|
|
больше ...
Термины запроса в документе
Реферат
[RU] 1. Устойчивая трансдермальная терапевтическая система в виде пластыря по меньшей мере с одной однослойной полимерной матрицей, которая содержит матричный полимер, перенасыщенный гестоденом и содержащий этинилэстрадиол, причем полимерная матрица содержит полиизобутилен в качестве матричного полимера, содержащего 1.9 мас.% гестодена и 0.5 мас.% этинилэстрадиола относительно массы полимерной матрицы, содержащей биологически активные вещества, а также со съемной защитной пленкой, прилегающей непосредственно к полимерной матрице, причем полимерная матрица отделяется от съемной защитной плёнки, которая является полиэфирной съемной пленкой (антиадгезионным материалом), покрытой силиконом или фторполимером, причем гестоден растворен в матричном полимере, а нерастворенная в матричном полимере часть гестодена не выкристаллизовывается или выкристаллизовывается менее чем на 2% поверхности пластыря в виде аморфных или кристаллических частиц со средним диаметром максимум 200 мкм на границе раздела между съемной защитной пленкой и полимерной матрицей или в самоклеющейся полимерной матрице, при этом полимерная матрица не содержит вещества, способствующие растворению, ингибиторы кристаллизации и диспергаторы. 2. Трансдермальная система по п.1, отличающаяся тем, что нерастворенная в матричном полимере часть гестодена не выкристаллизовывается или выкристаллизовывается менее чем на 1% поверхности пластыря в виде аморфных или кристаллических частиц со средним диаметром максимум 100 мкм на границе раздела между съемной защитной пленкой и полимерной матрицей или в полимерной матрице и полимерная матрица не содержит вещества, способствующие растворению, ингибиторы кристаллизации и диспергаторы. 3. Трансдермальная система по п.1 или 2, отличающаяся тем, что дополнительно содержит защитный, клеящий и разделительный слои, при этом последовательность слоев по мере приближения к коже начинается с защитного слоя, клеящего слоя, разделительного слоя, содержащей биологически активное вещество полимерной матрицы и съемной защитной пленки. 4. Трансдермальная система по п.3, отличающаяся тем, что клеящий слой содержит УФ-поглотитель. 5. Трансдермальная система по п.4, отличающаяся тем, что УФ-поглотителем является Тиносорб. 6. Трансдермальная система по п.1, имеющая размер 11 см 2 . 7. Трансдермальная система по п.1, предназначенная для контрацепции при непрерывном применении в течение 7 дней. 8. Набор, содержащий 52, или 26, или 13 пластырей, как определено в п.1, предназначенный для непрерывного применения в течение 52, 26 или 13 недель.
Полный текст патента
(57) Реферат / Формула:
1. Устойчивая трансдермальная терапевтическая система в виде пластыря по меньшей мере с одной однослойной полимерной матрицей, которая содержит матричный полимер, перенасыщенный гестоденом и содержащий этинилэстрадиол, причем полимерная матрица содержит полиизобутилен в качестве матричного полимера, содержащего 1.9 мас.% гестодена и 0.5 мас.% этинилэстрадиола относительно массы полимерной матрицы, содержащей биологически активные вещества, а также со съемной защитной пленкой, прилегающей непосредственно к полимерной матрице, причем полимерная матрица отделяется от съемной защитной плёнки, которая является полиэфирной съемной пленкой (антиадгезионным материалом), покрытой силиконом или фторполимером, причем гестоден растворен в матричном полимере, а нерастворенная в матричном полимере часть гестодена не выкристаллизовывается или выкристаллизовывается менее чем на 2% поверхности пластыря в виде аморфных или кристаллических частиц со средним диаметром максимум 200 мкм на границе раздела между съемной защитной пленкой и полимерной матрицей или в самоклеющейся полимерной матрице, при этом полимерная матрица не содержит вещества, способствующие растворению, ингибиторы кристаллизации и диспергаторы. 2. Трансдермальная система по п.1, отличающаяся тем, что нерастворенная в матричном полимере часть гестодена не выкристаллизовывается или выкристаллизовывается менее чем на 1% поверхности пластыря в виде аморфных или кристаллических частиц со средним диаметром максимум 100 мкм на границе раздела между съемной защитной пленкой и полимерной матрицей или в полимерной матрице и полимерная матрица не содержит вещества, способствующие растворению, ингибиторы кристаллизации и диспергаторы. 3. Трансдермальная система по п.1 или 2, отличающаяся тем, что дополнительно содержит защитный, клеящий и разделительный слои, при этом последовательность слоев по мере приближения к коже начинается с защитного слоя, клеящего слоя, разделительного слоя, содержащей биологически активное вещество полимерной матрицы и съемной защитной пленки. 4. Трансдермальная система по п.3, отличающаяся тем, что клеящий слой содержит УФ-поглотитель. 5. Трансдермальная система по п.4, отличающаяся тем, что УФ-поглотителем является Тиносорб. 6. Трансдермальная система по п.1, имеющая размер 11 см 2 . 7. Трансдермальная система по п.1, предназначенная для контрацепции при непрерывном применении в течение 7 дней. 8. Набор, содержащий 52, или 26, или 13 пластырей, как определено в п.1, предназначенный для непрерывного применения в течение 52, 26 или 13 недель.
Евразийское 032575 (13) B1
патентное
ведомство
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОМУ ПАТЕНТУ
(45) Дата публикации и выдачи патента 2019.06.28
(21) Номер заявки 201390246
(22) Дата подачи заявки
2011.09.02
(51) Int. Cl. A61K9/70 (2006.01)
(54) ТРАНСДЕРМАЛЬНАЯ ТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ СИСТЕМА С ЗАЩИТНОЙ ПЛЕНКОЙ, ИНГИБИРУЮЩЕЙ КРИСТАЛЛИЗАЦИЮ ГЕСТОДЕНА
(31) 102010040299.0
(32) 2010.09.06
(33) DE
(43) 2013.09.30
(86) PCT/EP2011/065204
(87) WO 2012/031985 2012.03.15
(71) (73) Заявитель и патентовладелец:
БАЙЕР ИНТЕЛЛЕКТУЭЛЬ ПРОПЕРТИ ГМБХ (DE)
(72) Изобретатель:
Брахт Штефан, Теребези Ильдико, Ланггут Томас (DE)
(74) Представитель:
Веселицкая И.А., Кузенкова Н.В., Веселицкий М.Б., Каксис Р.А., Белоусов Ю.В., Куликов А.В., Кузнецова Е.В. (RU)
(56) WO-A2-2005058287 ЕР-А2-1541137 WO-A1-9966908 WO-A1-2004058247 WO-A2-2010042152 ЕР-А1-0285563
(57) Изобретение относится к устойчивой трансдермальной терапевтической системе, которая представляет собой пластырь, предназначенный для контрацепции. Трансдермальная система имеет по меньшей мере одну однослойную полимерную матрицу и съемную защитную пленку, прилегающую непосредственно к полимерной матрице. Полимерная матрица отделяется от съемной защитной плёнки, которая является полиэфирной съемной пленкой (антиадгезионным материалом), покрытой силиконом или фторполимером. Полимерная матрица содержит матричный полимер, перенасыщенный гестоденом и содержащий этинилэстрадиол, причем полимерная матрица содержит полиизобутилен в качестве матричного полимера, содержащего 1.9 мас.% гестодена и 0.5 мас.% этинилэстрадиола относительно массы полимерной матрицы, содержащей биологически активные вещества. Гестоден является растворенным в матричном полимере, причем нерастворенная в матричном полимере часть гестодена не выкристаллизовывается или выкристаллизовывается менее чем на 2% поверхности пластыря в виде аморфных или кристаллических частиц со средним диаметром максимум 200 мкм на границе раздела между съемной защитной пленкой и полимерной матрицей или в самоклеющейся полимерной матрице. Полимерная матрица не содержит вещества, способствующие растворению, ингибиторы кристаллизации и диспергаторы. Изобретение также относится к набору, содержащему 1-52, или 1-26, или 1-13 указанных пластырей.
Изобретение касается фармацевтических препаративных форм, в частности трансдермальных терапевтических систем, которые отличаются тем, что на границе раздела между съемной защитной пленкой (антиадгезионным материалом) и содержащей биологически-активное вещество матрицей биологически-активное вещество не выкристаллизовывается.
Трансдермальные терапевтические системы (ТТС) занимают особое положение среди применяемых на коже лекарственных средств, так как они оказывают влияние не только на кожу, но и через нее. Тран-сдермальные терапевтические системы передают биологически активное вещество из места хранения через кожу в кровоток, благодаря чему воздействуют не локально, а системно. Преимуществом ТТС является продолжительное действие и равномерный уровень действующего вещества, который сопоставим с инъекциями.
Трансдермальными терапевтическими системами (ТТС) являются многослойные пластыри, важными компонентами которых являются
защитный слой, не пропускающий воду, вещества, усиливающие проникновение и биологически активные вещества;
матрица, которая содержит контактный клей для кожи, при необходимости одно или несколько веществ, усиливающих проникновение; и по меньшей мере одно биологически активное вещество, а также отделяемая защитная пленка (антиадгезионный материал).
Для достижения желаемого уровня действующего вещества в плазме крови требуется сильный поток биологически активного действующего вещества через кожу, который может быть достигнут или применением в трансдермальных системах веществ, усиливающих проникновение, или высокой концентрацией биологически активного вещества, растворенного в матрице трансдермальных терапевтических систем.
В научной литературе иногда различают проникающую способность (прохождение через кожу) и проникновение (проникновение в кожу). В других публикациях эти понятия используют как синонимы. В этом случае оба понятия необходимо считать синонимами в том значении, что биологически активные вещества из трансдермальной системы проходят через кожу и попадают в кровь. Аналогичными являются понятия вещество, усиливающее проникающую способность, и вещество, усиливающее проникновение.
Вещества, усиливающие проникающую способность или проникновение, снижающие барьерную функцию верхнего слоя кожи, в частности, применяют в трансдермальных системах, содержащих гормоны, как, например, в пластырях для контрацепции. Из-за ограниченного пассивного проникновения через кожу стероидных гормонов, как эстрогенов и гестагенов, которые содержатся в таких пластырях для контрацепции, во многих случаях необходимо добавлять вещества, усиливающие проникновение (Sitruk-Ware, Transdermal application of steroid hormones for contraception, J. Steroid Biochem. Molecul. Biol., том 53, стр. 247-251). В качестве веществ, усиливающих проникновение, используют, например, жирные кислоты, спирты, ПЭГ 400, ПАВ или азоны. Другие группы веществ, которые применяют в качестве веществ, усиливающих проникновение, известны специалисту и упомянуты здесь лишь выборочно в качестве примеров (см. также Dittgen M., Transdermale Therapeutische Systeme. В: Miiller R.H., Hildebrand GE, Hrsg. Pharmazeutische Technologie: Moderne Arzneiformen. Stuttgart: Wiss Verl Ges. 81-104). Сульфоксиды (диметилсульфоксид), одно- и многовалентные спирты (этанол), алканы, жирные кислоты (олеиновая кислота), простые эфиры (полиэтиленгликоли), сложные эфиры, амины и амиды (мочевина, пирролидон и производные), терпены (лимонен), циклодекстрины и ПАВ.
Известны многочисленные трансдермальные системы, которые содержат гестагены и эстрогены в клеящем слое, а также дополнительно вещество, усиливающее проникновение (WO 92/07590, WO 97/397443, WO 01/37770, US 5512292, US 5376377, WO 90/04397, US 6521250, US 5904931, DE 19906152,
WO 02/45701).
Однако также известно, что добавление веществ, усиливающих проникновение, может нежелательно загрязнять организм. Например, это может привести к раздражению кожи или аллергическим реакциям.
В WO 2005/058287 описана трансдермальная система с содержащим биологически активное вещество слоем, который включает небольшое количество гормонов, в частности гестодена или сложных эфиров гестодена и наполнитель, состоящий из полимеров, как полиизобутилен, полибутен, полиизопрен, полистирол, стирен-изопрен-стиреновые блоксополимеры, стирен-бутадиен-стиреновые блоксопо-лимеры и их смеси. Содержащий биологически активное вещество слой имеет растворимость для гесто-дена не более 3 мас.% относительно содержащего биологически активное вещество слоя. Содержание гестодена или сложных эфиров гестодена в этом слое составляет 0.5-3 мас.%.
Высокая термодинамическая активность растворенных биологически активных веществ в матрице трансдермальной термодинамической системы, в частности, достигается при помощи так называемой перенасыщенной системы, которая способствует желаемому высокому трансдермальному потоку лекарственных веществ (КН. Ziller und H.H. Rupprecht, Pharm. Ind. 52, № 8 (1990), 1017-1022).
Перенасыщением называют состояние, при котором количество растворенного лекарственного вещества в матрице превышает растворимость насыщения. Перенасыщение полимерной матрицы пластыря
является простым способом увеличения проникающей способности кожи без изменений барьерных свойств рогового слоя кожи, так как градиент термодинамической активности между пластырем и кровью соответствует закону диффузии Фика (уравнение 1) движущая сила для проникающей способности. Ниже концентрации насыщения проникающая способность линейно зависит от степени насыщения (это соответствует концентрации действующего вещества) (Davis & Hadgraft 1991, Pellett et al. 1994 & 1997, Megrab et al.
1995, Hadgraft 1999, Schwarb et al. 1999, Raghavan et al. 2000, Iervolino et al. 2000 & 2001). Выше концентрации насыщения - термодинамическая активность, как правило, увеличивается еще сильнее, чем номинальная концентрация. Другой движущей силой для проникающей способности лекарственных веществ является близость лекарственного вещества к полимерной матрице и тем самым стремление покинуть пластырь.
Образовавшиеся перенасыщенные системы являются или метастабильными или нестабильными и во время хранения предрасположены к кристаллизации (Stefano et al. 1997, Variankaval et al. 1999, Lipp et al. 1999, Kim & Choi 2002), с помощью которой можно отрицательно изменить трансдермальный прием лекарств. Эта склонность к кристаллообразованию или к росту кристаллов встречается, например, в суспензиях и растворах, перенасыщенных стероидными гормонами (М. Kuhnert-Brandstatter et al., Sci. Pharm., 35 (1967) 4, 287-297).
Этот явление также встречается в растворах, перенасыщенных трудно растворимыми веществами, как например, гестоден в клеевых смесях, которые содержат полиизобутилен.
В случае гестодена замечено, что биологически активное вещество кристаллизуется прямо на границе раздела между защитной пленкой и содержащей биологически активное вещество матрицей на защитной пленке.
Из-за процесса кристаллизации часть растворимого биологически активного вещества смещается к кристаллическому. Известно, что при необходимости даже концентрация насыщения биологически активного вещества в системе может быть неиспользованной (Jian-wei Yu et al., Drug Development and Industrial Pharmacy 17, 1991, 1883 и следующие страницы). Рост кристаллов дополнительно приводит к сокращению поверхности кристалла относительно его объема, вследствие чего снижается скорость растворения во время применения.
Так как после длительного хранения это приводит к нежелательным большим отклонениям в содержании биологически активного вещества в трансдермальных терапевтических системах, таких процессов кристаллизации стараются избегать, чтобы можно было непрерывно вносить желательную терапевтическую дозу биологически активного вещества.
Давно известно, что при добавлении ингибиторов кристаллизации большая часть биологически активного вещества остается растворенной в матрице также после длительного хранения (WO 02/49622, WO 93/08795, WO 2006/066788).
Однако также известно, что добавление ингибиторов кристаллизации может нежелательно загрязнять организм. Например, это может привести к раздражению кожи или аллергическим реакциям.
В ЕР 1490052 описано другое применение, чтобы без добавления таких ингибиторов избежать вы-кристаллизовывания биологически активного вещества, здесь ротиготина, из матрицы. При этом основу из ротиготина в кристаллической форме добавляют в раствор силиконового полимера, в гептан, толуол или этилацетат, наносят смесь на пленку и удаляют растворитель во время высушивания при 50°С. После расплавления кристаллов ротиготина на матрице при температуре выше температуры плавления ротиго-тина биологически активное вещество находится в виде аморфных частиц или тонкодиспергированных капелек в матрице на силиконовом основании.
Этот способ подходит только для термически стабильных биологически активных веществ. В термически неустойчивых биологически активных веществах, как, например, стероидных гормонах, выше температуры плавления часто происходят реакции распада или перегруппировки.
Недостатком всех этих известных из уровня техники трансдермальных терапевтических систем является то, что они или
содержат ингибиторы кристаллизации (чтобы большая часть биологически активного вещества после длительного хранения также оставалась растворенной в матрице), или
содержат вещества, усиливающие проникновение (чтобы при помощи высокого потока биологически активных веществ через кожу достичь желаемого уровня действующего вещества в плазме крови).
Эти добавки, как известно, дополнительно загрязняют организм и приводят к нежелательным побочным реакциям, как раздражение кожи или другим аллергическим реакциям.
Поэтому задачей данного изобретения является устранение недостатков обычных трансдермальных терапевтических систем, а именно устранение выкристаллизовывания биологически активного вещества из системы.
Эта задача решается при помощи устойчивой трансдермальной терапевтической системы, которая содержит один сменный слой по меньшей мере одну содержащую биологически активное вещество матрицу и одну съемную защитную пленку. Трансдермальная терапевтическая система согласно изобретению отличается тем, что нерастворенная в матричном полимере часть гестодена не выкристаллизовыва
ется или выкристаллизовывается менее чем на 2%, предпочтительно менее чем на 1% поверхности пластыря в виде аморфных или кристаллических частиц со средним диаметром максимум 200 мкм, предпочтительно максимум 100 мкм на границе раздела между съемной защитной пленкой и полимерной матрицей, или в полимерной матрице, и полимерная матрица не содержит вещества, способствующие растворению, ингибиторы кристаллизации и диспергаторы.
Эти кристаллы биологически активных веществ можно увидеть или обнаружить при помощи поляризационной микроскопии.
Трансдермальная терапевтическая система согласно изобретению имеет следующее чередование слоев, по мере приближения к коже: защитный слой (= защитная пленка А), клеящий слой (В), разделительный слой (С) и по меньшей мере одну содержащую биологически активное вещество полимерную матрицу (D), самоклеющаяся поверхность которой закрыта съемной защитной пленкой (антиадгезионный материал Е) (см. фигуру).
Согласно изобретению ТТС не содержит или содержит максимум до 5% ингибиторов кристаллизации (относительно общей массы полимерной, содержащей биологически активное вещество матрицы). Если используют ингибиторы кристаллизации, то применяют следующие: изопропилмиристат, димети-лизосорбид, пропиленгликоль, коллидон VA 64 (имеющийся в продаже у фирмы BASF).
В соответствии с данным изобретением предпочтительной является трансдермальная терапевтическая система с однослойной, содержащей биологически активное вещество матрицей.
В трансдермальной терапевтической системе согласно изобретению матрица является самоклею-щейся. Предпочтительно самоклеющаяся матрица не имеет мембраны, контролирующей выделение биологически активного вещества. Далее матрица трансдермальной терапевтической системы согласно изобретению содержит полимеры, которые выбирают из группы полиизобутилена, полибутена, полиакрила-та, полидиметилсилоксана, стирол-изопренового полимера, полученного полимеризацией в массе, или полиизопрена. В предпочтительной форме выполнения матрица содержит полиизобутилен.
Матрица содержит по меньшей мере одно биологически активное вещество, которое предпочтительно выбирают из группы стероидных гормонов.
Под стероидными гормонами в значении изобретения следует понимать эстрогены и гестагены.
Предпочтительным гестагеном является гестоден. Предпочтительным эстрогеном в значении данного изобретения является этинилэстрадиол.
Полимерная матрица трансдермальной терапевтической системы согласно изобретению, содержит этинилэстрадиол и гестоден.
Биологически активные вещества содержатся в полимерной матрице трансдермальной терапевтической системы согласно изобретению в следующем количестве: гестоден 1.9%; этинилэстрадиол 0.5% относительно массы полимерной матрицы.
Растворимость гестодена (GSD) в содержащей биологически активное вещество матрице составляет примерно 2%.
Матрица содержит биологически активное вещество или вещества, предпочтительно в растворенном виде, и применяется обычно с массой нанесенного слоя 50-100 мг/10 см2 (вес сухого вещества), предпочтительно с массой нанесенного слоя 70-100 мг/10 см2 (вес сухого вещества).
В другой форме выполнения трансдермальной терапевтической системы согласно изобретению пластырь содержит разделительный слой (С) и над ним другой клеящий слой (В), в котором присутствует, по меньшей мере, один УФ-поглотитель в концентрации 0,5-10 мас./мас.%, предпочтительно 1,0-5,0 мас./мас.%, особенно предпочтительно 2,0-4,0 мас./мас.% в растворенном виде. Клеящий слой, содержащий УФ-поглотитель, при этом обычно используют при толщине слоя 10-50 мг/10 см2, предпочтительно с массой покрытия 20-40 мг/10 см2, особенно предпочтительно с массой покрытия 30 мг/10 см2.
УФ-поглотителем согласно изобретению является Тиносорб.
Кроме того, между клеящим слоем и содержащей биологически активное вещество и расположенной над поверхностью кожи после этого слоя матрицей содержится по меньшей мере один разделительный слой, который не пропускает биологически активное вещество. Это значит, что структура пластыря в таком случае выглядит следующим образом, а именно по мере приближения к коже: защитная пленка, клеящий слой при необходимости с УФ-поглотителем, разделительный слой, содержащая биологически активное вещество матрица и съемная пленка (антиадгезионный материал). Разделительный слой транс-дермальной терапевтической системы согласно изобретению состоит из барьерного полимера и предпочтительно обнаруживает толщину слоя 4-23 мкм, особенно предпочтительно 4-10 мкм.
Кроме того, разделительный слой трансдермальной терапевтической системы является непроницаемым для УФ-поглотителя. В качестве барьерных полимеров подходят полиэтилентерефталат, полиак-рилнитрил, поливинилхлорид, поливинилиденхлорид или их сополимеры или соламинаты.
В особенно предпочтительной форме выполнения изобретения разделительный слой является непроницаемым для УФ-поглотителя.
Применение УФ-поглотителей дает возможность получения бесцветного пластыря, что вызывает особое одобрение потребителей и приводит к улучшенному комплайэнсу.
Для защитного слоя используют материалы, которые являются непроницаемыми или проницаемы
ми для содержащегося биологически активного вещества.
Предпочтительно согласно данному изобретению используют защитный слой, который состоит из материала, проницаемого для биологически активного вещества, как например, полипропилен, полиэтилен или полиуретан.
В качестве съемных защитных слоев подходят все пленки, которые обычно используют в трансдер-мальных терапевтических системах. Такие пленки, например, покрыты слоем силикона или фторполиме-
ра.
Чтобы снизить или полностью устранить вышеописанный эффект выкристаллизовывания, используют пленки согласно изобретению, которые включают типы пленок FL 2000 75 мкм PET 1s (78CC), FL
2000 75 мкм PET 1s (RT149), FL 2000 75 мкм PET 1s (RT404), Primeliner FL PET 2000 типа 78JR, Prime-
liner FL PET типа 78 GY (соответственно имеющиеся в продаже у фирмы Loparex), Perlasic LF75 (имеющиеся в продаже у фирмы Perlen Converting), Scotchpak 9744, Scotchpak 9742, Scotchpak 9741 (соответственно имеющиеся в продаже у фирмы 3M Drug Delivery), Silphan S50 М030 (имеющиеся в продаже у фирмы Siliconature), антиадгезионный материал Akrosil (имеющиеся в продаже у фирмы Akrosil) или 490si (имеющиеся в продаже у фирмы Adhesives Research), пленку Silex PET с силиконовым покрытием (имеющуюся в продаже у фирмы Kalico Products). Указанные пленки состоят из пленки-основания, первоначально не покрытой слоем. Пленка-основание состоит, например, из полиэтилентерефталата (ПЭТ) или полипропилена (ПП). Указанная пленка-основание после изготовления производителями имеет силиконовое или фторполимерное покрытие.
Предпочтительными антиадгезионными материалами являются Perlasic LF75, Loparex 78CC, Scotchpack 9741, Primeliner FL PET 2000 типа 78JR, Primeliner FL PET типа 78 GY и пленка Silex PET с силиконовым покрытием. Особенно предпочтительными являются Primeliner FL PET 2000 типа 78JR, Primeliner FL PET типа 78 GY и пленка Silex PET с силиконовым покрытием.
Граничащий с защитной пленкой средний лекарственный слой предпочтительно имеет толщину 100-150 мкм. Дозирование биологически активных веществ предпочтительно осуществляют через поверхность 5-20 см2, предпочтительно 7-15, особенно предпочтительно 10-12 см2.
Трансдермальной терапевтической системой согласно изобретению предпочтительно является пластырь. Такие пластыри, например, применяются женщинами для контрацепции и содержат гестаген, например гестоден в количестве 0.5-3 мг, предпочтительно 1-2.5 мг, особенно предпочтительно 2.1 мг, чаще в комбинации с эстрогеном, например, этинилэстрадиолом в количестве 0.3-0.9 мг, предпочтительно 0.4-0.6 мг, особенно предпочтительно 0.55 мг. Далее пластыри, которые содержат гормоны, как эстрогены и/или гестагены, используют для заместительной гормональной терапии и содержат эстроген, например эстрадиол в количестве 1-8, предпочтительно 2-7.6 мг, как, например, применяют в рыночном продукте Climara(r), или эстрадиол 2-5 мг в комбинации с гестагеном, например левоноргестрел 1-3 мг, как, например, применяют в рыночном продукте Climara Pro(r). Также возможно применение гормоносодер-жащих пластырей при онкологических показаниях, как, например, для замены эстрадиола при лечении маммакарциномы (количество 0.025-8 мг, 0.05-4 мг, 0.1-2 мг).
Предпочтительно трансдермальную терапевтическую систему согласно изобретению используют для контрацепции.
Для контрацепции согласно изобретению применяют трансдермальную терапевтическую систему, которая содержит комбинацию из гестодена с эстрогеном, предпочтительно с этинилэстрадиолом.
Предпочтительным в значении изобретения является пластырь размером 11 см2.
Продолжительность применения трансдермальной терапевтической системы согласно изобретению для контрацепции составляет 7 дней (1 неделю).
Пластырь согласно изобретению обновляют через 7 дней общей продолжительностью 21 день (3 недели), последующие 7 дней (1 неделю) пластырь не используют. Это значит, что пластырь согласно изобретению наклеивают на кожу на 1, 8 и 15 день цикла в течение 28 дней. Первый пластырь согласно изобретению предпочтительно наклеивают в первый день менструации. Второй наклеивают на кожу на 8 день, считая от первого дня менструации, и третий на 15 день, считая от первого дня менструации.
Другая форма выполнения изобретения заключается в том, что пластырь наклеивают на первый, второй, третий, четвертый, пятый или шестой день после начала менструации.
В соответствии с другой формой выполнения изобретения пластырь согласно изобретению непрерывно наклеивают в течение 52 недель, соответственно один пластырь на 7 дней, без перерыва. Пластырь наклеивают, например, в первый день менструации. Затем следующий пластырь наклеивают соответственно на 8, 15, 22, 29, 36, 43 день и т.д. В соответствии с вышеуказанной моделью выполнения пластырь также можно наклеивать на первый, второй, третий, четвертый, пятый или шестой день после начала менструации. В таком случае наклеивание второго пластыря проводят соответственно на 8, 9, 10, 11, 12 или 13 день после начала менструации. Тогда наклеивание третьего и последующих пластырей осуществляют всегда через 7 дней с момента нанесения предыдущего пластыря.
В течение 7 дней после этих 52 недель пластырь согласно изобретению не наклеивают.
Также пластырь согласно изобретению можно непрерывно использовать на протяжении более ко
роткого периода времени, например 13 или 26 недель плюс, затем соответственно 7 дней без применения пластыря. Это значит, что различные типы пластыря согласно изобретению применяют в течение
13 недель, затем 7 дней без использования пластыря, или
26 недель, затем 7 дней без использования пластыря, или
52 недели, затем 7 дней без использования пластыря.
Вышеназванные варианты применения производят трансдермальной терапевтической системой согласно изобретению, которая содержит или гестоден, или в комбинации с этинилэстрадиолом.
Далее изобретение касается комплекта, содержащего 1-52 или 1-26 или 1-13 пластырей для использования в течение 52, 26 или 13 недель, плюс 7 дней без пластыря.
Особенно предпочтительная форма выполнения изобретения касается трансдермальной терапевтической системы с 0.55 мг этинилэстрадиола и 2.1 мг гестодена, которые растворены в однослойной матрице, содержащей полиизобутилен.
Кроме того, эта форма выполнения содержит полиэфирную пленку, толщиной 4-6 мкм в качестве разделительного слоя, следующий клеящий слой с УФ-поглотителем Тиносорбом и защитным слоем, толщиной 50-80 мкм, из полиэтилена (ПЭ) (см. фигуру). Клеящий слой, содержащий биологически активное вещество, отделяется полиэфирной съемной пленкой (антиадгезионным материалом), покрытой силиконом или фторполимером. Предпочтительным размер названной формой выполнения составляет
11 см2.
В дальнейшем, например, описано получение трансдермальной терапевтической системы, не ограничивая при этом изобретение.
Пример 1. Получение образца для анализа кристаллизации.
Получение образца для анализа кристаллизации осуществляют 3 способами.
Стандартная технология: раствор для нанесения покрытий, содержащий биологически активное вещество, нанесли на съемную пленку и высушили. После высушивания на высушенный клеящий слой наклеили изоляционный слой, при необходимости вместе с другим, содержащим УФ-поглотитель клеящим слоем и защитным слоем.
Обратное покрытие: клеящий слой, содержащий биологически активное вещество, нанесли на разделительный слой и высушили. Затем наклеили съемную пленку.
Способ склеивания (реламинирование): клеящий слой, содержащий биологически активное вещество, нанесли на антиадгезионный материал FL 2000 100 мкм PET 1s (RT127) в соответствии со стандартной технологией и высушили. После наклеивания разделительного слоя сняли антиадгезионный материал FL 2000 100 мкм PET 1s (RT127) и заменили испытуемым антиадгезионным материалом.
Пример 2. Способы исследования образца на кристаллизацию.
Видимая оценка.
Отдельные пластыри рассмотрели против света.
Система оценивания кристаллизации после внешнего осмотра:
0 - нет заметной кристаллизации;
0,5 - проявление кристаллизации (местами);
2 - визуально заметная кристаллизация.
Обычно при внешнем рассмотрении можно уже обнаружить признаки кристаллизации, которая присутствует менее чем на 1% поверхности пластыря.
Кристаллизация, которая присутствует менее чем на 2% поверхности пластыря, обычно также заметна без сомнения.
Микроскопия.
У отдельных образцов исследовали величину кристаллов в пластырях. Размер кристаллов анализировали с помощью микроскопа (Zeiss Axio Imager M1m, объектив: W-Pi 1x/23, камера: AxioCam MRc 60 N-C 1" 1.0x).
Пример 3. Исследование пригодности различных антиадгезионных материалов в качестве съемной пленки.
Результаты исследования кристаллизации полученных образцов на различных антиадгезионных материалах представлены в таблице.
Оценку пригодности антиадгезионных материалов после внешнего осмотра осуществляли при помощи подсчета итогов индивидуальных оценок согласно следующим критериям:
0 - съемная пленка очень хорошо подходит, так как все испытуемые образцы не содержат кристаллов;
0-2 - съемная пленка подходит, так как кристаллы наблюдаются лишь в отдельных случаях (максимум в 1 из 3 исследуемых способах получения);
2,5-4 - съемная пленка чаще непригодна, так как в большинстве случаев наблюдают кристаллизацию (в 2 из 3 исследуемых способах получения);
4,5-6 - съемная пленка абсолютно непригодна, так как во всех испытуемых образцах наблюдают кристаллизацию (во всех 3 исследуемых способах получения).
Для оценки не исследуемых здесь антиадгезионных материалов на их пригодность получили пла
Все антиадгезионные материалы с максимальным числом оценки 2 принципиально подходят для применения в качестве съемной пленки для описанных составов для пластыря, содержащих гестоден и этинилэстрадиол. Особенно: FL 2000 75 мкм PET 1s (78CC), FL 2000 75 мкм PET 1s (RT149), FL 2000 75 мкм PET 1s(RT404), Perlasic LF75, Scotchpak 9744 и Scotchpak 9741, Silphan S50 M030, антиадгезионный материал Akrosil и 490si.
В частности, выделяются Perlasic LF75, Loparex 78CC и Scotchpack 9741, так как поверхность названных антиадгезионных материалов не кристаллизовалась при вышеназванных условиях испытаний. Фигура показывает структуру пластыря в поперечном разрезе. А - защитная пленка (= защитный слой), В - клеящий слой с УФ-поглотителей, С - разделительный слой,
D - клеящий слой, содержащий биологически активное вещество,
Е - съемная пленка (антиадгезионный материал), покрытая силиконом или фторполимером.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Устойчивая трансдермальная терапевтическая система в виде пластыря по меньшей мере с одной однослойной полимерной матрицей, которая содержит матричный полимер, перенасыщенный гестоде-ном и содержащий этинилэстрадиол, причем полимерная матрица содержит полиизобутилен в качестве матричного полимера, содержащего 1.9 мас.% гестодена и 0.5 мас.% этинилэстрадиола относительно массы полимерной матрицы, содержащей биологически активные вещества, а также со съемной защитной пленкой, прилегающей непосредственно к полимерной матрице, причем полимерная матрица отделяется от съемной защитной плёнки, которая является полиэфирной съемной пленкой (антиадгезионным материалом), покрытой силиконом или фторполимером, причем гестоден растворен в матричном полимере, а нерастворенная в матричном полимере часть гестодена не выкристаллизовывается или выкристаллизовывается менее чем на 2% поверхности пластыря в виде аморфных или кристаллических частиц со средним диаметром максимум 200 мкм на границе раздела между съемной защитной пленкой и полимерной матрицей или в самоклеющейся полимерной матрице, при этом полимерная матрица не содержит вещества, способствующие растворению, ингибиторы кристаллизации и диспергаторы.
2. Трансдермальная система по п.1, отличающаяся тем, что нерастворенная в матричном полимере часть гестодена не выкристаллизовывается или выкристаллизовывается менее чем на 1% поверхности пластыря в виде аморфных или кристаллических частиц со средним диаметром максимум 100 мкм на границе раздела между съемной защитной пленкой и полимерной матрицей или в полимерной матрице и полимерная матрица не содержит вещества, способствующие растворению, ингибиторы кристаллизации и диспергаторы.
3. Трансдермальная система по п.1 или 2, отличающаяся тем, что дополнительно содержит защитный, клеящий и разделительный слои, при этом последовательность слоев по мере приближения к коже
1.
начинается с защитного слоя, клеящего слоя, разделительного слоя, содержащей биологически активное вещество полимерной матрицы и съемной защитной пленки.
4. Трансдермальная система по п.3, отличающаяся тем, что клеящий слой содержит УФ-
поглотитель.
5. Трансдермальная система по п.4, отличающаяся тем, что УФ-поглотителем является Тиносорб.
6. Трансдермальная система по п.1, имеющая размер 11 см2.
7. Трансдермальная система по п.1, предназначенная для контрацепции при непрерывном применении в течение 7 дней.
8. Набор, содержащий 52, или 26, или 13 пластырей, как определено в п.1, предназначенный для непрерывного применения в течение 52, 26 или 13 недель.
Евразийская патентная организация, ЕАПВ Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
032575
- 1 -
(19)
032575
- 1 -
(19)
032575
- 1 -
(19)
032575
- 8 -
|
