EA 32602B1 20190628

	Патентная документация ЕАПВ
Запрос:	ea000032602b*\id
Результат:	ID\|Номер и дата охранного документа

больше ...

Термины запроса в документе

Реферат

[RU]

1. Соединение формулы (I) в котором A ¹ и A ² , каждый независимо друг от друга, представляют собой CH, CF или N; W представляет собой O, S, S(О) или S(O) ₂ ; R ¹ представляет собой R ² представляет собой где * означает точку присоединения; R ³ представляет собой OH, F, NH ₂ или H; R ⁴ в каждом случае независимо выбирают из атома галогена, -O-CH ₃ , -S-CH ₃ , -N(CH ₃ ) ₂ , -CH ₃ , -CF ₃ , -CHF ₂ , -CH ₂ F, -OH, -CN, фенила, пиридила и атома водорода; где фенил и пиридил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбираемыми из группы, включающей атом галогена или CH ₃ ; X представляет собой CH ₂ , O или NH; a принимает значение 0 или 1; и b принимает значение 1 или 2; или его фармацевтически приемлемая соль.

2. Соединение формулы (I) по п.1, в котором W представляет собой O; A ¹ и A ² представляют собой CH; R ¹ представляет собой R ² представляет собой

3. Соединение формулы (I) по п.1, в котором W представляет собой S; A ¹ и A ² представляют собой CH; R ¹ представляет собой R ² представляет собой

4. Соединение формулы (I) по п.1, в котором W представляет собой O; A ¹ и A ² представляют собой CH; R ¹ представляет собой R ² представляет собой и X представляет собой CH ₂ .

5. Соединение формулы (I) по п.1, в котором W представляет собой S; A ¹ и A ² представляют собой CH; R ¹ представляет собой R ² представляет собой и X представляет собой CH ₂ .

6. Соединение по любому из пп.1-5, в котором соединение выбирают из группы, включающей N-(цис-1S,2S-2-гидроксициклогексил)-4-(2-фторбензил)-4H-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид; N-(цис-1S,2S-2-гидроксициклогексил)-4-(2-фторбензил)-8-фтор-4H-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид; N-(цис-1S,2S-2-гидроксициклогексил)-4-{2-фторбензил}-4H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-2-карбоксамид; N-(цис-1S,2S-2-гидроксициклогексил)-4-бензил-4H-бензо[1,4]-оксазин-2-карбоксамид; N-(цис-1S,2S-2-гидроксициклогексил)-4-(4-метоксибензил)-4H-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид; N-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-(4-метоксибензил)-4H-бензо-[1,4]оксазин-2-карбоксамид; N-(цис-1S,2S-2-гидроксициклогексил)-4-(3-фторбензил)-4H-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид; N-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-(3-фторбензил)-4H-бензо-[1,4]оксазин-2-карбоксамид; N-(цис-1S,2S-2-гидроксициклогексил)-4-(3-метоксибензил)-4H-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид; N-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-(3-метоксибензил)-4H-бензо-[1,4]оксазин-2-карбоксамид; N-(цис-1S,2S-2-гидроксициклогексил)-4-(2-метоксипиридин-4-илметил)-4H-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид; N-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-(2-метоксипиридин-4-илметил)-4H-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид; N-(цис-1S,2S-2-гидроксициклогексил)-4-(4-фторбензил)-4H-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид; N-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-(4-фторбензил)-4H-бензо-[1,4]оксазин-2-карбоксамид; N-(цис-1S,2S-2-гидроксициклогексил)-4-(2-метоксипиридин-5-илметил)-4H-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид; N-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-(2-метоксипиридин-5-илметил)-4H-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид; N-(цис-1S,2S-2-гидроксициклогексил)-4-(3-трифторметилбензил)-4H-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид; N-(цис-1S,2S-2-гидроксициклогексил)-4-(2,3-дифторбензил)-4H-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид; N-(цис-1S,2S-2-гидроксициклогексил)-4-(3,4-дифторбензил)-4Н-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид; N-(3-гидрокситетрагидропиран-4-ил)-4-(2,3-дифторбензил)-4H-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид; N-(цис-1S,2S-2-гидроксициклогексил)-4-(2-хлорпиридин-5-илметил)-4H-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид; N-(цис-1S,2S-2-гидроксициклогексил)-4-(пиридин-3-илметил)-4Н-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид; N-(цис-1S,2S-2-гидроксициклогексил)-4-(пиридин-4-илметил)-4Н-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид; N-(цис-1S,2S-2-гидроксициклогексил)-4-(2-хлорпиридин-4-илметил)-4H-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид; N-(цис-1S,2S-2-гидроксициклогексил)-4-(пиридин-2-илметил)-4Н-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид; N-(цис-1S,2S-2-гидроксициклогексил)-4-(3,4-дихлорбензил)-4Н-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид; N-(цис-1S,2S-2-гидроксициклогексил)-4-(2-метилпиридин-3-илметил)-4H-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид; N-(цис-1S,2S-2-гидроксициклогексил)-4-(2,4-дихлорбензил)-4Н-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид; N-(цис-1S,2S-2-гидроксициклогексил)-4-(2,3-дифторбензил)-8-фтор-4H-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид; N-(цис-1S,2S-2-гидроксициклогексил)-4-бензил-4H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-2-карбоксамид; N-(цис-1S,2S-2-гидроксициклогексил)-1-бензил-1Н-пиридо[2,3-b][1,4]оксазин-3-карбоксамид; N-(цис-1S,2S-2-гидроксициклогексил)-1-{2,3-дифторбензил}-1Н-пиридо[2,3-b][1,4]оксазин-3-карбоксамид; N-(цис-1S,2S-2-гидроксициклогексил)-4-(2,3-дифторбензил)-4Н-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-2-карбоксамид; N-(цис-1S,2S-2-гидроксициклогексил)-4-(3-фторпиридин-4-илметил)-4H-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид; N-(цис-1S,2S-2-гидроксициклогексил)-4-(4-фторбензил)-4H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-2-карбоксамид; N-(цис-1S,2S-2-гидроксициклогексил)-1-(3-фторбензил)-1Н-пиридо[2,3-b][1,4]оксазин-3-карбоксамид; N-(цис-1S,2S-2-гидроксициклогексил)-4-(2-трифторметилбензил)-4H-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид; N-(цис-1S,2S-2-гидроксициклогексил)-4-(2-хлорбензил)-8-фтор-4H-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид; N-(транс-1R,2R-2-гидроксициклопентил)-4-(2,3-дифторбензил)-4Н-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид; N-(транс-1R,2R-2-гидроксициклопентил)-4-(2-фторбензил)-4H-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид; N-(цис-1S,2S-2-гидроксициклогексил)-4-(2-хлорбензил)-4H-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид; N-(транс-1R,2R-2-гидроксициклопентил)-4-(2,3-дифторбензил)-8-фтор-4H-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид; N-(2-гидроксиметилфенил)-4-(2-фторбензил)-4H-бензо[1,4]-оксазин-2-карбоксамид; N-(2-гидроксиметилфенил)-4-(2,3-дифторбензил)-8-фтор-4H-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид; N-(2-гидроксиметилфенил)-4-(2,3-дифторбензил)-4H-бензо[1,4]-оксазин-2-карбоксамид; N-(2-гидроксиметилфенил)-4-(2-фторбензил)-8-фтор-4H-бензо-[1,4]оксазин-2-карбоксамид; N-(1-гидроксиметил-2-метилпропил)-4-(2-фторбензил)-8-фтор-4Н-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид; N-(цис-1S,2S-2-гидроксициклогексил)-4-бензил-8-фтор-4H-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид; N-(цис-1R,2R-2-гидроксициклогексил)-4-{2-фторбензил}-4H-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид; N-(цис-1R,2R-2-гидроксициклогексил)-4-{2-фторбензил}-8-фтор-4H-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид; N-(цис-1S,2S-2-гидроксициклогексил)-4-{3-фторбензил}-8-фтор-4H-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид; N-(цис-1S,2S-2-гидроксициклогексил)-4-(2-фенилпиридин-4-илметил)-4H-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид; N-(цис-1S,2S-2-гидроксициклогексил)-4-(2-фенилпиридин-4-илметил)-8-фтор-4H-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид; N-(цис-1S,2S-2-гидроксициклогексил)-4-(2-хлорпиридин-4-илметил)-8-фтор-4H-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид; N-(цис-1S,2S-2-гидроксициклогексил)-4-(2-фторбензил)-5-фтор-4H-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид; N-(цис-1S,2S-2-гидроксициклогексил)-4-(пиридин-2-илметил)-5-фтор-4H-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид; N-(цис-1S,2S-2-гидроксициклогексил)-4-(пиридин-4-илметил)-8-фтор-4H-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид; N-(цис-1S,2S-2-гидроксициклогексил)-4-(6'-фтор-5'-метил-[2,3']бипиридинил-4-илметил)-4H-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид; N-(цис-1S,2S-2-гидроксициклогексил)-4-[2-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)пиридин-4-илметил]-4H-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид; N-(цис-1S,2S-2-гидроксициклогексил)-4-(1-метил-1Н-пиразол-3-илметил)-4H-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид; N-(цис-1S,2S-2-гидроксициклогексил)-4-(2-фторбензил)-5,8-дифтор-4H-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид; N-(цис-1S,2S-2-гидроксициклогексил)-4-(3-фторпиридин-4-илметил)-8-фтор-4H-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид; N-(цис-1S,2S-2-гидроксициклогексил)-4-(2-метилпиридин-4-илметил)-8-фтор-4H-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид; N-(цис-1S,2S-2-гидроксициклогексил)-4-(2-метилпиридин-5-илметил)-8-фтор-4H-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид; N-(цис-1S,2S-2-гидроксициклогексил)-4-(2-метилпиридин-4-илметил)-4H-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид; N-(цис-1S,2S-2-гидроксициклогексил)-4-(2-метилпиридин-5-илметил)-4H-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид; N-(цис-1S,2S-2-гидроксициклогексил)-4-(пиридин-4-илметил)-5,8-дифтор-4H-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид; N-(3-гидрокситетрагидропиран-4-ил)-4-(3-фторбензил)-4H-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид; N-(3-гидрокситетрагидропиран-4-ил)-4-(4-фторбензил)-8-фтор-4Н-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид; N-(3-гидрокситетрагидропиран-4-ил)-4-(3-трифторметилбензил)-4H-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид; N-(3-гидрокситетрагидропиран-4-ил)-4-(2-метоксипиридин-5-илметил)-4H-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид; N-(3-гидрокситетрагидропиран-4-ил)-4-(пиридин-4-илметил)-8-фтор-4H-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид; N-(3-фторпиперидин-4-ил)-4-(2-фторбензил)-8-фтор-4H-бензо-[1,4]оксазин-2-карбоксамид; N-(3-фторпиперидин-4-ил)-4-(2,3-дифторбензил)-8-фтор-4H-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид; N-(3-гидроксипиперидин-4-ил)-4-(2,3-дифторбензил)-8-фтор-4Н-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид; N-(3-гидроксипиперидин-4-ил)-4-(2-фторбензил)-4H-бензо[1,4]-оксазин-2-карбоксамид; N-(цис-1S,2S-2-гидроксициклогексил)-4-(2,3-дифторбензил)-4Н-бензо[1,4]тиазин-2-карбоксамид; N-(цис-1S,2S-2-гидроксициклогексил)-4-(3-фторбензил)-4H-бензо[1,4]тиазин-2-карбоксамид; N-(цис-1S,2S-2-гидроксициклогексил)-4-бензил-4H-бензо[1,4]-тиазин-2-карбоксамид; N-(цис-1S,2S-2-гидроксициклогексил)-4-{4-метоксибензил}-4H-бензо[1,4]тиазин-2-карбоксамид; N-(цис-1S,2S-2-гидроксициклогексил)-4-{4-фторбензил}-4H-бензо[1,4]тиазин-2-карбоксамид; N-(цис-1S,2S-2-гидроксициклогексил)-4-{пиридин-4-илметил}-4Н-бензо[1,4]тиазин-2-карбоксамид; N-(цис-1S,2S-2-гидроксициклогексил)-4-{2-хлорпиридин-5-илметил}-4H-бензо[1,4]тиазин-2-карбоксамид; N-(цис-1S,2S-2-гидроксициклогексил)-4-{пиридин-2-илметил}-4Н-бензо[1,4]тиазин-2-карбоксамид; N-(цис-1S,2S-2-гидроксициклогексил)-4-(2,3-дифторбензил)-1-оксо-4H-бензо[1,4]тиазин-2-карбоксамид; N-(цис-1S,2S-2-гидроксициклогексил)-4-бензил-1-оксо-4H-бензо[1,4]тиазин-2-карбоксамид; N-(цис-1S,2S-2-гидроксициклогексил)-4-{3-фторбензил}-1-оксо-4H-бензо[1,4]тиазин-2-карбоксамид; N-(цис-1S,2S-2-гидроксициклогексил)-4-{пиридин-2-илметил}-1-оксо-4H-бензо[1,4]тиазин-2-карбоксамид; N-(цис-1S,2S-2-гидроксициклогексил)-4-{2-хлорпиридин-5-илметил}-1-оксо-4H-бензо[1,4]тиазин-2-карбоксамид; N-(3-гидроксипиперидин-4-ил)-4-(4-фторбензил)-8-фтор-4H-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид; N-(3-гидроксипиперидин-4-ил)-4-(4-фторбензил)-4H-бензо-[1,4]оксазин-2-карбоксамид; N-(3-гидроксипиперидин-4-ил)-4-(2,3-дифторбензил)-4H-бензо-[1,4]оксазин-2-карбоксамид и N-(3-гидроксипиперидин-4-ил)-4-(2-фторбензил)-8-фтор-4H-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид; или его фармацевтически приемлемую соль.

7. Соединение по любому из пп.1-6, в котором фармацевтически приемлемую соль выбирают из группы, включающей N-(3-фторпиперидин-4-ил)-4-(2-фторбензил)-8-фтор-4H-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамида гидрохлорид; N-(3-фторпиперидин-4-ил)-4-(2,3-дифторбензил)-8-фтор-4H-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамида гидрохлорид; N-(3-гидроксипиперидин-4-ил)-4-(2,3-дифторбензил)-8-фтор-4H-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамида трифторацетат; N-(3-гидроксипиперидин-4-ил)-4-(2-фторбензил)-4H-бензо-[1,4]оксазин-2-карбоксамида трифторацетат; N-(3-гидроксипиперидин-4-ил)-4-(4-фторбензил)-8-фтор-4H-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамида трифторацетат; N-(3-гидроксипиперидин-4-ил)-4-(4-фторбензил)-4H-бензо-[1,4]оксазин-2-карбоксамида трифторацетат; N-(3-гидроксипиперидин-4-ил)-4-(2,3-дифторбензил)-4H-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамида трифторацетат и N-(3-гидроксипиперидин-4-ил)-4-(2-фторбензил)-8-фтор-4H-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамида трифторацетат.

8. Фармацевтическая композиция, обладающая свойствами положительного аллостерического модулятора мускаринового рецептора M1, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-7 и фармацевтически приемлемые наполнители или носители.

9. Фармацевтическая композиция по п.8 для применения при лечении клинических состояний, опосредуемых через мускариновый рецептор M1, выбираемых из группы, состоящей из болезни Альцгеймера, шизофрении, когнитивных расстройств, боли или расстройств сна.

10. Применение соединения по любому из пп.1-7 для лечения расстройства, выбираемого из болезни Альцгеймера, шизофрении, когнитивных расстройств, боли или расстройств сна.

11. Применение соединения по любому из пп.1-7 для лечения расстройства, связанного с мускариновым рецептором M1.

12. Применение по п.11, в котором расстройство, связанное с мускариновым рецептором M1, выбирают из группы, состоящей из болезни Альцгеймера, шизофрении, когнитивных расстройств, боли или расстройств сна.

Полный текст патента

(57) Реферат / Формула:

11. Применение соединения по любому из пп.1-7 для лечения расстройства, связанного с мускариновым рецептором M1.

Евразийское dD 032602 (13) В1
патентное
ведомство
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОМУ ПАТЕНТУ
(45) Дата публикации и выдачи патента 2019.06.28
(21) Номер заявки 201792594
(22) Дата подачи заявки
2016.06.08
(51) Int. Cl. C07D 413/14 (2006.01) C07D 413/06 (2006.01) C07D 417/06 (2006.01) C07D 265/36 (2006.01) C07D 279/16 (2006.01) A61K31/5383 (2006.01) A61K31/538 (2006.01)
(54) ПОЛОЖИТЕЛЬНЫЕ АЛЛОСТЕРИЧЕСКИЕ МОДУЛЯТОРЫ МУСКАРИНОВОГО РЕЦЕПТОРА М1
(31) 2851/CHE/2015
(32) 2015.06.08
(33) IN
(43) 2018.06.29
(86) PCT/IB2016/000771
(87) WO 2016/198937 2016.12.15
(71) (73) Заявитель и патентовладелец:
СУВЕН ЛАЙФ САЙЕНСИЗ ЛИМИТЕД (IN)
(72) Изобретатель:
Нироджи Рамакришна, Мохаммед
Абдул Рашид, Схинде Анил Карбхари,
Гаггинапалли Шанкар Редди, Джасти
Венкатесварлу (IN)
(74) Представитель:
Медведев В.Н. (RU)
(56) WO-A1-2015080904 WO-A1-2015049574 WO-A1-2015028483
(57) Изобретение относится к соединению формулы (I) или стереоизомерам и фармацевтически приемлемым солям в качестве положительных аллостерических модуляторов мускаринового рецептора M1. Изобретение также относится к способу получения таких соединений и к фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения. Соединения изобретения полезны при лечении различных расстройств, которые связаны с мускариновым рецептором M1
Область техники
Изобретение относится к соединениям формулы (I) или к их изотопным формам, стереоизомерам или фармацевтически приемлемым солям в качестве положительных аллостерических модуляторов мус-каринового рецептора M1 (ПАМ M1 (M1 PAMs)). Изобретение также описывает способ получения таких соединений, фармацевтические композиции, содержащие такие соединения, и их применение.
Уровень техники
Мускариновые ацетилхолиновые рецепторы (mAChR) принадлежат к классу A семейства сопряженных с G-белком рецепторов (GPCR). Они широко экспрессированы по всему организму. На сегодняшний день идентифицировано пять подтипов, обозначаемых от M1 до M5, которые соответствуют эндогенному нейротрансмиттеру ацетилхолину (ACh). Они играют ключевую роль при регуляции активности многих важных функций центральной и периферической нервной системы, включая когнитивную функцию. M1, M3 и M5 сопряжены с Gq, тогда как M2 и M4 сопряжены через Gi/o с нисходящими сигнальными путями и связаны с эффекторными системами (Critical Reviews in Neurobiology, 1996, 10, 6999; Pharmacology & Therapeutics, 2008, 117, 232-243). M2 и M3 сильно экспрессируют на периферии и, как известно, вовлечены в моторику желудочно-кишечного тракта (GI) и парасимпатические реакции (Life Sciences, 1993, 52, 441-448). Мускариновый рецептор M1 преимущественно экспрессирован в таких областях головного мозга, как кора головного мозга, гиппокамп и миндалевидное тело, и, следовательно, селективная активация рецептора M1, как можно ожидать, способствует оживлению когнитивного функционирования (Annals of Neurology, 2003, 54, 144-146).
Ксаномелин, агонист мускаринового ацетилхолинового рецептора, с приемлемой селективностью для подтипов M1 и M4 оказал значительные влияния на мыслительный процесс при клинических испытаниях при болезни Альцгеймера (БА (AD)) (Alzheimer Disease и Associated Disorders, 1998, 12(4), 30412), хотя желудочно-кишечные побочные эффекты приводят к высокому индексу выбывших из исследования при клинических испытаниях. Между подтипами мускаринового рецептора существует высокая степень консервации на их сайтах связывания ортостерического лиганда ацетилхолина, что делает трудным идентификацию селективного агониста M1.
Чтобы обойти такую проблему селективности и безопасности, альтернативный подход состоит в разработке ПАМ M1, которые действуют при менее консервативном аллостерическом сайте связывания. Компания Merck сообщила о разработке положительного аллостерического модулятора M1 PQCA, (1-{[4-циан-4-(пиридин-2-ил)пиперидин-1 -ил]метил} -4-оксо-4И-хинолизин-3-карбоновая кислота). Это соединение является высоко селективным для M1 в сравнении с другими подтипами мускариновых рецепторов и, как установлено, эффективен в некоторых доклинических моделях когнитивной функции (Psy-chopharmacology, 2013, 225(1), 21-30) без желудочно-кишечных побочных эффектов при дозах, равных или меньше, чем пятикратный порог от минимальной эффективной дозы, требуемой для улучшения когнитивной функции. В доклинических исследованиях показано, что активация M1 повышает концентрацию нейротрансмиттера ацетилхолина в головном мозге. Более того, активация M1 обладает потенциалом в качестве изменяющей течение заболевания терапии в случае БА как за счет смещения процессинга APP в направлении неамилоидогенного пути а-секретазы, так и за счет понижения гиперфосфорилиро-вания tau-белка. Положительные аллостерические модуляторы рецептора M1, как продемонстрировано, увеличивают синтез sAPPa in-vitro (The Journal of Neuroscience, 2009, 29, 14271-14286). Таким образом, ПАМ M1 обеспечивают подход, направленный как на симптоматическое, так и на изменяющее течение заболевания лечение когнитивных расстройств при БА и шизофрении.
Публикации PCT заявок на патент, WO 2015049574, WO 2015028483, WO 2007067489 и WO 2011149801, описывают некоторые соединения из числа ПАМ M1. Хотя на сегодняшний день некоторое количество ПАМ M1 описано в литературе, на рынке отсутствует лекарство, действующее как ПАМ M1. Таким образом, есть неудовлетворенная потребность и возможность для открытия и развития новых ПАМ M1 с новыми химическими структурами, лишенных любых побочных эффектов, для лечения расстройств, которые регулируются рецепторами M1.
Сущность изобретения
В первом аспекте изобретение относится к ПАМ Ml соединения формулы (I)
^R2 ( I )
где A1 и A2 каждый независимо означает CH, CF или N; W представляет собой O, S, S(O) или S(O)2; R1 представляет собой
где * означает точку присоединения; R3 представляет собой OH, F, NH2 или H;
R4 в каждом случае независимо выбирают из атома галогена, -O-CH3, -S-CH3, -N(CH3)2, -CH3, -CF3, -CHF2, -CH2F, -OH, -CN, фенила, пиридила и атома водорода; где фенил и пиридил необязательно замещены одним или более заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из атома галогена или CH3;
X представляет собой CH2, O или NH;
a принимает значение 0 или 1; и b принимает значение 1 или 2;
или к его изотопной форме, стереоизомеру, таутомеру или к фармацевтически приемлемой соли.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к способам получения соединения формулы (I) или его стереоизомера и фармацевтически приемлемой соли.
В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного соединения формулы (I), или его стереоизомера и его фармацевтически приемлемой соли, и фармацевтически приемлемые эксципиенты или носители.
В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), или его стерео-изомеру и его фармацевтически приемлемой соли, для применения в качестве ПАМ M1.
В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), или его стерео-изомеру и его фармацевтически приемлемой соли, для применения при лечении различных расстройств, выбираемых из БА (AD), шизофрении, когнитивных расстройств, боли или расстройств сна.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения расстройств, связанных с мускариновым рецептором M1, включающим введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I), или его стереоизомера и его фармацевтически приемлемой соли.
В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к применению соединения формулы (I), или его стереоизомера и его фармацевтически приемлемой соли, для производства медикамента для лечения расстройств, связанных с мускариновым рецептором M1.
Краткое описание чертежей
Фиг. 1 - влияние соединения примера 18 с донепезилом при индуцированном возрастом нарушении памяти;
фиг. 2 - индекс дискриминативности, показывающий влияние соединения примера 18 с донепези-лом при индуцированном возрастом нарушении памяти;
фиг. 3 - влияние соединения примера 18 на индуцированное скополамином нарушение памяти;
фиг. 4 - влияние соединения примера 18 на уровни кортикального sAPPa у самцов мышей C57BL/6J;
фиг. 5 - влияние соединения примера 18 на уровни кортикального sAPPa у самцов крыс Wistar; фиг. 6 - влияние соединения примера 18 на мозговое кровообращение в лобном отделе коры.
Подробное описание изобретения Если не указано иное, следующие термины, используемые в описании и в формуле изобретения, имеют приведенные ниже значения.
Термин "галоген" означает атом фтора, хлора, брома или йода.
Выражение "терапевтически эффективное количество" определяют как количество соединения настоящего изобретения, которое (i) лечит конкретное заболевание, состояние или расстройство, (ii) устраняет один или более симптомов конкретного заболевания, состояния или расстройства, (iii) задерживает развитие одного или более симптомов конкретного заболевания, состояния или расстройства, описанных в настоящем документе.
Термин "изотопная форма", используемый в настоящем документе, относится к соединению формулы (I), в котором один или более атомов соединения формулы (I) замещены их соответствующими изотопами. Например, изотопы атома водорода включают 2H (дейтерий) и 3H (тритий).
Термин "стереоизомеры", используемый в настоящем документе, относится к изомерам соединения формулы (I), которые отличаются по расположению их атомов в пространстве. Соединения, раскрытые в настоящем описании, могут существовать в виде единичных стереоизомеров, рацематов и/или смесей энантиомеров и/или диастереомеров. Все такие единичные стереоизомеры, рацематы и их смеси, как подразумевают, находятся в рамках объема настоящего изобретения.
Термин "фармацевтически приемлемая соль", используемый в описании, относится к солям активного соединения, т.е. соединения формулы I, и полученным по реакции с соответствующей кислотой или производным кислоты в зависимости от конкретных заместителей, находящихся в соединениях, описанных в настоящем документе.
Варианты осуществления изобретения.
Настоящее изобретение охватывает без ограничения все соединения, описываемые соединением формулы (I), однако предпочтительные аспекты и элементы изобретения представлены в документе в форме приведенных ниже вариантов осуществления.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), в котором W представляет собой O; или к его изотопной форме, стереоизомеру или фармацевтически приемлемой соли.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), в котором W представляет собой S или S (O); или к его изотопной форме, стереоизомеру или фармацевтически приемлемой соли.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), в котором A1 представляет собой CH или CF; или к его изотопной форме, стереоизомеру или фармацевтически приемлемой соли.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), в котором A1 представляет собой N; или к его изотопной форме, стереоизомеру или фармацевтически приемлемой соли.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), в котором A2 представляет собой CH или CF; или к его изотопной форме, стереоизомеру или фармацевтически приемлемой соли.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), в котором A2 представляет собой N; или к его изотопной форме, стереоизомеру или фармацевтически приемлемой соли.
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), в котором W представляет собой O; A1 представляет собой CH или CF; или к его изотопной форме, сте-реоизомеру или фармацевтически приемлемой соли.
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), в котором W представляет собой O; A2 представляет собой CH или CF; или к его изотопной форме, сте-реоизомеру или фармацевтически приемлемой соли.
В другом варианте осуществления изобретение относится к соединению формулы (I), в котором
R1 представляет собой
где * означает точку присоединения; X, R3 и a имеют значения, определенные в первом аспекте; или к его изотопной форме, стереоизомеру или фармацевтически приемлемой соли.
В другом варианте осуществления изобретение относится к соединению формулы (I), в котором R1 представляет собой
где * означает точку присоединения; X, R3 и a имеют значения, определенные в первом аспекте; или к его изотопной форме, стереоизомеру или фармацевтически приемлемой соли.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), в котором
R1 представляет собой
где * означает точку присоединения; или к его изотопной форме, стереоизомеру или фармацевтиче-
ски приемлемой соли.
В другом варианте осуществления изобретение относится к соединению формулы (I), в котором R2 представляет собой
/ъ Г/ь \" }ъ Г/ь
где * означает точку присоединения; R4 и b имеют значения, определенные в первом аспекте, или к его изотопной форме, стереоизомеру или фармацевтически приемлемой соли.
В другом варианте осуществления изобретение относится к соединению формулы (I), в котором представляет собой
где * означает точку присоединения; R4 и b имеют значения, определенные в первом аспекте, или к его изотопной форме, стереоизомеру или фармацевтически приемлемой соли.
В другом варианте осуществления изобретение относится к соединению формулы (I), в котором R2 представляет собой
где * означает точку присоединения; R4 и b имеют значения, определенные в первом аспекте, или к его изотопной форме, стереоизомеру или фармацевтически приемлемой соли.
В другом варианте осуществления изобретение относится к соединению формулы (I), в котором R1 представляет собой
представляет собой
где * означает точку присоединения; X представляет собой CH2; R3, R4, a и b имеют значения, определенные в первом аспекте; или к его изотопной форме, стереоизомеру или фармацевтически приемлемой соли.
В другом варианте осуществления изобретение относится к соединению формулы (I), в котором R1 представляет собой
R2 представляет собой
где * означает точку присоединения; X представляет собой CH2; R3, R4, a и b имеют значения, определенные в первом аспекте, или к его изотопной форме, стереоизомеру или фармацевтически приемлемой соли.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), в котором
R1 представляет собой
R2 представляет собой
3 4
где * означает точку присоединения; X представляет собой NH; R3, R4, a и b имеют значения, определенные в первом аспекте, или к его изотопной форме, стереоизомеру или фармацевтически приемлемой соли.
В другом варианте осуществления изобретение относится к соединению формулы (I), в котором W представляет собой O; A1 и A2 представляют собой CH; R1 представляет собой
R2 представляет собой
где * означает точку присоединения; R3, R4, X, a и b имеют значения, определенные в первом аспекте; или к его изотопной форме, стереоизомеру или фармацевтически приемлемой соли.
В другом варианте осуществления изобретение относится к соединению формулы (I), в котором W представляет собой S; A1 и A2 представляют собой CH; R1 представляет собой
R2 представляет собой
где * означает точку присоединения;
R3, R4, X, a и b имеют значения, определенные в первом аспек-
те; или к его изотопной форме, стереоизомеру или фармацевтически приемлемой соли.
В другом варианте осуществления изобретение относится к соединению формулы (I), в котором
W представляет собой O;
Л1 и A2 представляют собой CH;
R1 представляет собой
R2 представляет собой
где * означает точку присоединения; X представляет собой CH2; R3, R4, a и b имеют значения, определенные в первом аспекте; или к его изотопной форме, стереоизомеру или фармацевтически приемлемой соли.
В другом варианте осуществления изобретение относится к соединению формулы (I), в котором
W представляет собой S;
Л1 и Л2 представляют собой CH;
R1 представляет собой
представляет собой
где * означает точку присоединения; X представляет собой CH2; R3, R4, a и b имеют значения, определенные в первом аспекте; или к его изотопной форме, стереоизомеру или фармацевтически приемлемой соли.
В еще одном другом варианте осуществления типичные соединения по настоящему изобретению включают, но не ограничиваются ими
N-(цис-lS,2Б-2-Гидроксициклогексил)-4-(2-фторбензил)-4Н-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид;
N-(цис-lS,2Б-2-Гидроксициклогексил)-4-(2-фторбензил)-8-фтор-4Н-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид;
N-(цис-lS,23-2-Гидроксициклогексил)-4-{2-фторбензил}-4Н-пиридо[3,2-Ь][1,4]оксазин-2-карбоксамид;
N-(цис-lS,23-2-Гидроксициклогексил)-4-benzyl-4H-6eH30[1,4]-оксазин-2-карбоксамид;
N-(цис-lS,2Б-2-Гидроксициклогексил)-4-(4-метоксибензил)-4Н-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид;
N-(2-Гидрокси-2-метилпропил)-4-(4-метоксибензил)-4Н-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид;
N-(цис-lS,2Б-2-Гидроксициклогексил)-4-(3-фторбензил)-4Н-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид;
N-(2-Гидрокси-2-метилпропил)-4-(3-фторбензил)-4Н-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид;
N-(цис-lS,2Б-2-Гидроксициклогексил)-4-(3-метоксибензил)-4Н-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид;
N-(2-Гидрокси-2-метилпропил)-4-(3-метоксибензил)-4Н-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид;
N-(цис-lS,2Б-2-Гидроксициклогексил)-4-(2-метоксипиридин-4-илметил)-4Н-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид;
N-(2-Гидрокси-2-метилпропил)-4-(2-метоксипиридин-4-ил-метил) -4Н-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид;
N-(цис-lS,2Б-2-Гидроксициклогексил)-4-(4-фторбензил)-4Н-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид;
N-(2-Гидрокси-2-метилпропил)-4-(4-фторбензил)-4Н-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид;
N-(цис-lS,2Б-2-Гидроксициклогексил)-4-(2-метоксипиридин-5-илметил)-4Н-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид;
N-(2-Гидрокси-2-метилпропил)-4-(2-метоксипиридин-5-ил-метил)-4Н-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид;
N-(цис-lS,2Б-2-Гидроксициклогексил)-4-(3-трифторметил-бензил)-4Н-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид;
N-(цис-lS,2Б-2-Гидроксициклогексил)-4-(2,3-дифторбензил)-4Н-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид;
N-(цис-lS,23-2-Гидроксициклогексил)-4-(3,4-дифторбензил)-4Н-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид;
N-(З-Гидрокситетрагидропиран-4-ил)-4-(2,3-дифторбензил)-4Н-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид;
N-(цис-lS,2Б-2-Гидроксициклогексил)-4-(2-хлорпиридин-5-ил-метил)-4Н-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид;
N-(цис-lS,2Б-2-Гидроксициклогексил)-4-(пиридин-3-илметил)-4Н-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид;
N-(цис-lS,2Б-2-Гидроксициклогексил)-4-(пиридин-4-илметил)-4Н-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид;
N-(цис-lS,2Б-2-Гидроксициклогексил)-4-(2-хлорпиридин-4-илметил)-4Н-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид;
N-(цис-lS,2Б-2-Гидроксициклогексил)-4-(пиридин-2-илметил)-4Н-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид;
N-(цис-lS,2Б-2-Гидроксициклогексил)-4-(3,4-дихлорбензил)-4Н-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид;
N-(цис-lS,2Б-2-Гидроксициклогексил)-4-(2-метилпиридин-З-ил-метил)-4Н-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид;
N-(цис-lS,2Б-2-Гидроксициклогексил)-4-(2,4-дихлорбензил)-4Н-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид;
N-(цис-lS,2Б-2-Гидроксициклогексил)-4-(2,3-дифторбензил)-8-фтор-4Н-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид;
N-(цис-lS,2Б-2-Гидроксициклогексил)-4-бензил-4Н-пиридо[3, 2-b][1,4]оксазин-2-карбоксамид;
N-(цис-lS,2Б-2-Гидроксициклогексил)-1-бензил-1Н-пиридо[2,3-b][1,4]оксазин-3-карбоксамид;
N-(цис-lS,2Б-2-Гидроксициклогексил)-1-{2,3-дифторбензил}-1Н-пиридо[2,3-Ь][1,4]оксазин-3-карбоксамид;
N-(цис-lS,2Б-2-Гидроксициклогексил)-4-(2,3-дифторбензил)-4Н-пиридо[3,2-Ь][1,4]оксазин-2-карбоксамид;
N-(цис-lS,2Б-2-Гидроксициклогексил)-4-(З-фторпиридин-4-ил-метил)-4Н-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид;
N-(цис-lS,2Б-2-Гидроксициклогексил)-4-(4-фторбензил)-4Н-пиридо[3,2-Ь][1,4]оксазин-2-карбоксамид;
N-(цис-lS,2Б-2-Гидроксициклогексил)-1-(3-фторбензил)-1Н-пиридо[2,3-Ь][1,4]оксазин-3-карбоксамид;
N-(цис-lS,23-2-Гидроксициклогексил)-4-(2-трифторметил-бензил)-4Н-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид;
N-(цис-lS,2Б-2-Гидроксициклогексил)-4-(2-хлорбензил)-8-фтор-4Н-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид;
N-(транс-lR,2Б!-2-Гидроксициклопентил)-4-(2,3-дифторбензил) ¦ 4Н-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид;
N-(транс-lR,2Б!-2-Гидроксициклопентил)-4-(2-фторбензил)-4Н-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид;
N-(цис-lS,2Б-2-Гидроксициклогексил)-4-(2-хлорбензил)-4Н-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид;
N-(транс-lR,2Б!-2-Гидроксициклопентил)-4-(2,3-дифторбензил) ¦ 8-фтор-4Н-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид;
N-(2-Гидроксиметилфенил)-4-(2-фторбензил)-4Н-бензо[1,4]-оксазин-2-карбоксамид;
N-(2-Гидроксиметилфенил)-4-(2,3-дифторбензил)-8-фтор-4Н-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид;
N-(2-Гидроксиметилфенил)-4-(2,3-дифторбензил)-4Н-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид;
N-(2-Гидроксиметилфенил)-4-(2-фторбензил)-8-фтор-4Н-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид;
N-(1-Гидроксиметил-2-метилпропил)-4-(2-фторбензил)-8-фтор-4Н-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид;
N-(цис-lS,2Б-2-Гидроксициклогексил)-4-бензил-8-фтор-4Н-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид;
N-(цис-lR,2К-2-Гидроксициклогексил)-4-{2-фторбензил}-4Н-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид;
N-(цис-lR,2К-2-Гидроксициклогексил)-4-{2-фторбензил}-8-фтор-4Н-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид;
N-(цис-lS,2Б-2-Гидроксициклогексил)-4-{3-фторбензил}-8-фтор-4Н-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид;
N-(цис-lS,2Б-2-Гидроксициклогексил)-4-(2-фенилпиридин-4-иЛ' метил)-4Н-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид;
N-(цис-lS,2Б-2-Гидроксициклогексил)-4-(2-фенилпиридин-4-шг метил)-8-фтор-4Н-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид;
N-(цис-lS,23-2-Гидроксициклогексил)-4-(2-хлорпиридин-4-илметил) -8-фтор-4Н-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид;
N-(цис-lS,23-2-Гидроксициклогексил)-4-(2-фторбензил)-5-фтор-4Н-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид;
N-(цис-lS,2Б-2-Гидроксициклогексил)-4-(пиридин-2-илметил)-5-фтор-4Н-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид;
N-(цис-lS,2Б-2-Гидроксициклогексил)-4-(пиридин-4-илметил)-8-фтор-4Н-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид;
N- (цис-lS, 2Б-2-Гидроксициклогексил) -4- ( б'-фтор-5'-метил-[2, 3']бипиридинил-4-илметил)-4Н-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид;
N-(цис-lS,2Б-2-Гидроксициклогексил)-4-[2-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)пиридин-4-илметил]-4Н-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид;
N-(цис-lS,2Б-2-Гидроксициклогексил)-4-(1-метил-1Н-пиразол-3-илметил)-4Н-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид;
N-(цис-lS,2Б-2-Гидроксициклогексил)-4-(2-фторбензил)-5,8-дифтор-4Н-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид;
N-(цис-lS,2Б-2-Гидроксициклогексил)-4-(З-фторпиридин-4-ил-метил)-8-фтор-4Н-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид;
N-(цис-lS,2Б-2-Гидроксициклогексил)-4-(2-метилпиридин-4-шг метил)-8-фтор-4Н-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид;
N-(цис-lS,2Б-2-Гидроксициклогексил)-4-(2-метилпиридин-5-шг метил)-8-фтор-4Н-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид;
N-(цис-lS,2Б-2-Гидроксициклогексил)-4-(2-метилпиридин-4-шг метил)-4Н-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид;
N-(цис-lS,2Б-2-Гидроксициклогексил)-4-(2-метилпиридин-5-шг метил)-4Н-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид;
N-(цис-lS,2Б-2-Гидроксициклогексил)-4-(пиридин-4-илметил)-5,8-дифтор-4Н-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид;
N-(З-Гидрокситетрагидропиран-4-ил)-4-(3-фторбензил)-4Н-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид;
N-(З-Гидрокситетрагидропиран-4-ил)-4-(4-фторбензил)-8-фтор' 4Н-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид;
N-(З-Гидрокситетрагидропиран-4-ил)-4-(3-трифторметил-бензил)-4Н-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид;
N-(З-Гидрокситетрагидропиран-4-ил)-4-(2-метоксипиридин-5-илметил)-4Н-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид;
N-(З-Гидрокситетрагидропиран-4-ил)-4-(пиридин-4-илметил)-8-фтор-4Н-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид;
N-(З-Фторпиперидин-4-ил)-4-(2-фторбензил)-8-фтор-4Н-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид;
N-(З-Фторпиперидин-4-ил)-4-(2,3-дифторбензил)-8-фтор-4Н-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид;
N-(З-Гидроксипиперидин-4-ил)-4-(2,3-дифторбензил)-8-фтор-4Н-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид;
N-(З-Гидроксипиперидин-4-ил)-4-(2-фторбензил)-4Н-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид;
N-(цис-lS,23-2-Гидроксициклогексил)-4-(2,3-дифторбензил)-4Н-бензо[1,4]тиазин-2-карбоксамид;
N-(цис-lS,2Б-2-Гидроксициклогексил)-4-(3-фторбензил)-4Н-бензо[1,4]тиазин-2-карбоксамид;
N-(цис-lS,2Б-2-Гидроксициклогексил)-4-бензил-4Н-бензо[1,4]тиазин-2-карбоксамид;
N-(цис-lS,2Б-2-Гидроксициклогексил)-4-{4-метоксибензил}-4Н-бензо[1,4]тиазин-2-карбоксамид;
N-(цис-lS,2Б-2-Гидроксициклогексил)-4-{4-фторбензил}-4Н-бензо[1,4]тиазин-2-карбоксамид;
N-(цис-lS,2Б-2-Гидроксициклогексил)-4-{пиридин-4-илметил}-4Н-бензо[1,4]тиазин-2-карбоксамид;
N-(цис-lS,2Б-2-Гидроксициклогексил)-4-{2-хлорпиридин-5-ил-метил}-4Н-бензо[1,4]тиазин-2-карбоксамид;
N-(цис-lS,2Б-2-Гидроксициклогексил)-4-{пиридин-2-илметил}-4Н-бензо[1,4]тиазин-2-карбоксамид;
N-(цис-lS,2Б-2-Гидроксициклогексил)-4-(2,3-дифторбензил)-1-оксо-4Н-бензо[1,4]тиазин-2-карбоксамид;
N-(цис-lS,2Б-2-Гидроксициклогексил)-4-бензил-1-оксо-4Н-бензо[1,4]тиазин-2-карбоксамид;
N-(цис-lS,2Б-2-Гидроксициклогексил)-4-{3-фторбензил}-1-оксо-4Н-бензо[1,4]тиазин-2-карбоксамид;
N-(цис-lS,2Б-2-Гидроксициклогексил)-4-{пиридин-2-илметил}-1-оксо-4Н-бензо[1,4]тиазин-2-карбоксамид;
N-(цис-lS,2Б-2-Гидроксициклогексил)-4-{2-хлорпиридин-5-ил-метил}-1-ОКСО-4Н-бензо[1,4]тиазин-2-карбоксамид;
N-(З-Гидроксипиперидин-4-ил)-4-(4-фторбензил)-8-фтор-4Н-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид;
N-(З-Гидроксипиперидин-4-ил)-4-(4-фторбензил)-4Н-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид;
N-(З-Гидроксипиперидин-4-ил)-4-(2,3-дифторбензил)-4Н-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид; и
N-(З-Гидроксипиперидин-4-ил)-4-(2-фторбензил)-8-фтор-4Н-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид;
или их фармацевтически приемлемую соль.
В еще одном другом варианте осуществления типичные соединения фармацевтически приемлемой соли по настоящему изобретению включают, но без ограничения ими:
Гидрохлорид N-(З-фторпиперидин-4-ил)-4-(2-фторбензил)-8-
фтор-4Н-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамида;
Гидрохлорид N-(З-фторпиперидин-4-ил)-4-(2,3-дифторбензил)-8-фтор-4Н-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамида;
Трифторацетат N-(З-гидроксипиперидин-4-ил)-4-(2,3-
дифторбензил)-8-фтор-4Н-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамида;
Трифторацетат N-(З-гидроксипиперидин-4-ил)-4-(2-
фторбензил)-4Н-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамида;
Трифторацетат N-(З-гидроксипиперидин-4-ил)-4-(4-
фторбензил)-8-фтор-4Н-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамида;
Трифторацетат N-(З-гидроксипиперидин-4-ил)-4-(4-
фторбензил)-4Н-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамида;
Трифторацетат N-(З-гидроксипиперидин-4-ил)-4-(2,3-
дифторбензил)-4Н-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамида и
Трифторацетат N-(З-гидроксипиперидин-4-ил)-4-(2-
фторбензил)-8-фтор-4Н-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамида.
Общая схема 1 показывает способы получения промежуточных соединений, в которых W представляет собой O и S; A1, A2 и R2 имеют значения, определенные в первом аспекте. Общая схема 1
Стадия 1. Получение соединения формулы (ii).
Соединение формулы (i) вводят в реакцию с этилбромацетатом в присутствии основания, выбираемого из карбоната цезия, карбоната калия, карбоната натрия, бикарбоната натрия, гидроксида натрия и гидроксида калия, в растворителе, выбираемом из ацетонитрила, ДХМ, ДХЭ, ацетона, ТГФ, ДМФА и ДМСО, при температуре в интервале 80-100°C в течение 15-17 ч, получают соединение формулы (ii).
Стадия 2. Получение соединения формулы (iii).
Соединение формулы (ii), полученное на стадии 1, вводят в реакцию с метилформиатом в присутствии гидрида натрия, трет-бутоксида натрия, трет-бутоксида калия, диизопропиламида лития (LDA) или гексаметилдисилазида лития (LiHMDS) при температуре от 0°C до комнатной температуры (КТ) в течение 3-5 ч, получают соединение формулы (iii).
Стадия 3. Получение соединения формулы (iv).
Соединение формулы (iii), полученное на стадии 2, вводят в реакцию с амином, R -CH2-NH2, в растворителе, выбираемом из метанола, этанола и изопропанола, при температуре в интервале 25-30°C в
течение 10-14 ч, получают соединение формулы (iv). Амины, R2-CH2-NH2, или приобретают из коммерческих источников или готовят из любых их соответствующих галогенидов/мезилатов/тозилатов через азиды или путем восстановления соответствующих нитрилов. Галогениды/мезилаты/тозилаты замещают азидом, используя азид натрия, в растворителях, выбираемых из ДМСО, ДМФА, ДМАА и N-МП, при температуре в интервале от КТ до 110°C. Азиды и нитрилы восстанавливают с использованием восстанавливающих агентов, выбираемых из PPh3/H2O, Pd/C/H2, никеля Ренея и NaBH4/NiCl2, в растворителях, выбираемых из ТГФ, MeOH, EtOH и H2O, в интервале температур от 0°C до КТ. Стадия 4. Получение соединения формулы (v).
Соединение формулы (iv), полученное на стадии 3, вводят в реакцию с йодидом меди, хлоридом меди или бромидом меди в присутствии основания, выбираемого из карбоната цезия, карбоната калия или фосфата калия, в растворителе, выбираемом из ДМФА, N-МП, ДМАА, ДМСО, ТГФ и ДХЭ, при температуре в интервале от КТ до 90°C в течение 5-7 ч, получают соединение формулы (v).
Стадия 5. Получение соединения формулы (A).
Соединение формулы (v), полученное на стадии 4, вводят в реакцию с гидроксидом натрия в смеси воды и метанола (1:1) при кипячении с обратным холодильником в течение 3-5 ч, получают соединение формулы (A).
Общая схема 2 описывает способы получения соединения формулы (I), где A1, A2, W, R1, R2, R3 и R4 принимают описанные выше значения. Общая схема 2
Получение соединения формулы (I).
Соединение формулы (A) подвергают реакции сочетания с амином, R1-NH2, в присутствии реагента для реакции сочетания, такого как HATU, DCC, DIC, TBTU или EDC, и органического основания, такого как ДИПЭА, ТЭА, DABCO и DBU в растворителе, выбираемом из ДХМ, ДМФА, ДМАА, N-МП и ТГФ, при температуре в интервале 25-30°C в течение 15-17 ч, получают соединение формулы (I). Амины R1-NH2, такие как (^^)-2-аминоциклогексанол (CAS No. 13374-30-6), (1R,2R)-2-аминоциклогексанол (CAS No. 931-16-8), 1-амино-2-метил-2-пропанол, 2-амино-3-метил-1-бутанол, 2-аминобензиловый спирт, (1R,2R)-транс-2-аминоциклопентанол (CAS No. 68327-11-7) и транс-4-аминотетрагидропиран-3-ол (CAS No. 215940-92-4), приобретают из коммерческих источников, тогда как трет-бутил-4-амино-3-гидроксипиперидин-1-карбоксилат получают с использованием методик, описанных в публикации EP 007 6530 A2, и трет-бутил-4-амино-3-фторпиперидин-1-карбоксилат получают с использованием методик, описанных в публикации WO 2012/108490 A1.
Получение соединения формулы (I) (в которой W представляет собой S(=O)).
Соединение формулы (I) (в которой W представляет собой S) вводят в реакцию с NaIO4 в растворителе, выбираемом из смеси метанола, ТГФ и воды (1:1:2), при температуре в интервале 25-30°C в течение 14-17 ч, получают соединение формулы (I) (в которой W представляет собой S(=O)).
Получение фармацевтически приемлемой соли соединения формулы (I).
Соединение формулы (I) необязательно может быть превращено в его фармацевтически приемлемую соль путем введения в реакцию с подходящей кислотой или производным кислоты.
Подходящие фармацевтически приемлемые соли очевидны для специалиста в данной области техники. Соли получают с неорганическими кислотами, например с соляной, бромистоводородной, серной, азотной и фосфорной кислотой, или с органическими кислотами, например с щавелевой, янтарной, ма-леиновой, уксусной, фумаровой, лимонной, яблочной, винной, бензойной, п-толуиловой, п-толуолсуль-фоновой, бензолсульфоновой кислотой, метансульфоновой или нафталинсульфоновой кислотой.
В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции соединения формулы (I). Чтобы использовать соединение формулы (I), или его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли, при лечении, обычно из них готовят фармацевтическую композицию в соответствии со стандартной фармацевтической практикой.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут быть составлены обычным образом с использованием одного или более фармацевтически приемлемых эксципиентов. Фармацевтически приемлемым эксципиентом является носитель или разбавитель. Таким образом, активные соединения по изобретению могут быть рецептурированы для перорального приема. Такие фармацевтические композиции и способы их получения хорошо известны в данной области техники.
Доза активных соединений может меняться в зависимости от таких факторов, как возраст и вес пациента, природа и серьезность заболевания, которое подвергается лечению, и других подобных факторов. Таким образом, любая ссылка, относящаяся к фармакологически эффективному количеству соеди
нений общей формулы (I), их стереоизомеров и фармацевтически приемлемых солей, относится к упомянутым выше факторам.
В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения расстройств, связанных с мускариновыми рецепторами M1.
В другом варианте осуществления расстройства, связанные с мускариновыми рецепторами M1, выбирают из группы, включающей БА (AD), шизофрению, когнитивные расстройства, боль или расстройства сна.
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения расстройств, связанных с мускариновыми рецепторами M1, включающему соединение формулы (I) в комбинации с другими терапевтическим агентами, выбираемыми из ингибиторов холинэстеразы, например донепезила, и агонистов NMDA рецепторов, например мемантина.
Коммерческие реагенты используют без дополнительной очистки. "КТ" определяют как температурный интервал внешней среды, как правило от 25 до 35°C. Все масс-спектры получены с использованием условий ионизации электроспреем (ESI), если не указано иное. Спектры 1Н ЯМР записывают при 400 МГц на приборе Bruker. Дейтерированные хлороформ, метанол или диметилсульфоксид используют в качестве растворителя. В качестве внутреннего стандарта выступает ТМС (TMS). Значения химических сдвигов выражают в миллионных долях (5). Приведенные ниже сокращения используют для выражения мультиплетности сигналов ЯМР: с - синглет, уш.с. - уширенный синглет, д - дублет, т - триплет, кв -квартет, квт - квинтет, г - гептет, дд - дублет дублетов, дт - дублет триплетов, тт - триплет триплетов, м -мультиплет. Хроматография относится к колоночной хроматографии, проводимой с использованием си-ликагеля 100-200 меш и выполняемой под давлением азота (флэш-хроматография).
Стереоизомеры, как правило, обычно получают в виде рацематов, который могут быть разделены на оптически активные изомеры способами, которые сами по себе известны. В случае соединений общей формулы (I), имеющих асимметрический атом углерода, настоящее изобретение относится к D-форме, L-форме и D^-смесям, а в случае соединения общей формулы (I), содержащего ряд асимметрических атомов углерода и имеющего диастереомерные формы, изобретение распространяется на каждую из этих стереоизомерных форм и на их смеси, включая рацематы. Те соединения общей формулы (I), которые имеют асимметрический атом углерода и которые, как правило, получают в виде рацематов, могут быть отделены одно от другого с помощью обычных методов, или любой данный изомер может быть получен с помощью стереоспецифического или асимметрического синтеза. Однако также возможно применение оптически активного соединения с самого начала, причем соответствующее оптически активное энан-тиомерное или диастереомерное соединение затем получают в качестве конечного соединения.
Стереоизомеры соединений общей формулы (I) могут быть получены с помощью одного или более путей, представленных ниже.
i) Один или более реагентов могут быть использованы в их оптически активной форме.
ii) Оптически чистый катализатор или хиральные лиганды вместе с металлическим катализатором могут быть использованы в процессе восстановления. Металлическим катализатором может быть родий, рутений, индий и т.д. Хиральными лигандами могут быть предпочтительно хиральные фосфины (Principles of Asymmetric synthesis, J.E. Baldwin Ed., Tetrahedron series, 14, 311-316).
iii) Смесь стереоизомеров может быть расщеплена обычными методами, такими как приготовление диастереомерных солей с хиральными кислотами, или хиральными аминами, или хиральными аминос-пиртами, или хиральными аминокислотами. Полученная смесь диастереомеров затем может быть расщеплена такими методами, как дробная кристаллизация, хроматография и т.д., после чего следует дополнительная стадия выделения оптически активного продукта путем гидролиза его производного.
iv) Смесь стереоизомеров может быть расщеплена с помощью обычных методов, таких как микробное расщепление, расщепление диастереомерных солей, полученных с хиральными кислотами или хи-ральными основаниями.
Хиральные кислоты, которые могут быть использованы, могут представлять собой винную кислоту, миндальную кислоту, молочную кислоту, камфорсульфоновую кислоту, аминокислоты и т.д. Хиральные основания, которые могут быть использованы, могут представлять собой алкалоиды хинного дерева, бруцин или основную аминокислоту, такую как лизин, аргинин и т.д. В случае соединений общей формулы (I), включающих геометрическую изомерию, настоящее изобретение относится ко всем таким геометрическим изомерам.
В описании используют следующие сокращения:
Cul: Иодид меди
ДХМ: Дихлорме т ан
ДХЭ: Дихлорэтан
DCC: N, N'-Дициклогексилкарбодиимид
DIC: N, N'-Диизопропилкарбодиимид
DIPEA: N,N-Диизопропилэтиламин
DBU: 1,8-Диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен
DABCO: 1,4-Диазабицикло[2.2.2]октан
ДМАА (DMA) : Диметилацетамид
ДМФА (DMF): Диметилформамид
ДМСО (DMSO): Диметилсульфоксид
ЭДХ (EDC): Этилендихлорид
Н2 Газообразный водород
HATU: 2-(7-Аза-1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-
тетраметилурония гексафторфосфат
НС1: Соляная кислота
ИПС (IPA): Изопропиловый спирт
К3Р04: Фосфат калия
МеОН: Метанол
NaHC03: Бикарбонат натрия
NalO,}: Метапериодат натрия
NaOH: Гидроксид натрия
Na2S04: Сульфат натрия
N-МП (NMP): Ы-Метил-2-пирролидон
NiCl2: Хлорид никеля
NaBH4: Боргидрид натрия
PPh3: Трифенилфосфин
кт (RT): Комнатная температура (25-30°С)
TBTU: о- (Бензотриазол-1-ил) -N,N,N',N'-
тетраметилурония тетрафторборат
ТЭА (TEA): Триэтиламин
ТГФ (THF): Тетрагидрофуран
ТМС (TMS): Тетраметилсилан
Получение промежуточных соединений. Промежуточное соединение 1. 2,3-Дифторбензиламин Стадия 1. Получение 1-азидометил-2,3-дифторбензола.
При перемешивании к раствору 1-бромметил-2,3-дифторбензола (50,0 г, 241,5 ммоль) в ДМФА (4 83,0 мл) при КТ добавляют азид натрия (23,5 г, 362,3 ммоль) в течение периода 15 мин и реакционную смесь перемешивают при КТ 16 ч. Реакционную смесь разбавляют эфиром и промывают водой. Органический слой сушат над безводным Na2SO4 и летучие компоненты удаляют при пониженном давлении, получают названное соединение.
Выход: 43,4 г. Спектр 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): 5 7,22-7,05 (м, 3H), 4,44 (с, 2H).
Стадия 2 Получение 2,3-дифторбензиламина.
При перемешивании к раствору 1-азидометил-2,3-дифторбензола (41,3 г, 244,3 ммоль), полученного на описнной выше стадии, в ТГФ (490,0 мл) при 0°C добавляют трифенилфосфин (70,4 г, 268,8 ммоль) и воду (13,2 мл, 733,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при КТ 16 ч и разбавляют этилацетатом. Реакционную массу промывают водой и рассолом, сушат над безводным Na2SO4 и растворитель удаляют при пониженном давлении. Полученную сырую массу очищают колоночной хроматографией на силика-геле, получают названное соединение.
Выход: 23,1 г. Спектр 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): 5 7,15-7,0 (м, 3H), 3,93 (с, 2H). Масс-спектр (m/z): 144,1 (M+H)+.
Используя описанную выше экспериментальную методику, получают следующие замещенные бен-зиламины, начиная от соответствующих коммерчески доступных бензилгалогенидов, через промежуточные азидные соединения.
Промежуточное соединение 2. 3-Трифторметилбензиламин (I-2).
Спектр 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): 5 7,60 (с, 1H), 7,58-7,43 (м, 3H), 3,95 (с, 2H). Масс-спектр (m/z): 176,4 (M+H)+.
Промежуточное соединение 3. 4-Пиразол-1-илбензиламин (I-3).
Спектр 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): 5 7,92 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,72 (с, 1H), 7,67 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,41 (д, J=8,3 Гц, 2H), 6,46 (д, J=2,1 Гц, 1H), 3,91 (с, 2H). Масс-спектр (m/z): 174,0 (M+H)+. Промежуточное соединение 4. 3,4-Дифторбензиламин (I-4).
Спектр 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): 5 7,22-7,08 (м, 2H), 7,08-7,03 (м, 1H), 3,85 (с, 2H). Масс-спектр (m/z): 144,1 (M+H)+.
Промежуточное соединение 5. 2,4-Дихлорбензиламин (I-5).
Спектр 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): 5 7,70-7,50 (м, 3H), 3,75 (с, 2H). Масс-спектр (m/z): 176,2, 178,1
(M+H)+.
Промежуточное соединение 6. 4-Пиридилметиламин (I-6).
При перемешивании к раствору 4-цианпиридина (100,0 мг, 0,96 ммоль) в метаноле (4,0 мл) при КТ добавляют 10%-ный Pd/C (50,0 мг) и перемешивают при 3 ч в атмосфере водорода. Реакционную массу фильтруют через слой целита и летучие компоненты удаляют при пониженном давлении, получают названное соединение.
Выход: 63,6 мг. Спектр 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): 5 8,52 (д, J=4,7 Гц, 2H), 7,23 (д, J=4,7 Гц, 2H), 3,88 (с, 2H); Масс-спектр (m/z): 109,2 (M+H)+.
Используя описанную выше экспериментальную методику, получают следующие замещенные пи-ридиламины, начиная от соотвествующих коммерчески доступных пиридилнитрилов.
Промежуточное соединение 7.
3-Аминометилпиридин (I-7).
Спектр 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): 5 8,58 (с, 1H), 8,52 (д, J=4,0 Гц, 1H), 7,70 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,30 (т, J=5, 9 Гц, 1H), 3,92 (с, 2H). Масс-спектр (m/z): 109,1 (M+H)+.
Промежуточное соединение 8. 2-Аминометил-6-метилпиридин (I-8).
Спектр 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): 5 7,62-7,51 (м, 1H), 7,20-7,0 (м, 2H), 4,12-4,0 (м, 2H), 2,54 (с, 3H). Масс-спектр (m/z): 123,0 (M+H)+.
Промежуточное соединение 9. 3-Фтор-4-аминометилпиридин (I-9).
Спектр 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): 5 7,43-7,36 (м, 2H), 7,35-7,26 (м, 1H), 3,91 (с, 2H). Масс-спектр (m/z): 127,1 (M+H)+.
Промежуточное соединение 10. 2-Фенил-4-аминометилпиридин (I-10). Стадия 1. Получение 2-фенил-4-цианпиридина.
При перемешивании к раствору 2-хлор-4-цианпиридина (500 мг, 3,61 ммоль) в смеси ДМФА и воды (1:1) (18 мл) при КТ последовательно добавляют фенилбороновую кислоту (524,1 мг, 4,33 ммоль), PPh3 (2,8 мг, 0,01 ммоль), Pd2(dba)3 (16,5 мг, 0,018 ммоль). Температуру реакции затем повышают до 110°C и продолжают перемешивание при этой температуре 1 ч. Реакционную массу разбавляют эфиром, промывают водой, рассолом, сушат над безводным Na2SO4 и растворитель удаляют при пониженном давлении, получают названное соединение.
Выход: 43,4 г. Спектр 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): 5 8,86 (д, J=4,9 Гц, 1H), 8,01 (д, J=7,8 Гц, 2H), 7,94 (с, 1H), 7,58-7,48 (м, 3H), 7,45 (д, J=4,9 Гц, 1H). Масс-спектр (m/z): 181,2 (M+H)+.
Стадия 2. Получение 2-фенил-4-аминометилпиридина.
При перемешивании к раствору 2-фенил-4-цианпиридина (625,0 мг, 3,4 ммоль) в метаноле (17,0 мл) при КТ добавляют 10%-ный Pd/C (312,0 мг) и перемешивают 3 ч в атмосфере водорода. Реакционную массу фильтруют через слой целита и летучие компоненты удаляют при пониженном давлении, получают названное соединение.
Выход: 63,6 мг. Спектр 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): 5 8,63 (д, J=5,0 Гц, 1H), 7,71 (с, 1H), 7,50-7,36 (м, 5H), 7,15 (д, J=7,6 Гц, 1H), 3,97 (с, 2H). Масс-спектр (m/z): 185,1 (M+H)+.
Используя описанную выше экспериментальную методику, получают следующее промежуточное соединение с некоторым некритическим изменением.
Промежуточное соединение 11. 2-(2-Фтор-3-метилпиридин-5-ил)-4-аминометилпиридин
Спектр 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): 5 8,63 (дд, J=5,0, 7,6 Гц, 1H), 8,58 (д, J=6,2 Гц, 1H), 8,32-8,26 (м, 1H), 7,74-7,70 (м, 1H), 7,35-7,25 (м, 1H), 3,99 (с, 2H), 2,36 (с, 3H). Масс-спектр (m/z): 218,1 (M+H)+.
К раствору 2-бромфенола (30,2 г, 174,6 ммоль), Cs2CO3 (85,3 г, 261,8 ммоль) в ацетонитриле (350 мл) добавляют этилбромацетат (23,2 мл, 209,5 ммоль) за промежуток времени 15 мин при КТ и реакционную смесь перемешивают при КТ 15 мин. Температуру реакционной смеси постепенно повышают до кипения с обратным холодильником и перемешивают 16 ч при кипячении с обратным холодильником до тех пор, пока исходный фенол не израсходуется по данным ТСХ. Реакционную массу охлаждают до RT,
Промежуточное соединение 12. Этил-2-бромфеноксиацетат (1-12)
фильтруют через слой целита и фильтрат концентрируют в вакууме досуха. Остаток растворяют в этил-ацетате, промывают водой и рассолом, сушат над безводным Na2SO4 и растворитель упаривают при пониженном давлении, получают названное соединение.
Выход: 43,8 г. Спектр 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): 5 7,57 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,24 (т, J=8,9 Гц, 1H), 6,88 (т, J=7,8 Гц, 1H), 6,82 (д, J=8,3 Гц, 1H), 4,69 (с, 2H), 4,27 (кв, 2H), 1,29 (т, J=7,1 Гц, 3H). Масс-спектр (m/z): 281,1, 283,1 (M+Na)+.
Используя описанную выше экспериментальную методику, получают следующие промежуточные соединения от I-13 до I-17.
Промежуточное соединение 13. Этил-2-бром-6-фторфеноксиацетат (1-13)
Спектр 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): 5 7,34 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,15-7,05 (м, 1H), 7,0-6,91 (м, 1H), 4,72 (с, 2H), 4,28 (кв, 2H), 1,30 (т, J=7,0 Гц, 3H). Масс-спектр (m/z): 299,0, 301,1 (M+Na)+. Промежуточное соединение 14. Этил-З-бромпиридин-2-илоксиацетат (1-14)
Спектр 1Н ЯМР (400 МГц, CDCb): 5 7,82 (д, J=3,6 Гц, 1H), 7,29 (д, J=10,8 Гц, 1H), 7,12 (т, J=2,8 Гц, 1H), 4,71 (с, 2H), 4,24 (кв, 2H), 1,27 (т, J=7,1 Гц, 3H). Масс-спектр (m/z): 200,2 (M+H)+. Промежуточное соединение 16. Этил-2-бром-З-фторфеноксиацетат (1-16)
Спектр 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): 5 8,36 (д, J=1,0 Гц, 1H), 7,95 (д, J=6,3 Гц, 1H), 7,15-7,05 (м, 1H), 4,94 (с, 2H), 4,25 (кв, 2H), 1,29 (т, J=6,9 Гц, 3H). Масс-спектр (m/z): 260,1, 262,1 (M+H)+. Промежуточное соединение 15. Этил-2-фторпиридин-З-илоксиацетат (1-15)
Спектр 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): 5 7,25-7,0 (м, 1H), 6,81 (т, J=8,0 Гц, 1H), 6,60 (д, J=8,3 Гц, 1H), 4,71 (с, 2H), 4,27 (кв, 2H), 1,30 (т, J=6,9 Гц, 3H). Масс-спектр (m/z): 277,0, 279,0 (M+H)+. Промежуточное соединение 17. Этил-2-бром-3,6-дифторфеноксиацетат (1-17)
Спектр 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): 5 7,10-7,0 (м, 1H), 6,90-6,82 (м, 1H), 4,78 (с, 2H), 4,27 (кв, 2H), 1,30 (т, J=6, 9 Гц, 3H). Масс-спектр (m/z): 294,0, 296,0 (M+H)+.
Промежуточное соединение 18. Этил-2-бромфенилсульфанилацетат (1-18)
К раствору 2-бромтиофенола (10,0 г, 52,9 ммоль), Cs2CO3 (25,8 г, 79,4 ммоль) в ацетонитриле (210 мл) при КТ добавляют этилбромацетат (7,0 мл, 63,5 ммоль) за промежуток времени 15 мин. Реакционную смесь перемешивают при КТ 15 мин и реакционную смесь кипятят с обратным холодильником (80-85°C) 16 час до тех пор, пока исходный фенол не израсходуется по данным ТСХ. Реакционную смесь охлаждают до RT, фильтруют через слой целита и фильтрат концентрируют в вакууме досуха. Остаток растворяют в этилацетате, промывают водой, рассолом, сушат над безводным Na2SO4 и растворитель упаривают при пониженном давлении, получают названное соединение.
Выход: 13,8 г. Спектр 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): 5 7,61 (д, J=5,5 Гц, 1H), 7,42 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,30 (т, J=7,2 Гц, 1H), 7,10 (т, J=8,0 Гц, 1H), 4,21 (кв, 2H), 3,70 (с, 2H), 1,26 (т, J=7,1 Гц, 3H). Масс-спектр (m/z): 275,0, 277,1 (M+H)+.
Промежуточное соединение 19. Метил-2-(2-бромфенокси)-3-гидроксиакрилат (I-19)
При перемешивании к раствору промежуточного соединения I-12 (18,02 г, 69,5 ммоль) в метилфор-миате (105,3 мл), охлажденном при 0°C, медленно в течение 0,5 ч добавляют суспензию гидрида натрия (11,1 г, 278,0 ммоль, 60%-ная масляная дисперсия) и перемешивают 4 ч. Реакционную смесь обрабатывают ледяной холодной водой (400 мл) и отделяют водный слой. Водный слой подкисляют с помощью 1н. HCl и затем экстрагируют этилацетатом. Органические слои объединяют, промывают водой, насыщенным раствором NaHCO3 и, наконец, рассолом. Органический слой сушат над безводным Na2SO4 и растворитель удаляют при пониженном давлении, получают сырой продукт (18,9 г) в виде смеси изомеров с достаточной чистотой для использования в следующих реакциях без дополнительной очистки.
Спектр 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d,,): 5 11,1 (уш.с, 1H), 7,64 (с, 1H), 7,58 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,25 (т, J=7,8 Гц, 1H), 6,90 (т, J=7,5 Гц, 1H), 6,82 (д, J=8,2 Гц, 1H), 3,61 (с, 3H). Масс-спектр (m/z): 271,2, 273,1 (M-H)+.
Используя описанную выше реакционную методику, получают следующие промежуточные соединения от I-20 до I-24 с использованием промежуточных соединений от I-13 до I-17.
Промежуточное соединение 20. Метил-2-(2-бром-6-фторфенокси)-3-гидроксиакрилат (I-20)
Спектр 1Н ЯМР (400 МГц, CDCb): 5 7,45-7,32 (м, 2H), 7,18-6,95 (м, 2H), 3,68 (с, 3H). Масс-спектр (m/z): 313,0, 315,1 (M+Na)+.
Промежуточное соединение 21. Метил-2-(3-бромпиридин-2-ил-окси)-3-гидроксиакрилат (I-21)
Спектр 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): 5 8,04 (д, J=1,2 Гц, 1H), 7,05 (д, J=6,5 Гц, 1H), 6,84 (т, 1H), 3,78 (с, 3H). Масс-спектр (m/z): 246, 0, 248,1 (M+H)+.
Промежуточное соединение 22. Метил-2-(2-фторпиридин-3-ил-окси)-3-гидроксиакрилат (I-22)
Масс-спектр (m/z): 213,2 (M+H)+.
Промежуточное соединение 23. Метил-2-(2-бром-3-фторфенокси)-3-гидроксиакрилат (I-23)
Спектр 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): 5 7,26-7,15 (м, 2H), 6,90-6,80 (м, 1H), 6,70-6,60 (м, 1H), 3,82 (с, 3H). Масс-спектр (m/z): 289,0, 291,2 (M-H)+.
Промежуточное соединение 24. Метил-2-(2-бром-3,6-дифторфенокси)-3-гидроксиакрилат (I-24)
Спектр 1Н ЯМР (400 МГц, CDCb): 5 7,15-6,80 (м, 3H), 3,90 (с, 3H). Масс-спектр (m/z): 307,0, 309,0
(M-H)+.
Промежуточное соединение 25. Метил-2-(2-бромфенилсульфанил)-3-гидроксиакрилат (I-25)
При перемешивании к раствору промежуточного соединения I-18 (16,0 г, 58,2 ммоль) в метилфор-миате (88,1 мл), охлажденном при 0°C, медленно в течение 0,5 ч добавляют суспензию гидрида натрия (9,3 г, 232,7 ммоль, 60%-ная масляная дисперсия). Реакционную смесь перемешивают 4 ч и обрабатыва
ют ледяной холодной водой (400 мл). Два слоя разделяют. Водный слой подкисляют с помощью 1н. HCl и затем экстрагируют этилацетатом. Органические слои объединяют, промывают последовательно водой, насыщенным раствором NaHCO3 и рассолом. Органический слой сушат над безводным Na2SO4 и растворитель удаляют при пониженном давлении, получают названное соединение.
Спектр 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): 5 12,49 (уш.с, 1H), 7,73 (с, 1H), 7,51 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,23 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,01 (т, J=7,3 Гц, 1H), 6,95 (д, J=7,6 Гц, 1H), 3,79 (с, 3H), 2,62 (уш.с, 1H). Масс-спектр (m/z): 287,1, 289,1 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 26. Метил-4-(2-фторбензил)-4Н-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксилат (Г26)
К раствору промежуточного соединения I-19 (1,2 г, 4,4 ммоль) в MeOH (18 мл) добавляют 2-фторбензиламин (0,55 г, 4,4 ммоль) и перемешивают 12 ч при комнатной температуре. Летучие компоненты упаривают досуха. Сырой остаток (1,79 г) повторно растворяют в ДМФА (4,4 мл) и добавляют CuI (175,6 мг, 0,92 ммоль) и Cs2CO3 (3,1 г, 9,2 ммоль). Реакционную смесь энергично перемешивают при 85-90°C в течение 6 ч. По окончании реакции смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют водой и смесь экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывают 10%-ным раствором HCl, рассолом и сушат над безводным Na2SO4. Растворитель упаривают при пониженном давлении, получают названное compound.
Выход: 1,48 г. Спектр 1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3): 5 7,46 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,40-7,25 (м, 1H), 7,20-7,0 (м, 3H), 6,70-6,60 (м, 2H), 6,58 (с, 1H), 6,24 (д, J=7,3 Гц, 1H), 4,45 (с, 2H), 3,75 (с, 3H). Масс-спектр (m/z): 300,2 (M+H)+.
Используя описанную выше реакционную методику, получают следующие промежуточные соединения от I-27 до I-31 по реакции промежуточных соединений от I-20 до I-24 с соответствующими бензи-ламинами.
Промежуточное соединение 27. Метил-8-фтор-4-(2-фторбензил)-4H-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксилат (I-27)
Спектр 1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3): 5 7,45 (т, J=7,3 Гц, 1H), 7,36-7,27 (м, 1H), 7,16 (с, 1H), 7,09 (т, J=8,9 Гц, 1H), 6,60-6,50 (м, 3H), 6,04 (д, J=7,5 Гц, 1H), 4,45 (с, 2H), 3,77 (с, 3H). Масс-спектр (m/z): 318,2 (M+H)+.
Промежуточное соединение 28. Метил-1-бензил-1Н-пиридо[2,3-Ь][1,4]оксазин-3-карбоксилат (I-28)
Спектр 1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3): 5 7,54 (д, J=4,2 Гц, 1Н), 7,40-7,27 (м, 5Н), 6,73 (д, J=7,5 Гц, 1Н), 6,60-6,50 (м, 2Н), 4,64 (с, 2Н), 3,72 (с, 3Н). Масс-спектр (m/z): 283,2 (M+H)+.
Промежуточное соединение 29. Метил-4-(2-фторбензил)-4Н-пиридо[3,2-Ь][1,4]оксазин-2-карбоксилат (I-29)
Спектр 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): 5 7,54 (д, J=4,9 Гц, 1Н), 7,47 (т, J=7,5 Гц, 1Н), 7,38 (т, J=7,0 Гц, 1Н), 7,35-7,20 (м, 1Н), 7,10-7,0 (м, 1Н), 6,72 (д, J=7,4 Гц, 1Н), 6,61 (с, 1Н), 6,54 (дд, J=5,1, 7,5, Гц, 1Н), 4,68 (с, 2Н), 3,73 (с, 3Н). Масс-спектр (m/z): 301,1 (M+H)+.
Промежуточное соединение 30. Метил-5-фтор-4-(2-фторбензил)-4Н-бензо[1,4]оксазин-2-карбок
силат (I-30)
Спектр 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): 5 7,49 (т, J=7,3 Гц, 1Н), 7,17 (т, J=6,0 Гц, 1Н), 7,08 (т, J=9,4 Гц, 1Н), 6,70-6,62 (м, 1Н), 6,55-6,40 (м, 3Н), 4,64 (с, 2Н), 3,77 (с, 3Н). Масс-спектр (m/z): 318, 3 (M+H)+.
Промежуточное соединение 31. Метил-5,8-дифтор-4-(2-фторбензил)-4Н-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксилат (1-31)
Спектр 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): 5 7,47 (т, J=7,2 Гц, 1Н), 7,36-7,29 (м, 1Н), 7,15 (т, J=7,4 Гц, 1Н), 7,09 (т, J=9,4 Гц, 1Н), 6,56-6,38 (м, 3Н), 4,64 (с, 2Н), 3,76 (с, 3Н). Масс-спектр (m/z): 336,2 (M+H)+.
Промежуточное соединение 32. Метил-4-(2,3-дифторбензил)-4Н-бензо[1,4]тиазин-2-карбоксилат (I-
32)
К раствору промежуточного соединения I-25 (0,8 г, 2,77 ммоль) в MeOH (11 мл) добавляют 2,3-дифторбензиламин 0,4 г, 2,77 ммоль). Реакционную смесь перемешивают 12 ч при обычной температуре. Летучие компоненты упаривают досуха. Сырой остаток (1,21 г) повторно растворяют в ДМФА (5,4 мл) и добавляют к раствору CuI (55,6 мг, 0,29 ммоль) и K3PO4 (1,24 г, 5,86 ммоль). Реакционную смесь интенсивно перемешивают при 100-110°C в течение 16 ч. По окончании реакции смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют водой и смесь экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывают 10%-ным раствором HCl, рассолом и сушат над безводным Na2SO4. Растворитель упаривают при пониженном давлении и сырой остаток, полученный таким образом, очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получают названное соединение.
Выход: 0,55 г. Спектр 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): 5 7,20 (т, J=5,9 Гц, 1Н), 7,15 (с, 1Н), 7,14-7,08 (м, 2Н), 6,90-6,78 (м, 3Н), 6,35 (д, J=7,5 Гц, 1Н), 4,70 (с, 2Н), 3,74 (с, 3Н). Масс-спектр (m/z): 333,0 (M+H)+.
Промежуточное соединение 33. 4-(2-Фторбензил)-4Н-бензо[1,4]оксазин-2-карбоновая кислота (I-33)
При перемешивании к раствору промежуточного соединения I-26 (1,45 г, 4,86 ммоль) в смеси метанола и воды (1:1) (24 мл) добавляют NaOH (0,39 г, 9,7 ммоль). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником (85-90°C) 4 ч. После охлаждения реакционной массы до КТ летучие компоненты упаривают наполовину ее объема при пониженном давлении. Полученную реакционную массу промывают один раз эфиром, охлаждают до 5°C, подкисляют с помощью 1н. HCl и экстрагируют дихлорметаном. Объединенные органические слои сушат над безводным Na2SO4 и растворитель упаривают при пониженном давлении, получают названное соединение.
Выход: 0,4 г. Спектр 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО^6): 5 12,1 (уш.с, 1Н), 7,50 (т, J=7,8 Гц, 1Н), 7,36 (дд, J=6,7, 13,8 Гц, 1Н), 7,25 (д, J=9,7 Гц, 1Н), 7,21 (д, J=6,8 Гц, 1Н), 6,88 (с, 1Н), 6,70-6,62 (м, 2Н), 6,50-6,42 (м, 1Н), 6,42-6,36 (м, 1Н), 4,61 (с, 2Н). Масс-спектр (m/z): 286,2 (M+Н).
Используя описанную выше реакционную методику, получают следующие промежуточные соединения от I-34 до I-38 с использованием промежуточных соединений от I-27 до I-31.
Промежуточное соединение 34. 8-Фтор-4-(2-фторбензил)-4Н-бензо[1,4]оксазин-2-карбоновая кислота (I-34)
Спектр !Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): 5 12,33 (уш.с, 1H), 7,53 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,42-7,33 (м, 1H), 7,30-7,20 (м, 2H), 6,92 (с, 1H), 6,70-6,62 (м, 2H), 6,28-6,22 (м, 1H), 4,64 (с, 2H). Масс-спектр (m/z): 304,2
(M+H)+.
Промежуточное соединение 35. 1-Бензил-1Н-пиридо[2,3-Ь]-[1,4]оксазин-3-карбоновая кислота (I-
35)
Спектр 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а16): 5 12,33 (уш.с, 1H), 7,52 (т, J=4,2 Гц, 1H), 7,42-7,30 (м, 4H), 7,28 (т, J=6,7 Гц, 1H), 6,89 (с, 1H), 6,78 (д, J=7,0 Гц, 1H), 6,64 (дд, J=5,0, 7,7 Гц, 1Н), 4,66 (с, 2H). Масс-спектр (m/z): 269,2 (M+H)+.
Промежуточное соединение 36. 4-(2-Фторбензил)-4Н-пиридо-[3,2-Ь][1,4]оксазин-2-карбоновая кислота (I-36)
Спектр 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): 5 7,55 (д, J=5,2 Гц, 1Н), 7,49 (т, J=7,4 Гц, 1Н), 7,34-7,26 (м, 1Н), 7,18-7,03 (м, 2Н), 6,75 (с, 1Н), 6,71 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 6,58 (дд, J=5,1, 7,6 Гц, 1Н), 4,70 (с, 2Н). Масс-спектр (m/z): 287,2 (M+H)+.
Промежуточное соединение 37. 5-Фтор-4-(2-фторбензил)-4Н-бензо[1,4]оксазин-2-карбоновая кислота (I-37)
Спектр 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): 5 12,42 (уш.с, 1Н), 7,53 (т, J=7,4 Гц, 1Н), 7,42-7,32 (м, 1Н), 7,28-7,20 (м, 2Н), 6,82 (с, 1Н), 6,80-6,70 (м, 1Н), 6,68-6,58 (м, 1Н), 6,38 (д, J=7,9 Гц, 1Н), 4,72 (с, 2Н). Масс-спектр (m/z): 304,3 (M+H)+.
Промежуточное соединение 38. 5,8-Дифтор-4-(2-фторбензил)-4Н-бензо[1,4]оксазин-2-карбоновая кислота (I-38)
Спектр 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): 5 12,45 (уш.с, 1Н), 7,54 (т, J=7,2 Гц, 1Н), 7,40-7,30 (м, 1Н), 7,28-7,18 (м, 2Н), 6,87 (с, 1Н), 6,82-6,72 (м, 1Н), 6,72-6,62 (м, 1Н), 4,74 (с, 2Н). Масс-спектр (m/z): 322,1
(M+H)+.
Промежуточное соединение 39. 4-(2,3-Дифторбензил)-4Н-бензо[1,4]тиазин-2-карбоновая кислота (I-
При перемешивании к раствору промежуточного соединения I-32 (0,23 г, 0,69 ммоль) в смеси метанола и воды (1:1) (2,8 мл) добавляют NaOH (55,2 мг, 1,4 ммоль). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником (85-90°C) 6 ч. После охлаждения реакционной массы до КТ летучие компоненты упаривают до половины ее объема при пониженном давлении. Полученную реакционную массу промывают эфиром, охлаждают до 0-5°C, подкисляют с помощью 1н. HCl и экстрагируют дихлорметаном. Объединенный органический слой сушат над безводным Na2SO4 и растворитель упаривают при пониженном давлении, получают названное соединение.
Выход: 0,21 г. Спектр 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): 5 12,36 (уш.с, 1Н), 7,50-7,40 (м, 1Н), 7,28 (с, 1Н), 7,27-7,20 (м, 2Н), 7,40-7,30 (м, 1Н), 7,30-7,25 (м, 2Н), 6,54 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 4,87 (с, 2Н). Масс-спектр (m/z): 318,3 (M-H)+.
Получение типичных соединений формулы (I).
Пример 1. N-(цис-1S,2S-2-Гидроксициклогексил)-4-(2-фторбензил)-4H-бензо[1,4]оксазин-2-кар-боксамид
К раствору промежуточного соединения I-33 (100,8 мг, 0,35 ммоль) в дихлорметане (2,0 мл) при КТ при энергичном перемешивании добавляют последовательно DIPEA (0,15 мл, 0,88 ммоль), HATU (0,15 г, 0,39 ммоль) и гидрохлорид (^^)-2-аминоциклогексанола (53,5 мг, 0,35 ммоль). По окончании добавления реакционную смесь перемешивают 16 ч, затем разбавляют дихлорметаном. Реакционную массу промывают водой, рассолом, сушат над безводным Na2SO4 и растворитель упаривают в вакууме. Полученную сырую массу очищают на колонке с силикагелем, получают названное соединение.
Выход: 106,4 мг. Спектр 1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3): 5 7,46 (т, J=7,4 Гц, 1Н), 7,29 (т, J=6,2 Гц, 1Н), 7,17-7,05 (м, 2Н), 6,72-6,62 (м, 2Н), 6,57 (с, 1Н), 6,56-6,49 (м, 1Н), 6,30-6,23 (м, 1Н), 5,99 (д, J=6,7 Гц, 1Н), 4,46 (с, 2Н), 3,83 (т, J=3,7 Гц, 1Н), 3,76-3,65 (м, 1Н), 3,45-3,36 (м, 1Н), 2,15-2,06 (м, 1Н), 2,05-1,95 (м, 1Н), 1,82-1,70 (м, 2Н), 1,42-1,18 (м, 4Н). Масс-спектр (m/z): 383,4 (M+H)+.
Примеры 2-72.
Соединения примеров 2-72 получают, следуя экспериментальным методикам, описанным выше в примере 1, с некоторыми некритическими изменениями и с использованием соответствующих кислот, например, от I-33 до I-38, с подходящим R1NH2
Химическое название и структура
Характеристики
N- (цис-lS,23-2-Гидроксициклогексил) -4- (2-фторбензил) -8-фтор-4Н-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид
Спектр ХН ЯМР (400 CDC13) : 5 7, 44 (т, Гц, 1Н), 7,33-7,25 2Н), 7,14 (т, J=7,4 1Н) , 7,08 (т, J=8, 9 1Н) , 6, 63-6, 48 (м, б, 08-6, 02 (м, 1Н) ,
(с, 2Н), 3,78-3,64 2Н) , 3, 46-3, 36 (м, 2,15-2,07 (м, 1Н), 1,94 (м, 1Н), 1,80
(м, 2Н), 1,42-1,20 4Н) .
Масс-спектр (m/z): (М+Н) +.
N- (цис-lS,23-2-Гидроксициклогексил) -4-{2-фторбензил}-4Н-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-2-карбоксамид
,0..
Спектр ХН ЯМР (400 CDCI3) : 5 7, 58 (д, Гц, 1Н), 7,45 (т, Гц, 1Н), 7,12-7,03 ЗН), 6,64 (д, J=7,7 1Н), 6,5 4 (т, J=7,4 2Н), 5,93 (д, J=6,7 1Н), 4,69 (с, 2Н), 3,67 (м, 1Н), 3,66-
(м, 1Н), 3,38-3,37 1Н) , 2,09 (м, 1Н) , : 1,94 (м, 1Н), 1,74-1,' 2Н) , 1, 38-1,21(м, 4Н) . Масс-спектр (m/z): :
(М+Н) +.
N- (цис-lS,23-2-Гидроксициклогексил) -4-бензил-4Н-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид
Спектр ХН ЯМР (400 CDCI3) : 5 7, 40-7, 32 4Н), 7,32-7,28 (м, 6,70-6,58 (м, 2Н),
(с, 1Н), 6,52-6,48 1Н), 6,23 (д, Гц,1Н), 6,0 (д, J=6, < 1Н), 4,41 (с, 2Н),
(д, J=3,5 Гц, 1Н), 3,65 (м, 1Н), 3,45-
(м, 1Н), 2,15-2,06 1Н), 2,05-1,95 (м, 1,80-1,70 (м, 2Н), 1,20 (м, 4Н). Масс-спектр (m/z):
(М+Н) +.
N- (цис-lS,2Б-2-Гидрокси-циклогексил)-4-(4-метоксибензил) -4Н-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид
Спектр ХН CDCI3) : 5 Гц, 2Н), Гц, 2Н), 2Н), 6,56 6,48 (м,
1Н), 5,95
(400
(Д, (Д, 3-6,61 1Н) , 6, 30-
(д,
Гц, 1Н), 4,34 (с, 2Н), 3,90 (уш.с, 1Н), 3,79 (с, ЗН), 3,75-3,62 (м, 1Н), 3,43-3,36 (м, 1Н), 2,152,06 (м, 1Н), 2,05-1,95
(м, 1Н), 1,80-1,70 (м, 2Н), 1,42-1,18 (м, 4Н). Масс-спектр (m/z): 395,1
(М+Н)+.
N-(2-Гидрокси-2-метилпропил)-4-(4-метоксибензил)-4Н-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид
осн-
,0Н
Спектр ХН ЯМР (400 МГц, CDC13) : 5 7 , 28 (д, J=Q, 4 Гц, 2Н), 6,89 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 6,68-6,62 (м, 2Н), 6,55 (с, 1Н), 6,546,49 (м, 1Н), 6,49-6,42
(м, 1Н), 6,30-6,23 (м, 1Н), 4,34 (с, 2Н), 3,79
(с, ЗН), 3,35 (д, J=6,l Гц, 2Н), 1,25 (с, 6Н). Масс-спектр (m/z): 369,3
(М+Н)+.
N-(цис-lS,23-2-Гидроксициклогексил) -4- (3-фторбензил) 4Н-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид
ЯМР 7,4 (Д, (Д, (т,
Спектр ХН CDCI3) : 5 1Н), 7,15 1Н), 7,08 1Н), 6,98 1Н), 6,70-6,60 6,58-6,51 (м, (д, J=7,l Гц, (д, J=6,4 Гц, (с, 2Н), 3,80 3,78-3,66 (м, 3,35 (м, 1Н), (м, 1Н), 1Н), 1,8 1,43-1,18
Масс-спектр (m/z): (М+Н)+.
МГц, (м, ГЦ, ГЦ, ГЦ, 2Н) , 6,18 6,01 4,40 1Н) , 3, 47-2, 05 (м, 2Н) ,
383, 4
N-(2-Гидрокси-2-метилпропил)-4-(3-фторбензил)-4Н-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид
ЯМР (400 7,38-7,28
(Д, (Д, (т,
МГц, (м, ГЦ, ГЦ, ГЦ, 2Н) , 6,18 4,40 ГЦ,
J=7, 3 J=9, 4 J=8, 1 (м, Н) , 1Н) , (Д, 6,1
Спектр ХН CDCI3) : 5 1Н), 7,15 1Н), 7,09 1Н), 6,98 1Н), 6,70-6,60 6,58-6,43 (м,3 (д, J=l,2 Гц, (с, 2Н), 3,36
2Н), 1,26 (с, 6Н). Масс-спектр (m/z): 357,3 (М+Н)+.
N-(цис-lS,23-2-Гидрокси-циклогексил)-4-(3-метоксибензил) -4Н-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид
Спектр ХН CDCI3) : 5 1Н), 6,96 1Н), 6,88 (Д, J=8,l 6,60 (м,
ЯМР (400 МГц, 7,32-7,26 (м, (д, J=7,6 Гц, (с, 1Н), 6,83 Гц, 1Н), 6,68-2Н), 6,57 (с,
1Н), 6,52-6,
(м,
1Н) ,
N-(цис-lS,23-2-Гидроксициклогексил) -4-(4-фторбензил) ¦ 4Н-бензо[1,4]оксазин-2-
карбоксамид
2Н) , 2Н) , 6,55 (м, ГЦ, ГЦ, 3,80
J=8, 5 (м, 6, 55 (Д, (Д, (с, ГЦ, 1Н) ,
Спектр ХН ЯМР (400 CDC13) : 5 7, 38-7, 32
7,04 (т, 6,70-6,62
1Н), 2,15 2,05-1,96 -1,70 (м, (м, 4Н).
(с, 1Н), 1Н), 6,21 1Н), 5,99 1Н), 4,38 (Д, J=3,5 3,78-3,65 (м, 3,34 (м, (м, 1Н), 1Н), 1,8 1,43-1,18 Масс-спектр (m/z (М+Н)+.
МГц, (м, ГЦ, 2Н) , -6,50 J=6, 7 J=6, 8 2Н) , 1Н) , 3, 45-2, 05 (м, 2Н) ,
383, 4
N-(2-Гидрокси-2-метилпропил)-4-(4-фторбензил)-4Н-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид
Спектр ХН ЯМР (400 МГц, CDCI3) : 5 7,33 (т, J=7,6 Гц, 2Н), 7,04 (т, J=8,4 Гц, 2Н), 6,70-6,50 (м, 2Н) , 6, 60-6, 38 (м, ЗН) , 6,19 (д, J=6,8 Гц, 1Н) , 4,38 (с, 2Н), 3,36 (д, J=6,l Гц, 1Н) , 2,75 (уш.с, 1Н), 1,26 (с, 6Н). Масс-спектр (m/z): 357,3 (М+Н)+.
N-(цис-lS,23-2-Гидроксициклогексил) -4-(2-метокси-пиридин-5-илметил)-4Н-бензо-[1,4]оксазин-2-карбоксамид
М ОСН,
j н он
1Н) ,
(с, 1Н) , 6,01 4,36 ЗН) , 3,
ЯМР (400 8,18 (с, J=8,5 Гц, J=8,5 Гц, (м, 2Н) , 6,56-6,52 6,36-6,30 (м, (д, J=6,8 Гц, (с, 2Н), 3,94 3,81 (уш.с, -3,68 (м, 1Н),
3,38 (м, 1Н), 2,18 (м, 1Н), 2,08-1,98
1Н), 1,83-1,73 (м,
1,41-1,20 (м, 4Н) .
Масс-спектр (m/z): (М+Н)+.
МГц, 1Н) , 1Н) , 1Н) , 6,57
(м, 1Н) , 1Н) ,
(с, 1Н) , 3, 48-2,10
(м, 2Н) ,
396, 1
N-(2-Гидрокси-2-метилпропил) (2-метоксипиридин-5-илметил) 4Н-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид
N ОСН,
о -он
Спектр ХН ЯМР (400 МГц,
CDCI3) : 5 8,18 (с, 1Н) ,
7,64 (д, J=8,4 Гц, 1Н),
6,78 (д, J=8,4 Гц, 1Н),
6, 74-6, 66 (м, 2Н) , 6,55
(с, 1Н), 6,55-5,45 (м,
2Н) , 6, 34-6, 26 (м, 1Н) ,
4,36 (с, ЗН), 3,94 (с,
ЗН) , 3,37 (д, J=6,l Гц,
1Н) , 2,76 (уш.с, 1Н), 1,27
(м, 6Н) .
Масс-спектр (m/z): 370,3 (М+Н)+.
N- (цис-lS,23-2-Гидрокси-циклогексил)-4-(3-трифтор-метилбензил)-4Н-
бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид
(м, 2Н) , 1Н) , 1Н) , (Д,
(м, ГЦ, ГЦ, 3, 77
Спектр ХН ЯМР (400 CDC13) : 5 7, 66-7, 58 2Н), 7,51 (т, J=7,5 1Н), 6,76-6,62
6,62-6,53 (Д, J=6,7
(Д, (с, ГЦ, 1Н) ,
3,76-3,66 -3,38 (м, (м, 1Н), 1Н), 1,83 1,40-1,20
(m/z;
J=6, 8 2Н) , 1Н) , 3, 4? 2,18-2,09 1,98 (м, (м, 2Н), 4Н) .
Масс-спектр (М+Н)+.
МГц, (м, ГЦ, 2Н) , 6,18 6,04 4,48 J=3, 2 (м, 1Н) , 2, 09-1,73
433, 1
N- (цис-lS,23-2-Гидроксициклогексил) -4- (2,3-дифторбензил) -4Н-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид
.0.
: 5
1Н) , 6,72-(с, 1Н) , 6,01
Спектр CDCI3) : Гц, 2Н) , 6,55 (м, 1Н) ,
1Н), 4,48 (уш.с, 1Н), 1Н), 3,432,15-2,06 1,96 (м, (м, 2Н), 4Н) .
Масс-спектр (М+Н)+.
(m/z;
ЯМР (400 МГц, 7,23 (т, J=7,7 7,16-7,03 (м, 6,63 (м, 2Н) , 1Н), 6,55-6,50 6,26-6,18 (м, (д, J=6,9 Гц, (с, 2Н), 3,76 3,75-3,64 (м, 3,36 (м, 1Н), (м, 1Н), 2,05-1Н), 1,80-1,70 1,40-1,20 (м,
401, 3
N- (цис-lS,23-2-Гидроксициклогексил) -4- (3,4-дифтор-бензил)-4Н-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид
Спектр ХН ЯМР (400 МГц, CDCI3) : 5 7, 25-7, 08 (м, ЗН), 6,72-6,62 (м, 2Н), 6,58-6,52 (м, 2Н), 6,16
(дд, J=l,6, 7,2 Гц, 1Н), 6,01 (д, J=6,8 Гц, 1Н), 4,36 (с, 2Н) , 3,73 (уш.с, 1Н) , 3, 72-3, 65 (м, 1Н) , 3,48-3,39 (м, 1Н), 2,152,08 (м, 1Н), 2,05-1,95
(м, 1Н), 1,81-1,70 (м, 2Н) , 1, 40-1, 20 (м, 4Н) . Масс-спектр (m/z): 401,3
(М+Н)+.
N-(З-Гидрокситетрагидропиран-4-ил)-4-(2,3-дифторбензил)-4Н-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид
6,06 4,55 4,49 J=5, С (ДД,
Н ЯМР (400 МГц, : 5 7,23 (т, J=6,0 1Н), 7,18-7,05 (м, 6,73-6,64 (м, 2Н), (с, 1Н), 6,58-6,50 1Н), 6,28-6,22 (м, д, J=6,0 Гц, д, J=2,5 Гц, с, 2Н), 4,07 11,3 Гц, 1Н) ,
J=4,3, 11,6 Гц,
6,62 (м, 2Н), 6,57 (д, J=7,4 Гц, 1Н), 6,52 (с, 1Н) , 6,10-6,0 (м, 2Н) , 4,39 (с, 2Н), 3,80-3,70
(м, 1Н), 3,60 (уш.с, 1Н) , 3,48-3,36 (м, 1Н), 2,162,06 (м, 1Н), 2,05-1,96
(м, 1Н), 3,80-3,70 (м, 2Н), 1,41-1,20 (м, 4Н). Масс-спектр (m/z): 400,2, 402,2 (М+Н)+.
N- (цис-lS,23-2-Гидроксициклогексил) -4-(пиридин-2-илметил)-4Н-бензо[1,4]оксазин-
2-карбоксамид
ГЦ, ГЦ, ГЦ,
6,53 6, 02 5,46 4,52 1Н) ,
Спектр ХН ЯМР CDC13) : 5 8,5 9 Гц, 1Н), 7,68 Гц, 1Н), 7,48 Гц, 1Н), 7,21(т, 1Н), 6,72-6,60 (Д, J=7,2 (д, J=6,8 (Д, J=9,l
3, 85
;с, 2н),
3,78-3,68 (м 3,60-3,50 (м, 1Н), 1,94 (м, 2Н), 1, (м, 2Н), 1, 40-1, 20 (iv 4Н) .
Масс-спектр (m/z): 366, (М+Н)+.
N- (цис-lS,23-2-Гидроксициклогексил) -4- (3,4-дихлорбензил) -4Н-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид
Спектр ХН ЯМР CDCI3) : 5 7,4 2Н), 7,25-7,20
6,74-6,61 (м, 6,52 (м, 2Н), J=6,9 Гц, 1Н) , J=6,5 Гц, 1Н), 2Н), 3,80-3,65 3,45-3,36 (м, 2,07 (м, 1Н), (м, 1Н), 1,8' 2Н) , 1, 42-1, 20 (м Масс-спектр (m/z 435,2 (М+Н)+.
N- (цис-lS,23-2-Гидроксициклогексил) -4-(2-метил-пиридин-3-илметил)-4Н-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид
Н,(Г N
1Н) , 1, 94
(Д, (с, 2Н) , 2,55 (м,
(м, 2Н), 4Н) .
Масс-спектр (М+Н)+.
(m/z;
Спектр ХН ЯМР (400 МГц, CDCI3) : 5 7, 56 (т, J=7, 6 Гц, 1Н), 7,10-6,95 (м, 2Н) , 6, 70-6, 50 (м, 4Н) , 6,22 (д, J=6,6 Гц, 1Н), 6,01 (д, J=6,2 Гц, 1Н), 2Н), 3,78-3,58 3,45-3,35, (м, (с, ЗН), 2,15-2Н), 1,80-1,70 1,40-1,20 (м,
380, 4
N- (цис-lS,23-2-Гидрокси-
Спектр ХН ЯМР (400 МГц,
Масс-спектр (m/z) (М+Н)+.
387, 2
N-(транс-lR,2К-2-Гидрокси-циклопентил)-4-(2-фторбензил) 4Н-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид
,0.
Спектр ХН ЯМР (400 МГц, : 5 7,43 (т, J=7,5 1Н), 7,32-7,25 (м, 7,09 (т, J=9,5 Гц, 6, 70-6, 60 (м, 2Н) , (с, 1Н), 6,52-6,48 1Н), 6,30-6,26 (м, 6,15-6,08 (м, 1Н) , (уш.с, 1Н), 4,46 (с, 4,02-3,96 (м, 1Н),
1Н), 2,232,10-2,0 (м, 30 (м, 1Н) , 2Н), 1,55-
(m/z) : 369, 3
N- (цис-lS,23-2-Гидроксициклогексил) -4- (2-хлорбензил) 4Н-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид
м, 2Н), 6,68-2Н), 6,53-6,48 6,14-6,10 (м, (д, J=6,8 Гц, (с, 2Н), 3,74 3,73-3,60 (м, 1Н) , 2, 05-)-1,70 4Н) . 399, 3
Спектр ХН ЯМР (400 МГц, CDCI3) : 5 7, 52-7, 46 (м, 1Н), 7,38-7,30 (м, 1Н),
7,25-7,20 6,58 (м,
(м, 2Н), 1Н) , 5,98 1Н), 4,47
(уш.с, 1Н), 1Н), 3,43-3,32 (м, 2,13-2,05 (м, 1Н), 1,95 (м, 1Н), 1,8
(м,2Н), 1,40-1,20 (м, Масс-спектр (m/z):
(М+Н)+.
N-(транс-lR,2К-2-Гидрокси-циклопентил)-4-(2,3-дифторбензил) -8-фтор-4Н-бензо-[1,4]оксазин-2-карбоксамид F О
,0.
6,65-6,56 6,48 (м, (м, 1Н), 1Н) , 1Н) , !-3, 98
(м, 1Н), 2Н), 6,21 6,03 (д, 4,88 (д, 4,46 (с, (м, 1Н), 1Н), 2,33 2,13-2,03 -1,79 (м, (м, 2Н),
Спектр ХН ЯМР (400 CDCI3) : 5 7, 24-7, 18 1Н), 7,16-7,04 (м,
ГЦ, ГЦ, 4,С
4,31 (м,
(м, 1Н), 1Н), 1,8 1,79-1,62 1,50 (м, 1Н). Масс-спектр (m/z
(М+Н)+.
МГц, (м,
2Н) , 6, 55-6,16 J=8, 0 J=7, 6
2Н) , 4, 41-2, 13 (м,
1Н) , 1, 60405, 2
N- (2-Гидроксиметилфенил)-4-(2-фторбензил)-4Н-бензо-[1,4]оксазин-2-карбоксамид
Спектр ХН
CDCI3) : 5 8,06 (д, 7,58-7,50 7,25 (м, (м, ЗН),
ЗН) ,
ЯМР (400 9,0 (уш.с, J=7,5 Гц, (м, 1Н), ЗН), 7,22 6,75-6,62
МГц, 1Н) , 1Н) , 7, 42-7, 05 (м, 1Н) ,
(м, 1Н) , (Д, (Д,
1Н), 6,70-6,63
6,58-6,52 (м,
(с, 1Н), 6,35
(м, 2Н), 1Н), 2,15-2,05 2,02-1,95 (м, -1, 70 (м, 2Н) , (м, 4Н).
401,2
Гц, 1Н), 5,95
Гц, 1Н), 4,65
3,75-3,62 (м,
3,34 (м,
(м, 1Н),
1Н), 1,8
1,40-1,20
Масс-спектр (m/z): (М+Н)+.
N- (цис-lS,23-2-Гидроксициклогексил) -4-(пиридин-2-илметил)-5-фтор-4Н-бензо-[1,4]оксазин-2-карбоксамид
,0,
Спектр ХН ЯМР (400 МГц, CDC13) : 5 8, 58 (д, J=4, 1 Гц, 1Н), 7,68 (т, J"=7,5 Гц, 1Н), 7,46 (д, J=l,l Гц, 1Н), 7,19 (т, J=5,l Гц, 1Н), 6,70-6,62 (м, 1Н) , 6, 55-6, 45 (м, 2Н) , 6,37 (д, J=l,9 Гц, 1Н), 5,97 (д, J=6,6 Гц, 1Н), 4,69 (с, 2Н), 3,75-3,62
(м, 2Н), 3, 42-3, 35 (м, 1Н) , 2,15-2,05 (м, 1Н) , 2,02-1,95 (м, 1Н), 1,801,70 (м, 2Н), 1,40-1,20
(м, 4Н).
Масс-спектр (m/z): 384,3 (М+Н)+.
N- (цис-lS,23-2-Гидроксициклогексил) -4-(пиридин-4-илметил)-8-фтор-4Н-бензо-[1,4]оксазин-2-карбоксамид
Спектр ХН ЯМР (400 МГц,
ГЦ, ГЦ, ЗН) , 1Н) , 1Н) , 3, 65 1Н) ,
CDCI3) : 5 8, 60 (д, J=4, О
2Н), 7,30 (д, J=4,0
2Н), 6,62-6,52 (м,
6,07 (д, J=6,7 Гц,
5,88 (д, J=l,l Гц,
4,42 (с, 2Н), 3,78-
(м, 1Н) , 3,56 (уш.с,
3,42-3,35 (м, 1Н), 2,15-2,05 (м, 1Н), 2,021,95 (м, 1Н), 1,80-1,70 (м,2Н), 1,40-1,20 (м, 4Н). Масс-спектр (m/z): 384,3 (М+Н)+.
N- (цис-lS,23-2-Гидроксициклогексил) -4- (6'-фтор-5'-метил- [2,3'] бипиридинил-4-илметил)-4Н-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид
Спектр ХН CDCI3) : 5 Гц, 1Н), Е 8,27 (д,
(с, 1Н) , 6, 13 6,04 4,47
7,66 (м, 4Н) , 1Н) , 1Н) , (уш.с, 1Н) 1Н), 3,45 2,36 (с, (м, 1Н), 1Н), 1,80
ЯМР 8, 67 ,05-8, J=8, 8 1Н) , 6, 73 (Д, (Д, (с, , 3,8 -3, 35 ЗН) , 2, 05 -1,70
(400 МГц, (Д, J=4,9 0 (м, 1Н) , Гц, 1Н), 7,35-7,25 -6,55 (м, J=7,4 Гц, J"=6,5 Гц, 2Н), 4,01 0-3,63 (м, (м, 1Н), 2,16-2,06 -1,96 (м, (м, 2Н),
N-(З-Гидрокситетрагидропиран-4-ил)-4-(4-фторбензил)-8-фтор-4Н-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид
" -о
F 0
о- Хн
(Д, J=2, 2Н) , ГЦ, 11,3 (м, 1Н) , 1Н) , 1Н) ,
Спектр ХН ЯМР (400 МГц, CDC13) : 5 7, 38-7, 32 (м, 2Н), 7,12-7,03 (м, 2Н), 6,63-6,51 (м, ЗН), 6,10 (д, J=5,8 Гц, 1Н), 6,02 J=7,8 Гц, 1Н),4,45 (д,
3 Гц, 1Н), 4,39 (с, 4,07 (дд, J=4,9, 11,3 1Н), 3,99 (дд, J=4,0, Гц, 1Н), 3,90-3,80
1Н), 3,60-3,50 (м, 3,42 (т, J=10,4 Гц, 3,15 (т, J=10,4 Гц, 2,0-1,92 (м, 1Н), 1,78-1,62 (м, 1Н). Масс-спектр (m/z): 403,4 (М+Н)+.
N-(З-Гидрокситетрагидропиран-4-ил)-4-(3-трифтор-метилбензил)-4Н-бензо[1,4]-оксазин-2-карбоксамид
Спектр ХН ЯМР (400 МГц,
CDCI3) : 5 7, 64-7, 56 (м,
ЗН), 7,55-7,48 (м, 1Н),
6, 75-6, 63 (м, 2Н), 6,59
4,08 1Н) , ГЦ, 1Н) , 3, 42 3,16 2, 02-)-1,65
435, 3
1Н), 6,56 (д, J=7,3 1Н), 6,18 (д, J=7,3 1Н),6,07 (д, J=5,5 Гц, 4,53 (д, J=2,4 Гц, 4,47 (с, 2Н), J=4,8, 11,3 Гц, (дд, J=3,4, 11,3 3,90-3,80 (м,
ГЦ, ГЦ, 1Н) ,
1Н) , 1Н) , 1Н) , 1, 8
(m/z;
N-(З-Гидрокситетрагидропиран-4-ил)-4-(2-метоксипиридин-5-илметил)-4Н-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид
Н он
^^осн,
МГц, 1Н) , 1Н) , 1Н) , 6,57 (м, 1Н) , 1Н) , 1Н) ,
(дд,
3, 99 1Н) ,
ГЦ, ГЦ, 4, 07 1Н) , 1 Гц,
ЯМР (400 3, 16 (уш. с, J=8,5 Гц, J=8,5 Гц, (м, 2Н), 6,56-6,52 6,35-6,28 (м, (Д, J=5,8 (Д, J=2,3 (с, 2Н), 11,4 Гц, J=4,l, 11,
398, 4
(с, ЗН), 3,90-3,80 1Н), 3,60-3,52 (м, 3,42 (т, J=ll,7 Гц, 3,15 (т, J=ll,7 Гц, 2,0-1,92 (м, 1Н), 1, 80-1, 65 (м, 1Н) . Масс-спектр (m/z (М+Н)+.
N-(З-Гидрокситетрагидропиран-4-
Спектр ХН ЯМР (400 МГц,
ил)-4-(пиридин-4-илметил)-8-фтор-4Н-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид
F О
CDCI3 7,30 (м, ГЦ, ГЦ, 4,36 J=4, 9 (ДД, 3, 903,52 J=ll, J=ll,
) : 5
(уш. с ЗН) , 1Н) ,
1Н) ,
(уш. с
J=4,2 3, 80 (м, 6 Гц, 6 Гц,
1Н) ,
, 2Н), 6, 12 5, 91 4, 43 , 1Н) , , 3Hz, 11,3
1,61 (уш.с, 2Н),
6,65-6,52 (д, J=6,0 (д, J=7,0
(с, 2Н),
4,07 (дд, 1Н), 4,0
Гц, 1Н) ,
(м, 1Н), 3,60-1Н), 3,42 (т, 1Н), 3,16 (т, 1Н), 2,02-1,96 1,80-1,66 (м,
1Н) .
Масс-спектр (m/z): 386,0 (М+Н)+.
Пример 73. К-(3-Фторпиперидин-4-ил)-4-(2-фторбензил)-8-фтор-4Н-бензо-[1,4]оксазин-2-карбокса
мида гидрохлорид
Стадия 1. Получение К-(1-трет-бутоксикарбонил-3-фторпиперидин-4-ил)-4-(2-фторбензил)-8-фтор-4Н-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамида.
4-(2-Фторбензил)-8-фтор-4И-бензо[1,4]оксазин-2-карбоновую кислоту (I-34) обрабатывают трет-бутил-4-амино-3-фторпиперидин-1-карбоксилатом в присутствии HATU, следуя методике, описанной в примере 1, получают названное соединение.
Спектр 1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3): 5 7,44 (т, J=7,2 Гц, 1Н), 7,36-7,28 (м, 1Н), 7,14 (т, J=7,5 Гц, 1Н), 7,08 (т, J=8,9 Гц, 1Н), 6,67-6,50 (м, 3Н), 6,49 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 6,05 (д, J=7,9 Гц, 1Н), 4,74 (д, J=52,0 Гц, 1Н), 4,46 (с, 2Н), 4,38-4,10 (м, 3Н), 3,10-2,80 (м, 2Н), 1,91-1,72 (м, 2Н), 1,47 (с, 9Н). Масс-спектр (m/z): 504,4 (М+Н)+.
Стадия 2. Получение гидрохлорида К-(3-фторпиперидин-4-ил)-4-(2-фторбензил)-8-фтор-4Н-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамида.
При перемешивании к раствору соединения, полученного на описанной выше стадии 1, (50,0 мг, 0,1 ммоль) в ИПС (1,0 мл), охлажденном при 0°C, добавляют раствор 3н. HCl в ИПС (0,5 мл). Реакционную смесь перемешивают 1 ч и летучие компоненты удаляют при пониженном давлении с получением массы, которую промывают несколько раз эфиром, получают названное соединение.
Выход: 43 мг. Спектр 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): 5 9,22 (уш.с, 1Н), 8,63 (уш.с, 1Н),7,51 (т, J=7,2 Гц, 1Н), 7,42-7,36 (м, 1Н), 7,32-7,18 (м, 2Н), 7,12 (д, J=7,6 Гц, 1Н), 6,80 (с, 1Н), 6,78-6,62 (м, 2Н), 6,28 (д, J=7,3 Гц, 1Н), 5,03 (д, J=47,6 Гц, 1Н), 4,62 (с, 2Н), 4,50-4,40 (м, 1Н), 4,40-4,15 (м, 2Н), 3,20-3,0 (м, 2Н), 2,10-1,96 (м, 1Н), 1,90-1,80 (м, 1Н). Масс-спектр (m/z): 404,2 (M+H)+.
Пример 74. К-(3-Фторпиперидин-4-ил)-4-(2,3-дифторбензил)-8-фтор-4Н-бензо[1,4]оксазин-2-кар-боксамида гидрохлорид
F О r^'JHHCI
Стадия 1. Получение К-(1-трет-бутоксикарбонил-3-фторпиперидин-4-ил)-4-(2,3-дифторбензил)-8-фтор-4Н-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамида.
Это соединение получают, используя методику стадии 1 примера 73.
Спектр 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): 5 7,28-7,20 (м, 1Н), 7,20-7,06 (м, 2Н), 6,68-6,50 (м, 3Н), 6,34 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 6,02 (д, J=7,9 Гц, 1Н), 4,73 (д, J=49,8 Гц, 1Н), 4,48 (с, 2Н), 4,40-4,10 (м, 3Н), 3,12-2,78 (м, 2Н), 1,92-1,78 (м, 2Н), 1,46 (с, 9Н). Масс-спектр (m/z): 522,3 (M+H)+.
Стадия 2. Получение гидрохлорида К-(3-фторпиперидин-4-ил)-4-(2,3-дифторбензил)-8-фтор-4Н-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамида.
Это соединение получают с использование методики стадии 2 примера 73.
Спектр 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): 5 9,16 (уш.с, 1Н), 8,62 (уш.с, 1Н), 7,50-7,10 (м, 3Н), 6,81 (с, 1Н), 6,80-6,70 (м, 2Н), 6,68-6,40 (м, 1Н), 6,29 (д, J=7,1 Гц, 1Н), 5,03 (д, J=48,3 Гц, 1Н), 4,71 (с, 2Н), 4,354,10 (м, 2Н), 3,20-3,0 (м, 2Н), 2,10-1,98 (м, 1Н), 1,90-1,80 (м, 1Н). Масс-спектр (m/z): 422,3 (M+H)+.
Пример 75. К-(3-Гидроксипиперидин-4-ил)-4-(2,3-дифторбензил)-8-фтор-4Н-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамида трифторацетат
Стадия 1. Получение К-(1-трет-бутоксикарбонил-3-гидроксипиперидин-4-ил)-4-(2,3-дифторбен-зил)-8-фтор-4Н-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамида.
Названное соединение получают с использованием методики стадии 1 примера 73.
Спектр 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): 5 7,25-7,16 (м, 1Н), 7,16-7,05 (м, 2Н), 6,70-6,50 (м, 3Н), 6,12-6,02 (м, 2Н), 4,49 (с, 2Н), 4,40-4,10 (м, 3Н), 3,88-3,78 (м, 1Н), 3,50-3,38 (м, 1Н), 2,80-2,70 (м, 1Н), 2,70-2,55 (м, 1Н), 1,98-1,90 (м, 1Н), 1,60-1,50 (м, 1Н), 1,45 (с, 9Н). Масс-спектр (m/z): 520,2 (M+H)+.
Стадия 2. Получение трифторацетата К-(3-гидроксипиперидин-4-ил)-4-(2,3-дифторбензил)-8-фтор-4Н-бензо[1,4] оксазин-2 -карбоксамида.
При перемешивании к раствору соединения, полученного на стадии 1, (75,0 мг, 0,14 ммоль) в ДХМ (0,7 мл), охлажденному при 0°C, добавляют трифторуксусную кислоту (0,7 мл). Реакционную смесь перемешивают при КТ в течение часа и летучие компоненты удаляют при пониженном давлении с получением сырой массы, которую растирают несколько раз с эфиром, получают названное соединение.
Спектр 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-с16): 5 8,64 (уш.с, 2Н), 7,50-7,10 (м, 3Н), 6,80-6,70 (м, 3Н), 6,356,25 (м, 1Н), 5,60-5,50 (м, 1Н), 4,70 (с, 2Н), 3,90-3,70 (м, 2Н), 3,60-3,20 (м, 3Н), 3,20-3,0 (м, 2Н), 2,10-1,98 (м, 1Н), 1,90-1,80 (м, 1Н). Масс-спектр (m/z): 420,3 (M+H)+.
Пример 76. К-(3-Гидроксипиперидин-4-ил)-4-(2-фторбензил)-4Н-бензо-[1,4]оксазин-2-карбоксами-да трифторацетат
Стадия 1. Получение К-(1-трет-бутоксикарбонил-3-гидроксипиперидин-4-ил)-4-(2-фторбензил)-4Н-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамида.
Названное соединение получают с использованием методики стадии 1 примера 73.
Спектр 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): 5 7,50-7,40 (м, 1Н), 7,20-7,20 (м, 1Н), 7,18-7,02 (м, 2Н), 6,72-6,62 (м, 2Н), 6,59 (с, 1Н), 6,55-6,48 (м, 1Н), 6,32-6,25 (м, 1Н), 6,02 (д, J=5,9 Гц, 1Н), 4,46 (с, 2Н), 4,40-4,10 (м, 3Н), 3,83-3,75 (м, 1Н), 3,50-3,40 (м, 1Н), 2,80-2,70 (м, 1Н), 2,70-2,57 (м, 1Н), 1,98-1,90 (м, 1Н), 1,60-1,50 (м, 1Н), 1,45 (с, 9Н). Масс-спектр (m/z): 484,3 (M+H)+.
Стадия 2. Получение трифторацетата К-(3-гидроксипиперидин-4-ил)-4-(2-фторбензил)-4Н-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамида.
Названное соединение получают с использованием методики стадии 2 примера 75.
Спектр 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-с16): 5 8,61 (уш.с, 2Н), 7,70-7,10 (м, 5Н), 6,80-6,60 (м, 3Н), 6,506,40 (м, 1Н), 5,50 (д, J=3,9 Гц, 1Н), 4,61 (с, 2Н), 3,90-3,70 (м, 2Н), 3,40-3,25 (м, 3Н), 3,10-2,90 (м, 2Н), 2,881,78 (м, 1Н), 1,70-1,60 (м, 1Н). Масс-спектр (m/z): 384,3 (M+H)+.
Примеры 77-80.
Соединения примеров 77-80 получают, следуя экспериментальным методикам, описанным выше в примерах 75 и 76, с некоторыми некритическими изменениями.
Пример самид
При перемешивании к раствору гидрохлорида ^(3-фторпиперидин-4-ил)-4-(2-фторбензил)-8-фтор-4Н-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамида (пример 73, 20,0 мг, 0,045 ммоль) в этилацетате (2,0 мл), охлажденному при 0°C, добавляют раствор NaOH (1н., 0,5 мл). Реакционную смесь перемешивают 5 мин и два слоя разделяют. Органический слой промывают рассолом, сушат над безводным Na2SO4 и растворитель удаляют при пониженном давлении, получают названное соединение.
Выход: 15,0 мг. Спектр 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): 5 7,44 (т, J=7,3 Гц, 1Н), 7,35-7,25 (м, 1Н), 7,13 (т, J=7,4 Гц, 1Н), 7,08 (т, J=9,4 Гц, 1Н), 6,63-6,43 (м, 3Н), 6,33 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 6,05 (д, J=7,9 Гц, 1Н), 4,70 (д, J=50,1 Гц, 1Н), 4,46 (с, 2Н), 4,23-4,10 (м, 1Н), 3,40-3,28 (м, 1Н), 3,20-3,10 (м, 1Н), 2,90-2,65 (м, 2Н), 1,701,60 (м, 2Н). Масс-спектр (m/z): 404,3 (M+H)+.
Примеры 82-84.
Соединения примеров 82-84 получают, следуя экспериментальным методикам, описанным выше в примере 81, с некоторыми некритическими изменениями.
Пример карбоксамид
К раствору промежуточного соединения I-39 (200,8 мг, 0,63 ммоль) в дихлорметане (2,0 мл) при КТ добавляют последовательно при интенсивном перемешивании DIPEA (0,27 мл, 01,56 ммоль), HATU (0,29 г, 0,75 ммоль) и гидрохлорид (1S,2S)-2-аминоциклогексанола (94,5 мг, 0,63 ммоль). По окончании добавления реакционную смесь перемешивают 16 ч и разбавляют дихлорметаном. Реакционную массу промывают водой, рассолом, сушат над безводным Na2SO4 и растворитель упаривают в вакууме. Полученную сырую массу очищают с использованием колоночной хроматографии на силикагеле получают названное соединение.
Выход: 210,0 мг. Спектр 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): 5 7,39 (с, 1Н), 7,18-7,03 (м, 3Н), 7,03-6,91 (м, 3Н), 6,55 (д, J=7,9 Гц, 1Н), 6,0 (д, J=6,7 Гц, 1Н), 4,83 (с, 2Н), 3,77 (д, J=3,8 Гц, 1Н), 3,80-3,67 (м, 1Н), 3,453,35 (м, 1Н), 2,17-2,08 (м, 1Н), 2,05-1,98 (м, 1Н), 1,82-1,72 (м, 2Н), 1,43-1,22 (м, 4Н). Масс-спектр (m/z): 417,3 (M+H)+.
Примеры 86-92.
Соединения примеров 86-92 получают, следуя экспериментальным методикам, описанным выше в примере 85, с некоторыми некритическими изменениями
При перемешивании к раствору соединения примера 85 (136,0 мг, 0,33 ммоль) в смеси метанола и ТГФ (1:1) (1,4 мл) при КТ добавляют раствор NaIO4 (76,5 мг, 0,36 ммоль) в воде (1,6 мл) за промежуток времени 15 мин. Реакционную массу перемешивают 16 ч при КТ и фильтруют через слой целита. Фильтрат упаривают при пониженном давлении. Сырую массу растворяют в дихлорметане и промывают водой и рассолом. Органический слой сушат над безводным Na2SO4 и растворитель удаляют при пониженном давлении, получают названное соединение.
Выход: 115 мг. Спектр 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): 5 8,33 (с, 1Н), 8,02 (д, J=7,7 Гц, 1Н), 7,59 (т, J=7,7 Гц, 1Н), 7,43 (д, J=7,4 Гц, 1Н), 7,20-7,10 (м, 2Н), 7,06-6,97 (м, 1Н), 6,74 (т, J=6,9 Гц, 1Н), 6,57 (д, J=6,4 Гц, 1Н), 5,53 (д, J=17,2 Гц, 1Н), 5,31 (д, J=17,2 Гц, 1Н), 3,95-3,85 (м, 2Н), 3,51-3,42 (м, 1Н), 2,20-2,06 (м, 2Н), 1,83-1,72 (м, 2Н), 1,50-1,20 (м, 4Н). Масс-спектр (m/z): 433,3 (M+H)+.
Примеры 94-97.
Соединения примеров 94-97 получают, следуя экспериментальным методикам, описанным выше в примере 93, с некоторыми некритическими изменениями
венно, следуя экспериментальным методикам, описанным в примере 81, с некоторыми некритическими изменениями.
Пример 98. К-(3-Гидроксипиперидин-4-ил)-4-(4-фторбензил)-8-фтор-4П-бензо[1,4]оксазин-2-кар-боксамид.
Пример 99. К-(3-Гидроксипиперидин-4-ил)-4-(4-фторбензил)-4И-бензо-[1,4]оксазин-2-карбоксамид. Пример 100. К-(3-Гидроксипиперидин-4-ил)-4-(2,3-дифторбензил)-4П-бензо-[1,4]оксазин-2-карбок-самид.
Пример 101. К-(3-Гидроксипиперидин-4-ил)-4-(2-фторбензил)-8-фтор-4П-бензо[1,4]оксазин-2-кар-боксамид.
Пример 102. Определение значений аллостерической активности EC50 для мускаринового рецептора M1.
Для исследования на клетках используют стабильную клеточную линию CHO, экспрессирующую рекомбинантный человеческий мускариновый рецептор M1, и систему отчетности pCRE-Luc. Метод оценки предлагает нерадиоактивный подход для определения связывания соединения с GPCR. В таком специфическом анализе измеряют уровень внутриклеточного циклического АМФ (AMP), который модулирует активацию или ингибирование рецептора. Рекомбинантные клетки укрывают ген-репортер лю-циферазы под контролем цАМФ-ответного элемента.
Описанные выше клетки выращивают в 96-луночном, белом планшете с прозрачным дном в среде Hams F12, содержащей 10% фетальной бычьей сыворотки (ФБС (FBS)). Перед добавлением соединений или стандартного агониста клетки выдерживают в бессывороточной среде в течение ночи. Увеличивающиеся концентрации испытуемых соединений добавляют к клеткам вместе с EC20 ацетилхолина в среде OptiMEM. Культивирование продолжают при 37°C в ^^инкубаторе 4 ч. Среду удаляют и клетки промывают фосфатно-солевым буфером. Клетки лизируют и измеряют активность люциферазы в люмино-метре. Единицы люминесценции наносят на график относительно концентраций соединения с использованием программного обеспечения Graphpad software. Значения EC50 соединений определяют в виде концентрации, требуемой при стимуляции активности люциферазы на 50% в присутствии EC20 ацетилхоли-на.
Пример
ЕС50 (НМ)
Пример
ЕС50 (нМ)
422
1553
134
1532
1154
168
1431
686
135
1625
1511
1275
891
1578
2894
1084
б99
1316
С использованием этой модели оценивают повышающие когнитивную деятельность свойства соединений настоящего изобретения.
В качестве экспериментальных животных используют самцов крыс Wistar (в возрасте 8-10 недель). В каждой клетке содержат по четыре животных. Животных держат на 20%-ной пищевой депривации от дня перед началом проведения эксперимента. Водой снабжают без ограничения в течение всего эксперимента. Животных выдерживают при 12-часовом цикле светло/темно в комнате с регулируемыми температурой и влажностью. Эксперимент проводят в камере "открытое поле", выполненной из акрила. Крыс приучают к индивидуальным площадкам (открытое поле) в течение 1 ч в отсутствие какого-либо объекта на день 1.
Одна группа из 12 крыс получает носитель, и другая группа животных получает испытуемые соединения или испытуемые соединения и донепезил перед проведением испытаний ознакомления (T1) и выбора (T2). Во время фазы ознакомления, (T1), крыс помещают по отдельности на 3 мин на площадку, на которой расположено два одинаковых объекта (a1 и a2) на 10 см от стенки. Через 24 ч после фазы T1 проводят тест на долговременную память. Тех же самых крыс помещают на ту же самую площадку, на которую их помещали в исследовании T1. Во время фазы выбора (T2) крысам позволяют обследовать площадку в течение 3 мин в присутствии копии известного объекта (a3) и одного нового объекта (b). При проведении исследования T1 и T2 результаты обследования каждого объекта (определяемые как обнюхивание, облизывание, обгрызывание или наличие движения вибрассы при направлении носа к объекту на расстоянии меньше чем 1 см) регистрируют с использованием секундомера.
T1 означает суммарное время, затраченное на обследование знакомых объектов (a1+a2).
T2 означает суммарное время, затраченное на обследование знакомого объекта и нового объекта
(a3+b).
Индекс дискриминативности=(время, затраченное на новый объект)/(время, затраченное на
новый объект и знакомый объект). Тест на распознавание объектов проводят, как описано в публикации Behavioural Brain Research, 1988,31,47-59.
Номер примера
Доза
Среднее время обследования ± СОС (сек)
Заключение
Знакомый объект
Новый объект
1 мг/кг, п.о.
10,93±1,98
19,27±2,94
Активное
10 мг/кг, п.о.
7,43±0,67
11,21±1,26
Активное
3 мг/кг, п.о.
9,2 3±1,5 3
13,92±1,99
Активное
1 мг/кг, п.о.
8,64±0,82
18,55±1,70
Активное
1 мг/кг, п.о.
10,05±1,66
16,92±1,86
Активное
1 мг/кг, п.о.
8,7 411,4 9
16,47+1,82
Активное
10 мг/кг, п.о.
12,17±1,84
19,94±3,02
Активное
1 мг/кг, п.о.
9,18±1,63
17,67±2,89
Активное
1 мг/кг, п.о.
13,15±1,55
17,99±2,53
Активное
Влияние соединения примера 18 в комбинации с донепезилом.
Прокогнитивные эффекты, наблюдаемые в случае комбинации испытуемого соединения примера 18 и донепезила, лучше, чем другое лечение. Результаты представлены на фиг. 1 и 2.
Пример 104. Модель выполнения задачи распознавания объектов провокация скополамином.
С использованием этой модели оценивают повышающие когнитивную деятельность свойства соединений настоящего изобретения.
В качестве экспериментальных животных используют самцов крыс Wistar (в возрасте 8-10 недель). В каждой клетке содержат по четыре животных. Животных держат на 20%-ной пищевой депривации от дня перед началом эксперимента. Водой снабжают без ограничения в течение всего эксперимента. Животных выдерживают при 12-часовом цикле светло/темно в комнате с регулируемыми температурой и влажностью. Эксперимент проводят в камере "открытое поле", выполненной из акрила. Крыс приучают к индивидуальным площадкам (открытое поле) в течение 1 ч в отсутствие какого-либо объекта на день 1.
Крысы получают носитель или носитель и скополамин или соединение формулы (I) и скополамин перед фазой ознакомления (T1). Во время фазы ознакомления, (T1), крыс помещают по отдельности на 3 мин на площадку, на которой расположено два одинаковых объекта (a1 и a2) на расстоянии 10 см от стенки. Через 3 мин после фазы T1 проводят тест на запоминание. Тех же самых крыс помещают на ту же самую площадку, на которую их помещали при исследовании T1. Во время фазы выбора (T2) крысам позволяют обследовать площадку 3 мин в присутствии копии известного объекта (a3) и одного нового объекта (b). При проведении исследования T1 и T2 результаты обследования каждого объекта (определяемые как обнюхивание, облизывание, обгрызывание или наличие движения вибрассы при направлении носа к объекту на расстоянии меньше чем 1 см) регистрируют с использованием секундомера.
T1 означает суммарное время, затраченное на обследование знакомых объектов (a1+a2).
T2 означает суммарное время, затраченное на обследование знакомого объекта и нового объекта
(a3+b).
Пример 105. Задача контекстуального условно-рефлекторного замирания.
Эксперимент проводят в течение 2-дневного периода. На день 1 крыс помещают в камеру оперант-ного поведения и дают акклиматизироваться в течение 2 мин. Крысы получают неизбежное электроболевое раздражение лап (безусловный раздражитель (БР (US)): удар электрическим током 0,5-0,7 мА в течение 3 с). После интервала в 1 мин удары повторяют, передавая суммарно три БР. Крысам вводят носитель или испытуемое соединение после обучения. Скополамин (0,3 мг/кг, подкожно) вводят через 120 мин после обучения.
На день 2 крыс помещают в камеру оперантного поведения и общее время оцепенения записывают в течение периода 5 мин. Испытуемое соединение, пример 18, отменяет индуцированное скополамином нарушение памяти, и результаты представлены на фиг. 3.
Пример 106. Фармакокинетические исследования на грызунах.
В качестве экспериментальных животных используют самцов крыс Wistar (260±50 г). Животных содержат по отдельности в полипропиленовой клетке. За два дня до исследования самцов крыс Wistar анестезируют изофлураном с целью хирургического размещения катетера яремной вены. Крыс случайным образом делят на группы для перорального (3 мг/кг) и внутривенного (1 мг/кг) дозирования (n=3/группа) и перед пероральным дозированием (п.о.) не кормят в течение ночи. Однако крыс, выделенных для внутривенного дозирования, обеспечивают пищей и водой неограниченно.
На заранее заданной точке отбирают кровь через яремную вену и пополняют эквивалентным объемом физраствора. Отобранную кровь переносят в помеченную пробирку Эппендорфа, содержащую 10 мкл гепарина в качестве антикоагулянта. Как правило, образцы крови отбирают на следующих временных точках: 0,08, 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8 и 24 ч после введения дозы. Кровь центрифугируют при 4000 об/мин в течение 10 мин. Плазму отделяют и хранят замороженной при -80°C до проведения анализа. Концентрации испытуемых соединений в плазме определяют количественно с помощью специфицированного метода ЖХ-МС/МС (LC-MS/MS) с использованием подходящей методики экстрагирования. Испытуемые соединения определяют в плазме количественно в интервале калибровки около 1-1000 нг/мл. Изучаемые образцы анализируют с использованием калибровочных образцов в серии и контрольных образцов качества, распределенных по всей серии.
Фармакокинетические параметры Смакс, Тмакс, AUCt, T1/2, клиренс, Vz и биодоступность рассчитывают с помощью некомпартментной модели с использованием пакета программного обеспечения Phoenix WinNonlin 6.0.2 или 6.0.3 version
Тр. , №
Доза мг/к
Способ введени
нг/мл
Ттко, час
AUCo-t, нг/час/ мл
Tl/2,
час
Клиренс
мл/мин/ кг
Vz, л/кг
Биодоступно сть, %
Перораль но (зонд)
419+16
0,5+0
989+386
2,3+1
40+15
в/в (болюсно
834+101
2,3+0
19+2
4,0+ 1,4
Перораль но (зонд))
245+27
0,58+ 0,38
607+62
1,5+0
4 9+5
в/в (болюсно
415+17
1,4+0
4 0+2
4,7+ 0,1
Перораль но (зонд)
430+35
2,83+2,
3982+53
3,9+0
115+15
в/в (болюсно
1150+62
4,5+0
14+1
5,6+ 0,5
Перораль но (зонд)
313+ 111
0,50+0
652+227
1,8+0
39+14
в/в (болюсно
553+42
1,7+0
2 9+2
4,3+ 0,9
Перораль но (зонд)
320+68
1,33+0,
1183+24
2,9+1
55+11
в/в (болюсно
711+137
4,2+2
24+4
8,3+ 4,1
Перораль но (зонд)
392+43
1,0+0
1498+20
1,8+0
60+8
в/в (болюсно
838+163
1,9+0
2 0+4
3,1+ 0,3
в/в (болюсно
1920+12
3,4+0
8,7+0,5
2,5+ 0,2
Перораль но (зонд)
91+3 8
4+0
467+169
2,6+0
2 6+9
в/в (болюсно
600+74
9,2+2
27+3
22+8
Перораль но (зонд)
477+96
0,42+0, 14
2069+83
3,9+0
74+30
в/в (болюсно
929+27
2,1+0
17+1
3,2+ 0,1
Перораль но (зонд)
252+17
1,67+0,
2488+22
3,7+0
67+6
в/в (болюсно
1245+84
3,8+0
13+1,0
4,4+ 0,2
Перораль но (зонд)
992+15
0,67±0, 29
4271+80
2,7+0
95±18
в/в (болюсно
1493+14
1,7+0
11+1
1,5+ 0,1
Перораль но (зонд)
428+78
0,42±0, 14
437+138
1,2+0 , 6
35±11
в/в (болюсно
419+182
1,5+0
4 4+21
6, 8+ 7,1
Перораль но (зонд)
159+26
1,50±0,
719+269
3,2+2
53±2 0
в/в (болюсно
452+135
1,2+0 , 6
39+10
3,5+ 1,0
Перораль но (зонд)
132+32
1, 0±0
371+149
2,3+0
23+9
в/в (болюсно
533+62
3,6+3
31+4
9,8+ 8,0
Перораль но (зонд)
195+22
0,33±0, 14
255+32
1,7+1
32+4
в/в (болюсно
262+50
0,8+0
64+11
4,2+ 0,7
Пример 107. Изучение проникновения в мозг на грызунах.
В качестве экспериментальных животных используют самцов крыс Wistar (260±40 г). По три животных содержат в каждой клетке. Животным дают воду и пищу неограниченно в течение всего эксперимента и выдерживают при 12-часовом цикле светло/темно.
Проникновение в мозг определяют в крысах ступенчато. За один день до дня введения дозы самцов крыс Wistar акклиматизируют и случайным образом группируют в соответствии с их весом. В каждой временной точке (0,50, 1 и 2 ч) используют n=3 животных.
Испытуемые соединения соответствующим образом рецептурируют и вводят перорально в дозе (эквивалент в чистом основании) 3 мг/кг. Образцы крови извлекают посредством пункции сердца с использованием анестезии изофлураном. Животных умерщвляют, чтобы собрать ткани головного мозга. Плазму отделяют и образцы головного мозга гомогенизируют и хранят замороженными при -20°C до проведения анализа. Концентрации испытуемых соединений в плазме и мозге определяют с использованием метода ЖХ-МС/МС.
Испытуемые соединения определяют количественно в плазме и мозговом гомогенизате с помощью сертифицированного метода ЖХ-МС/МС с использованием подходящей методики экстрагирования. Испытуемые соединения в плазме и мозговом гомогенизате определяют количественно в интервале калибровки около 1-500 нг/мл. Изучаемые образцы анализируют с использованием калибровочных образцов в серии и контрольных образцов качества, распределенных по всей серии. Рассчитывают предел соотношения мозг-плазма (См/Сп)
Пример
Проникновение в мозг крыс разовой дозы (См/Сп) при 3 мг/кг, перорально
1,18±0,38
1,43+0,01
0,90±0,15
1,04±0,16
0,65+0,20
1,44±0,16
1,92±0,24
2,27±0,64
0,82±0,25
0,25±0,08
0,32±0,02
1,96+0,91
1,93+0,37
Пример 108. Модуляция уровней растворимого белка-предшественника амилоида a (sAPPa) в коре головного мозга.
Помимо обеспечения симптоматического лечения в случае когнитивных расстройств при болезни
Альцгеймера активация рецепторов M1 также проявляет изменяющие течение болезни эффекты у пациентов с БА. Положительные аллостерические модуляторы рецептора M1, как продемонстрировано, повышают генерацию sAPPa in vitro, указывая на процессинг белка-предшественника амилоида через не-амилоидогенетический путь.
Экспериментальная методика.
Оценка кортикальных уровней sAPPa в головном мозге крыс.
Самцов крыс Wistar (250±40 г) случайным образом делят (п=8/группа) на различные терапевтические группы. Контрольной группе крыс внутрибрюшинно (в.б.) вводят носитель (99,75% 0,25%-ной НЕС ННХ+0,25% Tween 80). Крысы из терапевтических групп получают разовую внутрибрюшинную инъекцию испытуемого соединения (объем дозы 2 мл/кг). Крыс умерщвляют путем смещения шейных позвонков через 60 мин после введения испытуемого соединения. Головной мозг быстро извлекают и кортикальный слой иссекают при -20°C. Кортикальный слой сразу же помещают на сухой лед и взвешивают перед хранением при -80°C до количественного определения sAPPa с использованием фермент-связанного иммуносорбентного анализа (ELISA).
Оценка кортикальных уровней sAPPa в головном мозге мышей.
Самцов мышей C57BL/6J (25±5 г) случайным образом делят (п=8/группа) на пять групп. Контрольной группе мышей внутрибрюшинно (в.б.) вводят носитель (99,75% 0,25%-ной HEC HHX+0,25% Tween 80), а терапевтическая группа получает разовую внутрибрюшинную инъекцию соединения примера 18 (объем дозы 10 мл/кг). Мышей умерщвляют путем смещения шейных позвонков через 60 мин после введения испытуемого соединения. Головной мозг быстро извлекают и кортикальный слой иссекают при -20°C. Кортикальный слой сразу же помещают на сухой лед и взвешивают перед хранением при -80°C до количественного определения sAPPa с использованием фермент-связанного иммуносорбентного анализа (ELISA).
Приготовление образца.
1. Таблетки смеси ингибиторов протеаз (полная микротаблетка, Make-Roche; 1 таблетка для 8 мл) добавляют к Tris-буферизированному физраствору (TBS) перед использованием буфера для проводки тканей.
2. Кортикальные ткани размораживают и гомогенизируют в пяти объемах TBS и раствор центрифугируют при 15000 об/мин при 4°C в течение 90 мин.
3. Надосадочную жидкость отбрасывают и гомогенизируют в пяти объемах TBS. Образцы центрифугируют при 15000 об/мин при 4°C в течение 30 мин.
4. Надосадочную жидкость отбрасывают и осажденный продукт обрабатывают ультразвуком в десяти объемах 6М Гуанидин-HCl (в 50 мМ Tris-буфере, pH 7,6). Обработку ультразвуком повторяют четыре раза с продолжительностью пять секунд каждый раз.
5. Полученную смесь инкубируют при комнатной температуре в течение 30 мин и центрифугируют при 15000 об/мин при 4°C в течение 30 мин. Надосадочную жидкость разбавляют 100-кратно с помощью буфера EIA перед добавлением в предварительно покрытые планшеты ELISA.
Измерение sAPPa с помощью набора ELISA.
Чтобы изучить влияние при неотложном лечении испытуемого соединения на уровни sAPPa, экспрессию этого белка измеряют в гомогенизатах, полученных из коры головного мозга обработанных и необработанных крыс, с применением исследования ELISA. Следуют полной методике, которая описана в руководстве к набору ELISA (Mouse/Rat sAPPa ELISA, Catalog Number: JP27419, Immuno-Biological Laboratories, Hamburg, Germany).
Статистический анализ.
Статистические анализы проводят с использованием Graph Pad Prism (Version 4). Результаты представляют, как (среднее значение)±COC уровней sAPPa, выраженных в виде процента от контрольных значений (крысы, обработанные носителем). Уровень статистической значимости после обработки определяют с использованием однофакторного дисперсионного анализа ANOVA, после чего следует апостериорный тест Даннета, и уровень значимости устанавливают ниже значения p меньше чем 0,05.
Ссылки.
Neurotherapeutics, 2008, 5, 433-442.
Current Alzheimer Research, 2009, 6, 112-117.
The Journal of Neuroscience, 2009, 29, 14271-14286.
Journal of Pharmacology и Experimental Therapeutics, 2003, 305, 864-871.
Результаты.
Через шестьдесят минут после обработки испытуемое соединение, пример 18, продуцирует значительное повышение кортикальных уровней sAPPa в головном мозге мышей при среднем увеличении 38%, наблюдаемом при дозе 10 мг/кг, в.б., и результаты представлены на фиг. 4. Аналогично соединение примера 18 продуцирует зависимое от дозы повышение кортикальных уровней sAPPa в головном мозге крыс при среднем максимальном повышении 26%, наблюдаемом при дозе 10 мг/кг, в.б., и результаты представлены на фиг. 5.
Пример 109. Модуляция мозгового кровообращения в лобном отделе коры.
Влияние испытуемого соединения на модуляцию мозгового кровообращения оценивают с использованием крыс.
Крыс акклиматизируют к лабораторной среде в течение по меньшей мере 7 дней. Крыс (300-350 г) содержат в группе по четыре в контролируемой среде (температура 21±3°C; влажность 30-70%) и выдерживают на 12-часовом цикле светло/темно с включением освещения в 07:00 утра. Пищу и воду дают неограниченно.
Крыс анестезируют с помощью 12% уретана (в.б.). Внутреннюю температуру тела животных поддерживают при 37°C посредством грелки-матраца и зонда ректальной температуры. Делают небольшой разрез на одной из вентральных сторон задней конечности и бедренную вену канюлируют с помощью PE10 трубки для применения лекарства. Затем животное помещают в стереотаксическую рамку и делают срединный разрез, чтобы вскрыть череп. Просверливают трепанационное отверстие поверх лобного отдела коры (стереотаксические координаты: 1 мм фронтально и 4 мм поперечно к брегме). Подают кислород через дыхательный контур стереотаксического прибора, который соединен с регулируемым устройством подачи газа, с расходом 200 мл/мин. Лазерный доплеровский датчик (AD Instruments Inc.) помещают поверх отверстия, чтобы наблюдать за мозговым кровообращением. Лазерный доплеровский датчик присоединяют к компьютеризированной системе сбора данных (PowerLab 16/30, AD Instruments Inc.). Носитель или испытуемое соединение вводят внутривенно после того, как мозговое кровообращение остается стабильным в течение 30 мин. Данные по мозговому кровообращению собирают в течение еще 90 мин. Полученные данные рассчитывают в виде процента повышения относительно уровня ба-зального кровообращения в состоянии покоя. Данные по испытуемому соединению сравнивают с контрольной группой с использованием однофакторного дисперсионного анализа ANOVA, после которого следует апостериоральный тест Бонферрони.
Ссылки.
Psychopharmacology (Berl). 2013, 225, 21-30. Результаты.
Соединение примера 18, как показано на фиг. 6, существенно повышает мозговое кровообращение.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Соединение формулы (I)
где * означает точку присоединения; R3 представляет собой OH, F, NH2 или H;
R4 в каждом случае независимо выбирают из атома галогена, -O-CH3, -S-CH3, -N(CH3)2, -CH3, -CF3, -CHF2, -CH2F, -OH, -CN, фенила, пиридила и атома водорода; где фенил и пиридил необязательно заме
щены одним или несколькими заместителями, выбираемыми из группы, включающей атом галогена или CH3;
X представляет собой CH2, O или NH;
a принимает значение 0 или 1; и b принимает значение 1 или 2;
или его фармацевтически приемлемая соль.
2. Соединение формулы (I) по п.1, в котором
W представляет собой O;
A1 и A2 представляют собой CH;
R1 представляет собой
4. Соединение формулы (I) по п.1, в котором
W представляет собой O;
A1 и A2 представляют собой CH;
R1 представляет собой
представляет собой
и X представляет собой CH2.
5. Соединение формулы (I) по п.1, в котором
W представляет собой S;
A1 и A2 представляют собой CH;
R1 представляет собой
представляет собой
и X представляет собой CH2.
6. Соединение по любому из пп.1-5, в котором соединение выбирают из группы, включающей N-(цис-1S,2S-2-гидроксициклогексил)-4-(2-фторбензил)-4H-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид; N-(цис-1S,2S-2-гидроксициклогексил)-4-(2-фторбензил)-8-фтор-4H-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид;
N-(цис-1S,2S-2-гидроксициклогексил)-4-{2-фторбензил}-4H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-2-карбоксамид;
N-(цис-1S,2S-2-гидроксициклогексил)-4-бензил-4H-бензо[1,4]-оксазин-2-карбоксамид; N-(цис-1S,2S-2-гидроксициклогексил)-4-(4-метоксибензил)-4H-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид; N-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-(4-метоксибензил)-4H-бензо-[1,4]оксазин-2-карбоксамид; N-(цис-1S,2S-2-гидроксициклогексил)-4-(3-фторбензил)-4H-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид; N-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-(3-фторбензил)-4H-бензо-[1,4]оксазин-2-карбоксамид; N-(цис-1S,2S-2-гидроксициклогексил)-4-(3-метоксибензил)-4H-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид; N-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-(3-метоксибензил)-4H-бензо-[1,4]оксазин-2-карбоксамид; N-(цис-1S,2S-2-гидроксициклогексил)-4-(2-метоксипиридин-4-илметил)-4H-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид;
N-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-(2-метоксипиридин-4-илметил)-4H-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид;
N-(цис-1S,2S-2-гидроксициклогексил)-4-(4-фторбензил)-4H-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид; N-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-(4-фторбензил)-4H-бензо-[1,4]оксазин-2-карбоксамид; N-(цис-1S,2S-2-гидроксициклогексил)-4-(2-метоксипиридин-5-илметил)-4H-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид;
N-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-(2-метоксипиридин-5-илметил)-4H-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид;
N-(цис-1S,2S-2-гидроксициклогексил)-4-(3-трифторметилбензил)-4H-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид;
N-(цис-1S,2S-2-гидроксициклогексил)-4-(2,3-дифторбензил)-4H-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид; N-(цис-1S,2S-2-гидроксициклогексил)-4-(3,4-дифторбензил)-4Н-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид; N-(3-гидрокситетрагидропиран-4-ил)-4-(2,3-дифторбензил)-4H-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид; N-(цис-1S,2S-2-гидроксициклогексил)-4-(2-хлорпиридин-5-илметил)-4H-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид;
N-(цис-1S,2S-2-гидроксициклогексил)-4-(пиридин-3-илметил)-4Н-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид;
N-(цис-1S,2S-2-гидроксициклогексил)-4-(пиридин-4-илметил)-4Н-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид;
N-(цис-1S,2S-2-гидроксициклогексил)-4-(2-хлорпиридин-4-илметил)-4H-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид;
N-(цис-1S,2S-2-гидроксициклогексил)-4-(пиридин-2-илметил)-4Н-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид;
N-(цис-1S,2S-2-гидроксициклогексил)-4-(3,4-дихлорбензил)-4Н-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид; N-(цис-1S,2S-2-гидроксициклогексил)-4-(2-метилпиридин-3-илметил)-4H-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид;
N-(цис-1S,2S-2-гидроксициклогексил)-4-(2,4-дихлорбензил)-4Н-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид; N-(цис-1S,2S-2-гидроксициклогексил)-4-(2,3-дифторбензил)-8-фтор-4H-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид;
N-(цис-1S,2S-2-гидроксициклогексил)-4-бензил-4H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-2-карбоксамид; N-(цис-1S,2S-2-гидроксициклогексил)-1-бензил-1Н-пиридо[2,3-b][1,4]оксазин-3-карбоксамид; N-(цис-1S,2S-2-гидроксициклогексил)-1-{2,3-дифторбензил}-1Н-пиридо[2,3-b][1,4]оксазин-3-карбоксамид;
N-(цис-1S,2S-2-гидроксициклогексил)-4-(2,3-дифторбензил)-4Н-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-2-карбоксамид;
N-(цис-1S,2S-2-гидроксициклогексил)-4-(3-фторпиридин-4-илметил)-4H-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид;
N-(цис-1S,2S-2-гидроксициклогексил)-4-(4-фторбензил)-4H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-2-карбоксамид;
N-(цис-1S,2S-2-гидроксициклогексил)-1-(3-фторбензил)-1Н-пиридо[2,3-b][1,4]оксазин-3
карбоксамид;
N-(цис-1S,2S-2-гидроксициклогексил)-4-(2-трифторметилбензил)-4H-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид;
N-(цис-1S,2S-2-гидроксициклогексил)-4-(2-хлорбензил)-8-фтор-4H-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид;
N-(транс-1R,2R-2-гидроксициклопентил)-4-(2,3-дифторбензил)-4Н-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид;
N-(транс-1R,2R-2-гидроксициклопентил)-4-(2-фторбензил)-4H-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид; N-(цис-1S,2S-2-гидроксициклогексил)-4-(2-хлорбензил)-4H-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид; N-(транс-1R,2R-2-гидроксициклопентил)-4-(2,3-дифторбензил)-8-фтор-4H-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид;
N-(2-гидроксиметилфенил)-4-(2-фторбензил)-4H-бензо [1,4] -оксазин-2-карбоксамид; N-(2-гидроксиметилфенил)-4-(2,3-дифторбензил)-8-фтор-4H-бензо [ 1,4]оксазин-2-карбоксамид; N-(2-гидроксиметилфенил)-4-(2,3-дифторбензил)-4H-бензо [1,4] -оксазин-2-карбоксамид; N-(2-гидроксиметилфенил)-4-(2-фторбензил)-8-фтор-4H-бензо-[1,4]оксазин-2-карбоксамид; N-(1-гидроксиметил-2-метилпропил)-4-(2-фторбензил)-8-фтор-4Н-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид;
N-(цис-1S,2S-2-гидроксициклогексил)-4-бензил-8-фтор-4H-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид; N-(цис-1R,2R-2-гидроксициклогексил)-4-{2-фторбензил}-4H-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид; N-(цис-1R,2R-2-гидроксициклогексил)-4-{2-фторбензил}-8-фтор-4H-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид;
N-(цис-1S,2S-2-гидроксициклогексил)-4-{3-фторбензил}-8-фтор-4H-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид;
N-(цис-1S,2S-2-гидроксициклогексил)-4-(2-фенилпиридин-4-илметил)-4H-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид;
N-(цис-1S,2S-2-гидроксициклогексил)-4-(2-фенилпиридин-4-илметил)-8-фтор-4H-бензо [1,4] оксазин-2 -карбоксамид;
N-(цис-1S,2S-2-гидроксициклогексил)-4-(2-хлорпиридин-4-илметил)-8-фтор-4H-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид;
N-(цис-1S,2S-2-гидроксициклогексил)-4-(2-фторбензил)-5-фтор-4H-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид;
N-(цис-1S,2S-2-гидроксициклогексил)-4-(пиридин-2-илметил)-5-фтор-4H-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид;
N-(цис-1S,2S-2-гидроксициклогексил)-4-(пиридин-4-илметил)-8-фтор-4H-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид;
N-(цис-1S,2S-2-гидроксициклогексил)-4-(6'-фтор-5'-метил-[2,3']бипиридинил-4-илметил)-4H-бензо [1,4] оксазин-2 -карбоксамид;
N-(цис-1S,2S-2-гидроксициклогексил)-4-[2-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)пиридин-4-илметил]-4H-бензо [1,4] оксазин-2 -карбоксамид;
N-(цис-1S,2S-2-гидроксициклогексил)-4-(1-метил-1Н-пиразол-3-илметил)-4H-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид;
N-(цис-1S,2S-2-гидроксициклогексил)-4-(2-фторбензил)-5,8-дифтор-4H-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид;
N-(цис-1S,2S-2-гидроксициклогексил)-4-(3-фторпиридин-4-илметил)-8-фтор-4H-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид;
N-(цис-1S,2S-2-гидроксициклогексил)-4-(2-метилпиридин-4-илметил)-8-фтор-4H-бензо [1,4] оксазин-2 -карбоксамид;
N-(цис-1S,2S-2-гидроксициклогексил)-4-(2-метилпиридин-5-илметил)-8-фтор-4H-бензо [1,4] оксазин-2 -карбоксамид;
N-(цис-1S,2S-2-гидроксициклогексил)-4-(2-метилпиридин-4-илметил)-4H-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид;
N-(цис-1S,2S-2-гидроксициклогексил)-4-(2-метилпиридин-5-илметил)-4H-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид;
N-(цис-1S,2S-2-гидроксициклогексил)-4-(пиридин-4-илметил)-5,8-дифтор-4H-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид;
N-(3 -гидрокситетрагидропиран-4-ил)-4 -(3 -фторбензил) ^H-бензо [1,4] оксазин-2-карбоксамид; N-(3-гидрокситетрагидропиран-4-ил)-4-(4-фторбензил)-8-фтор-4Н-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид;
N-(3 -гидрокситетрагидропиран-4-ил)-4-(3 -трифторметилбензил)-4H-бензо [ 1,4]оксазин-2-карбоксамид;
N-(3 -гидрокситетрагидропиран-4-ил)-4-(2-метоксипиридин-5 -илметил)-4H-бензо [ 1,4]оксазин-2-карбоксамид;
N-(3-гидрокситетрагидропиран-4-ил)-4-(пиридин-4-илметил)-8-фтор-4H-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид;
N-(3-фторпиперидин-4-ил)-4-(2-фторбензил)-8-фтор-4H-бензо-[1,4]оксазин-2-карбоксамид; N-(3-фторпиперидин-4-ил)-4-(2,3-дифторбензил)-8-фтор-4H-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид; N-(3-гидроксипиперидин-4-ил)-4-(2,3-дифторбензил)-8-фтор-4Н-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид; N-(3 -гидроксипиперидин-4-ил)-4-(2-фторбензил)-4H-бензо [1,4] -оксазин-2-карбоксамид; N-(цис-1S,2S-2-гидроксициклогексил)-4-(2,3-дифторбензил)-4Н-бензо[1,4]тиазин-2-карбоксамид; N-(цис-1S,2S-2-гидроксициклогексил)-4-(3-фторбензил)-4H-бензо[1,4]тиазин-2-карбоксамид; N-(цис-1S,2S-2-гидроксициклогексил)-4-бензил-4H-бензо[1,4]-тиазин-2-карбоксамид; N-(цис-1S,2S-2-гидроксициклогексил)-4-{4-метоксибензил}-4H-бензо[1,4]тиазин-2-карбоксамид; N-(цис-1S,2S-2-гидроксициклогексил)-4-{4-фторбензил}-4H-бензо[1,4]тиазин-2-карбоксамид; N-(цис-1S,2S-2-гидроксициклогексил)-4-{пиридин-4-илметил}-4Н-бензо[1,4]тиазин-2-карбоксамид; N-(цис-1S,2S-2-гидроксициклогексил)-4-{2-хлорпиридин-5-илметил}-4H-бензо[1,4]тиазин-2-карбоксамид;
N-(цис-1S,2S-2-гидроксициклогексил)-4-{пиридин-2-илметил}-4Н-бензо[1,4]тиазин-2-карбоксамид; N-(цис-1S,2S-2-гидроксициклогексил)-4-(2,3-дифторбензил)-1-оксо-4H-бензо[1,4]тиазин-2-карбоксамид;
N-(цис-1S,2S-2-гидроксициклогексил)-4-бензил-1-оксо-4H-бензо[1,4]тиазин-2-карбоксамид; N-(цис-1S,2S-2-гидроксициклогексил)-4-{3-фторбензил}-1-оксо-4H-бензо[1,4]тиазин-2-карбоксамид;
N-(цис-1S,2S-2-гидроксициклогексил)-4-{пиридин-2-илметил}-1-оксо-4H-бензо[1,4]тиазин-2-карбоксамид;
N-(цис-1S,2S-2-гидроксициклогексил)-4-{2-хлорпиридин-5-илметил}-1-оксо-4H-бензо[1,4]тиазин-2-карбоксамид;
N-(3-гидроксипиперидин-4-ил)-4-(4-фторбензил)-8-фтор-4H-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид; N-(3-гидроксипиперидин-4-ил)-4-(4-фторбензил)-4H-бензо-[1,4]оксазин-2-карбоксамид; N-(3-гидроксипиперидин-4-ил)-4-(2,3-дифторбензил)-4H-бензо-[1,4]оксазин-2-карбоксамид и N-(3-гидроксипиперидин-4-ил)-4-(2-фторбензил)-8-фтор-4H-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамид; или его фармацевтически приемлемую соль.
7. Соединение по любому из пп.1-6, в котором фармацевтически приемлемую соль выбирают из группы, включающей
N-(3-фторпиперидин-4-ил)-4-(2-фторбензил)-8-фтор-4H-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамида гидрохлорид;
N-(3-фторпиперидин-4-ил)-4-(2,3-дифторбензил)-8-фтор-4H-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамида гидрохлорид;
N-(3-гидроксипиперидин-4-ил)-4-(2,3-дифторбензил)-8-фтор-4H-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамида трифторацетат;
N-(3-гидроксипиперидин-4-ил)-4-(2-фторбензил)-4H-бензо-[1,4]оксазин-2-карбоксамида трифтор-ацетат;
N-(3-гидроксипиперидин-4-ил)-4-(4-фторбензил)-8-фтор-4H-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамида трифторацетат;
N-(3-гидроксипиперидин-4-ил)-4-(4-фторбензил)-4H-бензо-[1,4]оксазин-2-карбоксамида трифтор-ацетат;
N-(3-гидроксипиперидин-4-ил)-4-(2,3-дифторбензил)-4H-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамида триф-торацетат и
N-(3-гидроксипиперидин-4-ил)-4-(2-фторбензил)-8-фтор-4H-бензо[1,4]оксазин-2-карбоксамида трифторацетат.
8. Фармацевтическая композиция, обладающая свойствами положительного аллостерического модулятора мускаринового рецептора M1, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-7 и фармацевтически приемлемые наполнители или носители.
9. Фармацевтическая композиция по п.8 для применения при лечении клинических состояний, опосредуемых через мускариновый рецептор M1, выбираемых из группы, состоящей из болезни Альцгейме-ра, шизофрении, когнитивных расстройств, боли или расстройств сна.
10. Применение соединения по любому из пп.1-7 для лечения расстройства, выбираемого из болезни Альцгеймера, шизофрении, когнитивных расстройств, боли или расстройств сна.
11. Применение соединения по любому из пп.1-7 для лечения расстройства, связанного с мускари-новым рецептором M1.
12. Применение по п.11, в котором расстройство, связанное с мускариновым рецептором M1, выбирают из группы, состоящей из болезни Альцгеймера, шизофрении, когнитивных расстройств, боли или расстройств сна.
10.
*р <0.05, **р <0.01 относительно скополамина Фиг. 3
Евразийская патентная организация, ЕАПВ Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
032602
032602
- 1 -
- 1 -
032602
032602
- 1 -
- 1 -
032602
032602
- 1 -
- 1 -
032602
032602
- 1 -
- 1 -
032602
032602
- 1 -
- 1 -
032602
032602
- 6 -
- 7 -
032602
032602
- 8 -
- 9 -
032602
032602
- 12 -
- 12 -
032602
032602
39)
- 21 -
- 20 -
032602
032602
- 23 -
- 23 -
032602
032602
- 24 -
- 24 -
032602
032602
- 24 -
- 24 -
032602
032602
- 24 -
- 24 -
032602
032602
- 25 -
- 25 -
032602
032602
- 26 -
- 26 -
032602
032602
- 28 -
- 28 -
032602
032602
- 29 -
- 29 -
032602
032602
- 29 -
- 29 -
032602
032602
- 29 -
- 29 -
032602
032602
- 29 -
- 29 -
032602
032602
- 30 -
- 30 -
032602
032602
- 33 -
- 33 -
032602
032602
- 33 -
- 33 -
032602
032602
- 34 -
- 34 -
032602
032602
- 37 -
- 37 -
032602
032602
- 37 -
- 37 -
032602
032602
- 38 -
- 38 -
032602
032602
- 41 -
- 41 -
032602
032602
- 41 -
- 41 -
032602
032602
- 44 -
- 44 -
032602
032602
- 45 -
- 45 -
032602
032602
- 47 -
- 47 -
032602
032602
- 48 -
- 48 -
032602
032602
- 53 -
- 53 -
032602
032602
- 54 -
- 54 -
032602
032602
- 57 -
- 57 -
032602
032602
- 57 -
- 57 -
032602
032602
- 57 -
- 57 -
032602
032602
- 61 -
- 61 -
032602
032602
- 61 -
- 61 -