, пиридазин-4-иламино, (циклопропилметил)(метил)амино.
Если Y представляет собой группу общей формулы (II)
7а 7Ь
R7C7d
fR7d q
D8a^f^
R8bR8c
,8d
(II)
в которой o = 0, 1 или 2;
р = 0, 1 или 2;
q = 0 или 1, где сумма o, р и q = 1, 2 или 3 и г = 0 или 1; s = 0 или 1 и
Z представляет собой CR9R10, NR11, О, S или S(=O)2,
тогда значения 0 или 1 или 2 является предпочтительными для p.
В данном случае особое предпочтение отдают соединениям, в которых Y представляет собой группу общей формулы (II)
в которой o = 0, p = 0 или 1; q, г и s = 1 и
Z представляет собой CR9R10, NR11, О, S или S(=O)2.
Если Y представляет собой группу формулы (II), упомянутую выше, следующие группы могут быть
упомянуты в качестве примера: 4-бензоилпиперазин-1-ил, 4-(пирролидин-1-ил)пиперидин-1-ил, 4-(3-
гидрокси-2,2-диметилпропаноил)пиперазин-1-ил, 4-(метоксиацетил)пиперазин-1-ил, 4-(2-гидроксипро-
пан-2-ил)пиперидин-1-ил, 4-(циклопропилметил)пиперазин-1-ил, 4-метилпиперазин-1-ил, 4-(циклопро-
пилкарбонил)пиперазин-1-ил, морфолин-4-ил, 4-(этоксикарбонил)пиперазин-1-ил, 3-(диметилами-
но)азетидин-1 -ил, 3-(пиперидин-1-ил)азетидин-1-ил, 2-[4-(2-гидрокси-2-метилпропил)пиперидин-1-ил, 4-
гидрокси-1,4'-бипиперидин-1'-ил, 4-(диметиламино)пиперидин-1-ил, 4-(2,2,2-трифторэтил)пиперазин-1-
ил, 4-этил-3-оксопиперазин-1-ил, 4-(4-фторбензоил)пиперазин-1-ил, 4-(пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил, 4-
циклопентил-3-оксопиперазин-1-ил, 3-оксо-4-фенилпиперазин-1-ил, 4-(2,2-диметилпропаноил)пипера-
зин-1-ил, 4-(2-гидрокси-2-метилпропаноил)пиперазин-1-ил, 4-(1-фенилэтил)пиперазин-1-ил]этил, 4-
(пиридин-3 -илкарбонил)пиперазин-1 -ил, 4-изоникотиноилпиперазин-1 -ил, 4-(морфолин-4-
илкарбонил)пиперазин-1-ил, 4-[2-(метиламино)-2-оксоэтил]пиперазин-1-ил, 4-(пиразин-2-ил)пиперазин-
1- ил, 4-(1-гидроксиэтил)пиперидин-1-ил, 2-(2-метил-2,8-диазаспиро[4.5]дец-8-ил, 6-ацетил-2,6-диазаспиро[3.3]гепт-2-ил, 3-оксо-2,8-диазаспиро[4.5]дец-8-ил)этил, 6-метил-2,6-диазаспиро[3.5]нон-2-ил, 7-окса-2-азаспиро[3.5]нон-2-ил, 1,4'-бипиперидин-1'-ил, 2-[2-(гидроксиметил)пиперидин-1-ил, 3-(гидроксиметил)пиперидин-1-ил, 4-карбамоилпиперидин-1-ил, 3-(диметиламино)пиперидин-1-ил, 3-(морфолин-4-илметил)пиперидин-1-ил, 4-[(циклопропилкарбонил)амино]пиперидин-1-ил, 4-[(5-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил]пиперидин-1-ил, 4-(пирролидин-1-илкарбонил)пиперидин-1-ил, 4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил, 4-[2-(морфолин-4-ил)этил]пиперидин-1-ил, 4-[(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил]пиперидин-1-ил, 3-(пирролидин-1-илметил)пиперидин-1-ил, 4-(метилсуль-фонил)пиперидин-1-ил, 4-[2-оксо-2-(пирролидин-1-ил)этил]пиперазин-1-ил, 4-(фенилсульфо-нил)пиперидин-1-ил, 4-[изоникотиноил(метил)амино]пиперидин-1-ил, 4-[2-(изопропиламино)-2-оксоэтил]пиперазин-1-ил, 4-(1,1-диоксидотетрагидротиофен-3-ил)пиперазин-1-ил, 4-[(метоксиаце-тил)(метил)амино]пиперидин-1-ил, 4-(циклогексилкарбонил)пиперазин-1-ил, 4-[2-(циклопропиламино)-
2- оксоэтил]пиперазин-1-ил, 2-гидроксиэтил)пиперидин-1-ил, 4-(1Н-пиррол-1-ил)пиперидин-1-ил, 4-(3
гидроксипропил)пиперазин-1-ил, 4-карбамоилпиперазин-1-ил, 4-(2-оксопирролидин-1-ил)пиперидин-1 -
ил, 4-(2-амино-2-оксоэтил)пиперазин-1 -ил, 1,1-диоксидотиоморфолин-4-ил, 4-изопропилпиперазин-1 -ил, 4-(2-тиенилкарбонил)пиперазин-1-ил, 2-циклопропил-2-оксоэтил)пиперазин-1-ил, 4-[(1-метил-1 Н-пиразол-4-ил)метил]пиперазин-1-ил, 4-[( 1,5-диметил-1Н-пиразол-3-ил)карбонил]пиперазин-1-ил, 4-(диэтилкарбамоил)пиперазин-1-ил, тиоморфолин-4-ил, 4-(2-фурилметил)пиперазин-1-ил, 4-(3-тиенилметил)пиперазин-1-ил, 4'-метил-1,4'-бипиперидин-1'-ил, 6-метил-2,6-диазаспиро[3.3]гепт-2-ил, 4-циклопентилпиперазин-1-ил, 4-[2-(2-гидроксиэтокси)этил]пиперазин-1-ил, 4-(пиридин-4-илме-тил)пиперазин-1-ил, 4-(диметилсульфамоил)пиперазин-1-ил, 4-(пиридин-4-ил)пиперазин-1-ил, 4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил, {4-[2-(1Н-имидазол-1-ил)этил]пиперазин-1-ил, 4-(диэтилсульфамо-ил)пиперазин-1-ил, 4-(пиридин-3-ил)пиперазин-1-ил, 4-(пиперидин-1-илсульфонил)пиперазин-1-ил, 4-[(1,5-диметил-1 Н-пиразол-4-ил)сульфонил, 4-этилпиперазин-1-ил, 4-метил-4-[(4-метилпиперазин-1-ил)карбонил]пиперидин-1-ил, 4-(циклобутилкарбонил)пиперазин-1-ил, 4-(циклопентилкарбо-нил)пиперазин-1-ил, 4-[3-(метилсульфонил)бензоил]пиперазин-1-ил и 4-[2-метокси-5-(метилсульфо-нил)бензоил]пиперазин-1-ил.
Особенно предпочтительно Y означает 4-метилпиперазин-1-ил, 4-этилпиперазин-1-ил или морфо-
Настоящее изобретение предпочтительно обеспечивает соединения общей формулы (I), в которой W представляет собой группу общей формулы (IX)
в которой m представляет собой 0 и R2, R0 и R13 все представляют собой водород и R3 представляет
собой трифторметил, этил, метил, циклопропил, 2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил или 1-гидроксиэтил; Y представляет собой 4-метилпиперазин-1-ил, 4-этилпиперазин-1-ил или морфолин-4-ил, n представляет собой 0 и R1 представляет собой циклопропилметокси, трифторметокси, 2,2,2-трифторэтокси, хлор, эток-си или метокси.
В данном случае R1 особенно предпочтительно представляет собой циклопропилметокси, метокси
или этокси.
В данном случае особенное предпочтение отдают соединениям, в которых R3 означает трифторме-
тильный или циклопропильный радикал.
Настоящее изобретение также обеспечивает следующие соединения: М-{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-6-метил-2Н-индазол-
5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
6-этил-М-(6-метил-2-{2-оксо-2-[4-(пирролидин-1-ил)пиперидин-1-
ил]этил}-2Н-индазол-5-ил)пиридин-2-карбоксамид
5- фтор-1Ч-(6-метил-2-{2-оксо-2-[4-(пирролидин-1-ил)пиперидин-1-ил]этил}-2Н-индазол-5-ил)пиридин-2-карбоксамид
М-(2-{2-[4-(3-гидрокси-2,2-диметилпропаноил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-6-метил-2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
М-(2-{2-[4-(метоксиацетил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-6-метил-2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
М-(2-{2-[4-(2-гидроксипропан-2-ил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-6-метокси-2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
М-(2-{2-[4-(2-гидроксипропан-2-ил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-6-метокси-2Н-индазол-5-ил)-6-метилпиридин-2-карбоксамид
М-(2-{2-[4-(циклопропилметил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-6-метокси-2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
М-(2-{2-[4-(циклопропилметил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-6-метокси-2Н-индазол-5-ил)-6-метилпиридин-2-карбоксамид
М-{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-6-метокси-2Н-индазол-5-ил}-6-циклопропилпиридин-2-карбоксамид
М-{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-6-метокси-2Н-индазол-5-ил}-6-(1-гидроксиэтил)пиридин-2-карбоксамид
М-{2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-6-(трифторметокси)-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
6- метил-М-{2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-6-(трифторметокси)-2Н-индазол-5-ил}пиридин-2-карбоксамид
трет-^утил 3-{[4-({2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-6-(трифторметокси)-2Н-индазол-5-ил}карбамоил)-1,3-тиазол-2-ил]амино}азетидин-1-карбоксилат
М-{6-бром-2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
М-{6-бром-2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-метилпиридин-2-карбоксамид
М-{6-бром-2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-2-циклопропил-1,3-оксазол-4-карбоксамид
ШПРГП -fwiTUn 1,-f[d-( / fi-f\r\r\\A-9 -Г9 -(4-МРТТ/ГТТТТТ/ГТТРПЯЧТ/ГН- 1 _Т/ГтЛ-9-
оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}карбамоил)-1,3-тиазол-2-ил]амино}азетидин-1-карбоксилат
2-(азетидин-3-иламино)-М-{2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-6-(трифторметокси)-2Н-индазол-5-ил}-1,3-тиазол-4-карбоксамид
М-{6-циано-2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
6'-метил-М-{2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-2,3'-бипиридин-6-карбоксамид
5'-метил-М-{2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-2,3'-бипиридин-6-карбоксамид
4'-метил-М-{2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-2,3'-бипиридин-6-карбоксамид
6'-метокси-М-{2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-2,3'-бипиридин-6-карбоксамид
6'-ацетамидо-М-{2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-2,3'-бипиридин-6-карбоксамид
М-{2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6'-нитро-2,3'-бипиридин-6-карбоксамид
6'-амино-М-{2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-2,3'-бипиридин-6-карбоксамид
М-{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-6-фтор-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
М-(2-{2-[4-(циклопропилкарбонил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-6-фтор-2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
М-{6-фтор-2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
М-(2-{2-[4-(циклопропилкарбонил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-6-фтор-2Н-индазол-5-ил)-6-метилпиридин-2-карбоксамид
М-{6-фтор-2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-метилпиридин-2-карбоксамид
М-(2-{2-[4-(циклопропилкарбонил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-6-фтор-2Н-индазол-5-ил)-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоксамид
М-{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-6-фтор-2Н-индазол-5 ил }-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоксамид
М-{6-фтор-2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоксамид
М-{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-6-фтор-2Н-индазол-5 ил}-5-фтор-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоксамид
М-(2-{2-[4-(циклопропилкарбонил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-6-фтор-2Н-индазол-5-ил)-5-фтор-6-(1 -метил- 1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоксамид
М-{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-6-фтор-2Н-индазол-5 ил}-6-(морфолин-4-ил)пиридин-2-карбоксамид
М-(2-{2-[4-(циклопропилкарбонил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-6-фтор-2Н-индазол-5-ил)-6-(морфолин-4-ил)пиридин-2-карбоксамид
М-{6-фтор-2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(морфолин-4-ил)пиридин-2-карбоксамид
М-{6-(бензилокси)-2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
М-{6-изобутокси-2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
^{6-изобутокси-2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
М-(2-{2-[4-(2-гидроксипропан-2-ил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-6-изобутокси-2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
М-(2-{2-[(циклопропилметил)(метил)амино]-2-оксоэтил}-6-изобутокси-2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
М-{6-(циклопропилметокси)-2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2
оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
М-{6-(циклопропилметокси)-2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
М-[6-(циклопропилметокси)-2-{2-[4-(2-гидроксипропан-2-ил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-2Н-индазол-5-ил]-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
М-[6-(циклопропилметокси)-2-{2-[(циклопропилметил)(метил)амино] 2-оксоэтил}-2Н-индазол-5-ил]-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
М-{2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-6-(пиридин-2-илметокси)-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
М-{2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-6-(пиридин-2-илметокси)-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
М-[2-{2-[4-(2-гидроксипропан-2-ил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-6-(пиридин-2-илметокси)-2Н-индазол-5-ил]-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
М-[2-{2-[(циклопропилметил)(метил)амино]-2-оксоэтил}-6-(пиридин-2-илметокси)-2Н-индазол-5-ил]-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
М-{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-6-хлор-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
М-{6-хлор-2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
этил 4-{[6-хлор-5-({[6-(трифторметил)пиридин-2-ил]карбонил}амино)-2Н-индазол-2-ил] ацетил }пиперазин-1-карбоксилат
М-(6-хлор-2-{2-оксо-2-[4-(пирролидин-1-ил)пиперидин-1-ил]этил}-2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
М-(6-хлор-2-{2-[4-(2-гидроксипропан-2-ил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
М-(6-хлор-2-{2-[4-(3-гидрокси-2,2-диметилпропаноил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
М-(6-хлор-2-{2-[3-(диметиламино)азетидин-1-ил]-2-оксоэтил}-2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
М-(6-хлор-2-{2-оксо-2-[3-(пиперидин-1-ил)азетидин-1-ил]этил}-2Н
индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
М-(6-хлор-2-{2-[4-(2-гидрокси-2-метилпропил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
М-{6-хлор-2-[2-(4-гидрокси-1,4'-бипиперидин-Г-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
М-{6-метокси-2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
М-{6-метокси-2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
М-(2-{2-[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-6-этокси-2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
М-(6-этокси-2-{2-оксо-2-[4-(пирролидин-1-ил)пиперидин-1-ил]этил}-2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
М-{6-этокси-2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
М-{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-6-этокси-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
М-(6-этокси-2-{2-[4-(2-гидроксипропан-2-ил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
М-{6-этокси-2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
М-{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-3-метил-2Н-индазол-
5- ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
М-{2-[3-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-3-оксопропил]-2Н-индазол-5-ил}-
6- (трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
М-(2-{2-[4-(циклопропилкарбонил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-2Н-индазол-5-ил)-2-(пиридин-3-ил)-1,3-тиазол-4-карбоксамид
М-(2-{2-[4-(циклопропилкарбонил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-2Н-индазол-5-ил)-2-(пиридин-4-ил)-1,3-тиазол-4-карбоксамид
М-(2-{2-[4-(циклопропилкарбонил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
6-(азетидин-3-иламино)-М-(2-{2-[4-(циклопропилкарбонил)пиперазин 1-ил]-2-оксоэтил}-2Н-индазол-5-ил)пиридин-2-карбоксамид
М-{2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-2-(пиридин-3-ил)-1,3-тиазол-4-карбоксамид
М-{2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(1 метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоксамид
М-{2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоксамид
6-( 1,3 -диметил- 1Н-пиразол-4-ил)-М-{2-[2-(4-метилпиперазин-1 -ил)-2 оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}пиридин-2-карбоксамид
М-{2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-[3 (трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоксамид
6-этил-М-{2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}пиридин-2-карбоксамид
6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-М-(2-{2-оксо-2-[4-(2,2,2-трифторэтил)пиперазин-1-ил]этил}-2Н-индазол-5-ил)пиридин-2-карбоксамид
М-(2-{2-оксо-2-[4-(2,2,2-трифторэтил)пиперазин-1-ил]этил}-2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
М-{2-[2-(4-этил-3-оксопиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоксамид
М-{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
М-{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-метилпиридин-2-карбоксамид
М-{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(морфолин-4-ил)пиридин-2-карбоксамид
М-{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-2-(пиридин-4-ил)-1,3-тиазол-4-карбоксамид
М-{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-хлорпиридин-2-карбоксамид
М-{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-2-метил-1,3-оксазол-5-карбоксамид
6-амино-М-{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}пиридин-2-карбоксамид
М-{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-2-метил-1,3-оксазол-4-карбоксамид
М-{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-метоксипиридин-2-карбоксамид
М-{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-2-циклопропил-1,3-оксазол-4-карбоксамид
М-{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(4Н-1,2,4-триазол-4-ил)пиридин-2-карбоксамид
М-{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-2 фенил-2Н-1,2,3 -триазол-4-карбоксамид
М-{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6 (1-метил-1Н-пиразол-5-ил)пиридин-2-карбоксамид
М-{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-2 (трифторметил)-1,3 -тиазол-4-карбоксамид
М-{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6 (1Н-пиразол-1-ил)пиридин-2-карбоксамид
М-{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6 (1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоксамид
М-{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-1 этил-1Н-пиразол-3-карбоксамид
М-{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6 (4-хлор-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-2-карбоксамид
М-{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-4 (трифторметил)-1,3 -тиазол-2-карбоксамид
М-{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6 (1,3-диметил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоксамид
М-{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-2,4'-бипиридин-6-карбоксамид
М-{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6 (1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоксамид
М-{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-5 фтор-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоксамид
М-{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6
(3-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоксамид
М-{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(1Н-1,2,4-триазол-1 -ил)пиридин-2-карбоксамид
М-{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-[3-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоксамид
М-{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-этоксипиридин-2-карбоксамид
М-{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(циклопропилметокси)пиридин-2-карбоксамид
М-{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-этилпиридин-2-карбоксамид
М-{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-2-(4-метоксифенил)-1,3-тиазол-4-карбоксамид
М-{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-2-бром-1,3 -тиазол-4-карбоксамид
М-{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-2-(4-фторфенил)-1,3-тиазол-4-карбоксамид
М-{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-фторпиридин-2-карбоксамид
М-{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-бромпиридин-2-карбоксамид
М-(2-{2-[4-(4-фторбензоил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
М-(2-{2-оксо-2-[4-(пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]этил}-2Н-индазол-5 ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
М-(2-{2-[4-(метоксиацетил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
М-{2-[2-(4-циклопентил-3-оксопиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
М-{2-[2-оксо-2-(3-оксо-4-фенилпиперазин-1-ил)этил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
М-(2-{2-[4-(2,2-диметилпропаноил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
М-(2-{2-[4-(циклопропилметил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
М-{2-[2-оксо-2-(пиридазин-4-иламино)этил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
М-(2-{2-[4-(2-гидрокси-2-метилпропаноил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
М-(2-{2-оксо-2-[4-(1-фенилэтил)пиперазин-1-ил]этил}-2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
М-(2-{2-оксо-2-[4-(пиридин-3-илкарбонил)пиперазин-1-ил]этил}-2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
М-{2-[2-(4-изоникотиноилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
М-(2-{2-[4-(морфолин-4-илкарбонил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
М-[2-(2-{4-[2-(метиламино)-2-оксоэтил]пиперазин-1-ил}-2-оксоэтил)-2Н-индазол-5-ил]-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
М-(2-{2-оксо-2-[4-(пиразин-2-ил)пиперазин-1-ил]этил}-2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
М-(2-{2-[4-(1-гидроксиэтил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
М-{2-[2-(2-метил-2,8-диазаспиро[4.5]дец-8-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
М-{2-[2-(6-ацетил-2,6-диазаспиро[3.3]гепт-2-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
М-{2-[2-оксо-2-(3-оксо-2,8-диазаспиро[4.5]дец-8-ил)этил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
М-{2-[2-(6-метил-2,6-диазаспиро[3.5]нон-2-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
М-{2-[2-(7-окса-2-азаспиро[3.5]нон-2-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
М-{2-[2-(1,4'-бипиперидин-Г-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
К-(2-{2-[2-(гидроксиметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-2Н-индазол
5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
М-(2-{2-[3-(гидроксиметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-2Н-индазол
5- ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
М-{2-[2-(4-карбамоилпиперидин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-
6- (трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
М-(2-{2-[3-(диметиламино)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
М-(2-{2-[3-(морфолин-4-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
М-[2-(2-{4-[(циклопропилкарбонил)амино] пиперидин-1-ил}-2-оксоэтил)-2Н-индазол-5-ил]-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
М-(2-{2-[4-(3-этил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
М-[2-(2-{4-[(5-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил]пиперидин-1-ил}-2-оксоэтил)-2Н-индазол-5-ил]-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
1Ч-(2-{2-оксо-2-[4-(пирролидин-1 -илкарбонил)пиперидин-1 -ил]этил }-2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
М-(2-{2-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
Тч[-[2-(2-{4-[2-(морфолин-4-ил)этил] пиперидин-1 -ил} -2-оксоэтил)-2Н-индазол-5-ил]-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
М-[2-(2-{4-[(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил]пиперидин-1-ил}-2 оксоэтил)-2Н-индазол-5-ил]-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
М-(2-{2-оксо-2-[3-(пирролидин-1-илметил)пиперидин-1-ил]этил}-2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
М-[2-(2-{[3-(диметилсульфамоил)фенил]амино}-2-оксоэтил)-2Н-индазол-5-ил]-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
М-{2-[2-(1,2-оксазол-4-иламино)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
М-(2-{2-[4-(метилсульфонил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
М-[2-(2-оксо-2-{4-[2-оксо-2-(пирролидин-1 -ил)этил]пиперазин-1
ил}этил)-2Н-индазол-5-ил]-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
М-(2-{2-оксо-2-[4-(фенилсульфонил)пиперидин-1-ил]этил}-2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
М-(2-{2-оксо-2-[(3-сульфамоилфенил)амино]этил}-2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
М-[2-(2-{4-[изоникотиноил(метил)амино] пиперидин-1-ил}-2-оксоэтил)-2Н-индазол-5-ил]-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
М-[2-(2-{4-[2-(изопропиламино)-2-оксоэтил]пиперазин-1-ил}-2-оксоэтил)-2Н-индазол-5-ил]-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
N-(2-{2-[4-(l, 1-диоксидотетрагидротиофен-3-ил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
М-[2-(2-{4-[(метоксиацетил)(метил)амино] пиперидин-1-ил}-2-оксоэтил)-2Н-индазол-5-ил]-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
этил 4-{[5-({[6-(трифторметил)пиридин-2-ил]карбонил}амино)-2Н-индазол-2-ил] ацетил }пиперазин-1-карбоксилат
М-(2-{2-[4-(циклогексилкарбонил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
М-[2-(2-{4-[2-(циклопропиламино)-2-оксоэтил]пиперазин-1-ил}-2-оксоэтил)-2Н-индазол-5-ил]-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
М-(2-{2-[2-(2-гидроксиэтил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
М-(2-{2-оксо-2-[4-(пирролидин-1-ил)пиперидин-1-ил]этил}-2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
М-(2-{2-оксо-2-[4-(1Н-пиррол-1 -ил)пиперидин-1 -ил]этил }-2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
М-(2-{2-[4-(3-гидроксипропил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
4-{[5-({[6-(трифторметил)пиридин-2-ил]карбонил}амино)-2Н-индазол-2-ил] ацетил }пиперазин-1-карбоксамид
М-(2-{2-оксо-2-[4-(2-оксопирролидин-1-ил)пиперидин-1-ил]этил}-2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
М-{2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
М-(2-{2-[4-(2-амино-2-оксоэтил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
N-{2-[2-(l, 1-диоксидотиоморфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
М-{2-[2-(4-изопропилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
М-(2-{2-оксо-2-[4-(2-тиенилкарбонил)пиперазин-1-ил]этил}-2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
М-(2-{2-[4-(2-циклопропил-2-оксоэтил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
М-[2-(2-{4-[(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)метил]пиперазин-1-ил}-2-оксоэтил)-2Н-индазол-5-ил]-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
М-[2-(2-{4-[(1,5-диметил-1Н-пиразол-3-ил)карбонил]пиперазин-1-ил} 2-оксоэтил)-2Н-индазол-5-ил]-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
М,М-диэтил-4-{[5-({[6-(трифторметил)пиридин-2-ил]карбонил}амино)-2Н-индазол-2-ил] ацетил }пиперазин-1-карбоксамид
М-{2-[2-оксо-2-(тиоморфолин-4-ил)этил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
М-(2-{2-[4-(2-фурилметил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
М-(2-{2-оксо-2-[4-(3-тиенилметил)пиперазин-1-ил]этил}-2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
М-{2-[2-(4'-метил-1,4'-бипиперидин-Г-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
М-{2-[2-(6-метил-2,6-диазаспиро[3.3]гепт-2-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
М-{2-[2-(4-циклопентилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
М-[2-(2-{4-[2-(2-гидроксиэтокси)этил]пиперазин-1-ил}-2-оксоэтил)-2Н-индазол-5-ил]-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
М-(2-{2-оксо-2-[4-(пиридин-4-илметил)пиперазин-1-ил]этил}-2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
М-(2-{2-[4-(диметилсульфамоил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-2Н
индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
М-(2-{2-оксо-2-[4-(пиридин-4-ил)пиперазин-1-ил]этил}-2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
М-(2-{2-[4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
муравьиная кислота - ТЧ-[2-(2-{4-[2-(1Н-имидазол-1-ил)этил]пиперазин-1-ил}-2-оксоэтил)-2Н-индазол-5-ил]-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид (1:1)
М-(2-{2-[4-(диэтилсульфамоил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
М-(2-{2-оксо-2-[4-(пиридин-3-ил)пиперазин-1-ил]этил}-2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
Тч[-(2-{2-оксо-2-[4-(пиперидин-1 -илсульфонил)пиперазин-1 -ил]этил }-2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
М-[2-(2-{4-[(1,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)сульфонил]пиперазин-1-ил}-2-оксоэтил)-2Н-индазол-5-ил]-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
М-(2-{2-[4-(циклопропилметил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-2Н-индазол-5-ил)-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоксамид
М-(2-{2-[4-(2-гидроксипропан-2-ил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-2Н-индазол-5-ил)-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоксамид
6-(1-метил-1 Н-пиразол-4-ил)-М-(2-{ 2-оксо-2-[4-(пирролидин-1-ил)пиперидин-1-ил]этил}-2Н-индазол-5-ил)пиридин-2-карбоксамид
М-{2-[2-(4-этилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоксамид
М-(2-{2-[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-2Н-индазол-5-ил)-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоксамид
ТЧ-(2-{2-[(циклопропилметил)(метил)амино]-2-оксоэтил}-6-метокси-2Н-индазол-5-ил)-6-метилпиридин-2-карбоксамид
М-(2-{2-[(циклопропилметил)(метил)амино]-2-оксоэтил}-6-этокси-2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
М-(2-{2-[(циклопропилметил)(метил)амино]-2-оксоэтил}-6-метокси-2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
6-циклопропил-М-(2-{2-[4-(2-гидроксипропан-2-ил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-6-метокси-2Н-индазол-5-ил)пиридин-2-карбоксамид
6-(1-гидроксиэтил)-М-(2-{2-[4-(2-гидроксипропан-2-ил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-6-метокси-2Н-индазол-5-ил)пиридин-2-карбоксамид
6-(азетидин-3-иламино)-М-{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}пиридин-2-карбоксамид
6-[(азетидин-2-илметил)амино]-М-{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}пиридин-2-карбоксамид
М-{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(3-гидроксиазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоксамид
6-[(2К,68)-2,6-диметилморфолин-4-ил]-М-(6-метил-2-{2-оксо-2-[4-(пирролидин-1-ил)пиперидин-1-ил]этил}-2Н-индазол-5-ил)пиридин-2-карбоксамид
М-[2-(2-{4-метил-4-[(4-метилпиперазин-1-ил)карбонил] пиперидин-1-ил}-2-оксоэтил)-2Н-индазол-5-ил]-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
М-(6-хлор-2-{2-оксо-2-[(ЗК)-пиперидин-3-иламино]этил}-2Н-индазол 5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
М-(2-{2-[4-(циклопропилкарбонил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-6-изопропокси-2Н-индазол-5-ил)-6-метилпиридин-2-карбоксамид
М-(2-{2-[4-(циклопропилкарбонил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-6-изопропокси-2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
М-{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-6-изопропокси-2Н-индазол-5-ил}-6-метилпиридин-2-карбоксамид
М-{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-6-изопропокси-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
М-{6-изопропокси-2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
М-{6-изопропокси-2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-метилпиридин-2-карбоксамид
М-(2-{2-[4-(циклобутилкарбонил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
М-(2-{2-[4-(циклопентилкарбонил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-2Н
индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
М-[2-(2-{4-[3-(метилсульфонил)бензоил]пиперазин-1-ил}-2-оксоэтил)-2Н-индазол-5-ил]-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
М-[2-(2-{4-[2-метокси-5-(метилсульфонил)бензоил]пиперазин-1-ил}-2-оксоэтил)-2Н-индазол-5-ил]-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
6-бром-М-(6-метил-2-{2-оксо-2-[4-(пирролидин-1-ил)пиперидин-1-ил]этил}-2Н-индазол-5-ил)пиридин-2-карбоксамид
2-(4-метоксифенил)-М-(6-метил-2-{2-оксо-2-[4-(пирролидин-1-ил)пиперидин-1-ил]этил}-2Н-индазол-5-ил)-1,3-тиазол-4-карбоксамид
2-(4-фторфенил)-М-(6-метил-2-{2-оксо-2-[4-(пирролидин-1-ил)пиперидин-1-ил]этил}-2Н-индазол-5-ил)-1,3-тиазол-4-карбоксамид
М-(6-метил-2-{2-оксо-2-[4-(пирролидин-1-ил)пиперидин-1-ил]этил}-2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
6-бром-М-{2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}пиридин-2-карбоксамид
6-бром-М-{2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-6-(трифторметокси)-2Н-индазол-5-ил}пиридин-2-карбоксамид
М-{2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-6-(трифторметокси)-2Н-индазол-5-ил}-6-(4Н-1,2,4-триазол-4-ил)пиридин-2-карбоксамид
2-бром-М-{6-бром-2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил } -1,3 -тиазол-4-карбоксамид
М-{6-гидрокси-2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол 5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
М-[6-(бензилокси)-2-{2-[4-(2-гидроксипропан-2-ил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-2Н-индазол-5-ил]-6-метилпиридин-2-карбоксамид
6-бром-М-{6-бром-2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}пиридин-2-карбоксамид
М-{6-(бензилокси)-2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-метилпиридин-2-карбоксамид
2-(азетидин-3-иламино)-М-{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-1,3-тиазол-4-карбоксамид
6-ацетамидо-М-{6-метокси-2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}пиридин-2-карбоксамид
6-(диметиламино)-М-(2-{2-[4-(2-гидроксипропан-2-ил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-6-метокси-2Н-индазол-5-ил)пиридин-2-карбоксамид
6-(диметиламино)-М-{6-метокси-2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}пиридин-2-карбоксамид
6-ацетамидо-М-(2-{2-[4-(2-гидроксипропан-2-ил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-6-метокси-2Н-индазол-5-ил)пиридин-2-карбоксамид
6-(диметиламино)-М-{6-метокси-2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}пиридин-2-карбоксамид
М-{2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-[3-(метилсульфонил)фенил]пиридин-2-карбоксамид
М-{2-[1-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-1-оксопропан-2-ил]-2Н-индазол-5 ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
М-[6-хлор-2-(2-{[да/?анс-4-(2-гидроксипропан-2-ил)циклогексил]амино}-2-оксоэтил)-2Н-индазол-5-ил]-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
6-(2-гидроксипропан-2-ил)-М-{6-метокси-2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}пиридин-2-карбоксамид
М-{6-хлор-2-[2-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
М-{6-хлор-2-[2-оксо-2-(пирролидин-1-ил)этил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
М-{6-хлор-2-[2-(2-окса-7-азаспиро[3.5]нон-7-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
М-(6-хлор-2-{2-[4-(2-гидрокси-2-метилпропил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
М-{6-метокси-2-[2-оксо-2-(пирролидин-1-ил)этил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
М-{2-[2-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2-оксоэтил]-6-метокси-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
6-(дифторметил)-М-{6-метокси-2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}пиридин-2-карбоксамид
М-{2-[2-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2-оксоэтил]-6-метокси-2Н-индазол-5-ил}-6-метилпиридин-2-карбоксамид
М-{6-метокси-2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-метилпиридин-2-карбоксамид
М-{6-метокси-2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-оксазол-4-карбоксамид
N-{2-[2-(l, 1-диоксидо-1-тиа-6-азаспиро[3.3]гепт-6-ил)-2-оксоэтил]-6-метокси-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
М-{6-метокси-2-[2-(2-окса-6-азаспиро[3.3]гепт-6-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
М-{6-(3-гидрокси-2,2-диметилпропокси)-2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
6-этил-М-{6-метокси-2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5 ил}пиридин-2-карбоксамид
6-изобутил-М-{6-метокси-2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}пиридин-2-карбоксамид
метил 2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-5-({[6-(трифторметил)пиридин-2-ил]карбонил}амино)-2Н-индазол-6-карбоксилат
метил 5-{[(6-метилпиридин-2-ил)карбонил]амино}-2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-6-карбоксилат
М-{6-метокси-2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(пирролидин-1-ил)пиридин-2-карбоксамид
М-{6-метокси-2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(морфолин-4-ил)пиридин-2-карбоксамид
6-(циклопропиламино)-М-{6-метокси-2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}пиридин-2-карбоксамид
6-(бутиламино)-М-{6-метокси-2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}пиридин-2-карбоксамид
М-{6-метокси-2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(пропиламино)пиридин-2-карбоксамид
6-(изобутиламино)-М-{6-метокси-2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}пиридин-2-карбоксамид
К-М-{6-метокси-2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)пиридин-2-карбоксамид
8-М-{6-метокси-2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}
6-(2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)пиридин-2-карбоксамид
6-(1-гидроксиэтил)-М-{6-метокси-2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-
2Н-индазол-5-ил}пиридин-2-карбоксамид
6-(циклопропиламино)-М-{6-метокси-2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-
оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}пиридин-2-карбоксамид
М-{6-метокси-2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-
5-ил)-6-(ппопиламино^пипилин-2-капбоксамил
j - v, г / А г-- - г г--
6-(изобутиламино)-М-{6-метокси-2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}пиридин-2-карбоксамид
6-(1-гидроксиэтил)-М-{6-метокси-2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}пиридин-2-карбоксамид
М-{6-метокси-2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-4-метил-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
М-{6-(бензилокси)-2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
6-(циклопропиламино)-М-(2-{2-[4-(2-гидроксипропан-2-ил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-6-метокси-2Н-индазол-5-ил)пиридин-2-карбоксамид
6-(бутиламино)-М-(2-{2-[4-(2-гидроксипропан-2-ил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-6-метокси-2Н-индазол-5-ил)пиридин-2-карбоксамид
М-(2-{2-[4-(2-гидроксипропан-2-ил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-6-метокси-2Н-индазол-5-ил)-6-[(2-метоксиэтил)амино]пиридин-2-карбоксамид
М-(2-{2-[4-(2-гидроксипропан-2-ил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-6-метокси-2Н-индазол-5-ил)-6-(пропиламино)пиридин-2-карбоксамид
М-(2-{2-[4-(2-гидроксипропан-2-ил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-6-метокси-2Н-индазол-5-ил)-6-(изобутиламино)пиридин-2-карбоксамид
5-фтор-М-(2-{2-[4-(2-гидроксипропан-2-ил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-6-метокси-2Н-индазол-5-ил)-6-метилпиридин-2-карбоксамид
М-{6-гидрокси-2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6 (трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
М-{6-(3-цианопропокси)-2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
М-{2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-6-(2,2,2-трифторэтокси)-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
М-{6-(циклогексилметокси)-2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
М-{6-(2,2-диметилпропокси)-2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
М-{2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-6-(тетрагидрофуран-2-илметокси)-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
М-{6-(циклопентилокси)-2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
М-{6-(цианометокси)-2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
({2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-5-({[6-(трифторметил)пиридин-2 ил]карбонил}амино)-2Н-индазол-6-ил}окси)уксусная кислота
М-{6-(циклобутилметокси)-2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
М-{2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-6-[2-(пирролидин-1-ил)этокси]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
М-{6-[2-(морфолин-4-ил)этокси]-2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
М-{2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-6-[2-(пиперидин-1-ил)этокси]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
М-{6-(3-гидроксипропокси)-2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
М-{6-(2-гидроксипропокси)-2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
М-{6-(2-гидроксиэтокси)-2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
М-{6-(2-метоксиэтокси)-2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
этил ({2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-5-({[6-(трифторметил)пиридин-2-ил]карбонил}амино)-2Н-индазол-6-ил}окси)ацетат
метил 4-({2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-5-({[6-(трифторметил)пиридин-2-ил]карбонил}амино)-2Н-индазол-6-ил}окси)бутаноат
этил 2-({2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-5-({[6-(трифторметил)пиридин-2-ил]карбонил}амино)-2Н-индазол-6-ил}окси)пропаноат
этил 3-метил-2-({2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-5-({[6-(трифторметил)пиридин-2-ил]карбонил}амино)-2Н-индазол-6-ил}окси)бутаноат
2-({2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-5-({[6-(трифторметил)пиридин-2-ил]карбонил}амино)-2Н-индазол-6-ил}окси)пропановая кислота
К-{6-(2-гидроксипропан-2-ил)-2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
К-{6-хлор-2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(дифторметил)пиридин-2-карбоксамид
К-{6-хлор-2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-
(дифторметил)пиридин-2-карбоксамид.
Настоящее изобретение далее обеспечивает способ получения промежуточных соединений общей формулы (III) из соединения формулы (II)
в которой R14 означает либо метил, либо этил.
Превращение промежуточного соединения формулы (II) в промежуточные соединения формулы (III) проводят с помощью реакции Гриньяра. Предпочтительно реакцию Гриньяра проводят, используя бромид алкилмагния. Для этой цели предпочтение отдают использованию либо бромида метилмагния, либо бромида этилмагния.
Таким образом, изобретение также обеспечивает промежуточные соединения общей формулы (II).
Изобретение также обеспечивает промежуточные соединения общей формулы (III), в которых R14 представляет собой либо метил, либо этил.
Соединения формулы (I) в соответствии с изобретением действуют в качестве ингибиторов киназы IRAK4 и обладают непредвиденно полезным спектром фармакологической активности.
Таким образом, в дополнение к объекту изобретения, упомянутому выше, настоящее изобретение также обеспечивает применение соединений в соответствии с изобретением для лечения и/или профилактики заболеваний у человека и животных.
Соединения в соответствии с изобретением пригодны для профилактики и/или лечения различных нарушений и состояний, связанных с заболеванием, в частности нарушений, опосредованных семейством рецепторов TLR (за исключением TLR3) и/или IL-1 и/или нарушений, патология которых опосредуется непосредственно IRAK4. IRAK4-связанными нарушениями, которые можно упомянуть, являются рассеянный склероз, атеросклероз, инфаркт миокарда, болезнь Альцгеймера, индуцированный вирусами миокардит, подагра, псориаз и артрит.
Кроме того, соединения в соответствии с изобретением можно применять для профилактики и/или лечения нарушений, опосредованных MyD88 и TLR (за исключением TLR3). Таковые включают рассеянный склероз, ревматоидный артрит, метаболический синдром, сахарный диабет, остеоартрит, синдром Шегрена, сепсис, поражения кожи, такие как псориаз, атопический дерматит и обыкновенные угри, легочные нарушения, такие как фиброз легких, хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ), острый респираторный дистресс синдром (ARDS), острое повреждение легких (ALI), интерстициальное заболевание легких (ILD), саркоидоз и легочная гипертензия.
Благодаря механизму действия соединений в соответствии с изобретением они пригодны для профилактики и/или лечения TLR-опосредованных нарушений, таких как болезнь Бехчета, подагра, эндо
метриоз, отторжение трансплантата, красная волчанка, болезнь Стилла взрослых и хронические воспалительные нарушения кишечника, такие как неспецифический язвенный колит и болезнь Крона.
В дополнение к уже перечисленным нарушениям применение соединений в соответствии с изобретением также целесообразно для лечения и/или предотвращения следующих нарушений: нарушения со стороны глаз, такие как кератит, аллергический конъюнктивит, сухой кератоконъюнктивит, дегенерация желтого пятна и увеит; сердечно-сосудистые нарушения, такие как артериосклероз, реперфузионное повреждение миокарда, инфаркт миокарда, гипертензия и неврологические нарушения, такие как болезнь Альцгеймера, удар и болезнь Паркинсона.
Более того, соединения в соответствии с изобретением можно применять для профилактики и/или лечения зуда и боли. Благодаря механизму действия соединений в соответствии с изобретением они пригодны для профилактики и/или лечения онкологических нарушений, таких как лимфомы, хронический лимфолейкоз, меланомы и гепатокарцинома и Ras-зависимые опухоли.
Кроме того, соединения в соответствии с изобретением пригодны для лечения и/или предотвращения нарушений, опосредованных семейством рецепторов IL-1. Таковые нарушений включают CAPS (криопирин-ассоциированные периодические синдромы), включая FCAS (семейный холодовой аутовос-палительный синдром), MWS (синдром Макла-Уэльса), NOMID (мультисистемное воспалительное заболевание неонатального возраста) и CONCA (хронический младенческий неврологический кожно-артикулярный) синдром, FMF (семейную средиземноморскую лихорадку), HIDS (гипер-IgD синдром), TRAPS (периодический синдром, ассоциированный с рецептором 1 фактора некроза опухолей), юве-нильный идиопатический артрит, болезнь Стилла взрослых, болезнь Адамантиада-Бехчета, ревматоидный артрит, остеоартрит, сухой кератоконъюнктивит и синдром Шегрена, рассеянный склероз, красную волчанку, сахарный диабет 1-го типа, сахарный диабет 2-го типа и последствия инфаркта миокарда. Нарушения легких, такие как астма, ХОЗЛ, идиопатическая интерстициальная пневмония и ARDS, эндо-метриоз, хронические воспалительные нарушения кишечника, такие как болезнь Крона и неспецифический язвенный колит, связаны с дисрегуляцией семейства рецепторов IL-1 и являются подходящими для терапевтического и/или профилактического применения соединений в соответствии с изобретением.
Кроме того, соединения в соответствии с изобретением можно применять для лечения и/или предотвращения неврологических нарушений, опосредованных семейством рецепторов IL-1, таких как удар, болезнь Альцгеймера, удар, черепно-мозговая травма, болевые нарушения, такие как онкологическая боль, послеоперационная боль, индуцированная воспалением и хроническая боль, и дерматологические нарушения, таких как псориаз, атопический дерматит, аллергический контактный дерматит.
Лечение и/или профилактика воспалительных поражений кожи, сердечно-сосудистых нарушений, легочных нарушений, нарушений со стороны глаз, аутоиммунных нарушений и неопластических нарушений ингибиторами IRAK4 в соответствии с изобретением является особенно предпочтительным.
Настоящее изобретение также обеспечивает способ лечения и/или предотвращения нарушений, в частности упомянутых выше нарушений, с использованием эффективного количества по меньшей мере одного соединения в соответствии с изобретением.
В контексте настоящего изобретения термин "лечение" или "лечить" включает ингибирование, задержку, контроль, облегчение, ослабление, ограничение, снижение, подавление, преодоление или излечение заболевания, состояния, нарушения, повреждения или проблемы со здоровьем, или развития, течения или прогрессирования таких состояний и/или симптомов таких состояний. Термин "терапия" понимают в настоящей заявке как синоним термину "лечение".
Термины "предотвращение", "профилактика" или "предупреждение" в контексте настоящего изобретения применяются в качестве синонимов и касаются устранения или снижения риска появления, проявления, страдания от или наличия заболевания, состояния, нарушения, повреждения или проблемы со здоровьем, или развития или прогрессирования таких состояний и/или симптомов таких состояний.
Лечение или предотвращение заболевания, состояния, нарушения, повреждения или проблемы со здоровьем может быть частичным или полным.
Соединения в соответствии с изобретением можно применять отдельно или, при необходимости, в комбинации с другими активными соединениями, например, в виде лекарственных средств, содержащих по меньшей мере одно из соединений согласно изобретению и один или несколько дополнительных активных компонентов, в особенности, для лечения и/или предотвращения вышеупомянутых нарушений. Предпочтительные примеры активных соединений, пригодных для комбинаций, включают: в общем, можно упомянуть активные соединения, такие как антибактериальные (например, пенициллины, ванко-мицин, ципрофлоксацин), антивирусные (например, ацикловир, осельтамивир) и антигрибковые (например, нафтифин, нистатин) вещества и гамма-глобулины, иммуномодулирующие и иммуносупрессивные соединения, такие как циклоспорин, такролимус, рапамицин, мофетила микофенолат, интерфероны, кор-тикостероиды (например, преднизон, преднизолон, метилпреднизолон, гидрокортизон, бетаметазон), циклофосфамид, азатиоприн и сульфасалазин; парацетамол, нестероидные противовоспалительные вещества (NSAID) (аспирин, ибупрофен, напроксен, этодолак, целекоксиб, колхицин).
Для противоопухолевой терапии можно упомянуть иммунотерапию, антипролиферативные вещества, такие как, в качестве примера, но не для ограничения, трастузумаб, ритуксимаб, тозитумомаб, инги
биторы ароматазы (например, летрозол, анастрозол), антиэстрогены (например, тамоксифен), ингибиторы топоизомеразы I (например, иринотекан, топотекан), ингибиторы топоизомеразы II (например, дауно-рубицин, идарубицин, митоксантрон), вещества, действующие на микротрубочки (например, винбла-стин, винкристин), ингибиторы теломеразы (например, иметелстат), алкилирующие вещества и ингибиторы гистондеацетилазы (например, вориностат, ромидепсин, панобиностат); вещества, которые модулируют процессы клеточной дифференцировки, такие как ингибиторы ММР (пептидомиметики, непеп-тидомиметики и тетрациклины, такие как, например, маримастат, BAY 12-9566, BMS-275291, клодронат, приномастат, доксициклин), ингибиторы mTOR (например, сиролимус, эверолимус, темсиролимус, зота-ролимус), антиметаболиты (например, метотрексат, 5-фторурацил, кладрибин, флударабин), соединения платины (например, карбоплатин, цисплатин, цисплатинум); анти-ангиогенные соединения (например, бевацизумаб), антиандрогенные соединения (например, флутамид, нилутамид, бикалутамид, ацетат ци-протерона), ингибиторы протеасом (например, бортезомиб, карфилзомиб, опрозомиб, ONYX0914), аго-нисты и антагонисты гонадолиберина (например, гозерелин, трипторелин, дегареликс), ингибиторы ме-тионинаминопептидазы (например, производные бенгамида, TNP-470, PPI-2458), ингибиторы гепараназы (например, SST0001, PI-88); ингибиторы генетически модифицированного белка ras (например, ингибиторы фарнезилтрансферазы, такие как лонафарниб, типифарниб), ингибиторы HSP90 (например, производные гелдамицина, такие как 17-аллиламиногелданамицин, 17-деметоксигелданамицин (17AAG), 17-DMAG, гидрохлорид ретаспимицина, IPI-493, AUY922, BIIB028, STA-9090, KW-2478), ингибиторы белка веретена деления - кинезина (например, SB715992, SB743921, пентамидин/хлорпромазин), ингибиторы MEK (киназы митоген-активируемой протеинкиназы) (например, траметиниб, BAY 86-9766, AZD6244), ингибиторы киназы (например, сорафениб, регорафениб, лапатиниб, сутент, дазатиниб, це-туксимаб BMS-908662, GSK2118436, AMG 706), ингибиторы сигнального пути хеджхог (например, цик-лопамин, висмодегиб), ингибиторы ВТК (тирозинкиназы Брутона) (например, ибрутиниб), ингибиторы JAK/pan-JAK (Янус-киназы) (например, SB-1578, барицитиниб, тофацитиниб, пакритиниб, момелотиниб, руксолитиниб, VX-509, AZD-1480, TG-101348), ингибиторы PI3K (например, BAY 1082439, BAY 806946, ATU-027, SF-1126, DS-7423, GSK-2126458, бупарлисиб, PF-4691502, BYL-719, XL-147, XL-765, иделалисиб), ингибиторы SYK (тирозинкиназы селезенки) (например, фостаматиниб, экселлаир, PRT-062607), бисфосфонаты (например, этридонат, клодронат, тилудронат, памидронат, алендроновая кислота, ибандронат, ризедронат, золедронат), ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, хло-рамбуцил, флударабин, дексаметазон, кладрибин, преднизон.
Также для противоопухолевой терапии пригодна комбинация безмедикаментозной терапии, такой как химиотерапия, радиотерапия или фототерапия, которая сопровождается медикаментозным лечением с помощью ингибиторов IRAK4 в соответствии с изобретением, или которую дополняют медикаментозным лечением с помощью ингибиторов IRAK4 в соответствии с изобретением - после окончания данной безмедикаментозной противоопухолевой терапии, такой как химиотерапия, радиотерапия или фототерапия.
В дополнение к упомянутым выше средствам ингибиторы IRAK4 в соответствии с изобретением также можно комбинировать со следующими активными соединениями: активные соединения для терапии болезни Альцгеймера, такие как, например, ингибиторы ацетилхолинэстеразы (например, донепезил, ривастигмин, галантамин, такрин), антагонисты NMDA (N-метил-D-аспартат) рецепторов (например, мемантин); ингибиторы L-DOPA/карбидопа (L-3,4-дигидроксифенилаланин), ингибиторы СОМТ (кате-хол-О-метилтрансферазы) (например, энтакапон), агонисты допамина (например, ропинрол, прамипек-сол, бромокриптин), ингибиторы МАО-В (моноаминооксидазы-В) (например, селегилин), антихолинер-гические средства (например, тригексифенидил) и антагонисты NMDA (например, амантадин) для лечения болезни Паркинсона; бета-интерферон (IFN-beta) (например, IFN бета-1б, IFN бета-1а Авонекс(r) и Бетаферон(r)), глатирамер ацетат, иммуноглобулины, натализумаб, финголимод и иммуносупрессивные медикаменты, такие как митоксантрон, азатиоприн и циклофосфамид для лечения рассеянного склероза; вещества для лечения легочных нарушений, такие как, например, бета-2-симпатомиметики (например, сальбутамол), антихолинергические средства (например, гликопирроний), метилксантины (например, теофилин), антагонисты рецепторов лейкотриена (например, монтелукаст), ингибиторы PDE-4 (фосфо-диэстеразы 4-го типа) (например, рофлумиласт), метотрексат, IgE антитела, азатиоприн и циклофосфа-мид, содержащие кортизол препараты; вещества для лечения остеоартрита, такие как нестероидные противовоспалительные вещества (NSAID). В дополнение к упомянутым двум терапиям для ревматоидных нарушений, таких как ревматоидный артрит и ювенильный идиопатический артрит, могут быть упомянуты метотрексат и биологические препараты для В-клеточной и Т-клеточной терапии (например, ри-туксимаб, абатацепт). Нейротрофические вещества, такие как ингибиторы ацетилхолинэстеразы (например, донепезил), ингибиторы МАО (моноаминооксидазы) (например, селегилин), интерфероны и проти-восудорожные медикаменты (например, габапентин); активные соединения для лечения сердечнососудистых нарушений, такие как бета-блокаторы (например, метопролол), ингибиторы АСЕ (например, беназеприл), диуретические средства (например, гидрохлортиазид), блокаторы кальциевых каналов (например, нифедипин), статины (например, симвастатин); противодиабетические препараты, такие как,
например, метформин и глибенкламид, сульфонилмочевины (например, толбутамид) и инсулинотерапия для лечения сахарного диабета и метаболического синдрома. Активные соединения, такие как месалазин, сульфасалазин, азатиоприн, 6-меркаптопурин или метотрексат, пробиотические бактерии (Mutaflor, VSL#3(r), Lactobacillus GG, Lactobacillus plantarum, L. acidophilus, L. casei, Bifidobacterium infantis 35624, Enterococcus fecium SF68, Bifidobacterium longum, Escherichia coli Nissle 1917), антибиотики, такие как, например, ципрофлоксацин и метронидазол, противодиарейные медикаменты, такие как, например, ло-перамид, или слабительные средства (бисакодил) для лечения хронических воспалительных нарушений кишечника. Иммуносупрессивные препараты, такие как глюкокортикоиды и нестероидные противовоспалительные вещества (NSAID), кортизон, хлорохин, циклоспорин, азатиоприн, белимумаб, ритуксимаб, циклофосфамид для лечения красной волчанки. В качестве примера, но не для ограничения, ингибиторы кальциневрина (например, такролимус и циклоспорин), ингибиторы деления клеток (например, азатио-прин, мофетила микофенолат, микофеноловая кислота, эверолимус или сиролимус), рапамицин, бази-ликсимаб, даклизумаб, анти-CD3 антитела, анти-Т-лимфоцитарный глобулин/антилимфоцитарный глобулин для случаев трансплантации органов. Аналоги витамина D3, такие как, например, кальципотриол, такальцитол или кальцитриол, салициловая кислота, мочевина, циклоспорин, метотрексат, эфализумаб для дерматологических нарушений.
Настоящее изобретение далее обеспечивает лекарственные средства, содержащие по меньшей мере одно соединение в соответствии с изобретением, типично вместе с одним или несколькими инертными, нетоксичными фармацевтически пригодными наполнителями, и их применение для упомянутых выше целей.
Соединения в соответствии с изобретением могут действовать системно и/или местно. Для этой цели они могут быть введены пригодным образом, например пероральным, парентеральным, внутрилегоч-ным, назальным, сублингвальным, лингвальным, буккальным, ректальным, дермальным, трансдермаль-ным, конъюнктивальным или ушным путем, или в виде имплантата или стента.
Соединения в соответствии с изобретением можно вводить в лекарственных формах, пригодных для этих путей введения.
Пригодными лекарственными формами для перорального введения являются формы, которые функционируют в соответствии с известным уровнем техники и высвобождают соединения в соответствии с изобретением быстро и/или модифицированным образом, и которые содержат соединения в соответствии с изобретением в кристаллической и/или аморфизированной и/или растворенной форме, например таблетки (не покрытые или покрытые оболочкой таблетки, например, имеющие устойчивые к желудочному соку покрытия или покрытия, которые растворяются с задержкой, или нерастворимые покрытия, которые контролируют высвобождение соединения в соответствии с изобретением), таблетки или пленки/облатки, которые быстро распадаются в ротовой полости, пленки/лиофилизаты, капсулы (например, твердые или мягкие желатиновые капсулы), таблетки с сахарным покрытием, гранулы, пел-леты, порошки, эмульсии, суспензии, аэрозоли или растворы.
Парентеральное введение можно выполнить, избегая стадии абсорбции (например, внутривенным, внутриартериальным, внутрисердечным, интраспинальным или интралюмбальным путем) или с включением стадии абсорбции (например, внутримышечным, подкожным, внутрикожным, чрескожным или внутрибрюшинным путем). Пригодные лекарственные формы для парентерального введения включают составы для инъекций и инфузий в форме растворов, суспензий, эмульсий, лиофилизатов или стерильных порошков.
Для других путей введения пригодными примерами являются ингаляционные формы лекарственных средств (включающие применение порошковых ингаляторов, небулайзеров), капли в нос, растворы или спреи, таблетки, пленки/облатки или капсулы для лингвального, сублингвального или буккального введения, суппозитории, препараты для введения в уши или в глаза, вагинальные капсулы, водные суспензии (лосьоны, взбалтываемые смеси), липофильные суспензии, мази, кремы, трансдермальные терапевтические системы (например, пластыри), молочко, пасты, пены, присыпки, имплантаты или стенты.
Предпочтение отдают пероральному или парентеральному введению, особенно пероральному введению.
Соединения в соответствии с изобретением могут быть переведены в упомянутые лекарственные формы. Это можно выполнить известным per se способом путем смешивания с инертными, нетоксичными, фармацевтически пригодными наполнителями. Такие наполнители включают носители (например, микрокристаллическую целлюлозу, лактозу, маннит), растворители (например, жидкие полиэтиленгли-коли), эмульгаторы и диспергирующие или смачивающие средства (например, додецилсульфат натрия, полиоксисорбитанолеат), связующие вещества (например, поливинилпирролидон), синтетические и природные полимеры (например, альбумин), стабилизаторы (например, антиоксиданты, например аскорбиновую кислоту), красители (например, неорганические пигменты, например оксиды железа) и добавки для коррекции вкуса и/или запаха.
В общем, было обнаружено, что в случае парентерального введения для достижения эффективных результатов выгодно вводить соединения в количестве приблизительно от 0.001 до 1 мг/кг, предпочтительно приблизительно от 0.01 до 0.5 мг/кг массы тела. В случае перорального введения дозировка со
ставляет приблизительно от 0.01 до 100 мг/кг, предпочтительно приблизительно от 0.01 до 20 мг/кг и наиболее предпочтительно от 0.1 до 10 мг/кг массы тела.
Тем не менее, в соответствующих случаях может существовать необходимость в отклонении от указанных количеств, а именно в зависимости от массы тела, пути введения, индивидуального ответа на активное соединение, природы препарата и времени введения или интервала, в течение которого его осуществляют. Таким образом, в некоторых случаях может быть достаточно количеств, меньших упомянутого выше минимального количества, в то время как в других случаях упомянутый верхний предел должен быть превышен. В случае введения более значительных количеств, может оказаться целесообразным разделять их на несколько индивидуальных доз, вводимых в течение дня.
Рабочие примеры, которые приведены ниже, иллюстрируют изобретение. Изобретение не ограничено такими примерами.
Если не указано иное, процентные значения, упомянутые в тестах и примерах, которые приведены ниже, являются процентными значениями по массе; части являются частями по массе. Соотношения растворителей, степени разбавлений и данные концентраций для растворов жидкость/жидкость в каждом случае пересчитаны на объем.
Получение соединений в соответствии с изобретением
Получение соединений в соответствии с изобретением иллюстрируется следующими схемами синтеза.
Промежуточные соединения 0, показанные на схеме синтеза 1, можно получить аналогично литературным и патентным методикам, например, из 4-замещенных 2-фтор-5-нитробензальдегидов или 2-хлор-5-нитробензальдегидов, или они доступны для приобретения. Для их получения 4-замещенные 2-фтор-5-нитробензальдегиды подвергают реакции с гидразином (J. Med. Chem., 2013, 56, 4343). Полученные в результате 5-нитроиндазолы (промежуточные соединения 0) можно восстановить, например, с помощью гидрирования с палладием-на-угле (US201228984, WO200671940, US2003153596, ЕР2045253) или гидрирования с переносом водорода (Eur. J. Med. Chem., 2010, 45, 5520), или с помощью реакции с железом (J. Chem. Soc, 1955, 2412) или хлоридом олова(П) (Bioorg. Med. Chem., 2004, 12, 2115, US201215962) с получением соответствующих 5-аминоиндазолов. Промежуточные соединения 1 а можно превратить в промежуточные соединения 1b. Радикал R2 можно ввести различными путями, например, с помощью алки-лирования алкилгалогенидами (Bioorg. Med. Chem., 2010, 18, 4801) или алкилсульфонатами, или с помощью восстановительного аминирования по реакции с альдегидами (WO2009102498) или кетонами (ЕР140325). Пригодными для использования в качестве восстановителей являются различные гидридные доноры, такие как, например, борогидрид натрия, цианоборогидрид натрия или трисацетоксиборогидрид натрия. Альтернативно также можно сначала ацилировать анилиновый азот промежуточных соединений 1 а, используя ацилгалогенид или ангидрид карбоновой кислоты, и затем восстанавливать амид, используя пригодный восстановитель с получением соответствующего амина, что также дает промежуточные соединения 1b. Пригодными для использования в качестве восстановителей являются, например, алюмо-гидрид лития (J. Am. Chem. Soc, 1954, 76, 1384), боран в виде комплекса с диметилсульфидом (Synthetic Communications, 1991, 21, 1579) или тетрагидрофураном (Org. и Biomol. Chem., 2012, 10, 8692) или бис-(2-метоксиэтокси)алюмогидрид натрия (WO200873461).
Промежуточные соединения 1 а и 1b можно обеспечить с известной защитной группой на анилиновом азоте, описанной в литературе (Protecting Groups, Philip J. Kocienski, 3-е перераб. изд. (9 февраля 2005 г.), Thieme, глава 8; Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, Peter G.M. Wuts, Theodora W. Greene, 4-е изд. (8 декабря 2006 г.), Wiley-Interscience, глава 7), с получением промежуточных соединений 2. Предпочтительной защитной группой является трет-бутилоксикарбонильная группа (ВОС защитная группа). ВОС защитную группу предпочтительно вводят с помощью ди-трет-бутилдикарбоната в присутствии основания, такого как, например, ^^диизопропилэтиламин или триэтиламин.
Промежуточные соединения 2 можно подвергнуть реакции со сложными эфирами карбоновых кислот, галогенированными в фрагментах карбоновых кислот, такими как, например, метилбромацетат, этилбромацетат, трет-бутилбромацетат, бензилбромацетат, этил 3-бромпропаноат или этил 2-бромпропаноат, в основных условиях с получением смеси соответствующих региоизомерных 1- и 2-алкилированных индазольных соединений (Organic Letters, 2009, 11, 5054; WO200474284;
US2009286800; WO200919167; WO201297744; J. Med. Chem., 2007, 50, 3101; Molecules, 2006, 11, 86). В
данном случае предпочтение отдают реакции с ^^дициклогексилметиламином в тетрагидрофуране или ^^диметилформамиде при температуре между 25 и 100°C (J. Org. Chem. 2006, 71, 5392). Подобным образом предпочтительной является реакция в присутствии карбоната калия в ^^диметилформамиде. Смеси региоизомерных 1-й 2-алкилированных индазольных соединений можно разделить с помощью колоночной хроматографии или препаративной ВЭЖХ, что предоставляет доступ к 2-алкилированным индазольным соединениям (промежуточные соединения 3).
Превращение промежуточных соединений 3 в промежуточные соединения 4 можно провести в известных условиях (Protecting Groups, Philip J. Kocienski, 3-е перераб. изд. (9 февраля 2005 г.), Thieme, глава 6; Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, Peter G.M. Wuts, Theodora W. Greene, 4-е изд. (8 декабря 2006 г.), Wiley-Interscience, глава 5; WO200919167 A1). В данном случае предпочтение отдают
гидролизу гидроксидом лития или моногидратом гидроксида лития в смеси тетрагидрофурана и воды (J. Med. Chem., 2012, 55, 1318, Bioorg. Med. Chem., 2009, 17, 7113). Необязательно также могут быть добавлены этанол или метанол.
Промежуточные соединения 4 можно подвергнуть реакции с аминами с получением соответствующих промежуточных соединений 5. В данном случае можно использовать различные реагенты сочетания, известные из литературы (Amino Acids, Peptides and Proteins in Organic Chemistry, т. 3 - Building Blocks, Catalysis and Coupling Chemistry, Andrew B. Hughes, Wiley, глава 12 - Peptide-Coupling Reagents, 407-442; Chem. Soc. Rev., 2009, 38, 606). Использование гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида в комбинации с гидратом 1-гидрокси-1 Н-бензотриазола является предпочтительным (WO2012107475; Bioorg. Med. Chem. Let., 2008, 18, 2093).
Полученные таким образом промежуточные соединения 5 можно превратить в промежуточные соединения 6. Удаление защитной группы на анилиновом азоте можно провести в известных реакционных условиях (Protecting Groups, Philip J. Kocienski, 3-е перераб. изд. (9 февраля 2005 г.), Thieme, глава 8; Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, Peter G.M. Wuts, Theodora W. Greene, 4-е изд. (8 декабря 2006 г.), Wiley-Interscience, глава 7). Предпочтительным является удаление трет-бутилоксикарбонильной защитной группы с помощью трифторуксусной кислоты в дихлорметане (Bioorg. Med. Chem. Lett., 2011, 21, 6274; J. Med. Chem., 2008, 51, 1904; WO201353051).
Используя реагенты сочетания, известные из литературы, которые уже были упомянуты в описании получения промежуточных соединений 5, промежуточные соединения 6 можно подвергнуть реакции с гетероциклическими карбоновыми кислотами с получением соединений общей формулы (I). В данном случае предпочтение отдают также использованию гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида в комбинации с гидратом 1-гидрокси-1Н-бензотриазола (US2006194801)
Схема синтеза 1
где PG означает защитную группу; Rd представляет собой C1-C6-алкил или бензил.
Альтернативно, промежуточные соединения 5 также можно получить непосредственно из промежуточных соединений 2, как проиллюстрировано на схеме синтеза 1 а. Используемыми реагентами являются галогенированные карбоксамиды. Реакционные условия идентичны таковым получения промежуточного соединения 3 из промежуточного соединения 2. Предпочтение отдают реакции с 2-бромацетамидами в присутствии основания - ^№дициклогексилметиламина. Особенное предпочтение отдают реакции с 2-бром-1-(морфолин-4-ил)этаноном.
Схема синтеза 1a
Как проиллюстрировано на схеме синтеза 2, промежуточные соединения 3 также можно сначала превратить в промежуточные соединения 7 (J. Am. Chem. Soc, 2009, 131, 3342; ЕР2522657). Если PG оз
начает трет-бутилоксикарбонил, то предпочтительно использовать трифторуксусную кислоту в дихлор-метане (WO201062171). Промежуточные соединения 7 можно подвергнуть реакции с гетероциклическими карбоновыми кислотами с получением промежуточных соединений 8. В данном случае, как и проиллюстрировано на схеме синтеза 1, используют реагенты сочетания. Предпочтительным используемым реагентом сочетания является гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида в комбинации с гидратом 1-гидрокси-1Н-бензотриазола.
Промежуточные соединения 8 можно гидролизовать аналогично схеме синтеза 1, гидролиз гидро-ксидом лития или моногидратом гидроксида лития в смеси тетрагидрофурана и воды является предпочтительным. Необязательно также могут быть добавлены этанол или метанол.
Образованные таким образом промежуточные соединения 9 можно превратить в соединения общей формулы (I). Сочетание с аминами проводят аналогично схеме синтеза 1, используя известные из литературы реагенты сочетания. Использование гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида в комбинации с гидратом 1-гидрокси-1 Н-бензотриазола является предпочтительным.
Схема синтеза 2
где PG означает защитную группу; Rd представляет собой C1-C6-алкил или бензил.
Промежуточные соединения 2b можно получить, как проиллюстрировано на схеме синтеза 3. Реакция промежуточных соединений 1а с избытком ди-трет-бутилдикарбоната дает смесь промежуточных соединений 10 и 11, которые можно селективно гидролизовать в положениях 1 и 2 соответственно, таким образом с получением промежуточных соединений 2b. Гидролиз предпочтительно проводят, используя карбонат натрия в смеси К,К-диметилформамида и воды при температуре между 50 и 100°C в течение 12-36 ч (Tet. Lett., 2006, 47, 8575).
Схема синтеза 3
сн3
О-^СНз
сн3
Промежуточное Промежуточное нсЛГи043 Промежуточное
соединение 1а соединение 10 3 3 соединение 11
Промежуточные соединения 8а можно получить, как проиллюстрировано на схеме синтеза 4, из промежуточных соединений 1 а, например, со значением R1 = Cl, в многостадийной последовательности синтеза. Для этой цели сначала один из атомов азота в индазольном кольце защищают, предпочтительно атом азота в положении 1 (WO200958924). Предпочтительной защитной группой является трет-бутилоксикарбонильная группа (ВОС защитная группа). ВОС защитную группу предпочтительно вводят с помощью ди-трет-бутилдикарбоната в присутствии основания, такого как, например, N,N-диизопропилэтиламин или триэтиламин.
В условиях сочетания, упомянутых выше, промежуточные соединения 12 можно ацилировать гетероциклическими карбоновыми кислотами, таким образом получая промежуточные соединения 13. Использование гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида в комбинации с гидратом 1-гидрокси-1 Н-бензотриазола является предпочтительным.
Защитную группу промежуточных соединений 13 в индазольном кольце можно удалить в реакционных условиях, известных из литературы (Protecting Groups, Philip J. Kocienski, 3-е перераб. изд. (9 фев
раля 2005 г.), Thieme, глава 8; Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, Peter G.M. Wuts, Theodora W. Greene, 4-е изд. (8 декабря 2006 г.), Wiley-Interscience, глава 7). Для удаления ВОС защитной группы предпочтительно используют трифторуксусную кислоту в дихлорметане. Промежуточные соединения 14 можно превратить в смесь соответствующих региоизомерных 1- и 2-алкилированных индазольных соединений. Разделение региоизомеров дает целевые 2-алкилированные индазольные производные (промежуточные соединения 8а) (J. Org. Chem. 2006, 71, 5392). В данном случае используют такие же реакционные условия, как и в случае получения промежуточных соединений 3 из промежуточных соединений 2 (схема синтеза 1). Использование ^^дициклогексилметиламина в тетрагидрофуране или N,N-диметилформамиде является предпочтительным.
Схема синтеза 4
R13
4N-( 0-Rd О
Промежуточное соединение 8 а
где PG означает защитную группу; Rd представляет собой CrC-алкил или бензил.
В некоторых случаях промежуточные соединения 14 также можно получить, как проиллюстрировано на схеме синтеза 5. Промежуточные соединения 1а региоселективно ацилируют по анилиновому азоту с помощью гетероциклических карбоновых кислот. В данном случае используют упомянутые выше реагенты сочетания. Предпочтение отдают комбинации гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида и гидрата 1-гидрокси-1Н-бензотриазола с использованием основания - триэтиламина (ЕР1403255; WO2005 82890; US2006194801; Bioorg. Med. Chem. Lett., 2007, 17, 3550).
Схема синтеза 5
Промежуточное Промежуточное
соединение 1а соединение 14
В соответствии со схемой синтеза 5-1 из промежуточных соединений 14а, где R1c = -CO2Me или -CO2Et, предпочтительно -CO2Me, в реакции Гриньяра (Organikum, 19-е изд., Johann Ambrosius Barth Leipzig, c. 515-520), используя бромид метилмагния, хлорид метилмагния, бромид этилмагния или хлорид этилмагния, можно получить промежуточные соединения 14b, где R1d = -С^^^ОН или -C(CH2CH3)2OH. Реакция с бромидом метилмагния является предпочтительной для получения промежуточных соединений, где R1d = -QCH^OK Промежуточные соединения формулы 14b далее можно превратить аналогично схеме синтеза 4 и затем в соответствии со схемой синтеза 2 в соединения в соответствии с изобретением, где R1 = -С^Ц^ОН или -C(CH2CH3)2OH. Альтернативно и предпочтительно, промежуточные соединения 14b также можно превратить по реакции с 2-хлорацетамидами или 2-бромацетамидами в соединения формулы (I) в соответствии с изобретением, где R1 = -С^Ц^ОН или -C(CH2CH3)2OH. В данном случае можно использовать такие же реакционные условия, как и проиллюстрировано на схеме синтеза 1а. Использование ^^дициклогексилметиламина в тетрагидрофуране или ^^диметилформамиде является предпочтительным. Особенное предпочтение отдают использованию 2-бром-1-(морфолин-4-ил)этанона.
Промежуточное Промежуточное
соединение 14а соединение 14Ь
где R1c представляет собой -CO2Me или -CO2Et R1d представляет собой метил или этил.
Подгруппу соединений в соответствии с изобретением можно получить, как проиллюстрировано на схеме 6. Исходные вещества общей формулы (Ia) подвергают реакции в присутствии палладиевого катализатора с металлоорганическим соединением, которое переносит радикал R1b. Радикал R1b представляет собой С1-С6-алкил, С3-С8-циклоалкил, гетероциклоалкил, Сз-С8-циклоалкил-С1-С4-алкил, гетероциклоал-кил-С1-С4-алкил, С2-С6-алкенил, С2-С6-алкинил, арил, 5-10-членный гетероарил, арил-С1-С4-алкил или 5-или 6-членный гетероарил-С1-С4-алкил, который необязательно может быть моно- или полизамещен одинаковыми или разными заместителями из группы, состоящей из защищенного гидрокси, галогена, циано, C(=O)ORa, S(=О)2-С1-C6-алкила, защищенного NH2, защищенного NHRa или N(Ra)Rb. Пригодными реакциями являются известные реакции сочетания с использованием магнийорганических соединений (реакция Кумады: J. Organomet. Chem., 2002, 653, 288; Handbook of Organopalladium Chemistry for Organic Synthesis, 2002, 1, 335; Top. Curr. Chem., 2002, 219, 1), борорганических соединений (реакция Сузуки: Pure Appl. Chem., 1985, 57, 1749; Chem. Rev., 1995, 95, 2457; Advances in Metal-Organic Chemistry, 1998, 6, 187; Angew. Chem., межд. изд. англ., 2004, 43, 2201, Top. Curr. Chem., 2002, т. 219, 248), оло-воорганических соединений (реакция Стилла: Angew. Chem., 1986, 98, 504; Synthesis, 1992, 803; Org. React., 1997, 50, 1; Angew. Chem., межд. изд. англ., 2004, 43, 4704; J. Organomet. Chem., 2002, 653, 50) или цинкорганических соединений (реакция Негиши: Acc. Chem. Res., 1982, 15, 340; Metal-Catalyzed Cross-coupling Reactions, F. Diedrich, P. J. Stang, Wiley-VCH, 1998, 1; Aust. J. Chem. 2004, 57, 107; Handbook of Organopalladium Chemistry for Organic Synthesis, E.-I. Negishi, Y. Dumond, 2002, т. 1, 767) в присутствии соединения палладия (например, ацетата палладия(П), тетракис(трифенилфосфин)палладия, аллилхлор(1,3-бис-(2,6-диизопропилфенил)имидазол-2-илиден)палладия, трис-(дибензилиденаце-тон)дипалладия(0)), лиганда (например, 2,2'-бис-(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтила, трифенилфосфина, 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцена, 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил, 4,5-бис-(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантена, 2-(дициклогексилфосфино)3,6-диметокси-2',4',6'-триизопропил-1,1'-бифенила, 1,1'-бис-(ди-о-толилфосфино)ферроцена)) в растворителе (например, N,N-диметилформамиде, толуоле, ксилоле, тетрагидрофуране, диоксане, диметоксиэтане, трет-бутилметиловом эфире) с использованием основания (например, трет-бутилата натрия, трет-бутилата калия, гидрида натрия, гидрида калия, гексаметилдисилазида калия, фосфата трикалия, карбоната цезия) при температуре 40-200°С. Температура зависит, помимо прочего, от растворителя. Альтернативно соединениям палладия, упомянутым выше, также можно использовать другие соединения палладия, которые представляют собой так называемые прекатализаторы (например, хлор[2-(дициклогексилфосфино)-3,6-диметокси-2',4',6'-триизопропил-1,1 '-бифенил][2-(2-аминоэтил)фенил]палладий(П) или хлорид(2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропил-1,1'-бифенил)[2-(2-аминоэтил)фенил)]палладия(Н)). Предпочтительными для использования в реакциях являются тетракис(трифенилфосфин)палладий, ацетат палладия(П) с 2,2'-бис-(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтилом или 4,5-бис-(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантеном, или аллилхлор(1,3-бис-(2,6-диизопропилфенил)имидазол-2-илиден)палладий. Использование тетракис(трифенилфосфин)палладия является особенно предпочтительным. В данном случае радикалы Ra и Rb могут принимать определения, описанные для общей формулы (I). В том случае, когда электрофилы несут защищенные гидроксильные функции или защищенные NH2 или NHRa функции, данная защитная группа может быть вновь удалена на дополнительной стадии синтеза с помощью обычного литературного способа (Protecting Groups, Philip J. Kocienski, 3-е перераб. изд. (9 февраля 2005 г.), Thieme; Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, Peter G.M. Wuts, Theodora W. Greene, 4-е изд. (8 декабря 2006 г.), Wiley-Interscience).
В том случае, когда R1b представляет собой цианид, реакцию исходных веществ общей формулы (Ia) можно провести в присутствии одного из соединений палладия, описанных выше, и в присутствии цианида цинка в одном из растворителей, описанных выше, при температуре 40-200°C. В данном случае нагревание реакционной смеси может осуществляться либо путем теплового нагрева, либо в микроволновой печи. Особенное предпочтение в данном случае отдают использованию тетра-кис(трифенилфосфин)палладия в ^^диметилформамиде при температуре 150°С в микроволновой печи.
Кроме того, исходные вещества общей формулы (Ia) также можно подвергнуть реакции с первичными или вторичными аминами или с алкоксидами (реакция Бухвальда-Хартвига: Chemtracts: Inorg. Chem., 1996, 8, 1; Chem. Org. Chem. 1997, 1, 287; Synlett 1997, 329; Angew. Chem., межд. изд. англ., 1998, 37, 2046; Pure Appl. Chem. 1999, 71, 1425; Top. Curr. Chem. 2002, 219, 131), что позволяет получить соединения общей формулы (Ib), где R1b = NHRa, NRaRb, NHC(=O)Ra или ORa. Реакцию проводят в присут
ствии соединения палладия (например, ацетата палладия(П), трис-(дибензилиденацетон)дипалладия(0)), и лиганда (например, 2,2'-бис-(дифенилфосфино)-1,Г-бинафтила, трифенилфосфина, 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцена, 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенила, 4,5-бис-(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантена, 2-(дициклогексилфосфино)3,6-диметокси-2',4',6'-триизопропил-1,1'-бифенила, 1,1'-бис-(ди-о-толилфосфино)ферроцена) в растворителе (например, N,N-диметилформамиде, толуоле, ксилоле, тетрагидрофуране, диоксане, диметоксиэтане, трет-бутилметиловом эфире) с использованием основания (например, трет-бутилата натрия, трет-бутилата калия, гексаметилдисилазида лития, гексаметилдисилазида натрия, гексаметилдисилазида калия, карбоната калия, карбоната цезия) при температуре 40-200°С. Температура зависит, помимо прочего, от растворителя. Альтернативно соединениям палладия, упомянутым выше, также можно использовать другие соединения палладия, которые представляют собой так называемые прекатализаторы (например, хлор [2-(дициклогексилфосфино)-3,6-диметокси-2',4',6'-триизопропил-1,1'-бифенил][2-(2-аминоэтил)фенил]пал-ладий(П) или хлорид (2-дициклогексилфосфино-2',4',6,-триизопропил-1,1,-бифенил)[2-(2-аминоэтил)фенил)]палладия(П)). В данном случае реакция с упомянутыми последними прекатализатора-ми является предпочтительной.
Схема синтеза 6
где R1a представляет собой хлор, бром, йод, [(трифторметил)сульфонил]окси или [(нонафторбу-тил)сульфонил]окси. R1 представляет собой а) С1-С6-алкил, С3-С8-циклоалкил, гетероциклоалкил, С3-С8-циклоалкил-С1-С4-алкил, гетероциклоалкил-С1-С4-алкил, С2-С6-алкенил, С2-С6-алкинил, арил, 5-10-членный гетероарил, арил-С1-С4-алкил или 5- или 6-членный гетероарил-С1-С4-алкил, который необязательно может быть моно- или полизамещен одинаковыми или разными заместителями из группы, состоящей из защищенного гидрокси, галогена, циано, C(=O)ORa, S(=О)2-С1-C6-алкила, защищенной NH2, защищенной NHRa или N(Ra)Rb, b) цианид, с) NHRa, NRaRb, NHC(=O)Ra или ORa.
Подгруппу соединений в соответствии с изобретением можно получить, как проиллюстрировано на схеме синтеза 7 по реакции исходных веществ общей формулы (Ic) с электрофилами Re-X, такими как алкилгалогениды, алкилсульфонаты, арилгалогениды, арилсульфонаты, гетарилгалогениды или гетарил-сульфонаты. X представляет собой хлор, бром, йод, O(S=O)2CH3, O(S=O)2C6H4CH3 или O(S=O)2CF3, причем X предпочтительно означает хлор, бром или йод и особенно предпочтительно бром.
Re представляет собой С1-С6-алкил, С3-С8-циклоалкил, гетероциклоалкил, С3-С8-циклоалкил-С1-С4-алкил, гетероциклоалкил-С1-С4-алкил, С2-С6-алкенил, С2-С6-алкинил, арил, 5-10-членный гетероарил, арил-С1-С4-алкил или 5- или 6-членный гетероарил-С1-С4-алкил, который необязательно может быть моно- или полизамещен одинаковыми или разными заместителями из группы, состоящей из гидрокси (необязательно защищенного), галогена, циано, C(=O)ORa, S(=O)2-C1-C6-алкила, защищенной NH2, защищенной NHRa или NRaRb. В данном случае радикалы Ra и Rb могут принимать определения, описанные для общей формулы (I). В том случае, когда электрофилы несут защищенные гидроксильные функции или защищенную NH2 или NHRa, данная защитная группа может быть вновь удалена на дополнительной стадии синтеза с помощью обычного литературного способа (Protecting Groups, Philip J. Kocienski, 3-е перераб. изд. (9 февраля 2005 г.), Thieme; Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, Peter G.M. Wuts, Theodora W. Greene, 4-е изд. (8 декабря 2006 г.), Wiley-Interscience). Если Re-X представляет собой алкил-галогенид или алкилсульфонат, то можно использовать пригодные основания, такие как, например, трет-бутилат натрия, трет-бутилат калия, гидрид натрия, гидрид калия, гексаметилдисилазид калия, фосфат трикалия, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия (WO2003101379 А2; Bioor. Med. Chem., 2008, 16, 1966; J. Med. Chem., 2012, 55, 7141). Более того, можно использовать дополнительные добавки для алкилирования, такие как, например, йодид натрия, калий йодид, йодид цезия. Реакция с активированными арилгалогенидами, арилсульфонатами, гетарилгалогенидами или гетарилсульфонатами (электро-ноакцепторные радикалы или гетероатомы в орто- и/или пара-положении по отношению к галогениду или сульфонату) может осуществляться путем нуклеофильного ароматического замещения в активированном арилгалогениде, арилсульфонате, гетарилгалогениде или гетарилсульфонате, причем подобным образом для реакции можно использовать пригодные основания, такие как, например, трет-бутилат натрия, трет-бутилат калия, гидрид натрия, гидрид калия, гексаметилдисилазид калия, фосфат трикалия, карбонат натрия, карбонат калия или карбонат цезия (WO200795124 А2, ЕР2103620 А1). Более того, ари-лирование или гетероарилирование исходных веществ общей формулы (Ic) согласно схеме синтеза 7 можно провести по реакции с арилгалогенидами, арилсульфонатами, гетарилгалогенидами или гетарил-сульфонатами, используя катализатор на основе переходного металла - меди, известный из литературы (например, йодид меди(Г), оксид меди(!), ацетат меди(П)) (Russ. Chem. Rev., 1974, 43, 1443; Tetrahedron,
2000, 56, 5054; Synlett, 2003, 2428; Angew. Chem., межд. изд. англ., 2003, 42, 5400; Angew. Chem., межд.
изд. англ., 2004, 43, 1043) или на основе палладия (например, ацетат палладия(П), трис-(дибензилиденацетон)дипалладий(0)) (Acc. Chem. Res., 1998, 31, 852; Angew. Chem., межд. изд. англ., 1998, 37, 2046; Top. Cur. Chem., 2002, 219, 131) в присутствии пригодного основания (например, трет-бутилата натрия, трет-бутилата калия, гидрида натрия, гидрида калия, гексаметилдисилазида калия, фосфата трикалия, карбоната натрия, карбоната калия, карбоната цезия) и лиганда (например, 2,2'-бис-(дифенилфосфино)-1,Г-бинафтил, 4,5-бис-(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантена, трифенилфосфина, 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцена, 1,1'-бис-(ди-о-толилфосфино)ферроцена, 1,3-ди-трет-бутил-2-хлор-1,3,2-диазафосфолидина, 2,-(дициклогексилфосфино)-N,N-диметилбифенил-2-амина) в растворителе (например, Н^диметилформамиде, толуоле, ксилоле, тетрагидрофуране, диоксане, диметоксиэтане, трет-бутилметиловом эфире) при температуре 40-200°С. Предпочтительно 6-гидроксииндазолы подвергают реакции с алкилгалогенидами, используя карбонат калия в качестве основания и N,N-диметилформамид в качестве растворителя. Реакции предпочтительно проводят при 70-150°С в микроволновой печи в течение периода 1-24 ч.
Схема синтеза 7
R2 Ro f R°
о k о
(|с) (Id)
где Re представляет собой С1-С6-алкил, С3-С8-циклоалкил, гетероциклоалкил, С3-С8-циклоалкил-С1-С4-алкил, гетероциклоалкил-С1-С4-алкил, С2-С6-алкенил, С2-С6-алкинил, арил, 5-10-членный гетероарил, арил-С1-С4-алкил или 5- или 6-членный гетероарил-С1-С4-алкил, который необязательно может быть моно- или полизамещен одинаковыми или разными заместителями из группы, состоящей из гидрокси (необязательно защищенного), галогена, циано, C(=O)ORa, S(=O)2-C1-C6-алкила, защищенной NH2, защищенной NHRa или NRaRb.
Пиридинкарбоновые кислоты (промежуточное соединение 19), используемые в качестве исходного вещества для синтеза подгруппы соединений в соответствии с изобретением, доступны для приобретения или могут быть получены путями, известными из литературы в соответствии со схемой синтеза 8. Некоторые промежуточные соединения 19 можно получить из сложных эфиров карбоновых кислот (промежуточного соединения 17) путем гидролиза или - в том случае, когда имеется сложный трет-бутиловый эфир - по реакции с кислотой, такой как, например, хлористоводородная или трифторуксус-ная кислота. Промежуточные соединения 19 необязательно можно получить в виде солей (например, в виде калиевой соли). Промежуточные соединения 17 доступны для приобретения, могут быть получены путями, известными из литературы, или доступны из промежуточных соединений 16, которые, в качестве X1, несут хлор, бром или йод, по реакции в атмосфере монооксида углерода, необязательно под избыточным давлением в присутствии фосфинового лиганда, такого как, например, 1,3-бис-(дифенилфосфино)пропан, соединения палладия, такого как, например, ацетат палладия(П), и основания, такого как, например, триэтиламин, с добавлением этанола или метанола, в растворителе таком как, например, диметилсульфоксид.
В данном случае радикал R3 представляет собой циано, замещенный или незамещенный С1-С6-алкил, замещенный или незамещенный С1-С6-алкокси, замещенный или незамещенный С3-С6-циклоалкил, гетероциклоалкил, С5-С11-спироциклоалкил, замещенный или незамещенный С3-С6-циклоалкил-С1-С4-алкил, замещенный или незамещенный арил, 5-10-членный гетероарил, NH2, NHRa, N(Ra)Rb или N(H)C(=O)Ra.
В частном случае, когда R3 представляет собой замещенный или незамещенный С1-С6-алкокси, NH2, NHRa или N(Ra)Rb, R3 можно ввести путем нагревания соответствующих бисгалогенированных промежуточных соединений 15, в которых X1 и X2 независимо друг от друга представляют собой хлор, бром или йод, со спиртами или аминами, что дает промежуточные соединения 16.
Если R3 представляет собой замещенный или незамещенный С1-С6-алкил (Eur. J. of Org. Chem., 2002, 327), замещенный или незамещенный С3-С6-циклоалкил, гетероциклоалкил, С5-С11-спироциклоалкил или замещенный или незамещенный С3-С6-циклоалкил-С1-С4-алкил, R3 можно ввести по реакции промежуточных соединений 15 с соответствующими металлоорганическими соединениями. Для этой цели пригодными являются литийорганические соединения (Green Chemistry, 2011, 13, 1110), магнийорганические соединения или медьорганические соединения (Angew. Chem., 2013, 125, 6397). В случае амино- или гидроксизамещенных радикалов R3 функциональная группа в металлоорганическом соединении, как правило, несет защитную группу, которая известна в литературе и в соответствии с мнением специалиста в данной области техники является пригодной (Protecting Groups, Philip J. Kocienski, 3-е перераб. изд. (9 февраля 2005 г.), Thieme; Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, Peter G.M. Wuts, Theodora W. Greene, 4-е изд. (8 декабря 2006 г.), Wiley-Interscience). Данная защитная группа может быть вновь удалена на дополнительной стадии синтеза с помощью обычного литературного способа
(Protecting Groups, Philip J. Kocienski, 3-е перераб. изд. (9 февраля 2005 г.), Thieme; Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, Peter G. M. Wuts, Theodora W. Greene, 4-е изд. (8 декабря 2006 г.), Wiley-Interscience). Альтернативно, радикал R3 также можно ввести с помощью катализируемого палладием сочетания Сузуки (Pure Appl. Chem., 1985, 57, 1749; Chem. Rev., 1995, 95, 2457; Advances in Metal-Organic Chemistry, 1998, 6, 187; Angew. Chem., межд. изд. англ., 2004, 43, 2201, Top. Curr. Chem., 2002, т. 219, 248), если R3 означает замещенный или незамещенный арил или 5-10-членный гетероарил. В данном случае R3 вводят с помощью соответствующего борорганического соединения в присутствии соединения палладия (например, ацетата палладия(П), трис-(дибензилиденацетон)дипалладия(0), тетракис(трифенил-фосфин)палладия), лиганда (например, 2,2'-бис-(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтила, трифенилфосфина, 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцена, 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенила, 4,5-бис-(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантена, 2-(дициклогексилфосфино)3,6-диметокси-2',4',6'-триизопропил-1,1'-бифенила, 1,1'-бис-(ди-о-толилфосфино)ферроцена) в растворителе (например, Н^диметилформа-миде, ацетонитриле, толуоле, ксилоле, тетрагидрофуране, диоксане, диметоксиэтане, метаноле, этаноле, воде) с использованием основания (например, карбоната натрия, карбоната калия, карбоната цезия, фосфата трикалия, фторида калия, гидроксида натрия) и необязательно при добавлении хлорида лития при температуре 25-200°С. Использование тетракис(трифенилфосфин)палладия является предпочтительным.
Альтернативно, промежуточные соединения 17 также можно получить из промежуточного соединения 18. Для введения радикала R3 используют описанную выше реакцию Сузуки с пригодными борорганическими соединениями.
Схема синтеза 8
(R\)m -. ь.
Промежуточное соединение 15
Промежуточное соединение 16
где X1 представляет собой хлор, бром или йод; X2 представляет собой хлор, бром или йод;
представляет собой С1-С6-алкил или бензил; R3, R4 и m имеют определения, описанные для общей формулы (I).
В соответствии со схемой синтеза 9 промежуточные соединения 20, которые можно получить в соответствии со схемой синтеза 2, можно подвергнуть реакции Негиши (Acc. Chem. Res., 1982, 15, 340; Metal-Catalyzed Cross-coupling Reactions, F. Diedrich, P.J. Stang, Wiley-VCH, 1998, 1; Aust. J. Chem. 2004, 57, 107; Handbook of Organopalladium Chemistry for Organic Synthesis, E.-I. Negishi, Y. Dumond, 2002, т. 1, 767) с первичными и вторичными алкилцинковыми реагентами в присутствии палладиевого катализатора, что позволяет получение подгруппы (Ie) соединений в соответствии с изобретением, где Rg = первичный или вторичный С1-С6-алкил. Предпочтение отдают реакции с диэтилцинком или бромидом 2-метилпропилцинка.
Схема синтеза 9
Промежуточное соединение 20
где Rg представляет собой первичный или вторичный С1-С6-алкил.
Дальнейшие промежуточные соединения можно получить в соответствии со схемой синтеза 10: промежуточные соединения 9 можно подвергнуть реакции амидного сочетания, как проиллюстрировано на схеме синтеза 1, с получением промежуточные соединения 21. Использование гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида в комбинации с гидратом 1-гидрокси-1Н-бензотриазола является предпочтительным. Промежуточные соединения 21 затем можно превратить по реакции с триф-торуксусной кислотой в промежуточные соединения 22, которые в реакции амидного сочетания можно подвергнуть превращению аналогично методам, описанным на схеме синтеза 1, с получением иллюстративных соединениий.
Схема синтеза 10
Н3С
N-/ С
Промежуточное с соединение 9
Промежуточные соединения типа 2b можно получить в соответствии со схемой синтеза 11: промежуточные соединения 12b подвергают реакции с бензилхлорформиатом и К-этил-1\[-изопропилпропан-2-амином в ТГФ с получением промежуточных соединений 23. Реакция с трифторуксусной кислотой в дихлорметане затем приводит к промежуточным соединениям 2b, которые подвергают реакции далее в соответствии со схемой синтеза 1 с получением соединений в соответствии с изобретением.
Схема синтеза 11
Сокращения.
ДМФА
Л^-диметилформамид
ВЭЖХ
высокоэффективная жидкостная хроматография
HOBt
гидрат 1 -гидрокси- 1Н-бензотриазола
СВЭЖХ
сверхэффективная жидкостная хроматография
DAD
детектор на диодной матрице
EDC
гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида
ELSD
испарительный детектор светорассеяния
ESI
электрораспылительная ионизация
SQD
одноквадрупольный детектор
ПТФЭ
политетрафторэтилен
объем(-ы) колонки
BOC
////; с т-б у т н л о к с и карбон л л
защитная группа
уходящая группа
Методы.
Методы аналитической ВЭЖХ. Метод А1. СВЭЖХ (ACN-HCOOH).
Прибор: Waters Acquity UPLC-MS SQD 3001; колонка: Acquity UPLC ВЕН C18 1.7 50x2.1 мм; подвижная фаза А: вода + 0.1 об.% муравьиной кислоты (99%), подвижная фаза В: ацетонитрил; градиент: 01.6 мин 1-99% В, 1.6-2.0 мин 99% В; скорость потока 0.8 мл/мин; температура: 60°C; ввод пробы: 2 мкл; DAD сканирование: 210-400 нм; ELSD.
Метод А2. СВЭЖХ (ACN-NH3).
Прибор: Waters Acquity UPLC-MS SQD 3001; колонка: Acquity UPLC ВЕН C18 1.7 50x2.1 мм; подвижная фаза А: вода + 0.2 об.% аммиака (32%), подвижная фаза В: ацетонитрил; градиент: 0-1.6 мин 199% В, 1.6-2.0 мин 99% В; скорость потока 0.8 мл/мин; температура: 60°C; ввод пробы: 2 мкл; DAD сканирование: 210-400 нм; ELSD.
Метод A3. (ЖХ-МС).
Прибор: Agilent 1290 Infinity LC; колонка: Acquity UPLC ВЕН С18 1.7 50x2.1 мм; подвижная фаза А: вода + 0.05 об.% муравьиной кислоты, подвижная фаза В: ацетонитрил + 0.05 об.% муравьиной ки
слоты; градиент: 0-1.7 мин 2-90% В, 1.7-2.0 мин 90% В; скорость потока 1.2 мл/мин; температура: 60°C; ввод пробы: 2 мкл; DAD сканирование: 190-390 нм; МС: Agilent TOF 6230. Метод А4. (ЖХ-МС).
Прибор: Waters Acquity; колонка: Kinetex (Phenomenex), 50x2 мм; подвижная фаза А: вода + 0.05 об.% муравьиной кислоты, подвижная фаза В: ацетонитрил + 0.05 об.% муравьиной кислоты; градиент: 0-1.9 мин 1-99% В, 1.9-2.1 мин 99% В; скорость потока 1.5 мл/мин; температура: 60°C; ввод пробы: 0.5 мкл; DAD сканирование: 200-400 нм.
Методы препаративной ВЭЖХ.
Метод Р1.
Система: Waters autopurification system: Pump 2545, Sample Manager 2767, CFO, DAD 2996, ELSD 2424, SQD; колонка: XBridge C18 5 мкм 100x30 мм; подвижная фаза: А: вода + 0.1 об.% муравьиной кислоты, подвижная фаза В: ацетонитрил; градиент: 0-8 мин 10-100% В, 8-10 мин 100% В; скорость потока: 50 мл/мин; температура: комнатная темп.; раствор: макс. 250 мг/макс. 2.5 мл ДМСО или ДМФА; ввод пробы: 1 x2.5 мл; детектирование: диапазон DAD сканирования 210-400 нм; МС ESI+, ESI-, диапазон сканирования 160-1000 m/z.
Метод Р2.
Система: Waters autopurification system: Pump 254, Sample Manager 2767, CFO, DAD 2996, ELSD 2424, SQD 3100; колонка: XBridge C18 5 мкм 100x30 мм; подвижная фаза: А: вода + 0.2 об.% аммиака (32%), подвижная фаза В: метанол; градиент: 0-8 мин 30-70% В; скорость потока: 50 мл/мин; температура: комнатная темп.; детектирование: диапазон DAD сканирования 210-400 нм; МС ESI+, ESI-, диапазон сканирования 160-1000 m/z; ELSD.
Метод P3.
Система: Labomatic, насос: HD-5000, сборник фракций: LABOCOL Vario-4000, УФ-детектор: Knau-er UVD 2.1S; колонка: XBridge C18 5 мкм 100x30 мм; подвижная фаза А: вода + 0.2 об.% аммиака (25%), подвижная фаза В: ацетонитрил; градиент: 0-1 мин 15% В, 1-6.3 мин 15-55% В, 6.3-6.4 мин 55-100% В, 6.4-7.4 мин 100% В; скорость потока: 60 мл/мин; температура: комнатная темп.; раствор: макс. 250 мг/2 мл ДМСО; ввод пробы: 2x2 мл; детектирование: УФ 218 нм; программное обеспечение: SCPA PrepCon5.
Метод Р4.
Система: Agilent: Prep 1200, насос 2xPrep, DLA, MWD, Prep FC; колонка: Chiralpak IA 5 мкм 250x20 мм; подвижная фаза А: метанол, подвижная фаза В: этанол; градиент: изократически 50% В; скорость потока: 15 мл/мин; температура: комнатная темп.; детектирование: УФ 254 нм.
Метод Р5.
Система: Labomatic, насос: HD-5000, сборник фракций: LABOCOL Vario-4000, УФ-детектор: Knau-er UVD 2.1S; колонка: Chromatorex RP C18 10 мкм 125x30 мм, подвижная фаза: А: вода + 0.1 об.% муравьиной кислоты, подвижная фаза В: ацетонитрил; градиент: 0-15 мин 65-100% В; скорость потока: 60 мл/мин; температура: комнатная темп.; раствор: макс. 250 мг/2 мл ДМСО; ввод пробы: 2x2 мл; детектирование: УФ 254 нм; программное обеспечение: SCPA PrepCon5.
Микроволновая печь.
СЕМ Discover S-Class; автодозатор: СЕМ Explorer; программное обеспечение: СЕМ Synergy; метод: режим динамического нагрева, 300 Вт, макс. 18 бар.
Промежуточные соединения 2-Фтор-5-нитро-4-(трифторметокси)бензальдегид
О О
20.9 г (100.4 ммоль) 2-фтор-4-(трифторметокси)бензальдегида растворяли в 100 мл серной кислоты (W=96%) и в трехгорлой колбе, оснащенной механической мешалкой, капельной воронкой и внутренним термометром, охлаждали до -15°C. В течение периода 60 мин к этому раствору по каплям добавляли нитрующую кислоту (28 мл серной кислоты (w=96%) в 14 мл азотной кислоты (w=65%)), которая была подготовлена и охлаждена заранее. Во время добавления внутренняя температура колебалась между -15 и -12°C. После того как добавление по каплям было завершено, перемешивание продолжали в течение еще 1 ч (внутренняя температура -13°C). Реакционную смесь добавляли ко льду и три раза экстрагировали этилацетатом, в каждом случае порциями по 150 мл. Объединенные орг. фазы промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Это давало 25.4 г (100% от теории) указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 7.34 (dd, 1H), 8.57 (d, 1H), 10.34 (s, 1Н).
25.4 г (100.4 ммоль) 2-фтор-5-нитро-4-(трифторметокси)бензальдегида изначально загружали в 200 мл абсолютного этанола и добавляли 25 мл (513.6 ммоль) гидразингидрата. Цвет раствора становился темным. Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь затем добавляли к 1.4 л воды и энергично перемешивали в течение 10 мин. Образовавшийся осадок отфильтровывали с отсасыванием и три раза промывали водой, в каждом случае порциями по 40 мл. Полученное в результате твердое вещество сушили в вакуумном сушильном шкафу при 50°C в течение ночи. Это давало 19.4 г (78% от теории) указанного в заголовке соединения.
СВЭЖХ-МС (метод A1): R = 1.03 мин.
МС (ESI-положит.): m/z = 248 (М+Н)+.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО^6) 5 7.86 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 13.87 (br. s., 1Н). Промежуточное соединение 0-3. 6-(Бензилокси)-5-нитро-Ш-индазол
20.0 г (111.6 ммоль) 5-нитро-1Н-индазол-6-ола (CAS-номер 1082041-56-2) изначально загружали в 750 мл тетрагидрофурана и добавляли 13.9 мл (134.0 ммоль) бензилового спирта и 35.1 г (134.0 ммоль) трифенилфосфина. Раствор охлаждали до 0°C и добавляли 26.03 мл (134.0 ммоль) диизопропилазодикар-боксилата. Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 1 ч и затем при 25°C в течение 24 ч. Затем добавляли воду и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы промывали насыщенным раствором хлорида натрия и концентрировали. Остаток вносили в ди-хлорметан, добавляли Isolute(r) HM-N (Biotage) и во время концентрирования остаток адсорбировали на Isolute. Isolute наносили на картридж (750 г; KP-Sil), предварительно уравновешенный гексаном, и проводили хроматографию с использованием системы Isolera(r) для флэш-очистки (Biotage) (подвижная фаза: гексан/этилацетат; скорость потока: 200 мл/мин; градиент: изократически 88:12 (1 ОК), 88:12-20:80 (10 ОК), изократически 20:80 (2 ОК)). Объединенные продуктовые фракции концентрировали и сушили. Это давало 18.908 г (63% от теории) указанного в заголовке соединения.
СВЭЖХ-МС (метод A1): Rt = 1.09 мин.
МС (ESI-положит.): m/z = 270 (М+Н)+.
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО^6) 5 5.35 (s, 2Н), 7.25-7.57 (m, 6Н), 8.20 (s, 1Н), 8.45 (s, 1Н), 13.38 (br. s.,
1H).
Промежуточное соединение 0-4. 6-Этокси-5-нитро-1Н-индазол
100 мг (0.56 ммоль) 5-нитро-1Н-индазол-6-ола (CAS-номер 1082041-56-2) изначально загружали в 668 мкл ^^диметилформамида и добавляли 93 мг (0.67 ммоль) карбоната калия и 54 мкл (0.67 ммоль) йодэтана. Раствор нагревали в микроволновой печи при 60°C в течение 1 ч. Затем добавляли воду и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы промывали насыщенным раствором хлорида натрия, фильтровали через гидрофобный фильтр и концентрировали. Остаток вносили в дихлорметан, добавляли Isolute(r) HM-N (Biotage) и во время концентрирования остаток адсорбировали на Isolute. Isolute наносили на картридж (25 г; KP-Sil), предварительно уравновешенный гексаном, и хроматографию проводили с использованием системы Isolera(r) для флэш-очистки (Biotage) (подвижная фаза: гексан/этилацетат; скорость потока: 25 мл/мин; градиент: изократически 88:12 (1 ОК), 88:12-> 0:100 (10 ОК), изократически 0:100 (2 ОК)). Объединенные продуктовые фракции концентрировали и сушили. Это давало 89 мг (77% от теории) указанного в заголовке соединения.
СВЭЖХ-МС (метод A1): Rt = 0.89 мин.
МС (ESI-положит.): m/z = 208 (М+Н)+.
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО^6) 5 1.37 (t, 3Н), 4.23 (q, 2Н), 7.19 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 13.31
(br. s., 1H).
Промежуточное соединение 0-5. Метил 5-нитро-1Н-индазол-6-карбоксилат
4.60 г (26.1 ммоль) метил 1Н-индазол-6-карбоксилата растворяли в 120 мл серной кислоты (W=96%) и, в трехгорлой колбе, оснащенной механической мешалкой, капельной воронкой и внутренним термометром, охлаждали до -15°C. В течение периода 15 мин к этому раствору по каплям добавляли нитрующую кислоту (9.2 мл серной кислоты (w=96%) в 4 мл азотной кислоты (w=65%)), которая была подготовлена и охлаждена заранее. Во время добавления внутренняя температура колебалась между -15 и -12°C. После того как добавление по каплям было завершено, перемешивание продолжали в течение еще 1 ч (внутренняя температура -5°C). Реакционную смесь добавляли ко льду, и образовавшийся осадок отфильтровывали с отсасыванием, промывали водой и сушили в сушильном шкафу при 50°C при пониженном давлении. Это давало 5.49 г (91% от теории) указанного в заголовке соединения.
СВЭЖХ-МС (метод A1): Rt = 1.21 мин.
МС (ESI-положит.): m/z = 471 (М+Н)+.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСОч16): 5 3.85 (s, 3Н), 6.01 (s, 2Н), 6.98 (s, 1H), 7.79-7.91 (m, 1H), 7.99 (s, 1H), 12.84 (br. s., 1H).
Промежуточное соединение 1-1. 6-(Трифторметокси)-1Н-индазол-5-амин
10.0 г (40.5 ммоль) 5-нитро-6-(трифторметокси)-1Н-индазола (промежуточное соединение 0-2) растворяли в 400 мл метанола. Раствор затем дегазировали и продували азотом (эту операцию повторяли дважды). Добавляли 2.48 г (2.0 ммоль) палладия на активированном угле. Колбу вакуумировали и продували водородом. Реакционную смесь гидрировали при нормальном давлении водорода при комнатной температуре в течение 5 ч. Реакционную смесь фильтровали через ПТФЭ фильтр с целитом и концентрировали. Это давало 7.2 г (74% от теории) указанного в заголовке соединения.
СВЭЖХ-МС (метод A1): Rt = 0.75 мин.
МС (ESI-положит.): m/z = 218 (М+Н)+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОЧ16) 5 4.91 (s, 2Н), 7.04 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.83 (s, 1Н), 12.72 (br. s., 1H). Промежуточное соединение 1-2. 5-Амино-1Н-индазол-6-ол
H,N,
Аналогично промежуточному соединению 1-1, 6.5 г (36.3 ммоль) 5-нитро-1Н-индазол-6-ола (CAS-номер 1082041-56-2) растворяли в 1.5 л метанола и гидрировали с 193 мг (1.8 ммоль) палладия на активированном угле при нормальном давлении водорода при 25°C в течение 5 ч. Это давало 5.28 г (98% от теории) указанного в заголовке соединения.
СВЭЖХ-МС (метод A1): Rt = 0.26 мин.
МС (ESI-положит.): m/z = 150 (М+Н)+.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО^): 5 4.37 (br. s., 2Н), 6.71-6.78 (m, 2Н), 7.59 (s, 1Н), 12.17 (br. s., 1H). Промежуточное соединение 1-3. 6-(Бензилокси)-1Н-индазол-5-амин
18.5 г (68.7 ммоль) 6-(бензилокси)-5-нитро-1Н-индазола (промежуточное соединение 0-3) растворяли в 500 мл этанола и изначально загружали в 1 л трехгорлую колбу с механической мешалкой и обратным холодильником, и добавляли 100 мл воды. Затем добавляли 19.2 г (343.5 ммоль) порошка железа и 1.84 г (34.35 ммоль) хлорида аммония. Коричневую суспензию нагревали с обратным холодильником в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждали до 25°C, используя водяную баню, и фильтровали через целит (прозрачный фильтрат). Остаток на фильтре промывали этанолом. Фильтрат концентрировали до тех пор, пока не оставалось приблизительно 200 мл растворителя. Реакционную смесь добавляли к 2 л воды.
Суспензию охлаждали и полученный в результате осадок затем отфильтровывали с отсасыванием. Остаток на фильтре два раза промывали водой, в каждом случае порциями по 150 мл, и два раза диэтиловым эфиром, в каждом случае порциями по 100 мл. Осадок сушили в вакуумном сушильном шкафу при 50°C в течение 5 ч и затем повторно гидрировали в течение 5 ч, используя 193 мг (1.81 ммоль) палладия на активированном угле при 25°C при нормальном давлении водорода. Это давало 15.28 г (92% от теории) указанного в заголовке соединения.
СВЭЖХ-МС (метод A1): R = 0.66 мин.
МС (ESI-положит.): m/z = 240 (М+Н)+.
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО^): 5 4.54 (s, 2Н), 5.19 (s, 2Н), 6.84 (s, 1H), 6.91 (s, 1Н), 7.22-7.45 (m, 3Н), 7.48-7.57 (m, 2Н), 7.66 (s, 1Н), 12.43 (br. s., 1Н).
Промежуточное соединение 1-4. 6-Изопропокси-1Н-индазол-5-амин
hLNL
H3C
10 г (45.2 ммоль) 6-изопропокси-5-нитро-1Н-индазола (CAS-номер 1082041-56-2) растворяли в 200 мл этанола и гидрировали с 1.20 г (1.13 ммоль) палладия на активированном угле при нормальном давлении водорода при 25°C в течение 24 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит, остаток на фильтре промывали этанолом и фильтрат концентрировали. Остаток вносили в небольшое количество этанола в ультразвуковой бане, добиваясь начала растворения, добавляли диэтиловый эфир и остаток дополнительно дигерировали в ультразвуковой бане. Твердое вещество отфильтровывали с отсасыванием и промывали небольшим количеством диэтилового эфира и гексана, получая 4.69 г (54%) продукта. Фильтрат концентрировали и наносили на картридж Biotage SNAP (100 г; KP-Sil), предварительно уравновешенный гексаном, и проводили хроматографию с использованием системы Isolera(r) для флэш-очистки (Biotage) (подвижная фаза: гексан/этилацетат; градиент: 90:10-35:65 (9.2 ОК), изократически 35:65 (1 ОК)). Объединенные продуктовые фракции концентрировали и остаток дигерировали смесью гексана и ди-хлорметана (2:1) в ультразвуковой бане. Образовавшееся твердое вещество отфильтровывали. Это давало дополнительные 2.36 г (27% от теории) указанного в заголовке соединения.
СВЭЖХ-МС (метод A1): Rt = 0.75 мин.
МС (ESI-положит.): m/z = 192 (М+Н)+.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): 5 1.31 (s, 3Н), 1.33 (s, 3Н), 4.43 (s, 2Н), 4.57-4.68 (m, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 12.34 (br. s., 1H).
Промежуточное соединение 1-5. 6-Этокси-1Н-индазол-5-амин
H,NL
Аналогично промежуточному соединению 1-1, 65 мг (0.31 ммоль) 6-этокси-5-нитро-1Н-индазола (промежуточное соединение 0-4) растворяли в 4.1 мл метанола и гидрировали с 33 мг (0.03 ммоль) палладия на активированном угле при нормальном давлении водорода при 25°C в течение 5 ч. Это давало 54 мг (97% от теории) указанного в заголовке соединения.
СВЭЖХ-МС (метод A1): Rt = 0.64 мин.
МС (ESI-положит.): m/z = 178 (М+Н)+.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО^): 5 1.40 (t, 3Н), 4.07 (q, 2H), 4.47 (br. s., 2Н), 6.81 (s, 2Н), 7.65 (s, 1Н), 12.39 (br. s., 1Н).
Промежуточное соединение 1-6. Метил 5-амино-1Н-индазол-6-карбоксилат
H"NL
Аналогично промежуточному соединению 1-1, 5.48 г (24.8 ммоль) метил 5-нитро-1Н-индазол-6-карбоксилата (промежуточное соединение 0-9) растворяли в 293 мл метанола и гидрировали с 1.32 г (1.24 ммоль) палладия на активированном угле при нормальном давлении водорода при 25°C в течение 3 ч. Это давало 4.52 г (91% от теории) указанного в заголовке соединения.
СВЭЖХ-МС (метод A1): Rt = 0.75 мин.
МС (ESI-положит.): m/z = 222 (М+Н)+.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСОч!6): 5 3.85 (s, 3Н), 6.05 (br. s., 2Н), 6.99 (d, 1Н), 7.85 (d, 1Н), 8.00 (s, 1Н), 12.83 (br. s., 1H).
H,C> T0Y^
сн, о н3с
10.3 г (70.0 ммоль) 6-метил-1Н-индазол-5-амина (CAS-номер 81115-45-9) суспендировали в 150 мл тетрагидрофурана, добавляли 13.4 мл (80.0 ммоль) ^^диизопропилэтиламина и смесь охлаждали до 0°C. После добавления 5.52 г (25.3 ммоль) ди-трет-бутилдикарбоната при 0°C, смесь перемешивали при 25°C в течение 18 ч. Смесь концентрировали, получая 17.6 г сырого продукта, который использовали без очистки.
СВЭЖХ-МС (метод A1): R = 1.01 мин. МС (ESI-положит.): m/z = 248 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 2-2. трет-Бутил (6-метокси-1Н-индазол-5-ил)карбамат
4.0 г (24.5 ммоль) 6-метокси-1Н-индазол-5-амина (CAS-номер 749223-61-8) растворяли в 30 мл тетрагидрофурана и добавляли 5.35 г (24.5 ммоль) ди-трет-бутилдикарбоната. Реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 18 ч. Смесь затем концентрировали и остаток суспендировали в 20 мл ди-хлорметана. Добавляли 200 мл гексана и полученную в результате суспензию перемешивали при охлаждении на ледяной бане в течение 25 мин. Осадок отфильтровывали с отсасыванием, два раза промывали 25 мл гексана и сушили. Это давало 4.83 г (75% от теории) указанного в заголовке соединения.
СВЭЖХ-МС (метод А2): R = 1.08 мин.
МС (ESI-положит.): m/z = 264 (М+Н)+.
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 1.56 (s, 9Н), 3.95 (s, 3Н), 6.88 (s, 1H), 7.12 (br. s., 1Н), 7.94 (d, 1Н), 8.40 (br. s., 1H).
Промежуточное соединение 2-3. трет-Бутил [6-(трифторметокси)-1Н-индазол-5-ил]карбамат
НзсТ Т 3 СН, о
5.0 г (23.0 ммоль) 6-(трифторметокси)-1Н-индазол-5-амина (промежуточное соединение 1-1) суспендировали в 100 мл тетрагидрофурана, добавляли 4.81 мл (27.6 ммоль) ^^диизопропилэтиламина и смесь охлаждали до 0°C. После добавления 5.52 г (25.3 ммоль) ди-трет-бутилдикарбоната при 0°C, смесь перемешивали при 25°C в течение 18 ч. Добавляли дополнительные 3.52 г (16.1 ммоль) ди-трет-бутилдикарбоната и смесь перемешивали при 25°C в течение еще 24 ч. Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение еще 24 ч. Реакционную смесь затем концентрировали, вносили в этилацетат и промывали 0.5 М соляной кислотой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором хлорида натрия. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия и раствор, после фильтрования, концентрировали. Остаток вносили в дихлорметан, добавляли Isolute(r) HM-N (Biotage) и во время концентрирования остаток адсорбировали на Isolute. Isolute наносили на картридж Biotage SNAP (340 г; KP-Sil), предварительно уравновешенный гексаном, и проводили хроматографию с использованием системы Isolera(r) для флэш-очистки (Biotage) (подвижная фаза: гек-сан/этилацетат; градиент: изократически 90:10 (3 ОК), 90:10-80:20 (2 ОК), изократически 80:20 (7 ОК), 80:20-75:25 (1 ОК), изократически 75:25 (7 ОК)). Объединенные продуктовые фракции концентрировали и коричневатое твердое вещество сушили при пониженном давлении. Это давало 3.48 г (48% от теории) указанного в заголовке соединения.
СВЭЖХ-МС (метод А2): Rt = 1.15 мин.
МС (ESI-положит.): m/z = 318 (М+Н)+.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО^) 5 =1.44 (s, 9Н), 7.51 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.80 (s, 1H). Промежуточное соединение 2-4. трет-Бутил (6-гидрокси-1Н-индазол-5-ил)карбамат
НзсТ Т THN
сн3 о Jk'
НСГ N
8.05 г (36.8 ммоль) ди-трет-бутилдикарбоната суспендировали в 125 мл тетрагидрофурана и не
большими порциями добавляли 5.0 г (33.5 ммоль) 5-амино-1 Н-индазол-6-ола (промежуточное соединение 1-2) при перемешивании. Реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 24 ч. Реакционную смесь последовательно концентрировали, остаток вносили в метанол и добавляли 2 мл 1 М водного раствора гидроксида натрия и 2 мл воды. Смесь перемешивали в течение еще 30 мин и затем отгоняли метанол. К остатку до достижения рН 7 добавляли 1 М соляную кислоту. Смесь затем экстрагировали ди-хлорметаном и объединенные орг. фазы сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Это давало 7.50 г (90% от теории) указанного в заголовке соединения.
СВЭЖХ-МС (метод А2): R = 0.95 мин.
МС (ESI-положит.): m/z = 250 (М+Н)+.
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО^): 5 1.47 (s, 9Н), 6.88 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 10.19 (br. s., 1H), 12.50 (s, 1H).
Промежуточное соединение 2-5. трет-Бутил (6-фтор-1Н-индазол-5-ил)карбамат
Аналогично промежуточному соединению 2-2, 4.96 г (32.8 ммоль) 6-фтор-1Н-индазол-5-амина (CAS-номер 709046-14-0), 7.16 г (32.8 ммоль) ди-трет-бутилдикарбоната и 6.28 мл (36 ммоль) N,N-диизопропилэтиламина растворяли в 51 мл тетрагидрофурана и перемешивали при 25°C в течение 20 ч. Это давало 5.72 г (69% от теории) указанного в заголовке соединения.
СВЭЖХ-МС (метод A1): Rt = 1.01 мин.
МС (ESI-положит.): m/z = 252 (М+Н)+.
^-ЯМР (300 МГц, ДМСО^): 5 1.45 (s, 9H), 7.35 (d, 1H), 7.81 (m, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 13.08 (s, 1H).
Промежуточное соединение 2-6. трет-Бутил (6-бром-1Н-индазол-5-ил)карбамат
7.05 г (17.1 ммоль) смеси трет-бутил 6-бром-5-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-1Н-индазол-1-карбоксилата и трет-бутил 6-бром-5-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-2Н-индазол-2-карбоксилата (промежуточные соединения 10 и 11) растворяли в 141 мл диметилформамида и добавляли 2.17 г (20.5 ммоль) карбоната натрия в 71 мл воды. Реакционную смесь нагревали при 85°C в течение 24 ч. Добавляли дихлорметан и реакционную смесь промывали 0.5 М соляной кислотой и насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Продукт сушили при пониженном давлении. Это давало 5.35 г (98% от теории) продукта.
СВЭЖХ-МС (метод А2): Rt = 1.09 мин.
МС (ESI-отриц.): m/z = 310 (М(79Br)-Н)+.
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 1.57 (s, 9Н), 7.01 (br. s., 1H), 7.83 (s, 1Н), 8.07 (s, 1H), 8.50 (s, 1H). Промежуточное соединение 2-7. трет-Бутил [6-(бензилокси)-1Н-индазол-5-ил]карбамат
НзС^О N. НзС/Т Т
сн, о
7.50 г (30.1 ммоль) трет-бутил (6-гидрокси-1Н-индазол-5-ил)карбамата (промежуточное соединение 2-4) растворяли в 150 мл ^^диметилформамида и при перемешивании добавляли 5.66 г (33.1 ммоль) бензилбромида и 8.32 г (60.2 ммоль) карбоната калия. Реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 24 ч. Реакционную смесь затем разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы промывали насыщенным раствором хлорида натрия, фазы разделяли и фильтровали через гидрофобный фильтр. Остаток вносили в дихлорметан и во время концентрирования адсорбировали на Isolute. Isolute наносили на картридж Biotage SNAP (340 г; KP-Sil), предварительно уравновешенный гексаном, и проводили хроматографию с использованием системы Isolera(r) для флэш-очистки (Bio-tage) (подвижная фаза: гексан/этилацетат; градиент 100:0-60:40 (10 ОК), изократически 60:40 (9 ОК)). Объединенные продуктовые фракции концентрировали и сушили при пониженном давлении. Это давало 3.46 г (34% от теории) продукта.
СВЭЖХ-МС (метод А2): Rt = 1.27 мин.
МС (ESI-положит.): m/z = 340 (М+Н)+.
1Н ЯМР (300 МГц, хлороформ-d): 5 1.55 (s, 9Н), 5.20 (s, 2Н), 6.92 (s, 1H), 7.14 (s, 1Н), 7.36-7.49 (m,
5Н), 7.94 (d, J=0.75 Гц, 1Н), 8.44 (s, 1H).
Промежуточное соединение 2-8. трет-Бутил-Ш-индазол-5-илкарбамат
Н,СГ1 II N СН, О s?s-^
25.5 г (191.5 ммоль) 1Н-индазол-5-амина (CAS-номер 19335-11-6) изначально загружали в 300 мл тетрагидрофурана, добавляли 37 мл Н^диизопропилэтиламина, небольшими порциями добавляли 41.8 г (191.5 ммоль) ди-трет-бутилдикарбоната и смесь перемешивали при 25°C в течение 24 ч. Смесь концентрировали с получением 44.6 г (95% от теории) указанного в заголовке соединения.
СВЭЖХ-МС (метод A1): Rt = 0.96 мин.
МС (ESI-положит.): m/z = 234 (М+Н)+.
^-ЯМР (300 МГц, ДМСО^): 5 1.44 (s, 9H), 7.24-7.46 (m, 2H), 7.84 (s, 1Н), 7.92 (s, 1H), 9.24 (br. s., 1H), 12.86 (br. s., 1H).
Промежуточное соединение 2-9. трет-Бутил (3-метил-1Н-индазол-5-ил)карбамат
1.00 г (6.8 ммоль) 3-метил-1Н-индазол-5-амина подвергали реакции аналогично с 1.48 г (6.8 ммоль) ди-трет-бутилкарбоната и 1.3 мл (7.5 ммоль) ^^диизопропилэтиламина в 15 мл ТГФ в течение ночи. Концентрирование давало 1.70 г указанного в заголовке соединения в виде сырого продукта.
СВЭЖХ-МС (метод A1): Rt = 1.01 мин.
МС (ESI-положит.): m/z = 248 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 2-10. трет-Бутил (6-изопропокси-1Н-индазол-5-ил)карбамат
Аналогично промежуточному соединению 2-2, 2.2 г (11.6 ммоль) 6-изопропокси-1Н-индазол-5-амина (промежуточное соединение 1-4) подвергали реакции с 2.52 г (11.6 ммоль) ди-трет-бутилдикарбоната и 2.21 мл (12.7 ммоль) ^^диизопропилэтиламина. Это давало 2.72 г (81% от теории) указанного в заголовке соединения.
СВЭЖХ-МС (метод A1): Rt = 1.20.
МС (ESI-положит.): m/z = 292 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО^): 5 1.34 (d, 6H), 1.47 (s, 9H), 4.63-4.74 (m, 1H), 6.98 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 12.68 (s, 1H).
Промежуточное соединение 2-11. Бензил (6-хлор-1Н-индазол-5-ил)карбамат
6.1 мл трифторуксусной кислоты добавляли к 4.61 г трет-бутил-5-{[(бензилокси)карбонил]амино}-6-хлор-2Н-индазол-2-карбоксилата (промежуточное соединение 23-1, сырой продукт) в 40 мл дихлорме-тана и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и твердое вещество отфильтровывали с отсасыванием, промывали водой и диэтиловым эфиром и сушили. Это давало 2.11 г светло-коричневого твердого вещества (сырой продукт).
^-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d^ выбранные сигналы): 5 [м.д.] = 5.13 (s, 2Н), 7.69 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 9.13 (br. s., 1H), 13.15 (br. s., 1H).
Промежуточное соединение 3-1. Этил {5-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-6-метил-2Н-индазол-2-ил} ацетат
ск о ^
10.0 г (40.4 ммоль) трет-бутил (6-метил-1Н-индазол-5-ил)карбамата (промежуточное соединение 21) перемешивали с 9.00 мл (80.9 ммоль) этилбромацетата в 75 мл тетрагидрофурана в присутствии 17.1 мл (80.9 ммоль) К,К-дициклогексилметиламина при 70°C в течение 24 ч. Осадившееся твердое вещество отфильтровывали и два раза промывали этилацетатом. К фильтрату добавляли воду и органическую фазу отделяли и два раза экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы промывали 1 М раствором соляной кислоты, насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором хлорида натрия и концентрировали. Остаток вносили в дихлорметан, добавляли Isolute(r) HM-N (Biotage) и во время концентрирования остаток адсорбировали на Isolute. Isolute наносили на картридж Biotage SNAP (340 г; KP-Sil), предварительно уравновешенный гексаном, и проводили хроматографию с использованием системы Isolera(r) для флэш-очистки (Biotage) (подвижная фаза: гексан/этилацетат; скорость потока: 100 мл/мин; градиент: изократически 100:10 (1 ОК), 100:0-50:50 (20 ОК), изократически 50:50 (0.2 ОК)). Объединенные продуктовые фракции концентрировали и сушили. Это давало 8.90 г (42% от теории) указанного в заголовке соединения.
Во втором эксперименте 213 мг указанного в заголовке соединения получали аналогично из 2.00 г трет-бутил (6-метил-1 Н-индазол-5-ил)карбамата, используя 2.24 г карбоната калия взамен N,N-дициклогексилметиламина при 80°C в ^^диметилформамиде, с двумя последовательными операциями очистки на силикагеле (гексан/этилацетат).
СВЭЖХ-МС (метод A1): Rt = 1.14 мин.
МС (ESI-положит.): m/z = 334 (М+Н)+.
^-ЯМР (600 МГц, ДМСО-d,,): 5 1.21 (t, 3H), 1.46 (s, 9H), 2.28 (s, 3H), 4.16 (q, 2H), 5.34 (s, 2H), 7.38 (d, 1H), 7.57 (s, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.40 (s, 1H).
Промежуточное соединение 3-2. Бензил {5-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-6-метокси-2Н-индазол-2-ил} ацетат
Аналогично промежуточному соединению 3-1, 4.17 г (15.8 ммоль) трет-бутил (6-метокси-1Н-индазол-5-ил)карбамата (промежуточное соединение 2-2) в 50 мл ТГФ перемешивали с 2.51 мл (15.8 ммоль) бензилбромацетата и 3.36 мл (15.8 ммоль) ^^дициклогексилметиламина при 65°C в течение 4 ч, затем добавляли 2.51 мл (15.8 ммоль) бензилбромацетата и 3.36 мл (15.8 ммоль) N,N-дициклогексилметиламина и смесь перемешивали при 65°C в течение еще 18 ч. Выделение продукта реакции и очистка с помощью колоночной хроматографии с использованием системы Isolera(r) для флэш-очистки (Biotage) (подвижная фаза: гексан/этилацетат; скорость потока: 100 мл/мин; градиент: изократи-чески 100:10 (5 мин), 100:0-75:25 (20 мин), изократически 75:25 (5 мин), 75:25-50:50 (15 мин), изократически 50:50 (5 мин), 50:50-20:80 (6 мин)) давали 3.22 г (47% от теории) указанного в заголовке соединения.
СВЭЖХ-МС (метод A1): Rt = 1.37 мин. МС (ESI-положит.): m/z = 412 (М+Н)+.
^-ЯМР (500 МГц, ДМСО^): 5 1.47 (s, 9H), 3.86 (s, 3H), 5.20 (s, 2H), 5.37 (s, 2Н), 6.97 (s, 1Н), 7.287.42 (m), 7.79 (s, 1H), 7.94 (br. s., 1H), 8.21 (s, 1H).
Промежуточное соединение 3-3. Этил {5-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-6-(трифторметокси)-2Н-индазол-2-ил } ацетат
НзсТ Т
ск о
Аналогично промежуточному соединению 3-1, 3.17 г (10.0 ммоль) трет-бутил [6-(трифторметокси)-1Н-индазол-5-ил]карбамата (промежуточное соединение 2-3), 5.54 мл (50 ммоль) этилбромацетата и 10.7 мл (50 ммоль) ^^дициклогексилметиламина в 20 мл тетрагидрофурана нагревали при 70°C в течение 24 ч. Выделение продукта реакции и очистка с помощью колоночной хроматографии с использованием системы Isolera(r) для флэш-очистки (Biotage) (подвижная фаза: гексан/дихлорметан/этилацетат; гради
ент: изократически 90:5:5 (5 ОК), 90:5:5-85:7.5:7.5 (5 ОК), изократически 85:7.5:7.5 (11 ОК), 85:7.5:7.5-80:10:10 (3 ОК), изократически 80:10:10 (9 ОК)) давали 512 мг (13% от теории) продукта.
СВЭЖХ-МС (метод А2): R = 1.29 мин.
МС (ESI-положит.): m/z = 404 (М+Н)+.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО^) 5 1.22 (t, 3Н), 1.44 (s, 9Н), 4.18 (q, 2Н), 5.42 (s, 2Н), 7.58 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.75 (s, 1H).
Промежуточное соединение 3-4. Этил {6-(бензилокси)-5-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-2Н-инд азо л-2 -ил } ацетат
Аналогично промежуточному соединению 3-1, 3.46 г (10.2 ммоль) трет-бутил [6-(бензилокси)-1Н-индазол-5-ил]карбамата (промежуточное соединение 2-7), 2.26 мл (20.3 ммоль) этилбромацетата и 4.36 мл (20.3 ммоль) ^^дициклогексилметиламина в 50 мл тетрагидрофурана нагревали при 70°C в течение 2 ч. Добавляли еще 2.26 мл (20.3 ммоль) этилбромацетата и 4.36 мл (20.3 ммоль) N,N-дициклогексиламина и смесь перемешивали при 70°C в течение еще 22 ч. Выделение продукта реакции и очистка с помощью колоночной хроматографии с использованием системы Isolera(r) для флэш-очистки (Biotage) (подвижная фаза: гексан/этилацетат; градиент 90:10-65:35 (10 ОК), изократически 65:35 (5 ОК), 65:35-50:50 (5 ОК), изократически 50:50 (5 ОК)) давали 2.37 г (55% от теории) указанного в заголовке соединения.
СВЭЖХ-МС (метод A1): Rt = 1.43 мин.
МС (ESI-положит.): m/z = 426 (М+Н)+.
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d): 5 1.28 (t, 3Н), 1.54 (s, 9Н), 4.25 (q, 2Н), 5.09 (s, 2Н), 5.19 (s, 2Н), 7.03 (s, 1Н), 7.25 (s, 1Н), 7.32-7.49 (m, 5Н), 7.82 (s, 1H), 8.30 (s, 1H).
Промежуточное соединение 3-5. Этил {5-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-6-фтор-2Н-индазол-2-ил} ацетат
СН3 О р. ^ "N
Аналогично промежуточному соединению 3-1, 5.44 г (21.6 ммоль) трет-бутил (6-фтор-1Н-индазол-5-ил)карбамата (промежуточное соединение 2-5), 4.80 мл (43.3 ммоль) этилбромацетата и 9.18 мл (43.3 ммоль) ^^дициклогексилметиламина в 30 мл тетрагидрофурана перемешивали в течение 72 ч при добавлении дополнительных 0.96 мл (8.6 ммоль) этилбромацетата и 1.84 мл (8.6 ммоль) N,N-дициклогексилметиламина через 24 и 48 ч соответственно. Смесь концентрировали, вносили в дихлор-метан, промывали водой, сушили и концентрировали. Выделение продукта реакции и очистка с помощью колоночной хроматографии с использованием системы Isolera(r) для флэш-очистки (Biotage) (подвижная фаза: гексан/дихлорметан/этилацетат; изократически 40:48:12 (8 ОК)) давали 3.75 г (47% от теории) указанного в заголовке соединения.
СВЭЖХ-МС (метод A1): Rt = 1.15 мин.
МС (ESI-положит.): m/z = 338 (М+Н)+.
^-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d^: 5 1.21 (t, 3H), 1.46 (s, 9H), 4.17 (q, 2H), 5.36 (s, 2H), 7.37 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.80 (s, 1H).
Промежуточное соединение 3-6. Этил {6-бром-5-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-2Н-индазол-2-
г
ил}ацетат
Аналогично промежуточному соединению 3-1, 4.85 г (15.5 ммоль) трет-бутил (6-бром-1Н-индазол-5-ил)карбамата (промежуточное соединение 2-6), 6.89 мл (62.1 ммоль) этилбромацетата и 13.3 мл (62.1 ммоль) ^^дициклогексилметиламина в 50 мл тетрагидрофурана перемешивали при 70°C в течение 24 ч. Выделение продукта реакции и очистка с помощью колоночной хроматографии с использованием системы Isolera(r) для флэш-очистки (Biotage) (подвижная фаза: гексан/дихлорметан/этилацетат; градиент: изократически 80:10:10 (16 ОК), 80:10:10-75:12.5:12.5 (1 ОК), изократически 75:12.5:12.5 (8 ОК)) давали 2.01 г (32% от теории) указанного в заголовке соединения.
СВЭЖХ-МС (метод А2): Rt = 1.27 мин.
МС (ESI-положит.): m/z = 398 (М^Г^Н^.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО^): 5 1.21 (t, 3H), 1.45 (s, 9H), 4.17 (q, 2H), 5.40 (s, 2Н), 7.78 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.54 (s, 1H).
Промежуточное соединение 3-7. Этил {5-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-2Н-индазол-2-ил}ацетат
о ^сн3
10.5 г (76.3 ммоль) карбоната калия и 4.67 мл (42.0 ммоль) этилбромацетата добавляли к 8.90 г (38.1 ммоль) трет-бутил 1Н-индазол-5-илкарбамата (промежуточное соединение 2-8) в 80 мл N,N-диметилформамида и смесь перемешивали при 80°C в течение 24 ч. Смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом, органическую фазу промывали водой и насыщенным раствором хлорида натрия, сушили и концентрировали и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат). Это давало 2.4 г указанного в заголовке соединения в качестве главного компонента в виде смеси с трет-бутил 1 Н-индазол-5-илкарбаматом (исходное вещество).
^-ЯМР (500 МГц, хлороформ-d, выбранные сигналы): 5 1.28 (t, 3H), 4.25 (q, 1H), 5.16 (s, 2H), 7.03 (dd, 1H), 7.62 (d, 1H).
Промежуточное соединение 3-8. Этил {5-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-3-метил-2Н-индазол-2-ил} ацетат
о ^сн3
Смесь 1.70 г трет-бутил (3-метил-1Н-индазол-5-ил)карбамата (промежуточное соединение 2-9) (сырой продукт) и 842 мкл (7.6 ммоль) этилбромацетата и 1.90 г (13.7 ммоль) карбоната калия в 10 мл N,N-диметилформамида перемешивали при 80°C в течение 5 ч. Смесь разбавляли водой и три раза экстрагировали этилацетатом и экстракт промывали водой и насыщенным раствором хлорида натрия, сушили и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гек-сан/этилацетат). Это давало 436 мг указанного в заголовке соединения в виде сырого продукта.
СВЭЖХ-МС (метод A1): Rt = 1.12 мин.
МС (ESI-положит.): m/z = 334 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 3-9. Этил 3-{5-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-2Н-индазол-2-ил}пропаноат
н сЛ Н
1.0 г (4.3 ммоль) трет-бутил 1Н-индазол-5-илкарбамата (промежуточное соединение 2-8), 656 мкл (5.1 ммоль) этилбромпропионата и 1.30 г (9.4 ммоль) карбоната калия в 6.4 мл ^^диметилформамида нагревали при 80°C в течение 90 мин. Выделение продукта реакции и очистка с помощью колоночной хроматографии с использованием системы Isolera(r) для флэш-очистки (Biotage) (подвижная фаза: гексан/этилацетат; градиент 100:0-80:20 (5 ОК), 80:20-70:30 (5 ОК), 70:30-60:40 (5 ОК)) давали 640 мг (45% от теории) продукта.
СВЭЖХ-МС (метод A1): Rt = 1.12 мин.
МС (ESI-положит.): m/z = 334 (М+Н)+.
^-ЯМР (300 МГц, ДМСО^): 5 1.13 (t, 3H), 1.48 (s, 9H), 3.00 (t, 2H), 4.04 (q, 2H), 4.60 (t, 2H), 7.177.24 (m, 1H), 7.43-7.50 (m, 1H), 7.82 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 9.23 (s, 1H).
Промежуточное соединение 3-10. Этил {5-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-6-изопропокси-2Н-индазол-2-ил } ацетат
н о ^сн3
н,с.
Н,С I II N-
сн, о 0А^Ч'
н3с сн3
Аналогично промежуточному соединению 3-5, 2.72 г (9.3 ммоль) трет-бутил (6-изопропокси-1Н
индазол-5-ил)карбамата (промежуточное соединение 2-10) подвергали реакции с 3.10 мл (28.0 ммоль) этилбромацетата. Это давало 1.84 г (52% от теории) указанного в заголовке соединения.
СВЭЖХ-МС (метод A1): Rt = 1.32 мин.
МС (ESI-положит.): m/z = 378 (М+Н)+.
1H ЯМР (600 МГц, ДМСО^): 5 1.21 (t, 3H), 1.34 (d, 6H), 1.48 (s, 9H), 4.16 (q, 2Н), 4.68-4.75 (m, 1Н), 5.27 (s,2H), 6.98 (s, 1Н), 7.63 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 8.17 (s, 1H).
Промежуточное соединение 3-11. Этил 2-{5-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-2Н-индазол-2-ил}пропаноат
Н3С^О N
3 сн3 о
Смесь 15.0 г (64.3 ммоль) трет-бутил 1Н-индазол-5-илкарбамата (промежуточное соединение 2-8), 9.21 мл (70.7 ммоль) этил 2-бромпропаноата и 17.8 г (128.6 ммоль) карбоната калия в 100 мл N,N-диметилформамида перемешивали при 80°C в течение 24 ч. Смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом и экстракт промывали насыщенным раствором хлорида натрия и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат). Это давало 6.10 г (28% от теории) указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО^): 5 1.14 (t, 3H), 1.49(s, 9H), 1.77 (d, 3H), 4.07-4.17 (m, 2Н), 5.52 (q, 1H), 7.23 (dd, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.85 (br. s., 1H), 8.32 (s, 1H), 9.22 (s, 1H).
Промежуточное соединение 3-12. трет-Бутил (5-{[(бензилокси)карбонил]амино}-6-хлор-2Н-индазол-2-ил)ацетат
2.11 г бензил (6-хлор-1Н-индазол-5-ил)карбамата (промежуточное соединение 2-11) изначально загружали в 20 мл ТГФ, добавляли 1.5 мл трет-бутилбромацетата и 2.2 мл ^^дициклогексилметиламина и смесь перемешивали при 65°C в течение ночи. Добавляли еще 0.75 мл трет-бутилбромацетата и 1.1 мл ^^дициклогексилметиламина и смесь перемешивали при 70°C в течение ночи. Твердое вещество отфильтровывали, остаток на фильтре промывали этилацетатом, к фильтрату добавляли воду, смесь экстрагировали этилацетатом и экстракт промывали 1 М водным раствором соляной кислоты, насыщенным раствором бикарбоната натрия и раствором хлорида натрия, фильтровали через гидрофобный фильтр и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле. Это давало 950 мг указанного в заголовке соединения в виде желтой пены.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСОч16): 5 1.43 (s, 9H), 5.14 (s, 2H), 5.29 (s, 2H), 7.29-7.47 (m, 5Н), 7.80 (s, 1Н), 7.84 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 9.09 (s, 1H).
Промежуточное соединение 4-1. {5-[(трет-Бутоксикарбонил)амино]-6-метил-2Н-индазол-2-ил} уксусная кислота
НзС^О N НзС^Г Т
3 сн. о
н3с
10.7 г (254 ммоль) моногидрата гидроксида лития, растворенного в 50 мл воды, добавляли к 10.6 г (25.4 ммоль, 80%) этил {5-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-6-метил-2Н-индазол-2-ил}ацетата (промежуточное соединение 3-1) в 100 мл тетрагидрофурана и 10 мл этанола, и смесь перемешивали. Это приводило к осаждению твердого вещества. Через 18 ч реакционную смесь разбавляли водой и подкисляли до рН 4, используя 2 М соляную кислоту, и твердое вещество отфильтровывали, промывали водой и диэти-ловым эфиром и сушили. Это давало 6.98 г (87% от теории) указанного в заголовке соединения.
СВЭЖХ-МС (метод A1): Rt = 0.92 мин.
МС (ESI-положит.): m/z = 306 (М+Н)+.
^-ЯМР (300 МГц, ДМСО^): 5 1.44 (s, 9H), 2.25 (s, 3H), 4.78 (s, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.35 (s, 1H).
Промежуточное соединение 4-2. {5-[(трет-Бутоксикарбонил)амино]-6-метокси-2Н-индазол-2-ил} уксусная кислота
Аналогично промежуточному соединению 4-1, 3.2 г бензил {5-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-6-метокси-2Н-индазол-2-ил} ацетата (промежуточное соединение 3-2) давали 1.91 г указанного в заголовке соединения.
СВЭЖХ-МС (метод A1): Rt = 1.04 мин.
МС (ESI-положит.): m/z = 322 (М+Н)+.
^-ЯМР (500 МГц, ДМСО^): 5 1.47 (s, 9H), 3.86 (s, 3H), 5.16 (s, 2H), 6.96 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.93 (br. s., 1H), 8.16 (d, 1H), 13.13 (br. s., 1H).
Промежуточное соединение 4-3. {5-[(трет-Бутоксикарбонил)амино]-6-(трифторметокси)-2Н-индазол-2-ил}уксусная кислота
сн, о > ^> WN~
н °N
нхТ Т
Аналогично промежуточному соединению 4-1, 530 мг (1.31 ммоль) этил {5-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-6-(трифторметокси)-2Н-индазол-2-ил}ацетата (промежуточное соединение 3-3) суспендировали в 20 мл тетрагидрофурана, затем добавляли раствор 157 мг (6.57 ммоль) моногидрата гидроксида лития в 2.4 мл воды и смесь перемешивали при 25°C в течение 24 ч. Выделение продукта реакции давало 437 мг (81% от теории) указанного в заголовке соединения.
СВЭЖХ-МС (метод A1): Rt = 1.10 мин.
МС (ESI-положит.): m/z = 376 (М+Н)+.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО^): 5 1.44 (s, 9Н), 5.29 (s, 2Н), 7.57 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.74
(s, 1H).
Промежуточное соединение 4-4. {6-Бром-5-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-2Н-индазол-2-ил} уксусная кислота
HJ> TY
Аналогично промежуточному соединению 4-1, 1.00 г (2.5 ммоль) этил {6-бром-5-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-2Н-индазол-2-ил}ацетата (промежуточное соединение 3-6) растворяли в 50 мл тетрагидрофурана, затем добавляли раствор 301 мг (12.6 ммоль) моногидрата гидроксида лития в 4.5 мл воды и смесь перемешивали при 25°C в течение 24 ч. Выделение продукта реакции давало 844 мг (82% от теории) указанного в заголовке соединения. СВЭЖХ-МС (метод A1): Rt = 0.64 мин. МС (ESI-положит.): m/z = 370 (М^Г^Н^.
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО^): 5 1.45 (s, 9Н), 3.35 (s br, 1Н), 5.28 (s, 2Н), 7.76 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.52 (s, 1H).
Промежуточное соединение 4-5. {5-[(трет-Бутоксикарбонил)амино]-2Н-индазол-2-ил}уксусная кислота
н3с^.сн3 НЛ н
о . юн
Аналогично промежуточному соединению 4-1, 5.00 г (15.6 ммоль) этил {5-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-2Н-индазол-2-ил}ацетата (промежуточное соединение 3-7) растворяли в 50 мл тетрагидрофурана и 5 мл этанола, затем добавляли раствор 6.57 г (15.6 ммоль) моногидрата гидроксида лития в 20 мл воды и смесь перемешивали при 25°C в течение 24 ч. Выделение продукта реакции давало 4.1 г (89% от теории) указанного в заголовке соединения.
СВЭЖХ-МС (метод A1): Rt = 0.90 мин.
МС (ESI-положит.): m/z = 292 (М+Н)+.
Аналогично промежуточному соединению 4-1, 436 мг (1.3 ммоль) этил {5-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-3-метил-2Н-индазол-2-ил}ацетата (промежуточное соединение 3-8) растворяли в 5 мл тетрагидрофурана и 1 мл этанола, затем добавляли раствор 549 мг (13.1 ммоль) моногидрата гид-роксида лития в 2.5 мл воды и смесь перемешивали при 25°C в течение 24 ч. Это давало, после добавления лимонной кислоты, твердое вещество, которое отфильтровывали, промывали водой и диэтиловым эфиром и сушили. Это давало 320 мг (70% от теории) указанного в заголовке соединения.
СВЭЖХ-МС (метод A1): Rt = 0.92 мин.
МС (ESI-положит.): m/z = 306 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 4-7. 2-{5-[(трет-Бутоксикарбонил)амино]-2Н-индазол-2-ил}пропановая
кислота
Аналогично промежуточному соединению 4-1, 5.77 г (17.3 ммоль) этил 2-{5-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-2Н-индазол-2-ил}пропаноата (промежуточное соединение 3-8) растворяли в 50 мл тетрагидрофурана и 5 мл этанола, затем добавляли раствор 7.26 г (17.3 ммоль) моногидрата гидро-ксида лития в 40 мл воды и смесь перемешивали при 25°C в течение 24 ч. Подкисление 1 М раствором соляной кислоты давало твердое вещество, которое отфильтровывали, промывали водой и диэтиловым эфиром и сушили. Это давало 4.2 г (79% от теории) указанного в заголовке соединения.
^-ЯМР (300 МГц, ДМСО^): 5 1.45 (s, 9H), 1.72 (d, 3H), 5.33-5.41 (m, 1H), 7.18 (dd, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.82 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 13.13 (br. s., 1H).
Промежуточное соединение 4-8. {6-(Бензилокси)-5-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-2Н-индазол-2-ил} уксусная кислота
Аналогично промежуточному соединению 4-1, 14.15 г (33.3 ммоль) этил {6-(бензилокси)-5-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-2Н-индазол-2-ил} ацетата (промежуточное соединение 3-4) растворяли в 250 мл тетрагидрофурана и 25 мл этанола, затем добавляли раствор 3.98 г (166.3 ммоль) моногидрата гидрокси-да лития в 30 мл воды и смесь перемешивали при 25°C в течение 72 ч. После подкисления 1 М раствором соляной кислоты до рН 3 реакционную смесь концентрировали, добавляли воду и полученное в результате твердое вещество отфильтровывали, промывали водой и диэтиловым эфиром и сушили. Это давало 13.05 г (33% от теории) указанного в заголовке соединения.
СВЭЖХ-МС (метод A1): Rt = 1.25 мин.
МС (ESI-положит.): m/z = 398 (М+Н)+.
^-ЯМР (300 МГц, ДМСО^): 5 1.45 (s, 9Н), 4.93 (s, 2Н), 5.20 (s, 2Н), 7.01 (s, 1Н), 7.26-7.45 (m, 3Н), 7.53 (d, 2Н), 7.80-7.91 (m, 2Н), 8.11 (s, 1H).
Промежуточное соединение 4-9. (5-{[(Бензилокси)карбонил]амино}-6-хлор-2Н-индазол-2-ил)уксусная кислота
1.7 мл трифторуксусной кислоты добавляли к 940 г трет-бутил (5-{[(бензилокси)карбонил]амино}-6-хлор-2Н-индазол-2-ил)ацетата (промежуточное соединение 3-12) в 10 мл дихлорметана и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и осадок отфильтровывали с отсасыванием, промывали водой и этилацетатом и сушили. Это давало 766 мг указанного в заголовке соединения.
1И-ЯМР (400 МГц, ДМСОч16): 5 [м.д.] = 4.66 (s, 2H), 5.12 (s, 2H), 7.26-7.45 (m, 5H), 7.69 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 9.01 (s, 1H).
Промежуточное соединение 5-1. трет-Бутил {2-[2-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-6-метил-2Н-индазол-5-ил}карбамат
181 мг (0.59 ммоль) {5-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-6-метил-2Н-индазол-2-ил}уксусной кислоты (промежуточное соединение 4-1) и 169 мг (0.89 ммоль) фенил(пиперазин-1-ил)метанона изначально загружали в 5 мл тетрагидрофурана и 0.5 мл ^^диметилформамида. Добавляли 91 мг (0.59 ммоль) гидрата 1-гидрокси-1 Н-бензотриазола, 227 мг (1.19 ммоль) гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида и 0.25 мл (1.79 ммоль) триэтиламина и смесь перемешивали при 25°C в течение 18 ч. Смесь разбавляли водой и этилацетатом и осадившееся твердое вещество отфильтровывали, промывали водой и диэтиловым эфиром и сушили при пониженном давлении. Это давало 248 мг (85% от теории) указанного в заголовке соединения.
СВЭЖХ-МС (метод A1): Rt = 1.07 мин.
МС (ESI-положит.): m/z = 478 (М+Н)+.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО^): 5 1.42 (s, 9H), 2.24 (s, 3H), 3.32-3.82 (m, 8Н), 5.41 (br. s., 2H), 7.33 (s, 1H), 7.38-7.48 (m, 5H), 7.52 (s, 1H), 8.12-8.16 (m, 1H), 8.35 (s, 1H).
Промежуточное соединение 5-2. трет-Бутил (6-метил-2-{2-оксо-2-[4-(пирролидин-1-ил)пиперидин-1 -ил]этил } -2Н-индазол-5-ил)карбамат
Аналогично промежуточному соединению 5-1, 2.00 г (6.55 ммоль) {5-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-6-метил-2Н-индазол-2-ил}уксусной кислоты (промежуточное соединение 4-1) подвергали реакции с 1.31 г (8.52 ммоль) 4-(пирролидин-1-ил)пиперидина. Это давало 2.59 г (90% от
теории) указанного в заголовке соединения.
СВЭЖХ-МС (метод A1): Rt = 0.77 мин. МС (ESI-положит.): m/z = 442 (М+Н)+.
^-ЯМР (300 МГц, ДМСО^): 5 1.18-1.52 (m, 11H, содержит синглет на 1.45 м.д.), 1.66 (br. s., 4H), 1.83 (t, 2H), 2.16-2.30 (m, 4H), 2.76-2.90 (m, 1H), 3.08-3.22 (m, 1H), 3.80-3.92 (m, 1H), 4.01-4.14 (m, 1H), 5.31-5.46 (m, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.39 (s, 1H).
Промежуточное соединение 5-3. трет-Бутил (2-{2-[4-(3-гидрокси-2,2-диметилпропаноил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-6-метил-2Н-индазол-5-ил)карбамат
Аналогично промежуточному соединению 5-1, 300 мг (0.98 ммоль) {5-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-6-метил-2Н-индазол-2-ил}уксусной кислоты (промежуточное соединение 4-1) подвергали реакции с 238 мг (1.28 ммоль) 3-гидрокси-2,2-диметил-1-(пиперазин-1-ил)пропан-1-она. Это давало 216 мг (46% от теории) указанного в заголовке соединения.
СВЭЖХ-МС (метод А2): Rt = 0.96 мин.
МС (ESI-положит.): m/z = 474 (М+Н)+.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО^): 5 1.16 (s, 6H), 1.45 (s, 9H), 2.26 (s, 3H), 3.39-3.68 (m, 10H), 4.59 (t, 1H), 5.42 (s, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 8.15 (s, 1Н), 8.37 (s, 1H).
Промежуточное соединение 5-4. трет-Бутил (2-{2-[4-(метоксиацетил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-6-метил-2Н-индазол-5-ил)карбамат
Аналогично
бутоксикарбонил)амино]-6-метил-2Н-индазол-2-ил}уксусной кислоты (промежуточное соединение 4-1) подвергали реакции с 248 мг (1.28 ммоль) гидрохлорида 2-метокси-1-(пиперазин-1-ил)этанона (1:1). Это давало 144 мг указанного в заголовке соединения в виде сырого продукта.
СВЭЖХ-МС (метод А2): Rt = 0.93 мин.
МС (ESI-положит.): m/z = 446 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 5-5. трет-Бутил (2-{2-[4-(2-гидроксипропан-2-ил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-6-метокси-2Н-индазол-5-ил)карбамат
н3с?Г Т 3 ск о
Аналогично промежуточному соединению 5-1, 266 мг (0.83 ммоль) {5-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-6-метокси-2Н-индазол-2-ил}уксусной кислоты (промежуточное соединение 42) подвергали реакции с 154 мг (1.08 ммоль) 2-(пиперидин-4-ил)пропан-2-ола в 10 мл тетрагидрофурана. Это давало 382 мг указанного в заголовке соединения в виде сырого продукта.
СВЭЖХ-МС (метод A1): R = 1.10 мин.
МС (ESI-положит.): m/z = 447 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 5-6. трет-Бутил (2-{2-[4-(циклопропилметил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-6-метокси-2Н-индазол-5-ил)карбамат
Аналогично промежуточному соединению 5-1, 250 мг (0.78 ммоль) {5-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-6-метокси-2Н-индазол-2-ил}уксусной кислоты (промежуточное соединение 42) подвергали реакции с 164 мг (1.17 ммоль) 1-(циклопропилметил)пиперазина. Это давало 402 мг указанного в заголовке соединения в виде сырого продукта.
СВЭЖХ-МС (метод A1): Rt = 0.85 мин.
МС (ESI-положит.): m/z = 444 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 5-7. трет-Бутил {2-[2-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-6-метокси-2Н-индазо л-5 -ил } карбамат
Н3С^О N
H3CY Т 3 СН, о
О IN ^ у
СН3 ~~
Аналогично промежуточному соединению 5-1, 548 мг (1.71 ммоль) {5-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-6-метокси-2Н-индазол-2-ил}уксусной кислоты (промежуточное соединение 42) подвергали реакции с 389 мг (2.05 ммоль) фенил(пиперазин-1-ил)метанона. Это давало 808 мг указанного в заголовке соединения в виде сырого продукта.
СВЭЖХ-МС (метод A1): Rt = 1.14 мин.
МС (ESI-положит.): m/z = 494 (М+Н)+.
{2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-6-
Промежуточное соединение 5-8. трет-Бутил (трифторметокси)-2Н-ин дазо л- 5 -ил } карбамат
350 мг (0.85 ммоль) трет-бутил {2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-6-(трифторметокси)-2Н-индазол-5-ил}карбамата (промежуточное соединение 4-3), 130 мг (0.85 ммоль) гидрата 1-гидрокси-1Н-бензотриазола и 325 мг (1.70 ммоль) гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида в 3.5 мл ^^диметилформамида и 473 мкл (3.40 ммоль) триэтиламина перемешивали при 25°C в течение 30 мин. Затем добавляли 103 мкл (0.93 ммоль) 1-метилпиперазина (CAS-номер 109-01-3) и смесь перемешивали при 25°C в течение 24 ч. Смесь выливали в 50 мл воды, продукт отфильтровывали с отсасыванием, промывали водой и сушили. Это давало 305 мг (78% от теории) указанного в заголовке соединения.
СВЭЖХ-МС (метод А2): Rt = 1.12 мин.
МС (ESI-положит.): m/z = 376 (М+Н)+.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО^): 5 1.44 (s, 9Н), 2.23 (s, 3Н), 2.28-2.38 (m, 2Н), 2.41 (br. s., 2Н), 3.47 (br. s., 2Н), 3.55 (br. s., 2Н), 5.49 (s, 2Н), 7.54 (s, 1Н), 7.80 (s, 1Н), 8.34 (d, 1Н), 8.73 (s, 1Н), 9.93 (br. s., 1H).
Промежуточное соединение 5-9. трет-Бутил {6-бром-2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-ин дазо л-5 -ил } карбамат
" сн
Аналогично промежуточному соединению 5-8, 800 мг (1.97 ммоль) {6-бром-5-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-2Н-индазол-2-ил}уксусной кислоты (промежуточное соединение 4-4) подвергали реакции с 246 мкл (2.17 ммоль) 1-метилпиперазина. Это давало 824 мг (93% от теории) указанного в заголовке соединения.
СВЭЖХ-МС (метод А2): Rt = 1.07 мин.
МС (ESI-положит.): m/z = 452 (М^Г^Н^.
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО^): 5 1.45 (s, 9Н), 2.20 (s, 3Н), 2.25-2.34 (m, 2Н), 2.34-2.40 (m, 2Н), 3.433.49 (m, 2Н), 3.50-3.55 (m, 2Н), 5.47 (s, 2Н), 7.75 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.54 (s, 1H).
Промежуточное соединение 5-10. трет-Бутил (2-{2-[4-(циклопропилкарбонил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-2Н-индазол-5-ил)карбамат
Аналогично промежуточному соединению 5-1, 2.00 г (4.3 ммоль, 62%) {5-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-2Н-индазол-2-ил}уксусной кислоты (промежуточное соединение 4-5) подвергали реакции с 1.14 г (6.0 ммоль) гидрохлорида циклопропил(пиперазин-1-ил)метанона (1:1). Это давало 2.3 г указанного в заголовке соединения в виде сырого продукта.
СВЭЖХ-МС (метод A1): Rt = 0.97 мин.
МС (ESI-положит.): m/z = 428 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 5-11. трет-Бутил {2-[2-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-ин дазо л-5 -ил } карбамат
/=\
H3V°YNW\ VN
н3с^ П Г N.
3 СН3 О Чх^м'
Аналогично промежуточному соединению 5-1, 2.53 мг (8.7 ммоль) {5-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-2Н-индазол-2-ил}уксусной кислоты (промежуточное соединение 4-5) подвергали реакции с 1.98 г (10.4 ммоль) фенил(пиперазин-1-ил)метанона с получением 3.8 г (93% от теории) указанного в заголовке соединения.
СВЭЖХ-МС (метод A1): Rt = 1.05 мин.
МС (ESI-положит.): m/z = 464 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО^): 5 1.45 (s, 9H), 3.30-3.78 (m, 8H), 5.41 (br. s., 2Н), 7.18 (dd, 1H), 7.357.50 (m, 6Н), 7.82 (br. s., 1H), 8.11 (s, 1H), 9.18 (s, 1Н).
Промежуточное соединение 5-12. трет-Бутил {2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-ин дазо л-5 -ил } карбамат
н 0 /-\
H3CY Y \Y^H-J w
СН3 О 4> > V
Аналогично промежуточному соединению 5-1, 1.00 г (3.4 ммоль) {5-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-2Н-индазол-2-ил}уксусной кислоты (промежуточное соединение 4-5) подвергали реакции с 0.41 г (4.1 ммоль) 1-метилпиперазина с получением 916 мг (71% от теории) указанного в заголовке соединения.
СВЭЖХ-МС (метод A1): Rt = 0.73 мин.
МС (ESI-положит.): m/z = 374 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 5-13. трет-Бутил (2-{2-оксо-2-[4-(2,2,2-трифторэтил)пиперазин-1-ил]этил}-2Н-индазол-5-ил)карбамат
н о / у
сн3 о Ч^м7 /
Аналогично промежуточному соединению 5-1, 1.01 г (3.5 ммоль) {5-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-2Н-индазол-2-ил}уксусной кислоты (промежуточное соединение 4-5) подвергали реакции с 1.00 г (4.2 ммоль) дигидрохлорида 1-(2,2,2-трифторэтил)пиперазина с получением 634 г (42% от теории) указанного в заголовке соединения.
СВЭЖХ-МС (метод A1): Rt= 1.11 мин.
МС (ESI-положит.): m/z = 442 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 5-14. трет-Бутил {2-[2-(4-этил-3-оксопиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}карбамат
I Г N
- СН3 °
Аналогично промежуточному соединению 5-1, 2.38 г (3.5 ммоль, 62%) {5-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-2Н-индазол-2-ил}уксусной кислоты (промежуточное соединение 4-5) подвергали реакции с 1.00 г (6.1 ммоль) гидрохлорида 1-этилпиперазин-2-она (1:1) с получением 1.92 г (71% от теории) указанного в заголовке соединения в виде сырого продукта.
СВЭЖХ-МС (метод A1): R = 0.92 мин.
МС (ESI-положит.): m/z = 402 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 5-15. трет-Бутил {2-[2-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-3-метил-2Н-индазол-5-ил} карбамат
Аналогично промежуточному соединению 5-1, 160 мг (0.52 ммоль) {5-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-3-метил-2Н-индазол-2-ил}уксусной кислоты (сырой продукт) (промежуточное соединение 4-6) подвергали реакции с 150 мг (0.79 ммоль) фенил(пиперазин-1-ил)метанона. Добавление воды и этилацетата приводило к осаждению твердого вещества, которое промывали водой и диэтиловым эфиром и сушили. Это давало 130 мг (52% от теории) указанного в заголовке соединения.
СВЭЖХ-МС (метод A1): Rt = 1.07 мин.
МС (ESI-положит.): m/z = 478 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 5-16. трет-Бутил {6-метокси-2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил} карбамат
Аналогично промежуточному соединению 5-1, 1.00 г (3.11 ммоль) {5-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-6-метокси-2Н-индазол-2-ил}уксусной кислоты (промежуточное соединение 42) подвергали реакции с 407 мкл (4.67 ммоль) 1-метилпиперазина. Реакционную смесь добавляли в воду и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали и сушили. Это давало 1.16 г (95% от теории) указанного в заголовке соединения.
СВЭЖХ-МС (метод А2): Rt = 1.03 мин.
МС (ESI-положит.): m/z = 391 (М+Н)+.
1H ЯМР (300 МГц, хлороформ-d): 5 1.55 (s, 9Н), 3.58 (s, 4Н), 3.66 (s, 4Н), 3.93 (s, 3Н), 5.18 (s, 2Н), 6.94 (s, 1Н), 7.22 (s, 1Н), 7.81-7.90 (m, 1H), 8.25 (s, 1H).
Аналогично промежуточному соединению 5-16, 1.00 г (3.11 ммоль) {5-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-6-метокси-2Н-индазол-2-ил}уксусной кислоты (промежуточное соединение 42) подвергали реакции с 530 мкл (4.67 ммоль) 1-метилпиперазина. Выделение продукта реакции давало 1.21 г (96% от теории) указанного в заголовке соединения.
СВЭЖХ-МС (метод A1): Rt = 0.82 мин.
МС (ESI-положит.): m/z = 404 (М+Н)+.
1H ЯМР (300 МГц, хлороформ-d): 5 1.55 (s, 9Н), 2.28 (s, 3Н), 2.30-2.34 (m, 2Н), 2.34-2.41 (m, 3Н), 3.52-3.61 (m, 2Н), 3.62-3.71 (m, 2Н), 3.93 (s, 3Н), 5.18 (s, 2Н), 6.94 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 8.24 (s,
1H).
Промежуточное соединение 5-18. трет-Бутил (2-{2-[(циклопропилметил)(метил)амино]-2-оксоэтил}-6-метокси-2Н-индазол-5-ил)карбамат
Аналогично промежуточному соединению 5-1, 250 мг (0.78 ммоль) {5-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-6-метокси-2Н-индазол-2-ил}уксусной кислоты (промежуточное соединение 42) перемешивали с 86 мг (1.01 ммоль) 1-циклопропил-1Ч-метилметанамина при 25°C в течение 24 ч. Смесь разбавляли водой и три раза экстрагировали этилацетатом, и экстракты промывали насыщенным раствором хлорида натрия и концентрировали. Это давало 353 мг сырого продукта.
СВЭЖХ-МС (метод A1): Rt = 1.19 мин.
МС (ESI-положит.): m/z = 389 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 5-19. трет-Бутил 2-[1-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-1-оксопропан-2-ил]-2Н-индазол-5-ил} карбамат
\ //
н.с'П Т
3 СНз О ^ -N СН;
Аналогично промежуточному соединению 5-1, 2.00 г (6.55 ммоль) {5-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-2Н-индазол-2-ил}пропановой кислоты (промежуточное соединение 4-6) и 1.50 г (7.86 ммоль) фенил(пиперазин-1-ил)метанона перемешивали при 25°C в течение 24 ч. Это давало 3.7 г указанного в заголовке соединения в виде сырого продукта.
СВЭЖХ-МС (метод A1): R= 1.11 мин.
МС (ESI-положит.): m/z = 448 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 5-20. трет-Бутил {6-(бензилокси)-2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил} карбамат
Аналогично промежуточному соединению 5-1, 3.50 г (8.81 ммоль) {6-(бензилокси)-5-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-2Н-индазол-2-ил}уксусной кислоты (промежуточное соединение 4-8) и 1.14 мл (13.2 ммоль) морфолина подвергали реакции при 25°C в течение 24 ч. Выделение продукта реакции давало 3.67 г (89% от теории) указанного в заголовке соединения. СВЭЖХ-МС (метод A1): R = 1.25 мин. МС (ESI-положит.): m/z = 467 (М+Н)+.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО^6): 5 1.45 (s, 9Н), 3.41-3.48 (m, 2Н), 3.51-3.60 (m, 4Н), 3.61-3.66 (m, 2Н),
5.21 (s, 2Н), 5.35 (s, 2Н), 7.01 (s, 1H), 7.29-7.37 (m, 1Н), 7.38-7.44 (m, 2Н), 7.50-7.57 (m, 2Н), 7.87 (s, 2Н), 8.11 (s, 1H).
Промежуточное соединение 5-21. Бензил {6-хлор-2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}карбамат
387 мг (5-{[(бензилокси)карбонил]амино}-6-хлор-2Н-индазол-2-ил)уксусной кислоты (промежуточное соединение 4-9) подвергали реакции аналогично получению промежуточного соединения 5-1 с 140 мг 1-метилпиперазина. После завершения реакции смесь разбавляли водой и этилацетатом и добавляли насыщенный раствор хлорида натрия. Осадившееся твердое вещество отфильтровывали, промывали водой и диэтиловым эфиром и сушили. Это давало 302 мг указанного в заголовке соединения.
^-ЯМР (400 МГц, ДМСО^): 5 [м.д.] = 2.19 (s, 3H), 2.23-2.41 (m, 4H), 3.41-3.48 (m, 2H), 3.48-3.56 (m, 2H), 5.13 (s, 2H), 5.46 (s, 2H), 7.28-7.45 (m, 5Н), 7.75 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 8.32 (d, 1H), 9.07 (s, 1H).
Промежуточное соединение 5-22. Бензил {6-хлор-2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил} карбамат
о W
400 мг бензил (6-хлор-1Н-индазол-5-ил)карбамата (промежуточное соединение 2-11) изначально загружали в 5.0 мл циклопентилметилового эфира. Добавляли 265 мг 2-бром-1-(морфолин-4-ил)этанона и 0.22 мл К-этил-Ы-изопропилпропан-2-амина и смесь перемешивали при 100°C в течение 20 ч. Добавляли воду и получали твердое вещество путем удаления маслянистых остатков из ободка колбы царапаньем. Твердое вещество отфильтровывали с отсасыванием, промывали водой и диэтиловым эфиром, растирали с этилацетатом и сушили. Это давало 254 мг указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО^): 5 [м.д.] = 3.47 (d, 2H), 3.56 (d, 2H), 3.58-3.61 (m, 2H), 3.65 (d, 2H), 5.15 (s, 2H), 5.49 (s, 2H), 7.28-7.48 (m, 5H), 7.76 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 9.07 (s, 1H).
Промежуточное соединение 6-1. 2-(5-Амино-6-метил-2Н-индазол-2-ил)-1-(4-бензоилпиперазин-1-ил)этанон
0.3 мл (3.89 ммоль) трифторуксусной кислоты добавляли к 247 мг (0.52 ммоль) трет-бутил {2-[2-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-6-метил-2Н-индазол-5-ил}карбамата (промежуточное соединение 51) в 5 мл дихлорметана и смесь перемешивали при 25°C в течение 18 ч. Затем добавляли еще 0.3 мл (3.89 ммоль) трифторуксусной кислоты и смесь перемешивали в течение 18 ч, выливали в насыщенный раствор бикарбоната натрия и экстрагировали три раза дихлорметаном. Концентрирование давало 223 мг указанного в заголовке соединения в виде сырого продукта.
СВЭЖХ-МС (метод A1): Rt = 0.61 мин.
МС (ESI-положит.): m/z = 378 (М+Н)+.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО^): 5 2.15 (s, 3H), 3.29-3.75 (m, 8H), 4.53 (s, 2Н), 5.28 (br. s., 2H), 6.63 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.37-7.47 (m, 5H), 7.75-7.79 (m, 1Н).
Промежуточное соединение 6-2. 2-(5-Амино-6-метил-2Н-индазол-2-ил)-1-[4-(пирролидин-1-ил)пиперидин-1 -ил]этанон
н3сГ
2.59 г (5.87 ммоль) трет-бутил (6-метил-2-{2-оксо-2-[4-(пирролидин-1-ил)пиперидин-1-ил]этил}-2Н-индазол-5-ил)карбамата (промежуточное соединение 5-2) изначально загружали в 30 мл дихлормета-на, добавляли 4.5 мл (58.7 ммоль) трифторуксусной кислоты и смесь перемешивали при 25°C в течение 78 ч. Реакционную смесь концентрировали и два раза добавляли толуол, в каждом случае концентрируя смесь вновь. Остаток очищали с помощью ВЭЖХ в соответствии с методом Р2 (градиент: 0-0.5 мин 25 мл/мин - 70 мл/мин 25% В; 0.5-5.5 мин 25-55% В; скорость потока: 70 мл/мин). Это давало 1.04 г (52% от теории) указанного в заголовке соединения.
СВЭЖХ-МС (метод А2): R = 0.81 мин.
МС (ESI-положит.): m/z = 342 (М+Н)+.
^-ЯМР (300 МГц, ДМСОч16): 5 1.16-1.47 (m, 2H), 1.66 (br. s., 4H), 1.82 (br. s., 2Н), 2.12-2.28 (m, 4Н), 2.74-2.89 (m, 1Н), 3.05-3.20 (m, 1H), 3.79-3.92 (m, 1H), 4.02-4.14 (m, 1H), 4.58 (br. s., 2H), 5.18-5.33 (m, 2H), 6.65 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.78 (d, 1H).
Промежуточное соединение 6-3. 1-{4-[(5-Амино-6-метил-2Н-индазол-2-ил)ацетил]пиперазин-1-ил}-3-гидрокси-2,2-диметилпропан-1 -он
0.34 мл (4.37 ммоль) трифторуксусной кислоты добавляли к 207 мг (0.44 ммоль) трет-бутил (2-{2-[4-(3-гидрокси-2,2-диметилпропаноил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-6-метил-2Н-индазол-5-ил)карбамата (промежуточное соединение 5-3) в 5 мл дихлорметана и смесь перемешивали при 25°C в течение 2 дней. Смесь выливали в насыщенный раствор бикарбоната натрия и три раза экстрагировали дихлорметаном, и экстракты концентрировали. Это давало 184 мг указанного в заголовке соединения в виде сырого продукта.
СВЭЖХ-МС (метод A1): Rt = 0.52 мин.
МС (ESI-положит.): m/z = 374 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 6-4. 2-(5-Амино-6-метил-2Н-индазол-2-ил)-1-[4-(метоксиацетил)пипе-разин-1 -ил]этанон
0.25 мл (3.23 ммоль) трифторуксусной кислоты добавляли к 144 мг (0.32 ммоль) трет-бутил (2-{2-[4-(метоксиацетил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-6-метил-2Н-индазол-5-ил)карбамата (промежуточное соединение 5-4) в 3 мл дихлорметана и смесь перемешивали при 25°C в течение 24 ч. Смесь концентрировали с получением 219 мг указанного в заголовке соединения в виде сырого продукта.
СВЭЖХ-МС (метод A1): Rt = 0.46 мин.
МС (ESI-положит.): m/z = 346 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 6-5. 2-(5-Амино-6-метокси-2Н-индазол-2-ил)-1-[4-(2-гидроксипропан-2-ил)пиперидин-1 -ил]этанон
Я\ /СНз
H2N^^^^ VN )-(-ОН
^-' сн,
261 мкл (3.38 ммоль) трифторуксусной кислоты добавляли к 382 мг (0.86 ммоль) трет-бутил (2-{2-[4-(2-гидроксипропан-2-ил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-6-метокси-2Н-индазол-5-ил)карбамата (промежуточное соединение 5-5) в 5 мл дихлорметана и смесь перемешивали при 25°C в течение 18 ч. Добавляли еще 609 мкл (7.90 ммоль) трифторуксусной кислоты и перемешивание продолжали при 25°C до тех пор, пока реакция не шла к завершению. Смесь концентрировали и три раза добавляли толуол, в каждом случае удаляя его вновь при пониженном давлении. Это давало 735 мг указанного в заголовке соединения в виде сырого продукта.
СВЭЖХ-МС (метод A1): Rt = 0.57 мин.
МС (ESI-положит.): m/z = 347 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 6-6. 2-(5-Амино-6-метокси-2Н-индазол-2-ил)-1-[4-(циклопропилме-тил)пиперазин-1 -шфтанон
1 W V
Аналогично промежуточному соединению 6-5, 402 мг (0.86 ммоль) трет-бутил (2-{2-[4-(циклопропилметил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-6-метокси-2Н-индазол-5-ил)карбамата (промежуточное соединение 5-6) подвергали реакции с 663 мкл (8.61 ммоль) трифторуксусной кислоты в 5 мл ди-хлорметана. Это давало 822 мг указанного в заголовке соединения в виде сырого продукта.
Промежуточное соединение 6-7. 2-(5-Амино-6-метокси-2Н-индазол-2-ил)-1-(4-бензоилпиперазин-1-ил)этанон
/-4 0 N N
// W
Аналогично промежуточному соединению 6-3, 808 мг (1.64 ммоль) трет-бутил {2-[2-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-6-метокси-2Н-индазол-5-ил}карбамата (промежуточное соединение 5-7) перемешивали с 1.26 мл (16.37 ммоль) трифторуксусной кислоты в 10 мл дихлорметана при 25°C в течение 18 ч. Выделение продукта реакции давало 649 мг (99% от теории) указанного в заголовке соединения.
СВЭЖХ-МС (метод A1): Rt = 0.63 мин. МС (ESI-положит.): m/z = 394 (М+Н)+.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО^): 5 3.33-3.79 (8Н), 3.81 (s, 3H), 4.60 (s, 2H), 5.27 (br. s., 2H), 6.62 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 7.39-7.50 (m, 5H), 7.76 (s, 1H).
Промежуточное соединение 6-8. 2-[5-Амино-6-(трифторметокси)-2Н-индазол-2-ил]-1-(4-метилпиперазин-1 -шфтанон
H.N^ ^ . N-CH,
Аналогично промежуточному соединению 6-4, 484 мг (1.06 ммоль) трет-бутил {2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-6-(трифторметокси)-2Н-индазол-5-ил}карбамата (промежуточное соединение 5-8) подвергали реакции с 815 мкл трифторуксусной кислоты в 5 мл дихлорметана. Выделение продукта реакции давало 320 мг (85% от теории) указанного в заголовке соединения. СВЭЖХ-МС (метод А2): Rt = 0.79 мин. МС (ESI-положит.): m/z = 357 (М+Н)+.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО^): 5 2.16-2.24 (m, 3Н), 2.28 (t, 2Н), 2.32-2.40 (m, 2Н), 3.41-3.49 (m, 2Н), 3.49-3.56 (m, 2Н), 4.95 (s, 2Н), 5.36 (s, 2Н), 6.88 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.98 (s, 1H).
Промежуточное соединение 6-9. 2-(5-Амино-6-бром-2Н-индазол-2-ил)-1-(4-метилпиперазин-1-ил)этанон
Аналогично промежуточному соединению 6-4, 293 мг (0.65 ммоль) трет-бутил {6-бром-2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}карбамата (промежуточное соединение 5-9) подвергали реакции с 499 мкл (6.48 ммоль) трифторуксусной кислоты в 3 мл дихлорметана. Выделение продукта реакции давало 210 мг (92% от теории) указанного в заголовке соединения.
СВЭЖХ-МС (метод А2): Rt = 0.70 мин.
МС (ESI-положит.): m/z = 352 (М(79ВГ)+Н)+.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО^): 5 2.20 (s, 3Н), 2.27 (t, 2Н), 2.31-2.40 (m, 2Н), 3.41-3.48 (m, 2Н), 3.493.56 (m, 2Н), 4.91 (s, 2Н), 5.34 (s, 2Н), 6.92 (s, 1Н), 7.77 (s, 1H), 7.95 (d, 1H).
Промежуточное соединение 6-10. 2-(5-Амино-2Н-индазол-2-ил)-1-[4-(циклопропилкарбо-нил)пиперазин-1 -ил]этанон
H0N,
Аналогично промежуточному соединению 6-4, 2.3 г (5.38 ммоль) трет-бутил (2-{2-[4-(циклопропилкарбонил)пиперазин-1 -ил]-2-оксоэтил}-2Н-индазол-5-ил)карбамата (промежуточное соединение 5-10) подвергали реакции с 4.1 мл (53.8 ммоль) трифторуксусной кислоты в 25 мл дихлорметана с получением 1.09 г (62% от теории) указанного в заголовке соединения в виде сырого продукта.
СВЭЖХ-МС (метод A1): Rt = 0.47 мин.
МС (ESI-положит.): m/z = 328 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 6-11. 2-(5-Амино-2Н-индазол-2-ил)-1-(4-бензоилпиперазин-1-ил)этанон
0 о
Аналогично промежуточному соединению 6-4, 4.20 г (9.06 ммоль) трет-бутил {2-[2-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}карбамата (промежуточное соединение 5-11) подвергали реакции с 6.98 мл (90.6 ммоль) трифторуксусной кислоты с получением 3.27 г (99% от теории) указанного в заголовке соединения.
СВЭЖХ-МС (метод A1): Rt = 0.57 мин МС (ESI-положит.): m/z = 364 (М+Н)+ iH-ЯМР (300 МГц, ДМСО^): 5 3.36-3.80 (m, 8H), 4.78 (s, 2Н), 5.33 (br. s., 2Н), 6.55 (d, 1H), 6.74 (dd, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.38-7.53 (m, 5H), 7.81 (s, 1H).
Промежуточное соединение 6-12. 2-(5-Амино-2Н-индазол-2-ил)-1-(4-метилпиперазин-1-ил)этанон
H.N,
¦N h- N N-CH3 О ^-/
Аналогично промежуточному соединению 6-4, 916 мг (2.45 ммоль) трет-бутил {2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}карбамата (промежуточное соединение 5-12) перемешивали с 1.89 мл (24.5 ммоль) трифторуксусной кислоты в дихлорметане при 25°C в течение 24 ч. Смесь концентрировали и сырой продукт растворяли в 10 мл тетрагидрофурана и 1 мл N,N-диметилформамида. Осадившееся твердое вещество отфильтровывали и промывали диэтиловым эфиром. Твердое вещество растворяли в метаноле и раствор концентрировали досуха. Это давало 1.2 г указанного в заголовке соединения в виде сырого продукта.
Промежуточное соединение 6-13. 2-(5-Амино-2Н-индазол-2-ил)-1-[4-(2,2,2-трифторэтил)пиперазин-1-ил]этанон
N Л-N N-v Y
Г \-f y-F
Аналогично промежуточному соединению 6-4, 1.1 мл (14.4 ммоль) трифторуксусной кислоты добавляли к 634 мг (1.43 ммоль) трет-бутил (2-{2-оксо-2-[4-(2,2,2-трифторэтил)пиперазин-1-ил]этил}-2Н-индазол-5-ил)карбамата (промежуточное соединение 5-13) в 5 мл дихлорметана и смесь перемешивали при 25°C в течение 24 ч. Смесь концентрировали и два раза добавляли и упаривали толуол. Это давало 1.0 г сырого продукта.
СВЭЖХ-МС (метод A1): Rt = 0.59 мин.
МС (ESI-положит.): m/z = 342 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 6-14. 4-[(5-Амино-2Н-индазол-2-ил)ацетил]-1-этилпиперазин-2-он
^^^-N \-N N-^
о ^-/ сн3
Аналогично промежуточному соединению 6-4, 2.8 мл (35.9 ммоль) трифторуксусной кислоты добавляли к 1.92 г (3.59 ммоль, 75%) трет-бутил {2-[2-(4-этил-3-оксопиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}карбамата (промежуточное соединение 5-14) в 15 мл дихлорметана и смесь перемешивали при 25°C в течение 24 ч. Добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия, смесь фильтровали, органическую фазу отделяли и водную фазу экстрагировали дихлорметаном. В водной фазе образовывался осадок; этот осадок отфильтровывали с отсасыванием и промывали водой и диэтиловым эфиром. Сушка
давала 636 мг (44% от теории) указанного в заголовке соединения в виде сырого продукта.
Промежуточное соединение 6-15. 2-(5-Амино-3-метил-2Н-индазол-2-ил)-1-(4-бензоилпиперазин-1-ил)этанон
0.21 мл (2.72 ммоль) трифторуксусной кислоты добавляли к 130 мг (0.27 ммоль) трет-бутил {2-[2-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-3-метил-2Н-индазол-5-ил}карбамата в 3 мл дихлорметана и смесь перемешивали при 25°C в течение 24 ч и концентрировали. Это давало 204 мг указанного в заголовке соединения в виде сырого продукта.
СВЭЖХ-МС (метод A1): R = 0.61 мин.
МС (ESI-положит.): m/z = 378 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 6-16. 2-(5-Амино-6-метокси-2Н-индазол-2-ил)-1-(морфолин-4-ил)этанон
Аналогично промежуточному соединению 6-4, 1.16 г (2.97 ммоль) трет-бутил {6-метокси-2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}карбамата (промежуточное соединение 5-16) перемешивали с 2.29 мл (29.7 ммоль) трифторуксусной кислоты в 20 мл дихлорметана при 25°C в течение 24 ч. Добавляли еще 1.15 мл (14.9 ммоль) трифторуксусной кислоты и смесь перемешивали при 25°C в течение еще 24 ч. Реакционную смесь концентрировали с толуолом три раза. Остаток растворяли в тетрагидрофуране и добавляли диэтиловый эфир. Полученный в результате осадок отфильтровывали с отсасыванием, промывали диэтиловым эфиром и сушили. Это давало 759 мг (88% от теории) указанного в заголовке соединения.
СВЭЖХ-МС (метод А2): R = 0.60 мин.
МС (ESI-положит.): m/z = 291 (М+Н)+.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСОчУ: 5 3.45 (br. s., 2Н), 3.51-3.71 (m, 6Н), 3.93 (s, 3Н), 5.40 (s, 2Н), 7.10 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 8.21 (s, 1H).
Промежуточное соединение 6-17. 2-(5-Амино-6-метокси-2Н-индазол-2-ил)-1-(4-метилпиперазин-1-ил)этанон
Аналогично промежуточному соединению 6-16, 1.25 г (3.10 ммоль) трет-бутил {6-метокси-2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}карбамата (промежуточное соединение 5-17) перемешивали с 2.39 мл (31.0 ммоль) трифторуксусной кислоты в 25 мл дихлорметана при 25°C в течение 5 ч. Выделение продукта реакции давало 534 мг (57% от теории) указанного в заголовке соединения.
СВЭЖХ-МС (метод А2): Rt = 0.61 мин.
МС (ESI-положит.): m/z = 304 (М+Н)+.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-16): 5 2.19 (s, 3Н), 2.24-2.30 (m, 2Н), 2.30-2.37 (m, 2Н), 3.41-3.48 (m, 2Н), 3.49-3.54 (m, 2Н), 3.82 (s, 3Н), 4.61 (br. s., 2Н), 5.23 (s, 2Н), 6.63 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 7.76 (s, 1H).
Промежуточное соединение 6-18. 2-(5-Амино-6-метокси-2Н-индазол-2-ил)-1Ч-(циклопропилметил)-N-метилацетамид
Ot CH,
Аналогично промежуточному соединению 6-4, 353 мг (0.86 ммоль, 95%) трет-бутил (2-{2-[(циклопропилметил)(метил)амино]-2-оксоэтил}-6-метокси-2Н-индазол-5-ил)карбамата (промежуточное соединение 5-18) изначально загружали в 10 мл дихлорметана. Добавляли 665 мкл (8.63 ммоль) трифто-руксусной кислоты, смесь перемешивали при 25°C в течение 24 ч, добавляли еще 200 мкл трифторуксус
ной кислоты и смесь перемешивали в течение 3 ч. Смесь концентрировали и два раза добавляли толуол, в каждом случае концентрируя смесь вновь. Это давало 750 мг сырого продукта.
СВЭЖХ-МС (метод A1): R = 0.61 мин.
МС (ESI-положит.): m/z = 289 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 6-19. 2-(5-Амино-2Н-индазол-2-ил)-1-(4-бензоилпиперазин-1-ил)пропан-1-он
Аналогично промежуточному соединению 6-4, 3.70 г (7.75 ммоль) трет-бутил {2-[1-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-1-оксопропан-2-ил]-2Н-индазол-5-ил}карбамата (промежуточное соединение 519) (сырой продукт) изначально загружали в 40 мл дихлорметана. Добавляли 6.0 мл (77.4 ммоль) трифторуксусной кислоты и смесь перемешивали при 25°C в течение 24 ч. Смесь осторожно выливали в насыщенный раствор бикарбоната натрия, экстрагировали дихлорметаном и концентрировали. Сырой продукт растирали с диэтиловым эфиром. Это давало 2.4 г (75% от теории) указанного в заголовке соединения в виде светло-коричневого твердого вещества.
^-ЯМР (300 МГц, ДМСО-16): 5 1.59 (d, 3H), 2.9-3.7 (широкие сигналы, наложенные), 4.78 (s, 2H), 5.74 (br. s, 1H), 6.52 (s, 1H), 6.71 (dd, 1H), 7.25-7.47 (m), 7.91 (s, 1H).
Промежуточное соединение 6-20. 2-[5-Амино-6-(бензилокси)-2Н-индазол-2-ил]-1-(морфолин-4-ил)этанон
\ /
HZNXXN> N;
Аналогично промежуточному соединению 6-4, 3.65 г (7.82 ммоль) трет-бутил {6-(бензилокси)-2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}карбамата (промежуточное соединение 5-20) изначально загружали в 50 мл дихлорметана. Добавляли 6.0 мл (78.2 ммоль) трифторуксусной кислоты и смесь перемешивали при 25°C в течение 24 ч. Смесь осторожно выливали в насыщенный раствор бикарбоната натрия и экстрагировали дихлорметаном, и объединенные органические фазы промывали насыщенным раствором хлорида натрия и концентрировали. Это давало 2.72 г (95% от теории) указанного в заголовке соединения.
СВЭЖХ-МС (метод A1): R = 0.85 мин.
МС (ESI-положит.): m/z = 312 (М+Н)+.
xH-ЯМР (400 МГц, хлороформ-d): 5 3.59 (s, 4Н), 3.65 (d, 4Н), 5.15 (s, 4Н), 6.78 (s, 1Н), 6.98 (s, 1Н), 7.34-7.44 (m, 3Н), 7.46-7.50 (m, 2Н), 7.71-7.74 (m, 1H).
Промежуточное соединение 6-21. 2-(5-Амино-6-хлор-2Н-индазол-2-ил)-1-(4-метилпиперазин-1-ил)этанон
5.0 мл охлажденной льдом трифторуксусной кислоты добавляли к 299 мг бензил {6-хлор-2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}карбамата (промежуточное соединение 5-21) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. Смесь выливали в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом и экстракт промывали раствором хлорида натрия, фильтровали через гидрофобный фильтр и концентрировали. Очистка с помощью препаративной ВЭЖХ (метод Р2) давала твердое вещество, которое растирали с диэтиловым эфиром. Сушка давала 101 мг указанного в заголовке соединения.
iH-ЯМР (300 МГц, ДМСО^): 5 [м.д.] 2.18 (s, 3H), 2.22-2.39 (m, 4H), 3.38-3.56 (m), 4.96 (s, 2H), 5.33 (s, 2H), 6.88 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.94 (d, 1H).
Промежуточное соединение 6-22. 2-(5-Амино-6-хлор-2Н-индазол-2-ил)-1-(морфолин-4-ил)этанон
H0N,
Аналогично получению промежуточного соединения 6-21, 254 мг бензил {6-хлор-2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}карбамата (промежуточное соединение 5-22) перемешивали с 3 мл
трифторуксусной кислоты при комнатной температуре в течение 6 дней. Аналогичное выделение продукта реакции путем обработки водой давало 137 мг указанного в заголовке соединения в виде сырого продукта.
СВЭЖХ-МС (метод A1): Rt = 0.60 мин (УФ-детектор: TIC). Найденная масса 294.00. Промежуточное соединение 7-1. Этил (5-амино-6-фтор-2Н-индазол-2-ил)ацетат
Аналогично промежуточному соединению 6-4, 1.1 г (3.3 ммоль) этил {5-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-6-фтор-2Н-индазол-2-ил} ацетата (промежуточное соединение 3-5) подвергали реакции с 1.92 мл (24.9 ммоль) трифторуксусной кислоты в 11 мл дихлорметана. Выделение продукта реакции давало 790 мг (100% от теории) указанного в заголовке соединения.
СВЭЖХ-МС (метод A1): Rt = 0.67 мин.
МС (ESI-положит.): m/z = 238 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-с^): 5 1.21 (t, 3H), 4.16 (q, 2H), 4.93 (s, 2H), 5.24 (s, 2H), 6.81 (d, 1H), 7.21 (d, 1H), 8.80 (s, 1H).
Промежуточное соединение 7-2. Этил [5-амино-6-(бензилокси)-2Н-индазол-2-ил]ацетат
N-' ^CH,
Аналогично промежуточному соединению 6-4, 2.37 г (5.56 ммоль) этил {6-(бензилокси)-5-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-2Н-индазол-2-ил}ацетата (промежуточное соединение 3-4) подвергали реакции с 3.24 мл (41.8 ммоль) трифторуксусной кислоты в 25 мл дихлорметана. Выделение продукта реакции давало 1.79 г (99% от теории) указанного в заголовке соединения.
СВЭЖХ-МС (метод A1): Rt = 0.91 мин.
МС (ESI-положит.): m/z = 326 (М+Н)+.
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d): 5 1.29 (t, 3Н), 4.25 (q, 2Н), 5.07 (s, 2Н), 5.15 (s, 2Н), 6.81 (s, 1Н), 7.01 (s, 1Н), 7.31-7.45 (m, 3Н), 7.45-7.52 (m, 2Н), 7.67 (s, 1H).
Промежуточное соединение 7-3. Этил (5-амино-2Н-индазол-2-ил)ацетат
Аналогично промежуточному соединению 6-4, 9.0 мл (117.4 ммоль) трифторуксусной кислоты добавляли к 5.00 г (15.7 ммоль) трет-бутил {5-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-2Н-индазол-2-ил} ацетата (промежуточное соединение 3-7) в 75 мл дихлорметана и смесь перемешивали при 25°C в течение 24 ч. Смесь выливали в насыщенный раствор бикарбоната натрия, органическую фазу отделяли и водную фазу экстрагировали три раза дихлорметаном. Объединенные органические фазы промывали раствором хлорида натрия, сушили и концентрировали. Это давало 3.4 г указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества.
СВЭЖХ-МС (метод A1): Rt = 0.47 мин.
МС (ESI-положит.): m/z = 220 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО^): 5 1.18 (t, 3H), 2.49 (br. s., 1H), 4.12 (q, 2H), 4.80 (s, 2H), 5.20 (s, 2H), 6.52 (dd, 1H), 6.73 (dd, 1H), 7.26-7.32 (m, 1H), 7.87 (d, 1Н).
Промежуточное соединение 7-4. Этил 3-(5-амино-2Н-индазол-2-ил)пропаноат
H0N,
Аналогично промежуточному соединению 7-1, 640 мг (1.92 ммоль) этил 3-{5-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-2Н-индазол-2-ил}пропаноата (промежуточное соединение 3-9) подвергали реакции с 1.1 мл (14.4 ммоль) трифторуксусной кислоты. Это давало 391 мг (87% от теории) указанного в заголовке соединения.
СВЭЖХ-МС (метод A1): Rt = 0.50 мин.
МС (ESI-положит.): m/z = 234 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 7-5. Этил (5-амино-6-изопропокси-2Н-индазол-2-ил)ацетат
КС' ХН3
Аналогично промежуточному соединению 7-1, 1.8 г (4.84 ммоль) этил {5-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-6-изопропокси-2Н-индазол-2-ил}ацетата (промежуточное соединение 3-10) подвергали реакции с 2.8 мл (36.3 ммоль) трифторуксусной кислоты. Это давало 1.3 г (100% от теории) указанного в заголовке соединения.
СВЭЖХ-МС (метод A1): Rt = 0.69 мин.
МС (ESI-положит.): m/z = 278 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО^): 5 1.21 (t, 3Н), 1.32 (d, 6Н), 4.15 (q, 2Н), 4.59 (s, 1Н), 4.60-4.69 (m, 1Н), 5.16 (s, 2Н), 6.64 (s, 1Н), 6.81 (d, 1Н), 7.83 (s, 1Н).
Промежуточное соединение 7-6. Бензил (5-амино-6-метокси-2Н-индазол-2-ил)ацетат
Аналогично промежуточному соединению 7-1, 25.7 г (60.1 ммоль) бензил {5-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-6-метокси-2Н-индазол-2-ил}ацетата (промежуточное соединение 3-2) подвергали реакции с 23.1 мл (300.3 ммоль) трифторуксусной кислоты. Это давало 20.5 г (98% от теории) указанного в заголовке соединения.
СВЭЖХ-МС (метод A1): Rt = 0.85 мин.
МС (ESI-положит.): m/z = 312 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 8-1. Этил [6-фтор-5-({[6-(трифторметил)пиридин-2-ил]карбо-нил } амино) -2Н-индазол-2-ил] ацетат
Г ^ N
221 мг (1.16 ммоль) 6-(трифторметил)пиридин-2-карбоновой кислоты, 177 мг (1.16 ммоль) гидрата 1-гидрокси-1Н-бензотриазола и 444 мг (2.32 ммоль) гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида в 5.5 мл диметилформамида перемешивали при 25°C в течение 30 мин. Добавляли 250 мг (1.05 ммоль) этил (5-амино-6-фтор-2Н-индазол-2-ил)ацетата (промежуточное соединение 7-1) и смесь перемешивали при 25°C в течение 30 мин. Смесь выливали в 150 мл воды, продукт отфильтровывали с отсасыванием, промывали водой и сушили. Это давало 366 мг (84% от теории) указанного в заголовке соединения.
СВЭЖХ-МС (метод A1): Rt = 1.23 мин.
МС (ESI-положит.): m/z = 411 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО^): 5 1.22 (t, 3Н), 4.18 (q, 2Н), 5.41 (s, 2Н), 7.55 (d, 1Н), 8.21 (m, 1Н), 8.368.51 (m, 4Н), 10.27 (m, 1Н).
Промежуточное соединение 8-2. Этил (6-фтор-5-{[(6-метилпиридин-2-ил)карбонил]амино}-2Н-индазол-2-ил)ацетат
Аналогично промежуточному соединению 8-1, 159 мг (1.16 ммоль) 6-метилпиридин-2-карбоновой кислоты подвергали реакции с 250 мг (1.05 ммоль) этил (5-амино-6-фтор-2Н-индазол-2-ил)ацетата (промежуточное соединение 7-1).
Выделение продукта реакции давало 316 мг (84% от теории) указанного в заголовке соединения.
СВЭЖХ-МС (метод A1): Rt = 1.17 мин.
МС (ESI-положит.): m/z = 357 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 8-3. Этил ил]карбонил}амино)-2Н-индазол-2-ил]ацетат [6-фтор-5-( {[6-(1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-
н,с
Аналогично промежуточному соединению 8-1, 235 мг (1.16 ммоль) 6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты подвергали реакции с 250 мг (1.05 ммоль) этил (5-амино-6-фтор-2Н-индазол-2-ил)ацетата (промежуточное соединение 7-1). Выделение продукта реакции давало 364 мг (82% от теории) указанного в заголовке соединения.
СВЭЖХ-МС (метод A1): R = 1.05 мин.
МС (ESI-положит.): m/z = 423 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 8-4. Этил [6-фтор-5-({[5-фтор-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил]карбонил}амино)-2Н-индазол-2-ил]ацетат
н3с
Аналогично промежуточному соединению 8-1, 235 мг (1.0 ммоль) 5-фтор-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 19-5) подвергали реакции с 250 мг (1.05 ммоль) этил (5-амино-6-фтор-2Н-индазол-2-ил)ацетата (промежуточное соединение 7-1). Выделение продукта реакции давало 326 мг (76% от теории) указанного в заголовке соединения.
СВЭЖХ-МС (метод A1): R = 1.13 мин.
МС (ESI-положит.): m/z = 442 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 8-5. Этил [6-фтор-5-({[6-(морфолин-4-ил)пиридин-2-ил]карбонил}амино)-2Н-индазол-2-ил]ацетат
°-^> ° r-4> V
Аналогично промежуточному соединению 8-1, 222 мг (0.97 ммоль) 6-(морфолин-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты подвергали реакции с 230 мг (0.97 ммоль) этил (5-амино-6-фтор-2Н-индазол-2-ил)ацетата (промежуточное соединение 7-1). Выделение продукта реакции давало 414 мг (100% от теории) указанного в заголовке соединения.
СВЭЖХ-МС (метод A1): Rt = 1.12 мин.
МС (ESI-положит.): m/z = 428 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 8-6. Этил [6-(бензилокси)-5-({[6-(трифторметил)пиридин-2-ил]карбонил}амино)-2Н-индазол-2-ил]ацетат
1.79 г (5.5 ммоль) этил [5-амино-6-(бензилокси)-2Н-индазол-2-ил]ацетата (промежуточное соединение 7-2), 1.26 г (6.6 ммоль) 6-(трифторметил)пиридин-2-карбоновой кислоты, 842 мг (5.5 ммоль) гидрата 1-гидрокси-1Н-бензотриазола, 2.11 г (11.0 ммоль) гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида и 2.3 мл (16.5 ммоль) триэтиламина перемешивали в 75 мл тетрагидрофурана при 25°C в течение 24 ч. Реакционную смесь концентрировали и к остатку добавляли воду. Полученное в результате твердое вещество отфильтровывали с отсасыванием и два раза промывали водой и два раза диэтиловым эфиром. Желтое твердое вещество сушили при пониженном давлении. Это давало 2.44 г (89% от теории) продукта.
СВЭЖХ-МС (метод A1): Rt = 1.42 мин.
МС (ESI-положит.): m/z = 499 (М+Н)+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО^): 5 1.23 (t, 3Н), 4.18 (q, 2Н), 5.31 (s, 2Н), 5.33 (s, 2Н), 7.32 (s, 1Н), 7.347.47 (m, 3Н), 7.54-7.61 (m, 2Н), 8.18 (d, 1H), 8.32-8.42 (m, 2Н), 8.43-8.52 (m, 1H), 8.81 (s, 1H), 10.47 (s, 1H).
1.0 г (2.01 ммоль) этил [6-(бензилокси)-5-({[6-(трифторметил)пиридин-2-ил]карбонил}амино)-2Н-индазол-2-ил] ацетата (промежуточное соединение 8-6) растворяли в 40 мл этанола, колбу вакуумировали и затем продували азотом (эту процедуру повторяли еще два раза). Добавляли 213 мг (0.2 ммоль) палладия на угле и колбу вакуумировали и продували водородом. Реакционную смесь гидрировали при нормальном давлении водорода при 25°C в течение 6 ч. Реакционную смесь затем фильтровали через ПТФЭ фильтр с целитом и концентрировали. Это давало 783 мг (96% от теории) продукта.
СВЭЖХ-МС (метод A1): Rt = 1.08 мин.
МС (ESI-положит.): m/z = 409 (М+Н)+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО^): 5 1.22 (t, 3Н), 4.17 (q, 2Н), 5.28 (s, 2 Н) 6.92 (s, 1Н) 8.21 (d, 1Н), 8.27 (s, 1Н), 8.40 (t, 1Н), 8.47 (d, 1Н), 8.70 (s, 1Н), 10.55 (s, 1Н), 10.72 (s, 1Н).
Промежуточное соединение 8-8. Этил [6-изобутокси-5-({[6-(трифторметил)пиридин-2-ил]карбонил}амино)-2Н-индазол-2-ил] ацетат
200 мг (0.49 ммоль) этил [6-гидрокси-5-({[6-(трифторметил)пиридин-2-ил]карбонил}амино)-2Н-индазол-2-ил] ацетата (промежуточное соединение 8-7) растворяли в 1.5 мл НМ-диметилформамида и добавляли 203 мг (1.47 ммоль) карбоната калия при перемешивании. Суспензию перемешивали при 25°C в течение 10 мин, и затем добавляли 80 мкл (0.73 ммоль) 1-бром-2-метилпропана. Реакционную смесь перемешивали в микроволновой печи при 100°C в течение 1 ч. Реакционную смесь затем разбавляли водой и добавляли этилацетат. Образовывалось твердое вещество, которое отфильтровывали с отсасыванием и два раза промывали водой и два раза диэтиловым эфиром. Зеленоватое твердое вещество сушили в сушильном шкафу в течение 3 ч. Это давало 200 мг (88% от теории) продукта.
СВЭЖХ-МС (метод A1): Rt = 1.45 мин.
МС (ESI-положит.): m/z = 465 (М+Н)+.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО^): 5 1.12 (d, 6Н), 1.22 (t, 3Н), 2.19 (dt, 1Н), 3.96 (d, 2Н), 4.17 (q, 2Н), 5.32 (s, 2Н), 7.09 (s, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.37-8.45 (m, 1H), 8.46-8.51 (m, 1H), 8.78 (s, 1H), 10.58 (s, 1H).
Промежуточное соединение 8-9. Этил [6-(циклопропилметокси)-5-({[6-(трифторметил)пиридин-2-ил]карбонил}амино)-2Н-индазол-2-ил] ацетат
Аналогично промежуточному соединению 8-5, 200 мг (0.49 ммоль) этил [6-гидрокси-5-({[6-(трифторметил)пиридин-2-ил]карбонил}амино)-2Н-индазол-2-ил]ацетата (промежуточное соединение 87) подвергали реакции с 71 мкл (0.73 ммоль) (бромметил)циклопропана. Выделение продукта реакции давало 223 мг (99% от теории) указанного в заголовке соединения.
СВЭЖХ-МС (метод A1): Rt = 1.38 мин.
МС (ESI-положит.): m/z = 463 (М+Н)+.
1Н ЯМР (300 МГц, хлороформ-d): 5 0.38-0.50 (m, 2Н), 0.69-0.84 (m, 2Н), 1.30 (t, 3Н), 1.45 (br. s., 1Н), 3.98 (d, 2Н), 4.27 (q, 2Н), 5.15 (s, 2Н), 6.98 (s, 1Н), 7.87 (d, 1H), 7.93 (s, 1H), 8.13 (t, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.88 (s, 1H), 10.91 (s, 1Н).
200 мг (0.49 ммоль) этил [6-гидрокси-5-({[6-(трифторметил)пиридин-2-ил]карбонил}амино)-2Н-индазол-2-ил] ацетата (промежуточное соединение 8-7) растворяли в 6.6 мл К,К-диметилформамида и при перемешивании добавляли 270 мг (1.96 ммоль) карбоната калия. Суспензию перемешивали при 25°C в течение 10 мин и затем добавляли 185 мг (0.73 ммоль) гидробромида 2-(бромметил)пиридина. Реакционную смесь перемешивали в микроволновой печи при 100°C в течение 1 ч. Реакционную смесь затем разбавляли водой и добавляли этилацетат. Образовывалось твердое вещество, которое отфильтровывали с отсасыванием и два раза промывали водой и два раза диэтиловым эфиром. Зеленоватое твердое вещество сушили в сушильном шкафу в течение 3 ч. Это давало 160 мг (65% от теории) указанного в заголовке соединения.
СВЭЖХ-МС (метод A1): R = 1.24 мин.
МС (ESI-положит.): m/z = 500 (М+Н)+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО^): 5 1.23 (t, 3Н), 4.18 (q, 2Н), 5.34 (s, 2Н), 5.36 (s, 2Н), 7.70 (d, 1Н), 7.827.91 (m, 1Н), 8.15-8.21 (m, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.37-8.43 (m, 1Н), 8.45-8.50 (m, 1H), 8.62 (d, 1H), 8.82 (s, 1H), 10.50 (s, 1H).
Промежуточное соединение 8-11. Этил [5-({[6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил]карбонил}амино)-2Н-индазол-2-ил]ацетат
Аналогично промежуточному соединению 8-1, 1.00 г 6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 19-2) (сырой продукт) и 961 мг (4.39 ммоль) этил (5-амино-2Н-индазол-2-ил)ацетата (промежуточное соединение 7-3) перемешивали в 10 мл тетрагидрофу-рана при 25°C в течение 24 ч. Добавляли воду, смесь концентрировали и осадившееся твердое вещество отфильтровывали с отсасыванием, промывали водой и диэтиловым эфиром и сушили при пониженном давлении. Это давало 1.45 г (80% от теории) указанного в заголовке соединения.
СВЭЖХ-МС (метод A1): Rt = 1.01 мин.
МС (ESI-положит.): m/z = 405 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 8-12. Этил [6-этокси-5-({[6-(трифторметил)пиридин-2-ил]карбонил}амино)-2Н-индазол-2-ил]ацетат
Аналогично промежуточному соединению 3-1, 1.30 г (3.71 ммоль) К-(6-этокси-1Н-индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида (промежуточное соединение 14-3), 826 мкл (7.42 ммоль) этилбромацетата и 1.54 мл (7.42 ммоль) К,К-дициклогексилметиламина в 20 мл тетрагидрофурана перемешивали при 65°C в течение 18 ч. Добавляли еще 413 мкл (3.71 ммоль) этилбромацетата и 770 мкл (3.71 ммоль) 1Ч,К-дициклогексилметиламина и смесь перемешивали при 65°C в течение еще 6 ч. Выделение продукта реакции давало 143 мг указанного в заголовке соединения в виде сырого продукта.
Дополнительные 637 мг указанного в заголовке соединения получали путем добавления к реакционному фильтрату воды, экстрагирования этилацетатом, промывания органической фазы 1 М раствором соляной кислоты, насыщенным раствором бикарбоната натрия, насыщенным раствором хлорида натрия, сушки, концентрирования и растирания остатка с этилацетатом.
СВЭЖХ-МС (метод A1): Rt = 1.31 мин.
МС (ESI-положит.): m/z = 437 (М+Н)+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО^): 5 1.23 (t, 3Н), 1.51 (t, 3Н), 4.14-4.27 (m, 4Н), 5.31 (s, 2Н), 7.10 (s, 1Н), 8.18-8.23 (m, 1Н), 8.31 (s, 1Н), 8.37-8.44 (m, 1Н), 8.45-8.49 (m, 1Н), 8.73 (s, 1Н), 10.74 (s, 1Н).
Аналогично промежуточному соединению 8-1, 194 мг (0.83 ммоль) этил 3-(5-амино-2Н-индазол-2-ил)пропаноата (промежуточное соединение 7-4) подвергали реакции с 175 мг (0.91 ммоль) 6-(трифторметил)пиридин-2-карбоновой кислоты. Это давало 285 мг (84% от теории) указанного в заголовке соединения.
СВЭЖХ-МС (метод A1): R = 1.17 мин.
МС (ESI-положит.): m/z = 407 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 8-14. трет-Бутил [6-хлор-5-({[6-(трифторметил)пиридин-2-ил]карбонил}амино)-2Н-индазол-2-ил]ацетат
4.48 г (12.2 ммоль) К-(6-хлор-1Н-индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида (промежуточное соединение 14-1) изначально загружали в 40 мл тетрагидрофурана. Добавляли 3.61 мл (24.5 ммоль) трет-бутилбромацетата и 5.19 мл (24.5 ммоль) ]Ч,К-дициклогексилметиламина и смесь перемешивали при 70°C в течение 5.5 ч. Добавляли еще 3.61 мл (24.5 ммоль) трет-бутилбромацетата и 5.19 мл (24.5 ммоль) К,К-дициклогексилметиламина, смесь перемешивали при 65°C в течение 18 ч, добавляли еще 1.81 мл (12.3 ммоль) трет-бутилбромацетата и 2.60 мл (12.3 ммоль) К,К-дициклогексилметиламина и смесь перемешивали при 65°C в течение еще 6 ч. Смесь фильтровали, к фильтрату добавляли воду, смесь экстрагировали три раза этилацетатом и объединенные органические фазы промывали 1 М соляной кислотой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором хлорида натрия и концентрировали. Растирание сырого продукта с этилацетатом давало после сушки 1.45 г (26% от теории) ука-
занного в заголовке соединения.
СВЭЖХ-МС (метод A1): Rt = 1.43 мин. МС (ESI-положит.): m/z = 455 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО^): 5 1.45 (s, 9Н), 5.32 (s, 2Н), 7.95 (s, 1Н), 8.23 (d, 1Н), 8.38-8.44 (m, 1Н), 8.45-8.49 (m, 1Н), 8.49 (s, 1Н), 8.66 (s, 1Н), 10.5 (s, 1Н).
Промежуточное соединение 8-15. трет-Бутил [6-метокси-5-({[6-(трифторметил)пиридин-2-ил]карбонил}амино)-2Н-индазол-2-ил]ацетат
2.00 г (5.95 ммоль) К-(6-метокси-1Н-индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида (промежуточное соединение 14-2) растворяли в 40 мл тетрагидрофурана и добавляли 4.39 мл (29.7 ммоль) трет-бутилбромацетата и 6.37 мл (29.7 ммоль) К,К-дициклогексилметиламина при 25°C. Раствор перемешивали при 70°C в течение 3 ч. Добавляли еще 0.87 мл (5.95 ммоль) трет-бутилбромацетата и 1.27 мл (5.95 ммоль) К,К-дициклогексилметиламина и смесь перемешивали при 70°C в течение еще 24 ч. Твердое вещество в реакционной смеси отфильтровывали и два раза промывали тетрагидрофураном. Региоизомерно чистые кристаллы сушили в вакуумном сушильном шкафу при 50°C в течение 3 ч. Это давало 1.58 г (59% от теории) продукта.
СВЭЖХ-МС (метод A1): Rt = 1.36 мин.
МС (ESI-положит.): m/z = 451 (М+Н)+.
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d): 5 1.50 (s, 9Н), 4.04 (s, 3Н), 5.04 (s, 2Н), 7.06 (s, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.92 (s, 1H), 8.12 (t, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.84 (s, 1Н), 10.72 (s, 1H).
Промежуточное соединение 8-16. трет-Бутил [5-({[6-(трифторметил)пиридин-2-ил]карбонил}амино)-2Н-индазол-2-ил]ацетат
525 мг (3.80 ммоль) карбоната калия добавляли к раствору 582 мг (1.90 ммоль) К-(1Н-индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида (промежуточное соединение 14-4) и 309 мкл (2.09 ммоль) трет-бутилбромацетата в 5 мл К,К-диметилформамида и смесь перемешивали при 80°C в течение 24 ч. Добавляли воду, и смесь экстрагировали три раза этилацетатом. Твердое вещество осаждалось из этил-ацетатной фазы; это твердое вещество отфильтровывали с отсасыванием и промывали этилацетатом. Сушка при пониженном давлении давала 72 мг (8% от теории) указанного в заголовке соединения. Этил-ацетатную фазу концентрировали и остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ. Это давало еще 151 г (19% от теории) указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-с^): 5 1.45 (s, 9Н), 5.27 (s, 2Н), 7.56-7.61 (m, 1Н), 7.61-7.64 (m, 1Н), 8.17 (dd, 1Н), 8.30-8.39 (m), 8.39-8.43 (m, 1Н), 10.38 (s, 1Н).
Промежуточное соединение 8-17. Этил [6-изопропокси-5-({[6-(трифторметил)пиридин-2-ил]карбонил}амино)-2Н-индазол-2-ил] ацетат
Аналогично промежуточному соединению 8-1, 300 мг (1.08 ммоль) этил (5-амино-6-изопропокси-2Н-индазол-2-ил)ацетата (промежуточное соединение 7-5) подвергали реакции с 227 мг (1.19 ммоль) 6-(трифторметил)пиридин-2-карбоновой кислоты. Это давало 487 мг (100% от теории) указанного в заголовке соединения.
СВЭЖХ-МС (метод A1): Rt = 1.34 мин.
МС (ESI-положит.): m/z = 451 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО^): 5 1.23 (t, 3Н), 1.41 (d, 6Н), 4.18 (q, 2Н), 4.79-4.92 (m, 1Н), 5.32 (s, 2Н), 7.18 (s, 1Н), 8.22 (d, 1Н), 8.33 (s, 1Н), 8.37-8.50 (m, 2Н), 8.75 (s, 1Н), 10.75 (s, 1Н).
Промежуточное соединение 8-18. Этил (6-изопропокси-5-{[(6-метилпиридин-2-ил)карбонил] амино } -2Н-индазол-2-ил)ацетат
Аналогично промежуточному соединению 8-2, 0.3 г (1 ммоль) этил (5-амино-6-изопропокси-2Н-индазол-2-ил)ацетата (промежуточное соединение 7-5) подвергали реакции с 137 мг (1.2 ммоль) 6-метилпиридин-2-карбоновой кислоты. Это давало 380 мг (89% от теории) указанного в заголовке соединения.
СВЭЖХ-МС (метод A1): Rt = 1.28 мин. МС (ESI-положит.): m/z = 397 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО^): 5 1.22 (t, 3Н), 1.45 (d, 6Н), 2.62 (s, 3Н), 4.18 (q, 2Н), 4.78-4.89 (m, 1Н), 5.31 (s, 2Н), 7.15 (s, 1Н), 7.52-7.60 (m, 1Н), 7.95-8.01 (m, 2Н), 8.29 (s, 1Н), 8.72 (s, 1Н), 10.99 (s, 1Н).
Промежуточное соединение 8-19. трет-Бутил [6-(бензилокси)-5-{[(6-метилпиридин-2-ил)карбонил] амино } -2Н-индазол-2-ил] ацетат
Аналогично промежуточному соединению 8-15, 1.00 г (2.79 ммоль) К-[6-(бензилокси)-1Н-индазол-5-ил]-6-метилпиридин-2-карбоксамида (промежуточное соединение 14-5) растворяли в 20 мл тетрагид-рофурана и добавляли 1.64 мл (11.2 ммоль) трет-бутилбромацетата и 2.39 мл (11.2 ммоль) N,N-дициклогексилметиламина при 25°C. После 3 ч выдерживания при 70°C, добавляли еще 1.64 мл (11.2 ммоль) трет-бутилбромацетата и 2.39 мл (11.2 ммоль) ^^дициклогексилметиламина и смесь перемешивали при 70°C в течение еще 24 ч. Твердое вещество в реакционной смеси отфильтровывали и два раза промывали тетрагидрофураном. Региоизомерно чистые кристаллы сушили в вакуумном сушильном шкафу при 50°C в течение 3 ч. Это давало 971 мг (74% от теории) продукта.
СВЭЖХ-МС (метод A1): Rt = 1.47 мин.
МС (ESI-положит.): m/z = 473 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО^): 5 1.45 (s, 9Н), 2.43 (s, 3Н), 5.20 (s, 2Н), 5.31 (s, 2Н), 7.29 (s, 1Н), 7.397.43 (m, 1Н), 7.45-7.53 (m, 3Н), 7.63-7.68 (m, 2Н), 7.93-7.97 (m, 1Н), 7.97-8.00 (m, 1Н), 8.29 (d, 1Н), 8.78 (s, 1Н), 10.87 (s, 1Н).
Промежуточное соединение 8-20. Метил 3-[6-метокси-5-({[6-(трифторметил)пиридин-2-ил]карбонил}амино)-2Н-индазол-2-ил]-2-метилпропаноат
сн3
164 мг (1.19 ммоль) карбоната калия и 83 мкл (0.65 ммоль) метил (2R)-3-бром-2-метилпропаноата добавляли к 200 мг (0.60 ммоль) N-(6-метокси-1Н-индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида (промежуточное соединение 14-2) в 5 мл ацетонитрила и затем смесь перемешивали при 85°C в течение 24 ч. Смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом и экстракт промывали насыщенным раствором хлорида натрия, фильтровали через гидрофобный фильтр и концентрировали. Сырой продукт растворяли в 2.0 мл диметилсульфоксида и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ. Продуктовую фракцию лиофилизировали. Это давало 25 мг (56% от теории) указанного в заголовке соединения.
СВЭЖХ-МС (метод A1): Rt = 1.23 мин. МС (ESI-положит.): m/z = 437 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО^): 5 1.08 (d, 3Н), 3.13 (q, 1Н), 3.55 (s, 3Н), 4.04 (s, 3Н), 4.48 (dd, 1H), 4.62 (dd, 1H), 7.40 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.17-8.26 (m, 1H), 8.40 (t, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.71 (s, 1H), 10.42 (s, 1H).
Промежуточное соединение 8-21. Бензил [5-({[6-(дифторметил)пиридин-2-ил]карбонил}амино)-6-метокси-2Н-индазол-2-ил] ацетат
Аналогично промежуточному соединению 8-6, 400 мг (1.29 ммоль) бензил (5-амино-6-метокси-2Н-индазол-2-ил)ацетата (промежуточное соединение 7-6) перемешивали с 245 мг (1.41 ммоль) 6-(дифторметил)пиридин-2-карбоновой кислоты (CAS-номер 1256824-41-5), 197 мг (1.29 ммоль) гидрата 1-гидрокси-1Н-бензотриазола и 493 мг (2.57 ммоль) гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида и 537 мкл (3.85 ммоль) триэтиламина в 10 мл тетрагидрофурана при 25°C в течение 24 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и три раза экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы промывали насыщенным раствором хлорида натрия и концентрировали. Сырой продукт вносили в диэтиловый эфир и небольшое количество воды и перемешивали в течение 30 мин. Твердое вещество отфильтровывали с отсасыванием, три раза промывали диэтиловым эфиром и сушили в сушильном шкафу. Это давало 401 мг (48% от теории) указанного в заголовке соединения.
СВЭЖХ-МС (метод A1): Rt = 1.29 мин.
МС (ESI-положит.): m/z = 467 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 8-22. Бензил [5-({[6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-2-ил]карбонил}амино)-6-метокси-2Н-индазол-2-ил] ацетат
сн3
Аналогично промежуточному соединению 8-6, 300 мг (0.96 ммоль) бензил (5-амино-6-метокси-2Н-индазол-2-ил)ацетата (промежуточное соединение 7-6), 295 мг (1.16 ммоль) 6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-2-карбоксилата калия (промежуточное соединение 19-11), 148 мг (0.96 ммоль) гидрата 1-гидрокси-1Н-бензотриазола, 277 мг (1.45 ммоль) гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида и 403 мкл (2.89 ммоль) триэтиламина в 10 мл тетрагидрофурана перемешивали при 25°C в течение 24 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и три раза экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы промывали насыщенным раствором хлорида натрия и концентрировали. Сырой продукт растворяли в 4 мл диметилсульфоксида и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ в соответствии с методом Р5 (градиент: 0-15 мин 30-70% В; скорость потока: 150 мл/мин). Продуктовые фракции лиофилизировали. Это давало 209 мг (46% от теории) указанного в заголовке соединения.
СВЭЖХ-МС (метод A1): Rt = 1.19 мин.
МС (ESI-положит.): m/z = 475 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО^): 5 1.57 (s, 6 Н), 4.00 (s, 3Н), 5.21 (s, 2Н), 5.41 (s, 2Н), 5.47 (s, 1Н), 7.13
(s, 1Н), 7.34-7.41 (m, 5 Н), 7.94 (dd, 1H), 7.99-8.12 (m, 2Н), 8.33 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 10.94 (s, 1H).
Промежуточное соединение 8-23. Бензил (6-метокси-5-{[(6-метилпиридин-2-ил)карбонил]амино}-2Н-индазол-2-ил)ацетат
7.57 г (19.0 ммоль) N-(6-метокси-1Н-индазол-5-ил)-6-метилпиридин-2-карбоксамида (промежуточное соединение 14-6) перемешивали с 6.03 мл (38.1 ммоль) бензилбромацетата в 100 мл тетрагидрофурана в присутствии 8.01 мл (38.1 ммоль) ^№дициклогексилметиламина при 70°C в течение 2.5 ч и при 60°C в течение 17 ч. Добавляли еще 3.02 мл (19.1 ммоль) бензилбромацетата и 4.01 мл (19.1 ммоль) N,N-дициклогексилметиламина и смесь перемешивали при 70°C в течение еще 24 ч. Твердое вещество отфильтровывали с отсасыванием и промывали этилацетатом. Фильтрат фильтровали еще раз и два раза промывали этилацетатом и твердое вещество сушили. К фильтрату добавляли воду, и после разделения фаз водную фазу промывали еще раз этилацетатом. Объединенные органические фазы промывали насыщенным раствором хлорида натрия, фильтровали через гидрофобный фильтр и концентрировали. К сырому продукту добавляли этилацетат и смесь перемешивали в течение 15 мин. Твердое вещество отфильтровывали с отсасыванием, три раза промывали этилацетатом и сушили в сушильном шкафу. Это давало в общем 6.02 г (63% от теории) указанного в заголовке соединения.
ЖХ-МС (метод A3): R = 1.25 мин.
МС (ESI-положит.): m/z = 431 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО^): 5 2.63 (s, 3Н), 4.01 (s, 3Н), 5.21 (s, 2Н), 5.40 (s, 2Н), 7.11 (s, 1Н), 7.347.40 (m, 5 Н), 7.55 (dd, 1Н), 7.93-8.02 (m, 2Н), 8.30-8.33 (m, 1H), 8.73 (s, 1H), 10.72 (s, 1H).
Промежуточное соединение 8-24. трет-Бутил [6-метокси-5-({[2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-оксазол-4-ил]карбонил}амино)-2Н-индазол-2-ил]ацетат
н3с сн3 о. У~си3
сн3
1.19 г (1.77 ммоль) N-(6-метокси-1Н-индазол-5-ил)-2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-оксазол-4-карбоксамида (промежуточное соединение 14-7) перемешивали с 524 мкл (3.55 ммоль) трет-бутилбромацетата в 10 мл тетрагидрофурана в присутствии 752 мкл (3.55 ммоль) N,N-дициклогексилметиламина при 70°C в течение 2.5 ч и при 60°C в течение 17 ч. Добавляли еще 1.51 мл (9.5 ммоль) трет-бутилбромацетата и 2.00 мл (9.5 ммоль) ^№дициклогексилметиламина и смесь перемешивали при 70°C в течение еще 6 ч. Твердое вещество отфильтровывали с отсасыванием и три раза промывали этилацетатом. К фильтрату добавляли воду и после разделения фаз водную фазу промывали еще раз этилацетатом. Объединенные органические фазы промывали насыщенным раствором хлорида натрия, фильтровали через гидрофобный фильтр и концентрировали. К сырому продукту добавляли эти-лацетат и твердое вещество отфильтровывали с отсасыванием, три раза промывали этилацетатом и сушили в сушильном шкафу. Это давало в общем 330 мг (41% от теории) указанного в заголовке соединения.
СВЭЖХ-МС (метод A1): Rt = 1.23 мин. МС (ESI-положит.): m/z = 457 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО^): 5 1.44 (s, 9Н), 1.72-1.86 (m, 2Н), 1.91-2.02 (m, 2Н), 3.17-3.27 (m, 1Н), 3.48 (td, 2Н), 3.92 (dt, 2Н), 3.97 (s, 3Н), 5.18 (s, 2Н), 7.10 (s, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 9.41 (s, 1H).
Промежуточное соединение 8-25. трет-Бутил (5-{[(6-бромпиридин-2-ил)карбонил]амино}-6-метокси-2Н-индазол-2-ил)ацетат
НзС СН3
СН3
4.20 г (12.10 ммоль) 6-бром-N-(6-метокси-1Н-индазол-5-ил)пиридин-2-карбоксамида (промежуточное соединение 14-8) перемешивали с 3.57 мл (24.20 ммоль) трет-бутилбромацетата в 50 мл тетрагидрофурана в присутствии 5.18 мл (24.20 ммоль) ^№дициклогексилметиламина при 70°C в течение 2 ч и при 60°C в течение 17 ч. Добавляли еще 3.57 мл (24.20 ммоль) трет-бутилбромацетата и 5.18 мл (24.20 ммоль) ^№дициклогексилметиламина и смесь перемешивали при 70°C в течение еще 24 ч. Реакцион
ную смесь охлаждали с использованием ледяной бани и полученное в результате твердое вещество отфильтровывали с отсасыванием, промывали водой и диэтиловым эфиром и сушили при пониженном давлении. Это давало 3.67 г (66% от теории) указанного в заголовке соединения.
СВЭЖХ-МС (метод A1): Rt = 1.33 мин.
МС (ESI-положит.): m/z = 461 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-с^): 5 1.44 (s, 9Н), 4.00 (s, 3Н), 5.20 (s, 2Н), 7.14 (s, 1H), 7.90-8.10 (m, 2Н), 8.20 (dd, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 10.31 (s, 1Н).
Промежуточное соединение 9-1. [6-Фтор-5-({[6-(трифторметил)пиридин-2-ил]карбонил}амино)-2Н-индазол-2-ил]уксусная кислота
381 мг (0.93 ммоль) этил [6-фтор-5-({[6-(трифторметил)пиридин-2-ил]карбонил}амино)-2Н-индазол-2-ил] ацетата (промежуточное соединение 8-1) суспендировали в 9.2 мл тетрагидрофурана и 0.45 мл этанола, и затем добавляли раствор 222 мг (9.3 ммоль) гидроксида лития в 2.3 мл воды. Смесь перемешивали при 25°C в течение 30 мин и затем подкисляли до рН 2 при охлаждении льдом, используя 2 н. соляную кислоту. Добавляли 10 мл воды и осадок отфильтровывали с отсасыванием. Это давало 332 мг (93% от теории) указанного в заголовке соединения.
СВЭЖХ-МС (метод A1): Rt = 1.04 мин.
МС (ESI-положит.): m/z = 383 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО^): 5 5.30 (s, 2Н), 7.55 (d, 1Н), 8.22 (m, 1Н), 8.34-8.54 (m, 4Н), 10.26 (m, 1Н), 13.30 (s br, 1Н).
Промежуточное соединение 9-2. (6-Фтор-5-{[(6-метилпиридин-2-ил)карбонил]амино}-2Н-индазол-2-ил)уксусная кислота
Аналогично промежуточному соединению 9-1, 316 мг (0.89 ммоль) этил (6-фтор-5-{[(6-метилпиридин-2-ил)карбонил]амино}-2Н-индазол-2-ил)ацетата (промежуточное соединение 8-2) подвергали реакции с 212 мг (8.87 ммоль) гидроксида лития в 2.2 мл воды, 8.8 мл тетрагидрофурана и 0.44 мл этанола. Выделение продукта реакции давало 302 мг указанного в заголовке соединения в виде сырого продукта.
СВЭЖХ-МС (метод A1): Rt = 0.99 мин. МС (ESI-положит.): m/z = 329 (М+Н)+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО^) 5 2.62 (s, 3Н), 5.28 (s, 2Н), 7.44-7.63 (m, 2Н), 7.90-8.06 (m, 2Н), 8.45 (s, 1Н), 8.56 (d, 1Н), 10.38 (d, J=1H).
Промежуточное соединение 9-3. [6-Фтор-5-({[6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил]карбонил} амино)-2Н-индазол-2-ил]уксусная кислота
Аналогично промежуточному соединению 9-1, 364 мг (0.86 ммоль) этил [6-фтор-5-({[6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил]карбонил}амино)-2Н-индазол-2-ил]ацетата (промежуточное соединение 8-3) подвергали реакции с 206 мг (8.6 ммоль) гидроксида лития в 2.1 мл воды, 8.5 мл тетрагидрофурана и 0.42 мл этанола. Выделение продукта реакции давало 302 мг (89% от теории) указанного в заголовке соединения в виде сырого продукта.
СВЭЖХ-МС (метод A1): Rt = 0.87 мин.
МС (ESI-положит.): m/z = 395 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-16): 5 3.93 (s, 3Н), 5.30 (s, 2Н), 7.55 (d, 1Н), 7.92 (t, 2Н), 8.03 (t, 1Н), 8.21 (s, 1Н), 8.39 (d, 1Н), 8.46 (s, 1Н), 8.52 (s, 1Н), 10.51 (s, 1Н), 13.26 (s br, 1Н).
Аналогично промежуточному соединению 9-1, 326 мг (0.74 ммоль) этил [6-фтор-5-({[5-фтор-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил]карбонил}амино)-2Н-индазол-2-ил]ацетата (промежуточное соединение 8-4) подвергали реакции с 177 мг (7.4 ммоль) гидроксида лития в 1.8 мл воды, 7.3 мл тетрагидрофурана и 0.36 мл этанола. Выделение продукта реакции давало 305 мг (100% от теории) указанного в заголовке соединения в виде сырого продукта.
СВЭЖХ-МС (метод A1): Rt = 0.95 мин.
МС (ESI-положит.): m/z = 413 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО^): 5 3.96 (s, 3Н), 5.30 (s, 2Н), 7.54 (d, 1Н), 7.98 (m, 2Н), 8.27 (m, 2Н), 8.46 (s, 1Н), 8.53 (s, 1Н), 10.42 (s, 1Н), 13.29 (s br, 1Н).
Промежуточное соединение 9-5. [6-Фтор-5-({[6-(морфолин-4-ил)пиридин-2-ил]карбонил}амино)-2Н-индазол-2-ил]уксусная кислота
Аналогично промежуточному соединению 9-1, 436 мг (1.02 ммоль) этил [6-фтор-5-({[6-(морфолин-4-ил)пиридин-2-ил]карбонил}амино)-2Н-индазол-2-ил] ацетата (промежуточное соединение 8-5) подвергали реакции с 244 мг (10.2 ммоль) гидроксида лития в 2.5 мл воды, 10 мл тетрагидрофурана и 0.5 мл этанола. Выделение продукта реакции давало 295 мг (72% от теории) указанного в заголовке соединения в виде сырого продукта.
СВЭЖХ-МС (метод A1): Rt = 0.95 мин.
МС (ESI-положит.): m/z = 400 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО^): 5 3.59 (m, 4Н), 3.75 (m, 4Н), 5.26 (s, 2Н), 7.15 (d, 1Н), 7.42-7.59 (m, 2Н), 7.82 (t, 1Н), 8.40-8.51 (m, 2Н), 10.28 (m, 1Н).
Промежуточное соединение 9-6. [6-(Бензилокси)-5-({[6-(трифторметил)пиридин-2-ил]карбонил}амино)-2Н-индазол-2-ил]уксусная кислота
Аналогично промежуточному соединению 9-1, 75 мг (0.15 ммоль) этил [6-(бензилокси)-5-({[6-(трифторметил)пиридин-2-ил]карбонил} амино)-2Н-индазол-2-ил]ацетата (промежуточное соединение 86) подвергали реакции с 18 мг (0.75 ммоль) гидроксида лития в 271 мкл воды и 2.5 мл тетрагидрофурана. Выделение продукта реакции давало 59 мг (83% от теории) указанного в заголовке соединения.
СВЭЖХ-МС (метод A1): Rt = 1.26 мин.
МС (ESI-положит.): m/z = 471 (М+Н)+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО^): 5 7.31 (s, 1Н), 7.33-7.47 (m, 3Н), 7.54-7.63 (m, 2Н), 8.12-8.22 (m, 1Н), 8.31 (s, 1Н), 8.39 (s, 1Н), 8.46-8.51 (m, 1H), 8.80 (s, 1H), 10.47 (s, 1H).
Промежуточное соединение 9-7. [6-Изобутокси-5-({[6-(трифторметил)пиридин-2-
Аналогично промежуточному соединению 9-1, 200 мг (0.43 ммоль) этил [6-изобутокси-5-({[6-(трифторметил)пиридин-2-ил]карбонил}амино)-2Н-индазол-2-ил]ацетата (промежуточное соединение 8-
ил]карбонил}амино)-2Н-индазол-2-ил]уксусная кислота
8) подвергали реакции с 51 мг (2.15 ммоль) гидроксида лития в 776 мкл воды и 10 мл тетрагидрофурана. Выделение продукта реакции давало 64 мг (87% от теории) указанного в заголовке соединения.
СВЭЖХ-МС (метод A1): R = 1.22 мин.
МС (ESI-положит.): m/z = 437 (М+Н)+.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО^): 5 1.11 (s, 3Н), 1.13 (s, 3Н), 2.19 (dt, 1Н), 3.96 (d, 2Н), 5.21 (s, 2Н), 7.09 (s, 1Н), 8.22 (dd, 1Н), 8.31 (s, 1Н), 8.37-8.46 (m, 1Н), 8.46-8.52 (m, 1H), 8.78 (s, 1H), 10.58 (s, 1H).
Промежуточное соединение 9-8. [6-(Циклопропилметокси)-5-({[6-(трифторметил)пиридин-2-ил]карбонил} амино)-2Н-индазол-2-ил]уксусная кислота
Аналогично промежуточному соединению 9-1, 220 мг (0.48 ммоль) этил [6-(циклопропилметокси)-5-({[6-(трифторметил)пиридин-2-ил]карбонил}амино)-2Н-индазол-2-ил]ацетата (промежуточное соединение 8-9) подвергали реакции с 57 мг (2.38 ммоль) гидроксида лития в 857 мкл воды и 10 мл тетрагид-рофурана.
Выделение продукта реакции давало 181 мг (88% от теории) указанного в заголовке соединения. СВЭЖХ-МС (метод A1): Rt = 1.21 мин. МС (ESI-положит.): m/z = 435 (М+Н)+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО^): 5 0.42-0.48 (m, 2Н), 0.63-0.69 (m, 2Н), 1.29-1.41 (m, 1Н), 4.03 (d, 2Н), 5.20 (s, 2Н), 7.07 (s, 1Н), 8.21 (dd, 1Н), 8.29 (s, 1Н), 8.37-8.44 (m, 1Н), 8.46-8.50 (m, 1H), 8.76 (s, 1H), 10.71
(s, 1H).
Промежуточное соединение 9-9. [6-(Пиридин-2-илметокси)-5-({[6-(трифторметил)пиридин-2-ил]карбонил} амино)-2Н-индазол-2-ил]уксусная кислота
Аналогично промежуточному соединению 9-1, 160 мг (0.32 ммоль) этил [6-(пиридин-2-илметокси)-5-({[6-(трифторметил)пиридин-2-ил]карбонил}амино)-2Н-индазол-2-ил]ацетата (промежуточное соединение 8-10) подвергали реакции с 38 мг (1.60 ммоль) гидроксида лития в 577 мкл воды и 6.7 мл тетрагид-рофурана. Выделение продукта реакции давало 129 мг (85% от теории) указанного в заголовке соединения.
СВЭЖХ-МС (метод A1): Rt = 1.02 мин.
МС (ESI-положит.): m/z = 472 (М+Н)+.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО^): 5 5.02 (s, 2Н), 5.34 (s, 2Н), 7.30 (s, 1Н), 7.42 (dd, 1Н), 7.70 (d, 1Н), 7.80-7.92 (m, 1Н), 8.18 (d, 1Н), 8.27 (s, 1Н), 8.39 (t, 1Н), 8.44-8.53 (m, 1H), 8.62 (d, 1H), 8.80 (s, 1H), 10.49
(s, 1H).
Промежуточное соединение 9-10. [5-({[6-(1-Метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил]карбонил}ами-но)-2Н-индазол-2-ил]уксусная кислота
Аналогично промежуточному соединению 9-1, 1.2 г (3.11 ммоль) этил [5-({[6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил]карбонил}амино)-2Н-индазол-2-ил]ацетата (промежуточное соединение 8-11) (сырой продукт) изначально загружали в 10 мл тетрагидрофурана и добавляли 1.25 г (29.7 ммоль) моногидрата гидроксида лития в 3 мл воды и 2 мл этанола. Смесь перемешивали при 25°C в течение 5 ч. Добавляли воду и, далее, лимонную кислоту концентрацией 10% вплоть до рН 4. Смесь экстрагировали три раза этилацетатом и к водной фазе добавляли насыщенный раствор хлорида натрия. Твердое вещество осаждалось из водной фазы; это твердое вещество отфильтровывали с отсасыванием, промывали водой и этилацетатом и сушили. Это давало 850 мг (54% от теории) указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества.
СВЭЖХ-МС (метод A1): R = 0.82 мин. МС (ESI-положит.): m/z = 37 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО^): 5 3.93 (s), 4.98 (s, 2Н), 7.60 (s, 2Н), 7.83-8.05 (m, 3Н), 8.23-8.40 (m, 3Н), 8.67 (s, 1Н), 10.42 (s, 1Н).
Промежуточное соединение 9-11. ([6-Хлор-5-({[6-(трифторметил)пиридин-2-ил]карбонил}амино)-2Н-индазол-2-ил]уксусная кислота
1.45 г (3.19 ммоль) трет-бутил [6-хлор-5-({[6-(трифторметил)пиридин-2-ил]карбонил}амино)-2Н-индазол-2-ил] ацетата (промежуточное соединение 8-14) растворяли в 15 мл дихлорметана и добавляли 2.46 мл (31.9 ммоль) трифторуксусной кислоты при 25°C. Раствор перемешивали при 25°C в течение 18 ч. Добавляли воду, полученный в результате осадок отфильтровывали с отсасыванием, промывали три раза водой и два раза диэтиловым эфиром и твердое вещество сушили при пониженном давлении. Это давало 1.28 г (98% от теории) указанного в заголовке соединения.
СВЭЖХ-МС (метод A1): Rt= 1.11 мин.
МС (ESI-положит.): m/z = 399 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО^): 5 5.31 (s, 2Н), 7.93 (s, 1Н), 8.22 (dd, 1Н), 8.37-8.50 (m, 3Н), 8.64 (s, 1Н), 10.52 (s, 1Н), 13.28 (br. s., 1Н).
Промежуточное соединение 9-12. [6-Метокси-5-({[6-(трифторметил)пиридин-2-ил]карбо-нил } амино)-2Н-индазол-2-ил]уксусная кислота
СН3
Аналогично промежуточному соединению 9-11, 1.1 г (2.44 ммоль) трет-бутил [6-метокси-5-({[6-(трифторметил)пиридин-2-ил]карбонил}амино)-2Н-индазол-2-ил]ацетата (промежуточное соединение 815) перемешивали с 3.76 мл (48.8 ммоль) трифторуксусной кислоты в 20 мл дихлорметана при 25°C в течение 24 ч. Выделение продукта реакции давало 1.20 г (96% от теории) указанного в заголовке соединения.
СВЭЖХ-МС (метод A1): Rt = 1.09 мин. МС (ESI-положит.): m/z = 395 (М+Н)+.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО^): 5 3.99 (s, 3Н), 5.22 (s, 2Н), 7.14 (s, 1Н), 8.22 (dd, 1Н), 8.31 (s, 1Н), 8.42 (d, 1Н), 8.46 (s, 1Н), 8.71 (s, 1Н), 10.51 (s, 1Н).
Промежуточное соединение 9-13. [6-Этокси-5-({[6-(трифторметил)пиридин-2-ил]карбонил}амино)-2Н-индазол-2-ил]уксусная кислота
Аналогично промежуточному соединению 9-1, 774 мг (1.77 ммоль) этил {[6-этокси-5-({[6-(трифторметил)пиридин-2-ил]карбонил}амино)-2Н-индазол-2-ил]ацетата (промежуточное соединение 812) изначально загружали в 1 мл этанола и 25 мл тетрагидрофурана, затем добавляли раствор 745 мг (17.74 ммоль) моногидрата гидроксида лития в 5 мл воды и смесь перемешивали при 25°C в течение 3 дней. Выделение продукта реакции давало 698 мг (94% от теории) указанного в заголовке соединения.
СВЭЖХ-МС (метод A1): Rt = 1.13 мин.
МС (ESI-положит.): m/z = 409 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО^): 5 1.49 (t, 3Н), 4.20 (q, 2Н), 5.17 (s, 2Н), 7.09 (s, 1Н), 8.21 (dd, 1Н), 8.28 (s, 1Н), 8.36-8.48 (m, 2Н), 8.71 (s, 1Н), 10.73 (s, 1Н).
Промежуточное соединение индазол-2-ил]уксусная кислота
[5-({[6-(Трифторметил)пиридин-2-ил]карбонил}амино)-2Н-
197 мкл (2.57 ммоль) трифторуксусной кислоты добавляли к 216 мг (2.02 ммоль) трет-бутил [5-({[6-(трифторметил)пиридин-2-ил]карбонил}амино)-2Н-индазол-2-ил] ацетата (промежуточное соединение 816) в 3 мл дихлорметана. Смесь перемешивали при 25°C в течение 3 дней, добавляли еще 197 мкл (2.57 ммоль) трифторуксусной кислоты и смесь перемешивали при 25°C. К реакционной смеси добавляли воду. Смесь перемешивали в течение 10 мин и твердое вещество отфильтровывали с отсасыванием, промывали водой и сушили. Это давало 142 мг (76% от теории) указанного в заголовке соединения.
^-ЯМР (300 МГц, ДМСО-с^): 5 5.25 (s, 2H), 7.52-7.62 (m, 2H), 8.14 (dd, 1Н), 8.26-8.41 (m, 4H), 10.37
(s, 1H).
Промежуточное соединение 9-15. 3-[5-({[6-(Трифторметил)пиридин-2-ил]карбонил}амино)-2Н-индазол-2-ил]пропановая кислота
Аналогично промежуточному соединению 9-1, 285 мг (0.70 ммоль) этил 3-[5-({[6-(трифторметил)пиридин-2-ил]карбонил}амино)-2Н-индазол-2-ил]пропаноата (промежуточное соединение 8-13) подвергали реакции с 168 мг (7.0 ммоль) гидроксида лития. Это давало 253 мг (95% от теории) указанного в заголовке соединения.
СВЭЖХ-МС (метод A1): Rt = 0.99 мин.
МС (ESI-положит.): m/z = 379 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 9-16
[6-Изопропокси-5-({[6-(трифторметил)пиридин-2-ил]карбонил}амино)-2Н-индазол-2-ил]уксусная кислота
Аналогично промежуточному соединению 9-1, 490 мг (1.1 ммоль) этил [6-изопропокси-5-({[6-(трифторметил)пиридин-2-ил]карбонил}амино)-2Н-индазол-2-ил]ацетата (промежуточное соединение 817) подвергали реакции с 260 мг (11 ммоль) гидроксида лития. Это давало 367 мг (80% от теории) указанного в заголовке соединения.
СВЭЖХ-МС (метод A1): Rt = 1.17 мин.
МС (ESI-положит.): m/z = 423 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d,,): 5 1.45 (d, 6H), 4.80-4.92 (m, 1H), 5.21 (s, 2Н), 7.17 (s, 1H), 8.19-8.25 (m, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.36-8.49 (m, 2H), 8.74 (s, 1H), 10.75 (s, 1H), 13.21 (s, 1H).
Промежуточное соединение 9-17. (6-Изопропокси-5-{[(6-метилпиридин-2-ил)карбонил] амино }-2Н-индазол-2-ил)уксусная кислота
Аналогично промежуточному соединению 9-1, 370 мг (0.93 ммоль) этил (6-изопропокси-5-{[(6-метилпиридин-2-ил)карбонил]амино}-2Н-индазол-2-ил)ацетата (промежуточное соединение 8-18) подвергали реакции с 223 мг (9.33 ммоль) гидроксида лития. Это давало 280 мг (81% от теории) указанного в заголовке соединения.
СВЭЖХ-МС (метод A1): Rt = 1.11 мин.
МС (ESI-положит.): m/z = 369 (М+Н)+.
^-ЯМР (300 МГц, ДМСО^): 5 1.45 (d, 6H), 2.62 (s, 3H), 4.78-4.89 (m, 1Н), 5.19 (s, 2H), 7.14 (s, 1H), 7.52-7.60 (m, 1H), 7.93-8.02 (m, 2H), 8.27 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 10.99 (s, 1H), 13.19 (sbr, 1H).
Аналогично промежуточному соединению 9-14, 100 мг (0.21 ммоль) трет-бутил [6-(бензилокси)-5-{[(6-метилпиридин-2-ил)карбонил]амино}-2Н-индазол-2-ил]ацетата (промежуточное соединение 8-19) растворяли в 6.7 мл дихлорметана и перемешивали с 326 мкл (4.23 ммоль) трифторуксусной кислоты при 25°C в течение 24 ч. Выделение продукта реакции давало 67 мг (76% от теории) указанного в заголовке соединения.
СВЭЖХ-МС (метод A1): R = 1.20 мин.
МС (ESI-положит.): m/z = 417 (М+Н)+.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО^): 5 2.43 (s, 3Н), 5.22 (s, 2Н), 5.31 (s, 2Н), 7.29 (s, 1Н), 7.42 (d, 1Н), 7.447.54 (m, 3Н), 7.65 (d, 2Н), 7.91-8.02 (m, 2Н), 8.30 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 10.87 (s, 1H).
Промежуточное соединение 9-19. (6-Метокси-5-{[(6-метилпиридин-2-ил)карбонил]амино}-2Н-индазол-2-ил)уксусная кислота
Аналогично промежуточному соединению 9-1, 2.28 г (3.92 ммоль, 74%) бензил (6-метокси-5-{[(6-метилпиридин-2-ил)карбонил]амино}-2Н-индазол-2-ил)ацетата (промежуточное соединение 8-23) растворяли в 20 мл тетрагидрофурана и 3.0 мл метанола, затем добавляли раствор 1.65 г (39.2 ммоль) моногидрата гидроксида лития в 3.0 мл воды. Смесь разбавляли водой и подкисляли до рН 4, используя лимонную кислоту концентрацией 10%. Осадившееся твердое вещество отфильтровывали, три раза промывали водой и три раза диэтиловым эфиром и сушили при пониженном давлении. Это давало 2.43 г указанного в заголовке соединения в виде сырого продукта.
СВЭЖХ-МС (метод A1): Rt = 1.00 мин.
МС (ESI-положит.): m/z = 341 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 9-20. [6-Метокси-5-({[2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-оксазол-4-ил]карбонил}амино)-2Н-индазол-2-ил]уксусная
Аналогично промежуточному соединению 9-11, 325 мг (0.71 ммоль) трет-бутил [6-метокси-5-({[2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-оксазол-4-ил]карбонил}амино)-2Н-индазол-2-ил]ацетата (промежуточное соединение 8-24) растворяли в 5 мл дихлорметана и перемешивали с 549 мкл (7.12 ммоль) трифторуксусной кислоты при 25°C в течение 21ч. Добавляли еще 275 мкл (3.56 ммоль) трифторуксусной кислоты и смесь перемешивали при 25°C в течение еще 70 ч. Добавляли воду, полученный в результате осадок отфильтровывали с отсасыванием, три раза промывали водой и три раза диэтиловым эфиром и твердое вещество сушили при пониженном давлении. Это давало 313 мг указанного в заголовке соединения в виде сырого продукта.
СВЭЖХ-МС (метод A1): Rt = 0.91 мин.
МС (ESI-положит.): m/z = 401 (М+Н)+.
^-ЯМР (300 МГц, ДМСО^): 5 1.67-1.90 (m, 2Н), 1.98 (d, 2Н), 3.22 (ddd, 1Н), 3.40-3.54 (m, 2Н), 3.87-4.01 (m, 6 Н), 5.20 (s, 2Н), 7.10 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 9.42 (s, 1H).
Промежуточное соединение 9-21. (5-{[(6-Бромпиридин-2-ил)карбонил]амино}-6-метокси-2Н-индазол-2-ил)уксусная кислота
О I
сн,
Аналогично промежуточному соединению 9-11, 3.50 г (7.59 ммоль) трет-бутил (5-{[(6-бромпиридин-2-ил)карбонил]амино}-6-метокси-2Н-индазол-2-ил)ацетата (промежуточное соединение 825) растворяли в 100 мл дихлорметана и перемешивали с 11.7 мл (15.54 ммоль) трифторуксусной кислоты при 25°C в течение 24 ч. Реакционную смесь осторожно добавляли к насыщенному раствору бикарбоната натрия и перемешивали некоторое время, и полученный в результате осадок отфильтровывали с отсасыванием и сушили при 50°C в вакуумном сушильном шкафу. Это давало 3.10 г указанного в заголовке соединения в виде сырого продукта.
СВЭЖХ-МС (метод A1): Rt = 1.02 мин.
МС (ESI-положит.): m/z = 405 (М+Н)+.
^-ЯМР (300 МГц, ДМСО^): 5 4.00 (s, 3Н), 5.21 (s, 2Н), 7.13 (s, 1H), 7.95 (dd, 1H), 8.04 (t, 1H), 8.20 (dd, 1H), 8.28-8.31 (m, 1H), 8.68 (s, 1H), 10.30 (s, 1Н).
Промежуточное соединение 9-22. 3-[6-Метокси-5-({[6-(трифторметил)пиридин-2-ил]карбо-нил}амино)-2Н-индазол-2-ил]-2-метилпропановая кислота
Аналогично промежуточному соединению 4-1, 37 мг (0.09 ммоль) метил 3-[6-метокси-5-({[6-(трифторметил)пиридин-2-ил]карбонил}амино)-2Н-индазол-2-ил]-2-метилпропаноата (промежуточное соединение 8-20) растворяли в 2 мл тетрагидрофурана и 0.1 мл метанола, затем добавляли раствор 36 мг (0.85 ммоль) моногидрата гидроксида лития в 0.1 мл воды и смесь перемешивали при 25°C в течение 23.5 ч. Смесь разбавляли водой, подкисляли до рН 4, используя лимонную кислоту концентрацией 10%, и три раза экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы промывали насыщенным раствором хлорида натрия, фильтровали через гидрофобный фильтр, концентрировали и сушили при пониженном давлении. Это давало 34 мг (94% от теории) указанного в заголовке соединения.
СВЭЖХ-МС (метод A1): Rt = 1.13 мин.
МС (ESI-положит.): m/z = 423 (М+Н)+.
^-ЯМР (300 МГц, ДМСО^): 5 1.04 (d, 3Н), 3.00-3.13 (m, 2Н), 3.98 (s, 3Н), 4.37 (dd, 1H), 4.59 (dd, 1H), 7.15 (s, 1H), 8.22 (dd, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.35-8.44 (m, 1Н), 8.44-8.49 (m, 1H), 8.68 (s, 1H), 10.49 (s, 1H).
Промежуточное соединение 9-23. 3-[6-Метокси-5-({[6-(трифторметил)пиридин-2-ил]карбонил}амино)-2Н-индазол-2-ил]-2-метилпропановая кислота
КС.
Аналогично промежуточному соединению 4-1, 206 мг (0.43 ммоль) бензил [5-({[6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-2-ил]карбонил}амино)-6-метокси-2Н-индазол-2-ил]ацетата (промежуточное соединение 8-22) суспендировали в 10 мл тетрагидрофурана и затем добавляли 1.0 мл метанола, раствор 182 мг (4.33 ммоль) моногидрата гидроксида лития в 1.5 мл воды, и смесь перемешивали при 25°C в течение 24 ч. Смесь разбавляли водой, подкисляли до рН 4, используя лимонную кислоту концентрацией 10%, и концентрировали. Осадившееся твердое вещество отфильтровывали, промывали один раз водой и три раза диэтиловым эфиром и сушили при пониженном давлении. Это давало 155 мг (93% от теории) указанного в заголовке соединения.
СВЭЖХ-МС (метод A1): Rt = 1.20 мин.
МС (ESI-положит.): m/z = 421 (М+Н)+.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО^): 5 1.57 (s, 6Н), 3.99 (s, 3Н), 5.20 (s, 2Н), 5.47 (s, 1Н), 7.12 (s, 1Н), 7.93 (dd, J=7.5, 1.3 Гц, 1Н), 7.98-8.11 (m, 2Н), 8.28 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 10.93 (s, 1H).
Промежуточное соединение 9-24. [5-({[6-(Дифторметил)пиридин-2-ил]карбонил}амино)-6-метокси-2Н-индазол-2-ил]уксусная кислота
СН3 °
Аналогично промежуточному соединению 4-1, 613 мг бензил [5-({[6-(дифторметил)пиридин-2-ил]карбонил}амино)-6-метокси-2Н-индазол-2-ил]ацетата (промежуточное соединение 8-21) перемешивали при комнатной температуре с 469 мг моногидрата гидроксида лития в 3 мл воды, 15 мл ТГФ и 1 мл метанола в течение 3 ч. Это давало, после аналогичного выделения продукта реакции, 378 мг указанного в заголовке соединения.
СВЭЖХ-МС (метод A1): Rt = 0.98 мин, найденная масса (УФ-детектор: TIC) 376.00.
Промежуточные соединения 10 и 11. трет-Бутил 6-бром-5-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-1Н-индазол-1-карбоксилат и трет-бутил 6-бром-5-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-2Н-индазол-2-карбоксилат
СН3
сн3
> *о 3 овгА/Ч'Л^-с;
/VCH3
27.5 г (126.1 ммоль) ди-трет-бутилдикарбоната растворяли в 53.5 мл тетрагидрофурана и охлаждали до 0°C. После добавления 5.35 г (25.2 ммоль) 6-бром-1Н-индазол-5-амина (CAS-номер 1360928-41-1) при 0°C, смесь перемешивали при 80°C в течение 24 ч. Реакционную смесь концентрировали, добавляли ди-хлорметан и реакционную смесь промывали 0.5 М соляной кислотой и насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия и, во время концентрирования, адсорбировали на Isolute(r) HM-N (Biotage). Isolute наносили на картридж Biotage SNAP (340 г; KP-Sil), предварительно уравновешенный гексаном, и проводили хроматографию с использованием системы Isolera(r) для флэш-очистки (Biotage) (подвижная фаза: гексан/этилацетат; градиент: изократически 80:20 (9 ОК)). Это давало 7.07 г (68% от теории) смеси региоизомерных продуктов. (Соотношение: 1-изомер/2-изомер: 85/15%).
СВЭЖХ-МС (метод А2): Rt = 1.48 мин.
МС (ESI-отриц.): m/z = 410 (М(79Вг)-Н)+.
Промежуточное соединение 12-1. трет-Бутил 5-амино-6-хлор-1Н-индазол-1-карбоксилат
НзС~^СН,
н3с
2.1 мл (11.8 ммоль) ^^диизопропилэтиламина и 2.34 г (10.7 ммоль) ди-трет-бутилдикарбоната добавляли к 1.80 г (10.7 ммоль) 6-хлор-1Н-индазол-5-амина (CAS-номер 221681-75-0) в 18 мл тетрагидро-фурана и смесь перемешивали при 25°C в течение 18 ч. Смесь концентрировали и остаток вносили в эти-лацетат и, во время концентрирования, адсорбировали на Isolute. Isolute наносили на картридж Biotage SNAP (100 г; KP-Sil), предварительно уравновешенный гексаном, и проводили хроматографию с использованием системы Isolera(r) для флэш-очистки (Biotage) (подвижная фаза: гексан/этилацетат; скорость потока: 50 мл/мин; градиент: изократически 100:0 (5 мин), 100:0^75:25 (20 мин), изократически 75:25 (5 мин), 75:25^50:50 (15 мин), изократически 50:50 (5 мин), 50:50^0:100 (15 мин)). Объединенные продуктовые фракции концентрировали и сушили при пониженном давлении. Это давало 1.23 г (43% от теории) указанного в заголовке соединения.
СВЭЖХ-МС (метод A1): Rt = 1.16 мин. МС (ESI-положит.): m/z = 268 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 12-2. трет-Бутил 5-амино-6-хлор-2Н-индазол-2-карбоксилат
cK^^N О
Н3С-(^-СНз СН3
7.5 г 6-хлор-1Н-индазол-5-амина (CAS-номер 221681-75-0) превращали аналогично получению промежуточного соединение 12-1. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гек
сан/этилацетат) давала 1.0 г указанного в заголовке соединения.
^-ЯМР (500 МГц, ДМСО^): 5 1.62 (s, 9H), 5.33 (s, 2Н), 6.79 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 8.50 (d, 1H).
Промежуточное соединение 13. трет-Бутил 6-хлор-5-({[6-(трифторметил)пиридин-2-ил]карбонил} амино)-1 Н-индазол-1 -карбоксилат
Аналогично промежуточному соединению 5-1, 1.23 г (4.59 ммоль) трет-бутил 5-амино-6-хлор-1Н-индазол-1-карбоксилата (промежуточное соединение 12-1) в 20 мл ^^диметилформамида перемешивали с 1.14 г (5.97 ммоль) 6-(трифторметил)пиридин-2-карбоновой кислоты при 25°C в течение 72 ч. Добавляли воду, смесь перемешивали в течение 15 мин и твердое вещество отфильтровывали с отсасыванием, три раза промывали водой и сушили при пониженном давлении. Это давало 2.02 г (98% от теории) указанного в заголовке соединения.
СВЭЖХ-МС (метод A1): Rt = 1.57 мин.
МС (ESI-положит.): m/z = 441 (М+Н)+.
^-ЯМР (300 МГц, ДМСОЧ16): 5 1.65 (s, 9H), 8.19-8.27 (m, 2H), 8.37-8.53 (m, 3H), 8.75 (s, 1H), 10.59
(s, 1H).
Промежуточное соединение 14-1. ^(6-Хлор-Ш-индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
Аналогично промежуточному соединению 6-1, 6.7 мл (8.73 ммоль) трифторуксусной кислоты добавляли к 3.85 г (8.73 ммоль) трет-бутил 6-хлор-5-({[6-(трифторметил)пиридин-2-ил]карбонил}амино)-1 Н-индазол-1-карбоксилата (промежуточное соединение 13) в 40 мл дихлорметана и смесь перемешивали при 25°C в течение 18 ч. Выделение продукта реакции давало 2.98 г (100% от теории) указанного в заголовке соединения.
СВЭЖХ-МС (метод A1): Rt = 1.18 мин.
МС (ESI-положит.): m/z = 341 (М+Н)+.
^-ЯМР (300 МГц, ДМСО^): 5 7.83 (s, 1H), 8.14-8.27 (m, 2H), 8.36-8.49 (m, 2H), 8.60 (s, 1H), 10.50 (br. s., 1H), 13.25 (br. s., 1H).
Промежуточное соединение 14-2. ^(6-Метокси-Ш-индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
3.84 г (23.5 ммоль) 6-метокси-1Н-индазол-5-амина (CAS-номер 749223-61-8) и 4.95 г (25.9 ммоль) 6-(трифторметил)пиридин-2-карбоновой кислоты растворяли в 150 мл тетрагидрофурана и добавляли 3.60 г (23.5 ммоль) гидрата 1-гидрокси-1Н-бензотриазола, 9.02 г (47.1 ммоль) гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида и 9.84 мл (70.6 ммоль) триэтиламина при 25°C. Раствор перемешивали при 25°C в течение 24 ч. После концентрирования раствора остаток вносили в этилацетат, добавляли воду и водную фазу экстрагировали три раза этилацетатом. Объединенные органические фазы промывали насыщенным раствором хлорида натрия и сушили над сульфатом натрия и, после фильтрования, раствор концентрировали. Остаток вносили в дихлорметан, добавляли Isolute(r) HM-N (Biotage) и во время концентрирования остаток адсорбировали на Isolute. Isolute наносили на картридж Biotage SNAP (340 г; KP-Sil), предварительно уравновешенный гексаном, и проводили хроматографию с использованием системы Isolera(r) для флэш-очистки (Biotage) (подвижная фаза: гексан/этилацетат; градиент 100:0-50:50 (9 ОК), изократически 50:50 (4 ОК)). Объединенные продуктовые фракции концентрировали и бежевое твердое вещество сушили при пониженном давлении. Это давало 3.75 г (47% от теории) указанного в заголовке соединения.
СВЭЖХ-МС (метод A1): R = 1.12 мин. МС (ESI-положит.): m/z = 337 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-с1б): 5 4.01 (s, 3Н), 7.13 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.21 (dd, 1H), 8.40 (t, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.74 (s, 1H), 10.42 (s, 1H), 12.91 (s, 1Н).
Промежуточное соединение 14-3. ^(6-Этокси-1Н-индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-
карбоксамид
Аналогично промежуточному соединению 5-1, 1.00 г (5.64 ммоль) 6-этокси-1Н-индазол-5-амина и 1.29 г (6.77 ммоль) 6-(трифторметил)пиридин-2-карбоновой кислоты подвергали реакции в 50 мл тетрагидрофурана при комнатной температуре в течение 18 ч. Выделение продукта реакции и очистка с помощью колоночной хроматографии с использованием системы Isolera(r) для флэш-очистки (Biotage) (SNAP картридж (100 г; KP-Sil), подвижная фаза: гексан/этилацетат; градиент: изократически 100:0 (1 ОК), 100:0-50:50 (10 ОК), изократически 50:50 (4.7 ОК), 50:50-3:97 (9.4 ОК)) давали 1.30 г (64% от теории) указанного в заголовке соединения.
СВЭЖХ-МС (метод A1): Rt = 1.18 мин.
МС (ESI-положит.): m/z = 351 (М+Н)+.
^-ЯМР (500 МГц, ДМСО^): 5 1.51 (t, 3H), 4.24 (q, 2Н), 7.10 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 8.20 (dd, 1H),
8.39-8.43 (m, 1H), 8.46-8.48 (m, 1H), 8.79 (s, 1H), 10.67 (s, 1H), 12.87 (s, 1H).
Промежуточное соединение 14-4. К-(1Н-Индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
Аналогично промежуточному соединению 5-1, 4.43 г (33.3 ммоль) 1Н-индазол-5-амина (CAS-номер 19335-11-6) подвергали реакции аналогично с 7.00 г (36.6 ммоль) 6-(трифторметил)пиридин-2-карбоновой кислоты. Это давало, после очистки с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат), 7.8 г (73% от теории) указанного в заголовке соединения.
^-ЯМР (300 МГц, ДМСО^): 5 7.51 (d, 1H), 7.68 (dd, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.14 (dd, 1H), 8.25-8.41 (m, 3H), 10.42 (s, 1H), 13.04 (br. s., 1H).
Промежуточное соединение 14-5. ^[6-(Бензилокси)-1Н-индазол-5-ил]-6-метилпиридин-2-карбоксамид
Аналогично промежуточному соединению 14-2, 1.00 г (4.18 ммоль) 6-(бензилокси)-1Н-индазол-5-амина (промежуточное соединение 1-3) и 688 мг (5.02 ммоль) 6-метилпиридин-2-карбоновой кислоты растворяли в 50 мл тетрагидрофурана и перемешивали с 640 мг (4.18 ммоль) гидрата 1-гидрокси-1Н-бензотриазола, 1.60 г (8.36 ммоль) гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида и 1.75 мл (12.54 ммоль) триэтиламина при 25°C в течение 24 ч. После концентрирования раствора к образовавшемуся осадку добавляли воду и осадок отфильтровывали с отсасыванием, промывали водой и диэтило-вым эфиром и сушили при пониженном давлении. Это давало 1.13 г (76% от теории) указанного в заго-
ловке соединения.
СВЭЖХ-МС (метод A1): Rt = 1.26 мин. МС (ESI-положит.): m/z = 359 (М+Н)+.
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО^6): 5 2.43 (s, 3Н), 5.34 (s, 2Н), 7.29 (s, 1H), 7.35-7.57 (m, 4Н), 7.65 (d, 2Н), 7.86-8.07 (m, 3Н), 8.84 (s, 1H), 10.82 (s, 1H), 12.95 (s, 1H).
Промежуточное соединение 14-6. К-(6-Метокси-1Н-индазол-5-ил)-6-метилпиридин-2-карбоксамид
Аналогично промежуточному соединению 14-2, 5.00 г (30.64 ммоль) 6-метокси-1Н-индазол-5-амина (CAS-номер 749223-61-8) и 4.62 г (33.70 ммоль) 6-метилпиридин-2-карбоновой кислоты растворяли в 100 мл тетрагидрофурана и перемешивали с 4.69 г (30.64 ммоль) гидрата 1-гидрокси-1Н-бензотриазола, 11.74 г (61.28 ммоль) гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида и 21.35 мл (153.2 ммоль) триэтиламина при 25°C в течение 20 ч. Добавляли воду и реакционную смесь концентрировали. Полученный в результате осадок отфильтровывали с отсасыванием, три раза промывали водой и три раза диэтиловым эфиром и сушили в сушильном шкафу. Это давало 7.89 г (65% от теории) указанного в заголовке соединения.
СВЭЖХ-МС (метод A1): Rt = 0.49 мин.
МС (ESI-положит.): m/z = 283 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 14-7. №(6-Метокси-1Н-индазол-5-ил)-2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-оксазол-4-карбоксамид
Аналогично промежуточному соединению 14-2, 782 мг (4.80 ммоль) 6-метокси-1Н-индазол-5-амина (CAS-номер 749223-61-8) и 1.04 г (5.27 ммоль) 2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-оксазол-4-карбоновой кислоты (CAS-номер 955401-82-8) растворяли в 15 мл тетрагидрофурана и перемешивали с 734 мг (4.80 ммоль) гидрата 1-гидрокси-1Н-бензотриазола, 1.84 г (9.59 ммоль) гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида и 3.34 мл (24.0 ммоль) триэтиламина при 25°C в течение 26 ч. Добавляли воду и реакционную смесь концентрировали. Полученный в результате осадок отфильтровывали с отсасыванием, три раза промывали водой и три раза диэтиловым эфиром и сушили в сушильном шкафу. Это давало 1.19 г (37% от теории) указанного в заголовке соединения.
СВЭЖХ-МС (метод A1): Rt = 0.94 мин.
МС (ESI-положит.): m/z = 343 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 14-8. 6-Бром-К-(6-метокси-1Н-индазол-5-ил)пиридин-2-карбоксамид
У н
сн3
2.0 г (12.26 ммоль) 6-метокси-1Н-индазол-5-амина (CAS-номер 749223-61-8) растворяли в 50 мл тетрагидрофурана, добавляли 4.72 г (14.71 ммоль) тетрафторбората 0-(бензотриазол-1-ил)-КДЧДЧ'ДЧ'-тетраметилурония и 2.56 мл (14.71 ммоль) ^^диизопропилэтиламина и смесь перемешивали при 25°C в течение 30 мин. Добавляли 2.56 мл (14.71 ммоль) 6-бромпиридин-2-карбоновой кислоты (CAS-номер 21190-87-4) и смесь перемешивали при 25°C в течение еще 24 ч. Реакционную смесь концентрировали и остаток добавляли к 400 мл воды. Полученный в результате осадок отфильтровывали с отсасыванием, два раза промывали водой и два раза диэтиловым эфиром и сушили при 50°C в вакуумном сушильном шкафу в течение 4 ч. Это давало 4.18 г (98% от теории) указанного в заголовке соединения.
СВЭЖХ-МС (метод A1): R = 0.93 мин.
МС (ESI-положит.): m/z = 347 (М+Н)+.
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d^: 5 4.02 (s, 3Н), 7.13 (s, 1Н), 7.89-8.10 (m, 3Н), 8.20 (dd, 1H), 8.71 (s, 1H), 10.22 (s, 1H), 12.90 (br. s., 1H).
4.5 г (23.53 ммоль) метил 5-амино-1Н-индазол-6-карбоксилата (промежуточное соединение 1-6)
Промежуточное соединение 14-9. Метил 5-({[6-(трифторметил)пиридин-2-ил]карбонил}амино)-1Н-индазол-6-карбоксилат
растворяли в 45 мл тетрагидрофурана, добавляли 9.07 г (28.24 ммоль) тетрафторбората О-(бензотриазол-1-ил)-К,К,К',К'-тетраметилурония и 4.92 мл (28.24 ммоль) КДЧ-диизопропилэтиламина и смесь перемешивали при 25°C в течение 30 мин. Добавляли 4.95 г (25.89 ммоль) 6-(трифторметил)пиридин-2-карбоновой кислоты (CAS-номер 21190-87-4) и смесь перемешивали при 25°C в течение еще 24 ч. Реакционную смесь фильтровали с отсасыванием через мембранный фильтр, промывали тетрагидрофураном и водой и сушили при 50°C в вакуумном сушильном шкафу в течение 24 ч. Фильтрат концентрировали с ацетонитрилом и полученный в результате осадок отфильтровывали с отсасыванием, промывали и сушили. Это давало 8.60 г (84% от теории) указанного в заголовке соединения.
СВЭЖХ-МС (метод A1): R = 1.21 мин.
МС (ESI-положит.): m/z = 365 (М+Н)+.
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО^): 5 3.97 (s, 3Н), 8.13-8.27 (m, 2Н), 8.30 (s, 1Н), 8.33-8.45 (m, 1Н), 8.458.51 (m, 1Н), 9.15 (s, 1Н), 12.57 (s, 1Н), 13.44 (s, 1Н).
Промежуточное соединение 14-10. Метил 5-{[(6-метилпиридин-2-ил)карбонил]амино}-1Н-индазол-6-карбоксилат
hLC
500 мг (2.62 ммоль) метил 5-амино-1Н-индазол-6-карбоксилата (промежуточное соединение 1-6) растворяли в 5 мл тетрагидрофурана, добавляли 1.01 г (3.14 ммоль) тетрафторбората О-(бензотриазол-1-ил)-К,К,К',К'-тетраметилурония и 547 мкл (3.14 ммоль) К,К-диизопропилэтиламина и смесь перемешивали при 25°C в течение 30 мин. Добавляли 395 мг (2.88 ммоль) 6-метилпиридин-2-карбоновой кислоты (CAS-номер 21190-87-4) и смесь перемешивали при 25°C в течение еще 8 ч. Реакционную смесь добавляли в воду и энергично перемешивали в течение 10 мин и осадок отфильтровывали с отсасыванием через нейлоновый фильтр. Осадок два раза промывали водой и два раза диэтиловым эфиром. Твердое вещество сушили в вакуумном сушильном шкафу при 50°C в течение 3 ч. Это давало 790 мг (92% от теории) указанного в заголовке соединения.
СВЭЖХ-МС (метод A1): Rt = 1.05 мин.
МС (ESI-положит.): m/z = 311 (М+Н)+.
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО^): 5 2.65 (s, 3Н), 4.00 (s, 3Н), 7.55 (dd, 1H), 7.91-7.99 (m, 1Н), 7.99-8.04 (m, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 12.65 (s, 1H), 13.41 (s, 1H).
Промежуточное соединение 14-11. К-[6-(2-Гидроксипропан-2-ил)-1Н-индазол-5-ил]-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
н3с но-сн3
6.9 мл (5 экв.) 3M раствора бромида метилмагния в диэтиловом эфире осторожно добавляли к охлажденному льдом раствору 1.50 г (4.12 ммоль) метил 5-({[6-(трифторметил)пиридин-2-ил]карбонил}амино)-1Н-индазол-6-карбоксилата (промежуточное соединение 14-9) в 20 мл ТГФ. Смесь перемешивали при охлаждении на ледяной бане в течение 1 ч и при комнатной температуре в течение 19.5 ч. Добавляли еще 2 экв. раствора бромида метилмагния и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение еще 24 ч. Добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и смесь перемешивали и три раза экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы промывали раствором хлорида натрия, фильтровали через гидрофобный фильтр и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (градиент гексан/этилацетат). Это давало 763 мг (45% от теории) указанного в заголовке соединения.
^-ЯМР (400 МГц, ДМСО^): 5 [м.д.] = 1.63 (s, 6H), 5.99 (s, 1H), 7.49 (s, 1Н), 8.06 (s, 1H), 8.14-8.19 (m, 1H), 8.37 (t, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.78 (s, 1H), 12.32 (s, 1H), 12.97 (s, 1H).
Промежуточное соединение 16-1. 6-Бром-М-изобутилпиридин-2-амин
сн3
В реакторе высокого давления 1.0 г 2,6-дибромпиридина и 340 мг 2-метилпропан-1-амина и 1.43 мл
2,2,6,6-тетраметилпиперидина перемешивали при 190°C в течение 16 ч. Смесь выливали в насыщенный раствор бикарбоната натрия, экстрагировали дихлорметаном, промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле. Это давало 920 мг указанного в заголовке соединения.
^-ЯМР (300 МГц, хлороформ-d): 5 [м.д.] 1.00 (d, 6H), 1.81-1.98 (m, 1Н), 3.05 (t, 2H), 4.76 (br. s., 1H), 6.29 (d, 1H), 6.72 (d, 1H), 7.22-7.35 (m, 2H).
Промежуточное соединение 17-1. Метил 6-(1-гидроксиэтил)пиридин-2-карбоксилат
ОН О
2.00 г 1-(6-бромпиридин-2-ил)этанола (Telfer, Shane G.; Kuroda, Reiko, Chemistry A European Journal, 2005, 77, 57-68) суспендировали в 20 мл метанола и 30 мл диметилсульфоксида. Добавляли 265 мг 1,3-бис-(дифенилфосфино)пропана, 140 мг ацетата палладия(П) и 3.2 мл триэтиламина, смесь три раза продували монооксидом углерода и перемешивали в атмосфере монооксида углерода (12 бар, 0.5 ч, затем при 16 бар, в течение ночи). Добавляли воду, смесь экстрагировали этилацетатом и экстракт концентрировали. Это давало 1.7 г метил 6-(1-гидроксиэтил)пиридин-2-карбоксилата в виде масла (сырой продукт).
1Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-d): 5 1.57 (d, 3H), 4.02 (s, 3H), 5.03 (q, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.88 (t, 1H), 8.05 (d, 1H).
Промежуточное соединение 17-2. Метил 6-(2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)пиридин-2-карбоксилат
~F °
1.04 г (4.06 ммоль) 1-(6-бромпиридин-2-ил)-2,2,2-трифторэтанола (CAS 1093880-21-7) подвергали реакции аналогично промежуточному соединению 17-1 в атмосфере монооксида углерода. После аналогичного выделения продукта реакции, сырой продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ. Это давало 696 мг указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО^): 5 3.89 (s, 3Н), 5.15-5.28 (m, 1Н), 7.18-7.25 (m, 1Н), 7.86 (dd, 1Н), 8.058.14 (m, 2Н).
Промежуточное соединение 17-3. Метил 6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-2-карбоксилат
1.00 г 2-(6-бромпиридин-2-ил)пропан-2-ола подвергали реакции аналогично промежуточному соединению 17-1 в атмосфере монооксида углерода. После аналогичного выделения продукта реакции, сырой продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ. Это давало 540 мг указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-de,): 5 [м.д.] = 1.44 (s, 6Н), 3.86 (s, 3Н), 5.34 (s, 1Н), 7.86-7.99 (m, 3Н). Промежуточное соединение 17-4. Метил 6-{[1-(трет-бутоксикарбонил)азетидин-3-ил] амино }пиридин-2-карбоксилат
сн, о
Н,СГ ГО' "N^\ [Г 1
СН, \ ± JL1 ^JL О
Смесь 250 мг метил 6-фторпиридин-2-карбоксилата, 361 мг трет-бутил 3-аминоазетидин-1-карбоксилата (1.3 экв.) и 0.84 мл ^этил-Ы-изопропилпропан-2-амина в 3.0 мл 1-метилпирролидин-2-она перемешивали при 80°C. Добавляли еще 0.5 экв. трет-бутил 3-аминоазетидин-1-карбоксилата и смесь перемешивали при 100°C в течение ночи. Добавляли еще 0.5 экв. трет-бутил 3-аминоазетидин-1-карбоксилата и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. Добавляли воду, смесь экстрагировали этилацетатом, органические фазы концентрировали и остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ. Это давало 230 мг указанного в заголовке соединения.
СВЭЖХ-МС (метод A1): Rt = 1.07 мин (УФ-детектор: TIC), найденная масса 307.15.
Промежуточное соединение 17-5. Метил 6-({[1-(трет-бутоксикарбонил)азетидин-2-ил]метил}амино)пиридин-2-карбоксилат
н3с > =о
Н3С СН3
Смесь 500 мг метил 6-фторпиридин-2-карбоксилата, 720 мг трет-бутил 2-(аминометил)азетидин-1-карбоксилата и 2.2 мл №этил^-изопропилпропан-2-амина в 7.5 мл 1-метилпирролидин-2-она перемешивали при 100°C в течение 30 мин, при 120°C в течение 4 ч и при 140°C в течение 3 ч. Смесь концентрировали и продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (колонка: Reprospher d8-DE 5 мкм 125x30 мм, растворитель система: А = вода + 0.1 об.% муравьиной кислоты (99%), В = ацетонитрил, градиент 0-5.5 мин 40-80% В). Это давало 230 мг указанного в заголовке соединения в виде сырого продукта. Найденная масса (УФ-детектор: TIC) 321.17.
Промежуточное соединение 17-6. Метил 6-[(2R,6S)-2,6-диметилморфолин-4-ил]пиридин-2-карбоксилат
н,с
300 мг метил 6-фторпиридин-2-карбоксилата подвергали реакции с 334 мг (2R,6S)-2,6-диметилморфолина аналогично промежуточному соединению 17-4 при 80°C в течение ночи. Добавляли еще 0.5 экв. (2R,6S)-2,6-диметилморфолина и смесь перемешивали при 100°C в течение 7 ч. Выделение продукта реакции путем обработки водой давало 875 мг сырого продукта, который все еще содержал 1-метилпирролидин-2-он. СВЭЖХ-МС (метод A1): Rt = 1.05 мин (УФ-детектор: TIC), найденная масса
250.00.
Промежуточное соединение 17-7. Метил 6-(изобутиламино)пиридин-2-карбоксилат
900 мг 6-бром-№изобутилпиридин-2-амина (промежуточное соединение 16-1) подвергали реакции аналогично промежуточному соединению 17-1 в атмосфере монооксида углерода. Сырой продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле. Это давало 796 мг указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (300 МГц, хлороформ-d): 5 [м.д.] 1.02 (d, 3Н), 1.83-1.98 (m, 1Н), 3.08 (t, 2Н), 3.97 (s, 3Н), 4.97 (br. s., 1Н), 6.58 (d, 1Н), 7.42 (d, 1Н), 7.58 (t, 1Н).
Промежуточное соединение 19-1. 6-(1-Гидроксиэтил)пиридин-2-карбоксилат калия
ОН о
541 мг метил 6-(1-гидроксиэтил)пиридин-2-карбоксилата (промежуточное соединение 17-1, сырой продукт) изначально загружали в 5 мл метанола, добавляли 120 мг гидроксида калия и смесь перемешивали при 50°C в течение ночи. Добавляли дополнительное количество гидроксида калия и смесь перемешивали при 50°C в течение 5 ч. Смесь концентрировали с получением 625 мг 6-(1-гидроксиэтил)пиридин-2-карбоксилата калия в виде сырого продукта.
Промежуточное соединение 19-2. 6-(1 -Метил- 1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновая кислота
СН.
500 мг (2.31 ммоль) метил 6-бромпиридин-2-карбоксилата, 578 мг (1.2 экв.) 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола и 192 мг хлорида лития изначально загружали в 5 мл толуола и 3 мл этанола. Добавляли 162 мг хлорида бис-(трифенилфосфин)палладия(П) и 3.5 мл водного раствора карбоната натрия (2 М) и смесь нагревали в микроволновой печи при 120°C. Смесь подкисляли
до рН 5 раствором лимонной кислоты концентрацией 10% и три раза экстрагировали этилацетатом и экстракт промывали раствором хлорида натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (колонка XBridge C18 5 мкм 100x30 мм). Это давало 70 мг (15% от теории) указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО^): 5 3.89 (s, 3Н), 7.79-7.94 (m, 3Н), 8.09 (s, 1Н), 8.39 (s, 1Н), (12.9 br. s,
1H).
Промежуточное соединение 19-3. 6-(1-Метил-1Н-пиразол-5-ил)пиридин-2-карбоновая кислота
Аналогично синтезу промежуточного соединения 19-2, 500 мг (2.31 ммоль) метил 6-бромпиридин-2-карбоксилата подвергали реакции с 1-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразолом в микроволновой печи при 120°C в течение 90 мин. Очистка с помощью препаративной ВЭЖХ в соответствии с методом Р1 давала 34 мг (15% от теории) указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО^): 5 4.22 (s, 3Н), 6.89 (d, 1Н), 7.50 (d, 1Н), 7.96-8.10 (m, 3Н), 13.29 (br. s.,
1H).
Промежуточное соединение 19-4. 6-(1Н-Пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновая кислота
Аналогично синтезу промежуточного соединения 19-2, 1 г (2.31 ммоль) 6-бромпиридин-2-карбоновой кислоты и 1.15 г 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1 Н-пиразола подвергали реакции в микроволновой печи при 120°C в течение 90 мин. Добавляли этилацетат и воду, смесь фильтровали и органическую фазу отделяли и два раза экстрагировали этилацетатом. Этилацетатные фазы отбрасывали. К водной фазе добавляли раствор лимонной кислоты концентрацией 10% до достижения рН 4, смесь экстрагировали три раза этилацетатом и этилацетатные фазы концентрировали. Это давало остаток, который очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (колонка XBridge С18). Это давало 110 мг (12% от теории) указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО^): 5 7.77-7.98 (m, 3Н), 8.31 (s, 2Н), 13.03 (br. s., 2Н).
Промежуточное соединение 19-5. 5-Фтор-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновая кислота
500 мг метил 6-бром-5-фторпиридин-2-карбоксилата подвергали реакции аналогично с 533 мг (1.2 экв.) 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1 Н-пиразола в микроволновой печи при 120°C в течение 90 мин. Это давало 380 мг (80% от теории) указанного в заголовке соединения в виде сырого продукта.
СВЭЖХ-МС (метод A1): Rt = 0.72 мин.
МС (ESI-положит.): m/z = 222 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 19-6. 6-(1,3-Диметил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновая кислота
Аналогично синтезу промежуточного соединения 19-2, 500 мг (2.31 ммоль) метил 6-бромпиридин-2-карбоксилата подвергали реакции с 617 мг 1,3-диметил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1 Н-пиразола в микроволновой печи при 120°C в течение 90 мин. Очистка с помощью ВЭЖХ давала 66 мг (13% от теории) указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 5 2.47 (s), 3.80 (s, 3Н), 7.71-7.81 (m, 2Н), 7.88-7.94 (m, 1Н), 8.27 (s, 1Н), 12.95 (br. s., 1H).
Промежуточное соединение 19-7. 6-(3-Метил-Ш-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновая кислота
Аналогично синтезу промежуточного соединения 19-2, 216 мг метил 6-бромпиридин-2-карбоксилата подвергали реакции с 250 мг 3-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола в микроволновой печи при 120°C в течение 90 мин. Это давало, после очистки с помощью ВЭЖХ, 68 мг (33% от теории) указанного в заголовке соединения, смешанного с метил 6-(3-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоксилатом.
СВЭЖХ-МС (метод A1): Rt = 0.50 мин.
МС (ESI-положит.): m/z = 204 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 19-8. 6-[3-(Метилсульфонил)фенил]пиридин-2-карбоновая кислота
500 мг (2.31 ммоль) метил 6-бромпиридин-2-карбоксилата, 694 мг (1.5 экв.) [3-(метилсульфонил)фенил]бороновой кислоты изначально загружали в 10 мл ДМСО. Добавляли 267 мг тетракис(трифенилфосфин)палладия(0), 736 мг карбоната натрия и 2 мл воды и смесь нагревали в микроволновой печи при 110°C в течение 2 ч. Смесь разбавляли водой и подкисляли до рН 4 раствором лимонной кислоты концентрацией 10%, добавляли этилацетат, смесь фильтровали, фазы фильтрата разделяли, водную фазу экстрагировали этилацетатом и экстракт промывали раствором хлорида натрия и концентрировали. Добавляли 2.5 мл метанола и 917 мг моногидрата гидроксида лития в 10 мл воды и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Смесь разбавляли водой, подкисляли до рН 4 раствором лимонной кислоты концентрацией 10% и экстрагировали этилацетатом, и экстракты промывали раствором хлорида натрия и концентрировали. Это давало 776 мг указанного в заголовке соединения в виде сырого продукта.
СВЭЖХ-МС (метод A1): Rt = 0.75 мин.
МС (ESI-положит.): m/z = 278 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 19-9. 6-[3-(Трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновая кислота
Аналогично получению промежуточного соединение 19-8, 250 мг метил 6-бромпиридин-2-карбоксилата подвергали реакции с 394 мг 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3-(трифторметил)-1 Н-пиразола. Это давало 442 мг указанного в заголовке соединения в виде сырого продукта.
СВЭЖХ-МС (метод A1): Rt = 0.82 мин. МС (ESI-положит.): m/z = 258 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 19-10. 6-(2,2,2-Трифтор-1-гидроксиэтил)пиридин-2-карбоксилат калия
ОН О
165 мг гидроксида калия добавляли к 693 мг метил 6-(2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)пиридин-2-карбоксилата (промежуточное соединение 17-2) в 5.0 мл метанола и смесь перемешивали при 50°C в течение 20 ч. Концентрирование давало 787 мг твердого вещества, которое обрабатывали далее без какой-либо дополнительной очистки.
Промежуточное соединение 19-11. 6-(2-Гидроксипропан-3-ил)пиридин-2-карбоксилат калия
Аналогично промежуточному соединению 19-10, 535 мг метил 6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-2-карбоксилата (промежуточное соединение 17-3) подвергали реакции с 0.28 г гидроксида калия в 6.0 мл
метанола при 50°C. Это давало, после концентрирования, 876 мг указанного в заголовке соединения в виде сырого продукта.
Промежуточное соединение 19-12. 6-{[1-(трет-Бутоксикарбонил)азетидин-3-ил]амино}пиридин-2-карбоновая кислота
сн3 о
0.31 г моногидрата гидроксида лития, растворенного в 1.0 мл воды и 0.5 мл этанола, добавляли к 230 мг метил 6-{[1-(трет-бутоксикарбонил)азетидин-3-ил] амино} пиридин-2-карбоксилата (промежуточное соединение 17-4) в 4.0 мл ТГФ и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь разбавляли водой, подкисляли до рН 6 раствором лимонной кислоты и экстрагировали этилацетатом и экстракт промывали насыщенным раствором хлорида натрия, фильтровали через гидрофобный фильтр и концентрировали. Это давало 202 мг масла, которое использовали без дополнительной очистки.
Промежуточное соединение 19-13. 6-({[1-(трет-Бутоксикарбонил)азетидин-2-ил]метил}ами-но)пиридин-2-карбоксилат калия
24 мг гидроксида калия добавляли к 230 мг метил 6-({[1-(трет-бутоксикарбонил)азетидин-2-ил]метил}амино)пиридин-2-карбоксилата (промежуточное соединение 17-5) в 3.0 мл этанола и смесь перемешивали при 50°C в течение ночи. Смесь концентрировали с получением 265 мг сырого продукта, который использовали далее без очистки.
Промежуточное соединение 19-14. 6-[(2R,6S)-2,6-Диметилморфолин-4-ил]пиридин-2-карбоновая кислота
875 мг метил 6-[(2R,6S)-2,6-диметилморфолин-4-ил]пиридин-2-карбоксилата (промежуточное соединение 17-6) изначально загружали в 5 мл ТГФ и 1 мл метанола, добавляли 698 мг моногидрата гидро-ксида лития в 2.5 мл воды и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Два раза добавляли толуол, в каждом случае концентрируя смесь вновь. Добавляли метанол, смесь перемешивали, твердое вещество отфильтровывали и промывали диэтиловым эфиром и фильтрат концентрировали и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (метод Р1). Это давало 224 мг указанного в заголовке соединения.
СВЭЖХ-МС (метод A1): Rt = 0.66 мин. (УФ-детектор: TIC), найденная масса 236.12.
Промежуточное соединение 19-15. 6-(Изобутиламино)пиридин-2-карбоксилат калия
454 мг гидроксида лития добавляли к раствору 790 мг метил 6-(изобутиламино)пиридин-2-карбоксилата (промежуточное соединение 17-7) в 3.4 мл воды, 32 мл ТГФ и 3.2 мл метанола и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Это давало, после концентрирования, 1.15 г твердого вещества, которое использовали без дополнительной очистки.
СВЭЖХ-МС (метод A1): Rt = 0.58 мин.
(УФ-детектор: TIC), найденная масса 194.00.
сн,
Аналогично промежуточному соединению 8-6, 1.00 г (2.47 ммоль) (5-{[(6-бромпиридин-2-ил)карбонил]амино }-6-метокси-2Н-индазол-2-ил)уксусной кислоты (промежуточное соединение 9-21), 258 мкл (2.96 ммоль) морфолина, 378 мг (2.47 ммоль) гидрата 1-гидрокси-1Н-бензотриазола, 946 мг (4.94 ммоль) гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида и 1.03 мл (7.40 ммоль) триэтиламина в 35 мл тетрагидрофурана перемешивали при 25°C в течение 24 ч. Реакционную смесь концентрировали, добавляли воду и полученный в результате осадок отфильтровывали с отсасыванием, промывали водой и диэтиловым эфиром и сушили при пониженном давлении. Это давало 586 мг (50% от теории) указанного в заголовке соединения.
СВЭЖХ-МС (метод A1): Rt = 1.07 мин.
МС (ESI-положит.): m/z = 474 (М+Н)+.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО^): 8 3.47 (d, 2Н), 3.58 (br. s., 4Н), 3.64 (d, 2Н), 4.00 (s, 3Н), 5.40 (s, 2Н), 7.93-7.99 (m, 1H), 8.05 (t, 1H), 8.14-8.29 (m, 2Н), 8.68 (s, 1H), 10.31 (s, 1H).
Промежуточное соединение 21-1. трет-Бутил 4-{[5-({[6-(трифторметил)пиридин-2-ил]карбонил} амино)-2Н-индазол-2-ил] ацетил} пиперазин-1 -карбоксилат
1.30 г (3.57 ммоль) [5-({[6-(трифторметил)пиридин-2-ил]карбонил}амино)-2Н-индазол-2-ил]уксусной кислоты (промежуточное соединение 9-14) растворяли в 50 мл тетрагидрофурана и 5.4 мл Н^диметилформамида и смесь перемешивали при 25°C в течение 30 мин. Затем добавляли 997 мг (5.35 ммоль) трет-бутил пиперазин-1-карбоксилата, 546 мг (3.57 ммоль) гидрата 1-гидрокси-1Н-бензотриазола и 1.37 г (7.14 ммоль) гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида и смесь перемешивали при 25°C в течение еще 24 ч. Реакционную смесь добавляли в воду. Полученное в результате твердое вещество отфильтровывали с отсасыванием и два раза промывали водой. Твердое вещество вносили в дихлорметан и раствор сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Желтое твердое вещество сушили при пониженном давлении. Это давало 1.78 г (94% от теории) трет-бутил 4-{[5-({[6-(трифторметил)пиридин-2-ил]карбонил} амино)-2Н-индазол-2-ил] ацетил} пиперазин-1 -карбоксилата.
СВЭЖХ-МС (метод A1): Rt = 1.21 мин.
МС (ESI-положит.): m/z = 533 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 22-1. №{2-[2-Оксо-2-(пиперазин-1-ил)этил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
1.93 мл (25.08 ммоль) трифторуксусной кислоты добавляли к 1.78 г (3.34 ммоль) трет-бутил 4-{[5-({[6-(трифторметил)пиридин-2-ил]карбонил} амино)-2Н-индазол-2-ил] ацетил} пиперазин-1 -карбоксилата (промежуточное соединение 21-1) в 11 мл дихлорметана и смесь перемешивали при 25°C в течение 24 ч. Смесь затем выливали в насыщенный раствор бикарбоната натрия. Полученную в результате суспензию фильтровали и остаток на фильтре промывали 30 мл воды и 10 мл диэтилового эфира. Сушка при пониженном давлении давала 1.41 г (97% от теории) N-{2-[2-оксо-2-(пиперазин-1-ил)этил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида в виде сырого продукта. СВЭЖХ-МС (метод A1): Rt = 0.80 мин. МС (ESI-положит.): m/z = 433 (М+Н)+.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО^): 8 2.66 (br. s., 2Н), 2.73 (br. s., 2Н), 3.39 (br. s., 2Н), 3.47 (br. s., 2Н), 5.44 (s, 2Н), 7.47-7.68 (m, 2Н), 8.17 (d, J=7.1 Гц, 1Н), 8.30 (s, 2Н), 8.33-8.43 (m, 2Н), 10.37 (s, 1H).
сн3
1.50 мл №этил-№изопропилпропан-2-амина и 1.11 мл бензил хлорформиата добавляли к 2.09 г трет-бутил 5-амино-6-хлор-2Н-индазол-2-карбоксилата (промежуточное соединение 12-2) в 15 мл ТГФ и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли еще 1.50 мл №этил-Ы-изопропилпропан-2-амина и 1.11 мл бензил хлорформиата и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. Добавляли еще 1.50 мл №этил-Ы-изопропилпропан-2-амина и 1.11 мл бензил хлорформиата и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли воду, смесь экстрагировали этилацетатом и экстракт промывали раствором хлорида натрия и концентрировали. Это давало 4.61 мг сырого продукта, который обрабатывали далее без дополнительной очистки.
СВЭЖХ-МС (метод A1): Rt = 1.40 мин (УФ-детектор: TIC), найденная масса 401.00.
Химические названия примеров генерировали с использованием программного обеспечения ACD/LABS (версия пакета 12.01.).
Примеры
Общая методика 1а.
1.0 экв. соответствующего промежуточного соединения, 1.0 экв. гидрата 1-гидрокси-1Н-бензотриазола, 2.0 экв. гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида, 5.0 эквивалентов триэтиламина и 1.5 экв. рассматриваемой карбоновой кислоты перемешивали в тетрагидрофуране при 25°C в течение 24 ч. К реакционной смеси добавляли воду и этилацетат. Полученный в результате осадок отфильтровывали, промывали водой и диэтиловым эфиром и сушили.
Общая методика 1b.
1.0 экв. соответствующего промежуточного соединения, 1.0 экв. гидрата 1-гидрокси-1Н-бензотриазола, 2.0 экв. гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида, 3.0 экв. триэти-ламина и 1.5 экв. рассматриваемой карбоновой кислоты перемешивали в ^№диметилформамиде при 25°C в течение 24 ч, получая суспензию. Полученный в результате осадок отфильтровывали, два раза промывали ^^диметилформамидом и диэтиловый эфиром и сушили.
Общая методика 1 с.
1.0 экв. соответствующего промежуточного соединения, 1.0 экв. гидрата 1-гидрокси-1Н-бензотриазола, 2.0 экв. гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида, 5.0 эквивалентов триэтиламина и 1.3 экв. рассматриваемой карбоновой кислоты перемешивали в тетрагидрофуране при 25°C в течение 24 ч. Добавляли воду и реакционную смесь несколько раз экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы концентрировали и остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ в соответствии с методом Р1.
Общая методика 1d.
1.0 экв. соответствующего промежуточного соединения, 1.0 экв. гидрата 1-гидрокси-1Н-бензотриазола, 2.0 экв. гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида, 3.0 экв. триэти-ламина и 1.2 экв. рассматриваемой карбоновой кислоты перемешивали в 1 мл ^^диметилформамида при 25°C в течение 24 ч. Реакционную смесь разбавляли дополнительными 1.5 мл N,N-диметилформамида и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ в соответствии с методом Р1.
Общая методика 1 е.
1.0 экв. соответствующего промежуточного соединения, 1.0 экв. гидрата 1-гидрокси-1Н-бензотриазола, 2.0 экв. гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида, 4.0 экв. триэти-ламина и 1.2 экв. рассматриваемой карбоновой кислоты перемешивали в 1 мл тетрагидрофурана при 25°C в течение 24 ч. Реакционную смесь выливали в 25 мл воды. Образовавшийся осадок отфильтровывали, два раза промывали диэтиловым эфиром и сушили в сушильном шкафу.
В табл. 1 представлены примеры 1-18.
Иллюстративные соединения получали по общим экспериментальным методикам 1а-1е из подходящих промежуточных соединений и карбоновых кислот.
1Ч-(2-{2-[4-(2-гидрокси1Гропан-2-ил)пиперидин-1 -ил] -2 -оксоэтил } -6 -метокси-2Н-индазо л-5 -ил) -6 -метилпиридин-2 -карбоксамид
Промежуточное соединение 6-5 и 6-метилпиридин-2-карбоновая кислота
(41%)
(300 МГц, ДМСО-С16): 8 = 0.97 - 1.29 (m, 8Н, содержит синглет на 1.04 м.д.), 1.36 - 1.50 (m, Ш), 1.74 (t, 2Н), 2.53 (s, Ш), 2.61 (s, ЗН), 2.98 (t, Ш), 3.95 - 4.08 (т, 4Н), 4.17 (s, Ш), 4.41 (d, Ш), 5.28 - 5.42 (т, 2Н), 7.08 (s, Ш), 7.51 - 7.59 (т, Ш), 7.92 - 8.02 (т, 2Н), 8.20 (s, Ш), 8.70 (s, Ш), 10.70 (s, Ш).
СВЭЖХ-MC (метод Al): Rt = 1.06 мин
МС (ESI-положит.): m/z = 466 (М+Н)+
гидрохлорид N-(2-{2-[4-(циклопропилметил)пиперазин-1 -ил]-2-оксоэтил}-6-метокси-2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2 -карбоксамида
Промежуточное
соединение 6-6
и 6-
(трифторметил)
пиридин-2-
карбоновая
кислота
(17%) И
(400 МГц, ДМСОчШ): 8 = 0.41 (br. s., 2Н), 0.66 (d, 2Н), 1.12 (br. s., Ш), 2.89 - 3.26 (m, 5Н), 3.60 (br. s., ЗН), 4.00 (s, ЗН), 4.21 (d, Ш), 4.42 (d, Ш), 5.48 (d, 2H), 7.11 (s, Ш), 8.19 - 8.25 (m, 2H), 8.36 - 8.49 (m, 2H), 8.72 (s, Ш), 10.5 (s, Ш), 10.7 (s).
СВЭЖХ-MC (метод Al): Rt = 0.94 мин
MC (ESI-положит.): m/z = 517 (M+H)+
CHS
N-(2-{2-[4-
(циклопропилметил)пиперазин-1 -ил]-2-оксоэтил}-6-метокси-2Н-индазо л-5 -ил) -6 -метилпиридин-2 -карбоксамид
Промежуточное соединение 6-6 и 6-метилпиридин-2-карбоновая кислота
(26%) [с]
(300 МГц, /]MCO-d6, выбранные сигналы, образец содержал часть муравьиной кислоты): 8 = 0.27 (br. s., 2Н), 0.59 (br. s., 2Н), 0.97 (br. s., Ш), 2.62 (s), 3.05 (br. s.), 3.53 (br. s.), 4.00 (s, 3H), 5.43 (br. s., 2H), 7.08 (s, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.93 - 8.01 (m, 2H), 8.19 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 10.71 (s, 1H). СВЭЖХ-MC (метод Al): Rt = 0.85 мин
MC (ESI-положит.): m/z = 463 (M+H)+
N-{2-[2-(4 -бензоилпиперазин-1 -ил)-2-оксоэтил] -6-метокси-2Н-индазол-5-ил}-6-циклопропилпиридин-2-карбоксамид
Промежуточное
соединение 6-7
и 6-
циклопропилпи
ридин-2-
карбоновая
кислота
(50%) [d]
(300 МГц, ДМССч16): 8 = 1.04 - 1.15 (m, 4H), 2.21 - 2.33 (m, 1H), 3.39 - 3.87 (8H), 4.00 (s, 3H), 5.41 (br. s., 2H), 7.09 (s, 1H), 7.41 - 7.52 (m, 5H), 7.58 - 7.65 (m, 1H), 7.87 - 7.96 (m, 2H), 8.20 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 10.80 (s, 1H). СВЭЖХ-MC (метод Al): Rt = 1.18 мин
MC (ESI-положит.): m/z = 539 (M+H)+
N-{2-[2-(4 -бензоилпиперазин-1 -ил)-2-оксоэтил] -6-метокси-2Н-индазол-5-ил}-6-(1-гидроксиэтил)пиридин-2-карбоксамид
Промежуточное соединение 6-7
Промежуточное соединение 19-1
(49%)
(300 МГц, AMCO-d6): 8 = 1.51 (d, 3H), 3.38 - 3.91 (8H), 3.99 (s, 3H), 4.81 -4.90 (m, 1H), 5.41 (br. s., 2H), 5.60 (d, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.35 - 7.56 (m, 5H), 7.76 - 7.82 (m, 1H), 8.01-8.11 (m, 2H), 8.21 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 10.78 (s, 1H). СВЭЖХ-MC (метод Al): Rt = 0.93 мин
MC (ESI-положит.): m/z = 534 (M+H)+
-{2-[2-(4 -метилпиперазин-1 -ил) -2 -оксоэтил]-6-(трифторметокси)-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2 -карбоксамид
Промежуточное
соединение 6-8
и 6-
(трифторметил)
пиридин-2-
карбоновая
кислота
(47%)
(400 МГц, AMCO-d6) 8 = 2.22 (s, 3 H) 2.27 - 2.36 (m, 2 H) 2.37 - 2.44 (m, 2 H) 3.44 - 3.52 (m, 2 H) 3.52 - 3.60 (m, 2 H) 5.52 (s, 2 H) 7.75 (s, 1 H) 8.23 (dd, 1 H) 8.38 - 8.50 (m, 3 H) 8.71 (s, 1 H) 10.40 (s, 1 H).
СВЭЖХ-MC (метод Al): Rt = 0.96 мин
MC (ESI-положит.): m/z = 531 (M+H)+
-метил-N- { 2 - [2 -(4 -метилпиперазин-1 -ил) -2 -оксо этил] -6 -(трифторметокси)-2Н-индазол-5-ил}пиридин-2-карбоксамид
Промежуточное соединение 6-8 и 6-метилпиридин-2-карбоновая кислота
(49%)
(300 МГц, AMCO-d6) 8 = 2.21 (s, 3 H), 2.25 - 2.34 (m, 2 H), 2.39 (br. s., 2 H), 2.61 (s, 3 H), 3.44 - 3.51 (m, 2 H), 3.51 -3.61 (m, 2 H), 5.52 (s, 2 H), 7.59 (dd, 1 H), 7.76 (s, 1 H), 7.96 - 8.04 (m, 2 H), 8.45 (s, 1 H), 8.72 (s, 1 H), 10.65 (s, 1 H).
СВЭЖХ-MC (метод Al): Rt = 0.92 мин
MC (ESI-положит.): m/z = 477 (M il)-
н,с сн,
трет-бутил 3-{[4-({2-[2-(4-метилпиперазин-1 -ил) -2-оксоэтил] -6-(трифторметокси)-2Н-индазол-5-ил } карбамоил) -1,3 -тиазо л-2 -ил] амино }азетидин-1 -карбоксилат
Промежуточное
соединение 6-8
и 2-{[l-(mpem-
бутоксикарбони
л)азетидин-3-
ил]амино}-1,3-
тиазол-4-
карбоновая
кислота**
(39%)
(300 МГц, AMCO-d6) 8 = 1.39 (s, 9 H), 2.21 (s, 3 H), 2.26 - 2.34 (m, 2 H), 2.38 (br. s., 2 H), 3.46 (br. s., 2 H), 3.54 (br. s., 2 H), 3.77 (dd, 2 H), 4.20 (t, 2 H), 4.46 (d, 1 H), 5.50 (s, 2 H), 7.56 (s, 1 H), 7.73 (s, 1 H), 8.42 (s, 1 H), 8.57 (d, 1 H), 8.62 (s, 1 H), 9.54 (s, 1 H). СВЭЖХ-MC (метод Al): Rt = 0.63 мин
MC (ESI-положит.): m/z = 639 (M+H)+
-{6-бром-2-[2-(4 -метилпиперазин-1 -ил) -2 -оксо этил] -2Н -индазо л-5 -ил } -6 -(трифторметил) пиридин-2 -карбоксамид
Промежуточное
соединение 6-9
и 6-
(трифторметил)
пиридин-2-
карбоновая
кислота
(76%)
(300 МГц, ДМСОчШ) 8 = 2.21 (s, 3 H), 2.29 (br. s., 2 H), 2.38 (br. s., 2 H), 3.47 (br. s., 2 H), 3.54 (br. s., 2 H), 5.50 (s, 2 H), 8.09 (s, 1 H), 8.24 (d, 1 H), 8.35 -8.50 (m, 3 H), 8.64 (s, 1 H), 10.54 (s, 1 H).
ЖХ-МС (метод A3): Rt = 0.93 мин MC (ESI-положит.): m/z = 525 (M(79Br)+H)+
N-{6-6p0M-2-[2-(4-метилпиперазин-1 -ил) -2-оксоэтил] -2Н-индазо л-5 -ил } -6 -метилпиридин-2 -карбоксамид
Промежуточное соединение 6-9 и 6-метилпиридин-2-карбоновая кислота
(93%)
(300 МГц, ДМСОчШ) 8 = 2.21 (s, 3 H), 2.25 - 2.35 (m, 2 H), 2.38 (br. s., 2 H), 2.64 (s, 3 H), 3.47 (br. s., 2 H), 3.54 (br. s., 2 H), 5.49 (s, 2 H), 7.58 (dd, 1 H), 7.97 - 8.04 (m, 2 H), 8.08 (s, 1 H), 8.39 (s, 1 H), 8.71 (s, 1 H), 10.77 (s, 1 H). ЖХ-МС (метод A3): Rt = 0.88 мин MC (ESI-положит.): m/z = 471 (M(79Br)+H)+
N-{6-6poM-2-[2-(4-метилпиперазин-1 -ил)-2-оксоэтил] -2Н-индазо л-5 -ил } -2 -циклопропил-1,3 -оксазо л-4-карбоксамид
Промежуточное
соединение 6-9
и 2-
циклопропил-
1,3-оксазол-4-
карбоновая
кислота
(55%)
(300 МГц, AMCO-d6) 8 = 1.01 - 1.07 (m, 2 H), 1.07 - 1.16 (m, 2 H), 2.17 -2.26 (m, 4 H), 2.27 - 2.34 (m, 2 H), 2.37 (br. s., 2 H), 3.46 (br. s., 2 H), 3.54 (br. s., 2 H), 5.49 (s, 2 H), 8.03 (s, 1 H), 8.29 (s, 1 H), 8.37 (s, 1 H), 8.63 (s, 1 H), 9.61 (s, 1 H).
ЖХ-МС (метод A3): Rt = 0.83 мин MC (ESI-положит.): m/z = 487 (M(79Br)+H)+
"'н с сн
mpem-бутпл 3-{[4-({6-бром-2-[2-(4-метилпиперазин-1 -ил)-2-оксоэтил] -2Н-индазол-5-ил}карбамоил)-1,3-тиазо л-2 -ил] амино } азетидин-1 -карбоксилат
Промежуточное
соединение 6-9
и 2-{[l-(mpem-
бутоксикарбони
л)азетидин-3-
ил]амино}-1,3-
тиазол-4-
карбоновая
кислота**
(41%)
(300 МГц, AMCO-d6) 8 = 1.39 (s, 9 H), 2.21 (s, 3 H), 2.25 - 2.33 (m, 2 H), 2.37 (br. s., 2 H), 3.46 (br. s., 2 H), 3.54 (br. s., 2 H), 3.79 (dd, J=8.6, 5.4 Гц, 2 H), 4.23 (t, 2 H), 4.50 (d, 1 H), 5.47 (s, 2 H), 7.54 (s, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 8.31 - 8.41 (m, 1 H), 8.54 (d, 1 H), 8.64 (s, 1 H), 9.82 (s, 1 H).
СВЭЖХ-MC (метод A2): Rt = 1.09 мин
MC (ESI-положит.): m/z = 633 (M(79Br)+H)+
* Получен в соответствии с изложенной процедурой, выход в % указан в скобках.
[a] : реакцию проводили в смеси тетрагидрофуран/М,К-диметилформамид (5:1). Использовали 3 экв. триэтиламина.
[b] : использовали 1.3 экв. пиридинкарбоновой кислоты.
[c] : использовали 1.5 экв. пиридинкарбоновой кислоты. Продукт находился в водной фазе.
[d] : препаративную ВЭЖХ проводили в соответствии с методом Р1.
[ е]: продукт, осажденный непосредственно из реакционной смеси, отфильтровывали, несколько раз промывали водой и сушили в сушильном шкафу.
** 2-{[1-(трет-Бутоксикарбонил)азетидин-3-ил]амино}-1,3-тиазол-4-карбоновую кислоту получали из 3-бром-2-оксопропановой кислоты и трет-бутил 3-аминоазетидин-1-карбоксилата аналогично Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 1996, 6, 12, 1409-1414 и Chemical and Pharmaceutical Bulletin, 2005, 53, 4, 437-440.
Пример 19. 2-(Азетидин-3-иламино)-К-{2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-6-(трифторме-токси)-2Н-индазол-5-ил}-1,3-тиазол-4-карбоксамид
HN-
21 мг (0.03 ммоль) трет-бутил 3-{[4-({2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-6-(трифторметок-си)-2Н-индазол-5-ил}карбамоил)-1,3-тиазол-2-ил]амино} азетидин-1 -карбоксилата (пример 18) растворяли в 1 мл дихлорметана и добавляли 25 мкл (0.03 ммоль) трифторуксусной кислоты. Реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 24 ч. Смесь затем разбавляли дополнительным количеством дихлорметана и промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором хлорида натрия. Смесь затем фильтровали через гидрофобный фильтр и концентрировали. Остаток сушили при пониженном давлении. Это давало 7 мг (31% от теории) указанного в заголовке соединения.
СВЭЖХ-МС (метод А2): Rt = 0.86 мин.
МС (ESI-положит.): m/z = 539 (М+Н)+.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО^6): 5 2.21 (s, 3Н), 2.29 (br. s., 2Н), 2.38 (br. s., 2Н), 3.42-3.49 (m, 4Н), 3.54 (br. s., 2Н), 3.69-3-73 (m, 1H), 5.50 (s, 2Н), 7.49 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 9.58 (s, 1H).
Пример 20. К-{6-Циано-2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторме-тил)пиридин-2-карбоксамид
50 мг (0.10 ммоль) К-{6-бром-2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида (пример 15), 5 мг (0.005 ммоль) тетракис(трифенил-фосфин)палладия(0) и 12 мг (0.10 ммоль) цианида цинка изначально загружали в сосуд для микроволновой печи и суспендировали в 1 мл К,К-диметилформамида. Реакционную смесь перемешивали в микроволновой печи при 150°C в течение 15 мин. Поскольку реакция была все еще не завершена, добавляли еще 5 мг (0.005 ммоль) тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) и 5.5 мг (0.05 ммоль) цианида цинка и смесь перемешивали в микроволновой печи при 150°C в течение еще 30 мин. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой и насыщенным раствором хлорида натрия. Раствор затем фильтровали через гидрофобный фильтр и концентрировали. Сырой продукт растворяли в 2.5 мл N,N-диметилформамида и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ в соответствии с методом Р1. Продуктовую фракцию лиофилизировали. Это давало 25 мг (56% от теории) указанного в заголовке соединения.
ЖХ-МС (метод A3): Rt = 1.07 мин.
МС (ESI-положит.): m/z = 472 (М+Н)+.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d,,): 5 2.22 (s, 3Н), 2.27-2.33 (m, 2Н), 2.36-2.42 (m, 2Н), 3.44-3.50 (m, 2Н), 3.52-3.58 (m, 2Н), 5.59 (s, 2Н), 8.21-8.26 (m, 2Н), 8.37-8.43 (m, 2Н), 8.43-8.47 (m, 1H), 8.51 (d, 1H), 10.66 (s,
1H).
Пример 21. 6'-Метил-К-{2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-2,3'-бипиридин-6-карбоксамид
нзс Ж Ч^^м' 75 мг (0.16 ммоль) 6-бром-К-{2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}пиридин-2-карбоксамида (пример 231) растворяли в дегазированной смеси 1.73 мл диоксана и 0.25 мл воды и добавляли 45 мг (0.33 ммоль) (6-метилпиридин-3-ил)бороновой кислоты, 13 мг (0.02 ммоль) дихлорида 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладия(П) и 52 мг (0.49 ммоль) карбоната натрия. Реакционную смесь перемешивали в микроволновой печи при 105°C в течение 90 мин. Реакционную смесь затем фильтровали и к фильтрату добавляли насыщенный раствор хлорида аммония и дихлорметан. Фазы разделяли и органическую фазу промывали насыщенным раствором хлорида натрия, фильтровали через гидрофобный фильтр и концентрировали. Сырой продукт растворяли в 2.5 мл КДЧ-диметилформамида и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ в соответствии с методом Р1. Продуктовую фракцию лиофи-лизировали. Это давало 40 мг (52% от теории) указанного в заголовке соединения. ЖХ-МС (метод A3): Rt = 0.46 мин. МС (ESI-положит.): m/z = 470 (М+Н)+.
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-с^): 5 2.22 (s, 3Н), 2.31 (br. s., 2Н), 2.39 (br. s., 2Н), 2.57 (s, 3Н), 3.48 (br. s., 2Н), 3.55 (d, 2Н), 5.47 (s, 2 Н) 7.44 (d, 1H), 7.62 (s, 2Н), 8.08-8.20 (m, 2Н), 8.26-8.32 (m, 2Н), 8.34 (s, 1H), 8.68 (dd, 1H), 9.43 (d, 1H), 10.54 (s, 1H).
Пример 22. 5'-Метил-Ы-{2- [2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил }-2,3'-бипиридин-6-карбоксамид
Аналогично примеру 21, 75 мг (0.16 ммоль) 6-бром-К-{2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}пиридин-2-карбоксамида перемешивали с 45 мг (0.33 ммоль) (5-метилпиридин-3-ил)бороновой кислоты, 13 мг (0.02 ммоль) дихлорида 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладия(П) и 52 мг (0.49 ммоль) карбоната натрия в дегазированной смеси 1.73 мл диоксана и 0.25 мл воды в микроволновой печи при 105°C в течение 90 мин. Выделение продукта реакции и препаративная ВЭЖХ в соответствии с методом Р1 давали 41 мг (53% от теории) указанного в заголовке соединения.
ЖХ-МС (метод A3): Rt = 0.51 мин.
МС (ESI-положит.): m/z = 470 (М+Н)+.
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО^): 5 2.23 (s, 3Н), 2.32 (br. s., 2Н), 2.41 (br. s., 2Н), 2.45 (s, 3Н), 3.48 (br. s., 2Н), 3.56 (br. s., 2Н), 5.47 (s, 2Н), 7.62 (s, 2Н), 8.11-8.23 (m, 2Н), 8.27-8.37 (m, 3Н), 8.55 (s, 1Н), 8.60 (s, 1Н), 9.38 (d, 1Н), 10.55 (s, 1Н).
Пример 23. 4'-Метил-М-{2- [2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил }-2,3'-бипиридин-6-карбоксамид
Аналогично примеру 21, 75 мг (0.16 ммоль) 6-бром-К-{2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}пиридин-2-карбоксамида перемешивали с 45 мг (0.33 ммоль) (4-метилпиридин-3-ил)бороновой кислоты, 13 мг (0.02 ммоль) дихлорида 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладия(П) и 52 мг (0.49 ммоль) карбоната натрия в дегазированной смеси 1.73 мл диоксана и 0.25 мл воды в микроволновой печи при 105°C в течение 90 мин. Выделение продукта реакции и препаративная ВЭЖХ в соответствии с методом Р1 давали 16 мг (21% от теории) указанного в заголовке соединения.
ЖХ-МС (метод A3): Rt = 0.45 мин.
МС (ESI-положит.): m/z = 470 (М+Н)+.
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО^): 5 2.21 (s, 3Н), 2.30 (br. s., 2Н), 2.38 (br. s., 2Н), 3.47 (br. s., 2H), 3.54 (d, 2H), 5.45 (s, 2H), 7.42 (d, 1H), 7.57 (d, 2H), 7.91 (t, 1H), 8.19 (d, 2H), 8.28 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.78 (s, 1H), 10.41 (s, 1H).
Пример 24. 6'-Метокси-К-{2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-2,3'-бипиридин-6-карбоксамид
Аналогично примеру 21, 50 мг (0.11 ммоль) 6-бром-К-{2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}пиридин-2-карбоксамида перемешивали с 33 мг (0.22 ммоль) (6-метоксипиридин-3-ил)бороновой кислоты, 9 мг (0.01 ммоль) дихлорида 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладия(П) и 35 мг (0.33 ммоль) карбоната натрия в дегазированной смеси 1.15 мл диоксана и 0.17 мл воды в микроволновой печи при 105°C в течение 90 мин. Выделение продукта реакции и препаративная ВЭЖХ в соответствии с методом Р1 давали 28 мг (52% от теории) указанного в заголовке соединения.
ЖХ-МС (метод A3): Rt = 0.74 мин.
МС (ESI-положит.): m/z = 486 (М+Н)+.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО^): 5 2.21 (s, 3Н), 2.30 (t, 2Н), 2.38 (t, 2Н), 3.45-3.52 (m, 2Н), 3.52-3.60 (m, 2Н), 3.96 (s, 3Н), 5.46 (s, 2Н), 6.96-7.01 (m, 1Н), 7.58-7.66 (m, 2Н), 8.07-8.11 (m, 1Н), 8.11-8.16 (m, 1H), 8.24 (dd, 1H), 8.30 (s, 1Н), 8.32-8.34 (m, 1H), 8.74 (dd, 1H), 9.22 (d, 1H), 10.52 (s, 1H).
Н3С
Аналогично примеру 21, 50 мг (0.11 ммоль) 6-бром-К-{2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}пиридин-2-карбоксамида перемешивали с 57 мг (0.22 ммоль) К-[5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-ил]ацетамида, 9 мг (0.01 ммоль) дихлорида 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладия(П) и 35 мг (0.33 ммоль) карбоната натрия в дегазированной смеси 1.15 мл диоксана и 0.17 мл воды в микроволновой печи при 105°C в течение 90 мин. Выделение продукта реакции и препаративная ВЭЖХ в соответствии с методом Р1 давали 21 мг (37% от теории) указанного в заголовке соединения.
ЖХ-МС (метод A3): Rt = 0.59 мин.
МС (ESI-положит.): m/z = 513 (М+Н)+.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d,,): 5 2.15 (s, 3Н), 2.21 (s, 3Н), 2.27-2.34 (m, 2Н), 2.35-2.41 (m, 2Н), 3.443.51 (m, 2Н), 3.52-3.58 (m, 2Н), 5.46 (s, 2Н), 7.58-7.68 (m, 2Н), 8.09-8.12 (m, 1Н), 8.12-8.17 (m, 1Н), 8.238.29 (m, 2Н), 8.30 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.79 (dd, 1H), 9.32 (dd, 1H), 10.53 (s, 1H), 10.69 (s, 1Н).
Пример 26. К-{2-[2-(4-Метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6'-нитро-2,3'-бипиридин-6-карбоксамид
Аналогично примеру 21, 75 мг (0.16 ммоль) 6-бром-К-{2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}пиридин-2-карбоксамида перемешивали с 82 мг (0.33 ммоль) 2-нитро-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридина, 13 мг (0.02 ммоль) дихлорида 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладия(П) и 52 мг (0.49 ммоль) карбоната натрия в дегазированной смеси 1.73 мл диоксана и 0.25 мл воды в микроволновой печи при 105°C в течение 90 мин. Выделение продукта реакции и препаративная ВЭЖХ в соответствии с методом Р1 давали 26 мг (32% от теории) указанного в заголовке соединения.
СВЭЖХ-МС (метод A1): Rt = 0.78 мин.
МС (ESI-положит.): m/z = 501 (М+Н)+.
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО^): 5 2.22 (s, 3Н), 2.31 (br. s., 2Н), 2.39 (br. s., 2Н), 3.48 (br. s., 2Н), 3.56 (br. s., 2Н), 5.47 (s, 2Н), 7.63 (s, 2Н), 8.22-8.38 (m, 4Н), 8.45-8.55 (m, 2Н), 9.22 (dd, 1H), 9.72 (d, 1H), 10.63
(s, 1H).
Пример 27. 6'-Амино-К-{2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-2,3'-бипиридин-6-карбоксамид
20 мг (0.04 ммоль) К-{2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6'-нитро-2,3'-бипиридин-6-карбоксамида растворяли в 2.5 мл метанола, добавляли 4 мг (0.004 ммоль, 10%) палладия на угле и смесь гидрировали в атмосфере водорода при давлении 1 бар в течение 4 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит, остаток на фильтре промывали несколько раз метанолом и фильтрат концентрировали и сушили при пониженном давлении. Это давало 8 мг (43% от теории) указанного в заголовке соединения.
СВЭЖХ-МС (метод A1): Rt = 0.81 мин.
МС (ESI-положит.): m/z = 471 (М+Н)+.
1H ЯМР (400 МГц, метанол-d^: 5 2.34 (s, 3Н), 2.43-2.49 (m, 2Н), 2.53 (br. s., 2Н), 3.66 (br. s., 4Н), 5.46 (s, 2Н), 6.73 (d, 1H), 7.51-7.58 (m, 1H), 7.60-7.67 (m, 1Н), 7.94-8.04 (m, 2Н), 8.07 (d, 1Н), 8.21 (s, 1Н), 8.34 (br. s., 2Н), 8.55 (s, 1H), 8.77 (s, 1H).
Общая методика 2а.
1.0 экв. соответствующего промежуточного соединения, 1.0 экв. гидрата 1-гидрокси-1Н-бензотриазола и 2.0 экв. гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида перемешивали в 3 мл тетрагидрофурана и 0.33 мл диметилформамида при 25°C в течение 30 мин. Затем добавляли 1.5 экв. амина и смесь перемешивали при 25°C в течение 30 мин. Смесь выливали в 50 мл воды, продукт отфильтровывали с отсасыванием, промывали водой и сушили.
Общая методика 2b.
1.0 экв. соответствующего промежуточного соединения, 1.0 экв. гидрата 1-гидрокси-1Н-бензотриазола, 2.0 экв. гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида и 3.0 экв. триэтиламина перемешивали в 1.5 мл ]\Г,]Ч-диметилформамида при 25°C в течение 30 мин. Затем добавляли 1.2 экв. амина. Реакционную смесь разбавляли дополнительным 1.0 мл ]\Г,]Ч-диметилформамида и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ в соответствии с методом Р1.
Общая методика 2с.
1.0 экв. соответствующего промежуточного соединения, 1.0 экв. гидрата 1-гидрокси-1 Н-бензотриазола, 2.0 экв. гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида, 3.0 экв. триэтиламина и 1.2 экв. амина перемешивали в тетрагидрофуране при 25°C в течение 18 ч. К реакционной смеси добавляли воду. Твердое вещество отфильтровывали с отсасыванием, промывали водой и диэтиловым эфиром и сушили.
Общая методика 2d.
1.0 экв. соответствующего промежуточного соединения, 1.0 экв. гидрата 1-гидрокси-1 Н-бензотриазола, 2.0 экв. гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида, 3.0 экв. триэти-ламина и 1.5 экв. амина перемешивали в тетрагидрофуране при 25°C в течение 18 ч. Реакционный раствор разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы концентрировали и сырой продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ в соответствии с методом Р4.
Общая методика 2е.
1.0 экв. соответствующего промежуточного соединения, 1.0 экв. гидрата 1-гидрокси-1 Н-бензотриазола, 2.0 экв. гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида, 3.0 экв. триэти-ламина и 1.3 экв. амина перемешивали в тетрагидрофуране при 25°C в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы концентрировали и добавляли 1 мл диметилсульфоксида. Твердое вещество отфильтровывали с отсасыванием, три раза промывали диметилсульфоксидом, в каждом случае порциями по 0.5 мл, и три раза диэтиловым эфиром и сушили. Фильтрат концентрировали и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ в соответствии с методом Р2. Полученную в результате продуктовую фракцию объединяли с твердым веществом.
Общая методика 2f.
1.0 экв. соответствующего промежуточного соединения, 1.0 экв. гидрата 1-гидрокси-1Н-бензотриазола, 2.0 экв. гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида, 4.0 экв. триэти-ламина и 1.2 экв. амина перемешивали в тетрагидрофуране при 25°C в течение 18 ч. Образовавшийся осадок отфильтровывали и промывали тетрагидрофураном. Твердое вещество растирали с метил-трет-бутиловым эфиром и этилацетатом и затем растворяли в дихлорметане и добавляли воду. Водную фазу экстрагировали дихлорметаном и объединенные органические фазы промывали насыщенным раствором хлорида натрия и сушили над сульфатом натрия. После фильтрования раствор концентрировали и полученный в результате продукт сушили.
Общая методика 2g.
1.0 экв. соответствующего промежуточного соединения, 1.0 экв. гидрата 1-гидрокси-1 Н-бензотриазола, 2.0 экв. гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида, 3.0 экв. триэти-ламина и 1.3 экв. амина перемешивали в тетрагидрофуране при 50°C в течение 18 ч. К реакционной смеси добавляли воду и этилацетат. Твердое вещество отфильтровывали с отсасыванием, промывали водой и диэтиловым эфиром и сушили.
В табл. 2 представлены примеры 28-71.
Иллюстративные соединения получали по общим экспериментальным методикам 2а-2g из подходящих промежуточных соединений и аминов.
N-(2-{2-[4-(циклопропилкарбонил)пиперазин-1 -ил] -2 -оксо этил } -6 -фтор-2Н-индазо л-5 -ил) -6 -(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоксамид
9-3 и цикло-пропил(пипера-зин-1 -ил)метанон
2а (82%) [а]
(300 МГц, ДМСО-С16): 8 = 0.68 -0.83 (m, 4Н), 2.02 (s br, Ш), 3.42 -3.85 (т, 8Н), 3.93 (s, ЗН), 5.53 (s, 2Н), 7.54 (d, Ш), 7.87 - 8.09 (т, ЗН), 8.23 (s, Ш), 8.38 (т, 2Н), 8.54 (s, Ш), 10.52 (s, Ш). СВЭЖХ-MC (метод Al): Rt = 0.93 мин
МС (ESI-положит.): m/z = 531 (М+Н)+
]ч[-{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил] -6-фтор-2Н-индазол-5-ил}-6-( 1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоксамид
9-3 и фенил(пиперазин -1-ил)метанон
2а (47%) И
(300 МГц, AMCO-d6): 8 = 3.40 -3.79 (m, 8Н), 3.94 (s, ЗН), 5.51 (s, 2Н), 7.41 - 7.57 (m, 6Н), 7.93 (t, 2Н), 8.04 (t, Ш), 8.22 (s, Ш), 8.39 (m, 2Н), 8.52 (s, Ш), 10.51 (s, Ш). СВЭЖХ-MC (метод Al): Rt = 1.00 мин
МС (ESI-положит.): m/z = 567 (М+Н)+
Н3С
1Ч-{6-фтор-2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил] -2Н-индазол-5-ил}-6-( 1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоксамид
9-3 и 1-
метилпиперазин
2а (14%) И
(300 МГц, ДМСОчШ): 8 = 2.21 (s, ЗН), 2.30 (m, 2Н), 2.38 (т, 2Н), 3.47 (т, 2Н), 3.55 (т, 2Н), 3.93 (s, ЗН), 5.47 (s, 2Н), 7.52 (d, Ш), 7.93 (t, 2Н), 8.04 (t, Ш), 8.22 (s, Ш), 8.39 (т, 2Н), 8.52 (s, Ш), 10.50 (s, Ш).
СВЭЖХ-MC (метод Al): Rt = 0.74 мин
МС (ESI-положит.): m/z = 477 (М+Н)+
]ч[-{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил] -6-фтор-2Н-индазол-5 -ил} -5-фтор-6-( 1 -метил- Ш-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоксамид
9-4 и фенил(пиперазин -1-ил)метанон
2а (64%)
(300 МГц, AMCO-d6): 8 = 3.38 -3.76 (m, 8Н), 3.96 (s, ЗН), 5.51 (s, 2Н), 7.41- 7.56 (m, 6Н), 7.93 - 8.05 (m, 2Н), 8.25 - 8.31 (m, 2Н), 8.40 (s, Ш), 8.53 (m, Ш), 10.40 (s, Ш). СВЭЖХ-MC (метод Al): Rt = 1.07 мин
МС (ESI-положит.): m/z = 585 (М+Н)+
Н3С
N-(2-{2-[4-(циклопропилкарбонил)пиперазин-1 -ил] -2-оксоэтил}-6-фтор-2Н-индазол-5-ил)-5-фтор-6-( 1 -метил- Ш-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоксамид
9-4 и циклопропил(пи перазин-1-ил)метанон
2а (59%) [а]
(300 МГц, ДМСО-йб): 8 = 0.69 -0.83 (m, 4Н), 2.01 (s br, Ш), 3.41 - 3.85 (т, 8Н), 3.97 (s, ЗН), 5.52 (s, 2Н), 7.52 (d, Ш), 7.93 - 8.06 (т, 2Н), 8.28 (т, 2Н), 8.39 (s, Ш), 8.53 (s, Ш), 10.40 (s, Ш). СВЭЖХ-MC (метод Al): Rt = 1.00 мин
МС (ESI-положит.): m/z = 549 (М+Н)+
N-{2-[2-(4 -бензоилпиперазин-1 -и л) -2 -оксоэтил] -6-фтор-2Н-индазол-5 -ил} -6-(морфолин-4-ил)пиридин-2-карбоксамид
9-5 и фенил(пиперазин -1-ил)метанон
2а (78%)
(300 МГц, ДМСО-С16): 8 = 3.41 -3.82 (m, 16Н), 5.50 (s, 2Н), 7.15 (d, Ш), 7.47 (т, 7Н), 7.81 (t, Ш), 8.37 (s, Ш), 8.48 (d, Ш), 10.27 (т, Ш).
СВЭЖХ-MC (метод Al): Rt = 1.06 мин
МС (ESI-положит.): m/z = 572 (М+Н)+
N-(2-{2-[4-(циклопропилкарбонил)пиперазин-1 -ил] -2-оксоэтил}-6-фтор-2Н-индазол-5-ил)-6-(морфолин-4-ил)пиридин-2-карбоксамид
9-5 и циклопропил(пи перазин-1-ил)метанон
2а (91%) [а]
(300 МГц, AMCO-d6): 8 = 0.67 -0.83 (m, 4Н), 2.01 (s br, Ш), 3.44 - 3.81 (m, 16Н), 5.50 (s, 2H), 7.15 (d, Ш), 7.44 - 7.55 (m, 2H), 7.81 (t, Ш), 8.37 (s, Ш), 8.48 (d, Ш), 10.27 (m, Ш).
СВЭЖХ-MC (метод Al): Rt = 1.01 мин
MC (ESI-положит.): m/z = 536 (M+H)+
1Ч-{6-фтор-2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-
2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(морфолин-4-ил)пиридин-2-карбоксамид
9-5 и 1-
метилпиперазин
2а (64%)
(300 МГц, ДМСОчШ): 8 = 2.21 (s, ЗН), 2.30 (m, 2Н), 2.38 (m, 2Н), 3.47 (m, 2Н), 3.55 (m, 2Н), 3.59 (m, 4Н), 3.76 (m, 4Н), 5.45 (s, 2Н), 7.15 (d, Ш), 7.44 - 7.53 (m, 2Н), 7.81 (tr, Ш), 8.36 (s, Ш), 8.47 (d, Ш), 10.27 (m, Ш). СВЭЖХ-MC (метод Al): Rt = 0.79 мин
МС (ESI-положит.): m/z = 482 (М+Н)+
]чГ-{6-(бензилокси)-2-[2-(4-метилпиперазин-1 -ил) -2-оксоэтил] -2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
9-6 и 1-
метилпиперазин
(72%)
(400 МГц, ДМСОчШ): 8 = 2.21 (s, 3 Н), 2.26 - 2.33 (т, 2 Н), 2.34 -2.43 (т, 2 Н), 3.43 - 3.50 (т, 2 Н), 3.51-3.59 (т, 2Н), 5.31 (s, 2 Н), 5.39 (s, 2 Н), 7.30 (s, 1 Н), 7.34 -7.45 (т, 3 Н), 7.58 (dd, 2 Н), 8.18 (dd, 1 Н), 8.25 (s, 1 Н), 8.35 - 8.44 (т, 1 Н), 8.44 - 8.50 (т, 1 Н), 8.80 (s, 1 Н), 10.47 (s, 1 Н). ЖХ-МС (метод A3): Rt = 0.96 мин
МС (ESI-положит.): m/z = 553 (М+Н)+
° ДА'
СН3
1Ч-{6-изобутокси-2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
9-7 и 1-
метилпиперазин
(53%)
(300 МГц, ДМСОчШ): 8 = 1.11 (s, 3 Н), 1.13 (s, 3 Н), 2.17-2.23 (m, 1 Н), 2.21 (s, 3 Н), 2.25 - 2.33 (т, 2 Н), 2.37 (br. s., 2 Н), 3.46 (br. s., 2 Н), 3.54 (br. s., 2 Н), 3.96 (d, 2 Н), 5.38 (s, 2 Н), 7.07 (s, 1 Н), 8.14 -8.26 (т, 2 Н), 8.34 - 8.45 (т, 1 Н), 8.45 - 8.53 (т, 1 Н), 8.78 (s, 1 Н), 10.58 (s, 1 Н).
ЖХ-МС (метод A3): Rt = 1.06 мин
МС (ESI-положит.): m/z = 519 (М+Н)+
H3C^J CH3
]ч[-{6-изобутокси-2-[2-(морфолин-4-ил)-2-
оксоэтил] -2Н-индазо л-5 -ил} -6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
9-7 и морфолин
2Ь (54%)
(300 МГц, ДМСО-С16): 8 = 3.47 (d, 2 Н), 3.52 - 3.68 (ш, 6 Н), 3.96 (d, 2 Н), 5.40 (s, 2 Н), 7.07 (s, 1 Н), 8.19 - 8.25 (т, 2 Н), 8.36 - 8.45 (т, 1 Н), 8.46 - 8.52 (т, 1 Н), 8.78 (s, 1 Н), 10.58 (s, 1 Н). ЖХ-МС (метод A3): Rt = 1.32 мин
МС (ESI-положит.): m/z = 506 (М+Н)+
М-(2-{2-[4-(2-гидроксипропан-2-ил)пиперидин-1 -ил] -2 -оксоэтил } -6 -изобутокси-2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
9-7 и 2-(пиперидин-4-ил)пропан-2-ол
(49%)
(300 МГц, ДМСОчШ): 8 = 1.05 (s, 6 Н), 1.11 (s, 3 Н), 1.13 (s, 3 Н), 1.19 - 1.33 (т, 3 Н), 1.36 - 1.52 (т, 1Н), 1.75 (t, 2 Н), 2.11 -2.25 (т, 1 Н), 2.90 - 3.09 (т, 1 Н), 3.96 (d, 2 Н), 4.02 (d, 1 Н), 4.18 (s, 1 Н), 4.42 (d, 1 Н), 5.27 - 5.45 (т, 2 Н), 7.07 (s, 1Н), 8.18-8.25 (т,2Н), 8.358.45 (т, 1 Н), 8.45 - 8.52 (т, 1 Н), 8.77 (s, 1 Н), 10.58 (s, 1 Н). ЖХ-МС (метод A3): Rt = 1.34 мин
МС (ESI-положит.): m/z = 562 (М+Н)+
СН3
N-(2-{2-
[(циклопропилметил)(метил)амино]-2-оксоэтил}-6-изобутокси-2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
9-7 и 1-циклопропил-N-метилметанамин
2Ь (54%)
(400 МГц, AMCO-d6): 8 = 0.18 -0.25 (m, 1 Н), 0.33 (q, 1 Н), 0.41 -0.49 (m, 1 Н), 0.50 - 0.58 (m, 1 Н), 0.92 - 1.02 (m, 1 Н), 1.11 (s, 3 Н), 1.13 (s, ЗН), 2.19 (dt, 1Н), 2.92 (s, 1 Н) + 3.13 (s, 2 Н), 3.20 (d, 1 Н), 3.34 (d, 1 Н), 3.96 (d, 2 Н), 5.33 -5.42 (т, 2 Н), 7.07 (s, 1 Н), 8.16 -8.28 (т, 2 Н), 8.41 (t, 1 Н), 8.49 (d, 1 Н), 8.78 (s, 1 Н), 10.57 (s, 1 Н). ЖХ-МС (метод A3): Rt = 1.45 мин
МС (ESI-положит.): m/z = 504 (М+Н)+
1Ч-{6-(циклопропилметокси)-2-[2-(4-метилпиперазин-1 -ил) -2-оксоэтил] -2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
9-8 и 1-
метилпиперазин
(75%)
(400 МГц, AMCO-d6): 8 = 0.39 -0.51 (m, 2 Н), 0.57 - 0.70 (m, 2 Н), 1.27 - 1.43 (ш 1 Н), 2.21 (s, 3 Н), 2.29 (t, 2 Н), 2.34 - 2.39 (т, 2 Н), 3.43 - 3.49 (т, 2 Н), 3.51 - 3.57 (т, 2 Н), 4.03 (d, 2 Н), 5.37 (s, 2 Н), 7.05 (s, 1 Н), 8.19 - 8.23 (т, 2 Н), 8.41 (t, 1 Н), 8.48 (d, 1 Н), 8.76 (s, 1 Н), 10.71 (s, 1 Н). ЖХ-МС (метод A3): Rt = 1.01 мин
МС (ESI-положит.): m/z = 517 (М+Н)+
М-{6-(циклопропилметокси)-2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
9-8 и морфолин
(73%)
(400 МГц, ДМСО-сШ): 8 = 0.40 -0.48 (ш, 2 Н), 0.66 (dd, 2 Н), 1.31 -1.40 (m, 1 Н), 3.43 - 3.50 (т, 2 Н), 3.53 - 3.68 (т, 6 Н), 4.03 (d, 2 Н), 5.39 (s, 2 Н), 7.05 (s, 1 Н), 8.19 -8.23 (т, 2 Н), 8.38 - 8.44 (т, 1 Н), 8.45 - 8.50 (т, 1 Н), 8.76 (s, 1 Н), 10.71 (s, 1 Н).
ЖХ-МС (метод A3): Rt = 1.25 мин
МС (ESI-положит.): m/z = 504 (М+Н)+
М-[6-(циклопропилметокси)-2-{2-[4-(2-гидроксипропан-2-ил)пиперидин-1 -ил] -2-
оксоэтил}-2Н-индазол-5-ил]-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
9-8 и 2-(пиперидин-4-ил)пропан-2-ол
(78%)
(400 МГц, AMCO-d6): 8 = 0.41 -0.48 (m, 2 Н), 0.62 - 0.69 (m, 2 Н), 1.05 (s, 6 Н), 1.09 (d, 1 Н), 1.18 -1.29 (т, 2 Н), 1.29 - 1.40 (т, 1 Н), 1.40 - 1.51 (т, 1 Н), 1.75 (t, 2 Н), 2.99 (t, 1 Н), 4.02 (d, 3 Н), 4.16 (s,
1 Н), 4.42 (d, 1 Н), 5.25 - 5.45 (т,
2 Н), 7.04 (s, 1 Н), 8.17 - 8.24 (т, 2 Н), 8.41 (t, 1 Н), 8.48 (d, 1 Н), 8.75 (s, 1 Н), 10.70 (s, 1 Н). ЖХ-МС (метод A3): Rt = 1.27 мин
МС (ESI-положит.): m/z = 560 (М+Н)+
1Ч-[6-(циклопропилметокси)-2-{2-[(циклопропилметил)(метил)амино]-2-
оксоэтил}-2Н-индазол-5-ил]-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
9-8 и 1-циклопропил-N-метилметанамин
2Ь (54%)
(400 МГц, ДМСОчШ): 8 = 0.22 (q, 1 Н), 0.33 (d, 1 Н), 0.41 - 0.48 (т, 3 Н), 0.50 - 0.57 (т, 1 Н), 0.62 -0.69 (т, 2 Н), 0.97 (br. s., 1 Н), 1.30 - 1.41 (т, 1 Н), 2.92 (s, 1 Н) + 3.13 (s, 2 Н), 3.20 (d, 1Н), 3.34 (d,
1 Н), 4.03 (d, 2 Н), 5.29 - 5.43 (т,
2 Н), 7.05 (s, 1 Н), 8.19 - 8.25 (т, 2 Н), 8.41 (t, 1 Н), 8.48 (d, 1 Н), 8.76 (s, 1 Н), 10.70 (s, 1 Н). ЖХ-МС (метод A3): Rt = 1.38 мин
МС (ESI-положит.): m/z = 502 (М+Н)+
N-{2-[2-(4 -метилпиперазин-1 -и л) -2 -оксоэтил]-6-(пиридин-2-илметокси)-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
9-9 и 1-
метилпиперазин
(75%)
(300 МГц, ДМСОч16): 8 = 2.21 (s, 3 Н), 2.24 - 2.33 (т, 2 Н), 2.37 (br. s., 2 Н), 3.47 (br. s., 2 Н), 3.55 (br. s., 2 Н), 5.36 (s, 2 Н), 5.40 (s, 2 Н), 7.30 (s, 1 Н), 7.36 - 7.47 (т, 1 Н), 7.71 (d, 1 Н), 7.79 - 7.90 (т, 1 Н) 8.19 (dd, 1 Н), 8.26 (s, 1 Н), 8.34 -8.44 (т, 1 Н), 8.45 - 8.52 (т, 1 Н), 8.62 (d, 1 Н), 8.81 (s, 1 Н), 10.50 (s, 1 Н).
ЖХ-МС (метод A3): Rt = 0.92 мин
МС (ESI-положит.): m/z = 554 (М+Н)+
К-{2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-6-(пиридин-2-илметокси)-2Н-индазол-5-ил } -6 -(трифторметил) пиридин-2 -карбоксамид
9-9 и морфолин
(23%)
(400 МГц, ДМСО-сШ): 8 = 3.40 -3.52 (т, 2 Н), 3.59 (d, 4 Н), 3.62 -3.68 (т, 2 Н), 5.36 (s, 2 Н), 5.41 (s, 2 Н), 7.30 (s, 1 Н), 7.42 (dd, 1 Н), 7.70 (d, 1 Н), 7.86 (td, 1 Н), 8.15 -8.23 (т, 1 Н), 8.27 (s, 1 Н), 8.39 (t, 1 Н), 8.48 (d, 1 Н), 8.62 (d, 1 Н), 8.81 (s, 1 Н), 10.50 (s, 1 Н). ЖХ-МС (метод A3): Rt = 1.11 мин
МС (ESI-положит.): m/z = 541 (М+Н)+
]чГ-[2-{2-[4-(2-гидроксипропан-2-ил)пиперидин-1 -ил] -2 -оксоэтил } -6 -(пирвдин-2-илметокси)-2Н-индазол-5-ил]-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
9-9 и 2-(пиперидин-4-ил)пропан-2-ол
(29%)
(400 МГц, ДМСОчШ): 8 = 1.05 (s, 6 Н), 1.17 - 1.34 (т, 3 Н), 1.37 -1.52 (т, 1 Н), 1.76 (t, 2 Н), 2.91 -3.08 (т, 1 Н), 4.04 (d, 1 Н), 4.17 (s, 1 Н), 4.42 (d, 1 Н), 5.28 - 5.45 (т, 4 Н), 7.29 (s, 1 Н), 7.36 - 7.47 (т, 1 Н), 7.70 (d, 1 Н), 7.86 (td, 1 Н), 8.19 (dd, 1 Н), 8.26 (s, 1 Н), 8.40 (t, 1 Н), 8.48 (d, 1 Н), 8.58 -8.65 (т, 1 Н), 8.81 (s, 1 Н), 10.50 (s, 1 Н).
ЖХ-МС (метод A3): Rt = 1.15 мин
МС (ESI-положит.): m/z = 597 (М+Н)+
\П н °\ /сн=
N-[2-{2-
[(циклопропилметил)(метил)амино]-2-оксоэтил}-6-(пиридин-2-илметокси)-2Н-индазол-5-ил]-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
9-9 и 1-циклопропил-N-метилметанамин
2Ь (44%)
(400 МГц, AMCO-d6): 8 = 0.19 -0.26 (m, 1 Н), 0.30 - 0.37 (m, 1 Н), 0.40 - 0.49 (m, 1 Н), 0.51 - 0.60 (m, 1 Н), 0.91 - 1.02 (m, 1 Н), 2.93 (s,
1 Н)+ 3.14 (s, 2 Н), 3.21 (d, 1 Н), 3.35 (d, 1Н), 5.36 (s, 2Н), 5.39 (s,
2 Н), 7.30 (s, 1 Н), 7.37 - 7.45 (т, 1 Н), 7.70 (d, 1 Н), 7.86 (td, 1 Н), 8.19 (dd, 1 Н), 8.27 (d, 1 Н), 8.40 (t, 1 Н), 8.48 (d, 1 Н), 8.62 (d, 1 Н), 8.81 (s, 1 Н), 10.50 (s, 1 Н). ЖХ-МС (метод A3): Rt = 1.24 мин
МС (ESI-положит.): m/z = 539 (М+Н)+
]ч[-{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил] -6-хлор-2Н-индазол-5 -ил} -6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
9-11 и фенил(пиперазин -1-ил)метанон
2с (95%)
(300 МГц, AMCO-d6): 8 = 3.40 -3.82 (m, 8Н), 5.54 (br. s., 2Н), 7.41 - 7.52 (m, 5Н), 7.91 (s, Ш), 8.23 (dd, Ш), 8.37 - 8.49 (m, ЗН), 8.64 (s, Ш), 10.5 (s, Ш). СВЭЖХ-МС (метод Al): Rt = 1.22 мин
МС (ESI-положит.): m/z = 571 (М+Н)+
N-{6 -хлор -2 - [2 -(морфо лин-4 -и л) -2 -оксоэтил] -2Н-индазо л-5 -ил} -6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
9-11 и морфолин
2d (44%)
(400 МГц, ДМСОчШ): 8 = 3.48 (d, 2Н), 3.53 - 3.63 (m, 4Н), 3.66 (d, 2Н), 5.52 (s, 2Н), 7.92 (s, Ш), 8.24 (d, Ш), 8.38 - 8.44 (т, 2Н), 8.45 -8.49 (т, Ш), 8.66 (s, Ш), 10.5 (br. s., Ш).
СВЭЖХ-МС (метод Al): Rt = 1.16 мин
МС (ESI-положит.): m/z = 468 (М+Н)+
этил 4-{ [6-хлор-5-({ [6-(трифторметил)пиридин-2-ил] карбо нил } амино) -2Н-индазо л-2 -ил] ацетил} пиперазин-1 -карбоксилат
9-11 и этилпиперазин-1 -карбоксилат
2d (41%)
(500 МГц, AMCO-d6): 8 = 1.21 (t, ЗН), 3.37 - 3.63 (m, 9Н), 4.08 (q, 2Н), 5.54 (s, 2Н), 7.92 (s, Ш), 8.24 (dd, Ш), 8.39 - 8.44 (m, 2Н), 8.45 -8.49 (m, Ш), 8.66 (s, Ш), 10.5 (s, Ш).
СВЭЖХ-МС (метод Al): Rt = 1.24 мин
МС (ESI-положит.): m/z = 538 (М+Н)+
N-(6-xnop-2 -{ 2-оксо -2- [4-(пирро лидин-1 -ил)пиперидин-1 -ил] этил} -2Н-индазо л-5 -ил) -6 -(трифтормети л)пиридин-2 -карбоксамид
9-11 и 4-(пирролидин-1-ил) пиперидин
2d (31%) [с]
(400 МГц, AMCO-d6): 8 = 1.25 -1.37 (m, Ш), 1.39 - 1.53 (m, Ш), 1.68 (br. s., 4Н), 1.78 - 1.95 (m, 2Н), 2.19 - 2.30 (m, Ш), 2.87 (t, Ш), 3.19 (t, Ш), 3.88 (d, Ш), 4.10 (d, Ш), 5.49 (d, 2Н), 7.91 (s, Ш), 8.23 (d, Ш), 8.38 - 8.44 (m, 2Н), 8.45 - 8.49 (m, Ш), 8.66 (s, Ш), 10.5 (br. s., Ш).
СВЭЖХ-МС (метод Al): Rt = 1.00 мин
МС (ESI-положит.): m/z = 535 (М+Н)+
N-(6-xnop-2 -{ 2- [4-(2 -гидроксипропан-2 -
ил)пиперидин-1 -ил] -2 -оксоэтил } -2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
9-11 и 2-(пиперидин-4-ил)пропан-2-ол
2d (32%) [d]
(400 МГц, /]MCO-d6, выбранные сигналы): 8 = 1.05 (s, 6Н), 1.68 -1.85 (m, 2Н), 3.02 (t, Ш), 4.02 (d, Ш), 4.17 (s, Ш), 4.42 (d, Ш), 5.42 - 5.55 (т, 2Н), 7.91 (s, Ш), 8.23 (d, Ш), 8.38 - 8.51 (т, ЗН), 8.65 (s, Ш), 10.5 (s, Ш). СВЭЖХ-МС (метод Al): Rt = 1.18 мин
МС (ESI-положит.): m/z = 524 (М+Н)+
М-(6-хлор-2-{2-[4-(3-гидрокси-2,2-диметилпропаноил)пиперазин-1 -ил] -2-
оксоэтил}-2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
9-11 иЗ-гидрокси-2,2-
диметил-1-(пиперазин-1-ил)пропан-1-он
2d (39%) [е]
(400 МГц, ДМСОчШ): 8 = 1.18 (s, 6Н), 3.39 - 3.72 (m, ЮН), 4.61 (t, Ш), 5.54 (s, 2Н), 7.92 (s, Ш), 8.24 (d, Ш), 8.38 - 8.44 (т, 2Н), 8.45 -8.50 (т, Ш), 8.66 (s, Ш), 10.5 (s, Ш).
СВЭЖХ-МС (метод Al): Rt = 1.13 мин
МС (ESI-положит.): m/z = 567 (М+Н)+
'YF^T'^^N
N-(6-xnop-2-{2-[3-(диметиламино)азетидин-1 -ил] -2-оксоэтил}-2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
9-11 HN,N-диметилазетидин -3-амин
2е (31%)
(400 МГц, ДМС0ч16): 8 = 2.08 (s, 6H), 3.07-3.14 (m, Ш), 3.70 (dd, Ш), 3.92 (dd, Ш), 4.02 (dd, Ш), 4.19 (t, Ш), 5.21 (s, 2H), 7.92 (s, Ш), 8.23 (dd, Ш), 8.37 - 8.49 (m, ЗН), 8.64 (s, Ш), 10.5 (s, Ш). СВЭЖХ-МС (метод А2): Rt = 1.13 мин
МС (ESI-положит.): m/z = 481 (М+Н)+
N-(6-xrop-2 -{ 2-оксо -2- [3 -(пиперидин-1 -ил)азетидин-1 -ил] этил } -2Н-индазо л-5 -ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
9-11 и 1-(азетидин-3-ил) пиперидин
2е (53%)
(400 МГц, хлороформ-d): 8 = 1.69 (br. s., 4Н), 2.36 (br. s., 4Н), 3.19 (br. s., Ш), 4.01 - 4.21 (m, 4Н), 4.99 - 5.14 (т, 2Н), 7.29 (s, ЗН), 7.85 (s, Ш), 7.90 - 7.95 (т, Ш), 8.11 - 8.21 (т, 2Н), 8.53 (d, Ш), 8.94 (s, Ш), 10.69 - 10.78 (т, Ш). СВЭЖХ-МС (метод А2): Rt = 1.28 мин
МС (ESI-положит.): m/z = 521 (М+Н)+
]Ч-(6-хлор-2-{2-[4-(2-гидрокси-2-метилпропил)пиперидин-1 -ил] -2-оксоэтил}-2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
9-11 и2-метил-1-(пиперидин-4-ил)пропан-2-ол
2d (75%) [g]
(300 МГц, AMCO-d6): 8 = 0.88 -1.36 (m, ЮН, содержит синглет на 1.11 м.д.), 1.64 - 1.90 (т, ЗН), 2.59 - 2.74 (т, наложенный на сигнал AMCO-d6), 3.09 (t, Ш), 3.89 (d, Ш), 4.11 (s, Ш), 4.23 (d, Ш), 5.38 - 5.55 (т, 2Н), 7.90 (s, Ш), 8.23 (dd, Ш), 8.37 - 8.49 (т, ЗН), 8.63 (s, 1Н), 10.5 (s, 1Н). СВЭЖХ-МС (метод Al): Rt = 1.23 мин
МС (ESI-положит.): m/z = 538 (М+Н)+
1Ч-{6-хлор-2-[2-(4-гидрокси-1,4'-бипиперидин-Г-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
9-11 и 1,4'-бипиперидин-4 -ол
2g (85%) [h]
(300 МГц, ДМССч16): 8 = 1.18 -1.53 (m, 4Н), 1.64 - 1.83 (т, 4Н), 2.18 (t, 2Н), 2.53 - 2.80 (т, 4Н, наложенный на сигнал ДМСО), 3.06 (t, Ш), 3.36 - 3.46 (т, наложенный на сигнал воды), 3.97 (d, Ш), 4.32 (d, Ш), 4.51 (d, Ш), 5.40 - 5.58 (т, 2Н), 7.90 (s, Ш), 8.20 - 8.26 (т, Ш), 8.37 -8.49 (т, ЗН), 8.63 (s, Ш), 10.52 (s, Ш).
СВЭЖХ-МС (метод Al): Rt = 0.93 мин
МС (ESI-положит.): m/z = 564 (М+Н)+
сн3
М-{6-метокси-2-[2-(4-метилпиперазин-1-
ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
9-12 и 1-метилпиперазин
2f (57%)
(400 МГц, ДМСО-С16): 8 = 2.21 (s, ЗН), 2.30 (t, 2H), 2.37 (d, 2H), 3.47 (d, 2H), 3.51 - 3.59 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 5.39 (s, 2H), 7.11 (s, 1H), 8.18 - 8.26 (m, 2H), 8.37 - 8.43 (m, 1H), 8.44 - 8.49 (m, 1H), 8.71 (s, 1H), 10.51 (s, 1H). СВЭЖХ-МС (метод Al): Rt = 0.91 мин
MC (ESI-положит.): m/z = 477 (M+H)+
СН3
]ч[-{6-метокси-2-[2-(морфолин-4-ил)-2-
оксоэтил] -2Н-индазо л-5 -ил} -6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
9-12 и морфолин
(85%)
(300 МГц, /]MCO-d6): 8 = 3.42 -3.51 (m, 2 H), 3.53 - 3.62 (m, 4 H), 3.62 - 3.68 (m, 2 H), 3.99 (s, 3 H), 5.40 (s, 2 H), 7.12 (s, 1 H), 8.19 -8.25 (m, 2 H), 8.36 - 8.44 (m, 1 H), 8.44 - 8.50 (m, 1 H), 8.71 (s, 1 H), 10.51 (s, 1 H).
ЖХ-МС (метод A3): Rt = 1.14 мин
MC (ESI-положит.): m/z = 464 (M+H)+
]ч[-(2-{2-[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил] -2-оксоэтил}-6-этокси-2Н-индазол-5 -ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
9-13 HN,N-диметилпиперид ин-4-амин
2g (63%)
(400 МГц, /]MCO-d6): 8 = 1.17 -1.29 (m, 1H), 1.31 - 1.45 (m, 1H), 1.49 (t, 3H), 1.69 - 1.83 (m, 2H), 2.17 (s, 6H), 2.28 - 2.38 (m, 1H), 2.66 (t, 1H), 3.08 (t, 1H), 3.96 (d, 1H), 4.15 - 4.31 (m, 3H), 5.30 -5.41 (m, 2H), 7.07 (s, 1H), 8.18 -8.24 (m, 2H), 8.37 - 8.47 (m, 2H), 8.71 (s, 1H), 10.7 (s, 1H). СВЭЖХ-МС (метод Al): Rt = 0.93 мин
MC (ESI-положит.): m/z = 519 (M+H)+
]ч[-(6-этокси-2-{2-оксо-2-[4-(пирролидин-1 -ил)пиперидин-1 -ил] этил} -2Н-индазо л-5 -ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
9-13 и 4-(пирролидин-1-ил) пиперидин
2g (43%) [i]
(400 МГц, /]MCO-d6): 8 = 1.22 -1.35 (m, 1H), 1.37 - 1.54 (m, 4H), 1.67 (br. s., 4H), 1.84 (t, 2H), 2.19 -2.26 (m, 1H), 2.43 - 2.58 (наложенный на сигнал ДМСО-d6), 2.84 (t, Ш), 3.16 (t, Ш), 3.87 (d, Ш), 4.09 (d, Ш), 4.20 (q, 2H), 5.30 - 5.42 (m, 2H), 7.07 (s, Ш), 8.19 - 8.24 (m, 2H), 8.37 - 8.48 (m, 2H), 8.70 - 8.73 (m, Ш), 10.7 (s, Ш).
СВЭЖХ-МС (метод Al): Rt = 0.96 мин
МС (ESI-положит.): m/z = 545 (М+Н)+
К-{6-этокси-2-[2-(4-метилпиперазин-1-
ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
9-13 и 1-метилпиперазин
2g (51%)
(400 МГц, ДМСО-С16): 5 = 1.49 (t, ЗН), 2.20 (s, ЗН), 2.26 - 2.41 (m, 4Н), 3.42 - 3.58 (m, 4Н), 4.20 (q, 2Н), 5.37 (s, 2Н), 7.07 (s, Ш), 8.18 - 8.24 (m, 2Н), 8.37 - 8.47 (m, 2Н), 8.71 (s, Ш), 10.7 (s, Ш). СВЭЖХ-МС (метод Al): Rt = 0.92 мин
МС (ESI-положит.): m/z = 491 (М+Н)+
N- { 2 - [2 -(4 -бензоилпиперазин-1 -ил) -2 -оксоэтил] -6-этокси-2Н-индазо л-5 -ил } -6 -(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
9-13 и фенил(пиперазин -1-ил)метанон
2g (71%)
(400 МГц, ДМСО-(16): 8 = 1.49 (t, ЗН), 3.33 - 3.79 (m, 8H), 4.20 (q, 2H), 5.41 (br. s., 2Н), 7.08 (s, Ш), 7.41 - 7.50 (m, 5H), 8.19 - 8.24 (m, 2H), 8.37 - 8.47 (m, 2H), 8.72 (s, 1H), 10.7 (s, 1H).
СВЭЖХ-МС (метод Al): Rt = 1.23 мин
MC (ESI-положит.): m/z = 581 (M+H)+
М-(6-этокси-2-{2-[4-(2-гидроксипропан-2-
ил)пиперидин-1 -ил] -2 -оксоэтил } -2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
9-13 и 2-(пиперидин-4-ил)пропан-2-ол
2g (79%)
(300 МГц, ДМСО-ёб): 8 = 0.97 -1.29 (m, 8H, содержит s на 1.03), 1.37 - 1.56 (m, 4H), 1.74 (t, 2H), 2.42 - 2.63 (сигнал скрыт сигналом ДМСО-аб) 2.98 (t, 1Н), 4.02 (d, 1H), 4.14 - 4.25 (m, 3H), 4.40 (d, 1H), 5.27 - 5.43 (m, 2H), 7.07 (s, 1H), 8.17 - 8.24 (m, 2H), 8.36 - 8.48 (m, 2H), 8.71 (s, 1H), 10.7 (s, 1H).
СВЭЖХ-МС (метод Al): Rt = 1.19 мин
MC (ESI-положит.): m/z = 534 (M+H)+
н3с
N-{ б-этокси-2 - [2 -(морфо лин-4 -ил) -2 -оксоэтил] -2Н-индазо л-5 -ил} -6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
9-13 и морфолин
2g (89%)
(300 МГц, ДМСОч16): 8 = 1.49 (t, 3H), 3.41-3.70 (m, 8H), 4.20 (q, 2H), 5.38 (s, 2H), 7.07 (s, 1H), 8.18 - 8.26 (m, 2H), 8.36 - 8.48 (m, 2H), 8.71 (s, 1H), 10.73 (s, 1H). СВЭЖХ-МС (метод Al): Rt = 1.16 мин
MC (ESI-положит.): m/z = 478 (M+H)+
Пример
* Получен в соответствии с изложенной процедурой, выход в % указан в скобках.
[a] : пиперазин использовали в виде гидрохлорида. В дополнение к пиперазину к реакционной смеси добавляли 1.6 экв. триэтиламина.
[b] : продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ в соответствии с методом Р1.
[c] : градиент для препаративной ВЭЖХ: изо. этанол/метанол/диэтиламин 50:50:0.1; скорость потока: 35 мл/мин
[d] : градиент для препаративной ВЭЖХ: изо. гексан/этанол/диэтиламин 70:30:0.1; скорость потока: 40 мл/мин
[e] : градиент для препаративной ВЭЖХ: изо. гексан/этанол/диэтиламин 70:30:0.1; скорость потока: 31 мл/мин
[f] : М,М-диметилформамид использовали взамен диметилсульфоксида.
[g] : ВЭЖХ проводили в соответствии с методом Р1.
[h] : использовали 1.5 экв. пиперазина.
[i] : продукт растирали с МДЧ-диметилформамидом и диметилсульфоксидом.
72. К-{2-[2-(4-Бензоилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-3-метил-2Н-индазол-5-ил }-6-
Аналогично промежуточному соединению 8-1, 103 мг (0.27 ммоль) 2-(5-амино-3-метил-2Н-индазол-2-ил)-1-(4-бензоилпиперазин-1-ил)этанона (промежуточное соединение 6-15, сырой продукт) подвергали реакции с 78 мг (0.41 ммоль) 6-(трифторметил)пиридин-2-карбоновой кислоты. После 24 ч выдерживания при 25°C добавляли воду. Твердое вещество отфильтровывали, промывали водой и диэтиловым эфиром и сушили при пониженном давлении. Это давало 43 мг (29% от теории) указанного в заголовке соединения.
СВЭЖХ-МС (метод A1): Rt = 1.12 мин.
МС (ESI-положит.): m/z = 551 (М+Н)+.
^-ЯМР (300 МГц, ДМСО^): 5 3.34-3.73 (m, 8H), 5.48 (br. s., 2H), 7.42-7.58 (m, 7H), 8.14-8.23 (m, 2H), 8.32-8.43 (m, 2H), 10.35 (s, 1H).
Пример 73. К-(2-[3-(4-Бензоилпиперазин-1-ил)-3-оксопропил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторме-тил)пиридин-2 -кар боксамид
F1 5 WAN-N 0
Аналогично промежуточному соединению 8-1, 80 мг (0.21 ммоль) 3-[5-({[6-(трифторметил)пиридин-2-ил]карбонил} амино)-2Н-индазол-2-ил]пропановой кислоты (промежуточное соединение 9-15) в 0.3 мл К,К-диметилформамида и 2.9 мл тетрагидрофурана перемешивали с 32 мг (0.21 ммоль) гидрата 1-гидрокси-1Н-бензотриазола и 81 мг (0.42 ммоль) гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида в течение 30 мин. Добавляли 60 мг (0.32 ммоль) фе-нил(пиперазин-1-ил)метанона. Реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 2.5 ч и по каплям добавляли к 50 мл воды. Водную фазу три раза экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Сырой продукт перемешивали в 2 мл диметилсульфоксида в течение 30 мин, фильтровали и промывали 30 мл воды. Твердое вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ в соответствии с методом Р1. Это давало 5 мг (4% от теории) указанного в заголовке соединения.
СВЭЖХ-МС (метод A1): Rt = 1.10 мин.
МС (ESI-положит.): m/z = 551 (М+Н)+.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО^): 5 3.10 (br. s., 2Н), 3.50 (br. s., 6Н), 4.65 (t, 2Н), 7.36-7.42 (m, 2Н), 7.427.47 (m, 3Н), 7.53-7.63 (m, 2Н), 8.17 (dd, 1H), 8.28 (s, 1Н), 8.32-8.42 (m, 3Н), 10.35 (s, 1H).
Иллюстративные соединения табл. 3-17 синтезировали в амидном синтезе аналогично экспериментальным методикам 1a-1g и 2a-2g или с помощью методов, указанных в соответствующей табл., и анализировали с помощью аналитической ЖХ-МС (метод А4).
В табл. 3 представлены примеры 74-77.
Иллюстративные соединения получали из 2-(5-амино-2Н-индазол-2-ил)-1-[4-(циклопропилкар-бонил)пиперазин-1-ил]этанона (промежуточное соединение 6-10) и соответствующего исходного вещества, указанного в таблице.
tco> °i>
6-(азетидин-3-иламино)-1Ч-(2-{2-[4-(циклопропилкарбонил)пиперазин-1 -ил] -2 -оксо этил } -2Н -индазо л-5 -ил)пиридин-2 -карбоксамид
Исходное вещество 2-(5-амино-2Н-
индазо л-2 -ил) -1 - [4 -
(циклопропилкарбонил)пиперазин-1 -
ил]этанон подвергали реакции с 6-
фторпиридин-2-карбоновой кислотой.
Это давало N-(2-{2-[4-
(циклопропилкарбонил)пиперазин-1 -ил] -
2- оксоэтил}-2Н-индазол-5-ил)-6-фторпиридин-2-карбоксамид, который подвергали реакции с 2 экв. трет-бутил
3- аминоазетидин-1-карбоксилата и N-этил-К-изопропилпропан-2-амином NMP при 100°С. Полученный сьфой продукт затем подвергали реакции трифторуксусной кислотой дихлорметане. Очистка с помощью препаративной ВЭЖХ давала 14 иллюстративного соединения.
0.54
В табл. 4 представлены примеры 78-83.
Иллюстративные соединения получали из 2-(5-амино-2Н-индазол-2-ил)-1-(4-метилпиперазин-1-ил)этанона и соответстующего исходного вещества, указанного в таблице.
Таблица 4
Пример
Структура и название
Исходное вещество и заметки
ЖХ-МС время удержания [мин]
N-{2-[2-(4 -мети лпиперазин-1 -ил) -2 -оксоэтил] -2Н-индазо л-5 -ил} -2-(пиридин-3 -ил)-1,3 -тиазол-4-карбоксамид
2-(пиридин-3 -ил)-1,3 -тиазол-4-карбоновая кислота
0.55
N-{2-[2-(4 -мети лпиперазин-1 -ил) -2 -оксоэтил] -2Н-индазо л-5 -ил } -6-( 1 -метил-Ш-пиразо л-4 -ил)пиридин-2 -карбоксамид
6-( 1 -метил- Ш-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновая кислота
0.60
N-{2-[2-(4 -мети лпиперазин-1 -ил) -2 -оксоэтил] -2Н-индазол-5-ил} -6-( Ш-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоксамид
6-( 1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновая кислота
0.54
6-(1,3-диметил-1Н-пиразол-4-ил)-1Ч-{2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}пиридин-2-карбоксамид
6 -(1,3 -диметил- Ш-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновая кислота
0.64
N-{2-[2-(4 -мети лпиперазин-1 -ил) -2 -оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-[3-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил] пиридин-2-карбоксамид
6-[3-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновая кислота
0.66
6 -3Tra-N-{ 2 - [2 -(4 -метилпиперазин-1 -ил) -2 -оксоэтил] -2Н-индазо л-5 -ил } пиридин-2 -карбоксамид
6-этилпиридин-2-карбоновая кислота
0.66
В табл. 5 представлены примеры 84 и 85.
Иллюстративные соединения получали из 2-(5-амино-2Н-индазол-2-ил)-1-[4-(2,2,2-трифторэтил)пиперазин-1-ил]этанона (промежуточное соединение 6-13) и соответствующего исходного вещества, указанного в таблице.
В табл. 6 представлен пример 86.
Иллюстративные соединения получали из 4-[(5-амино-2Н-индазол-2-ил)ацетил]-1-этилпиперазин-2-она и соответствующего исходного вещества, указанного в таблице.
Таблица 6
Пример
Название и структура
Исходное вещество и заметки
ЖХ-МС время удержания [мин]
сн,
М-{2-[2-(4-этил-3-оксопиперазин-1-ил)-2-оксоэтил] -2Н-индазол-5-ил}-6-( 1 -метил- Ш-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоксамид
6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновая кислота
0.79
В табл. 7 представлены примеры 87-121.
Иллюстративные соединения получали из 2-(5-амино-2Н-индазол-2-ил)-1-(4-бензоилпиперазин-1-ил)этанона (промежуточное соединение 6-11) и соответствующего исходного вещества, указанного в таблице.
Пример
Название и структура
Исходное вещество и заметки
ЖХ-МС время удержания [мин]
]ч[-{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1 -ил)-2-оксоэтил] -2Н-индазо л-5 -ил } -6 -(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
6-(трифторметил)пиридин-2-карбоновая кислота
1.02
1Ч-{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1 -ил)-2-оксоэтил] -2Н-индазол-5-ил}-6-метилпиридин-2-карбоксамид
6-метилпиридин-2-карбоновая кислота
0.93
1Ч-{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1 -ил)-2-оксоэтил] -2Н-индазол-5-ил}-6 -(морфолин -4-ил)пиридин-2-карбоксамид
6-(морфолин-4-ил)пиридин-2-карбоновая кислота
0.94
]ч[-{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1 -ил)-2-оксоэтил] -2Н-индазо л-5 -ил } -2 -(пиридин-4-ил)-1,3 -тиазо л-4-карбоксамид
2 -(пиридин-4 -ил) -1,3 -тиазо л-4 -карбоновая кислота
0.79
]ч[-{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1 -ил)-2-оксоэтил] -2Н-индазо л-5 -ил } -6 -хлорпиридин-2-карбоксамид
6-хлорпиридин-2-карбоновая кислота
0.96
1Ч-{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1 -ил)-2-оксоэтил] -2Н-индазо л-5 -ил} -2-метил-1,3 -оксазо л-5 -карбоксамид
2-метил-1,3 -оксазо л-5-карбоновая кислота
0.77
6-амино-М-{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}пиридин-2-карбоксамид
6-аминопиридин-2-карбоновая кислота
0.69
J" о
1Ч-{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1 -ил)-2-оксоэтил] -2Н-индазо л-5 -ил} -2-метил-1,3 -оксазо л-4-карбоксамид
2-метил-1,3 -оксазол-4-карбоновая кислота
0.77
1Ч-{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1 -ил)-2-оксоэтил] -2Н-индазол-5-ил}-6-метоксипиридин-2-карбоксамид
6-метоксипиридин-2-карбоновая кислота
0.96
1Ч-{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1 -ил)-2-оксоэтил] -2Н-индазол-5-ил}-2-циклопропил-1,3-оксазол-4-карбоксамид
2-циклопропил-1,3-оксазол-4-карбоновая кислота
0.89
N-{242-(4-бензо илпиперазин-1 -ил)-2-оксоэтил] -2Н-индазол-5-ил}-6-(4Н-1,2,4-триазол-4-ил)пиридин-2-карбоксамид
6-(4Н-1,2,4-триазол-4-ил)пиридин-2-карбоновая кислота
0.74
1Ч-{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1 -ил)-2-оксоэтил] -2Н-индазол-5 -ил}-2-фенил-2Н-1,2,3 -триазол-4-карбоксамид
2-фенил-2Н-1,2,3 -триазол-4-карбоновая кислота
1.04
100
1Ч-{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1 -ил)-2-оксоэтил] -2Н-индазо л-5 -ил } -6 -(1 -метил- Ш-пиразо л-5 -ил)пиридин-2-карбоксамид
6-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)пиридин-2-карбоновая кислота
0.93
101
1Ч-{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1 -ил)-2-оксоэтил] -2Н-индазол-5 -ил}-2-(трифторметил)-1,3 -тиазол-4-карбоксамид
2-(трифторметил)-1,3 -тиазо л-4-карбоновая кислота
0.99
102
]ч[-{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1 -ил)-2-оксоэтил] -2Н-индазол-5-ил}-6-(1Н-пиразол-1-ил)пиридин-2-карбоксамид
6-( Ш-пиразол-1 -ил)пиридин-2-карбоновая кислота
0.97
103
]ч[-{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1 -ил)-2-оксоэтил] -2Н-индазол-5-ил}-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоксамид
6-( 1 -метил-Ш-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновая кислота
0.91
104
1Ч-{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1 -ил)-2-оксоэтил] -2Н-индазо л-5 -ил } -1 -этил- Ш-пиразол-З -карбоксамид
1 -этил- Ш-пиразол-З -карбоновая кислота
0.81
105
1Ч-{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1 -ил)-2-оксоэтил] -2Н-индазол-5-ил}-6-(4-хлор-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-2-карбоксамид
6-(4-хлор-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-2-карбоновая кислота
1.11
106
1Ч-{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1 -ил)-2-оксоэтил] -2Н-индазол-5 -ил}-4-(трифторметил)-1,3 -тиазол-2-карбоксамид
4-(трифторметил)-1,3 -тиазо л-2-карбоновая кислота
1.02
107
сн3
N-N
> Н2-[2-(4-бензоилпиперазин-1 -ил)-2-оксоэтил] -2Н-индазол-5 -ил}-6-( 1,3 -диметил-Ш-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоксамид
6-( 1,3 -диметил- Ш-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновая кислота
0.95
108
]ч[-{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1 -ил)-2-оксоэтил] -2Н-индазол-5-ил}-2,4'-бипиридин-6-карбоксамид
2,4'-бипиридин-6-карбоновая кислота
0.73
109
н ~N
]ч[-{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1 -ил)-2-оксоэтил] -2Н-индазол-5-ил}-6-(1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоксамид
6-( 1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновая кислота
0.84
сн,
N-N
о ^^J^s /N- - ° ]ч[-{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1 -ил)-2-оксоэтил] -2Н-индазо л-5 -ил} -5 -фтор-6 -(1 -метил- Ш-пиразол-4-ил)пиридин-2 -карбоксамид
5-фтор-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновая кислота
0.96
111
н ^
N-{ 2 - [2 -(4 -бензо илпиперазин-1 -и л) -2 -о ксоэти л] -2Н-индазол-5-ил}-6-(3-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоксамид
6-(3-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновая кислота
0.88
112
]ч[-{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1 -ил)-2-оксоэтил] -2Н-индазол-5-ил}-6-( Ш-1,2,4-триазол-1 -ил)пиридин-2-карбоксамид
6-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пиридин-2-карбоновая кислота
0.85
113
х_"..
2Н-индазол-5 -ил}-6-[3 -(трифторметил)- Ш-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоксамид
6-[3 -(трифторметил)- Ш-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновая кислота
0.97
114
]ч[-{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1 -ил)-2-оксоэтил] -2Н-индазо л-5 -ил } -6 -этоксипиридин-2 -карбоксамид
6-этоксипиридин-2-карбоновая кислота
1.04
115
1Ч-{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1 -ил)-2-оксоэтил] -
2Н-индазо л-5 -ил } -6 -(циклопропилметокси)пиридин-2-карбоксамид
6-(циклопропилметокси)пиридин-2-карбоновая кислота
1.11
116
1Ч-{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1 -ил)-2-оксоэтил] -2Н-индазол-5-ил}-6-этилпиридин-2-карбоксамид
6-этилпиридин-2-карбоновая кислота
1.03
117
1Ч-{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1 -ил)-2-оксоэтил] -2Н-индазол-5 -ил}-2-(4-метоксифенил)-1,3 -тиазол-4-карбоксамид
2-(4-метоксифенил)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота
1.12
118
1Ч-{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1 -ил)-2-оксоэтил] -2Н-индазол-5 -ил}-2-бром-1,3 -тиазо л-4-карбоксамид
2-бром-1,3 -тиазо л-4-карбоновая кислота
0.93
119
1Ч-{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1 -ил)-2-оксоэтил] -2Н-индазо л-5 -ил } -2 -(4-фторфенил)-1,3 -тиазо л-4 -карбоксамид
2-(4-фторфенил)-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота
1.13
120
ji
2Н-индазол-5-ил}-6-фторпиридин-2-карбоксамид
6-фторпиридин-2-карбоновая кислота
0.89
121
]ч[-{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1 -ил)-2-оксоэтил] -2Н-индазо л-5 -ил } -6 -бромпиридин-2-карбоксамид
6-бромпиридин-2-карбоновая кислота
0.98
В табл. 8 представлены примеры 122-200.
Иллюстративные соединения получали из [5-({[6-(трифторметил)пиридин-2-ил]карбонил}амино)-2Н-индазол-2-ил]уксусной кислоты (промежуточное соединение 9-14) и соответствующего исходного вещества, указанного в таблице.
Таблица 8
Пример
Структура и название
Исходное вещество и заметки
ЖХ-МС время удержания [мин]
122
]ч[-(2-{2-[4-(4-фторбензоил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
(4-фторфенил)(пиперазин-1-ил)метанон
1.05
123
Г w \=/
]ч[-(2-{2-оксо-2-[4-(пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]этил}-2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
1 -(пиридин-2-ил)пиперазин
0.75
124
Чсн
]ч[-(2-{2-[4-(метоксиацетил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
2-метокси-1 -(пиперазин-1 -ил)этанон
0.86
125
1Ч-{2-[2-(4-циклопентил-3-оксопиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
1 -циклопентилпиперазин-2-он
1.03
126
]ч[-{2-[2-оксо-2-(3-оксо-4-фенилпиперазин-1-ил)этил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
1 -фенилпиперазин-2-он
1.01
127
М-(2-{2-[4-(2,2-диметилпропаноил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
2,2-диметил-1 -(пиперазин-1 -ил)пропан-1-он
1.03
128
1Ч-(2-{2-[4-(циклопропилметил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
(циклопропилметил)пиперази
0.70
129
F N v
1Ч-{2-[2-оксо-2-(пиридазин-4-иламино)этил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
пиридазин-4-амин
0.86
130
]чГ-(2-{2-[4-(2-гидрокси-2-метилпропаноил)пиперазин-1 -ил] -2-оксоэтил}-2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
2-гидрокси-2-метил-1-(пиперазин-1 -ил)пропан-1 -он
0.89
131
М-(2-{2-оксо-2-[4-(1-фенилэтил)пиперазин-1-ил]этил}-2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
1 -(1 -фенилэтил)пиперазин
0.79
132
F^ J^v -
]ч[-(2-{2-оксо-2-[4-(пиридин-3-
пиперазин-1 -ил(пиридин-3 -ил)метанон
0.86
илкарбонил)пиперазин-1 -ил] этил} -2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
133
1Ч-{2-[2-(4-изоникотиноилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
пиперазин-1-ил(пиридин-4-ил)метанон
0.83
134
]чГ-(2-{2-[4-(морфолин-4-илкарбонил)пиперазин-1 -ил] -2-оксоэтил}-2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
морфолин-4-ил(пиперазин-1-ил)метанон
0.90
135
]чГ-[2-(2-{4-[2-(метиламино)-2-оксоэтил] пиперазин-1-ил}-2-оксоэтил)-2Н-индазол-5-ил]-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
1Ч-метил-2-(пиперазин-1-ил)ацетамид
0.69
136
О ^ / \=N
М-(2-{2-оксо-2-[4-(пиразин-2-ил)пиперазин-1-ил] этил }-2Н-индазо л-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
2-(пиперазин-1 -ил)пиразин
0.97
137
К-(2-{2-[4-(1-гидроксиэтил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
(Ш)-1-(пиперидин-4-ил)этанол
0.92
138
]ч[-{2-[2-(2-метил-2,8-диазаспиро[4.5]дец-8-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
2-метил-2,8-диазаспиро [4.5] декан
0.69
139
I F II N-v
СН3
М-{2-[2-(6-ацетил-2,6-диазаспиро[3.3]гепт-2-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
1-(2,6-диазаспиро[3.3]гепт-2-ил)этанон
0.84
140
N-{2-[2-OKCO-2-(3-OKCO-2,8-диазаспиро[4.5]дец-8-ил)этил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
2,8 -диазаспиро [4.5] декан-3 -он
0.85
141
IF И N-\
F ° ^> *Cq-
]ч[-{2-[2-(6-метил-2,6-диазаспиро[3.5]нон-2-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
6-метил-2,6-диазаспиро [3.5] нонан
0.67
142
]ч[-{2-[2-(7-окса-2-азаспиро[3.5]нон-2-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
7-окса-2-азаспиро [3.5] нонан
0.94
143
IF И ,N-\
- ° ^ > a0
М-{2-[2-(1,4'-бипиперидин-Г-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
1,4'-бипиперидин
0.71
144
(28)-пиперидин-2-илметанол
0.94
М-(2-{2-[2-(гидроксиметил)пиперидин-1 -ил] -2-оксоэтил}-2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
145
N-(2-{ 2- [3 -(гидроксиметил)пиперидин-1 -ил] -2-оксоэтил}-2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
(38)-пиперидин-3-илметанол
0.91
146
1Ч-{2-[2-(4-карбамоилпиперидин-1-ил)-2-
оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
пиперидин-4-карбоксамид
0.82
147
/N-СН3
Н3С
N-(2-{2-[3 -(диметиламино)пиперидин-1 -ил] -2-оксоэтил}-2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
(311)-]ч[,]ч[-диметилпиперидин-3-амин
0.68
148
pF ° ^n/N> 0
]ч[-(2-{2-[3-(морфолин-4-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
4-[(38)-пиперидин-3-илметил] морфолин
0.71
149
N-[2-(2-{4-
[(циклопропилкарбонил)амино] пиперидин-1 -ил}-2-оксоэтил)-2Н-индазол-5-ил]-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
1Ч-(пиперидин-4-ил)циклопропанкарбоксамид
0.94
150
]чГ-(2-{2-[4-(3-этил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
4-(3-этил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин
1.08
151
М-[2-(2-{4-[(5-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил]пиперидин-1-ил}-2-оксоэтил)-2Н-индазол-5-ил]-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
4-[(5-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил] пиперидин
1.12
152
р -
1Ч-(2-{2-оксо-2-[4-(пирролидин-1-илкарбонил)пиперидин-1 -ил] этил } -2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
пиперидин-4-ил(пирролидин-1-ил)метанон
0.96
153
]ч[-(2-{2-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-2Н-индазол-
1 -метил-4-(пиперидин-4-ил)пиперазин
0.64
5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
154
1чГ-[2-(2-{4-[2-(морфолин-4-ил)этил] пиперидин-1 -ил} -2-оксоэтил)-2Н-индазол-5-ил]-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
4-[2-(пиперидин-4-ил)этил] морфолин
0.71
155
]ч[-[2-(2-{4-[(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил] пиперидин-1 -ил} -2-оксоэтил)-2Н-индазол-5-ил]-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
4-[(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3 -ил)метил] пиперидин
1.03
156
f F ° ^^/N^)^nO
]ч[-(2-{2-оксо-2-[3-(пирролидин-1-илметил)пиперидин-1 -ил] этил } -2Н-индазо л-5 -ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
(3 S)-3 -(пирро лидин-1 -илметил)пиперидин
0.72
157
N-[2-(2-{[3-(диметилсульфамоил)фенил]амино}-2-
оксоэтил)-2Н-индазол-5-ил]-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
3-aMHHO-N,N-диметилбензолсульфонамид
1.11
158
М-{2-[2-(1,2-оксазол-4-иламино)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
1,2-оксазол-4-амин
0.97
159
1Ч-(2-{2-[4-(метилсульфонил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
(метилсульфонил)пиперидин
0.89
160
М-[2-(2-оксо-2-{4-[2-оксо-2-(пирролидин-1-ил)этил] пиперазин-1-ил}этил)-2Н-индазо л-5-ил]-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
2 -(пиперазин -1 -и л) -1 -(пирролидин-1-ил)этанон
0.71
161
N-(2-{2-OKCO-2-[4-(фенилсульфонил)пиперидин-1 -ил] этил } -2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
(фенилсульфонил)пиперидин
1.08
162
-Aw
F N 1 0
N-(2-{2-OKCO-2-[(3-сульфамоилфенил)амино] этил}-2Н-индазо л-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
3 -аминобензо лсульфонамид
0.96
163
N-[2-(2-{4-[изоникотиноил(метил)амино] пиперидин-1 -ил}-2-оксоэтил)-2Н-индазол-5-ил]-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
]Ч-метил-]Ч-(пиперидин-4-ил)изоникотинамид
0.85
164
]чГ-[2-(2-{4-[2-(изопропиламино)-2-оксоэтил] пиперазин-1-ил}-2-оксоэтил)-2Н-индазол-5-ил]-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
1Ч-изопропил-2-(пиперазин-1-ил)ацетамид
0.74
165
ffl н
М-(2-{2-[4-(1,1-диоксидотетрагидротиофен-3-ил)пиперазин-1 -ил] -2-оксоэтил}-2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
1-(1Д-
диоксидотетрагидротиофен-3-ил)пиперазин
0.82
166
о о-сн3
N-[2-(2-{4-
[(метоксиацетил)(метил)амино] пиперидин-1-ил}-2-оксоэтил)-2Н-индазол-5-ил]-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
2-метокси-]Ч-метил-1ЧГ-(пиперидин-4-ил)ацетамид
0.90
167
этил 4-{ [5-({ [6-(трифторметил)пиридин-2-ил]карбонил}амино)-2Н-индазол-2-ил]ацетил}пиперазин-1-карбоксилат
этил пиперазин-1 -карбоксилат
1.01
168
1Ч-(2-{2-[4-(циклогексилкарбонил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
циклогексил(пиперазин-1 -ил)метанон
1.10
169
М-[2-(2-{4-[2-(циклопропиламино)-2-оксоэтил]пиперазин-1-ил}-2-оксоэтил)-2Н-индазол-5-ил]-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
1Ч-циклопропил-2-(пиперазин-1-ил)ацетамид
0.72
170
М-(2-{2-[2-(2-гидроксиэтил)пиперидин-1-ил]-2 -оксоэтил } -2Н -индазо л-5 -ил) -6 -(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
2-(пиперидин-2-ил)этанол
0.98
171
]ч[-(2-{2-оксо-2-[4-(пирролидин-1-ил)пиперидин-1 -ил] этил } -2Н-индазо л-5 -ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
4-(пирро лидин-1-ил)пиперидин
0.69
172
]чГ-(2-{2-оксо-2-[4-(1Н-пиррол-1-ил)пиперидин-1 -ил] этил } -2Н-индазо л-5 -ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
4-(1Н-пиррол-1-ил)пиперидин
1.13
173
-Aw
]ч[-(2-{2-[4-(3-гидроксипропил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
3 -(пиперазин-1 -ил)пропан-1 -ол
0.65
174
IF II 1 1 ,N-\
r ° > Q
4-{[5-({[6-(трифторметил)пиридин-2-ил]карбонил}амино)-2Н-индазол-2-ил] ацетил }пиперазин-1-карбоксамид
пиперазин-1-карбоксамид
0.81
175
]ч[-(2-{2-оксо-2-[4-(2-оксопирролидин-1-ил)пиперидин-1 -ил] этил } -2Н-индазо л-5 -ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
1-(пиперидин-4-ил)пирролидин-2-он
0.92
176
о \-/
]ч[-{2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
морфолин
0.90
177
T^F ПТТ N v
NH2
К-(2-{2-[4-(2-амино-2-оксоэтил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
2-(пиперазин-1 -ил)ацетамид
0.67
178
о ^-/ No ]ч[-{2-[2-(1,1-диоксидотиоморфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
тиоморфолин 1,1-диоксид
0.89
179
° ОуСНз
сн3
1Ч-{2-[2-(4-изопропилпиперазин-1-ил)-2-
оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
1 -изопропилпиперазин
0.69
180
IF II N-v
' 0 kA> CYx>
N-(2-{2-OKCO-2-[4-(2-тиенилкарбонил)пиперазин-1 -ил] этил} -2H-индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
пиперазин-1-ил-(2-тиенил)метанон
1.01
181
]чГ-(2-{2-[4-(2-циклопропил-2-оксоэтил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
1-циклопропил-2-(пиперазин-1-ил)этанон
0.72
182
СН3
]чГ-[2-(2-{4-[(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)метил]пиперазин-1-ил}-2-оксоэтил)-2Н-индазол-5-ил]-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
1 -[(1 -метил- Ш-пиразол-4-ил)метил] пиперазин
0.68
183
N-[2-(2-{4-[( 1,5 -диметил- Ш-пиразол-З -ил)карбонил] пиперазин-1-ил}-2-оксоэтил)-2Н-индазол-5-ил]-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
(1,5 -диметил- Ш-пиразол-З -ил)(пиперазин-1 -ил)метанон
0.95
184
]\[,]\[-диэтил-4-{[5-({[6-(трифторметил)пиридин-2-ил]карбонил}амино)-2Н-индазол-2-ил] ацетил }пиперазин-1-карбоксамид
1Ч,]ч[-диэтилпиперазин-1 -карбоксамид
1.04
185
1Ч-{2-[2-оксо-2-(тиоморфолин-4-ил)этил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
тиоморфолин
1.01
186
-Aw
М-(2-{2-[4-(2-фурилметил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-2Н-индазол-5-ил)-6-(трифтормстил)пиридин-2-карбоксамид
1-(2-фурилметил)пиперазин
0.74
187
1Ч-(2-{2-оксо-2-[4-(3-тиенилметил)пиперазин-1-ил]этил}-2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
1 -(3 -тиенилметил)пиперазин
0.76
188
1Ч-{2-[2-(4'-метил-1,4'-бипиперидин-Г-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
4'-метил-1,4'-бипиперидин
0.72
189
М-{2-[2-(6-метил-2,6-диазаспиро[3.3]гепт-2-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
2-метил-2,6-диазас пиро [ 3.3 ] ге птан
0.65
190
-Дуг
I F II N-у
0 и)
1 -циклопентилпиперазин
0.72
1Ч-{2-[2-(4-циклопентилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил] -2Н-индазо л-5 -ил} -6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
191
N-[2-(2-{4-[2-(2-гидроксиэтокси)этил]пиперазин-1-ил}-2-
оксоэтил)-2Н-индазол-5-ил]-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
2-[2-(пиперазин-1-ил)этокси]этанол
0.66
192
]Ч-(2-{2-оксо-2-[4-(пиридин-4-илметил)пиперазин-1 -ил] этил} -2Н-индазо л-5 -ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
1-(пиридин-4-илметил)пиперазин
0.70
193
-Дуг
М-(2-{2-[4-(диметилсульфамоил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
1Ч,]ч[-диметилпиперазин-1 -сульфонамид
1.01
194
М-(2-{2-оксо-2-[4-(пиридин-4-ил)пиперазин-1-ил]этил}-2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
1-(пиридин-4-ил)пиперазин
0.70
195
1Ч-(2-{2-[4-(метилсульфонил)пиперазин-1 -ил] -2-оксоэтил}-2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
(метилсульфонил)пиперазин
0.92
196
1-[2-(1Н-имидазол-1-ил)этил] пиперазин
0.64
муравьиная кислота - N-[2-(2-{4-[2-(lH-имидазо л-1 -ил)этил] пиперазин-1 -ил } -2 -оксоэтил)-2Н-индазол-5-ил]-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид (1:1)
197
1Ч-(2-{2-[4-(диэтилсульфамоил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
1Ч,]ч[-диэтилпиперазин-1 -сульфонамид
1.11
198
О ^ / \=N
1Ч-(2-{2-оксо-2-[4-(пиридин-3-ил)пиперазин-1-ил]этил}-2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
1 -(пиридин-3 -ил)пиперазин
0.72
199
]ч[-(2-{2-оксо-2-[4-(пиперидин-1-илсульфонил)пиперазин-1 -ил] этил} -2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
1-(пиперидин-1-илсульфонил)пиперазин
1.14
200
]чГ-[2-(2-{4-[(1,5-диметил-Ш-пиразол-4-ил)сульфонил]пиперазин-1-ил}-2-оксоэтил)-2Н-индазол-5-ил]-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
1 -[(1,5-диметил- Ш-пиразол-4-ил)сульфонил] пиперазин
1.00
В табл. 9 представлены примеры 201-205.
Иллюстративные соединения получали из [5-({[6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил]карбонил}амино)-2Н-индазол-2-ил]уксусной кислоты (промежуточное соединение 9-10) и соответствующего исходного вещества, указанного в таблице.
Пример
Название и структура
Исходное вещество и заметки
ЖХ-МС время удержания [мин]
201
н3с
N-N
М-(2-{2-[4-(циклопропилметил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил} -2Н-ИНДЭЗОЛ-5 -ил)-6-( 1 -метил- Ш-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоксамид
1 -(циклопропилметил)пиперазин
0.64
202
н3с
N - N
0 1^А/ ЬНСНЗ М-(2-{2-[4-(2-гидроксипропан-2-ил)пиперидин-1-ил] -2-оксоэтил}-2Н-индазол-5-ил)-6-( 1 -метил- Ш-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоксамид
2-(пиперидин-4-ил)пропан-2-ол
0.85
203
Н3С
N - N
V О
Н 1 н °\ \ \
6-(1-метил-Ш-пиразол-4-ил)-1Ч-(2-{2-оксо-2-[4-(пирро лидин-1 -ил)пиперидин-1 -ил] этил } -2H-индазол-5-ил)пиридин-2-карбоксамид
4-(пирролидин-1 -ил)пиперидин
0.63
204
Н3С
\j-N
СН3
[| 1 н °\ Г^Ы^
0 N-{2-[2-(4-этилпиперазин-1 -ил)-2-оксоэтил] -2H-индазол-5-ил} -6-( 1 -метил- Ш-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоксамид
1 -этилпиперазин
0.61
205
Н3С
N-N
Д " оч с <"с"'
М-(2-{2-[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил} -2Н-индазол-5 -ил)-6-( 1 -метил- Ш-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоксамид
М,1Ч-диметилпиперидин-4-амин
0.61
В табл. 10 представлены примеры 206-208.
Иллюстративные соединения получали из промежуточных соединений, указанных в таблице.
Пример
Название и структура
Исходные вещества и заметки
ЖХ-МС время удержания [мин]
206
0' ^ N
(2-{2-[(циклопропилметил)(метил)амино]-2-оксоэтил}-6-метокси-2Н-индазол-5-ил)-6-метилпиридин-2 -карбоксамид
Иллюстративное соединение получали из 2 -(5 -амино -6 -метокси-2Н -индазо л-2 -ил) -N-(циклопропилметил)-М-метилацетамида и 6-метилпиридин-2 -карбоновой кислоты. ^-ЯМР (300 МГц, ДМСО-С16): 8 = 0.17 -0.57 (m, 4H), 0.91 - 1.11 (т, 1H), 2.61 (s), 2.91 (s), 3.12 (s), 3.19 (d), 3. (s, 3H), 5.33 -5.40 (m, 2H), 7.09 (s, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.93 - 8.02 (m, 2H), 8.18 - 8.24 (m, 1H), 8.71 (s, 1H), 10.71 (s, 1H).
1.07
207
У N-(2-{2-[(циклопропилметил)(метил)амино]-2-оксоэтил}-6-этокси-2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2 -карбоксамид
Иллюстративное соединение получали из 105 мг (0.26 ммоль) [6-этокси-5-({[6-(трифторметил)пиридин-2-ил]карбонил}амино)-2Н-индазол-2-ил]уксусной кислоты и 33 мг (1.5 экв.) 1-циклопропил-ГЧ-метилметанамина. Это давало 87 мг иллюстративного соединения. :Н-ЯМР (300 МГц, AMCO-d6): 5 = 0.17 -0.57 (m, 4H), 0.88 - 1.12 (m, Ш), 1.49 (t, ЗН), 2.91 (s, Ш), 3.09 - 3.24 (m, ЗН), 3.34 (br. s., Ш), 4.20 (q, 2H), 5.32 - 5.40 (т, 2H), 7.08 (s, Ш), 8.17 - 8.26 (т, 2H), 8.36 - 8.48 (т, 2H), 8.71 (s, Ш), 10.7 (s, Ш).
1.24
208
CH3
N-(2-{2-
[(циклопропилметил)(метил)амино]-2-оксоэтил}-6-метокси-2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2 -карбоксамид
Иллюстративное соединение получали из 2 -(5 -амино -6 -метокси-2Н -индазо л-2 -ил) -N-(циклопропилметил)-М-метилацетамида и 6-(трифторметил)пиридин-2 -карбоновой кислоты.
:Н-ЯМР (300 МГц, AMCO-d6): 5 = 0.16 -0.59 (m, 4H), 0.88 - 1.14 (m, Ш), 2.91 (s, Ш), 3.10 - 3.23 (m, ЗН), 3.98 (s, ЗН), 5.33 -5.42 (m, 2H), 7.11 (s, Ш), 8.17 - 8.28 (m, 2H), 8.35 - 8.49 (m, 2H), 8.70 (s, Ш), 10.50 (s, ту
1.16
В табл. 11 представлены примеры 209 и 210.
Иллюстративные соединения (прим.) получали из 2-(5-амино-6-метокси-2Н-индазол-2-ил)-1-[4-(2-гидроксипропан-2-ил)пиперидин-1-ил]этанона (промежуточное соединение 6-5).
В табл. 12 представлены примеры 211-213.
Иллюстративные соединения получали из 2-(5-амино-2Н-индазол-2-ил)-1-(4-бензоилпиперазин-1-ил)этанона (промежуточное соединение 6-11).
Прим.
Название и структура
Получение и заметки
ЖХ-МС время удержания [мин]
211
6-(азетвдин-3-иламино)-1ч[-{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1 -ил)-2-оксоэтил] -2H-индазо л-5 -ил} пиридин-2-карбоксамид
96 мг 2-(5-амино-2Н-индазол-2-ил)-1-(4-бензоилпиперазин-1-ил)этанона и 202 мг 6-{ [ 1 -{трет -бутоксикарбонил)азетидин-3 -ил] амино } пиридин-2-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 1912) подвергали реакции с EDC, НОВ: и триэтиламином. Выделение продукта реакции путем обработки водой давало 252 мг трет-бутил 3-{[6-({2-[2-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазо л-5 -ил} карбамоил)пиридин-2-ил]амино}азетидин-1-карбоксилата в виде сырого продукта, который подвергали реакции с трифторуксусной кислотой в дихлорметане. Очистка с помощью ВЭЖХ в соответствии с методом Р2 давала 19 мг указанного в заголовке соединения.
0.60
212
6-[(азетидин-2-илметил)амино]-М-{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1 -ил)-2-оксоэтил] -2H-индазо л-5 -ил} пиридин-2-карбоксамид
100 мг 2-(5-амино-2Н-индазол-2-ил)-1-(4-бензоилпиперазин-1-ил)этанона и 265 мг 6-({ [ 1 -(/и/?е/и-бутоксикарбонил)азетидин-2-ил]метил}амино)пиридин-2-карбоксилата калия (промежуточное соединение 19-13) подвергали реакции с EDC, HOBt и триэтиламином. Выделение продукта реакции путем обработки водой и ВЭЖХ давали 93 мг mpem-бутил 2-({[6-({2-[2-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил] -2Н-индазо л-5 -ил}карбамоил)пиридин-2-ил] амино }метил)азетидин-1 -карбоксилата, который подвергали реакции с трифторуксусной кислотой в дихлорметане. Очистка с помощью ВЭЖХ давала 50 мг указанного в заголовке соединения. ^-ЯМР (400 МГц, ДМСО-с16, выбранные сигналы): 8 = 2.20 - 2.42 (m, 2Н), 4.37 - 4.49 (т, Ш), 5.48 (br. s., 2Н), 6.77 (d, Ш), 7.24 (t, Ш), 7.32 (d, Ш), 7.39 - 7.53 (т, 6Н), 7.53 - 7.65 (т, 2Н), 8.28 (d, 2Н), 10.17 (br. s., Ш).
0.61
213
]ч[-{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил] -2Н-индазо л-5 -ил} -6-(3 -гидроксиазетидин-1 -ил) пиридин-2-карбоксамид
85 мг М-{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил] -2Н-индазол-5 -ил}-6-хлорпиридин-2-карбоксамида (пример 91) подвергали реакции с 3 экв. гидрохлорида азетидин-3-ола (1:1) и 115 мкл М-этил-1Ч-изопропилпропан-2-амина в 2 мл NMP при 100°С. Очистка с помощью ВЭЖХ давала 2 мг указанного в заголовке соединения. :Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОч16, выбранные сигналы): 5 = 3.82 (dd, 2Н), 4.30 (t, 2Н), 4.58 - 4.66 (m, Ш), 5.49 (br. s., 2Н), 5.70 (d, Ш), 6.63 (d, Ш), 7.38 (d, Ш), 7.42 -7.52 (т), 7.56 - 7.61 (т, Ш), 7.71 (t, Ш), 8.27 (s, Ш), 8.31 (s, Ш), 10.11 (s, Ш).
0.81
В табл. 13 представлены примеры 214-216.
Прим.
Название и структура
Получение и заметки
ЖХ-МС время удержания [мин]
214
6-[(2К,68)-2,6-диметилморфолин-4-ил]-1Ч-(6-метил-2 -{ 2-оксо -2- [4-(пирро лидин-1 -ил)пиперидин-1 -ил] этил } -2Н-индазо л-5 -ил)пиридин-2-карбоксамид
75 мг 6-[(211,68)-2,6-диметилморфолин-4-ил] пиридин-2-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 19-14) подвергали реакции с 118 мг 2-(5-амино-6-метил-2Н-индазол-2-ил)-1 -[4-(пирро лидин-1 -ил)пиперидин-1 -ил]этанона (промежуточное соединение 6-2).
:Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-С16): 5 = 1.18 (d, 6Н), 1.21 - 1.48 (m, 2Н), 1.67 (br. s., 4Н), 1.84 (t, 2Н), 2.20 - 2.28 (т, Ш), 2.28 -2.39 (т, Ш), 2.84 (t, Ш), 3.17 (t), 3.61 -3.71 (т, 2Н), 3.88 (d, Ш), 4.10 (d, Ш), 4.29 (d, 2Н), 5.34 - 5.46 (т, 2Н), 7.14 (d, Ш), 7.41 - 7.50 (т, 2Н), 7.77 (dd, Ш), 8.22 (s, Ш), 8.36 (s, Ш), 10.18 (s, Ш).
0.78
215
[2 -(2 - { 4 -метил-4 - [(4 -метилпиперазин-1 -ил)карбонил]пиперидин-1-ил}-2-оксоэтил)-2Н-индазо л-5 -ил] -6-(трифторметил)пиридин-2 -карбоксамид
400 мг [5-({[6-(трифторметил)пиридин-2-ил]карбонил}амино)-2Н-индазол-2-ил]уксусной кислоты подвергали реакции с 296 мг гидрохлорида этил 4-метилпиперидин-4-карбоксилата (1:1) в присутствии EDC, HOBt и триэтиламина. Это давало 544 мг этил 4-метил-1-{[5-({[6-(трифторметил)пиридин-2-ил]карбонил}амино)-2Н-индазол-2-ил]ацетил}пиперидин-4-карбоксилата в виде сырого продукта. Добавляли этанол и ТГФ и 348 мг моногидрата гидроксида лития в воде и смесь перемешивали в течение ночи и подкисляли раствором лимонной кислоты. Экстрагирование этилацетатом и очистка с помощью
0.71
ВЭЖХ давали 89 мг 4-метил-1-{[5-({[6-(трифторметил)пиридин-2-ил]карбонил}амино)-2Н-индазол-2-ил]ацетил}пиперидин-4-карбоновой кислоты. 49 мг этого соединения подвергали реакции с 15 мг 1-метилпиперазина в присутствии EDC, HOBt и триэтиламина в ТГФ. Очистка с помощью ВЭЖХ давала 29 мг N-[2-(2-{4-метил-4-[(4-метилпиперазин-1-ил)карбонил] пиперидин-1 -ил}-2-оксоэтил)-2Н-индазол-5-ил] -6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида. ^-ЯМР (300 МГц, ДМСОч16, выбранные сигналы): 8 = 1.25 (s, ЗН), 1.36 - 1.57 (т, 2Н), 1.98 - 2.22 (т, 5Н), 2.27 (br. s., 4Н), 3.13 (t), 3.54 (s), 3.60 - 3.80 (т, 2Н), 5.35 -5.50 (т, 2Н), 7.51 - 7.63 (т, 2Н), 8.17 (dd, Ш), 8.26 - 8.42 (т, 4Н), 10.37 (s, Ш).
216
N-(6-
хлор-2-{2-оксо-2-[(311)-пиперидин-3-иламино]этил}-2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
100 мг ([6-хлор-5-({[6-(трифторметил)пиридин-2-ил]карбонил}амино)-2Н-индазол-2-ил]уксусной кислоты (промежуточное соединение 9-11) подвергали реакции с 65 мг трет-бутил (3R)-3-амино пиперидин-1 -карбоксилата в присутствии EDC, HOBt и триэтиламина в ТГФ. Добавление воды и экстрагирование этилацетатом давали, после концентрирования, 148 мг трет-бутил (ЗЯ)-3-({[6-хлор-5-({[6-(трифторметил)пиридин-2-ил]карбонил}амино)-2Н-индазол-2-ил]ацетил}амино)пиперидин-1 -карбоксилата в виде сырого продукта. После добавления дихлорметана и трифторуксусной кислоты смесь перемешивали в течение ночи, концентрировали и очищали с помощью ВЭЖХ. Это давало 105 мг N-(6-xrop-2-{2-оксо-2-[(311)-пиперидин-3-иламино] этил } -2Н-индазо л-5 -ил)-6 -(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида. ^-ЯМР (300 МГц, ДМСОч16, выбранные сигналы): 5 = 1.39 - 1.64 (m, 2Н), 1.74 -1.90 (т, 2Н), 2.56 - 2.67 (т, Ш), 2.68 -2.80 (т, Ш), 2.98 - 3.21 (т, наложенные), 3.10 - 3.21 (т, 2Н), 5.07 - 5.22 (т, 2Н), 7.92 (s, Ш), 8.18 - 8.27 (т, Ш), 8.36 - 8.53 (т, 4Н), 8.64 (s, Ш), 10.53 (s, Ш).
0.79
В табл. 14 представлены примеры 217-222.
Иллюстративные соединения получали из [6-изопропокси-5-({[6-(трифторметил)пиридин-2-ил]карбонил}амино)-2Н-индазол-2-ил]уксусной кислоты (промежуточное соединение 9-16) или (6-изопропокси-5-{[(6-метилпиридин-2-ил)карбонил]амино}-2Н-индазол-2-ил)уксусной кислоты (промежуточное соединение 9-17) и соответствующего исходного вещества, указанного в таблице, в соответствии с общей методикой 2а.
Таблица 14
Прим.
Структура/Название
Соединение, из которого получен
Выход [%]
гЯ-ЯМР 1 ЖХ-МС
217
",сЛсн, ° ь> N
-(2-{2-[4-
(циклопропилкарбонил)пиперазин-1 -ил] -2-оксоэтил}-6-изопропокси-2Н-индазол-5-ил) -6 -метилпиридин-2 -карбоксамид
циклопропил(п иперазин-1-ил)метанон
(300 МГц, ДМСО-С16): 8 = 0.67 -0.82 (m, 4Н), 1.45 (d, 6Н), 1.92 -2.09 (т, Ш), 2.62 (s, ЗН), 3.38 -3.86 (т, 8Н), 4.76 - 4.90 (т, Ш), 5.42 (s, 2Н), 7.13 (s, Ш), 7.53 -7.60 (т, Ш), 7.93 - 8.02 (т, 2Н), 8.21 (s, Ш), 8.72 (s, Ш), 10.99 (s, Ш). СВЭЖХ-МС (метод Al): Rt = 1.14 мин
МС (ESI-положит.): m/z = 505 (М+Н)+
218
АСНз NN
-(2-{2-[4-
(циклопропилкарбонил)пиперазин-1 -ил] -2-оксоэтил}-6-изопропокси-2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
циклопро-пил(пиперазин-1-ил)метанон
(300 МГц, ДМСОчШ): 8 = 0.67 -0.82 (m, 4Н), 1.41 (d, 6Н), 1.92 -2.08 (т, Ш), 3.38 - 3.88 (т, 8Н), 4.79 - 4.93 (т, Ш), 5.43 (s, 2Н), 7.16 (s, Ш), 8.18 - 8.27 (т, 2Н), 8.36 - 8.51 (т, 2Н), 8.75 (s, Ш), 10.75 (s, Ш).
СВЭЖХ-МС (метод Al): Rt = 1.20 мин
МС (ESI-положит.): m/z = 559 (М+Н)+
219
{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-6-изопропокси-2Н-индазол-5-ил}-6-метилпиридин-2-карбоксамид
фенил(пипе-разин-1-
ил)метанон
(300 МГц, AMCO-d6): 8 = 1.45 (d, 6Н), 2.62 (s, ЗН), 3.37 - 3.86 (m, 8Н), 4.76 - 4.92 (ш, 1Н), 5.41 (s, 2Н), 7.13 (s, Ш), 7.39 - 7.51 (т, 5Н), 7.53 - 7.61 (т, Ш), 7.92 - 8.04 (т, 2Н), 8.20 (s, Ш), 8.72 (s, Ш), 10.98 (s, Ш).
СВЭЖХ-МС (метод Al): Rt = 1.21 мин
МС (ESI-положит.): m/z = 541 (М+Н)+
220
{ 2 - [2 -(4 -бензоилпиперазин-1 -ил) -2 -оксоэтил]-6-изопропокси-2Н-индазол-5-ил} -6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
фенил(пипе-
разин-1-ил)метанон
(300 МГц, AMCO-d6): 8 = 1.41 (d, 6Н), 3.38 - 3.93 (m, 8Н), 4.79 - 4.93 (m, Ш), 5.42 (s, 2Н), 7.15 (s, Ш), 7.40 - 7.53 (m, 5Н), 8.17 - 8.26 (т, 2Н), 8.35 - 8.51 (т, 2Н), 8.75 (s, Ш), 10.74 (s, Ш).
СВЭЖХ-МС (метод Al): Rt = 1.26 мин
МС (ESI-положит.): m/z = 595 (М+Н)+
221
М-{6-изопропокси-2-[2-(4-метилпиперазин-1 -ил)-2 -оксоэтил] -2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
метилпиперазин
(300 МГц, AMCO-d6): 8 = 1.41 (d, 6Н), 2.12 - 2.70 (m, 4Н), 3.37 - 3.78 (m, 4Н), 4.80 - 4.91 (m, Ш), 5.40 (s, 2Н), 7.15 (s, Ш), 8.18 - 8.26 (m, 2Н), 8.36 - 8.49 (m, 2Н), 8.74 (s, Ш), 10.75 (s, Ш).
СВЭЖХ-МС (метод Al): Rt = 1.01 мин
МС (ESI-положит.): m/z = 505 (М+Н)+
222
N-{6-H3onponoKcn-2-[2-(4-метилпиперазин-1 -ил)-2 -оксоэтил] -2Н-индазо л-5 -ил } -6 -метилпиридин-2 -карбоксамид
метилпиперазин
(300 МГц, AMCO-d6): 8 = 1.45 (d, 6Н), 2.18 - 2.70 (m, 4Н), 2.62 (s, ЗН), 3.34 - 3.87 (m, 4Н), 4.77 - 4.89 (m, Ш), 5.39 (s, 2Н), 7.12 (s, Ш), 7.53 - 7.58 (m, Ш), 7.93 - 8.02 (m, 2Н), 8.20 (s, Ш), 8.72 (s, Ш), 10.98 (s, Ш).
СВЭЖХ-МС (метод Al): Rt = 0.95 мин
МС (ESI-положит.): m/z = 451 (М+Н)+
В табл. 15 представлены примеры 223-226.
Иллюстративные соединения получали из К-{2-[2-оксо-2-(пиперазин-1-ил)этил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида (промежуточное соединение 22-1) и соответствующего исходного вещества, указанного в таблице, аналогично вышеуказанным примерам с помощью амидного синтеза.
Пример
Название и структура
Исходное вещество и заметки
ЖХ-МС время удержания [мин]
223
F F О
N-(2-{2-[4 -(цикло бутилкарбонил) пиперазин-1 -ил]-2-оксоэтил}-2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
циклобутанкарбоновая кислота
1.0
224
Ы-(2-{2-[4-(циклопентилкарбонил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
циклопентанкарбоновая кислота
1.06
225
N-[2-(2-{4-[3-(метилсу льфонил)бензоил] пиперазин-1 -ил} -2 -оксоэтил)-2Н-индазол-5-ил]-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
3 -(метилсу льфонил)бензойная кислота
0.95
226
н3с-зч о
]чГ-[2-(2-{4-[2-метокси-5-(метилсульфонил)бензоил]пиперазин-1-ил}-2-оксоэтил)-2Н-индазол-5-ил]-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
2-метокси-5-(метилсульфонил)бензойная кислота
0.7
В табл. 16 представлены примеры 227-244.
Иллюстративные соединения получали из промежуточных соединений и исходных веществ, указанных в таблице.
Таблица 16
Прим.
Название и структура
Промежуточное соединение
Исходное вещество, получение и :Н ЯМР
ЖХ-МС время удержания [мин]
227
6poM-N-(6-MeTKT-2-{2-OKCO-2-[4-(пирро лидин-1 -ил)пиперидин-1 -ил]этил}-2Н-индазол-5-ил)пиридин-2-карбоксамид
6-2
6-бромпиридин-2-карбоновая кислота *Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-С16, выбранные сигналы): 8 = 1.21 -1.36 (m, 1 Н), 1.38 - 1.52 (т, 1 Н), 1.69 (br. s., 4 Н), 1.78 - 1.95 (т, 2 Н), 2.21 - 2.36 (т, 1 Н), 2.39 (s, 3 Н), 2.80 - 2.91 (т, 1 Н), 3.18 (t, 1 Н), 3.82 - 3.96 (т, 1 Н), 4.04 - 4.18 (т, 1 Н), 5.45 (d, 1 Н), 5.40 (d, 1 Н), 7.48 (s, 1 Н), 7.91 - 7.97 (т, 1 Н), 8.02 (t, 1 Н), 8.09 (s, 1 Н), 8.17 (dd, 1 Н), 8.23 - 8.27 (т, 1 Н), 10.05 (s, 1 Н).
0.7
228
/СН3 0
hnw-\^NOO
(4-метоксифенил)-М-(6-метил-2-{2-оксо-2-[4-(пирро лидин-1-ил) пиперидин-1 -ил] этил} -2Н-индазо л-5-ил)-1,3-тиазол-4-карбоксамид
6-2
2-(4-метоксифенил)-1,3 -тиазол-4-карбоновая кислота
*Н ЯМР (400 МГц, ДМСОчШ, выбранные сигналы): 8 = 1.21 -1.36 (m, 1 Н), 1.37 - 1.52 (т, 1 Н), 1.68 (br. s., 4 Н), 1.85 (t, 2 Н), 2.18 - 2.28 (т, 1 Н), 2.42 (s, 3 Н), 2.80 - 2.92 (т, 1 Н), 3.18 (t, 1 Н), 3.85 (s, 3 Н), 3.88 - 3.94 (т, 1 Н), 4.05 - 4.15 (т, 1 Н), 5.40 (d, 1 Н), 5.45 (d, 1 Н), 7.06 -7.15 (т, 2 Н), 7.49 (s, 1 Н), 8.02 - 8.09 (т, 3 Н), 8.25 (s, 1 Н), 8.36 (s, 1 Н), 9.86 (s, 1 Н).
0.82
229
HY> 0^0-0
(4-фторфенил)-М-(6-метил-2-{2-оксо-2-[4-(пирролидин-1-ил)пиперидин-1-ил]этил} -2Н-индазол-5 -ил)-1,3 -тиазол-4-карбоксамид
6-2
2-(4-фторфенил)-1,3 -тиазол-4-карбоновая кислота
*Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d): 8 = 1.26 (s, 1 Н), 1.36 (t, 1 Н), 1.44 - 1.59 (m, 1 Н), 1.82 (br. s., 2 Н), 1.94 (d, 2 Н), 2.33 (br. s., 1 Н), 2.56 (s, 3 Н), 2.63 (br. s., 4 Н), 2.81 - 2.92 (т, 1 Н), 3.01 (d, 1 Н), 3.16 (t, 1 Н), 3.98 (d, 1 Н), 4.44 (d, 1 Н), 5.23 -5.29 (т, 2 Н), 7.16 - 7.24 (т, 2 Н), 7.53 -7.58 (т, 1 Н), 7.96 - 8.04 (т, 3 Н), 8.20 (s, 1 Н), 8.55 (s, 1 Н), 9.44 (s, 1 Н).
0.83
230
]ч[-(6-метил-2-{2-оксо-2-[4-(пирро лидин-1 -ил)пиперидин-1 -
6-2
6-(трифторметил)пиридин-2-карбоновая кислота
*Н ЯМР (300 МГц, AMCO-d6): 5 = 1.15 -1.36 (m, 1 Н), 1.42 - 1.45 (m, 1 Н), 1.68 (br. s., 4 Н), 1.86 (t, 2 Н), 2.19 - 2.32 (m, 1 Н), 2.41 (s, 3 Н), 2.85 (t, 1 Н), 3.10 - 3.24 (m, 1 Н), 3.89 (d, 1 Н), 4.11 (d, 1 Н), 5.43 (s, 2 Н), 7.49 (s, 1 Н), 8.16 - 8.24 (m, 2 Н), 8.26 (s, 1 Н), 8.33 - 8.49 (m, 2 Н), 10.15 (s,
0.75
ил]этил} -2Н-индазол-5 -ил)-6-(трифторметил)пиридин-2 -карбоксамид
1Н).
231
бром-]Ч-{2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}пиридин-2-карбоксамид
6-12
6-бромпиридин-2-карбоновая кислота :Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-С16): 8 = 2.21 (s, 3 Н), 2.24 - 2.34 (т, 2 Н), 2.34 - 2.42 (т, 2 Н), 3.43 - 3.52 (т, 2 Н), 3.54 (d, 2 Н), 5.45 (s, 2 Н), 7.52 - 7.63 (т, 2 Н), 7.84 - 7.96 (т, 1 Н), 8.01 (t, 1 Н), 8.15 (dd, 1 Н), 8.26 - 8.36 (т, 2 Н), 10.38 (s, 1 Н).
0.61
232
бром-]Ч-{2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-6-(трифторметокси)-2Н-индазол-5 -ил}пиридин-2-карбоксамид
6-8
6-бромпиридин-2-карбоновая кислота :Н ЯМР (300 МГц, AMCO-d6): 8 = 2.21 (s, 3 Н), 2.25 - 2.33 (m, 2 Н), 2.39 (br. s., 2 Н), 3.47 (br. s., 2 H), 3.54 (d, 2 H), 5.52 (s, 2 H), 7.74 (s, 1 H), 7.94 - 8.01 (m, 1 H), 8.01 - 8.10 (m, 1 H), 8.19 (d, 1 H), 8.45 (s, 1 H), 8.55 (s, 1 H), 10.28 (s, 1 H)
0.82
233
{ 2 - [2-(4-метилпиперазин-1 -ил)-2-оксоэтил]-6-(трифторметокси)-2Н-индазол-5-ил}-6-(4Н-1,2,4-триазол-4-ил)пиридин-2-карбоксамид
6-8
6-(4Н-1,2,4-триазол-4-ил)пиридин-2-карбоновая кислота
:Н ЯМР (400 МГц, AMCO-d6): 8 = 2.22 (s, 3 Н), 2.27 - 2.35 (т, 2 Н), 2.39 (br. s., 2 Н), 3.43 - 3.52 (т, 2 Н), 3.52 - 3.60 (т, 2 Н), 5.53 (s, 2 Н), 7.72 (s, 1 Н), 8.18 (dd, 2 Н), 8.28 (s, 1 Н), 8.34 (d, 1 Н), 8.47 (s, 1 Н), 9.62 (s, 2 Н), 10.56 (s, 1 Н).
0.56
234
S^y^y^y^ ^~N(^\-CH2
6poM-N-{ 6 -бром-2- [2-(4 -метилпиперазин-1 -ил) -2-оксоэтил] -2Н-индазо л-5 -ил} -1,3 -тиазо л-4-карбоксамид
6-9
2-бром-1,3 -тиазол-4-карбоновая кислота :Н ЯМР (300 МГц, AMCO-d6): 8 = 2.21 (s, 3 Н), 2.25 - 2.34 (m, 2 Н), 2.38 (br. s., 2 Н), 3.47 (br. s., 2 H), 3.54 (br. s., 2 H), 5.49 (s, 2 H), 8.03 (s, 1 H), 8.25 (s, 1 H), 8.35 -8.42 (m, 1 H), 8.49 (s, 1 H), 9.96 (s, 1 H).
0.72
235
{6-гидрокси-2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2 -карбоксамид
Аналогично промежуточному соединению 8-7, 25 мг (0.05 ммоль) N-{6-(бензилокси)-2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида (пример 41) растворяли в 7 мл этанола, добавляли 4.8 мг палладия на угле и смесь гидрировали при нормальном давлении водорода в течение 6 ч. Выделение продукта реакции давало 5 мг (34% от теории) продукта. :Н ЯМР (400 МГц, flMCO-d6): 8 = 2.20 (s, 3 Н), 2.28 (br. s., 2 Н), 2.35 (br. s., 2 H),
0.67
3.46 (br. s., 2 Н), 3.53 (br. s., 2 Н), 5.31 (s, 2 Н), 6.88 (s, 1 Н), 8.13 (s, 1 Н), 8.20 (d, 1 Н), 8.40 (t, 1 Н), 8.47 (d, 1 Н), 8.66 (s, 1 Н), 10.64 (br. s., 1 Н).
236
[6-(бензилокси)-2-{2-[4-(2-гидроксипропан-2-ил)пиперидин-1 -ил]-2-оксоэтил}-2Н-индазол-5-ил]-6-метилпиридин-2-карбоксамид
9-18
2-(пиперидин-4-ил)пропан-2-ол *H ЯМР (300 МГц, AMCO-d6): 8 = 0.96 -1.17 (m, 1 Н), 1.05 (s, 6 Н), 1.18 - 1.34 (m, 2 Н), 1.36 - 1.54 (m, 1 Н), 1.76 (t, 2 Н), 2.43 (s, 3 Н), 3.00 (t, 1 Н), 4.04 (d, 1 Н), 4.19 (s, 1 Н), 4.42 (d, 1 Н), 5.30 (s, 2 Н), 5.38 (s, 1 Н), 5.37 (s, 1 Н), 7.27 (s, 1 Н), 7.37 - 7.54 (ш, 4 Н), 7.66 (d, 2 Н), 7.87 -8.02 (ш, 2 Н). 8.23 (s, 1 Н) 8.78 (s, 1 Н) 10.87 (s, 1 Н).
1.19
237
Br^O^v^V*4 _)^NwN_CH3
°вМ' 6. 6poM-N-{ 6 -бром-2- [2-(4 -метилпиперазин-1 -ил) -2-оксоэтил] -2Н-индазо л-5 -ил} пиридин-2-карбоксамид
6-9
6-бромпиридин-2-карбоновая кислота :Н ЯМР (300 МГц, AMCO-d6): 8 = 2.20 (s, 3 Н), 2.23 - 2.33 (ш, 2 Н), 2.37 (br. s., 2 Н), 3.46 (d, 2 Н), 3.53 (br. s., 2 Н), 5.49 (s, 2 Н), 7.94 - 7.99 (m, 1 Н), 8.01 - 8.08 (m, 2 Н), 8.16 - 8.23 (m, 1 Н), 8.39 (s, 1 Н), 8.51 (s, 1 Н), 10.38 (s, 1 Н).
0.77
238
{6-(бензилокси)-2-[2-(4-метилпиперазин-1 -ил) -2-оксоэтил] -2Н-индазо л-5 -ил} -6-метилпиридин-2 -карбоксамид
9-18
1 -метилпиперазин
*H ЯМР (300 МГц, AMCO-d6): 8 = 2.21 (s, 3 Н), 2.23 - 2.33 (т, 2 Н), 2.37 (br. s., 2 Н), 2.42 (s, 3 Н), 3.47 (br. s., 2 Н), 3.55 (br. s., 2 Н), 5.30 (s, 2 Н), 5.39 (s, 2 Н), 7.27 (s, 1 Н), 7.36 - 7.56 (т, 4 Н), 7.62 - 7.69 (т, 2 Н), 7.90 - 8.02 (т, 2 Н), 8.23 (s, 1 Н), 8.78 (s, 1 Н), 10.87 (s, 1 Н).
0.87
239
(азетидин-3 -иламино) -N- { 2 - [2 -(4 -бензоилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазо л-5 -ил} -1,3 -тиазо л-4 -карбоксамид
6-11
В соответствии с общей методикой 1с, 35 мг (0.09 ммоль) промежуточного соединения 6-11 подвергали реакции с 32 мг (0.1 ммоль) 2-{[1-(трет-бутоксикарбонил)азетидин-3 -ил] амино } -1,3-тиазол-4-карбоновой кислоты. Это давало 10 мг (0.01 ммоль) трет-бутил 3-{[4-({2-[2-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}карбамоил)-1,3 -тиазо л-2 -ил] амино } азетидин-1 -карбоксилата.
:Н ЯМР (400 МГц, AMCO-d6): 8 = 1.39 (s, 9 Н), 3.55 (br. s., 4 Н), 3.64 (br. s., 4 H), 3.78 (dd, 2 H), 4.25 (t, 2 H), 4.57 - 4.69 (m, 1 H), 5.48 (br. s., 2 H), 7.39 - 7.52 (m, 7 H), 7.54 - 7.59 (m, 1 H), 8.22 (d, 1 H), 8.25 -8.29 (m, 1 H), 8.43 (d, 1 H), 9.55 (s, 1 H). 50 мг (0.07 ммоль) mpem-бутял 3-{[4-({2-[2-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}карбамоил)-
0.56
1,3 -тиазо л-2 -ил] амино } азетидин-1 -карбоксилата растворяли в 200 мкл 4 М хлороводорода в диоксане и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Реакционную смесь концентрировали и вносили в дихлорметан, промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Сушка давала 11 мг (0.02 ммоль) 2-(азетидин-3-иламино)-> Н2-[2-(4-бензоилпиперазин-1 -ил)-2-оксоэтил] -2Н-индазо л-5 -ил } -1,3 -тиазо л-4 -карбоксамида.
240
ацетамидо -N- { 6 -метокси-2 - [2 -(морфо лин-4-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазо л-5 -ил} пиридин-2-карбоксамид
6-16
6-ацетамидопиридин-2-карбоновая кислота
:Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-С16): 8 = 2.21 (s, 3 Н), 3.47 (d, 2 Н), 3.51 - 3.62 (т, 4 Н), 3.64 (d, 2 Н), 4.03 (s, 3 Н), 5.39 (s, 2 Н), 7.10 (s, 1 Н), 7.87 (dd, 1 Н), 8.04 (t, 1 Н), 8.22 (s, 1 Н), 8.28 (d, 1 Н), 8.69 (s, 1 Н), 10.34 (s, 1 Н), 10.65 (s, 1 Н).
0.76
241
(диметиламино)-М-(2-{2-[4-(2-гидроксипропан-2-ил)пиперидин-1 -ил] -2-оксоэтил} -6-метокси-2Н-индазол-5-ил)пиридин-2-карбоксамид
6-5
6-(диметиламино)пиридин-2 -карбоновая кислота :Н ЯМР (400 МГц, /]MCO-d6): 8 = 1.01 - 1.14 (m, 1 Н), 1.05 (s, 6 Н), 1.18 -1.30 (m, 1 Н), 2.50-2.52 (m, 1 Н) (сигнал под ДМСО), 1.44 (t, 1 Н), 1.75 (t, 2 Н), 2.99 (t, 1 Н), 3.16 (s, 6 Н), 3.97 (s, 3 Н), 4.03 (d, 1 Н), 4.16 (s, 1 Н), 4.42 (d, 1 Н), 5.27 - 5.41 (т, 2 Н), 6.94 (d, 1 Н), 7.07 (s, 1 Н), 7.36 (d, 1 Н), 7.74 (dd, 1 Н), 8.19 (s, 1 Н), 8.67 (s, 1 Н), 10.88 (s, 1 Н).
1.03
242
СН3 О 0> ^> *N'
СНз 6_
(диметиламино) -N-{ 6 -метокси-2 - [2 -(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазо л-5 -ил} пиридин-2-карбоксамид
6-16
6-(диметиламино)пиридин-2 -карбоновая кислота *H ЯМР (400 МГц, flMCO-d6): 8 = 3.16 (s, 6 Н), 3.47 (d, 2 Н), 3.53 - 3.61 (т, 4 Н), 3.64 (d, 2 Н), 3.98 (s, 3 Н), 5.38 (s, 2 Н), 6.94 (d, 1 Н), 7.08 (s, 1 Н), 7.36 (d, 1 Н), 7.74 (dd, 1 Н), 8.17 - 8.21 (т, 1 Н), 8.67 (s, 1 Н), 10.88 (s, 1 Н).
0.99
243
0^-0yHN^Q^N> NO4H°H
ацетамидо-Г\К2-{2-[4-(2-гидроксипропан-2-ил)пиперидин-1 -ил] -2-оксоэтил} -6-метокси-2Н-индазол-5-ил)пиридин-2-карбоксамид
6-5
6-ацетамидопиридин-2-карбоновая кислота *H ЯМР (400 МГц, flMCO-d6): 8 = 0.98 - 1.12 (m, 1 Н), 1.05 (s, 6 Н), 1.15 -1.31 (m, 1 Н), 1.39 - 1.50 (m, 1 Н), 1.75 (t, 2 Н), 2.21 (s, 3 Н), 2.52 - 2.57 (m, 1 Н), 2.99 (br. s., 1 Н), 3.98 - 4.08 (т, 1 Н), 4.03 (s, 3 Н), 4.16 (s, 1 Н), 4.42 (d, 1 Н), 5.36 (d, 2 Н), 7.09 (s, 1 Н), 7.87 (dd, 1 Н), 8.04 (t, 1 Н), 8.19 - 8.23 (т, 1 Н), 8.28 (d, 1 Н), 8.69 (s, 1 Н), 10.34 (s, 1 Н), 10.65 (s, 1 Н).
0.83
244
(диметиламино) -N- { 6 -метокси-2 - [2 -(4 -метилпиперазин-1 -ил) -2-оксоэтил] -2Н-индазо л-5 -ил} пиридин-2-карбоксамид
6-17
6-(диметиламино)пиридин-2 -карбоновая кислота :Н ЯМР (400 МГц, flMCO-d6): 8 = 2.21 (s, 3 Н), 2.27 - 2.31 (т, 2 Н), 2.34 -2.39 (т, 2 Н), 3.16 (s, 6 Н), 3.43 - 3.51 (т, 2 Н), 3.51 - 3.58 (т, 2 Н), 3.97 (s, 3 Н), 5.36 (s, 2 Н), 6.94 (d, 1 Н), 7.08 (s, 1 Н), 7.36 (d, 1 Н), 7.74 (dd, 1 Н), 8.19 (s, 1 Н), 8.67 (s, 1 Н), 10.88 (s, 1 Н).
0.74
В табл. 17 представлены примеры 245-247.
Прим.
Название и структура
Получение и заметки
ЖХ-МС время удержания [мин]
245
I ^ jTl И \ ^
N-{2-[2-(4 -метилпиперазин-1 -ил) -2 -оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-[3-(метилсульфонил)фенил]пиридин-2-карбоксамид
80 мг 6-[3-(метилсульфонил)фенил]пиридин-2-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 19-8) и 95 мг 2-(5-амино-2Н-индазо л-2-ил) -1 -(4-метилпиперазин-1 -ил)этанона (промежуточное соединение 6-12, сырой продукт) подвергали реакции с EDC, HOBt и триэтиламином в ТГФ при комнатной температуре в течение ночи. Остаток разбавляли водой и этилацетатом. Твердое вещество отфильтровывали с отсасыванием, промывали водой и диэтиловым эфиром и сушили. Это давало 48 мг иллюстративного соединения.
*Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-сШ): 8 = 2.20 (s, ЗН), 2.24 - 2.42 (m, 4Н), 3.36 (s, ЗН), 3.42-3.51 (т, 2Н), 3.51 - 3.61 (т, 2Н), 5.45 (s, 2Н), 7.56 - 7.64 (т, 2Н), 7.84 (t, Ш), 8.05 (d, Ш), 8.16 - 8.24 (т, 2Н), 8.30 (s, Ш), 8.34 - 8.40 (т, 2Н), 8.75 - 8.80 (т, 2Н), 10.56 (s, Ш).
0.65
246
N-{2-[ 1 -(4-бензоилпиперазин-1 -ил)-1 -оксо про пан-2-ил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2 -карбоксамид
100 мг 2-(5-амино-2Н-индазол-2-ил)-1-(4-бензоилпиперазин-1 -ил)пропан-1 -она (промежуточное соединение 6-19) и 76 мг 6-(трифторметил)пиридин-2-карбоновой кислоты подвергали реакции с EDC, HOBt и триэтиламином в ТГФ при комнатной температуре в течение ночи. После добавления воды, экстрагирования этилацетатом и концентрирования продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ в соответствии с методом PL Это давало 98 мг иллюстративного соединения. *Н ЯМР (400 МГц, ДМСО <16): 8 = 1.68 (d, ЗН), 3.1 - 3.7 (широкие сигналы, наложенные), 5.91 (br. s., Ш), 7.34 - 7.45 (m, 5Н), 7.52 - 7.61 (т, 2Н), 8.14 (dd, Ш), 8.26 - 8.39 (т, ЗН), 8.43 (s, Ш), 10.34 (s, Ш).
1.08
247
Н3С ОН
^J^^^ У- сн3
о N-[6-хлор-2-(2-{[да/?анс-4-(2-гидроксипропан-2-ил)циклогексил] амино } -2 -оксоэтил)-2Н-индазол-5-ил]-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
80 мг [6-хлор-5-({[6-(трифторметил)пиридин-2-ил]карбонил}амино)-2Н-индазол-2-ил]уксусной кислоты и 41 мг 2-{транс-А-аминоциклогексил)пропан-2-ола подвергали реакции с EDC, HOBt и триэтиламином в ТГФ при комнатной температуре в течение ночи и при 50°С в течение 7 ч. Добавляли воду и этилацетат. Твердое вещество отфильтровывали с отсасыванием, промывали водой и диэтиловым эфиром и сушили. Это давало 92 мг иллюстративного соединения. :Н-ЯМР (300 МГц, ДМСОч16): 8 = 0.92 - 1.25 (ПН, содержит синглет на 1.01 м.д.), 1.73 -1.91 (m, 4Н), 3.36 - 3.60 (т), 4.02 (s, Ш), 5.08 (s, 2Н), 7.91 (s, Ш), 8.23 (d, 2Н), 8.37 - 8.50 (т, ЗН), 8.63 (s, Ш), 10.52 (s, Ш).
1.16
В табл. 18 представлены примеры 248-260.
Иллюстративные соединения получали по общим экспериментальным методикам 2а-2§ из подходящих промежуточных соединений и аминов.
Таблица 18
Прим. №
Структура/Название
Соединение, из которого получен
^-ЯМР / ЖХ-МС
248
А н
сн3 о N /
6-(2-гидроксипропан-2-ил)-М-{6-метокси-2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}пиридин-2-карбоксамид
Промежуточное соединение 9-23 и морфолин
(400 МГц, ДМСО-сШ): 8 = 1.57 (s, 6 Н), 3.42 - 3.52 (т, 2 Н), 3.52 - 3.62 (т, 4 Н), 3.62 - 3.68 (т, 2 Н), 3.99 (s, 3 Н), 5.39 (s, 2 Н), 5.47 (s, 1 Н), 7.10 (s, 1 Н), 7.93 (dd, 1 Н), 7.99 - 8.10 (т, 2 Н), 8.19 - 8.23 (т, 1 Н), 8.68 (s, 1 Н), 10.93 (s, 1 Н).
СВЭЖХ-МС (метод Al): Rt = 0.88 мин
МС (ESI-положит.): m/z = 454 (М+Н)+
249
о w
М-{6-хлор-2-[2-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
Промежуточное соединение 9-11 и 3,3-дифторпир-ролидин
(400 МГц, ДМССМб): 8 = 2.38 - 2.46 (m, 1 Н), 2.54 - 2.61 (m, 1 Н), 3.58 (t, 1 Н), 3.77 (t, 1 Н), 3.87 (t, 1 Н), 4.11 (t, 1 Н), 5.42 (s, 1 Н), 5.48 (s, 1 Н), 7.93 (s, 1 Н), 8.24 (dd, 1 Н), 8.38 -8.45 (m, 2 Н), 8.45 - 8.50 (m, 1 Н), 8.64 - 8.67 (m, 1 Н), 10.53 (s, 1 Н).
250
F ft и
р N °С1ХХ> > о
о ^
]ч[-{6-хлор-2-[2-оксо-2-(пирролидин-1-
ил)этил] -2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
Промежуточное соединение 9-11 и пирролидин
СВЭЖХ-МС (метод А2): Rt = 1.21 мин
МС (ESI-положит.): m/z = 452 (М+Н)+
251
А н
о W N-{6-хлор-2-[2-(2-окса-7-азаспиро[3.5]нон-7-ил)-2-оксоэтил] -2Н-индазо л-5 -ил} -6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
Промежуточное соединение 9-11 и 2-окса-7-аза-
спиро[3.5]нонан (CAS241820-91-7)
(300 МГц, AMCO-d6): 8 = 1.75 (br. s., 2 Н), 1.87 (br. s., 2 H), 3.37 - 3.51 (m, 4 H), 4.24 - 4.41 (m, 4 H), 5.50 (s, 2 H), 7.91 (s, 1 H), 8.24 (d, 1 H), 8.36 - 8.51 (m, 3 H), 8.64 (s, 1 H), 10.53 (s, 1H).
СВЭЖХ-МС (метод Al): Rt = 1.22 мин
MC (ESI-положит.): m/z = 508 (M+H)+
252
FT^^c|XCN> NQN^4RCH3
н3с N.(6. хлор-2-{2-[4-(2-гидрокси-2-метилпропил)пиперазин-1 -ил] -2 -оксоэтил } -2Н-индазо л-5 -ил) -6-(трифторметил)пиридин-2 -карбоксамид
Промежуточное соединение 9-11 и 2-метил-1-(пиперазин-1-ил)пропан-2-ол
(300 МГц, ДМСОч16, выбранные сигналы): 8 = 1.11 (s, 6 Н), 2.23 (s, 2 Н), 2.59 (br. s., 2 H), 3.46 (br. s., 2 H), 3.53 (br. s., 2 H), 4.16 (s, 1 H), 5.49 (s, 2 H), 7.92 (s, 1 H), 8.24 (dd, J=7.4, 1.2 Гц, 1 H), 8.37 - 8.51 (m, 3 H), 8.64 (s, 1 H), 10.53 (s, 1 H).
253
сн3 ° М-{6-метокси-2-[2-оксо-2-(пирролидин-1-ил)этил] -2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
Промежуточное соединение 9-12 и пирролидин
(400 МГц, AMCO-d6): 8 = 1.81 (s, 2 H), 1.91 - 1.98 (m, 2 H), 3.33 - 3.37 (m, 2 H), 3.54 (t, 2 H), 3.99 (s, 3 H), 5.27 (s, 2 H), 7.12 (s, 1 H), 8.19 - 8.25 (m, 2 H), 8.42 (d, 1 H), 8.44 - 8.49 (m, 1H), 8.71 (s,lH), 10.51 (s,lH). СВЭЖХ-МС (метод A2): Rt = 1.14 мин
MC (ESI-положит.): m/z = 448 (M+H)+
254
сн3 ° N-{2-[2-(3,3 -дифторпирро лидин-1 -ил) -2 -оксоэтил]-6-метокси-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
Промежуточное соединение 9-12 и
дифторпирролиди н
(400 МГц, /]MCO-d6): 8 = 2.37 - 2.44 (m, 1 H), 2.54 - 2.61 (m, 1 H), 3.58 (t, 1 H), 3.76 (t, 1 H), 3.86 (t, 1 H), 3.99 (s, 3 H), 4.10 (t, 1 H), 5.27 - 5.34 (m, 1 H), 5.37 (s, 1 H), 7.12 (s, 1 H), 8.15 -8.30 (m, 2 H), 8.37 - 8.45 (m, 1 H), 8.45 - 8.51 (m, 1 H), 8.71 (s, 1 H), 10.51 (s,lH).
СВЭЖХ-МС (метод A2): Rt = 1.17 мин
MC (ESI-положит.): m/z = 484 (M+H)+
255
F А и
F " IoXXN> N^0
сн3 о W 6-(дифторметил)-М-{6-метокси-2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}пиридин-2-карбоксамид
Промежуточное соединение 9-24 и морфолин
(400 МГц, /]MCO-d6): 8 = 3.40 - 3.49 (m, 2 H), 3.53 - 3.62 (m, 4 H), 3.62 -3.68 (m, 2 H), 4.00 (s, 3 H), 5.40 (s, 2 H), 7.16 (t, 1 H), 7.11 (s, 1 H), 8.00 (d, 1 H), 8.23 (s, 1 H), 8.27 - 8.38 (m, 2 H), 8.71 (s, 1 H), 10.56 (s, 1 H). СВЭЖХ-МС (метод Al): Rt = 0.99 мин
MC (ESI-положит.): m/z = 446 (M+H)+
256
° 0ЛЛ' F
сн3
N-{2-[2 -(3,3 -дифторпирро лидин-1 -ил)-2-оксоэтил]-6-метокси-2Н-индазол-5-ил}-6-метилпиридин-2-карбоксамид
Промежуточное соединение 9-19 и 3,3-дифторпир-ролидин
(400 МГц, ДМСО-с16): 8 = 2.35 - 2.48 (m, 1 Н), 2.54 - 2.60 (т, 1 Н), 2.63 (s, 3 Н), 3.58 (t, 1 Н), 3.76 (s, 1 Н), 3.86 (t, 1 Н), 4.01 (s, 3 Н), 4.04 - 4.16 (т, 1 Н), 5.30 (s, 1 Н), 5.36 (s, 1 Н), 7.10 (s, 1 Н), 7.56 (dd, 1 Н), 7.94 - 8.02 (т, 2 Н), 8.20 - 8.24 (т, 1 Н), 8.72 (s, 1 Н), 10.71 (s, 1 Н).
СВЭЖХ-МС (метод Al): Rt = 1.17 мин
МС (ESI-положит.): m/z = 430 (М+Н)+
257
сн3
М-{6-метокси-2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-метилпиридин-2-карбоксамид
Промежуточное соединение 9-19 и морфолин
(400 МГц, ДМСОч16): 8 = 2.63 (s, 3 Н), 3.47 (s, 2 Н), 3.53 - 3.62 (т, 4 Н), 3.64 (s, 2 Н), 4.01 (s, 3 Н), 5.39 (s, 2 Н), 7.09 (s, 1 Н), 7.56 (dd, J=7.1, 1.5 Гц, 1 Н), 7.93 - 8.03 (т, 2 Н), 8.21 (s, 1 Н), 8.72 (s, 1 Н), 10.71 (s, 1 Н). СВЭЖХ-МС (метод Al): Rt = 1.00 мин
МС (ESI-положит.): m/z = 410 (М+Н)+
258
<> cvrsn> o>
СНз N-{6-метокси-2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазо л-5 -ил} -2 -(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил) -1,3-оксазо л-4-карбоксамид
Промежуточное соединение 9-20 и морфолин
(400 МГц, HMCO-d6): 8 = 1.71 -1.84 (m, 2 Н), 1.92 - 2.02 (m, 2 Н), 3.16 -3.28 (m, 1 Н), 3.42 - 3.50 (m, 4 Н), 3.53 - 3.62 (m, 4 Н), 3.64 (d, 2 Н), 3.88 - 3.95 (m, 2 Н), 3.97 (s, 3 Н), 5.38 (s, 2 Н), 7.08 (s, 1 Н), 8.20 (s, 1 Н), 8.56 (s, 1 Н), 8.74 (s, 1 Н), 9.41 (s, 1Н).
СВЭЖХ-МС (метод Al): Rt = 0.88 мин
МС (ESI-положит.): m/z = 470 (М+Н)+
259
^ N-{2-
[2-( 1,1 -диоксидо-1 -тиа-6-азаспиро [3.3] гепт-6 -ил)-2-оксоэтил] -6-метокси-2Н-индазол-5 -ил} -6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
Промежуточное соединение 9-12 и
1-тиа-6-азаспиро [3.3] reman-1,1-диоксид (CAS1352546-75-8)
СВЭЖХ-МС (метод А2): Rt = 1.12 мин
МС (ESI-положит.): m/z = 524 (М+Н)+
260
F rfl н
К-{6-метокси-2-[2-(2-окса-6-азаспиро[3.3]гепт-6-ил) -2-оксоэтил] -2Н-индазо л-5 -ил } -6 -(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
Промежуточное соединение 9-12 и
2-окса-6-аза-спиро [3.3] гептан (CAS 174-78-7)
(300 МГц, ДМСОч16): 8 = 3.99 (s, 3 Н), 4.10 (s, 2 Н), 4.32 (s, 2 Н), 4.67 (s, 4 Н), 5.06 (s, 2 Н), 7.12 (s, 1 Н), 8.22 (d, J=7.6 Гц, 1 Н), 8.25 (s, 1 Н), 8.41 (s, 1 Н), 8.46 (s, 1 Н), 8.70 (s, 1 Н), 10.51 (s, 1Н).
СВЭЖХ-МС (метод А2): Rt = 1.08 мин
МС (ESI-положит.): m/z = 476 (М+Н)+
Стадия А. К-(6-(3-([трет-Бутил(диметил)силил]окси}-2,2-диметилпропокси)-2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
Пример 261. К-(6-(3-Гидрокси-2,2-диметилпропокси)-2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
100 мг (0.22 ммоль) К-(6-гидрокси-2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида (пример 287) растворяли в 2.0 мл КдЧ-диметилформамида и при перемешивании добавляли 46 мг (0.33 ммоль) карбоната калия. Суспензию перемешивали при 25°C в течение 10 мин и затем добавляли 94 мг (0.33 ммоль) (3-бром-2,2-диметилпропокси)(трет-бутил)диметилсилана. Реакционную смесь перемешивали в микроволновой печи при 100°C в течение 1 ч. Реакционную смесь затем фильтровали и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ. Это давало 34
мг (24% от теории) указанного в заголовке соединения. СВЭЖХ-МС (метод A1): R = 1.70 мин. МС (ESI-положит.): m/z = 650 (М+Н)+.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО^): 5 -0.17 - -0.09 (m, 6Н), 0.75 (s, 9Н), 1.07 (s, 6Н), 3.42-3.51 (m, 2Н), 3.54-3.64 (m, 2Н), 3.54-3.64 (m, 4Н), 3.64-3.71 (m, 2Н), 3.88 (s, 2Н), 5.40 (s, 2Н), 7.05 (s, 1Н), 8.17-8.27 (m, 2Н), 8.42 (t, 1H), 8.49-8.56 (m, 1H), 8.79 (s, 1H), 10.42 (s, 1H).
Стадия В.
40 мг (0.06 ммоль) К-(6-(3-([трет-бутил(диметил)силил]окси}-2,2-диметилпропокси)-2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида растворяли в 2.5 мл тетрагидрофурана, добавляли 185 мкл (0.18 ммоль) 1 М раствора фторида тетрабутиламмония в тетрагидрофуране и смесь перемешивали при 25°C в течение 2 ч. Добавляли 5 мл воды, и реакционную смесь концентрировали. Полученный в результате осадок отфильтровывали с отсасыванием, промывали водой и диэтиловым эфиром и сушили при пониженном давлении. Это давало 26 мг (48% от теории) N-{6-(3-гидрокси-2,2-диметилпропокси)-2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифтор-метил)пиридин-2-карбоксамида.
СВЭЖХ-МС (метод A1): Rt = 1.09 мин.
МС (ESI-положит.): m/z = 536 (М+Н)+.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО^): 5 1.06 (s, 6Н), 3.42 (d, Гц, 2Н), 3.45-3.51 (m, 2Н), 3.54-3.63 (m, 4Н), 3.63-3.68 (m, 2Н), 3.90 (s, 2Н), 4.63-4.69 (m, 1Н), 5.40 (s, 2Н), 7.05 (s, 1Н), 8.17-8.25 (m, 2Н), 8.41 (t, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.81 (s, 1H), 10.44 (s, 1H).
Пример 262. 6-Этил-N-{6-метокси-2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}пиридин-2-карбоксамид
50 мг (0.11 ммоль) 6-бром-N-{6-метокси-2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}пиридин-2-карбоксамида (промежуточное соединение 15-2) суспендировали в 750 мкл сухого диоксана, добавляли 86 мкл (0.09 ммоль) 1.1 М раствора диэтилцинка в толуоле и 4 мг (0.01 ммоль) комплекса дихлорид 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладия(П) - дихлорметан и смесь перемешивали при 40°C в течение 24 ч. Добавляли еще 86 мкл (0.09 ммоль) 1.1 М раствора диэтилцинка в толуоле и 4 мг (0.01 ммоль) комплекса дихлорид 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладия(П) - дихлорметан и смесь перемешивали при 60°C в течение еще 24 ч. Добавляли еще 86 мкл (0.09 ммоль) 1.1 М раствора диэтилцинка в толуоле и 4 мг (0.01 ммоль) комплекса дихлорид 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладия(П) - дихлорметан и смесь перемешивали при 60°C в течение еще 24 ч. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали. Сырой продукт растворяли в 2.5 мл диметилсульфоксида и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ в соответствии с методом Р1. Продуктовую фракцию лиофилизировали. Это давало 5.8 мг (11% от теории) указанного в заголовке соединения.
СВЭЖХ-МС (метод A1): Rt= 1.11 мин. МС (ESI-положит.): m/z = 424 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО^): 5 1.37 (t, 3Н), 2.92 (q, 2Н), 3.42-3.50 (m, 2Н), 3.58 (br. s., 4Н), 3.62-3.69 (m, 2Н), 4.00 (s, 3Н), 5.39 (s, 2Н), 7.10 (s, 1H), 7.57 (dd, 2Н), 7.97-8.02 (m, 2Н), 8.21 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 10.88 (s, 1H).
Пример 263. 6-Изобутил-N-{6-метокси-2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил } пиридин-2-карбоксамид
50 мг (0.11 ммоль) 6-бром-N-{6-метокси-2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}пиридин-2-карбоксамида (промежуточное соединение 15-2) растворяли в 1.5 мл тетрагидрофурана, добавляли 316 мкл (0.16 ммоль) 0.5 М раствора бромида 2-метилпропилцинка в тетрагидрофуране и 3 мг (0.01 ммоль) бис-(три-трет-бутилфосфин)палладия(0) и смесь перемешивали при 25°C в течение 48 ч. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали. Сырой продукт растворяли в 2.5 мл ди-метилсульфоксида и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ в соответствии с методом Р1. Продуктовую фракцию лиофилизировали. Это давало 2.8 мг (6% от теории) указанного в заголовке соединения.
СВЭЖХ-МС (метод A1): Rt = 1.27 мин.
МС (ESI-положит.): m/z = 452 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО^): 5 0.99 (d, 6Н), 2.15-2.29 (m, 1H), 2.77 (d, 2Н), 3.47 (d, 2Н), 3.53-3.69
(m, 6Н), 3.99 (s, 3Н), 5.39 (s, 2Н), 7.09 (s, 1H), 7.53 (dd, 1Н), 7.94-8.03 (m, 2Н), 8.21 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 10.85 (s, 1H).
Пример 264. Метил 2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-5-({[6-(трифторметил)пиридин-2-ил]карбонил}амино)-2Н-индазол-6-карбоксилат
100 мг (0.60 ммоль) метил 5-({[6-(трифторметил)пиридин-2-ил]карбонил}амино)-1Н-индазол-6-карбоксилата (промежуточное соединение 14-9) растворяли в 1 мл тетрагидрофурана, добавляли 228 мг (1.10 ммоль) 2-бром-1-(морфолин-4-ил)этанона и 235 мкл (1.10 ммоль) ^^дициклогексилметиламина и смесь перемешивали при 75°C в течение 24 ч. Реакционную смесь фильтровали с использованием мембранного фильтра и фильтрат разбавляли 1 мл диметилсульфоксида и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ. Продуктовые фракции лиофилизировали. Это давало 15 мг (11% от теории) указанного в заголовке соединения.
СВЭЖХ-МС (метод А2): Rt = 1.10 мин.
МС (ESI-положит.): m/z = 492 (М+Н)+.
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d): 5 3.45-3.50 (m, 2Н), 3.54-3.64 (m, 4Н), 3.64-3.70 (m, 2Н), 3.97 (s, 3Н), 5.59 (s, 2Н), 8.21 (dd, 1H), 8.36-8.43 (m, 1Н), 8.44-8.49 (m, 3Н), 9.08 (s, 1H), 12.52 (s, 1H).
Пример 265. Метил 5-{[(6-метилпиридин-2-ил)карбонил]амино}-2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-6-карбоксилат
hLC
50 мг (0.16 ммоль) метил-5-{[(6-метилпиридин-2-ил)карбонил]амино}-1Н-индазол-6-карбоксилата (промежуточное соединение 14-10) растворяли в 2.5 мл тетрагидрофурана, добавляли 134 мг (0.64 ммоль) 2-бром-1-(морфолин-4-ил)этанона и 138 мкл (0.64 ммоль) ^^дициклогексилметиламина и смесь перемешивали при 80°C в течение 16 ч. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали. Остаток растворяли в дихлорметане и три раза промывали 1 М раствором соляной кислоты и три раза насыщенным раствором хлорида натрия, фильтровали через гидрофобный фильтр и во время концентрирования адсорбировали на Isolute(r) HM-N (Biotage). Isolute наносили на картридж (40 г; Puriflash), предварительно уравновешенный гексаном, и проводили хроматографию с использованием системы Isolera(r) для флэш-очистки (Biotage) (подвижная фаза: гексан/этилацетат; скорость потока: 25 мл/мин; градиент: 90:10^25:75). Объединенные продуктовые фракции концентрировали и сушили. Это давало 20 мг (28% от теории) указанного в заголовке соединения.
СВЭЖХ-МС (метод А2): Rt = 1.05 мин.
МС (ESI-положит.): m/z = 438 (М+Н)+.
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d): 5 2.65 (s, 3Н), 3.48 (d, 2Н), 3.59 (dd, 4Н), 3.67 (d, 2Н), 3.99 (s, 3Н), 5.58 (s, 2Н), 7.55 (dd, 1Н), 7.81-8.04 (m, 2Н), 8.38-8.47 (m, 2Н), 9.09 (s, 1H), 12.57 (s, 1H).
В табл. 19 представлены примеры 266-286.
Иллюстративные соединения получали по общим экспериментальным методикам 1 а-1 е из подходящих промежуточных соединений и карбоновых кислот.
Таблица 19
Прим. №
Структура/Название
Соединение, из которого получен
гЯ-ЯМР 1 ЖХ-МС
266
сн3
]ч[-{6-метокси-2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил] -2Н-индазо л-5 -ил} -6-(пирролидин-1-ил)пиридин-2-
карбоксамид
Промежуточное соединение 6-16 и 6-(пирролидин-1-ил)пиридин-2-карбоновая кислота (CAS 450368-20-4)
(400 МГц, flMCO-d6): 8 = 1.98 - 2.06 (m, 4 Н), 3.44 - 3.49 (m, 2 Н), 3.51 (br. s., 4 Н), 3.54 - 3.61 (m, 4 Н), 3.61 - 3.68 (m, 2 Н), 3.98 (s, 3 Н), 5.38 (s, 2 Н), 6.73 (d, 1 Н), 7.07 (s, 1 Н), 7.33 (d, 1 Н), 7.72 (dd, 1 Н), 8.19 (s, 1 Н), 8.67 (s, 1 Н), 10.93 (s, 1 Н).
СВЭЖХ-МС (метод Al): Rt = 1.16 мин МС (ESI-положит.): m/z = 465 (М+Н)+
267
сн3
N-{6-MeTOKCH-2-[2 -(морфолин -4-ил)-2-оксоэтил] -2Н-индазо л-5 -ил} -6-(морфолин-4-ил)пиридин-2-карбоксамид
Промежуточное соединение 6-16 и 6-(морфолин-4-ил)пиридин-2-карбоновая кислота (CAS 554405-17-3)
(400 МГц, flMCO-d6): 8 = 3.42 - 3.50 (m, 2 Н), 3.53 - 3.68 (m, 10 Н), 3.75 - 3.84 (m, 4 Н), 3.97 (s, 3 Н), 5.38 (s, 2 Н), 7.09 (s, 1 Н), 7.15 (d, 1 Н), 7.46 (d, 1 Н), 7.81 (dd, 1 Н), 8.17 - 8.21 (m, 1 Н), 8.66 (s, 1 Н), 10.79 (s, 1 Н).
СВЭЖХ-МС (метод Al): Rt = 0.96 мин МС (ESI-положит.): m/z = 481 (М+Н)+
268
Н I ?ХлИ w
сн3
6-(циклопропиламино)-]Ч-{6-метокси-2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазо л-5 -ил} пиридин-2-карбоксамид
Промежуточное соединение 6-16 и 6-(циклопропилами-но)пиридин-2-карбоновая кислота (получена в соответствии со схемой синтеза 8, доступна от Ukrorgsyntez Ltd., каталожный номер BBV-33897980)
(300 МГц, flMCO-d6): 8 = 0.40 - 0.58 (m, 2 Н), 0.74 - 0.89 (m, 2 Н), 2.60 - 2.79 (m, 1 Н), 3.41 - 3.53 (m, 2 Н), 3.53 - 3.69 (m, 6 Н), 3.96 (s, 3 Н), 5.38 (s, 2 Н), 6.78 (d, 1 Н), 7.06 (s, 1 Н), 7.26 (s, 1 Н), 7.36 (d, 1 Н), 7.64 (d, 1 Н), 8.19 (s, 1 Н), 8.72 (s, 1 Н), 10.80 (s, 1 Н).
ЖХ-МС (метод A3): Rt = 0.95 мин МС (ESI-положит.): m/z = 451 (М+Н)+
269
H3C-^N'C1YM^Q^N3^NC0
6 -(бути ламино ) -N-{ 6 -метокси-2 - [2 -(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазо л-5 -ил} пиридин-2-карбоксамид
Промежуточное соединение 6-16 и 6-(бутиламино)пиридин-2-карбоновая кислота (CAS 1250403-97-4)
(300 МГц, flMCO-d6): 8 = 0.95 (t, 3 Н), 1.44 (dq, 2 Н), 1.63 (quin, 2 Н), 3.36 -3.44 (m, 2 Н), 3.44 - 3.51 (m, 2 Н), 3.58 (br. s., 4 Н), 3.62 - 3.70 (m, 2 Н), 3.98 (s, 3 Н), 5.38 (s, 2 Н), 6.72 (d, 1 Н), 7.02 (t, 1 Н), 7.07 (s, 1 Н), 7.26 (d, 1 Н), 7.50 - 7.62 (m, 1 Н), 8.19 (s, 1 Н), 8.69 (s, 1 Н), 10.82 (s, 1 Н).
ЖХ-МС (метод A3): Rt = 1.07 мин МС (ESI-положит.): m/z = 467 (М+Н)+
270
сн3
N-{6-MeTOKCH-2-[2 -(морфолин -4-ил)-2-оксоэтил] -2Н-индазо л-5 -ил} -6-(пропиламино)пиридин-2-карбоксамид
Промежуточное соединение 6-16 и 6-(пропиламино)пири-дин-2 -карбоновая кислота(получена в соответствии со схемой синтеза 8, доступна от Ukrorgsyntez Ltd., каталожный номер BBV-33897968)
(300 МГц, flMCO-d6): 8 = 1.00 (t, 3 Н), 1.59 - 1.74 (m, 2 Н), 3.34 - 3.42 (m, 2 Н), 3.42 - 3.50 (m, 2 Н), 3.58 (br. s., 4 Н), 3.62 - 3.68 (m, 2 Н), 3.98 (s, 3 Н), 5.38 (s, 2 Н), 6.72 (d, 1 Н), 7.03 - 7.12 (m, 2 Н), 7.26 (d, 1 Н), 7.50 - 7.66 (m, 1 Н), 8.19 (s, 1 Н), 8.69 (s, 1 Н), 10.83 (s, 1 Н). СВЭЖХ-МС (метод Al): Rt = 1.05 мин МС (ESI-положит.): m/z = 453 (М+Н)+
271
jCX и ^ VN^0
CH3 CH3
6 -(изо бу тиламино) -N- { 6 -метокси-2 - [2 -(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-2H-индазо л-5 -ил} пиридин-2-карбоксамид
Промежуточное соединение 6-16 и 6-(изобутиламино)пи-ридин-2-карбоксилат калия (промежуточное соединение 19-15)
(300 МГц, ДМСОчШ): 8 = 1.00 (d, 6 Н) 1.84 - 2.02 (m, 1 Н) 3.25 (t, 2 Н) 3.47 (d, 2 Н) 3.52 - 3.72 (т, 6 Н) 3.99 (s, 3 Н) 5.38 (s, 2 Н) 6.75 (d, 1 Н) 6.98 - 7.13 (т, 2 Н) 7.26 (d, 1 Н) 7.57 (dd, 1 Н) 8.19 (s, 1 Н) 8.70 (s, 1 Н) 10.75 (s, 1 Н). СВЭЖХ-МС (метод Al): Rt = 1.12 мин МС (ESI-положит.): m/z = 467 (М+Н)+
272
о ЛА/"
СН3
]чГ-{6-метокси-2-[2 -(морфолин -4-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(2,2,2-трифтор-1 -гидроксиэтил)пиридин-2-карбоксамид (энантиомер 1)*
Промежуточное соединение 6-16 и 6-(2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)пири-дин-2 -карбоксилат калия (промежуточное соединение 19-10)
(300 МГц, flMCO-d6): 8 = 3.42 - 3.52 (m, 2 Н), 3.58 (br. s., 4 Н), 3.62 - 3.67 (m, 2 Н), 3.97 (s, 3 Н), 5.29 - 5.39 (m, 1 Н), 5.40 (s, 2 Н), 7.09 (s, 1 Н), 7.31 (d, J=6.0 Гц, 1 H), 7.91 (t, J=4.5 Гц, 1 H), 8.16 -8.25 (m, 3 Н), 8.67 (s, 1 Н), 10.70 (s, 1 Н). СВЭЖХ-МС (метод А2): Rt = 0.95 мин МС (ESI-положит.): m/z = 494 (М+Н)+
273
ОН О ?^*NN
СН3
]чГ-{6-метокси-2-[2 -(морфолин -4-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(2,2,2-трифтор-1 -гидроксиэтил)пиридин-2-карбоксамид (энантиомер 2)*
Промежуточное соединение 6-16 и 6-(2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)пири-дин-2 -карбоксилат калия
(промежуточное соединение 19-10)
(300 МГц, flMCO-d6): 8 = 3.42 - 3.52 (m, 2 Н), 3.58 (br. s., 4 Н), 3.62 - 3.67 (m, 2 Н), 3.97 (s, 3 Н), 5.29 - 5.39 (m, 1 Н), 5.40 (s, 2 Н), 7.09 (s, 1 Н), 7.31 (d, J=6.0 Гц, 1 H), 7.91 (t, J=4.5 Гц, 1 H), 8.16 -8.25 (m, 3 Н), 8.67 (s, 1 Н), 10.70 (s, 1 Н). СВЭЖХ-МС (метод А2): Rt = 0.95 мин МС (ESI-положит.): m/z = 494 (М+Н)+
274
сн3
6 -(1 -гидроксиэтил) -N- { 6 -метокси-2 - [2 -(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазо л-5 -ил} пиридин-2-карбоксамид
Промежуточное соединение 6-16 и 6-(1-гидрокси-этил)пиридин-2-карбоксилат калия (промежуточное соединение 19-1)
(300 МГц, ДМСОчШ): 8 = 1.52 (d, 3 Н), 3.41 - 3.51 (т, 2 Н), 3.58 (br. s., 4 Н), 3.63 - 3.69 (т, 2 Н), 4.00 (s, 2 Н), 4.80 -4.92 (т, 1 Н), 5.39 (s, 2 Н), 5.59 (d, 1 Н), 7.10 (s, 1 Н), 7.80 (dd, 1 Н), 8.00 - 8.13 (т, 2 Н), 8.21 (s, 1 Н), 8.69 (s, 1 Н), 10.79 (s, 1 Н).
СВЭЖХ-МС (метод Al): Rt = 0.85 мин МС (ESI-положит.): m/z = 440 (М+Н)+
275
6-(циклопропиламино)-]Ч-{6-метокси-2-[2 -(4 -метилпиперазин-1 -и л) -2 -оксоэтил] -2Н-индазо л-5 -ил} пиридин-2 -карбоксамид
Промежуточное соединение 6-17 и 6-(циклопропилами-но)пиридин-2-карбоновая кислота
(400 МГц, flMCO-d6): 8 = 0.44 - 0.56 (m, 2 Н), 0.77 - 0.87 (m, 3 Н), 2.20 (s, 3 Н), 2.25 - 2.31 (m, 2 Н), 2.36 (br. s., 2 Н), 2.63 - 2.74 (m, 1 Н), 3.46 (br. s., 2 H), 3.54 (br. s., 2 H), 3.96 (s, 3 H), 5.36 (s, 2 H), 6.78 (d, 1 H), 7.06 (s, 1 H), 7.24 (s, 1 H), 7.36 (d, 1 H), 7.65 (t, 1 H), 8.18 (s, 1 H), 8.71 (s, 1H), 10.79 (s, 1H). СВЭЖХ-МС (метод Al): Rt = 0.89 мин MC (ESI-положит.): m/z = 464 (M+H)+
276
H3C-^N-OYK^Q^N> N3N-CH3
сн3
1Ч-{6-метокси-2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(пропиламино)пиридин-2-карбоксамид
Промежуточное соединение 6-17 и 6-(пропиламино)пири-дин-2 -карбоновая кислота
(300 МГц, ДМСО-С16, выбранные сигналы): 8 = 1.00 (t, 3 Н), 1.59 - 1.74 (т, 2 Н), 2.28 (s, 3 Н), 2.41 (br. s., 2 Н) 3.21 - 3.43 (т, 2 Н), 3.49 (br. s., 2 Н), 3.58 (br. s., 2 Н), 3.98 (s, 3 Н), 5.38 (s, 2 Н), 6.72 (d, 1 Н), 7.00 - 7.09 (т, 2 Н), 7.26 (d, 1 Н), 7.57 (dd, 1 Н), 8.18 (s, 1 Н), 8.69 (s, 1 Н), 10.82 (s, 1 Н). СВЭЖХ-МС (метод Al): Rt = 0.86 мин МС (ESI-положит.): m/z = 466 (М+Н)+
277
СН3 СН3
6 -(изо бу тиламино) -N- { 6 -метокси-2 - [2 -(4-метилпиперазин-1 -ил)-2-оксоэтил] -2Н-индазол-5 -ил}пиридин-2-карбоксамид
Промежуточное соединение 6-17 и 6-(изобутиламино)пи-ридин-2-карбоксилат калия (промежуточное соединение 19-15)
(400 МГц, ДМСОчШ): 8 = 1.00 (d, 6 Н) 1.94 (dt, 1 Н) 2.20 (s, 3 Н) 2.25 - 2.33 (т, 2 Н) 2.33 - 2.41 (т, 2 Н) 3.25 (t, 2 Н) 3.41 - 3.50 (т, 2 Н) 3.50 - 3.59 (т, 2 Н) 3.99 (s, 3 Н) 5.36 (s, 2 Н) 6.71 - 6.80 (т, 1 Н) 7.00 - 7.11 (т, 2 Н) 7.22 - 7.30 (т, 1 Н) 7.57 (dd, 1 Н) 8.18 (s, 1 Н) 8.70 (s, 1 Н) 10.75 (s, 1 Н).
СВЭЖХ-МС (метод Al): Rt = 0.90 мин МС (ESI-положит.): m/z = 480 (М+Н)+
278
6 -(1 -гидроксиэтил) -N- { 6 -метокси-2 - [2 -(4-метилпиперазин-1 -ил)-2-оксоэтил] -2Н-индазол-5 -ил}пиридин-2-карбоксамид
Промежуточное соединение 6-17 и 6-(1-гидрокси-этил)пиридин-2-карбоксилат калия (промежуточное соединение 19-1)
(400 МГц, ДМСОчШ): 8 = 1.52 (d, 3 Н), 2.21 (s, 3 Н), 2.26 - 2.32 (т, 2 Н), 2.34 -2.39 (т, 2 Н), 3.41 - 3.50 (т, 2 Н), 3.51 -3.58 (т, 2 Н), 4.00 (s, 3 Н), 4.87 (dd, 1 Н), 5.37 (s, 2 Н), 5.59 (d, 1 Н), 7.09 (s, 1 Н), 7.80 (dd, 1 Н), 7.98 - 8.12 (т, 2 Н), 8.21 (s, 1 Н), 8.68 (s, 1 Н), 10.79 (s, 1 Н). СВЭЖХ-МС (метод Al): Rt = 0.69 мин МС (ESI-положит.): m/z = 453 (М+Н)+
279
сн3
]Ч-{6-метокси-2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-4-метил-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
Промежуточное соединение 6-17 и 4-метил-6-(трифтор-метил)пиридин-2-карбоновая кислота (доступна от Anichem Inc. USA)
(300 МГц, flMCO-d6): 8 = 2.21 (s, 3 Н), 2.25 - 2.33 (m, 2 Н), 2.37 (br. s., 2 Н), 2.58 (s, 3 Н), 3.46 (br. s., 2 H), 3.54 (br. s., 2 H), 3.98 (s, 3 H), 5.38 (s, 2 H), 7.11 (s, 1 H), 8.08 (s, 1 H), 8.23 (s, 1 H), 8.30 (s, 1 H), 8.70 (s, 1 H), 10.52 (s, 1 H). СВЭЖХ-МС (метод Al): Rt = 0.99 мин MC (ESI-положит.): m/z = 491 (M+H)+
280
]ч[-{6-(бензилокси)-2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
Промежуточное
соединение 6-21 и 2-
[5-амино-6-
(бензилокси)-2Н-
индазол-2-ил]-1-
(морфолин-4-
ил)этанон
(промежуточное
соединение 6-20)
(300 МГц, flMCO-d6): 8 = 3.43 - 3.53 (m, 2 H), 3.54 - 3.63 (m, 4 H), 3.63 - 3.69 (m, 2 H), 5.31 (s, 2 H), 5.41 (s, 2 H), 7.30 (s, 1 H), 7.41 (d, 3 H), 7.58 (d, 2 H), 8.18 (d, 1 H), 8.26 (s, 1 H), 8.35 - 8.44 (m, 1 H), 8.44 - 8.52 (m, 1 H), 8.81 (s, 1 H), 10.47 (s, 1 H).
СВЭЖХ-МС (метод Al): Rt = 1.26 мин MC (ESI-положит.): m/z = 540 (M+H)+
281
сн3
6-(цикло1фопиламино)-]Ч-(2-{2-[4-(2-гидроксипропан-2 -ил)пиперидин-1 -ил] -2-оксоэтил}-6-метокси-2Н-индазол-5-ил)пиридин-2-карбоксамид
Промежуточное соединение 6-5 и 6-(циклопропилами-но)пиридин-2-карбоновая кислота
(400 МГц, flMCO-d6): 8 = 0.47 - 0.55 (m, 2 H), 0.76 - 0.86 (m, 2 H), 1.00 - 1.11 (m, 7 H), 1.16 - 1.31 (m, 1 H), 1.37 - 1.50 (m, 1 H), 1.75 (t, 2 H), 2.64 - 2.77 (m, 1 H), 2.99 (t, 1 H), 3.95 (s, 3 H), 4.03 (d, 1 H),
4.18 (s, 1 H), 4.42 (d, 1 H), 5.32 (d, 1 H),
5.38 (d, 1 H), 6.78 (d, 1 H), 7.06 (s, 1 H),
7.25 (d, 1 H), 7.36 (d, 1 H), 7.65 (dd, 1 H),
8.19 (s, 1 H), 8.71 (s, 1 H), 10.79 (s, 1 H).
ЖХ-МС (метод A3): Rt = 1.10 мин
MC (ESI-положит.): m/z = 507 (M+H)+
282
СН3
6-(бутиламино)-К-(2-{2-[4-(2-гидроксипропан-2 -ил)пиперидин-1 -ил] -2-оксоэтил}-6-метокси-2Н-индазол-5-ил)пиридин-2-карбоксамид
Промежуточное соединение 6-5 и 6-(бутиламино)пиридин-2-карбоновая кислота
(300 МГц, flMCO-d6): 8 = 0.95 (t, 3 Н), 1.04 (s, 7 Н), 1.18 - 1.31 (m, 1 Н), 1.37 -1.51 (т, 3 Н), 1.55 - 1.68 (т, 2 Н), 1.68 -1.81 (т, 2 Н), 2.87 - 3.05 (т, 1 Н), 3.36 -3.47 (т, 2 Н), 3.97 (s, 3 Н), 4.05 (br. s., 1 Н), 4.18 (s, 1 Н), 4.41 (d, 1 Н), 5.38 (d, 1 Н), 5.32 (d, 1 Н), 6.72 (d, 1 Н), 7.02 (t, 1 Н), 7.07 (s, 1 Н), 7.26 (d, 1 Н), 7.50 - 7.63 (т, 1 Н), 8.19 (s, 1 Н), 8.69 (s, 1 Н), 10.81 (s, 1 Н).
ЖХ-МС (метод A3): Rt = 1.12 мин МС (ESI-положит.): m/z = 523 (М+Н)+
283
К-(2-{2-[4-(2-гидроксипропан-2-
ил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-6-
метокси-2Н-индазол-5-ил)-6-[(2-
метоксиэтил)амино]пиридин-2-
карбоксамид
Промежуточное соединение 6-5 и 6-[(2-метокси-этил)амино] пиридин-2-карбоновая кислота (получена в соответствии со схемой синтеза 8, доступна от Ukrorgsyntez Ltd., каталожный номер BBV-33897975)
(300 МГц, ДМСОч16, выбранные сигналы): 8 = 1.04 (s, 7 Н), 1.17 - 1.31 (m, 1 Н), 1.35 - 1.51 (т, 1 Н), 1.75 (t, 2 Н), 2.99 (t, 1 Н), 3.60 (s, 4 Н), 3.94 - 4.09 (т, 1 Н), 3.99 (s, 3 Н), 4.18 (s, 1 Н), 4.42 (d, 1 Н), 5.38 (d, 1 Н), 5.32 (d, 1 Н), 6.77 (d, 1 Н), 7.07 (s, 1 Н), 7.14 (br. s., 1 Н), 7.28 (d, 1 Н), 7.52 - 7.64 (т, 1 Н), 8.19 (s, 1 Н), 8.68 (s, 1 Н), 10.82 (s, 1 Н). ЖХ-МС (метод A3): Rt = 0.90 мин МС (ESI-положит.): m/z = 525 (М+Н)+
284
сн,
М-(2-{2-[4-(2-гидроксипропан-2-ил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-6-метокси-2Н-индазол-5-ил)-6-(пропиламино)пиридин-2-карбоксамид
Промежуточное соединение 6-5 и 6-(пропиламино)пи-ридин-2-карбоновая кислота
(300 МГц, flMCO-d6): 8 = 1.04 (s, 6 Н), 1.00 (t, 3 Н), 1.12 (br. s., 1 Н), 1.15 - 1.30 (m, 1 Н), 1.34 - 1.51 (m, 1 Н), 1.58 - 1.83 (m, 2 Н), 1.67 (sxt, 2 Н), 2.91 - 3.07 (m, 1 Н), 3.35 - 3.42 (m, 2 Н), 3.98 (s, 4 Н), 4.05 (br. s., 1 H), 4.18 (s, 1 H), 4.42 (d, 1 H), 5.35 (d, 2 H), 6.72 (d, 1 H), 7.02 - 7.10 (m, 2 H), 7.26 (d, 1 H), 7.57 (dd, 1 H), 8.19 (s, 1 H), 8.69 (s, 1 H), 10.82 (s, 1 H). СВЭЖХ-МС (метод Al): Rt = 1.09 мин МС (ESI-положит.): m/z = 509 (М+Н)+
285
СН, сн,
М-(2-{2-[4-(2-гидроксипропан-2-
ил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-6-
метокси-2Н-индазол-5-ил)-6-
(изобутиламино)пиридин-2-
карбоксамид
Промежуточное соединение 6-5 и 6-(изобутиламино)пи-ридин-2-карбоновая кислота
(300 МГц, flMCO-d6): 8 = 0.99 (s, 3 Н), 1.01 (s, 3 Н), 1.03 - 1.08 (m, 7 Н), 1.19 -1.28 (m, 1 Н), 1.38 - 1.50 (m, 1 Н), 1.75 (t, 2 Н), 1.94 (dt, 1 Н), 2.99 (br. s., 1 Н), 3.25 (t, 2 Н), 3.99 (s, 3 Н), 4.03 (d, 1 Н), 4.16 (s, 1 Н), 4.42 (d, 1 Н), 5.38 (d, 1 Н), 5.32 (d, 1 Н), 6.75 (dd, 1 Н), 7.07 (s, 1 Н), 7.05 (t, 1 Н), 7.23 - 7.29 (m, 1 Н), 7.57 (dd, 1 Н), 8.15 - 8.20 (m, 1 Н), 8.70 (s, 1 Н), 10.75 (s, 1 Н).
СВЭЖХ-МС (метод Al): Rt = 1.16 мин МС (ESI-положит.): m/z = 523 (М+Н)+
286
5-фтор-М-(2-{2-[4-(2-гидроксипропан-2-ил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-6-метокси-2Н-индазол-5-ил)-6-метилпиридин-2-карбоксамид
Промежуточное соединение 6-5 и 5-фтор-6-
метилпиридин-2 -карбоновая кислота
(300 МГц, ?MCO-d6): 8 = 1.04 (s, 6 Н), 1.07 - 1.15 (m, 1 Н), 1.17 - 1.35 (m, 1 Н), 1.36 - 1.52 (m, 1 Н), 1.75 (t, 2 Н), 2.59 (d, 3 Н), 2.99 (t, 1 Н), 3.96 - 4.08 (m, 1 Н), 4.00 (s, 3 Н), 4.19 (s, 1 Н), 4.41 (d, 1 Н), 5.33 (d, 1 Н), 5.39 (d, 1 Н), 7.09 (s, 1 Н), 7.90 (t, 1 Н), 8.09 (dd, 1 Н), 8.21 (s, 1 Н), 8.68 (s, 1 Н), 10.52 (s, 1 Н).
* Реакция промежуточного соединения 6-16 и 6-(2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)пиридин-2-карбоксилата калия давала N-{6-метокси-2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)пиридин-2-карбоксамид в виде рацемической смеси. Эту смесь разделяли на чистые энантиомеры с помощью препаративной хиральной ВЭЖХ с использованием следующих условий:
система: Agilent: Prep 1200, насос 2xPrep, DLA, MWD, Gilson: Liquid, Handler 215,
Чистота в Количество в Присваивание
% мг пиков
98.8 70 пик 2-2.88 мин
колонка: Chiralpak IC 5 мкм 250x30 мм, растворитель: этанол/метанол 50:50 (об./об.), скорость 35 мл/мин потока, температура: комнатная температура, раствор: 401 мг/8 мл дихлорметана/МеОН, ввод пробы: 10x0.8 мл, детектирование: УФ 280 нм.
Фракция Rt в мин.
соответствует 8.0 - 8.7
99.1 59 пик 4 - 3.81 мин
Примеру 273
соответствует 10.1 - 11.1
Примеру 272
Выделение продукта реакции: фракции концентрировали путем упаривания, примешивали tBuOH, замораживали при -65°C и затем лиофилизировали.
2.43 г (4.50 ммоль) К-(6-(бензилокси)-2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида (пример 280) суспендировали в 470 мл тетрагидрофурана, и колбу вакуумировали и затем продували азотом (эту процедуру повторяли еще два раза). Добавляли 958 мг (0.9 ммоль, 10%) палладия на угле и 95 мл (370.6 ммоль) раствора формиата аммония концентрацией 25% и смесь энергично перемешивали при 25°C в течение 40 мин. Реакционную смесь фильтровали через целит и концентрировали. Образовавшийся осадок отфильтровывали с отсасыванием, несколько раз промывали водой и сушили в сушильном шкафу при 50°C при пониженном давлении. Это давало 2.01 г (90% от теории) указанного в заголовке соединения.
СВЭЖХ-МС (метод А2): Rt = 0.64 мин.
МС (ESI-положит.): m/z = 450 (М+Н)+.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО^): 5 3.40-3.50 (m, 2Н), 3.52-3.61 (m, 4Н), 3.61-3.67 (m, 2Н), 5.36 (s, 2Н), 6.91 (s, 1Н), 8.16-8.23 (m, 2Н), 8.40 (t, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.69 (s, 1H), 10.55 (s, 1H), 10.65 (s, 1H). Общая методика 3a.
1.0 экв. К-(6-гидрокси-2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пири-дин-2-карбоксамида перемешивали с 1.5 эквивалентами подходящего галогенида и 3.0 эквивалентами карбоната калия в КДЧ-диметилформамиде при 100°C в микроволновой печи в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляли воду, и полученный в результате осадок отфильтровывали, промывали водой и ди-этиловым эфиром и сушили.
Общая методика 3b.
1.0 экв. К-(6-гидрокси-2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пири-дин-2-карбоксамида перемешивали с 1.5 эквивалентами подходящего галогенида и 3.0 эквивалентами карбоната калия в КДЧ-диметилформамиде при 100°C в микроволновой печи в течение 1 ч. Реакционную смесь фильтровали, добавляли диметилсульфоксид и продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ в соответствии с методом Р1.
Общая методика 3c.
1.0 экв. К-(6-гидрокси-2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пири-дин-2-карбоксамида перемешивали с 3.0 эквивалентами подходящего галогенида, 5.0 эквивалентами карбоната калия и 0.1 эквивалента йодида калия в КДЧ-диметилформамиде при 150°C в микроволновой печи в течение 1 ч. Реакционную смесь фильтровали, добавляли диметилсульфоксид и продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ в соответствии с методом Р5 (градиент: 0-15 мин 10-50% В).
В табл. 20 представлены примеры 304-328.
Иллюстративные соединения получали из К-(6-гидрокси-2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида и галогенидов, перечисленных в таблице, в соответствии с общими методиками 3a, 3b или 3c.
289
F> XpYMYfV4N^Nw0
N- { 2 - [2 -(морфо лин-4 -ил) -2 -оксоэтил] -6 -(2,2,2-трифторэтокси)-2Н-индазол-5-ил } -6 -(трифторметил) пиридин-2 -карбоксамид
1,1,1-трифтор-2-йодэтан
3blb) (21%)
(300 МГц, ДМСО-С16): 8 = 3.43 -3.50 (т, 2 Н), 3.53 - 3.63 (т, 5 Н), 3.63 - 3.69 (т, 2 Н), 5.01 (d, 1 Н), 4.95 (d, 1 Н), 5.43 (s, 2 Н), 7.30 (s, 1 Н), 8.21 (d, 1 Н), 8.30 (s, 1 Н), 8.41 (t, 1 Н), 8.45 - 8.51 (т, 1 Н), 8.81 (s, 1 Н), 10.53 (s, 1 Н). СВЭЖХ-МС (метод Al): Rt = 1.16 мин
МС (ESI-положит.): m/z = 532 (М+Н)+
290
М-{6-(циклогексилметокси)-2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил] -2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
(бромметил)цик-логексан
(70%)
(300 МГц, flMCO-d6): 8 = 1.07 -1.37 (m, 6 Н), 1.64 - 1.81 (m, 2 Н), 1.86 - 2.02 (m, 3 Н), 3.42 - 3.50 (m, 2 Н), 3.53 - 3.69 (m, 6 Н), 3.97 (d, 2 Н), 5.39 (s, 2 Н), 7.08 (s, 1 Н), 8.18 - 8.25 (т, 2 Н), 8.40 (t, 1 Н), 8.48 (d, 1 Н), 8.79 (s, 1 Н), 10.48 (s, 1 Н).
ЖХ-МС (метод A3): Rt = 1.40 мин
МС (ESI-положит.): m/z = 546 (М+Н)+
291
H3C.J
н3сТ сн3
1Ч-{6-(2,2-диметилпропокси)-2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил] -2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
1-йод-2,2-диметилпропан
(22%)
(300 МГц, flMCO-d6): 8 = 1.03 -1.21 (m, 9Н), 3.39 - 3.53 (m, 2 Н), 3.53 - 3.73 (m, 6 Н), 3.84 (s, 2 Н), 5.40 (s, 2 Н), 7.07 (s, 1 Н), 8.18 -8.26 (m, 2 Н), 8.41 (t, 1 Н), 8.51 (d, 1 Н), 8.82 (s, 1 Н), 10.47 (s, 1 Н). ЖХ-МС (метод A3): Rt = 1.30 мин
МС (ESI-положит.): m/z = 520 (М+Н)+
292
М-{2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-6-(тетрагидрофуран-2-илметокси)-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
(бромметил)тет-рагидрофуран
ЗЬ (41%)
(300 МГц, ДМСОч16): 8 = 1.70 -2.00 (т, 3 Н), 2.05 - 2.20 (т, 1 Н), 3.47 (d, 2 Н), 3.53 - 3.68 (т, 7 Н), 3.68 - 3.77 (т, 1 Н), 3.77 - 3.89 (т, 1 Н), 4.07 - 4.22 (т, 2 Н), 4.22 -4.34 (т, 1 Н), 5.40 (s, 2 Н), 7.14 (s, 1 Н), 8.17 - 8.29 (т, 2 Н), 8.41 (t, 1 Н), 8.48 (d, 1 Н), 8.75 (s, 1 Н), 10.51 (s, 1 Н).
ЖХ-МС (метод A3): Rt = 1.07 мин
МС (ESI-положит.): m/z = 534 (М+Н)+
293
М-{6-(циклопентилокси)-2-[2-(морфо лин -4-ил)-2-оксоэтил] -2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
йодциклопентан
3bW
(23%)
(300 МГц, ДМСО-С16): 8 = 1.67 (dd, 2 Н), 1.80 (dd, 2 Н), 1.86 -1.96 (т, 2 Н), 1.97 - 2.10 (т, 2 Н), 3.47 (d, 2 Н), 3.54 - 3.62 (т, 4 Н), 3.65 (d, 2 Н), 5.07 (t, 1 Н), 5.38 (s, 2 Н), 7.07 (s, 1 Н), 8.18 - 8.24 (т, 2 Н), 8.40 (t, 1 Н), 8.47 (d, 1 Н), 8.75 (s, 1 Н), 10.62 (s, 1 Н). СВЭЖХ-МС (метод А2): Rt = 1.29 мин
МС (ESI-положит.): m/z = 518 (М+Н)+
294
1Ч-{6-(цианометокси)-2-[2-(морфолин-4-
ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
бромацето нитрил
3bld) (10%)
(300 МГц, ДМСОчШ): 8 = 3.47 (d, 2 Н), 3.55 - 3.62 (т, 4 Н), 3.65 (d, 2 Н), 5.39 (s, 2 Н), 5.44 (s, 2 Н), 7.31 (s, 1 Н), 8.23 (dd, 1 Н), 8.30 (s, 1 Н), 8.42 (d, 1 Н), 8.46 (s, 1 Н), 8.73 (s, 1 Н), 10.41 (s, 1 Н). СВЭЖХ-МС (метод А2): Rt = 1.01 мин
МС (ESI-положит.): m/z = 489 (М+Н)+
295
({2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-5-({[6-(трифторметил)пиридин-2-ил]карбонил}амино)-2Н-индазол-6-ил}окси)уксусная кислота
бромуксусная кислота
Зс (9%)
(300 МГц, ДМСОчШ): 8 = 3.47 (d, 2 Н), 3.52 - 3.71 (т, 6 Н), 4.90 (s, 2 Н), 5.41 (s, 2 Н), 7.12 (s, 1 Н), 8.16 - 8.29 (т, 2 Н), 8.40 (t, 1 Н), 8.48 (d, 1 Н), 8.77 (s, 1 Н), 10.58 (s, 1 Н), 13.20 (br. s., 1 Н). СВЭЖХ-МС (метод А2): Rt = 0.61 мин
МС (ESI-положит.): m/z = 508 (М+Н)+
296
М-{6-(циклобутилметокси)-2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил] -2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
(бромметил)цик-лобутан
За (59%)
(300 МГц, flMCO-d6): 8 = 1.82 -2.04 (m, 4 Н), 2.09 - 2.24 (m, 2 Н), 2.78 - 2.95 (m, 1 Н), 3.47 (d, 2 Н), 3.52 - 3.73 (m,6H), 4.15 (d, 2 Н), 5.40 (s, 2 Н), 7.10 (s, 1 Н), 8.16 -8.28 (m, 2 Н), 8.40 (t, 1 Н), 8.48 (d, 1 Н), 8.76 (s, 1 Н), 10.52 (s, 1 Н). СВЭЖХ-МС (метод Al): Rt = 1.32 мин
МС (ESI-положит.): m/z = 518 (М+Н)+
297
Д <ОтУгЛ> 0
М-{2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-6-[2-(пирро лвдин-1 -ил)этокси] -2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
гидрохлорид 1-
(2-хлор-этил)пирроли-дина
(54%)
(400 МГц, ДМСО-С16): 8 = 1.65 (dt, 4 Н), 2.57 (br. s., 4 Н), 2.97 (t, 2 Н), 3.42 - 3.50 (т, 2 Н), 3.54 -3.61 (т, 4 Н), 3.61 - 3.68 (т, 2 Н), 4.28 (t, 2 Н), 5.39 (s, 2 Н), 7.13 (s, 1Н), 8.19-8.25 (т,2Н), 8.41 (t, 1 Н), 8.48 (d, 1 Н), 8.75 (s, 1 Н), 10.58 (s, 1 Н).
СВЭЖХ-МС (метод Al): Rt = 0.77 мин
МС (ESI-положит.): m/z = 547 (М+Н)+
298
М-{6-[2-(морфолин-4-ил)этокси]-2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил] -2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
гидрохлорид 4-
(2-хлор-этил)морфолина
За (64%)
(400 МГц, AMCO-d6, выбранные сигналы): 8 = 2.84 - 2.93 (т, 2 Н), 3.43 - 3.51 (т, 2 Н), 3.51-3.62 (т, 8 Н), 3.62 - 3.69 (т, 2 Н), 4.31 (t, 2 Н), 5.40 (s, 2 Н), 7.16 (s, 1 Н), 8.18 - 8.26 (т, 2 Н), 8.41 (t, 1 Н), 8.48 (d, 1 Н), 8.74 (s, 1 Н), 10.57 (s, 1 Н).
СВЭЖХ-МС (метод Al): Rt = 0.75 мин
МС (ESI-положит.): m/z = 563 (М+Н)+
299
N- { 2 - [2 -(морфо лин-4 -ил) -2 -оксоэтил] -6 -[2-(пиперидин-1 -ил)этокси] -2Н-индазол-5 -ил } -6 -(трифторметил) пиридин-2 -карбоксамид
гидрохлорид 1-
(2-хлор-этил)пиперидина
За (72%)
(300 МГц, AMCO-d6, выбранные сигналы): 8 = 1.29 - 1.40 (т, 2 Н), 1.40 - 1.53 (т, 4 Н), 2.73 (s, 1 Н), 2.84 (t, 2 Н), 3.42 - 3.51 (т, 2 Н), 3.58 (br. s., 4 Н), 3.62 - 3.68 (т, 2 Н), 4.27 (t, 2 Н), 5.40 (s, 2 Н), 7.14 (s, 1 Н), 8.19 - 8.25 (т, 2 Н), 8.41 (t, 1 Н), 8.48 (d, 1 Н), 8.74 (s, 1 Н), 10.58 (s, 1 Н).
СВЭЖХ-МС (метод Al): Rt = 0.83 мин
МС (ESI-положит.): m/z = 561 (М+Н)+
300
N-{6-(3-гидроксипропокси)-2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил] -2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
(3-бромпро-
покся)(трет-бутил)диметил-силан
За (72%)
(49%)
(300 МГц, flMCO-d6): 8 = 1.93 -2.08 (m, 2 Н), 3.43 - 3.52 (m, 2 Н), 3.52 - 3.77 (m, 8 Н), 4.24 (t, 2 Н), 4.59 (t, 1 Н), 5.40 (s, 2 Н), 7.10 (s, 1 Н), 8.17 - 8.25 (m, 2 Н), 8.36 -8.44 (m, 1 Н), 8.45 - 8.50 (m, 1 Н), 8.75 (s, 1 Н), 10.64 (s, 1 Н). СВЭЖХ-МС (метод Al): Rt = 0.97 мин
МС (ESI-положит.): m/z = 508 (М+Н)+
301
НО^
сн3
]Ч-{6-(2-гидроксипропокси)-2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил] -2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
[(1-бромпропан-2-ил)ок-
ся](трет-бутил)диметил-силан
(66%) и (46%)
(300 МГц, ДМСО-С16): 8 = 1.32 (d, 3 Н), 3.42 - 3.51 (ш, 2 Н), 3.51 -3.61 (т, 4 Н), 3.61 - 3.69 (т, 2 Н), 3.86 - 3.95 (т, 1 Н), 4.05 - 4.16 (т, 2 Н), 4.96 (d, 1 Н), 5.40 (s, 2 Н), 7.09 (s, 1Н), 8.18-8.25 (т, 2 Н), 8.35 - 8.44 (т, 1 Н), 8.44 - 8.52 (т, 1 Н), 8.76 (s, 1 Н), 10.54 (s, 1 Н). СВЭЖХ-МС (метод А2): Rt = 0.98 мин
МС (ESI-положит.): m/z = 508 (М+Н)+
302
М-{6-(2-гидроксиэтокси)-2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил] -2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
/и/?е/и-бутил(2-йодэтокси)ди-метилсилан
(52%) и (77%)
(300 МГц, ДМСО^б): 8 = 3.42 -3.51 (т, 2 Н), 3.58 (br. s., 4 Н), 3.62 - 3.68 (т, 2 Н), 3.89 (q, 2 Н), 4.20 (t, 2 Н), 4.89 (t, 1 Н), 5.40 (s, 2 Н), 7.12 (s, 1 Н), 8.21 (dd, 1 Н), 8.24 (s, 1 Н), 8.35 - 8.44 (т, 1 Н), 8.44 - 8.49 (т, 1 Н), 8.73 (s, 1 Н), 10.66 (s, 1 Н).
ЖХ-МС (метод A3): Rt = 0.84 мин
МС (ESI-положит.): m/z = 494 (М+Н)+
303
н3с'°^
]ч[-{6-(2-метоксиэтокси)-2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
1-бром-2-метоксиэтан
3blh) (27%)
(300 МГц, ДМСОчШ): 8 = 3.36 (s, 3 Н), 3.42 - 3.51 (т, 2 Н), 3.54 -3.62 (т, 4 Н), 3.62 - 3.69 (т, 2 Н), 3.82 (dd, 2 Н), 4.30 (dd, 2 Н), 5.40 (s, 2 Н), 7.13 (s, 1 Н), 8.20 - 8.25 (т, 2 Н), 8.37 - 8.44 (т, 1 Н), 8.45 - 8.50 (т, 1 Н), 8.77 (s, 1 Н), 10.58 (s, 1 Н).
ЖХ-МС (метод A3): Rt = 1.01 мин
МС (ESI-положит.): m/z = 508 (М+Н)+
304
этил ({2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-5-({[6-(трифторметил)пиридин-2 -ил]карбонил}амино)-2Н-индазол-6-ил}окси)ацетат
этил бромацетат
ЗЬ1111 (59%)
(300 МГц, AMCO-d6): 8 = 1.21 (t, 3 Н), 3.42 - 3.50 (m, 2 Н), 3.52 -3.62 (m, 4 Н), 3.63 - 3.68 (m, 2 Н), 4.20 (q, 2 Н), 5.02 (s, 2 Н), 5.41 (s, 2 Н), 8.22 (dd, 1 Н), 8.26 (s, 1 Н), 8.36 - 8.45 (m, 1 Н), 8.46 - 8.51 (m, 1 Н), 8.76 (s, 1 Н), 10.56 (s, 1 Н). ЖХ-МС (метод A3): Rt = 1.05 мин
МС (ESI-положит.): m/z = 536 (М+Н)+
305
метил 4-({2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-5-({[6-(трифторметил)пиридин-2 -ил]карбонил}амино)-2Н-индазол-6-ил}окси)бутаноат
метил 4-бромбутаноат
3blh) (46%)
(300 МГц, ДМСО-С16): 8 = 2.07 -2.23 (m, 2 Н), 2.62 (t, 2 Н), 3.40 -3.51 (m, 2 Н), 3.59 (s, 3 Н), 3.53 -3.63 (m, 4 Н), 3.65 (br. s., 2 H), 4.19 (t, 2 H), 5.40 (s, 2H), 7.08 (s, 1 H), 8.21 (dd, 1 H), 8.23 (s, 1 H), 8.34 - 8.52 (m, 1 H), 8.40 (t, 1 H), 8.74 (s, 1 H), 10.58 (s, 1 H). ЖХ-МС (метод A3): Rt = 1.05 мин
МС (ESI-положит.): m/z = 550 (М+Н)+
306
н3с^оуХсНз о
этил 2-({2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-5-({[6-(трифторметил)пиридин-2 -ил] карбо нил } амино) -2Н-индазо л-6 -ил}окси)пропаноат
этил 2-бромпропаноат
3blh) (46%)
(300 МГц, flMCO-d6): 8 = 1.13 (t, 3 Н), 1.68 (d, 3 Н), 3.43 - 3.52 (m, 2 Н), 3.53 - 3.62 (m, 4 Н), 3.62 -3.69 (m, 2 Н), 4.13 (q, 2 Н), 5.28 (q, 1 Н), 5.40 (s, 2 Н), 7.07 (s, 1 Н), 8.22 (dd, 1 Н), 8.26 (s, 1 Н), 8.38 -8.44 (m, 1 Н), 8.46 - 8.51 (m, 1 Н), 8.75 (s, 1 Н), 10.81 (s, 1 Н). ЖХ-МС (метод A3): Rt = 1.12 мин
МС (ESI-положит.): m/z = 550 (М+Н)+
307
О сн3
этил 3 -метил-2-({2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-5-({[6-(трифторметил)пиридин-2 -ил] карбо нил } амино) -2Н-индазо л-6 -ил}окси)бутаноат
этил 2-бромпропаноат
3blh) (51%)
(300 МГц, flMCO-d6): 8 = 1.09 -1.18 (m, 9 Н), 2.38 (d, 1 Н), 3.43 -3.49 (m, 2 Н), 3.53 - 3.62 (m, 4 Н), 3.62 - 3.67 (m, 2 Н), 4.16 (q, 2 Н), 4.99 (d, 1 Н), 5.40 (s, 2 Н), 6.99 (s, 1 Н), 8.22 (dd, 1 Н), 8.26 (s, 1 Н), 8.42 (t, 1 Н), 8.50 - 8.54 (m, 1 Н), 8.82 (s, 1 Н), 10.53 - 10.56 (m, 1 Н).
ЖХ-МС (метод A3): Rt = 1.24 мин
МС (ESI-положит.): m/z = 578 (М+Н)+
* Получен в соответствии с изложенной процедурой, выход в % указан в скобках:
[a] : через 60 мин добавляли еще 1 экв. галогенида и смесь перемешивали в микроволновой печи при 120°C в течение еще 60 мин,
[b] : сырой продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ,
[c] : сырой продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ в соответствии с методом Р5 (градиент: 0-15 мин 30-70% В),
[d] : реакционную смесь добавляли в воду, осадок отфильтровывали с отсасыванием и промывали диэтиловым эфиром. Сырой продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ в соответствии с методом Р5 (градиент: 0-15 мин 15-55% В),
[e] : сырой продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ в соответствии с методом
Р5 (градиент: 0-15 мин 15-55% В),
[f] следующую методику использовали для снятия защиты с алкилированного промежуточного соединения (2-й выход в %, указанный в таблице, относится к снятию защиты). 1 экв. силил-защищенного промежуточного соединения растворяли в тетрагидрофуране, добавляли 3 экв. 1 М раствора фторида тетрабутиламмония в тетрагидрофуране и смесь перемешивали при 25°C в течение 24 ч. К реакционной смеси добавляли воду и полученный в результате осадок отфильтровывали с отсасыванием, промывали водой и сушили в сушильном шкафу при 50°C при пониженном давлении,
[g] : к реакционной смеси добавляли еще 0.1 экв. йодида калия,
[h] : сырой продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (колонка: XBridge C18 5 мкм 100x30 мм).
Пример 308. 2-({2-[2-(Морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-5-({[6-(трифторметил)пиридин-2-ил]карбо-нил} амино)-2Н-индазол-6-ил} окси)пропановая кислота
Аналогично промежуточному соединению 4-1, 50 мг (0.09 ммоль) этил 2-({2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-5-({[6-(трифторметил)пиридин-2-ил]карбонил}амино)-2Н-индазол-6-ил}окси)пропаноата (пример 306) растворяли в 0.5 мл тетрагидрофурана, добавляли раствор 11 мг (0.45 ммоль) моногидрата гидроксида лития в 164 мкл воды и смесь перемешивали при 25°C в течение 24 ч. Реакционную смесь фильтровали, добавляли диметилсульфоксид и продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (колонка: XBridge C18 5 мкм 100x30 мм). Это давало 7 мг (15% от теории) указанного в заголовке соединения.
СВЭЖХ-МС (метод А2): Rt = 0.67 мин. МС (ESI-положит.): m/z = 522 (М+Н)+.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО^): 5 1.64 (d, 3Н), 3.46 (br. s., 2Н), 3.58 (br. s., 4Н), 3.64 (d, 2Н), 4.99 (d, 1Н), 5.38 (s, 2Н), 6.97 (s, 1Н), 8.15-8.25 (m, 2Н), 8.35-8.45 (m, 1Н), 8.45-8.51 (m, 1H), 8.73 (s, 1H), 10.82 (s,
1H).
Пример 309. N-{6-(2-Гидроксипропан-2-ил)-2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
536 мг (4 экв.) 2-бром-1-(морфолин-4-ил)этанона добавляли к смеси 250 мг (0.69 ммоль) N-[6-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Н-индазол-5-ил]-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида (промежуточное соединение 14-11) и 0.59 мл ^^дициклогексилметиламина в 1.5 мл ТГФ и смесь перемешивали при 70°C в течение ночи. Добавляли воду, смесь экстрагировали этилацетатом и экстракт промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, фильтровали через гидрофобный фильтр и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (дихлорметан/метанол). Это давало 46 мг (14% от теории) указанного в заголовке соединения.
1И-ЯМР (400 МГц, ДМСО^): 5 [м.д.] = 1.62 (s, 6H), 3.46 (d, 3H), 3.42-3.69 (m), 5.45 (s, 2H), 5.95 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 8.15 (dd, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.36 (t, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.73 (s, 1H), 12.35 (s, 1H).
СВЭЖХ-МС (метод А2): Rt = 0.99 мин (УФ-детектор: TIC), найденная масса 491.00.
Пример 310. N-{6-Хлор-2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-
(дифторметил)пиридин-2-карбоксамид
98 мг (0.32 ммоль) 2-(5-амино-6-хлор-2Н-индазол-2-ил)-1-(4-метилпиперазин-1-ил)этанона (промежуточное соединение 6-21) и 82 мг 6-(дифторметил)пиридин-2-карбоновой кислоты изначально загружали в 3.0 мл ТГФ, добавляли 49 мг гидрата 1-гидрокси-1 Н-бензотриазола, 121 мг гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида и 0.13 мл триэтиламина и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 19.5 ч. Смесь разбавляли водой и осадившееся твердое вещество отфильтровывали, два раза промывали водой и три раза диэтиловым эфиром и сушили при пониженном давлении. Это давало 129 мг указанного в заголовке соединения.
^-ЯМР (300 МГц, ДМСО^): 5 [м.д.] = 2.21 (s, 3H), 2.25-2.42 (m, 4H), 3.42-3.59 (m, 4H), 5.50 (s, 2H), 7.14 (t, 1H), 7.91 (s, 1H), 8.02 (dd, 1H), 8.29-8.44 (m, 3H), 8.64 (s, 1H), 10.60 (s, 1H). СВЭЖХ-МС (метод А2): Rt = 1.06 мин. (УФ-детектор: TIC), найденная масса 462.00.
Пример 311. N-{6-Хлор-2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(дифторметил)пири-дин-2-карбоксамид
Аналогично получению примера 310, 137 мг 2-(5-амино-6-хлор-2Н-индазол-2-ил)-1-(морфолин-4-ил)этанона (промежуточное соединение 6-22) подвергали реакции с 70 мг 6-(дифторметил)пиридин-2-карбоновой кислоты при комнатной температуре в течение 68 ч. Добавляли воду и твердое вещество отфильтровывали с отсасыванием, промывали ацетоном, водой и диэтиловым эфиром и сушили при пониженном давлении. Это давало 91 мг указанного в заголовке соединения.
СВЭЖХ-МС (метод A1): Rt = 1.06 мин.
(УФ-детектор: TIC), найденная масса 449.00.
^-ЯМР (400 МГц, ДМСО^): 5 [м.д.] = 3.42-3.68 (m, 8H), 5.50 (s, 2H), 7.90 (s, 1H), 8.01 (dd, 1H), 8.29-8.36 (m, 2H), 8.41 (d, 1H), 8.64 (s, 1H), 10.59 (s, 1Н). Оценка физиологической эффективности.
In-vitro активность соединений в соответствии с изобретением может быть показана в следующих анализах.
Анализ Irak4 киназной активности.
Irak4-ингибирующую активность веществ в соответствии с изобретением измеряли в Irak4 TR-FRET анализе (TR-FRET = времяразрешенный флуоресцентный индуктивно-резонансный перенос энергии), описанном в нижеследующих абзацах.
Рекомбинантный белок слияния из N-терминальной GST (глутатион S-трансфераза) и Irak4 человека, экспрессированный в клетках насекомых, инфицированных бакуловирусом (Hi5, BTI-TN-5B1-4, кле
точную линию приобретали у Invitrogen, каталожный № В855-02) и очищенный с помощью аффинной хроматографии, использовали в качестве фермента. Субстрат, используемый для киназной реакции, представлял собой биотинилированный пептид биотин-Ahx-KKARFSRFAGSSPSQASFAEPG (С-конец в амидной форме), который может быть приобретен, например, у Biosyntan GmbH (Берлин-Бух).
Для анализа 11 различных концентраций в диапазоне от 20 мкМ до 0.073 нМ получали из 2 мМ раствора тестируемого вещества в ДМСО. Для анализа 50 нл соответствующего раствора пипетировали в черный низкообъемный 384-луночный микротитрационный планшет (Greiner Bio-One, Фриккенхаузен, Германия), добавляли 2 мкл раствора Irak4 в буфере для анализа [50 мМ HEPES рН 7.5, 5 мМ MgCl2, 1.0 мМ дитиотреитол, 30 мкМ активированный ортованадат натрия, 0.1 % (мас./об.) бычьего гамма-глобулина (BGG) 0.04% (об./об.) нонидет-Р40 (Sigma)] и смесь инкубировали в течение 15 мин для обеспечения предварительного связывания веществ с ферментом перед киназной реакцией. Киназную реакцию затем запускали путем добавления 3 мкл раствора аденозинтрифосфата (АТФ, 1.67 мМ = конечная концентрация в 5 мкл анализируемого объема: 1 мкМ) и пептидного субстрата (0.83 мкМ = конечная концентрация в 5 мкл анализируемого объема: 0.5 мкМ) в буфере для анализа, и полученную в результате смесь инкубировали при 22°C в течение времени реакции 45 мин. Концентрацию Irak4 регулировали исходя из соответствующей активности фермента и устанавливали такой, которая обеспечивала проведение анализа в линейном диапазоне. Типичные концентрации составляли около 0.2 нМ. Реакцию останавливали путем добавления 5 мкл раствора TR-FRET детектирующих реагентов [0.1 мкМ стрептавидин-XL665 (Cisbio Bioassays; Франция, каталожный № 610SAXLG) и 1.5 нМ анти-фосфосериновое антитело [Merck Millipore, "STK Antibody", каталожный № 35-002] и 0.6 нМ LANCE EU-W1024-меченое анти-мышиное-IgG антитело (Perkin-Elmer, № продукта AD0077, альтернативно можно использовать меченое криптатом тербия анти-мышиное-IgG антитело от Cisbio Bioassays) в водном растворе ЭДТУ (100 мМ ЭДТУ, 0.4 % [мас./об.] бычьего сывороточного альбумина [BSA] в 25 мМ HEPES рН 7.5)].
Полученную в результате смесь инкубировали при 22°C в течение 1 ч для обеспечения образования комплекса биотинилированного фосфорилированного субстрата и детектирующих реагентов. Количество фосфорилированного субстрата затем оценивали путем измерения резонансного переноса энергии от меченного хелатом европия анти-мышиного-IgG антитела к стрептавидин-XL665. Для этой цели испускание флуоресценции на длинах волн 620 и 665 нм измеряли после возбуждения на длине волны 350 нм в TR-FRET измерительном приборе, например Rubystar (BMG Labtechnologies, Оффенбург, Германия) или Viewlux (Perkin-Elmer). Соотношение испускания на длинах волн 665 и 622 нм принимали в качестве меры количества фосфорилированного субстрата. Данные нормализовали (ферментативная реакция без тестируемого вещества = 0% ингибирование; все остальные компоненты анализируемой среды, но без фермента = 100% ингибирование). Типично тестируемые вещества тестировали на одном и том же мик-ротитрационном планшете в 11 различных концентрациях в диапазоне от 20 мкМ до 0.073 нМ (20, 5.7, 1.6, 0.47, 0.13 мкМ, 38, 11, 3.1, 0.89, 0.25 и 0.073 нМ). Серии разбавлений приготовляли перед анализом (от 2 мМ до 7.3 нМ в 100% ДМСО) путем серийных разбавлений. Значения IC50 вычисляли с использованием 4-параметрической подгонки.
Пример
1С50 [нМ]
111
253
4012
237
662
1913
172
134
2611
126
536
158
628
521
532
1615
177
273
961
1271
501
104
237
827
Пример
1С50 [нМ]
107
151
190
160
207
649
165
1043
731
175
630
189
6919
206
122
189
123
850
124
547
125
442
126
821
127
348
128
568
129
434
130
661
131
810
132
381
133
224
134
623
135
882
136
344
137
779
138
549
139
540
140
539
141
600
142
695
143
338
144
616
145
891
146
889
147
868
148
930
149
722
150
905
151
736
152
756
153
227
154
321
155
746
156
707
157
690
158
799
159
612
160
463
161
348
162
358
163
388
164
776
165
969
166
507
167
292
168
268
169
511
170
625
171
421
172
455
173
606
174
422
175
578
176
965
177
599
178
245
179
157
180
275
181
662
182
352
183
317
184
313
185
546
186
748
187
383
188
412
189
994
190
652
191
917
192
460
193
463
194
413
195
612
196
434
197
528
198
361
199
284
200
531
201
202
142
203
204
205
206
207
208
209
210
211
212
366
213
980
214
787
215
959
216
421
217
218
219
220
221
222
223
471
224
338
225
312
226
603
227
709
228
229
230
638
231
888
232
233
553
234
171
235
236
237
233
238
239
533
240
117
241
242
108
243
127
244
245
506
246
1672
247
742
248
249
135
250
278
251
222
252
285
253
254
255
256
257
258
195
259
260
261
262
113
263
314
264
265
266
355
267
268
269
270
271
272
273
158
274
275
276
277
278
279
7143
280
103
281
105
282
120
283
284
285
286
100
287
288
289
290
291
292
293
294
295
3370
296
297
381
298
299
722
300
301
302
303
304
305
306
197
307
1384
308
1753
309
310
311
Секреция TNF-a в клетках ТНР-1.
Используя этот тест можно тестировать вещества на их способность ингибировать секрецию TNF-a (фактор некроза опухоли-альфа) в клетках ТНР-1 (линия клеток острого моноцитарного лейкоза человека). TNF-a представляет собой цитокин, вовлеченный в воспалительные процессы. В этом тесте секрецию TNF-a запускают путем инкубирования с бактериальным липополисахаридом (LPS).
Клетки ТНР-1 выдерживают в непрерывной суспензионной клеточной культуре [среда RPMI 1460 с L-глутамаксом (Gibco, кат. № 61870-044), дополненная 10% фетальной телячьей сывороткой (FCS) (Invi-trogen, кат. № 10082-147), 1% смеси пенициллин/стрептомицин (Gibco BRL, кат. № 15140-114)], причем концентрация клеток не должна превышать 1х106 клеток/мл.
Анализ проводят в среде для культивирования клеток (среда RPMI 1460 с L-глутамаксом, дополненная FCS 10%).
В каждом случае 2-2.5 мкл клеточной суспензии (соответствует 4000 клеткам) на лунку распределяли в 384-луночный планшет для тестирования (Greiner, кат. № 784076), в котором в каждом случае находилось 40-50 нл раствора вещества в 100% ДМСО. При этом для каждого отдельного вещества использовали 10 различных концентраций в диапазоне от 20 мкМ до 0.073 нМ. Клетки инкубировали при комнатной температуре в течение 15 мин. Затем в каждую лунку распределяли 2-2.5 мкл LPS концентрацией 0.1 мкг/мл (Sigma, Escherichia coli 055:В5, кат. № L5418), растворенного в среде для культивирования клеток (конечная концентрация 0.05 мкг/мл). В качестве нейтрального контроля клетки обрабатывали LPS концентрацией 0.05 мкг/мл и 1% ДМСО и в качестве ингибитор-контроля лишь один раз обрабатывали 1% ДМСО.
Планшеты центрифугировали при 80 g в течение 30 с и инкубировали при 37°C, 5% CO2 и атмосферной влажности 95% в течение 17 ч. Количество TNF-a определяли с использованием набора для
детектирования TNF-alpha HTRF Detection Kit (Cisbio, кат. № 62TNFPEB/C). Для этой цели в каждом случае 2 мкл детектирующего раствора, состоящего из конъюгата aHra-TNF-oc-XL665 и конъюгата анти-TNF-oc-криптат, растворенных в соответствии с инструкциями изготовителя в восстанавливающем буфере, добавляли для проведения HTRF (гомогенная флуоресценция с временным разрешением) теста. После добавления смесь инкубировали либо при комнатной температуре в течение 3 ч либо при 4°C в течение ночи. Сигналы затем считывали на длинах волн 620/665 нм, используя HTRF-поддерживаемый измерительный прибор, такой как BMG PheraStar.
Активность веществ выражали в процентах в виде соотношения между нейтральным контролем и ингибитор-контролем. Значения IC50 вычисляли с использованием 4-параметрической подгонки.
Таблица 22
Значения 1С50 иллюстративных соединений в отношении секреции TNF-a в клетках ТНР-1
Пример
1С50 [мкМ]
0.63
1.97
> 20.0*
4.72
11.53
0.34
0.46
0.6
0.56
1.3
1.27
2.0
0.76
18.24
19.47
10.4
1.55
2.9
4.36
> 20.0*
4.71
1.12
5.56
6.53
12.14
13.9
7.31
18.43
18.56
19.19
> 20.0*
13.52
1.02
0.31
0.47
0.19
0.74
1.87
8.47
Пример
1С50 [мкМ]
6.33
1.13
2.09
0.52
1.1
0.84
0.83
0.39
0.59
> 20.0*
0.86
0.45
2.12
> 20.0*
0.48
0.49
0.82
3.53
2,72
1.22
19.2
> 20.0*
> 20.0*
4.98
0.63
0.7
0.41
0.56
0.42
3.16
0.4
0.46
> 20.0*
15.85
2.7
0.79
10.2
18.88
2.92
Пример
1С50 [мкМ]
2.4
17.61
4.66
0.82
> 20.0*
5.46
> 20.0*
3.7
3.37
3.88
5.18
0.42
4.76
11.76
16.02
12.89
5.49
14.03
> 20.0*
1.46
100
5.46
101
8.09
102
0.82
103
0.69
104
10.65
105
106
11.25
107
> 20.0*
108
5.69
109
2.17
0.52
111
0.42
112
5.35
113
0.66
114
> 20.0*
115
> 20.0*
116
13.05
117
6.51
118
6.95
119
4.61
120
18.3
121
17.28
122
2.9
123
11.89
124
7.26
125
10.55
126
13.82
127
9.78
128
11.57
129
1.41
130
9.07
131
> 20.0*
132
4.38
133
3.7
134
10.87
135
10.86
136
7.3
137
> 20.0*
138
12.94
139
10.81
140
6.89
141
> 20.0*
142
> 20.0*
143
12.51
144
> 20.0*
145
18.22
146
17.54
147
19.01
148
> 20.0*
149
17.12
150
17.49
151
17.6
152
11.43
153
5.97
154
7.22
155
14.26
156
9.39
157
19.3
158
17.85
159
9.87
160
10.27
161
13.67
162
> 20.0*
163
12.61
164
15.1
165
7.75
166
10.0
167
11.25
168
> 20.0*
169
9.23
170
13.7
171
7.55
172
18.92
173
16.12
174
5.2
175
16.36
176
11.34
177
9.03
178
5.31
179
10.28
180
6.95
181
11.8
182
11.59
183
10.79
184
9.67
185
> 20.0*
186
11.9
187
8.75
188
7.74
189
19.17
190
18.08
191
> 20.0*
192
14.68
193
19.24
194
14.51
195
> 20.0*
196
13.1
197
> 20.0*
198
15.09
199
> 20.0*
200
> 20.0*
201
1.68
202
4.59
203
0.63
204
1.25
205
0.94
206
0.75
207
4.58
208
0.55
209
1.47
210
3.57
211
12.02
212
15.22
213
18.81
214
17.19
215
> 20.0*
216
8.51
217
0.33
218
0.24
219
0.13
220
0.33
221
0.26
222
0.22
223
15.34
224
12.25
225
2.36
226
4.96
227
19.82
228
2.45
229
1.18
230
13.82
231
16.34
232
1.22
233
> 20.0*
234
14.66
235
3.36
236
0.7
237
19.1
238
1.16
239
> 20.0*
240
2.87
241
0.64
242
0.57
243
6.89
244
0.88
245
14.66
246
> 20.0*
247
> 20.0*
248
1.27
249
1.06
250
> 20.0*
251
> 20.0*
252
> 20.0*
253
0.67
254
0.31
255
0.34
256
> 20.0*
257
определено
258
> 20.0*
259
1.58
260
0.89
261
> 20.0*
262
2.18
263
> 20.0*
264
0.27
265
0.74
266
определено
267
> 20.0*
268
2.13
269
0.90
270
0.45
271
0.86
272
0.55
273
3.99
274
0.68
275
3.50
276
0.53
277
0.41
278
0.91
279
> 20.0*
280
> 20.0*
281
> 20.0*
282
0.23
283
1.09
284
0.97
285
0.61
286
0.99
287
0.60
288
0.46
289
0.73
290
9.63
291
> 20.0*
292
0.82
293
0.53
294
определено
295
> 20.0*
296
0.32
297
> 20.0*
298
> 20.0*
299
> 20.0*
300
0.21
301
0.44
302
0.46
303
0.41
304
5.00
305
7.04
306
2.84
307
19.47
308
> 20.0*
309
0.45
310
0.27
311
0.20
лено из-за ограничений анализа.
In vitro LPS (липополисахарид)-индуцированное продуцирование цитокинов в РВМС (мононукле-арные клетки периферической крови) человека.
Исследовали влияние соединений в соответствии с изобретением на индуцированное продуцирование цитокинов в РВМС человека. В данном случае продуцирование цитокинов индуцировали с помощью LPS, лиганда TLR4, который приводит к активации 1ЯЛК4-опосредованного сигнального пути.
РВМС человека получали из антикоагулированной цельной крови человека. Для этой цели 15 мл среды фиколл-пак (Biochrom, кат. № L6115) изначально загружали в пробирки Leucosep и добавляли 20 мл крови человека. После центрифугирования крови при 800 g в течение 15 мин при комнатной температуре плазму, включая тромбоциты, удаляли и отбрасывали. РВМС переносили в центрифужные пробирки и доливали PBS (фосфатно-солевой буферный раствор) (Gibco, кат. № 14190). Суспензию клеток центрифугировали при комнатной температуре при 250 g в течение 10 мин и супернатант отбрасывали. РВМС ресуспендировали в полной среде (RPMI 1640, без L-глутамина (РАА, кат. № Е15-039), 10% FCS; 50 Ед/мл пенициллина, 50 мкг/мл стрептомицина (РАА, кат. № Р11-010) и 1% L-глутамина (Sigma, кат. № G7513)).
Анализ также проводили в полной среде. РВМС высевали в 96-луночные планшеты при плотности клеток 2.5х105 клеток/лунку. Соединения в соответствии с изобретением подвергали серийному разбавлению в постоянном объеме 100% ДМСО и использовали в анализе в 8 различных концентрациях в диапазоне от 10 мкМ до 3 нМ таким образом, что конечная концентрация ДМСО составляла 0.4%. Перед фактической стимуляцией клетки предварительно инкубировали с ними в течение 30 мин. Для индуцирования секреции цитокинов клетки стимулировали 0.1 мкг/мл LPS (Sigma, кат. № L4516) в течение 24 ч. Жизнеспособность клеток определяли с использованием CellTiter-Glo люминесцентного анализа
(Promega, кат. № G7571 (G755/G756A)) в соответствии с инструкциями изготовителя. Количество секре-тированного TNF-a в супернатанте культуры клеток определяли с использованием набора Human ProIn-flammatory 9-Plex Tissue Culture Kit (MSD, кат. № K15007B) в соответствии с инструкциями изготовителя. В качестве примера следует упомянуть иллюстративное соединение 1, обладающее активностью при концентрациях между 1 и 10 мкМ, и иллюстративные соединения 47, 64 и 71, обладающие активностью при концентрациях < 1 мкМ.
In vitro ассоциированная с опухолью NF-kB репортерная активность.
Влияние соединений в соответствии с изобретением на NF-kB сигнальный путь исследовали на линиях клеток человека DLBCL (диффузная В-крупноклеточная лимфома). TMD-8, HBL-1, U2932, НТ и WSU-DLCL2 клетки стабильно трансфектировали лентивирусным NF-kB репортерным конструктом (Cignal Lenti NFkB Reporter (luc) kit: CLS-013L, Qiagen), таким образом генерируя TMD-8-NF-kB-luc,
HBL-1-NF-kB-luc, U2932-NF-kB-luc, HT-NF-kB-luc и WSU-DLCL2-NF-kB-luc репортерные клеточные
линии. 10000 клеток переносили в среду для выращивания (RPMI (Biochrom, кат. № FG 1215), 20% FCS (Biochrom, кат. № S 0615)) или в среду RPMI 1640, дополненную 10% FCS в 384-луночном планшете (Perkin Elmer, белый) в объеме 30 мкл/лунку, и инкубировали при 37°C в течение ночи. Через 24 ч клетки обрабатывали тестируемыми веществами и инкубировали при 37°C в течение 6 и 24 ч. Тестируемые вещества добавляли к клеткам при 7-кратном разбавлении - либо отдельно, либо в виде комбинации двух тестируемых веществ в различных концентрациях (соотношения вещества 1 к веществу 2: 1:0, 0.85:0.15; 0.7:0.3; 0.5:0.5; 0.3:0.7; 0.15:0.85; 0:1), используя цифровой диспенсер HP D300. В качестве контроля клетки обрабатывали несущей средой (ДМСО). Через 6 и 24 ч клетки обрабатывали 30 мкл/лунку раствора One-Glo (Promega, кат. № Е6110) и инкубировали при комнатной температуре в течение 10 мин, измеряли люминесценцию, используя VICTOR V (Perkin Elmer) с целью определения NF-kB репортер-ной активности в конце обработки. Значения влияния на NF-kB репортерную активность в процентах и получаемые из них значения IC50 определяли для каждого тестируемого вещества. Значения IC50 вычисляли с использованием 4-параметрической подгонки.
В качестве примера следует упомянуть иллюстративное соединение 289, обладающее активностью при концентрациях между 1 и 10 мкМ с линиями клеток TMD-8-NF-kB-luc, HBL-1-NF-kB-luc, U2932-NF-kB-luc и WSU-DLCL2-NF-kB-luc.
In vitro ассоциированная с опухолью секреция интерлейкина-6 и интерлейкина-10.
Влияние соединений в соответствии с изобретением на секрецию интерлейкина-6 и интерлейкина-10 исследовали на клетках человека TMD-8 DLBCL. 15000 клеток/лунку высевали в 100 мкл свежей среды для выращивания (RPMI (Biochrom, кат. № FG 1215), 20% FCS (Biochrom, кат. № S 0615)) в 96-луночном планшете (Perkin Elmer). Тестируемые вещества добавляли к клетками при 7-кратном разбавлении, используя цифровой диспенсер HP D300, и инкубировали в течение 24 ч. После того как время инкубирования истекло, супернатанты собирали и концентрацию интерлейкина определяли с использованием набора Human IL-6/IL-10 Elisa Kit, (Life Technologies, кат. № KHC0062, KHC0101) в соответствии с инструкциями изготовителя. Значения влияния на секрецию интерлейкина в процентах определяли для каждого тестируемого вещества.
В качестве примера следует упомянуть иллюстративное соединение 289, обладающее активностью в отношении секреции интерлейкина-6 и интерлейкина-10 при концентрациях между 1 и 10 мкМ.
Пригодность соединений в соответствии с изобретением для лечения воспалительных нарушений, опухолевых нарушений и офтальмологических нарушений, таких как "влажная" AMD (возрастная дегенерация желтого пятна), может быть показана в следующих животных моделях.
In vivo модель TLR-опосредованного воспаления.
Соединения в соответствии с изобретением исследовали в модели in vivo TLR-опосредованного воспаления в отношении их in vivo эффективности. Эта механистическая модель показывает, в частности, потенциальное воздействие соединений в соответствии с изобретением на TLR4-опосредованные нарушения ввиду использования модели LPS-опосредованного воспаления. В данном случае самки Balb/c мышей (в возрасте приблизительно 8 недель; Charles River Laboratories, Германия) распределяли на группы по 5 животных каждая. Контрольная группа получала несущую среду, в которой было растворено вещество (среда для вещества), а также несущую среду, в которой был растворен LPS. 0.2 мг LPS/кг массы тела (Sigma, кат. № L4391) (липополисахариды из Е. coli 0111 :В4) вводили внутрибрюшинно (в/б) группам, получавшим вещества, а также группе положительного контроля. Кроме того, группа положительного контроля получала среду для вещества, описанную выше. Вещество вводили перорально за 8 ч до индукции воспаления путем введения LPS. Для исследования влияния соединений в соответствии с изобретением на воспаление заключительный образец крови был взят у животных через 1.5 ч. Концентрацию определенных цитокинов в плазме определяли с использованием набора Mouse ProInflammatory 7-Plex Tissue Culture Kit (MSD, кат. № K15012B) в соответствии с инструкциями изготовителя. Фиг. 1 показывает количество TNF-a в плазме, которая уменьшается дозозависимым образом с помощью введения иллюстративного соединения 64 в сравнении с LPS-индуцированной концентрацией.
In vivo модель П^-ф-опосредованного воспаления.
Для того чтобы оценить потенциальную эффективность соединений в соответствии с изобретением в случае П^-ф-опосредованных нарушений, IL-1P вводили в/б самкам Balb/c мышей (в возрасте приблизительно 8 недель, Charles River Laboratories, Германия) и исследовали влияние соединений в соответствии с изобретением на П^-ф-опосредованную секрецию цитокинов. В каждом случае размер группы составлял 5 животных. Контрольная группа получала несущие среды, используемые для растворения вещества и IL-1P. В каждом случае 90 мкг П.-1р/кг массы тела (R &D, кат. № 401-ML/CF) вводили в/б группам, получавшим вещество, и группе положительного контроля. Вещество или несущую среду группе положительного контроля вводили за 4 ч перед введением IL-1 р. Определение TNF-a в плазме после заключительного отбора крови проводили через 2 ч после введения IL-1P, используя набор Mouse ProIn-flammatory 7-Plex Tissue Culture Kit (MSD, кат. № K15012B) в соответствии с инструкциями изготовителя. Введение IL-1P приводило к повышению концентрации TNF-a в плазме, что ингибируется введением иллюстративного соединения 64. Это иллюстрируется фиг. 2.
In vivo модель индуцированной кислородом ретинопатии (OIR).
Было показано, что индуцированная кислородом ретинопатия является полезной животной моделью для изучения патологического ретинального ангиогенеза. Эта модель основана на наблюдении, что гипероксия во время раннего постнатального развития в сетчатке вызывает остановку или задержку роста нормальных кровеносных сосудов сетчатки. Когда после фазы 7-дневной гипероксии животных возвращают к комнатному воздуху с нормальным содержанием кислорода, это эквивалентно относительной гипоксии. Вызванная таким способом ишемическая ситуация приводит к аномальной неоваскуляриза-ции, которая имеет некоторые сходства с патофизиологической неоваскуляризацией при нарушениях со стороны глаз, таких как "влажная" AMD (возрастная дегенерация желтого пятна). Кроме того, индуцированная неоваскуляризация является высоковоспроизводимым, поддающимся количественной оценке и важным параметром для изучения механизмов болезни и возможных методов лечения различных форм нарушений сетчатки. Именно поэтому эта модель пригодна для изучения влияния соединений в соответствии с изобретением на этот патологический процесс.
Для этой цели молодых мышей в возрасте 7 дней, например молодых животных С57В1/6, подвергали действию гипероксической среды (70%-ный кислород) в течение 5 дней. С 12-го по 17-й день мышей выдерживали в условиях нормального содержания кислорода. Нормальное содержание кислорода означает комнатный воздух с 21% кислорода. В течение этого периода животных относили к группам, получающим вещество, и группе, получающей несущую среду, и затем лечили в соответствии с группой. Животных умерщвляли на 17-й день, и глаза затем извлекали и фиксировали в 4% формалине. После промывания в фосфатно-солевом буферном растворе сетчатку вырезали, получали ее плоский препарат и его окрашивали изолектин В4-антителом (Tual-Chalot, Allinson и др., J. Vis. Exp., 2013). Количественную оценку неоваскуляризации проводили, используя Zeiss ApoTome.
In vivo модель индуцированной лазером хориоидальной неоваскуляризации.
Данное исследование служит для изучения эффективности тестируемого вещества для уменьшения экстравазации/образования отека и/или хориоидальной неоваскуляризации в крысиной модели индуцированной лазером хориоидальной неоваскуляризации. В животной модели лазер-опосредованная фотокоагуляция приводит к деструкции мембраны Бруха с сопутствующим повреждением сосудов и связанной с воспалением неоваскуляризацией. Оба процесса соответствуют патомеханизму дегенерации желтого пятна (Grossniklaus, Kang, Berglin, Prog Retin Eye Res., 2010).
Для определения воздействия соединений в соответствии с изобретением серых крыс (Charles River Laboratories) относили к соответствующим группам (группы, получающие вещество и несущую среду) и анестезировали, и закапывали 0.5% тропикамид в глаза для расширения зрачков. После того как животных анестезировали (15 мг/кг ксилазина и 80 мг/кг кетамина), хориоидальную неоваскуляризацию запускали в результате прожига шести отверстий в сетчатке в каждом глазу каждого животного с использованием 532 нм аргонового лазера (размер повреждения: 50-75 мкм; интенсивность лазерного излучения: 150 мВт; продолжительность: 100 мс). Введение животным вещества в соответствии с изобретением или соответствующей несущей среды проводили либо со дня 1, либо со дня 7 по 23-й день включительно. Ангиографию проводили на 21-й день. Для этой цели животных в каждом случае анестезировали, зрачки расширяли и подкожно вводили 10% раствор флуоресцеина натрия. Ангиограмму записывали не более чем через 10 мин после инъекции и оценивали тремя "слепыми" наблюдателями с использованием системы балльной оценки (0= нет окрашивания = нет повреждение тканей, 1 = незначительное окрашивание = незначительное повреждение тканей, 2= умеренное окрашивание = умеренное повреждение тканей, 3= максимальное окрашивание = максимальное повреждение тканей). Животных умерщвляли на 23-й день, после чего глаза извлекали и фиксировали в 4%-ном растворе параформальдегида в течение 1 ч при комнатной температуре. После одного промывания сетчатку осторожно отслаивали и комплекс склера-хориоидея окрашивали, используя FITC изолектин В4-антитело, и затем наносили плоским препаратом на предметное стекло микроскопа. Полученные таким образом препараты оценивали, используя флуоресцентный микроскоп (Apotom, Zeiss) на длине волны возбуждения 488 нм. Объем или площадь
хориоидальной неоваскуляризации вычисляли с помощью морфометрического анализа, используя программное обеспечение Axiovision 4.6.
Рабочие примеры фармацевтических композиций.
Соединения в соответствии с изобретением могут быть переведены в фармацевтические составы, как указано ниже. Таблетка. Состав.
100 мг соединения примера 64, 50 мг лактозы (моногидрат), 50 мг маисового крахмала (природного), 10 мг поливинилпирролидона (ПВП 25) (от BASF, Людвигсхафен, Германия) и 2 мг стеарата магния. Масса таблетки 212 мг. Диаметр 8 мм, радиус кривизны 12 мм. Изготовление.
Смесь соединения в соответствии с изобретением, лактозы и крахмала гранулируют с 5%-ным раствором (мас./мас.) ПВП в воде. Гранулы сушат и затем смешивают со стеаратом магния в течение 5 мин. Эту смесь прессуют в обычном таблетировочном прессе (формат таблетки см. выше). Ориентировочным значением, используемым для прессования, является сила прессования 15 кН.
Раствор для перорального введения.
Состав.
500 мг соединения примера 64, 2.5 г полисорбата и 97 г полиэтиленгликоля 400. 20 г перорального раствора соответствуют однократной дозе 100 мг соединения в соответствии с изобретением. Изготовление.
Соединение в соответствии с изобретением суспендируют в смеси полиэтиленгликоля и полисорба-та при перемешивании. Операцию перемешивания продолжают до тех пор, пока растворение соединения в соответствии с изобретением не будет полным.
Состав.
1 мг соединения примера 64, 15 г полиэтиленгликоля 400 и 250 г воды для инъекций. Изготовление.
Соединение в соответствии с изобретением вместе с полиэтиленгликолем 400 растворяют в воде путем перемешивания. Раствор стерилизуют путем фильтрования (диаметр пор 0.22 мкм) и распределяют в асептических условиях в стерилизованные нагреванием инфузионные флаконы. Последние закрывают инфузионными пробками и обжимными колпачками.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Соединения общей формулы (I)
Y ГП^ Y
(I)
в которой R0 представляет собой водород или С1-С4-алкил, где С1-С4-алкильный радикал необязательно моно- или полизамещен одинаковыми или разными радикалами, выбранными из группы, состоящей из гидрокси и галогена;
R1 представляет собой водород, галоген, циано, С(=О)ОН, C(=O)ORa, C(=O)Rd, гидрокси или C1-C6-алкил или представляет собой C1-C6-алкокси, где C1-C6-алкоксирадикал необязательно моно- или поли-замещен одинаковыми или разными радикалами, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, галогена, циано, С(=О)ОН, C(=O)ORa, S(=О)2-Сl-С6-алкила, NH2, NHRa, N(Ra)Rb, Cз-С8-циклоалкила, который необязательно моно- или полизамещен одинаковыми или разными радикалами галогена; C1-C6-алкокси, который необязательно моно- или полизамещен одинаковыми или разными радикалами галогена; C3-C8-циклоалкокси, который необязательно моно- или полизамещен одинаковыми или разными радикалами галогена; гетероциклоалкила, который необязательно моно- или полизамещен одинаковыми или разными радикалами Rc; арила, который необязательно моно- или полизамещен одинаковыми или разными радикалами Rc; или 5- или 6-членного гетероарила, который необязательно моно- или полизамещен одинаковыми или разными радикалами Rc;
Ra представляет собой C1-C6-алкил, Q-Cio-циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил, где алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно моно- или полизамещены одинаковыми или разными радикалами, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, циано, Ci-Q-алкила, Ci-Q-алкокси, гетероциклоалкила, -С(=О)О-С1-C6-алкила и S(=О)2-С1-C6-алкила;
Rb представляет собой Q-Q-алкил или Q-Cio-циклоалкил; или
Ra и Rb вместе с атомом азота образуют 5- или 6-членный гетероцикл, который необязательно моно-или полизамещен одинаковыми или разными радикалами, выбранными из группы, состоящей из гидро-кси, галогена, циано и C1-C6-алкила;
Rc представляет собой гидрокси, галоген, циано, ^-^-алки или CrQ-алкокси; Rd представляет собой водород, C1-C6-алкил или CrQo-циклоалкил;
представляет собой водород; R13 представляет собой водород;
W представляет собой 5-членный гетероарил, который содержит от одного до трех гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, О и S, и необязательно монозамещен радикалом R3 и необязательно моно- или полизамещен одинаковыми или разными радикалами R4, или
W представляет собой пиридил, пиразинил, пиридазинил, 1,2,4-триазинил или 1,3,5-триазинил, который необязательно монозамещен радикалом R3 и необязательно моно- или полизамещен одинаковыми или разными радикалами R4;
R3 представляет собой водород, галоген, циано, C(=O)Ra, NH2, NHRa, N(Ra)Rb, N(H)C(=O)Ra или CrQ-алкил, где ^-^-алки необязательно моно- или полизамещен одинаковыми или разными радикалами, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, галогена, циано, C(=O)Ra, C(=O)OH, C(=O)ORa, S(=О)2-С1-С6-алкила, NH2, NHRa, N(Ra)Rb, C1-C6-алкокси, C3-С8-циклоалкокси, где CrQ-алкокси и C3-С8-циклоалкокси необязательно моно- или полизамещены одинаковыми или разными галогенрадикалами;
или R3 представляет собой d^^wm^, где Cl-C6-алкокси необязательно моно- или полизамещен одинаковыми или разными радикалами, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, галогена, циано, C(=O)ORa, S(=О)2-С1-С6-алкила, N(Ra)Rb, С3-С8-циклоалкила, C1-C4-алкокси, C3-С8-циклоалкокси, или представляет собой CrQ-циклоалкил или гетероциклоалкил, где циклоалкил и гетероциклоалкил необязательно моно- или полизамещены одинаковыми или разными радикалами из группы, состоящей из гид-рокси, галогена, циано, C(=O)Ra, C(=O)OH, C(=O)ORa, C1-C6-алкила и С1-С4-алкокси;
или представляет собой арил или 5-10-членный гетероарил, где арил и гетероарил необязательно моно- или полизамещены одинаковыми или разными радикалами, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, циано, C(=O)ORa, S(=О)2-Сl-С6-алкила, NO2, NH2, NHRa, N(Ra)Rb, N(H)C(=O)Ra, CrQ-циклоалкила, C1-C3-алкокси и C1-C3-алкила, где C1-C3-алкил необязательно моно- или полизаме-щен одинаковыми или разными галогенрадикалами;
R4 представляет собой галоген, гидрокси, циано или C1-C6-алкил, где C1-C6-алкил необязательно моно- или полизамещен одинаковыми или разными радикалами, выбранными из галогена или C1-C6-алкокси,
n представляет собой 0 или 1;
Y представляет собой группу, выбранную из
R7aR7b
R5 Z
и R R (II)
где * представляет собой точку присоединения группы к остальной части молекулы;
R5 представляет собой водород, C1-C6-алкил или CrQo-циклоалкил, где Q-Q-алкил необязательно моно- или полизамещен одинаковыми или разными радикалами, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, галогена, циано, С(=О)ОН, C(=O)ORa, S(=О)2-Сl-С6-алкила, N(Ra)Rb, С1-С4-алкокси и С3-С8-циклоалкила;
R6 представляет собой водород или Q-Q-алкил, где C1-C6-алкил необязательно моно- или полиза-мещен одинаковыми или разными радикалами, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, галогена, циано, Cз-Clo-циклоалкила, C(=O)Ra, C(=O)OH, C(=O)ORa, S(=О)2-Сl-С6-алкила, N(Ra)Rb, С1-С4-алкокси и Cз-C8-циклоалкокси, или представляет собой Cз-Clo-циклоалкил, где Cз-Clo-циклоалкил необязательно моно- или полизамещен одинаковыми или разными радикалами, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, галогена, циано и C1-C6-алкила, где Q-Q-алкил необязательно замещен посредством гидрокси, или представляет собой гетероциклоалкил, где гетероциклоалкил необязательно моно- или полизамещен одинаковыми или разными радикалами, выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, ^-^-алкала и d-Q^ra^^, или представляет собой арил или 5- или 6-членный гетероарил, где арил и 5- или 6-членный гетероарил необязательно моно- или полизамещены одинаковыми или разными радикалами, выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, C1-C3-алкила, CrQ-алкокси, S(=O)2NH2, S(=O)2NHRa и S(=O)2N(Ra)Rb;
R7a представляет собой водород, галоген, N(Ra)Rb, Cl-C6-алкил или Cз-Clo-циклоалкил, где C1-C6-алкил необязательно моно- или полизамещен одинаковыми или разными радикалами, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, галогена, циано, С(=О)ОН, C(=O)ORa, S(=О)2-С1-С6-алкила, N(Ra)Rb, С1-С4-алкокси, С3-С8-циклоалкила и гетероциклоалкила;
R7b представляет собой водород, галоген или CrQ-алкил, где CrQ-алкил необязательно моно- или полизамещен одинаковыми или разными радикалами, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, галогена, циано, С(=О)ОН, C(=O)ORa, S(=О)2-С1-С6-алкила, N(Ra)Rb, С1-С4-алкокси, С3-С8-циклоалкила и
гетероциклоалкила; или
R7a и R7b вместе представляют собой оксогруппу;
R7c представляет собой водород, галоген, N(Ra)Rb, Q-Q-алкил или C3-C10-циклоалкил, где C1-C6-алкил необязательно моно- или полизамещен одинаковыми или разными радикалами, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, галогена, циано, С(=О)ОН, C(=O)ORa, S(=О)2-С1-С6-алкила, N(Ra)Rb, С1-С4-алкокси, С3-С8-циклоалкила и гетероциклоалкила;
R7d представляет собой водород, галоген или Q-Q-алкил, где C1-C6-алкил необязательно моно- или полизамещен одинаковыми или разными радикалами, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, галогена, циано, С(=О)ОН, C(=O)ORa, S(=О)2-С1-С6-алкила, N(Ra)Rb, С1-С4-алкокси, С3-С8-циклоалкила и гетероциклоалкила; или
R7c и R7d вместе представляют собой оксогруппу;
R8a представляет собой водород, галоген, N(Ra)Rb, C1-C6-алкил или C3-C10-циклоалкил, где C1-C6-алкил необязательно моно- или полизамещен одинаковыми или разными радикалами, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, галогена, циано, С(=О)ОН, C(=O)ORa, S(=О)2-С1-С6-алкила, N(Ra)Rb, С1-С4-алкокси, С3-С8-циклоалкила и гетероциклоалкила;
R8b представляет собой водород, галоген или ^-^-алюш, где C1-C6-алкил необязательно моно- или полизамещен одинаковыми или разными радикалами, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, галогена, циано, С(=О)ОН, C(=O)ORa, S(=О)2-С1-С6-алкила, N(Ra)Rb, С1-С4-алкокси, С3-С8-циклоалкила и гетероциклоалкила;
R8c представляет собой водород, галоген, N(Ra)Rb, C1-C6-алкил или G^Qo-циклоалкил, где C1-C6-алкил необязательно моно- или полизамещен одинаковыми или разными радикалами, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, галогена, циано, С(=О)ОН, C(=O)ORa, S(=О)2-С1-С6-алкила, N(Ra)Rb, С1-С4-алкокси, С3-С8-циклоалкила и гетероциклоалкила;
R8d представляет собой водород, галоген или ^-^-алюш, где ^-^-алсшл необязательно моно- или полизамещен одинаковыми или разными радикалами, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, галогена, циано, С(=О)ОН, C(=O)ORa, S(=О)2-С1-С6-алкила, N(Ra)Rb, С1-С4-алкокси, С3-С8-циклоалкила и гетероциклоалкила; или
R8c и R8d вместе представляют собой оксогруппу;
o представляет собой 0, 1 или 2;
p представляет собой 0, 1 или 2;
q представляет собой 0, 1 или 2;
r представляет собой 0, 1 или 2;
s представляет собой 0, 1 или 2,
где о, р, q, r и s одновременно не представляют собой 0;
Z представляет собой группу, выбранную из С(Ю), CR9R10, NR11, О, S, S(=O) и S(=Ob; R9 представляет собой водород или Q-Q-алкил;
R10 представляет собой водород, галоген, циано, C(=O)Ra, C(=O)OH, C(=O)ORa, C(=O)NH2,
C(=O)N(H)Ra, C(=O)N(Ra)Rb, N(H)C(=O)Ra, N(Rb)C(=O)Ra, S(=O)2Ra, гидрокси, N(Ra)Rb и C1-C6-алкил, где Q-Q^COUI необязательно моно- или полизамещен одинаковыми или разными радикалами, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, галогена, циано, C(=O)Ra, C(=O)OH, C(=O)ORa, S(=О)2-С1-С6-алкила, N(Ra)Rb, С1-С4-алкокси и C3-C8-циклоалкокси, или представляет собой C^Q-циклоалкил, C3-C8-циклоалкил-C1-C4-алкил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкил-С1-С4-алкил, которые необязательно моно- или полизамещены одинаковыми или разными радикалами, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, галогена, циано, C(=O)Ra, C(=O)OH, C(=O)ORa, C1-C6-алкила и C1-C6-алкокси, где C1-C6-алкокси необязательно моно- или полизамещен одинаковыми или разными галогенрадикалами или оксо-группой; или
представляет собой арил, 5-10-членный гетероарил, арил-С1-С4-алкил или 5- или 6-членный гете-роарил-С1-С4-алкил, где арил и гетероарил необязательно моно- или полизамещены одинаковыми или разными радикалами, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, циано, С(=О)ОН, C(=O)ORa, NHRa, N(Ra)Rb, ^-^-алсшла, С3-С8-циклоалкила и C1-C3-алкокси; или
R9 и R10 вместе с атомом углерода образуют C^Q-циклоалкил или 4-6-членный гетероцикл, где C3-С8-циклоалкильный радикал или 4-6-членный гетероцикл необязательно моно- или полизамещены одинаковыми или разными радикалами, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, галогена, циано, C1-C6-алкила, C(=O)Ra и оксогруппы;
R11 представляет собой водород, C(=O)Ra, C(=O)ORa, C(=O)NH2, C(=O)N(H)Ra, C(=O)N(Ra)Rb, S(=O)2Ra, S(=O)2N(Ra)Rb или C1-C6-алкил, где Q-Q^COUI необязательно моно- или полизамещен одинаковыми или разными радикалами, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, галогена, циано, C(=O)Ra, C(=O)ORa, C(=O)NH2, C(=O)N(H)Ra, C(=O)N(Ra)Rb, S(=O)2-Cl-C6-алкила, N(Ra)Rb, C3-C8-циклоалкила, С1-С4-алкокси и C3-С8-циклоалкокси, где C3-С8-циклоалкил, С1-С4-алкокси и C3-С8-циклоалкокси необязательно моно- или полизамещены одинаковыми или разными радикалами, выбранными из группы, состоящей из гидрокси и галогена; или
представляет собой C^Q-циклоалкил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкил-С1-С4-алкил, кото
рый необязательно моно- или полизамещен одинаковыми или разными радикалами, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, галогена, циано, C1-C6-алкила, Q-Cfs-алкокси, где алкил и алкокси необязательно моно- или полизамещены одинаковыми или разными радикалами, выбранными из группы, состоящей из галогена и оксогруппы, или представляет собой арил, 5-10-членный гетероарил, арил-С1-С4-алкил или 5- или 6-членный гетероарил-С1-С4-алкил, где арил и гетероарил необязательно моно- или полизамещены одинаковыми или разными радикалами, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, циано, С(=О)ОН, C(=O)ORa, Ci-Q-алкила, Q-Q-циклоалкила и C1-C3-алкокси;
где арил означает одновалентную монотрициклическую ароматическую, карбоциклическую кольцевую систему, содержащую от 6 до 14 атомов углерода;
гетероцикл или гетероциклоалкил означает моно- или полициклический, неароматический, насыщенный или частично ненасыщенный гетероцикл, содержащий от 3 до 10 кольцевых атомов и до 3 гете-роатомов и/или гетерогрупп, выбранных из N, О, S, SO и SO2;
гетероарил означает одновалентную, ароматическую моно- или бициклическую кольцевую систему, содержащую от 5 до 10 кольцевых атомов и от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и/или серы;
или их диастереомеры, энантиомеры, их физиологически приемлемые соли, их сольваты или соль-ваты их солей.
2. Соединения по п.1, в которых R1 представляет собой водород, галоген, гидрокси, циано, C1-C6-
алкил, Ci-Cfs-алкокси, Ci-Cfs-алкокси, замещенный Q-Q-циклоалкилом, Q-Cfs-алкокси, замещенный до
трех раз атомами фтора, Q-Q-алкокси, замещенный арилом, который необязательно моно- или полиза-
мещен одинаковыми или разными радикалами Rc, или Q-Cfs-алкокси, замещенный 5- или 6-членным ге-
тероарилом, который необязательно моно- или полизамещен одинаковыми или разными радикалами Rc.
3. Соединения по п.1, в которых W представляет собой группу, выбранную из групп формул (III)-
(IX)
9Л- f\_ jJ3
RI2/^N R12/^N R12/N^N p12/^0
III IV V
R12/ N R12^N
VII VIII IX
в которых R12 представляет собой водород, галоген, C1-C6-алкил, который необязательно моно- или полизамещен одинаковыми или разными радикалами галогена; C3-C6-циклоалкил, который необязательно моно- или полизамещен одинаковыми или разными радикалами галогена; арил, который необязательно моно- или полизамещен одинаковыми или разными радикалами Rc; или 5- или 6-членный гетероарил, который необязательно моно- или полизамещен одинаковыми или разными радикалами Rc; или представляет собой NHRa;
m представляет собой 0, 1, 2 или 3;
R3 и R4 имеют значения, приведенные выше;
* представляет собой точку присоединения группы к остальной части молекулы. 4. Соединения по п.1, в которых W представляет собой группу общей формулы (X)
и R3 и R4 имеют значения, приведенные в п.1.
5. Соединения по п.1, в которых Y означает группу общей формулы (II), где R7a, R7b, R7c, R7d, R8a, R8b, R8c, R8d и Z являются такими, как определено в п. 1
R7aR7b-.7o
,-N Z
R '8b '8c
K R (II).
6. Соединения по п.1, в которых Y означает радикал NR5R6, где R5 и R6 являются такими, как определено в п.1.
7. Соединения по п.1, в которых W представляет собой группу общей формулы (IX)
(IX),
в которой m представляет собой 0, R2, R0 и R13, все, представляют собой водород и R3 представляет собой трифторметил, этил, метил, циклопропил, 2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил или 1-гидроксиэтил; Y представляет собой 4-метилпиперазин-1-ил, 4-этилпиперазин-1-ил или морфолин-4-ил, n представляет собой 0 и R1 представляет собой циклопропилметокси, трифторметокси, 2,2,2-трифторэтокси, хлор, эток-си, метокси, 2-гидроксипропан-2-ил или 3-гидроксипентан-3-ил.
8. Соединения по п.7, в которых R1 представляет собой циклопропилметокси, метокси, этокси или 2-гидроксипропан-2-ил.
9. Соединения по п.7, в которых R3 означает трифторметильный или циклопропильный радикал.
10. Соединения по п.1, выбранные из группы, состоящей из
N-{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-6-метил-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пири-дин-2-карбоксамида;
6-этил-N-(6-метил-2-{2-оксо-2-[4-(пирролидин-1-ил)пиперидин-1-ил]этил}-2Н-индазол-5-ил)пири-дин-2-карбоксамида;
5- фтор-N-(6-метил-2-{2-оксо-2-[4-(пирролидин-1-ил)пиперидин-1-ил]этил}-2Н-индазол-5-ил)пири-дин-2-карбоксамида;
N-(2-{2-[4-(3-гидрокси-2,2-диметилпропаноил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-6-метил-2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида;
N-(2-{2-[4-(метоксиацетил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-6-метил-2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторме-тил)пиридин-2-карбоксамида;
N-(2-{2- [4-(2-гидроксипропан-2-ил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил }-6-метокси-2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида;
N-(2-{2- [4-(2-гидроксипропан-2-ил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил }-6-метокси-2Н-индазол-5-ил)-6-метилпиридин-2-карбоксамида;
N-(2-{2-[4-(циклопропилметил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-6-метокси-2Н-индазол-5-ил)-6-(три-фторметил)пиридин-2-карбоксамида;
N-(2-{2-[4-(циклопропилметил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-6-метокси-2Н-индазол-5-ил)-6-метил-пиридин-2-карбоксамида;
N-{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-6-метокси-2Н-индазол-5-ил}-6-циклопропилпири-дин-2-карбоксамида;
N-{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-6-метокси-2Н-индазол-5-ил}-6-(1-гидроксиэтил)пи-ридин-2-карбоксамида;
N-{2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-6-(трифторметокси)-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторме-тил)пиридин-2-карбоксамида;
6- метил-N-{2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-6-(трифторметокси)-2Н-индазол-5-ил}пири-дин-2-карбоксамида;
трет-бутил 3-{[4-({2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-6-(трифторметокси)-2Н-индазол-5-ил}карбамоил)-1,3-тиазол-2-ил] амино }азетидин-1-карбоксилата;
№{6-бром-2-[2-(4-метилпиперазин-1 -ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил }-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида;
N-{6-бром-2-[2-(4-метилпиперазин-1 -ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил }-6-метилпиридин-2-карбок-самида;
N-{6-бром-2-[2-(4-метилпиперазин-1 -ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил }-2-циклопропил-1,3 -окса-зол-4-карбоксамида;
трет-бутил 3-{[4-({6-бром-2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}карбамоил)-1,3-тиазол-2-ил] амино } азетидин-1-карбоксилата;
2-(азетидин-3-иламино)-N-{2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-6-(трифторметокси)-2Н-индазол-5-ил}-1,3-тиазол-4-карбоксамида;
N-{6-циано-2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пири-дин-2-карбоксамида;
6,-метил-N-{2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-2,3,-бипиридин-6-карбок-самида;
5,-метил-N-{2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-2,3,-бипиридин-6-карбок-самида;
4,-метил-N-{2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-2,3,-бипиридин-6-карбок-
6'-метокси-N-{2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-2,3'-бипиридин-6-кар-боксамида;
6'-ацетамидо-N-{2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-2,3'-бипиридин-6-карбоксамида;
N-{2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6'-нитро-2,3'-бипиридин-6-кар-
боксамида;
6'-амино-N-{2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-2,3'-бипиридин-6-карбок-
самида;
N-{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-6-фтор-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пири-дин-2-карбоксамида;
N-(2-{2-[4-(циклопропилкарбонил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-6-фтор-2Н-индазол-5-ил)-6-(три-фторметил)пиридин-2-карбоксамида;
N-{6-фтор-2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида;
N-(2-{2-[4-(циклопропилкарбонил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-6-фтор-2Н-индазол-5-ил)-6-метил-пиридин-2-карбоксамида;
N-{6-фтор-2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-метилпиридин-2-карбок-
самида;
N-(2-{2-[4-(циклопропилкарбонил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-6-фтор-2Н-индазол-5-ил)-6-(1-ме-тил-1 Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоксамида;
N-{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-6-фтор-2Н-индазол-5-ил}-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоксамида;
N-{6-фтор-2-[2-(4-метилпиперазин-1 -ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоксамида;
N-{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-6-фтор-2Н-индазол-5-ил}-5-фтор-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоксамида;
N-(2-{2-[4-(циклопропилкарбонил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-6-фтор-2Н-индазол-5-ил)-5-фтор-6-(1-метил-1 Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоксамида;
N-{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-6-фтор-2Н-индазол-5-ил}-6-(морфолин-4-ил)пири-дин-2-карбоксамида;
N-(2-{2-[4-(циклопропилкарбонил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-6-фтор-2Н-индазол-5-ил)-6-(мор-фолин-4-ил)пиридин-2-карбоксамида;
N-{6-фтор-2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(морфолин-4-ил)пири-дин-2-карбоксамида;
N-{6-(бензилокси)-2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторме-тил)пиридин-2-карбоксамида;
N-{6-изобутокси-2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пи-ридин-2-карбоксамида;
N-{6-изобутокси-2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида;
N-(2-{2-[4-(2-гидроксипропан-2-ил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-6-изобутокси-2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида;
N-(2-{2-[(циклопропилметил)(метил)амино]-2-оксоэтил}-6-изобутокси-2Н-индазол-5-ил)-6-(три-фторметил)пиридин-2-карбоксамида;
N-{6-(циклопропилметокси)-2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(три-фторметил)пиридин-2-карбоксамида;
N-{6-(циклопропилметокси)-2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторме-тил)пиридин-2-карбоксамида;
N-[6-(циклопропилметокси)-2-{2-[4-(2-гидроксипропан-2-ил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-2Н-ин-дазол-5-ил]-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида;
N-[6-(циклопропилметокси)-2-{2-[(циклопропилметил)(метил)амино]-2-оксоэтил}-2Н-индазол-5-ил]-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида;
N-{2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-6-(пиридин-2-илметокси)-2Н-индазол-5-ил}-6-(три-фторметил)пиридин-2-карбоксамида;
N-{2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-6-(пиридин-2-илметокси)-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторме-тил)пиридин-2-карбоксамида;
N-[2-{2-[4-(2-гидроксипропан-2-ил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-6-(пиридин-2-илметокси)-2Н-индазол-5-ил]-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида;
N-[2-{2-[(циклопропилметил)(метил)амино]-2-оксоэтил}-6-(пиридин-2-илметокси)-2Н-индазол-5-ил]-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида;
N-{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-6-хлор-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пири-дин-2-карбоксамида;
N-{6-хлор-2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-кар-
боксамида;
этил 4-{[6-хлор-5-({[6-(трифторметил)пиридин-2-ил]карбонил}амино)-2Н-индазол-2-ил] ацетил} пиперазин-1 -карбоксилата;
N-(6-хлор-2-{2-оксо-2-[4-(пирролидин-1-ил)пиперидин-1-ил]этил}-2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторме-тил)пиридин-2-карбоксамида;
N-(6-хлор-2-{2-[4-(2-гидроксипропан-2-ил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-2Н-индазол-5-ил)-6-(три-фторметил)пиридин-2-карбоксамида;
N-(6-хлор-2-{2-[4-(3-гидрокси-2,2-диметилпропаноил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида;
N-(6-хлор-2-{2-[3-(диметиламино)азетидин-1-ил]-2-оксоэтил}-2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторме-тил)пиридин-2-карбоксамида;
N-(6-хлор-2-{2-оксо-2-[3-(пиперидин-1-ил)азетидин-1-ил]этил}-2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторме-тил)пиридин-2-карбоксамида;
N-(6-хлор-2-{2-[4-(2-гидрокси-2-метилпропил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида;
N-{6-хлор-2-[2-(4-гидрокси-1,4'-бипиперидин-1'-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторме-тил)пиридин-2-карбоксамида;
N-{6-метокси-2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пири-дин-2-карбоксамида;
N-{6-метокси-2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида;
N-(2-{2-[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-6-этокси-2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторме-тил)пиридин-2-карбоксамида;
N-(6-этокси-2-{2-оксо-2-[4-(пирролидин-1-ил)пиперидин-1-ил]этил}-2Н-индазол-5-ил)-6-(трифтор-метил)пиридин-2-карбоксамида;
N-{6-этокси-2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пири-дин-2-карбоксамида;
N-{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-6-этокси-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пири-дин-2-карбоксамида;
N-(6-этокси-2-{2-[4-(2-гидроксипропан-2-ил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида;
N-{6-этокси-2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида;
N-{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-3-метил-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пири-дин-2-карбоксамида;
N-{2-[3-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-3-оксопропил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида;
N-(2-{2-[4-(циклопропилкарбонил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-2Н-индазол-5-ил)-2-(пиридин-3-ил)-1,3-тиазол-4-карбоксамида;
N-(2-{2-[4-(циклопропилкарбонил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-2Н-индазол-5-ил)-2-(пиридин-4-ил)-1,3-тиазол-4-карбоксамида;
N-(2-{2-[4-(циклопропилкарбонил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторме-тил)пиридин-2-карбоксамида;
6-(азетидин-3-иламино)-N-(2-{2-[4-(циклопропилкарбонил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-2Н-инда-зол-5-ил)пиридин-2-карбоксамида;
N-{2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-2-(пиридин-3-ил)-1,3-тиазол-4-кар-боксамида;
N-{2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пири-дин-2-карбоксамида;
N-{2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоксамида;
6-(1,3-диметил-1Н-пиразол-4-ил)-N-{2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил} пиридин-2-карбоксамида;
N-{2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-[3-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоксамида;
6-этил-N-{2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}пиридин-2-карбоксамида;
6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-N-(2-{2-оксо-2-[4-(2,2,2-трифторэтил)пиперазин-1-ил]этил}-2Н-индазол-5-ил)пиридин-2-карбоксамида;
N-(2-{2-оксо-2-[4-(2,2,2-трифторэтил)пиперазин-1-ил]этил}-2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пи-ридин-2-карбоксамида;
N-{2-[2-(4-этил-3-оксопиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(1-метил-1Н-пиразол-4
ил)пиридин-2-карбоксамида;
N-{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида;
N-{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-метилпиридин-2-карбокса-
мида;
N-{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(морфолин-4-ил)пиридин-2-карбоксамида;
N-{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-2-(пиридин-4-ил)-1,3-тиазол-4-карбоксамида;
N-{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-хлорпиридин-2-карбоксамида; N-{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-2-метил-1,3-оксазол-5-карбокса-
мида;
6-амино-N-{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}пиридин-2-карбоксами-
да;
N-{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-2-метил-1,3-оксазол-4-карбокса-
мида;
N-{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-метоксипиридин-2-карбокса-
мида;
N-{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-2-циклопропил-1,3-оксазол-4-карбоксамида;
N-{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(4Н-1,2,4-триазол-4-ил)пири-дин-2-карбоксамида;
N-{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-2-фенил-2Н-1,2,3-триазол-4-кар-боксамида;
N-{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)пи-ридин-2-карбоксамида;
N-{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-2-(трифторметил)-1,3-тиазол-4-карбоксамида;
N-{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(1Н-пиразол-1-ил)пиридин-2-карбоксамида;
N-{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пи-ридин-2-карбоксамида;
N-{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-1-этил-1Н-пиразол-3-карбокса-
мида;
N-{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(4-хлор-1Н-пиразол-1-ил)пири-дин-2-карбоксамида;
N-{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-4-(трифторметил)-1,3-тиазол-2-карбоксамида;
N-{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(1,3-диметил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоксамида;
N-{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-2,4'-бипиридин-6-карбоксамида;
N-{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоксамида;
N-{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-5-фтор-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоксамида;
N-{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(3-метил-1Н-пиразол-4-ил)пи-ридин-2-карбоксамида;
N-{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пири-дин-2-карбоксамида;
N-{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-[3-(трифторметил)-1Н-пира-зол-4-ил]пиридин-2-карбоксамида;
N-{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-этоксипиридин-2-карбокса-
мида;
N-{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(циклопропилметокси)пири-дин-2-карбоксамида;
N-{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-этилпиридин-2-карбоксамида; N-{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-2-(4-метоксифенил)-1,3-тиазол-4-карбоксамида;
N-{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-2-бром-1,3-тиазол-4-карбоксами-
да;
N-{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-2-(4-фторфенил)-1,3-тиазол-4-карбоксамида;
N-{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-фторпиридин-2-карбоксамида; N-{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-бромпиридин-2-карбоксамида; N-(2-{2-[4-(4-фторбензоил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пири-дин-2-карбоксамида;
N-(2-{2-оксо-2-[4-(пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]этил}-2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пири-дин-2-карбоксамида;
N-(2-{2-[4-(метоксиацетил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пири-дин-2-карбоксамида;
N-{2-[2-(4-циклопентил-3-оксопиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пи-ридин-2-карбоксамида;
N-{2-[2-оксо-2-(3-оксо-4-фенилпиперазин-1-ил)этил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида;
N-(2-{2-[4-(2,2-диметилпропаноил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторме-тил)пиридин-2-карбоксамида;
N-(2-{2-[4-(циклопропилметил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторме-тил)пиридин-2-карбоксамида;
N-{2-[2-оксо-2-(пиридазин-4-иламино)этил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-кар-боксамида;
N-(2-{2-[4-(2-гидрокси-2-метилпропаноил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-2Н-индазол-5-ил)-6-(три-фторметил)пиридин-2-карбоксамида;
N-(2-{2-оксо-2-[4-(1-фенилэтил)пиперазин-1-ил]этил}-2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида;
N-(2-{2-оксо-2-[4-(пиридин-3-илкарбонил)пиперазин-1-ил]этил}-2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторме-тил)пиридин-2-карбоксамида;
N-{2-[2-(4-изоникотиноилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пири-дин-2-карбоксамида;
N-(2-{2-[4-(морфолин-4-илкарбонил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-2Н-индазол-5-ил)-6-(трифтор-метил)пиридин-2-карбоксамида;
N-[2-(2-{4-[2-(метиламино)-2-оксоэтил]пиперазин-1-ил}-2-оксоэтил)-2Н-индазол-5-ил]-6-(трифтор-метил)пиридин-2-карбоксамида;
N-(2-{2-оксо-2-[4-(пиразин-2-ил)пиперазин-1-ил]этил}-2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пири-дин-2-карбоксамида;
N-(2-{2-[4-(1-гидроксиэтил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пири-дин-2-карбоксамида;
N-{2-[2-(2-метил-2,8-диазаспиро[4.5]дец-8-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пи-ридин-2-карбоксамида;
N-{2-[2-(6-ацетил-2,6-диазаспиро[3.3]гепт-2-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторме-тил)пиридин-2-карбоксамида;
N-{2-[2-оксо-2-(3-оксо-2,8-диазаспиро[4.5]дец-8-ил)этил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пири-дин-2-карбоксамида;
N-{2-[2-(6-метил-2,6-диазаспиро[3.5]нон-2-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пи-ридин-2-карбоксамида;
N-{2-[2-(7-окса-2-азаспиро[3.5]нон-2-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида;
N-{2-[2-(1,4'-бипиперидин-1'-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-кар-
боксамида;
N-(2-{2-[2-(гидроксиметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пири-дин-2-карбоксамида;
N-(2-{2-[3-(гидроксиметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пири-дин-2-карбоксамида;
N-{2-[2-(4-карбамоилпиперидин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида;
N-(2-{2-[3-(диметиламино)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пири-дин-2-карбоксамида;
N-(2-{2-[3-(морфолин-4-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторме-тил)пиридин-2-карбоксамида;
N-[2-(2-{4-[(циклопропилкарбонил)амино]пиперидин-1-ил}-2-оксоэтил)-2Н-индазол-5-ил]-6-(три-фторметил)пиридин-2-карбоксамида;
N-(2-{2-[4-(3-этил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-2Н-индазол-5-ил)-6-(три-фторметил)пиридин-2-карбоксамида;
N-[2-(2-{4-[(5-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил]пиперидин-1-ил}-2-оксоэтил)-2Н-индазол-5-ил]-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида;
N-(2-{2-оксо-2-[4-(пирролидин-1-илкарбонил)пиперидин-1-ил]этил}-2Н-индазол-5-ил)-6-(трифтор-метил)пиридин-2-карбоксамида;
N-(2-{2-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторме-тил)пиридин-2-карбоксамида;
N-[2-(2-{4-[2-(морфолин-4-ил)этил]пиперидин-1-ил}-2-оксоэтил)-2Н-индазол-5-ил]-6-(трифторме-тил)пиридин-2-карбоксамида;
N-[2-(2-{4-[(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил]пиперидин-1-ил}-2-оксоэтил)-2Н-индазол-5-ил]-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида;
N-(2-{2-оксо-2-[3-(пирролидин-1-илметил)пиперидин-1-ил]этил}-2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторме-тил)пиридин-2-карбоксамида;
N-[2-(2-{[3-(диметилсульфамоил)фенил]амино}-2-оксоэтил)-2Н-индазол-5-ил]-6-(трифторметил)пи-ридин-2-карбоксамида;
N-{2-[2-(1,2-оксазол-4-иламино)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-кар-боксамида;
N-(2-{2-[4-(метилсульфонил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пи-ридин-2-карбоксамида;
N-[2-(2-оксо-2-{4-[2-оксо-2-(пирролидин-1-ил)этил]пиперазин-1-ил}этил)-2Н-индазол-5-ил]-6-(три-фторметил)пиридин-2-карбоксамида;
N-(2-{2-оксо-2-[4-(фенилсульфонил)пиперидин-1-ил]этил}-2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пи-ридин-2-карбоксамида;
N-(2-{2-оксо-2-[(3-сульфамоилфенил)амино]этил}-2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида;
N-[2-(2-{4-[изоникотиноил(метил)амино]пиперидин-1-ил}-2-оксоэтил)-2Н-индазол-5-ил]-6-(три-фторметил)пиридин-2-карбоксамида;
N-[2-(2-{4-[2-(изопропиламино)-2-оксоэтил]пиперазин-1-ил}-2-оксоэтил)-2Н-индазол-5-ил]-6-(три-фторметил)пиридин-2-карбоксамида;
N-(2-{2-[4-(1,1-диоксидотетрагидротиофен-3-ил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида;
N-[2-(2-{4-[(метоксиацетил)(метил)амино]пиперидин-1-ил}-2-оксоэтил)-2Н-индазол-5-ил]-6-(три-фторметил)пиридин-2-карбоксамида;
этил 4-{[5-({[6-(трифторметил)пиридин-2-ил]карбонил}амино)-2Н-индазол-2-ил]ацетил}пиперазин-1-карбоксилата;
N-(2-{2-[4-(циклогексилкарбонил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторме-тил)пиридин-2-карбоксамида;
N-[2-(2-{4-[2-(циклопропиламино)-2-оксоэтил]пиперазин-1-ил}-2-оксоэтил)-2Н-индазол-5-ил]-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида;
N-(2-{2-[2-(2-гидроксиэтил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пири-дин-2-карбоксамида;
N-(2-{2-оксо-2-[4-(пирролидин-1-ил)пиперидин-1-ил]этил}-2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пи-ридин-2-карбоксамида;
N-(2-{2-оксо-2-[4-(1Н-пиррол-1-ил)пиперидин-1-ил]этил}-2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пири-дин-2-карбоксамида;
N-(2-{2-[4-(3-гидроксипропил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пи-ридин-2-карбоксамида;
4-{[5-({[6-(трифторметил)пиридин-2-ил]карбонил}амино)-2Н-индазол-2-ил]ацетил}пиперазин-1-карбоксамида;
N-(2-{2-оксо-2-[4-(2-оксопирролидин-1-ил)пиперидин-1-ил]этил}-2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторме-тил)пиридин-2-карбоксамида;
N-{2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида;
N-(2-{2-[4-(2-амино-2-оксоэтил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторме-тил)пиридин-2-карбоксамида;
N-{2-[2-(1,1-диоксидотиоморфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пири-дин-2-карбоксамида;
N-{2-[2-(4-изопропилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида;
N-(2-{2-оксо-2-[4-(2-тиенилкарбонил)пиперазин-1-ил]этил}-2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пи-ридин-2-карбоксамида;
N-(2-{2-[4-(2-циклопропил-2-оксоэтил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-2Н-индазол-5-ил)-6-(трифтор-метил)пиридин-2-карбоксамида;
N-[2-(2-{4-[(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)метил]пиперазин-1-ил}-2-оксоэтил)-2Н-индазол-5-ил]-6-(три-фторметил)пиридин-2-карбоксамида;
N-[2-(2-{4-[(1,5-диметил-1Н-пиразол-3-ил)карбонил]пиперазин-1-ил}-2-оксоэтил)-2Н-индазол-5
ил]-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида;
N,N-диэтил-4-{[5-({[6-(трифторметил)пиридин-2-ил]карбонил}амино)-2Н-индазол-2-ил]ацетил}пи-перазин-1-карбоксамида;
N-{2-[2-оксо-2-(тиоморфолин-4-ил)этил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбокса-
мида;
N-(2-{2-[4-(2-фурилметил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пири-дин-2-карбоксамида;
N-(2-{2-оксо-2-[4-(3-тиенилметил)пиперазин-1-ил]этил}-2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пири-дин-2-карбоксамида;
N-{2-[2-(4'-метил-1,4'-бипиперидин-1'-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пири-дин-2-карбоксамида;
N-{2-[2-(6-метил-2,6-диазаспиро[3.3]гепт-2-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пи-ридин-2-карбоксамида;
N-{2-[2-(4-циклопентилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида;
N-[2-(2-{4-[2-(2-гидроксиэтокси)этил]пиперазин-1-ил}-2-оксоэтил)-2Н-индазол-5-ил]-6-(трифтор-метил)пиридин-2-карбоксамида;
N-(2-{2-оксо-2-[4-(пиридин-4-илметил)пиперазин-1-ил]этил}-2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторме-тил)пиридин-2-карбоксамида;
N-(2-{2-[4-(диметилсульфамоил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторме-тил)пиридин-2-карбоксамида;
N-(2-{2-оксо-2-[4-(пиридин-4-ил)пиперазин-1-ил]этил}-2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пири-дин-2-карбоксамида;
N-(2-{2-[4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пи-ридин-2-карбоксамида;
муравьиная кислота - №[2-(2-{4-[2-(Ш-имидазол-1-ил)этил]пиперазин-1-ил}-2-оксоэтил)-2Н-индазол-5-ил]-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида (1:1);
N-(2-{2-[4-(диэтилсульфамоил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторме-тил)пиридин-2-карбоксамида;
N-(2-{2-оксо-2-[4-(пиридин-3-ил)пиперазин-1-ил]этил}-2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пири-дин-2-карбоксамида;
N-(2-{2-оксо-2-[4-(пиперидин-1-илсульфонил)пиперазин-1-ил]этил}-2Н-индазол-5-ил)-6-(трифтор-метил)пиридин-2-карбоксамида;
N-[2-(2-{4-[(1,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)сульфонил]пиперазин-1-ил}-2-оксоэтил)-2Н-индазол-5-ил]-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида;
N-(2-{2-[4-(циклопропилметил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-2Н-индазол-5-ил)-6-(1-метил-1Н-пира-зол-4-ил)пиридин-2-карбоксамида;
N-(2-{2-[4-(2-гидроксипропан-2-ил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-2Н-индазол-5-ил)-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоксамида;
6-(1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)-N-(2-{2-оксо-2-[4-(пирролидин-1-ил)пиперидин-1 -ил]этил}-2Н-инда-зол-5-ил)пиридин-2-карбоксамида;
N-{2-[2-(4-этилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пири-дин-2-карбоксамида;
N-(2-{2-[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-2Н-индазол-5-ил)-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоксамида;
N-(2-{2-[(циклопропилметил)(метил)амино]-2-оксоэтил}-6-метокси-2Н-индазол-5-ил)-6-метилпири-дин-2-карбоксамида;
N-(2-{2-[(циклопропилметил)(метил)амино]-2-оксоэтил}-6-этокси-2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторме-тил)пиридин-2-карбоксамида;
N-(2-{2-[(циклопропилметил)(метил)амино]-2-оксоэтил}-6-метокси-2Н-индазол-5-ил)-6-(трифтор-метил)пиридин-2-карбоксамида;
6-циклопропил-N-(2-{2-[4-(2-гидроксипропан-2-ил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-6-метокси-2Н-индазол-5-ил)пиридин-2-карбоксамида;
6-(1-гидроксиэтил)-N-(2-{2-[4-(2-гидроксипропан-2-ил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-6-метокси-2Н-индазол-5-ил)пиридин-2-карбоксамида;
6-(азетидин-3-иламино)-N-{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}пиридин-2-карбоксамида;
6-[(азетидин-2-илметил)амино]-N-{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил} пиридин-2-карбоксамида;
N-{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(3-гидроксиазетидин-1-ил)пи-ридин-2-карбоксамида;
6-[(2R,6S)-2,6-диметилморфолин-4-ил]-N-(6-метил-2-{2-оксо-2-[4-(пирролидин-1-ил)пиперидин-1
ил]этил}-2Н-индазол-5-ил)пиридин-2-карбоксамида;
N-[2-(2-{4-метил-4-[(4-метилпиперазин-1-ил)карбонил]пиперидин-1-ил}-2-оксоэтил)-2Н-индазол-5-ил]-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида;
N-(6-хлор-2-{2-оксо-2-[(3R)-пиперидин-3-иламино]этил}-2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пири-дин-2-карбоксамида;
N-(2-{2-[4-(циклопропилкарбонил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-6-изопропокси-2Н-индазол-5-ил)-6-метилпиридин-2-карбоксамида;
N-(2-{2-[4-(циклопропилкарбонил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-6-изопропокси-2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида;
N-{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-6-изопропокси-2Н-индазол-5-ил}-6-метилпиридин-2-карбоксамида;
N-{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-6-изопропокси-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторме-тил)пиридин-2-карбоксамида;
N-{6-изопропокси-2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторме-тил)пиридин-2-карбоксамида;
N-{6-изопропокси-2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-метилпиридин-2-карбоксамида;
N-(2-{2-[4-(циклобутилкарбонил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторме-тил)пиридин-2-карбоксамида;
N-(2-{2-[4-(циклопентилкарбонил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторме-тил)пиридин-2-карбоксамида;
N-[2-(2-{4-[3-(метилсульфонил)бензоил]пиперазин-1-ил}-2-оксоэтил)-2Н-индазол-5-ил]-6-(три-фторметил)пиридин-2-карбоксамида;
N-[2-(2-{4-[2-метокси-5-(метилсульфонил)бензоил]пиперазин-1-ил}-2-оксоэтил)-2Н-индазол-5-ил]-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида;
6-бром-N-(6-метил-2-{2-оксо-2-[4-(пирролидин-1-ил)пиперидин-1-ил]этил}-2Н-индазол-5-ил)пи-ридин-2-карбоксамида;
2-(4-метоксифенил)-N-(6-метил-2-{2-оксо-2-[4-(пирролидин-1-ил)пиперидин-1-ил]этил}-2Н-инда-зол-5-ил)-1,3-тиазол-4-карбоксамида;
2-(4-фторфенил)-N-(6-метил-2-{2-оксо-2-[4-(пирролидин-1-ил)пиперидин-1-ил]этил}-2Н-индазол-5-ил)-1,3-тиазол-4-карбоксамида;
N-(6-метил-2-{2-оксо-2-[4-(пирролидин-1-ил)пиперидин-1-ил]этил}-2Н-индазол-5-ил)-6-(трифтор-метил)пиридин-2-карбоксамида;
6-бром-N-{2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}пиридин-2-карбоксамида;
6-бром-N-{2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-6-(трифторметокси)-2Н-индазол-5-ил}пири-дин-2-карбоксамида;
N-{2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-6-(трифторметокси)-2Н-индазол-5-ил}-6-(4Н-1,2,4-триазол-4-ил)пиридин-2-карбоксамида;
2-бром-N-{6-бром-2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-1,3-тиазол-4-кар-
боксамида;
N-{6-гидрокси-2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пири-дин-2-карбоксамида;
N-[6-(бензилокси)-2-{2-[4-(2-гидроксипропан-2-ил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-2Н-индазол-5-ил]-6-метилпиридин-2-карбоксамида;
6-бром-N-{6-бром-2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}пиридин-2-карбок-
самида;
N-{6-(бензилокси)-2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-метилпиридин-2-карбоксамида;
2-(азетидин-3-иламино)-N-{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-1,3-тиа-зол-4-карбоксамида;
6-ацетамидо-N-{6-метокси-2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}пиридин-2-карбок-
самида;
6-(диметиламино)-N-(2-{2-[4-(2-гидроксипропан-2-ил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-6-метокси-2Н-индазол-5-ил)пиридин-2-карбоксамида;
6-(диметиламино)-N-{6-метокси-2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}пиридин-2-карбоксамида;
6-ацетамидо-N-(2-{2-[4-(2-гидроксипропан-2-ил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-6-метокси-2Н-инда-зол-5-ил)пиридин-2-карбоксамида;
6-(диметиламино)-N-{6-метокси-2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}пири-дин-2-карбоксамида;
N-{2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-[3-(метилсульфонил)фенил]пи-ридин-2-карбоксамида;
N-{2-[1-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-1-оксопропан-2-ил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пири-дин-2-карбоксамида;
N-[6-хлор-2-(2-{[транс-4-(2-гидроксипропан-2-ил)циклогексил]амино}-2-оксоэтил)-2Н-индазол-5-ил]-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида;
6-(2-гидроксипропан-2-ил)-N-{6-метокси-2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}пири-дин-2-карбоксамида;
N-{6-хлор-2-[2-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пи-ридин-2-карбоксамида;
N-{6-хлор-2-[2-оксо-2-(пирролидин-1-ил)этил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-кар-
боксамида;
N-{6-хлор-2-[2-(2-окса-7-азаспиро[3.5]нон-7-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторме-тил)пиридин-2-карбоксамида;
N-(6-хлор-2-{2-[4-(2-гидрокси-2-метилпропил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида;
N-{6-метокси-2-[2-оксо-2-(пирролидин-1-ил)этил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида;
N-{2-[2-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2-оксоэтил]-6-метокси-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторме-тил)пиридин-2-карбоксамида;
6-(дифторметил)-N-{6-метокси-2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}пиридин-2-карбоксамида;
N-{2-[2-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2-оксоэтил]-6-метокси-2Н-индазол-5-ил}-6-метилпиридин-2-карбоксамида;
N-{6-метокси-2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-метилпиридин-2-карбокса-
мида;
N-{6-метокси-2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-оксазол-4-карбоксамида;
N-{2-[2-(1,1-диоксидо-1-тиа-6-азаспиро[3.3]гепт-6-ил)-2-оксоэтил]-6-метокси-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида;
N-{6-метокси-2-[2-(2-окса-6-азаспиро[3.3]гепт-6-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторме-тил)пиридин-2-карбоксамида;
N-{6-(3-гидрокси-2,2-диметилпропокси)-2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида;
6-этил-N-{6-метокси-2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}пиридин-2-карбоксамида;
6-изобутил-N-{6-метокси-2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}пиридин-2-карбокса-мида;
метил 2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-5-({[6-(трифторметил)пиридин-2-ил]карбонил}амино)-2Н-индазол-6-карбоксилата;
метил 5-{[(6-метилпиридин-2-ил)карбонил]амино}-2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-6-карбоксилата;
N-{6-метокси-2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(пирролидин-1-ил)пиридин-2-карбоксамида;
N-{6-метокси-2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(морфолин-4-ил)пиридин-2-карбоксамида;
6-(циклопропиламино)-N-{6-метокси-2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}пиридин-2-карбоксамида;
6-(бутиламино)-N-{6-метокси-2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}пиридин-2-кар-боксамида;
N-{6-метокси-2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(пропиламино)пиридин-2-кар-
боксамида;
6-(изобутиламино)-N-{6-метокси-2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}пиридин-2-карбоксамида;
R-N-{6-метокси-2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(2,2,2-трифтор-1-гидрокси-этил)пиридин-2-карбоксамида;
5- N-{6-метокси-2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(2,2,2-трифтор-1-гидрокси-этил)пиридин-2-карбоксамида;
6- (1-гидроксиэтил)-N-{6-метокси-2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}пиридин-2-карбоксамида;
6-(циклопропиламино)-N-{6-метокси-2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил} пиридин-2-карбоксамида;
N-{6-метокси-2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(пропиламино)пири-дин-2-карбоксамида;
6-(изобутиламино)-N-{6-метокси-2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}пири
дин-2-карбоксамида;
6-(1-гидроксиэтил)-N-{6-метокси-2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}пи-ридин-2-карбоксамида;
N-{6-метокси-2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-4-метил-6-(трифторме-тил)пиридин-2-карбоксамида;
N-{6-(бензилокси)-2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида;
6-(циклопропиламино)-N-(2-{2-[4-(2-гидроксипропан-2-ил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-6-меток-си-2Н-индазол-5-ил)пиридин-2-карбоксамида;
6-(бутиламино)-N-(2-{2-[4-(2-гидроксипропан-2-ил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-6-метокси-2Н-индазол-5-ил)пиридин-2-карбоксамида;
N-(2-{2-[4-(2-гидроксипропан-2-ил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-6-метокси-2Н-индазол-5-ил)-6-[(2-метоксиэтил)амино]пиридин-2-карбоксамида;
N-(2-{2-[4-(2-гидроксипропан-2-ил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-6-метокси-2Н-индазол-5-ил)-6-(пропиламино)пиридин-2-карбоксамида;
N-(2-{2-[4-(2-гидроксипропан-2-ил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-6-метокси-2Н-индазол-5-ил)-6-(изобутиламино)пиридин-2-карбоксамида;
5-фтор-N-(2-{2-[4-(2-гидроксипропан-2-ил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-6-метокси-2Н-индазол-5-ил)-6-метилпиридин-2-карбоксамида;
N-{6-гидрокси-2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида;
N-{6-(3-цианопропокси)-2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пи-ридин-2-карбоксамида;
N-{2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-6-(2,2,2-трифторэтокси)-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторме-тил)пиридин-2-карбоксамида;
N-{6-(циклогексилметокси)-2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторме-тил)пиридин-2-карбоксамида;
N-{6-(2,2-диметилпропокси)-2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторме-тил)пиридин-2-карбоксамида;
N-{2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-6-(тетрагидрофуран-2-илметокси)-2Н-индазол-5-ил}-6-(три-фторметил)пиридин-2-карбоксамида;
N-{6-(циклопентилокси)-2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пи-ридин-2-карбоксамида;
N-{6-(цианометокси)-2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пири-дин-2-карбоксамида;
({2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-5-({[6-(трифторметил)пиридин-2-ил]карбонил}амино)-2Н-ин-дазол-6-ил}окси)уксусной кислоты;
N-{6-(циклобутилметокси)-2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторме-тил)пиридин-2-карбоксамида;
N-{2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-6-[2-(пирролидин-1-ил)этокси]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифтор-метил)пиридин-2-карбоксамида;
N-{6-[2-(морфолин-4-ил)этокси]-2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифтор-метил)пиридин-2-карбоксамида;
N-{2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-6-[2-(пиперидин-1-ил)этокси]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифтор-метил)пиридин-2-карбоксамида;
N-{6-(3-гидроксипропокси)-2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторме-тил)пиридин-2-карбоксамида;
N-{6-(2-гидроксипропокси)-2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторме-тил)пиридин-2-карбоксамида;
N-{6-(2-гидроксиэтокси)-2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пи-ридин-2-карбоксамида;
N-{6-(2-метоксиэтокси)-2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пи-ридин-2-карбоксамида;
этил ({2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-5-({[6-(трифторметил)пиридин-2-ил]карбонил}амино)-2Н-индазол-6-ил}окси)ацетата;
метил 4-({2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-5-({[6-(трифторметил)пиридин-2-ил]карбонил}амино)-2Н-индазол-6-ил}окси)бутаноата;
этил 2-({2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-5-({[6-(трифторметил)пиридин-2-ил]карбонил}амино)-2Н-индазол-6-ил}окси)пропаноата;
этил 3-метил-2-({2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-5-({[6-(трифторметил)пиридин-2-ил]карбо-нил} амино)-2Н-индазол-6-ил} окси)бутаноата;
2-({2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-5-({[6-(трифторметил)пиридин-2-ил]карбонил}амино)-2Н
индазол-6-ил}окси)пропановой кислоты;
К-{6-(2-гидроксипропан-2-ил)-2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторме-тил)пиридин-2-карбоксамида;
К-{6-хлор-2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(дифторметил)пиридин-2-карбоксамида;
К-{6-хлор-2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(дифторметил)пиридин-2-карбок-самида.
11. Применение соединения формулы (I) по любому из пп.1-10 для лечения и/или профилактики 1ЯАК4-связанных заболеваний (ассоциированной с рецептором интерлейкина-1 киназы-4).
12. Применение соединения формулы (I) по любому из пп.1-10 для лечения и/или профилактики лимфом, дегенерации желтого пятна, эндометриоза, псориаза, красной волчанки, рассеянного склероза, хронического обструктивного заболевания легких (ХОЗЛ), ревматоидного артрита.
13. Применение соединения формулы (I) по любому из пп.1-10 для приготовления лекарственного средства для лечения и/или профилактики опухолевых нарушений, дерматологических нарушений, гинекологических нарушений, сердечно-сосудистых нарушений, легочных нарушений, офтальмологических нарушений, неврологических нарушений, метаболических нарушений, воспалительных нарушений, аутоиммунных нарушений и боли.
14. Применение соединения формулы (I) по любому из пп.1-10 для приготовления лекарственного средства для лечения и/или профилактики лимфом, дегенерации желтого пятна, эндометриоза, псориаза, красной волчанки, рассеянного склероза, ХОЗЛ, ревматоидного артрита.
15. Лекарственное средство для лечения и/или профилактики И^^-связанных заболеваний, содержащее соединение формулы (I) по любому из пп.1-10 в эффективном количестве в комбинации с инертным, нетоксичным, фармацевтически пригодным наполнителем.
16. Способ получения соединений общей формулы (III) по реакции Гриньяра из соединений общей формулы (II) с бромидом метил- или этилмагния
11.
(||) (in) где R14 означает либо метильный, либо этильный радикал. 17. Соединения общей формулы (III)
он)
в которой R14 означает либо метильный, либо этильный радикал.
Лечение LPS-индуцированного воспаления иллюстративным соединением 64 приводит к уменьшению количества секретируемого TNF-a
15000 -|
5000
Лечение ^-1(3-индуцированного воспаления иллюстративным соединением 64 приводит к уменьшению количества секретируемого TNF-a
Евразийская патентная организация, ЕАПВ Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
032621
032621
- 1 -
- 1 -
032621
032621
- 1 -
- 1 -
032621
032621
- 1 -
- 1 -
032621
032621
- 1 -
- 1 -
032621
032621
- 8 -
- 9 -
032621
032621
- 15 -
- 15 -
032621
032621
- 15 -
- 15 -
032621
032621
- 17 -
- 17 -
032621
032621
- 36 -
- 36 -
032621
032621
- 42 -
- 42 -
032621
032621
- 42 -
- 42 -
032621
032621
- 47 -
- 47 -
032621
032621
- 47 -
- 47 -
032621
032621
- 48 -
- 48 -
032621
032621
- 48 -
- 48 -
032621
032621
- 61 -
032621
032621
- 61 -
032621
032621
- 63 -
032621
032621
- 63 -
032621
032621
- 63 -
032621
032621
- 64 -
- 64 -
032621
032621
- 70 -
- 70 -
032621
032621
- 70 -
- 70 -
032621
032621
- 72 -
- 72 -
032621
032621
- 72 -
- 72 -
032621
032621
- 75 -
032621
032621
- 78 -
- 78 -
032621
032621
- 89 -
032621
032621
- 89 -
032621
032621
- 89 -
032621
032621
- 92 -
- 92 -
032621
032621
- 101 -
- 101 -
032621
032621
- 104 -
- 104 -
032621
032621
- 108 -
- 108 -
032621
032621
- 117 -
- 116 -
032621
032621
- 117 -
- 116 -
032621
032621
- 119 -
- 119 -
032621
032621
- 119 -
- 119 -
032621
032621
- 121 -
- 121 -
032621
032621
- 126 -
- 126 -
032621
032621
- 127 -
- 127 -
032621
032621
- 140 -
- 140 -
032621
Таблица 9
032621
Таблица 9
- 141 -
- 141 -
032621
Таблица 10
032621
Таблица 10
- 142 -
- 142 -
032621
Таблица 12
032621
Таблица 12
- 143 -
- 143 -
032621
Таблица 13
032621
Таблица 13
- 144 -
- 144 -
032621
032621
Таблица 15
- 145 -
- 146 -
032621
032621
Таблица 15
- 145 -
- 146 -
032621
032621
Таблица 15
- 147 -
- 146 -
032621
032621
- 148 -
- 148 -
032621
Таблица 17
032621
- 151 -
- 150 -
032621
Таблица 17
032621
- 151 -
- 150 -
032621
Таблица 17
032621
- 151 -
- 152 -
032621
032621
- 153 -
- 153 -
032621
032621
- 157 -
- 157 -
032621
032621
- 159 -
- 159 -
032621
032621
- 161 -
- 161 -
032621
032621
- 165 -
- 165 -
032621
032621
- 168 -
- 168 -
032621
032621
- 169 -
- 169 -
032621
032621
- 170 -
- 170 -
032621
032621
- 170 -
- 170 -
032621
032621
- 171 -
- 171 -
032621
032621
- 173 -
- 173 -
032621
032621
- 179 -
- 179 -
032621
032621
- 179 -
- 179 -
032621
032621
- 189 -
- 190 -
032621
032621
- 189 -
- 190 -
032621
032621
- 189 -
- 190 -
032621
032621
- 189 -
- 190 -
032621
032621
- 191 -
- 190 -