EA 32581B1 20190628

	Патентная документация ЕАПВ
Запрос:	ea000032581b*\id
Результат:	ID\|Номер и дата охранного документа

больше ...

Термины запроса в документе

Реферат

[RU]

1. Соединение общей формулы (I) где m представляет собой 1; n означает 0; Y выбирают из группы, состоящей из связи и -C(R ³ ) ₂ -; где каждый R ³ независимо означает Н; L означает -[C(R ⁴ ) ₂ ] _x -(X) _y -[C(R ⁴ ) ₂ ] _z -, где х означает 0, 1 или 2, у означает 0 или 1 и z означает 0, при условии, что х ≥у; каждый R ⁴ представляет собой Н, X представляет собой О; R ¹ выбирают из группы, состоящей из Н; C _1-6 -алкила; R ² представляет собой Н; Ar ¹ представляет собой фенил, где указанный фенил может быть замещен 1-3 заместителями R ⁷ , Ar ² представляет собой гетероарил, который может быть замещен 1-3 заместителями R ⁸ , где R ⁷ независимо выбирают из группы, состоящей из F; Cl; Br; I; CN; C _1-6 -алкила; CF ₃ ; CF ₂ H; CFH ₂ ; OCF ₃ ; OCF ₂ H; OCFH ₂ ; S-C _1-6 -алкила; S(=O)-C _1-6 -алкила и S(=О) ₂ -С _1-6 -алкила; и R ⁸ независимо выбирают из группы, состоящей из F; Cl; Br; I; CN; C _1-6 -алкила; CF ₃ ; CF ₂ H; CFH ₂ ; ОН; OCF ₃ ; OCF ₂ H; OCFH ₂ ; О-C _1-6 -алкила; N(H)(C _1-6 -алкила); N(С _1-6 -алкила) ₂ ; S-C _1-6 -алкила; S(=О)-С _1-6 -алкила; S(=О) ₂ -С _1-6 -алкила; С _3-10 -циклоалкила; 3-7-членного гетероциклила; фенила; гетероарила; N(H)-C _3-10 -циклоалкила и N(H)-(3-7-членного гетероциклила); в каждом случае указанный C _1-6 -алкил может быть разветвленным или неразветвленным; незамещенным или монозамещенным, где термин "монозамещенный" относится, что касается соответствующих остатков или групп, к однократной замене одного атома водорода, в каждом случае независимо друг от друга, на один заместитель, выбранный из группы, состоящей из F; Cl; Br; ОН; O-C _1-6 -алкила и гетероарила; и термин "3-7-членный гетероциклил" означает гетероциклоалифатические насыщенные или ненасыщенные (но не ароматические) остатки, содержащие от 3 до 7 кольцевых членов, соответственно, в которых в каждом случае один, два или три атома углерода заменены на гетероатом или гетероатомную группу, каждый(ая) из которых независимо друг от друга выбран(а) из группы, состоящей из О, S, S(=O), S(=O) ₂ , N, NH и N(С _1-6 -алкила); термин "гетероарил" представляет собой 5- или 6-членный циклический ароматический остаток, содержащий 1, 2 или 3 гетероатома, где гетероатомы, каждый независимо друг от друга, выбирают из группы, состоящей из S, N и О; в каждом случае указанные С _3-10 -циклоалкил, 3-7-членный гетероциклил, фенил и гетероарил являются незамещенными; в форме отдельного стереоизомера или смеси стереоизомеров, в форме свободного соединения и/или его физиологически приемлемой соли.

2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что соединение общей формулы (I) представляет собой соединение с общей формулой (IIa) или (IIb) где каждый Ar ¹ , Ar ² , R ¹ , R ² , Y и L определены в соответствии с п.1.

3. Соединение по п.1 или 2, отличающееся тем, что соединение общей формулы (I), (II), (IIa) или (IIb) представляет собой один диастереомер.

4. Соединение по п.3, отличающееся тем, что соединение общей формулы (I), (II), (IIa) или (IIb) представляет собой один энантиомер.

5. Соединение по одному или нескольким из предшествующих пунктов, отличающееся тем, что R ¹ представляет собой Н, СН ₃ , С ₂ Н ₅ , СН ₂ СН ₂ СН ₃ , СН(СН ₃ ) ₂ , СН ₂ ОН, СН ₂ ОСН ₃ .

6. Соединение по одному или нескольким из предшествующих пунктов, отличающееся тем, что Ar ¹ представляет собой фенил, который может быть замещен 1-3 заместителями R ⁷ , где каждый R ⁷ независимо выбирают из группы, состоящей из F; Cl; CN; C _1-6 -алкила; CF ₃ ; CF ₂ H; CFH ₂ ; OCF ₃ ; OCF ₂ H; OCFH ₂ ; S-C _1-6 -алкила; S(=O)-C _1-6 -алкила и S(=О) ₂ -С _1-6 -алкила.

7. Соединение по одному или нескольким из предшествующих пунктов, отличающееся тем, что Ar ¹ изображается подформулой SF-I где X означает СН, R ¹⁰ выбирают из группы, состоящей из CF ₃ ; CF ₂ H; CFH ₂ ; OCF ₃ ; OCF ₂ H и OCFH ₂ ; R ¹¹ выбирают из группы, состоящей из Н; F; Cl; CN; СН ₃ ; СН ₂ СН ₃ ; СН ₂ СН ₂ СН ₃ ; СН(СН ₃ ) ₂ ; СН(СН ₃ )СН ₂ СН ₃ ; СН ₂ СН ₂ СН ₂ СН ₃ ; СН ₂ СН(СН ₃ ) ₂ ; С(СН ₃ ) ₃ ; CF ₃ ; CF ₂ H; CFH ₂ ; OCF ₃ ; S(=O)-CH ₃ и S(=O) ₂ -CH ₃ .

8. Соединение по одному или нескольким из предшествующих пунктов, отличающееся тем, что L означает связь, СН ₂ ; СН ₂ СН ₂ ; СН ₂ О; предпочтительно L означает связь или СН ₂ О.

9. Соединение по одному или нескольким из предшествующих пунктов, отличающееся тем, что Ar ² представляет собой пиридинил, пиразинил, пиридазинил, пиримидинил, оксазолил, изоксазолил и оксадиазолил, каждый из которых может быть замещен 1-2 заместителями R ⁸ , где каждый R ⁸ независимо выбирают из группы, состоящей из F; Cl; CN; C _1-6 -алкила; CF ₃ ; CF ₂ H; CFH ₂ ; OCF ₃ ; OCF ₂ H; OCFH ₂ ; О-C _1-6 -алкила; S-C _1-6 -алкила; S(=О)-С _1-6 -алкила; S(=О) ₂ -С _1-6 -алкила; С _3-10 -циклоалкила; 3-7-членного гетероциклила; фенила и гетероарила.

10. Соединение по одному или нескольким из предшествующих пунктов, отличающееся тем, что Ar ² выбирают из группы, состоящей из пиридинила, пиразинила, пиримидинила, пиразолила, оксазолила, изоксазолила и оксадиазолила, каждый из которых может быть замещен 1-2 заместителями R ⁸ , где каждый R ⁸ выбирают из группы, состоящей из F; Cl; CN; СН ₃ ; СН ₂ СН ₃ ; СН ₂ СН ₂ СН ₃ ; СН(СН ₃ ) ₂ ; CF ₃ ; CF ₂ H; CFH ₂ ; OCF ₃ ; OCF ₂ H; OCFH ₂ ; OCH ₃ ; OCH ₂ CH ₃ ; OCH(CH ₃ ) ₂ ; S(=O)CH ₃ ; S(=O)CH ₂ CH ₃ ; S(=O) ₂ CH ₃ ; S(=O) ₂ CH ₂ CH ₃ и циклопропила.

11. Соединение по одному или нескольким из предшествующих пунктов, выбранное из группы, состоящей из 1) 3-метилсульфонил-5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]пиридина, 2) 5-циклопропил-2-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]пиридина, 3) 5-метилсульфонил-2-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]пиридина, 4) 2-[4-этил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]-5-(трифторметил)пиридина, 5) 5-[4-этил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]-3-(трифторметил)-[1,2,4]оксадиазола, 6) 3-циклопропил-5-[4-этил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]-[1,2,4] оксадиазола, 7) 2-циклопропил-5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]пиримидина, 8) 2-циклопропил-5-[4-этил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]-[1,3,4] оксадиазола, 9) 2-изопропокси-5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]пиридина, 10) 2-[4-этил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]-6-метилпиридина, 11) 5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]-2-(трифторметил)пиримидина, 12) 2-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]-5-(трифторметил)пиридина, 13) 3-[4-этил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]-2-метилпиридина, 14) 5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]-2-(трифторметил)пиридина, 15) 3-[4-этил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]-2,6-диметилпиридина, 16) 2-[4-этил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]-6-метилпиридина, 17) 3-циклопропил-5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]пиридина, 18) 2-циклопропил-5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]пиразина, 19) 5-циклопропил-3-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]-[1,2,4]оксадиазола, 20) 2-метил-5-[[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]метокси]пиридина, 21) 3-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]-5-(трифторметил)пиридина, 22) 2-циклопропил-5-[[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]метокси]пиридина, 23) 3-фтор-5-метилсульфонил-2-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]пиридина, 24) 2-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]-5-(трифторметил)-[1,3,4]оксадиазола, 25) 2-(дифторметил)-5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]-[1,3,4]оксадиазола, 26) 2-изопропил-5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]-[1,3,4]оксадиазола, 27) 2-циклопропил-5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]-[1,3,4]оксадиазола, 28) 3-хлор-5-метилсульфонил-2-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]пиридина, 29) 2-циклопропил-5-[[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]метокси]пиразина, 30) 3-хлор-2-(4-метил-4-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)тетрагидрофуран-2-ил)-5-(метилсульфонил)пиридина, 31) 3-метил-2-(4-метил-4-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)тетрагидрофуран-2-ил)-5-(метилсульфонил)пиридина, 32) 4-циклопропил-2-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]оксазола, 33) 5-[[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]метокси]-2-(трифторметил)пиридина, 34) 2-[4-метил-4-[(3-метилсульфонилфенил)сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]-3-метилсульфонил-5-(трифторметил)пиридина, 35) 2-[4-[[3-(дифторметил)фенил]сульфонил]-4-метилтетрагидропиран-2-ил]-3-метилсульфонил-5-(трифторметил)пиридина, 36) 3-хлор-2-[4-[[3-фтор-5-(трифторметил)фенил]сульфонил]-4-метилтетрагидропиран-2-ил]-5-метилсульфонилпиридина, 37) 3-хлор-2-[4-[[3-(дифторметил)-5-фторфенил]сульфонил]-4-метилтетрагидропиран-2-ил]-5-метилсульфонилпиридина, 38) 3-хлор-5-метилсульфонил-2-[4-метил-4-[[3-(трифторметилокси)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]пиридина, 39) 3-метилсульфонил-2-[4-метил-4-[[3-(трифторметилокси)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]-5-(трифторметил)пиридина, 40) 5-метилсульфонил-2-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]-3-(трифторметил)пиридина, 41) 3-метокси-5-метилсульфонил-2-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]пиридина, 42) 5-хлор-3-метилсульфонил-2-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]пиридина, 43) 3-(метилсульфинил)-2-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]-5-(трифторметил)пиридина, 44) 3-хлор-5-(метилсульфинил)-2-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]пиридина, 45) 3-хлор-5-(дифторметил)-2-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]пиридина, 46) 5-циклопропил-3-[4-этил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]-[1,2,4]оксадиазола, 47) 2-[4-этил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]-5-(трифторметил)-[1,3,4]оксадиазола, 48) 5-хлор-2-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]пиридина, 49) 2,4-диметокси-5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]пиридина, 50) 2-метокси-4-метил-5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]пиридина, 51) 2-метокси-5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]пиридин-4-ола, 52) 4-(дифторметокси)-2-метокси-5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]пиридина, 53) 3-фтор-2-метокси-5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]пиридина, 54) 4-фтор-2-метокси-5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]пиридина, 55) 2-метокси-5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]изоникотинонитрила, 56) 3-метил-5-метилсульфонил-2-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]пиридина, 57) 3-хлор-2-[4-[[3-(дифторметил)фенил]сульфонил]-4-метилтетрагидропиран-2-ил]-5-метилсульфонилпиридина, 58) 5-(дифторметокси)-2-(4-метил-4-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-3-(метилсульфонил)пиридина, 59) 3-(дифторметокси)-2-(4-метил-4-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-5-(метилсульфонил)пиридина, 60) 3-циклопропил-2-(4-метил-4-(3-(трифторметил)фенилсульфонил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-5-(метилсульфонил)пиридина, 61) диметил-[5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]пиридин-2-ил]амина, 62) 2-циклопропил-5-[4-этил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]пиразина, 63) 2,6-диметил-3-[4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]пиридина, 64) 2-метилсульфонил-5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]пиридина, 65) 2-бром-5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]пиридина, 67) 2-изопропокси-5-[4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]пиридина, 68) 3-хлор-2-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]-5-(трифторметил)пиридина, 69) 2-метил-6-[4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]пиридина, 70) 2-(трифторметил)-5-[4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]пиридина, 71) 1-метил-5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]-3-(трифторметил)-1Н-пиразола, 72) 2-циклопропил-5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]пиридина, 74) 2-(трифторметил)-6-[4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]пиридина, 75) 2-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]-6-(трифторметил)пиридина, 76) 2-метокси-5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]пиридина, 77) 3-метилсульфонил-2-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]-5-(трифторметил)пиридина, 78) 5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]-2-пирролидин-1-илпиридина, 79) 5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]-2-(1H-[1,2,4]триазол-1-ил)пиридина, 80) 2-(2-метоксиэтокси)-5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]пиридина, 81) метил-[5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]пиридин-2-ил]амина, 82) 2-метокси-5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]пиримидина, 83) диметил-[5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]пиримидин-2-ил]амина, 84) 2-метокси-5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]пиразина, 85) 2-(дифторметокси)-5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]пиридина, 86) диметил-[5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]пиразин-2-ил]амина, 87) 5-метокси-2-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]пиримидина, 88) 3-хлор-5-циклопропил-2-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]пиридина, 89) 3-хлор-5-(дифторметокси)-2-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]пиридина, 90) 1-метил-3-метилсульфонил-5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]-1Н-пиразола, 91) 3-циклопропил-1-метил-5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]-1Н-пиразола, 92) 3-хлор-2-[4-[[3-(дифторметокси)фенил]сульфонил]-4-метилтетрагидропиран-2-ил]-5-метилсульфонилпиридина, 93) 3-хлор-2-[4-[(3-хлорфенил)сульфонил]-4-метилтетрагидропиран-2-ил]-5-метилсульфонилпиридина, 94) 3-метил-5-метилсульфонил-2-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]пиридина, 95) 2-[4-[[3-(дифторметил)-5-фторфенил]сульфонил]-4-метилтетрагидропиран-2-ил]-3-метил-5-метилсульфонилпиридина, 96) 2-[4-[[3-фтор-5-(трифторметил)фенил]сульфонил]-4-метилтетрагидропиран-2-ил]-3-метил-5-метилсульфонилпиридина, 97) 3-хлор-2-[4-[(3-изопропилфенил)сульфонил]-4-метилтетрагидропиран-2-ил]-5-метилсульфонилпиридина, 98) 3-метил-5-метилсульфонил-2-[4-метил-4-[[3-(трифторметилокси)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]пиридина, 99) 3-[[2-(3-хлор-5-метилсульфонилпиридин-2-ил)-4-метилтетрагидропиран-4-ил]сульфонил]бензонитрила, 100) [(5-метилизоксазол-3-ил)метил]-[5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]пиридин-2-ил]амина, 101) 7-[5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]пиридин-2-ил]-2-окса-7-азаспиро[3.5]нонана, 102) 2-[метил-[5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]пиридин-2-ил]амино]этанола, 103) [(5-метилизоксазол-3-ил)метил]-[6-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]пиридин-2-ил]амина, 104) 7-[6-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]пиридин-2-ил]-2-окса-7-азаспиро[3.5]нонана, 105) [6-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]пиридин-2-ил]тетрагидропиран-4-иламина, 106) 2-[метил-[6-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]пиридин-2-ил]амино]этанола, 107) 2-[метил-[5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]пиридин-2-ил]амино]этанола, 108) циклопропил-[6-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]пиридин-2-ил]амина, 109) 1-этил-3-метилсульфонил-5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]-1Н-пиразола, 110) 3-(дифторметокси)-1-метил-5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]-1Н-пиразола, необязательно в форме отдельного стереоизомера или смеси стереоизомеров, в форме свободного соединения и/или его физиологически приемлемой соли.

12. Фармацевтическая композиция, обладающая активностью блокаторов потенциалзависимых Са-каналов (CaV), содержащая по меньшей мере одно соединение по одному или нескольким из пп.1-11.

13. Применение по меньшей мере одного соединения по одному или нескольким из пп.1-11 для лечения и/или профилактики одного или нескольких расстройств, выбранных из группы, состоящей из боли; инсульта; расстройств настроения; эпилепсии; шизофрении и нейродегенеративных расстройств.

14. Применение по п.13 для лечения и/или профилактики боли, выбранной из группы, состоящей из острой боли, и/или хронической боли, и/или висцеральной боли, и/или головной боли, и/или воспалительной боли, и/или смешанной боли.

Полный текст патента

(57) Реферат / Формула:

Евразийское 032581 (13) B1
патентное
ведомство
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОМУ ПАТЕНТУ
(45) Дата публикации и выдачи патента 2019.06.28
(21) Номер заявки 201692049
(22) Дата подачи заявки 2015.04.14
(51) Int. Cl.
C07D 405/04 (2006.01) C07D 413/04 (2006.01) A61K 31/351 (2006.01) A61P25/02 (2006.01) A61P25/08 (2006.01) A61P25/18 (2006.01) A61P25/28 (2006.01)
(54) ГЕТЕРОАРИЛЗАМЕЩЕННЫЕ ГЕТЕРОЦИКЛИЛСУЛЬФОНЫ
(31) 14001346.7
(32) 2014.04.14
(33) EP
(43) 2017.04.28
(86) PCT/EP2015/000782
(87) WO 2015/158427 2015.10.22
(71) (73) Заявитель и патентовладелец:
ГРЮНЕНТАЛЬ ГМБХ (DE)
(72) Изобретатель:
Шунк Штефан, Райх Мелани, Якоб Флориан, Даманн Нильс, Хауранд Михаэль, Клесс Ахим (DE), Роджерс Марк, Маккензи Кэти (GB)
(74) Представитель:
Веселицкая И.А., Кузенкова Н.В., Веселицкий М.Б., Белоусов Ю.В., Каксис Р.А., Куликов А.В., Кузнецова Е.В., Соколов Р.А., Кузнецова Т.В. (RU)
(56) MAAKOSZA MIECZYSLAW ET AL.: "gamma.-Diphenylphosphinoxy Carbanions: Slow Reacting Analogues of .gamma.-Halocarbanions", PHOSPHORUS, SULFUR AND SILICON AND THE RELATED ELEMENTS, TAYLOR & FRANCIS INC, US, vol. 184, no. 4, 1 January 2009 (2009-01-01), pages 857-864, XP009178152, ISSN: 1042-6507 page 859; compounds 3e, 3f
WO-A1-2010007072
WO-A1-2011035159
(57) Изобретение относится к арилзамещенным гетероциклилсульфонам общей формулы (I)
в качестве блокаторов потенциалзависимых кальциевых каналов, к фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения, а также к таким соединениям для применения для лечения и/или профилактики боли и других заболеваний и/или расстройств.
Область техники, к которой относится изобретение
Изобретение относится к гетероарилзамещенным гетероциклилсульфонам в качестве блокаторов потенциалзависимых Са-каналов (CaV), к фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения, а также к таким соединениям для применения для лечения и/или профилактики боли и других заболеваний и/или расстройств.
Предпосылки создания изобретения
Ионные каналы представляют собой белки, которые образуют поры в мембранах биологических клеток и контролируют поток ионов в направлении их нисходящего электрохимического градиента. Они вовлечены в регуляцию широкого спектра клеточных функций как в возбудимых, так и в невозбудимых клетках и обеспечивают выгодные терапевтические цели для лечения различных заболеваний.
В контексте соматосенсорной системы было продемонстрировано, что CaV2.2 каналы, специфические кальциевые каналы клеточных плазматических мембран, которые относятся к разнообразным каналам суперсемейства потенциалзависимых кальциевых каналов (VGCC), играют важную роль в спиналь-ном ноцицептивном процессинге.
Ключевая роль CaV2.2 в процессинге боли была подчеркнута клинической эффективностью интра-текально введенного селективного антагониста CaV2.2 каналов зиконотида (SNX-111; Prialt(tm)), синтетического пептида, полученного из пептида со-конотоксина (Miljanich, 2004, Curr. Med. Chem., 77(23), с. 3029-40; Staats и др., 2004, JAMA, 291(1), с. 63-70). Интратекальное введение зиконотида необходимо для того, чтобы достичь ионных каналов в пресинаптических окончаниях сенсорных нейронов в спинном мозге. Частые побочные явления при введении зиконотида, которые были приписаны ингибированию CaV2.2 каналов в головном мозге данным средством, включают нарушение памяти, головокружение, нистагм, расстройство речи, повышенную возбудимость, сонливость и нарушения походки (Rauck и др.,
2009, Pain Pract., 9, с. 327-37).
Следовательно, остается потребность в разработке перорально доступных блокаторов CaV2.2 кальциевых каналов, которые демонстрировали бы требуемые качества и эффективно блокировали бы CaV2.2 кальциевые каналы в путях передачи ноцицептивных сигналов.
Краткое изложение сущности изобретения
Настоящее изобретение описывает низкомолекулярные блокаторы CaV2.2 каналов. Сульфонамид-ные модуляторы CaV2.2 каналов известны из WO 2007/125398.
Следовательно, цель изобретения заключалась в обеспечении новых соединений, предпочтительно обладающих преимуществами по сравнению с соединениями известного уровня техники. Соединения должны быть пригодными, в частности, в качестве фармакологически активных компонентов в фармацевтических композициях, предпочтительно в фармацевтических композициях для лечения и/или профилактики расстройств или заболеваний, которые, по меньшей мере частично, опосредуются кальциевыми каналами CaV2.2.
Эта цель достигается с помощью объекта изобретения, описанного в настоящей заявке.
Таким образом, настоящее изобретение относится к соединению общей формулы (I)
Ar1 R1
где m представляет собой 1; n означает 0;
Y выбирают из группы, состоящей из связи и -C(R3)2-, где каждый R3 независимо означает Н; L означает -[C(R4)2L-(X)y-[C(R4)2]z-,
где х означает 0, 1 или 2, у означает 0 или 1 и z означает 0, при условии, что х > у; каждый R4 представляет собой Н; X представляет собой О;
R1 выбирают из группы, состоящей из Н; C16-алкила;
представляет собой Н;
Ar1 представляет собой фенил, где указанный фенил может быть замещен 1-3 заместителями R7,
Ar2 представляет собой гетероарил, который может быть замещен 1-3 заместителями R8,
где R7 независимо выбирают из группы, состоящей из F; Cl; Br; I; CN; C^-алкила; CF3; CF2H; CFH2;
OCF3; OCF2H; OCFH2; S-C^-алкила; S(=O)-C1-6-алкила и S(=О)2-C1-6-алкила; и
R8 независимо выбирают из группы, состоящей из F; Cl; Br; I; CN; ^^-алташи; CF3; CF2H; CFH2;
ОН; OCF3; OCF2H; OCFH2; O-d-6-алкила; N(H)(Cl-6-алкила); N(Cl-6-алкила)2; S-Q-6-алкила; S(=0)-Cb6-
алкила; S(=0)2-C1-6-алкила; С3-10-циклоалкила; 3-7-членного гетероциклила; фенила; гетероарила; N(H)-
C3-10-циклоалкила и N(H)-(3-7-членного гетероциклила);
в каждом случае указанный Q^-алкил может быть разветвленным или неразветвленным; незамещенным или монозамещенным, где термин "монозамещенный" относится, что касается соответствующих остатков или групп, к однократной замене одного атома водорода, в каждом случае независимо друг от друга, на один заместитель, выбранный из группы, состоящей из F; Cl; Br; ОН; O-Q^-алкила и гете-роарила;
термин "3-7-членный гетероциклил" означает гетероциклоалифатические насыщенные или ненасыщенные (но не ароматические) остатки, содержащие от 3 до 7 кольцевых членов, соответственно, в которых в каждом случае один, два или три атома углерода заменены на гетероатом или гетероатомную группу, каждый(ая) из которых независимо друг от друга выбран(а) из группы, состоящей из О, S, S(=O), S(=O)2, N, NH и N(Cl-6-алкила);
термин "гетероарил" представляет собой 5- или 6-членный циклический ароматический остаток, содержащий 1, 2 или 3 гетероатома, где гетероатомы, каждый независимо друг от друга, выбирают из группы, состоящей из S, N и О;
в каждом случае указанные С3-10-циклоалкил, 3-7-членный гетероциклил, фенил и гетероарил являются незамещенными;
в форме отдельного стереоизомера или смеси стереоизомеров, в форме свободного соединения и/или его физиологически приемлемой соли.
Подробное описание изобретения Термин "отдельный стереоизомер" в смысле настоящего изобретения предпочтительно означает индивидуальный энантиомер или диастереомер. Термин "смесь стереоизомеров" в смысле настоящего изобретения означает рацемат и смеси энантиомеров и/или диастереомеров с любым соотношением компонентов.
Соединения в соответствии с общей формулой (I) содержат по меньшей мере 2 стереогенных атома углерода: атом углерода, несущий R1, и атом углерода, несущий R2.
Соединения в соответствии с формулой (I) могут различаться стереохимически в соответствии с их относительной структурной ориентацией. Соединения, в которых остатки R1 и R2 обладают одной и той же относительной ориентацией, например оба "вверх" ("жирная клиновидная связь") или оба "вниз" ("штриховая клиновидная связь"), упоминаются в рамках настоящего изобретения как цис-диастереомер (схема 1). Соединения, в которых остатки R1 и R2 обладают различной относительной ориентацией, например R1 вверх ("жирная клиновидная связь") и R2 вниз ("штриховая клиновидная связь") или наоборот, упоминаются в рамках настоящего изобретения как транс-диастереомер (схема 2).
Диастереоизомеры различаются своими физическими и химическими свойствами. Методы определения соотношения диастереоизомеров (dr) хорошо известны специалисту в данной области техники и включают, но не ограничиваются ими, методы ЯМР.
Диастереомерно чистое соединение или диастереомер в соответствии с настоящим изобретением относится к стереоизомеру, обладающему соотношением диастереоизомеров > 90:10, в особенности > 92:8, предпочтительно > 95:5, более предпочтительно > 98:2 и еще более предпочтительно > 99:1.
Для обоих диастереомеров возможны два энантиомера.
Энантиомерно чистое соединение или энантиомер в соответствии с настоящим изобретением относится к стереоизомеру, обладающему энантиомерным избытком > 90%ее, в особенности > 92%ее, предпочтительно > 95%ее, более предпочтительно > 98%ее и еще более предпочтительно > 98%ее. Рацемическая смесь или рацемат относится к равной смеси двух соответствующих энантиомеров.
Методы определения энантиомерного избытка хорошо известны специалисту в данной области техники и включают, но не ограничиваются ими, оптическое ротационное рассеяние, круговой дихроизм, методы ЯМР с использованием хиральных вспомогательных средств ("сдвигающих реактивов") или разделение с помощью хиральной ВЭЖХ (высокоэффективной жидкостной хроматографии с использованием хиральной неподвижной фазы), хиральную ГЖХ (газожидкостную хроматографию с использованием хиральной неподвижной фазы) или хиральную СКФХ (сверхкритическую флюидную хроматографию с использованием хиральной неподвижной фазы).
Определение абсолютной стереохимической структуры хорошо известно специалисту в данной области техники и включает, но не ограничивается ими, рентгеновскую дифрактометрию.
Стереогенная информация, относящаяся к соединениям настоящего изобретения, описана по их относительной химической структуре, как подробно изложено ниже.
1) цис-Рацемическое соединение (цис-рац) относится к рацемической смеси двух энантиомеров, как показано на схеме 1.
2) транс-Рацемическое соединение (транс-рац) относится к рацемической смеси двух энантиомеров, как показано на схеме 2.
включает соль по меньшей мере одного соединения в соответствии с настоящим изобретением и по меньшей мере одной(ого) физиологически приемлемой(ого) кислоты или основания.
Термин "физиологически приемлемый сольват" в смысле настоящего изобретения предпочтительно включает аддукт одного соединения в соответствии с настоящим изобретением и/или физиологически приемлемой соли по меньшей мере одного соединения в соответствии с настоящим изобретением с четко различимыми молекулярными эквивалентами одного растворителя или нескольких растворителей.
Термин "C1-6-алкил" в смысле настоящего изобретения включает ациклические насыщенные алифатические углеводородные остатки, которые, соответственно, могут быть разветвленными или неразветв-ленными и могут быть незамещенными или могут быть моно- или полизамещенными, например моно-, ди- или тризамещенными, и которые содержат от 1 до 6 атомов углерода, т.е. 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода. Предпочтительные C1-6-алкильные группы выбирают из группы, состоящей из метила, этила, н-пропила, 2-пропила, н-бутила, изобутила, втор-бутила, трет-бутила, н-пентила, изопентила, неопентила и н-гексила.
Что касается термина "Q^-алкил", термин "монозамещенный" или "полизамещенный", такой как ди- или тризамещенный, в смысле настоящего изобретения, что касается соответствующих групп, относится к однократному замещению или многократному замещению, например дизамещению или триза
мещению, одного или нескольких атомов водорода, каждого независимо друг от друга, по меньшей мере одним заместителем. Термин "полизамещенный", такой как ди- или тризамещенный, в отношении поли-замещенных групп, таких как ди- или тризамещенные группы, включает полизамещение таких групп, либо по различным, либо по одним и тем же атомам, например тризамещение по одному и тому же атому углерода, как в случае CF3 или CH2CF3, или по различным точкам, как в случае CH(OH)CH2CH2CHCl2. Многократное замещение может быть осуществлено с использованием одинаковых или с использованием различных заместителей.
Термин "С3-10-циклоалкил" в целях настоящего изобретения означает циклические алифатические углеводороды, содержащие 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 атомов углерода, соответственно, где углеводороды в каждом случае могут быть насыщенными или ненасыщенными (но не ароматическими), незамещенными или моно- или полизамещенными. Циклоалкильная группа может быть присоединена к соответствующей старшей общей структуре через любой желаемый и возможный кольцевой член циклоалкильной группы. Циклоалкильная группа также может быть конденсирована с дополнительными насыщенными (частично) ненасыщенными (гетеро)циклическими, ароматическими или гетероароматическими кольцевыми системами, т.е. с циклоалкильными, гетероциклильными, арильными или гетероарильными остатками, которые в каждом случае в свою очередь могут быть незамещенными или моно- или полизамещенными. Более того, С3-10-циклоалкилы могут содержать один или несколько мостиков, как, например, в случае адамантила, бицикло[2.2.1]гептила или бицикло[2.2.2]октила. Предпочтительные С3-10-циклоалкильные группы выбирают из группы, состоящей из циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила, циклогептила, циклооктила, циклононила, циклодецила, адамантила, циклопентенила, циклогексенила, циклогептенила, циклооктенила,
I I
Особенно предпочтительными С3-10-циклоалкильными группами являются С3-6-циклоалкильные группы, такие как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклопентенил и циклогексе-нил, в частности циклопропил.
Термин "3-7-членный гетероциклил" в целях настоящего изобретения означает гетероциклоалифа-тические насыщенные или ненасыщенные (но не ароматические) остатки, содержащие от 3 до 7, т.е. 3, 4, 5, 6 или 7 кольцевых членов, соответственно, в которых в каждом случае по меньшей мере один, при необходимости также два или три, атома углерода заменены на гетероатом или гетероатомную группу, каждый(ая) из которых независимо друг от друга выбран(а) из группы, состоящей из О, S, S(=O), S(=O)2, N, NH и N(С1-6-алкила), такого как N(Qi3), где кольцевые члены могут быть незамещенными или моно-или полизамещенными. Циклоалкильные группы также могут быть конденсированы с дополнительными насыщенными или (частично) ненасыщенными циклоалкильными или гетероциклильными, ароматическими или гетероароматическими кольцевыми системами, которые в каждом случае в свою очередь могут быть незамещенными или моно- или полизамещенными. Гетероциклильная группа может быть присоединена к старшей общей структуре через любой желаемый и возможный кольцевой член гетероцик-лоалифатического остатка, если не указано иное.
Термин "арил" в целях настоящего изобретения означает ароматические углеводороды, содержащие от 6 до 14, т.е. 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 или 14, кольцевых членов, предпочтительно содержащие от 6 до 10, т.е. 6, 7, 8, 9 или 10, кольцевых членов, включая фенилы и нафтилы. Каждый арильный остаток может быть незамещенным или моно- или полизамещенным. Арил может быть присоединен к старшей общей структуре через любой желаемый и возможный кольцевой член арильного остатка. Арильные остатки также могут быть конденсированы с дополнительными насыщенными или (частично) ненасыщенными циклоалкильными или гетероциклильными, ароматическими или гетероароматическими кольцевыми системами, которые в свою очередь могут быть незамещенными или моно- или полизамещенными. Примерами конденсированных арильных остатков являются бензодиоксоланил и бензодиоксанил. Предпочтительно арил выбирают из группы, состоящей из фенила, 1-нафтила, 2-нафтила, флуоренила и антраце-нила, каждый из которых может быть соответственно незамещенным или моно- или полизамещенным. Особенно предпочтительным арилом является фенил, незамещенный или моно- или полизамещенный.
Термин "гетероарил" в целях настоящего изобретения представляет собой 5-, 6-, 8-, 9- или 10-членный циклический ароматический остаток, содержащий по меньшей мере 1, при необходимости также 2, 3, 4 или 5 гетероатомов, где гетероатомы, каждый независимо друг от друга, выбирают из группы, состоящей из S, N и О, и гетероарильный остаток может быть незамещенным или моно- или полизаме-щенным; в случае замещения на гетероариле заместители могут быть одинаковыми или разными и находиться в любом желаемом и возможном положении гетероарила. Присоединение к старшей общей структуре, если не указано иное, может осуществляться через любой желаемый и возможный кольцевой член гетероарильного остатка. Гетероарил также может быть частью би- или полициклической системы, содержащей вплоть до 10 кольцевых членов, где кольцевая система может быть образована с дополни
тельными насыщенными или (частично) ненасыщенными циклоалкильными или гетероциклильными, ароматическими или гетероароматическими кольцевыми системами, которые в свою очередь могут быть незамещенными или моно- или полизамещенными. Гетероарильный остаток предпочтительно выбирают из группы, состоящей из бензофуранила, бензоимидазолила, бензотиенила, бензотиадиазолила, бензо-тиазолила, бензотриазолила, бензоксазолила, бензоксадиазолила, хиназолинила, хиноксалинила, карба-золила, хинолинила, дибензофуранила, дибензотиенила, фурила (фуранила), имидазолила, имидазотиа-золила, индазолила, индолизинила, индолила, изохинолинила, изоксазолила, изотиазолила, индолила, нафтиридинила, оксазолила, оксадиазолила, феназинила, фенотиазинила, фталазинила, пиразолила, пи-ридила (2-пиридила, 3-пиридила, 4-пиридила), пирролила, пиридазинила, пиримидинила, пиразинила, пуринила, феназинила, тиенила (тиофенила), триазолила, тетразолила, тиазолила, тиадиазолила и триа-зинила.
Применительно к терминам "C1-6-алкил", "С3-10-циклоалкил", "3-7-членный гетероциклил" и "3-10-членный гетероциклил" термин "моно- или полизамещенный" в смысле настоящего изобретения относится, что касается соответствующих остатков или групп, к однократному замещению или многократному замещению, например дизамещению, тризамещению, тетразамещению или пентазамещению, одного или нескольких атомов водорода, каждого независимо друг от друга, по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из F; Cl; Br; I; NO2; CN; =O; =NH; =N(OH); =N(O-С1-6-алкила); CF3; CF2H; CFH2; CF2Cl; CFCl2; C1-6^Kmra; C(=O)-H; C(=O)-C1-6-алкила; C(=O)-OH; С(=О)-О-С1-6-алкила; C(=O)-N(H)(OH); C(=O)-NH2; С(=0)-N(Н)(С1-6-алкила); C(=O)-N(C1-6-алкила)2; C(=N-OH)-H; C(=N-OH)-C1-6-алкила; С(=N-O-С1-6-алкил)-Н; С(=N-0-С1-6-алкил)-С1-6-алкила; ОН; OCF3; OCF2H; OCFH2; OCF2Cl; OCFCl2; О-С1-6-алкила; О-С(=О)-С1-6-алкила; 0-С(=0)-O-Cl-6-алкила; O-(C=O)-N(H) (d-6-алкила); O-C(=O)-N(Cl-6-алкила)2; O-S(=O)2-Cl-6-алкила; O-S(=O)2-OH; 0-S(=0)2-0-Сl-6-алкила; O-S(=O)2-NH2; O-S(=O)2-N(Н)(Сl-6-алкила); O-S(=O)2-N(Cl-6-алкила)2; NH2; N(H)(Cl-6-алкила); N(Cb6-алкила)2; N(Н)-С(=0)-Сl-6-алкила; N(Н)-С(=0)-0-Сl-6-алкила; N(H)-C(=O)-NH2; N(H)-C(=O)-N(H)(C1-6-алкила); N(H)-C(=O)-N(C1-6-алкила)2; N(С1-6-алкил)-С(=0)-С1-6-алкила; ^(С1-6-алкил)-С(=О)-О-С1-6-алкила; N(C1-6-алкила)-C(=O)-NH2; N(C1-6-алкил)-C(=O)-N(H)(C1-6-алкила); ^С1-6-алкил)-С(=О)-^С1-6-алкила)2; N(H)-S(=O)2-OH; N(H)-S(=O)2-C1-6-алкила; N(H)-S(=O)2-O-C1-6-алкила; N(H)-S(=O)2-NH2; N(H)-S(=O)2-N(H)(C1-6-алкила); N(H)-S(=O)2-N(C1-6-алкила)2; N(C1-6-алкил)-S(=O)2-OH; N(C1-6-алкил)-S(=O)2-C1-6-алкила; N(C1 -6-алкил)-S(=O)2-O-C1 -6-алкила; N(C1 -6-алкил)-S(=O)2-NH2; N(Q-6-алкил)-S(=0)2-N(Н) (С1-6-алкила); N(C1-6-алкил)-S(=O)2-N(C1-6-алкила)2; SH; SCF3; SCF2H; SCFH2; SCF2Cl; SCFCl2; S-C1-6-алкила; S(=0)-С1-6-алкила; S(=0)2-С1-6-алкила; S(=O)2-OH; S(=O)2-O-C1-6-алкила; S(=O)2-NH2; S(=O)2-N(H)(C1-6-алкила); S(=O)2-N(C1-6-алкила)2; C^-циклоалкила; 3-7-членного гетероциклила; арила или ге-тероарила. Термин "полизамещенный", что касается полизамещенных остатков и групп, включает полизамещение таких остатков и групп либо по различным, либо по одним и тем же атомам, например триза-мещение по одному и тому же атому углерода, как в случае CF3, CH2CF3 или 1,1-дифторциклогексила, или по различным точкам, как в случае CH(OH)-CHCl2 или 1-хлор-3-фторциклогексила. Со своей стороны, заместитель, при необходимости, может быть сам моно- или полизамещен. Многократное замещение может быть осуществлено с использованием одинаковых или с использованием различных заместителей.
Предпочтительные заместители "C1-6-алкила" выбирают из группы, состоящей из F; Cl; Br; CF3; C(=O)-NH2; C(=O)-N(H)(C1-6-алкила); C(=O)-N(C1-6-алкила)2; С3-6-циклоалкила или 3-7-членного гетероциклила; ОН; O-Cbfj-алкила; NH2; N(Н)(С1-6-алкила); ^С1-6-алкила)2; N(H)-C(=O)-C1-6-алкила; N(H)-S(=O)2-C1-6-алкила; N(С1-6-алкил)-S(=0)2-С1-6-алкила; N(H)-S(=O)2-NH2; SH; S-C1-6-алкила; S(=O)2-C1-6-алкила и S(=0)2-N(Н)(С1-6-алкила).
Предпочтительные заместители "С3-6-циклоалкила" и "3-7-членного гетероциклила" выбирают из группы, состоящей из F; Cl; Br; CF3; CN; =O; ^^-алсшла; С3-6-циклоалкила или 3-7-членного гетероциклила; СНО; C(=O)-Cl-6-алкила; СО2Н; С(=O)O-Сl-6-алкила; CONH2; С(=O)NH-Сl-6-алкила; C(=O)N(Q-6-алкила)2; ОН; О-С1-6-алкила; OCF3; O-С(=O)-С1-6-алкила; NH2; NH-С1-6-алкила; N(С1-6-алкила)2; NH-С(=O)-Сl-6-алкила; SH; S-Q-6-алкила; SCF3; S(=O)2-Сl-6-алкила; S(=O)2OH; S(=0)20-Сl-6-алкила и S(=0)2-№г[-С1-6-алкила.
Применительно к терминам "арил" и "гетероарил" термин "моно- или полизамещенный" в смысле настоящего изобретения относится, что касается соответствующих остатков или групп, к однократному замещению или многократному замещению, например дизамещению, тризамещению, тетразамещению или пентазамещению, одного или нескольких атомов водорода, каждого независимо друг от друга, по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из F; Cl; Br; NO2; CN; CF3; CF2H; CFH2; CF2Cl; CFCl2; C1-6-алкила; С3-6-циклоалкила; 3-7-членного гетероциклила; арила; гетероарила; арила, гетероарила, С3-6-циклоалкила или 3-7-членного гетероциклила, каждый из которых присоединен через С1-8-алкилен; С(=О)Н; С(=O)-(С1-6-алкила); С(=О)-(С3-6-циклоалкила); С(=О)-(3-7-членного гетероциклила); С(=О)-(арила); С(=О)-(гетероарила); С(=О)ОН; C(=O)-O(Cl-6-алкила); С(=О)-О(С3-6-циклоалкила); С(=О)-О(3-7-членного гетероциклила); С(=О)-О(арила); С(=О)-О(гетероарила); C(=O)-NH2; С(=0)-N(Н)(C1-6-алкила); С(=0)-N(Н)(С3-6-циклоалкила); C(=O)-N(H)(3-7-членного гетероциклоал-кила); С(=0)-N(Н)(арила); С(=0)-N(Н)(гетероарила); С(=O)-N(С1-6-алкила)2; С(=O)- ^С1-6-алкил)(С3-6-циклоалкила); С(=0)-N(С1-6-алкил)(3-7 членного гетероциклила); С(=О)-^С1-6-алкил)(арила); С(=О)
^С1-6-алкил)(гетероарила); ОН; =O; O-(С1-6-алкила); О-(С3-6-циклоалкила); О-(3-7-членного гетероциклила); О-(арила); О-(гетероарила); OCF3; OCF2H; OCFH2; OCF2Cl; OCFCL.; O-C(=O)-(Cl-6-алкила); О-С(=О)-(С3-6-циклоалкила); О-С(=О)-(3-7-членного гетероциклила); О-С(=О)-(арила); С(=О)-(гетероарила); O-C(=O)-NH2; O-C(=O)-N(Н)(С1-6-алкила); 0-С(=0)-N(Н)(С3-6-циклоалкила); O-C(=O)-N(H)(3-7-членного гетероциклила); O-С(=O)-N(Н)(арила); 0-С(=0)-N(Н)(гетероарила); O^O^N^-алкила)2; 0-С(=0)-N(С1-6-алкил)(С3-6-циклоалкила); O-C(=O)-N(C1-6-алкил)(3-7 членного гетероциклила); O-С(=O)-N(С1-6-алкил)(арила); O-С(=O)-N(С1-6-алкил)(гетероарила); NH2; N(Н)(С1-6-алкила); ^Н)(С3-6-циклоалкила); N(H)(3-7-членного гетероциклила); N(Н)(арила); N(Н)(гетероарила); N(C1-6-алкила)2; N(Q-6-алкил)(С3-6-циклоалкила); N(С1-6-алкил)(3-7-членного гетероциклила); N(С1-6-алкил)(арила); N(Q-6-алкил)(гетероарила); N(H)-C(=O)-(Сl-6-алкила); N(Н)-С(=0)-(Сз-6-Циклоалкила); N(H)-C(=O)-(3-7-членного гетероциклила); ^Н)-С(=О)-(арила); N(Н)-С(=0)-(гетероарила); N(С1-6-алкил)-С(=O)-(С1-6-алкила); ^С1-6-ажил)-С(=О)-(С3-6-циклоалкила); N(С1-6-алкил)-С(=0)-(3-7-членного гетероциклила); N(Сl-6-алкил)-С(=O)-(арила); N(Cl-6-алкил)-С(=0)-(гетероарила); ^Н)^(=О)2-(СЬ6-алкила); N(ff)-S(=0)2-(С3-6-циклоалкила); N(H)-S(=O)2-(3-7-членного гетероциклила); ^Н)^(=О)2-(арила); ^(Н)^(=О)2-(гетероарила); N(С1-4-алкил)-S(=0)2-(С1-6-алкила); N(С1-6-алкил)-S(=0)2-(С3-6-циклоалкила); ^С1-6-алкил)-S(=0)2-(3-7-членного гетероциклила); N(С1-6-алкил)-S(=0)2-(арила); N(С1-6-алкил)-S(=0)2-(гетероарила); N(H)-C(=O)-0(С1-6-алкила); N(Н)-С(=0)-0(С3-6-циклоалкила); N(H)-C(=O)-O(3-7-членного гетероциклила); ^Н)-С(=О)-О(арила); N(Н)-С(=0)-0(гетероарила); N(C1-6-алкил)-С(=O)-O(С1-6-алкила); N(Q-6-алкил)-С(=О)-О(С3-6-циклоалкила); N(C1-6-алкил)-С(=0)-0(3-7-членного гетероциклила); ^С1-6-алкил)-С(=O)-O(арила); N(С1-6-алкил)-C(=O)-O(гетероарил); N(H)-C(=O)-NH2; N(H)-C(=O)-N(H)(С1-6-алкила); N(Н)-С(=0)-N(Н)(Сз-6-Циклоалкила); N(H)-C(=O)-N(H)(3-7-членного гетероциклила); N(H)-C(=O)-N(H)(арила); N(Н)-С(=0)-N(Н)(гетероарила); N(Сl-6-алкил)-С(=0)-NH2; ^С1-6-алкил)-С(=О)-^Н)(С1-6-алкила); N(С1-6-алкил)-С(=0)-N(Н)(С3-6-циклоалкила); N(C1-6-алкил)-C(=O)-N(H)(3-7-членного гетероциклила); N(Сl-6-алкил)-С(=O)-N(Н)(арила); N(Сl-6-алкил)-С(=O)-N(H)(гетероарил); N(H)-C(=O)-N(Cb6-алкила)2; N(H)-C(=O)-N(C1-6-алкил)(C3-6-циклоалкила); ^Н)-С(=О)-^С1-6-алкил)(3-7-членного гетероциклила); N(H)-С(=0)-N(С1-6-алкил)(арила); N(Н)-С(=0)-N(С1-6-алкил)(гетероарила); N(C1-6^CCM)-С(=0)-N(С1-6-алкила)2; N(С1-6-алкил)-С(=0)-N(С1-6-алкил)(С3-6-циклоалкила); ^С1-6-алкил)-С(=О)-^С1-6-алкил)(3-7-членного гетероциклила); ^С1-6-алкил)-С(=О)^(С1-6-алкил)(арила); N(C1-6^CCM)-C(=O)-N(C1-6-алкил)гетероарила; SH; S-(С1-6-алкила); S-(С3-6-циклоалкила); S-(3-7-членного гетероциклила); S-(арила); S-(гетероарила); SCF3; S(=O)2OH; S(=O)-(С1-6-алкила); S(=0)-(С3-6-циклоалкила); S(=O)-(3-7-членного гетероциклила); S(=O)-(арила); S(=0)-(гетероарила); S(=0)2-(С1-6-алкила); S(=0)2-(G3-6-циклоалкила); S(=O)2-(3-7-членного гетероциклила); S(=0)2-(арила); S(=0)2-(гетероарила); S(=0)2-0(С1-6-алкила); S(=0)2-0(С3-6-циклоалкила); S(=O)2-O(3-7-членного гетероциклила); S(=0)2-0(арила); S(=0)2-О(гетероарила); S(=O)2-N(H)(С1-6-алкила); S(=0)2-N(Н)(С3-6-циклоалкила); S(=O)2-N(H)(3-7-членного гетероциклила); S(=0)2-N(Н)(арила); S(=0)2-N(Н)(гетероарила); S(=O)2-N(C1-6-алкила)2; S(=0)2-N(С1-6-алкил)(С3-6-циклоалкила); S(=0)2-N(С1-6-алкил)(3-7-членного гетероциклила); S(=0)2-N(С1-6-алкил)(ари-ла); S(=O)2-N(C1-6-алкил)(гетероарила); S(=О)(=NR13)-С3-10-циклоалкила; S(=O)(=NR13)-(3-7-членного гетероциклила); S(=0)(=NR13)-арила и S(=0)(=NR13)-гетероарила, где R13 представляет собой Н или C1-6-алкил.
Предпочтительные заместители "арила" и "гетероарила" выбирают из группы, состоящей из F; Cl; CF3; CN; C^^raum; С(=О)-ОН; C(=O)-O-C1-6-алкила; CO-NH2; С(=0)-N(Н)С1-6-алкила; С(=О)^(С1-6-алкила)2; ОН; O-С1-6-алкила; О-С(=О)-С1-6-алкила; OCF3; OCHF2; OCH2F; NH2; N(Н)С1-6-алкила; ^С1-6 -алкила)2; N(Н)-С(=0)-С1-6-алкила; N(С1-6-алкил)-С(=0)С1-6-алкила; ^Щ^^О^-С^-алкила; N(Q-6-алкил)-S(=0)2(Сl-6-алкила); N(H)C(=O)NH2; N(H)C(=O)-N(H)Сl-6-алкила; N(H)-C(=O)-N(Сl-6-алкила)2; N(Cl-6-алкил)-С(=0)-NH2; N(Сl-6-алкил)С(=0)-N(Н)Сl-6-алкила; N(Сl-6-алкил)-С(=0)-N(Сl-6-алкила)2; S(=0)2-Сl-6-алкила; S(=O)2-NH2; S(=O)2-N(H)Сl-6-алкила и S(=O)2-N(Сl-6-алкила)2.
Соединения в соответствии с изобретением определяются заместителями, например посредством R1, R2 и R3 (заместители 1-й генерации), которые в свою очередь, при необходимости, сами замещены (заместители 2-й генерации). В зависимости от определения такие заместители заместителей в свою очередь могут быть повторно замещены (заместители 3-й генерации). Если, например, R1 = Q^-алкил (заместитель 1-й генерации), то C1-6^Kmi может в свою очередь быть замещен, например, NH-C1-6-алкилом (заместитель 2-й генерации). Это дает функциональную группу R1 = (С1-6-алкил-№1-С1-6-алкил). Затем NH-C1-6^COUI в свою очередь может быть повторно замещен, например, посредством Cl (заместитель 3-й генерации). В целом, это дает функциональную группу R1 = С1-6 -алкил-NH-C1-6-алкил, где C1-6^KUI NH-C1-6-алкила замещен посредством Cl. Однако в предпочтительном варианте осуществления заместители 3-й генерации не могут быть повторно замещены, т.е. в этом случае заместители 4-й генерации отсутствуют. Если остаток встречается в молекуле многократно, то этот остаток, соответственно, может иметь различные значения для различных заместителей: если, например, и R1, и R2 означают 3-10-членный гетероциклил, то 3-10-членный гетероциклил, например, может представлять собой морфоли-нил для R1 и может представлять собой пиперазинил для R2.
В рамках настоящего изобретения, символы ^ , использованные в формулах, означают связь со
ответствующего остатка к соответствующей старшей общей структуре.
В одном варианте осуществления первого аспекта изобретения соединение в соответствии с общей формулой (I) отличается тем, что m представляет собой 1.
В другом варианте осуществления первого аспекта изобретения соединение в соответствии с общей формулой (I) отличается тем, что n представляет собой 0.
В еще одном варианте осуществления первого аспекта изобретения соединение в соответствии с общей формулой (I) отличается тем, что m представляет собой 1 и n представляет собой 0, вследствие чего соединение изображается общей формулой (II)
В предпочтительном варианте осуществления первого аспекта изобретения соединение в соответствии с общей формулой (I) отличается тем, что m представляет собой 1, n представляет собой 0 и Y означает связь или СН2.
В другом особенно предпочтительном варианте осуществления первого аспекта изобретения соединение в соответствии с общей формулой (I) отличается тем, что m представляет собой 1, n представляет собой 0 и Y означает связь, вследствие чего соединение изображается общей формулой (lib)
В особенно предпочтительном варианте осуществления первого аспекта изобретения соединение в соответствии с общей формулой (I) отличается тем, что m представляет собой 1, n представляет собой 0 и Y означает СН2, вследствие чего соединение изображается общей формулой (Па)
В другом варианте осуществления первого аспекта изобретения соединение в соответствии с изобретением представляет собой один диастереомер. Предпочтительно соединение в соответствии с изобретением является цис-диастереомером. Тем не менее, также предпочтительно соединение в соответствии с изобретением является транс-диастереомером.
Таким образом, один предпочтительный вариант осуществления первого аспекта изобретения отличается тем, что соединение общей формулы (I), (II), (IIa) или (IIb) представляет собой один диастерео-мер.
цис-Диастереомер или транс-диастереомер могут находиться в форме отдельного энантиомера или в форме смеси энантиомеров, предпочтительно в форме рацемата.
В еще одном варианте осуществления первого аспекта изобретения соединение в соответствии с изобретением находится только в форме одного энантиомера. Предпочтительно соединение в соответствии с изобретением является рацематом цис-диастереомера (цис-рац) или отдельным энантиомером цис-диастереомера (цис-ЕШ или цис-Е№). Тем не менее, также предпочтительно соединение в соответствии с изобретением является рацематом транс-диастереомера (транс-рац) или отдельным энантиомером транс-диастереомера (транс-ЕШ или транс-ЕШ).
Таким образом, один предпочтительный вариант осуществления первого аспекта изобретения отличается тем, что соединение общей формулы (I), (II), (IIa) или (IIb) представляет собой один энантиомер.
В одном предпочтительном варианте осуществления первого аспекта изобретения последнее отличается тем, что соединение общей формулы (I), (II), (IIa) или (IIb) представляет собой энантиомер, который демонстрирует при комнатной температуре и длине волны 589 нм (Na-D-линия) положительное вращение плоскости поляризации света в дихлорметане или метаноле.
В другом предпочтительном варианте осуществления первого аспекта изобретения последнее отличается тем, что соединение общей формулы (I), (II), (IIa) или (IIb) представляет собой энантиомер, который демонстрирует при комнатной температуре и длине волны 589 нм (Na-D-линия) отрицательное вращение плоскости поляризации света в дихлорметане или метаноле.
В другом варианте осуществления первого аспекта изобретения соединение в соответствии с общей формулой (I) отличается тем, что R2 представляет собой Н.
В предпочтительном варианте осуществления соединение в соответствии с формулой (I) отличается тем, что m представляет собой 1, n представляет собой О, Y означает СН2 и R2 представляет собой Н.
В другом предпочтительном варианте осуществления соединение в соответствии с формулой (I) от
личается тем, что m представляет собой 1, n представляет собой О, Y означает связь и R2 представляет собой Н.
В другом варианте осуществления первого аспекта изобретения соединение в соответствии с общей формулой (I) отличается тем, что R1 представляет собой Н, СН3, С2Н5, СН2СН2СН3 или СН2ОСН3.
Предпочтительно R1 представляет собой Н, СН3, С2Н5 или СН2ОСН3. Особенно предпочтительными являются соединения, где R1 представляет собой СН3.
В предпочтительном варианте осуществления соединение в соответствии с формулой (I) отличается тем, что m представляет собой 1, n представляет собой О, Y означает СН2 и R1 представляет собой Н, СН3, С2Н5 или СН2ОСН3.
В другом предпочтительном варианте осуществления соединение в соответствии с формулой (I) отличается тем, что m представляет собой 1, n представляет собой О, Y означает связь и R1 представляет собой Н, СН3, С2Н5 или СН2ОСН3.
В другом варианте осуществления первого аспекта изобретения соединение в соответствии с общей формулой (I) отличается тем, что Ar представляет собой фенил, замещенный посредством нуля или одного, или двух, или трех заместителей R7.
В предпочтительном варианте осуществления первого аспекта изобретения соединение в соответствии с общей формулой (I) отличается тем, что Ar1 представляет собой фенил, замещенный посредством одного или двух заместителей R7.
Предпочтительно R7 независимо выбирают из группы, состоящей из F; Cl; CN; C1-6-алкила; CF3; CF2H; CFH2; OCF3; OCF2H; OCFH2; S-C1-6-алкила; S(=O)-C1-6-алкила; S(=0)2-С1-6-алкила.
В еще одном варианте осуществления первого аспекта изобретения соединение в соответствии с общей формулой (I) отличается тем, что Ar представляет собой фенил, замещенный посредством нуля, или одного, или двух, или трех заместителей R7,
где каждый R7 независимо выбирают из группы, состоящей из F; Cl; CN; C1-6-алкила; CF3; CF2H; CFH2; OCF3; OCF2H; OCFH2; S-d-6-алкила; S(=O)-Cl-6-алкила; S(=0)2-Сl-6-алкила.
Предпочтительно Ar представляет собой фенил.
В другом предпочтительном варианте осуществления первого аспекта изобретения соединение в соответствии с общей формулой (I) отличается тем, что Аг1 представляет собой подформулу SF-I
R (SF-I), где X означает СН,
R10 выбирают из группы, состоящей из CF3; CF2H; CFH2; OCF3; OCF2H; OCFH2; CH(CH3)2; C(CH3)3;
R11 выбирают из группы, состоящей из Н; F; Cl; CN; СН3; СН2СН3; СН2СН2СН3; СН(СН3)2; СН(СН3)СН2СН3; СН2СН2СН2СН3; СН2СН(СН3)2; С(СН3)3; CF3; CF2H; CFH2; OCF3; S(=O)-CH3 и S(=O)2-CH3. 10
Более предпочтительно R10 означает CF3; CF2H; CFH2; OCF3; OCF2H или OCFH2. Еще более предпочтительно R10 означает CF3 или OCF3.
В еще одном варианте осуществления первого аспекта изобретения соединение в соответствии с общей формулой (I) отличается тем, что
L означает -[C(R4)2]x-(X)y-[C(R4)2]z-,
где х означает 0, 1 или 2, у означает 0 или 1 и z означает 0, при условии, что х > у; каждый R4 представляет собой Н, X представляет собой О.
В предпочтительном варианте осуществления первого аспекта изобретения соединение в соответствии с общей формулой (I) отличается тем, что L означает -[C(R4)2]x-(X)y-[C(R4b]z-, где z означает 0 и сумма (х+у) равна 0 или 2.
Предпочтительно соединение в соответствии с общей формулой (I) отличается тем, что L означает -[C(R4)2]x-(X)y-[C(R4)2]z-,
где х означает 0, 1 или 2, у означает 0 или 1 и z означает 0, при условии, что х > у; каждый R4 представляет собой Н и X означает О.
Более предпочтительно соединение в соответствии с общей формулой (I) отличается тем, что L означает -[C(R4)2]x-(X)y-[C(R4b]z-,
где х означает 0 или 1, у означает 0 или 1 и z означает 0, при условии, что х > y; каждый R4 представляет собой Н и X означает О.
В предпочтительном варианте осуществления первого аспекта изобретения соединение в соответствии с общей формулой (I) отличается тем, что
L означает связь (х = у = z = 0); СН2 (х = 1; каждый R4 = Н; у = z = 0); СН2СН2 (х = 2; каждый R4 = Н; у = z = 0); СН2О (х = 1; каждый R4 = Н; у = 1; X = O; z = 0).
В случае, если L содержит атом кислорода, соединение в соответствии с изобретением отличается тем, что атом кислорода непосредственно присоединен к Ar2. Следовательно, структурный элемент -L-Ar2 изображается с помощью -Ar2 (L = связь); -СН2-АГ2; -СН20-АГ2.
Предпочтительно L означает связь, СН2; СН2СН2; СН2О, более предпочтительно L означает связь или СН2О.
Неожиданно было обнаружено, что соединения, в которых Ar2 означает гетероарильный фрагмент, обладают выгодными свойствами, в частности, что касается их фармакокинетических и фармакодинами-ческих свойств.
В другом варианте осуществления первого аспекта изобретения соединение в соответствии с общей формулой (I) отличается тем, что Ar2 выбирают из группы, состоящей из пиридинила, пиразинила, пири-дазинила, пиримидинила, пиразолила, оксазолила, изоксазолила и оксадиазолила.
Предпочтительно Ar2 выбирают из группы, состоящей из 2-пиридинила, 3-пиридинила, 4-пиридинила, 2-пиразинила, 3-пиразинила, 3-пиридазинила, 4-пиридазинила, 2-пиримидинила, 4-пиримидинила, 5-пиримидинила, 1-метилпиразол-5-ила, 1,3-оксазол-2-ила, 1,3-оксазол-4-ила, 1,3-оксазол-5-ила, 1,2-оксазол-3-ила, 1,2-оксазол-4-ила, 1,2-оксазол-5-ила, 1,2,4-оксадиазол-3-ила, 1,2,4-оксадиазол-5-ила и 1,3,4-оксадиазол-2-ила.
Предпочтительно Ar2 выбирают из группы, состоящей из 2-пиридинила, 3-пиридинила, 2-пиразинила, 5-пиримидинила, 1,2,4-оксадиазол-5-ила и 1,3,4-оксадиазол-2-ила.
В другом варианте осуществления первого аспекта изобретения соединение в соответствии с общей формулой (I) отличается тем, что Ar2 выбирают из группы, состоящей из пиридинила, пиразинила, пири-дазинила, пиримидинила, пиразолила, оксазолила, изоксазолила и оксадиазолила, каждый из которых замещен посредством нуля или одного, или двух заместителей R8,
где каждый R8 независимо выбирают из группы, состоящей из F; Cl; CN; С1-6-алкила; CF3; CF2H; CFH2; OCF3; OCF2H; OCFH2; О-С1-6-алкила; S-С1-6-алкила; S(=0)-С1-6-алкила; S(=0)2-С1-6-алкила; С3-10-циклоалкила; 3-7-членного гетероциклила; фенила; гетероарила.
Предпочтительно R8 выбирают из группы, состоящей из F; Cl; CN; СН3; СН2СН3; СН2СН2СН3;
СН(СН3)2; СН(СН3)СН2СН3; СН2СН2СН2СН3; CF3; CF2H; CFH2; OCF3; OCF2H; OCFH2; OCH3; OCH2CH3; OCH2CH2CH3; OCH(CH3)2; S(=O)CH3; S(=O)CH2CH3; S(=O)2CH3; S(=O)2CH2CH3; циклопропила; оксета-
нила; пиридинила, пиримидинила; имидазолила; триазинила; пиразолила. В еще одном варианте осуществления первого аспекта изобретения соединение в соответствии с общей формулой (I) отличается тем, что Ar2 выбирают из группы, состоящей из пиридинила, пиразинила, пиримидинила, пиразолила, оксазо-лила, изоксазолила и оксадиазолила, каждый из которых замещен посредством нуля, одного или двух заместителей R8,
где каждый R8 выбирают из группы, состоящей из F; Cl; CN; СН3; СН2СН3; СН2СН2СН3; СН(СН3)2;
CF3; CF2H; CFH2; OCF3; OCF2H; OCFH2; OCH3; OCH2CH3; OCH(CH3)2; S(=O)CH3; S(=O)CH2CH3; S(=O)2CH3; S(=O)2CH2CH3; циклопропила.
В еще одном варианте осуществления первого аспекта изобретения соединение в соответствии с общей формулой (I) отличается тем, что Ar2 выбирают из группы, состоящей из 2-пиридинила, 3-пиридинила, 3-пиразинила, 4-пиримидинила, 1-метилпиразол-5-ила, 1,3-оксазол-2-ила, 1,3-оксазол-4-ила, 1,3-оксазол-5-ила, 1,2-оксазол-3-ила, 1,2-оксазол-4-ила, 1,2-оксазол-5-ила, 1,2,4-оксадиазол-3-ила, 1,2,4-оксадиазол-5-ила и 1,3,4-оксадиазол-2-ила, каждый из которых замещен посредством нуля, одного или двух заместителей R8,
где каждый R8 выбирают из группы, состоящей из F; Cl; CN; СН3; СН2СН3; СН2СН2СН3; СН(СН3)2;
CF3; CF2H; CFH2; OCF3; OCF2H; OCFH2; OCH3; OCH2CH3; OCH(CH3)2; S(=O)CH3; S(=O)CH2CH3; S(=O)2CH3; S(=O)2CH2CH3; циклопропила.
В другом особенно предпочтительном варианте осуществления первого аспекта изобретения соединение в соответствии с общей формулой (I) отличается тем, что
m представляет собой 1, n представляет собой О, Y означает СН2; R1 представляет собой Н, СН3, С2Н5 или СН2ОСН3;
представляет собой Н; Аг1 представляет собой подформулу SF-I
где X означает СН,
R10 выбирают из группы, состоящей из CF3; CF2H; CFH2; OCF3; OCF2H и OCFH2; и
R11 выбирают из группы, состоящей из Н; F; Cl; CN; СН3; СН2СН3; СН2СН2СН3; СН(СН3)2;
СН(СН3)СН2СН3; СН2СН2СН2СН3; СН2СН(СН3)2; С(СН3)3; CF3; CF2H; CFH2; OCF3; S(=O)-CH3 и S(=O)2-
CH3;
L означает связь; и
Ar2 выбирают из группы, состоящей из пиридинила, пиразинила, пиридазинила, пиримидинила, пи-разолила, оксазолила, изоксазолила и оксадиазолила, каждый из которых замещен посредством нуля или одного, или двух заместителей R8,
где каждый R8 независимо выбирают из группы, состоящей из F; Cl; CN; С1-6-алкила; CF3; CF2H; CFH2; OCF3; OCF2H; OCFH2; O-C1-6-алкила; S-C1-6-алкила; S(=0)-С1-6-алкила; S(=0)2-С1-6-алкила; С3-10-циклоалкила; 3-7-членного гетероциклила; фенила; гетероарила.
В другом особенно предпочтительном варианте осуществления первого аспекта изобретения соединение в соответствии с общей формулой (I) отличается тем, что
m представляет собой 1, n представляет собой О, Y означает связь;
R1 представляет собой Н, СН3, С2Н5 или СН2ОСН3;
представляет собой Н; Аг1 представляет собой подформулу SF-I
где X означает СН,
R10 выбирают из группы, состоящей из CF3; CF2H; CFH2; OCF3; OCF2H и OCFH2; и
R11 выбирают из группы, состоящей из Н; F; Cl; CN; СН3; СН2СН3; СН2СН2СН3; СН(СН3)2; СН(СН3)СН2СН3; СН2СН2СН2СН3; СН2СН(СН3)2; С(СН3)3; CF3; CF2H; CFH2; OCF3; S(=O)-CH3 и S(=O)2-CH3;
L означает связь; и
Ar2 выбирают из группы, состоящей из пиридинила, пиразинила, пиридазинила, пиримидинила, пи-разолила, оксазолила, изоксазолила и оксадиазолила, каждый из которых замещен посредством нуля или одного или двух заместителей R8,
где каждый R8 независимо выбирают из группы, состоящей из F; Cl; CN; C1-6-алкила; CF3; CF2H; CFH2; OCF3; OCF2H; OCFH2; O-C1-6-алкила; S-C1-6-алкила; S(=0)-С1-6-алкила; S(=0)2-С1-6-алкила; С3-10-циклоалкила; 3-7-членного гетероциклила; фенила; гетероарила.
В еще одном особенно предпочтительном варианте осуществления первого аспекта изобретения соединение в соответствии с общей формулой (I) отличается тем, что
m представляет собой 1, n представляет собой О, Y означает связь или СН2;
R1 представляет собой Н, СН3, С2Н5 или СН2ОСН3;
представляет собой Н; Аг1 представляет собой подформулу SF-I
где X означает СН,
R10 выбирают из группы, состоящей из CF3; CF2H; CFH2; OCF3; OCF2H и OCFH2; и
R11 выбирают из группы, состоящей из Н; F; Cl; CN; СН3; СН2СН3; СН2СН2СН3; СН(СН3)2; СН(СН3)СН2СН3; СН2СН2СН2СН3; СН2СН(СН3)2; С(СН3)3; CF3; CF2H; CFH2; OCF3; S(=O)-CH3 и S(=O)2-CH3;
L означает связь; и
Ar2 выбирают из группы, состоящей из пиридинила, пиразинила, пиримидинила, пиразолила, окса-золила, изоксазолила и оксадиазолила, каждый из которых замещен посредством нуля, одного или двух заместителей R8,
где каждый R8 выбирают из группы, состоящей из F; Cl; CN; СН3; СН2СН3; СН2СН2СН3; СН(СН3)2;
CF3; CF2H; CFH2; OCF3; OCF2H; OCFH2; OCH3; OCH2CH3; OCH(CH3)2; S(=O)CH3; S(=O)CH2CH3; S(=O)2CH3; S(=O)2CH2CH3; циклопропила.
Особенно предпочтительные соединения в соответствии с изобретением выбирают из группы, состоящей из
1 3-метилсульфонил-5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]-тетрагидропиран-2-ил]-пиридина
2 5-циклопропил-2-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]-тетрагидропиран-2-ил]-пиридина
3 5-метилсульфонил-2-[4-метил-4-[[3-(трифторметид)фенил]сульфонил]-тетрагидропиран-2-ил]-пиридина
4 2-[4-этил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]-тетрагидропиран-2-ил]-5-(трифторметил)-пиридина
5 5-[4-этил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]-тетрагидропиран-2-ил]-3-(трифторметил)-[1,2,4]оксадиазола
6 3-циклопропил-5-[4-этил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]-тетрагидропиран-2-ил]-[1,2,4]оксадиазола
7 2-циклопропил-5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]-тетрагидропиран-2-ил]-пиримидина
8 2-циклопропил-5-[4-этил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]-тетрагидропиран-2-ил]-[ 1,3 ;4]оксадиазола
9 2-изопропокси-5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]-тетрагидропиран-2-ил]-пиридина
10 2-[4-этил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]-тетрагидропиран-2-ил]-6-метилпиридина
11 5-[4-м^тил-4-[[3-{трифторметил)фенил]сульфонил]-тетрагидропиран-2-ил]-2-(трифторметил)-пиримидина
12 2-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]-тетрагидропиран-2-ил]-5-(трифторметил)-пиридина
13 3-[4-этил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]-тетрагидропиран-2-ил]-2-метилпиридина
14 5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]-тетрагидропиран-2-ил]-2-(трифторметил)-пиридина
15 3-[4-этил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]-тетрагидропиран-2-ил]-2)6-диметилпиридина
16 2-[4-этид-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]-тетрагидропиран-2-ил]-6-метилпиридина
17 3-циклопропил-5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]-тетрагидропиран-2-ил]-пиридина
18 2-циклопропил-5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]-тетрагидропиран-2-ил]-пиразина
19 5-циклопропил-3-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]-тетрагидропиран-2-ил]-[1,2,4]оксадиазола
20 2-метил-5-[[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]-тетрагидропиран-2-ил]-метокси]-пиридина
21 3-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]-тетрагидропиран-2-ил]-5-(трифторметил)-пиридина
22 2-циклопропил-5-[[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]-тетрагидропиран-2-ил]-метокси]-пиридина
23 3-фтор-5-метилсульфонил-2-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]-тетрагидропиран-2-ил]-пиридина
24 2-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]-тетрагидропиран-2-ил]-5-(трифторметил)-[1> 3!4]оксадиазола
25 2-(дифторметил)-5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]-тетрагидропиран-2-ил]-[1,3,4]оксадиазола
26 2-изопропил-5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]-тетрагидропиран-2-ил]-[1,3,4]оксадиазола
27 2-циклопропил-5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]-тетрагидропиран-2-ил]-[иЗ"4]оксадиазола
28 3-хлОр-5-метилСульфонил-2-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]-тетрагидропиран-2-ил]-пиридина
29 2-циклопропил-5-[[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]-тетрагидропиран-2-ил]-метокси]-пиразина
30 3-хлор-2-(4-метил-4-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)тетрагидрофуран-2-ил)-5-(метилсульфонил (пиридина
31 3-метил-2-(4-метил-4-((3-(трифторметил(фенил(сульфонил)тетрагидрофуран-
2- ил)-5-(метилсульфонил (пиридина
32 4-циклопропил-2-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]-тетрагидропиран-2-ил]-оксазола
33 5-[[4-метил-4-[[3-(трифторметил(фенил]сульфонил]-тетрагидропиран-2-ил]-метокси]-2-(трифторметил (-пиридина
34 2-[4-метил-4-[(3-метилсульфонилфенил)сульфонил]-тетрагидропиран-2-ил]-
3- метил сульфонил-5-(трифторметил (-пиридина
35 2-[4-[[3-(дифторметил)-фенил]сульфонил]-4-метилтетрагидропиран-2-ил]-3-метилсульфонил-5-(трифторметил)-пиридина
36 3-хлор-2-[4-[[3-фтор-5-(трифторметил)-фенил]сульфонил]-4-метилтетрагидропиран-2-ил]-5-метилсульфонилпиридина
37 3-хлор-2-[4-[[3-(дифторметил(-5-фторфенил]сульфонил]-4-метилтетрагидропиран-2-ил]-5-метилсульфонил пиридина
38 3-хлор-5-метилсульфонил-2-[4-метил-4-[[3-(трифторметилокси)-фенил]сульфонил]-тетрагидропиран-2-ил]-пиридина
39 3-метилсульфонил-2-[4-метил-4-[[3-(трифторметилокси)-фенил]сульфонил]-тетрагидропиран-2-ил]-5-(трифторметил (-пиридина
40 5-метилсульфонил-2-[4-метил-4-[[3-(трифторметил(фенил]сульфонил]-тетрагидропиран-2-ил]-3-(трифторметил (-пиридина
41 3-метокси-5-метилсульфонил-2-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]-тетрагидропиран-2-ил]-пиридина
42 5-хлор-З-метил сул ьфонил-2-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]-тетрагидропиран-2-ил]-пиридина
43 3-(метилсульфинил(-2-[4-метил-4-[[3-(трифторметил (фенил] сул ьфонил] -тетрагидропиран-2-ил]-5-(трифторметил (-пиридина
44 3-хлор-5-(метилсульфинил(-2-[4-метил-4-[[3-(трифторметил(фенил]сульфонил]-тетрагидропиран-2-ил]-пиридина
45 3-хлор-5-(дифторметил(-2-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]-тетрагидропиран-2-ил]-пиридина
46 5-циклопропил-3-[4-этил-4-[[3-(трифторметил (фенил] сул ьфонил]-тетрагидропиран-2-ил]-[1,2,4]оксадиазола
47 2-[4-этил-4-[[3-(трифторметил(фенил]сульфонил]-тетрагидропиран-2-ил]-5-
(трифторметил)-[1,3,4]оксадиазола
48 5-хлор-2-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]-тетрагидропиран-2-ил]-пиридина
49 2,4-диметокси-5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]-тетрагидропиран-2-ил]-пиридина
50 2-метокси-4-метил-5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил(фенил]сульфонил]-тетрагидропиран-2-ил]-пиридина
51 2-метокси-5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил (фенил] сул ьфонил ]-тетрагидропиран-2-ил]-пиридин-4-ола
52 4-(дифторметокси)-2-метокси-5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]-тетрагидропиран-2-ил]-пиридина
53 3-фтор-2-метокси-5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]-тетрагидропиран-2-ил]-пиридина
54 4-фтор-2-метокси-5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил(фенил]сульфонил]-тетрагидропиран-2-ил]-пиридина
55 2-метокси-5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]-тетрагидропиран-2-ил]-изоникотинонитрила
56 3-метил-5-метилсульфонил-2-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]-тетрагидропиран-2-ил]-пиридина
57 3-хлор-2-[4-[[3-(дифторметил)-фенил]сульфонил]-4-метилтетрагидропиран-2-ил]-5-метилсульфонилпиридина
58 5-(дифторметокси(-2-(4-метил-4-((3-
(трифторметил (фенил )сульфонил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил (-3-(метилсульфонил (пиридина
59 3-(дифторметокси)-2-(4-метил-4-((3-(трифторметил(фенил(сульфонил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил(-5-(метилсульфонил (пиридина
60 3-циклопропил-2-(4-метил-4-(3-(трифторметил)фенилсульфонил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-5-(метилсульфонил (пиридина
61 диметил-[5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил(фенил]сульфонил]-тетрагидропиран-2-ил]-пиридин-2-ил]-амина
62 2-циклопропил-5-[4-этил-4-[[3-(трифторметил(фенил]сульфонил]-тетрагидропиран-2-ил]-пиразина
63 2,6-диметил-3-[4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]-тетрагидропиран-2-ил]-пиридина
64 2-метилсульфонил-5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]-тетрагидропиран-2-ил]-пиридина
65 2-бром-5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]-тетрагидропиран-2-ил]-пиридина
67 2-изопропокси-5-[4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]-тетрагидропиран-2-ил]-пиридина
68 3-хлор-2-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]-тетрагидропиран-2-ил]-5-(трифторметил)-пиридина
69 2-метил-6-[4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]-тетрагидропиран-2-ил]-пиридина
70 2-(трифторметил)-5-[4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]-тетрагидропиран-2-ил]-пиридина
71 1-метил-5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил )фенил] сул ьфонил]-тетрагидропиран-2-ил]-3-(трифторметил)-1Н-пиразола
72 2-циклопропил-5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил )фенил]сул ьфонил] -тетрагидропиран-2-ил]-пиридина
74 2-(трифторметил)-6-[4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]-тетрагидропиран-2-ил]-пиридина
75 2-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]-тетрагидропиран-2-ил]-6-(трифторметил (-пиридина
76 2-метокси-5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил )фенил] сул ьфонил ]-тетрагидропиран-2-ил]-пиридина
77 3-метилсульфонил-2-[4-метил-4-[[3-(трифторметил )фенил] сул ьфонил]-тетрагидропиран-2-ил]-5-(трифторметил)-пиридина
78 5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]-тетрагидропиран-2-ил]-2-пирролидин-1-илпиридина
79 5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]-тетрагидропиран-2-ил]-2-(1Н-[1,2,4]триазол-1-ил)-пиридина
80 2-(2-метоксиэтокси)-5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил )фенил] сул ьфонил]-тетрагидропиран-2-ил]-пиридина
81 метил-[5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]-тетрагидропиран-2-ил]-пиридин-2-ил]-амина
82 2-метокси-5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]-тетрагидропиран-2-ил]-пиримидина
83 диметил-[5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]-тетрагидропиран-2-ил]-пиримидин-2-ил]-амина
84 2-метокси-5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]-тетрагидропиран-2-ил]-пиразина
85 2-(дифторметокси)-5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]-тетрагидропиран-2-ил]-пиридина
86 диметил-[5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]-тетрагидропиран-2-ил]-пиразин-2-ил]-амина
87 5-метокси-2-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]-тетрагидропиран-2-ил]-пиримидина
88 3-хлор-5-циклопропил-2-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]-тетрагидропиран-2-ил]-пиридина
89 3-хлор-5-(дифторметокси)-2-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]-тетрагидропиран-2-ил]-пиридина
90 1-метил-3-метилсульфонил-5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]-тетрагидропиран-2-ил]-1Н-пиразола
91 3-цикл опропил-1-метил-5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил )фенил] сул ьфонил]-тетрагидропиран-2-ил]-1Н-пиразола
92 3-хлор-2-[4-[[3-(дифторметокси)-фенил]сульфонил]-4-метилтетрагидропиран-2-ил]-5-метилсульфонилпиридина
93 3-хлор-2-[4-[(3-хлорфенил)сульфонил]-4-метилтетрагидропиран-2-ил]-5-метилсульфонилпиридина
94 3-метил-5-метилсульфонил-2-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]-тетрагидропиран-2-ил]-пиридина
95 2-[4-[[3-(дифторметил)-5-фторфенил]сульфонил]-4-метилтетрагидропиран-2-ил]-З-метил-5-метил сул ьфонил пиридина
96 2-[4-[[3-фтор-5-(трифторметил)-фенил]сульфонил]-4-метилтетрагидропиран-2-ил]-3-метил-5-метилсульфонилпиридина
97 3-хлор-2-[4-[(3-изопропилфенил)сульфонил]-4-метилтетрагидропиран-2-ил]-5-метил сул ьфонил пиридина
98 3-метил-5-метилсульфонил-2-[4-метил-4-[[3-(трифторметилокси)-фенил]сульфонил]-тетрагидропиран-2-ил]-пиридина
99 3-[[2-(3-хлор-5-метилсульфонилпиридин-2-ил)-4-метилтетрагидропиран-4-ил]сульфонил]-бензонитрила
100 [(5-метилизоксазол-3-ил)-метил]-[5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]-тетрагидропиран-2-ил]-пиридин-2-ил]-амина
101 7-[5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]-тетрагидропиран-2-ил]-пиридин-2-ил]-2-окса-7-азаспиро[3 5]нонана
102 2-[метил-[5-[4-метил-4-[[3-(трифтор метил )фенил]сульфонил]-тетрагидропиран-2-ил]-пиридин-2-ил]-амино]-этанола
103 [(5-метилизоксазол-3-ил)-метил]-[6-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]-тетрагидропиран-2-ил]-пиридин-2-ил]-амина
104 7-[6-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]-тетрагидропиран-2-ил]-пиридин-2-ил]-2-окса-7-азаспиро[3 5]нонана
105 [6-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]-тетрагидропиран-2-ил]-пиридин-2-ил]-тетрагидропиран-4-иламина
106 2-[метил-[6-[4-метил-4-[[3-(трифтор метил )фенил]сульфонил]-тетрагидропиран-2-ил]-пиридин-2-ил]-амино]-этанола
107 2-[метил-[5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]-тетрагидропиран-2-ил]-пиридин-2-ил]-амино] -этанола
108 циклопропил-[6-[4-метил-4-[[3-{трифторметил)фенид]сульфонил]-тетрагидропиран-2-ил]-пиридин-2-ил]-амина
109 1-этил-3-метилсульфонил-5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]-тетрагидропиран-2-ил]-1Н-пиразола
110 3-(дифторметокси)-1-метил-5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]-тетрагидропиран-2-ил]-1Н-пиразола необязательно в форме отдельного стереоизомера или смеси
стереоизомеров, в форме свободного соединения и/или его физиологически приемлемой соли.
Другими предпочтительными соединениями первого аспекта изобретения являются соединения в соответствии с формулой (Пс)
где R1, Аг1 и Ar2 определены выше. Предпочтительные варианты осуществления для R1, Аг1 и Ar2 распространяются с соответствующими изменениями.
Другие предпочтительные соединения изобретения имеют формулу (IIc), где R1, Ar1 и Аг2 определены в таблице, приведенной ниже
Пример, №
Ar1
Ar2
111
"X?
CH3
113
CH-,
N-N
116
CH3
117
'X?
CH-,
\-N
119
'X?
CH-,
MeO
N-N
120
CH-,
\j-N
121
CH3
123
'X?
CH3
HN-N
124
'X?
CH3
125
'X?
CH3
126
'X?
CHj
127
'X?
CH3
S02Me
130
'X?
СНз
OEt
131
СНз
132
'X?
CHj
133
CHj
S02Me ^I^Xo^CF2H
134
'Xf
CHj
S02Me
135
'X?
CHJ
CHF2
136
'X?
CHJ
Me02S
137
'X?
СНз
Me02S
138
'Xf
СНз
S02Me N-NH
[(2S,4S) и (2R,4R)-3-метилсульфонил-5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагид-ропиран-2-ил]пиридин], а также каждый индивидуальный стереоизомер или любую другую их смесь.
Более того, предпочтение может быть отдано соединениям в соответствии с изобретением, которые вызывают по меньшей мере 50% ингибирующее действие, которое имеет место при концентрации 3 мкМ, на CaV2.2 каналы в флуоресцентном анализе с HEK293 клетками, в которых стабильно экспресси-ровались человеческие CaV2.2 каналы, при концентрации менее 3 мкМ, предпочтительно менее 1000 нМ, особенно предпочтительно менее 300 нМ, более предпочтительно менее чем 100 нМ, еще более предпочтительно менее чем 75 нМ, кроме того, предпочтительно менее чем 50 нМ, наиболее предпочтительно менее чем 10 нМ.
В данном способе количественно определяют инфлюкс Са2+ в FLIPR анализе с помощью Са2+-чувствительного красителя (тип Fluo-4, Molecular Probes Europe BV, Лейден, Нидерланды) в планшет-ридере для визуализации флуоресценции (FLIPR 3, Molecular Devices, Саннивейл, США), как описано
ниже.
Кроме того, настоящее изобретение относится к соединению в соответствии с настоящим изобретением для регуляции CaV2.2 кальциевого канала предпочтительно для применения для блокировки CaV2.2 кальциевого канала. Следовательно, настоящее изобретение далее относится к соединению в соответствии с настоящим изобретением для профилактики и/или лечения расстройств и/или заболеваний, которые, по меньшей мере частично, опосредуются CaV2.2 каналами. Термин "расстройства и/или заболевания, которые, по меньшей мере частично, опосредуются CaV2.2 каналами", подразумевает включение любого из болезненных состояний или всех их.
В другом аспекте настоящего изобретения изобретение, следовательно, также обеспечивает фармацевтические композиции, содержащие по меньшей мере одно соединение в соответствии с изобретением и необязательно один или несколько пригодных фармацевтически совместимых вспомогательных средств и/или, при необходимости, одно или несколько дополнительных фармакологически активных соединений.
Фармацевтическая композиция в соответствии с изобретением может находиться в виде жидкой, полутвердой или твердой фармацевтической формы, например в форме растворов для инъекции, капель, соков, сиропов, жидкостей для распыления, суспензий, таблеток, повязок, капсул, пластырей, суппозиториев, мазей, кремов, лосьонов, гелей, эмульсий, аэрозолей или в виде формы, состоящей из множества частиц, например в форме пеллет или гранул, при необходимости, спрессованных в таблетки, помещенных в капсулы или суспендированных в жидкости, а также может быть введена сама по себе.
В дополнение по меньшей мере к одному соединению в соответствии с изобретением, при необхо
димости, в форме одного из его чистых стереоизомеров, в частности энантиомеров или диастереомеров, его рацемата или в форме смесей стереоизомеров, в частности энантиомеров или диастереомеров, при любом желаемом соотношении компонентов, или при необходимости в форме соответствующей соли или, соответственно, в форме соответствующего сольвата, фармацевтическая композиция в соответствии с изобретением обычно содержит дополнительные физиологически совместимые фармацевтические вспомогательные средства, которые, например, могут быть выбраны из группы, состоящей из эксципи-ентов, наполнителей, растворителей, разбавителей, поверхностно-активных веществ, красителей, консервантов, разрушающих агентов, добавок, улучшающих скольжение, смазывающих веществ, ароматизаторов и связующих веществ.
Выбор физиологически совместимых вспомогательных средств, а также их количеств, подлежащих применению, зависит от того, должна ли фармацевтическая композиция вводиться перорально, подкожно, парентерально, внутривенно, внутрибрюшинно, внутрикожно, внутримышечно, интраназально, бук-кально, ректально или местно, например, на инфицированные участки кожи, слизистых оболочек и глаз. Препараты в форме таблеток, драже, капсул, гранул, пеллет, капель, соков и сиропов предпочтительно пригодны для перорального введения; растворы, суспензии, легко восстанавливаемые сухие препараты, а также жидкости для распыления предпочтительно пригодны для парентерального, местного и ингаляционного введения. Соединения в соответствии с изобретением, применяемые в фармацевтической композиции в соответствии с изобретением в депо в растворенной форме или в пластыре, при необходимости, с добавлением промоторов проникновения через кожу, являются пригодными препаратами для чрескож-ного введения. Перорально или чрескожно вводимые препаративные формы могут высвобождать соответствующее соединение в соответствии с изобретением также отсроченным образом.
Фармацевтические композиции в соответствии с изобретением получают с помощью обычных средств, устройств, методов и способов, известных из уровня техники. Количество, подлежащее введению пациенту, соответствующих соединений в соответствии с изобретением вышеуказанной общей формулы I может варьироваться и, например, зависит от веса или возраста пациента, а также от способа введения, показания и тяжести расстройства. Обычно вводят от 0,001 до 100 мг/кг, предпочтительно от 0,05 до 75 мг/кг, особенно предпочтительно от 0,05 до 50 мг по меньшей мере одного такого соединения в соответствии с изобретением на 1 кг веса тела пациента.
Полагают, что CaV2.2 каналы вовлечены во множество заболеваний или расстройств у млекопитающих, таких как люди. Они включают боль (например, острую боль, хроническую боль, висцеральную боль, головную боль, воспалительную боль, смешанную боль), инсульт (нейрональное повреждение в результате травмы головы), эпилепсию, расстройства настроения, шизофрению, нейродегенеративные расстройства.
Другим вариантом осуществления настоящего изобретения является по меньшей мере одно соединение в соответствии с настоящим изобретением для лечения и/или профилактики одного или нескольких расстройств, выбранных из группы, состоящей из боли, предпочтительно боли, выбранной из группы, состоящей из острой боли, хронической боли, висцеральной боли, головной боли, воспалительной боли и смешанной боли; инсульта (нейронального повреждения в результате травмы головы); расстройств настроения; эпилепсии; шизофрении и нейродегенеративных расстройств.
Другим вариантом осуществления настоящего изобретения является по меньшей мере одно соединение в соответствии с настоящим изобретением для лечения и/или профилактики боли, в частности острой боли, и/или хронической боли, и/или висцеральной боли, и/или головной боли, и/или воспалительной боли, и/или смешанной боли. Острая боль в соответствии с изобретением может включать ноцицеп-тивную боль и послеоперационную или операционную боль.
Хроническая боль в соответствии с изобретением может включать периферическую невропатическую боль, в том числе постгерпетическую невралгию, травматическое повреждение нерва, сдавление или ущемление нерва, невропатию мелких волокон, диабетическую невропатию, невропатическую боль при злокачественном образовании, синдром оперированного позвоночника, невралгию тройничного нерва, фантомные боли в ампутированных конечностях; боль при невроме, комплексный региональный болевой синдром, хроническую боль при артрите и связанных невралгиях и боль, связанную со злокачественным образованием, химиотерапией, ВИЧ и вызванной лечением ВИЧ невропатией; центральную невропатическую боль, в том числе боль, связанную с рассеянным склерозом, боль, связанную с болезнью Паркинсона, постинсультную боль, боль после повреждения спинного мозга и боль при деменции; мы-шечноскелетную боль, в том числе остеоартритическую боль и синдром фибромиалгии. При лечении остеоартритической боли также улучшается подвижность сустава вследствие уменьшения хронической боли, лежащей в основе такого расстройства. Таким образом, по меньшей мере одно соединение для лечения остеоартритической боли, по существу, также позволяет улучшить подвижность сустава у пациентов, страдающих остеоартритом. Висцеральная боль в соответствии с изобретением может включать ин-терстициальный цистит, синдром раздраженного кишечника, болезнь Крона и синдром хронической тазовой боли. Воспалительная боль в соответствии с изобретением может включать ревматоидный артрит и эндометриоз. Головная боль в соответствии с изобретением может включать мигрень, кластерную головную боль, синдром головной боли напряжения, лицевую боль и головную боль, вызванную другими
заболеваниями. Смешанная боль в соответствии с изобретением может включать люмбаго, боль в шее и плече, синдром жжения рта и комплексный региональный болевой синдром.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения по меньшей мере одно соединение в соответствии с настоящим изобретением является особенно пригодным для лечения и/или профилактики расстройств настроения. Расстройства настроения в соответствии с изобретением могут включать тревожное расстройство, социальное тревожное расстройство, паническое расстройство, специфические фобии, например специфическую боязнь животных, социальные фобии, обсессивно-компульсивное расстройство, агорафобию, посттравматический стрессовый синдром, привыкание (включая зависимость, абстиненцию и/или возврат к приему лекарств, в том числе опиоидов, а также наркотических веществ, таких как кокаин, опиоиды, алкоголь и никотин), общие тревожные расстройства, единичные эпизодические или рекуррентные большие депрессивные расстройства и дистимические расстройства, или биполярные расстройства, например биполярное расстройство I типа, биполярное расстройство II типа и цик-лотимическое расстройство.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения по меньшей мере одно соединение в соответствии с настоящим изобретением является особенно пригодным для лечения и/или профилактики эпилепсии. Эпилепсия в соответствии с изобретением может включать парциальные припадки, такие как височная эпилепсия, малые эпилептические припадки, генерализованные припадки, и тонико-клонические припадки.
В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения по меньшей мере одно соединение в соответствии с настоящим изобретением является особенно пригодным для лечения и/или профилактики нейродегенеративных расстройств. Нейродегенеративные расстройства в соответствии с изобретением могут включать болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, рассеянный склероз, невропатию, болезнь Хантингтона, пресбиакузис и боковой амиотрофический склероз (ALS).
Особенно предпочтительно по меньшей мере одно соединение в соответствии с настоящим изобретением пригодно для лечения и/или профилактики одного или нескольких расстройств и/или заболеваний, выбранных из группы, состоящей из боли, предпочтительно боли, выбранной из группы, состоящей из острой боли, хронической боли, висцеральной боли, головной боли, воспалительной боли и смешанной боли; мигрени; депрессии; нейродегенеративных заболеваний, предпочтительно выбранных из группы, состоящей из рассеянного склероза, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона и болезни Хантингтона; когнитивных дисфункций, предпочтительно состояний когнитивного дефицита, особенно предпочтительно расстройств памяти; зависимости от приема лекарств; неправильного употребления лекарств; абстинентного синдрома при зависимости от приема лекарств; развития толерантности к приему лекарств, предпочтительно развития толерантности к природным или синтетическим опиоидам; наркомании; неправильного употребления наркотических веществ; абстинентного синдрома при наркомании; алкогольной зависимости; неправильного употребления алкоголя и абстинентного синдрома при алкогольной зависимости.
Следовательно, другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к применению по меньшей мере одного соединения в соответствии с настоящим изобретением для приготовления фармацевтической композиции для лечения и/или профилактики одного или нескольких расстройств или заболеваний, особенно выбранных из группы, состоящей из боли, предпочтительно боли, выбранной из группы, состоящей из острой боли, хронической боли, висцеральной боли, головной боли, воспалительной боли и смешанной боли; инсульта; расстройства настроения; эпилепсии; шизофрении и нейродеге-неративных расстройств.
Другим аспектом настоящего изобретения является способ лечения и/или профилактики расстройств и/или заболеваний у млекопитающего, предпочтительно расстройств и/или заболеваний, выбранных из группы, состоящей из боли, предпочтительно боли, выбранной из группы, состоящей из острой боли, хронической боли, висцеральной боли, головной боли, воспалительной боли и смешанной боли; инсульта; расстройства настроения; эпилепсии; шизофрении и нейродегенеративных расстройств, который включает введение эффективного количества по меньшей мере одного соединения в соответствии с настоящим изобретением млекопитающему.
Все предпочтительные варианты осуществления первого аспекта настоящего изобретения являются предпочтительными для других аспектов и вариантов осуществления, и наоборот.
Эффективность против боли может быть показана, например, на модели Беннета и Чунга (Bennett, G.J. и Xie, Y.K., A peripheral mononeuropathy in rat that produces disorders of pain sensation like those seen in man, Pain 1988, 33(1), 87-107; Kim, S.H. и Chung, J.M., An experimental model for peripheral neuropathy produced by segmental spinal nerve ligation in the rat, Pain 1992, 50(3), 355-363), в экспериментах на отдергивание хвоста (например, в соответствии с работой Д'Амура и Смита (J. Pharm. Exp. Ther. 72, 74-79 (1941)) или с помощью формалинового теста (например, в соответствии с работой Д. Дубуиссона и др., Pain 1977, 4, 161-174).
Примеры
Соединения в соответствии с изобретением можно получить способом, описанным ниже. Следующие примеры дополнительно иллюстрируют изобретение, но они не должны быть истолкованы как ог
раничивающие его объем.
Все исходные вещества, которые не были явным образом описаны, были либо доступными для приобретения (подробности относительно поставщиков, таких как, например, Acros, Avocado, Aldrich, Apollo, Bachem, Fluka, FluoroChem, Lancaster, Manchester Organics, MatrixScientific, Maybridge, Merck, Rovathin, Sigma, TCI, Oakwood и т.д., могут быть найдены, например, в базе доступных химических реактивов Symyx(r) от MDL, Сан Рамон, США или в базе данных SciFinder(r) от ACS, Вашингтон, округ Колумбия, США соответственно), либо их синтез был уже в подробностях описан в специальной литературе (экспериментальные рекомендации могут быть найдены, например, в базе данных Reaxys(r) от Elsevier, Амстердам, Нидерланды или в базе данных SciFinder(r) от ACS, Вашингтон, округ Колумбия, США соответственно), либо могут быть получены с использованием обычных методов, известных специалисту в данной области техники.
Реакции, при необходимости, проводили в инертной атмосфере (главным образом, в атмосфере N2). Число эквивалентов реагентов и количества используемых растворителей, а также температуры и время реакций могли незначительно варьироваться между различными реакциями, проводимыми с помощью аналогичных способов. Способы выделения продукта реакции и очистки адаптировали в соответствии с характерными свойствами каждого соединения, и они могли незначительно варьироваться для аналогичных способов. Выходы полученных соединений не оптимизировали.
Все промежуточные продукты и соединения-примеры аналитически характеризовали с помощью ^-ЯМР спектроскопии. Кроме того, масс-спектрометрические исследования (МС, m/z для [М+Н]+) проводили для всех соединений-примеров и отобранных промежуточных продуктов.
Указание "эквиваленты" ("экв.") означает молярные эквиваленты, "КТ" или "к.т." означает комнатную температуру Т (23±7°С), "М" является указанием концентрации в мол./л, "водн." означает водный, "насыщ." означает насыщенный, "р-р" означает раствор, "конц." означает концентрированный и "безв." означает безводный. Соотношение компонентов растворителей обычно указано в виде соотношения объем/объем.
Другие сокращения.
КХ = колоночная хроматография; КС = корреляционная спектроскопия; д = день(дни); DCE = 1,2-дихлорэтан; ДХМ = дихлорметан; DIPEA = N,N-диизопропилэтиламин; ДМФА = ^^диметил-формамид; EDC-HCl = гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида; ее = энантиомер-ный избыток; Et2O = диэтиловый эфир; EtOAc = этилацетат; EtOH = этанол; ч = час(ы); НМВС = гете-роядерная многосвязная корреляционная спектроскопия; HMQC = гетероядерная спектроскопия с многоквантовым переносом когеренции; HOBt = 1-гидроксибензотриазол; KOt-Bu = трет-бутилат калия; LiHMDS = гексаметилдисилазид лития; мин = минута(ы); MeCN = ацетонитрил; МеОН = метанол; МС = метансульфонил; NOE = ядерный эффект Оверхаузера; NOESY = спектроскопия ядерного эффекта Оверхаузера; РЕ = петролейный эфир; РМ = реакционная смесь; TEA = триэтиламин; ТФУ = трифторук-сусная кислота; ТГФ = тетрагидрофуран.
Приборы.
^-ЯМР-спектры (включая спектры NOESY) регистрировали на частоте 400 МГц с использованием
спектрометра Bruker Avance-400 или Agilent 300 & 400 МГц.
Данные аналитической хиральной ВЭЖХ получали на следующем оборудовании:
Agilent 1260, насос для четырехкомпонентных смесей: G1311C, автодозатор, ColCom, ДМД: Agilent
G4212B, или
Waters 2695 разделительный модуль, детектор 2996 & Agilent 1200 серии с детектором G 1315В. Препаративную ВЭЖХ выполняли на следующем оборудовании:
Waters 2545 модуль с четверным градиентом с автодозатором 2707 & Waters 2545 модуль с четверным градиентом с ручным режимом.
Аналитическую СКФХ выполняли на аналитическом Thar SFC. Препаративную СКФХ выполняли на THAR-SFC 80. Приборы, используемые для хиральных разделений:
коллектор фракций: жидкостный обработчик Gilson 215; ВЭЖХ приборные модули: препаративные насосы Shimadzu LC8-A, контроллер системы Shimadzu SCL-10Avp, УФ-ВИД детектор Shimadzu SPD-
10Avp.
Синтез соединений примеров
2-[4-Этил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]-5-(трифторметил)пиридин (пример 4)
К перемешиваемому раствору бут-3-ен-1-ола (1,2 г, 17,1 ммоль, 1,0 экв.) в DCE (80 мл) и ТФУ (24 мл, 308 ммоль, 18 экв.) добавляли 5-(трифторметил)пиколинальдегид (3,0 г, 17,1 ммоль, 1 экв.) и смесь перемешивали в течение 72 ч. После завершения реакции РМ гасили ледяной водой, подщелачивали NaOH и экстрагировали с помощью ДХМ. Органический слой сушили над безв. Na2SO4, фильтровали и упаривали при пониженном давлении с получением желтого масла. Остаток растворяли в МеОН (50 мл) и добавляли LiOH (1,2 г, 51,3 ммоль, 3,0 экв.) при КТ, смесь перемешивали в течение 2 ч до отсутствия данных об оставшемся сложном эфире. РМ упаривали досуха, растворяли в ДХМ и сушили над безв. Na2SO4 с получением сырого продукта, который дополнительно очищали с помощью КХ с обеспечением 2-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ола (1,5 г, 36%).
2-(5-(Трифторметил)пиридин-2-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил метансульфонат.
Метансульфонилхлорид (1,76 мл, 18,21 ммоль, 1,5 экв.) добавляли к охлаждаемому льдом раствору 2-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ола (3,0 г, 12,1 ммоль, 1,0 экв.) и TEA (5,0 мл, 3,5 ммоль, 3,0 экв.) в ДХМ (50 мл) и РМ перемешивали при такой же температуре в течение 2 ч. РМ гасили с помощью Н2О. Водн. слой экстрагировали с помощью ДХМ (2x50 мл), объединенный органический слой сушили над безв. Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого продукта, который очищали с помощью КХ с обеспечением 2-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил метансульфоната (3,0 г, 76%).
5-(Трифторметил)-2-(4-((3-(трифторметил)фенил)тио)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)пиридин.
K2CO3 (2,5 г, 18,5 ммоль, 2,0 экв.) добавляли к раствору 2-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил метансульфоната (3,0 г, 9,2 ммоль, 1,0 экв.) и 3-(трифтор-метил)бензолтиола (3,3 г, 18,5 ммоль, 2,0 экв.) в ДМФА (30 мл). РМ перемешивали при 60°С в течение 12 ч. Затем РМ охлаждали до КТ и затем гасили льдом. Водн. слой экстрагировали с помощью EtOAc (2x 150 мл). Объединенный органический слой сушили над безв. Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением сырой массы, которую затем очищали с помощью КХ с обеспечением 5-(трифторметил)-2-(4-((3-(трифторметил)фенил)тио)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)пиридина
(3,0 г, 80%).
5-(Трифторметил)-2-(4-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)пиридин.
К перемешиваемому охлаждаемому льдом раствору 5-(трифторметил)-2-(4-((3-(трифтор-метил)фенил)тио)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)пиридина (3,0 г, 7,4 ммоль, 1,0 экв.) в смеси ТГФ:Н2О (3:1) добавляли оксон (13,5 г, 22,1 ммоль, 3,0 экв.) и РМ перемешивали при КТ в течение 4 ч. После завершения реакции РМ разбавляли водой и сырой продукт экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенный органический слой промывали водой, насыщ. соляным раствором и сушили над безв. Na2SO4, фильтровали и упаривали при пониженном давлении с получением сырого продукта, который дополнительно очищали с помощью КХ с обеспечением 5-(трифторметил)-2-(4-((3-(трифторметил)фенил)сульфо-нил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)пиридина (3,0 г, 92%) в виде белого твердого вещества.
2-[4-Этил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]-5-(трифторметил)пиридин.
К перемешиваемому раствору 5-(трифторметил)-2-(4-((3-(трифторметил)фенил)сульфо-нил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)пиридина (1,0 г, 2,3 ммоль, 1,0 экв.) в сухом ТГФ (30 мл) добавляли LiHMDS (1M) (4,55 мл, 4,6 ммоль, 2,0 экв.) при -78°С под Ar и перемешивали в течение 30 мин. Добавляли этилйодид (0,7 г, 4,6 ммоль, 2,0 экв.) при такой же температуре и смесь перемешивали в течение 30 мин. РМ давали перемешиваться в течение 1 ч при КТ. РМ гасили водой и экстрагировали с помощью EtOAc (3x50 мл). Объединенный органический слой промывали насыщ. соляным раствором и в заключение сушили над безв. Na2SO4, фильтровали и растворитель упаривали при пониженном давлении с получением сырого продукта, который дополнительно очищали с помощью КХ с обеспечением цис- (0,5 г, 47%, желтое твердое вещество) и транс-изомеров (0,45 г, 42%, не совсем белое твердое вещество) в виде двух диастереомеров. Относительную конфигурацию (цис- или транс-) определяли с помощью ^-ЯМР и NOE экспериментов.
цис-Изомер (SC-106, SC-108): 1H ЯМР (400 МГц, ДМСОч16, 5 м.д.): 1.01-1.06 (3Н), 1.64-1.68 (1Н), 1.79-1.85 (1Н), 1.99-2.09 (3Н), 2.16-2.20 (1Н), 3.74-3.80 (1Н), 4.06-4.10 (1Н), 4.69-4.72 (1Н), 7.63-7.65 (1Н), 7.92-7.96 (1Н), 8.02 (s, 1H), 8.14-8.16 (1Н), 8.21-8.23 (1Н), 8.93 (s, 1H).
При облучении ОСН протона "положительный" NOE наблюдался с протонами этила -СН2СН3.
транс-Изомер (SC-107, SC-109): 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-16, 5 м.д.): 0.79-0.85 (3Н), 1.43-1.49 (2Н),
1.71-1.77 (1Н), 1.95-1.99 (1Н), 2.04-2.08 (1Н), 2.42-2.49 (1Н), 4.06-4.10 (1Н), 4.28-4.33 (1Н), 5.26-5.29 (1Н), 7.70-7.72 (1Н), 7.97-8.01 (1Н), 8.13 (s, 1H), 8.23-26 (3Н), 8.91 (s, 1H).
При облучении ОСН протона "отсутствие" NOE наблюдалось с протонами этила -СН2СН3.
Энантиомеры цис- и транс-диастереомеров разделяли с помощью хиральной ВЭЖХ, используя колонку chiral pack AD-H и смесь этанол/DEA: (100/0,1) в качестве подвижной фазы, с получением двух целевых цис-энантиомеров (SC-106 и SC-108) и двух транс-энантиомеров (SC-107 и SC-109).
[цис-EN!] SC-106: (0,186 г, 17,5%, не совсем белое твердое вещество, цис-EN!),
[inre-EN2] SC-108: (0,164 г, 15,4%, желтое твердое вещество, цис-EN2),
[транс-EN!] SC-107: (0,079 г, 7,5%, смолистая жидкость, транс-EN1),
[транс-EN2] SC-109: (0,148 г, 14,0%, смолистая жидкость, транс-EN2).
3-Метилсульфонил-5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]пи-ридин (пример 1)
Два энантиомера рацемического цис-изомера разделяли с помощью хиральной ВЭЖХ, используя хиральную колонку pack 1A и смесь метанол/DEA: (100/0,1) в качестве подвижной фазы, с получением двух целевых цис-энантиомеров (SC-100 и SC-101).
[цис-EN!] SC-100: энантиомер, элюирующийся первым,
[inre-EN2] SC-101: энантиомер, элюирующийся вторым.
5-Циклопропил-2-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]пиридин
(пример 2)
Два энантиомера рацемического цис-изомера разделяли с помощью СКФХ, используя колонку chiral pack OJ-H, с получением двух целевых цис-энантиомеров (SC-102 и SC-103). [inre-EN1] SC-102: энантиомер, элюирующийся первым, [inre-EN2] SC-103: энантиомер, элюирующийся вторым.
5-Метилсульфонил-2-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил] пиридин (пример 3)
Два энантиомера рацемического цис-изомера разделяли с помощью хиральной ВЭЖХ, используя хиральную колонку pack-1A и смесь гексан/EtOAc/этанол/DEA: (50/25/25/0,1) в качестве подвижной фазы, с получением двух целевых цис-энантиомеров (SC-104 и SC-105).
[inre-EN1] SC-104: энантиомер, элюирующийся первым,
[inre-EN2] SC-105: энантиомер, элюирующийся вторым.
4-Этил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-карбоновая кислота
Стадия 1: сложный метиловый эфир 4-оксопиран-2-карбоновой кислоты.
Комановую кислоту (50 г, 0,357 моль) растворяли в МеОН (1 л) и охлаждали до <10°С. По каплям добавляли конц. H2SO4 (10 мл) и затем всю массу нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Летучие компоненты упаривали в вакууме и остаток выливали в избыток ледяной воды. Смесь экстрагировали с помощью ДХМ (3x250 мл). Объединенный органический слой промывали раствором NaHCO3, соляным раствором, сушили (Na2SO4) и концентрировали в вакууме с получением сырого продукта, который растирали с гексаном с получением сложного метилового эфира 4-оксопиран-2-карбоновой кисло
ты (50 г, 97%) в виде твердого вещества.
Стадия 2: сложный метиловый эфир 4-гидрокситетрагидропиран-2-карбоновой кислоты.
Раствор сложного метилового эфира 4-оксопиран-2-карбоновой кислоты (25 г, 0,162 моль) в МеОН (500 мл) гидрировали над 10% Pd-C (8 г) в течение ночи при давлении 40-50 фунтов на кв.дюйм. Фильтрование и концентрирование в вакууме давали остаток. Его очищали с помощью флэш-КХ (силикагель) путем элюирования 0-20% EtOAc в гексане (для удаления неполярных загрязнений) и затем 3-5% МеОН в CHCl3 с получением сложного метилового эфира 4-гидрокситетрагидропиран-2-карбоновой кислоты (12,5 г, 48%) в виде масла.
Стадия 3: сложный метиловый эфир 4-метилсульфонилокситетрагидропиран-2-карбоновой кислоты.
DIPEA (64 мл, 0,37 моль) добавляли к раствору сложного метилового эфира 4-гидрокси-тетрагидропиран-2-карбоновой кислоты (24 г, 0,15 моль) в ДХМ (240 мл) при 0°С и по каплям добавляли MSCl (17,27 г, 0,22 моль). Смесь нагревали до КТ и перемешивали в течение ночи. РМ разбавляли ДХМ и промывали ледяной водой, раствором NaHCO3, соляным раствором, сушили (Na2SO4) и концентрировали в вакууме с получением сырого сложного метилового эфира 4-метилсульфонил-окситетрагидропиран-2-карбоновой кислоты (34 г), который использовали как таковой на следующей стадии.
Стадия 4: сложный метиловый эфир 4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфанил]тетрагидропиран-2-карбоновой кислоты.
Раствор сложного метилового эфира 4-метилсульфонилокситетрагидропиран-2-карбоновой кислоты (34 г 0,147 моль) в ДМФА (340 мл) обрабатывали 3-трифторметилбензолтиолом (40 мл, 0,294 моль) и K2CO3 (40 г, 0,294 моль) при 0°С. Всю массу затем нагревали при 50-55°С в течение 6 ч. Смесь гасили в ледяной воде и экстрагировали с помощью EtOAc (5x100 мл). Объединенный фильтрат промывали соляным раствором (4x 100 мл), сушили (Na2SO4) и упаривали досуха. Сырой продукт очищали с помощью флэш-КХ (силикагель) путем элюирования посредством EtOAc в гексане (10-20%) с обеспечением сложного метилового эфира 4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфанил]тетрагидропиран-2-карбоновой кислоты
(21 г, 42,8% за 2 стадии).
Стадия 5: [4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфанил]тетрагидропиран-2-ил]метанол.
Суспензию LiAlH4 (0,47 г, 0,012 моль) в сухом ТГФ (40 мл) охлаждали до <10°С и по каплям добавляли раствор сложного метилового эфира 4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфанил]тетрагидропиран-2-карбоновой кислоты (4 г, 0,12 моль) в сухом ТГФ (40 мл). Смесь перемешивали при такой же температуре в течение 2 ч и затем гасили насыщ. раствором NH4Cl. Смесь затем фильтровали на целите, промывали EtOAc и фильтрат промывали соляным раствором, сушили (Na2SO4) и концентрировали в вакууме с получением [4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфанил]тетрагидропиран-2-ил]метанола (3,3 г, 90,4%) в виде масла.
Стадия 6: 2-(фенилметоксиметил)-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфанил]тетрагидропиран.
Раствор [4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфанил]тетрагидропиран-2-ил]метанола (3,3 г, 0,011 моль) в сухом ТГФ (33 мл) по каплям добавляли к суспензии NaH (60% в минеральном масле; 0,9 г, 0,022 моль), добавленного к сухому ТГФ (33 мл), при 0°С и перемешивали при такой же температуре в течение 30 мин. Добавляли бензилбромид (1,34 мл, 0,011 моль) и всю массу нагревали с обратным холодильником в течение 4 ч. Смесь охлаждали до КТ, гасили раствором NH4Cl и экстрагировали с помощью EtOAc (3x25 мл). Объединенный органический слой промывали соляным раствором, сушили (Na2SO4) и концентрировали в вакууме с получением сырого продукта. Очистка (силикагель) с использованием 10-15% EtOAc в гексане давала 2-(фенилметоксиметил)-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфанил]тетрагидропиран (4,5 г, 96%) в виде масла.
Стадия 7: 2-(фенилметоксиметил)-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран.
Раствор оксона (21,7 г, 0,035 моль) в воде (110 мл) по каплям добавляли к раствору 2-(фенилметоксиметил)-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфанил]тетрагидропирана (4,5 г, 0,011 моль) в МеОН (135 мл) при <10°С и перемешивали в течение ночи при КТ. РМ концентрировали для удаления МеОН и разбавляли ледяной водой. Экстрагировали с помощью ДХМ (3x30 мл); объединенный органический слой промывали соляным раствором, сушили (Na2SO4) и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали (силикагель), элюируя соединение с помощью18-22% EtOAc в гексане. Упаривание давало 2-(фенилметоксиметил)-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран (3,7 г, 78%) в виде масла.
Стадия 8: 4-этил-2-(фенилметоксиметил)-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран.
Раствор KOt-Bu (1M в ТГФ, 17,8 мл, 0,017 моль) по каплям добавляли к раствору 2-(фенилметоксиметил)-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропирана (3,7 г, 0,009 моль) в сухом ТГФ (74 мл) при -78°С и перемешивали при такой же температуре в течение 15 мин. Добавляли этилйодид (1,78 мл, 0,022 моль) и РМ перемешивали при КТ в течение 24 ч. Смесь выливали в ледяную воду, экстрагировали с помощью EtOAc (3x100 мл). Объединенный органический слой промывали водой, соляным раствором, сушили (Na2SO4) и концентрировали в вакууме до сырого продукта. Очистка (силикагель) путем элюирования с помощью 16% EtOAc в гексане давала 4-этил-2-(фенил
метоксиметил)-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран (1,2 г, 30%) в виде масла.
Стадия 9: [4-этил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]метанол.
Раствор BBr3 (1M в ДХМ; 0,0054 моль, 5,4 мл) по каплям добавляли к раствору 4-этил-2-(фенилметоксиметил)-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропирана (1,2 г, 0,0027 моль) в ДХМ (24 мл) при -78°С и перемешивали в течение 3 ч при такой же температуре. РМ гасили МеОН (3 мл) и выливали в ледяную воду. Органический слой отделяли, промывали раствором NaHCO3, водой, соляным раствором, сушили (Na2SO4) и концентрировали в вакууме до сырого продукта. Очистка (сили-кагель) путем элюирования с помощью 18% EtOAc в гексане давала [4-этил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]метанол (750 мг, 79%) в виде масла.
Стадия 10: 4-этил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-карбоновая кислота.
Реактив Джонса [0,63 г (0,0063 моль) CrO3 в H2SO4 (1,72 мл) и воде (5,6 мл)] добавляли к раствору [4-этил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]метанола (750 мг, 0,0021 моль) в ацетоне (13 мл) и всю массу перемешивали при 0-5°С в течение 6-7 ч. Избыток реактива гасили изопро-панолом (3 мл) и смесь концентрировали в вакууме, остаток добавляли к ледяной воде. Подщелачивали раствором NaHCO3 и фильтровали. Фильтрат промывали EtOAc и водн. слой подкисляли 6н. HCl до рН ~2. Экстрагировали с помощью EtOAc (5x25 мл), промывали соляным раствором, сушили (Na2SO4) и концентрировали с получением 4-этил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-карбоновой кислоты (400 мг, 51%) в виде масла.
5-[4-Этил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]-3-(трифторметил)-[1,2,4] оксадиазол (пример 5)
Стадия 1: 4-этил-N-(2,2,2-трифтор-1-(гидроксиимино)этил)-4-этил-4-((3-(трифторметил)фенил) сульфонил)тетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид.
EDC-HCl (1,04 г, 5,46 ммоль) и HOBt (0,73 г, 5,46 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору 4-этил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-карбоновой кислоты (1 г, 2,73 ммоль) в ТГФ (20 мл) при 0°С, перемешивали в течение 15 мин и добавляли TEA (0,76 мл, 5,46 ммоль) с последующим добавлением 2,2,2-трифтор-№-гидроксиацетимидамида (0,35 г, 2,73 ммоль). Полученной в результате РМ давали нагреться до КТ и перемешивали в течение 16 ч. РМ разбавляли охлажденной водой (40 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (2x 100 мл). Объединенный органический экстракт промывали соляным раствором (50 мл), сушили (Na2SO4) и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого 4-этил-^(2,2,2-трифтор-1 -(гидроксиимино)этил)-4-этил-4-((3 -(трифторметил)фенил) сульфонил)тетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамида (1,2 г, сырой) в виде вязкой жидкости. Сырой продукт использовали как таковой на следующей стадии без очистки.
Стадия 2: 5-[4-этил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]-3-
(трифторметил)-[1,2,4]оксадиазол.
Ацетат натрия (0,56 г, 6,89 ммоль) добавляли к раствору 4-этил^-(2,2,2-трифтор-1-(гидроксилимино)этил)-4-этил-4-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)тетрагидро-2Н-пиран-2-карбокс-амида (1,2 г, 3,44 ммоль) в смеси EtOH (12 мл) и воды (9,5 мл) и перемешивали при 80°С в течение 16 ч. РМ концентрировали и остаток разбавляли ДХМ (150 мл) и водой (50 мл). Органический слой отделяли и промывали соляным раствором (50 мл), сушили (Na2SO4) и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого продукта. Сырой продукт после очистки с помощью КХ (силикагель, 0-13% EtOAc в РЕ) давал 5-(4-этил-4-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-3-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол (рацемический) (0,50 г) в виде белого твердого вещества.
1Н-ЯМР (600 МГц, [del-ДМСО): 5 = 8.24-8.25 (1Н), 8.19-8.20 (1Н), 8.06 (1Н), 7.97-8.00 (1Н), 5.165.19 (1Н), 4.02-4.06 (1Н), 3.76-3.81 (1Н), 2.16-2.27 (2Н), 1.94-2.07 (3Н), 1.68-1.72 (1Н), 1.00-1.02 (3Н) м.д.
NOE: С-2 протон & этил = цис.
Хиральное разделение [цис-рац] 5-[4-этил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил] -3 -(трифторметил)-[1,2,4]оксадиазола.
[цис-рац] 5-[4-Этил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]-3-(трифтор-метил)-[1,2,4]оксадиазол (500 мг) подвергали препаративной хиральной ЖХ (колонка OJ-H, 0,1% диэти-ламин в смеси гексан/EtOH, 9:1). Продукты сушили с получением 105 мг ^K;-EN1] SC-200 и 96 мг [цис-
EN2] SC-201.
^K;-EN1] SC-200 - аналитическая хиральная ВЭЖХ: chiralpak IC (250x4,6 мм 5 мкм), 1 мл/мин, КТ, 0,1% изопропиламин в смеси гексан/EtOH 70/30, время удерж. 6,08; ее > 95%.
^K;-EN2] SC-201 - аналитическая хиральная ВЭЖХ: chiralpak IC (250x4,6 мм 5 мкм), 1 мл/мин, КТ, 0,1% изопропиламин в гексане/EtOH 70/30, время удерж. 7,31; ее > 95%.
3-Циклопропил-5-[4-этил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]-[1,2,4]оксадиазол (пример 6)
Стадия 1: N-(циклопропил(гидроксиимино)метил)-4-этил-4-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил) тетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид.
EDC-HCl (1,04 г, 5,46 ммоль) и HOBt (0,73 г, 5,46 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору 4-этил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-карбоновой кислоты (1 г, 2,73 ммоль) в ТГФ (20 мл) при 0°С, перемешивали в течение 10 мин и добавляли TEA (0,76 мл, 5,46 ммоль) с последующим добавлением (Z)-N'-гидроксициклопропанкарбоксимидамида (0,27 г, 2,73 ммоль). Полученной в результате смеси давали достичь КТ и перемешивали в течение 16 ч. РМ разбавляли охлажденной водой (40 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (2x 100 мл). Объединенный органический экстракт промывали соляным раствором (50 мл), сушили (Na2SO4) и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого N-(циклопропил(гидроксиимино)метил)-4-этил-4-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил) тетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамида (0,9 г, сырой) в виде вязкой жидкости.
Стадия 2: 3-циклопропил-5-[4-этил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]-[1,2,4]оксадиазол.
Ацетат натрия (0,32 г, 4,01 ммоль) добавляли к раствору №(цикло1гоопил(гидроксиимино)метил)-4-этил-4-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)тетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамида (0,9 г, 2,00 ммоль) в смеси EtOH (10 мл) и воды (8 мл) и перемешивали при 80°С в течение 16 ч. РМ концентрировали и остаток разбавляли ДХМ (150 мл) и водой (50 мл). Органический слой отделяли и промывали соляным раствором (50 мл), сушили (Na2SO4) и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого продукта. Сырой продукт после очистки с помощью КХ (силикагель, 0-9% EtOAc в РЕ) давал 3-циклопропил-5-[4-этил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]-[1,2,4]оксадиазол (0,38 г, 44%) в виде вязкой жидкости.
1Н-ЯМР (600 МГц, [dd-ДМСО): 5 = 8.23-8.25 (1Н), 8.18-8.19 (1Н), 8.04 (1Н), 7.96-7.98 (1Н), 4.934.95 (1Н), 3.96-3.98 (1Н), 3.69-3.73 (1Н), 2.03-2.16 (3Н), 1.94-2.02 (3Н), 1.66-1.69 (1Н), 1.05-1.09 (2Н), 0.971.00 (3Н), 0.87-0.90 (2Н) м.д.
NOE: С-2 протон & этил = цис.
Хиральное разделение [цис-рац] 3-циклопропил-5-[4-этил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил] тетрагидропиран-2 -ил] -[1,2,4] оксадиазола.
[цис-рац] 3-циклопропил-5-[4-этил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]-[1,2,4]оксадиазол (380 мг) подвергали препаративной хиральной СКФХ. Продукты сушили с получением 86 мг [цис-EM] SC-202 и 94 мг [mre-EN2] SC-203.
[mre-EN1] SC-202 - аналитическая хиральная СКФХ: LUX Amylose-2 (250x4.6 мм 5 мкм), 3 г/мин, 100 бар, КТ, сорастворитель: 0.5% диэтиламин в МеОН в количестве 20%, время удерж. 2.12; ее > 95%
[mre-EN2] SC-203- аналитическая хиральная СКФХ: LUX Amylose-2 (250x4.6 мм 5 мк), 3 г/мин, 100 бар, КТ, сорастворитель: 0,5% диэтиламин в МеОН в количестве 20%, время удерж. 2,72; ее > 95%.
POCl3 (27 мл, 345 ммоль) по каплям добавляли на протяжении 90 мин к ДМФА (122 мл, 1,57 моль) при 0°С и затем добавляли бромуксусную кислоту (15 г, 107 ммоль) и нагревали до 90°С в течение 6 ч. ДМФА отгоняли в вакууме и к остатку добавляли дробленый лед. К смеси затем добавляли раствор NaBF4 (23,7 г, 215,8 ммоль) в Н2О (60 мл) и охлаждали до -40°С в течение 2 ч. Выпавшее в осадок твердое вещество отфильтровывали и промывали EtOAc, затем трижды перекристаллизовывали из горячего MeCN (3 об.) и полученное в результате твердое вещество сушили с отсасыванием с получением сырого бис-тетрафторбората N,N'-(2-(1-диметиламино)метилидин)-пропан-1,3-диилиден)-бис-(N-метилметан-аминия) (14 г, 36%).
Стадия 2: 2-циклопропилпиримидин-5-карбальдегид.
Метилат натрия (16,74 г, 310 ммоль) добавляли к раствору HCl-циклопропанкарбоксамидина (12 г, 124 ммоль) в МеОН (150 мл) при -20°С, перемешивали в течение 30 мин и добавляли бис-тетрафторборат N,N'-(2-( 1 -диметиламино)метилидин)пропан- 1,3-диилиден)-бис-^-метилметанаминия) (25 г, 105 ммоль) при такой же температуре, затем нагревали до КТ и перемешивали в течение 16 ч. Растворитель упаривали и остаток разбавляли охлажденной водой (100 мл) и экстрагировали с помощью ДХМ (2x 150 мл). Объединенный органический слой промывали соляным раствором (100 мл), сушили (Na2SO4) и концентрировали в вакууме с получением сырого продукта. Очистка с помощью КХ (силика-гель, 0-30% EtOAc в РЕ) давала 2-циклопропилпиримидин-5-карбальдегид (3 г; 29%) в виде твердого вещества.
Стадия 3: 2-(2-циклопропилпиримидин-5-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ол-(4-хлор-2-метилфенил)тет-рагидро-2Н-пиран-4-ол.
2- Циклопропилпиримидин-5-карбальдегид (8 г, 54,05 ммоль) растворяли в DCE (160 мл), охлаждали на ледяной бане и добавляли ТФУ (64 мл) с последующим добавлением 3-бутенола (4,68 мл, 54,05 ммоль) и перемешивали при КТ в течение 72 ч. Смесь концентрировали в вакууме и остаток разбавляли водой (100 мл), подщелачивали 6М раствором NaOH (водн.) и экстрагировали с помощью ДХМ (3x200 мл). Органический слой отделяли и промывали соляным раствором (50 мл), сушили (Na2SO4) и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого продукта. Сырой продукт растворяли в МеОН (200 мл) и добавляли LiOH (6,64 г, 158,22 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 16 ч. При пониженном давлении отгоняли МеОН и остаток разбавляли ДХМ (200 мл) и промывали водой (50 мл), соляным раствором (50 мл), сушили (Na2SO4) и концентрировали в вакууме с получением сырого продукта. Очистка с помощью КХ (силикагель, 0-50% EtOAc в РЕ) давала 2-(2-циклопропилпиримидин-5-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ол-(4-хлор-2-метилфенил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ол (8 г; 67%) в виде твердого вещества.
Стадия 4: 2-(2-циклопропилпиримидин-5-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-илметансульфонат.
Метансульфонилхлорид (4,26 мл, 54,79 ммоль) добавляли к раствору 2-(2-циклопропилпиримидин-5-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ол-(4-хлор-2-метилфенил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ола (8 г, 36,52 ммоль) и DIPEA (15,97 мл, 91,30 ммоль) в ДХМ (70 мл) при 0°С, позволяли нагреться до КТ и перемешивали в течение 16 ч. РМ разбавляли ДХМ (500 мл) и последовательно промывали насыщ. раствором NaHCO3 (50 мл), водой (50 мл) и соляным раствором (50 мл), сушили (Na2SO4) и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого 2-(2-циклопропилпиримидин-5-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-илметансульфоната (10 г) в виде вязкой жидкости.
Стадия 5: 2-циклопропил-5-(4-(3-(трифторметил)фенилтио)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)пиримидин.
3- Трифторметилтиофенол (13,79 мл, 100,67 ммоль) добавляли к суспензии 2-(2-циклопропилпиримидин-5-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-илметансульфоната (10 г, 33,55 ммоль) и K2CO3 (9,25 г, 67,10 ммоль) в ДМФА (100 мл) и РМ нагревали до 50°С в течение 5 ч и выдерживали при КТ в течение 16 ч. После завершения реакции РМ разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (3x250 мл). Объединенный органический экстракт промывали водой (100 мл), соляным раствором (100 мл), сушили (Na2SO4) и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого соединения. Сырое соединение очищали с помощью КХ (силикагель, 0-15% EtOAc в РЕ) с получением 2-циклопропил-5-(4-(3-(трифторметил)фенилтио)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)пиримидина (6 г, 44%) в виде твердого вещества.
Стадия 6: 2-циклопропил-5-(4-(3-(трифторметил)фенилсульфонил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)пиримидин.
2-Циклопропил-5-(4-(3-(трифторметил)фенилтио)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)пиримидин (4 г, 10,52 ммоль) растворяли в МеОН (120 мл) и добавляли раствор оксона (9,69 г, 15,78 ммоль) в воде (100 мл) и перемешивали при КТ в течение 16 ч. МеОН отгоняли в вакууме; остаток разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (3x150 мл). Органический экстракт промывали соляным раствором (50 мл), сушили (Na2SO4) и концентрировали с получением сырого соединения. Сырое соединение очищали с помощью КХ (силикагель, 0-15% EtOAc в РЕ) с получением 2-циклопропил-5-(4-(3-(трифторметил)фенилсульфонил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)пиримидина (3 г, 69%) в виде твердого вещества.
Стадия 7: 2-циклопропил-5-(4-метил-4-(3-(трифторметил)фенилсульфонил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)пиримидин.
Раствор 2-циклопропил-5-(4-(3-(трифторметил)фенилсульфонил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)пири-мидина (2 г, 4,85 ммоль) в ТГФ (40 мл) охлаждали до -78°С и по каплям добавляли KOt-Bu (1М раствор в ТГФ; 9,70 мл, 9,70 ммоль), перемешивали в течение 30 мин, затем добавляли метилйодид (0,75 мл, 12,12 ммоль) и РМ давали достичь КТ и перемешивали в течение 16 ч. РМ разбавляли EtOAc (200 мл) и промывали водой (50 мл), соляным раствором (50 мл), сушили над (Na2SO4) и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого соединения. Сырое соединение очищали с помощью КХ (нейтральный глинозем, 0-15% EtOAc в РЕ) с получением 2-циклопропил-5-(4-метил-4-(3-(трифторметил)фенилсульфонил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)пиримидина (1 г, 48%) в виде белого твердо
го вещества.
1Н-ЯМР (600 МГц, [с16]-ДМСО): 5 = 8.56 (2Н), 8.17-8.22 (2Н), 8.06 (1Н), 7.92-7.96 (1Н), 4.59-4.62 (1Н), 4.04-4.07 (1Н), 3.69-3.73 (1Н), 2.10-2.22 (2Н), 1.94-1.97 (1Н), 1.76-1.77 (1Н), 1.48-1.52 (4Н), 0.96-1.05
(4Н) м.д.
NOE: С-2 протон & метил = цис.
Хиральное разделение [цис-рац] 2-циклопропил-5-4-метил-4-(3-(трифторметил)фенилсульфонил) тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)пиримидина.
[Цис-рац] 2-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]-5-(трифтор-метил)пиридин (900 мг) подвергали препаративной хиральной ЖХ (колонка IC, гексан/EtOH, 7:3). Продукты сушили с получением 113 мг [mre-EN1] SC-204 и 113 мг [mre-EN2] SC-205.
[mre-EN1] SC-204 - аналитическая хиральная ВЭЖХ: chiralpak IC (250x4,6 мм 5 мкм), 1 мл/мин, КТ, 0,1% диэтиламин в смеси гексан/EtOH 60/40, время удерж. 6,64; ее > 95%.
[mre-EN2] SC-205 - аналитическая хиральная ВЭЖХ: chiralpak IC (250x4,6 мм 5 мкм), 1 мл/мин, КТ, 0,1% диэтиламин в смеси гексан/EtOH 60/40, время удерж. 8,20; ее > 95%.
2-Циклопропил-5-[4-этил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]-[1,3,4]ок-садиазол (пример 8)
Хиральное разделение [цис-рац 2-циклопропил-5-[4-этил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил] тетрагидропиран-2 -ил] -[1,3,4] оксадиазола.
[цис-рац] 2-циклопропил-5-[4-этил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]-[1,3,4]оксадиазол подвергали препаративной хиральной СКФХ (колонка LUX Cellulose, 35% МеОН, 100 бар, 100 г/мин) с получением [mre-EN1] SC-206 и [!K;-EN2] SC-207.
[цис-EN1] SC-206 - аналитическая хиральная СКФХ: LUX Cellulose (250x4,6 мм 5 мкм), 3 г/мин, КТ, МеОН 30%, время удерж. 2.56; ее > 95%.
[z/wc-EN2] SC-207 - аналитическая хиральная СКФХ: LUX Cellulose (250x4,6 мм 5 мкм), 3 г/мин, КТ, МеОН 30%, время удерж. 3,42; ее > 95%.
Общая схема реакций для получения примеров 9-18
Стадия 1: 2-(6-изопропоксипиридин-3-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил метансульфонат.
MsOH (19,18 мл, 295 ммоль) по каплям добавляли с помощью шприца к охлаждаемому (0°С) раствору 6-изопропоксиникотинальдегида (4,88 г, 29,5 ммоль) и бут-3-ен-1-ола (2,54 мл, 29,5 ммоль) в ДХМ (40 мл). РМ перемешивали при 0°С в течение 3 ч. РМ разбавляли ДХМ (60 мл) и при энергичном перемешивании добавляли насыщ. водн. раствор NaHCO3 (350 мл). Органику разделяли и водн. слой экстрагировали с помощью ДХМ (2x 100 мл). Объединенную органику сушили над Na2SO4 и растворитель удаляли при пониженном давлении с обеспечением желтого масла. Продукт наносили на гидроматрикс и очищали с использованием КХ (силикагель, градиент, гептан/EtOAc, от 9:1 до 1:1) с получением 8,02 г (82%) целевого продукта в виде бледно-желтого масла.
Стадия 2: 2-изопропокси-5-(4-((3-(трифторметил)фенил)тио)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)пиридин.
3-(Трифторметил)бензолтиол (2,403 мл, 18,07 ммоль) и K2CO3 (2,498 г, 18,07 ммоль) добавляли к дегазированному с помощью N2 раствору 2-(6-изопропоксипиридин-3-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил ме-тансульфоната (3 г, 9,04 ммоль) в MeCN (60 мл) и РМ перемешивали в течение 3 ч при 50°С, добавляли дополнительное количество 3-(трифторметил)бензолтиола (1,202 мл, 9,04 ммоль), K2CO3 (1,249 г, 9,04 ммоль) и MeCN (40 мл) и РМ перемешивали при 50°С в течение 64 ч. РМ давали остыть до КТ и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток распределяли между Н2О (150 мл) и EtOAc (150 мл). Водн. слой экстрагировали с помощью EtOAc (2x 100 мл) и объединенную органику промывали соляным раствором (100 мл) и сушили над Na2SO4. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток наносили на силикагель и очищали с использованием флэш-хроматографии (силикагель, градиент геп-тан/i-P^O, 1:0-2:1) с получением 3,16 г (88%) целевого продукта в виде желтого масла.
Стадия 3: 2-изопропокси-5-(4-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)пиридин.
Раствор оксона (9,78 г, мин. 27,5 ммоль) в Н2О (70 мл) по каплям добавляли к охлаждаемому (0°С) раствору 2-изопропокси-5-(4-((3-(трифторметил)фенил)тио)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)пиридина (3,16 г, 7,95 ммоль) в МеОН (100 мл) при поддерживании внутренней температуры ниже 5°С. РМ перемешивали при 0°С в течение 1 ч и после этого в течение 18 ч при КТ. Большую часть МеОН удаляли при пониженном давлении и остаток распределяли между насыщ. водн. раствором NaHCO3 (100 мл) и EtOAc (100 мл). Водн. слой экстрагировали с помощью EtOAc (2x 50 мл). Органику объединяли и промывали соляным раствором (100 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении с обеспечением бледно-желтого масла, которое медленно частично кристаллизовалось. Продукт разбавляли ДХМ (10 мл) и очищали с использованием флэш-хроматографии (силикагель, градиент гептан/EtOAc, 1:0-3:1) с обеспечением бесцветного масла, которое упаривали совместно с ДХМ (50 мл) и гептаном (50 мл). Полученное в результате масло медленно отверждалось в белое твердое вещество на протяжении 72 ч. Твердые вещества дополнительно сушили при пониженном давлении с получением 3,22 г (94%) целевого продукта в виде белого твердого вещества.
Стадия 4: 2-изопропокси-5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил] пиридин.
Посуду из стекла сушили под N2 с использованием фена. 1М KOt-Bu в ТГФ (3,49 мл, 3,49 ммоль) по каплям добавляли с помощью шприца к охлаждаемому (-78°С) раствору 2-изопропокси-5-(4-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)пиридина (1 г, 2,329 ммоль) в сухом ТГФ (10 мл). РМ перемешивали в течение 10 мин при -78°С. По каплям с помощью шприца добавляли MeI (0,728 мл, 11,64 ммоль) и РМ перемешивали в течение 30 мин при -78°С. РМ гасили путем добавления насыщ. водн. раствора NH4Cl (10 мл) и большую часть растворителя удаляли при пониженном давлении. Остаток распределяли между ДХМ (100 мл) и Н2О (100 мл). Водн. слой экстрагировали с помощью ДХМ (3x50 мл) и объединенную органику концентрировали при пониженном давлении с получением желтого масла, которое очищали, используя флэш-хроматографию (силикагель, градиент гептан/EtOAc, 1:0-7:3) с получением 892 мг (86%) [цис-рац] 2-изопропокси-5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил] тетрагидропиран-2-ил]пиридина в виде бесцветного масла, которое медленно кристаллизовалось в белое твердое вещество. Также получали [транс-рац] 2-изопропокси-5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фе-нил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]пиридин SC-302 и лиофилизировали его, используя смесь MeCN/H2O (1/1, об./об., 2 мл), с получением 101 мг (10%) продукта.
^-ЯМР (400 МГц, CDCl3) [цис-рац] 2-изопропокси-5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфо-нил]тетрагидропиран-2-ил]пиридина: 5 = 8.14 (s, 1Н), 8.09-8.00 (m, 2Н), 7.95 (d, J = 7.8 Гц, 1Н), 7.74 (t, J = 7.8 Гц, 1Н), 7.55 (dd, J = 8.6, 2.5 Гц, 1Н), 6.68 (d, J = 8.6 Гц, 1Н), 5.27 (hept, J = 6.2 Гц, 1Н), 4.39 (dd, J = 11.5, 1.9 Гц, 1Н), 4.14 (dd, J = 12.1, 4.2 Гц, 1Н), 3.70 (td, J = 12.4, 2.1 Гц, 1Н), 2.36 (td, J = 12.7, 5.3 Гц, 1H), 2.22 (t, J = 12.3 Гц, 1H), 1.70 (d, J = 13.0 Гц, 1H), 1.56-1.51 (m, 5Н) [перекрывается с сигналом Н2О], 1.33
(d, J = 6.2 Гц, 6Н).
^-ЯМР (400 МГц, CDCl3) [транс-рац] 2-изопропокси-5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]суль-фонил]тетрагидропиран-2-ил]пиридина SC-302: 5 = 8.19-8.06 (m, 3Н), 7.96 (d, J = 7.8 Гц, 1Н), 7.77 (t, J = 7.8 Гц, 1Н), 7.57 (dd, J = 8.6, 2.5 Гц, 1Н), 6.67 (d, J = 8.6 Гц, 1Н), 5.29 (hept, J = 6.2 Гц, 1Н), 5.17 (dd, J = 11.7, 2.2 Гц, 1Н), 4.41 (td, J = 12.4, 2.4 Гц, 1Н), 4.04 (dd, J = 11.9, 4.4 Гц, 1Н), 2.39 (d, J = 15.3 Гц, 1H), 2.332.24 (m, 1H), 1.83 (ddd, J = 15.4, 12.8, 5.7 Гц, 1Н), 1.67 (dd, J = 15.3, 11.8 Гц, 1H), 1.34 (d, J = 6.2 Гц, 6H), 1.24 (s, 3H).
Относительную стереохимию определяли путем сравнения сигналов 1Н-ЯМР центрального кольца со спектрами [цис-рац] и [транс-рац] 2-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропи-ран-2-ил]-5-(трифторметил)пиридина.
Хиральное разделение [цис-рац] 2-изопропокси-5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил] тетрагидропиран-2-ил]пиридина.
[цис-рац] 2-изопропокси-5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил] пиридин (300 мг, 0.676 ммоль) подвергали препаративной хиральной ЖХ (колонка IC, гептан/EtOH 9:1) и продукты лиофилизировали, используя смесь MeCN/H2O (3/1, об./об., 2 мл), с получением 131 мг (44%) [цис-EN1] SC-300 и 128 мг (43%) [цис-EN2] SC-301 в виде белых твердых веществ.
[цис-EN1] SC-300 - аналитическая хиральная ВЭЖХ: chiralpak IC (250x4.6 мм 5 мк), 1 мл/мин, 35°С, гептан/EtOH 80/20, время удерж. 8,337; ее > 95%/удельное вращение [a]234D -14,1° (с 0,94; ДХМ).
[цис-EN2] SC-301 - аналитическая хиральная ВЭЖХ: chiralpak IC (250x4,6 мм 5 мкм), 1 мл/мин, 35°С, гептан/EtOH 80/20, время удерж. 12,064; ее > 95%/удельное вращение [a]235D +12.7° (с 0,87; ДХМ).
2-[4-Этил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]-6-метилпиридин (пример
Первые 3 стадии проводили по аналогии с синтезом 2-изопропокси-5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]пиридина (стадии 1-3).
Стадия 4: 2-[4-этил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]-тетрагидропиран-2-ил]-6-метил-пиридин.
1М KOt-Bu в ТГФ (11,68 ммоль, 11,68 мл) по каплям добавляли с помощью шприца на протяжении 1 ч к охлаждаемому (-78°С) раствору 2-метил-6-(4-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)пиридина (1,5 г, 3,89 ммоль) в сухом ТГФ (15 мл) под N2. После перемешивания в течение 10 мин при -78°С по каплям с помощью шприца добавляли EtI (1,573 мл, 19,46 ммоль) и РМ перемешивали в течение 1 ч при -78°С под N2. РМ гасили насыщ. водн. раствором NH4Cl (20 мл) и давали нагреться до КТ. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток выдерживали при -20°С в течение 18 ч. Добавляли Н2О (100 мл), соляной раствор (50 мл) и EtOAc (200 мл). Органический слой отделяли и промывали соляным раствором (100 мл) и сушили над Na2SO4. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением коричневого масла. Сырой продукт подвергали флэш-хроматографии (силикагель, градиент гептан/EtOAc, от 1:0 до 2:1). Загрязненный [цис-рац] 2-метил-6-(4-((3-(трифторметил)фе-нил)сульфонил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)пиридин растворяли в EtOAc (50 мл) и промывали 1М водн. раствором K2S2O3 (50 мл). Органический слой сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Продукт дополнительно очищали с использованием флэш-хроматографии (силикагель, градиент гептан/EtOAc, от 1:0 до 2:1) с получением 0,76 г (47%) [цис-рац] 2-метил-6-(4-((3-(трифторметил) фенил)сульфонил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)пиридина в виде бесцветного масла. Загрязненный [транс-рац] 2-метил-6-(4-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)пиридин SC-303, полученный при проведении первой КХ, также растворяли в EtOAc (50 мл) и промывали 1М водн. раствором K2S2O3 (50 мл) и соляным раствором (50 мл). Органический слой сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением бесцветного масла. Данный продукт затем лиофилизи-ровали, используя смесь MeCN/H2O (3/1, об./об., 3 мл), с получением 0,55 г (34%) чистого [транс-рац] 2-метил-6-(4-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)пиридина SC-303.
^-ЯМР (400 МГц, CDCl3) [цис-рац] 2-метил-6-(4-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)пиридина: 5 = 8.12 (s, 1H), 8.05 (d, J = 7.9 Гц, 1H), 7.93 (d, J = 7.8 Гц, 1H), 7.72 (t, J = 7.8 Гц, 1H), 7.58 (t, J = 7.7 Гц, 1H), 7.19 (d, J = 7.7 Гц, 1H), 7.06 (d, J = 7.7 Гц, 1H), 4.50 (dd, J = 11.3, 2.1 Гц, 1Н), 4.14 (m, 1Н), 3.71 (td, J = 12.2, 1.8 Гц, 1Н), 2.51 (s, 3H), 2.28-1.99 (m, 1H), 1.84-1.75 (m, 1H), 1.19 (t, J =
7.5 Гц, 3Н).
1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) [транс-рац] 2-метил-6-(4-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)тетрагид-ро-2Н-пиран-2-ил)пиридина SC-303: 5 = 8.25 (s, 1Н), 8.18 (d, J = 7.9 Гц, 1Н), 7.95 (d, J = 7.8 Гц, 1Н), 7.76 (t, J = 7.8 Гц, 1Н), 7.57 (t, J = 7.7 Гц, 1Н), 7.23 (d, J = 7.7 Гц, 1Н), 7.04 (d, J = 7.6 Гц, 1Н), 5.36 (dd, J = 11.6, 2.4 Гц, 1Н), 4.50 (td, J = 12.2, 2.7 Гц, 1Н), 4.13 (dd, J = 11.7, 4.7 Гц, 1Н), 2.54 (s, 3Н), 2.40-2.30 (m, 1H), 2.27-2.17 (m, 1H), 2.12-1.98 (m, 1H), 1.88 (dd, J = 15.5, 11.6 Гц, 1H), 1.65 (dq, J = 14.8, 7.4 Гц, 1H), 1.44 (dq, J = 14.7, 7.4 Гц, 1H), 0.95 (t, J = 7.5 Гц, 3Н).
Относительную стереохимию определяли путем сравнения сигналов 1Н-ЯМР центрального кольца со спектрами [цис-рац] и [транс-рац] 2-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропи-ран-2-ил]-5-(трифторметил)пиридина.
5-[4-Метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]-2-(трифторметил)пири-мидии(пример 11)
Стадия 1: 2-(2-(трифторметил)пиримидин-5-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил метансульфонат.
Раствор 2-(трифторметил)пиримидин-5-карбальдегида (860 мг, 4,88 ммоль) и бут-3-ен-1-ола (0,420 мл, 4,88 ммоль) в ДХМ (5,2 мл) охлаждали до 0°С. По каплям добавляли MsOH (3,17 мл, 48,8 ммоль) и РМ перемешивали при КТ в течение 90 мин. Добавляли ДХМ (30 мл) с последующим осторожным добавлением насыщ. водн. раствора NaHCO3 (30 мл). Органический слой промывали насыщ. водн. раствором NaHCO3 (2x30 мл), сушили (Na2SO4) и упаривали при пониженном давлении. Продукт очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель, градиент гептан/EtOAc, от 1:0 до 1:1), с получением 1,24 г (78%) целевого продукта.
Стадия 2: 2-(трифторметил)-5-(4-((3-(трифторметил)фенил)тио)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)пиримидин.
Данную реакцию осуществляли в трехгорлой колбе под Ar. К раствору 2-(2
(трифторметил)пиримидин-5-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил метансульфоната (1,23 г, 3,77 ммоль) в сухом ДМФА (25 мл) добавляли K2CO3 (1,042 г, 7,54 ммоль). РМ помещали под Ar/вакуум 5x в течение прибл. 10 мин, добавляли 3-(трифторметил)бензолтиол (2,56 мл, 18,85 ммоль) и смесь продували Ar в течение 1 ч. РМ перемешивали при 50°С в течение ночи (горячий старт). Добавляли EtOAc (250 мл), соляной раствор (250 мл) и Н2О (250 мл). Водн. слой экстрагировали с помощью EtOAc (250 мл). Органические слои объединяли, промывали Н2О (250 мл) и соляным раствором (250 мл), сушили (Na2SO4) и упаривали при пониженном давлении. Продукт очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель, градиент геп-тан/EtOAc, от 1:0 до 3:1) с получением 1,38 г (90%) целевого продукта.
Стадия 3: 2-(трифторметил)-5-(4-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)пиримидин.
К раствору 2-(трифторметил)-5-(4-((3-(трифторметил)фенил)тио)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)пиримидина (1,33 г, 3,26 ммоль) в МеОН (10 мл) по каплям добавляли оксон (2,89 г, мин. 8,14 ммоль) в Н2О (10 мл). РМ перемешивали при КТ в течение ночи. Добавляли дополнительное количество МеОН (10 мл) с последующим добавлением по каплям оксона (2,89 г, мин. 8,14 ммоль) в Н2О (10 мл). Перемешивание при КТ продолжали в течение ночи. Смесь концентрировали до упаривания большей части МеОН. Добавляли EtOAc (100 мл) и Н2О (100 мл). Органический слой промывали насыщ. водн. раствором NaHCO3 (100 мл), сушили (Na2SO4) и упаривали при пониженном давлении. Продукт очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель, градиент гептан/EtOAc, от 1:0 до 1:1), с получением 1,33 г (93%) целевого продукта.
Стадию 4 проводили, получая 3 партии продукта, как описано ниже. Реакционные пробирки сушили (фен) перед использованием.
Стадия 4 (партия 1): 5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]-2-(трифторметил)пиримидин.
Раствор 2-(трифторметил)-5-(4-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)пиримидина (250 мг, 0,568 ммоль) в сухом ТГФ (3,5 мл) охлаждали до -78°С, по каплям добавляли 1М KOt-Bu в ТГФ (0,852 мл, 0,852 ммоль) и через 10 мин по каплям добавляли MeI (0.177 мл, 2,84 ммоль). РМ перемешивали при -78°С в течение 3,5 ч. Добавляли полунасыщ. водн. раствор NH4Cl (прибл. 5 капель) и охлаждающую баню удаляли через 2 мин. При КТ добавляли ДХМ (25 мл) и полуна-сыщ. водн. раствор NH4Cl (25 мл). Водн. слой экстрагировали с помощью ДХМ (2x25 мл).
Органические слои объединяли, сушили (Na2SO4) и упаривали при пониженном давлении.
Стадия 4 (партия 2): 5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]-2-(трифторметил)пиримидин.
Раствор 2-(трифторметил)-5-(4-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)пиримидина (250 мг, 0,568 ммоль) в сухом ТГФ (3,5 мл) охлаждали до -78°С, по каплям добавляли 1М KOt-Bu в ТГФ (0,852 мл, 0,852 ммоль) и через 10 мин по каплям добавляли MeI (0,177 мл, 2,84 ммоль). РМ перемешивали при -78°С в течение 3,5 ч. Добавляли полунасыщ. водн. раствор NH4Cl (прибл. 5 капель) и охлаждающую баню удаляли через 2 мин. При КТ добавляли ДХМ (25 мл) и полуна-сыщ. водн. раствор NH4Cl (25 мл). Водн. слой экстрагировали с помощью ДХМ (2x 25 мл). Органические слои объединяли, сушили (Na2SO4) и упаривали при пониженном давлении.
Стадия 4 (партия 3): 5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]-2-(трифторметил)-пиримидин.
Раствор 2-(трифторметил)-5-(4-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)пиримидина (384 мг, 0,872 ммоль) в сухом ТГФ (5 мл) охлаждали до -78°С, по каплям добавляли 1М KOt-Bu в ТГФ (1,308 мл, 1,308 ммоль) и через 10 мин по каплям добавляли MeI (0,273 мл, 4,36 ммоль). РМ перемешивали при -78°С в течение 3,5 ч. Добавляли полунасыщ. водн. NH4Cl (прибл. 5 капель) и охлаждающую баню удаляли через 2 мин. При КТ добавляли ДХМ (50 мл) и полунасыщ. водн. NH4Cl (50 мл). Водн. слой экстрагировали с помощью ДХМ (2x 50 мл). Органические слои объединяли, сушили (Na2SO4) и упаривали при пониженном давлении.
Партии объединяли и очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель, градиент гептан/EtOAc, от 1:0 до 2:1), с обеспечением 380 мг (42%) [цис-рац] 5-[4-метил-4-[[3-(трифтор-метил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]-2-(трифторметил)пиримидина.
1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) [цис-рац] 5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидро-пиран-2-ил]-2-(трифторметил)пиримидина: 5 = 8.85 (s, 2Н), 8.14 (s, 1Н), 8.06 (d, J= 7.9 Гц, 1Н), 7.98 (d, J= 7.8 Гц, 1Н), 7.77 (t, J= 7.8 Гц, 1Н), 4.62 (dd, J= 11.6, 1.8 Гц, 1Н), 4.24 (dd, J= 12.2, 4.3 Гц, 1Н), 3.73 (td, J= 12.4, 2.1 Гц, 1Н), 2.41 (td, J= 12.9, 5.4 Гц, 1Н), 2.18 (t, J= 12.4 Гц, 1Н), 1.86 (dt, J= 13.0, 2.1 Гц, 1H), 1.60 (s, 3H), 1.62-1.53 (m, 1.6H) [перекрывается с сигналом H2O].
Относительную стереохимию определяли путем сравнения сигналов 1Н-ЯМР центрального кольца со спектрами [цис-рац] и [транс-рац] 2-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропи-ран-2-ил]-5-(трифторметил)пиридина.
Хиральное разделение [цис-рац] 5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропи-ран-2-ил]-2-(трифторметил)пиримидина.
[цис-рац] 5-[4-Метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]-тетрагидропиран-2-ил]-2-(трифтор-метил)пиримидин (444 мг) разделяли на СКФХ хроматографе Jasco SFC (Chiralcel OJ-H, MeOH/EtOH 1:1; CO2) с получением 160 мг [цис-EM] SC-304 и 145 мг [цис-EN2] SC-305.
[цис-EN1] SC-304 - аналитическая хиральная СКФХ: Jasco SFC, Chiralcel OJ, 5 мкм, 250x4,6 мм, 40°C, 2 мл/мин CO2/10% MeOH:EtOH (1:1), время удерж. 4,52; ее > 95%.
[mre-EN1] SC-305 - аналитическая хиральная СКФХ: Jasco SFC, Chiralcel OJ, 5 мкм, 250x4,6 мм, 40°C, 2 мл/мин CO2/10% MeOH:EtOH (1:1), время удерж. 5,19; ее > 95%.
2-[4-Метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]-5-(трифторметил)пири-дин (пример 12)
Стадия 1: 2-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил метансульфонат.
Получали раствор 5-(трифторметил)пиколинальдегида (3,82 г, 21,82 ммоль) в ДХМ (20 мл) с последующим использованием бани лед/вода и добавлением по каплям метансульфоновой кислоты (14,1 мл, 218 ммоль). После этого добавляли 3-бутен-1-ол (2,25 мл, 26,2 ммоль). РМ перемешивали при КТ в течение 3 ч и выливали в 10% водн. раствор K3PO4 (300 мл). Добавление некоторого количества льда и ДХМ (300 мл) приводило к прозрачной двухфазной системе. Фазы разделяли, водн. слой экстрагировали с помощью ДХМ (50 мл). Объединенные органические слои сушили (соляной раствор & Na2SO4) и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в ДХМ (5 мл), осуществляли добавление гептана (200 мл) с последующим упариванием ДХМ в вакууме. Растирание с последующей сушкой на воздухе обеспечивало 5,25 г (59%, чистота 80%) целевого продукта в виде не совсем белого твердого вещества.
Стадия 2: 5-(трифторметил)-2-(4-((3-(трифторметил)фенил)тио)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)пиридин.
2-(5-(Трифторметил)пиридин-2-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил метансульфонат (5,10 г, 12,5 ммоль) растворяли в сухом MeCN (125 мл), раствор дегазировали путем продувания N2 в течение 30 мин. Добавляли K2CO3 (4,33 г, 31,4 ммоль) с последующим добавлением 3-(трифторметил)бензолтиола (4,17 мл, 31,4 ммоль). РМ энергично перемешивали при 50°С в течение ночи. После этого РМ смешивали с EtOAc (125 мл) и силикагелем (5 г). Осуществляли фильтрование через ватную набивку и промывание остатка с помощью EtOAc (3x30 мл) с последующим концентрированием в вакууме. Остаток после концентрирования смешивали с ДХМ (100 мл). Добавляли силикагель (20 г), смесь концентрировали в вакууме. Остаток помещали в верхнюю часть колонки с силикагелем и использовали для флэш-хроматографии (сили-кагель, градиент гептан/EtOAc, от 95:5 до 7:3) с получением 4,98 г (97%) целевого продукта в виде прозрачного масла.
Стадия 3: 5-(трифторметил)-2-(4-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)пиридин.
5-(Трифторметил)-2-(4-((3-(трифторметил)фенил)тио)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)пиридин (4,90 г, 12,0 ммоль) растворяли в МеОН (120 мл). Применяли водяную баню. Оксон (18,5 г, мин. 52,0 ммоль) почти полностью растворяли в Н2О (70 мл) и мутный раствор добавляли порциями. РМ энергично перемешивали при КТ в течение 3 ч. Получали мутный раствор оксона (4,55 г, мин. 12,8 ммоль) в Н2О (20 мл) и добавляли его к РМ с последующим добавлением МеОН (15 мл). РМ энергично перемешивали при КТ в течение 1 ч. Большую часть МеОН удаляли из РМ путем упаривания на роторном испарителе. Полученную в результате суспензию смешивали с Н2О (350 мл) и EtOAc (350 мл) с получением прозрачной двухфазной системы. Слои разделяли, водн. слой экстрагировали с помощью EtOAc (50 мл). Объединенные органические слои промывали насыщ. водн. раствором NaHCO3 (100 мл) и сушили (соляной раствор и Na2SO4). Осуществляли концентрирование в вакууме с последующим растиранием с гептаном (100 мл). Осуществляли фильтрование и сушку на воздухе с последующей кристаллизацией из горячего МеОН (25 мл) с обеспечением 3,04 г (57%) целевого продукта в виде белого твердого вещества.
Стадия 4: 2-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]-5-(трифтор-метил)пиридин.
Получали раствор 5-(трифторметил)-2-(4-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)пиридина (2,00 г, 4,55 ммоль) в сухом ТГФ (25 мл), температуру понижали до -78°С. По каплям добавляли раствор 1М LiHMDS в ТГФ (6,83 мл, 6,83 ммоль) и РМ перемешивали при -78°С в течение 10 мин. Осуществляли добавление по каплям MeI (0,569 мл, 9,10 ммоль) с последующим перемешиванием РМ при -78°С в течение 1 ч. РМ оставляли в охлаждающей бане. Соответственно, температуру поддерживали при -78°С в течение нескольких часов с последующим медленным ее повышением до КТ в течение ночи. После этого РМ объединяли с 1М водн. раствором KHSO4 (150 мл), некоторым количеством льда и EtOAc (200 мл) с получением двухфазной системы. Слои разделяли, водн. слой экстрагировали с помощью EtOAc (50 мл). Объединенные органические слои промывали насыщ. водн. раствором NaHCO3 (100 мл) и сушили (соляной раствор и Na2SO4). Осуществляли концентрирование в вакууме с
последующей флэш-хроматографией (силикагель, градиент гептан/EtOAc, от 1:0 до 3:1) с получением 1,55 г (75%) [цис-рац] 2-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]-5-(трифторметил)пиридина и 0,4 г (19%) [транс-рац] 2-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил] тетрагидропиран-2-ил]-5-(трифторметил)пиридина.
1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) [цис-рац] 2-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагид-ропиран-2-ил]-5-(трифторметил)пиридина: 5 = 8.80-8.72 (m, 1Н), 8.12 (s, 1Н), 8.05 (d, J= 7.9 Гц, 1Н), 8.007.92 (m, 2Н), 7.74 (t, J= 7.8 Гц, 1H), 7.64 (d, J= 8.2 Гц, 1Н), 4.60 (dd, J= 9.5, 4.5 Гц, 1H), 4.25 (ddd, J= 11.9, 5.3, 1.2 Гц, 1H), 3.77 (td, J= 12.4, 2.2 Гц, 1H), 2.40 (td, J = 12.9, 5.4 Гц, 1Н), 2.13-2.00 (m, 2H), 1.66-1.60 (m, 1H), 1.59 (s, 3Н).
1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) [транс-рац] 2-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетра-
гидропиран-2-ил]-5-(трифторметил)пиридина: 5 = 8.82 (s, 1Н), 8.23 (s, 1Н), 8.17 (d, J= 7.9 Гц, 1Н), 8.01 -
7.91 (m, 2Н), 7.79 (t, J=7.8 Гц, 1Н), 7.62 (d, J= 8.2 Гц, 1H), 5.42 (dd, J= 11.4, 2.2 Гц, 1Н), 4.47 (td, J= 12.2, 2.6 Гц, 1Н), 4.11 (ddd, J= 11.8, 5.6, 1.5 Гц, 1Н), 2.66 (dt, J = 15.3, 2.2 Гц, 1Н), 2.43 (dq, J= 15.3, 2.0 Гц, 1Н), 1.87 (ddd, J= 15.4, 12.5, 5.7 Гц, 1H), 1.70 (dd, J= 15.4, 11.5 Гц, 1H), 1.23 (s, 3H).
Относительную стереохимию определяли с помощью 2D-ЯМР. Для [цис-рац] 2-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]-5-(трифторметил)пиридина NOE наблюдали для группы Me с Н4ах. Для [транс-рац] 2-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропи-ран-2-ил]-5-(трифторметил)пиридина NOE наблюдали для сульфонароматических протонов с Н4ах.
Хиральное разделение [цис-рац] 2-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропи-ран-2-ил]-5-(трифторметил)пиридина.
[цис-рац] 2-[4-Метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]-5-(трифтор-метил)пиридин (600 мг, 1,323 ммоль) подвергали препаративной хиральной ЖХ (колонка IC, гептан/i-PrOH, 9:1). Продукты сушили с получением 225 мг (38%) [цис-EM] SC-308 и 215 мг (36%) [mre-EN2]
SC-309.
[mre-EN1] SC-308 - аналитическая хиральная ВЭЖХ: chiralpak IC (250x4,6 мм 5 мкм), 1 мл/мин, 35°С, гептан/iPrOH 95/5, время удерж. 14,847; ее > 95%/удельное вращение [a]276D -35.5° (с 0.96; МеОН).
[mre-EN2] SC-309 - аналитическая хиральная ВЭЖХ: chiralpak IC (250x4,6 мм 5 мкм), 1 мл/мин, 35°С, гептан/iPrOH 95/5, время удерж. 26,630; ее > 95%/удельное вращение [a]277D +34.8° (с 0.91; МеОН).
Хиральное разделение [транс-рац] 2-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетра-гидропиран-2-ил]-5-(трифторметил)пиридина.
[транс-рац] 2-[4-Метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]-5-(трифтор-метил)пиридин (0,4 г, 0,882 ммоль) подвергали препаративной хиральной ЖХ (колонка IC, гептан/iPrOH, 9:1) с обеспечением 142 мг (36%) [транс-EM] SC-310 и 144 мг (36%) [транс-EN2] SC-311.
[транс-EN1] SC-310 - аналитическая хиральная ВЭЖХ: chiralpak IC (250x4,6 мм 5 мкм), 1 мл/мин, 35°С, гептан/iPrOH 95/5, время удерж. 8,776; ее > 95%.
[транс-EN2] SC-311 - аналитическая хиральная ВЭЖХ: chiralpak IC (250x4,6 мм 5 мкм), 1 мл/мин, 35°С, гептан/iPrOH 95/5, время удерж. 13,639; ее > 95%.
3-[4-Этил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]-2-метилпиридин (пример
13)
Синтез проводили по аналогии с 2-[4-этил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропи-ран-2-ил]-6-метилпиридином (см. выше).
Сырой продукт, полученный на последней стадии, подвергали флэш-хроматографии (силикагель, градиент гептан/EtOAc, от 84:16 до 0:1) с получением [цис-рац] 3-[4-этил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]-2-метилпиридина (172 мг, 17%). Также получали [транс-рац] 3-[4-этил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]-2-метилпиридин SC-314 (126 мг, 12%).
^-ЯМР (400 МГц, CDCl3) [цис-рац] 3-[4-этил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидро-пиран-2-ил]-2-метилпиридина: 5 = 8.44 (d, J= 4.8 Гц, 1Н), 8.12 (s, 1Н), 8.04 (d, J= 7.9 Гц, 1Н), 7.96 (d, J= 7.7 Гц, 1Н), 7.78-7.68 (m, 2Н), 7.18 (dd, J= 7.8, 4.8 Гц, 1Н), 4.61 (m, 1H), 4.15 (dd, J = 12.0, 5.2 Гц, 1Н), 3.71 (t, J= 12.3 Гц, 1Н), 2.52 (s, 3H), 2.28 (td, J= 12.8, 5.2 Гц, 1Н), 2.18-1.95 (m, 5Н), 1.71 (d, J= 13.1 Гц, 1Н), 1.19
(t, J= 7.5 Гц, 3Н).
^-ЯМР (400 МГц, CDCl3) [транс-рац] 3-[4-этил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагид-ропиран-2-ил]-2-метилпиридина SC-314: 5 = 8.44 (dd, J= 4.8, 1.7 Гц, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.11 (d, J= 7.9 Гц, 1Н), 7.96 (d, J= 7.8 Гц, 1H), 7.82-7.72 (m, 2H), 7.17 (dd, J= 7.8, 4.8 Гц, 1Н), 5.50 (dd, J= 11.6, 2.1 Гц, 1Н), 4.49 (td, J= 12.2, 2.8 Гц, 1Н), 4.12 (dd, J= 11.8, 4.7 Гц, 1Н), 2.69 (s, 3H), 2.34 (d, J= 15.4 Гц, 1H), 2.17-1.93 (m, 2H), 1.67-1.41 (m, 3H), 0.94 (t, J= 7.4 Гц, 3Н).
Относительную стереохимию определяли путем сравнения сигналов 1Н-ЯМР центрального кольца
со спектрами [цис-рац] и [транс-рац] 2-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропи-ран-2-ил]-5-(трифторметил)пиридина.
Хиральное разделение [цис-рац] 3-[4-этил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]-2-метилпиридина.
[цис-рац] 3-[4-Этил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]-2-метилпиридин (172 мг, 0,416 ммоль) подвергали препаративной хиральной ЖХ (колонка IC, гептан/EtOH, 90:10) с получением [mrc-EN1] SC-312 (67 мг, 39%) и [цис-EN2] SC-313 (63 мг, 37%).
[цис-EN1] SC-312 - аналитическая хиральная ВЭЖХ: chiralpak IC (250x4,6 мм 5 мкм), 1 мл/мин, 35°С, гептан/EtOH 80/20, время удерж. 16,332; ее > 95%.
[цис-EN2] SC-313 - аналитическая хиральная ВЭЖХ: chiralpak IC (250x4,6 мм 5 мкм), 1 мл/мин, 35°С, гептан/EtOH 80/20, время удерж. 21,846; ее > 95%.
5-[4-Метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]-2-(трифторметил)пири-дин (пример 14)
Стадия 1: 2-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил метансульфонат.
Метансульфоновую кислоту (13,0 мл, 200 ммоль) по каплям добавляли к раствору 6-(трифторметил)никотинальдегида (3,50 г, 20,0 ммоль) и бут-3-ен-1-ола (1,72 мл, 20,0 ммоль) в ДХМ (20 мл) при охлаждении на ледяной бане. РМ перемешивали при КТ в течение 4 ч, разбавляли ДХМ, промывали насыщ. водн. раствором NaHCO3 и разделяли на фазовом разделителе. Органический слой дополнительно разбавляли ДХМ, промывали насыщ. водн. раствором NaHCO3 (2x), сушили (Na2SO4) и концентрировали. Кристаллизация (EtOAc/гептан) остатка давала продукт (3,48 г, 54%) в виде белых кристаллов. Маточный раствор концентрировали, и кристаллизация (EtOAc/гептан/i-Pr2O) остатка давала другую партию продукта (1,73 г, 27%) в виде белых кристаллов. Кристаллы объединяли с получением целевого
продукта (5,21 г, 80%).
Стадия 2: 2-(трифторметил)-5-(4-((3-(трифторметил)фенил)тио)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)пиридин.
2-(6-(Трифторметил)пиридин-3-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил метансульфонат (4,19 г, 12,9 ммоль) растворяли в сухом ДМФА (40 мл), раствор дегазировали путем барботирования N2 в течение 1 ч. Добавляли K2CO3 (4,45 г, 32,2 ммоль) с последующим добавлением 3-(трифторметил)бензолтиола (3,43 мл, 25,8 ммоль). РМ энергично перемешивали при 50°С в течение ночи и выливали в ледяную воду (400 мл) с последующим добавлением EtOAc (200 мл). Слои разделяли, водн. слой экстрагировали с помощью EtOAc (50 мл). Объединенные органические слои промывали Н2О (50 мл), сушили (соляной раствор и Na2SO4) и концентрировали в вакууме. Остаток смешивали с ДХМ (3 мл) и использовали для флэш-хроматографии (силикагель, градиент гептан/EtOAc, от 95:5 до 7:3) с получением целевого продукта (5,19 г, 99%) в виде прозрачного масла.
Стадия 3: 2-(трифторметил)-5-(4-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)пиридин.
2-(Трифторметил)-5-(4-((3-(трифторметил)фенил)тио)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)пиридин (5,19 г, 12,7 ммоль) растворяли в МеОН (120 мл). Применяли водяную баню. Оксон (19,6 г, мин. 55,1 ммоль) почти полностью растворяли в Н2О (70 мл) и мутный раствор добавляли порциями. Во время добавления наблюдали повышение температуры, температуру поддерживали ниже 25°С. РМ энергично перемешивали при КТ в течение 4 ч. Большую часть МеОН удаляли в вакууме. Полученную в результате суспензию смешивали с Н2О (350 мл) и EtOAc (350 мл) с получением прозрачной двухфазной системы. Слои разделяли, водн. слой экстрагировали с помощью EtOAc (50 мл). Объединенные органические слои промывали насыщ. водн. раствором NaHCO3 (50 мл), сушили (соляной раствор и Na2SO4) и концентрировали в вакууме. Растирание с гептаном (100 мл) и сушка на воздухе обеспечивали целевой продукт (4,99 г, 89%) в виде белого твердого вещества.
Стадию 4 проводили, получая 2 партии продукта, как описано ниже.
Стадия 4 (партия 1): 5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]-2-(трифторметил)пиридин.
При охлаждении на бане ацетон/сухой лед под Ar, KOt-Bu (230 мг, 2,05 ммоль) порциями добавляли к раствору 2-(трифторметил)-5-(4-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)пиридина (600 мг, 1,37 ммоль) в сухом ТГФ (4 мл). Затем РМ перемешивали в течение 5 мин все еще при охлаждении на бане ацетон/сухой лед, к РМ добавляли MeI (0,171 мл, 2,73 ммоль). РМ перемешивали в течение 30 мин все еще при охлаждении на бане ацетон/сухой лед. РМ давали нагреться до КТ, разбавляли ДХМ, промывали Н2О и соляным раствором и концентрировали. Остаток подвергали флэш-хроматографии (силикагель, градиент гептан/EtOAc, 95:5 --1:1). Кристаллизация (EtOAc/гептан) остатка давала загрязненный продукт. Кристаллы и маточный раствор объединяли и концентрировали. Остаток
очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель, градиент гептан/EtOAc, 94:6--34:66), причем флэш-хроматография (силикагель, градиент гептан/EtOAc, от 95:5 до 1:1) приводила к [цис-рац] 5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]-2-(трифторметил)пиридину SC-306 (95 мг, 15%). Загрязненный продукт, который также получали, затем дополнительно очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель, градиент гептан/EtOAc, 95:5-1:1) и упаривали совместно с МеОН и пентаном с получением [транс-рац] 5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]-2-(трифторметил)пиридина SC-307 (173 мг, 28%).
Стадия 4 (партия 2): 5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]-2-(трифторметил)пиридин.
Получали раствор 2-(трифторметил)-5-(4-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)пиридина (1,00 г, 2,28 ммоль) в сухом ТГФ (15 мл), температуру понижали до -78°С. По каплям добавляли 1М раствор KOt-Bu в ТГФ (3,41 мл, 3,41 ммоль) и РМ перемешивали при -78°С в течение 10 мин. Осуществляли добавление по каплям MeI (0,285 мл, 4,55 ммоль) с последующим перемешиванием РМ при -78°С в течение 1 ч. Колбу оставляли на охлаждающей бане. Соответственно, температуру поддерживали при -78°С в течение нескольких часов с последующим медленным повышением температуры до КТ и перемешиванием в течение ночи при КТ. РМ объединяли с 1М водн. раствором KHSO4 (75 мл), некоторым количеством льда и EtOAc (100 мл) с получением двухфазной системы. Слои разделяли, водн. слой экстрагировали с помощью EtOAc (25 мл). Объединенные органические слои промывали на-сыщ. водн. раствором NaHCO3 (50 мл), сушили (соляной раствор и Na2SO4) и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в ДХМ (5 мл) и использовали для флэш-хроматографии (силикагель, градиент гептан/EtOAc, 95:5-6:4). Продукт растворяли в EtOAc (200 мл), раствор промывали 1М водн. раствором Na2S2O3 (50 мл), сушили (соляной раствор и Na2SO4) и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в ДХМ (3 мл) с последующим добавлением гептана (15 мл) и концентрированием в вакууме. Остаток растирали с пентаном (20 мл). Фильтрование и сушка обеспечивали 566 мг (54%) [цис-рац] 5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]-2-(трифторметил)пиридина SC-306 в виде белого твердого вещества.
^-ЯМР (400 МГц, CDCl3) [цис-рац] 5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагид-ропиран-2-ил]-2-(трифторметил)пиридина SC-306: 5 = 8.62 (d, J= 1.6 Гц, 1Н), 8.13 (s, 1H), 8.05 (d, J= 7.9 Гц, 1Н), 7.97 (d, J= 7.8 Гц, 1Н), 7.88 (dd, J= 8.1, 1.7 Гц, 1Н), 7.75 (t, J= 7.8 Гц, 1Н), 7.70 (d, J= 8.1 Гц, 1Н), 4.58 (dd, J= 11.6, 1.8 Гц, 1Н), 4.26-4.17 (m, 1H), 3.73 (td, J= 12.4, 2.2 Гц, 1Н), 2.39 (td, J= 12.9, 5.4 Гц, 1Н), 2.16 (t, J= 12.3 Гц, 1Н), 1.80 (dt, J= 13.0, 2.2 Гц, 1H), 1.61-1.58 (m, 1H), 1.59 (s, 3Н).
^-ЯМР (400 МГц, CDCl3) [транс-рац] 5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагид-ропиран-2-ил]-2-(трифторметил)пиридина SC-307: 5 = 8.74 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.12 (d, J= 7.9 Гц, 1H), 7.99 (d, J = 7.8 Гц, 1Н), 7.89 (d, J= 6.8 Гц, 1Н), 7.80 (t, J= 7.8 Гц, 1Н), 7.69 (d, J= 8.1 Гц, 1Н), 5.38 (d, J= 9.9 Гц, 1Н), 4.45 (td, J= 12.5, 2.4 Гц, 1Н), 4.10 (dd, J= 11.9, 4.9 Гц, 1Н), 2.54 (d, J= 15.3 Гц, 1H), 2.27 (d, J= 15.4 Гц, 1Н), 1.86 (ddd, J= 15.5, 12.8, 5.7 Гц, 1Н), 1.65-1.52 (m, 1H), 1.25 (s, 3Н).
Относительную стереохимию определяли путем сравнения сигналов 1Н-ЯМР центрального кольца со спектрами [цис-рац] и [транс-рац] 2-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропи-ран-2-ил]-5-(трифторметил)пиридина.
Хиральное разделение [цис-рац] 5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропи-ран-2-ил]-2-(трифторметил)пиридина SC-306.
[цис-рац] 5-[4-Метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]-2-(трифтор-метил)пиридин SC-306 (556 мг) разделяли на СКФХ хроматографе Jasco SFC (Chiralcel OJ-H, MeOH/EtOH 1:1; CO2) с получением 220 мг [цис-EM] SC-315 и 214 мг [цис-EN2] SC-316.
[цис-EN1] SC-315 - аналитическая хиральная СКФХ: Jasco SFC, Chiralcel OJ, 5 мкм, 250x4,6 мм, 40°C, 2 мл/мин CO2/10% MeOH:EtOH 1:1, время удерж. 3,56; ee> 95%.
[цис-EN2] SC-316 - аналитическая хиральная СКФХ: Jasco SFC, Chiralcel OJ, 5 мкм, 250x4,6 мм, 40°C, 2 мл/мин CO2/10% MeOH:EtOH 1:1, время удерж. 4,34; ее > 95%.
3-[4-Этил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]-2,6-диметилпиридин (пример 15)
Стадия 1: 2-(2,6-диметилпиридин-3-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил метансульфонат.
Раствор 2,6-диметилникотинальдегида (4,87 г, 36,0 ммоль) и бут-3-ен-1-ола (3,10 мл, 36,0 ммоль) в ДХМ (35 мл) охлаждали на бане NaCl/лед до -16°С. Медленно добавляли MsOH (23,4 мл, 360 ммоль) при помощи шприца в течение 20 мин, поддерживая температуру ниже -10°С. РМ выливали в охлажденный раствор Na2CO3 (38,2 г, 360 ммоль) в Н2О (~300 мл) и продукт экстрагировали с помощью EtOAc (2x200 мл). Объединенные органические слои промывали насыщ. водн. раствором NaHCO3 (2x50 мл) и соляным
раствором (2x 50 мл) перед сушкой над Na2SO4 и концентрированием в вакууме. Продукт очищали, используя флэш-хроматографию (силикагель, градиент гептан/ацетон, от 7:3 до 4:6) с получением целевого продукта (5,86 г, 57%) в виде коричневого масла.
Стадия 2: 2,6-диметил-3-(4-((3-(трифторметил)фенил)тио)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)пиридин.
Раствор 2-(2,6-диметилпиридин-3-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил метансульфоната (3 г, 10,51 ммоль) в сухом ДМФА (60 мл) дегазировали путем применения вакуума в течение 1 мин и затем заполнения колбы Ar. Данную последовательность перед добавлением Cs2CO3 (8,56 г, 26.3 ммоль) и 3-(трифторметил)бензолтиола (3,49 мл, 26,3 ммоль), повторяли 5 раз. Последовательность дегазации осуществляли еще два раза и смесь после этого перемешивали при 80°С под аргоном в течение 2 ч. Нагревание прекращали и перемешивание продолжали при КТ в течение 16 ч. РМ выливали в насыщ. водн. раствор NaHCO3 (50 мл) и продукт экстрагировали с помощью EtOAc/i-Pr2O (1/1, об./об., 2x100 мл). Объединенные органические слои промывали насыщ. водн. раствором NaHCO3 (2x50 мл) и соляным раствором (2x 50 мл) перед сушкой над Na2SO4 и концентрированием в вакууме. Продукт очищали, используя флэш-хроматографию (силикагель, градиент гептан/EtOAc, от 1:0 до 4:6) с получением целевого продукта (2,89 г, 74%) в виде светло-желтого масла.
Стадия 3: 2,6-диметил-3-(4-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)пиридин.
К раствору 2,6-диметил-3-(4-((3-(трифторметил)фенил)тио)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)пиридина (2,89 г, 7,87 ммоль) в МеОН (115 мл) добавляли раствор оксона (4,84 г, мин. 13,6 ммоль) в Н2О (80 мл) и суспензию перемешивали при КТ в течение 30 мин. МеОН отгоняли в вакууме. Остаток подщелачивали насыщ. водн. раствором NaHCO3 и продукт экстрагировали смесью i-Рг2О/EtOAc (1/1, об./об., 250 мл). Органический слой промывали насыщ. водн. раствором NaHCO3 (2x50 мл) и соляным раствором (2x50 мл) перед сушкой над Na2SO4 и концентрированием в вакууме с получением целевого продукта (2,95 г, 94%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 4: 3-[4-этил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]-2,6-диметил-пиридин.
К раствору 2,6-диметил-3-(4-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)пиридина (2 г, 5,01 ммоль) в сухом ТГФ (15 мл) под аргоном при -78°С по каплям добавляли 1М KO-tBu в ТГФ (15,02 мл, 15,02 ммоль) в течение 10 мин. Смесь перемешивали в течение 30 мин. По каплям добавляли этилйодид (2,0 мл, 25,04 ммоль), и перемешивание продолжали при -78°С в течение 4 ч. Медленно добавляли дополнительное количество 1М KO-tBu в ТГФ (15,02 мл, 15,02 ммоль) при помощи шприца и смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин. По каплям добавляли этилйодид (1,6 мл, 20,03 ммоль) в течение 1 мин и перемешивание продолжали, медленно нагревая до КТ в течение 72 ч. РМ разбавляли насыщ. водн. раствором NaHCO3 (50 мл) и продукт экстрагировали с помощью EtOAc/i-Pr2O (1/1, об./об., 2x100 мл). Объединенные органические слои промывали насыщ. водн. раствором NaHCO3 (2x50 мл), 1М водн. раствором Na2S2O3 (2x50 мл) и соляным раствором (2x50 мл) перед сушкой над Na2SO4 и концентрированием в вакууме. Продукт очищали, используя флэш-хроматографию (сили-кагель, градиент гептан/EtOAc, 9:1 - 3:7) с получением загрязненного [транс-рац] 3-[4-этил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]-2,6-диметилпиридина SC-319 и 905 мг (42%) [цис-рац] 3-[4-этил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]-тетрагидропиран-2-ил]-2,6-диметилпири-дина. Загрязненный [транс-рац] 3-[4-этил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]-2,6-диметилпиридин SC-319 дополнительно очищали с использованием флэш-хроматографии (силика-гель, градиент гептан/EtOAc, 9:1 - 3:7) с получением (383 мг, 17%) чистого [транс-рац] 3-[4-этил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]-2,6-диметилпиридина SC-319 в виде белого твердого вещества.
^-ЯМР (400 МГц, CDCl3) [цис-рац] 3-[4-этил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидро-пиран-2-ил]-2,6-диметилпиридина: 5 = 8.12 (s, 1Н), 8.03 (d, J = 7.9 Гц, 1Н), 7.95 (d, J = 7.8 Гц, 1Н), 7.74 (t, J = 7.9 Гц, 1H), 7.59 (d, J = 8.0 Гц, 1H), 7.03 (d, J = 8.0 Гц, 1H), 4.58 (dd, J = 9.6, 3.6 Гц, 1H), 4.14 (dd, J= 11.8, 4.7 Гц, 1H), 3.71 (td, J = 12.3, 1.8 Гц, 1H), 2.50 (d, J= 13.6 Гц, 6Н), 2.26 (td, J= 12.9, 5.3 Гц, 1Н), 2.17 -1.91 (m, 4Н), 1.71 (d, J= 13.3 Гц, 1Н), 1.18 (t, J= 7.5 Гц, 3Н).
^-ЯМР (400 МГц, CDCl3) [транс-рац] 3-[4-этил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагид-ропиран-2-ил]-2,6-диметилпиридина SC-319: 5 = 8.18 (s, 1Н), 8.10 (d, J= 7.9 Гц, 1Н), 7.96 (d, J= 7.8 Гц,
1Н), 7.76 (t, J = 7.8 Гц, 1Н), 7.64 (d, J= 7.9 Гц, 1Н), 7.02 (d, J= 7.9 Гц, 1Н), 5.47 (dd, J= 11.6, 2.0 Гц, 1H),
4.48 (td, J= 12.2, 2.7 Гц, 1H), 4.10 (dd, J= 11.7, 5.1 Гц, 1H), 2.65 (s, 3Н), 2.52 (s, 3Н), 2.29 (d, J= 15.4 Гц, 1Н), 2.16-2.06 (m, 1H), 2.06-1.93 (m, 1H), 1.60 (dd, J= 15.4, 11.6 Гц, 1Н), 1.54-1.44 (m, 2H), 0.94 (t, J= 7.4 Гц,
3Н).
Относительную стереохимию определяли путем сравнения сигналов 1Н-ЯМР центрального кольца со спектрами [цис-рац] и [транс-рац] 2-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропи-ран-2-ил]-5-(трифторметил)пиридина.
Хиральное разделение [цис-рац] 3-[4-этил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]-2,6-диметилпиридина.
[цис-рац] 3-[4-Этил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]-2,6-диметил
пиридин (300 мг, 0,702 ммоль) подвергали препаративной хиральной ЖХ (колонка IC, гептан/EtOH, 9:1) с получением 131 мг (43%) [mK> EN1] SC-317 и 126 мг (42%) [mre-EN2] SC-318.
[mre-EN1] SC-317 - аналитическая хиральная ВЭЖХ: chiralpak IC (250x4,6 мм 5 мкм), 1 мл/мин, 35°С, гептан/EtOH 80/20, время удерж. 13,219; ее > 95%.
[mre-EN2] SC-318 - аналитическая хиральная ВЭЖХ: chiralpak IC (250x4,6 мм 5 мкм), 1 мл/мин, 35°С, гептан/EtOH 80/20, время удерж. 16,495; ее > 95%.
2-[4-Этил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]-6-метилпиридин (пример
16)
Хиральное разделение [цис-рац] 2-метил-6-(4-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)пиридина.
[цис-рац] 2-Метил-6-(4-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)пиридин (350 мг, 0,847 ммоль) подвергали препаративной хиральной ЖХ (OD-колонка, гептан/EtOH, 95:5) и продукты лиофилизировали, используя смесь MeCN/H2O (3/1, об./об., 2 мл), с получением 130 мг (37%) [цис-EM] SC-323 и 127 мг (36%) [mre-EN2] SC-324.
[mre-EN1] SC-323 - аналитическая хиральная ВЭЖХ: chiralpak OD-H (250x4,6 мм 5 мкм), 1 мл/мин, 35°С, гептан/EtOH 90/10, время удерж. 6,670; ее > 95%.
[mre-EN2] SC-324 - аналитическая хиральная ВЭЖХ: chiralpak OD-H (250x4,6 мм 5 мкм), 1 мл/мин, 35°С, гептан/EtOH 90/10, время удерж. 9,340; ее > 95%.
3 -Циклопропил-5-[4-метил-4-[[3 -(трифторметил)фенил] сульфонил]тетрагидропиран-2-ил] пиридин (пример 17)
Два энантиомера рацемического цис-изомера разделяли с помощью СКФХ, используя колонку chi-ral pack OJ-H, с получением двух целевых цис-энантиомеров (SC-325 и SC-326).
SC-325: энантиомер, элюирующийся первым: [!K;-EN1] SC-325 SC-326: энантиомер, элюирующийся вторым: [цис-EN2] SC-326.
2-Циклопропил-5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]пиразин (пример 18)
Стадия 1: 2-(5-циклопропилпиразин-2-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил метансульфонат.
Получали раствор 5-циклопропилпиразин-2-карбальдегида (4,80 г, 32,4 ммоль) в ДХМ (30 мл) с последующим использованием бани лед/вода и добавлением по каплям MsOH (21,04 мл, 324 ммоль). После этого по каплям добавляли 3-бутен-1-ол (3,35 мл, 38,9 ммоль). РМ перемешивали при 0°С в течение 1,5 ч. Насыщ. водн. раствор Na2CO3 (400 мл) помещали на баню лед/вода. РМ переносили в делительную воронку и по каплям добавляли к перемешиваемому и охлаждаемому раствору Na2CO3. Температуру поддерживали ниже 15°С. После этого добавляли ДХМ (125 мл) и Н2О (100 мл) с последующим разделением фаз. Водн. слой экстрагировали с помощью ДХМ (2x 50 мл). Объединенные органические слои промывали насыщ. водн. раствором NaHCO3 (50 мл), сушили (соляной раствор - два раза & Na2SO4) и концентрировали с получением 9,59 г (99%) целевого продукта в виде коричневого масла.
Стадия 2: 2-циклопропил-5-(4-((3-(трифторметил)фенил)тио)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)пиразин.
Раствор 2-(5-циклопропилпиразин-2-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил метансульфоната (9,59 г, 32,1 ммоль) в сухом MeCN (300 мл) дегазировали путем барботирования N2 в течение 1 ч. Добавляли K2CO3 (7,55 г, 54,6 ммоль) с последующим добавлением 3-(трифторметил)бензолтиола (7,27 мл, 54,6 ммоль). РМ перемешивали при 50°С в течение ночи. Осуществляли добавление EtOAc (100 мл) и силикагеля (10 г) с последующим фильтрованием через ватную набивку. Остаток промывали EtOAc (2x 100 мл), объединенные фильтраты концентрировали. Остаток смешивали с ДХМ (100 мл). Добавляли силикагель (40 г), смесь концентрировали. Остаток помещали в верхнюю часть колонки с силикагелем и использовали для
флэш-хроматографии (силикагель, градиент гептан/EtOAc, от 100:0 до 7:3) с получением 7,62 г (62%) целевого продукта в виде бесцветного масла.
Стадия 3: 2-циклопропил-5-(4-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)пиразин.
2-Циклопропил-5-(4-((3-(трифторметил)фенил)тио)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)пиразин (7,60 г, 19,98 ммоль) растворяли в МеОН (200 мл). Использовали баню лед/вода. Оксон (30,7 г, мин. 86,3 ммоль) почти полностью растворяли в Н2О (100 мл) и мутный раствор добавляли порциями. Во время добавления наблюдали повышение температуры, температуру поддерживали ниже 15°С. Реакционную смесь энергично перемешивали при КТ в течение 2 ч. Большую часть МеОН удаляли из РМ путем упаривания на роторном испарителе. Полученную в результате суспензию смешивали с Н2О (500 мл) и EtOAc (500 мл) с получением двухфазной системы с белым твердым веществом. Слои декантировали и разделяли. Водн. слой объединяли с белым твердым веществом и смешивали с EtOAc (100 мл). Слои декантировали и разделяли. Объединенные органические слои промывали насыщ. водн. раствором NaHCO3 (100 мл), сушили (соляной раствор и Na2SO4) и концентрировали. Остаток растворяли в ДХМ (100 мл) и концентрировали. Остаток растворяли в ДХМ (10 мл) с последующим добавлением МеОН (100 мл) и концентрированием. Остаток растворяли в МеОН (20 мл) при нагревании. Охлаждение до КТ инициировало кристаллизацию. Фильтрование, промывание МеОН (3x10 мл) и сушка с отсасыванием обеспечивали 5,72 г (69%) целевого продукта в виде белого порошка.
Стадия 4: 2-циклопропил-5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил] пиразин.
Получали раствор 2-циклопропил-5-(4-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)пиразина (1,50 г, 3,64 ммоль) в сухом ТГФ (20 мл). Температуру понижали до -78°С, по каплям добавляли 1М KOt-Bu в ТГФ (5,46 мл, 5,46 ммоль) и РМ перемешивали в течение 10 мин. Осуществляли добавление по каплям MeI (0,455 мл, 7,27 ммоль) с последующим перемешиванием РМ при -78°С в течение нескольких часов, с последующим медленным повышением температуры до КТ и перемешиванием в течение ночи при КТ. РМ объединяли с 1М водн. KHSO4 (100 мл) и EtOAc (120 мл) с получением двухфазной системы. Слои разделяли, водн. слой экстрагировали с помощью EtOAc (25 мл). Объединенные органические слои промывали 1М водн. раствором Na2S2O3 (30 мл), насыщ. водн. раствором NaHCO3 (50 мл) и сушили (соляной раствор и Na2SO4) с последующим концентрированием. Остаток растворяли в ДХМ (3 мл) и использовали для флэш-хроматографии (силикагель, градиент гептан/EtOAc, от 9:1 до 65:35). Это приводило к двум фракциям, первую фракцию использовали для дополнительной очистки в данном эксперименте. Вторую фракцию собирали с получением 0,90 г (58%) [цис-рац] 2-циклопропил-5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]пиразина в виде белого твердого вещества. Первую фракцию, упомянутую выше, растворяли в ДХМ (0,7 мл) и использовали для флэш-хроматографии (силикагель, градиент гептан/EtOAc, от 95:5 до 4:1). Продукт растворяли в MeCN (10 мл) с последующим концентрированием. Остаток растворяли в MeCN (2 мл) с последующим добавлением Н2О (2 мл) и лиофилизацией с получением 117 мг (7%) [транс-рац] 2-циклопропил-5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]пиразина SC-328.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) [цис-рац] 2-циклопропил-5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]суль-фонил]тетрагидропиран-2-ил]пиразина: 5 8.52 - 8.46 (m, 1H), 8.36 (d, J = 1.3 Гц, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.05 (d, J= 7.9 Гц, 1H), 7.94 (d, J = 7.8 Гц, 1Н), 7.73 (t, J = 7.8 Гц, 1Н), 4.54 (dd, J= 11.6, 2.2 Гц, 1Н), 4.22 (dd, J = 11.5, 4.7 Гц, 1Н), 3.74 (td, J = 12.3, 2.1 Гц, 1Н), 2.37 (td, J = 12.8, 5.4 Гц, 1Н), 2.17 (t, J = 12.3 Гц, 1Н), 2.06 (р, J = 6.5 Гц, 1Н), 1.94 (dt, J = 12.9, 2.2 Гц, 1Н), 1.65 - 1.55 (m, 9.6H) [+ Н2О], 1.07 (d, J = 6.7 Гц, 4Н).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) [транс-рац] 2-циклопропил-5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]суль-фонил]тетрагидропиран-2-ил]пиразина SC-328: 5 8.51 (s, 1H), 8.41 (d, J = 1.3 Гц, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.13 (d, J = 7.7 Гц, 1H), 7.96 (d, J = 7.7 Гц, 1H), 7.77 (t, J=7.8 Гц, 1H), 5.35 (dd, J= 11.4, 2.5 Гц, 1H), 4.44 (td, J = 12.2, 2.5 Гц, 1Н), 4.13 - 4.03 (m, 1Н), 2.52 (d, J= 15.4 Гц, 1Н), 2.36 (d, J= 15.3 Гц, 1Н), 2.14 - 2.03 (m, 1H), 1.98 -1.82 (m, 2H), 1.24 (s, 3H), 1.06 (d, J= 7.0 Гц, 4Н).
Относительную стереохимию определяли путем сравнения сигналов 1Н-ЯМР центрального кольца со спектрами [цис-рац] и [транс-рац] 2-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропи-ран-2-ил]-5-(трифторметил)пиридина.
Хиральное разделение [цис-рац] 2-циклопропил-5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфо-нил]тетрагидропиран-2-ил]пиразина.
[цис-рац] 2-Циклопропил-5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]пиразин (300 мг, 0,703 ммоль) подвергали препаративной хиральной ЖХ (колонка IC, гептан/EtOH 9:1). Два продукта растворяли в EtOAc (20 мл) с последующим концентрированием. Остатки растворяли в ДХМ (5 мл), добавляли к гептану (30 мл) с последующим концентрированием. Остатки суспендировали в гептане (10 мл), фильтрование и сушка с отсасыванием обеспечивали 114 мг (38%) [mrc-EN1] SC-327 и 101 мг (34%) [mre-EN2] SC-329.
[mre-EN1] SC-327 - аналитическая хиральная ВЭЖХ: chiralpak IC (250x4,6 мм 5 мкм), 1 мл/мин, 35°С, гептан/EtOH 80/20, время удерж. 8,057; ее > 95%.
Стадия 1: 4-оксотетрагидропиран-2-карбоновая кислота.
К дегазированному раствору 4-оксо-4Н-пиран-2-карбоновой кислоты (7 г, 50,0 ммоль, 1 экв.) в EtOAc (130 мл) добавляли палладий на угле (0,700 г, 10 мас.%) и смесь снова тщательно дегазировали с помощью Ar и перемешивали в шейкере Парра в течение 16 ч под Н2. За реакцией наблюдали с помощью ТСХ. РМ фильтровали через набивку целита и органическую часть концентрировали при пониженном давлении до сырой 4-оксотетрагидро-2Н-пиран-2-карбоновой кислоты (3,8 г, 53%) в виде белого твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 2: 2-(гидроксиметил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ол.
К перемешиваемому раствору 4-оксотетрагидро-2Н-пиран-2-карбоновой кислоты (3 г, 20,54 ммоль, 1 экв.) в ТГФ (100 мл) медленно добавляли боран-диметилсульфоксид (18,24 г, 240 ммоль, 12 экв.) при 0°С и смесь перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 6 ч. За реакцией наблюдали с помощью ТСХ. РМ медленно гасили водой при 0°С и фильтровали через набивку целита и органический слой концентрировали при пониженном давлении с получением сырого продукта в виде твердого вещества. Данное твердое вещество дополнительно промывали 30% i'-PrOH /CHCl3. Органические растворители упаривали при пониженном давлении с получением сырого 2-(гидроксиметил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ола (2 г, 74%) в виде светло-коричневой жидкости.
Стадия 3: 2-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ол.
К раствору 2-(гидроксиметил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ола (7,0 г, 53 ммоль, 1 экв.) в ДХМ (130 мл) добавляли TEA (8,8 мл, 63,6 ммоль, 1,2 экв.) и DMAP (0,258 г, 2,1 ммоль, 0,04 экв.) с последующим добавлением трет-бутилдиметилсилилхлорида (6,3 г, 42,4 ммоль, 0,8 экв.) при 0°С. Затем РМ перемешивали при КТ в течение 12 ч. РМ разбавляли ДХМ (200 мл) и промывали водой (3x 100 мл), соляным раствором, сушили над безв. Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого продукта. Сырой продукт очищали с помощью КХ с получением чистого 2-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ола (3,5 г, 27%) в виде светло-желтой жидкости.
Стадия 4: 2-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил метансульфонат.
К раствору 2-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ола (2,6 г, 10,5 ммоль, 1 экв.) в ДХМ (50 мл) добавляли TEA (4,3 мл, 30 ммоль, 3 экв.) с последующим добавлением метансуль-фонилхлорида (1,55 мл, 20 ммоль, 1 экв.) при 0°С. Затем РМ перемешивали при такой же температуре в течение 1 ч. РМ разбавляли ДХМ (100 мл) и промывали водой (3x50 мл), соляным раствором, сушили над безв. Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого 2-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил метансульфоната (2,8 г, 82%) в виде желтой жидкости, которую использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 5: трет-бутилдиметил-((4-((3-(трифторметил)фенил)тио)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)меток-си)силан.
К перемешиваемому раствору 2-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил метансульфоната (3,5 г, 10,8 ммоль, 1 экв.) в ДМФА (100 мл) добавляли 3-(трифторметил)бензолтиол
(2,8 г, 15,7 ммоль, 1,5 экв.) и K2CO3 (2,76 г, 20 ммоль, 2 экв.), и смесь нагревали до 70°С в течение 12 ч. За протеканием реакции наблюдали с помощью ТСХ. РМ разбавляли EtOAc (50 мл), промывали водой (2x 20 мл) и насыщ. соляным раствором, сушили над безв. Na2SO4 и фильтровали. Органический растворитель упаривали при пониженном давлении с получением сырого продукта, который очищали с помощью флэш-хроматографии с обеспечением чистого трет-бутилдиметил-((4-((3-(трифтор-метил)фенил)тио)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)метокси)силана (2 г, 47%) в виде светло-желтой жидкости.
Стадия 6: трет-бутилдиметил-((4-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)метокси)силан.
К перемешиваемому раствору трет-бутилдиметил-((4-((3-(трифторметил)фенил)тио)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)метокси)силана (2,2 г, 5,41 ммоль, 1 экв.) в смеси (3:1) MeCN (72 мл) и воды (24 мл) добавляли перйодат натрия (3,47 г, 16,1 ммоль, 2 экв.) с последующим добавлением гидрата хлорида рутения(Ш) (0,022 г, 0,106 ммоль, 0,02 экв.) при 0°С. РМ перемешивали в течение 10 мин при КТ. За протеканием реакции наблюдали с помощью ТСХ и РМ разбавляли EtOAc (100 мл), промывали водой (2x 50 мл) и соляным раствором (50 мл). Органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого продукта, который очищали с помощью КХ с обеспечением чистого трет-бутилдиметил-((4-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)метокси) силана (1,7 г, 74%) в виде не совсем белого твердого вещества.
Стадия 7: трет-бутилдиметил-((4-метил-4-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)метокси)силан.
К перемешиваемому раствору трет-бутилдиметил-((4-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)тетра-гидро-2Н-пиран-2-ил)метокси)силана (2,5 г, 5,70 ммоль, 1 экв.) в ТГФ (80 мл) добавляли NaHMDS (11,4 мл, 11,4 ммоль, 2 экв.) с последующим добавлением 15-краун-5 (2,5 г, 11,36 ммоль, 2 экв.) при -78°С. Реакцию продолжали в течение 20 мин. Добавляли MeI и РМ выдерживали в течение 45 мин при -78°С и затем давали нагреться до КТ и перемешивали в течение дополнительных 12 ч. За протеканием реакции наблюдали с помощью ТСХ и РМ разбавляли EtOAc (100 мл), промывали водой (2x 50 мл), соляным раствором (50 мл), сушили над безв. Na2SO4, фильтровали и упаривали при пониженном давлении с получением сырого продукта, который дополнительно очищали с помощью КХ с обеспечением чистого трет-бутилдиметил-((4-метил-4-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)метокси) силана (1,3 г, 52%) в виде светло-желтого твердого вещества.
Стадия 8: (4-метил-4-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)метанол.
К охлаждаемому (0°С) перемешиваемому раствору трет-бутилдиметил-((4-метил-4-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)метокси)силана (0,83 г, 1,8 ммоль, 1 экв.) в ТГФ (20 мл) добавляли раствор TBAF (4,5 мл, 4,5 ммоль, 2,5 экв.). РМ перемешивали в течение 30 мин при КТ. За реакцией наблюдали с помощью ТСХ, и растворитель упаривали при пониженном давлении с получением сырого продукта, который очищали с помощью КХ с обеспечением чистого (4-метил-4-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)метанола (0,58 г, 94%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 9: 4-метил-4-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)тетрагидро-2Н-пиран-2-карбоновая кислота.
К охлаждаемому (0°С) раствору CrO3 (7,39 г, 73,96 ммоль, 5,0 экв.) в Н2О (14,2 мл) по каплям добавляли H2SO4 (7,7 мл) при энергичном перемешивании. Данный свежеприготовленный раствор (реактив Джонса) медленно добавляли к (4-метил-4-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)метанолу в ацетоне при 0°С и затем РМ перемешивали в течение 1 ч при КТ. РМ выливали в ледяную воду, разбавляли EtOAc (400 мл) промывали водой (2x 100 мл), соляным раствором (100 мл) и органическую часть сушили над Na2SO4 и концентрировали с получением чистого 4-метил-4-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)тетрагидро-2Н-пиран-2-карбоновой кислоты (4,0 г, 77%) в виде не совсем белого твердого вещества.
Стадии 10 и 11: 4-метил-4-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)тетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид.
К раствору 4-метил-4-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)тетрагидро-2Н-пиран-2-карбоновой кислоты (4,0 г, 11,36 ммоль) в сухом ТГФ (102 мл) и TEA (4,74 мл, 34,09 ммоль, 3,0 экв.) добавляли этил хлорформиат (2,16 мл, 22,72 ммоль, 2,0 экв.) в ТГФ (51 мл) при -10°С. РМ давали перемешиваться при 0°С в течение 1 ч и затем при КТ в течение еще 1 ч. Затем через РМ продували газообразный аммиак в течение 30 мин. РМ разбавляли ДХМ (100 мл) и твердый остаток отфильтровывали. Органический слой промывали водой (50 мл), насыщ. раствором NaHCO3 (50 мл), соляным раствором (50 мл) сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого продукта. Сырой продукт растирали с гексаном с получением достаточно чистого целевого 4-метил-4-((3-(трифторметил)фенил) сульфонил)тетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамида (3,0 г, 75%) в виде не совсем белого твердого вещества.
Стадия 12: 4-метил-4-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)тетрагидро-2Н-пиран-2-карбонитрил.
К раствору 4-метил-4-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)тетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамида (1,5 г, 4,27 ммоль) в сухом ДМФА (5,3 мл) добавляли хлорангидрид циануровой кислоты (0,788 г, 4,27
ммоль, 1,0 экв.) при 0°С и затем РМ перемешивали при КТ в течение 2 ч. РМ разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (2x150 мл). Органический слой отделяли, промывали водой (50 мл), соляным раствором (50 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении, остаток очищали с помощью КХ с обеспечением 4-метил-4-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)тетрагидро-2Н-пиран-2-карбонитрила (0,6 г, 42%) в виде не совсем белого твердого вещества.
Стадия 13: (2)-N'-гидрокси-4-метил-4-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)тетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксимидамид.
К хорошо перемешиваемому раствору гидрохлорида гидроксиламина (0,375 г, 5,4 ммоль, 1,5 экв.) и TEA (1,0 мл, 7,2 ммоль, 2 экв.) в 1,4-диоксане (10 мл) добавляли раствор 4-метил-4-((3-(трифтор-метил)фенил)сульфонил)тетрагидро-2Н-пиран-2-карбонитрила (1,2 г, 3,6 ммоль) в диоксане (10 мл) при КТ и затем РМ нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч. РМ концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали с помощью КХ с обеспечением (2)-№-гидрокси-4-метил-4-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)тетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксимидамида (1,0 г, 76%) в виде не совсем белого твердого вещества.
Стадия 14: (2)-N'-((циклопропанкарбонил)окси)-4-метил-4-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил) тетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксимидамид.
К перемешиваемому раствору (2)-N'-гидрокси-4-метил-4-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)тет-рагидро-2Н-пиран-2-карбоксимидамида (0,6 г, 1,63 ммоль) в дихлорметане (10 мл) под N2 при 0°С добавляли TEA (0,68 мл, 4,91 ммоль, 3,0 экв.). Затем по каплям добавляли циклопропилкарбонилхлорид (0,134 мл, 1,47 ммоль, 0,9 экв. [растворенный в 10 мл ДХМ]) при 0°С и полученную в результате РМ перемешивали в течение 2 ч при 0°С. РМ разбавляли водой (50 мл), экстрагировали с помощью ДХМ (2x50 мл), объединенную органическую часть промывали соляным раствором (50 мл), сушили над Na2SO4, концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали с помощью КХ с обеспечением (2)-N'-((циклопропанкарбонил)окси)-4-метил-4-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)тетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксимидамида (0,6 г, 84%) в виде не совсем белого твердого вещества.
Стадия 15: 5-циклопропил-3-(4-метил-4-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1,2,4-оксадиазол.
Раствор (Z)-N'-((циклопропанкарбонил)окси)-4-метил-4-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)тет-рагидро-2Н-пиран-2-карбоксимидамида (1,0 г, 2,3 ммоль) в сухом толуоле (50 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 48 ч. РМ концентрировали при пониженном давлении с получением сырого продукта, который очищали с помощью КХ с обеспечением смеси диастереомеров (0,8 г, 83%, в виде не совсем белого твердого вещества). Разделение диастереомеров осуществляли с помощью метода обра-щенно-фазовой преп. ВЭЖХ. Главный изомер характеризовали как цис-диастереомер.
цис-Изомер (SC-110, SC-111): 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-с16, 5 м.д.): 1.07-1.10 (2Н), 1.23-1.26 (2Н), 1.45-1.47 (4Н), 1.71-1.75 (1Н), 2.04-2.10 (1Н), 2.18-2.24 (1Н), 2.30-2.34 (1Н), 3.67-3.72 (1Н), 3.67-3.72 (1Н), 3.94-3.99 (1Н), 4.74-4.78 (1Н), 7.94-7.99 (1Н), 8.03 (s, 1Н), 8.16-8.19 (1Н), 8.22-8.24 (1Н).
Два энантиомера данного отдельного диастереомера разделяли с помощью хиральной преп. ВЭЖХ, используя колонку chiralpak IC и EtOH/DEA (100/0,1) в качестве подвижной фазы, с получением двух цис-энантиомеров SC-110 и SC-111.
SC-110: (0,162 г, не совсем белое твердое вещество, энантиомер, элюирующийся первым).
SC-111 (0,119 г, не совсем белое твердое вещество, энантиомер, элюирующийся вторым).
2-Метил-5-[[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]метокси]пири-дин (пример 20).
Стадия 1: (4-метил-4-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)метил метан-сульфонат.
К раствору (4-метил-4-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)метанола (1,5 г, 4,4 ммоль, 1 экв.) в ДХМ (35 мл) добавляли TEA (1,9 мл, 12,87 ммоль, 3 экв.) с последующим добавлением метансульфонилхлорида (0,64 мл, 8,2 ммоль, 1,5 экв.) при 0°С. Затем РМ перемешивали при такой же температуре в течение 1 ч. За протеканием реакции наблюдали с помощью ТСХ. РМ разбавляли ДХМ (50 мл) и промывали водой (3x20 мл), соляным раствором (20 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого (4-метил-4-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)метил метансульфоната (1,28 г, 82%) в виде желтой жидкости, которую использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 2: 2-метил-5-[[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]ме-токси]пиридин.
К перемешиваемому раствору 6-метилпиридин-3-ола (0,518 г, 4,7 ммоль, 1 экв.) в ДМФА (10 мл) при 0°С под N2 порциями добавляли NaH (60% в минеральном масле) (0,259 г, 6,49 ммоль, 1,5 экв.) и перемешивали при КТ в течение 30 мин. РМ снова охлаждали до 0°С и добавляли (4-метил-4-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)метил метансульфонат (1,8 г, 4,3 ммоль, 1,0 экв.) (растворенный в 10 мл ДМФА). РМ перемешивали при КТ в течение 16 ч. После завершения реакции РМ гасили дробленым льдом и разбавляли EtOAc (200 мл). Органический слой отделяли, промывали
охлажденной водой (3x20 мл), соляным раствором (50 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали с помощью КХ с обеспечением чистого 2-метил-5-[[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]метокси]пиридина (0,45 г, 75%) в виде белого твердого вещества.
Разделение диастереоизомеров выполняли с использованием обращенно-фазовой преп. ВЭЖХ метод. Главный изомер характеризовали как цис-диастереомер (SC-112, SC-113), а минорный изомер характеризовали как транс-диастереомер (SC-114, 0,023 г).
транс-Изомер (SC-114): 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-116, 5 м.д.): 1.15 (s, 3Н), 1.57-1.63 (1Н), 1.71-1.80 (1Н), 2.07-2.09 (1Н), 2.13-2.19 (1Н), 2.23 (s, 3Н), 3.83-3.87 (1Н), 3.98-4.06 (3Н), 4.34-4.37 (1Н), 7.16-7.19 (1Н), 7.28-7.31 (1Н), 7.94-7.98 (1Н), 8.07 (s, 1Н), 8.15-8.16 (1Н), 8.20-8.24 (2Н).
цис-Изомер (SC-112, SC-113): 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-116, 5 м.д.): 1.38-1.42 (4Н), 1.58-1.62 (1Н), 1.84-1.91 (1Н), 1.96-2.04 (1Н), 2.37 (s, 3Н), 3.52-3.58 (1Н), 3.80-3.85 (1Н), 3.86-3.93 (1Н), 3.95-4.04 (2Н), 7.13-7.16 (1Н), 7.25-7.28 (1Н), 7.94-7.99 (1Н), 8.03 (s, 1Н), 8.11-8.12 (1Н), 8.16-8.18 (1Н), 8.22-8.25 (1Н).
Два энантиомера цис-диастереомера разделяли с помощью хиральной преп. ВЭЖХ, используя колонку CHIRALPAK IA и EtOH/DEA (100/0,1) в качестве подвижной фазы, с получением двух цис-энантиомеров SC-112 и SC-113.
SC-112: (0,123 г, не совсем белое твердое вещество, энантиомер, элюирующийся первым).
SC-113 (0,105 г, не совсем белое твердое вещество, энантиомер, элюирующийся вторым).
3-[4-Метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]-5-(трифторметил)пири-дин (пример 21)
К перемешиваемому раствору 5-(трифторметил)никотиновой кислоты (0,5 г, 2,61 ммоль, 1 экв.) в бензоле (20 мл) добавляли TEA (0,44 мл, 3,14 ммоль, 1,2 экв.) с последующим добавлением этилхлор-формиата (0,28 мл, 2,87 ммоль, 1,1 экв.) при КТ и РМ перемешивали в течение 1 ч. Полученный в результате осадок отфильтровывали и фильтрат концентрировали с обеспечением смешанного ангидрида. Его использовали незамедлительно на следующей стадии.
К перемешиваемому раствору LAH (0,109 г, 2,87 ммоль, 1,1 экв.) в ТГФ (10 мл) медленно добавляли вышеупомянутый смешанный ангидрид в ТГФ (10 мл) при -78°С и смесь перемешивали в течение 1 ч при такой же температуре. ТСХ показывала завершение реакции. Затем реакционную массу гасили с помощью Н2О и перемешивали в течение 30 мин, смесь экстрагировали с помощью EtOAc (2x15 мл), промывали соляным раствором (10 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали. Сырой продукт очищали с помощью флэш-КХ с обеспечением (5-(трифторметил)пиридин-3-ил)метанола (0,25 г, 54%) в виде желтого масла.
Стадия 2: 5-(трифторметил)никотинальдегид.
К перемешиваемому раствору 5-(трифторметил)пиридин-3-ил)метанола (0,2 г, 1,12 ммоль, 1 экв.) в ДХМ (6 мл) добавляли пиридинийхлорхромат (РСС) (0,364 г, 1,68 ммоль, 1,5 экв.) и смесь перемешивали в течение 16 ч при КТ. ТСХ показывала завершение реакции. Затем реакционную массу фильтровали через набивку целита и объем фильтрата уменьшали до ~10% с помощью N2 (альдегид был летучим) с обеспечением 5-(трифторметил)никотинальдегида (150 мг). Данное сырое вещество использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 3: 2-(5-(трифторметил)пиридин-3-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ол.
Конц. H2SO4 (0,7 мл) по каплям добавляли к охлаждаемой льдом смеси 5-(трифторметил)никотин-альдегида (1,5 г, 8,5 ммоль, 1 экв.) и 3-бутен-1-ола (1,6 мл, 17,1 ммоль, 2 экв.), РМ перемешивали при КТ в течение 16 ч. ТСХ показывала завершение реакции. Затем РМ выливали на лед, подщелачивали насыщ. раствором NaHCO3 и экстрагировали с помощью ДХМ (2x50 мл), промывали соляным раствором (20 мл), сушили над безв. Na2SO4, концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали с помощью КХ с обеспечением 2-(5-(трифторметил)пиридин-3-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ола (0,5 г, 24%) в виде желтой жидкости.
Стадия 4: 2-(5-(трифторметил)пиридин-3-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил метансульфонат.
Метансульфонилхлорид (0,21 мл, 2,6 ммоль, 1,3 экв.) добавляли к охлаждаемому льдом раствору 2-(5-(трифторметил)пиридин-3-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ола (0,5 г, 2 ммоль, 1 экв.) и TEA (0,42 мл, 3 ммоль, 1,5 экв.) в ДХМ (20 мл), и РМ перемешивали при такой же температуре в течение 2 ч. Затем РМ гасили с помощью Н2О и экстрагировали с помощью ДХМ (2x 20 мл), объединенный органический слой
сушили над безв. Na2SO4 и концентрировали с обеспечением 2-(5-(трифторметил)пиридин-3-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил метансульфоната (0,65 г) в виде коричневой жидкости. Данный сырой продукт использовали на следующей стадии без какой-либо очистки.
Стадия 5: 3-(трифторметил)-5-(4-((3-(трифторметил)фенил)тио)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)пиридин.
K2CO3 (1,24 г, 9 ммоль, 3 экв.) добавляли к раствору 2-(5-(трифторметил)пиридин-3-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил метансульфоната (0,65 г, 2 ммоль, 1 экв.) и 3-трифторметилтиола (0,41 мл, 3 ммоль, 1,5 экв.) в ДМФА (15 мл) и реакционную массу нагревали до 80°С и перемешивали в течение 2 ч. Затем РМ охлаждали до КТ и гасили льдом. Водн. слой экстрагировали с помощью EtOAc (2x 30 мл), объединенный органический слой сушили над безв. Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением сырой массы, которую затем очищали с помощью флэш-КХ с обеспечением 3-(трифторметил)-5-(4-((3-(трифторметил)фенил)тио)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)пиридина (0,55 г, 68%) в виде бледно-желтого масла.
Стадия 6: 3-(трифторметил)-5-(4-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)пиридин.
К перемешиваемому охлаждаемому льдом раствору 3-(трифторметил)-5-(4-((3-(трифторметил)фе-нил)тио)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)пиридина (0,55 г, 1,35 ммоль, 1 экв.) в смеси ТГФ:Н2О (3:1) (20 мл) добавляли оксон (3,31 г, 5,4 ммоль, 4 экв.) и РМ перемешивали при КТ в течение 1 ч. Затем РМ разбавляли Н2О, экстрагировали с помощью EtOAc (2x 30 мл), объединенный органический слой промывали Н2О (30 мл), соляным раствором (30 мл), сушили над безв. Na2SO4 и упаривали при пониженном давлении с получением сырого продукта, который дополнительно очищали с помощью флэш-КХ с обеспечением 3-(трифторметил)-5-(4-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)пиридина (0,55 г, 93%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 7: 3-(4-метил-4-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-5-(три-фторметил)пиридин.
К перемешиваемому раствору 3-(трифторметил)-5-(4-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)тетра-гидро-2Н-пиран-2-ил)пиридина (0,6 г, 1,3 ммоль, 1 экв.) в ТГФ (20 мл) добавляли t-BuOK (0,612 г, 5,4 ммоль, 4 экв.) и 18-краун-6 (0,686 г, 2,6 ммоль, 2 экв.) с последующим добавлением MeI (0,41 ммоль, 6,5 ммоль, 5 экв.) при -78°С. Реакционной массе давали постепенно достичь КТ и перемешивали при КТ в течение 2 ч. Затем реакционную смесь разбавляли Н2О, экстрагировали с помощью EtOAc (2x 35 мл), объединенный органический слой промывали Н2О (20 мл), соляным раствором (20 мл), сушили над безв. Na2SO4 и упаривали при пониженном давлении с получением сырого продукта, который дополнительно очищали с помощью флэш-КХ с обеспечением 3-(4-метил-4-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)тетра-гидро-2Н-пиран-2-ил)-5-(трифторметил)пиридина (0,5 г) в виде отдельного диастереоизомера, который подтверждали в качестве цис-диастереомера с помощью ЯМР.
цис-Изомер (SC-115, SC-116): 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-116, 5 м.д.): 1.48-1.51 (4Н), 1.87-1.98 (2Н), 2.12-2.17 (1Н), 3.71-3.77 (1Н), 4.08-4.12 (1Н), 4.74-4.78 (1Н), 7.92-7.96 (1Н), 8.06 (s, 1Н), 8.11 (s, 1Н), 8.178.22 (2Н).
Два энантиомера цис-диастереомера разделяли с помощью хиральной преп. ВЭЖХ, используя колонку CHIRALPAK IA и смеси гексан/EtOAc/DEA (50/25/25) в качестве подвижной фазы, с получением двух цис-энантиомеров SC-115 и SC-116.
SC-115: (0,146 г, не совсем белое твердое вещество, энантиомер, элюирующийся первым).
SC-116: (0,188 г, не совсем белое твердое вещество, энантиомер, элюирующийся вторым).
2-Циклопропил-5-[[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]метокси] пиридин (пример 22).
К раствору (4-метил-4-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)метил ме-тансульфоната (0,5 г, 1,2 ммоль, 1 экв.) в ДМФА (10 мл) добавляли 6-циклопропилпиридин-3-ол (0,162 г, 1,2 ммоль, 1 экв.) и Cs2CO3 (0,97 г, 3,0 ммоль, 2,5 экв.), и смесь нагревали до 80°С в течение 16 ч. Затем реакционную массу охлаждали до КТ и разбавляли Н2О (15 мл), экстрагировали с помощью EtOAc (2x 20 мл), промывали Н2О (15 мл), соляным раствором (15 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали. Сырой продукт очищали с помощью обращенно-фазовой преп. ВЭЖХ с получением чистого 2-циклопропил-5-((4-метил-4-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)метокси)пиридина (0,60 г) в виде отдельного диастереоизомера (цис).
цис-Изомер (SC-117, SC-118): 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-116, 5 м.д.): 0.79-0.80 (2Н), 0.84-0.87 (2Н), 1.38-1.42 (4Н), 1.58-1.61 (1Н), 1.84-1.90 (1Н), 1.96-2.03 (2Н), 3.51-3.58 (1Н), 3.80-3.83 (1Н), 3.88-3.93 (1Н), 3.95-4.04 (2Н), 7.17-7.19 (1Н), 7.23-7.26 (1Н), 7.94-7.99 (1Н), 8.03 (s, 1Н), 8.08-8-09 (1Н), 8.15-8.18 (1Н), 8.22-8.24 (1Н).
Два энантиомера рацемического цис-изомера разделяли с помощью хиральной ВЭЖХ, используя колонку CHIRALPAK IA и EtOH/DEA: (100/0,1) в качестве подвижной фазы, с получением двух целевых цис-энантиомеров (SC-117 и SC-117).
SC-117: (0,045 г, белое твердое вещество, энантиомер, элюирующийся первым).
SC-118: (0,035 г, белое твердое вещество, энантиомер, элюирующийся вторым).
3-Фтор-5-метилсульфонил-2-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]пиридин (пример 23).
Стадия 1: 5-бром-3-фтор-^метокси^-метилпиколинамид.
К раствору 5-бром-3-фторпиколиновой кислоты (10,0 г, 45,45 ммоль, 1 экв.) в ДМФА (100 мл) добавляли EDC-HCl (12,68 г, 81,0 ммоль, 1,8 экв.), НОВТ (9,82 г, 72,68 ммоль, 1.6 экв.) и TEA (16,88 мл, 117,02 ммоль, 2,6 экв.) при КТ. После перемешивания РМ при КТ в течение 10 мин добавляли MeNH(OMe) (5.66 г, 58.95 ммоль, 1.3 экв.) и смесь перемешивали при КТ в течение 16 ч. После завершения реакции (наблюдали с помощью ТСХ), РМ разбавляли водой (150 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (3x150 мл). Органический слой промывали соляным раствором (100 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и упаривали при пониженном давлении с получением сырого продукта, который очищали с помощью КХ с обеспечением 5-бром-3-фтор-№метокси^-метилпиколинамида (6.0 г, 50%) в виде темно-коричневой жидкости.
Стадия 2: 5-бром-3-фторпиколинальдегид.
К раствору 5-бром-3-фтор-^метокси-^метилпиколинамида (8.0 г, 30.41 ммоль, 1 экв.) в ТГФ (70 мл) добавляли раствор LAH (1M в ТГФ) (15.2 мл, 15.2 ммоль, 0.5 экв.) при -70°С в течение 15 мин. Реакцию продолжали при такой же температуре в течение еще 2 ч. После завершения реакции (наблюдали с помощью ТСХ) РМ гасили насыщ. раствором Na2SO4 и экстрагировали с помощью EtOAc (3x250 мл). Органический слой промывали водой (300 мл), соляным раствором (200 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и упаривали при пониженном давлении с получением сырого продукта. Сырой продукт очищали с помощью КХ с обеспечением 5-бром-3-фторпиколинальдегида (5.5 г, 88.70%) в виде коричневой смолы.
Стадия 3: 2-(5-бром-3-фторпиридин-2-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ол.
Конц. H2SO4 (2.7 мл) по каплям добавляли к охлаждаемой льдом смеси 3-бутен-1-ола (4.75 мл, 52.84 ммоль, 2 экв.) и 5-бром-3-фторпиколинальдегида (5.5 г, 26.96 ммоль, 1 экв.). РМ давали медленно нагреться до КТ и перемешивали в течение 16 ч. Затем РМ выливали в ледяную Н2О, подщелачивали на-сыщ. раствором NaHCO3 и экстрагировали с помощью ДХМ (2x100 мл), объединенный органический слой сушили над безв. Na2SO4, концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали с помощью КХ с обеспечением 2-(5-бром-3-фторпиридин-2-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ола (1.4 г, 20%) в виде темно-коричневой жидкости.
Стадия 4: 2-(5-бром-3-фторпиридин-2-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил метансульфонат.
Метансульфонилхлорид (0.62 мл, 7.6 ммоль, 1.5 экв.) добавляли к охлаждаемому льдом раствору 2-(5-бром-3-фторпиридин-2-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ола (1.4 г, 5.1 ммоль, 1 экв.) и TEA (2.2 мл, 15.32 ммоль, 3 экв.) в ДХМ (5 мл), РМ перемешивали при такой же температуре и в течение 2 ч. РМ гасили с помощью Н2О. Водн. слой экстрагировали с помощью ДХМ (2x100 мл), объединенный органический слой промывали водой и соляным раствором и сушили над безв. Na2SO4, концентрировали при пониженном давлении с получением сырого продукта, который очищали с помощью КХ с обеспечением 2-(5-бром-3-фторпиридин-2-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил метансульфоната (1.5 г, 83%) в виде бесцветного масла.
Стадия 5: 5-бром-3-фтор-2-(4-((3-(трифторметил)фенил)тио)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)пиридин.
K2CO3 (1.75 г, 12.70 ммоль, 3 экв.) добавляли к раствору 2-(5-бром-3-фторпиридин-2-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил метансульфоната (1.5 г, 4.234 ммоль, 1 экв.), йодида лития (0.56 г, 4.2 ммоль) и 3-трифторметилтиола (0.9 мл, 6.352 ммоль, 1.5 экв.) в ДМФА (30 мл). РМ перемешивали при 80°С в течение 2 ч. Затем РМ охлаждали до КТ и затем гасили льдом. Водн, слой экстрагировали с помощью EtOAc (2x 150 мл), объединенный органический слой сушили над безв. Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого продукта, который затем очищали с помощью КХ с обеспечением 5-бром-3-фтор-2-(4-((3-(трифторметил)фенил)тио)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)пиридина (1.3 г, 72%) в виде бледно-желтого масла.
Стадия 6: 5-бром-3-фтор-2-(4-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)пиридин.
К перемешиваемому охлаждаемому льдом раствору 5-бром-3-фтор-2-(4-((3-(трифторметил)фенил) тио)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)пиридина (1.4 г, 3.2 ммоль, 1 экв.) в смеси ТГФ:Н2О (3:1) добавляли ок-сон (7.8 г, 12.83 ммоль, 4 экв.) и РМ перемешивали при КТ в течение 2 ч. После завершения РМ упаривали и остаток разбавляли водой и экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенный органический слой промывали водой, соляным раствором и сушили над безв. Na2SO4 Растворитель упаривали при пониженном давлении с получением сырого продукта, который дополнительно очищали с помощью КХ с обеспечением 5-бром-3-фтор-2-(4-((3-(трифторметил)фенил)тио)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)пиридина (1.0 г, 88%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 6: 5-бром-3-фтор-2-(4-метил-4-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)пиридин.
К перемешиваемому раствору 5-бром-3-фтор-2-(4-((3-(трифторметил)фенил)тио)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)пиридина (0.35 г, 0.74 ммоль, 1 экв.) в сухом ТГФ (20 мл) добавляли t-BuOK (0.33 г, 2.9
ммоль, 4 экв.) и 18-краун-6 (0.78 г, 2.9 ммоль, 4 экв.) при -78°С под Ar и перемешивали в течение 5 мин. Затем добавляли метилйодид (0.53 г, 3.7 ммоль, 4 экв.) при такой же температуре и смесь перемешивали в течение 1 ч. РМ давали перемешиваться в течение 1 ч при КТ. РМ гасили водой и экстрагировали с помощью EtOAc (3x50 мл). Объединенный органический слой промывали насыщ. соляным раствором и сушили над безв. Na2SO4 и упаривали при пониженном давлении с получением сырого продукта, который дополнительно очищали с помощью КХ с обеспечением 5-бром-3-фтор-2-(4-метил-4-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)пиридина (0.68 г, 62%) в виде не совсем белого твердого вещества.
Стадия 7: 3-фтор-2-(4-метил-4-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-5-(метилсульфонил)пиридин.
К перемешиваемому раствору 5-бром-3-фтор-2-(4-метил-4-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил) тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)пиридина (0.68 г, 1.41 ммоль, 1 экв.) в ДМСО (10 мл) добавляли метансуль-финат натрия (0.14 г, 1.41 ммоль, 1.2 экв.) и натриевую соль L-пролина (0.038 г, 0.281 ммоль, 0.2 экв.). РМ дегазировали в течение 10 мин, затем добавляли CuI (0.028 г, 0.15 ммоль, 0.1 экв.) и РМ нагревали до 100°С в течение 16 ч в запаянной трубке. После завершения реакции (наблюдали с помощью ТСХ) реакционную массу разбавляли Н2О (40 мл), экстрагировали с помощью EtOAc (2x 50 мл), органический слой промывали Н2О (60 мл), соляным раствором (60 мл), сушили над безв. Na2SO4, фильтровали и упаривали при пониженном давлении с получением сырого продукта, который дополнительно очищали с помощью флэш-КХ с обеспечением 3-фтор-2-(4-метил-4-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-5-(метилсульфонил)пиридина в виде отдельного диастереомера, причем его рассматривали в качестве цис-соединения (определено с помощью ЯМР экспериментов).
цис-Изомер (SC-119, SC-120): 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3, 5 м.д.): 1.22-1.26 (1Н), 1.59-1.63 (4Н), 1.791.82 (1Н), 2.31-2.39 (1Н), 2.47-2.53 (1Н), 3.12 (s, 3Н), 3.74-3.80 (1Н), 4.17-4.22 (1Н), 4.94-4.97 (1Н), 7.727.74 (1Н), 7.92-7.94 (2Н), 8.06-8.08 (1Н), 8.13 (s, 1H), 8.94 (s, 1H).
Энантиомеры цис-диастереомера непосредственно разделяли в нормально-фазовой хиральной преп. ВЭЖХ, используя колонку CHIRALPAK IA и EtOH/DEA: (100/0.1) с получением двух цис-энантиомеров (SC-119 и SC-120).
SC-119: (0.022 г, белое твердое вещество, энантиомер, элюирующийся первым).
SC-120: (0.041 г, белое твердое вещество, энантиомер, элюирующийся вторым).
2-[4-Метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]-5-(трифторметил)-[1,3,4]оксадиазол (пример 24).
Стадия 1: этил 4-метил-4-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)тетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксилат.
К перемешиваемому раствору 4-метил-4-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)тетрагидро-2Н-пиран-2-карбоновой кислоты (5 г, 14.2 ммоль) в EtOH (50 мл) добавляли H2SO4 (1 мл) и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 16 ч. Затем РМ концентрировали и сырой продукт подщелачивали водн. раствором NaHCO3, экстрагировали с помощью EtOAc (2x50 мл), промывали соляным раствором (30 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали с обеспечением этил 4-метил-4-((3-(трифторметил)фе-нил)сульфонил)тетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксилата (4.5 г) в виде не совсем белого твердого вещества. Данное сырое вещество использовали на следующей стадии без какой-либо очистки.
Стадия 2: 4-метил-4-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)тетрагидро-2Н-пиран-2-карбогидразид.
К перемешиваемому раствору этил 4-метил-4-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)тетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксилата (6 г, 15.8 ммоль, 1 экв.) в толуоле (60 мл) добавляли раствор гидрата гидразина (1.18 мл, 23.7 ммоль, 1.5 экв.) и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 16 ч. Затем EtOH упаривали и остаток разбавляли EtOAc (100 мл), промывали Н2О (2x 30 мл), соляным раствором (30 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали с обеспечением 4-метил-4-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил) тетрагидро-2Н-пиран-2-карбогидразида (5.3 г, 91%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 3: 4-метил-N'-(2,2,2-трифторацетил)-4-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)тетрагидро-2Н-пиран-2-карбогидразид.
К перемешиваемому раствору 4-метил-4-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)тетрагидро-2Н-пиран-2-карбогидразида (1 г, 2.7 ммоль, 1 экв.) в ДХМ (30 мл) добавляли TEA (1.14 мл, 8.19 ммоль, 3 экв.) и каталитическое количество DMAP с последующим добавлением ангидрида трифторуксусной кислоты (0.42 мл, 3.0 ммоль, 3 экв.) при 0°С и смесь перемешивали в течение 2 ч при КТ. Затем реакционную массу гасили с помощью Н2О и экстрагировали с помощью ДХМ (2x 25 мл), промывали соляным раствором (20 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали. Сырой продукт очищали с помощью КХ с обеспечением 4-метил-4-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)тетрагидро-2Н-пиран-2-карбогидразида (700 мг) в виде не совсем белого твердого вещества.
Стадия 4: 2-(4-метил-4-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол.
К перемешиваемому раствору 4-метил-4-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)тетрагидро-2Н-пиран-2-карбогидразида (0.6 г, 1.3 ммоль, 1 экв.) в толуоле (20 мл) добавляли POCl3 (3 мл) и нагревали с обратным холодильником в течение 16 ч. Затем POCl3 упаривали и сырой продукт подщелачивали на
сыщ. раствором NaHCO3 и экстрагировали с помощью EtOAc (2x20 мл), промывали Н2О (2x10 мл), соляным раствором (10 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали. Сырой продукт очищали с помощью КХ с обеспечением смеси диастереомеров (300 мг) в виде не совсем белого твердого вещества. Данную смесь диастереомеров разделяли с помощью обращенно-фазовой преп. ВЭЖХ с получением цис-
диастереомера (SC-121, SC-122).
цис-Изомер (SC-121, SC-122): 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3, 5 м.д.): 8.25 (d, J = 7.84 Гц, 1Н), 8.21 (d, J = 7.92 Гц, 1Н), 8.07 (s, 1Н), 8.0 (t, J = 15.7 Гц, 1Н), 5.15 (dd, J = 13.8 Гц, 1H), 4.06 (dd, J = 16.48 Гц, 1Н), 3.81 (t, J = 22.88 Гц,1Н), 2.36 (t, J = 24.8 Гц, 1Н), 2.14 (m, 1H), 1.98 (d, J = 12.8 Гц, 1H), 1.48 (s, 4H).
Два энантиомера цис-диастереоизомера разделяли с помощью хиральной ВЭЖХ, используя колонку chiralcel OJ-H и смесь гексан/EtOH/DEA: (90/10/0.1) в качестве подвижной фазы, с получением двух целевых цис-энантиомеров (SC-121 и SC-122).
SC-121: (61 мг, белое твердое вещество, энантиомер, элюирующийся первым).
SC-122: (43 мг, белое твердое вещество, энантиомер, элюирующийся вторым).
2-(Дифторметил)-5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]-[1,3,4]оксадиазол (пример 25).
Стадия 1: N'-(2,2-дифторацетил)-4-метил-4-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)тетрагидро-2Н-пиран-2-карбогидразид.
К перемешиваемому раствору 4-метил-4-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)тетрагидро-2Н-пиран-2-карбогидразида (1 г, 2.7 ммоль, 1 экв.) в ДХМ (30 мл) добавляли TEA (1.14 мл, 8.2 ммоль, 3 экв.) и каталитическое количество DMAP с последующим добавлением ангидрида дифторуксусной кислоты (0.37 мл, 3.0 ммоль, 3 экв.) при 0°С, смесь перемешивали в течение 2 ч при КТ. Затем реакционную массу гасили с помощью Н2О и экстрагировали с помощью ДХМ (2x 25 мл), промывали соляным раствором (20 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали. Сырой продукт очищали с помощью КХ с обеспечением N'-(2,2-дифторацетил)-4-метил-4-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)тетрагидро-2Н-пиран-2-карбогидра-зида (650 мг) в виде не совсем белого твердого вещества.
Стадия 2: 2-(дифторметил)-5-(4-метил-4-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1,3,4-оксадиазол.
К перемешиваемому раствору №-(2,2-дифторацетил)-4-метил-4-((3-(трифторметил)фенил)сульфо-нил)тетрагидро-2Н-пиран-2-карбогидразида (0.65 г, 1.5 ммоль, 1 экв.) в толуоле (22 мл) добавляли POCl3 (3.5 мл) и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 16 ч. Затем POCl3 упаривали и остаток подщелачивали насыщ. раствором NaHCO3 и экстрагировали с помощью EtOAc (2x25 мл), промывали Н2О (2x 10 мл), соляным раствором (15 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали. Сырой продукт очищали с помощью КХ с обеспечением смеси диастереомеров (270 мг) в виде не совсем белого твердого вещества. Данные диастереомеры разделяли с помощью обращенно-фазовой преп. ВЭЖХ с обеспечением одного главного диастереомера, который определяли в качестве цис-изомера.
цис-Изомер (SC-123, SC-124): 1H ЯМР (400 МГц, ДМСОч16): 5 8.25 (dd, J = 25.64 Гц, 2Н), 8.07 (s, 1Н), 8.0 (t, J = 15.72 Гц, 1Н), 7.5 (m, 1H), 5.10 (d, J = 10.28 Гц, 1Н), 4.04 (dd, J = 15.6 Гц, 1Н), 3.81 (t, J = 23.3 Гц,1Н), 2.35 (t, J = 24.64 Гц,1Н), 2.14 (m, 1Н), 1.98 (d, J = 13.04 Гц, 1H), 1.48 (s, 4H).
Два энантиомера цис-диастереоизомера разделяли с помощью хиральной ВЭЖХ, используя колонку chiralpak ID и смесь гексан/EtOH/DEA: (90/10/0.1) в качестве подвижной фазы, с получением двух целевых цис-энантиомеров (SC-123 и SC-124).
SC-123: (31.8 мг, белое твердое вещество, энантиомер, элюирующийся первым).
SC-124: (34.2 мг, белое твердое вещество, энантиомер, элюирующийся вторым).
2-Изопропил-5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]-[1,3,4]оксадиазол (пример 26).
Стадия 1: N'-изобутирил-4-метил-4-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)тетрагидро-2Н-пиран-2-карбогидразид.
К перемешиваемому раствору 4-метил-4-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)тетрагидро-2Н-пиран-2-карбогидразида (1 г, 2.7 ммоль, 1 экв.) в ДХМ (30 мл) добавляли TEA (1.14 мл, 8.2 ммоль, 3 экв.) с последующим добавлением изобутирилхлорида (0.32 мл, 3.0 ммоль, 3 экв.) при 0°С и смесь перемешивали в течение 2 ч при КТ. Затем реакционную массу гасили с помощью Н2О и экстрагировали с помощью ДХМ (2x 25 мл), промывали соляным раствором (20 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали. Сырой продукт очищали с помощью КХ с обеспечением №-изобутирил-4-метил-4-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)тетрагидро-2Н-пиран-2-карбогидразида (670 мг) в виде не совсем белого твердого вещества.
Стадия 2: 2-изопропил-5-(4-метил-4-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1,3,4-оксадиазол.
К перемешиваемому раствору N'-изобутирил-4-метил-4-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил) тет-рагидро-2Н-пиран-2-карбогидразида (0.6 г, 1.4 ммоль, 1 экв.) в толуоле (20 мл) добавляли POCl3 (3 мл) и нагревали с обратным холодильником в течение 16 ч. Затем POCl3 упаривали и сырой подщелачивали насыщ. раствором NaHCO3 и экстрагировали с помощью EtOAc (2x25 мл), промывали Н2О (2x10 мл),
соляным раствором (15 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали. Сырой продукт очищали с помощью КХ с обеспечением смеси диастереомеров (260 мг) в виде не совсем белого твердого вещества. Данные диастереомеры разделяли с помощью обращенно-фазовой преп. ВЭЖХ с обеспечением одного главного диастереомера, который определяли в качестве цис-изомера с помощью ЯМР.
цис-Изомер (SC-125, SC-126): 1H ЯМР (400 МГц, ДМСОЧ16): 5 8.25 (d, J = 7.8 Гц, 1H), 8.2 (d, J = 7.88, 1Н), 8.06 (s, 1H), 7.99 (t, J = 15.76 Гц, 1H), 4.94 (dd, J = 13.8 Гц, 1Н), 4.01 (dd, J = 17.04 Гц, 1Н), 3.77 (t, J = 22.88 Гц,1Н), 3.32 (m, 1H), 2.32 (т,1Н), 2.11 (m, 1H), 1.90 (d, J= 12.92 Гц, 1H), 1.48 (s, 4H), 1.29 (d,
J= 7.6 Гц, 6Н).
Два энантиомера цис-диастереоизомера разделяли с помощью хиральной ВЭЖХ, используя колонку chiralpak IC и смесь гексан/EtOH/DEA: (80/20/0.1) в качестве подвижной фазы, с получением двух целевых цис-энантиомеров (SC-125 и SC-126).
SC-125: (36 мг, белое твердое вещество, энантиомер, элюирующийся первым).
SC-126: (36 мг, белое твердое вещество, энантиомер, элюирующийся вторым).
2- Циклопропил-5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]-[1,3,4]оксадиазол (пример 27).
Стадия 1: N'-(циклопропанкарбонил)-4-метил-4-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)тетрагидро-2Н-пиран-2-карбогидразид.
К перемешиваемому раствору 4-метил-4-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)тетрагидро-2Н-пиран-2-карбогидразида (2 г, 5.5 ммоль, 1 экв.) в ДМФА (30 мл) добавляли HATU (2.7 г, 7.1 ммоль, 1.3 экв.) и DIPEA (2.38 мл, 13.7 ммоль, 2.5 экв.) с последующим добавлением циклопропилкарбоновой кислоты (0.56 г, 6.6 ммоль, 1.2 экв.), смесь перемешивали в течение 3 ч. Затем РМ гасили льдом и экстрагировали с помощью EtOAc (2x50 мл), промывали Н2О (2x20 мл), соляным раствором (20 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали. Сырой продукт очищали с помощью КХ с обеспечением N'-(циклопропанкарбонил)-4-метил-4-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)тетрагидро-2Н-пиран-2-карбо-гидразида (1.4 г, 60%) в виде не совсем белого твердого вещества.
Стадия 2: 2-циклопропил-5-(4-метил-4-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1,3,4-оксадиазол.
К перемешиваемому раствору N'(циклопропанкарбонил)-4-метил-4-((3-(трифторметил)фенил) сульфонил)тетрагидро-2Н-пиран-2-карбогидразида (3.5 г, 8.1 ммоль, 1 экв.) в толуоле (60 мл) добавляли POCl3 (14 мл) и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 16 ч. Затем POCl3 упаривали и остаток подщелачивали насыщ. раствором NaHCO3 и экстрагировали с помощью EtOAc (2x60 мл), промывали Н2О (2x 20 мл), соляным раствором (20 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали. Сырой продукт очищали с помощью КХ с обеспечением смеси диастереомеров (2 г) в виде не совсем белого твердого вещества. Данные диастереомеры разделяли с помощью обращенно-фазовой преп. ВЭЖХ с обеспечением одного цис-диастереомера и одного транс-диастереомера (233 мг). Относительную стереохимию обоих изомеров подтверждали с помощью NOE экспериментов.
транс-Изомер (SC-127): 1H ЯМР (400 МГц, ДМСОЧ16): 5 8.26 (m, 2H), 8.11 (s, 1Н), 7.98 (t, J = 15.56 Гц, 1Н), 5.3 (dd, J = 10.04 Гц, 1Н), 4.14 (t, J = 20.48 Гц, 1Н), 3.92 (тДН), 2.46 (m, 1H), 2.25 (m, 1H), 2.11 (m, 2H) 1.83 (m, 1H), 1.17 (m, 5Н), 1.07 (m, 2H).
цис-Изомер (SC-128, SC-129): 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-16): 5 8.24 (d, J = 7.76 Гц, 1Н), 8.20 (d, J = 7.84 Гц, 1Н), 8.06 (s, 1Н), 7.99 (t, J = 15.6 Гц, 1Н), 4.89 (d, J = 10.6 Гц, 1H), 4.0 (dd, J = 16.52 Гц, 1Н), 3.75 (t, J = 23.24 Гц, 1Н), 2.23 (m, 2Н), 2.08 (m, 1Н), 1.87 (d, J = 12.7 Гц, 1H), 1.45 (s, 4H), 1.14 (m, 2H), 0.98 (m,
2H).
Два энантиомера цис-изомера разделяли с помощью хиральной ВЭЖХ, используя хиральную колонку pack 1A и смесь гексан/EtOH/DEA: (80/20/0.1) в качестве подвижной фазы, с получением двух целевых цис-энантиомеров (SC-128 и SC-129).
SC-128: (552 мг, белое твердое вещество, энантиомер, элюирующийся первым).
SC-129: (550 мг, белое твердое вещество, энантиомер, элюирующийся вторым).
3- Хлор-5-метилсульфонил-2-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]пиридин (пример 28).
Стадия 1: 5-бром-3-хлор-№метокси-^метилпиколинамид.
К раствору 5-бром-3-хлорпиколиновой кислоты (15.0 г, 63.424 ммоль, 1 экв.) в ДМФА (150 мл) добавляли EDCI (17.72 г, 114.16 ммоль, 1.8 экв.), НОВТ (13.71 г, 101.47 ммоль, 1.6 экв.) и DIPEA (23.0 мл, 164.9 ммоль, 2.6 экв.) при КТ. После перемешивания РМ при КТ в течение 10 мин, добавляли MeNH(OMe) (7.95 г, 82.45 ммоль, 1.3 экв.) и смесь перемешивали при КТ в течение 16 ч. После завершения реакции (наблюдали с помощью ТСХ) РМ разбавляли водой (250 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (3x250 мл). Органический слой промывали соляным раствором (500 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и упаривали при пониженном давлении с получением сырого продукта, который очищали с помощью флэш-КХ с обеспечением 5-бром-3-хлор^-метокси^-метилпиколинамида (9.0 г, 51%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 2: 5-бром-3-хлорпиколинальдегидю
К раствору 5-бром-3-хлор-^метокси^-метилпиколинамида (9.0 г, 32.3 ммоль, 1 экв.) в ТГФ (100 мл) добавляли раствор LAH (1M в ТГФ) (16.12 мл, 16.1 ммоль, 0.5 экв.) при -70°С в течение 15 мин. Реакцию продолжали при такой же температуре в течение еще 2 ч. После завершения реакции (наблюдали с помощью ТСХ), РМ гасили насыщ. раствором Na2SO4 и экстрагировали с помощью EtOAc (3x250 мл). Органический слой промывали водой (500 мл), соляным раствором (500 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и растворитель упаривали при пониженном давлении с получением сырого продукта, который очищали с помощью флэш-КХ с обеспечением 5-бром-3-хлорпиколинальдегида (5.0 г, 71%) в виде коричневой смолы.
Стадия 3: 2-(5-бром-3-хлорпиридин-2-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ол.
Конц. серную кислоту (5.0 мл) добавляли к охлаждаемой льдом (0°С) смеси 5-бром-3-хлорпиколинальдегида (5 г, 22.7 ммоль, 1 экв.) и 3-бутен-1-ола (4.1 мл, 45.5 ммоль, 2 экв.) и смесь перемешивали в течение 16 ч при КТ. Реакционную массу выливали на дробленый лед, нейтрализовали путем добавления твердого NaHCO3, экстрагировали с помощью EtOAc (2x100 мл) и органический слой промывали соляным раствором (150 мл). Объединенный органический слой сушили над безв. Na2SO4, фильтровали и растворитель упаривали при пониженном давлении с получением сырой массы, которую затем очищали с помощью КХ Combiflash с обеспечением 2-(5-бром-3-хлорпиридин-2-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ола (1.1 г, 17%) в виде бесцветного масла.
Стадия 4: 2-(5-бром-3-хлорпиридин-2-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил метансульфонат.
Метансульфонилхлорид (0.55 мл, 7.2 ммоль, 1.5 экв.) добавляли к охлаждаемому льдом раствору 2-(5-бром-3-хлорпиридин-2-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ола (1.4 г, 4.8 ммоль, 1 экв.) и TEA (2.0 мл, 14.4 ммоль, 3 экв.) в ДХМ (15 мл). РМ перемешивали при такой же температуре в течение 3 ч. РМ гасили с помощью Н2О (50 мл). Водн. слой экстрагировали с помощью ДХМ (2x100 мл), объединенный органический слой сушили над безв. Na2SO4, фильтровали и растворитель упаривали при пониженном давлении с получением сырого продукта, который очищали с помощью КХ Combiflash с обеспечением 2-(5-бром-3-хлорпиридин-2-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил метансульфоната (1.6 г, 90%) в виде бесцветного масла.
Стадия 5: 5-Бром-3-хлор-2-(4-((3-(трифторметил)фенил)тио)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)пиридин.
K2CO3 (1.79 г, 13.0 ммоль, 3 экв.) добавляли к раствору 2-(5-бром-3-хлорпиридин-2-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил метансульфоната (1.6 г, 4.3 ммоль, 1 экв.) и трифторметилбензолтиола (1.15 г, 6.5 ммоль, 1.5 экв.) в ДМФА (20 мл). РМ перемешивали при 60°С в течение 2 ч. Затем РМ охлаждали до КТ и затем гасили льдом. РМ экстрагировали с помощью EtOAc (2x 50 мл) и объединенные органические слои несколько раз промывали холодной водой (75 мл) и соляным раствором (75 мл). Объединенный органический слой сушили над безв. Na2SO4, фильтровали и растворитель упаривали при пониженном давлении с получением сырой массы, которую затем очищали с помощью КХ Combiflash с обеспечением 5-бром-3-хлор-2-(4-((3-(трифторметил)фенил)тио)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)пиридина (1.2 г, 61.5%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 6: 5-бром-3-хлор-2-(4-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)пиридин.
К перемешиваемому охлаждаемому льдом раствору 5-бром-3-хлор-2-(4-((3-(трифторметил)фе-нил)тио)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)пиридина (1.1 г, 2.4 ммоль, 1 экв.) в смеси ТГФ:Н2О (3:1) (50 мл) добавляли оксон (5.97 г, 9.7 ммоль, 4 экв.) и РМ перемешивали при КТ в течение 2 ч. После завершения реакции РМ разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (3x75 мл). Объединенный органический слой промывали водой (100 мл), насыщ. соляным раствором (100 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и растворитель упаривали при пониженном давлении с получением сырого продукта, который дополнительно очищали с помощью КХ Combiflash с обеспечением 5-бром-3-хлор-2-(4-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)пиридина (1.1 г, 85%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 7: 5-бром-3-хлор-2-(4-метил-4-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)пиридин.
К перемешиваемому раствору 5-бром-3-хлор-2-(4-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)пиридина (1.0 г, 2.1 ммоль, 1 экв.) в ТГФ (40 мл) добавляли t-BuOK (0.93 г, 8.3 ммоль, 4 экв.) и 18-краун-6 (2.2 г, 8.3 ммоль, 4 экв.) с последующим добавлением MeI (0.646 мл, 10.33 ммоль, 5 экв.) при -78°С, и перемешивали в течение 1 ч при такой же температуре. Затем реакционной массе давали постепенно достичь КТ и перемешивали при КТ в течение дополнительного 1 ч. После завершения реакции (наблюдали с помощью ТСХ) реакционную смесь разбавляли Н2О (50 мл), экстрагировали с помощью EtOAc (2x 75 мл). Объединенный органический слой промывали Н2О (100 мл), соляным раствором (100 мл), сушили над безв. Na2SO4, фильтровали и растворитель упаривали при пониженном давлении с получением сырого продукта, который дополнительно очищали с помощью КХ Combiflash с обеспечением 5-бром-3-хлор-2-(4-метил-4-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)пиридина (0.75 г, 74%) в виде не совсем белого твердого вещества.
Стадия 8: 3-хлор-2-(4-метил-4-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-5-(метилсульфонил)пиридин.
К перемешиваемому раствору 5-бром-3-хлор-2-(4-метил-4-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил) тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)пиридина (0.75 г, 1.51 ммоль, 1 экв.) в ДМСО (7 мл) добавляли метансульфи-нат натрия (0.184 г, 1.81 ммоль, 1.2 экв.) и натриевую соль L-пролина (0.041 г, 0.30 ммоль, 0.2 экв.). РМ дегазировали в течение 10 мин и затем добавляли CuI (28.6 мг, 0.15 ммоль, 0.1 экв.) и РМ нагревали до 100°С в течение 16 ч в запаянной трубке. После завершения реакции (наблюдали с помощью ТСХ) реакционную массу разбавляли Н2О (40 мл), экстрагировали с помощью EtOAc (2x 50 мл), органический слой промывали Н2О (60 мл), соляным раствором (60 мл), сушили над безв. Na2SO4, фильтровали и упаривали при пониженном давлении с получением сырого продукта, который дополнительно очищали с помощью КХ Combiflash с обеспечением 3-хлор-2-(4-метил-4-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-5-(метилсульфонил)пиридина в виде смеси диастереомеров (соотношение диастереоизоме-ров 95: 5, 460 мг). Главный диастереомер выделяли с помощью обращенно-фазовой преп. ВЭЖХ, причем его рассматривали в качестве цис-соединения (определено с помощью ЯМР экспериментов).
цис-Изомер (SC-130, SC-131): 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3, 5 м.д.): 1.45-1.50 (4Н), 1.71-1.75 (1Н), 2.102.17 (1Н), 2.58-2.67 (1Н), 3.95 (s, 3Н), 3.73-3.79 (1Н), 4.00-4.04 (1Н), 5.02-5.04 (1Н), 7.94-7.97 (1Н), 8.07 (s, 1Н), 8.18-8.20 (1Н), 8.22-8.24 (1Н), 8.46-8.47 (1Н), 9.00-9.01 (1Н).
Энантиомеры цис-диастереомера непосредственно разделяли в нормально-фазовой хиральной преп. ВЭЖХ, используя колонку CHIRALCEL OJ-H и смесь MeOH/DEA: (100/0.1), с получением двух цис-энантиомеров (SC-130 и SC-131).
SC-130: (0.105 г, белое твердое вещество, энантиомер, элюирующийся первым)/удельное вращение [a]240D -26.6° (с 0.70; ДХМ).
SC-131: (0.110 г, белое твердое вещество, энантиомер, элюирующийся вторым)/удельное вращение [a]243D +34.9° (с 0.58; ДХМ).
2- Циклопропил-5-[[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]метокси] пиразин (пример 29).
Стадия 1: 2-хлор-5-((4-метил-4-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)метокси)пиразин.
К перемешиваемому раствору (4-метил-4-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)метанола (1 г, 2.9 ммоль, 1 экв.) в толуоле (20 мл) добавляли 2,5-дихлорпиразин (0.3 мл, 2.9 ммоль, 1 экв.), Cs2CO3 (1.8 г, 5.9 ммоль, 2 экв.) и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 48 ч. Затем реакционную массу охлаждали до КТ, разбавляли Н2О (15 мл), экстрагировали с помощью EtOAc (2x 30 мл), промывали соляным раствором (20 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали. Сырой продукт очищали с помощью КХ с обеспечением 2-хлор-5-((4-метил-4-((3-(трифторметил)фенил)суль-фонил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)метокси)пиразина (0.7 г, 53%) в виде желтой смолы.
Стадия 2: 2-циклопропил-5-((4-метил-4-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)метокси)пиразин.
К перемешиваемому раствору 2-хлор-5-((4-метил-4-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)тетрагид-ро-2Н-пиран-2-ил)метокси)пиразина (1.6 г, 3 ммоль, 1 экв.) в смеси толуол/Н2О (20 мл) добавляли Cs2CO3 (2.9 г, 8.9 ммоль, 3 экв.), циклопропилтрифторборат калия (0.526 г, 3 ммоль, 1 экв.), раствор дегазировали с помощью Ar в течение 10 мин. Затем добавляли ди-(1-адамантил)-н-бутилфосфин (0.032 г, 0.089 ммоль, 0.03 экв.) и Pd(OAc)2 (0.015 г, 0.08 ммоль, 0.0.2 экв.). Затем РМ нагревали до 120°С в течение 16 ч в запаянной трубке. После завершения реакции (наблюдали с помощью ТСХ), РМ фильтровали через набивку целита, промывали EtOAc (2x 35 мл), фильтрат промывали Н2О (25 мл), соляным раствором (25 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали. Сырой продукт очищали с помощью обращенно-фазовой преп. ВЭЖХ с получением чистого цис-диастереомера (0.30 г).
цис-Изомер (SC-132, SC-133): 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 0.90-0.97 (4Н), 1.49-1.54 (4Н), 1.62-1.66 (1Н), 1.94-2.06 (2Н), 2.18-2.26 (1Н), 3.55-3.61 (1Н), 3.80-3.84 (1Н), 4.03-4.07 (1Н), 4.25-4.33 (2Н), 7.71-7.75 (1Н), 7.92-7.95 (1Н), 8.03-8.06 (1Н), 8.08 (s, 1H), 8.12 (bs, 1H).
Два энантиомера цис-изомера разделяли с помощью хиральной ВЭЖХ, используя хиральную колонку pack-IC и смесь EtOH/DEA: (100/0.1) в качестве подвижной фазы, с получением двух целевых цис-энантиомеров (SC-132 и SC-133).
SC-132: (0.075 г, белое твердое вещество, энантиомер, элюирующийся первым).
SC-133: (0.055 г, белое твердое вещество, энантиомер, элюирующийся вторым).
3- Циклопропил-5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]пиридин (пример 17).
Стадия 1: 2-(5-бромпиридин-3-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ол.
Конц. серную кислоту (3.8 мл) добавляли к охлаждаемой льдом (0°С) смеси 5-бромникотинальдегида (5 г, 26.9 ммоль, 1 экв.) и 3-бутен-1-ола (4.6 мл, 53.8 ммоль, 2 экв.) и смесь перемешивали в течение 14 ч при КТ. Реакционную массу выливали на дробленый лед, нейтрализовали путем добавления твердого NaHCO3, экстрагировали с помощью ДХМ (2x150 мл) и органический слой промывали соляным раствором. Объединенный органический слой сушили над безв. Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением сырой массы, которую затем очищали с помощью
КХ с обеспечением 2-(5-бромпиридин-3-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ола (4.6 г, 67%) в виде бесцветного масла.
Стадия 2: 2-(5-бромпиридин-3-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил метансульфонат.
Метансульфонилхлорид (2.7 мл, 26.8 ммоль, 1.5 экв.) добавляли к охлаждаемому льдом раствору 2-(5-бромпиридин-3-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ола (4.6 г, 17.9 ммоль, 1 экв.) и TEA (7.5 мл, 53.7 ммоль, 3 экв.) в ДХМ (5 мл), РМ перемешивали при такой же температуре и в течение 2 ч. РМ гасили с помощью Н2О. Водн. слой экстрагировали с помощью ДХМ (2x 100 мл), объединенный органический слой сушили над безв. Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого продукта, который очищали с помощью КХ с обеспечением 2-(5-бромпиридин-3-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил метансуль-фоната (0.6 г, 92%) в виде бесцветного масла.
Стадия 3: 3-бром-5-(4-((3-(трифторметил)фенил)тио)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)пиридин.
K2CO3 (3.8 г, 28.0 ммоль, 2 экв.) добавляли к раствору 2-(5-бромпиридин-3-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил метансульфоната (4.7 г, 14.0 ммоль, 1 экв.) и трифторметилбензолтиола (2.5 г, 14.0 ммоль, 1.2 экв.) в ДМФА (10 мл). РМ перемешивали при 100°С в течение 16 ч. Затем РМ охлаждали до КТ и затем гасили льдом. Водн. слой экстрагировали с помощью EtOAc (2x100 мл) и несколько раз промывали холодной водой и соляным раствором. Объединенный органический слой сушили над безв. Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением сырой массы, которую затем очищали с помощью КХ с обеспечением 3-бром-5-(4-((3-(трифторметил)фенил)тио)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)пиридина (3.3 г, 57%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 4: 3-бром-5-(4-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)пиридин.
К перемешиваемому охлаждаемому льдом раствору 3-бром-5-(4-((3-(трифторметил)фенил) тио)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)пиридина (3.3 г, 7.9 ммоль, 1 экв.) в смеси ТГФ:Н2О (3:1) добавляли ок-сон (19.4 г, 31.6 ммоль, 4 экв.) и РМ перемешивали при КТ в течение 2 ч. РМ разбавляли водой и экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенный органический слой промывали водой, насыщ. соляным раствором и сушили над безв. Na2SO4 и упаривали при пониженном давлении с получением сырого продукта, который дополнительно очищали с помощью КХ с обеспечением 3-бром-5-(4-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)пиридина (2.7 г, 66%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 5: 3-бром-5-(4-метил-4-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)пиридин.
К перемешиваемому раствору 3-бром-5-(4-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)пиридина (1.35 г, 3.0 ммоль, 1 экв.) в ТГФ (20 мл) добавляли t-BuOK (0.68 г, 6.0 ммоль, 2 экв.) и 18-краун-6 (1.6 г, 6.0 ммоль, 2 экв.) с последующим добавлением MeI (1.5 г, 11.1 ммоль, 5 экв.) при -78°С и перемешивали в течение 1 ч при такой же температуре. Затем реакционной массе постепенно давали достичь КТ и перемешивали в течение дополнительного 1 ч. Затем РМ разбавляли Н2О, экстрагировали с помощью EtOAc (2x 35 мл), объединенный органический слой промывали Н2О (20 мл), соляным раствором (20 мл), сушили над безв. Na2SO4, упаривали при пониженном давлении с получением сырого продукта, который дополнительно очищали с помощью КХ с обеспечением 3-бром-5-(4-метил-4-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)пиридина (0.65 г, 65%) в виде не совсем белого твердого вещества.
Стадия 6: 3-циклопропил-5-(4-метил-4-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)пиридин.
К перемешиваемому раствору 3-бром-5-(4-метил-4-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)тетрагид-ро-2Н-пиран-2-ил)пиридина (1.5 г, 3.24 ммоль, 1 экв.) в толуоле (45 мл) в запаянной трубке добавляли NaBr (0.33 г, 3.24 ммоль, 1 экв.) и KF (0.75 г, 12.96 ммоль, 4 экв.) с последующим добавлением цикло-пропилбориновой кислоты (0.42 г, 4.86 ммоль, 1.5 экв.). Смесь затем дегазировали в течение 15 мин и добавляли Pd(PPh3)4 (0.375 г, 0.324 ммоль, 0.1 экв.) и X-Phos (0.156 г, 0.324 ммоль, 0.1 экв.). Перед тем как тщательно герметизировать трубку, РМ дегазировали снова в течение 10 мин. Смесь нагревали до 90°С в течение 16 ч. Затем реакционную массу разбавляли Н2О, экстрагировали с помощью EtOAc (2x50 мл), органический слой промывали Н2О (50 мл), соляным раствором (50 мл), сушили над безв. Na2SO4 и упаривали при пониженном давлении с получением сырого продукта, который дополнительно очищали с помощью КХ с обеспечением 3-циклопропил-5-(4-метил-4-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)тетра-гидро-2Н-пиран-2-ил)пиридина в виде смеси диастереомеров (0.45 г). Диастереомеры разделяли с помощью обращенно-фазовой преп. ВЭЖХ с получением чистого цис-изомера (0.310 г).
цис-Изомер (SC-325, SC-326): 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 0.70-0.73 (2Н), 0.96-1.02 (2Н), 1.46-1.49 (4Н), 1.71-1.75 (1Н), 1.871.97 (2Н), 2.07-2.11 (1Н), 3.69-3.72 (1Н), 4.03-4.07 (1Н), 4.55-4.58 (1Н), 7.92-9.96 (1Н), 8.05 (s, 1H), 8.16-8.22 (2Н), 8.28-8.31 (2Н).
Энантиомеры цис-изомера разделяли с помощью СКФХ, используя колонку CHIRALPAK IA с получением SC-325 и SC-326.
SC-325: (0.115 г, белое твердое вещество, энантиомер, элюирующийся первым).
SC-326: (0.124 г, белое твердое вещество, энантиомер, элюирующийся вторым).
Стадия 1: 1-(5-бром-3-хлорпиридин-2-ил)бут-3-ен-1-ол.
К перемешиваемому раствору 5-бром-3-хлорпиколинальдегида (8.5 г, 38.6 ммоль, 1 экв.) в ТГФ (135 мл) добавляли аллилбромид (5.0 мл, 90.6 ммоль, 1.5 экв.) и насыщ. раствор NH4Cl с последующим добавлением цинковой пыли (5.0 г, 77.3 ммоль, 2 экв.). После завершения добавления РМ перемешивали в течение 2 ч при КТ. Затем РМ разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (3x100 мл), сушили над безв. Na2SO4 и упаривали при пониженном давлении с получением сырого продукта, который очищали с помощью КХ с обеспечением 1-(5-бром-3-хлорпиридин-2-ил)бут-3-ен-1-ола (4.5 г, 44%) в виде не совсем белого твердого вещества.
Стадия 2: 4-(5-бром-3-хлорпиридин-2-ил)бутан-1,2,4-триол.
К перемешиваемому раствору 1-(5-бром-3-хлорпиридин-2-ил)бут-3-ен-1-ола (1.8 г, 6.8 ммоль, 1 экв.) в смеси ацетона (38 мл) и воды (16 мл) добавляли N-метилморфолин N-оксид (NMO) при 0°С (1.08 г, 8.91 ммоль, 1.3 экв.) с последующим добавлением OsO4 (0.017 г, 0.067 ммоль, 0.012 экв.) и смесь перемешивали в течение 16 ч при КТ. После завершения реакции РМ концентрировали, разбавляли EtOAc (100 мл), промывали водой (2x 50 мл), сушили над безв. Na2SO4, и растворитель упаривали при пониженном давлении с получением сырого продукта в виде черного масла, которое очищали с помощью КХ с обеспечением 4-(5-бром-3-хлорпиридин-2-ил)бутан-1,2,4-триола (1.4 г, 70%) в виде не совсем белого твердого вещества.
Стадия 3: 5-(5-бром-3-хлорпиридин-2-ил)тетрагидрофуран-3-ол.
К перемешиваемому раствору 1-(5-бром-3-хлорпиридин-2-ил)бутан-1,2,4-триола (7.5 г, 25.3 ммоль, 1 экв.) в DCE (250 мл) добавляли трифлатную кислоту (6 мл) и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 16 ч. После завершения реакции (наблюдали с помощью ТСХ), РМ нейтрализовали насыщ. раствором NaHCO3, экстрагировали с помощью ДХМ (2x75 мл), промывали соляным раствором (50 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали с получением светло-желтого масла, которое очищали с помощью КХ с обеспечением 5-(5-бром-3-хлорпиридин-2-ил)тетрагидрофуран-3-ола (2.5 г, 36%) в виде не совсем белого твердого вещества.
Стадия 4: 5-(5-бром-3-хлорпиридин-2-ил)тетрагидрофуран-3-ил метансульфонат.
Метансульфонилхлорид (1.2 мл, 13.5 ммоль, 1.5 экв.) добавляли к охлаждаемому льдом раствору 5-(5-бром-3-хлорпиридин-2-ил)тетрагидрофуран-3-ола (2.5 г, 8.99 ммоль, 1 экв.) и TEA (4 мл, 26.96 ммоль, 3 экв.) в ДХМ (40 мл). РМ перемешивали при такой же температуре и в течение 2 ч. РМ гасили с помощью Н2О (100 мл). Водн. слой экстрагировали с помощью ДХМ (2x200 мл), объединенный органический слой сушили над безв. Na2SO4, фильтровали и упаривали при пониженном давлении с получением сырого продукта, который очищали с помощью КХ с обеспечением 5-(5-бром-3-хлорпиридин-2-ил)тетрагидрофуран-3-ил метансульфоната (2.5 г, 42%) в виде бесцветного масла.
Стадия 5: 5-бром-3-хлор-2-(4-((3-(трифторметил)фенил)тио)тетрагидрофуран-2-ил)пиридин.
K2CO3 (5.6 г, 40.6 ммоль, 3 экв.) добавляли к раствору 5-(5-бром-3-хлорпиридин-2-ил)тетрагидрофуран-3-ил метансульфоната (4.8 г, 13.48 ммоль, 1 экв.) и трифторметилбензолтиола (3.6 г, 20.2 ммоль, 1.5 экв.) в ДМФА (60 мл). РМ перемешивали при 90°С в течение 16 ч. Затем РМ охлаждали до КТ и затем гасили льдом. Водн. слой экстрагировали с помощью EtOAc (2x 150 мл), несколько раз промывали холодной водой (150 мл) и соляным раствором (150 мл). Объединенный органический слой сушили над безв. Na2SO4, фильтровали и упаривали при пониженном давлении с получением сырой массы, которую затем очищали с использованием КХ с обеспечением 5-бром-3-хлор-2-(4-((3-(трифторметил)фенил)тио)тетрагидрофуран-2-ил)пиридина (5.2 г, 88%) в виде бесцветного масла.
Стадия 6: 5-бром-3-хлор-2-(4-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)тетрагидрофуран-2-ил)пиридин.
К перемешиваемому раствору 5-бром-3-хлор-2-(4-((3-(трифторметил)фенил)тио)тетрагидрофуран-2-ил)пиридина (6.0 г, 13.69 ммоль, 1 экв.) в смеси ТГФ:Н2О (3:1) (100 мл) добавляли оксон (33.6 г, 54.7 ммоль, 4 экв.) и РМ перемешивали при КТ в течение 1 ч. РМ разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (3x150 мл). Объединенный органический слой промывали водой (100 мл), соляным
раствором (100 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и упаривали при пониженном давлении с получением сырого продукта, который дополнительно очищали с помощью КХ с обеспечением 5-бром-3-хлор-
2- (4-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)тетрагидрофуран-2-ил)пиридина (2.5 г, 39%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 7: 5-бром-3-хлор-2-(4-метил-4-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)тетрагидрофуран-2-ил)пиридин.
К перемешиваемому раствору 5-бром-3-хлор-2-(4-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)тетрагид-рофуран-2-ил)пиридина (1.6 г, 3.40 ммоль, 1 экв.) в ТГФ (100 мл) добавляли t-BuOK (1M в ТГФ; 5.1 мл; 5.10 ммоль, 1.5 экв.) и 18-краун-6 (1.37 г, 5.10 ммоль, 1.5 экв.) с последующим добавлением MeI (0.42 мл, 6.80 ммоль, 2 экв.) при -100°С и смесь перемешивали в течение 5 мин при такой же температуре. После завершения реакции (наблюдали с помощью ТСХ) РМ разбавляли Н2О (50 мл), экстрагировали с помощью EtOAc (2x 75 мл). Объединенный органический слой промывали Н2О (100 мл), соляным раствором (100 мл), сушили над безв. Na2SO4, фильтровали и растворитель упаривали при пониженном давлении с получением сырого продукта, который дополнительно очищали с помощью КХ с обеспечением 5-бром-
3- хлор-2-(4-метил-4-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)тетрагидрофуран-2-ил)пиридина (1.2 г, 73%) в виде не совсем белого твердого вещества.
Стадия 8: 3-хлор-2-(4-метил-4-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)тетрагидрофуран-2-ил)-5-(метилсульфонил)пиридин.
К перемешиваемому раствору 5-бром-3-хлор-2-(4-метил-4-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил) тетрагидрофуран-2-ил)пиридина (1.6 г, 3.30 ммоль, 1 экв.) в ДМСО (30 мл) добавляли метансульфинат натрия (404 мг, 3.96 ммоль, 1.2 экв.) и натриевую соль L-пролина (90 мг, 0.661 ммоль, 0.2 экв.) и смесь дегазировали с помощью N2 в течение 10 мин. Добавляли CuI (62 мг, 0.330 ммоль, 0.1 экв.) и РМ нагревали до 100°С в течение 16 ч в запаянной трубке. После завершения реакции (наблюдали с помощью ТСХ) реакционную массу разбавляли Н2О (75 мл), экстрагировали с помощью EtOAc (2x 75 мл), органический слой промывали Н2О (60 мл), соляным раствором (60 мл), сушили над безв. Na2SO4, фильтровали и растворитель упаривали при пониженном давлении с получением сырого продукта, который дополнительно очищали с помощью КХ с обеспечением 3-хлор-2-(4-метил-4-((3-(трифторметил)фенил)сульфо-нил)тетрагидрофуран-2-ил)-5-(метилсульфонил)пиридина в виде смеси диастереоизомеров. Диастерео-меры разделяли с помощью обращенно-фазовой преп. ВЭЖХ с получением транс-изомера (600 мг) и цис-изомера (100 мг), и относительную конфигурацию обоих изомеров подтверждали с помощью NOE экспериментов.
цис-Изомер (SC-150, SC-151): 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-16): 5 8.89 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.25 (d, J = 7.56 Гц, 1H), 8.19 (d, J = 7.68 Гц, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.94 (t, J = 15.6 Гц, 1H), 5.52 (t, J = 15.16 Гц, 1H), 4.54 (d, J = 9.64 Гц, 1H), 3.78 (d, J = 9.68 Гц, 1Н), 3.38 (s, 3Н), 3.11 (m, 1H), 2.31 (m, 1H), 1.56 (s, 3Н).
Два энантиомера цис-изомера разделяли с помощью хиральной ВЭЖХ, используя хиральную колонку pack 1A и смесь EtOH/DEA: (100/0.1) в качестве подвижной фазы, с получением двух целевых цис-энантиомеров (SC-150 и SC-151).
SC-150: (27 мг, белое твердое вещество, энантиомер, элюирующийся первым).
SC-151: (24 мг, белое твердое вещество, энантиомер, элюирующийся вторым).
транс-Изомер (SC-152, SC-153): 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-16): 5 8.98 (s, 1Н), 8.45 (s, 1Н), 8.35 (d, J = 7.8 Гц, 1Н), 8.25 (d, J = 8.88 Гц, 2Н), 7.99 (t, J = 14.44 Гц, 1Н), 5.33 (t, J = 14.28 Гц, 1Н), 4.47 (d, J = 10.28 Гц, 1Н), 3.91 (d, J = 10.28 Гц, 1H), 3.37 (s, 3H), 3.08 (m, 1H), 2.43 (m, 1H), 1.51 (s, 3H).
Два энантиомера транс-изомера разделяли с помощью хиральной ВЭЖХ, используя хиральную колонку pack 1С и смесь гексан/EtOH/DEA: (80/20/0.1) в качестве подвижной фазы, с получением двух целевых цис-энантиомеров (SC-152 и SC-153).
SC-152: (220 мг, белое твердое вещество, энантиомер, элюирующийся первым).
SC-153: (210 мг, белое твердое вещество, энантиомер, элюирующийся вторым).
3-Метил-2-(4-метил-4-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)тетрагидрофуран-2-ил)-5-(метилсуль-фонил)пиридин (пример 31).
Исходя из 5-бром-3-метилпиколинальдегида, 3-метил-2-(4-метил-4-((3-(трифторметил)фенил) сульфонил)тетрагидрофуран-2-ил)-5-(метилсульфонил)пиридин синтезировали по аналогии с протоколом, описанным для 3-хлор-2-(4-метил-4-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)тетрагидрофуран-2-ил)-5-(метилсульфонил)пиридина (пример XX). Смесь диастереомеров 3-метил-2-(4-метил-4-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)тетрагидрофуран-2-ил)-5-(метилсульфонил)пиридина разделяли с помощью обращенно-фазовой преп. ВЭЖХ с получением цис-(120 мг) и транс-диастереомеров (560 мг).
цис-Изомер (SC-154, SC-155): 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-16): 5 8.76 (s, 1H), 8.24 (d, J = 7.8 Гц, 1H), 8.11-8.17 (m, 3Н), 7.90 (t, J =7.76 Гц, 1Н), 5.32-5.36 (m, 1H), 4.51 (d, J = 9.8 Гц, 1H), 3.73 (d, J = 9.84 Гц, 1H), 3.29 (s, 3Н), 3.19 (t, J = 3.08 Гц, 1Н), 2.40 (s, 3Н), 2.17-2.21 (m, 1H), 1.56 (s, 3Н).
Два энантиомера цис-изомера разделяли с помощью хиральной ВЭЖХ, используя хиральную колонку pack 1A и смесь EtOH/DEA: (100/0.1) в качестве подвижной фазы, с получением двух целевых цис-энантиомеров (SC-154 и SC-155).
SC-154: (32 мг, не совсем белое твердое вещество, энантиомер, элюирующийся первым).
SC-155: (25 мг, не совсем белое твердое вещество, энантиомер, элюирующийся вторым).
транс-Изомер (SC-156, SC-157): 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-16): 5 8.84(s, 1Н), 8.33 (d, J =7.8 Гц, 1H), 8.22-8.25 (m, 2H), 8.15 (s, 1H), 7.97 (t, J =7.8 Гц, 1Н), 5.20 (t, J = 7.32 Гц, 1Н), 4.42 (d, J = 10.28 Гц, 1Н), 3.81 (d, J = 10.24 Гц 1Н), 3.29 (s, 3H), 2.95-3.01 (m, 1H), 2.54-2.59 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 1.50 (s, 3H).
Два энантиомера транс-изомера разделяли с помощью хиральной ВЭЖХ, используя хиральную колонку pack 1С и смесь гексан/EtOH/DEA: (80/20/0.1) в качестве подвижной фазы, с получением двух целевых цис-энантиомеров (SC-156 и SC-157).
SC-156: (213 мг, не совсем белое твердое вещество, энантиомер, элюирующийся первым).
SC-157: (146 мг, не совсем белое твердое вещество, энантиомер, элюирующийся вторым).
4-Циклопропил-2-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]оксазол (пример 32)
Стадия-2 -> R =ОН Стадия-3 -> R = N(Me)OMe Стадия-4 -> R =Н
Стадия 1: метил 2-циклопропил-2-(4-метил-4-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)тетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамидо)ацетат.
К холодному перемешиваемому раствору метил 2-амино-2-циклопропилацетата (0.072 г, 0.558 ммоль, 1 экв.) в ДМФА (4 мл) добавляли диизопропилэтиламин (0.29 мл, 1.68 ммоль, 3 экв.). РМ затем перемешивали в течение 10 мин при КТ. Затем к РМ добавляли HATU (0.319 г, 0.839 ммоль, 1.5 экв.) и 4-метил-4-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)тетрагидро-2Н-пиран-2-карбоновую кислоту (0.2 г, 0.56 ммоль, 1 экв.) при 0°С и в заключение РМ перемешивали в течение 12 ч при КТ. РМ разбавляли EtOAc (40 мл) и промывали водой (5x10 мл) и соляным раствором (20 мл). Органический слой сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого продукта, который очищали с помощью КХ с обеспечением чистого метил 2-циклопропил-2-(4-метил-4-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)тетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамидо)ацетата (0.15 г, 57%) в виде желтой жидкости.
Стадия 2: 2-циклопропил-2-(4-метил-4-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)тетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамидо)уксусная кислота.
К перемешиваемому раствору метил 2-циклопропил-2-(4-метил-4-((3-(трифторметил)фенил)суль-фонил)тетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамидо)ацетата (0.11 г, 0.237 ммоль, 1 экв.) в смеси ТГФ (4 мл), МеОН (2 мл) и воды (2 мл) (соотношение 2:1:1) добавляли LiOH (0.024 г, 0.575 ммоль, 2.5 экв.). РМ перемешивали в течение 2 ч при КТ. За протеканием реакции наблюдали с помощью ТСХ. РМ концентрировали при пониженном давлении, разбавляли водой (20 мл) и промывали диэтиловым эфиром (2x10 мл). Водн. слой подкисляли 2н. раствором HCI и целевой продукт экстрагировали с помощью ДХМ (3x15 мл), сушили над безв. Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении с обеспечением 2-циклопропил-2-(4-метил-4-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)тетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамидо) уксусной кислоты (0.08 г, 75%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 3: N-(1-циклопропил-2-(метокси(метил)амино)-2-оксоэтил)-4-метил-4-((3-(трифторметил) фенил)сульфонил)тетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид.
К холодному перемешиваемому раствору гидрохлорида N,O-диметилгидроксиламина (0.126 г, 1.3 ммоль, 1.8 экв.) в ДМФА (5 мл) добавляли DIPEA (0.19 мл, 1.09 ммоль, 1.5 экв.). РМ затем перемешивали в течение 10 мин при КТ. HATU (0.305 г, 0.802 ммоль, 1.1 экв.) и соединение 5-2-циклопропил-2-(4-метил-4-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)тетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамидо)уксусную кислоту (0.33 г, 0.73 ммоль, 1 экв.) затем добавляли к РМ при 0°С и в заключение РМ перемешивали в течение 12 ч при КТ. РМ разбавляли EtOAc (40 мл) и промывали водой (5x10 мл) и соляным раствором (20 мл). Органический слой сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого продукта, который очищали с помощью КХ с обеспечением чистого №(1-циклопропил-2-(метокси(метил)амино)-2-оксоэтил)-4-метил-4-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)тетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамида (0.230 г, 64%) в виде желтой жидкости.
Стадия 4: N-(1-циклопропил-2-оксоэтил)-4-метил-4-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)тетра-гидро-2Н-пиран-2-карбоксамид.
К перемешиваемому раствору LAH (0.55 мл, 0.55 ммоль, 1 экв.) в ТГФ (4 мл), добавляли N-(1-циклопропил-2-(метокси(метил)амино)-2-оксоэтил)-4-метил-4-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)тет-рагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид (0.275 г, 0.55 ммоль, 1 экв.) при -78°С. РМ перемешивали в течение 20 мин при 0°С. За протеканием реакции наблюдали с помощью ТСХ. После завершения РМ охлаждали до
-78°С, и гасили водн. раствором KHSO4. PM разбавляли EtOAc (40 мл), промывали водой (2x10 мл) и соляным раствором (10 мл), сушили над безв. Na2SO4 и растворитель упаривали при пониженном давлении с получением сырого N-(1-циклопропил-2-оксоэтил)-4-метил-4-((3-(трифторметил)фенил)суль-фонил)тетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамида (0.16 г, 70%) в виде светло-желтой жидкости.
Стадия 5: 4-циклопропил-2-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]оксазол.
К перемешиваемому раствору N-(1-циклопропил-2-оксоэтил)-4-метил-4-((3-(трифторметил)фе-нил)сульфонил)тетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамида (0.65 г, 1.5 ммоль, 1 экв.) в толуоле (20 мл) добавляли POCl3 (4.5 мл, 4.5 ммоль, 2.5 экв.). РМ перемешивали в течение 12 ч при 65°С. За реакцией наблюдали с помощью ТСХ, растворитель упаривали и РМ разбавляли EtOAc (70 мл), промывали водой (2x 20 мл) и соляным раствором (20 мл), сушили над безв. Na2SO4 и растворитель упаривали при пониженном давлении с получением сырого продукта, который очищали с помощью КХ с обеспечением чистого 4-циклопропил-2-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]оксазола (0.055 г, 9%) в виде желтой жидкости.
SC-158: 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-16, 5 м.д.): 0.73-0.76 (2Н), 0.82-0.87 (2Н), 1.52 (s, 3Н), 1.70-1.76 (1Н), 1.87-1.90 (1Н), 2.25-2.32 (1Н), 2.39-2.45 (1Н), 3.64-3.71 (1Н), 4.11-4.15 (1Н), 4.55-4.58 (1Н), 7.35 (s, 1H), 7.72-7.75 (1H), 7.93-7.95 (1Н), 8.06-8.08 (1Н), 8.13 (s, 1H).
5-Циклопропил-3-[4-этил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]-тетрагидропиран-2-ил]-[1,2,4]оксадиазол (пример 46)
Стадия 1: 4-этил-4-(3-(трифторметил)фенилсульфонил)тетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамид.
EDC-HCl (2.093 г, 13.66 ммоль) и НОВТ (1.84 г, 13.66 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору 4-этил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-карбоновой кислоты (2.5 г, 6.83 ммоль) в ТГФ (50 мл) при 0°С, перемешивали в течение 15 мин и добавляли TEA (4.77 мл, 34.15 ммоль) с последующим добавлением NH4Cl (1.10 г, 20.49 ммоль). Полученной в результате смеси давали нагреться до КТ и перемешивали в течение 16 ч. Реакционную массу разбавляли охлажденной водой (40 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (2x 100 мл). Объединенный органический экстракт промывали соляным раствором (50 мл), сушили (Na2SO4) и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого соединения. Сырое соединение растирали с диэтиловым эфиром с обеспечением 1.7 г (68%) 4-этил-4-(3-(трифторметил)фенилсульфонил)тетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамида в виде не совсем белого твердого вещества. Сырое вещество использовали как таковое на следующей стадии без очистки.
Стадия 2: 4-этил-4-(3-(трифторметил)фенилсульфонил)тетрагидро-2Н-пиран-2-карбонитрил.
POCl3 (0.65 мл, 6.98 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору 4-этил-4-(3-(трифторметил)фенилсульфонил)тетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамида (1.7, 4.65 ммоль) в сухом пиридине (3.4 мл) при 70°С в течение 10 мин. Полученную в результате смесь охлаждали до КТ и перемешивали в течение 16 ч. Реакционную массу затем разбавляли охлажденной водой (30 мл) и экстрагировали диэтиловым эфиром (3x50 мл). Объединенный органический экстракт промывали соляным раствором (50 мл), сушили (Na2SO4) и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого соединения.
Сырое соединение растирали с Et2O с обеспечением 1.1 г (68%) 4-этил-4-(3-(трифторметил)-фенилсульфонил)тетрагидро-2Н-пиран-2-карбонитрила в виде твердого вещества.
Стадия 3: 4-этил-N-гидрокси-4-(3-(трифторметил)фенилсульфонил)тетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксимидамид.
TEA (0.88 мл, 6.34 ммоль) и NH2OH.HCl (0.33 г, 4.75 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору 4-этил-4-(3-(трифторметил)фенилсульфонил)тетрагидро-2Н-пиран-2-карбонитрила (1.7 г, 4.65 ммоль) в EtOH (22 мл) при 0°С. Полученную в результате смесь перемешивали при КТ в течение 16 ч. РМ концентрировали при пониженном давлении. Остаток гасили охлажденной водой (30 мл) и экстрагировали с помощью ДХМ (3x50 мл). Объединенный органический экстракт промывали соляным раствором (50 мл), сушили (Na2SO4) и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого соединения. Сырое соединение растирали с Et2O с получением 4-этил^-гидрокси-4-(3-(трифторметил)фенилсуль
фонил)тетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксимидамида (1.0 г, 83%).
Стадия 4: N-((4-этил-4-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)(гидрокс-имино)метил)циклопропанкарбоксамид.
Циклопропанкарбонилхлорид (0.27 г, 2.63 ммоль) по каплям добавляли к перемешиваемому раствору 4-этил-N-гидрокси-4-(3-(трифторметил)фенилсульфонил)тетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксимид-амида (1.0 г, 2.63 ммоль) и TEA (0.73 мл, 5.26 ммоль) в ДХМ (20 мл) при 0°С на протяжении 10 мин. Полученную в результате смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч и разбавляли ДХМ (50 мл). Объединенный органический слой промывали водой (50 мл), соляным раствором (50 мл), сушили (Na2SO4) и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого соединения. Сырое соединение растирали с н-пентаном с получением 1.0 г N-((4-этил-4-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)(гидроксимино)метил)циклопропанкарбоксамида в виде сырого продукта. Сырой продукт использовали как таковой на следующей стадии без очистки.
Стадия 5: 5-циклопропил-3-[4-этил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]-тетрагидропиран-2-ил]-[1,2,4]оксадиазол.
CH3COONa (0.36 г, 4.46 ммоль) добавляли к раствору ^((4-этил-4-((3-(трифторметил)фенил)суль-фонил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)(гидроксимино)метил)циклопропанкарбоксамида (1.0 г, 2.33 ммоль) в EtOH (10 мл) и воде (8 мл) и перемешивали при 80°С в течение 48 ч. Реакционную массу концентрировали при пониженном давлении, гасили ледяной водой (20 мл) и экстрагировали с помощью ДХМ (3x20 мл). Объединенный органический экстракт промывали водой (30 мл), соляным раствором (50 мл), сушили (Na2SO4) и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого продукта. Сырой продукт очищали с помощью КХ (0-2% МеОН в CHCl3) с получением 600 мг (63%) 5-циклопропил-3-[4-этил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]-[1,2,4]оксадиазола в виде вязкого масла.
^-ЯМР (600 МГц, [dd-ДМСО): 5 = 8.23-8.24 (1Н), 8.17-8.18 (1Н), 8.03 (1Н), 7.97-7.99 (1Н), 4.734.75 (1Н), 3.93-3.96 (1Н), 3.67-3.71 (1Н), 2.31-2.35 (1Н), 2.09-2.14 (1Н), 1.91-2.01 (4Н), 1.65-1.67 (1Н), 1.231.25 (2Н), 1.08-1.09 (2Н), 0.97-1.00 (3Н).
NOE: С-2 протон & этил = цис.
Хиральное разделение [цис-рац] 5-циклопропил-3-[4-этил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил] тетрагидропиран-2 -ил] -[1,2,4] оксадиазола.
[цис-рац] 5-Циклопропил-3-[4-этил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]-[1,2,4]оксадиазол подвергали препаративной хиральной СКФХ (колонка IC, МеОН, 90%). Продукты сушили с получением [цис-EN1] SC-238 и [цис-EN2] SC-239.
[цис-EN1] SC-238 - аналитическая хиральная СКФХ: chiralpak IC (250x4.6 мм 5 мкм), 3 г/мин, КТ, 0.5% DEA в МеОН, 20%, время удерж. 2.02; ее > 95%.
[цис-EN1] SC-239- аналитическая хиральная СКФХ: chiralpak IC (250x4.6 мм 5 мкм), 3 г/мин, КТ, 0.5% DEA в МеОН, 20%, время удерж. 2.42; ее > 95%.
5-[[4-Метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]метокси]-2-(трифтор-метил)пиридин (пример 33)
Стадия 1: 4-оксотетрагидропиран-2-карбоновая кислота.
К дегазированному раствору 4-оксо-4Н-пиран-2-карбоновой кислоты (7 г, 50.0 ммоль) в EtOAc (130 мл) добавляли палладий на угле (0.700 г, 10 мас.%) и смесь снова тщательно дегазировали Ar и перемешивали в шейкере Парра в течение 16 ч в атмосфере водорода. За реакцией наблюдали с помощью ТСХ. РМ фильтровали через набивку целита и органическую часть концентрировали при пониженном давлении с получением сырой 4-оксотетрагидропиран-2-карбоновой кислоты (3.8 г, 52%) в виде белого твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 2: 2-гидроксиметилтетрагидропиран-4-ол.
К перемешиваемому раствору 4-оксотетрагидропиран-2-карбоновой кислоты (3 г, 20.54 ммоль) в ТГФ (100 мл) медленно добавляли боран-диметилсульфид (18.24 г, 240 ммоль) при 0°С и нагревали с обратным холодильником в течение 6 ч при 80°С. За реакцией наблюдали с помощью ТСХ, РМ медленно гасили водой при 0°С и фильтровали через набивку целита и органический слой концентрировали при пониженном давлении с получением твердого вещества. Данное твердое вещество дополнительно промывали с помощью 30% IPA - CHCl3. Органическую часть упаривали при пониженном давлении с получением сырого 2-гидроксиметилтетрагидропиран-4-ола (2 г, 74%) в виде светло-коричневой жидкости.
Стадия 3: 2-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)тетрагидропиран-4-ол.
К раствору 2-гидроксиметилтетрагидропиран-4-ола (7.0 г, 53.03 ммоль) в ДХМ (130 мл) добавляли TEA (8.8 мл, 63.6 ммоль) и DMAP (0.258 г, 2.1 ммоль) с последующим добавлением трет-бутилсилилхлорида (6.3 г, 42.4 ммоль) при 0°С. Затем РМ перемешивали при КТ в течение 12 ч. РМ разбавляли ДХМ (200 мл) и промывали водой (3 x 100 мл), соляным раствором, сушили над безв. Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого продукта. Сырой продукт очищали с помощью КХ, используя смесь 25% ЭА-гексан в качестве элюента, с обеспечением чистого 2-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)тетрагидропиран-4-ола (3.5 г, 26%) в виде светло-желтой жидкости.
Стадия 4: сложный 2-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)тетрагидропиран-4-иловый эфир ме-тансульфоновой кислоты.
К раствору 2-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)тетрагидропиран-4-ола (2.6 г, 10.5 ммоль) в ДХМ (50 мл) добавляли TEA (4.3 мл, 30 ммоль) с последующим добавлением метансульфонилхлорида (1.55 мл, 20 ммоль) при 0°С. Затем РМ перемешивали при такой же температуре в течение 1 ч. РМ разбавляли ДХМ (100 мл) и промывали водой (3 x 50 мл), соляным раствором, сушили над безв. Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого сложного 2-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)тетрагидропиран-4-илового эфира метансульфоновой кислоты (2.8 г, 82%) в виде желтой жидкости, которую использовали на следующей стадия без дополнительной очистки.
Стадия 5: трет-бутилдиметил-[4-(3-трифторметилфенилсульфанил)тетрагидропиран-2-илметокси] силан.
К перемешиваемому раствору сложного 2-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)тетрагидропиран-4-илового эфира метансульфоновой кислоты (3.5 г, 10.8 ммоль) в ДМФА (100 мл) добавляли соединение 6 (2.8 г, 15.7 ммоль) и K2CO3 (2.76 г, 20 моль) и нагревали до 70°С в течение 12 ч. За реакцией наблюдали с помощью ТСХ. РМ разбавляли EtOAc (50 мл), промывали водой (20 мл x 2), насыщ. соляным раствором, сушили над безв. Na2SO4 и органическую часть упаривали при пониженном давлении с получением сырого продукта, который очищали с помощью КХ (силикагель 230-400 меш), используя смесь 2% EtOAc-гексан в качестве элюента, с обеспечением чистого трет-бутилдиметил-[4-(3-трифторметилфенилсульфанил)тетрагидропиран-2-илметокси]силана (2 г, 46%) в виде светло-желтой жидкости.
Стадия 6: трет-бутилдиметил-[4-(3-трифторметилбензолсульфонил)тетрагидропиран-2-илметокси] силан.
К перемешиваемому раствору трет-бутилдиметил-[4-(3-трифторметилфенилсульфанил)-тетрагидропиран-2-илметокси]силана (2.2 г, 5.41 ммоль) в MeCN (72 мл) и воде (24 мл) (соотношение 3:1) добавляли перйодат натрия (3.47 г, 16.1 ммоль) с последующим добавлением гидрата хлорида руте-ния(Ш) (0.022 г, 0.106 ммоль) при 0°С. Реакцию продолжали в течение 10 мин при КТ. За протеканием реакции наблюдали с помощью ТСХ и РМ разбавляли EtOAc (100 мл), промывали водой (50 мл x 2) и соляным раствором (50 мл). Органический слой сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого вещества. Сырое вещество очищали с помощью КХ (силикагель 100-200 меш), используя смесь 10% EtOAc/гексан в качестве элюента, с обеспечением чистого трет-бутилдиметил-[4-(3-трифторметилбензолсульфонил)тетрагидропиран-2-илметокси]силана (1.7 г, 73.91%) в виде не совсем белого твердого вещества.
Стадия 7: трет-бутилдиметил-[4-метил-4-(3-трифторметилбензолсульфонил)тетрагидропиран-2-илметокси]силан.
К перемешиваемому раствору трет-бутилдиметил-[4-(3-трифторметилбензолсульфонил)тетрагид-ропиран-2-илметокси]силана (2.5 г, 5.70 ммоль) в ТГФ (80 мл) добавляли NaHMDS (11.4 мл, 11.4 ммоль) с последующим добавлением 15-краун-5 (2.5 г, 11.36 ммоль) при -78°С. Реакцию продолжали в течение 20 мин. Добавляли MeI и выдерживали в течение 45 мин при -78°С, и в заключение РМ перемешивали в течение 12 ч при КТ. За протеканием реакции наблюдали с помощью ТСХ и РМ разбавляли EtOAc (100 мл), промывали водой (50 мл x 2), соляным раствором (50 мл) сушили над безв. Na2SO4 и упаривали при пониженном давлении с получением сырого продукта, который дополнительно очищали с помощью КХ (силикагель 230-400), используя смесь 8% EtOAc/гексан в качестве элюента, с обеспечением трет-бутилдиметил-[4-метил-4-(3-трифторметилбензолсульфонил)тетрагидропиран-2-илметокси]силана (1.3 г, 52.0%) в виде светло-желтого твердого вещества.
Стадия 8: [4-метил-4-(3-трифторметилбензолсульфонил)тетрагидропиран-2-ил]метанол.
К охлаждаемому перемешиваемому раствору трет-бутилдиметил-[4-метил-4-(3-трифторметил-бензолсульфонил)тетрагидропиран-2-илметокси]силана (0.830 г, 1.8 ммоль) в ТГФ (20 мл) добавляли раствор TBAF (4.5 мл, 4.5 ммоль). РМ перемешивали в течение 30 мин при КТ. За реакцией наблюдали с помощью ТСХ, растворитель упаривали при пониженном давлении с получением сырого соединения. Сырое соединение очищали с помощью КХ (силикагель 230-400), используя смесь 30% EtOAc/гексан в качестве элюента, с обеспечением чистого [4-метил-4-(3-трифторметилбензолсульфонил)тетрагидро-пиран-2-ил]метанола (0.580 г, 93.5%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 9: 5-[4-метил-4-(3-трифторметилбензолсульфонил)тетрагидропиран-2-илметокси]-2-трифторметилпиридин.
К перемешиваемому раствору [4-метил-4-(3-трифторметилбензолсульфонил)тетрагидропиран-2-ил]метанола (0.3 г, 0.88 ммоль) в 10 мл ТГФ добавляли 6-трифторметилпиридин-3-ол (0.143 г, 0.88 ммоль) и PPh3 (0.345 г, 1.32 ммоль), нагревали с обратным холодильником. Затем добавляли DEAD (0.208 мл, 1.32 ммоль) и нагревание продолжали в течение 16 ч. Затем реакционную массу охлаждали до КТ, разбавляли Н2О и экстрагировали с помощью EtOAc (2x20 мл), промывали соляным раствором (15 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали. Сырой продукт очищали с помощью обращенно-фазовой преп. ВЭЖХ с получением чистого цис-диастереомера (0.20).
1Н-ЯМР (600 МГц, [с16]-ДМСО): 5 = 8.43 (1Н), 8.23-8.24 (1Н), 8.18-8.19 (1Н), 8.05 (1Н), 7.97-7.99 (1Н), 7.83-7.84 (1Н), 7.60-7.62 (1Н), 4.15-4.22 (2Н), 3.87-3.92 (2Н), 3.55-3.60 (1Н), 2.00-2.05 (1Н), 1.90-1.94 (1Н), 1.62-1.65 (1Н), 1.41-1.44 (4Н).
Хиральное разделение [цис-рац] 5-[4-метил-4-(3-трифторметилбензолсульфонил)тетрагидропиран-2-илметокси]-2-трифторметилпиридина.
[цис-рац]: 5-[4-Метил-4-(3-трифторметилбензолсульфонил)тетрагидропиран-2-илметокси]-2-трифторметилпиридин подвергали препаративной хиральной ВЭЖХ (Chiralpal IA, 0.1% DEA в МеОН, 100 бар, с получением [цис-EM] SC-208 и [цис-EN2] SC-209.
[цис-EN1] SC-208 - аналитическая хиральная ВЭЖХ: Chiralpak IA (250x4.6 мм 5 мкм), 0.5 мл/мин, КТ, 0.1% DEA в EtOH 100%, время удерж. 9.99; ее > 95%.
[цис-EN2] SC-209 - аналитическая хиральная ВЭЖХ: Chiralpak IA (250x4.6 мм 5 мкм), 0.5 мл/мин, КТ, 0.1% DEA в EtOH 100%, время удерж. 11.85; ее > 95%.
2-[4-Этил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]-5-(трифторметил)-[1,3,4]оксадиазол (пример 47)
Стадия 1: метил 4-этил-(3-(трифторметил)фенилсульфонил)тетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксилат.
Конц. серную кислоту (0.1 мл) добавляли к перемешиваемому раствору 4-этил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-карбоновой кислоты (1 г, 2.73 ммоль) в МеОН (20 мл) при 0°С и перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 4 ч. РМ концентрировали при пониженном давлении и остаток гасили в охлажденной воде (20 мл) и экстрагировали с помощью ДХМ (3x30 мл). Объединенный органический экстракт промывали водн. раствором NaHCO3 (50 мл) и соляным раствором (50 мл), сушили (Na2SO4) и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого продукта. Сырой продукт растирали с н-пентаном (10 мл) с обеспечением 800 мг метил 4-этил-(3-(трифторметил)фенилсульфонил)тетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксилата в виде твердого вещест-
ва.
Стадия 2: 4-этил-4-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)тетрагидро-2Н-пиран-2-карбогидразид.
Гидрат гидразина (0.286 г, 8.94 ммоль, чистота 99%) добавляли к раствору продукта стадии 1 (1.7 г, 4.47 ммоль) в EtOH (34 мл, 20 об.) и перемешивали при 80°С в течение 4 ч. Реакционную массу концентрировали при пониженном давлении и остаток растирали с Et2O (20 мл) с получением 1.2 г (70%) 4-этил-4-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)тетрагидро-2Н-пиран-2-карбогидразида в виде не совсем белого твердого вещества.
Стадия 3: 4-этил-N-(2,2,2-трифторацетил)-4-этил-4-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)тетрагид-ро-2Н-пиран-2-карбогидразид.
Ангидрид трифторуксусной кислоты (0.53 мл, 3.78 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору 4-этил-4-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)тетрагидро-2Н-пиран-2-карбогидразида (1.2 г, 3.15 ммоль) и TEA (0.44 мл, 3.15 ммоль) в ТГФ (24 мл) и перемешивали при КТ в течение 16 ч. РМ гасили в охлажденной ледяной воде (20 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (3x20 мл). Объединенный органический слой промывали соляным раствором (20 мл), сушили (Na2SO4) и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого продукта. Сырой продукт растирали с Et2O (20 мл) с получением 1.1 г (73%) 4-этил-N-(2,2,2-трифторацетил)-4-этил-4-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)тетрагидро-2Н-пиран-2-карбогидразида в виде не совсем белого твердого вещества.
Стадия 4: 2-[4-этил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]-5-(трифтор-метил)-[1,3,4]оксадиазол.
POCl3 (0.3 мл, 3.19 ммоль) добавляли к раствору 4-этил-№(2,2,2-трифторацетил)-4-этил-4-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)тетрагидро-2Н-пиран-2-карбогидразида (1.2 г, 3.19 ммоль) в MeCN (24 мл) и перемешивали при 80°С в течение 48 ч. Реакционную массу концентрировали при пониженном
давлении и остаток гасили в ледяной воде (50 мл) и экстрагировали с помощью ДХМ (3x30 мл). Объединенный органический экстракт промывали водн. раствором NaHCO3 (20 мл), водой (30 мл), соляным раствором (50 мл), сушили (Na2SO4) и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого продукта. Сырой продукт очищали с помощью КХ (силикагель 100-200 меш), 0-0.6% МеОН в CHCl3 с получением 0.9 г продукта. Дополнительная очистка с помощью преп. ТСХ (силикагель GF254, 3% МеОН в CHCl3 в качестве элюента) давала 600 мг 2-[4-этил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетра-гидропиран-2-ил]-5-(трифторметил)-[1,3,4]оксадиазола (SC-242) в виде белого твердого вещества.
1Н-ЯМР (600 МГц, [с16]-ДМСО): 5 = 8.24-8.26 (1Н), 8.19-8.21 (1Н), 8.06 (1Н), 7.99-8.01 (1Н), 5.085.10 (1Н), 4.00-4.04 (1Н), 3.76-3.80 (1Н), 2.23-2.28 (1Н), 2.16-2.19 (1Н), 1.96-2.07 (4Н), 1.69-1.72 (1Н), 0.991.01 (3Н).
NOE: С-2 протон & этил = цис.
Хиральное разделение 2-[4-этил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]-5-(трифторметил)-[1,3,4]оксадиазола (SC-242).
цис-рац 2-[4-Этил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]-5-(трифторме-тил)-[1,3,4]оксадиазол подвергали препаративной хиральной ВЭЖХ (колонка Chiralcel OJ-H, гексан: EtOH, 75:25) с получением цис-EM SC-240 и mre-EN2 SC-241.
[цис-EM] SC-240 - аналитическая хиральная ВЭЖХ: Chiralpak OJ-H (250x4.6 мм 5 мкм), 0.2% DEA в гексане: МеОН, 75:25, 1 мл/мин, время удерж. 7.55; ее > 95%.
[mre-EN2] SC-241 - аналитическая хиральная ВЭЖХ: Chiralpak OJ-H (250x4.6 мм 5 мкм), 0.2% DEA в гексане: МеОН, 75:25, 1 мл/мин, время удерж. 9.88; ее > 95%.
5-Хлор-2-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]пиридин (пример
48)
Стадия 1: 2-(5-хлорпиридин-2-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил метансулъфонат.
Метансульфоновую кислоту (20.3 г, 212.0 ммоль) добавляли к раствору 5-хлорпиколинальдегида (3 г, 21.20 ммоль) и 3-бутен-1-ола (2.2 г, 31.80 ммоль) в ДХМ (30 мл) при 0°С и перемешивали в течение 3 ч при 0-15°С. РМ гасили в ледяной воде, разбавляли ДХМ (15 мл) и последовательно промывали насыщ. водн. раствором NaHCO3 (2x50 мл), водой (100 мл), соляным раствором (100 мл), сушили (безводн. Na2SO4) и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого 2-(5-хлорпиридин-2-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил метансульфоната (6.2 г, сырой) в виде коричневого масла. Его использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 2: 5-хлор-2-(4-((3-(трифторметил)фенил)тио)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)пиридин.
3-(Трифторметил)бензолтиол (7.6 г, 42.61 ммоль) добавляли к суспензии K2CO3 (6 г, 42.61 ммоль) и 2-(5-хлорпиридин-2-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил метансульфоната (6.2 г, 21.30 ммоль) в ДМФА (50 мл) и РМ нагревали при 60°С в течение 5 ч и перемешивали в течение 14 ч при КТ. После завершения реакции смесь разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (50 мл x 3). Органический экстракт промывали водой (100 мл), соляным раствором (100 мл), сушили (безводн. Na2SO4) и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого соединения. Сырое соединение очищали с помощью КХ (силикагель 60-120 меш, 0-10% EtOAc в РЕ) с получением 5.5 г (70%) 5-хлор-2-(4-((3-
(трифторметил)фенил)тио)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)пиридина в виде вязкой маслянистой жидкости.
Стадия 3: 5-хлор-2-(4-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)пиридин.
5-Хлор-2-(4-((3-(трифторметил)фенил)тио)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)пиридин (5.5 г, 14.74 ммоль) растворяли в EtOH (110 мл) и добавляли раствор оксона (27 г, 44.23 ммоль) в воде (55 мл). Полную реакционную массу перемешивали при КТ в течение 16 ч. РМ разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали с помощью ДХМ (3x50 мл). Объединенный органический экстракт промывали соляным раствором (100 мл), сушили (безводн. Na2SO4) и концентрировали с получением сырого соединения. Сырое соединение очищали с помощью КХ (силикагель 60-120 меш, 0-30% EtOAc в РЕ) с получением 5-хлор-2-(4-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)пиридина (2 г, 51%) в виде твердого вещества.
Стадия 4: 5-хлор-2-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]пиридин. Раствор 5-хлор-2-(4-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)пиридина (2 г,
4.93 ммоль) в ТГФ (20 мл) охлаждали до -78°С и по каплям добавляли t-BuOK (1M раствор в ТГФ; 10 мл, 9.87 ммоль), перемешивали в течение 30 мин при такой же температуре. Добавляли MeI (0.65 мл, 9.87 ммоль) и полученную в результате смесь нагревали до КТ и перемешивали в течение 16 ч. Реакционную массу разбавляли водой (50 мл), EtOAc (50 мл). Объединенный органический слой промывали водой (100 мл) и соляным раствором (100 мл), сушили (безводн. Na2SO4) и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого соединения. Сырое соединение очищали с помощью КХ (силикагель 60-120 меш, 0-35% EtOAc в РЕ) с получением 1.1 г 5-хлор-2-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил] тетрагидропиран-2-ил]пиридина в виде не совсем белого твердого вещества. Соединение дополнительно очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (Kromosil С17, 250x25 мм, 5 м, 70% МеОН).
^-ЯМР (600 МГц, [16]-ДМСО): 5 = 8.55 (1Н), 8.20-8.22 (1Н), 8.15-8.17 (1Н), 8.04 (1Н), 7.93-7.97 (2Н), 7.46-7.48 (1Н), 4.61-4.64 (1Н), 4.07-4.10 (1Н), 3.72-3.77 (1Н), 2.11-2.16 (1Н), 1.93-1.97 (1Н), 1.85-1.88 (1Н), 1.47-1.50 (4Н).
NOE: С-2 протон & метил = цис.
Хиральное разделение 5-хлор-2-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]пиридина.
цис-рац 5-Хлор-2-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]пиридин подвергали препаративной хиральной СКФХ (Chiralpak AD-H, 20% МеОН) с получением цис-EM SC-243 и mre-EN2 SC-244.
[цис-EM] SC-243 - аналитическая хиральная СКФХ: Chiralpak AD-H (250x4.6 мм 5 мкм), 0.5% DEA в МеОН 30%, 3 г/мин, время удерж. 2.62; ее > 95%.
[mre-EN2] SC-244 - аналитическая хиральная СКФХ: Chiralpak AD-H (250x4.6 мм 5 мкм), 0.5% DEA в МеОН 30%, 3 г/мин, время удерж. 3.07; ее > 95%.
Синтез гетероарилальдегидов
Натрий (8.23 г, 358.20 ммоль) добавляли к сухому МеОН (180 мл) при КТ, затем добавляли метил 4,6-дихлорникотинат (9.0 г, 44.77 ммоль) при КТ. Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 18 ч и после этого концентрировали в вакууме. Остаток разбавляли водой (50 мл) и подкисляли водн. раствором HCl до рН-2.0. Осаждалось твердое вещество. Твердое вещество отфильтровывали и промывали водой и сушили в вакууме в течение 2 ч с получением 4,6-диметоксиникотиновой кислоты (6.5 г, 80%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 2: метил 4,6-диметоксиникотинат.
Диметилсульфат (5.0 мл, 53.27 ммоль) добавляли к суспензии 4,6-диметоксиникотиновой кислоты (6.5 г, 35.51 ммоль) и K2CO3 (7.35 ммоль, 35.51) в ДМФА (100 мл) при КТ и затем перемешивали в течение 5 ч. После завершения реакции смесь разбавляли водой (250 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (250 мл x 3). Органический экстракт промывали водой (300 мл), соляным раствором (200 мл), сушили (Na2SO4) и концентрировали при пониженном давлении с получением метил 4,6-диметоксиникотината (6.0 г, 86%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 3: (4, 6-диметоксипиридин-3-ил)метанол.
Раствор метил 4,6-диметоксиникотината (6.0 г, 30.45 ммоль) в ТГФ (30 мл) добавляли к суспензии LiAlH4 (1.73 г, 45.68 ммоль) в ТГФ (60 мл) при 0°С. Полную реакционную массу перемешивали при 0°С в течение 2 ч. После завершения реакции РМ гасили насыщ. раствором Na2SO4 при 0°С, затем разбавляли EtOAc (150 мл) и фильтровали через набивку целита, затем реакционную массу экстрагировали с помощью EtOAc (150 мл x 2). Органический экстракт промывали водой (300 мл), соляным раствором (200 мл), сушили Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением (4,6-диметоксипиридин-3-ил)метанола (4.8 г, 94%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 4: 4,6-диметоксиникотинальдегид.
Периодинан Десса-Мартина (DMP) (18.1 г, 42.85 ммоль) добавляли к прозрачному раствору (4,6-диметоксипиридин-3-ил)метанола (4.8 г, 28.57 ммоль) в ДХМ (100 мл) при 0°С. Полную РМ медленно нагревали до КТ и перемешивали в течение 12 ч. РМ фильтровали через целит и промывали ДХМ. Полную органический слой промывали водой (100 мл) с последующим промыванием насыщ. раствором Na-HCO3 (100 мл) и соляным раствором, сушили над Na2SO4. Осуществляли концентрирование при пониженном давлении с получением 4,6-диметоксиникотинальдегида (4.0 г, 85%) в виде белого твердого вещества.
6-Метокси-4-метилникотинальдегид
Стадия 1: 5-бром-2-метокси-4-метилпиридин.
Ацетат натрия (3.54 г, 43.23 ммоль) добавляли к раствору 2-метокси-4-метилпиридина 54-5-1 (5.0 г, 39 ммоль) в EtOAc (25 мл). По каплям добавляли Br2 (1.52 мл, 58 ммоль) в течение 20 мин при 0°С. РМ перемешивали при 50°С в течение 18 ч. Полную реакционную массу охлаждали и после разбавления водой доводили до рН 8 водн. раствором NaOH. Органический слой отделяли и водн. слой экстрагировали с помощью EtOAc (250 мл x 3). Объединенный экстракт промывали водой (300 мл), соляным раствором (200 мл), сушили (Na2SO4) и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого соединения. Сырое соединение очищали с помощью КХ (силикагель 100-200 меш, 0-5% EtOAc в РЕ) с получением 5-бром-2-метокси-4-метилпиридина (2.82 г, 40%) в виде жидкости.
Стадия 2: 6-метокси-4-метилникотинальдегид.
Раствор BuLi (1.6М в гексане; 15.6 мл, 25 ммоль) добавляли к 5-бром-2-метокси-4-метилпиридину (4.6 г, 22.77 ммоль) в сухом ТГФ (60 мл) под Ar при -75°С в течение 20 мин. РМ перемешивали при -75°С в течение 1 ч и затем медленно добавляли безводн. ДМФА (2.5 мл, 34 ммоль). РМ нагревали до КТ и перемешивали в течение 12 ч. РМ гасили насыщ. раствором NH4Cl и экстрагировали с помощью ДХМ. Органический слой сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением 6-метокси-4-метилникотинальдегида (4.0 г, 85%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 1: 5-бром-3-фтор-2-метоксипиридин.
К раствору 3-фтор-2-метоксипиридина (20 г, 157.48 ммоль) и ацетата натрия (25.74 г, 314.0 ммоль) в АсОН (60 мл) по каплям добавляли раствор Br2 (20.32 мл, 393.70 ммоль) в АсОН (40 мл) при 10°С и РМ перемешивали при КТ в течение 16 ч. РМ гасили в ледяной воде (200 мл) и затем подщелачивали 6н. раствором NaOH до рН ~9 и твердое вещество отфильтровывали. Твердое вещество растворяли в Et2O (300 мл), промывали соляным раствором, сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 5-бром-3-фтор-2-метоксипиридина (20 г, 61%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 2: метил 5-фтор-6-метоксиникотинат.
TEA (10.21 мл, 72.81 ммоль) добавляли к смеси 5-бром-3-фтор-2-метоксипиридина (5 г, 24.27 ммоль), BINAP (1.51 г, 2.42 ммоль) и комплекса Pd^pp^Cb-,!!(tm) (1.98 г, 2.42 ммоль) в МеОН (100 мл) в стальной бомбе. Стальную бомбу заполняли газообразным СО (120 фунтов на кв.дюйм) и перемешивали при 120°С в течение 20 ч. Реакционную массу охлаждали до КТ, избыток газа удаляли в вакууме, затем фильтровали через набивку целита и промывали EtOAc. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью КХ (0-5% EtOAc в РЕ) с получением метил 5-фтор-6-метоксиникотината (2 г, 44.5%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 3: (5-фтор-6-метоксипиридин-3-ил)метанол.
LiAlH4 (1.64 г, 43.24 ммоль) порциями добавляли к перемешиваемому раствору метил 5-фтор-6-метоксиникотината (8 г, 43.24 ммоль) в сухом ТГФ (160 мл) при -20°С и перемешивали в течение 2 ч при температуре от -20 до -15°С. РМ медленно гасили насыщ. раствором Na2SO4 (100 мл). Выпавшие в осадок соли отфильтровывали через набивку целита и осадок на фильтре промывали EtOAc (3x50 мл). Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением сырого (5-фтор-6-метоксипиридин-3-ил)метанола (6.8 г, сырой) в виде жидкости.
Стадия 4: 5-фтор-6-метоксиникотинальдегид.
DMP (27.37 г, 64.41 ммоль) добавляли порциями к перемешиваемому раствору (5-фтор-6-метоксипиридин-3-ил)метанола (6.8 г, 43.83 ммоль) в ДХМ (150 мл) при 0°С и перемешивали в течение 16 ч при КТ. РМ фильтровали через целит и промывали ДХМ (3x50 мл). Фильтрат промывали водн. раствором NaHCO3 (200 мл), водой (100 мл), соляным раствором (150 мл), сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого продукта. Сырой продукт очищали с помощью КХ (силикагель 60-120 меш, 0-15% EtOAc в РЕ) с получением 5-фтор-6-метокси-никотинальдегида (6.0 г, 89%) в виде белого твердого вещества.
5-Фтор-6-метоксиникотинальдегид
круглодонной колбе. Br2 (1.52 мл, 0.058 моль) по каплям добавляли к данному раствору в течение 20 мин при 0°С. РМ перемешивали при 50°С в течение 18 ч. Полную РМ охлаждали и к РМ добавляли воду. Водн. раствор NaOH добавляли по каплям до рН 8. Органический слой отделяли и водн. слой экстрагировали с помощью EtOAc (250 мл x 3). Органический экстракт промывали водой (300 мл), соляным раствором (200 мл), сушили (Na2SO4) и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого соединения. Сырое соединение очищали с помощью КХ (0-5% EtOAc в РЕ) с получением целевого продукта (2.82 г, 35%) в виде жидкости.
Стадия 2: метил 4-фтор-6-метоксиникотинат.
TEA (17.9 мл, 0.1323 моль) добавляли к смеси 5-бром-4-фтор-2-метоксипиридина (8 г, 0.044 моль), BINAP (2.74 г, 4.41 ммоль) и комплекса дихлор(1,1'-бис-(dppf)-палладий(II)-ДХМ (3.60 г, 4.41 ммоль) в МеОН (100 мл) в стальной бомбе, наполненной газообразным СО (120 фунтов на кв.дюйм), и нагревали при 120°С в течение 20 ч. Реакционную массу охлаждали до КТ, избыток газа удаляли в вакууме и фильтровали через целит. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток после очистки с помощью КХ (0-5% EtOAc в РЕ) давал метил 4-фтор-6-метоксиникотинат (4.08 г, 56%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 3: (4-фтор-6-метоксипиридин-3-ил)метанол.
LiAlH4 (0.985 г, 25.9 ммоль) добавляли порциями к перемешиваемому раствору метил 4-фтор-6-метоксиникотината (4 г, 43.24 ммоль) в сухом ТГФ (60 мл) при -20°С и перемешивали в течение 2 ч при температуре от -20 до -15°С. РМ медленно гасили насыщ. раствором Na2SO4 (50 мл). Выпавшие в осадок соли отфильтровывали через целит и осадок на фильтре промывали EtOAc (3x250 мл). Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением сырого (4-фтор-6-метоксипиридин-3-ил)метанола (3.0 г, сырой, 88%) в виде жидкости.
Стадия 4: 4-фтор-6-метоксиникотинальдегид.
DMP (12.1 г, 28.32 ммоль) добавляли порциями к перемешиваемому раствору (4-фтор-6-метоксипиридин-3-ил)метанола (3 г, 19.10 ммоль) в ДХМ (50 мл) при 0°С и перемешивали в течение 16 ч при КТ. РМ фильтровали через целит и промывали ДХМ (3x50 мл). Фильтрат промывали водн. раствором NaHCO3 (200 мл), водой (100 мл), соляным раствором (150 мл), сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого продукта реакции. Сырой продукт очищали с помощью КХ (0-15% EtOAc в РЕ) с получением 4-фтор-6-метоксиникотинальдегида (1.6 г, 55%) в виде белого твердого вещества.
4-Фтор-6-метоксиникотинальдегид
Стадия 1: (5-бром-3-хлорпиридин-2-ил)метанол.
NaBH4 (18.24 г, 480.0 ммоль) добавляли порциями к перемешиваемому раствору метил 5-бром-3-хлорпиколината (20 г, 80.0 ммоль) в сухом ТГФ (200 мл) и МеОН (200 мл) при 0°С и перемешивали в течение 6 ч при КТ. РМ медленно гасили водой (500 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (3x200 мл). Органический слой промывали соляным раствором (300 мл), затем сушили (Na2SO4), фильтровали и упаривали растворитель в вакууме с получением (5-бром-3-хлорпиридин-2-ил)метанола (16 г, сырой), в виде вязкой жидкости. Сырой продукт использовали на следующей стадии.
Стадия 2: 5-бром-3-хлорпиколинальдегид.
DMP (45.83 г, 102.10 ммоль) добавляли порциями к перемешиваемому раствору (5-бром-3-хлорпиридин-2-ил)метанола (16 г, 72.07 ммоль) в ДХМ (320 мл) при 0°С и перемешивали в течение 16 ч при КТ. РМ фильтровали через целит и промывали ДХМ (3x100 мл). Фильтрат промывали водн. раствором NaHCO3 (200 мл), водой (200 мл), соляным раствором (250 мл), сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого продукта. Сырой продукт очищали с помощью КХ (0-5% EtOAc в РЕ) с получением 5-бром-3-хлорпиколинальдегида (10 г, 66%) в виде светло-желтого твердого вещества.
Ацетат натрия (15.3 г, 186.9 ммоль) добавляли к смеси 2,3-дихлор-5-(трифторметил)пиридина (40 г, 186.9 ммоль), Pd(OAc)2 (5.4 г, 24.2 ммоль) и комплекса Pd(dppf)Cl2-дХм (13.4 г, 24.2 ммоль) в EtOH (400 мл) в автоклаве. Автоклав заполняли газообразным СО (220 фунтов на кв.дюйм) и перемешивали при 90°С в течение 6 ч. Реакционную массу охлаждали до КТ, избыток газа удаляли в вакууме и реакционную массу фильтровали через набивку целита. Ее промывали EtOAc и прозрачный фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью КХ (0-5% EtOAc в РЕ) и чистые фрак- 59
ции концентрировали при температуре ниже 40°С с получением этил 3-хлор-5-(трифторметил)пиколи-ната (40 г, 85%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 2: (3-хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)метанол.
NaBH4 (12 г, 31.6 ммоль) добавляли порциями к перемешиваемому раствору этил 3-хлор-5-(трифторметил)пиколината (40 г, 15.8 ммоль) в МеОН (200 мл) при 0°С и перемешивали в течение 4 ч при КТ. РМ медленно гасили водой (500 мл) и органический продукт экстрагировали с помощью EtOAc (3x200 мл). Органический слой промывали соляным раствором (300 мл), затем сушили над безв. Na2SO4, фильтровали и упаривали растворитель в вакууме с получением сырого продукта. Сырой продукт очищали с помощью КХ (0-15% EtOAc в РЕ) и чистые фракции концентрировали при температуре ниже 40°С с получением (3-хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)метанола (20 г, 60%) в виде вязкой жидкости.
Стадия 3: (3-хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)метанол.
DMP (60.2 г, 142.10 ммоль) добавляли порциями к перемешиваемому раствору (3-хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)метанола (15 г, 71.0 ммоль) в ДХМ (100 мл) при 0°С и перемешивали в течение 3 ч при КТ. РМ фильтровали через набивку целита и промывали ДХМ (3 x 100 мл). Прозрачный фильтрат промывали водн. раствором NaHCO3 (200 мл), водой (200 мл), соляным раствором (250 мл), сушили над безв. Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого продукта. Сырой продукт очищали с помощью КХ (0-5% EtOAc в РЕ) с получением (3-хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)метанола (8 г, 57%) в виде жидкости.
N-бромсукцинимид (20.83 г, 117.28 ммоль) порциями добавляли к перемешиваемому раствору 3-(трифторметил)пиридин-2-амина (19 г, 117.28 ммоль) в MeCN (380 мл) при 0°С. РМ перемешивали в течение 4 ч при КТ. РМ гасили водн. раствором NaHCO3 (pH ~8) и затем фильтровали. Твердое вещество промывали водой (200 мл) и продукт растворяли в EtOAc (300 мл). Органический слой сушили над безв. Na2SO4, фильтровали и растворитель концентрировали при пониженном давлении с получением 5-бром-3-(трифторметил)пиридин-2-амина (25 г, 88%) в виде твердого вещества.
Стадия 2: 2,5-дибром-3-(трифторметил)пиридин.
Br2 (8.60 мл, 166.6 ммоль) по каплям добавляли к перемешиваемому раствору 5-бром-3-(трифторметил)пиридин-2-амина (25 г,104.1 ммоль) и 47% HBr в воде (100 мл) при -15°С. К РМ по каплям добавляли водн. раствор нитрата натрия (19.4 г, 281.24 ммоль в 50 мл воды) при такой же температуре в течение 3 ч. РМ перемешивали в течение 4 ч при КТ. РМ охлаждали до -15°С и подщелачивали 3 н. раствором KOH (рН ~9), затем фильтровали. Твердое вещество промывали водой (300 мл) и твердое вещество растворяли в ДХМ (300 мл). Органический слой сушили над безв. Na2SO4, фильтровали и растворитель концентрировали при пониженном давлении с получением 2,5-дибром-3-(трифторметил)пиридина (20 г, 63%) в виде твердого вещества.
Стадия 3: 5-бром-3-(трифторметил) пиколинальдегид.
1.6М n-BuLi в гексане (4.1 мл, 6.57 ммоль) по каплям добавляли к перемешиваемому раствору 2,5-дибром-3-(трифторметил)пиридина (18 г, 29.60 ммоль) в ДХМ (180 мл) при -78°С. РМ перемешивали при такой же температуре в течение 20 мин. К РМ по каплям добавляли N-формилморфолин (5.38 мл, 53.28 ммоль) при -78°С. РМ перемешивали в течение 1 ч при -78°С. РМ гасили водн. раствором NH4Cl при -78°С и органическое соединение экстрагировали с помощью ДХМ (3x100 мл); органический слой промывали соляным раствором и сушили над безв. Na2O4, фильтровали и растворитель концентрировали при пониженном давлении с получением 5-бром-3-(трифторметил)пиколинальдегида (7.5 г, 50%) в виде твердого вещества.
К перемешиваемому раствору 5-бром-2-циано-3-нитропиридина (5 г, 0.021 моль) в МеОН (50 мл) при 0°С добавляли 0.5М метилат натрия (40 мл) и РМ нагревали с обратным холодильником и перемешивали в течение 8 ч. После завершения реакции смесь концентрировали при пониженном давлении с получением сырого 5-бром-3-метоксипиколинонитрила. Сырой продукт очищали с помощью КХ (0-15% EtOAc в РЕ) и концентрировали при температуре ниже 45°С с получением 5-бром-3-метоксипиколинонитрила (3.4 г, 70%) в виде твердого вещества.
Стадия 2: гидрохлорид 5-бром-3-метоксипиколиновой кислоты.
5-Бром-3-метоксипиколинонитрил (7 г, 0.033 моль) растворяли в 12. н. HCl (10 мл) при 0°С. РМ нагревали с обратным холодильником и перемешивали в течение 8 ч. После завершения реакции РМ концентрировали при пониженном давлении с получением сырого гидрохлорида 5-бром-3-метоксипиколиновой кислоты (7.8 г, 97%) в виде твердого вещества, которое непосредственно использовали на следующей стадии.
Стадия 3: метил 5-бром-3-метоксипиколинат.
Гидрохлорид 5-бром-3-метоксипиколиновой кислоты (8 г, 0.034 моль) растворяли в МеОН (80 мл), охлаждали до 0°С, затем загружали тионилхлорид (24 мл 0.347 моль). РМ нагревали с обратным холодильником и перемешивали в течение 8 ч. После завершения реакции РМ концентрировали при пониженном давлении. РМ выливали в ледяную воду и нейтрализовали бикарбонатом натрия и экстрагировали с помощью EtOAc (3x200 мл). Органический слой промывали соляным раствором (300 мл), затем сушили (Na2SO4), фильтровали и упаривали растворитель в вакууме с получением сырого метил 5-бром-3-метоксипиколината. Остаток очищали с помощью КХ (0-15% EtOAc в РЕ) и концентрировали при температуре ниже 45°С с получением метил 5-бром-3-метоксипиколината (6 г, 81%) в виде вязкой жидкости.
Стадия 4: (5-бром-3-метоксипиридин-2-ил)метанол.
NaBH4 (3.26 г, 0.085 моль) добавляли порциями к перемешиваемому раствору метил 5-бром-3-метоксипиколината 61-19-4 (7 г, 0.028 моль) в EtOH (100 мл) при 0°С и перемешивали в течение 4 ч при КТ. РМ медленно гасили водой (500 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (3x200 мл). Органический слой промывали соляным раствором (300 мл), затем сушили (Na2SO4), фильтровали и упаривали растворитель в вакууме с получением сырого (5-бром-3-метоксипиридин-2-ил)метанола. Остаток очищали с помощью КХ (0-15% EtOAc в РЕ) и концентрировали при температуре ниже 40°С с получением (5-бром-3-метоксипиридин-2-ил)метанола (5.8 г, 92%) в виде вязкой жидкости.
Стадия 5: 5-бром-3-метоксипиколинальдегид.
DMP (14.5 г, 0.034 моль) добавляли порциями к перемешиваемому раствору 61-19-5 (5 г, 0.022 моль) в ДХМ (50 мл) при 0°С и перемешивали в течение 3 ч при КТ. РМ фильтровали через целит и промывали ДХМ (3x100 мл). Фильтрат промывали водн. раствором NaHCO3 (100 мл), водой (100 мл), соляным раствором(150 мл), сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого продукта. Сырой продукт очищали с помощью КХ (0-5% EtOAc в РЕ) с получением 2,5-дибром-3-(трифторметил)пиридина (2.6 г, 53%) в виде твердого вещества.
3 -Бром-5 -хлорпико линальдегид
Стадия 1: 3-бром-5-хлорпиколинальдегид.
n-BuLi (46.0 мл, 73.71 ммоль) по каплям добавляли к перемешиваемому раствору 2,3-дибром-5-хлорпиридина (20 г, 73.71 ммоль) в ДХМ (200 мл) при -78°С и перемешивали в течение 30 мин. К РМ добавляли ДМФА (6.9 мл, 88.45 ммоль) при -78°С и перемешивали в течение 30 мин. РМ медленно гасили насыщ. водн. раствором NH4Cl (100 мл) и органический продукт экстрагировали с помощью EtOAc (3x100 мл). Органический слой промывали соляным раствором (200 мл), затем сушили над безв. Na2SO4, фильтровали и упаривали растворитель в вакууме с получением сырого продукта. Сырой продукт очищали с помощью КХ (0-5% EtOAc в РЕ) с получением 3-бром-5-хлорпиколинальдегида (3.4 г, 26%) в виде вязкой жидкости.
3 -Хлор-5 -(дифторметокси)пико линальдегид
Стадия 1: этил 3-хлор-5-гидроксипиколинат.
Ацетат натрия (4.0 г, 49.38 ммоль) добавляли к смеси 5,6-дихлорпиридин-3-ола (8 г, 49.38 ммоль), Pd(OAc)2 (1.43 г, 6.41 ммоль) и комплекса Pd(dppf)Cl2-ДХМ (5.23 г, 6.41 ммоль) в EtOH (100 мл) в автоклаве. Автоклав заполняли газообразным СО (220 фунтов на кв.дюйм) и перемешивали при 90°С в течение 6 ч. Реакционную массу охлаждали до КТ, избыток газа удаляли в вакууме и реакционную массу фильтровали через набивку целита. Ее промывали EtOAc и прозрачный фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью КХ (0-40% EtOAc в РЕ) и чистые фракции концентрировали с получением этил 3-хлор-5-гидроксипиколината (9.2 г, 93%) в виде белого твердого вещест-
ва.
Стадия 2: этил 3-хлор-5-(дифторметокси)пиколинат.
К перемешиваемому раствору этил 3-хлор-5-гидроксипиколината (9.2 г, 45.77 ммоль) в сухом ДМФА (100 мл) добавляли K2CO3 (18.9 г, 137.31 ммоль) при КТ. РМ нагревали до 90°С и продували газообразным фреоном в течение 2 ч. РМ разбавляли водой (250 мл) и органический продукт экстрагиро
вали с помощью EtOAc (250 мл x 2). Органический экстракт промывали водой (2x150 мл), соляным раствором (100 мл), сушили (безводн. Na2SO4) и концентрировали при пониженном давлении с получением соединения этил 3-хлор-5-(дифторметокси)пиколината (9.0 г, сырое)в виде желтой жидкости. Сырое соединение использовали как таковое на следующей стадии.
Стадия 3: (3-хлор-5-(дифторметокси)пиридин-2-ил)метанол.
NaBH4 (5.42 г, 143.43 ммоль) добавляли порциями к перемешиваемому раствору этил 3-хлор-5-(дифторметокси)пиколината (9.0 г, 35.85 ммоль) в МеОН (100 мл) при 0°С и перемешивали в течение 4 ч при КТ. РМ медленно гасили водой (200 мл) и органический продукт экстрагировали с помощью EtOAc (3x200 мл). Органический слой промывали соляным раствором (300 мл), затем сушили над безв. Na2SO4, фильтровали и упаривали растворитель в вакууме с получением сырого продукта. Сырой продукт очищали с помощью КХ (0-15% EtOAc в РЕ) и чистые фракции концентрировали при температуре ниже 40°С с получением (3-хлор-5-(дифторметокси)пиридин-2-ил)метанола (7.0 г, 92% (для двух стадий), в виде вязкой жидкости.
Стадия 4: 3-хлор-5-(дифторметокси)пиколинальдегид.
DMP (21.6 г, 50.97 ммоль) добавляли порциями к перемешиваемому раствору (3-хлор-5-(дифторметокси)пиридин-2-ил)метанола (7.0 г, 33.98 ммоль) в ДХМ (100 мл) при 0°С и перемешивали в течение 16 ч при КТ. РМ фильтровали через набивку целита и промывали ДХМ (3x100 мл). Прозрачный фильтрат промывали водн. раствором NaHCO3 (200 мл), водой (200 мл), соляным раствором (250 мл), сушили над безв. Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого продукта. Сырой продукт очищали с помощью КХ (0-5% EtOAc в РЕ) с получением 3-хлор-5-(дифторметокси)пиколинальдегида (5.8 г, 85%) в виде жидкости.
3 -Хлор-5 -(дифторметил)пико линальдегид
Стадия 1: 5,6-дихлор-Мметокси-Мметилникотинамид.
EDC-HCl (24,92 г, 130,2 ммоль), HOBt (17,95 г, 130,2 ммоль) последовательно добавляли к перемешиваемому раствору 5,6-дихлорникотиновой кислоты (12.5 г, 130.2 ммоль) и TEA (27 мл, 130.2 ммоль) в ДХМ (250 мл) при 0°С и перемешивали в течение 30 мин при такой же температуре. К РМ добавляли N,О-диметилгидроксиламин-HCl (12.7 г, 130.2 ммоль) и медленно нагревали до КТ. РМ перемешивали в течение 17 ч при КТ и гасили водой (100 мл), органический продукт экстрагировали с помощью ДХМ (2x50 мл). Органический слой промывали соляным раствором (2x50 мл), затем сушили (безводн. Na2SO4), фильтровали и упаривали растворитель в вакууме с получением 5,6-дихлор-Мметокси-М метилникотинамида (9.3 г, 60%) в виде вязкой жидкости.
Стадия 2: 5,6-дихлорникотинальдегид.
2М раствор LiAlH4 в ТГФ (19.2 мл, 38.29 ммоль) добавляли к раствору 5,6-дихлор-Мметокси-М метилникотинамида (22 г, 76.59 моль) в ТГФ (360 мл) при -78°С и перемешивали в течение 30 мин при такой же температуре. РМ гасили насыщ. раствором Na2SO4 и фильтровали соли через набивку целита, промывали EtOAc. Фильтрат сушили (безводн. Na2SO4), фильтровали и упаривали растворитель в вакууме с получением сырого продукта в виде вязкой жидкости. Сырой продукт очищали с помощью КХ (05% EtOAc в РЕ) с получением 12 г (75%) 5,6-дихлорникотинальдегида в виде жидкости.
Стадия 3: 2,3-дихлор-5-(дифторметил)пиридин
DAST (32.8 мл, 38.29 ммоль) добавляли к раствору 5,6-дихлорникотинальдегида (11 г, 62.59 моль) в ДХМ (110 мл) при -78°С и перемешивали в течение 30 мин и медленно нагревали до КТ и перемешивали в течение 17 ч. РМ осторожно гасили насыщ. раствором NaHCO3 и органический продукт экстрагировали с помощью EtOAc. Органический слой промывали соляным раствором (2x 100 мл), затем сушили (без-водн. Na2SO4), фильтровали и упаривали растворитель в вакууме с получением сырого продукта, который очищали с помощью КХ (0-10% EtOAc в РЕ) с получением 10 г (81%) 2,3-дихлор-5-(дифторметил)пиридина.
Стадия 4: этил 3-хлор-5-(дифторметил)пиколинат.
CH3COONa (4.2 г, 51.10 ммоль) добавляли к смеси 2,3-дихлор-5-(дифторметил)пиридина (10 г, 51.10 ммоль), Pd(OAc)2 (1.5 г, 6.6 ммоль) и комплекса PIO^P^-^^ (3.6 г, 6.6 ммоль) в EtOH (100 мл) в стальной бомбе, наполненной газообразным СО (220 фунтов на кв.дюйм), и нагревали при 90°С в течение 6-8 ч. Реакционную массу охлаждали до КТ, избыток газа удаляли в вакууме и РМ концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью КХ (0-10% EtOAc в РЕ) с получением 10 г
(80%) этил 3-хлор-5-(дифторметил)пиколината в виде вязкой жидкости. Стадия 5: (3-хлор-5-(дифторметил)пиридин-2-ил)метанол.
NaBH4 (2.41 г, 63.90 ммоль) медленно добавляли к раствору этил 3-хлор-5-(дифторметил)пиколи-ната (10 г, 42.6 ммоль) при 0°С и медленно нагревали до КТ и перемешивали в течение 4 ч. РМ упаривали и остаток гасили водой (200 мл) и органический продукт экстрагировали с помощью EtOAc (2x100 мл). Органический слой промывали соляным раствором (2x100 мл), затем сушили (безводн. Na2SO4), фильтровали и упаривали растворитель в вакууме с получением 7 г (86%) (3-хлор-5-(дифторметил)пиридин-2-ил)метанола в виде вязкой жидкости.
Стадия 6: 3-хлор-5-(дифторметил)пиколинальдегид.
DMP (7 г, 72.60 ммоль) медленно добавляли к раствору (3-хлор-5-(дифторметил)пиридин-2-ил)метанола (7 г, 36.30 ммоль) при 0°С и медленно нагревали до КТ и перемешивали в течение 17 ч. РМ фильтровали через набивку целита и промывали ДХМ. Фильтрат промывали насыщ. раствором NaHCO3 (2x100 мл), соляным раствором (2x100 мл), затем сушили (безводн. Na2SO4), фильтровали и упаривали растворитель в вакууме с получением сырого продукта. Сырой продукт очищали с помощью КХ (60-10% EtOAc в РЕ) с получением 7 г (86%) 3-хлор-5-(дифторметил)пиколинальдегида в виде масла.
Следующие соединения (примеры 49-55) получали из альдегидов, описанных выше, или из коммерчески доступных альдегидов или из промежуточных соединений, описанных в рамках данной заявки, по аналогии с 5-хлор-2-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]пириди-ном (пример 48).
2,4-Диметокси-5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]пиридин (пример 49)
Раствор 2,4-диметокси-5-(4-(3-(трифторметил)фенилсульфонил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)пири-дина (1.8 г, 4.176 ммоль) в ТГФ (40 мл) охлаждали до -78°С и по каплям добавляли t-BuOK (1M раствор в ТГФ (8.5 мл, 8.35 ммоль). Полную реакционную массу перемешивали при -78°С в течение 30 мин, затем добавляли Mel (0.7 мл, 10.44 ммоль) и полученную в результате смесь нагревали до КТ и перемешивали в течение 16 ч. Реакционную массу разбавляли EtOAc (150 мл) и промывали водой (50 мл) и соляным раствором (100 мл), сушили (Na2SO4) и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого соединения. Сырое соединение очищали с помощью колоночной хроматографии (0-20% EtOAc в РЕ) с получением 2,4-диметокси-5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]пиридина (1.1 г, 61%, ЖХМС 90% &8%). Изомеры разделяли с помощью преп. ВЭЖХ (обращенно-фазовой) с получением цис- (0.7 г, 39%) и транс-изомеров (30 мг) в виде белых твердых веществ.
транс-рац 2,4-Диметокси-5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]пиридин SC-247.
1Н-ЯМР (600 МГц, [dd-ДМСО): 5 = 8.22-8.23 (2Н), 8.08 (1Н), 8.00-8.02 (1Н), 7.97 (1Н), 6.4 (1Н), 5.25-5.27 (1Н), 4.11-4.15 (1Н), 3.97-4.00 (1Н), 3.92 (3Н), 3.82 (3Н), 2.29-2.31 (1Н), 2.16-2.19 (1Н), 1.85-1.90 (1Н), 1.55-1.59 (1Н), 1.14 (3Н).
цис-рац 2,4-Диметокси-5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил] пиридин.
1Н-ЯМР (600 МГц, [dd-ДМСО): 5 = 8.20-8.22 (1Н), 8.17-8.18 (1Н), 8.05 (1Н), 7.94-7.97 (1Н), 7.91 (1H), 6.37 (1Н), 4.63-4.66 (1Н), 4.01-4.04 (1Н), 3.82 (3Н), 3.77 (3Н), 3.65-3.70 (1Н), 2.07-2.13 (1Н), 1.89-1.93 (1Н), 1.70-1.73 (1Н), 1.44-1.47 (4Н).
NOE: С-2 протон & метил = цис.
Хиральное разделение 2,4-диметокси-5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагид-ропиран-2-ил]пиридина.
цис-рац 2,4-Диметокси-5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил] пиридин подвергали препаративной хиральной СКФХ (колонка Chiralcel OD-H, MeOH, 30%) с получением цис-EM SC-245 и mre-EN2 SC-246.
[цис-EM] SC-245 - аналитическая хиральная СКФХ: Chiralcel OD-H (250x4.6 мм 5 мкм), 0.5% DEA в МеОН 30%, 3 г/мин, время удерж. 2.09; ее > 95%.
[mre-EN2] SC-246 - аналитическая хиральная СКФХ: Chiralcel OD-H (250x4.6 мм 5 мкм), 0.5% DEA в МеОН 30%, 3 г/мин, время удерж. 2.77; ее > 95%.
2-Метокси-4-метил-5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]пи-ридин (пример 50)
1Н-ЯМР (600 МГц, [dd-ДМСО): 5 = 8.20-8.22 (2Н), 8.08 (1Н), 8.03 (1Н), 7.94-7.97 (1Н), 6.62 (1Н), 4.64-4.66 (1Н), 4.02-4.05 (1Н), 3.82 (3Н), 3.70-3.74 (1Н), 2.23 (3Н), 2.10-2.15 (1Н), 2.01-2.07 (1Н), 1.65-1.68 (1Н), 1.48-1.52 (4Н).
NOE: С-2 протон & метил = цис.
Хиральное разделение 2-метокси-4-метил-5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тет-рагидропиран-2-ил]пиридина.
цис-рац 2-Метокси-4-метил-5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]пиридин подвергали препаративной хиральной СКФХ (колонка Chiralpak AD-H, МеОН, 15%) с получением цис-EM SC-248 и цис-EN2 SC-249.
[цис-EM] SC-248 - аналитическая хиральная СКФХ: Chiralpak AS-H (250x4.6 мм 5 мкм), 0.5% DEA в МеОН 10%, 3 г/мин, время удерж. 2.66; ее > 95%.
[цис-EM] SC-249 - аналитическая хиральная СКФХ: Chiralpak AS-H (250x4.6 мм 5 мкм), 0.5% DEA в МеОН 10%, 3 г/мин, время удерж. 3.42; ее > 95%.
[транс]-рац 2-Метокси-4-метил-5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропи-ран-2-ил]пиридин SC-252.
1Н-ЯМР (600 МГц, [dd-ДМСО): 5 = 8.22-8.24 (2Н), 8.10 (2Н), 7.97-8.00 (1Н), 6.64 (1Н), 5.18-5.20 (1Н), 4.17-4.22 (1Н), 3.97-4.01 (1Н), 3.81 (3Н), 2.28-2.35 (4Н), 2.14-2.18 (1Н), 1.84-1.90 (1Н), 1.75-1.79 (1Н), 1.16 (3Н).
2-Метокси-5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]пиридин-4-ол (пример 51)
Тиометилат натрия (0.4 г,5.39 ммоль) добавляли к раствору 2,4-диметокси-5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]пиридина (1.2 г, 2.69 ммоль) в сухом ДМФА(15 мл) при КТ и реакционную смесь подвергали микроволновому облучению при 110°С в течение 90 мин. РМ выливали в холодную воду и подкисляли разбавленным раствором HCl до рН 7.0. Осаждалось твердое вещество. Твердое вещество отфильтровывали, промывали водой и сушили в вакууме с получением 2-метокси-5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]пиридин-4-ола (0.75 г, 68%) в виде белого твердого вещества.
1Н-ЯМР (600 МГц, [dd-ДМСО): 5 = 8.21-8.22 (1Н), 8.16-8.18 (1Н), 8.05 (1Н), 7.94-7.97 (1Н), 7.87 (1Н), 6.13 (1Н), 4.62-4.64 (1Н), 4.02-4.06 (1Н), 3.77 (3Н), 3.66-3.70 (1Н), 2.10-2.15 (1Н), 1.87-1.92 (1Н), 1.73-1.75 (1Н), 1.44-1.47 (4Н).
NOE: С-2 протон & метил = цис.
Хиральное разделение 2-метокси-5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропи-ран-2-ил]пиридин-4-ола.
цис-рац 2-Метокси-5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]пири-дин-4-ол подвергали препаративной хиральной СКФХ (колонка Chiralcel OX-H, МеОН, 35%) с получением цис-EM SC-250 и цис-EN2 SC-251.
[цис-EM] SC-250 - аналитическая хиральная СКФХ: Chiralcel OX-H (250x4.6 мм 5 мкм), 0.5% DEA в МеОН 30%, 3 г/мин, время удерж. 1.19; ее > 95%.
[цис-EN2] SC-251 - аналитическая хиральная СКФХ: Chiralcel OX-H (250x4.6 мм 5 мкм), 0.5% DEA в МеОН 30%, 3 г/мин, время удерж. 1.46; ее > 95%.
[цис-EM] 4-(Дифторметокси)-2-метокси-5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетра-гидропиран-2-ил]пиридин (пример 52)
сухом ДМФА (10 мл) при КТ. Полную реакционную массу нагревали до 90°С и продували газообразным фреоном (CHF2Cl) в течение 30 мин. РМ разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (50 мл x 2). Органический экстракт промывали водой (2x50 мл), соляным раствором (100 мл), сушили (Na2SO4) и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого соединения. Сырое соединение очищали с помощью КХ (0-20% EtOAc в РЕ) с получением [цис-EN1] 2-метокси-5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]пиридин-4-ола (0.14 г, 26%) в виде белого твердого вещества.
1Н-ЯМР (600 МГц, [dd-ДМСО): 5 = 8.18-8.22 (2Н), 8.14 (1Н), 8.06 (1Н), 7.94-7.96 (1Н), 7.26-7.51 (1Н), 6.58 (1Н), 4.66-4.69 (1Н), 4.05-4.08 (1Н), 3.87 (3Н), 3.70-3.75 (1Н), 2.10-2.16 (1Н), 1.95-1.99 (1Н),
1.70-1.73 (1Н), 1.48-1.51 (4Н).
NOE: С-2 протон & метил = цис.
[цис-EN1] SC-253 - аналитическая хиральная СКФХ: Amylose C-S-5 мкм (250x4.6 мм 5 мкм), 0.5% DEA в МеОН 35%, 3 г/мин, время удерж. 2.18; ее > 95%.
[цис-EN1] 4-(Дифторметокси)-2-метокси-5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетра-гидропиран-2-ил]пиридин (пример 52)
K2CO3 (0.32 г, 2.32 ммоль) добавляли к прозрачному раствору [цис-EN1] SC-251 (0.5 г, 1.16 ммоль) в сухом ДМФА (10 мл) при КТ. Полную реакционную массу нагревали до 90°С, затем продували газообразным фреоном в течение 30 мин. РМ разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (50 мл x 2). Органический экстракт промывали водой (2x 50 мл), соляным раствором (100 мл), сушили (Na2SO4) и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого соединения. Сырое соединение очищали с помощью КХ (0-20% EtOAc в РЕ) с получением [цис-EN2] 2-метокси-5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]пиридин-4-ола (0.16 г, 29%) в виде белого твердого вещества.
1Н-ЯМР (600 МГц, [dd-ДМСО): 5 = 8.18-8.22 (2Н), 8.14 (1Н), 8.05 (1Н), 7.93-7.96 (1Н), 7.26-7.51 (1Н), 6.59 (1Н), 4.66-4.69 (1Н), 4.05-4.08 (1Н), 3.86 (3Н), 3.70-3.75 (1Н), 2.10-2.15 (1Н), 1.95-1.99 (1Н),
1.70-1.73 (1Н), 1.47-1.51 (4Н).
[цис-EN2] SC-254 - аналитическая хиральная СКФХ: Amylose C-S-5 мкм (250x4.6 мм 5 мкм), 0.5% DEA в МеОН 35%, 3 г/мин, время удерж. 3.1; ее > 95%.
3-Фтор-2-метокси-5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]пири-дин (пример 53)
1Н-ЯМР (600 МГц, [dd-ДМСО): 5 = 8.17-8.21 (2Н), 8.06 (1Н), 7.94-7.96 (2Н), 7.60-7.63 (1Н), 4.584.60 (1Н), 4.03-4.06 (1Н), 3.93 (3Н), 3.68-3.72 (1Н), 2.11-2.16 (1Н), 1.92-1.96 (1Н), 1.71-1.74 (1Н), 1.47-1.50
(4Н).
NOE: С-2 протон & метил = цис.
Хиральное разделение 3-фтор-2-метокси-5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетра-гидропиран-2-ил]пиридина.
цис-рац 3-Фтор-2-метокси-5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]пиридин подвергали препаративной хиральной СКФХ (колонка LUX Amylose-2, MeOH, 30%) с получением цис-EN1 SC-255 и цис-EN2 SC-256.
[цис-EN1] SC-255 - аналитическая хиральная СКФХ: Lux Amylose-2 (250x4.6 мм 5 мкм), iPrOH 20%, 3 г/мин, время удерж. 3.52; ее > 95%.
[цис-EN2] SC-256 - аналитическая хиральная СКФХ: Lux Amylose-2 (250x4.6 мм 5 мкм), iPrOH 20%, 3 г/мин, время удерж. 4.42; ее > 95%.
4-Фтор-2-метокси-5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]пири-дин (пример 54)
^-ЯМР (600 МГц, [dd-ДМСО): 5 = 8.17-8.23 (3Н), 8.07 (1Н), 7.94-7.97 (1Н), 6.73-6.75 (1Н), 4.704.73 (1Н), 4.02-4.05 (1Н), 3.87 (3Н), 3.69-3.74 (1Н), 2.10-2.16 (2Н), 1.65-1.68 (1Н), 1.48-1.51 (4Н). NOE: С-2 протон & метил = цис.
Хиральное разделение 4-фтор-2-метокси-5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетра-гидропиран-2-ил]пиридина.
цис-рац 4-Фтор-2-метокси-5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]пиридин подвергали препаративной хиральной СКФХ (колонка Chiralpak AD-H, 0.5% DEA в МеОН, 25%) с получением цис-EM SC-257 и цис-EN2 SC-258.
[цис-EN1] SC-257 - аналитическая хиральная СКФХ: Chiralpak AD-H (250x4.6 мм 5 мкм), 0.5% DEA в МеОН, 25%, 3 г/мин, время удерж. 2.56; ее > 95%.
[цис-EN2] SC-258 - аналитическая хиральная СКФХ: Chiralpak AD-H (250x4.6 мм 5 мкм), 0.5% DEA в МеОН, 25%, 3 г/мин, время удерж. 3.2; ее > 95%.
[транс]-рац 4-Фтор-2-метокси-5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]пиридин SC-259.
^-ЯМР (600 МГц, [dd-ДМСО): 5 = 8.22-8.25 (3Н), 8.10 (1Н), 7.97-8.00 (1Н), 6.75-6.77 (1Н), 5.275.29 (1Н), 4.18-4.22 (1Н), 4.00-4.03 (1Н), 3.87 (3Н), 2.18-2.26 (1Н), 1.79-1.92 (2Н), 1.18 (3Н).
2-Метокси-5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]изоникотино-нитрил (пример 55)
Стадия 1: 2-метокси-5-(4-метил-4-(3-(трифторметил)фенилсульфонил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)пиридин-4-ил трифторметансульфонат.
TEA (1.46 мл, 10.44 ммоль) добавляли к раствору 2-метокси-5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]пиридин-4-ола (1.5 г, 3.48 ммоль) в дихлорме-тане при 0°С, затем медленно по каплям добавляли ангидрид трифторметансульфоновой кислоты (1.2 мл, 6.96 ммоль) при такой же температуре. После завершения добавления реакционную смесь нагревали до КТ и перемешивали при данной температуре в течение 5 ч. Смесь разбавляли водой (250 мл) и экстрагировали с помощью ДХМ (150 мл x 3). Органический экстракт промывали раствором NaHCO3 (100 мл), водой (100 мл), соляным раствором (200 мл), сушили (Na2SO4) и концентрировали при пониженном давлении с получением 2-метокси-5-(4-метил-4-(3-(трифторметил)фенилсульфонил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)пиридин-4-ил трифторметансульфоната (1.9 г, 98%) в виде темно-коричневого твердого вещества.
Стадия 2: 2-метокси-5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]изо-никотинонитрил.
Цианид цинка (625 мг, 5.32 ммоль) добавляли к продутому Ar раствору 2-метокси-5-(4-метил-4-(3-(трифторметил)фенилсульфонил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)пиридин-4-ил трифторметансульфоната (2.0 г, 3.55 ммоль) в сухом ДМФА (20 мл), затем добавляли dppf (157 мг, 0.28 ммоль), цинковую пыль (69 мг, 1.06 ммоль) и Pd2(dba)3 (97.5 мг, 0.16 ммоль) и реакционную смесь нагревали до 120°С в течение 12 ч. Смесь фильтровали через целит и промывали EtOAc. Фильтрат разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (50 мл x 3). Объединенные органические экстракты промывали водой (100 мл), соляным раствором (100 мл), сушили (Na2SO4) и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого соединения. Сырое соединение очищали с помощью КХ (0-30% EtOAc в РЕ) с получением 2-метокси-5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]изоникотинонитрила (0.8 г, 51%) в виде белого твердого вещества.
^-ЯМР (600 МГц, [dd-ДМСО): 5 = 8.36-8.37 (1Н), 8.21-8.22 (1Н), 8.09 (1Н), 7.94-7.97 (1Н), 7.39 (1Н), 4.74-4.76 (1Н), 4.07-4.10 (1Н), 3.91 (3Н), 3.73-3.78 (1Н), 2.11-2.17 (2Н), 1.78-1.81 (1Н), 1.52-1.55
(4Н).
NOE: С-2 протон & метил = цис.
Хиральное разделение 2-метокси-5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропи-ран-2-ил]изоникотинонитрила.
цис-рац 2-Метокси-5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]изо-никотинонитрил подвергали препаративной хиральной СКФХ (колонка Lux Cellulose-2, MeOH, 20%) с получением цис-EN1 SC-260 и цис-EN2 SC-261.
[цис-EN1] SC-260 - аналитическая хиральная СКФХ: Lux Cellulose-2 (250x4.6 мм 5 мкм), 0.5% DEA в МеОН 30%, 3 г/мин, время удерж. 2.33; ее > 95%.
[цис-EN2] SC-261 - аналитическая хиральная СКФХ: Lux Cellulose-2 (250x4.6 мм 5 мкм), 0.5% DEA в МеОН 30%, 3 г/мин, время удерж. 2.63; ее > 95%.
3-Метил-5-метилсульфонил-2-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]пиридин (пример 56)
Стадия 1: 5-бром-3-метилпиколинальдегид.
Раствор BuLi (1.6М в гексане; 38 мл, 60 ммоль) добавляли к 2,5-дибром-3-метилпиридину (15.0 г, 60 ммоль) в сухом ДХМ (150 мл) под Ar при -78°С в течение 20 мин. РМ перемешивали при -78°С в течение 30 мин и затем медленно добавляли сухой ДМФА (5.7 мл, 72 ммоль). РМ медленно нагревали до 0°С и РМ выдерживали при 0°С в течение 20 мин. После завершения реакции РМ гасили насыщ. NH4Cl и экстрагировали с помощью ДХМ. Органический слой промывали водой с последующим промыванием соляным раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого соединения. Сырое соединение очищали с помощью КХ (0-5% EtOAc в РЕ) с получением 5-бром-3-метилпиколинальдегида (3.0 г, 28%) в виде светло-желтого твердого вещества.
Стадия 2: 2-(5-бром-3-метилпиридин-2-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил метансульфонат.
Метансульфоновую кислоту (20 мл, 303 ммоль) добавляли к раствору 5-бром-3-метилпиколинальдегида (2.8 г, 0.018 моль) и 3-бутен-1-ола (4.6 мл, 45.45 ммоль) в ДХМ (120 мл) при 0°С, перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Смесь разбавляли водой и подщелачивали до рН-8.0, используя насыщ. раствор NaHCO3. Смесь экстрагировали с помощью ДХМ (300 мл) и промывали водой (200 мл) и соляным раствором (200 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого 2-(5-бром-3-метилпиридин-2-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил метансульфоната (6.5 г, 62%) в виде коричневого твердого вещества. Сырое вещество непосредственно использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 3: 5-бром-3-метил-2-(4-(3-(трифторметил)фенилтио)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)пиридин.
3-Трифторметилтиофенол (4.5 мл, 34.38 ммоль) добавляли к суспензии 2-(5-бром-3-метилпиридин-2-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил метансульфоната (6.0 г, 17.19 ммоль) и K2CO3 (4.8 г, 34.38 ммоль) в ДМФА (120 мл) и РМ нагревали при 50°С в течение 5 ч и затем перемешивали при КТ в течение 16 ч. После завершения реакции смесь разбавляли водой (300 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (250 мл x 2). Органический экстракт промывали водой (200 мл), соляным раствором (200 мл), сушили (Na2SO4) и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого соединения. Сырое соединение очищали с помощью КХ (силикагель 100-200 меш, 0-10% EtOAc в РЕ) с получением 5-бром-3-метил-2-(4-(3-(трифторметил)фенилтио)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)пиридина (6.0 г, 81%) в виде светло-коричневой смолистой жидкости.
Стадия 4: 5-бром-3-метил-2-(4-(3-(трифторметил)фенилсульфонил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)пиридин.
5-Бром-3-метил-2-(4-(3-(трифторметил)фенилтио)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)пиридин (6.0 г, 13.92 ммоль) растворяли в МеОН (180 мл) и добавляли раствор оксона (17.0 г, 27.84 ммоль) в воде (150 мл). Полную реакционную массу перемешивали при КТ в течение 18 ч. Реакционную массу разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (3 x 100 мл). Объединенный органический экстракт промывали водой (100 мл), соляным раствором (100 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали с получением сырого соединения. Сырое соединение очищали с помощью КХ (0-30% EtOAc в РЕ) с получением 5-бром-3-метил-2-(4-(3-(трифторметил)фенилсульфонил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)пиридина (3.5 г, 55%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 5: 5-бром-3-метил-2-(4-метил-4-(3-(трифторметил)фенилсульфонил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)пиридин.
Раствор 5-бром-3-метил-2-(4-(3-(трифторметил)фенилсульфонил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)пири-дина (3.5 г, 7.55 ммоль) в ТГФ (30 мл) охлаждали до -78°С и по каплям добавляли t-BuOK (1M раствор в ТГФ) (15 мл, 15.11 ммоль). Полную реакционную массу перемешивали при -78°С в течение 30 мин, затем добавляли Mel (1.2 мл, 18.89 ммоль) и полученную в результате смесь нагревали до КТ и перемешивали в течение 16 ч. Реакционную массу разбавляли EtOAc (150 мл) и промывали водой (100 мл) и соляным раствором (100 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого соединения. Сырое соединение очищали с помощью КХ (0-20% EtOAc в РЕ) с получением 5-бром-3-метил-2-(4-метил-4-(3-(трифторметил)фенилсульфонил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)пиридина (1.6 г, 45%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 6: 3-метил-2-(4-метил-4-(3-(трифторметил)фенилсульфонил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-5-(метилтио)пиридин.
Xantphos (126 мг, 0.22 ммоль) и затем Pd2(dba)3 (201 мг, 0.22 ммоль) добавляли к дегазированному
раствору 5-бром-3-метил-2-(4-метил-4-(3-(трифторметил)фенилсульфонил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)пиридина (1.5 г, 3.14 ммоль) и DIPEA (1.2 мл, 21.97 ммоль) в толуоле (50 мл) и смесь дополнительно дегазировали в течение 10 мин. Добавляли тиометилат натрия (1.1 г, 6.28 ммоль) и смесь дополнительно дегазировали в течение 5 мин. Полученную в результате смесь нагревали при 120°С в течение 16 ч под Ar. Реакционную массу фильтровали через набивку целита и осадок на фильтре промывали EtOAc (50 мл). Фильтрат концентрировали с получением сырого продукта. Сырой продукт очищали с помощью КХ (0-30% EtOAc в РЕ) с получением 3-метил-2-(4-метил-4-(3-(трифторметил)фенилсульфонил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-5-(метилтио)пиридина (1.3 г, 93%) в виде не совсем белого твердого вещества.
Стадия 7: 3-метил-2-(4-метил-4-(3-(трифторметил)фенилсульфонил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-5-(метилсульфонил)пиридин.
3-Метил-2-(4-метил-4-(3-(трифторметил)фенилсульфонил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-5-(метилтио) пиридин (1.5 г, 3.37 ммоль) растворяли в МеОН (45 мл), добавляли раствор оксона (4.1 г, 6.74 ммоль) в воде (37.5 мл) и перемешивали при КТ в течение 18 ч. Реакционную массу разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (3x100 мл). Органический экстракт промывали соляным раствором (100 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали с получением сырого соединения. Сырое соединение очищали с помощью КХ (0-50% EtOAc в РЕ) с получением 3-метил-5-метилсульфонил-2-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]пиридина (1.0 г, 63%) в виде белого твердого
вещества.
^-ЯМР (600 МГц, [dd-ДМСО): 5 = 8.86 (1Н), 8.23-8.24 (1Н), 8.20-8.21 (1Н), 8.08 (1Н), 7.97-8.00 (1Н), 4.87-4.89 (1Н), 3.98-4.01 (1Н), 3.76-3.80 (1Н), 3.30 (3Н), 2.60-2.64 (1Н), 2.46 (3Н), 2.10-2.15 (1Н), 1.69-1.72 (1Н), 1.52 (3Н), 1.45-1.48 (1Н).
NOE: С-2 протон & метил = цис.
Хиральное разделение 3-метил-2-(4-метил-4-(3-(трифторметил)фенилсульфонил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-5-(метилсульфонил)пиридина.
цис-рац 3-Метил-5-метилсульфонил-2-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагид-ропиран-2-ил]пиридин подвергали препаративной хиральной СКФХ (колонка Chiralpak AS-H, МеОН, 35%) с получением цис-EM SC-262 и цис-EN2 SC-263.
[цис-EM] SC-262 - аналитическая хиральная СКФХ: Chiralpak AS-H (250x4.6 мм 5 мкм), 0.5% DEA в МеОН 15%, 3 г/мин, время удерж. 4.3; ее > 95%.
[цис-EN2] SC-263 - аналитическая хиральная СКФХ: Chiralpak AS-H (250x4.6 мм 5 мкм), 0.5% DEA в МеОН 15%, 3 г/мин, время удерж. 6.7; ее > 95%.
Следующие соединения (примеры 35-45 и 57-60) получали из альдегидов, описанных выше, или из коммерчески доступных альдегидов, или из промежуточных соединений, описанных в рамках данной заявки, по аналогии с 3-метил-5-метилсульфонил-2-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил] тетрагидропиран-2-ил]пиридином (пример 56).
2-[4-[[3-(Дифторметил)фенил]сульфонил]-4-метилтетрагидропиран-2-ил]-3-метилсульфонил-5-(трифторметил)пиридин (пример 35)
^-ЯМР (600 МГц, [dd-ДМСО): 5 = 9.32 (1Н), 8.55 (1Н), 8.02-8.05 (3Н), 7.86-7.89 (1Н), 7.12-7.31 (1Н), 5.40-5.42 (1Н), 4.05-4.08 (1Н), 3.74-3.79 (1Н), 3.43 (3Н), 2.53-2.57 (1Н), 2.13-2.18 (1Н), 1.83-1.86 (1Н), 1.46-1.50 (4Н).
NOE: С-2 протон & метил = цис.
Хиральное разделение 2-[4-[[3-(дифторметил)фенил]сульфонил]-4-метилтетрагидропиран-2-ил]-3-метилсульфонил-5-(трифторметил)пиридина.
цис-рац 2-[4-[[3-(Дифторметил)фенил]сульфонил]-4-метилтетрагидропиран-2-ил]-3-метилсульфо-нил-5-(трифторметил)пиридин подвергали препаративной хиральной СКФХ (колонка Chiralpak OJ-H, МеОН, 20%) с получением цис-EM SC-212 и цис-EN2 SC-213.
[цис-EM] SC-212 - аналитическая хиральная СКФХ: Chiralpak OJ-H (250x4.6 мм 5 мкм), МеОН, 10%, 3 г/мин, время удерж. 3.19; ее > 95%.
[цис-EN2] SC-213 - аналитическая хиральная СКФХ: Chiralpak OJ-H (250x4.6 мм 5 мкм), МеОН, 10%, 3 г/мин, время удерж. 4.93; ее > 95%.
2-[4-Метил-4-[(3-метилсульфонилфенил)сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]-3-метилсульфонил-5-(трифторметил)пиридин
Стадия 1: 2-(4-метил-4-((3-(метилтио)фенил)сульфонил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-3-(метилтио)-5-(трифторметил)пиридин.
Раствор 3-хлор-2-(4-метил-4-((3-(трифторметокси)фенил)сульфонил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-5-(трифторметил)пиридина (2.1 г, 4.2 ммоль) и NaSMe (1.51 г, 16.80 ммоль) в пиридине (30 мл) нагревали при 60°С в течение 16 ч под Ar. PM разбавляли водой (20 мл) и органический продукт экстрагировали с помощью EtOAc (3x50 мл). Объединенный органический слой промывали соляным раствором, сушили над безв. Na2SO4, фильтровали и упаривали растворитель в вакууме с получением сырого продукта, который очищали с помощью КХ (0-15% EtOAc в РЕ в качестве элюента) с получением сырого 2-(4-метил-4-((3-(метилтио)фенил)сульфонил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-3-(метилтио)-5-(трифторметил)пиридина (1.7 г). Сырой продукт очищали с помощью СКФХ, используя нижеуказанные условия, и фракции упаривали с получением 2-(4-метил-4-(3-(трифторметокси)фенилсульфонил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-3-(метилтио)-5-(трифторметил)пиридина (500 мг, 23%) в виде белого твердого вещества и 900 мг 2-(4-метил-4-((3-(метилтио)фенил)сульфонил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-3-(метилтио)-5-(трифторметил) пиридина в виде белого твердого вещества.
1Н-ЯМР (600 МГц, [dd-ДМСО): 5 = 8.70 (1Н), 8.00 (1Н), 7.67-7.69 (1Н), 7.59-7.64 (3Н), 4.81-4.83 (1Н), 3.98-4.01 (1Н), 3.69-3.74 (1Н), 2.56 (6Н), 2.07-2.12 (1Н), 1.69-1.72 (1Н), 1.45-1.50 (4Н).
Стадия 2: 2-[4-метил-4-[(3-метилсульфонилфенил)сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]-3-метил-сульфонил-5-(трифторметил)пиридин.
2- (4-Метил-4-((3-(метилтио)фенил)сульфонил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-3-(метилтио)-5-(трифтор-метил)пиридин (200 мг, 0.41 ммоль) растворяли в смеси CH3CN (20 мл)-ТГФ (20 мл) и добавляли раствор оксона (1.3 г, 2.09 ммоль) в воде (5 мл). РМ перемешивали при 40°С в течение 16 ч. РМ концентрировали в вакууме, остаток разбавляли водой (50 мл) и органический продукт экстрагировали с помощью ДХМ (3x50 мл). Объединенный органический экстракт промывали соляным раствором (2x50 мл), сушили над безв. Na2SO4 и концентрировали с получением сырого соединения. Сырое соединение очищали с помощью КХ (силикагель 60-120 меш, 0-50% EtOAc в РЕ) с получением 2-[4-метил-4-[(3-метилсульфонилфенил)сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]-3-метилсульфонил-5-(трифторметил)пиридина (135 мг) в виде твердого вещества.
1Н-ЯМР (600 МГц, [dd-ДМСО): 5 = 9.32 (1Н), 8.56 (1Н), 8.37-8.39 (1Н), 8.28 (1Н), 8.21-8.22 (1Н), 7.99-8.02 (1Н), 5.42-5.44 (1Н), 4.06-4.09 (1Н), 3.75-3.80 (1Н), 3.44 (3Н), 2.54-2.56 (1Н), 2.13-2.19 (1Н), 1.871.92 (1Н), 1.48-1.52 (4Н).
3- Хлор-2-[4-[[3-фтор-5-(трифторметил)-фенил]сульфонил]-4-метилтетрагидропиран-2-ил]-5-метилсульфонилпиридин (пример 36)
1Н-ЯМР (600 МГц, [dd-ДМСО): 5 = 9.0-9.02 (1Н), 8.46-8.47 (1Н) 8.25-8.27 (1Н), 8.07-8.09 1(Н), 7.93 (1Н), 5.03-5.06 (1Н), 4.02-4.05 (1Н), 3.74-3.79 (1Н), 3.38 (3Н) 2.52-2.57 (1Н), 2.14-2.20 (1Н), 1.75-1.79 1(Н), 1.48-1.52 (4Н).
NOE: С-2 протон & метил = цис.
Хиральное разделение 3-хлор-2-[4-[[3-фтор-5-(трифторметил)фенил]сульфонил]-4-метил-тетрагидропиран-2-ил]-5-метилсульфонилпиридина.
цис-рац 3-Хлор-2-[4-[[3-фтор-5-(трифторметил)фенил]сульфонил]-4-метилтетрагидропиран-2-ил]-5-метилсульфонилпиридин подвергали препаративной хиральной СКФХ (колонка chiralpak IC, МеОН, 50%) с получением цис-EM SC-214 и цис-EN2 SC-215.
[цис-EM] SC-214 - аналитическая хиральная СКФХ: chiralpak IC (250x4.6 мм 5 мкм), МеОН, 40%, 3 г/мин, время удерж. 2.02; ее > 95%.
[цис-EN2] SC-215 - аналитическая хиральная СКФХ: chiralpak IC (250x4.6 мм 5 мкм), МеОН, 40%, 3 г/мин, время удерж. 4.33; ее > 95%.
3-Хлор-2-[4-[[3-(дифторметил)-5-фторфенил]сульфонил]-4-метилтетрагидропиран-2-ил]-5-метилсульфонилпиридин (пример 37)
^-ЯМР (600 МГц, [dd-ДМСО): 5 = 9.02-9.03 (1Н), 8.46-8.47 (1Н), 7.95-7.97 (1Н), 7.89-7.91 (2Н), 7.12-7.31 (1Н), 5.04-5.06 (1Н), 4.02-4.05 (1Н),3.75-3.79 (1Н), 3.39 (3Н), 2.52-2.57 (1Н), 2.13-2.19 (1Н), 1.741.77 (1Н), 1.48-1.52 (4Н).
NOE: С-2 протон & метил = цис.
Хиральное разделение 3-хлор-2-[4-[[3-(дифторметил)-5-фторфенил]сульфонил]-4-метилтетра-гидропиран-2-ил]-5-метилсульфонилпиридина.
цис-рац 3-Хлор-2-[4-[[3-(дифторметил)-5-фторфенил]сульфонил]-4-метилтетрагидропиран-2-ил]-5-метилсульфонилпиридин подвергали препаративной хиральной СКФХ (колонка Chiralpak AS-H, МеОН, 30%) с получением цис-EM SC-216 и цис-EN2 SC-217.
[цис-EN1] SC-216 - аналитическая хиральная СКФХ: Chiralpak AS-H (250x4.6 мм 5 мкм), МеОН, 20%, 3 г/мин, время удерж. 3.15; ее > 95%.
[цис-EN2] SC-217 - аналитическая хиральная СКФХ: Chiralpak AS-H (250x4.6 мм 5 мкм), МеОН, 20%, 3 г/мин, время удерж. 3.7; ее > 95%.
3-Хлор-5-метилсульфонил-2-[4-метил-4-[[3-(трифторметилокси)-фенил]сульфонил]тетрагидропи-ран-2-ил]пиридин (пример 38)
^-ЯМР (600 МГц, [dd-ДМСО): 5 = 9.00-9.01 (1Н), 8.45 (1Н), 7.90-7.92 (1Н), 7.85-7.87 (2Н), 7.767.77 (1Н), 5.01-5.04 (1Н), 4.01-4.04 (1Н), 3.74-3.79 (1Н), 3.38 (3Н), 2.47-2.52 (1Н), 2.10-2.15 (1Н), 1.69-1.72 (1Н), 147-1.50 (4Н).
NOE: С-2 протон & метил = цис.
Хиральное разделение 3-хлор-5-метилсульфонил-2-[4-метил-4-[[3-(трифторметилокси)фенил] сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]пиридина.
цис-рац 3-Хлор-5-метилсульфонил-2-[4-метил-4-[[3-(трифторметилокси)фенил]сульфонил]тетра-гидропиран-2-ил]пиридин подвергали препаративной хиральной СКФХ (колонка Chiralpak AS-H, МеОН, 35%) с получением цис-EN1 SC-218 и цис-EN2 SC-219.
[цис-EN1] SC-218 - аналитическая хиральная СКФХ: Lux Cellulose-2 (250x4.6 мм 5 мкм), 0.5% DEA в МеОН, 35%, 3 г/мин, время удерж. 4.49; ее > 95%.
[цис-EN2] SC-219 - аналитическая хиральная СКФХ: Lux Cellulose-2 (250x4.6 мм 5 мкм), 0.5% DEA в МеОН, 35%, 3 г/мин, время удерж. 5.12; ее > 95%.
3-Метилсульфонил-2-[4-метил-4-[[3-(трифторметилокси)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]-5-(трифторметил)пиридин (пример 39)
^-ЯМР (600 МГц, [dd-ДМСО): 5 = 9.32 (1Н), 8.56 (1Н), 7.89-7.92 (1Н), 7.84-7.87 (2Н), 7.77 (1Н), 5.40-5.42 (1Н), 4.06-4.08 (1Н), 3.75-3.79 (1Н), 3.42 (3Н), 2.50-2.54 (1Н), 2.11-2.18 (1Н), 1.83-1.86 (1Н), 1.471.51 (4Н).
NOE: С-2 протон & метил = цис.
Хиральное разделение 3-метилсульфонил-2-[4-метил-4-[[3-(трифторметилокси)фенил]сульфонил] тетрагидропиран-2-ил]-5-(трифторметил)пиридина.
цис-рац 3-Метилсульфонил-2-[4-метил-4-[[3-(трифторметилокси)фенил]сульфонил]тетрагидропи-ран-2-ил]-5-(трифторметил)пиридин подвергали препаративной хиральной СКФХ (колонка Chiralpak IE, 0.5% DEA в МеОН, 25%) с получением цис-EM SC-220 и цис-EN2 SC-221.
[цис-EM] SC-220 - аналитическая хиральная СКФХ: Chiralpak IE (250x4.6 мм 5 мкм), 0.5% DEA в МеОН, 25%, 3 г/мин, время удерж. 1.62; ее > 95%.
[цис-EN2] SC-221 - аналитическая хиральная СКФХ: Chiralpak IE (250x4.6 мм 5 мкм), 0.5% DEA в МеОН, 25%, 3 г/мин, время удерж. 1.95; ее > 95%.
^-ЯМР (600 МГц, [dd-ДМСО): 5 = 9.35 (1Н), 8.60-8.61 (1Н), 8.22-8.24 (1Н), 8.18-8.20 (1Н), 8.07 (1Н), 7.96-7.97 (1Н), 4.90-4.92 (1Н), 4.03-4.06 (1Н), 3.73-3.76 (1Н), 3.44 (3Н), 2.57-2.61 (1Н), 2.14-2.20 (1Н),1.72-1.75 (1Н), 1.47-1.50 (4Н).
NOE: С-2 протон & метил = цис.
Хиральное разделение 5-метилсульфонил-2-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетра-гидропиран-2-ил]-3-(трифторметил)пиридина.
цис-рац 5-Метилсульфонил-2-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]-3-(трифторметил)пиридин подвергали препаративной хиральной СКФХ (колонка Chiralpak AD-H, МеОН, 35%) с получением цис-EM SC-222 и цис-EN2 SC-223.
[цис-EM] SC-222 - аналитическая хиральная СКФХ: Chiralpak AD-H (250x4.6 мм 5 мкм), МеОН, 30%, 3 г/мин, время удерж. 1.61; ее > 95%.
[цис-EN2] SC-223 - аналитическая хиральная СКФХ: Chiralpak AD-H (250x4.6 мм 5 мкм), МеОН, 30%, 3 г/мин, время удерж. 2.08; ее > 95%.
3-Метокси-5-метилсульфонил-2-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]пиридин (пример 41)
^-ЯМР (600 МГц, [dd-ДМСО): 5 = 8.62 (1Н), 8.21-8.23 (1Н), 8.17-8.18 (1Н), 8.05 (1Н), 7.95-7.98 (1Н), 7.86 (1Н), 4.98-5.00 (1Н), 3.97-4.00 (1Н), 3.93 (3Н), 3.68-3.72 (1Н), 3.34 (3Н), 2.50-2.54 (1H), 2.09-2.14 (1H), 1.57-1.60 (1H), 1.45-1.49 (4H).
NOE: C-2 протон & метил = цис.
Хиральное разделение 3-метокси-5-метилсульфонил-2-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]суль-фонил]тетрагидропиран-2-ил]пиридина.
цис-рац 3-Метокси-5-метилсульфонил-2-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетра-гидропиран-2-ил]пиридин подвергали препаративной хиральной СКФХ (колонка chiralpak IC, МеОН, 40%) с получением цис-EM SC-224 и цис-EN2 SC-225.
[цис-EM] SC-224 - аналитическая хиральная СКФХ: chiralpak IC (250x4.6 мм 5 мкм), МеОН, 40%, 4 г/мин, время удерж. 2.86; ее > 95%.
[цис-EN2] SC-225 - аналитическая хиральная СКФХ: chiralpak IC (250x4.6 мм 5 мкм), МеОН, 40%, 4 г/мин, время удерж. 9.47; ее > 95%.
5-Хлор-3-метилсульфонил-2-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил] пиридин (пример 42)
^-ЯМР (600 МГц, [dd-ДМСО): 5 = 8.97 (1Н), 8.35-8.36 (1Н), 8.22-8.24 (1Н), 8.18-8.20 (1Н), 8.07 (1Н), 7.96-7.99 (1Н), 5.33-5.35 (1Н), 4.03-4.06 (1Н), 3.71-3.75 (1Н), 3.39 (3Н), 2.55-2.59 (1Н), 1.13-2.18 (1Н), 1.79-1.82 (1Н), 1.46-1.49 (4Н).
NOE: C-2 протон & метил = цис.
Хиральное разделение 5-хлор-3-метилсульфонил-2-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфо-нил]тетрагидропиран-2-ил]пиридина.
цис-рац 5-Хлор-3-метилсульфонил-2-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидро-пиран-2-ил]пиридин подвергали препаративной хиральной СКФХ (колонка chiralpak IC, 0.5% DEA в МеОН, 30%) с получением цис-EM SC-226 и цис-EN2 SC-227.
[цис-EM] SC-226 - аналитическая хиральная СКФХ: chiralpak IC (250x4.6 мм 5 мкм), 0.5% DEA в МеОН, 30%, 3 г/мин, время удерж. 3.45; ее > 95%.
[цис-EN2] SC-227 - аналитическая хиральная СКФХ: chiralpak IC (250x4.6 мм 5 мкм), 0.5% DEA в МеОН, 30%, 3 г/мин, время удерж. 5.01; ее > 95%.
3-(Метилсульфинил)-2-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]-5-
Хиральное разделение 2-(4-метил-4-(3-(трифторметил)фенилсульфонил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-3-(метилтио)-5-(трифторметил)пиридина.
[цис-рац] 2-(4-Метил-4-(3-(трифторметил)фенилсульфонил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-3-(метил-тио)-5-(трифторметил)пиридин подвергали препаративной хиральной СКФХ (колонка Chiralpak-AD-H, 0.5% DEA в МеОН, 40%) с получением [цис-EN1]-2-(4-метил-4-(3-(трифторметил)фенил-сульфонил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-3-(метилтио)-5-(трифторметил)пиридина и [цис-EN2]-2-(4-метил-4-(3-(трифторметил)фенилсульфонил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-3-(метилтио)-5-(трифторметил)пири-дина.
[цис-EN1] 2-(4-метил-4-(3-(трифторметил)фенилсульфонил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-3-(метил-тио)-5-(трифторметил)пиридин (900 мг, 1.80 ммоль) растворяли в МеОН (36 мл), добавляли воду (10 мл) и периодат натрия (770 мг, 3.60 ммоль). РМ перемешивали при КТ в течение 47 ч. РМ концентрировали в вакууме; полученный в результате остаток разбавляли водой (10 мл) и органический продукт экстрагировали с помощью ДХМ (3x20 мл). Объединенный органический экстракт промывали соляным раствором (2x25 мл), сушили (безводн. Na2SO4) и концентрировали с получением сырого соединения. Сырое соединение очищали с помощью КХ (0-30% EtOAc в РЕ) с получением смеси эпимеров [Epi-Mix1] 3-(метилсульфинил)-2-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]-5-(трифтор-метил)пиридина (750 мг, 80%) в виде твердого вещества.
Очистка [Epi-Mix1] 3-(метилсульфинил)-2-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетра-гидропиран-2-ил]-5-(трифторметил)пиридина.
[Epi-Mix1] 3-(метилсульфинил)-2-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил] тетрагидропи-ран-2-ил]-5-(трифторметил)пиридин подвергали препаративной ВЭЖХ (X-bridge С18, 10 мМ ацетат ам-мония/MeCN) с получением [EN1] SC-229 и [EN2] SC-230.
[EN1] SC-229 - аналитическая СКФХ: Chiralpak AS-H (250x4.6 мм 5 мкм), 3 г/мин, КТ, 0.5% DEA в МеОН, 15%, время удерж. 1.91; ее > 95; [а]25589 (с = 1.0, CHCl3) = +97.4°; NOE: С-2 протон & метил = цис; 1Н-ЯМР (600 МГц, [dd-ДМСО): 5 = 9.04 (1Н), 8.64 (1Н), 8.18-8.22 (2Н, 8.08 (1Н), 7.93-7.96 (1Н), 4.96-4.98 (1Н), 4.10-4.13 (1Н), 3.73-3.78 (1Н), 3.07 (3Н), 2.28-2.32 (1Н), 2.17-2.22 (1Н), 1.85-1.89 (1Н), 1.50-1.54
(4Н).
[EN2] SC-230 - аналитическая СКФХ: Chiralpak AS-H (250x4.6 мм 5 мкм), 3 г/мин, КТ, 0.5% DEA в МеОН, 15%, время удерж. 7.92; ее > 95%; [а]25589 (с = 1.0, CHCl3) = -63.6°; 1Н-ЯМР (600 МГц, [d6]-ДМСО): 5 = 9.10-9.11 (1Н), 8.61 (1Н), 8.20-8.24 (1Н), 8.08 (1Н), 7.97-8.00 (1Н), 4.93-4.95 (1Н), 4.03-4.06 (1Н), 3.75-3.79 (1Н), 2.82 (3Н), 2.42-2.46 (1Н), 2.07-2.12 (2Н), 1.47-1.49 (4Н).
[цис-EN2] 2-(4-метил-4-(3-(трифторметил)фенилсульфонил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-3-(метил-тио)-5-(трифторметил)пиридин (850 мг, 1.75 ммоль) растворяли в МеОН (36 мл) и воде (10 мл), и добавляли перйодат натрия (750 мг, 3.50 ммоль). Полную реакционную массу перемешивали при КТ в течение 47 ч. РМ концентрировали в вакууме, остаток разбавляли водой (10 мл) и экстрагировали с помощью ДХМ (3 x 20 мл). Объединенный органический экстракт промывали соляным раствором (2x 25 мл), сушили (Na2SO4) и концентрировали с получением сырого соединения. Сырое соединение очищали с помощью КХ (0-30% EtOAc в РЕ) с получением [Epi-Mix2] 3-(метилсульфинил)-2-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]-5-(трифторметил)пиридина (750 мг, 80%) в виде твердого вещества.
Очистка [Epi-Mix2] 3-(метилсульфинил)-2-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетра-гидропиран-2-ил]-5-(трифторметил)пиридина.
[Epi-Mix2] 3-(метилсульфинил)-2-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропи-ран-2-ил]-5-(трифторметил)пиридин подвергали препаративной ВЭЖХ (X-bridge С18, 10 мМ ацетат ам-мония/MeCN) с получением [EN3] SC-231 и [EN4] SC-228.
[EN3] SC-231 - аналитическая СКФХ: Chiralpak AS-H (250x4.6 мм 5 мкм), 3 г/мин, КТ, 0.5% DEA в МеОН, 15%, время удерж. 4.24; ее > 95; [а]25589 (с = 1.0, CHCl3) = -137,7°; NOE: С-2 протон & метил = цис; ^-ЯМР (600 МГц, [16]-ДМСО): 5 = 9.04 (1Н), 8.64 (1Н), 8.18-8.22 (2Н, 8.08 (1Н), 7.93-7.96 (1Н), 4.96-4.98 (1Н), 4.10-4.13 (1Н), 3.73-3.78 (1Н), 3.07 (3Н), 2.28-2.32 (1Н), 2.17-2.22 (1Н), 1.85-1.89 (1Н), 1.501.54 (4Н).
[EN4] SC-228 - аналитическая СКФХ: Chiralpak AS-H (250x4.6 мм 5 мкм), 3 г/мин, КТ, 0.5% DEA в МеОН, 15%, время удерж. 2.3; ее > 95%; [а]25589 (с = 1.0, CHCl3) = +61.0°; ^-ЯМР (600 МГц, [16]-ДМСО): 5 = 9.10-9.11 (1Н), 8.61 (1Н), 8.20-8.24 (1Н), 8.08 (1Н), 7.97-8.00 (1Н), 4.93-4.95 (1Н), 4.03-4.06 (1Н), 3.753.79 (1Н), 2.82 (3Н), 2.42-2.46 (1Н), 2.07-2.12 (2Н), 1.47-1.49 (4Н).
Хиральное разделение 3-хлор-2-(4-метил-4-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-5-(метилсульфинил)пиридина.
[цис-рац] 3-Хлор-2-(4-метил-4-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-5-(метилсульфинил)пиридин подвергали препаративной хиральной СКФХ (колонка Chiralcel-OD-H, Ме-ОН, 40%) с получением [цис-EN1] 3-хлор-2-(4-метил-4-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-5-(метилсульфинил)пиридина и [цис-EN2] 3-хлор-2-(4-метил-4-((3-(трифторметил)фе-нил)сульфонил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-5-(метилсульфинил)пиридина.
NOE: С-2 протон & метил = цис.
Метаперйодат натрия (0.45 г, 2.15 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору [!K;-EN1] 3-хлор-2-(4-метил-4-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-5-(метилсульфинил) пиридина (0.5 г, 1.07 ммоль) в МеОН (50 мл) и воде (10 мл) и перемешивали в течение 24 ч при КТ. РМ концентрировали при пониженном давлении для удаления МеОН. Водн. слой разбавляли водой (100 мл), экстрагировали с помощью ДХМ (3x50 мл). Объединенный органический слой промывали соляным раствором (50 мл), сушили (Na2SO4), фильтровали и упаривали растворитель в вакууме с получением сырого продукта, который очищали с помощью КХ (5% МеОН в дихлорметане) с получением [Epi-Mix1] 3-хлор-2-(4-метил-4-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-5-(метилсульфинил) пиридина (0.35 г, 68%) в виде не совсем белого твердого вещества.
Хиральное разделение [Epi-Mix1] 3-хлор-2-(4-метил-4-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)тетра-гидро-2Н-пиран-2-ил)-5-(метилсульфинил)пиридина.
[Epi-Mix1] 3-хлор-2-(4-метил-4-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-5-(метилсульфинил)пиридин подвергали препаративной хиральной СКФХ (Chiralcel OD-H, МеОН, 25%) с получением [EN1] SC-232 и [EN2] SC-233.
[EN1] SC-232 - аналитическая СКФХ: Chiralcel OD-H (250x4.6 мм 5 мкм), 3 г/мин, КТ, 0.5% DEA в МеОН, 40%, время удерж. 3.28; ее > 95; [а]25589 (с = 1.0, CHCl3) = -80.0°; ^-ЯМР (600 МГц, [ILJ-ДМСО): 5 = 8.80 (1Н), 8.18-8.23 (3Н), 8.07 (1Н), 7.96-7.98 (1Н), 4.98-5.00 (1Н), 4.00-4.03 (1Н), 3.72-3.77 (1Н), 2.90 (3Н), 2.53-2.60 (1Н), 2.11-2.16 (1Н), 1.69-1.72 (1Н), 1.45-1.50 (4Н).
[EN2] SC-233 - аналитическая СКФХ: Chiralcel OD-H (250x4.6 мм 5 мкм), 3 г/мин, КТ, 0.5% DEA в МеОН, 40%, время удерж. 3.65; ее > 95%; [а]25589 (с = 1.0, CHCl3) = -23.6°; ^-ЯМР (600 МГц, [d6]-ДМСО): 5 = 8.79 (1Н), 8.18-8.23 (3Н), 8.07 (1Н), 7.96-7.99 (1Н), 4.98-5.00 (1Н), 4.00-4.03 (1Н), 3.72-3.77 (1Н), 2.90 (3Н), 2.56-2.60 (1Н), 2.10-2.16 (1Н), 1.69-1.72 (1Н), 1.46-1.50 (4Н).
Метаперйодат натрия (0.45 г, 2.15 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору [цис^М] 3-хлор-2-(4-метил-4-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-5-(метилсульфинил) пиридина (0.5 г, 1.07 ммоль) в МеОН (50 мл) и воде (10 мл), и перемешивали в течение 24 ч при КТ. РМ концентрировали при пониженном давлении для удаления МеОН. Водн. слой разбавляли водой (100 мл), экстрагировали с помощью ДХМ (3x50 мл). Объединенный органический слой промывали соляным раствором (50 мл), сушили (Na2SO4), фильтровали и упаривали растворитель в вакууме с получением сырого продукта, который очищали с помощью КХ (5%МеОН в ДХМ) с получением [Epi-Mix2] 3-хлор-2-(4-метил-4-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-5-(метилсульфинил)пиридина (0.39 г, 76%) в виде не совсем белого твердого вещества.
Хиральное разделение [Epi-Mix2] 3-хлор-2-(4-метил-4-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)тетра-гидро-2Н-пиран-2-ил)-5-(метилсульфинил)пиридина.
[Epi-Mix2] 3-хлор-2-(4-метил-4-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-5-(метилсульфинил)пиридин подвергали препаративной хиральной СКФХ (Chiralcel OD-H, МеОН, 45%) с получением [EN3] SC-234 и [EN4] SC-235.
[EN3] SC-234 - аналитическая СКФХ: Chiralpak AS-H (250x4.6 мм 5 мкм), 3 г/мин, КТ, 0.5% DEA в МеОН, 15%, время удерж. 4.08; ее > 95; [а]25589 (с = 1.0, CHCl3) = +104°; ^-ЯМР (600 МГц, [dy-ДМСО): 5 = 8.80 (1Н), 8.18-8.23 (3Н), 8.07 (1Н), 7.96-7.98 (1Н), 4.98-5.00 (1Н), 4.00-4.03 (1Н), 3.71-3.76 (1Н), 2.86 (3Н), 2.53-2.60 (1Н), 2.11-2.16 (1Н), 1.69-1.72 (1Н), 1.45-1.52 (4Н).
[EN4] SC-235 - аналитическая СКФХ: Chiralpak AS-H (250x4.6 мм 5 мкм), 3 г/мин, КТ, 0.5% DEA в МеОН, 15%, время удерж. 5.23; ее > 95%; [а]25589 (с = 1.0, CHCl3) = +18.0°; ^-ЯМР (600 МГц, [d6]-ДМСО): 5 = 8.80 (1Н), 8.18-8.23 (3Н), 8.07 (1Н), 7.96-7.99 (1Н), 4.98-5.00 (1Н), 4.00-4.03 (1Н), 3.72-3.77 (1Н), 2.90 (3Н), 2.56-2.60 (1Н), 2.10-2.15 (1Н), 1.69-1.71 (1Н), 1.46-1.50 (4Н).
3-Хлор-5-(дифторметил)-2-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]-тетрагидропиран-2
ил]пиридин (пример 45)
^-ЯМР (600 МГц, [dd-ДМСО): 5 = 8.76-8.77 (1Н), 8.18-8.23 (3Н), 8.07 (1Н), 7.92-7.98 (1Н), 7.067.26 (1Н), 4.98-5.00 (1Н), 4.00-4.09 (1Н), 3.72-3.77 (1Н), 3.41 (3Н), 2.55-2.60 (1Н), 2.11-2.16 (1Н), 1.68-1.71 (1Н), 1.46-1.50 (4Н).
NOE: С-2 протон & метил = цис.
Хиральное разделение 3-хлор-5-(дифторметил)-2-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил] тетрагидропиран-2-ил]пиридина.
цис-рац 3-Хлор-5-(дифторметил)-2-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропи-ран-2-ил]пиридин подвергали препаративной хиральной СКФХ (колонка chiralpak IC, 0.5% DEA в МеОН, 40%) с получением цис-EM SC-236 и цис-EN2 SC-237.
[цис-EN1] SC-236 - аналитическая хиральная СКФХ: chiralpak IC (250x4.6 мм 5 мкм), МеОН, 40%, 3 г/мин, время удерж. 1.73; ее > 95%.
[цис-EN2] SC-237 - аналитическая хиральная СКФХ: chiralpak IC (250x4.6 мм 5 мкм), МеОН, 40%, 3 г/мин, время удерж. 4.43; ее > 95%.
3-Хлор-2-[4-[[3-(дифторметил)фенил]сульфонил]-4-метилтетрагидропиран-2-ил]-5-метилсульфо-нилпиридин (пример 57)
^-ЯМР (600 МГц, [dd-ДМСО): 5 = 9.01 (1Н), 8.45 (1Н), 8.02-8.05 (3Н), 7.86-7.88 (1Н), 7.12-.7.31 (1Н), 5.02-5.04 (1Н), 4.01-4.04 (1Н), 3.74-3.78 (1Н), 3.39 (3Н), 2.49-2.53 (1Н), 2.06-2.15 (1Н), 1.70-1.73 (1Н), 1.41-1.56 (4Н).
NOE: С-2 протон & метил = цис.
Хиральное разделение 3-хлор-2-[4-[[3-(дифторметил)фенил1сульфонил]-4-метилтетрагидропиран-2-ил]-5-метилсульфонилпиридина.
цис-рац 3-Хлор-2-[4-[[3-(дифторметил)фенил]сульфонил]-4-метилтетрагидропиран-2-ил]-5-метил-сульфонилпиридин подвергали препаративной хиральной СКФХ (колонка Lux Cellulose-2, МеОН, 45%) с получением цис-EN1 SC-264 и цис-EN2 SC-265.
[цис-EN1] SC-264 - аналитическая хиральная СКФХ: Lux Cellulose-2 (250x4.6 мм 5 мкм), 0.5% DEA в МеОН, 40%, 3 г/мин, время удерж. 5.7; ее > 95%.
[цис-EN2] SC-265 - аналитическая хиральная СКФХ: Lux Cellulose-2 (250x4.6 мм 5 мкм), 0.5% DEA в МеОН, 40%, 3 г/мин, время удерж. 7.02; ее > 95%.
Раствор 3-хлор-5-(дифторметокси)-2-(4-метил-4-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)пиридина (3.7 г, 7.60 ммоль) и NaSMe (0.64 г, 9.12 ммоль) в пиридине (50 мл) нагревали при 60°С в течение 12 ч под Ar. PM разбавляли водой (20 мл) и органический продукт экстрагировали с помощью EtOAc (3x50 мл). Объединенный органический слой промывали соляным раствором, сушили над безв. Na2SO4, фильтровали и упаривали растворитель в вакууме с получением сырого продукта. Сырой продукт подвергали СКФХ с получением 1.2 г смеси 5-(дифторметокси)-2-(4-метил-4-(3-(трифторметил)фенилсульфонил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-3-(метилтио)пиридина и 3-хлор-2-(4-метил-4-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-5-(метилтио)пиридина. Смесь непосредственно использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 2: 5-(дифторметокси)-2-(4-метил-4-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-3-(метилсульфонил)пиридин.
Смесь 5-(дифторметокси)-2-(4-метил-4-(3-(трифторметил)фенилсульфонил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-3-(метилтио)пиридина и 3-хлор-2-(4-метил-4-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)тетрагидро-2Н
пиран-2-ил)-5-(метилтио)пиридина (1.2 г, 2.41 ммоль) растворяли в МеОН (42 мл) и добавляли раствор оксона (3.0 г, 4.82 ммоль) в воде (30 мл). РМ перемешивали при КТ в течение 16 ч. МеОН отгоняли в вакууме; остаток разбавляли водой (150 мл) и органический продукт экстрагировали с помощью EtOAc (3x50 мл). Объединенный органический экстракт промывали водой, соляным раствором (100 мл), сушили над безв. Na2SO4 и растворитель упаривали при пониженном давлении с получением сырого соединения. Сырое соединение очищали с помощью КХ (0-30% EtOAc в РЕ) с получением 5-(дифторметокси)-2-(4-метил-4-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-3-(метилсульфонил)пири-дина (0.4 г, 31%) в виде белого твердого вещества.
^-ЯМР (600 МГц, [dd-ДМСО): 5 = 8.82 (1Н), 8.23-8.24 (1Н), 8.19-8.20 (1Н), 8.10 (1Н), 8.07 (1Н), 7.96-7.99 (1Н), 5.33-5.36 (1Н), 4.03-4.06 (1Н), 3.71-3.75 (1Н), 3.34 (3Н), 2.59-2.63 (1Н), 2.13-2.18 (1Н), 1.771.80 (1Н), 1.47-1.50 (4Н).
NOE: С-2 протон & метил = цис.
Хиральное разделение 5-(дифторметокси)-2-(4-метил-4-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)тет-рагидро-2Н-пиран-2-ил)-3-(метилсульфонил)пиридина.
цис-рац 5-(Дифторметокси)-2-(4-метил-4-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-3-(метилсульфонил)пиридин подвергали препаративной хиральной СКФХ (колонка Chiralcel OJ-H, МеОН, 20%) с получением цис-EM SC-266 и цис-EN2 SC-267.
[цис-EM] SC-266 - аналитическая хиральная СКФХ: Chiralcel OJ-H (250x4.6 мм 5 мкм), МеОН, 20%, 3 г/мин, время удерж. 1.97; ее > 95%.
[цис-EN2] SC-267 - аналитическая хиральная СКФХ: Chiralcel OJ-H (250x4.6 мм 5 мкм), МеОН, 20%, 3 г/мин, время удерж. 2.64; ее > 95%.
3-(Дифторметокси)-2-(4-метил-4-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-5-(метилсульфонил)пиридин (пример 59)
Стадия 1: 2-(4-метил-4-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-5-(метил-сульфонил)пиридин-3 -ол.
Тиометилат натрия (0.283 г, 4.04 ммоль) добавляли к прозрачному раствору 3-метокси-2-(4-метил-4-(3-(трифторметил)фенилсульфонил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-5-(метилсульфонил)пиридина (0.500 г, 1.01 ммоль) в сухом ДМФА (4 мл) при КТ в пробирке для микроволнового реактора и реакционную массу подвергали микроволновому облучению при 120°С в течение 90 мин. Реакционную массу выливали в холодную воду и подкисляли разбавленным раствором HCl до рН 7.0. Осаждался твердый продукт, который отфильтровывали, промывали водой и сушили в вакууме в течение 2 ч с получением 2-(4-метил-4-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-5-(метилсульфонил)пиридин-3-ола (0.290 г, 60%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
Стадия 2: 3 -(дифторметокси)-2-(4-метил-4-((3 -(трифторметил)фенил)сульфонил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-5-(метилсульфонил)пиридин.
К перемешиваемому раствору 2-(4-метил-4-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-5-(метилсульфонил)пиридин-3-ола (0.700 г, 1.46 ммоль) в сухом ДМФА (10 мл) добавляли K2CO3 (0.403 г, 2.92 ммоль) при КТ. РМ нагревали до 90°С и продували газообразным фреоном (CF2ClH) в течение 30 мин. РМ разбавляли водой (50 мл) и органический продукт экстрагировали с помощью EtOAc (50 мл x 2). Органический экстракт промывали водой (2x50 мл), соляным раствором (100 мл), сушили (безводн. Na2SO4) и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого соединения. Сырое соединение очищали с помощью КХ (0-30% EtOAc в РЕ) с получением рацемического 3-(дифторметокси)-2-(4-метил-4-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-5-(метилсульфонил)пиридина (0.360 г, 50%) в виде белого твердого вещества.
^-ЯМР (600 МГц, [dd-ДМСО): 5 = 8.96 (1Н), 8.22-8.24 (1Н), 8.18-8.20 (1Н), 8.13 (1Н), 8.07 (1Н), 7.96-7.98 (1Н), 7.23-7.46 (1Н), 4.95-4.98 (1Н), 4.01-4.04 (1Н), 3.71-3.76 (1Н), 3.39 (3Н),2.50-2.52 (1Н), 2.112.16 (1Н), 1.66-1.69 (1Н), 1.47-1.53 (4Н).
NOE: С-2 протон & метил = цис.
Хиральное разделение 3-(дифторметокси)-2-(4-метил-4-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)тет-рагидро-2Н-пиран-2-ил)-5-(метилсульфонил)пиридина.
цис-рац 3-(Дифторметокси)-2-(4-метил-4-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-5-(метилсульфонил)пиридин подвергали препаративной хиральной СКФХ (колонка chiral-pak IC, МеОН, 40%) с получением цис-EM SC-268 и цис-EN2 SC-269.
[цис-EM] SC-268 - аналитическая хиральная СКФХ: chiralpak IC (250x4.6 мм 5 мкм), МеОН, 40%, 4 г/мин, время удерж. 1.48; ее > 95%.
[цис-EN2] SC-269 - аналитическая хиральная СКФХ: chiralpak IC (250x4.6 мм 5 мкм), МеОН, 40%, 4 г/мин, время удерж. 2.49; ее > 95%.
Раствор [цис-EN1] 3-хлор-2-(4-метил-4-(3-(трифторметил)фенилсульфонил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-5-(метилсульфонил)пиридина (0.25 г, 0.50 ммоль), K3PO4 (0.26 мл, 1.25 ммоль) и 20% трициклогек-силфосфина в толуоле (0.49 мл, 0.35 ммоль) в смеси толуол (18 мл)/вода (2 мл) дегазировали в течение 10 мин. К РМ добавляли циклопропилбороновую кислоту (98 мг, 1.15 ммоль) и снова дегазировали в течение 10 мин. Добавляли каталитическое количество Pd(OAc)2 (23 мг, 0.035 ммоль) и дополнительно дегазировали в течение 5 мин. Полученную в результате смесь нагревали с обратным холодильником в течение 16 ч под Ar. Реакционную массу фильтровали через целит и фильтрат разбавляли водой (50 мл) и органический продукт экстрагировали с помощью EtOAc (3x50 мл). Объединенный органический экстракт промывали соляным раствором (200 мл), сушили (безводн. Na2SO4) и концентрировали с получением сырого продукта. Сырой продукт очищали с помощью КХ (0-35% EtOAc в РЕ) с получением [цис-EN1] 3-циклопропил-2-(4-метил-4-(3-(трифторметил)фенилсульфонил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-5-(метилсульфонил)пиридина (170 мг, 68%) в виде жидкости.
^-ЯМР (600 МГц, [dd-ДМСО): 5 = 8.82-8.84 (1Н), 8.19-8.24 (2Н), 8.08 (1Н), 7.97-7.99 (1Н), 7.79 (1Н), 5.13-5.16 (1Н), 4.00-4.04 (1Н), 3.77-3.82 (1Н), 3.31 (3Н), 2.62-2.67 (1Н), 2.26-2.31 (1Н), 2.13-2.18 (1Н), 1-70-1.73 (1Н), 1.49-1.53 (4Н), 1.00-1.07 (2Н), 0.86-0.91 (1Н), 0.72-0.76 (1Н).
[цис-EM] SC-270 - аналитическая хиральная СКФХ: Chiralcel OH-H (250x4.6 мм 5 мкм), 0.5% DEA в МеОН 10%, 3 г/мин, время удерж. 5.05; ее > 95%.
[цис-EN2] 3-циклопропил-2-(4-метил-4-(3-(трифторметил)фенилсульфонил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-5-(метилсульфонил)пиридин (пример 60)
Раствор [цис-EN2] 3-хлор-2-(4-метил-4-(3-(трифторметил)фенилсульфонил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-5-(метилсульфонил)пиридина (0.25 г, 0.50 ммоль), K3PO4 (0.26 мл, 1.25 ммоль) и 20% трициклогек-силфосфина в толуоле (0.49 мл, 0.35 ммоль) в смеси толуол (18 мл)/вода (2 мл) дегазировали в течение 10 мин. К РМ добавляли циклопропилбороновую кислоту (98 мг, 1.15 ммоль) и снова дегазировали в течение 10 мин. Добавляли каталитическое количество Pd(OAc)2 (23 мг, 0.035 ммоль) и дополнительно дегазировали в течение 5 мин. Полученную в результате смесь нагревали с обратным холодильником в течение 16 ч под Ar. Реакционную массу фильтровали через целит и фильтрат разбавляли водой (50 мл) и органический продукт экстрагировали с помощью EtOAc (3x50 мл). Объединенный органический экстракт промывали соляным раствором (200 мл), сушили (безводн. Na2SO4) и концентрировали с получением сырого продукта. Сырой продукт очищали с помощью КХ (0-35% EtOAc в РЕ) с получением [цис-EN2] 3-циклопропил-2-(4-метил-4-(3-(трифторметил)фенилсульфонил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-5-(метилсульфонил)пиридина (180 мг, 72%) в виде жидкости.
^-ЯМР (600 МГц, [dd-ДМСО): 5 = 8.83-8.84 (1Н), 8.19-8.24 (2Н), 8.08 (1Н), 7.97-7.99 (1Н), 7.79 (1Н), 5.13-5.16 (1Н), 4.01-4.04 (1Н), 3.78-3.82 (1Н), 3.31 (3Н), 2.62-2.67 (1Н), 2.26-2.31 (1Н), 2.13-2.18 (1Н), 1-70-1.73 (1Н), 1.48-1.53 (4Н), 1.01-1.07 (2Н), 0.86-0.91 (1Н), 0.72-0.76 (1Н).
[цис-EN2] SC-271 - аналитическая хиральная СКФХ: Chiralcel OH-H (250x4.6 мм 5 мкм), 0.5% DEA в МеОН 10%, 3 г/мин, время удерж. 5.6; ее > 95%.
Синтез тиофенолов
DAST (27 мл, 172.41 ммоль) добавляли к раствору 3-йодбензальдегида (10 г, 43.10 ммоль) в ДХМ (150 мл) при 0°С на протяжении 10 мин. РМ нагревали до КТ и перемешивали в течение 19 ч. РМ осторожно гасили в ледяной воде и экстрагировали с помощью ДХМ (2x150 мл). Объединенный органический слой промывали насыщ. раствором NaHCO3, водой (100 мл), соляным раствором (100 мл), сушили
над Na2SO4 и концентрировали с получением сырого соединения. Сырое соединение очищали с помощью КХ (0-5% EtOAc в РЕ) с получением 9.0 г (82.5%) 1-(дифторметил)-3-йодбензола в виде желтого масла.
Стадия 2: 1,2-бис(3-(дифторметил)фенил)дисульфан.
Порошок серы (3.8 г, 118.11 ммоль) добавляли к суспензии 1-(дифторметил)-3-йодбензола (10 г, 39.37 ммоль), йодида меди(Г) (750 мг, 3.93 ммоль) и K2CO3 (16.29 г, 118.11 ммоль) в ДМФА (100 мл) и перемешивали при 90°С в течение 9 ч. РМ охлаждали до КТ и фильтровали, осадок на фильтре промывали EtOAc (100 мл). Фильтрат промывали водой (100 мл), соляным раствором (100 мл), сушили (Na2SO4) и концентрировали с получением 8 г сырого 1,2-бис(3-(дифторметил)фенил)дисульфана. Сырой продукт использовали как таковой на следующей стадии без очистки.
Стадия 3: 3-(дифторметил)бензолтиол.
Трифенилфосфин (17.36 г, 66.03 ммоль) добавляли к раствору 1,2-бис(3-(дифторметил)фенил)дисульфана (7 г, 22.01 ммоль) в толуоле (70 мл), добавляли 5 мл конц. HCl и перемешивали в течение 12 ч при 70-80°С. РМ охлаждали до КТ и использовали на следующей стадии без выделения продукта.
3 -(Дифторметил)бензо лтиол
Стадия 1: 1-бром-3-(дифторметил)-5-фторбензол.
DAST (39 мл, 295.56 ммоль) добавляли к раствору 3-бром-5-фторбензальдегида (15 г, 73.89 ммоль) в ДХМ (150 мл) при -78°С на протяжении 10 мин. РМ нагревали до КТ и перемешивали в течение 19 ч. РМ осторожно гасили в ледяной воде и экстрагировали с помощью ДХМ (2x 250 мл). Объединенный органический слой промывали насыщ. раствором NaHCO3, водой (150 мл), соляным раствором (150 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали с получением сырого соединения. Сырое соединение очищали с помощью КХ (0-5% EtOAc в РЕ) с получением 10.0 г (60.6%) 1-бром-3-(дифторметил)-5-фторбензола в виде низкокипящего светло-желтого масла.
Стадия 2: (3-(дифторметил)-5-фторфенил)(4-метоксибензил)сульфан.
К продутому Ar раствору DIPEA (15.2 мл, 85.20 ммоль) в 1,4-диоксане (100 мл) добавляли Pd2(dba)3 (1.17 г, 1.27 ммоль), Xantphos (1.7 г, 2.98 ммоль), (4-метоксифенил)метантиол (6.7 мл, 46.86 ммоль) и 1-бром-3-(дифторметил)-5-фторбензол (9.5 г, 42.60 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 90°С в течение 2 ч. РМ охлаждали до КТ и фильтровали, осадок на фильтре промывали EtOAc (100 мл). Фильтрат промывали водой (100 мл), соляным раствором (100 мл), сушили (Na2SO4) и концентрировали с получением сырого соединения. Сырое соединение очищали с помощью КХ (0-5% EtOAc в РЕ) с получением 9.0 г (74%) (3-(дифторметил)-5-фторфенил)(4-метоксибензил)сульфана в виде светло-желтого масла.
Стадия 3: 3-(дифторметил)-5-фторбензолтиол.
Трифторуксусную кислоту (36.0 мл) добавляли к прозрачному раствору (3-(дифторметил)-5-фторфенил)(4-метоксибензил)сульфана (9.0 г, 33.08 ммоль) в анизоле (18.0 мл) при КТ. Реакционную смесь нагревали до 80°С в течение 1 ч, затем РМ охлаждали до КТ и гасили в ледяной воде и экстрагировали с помощью EtOAc (2x150 мл). Объединенный органический слой промывали 5н. раствором NaOH (3x300 мл). Объединенный водн. слой подкисляли 2н. раствором HCl до рН 2.0 и экстрагировали ди-хлорметаном (2x 200 мл), объединенный органический слой промывали водой (100 мл), насыщ. раствором NaHCO3 (100 мл) и затем соляным раствором (100 мл), сушили (Na2SO4) и концентрировали с получением 5.0 г (86.2%) 3-(дифторметил)-5-фторбензолтиола в виде бесцветного масла.
Синтез примеров 61-77 (SC-330-SC-356)
Стадия 5: диметил-[5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]пи-ридин-2-ил]амин.
2М суспензию HNMe2 в ТГФ (969 мкл, 1.94 ммоль) и [цис-рац] 2-бром-5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]пиридин SC-337 (300 мг, 0.646 ммоль) [см. стадию 4, пример 64] перемешивали в закрытом сосуде при 100°С в течение выходных дней. РМ концентрировали и добавляли насыщ. водн. раствор Na2CO3 и EtOAc (75 мл). Органический слой отделяли, промывали соляным раствором, сушили (Na2SO4) и концентрировали. Очистка с помощью флэш-хроматографии (силикагель, градиент гептан/EtOAc, от 9:1 до 0:1) давала [цис-рац] диметил-[5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]пиридин-2-ил]амин (125 мг, 45%). Данную реакцию повторяли в таком же масштабе и получали дополнительный [цис-рац] диметил-[5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]пиридин-2-ил]амин (45 мг, 16%).
^-ЯМР (400 МГц, CDCl3) [цис-рац] диметил-[5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил] тетрагидропиран-2-ил]пиридин-2-ил]амина: 5 8.14 (s, 1H), 8.08 - 7.99 (m, 2Н), 7.94 (d, J= 7.8 Гц, 1Н), 7.73 (t, J= 7.8 Гц, 1Н), 7.45 (dd, J= 8.8, 2.4 Гц, 1Н), 6.51 (d, J= 8.8 Гц, 1Н), 4.32 (dd, J= 11.5, 2.0 Гц, 1Н), 4.17 -4.08 (m, 1Н), 3.70 (td, J= 12.3, 2.1 Гц, 1Н), 3.08 (s, 6H), 2.34 (td, J = 12.8, 5.4 Гц, 1Н), 2.23 (t, J= 12.3 Гц, 1Н), 1.65 (dt, J= 13.0, 2.2 Гц, 1Н), 1.61 -1.48 (m, 5Н + Н2О).
Относительную стереохимию определяли путем сравнения сигналов 1Н-ЯМР центрального кольца со спектрами [цис-рац] и [транс-рац] 2-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропи-ран-2-ил]-5-(трифторметил)пиридина.
Хиральное разделение [цис-рац] диметил-[5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тет-рагидропиран-2-ил]пиридин-2-ил]амина.
[цис-рац] Диметил-[5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]пи-ридин-2-ил]амин (170 мг, 0.397 ммоль) подвергали препаративной хиральной ЖХ (колонка IC, гептан/EtOH, 70:30). Продукты растворяли в МеОН и растворитель медленно упаривали воздухом с образованием кристаллов, которые промывали пентаном (2x ) и сушили на фильтре в течение 2 ч с получением [цис-EN1] SC-330 (62 мг, 36%) и [цис-EN2] SC-331 (73 мг, 42%).
[цис-EN1] SC-330 - аналитическая хиральная ВЭЖХ: chiralpak IC (250x4.6 мм 5 мкм), 1 мл/мин, 35°С, гептан/EtOH 70/30, время удерж. 9.739; ее > 95%.
[цис-EN2] SC-331 - аналитическая хиральная ВЭЖХ: chiralpak IC (250x4.6 мм 5 мкм), 1 мл/мин, 35°С, гептан/EtOH 70/30, время удерж. 20.471; ее > 95%.
См. стадию 3, пример 15, цис/транс-смесь (1:4).
2-Метилсульфонил-5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]пи-ридин (пример 64) и 2-бром-5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил] пиридин (пример 65)
2,6-Диметил-3-[4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]пиридин (пример 63)
Стадия 1: 2-(6-бромпиридин-3-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил метансульфонат.
К охлаждаемому льдом раствору 6-бромникотинальдегида (5.32 г, 28.6 ммоль) в ДХМ (30 мл) по каплям добавляли MsOH (18.6 мл, 286 ммоль) с последующим добавлением по каплям 3-бутен-1-ола (2.46 мл, 28.6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч и затем подщелачивали насыщ. водн. раствором Na2CO3 и Н2О (1/1, об./об.). РМ экстрагировали с помощью ДХМ, сушили (Na2SO4) и концентрировали. Кристаллизация из смеси EtOAc/гептан давала первую партию целевого продукта (4.787 г). Маточный раствор концентрировали и полученный в результате остаток кристаллизовалось из смеси EtOAc/гептан с получением второй партии целевого продукта (2.575 г). Все кристаллы объединяли с получением 2-(6-бромпиридин-3-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил метансульфоната (7.362 г,
77%).
Стадия 2: 2-бром-5-(4-((3-(трифторметил)фенил)тио)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)пиридин.
Смесь Cs2CO3 (6.92 г, 21.2 ммоль), 3-(трифторметил)бензолтиола (3.39 мл, 25.5 ммоль) и 2-(6
бромпиридин-3-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил метансульфоната (7.14 г, 21.2 ммоль) в безводн. MeCN (70 мл) перемешивали при 40°С в течение ночи. РМ давали остыть до КТ, фильтровали через целит и элюи-ровали MeCN. Фильтрат концентрировали и подвергали флэш-хроматографии (силикагель, градиент гептан/EtOAc, от 97:3 до 7:3) с получением 5.0 г указанного в заголовке загрязненного соединения, которое использовали как таковое на следующей стадии.
Стадия 3: 2-бром-5-(4-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)пиридин.
Оксон (12.56 г, мин. 35.4 ммоль) добавляли к суспензии сырого 2-бром-5-(4-((3-(трифторметил)фенил)тио)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)пиридина (4.93 г, макс. 11.8 ммоль) в MeCN (40 мл) и Н2О (40 мл). РМ перемешивали в течение ночи при КТ и затем немного концентрировали. Добавляли EtOAc (300 мл) и насыщ. водн. раствор NaHCO3 и добавляли насыщ. водн. раствор Na2CO3 (1/1, об./об.) до основных значений рН. Органический слой отделяли, промывали соляным раствором, сушили (Na2SO4) и концентрировали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель, градиент гептан/EtOAc, 85:15 - 1:1) с получением целевого соединения (4.56 г, 46% (с поправкой на остаточный растворитель) за 2 стадии).
Стадия 4: 2-бром-5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]пиридин
Раствор 1.7М KOt-Bu в ТГФ (6.63 мл, 11.3 ммоль) по каплям добавляли к раствору 2-бром-5-(4-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)пиридина (4.23 г, 8.92 ммоль (с поправкой на остаточный растворитель)) в сухом ТГФ (40 мл) и сухом ДМФА (20 мл) при охлаждении на бане ацетон/сухой лед, и РМ перемешивали в течение 15 мин. К охлаждаемому раствору по каплям добавляли MeI (1.76 мл, 28.2 ммоль) и РМ перемешивали в течение 1.5 ч. Охлаждающую баню удаляли и добавляли ледяную Н2О (150 мл). Полученную в результате смесь перемешивали в течение 15 мин и фильтровали. Остаток промывали Н2О и сушили на фильтре в течение 30 мин. Кристаллизация из МеОН давала целевой [цис-рац] 2-бром-5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]пиридин SC-337 (2.52 г, 61%).
Стадия 5: 5-(4-метил-4-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-2-(метилтио)пиридин.
К суспензии NaSMe (453 мг, 6.46 ммоль) в пиридине (5.2 мл) добавляли [цис-рац] 2-бром-5-(4-метил-4-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)пиридин SC-337 (750 мг, 1.62 ммоль) и РМ перемешивали при 60°С в течение ночи. РМ давали остыть до КТ, выливали в ледяную воду (50 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (100 мл). Органический слой промывали соляным раствором, сушили (Na2SO4) и концентрировали. Кристаллизация из МеОН давала первую партию указанного в заголовке соединения (443 мг). Маточный раствор концентрировали, и кристаллизация из МеОН данного остатка давала вторую партию указанного в заголовке соединения (127 мг). Кристаллы объединяли с получением [цис-рац] 5-(4-метил-4-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-2-(метилтио)пиридина (570 мг, 82%).
Стадия 6: 2-метилсульфонил-5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]пиридин.
Оксон (742 мг, мин. 2.09 ммоль) добавляли к раствору [цис-рац] 5-(4-метил-4-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-2-(метилтио)пиридина (300 мг, 0.695 ммоль) в MeCN (3 мл), ТГФ (1.5 мл) и Н2О (1.5 мл) и полученную в результате РМ перемешивали в течение ночи при КТ и затем немного концентрировали. Добавляли Н2О и полученный в результате осадок отфильтровывали, промывали Н2О (2x) и сушили на фильтре в течение ночи. Очистка с помощью флэш-хроматографии (силикагель, градиент гептан/EtOAc, 9:1 - 0:1) давала [цис-рац] 2-метилсульфонил-5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]пиридин (187 мг, 58%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) [цис-рац] 2-метилсульфонил-5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил] сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]пиридина: 5 8.64 (s, 1Н), 8.13 (s, 1Н), 8.09 (d, J = 8.1 Гц, 1Н), 8.04 (d, J = 7.8 Гц, 1Н), 8.00 - 7.91 (m, 2Н), 7.76 (t, J = 7.8 Гц, 1Н), 4.60 (d, J = 11.5 Гц, 1Н), 4.22 (dd, J = 12.1, 5.1 Гц, 1Н), 4.12 (q, J = 7.0 Гц, 0.2Н, EtOAc), 3.73 (td, J = 12.5, 2.0 Гц, 1H), 3.24 (s, 3H), 2.39 (td, J = 12.9, 5.4 Гц, 1Н), 2.14 (t, J = 12.3 Гц, 1Н), 2.05 (s, 0.3H, EtOAc), 1.81 (d, J = 13.0 Гц, 1H), 1.59 (s, 3H), 1.59-1.56 (m, 3H + H2O), 1.26 (t, J = 7.1 Гц, 0.3Н, EtOAc).
Относительную стереохимию определяли путем сравнения сигналов 1Н-ЯМР центрального кольца со спектрами [цис-рац] и [транс-рац] 2-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропи-ран-2-ил]-5-(трифторметил)пиридина.
Хиральное разделение [цис-рац] 2-метилсульфонил-5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]суль-фонил]тетрагидропиран-2-ил]пиридина.
[цис-рац] 2-Метилсульфонил-5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]пиридин (187 мг, 0.403 ммоль) подвергали препаративной хиральной ЖХ (колонка IC, гептан/EtOH,
70:30). Продукты растворяли в МеОН и растворитель медленно упаривали воздухом с образованием кристаллов, которые промывали МеОН (2х) и сушили на фильтре в течение 2 ч с получением [цис-EN1] SC-336 (62 мг, 33%) и [цис-EN2] SC-338 (60 мг, 32%).
[цис-EN1] SC-336 - аналитическая хиральная ВЭЖХ: chiralpak IC (250x4.6 мм 5 мкм), 1 мл/мин, 35°С, гептан/EtOH 70/30, время удерж. 38.834; ее > 95%.
[цис-EN2] SC-338 - аналитическая хиральная ВЭЖХ: chiralpak IC (250x4.6 мм 5 мкм), 1 мл/мин, 35°С, гептан/EtOH 70/30, время удерж. 44.234; ее > 95%.
2-Изопропокси-5-[4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]пиридин (пример
См. стадию 3, пример 9, цис/транс-смесь (1:9).
[транс-рац] 2-Метил-6-[4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]пиридин (пример 69)
67)
См. стадию 3, пример 15.
2-(Трифторметил)-5-[4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]пиридин (пример 70)
Стадия 4: 2-циклопропил-5-[4-этил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил] пиразин.
Получали раствор 2-циклопропил-5-(4-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)пиразина (стадия 3, пример 18) (3.00 г, 7.27 ммоль) в сухом ТГФ (35 мл), температуру понижали до -78°С, по каплям добавляли 1М KOtBu в ТГФ (21.82 мл, 21.82 ммоль) и РМ перемешивали в течение 10 мин. Осуществляли добавление по каплям EtI (2.91 мл, 36.4 ммоль) с последующим перемешиванием РМ при -78°С в течение 1 ч.
Колбу оставляли на охлаждающей бане. Соответственно, температуру поддерживали при -78°С в течение нескольких часов с последующим медленным повышением температуры до КТ и перемешиванием в течение ночи при КТ. РМ объединяли с 1М водн. раствором KHSO4 (200 мл), Н2О (50 мл) и EtOAc (250 мл) с получением двухфазной системы. Слои разделяли, водн. слой экстрагировали с помощью EtOAc (50 мл). Объединенные органические слои промывали 1М водн. раствором Na2S2O3 (2x50 мл), насыщ. водн. раствором NaHCO3 (50 мл) и сушили (соляной раствор и Na2SO4) с последующим концентрированием. Остаток растворяли в ДХМ (5 мл), осуществляли добавление i-PrOH (50 мл) с последующим концентрированием. Остаток использовали для цикла нескольких операций кристаллизации из горячего i-PrOH. Кристаллы отфильтровывали, промывали i-PrOH и сушили с отсасыванием с обеспече
нием [цис-рац] 2-циклопропил-5-[4-этил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил] пиразина (1.01 г, 31%).
^-ЯМР (400 МГц, CDCl3) [цис-рац] 2-циклопропил-5-[4-этил-4-[[3-(трифторметил)фенил]суль-фонил]тетрагидропиран-2-ил]пиразина: 5 8.45 (m, 1H), 8.37 (d, J = 1.3 Гц, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.04 (d, J = 7.9 Гц, 1H), 7.94 (d, J = 7.8 Гц, 1Н), 7.73 (t, J = 7.8 Гц, 1Н), 4.54 (dd, J = 11.3, 2.2 Гц, 1Н), 4.17 (dd, J = 12.0, 4.0 Гц, 1Н), 3.72 (td, J = 12.3, 2.0 Гц, 1Н), 2.28 - 1.99 (m, 6H), 1.83 - 1.74 (m, 1H), 1.19 (t, J=7.5 Гц, 3Н), 1.11 -1.02 (m, 4H).
Фильтрат из цикла операций кристаллизации, описанного выше, концентрировали, растворяли в ДХМ (0.5 мл) и использовали для флэш-хроматографии (силикагель, градиент гептан/EtOAc, от 95:5 до 9:1). Продукт растворяли в MeCN (5 мл) и концентрировали. Остаток растворяли в MeCN (2 мл), осуществляли добавление Н2О (2 мл) с последующей лиофилизацией с получением [транс-рац] 2-циклопропил-5-[4-этил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]пиразина SC-333 (45 мг, 1%).
^-ЯМР (400 МГц, CDCl3) [транс-рац] 2-циклопропил-5-[4-этил-4-[[3-(трифторметил)фенил]суль-фонил]тетрагидропиран-2-ил]пиразина SC-333: 5 8.52 (s, 1H), 8.42 (d, J= 1.4 Гц, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.13 (d, J= 7.9 Гц, 1H), 7.96 (d, J = 7.6 Гц, 1H), 7.77 (t, J= 7.8 Гц, 1H), 5.42 (dd, J= 11.7, 2.4 Гц, 1H), 4.51 (td, J = 12.2, 2.7 Гц, 1Н), 4.11 (dd, J= 11.7, 5.5 Гц, 1Н), 2.34 (d, J= 15.4 Гц, 1Н), 2.17 (d, J = 15.1 Гц, 1Н), 2.12 - 1.90 (m, 3Н), 1.67 - 1.54 (m, 6H +Н2О), 1.53 - 1.43 (m, 1H), 1.25 (s, 0.1H (загрязнение)), 1.23 - 1.17 (m, 0.2H (загрязнение)), 1.13 - 1.03 (m, 4H), 0.95 (t, J= 7.4 Гц, 3Н).
Относительную стереохимию определяли путем сравнения сигналов 1Н-ЯМР центрального кольца со спектрами [цис-рац] и [транс-рац] 2-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропи-ран-2-ил]-5-(трифторметил)пиридина.
Хиральное разделение [цис-рац] 2-циклопропил-5-[4-этил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил] тетрагидропиран-2-ил]пиразина.
[цис-рац] 2-Циклопропил-5-[4-этил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил] пиразин (500 мг, 1.135 ммоль) подвергали препаративной хиральной ВЭЖХ (колонка IC, гептан/EtOH, 85:15). Два продукта растворяли в EtOAc (20 мл) с последующим концентрированием. Остатки растворяли в ДХМ (4 мл) с последующим добавлением силикагеля (1 г) и концентрированием. Остатки наносили на набивки силикагеля (3 г) и элюировали гептаном (30 мл), фильтраты отбрасывали. После этого элюи-рование с помощью EtOAc (30 мл) обеспечивало два фильтрата, которые концентрировали. Продукты растворяли в MeCN (5 мл) и концентрировали. Остатки растворяли в MeCN (2 мл), осуществляли добавление Н2О (2 мл) с последующей лиофилизацией с получением 206 мг (41%) [цис-EN1] SC-332 и 204 мг (40%) [цис-EN2] SC-334.
[цис-EN1] SC-332 - аналитическая хиральная ВЭЖХ: chiralpak IC (250x4.6 мм 5 мкм), 1 мл/мин, 35°С, гептан/EtOH 80/20, время удерж. 10.706; ее > 95%.
[цис-EN2] SC-334 - аналитическая хиральная ВЭЖХ: chiralpak IC (250x4.6 мм 5 мк), 1 мл/мин, 35°С, гептан/EtOH 80/20, время удерж. 17.743; ее > 95%.
1-Метил-5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]-3-(трифтор-метил)-1Н-пиразол (пример 71)
Стадия 1: 2-(1-метил-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил метансульфо-
нат.
Раствор 1-метил-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-карбальдегида (2 г, 10.67 ммоль, чистота 95%) и бут-3-ен-1-ола (0.936 мл, 10.88 ммоль) в ДХМ (25 мл) охлаждали до -16°С, используя баню NaCl/лед. Медленно добавляли MsOH (6.93 мл, 107 ммоль), поддерживая температуру ниже -10°С. Смесь перемешивали при -16°С в течение 30 мин. РМ медленно выливали в охлажденный раствор Na2CO3 (5.77 г, 54.4 ммоль) в Н2О (100 мл). Добавляли смесь EtOAc/i-Pr2O (1/1, об./об., 150 мл) и РМ энергично перемешивали в течение 30 мин. Слои разделяли и органический слой промывали насыщ. водн. раствором NaHCO3 (2x50 мл) и соляным раствором (2x50 мл) перед сушкой над Na2SO4 и концентрированием в вакууме. Продукт очищали, используя флэш-хроматографию (силикагель, градиент гептан/EtOAc, от 1:1 до 0:1) с получением бесцветного масла. Продукт растирали с Et2O с получением целевого продукта (1.67 г, 47%) в виде белого твердого вещества. Маточный раствор концентрировали в вакууме с получением другой партии целевого продукта (1.08 г, 30%) в виде бесцветного масла; общий выход 2.75 г (78%).
Стадия 2: 1-метил-3-(трифторметил)-5-(4-((3-(трифторметил)фенил)тио)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол.
Раствор 2-(1-метил-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил метансульфоната (2.75 г, 8.38 ммоль) в сухом ДМФА (60 мл) дегазировали с помощью попеременного вакуумирования и
наполнения Ar - 5 раз с 1 мин интервалами. Добавляли Cs2CO3 (6.82 г, 20.94 ммоль) и 3-(трифторметил)бензолтиол (2.78 мл, 20.94 ммоль) и последовательность дегазации повторяли 3 раза. Смесь перемешивали при 80°С на предварительно нагретой масляной бане под Ar в течение 2 ч. Нагревание прекращали и смесь перемешивали при КТ в течение 16 ч. РМ выливали в насыщ. водн. раствор NaHCO3 (50 мл) и продукт экстрагировали с помощью EtOAc/i-Pr2O (1/1, об./об., 2x125 мл). Объединенные органические слои промывали насыщ. водн. раствором NaHCO3 (2x50 мл) и соляным раствором (2x 50 мл) перед сушкой над Na2SO4 и концентрированием в вакууме. Продукт очищали, используя флэш-хроматографию (силикагель, градиент гептан/EtOAc, 9:1 -> 6:4) с получением целевого продукта (2.95 г,
85%).
Стадия 3: 1-метил-3-(трифторметил)-5-(4-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол.
К раствору 1-метил-3-(трифторметил)-5-(4-((3-(трифторметил)фенил)тио)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразола (2.85 г, 6.94 ммоль) в МеОН (110 мл) добавляли раствор оксона (6.40 г, мин. 18 ммоль) в Н2О (80 мл) и полученную в результате белую суспензию перемешивали при КТ в течение 2 ч. МеОН отгоняли в вакууме и остаток подщелачивали насыщ. водн. раствором NaHCO3. Продукт экстрагировали смесью i-Pr2O/EtOAc (1/1, об./об., 250 мл). Органический слой промывали насыщ. водн. раствором NaHCO3 (2x50 мл) и соляным раствором (2x50 мл) перед сушкой над Na2SO4 и концентрированием в вакууме. Продукт очищали, используя флэш-хроматографию (силикагель, градиент гептан/EtOAc, от 9:1 до 1:1, затем промывали EtOAc) с получением целевого продукта (1.4 г, 45%) в виде бесцветного масла. Также получали загрязненную партию (1.47 г), которую растворяли в МеОН (70 мл), охлаждали на ледяной бане и добавляли раствор оксона (229 мг, мин. 0.644 ммоль) в Н2О (15 мл) с получением белой суспензии. Смесь перемешивали при КТ в течение 3 ч. Добавляли дополнительное количество оксона (500 мг, мин. 1.40 ммоль) и перемешивание продолжали в течение 16 ч. МеОН удаляли в вакууме и остаток выливали в насыщ. водн. раствор NaHCO3 (50 мл). Продукт экстрагировали с помощью EtOAc (2x50 мл). Объединенные органические слои промывали насыщ. водн. раствором NaHCO3 (2x25 мл) и соляным раствором (2x 25 мл) перед сушкой над Na2SO4 и концентрированием в вакууме с получением другой партии целевого продукта (1.33 г, 43%) в виде воскообразного твердого вещества; общий выход 2.73 г (89%).
Стадия 4: 1-метил-5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]-3-(трифторметил)-1Н-пиразол.
К раствору 1-метил-3-(трифторметил)-5-(4-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразола (2.72 г, 6.15 ммоль) в сухом ТГФ (40 мл) под Ar при -78°С по каплям добавляли 1.7М раствор KOtBu в ТГФ (7.96 мл, 13.53 ммоль), поддерживая температуру ниже -70°С. Смесь перемешивали при -78°С в течение 10 мин. По каплям добавляли MeI (1.531 мл, 24.59 ммоль), поддерживая температуру ниже -70°С. Смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч. Охлаждающую баню удаляли и пока смесь еще была холодной добавляли насыщ. водн. раствор NaHCO3 (50 мл). Смесь оставляли оттаивать и добавляли Н2О (50 мл) и EtOAc (100 мл). Слои разделяли и водн. слой экстрагировали с помощью EtOAc (50 мл). Объединенные органические слои промывали насыщ. водн. раствором NaHCO3 (2x25 мл), 1М водн. раствором Na2S2O3 (2x25 мл) и соляным раствором (2x25 мл) перед сушкой над Na2SO4 и концентрированием в вакууме. Продукт растворяли в ДХМ и оставляли при КТ на 16 ч. Твердое вещество отфильтровывали и сушили на воздухе с получением [цис-рац] 1-метил-5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]-3-(трифторметил)-1Н-пиразола (1.65 г, 58%).
^-ЯМР (400 МГц, CDCl3) [цис-рац] 1-метил-5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил] тетрагидропиран-2-ил]-3-(трифторметил)-1Н-пиразола: 5 8.17 (s, 1Н), 8.11 (d, J = 7.9 Гц, 1H), 7.98 (d, J = 7.8 Гц, 1H), 7.79 (t, J = 7.8 Гц, 1H), 6.45 (s, 1H), 4.52 (dd, J = 11.8, 2.0 Гц, 1H), 4.13 (dd, J = 12.1, 4.2 Гц, 1Н), 3.93 (s, 3Н), 3.70 (td, J = 12.4, 2.1 Гц, 1Н), 2.44 (t, J = 12.3 Гц, 1Н), 2.34 (td, J = 12.9, 5.4 Гц, 1Н), 1.92 (d, J = 12.9 Гц, 1Н), 1.58-1.51 (m, 4.5H + Н2О).
Маточный раствор концентрировали и очищали с использованием флэш-хроматографии (силика-гель, градиент гептан/EtOAc, от 9:1 до 1:1) с получением [транс-рац] 1-метил-5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]-3-(трифторметил)-1Н-пиразола SC-344 (197 мг, 7%) после растирания с пентаном и сушки в вакууме.
^-ЯМР (400 МГц, CDCl3) [транс-рац] 1-метил-5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил] тетрагидропиран-2-ил]-3-(трифторметил)-1Н-пиразола SC-344: 5 8.14 (s, 1Н), 8.07 (d, J = 7.9 Гц, 1H), 7.99 (d, J = 7.8 Гц, 1Н), 7.79 (t, J = 7.8 Гц, 1Н), 6.44 (s, 1Н), 5.35 (dd, J = 11.9, 2.1 Гц, 1Н), 4.44 (td, J = 12.7, 2.3 Гц, 1Н), 4.08 - 3.96 (m, 4Н), 2.62 (d, J = 15.1 Гц, 1Н), 2.25 (d, J = 15.4 Гц, 1Н), 1.97 - 1.77 (m, 2H), 1.29 (s,
3Н).
Также получали другую партию [цис-рац] 1-метил-5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфо-нил]тетрагидропиран-2-ил]-3-(трифторметил)-1Н-пиразола (340 мг, 12%).
Относительную стереохимию определяли путем сравнения сигналов 1Н-ЯМР центрального кольца со спектрами [цис-рац] и [транс-рац] 2-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетра-гидропиран-2-ил]-5-(трифторметил)пиридина.
Хиральное разделение [цис-рац] 1-метил-5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетра
гидропиран-2-ил]-3-(трифторметил)-1Н-пиразола.
[цис-рац] 1-Метил-5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]-3-(трифторметил)-1Н-пиразол (500 мг, 1.096 ммоль) подвергали препаративной хиральной ЖХ (колонка IC, гептан/EtOH, 95:5) с получением 112 мг (22%) [цис-EM] SC-343 и 132 мг (26%) [цис-EN2] SC-345.
[цис-EM] SC-343 - аналитическая хиральная ВЭЖХ: chiralpak IC (250x4.6 мм 5 мкм), 1 мл/мин, 35°С, гептан/iPrOH 95/5, время удерж. 12.420; ее > 95%.
[цис-EN2] SC-345 - аналитическая хиральная ВЭЖХ: chiralpak IC (250x4.6 мм 5 мкм), 1 мл/мин, 35°С, гептан/iPrOH 95/5, время удерж. 15.937; ее > 95%.
2-Циклопропил-5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]пиридин (пример 72)
Стадия 1: 2-(6-циклопропилпиридин-3-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил метансульфонат.
К охлаждаемому (0°С) раствору 6-циклопропилникотинальдегида (0.98 г, 6.66 ммоль) и бут-3-ен-1-ола (0.573 мл, 6.66 ммоль) в ДХМ (10 мл) добавляли MsOH (4.32 мл, 66.6 ммоль) и РМ перемешивали при КТ в течение 72 ч. РМ объединяли с РМ, которую получали таким же образом из 20 мг (0.14 ммоль) 6-циклопропилникотинальдегида. Объединенные реакционные массы разбавляли ДХМ (50 мл) и подщелачивали до основных значений рН, используя насыщ. водн. раствор NaHCO3 (~100 мл). Водн. фазу экстрагировали с помощью ДХМ (50 мл) и объединенную органику сушили над Na2SO4 Растворитель удаляли при пониженном давлении и продукт очищали, используя флэш-хроматографию (силикагель, градиент ДХМ/(10% МеОН в ДХМ), от 1:0 до 1:1) с получением 2.6 г (129%) целевого продукта.
Стадия 2: 2-циклопропил-5-(4-((3-(трифторметил)фенил)тио)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)пиридин.
K2CO3 (2.417 г, 17.49 ммоль) добавляли к раствору 2-(6-циклопропилпиридин-3-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил метансульфоната (2.6 г, макс. 6.66 ммоль) и 3-(трифторметил)бензолтиола (2.325 мл, 17.49 ммоль) в MeCN (80 мл) под N2. РМ перемешивали при 50°С в течение 18 ч. Добавляли дополнительное количество 3-(трифторметил)бензолтиола (2.325 мл, 17.49 ммоль) и K2CO3 (2.417 г, 17.49 ммоль) и РМ перемешивали в течение 5 ч при 50°С. РМ концентрировали при пониженном давлении и остаток распределяли между ДХМ (50 мл) и Н2О (50 мл). Водн. фазу экстрагировали с помощью ДХМ (2x50 мл). Объединенную органику сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением коричневого масла. Продукт наносили на силикагель и очищали с использованием флэш-хроматографии (силикагель, градиент гептан/ i-Pr2O, от 1:0 до 0:1) с получением чистой и загрязненной партий целевого продукта. Загрязненную партию дополнительно очищали с использованием флэш-хроматографии (силикагель, градиент гептан/ацетон, от 1:0 до 7:3). Обе партии объединяли с обеспечением указанного в заголовке соединения (1.03 г, 40% за две стадии).
Стадия 3: 2-циклопропил-5-(4-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)пиридин.
Раствор оксона (1.57 г, мин. 4.4 ммоль) в Н2О (20 мл) добавляли по каплям к охлаждаемому (0°С) раствору 2-циклопропил-5-(4-((3-(трифторметил)фенил)тио)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)пиридина (970 мг, 2.56 ммоль) в МеОН (25 мл). Бледно-желтую суспензию перемешивали в течение 2 ч при КТ. Добавляли дополнительное количество оксона (236 мг, мин. 0.66 ммоль) и РМ перемешивали при КТ в течение 18 ч. РМ объединяли с другой РМ, которую получали таким же образом начиная с 61 мг (0.16 ммоль) 2-циклопропил-5-(4-((3-(трифторметил)фенил)тио)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)пиридина. Растворитель, этих двух объединённых РМ, за исключением Н2О, удаляли при пониженном давлении. Остаток распределяли между Н2О (50 мл), насыщ. водн. раствором NaHCO3 (50 мл) и EtOAc (100 мл). Водн. фазу экстрагировали с помощью EtOAc (50 мл). Объединенную органику промывали соляным раствором и сушили над Na2SO4. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Продукт очищали, используя флэш-хроматографию (силикагель, градиент гептан/EtOAc, от 1:0 до 1:1) и упаривали совместно с гептаном (50 мл) с получением 0.95 г (85%) целевого продукта.
Стадия 4: 2-циклопропил-5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]пиридин.
1.7М KOtBu в ТГФ (1.930 мл, 3.28 ммоль) по каплям добавляли при помощи шприца к охлаждаемому (-78°С, ацетон/сухой лед) раствору 2-циклопропил-5-(4-((3-(трифторметил)фенил)сульфо-нил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)пиридина (900 мг, 2.187 ммоль) в сухом ТГФ (15 мл) под N2, что приводило к оранжевому раствору. После перемешивания в течение 30 мин при -78°С по каплям добавляли MeI (0.684 мл, 10.94 ммоль) с помощью шприца и РМ перемешивали в течение 30 мин. РМ гасили с помощью полунасыщ. водн. раствора NH4Cl (10 мл) и объединяли с РМ, которую получали таким же образом, исходя из 50 мг (0.12 ммоль) 2-циклопропил-5-(4-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)пиридина. РМ распределяли между насыщ. водн. NaHCO3 (50 мл) и EtOAc (50 мл). Водн.
слой экстрагировали с помощью EtOAc (50 мл) и объединенную органику промывали 1М водн. раствором Na2S2O3 (50 мл), соляным раствором (50 мл), сушили (Na2SO4) и упаривали досуха. Продукт очищали, используя флэш-хроматографию (силикагель, градиент гептан/EtOAc, от 1:0 до 1:1) с обеспечением 0.82 г (83%) [цис-рац] 2-циклопропил-5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропи-ран-2-ил]пиридина и 94 мг (10%) [транс-рац] 2-циклопропил-5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил] сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]пиридина SC-347.
^-ЯМР (400 МГц, CDCl3) [цис-рац] 2-циклопропил-5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]суль-фонил]тетрагидропиран-2-ил]пиридина: 5 8.31 (d, J = 2.1 Гц, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.04 (d, J = 7.9 Гц, 1H), 7.95 (d, J = 7.8 Гц, 1H), 7.74 (t, J = 7.8 Гц, 1H), 7.53 (dd, J = 8.1, 2.3 Гц, 1H), 7.12 (d, J = 8.1 Гц, 1H), 4.42 (dd, J = 11.5, 2.0 Гц, 1Н), 4.21 -4.11 (m, 1Н), 3.70 (td, J = 12.4, 2.1 Гц, 1Н), 2.36 (td, J = 12.8, 5.3 Гц, 1Н), 2.19 (t, J = 12.3 Гц, 1Н), 2.03 (р, J = 6.4 Гц, 1Н), 1.75 - 1.50 (m, 5Н), 1.30 - 1.23 (m, 0.3Н (гептан)), 0.99 (d, J = 6.6 Гц, 4Н), 0.88 (t, J = 6.8 Гц, 0.1Н (гептан)).
[транс-рац] 2-Циклопропил-5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]пиридин SC-347 лиофилизировали, используя смесь MeCN/H2O (3/1, об./об., 2 мл), для удаления остаточного растворителя.
^-ЯМР (400 МГц, CDCl3) [транс-рац] 2-циклопропил-5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил] сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]пиридина SC-347: 5 8.43 (d, J = 2.1 Гц, 1H), 8.19 - 8.06 (m, 2Н), 7.96 (d, J = 7.8 Гц, 1Н), 7.77 (t, J= 7.8 Гц, 1Н), 7.54 (dd, J=8.1, 2.2 Гц, 1Н), 7.11 (d, J= 8.1 Гц, 1Н), 5.21 (dd, J= 11.7, 2.3 Гц, 1Н), 4.41 (td, J= 12.4, 2.5 Гц, 1Н), 4.08 - 4.00 (m, 1H), 2.43 - 2.35 (m, 1H), 2.34 - 2.25 (m, 1Н), 2.07 -1.98 (m, 1Н), 1.84 (ddd, J= 15.4, 12.7, 5.7 Гц, 1Н), 1.63 (dd, J= 15.3, 11.8 Гц, 1H), 1.23 (s, 3Н), 1.03 - 0.94 (m,
4H).
Относительную стереохимию определяли путем сравнения сигналов 1Н-ЯМР центрального кольца со спектрами [цис-рац] и [транс-рац] 2-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропи-ран-2-ил]-5-(трифторметил)пиридина.
Хиральное разделение [цис-рац]2-циклопропил-5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил] тетрагидропиран-2-ил]пиридина.
[цис-рац] 2-Циклопропил-5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]пиридин (300 мг, 0.705 ммоль) подвергали препаративной хиральной ЖХ (колонка IC, гептан/EtOH 9:1). Продукты переносили в пробирки для транспортировки, используя EtOH (5 мл), и упаривали совместно с гептаном (3x2 мл) с обеспечением 135 мг (45%) [цис-EN1] SC-346 и 135 мг (45%) [цис-EN2] SC-
348.
[цис-EN1] SC-346 - аналитическая хиральная ВЭЖХ: chiralpak IC (250x4.6 мм 5 мкм), 1 мл/мин, 35°С, гептан/EtOH 90/10, время удерж. 16.511; ее > 95%.
[цис-EN2] SC-348 - аналитическая хиральная ВЭЖХ: chiralpak IC (250x4.6 мм 5 мкм), 1 мл/мин, 35°С, гептан/EtOH 90/10, время удерж. 23.574; ее > 95%.
2-(Трифторметил)-6-[4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]пиридин (пример 74) и 2-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]-6-(трифторметил) пиридин (пример 75)
Стадия 1: 2-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил метансульфонат.
Раствор 6-(трифторметил)пиколинальдегида (5.26 г, 30.0 ммоль) и бут-3-ен-1-ола (2.58 мл, 30.0 ммоль) в ДХМ (50 мл) охлаждали до 0°С. По каплям добавляли MsOH (19.51 мл, 300 ммоль) и РМ перемешивали при КТ в течение 30 мин. Добавляли ДХМ (250 мл) с последующим осторожным добавлением насыщ. водн. раствора NaHCO3 (500 мл). Органический слой сушили (Na2SO4) и упаривали при пониженном давлении, с получением 9.13 г (93%) целевого продукта.
Стадия 2: 2-(трифторметил)-6-(4-((3-(трифторметил)фенил)тио)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)пиридин.
Раствор 2-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил метансульфоната (5.04 г, 15.49 ммоль) в сухом MeCN (50 мл) продували N2 в течение 30 мин. Добавляли K2CO3 (5.35 г, 38.7 ммоль) с последующим добавлением 3-(трифторметил)бензолтиола (5.25 мл, 38.7 ммоль). РМ перемешивали при 50°С в течение ночи под N2. Суспензию фильтровали через целит и остаток промывали EtOAc. Объединенный фильтрат упаривали при пониженном давлении. Продукт наносили на силикагель и очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель, градиент гептан/EtOAc, от 1:0 до 3:1) с обеспечением 4.58 г (73%) указанного в заголовке чистого соединения и 1.58 г указанного в заголовке загрязненного соединения. Загрязненную партию дополнительно очищали с помощью флэш-хроматографии (силика-гель, градиент гептан/EtOAc, от 1:0 до 4:1), с обеспечением еще 0.82 г (13%) указанного в заголовке чистого соединения. Общий выход: 5.40 г (86%).
Стадия 3: 2-(трифторметил)-6-[4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]пи-ридин
Н2О (25 мл) добавляли к оксону (11.56 г, 32.5 ммоль) и смесь перемешивали при КТ в течение 15 мин. Полученную в результате суспензию добавляли к раствору 2-(трифторметил)-6-(4-((3-(трифторметил)фенил)тио)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)пиридина (5.30 г, 13.01 ммоль) в МеОН (25 мл). РМ перемешивали при КТ в течение ночи. Добавляли дополнительное количество МеОН (5 мл) с последующим добавлением оксона (2.313 г, 6.51 ммоль) в Н2О (5 мл). Перемешивание продолжали при КТ в течение ночи. Большую часть МеОН удаляли при пониженном давлении. Добавляли ДХМ (300 мл) и Н2О (200 мл). Водн. слой экстрагировали с помощью ДХМ (200 мл). Органические слои объединяли, сушили (Na2SO4) и упаривали при пониженном давлении. Продукт очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель, градиент гептан/EtOAc, от 1:0 до 2:1), с обеспечением 5.37 г (94%) целевого продукта SC-350 (цис/транс-смесь (1:4)).
Стадия 4: 2-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]-6-(трифтор-метил)пиридин.
Данную реакцию проводили под Ar. Реакционную пробирку сушили (фен) перед использованием. Раствор 2-(трифторметил)-6-[4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]пиридина SC-350 (1.19 г, 2.71 ммоль) в сухом ТГФ (15 мл) охлаждали до -78°С, по каплям добавляли 1М LiHMDS в ТГФ (4.06 мл, 4.06 ммоль), 10 мин спустя по каплям добавляли MeI (0.339 мл, 5.42 ммоль) и перемешивание продолжали при -78°С в течение 6 ч и РМ давали очень медленно нагреться до КТ в течение ночи. Добавляли полунасыщ. водн. NH4Cl (50 мл) и ДХМ (50 мл). Водн. слой экстрагировали с помощью ДХМ (50 мл). Органические слои объединяли, промывали 1М водн. раствором Na2S2O3, сушили (Na2SO4) и упаривали досуха. Продукт очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель, градиент гептан/EtOAc, от 9:1 до 2:1) с получением 0.79 г (64%) [цис-рац] 2-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фе-нил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]-6-(трифторметил)пиридина SC-351 и 156 мг (13%) [транс-рац] 2-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]-6-(трифторметил)пиридина SC-
352.
^-ЯМР (400 МГц, CDCl3) [цис-рац] 2-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагид-ропиран-2-ил]-6-(трифторметил)пиридина SC-351: 5 8.12 (s, 1H), 8.06 (d, J= 7.9 Гц, 1H), 7.95 (d, J= 7.8 Гц, 1H), 7.90 (t, J= 7.9 Гц, 1H), 7.78 - 7.69 (m, 2Н), 7.60 (d, J= 7.7 Гц, 1H), 4.60 (dd, J = 9.1, 5.0 Гц, 1Н), 4.23 (dd, J = 12.1, 4.3 Гц, 1Н), 3.76 (td, J= 12.3, 2.1 Гц, 1Н), 2.40 (td, J= 12.9, 5.5 Гц, 1Н), 2.15 - 2.03 (m, 2H), 1.64 -1.52 (m, 7.6H + Н2О).
^-ЯМР (400 МГц, CDCl3) [транс-рац] 2-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагид-ропиран-2-ил]-6-(трифторметил)пиридина SC-352: 5 8.24 - 8.20 (m, 2Н), 7.97 (d, J= 7.7 Гц, 1Н), 7.88 (t, J = 7.8 Гц, 1H), 7.80 (t, J= 8.1 Гц, 1H), 7.70 (d, J= 7.9 Гц, 1H), 7.57 (d, J= 7.7 Гц, 1H), 5.43 (dd, J= 11.4, 2.3 Гц, 1Н), 4.47 (td, J= 12.2, 2.6 Гц, 1Н), 4.15 -4.04 (m, 1.1H + EtOAc), 2.67 - 2.47 (m, 2H), 2.05 (s, 0.1H (EtOAc)), 1.85 (ddd, J= 15.3, 12.5, 5.7 Гц, 1H), 1.66 (dd, J= 15.4, 11.4 Гц, 1H), 1.28-1.25 (m, 0.4H (загрязнение)), 1.23 (s, 3H), 0.88 (t, J= 6.7 Гц, 0.1Н (EtOAc)).
Относительную стереохимию определяли путем сравнения сигналов 1Н-ЯМР центрального кольца со спектрами [цис-рац] и [транс-рац] 2-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропи-ран-2-ил]-5-(трифторметил)пиридина.
2-Метокси-5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]пиридин (пример 76)
Стадия 5: 2-метокси-5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]пи-ридин.
[цис-рац] 2-бром-5-(4-метил-4-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)пи-ридин SC-337 (300 мг, 0.646 ммоль) [см. стадию 4, пример 64] добавляли к раствору 5.4М NaOMe в МеОН (239 мкл, 1.29 ммоль) и пиридину (1.05 мл). РМ перемешивали при 60°С в течение выходных дней, давали охладиться до КТ и выливали в ледяную воду (50 мл). После добавления EtOAc (75 мл) органический слой отделяли. Органический слой промывали соляным раствором, сушили (Na2SO4) и концентрировали. Кристаллизация из МеОН давала указанное в заголовке соединение (154 мг). Маточный раствор концентрировали, и кристаллизация (МеОН) данного остатка давала дополнительное количество указанного в заголовке соединения (18 мг). Кристаллы объединяли с получением [цис-рац] 2-метокси-5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]пиридина суммарной массой 172
мг (64%).
^-ЯМР (400 МГц, CDCl3) [цис-рац] 2-метокси-5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил] тетрагидропиран-2-ил]пиридина: 5 8.14 (s, 1Н), 8.08 - 8.02 (m, 2Н), 7.95 (d, J = 7.8 Гц, 1Н), 7.74 (t, J = 7.9 Гц, 1Н), 7.58 (dd, J = 8.6, 2.4 Гц, 1Н), 6.75 (d, J = 8.6 Гц, 1Н), 4.40 (dd, J = 11.6, 2.0 Гц, 1Н), 4.15 (dd, J = 12.0, 4.1 Гц, 1H), 3.93 (s, 3Н), 3.71 (td, J = 12.4, 2.2 Гц, 1H), 3.49 (d, J = 5.4 Гц, 0.1Н (МеОН)), 2.36 (td, J = 12.8, 5.4 Гц, 1Н), 2.21 (t, J = 12.3 Гц, 1Н), 1.74 - 1.66 (m, 1H), 1.59 - 1.50 (m, 5.3H + Н2О).
Относительную стереохимию определяли путем сравнения сигналов 1Н-ЯМР центрального кольца со спектрами [цис-рац] и [транс-рац] 2-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропи-ран-2-ил]-5-(трифторметил)пиридина.
Хиральное разделение [цис-рац] 2-метокси-5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тет-рагидропиран-2-ил]пиридина.
[цис-рац] 2-Метокси-5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]пи-ридин (170 мг, 0.409 ммоль) подвергали препаративной хиральной ЖХ (колонка IC, гептан/EtOH, 90:10). Продукты растворяли в МеОН и растворитель медленно упаривали воздухом с образованием кристаллов, которые промывали МеОН (2х) и сушили на фильтре в течение 2 ч с получением [цис-EN1] SC-353 (61 мг, 35%) и [цис-EN2] SC-354 (56 мг, 33%).
[цис-EN1] SC-353 - аналитическая хиральная ВЭЖХ: chiralpak IC (250x4.6 мм 5 мкм), 1 мл/мин, 35°С, гептан/EtOH 90/10, время удерж. 12.878; ее > 95%.
[цис-EN2] SC-354 - аналитическая хиральная ВЭЖХ: chiralpak IC (250x4.6 мм 5 мкм), 1 мл/мин, 35°С, гептан/EtOH 70/30, время удерж. 17.389; ее > 95%.
3-Хлор-2-(4-метил-4-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-5-(трифторметил)пиридин (пример 68) и 3-метилсульфонил-2-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]суль-фонил]тетрагидропиран-2-ил]-5-(трифторметил)пиридин (пример 77)
Общая схема реакций для примеров 68 и 77 (SC-340, SC-355 & 356)
Стадия 1: 2-(3-хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил метансульфонат.
К раствору 3-хлор-5-(трифторметил)пиколинальдегида (4.64 г, 22.1 ммоль) и MsOH (14.4 мл, 221 ммоль) в ДХМ (25 мл) добавляли 3-бутен-1-ол (1.91 мл, 22.1 ммоль). РМ перемешивали при 40°С в течение ночи. РМ давали остыть до КТ, гасили насыщ. водн. раствором Na2CO3, экстрагировали с помощью ДХМ и концентрировали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель, градиент гептан/EtOAc, от 97:3 до 3:7) с получением указанного в заголовке соединения (5.27 г, 66%).
Стадия 2: 3-хлор-5-(трифторметил)-2-(4-((3-(трифторметил)фенил)тио)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)пиридин.
Суспензию Cs2CO3 (4.77 г, 14.7 ммоль) и 2-(3-хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил метансульфоната (5.27 г, 14.8 ммоль) в сухом MeCN (50 мл) барботировали N2 в течение 5 мин и добавляли 3-(трифторметил)бензолтиол (2.34 мл, 17.6 ммоль). РМ перемешивали при 40°С в течение ночи. РМ давали достичь КТ, фильтровали через целит, элюировали с помощью MeCN и концентрировали. Остаток растворяли в EtOAc (400 мл), промывали насыщ. водн. раствором Na2CO3, соляным раствором, сушили (Na2SO4) и концентрировали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (сили-кагель, градиент гептан/EtOAc, от 97:3 до 70:30) с получением целевого продукта (4.97 г, 77%).
Стадия 3: 3-хлор-5-(трифторметил)-2-(4-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)пиридин.
Оксон (9.60 г, 27.0 ммоль) добавляли к молочной суспензии 3-хлор-5-(трифторметил)-2-(4-((3-(трифторметил)фенил)тио)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)пиридина (4.97 г, 11.3 ммоль) в MeCN (30 мл) и Н2О (30.0 мл). РМ перемешивали при КТ в течение ночи и немного концентрировали. К РМ добавляли EtOAc (250 мл) и насыщ. водн. раствор NaHCO3 и насыщ. водн. раствор Na2CO3 (1/1, об./об.). Органический слой отделяли, промывали соляным раствором, сушили (Na2SO4), концентрировали и упаривали совместно с Et2O (дважды) с получением целевого продукта (4.84 г, 91%).
Стадия 4: 3-хлор-2-(4-метил-4-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-5-(трифторметил)пиридин.
Раствор 1М LiHMDS в ТГФ (15 мл, 15 ммоль) по каплям добавляли к раствору 3-хлор-5
(трифторметил)-2-(4-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)пиридина (4.11 г, 8.67 ммоль) в сухом ТГФ (50 мл) при охлаждении на бане ацетон/сухой лед. РМ перемешивали при -78°С в течение 15 мин и по каплям добавляли Mel (1.1 мл, 18 ммоль). РМ давали очень медленно нагреться до КТ в течение ночи. РМ выливали в ледяную воду и перемешивали в течение 15 мин. Осадок отфильтровывали и промывали Н2О (2х). Остаток растворяли в ДХМ и органический слой отделяли с помощью фазового разделителя и концентрировали. Кристаллизация остатка из МеОН давала [цис-рац] 3-хлор-2-(4-метил-4-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-5-(трифторметил)пиридин SC-340 (пример 68, 1.623 г, 35%).
Стадия 5: 2-(4-метил-4-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-3-(метилтио)-5-(трифторметил)пиридин.
[цис-рац] 3-Хлор-2-(4-метил-4-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-5-(трифторметил)пиридин SC-340 (750 мг, 1.41 ммоль) добавляли к суспензии MeSNa (431 мг, 6.15 ммоль) в пиридине (5 мл). РМ перемешивали при 60°С в течение ночи и затем давали достичь КТ. РМ выливали в ледяную воду (50 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (75 мл). Органический слой промывали соляным раствором, сушили (Na2SO4) и концентрировали. Кристаллизация остатка из МеОН давала целевой продукт (609 мг, 80%).
Стадия 6: 3-метилсульфонил-2-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]-5-(трифторметил)пиридин.
Оксон (641 мг, 1.80 ммоль) добавляли к раствору 2-(4-метил-4-((3-(трифторметил)фенил)сульфо-нил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-3-(метилтио)-5-(трифторметил)пиридина (300 мг, 0.559 ммоль) в MeCN (3 мл), ТГФ (1.5 мл) и Н2О (1.5 мл) и полученную в результате РМ перемешивали при 40°С в течение ночи и затем немного концентрировали. К РМ добавляли Н2О и полученный в результате осадок отфильтровывали, промывали Н2О (2х ) и сушили на фильтре в течение ночи. Очистка с помощью флэш-хроматографии (силикагель, градиент гептан/EtOAc, от 9:1 до 0:1) давала [цис-рац] 3-метилсульфонил-2-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]-5-(трифторметил)пиридин (207
мг, 70%).
^-ЯМР (400 МГц, CDCl3) [цис-рац] 3-метилсульфонил-2-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил] сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]-5-(трифторметил)пиридина: 5 9.06 (s, 1Н), 8.61 (d, J = 1.7 Гц, 1Н), 8.20 (s, 1H), 8.13 (d, J = 7.9 Гц, 1Н), 7.96 (d, J = 7.8 Гц, 1Н), 7.77 (t, J = 7.8 Гц, 1Н), 5.46 (dd, J = 11.3, 1.8 Гц, 1Н), 4.16 (dd, J = 11.3, 4.9 Гц, 1Н), 3.86 (td, J = 12.5, 2.1 Гц, 1Н), 3.26 (s, 3H), 2.83 -2.73 (m, 1Н), 2.38 (td, J = 13.0, 5.3 Гц, 1Н), 2.05 (s, 0.1H (загрязнение)), 1.96 (d, J = 13.3 Гц, 1Н), 1.66 (d, J = 13.2 Гц, 1Н), 1.59 (s, 3Н), 1.29 - 1.20 (m, 0.2H (алифатическое загрязнение).
Относительную стереохимию определяли путем сравнения сигналов 1Н-ЯМР центрального кольца со спектрами [цис-рац] и [транс-рац] 2-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропи-ран-2-ил]-5-(трифторметил)пиридина.
Хиральное разделение [цис-рац] 3-метилсульфонил-2-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]суль-фонил]тетрагидропиран-2-ил]-5-(трифторметил)пиридина.
[цис-рац] 3-Метилсульфонил-2-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]-5-(трифторметил)пиридин (202 мг, 0.380 ммоль) подвергали препаративной хиральной ЖХ (колонка IC, гептан/EtOH, 80:20). Продукты растворяли в МеОН и растворитель медленно упаривали воздухом с образованием кристаллов, которые промывали МеОН (2х ) и сушили на фильтре в течение 2 ч с получением [цис-EM] SC-355 (68 мг, 34%) и [цис-EN2] SC-356 (73 мг, 36%).
[цис-EM] SC-355 - аналитическая хиральная ВЭЖХ: chiralpak IC (250x4.6 мм 5 мкм), 1 мл/мин, 35°С, гептан/EtOH 80/20, время удерж. 9.705; ее > 95%/удельное вращение [a]273D -0.26° (с 0.78; ДХМ).
Относительную стереохимию подтверждали с помощью 2D-ЯМР. NOE наблюдали для сульфоноа-роматических протонов с Н1ах и Н5ах, и также NOE наблюдали для Me группы с Н4ах. Ent1.
[цис-EN2] SC-356 - аналитическая хиральная ВЭЖХ: chiralpak IC (250x4.6 мм 5 мкм), 1 мл/мин, 35°С, гептан/EtOH 80/20, время удерж. 15.643; ее > 95%/удельное вращение [a]276D +1.34° (с 0.82; ДХМ).
Синтез примеров 78-96 (SC-400 - SC-454).
цис/транс-Определение SC-400 - SC-454.
цис-Рацемические [цис-рац] и транс-рацемические [транс-рац] соединения разделяли после стадии метилирования, используя КХ или преп-ВЭЖХ. Определение конфигурации, цис-рацемическая [цис-рац] I транс-рацемическая [транс-рац], проводили с помощью NOE исследований. В некоторых случаях только цис-рацемическое [цис-рац] соединение определяли с помощью NOE исследований на этом этапе (после стадии метилирования). В таких случаях транс-рацемическое [транс-рац] соединение подтверждали с помощью NOE исследований на конечной транс-рацемической [транс-рац] целевой молекуле. Образование цис-рацемического [цис-рац] изомера, как правило, преобладает над образованием трансрацемического [транс-рац] изомера (как правило, выход <10%).
5-[4-Метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]-2-пирролидин-1-илпиридин (пример 78)
Стадия 1: 2-(6-хлорпиридин-3-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил метансульфонат.
К раствору 6-хлорникотинальдегида (8 г, 56.7 ммоль, 1 экв.) в ДХМ (80 мл) добавляли метансуль-фоновую кислоту (36.7 мл, 567 ммоль, 10 экв.) при 0°С и РМ перемешивали в течение 10 мин. Затем добавляли 3-бутен-1-ол (4.0 г, 56.7 ммоль, 1 экв.) и РМ перемешивали при КТ в течение 2 ч. РМ гасили ледяной водой (100 мл) и подщелачивали до рН 10, используя насыщ. раствор NaHCO3. Водн. слой экстрагировали с помощью ДХМ (2x250 мл). Объединенные органические слои промывали соляным раствором (100 мл), сушили (Na2SO4) и концентрировали с получением целевого продукта (12 г, 72%).
Стадия 2: 2-хлор-5-(4-((3-(трифторметил)фенил)тио)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)пиридин.
К раствору 3-(трифторметил)бензолтиола (8.8 г, 49.48 ммоль, 1.2 экв.) в ДМФА (150 мл) добавляли K2CO3 (17.06 г, 123.6 ммоль, 3 экв.) и 2-(6-хлорпиридин-3-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил метансульфонат в ДМФА (12 г, 41.23 ммоль, 1 экв.) и РМ нагревали до 50°С и перемешивали в течение 18 ч. После завершения реакции смесь разбавляли EtOAc (2x250 мл), промывали водой (2x250 мл) и соляным раствором (200 мл), сушили (Na2SO4) и концентрировали в вакууме с обеспечением сырого соединения, которое очищали с помощью КХ (силикагель; 15-20% EtOAc в РЕ) с обеспечением целевого продукта (10 г,
65%).
Стадия 3: 2-хлор-5-(4-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)пиридин.
Оксон (49.38 г, 80.42 ммоль, 3 экв.) в воде (50 мл,) добавляли к раствору 2-хлор-5-(4-((3-(трифторметил)фенил)тио)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)пиридина (10 г, 26.80 ммоль, 1 экв.) в EtOH (100 мл) при КТ и РМ перемешивали в течение 14 ч. После завершения реакции EtOH отгоняли при пониженном давлении. Остаток разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (2x 250 мл). Органический слой промывали соляным раствором (200 мл), сушили (Na2SO4) и концентрировали с получением сырого соединения, которое очищали с помощью флэш-хроматографии с обеспечением целевого продукта (7.5 г, 71%).
Стадия 4: 2-хлор-5-(4-метил-4-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)пиридин.
Раствор 2-хлор-5-(4-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)пиридина (7.5 г, 18.5 ммоль, 1 экв.) в ТГФ (150 мл) охлаждали до -78°С и по каплям добавляли Kot-Bu (1M раствор в ТГФ), (37.0 мл, 37.0 ммоль, 2 экв.). Смесь перемешивали в течение 30 мин, затем добавляли MeI (1.7 мл, 27.75 ммоль, 1.5 экв.) и полученной в результате РМ давали нагреться до КТ и перемешивали в течение 14 ч. РМ гасили холодной водой (200 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (2x 250 мл). Объединенные органические слои промывали соляным раствором (200 мл), сушили (Na2SO4) и концентрировали. Остаток после очистки с помощью КХ (силикагель; EtOAc - РЕ) давал [цис-рац] 2-хлор-5-(4-метил-4-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)пиридин (3.5 г, 46%) [ТСХ система: EtOAc/ РЕ; 4:6; Rf: 0.50].
Стадия 5: 5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]-2-пирролидин-1-илпиридин.
К раствору [цис-рац] 2-хлор-5-(4-метил-4-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)пиридина (2 г, 4.7 ммоль, 1 экв.) и K2CO3 (1.94 г, 14.1 ммоль, 3 экв.) в ДМФА (30 мл) добавляли пирролидин (0.67 г, 9.5 ммоль, 2 экв.). Полученную в результате смесь нагревали до 100°С в течение 24 ч. РМ фильтровали через целит и фильтрат концентрировали с получением сырого продукта, который очищали с помощью флэш-хроматографии с обеспечением [цис-рац] 5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]-2-пирролидин-1-илпиридина (0.5 г, 24%) [ТСХ
система: EtOAc -100%; Rf: 0.4].
Хиральное разделение [цис-рац] 5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропи-ран-2-ил]-2-пирролидин-1-илпиридина.
[цис-рац] 5-[4-Метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]-2-пирролидин-1-илпиридин подвергали хиральной преп-СКФХ очистке с получением 102 мг [mrc-EN1] SC-400 и 105 мг [цис-EN2] SC-401. Условия препаративной СКФХ: колонка/размеры: Chiralcel OJ-H (250x30 мм); СО2: 70%; сорастворитель: 30% МеОН; суммарный поток: 100 г/мин; обратное давление: 100 бар; УФ: 253 нм.
[цис-EN1] SC-400 - аналитическая СКФХ: Chiralcel OJ-H (250x4.6 мм 5 мкм), 26°С, 3 г/мин, 100 бар, 0.5% DEA в МеОН в количестве 40%, время удерж. 1.94 мин/удельное вращение [a]24.4D -10.3° (с 0.77;
ДХМ).
[цис-EN2] SC-401 - аналитическая СКФХ: Chiralcel OJ-H (250x4.6 мм 5 мкм), 26°С, 3 г/мин, 100 бар, 0.5% DEA в МеОН в количестве 40%, время удерж. 2.40 мин/удельное вращение [a]24.5D +10.2° (с 0.78;
ДХМ).
[транс-рац] 5-[4-Метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]-2-пирро-лидин-1-илпиридин.
Соответствующий [транс-рац] изомер получали по аналогии со стадией 5, исходя из [транс-рац] 2-бром-5-(4-метил-4-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)пиридина (см. стадию 4, пример 80) с получением [транс-рац] 5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетра-гидропиран-2-ил]-2-пирролидин-1-илпиридина SC-406 (40 мг) [ТСХ система: EtOAc - 100%; Rf: 0.4].
5-[4-Метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]-2-(1H-[1,2,4]триазол-1-ил)-пиридин (пример 79)
Стадия 5: 5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]-2-(1Н-[1,2,4]триазол-1-ил)пиридин.
Смесь [цис-рац] 2-бром-5-(4-метил-4-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)пиридина (см. стадию 4, пример 80) (0.95 г, 2.04 ммоль, 1 экв.), Cs2CO3 (1.78 г, 4.08 ммоль, 2 экв.) в ДМСО (15 мл), CuI (193 мг, 1.02 ммоль, 0. 5 экв.) и 1,2,4-триазола (423 мг, 6.142 ммоль, 3 экв.) в запаянной трубке нагревали до 120°С в течение 14 ч. РМ фильтровали через целит и фильтрат концентрировали с получением сырого продукта, который очищали с помощью флэш-хроматографии с обеспечением [цис-рац] 5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]-2-(1Н-[1,2,4]триазол-1-ил)пиридина (0.5 г, 37%) [ТСХ система: EtOAc - РЕ; 4:6; Rf: 0.2].
Хиральное разделение [цис-рац] 5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропи-ран-2-ил]-2-(1Н-[1,2,4]триазол-1-ил)пиридина.
[цис-рац] 5-[4-Метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]-2-(1Н-[1,2,4] триазол-1-ил)пиридин подвергали хиральной преп-СКФХ очистке с получением 114 мг [цис-EN1] SC-402 и 99 мг [цис-EN2] SC-403. Условия препаративной СКФХ: колонка/размеры: Chiralpak AS-H (250x30 мм); CO2: 50%; сорастворитель: 50% МеОН; суммарный поток: 60 г/мин; обратное давление: 100 бар;
УФ: 238 нм.
[цис-EM] SC-402 - аналитическая СКФХ: Chiralpak AS-H (250x4.6 мм 5 мкм), 26°С, 3 г/мин, 100 бар, 0.5% DEA в МеОН в количестве 30%, время удерж. 2.69 мин.
[цис-EN2] SC-403 - аналитическая СКФХ: Chiralpak AS-H (250x4.6 мм 5 мкм), 26°С, 3 г/мин, 100 бар, 0.5% DEA в МеОН в количестве 30%, время удерж. 4.73 мин.
[транс-рац] 5-[4-Метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]-2-(1Н-[1,2,4]триазол-1-ил)пиридин.
Соответствующий [транс-рац] изомер получали по аналогии со стадией 5, исходя из [транс-рац] 2-бром-5-(4-метил-4-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)пиридина (см. стадию 4, пример 80) с получением [транс-рац] 5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетра-гидропиран-2-ил]-2-(1Н-[1,2,4]триазол-1-ил)пиридина SC-407 (40 мг) [ТСХ система: EtOAc - РЕ; 3:6; Rf:
0.2].
2-(2-Метоксиэтокси)-5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]пи-ридин (пример 80)
Стадия 1: 2-(6-бромпиридин-3-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил метансульфонат.
К перемешиваемому раствору 6-бромникотинальдегида (10 г, 53.763 ммоль, 1.0 экв.) в ДХМ (100 мл) по каплям добавляли метансульфоновую кислоту (34.87 мл, 537.63 ммоль, 10 экв.) при 0°С с последующим добавлением 3-бутен-1-ола (4.6 мл, 53.763, 1 экв.). РМ давали нагреться до КТ и перемешивали в течение 4 ч. За протеканием реакции наблюдали с помощью ТСХ. РМ нейтрализовали водн. раствором NaHCO3 до рН 7 и экстрагировали с помощью ДХМ (2x300 мл). Органический слой промывали соляным раствором (100 мл), сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали с обеспечением целевого продукта (16 г, 88%).
Стадия 2: 2-бром-5-(4-((3-(трифторметил)фенил)тио)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)пиридин.
К перемешиваемому раствору 3-трифторметилтиофенола (15.9 г, 89.285 ммоль, 2.0 экв.) в ДМФА (100 мл) добавляли K2CO3 (12.32 г, 89.285 ммоль, 2.0 экв.) при 0°С с последующим добавлением 2-(6-бромпиридин-3-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил метансульфоната (15 г, 44.642 ммоль, 1 экв.). РМ затем нагревали до 50°С и перемешивали в течение 12 ч. За протеканием реакции наблюдали с помощью ТСХ. РМ гасили ледяной водой (50 мл) и разбавляли Et2O (200 мл). Органический слой затем промывали водой (3x300 мл) и соляным раствором (300 мл), сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали. Это
давало остаток, который очищали с помощью КХ (силикагель, 25% EtOAc в РЕ) с получением целевого продукта (16.7 г, 90%).
Стадия 3: 2-бром-5-(4-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)пиридин.
К перемешиваемому раствору 2-бром-5-(4-((3-(трифторметил)фенил)тио)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)пиридина (16.7 г, 40.047 ммоль, 1.0 экв.) в EtOH (300 мл) и воде (200 мл) добавляли оксон (36.884 г, 120.14 ммоль, 3.0 экв.) при КТ и смесь перемешивали в течение 12 ч. За протеканием реакции наблюдали с помощью ТСХ. РМ подщелачивали водн. раствором NaHCO3 и экстрагировали с помощью ДХМ (300 мл). Органический слой промывали водой (300 мл) и соляным раствором (300 мл), сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали с обеспечением сырого продукта, который очищали с помощью КХ (си-ликагель, 30% EtOAc в РЕ) с обеспечением целевого продукта (15.7 г, 88%).
Стадия 4: 2-бром-5-(4-метил-4-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)пиридин.
К перемешиваемому раствору 2-бром-5-(4-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)пиридина (16 г, 35.634 ммоль, 1.0 экв.) в ТГФ (100 мл) добавляли 1М KOtBu в ТГФ (71 мл, 71.26 ммоль, 2.0 экв.) при -78°С с последующим добавлением MeI (3.3 мл, 53.451 ммоль, 1.5 экв.). РМ давали медленно нагреться до КТ и затем перемешивали в течение 12 ч. За протеканием реакции наблюдали с помощью ТСХ. РМ выливали в ледяную воду и экстрагировали с помощью EtOAc (500 мл). Органический слой промывали водой (2x 300 мл) и соляным раствором (300 мл), сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали с обеспечением сырого продукта, который очищали с помощью преп. ВЭЖХ с получением [цис-рац] 2-бром-5-(4-метил-4-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)пиридина (6.8 г, 41%) и [транс-рац] 2-бром-5-(4-метил-4-((3-(трифторметил)фенил)суль-фонил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)пиридина (205 мг).
Стадия 5: 2-(2-метоксиэтокси)-5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]пиридин.
К перемешиваемому раствору [цис-рац] 2-бром-5-(4-метил-4-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил) тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)пиридина (1 г, 2.159 ммоль, 1.0 экв.) в ДМФА (20 мл) добавляли NaH (0.259 г, 6.477 ммоль, 3.0 экв.) при 0°С. Смесь затем перемешивали при КТ в течение 30 мин с последующим добавлением 2-метоксиэтанола. После этого смесь нагревали до 90°С в течение 12 ч. За протеканием реакции наблюдали с помощью ТСХ. РМ охлаждали до КТ и гасили ледяной водой. РМ затем разбавляли EtOAc (300 мл), промывали водой (3x300 мл) и соляным раствором (300 мл), сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали с обеспечением сырого продукта, который очищали с помощью преп. ВЭЖХ с обеспечением [цис-рац] 2-(2-метоксиэтокси)-5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетра-
гидропиран-2-ил]пиридина (500 мг, 50%) [ТСХ система: EtOAc - РЕ; 3:7; Rf: 0.35].
Хиральное разделение [цис-рац] 2-(2-метоксиэтокси)-5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]суль-фонил]тетрагидропиран-2-ил]пиридина.
[цис-рац] 2-(2-Метоксиэтокси)-5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]пиридин подвергали хиральной преп-СКФХ очистке с получением 95 мг [цис-EN1] SC-404 и 155 мг [цис-EN1] SC-405. Условия препаративной СКФХ: колонка/размеры: Chiralcel ОХ-Н (250x30 мм); СО2: 70%; сорастворитель: 30% МеОН; суммарный поток: 100 г/мин; обратное давление: 100 бар; УФ: 215 нм.
[цис-EM] SC-404 - аналитическая СКФХ: Chiralcel OX-H (250x4.6 мм 5 мкм), 26°С, 5 г/мин, 100 бар, 0.5% DEA в МеОН в количестве 40%, время удерж. 1.55 мин.
[цис-EN2] SC-405 - аналитическая СКФХ: Chiralcel OX-H (250x4.6 мм 5 мкм), 26°С, 5 г/мин, 100 бар, 0.5% DEA в МеОН в количестве 40%, время удерж. 1.89 мин.
[транс-рац] 2-(2-Метоксиэтокси)-5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропи-ран-2-ил]пиридин.
Соответствующий [транс-рац] изомер получали по аналогии со стадией 5, исходя из [транс-рац] 2-бром-5-(4-метил-4-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)пиридина (см. стадию 4) с получением [транс-рац] 2-(2-метоксиэтокси)-5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]суль-фонил]тетрагидропиран-2-ил]пиридина SC-420 (30 мг) [ТСХ система: EtOAc - РЕ; 3:7; Rf: 0.45].
Стадия 5: метил-[5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]пири-дин-2-ил]амин.
Смесь [цис-рац] 2-бром-5-(4-метил-4-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)пиридина (см. стадию 4, пример 80) (1.5 г, 4.319 ммоль, 1 экв.), K2CO3 (1.78 г, 12.9 ммоль, 3 экв.) в ДМФА (20 мл), CuI (410 мг, 2.15 ммоль, 0.5 экв.) и раствора метиламина в МеОН (10 мл, 21.59 ммоль, 10
Метил-[5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил] сул ьфонил]тетрагидропиран-2-ил]пиридин-2-ил] амин (пример 81)
экв.) в запаянной трубке нагревали до 120°С в течение 24 ч. РМ фильтровали через целит и фильтрат концентрировали с получением сырого продукта, который очищали с помощью флэш-хроматографии с обеспечением [цис-рац] метил-[5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]пиридин-2-ил]амина (0.5 г, 37%) [ТСХ система: EtOAc - РЕ; 4:6; Rf: 0.2].
Хиральное разделение [цис-рац] метил-[5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетра-гидропиран-2-ил]пиридин-2-ил]амина.
[цис-рац] Метил-[5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]пири-дин-2-ил]амин подвергали хиральной преп-СКФХ очистке с получением 106 мг [цис-EM] SC-408 и 97 мг [цис-EN2] SC-409. Условия препаративной СКФХ: колонка/размеры: Chiralpak AD-H (250x21) мм; СО2: 70%; сорастворитель: 30% МеОН; суммарный поток: 60 г/мин; обратное давление: 100 бар; УФ: 245
нм.
[цис-EM] SC-408 - аналитическая СКФХ: Chiralpak AD-H (250x4.6 мм 5 мкм), 26°С, 3 г/мин, 100 бар, 0.5% DEA в МеОН в количестве 40%, время удерж. 3.22 мин.
[цис-EN2] SC-409 - аналитическая СКФХ: Chiralpak AD-H (250x4.6 мм 5 мкм), 26°С, 3 г/мин, 100 бар, 0.5% DEA в МеОН в количестве 40%, время удерж. 3.95 мин.
[транс-рац] Метил-[5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]пи-ридин-2-ил]амин.
Соответствующий [транс-рац] изомер получали по аналогии со стадией 5, исходя из [транс-рац] 2-бром-5-(4-метил-4-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)пиридина (см. стадию 4, пример 80) с получением [транс-рац] метил-[5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил] тетрагидропиран-2-ил]пиридин-2-ил]амина SC-412 (50 мг) [ТСХ система: EtOAc - РЕ; 4:6; Rf: 0.3].
2-(Дифторметокси)-5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]пи-ридин (пример 85)
Стадии 1-4 проводили по аналогии с примером 78 (стадии 1-4) с получением после очистки с помощью преп. ВЭЖХ [цис-рац] 2-метокси-5-(4-метил-4-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)пиридина (6.1 г, стадия 4: 42%) и [транс-рац] 2-метокси-5-(4-метил-4-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)пиридина (600 мг). [ТСХ система: EtOAc-
РЕ (3: 7); Rf: 0.45].
Стадия 5: 5-((4-метил-4-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)пиридин-
2-ол.
Перемешиваемый раствор [цис-рац] 2-метокси-5-(4-метил-4-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил) тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)пиридина (3.5 г, 8.43 ммоль, 1.0 экв.) в HBr (47% водн.) нагревали до 150°С в течение 2 ч. За протеканием реакции наблюдали с помощью ТСХ. РМ охлаждали до КТ и подщелачивали до рН 8 насыщ. раствором NaHCO3. Смесь экстрагировали с помощью EtOAc (2x200 мл), собранный органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с обеспечением сырого продукта. Очистка с помощью растирания с Et2O давала [цис-рац] 5-((4-метил-4-((3-(трифторметил)фенил) сульфонил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)пиридин-2-ол (1.9 г, 56%).
Стадия 6: 2-(дифторметокси)-5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]пиридин.
К перемешиваемому раствору [цис-рац] 5-((4-метил-4-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)тетра-гидро-2Н-пиран-2-ил)пиридин-2-ола (1.9 г, 4.738 ммоль, 1.0 экв.) в ДМФА (20 мл) добавляли K2CO3 (1.3 г, 9.47 ммоль, 2.0 экв.) при КТ. Смесь нагревали до 90°С и продували газообразным фреоном в течение 2 ч. За протеканием реакции наблюдали с помощью ТСХ. РМ охлаждали до КТ, гасили ледяной водой и разбавляли Et2O (100 мл). Органический слой промывали водой (3x300 мл) и соляным раствором (300 мл), сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали с обеспечением сырого продукта, который растирали с Et2O (10 мл) с обеспечением [цис-рац] 2-(дифторметокси)-5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фе-нил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]пиридина (1 г, 46%) [ТСХ система: EtOAc-РЕ (3:7); Rf: 0.35].
Хиральное разделение [цис-рац] 2-(дифторметокси)-5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]суль-фонил]тетрагидропиран-2-ил]пиридина.
[цис-рац] 2-(Дифторметокси)-5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]пиридин подвергали хиральной преп-СКФХ очистке с получением 135 мг [цис-EM] SC-418 и 195 мг [цис-EN2] SC-419. Условия препаративной СКФХ: колонка/размеры: Chiralcel OJ-H (250x21) мм; СО2: 85%; сорастворитель: 15% МеОН; суммарный поток: 60 г/мин; обратное давление: 100 бар; УФ: 212 нм.
[цис-EM] SC-418 - аналитическая СКФХ: Chiralcel OJ-H (250x4.6 мм 5 мкм), 26°С, 3 г/мин, 100 бар, 0.5% DEA в МеОН в количестве 15%, время удерж. 2.12 мин/удельное вращение [a]24.7D -20.1° (с 0.85;
ДХМ).
[цис-EN2] SC-419 - аналитическая СКФХ: Chiralcel OJ-H (250x4.6 мм 5 мкм), 26°С, 3 г/мин, 100 бар,
0.5% DEA в МеОН в количестве 15%, время удерж. 2.63 мин/удельное вращение [a]24.7D +21.3° (с 0.81;
ДХМ).
[транс-рац[ 2-(Дифторметокси)-5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропи-ран-2-ил]пиридин.
Соответствующий [транс-рац] изомер получали по аналогии со стадиями 5 & 6, исходя из [транс-рац] 2-метокси-5-(4-метил-4-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)пиридина с получением [транс-рац] 2-(дифторметокси)-5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагид-ропиран-2-ил]пиридина SC-417 (60 мг) [ТСХ система: EtOAc - РЕ; 3:7; Rf: 0.45].
Исходное вещество 6-метоксиникотинальдегид получали следующим образом.
(A) К перемешиваемому раствору метил 6-метоксиникотината (14 г, 83.83 ммоль, 1.0 экв.) в ТГФ (300 мл) добавляли NaBH4 (47.7 г, 1.257 моль, 15 экв.) при КТ с последующим добавлением МеОН (300 мл). РМ перемешивали при КТ в течение 12 ч. За протеканием реакции наблюдали с помощью ТСХ. РМ гасили насыщ. раствором NH4Cl (100 мл), разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (3x200 мл). Органический слой промывали соляным раствором (100 мл), сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали с обеспечением сырого продукта, который после КХ (силикагель, 40% EtOAc в РЕ) давал (6-метоксипиридин-3-ил)метанол (10 г, 86%).
(B) К перемешиваемому раствору (6-метоксипиридин-3-ил)метанола (9.3 г, 66.906 ммоль, 1.0 экв.) в ДХМ (300 мл) добавляли DMP (42.55 г, 100.35 ммоль, 1.5 экв.) при 0°С. Смеси давали нагреться до КТ и перемешивали в течение 12 ч. За протеканием реакции наблюдали с помощью ТСХ. РМ гасили ледяной водой (150 мл) и экстрагировали с помощью ДХМ (2x200 мл). Органический слой промывали соляным раствором (100 мл), сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали с обеспечением сырого продукта, который очищали с помощью КХ (силикагель, 25% EtOAc в РЕ) с обеспечением 6-метоксиникотинальдегида (6 г, 61%).
Общая схема реакций для примеров 82, 83, 84, 86, 87, 89 (SC-410, SC-411, SC-413 - SC-416, SC-421 -SC-424, SC-427, SC-428 & SC-438)
(пример 82)
Синтез проводили по аналогии с примером 78 (стадии 1-4) с получением [цис-рац] 2-метокси-5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]пиримидина [ТСХ система: EtOAc -
РЕ; 2:3; Rf: 0.26].
Хиральное разделение [цис-рац] 2-метокси-5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тет-рагидропиран-2-ил]пиримидина.
[цис-рац] 2-Метокси-5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]пи-римидин подвергали хиральной преп-СКФХ очистке с получением [цис-EN1] SC-410 и [цис-EN2] SC-411. Условия препаративной СКФХ: колонка/размеры: Lux-Amylose-2 (250x30 мм); СО2: 70%; сорастворитель: 30% МеОН; суммарный поток: 60 г/мин; обратное давление: 100 бар; УФ: 210 нм.
[цис-EN1] SC-410 - аналитическая СКФХ: Lux-Amylose-2 (250x4.6 мм 5 мкм), 26°С, 3 г/мин, 100 бар, 0.5% DEA в МеОН в количестве 40%, время удерж. 2.69 мин.
[цис-EN2] SC-411 - аналитическая СКФХ: Lux-Amylose-2 (250x4.6 мм 5 мкм), 26°С, 3 г/мин, 100 бар, 0.5% DEA в МеОН в количестве 40%, время удерж. 4.36 мин.
Исходное вещество 2-метоксипиримидин-5-карбальдегид получали следующим образом.
(A) К раствору 2-бромуксусной кислоты (40 г, 289.55 ммоль, 1 экв.) в ДМФА (125 мл) по каплям добавляли POCl3 (106 мл) при 0°С и РМ перемешивали при 105°С в течение 8 ч. РМ по каплям гасили с помощью EtOH (160 мл) при 0°С с последующим добавлением ТГФ (800 мл). РМ перемешивали при 0°С в течение 2 ч. Выпавшие в осадок кристаллы отфильтровывали, промывали (20% EtOH-ТГФ) и сушили в вакууме.
(B) К раствору метилкарбамимидатсульфата (10 г, 81.3 ммоль, 1 экв.) и продукта из стадии (А) (41.30 г, 162.6 ммоль, 2 экв.) в 1PrOAc (200 мл) одной порцией добавляли раствор KHCO3 (24.39 г, 243.9 ммоль, 3 экв.) в воде (100 мл) при КТ. РМ перемешивали при КТ в течение 48 ч. РМ разбавляли водой (100 мл) и водн. слой экстрагировали с помощью EtOAc (3x100 мл). Органику сушили (Na2SO4) и концентрировали с обеспечением 2-метоксипиримидин-5-карбальдегида (10 г, 88%; за 2 стадии).
Диметил-[5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]пиримидин-2
ил]амин (пример 83)
Синтез проводили по аналогии с примером 78 (стадии 1-4) с получением [цис-рац] диметил-[5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]пиримидин-2-ил]амина [ТСХ система: EtOAc - РЕ; 1:1; Rf: 0.24].
Хиральное разделение [цис-рац] диметил-[5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тет-рагидропиран-2-ил]пиримидин-2-ил]амина.
[цис-рац] Диметил-[5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]пи-римидин-2-ил]амин подвергали хиральной преп-СКФХ очистке (Chiralpak AD-H) с получением [цис-EM] SC-413 и [цис-EN2] SC-414.
[цис-EM] SC-413 - аналитическая СКФХ: Chiralpak AD-H (250x4.6 мм 5 мкм), 26°С, 3 г/мин, 100 бар, 0.5% DEA в МеОН в количестве 40%, время удерж. 3.52 мин.
[цис-EN2] SC-414 - аналитическая СКФХ: Chiralpak AD-H (250x4.6 мм 5 мкм), 26°С, 3 г/мин, 100 бар, 0.5% DEA в МеОН в количестве 40%, время удерж. 5.15 мин.
Исходное вещество 2-(диметиламино)пиримидин-5-карбальдегид получали следующим образом.
(А) К раствору 2-бромуксусной кислоты (40 г, 289.55 ммоль, 1 экв.) в ДМФА (125 мл) по каплям добавляли POCl3 (106 мл) при 0°С и РМ перемешивали при 105°С в течение 8 ч. РМ по каплям гасили с помощью EtOH (160 мл) при 0°С с последующим добавлением ТГФ (800 мл). РМ перемешивали при 0°С в течение 2 ч. Выпавшие в осадок кристаллы отфильтровывали, промывали (20% EtOH-ТГФ) и сушили в
вакууме.
(В) К раствору гидрохлорида 1,1-диметилгуанидина (10 г, 81.3 ммоль, 1 экв.) и продукта из (А) (41.30 г, 162.6 ммоль, 2 экв.) в i-PrOAc (200 мл) одной порцией добавляли раствор KHCO3 (24.39 г, 243.9 ммоль, 3 экв.) в воде (100 мл) при КТ. РМ перемешивали при КТ в течение 48 ч. РМ разбавляли водой (100 мл) и водн. слой экстрагировали с помощью EtOAc (3x100 мл), сушили (Na2SO4) и концентрировали с обеспечением 2-(диметиламино)пиримидин-5-карбальдегида (4.8 г, 39%; за 2 стадии).
2-Метокси-5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]пиразин (пример 84)
Синтез проводили по аналогии с примером 78 (стадии 1-4) с получением [цис-рац] 2-метокси-5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]пиразина [ТСХ система: EtOAc -
РЕ; 4:6; Rf: 0.48].
Хиральное разделение [цис-рац] 2-метокси-5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тет-рагидропиран-2-ил]пиразина.
[цис-рац] 2-Метокси-5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]пи-разин подвергали хиральной преп-СКФХ очистке с получением 110 мг [цис-EM] SC-415 и 70 мг [цис-EM] SC-416. Условия препаративной СКФХ: колонка/размеры: Chiralpak AD-H (250x30 мм); СО2: 75%; сорастворитель: 25% МеОН; суммарный поток: 60 г/мин; обратное давление: 100 бар; УФ: 216 нм.
[цис-EM] SC-415 - аналитическая СКФХ: Chiralpak AD-H (250x4.6 мм 5 мкм), 26°С, 3 г/мин, 100 бар, 0.5% DEA в МеОН в количестве 25%, время удерж. 2.79 мин.
[цис-EN2] SC-416 - аналитическая СКФХ: Chiralpak AD-H (250x4.6 мм 5 мкм), 26°С, 3 г/мин, 100 бар, 0.5% DEA в МеОН в количестве 25%, время удерж. 3.23 мин.
Исходное вещество 5-метоксипиразин-2-карбальдегид получали следующим образом.
(A) К раствору метил 5-хлорпиразин-2-карбоксилата (5 г, 28.98 ммоль, 1 экв.) в МеОН (50 мл) добавляли NaOMe (4 г, 72.45 ммоль, 2.5 экв.) и РМ перемешивали при 60°С в течение 18 ч. За протеканием реакции наблюдали с помощью ТСХ. РМ разбавляли водой (300 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (3x200 мл). Объединенные органические слои промывали соляным раствором (200 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали с обеспечением метил 5-метоксипиразин-2-карбоксилата (12 г, 82%).
(B) К раствору метил 5-метоксипиразин-2-карбоксилата (5 г, 29.73 ммоль, 1 экв.) в ТГФ (100 мл) при 0°С порциями добавляли NaBH4 (17 г, 446.03 ммоль, 15 экв.) с последующим добавлением по каплям МеОН (100 мл). РМ перемешивали при КТ в течение 3 ч. За протеканием реакции наблюдали с помощью ТСХ. РМ гасили насыщ. раствором NH4Cl при 0°С. Растворитель отгоняли и остаток разбавляли EtOAc (3x100 мл). Органический слой промывали водой (100 мл) и соляным раствором (100 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали с обеспечением (5-метоксипиразин-2-ил)метанола (4.5 г, 54%).
(A)
(C) К раствору (5-метоксипиразин-2-ил)метанола (2 г, 10.703 ммоль, 1 экв.) в CHCl3 (50 мл), добавляли MnO2 (9.3 г, 107.03 ммоль, 10 экв.) при КТ. РМ нагревали с обратным холодильником в течение 18 ч. За протеканием реакции наблюдали с помощью ТСХ. РМ охлаждали до КТ, фильтровали через целит и промывали ДХМ (200 мл). Фильтрат концентрировали с обеспечением 5-метоксипиразин-2-карбальдегида (1 г, 51%).
Диметил-[5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]пиразин-2-ил] амин (пример 86)
Синтез проводили по аналогии с примером 78 (стадии 1-4) с получением [цис-рац] диметил-[5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]пиразин-2-ил]амина [ТСХ система: EtOAc - РЕ; 4:6; Rf: 0.38].
Хиральное разделение [цис-рац] диметил-[5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тет-рагидропиран-2-ил]пиразин-2-ил]амина.
[цис-рац] диметил-[5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]пира-зин-2-ил]амин подвергали хиральной преп-СКФХ очистке с получением 120 мг [цис-EN1] SC-421 и 92 мг [цис-EN2] SC-422. Условия препаративной СКФХ: колонка/размеры: Chiralpak AD-H (250x30 мм); СО2: 60%; сорастворитель: 0.5% DEA в МеОН в количестве 40%; суммарный поток: 100 г/мин; обратное давление: 100 бар; УФ: 254 нм.
[цис-EM] SC-421 - аналитическая СКФХ: Chiralpak AD-H (250x4.6 мм 5 мкм), 26°С, 3 г/мин, 100 бар, 0.5% DEA в МеОН в количестве 40%, время удерж. 2.91 мин.
[цис-EN2] SC-422 - аналитическая СКФХ: Chiralpak AD-H (250x4.6 мм 5 мкм), 26°С, 3 г/мин, 100 бар, 0.5% DEA в МеОН в количестве 40%, время удерж. 3.75 мин.
Исходное вещество 5-(диметиламино)пиразин-2-карбальдегид получали следующим образом.
(A) К раствору метил 5-хлорпиразин-2-карбоксилата (5 г, 28.98 ммоль, 1 экв.) в ДМФА (30 мл), добавляли K2CO3 (12 г, 86.94 ммоль, 3 экв.) с последующим добавлением Me2NH-HCl. PM перемешивали при 60°С в течение 18 ч. За протеканием реакции наблюдали с помощью ТСХ. РМ разбавляли водой (200 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (2x 200 мл). Объединенные органические слои промывали водой (2x150 мл) и соляным раствором (100 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали с обеспечением метил 5-(диметиламино)пиразин-2-карбоксилата (3 г, 57%).
(B) (5-(Диметиламино)пиразин-2-ил)метанол получали по аналогии со стадией (В), пример 84.
(C) 5-(Диметиламино)пиразин-2-карбальдегид получали по аналогии со стадией (С), пример 84.
5-Метокси-2-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]пиримидин
(пример 87)
Синтез проводили по аналогии с примером 78 (стадии 1-4) с получением [цис-рац] 5-метокси-2-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]пиримидина [ТСХ система: EtOAc -РЕ; 1:1; Rf: 0.26].
Хиральное разделение [цис-рац] 5-метокси-2-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тет-рагидропиран-2-ил]пиримидина.
[цис-рац] 5-Метокси-2-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]пи-римидин подвергали хиральной преп-СКФХ очистке с получением 100 мг [цис-EM] SC-423 и 60 мг [цис-EN2] SC-424. Условия препаративной СКФХ: колонка/размеры: LuxCellulose-2 (250x30 мм); СО2: 60%; сорастворитель: 40% МеОН; суммарный поток: 100 г/мин; обратное давление: 100 бар; УФ: 217 нм.
[цис-EM] SC-423 - аналитическая СКФХ: LuxCellulose-2 (250x4.6 мм 5 мкм), 30°С, 3 г/мин, 100 бар, 0.5% DEA в МеОН в количестве 30%, время удерж. 2.97 мин.
[цис-EN2] SC-424 - аналитическая СКФХ: LuxCellulose-2 (250x4.6 мм 5 мкм), 30°С, 3 г/мин, 100 бар, 0.5% DEA в МеОН в количестве 30%, время удерж. 5.28 мин.
Исходное вещество 5-метоксипиримидин-2-карбальдегид получали следующим образом.
(A) Смесь 2-хлор-5-метоксипиримидина (10 г, 69.44 ммоль, 1 экв.), МеОН-QH^CN 4:1 (160 мл - 40 мл), TEA (20 мл) и Pd(dppf)Cl2 ДХМ (6 г, 7.34 ммоль, 0.1 экв.) в автоклаве перемешивали при 100°С в течение 18 ч в атмосфере газообразного СО. РМ охлаждали до КТ, фильтровали через целит, промывали МеОН (100 мл) и фильтрат концентрировали. Остаток после очистки с помощью КХ (силикагель; EtOAc -РЕ; 3:7) давал метил 5-метоксипиримидин-2-карбоксилат (6 г, 52%).
(B) (5-Метоксипиримидин-2-ил)метанол получали по аналогии со стадией (В), пример 84.
(A)
Синтез проводили по аналогии с примером 78 (стадии 1-4) с получением после очистки с помощью флэш-хроматографии (силикагель; 15-20% EtOAc в РЕ) [цис-рац] 3-хлор-5-(дифторметокси)-2-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]пиридина (0.6 г, стадия 4: 20%) [ТСХ система: EtOAc - РЕ; 3:7; Rf: 0.4] и [транс-рац] 3-хлор-5-(дифторметокси)-2-[4-метил-4-[[3-(трифторметил) фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]пиридина SC-438 (26 мг) [ТСХ система: EtOAc - РЕ; 3:7; Rf:
0.5].
Хиральное разделение [цис-рац] 3-хлор-5-(дифторметокси)-2-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил] сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]пиридина.
[цис-рац] 3-Хлор-5-(дифторметокси)-2-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетра-гидропиран-2-ил]пиридин подвергали хиральной преп-СКФХ очистке с получением [цис-EN1] SC-427 и [цис-EN2] SC-428. Условия препаративной СКФХ: колонка/размеры: Chiralpak AS-H (250x30 мм); СО2: 85%; сорастворитель: 15% МеОН; суммарный поток: 100 г/мин; обратное давление: 100 бар; УФ: 212 нм.
[цис-EM] SC-410 - аналитическая СКФХ: Chiralpak AS-H (250x4.6 мм 5 мкм), 30°С, 3 г/мин, 100 бар, 0.5% DEA в МеОН в количестве 15%, время удерж. 1.92 мин.
[цис-EN2] SC-411 - аналитическая СКФХ: Chiralpak AS-H (250x4.6 мм 5 мкм), 30°С, 3 г/мин, 100 бар, 0.5% DEA в МеОН в количестве 15%, время удерж. 2.35 мин.
Исходное вещество 3-хлор-5-(дифторметокси)пиколинальдегид получали следующим образом.
(A) К раствору 5,6-дихлорпиридин-3-ола (8.5 г, 52.14 ммоль, 1 экв.) в EtOH (60 мл) добавляли Pd(dppf)Cl2 (4.25 г, 5.21 ммоль, 0.1 экв.), Pd(OAc)2 (1.16 г, 5.21 ммоль, 0.1 экв.) и CH3COONa (4.27 г, 52.14 ммоль, 1 экв.). РМ перемешивали в стальной бомбе, наполненной газообразным СО (250 фунтов на кв.дюйм), при 90°С в течение 14 ч. После завершения реакции (наблюдали с помощью ТСХ) РМ фильтровали через целит. Фильтрат концентрировали с получением сырого продукта, который очищали с помощью КХ (силикагель, 30-40% EtOAc в РЕ) с обеспечением этил 3-хлор-5-гидроксипиколината (8.5 г, 81%).
(B) К раствору этил 3-хлор-5-гидроксипиколината (7.5 г, 37.3 ммоль, 1 экв.) в ДМФА (70 мл), добавляли K2CO3 (10.2 г, 74.6 ммоль, 2 экв.). Смесь перемешивали при 90°С, затем барботировали газообразный фреон в течение 1 ч. После завершения реакции (наблюдали с помощью ТСХ) РМ разбавляли ледяной водой и экстрагировали с помощью EtOAc (3x100 мл). Органику промывали водой (100 мл) и соляным раствором (100 мл), сушили (Na2SO4) и концентрировали с получением сырого продукта, который очищали с помощью КХ (силикагель, 20-25% EtOAc в РЕ) с обеспечением этил 3-хлор-5-(дифторметокси)пиколината (5.6 г, 62%).
(C) К раствору этил 3-хлор-5-(дифторметокси)пиколината (5.6 г, 22.3 ммоль, 1 экв.) в МеОН (50 мл) добавляли NaBH4 (4.2 г, 11.5 ммоль, 5 экв.) при 0°С и РМ перемешивали при КТ в течение 4 ч. После завершения реакции (наблюдали с помощью ТСХ) РМ гасили ледяной водой (200 мл), МеОН отгоняли и смесь экстрагировали с помощью EtOAc (3x200 мл). Объединенные органические слои промывали соляным раствором (300 мл), сушили (Na2SO4) и концентрировали с обеспечением (3-хлор-5-(дифторметокси)пиридин-2-ил)метанола (4.3 г).
(D) К раствору (3-хлор-5-(дифторметокси)пиридин-2-ил)метанола (4.3 г, 20.57 ммоль, 1 экв.) в ДХМ (50 мл) добавляли DMP (13 г, 30.08 ммоль, 1.5 экв.) при 0°С и смесь перемешивали в течение 16 ч при КТ. После завершения реакции (наблюдали с помощью ТСХ) смесь фильтровали через набивку целита. Фильтрат разбавляли водой (200 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (3x200 мл). Органику промывали водой (200 мл), насыщ. раствором NaHCO3 (200 мл) и соляным раствором (200 мл), сушили (Na2SO4) и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Сырой продукт очищали с помощью КХ (силикагель, 15-20% EtOAc в РЕ) с обеспечением 3-хлор-5-(дифторметокси)пиколинальдегида (3.1 г, 67%, за 2 стадии).
Общая схема реакций для примеров 88, 93-99 (SC-425, SC-426, SC-435, SC-439 - SC-450, SC-452 -SC-454)
Стадии 1-4 проводили по аналогии с примером 78 (стадии 1-4) с получением, через растирание с 50% эфиром в РЕ, [цис-рац] 5-бром-3-хлор-2-(4-метил-4-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)тетрагид-ро-2Н-пиран-2-ил)пиридина (3 г, стадия 4: 73%). Фильтрат дополнительно очищали с помощью преп-ВЭЖХ с получением [транс-рац] 5-бром-3-хлор-2-(4-метил-4-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)тет-рагидро-2Н-пиран-2-ил)пиридина (0.25 г). [ТСХ система: EtOAc-РЕ (2:8); Rf: 0.37].
Стадия 5: 3-хлор-5-циклопропил-2-(4-метил-4-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)пиридин.
К перемешиваемому раствору [цис-рац] 5-бром-3-хлор-2-(4-метил-4-((3-(трифторметил)фенил) сульфонил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)пиридина (2 г, 4.02 ммоль, 1.0 экв.) и циклопропилбороновой кислоты (0.52 г, 6.03 ммоль, 1.5 экв.) в толуоле (50 мл) и воде (1 мл) добавляли Cs2CO3 (2.61 г, 8.04 ммоль, 2 экв.). Смесь продували Ar в течение 10 мин, затем добавляли Pd(dppf)Cl2 и РМ снова продували Ar в течение 10 мин. РМ нагревали до 90°С в течение 12 ч. Смесь охлаждали до КТ и пропускали через целит. Фильтрат концентрировали с получением сырого продукта, который очищали с помощью КХ (силика-гель) с обеспечением [цис-рац] 3-хлор-5-циклопропил-2-(4-метил-4-((3-(трифторметил)фенил)сульфо-нил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)пиридина (0.6 г, 33%) [ТСХ система: EtOAc - РЕ, 3:7; Rf: 0.12].
Хиральное разделение [цис-рац] 3-хлор-5-циклопропил-2-(4-метил-4-((3-(трифторметил)фенил) сульфонил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)пиридина.
[цис-рац] 3-Хлор-5-циклопропил-2-(4-метил-4-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)пиридин подвергали хиральной преп-СКФХ очистке с получением 160 мг [цис-EN1] SC-425 и 175 мг [цис-EN2] SC-426. Условия препаративной СКФХ: колонка/размеры: Lux-Cellulose-2 (250x30 мм); СО2: 60%; сорастворитель: 40% МеОН; суммарный поток: 90 г/мин; обратное давление: 100 бар;
УФ: 220 нм.
[цис-EM] SC-425 - аналитическая СКФХ: Lux-Cellulose-2 (250x4.6 мм 5 мкм), 30°С, 3 г/мин, 100 бар, 0.5% DEA в МеОН в количестве 40%, время удерж. 2.62 мин.
[цис-EN2] SC-426 - аналитическая СКФХ: Lux-Cellulose-2 (250x4.6 мм 5 мкм), 30°С, 3 г/мин, 100 бар, 0.5% DEA в МеОН в количестве 40%, время удерж. 3.77 мин.
[транс-рац] 3-Хлор-5-циклопропил-2-(4-метил-4-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)пиридин.
Соответствующий [транс-рац] изомер получали по аналогии со стадией 5, исходя из [транс-рац] 5-бром-3-хлор-2-(4-метил-4-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)пиридина с получением [транс-рац] 3-хлор-5-циклопропил-2-(4-метил-4-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил) тетра-гидро-2Н-пиран-2-ил)пиридина SC-435 (45 мг) [ТСХ система: EtOAc - РЕ; 3:7; Rf: 0.45].
Исходное вещество 5-бром-3-хлорпиколинальдегид получали следующим образом.
5-Бром-3-хлорпиколинальдегид получали в 2 стадии из метил 5-бром-3-хлорпиколината. Синтез проводили по аналогии со способом, описанным для получения 6-метоксиникотинальдегида, исходного вещества для примера 85.
3-Хлор-2-[4-[(3-хлорфенил)сульфонил]-4-метилтетрагидропиран-2-ил]-5-метилсульфонилпиридин (пример 93)
мощью преп-ВЭЖХ, [цис-рац] 5-бром-3-хлор-2-(4-((3-хлорфенил)сульфонил)-4-метилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)пиридина (750 мг, стадия 4: 14%). [ТСХ система: EtOAc-РЕ (4:6); Rf: 0.68].
Стадия 5: 3-хлор-2-(4-((3-хлорфенил)сульфонил)-4-метилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-5-(метилтио) пиридин.
К раствору [цис-рац] 5-бром-3-хлор-2-(4-((3-хлорфенил)сульфонил)-4-метилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)пиридина (750 мг, 1.619 ммоль, 1 экв.) и DIPEA (0.8 мл, 4.859 ммоль, 3 экв.) в толуоле (50 мл) добавляли NaSMe (170 мг, 2.429 ммоль, 1.5 экв.). Смесь дегазировали в течение 10 мин и добавляли Xant-phos (66 мг, 0.113 ммоль, 0.07 экв.) с последующим добавлением Pd2(dba)3 (104 мг, 0.113 ммоль, 0.07 экв.). Смесь снова дегазировали в течение 10 мин. РМ нагревали до 110°С в течение 18 ч под Ar. За протеканием реакции наблюдали с помощью ТСХ и после ее завершения РМ фильтровали через целит. Фильтрат концентрировали с получением сырого продукта, который очищали с помощью флэш-хроматографии с обеспечением [цис-рац] 3-хлор-2-(4-((3-хлорфенил)сульфонил)-4-метилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-5-(метилтио)пиридина (400 мг, 57%).
Стадия 6: 3-хлор-2-[4-[(3-хлорфенил)сульфонил]-4-метилтетрагидропиран-2-ил]-5-метилсуль-фонилпиридин.
Оксон (1.7 г, 2.784 ммоль, 3 экв.) в воде (15 мл) добавляли к раствору [цис-рац] 3-хлор-2-(4-((3-хлорфенил)сульфонил)-4-метилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-5-(метилтио)пиридина (400 мг, 0.928 ммоль, 1 экв.) в EtOH (25 мл) при КТ и РМ перемешивали в течение 18 ч. За протеканием реакции наблюдали с помощью ТСХ. EtOH отгоняли при пониженном давлении и остаток разбавляли Н2О (50 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (2x50 мл). Органику промывали водн. раствором NaHCO3 (100 мл), водой (100 мл) и соляным раствором (50 мл), сушили (Na2SO4) и концентрировали с получением сырого продукта, который очищали с помощью флэш-хроматографии с обеспечением [цис-рац] 3-хлор-2-[4-[(3-хлорфенил)сульфонил]-4-метилтетрагидропиран-2-ил]-5-метилсульфонилпиридина (300 мг, 70%) [ТСХ система: EtOAc - РЕ; 7:3; Rf: 0.48].
Хиральное разделение [цис-рац] 3-хлор-2-[4-[(3-хлорфенил)сульфонил]-4-метилтетрагидропиран-2-ил]-5-метилсульфонилпиридина.
[цис-рац] 3-Хлор-2-[4-[(3-хлорфенил)сульфонил]-4-метилтетрагидропиран-2-ил]-5-метилсульфо-нилпиридин подвергали хиральной преп-СКФХ очистке с получением 130 мг [цис-EN1] SC-439 и 160 мг [цис-EN2] SC-440. Условия препаративной СКФХ: колонка/размеры: Chiralcel OJ-H (250x30 мм); СО2: 70%; сорастворитель: 30% МеОН; суммарный поток: 90 г/мин; обратное давление: 100 бар; УФ: 217 нм.
[цис-EN1] SC-439 - аналитическая СКФХ: Chiralcel OJ-H (250x4.6 мм 5 мк), 30°С, 3 г/мин, 100 бар, 30% МеОН, время удерж. 3.4 мин.
[цис-EN2] SC-440 - аналитическая СКФХ: Chiralcel OJ-H (250x4.6 мм 5 мкм), 30°С, 3 г/мин, 100 бар, 30% МеОН, время удерж. 4.2 мин.
Исходное вещество 5-бром-3-хлорпиколинальдегид получали следующим образом.
5-Бром-3-хлорпиколинальдегид получали в 2 стадии из метил 5-бром-3-хлорпиколината. Синтез проводили по аналогии с методами, описанными для получения 6-метоксиникотинальдегида, исходного вещества для примера 85.
3-Метил-5-метилсульфонил-2-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил] пиридин (пример 94)
Синтез проводили по аналогии с примером 95 с обеспечением [транс-рац] 3-метил-5-метилсульфонил-2-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]пиридина (105 мг) [ТСХ система: EtOAc - РЕ; 3:2; Rf: 0.34].
2-[4-[[3 -(Дифторметил)-5 -фторфенил]сульфонил] -4-метилтетрагидропиран-2-ил] -3 -метил-5 -метил-сульфонилпиридин (пример 95)
Стадии 1-4 проводили по аналогии с примером 78 (стадии 1-4). Сырой продукт после выделения промывали смесью 50% Et2O - РЕ, отфильтровывали и сушили в вакууме с обеспечением [цис-рац] 5-бром-2-(4-((3-(дифторметил)-5-фторфенил)сульфонил)-4-метилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-3-метил-пиридина (1.3 г; стадия 4: 70%) [ТСХ система: EtOAc - РЕ; 3:7; Rf: 0.53]. Фильтрат после концентрирования и очистки с помощью флэш-хроматографии давал [транс-рац] 5-бром-2-(4-((3-(дифторметил)-5
фторфенил)сульфонил)-4-метилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-3-метилпиридин (140 мг) [ТСХ система:
EtOAc -РЕ; 3:7; Rf: 0.54].
Стадии 5 & 6 проводили по аналогии с примером 93 с обеспечением [цис-рац] 2-[4-[[3-(дифторметил)-5-фторфенил]сульфонил]-4-метилтетрагидропиран-2-ил]-3-метил-5-метилсульфонил-
пиридина (700 мг, 70%) [ТСХ система: EtOAc -РЕ; 6:4; Rf: 0.38].
Хиральное разделение [цис-рац] 2-[4-[[3-(дифторметил)-5-фторфенил]сульфонил]-4-метил-тетрагидропиран-2-ил]-3-метил-5-метилсульфонилпиридина.
[цис-рац] 2-[4-[[3-(Дифторметил)-5-фторфенил]сульфонил]-4-метилтетрагидропиран-2-ил]-3-метил-5-метилсульфонилпиридин подвергали хиральной преп-СКФХ очистке с получением 235 мг [цис-EM] SC-442 и 230 мг [цис-EM] SC-443. Условия препаративной СКФХ: колонка/размеры: Chiralpak AS-H (250x30 мм); СО2: 70%; сорастворитель: 30% МеОН; суммарный поток: 90 г/мин; обратное давление: 100 бар; УФ: 213 нм.
[цис-EM] SC-442 - аналитическая СКФХ: Chiralpak AS-H (250x4.6 мм 5 мк), 30°С, 3 г/мин, 100 бар, 20% МеОН, время удерж. 3.18 мин
[цис-EN2] SC-443 - аналитическая СКФХ: Chiralpak AS-H (250x4.6 мм 5 мкм), 30°С, 3 г/мин, 100 бар, 20% МеОН, время удерж. 4.32 мин.
[транс-рац] 2-[4-[[3-(Дифторметил)-5-фторфенил1сульфонил]-4-метилтетрагидропиран-2-ил]-3-метил-5-метилсульфонилпиридин.
Соответствующий [транс-рац] изомер получали по аналогии со стадиями 5 & 6, исходя из [транс-рац] 5-бром-2-(4-((3-(дифторметил)-5-фторфенил)сульфонил)-4-метилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-3-метилпиридина с получением [транс-рац] 2-[4-[[3-(дифторметил)-5-фторфенил]сульфонил]-4-метилтетрагидропиран-2-ил]-3-метил-5-метилсульфонилпиридина SC-448 (20 мг) [ТСХ система: EtOAc -РЕ; 6:4; Rf: 0.41].
Исходное вещество 5-бром-3-метилпиколинальдегид получали следующим образом.
К раствору 2,5-дибром-3-метилпиридина (30 г, 119.52 ммоль, 1 экв.) в ДХМ (300 мл) по каплям добавляли n-BuLi (2.5М в ТГФ, 47.8 мл, 119.52 ммоль, 1 экв.) при -78°С. Через 30 мин добавляли ДМФА (11.1 мл, 143.42 ммоль, 1.2 экв.) при такой же температуре. РМ перемешивали при КТ в течение 1.5 ч. Смесь гасили насыщ. раствором NH4Cl (300 мл) и экстрагировали с помощью ДХМ (3x 300 мл). Объединенные органические слои промывали соляным раствором (300 мл), сушили (Na2SO4) и концентрировали. Очистка с помощью флэш-хроматографии давала 5-бром-3-метилпиколинальдегид (9.5 г, 40%).
Исходное вещество 3-(дифторметил)-5-фторбензолтиол получали следующим образом.
(A) К раствору 3-бром-5-фторбензальдегида (15 г, 73.89 ммоль, 1 экв.) в ДХМ (150 мл) по каплям добавляли DAST (39 мл, 295.5 ммоль 4 экв.) при -78°С и смесь перемешивали при КТ в течение 16 ч. После завершения реакции смесь выливали в ледяную воду и подщелачивали насыщ. раствором NaHCO3. Смесь затем экстрагировали с помощью ДХМ (3x200 мл), промывали водой (200 мл) и соляным раствором (200 мл), сушили (Na2SO4) и концентрировали в вакууме с получением сырого продукта, который очищали с помощью флэш-хроматографии с обеспечением 1-бром-3-(дифторметил)-5-фторбензола (10 г,
60%).
(B) К раствору 1-бром-3-(дифторметил)-5-фторбензола (8.6 г, 38.56 ммоль, 1 экв.) и DIPEA (13.44 мл, 77.12 ммоль, 2 экв.) в 1,4-диоксане (150 мл) добавляли 4-метоксибензил меркаптан (PMB-SH) (5.89 мл, 42.42 ммоль, 1.1 экв.). Смесь дегазировали в течение 10 мин и добавляли Xantphos (1.56 г, 2.69 ммоль, 0.07 экв.) с последующим добавлением Pd2(dba)3 (1.0 г, 1.15 ммоль, 0.03 экв.). Смесь снова дегазировали в течение 10 мин. Полученную в результате РМ нагревали до 90°С и перемешивали в течение 2 ч под Ar. PM фильтровали через целит и фильтрат концентрировали с получением сырого продукта, который после флэш-хроматографии давал (3-(дифторметил)-5-фторфенил)(4-метоксибензил)сульфан (10
г, 87%).
(C) К раствору (3-(дифторметил)-5-фторфенил)(4-метоксибензил)сульфана (10 г, 33.55 ммоль, 1 экв.) в анизоле (10 мл) добавляли ТФУ (20 мл) при КТ. РМ перемешивали при 80°С в течение 2 ч. После завершения реакции смесь разбавляли водой (200 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (3x200 мл). Органику промывали водой (200 мл) и соляным раствором (200 мл), сушили (Na2SO4), и концентрировали в вакууме с обеспечением 3-(дифторметил)-5-фторбензолтиола (3.3 г, 55%).
Стадии 1-4 проводили по аналогии с примером 78 (стадии 1-4). Сырой продукт после выделения
2-[4-[[3-Фтор-5-(трифторметил)фенил]сульфонил]-4-метилтетрагидропиран-2-ил]-3-метил-5-метилсульфонилпиридин (пример 96)
очищали с помощью флэш-КХ (0-15% EtOAc в РЕ) с обеспечением [цис-рац] 5-бром-2-(4-((3-фтор-5-(трифторметил)фенил)сульфонил)-4-метилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-3-метилпиридина (800 мг; стадия 4: 82%) и [транс-рац] 5-бром-2-(4-((3-фтор-5-(трифторметил)фенил)сульфонил)-4-метилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-3-метилпиридина (400 мг). [ТСХ система: EtOAc - РЕ; 2:3; Rf: 0.28].
Стадии 5 & 6 проводили по аналогии с примером 93 с обеспечением [цис-рац] 2-[4-[[3-фтор-5-(трифторметил)фенил]сульфонил]-4-метилтетрагидропиран-2-ил]-3-метил-5-метилсульфонилпиридина (280 мг, 75%) [ТСХ система: EtOAc - РЕ; 3:7; Rf: 0.26].
Хиральное разделение [цис-рац] 2-[4-[[3-фтор-5-(трифторметил)фенил]сульфонил]-4-метилтетрагидропиран-2-ил]-3-метил-5-метилсульфонилпиридина.
[цис-рац] 2-[4-[[3-Фтор-5-(трифторметил)-фенил]сульфонил]-4-метилтетрагидропиран-2-ил]-3-метил-5-метилсульфонилпиридин подвергали хиральной преп-СКФХ очистке с получением 100 мг [цис-EN1] SC-444 и 112 мг [цис-EM] SC-445. Условия препаративной СКФХ: колонка/размеры: Chiralpak ASH (250x30 мм); CO2: 80%; сорастворитель: 20% МеОН; суммарный поток: 60 г/мин; обратное давление: 100 бар; УФ: 213 нм.
[цис-EM] SC-444 - аналитическая СКФХ: Chiralpak AS-H (250x4.6 мм 5 мкм), 30°С, 3 г/мин, 100 бар, 10% МеОН, время удерж. 3.31 мин.
[цис-EN2] SC-445 - аналитическая СКФХ: Chiralpak AS-H (250x4.6 мм 5 мкм), 30°С, 3 г/мин, 100 бар, 10% МеОН, время удерж. 4.72 мин.
[транс-рац] 2-[4-[[3-фтор-5-(трифторметил)фенил]сульфонил]-4-метилтетрагидропиран-2-ил]-3-метил-5-метилсульфонилпиридин.
Соответствующий [транс-рац] изомер получали по аналогии со стадиями 5 & 6, исходя из [транс-рац] 5-бром-2-(4-((3-фтор-5-(трифторметил)фенил)сульфонил)-4-метилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-3-метилпиридина с получением [транс-рац] 2-[4-[[3-фтор-5-(трифторметил)фенил]сульфонил]-4-метил-тетрагидропиран-2-ил]-3-метил-5-метилсульфонилпиридина SC-454 (28 мг) [ТСХ система: EtOAc - РЕ; 3:7; Rf: 0.27].
Исходное вещество 5-бром-3-метилпиколинальдегид получали следующим образом. Синтез описан выше (см. пример 95).
3-Хлор-2-[4-[(3-изопропилфенил)сульфонил]-4-метилтетрагидропиран-2-ил]-5-метилсульфонил-пиридин (пример 97)
Синтез проводили по аналогии с примером 93 с обеспечением [цис-рац] 3-хлор-2-[4-[(3-изопропилфенил)сульфонил]-4-метилтетрагидропиран-2-ил]-5-метилсульфонилпиридина (600 мг, стадия 6: 56%) [ТСХ система: EtOAc - РЕ; 2:3; Rf: 0.40].
Хиральное разделение [цис-рац] 3-хлор-2-[4-[(3-изопропилфенил)сульфонил]-4-метилтетра-гидропиран-2-ил]-5-метилсульфонилпиридина.
[цис-рац] 3-Хлор-2-[4-[(3-изопропилфенил)сульфонил]-4-метилтетрагидропиран-2-ил]-5-метилсуль-фонилпиридин подвергали хиральной преп-СКФХ очистке с получением 190 мг [цис-EM] SC-446 и 195 мг [цис-EN2] SC-447. Условия препаративной СКФХ: колонка/размеры: Chiralpak AD-H (250x30 мм); СО2: 50%; сорастворитель: 50% МеОН; суммарный поток: 70 г/мин; обратное давление: 100 бар; УФ: 216
нм.
[цис-EM] SC-446 - аналитическая СКФХ: Chiralpak AD-H (250x4.6 мм 5 мкм), 30°С, 4 г/мин, 100 бар, 40% МеОН, время удерж. 3.57 мин.
[цис-EN2] SC-447 - аналитическая СКФХ: Chiralpak AD-H (250x4.6 мм 5 мкм), 30°С, 4 г/мин, 100 бар, 40% МеОН, время удерж. 4.48 мин.
3-Метил-5-метилсульфонил-2-[4-метил-4-[[3-(трифторметилокси)-фенил]сульфонил]тетрагидропи-ран-2-ил]-пиридин (пример 98)
Синтез проводили по аналогии с примером 95 с обеспечением [цис-рац] 3-метил-5-метилсульфонил-2-[4-метил-4-[[3-(трифторметилокси)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]пиридина (690 мг, стадия 6: 65%) [ТСХ система: EtOAc - РЕ; 2:3; Rf: 0.20].
Хиральное разделение [цис-рац] 3-метил-5-метилсульфонил-2-[4-метил-4-[[3-(трифторметилокси) фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]пиридина.
[цис-рац] 3-Метил-5-метилсульфонил-2-[4-метил-4-[[3-(трифторметилокси)фенил]сульфонил]тет
рагидропиран-2-ил]пиридин подвергали хиральной преп-СКФХ очистке с получением 190 мг [цис-EM] SC-449 и 220 мг [цис-EM] SC-450. Условия препаративной СКФХ: колонка/размеры: Chiralpak AS-H (250x21) мм; СО2: 50%; сорастворитель: 50% МеОН; суммарный поток: 60 г/мин; обратное давление: 100 бар; УФ: 214 нм.
[цис-EM] SC-449 - аналитическая СКФХ: Chiralpak AS-H (250x4.6 мм 5 мкм), 30°С, 3 г/мин, 100 бар, 30% МеОН, время удерж. 2.06 мин.
[цис-EN2] SC-450 - аналитическая СКФХ: Chiralpak AS-H (250x4.6 мм 5 мкм), 30°С, 3 г/мин, 100 бар, 30% МеОН, время удерж. 2.65 мин.
[транс-рац] 3-Метил-5-метилсульфонил-2-[4-метил-4-[[3-(трифторметилокси)фенил]сульфонил] тетрагидропиран-2-ил]пиридин.
Синтез проводили по аналогии с примером 95 с обеспечением [транс-рац] 3-метил-5-метилсульфонил-2-[4-метил-4-[[3-(трифторметилокси)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил] пиридина (80 мг) [ТСХ система: EtOAc - РЕ; 2:3; Rf: 0.21].
3-[[2-(3-Хлор-5-метилсульфонилпиридин-2-ил)-4-метилтетрагидропиран-4-ил]сульфонил]бензо-нитрил (пример 99)
Синтез проводили по аналогии с примером 93 с обеспечением [цис-рац] 3-[[2-(3-хлор-5-метилсульфонилпиридин-2-ил)-4-метилтетрагидропиран-4-ил]сульфонил]бензонитрила (770 мг, стадия 6: 80%) [ТСХ система: EtOAc - РЕ; 7:3; Rf: 0.38].
Хиральное разделение [цис-рац] 3-[[2-(3-хлор-5-метилсульфонилпиридин-2-ил)-4-метилтетра-гидропиран-4-ил]сульфонил]бензонитрила.
[цис-рац] 3-[[2-(3-Хлор-5-метилсульфонилпиридин-2-ил)-4-метилтетрагидропиран-4-ил]сульфо-нил]бензонитрил подвергали хиральной преп-СКФХ очистке с получением 149 мг [цис-EM] SC-452 и 135 мг [цис-EN2] SC-453. Условия препаративной СКФХ: колонка/размеры: Chiralcel OJ-H (250x30 мм); СО2: 60%; сорастворитель: 40% МеОН; суммарный поток: 60 г/мин; обратное давление: 100 бар; УФ: 218
нм.
[цис-EM] SC-452 - аналитическая СКФХ: Chiralcel OJ-H (250x4.6 мм 5 мкм), 30°С, 3 г/мин, 100 бар, 30% МеОН, время удерж. 3.84 мин.
[цис-EN2] SC-453 - аналитическая СКФХ: Chiralcel OJ-H (250x4.6 мм 5 мкм), 30°С, 3 г/мин, 100 бар, 30% МеОН, время удерж. 4.77 мин.
Исходное вещество 3-меркаптобензонитрил получали следующим образом.
К перемешиваемому раствору 3-йодбензонитрила (20 г, 87.33 ммоль, 1.0 экв.) в ДМФА (300 мл) последовательно добавляли K2CO3 (24 г, 174.66 ммоль, 2.0 экв.), CuI (1.65 г, 8.73 ммоль, 0.1 экв.) и порошок серы (8.38 г, 261.9 ммоль, 3.0 экв.). Полученную в результате РМ нагревали до 90°С и перемешивали в течение 14 ч. РМ охлаждали до 0°С и продували Ar. Добавляли трифенилфосфин (13.1 г, 50.37 ммоль, 1.5 экв.) с последующим добавлением конц. HCl (1.5 мл). РМ нагревали до 110°С и перемешивали при данной температуре в течение 14 ч. 3-Меркаптобензонитрил использовали как таковой на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки.
Схема реакций для примеров 92 (SC-436 & SC-437)
Стадия 1: 2-(5-бром-3-хлорпиридин-2-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил метансульфонат.
Метансульфоновую кислоту (35.7 мл, 550.45 ммоль, 10 экв.) добавляли к раствору 5-бром-3-хлорпиколинальдегида (см. пример 88) (12 г, 55.04 ммоль, 1 экв.) в ДХМ (200 мл) при 0°С. Добавляли бут-3-ен-1-ол (4.5 мл, 55.04 ммоль, 1 экв.) и смесь перемешивали в течение 16 ч при КТ. РМ гасили на-сыщ. раствором Na2CO3 и экстрагировали с помощью ДХМ (3x150 мл). Органику промывали водой (150 мл) и соляным раствором (150 мл), сушили (Na2SO4) и растворитель отгоняли при пониженном давлении с обеспечением целевого продукта (18 г).
Стадия 2: 3-((2-(5-бром-3-хлорпиридин-2-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)тио)фенол.
К раствору 3-гидрокситиофенола (4.46 мл, 43.47 ммоль, 2 экв.) в ДМФА (200 мл) добавляли K2CO3 (5.99 г, 43.47 ммоль, 2 экв.) и 2-(5-бром-3-хлорпиридин-2-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил метансульфонат (8 г, 21.73 ммоль, 1 экв.). РМ нагревали до 50°С в течение 6 ч и затем перемешивали при КТ в течение 10 ч. РМ разбавляли холодной водой (300 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (200 мл). Органику промывали водой (200 мл) и соляным раствором (200 мл), сушили (Na2SO4) и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель; EtOAc-PE; от 0:100 до 15:85) с обеспечением целевого продукта (5 г, 45%).
Стадия 3: 5-бром-3-хлор-2-(4-((3-(дифторметокси)фенил)тио)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)пиридин.
К раствору 3-((2-(5-бром-3-хлорпиридин-2-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)тио)фенола (5.0 г, 12.53 ммоль, 1 экв.) в ДМФА (150 мл) добавляли K2CO3 (3.45 г, 25.06 ммоль, 2 экв.) и РМ нагревали до 90°С. Смесь продували газообразным фреоном в течение 2 ч при такой же температуре. РМ разбавляли холодной водой и экстрагировали с помощью EtOAc (3x100 мл). Объединенные органические слои промывали водой (100 мл) и соляным раствором (100 мл), сушили (Na2SO4) и концентрировали с получением сырого продукта, который после очистки с помощью флэш-хроматографии (силикагель; EtOAc: РЕ; от 0:100 до 4:96) давал целевой продукт (1.3 г, 12% за 3 стадии).
Стадия 4: 5-бром-3-хлор-2-(4-((3-(дифторметокси)фенил)сульфонил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)пиридин.
Оксон (2.6 г, 8.68 ммоль, 3 экв.) в воде (25 мл) добавляли к раствору 5-бром-3-хлор-2-(4-((3-(дифторметокси)фенил)тио)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)пиридина (1.3 г, 2.89 ммоль, 1 экв.) в МеОН (50 мл) при КТ и смесь перемешивали в течение 18 ч. МеОН удаляли при пониженном давлении и остаток разбавляли Н2О (50 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (3x50 мл). Органику промывали водой (50 мл) и соляным раствором (50 мл), сушили (Na2SO4) и концентрировали с получением сырого продукта, который после очистки с помощью флэш-хроматографии (силикагель; EtOAc: РЕ; от 0:100 до 17:83) давал целевой продукт (1.0 г, 71%).
Стадия 5: 5-бром-3-хлор-2-((2R,4S)-4-((3-(дифторметокси)фенил)сульфонил)-4-метилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)пиридин.
Раствор 5-бром-3-хлор-2-(4-((3-(дифторметокси)фенил)сульфонил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)пиридина (1.0 г, 2.07 ммоль, 1 экв.) в ТГФ (40 мл) охлаждали до -78°С и по каплям добавляли t-BuOK (1M в ТГФ; 4.15 мл, 4.15 ммоль, 2 экв.). Смесь перемешивали в течение 30 мин, затем добавляли Mel (0.19 мл, 3.11 ммоль, 1.5 экв.) и полученной в результате смеси давали нагреться до КТ и перемешивали в течение 16 ч. РМ гасили водой (50 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (3x50 мл). Объединенные органические слои промывали водой (50 мл) и соляным раствором (50 мл), сушили (Na2SO4) и концентрировали. Остаток после очистки с помощью флэш-хроматографии (силикагель, EtOAc: РЕ, от 0:100 до 14:86) давал [цис-рац] 5-бром-3-хлор-2-((2R,4S)-4-((3-(дифторметокси)фенил)сульфонил)-4-метил-
тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)пиридин (840 мг, 84%) [ТСХ система: EtOAc - РЕ; 3:7; Rf: 0.51].
Стадия 5: 3-хлор-2-(4-((3-(дифторметокси)фенил)сульфонил)-4-метилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-5-(метилтио)пиридин.
Раствор [цис-рац] 5-бром-3-хлор-2-((2R,4S)-4-((3-(дифторметокси)фенил)сульфонил)-4-
метилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)пиридина (950 мг, 1.91 ммоль, 1 экв.) и DIPEA (1 мл, 5.75 ммоль, 3 экв.) в толуоле (30 мл) обрабатывали NaSMe (201 мг, 2.87 ммоль, 1.5 экв.). Смесь дегазировали с помощью Ar в течение 10 мин, и добавляли Xantphos (110 мг, 0.191 ммоль, 0.1 экв.) с последующим добавлением Pd2(dba)3 (123 мг, 0.131 ммоль, 0.07 экв.). РМ снова дегазировали в течение 10 мин. Полученную в результате смесь нагревали до 100°С и перемешивали в течение 18 ч. РМ фильтровали через целит и фильтрат концентрировали с получением сырого продукта, который после очистки с помощью флэш-хроматографии (силикагель; EtOAc: РЕ; от 0:100 до 18:82) давал [цис-рац] 3-хлор-2-(4-((3-(дифторметокси)фенил)сульфонил)-4-метилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-5-(метилтио)пиридин (600 мг,
67%).
Стадия 6: 3-хлор-2-[4-[[3-(дифторметокси)фенил1сульфонил]-4-метилтетрагидропиран-2-ил]-5
метилсульфонилпиридин.
Раствор оксона (1.19 г, 3.88 ммоль, 3 экв.) в воде (10 мл) добавляли к раствору [цис-рац] 3-хлор-2-(4-((3-(дифторметокси)фенил)сульфонил)-4-метилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-5-(метилтио)пиридина (600 мг, 1.29 ммоль, 1 экв.) в МеОН (20 мл) при КТ и смесь перемешивали в течение 18 ч. При пониженном давлении отгоняли МеОН и остаток разбавляли Н2О (50 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (3x50 мл). Органику промывали водой (50 мл) и соляным раствором (50 мл), сушили (Na2SO4) и концентрировали с получением сырого продукта, который очищали флэш-хроматография (силикагель; EtOAc: РЕ; от 0:100 до 28:72) с обеспечением [цис-рац] 3-хлор-2-[4-[[3-(дифторметокси)фенил]сульфонил]-4-метилтетрагидропиран-2-ил]-5-метилсульфонилпиридина (500 мг, 78%) [ТСХ система: EtOAc - РЕ; 1:1;
Rf: 0.38].
Хиральное разделение [цис-рац] 3-хлор-2-[4-[[3-(дифторметокси)фенил]сульфонил]-4-метилтетрагидропиран-2-ил]-5-метилсульфонилпиридина.
[Цис-рац] 3-хлор-2-[4-[[3-(дифторметокси)-фенил]сульфонил]-4-метилтетрагидропиран-2-ил]-5-метилсульфонилпиридин подвергали хиральной преп-СКФХ очистке с получением 180 мг [mre-EN1] SC-436 и 160 мг [цис-EN2] SC-437. Условия препаративной СКФХ: колонка/размеры: Chiralcel OJ-H (250x21) мм; СО2: 70%; сорастворитель: 30% МеОН; суммарный поток: 90 г/мин; обратное давление: 100 бар; УФ: 215 нм.
[mre-EN1] SC-436 - энантиомер, элюирующийся первым.
[mre-EN2] SC-437 - энантиомер, элюирующийся вторым.
Общая схема реакций для примеров 90-91 (SC-429 - SC-434) + новые соединения
Стадия 1: 3,5-Дибром-1Н-пиразол.
К раствору 3,4,5-трибром-1Н-пиразола (25 г, 82 ммоль, 1.0 экв.) в ТГФ (300 мл), добавляли n-BuLi (2.5 М в гексанах, 82.0 мл, 205 ммоль, 2.5 экв.) в течение 30 мин при -78°С и РМ перемешивали при данной температуре в течение 1 ч. РМ гасили путем добавления по каплям смеси МеОН-ТГФ (2:3; 150 мл) при -78°С и РМ перемешивали в течение дополнительных 2 ч, позволяя ей постепенно нагреться до КТ. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток разбавляли Et2O (600 мл), промывали разб. HCl (0.5н., 60 мл) и соляным раствором (75 мл), сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с обеспечением целевого продукта (12.5 г, 67%).
Стадия 2: 3,5-дибром-1-метил-1Н-пиразол.
Раствор 3,5-дибром-1Н-пиразола (25 г, 111.60 ммоль, 1.0 экв.) в ТГФ (150 мл) добавляли к суспензии NaH (60%; 13.30 г, 334.8 ммоль, 3.0 экв.) в ТГФ (150 мл) при 0°С. Смесь перемешивали в течение 1 ч перед добавлением MeI (18.0 мл, 279.0 ммоль, 2.5 экв.). РМ перемешивали при 0°С в течение 3 ч и затем давали достичь КТ и перемешивали в течение дополнительных 12 ч. РМ гасили холодной водой (500 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (3x200 мл). Объединенные органические слои промывали водой
(2x 200 мл) и соляным раствором (200 мл), сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с обеспечением целевого продукта (15 г, 57%). Стадия 3: 3-бром-1-метил-1Н-пиразол-5-карбальдегид.
Перемешиваемый раствор 3,5-дибром-1-метил-1Н-пиразола (15 г, 62.5 ммоль, 1.0 экв.) в ТГФ (300 мл) обрабатывали iPrMgCl (2.0М, 56.5 мл, 112.5 ммоль, 1.8 экв.) при -78°С. Смесь перемешивали в течение 30 мин и добавляли ДМФА (14.7 мл, 187.5 ммоль, 3.0 экв.). РМ давали постепенно нагреться до КТ, и перемешивали в течение 5 ч. РМ гасили водн. раствором NH4Cl (300 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (3x150 мл). Объединенные органические слои промывали водой (2x150 мл) и соляным раствором (150 мл), сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с обеспечением целевого продукта (11.0 г).
Стадия 4: 2-(3-бром-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил метансульфонат.
Перемешиваемый раствор 3-бром-1-метил-1Н-пиразол-5-карбальдегида (11.0 г, 58.5 ммоль, 1.0 экв.) в ДХМ (250 мл) обрабатывали MsOH (36.4 мл, 585.1 ммоль, 10.0 экв.) при 0°С. Смесь перемешивали в течение 10 мин и добавляли бут-3-ен-1-ол (4.8 мл, 58.5 ммоль, 1.0 экв.). РМ давали нагреться до КТ и перемешивали в течение 18 ч. РМ гасили насыщ. водн. раствором Na2CO3 (150 мл) и экстрагировали с помощью ДХМ (2x200 мл). Объединенные органические слои промывали водой (2x150 мл) и соляным раствором (150 мл), сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток после очистки с помощью флэш-хроматографии (силикагель; EtOAc-PE; от 20:80 до 50:50) давал целевой продукт (13.5 г, 78% за 2 стадии).
Стадия 5: 3-бром-1-метил-5-(4-((3-(трифторметил)фенил)тио)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол.
Перемешиваемый раствор 3-(трифторметил)бензолтиола (27.3 г, 199.70 ммоль, 2.5 экв.) в ДМФА (250 мл) обрабатывали K2CO3 (33.0 г, 239.65 ммоль, 3.0 экв.). Смесь перемешивали в течение 10 мин при КТ и добавляли раствор 2-(3-бром-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил метансульфоната (37.0 г, 80.0 ммоль, 1.0 экв.) в ДМФА (150 мл). Полученную в результате РМ нагревали до 50°С, перемешивали в течение 6 ч, затем доводили до КТ и перемешивали в течение дополнительных 10 ч. РМ концентрировали при пониженном давлении и остаток разбавляли водой (500 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (3x200 мл). Объединенные органические слои промывали водой (2x200 мл) и соляным раствором (200 мл), сушили (Na2SO4) фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт после очистки с помощью флэш-хроматографии (силикагель; EtOAc-PE; от 10:90 до 20:80) давал целевой продукт (27.0 г, 80%).
Стадия 6: 3-бром-1-метил-5-(4-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол.
Оксон (49.33 г, 160.7 ммоль, 5.0 экв.) в воде (150 мл) добавляли к раствору 3-бром-1-метил-5-(4-((3-(трифторметил)фенил)тио)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразола (13.5 г, 32.15 ммоль, 1.0 экв.) в МеОН (350 мл) при КТ и перемешивали в течение 18 ч. После завершения реакции МеОН отгоняли при пониженном давлении. Остаток доводили до щелочного рН путем добавления насыщ. водн. раствора NaHCO3 (200 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (3x150 мл). Органический слой промывали водой (2x 150 мл) и соляным раствором (100 мл), сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток после очистки с помощью флэш-хроматографии (силикагель; EtOAc - РЕ; от 10:90 до 30:70) давал целевой продукт (9.0 г, 71%).
Стадия 7: 3-бром-1-метил-5-(4-метил-4-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол.
Раствор 3 -бром-1-метил-5 -(4-((3 -(трифторметил)фенил)сульфонил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразола (18.0 г, 39.82 ммоль, 1.0 экв.) в ТГФ (400 мл) охлаждали до -78°С и по каплям добавляли t-BuOK (1М в ТГФ, 80.0 мл, 79.65 ммоль, 2.0 экв.). Смесь перемешивали в течение 30 мин и добавляли MeI (6.45 мл, 99.60 ммоль, 2.5 экв.). Полученной в результате смеси давали нагреться до КТ и перемешивали в течение 18 ч. РМ гасили насыщ. водн. раствором NH4Cl (200 мл) и водой (200 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (3x200 мл). Объединенные органические слои промывали водой (2x200 мл) и соляным раствором (200 мл), сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток после очистки флэш-хроматографией (силикагель; EtOAc - РЕ; от 15:85 до 30:70) давал [цис-рац] 3-бром-1-метил-5-(4-метил-4-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол (8.5 г, 45%) [ТСХ система: EtOAc - PE; 1:1; Rf: 0.50] и [транс-рац] 3-бром-1-метил-5-(4-метил-4-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол (1.0 г) [ТСХ система:
EtOAc - РЕ; 1:1; Rf: 0.60].
Стадия 8: 1-метил-5-(4-метил-4-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-3-(метилтио)-1Н-пиразол.
Перемешиваемый раствор [цис-рац] 3-бром-1-метил-5-(4-метил-4-((3-(трифторметил)фенил)суль-фонил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразола (100 мг, 0.214 ммоль, 1.0 экв.), DIPEA (1.15 мл, 0.642 ммоль, 3.0 экв.) и тиометилата натрия (30 мг, 0.642 ммоль, 3.0 экв.) в толуоле (15 мл) дегазировали в течение 10 мин и добавляли Xantphos (14 мг, 0.0214 ммоль, 0.1 экв.) с последующим добавлением Pd2(dba)3
(14 мг, 0.15 ммоль, 0.07 экв.). Смесь снова дегазировали в течение 5 мин. Полученную в результате смесь нагревали до 110°С и перемешивали в течение 16 ч под Ar. PM разбавляли водой (25 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (2x 20 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой (2x 20 мл) и соляным раствором (25 мл), сушили (Na2SO4) и концентрировали при пониженном давлении. Остаток после очистки с помощью флэш-хроматографии (силикагель; EtOAc в РЕ; от 50:50 до 60:40) давал [цис-рац] 1-метил-5-(4-метил-4-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-3-(метил-тио)-1Н-пиразол (60 мг, 64%). В другой партии [цис-рац] 3-бром-1-метил-5-(4-метил-4-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол (1.5 г) также превращали в [цис-рац] 1-метил-5-(4-метил-4-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-3-(метилтио)-1Н-пиразол (900 мг; 64%).
Стадия 9: 1-метил-3-метилсульфонил-5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагид-ропиран-2-ил]-1Н-пиразол.
Оксон (3.20 г, 10.37 ммоль, 5.0 экв.) в воде (20 мл) добавляли к раствору [цис-рац] 1-метил-5-(4-метил-4-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-3-(метилтио)-1Н-пиразола (900 мг, 2.07 ммоль, 1.0 экв.) в МеОН (60 мл) при КТ и смесь перемешивали в течение 18 ч. РМ концентрировали при пониженном давлении и остаток доводили до щелочного рН путем добавления насыщ. водн. раствора NaHCO3 (70 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (3x50 мл). Органический слой промывали водой (2x 75 мл) и соляным раствором (75 мл), сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток после очистки с помощью флэш-хроматографии (силикагель; EtOAc -РЕ; от 60:70 до 70:30) давал [цис-рац] 1-метил-3-метилсульфонил-5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фе-нил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]-1Н-пиразол (700 мг, 72%) [ТСХ система: EtOAc - РЕ; 1:1, Rf:
0.30].
Хиральное разделение [цис-рац] 1-метил-3-метилсульфонил-5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фе-нил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]-1Н-пиразола.
[цис-рац] 1-Метил-3-метилсульфонил-5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагид-ропиран-2-ил]-1Н-пиразол подвергали хиральной преп-СКФХ очистке с получением 180 мг [цис-EM] SC-429 и 190 мг [цис-EN2] SC-430. Условия препаративной СКФХ: колонка/размеры: Chiralpak AD-H (250x30 мм); СО2: 50%; сорастворитель: 450% МеОН; суммарный поток: 100 г/мин; обратное давление: 100 бар; УФ: 214 нм.
[цис-EM] SC-429 - аналитическая СКФХ: Chiralpak AD-H (250x4.6 мм 5 мкм), 30°С, 4 г/мин, 100 бар, 40% МеОН, время удерж. 1.46 мин.
[цис-EN2] SC-430 - аналитическая СКФХ: Chiralcel OJ-H (250x4.6 мм 5 мкм) 30°С, 3 г/мин, 100 бар, 30% МеОН, время удерж. 3.65 мин.
[транс-рац] 1-Метил-3-метилсульфонил-5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетра-гидропиран-2-ил] -1Н-пиразол.
Соответствующий [транс-рац] изомер получали по аналогии со стадиями 8 & 9, исходя из [транс-рац] 3-бром-1-метил-5-(4-метил-4-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразола с получением [транс-рац] 1-метил-3-метилсульфонил-5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил] сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]-1Н-пиразола SC-433 (48 мг) [ТСХ система: EtOAc - РЕ; 2:3; Rf: 0.40].
3-Циклопропил-1-метил-5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]-Ш-пиразол (пример 91)
См. стадии 1-7, пример 90.
Стадия 8: 3-циклопропил-1-метил-5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил] тетрагидро-пиран-2-ил]-1Н-пиразол.
К перемешиваемому раствору [цис-рац] 3-бром-1-метил-5-(4-метил-4-((3-(трифторметил)фенил) сульфонил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразола (1.5 г, 3.21 ммоль, 1.0 экв.) и циклопропилбороновой кислоты (830 мг, 9.63 ммоль, 3.0 экв.) в толуоле (100 мл) добавляли Cs2CO3 (3.14 г, 9.63 ммоль, 3.0 экв.). Смесь дегазировали в течение 15 мин и добавляли Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2 (176 мг, 0.193 ммоль, 0.06 экв.). Смесь снова дегазировали в течение 10 мин. Полученную в результате смесь нагревали до 110°С и перемешивали в течение 16 ч под Ar. PM разбавляли EtOAc (60 мл) и фильтровали. Фильтрат промывали водой (60 мл) и соляным раствором (60 мл), сушили (Na2SO4) и концентрировали при пониженном давлении. Остаток после очистки с помощью флэш-хроматографии (силикагель; EtOAc в РЕ; от 50:50 до 60:40) давал [цис-рац] 3-циклопропил-1-метил-5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетра-гидропиран-2-ил]-1Н-пиразол (600 мг, 43%) [ТСХ система: EtOAc - РЕ; 1:1; Rf: 0.40].
Хиральное разделение [цис-рац] 3-циклопропил-1-метил-5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]
сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]-1Н-пиразола.
[цис-рац] 3 -Циклопропил-1 -метил-5-[4-метил-4-[[3 -(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидро-пиран-2-ил]-1Н-пиразол подвергали хиральной преп-СКФХ очистке с получением 170 мг [цис-EM] SC-431 и 170 мг [цис-EN2] SC-432. Условия препаративной СКФХ: колонка/размеры: chiralpak IC (250x30 мм); СО2: 55%; сорастворитель: 45% МеОН; суммарный поток: 60 г/мин; обратное давление: 100 бар.
[цис-EM] SC-431 - аналитическая СКФХ: chiralpak IC (250x4.6 мм 5 мкм), 30°С, 3 г/мин, 100 бар, 0.5% DEA в МеОН в количестве 35%, время удерж. 2.09 мин.
[цис-EN2] SC-432 - аналитическая СКФХ: chiralpak IC (250x4.6 мм 5 мкм), 30°С, 3 г/мин, 100 бар, 0.5% DEA в МеОН в количестве 35%, время удерж. 3.03 мин.
[транс-рац] 3-Циклопропил-1-метил-5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагид-ропиран-2-ил]-1Н-пиразол.
Соответствующий [транс-рац] изомер получали по аналогии со стадией 8, исходя из [транс-рац] 3-бром-1-метил-5-(4-метил-4-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пира-зола с получением [транс-рац] 3-циклопропил-1-метил-5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфо-нил]тетрагидропиран-2-ил]-1Н-пиразола SC-434 (50 мг) [ТСХ система: EtOAc - РЕ; 2:3; Rf: 0.40].
Стадия 1: 2-(6-бромпиридин-2-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил метансульфонат.
Первую стадию проводили по аналогии с синтезом 2-изопропокси-5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]пиридина.
Стадия 2: 2-бром-6-(4-((3-(трифторметил)фенил)тио)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)пиридин.
К перемешиваемому раствору 2-(6-бромпиридин-2-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил метансульфоната (15 г, 44.77 ммоль) в ДМФА (100 мл) добавляли Cs2CO3 (14.5 г, 44.77 ммоль) и 3-(трифторметил)бензол-тиол (6.8 мл, 53.73 ммоль) при КТ и перемешивали в течение 16 ч при 40°С. РМ разбавляли водой (30 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (2x50 мл), промывали холодной водой (2x20 мл) и соляным раствором (30 мл), сушили над безв. Na2SO4 и упаривали в вакууме. Сырой продукт очищали с помощью КХ на силикагеле (100-200 меш), используя 5% EtOAc в РЕ в качестве элюента, с получением продукта (12 г, ~53% за 2 стадии) в виде жидкости.
Стадия 3: 2-бром-6-(4-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)пиридин.
К перемешиваемому раствору 2-бром-6-(4-((3-(трифторметил)фенил)тио)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)пиридина (12 г, 28.7 ммоль) в EtOH (200 мл) добавляли оксон (26.5 г, 86.33 ммоль) в воде (100 мл) и перемешивали при КТ в течение 16 ч. РМ упаривали в вакууме, экстрагировали с помощью EtOAc (2x 50 мл), промывали соляным раствором (30 мл), сушили над безв. Na2SO4 и упаривали в вакууме. Сырой продукт очищали с помощью КХ на силикагеле (100-200 меш), используя 10% EtOAc в РЕ в качестве элюента, с получением соединения 4 (12 г, ~93%) в виде жидкости.
Стадия 4: 2-бром-6-(4-метил-4-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)пиридин.
К перемешиваемому раствору 2-бром-6-(4-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)пиридина (5 г, 11.13 ммоль) в ТГФ (50 мл) при -78°С в сухой атмосфере добавляли 1М KOt-Bu (22.26 мл, 22.26 ммоль), РМ перемешивали в течение 15 мин, затем добавляли MeI (1.7 мл, 27.82 ммоль), после добавления медленно давали достичь КТ и перемешивали в течение 16 ч. РМ охлаждали до 0°С, гасили ледяной водой (20 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (2x50 мл), сушили над безв. Na2SO4 и упаривали в вакууме. Сырой продукт очищали с помощью КХ на силикагеле (100-200 меш), используя 20% EtOAc в РЕ в качестве элюента, с получением продукта (5.0 г, ~98%) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО^6) [цис-рац] 2-бром-6-(4-метил-4-((3-(трифторметил)фенил)сульфо-нил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)пиридина: 5 8.22 (d, J= 7.6 Гц, 1H), 8.18 (d, J= 7.6 Гц, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.95 (t, J= 8.0 Гц, 1H), 7.77 (t, J= 7.8 Гц, 1H), 7.57 (d, J= 8.0 Гц, 1H), 7.47 (d, J= 7.6 Гц, 1H), 4.61 (dd, J = 11.2, 2.4 Гц, 1Н), 4.10-4.03 (m, 1H), 3.78 -3.68 (m, 1H), 2.13 -2.08 (m, 1H), 1.95 - 1.91 (m, 1H), 1.86 - 1.83 (m, 1H), 1.50 (s, 3Н), 1.47-1.43 (m, 1H).
Стадии 1-4 проводили по аналогии с синтезом 2-бром-6-(4-метил-4-((3-(трифторметил)фенил) сульфонил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)пиридина.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО^6) [цис-рац] 2-бром-5-(4-метил-4-((3-(трифторметил)фенил)сульфо-нил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)пиридина: 5 8.35 (d, J= 2.4 Гц, 1Н), 8.22-8.15 (m, 2Н), 8.05 (s, 1Н), 7.94 (t, J= 7.8 Гц, 1Н), 7.71 (dd, J = 8.2, 2.6 Гц, 1Н), 7.63 (d, J= 8.4 Гц, 1Н), 4.64 (dd, J= 11.2, 2.0 Гц, 1Н), 4.07 (dd, J= 11.8, 4.2 Гц, 1Н), 3.74-3.68 (m, 1H), 2.14-2.10 (m, 1H), 1.92-1.85 (m, 1H), 1.79-1.75 (m, 1H), 1.49 (s, 3Н), 1.48-1.47 (m, 1H).
Общая методика сочетания 2-бром-6-(4-метил-4-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)пиридина (А) и 2-бром-5-(4-метил-4-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)пиридина (В) с аминами.
Амин (0.1 ммоль), K3PO4 (0.02 г, 0.4 ммоль) и CuI (0.01 г, 0.05 ммоль) смешивали в стеклянном сосуде с крышкой. Добавляли 2-бром-6-(4-метил-4-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)пиридин (А) или 2-бром-5-(4-метил-4-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)пиридин (В) (0.46 г, 0.1 ммоль) и ^№-диметилэтилендиамин (0.2 мл, 1.8 ммоль) и смесь перемешивали при 120°С в течение 16 ч. РМ гасили водой (3 мл) и экстрагировали с помощью ДХМ (3x3 мл). Сырой продукт очищали с помощью ВЭЖХ.
Соед. №
А/В
Амин
цис/ транс
Продукт
SC-500 /
(5-Метил-З-
цис
[(5-Метилизоксазол-3-ил)-метил]-[5-[4-
Пример
изоксазолил)
метил-4-[[3-
100
метиламин
(трифторметил)фенил]сульфонил]-тетрагидропиран-2-ил]-пиридин-2-ил]-амин
SC-501/
2-Окса-7-
цис
7-[5-[4-Метил-4-[[3-
Пример
азаспиро[3.5]
(трифторметил)фенил]сульфонил]-
101
нонан
тетрагидропиран-2-ил]-пиридин-2-ил]-2-окса-7-азаспиро[3.5]нонан
SC-502/
цис
2-[Метил-[5-[4-метил-4-[[3-
Пример
(Метиламино)
(трифторметил)фенил]сульфонил]-
102
этанол
тетрагидропиран-2-ил]-пиридин-2-ил]-амино]-этанол
SC-503/
(5-Метил-З-
цис
[(5-Метилизоксазол-3-ил)-метил]-[6-[4-
Пример
изоксазолил)
метил-4-[[3-
103
метиламин
(трифторметил)фенил]сульфонил]-тетрагидропиран-2-ил]-пиридин-2-ил]-амин
SC-504/
2-Окса-7-
цис
7-[6-[4-Метил-4-[[3-
Пример
азаспиро[3.5]
(трифторметил )фенил]сульфонил] -
104
нонан
тетрагидропиран-2-ил]-пиридин-2-ил]-2-окса-7-азаспиро[3_5] нонан
SC-505/
Тетрагидро-
цис
[6-[4-Метил-4-[[3-
Пример
2Н-пиран-4-
(трифторметил)фенил]сульфонил]-
105
амин
тетрагидропиран-2-ил]-пиридин-2-ил]-тетрагидропиран-4-иламин
SC-506/
цис
2-[Метил-[6-[4-метил-4-[[3-
Пример
(Метиламино)
(трифторметил)фенил]сульфонил] -
106
этанол
тетрагидропиран-2-ил]-пиридин-2-ил]-а ми и о]-эта нол
SC-508/
Циклопропил
цис
Циклопропил-[6-[4-метил-4-[[3-
Пример
амин
(трифторметил)фенил]сульфонил] -
108
тетрагидропиран-2-ил]-пиридин-2-ил]-амин
Синтез проводили по аналогии со способом, описанным для примера 90, с получением [цис-рац] 1-этил-3-метилсульфонил-5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]-1Н-пиразола (800 мг, стадия 9: 74%) [ТСХ система: EtOAc - петролейный эфир; 1:1; Rf: 0.30].
Хиральное разделение [цис-рац] 1-этил-3-метилсульфонил-5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил] сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]-1Н-пиразола.
[цис-рац] 1-Этил-3-метилсульфонил-5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагид-ропиран-2-ил]-1Н-пиразол подвергали хиральной преп-СКФХ очистке с получением 2000 мг [цис-EN1] SC-509 и 205 мг [цис-EN2] SC-510. Условия препаративной СКФХ: колонка/размеры: Chiralcel OJ-H (250x30 мм); СО2: 75%; сорастворитель: 25% МеОН; суммарный поток: 100 г/мин; обратное давление: 100 бар, УФ: 216 нм.
[цис-EM] SC-509 - аналитическая СКФХ: Chiralcel OJ-H (250x4.6 мм 5 мкм), 30°С, 3 г/мин, 100 бар, 15% МеОН, время удерж. 2.83 мин.
[цис-EN2] SC-510 - аналитическая СКФХ: Chiralcel OJ-H (250x4.6 мм 5 мкм), 30°С, 3 г/мин, 100 бар, 15% МеОН, время удерж. 3.85 мин.
[транс-рац] 1-Этил-3-метилсульфонил-5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетра-гидропиран-2-ил]-1Н-пиразол.
[транс-рац] 1-Этил-3-метилсульфонил-5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетра-гидропиран-2-ил]-1Н-пиразол SC-511 (55 мг) [ТСХ система: EtOAc - петролейный эфир; 1:1; Rf: 0.35] получали в соответствии со способом, описанным для SC-433.
3-(Дифторметокси)-1-метил-5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]-1Н-пиразол (пример ПО)
См. стадии 1-7, пример 90.
Стадии 8 & 9: 1-метил-5-(4-метил-4-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-3-ол.
Перемешиваемый раствор 3 -бром-1 -метил-5 -(4-метил-4-((3 -(трифторметил)фенил)сульфонил)тет-рагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразола (2 г, 4.282 ммоль, 1.0 экв.), биспинаколатодибора (4.35 г, 17.13 ммоль, 4.0 экв.) и KOAc (1.25 г, 12.85 ммоль, 3.0 экв.) в ДМФА (100 мл) дегазировали в течение 15 мин. Добавляли PdCl2(dppf)2 CH2Cl2 (244 мг, 0.30 ммоль, 0.07 экв.) и РМ снова дегазировали снова в течение 10 мин. Полученную в результате смесь нагревали до 120°С и перемешивали в течение 36 ч под Ar. PM концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (2x100 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой (2x100 мл) и соляным раствором (100 мл), сушили (Na2SO4) и концентрировали при пониженном давлении. К сырому продукту (4.0 г), растворенному в ТГФ (100 мл), добавляли NaOH (1.55 г, 38.91 ммоль, 5.0 экв.) в воде (20 мл) при 10°С. Затем по каплям добавляли 30% водн. раствор пероксида водорода (4.5 мл, 38.91 ммоль, 5.0 экв.). РМ перемешивали при КТ в течение 16 ч. РМ разбавляли водой (100 мл) и подкисляли до рН ~3-4 1н. водн. раствором HCl. РМ экстрагировали с помощью EtOAc (3x100 мл) и объединенные органические слои промывали водой (2x 100 мл) и соляным раствором (100 мл), сушили над безв. Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток после очистки с помощью флэш-хроматографии (силикагель, МеОН-ДХМ; от 0:100 до 5:95), с последующим растиранием и фильтрованием с Et2O (50 мл) давал [цис-рац] 1-метил-5-(4-метил-4-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)тетра-гидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-3-ол (850 мг, 49%; за 2 стадии).
Стадия 10: 3-(дифторметокси)-1-метил-5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетра-гидропиран-2-ил]-1Н-пиразол.
К перемешиваемому раствору [цис-рац] 1-метил-5-(4-метил-4-((3-(трифторметил)фенил)сульфо-нил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-3-ола (1.7 г, 4.21 ммоль, 1.0 экв.) в ДМФА (80 мл) добавляли K2CO3 (1.70 г, 12.62 ммоль, 3.0 экв.). РМ нагревали до 90°С и при данной температуре обрабатывали газообразным фреоном (баллонное давление) на протяжении 2 ч. РМ затем перемешивали при 90°С в тече
ние еще 4 ч. РМ концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (3 x 75 мл). Объединенные органические слои промывали водой (2x 75 мл) и соляным раствором (75 мл), сушили над безв. Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток после очистки с помощью флэш-хроматографии (силикагель, EtOAc - РЕ; от 40:60 до 60:40) давал [цис-рац] 3-(дифторметокси)-1-метил-5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил] сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]-1Н-пиразол (550 мг, 28%) [ТСХ система: EtOAc - РЕ; 7:3; Rf: 0.60].
Хиральное разделение [цис-рац] 3-(дифторметокси)-1-метил-5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фе-нил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]-1Н-пиразола.
[цис-рац] 3-(Дифторметокси)-1-метил-5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагид-ропиран-2-ил]-1Н-пиразол подвергали хиральной преп-СКФХ очистке с получением 170 мг [цис-EM] SC-512 и 175 мг [цис-EN2] SC-513. Условия препаративной СКФХ: колонка/размеры: Chiralpak AD-H (250x30 мм); СО2: 50%; сорастворитель: 50% МеОН; суммарный поток: 90 г/мин; обратное давление: 100 бар, УФ: 271 нм.
[цис-EM] SC-512 - аналитическая СКФХ: Chiralpak AD-H (250x4.6 мм 5 мкм), 30°С, 5 г/мин, 100 бар, 40% МеОН, время удерж. 1.31 мин.
[цис-EN2] SC-513 - аналитическая СКФХ: Chiralpak AD-H (250x4.6 мм 5 мкм), 30°С, 5 г/мин, 100 бар, 40% МеОН, время удерж. 5.52 мин.
[транс-рац] 3-(дифторметокси)-1-метил-5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетра-гидропиран-2-ил] -1Н-пиразол.
Соответствующий [транс-рац] изомер получали по аналогии со стадиями 8-10, исходя из [транс-рац] 3-бром-1-метил-5-(4-метил-4-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразола, с получением [транс-рац] 3-(дифторметокси)-1-метил-5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил] сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]-1Н-пиразола SC-514 (20 мг) [ТСХ система: EtOAc - РЕ; 7:3; Rf: 0.65].
Аналитические данные.
Материалы и методы для ЖХ/МС аналитики.
Оборудование: система Coupled Agilent 1290 Infinity UHPLC-TOF; ЖХ-модулъ: МТП-манипулятор: Agilent, модель BenchCel 2R; автоинжектор с термостатическим контролем: Agilent, модель G4226A; термостат колонки: Agilent, модель G1316C; ДМД: Agilent, модель G4212A; насос для двухкомпонент-ных смесей: Agilent, модель G4220A; времяпролетный масс-спектрометр: Agilent 6224; источник ионов:
Dual ESI;
колонка: поставщик: Waters; тип: Acquity UPLC HSS Т3 1.8 мкм (номер по каталогу 186003538); размеры: 2.1 x 50 мм;
элюенты: элюент А: вода от Millipore Ultrapure Water System: Milli-Q Integral 3+0.1% муравьиная кислота; элюент В: ацетонитрил, Merck KGaA: LiChrosolv Hypergrade для ЖХ-MC (1.00029.9010)+0.1% муравьиная кислота; муравьиная кислота: Merck KGaA: Suprapure 98-100% (1.11670.1000);
ЖХ-метод: поток: 2.5 мл/мин; время прогона: 1.2 мин; градиент: начало 2% В, 1 мин 100% В, 1.09 мин 100% В, 1.11 мин 2% В, 1.2 мин 2% В остановка; температура колонки: 80°С; УФ: 190-400 нм;
МС-метод: полярность ионов: положительная; температура газа: 325°С; поток газа: 10 мл/мин.
В следующих таблицах обобщены ЖХ-MC аналитические данные.
Прим.
цис-! транс
Соед. №
Целевая масса
Масса -найдена
УФ254-
чистота
Прим.
цис-! транс
Соед. X"
Целевая масса
Масса -найдена
УФ"4-чистота
цис
SC-100
463.073
100
цис
SC-305
454.079
цис
SC-101
463.073
100
цис
SC-306
453.083
100
цис
SC-102
425.127
100
трапе
SC-307
453.083
100
цис
SC-103
425.127
100
цис
SC-308
453.083
100
цис
SC-104
463.073
100
цис
SC-309
453.083
100
цис
SC-105
463.073
100
транс
SC-310
453.083
100
цис
SC-106
467.099
100
транс
SC-311
453.083
100
транс
SC-107
467.099
100
цис
SC-312
413.127
100
цис
SC-108
467.099
100
цис
SC-313
413.127
100
транс
SC-109
467.099
100
транс
SC-314
413.127
цис
SC-200
458.073
100
цис
SC-315
453.083
100
цис
SC-201
458.073
цис
SC-316
453.083
100
цис
SC-202
430.117
100
цис
SC-317
427.143
100
цис
SC-203
430.117
100
цис
SC-318
427.143
100
цис
SC-204
426.122
100
транс
SC-319
427.143
100
цис
SC-205
426.122
100
цис
SC-323
413.127
100
цис
SC-206
430.117
100
цис
SC-324
413.127
100
цис
SC-207
430.117
100
цис
SC-325
425.127
100
цис
SC-300
443.138
100
цис
SC-326
425.127
100
цис
SC-301
443.138
цис
SC-327
426.122
100
транс
SC-302
443.138
100
цис
SC-328
426.122
100
транс
SC-303
413.127
100
транс
SC-329
426.122
100
цис
SC-304
454.079
цис
SC-110
416.102
100
цис
SC-213
513.070
100
цис
SC-111
416.102
100
цис
SC-214
515.025
100
цис
SC-112
429.122
100
цис
SC-215
515.025
100
цис
SC-113
429.122
100
цис
SC-216
497.034
100
транс
SC-114
429.122
100
цис
SC-217
497.034
100
цис
SC-115
453.083
100
цис
SC-218
513.029
100
цис
SC-116
453.083
100
цис
SC-219
513.029
100
цис
SC-117
455.138
100
цис
SC-220
547.056
100
цис
SC-118
455.138
100
цис
SC-221
547.056
цис
SC-119
481.064
100
цис
SC-222
531.061
100
цис
SC-120
481.064
100
цис
SC-223
531.061
100
цис
SC-121
444.058
100
цис
SC-224
493.084
100
цис
SC-122
444.058
100
цис
SC-225
493.084
100
цис
SC-123
426.067
100
цис
SC-226
497.034
100
цис
SC-124
426.067
100
цис
SC-227
497.034
100
цис
SC-125
418.117
100
цис
SC-228
515.066
100
цис
SC-126
418 117
100
цис
SC-229
515.066
100
транс
SC-127
416.102
100
цис
SC-230
515.066
100
цис
SC-128
416.102
100
цис
SC-231
515.066
100
цис
SC-129
416.102
100
цис
SC-232
481.040
100
цис
SC-130
497,034
100
цис
SC-233
481.040
100
цис
SC-131
497,034
100
цис
SC-234
481.040
100
цис
SC-132
456,133
100
цис
SC-235
481.040
100
цис
SC-133
456,133
100
цис
SC-236
469,054
100
цис
SC-150
483,019
100
цис
SC-237
469.054
100
цис
SC-151
483,019
100
цис
SC-238
430.117
100
транс
SC-152
483,019
100
цис
SC-239
430.117
100
транс
SC-153
483,019
100
цис
SC-240
458.073
100
цис
SC-154
463,073
100
цис
SC-241
458.073
100
цис
SC-155
463,073
100
цис
SC-242
458.073
100
транс
SC-156
463.073
100
цис
SC-243
419,057
100
транс
SC-157
463,073
100
цис
SC-244
419.057
100
SC-158
415,106
100
цис
SC-245
445.117
100
цис
SC-208
483,094
100
цис
SC-246
445.117
100
цис
SC-209
483,094
100
транс
SC-247
445.117
100
цис
SC-210
477.071
цис
SC-248
429,122
100
цис
SC-211
541,051
цис
SC-249
429,122
100
цис
SC-212
513,070
100
цис
SC-250
431 101
100
цис
SC-251
431.101
100
транс
SC-347
425.127
100
транс
SC-252
429.122
100
цис
SC-
348
425.127
100
цис
SC-253
481.098
100
SC-
439.068
100
350
цис
SC-254
481.098
100
цис
SC-
351
453.083
100
цис
SC-255
433.097
100
транс
SC-
352
453.083
100
цис
SC-256
433.097
100
цис
SC-353
415.106
100
цис
SC-257
433.097
100
цис
SC-354
415.106
100
цис
SC-258
433.097
100
цис
SC-355
531.061
100
транс
SC-259
433.097
100
цис
SC-356
531.061
100
цис
SC-260
440.102
100
цис
SC-400
454.154
100
цис
SC-261
440.102
100
цис
SC-401
454.154
100
цис
SC-262
477.089
100
цис
sc-
402
452.113
100
цис
SC-263
477.089
100
цис
SC-403
452 113
100
цис
SC-264
479.044
100
цис
sc-
404
459.133
100
цис
SC-265
479.044
100
цис
SC-405
459.133
100
цис
SC-266
529.065
100
транс
sc-
406
454.154
100
цис
SC-267
529.065
100
транс
sc-
407
452.113
100
цис
SC-268
529.065
100
цис
SC-408
414.122
100
цис
SC-269
529.065
100
цис
SC-409
414.122
100
цис
SC-270
503.105
100
цис
SC-410
416.102
100
цис
SC-271
503.105
100
цис
SC-411
416.102
100
цис
SC-330
428.138
100
транс
SC-412
414.122
100
цис
SC-331
428.138
100
цис
SC-413
429.133
100
цис
SC-332
440.138
100
цис
SC-414
429.133
100
транс
SC-333
440.138
100
цис
SC-415
416.102
100
цис
SC-334
440.138
100
цис
SC-416
416.102
100
SC-335
399.112
100
транс
sc-
417
451.088
100
цис
SC-336
463.073
100
цис
SC-418
451.088
100
цис
SC-337
463.006
100
цис
SC-419
451.088
100
цис
SC-338
463.073
100
транс
SC-420
459.133
SC-339
429.122
100
цис
SC-421
429.133
100
цис
SC-340
487 044
100
цис
SC-422
429.133
транс
SC-341
385.096
100
цис
SC-423
416 102
100
SC-342
439 068
100
цис
SC-424
416 102
100
цис
SC-343
456.094
100
цис
SC-425
459.088
100
транс
SC-344
456 094
100
цис
SC-426
459.088
100
цис
SC-345
456.094
100
цис
SC-427
485.049
100
цис
SC-346
425.127
100
цис
SC-428
485.049
100
цис
SC-429
466.084
100
цис
SC-450
493.084
100
цис
SC-430
466.084
100
транс
SC-451
493.084
100
цис
SC-431
428.138
100
цис
SC-452
454.042
100
цис
SC-432
428.138
100
цис
SC-453
454.042
100
транс
SC-433
466.084
100
транс
SC-454
495.080
100
транс
SC-434
428.138
100
100
цис
SC-500
495.144
100
транс
SC-435
459.088
100
101
цис
SC-501
510.180
100
цис
SC-436
495.039
100
102
цис
SC-502
458.149
100
цис
SC-437
495.039
100
103
цис
SC-503
495.144
100
транс
SC-438
485.049
104
цис
SC-504
510.180
100
цис
SC-439
463.008
105
цис
SC-505
484.164
100
цис
SC-440
463.008
100
106
цис
SC-506
458.149
100
транс
SC-441
477.089
100
107
цис
SC-507
458.149
цис
SC-442
477.089
100
108
цис
SC-508
440.138
цис
SC-443
477.089
100
109
цис
SC-509
480.100
100
цис
SC-444
495.080
100
109
цис
SC-510
480.100
100
цис
SC-445
495.080
100
109
транс
SC-511
480.100
72.97
цис
SC-446
471.094
100
110
цис
SC-512
454.099
95.34
цис
SC-447
471.094
100
цис
SC-513
454.099
100
транс
SC-448
477.089
100
транс
SC-514
454.099
100
цис
SC-449
493.084
100
100
цис
SC-500
495.144
100
2. Описание анализа и биологические данные.
2.1. Флуоресцентный анализ на CaV2.2 каналы с использованием деполяризации калием для индукции открытия каналов.
Человеческие CaV2.2 каналы стабильно экспрессировали в клетках HEK293 вместе с а2-5 и р-субъединицами потенциалзависимых кальциевых каналов. Кроме того, калиевые каналы внутреннего выпрямления (Kir2.3) стабильно экспрессировали в таких клетках для усиления контроля мембранного потенциала клетки посредством концентрации внеклеточных ионов калия. Повышение концентрации внеклеточного калия приводит к деполяризации мембранного потенциала и таким образом регулирует потенциалзависимое состояние CaV2.2 каналов. Для приготовления препарата клетки высевали в черные покрытые поли-Б-лизином 96-луночные планшеты (Becton Dickinson, Biocoat 4640) в 100 мкл среды [500 мл DMEM/F-12 плюс глютамакс (Invitrogen 31331-093) плюс 5.5 мл MEM NEAA 100х (Invitrogen 11140035) плюс 50 мл декомплементированной FBS (Invitrogen 10270-106) плюс 200 мкг/мл генетицина (Invitrogen 10131-027) плюс 50 мкг/мл гигромицина В (Invitrogen 10687-010) плюс 2 мкг/мл бластицидина (анти-Ь15Ь Invivo-Gen) плюс 0.2 мкг/мл пуромицина (А 11138-03)] при плотности 30.000 клеток на лунку. Планшеты инкубировали при 37°С (5% СО2) в течение 20-23 ч. В день эксперимента среду отбрасывали и клетки нагружали Fluo 4 путем добавления 100 мкл основного буфера для анализа (10 мМ HEPES, 1 мМ KCl, 149 мМ NaCl, 0.8 мМ CaCl2, 1.7 мМ MgCl2, 10 мМ глюкоза, 0.1% BSA. рН 7.4), содержащего 2 мкМ Fluo 4 (Molecular Probes; F-14201), 0.01% плюрониловой кислоты (Molecular Probes; P-6866) и 2.5 мМ пробенецид (Molecular Probes; P36400). Клетки инкубировали в темноте при 25°С в течение 60 мин. Затем буфер, содержащий краситель, отбрасывали и добавляли 100 мкл основного (1 мМ KCl) или альтернативного (30 мМ KCl) буфера для анализа. Альтернативный буфер для анализа содержал измененные концентрации KCl (30 мМ) и NaCl (120 мМ) и был использован для того, чтобы промотировать инактивированное состояние каналов. После этого добавляли 25 мкл основного или альтернативного буфера для анализа с исследуемым соединением или без него и клетки снова инкубировали в темноте при 25°С в течение 15 мин. Интенсивность флуоресценции измеряли на приборе FLIPR 3 (Molecular Devices Corp., Саннивейл, Калифорния) при возбуждении на длине 480 нм и излучении на длине 535 нм. После непрерывного считывания флуоресценции в течение 30 с 50 мкл основного буфера для анализа, содержащего 210 мМ KCl (NaCl исключен), добавляли для деполяризации. Определяли пик интенсивности сигнала флуоресценции и амплитуду пикового сигнала, нормированную к базовой линии, использовали для измерения ингибирования каналов исследуемыми соединениями.
В следующих таблицах обобщены ингибирующие активности иллюстративных соединений в соответствии с настоящим изобретением.
Соед. №
Категория активности
Соед. №
Категория активности
Соед. №
Категория активности
Соед. №
Категория активности
SC-100
SC-202
SC-306
SC-318
SC-101
SC-203
SC-307
SC-319
SC-102
SC-204
SC-308
SC-323
SC-103
SC-205
SC-309
SC-324
SC-104
SC-206
SC-310
SC-325
SC-105
SC-207
SC-311
SC-326
SC-106
SC-300
SC-312
SC-327
SC-107
SC-301
SC-313
SC-328
SC-108
SC-302
SC-314
SC-329
SC-109
SC-303
SC-315
SC-200
SC-304
SC-316
SC-201
SC-305
SC-317
SC-110
SC-118
SC-126
SC-158
SC-111
SC-119
SC-127
SC-208
SC-112
SC-120
SC-128
SC-209
SC-113
SC-121
SC-129
SC-210
SC-114
SC-122
SC-130
SC-212
SC-115
SC-123
SC-131
SC-213
SC-116
SC-124
SC-132
SC-214
SC-117
SC-125
SC-133
SC-215
SC-216
SC-253
SC-347
SC-425
SC-217
SC-254
SC-348
SC-426
SC-218
SC-255
SC-349
SC-427
SC-219
SC-256
SC-350
SC-428
SC-220
SC-257
SC-351
SC-429
SC-221
SC-258
SC-352
SC-430
SC-222
SC-259
SC-353
SC-431
SC-223
SC-260
SC-354
SC-432
SC-224
SC-261
SC-355
SC-433
SC-225
SC-262
SC-356
SC-434
SC-226
SC-263
SC-400
SC-435
SC-227
SC-265
SC-401
SC-436
SC-228
SC-266
SC-402
SC-437
SC-229
SC-267
SC-403
SC-438
SC-230
SC-268
SC-404
SC-439
SC-231
SC-269
SC-405
SC-440
SC-233
SC-270
SC-406
SC-441
SC-234
SC-271
SC-407
SC-442
SC-235
SC-330
SC-408
SC-444
SC-236
SC-331
SC-409
SC-445
SC-237
SC-332
SC-410
SC-446
SC-238
SC-333
SC-411
SC-447
SC-239
SC-334
SC-412
SC-449
SC-240
SC-335
SC-413
SC-450
SC-241
SC-336
SC-414
SC-451
SC-242
SC-337
SC-415
SC-243
SC-338
SC-416
SC-244
SC-339
SC-417
SC-245
SC-340
SC-418
SC-246
SC-341
SC-419
SC-247
SC-342
SC-420
SC-248
SC-343
SC-421
SC-249
SC-344
SC-422
SC-251
SC-345
SC-423
SC-252
SC-346
SC-424
* %-ингиб. (CaV2.2) @3мкМ @30мМ KCl: А: %-ингибирование > 95%; В: %-ингибирование > 75% вплоть до <95%; С: %-ингибирование > 40% вплоть до <75%, D: %-ингибирование > 30% вплоть до <40%.
2.2. Электрофизиологическая оценка активности кальциевых каналов.
Снятие показаний методом "пэтч-клемп" осуществляли с использованием клеток HEK293, стабильно экспрессирующих человеческие Cav2.2. Клетки высевали в Т150 колбы и выращивали во влажной камере при 37°С и под 5% СО2 до приблизительно 50-60%-ной конфлюэнтности. Клетки выдерживали при 30°С в течение 48 ч перед снятием показаний. В день эксперимента клетки отбирали для анализа с помощью раствора для отделения клеток TrypLE (Invitrogen), разбавленного до 25% забуференным фосфатом физиологическим раствором, и выдерживали в 50%-ной среде для выращивания культур клеток, 50%-ном внешнем солевом растворе на основе NaCl (в мМ, 140 NaCl, 4 KCl, 1 MgCl2, 2 CaCl2, 5 глюкоза, 10 HEPES, рН 7.4) вплоть до нескольких часов до эксперимента.
Токи записывали при КТ (21-23°С), используя технологии плоской матрицы Patchliner (Nanion). Patchliner представляет собой мультилуночное цельноклеточное автоматизированное "пэтч-клемп" устройство, которое асинхронно работает с полностью интегрированными гидросистемами.
Емкостная компенсация и компенсация добавочного сопротивления были автоматическими и не вносили поправок на диффузионный потенциал. Утечки вычитали в режиме онлайн. Снятие показаний согласно цельноклеточному "пэтч-клемп" методу осуществляли с использованием внеклеточного соляного раствора, состоящего из (мМ): 145 ТЕА-Cl, 10 BaCl2, 10 HEPES, 10 глюкозы. Значение рН доводили до 7.35 с использованием NaOH и осмолярность доводили до 310 мОсм с помощью сахарозы. Внутриклеточный раствор состоял из (мМ): 50 CsCl, 60 CsF, 10 NaCl, 20 EGTA, 5 BAPTA, 10 HEPES. Перед экспериментом добавляли 5 мМ Mg АТФ и 0.3 Na ГТФ, значение рН доводили до 7.2 с помощью CsOH и осмолярность доводили до 290 мОсм с помощью сахарозы.
Протокол импульса напряжения использовали для оценки ингибирования соединением. Клетки выдерживали при исходном потенциале -60 мВ и каналы активировали с использованием 10 мс тестового импульса до +30 мВ, активируемого каждые 10 с (0,1 Гц). Возрастающие концентрации соединения наносили на отдельные клетки на 5 мин в случае каждой тестируемой концентрации. Соединения приготовляли в ДМСО в виде 10 мМ основных растворов и затем выполняли 1:3 серийные разведения. Конечное разведение 1:1000 во внешнем растворе приводило к конечной концентрации ДМСО 0.1%. Для каждой клетки текущие ответы нормализовали к наполнителю - контролю диметилсульфоксиду для создания кривых концентрация-ответ. В тех случаях, когда получали данные для нескольких доз на клетку, IC50 значения рассчитывали, исходя из подгонки уравнения Хилла к данным. Форма использованного уравнения Хилла была следующей.
Относительный ток = (100/(1+(Ю5о/конц.)ЛУгловой коэффициент)).
При этих условиях исследовали массив вышеуказанных иллюстративных соединений: несколько соединений являются мощными ингибиторами (IC50 <5 мкМ) или даже очень мощными ингибиторами (IC50 <2 мкМ).
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Соединение общей формулы (I)
где m представляет собой 1; n означает 0;
Y выбирают из группы, состоящей из связи и -C(R3)2-; где каждый R3 независимо означает Н; L означает -[C(R4)2L-(X)y-[C(R4)2]z-,
где х означает 0, 1 или 2, у означает 0 или 1 и z означает 0, при условии, что х > у; каждый R4 представляет собой Н, X представляет собой О;
R1 выбирают из группы, состоящей из Н; C^-алкила;
представляет собой Н;
Ar1 представляет собой фенил, где указанный фенил может быть замещен 1-3 заместителями R7,
Ar2 представляет собой гетероарил, который может быть замещен 1-3 заместителями R8,
где R7 независимо выбирают из группы, состоящей из F; Cl; Br; I; CN; C^-алкила; CF3; CF2H; CFH2;
OCF3; OCF2H; OCFH2; S-C^-алкила; S(=O)-C1-6-алкила и S(=О)2-С1-6-алкила; и
R8 независимо выбирают из группы, состоящей из F; Cl; Br; I; CN; Q^-алкила; CF3; CF2H; CFH2;
ОН; OCF3; OCF2H; OCFH2; О-C1-6-алкила; N(H)(C1-6-алкила); ^С1-6-алкила)2; S^^^raum; S(=О)-С1-6-
алкила; S(=О)2-С1-6-алкила; С3-10-циклоалкила; 3-7-членного гетероциклила; фенила; гетероарила; N(H)-
C^o-циклоалкила и N(H)-(3-7-членного гетероциклила);
в каждом случае указанный Q^-алкил может быть разветвленным или неразветвленным; незамещенным или монозамещенным, где термин "монозамещенный" относится, что касается соответствующих остатков или групп, к однократной замене одного атома водорода, в каждом случае независимо друг от друга, на один заместитель, выбранный из группы, состоящей из F; Cl; Br; ОН; O-C1-6-алкила и гете-роарила; и
термин "3-7-членный гетероциклил" означает гетероциклоалифатические насыщенные или ненасыщенные (но не ароматические) остатки, содержащие от 3 до 7 кольцевых членов, соответственно, в которых в каждом случае один, два или три атома углерода заменены на гетероатом или гетероатомную группу, каждый(ая) из которых независимо друг от друга выбран(а) из группы, состоящей из О, S, S(=O), S(=O)2, N, NH и ^С1-6-алкила);
термин "гетероарил" представляет собой 5- или 6-членный циклический ароматический остаток, содержащий 1, 2 или 3 гетероатома, где гетероатомы, каждый независимо друг от друга, выбирают из группы, состоящей из S, N и О;
в каждом случае указанные С3-10-циклоалкил, 3-7-членный гетероциклил, фенил и гетероарил являются незамещенными;
в форме отдельного стереоизомера или смеси стереоизомеров, в форме свободного соединения и/или его физиологически приемлемой соли.
2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что соединение общей формулы (I) представляет собой соединение с общей формулой (Па) или (lib)
где каждый Ar1, Ar2, R1, R2, Y и L определены в соответствии с п.1.
3. Соединение по п.1 или 2, отличающееся тем, что соединение общей формулы (I), (II), (IIa) или (IIb) представляет собой один диастереомер.
4. Соединение по п.3, отличающееся тем, что соединение общей формулы (I), (II), (IIa) или (IIb) представляет собой один энантиомер.
5. Соединение по одному или нескольким из предшествующих пунктов, отличающееся тем, что R1 представляет собой Н, СН3, С2Н5, СН2СН2СН3, СЩО^Ъ, СН2ОН, СН2ОСН3.
6. Соединение по одному или нескольким из предшествующих пунктов, отличающееся тем, что Ar1 представляет собой фенил, который может быть замещен 1-3 заместителями R7, где каждый R7 независимо выбирают из группы, состоящей из F; Cl; CN; ^^-алсшла; CF3; CF2H; CFH2; OCF3; OCF2H; OCFH2; S-C1-6-алкила; S(=O)-C1-6-алкила и S(=О)2-С1-6-алкила.
7. Соединение по одному или нескольким из предшествующих пунктов, отличающееся тем, что Ar1 изображается подформулой SF-I
R (SF-I),
где X означает СН,
R10 выбирают из группы, состоящей из CF3; CF2H; CFH2; OCF3; OCF2H и OCFH2;
R11 выбирают из группы, состоящей из Н; F; Cl; CN; СН3; СН2СН3; СН2СН2СН3; СН(СН3)2; СН(СН3)СН2СН3; СН2СН2СН2СН3; СН2СН(СН3)2; С(СН3)3; CF3; CF2H; CFH2; OCF3; S(=O)-CH3 и S(=O)2-CH3.
8. Соединение по одному или нескольким из предшествующих пунктов, отличающееся тем, что L означает связь, СН2; СН2СН2; СН2О; предпочтительно L означает связь или СН2О.
9. Соединение по одному или нескольким из предшествующих пунктов, отличающееся тем, что Ar2 представляет собой пиридинил, пиразинил, пиридазинил, пиримидинил, оксазолил, изоксазолил и окса-диазолил, каждый из которых может быть замещен 1-2 заместителями R8, где каждый R8 независимо выбирают из группы, состоящей из F; Cl; CN; Q-6-алкила; CF3; CF2H; CFH2; OCF3; OCF2H; OCFH2; О-C^-алкила; S-C1-6-алкила; S(=О)-С1-6-алкила; S(=О)2-С1-6-алкила; С3-10-циклоалкила; 3-7-членного гетероцик-лила; фенила и гетероарила.
10. Соединение по одному или нескольким из предшествующих пунктов, отличающееся тем, что
Ar2 выбирают из группы, состоящей из пиридинила, пиразинила, пиримидинила, пиразолила, оксазолила,
изоксазолила и оксадиазолила, каждый из которых может быть замещен 1-2 заместителями R8, где каж-
дый R8 выбирают из группы, состоящей из F; Cl; CN; СН3; СН2СН3; СН2СН2СН3; СН(СН3)2; CF3; CF2H;
CFH2; OCF3; OCF2H; OCFH2; OCH3; OCH2CH3; OCH(CH3)2; S(=O)CH3; S(=O)CH2CH3; S(=O)2CH3;
S(=O)2CH2CH3 и циклопропила.
11. Соединение по одному или нескольким из предшествующих пунктов, выбранное из группы, со-
стоящей из
1) 3-метилсульфонил-5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]пи-
ридина,
2) 5-циклопропил-2-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]пи-
ридина,
3) 5-метилсульфонил-2-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]пи-
ридина,
4) 2-[4-этил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]-5-(трифторметил)пи-
ридина,
5) 5-[4-этил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]-3-(трифторметил)-
[1,2,4]оксадиазола,
6) 3 -циклопропил-5-[4-этил-4-[[3 -(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]-[1,2,4]
оксадиазола,
7) 2-циклопропил-5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]пи-
римидина,
8) 2-циклопропил-5-[4-этил-4-[[3 -(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]-[1,3,4]
оксадиазола,
9) 2-изопропокси-5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]пи-
ридина,
10) 2-[4-этил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]-6-метилпиридина,
11) 5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]-2-(трифторметил)пи-римидина,
12) 2-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]-5-(трифторметил)пи-ридина,
13) 3-[4-этил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]-2-метилпиридина,
14) 5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]-2-(трифторметил)пи-
ридина,
15) 3-[4-этил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]-2,6-диметилпиридина,
16) 2-[4-этил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]-6-метилпиридина,
17) 3-циклопропил-5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]пи-ридина,
18) 2-циклопропил-5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]пи-разина,
19) 5-циклопропил-3-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]-
[ 1,2,4]оксадиазола,
20) 2-метил-5-[[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]метокси]пи-ридина,
21) 3-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]-5-(трифторметил)пи-ридина,
22) 2-циклопропил-5-[[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-
ил]метокси]пиридина,
23) 3-фтор-5-метилсульфонил-2-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-
2-ил]пиридина,
24) 2-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]-5-(трифторметил)-[1,3,4] оксадиазола,
25) 2-(дифторметил)-5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]-[1,3,4] оксадиазола,
26) 2-изопропил-5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]-
[1,3,4] оксадиазола,
27) 2-циклопропил-5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]-
[1,3,4] оксадиазола,
28) 3-хлор-5-метилсульфонил-2-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-
2-ил]пиридина,
29) 2-циклопропил-5-[[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-
ил]метокси]пиразина,
30) 3-хлор-2-(4-метил-4-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)тетрагидрофуран-2-ил)-5-(метил-сульфонил)пиридина,
31) 3-метил-2-(4-метил-4-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)тетрагидрофуран-2-ил)-5-(метил-сульфонил)пиридина,
32) 4-циклопропил-2-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]оксазола,
33) 5-[[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]метокси]-2
32)
(трифторметил)пиридина,
34) 2-[4-метил-4-[(3-метилсульфонилфенил)сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]-3-метилсульфонил-5-(трифторметил)пиридина,
35) 2-[4-[[3-(дифторметил)фенил]сульфонил]-4-метилтетрагидропиран-2-ил]-3-метилсульфонил-5-(трифторметил)пиридина,
36) 3-хлор-2-[4-[[3-фтор-5-(трифторметил)фенил]сульфонил]-4-метилтетрагидропиран-2-ил]-5-метилсульфонилпиридина,
37) 3-хлор-2-[4-[[3-(дифторметил)-5-фторфенил]сульфонил]-4-метилтетрагидропиран-2-ил]-5-метилсульфонилпиридина,
38) 3-хлор-5-метилсульфонил-2-[4-метил-4-[[3-(трифторметилокси)фенил]сульфонил]тетрагидро-пиран-2-ил]пиридина,
39) 3-метилсульфонил-2-[4-метил-4-[[3-(трифторметилокси)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]-5-(трифторметил)пиридина,
40) 5-метилсульфонил-2-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]-3-
(трифторметил)пиридина,
41) 3-метокси-5-метилсульфонил-2-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидро-
пиран-2-ил]пиридина,
42) 5-хлор-3-метилсульфонил-2-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]пиридина,
43) 3-(метилсульфинил)-2-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]-5-(трифторметил)пиридина,
44) 3-хлор-5-(метилсульфинил)-2-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидро-
пиран-2-ил]пиридина,
45) 3-хлор-5-(дифторметил)-2-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-
ил]пиридина,
46) 5-циклопропил-3-[4-этил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]-
[1,2,4]оксадиазола,
47) 2-[4-этил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]-5-(трифторметил)-
[1,3,4] оксадиазола,
48) 5-хлор-2-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]пиридина,
49) 2,4-диметокси-5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]пи-
ридина,
50) 2-метокси-4-метил-5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-
ил]пиридина,
51) 2-метокси-5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]пиридин-4-
ола,
52) 4-(дифторметокси)-2-метокси-5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидро-
пиран-2-ил]пиридина,
53) 3-фтор-2-метокси-5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]пиридина,
54) 4-фтор-2-метокси-5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]пиридина,
55) 2-метокси-5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]изонико-
тинонитрила,
56) 3-метил-5-метилсульфонил-2-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидро-пиран-2-ил]пиридина,
57) 3-хлор-2-[4-[[3-(дифторметил)фенил]сульфонил]-4-метилтетрагидропиран-2-ил]-5-метил-сульфонилпиридина,
58) 5-(дифторметокси)-2-(4-метил-4-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-3-(метилсульфонил)пиридина,
59) 3-(дифторметокси)-2-(4-метил-4-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-5-(метилсульфонил)пиридина,
60) 3-циклопропил-2-(4-метил-4-(3-(трифторметил)фенилсульфонил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-5-(метилсульфонил)пиридина,
61) диметил-[5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]пиридин-2-ил]амина,
62) 2-циклопропил-5-[4-этил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]пи-
разина,
63) 2,6-диметил-3-[4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]пиридина,
64) 2-метилсульфонил-5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-
ил]пиридина,
65) 2-бром-5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]пиридина,
67) 2-изопропокси-5-[4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]пиридина,
68) 3-хлор-2-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]-5-(трифтор-
метил)пиридина,
69) 2-метил-6-[4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]пиридина,
70) 2-(трифторметил)-5-[4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]пиридина,
71) 1-метил-5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]-3-(трифтор-
метил)-1Н-пиразола,
72) 2-циклопропил-5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]пи-
ридина,
74) 2-(трифторметил)-6-[4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]пиридина,
75) 2-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]-6-(трифторметил)пи-ридина,
76) 2-метокси-5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]пиридина,
77) 3-метилсульфонил-2-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]-5-(трифторметил)пиридина,
78) 5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]-2-пирролидин-1-
илпиридина,
79) 5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]-2-(1H-[1,2,4]триазол-
1- ил)пиридина,
80) 2-(2-метоксиэтокси)-5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]пиридина,
81) метил-[5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]пиридин-2-ил]амина,
82) 2-метокси-5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]пири-мидина,
83) диметил-[5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]пиримидин-
2- ил]амина,
84) 2-метокси-5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]пиразина,
85) 2-(дифторметокси)-5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-
ил]пиридина,
86) диметил-[5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]пиразин-2-
ил]амина,
87) 5-метокси-2-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]пирими-
дина,
88) 3-хлор-5-циклопропил-2-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]пиридина,
89) 3-хлор-5-(дифторметокси)-2-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-
2-ил]пиридина,
90) 1-метил-3-метилсульфонил-5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидро-
пиран-2 -ил] -1Н -пиразола,
91) 3-циклопропил-1-метил-5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-
ил] -1Н-пиразола,
92) 3-хлор-2-[4-[[3-(дифторметокси)фенил]сульфонил]-4-метилтетрагидропиран-2-ил]-5-метил-сульфонилпиридина,
93) 3-хлор-2-[4-[(3-хлорфенил)сульфонил]-4-метилтетрагидропиран-2-ил]-5-метилсульфонил-пиридина,
94) 3-метил-5-метилсульфонил-2-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидро-пиран-2-ил]пиридина,
95) 2-[4-[[3-(дифторметил)-5-фторфенил]сульфонил]-4-метилтетрагидропиран-2-ил]-3-метил-5-метилсульфонилпиридина,
96) 2-[4-[[3-фтор-5-(трифторметил)фенил]сульфонил]-4-метилтетрагидропиран-2-ил]-3-метил-5-метилсульфонилпиридина,
97) 3-хлор-2-[4-[(3-изопропилфенил)сульфонил]-4-метилтетрагидропиран-2-ил]-5-метилсульфонил-пиридина,
98) 3-метил-5-метилсульфонил-2-[4-метил-4-[[3-(трифторметилокси)фенил]сульфонил]тетрагидро-пиран-2-ил]пиридина,
99) 3-[[2-(3-хлор-5-метилсульфонилпиридин-2-ил)-4-метилтетрагидропиран-4-ил]сульфонил]бен-
зонитрила,
100) [(5-метилизоксазол-3-ил)метил]-[5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетра-
гидропиран-2-ил]пиридин-2-ил]амина,
101) 7-[5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]пиридин-2-ил]-2-
окса-7-азаспиро [3.5]нонана,
102) 2-[метил-[5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]пиридин-2-
ил]амино]этанола,
103) [(5-метилизоксазол-3-ил)метил]-[6-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагид-ропиран-2-ил]пиридин-2-ил]амина,
104) 7-[6-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]пиридин-2-ил]-2-окса-7-азаспиро[3.5]нонана,
105) [6-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]пиридин-2-ил]тетра-гидропиран-4-иламина,
106) 2-[метил-[6-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]пиридин-2-ил]амино]этанола,
107) 2-[метил-[5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]пиридин-2-ил]амино]этанола,
108) циклопропил-[6-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-2-ил]пи-
ридин-2-ил]амина,
109) 1-этил-3-метилсульфонил-5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетрагидропиран-
2-ил]-1Н-пиразола,
110) 3-(дифторметокси)-1-метил-5-[4-метил-4-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]тетра-
гидропиран-2-ил]-1Н-пиразола,
необязательно в форме отдельного стереоизомера или смеси стереоизомеров, в форме свободного соединения и/или его физиологически приемлемой соли.
12. Фармацевтическая композиция, обладающая активностью блокаторов потенциалзависимых Са-каналов (CaV), содержащая по меньшей мере одно соединение по одному или нескольким из пп.1-11.
13. Применение по меньшей мере одного соединения по одному или нескольким из пп.1-11 для лечения и/или профилактики одного или нескольких расстройств, выбранных из группы, состоящей из боли; инсульта; расстройств настроения; эпилепсии; шизофрении и нейродегенеративных расстройств.
14. Применение по п.13 для лечения и/или профилактики боли, выбранной из группы, состоящей из острой боли, и/или хронической боли, и/или висцеральной боли, и/или головной боли, и/или воспалительной боли, и/или смешанной боли.
Евразийская патентная организация, ЕАПВ Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
032581
032581
- 1 -
- 1 -
(19)
032581
032581
- 1 -
- 1 -
(19)
032581
032581
- 8 -
- 9 -
(19)
032581
032581
- 9 -
032581
032581
- 11 -
032581
032581
- 12 -
- 12 -
032581
032581
- 14 -
- 14 -
032581
032581
- 15 -
- 15 -
032581
032581
- 16 -
- 16 -
032581
032581
- 20 -
032581
032581
- 23 -
- 23 -
032581
032581
10)
- 27 -
- 26 -
032581
032581
- 29 -
- 29 -
032581
032581
- 34 -
032581
032581
- 37 -
- 37 -
032581
032581
- 48 -
032581
032581
- 51 -
- 51 -
032581
032581
- 54 -
032581
032581
- 57 -
- 57 -
032581
032581
- 58 -
032581
032581
032581
032581
- 63 -
- 63 -
032581
032581
032581
032581
- 70 -
- 70 -
032581
032581
- 88 -
032581
032581
- 95 -
032581
032581
- 98 -
- 98 -
032581
032581
105
- 104 -
032581
032581
- 107 -
- 107 -