EA 32530B1 20190628

	Патентная документация ЕАПВ
Запрос:	ea000032530b*\id
Результат:	ID\|Номер и дата охранного документа

больше ...

Термины запроса в документе

Реферат

[RU]

1. Соединение формулы (I) в которой R ¹ представляет собой водород или C ₁ -С ₃ -алкил; R ² представляет собой водород или C ₁ -С ₃ -алкил; R ³ представляет собой водород, C ₁ -С ₃ -алкил, С ₁ -С ₃ -алкил-С(О)- или С ₁ -С ₄ -алкил-О-С(О)-; R ⁴ представляет собой водород, C ₁ -С ₃ -алкил или С ₁ -С ₂ -алкокси-С ₂ -С ₃ -алкил; R ^A представляет собой водород; R ^B представляет собой водород; или R ^B и R ² вместе образуют дополнительную связь; А представляет собой группу где * обозначает место присоединения указанной группы к остальной части молекулы, и указанная группа необязательно замещена один или два раза, независимо друг от друга, с помощью R ⁵ ; R ⁵ представляет собой фтор или хлор; Е представляет собой группу, выбранную из следующих: где * обозначает место присоединения указанной группы к остальной части молекулы; R ⁶ , R ⁷ представляют собой, независимо друг от друга, водород, фтор, хлор, C ₁ -С ₃ -алкил, C ₁ -C ₆ -алкокси, R ⁹ R ¹⁰ N-, R ¹¹ -C(O)-NH- или R ⁹ R ¹⁰ N-C(O)-NH-, где указанная C ₁ -С ₆ -алкоксигруппа необязательно замещена один, два или три раза фтором или необязательно замещена один раз гидрокси-, метокси-, (CH ₃ ) ₂ N-, циклопропилом, тетрагидрофуран-3-илом или фенилом, который необязательно замещен один раз с помощью R ⁵ ; R ⁹ , R ¹⁰ представляют собой, независимо друг от друга, водород или C ₁ -С ₂ -алкил; R ¹¹ представляет собой, независимо друг от друга, С ₁ -С ₄ -алкил, циклопропил или фторциклопропил; или соль, или стереоизомер указанного соединения, или соль указанного стереоизомера.

2. Соединение формулы (I) по п.1, где R ¹ представляет собой водород или метил; R ² представляет собой водород или метил; R ³ представляет собой водород, метил, изопропил-С(О)- или трет-бутил-О-С(О)-; R ⁴ представляет собой водород, этил или 2-метоксиэтил; R ^A представляет собой водород; R ^B представляет собой водород; или R ^B и R ² вместе образуют дополнительную связь; А представляет собой фенил, который необязательно замещен одним или двумя атомами фтора; Е представляет собой группу, выбранную из следующих: где * обозначает место присоединения указанной группы к остальной части молекулы; R ⁶ представляет собой водород, метил, H ₂ N-, R ¹¹ -C(O)-NH- или R ⁹ R ¹⁰ N-C(O)-NH-; R ⁷ представляет собой водород, фтор, метил, метокси, циклопропилметокси, тетрагидрофуран-3-илметокси, 2-гидроксиэтокси, 2-метоксиэтокси, 2,2-дифторэтокси, 2,2,2-трифторэтокси, 2-(диметиламино)этокси, пропокси, 3,3,3-трифторпропокси, 3,3-диметилбутокси или бензилокси; R ⁹ , R ¹⁰ представляют собой, независимо друг от друга, водород или этил; R ¹¹ представляет собой, независимо друг от друга, метил, изопропил, циклопропил или фторциклопропил; или соль, или стереоизомер указанного соединения, или соль указанного стереоизомера.

3. Соединение формулы (I) по любому из пп.1 или 2, которое выбрано из группы, состоящей из следующих соединений: 6,6-диметил-3-(фениламино)-2-(пиридин-4-ил)-1,5,6,7-тетрагидро-4Н-пирроло[3,2-с]пиридин-4-он; 3-(фениламино)-2-(пиридин-4-ил)-1,5,6,7-тетрагидро-4Н-пирроло[3,2-с]пиридин-4-он; 2-(3-метилпиридин-4-ил)-3-(фениламино)-1,5,6,7-тетрагидро-4Н-пирроло[3,2-с]пиридин-4-он; 1-этил-6,6-диметил-3-(фениламино)-2-(пиридин-4-ил)-1,5,6,7-тетрагидро-4Н-пирроло[3,2-с]пиридин-4-он; 1-этил-3-(фениламино)-2-(пиридин-4-ил)-1,5,6,7-тетрагидро-4Н-пирроло[3,2-с]пиридин-4-он; трет-бутил 4-оксо-3-(фениламино)-2-(пиридин-4-ил)-1,4,6,7-тетрагидро-5Н-пирроло[3,2-с]пиридин-5-карбоксилат; 3-[(4-фторфенил)амино]-2-(пиридин-4-ил)-1,5,6,7-тетрагидро-4Н-пирроло[3,2-с]пиридин-4-он; 2-(2-аминопиридин-4-ил)-3-(фениламино)-1,5,6,7-тетрагидро-4Н-пирроло[3,2-с]пиридин-4-он; 1-(2-метоксиэтил)-3-(фениламино)-2-(пиридин-4-ил)-1,5,6,7-тетрагидро-4Н-пирроло[3,2-с]пиридин-4-он; 1-этил-3-[(4-фторфенил)амино]-2-(пиридин-4-ил)-1,5,6,7-тетрагидро-4Н-пирроло[3,2-с]пиридин-4-он; 2-(2-метилпиридин-4-ил)-3-(фениламино)-1,5,6,7-тетрагидро-4Н-пирроло[3,2-с]пиридин-4-он; 1-этил-2-(2-метилпиридин-4-ил)-3-(фениламино)-1,5,6,7-тетрагидро-4Н-пирроло[3,2-с]пиридин-4-он; N-{4-[4-оксо-3-(фениламино)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-2-ил]пиридин-2-ил}ацетамид; N-{4-[1-этил-4-оксо-3-(фениламино)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-2-ил]пиридин-2-ил}ацетамид; 2-(3-фторпиридин-4-ил)-3-(фениламино)-1,5-дигидро-4Н-пирроло[3,2-с]пиридин-4-он; 2-(3-фторпиридин-4-ил)-3-(фениламино)-1,5,6,7-тетрагидро-4Н-пирроло[3,2-с]пиридин-4-он; 1-этил-3-{4-[4-оксо-3-(фениламино)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-2-ил]пиридин-2-ил}мочевина; 5-метил-3-(фениламино)-2-(пиридин-4-ил)-1,5,6,7-тетрагидро-4Н-пирроло[3,2-с]пиридин-4-он; 2-(2-аминопиридин-4-ил)-5-метил-3-(фениламино)-1,5,6,7-тетрагидро-4Н-пирроло[3,2-с]пиридин-4-он; 2-метил-N-{4-[5-(2-метилпропаноил)-4-оксо-3-(фениламино)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-2-ил]пиридин-2-ил}пропанамид; 2-(3-фторпиридин-4-ил)-5-метил-3-(фениламино)-1,5,6,7-тетрагидро-4Н-пирроло[3,2-с]пиридин-4-он; 2-(3-метоксипиридин-4-ил)-5-метил-3-(фениламино)-1,5,6,7-тетрагидро-4Н-пирроло[3,2-с]пиридин-4-он; N-{4-[5-метил-4-оксо-3-(фениламино)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-2-ил]пиридин-2-ил}ацетамид; N-{4-[5-метил-4-оксо-3-(фениламино)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-2-ил]пиридин-2-ил}циклопропанкарбоксамид; (1R,2R)-2-фтор-N-{4-[5-метил-4-оксо-3-(фениламино)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-2-ил]пиридин-2-ил}циклопропанкарбоксамид; 2-[3-(2-гидроксиэтокси)пиридин-4-ил]-5-метил-3-(фениламино)-1,5,6,7-тетрагидро-4Н-пирроло[3,2-с]пиридин-4-он; 2-[3-(циклопропилметокси)пиридин-4-ил]-5-метил-3-(фениламино)-1,5,6,7-тетрагидро-4Н-пирроло[3,2-с]пиридин-4-он;5-метил-3-(фениламино)-2-(3-пропоксипиридин-4-ил)-1,5,6,7-тетрагидро-4Н-пирроло[3,2-с]пиридин-4-он; 2-[3-(2,2-дифторэтокси)пиридин-4-ил]-5-метил-3-(фениламино)-1,5,6,7-тетрагидро-4Н-пирроло[3,2-с]пиридин-4-он; 5-метил-3-(фениламино)-2-[3-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-4-ил]-1,5,6,7-тетрагидро-4Н-пирроло[3,2-с]пиридин-4-он; 2-[3-(2-метоксиэтокси)пиридин-4-ил]-5-метил-3-(фениламино)-1,5,6,7-тетрагидро-4Н-пирроло[3,2-с]пиридин-4-он; 2-[3-(бензилокси)пиридин-4-ил]-5-метил-3-(фениламино)-1,5,6,7-тетрагидро-4Н-пирроло[3,2-с]пиридин-4-он; 5-метил-3-(фениламино)-2-[3-(3,3,3-трифторпропокси)пиридин-4-ил]-1,5,6,7-тетрагидро-4Н-пирроло[3,2-с]пиридин-4-он; 5-метил-3-(фениламино)-2-{3-[(3S)-тетрагидрофуран-3-илметокси]пиридин-4-ил}-1,5,6,7-тетрагидро-4Н-пирроло[3,2-с]пиридин-4-он; 2-[3-(3,3-диметилбутокси)пиридин-4-ил]-5-метил-3-(фениламино)-1,5,6,7-тетрагидро-4Н-пирроло[3,2-с]пиридин-4-он; 2-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-5-метил-3-(фениламино)-1,5,6,7-тетрагидро-4Н-пирроло[3,2-с]пиридин-4-он; 2-[3-(циклопропилметокси)пиридин-4-ил]-3-[(3,4-дифторфенил)амино]-1,5,6,7-тетрагидро-4Н-пирроло[3,2-с]пиридин-4-он; 2-[3-(циклопропилметокси)пиридин-4-ил]-3-[(4-фторфенил)амино]-1,5,6,7-тетрагидро-4Н-пирроло[3,2-с]пиридин-4-он; 2-[3-(циклопропилметокси)пиридин-4-ил]-3-[(3-фторфенил)амино]-1,5,6,7-тетрагидро-4Н-пирроло[3,2-с]пиридин-4-он; (1S,2S)-2-фтор-N-{4-[5-метил-4-оксо-3-(фениламино)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-2-ил]пиридин-2-ил}циклопропанкарбоксамид; 2-[3-(2,2-дифторэтокси)пиридин-4-ил]-3-[(3-фторфенил)амино]-1,5,6,7-тетрагидро-4Н-пирроло[3,2-с]пиридин-4-он; 2-[3-(2,2-дифторэтокси)пиридин-4-ил]-3-[(4-фторфенил)амино]-1,5,6,7-тетрагидро-4Н-пирроло[3,2-с]пиридин-4-он; 2-[3-(2,2-дифторэтокси)пиридин-4-ил]-3-[(3,4-дифторфенил)амино]-1,5,6,7-тетрагидро-4Н-пирроло[3,2-с]пиридин-4-он; 2-{3-[2-(диметиламино)этокси]пиридин-4-ил}-3-[(4-фторфенил)амино]-1,5,6,7-тетрагидро-4Н-пирроло[3,2-с]пиридин-4-он; 3-[(3,4-дифторфенил)амино]-2-[3-(2-метоксиэтокси)пиридин-4-ил]-1,5,6,7-тетрагидро-4Н-пирроло[3,2-с]пиридин-4-он; 3-[(4-фторфенил)амино]-2-[3-(2-метоксиэтокси)пиридин-4-ил]-1,5,6,7-тетрагидро-4Н-пирроло[3,2-с]пиридин-4-он; 3-[(3-фторфенил)амино]-2-[3-(2-метоксиэтокси)пиридин-4-ил]-1,5,6,7-тетрагидро-4Н-пирроло[3,2-с]пиридин-4-он; или соль, или стереоизомер указанного соединения, или соль указанного стереоизомера.

4. Применение соединения общей формулы (I) по любому из пп.1-3 для лечения или профилактики заболеваний, где заболевания представляют собой гиперпролиферативные заболевания и/или нарушения, реагирующие на индукцию гибели клеток.

5. Применение соединения общей формулы (I) по п.4, где гиперпролиферативные заболевания и/или нарушения, реагирующие на индукцию гибели клеток, представляют собой гематологические опухоли, солидные опухоли и/или их метастазы.

6. Применение соединения формулы (I) по п.5, где опухоли представляют собой опухоль шейки матки, опухоль молочной железы, немелкоклеточная опухоль легких, опухоль предстательной железы, опухоль толстой кишки и опухоль в виде меланомы и/или их метастазы.

7. Фармацевтическая композиция, ингибирующая Bub1 киназу, содержащая по меньшей мере одно соединение общей формулы (I) по любому из пп.1-3, вместе по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом.

8. Композиция по п.7, предназначенная для лечения гематологических опухолей, солидных опухолей и/или их метастаз.

9. Соединение формулы 1-2 где R ¹ , R ² , R ³ , R ^A , R ^B , А и Е имеют значения по любому из пп.1 или 2.

10. Применение соединения формулы 1-2 где R ¹ , R ² , R ³ , R ^A , R ^B , А и Е имеют значения по любому из пп.1 или 2 для получения соединения формулы (I) по любому из пп.1-3, или соли, или стереоизомера указанного соединения, или соли указанного стереоизомера.

Полный текст патента

(57) Реферат / Формула:

9. Соединение формулы 1-2 где R ¹ , R ² , R ³ , R ^A , R ^B , А и Е имеют значения по любому из пп.1 или 2.

Евразийское ои 032530 (13) В1
патентное
ведомство
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОМУ ПАТЕНТУ
(45) Дата публикации и выдачи патента 2019.06.28
(21) Номер заявки 201791692
(22) Дата подачи заявки 2016.01.25
(51) Int. Cl. C07D 405/14 (2006.01) C07D 401/12 (2006.01) C07D 471/04 (2006.01) A61K31/437 (2006.01) A61P35/00 (2006.01)
(54) 4Н-ПИРРОЛО[3,2-С]ПИРИДИН-4-ОНОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ
(31) 15152944.3; 15200407.3
(32) 2015.01.28; 2015.12.16
(33) EP
(43) 2018.01.31
(86) PCT/EP2016/051432
(87) WO 2016/120196 2016.08.04
(71) (73) Заявитель и патентовладелец:
БАЙЕР ФАРМА АКЦИЕНГЕЗЕЛЬШАФТ (DE)
(72) Изобретатель:
Грэм Кейт, Клар Ульрих, Брим Ханс, Шульце Фолькер, Зимайстер Герхард, Лино Филип, Темпель Рене, Балинт Йожеф (DE)
(74) Представитель:
Веселицкая И.А., Веселицкий М.Б., Кузенкова Н.В., Каксис Р.А., Белоусов Ю.В., Куликов А.В., Кузнецова Е.В., Соколов Р.А., Кузнецова Т.В. (RU)
(56) WO-A1-2010145998 WO-A1-2014147203 US-A1-2011021498
J. KANG ET. AL.: "Structure and Substrate Recruitment of the Human Spindle Checkpoint Kinase Bub1.", MOLECULAR CELL, vol. 32, no. 3, 7 November 2008 (2008-11-07), pages 394-405, XP055041762, DOI: 10.1016/j.molcel.2008.09.017 figures 1-7
WO-A1-2015193339
(57) Соединения формулы (I)
способы их получения и их применение в качестве фармацевтических средств.
Область техники, к которой относится изобретение
Изобретение относится к замещенным 4Н-пирроло[3,2-с]пиридин-4-оновым соединениям, к способу их получения и их применению.
Предпосылки создания изобретения
Одной из наиболее фундаментальных характеристик раковых клеток является их способность к поддержанию хронической пролиферации, тогда как в нормальных тканях вхождение в цикл деления клеток и прогрессирование упомянутого цикла жестко контролируется для обеспечения гомеостаза числа клеток и поддержания нормальной функции тканей клеток. Было подчеркнуто, что потеря контроля пролиферации является одним из шести признаков рака [Hanahan D. и Weinberg R.A., Cell 100, 57, 2000; Hanahan D. и Weinberg R.A., Cell 144, 646, 2011].
Цикл деления эукариотических клеток (или клеточный цикл) обеспечивает удвоение генома и его распределение среди дочерних клеток путем прохождения через координированную и регулируемую последовательность событий. Клеточный цикл разделен на четыре последовательные стадии:
1) G1 фаза представляет собой время до репликации ДНК, в течение которого клетка растет и является чувствительной к внешним стимулам,
2) в S фазе клетка реплицирует свою ДНК,
3) в G2 фазе осуществляется подготовка для вхождения в митоз, и
4) в митозе (М фаза) удвоенные хромосомы, поддерживаемые аппаратом построенного из микротрубочек веретена, расходятся, и деление клетки на две дочерние клетки завершается.
Для обеспечения исключительно высокой точности, необходимой для правильного распределения хромосом среди дочерних клеток, прохождение клеточного цикла строго регулируется и контролируется. Ферменты, которые необходимы для прогрессирования цикла, должны быть активированы в нужное время, а также снова отключены, как только пройдет соответствующая фаза. Соответствующие контрольные точки ("checkpoints") останавливают или задерживают прогрессирование клеточного цикла, если обнаруживается повреждение ДНК, или еще не завершена(-о) репликация ДНК или создание аппарата веретена. Митотическая контрольная точка (также известная как контрольная точка веретена или контрольная точка сборки веретена) контролирует правильное присоединение микротрубочек аппарата веретена к кинетохорам (сайт присоединения микротрубочек) удвоенных хромосом. Митотическая контрольная точка активна до тех пор, пока присутствуют неприсоединенные кинетохоры, и генерирует сигнал ожидания, чтобы дать делящейся клетке время для того, чтобы обеспечить присоединение каждого кинетохора к полюсу веретена деления и исправить ошибки присоединения. Таким образом, митоти-ческая контрольная точка оберегает митотическую клетку от завершения деления с неприсоединенными или неправильно присоединенными хромосомами [Suijkerbuijk S.J. и Kops G.J., Biochem. Biophys. Acta 1786, 24, 2008; Musacchio А. и Salmon E.D., Nat. Rev. Mol. Cell. Biol. 8, 379, 2007]. После того как все ки-нетохоры присоединяются к полюсам митотического веретена корректным биполярным (амфительным) образом, требования контрольной точки выполняются, и клетка входит в анафазу и продолжает митоз.
Митотическая контрольная точка устанавливается сложной сетью ряда эссенциальных белков, в том числе членами семейств MAD (белки митотического блока, MAD 1-3) и Bub (белки почкования, не-ингибируемые бензимидазолом, Bub 1-3), киназой Mps1, cdc20, а также другими компонентами [рассмотренными в Bolanos-Garcia V.M. и Blundell T.L., Trends Biochem. Sci. 36, 141, 2010], многие из которых сверхэкспрессируются в пролиферирующих клетках (например, раковых клетках) и тканях [Yuan В. и др., Clin. Cancer Res. 12, 405, 2006]. Главной функцией митотической контрольной точки, требования которой не выполнены, является поддержание комплекса стимуляции анафазы/циклосомы (АРС/С) в неактивном состоянии. Как только требования контрольной точки выполняются, АРС/С убиквитинлигаза нацеливается на циклин В и секьюрин для протеолитического распада, приводящего к разделению парных хромосомы и выхода из митоза.
Неактивные мутации Ser/Thr киназы Bub1 предотвращали задержку прогрессирования митоза при обработке клеток дрожжей S. cerevisiae дестабилизирующими микротрубочки лекарственными средствами, что привело к идентификации Bubl в качестве белка митотической контрольной точки [Roberts В.Т. и др., Mol. Cell Biol., 14, 8282, 1994]. В ряде недавних публикаций приводятся доказательства того, что Bub1 играет множество ролей во время митоза, что было рассмотрено исследователем Элов [Elowe Mol. Cell. Biol. 31, 3085, 2011]. В частности, Bubl является одним из первых белков митотической контрольной точки, который связывается с кинетохорами удвоенных хромосом и, возможно, действует в качестве поддерживающего белка для составления комплекса митотической контрольной точки. Кроме того, через фосфорилирования гистона Н2А, Bub1 локализует белок шугошин в области центромер хромосом для предотвращения преждевременной сегрегации парных хромосом [Kawashima и др. Science 327, 172, 2010]. К тому же вместе с Thr-3 фосфорилированным гистоном Н3 белок шугошин функционирует как сайт связывания для хромосомного пассажирского комплекса, который включает белки сурви-вин, бореалин, INCENP и аврора В. Хромосомный пассажирский комплекс рассматривается как датчик напряжения в механизме митотической контрольной точки, который растворяет неправильно сформированные присоединения микротрубочек к кинетохорам, такие как синтелик (обе сестринские кинетохоры присоединены к одному полюсу веретена деления) или меротелик (одна кинетохора присоединена к
двум полюсам веретена деления) присоединения [Watanabe Y, Cold Spring Harb. Symp. Quant. Biol. 75, 419, 2010]. Недавно полученные данные указывают на то, что фосфорилирование гистона Н2А по Thr 121 посредством Bub1 киназы достаточно для локализации AuroraB киназы для реализации контрольной точки исправления ошибок присоединения [Ricke и др. J. Cell Biol. 199, 931-949, 2012].
Недостаточное функционирование митотической контрольной точки связывают с анеуплоидией и онкогенезом [Weaver B.A. и Cleveland D.W, Cancer Res. 67, 10103, 2007; King R.W., Biochim Biophys Acta 1786, 4, 2008]. В противоположность этому было признано, что полное ингибирование митотической контрольной точки приводит к критически неправильной сегрегации хромосом и индукции апоптоза в опухолевых клетках [Kops G.J. и др., Nature Rev. Cancer 5, 773, 2005; Schmidt M. и Medema R.H., Cell Cycle 5, 159, 2006; Schmidt M. и Bastians H., Drug Res. Updates 10, 162, 2007]. Таким образом, нейтрализация митотической контрольной точки посредством фармакологического ингибирования компонентов мито-тической контрольной точки, таких как Bubl киназа, представляет собой новый подход для лечения про-лиферативных нарушений, в том числе солидных опухолей, таких как карциномы, саркомы, лейкемий и лимфолейкозов или других нарушений, связанных с неконтролируемой клеточной пролиферацией.
Настоящее изобретение относится к химическим соединениям, которые ингибируют Bub1 киназу.
Признанные антимитотические лекарственные средства, такие как алкалоиды барвинка, таксаны или эпотилоны, активируют митотическую контрольную точку, вызывая митотический блок либо путем стабилизации, либо дестабилизации динамики микротрубочек. Этот блок предотвращает разделение удвоенных хромосом с образованием двух дочерних клеток. Длительный блок митоза приводит клетку либо к выходу из митоза без цитокинеза (митотическое проскальзывание или адаптация), либо к митотиче-ской катастрофе, приводящей к гибели клеток [Rieder C.L. и Maiato H., Dev. Cell 7, 637, 2004]. В отличие от этого ингибиторы Bubl предотвращают образование и/или функционирование митотической контрольной точки и/или механизмов коррекции ошибок присоединения микротрубочка-кинетохор, что в конечном итоге приводит к критически неправильной сегрегации хромосом, индукции апоптоза и гибели клеток.
Эти данные исследований указывают на то, что ингибиторы Bub1 должны обладать терапевтической ценностью для лечения пролиферативных нарушений, связанных с усиленными неконтролируемыми процессами клеточной пролиферации, таких как, например, рак, воспаление, артрит, вирусные заболевания, сердечно-сосудистые заболевания или грибковые заболевания, у теплокровного животного, такого как человек.
WO 2013/050438, WO 2013/092512, WO 2013/167698, WO 2014/147203, WO 2014/147204, WO 2014202590, WO 2014202588, WO 2014202584, WO 2014202583 описывают замещенные индазолы, замещенные пиразолы, замещенные циклоалкилпиразолы, которые являются ингибиторами Bubl киназы.
WO 2010/145998 описывает пиримидинилпирролопиридиноновые производные, которые могут быть пригодными в качестве ингибиторов киназы.
Ввиду того, что в особенности раковое заболевание, выражающееся неконтролируемыми процессами клеточной пролиферации в тканях различных органов тела человека или животного, до сих пор не считается контролируемым заболеванием в том достаточном количестве уже существующих лекарственных терапий, существует настоятельная необходимость в обеспечении дополнительных новых терапевтически полезных лекарственных средств, предпочтительно ингибирующих новые мишени и обеспечивающих новые дополнительные терапевтические возможности (например, лекарственных средств с улучшенными фармакологическими свойствами).
Описание изобретения
Поэтому ингибиторы Bub1 представляют собой ценные соединения, которые должны дополнять возможные методы лечения либо как отдельные средства, либо в комбинации с другими лекарственными средствами.
В соответствии с первым аспектом изобретение относится к соединениям формулы (I)
в которой
R1 представляет собой водород или Q-С^алкил; R2 представляет собой водород или Q-С^алкил;
R3 представляет собой водород, Q-С^алкил, С1-С3-алкил-С(О)- или С1-С4-алкил-О-С(О)-; R4 представляет собой водород, Q-С^алкил или С1-С2-алкокси-С2-С3-алкил;
представляет собой водород;
представляет собой водород; или RB и R2 вместе образуют дополнительную связь; А представляет собой группу
где * обозначает место присоединения указанной группы к остальной части молекулы, и указанная группа необязательно замещена один или два раза, независимо друг от друга, с помощью представляет собой фтор или хлор; Е представляет собой группу, выбранную из следующих:
где * обозначает место присоединения указанной группы к остальной части молекулы;
R6, R7 представляют собой, независимо друг от друга, водород, фтор, хлор, Q-С^алкил, С1-С6-алкокси, R9R10N-, R11-C(O)-NH- или R9R10N-C(O)-NH-,
где указанная С^С^алкоксигруппа необязательно замещена один, два или три раза фтором или необязательно замещена один раз гидрокси, метокси, (CH3)2N-, циклопропилом, тетрагидрофуран-3-илом или фенилом, который необязательно замещен один раз с помощью R5;
R9, R10 представляют собой, независимо друг от друга, водород или Q-С^алкил;
R11 представляет собой, независимо друг от друга, С1-С4-алкил, циклопропил или фторциклопро-
пил;
или к соли, или стереоизомеру указанного соединения, или соли указанного стереоизомера.
Во втором аспекте изобретение относится к соединениям формулы (I), как описано выше,
где
R1 представляет собой водород или метил;
представляет собой водород или метил; R3 представляет собой водород, метил, изопропил-С(О)- или трет-бутил-О-С(О)-; R4 представляет собой водород, этил или 2-метоксиэтил;
представляет собой водород;
представляет собой водород; или RB и R2 вместе образуют дополнительную связь;
А представляет собой фенил, который необязательно замещен одним или двумя атомами фтора; Е представляет собой группу, выбранную из следующих:
где * обозначает место присоединения указанной группы к остальной части молекулы;
R6 представляет собой водород, метил, H2N-, R11-C(O)-NH- или R9R10N-C(O)-NH-;
представляет собой водород, фтор, метил, метокси, циклопропилметокси, тетрагидрофуран-3-илметокси, 2-гидроксиэтокси, 2-метоксиэтокси, 2,2-дифторэтокси, 2,2,2-трифторэтокси, 2-(диметилами-но)этокси, пропокси, 3,3,3-трифторпропокси, 3,3-диметилбутокси или бензилокси;
R9, R10 представляют собой, независимо друг от друга, водород или этил;
R11 представляет собой, независимо друг от друга, метил, изопропил, циклопропил или фторцикло-
пропил;
или соли, или стереоизомеру указанного соединения, или соли указанного стереоизомера.
В соответствии с третьим аспектом изобретение относится к соединениям формулы (I), как описано выше, которые имеют формулу (1а)
где
R1 представляет собой водород или метил;
представляет собой водород или метил; R3 представляет собой водород, метил, изопропил-С(О)- или трет-бутил-О-С(О)-; R4 представляет собой водород, этил или 2-метоксиэтил;
представляет собой водород; А представляет собой фенил, который необязательно замещен одним или двумя атомами фтора; Е представляет собой группу, выбранную из следующих:
где * обозначает место присоединения указанной группы к остальной части молекулы;
R6 представляет собой водород, метил, HN-, R11-C(O)-NH- или R9R10N-C(O)-NH-;
R7 представляет собой водород, фтор, метил, метокси, циклопропилметокси, тетрагидрофуран-3-илметокси, 2-гидроксиэтокси, 2-метоксиэтокси, 2,2-дифторэтокси, 2,2,2-трифторэтокси, 2-(диметилами-но)этокси, пропокси 3,3,3-трифторпропокси, бутокси, 3,3-диметилбутокси или бензилокси;
R9, R10 представляют собой, независимо друг от друга, водород или этил;
R11 представляет собой, независимо друг от друга, метил, изопропил, трет-бутил, циклопропил или фторциклопропил;
или к соли, или стереоизомеру указанного соединения, или к соли указанного стереоизомера. В дополнительном аспекте изобретения соединения формулы (I), как описано выше, выбраны из группы, которая состоит из следующих соединений:
6,6-диметил-3-(фениламино)-2-(пиридин-4-ил)-1,5,6,7-тетрагидро-4Н-пирроло[3,2-с]пиридин-4-он,
3-(фениламино)-2-(пиридин-4-ил)-1,5,6,7-тетрагидро-4Н-пирроло[3,2-с]пиридин-4-он,
2-(3-метилпиридин-4-ил)-3-(фениламино)-1,5,6,7-тетрагидро-4Н-пирроло[3,2-с]пиридин-4-он,
1-этил-6,6-диметил-3-(фениламино)-2-(пиридин-4-ил)-1,5,6,7-тетрагидро-4Н-пирроло[3,2-с]пиридин-4-он,
1- этил-3-(фениламино)-2-(пиридин-4-ил)-1,5,6,7-тетрагидро-4Н-
пирроло[3,2-с]пиридин-4-он,
трет-бутил 4-оксо-3-(фениламино)-2-(пиридин-4-ил)-1,4,6,7-тетрагидро-5Н-пирроло[3,2-с]пиридин-5-карбоксилат,
3-[(4-фторфенил)амино]-2-(пиридин-4-ил)-1,5,6,7-тетрагидро-4Н-пирроло[3,2-с]пиридин-4-он,
2- (2-аминопиридин-4-ил)-3-(фениламино)-1,5,6,7-тетрагидро-4Н-пирроло[3,2-с]пиридин-4-он,
1-(2-метоксиэтил)-3-(фениламино)-2-{пиридин-4-ил)-1,5,б,7-тетрагидро-4Н-пирроло[3,2-с]пиридин-4-он,
1- этил-3-[(4-фторфенил)амино]-2-(пиридин-4-ил)-1,5,б,7-тетрагидро-4Н-пирроло[3,2-с]пирндин-4-он,
2- (2-метилпиридин-4-ил)-3-(фениламино)-1,5,6,7-тетр агидро-4Н-пирроло[3,2-с]пиридин-4-он,
1 -этил-2-(2-метилпиридин-4-ил)-3-(фениламино)-1,5,6,7-тетрагидро-4Н-пирроло[3> 2-с]пиридин-4-он>
Ы-{4-[4-оксо-3-(фениламино)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-2-ил]пиридин-2-илЕацетамид,
М-{4-[1-этил-4-оксо-3-(фениламино)-4,5,6,7-тетрагидро-Ш-пирроло[3,2-с]пиридин-2-ил]пиридин-2-ил}ацетамид,
2-(3-фторпиридин-4-ил)-3-(фениламино)-1,5-дигидро-4Н-пирроло[3,2-с]пиридин-4-он,
2-(3-фторпиридин-4-ил)-3-(фениламино)-1,5,6,7-тетрагид ро-4Н-пирроло[3,2-с]пиридин-4-он,
1- этил-3-{4-[4-оксо-3-(фениламино)-4,556,7-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-2-ил]пиридин-2-илЕ мочевина,
5-метил-3-(фениламино)-2-(пиридин-4-ил)-1!5!6> 7-тетрагидро-4Н-пирроло[3,2-с]пиридин-4-он,
2- (2-аминопиридин-4-ил)-5-метил-3-(фениламино)-1,5,6,7-тетрагидро-4Н-пирроло[3,2-с]пиридин-4-он,
2-метил-К-{4-[5-(2-метилпропаноил)-4-оксо-3-(фениламино)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-2-ил]пиридин-2-ил}пропанамид,
2-(3-фторпиридин-4-ил)-5-метил-3-(фениламино)-1,5,6,7
тетрагидро-4Н-пирроло[3,2-с]пиридин-4-он,
2-(3-метоксипиридин-4-ил)-5-метил-3-(фениламино)-1,5,6,7-тетрагидро-4Н-пирроло[3,2-с]пиридин-4-он,
Ы-{4-[5-метил-4-оксо-3-(фениламино)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-2-ил]пиридин-2-ил}ацетамид,
Ы-{4-[5-метил-4-оксо-3-(фениламино)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-2-ил]пиридин-2-ил} циклопропанкарбоксамид.
(1К;2К)-2-фтор-К-{4-[5-метил-4-оксо-3-(фениламино)-4;5,6;7-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-2-ил]пиридин-2-ил}циклопропанкарбоксамид,
2-[3-(2-гидроксиэтокси)пиридин-4-ил]-5-метил-3-(фениламино)-1,5,6,7-тетрагидро-4Н-пирроло[3,2-с]пиридин-4-он,
2-[3-(циклопропилметокси)пиридин-4-ил]-5-метил-3-(фениламино)-1,5,6,7-тетрагидро-4Н-пирроло[3,2-с]пиридин-4-он,
5-метил-3-(фениламино)-2-(3-пропоксипиридин-4-ил)-1,5,6,7-тетрагидро-4Н-пирроло[3,2-с]пиридин-4-он,
2-[3-(2,2-дифторэтокси)пиридин-4-ил]-5-метил-3-(фениламино)-1,5,6,7-тетрагидро-4Н-пирроло[3,2-с]пиридин-4-он,
5-метил-3-(фениламино)-2-[3-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-4-ил]-1,5,6,7-тетрагидро-4Н-пирроло[3,2-с]пиридин-4-он,
2-[3-(2-метоксиэтокси)пиридин-4-ил]-5-метил-3-(фениламино)-1,5,6,7-тетрагидро-4Н-пирроло[3,2-с]пиридин-4-он,
2-[3-(бензилокси)пиридин-4-ил]-5-метил-3-(фениламино)-1,5,6,7-тетрагидро-4Н-пирроло[3,2-с]пиридин-4-он,
5-метил-3-(фениламино)-2-[3-(3,3,3-трифторпропокси)пиридин-4-ил]-1,5;6,7-тетрагидро-4Н-пирроло[3,2-с]пиридин-4-он,
5-метил-3-(фениламино)-2-{3-[(3 8)-тетрагидрофуран-3-илметокси]пиридин-4-ил !-1,5> 6,7-тетрагидро-4Н-пирроло[3,2-с]пиридин-4-он,
2-[3-(3,3-диметилбутокси)пиридин-4-ил]-5-метил-3-(фениламино)-1,5,6,7-тетрагидро-4Н-пирроло[3,2-с]пиридин-4-он,
2-(ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин-7-ил)-5-метил-3-(фениламино)-1,5,6,7-тетрагидро-4Н-пирроло[3,2-с]пиридин-4-он,
2-[3-(циклопропилметокси)пиридин-4-ил]-3-[(3,4-дифторфенил)амино]-1,5,6,7-тетрагидро-4Н-пирроло[3,2-с]пиридин-4-он,
2-[3-(циклопропил меток си)пиридин-4-ил]-3-[(4-фторфенил)амино]-1,5,6,7-тетрагидро-4Н-пирроло[3,2-с]пиридин-4-он,
2-[3-(циклопропилметокси)пиридин-4-ил]-3-[(3-фторфенил)амино]-1,5,6,7-тетрагидро-4Н-пирроло[3,2-с]пиридин-4-
он,
(18,28)-2-фтор-Т> 1-{4-[5-метил-4-оксо-3-(фениламино)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-2-ил]пиридин-2-ил}циклопропанкарбоксамид,
2-[3-(2,2-дифторЭтокси)пиридин-4-ил]-3-[(3-фторфенил)амино]-1,5,6,7-тетрагидро-4Н-пирроло[3,2-с]пиридин-4-он,
2-[3-(2,2-дифторэтокси)пиридин-4-ил]-3-[(4-фторфенил)амино]-1,5,6,7-тетрагидро-4Н-пирроло[3,2-с]пиридин-4-он,
2-[3-(2,2-дифторэтокси)пиридин-4-ил]-3-[(3,4-дифторфенил)амино]-1,5,6,7-тетрагидро-4Н-пирроло[3,2-с]пиридин-4-он,
2- { 3-[2-(диметиламино)этокси]пиридин-4-ил}-3-[(4-фторфенил)амино]-1,5,6,7-тетрагидро-4Н-пирроло[3,2-с]пиридин-4-он,
3- [(3,4-дифторфенил)амино]-2-[3-(2-метоксиэтокси)пиридин-4-ил]-1,5,6,7-тетрагидро-4Н-пирроло[3,2-с]пиридин-4-он,
3-[(4-фторфенил)амино]-2-[3-(2-метоксиэтокси)пиридин-4-ил]-1,5,6,7-тетрагидро-4Н-пирроло[3,2-с]пиридин-4-он, и
3-[(3-фторфенил)амино]-2-[3-(2-метоксиэтокси)пиридин-4-ил]-1,5,6,7-тетрагидро-4Н-пирроло[3,2-с]пиридин-4-он,
или к соли или стереоизомеру указанного соединения, или к соли указанного стереоизомера.
Один аспект изобретения охватывает соединения формулы (I), описанные в примерах, охарактеризованные с помощью своих названий в заголовке, заявленные в п.6 формулы изобретения, и/или их структуры, а также подкомбинации всех остатков, специфически раскрытых в соединениях примеров.
Другой аспект в соответствии с настоящим изобретением охватывает промежуточные соединения, используемые для их синтеза.
Один из особых аспектов изобретения охватывает промежуточное соединение 1-2
1-2
где R1, R2, R3, RA, RB и Е имеют значения, предоставленные в аспектах и вариантах осуществления изобретения, описанных в данной заявке или по любому из пп.1 или 2.
Другой аспект изобретения относится к применению промежуточного соединения 1-2
где R1, R2, R3, RA, RB и Е имеют значения, предоставленные в аспектах и вариантах осуществления изобретения, описанных в данной заявке или по любому из пп. 1 или 2 для получения соединения формулы (I), как определено в данной заявке, или соли, или стереоизомера указанного соединения, или соли указанного стереоизомера.
Другой аспект изобретения относится к применению любых промежуточных соединений, описанных в данной заявке, для получения соединения формулы (I), как определено в данной заявке, или соли, или стереоизомера указанного соединения, или соли указанного стереоизомера.
где R1, R2, R3, R4, RA и Е имеют значения, как описано в аспектах и вариантах осуществления изобретения, описанных выше;
или соль, или стереоизомер указанного соединения, или соль указанного стереоизомера.
Другой аспект изобретения охватывает соединения формулы (I), описанной выше, где указанные соединения формулы (I) представляют собой соединения формулы (lb)
Другой аспект изобретения охватывает соединения формулы (I), описанной выше, где указанные соединения формулы (I) представляют собой соединения формулы (1а)
где R1, R3, R4, RA и Е имеют значения, как описано в аспектах и вариантах осуществления изобрете-
ния, описанных выше;
или соль, или стереоизомер указанного соединения, или соль указанного стереоизомера.
Другой аспект изобретения относится к соединениям формулы (Ib), описанной выше, в которой
R1 представляет собой водород;
представляет собой водород;
где * обозначает место присоединения указанной группы к остальной части молекулы; и
представляет собой водород; А представляет собой фенил группу; и Е представляет собой группу
R6, R7 представляют собой, независимо друг от друга, водород или галоген; или к соли, или стереоизомеру указанного соединения, или к соли указанного стереоизомера. Дополнительный аспект изобретения охватывает соединения формулы (I), которые присутствуют в виде их солей.
Следует понимать, что настоящее изобретение относится к любой подкомбинации в любом варианте осуществления изобретения или аспекте изобретения в отношении соединений общей формулы (I), описанных выше.
Вместе с тем более предпочтительно настоящее изобретение охватывает соединения общей формулы (I), которые раскрыты в разделе "Примеры" данной заявки, предоставленной ниже.
В соответствии с другим аспектом настоящее изобретение охватывает способы получения соединений в соответствии с настоящим изобретением, причем указанные способы включают стадии, описанные в экспериментальном разделе данной заявки.
Другой вариант осуществления изобретения охватывает соединения в соответствии с пунктами формулы изобретения, раскрытыми в разделе "Формула изобретения", где определения ограничены в соответствии с предпочтительными или более предпочтительными определениями, как описано ниже, или специфически описанными остатками проиллюстрированных соединений и их подкомбинации.
Определения
Составляющие, которые являются необязательно замещенными, как указано в данной заявке, могут быть замещены, если не указано иначе, один или несколько раз, независимо друг от друга в любом возможном положении. Когда любые переменные имеют место более чем один раз в любом составляющем, каждое определение является независимым. Например, когда R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 и/или R11 имеют место более чем один раз в любом соединении формулы (I), каждое определение R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 и R11 является независимым.
Если составляющая состоит из более чем одной части, например С1-С4-алкокси-С2-С4-алкил, положение возможного заместителя может быть в любой из этих частей в любом подходящем положении. Дефис в начале или в конце составляющих отмечает точку присоединения к остальной части молекулы. Если кольцо замещено, заместитель может находиться в любом подходящем положении кольца, также на атоме азота кольца, если это является подходящим.
Термин "включает", когда он употребляется в описании, имеет значение "состоит из".
Если речь идет об "как указано выше" или "указанные выше", "выше" в описании, то это относится к любому из сведений, раскрытых в рамках описания на любой из предыдущих страниц.
Если речь идет об "как указано в данной заявке", "описанные в данной заявке", "предоставлено в данной заявке" или "указанные в данной заявке" в рамках описания, то это относится к любому из сведений, раскрытых в рамках описания на любой из предыдущих или последующих страниц.
"Пригодный" в рамках данного изобретения означает химически возможный получить способами, известными специалисту в данной области техники.
Термины, как они указаны в данном тексте, имеют предпочтительно следующие значения:
Термин "атом галогена", "галоген-" или "Hal-" следует понимать, как обозначающий атом фтора, хлора, брома или йода, предпочтительно атом фтора, хлора, брома или йода.
Термин "С1-С6-алкил" следует понимать как обозначающий линейную или разветвленную, насыщенную, одновалентную углеводородную группу, которая имеет 1, 2, 3, 4, 5, или 6 атомов углерода, например группу метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил, изопропил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, изопентил, 2-метилбутил, 1-метилбутил, 1-этилпропил, 1,2-диметилпропил, неопентил, 1,1-диметилпропил, 4-метилпентил, 3-метилпентил, 2-метилпентил, 1-метилпентил, 2-этилбутил, 1-этилбутил, 3,3-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 1,1-диметилбутил, 2,3-диметилбутил, 1,3-диметилбутил или 1,2-диметилбутил, или их изомер. В особенности указанная группа имеет 1, 2, 3 или 4 атомов углерода ("С1-С4-алкил"), например группа метил, этил, пропил, бутил, изопропил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, более предпочтительно 1, 2 или 3 атомов углерода ("С1-С3-алкил"), например метил, этил, н-пропил или изопропил.
Термин "С1-С6-галогеналкил" следует понимать как обозначающий линейную или разветвленную, насыщенную, одновалентную углеводородную группу, где термин "С1-С6-алкил" имеет значение, определенное выше, и где один или несколько атомов водорода заменены на атом галогена, одинаково или по-разному, то есть один атом галогена является независимым от другого. В особенности указанный атом галогена представляет собой F. Указанная С1-С6-галогеналкильная группа представляет собой, например, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CF2CF3, -CH2CH2F, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CH2CF3 или -CH(CH2F)2. В особенности указанная группа имеет 1, 2, 3 или 4 атома углерода ("С1-С4-галогеналкил").
Термин "С1-С4-алкокси" следует понимать как обозначающий линейную или разветвленную, насыщенную, одновалентную, углеводородную группу формулы -О-алкил, где термин "алкил" имеет значение, определенное выше, например метокси-, этокси-, н-пропокси-, изопропокси-, н-бутокси-, изобуток-си-, трет-бутокси- или втор-бутоксигруппы или их изомер.
Термин "С1-С4-галогеналкокси" следует понимать как обозначающий линейную или разветвленную, насыщенную, одновалентную С1-С4-алкоксигруппу, как определено выше, где один или несколько
атомов водорода заменены, одинаково или по-разному, атомом галогена. В особенности указанный атом галогена представляет собой F. Указанная С1-С4-галогеналкоксигруппа представляет собой, например, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -OCF2CF3 или -OCH2CF3.
Термин "С1-С4-алкокси-С2-С4-алкил" следует понимать как обозначающий линейную или разветвленную, насыщенную, одновалентную алкильную группу, как определено выше, где один или несколько атомов водорода заменены, одинаково или по-разному, С1-С4-алкоксигруппой, как определено выше, как например, метоксиалкил, этоксиалкил, пропилоксиалкил, изопропоксиалкил, бутоксиалкил, изобутокси-алкил, трет-бутоксиалкил или втор-бутоксиалкил, где термин "С2-С4-алкил" имеет значение, определенное выше, или их изомер.
Термин "С3-С6-циклоалкил" следует понимать как обозначающий насыщенное, одновалентное, моно- или бициклическое углеводородное кольцо, которое содержит 3, 4, 5 или 6 атомов углерода ("С3-С6-циклоалкил"). Указанная С3-С6-циклоалкильная группа представляет собой, например, моноциклическое углеводородное кольцо, например циклопропильное, циклобутильное, циклопентильное или циклогек-сильное, или бициклическое углеводородное кольцо.
Термин "С3-С6-галогенциклоалкил" следует понимать как обозначающий насыщенное, одновалентное моно- или бициклическое углеводородное кольцо, которое содержит 3, 4, 5 или 6 атомов углерода где термин "С3-С6-циклоалкил" имеет значение, определенное выше, и где один или несколько атомов водорода заменены на атом галогена, одинаково или по-разному, то есть один атом галогена является независимым от другого. В особенности указанный атом галогена представляет собой F, Cl, Br или I. Более предпочтительно указанный галоген представляет собой F.
Термин "3-6-членное циклоалкильное кольцо" следует понимать как обозначающий насыщенное, одновалентное, моно- или бициклическое углеводородное кольцо, которое содержит 3, 4, 5 или 6 атомов углерода. Указанное 3-6-членное циклоалкильное кольцо представляет собой, например, моноциклическое углеводородное кольцо, например циклопропильное, циклобутильное, циклопентильное или цикло-гексильное, или бициклическое углеводородное кольцо.
Термин "3-6-членное азотсодержащее гетероциклическое кольцо", следует понимать как обозначающий насыщенное или частично ненасыщенное, одновалентное, моно- или бициклическое углеводородное кольцо, которое содержит 2, 3, 4, 5 или 5 атомов углерода и один атом азота, необязательно содержащее один дополнительный гетероатом (или гетероатомсодержащую группу), выбранный из группы, состоящей из О, S, и NH. Когда R9 и R10 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-6-членное азотсодержащее гетероциклическое кольцо, указанное гетероциклическое кольцо соединено с остальной частью молекулы через атом азота.
В особенности указанный 3-6-членный гетероциклоалкил может содержать 2, 3, 4 или 5 атомов углерода и один или несколько вышеуказанных гетероатомсодержащих групп ("3-6-членный гетероцикло-алкил"), более предпочтительно указанный гетероциклоалкил может содержать 4 или 5 атомов углерода и один или несколько вышеуказанных гетероатомсодержащих групп ("5-6-членный гетероциклоалкил").
В особенности, не ограничиваясь следующим, указанный гетероциклоалкил может представлять собой 4-членное кольцо, такое как азетидинил, или 5-членное кольцо, такое как тетрагидрофуранил, пирролидинил, имидазолидинил, пиразолидинил, пирролинил, или 6-членное кольцо, такое как тетра-гидропиранил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил или пиперазинил. Необязательно указанный гетероциклоалкил может быть бензоконденсированным.
Термин "4-7-членный гетероциклоалкил" или "4-7-членное гетероциклическое кольцо" следует понимать как обозначающий насыщенное или частично ненасыщенное, одновалентное моно- или бицикли-ческое углеводородное кольцо, которое содержит 3, 4, 5 или 6 атомов углерода и одну или несколько содержащих гетероатом групп, выбранных из О, S, S(=O), S(=O)2, и NR10, где R10 имеет значения, указанные в данной заявке; необязательно один кольцевой атом углерода заменен на С(=О) группу, причем указанная гетероциклоалкильная группа может быть присоединена к остальной части молекулы через любой один из атомов углерода или, если имеется, атом азота.
В особенности указанный 4-7-членный гетероциклоалкил может содержать 3, 4 или 5 атомов углерода и одну или несколько вышеуказанных гетероатомсодержащих групп ("4-6-членный гетероциклоал-кил"), более предпочтительно указанный гетероциклоалкил может содержать 4 или 5 атомов углерода и одну или несколько вышеуказанных гетероатомсодержащих групп ("5-6-членный гетероциклоалкил").
В особенности, не ограничиваясь следующим, указанный гетероциклоалкил может представлять собой 4-членное кольцо, такое как азетидинил, оксетанил, или 5-членное кольцо, такое как тетрагидро-фуранил, диоксолинил, пирролидинил, имидазолидинил, пиразолидинил, пирролинил, или 6-членное кольцо, такое как тетрагидропиранил, пиперидинил, морфолинил, дитианил, тиоморфолинил, пиперази-нил или тритианил, или 7-членное кольцо, такое как диазепанильное кольцо, например. Необязательно указанный гетероциклоалкил может быть бензоконденсированным.
Как описано выше, указанное кольцо, содержащее атом азота, может быть частично ненасыщенное, то есть оно может содержать одну или несколько двойных связей, такое как, не ограничиваясь следующим, 2,5-дигидро-1Н-пирролильное, 4Н-[1,3,4]тиадиазинильное, 4,5-дигидрооксазолильное или 4Н-[1,4]тиазинильное кольцо, например, или оно может быть бензоконденсированным, такое как, не ограни- 8
чиваясь следующим, дигидроизохинолинильное кольцо, например.
Термин "С1-С6", употребляемый в данной заявке, например в контексте определения"С1-С6-алкил" или "С1-С6-галогеналкил", следует понимать как обозначающий алкильную группу, которая имеет конечное количество атомов углерода от 1 до 6, то есть 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода. Также следует понимать, что указанный термин "С1-С6" следует толковать как любой поддиапазон, который в него включен, например С1-С6 , С2-С6 , С3-С6 , С1-С2 , С1-С3, в особенности С1-С2, С1-С3, С1-С4.
Термин "С1-С4", употребляемый в данной заявке, например в контексте определения"С1-С4-алкил", "С1-С4-галогеналкил", "С1-С4-алкокси" или "С1-С4-галогеналкокси", следует понимать как обозначающий алкильную группу, которая имеет конечное количество атомов углерода от 1 до 4, то есть 1, 2, 3 или 4 атома углерода. Также следует понимать, что указанный термин "С1-С4" следует толковать как любой поддиапазон, который в него включен, например С1-С4 , С2-С4 , С3-С4 , С1-С2 , С1-С3, в особенности С1-С2, С1-С3, С1-С4, в случае"С1-С6-галогеналкила" или "С1-С4-галогеналкокси" даже более предпочтительно C1-
Дополнительно употребляемый в данной заявке термин "С3-С6", например в контексте определения "С3-С6-циклоалкил", следует понимать как обозначающий циклоалкильную группу, которая имеет конечное количество атомов углерода от 3 до 6, то есть 3, 4, 5 или 6 атомов углерода. Также следует понимать, что указанный термин "С3-С6" следует толковать как любой поддиапазон, который в него включен, например С3-С6 , С4-С5, С3-С5, С3-С4 , С4-С6, С5-С6, в особенности С3-С6.
Во избежание какого бы то ни было сомнения в химических формулах метальная группа, которая присутствует на конце алкильного остатка или как заместитель, может быть обозначена *-СН3 или*- ,
где * представляет собой место присоединения к остальной части молекулы (или алкильному фрагменту), как это известно специалисту в данной области техники.
Во избежание какого бы то ни было сомнения, когда R1 и R2 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 3-6-членное циклоалкильное кольцо, RB представляет собой водород (то есть RB и R2 вместе не образуют дополнительную связь).
Во избежание какого бы то ни было сомнения, когда RB и R2 вместе образуют дополнительную связь, соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (lb)
гд1е 3 4 A
R1, R3, R4, RA, и Е имеют значения, как описано выше в аспектах и вариантах осуществления изобретения; или соль, или стереоизомер указанного соединения, или соль указанного стереоизомера.
Термин "замещенный" означает, что один или несколько атомов водорода на обозначенном атоме заменены на выбранный заместитель из указанной группы при условии, что не превышается нормальная валентность указанного атома при существующих обстоятельствах, и что замещение приводит к стабильному соединению. Комбинации заместителей и/или переменных допустимы, только если такие комбинации приводят к получению стабильных соединений.
Термин "необязательно замещенный" означает необязательное замещение посредством определенных групп, радикалов или фрагментов.
Заместитель кольцевой системы означает заместитель, присоединенный к ароматической или неароматической кольцевой системе, который, например, замещает доступный водород на кольцевой системе.
Как используется в данной заявке, термин "один или несколько", например, в определении заместителей соединений общих формул в соответствии с настоящим изобретением следует понимать как обозначающий "один, два, три, четыре или пять, в особенности один, два, три или четыре, более предпочтительно один, два или три, даже более предпочтительно один или два".
Соединения общей формулы (I) могут существовать как изотопные варианты. Изобретение поэтому включает один или несколько изотопных вариантов соединений общей формулы (I), в особенности дей-терийсодержащих соединений общей формулы (I).
Термин "изотопный вариант" соединения или реагента определяется как соединение, которое проявляет неприродную пропорцию одного или нескольких изотопов, которые составляют такое соединение.
Термин "изотопный вариант соединения общей формулы (I)" определяется как соединение общей формулы (I), которое проявляет неприродную пропорцию одного или нескольких изотопов, которые составляют такое соединение.
Выражение "неприродная пропорция" следует понимать как обозначающий пропорцию такого изотопа, которая выше содержания в природе. Содержание в природе изотопов, как используется в данном контексте, описано в "Isotopic Compositions of Elements 1997", Pure Appl. Chem., 70(1), 217-235, 1998.
Примеры таких изотопов включают стабильные и радиоактивные изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, серы, фтора, хлора, брома и йода, такие как 2Н (дейтерий), 3Н (тритий), 11C, 13C, 14C, 15N, 17О, 18О, 32Р, 33Р, 33S, 34S, 35S, 36S, 18F, 36Cl, 82Br, 123I, 124I, 125I, 129I и 131I соответственно.
В отношении лечения и/или профилактики нарушений, описанных в данной заявке, изотопный(е) вариант(ы) соединений общей формулы (I) предпочтительно содержат дейтерий ("дейтерийсодержащие соединения общей формулы (I)"). Изотопные варианты соединений общей формулы (I), где включены один или несколько радиоактивных изотопов, таких как 3Н или 14С, являются применимыми, например, в исследованиях распределения в тканях лекарственных средств и/или субстратов. Эти изотопы являются в особенности предпочтительными для их легкого включения и выявления. Позитронно-активные изотопы, такие как 18F или 11С, могут быть включены в соединение общей формулы (I). Эти изотопные варианты соединений общей формулы (I) являются пригодными для in vivo изображающего применения. Дейтерийсодержащие и 13С-содержащие соединения общей формулы (I) могут быть использованы в анализе масс-спектрометрии (Н.1 Leis et al., Curr. Org. Chem., 1998, 2, 131) в контексте доклинических или клинических исследований.
Изотопные варианты соединений общей формулы (I) можно обычно получить способами, известными специалисту в данной области техники, такими, как описаны в схемах и/или примерах данной заявки, с помощью замещения реагента для изотопного варианта указанного реагента, предпочтительно для дейтерийсодержащего реагента. В зависимости от места положения дейтерирования в некоторых случаях дейтерий из D2O может быть включен либо непосредственно в соединения, либо в реагенты, которые являются пригодными для синтезирования таких соединений (Esaki et al., TeTpahedron 2006, 62, 10954; Esaki et al., Chem. Eur. J., 2007, 13, 4052). Газ дейтерия также является пригодным реагентом для включения дейтерия в молекулы. Каталитическое дейтерирование этиленовых связей (НЛ. Leis et al., Curr. Org. Chem., 1998, 2, 131; J.R. Morandi et al., J. Org. Chem., 1969, 34 (6), 1889) и acetylenic bonds (N.H. Khan, J. Am. Chem. Soc, 1952, 74 (12), 3018; S. Chandrasekhar et al., TeTpahedron, 2011, 52, 3865) является быстрым путем для включения дейтерия. Металлические катализаторы (то есть Pd, Pt и Rh) в присутствии газа дейтерия можно использовать для непосредственной замены дейтерия на водород в функциональных группах, содержащих углеводороды (J.G. Atkinson et al., патент US 3966781). Множество дейте-рированных реагентов и синтетических структурных элементов являются коммерчески доступными от компаний, таких как, например, C/D/N Isotopes, Quebec, Canada; Cambridge Isotope Laboratories Inc., An-dover, MA, USA; и CombiPhos Catalizators, Inc., Princeton, NJ, USA. Дополнительная информация из уровня техники относительно обмена дейтерий-водород предоставлена, например, в Hanzlik et al., J. Org. Chem. 55, 3992-3997, 1990; R.P. Hanzlik et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 160, 844, 1989; P.J. Reider et al., J. Org. Chem. 52, 3326-3334, 1987; M. Jarman et al., Carcinogenesis 16(4), 683-688, 1993; J. Atzrodt et al., Angew. Chem., Int. Ed. 2007, 46, 7744; K. Matoishi et al., J. Chem. Soc, Chem. Commun. 2000, 1519, 1520; K. Kassahun et al., WO 2012/112363.
Термин "дейтерийсодержащее соединение общей формулы (I)" определяется как соединение общей формулы (I), где один или несколько атомов водорода заменены на один или несколько атомов дейтерия, и где большое количество дейтерия в каждом дейтерированном положении соединения общей формулы (I) значительно выше, чем природное содержание дейтерия, которое составляет приблизительно 0.015%. В особенности в дейтерийсодержащем соединении общей формулы (I) содержание дейтерия в каждом дейтерированном положении соединения общей формулы (I) составляет более чем 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70 или 80%, предпочтительно более чем 90, 95, 96 или 97%, еще более предпочтительно более чем 98 или 99% в указанном(ных) положении(ях). Следует понимать, что содержание дейтерия в каждом дейте-рированном положении является независимым от содержания дейтерия в другом(их) дейтерирован-ном(ых) положении(ях).
Селективное включение одного или нескольких атомов дейтерия в соединение общей формулы (I) может изменять физикохимические особенности (такие как, например, кислотность [A. Streitwieser et al., J. Am. Chem. Soc, 1963, 85, 2759; CL. Perrin, et al., J. Am. Chem. Soc, 2007, 129, 4490], основность [CL. Perrin, et al., J. Am. Chem. Soc, 2003, 125, 15008; CL. Perrin в Advances in Physical Organic Chemistry, 44, 144; CL. Perrin et al., J. Am. Chem. Soc, 2005, 127, 9641], липофильность [В. Testa et al., Int. J. Pharm., 1984, 19(3), 271]) и/или метаболический профиль молекулы, и может привести к изменениям в соотношении исходного соединения к метаболитам или в количествах образовавшихся метаболитов. Такие изменения могут привести к определенным терапевтическим преимуществам и, следовательно, могут быть предпочтительными при некоторых обстоятельствах. Пониженная скорость обмена веществ и переключение обмена веществ, где соотношение метаболитов изменяется, были описаны (D.J. Kushner et al., Can. J. Physiol. Pharmacol., 1999, 77, 79; A.E. Mutlib et al., Toxicol. Appl. Pharmacol., 2000, 169, 102). Эти изменения в подвержении влиянию исходного лекарственного средства и метаболитов могут имеет важные последствия в отношении фармакодинамики, переносимости и эффективности дейтерийсодержащего соединения общей формулы (I). В некоторых случаях замещение дейтерия уменьшает или устраняет образование нежелательного или токсического метаболита и усиливает образование желаемого метаболита (см., например, Nevirapine: A.M. Sharma et al., Chem. Res.Toxicol., 2013, 26, 410; Uetrecht et al., Chemical Research в Toxicology, 2008, 21, 9, 1862; Efavirenz: A.E. Mutlib et al., Toxicol. Appl. Pharmacol., 2000, 169,
102). В других случаях основным эффектом дейтерирования является снижение скорости системного клиренса. В результате увеличивается биологический период полураспада соединения. Потенциальные клинические преимущества будут включать способность поддерживать подобное системное воздействие с уменьшенными пиковыми уровнями и повышенными минимальными уровнями. Это может привести к снижению побочных эффектов и повышению эффективности в зависимости от фармакокинетиче-ских/фармакодинамических соотношений конкретного соединения. В Indiplon (A.J. Morales et al., Abstract 285, 15th North American Meeting of International Society of Xenobiotics, San Diego, С A, October 1216, 2008), ML-337 (C.J. Wenthur et al., J. Med. Chem., 2013, 56, 5208) и Odanacatib (K. Kassahun et al., WO 2012/112363) есть примеры этого эффекта дейтерия. Описаны также другие случаи, когда сниженные темпы метаболизма приводят к увеличению воздействия препарата без изменения скорости системного клиренса (например, Rofecoxib: F. Schneider et al., Arzneim. Forsch. Drug. Res., 2006, 56, 295; Telaprevir: F. Maltais et al., J. Med. Chem., 2009, 52, 7993). Дейтерированные препараты, демонстрирующие этот эффект, могут иметь уменьшенные требования к дозировке (например, меньшее количество доз или более низкая дозировка для достижения желаемого эффекта) и/или могут приводить к снижению нагрузки на метаболит.
Соединение общей формулы (I) может иметь несколько потенциальных мест поражения метаболизма. Для оптимизации вышеописанных эффектов по физико-химическим свойствам и метаболическому профилю могут быть выбраны дейтерийсодержащие соединения общей формулы (I), имеющие определенную структуру одного или нескольких обменов дейтерий-водород. В особенности атомы дейтерия дейтерийсодержащего(их) соединения(й) общей формулы (I) присоединены к атому углерода и/или находятся в положениях соединения общей формулы (I), которые являются местами поражения для мета-болизирующих ферментов, как например цитохром Р450.
Если в данном описании используется форма множественного числа для слов: соединения, соли, полиморфы, гидраты, сольваты и т.п., то это также следует понимать как одно соединение, соль, полиморф, изомер, гидрат, сольват или т.п.
Под "стабильным соединением" или "стабильной структурой" подразумевают соединение, которое достаточно устойчиво, чтобы выдержать выделение до пригодной степени чистоты из реакционной смеси, и получение из него эффективного терапевтического средства.
Соединения согласно настоящему изобретению могут содержать один или несколько ассиметрич-ных центров в зависимости от местоположения и природы различных требуемых заместителей. Асси-метричные атомы углерода могут находиться в (R)- или ^-конфигурации, что приводит к рацемическим смесям в случае единственного асимметричного центра и диастереомерным смесям в случае множества ассиметричных центров. В некоторых случаях асимметрия может также присутствовать из-за ограниченного вращения вокруг указанной связи, например центральной связи, соединенной с двумя замещенными ароматическими кольцами определенных соединений.
Заместители на кольце также могут находиться или в цис- или трансформе. Предполагается, что все такие конфигурации (включая энантиомеры и диастереомеры), включены в объем притязаний в соответствии с настоящим изобретением.
Предпочтительными соединениями являются соединения, которые вырабатывают более желательную биологическую активность. Отдельные чистые или частично очищенные изомеры и стереоизомеры или рацемические или диастереомерные смеси соединений в соответствии с настоящим изобретением также включены в объем притязаний в соответствии с настоящим изобретением. Очистка и разделение таких веществ может быть осуществлена стандартными методиками, известными из уровня техники.
Оптические изомеры могут быть получены путем растворения рацемических смесей в соответствии с обычными способами, например посредством образования диастереоизомерной соли с применением оптически активной кислоты или основания или образованием ковалентных диастереомеров. Примерами пригодных кислот являются винная, диацетилвинная, дитолуолвинная и камфорсульфоновая кислоты. Смеси диастереоизомеров могут быть разделены на отдельные диастереомеры на основе их физических и/или химических различий способами, известными из уровня техники, например хроматографией или фракционной кристаллизацией. Затем оптически активные основания или кислоты освобождают от отделенных диастереомерных солей. Другой способ разделения оптических изомеров включает применение хиральной хроматографии (например, хиральные ВЭЖХ колонки), с или без обычной дериватизации, оптимально выбранной для максимального разделения энантиомеров. Пригодные хиральные ВЭЖХ колонки изготавливают у Daicel, например Chiracel O.D. и Chiracel O.J. среди многих других, все выбирают по стандартной методике. Также пригодны ферментативные разделения с или без дериватизации. Оптически активные соединения в соответствии с настоящим изобретением равным образом могут быть получены путем хиральных синтезов, использующих оптически активные исходные вещества.
Для того чтобы ограничить различные типы изомеров друг от друга делается ссылка на правила ИЮПАК, раздел Е (Pure Appl Chem 45, 11-30, 1976).
Настоящее изобретение включает все возможные стереоизомеры соединений согласно настоящему изобретению в виде отдельных стереоизомеров или в виде любой смеси указанных стереоизомеров, например R- или S- изомеров или Е- или Z-изомеров, в любом соотношении. Выделение отдельного сте
реоизомера, например отдельного энантиомера или отдельного диастереомера, соединения согласно настоящему изобретению может быть достигнуто любым пригодным способом из уровня техники, таким как хроматография, в особенности, например, хиральная хроматография.
Настоящее изобретение также относится к пригодным формам соединений, как раскрыто в данном описании, таким как метаболиты, гидраты, сольваты, пролекарства, соли, в частности фармацевтически приемлемые соли и со-осадки.
Соединения согласно настоящему изобретению могут существовать в виде гидрата или в виде соль-вата, причем соединения согласно настоящему изобретению содержат полярные растворители, в частности воду, метанол или этанол, например, в качестве структурного элемента кристаллической решетки соединений. Количество полярных растворителей, в частности воды, может находиться в стехиометри-ческом или нестехиометрическом соотношении. В случае стехиометрических сольватов, например гидрата, возможными являются геми-, полу-, моно-, полутора-, ди-, три-, тетра-, пента- и т.д. сольваты или гидраты соответственно. Настоящее изобретение включает все такие гидраты и сольваты.
Кроме того, соединения согласно настоящему изобретению могут существовать в свободной форме, например в виде свободного основания или в виде свободной кислоты, или как амфотерный ион или могут существовать в виде соли. Указанная соль может быть любой солью или органической или неорганической солью присоединения, в частности любой фармацевтически приемлемой неорганической или неорганической солью присоединения, обычно применяемой в фармацевтике.
Термин "фармацевтически приемлемая соль" относится к относительно нетоксической, неорганической или органической кислотно-аддитивной соли соединения в соответствии с настоящим изобретением (например, см. S.M. Berge, et al. "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19).
Пригодная фармацевтически приемлемая соль соединений согласно настоящему изобретению может представлять собой, например, кислотно-аддитивную соль соединения в соответствии с настоящим изобретением, несущую атом азота, в цепи или в кольце, например, которая является достаточно основной, такая как кислотно-аддитивная соль с неорганической кислотой, такой как хлористоводородная, бромистоводородная, йодистоводородная, серная, пиросерная, фосфорная или азотная кислота, например, или с органической кислотой, такой как муравьиная, уксусная, ацетоуксусная, пировиноградная, трифторуксусная, пропионовая, масляная, гексановая, гептановая, ундекановая, лауриновая, бензойная, салициловая, 2-(4-гидроксибензоил)бензойная, камфорная, коричная, циклопентанпропионовая, диглю-коновая, 3-гидрокси-2-нафтойная, никотиновая, памоевая, пектиновая, надсерная, 3-фенилпропионовая, пикриновая, пивалевая, 2-гидроксиэтансульфоновая, итаконовая, сульфаминовая, трифторметансульфо-новая, додецилсерная, этансульфоновая, бензолсульфоновая, паратолуолсульфоновая, метансульфоно-вая, 2-нафталинсульфоновая, нафталиндисульфоновая, камфорсульфоновая кислота, лимонная, винная, стеариновая, молочная, щавелевая, малоновая, янтарная, яблочная, адипиновая, альгиновая, малеиновая, фумаровая, D-глюконовая, миндальная, аскорбиновая, глюкогептановая, глицерофосфорная, аспарагино-вая, сульфосалициловая, гемисерная или тиоциановая кислота.
Кроме того, другая пригодная фармацевтически приемлемая соль соединения в соответствии с настоящим изобретением, которая является в достаточной мере кислотной, представляет собой соль щелочного металла, например соль натрия или калия, соль щелочноземельного металла, например соль кальция или магния, соль аммония или соль с органическим основанием, которое дает физиологически приемлемый катион, например соль с N-метилглюкамином, диметилглюкамином, этилглюкамином, лизином, дициклогексиламином, 1,6-гексадиамином, этаноламином, глюкозамином, саркозином, серино-лом, трис-гидроксиметиламинометаном, аминопропандиолом, совак-основанием, 1-амино-2,3,4-бутантриолом. Дополнительно группы, содержащие азотистые основания, могут быть кватернизированы с такими агентами, как низшие алкил галогениды, такие как метил, этил, пропил и бутил хлориды, бромиды и йодиды; диалкилсульфаты, такие как диметил-, диэтил- и дибутилсульфат; и диамилсульфаты, длинноцепочечные галогениды, такие как децил-, лаурил-, миристил- и стеарилхлориды, бромиды и йо-диды, аралкилгалогениды, такие как бензил- и фенетилбромиды и другие.
Для специалистов в данной области техники также будет понятным, что кислотно-аддитивные соли заявляемых соединений могут быть получены путем взаимодействия соединений с соответствующей неорганической или органической кислотой посредством любых из числа известных методов. Альтернативно, соли щелочных и щелочноземельных металлов кислотных соединений согласно изобретению получают путем взаимодействия соединений согласно изобретению с соответствующим основанием посредством множества известных методов.
Настоящее изобретение включает все возможные соли соединений согласно настоящему изобретению в виде единичных солей или в виде любой смеси указанных солей в любом соотношении.
В данной заявке, в частности в Экспериментальном разделе, для синтеза промежуточных соединений и примеров в соответствии с настоящим изобретением, когда соединение указывается в форме соли с соответствующим основанием или кислотой, точная стехиометрическая композиция указанной солевой формы, как она получена соответствующим способом получения и/или очистки, является в большинстве случаев неизвестной.
Если не указано иначе, суффиксы химических названий или структурных формул, таких как "гид
рохлорид", "трифторацетат", "натриевая соль", или "х HCl", "x CF3COOH", "x Na+", например, следует понимать не как стехиометрическое описание, а исключительно как солевую форму.
Это применимо аналогично и к случаям, когда речь идет о синтезе промежуточных соединений или когда примеры соединений или их солей были получены описанными способами получения и/или очистки в виде сольватов, таких как гидраты, с (если обозначено) неизвестной стехиометрической композицией.
Соли включают нерастворимые в воде и в особенности растворимые в воде соли.
Кроме того, изобретение охватывает производные соединений формулы (I) и их соли, которые превращают в соединение формулы (I) или его соль в биологической системе (биопредшественники или пролекарства). Указанная биологическая система представляет собой, например, организм млекопитающего, в особенности человека. Биопредшественник, например, превращают в соединение формулы (I) или его соль с помощью метаболического процесса.
Применяемый в данном документе термин "гидролизируемый in vivo сложный эфир" понимают как означающее сложный эфир, который способен к гидролизу in vivo соединения в соответствии с настоящим изобретением, содержащего карбокси- или гидроксигруппу, например фармацевтически приемлемый сложный эфир, который гидролизуется в организме человека или животного с получением исходной кислоты или спирта. Пригодные фармацевтически приемлемые сложные эфиры для карбокси включают, например, алкиловые, циклоалкиловые и необязательно замещенные фенилалкиловые, в особенности бензиловые сложные эфиры, С1-С6 алкоксиметиловые сложные эфиры, например метоксиметиловые, С1-С6 алканоилоксиметиловые сложные эфиры, например пивалоилоксиметиловые, фталидиловые сложные эфиры, С3-С8 циклоалкоксикарбонилокси-С1-С6 алкиловые сложные эфиры, например 1-циклогексилкарбонилоксиэтил; 1,3-диоксолен-2-онилметиловые сложные эфиры, например 5-метил-1,3-диоксолен-2-онилметил; и С1-С6-алкоксикарбонилоксиэтиловые сложные эфиры, например 1-метоксикарбонилоксиэтил, и могут образовываться на любой карбоксигруппе, в соединениях в соответствии с настоящим изобретением.
Гидролизируемый in vivo сложный эфир соединения в соответствии с настоящим изобретением, содержащего гидроксигруппу, включает неорганические сложные эфиры, такие как фосфатные сложные эфиры и [альфа]-ацилоксиалкиловые эфиры и родственные соединения, которые в результате распада сложного эфира при гидролизе в условиях in vivo обеспечивают образование исходной гидроксигруппы. Примеры [альфа]-ацилоксиалкиловых эфиров включают ацетоксиметокси и 2,2-диметилпропионилоксиметокси. Выбор групп, образующих гидролизируемый in vivo сложный эфир для гидрокси включает алканоил, бензоил, фенилацетил и замещенный бензоил и фенилацетил, алкоксикар-бонил (для получения алкил карбонатных эфиров), диалкилкарбамоил и ^(диалкиламиноэтил)-^ алкилкарбамоил (для получения карбаматов), диалкиламиноацетил и карбоксиацетил. Настоящее изобретение охватывает все такие сложные эфиры.
Кроме того, настоящее изобретение включает все возможные кристаллические формы или полиморфы соединений согласно настоящему изобретению, или в виде отдельных полиморфов, или в виде смеси более чем одного полиморфа в любом соотношении.
В контексте свойств соединений настоящего изобретения термин "фармакокинетический профиль" означает один единственный параметр или комбинацию параметров, таких как проницаемость, биодоступность, воздействие и фармакодинамические параметры, такие как продолжительность или величина фармакологического эффекта, измеренные в подходящем эксперименте. Соединения с улучшенным фармакокинетическим профилем, например, можно применять в более низких дозах для достижения того же эффекта, либо позволяют достичь более длительного действия, либо позволяют достичь комбинацию обоих эффектов.
Термин "комбинация" в настоящем изобретении применяется в качестве известного специалистам в данной области техники и может быть представлен в виде фиксированной комбинации, нефиксированной комбинации или набора компонентов.
Термин "фиксированная комбинация" в настоящем изобретении применяется в качестве известного специалистам в данной области техники и его определяют как комбинацию, в которой указанный первый активный ингредиент и указанный второй активный ингредиент присутствуют вместе в одной единичной лекарственной форме или в форме единого целого. Одним из примеров "фиксированной комбинации" является фармацевтическая композиция, в которой указанный первый активный ингредиент и указанный второй активный ингредиент присутствуют в смеси для одновременного введения, как например в составе. Другим примером "фиксированной комбинации" является фармацевтическая комбинация, в которой указанный первый активный ингредиент и указанный второй активный ингредиент присутствуют в одной единице в несмешанном состоянии.
Термин нефиксированная комбинация или "набор компонентов" в настоящем изобретении применяется в качестве известного специалистам в данной области техники и его определяют как комбинацию, в которой указанный первый активный ингредиент и указанный второй активный ингредиент присутствуют в более чем одной единице. Одним из примеров нефиксированной комбинации или набора компонентов является комбинация, в которой указанный первый активный ингредиент и указанный второй
активный ингредиент присутствуют раздельно. Компоненты нефиксированной комбинации или набора компонентов могут быть введены раздельно, последовательно, одновременно, параллельно или хронологически смещено. Любая такая комбинация соединения формулы (I) настоящего изобретения с противоопухолевым средством согласно приведенному ниже определению является вариантом осуществления изобретения.
Термин "(химиотерапевтические) противоопухолевые средства", включает, но не ограничивается: 131I-chTNT, абареликс, абиратерон, акларубицин, адо-трастузумаб эмтанзин, афатиниб, афлибер-цепт, альдеслейкин, алемтузумаб, алендроновую кислоту, алитретиноин, алтретамин, амифостин, ами-ноглютетимид, гексиламинолевулинат, амрубицин, амсакрин, анастрозол, анцестим, анетолдитиолетион, ангиотензин II, антитромбин III, апрепитант, арцитумомаб, арглабин, триоксид мышьяка, аспарагиназу, акситиниб, азацитидин, базиликсимаб, белотекан, бендамустин, белиностат, бевацизумаб, бексаротен, бикалутамид, бисантрен, блеомицин, бортезомиб, бусерелин, бозутиниб, брентуксимаб ведотин, бусуль-фан, кабазитаксел, кабозантиниб, кальций фолинат, кальций левофолинат, капецитабин, капромаб, кар-боплатин, карфилзомиб, кармофур, кармустин, катумаксомаб, целекоксиб, целмолейкин, церитиниб, це-туксимаб, хлорамбуцил, хлормадинон, хлорметин, цидофовир, цинакальцет, цисплатин, кладрибин, клодроновую кислоту, клофарабин, копанлисиб, крисантаспазу, циклофосфамид, ципротерон, цитарабин, дакарбазин, дактиномицин, дарбэпоэтин альфа, дабрафениб, дазатиниб, даунорубицин, децитабин, дега-реликс, денилейкин дифтитокс, деносумаб, депреотид, деслорелин, дексразоксан, диброспидий хлорид, диангидрогалактитол, диклофенак, доцетаксел, доласетрон, доксифлуридин, доксорубицин, доксоруби-цин+эстрон, дронабинол, экулизумаб, эдреколомаб, эллиптиний ацетат, элтромбопаг, эндостатин, эноци-табин, энзалутамид, эпирубицин, эпитиостанол, эпоэтин альфа, эпоэтин бета, эпоэтин зета, эптаплатин, эрибулин, эрлотиниб, эзомепразол, эстрадиол, эстрамустин, этопозид, эверолимус, эксеместан, фадрозол, фентанил, филграстим, флуоксиместерон, флоксуридин, флударабин, фторурацил, флутамид, фолиновую кислоту, форместан, фосапрепитант, фотемустин, фулвестрант, гадобутрол, гадотеридол, гадотеровую кислоту, меглумин, гадоверсетамид, гадоксетовую кислоту, нитрат галлия, ганиреликс, гефитиниб, гем-цитабин, гемтузумаб, глюкарпидазу, глутоксим, GM-CSF, гозерелин, гранисетрон, гранулоцитарный ко-лониестимулирующий фактор, дигидрохлорид гистамина, гистрелин, гидроксикарбамид, зерна I-125, лансопразол, ибандроновую кислоту, ибритумомаб тиуксетан, ибрутиниб, идарубицин, ифосфамид, има-тиниб, имиквимод, импросульфан, индисетрон, инкадроновую кислоту, ингенол мебутат, интерферон альфа, интерферон бета, интерферон гамма, йобитридол, йобенгуан (123I), йомепрол, ипилимумаб, ири-нотекан, итраконазол, иксабепилон, ланреотид, лапатиниб, ясохолин, леналидомид, ленограстим, ленти-нан, летрозол, лейпрорелин, левамизол, левоноргестрел, левотироксин натрий, лизурид, лобаплатин, ло-мустин, лонидамин, мазопрокол, медроксипрогестерон, мегестрол, меларсопрол, мелфалан, мепитиостан, меркаптопурин, месну, метадон, метотрексат, метоксален, метиламинолевулинат, метилпреднизолон, метилтестостерон, метирозин, мифамуртид, милтефозин, мириплатин, митобронитол, митогуазон, мито-лактол, митомицин, митотан, митоксантрон, могамулизумаб, молграмостим, мопидамол, гидрохлорид морфина, сульфат морфина, набилон, набиксимолс, нафарелин, налоксон+пентазоцин, налтрексон, нар-тограстим, недаплатин, неларабин, неридроновую кислоту, ниволумаб пентетреотид, нилотиниб, нилу-тамид, ниморазол, нимотузумаб, нимустин, нитракрин, ниволумаб, обинутузумаб, октреотид, офатуму-маб, омацетаксин мепесукцинат, омепразол, ондансетрон, опрелвекин, орготеин, орилотимод, оксалип-латин, оксикодон, оксиметолон, озогамицин, р53 генную терапию, паклитаксел, палифермин, зерна пал-ладия-103, палоносетрон, памидроновую кислоту, панитумумаб, пантопразол, пазопаниб, пэгаспаргаза, ПЭГ-эпоэтин бета (метокси ПЭГ-эпоэтин бета), пембролизумаб, пэгфилграстим, пэгинтерферон альфа-2b, пеметрексед, пентазоцин, пентостатин, пепломицин, перфлубутан, перфосфамид, пертузумаб, пици-банил, пилокарпин, пирарубицин, пиксантрон, плериксафор, пликамицин, полиглузам, полиэстрадиол фосфат, поливинилпирролидон+гиалуронат натрия, полисахарид-K, помалидомид, понатиниб, порфимер натрий, пралатрексат, преднимустин, преднизон, прокарбазин, прокодазол, пропранолол, хинаголид, ра-бепразол, ракотумомаб, хлорид радия-223, радотиниб, ралоксифен, ралтитрексед, рамосетрон, рамуци-румаб, ранимустин, расбуриказу, разоксан, рефаметиниб, регорафениб, ризедроновую кислоту, этидро-нат рения-186, ритуксимаб, ромидепсин, ромиплостим, ромуртид, ронициклиб, самарий (153Sm) лексид-ронам, сарграмостим, сатумомаб, секретин, сипулейцел-Т, сизофиран, собузоксан, глицидидазол натрия, сорафениб, станозолол, стрептозоцин, сунитиниб, талапорфин, тамибаротен, тамоксифен, тапентадол, тазонермин, тецелейкин, технеция (99mTc) нофетумомаб мерпентан, 99mTc-HYNIC-[Tyr3]-октреотид, тегафур, тегафур+гимерацил+отерацил, темопорфин, темозоломид, темсиролимус, тенипозид, тестостерон, тетрофосмин, талидомид, тиотепа, тималфазин, тиротропин альфа, тиогуанин, тоцилизумаб, топоте-кан, торемифен, тозитумомаб, трабектедин, трамадол, трастузумаб, трастузумаб эмтанзин, треосульфан, третиноин, трифлуридин+типирацил, трилостан, трипторелин, траметиниб, трофосфамид, тромбопоэтин, триптофан, убенимекс, валатиниб, валрубицин, вандетаниб, вапреотид, вемурафениб, винбластин, вин-кристин, виндезин, винфлунин, винорелбин, висмодегиб, вориностат, ворозол, стеклянные микросферы иттрия-90, зиностатин, зиностатин стималамер, золедроновую кислоту, зорубицин.
В настоящее время было обнаружено, и это составляет основу настоящего изобретения, что указанные соединения настоящего изобретения имеют неожиданные и полезные свойства.
В частности, неожиданно было обнаружено, что указанные соединения настоящего изобретения эффективно ингибируют Bub1 киназу и вследствие этого их можно применять для лечения или профилактики заболеваний неконтролируемого(-ой) роста клеток, пролиферации и/или жизнеспособности, неподходящих клеточных иммунных ответов, или неподходящих клеточных воспалительных ответов, или заболеваний, которые сопровождаются неконтролируемым(-ой) ростом клеток, пролиферацией и/или жизнеспособностью, неподходящими клеточными иммунными ответами, или неподходящими клеточными воспалительными ответами, в частности, в которых неконтролируемый(-ая) рост клеток, пролиферация и/или жизнеспособность, неподходящие клеточные иммунные ответы, или неподходящие клеточные воспалительные ответы опосредуется киназой Bub1, таких как, например, гематологические опухоли, солидные опухоли, и/или их метастазы, например лейкемии и миелодиспластический синдром, злокачественные лимфомы, опухоли головы и шеи, включая опухоли головного мозга и метастазы в головной мозг, опухоли грудной клетки, включая немелкоклеточные и мелкоклеточные опухоли легкого, гаст-роинтестинальные опухоли, эндокринные опухоли, опухоли молочной железы и другие гинекологические опухоли, урологические опухоли, включая ренальные опухоли, опухоли мочевого пузыря и предстательной железы, опухоли кожи и саркомы, и/или их метастазы.
Промежуточные соединения, применяемые для синтеза соединений по пп.1-6, как описано ниже, а также их применение для синтеза соединений по пп.1-6, представляют собой один дополнительный аспект настоящего изобретения. Предпочтительными промежуточными соединениями являются примеры промежуточных соединений, как раскрыто ниже.
Общие методики
Соединения в соответствии с изобретением могут быть получены в соответствии со следующими схемами 1-4.
Схемы и методики, описанные ниже, иллюстрируют пути синтеза соединений общей формулы (I) изобретения и не предназначены для ограничения его объема. Специалисту в данной области техники является очевидным, что порядок превращений, приведенный в качестве примера на схемах, может быть модифицирован различными путями. Вследствие этого порядок превращений, приведенный в качестве примера на схемах, не предназначен для ограничения. К тому же взаимопревращение любых заместителей, R1, R2, R3, R4, RA и R, может быть достигнуто до и/или после приведенных в качестве примеров превращений. Эти модификации могут быть такими, как введение защитных групп, отщепление защитных групп, восстановление или окисление функциональных групп, дегидрирование, галогенирование, метал-лирование, замещение или другие реакции, известные специалисту в данной области техники. Эти превращения включают те реакции, которые вводят функции, которые позволяют дополнительное взаимопревращение заместителей. Подходящие защитные группы и их введение и отщепление хорошо извест-ны(-о) специалисту в данной области техники (см., например, T.W. Greene и P.G.M. Wutts in Protective Groups in Organic Synthesis, 3-е изд., Wiley 1999). Конкретные примеры описываются в последующих параграфах.
Схема 1
(П 1')
Схема 1. Путь получения соединений общей формулы (I), где R1, R2, R3, R4, RA, RB, и Е имеют значения, указанные для общей формулы (I), описанной выше.
Реагент А, реагент В и реагент С являются коммерчески доступными или их можно получить в соответствии с методиками, которые находятся в общем доступе, что является понятным специалисту в данной области техники. Отдельные примеры описаны в следующих абзацах.
Пригодно замещенный пиперидин-2,4-дион общей формулы (реагент А), такой как, например, пи-перидин-2,4-дион, можно вводить в реакцию с пригодно замещенным изотиоцианатом (реагент В), таким
как, например, фенилизотиоцианат, в подходящей системе растворителей, такой как, например, ацето-нитрил, в присутствии подходящего основания, такого как, например, триэтиламин или DBU, при температуре в диапазоне от -78 до +100°С. Предпочтительно реакцию осуществляют при 0°С или +100°С для получения соединений общей формулы (1-1). Подобные реакции осуществляли способами, описанными в литературе (D.E. Worrall, J. Am. Chem. Soc, 1940, 62, 675).
Промежуточные соединения общей формулы (1-1) можно превратить в промежуточные соединения общей формулы (1-2) с помощью реакции с пригодным амином, таким как, например, 1-(пиридин-4-ил)метанамин, в пригодной системе растворителей, такой как, например, этанол и этилацетат, при температуре между комнатной температурой и температурой кипения соответствующих растворителей, предпочтительно реакцию осуществляют при температуре кипения соответствующих растворителей, посредством чего образовавшуюся воду удаляют из реакционной смеси способами, известными в уровне техники, такими как, например, азеотропное удаление воды (в условиях реакции Дина-Старка) или с помощью молекулярных сит, для получения промежуточных соединений общей формулы (1-2).
Промежуточные соединения общей формулы (1-2) вводят в реакцию с основанием и/или окисляющим реагентом, предпочтительно окисляющим агентом, таким как, например, пероксид водорода или SIBX (стабилизированная йодоксибензойная кислота), в пригодной системе растворителей, такой как, например, метанол, при диапазоне температур от -30°С до температуры кипения соответствующего растворителя. Предпочтительно реакцию осуществляют при температуре кипения соответствующего растворителя для получения промежуточных соединений общей формулы (I').
Промежуточные соединения общей формулы (I') вводят в реакцию с алкилирующим агентом, который содержит пригодную уходящую группу, как, например, Cl, Br, арилсульфонат, такой как, например, п-толуолсульфонат, или алкилсульфонат, такой как, например, метансульфонат или трифторметансуль-фонат, в присутствии основания, такого как, например, гидрид натрия, карбонат калия, карбонат цезия, в пригодной системе растворителей, такой как, например, диметилформамид, при диапазоне температур от 0°С до температуры кипения соответствующего растворителя, для получения соединений общей формулы (I).
Схема 2
Схема 2. Путь получения соединений общей формулы (Ib), где R1, R2, R3, R4, RA, RB, и Е имеют значения, указанные для общей формулы (I), описанные выше.
Промежуточные соединения общей формулы (1-2) вводят в реакцию в условиях дегидрогенизации, такие реакции являются хорошо известными (J.R Hutchinson, et al, J. Med. Chem., 1996, 39, 4583-4591, N.L. Subasinghe, et al, Bioorg. Med. Chem. Lett., 2013, 23, 1063-1069, CF. Jones, et al., Synlett, 2010, 654658, M. Noguchi, et al., Bull. Chem. Soc. Japan, 1986, 59, 1355-1362). Такие условия можно осуществить, используя, например, катализ на металле, такой как, например, палладий на активированном угле, в пригодной системе растворителей, такой как, например, диметилацетамид, при диапазоне температур от 0°С до 200°С соответствующего растворителя, предпочтительно при повышенных температурах, для получения соединений общей формулы (Ib).
Схема 3
Схема 3. Путь получения соединений общей формулы (III), где R1, R2, R3, R4, RA, RB, R7 имеют значения, указанные для общей формулы (I), описанной выше, и R13 представляет собой R11-C(O)-, R11O-C(O)- или R9R10N-C(O)-.
Промежуточные соединения общей формулы (II) вводят в реакцию с ацилирующим реагентом, который может образоваться in situ, для получения соединений общей формулы (III). Эти виды реакций являются хорошо известными (выбранными примерами из литературы являются: S. Miwatashi, et al., J. Med. Chem., 2005, 48, 5966-5979; J. Zhao, et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2014, 24,. 2802-2806; M.P. Hay, et al., J. Med. Chem., 2010, 53, 787-797; J.M. Keith, et al., Med. Chem. Lett, 2012, 3, 823-827; J. Liang, et al., Eur. J. Med. Chem., 2013, 67, 175-187).
Неограничивающими примерами этих видов реагентов являются следующие:
i) карбоновая кислота с дегидратирующими реагентами, которые обычно используются в образова
нии амидных связей, как, например (HBTU, HATU, РуВОР, ВОР, Т3Р, EDC, DIC, DCC),
ii) фторангидриды, хлорангидриды, бромангидриды, предпочтительно в присутствии основания,
iii) ангидриды кислоты, предпочтительно в присутствии основания,
iv) хлорформиаты, предпочтительно в присутствии основания,
v) изоцианаты, предпочтительно в присутствии основания,
vi) изотиоцианаты, предпочтительно в присутствии основания.
Схема 4
Схема 4. Путь получения соединений общей формулы (I), где R1, R2, R3, R4, R5, RB и Е имеют значения, указанные для общей формулы (I), описанной выше. В дополнение взаимопревращения любого из заместителей R1, R2, R3, R4, R5, RB и Е можно достигнуть перед и/или после приведенного в качестве примера преобразования. R в реагенте D может быть водородом, чтобы представлять собой бороновые кислоты, или алкильными группами, чтобы представлять собой сложные эфиры бороновой кислоты, необязательно обе R группы могут быть присоединены друг к другу, чтобы представлять собой, например, сложные эфиры пинкаколбороновых кислот. Заместитель Z в промежуточных соединениях общих формул 4-1, 4-4 и 4-6 может быть пригодной уходящей группой, такой как, например, Cl, Br, I, арилсульфо-наты, такие как, например, п-толуолсульфонат, или алкилсульфонаты, такие как, например, метансуль-фонат или трифторметансульфонат.
Эти модификации могут быть такими, как введение защитных групп, отщепление защитных групп, восстановление или окисление функциональных групп, галогенирование, металлирование, замещение или другие реакции, известные специалисту в данной области техники. Эти превращения включают те реакции, которые вводят функции, которые позволяют дополнительное взаимопревращение заместителей. Подходящие защитные группы, их введение и отщепление хорошо известны(-о) специалисту в данной области техники (см., например, T.W. Greene и P.G.M. Wuts в Protective Groups in Organic Synthesis, 3-е изд., Wiley 1999). Конкретные примеры описываются в последующих абзацах.
Промежуточные соединения общей формулы (IV) являются коммерчески доступными или описаны в общедоступной литературе (см., например, Menichincheri et al., WO 2014/72220 A1; Clark et al., J. Heterocyclic Chem., 1993, 30, 829-831; Clark et al., J. Med. Chem., 1993, 36, 2645-2657; Schneller et al., J. Med. Chem., 1978, 21, 990-993.
Промежуточные соединения общей формулы (IV) или промежуточные соединения формулы 4-3 можно вводить в реакцию для введения заместителя Z, которым предпочтительно является галогенид, такие реакции являются известными в уровне техники (см. Menichincheri et al., WO 2014/72220 A1 (введение бромида и йодида); Smith et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2007, 17, 673-678 (введение бромида) Cee et al., WO 2014/22752 A1 (введение бромида)) для получения промежуточных соединений формул 4-1 из формулы (IV) или промежуточных соединений формулы 4-4 из формулы 4-3.
Промежуточные соединения общей формулы (IV) или промежуточные соединения формулы 4-2 можно вводить в реакцию для введения группы R4, такой как, например, алкильная группа посредством алкилирования в основных условиях (Marchionni et al., WO 2009/40399 A1) или с использованием реакции Мицунобу (US 2007/142414 А1) или трет-бутоксикарбонильной (Вос) группы (Kim et al., WO 2013/62344 Al; Voss et al., WO 2015/22073 A1) для получения промежуточных соединений формулы 4-3
из общей формулы (IV) или промежуточных соединений формулы 4-4 из формулы 4-1 или промежуточных соединений формулы 4-5 из формулы 4-2.
Промежуточные соединения общей формулы 4-1 или промежуточные соединения формулы 4-4 можно вводить в реакцию для введения заместителя Е, такого как, например, арильная или гетероариль-ная группа с использованием катализируемых металлом реакций, таких как, например, реакция Сузуки. Такие реакции являются известными в уровне техники (WO 2007/39740 А2; Сее et al., WO 2014/22752 A1; Smith et al., Bioorg. Med. Chem. Lett, 2007, 17, 673-678) и они могут быть использованы для получения промежуточных соединений формулы 4-2 из общей формулы 4-1 или промежуточных соединений формулы 4-5 из формулы 4-4.
Промежуточные соединения общей формулы (4-5) можно вводить в реакцию с пригодным галоге-нирующим реагентом, таким как, например, бромид меди(!) и N-бромсукцинимид, предпочтительно N-бромсукцинимид, в пригодной системе растворителей, такой как, например, ацетонитрил, при диапазоне температур от 0°С до температуры кипения соответствующего растворителя, Предпочтительно реакцию осуществляют при комнатной температуре с получением соединения общей формулы (4-6). Подобные примеры в отношении бромирования пирролов были ранее опубликованы с использованием лактамов (Aiello E. et al., J. Heterocyclic Chem., 1982, 19, 977-979; Duranti A. et al., Bioorg. Med. Chem., 2003, 11,
3965-3973).
Промежуточные соединения общей формулы (4-6) можно вводить в реакцию с пригодными первичными аминами, такими как, например, первичные ароматические амины и первичные амины, предпочтительно первичные ароматические амины, такие как, например, анилин или 3-аминотиофен, в присутствии основания, как, например, бис-(триметилсилил)амид лития (LHMDS), в присутствии катализатора, такого как, например, пригодный лиганд, предпочтительно 2-(ди-трет-бутилфосфино)-2',4',6'- трии-зопропил-3,6-диметокси-1,1'-бифенил (tBuBrettPhos) и в присутствии предкатализатора, такого как, например, палладиевый предкатализатор, предпочтительно хлор[2-(дициклогексилфосфино)-3,6-диметокси-2',4',6'-триизопропил-1,1'-бифенил] [2-(2-аминоэтил)фенил]палладий(П) (BrettPhos-PreCat MTBE эфирный аддукт) в пригодной системе растворителей, такой как, например, тетрагидрофуран (ТГФ), при диапазоне температур от 0 до 200°С, предпочтительно реакцию осуществляют при 80°С для получения соединений общей формулы (I').
Промежуточные соединения общей формулы (I') вводят в реакцию с алкилирующим агентом, который содержит пригодную уходящую группу, такую как, например, Cl, Br, арилсульфонаты, такие как например п-толуолсульфонат, или алкилсульфонаты, такие как, например, метансульфонат или триф-торметансульфонат, в присутствии основания, такого как, например, гидрид натрия, карбонат калия, карбонат цезия, в пригодной системе растворителей, такой как, например, диметилформамид, при диапазоне температур от 0°С до температуры кипения соответствующего растворителя для получения промежуточных соединений общей формулы (I).
Схема 5
Схема 5. Путь получения соединений общей формулы (I), где R1, R2, R3, R4, R5, RB и Е имеют значения, указанные для общей формулы (I), описанные выше. В дополнение взаимопревращения любых заместителей R1,R2,R3,R4,R5,RB и Е можно достигнуть перед и/или после приведенного в качестве примера преобразования. Заместитель Z в промежуточных соединениях общей формулы 4-6 может быть пригодной уходящей группой, такой как, например, Cl, Br, I, арилсульфонаты, такие как, например, п-толуолсульфонат, или алкилсульфонаты, такие как, например, метансульфонат или трифторметансуль-фонат. Эти модификации могут быть такими, как введение защитных групп, отщепление защитных групп, восстановление или окисление функциональных групп, галогенирование, металлирование, замещение или другие реакции, известные специалисту в данной области техники. Эти превращения включают те реакции, которые вводят функции, которые позволяют дополнительное взаимопревращение заместителей. Подходящие защитные группы и их введение и отщепление хорошо известны(-о) специалисту в данной области техники (см., например, T.W. Greene и P.G.M. Wuts в Protective Groups in Organic Synthesis, 3-е изд., Wiley 1999). Конкретные примеры описываются в последующих абзацах.
Соединения формулы (I) можно также получить с использованием способов синтеза, описанных в контексте схемы 3. Реагент Е и реагент F являются коммерчески доступными или могут быть получены в соответствии с методиками, которые находятся в общем доступе, что является понятным специалисту в данной области техники.
Пригодно замещенный 1,3-дикарбонил общей формулы (V) можно вводить в реакцию с пригодно замещенными соединениями общей формулы (реагент F), где Z представляет собой пригодную уходящую группу, такую как, например, бромид, хлорид, что в присутствии аммониевой соли, такой как, например, ацетат аммония, может давать промежуточные соединения общей формулы (4-5). Подобные примеры для образования пиррольного кольца подобным образом были ранее опубликованы с использованием лактамов (Anderson D.R. et al., J. Med. Chem., 2007, 50, 2647-2654; Amici R. et al., J. Med. Chem., 2008, 51, 487-501; Bargiotti A. et al., J. Med. Chem., 2009, 52, 293-307; Voss et al., WO 2015/022073 A1).
Промежуточные соединения общей формулы (4-5) можно вводить в реакцию с пригодным галоге-нирующим реагентом, таким как, например, бромид меди(!) и N-бромсукцинимид, предпочтительно N-бромсукцинимид, в пригодной системе растворителей, такой как, например, ацетонитрил, при диапазоне температур от 0°С до температуры кипения соответствующего растворителя, предпочтительно реакцию осуществляют при комнатной температуре с получением соединения общей формулы (4-6). Подобные примеры в отношении бромирования пирролов были ранее опубликованы с использованием лактамов (Aiello E. et al., J. Heterocyclic Chem., 1982, 19, 977-979; Duranti A. et al., Bioorg. Med. Chem., 2003, 11,
3965-3973).
Промежуточные соединения общей формулы (4-6) можно вводить в реакцию с пригодными первичными аминами, такими как, например, первичные ароматические амины и первичные амины, предпочтительно первичные ароматические амины, такие как, например, анилин или 3-аминотиофен, в присутствии основания, такого как, например, бис-(триметилсилил)амид лития (LHMDS), в присутствии катализатора, такого как, например, пригодный лиганд, предпочтительно 2-(ди-трет-бутилфосфино)-2',4',6'-триизопропил-3,6-диметокси-1,1'-бифенил (tBuBrettPhos) и в присутствии предкатализатора, такого как, например, предкатализатор палладия, предпочтительно хлор[2-(дициклогексилфосфино)-3,6-диметокси-2',4',6'-триизопропил-1,1'-бифенил] [2-(2-аминоэтил)фенил]палладий(И) (BrettPhos-PreCat MTBE эфирный аддукт) в пригодной системе растворителей, такой как, например, тетрагидрофуран (ТГФ), при диапазоне температур от 0 до 200°С, предпочтительно реакцию осуществляют при 80°С для получения соединений общей формулы (I').
Промежуточные соединения общей формулы (I') вводят в реакцию с алкилирующим агентом, который содержит пригодную уходящую группу, такую как, например, Cl, Br, арилсульфонаты, такие как например п-толуолсульфонат, или алкилсульфонаты, такие как, например, метансульфонат или триф-торметансульфонат, в присутствии основания, такого как, например, гидрид натрия, карбонат калия, карбонат цезия, в пригодной системе растворителей, такой как, например, диметилформамид, при диапазоне температур от 0°С до температуры кипения соответствующего растворителя для получения промежуточных соединений общей формулы (I).
Специалисту в данной области техники известно, что, если на исходном или промежуточном соединении присутствует ряд реакционных центров, может существовать необходимость во временной блокировке одного или нескольких реакционных центров с помощью защитных групп с целью позволить реакции пройти конкретно на желаемом реакционном центре. Детальное описание использования большого количества испытанных защитных групп можно найти, например, в Т.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1999, 3-е изд. или в P. Kocienski, Protecting Groups, Thieme Medical Publishers, 2000.
Соединения в соответствии с изобретением выделяют и очищают, по существу, известным способом, например путем дистилляции растворителя в вакууме и перекристаллизации полученного остатка из пригодного растворителя или введения его в один из обычных методов очистки, таких как хроматография на пригодном веществе-подложке. Кроме того, можно использовать препаративную ВЭЖХ с обращенной фазой. Соединения настоящего изобретения, которые обладают достаточно основной или кислой функцией, могут приводить к соли, такой как в случае соединения настоящего изобретения, которое является достаточно основным, например трифторацетат или формиат, или в случае соединения настоящего изобретения, которое является достаточно кислым, например аммониевая соль. Соли этого типа могут быть превращены в формы свободного основания или свободной кислоты соответственно различными способами, известными специалисту в данной области техники, или могут использоваться в виде солей в последующих биологических анализах. Кроме того, процесс сушки во время выделения соединений настоящего изобретения может не полностью удалить следы сорастворителей, в особенности таких, как муравьиная кислота или трифторуксусная кислота, с получением сольватов или комплексов включения. Специалист в данной области техники определит, какие сольваты или комплексы включения приемлемые для применения в последующих биологических анализах. Следует понимать, что конкретная форма (например, соль, свободное основание, свободная кислота, сольват, комплекс включения) соединения настоящего изобретения в качестве выделенной и описанная в данной заявке, не обязательно является
единственной формой, в которой указанное соединение можно использовать в биологическом анализе с целью количественного определения специфической биологической активности.
Соли соединений формулы (I) в соответствии с изобретением могут быть получены путем растворения свободного соединения в пригодном растворителе (например, кетоне, таком как ацетон, метилэ-тилкетон или метилизобутилкетон, эфире, таком как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран или диоксан, хлорированном углеводороде, таком как метиленхлорид или хлороформ, или низкомолекулярном алифатическом спирте, таком как метанол, этанол или изопропанол), который содержит желаемую кислоту или основание или к которому желаемую кислоту или основание добавляют позже. Кислоту или основание при получении соли можно использовать в зависимости от того, моно- или многоосновная кислота или кислотное основание представляет интерес и в зависимости от того, какая соль требуется, либо в экви-молярном соотношении, либо в отличном от него. Соли получают путем фильтрования, повторного осаждения, осаждения с помощью осадителя для соли или путем упаривания растворителя. Полученные соли могут быть превращены в свободные соединения, которые, в свою очередь, могут быть превращены в соли. Таким образом, фармацевтически неприемлемые соли, которые могут быть получены, например, в качестве продукта способа получения, осуществляемого в промышленном масштабе, могут быть превращены в фармацевтически приемлемые соли с помощью способов, известных специалисту в данной области техники. Особенно предпочтительными являются гидрохлориды и способ, использованный в разделе "Примеры".
Чистые диастереоизомеры и чистые энантиомеры соединений и солей в соответствии с изобретением могут быть получены, например, путем асимметричного синтеза, путем использования хиральных исходных соединений в синтезе или путем разделения энантиомерных и диастереоизомерных смесей, полученных в синтезе.
Энантиомерные и диастереоизомерные смеси могут быть разделены на чистые энантиомеры и чистые диастереоизомеры с помощью способов, известных специалисту в данной области техники. Предпочтительно диастереоизомерные смеси разделяют с помощью кристаллизации, в частности фракционной кристаллизации, или хроматографии. Энантиомерные смеси могут быть разделены, например, с помощью образования диастереоизомеров с хиральным вспомогательным агентом, разделения полученных диастереоизомеров и удаления хирального вспомогательного агента. В качестве хиральных вспомогательных агентов, например хиральные кислоты, такие как, например, миндальная кислота, могут использоваться для разделения энантиомерных оснований, и хиральные основания могут использоваться для разделения энантиомерных кислот посредством образования диастереоизомерных солей. Кроме того, диастереоизомерные производные, такие как диастереоизомерные сложные эфиры, могут быть образованы из энантиомерных смесей спиртов или энантиомерных смесей кислот соответственно, используя в качестве хиральных вспомогательных агентов хиральные кислоты или хиральные спирты соответственно. Кроме того, для разделения энантиомерных смесей можно использовать диастереоизомерные комплексы или диастереоизомерные клатраты. Альтернативно, энантиомерные смеси могут быть разделены путем хроматографии с использованием хиральных разделительных колонок. Другой пригодный способ выделения энантиомеров представляет собой ферментативное разделение.
Одним предпочтительным аспектом изобретения является способ получения соединений по пп.1-6 в соответствии с примерами, а также промежуточные соединения, применяемые для их получения.
Необязательно соединения формулы (I) можно превратить в их соли или необязательно соли соединений формулы (I) можно превратить в свободные соединения. Соответствующие способы являются обычными для специалиста в данной области.
Коммерческая ценность.
Как упоминалось выше, неожиданно было обнаружено, что соединения настоящего изобретения эффективно ингибируют Bub1, в конечном счете приводя к гибели клеток, например апоптозу, и вследствие этого их можно использовать для лечения или профилактики заболеваний неконтролируемого(-ой) роста клеток, пролиферации и/или жизнеспособности, неподходящих клеточных иммунных ответов, или неподходящих клеточных воспалительных ответов, или заболеваний, которые сопровождаются некон-тролируемым(-ой) ростом клеток, пролиферацией и/или жизнеспособностью, неподходящими клеточными иммунными ответами, или неподходящими клеточными воспалительными ответами, в частности, в которых неконтролируемый(-ая) рост клеток, пролиферация и/или жизнеспособность, неподходящие клеточные иммунные ответы, или неподходящие клеточные воспалительные ответы опосредуется Bub1, таких как, например, доброкачественная и злокачественная неоплазия, более конкретно, гематологические опухоли, солидные опухоли, и/или их метастазы, например лейкемии и миелодиспластический синдром, злокачественные лимфомы, опухоли головы и шеи, включая опухоли головного мозга и метастазы в головной мозг, опухоли грудной клетки, включая немелкоклеточные и мелкоклеточные опухоли легкого, гастроинтестинальные опухоли, эндокринные опухоли, опухоли молочной железы и другие гинекологические опухоли, урологические опухоли, включая ренальные опухоли, опухоли мочевого пузыря и предстательной железы, опухоли кожи, и саркомы, и/или их метастазы, особенно гематологические опухоли, солидные опухоли и/или их метастазы, такие как опухоли молочной железы, мочевого пузыря, кости, головного мозга, центральной и периферической нервной системы, шейки матки, ободочной кишки,
желез внутренней секреции (например, щитовидной железы и коры надпочечника), эндокринные опухоли, опухоли эндометрия, пищевода, гастроинтестинальные опухоли, опухоли зародышевых клеток, почки, печени, легкого, гортани и гипофаринкса, мезотелиома, опухоли яичника, поджелудочной железы, предстательной железы, прямой кишки, ренальные опухоли, опухоли тонкой кишки, мягких тканей, желудка, кожи, мужских половых желез, мочеточника, влагалища и вульвы, а также злокачественные не-оплазии, включая первичные опухоли, в указанных органах и соответствующие вторичные опухоли в отдаленных органах ("метастазы опухолей"). Примерами гематологических опухолей могут являться, например, агрессивные и индолентные формы лейкемии и лимфомы, а именно неходжкинская болезнь, хроническая и острая миелоидная лейкемия (ХМЛ/ОМЛ), острая лимфобластная лейкемия (ОЛЛ), болезнь Ходжкина, множественная миелома и Т-клеточная лимфома. Также включены миелодиспластиче-ский синдром, плазмоклеточная неоплазия, паранеопластические синдромы и типы рака неизвестной первичной локализации, а также СПИД-ассоциированные злокачественные новообразования.
Дополнительным аспектом изобретения является применение соединений в соответствии с формулой (I) для лечения или профилактики опухолей шейки матки, молочной железы, немелкоклеточных опухолей легкого, опухолей предстательной железы, ободочной кишки и меланомы и/или их метастазов, особенно предпочтительно для их лечения, а также способ лечения опухолей шейки матки, молочной железы, немелкоклеточных опухолей легкого, предстательной железы, ободочной кишки и меланомы и/или их метастазов, включающий введение эффективного количества соединения формулы (I).
Вследствие этого в соответствии с одним аспектом настоящего изобретения изобретение относится к соединению общей формулы I, или N-оксиду, соли, таутомеру или стереоизомеру указанного соединения, или соли указанного N-оксида, таутомера или стереоизомера, особенно его фармацевтически приемлемой соли, или смеси таковых, как описано и определено в данной заявке, для применения для лечения или профилактики заболевания, особенно для применения для лечения заболевания.
Другим отдельным аспектом настоящего изобретения вследствие этого является применение соединения общей формулы I, описанного выше, или его стереоизомера, таутомера, N-оксида, гидрата, сольвата или соли, особенно его фармацевтически приемлемой соли, или смеси таковых, для профилактики или лечения гиперпролиферативного нарушения или нарушения, реагирующего на индукцию гибели клеток, т.е. апоптоз.
Термин "неподходящий" в контексте настоящего изобретения, в частности в контексте выражений "неподходящие клеточные иммунные ответы или неподходящие клеточные воспалительные ответы", используемых здесь, следует понимать как предпочтительно означающий ответ, который является меньше или больше нормального и который связан с, ответственен за или приводит к патологии указанных заболеваний.
Предпочтительно применение осуществляют для лечения или профилактики заболеваний, особенно лечения, где заболевания представляют собой гематологические опухоли, солидные опухоли и/или их метастазы.
Другим аспектом является применение соединения формулы (I) для профилактики и/или лечения опухолей шейки матки, молочной железы, немелкоклеточной опухоли легких, опухолей предстательной железы, опухолей толстой кишки и опухолей в виде меланомы и/или их метастазов, особенно предпочтительно для их лечения.
Другим аспектом настоящего изобретения является применение соединения формулы (I) или его стереоизомера, таутомера, N-оксида, гидрата, сольвата или соли, особенно его фармацевтически приемлемой соли, или смеси таковых, как описано в данной заявке, для производства лекарственного средства для лечения или профилактики заболевания, где такое заболевание представляет собой гиперпролифера-тивное нарушение или нарушение, реагирующее на индукцию гибели клеток, например апоптоз. В одном варианте осуществления заболевание представляет собой гематологическую опухоль, солидную опухоль и/или их метастазы. В другом варианте осуществления заболевание представляет собой опухоли шейки матки, молочной железы, немелкоклеточную опухоль легких, опухоли предстательной железы, опухоли толстой кишки и опухоли в виде меланомы и/или их метастазы.
Способ лечения гиперпролиферативных нарушений.
Настоящее изобретение относится к способу применения соединений настоящего изобретения и их композиций для лечения гиперпролиферативных нарушений у млекопитающих. Соединения могут быть использованы для ингибирования, блокирования, уменьшения, снижения и т.д. пролиферации клеток, и/или деления клеток, и/или продуцирования гибели клеток, например апоптоза. Этот метод включает введение млекопитающему, которое в этом нуждается, включая человека, количества соединения настоящего изобретения или его фармацевтически приемлемой соли, изомера, полиморфа, метаболита, гидрата, сольвата или сложного эфира и т.д., которое является эффективным для лечения нарушения. Гиперпролиферативные нарушения включают, без ограничения перечисленным, например, псориаз, келоиды и другие гиперплазии, поражающие кожу, доброкачественную гиперплазию предстательной железы (ДГПЖ), солидные опухоли, такие как рак молочной железы, дыхательных путей, головного мозга, репродуктивных органов, пищеварительного тракта, мочевых путей, глаза, печени, кожи, головы и шеи, щитовидной железы, паращитовидной железы и их отдаленные метастазы. Такие нарушения также
включают лимфомы, саркомы и лейкемии.
Примеры рака молочной железы включают, без ограничения перечисленным, инвазивную дукталь-ную карциному, инвазивную лобулярную карциному, дуктальную карциному in situ и лобулярную карциному in situ.
Примеры типов рака дыхательных путей включают, без ограничения перечисленным, мелкоклеточную и немелкоклеточную карциному легкого, а также аденому бронха и плевропульмонарную бластому.
Примеры типов рака головного мозга включают, без ограничения перечисленным, глиому ствола головного мозга и гипофтальмичную глиому, астроцитому мозжечка и мозга, медуллобластому, эпенди-мому, а также нейроэктодермальную опухоль и опухоль пинеальной области.
Опухоли мужских репродуктивных органов включают, без ограничения перечисленным, рак предстательной железы и яичка. Опухоли женских репродуктивных органов включают, без ограничения перечисленным, рак эндометрия, шейки матки, яичника, влагалища и вульвы, а также саркому матки.
Опухоли пищеварительного тракта включают, без ограничения перечисленным, анальный рак, рак ободочной кишки, колоректальный рак, рак пищевода, желчного пузыря, желудка, поджелудочной железы, ректальный рак, рак тонкой кишки и слюнной железы.
Опухоли мочевых путей включают, без ограничения перечисленным, рак мочевого пузыря, рак мужского полового члена, рак почки, почечной лоханки, мочеточника, уретры и человеческий папиллярный ренальный рак.
Глазные типы рака включают, без ограничения перечисленным, внутриглазную меланому и рети-нобластому.
Примеры типов рака печени включают, без ограничения перечисленным, гепатоцеллюлярную карциному (карциному клеток печени с фиброламеллярным вариантом или без него), холангиокарциному (внутрипеченочная карцинома желчных протоков) и смешанную гепатоцеллюлярную холангиокарцино-му.
Типы рака кожи включают, без ограничения перечисленным, чешуйчатоклеточную карциному, саркому Капоши, злокачественную меланому, рак кожи клеток Меркеля и немеланомный рак кожи.
Типы рака головы и шеи включают, без ограничения перечисленным, гортанный, гипофаренгиаль-ный, носоглоточный, орофарингеальный рак, рак губ и ротовой полости и чешуйчатоклеточный.
Лимфомы включают, без ограничения перечисленным, связанную со СПИДом лимфому, неход-жкинскую лимфому, кожную Т-клеточную лимфому, лимфому Беркита, болезнь Ходжкина и лимфому центральной нервной системы.
Саркомы включают, без ограничения перечисленным, саркому мягких тканей, остеосаркому, злокачественную волокнистую гистиоцитому, лимфосаркому и рабдомиосаркому.
Лейкемии включают, без ограничения перечисленным, острую миелоидную лейкемию, острую лимфообластную лейкемию, хроническую лимфоцитарную лейкемию, хроническую миелогенную лейкемию и волосатоклеточную лейкемию.
Эти нарушения были хорошо охарактеризованы у людей, но также и существуют с подобной этиологией у других млекопитающих, и могут лечиться путем введения фармацевтических композиций настоящего изобретения.
Термин "лечение" или "лечить", указанный везде по этому документу, использован традиционно, например подразумевает ведение пациента или уход за пациентом с целью борьбы с состоянием, облегчения, снижения, освобождения, улучшения состояния и т.д., болезни или нарушения, такого как карцинома.
Способы лечения киназных нарушений.
Настоящее изобретение также обеспечивает способы лечения нарушений, связанных с аберрантной активностью митогенной внеклеточной киназы, включая, но не ограничиваясь перечисленным, удар, сердечную недостаточность, гепатомегалию, кардиомегалию, диабет, синдром Альцгеймера, фиброзно-кистозную дегенерацию, симптомы отторжения ксенотрансплантата, септический шок или астму.
Эффективные количества соединений настоящего изобретения могут применяться для лечения таких нарушений, включая и заболевания (например, рак), упомянутые в разделе "Предпосылки создания изобретения" выше. Тем не менее, такие типы рака и другие болезни можно лечить с помощью соединений настоящего изобретения, независимо от механизма действия и/или взаимосвязи между киназой и нарушением.
Фраза "аберрантная активность киназы" или "аберрантная активность тирозинкиназы" включает любую патологичную экспрессию или активность гена, кодирующего киназу, или полипептида, который он кодирует. Примеры такой аберрантной активности включают, но не ограничиваются перечисленным, сверхэкспрессию гена или полипептида; генную амплификацию; мутации, которые продуцируют конститутивно-активную или гиперактивную киназную активность; генные мутации, делеции, замены, дополнения и т.д.
Настоящее изобретение также обеспечивает способы ингибирования активности киназы, особенно митогенной внеклеточной киназы, включающие введение эффективного количества соединения настоящего изобретения, включая его соли, полиморфы, метаболиты, гидраты, сольваты, пролекарства (напри
мер, сложные эфиры) и его диастереоизомерные формы. Активность киназы может быть ингибирована в клетках (например, in vitro), или в клетках субъекта - млекопитающего, особенно пациента - человека, который нуждается в лечении.
Способы лечения ангиогенных нарушений.
Настоящее изобретение также обеспечивает способы лечения нарушений и болезней, связанных с чрезмерным и/или патологичным ангиогенезом.
Несоответствующая и смещенная экспрессия ангиогенеза может быть вредной для организма. Многие патологические состояния связаны с ростом посторонних кровеносных сосудов. Они включают, например, диабетическую ретинопатию, ишемическую окклюзию вен сетчатки и ювенильную ретинопатию [Aiello и др. New Engl. J. Med. 1994, 331, 1480; Peer и др. Lab. Invest. 1995, 72, 638], возрастную ма-кулярную дегенерацию [AMD; см. Lopez и др. Invest. Opththalmol. Vis. Sci. 1996, 37, 855], неоваскуляр-ную глаукому, псориаз, ретролентальные фиброплазии, ангиофиброму, воспаление, ревматоидный артрит (РА), рестеноз, рестеноз в стенте, рестеноз сосудистого трансплантата и т.д. Кроме того, увеличенное кровоснабжение, связанное со злокачественной и неопластической тканью, способствует росту, что приводит к быстрому распространению опухоли и метастазам. Кроме того, рост новых кровеносных и лимфатических сосудов в опухоли обеспечивает запасной выход для клеток-изменниц, способствуя метастазам и последующему распространению рака. Таким образом, соединения настоящего изобретения могут быть использованы для лечения и/или профилактики любого из вышеупомянутых нарушений ангиогене-за, например, путем ингибирования и/или уменьшения формирования кровеносных сосудов; путем инги-бирования, блокирования, уменьшения, снижения и т.д. пролиферации эндотелиальных клеток или других типов клеток, вовлеченных в ангиогенез, а также вызывая смерть клеток, например апоптоз таких типов клеток.
Предпочтительно заболеваниями указанного способа являются гематологические опухоли, солидные опухоли и/или их метастазы.
Соединения настоящего изобретения можно применять, в частности, для терапии и предотвращения, то есть профилактики, особенно для терапии роста опухоли и метастазов, особенно в случае солидных опухолей всех показаний и стадий с или без предварительным(-ого) лечением(-я) роста опухолей.
Фармацевтические композиции соединений согласно изобретению.
Данное изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим одно или несколько соединений согласно настоящему изобретению. Эти композиции могут быть использованы для достижения желаемого фармакологического эффекта путем введения пациенту, который нуждается в этом. Пациент для целей настоящего изобретения является млекопитающим, включая человека, который нуждается в лечении конкретного состояния или болезни.
Поэтому настоящее изобретение включает фармацевтические композиции, которые в соответствии с настоящим изобретением содержат фармацевтически приемлемый носитель или вспомогательное вещество и фармацевтически эффективное количество соединения настоящего изобретения или его соли.
Другим аспектом изобретения является фармацевтическая композиция, которая содержит фармацевтически эффективное количество соединения формулы (I) и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество для лечения заболевания, указанного выше, особенно для лечения гематологических опухолей, солидных опухолей и/или их метастазов.
Фармацевтически приемлемый носитель или вспомогательное вещество предпочтительно представляет собой носитель, который является нетоксичным и безвредным для пациента при концентрациях, согласующихся с эффективной активностью действующего вещества таким образом, что любые побочные эффекты, приписываемые носителю, не приводят к ослаблению благоприятных эффектов действующего вещества. Носителями и вспомогательными веществами являются все виды добавок, которые способствуют тому, чтобы композиция была пригодной для введения.
Фармацевтически эффективное количество соединения предпочтительно представляет собой такое количество, которое обеспечивает результат или оказывает должное влияние на конкретное состояние, подвергаемое лечению.
Соединения в соответствии с настоящим изобретением могут вводиться с фармацевтически приемлемыми носителями или вспомогательными веществами, хорошо известными из уровня техники, используя любые эффективные общепринятые дозированные лекарственные формы, включая препараты с немедленным, медленным и замедленным высвобождением, перорально, парентерально, местно, назально, офтальмически, оптически, подъязычно, ректально, вагинально и т.п.
Для перорального введения соединения могут быть приготовлены в виде твердых или жидких препаратов, таких как капсулы, пилюли, таблетки, пастилки, лепешки, расплавы, порошки, растворы, суспензии или эмульсии, и могут быть приготовлены в соответствии с методами, хорошо известными из уровня техники для изготовления фармацевтических композиций. Твердые дозированные лекарственные формы могут представлять собой капсулу, которая может быть обычного типа, имеющую оболочку из твердого или мягкого желатина, содержащую вспомогательные вещества, например поверхностно-активные вещества, смазывающие вещества и инертные наполнители, такие как лактоза, сахароза, фосфат кальция и кукурузный крахмал.
В другом варианте осуществления соединения в соответствии с настоящим изобретением могут быть таблетированы со стандартными основами для таблеток, такими как лактоза, сахароза и кукурузный крахмал, в комбинации со связующими веществами, такими как аравийская камедь, кукурузный крахмал или желатин, дезинтегрирующими агентами, предназначенными для облегчения распада и растворения таблеток после введения, такими как картофельный крахмал, альгиновая кислота, кукурузный крахмал и гуаровая камедь, трагакантовая камедь, аравийская камедь, смазывающими веществами, предназначенными для улучшения текучести гранулята таблеток и для предотвращения прилипания материала таблеток к поверхности таблетирующих головок и пуансонов, например тальк, стеариновая кислота, или стеарат магния, кальция или цинка, красителями, красящими веществами и ароматизаторами, такими как мята перечная, винтергреневое масло или вишневый ароматизатор, предназначенными для усиления эстетических качеств таблеток и придания им большей приемлемости для пациента. Пригодные наполнители для применения в пероральных жидких дозированных формах включают дифосфат кальция и разбавители, такие как вода и спирты, например этанол, бензиловый спирт и полиэтиленовые спирты, или с или без добавления фармацевтически приемлемого поверхностно-активного вещества, суспендирующего агента или эмульгирующего агента. Другие различные вещества могут присутствовать в виде покрытий или другим образом модифицировать физическую форму дозированной единицы. Например, таблетки, пилюли или капсулы могут быть покрыты с помощью шеллака, сахара или обоих веществ.
Диспергируемые порошки и гранулы пригодны для приготовления водной суспензии. Они обеспечивают действующее вещество в смеси с диспергирующим или смачивающим агентом, суспендирующим агентом и одним или несколькими консервантами. Пригодные диспергирующие или смачивающие агенты и суспендирующие агенты представляют собой уже указанные выше агенты. Также могут присутствовать дополнительные наполнители, например, такие как подсластители, ароматизаторы и красители, описанные выше.
Фармацевтические композиции в соответствии с настоящим изобретением также могут быть представлены в виде эмульсий масло-в-воде. Масляная фаза может представлять собой растительное масло, такое как жидкий парафин, или смесь растительных масел. Пригодные эмульгирующие агенты могут представлять собой (1) встречающиеся в природе камеди, такие как аравийская камедь и трагакантовая камедь, (2) встречающиеся в природе фосфатиды, такие как соевые бобы и лецитин, (3) сложные эфиры или неполные сложные эфиры, имеющие происхождение из жирных кислот и ангидридов гексита, например сорбитанмоноолеат, (4) продукты конденсации указанных неполных эфиров с этиленоксидом, например сорбитанмоноолеат полиоксиэтила. Эмульсии также могут содержать подсластители и ароматизирующие агенты.
Маслянистые суспензии могут быть приготовлены путем суспендирования действующего вещества в растительном масле, таком как, например, арахисовое масло, оливковое масло, кунжутное масло или кокосовое масло, или в минеральном масле, таком как жидкий парафин. Маслянистые суспензии могут содержать загуститель, такой как, например, пчелиный воск, твердый парафин или цетиловый спирт. Суспензии также могут содержать один или несколько консервантов, например этил или н-пропил п-гидроксибензоат; один или несколько красителей; один или несколько ароматизирующих агентов и один или несколько подсластителей, таких как сахароза или сахарин.
Сиропы и эликсиры могут быть приготовлены с подсластителями, такими как, например, глицерин, пропиленгликоль, сорбит или сахароза. Такие составы также могут содержать смягчающее средство и консервант, такой как метилпарабен и пропилпарабен, ароматизаторы и красители.
Соединения в соответствии с настоящим изобретением также можно вводить парентерально, то есть подкожно, внутривенно, внутриглазно, внутрисуставно, внутримышечно или внутрибрюшинно, в виде инъецируемых дозировок соединения в предпочтительно физиологически приемлемом разбавителе с фармацевтическим носителем, который может представлять собой стерильную жидкость или смесь жидкостей, таких как вода, солевой раствор, водные растворы декстрозы и родственных сахаров, спирт, такой как этанол, изопропанол или гексадециловый спирт, гликоли, такие как пропиленгликоль или по-лиэтиленгликоль, глицерин кетали, такие как 2,2-диметил-1,1-диоксолан-4-метанол, простые эфиры, такие как поли(этиленгликоль) 400, масло, кислота жирного ряда, сложный эфир кислоты жирного ряда, или глицерид кислоты жирного ряда, или глицерид ацетилированной кислоты жирного ряда, с или без добавления фармацевтически приемлемого поверхностно-активного вещества, такого как мыло или детергент, суспендирующий агент, такой как пектин, карбомеры, метицеллюлоза, гидроксипропилметил-целлюлоза, или карбоксиметилцеллюлоза, или эмульгирующий агент и другие фармацевтические адъю-ванты.
Примерами масел, которые могут использоваться в парентеральных препаратах в соответствии с настоящим изобретением, являются масла нефтяного, животного, растительного или синтетического происхождения, например арахисовое масло, соевое масло, кунжутное масло, хлопковое масло, кукурузное масло, оливковое масло, вазелиновое масло и минеральное масло. Пригодными кислотами жирного ряда являются олеиновая кислота, стеариновая кислота, изостеариновая кислота и миристиновая кислота. Пригодными сложными эфирами жирных кислот являются, например, этилолеат и изопропилмиристат. К пригодному мылу относятся соли щелочных металлов, аммония, триэтаноламина и жирных кислот, и
пригодные детергенты включают катионные детергенты, например галогениды диметил-диалкиламмония, галогениды алкилпиридиния, и алкиламинацетаты; анионные детергенты, например алкил-, арил- и олефинсульфонаты, алкил, олефин, простой эфир, сульфаты моноглицеридов и сульфо-сукцинаты; неионные детергенты, например жирные аминоксиды, алканоламиды кислот жирного ряда, и поли(оксиэтилен-оксипропилен)ы или сополимеры этиленоксида или пропиленоксида; и амфотерные детергенты, например алкил-бета-аминопропионаты, и четвертичные аммониевые соли 2-алкилимидазолина, а также смеси.
Парентеральные композиции в соответствии с настоящим изобретением типично будут содержать приблизительно от 0,5 вес.% до приблизительно 25 вес.% действующего вещества в растворе. Также преимущественно могут применяться консерванты и буферы. Для того чтобы минимизировать или устранить раздражение в месте инъекции, такие композиции могут содержать неионогенное поверхностно-активное вещество, имеющее гидрофильно-липофильный баланс (ГЛБ) предпочтительно приблизительно от 12 до приблизительно 17. Количество поверхностно-активного вещества в таком составе предпочтительно находится в пределах приблизительно от 5 вес.% до приблизительно 15 вес.%. Поверхностно-активное вещество может представлять собой один компонент, имеющий вышеуказанный ГЛБ, или может представлять собой смесь двух или более компонентов, имеющих желаемый ГЛБ.
Примерами поверхностно-активных веществ, используемых в парентеральных препаратах, является класс сложных эфиров полиэтилен сорбитана и кислот жирного ряда, например сорбитанмоноолеат, и высокомолекулярные продукты присоединения этиленоксида с гидрофобным основанием, образованные путем конденсации пропиленоксида с пропиленгликолем.
Фармацевтические композиции могут быть представлены в виде стерильных водных суспензий для инъекций. Такие суспензии могут быть приготовлены в соответствии с известными способами с использованием пригодных диспергирующих или смачивающих агентов и суспендирующих агентов, таких как, например, натрий-карбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, альги-нат натрия, поливинилпирролидон, трагакантовая камедь и аравийская камедь; диспергирующие или смачивающие агенты, которые могут представлять собой встречающийся в природе фосфатид, такой как лецитин, продукт конденсации алкиленоксида с кислотой жирного ряда, например полиоксиэтилена сте-арат, продукт конденсации этиленоксида с длинноцепочечным алифатическим спиртом, например гепта-дека-этиленоксицетанол, продукт конденсации этиленоксида с неполным сложным эфиром, имеющим происхождение из кислоты жирного ряда и гексита, такой как полиоксиэтилена сорбитан моноолеат, или продукт конденсации этиленоксида с неполным сложным эфиром, имеющим происхождение из кислоты жирного ряда и ангидрида гексита, например полиоксиэтилена сорбитанмоноолеат.
Стерильный препарат для инъекций также может представлять собой стерильный раствор для инъекций или суспензию в нетоксичном парентерально приемлемом разбавителе или растворителе. Разбавители и растворители, которые могут применяться, представляют собой, например, воду, раствор Рингера, изотонические растворы хлорида натрия и изотонические растворы глюкозы. Дополнительно в качестве растворителей или суспендирующей среды обычно применяют стерильные нелетучие масла. Для этой цели может применяться любое мягкое нелетучее масло, включая синтетические моно- или диглицери-ды. К тому же в препаратах для инъекций могут использоваться жирные кислоты, такие как олеиновая кислота.
Композиция согласно изобретению также может вводиться в виде суппозиториев для ректального введения лекарственного средства. Эти композиции могут быть приготовлены путем смешивания лекарственного средства с подходящим нераздражающим наполнителем, который является твердым при обычных температурах, но жидким при ректальной температуре и, таким образом, будет расплавляться в прямой кишке, высвобождая лекарственное средство. Такие материалы представляют собой, например, масло какао и полиэтиленгликоль.
Препараты с контролируемым высвобождением для парентерального введения включают липосо-мальные, полимерные микросферные и полимерные гелевые препараты, которые известны в данной области техники.
Может быть желательным или необходимым вводить фармацевтическую композицию пациенту с помощью механического устройства доставки. Конструкция и использование механических устройств доставки для доставки фармацевтических агентов хорошо известны в данной области техники. Прямые методики для введения, например введения лекарственного средства, в головной мозг, как правило, включают установку катетера для доставки лекарственного средства в систему желудочков пациента для обхода гематоэнцефалического барьера. Одна из таких имплантируемых систем доставки, используемая для транспорта средств в специфические анатомические участки организма, описана в патенте США № 5011472, выданном 30 апреля 1991 г.
Композиции, предлагаемые в изобретении, также могут содержать другие стандартные фармацевтически приемлемые ингредиенты, обычно обозначаемые как носители или разбавители, если это необходимо или желательно. Можно использовать общепринятые процедуры для приготовления таких композиций в соответствующих дозированных формах.
Такие ингредиенты и процедуры включают те, которые описаны в нижеследующих ссылках, каж
дая из которых включена в настоящую заявку в качестве ссылки: Powell M.F. et al., "Compendium of Ex-cipients for Parenteral Formulations" PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1998, 52(5), 238311; Strickley R.G. "Parenteral Formulations of Small Molecule Therapeutics Marketed in the United States (1999)-Part-1" PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1999, 53(6), 324-349; и Nema S. et al., "Excipients and Their Use in Injectable Products" PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1997, 51(4), 166-171.
Обычно используемые фармацевтические ингредиенты, которые могут использоваться в качестве подходящих для приготовления композиций для предназначенного для них пути введения, включают
подкислители (примеры включают, но не ограничиваются ними, уксусную кислоту, лимонную кислоту, фумаровую кислоту, соляную кислоту, азотную кислоту);
подщелачивающие агенты (примеры включают, но не ограничиваются ними, раствор аммиака, карбонат аммония, диэтаноламин, моноэтаноламин, гидроксид калия, борат натрия, карбонат натрия, гидро-ксид натрия, триэтаноламин, троламин);
адсорбенты (примеры включают, но не ограничиваются ними, порошкообразную целлюлозу и активированный уголь);
газы, используемые для распыления аэрозолей (примеры включают, но не ограничиваются ними,
углекислый газ, CCl2F2, F2ClC-CClF2 и CClF3);
агенты, вытесняющие воздух (примеры включают, но не ограничиваются ними, азот и аргон);
противогрибковые консерванты (примеры включают, но не ограничиваются ними, бензойную кислоту, бутилпарабен, этилпарабен, метилпарабен, пропилпарабен, бензоат натрия);
противомикробные консерванты (примеры включают, но не ограничиваются ними, хлорид бензал-кония, хлорид бензетония, бензиловый спирт, цетилпиридиний хлорид, хлорбутанол, фенол, фенилэти-ловый спирт, фенилртутный нитрат и тимеросал);
антиоксиданты (примеры включают, но не ограничиваются ними, аскорбиновую кислоту, аскор-билпальмитат, бутилированный гидроксианизол, бутилированный гидрокситолуол, фосфорноватистую кислоту, монотиоглицерин, пропил галлат, аскорбат натрия, бисульфит натрия, формальдегид-сульфоксилат натрия, метабисульфит натрия);
связующие вещества (примеры включают, но не ограничиваются ними, блок-полимеры, природный и синтетический каучук, полиакрилаты, полиуретаны, силиконы, полисилоксаны и сополимеры стирола и бутадиена);
буферные вещества (примеры включают, но не ограничиваются ними, метафосфат калия, фосфат дикалия, ацетат натрия, безводный цитрат натрия и дигидрат цитрата натрия);
вещества-носители (примеры включают, но не ограничиваются ними, сироп гуммиарабика, ароматический сироп, ароматический эликсир, вишневый сироп, сироп какао, апельсиновый сироп, сироп, кукурузное масло, минеральное масло, арахисовое масло, кунжутное масло, бактериостатический хлорид натрия для инъекций и бактериостатическую воду для инъекций);
хелатообразующие агенты (примеры включают, но не ограничиваются ними, эдетат динатрия и этилендиаминтетрауксусную кислоту);
красители (примеры включают, но не ограничиваются ними, FD &C красный № 3, FD &C красный № 20, FD &C желтый № 6, FD &C синий № 2, D &C зеленый № 5, D &C оранжевый № 5, D &C красный № 8, жженный сахар и оксид железа красный);
осветляющие вещества (примеры включают, но не ограничиваются ними, бентонит);
эмульгирующие средства (примеры включают, но не ограничиваются ними, аравийскую камедь, цетомакроголь, цетиловый спирт, глицерил моностеарат, лецитин, сорбитан моноолеат, полиоксиэтилен 50 моностеарат);
инкапсулирующие агенты (примеры включают, но не ограничиваются ними, желатин и ацетатфта-лат целлюлозы);
ароматизаторы (примеры включают, но не ограничиваются ними, анисовое масло, коричное масло, какао, ментол, апельсиновое масло, масло мяты перечной и ванилин);
гигроскопические вещества (примеры включают, но не ограничиваются ними, глицерин, пропи-ленгликоль и сорбит);
отмучивающие средства (примеры включают, но не ограничиваются ними, минеральное масло и глицерин);
масла (примеры включают, но не ограничиваются ними, арахисовое масло, минеральное масло, оливковое масло, арахисовое масло, кунжутное масло и растительное масло);
мазевые основы (примеры включают, но не ограничиваются ними, ланолин, гидрофильную мазь, полиэтиленгликолевую мазь, вазелиновое масло, гидрофильное вазелиновое масло, белую мазь, желтую мазь и мазь на основе розовой воды);
усилители проникновения (трансдермальная доставка) (примеры включают, но не ограничиваются ними, моногидрокси- или полигидроксиспирты, одноатомные или многоатомные спирты, насыщенные или ненасыщенные спирты жирного ряда, насыщенные или ненасыщенные жирные сложные эфиры, насыщенные или ненасыщенные дикарбоновые кислоты, эфирные масла, производные фосфатидила, цефа
лин, терпены, амиды, простые эфиры, кетоны и мочевины);
пластификаторы (примеры включают, но не ограничиваются ними, диэтилфталат и глицерин);
растворители (примеры включают, но не ограничиваются ними, этанол, кукурузное масло, хлопковое масло, глицерин, изопропанол, минеральное масло, олеиновую кислоту, арахисовое масло, очищенную воду, воду для инъекций, стерильную воду для инъекций и стерильную воду для промывания);
загустители (примеры включают, но не ограничиваются ними, цетиловый спирт, воск цетиловых сложных эфиров, микрокристаллический воск, парафин, стеариловый спирт, белый воск и желтый воск);
основы для суппозиториев (примеры включают, но не ограничиваются ними, масло какао и поли-этиленгликоли (смеси));
поверхностно-активные вещества (примеры включают, но не ограничиваются ними, хлорид бензал-кония, ноноксинол 10, окстоксинол 9, полисорбат 80, натрий лаурил сульфат и сорбитан монопальми-тат);
суспендирующие агенты (примеры включают, но не ограничиваются ними, агар, бентонит, карбо-меры, натрий-карбоксиметилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидрокси-пропилметилцеллюлозу, каолин, метилцеллюлозу, трагакант и вигум);
подсластители (примеры включают, но не ограничиваются ними, аспартам, декстрозу, глицерин, маннит, пропиленгликоль, сахарин натрия, сорбит и сахарозу);
антиадгезивы для таблеток (примеры включают, но не ограничиваются ними, стеарат магния и тальк);
связующие вещества для таблеток (примеры включают, но не ограничиваются ними, аравийскую камедь, альгиновую кислоту, натрий-карбоксиметилцеллюлозу, прессуемый сахар, этилцеллюлозу, желатин, жидкая глюкозу, метилцеллюлозу, несшитый поливинилпирролидон и прежелатинизированный крахмал);
разбавители для таблеток и капсул (примеры включают, но не ограничиваются ними, двухосновный фосфат кальция, каолин, лактозу, маннит, микрокристаллическую целлюлозу, порошкообразную целлюлозу, осажденный карбонат кальция, карбонат натрия, фосфат натрия, сорбит и крахмал);
агенты для покрытия таблеток (примеры включают, но не ограничиваются ними, жидкую глюкозу, гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, метилцеллюлозу, этилцеллюлозу, ацетатфталат целлюлозы и шеллак);
наполнители для прямого прессования таблеток (примеры включают, но не ограничиваются ними, двухосновный фосфат кальция);
разрыхлители для таблеток (примеры включают, но не ограничиваются ними, альгиновую кислоту, кальций-карбоксиметилцеллюлозу, микрокристаллическую целлюлозу, полакриллин кальция, поперечно сшитый поливинилпирролидон, альгинат натрия, натрия крахмал гликолят и крахмал);
скользящие вещества для таблеток (примеры включают, но не ограничиваются ними, коллоидный кремнезем, кукурузный крахмал и тальк);
смазывающие вещества для таблеток (примеры включают, но не ограничиваются ними, стеарат кальция, стеарат магния, минеральное масло, стеариновую кислоту и стеарат цинка);
светонепроницаемые вещества для таблеток/капсул (примеры включают, но не ограничиваются ними, диоксид титана);
полирующие вещества для таблеток (примеры включают, но не ограничиваются ними, карнаубский воск и белый воск);
загустители (примеры включают, но не ограничиваются ними, пчелиный воск, цетиловый спирт и парафин);
вещества, регулирующие тоничность (примеры включают, но не ограничиваются ними, декстрозу и хлорид натрия);
вещества, повышающие вязкость (примеры включают, но не ограничиваются ними, альгиновую кислоту, бентонит, карбомеры, натрий-карбоксиметилцеллюлозу, метилцеллюлозу, поливинилпирролидон, альгинат натрия и трагакант);
смачивающие агенты (примеры включают, но не ограничиваются ними, гептадекаэтиленоксицета-нол, лецитины, сорбитан моноолеат, полиоксиэтилен сорбитан моноолеат и полиоксиэтилена стеарат).
Фармацевтические композиции в соответствии с настоящим изобретением могут быть проиллюстрированы следующим образом:
Стерильный внутривенный раствор.
Раствор 5 мг/мл целевого соединения в соответствии с настоящим изобретением может быть приготовлен с применением стерильной воды для инъекций, и при необходимости регулировали значение рН. Раствор разбавляют для введения до 1-2 мг/мл со стерильной 5%-ной декстрозой и вводят как внутривенную инфузию в течение примерно 60 мин.
Лиофилизированный порошок для внутривенного введения.
Стерильный препарат может быть приготовлен с использованием (I) 100-1000 мг целевого соединения в соответствии с настоящим изобретением в виде лиофилизированного порошка, (II) 32-327 мг/мл цитрата натрия и (III) 300-3000 мг декстрана 40. Состав восстанавливали с помощью стерильного солево
го раствора для инъекций или 5%-ной декстрозы до концентрации 10-20 мг/мл, который в дальнейшем разводили с помощью солевого раствора или 5%-ной декстрозы до 0,2-0,4 мг/мл и вводили либо в виде внутривенного болюса, или в виде внутривенной инфузии в течение 15-60 мин. Внутримышечная суспензия.
Может быть приготовлен следующий раствор или суспензия для внутримышечной инъекции:
50 мг/мл целевого, нерастворимого в воде соединения согласно настоящему изобретению,
5 мг/мл натрий-карбоксиметилцеллюлозы,
4 мг/мл TWEEN 80,
9 мг/мл хлорида натрия,
9 мг/мл бензилового спирта.
Капсулы с твердой оболочкой.
Большое количество капсул приготавливают путем заполнения стандартных состоящих из двух частей твердых галантиновых капсул, каждой с помощью 100 мг порошкообразного действующего вещества, 150 мг лактозы, 50 мг целлюлозы и 6 мг стеарата магния.
Мягкие желатиновые капсулы.
Приготавливали смесь действующего вещества в легкоусваиваемом масле, таком как соевое масло, хлопковое масло или оливковое масло, и впрыскивали с помощью поршневого насоса прямого вытеснения в расплавленный желатин с образованием капсул, содержащих 100 мг действующего вещества. Капсулы промывали и высушивали. Действующее вещество может быть растворено в смеси из полиэтиленг-ликоля, глицерина и сорбита для приготовления смешиваемой с водой лекарственной смеси.
Таблетки.
Большое количество таблеток приготавливают с помощью стандартных процедур таким образом, что дозированная единица представляет собой 100 мг действующего вещества, 0,2 мг коллоидного диоксида кремния, 5 мг стеарата магния, 275 мг микрокристаллической целлюлозы, 11 мг крахмала и 98,8 мг лактозы. Можно применять соответствующие водные и неводные покрытия для повышения вкусовых качеств, улучшения четкости и стабильности или замедленной абсорбции.
Таблетки/капсулы с немедленным высвобождением.
Они представляют собой твердые пероральные дозированные формы, приготовленные с помощью стандартных и новых способов. Эти единицы принимают перорально без воды для немедленного растворения и доставки лекарственного средства. Действующее вещество - компонент смешивают в жидкости, содержащей ингредиент, такой как сахар, желатин, пектин и подсластители. Эти жидкости затвердевают в твердые таблетки или каплеты путем лиофилизации и технологий твердофазной экстракции. Лекарственные соединения могут быть спрессованы с вязкоэластичными и термоэластичными сахарами и полимерами или шипучими компонентами для получения пористых матриц, предназначенных для немедленного высвобождения, без необходимости использования воды.
Доза и введение.
Основываясь на стандартных лабораторных методиках, известных для оценки соединений, пригодных для лечения гиперпролиферативных нарушений и ангиогенных нарушений, с помощью стандартных тестов на токсичность и стандартных фармакологических анализов для определения лечения состояний, идентифицированных выше у млекопитающих, и путем сравнения этих результатов с результатами известных лекарственных средств, которые применяют для лечения этих состояний, эффективная дозировка соединений согласно настоящему изобретению легко может быть определена для лечения каждого целевого показания. Количество действующего вещества для введения при лечении любого из этих состояний может широко варьироваться в соответствии с такими факторами, как конкретное соединение и применяемая дозируемая единица, способ введения, период лечения, возраст и пол пациента, нуждающегося в лечении, и природа и степень состояния, которое необходимо лечить.
Общее количество действующего вещества, подлежащего введению, как правило, находится в пределах примерно от 0.001 мг/кг до примерно 200 мг/кг массы тела в сутки и предпочтительно примерно от 0.01 мг/кг до примерно 20 мг/кг массы тела в сутки. Клинически пригодные схемы дозирования находятся в пределах дозирования от одного до трех раз в сутки до одного дозирования раз каждые четыре недели. К тому же для суммарного баланса между фармакологическим эффектом и переносимостью могут быть благоприятными "лекарственные каникулы", при которых пациент не получает дозу лекарственного средства в течение определенного периода времени. Дозируемая единица может содержать приблизительно от 0,5 мг до приблизительно 1500 мг действующего вещества и может вводиться один или больше раз в сутки или менее одного раза в сутки. Средняя суточная доза для введения путем инъекции, включая внутривенные, внутримышечные, подкожные и парентеральные инъекции, и при применении методик вливания предпочтительно составляет от 0,01 до 200 мг/кг общей массы тела. Средняя суточная схема ректального дозирования предпочтительно будет составлять от 0,01 до 200 мг/кг общей массы тела. Средняя суточная схема вагинального дозирования предпочтительно будет составлять от 0,01 до 200 мг/кг общей массы тела. Средняя суточная схема местного дозирования предпочтительно будет составлять от 0,1 до 200 мг, причем введение осуществляют от одного до четырех раз в сутки. Трансдермальная концентрация предпочтительно будет такой, которая необходима для поддержания суточной дозы от
0,01 до 200 мг/кг. Средняя суточная схема ингаляционного дозирования предпочтительно будет составлять от 0,01 до 100 мг/кг общей массы тела.
Конечно же специфические начальные и продолжающиеся схемы дозирования для каждого пациента будут изменяться в соответствии с природой и тяжестью состояния, как определено специалистом, устанавливающим диагноз, активностью специфического применяемого соединения, возраста и общего состояния пациента, времени введения, пути введения, скорости выделения лекарственного средства, комбинации лекарственных средств и т.д. Необходимый режим лечения и количество доз соединения в соответствии с настоящим изобретением, или его фармацевтически приемлемой соли, или сложного эфира, или композиции могут быть установлены специалистом в данной области техники с использованием общепринятого экспериментального лечения.
Комбинационная терапия.
Соединения в соответствии с настоящим изобретением могут вводиться в виде единственного фармацевтического средства или в комбинации с одним или несколькими другими фармацевтическими средствами, при этом комбинация не вызывает неприемлемых побочных эффектов. Эти объединенные фармацевтические средства могут представлять собой другие агенты, которые имеют анти-гиперпролиферативное действие, такие как, например, для лечения гематологических опухолей, солидных опухолей и/или их метастаз, и/или агенты для лечения нежелательных побочных эффектов. Настоящее изобретение также относится к таким комбинациям.
Другие антигиперпролиферативные средства, пригодные для применения с композицией согласно изобретению, включают, но не ограничиваются ими, те соединения, которые общепризнано используют для лечения неопластических заболеваний в Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics (9-е изд.), издатель Molinoff et al., опублик. McGraw-Hill, c. 1225-1287, (1996), которое тем самым включено в настоящую заявку посредством ссылки, особенно (химиотерапевтические) противораковые агенты, как определено выше. Комбинация может представлять собой комбинацию с нефиксированной или фиксированной дозой, в зависимости от случая.
Способы тестирования конкретного фармакологического или фармацевтического свойства являются хорошо известными специалисту в данной области техники.
Примеры исследовательских экспериментов, описанные в данной заявке, служат для иллюстрации настоящего изобретения, и изобретение не ограничивается предоставленными примерами.
Как будет оценено специалистом в данной области техники, изобретение не ограничивается частными вариантами осуществления изобретения, описанными в данной заявке, а охватывает все модификации указанных вариантов осуществления изобретения, которые подпадают под суть и объем настоящего изобретения, как указано в прилагаемой формуле изобретения.
Следующие примеры иллюстрируют изобретение более детально, не ограничивая его. Дополнительные соединения в соответствии с изобретением, о получении которых не описано подробно, можно получить аналогичным образом.
Соединения, которые указаны в примерах, и их соли являются предпочтительными вариантами осуществления изобретения, а также формула изобретения, которая охватывает все подкомбинации остатков соединения формулы (I), как раскрыто в отдельных примерах.
Термин "в соответствии с" в "Экспериментальном разделе" употребляется в смысле, что методику, на которую ссылаются, следует применять "аналогично".
Экспериментальный раздел
В следующей таблице перечислены сокращения, использованные в этом параграфе и в разделе "Примеры промежуточных соединений" и "Примеры", поскольку они не разъяснены в рамках основного текста.
Сокращение
Значение
АсОН
уксусная кислота (этановая кислота)
ВОДН
ВОДНЫЙ
Вое
трет-бутоксикарбонил
ВОР
(бензотриазол-1 -
илокси)трис(диметиламино)фосфония
гексафторфосфат
широкий
химическая ионизация
Cs2C03
карбонат цезия
дублет
DAD
детектор на диодной матрице
DBU
1,8-диазабицикло(5.4.0)ундец-7-ен
DCC
ТЧ,]Ч1-дициклогексилкарбодиимид
ДХМ
дихлорметан
дублет-дуб лет
DIC
К,№-диизопропилкарбодиимид
DIPEA
диизопропилэтиламин
DMA
Диметилацетамид
ДМФА
ЛГЯ-диметилформамид
ДМСО
диметилсульфоксид
дублет-триплет
EDC
1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид
ELSD
Испарительный нефелометрический детектор
EtOAc
этилацетат
EtOH
этанол
ЭКВ.
эквивалент
ESI
ионизация электрораспылением
час
HATU
1 -[бис(диметиламино)метилен]-1Н-1,2,3-
триазоло[4,5-Ь]пиридиния 3-oxid
гексафторфосфат
HBTU
гексафторфосфат (о-бензотриазол-Юил)-
К,^№,]\1,-тетраметилурония
HC1
хлористоводородная кислота
ВЭЖХ
Высокоэффективная жидкостная хроматография
к2соз
карбонат калия
ЖХ-МС
жидкостная хроматография - масс-спектроскопия
мультиплет
мин
минута
MeCN
ацетонитрил
MeOH
метанол
масс-спектроскопия
NaCl
хлорид натрия
NaHC05
гидрокарбонат натрия или бикарбонат натрия
ЯМР
ядерная магнитно-резонансная спектроскопия:
химические сдвиги (6) представлены в м д.
химические сдвиги корректировали с помощью
установки сигнала ДМСО на 2 50 м д. если не
указано иначе
PDA
фотодиодная матрица
Pd/C
палладий на активированном угле
PyBOP
гексафторфосфат (бензотриазол-1-
илокси)трипирролидинофосфония
квартет
r t или KT или RT
комнатная температура
Время удержания (измерянное либо с помощью
ВЭЖХ, либо СВЭЖХ) в минутах
синглет
насыщ.
насыщенный
SIBX
стабилизированная 2-йодоксибензойная кислота
Исходное вещество
SQD
одиночный квадрупольный детектор
T3P
Пропилфосфоновый ангидрид
триплет
тройной дублет
ТЭА
триэтиламин
ТФУ
трифторуксусная кислота
ТГФ
тетрагидрофуран
СВЭЖХ
сверхвысокоэффективная жидкостная
хроматография
Другие сокращения имеют значения, сами по себе обычные для специалиста в данной области. Различные аспекты изобретения, описанные в этой заявке, иллюстрируются следующими примерами, которые не предназначены для ограничения изобретения каким бы то ни было образом. Специальные описания экспериментов.
Формы ЯМР-пиков в следующих специальных описаниях экспериментов зафиксированы, как они обнаруживаются в спектрах, возможные эффекты более высокого порядка рассмотрены не были. Реакции, для которых требовалось микроволновое излучение, могут осуществляться с использованием микроволновой печи Biotage Initator(r), необязательно оснащенной роботизированным блоком. Сообщенное время реакций в случае использования нагревания микроволновым излучением следует понимать как фиксированное время реакций после достижения указанной температуры реакции. Соединения и проме
жуточные соединения, полученные в соответствии со способами изобретения, могут требовать очистки. Очистка органических соединений хорошо известна специалисту в данной области техники, причем может существовать несколько способов очистки одного и того же соединения. В некоторых случаях очистка может не требоваться. В некоторых случаях соединения можно очищать с помощью кристаллизации. В некоторых случаях примеси могут уходить при использовании пригодного растворителя. В некоторых случаях соединения можно очищать с помощью хроматографии, особенно колоночной флэш-хроматографии, используя, например, предварительно заправленные силикагелевые картриджи, например, от Separtis, такие как Isolute(r) Flash silica gel или Isolute(r) Flash NH2 silica gel, в комбинации с Isol-era(r) autopurifier (Biotage), и элюенты, такие как градиенты, например гексана/этилацетата или ДХМ/метанола. В некоторых случаях соединения можно очищать с помощью препаративной ВЭЖХ, используя, например, Waters(r) autopurifier, оснащенный детектором на диодной матрице и/или онлайновым масс-спектрометром с ионизацией электрораспылением, в комбинации с пригодной предварительно заправленной колонкой с обращенной фазой и элюентами, такими как градиенты воды и ацетонитрила, которые могут содержать добавки, такие как трифторуксусная кислота, муравьиная кислота или водный аммиак. В некоторых случаях с помощью методов очистки, описанных выше, соединения настоящего изобретения, которые обладают в достаточной мере основной или кислотной функциональностью, можно обеспечить в форме соли, такой как, например, в случае соединения настоящего изобретения, которое является в достаточной мере основным, трифторацетат или формиат, или в случае соединения настоящего изобретения, которое является в достаточной мере кислотным, аммониевая соль. Соль этого типа может быть либо превращена в форму ее свободного основания или свободной кислоты соответственно различными методами, известными специалисту в данной области техники, либо использована в виде таковой в последующих биологических анализах. Следует понимать, что определенная специфическая форма (например, соль, свободное основание и т.д.) соединения настоящего изобретения, выделенная, как описано в данной заявке, не обязательно является единственной формой, в которой указанное соединение можно применять в биологическом анализе, с целью количественной оценки специфической биологической активности.
Процентные выходы, сообщенные в следующих примерах, основаны на исходном компоненте, который использовали в самом низком молярном количестве. Чувствительные к воздуху и влажности жидкости и растворы переносились через шприц или канюлю и вводились в реакционные сосуды через резиновые прокладки. Реагенты и растворители коммерческого класса использовали без дополнительной очистки. Термин "концентрировали в вакууме" относится к использованию роторного испарителя Бюхи при минимальном давлении приблизительно 15 мм Hg. Все температуры сообщаются без учета поправок в градусах Цельсия (°С).
Для лучшего понимания настоящего изобретения приведены следующие примеры. Эти примеры служат только для иллюстративных целей и не должны быть истолкованы как ограничивающие объем изобретения каким-либо образом. Все публикации, упомянутые в данной заявке, включены путем ссылки в их полном объеме.
Условия аналитической ЖХ-МС.
ЖХ-МС-данные, приведенные в следующих специальных описаниях экспериментов, относятся (если не указано иначе) к следующим условиям:
Система:
Waters Acquity UPLC -MS: Binary Solvent Manager, Sample Manager/Organizer, Column Manager, PDA, ELSD, SQD 3001 или ZQ4000
Колонка:
Acquity UPLC ВЕН C18 1.7 50x2.1 мм
Растворитель:
Al = вода + 0.1% об муравьиной кислоты (99%) А2 = вода + 0.2% об. аммиака (32%)
В1 = ацетонитрил
Градиент:
0-16 мин 1-99% В, 1.6-2.0 мин 99% В
Поток:
0 8 мл/мин
Температура:
60°С
Инжекция:
2,0 мкл
Детектирование:
DAD диапазон сканирования 210-400 нм -> Таблица пиковых значений
ELSD
Методы:
МС ESI +, ESI - переключение -> различные диапазоны сканирования (Заголовок списка)
Метод 1: Al + В1 Метод 2: А2 + В1
Условия препаративной ВЭЖХ.
"Очистка с помощью препаративной ВЭЖХ" в следующих специальных описаниях экспериментов относится (если не указано иначе) к следующим условиям:
Аналитика (пре- и постаналитика: метод А)
Система:
Waters Acquity UPLC-MS: Binary Solvent Manager, Sample Manager/Organizer, Column Manager, PDA, ELSD, SQD 3001
Колонка:
Acquity ВЕН C18 1.7 50x2.1 мм
Растворитель:
A = вода + 0.1 об.% муравьиной кислоты (99 %)
В = ацетонитрил
Градиент:
0-1.6 мин 1-99 % В, 1.6-2.0 мин 99 % В
Поток:
0.8 мл/мин
Температура:
60°С
Инжекция:
2 0 мкл
Детектирование:
DAD диапазон сканирования 210-400 нм
МС ESI+, ESI-, диапазон сканирования 160-1000 m/z
ELSD
Аналитика (пре- и постаналитика: метод В)
Система:
Waters Acquity UPLC-MS: Binary Растворитель Manager, Sample Manager/Organizer, Column Manager, PDA, ELSD, SQD 3001
Колонка:
Acquity ВЕН CI8 1.7 50x2 1 мм
Растворитель:
A = вода + 0.2 об.% аммиака (32 %)
В =ацетонитрил
Градиент:
0-1.6 мин 1-99 % В, 1.6-2.0 мин 99 % В
Поток:
0.8 мл/мин
Температура:
60°С
Пнжекция:
2.0 мкл
Детектирование:
DAD диапазон сканирования 210-400 нм
МС ESI+, ESI-, диапазон сканирования 160-1000 m/z
ELSD
Препаративная ВЭЖХ (метод кислотный)
Система:
Waters Autopurificationsystem: Pump 2545, Sample Manager
2767, CFO,
DAD 2996, ELSD 2424, SQD 3001
Колонка:
XBridge С18 5мкм 100x30 мм
Раствори тел ь :
A = вода + 0.1 об.% муравьиной кислоты (99 %)
В = ацетонитрил
Градиент:
0-1 мин 1 % В, 1-8 мин 1-99 % В, 8-10 мин 99 % В
Поток:
50 мл/мин
Температура:
Раствор:
макс. 250 мг / 2.5 мл диметилсульфоксид или ДМФА
Инжекция:
1 х 2.5 мл
Детектирование:
DAD диапазон сканирования 210-400 нм
МС ESI+, ESI-, диапазон сканирования 160-1000 m/z
Препаративная ВЭЖХ (метод основный)
Система:
Waters Autopurificationsystem: Pump 2545, Sample Manager 2767, CFO,
DAD 2996, ELSD 2424, SQD 3001
Колонка:
XBridge С18 5мкм 100x30 мм
Растворитель:
A = вода + 0.2 об.% аммиака (32 %)
В - ацетонитрил
Градиент:
0-1 мин 1 % В, 1-8 мин 1-99 % В, 8-10 мин 99 % В
Поток:
50 мл/мин
Температура:
Раствор:
макс. 250 мг / 2,5 мл диметилсульфоксид или ДМФА
Инжекция:
1 х 2.5 мл
Детектирование:
DAD диапазон сканирования 210-400 нм
МС ESI+, ESI-, диапазон сканирования 160-1000 m/z
Условия колоночной флэш-хроматографии.
"Очистка с помощью колоночной (флэш)хроматографии", как указано в последующих специальных описаниях экспериментов, относится к применению системы очистки Biotage Isolera. Для получения технических характеристик см. "Biotage product catalogue" на www.biotage.com.
Примеры
Синтез примера 1. Промежуточное соединение 1-1-1 (4-гидрокси-6,6-диметил-2-оксо-^фенил-1,2,5,6-тетрагидропиридин-З-карботиоамид)
О S
К раствору 6,6-диметилпиперидин-2,4-диона (5 г, 35.4 ммоль) и фенилизотиоцианата (4.79 г, 35.4 ммоль) в MeCN (35 мл), охлажденному до 0°С с помощью ледяной ванны, медленно по каплям добавляли DBU (9 г, 8.8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч и затем выливали в воду со льдом, содержащую конц. HCl (6 мл), и образовавшееся в результате твердое вещество собирали и суши
ли в вакууме при 80°С. Твердое вещество рекристаллизировали из EtOH с получением желаемого продукта (7.8 г, 80%).
Промежуточное соединение 1-2-1 (6,6-диметил-2-оксо-№фенил-4-[(пиридин-4-илметил)амино]-1,2,5,6-тетрагидропиридин-З-карботиоамид)
Раствор промежуточного соединения 1-1-1 (13.14 г, 47.7 ммоль) и 1-(пиридин-4-ил)метанамина в EtOH (40 мл) и EtOAc (40 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 60 ч. После охлаждения продукт осаждали и собирали путем фильтрации (8 г, 46%).
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-сУ 5 м.д. 1.15 (s, 6H), 2.69 (s, 2H), 4.77-4.83 (d, 2Н), 7.16-7.22 (m, 1H), 7.31-7.40 (m, 4H), 7.42-7.49 (m, 2H), 7.64 (s, 1H), 8.56-8.60 (m, 2H), 14.02 (s, 1H), 14.96 (s, 1H).
Пример 1. (6,6-Диметил-3-(фениламино)-2-(пиридин-4-ил)-1,5,6,7-тетрагидро-4Н-пирроло[3,2-с]пиридин-4-он)
Смесь промежуточного соединения 1-2-1 (5.26 г, 14.4 ммоль), пероксид водорода (34% в воде, 2.5 мл, 28.7 ммоль) в МеОН (20 мл) нагревали при 100°С в течение 4 ч. Очистка с помощью хроматографии на силикагеле (EtOAc:MeOH) давала желаемый продукт (1.6 г, 32%).
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО^6) 5 м.д. 1.28 (s, 6H), 2.86 (s, 2H), 6.62-6.76 (m, 3Н), 7.09 (t, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.55-7.61 (d, 2H), 7.68 (s, 1H), 8.40-8.47 (d, 2H), 12.11 (s, 1H).
Синтез примера 2. Промежуточное соединение 1-1-2
К раствору пиперидин-2,4-диона (5 г, 44 ммоль) и фенилизотиоцианата (5.98 г, 44 ммоль) в MeCN (40 мл), охлажденному до 0°С с помощью ледяной ванны, добавляли медленно по каплям DBU (11.24 г, 74 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч и затем выливали в воду со льдом, содержащую конц. HCl (6 мл), и образовавшееся в результате твердое вещество собирали. Твердое вещество очищали с использованием Biotage (SNAP силикагель 340 г (EtOAc:гексан)) с получением желаемого продукта (1.75 г, 16%).
1H ЯМР (400 МГц, ДМСОЧ16) 5 м.д. 2.62 (t, 1H), 2.76 (t, 1H), 3.29 (td, 1H), 3.42 (td, 1Н), 7.18-7.34 (m, 1Н), 7.34-7.56 (m, 4Н), 8.14 (br. s., 1H), 14.58 (s, 1Н), 16.51 (br. s, 1H) Промежуточное соединение 1-2-2
Раствор промежуточного соединения 1-1-2 (1.7 г, 6.8 ммоль) и 1-(пиридин-4-ил)метанамина (888 мг, 8.2 ммоль) в EtOH (7.25 мл) и EtOAc (7.25 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 48 ч. Концентрировали и очищали с помощью хроматографии на силикагеле (EtOAc:MeOH) с получением желаемого продукта (1.13 г, 49%).
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6) 5 м.д. 2.65-2.77 (m, 2Н), 3.14 (dt, 2Н), 4.77 (d, 2Н), 7.14-7.26 (m, 1Н), 7.29-7.49 (m, 6Н), 7.70 (br. s., 1H), 8.54-8.65 (m, 2Н), 13.77 (br. s., 1Н), 14.78 (s, 1Н).
Пример 2. (3-(Фениламино)-2-(пиридин-4-ил)-1,5,6,7-тетрагидро-4Н-пирроло[3,2-с]пиридин-4-он)
Смесь промежуточного соединения 1-2-2 (2.13 г, 6.8 ммоль), пероксид водорода (34% в воде, 3.47 мл, 34 ммоль) в EtOH:^Ovl (2:1, 138 мл) перемешивали при КТ в течение 16 ч. Твердое вещество очищали с использованием Biotage (SNAP NH 28 г ^^З^ДОСМ)) с получением желаемого продукта (1.04 г,
50%).
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6) 5 м.д. 2.85 (t, 2Н), 3.36-3.45 (m, 2Н), 6.53-6.68 (m, 3Н), 7.05 (t, 2Н),
Раствор промежуточного соединения 1-1-2 (450 мг, 1.8 ммоль) и 1-(3-метилпиридин-4-ил)метанамина (310 мг, 2.5 ммоль) в EtOH (2 мл) и EtOAc (2 мл) под аргоном нагревали в запаянной трубке при 100°С в течение 24 ч. Добавляли другую порцию 4-(метиламино)-3-метилпиридина (44 мг, 0.365 ммоль), и раствор нагревали при 100°С в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали, и твердое вещество собирали путем фильтрации, промывали EtOH, диэтиловым эфиром и гексаном и сушили в вакууме при 60°С с получением желаемого продукта (258 мг, 40%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-сУ 5 м.д. 2.28-2.34 (m, 3Н), 2.72 (t, 2Н), 3.15 (td, 2Н), 4.73 (d, 2Н), 7.157.22 (m, 1Н), 7.24 (d, 1Н), 7.32-7.40 (m, 2Н), 7.40-7.46 (m, 2Н), 7.70 (br. s., 1Н), 8.39 (s, 1Н), 8.42 (d, 1Н), 13.72 (br. s., 1H), 14.79 (s, 1H).
Пример 3. (2-(3-Метилпиридин-4-ил)-3-(фениламино)-1,5,6,7-тетрагидро-4Н-пирроло[3,2-с]пири-дин-4-он)
Смесь промежуточного соединения 1-2-3 (123 мг, 0.35 ммоль), пероксида водорода (34% в воде, 71 мкл, 0.7 ммоль) в МеОН (1.3 мл) перемешивали при 60°С в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили путем добавления насыщ. раствора тиосульфата натрия (водн.). Органические вещества экстрагировали EtOAc и затем концентрировали. Твердое вещество очищали с использованием Biotage (SNAP силикагель 2x25 г (МеОН:ДХМ)) с получением желаемого продукта (14 мг, 13%).
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО^) 5 м.д. 2.20 (s, 3Н), 2.82 (t, 2Н), 3.42 (td, 2Н), 6.39-6.55 (m, 3Н), 6.796.94 (m, 2Н), 7.06 (s, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.34 (s, 1H), 8.25-8.34 (m, 2H), 11.30 (s, 1H).
Синтез примера 4.
Пример 4. (1-Этил-6,6-диметил-3-(фениламино)-2-(пиридин-4-ил)-1,5,6,7-тетрагидро-4Н-пирро-ло[3,2-с]пиридин-4-он)
К смеси примера 1 (96 мг, 0.29 ммоль), K2CO3 (135 мг, 0.87 ммоль) в ДМФА (5 мл) при 0°С добавляли йодэтан (120 мг, 0.87 ммоль). Реакционной смеси давали медленно нагреться до КТ и перемешивали в течение 5 дней. Через 2 дня добавляли дополнительную порцию йодэтана (24 мг, 0.15 ммоль). Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали EtOAc. EtOAc слои объединяли и промывали водным насыщ. раствором NaCl и концентрировали. Очистка с помощью Biotage (SNAP силикагель 25 г, (EtOAc:Нех)) давала желаемый продукт (14 мг, 13%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-СУ 5 м.д. 1.11 (t, 3Н), 1.29 (s, 6Н), 2.52 (br. s., 2Н), 2.89 (s, 2Н), 3.99 (q, 2Н), 6.41-6.54 (m, 3Н), 6.86-6.96 (m, 2Н), 6.99 (s, 1H), 7.12 (s, 1Н), 7.26-7.40 (m, 2Н), 8.38-8.63 (m, 2Н).
Синтез примера 5.
Пример 5. (1 -Этил-3 -(фениламино)-2-(пиридин-4-ил)-1,5,6,7-тетрагидро-4Н-пирроло [3,2-с]пиридин-
4-он)
К смеси примера 2 (450 мг, 1.5 ммоль), Cs2CO3 (2.4 г, 7.4 ммоль) в ДМФА (25 мл) при 0°С добавляли йодэтан (692 мг, 4.4 ммоль). Реакционной смеси давали медленно нагреться до КТ и перемешивали в течение 2 дней. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали EtOAc. Слои EtOAc объединяли, промывали водным насыщ. раствором NaCl и концентрировали. Очистка с помощью Biotage (SNAP NH 28 г, (EtO^^^)) давала желаемый продукт (192 мг, 39%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-16) 5 м.д. 1.03-1.18 (t, 3Н), 2.90 (t, 2Н), 3.42 (td, 2Н), 4.00 (q, 2Н), 6.42-6.56
К раствору ^трет-бутоксикарбонил-пиперидин-2,4-диона (5 г, 23.4 ммоль) и фенилизотиоцианата (3.33 г, 24.6 ммоль) в MeCN (50 мл), охлажденному до -10°С, медленно по каплям добавляли DBU (5.36 г, 35.2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при -10°С и затем при КТ в течение 16 ч. Образовавшийся осадок собирали путем фильтрации и промывали MeCN и гексаном. Твердое вещество растворяли в смеси диэтиловый эфир:МеОН (95:5) и промывали трижды с полунасыщ. NH4Cl (водн.), насыщ. NaCl (водн.), фильтровали через гидрофобный фильтр и концентрировали с получением желаемого продукта (1.0 г, 11%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-16) 5 м.д. 1.42-1.54 (m, 9Н), 2.81 (t, 2Н), 3.77 (t, 2Н), 7.27-7.35 (m, 1Н), 7.40-7.50 (m, 2Н), 7.58 (d2 H), 12.82 (br. s., 1H), 15.25 (br. s., 1H).
Промежуточное соединение 1-2-4
Раствор промежуточного соединения 1-1-3 (1 г, 2.9 ммоль) и 1-(пиридин-4-ил)метанамина (466 мг, 4.3 ммоль) в EtOH (20 мл) и EtOAc (20 мл) под аргоном нагревали с обратным холодильником в течение 40 ч. Реакционную смесь фильтровали и разбавляли ДХМ:МеОН (10:1), промывали полунасыщ. NH4Cl (водн.) и концентрировали. Очистка с помощью Biotage (SNAP силикагель 50 г, (EtOAc:Hex)) давала желаемый продукт (310 мг, 25%).
Пример 6. (трет-бутил 4-оксо-3-(фениламино)-2-(пиридин-4-ил)-1,4,6,7-тетрагидро-5Н-пирроло[3,2-с] пиридин-5 -карбоксилат)
Смесь промежуточного соединения 1-2-4 (300 мг, 0.68 ммоль), пероксида водорода (34% в воде, 349 мкл, 3.4 ммоль) в МеОН:ДХМ (1:2, 22.5 мл) перемешивали при КТ в течение 16 ч. Реакционную смесь гасили путем добавления насыщ. NaHCO3 (водн.) и экстрагировали EtOAc. Органические вещества промывали насыщ. NaHCO3 (водн.), насыщ. NaCl (водн.) и концентрировали. Твердое вещество очищали с использованием Biotage (SNAP силикагель 25 г (МеОН:ДХМ)) с получением желаемого продукта (30 мг,
11%).
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-16) 5 м.д. 1.44 (s, 9Н), 2.97 (t, 2Н), 3.96 (t, 2Н), 6.54-6.72 (m, 3Н), 7.05 (t, 2Н), 7.43 (s, 1Н), 7.47 (d2, Н), 8.41 (d, 2Н) 12.01 (s, 1Н). Синтез примера 7. Промежуточное соединение 1-1-4
К смеси пиперидин-2,4-диона (3.692 г, 32.6 ммоль) и 4-фторфенил-изотиоцианата (5 г, 32.6 ммоль) в MeCN (20 мл) добавляли ТЭА (231 мг, 0.32 ммоль) и нагревали с обратным холодильником в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли диэтиловым эфиром и промывали трижды полунасыщ. NaHCO3 (водн.) органические вещества пропускали через 20 г силикагелевый картридж SNAP и концентрировали. Водные слои экстрагировали ДХМ:МеОН (10:1), и органические вещества пропускали через 10 г силикаге-левый картридж SNAP, объединяли с другой порцией и концентрировали. Твердое вещество кристаллизировали из EtOH дважды с получением желаемого продукта (2.4 г, 28%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-СУ 5 м.д. 2.61 (t, 1Н), 2.77 (t, 1Н), 3.22-3.31 (m, 1Н), 3.36-3.50 (m, 1Н), 6.83-7.01 (m, 1Н), 7.18-7.34 (m, 2Н), 7.37-7.51 (m, 2Н), 8.14 (br. s., 1H), 14.50 (s, 1H).
Раствор промежуточного соединения 1-1-4 (0.8 г, 3.0 ммоль) и 1-(пиридин-4-ил)метанамина (497 мг,
Промежуточное соединение 1-2-5
4.5 ммоль) в EtOAc (40 мл) нагревали с обратным холодильником с ловушкой, содержащей молекулярные сита (4 А), в течение 16 ч, давали охладиться и концентрировали. Очистка с помощью Biotage (SNAP силикагель 50 г, (ДХМ:МеОН)) давала твердое вещество, которое перемешивали с изопропанолом. Твердое вещество собирали с получением желаемого продукта (470 мг, 44%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-СУ 5 м.д. 2.67-2.77 (m, 2Н), 3.14 (td, 2Н), 4.77 (d2 Н), 7.15-7.27 (m, 2Н), 7.30-7.38 (m, 2Н), 7.38-7.47 (m, 2Н), 7.69 (br. s., 1H), 8.48-8.67 (m, 2Н), 13.73 (t, 1H), 14.72 (s, 1H).
Пример 7. (3-[(4-Фторфенил)амино]-2-(пиридин-4-ил)-1,5,6,7-тетрагидро-4Н-пирроло[3,2-с]пири-дин-4-он)
Смесь промежуточного соединения 1-2-5 (630 мг, 1.77 ммоль), пероксида водорода (34% в воде, 903 мкл, 8.84 ммоль) в МеОН:ДХМ (1:2, 30 мл) перемешивали при КТ в течение 60 ч и затем концентрировали. Твердое вещество очищали с использованием Biotage (SNAP NH 55 г (МеОН:ДХМ)) с получением желаемого продукта в форме соли. Это твердое вещество растворяли в EtOH и перемешивали с Amberlyst в течение 16 ч, фильтровали и концентрировали. Другая очистка с помощью Biotage (SNAP NH 28 г (МеОН:ДХМ)) давала желаемый продукт (260 мг, 46%).
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-СУ 5 м.д. 2.85 (t, 2Н), 3.40 (td, 2Н), 6.55-6.66 (m, 2Н), 6.83-6.93 (m, 2Н), 7.10 (s, 1Н), 7.31-7.38 (m, 1Н), 7.40-7.45 (m, 2Н), 8.31-8.41 (m, 2H) 11.76 (br. s., 1H).
Синтез примера 8. Промежуточное соединение 1-2-6
Смесь промежуточного соединения 1-1-2 (1.35 г, 5.4 ммоль) и (2-аминопиридин-4-ил)метанамина (1.339 г, 10.9 ммоль) в DMA (15.5 мл) нагревали в запаянной трубке при 120 °С в течение 90 мин. Реакционную смесь концентрировали и очищали с использованием Biotage (SNAP силикагель 100g (EtOH:ДХМ)) с получением желаемого продукта (778 мг, 40%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-СУ 5 м.д. 2.68 (t, J=6.59 Hz, 2Н), 3.14 (td, 2Н), 4.56 (d, 2Н), 5.99 (s, 2Н), 6.34 (s, 1Н), 6.42 (dd, 1H), 7.15-7.23 (m, 1Н), 7.31-7.41 (m, 2Н), 7.41-7.47 (m, 2Н), 7.68 (br. s., 1H), 7.87 (d, 1H), 13.64-13.80 (m, 1H), 14.78 (s, 1H).
Пример 8. (2-(2-Аминопиридин-4-ил)-3-(фениламино)-1,5,6,7-тетрагидро-4Н-пирроло[3,2-с]пири-дин-4-он)
К раствору промежуточного соединения 1-2-6 (774 мг, 2.19 ммоль) в DMA (45 мл) и ТФУ (250 мг, 2.19 ммоль) под аргоном добавляли палладий на древесном угле (10%, 2.33 г, 2.19 ммоль) и нагревали при 120°С в течение 4 ч. Добавляли ТЭА (0.5 мл), и смесь разбавляли ДХМ и фильтровали. Твердое вещество промывали DMA и ДХМ/МеОН. Фильтрат концентрировали. Очистка с использованием Biotage (SNAP NH 28 г (EtO^^^)) давала желаемый продукт (230 мг, 33%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-СУ 5 м.д. 2.81 (t, 2Н), 3.34-3.42 (m, 2Н), 5.63 (s, 2Н) 6.53-6.65 (m, 4Н), 6.68 (dd, 1Н), 6.97-7.08 (m, 3Н), 7.17 (s, 1H), 7.73 (d, 1Н), 11.52 (s, 1H).
Синтез примера 9.
К смеси примера 2 (100 мг, 0.33 ммоль), K2CO3 (454 мг, 3.3 ммоль) в ДМФА (6 мл) при 0°С добавляли 2-хлорэтилметиловый эфир (155 мг, 1.6 ммоль). Реакционной смеси давали медленно нагреться до
Пример 9. (1-(2-Метоксиэтил)-3-(фениламино)-2-(пиридин-4-ил)-1,5,6,7-тетрагидро-4Н-пирро-ло [3,2-с]пиридин-4-он)
КТ и перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь затем нагревали при 100°С в течение 1 ч. Дополнительно добавляли 2-хлорэтилметиловый эфир (78 мг, 0.8 ммоль) и K2CO3 (227 мг, 1.6 ммоль), и реакционную смесь нагревали с использованием микроволновой печи при 120°С в течение 2 ч. Реакционной смеси давали охладиться, разбавляли водой и экстрагировали EtOAc. Слои EtOAc объединяли, промывали водным насыщ. раствором NaCl и концентрировали. Очистка с помощью Biotage (SNAP силикагель 10 г, ^^З^ДОСМ)) давала желаемый продукт (21 мг, 18%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-16) 5 м.д. 2.90 (t, 2Н), 3.11 (s, 3Н), 3.33-3.46 (m, 4Н), 4.15 (t, 2Н), 6.44-6.56 (m, 3Н), 6.86-6.96 (m, 2Н), 7.06 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.31-7.40 (m, 2Н), 8.39-8.60 (m, 2Н).
Синтез примера 10.
Пример 10. (2-Метил-N-{4-[5-(2-метилпропаноил)-4-оксо-3-(фениламино)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-2-ил]пиридин-2-ил}пропанамид)
К раствору примера 8 (37 мг, 0.12 ммоль) и пиридине (161 мкл, 1.16 ммоль) в ТГФ (3.3 мл) при КТ добавляли изопропионилхлорид (62 мг, 0.58 ммоль), и раствор перемешивали в течение 30 мин. Другую порцию изопропионилхлорида (44 мг, 0.56 ммоль) добавляли, и раствор перемешивали в течение 16 ч при КТ. Реакционную смесь гасили путем добавления МеОН и толуола и концентрировали. Очистка с помощью препаративной ТСХ (силикагель, (МеОН:ДХМ)) давала желаемый продукт (3 мг, 5%).
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-16) 5 м.д. 1.07 (dd, 12Н), 2.74 (m, 1Н), 2.93 (t, 2Н), 3.53 (m, 1Н), 4.07 (t, 2Н), 6.55-6.65 (m, 3Н), 6.99-7.06 (m, 2Н), 7.19 (dd, 1H), 7.39 (s, 1Н), 8.08 (d, 1Н), 8.26-8.32 (m, 1H), 10.29 (s, 1H), 12.13 (br. s., 1H).
Синтез примера 11.
Пример 11. (1-Этил-3-[(4-фторфенил)амино]-2-(пиридин-4-ил)-1,5,6,7-тетрагидро-4Н-пирроло[3,2-с]пиридин-4-он)
К смеси примера 7 (260 мг, 0.8 ммоль), K2CO3 (669 мг, 4.8 ммоль) в ДМФА (10 мл) добавляли йодэ-тан (503 мг, 3.2 ммоль) и перемешивали при КТ в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали, добавляли воду, и смесь экстрагировали ДХМ:МеОН (100:1). Органические слои объединяли и концентрировали. Очистка с помощью Biotage (SNAP NH 28 г, (МеОН:ДХМ)) с последующим использованием Biotage (SNAP силикагель 25 г, (МеОН:ДХМ)) давала желаемый продукт (80 мг, 28%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО^) 5 м.д. 1.11 (t, 3Н), 2.90 (t, 2Н), 3.42 (td, 2Н), 3.99 (q, 2Н), 6.41-6.59 (m, 2Н), 6.70-6.84 (m, 2Н), 7.00-7.16 (m, 2Н), 7.25-7.39 (m, 2Н), 8.44-8.63 (m, 2Н).
Синтез примера 12. Промежуточное соединение 1-2-7
Раствор промежуточного соединения 1-1-2 (500 мг, 2 ммоль) и 1-(2-метилпиридин-4-ил)метанамин (1.13 г, 9.1 ммоль) в EtOAc (50 мл) под аргоном нагревали с обратным холодильником в течение 5 дней. Реакционную смесь охлаждали и концентрировали. Очистка с помощью Biotage (SNAP силикагель 50 г, (МеОН:ДХМ)) давала желаемый продукт (380 мг, 53%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-16) 5 м.д. 2.46 (s, 3Н), 2.65-2.74 (m, 2Н), 3.13 (td, 2Н), 4.71 (d, 2Н), 7.107.22 (m, 2Н), 7.31-7.39 (m, 2Н), 7.39-7.45 (m, 2Н), 7.67 (br. s., 1Н), 8.25-8.39 (m, 1H), 8.42 (d, 1H), 13.75 (br. s., 1H), 14.77 (s, 1H).
Пример 12. (2-(2-Метилпиридин-4-ил)-3-(фениламино)-1,5,6,7-тетрагидро-4Н-пирроло[3,2-с]пири-дин-4-он)
Смесь промежуточного соединения 1-2-7 (375 мг, 1.06 ммоль), пероксида водорода (34% в воде, 543 мкл, 5.32 ммоль) в МеОН:ДХМ (1:2, 21 мл) перемешивали при КТ в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли EtOAc, промывали насыщ. NaHCO3 (водн.) и затем концентрировали. Твердое вещество перемешивали с EtOH:ДХМ и фильтровали с получением желаемого продукта (120 мг, 35%).
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-16) 5 м.д. 2.32 (s, 3Н), 2.85 (t, 2Н), 3.36-3.45 (m, 2Н), 6.59 (d, 2Н), 6.64 (t, 1Н), 7.05 (dd, 2Н), 7.09 (s, 1H), 7.24 (dd, 1H), 7.32 (s, 1Н), 7.36 (s, 1H), 8.22 (d, 1H), 11.71 (s, 1H).
Синтез примера 13.
Пример 13. (1 -Этил-2-(2-метилпиридин-4-ил)-3-(фениламино)-1,5,6,7-тетрагидро-4Н-пирроло[3,2-с]пиридин-4-он)
К смеси примера 12 (75 мг, 0.24 ммоль), Cs2CO3 (384 мг, 1.18 ммоль) в ДМФА (4 мл) при 0°С добавляли йодэтан (110 мг, 0.71 ммоль). Реакционной смеси давали медленно нагреться до КТ и перемешивали в течение 16 ч. Очистка с помощью Biotage (SNAP силикагель 10 г, (МеОН:ДХМ)) давала желаемый продукт (28 мг, 34%).
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-16) 5 м.д. 1.02-1.15 (m, 3Н), 2.34-2.42 (m, 3Н), 2.89 (t, 2Н), 3.41 (td, 2Н), 3.90-4.10 (m, 2Н), 6.36-6.56 (m, 3Н), 6.91 (t, 2Н), 7.00-7.09 (m, 2Н), 7.13 (d, 1H), 7.18 (s, 1H), 8.35 (d, 1H).
Синтез примера 14.
Пример 14. (N-{4-[4-оксо-3-(фениламино)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-2-ил]пири-дин-2-ил}ацетамид)
К раствору примера 8 (150 мг, 0.47 ммоль) в пиридине (10 мл) при 0°С добавляли ацетилхлорид (44 мг, 0.56 ммоль), и раствор перемешивали в течение 30 мин. Добавляли другую порцию ацетилхлорида (44 мг, 0.56 ммоль), и раствор перемешивали в течение 1 ч при 0°С. Добавляли другую порцию ацетил-хлорида (44 мг, 0.56 ммоль), и раствор перемешивали в течение 1 ч при 0°С. Добавляли другую порцию ацетилхлорида (44 мг, 0.56 ммоль), и раствор перемешивали в течение 1 ч при 0°С. Добавляли еще одну порцию ацетилхлорида (88 мг, 1.1 ммоль), и раствор перемешивали в течение 1 ч при КТ. Добавляли другую порцию ацетилхлорида (88 мг, 1.1 ммоль), и раствор перемешивали в течение 1 ч при КТ. Реакционную смесь разбавляли ДХМ:МеОН, промывали полунасыщ. NaHCO3 (водн.) и концентрировали. Очистка с помощью Biotage (SNAP силикагель 10 г, (МеОН:ДХМ) с последующей еще одной очисткой с помощью Biotage (SNAP NH 28 г, (МеОН:ДХМ)) давала желаемый продукт (100 мг, 59%).
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-16) 5 м.д. 2.01-2.13 (m, 3Н) 2.78-2.88 (m, 2Н) 3.34-3.45 (m, 2Н) 6.53-6.65 (m, 3Н) 7.02 (t, 2Н) 7.06-7.15 (m, 2Н) 7.30 (s, 1Н) 8.03 (d1 H) 8.19 (s, 1H) 10.29 (s, 1H) 11.75 (s, 1H).
Синтез примера 15.
Пример 15. (N-{4-[1-этил-4-оксо-3-(фениламино)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-2-ил] пиридин-2 -ил } ацетамид)
К смеси примера 14 (85 мг, 0.24 ммоль), Cs2CO3 (307 мг, 0.94 ммоль) в ДМФА (3 мл) при КТ добавляли йодэтан (55 мг, 0.35 ммоль), и смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч. Добавляли другую порцию йодэтана (28 мг, 0.18 ммоль), и смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали ДХМ:МеОН (100:1). Органические слои объединяли, концентрировали и очищали с помощью Biotage (SNAP NH 28 г, (МеОН:ДХМ)). Выделенное твердое вещество перемешивали в горячем EtOH и фильтровали с получением желаемого продукта (60 мг, 66%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-16) 5 м.д. 1.18 (t, 3Н), 2.08 (s, 3Н), 2.90 (t, 2Н), 3.43 (td, 2Н), 4.00 (q, 2Н) 6.44-6.56 (m, 3Н), 6.88-6.96 (m, 2Н), 7.01 (dd, 1H), 7.05 (br. s., 1H), 7.08 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 10.45 (s, 1H)
Синтез примера 16. Промежуточное соединение 1-2-8
Смесь промежуточного соединения 1-1-2 (200 мг, 0.8 ммоль) и 3-фторпиридин-4-илметанамина (203 мг, 1.6 ммоль) в DMA (2.5 мл) нагревали в запаянной трубке при 120°С в течение 90 мин. Реакционную смесь концентрировали и очищали с использованием Biotage (SNAP силикагель 25 г (EtOH:ДХМ)) с получением желаемого продукта (124 мг, 43%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-СУ 5 м.д. 2.74 (t, 2Н), 3.12-3.19 (m, 2Н), 4.84 (d, 2Н), 7.15-7.22 (m, 1Н), 7.32-7.40 (m, 2Н), 7.40-7.48 (m, 3Н), 7.72 (br. s., 1H), 8.47 (dd, 1Н), 8.58 (d, 1Н), 13.64-13.84 (m, 1H), 14.77
(s, 1H).
Пример 16. (2-(3-Фторпиридин-4-ил)-3-(фениламино)-1,5-дигидро-4Н-пирроло[3,2-с]пиридин-4-он)
К раствору промежуточного соединения 1-2-8 (121 мг, 0.34 ммоль) в DMA (7 мл) в запаянной трубке под аргоном добавляли ТФУ (26,1 мкл, 38.7 мг, 0.34 ммоль) с последующим добавлением 10 % Pd/C (361 мг, 0.34 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 120°С в течение 5 ч. Реакционной смеси давали охладиться, разбавляли ДХМ и фильтровали. Катализатор промывали МеОН:ДХМ, и органические вещества концентрировали. Очистка с помощью Biotage (SNAP NH 11 г, ^^З^ДОСМ)) с последующей препаративной ТСХ (силикагель, 20x20 см, МеОН:ДХМ 5:95) давала желаемый продукт (10 мг, 9%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-16) 5 м.д. 6.43 (d, 1Н), 6.54-6.63 (m, 3Н), 6.95-7.09 (m, 3Н), 7.47-7.64 (m, 2Н), 8.19-8.30 (m, 1H), 8.55 (d, 1H), 10.79 (d, 1H), 11.59 (br. s., 1H).
Синтез примера 17. Промежуточное соединение 1-2-9
Раствор промежуточного соединения 1-1-5 (250 мг, 0.95 ммоль) и (3-фторпиридин-4-ил)метанамина (240 мг, 1.91 ммоль) в DMA (2.5 мл) нагревали с использованием микроволновой печи при 130°С в течение 30 мин. Смесь фильтровали и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (основной метод) с получением желаемого продукта (126 мг, 34%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-16) 5 м.д. 2.79 (t, 2Н), 2.94 (s, 3Н), 3.31-3.35 (m, 2Н), 4.84 (d, 2Н), 7.14-7.24 (m, 1Н), 7.33-7.40 (m, 2Н), 7.40-7.48 (m, 3Н), 8.47 (m, 1H), 8.58 (d, 1H), 13.59 (br. s., 1H), 14.68 (s, 1H).
Пример 17. (2-(3-Фторпиридин-4-ил)-5-метил-3-(фениламино)-1,5,6,7-тетрагидро-4Н-пирроло[3,2-с]пиридин-4-он))
Смесь промежуточного соединения 1-2-9 (124 мг, 0.34 ммоль), пероксида водорода (34% в воде, 60.5 мкл, 0.67 ммоль) в EtOH (5 мл) нагревали при 90°С в течение 2 ч. Очистка с помощью препаративной ВЭЖХ (основной метод) давала желаемый продукт (50 мг, 44%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО^) 5 м.д. 2.84-2.91 (m, 3Н), 2.95 (t, 2Н), 3.56 (t, 2Н), 6.56 (d, 2Н), 6.61 (t, 1Н), 7.00 (m, 2Н), 7.40 (m, 1H), 7.54 (s, 1H), 8.18 (m, 1Н), 8.48 (d, 1H), 11.43 (s, 1H).
Синтез примера 18.
К раствору промежуточного соединения 1-2-9 (121 мг, 0.34 ммоль) в DMA (7 мл) в запаянной трубке под аргоном добавляли ТФУ (26,1 мкл, 38.7 мг, 0.34 ммоль) с последующим добавлением 10% Pd/C (361 мг, 0.34 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 120°С в течение 5 ч. Реакционной смеси давали
Пример 18. (2-(3-Фторпиридин-4-ил)-3-(фениламино)-1,5,6,7-тетрагидро-4Н-пирроло[3,2-с]пири-дин-4-он)
охладиться, разбавляли ДХМ и фильтровали. Катализатор промывали МеОН:ДХМ, и органические вещества концентрировали. Очистка с помощью Biotage (SNAP NH 11 г, ^Ю^^СМ)) с последующим применением препаративной ТСХ (силикагель, 20x20 см, МеОН:ДХМ 5:95) давала желаемый продукт (16 мг, 13%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-16) 5 м.д. 2.86 (t, 2Н), 3.40 (td, 2Н), 6.50-6.65 (m, 3Н), 7.00 (t, 2Н), 7.14 (br. s., 1Н), 7.40 (dd, 1Н), 7.45-7.52 (m, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.48 (d, 1Н), 11.45 (br. s., 1H). Синтез примера 19.
Пример 19. (1-Этил-3-{4-[4-оксо-3-(фениламино)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-с] пиридин-2-ил]пиридин-2-ил} мочевина)
К раствору примера 8 (45 мг, 141 мкмоль) в пиридине (1 мл) добавляли этилизоцианат (30 мг, 423 мкмоль). Смесь перемешивали при КТ в течение 16 ч и концентрировали. Очистка с помощью препаративной ВЭЖХ (основной метод) давала желаемый продукт (30 мг, 51%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-16) 5 м.д. 1.07 (t, 3Н), 2.83 (t, 2Н), 3.09-3.22 (m, 2Н), 3.39 (td, 2Н), 5.76 (s, 1Н), 6.53-6.59 (m, 2Н), 6.62 (t, 1Н), 6.97-7.06 (m, 3Н), 7.08 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.94 (d, 1H), 8.10 (br. s., 1H), 9.02 (s, 1H), 11.69 (br. s., 1H).
Синтез примера 20. Промежуточное соединение 1-1-5
К охлажденной льдом смеси №метил-пиперидин-2,4-дионе (1.408 мг, 11.1 ммоль) и фенилизотио-цианате (1.497 г, 11.1 ммоль) в MeCN (15 мл) добавляли медленно по каплям DBU (2.697 г, 17.7 ммоль), и смесь перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь выливали в воду со льдом, содержащую концентрированный HCl (2.6 мл). Смесь экстрагировали EtOAc. Органические слои промывали насыщ. NaCl, фильтровали через гидрофобный фильтр и концентрировали. Очистка с использованием Biotage (SNAP силикагель 340 г ^tOAc^^^)) давала желаемый продукт (1.68 г, 55%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-16) 5 м.д. 2.82 (t, 2Н), 2.96 (s, 3Н), 3.47 (t, 2Н), 7.22-7.35 (m, 1Н), 7.36-7.51 (m, 4Н), 14.57 (br. s., 1Н), 16.48 (br. s., 1Н).
Промежуточное соединение 1-2-10
Раствор промежуточного соединения 1-1-5 (860 мг, 3.3 ммоль) и 1-(пиридин-4-ил)метанамина (709 мг, 6.6 ммоль) в EtOH (25 мл) и EtOAc (25 мл) нагревали с обратным холодильником с ловушкой, содержащей молекулярные сита (4 А), в течение 16 ч. Смеси давали охладиться, концентрировали и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (метод: Waters XBridge C18 5мк 100x30 мм; растворитель А: вода+0.2 об.% гидроксида аммония (32%), растворитель В: ацетонитрил; градиент: 0,00-0,50 мин 20% В (25-70 мл/мин), 0,51-5,50 мин 20-80% В; поток: 70 мл/мин) с получением желаемого продукта (322 мг, 28%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-16) 5 м.д. 2.75 (t, 2Н), 2.93 (s, 3Н), 3.32-3.37 (m, 2Н), 4.77 (d, 2Н), 7.16-7.22 (m, 1Н), 7.32-7.39 (m, 4Н), 7.41-7.47 (m, 2Н), 8.50-8.64 (m, 2Н), 13.66 (br. s., 1H),14.68 (s, 1H).
Пример 20. (5-Метил-3-(фениламино)-2-(пиридин-4-ил)-1,5,6,7-тетрагидро-4Н-пирроло[3,2-с]пири-дин-4-он)
Смесь промежуточного соединения 1-2-10 (17 мг, 48 мкмоль), пероксида водорода (34% в воде, 9 мкл, 96 мкмоль) в EtOH (1 мл) нагревали в запаянной трубке при 80°С в течение 1 ч. Очистка с помощью препаративной ВЭЖХ (основной метод) давала желаемый продукт (9 мг, 58%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-16) 5 м.д. 2.87 (s, 3Н), 2.95 (t, 2Н), 3.55 (t, 2Н), 6.54-6.68 (m, 3Н), 7.05 (dd, 2Н), 7.38-7.46 (m, 3Н), 8.33-8.41 (m, 2Н), 11.76 (br. s., 1H).
Раствор промежуточного соединения 1-1-5 (860 мг, 3.3 ммоль) и 4-(аминометил)пиридин-2-амина (807 мг, 6.6 ммоль) в EtOH (25 мл) и EtOAc (25 мл) нагревали с обратным холодильником с ловушкой, содержащей молекулярные сита (4 А), в течение 16 ч. Смеси давали охладиться, концентрировали и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (метод: Waters XBridge C18 5 мк 100x30 мм; растворитель А: вода+0.2 об.%. Аммоний гидроксид (32%), растворитель В: ацетонитрил; градиент: 0,00-0,50 мин 27% В (25-70 мл/мин), 0,51-5,50 мин 27-77% В; поток: 70 мл/мин) с получением желаемого продукта (230 мг,
19%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-16) 5 м.д. 2.74 (t, 2Н), 2.94 (s, 3Н), 3.27-3.38 (m, 2Н), 4.56 (d, 2Н), 5.98 (s, 2Н), 6.34 (s, 1Н), 6.41 (dd, 1Н), 7.15-7.22 (m, 1H), 7.32-7.39 (m, 2Н), 7.41-7.46 (m, 2Н), 7.87 (d, 1H), 13.63 (br. s., 1H), 14.69 (s, 1H).
Пример 21. (2-(2-Аминопиридин-4-ил)-5-метил-3-(фениламино)-1,5,6,7-тетрагидро-4Н-пирроло[3,2-с]пиридин-4-он)
Смесь промежуточного соединения 1-2-11 (11 мг, 30 мкмоль), пероксида водорода (34% в воде, 5 мкл, 60 мкмоль) в EtOH (1 мл) нагревали в запаянной трубке при 80°С в течение 1 ч. Очистка с помощью препаративной ВЭЖХ (основной метод) давала желаемый продукт (5 мг, 51%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО^) 5 м.д. 2.85 (s, 3Н), 2.90 (t, 2Н), 3.53 (t, 2Н), 5.64 (s, 2Н), 6.53-6.59 (m, 3Н), 6.62 (t, 1Н), 6.68 (dd, 1Н), 7.02 (dd, 2Н), 7.22 (s, 1Н), 7.73 (d, 1Н), 11.51 (s, 1H).
Синтез примера 22. 2-(3-Метоксипиридин-4-ил)-5-метил-3-(фениламино)-1,5,6,7-тетрагидро-4Н-пирроло[3,2-с]пиридин-4-он.
Промежуточное соединение 1-2-12
Раствор промежуточного соединения 1-1-5 (250 мг, 0.95 ммоль) и 1-(3-метоксипиридин-4-ил)метанамина (263 мг, 1.9 ммоль) в DMA (2.5 мл) нагревали в запаянной трубке при 130°С с использованием микроволновой печи в течение 30 мин. Давали охладиться. Очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (основной метод) с получением желаемого продукта (135 мг, 37%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-СУ, 5 [м.д.]=2.53-2.58 (2Н), 2.79 (2Н), 2.94 (3Н), 3.31-3.36 (8Н), 3.94 (3Н), 4.65 (2Н), 7.16-7.22 (1Н), 7.28-7.46 (5Н), 8.25 (1Н), 8.39 (1Н), 13.58 (1Н), 14.68 (1Н).
Пример 22. 2-(3-Метоксипиридин-4-ил)-5-метил-3-(фениламино)-1,5,6,7-тетрагидро-4Н-пирро-ло [3,2-с]пиридин-4-он
Смесь промежуточного соединения 1-2-12 (133 мг, 348 мкмоль), пероксида водорода (34% в воде, 63мкл, 695 мкмоль) в МеОН (10 мл) нагревали при 90°С в течение 1 ч. Очистка с помощью препаративной ВЭЖХ (метод: Waters XBridge С18 15 мк 100x30 мм; растворитель А: вода+0.2 об.%. Аммоний гид-роксид (32%), растворитель В: ацетонитрил; градиент: 0,00-0,50 мин 26% В (25-70 мл/мин), 0,51-5,50 мин 26-40% В; поток: 70 мл/мин) давала желаемый продукт (27.5 мг, 23%).
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-СУ, сдвиг [м.д.]=2.88 (3Н), 2.96 (2Н), 3.55 (2Н), 3.93-3.97 (3Н), 6.52-6.63 (3Н), 7.00 (2Н), 7.35 (1Н), 7.48 (1Н), 7.95 (1H), 8.33 (1Н), 11.12 (1Н).
Пример 23. N-{4-[5-метил-4-оксо-3-(фениламино)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-2-ил] пиридин-2 -ил} ацетамид
К раствору примера 21 (50 мг, 150 мкмоль) в пиридине (2 мл) добавляли ацетилхлорид (23.5 мг, 300 мкмоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 16 ч и концентрировали. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (основной метод) с получением желаемого продукта (15 мг, 25%).
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-СУ, сдвиг [м.д.]=2.04-2.10 (3Н), 2.84-2.96 (6Н), 3.55 (2Н), 6.55-6.70 (4Н), 7.02 (2Н), 7.13 (1Н), 7.34 (1Н), 8.04 (1Н), 8.20 (1Н), 10.29 (1Н), 11.74 (1Н).
Пример 24. N-{4-[5-Метил-4-оксо-3-(фениламино)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-2-ил]пиридин-2-ил}циклопропанкарбоксамид
К раствору примера 21 (50 мг, 150 мкмоль) в пиридине (2 мл) добавляли циклопропаноилхлорид (31.4 мг, 300 мкмоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 16 ч и концентрировали. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (основной метод) с получением желаемого продукта (15 мг, 25%).
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-СУ, сдвиг [м.д.]= 0.80 (4Н), 1.99 (1Н), 2.84-2.95 (5Н), 3.54 (2Н), 6.54-6.65 (3Н), 7.02 (2Н), 7.12 (1Н), 7.34 (1Н), 8.04 (1Н), 8.20 (1Н), 10.61 (1Н), 11.72 (1Н).
Пример 25. рел-(1R,2R)-2-фтор-N-{4-[5-метил-4-оксо-3-(фениламино)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-2-ил]пиридин-2-ил}циклопропанкарбоксамид
К раствору цис-2-фторциклопропанкарбоновой кислоты (20.3 мг, 195 мкмоль) в ДМФА (0.5 мл) добавляли HATU (74 мг, 195 мкмоль) с последующим добавлением DIPEA (25.2 мг, 195 мкмоль) и перемешивали при КТ в течение 10 мин. К этому раствору добавляли раствор примера 21 (50 мг, 150 мкмоль) в ДМФА (1.5 мл), и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 16 ч. К реакционной смеси добавляли раствор цис-2-фторциклопропанкарбоновой кислоты (20.3 мг, 195 мкмоль), HATU (74 мг, 195 мкмоль) и DIPEA (25.2 мг, 195 мкмоль) в ДМФА (0.5 мл) и перемешивали при КТ в течение 24 ч. Реакционную смесь нагревали при 50°С в течение 24 ч. Реакционную смесь очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (основной метод) с получением желаемого продукта (22 мг, 31%).
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-16), сдвиг [м.д.]=1.07-1.28 (1Н), 1.57-1.70 (1Н), 2.16-2.23 (1Н), 2.52-2.55 (1Н), 2.85-2.98 (5Н), 3.54 (2Н), 4.74-5.14 (1Н), 4.85 (1Н), 5.01 (1Н), 6.55-6.65 (3Н), 7.03 (2Н), 7.13 (1Н), 7.30-7.39 (1Н), 8.05 (1Н), 8.24 (1Н), 10.69 (1Н), 11.79 (1Н).
Синтез примера 26. 2-[3-(2-Гидроксиэтокси)пиридин-4-ил]-5-метил-3-(фениламино)-1,5,6,7-тетрагидро-4Н-пирроло[3,2-с]пиридин-4-он
Промежуточное соединение 1-2-13
Раствор промежуточного соединения 1-1-5 (250 мг, 0.95 ммоль) и 2-{[4-(аминометил)пиридин-3-ил]окси}этанола (192 мг, 1.14 ммоль) в DMA (2.5 мл) нагревали в запаянной трубке при 130°С с использованием микроволновой печи в течение 3 ч. Давали охладиться. Очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (кислотный метод) с получением желаемого продукта (73 мг, 17%).
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-16), сдвиг [м.д.]= 2.75-2.84 (2Н), 2.89-2.99 (3Н), 3.27-3.33 (2Н), 3.72-3.80 (2Н), 4.18 (2Н), 4.69 (2Н), 4.92 (1Н), 7.17-7.45 (7Н), 8.23 (1Н), 8.38 (1Н), 13.60 (1Н), 14.69 (1Н).
Пример 26. 2-[3-(2-Гидроксиэтокси)пиридин-4-ил]-5-метил-3-(фениламино)-1,5,6,7-тетрагидро-4Н-пирроло[3,2-с]пиридин-4-он
Смесь промежуточного соединения 1-2-13 (70 мг, 170 мкмоль), пероксида водорода (34% в воде, 30.6 мкл, 339 мкмоль) в МеОН (1 мл) нагревали при 90°С в течение 24 ч. Очистка с помощью хроматографии на силикагеле давала желаемый продукт (7 мг, 10%).
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-сС6), сдвиг [м.д.]=2.82-2.97 (5Н), 3.38-3.45 (2Н), 3.51-3.61 (2Н), 3.87 (2Н), 4.21-4.33 (2Н), 5.57-5.61 (1Н), 6.54-6.64 (3Н), 6.97-7.08 (2Н), 7.23-7.43 (2Н), 7.45-7.58 (1Н), 7.96 (1Н), 8.40 (1Н), 11.33 (1Н).
Синтез примера 27. 2-[3-(Циклопропилметокси)пиридин-4-ил]-5-метил-3-(фениламино)-1,5,6,7-тетрагидро-4Н-пирроло[3,2-с]пиридин-4-он. Промежуточное соединение 1-2-14
Раствор промежуточного соединения 1-1-5 (126 мг, 0.468 ммоль) и 1-[3-(циклопропилметокси)пиридин-4-ил]метанамина (100 мг, 0.561 ммоль) в DMA (2 мл) нагревали в запаянной трубке при 130°С с использованием микроволновой печи в течение 3 ч. Давали охладиться. Очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (кислотный метод) с получением желаемого продукта (31 мг,
15%).
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-сС6), сдвиг [м.д.]=0.34-0.42 (2Н), 0.52-0.61 (2Н), 1.23-1.33 (1Н), 2.83 (2Н), 2.94 (3Н), 3.29-3.32 (2Н), 4.02 (2Н), 4.67 (2Н), 7.07-7.22 (1Н), 7.26-7.49 (5Н), 8.22 (1Н), 8.35 (1Н), 13.57 (1Н), 14.68 (1Н).
Пример 27. 2-[3-(Циклопропилметокси)пиридин-4-ил]-5-метил-3-(фениламино)-1,5,6,7-тетрагидро-4Н-пирроло [3,2-с]пиридин-4-он
Смесь промежуточного соединения 1-2-14 (29 мг, 69 мкмоль), пероксида водорода (34% в воде, 12.4 мкл, 137 мкмоль) в МеОН (1 мл) нагревали при 90°С в течение 24 ч. Очистка с помощью препаративной ВЭЖХ (основной метод) давала желаемый продукт (9 мг, 30%).
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-сС6), сдвиг [м.д.]=0.27-0.44 (2Н), 0.51-0.63 (2Н), 1.28-1.39 (1Н), 2.87-3.00 (5Н), 3.50-3.61 (2Н), 3.87-4.04 (2Н), 6.52-6.61 (3Н), 6.98 (2Н), 7.22-7.38 (1Н), 7.38-7.54 (1Н), 7.98 (1Н), 8.31 (1Н), 11.01 (1Н).
Синтез примера 28. 5-Метил-3-(фениламино)-2-(3-пропоксипиридин-4-ил)-1,5,6,7-тетрагидро-4Н-пирроло[3,2-с]пиридин-4-он.
Промежуточное соединение 1-2-15
Раствор промежуточного соединения 1-1-5 (250 мг, 0.952 ммоль) и 1-[3-(пропилокси)пиридин-4-ил]метанамина (190 мг, 1.14 ммоль) в DMA (2.5 мл) нагревали в запаянной трубке при 130°С в течение 3 ч. Давали охладиться. Очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (кислотный метод) с получением желаемого продукта (58 мг, 13%).
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-сС6), сдвиг [м.д.]=1.01 (3Н), 1.79 (2Н), 2.75-2.85 (2Н), 2.94 (3Н), 3.30-3.33 (2Н), 4.12 (2Н), 4.65 (2Н), 7.05-7.21 (1Н), 7.24-7.49 (5Н), 8.22 (1Н), 8.37 (1Н), 13.57 (1Н), 14.68 (1Н).
Пример 28. 5-Метил-3-(фениламино)-2-(3-пропоксипиридин-4-ил)-1,5,6,7-тетрагидро-4Н-пирро-ло[3,2-с]пиридин-4-он
Смесь промежуточного соединения 1-2-15 (56 мг, 136 мкмоль), пероксида водорода (34% в воде, 24.6 мкл, 273 мкмоль) в МеОН (1 мл) нагревали при 90°С в течение 24 ч. Очистка с помощью препаративной ВЭЖХ (основной метод) давала желаемый продукт (14 мг, 26%).
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-сС6), сдвиг [м.д.]=0.96 (4Н), 1.81 (2Н), 2.86-3.05 (5Н), 3.48-3.62 (2Н), 3.974.13 (2Н), 6.50-6.60 (3Н), 6.97 (2Н), 7.30 (1Н), 7.41-7.49 (1Н), 7.98 (1Н), 8.32 (1Н), 10.99 (1Н).
Синтез примера 29. 2-[3-(2,2-Дифторэтокси)пиридин-4-ил]-5-метил-3-(фениламино)-1,5,6,7-тетрагидро-4Н-пирроло[3,2-с]пиридин-4-он.
Промежуточное соединение 1-2-16
Раствор промежуточного соединения 1-1-5 (250 мг, 0.952 ммоль) и 1-[3 -(2,2-дифторэтокси)пиридин-4-ил]метанамина (215 мг, 1.14 ммоль) в DMA (2.5 мл) нагревали в запаянной трубке при 130°С в течение 3 ч. Давали охладиться. Очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (кислотный метод) с получением желаемого продукта (69 мг, 16%).
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-сС6), сдвиг [м.д.]=2.78 (2Н), 2.94 (3Н), 3.25-3.31 (2Н), 4.55 (2Н), 4.69 (2Н), 6.44 (1Н), 7.07-7.22 (1Н), 7.26-7.50 (5Н), 7.28 (1Н), 8.30 (1Н), 8.46 (1Н), 13.58 (1Н), 14.69 (1Н).
Пример 29. 2-[3-(2,2-Дифторэтокси)пиридин-4-ил]-5-метил-3-(фениламино)-1,5,6,7-тетрагидро-4Н-пирроло [3,2-с]пиридин-4-он
Смесь промежуточного соединения 1-2-16 (68 мг, 157 мкмоль), пероксида водорода (34% в воде, 28.3 мкл, 314 мкмоль) в МеОН (1 мл) нагревали при 90°С в течение 24 ч. Очистка с помощью препаративной ВЭЖХ (основной метод) давала желаемый продукт (21 мг, 30%).
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-сС6), сдвиг [м.д.]=2.52-2.55 (2Н), 2.86-3.00 (5Н), 3.57 (2Н), 4.33-4.47 (2Н), 6.45 (1Н), 6.41-6.61 (4Н), 6.97 (2Н), 7.44-7.55 (1Н), 8.06 (1Н), 8.37 (1Н), 11.03 (1Н).
Синтез примера 30. 5-Метил-3-(фениламино)-2-[3-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-4-ил]-1,5,6,7-тетрагидро-4Н-пирроло [3,2-c] пиридин-4-он
Промежуточное соединение 1-2-17
Раствор промежуточного соединения 1-1-5 (250 мг, 0.952 ммоль) и 1-[3-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-4-ил]метанамина (236 мг, 1.14 ммоль) в DMA (2.5 мл) нагревали в запаянной трубке при 130°С в течение 3 ч. Давали охладиться. Очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (кислотный метод) с получением желаемого продукта (76 мг, 17%).
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-сС6), сдвиг [м.д.]=2.77 (2Н), 2.94 (3Н), 3.29-3.33 (2Н), 4.70 (2Н), 5.00 (2Н), 7.17-7.22 (1Н), 7.33-7.46 (5Н), 8.34 (1Н), 8.50 (1Н), 13.57 (1Н), 14.68 (1Н).
Пример 30. 5-Метил-3-(фениламино)-2-[3-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-4-ил]-1,5,6,7-тетрагидро-4Н-пирроло[3,2-с]пиридин-4-он
Смесь промежуточного соединения 1-2-17 (75 мг, 166 мкмоль), пероксида водорода (34% в воде, 30 мкл, 333 мкмоль) в МеОН (1 мл) нагревали при 90°С в течение 24 ч. Очистка с помощью препаративной ВЭЖХ (основной метод) давала желаемый продукт (24 мг, 33%).
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-сС6), сдвиг [м.д.]=2.88 (3Н) 2.93 (2Н), 3.56 (2Н), 4.84 (2Н), 6.49-6.60 (3Н), 6.96 (2Н), 7.24-7.51 (3Н), 8.10 (1Н), 8.44 (1Н), 11.06 (1Н).
Синтез примера 31. 2-[3-(2-Метоксиэтокси)пиридин-4-ил]-5-метил-3-(фениламино)-1,5,6,7-тетра-гидро-4Н-пирроло[3,2-с]пиридин-4-он.
Промежуточное соединение 1-2-18
Раствор промежуточного соединения 1-1-5 (864 мг, 3.29 ммоль) и 1-[3-(2-метоксиэтокси)пиридин-4-ил]метанамина (500 мг, 2.74 ммоль) в DMA (10 мл) нагревали в запаянной трубке при 130°С в течение 60 мин. Давали охладиться. Очищали с помощью хроматографии на силикагеле (ДХМ:МеОН) с получением желаемого продукта (507 мг, 43%).
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-сС6), сдвиг [м.д.]=2.75-2.84 (2Н), 2.90-2.97 (3Н), 3.32-3.34 (5Н), 3.69-3.74 (2Н), 4.26-4.32 (2Н), 4.65 (2Н), 7.13-7.22 (1Н), 7.30-7.46 (5Н), 8.18-8.26 (1Н), 8.37-8.43 (1Н), 13.58 (1Н), 14.68 (1Н).
Пример 31. 2-[3-(2-Метоксиэтокси)пиридин-4-ил]-5-метил-3-(фениламино)-1,5,6,7-тетрагидро-4Н-пирроло [3,2-с]пиридин-4-он
Смесь промежуточного соединения 1-2-18 (507 мг, 1.19 ммоль), пероксида водорода (34% в воде, 214.3 мкл, 2.38 ммоль) в МеОН (9 мл) нагревали при 90°С в течение 3 ч. Очистка с помощью хроматографии на силикагеле (ДХМ:МеОН), и кристаллизация из МеОН давали желаемый продукт (70 мг, 15%).
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-сС6), сдвиг [м.д.]=2.86-2.96 (5Н), 3.39-3.42 (3Н), 3.56 (2Н), 3.79 (2Н), 4.304.35 (2Н), 6.54-6.63 (3Н), 7.00 (2Н), 7.33 (1Н), 7.49 (1Н), 7.97 (1Н), 8.38 (1Н), 10.94 (1Н).
Синтез примера 32. 2-[3-(Бензилокси)пиридин-4-ил]-5-метил-3-(фениламино)-1,5,6,7-тетрагидро-4Н-пирроло[3,2-с]пиридин-4-он.
Промежуточное соединение 1-2-19
Раствор промежуточного соединения 1-1-5 (250 мг, 0.953 ммоль) и 1-[3-(бензилокси)пиридин-4-ил]метанамина (204 мг, 0.953 ммоль) в DMA (1 мл) нагревали в запаянной трубке при 120°С в течение 90 мин. Давали охладиться. Очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (основной метод) с получением желаемого продукта (116 мг, 25%).
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-сС6), сдвиг [м.д.]=2.67-2.77 (2Н), 2.88-2.95 (3Н), 3.27 (2Н), 4.72 (2Н), 5.32 (2Н), 7.19 (1Н), 7.30-7.45 (8Н), 7.52 (2Н), 8.24 (1Н), 8.44 (1Н), 13.58 (1Н), 14.70 (1Н).
Пример 32. 2-[3-(Бензилокси)пиридин-4-ил]-5-метил-3-(фениламино)-1,5,6,7-тетрагидро-4Н-пирро-ло[3,2-с]пиридин-4-он
Смесь промежуточного соединения 1-2-19 (116 мг, 0.253 ммоль), пероксида водорода (34% в воде, 45.6 мкл, 0.51 ммоль) в МеОН (4 мл) нагревали при 90°С в течение 3 ч. Очистка с помощью препаративной ВЭЖХ (основной метод) давала желаемый продукт (24 мг, 21%).
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-с16), сдвиг [м.д.]=2.88 (3Н), 2.95 (2Н), 3.37-3.59 (2Н), 5.36 (2Н), 6.50 (2Н), 6.58 (1Н), 6.96 (2Н), 7.30-7.49 (8Н), 7.94 (1Н), 8.31 (1Н), 11.17 (1Н).
Синтез примера 33. 5-Метил-3-(фениламино)-2-[3-(3,3,3-трифторпропокси)пиридин-4-ил]-1,5,6,7-тетрагидро-4Н-пирроло [3,2-c] пиридин-4-он
Промежуточное соединение 1-2-20
Раствор промежуточного соединения 1-1-5 (250 мг, 0.953 ммоль) и 1-[3-(3,3,3-трифторпропокси)пиридин-4-ил]метанамина (210 мг, 0.953 ммоль) в DMA (1 мл) нагревали в запаянной трубке при 120°С в течение 90 мин. Давали охладиться. Очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (основной метод) с получением желаемого продукта (111 мг, 24%).
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6), сдвиг [м.д.]=2.74-2.95 (7Н), 3.31-3.35 (2Н), 4.42 (2Н), 4.63 (2Н), 7.19 (1Н), 7.31-7.45 (5Н), 8.27 (1Н), 8.44 (1Н), 13.57 (1Н), 14.68 (1Н).
Пример 33. 5-Метил-3-(фениламино)-2-[3-(3,3,3-трифторпропокси)пиридин-4-ил]-1,5,6,7-тетра-гидро-4Н-пирроло [3,2-с]пиридин-4-он
Смесь промежуточного соединения 1-2-20 (111 мг, 0.239ммоль), пероксида водорода (34% в воде, 43.1 мкл, 0.48 ммоль) в МеОН (4 мл) нагревали при 90°С в течение 16 ч. Очистка с помощью препаративной ВЭЖХ (основной метод) давала желаемый продукт (32 мг, 30%).
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-116), сдвиг [м.д.]=2.86-3.00 (7Н), 3.56 (2Н), 4.31 (2Н), 6.51-6.61 (3Н), 6.97 (2Н), 7.33 (1Н), 7.51 (1Н), 8.02 (1H), 8.36 (1Н), 10.93 (1Н).
Синтез примера 34. 5-Метил-3-(фениламино)-2-{3-[(38)-тетрагидрофуран-3-илметокси]пиридин-4-ил}-1,5,6,7-тетрагидро-4Н-пирроло[3,2-с]пиридин-4-он.
Промежуточное соединение 1-2-21
Раствор промежуточного соединения 1-1-5 (250 мг, 0.953 ммоль) и [3-(тетрагидрофуран-3-илметокси)-4-пиридил]метанамина (198 мг, 0.953 ммоль) в DMA (3.5 мл) нагревали в запаянной трубке при 130°С в течение 60 мин. Давали охладиться. Очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (основной метод) с получением желаемого продукта (40 мг, 9%).
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-116), сдвиг [м.д.]=1.67-1.75 (1Н), 1.99-2.08 (1Н), 2.66-2.82 (3Н), 2.89-2.95 (3Н), 3.31-3.38 (2Н), 3.58-3.69 (2Н), 3.74-3.84 (2Н), 4.05-4.17 (2Н), 4.65 (2Н), 7.19 (1Н), 7.29-7.44 (5Н), 8.24 (1Н), 8.39 (1Н), 13.55 (1Н), 14.68 (1Н).
Пример 34. 5-Метил-3-(фениламино)-2-{3-[(38)-тетрагидрофуран-3-илметокси]пиридин-4-ил}-1,5,6,7-тетрагидро-4Н-пирроло[3,2-с]пиридин-4-он
Смесь промежуточного соединения 1-2-21 (40 мг, 88 мкмоль), пероксид водорода (34% в воде, 65 мкл, 160 мкмоль) в МеОН (0.65 мл) нагревали при 90°С в течение 16 ч. Очистка с помощью препаративной ВЭЖХ (основной метод) давала желаемый продукт (10 мг, 27%).
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6), сдвиг [м.д.]=1.74 (1Н), 2.07 (1Н), 2.71-2.82 (1Н), 2.85-2.95 (4Н), 3.513.77 (5Н), 3.87 (1Н), 4.03-4.21 (2Н), 6.51-6.62 (3Н), 6.99 (2Н), 7.36 (1Н), 7.46 (1Н), 7.97 (1Н), 8.33 (1Н),
11.03 (1Н).
Синтез примера 35. 2-[3-(3,3-Диметилбутокси)пиридин-4-ил]-5-метил-3-(фениламино)-1,5,6,7-тетрагидро-4Н-пирроло[3,2-с]пиридин-4-он. Промежуточное соединение 1-2-22
Раствор промежуточного соединения 1-1-5 (250 мг, 0.953 ммоль) и 1-[3-(3,3-диметилбу-токси)пиридин-4-ил]метанамина (198 мг, 0.953 ммоль) в DMA (3.5 мл) нагревали в запаянной трубке при 130°С в течение 60 мин. Давали охладиться. Очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (основной метод) с получением желаемого продукта (45 мг, 11%).
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6), сдвиг [м.д.]=0.96-1.05 (9Н), 1.74 (2Н), 2.78 (2Н), 2.94 (3Н), 3.31-3.35 (2Н), 4.21 (2Н), 4.62 (2Н), 7.19 (1Н), 7.29-7.45 (5Н), 8.22 (1Н), 8.42 (1Н), 13.54 (1Н), 14.68 (1Н).
Пример 35. 2-[3-(3,3-Диметилбутокси)пиридин-4-ил]-5-метил-3-(фениламино)-1,5,6,7-тетрагидро-4Н-пирроло [3,2-с]пиридин-4-он
Смесь промежуточного соединения 1-2-22 (43 мг, 95 мкмоль), пероксида водорода (34% в воде, 70 мкл, 172 мкмоль) в МеОН (0.7 мл) нагревали при 90°С в течение 16 ч. Очистка с помощью препаративной ВЭЖХ (основной метод) давала желаемый продукт (20 мг, 50%).
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6), сдвиг [м.д.]=0.84-1.03 (9Н), 1.74 (2Н), 2.85-2.94 (5Н), 3.54 (2Н), 4.12 (2Н), 6.48-6.58 (3Н), 6.89-7.01 (2Н), 7.29 (1Н), 7.44 (1Н), 7.97 (1Н), 8.33 (1Н), 10.99 (1Н).
Синтез примера 36. 2-(3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-7-ил)-5-метил-3-(фениламино)-1,5,6,7-тетра-гидро-4Н-пирроло[3,2-с]пиридин-4-он
Промежсуточное соединение 1-2-23
Раствор промежуточного соединения 1-1-5 (250 мг, 0.953 ммоль) и 1-(3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-7-ил)метанамина (141 мг, 0.953 ммоль) в DMA (1.1 мл) нагревали в запаянной трубке при 120°С в течение 90 мин. Давали охладиться. Очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (основной метод) с получением желаемого продукта (22 мг, 5%).
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6), сдвиг [м.д.]=2.85-2.96 (5Н), 3.29-3.32 (2Н), 5.08 (2Н), 7.16-7.24 (2Н), 7.33-7.46 (4Н), 8.37 (1Н), 8.48 (1Н), 13.15 (1Н), 13.73 (1Н), 14.70 (1Н).
Пример 36. 2-(3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-7-ил)-5-метил-3-(фениламино)-1,5,6,7-тетрагидро-4Н-пирроло[3,2-с]пиридин-4-он
Смесь промежуточного соединения 1-2-23 (18 мг, 46 мкмоль), мочевины-пероксида водорода (6.4 мг, 69 мкмоль) в МеОН (1.8 мл) нагревали при 50°С в течение 16 ч. Очистка с помощью препаративной ВЭЖХ (кислотный метод) давала желаемый продукт (2.5 мг, 15%).
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-с16), сдвиг [м.д.]=2.89 (3Н), 2.99-3.12 (2Н), 3.58 (2Н), 6.59-6.71 (3Н), 6.997.15 (3Н), 7.98 (1Н), 8.09 (1Н), 8.54 (1Н), 11.84 (1Н), 13.27 (1Н).
Синтез примера 37. 2-[3-(Циклопропилметокси)пиридин-4-ил]-3-[(3,4-дифторфенил)амино]-1,5,6,7-тетрагидро-4Н-пирроло[3,2-с]пиридин-4-он.
Промежуточное соединение 1-1-6
К смеси ^трет-бутоксикарбонил-2,4-пиперидиндиона (7.48 г, 35.1 ммоль) и 3,4-дифторфенилизотиоцианата (6.19 г, 35.1 ммоль) в MeCN (35 мл), охлажденной до 0°С под аргоном, добавляли медленно по каплям DBU (6.67 г, 43.8 ммоль), твердое образовавшееся вещество и дополнительно добавленный MeCN (10 мл), и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 16 ч. Реакционную смесь выливали в воду со льдом, содержащую концентрированный HCL (5 мл). Образовавшийся осадок собирали путем фильтрации, сушили в вакууме с получением желаемого продукта (11.36 г, 84%).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3-d6) 5 м.д. 1.56 (9 Н), 2.80-2.84 (2 Н), 3.83-3.87 (2Н), 7.11-7.14 (1Н), 7.147.26 (1Н), 7.37-7.42 (1Н), 13.61 (1Н).
Промежуточное соединение 1-1-7
К раствору промежуточного соединения 1-1-6 (11.35 г, 29.5 ммоль) в ДХМ (60 мл) добавляли ТФУ (13.6 мл, 177 ммоль) и перемешивали при КТ в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали, и остаток кристаллизировали из EtOAc с получением желаемого продукта (7.48 г, 89%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-16) 5 м.д. 2.62-2.77 (2Н), 3.27-3.43 (2Н), 7.22 (1Н), 7.44-7.64 (2Н), 9.15 (0.5Н), 9.34 (0.5Н), 14.26 (0.5Н), 14.61 (0.5Н), 16.36 (1Н).
Промежуточное соединение 1-2-24
Раствор промежуточного соединения 1-1-7 (250 мг, 0.879 ммоль) и 1-[3-(циклопропилметокси)пиридин-4-ил]метанамина (188 мг, 1.06 ммоль) в DMA (2.6 мл) нагревали в запаянной трубке при 130°С в течение 60 мин. Давали охладиться. Очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (основной метод) с получением желаемого продукта (70 мг, 18%).
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-16), сдвиг [м.д.]=0.31-0.42 (2Н), 0.52-0.62 (2Н), 1.22-1.32 (1Н), 2.78 (2Н), 3.12-3.31 (2Н), 4.02 (2Н), 4.67 (2Н), 7.14 (1Н), 7.30 (1Н), 7.41 (1Н), 7.64-7.77 (2Н), 8.21 (1Н), 8.34 (1Н), 13.61 (1Н), 14.88 (1Н).
Смесь промежуточного соединения 1-2-24 (130 мг, 292 мкмоль), пероксида водорода (34% в воде,
Пример 37. 2-[3-(Циклопропилметокси)пиридин-4-ил]-3-[(3,4-дифторфенил)амино]-1,5,6,7-тетра-гидро-4Н-пирроло [3,2-с]пиридин-4-он
52.7 мкл, 585 мкмоль) в МеОН (9.9 мл) нагревали при 90°С в течение 16 ч. Очистка с помощью препаративной ВЭЖХ (основной метод) давала желаемый продукт (40 мг, 33%).
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-16), сдвиг [м.д.]=0.25-0.40 (2Н), 0.48-0.61 (2Н), 1.22-1.33 (1Н), 2.84 (2Н), 3.36-3.44 (2Н), 3.96 (2Н), 6.32-6.45 (2Н), 6.98-7.10 (2Н), 7.29 (1Н), 7.48 (1Н), 8.05 (1Н), 8.33 (1Н), 11.16
(1Н).
Синтез примера 38. 2-[3-(Циклопропилметокси)пиридин-4-ил]-3-[(4-фторфенил)амино]-1,5,6,7-тетрагидро-4Н-пирроло[3,2-с]пиридин-4-он. Промежуточное соединение 1-2-25
Раствор промежуточного соединения 1-1-7 (250 мг, 0.879 ммоль) и 1-[3-(циклопропил-метокси)пиридин-4-ил]метанамина (201 мг, 1.13 ммоль) в DMA (2.8 мл) нагревали в запаянной трубке при 130°С в течение 60 мин. Давали охладиться. Очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (основной метод) с получением желаемого продукта (50 мг, 12%).
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-16), сдвиг [м.д.]=0.30-0.42 (2Н), 0.51-0.62 (2Н), 1.22-1.32 (1Н), 2.77 (2Н), 3.12-3.31 (2Н), 3.96-4.08 (2Н), 4.66 (2Н), 7.19 (2Н), 7.28-7.42 (3Н), 7.69 (1Н), 8.11-8.35 (2Н), 13.64 (1Н), 14.70 (1Н).
Пример 38. 2-[3-(Циклопропилметокси)пиридин-4-ил]-3-[(4-фторфенил)амино]-1,5,6,7-тетрагидро-4Н-пирроло [3,2-с]пиридин-4-он
Смесь промежуточного соединения 1-2-25 (60 мг, 141 мкмоль), пероксида водорода (34% в воде, 25.4 мкл, 281 мкмоль) в МеОН (4.8 мл) нагревали при 90°С в течение 16 ч. Очистка с помощью препаративной ВЭЖХ (основной метод) давала желаемый продукт (30 мг, 54%).
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-16), сдвиг [м.д.]=0.29-0.42 (3Н), 0.51-0.61 (3Н), 1.22-1.38 (1Н), 2.84 (2Н), 3.36-3.43 (2Н), 3.94-4.01 (3Н), 6.51-6.57 (2Н), 6.82 (2Н), 7.07 (1Н), 7.28 (1Н), 7.33 (1Н), 7.99 (1Н), 8.31 (1Н), 11.04 (1Н).
Синтез примера 39. 2-[3-(Циклопропилметокси)пиридин-4-ил]-3-[(3-фторфенил)амино]-1,5,6,7-тетрагидро-4Н-пирроло[3,2-с]пиридин-4-он. Промежуточное соединение 1-1-8
К смеси №трет-бутоксикарбонил-2,4-пиперидиндиона (7 г, 32.8 ммоль) и 3-фторфенилизо-тиоцианата (5.03 г, 32.8 ммоль) в MeCN (37 мл), охлажденной до 0°С под аргоном, добавляли медленно по каплям DBU (6.31 г, 41.5 ммоль) и затем перемешивали при КТ в течение 16 ч. Реакционную смесь выливали в воду со льдом, содержащую концентрированный HCL (5 мл). Образовавшийся осадок собирали путем фильтрации, сушили в вакууме с получением желаемого продукта (11.99 г, 99%).
Промежуточное соединение 1-1-9
о s
К раствору промежуточного соединения 1-1-8 (11.9 г, 32.5 ммоль) в ДХМ (80 мл) добавляли ТФУ (20 мл) и перемешивали при КТ в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали, и остаток кристаллизировали из EtOAc с получением желаемого продукта (5.1 г, 59%).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 м.д. 2.81-2.84 (2 Н), 3.43-3.48 (2Н), 5.67 (1Н), 6.98-7.01 (1Н), 7.32-7.40 (2Н), 14.10 (1Н).
Промежуточное соединение 1-2-26
Раствор промежуточного соединения 1-1-9 (250 мг, 0.939 ммоль) и 1-[3-(циклопропилметокси)пиридин-4-ил]метанамина (201 мг, 1.13 ммоль) в DMA (2.8 мл) нагревали в запаянной трубке при 130°С в течение 60 мин. Давали охладиться. Очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (основной метод) с получением желаемого продукта (60 мг, 15%).
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-сУ, сдвиг [м.д.]=0.31-0.43 (2Н), 0.52-0.61 (2Н), 1.22-1.33 (1Н), 2.78 (2Н), 3.12-3.31 (2Н), 4.02 (2Н), 4.68 (2Н), 7.02 (1Н), 7.16 (1Н), 7.29-7.42 (2Н), 7.53 (1Н), 7.74 (1Н), 8.22 (1Н), 8.35 (1H), 13.64 (1Н), 14.97 (1Н).
Пример 39. 2-[3-(Циклопропилметокси)пиридин-4-ил]-3-[(3-фторфенил)амино]-1,5,6,7-тетрагидро-4Н-пирроло [3,2-с]пиридин-4-он
Смесь промежуточного соединения 1-2-26 (100 мг, 234 мкмоль), пероксида водорода (34% в воде, 42.3 мкл, 469 мкмоль) в МеОН (8 мл) нагревали при 90°С в течение 16 ч. Очистка с помощью препаративной ВЭЖХ (основной метод) давала желаемый продукт (30 мг, 33%).
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО^6), сдвиг [м.д.]=0.28-0.39 (2Н), 0.50-0.60 (2Н), 1.22-1.34 (1Н), 2.84 (2Н), 3.35-3.44 (2Н), 3.93-4.01 (2Н), 6.21 (1Н), 6.30 (1Н), 6.40 (1Н), 6.95-7.09 (2Н), 7.31 (1Н), 7.55 (1Н), 8.04 (1Н), 8.33 (1H), 11.15 (1Н).
Пример 40. (18,28)-2-фтор-М-{4-[5-метил-4-оксо-3-(фениламино)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пирро-ло[3,2-с]пиридин-2-ил]пиридин-2-ил}циклопропанкарбоксамид
К раствору (18,28)-2-фторциклопропанкарбоновой кислоты (71.8 мг, 690 мкмоль) в ДМФА (0.5 мл) добавляли HATU (262 мг, 690 мкмоль) с последующим добавлением DIPEA (167 мг, 1.29 ммоль) и перемешивали при КТ в течение 10 мин. К этому раствору добавляли раствор примера 21 (100 мг, 300 мкмоль) в ДМФА (1.5 мл), и реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 16 ч. Реакционную смесь очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (основной метод) и хроматографии на силикагеле (МеОН:ДХМ+0.1% NH3) с получением желаемого продукта (45 мг, 34%).
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО^6), сдвиг [м.д.]=1.10-1.29 (1Н), 1.57-1.69 (1Н), 2.15-2.23 (1Н), 2.52-2.54 (1Н), 2.84-2.95 (5Н), 3.54 (2Н), 4.73-5.17 (1Н), 4.84 (1Н), 5.00 (1Н), 6.55-6.64 (3Н), 7.02 (2Н), 7.13 (1Н), 7.35 (1Н), 8.04 (1Н), 8.23 (1Н), 10.68 (1Н), 11.78 (1Н).
Синтез примера 41. 2-[3-(2,2-Дифторэтокси)пиридин-4-ил]-3-[(3-фторфенил)амино]-1,5,6,7-тетрагидро-4Н-пирроло[3,2-с]пиридин-4-он.
Раствор промежуточного соединения 1-1-9 (250 мг, 0.939 ммоль) и 1-[3 -(2,2-дифторэтокси)пиридин-4-ил]метанамина (201 мг, 1.13 ммоль) в DMA (2.8 мл) нагревали в запаянной трубке при 130°С в течение 60 мин. Давали охладиться. Очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (ос-
Промежуточное соединение 1-2-27
новной метод) с получением желаемого продукта (100 мг, 24%).
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО^6), сдвиг [м.д.]=2.53-2.76 (1Н), 2.69-2.80 (1Н), 3.11-3.31 (2Н), 4.46-4.63 (2Н), 4.69 (2Н), 6.43 (1Н), 7.02 (1Н), 7.16 (1Н), 7.30-7.42 (2Н), 7.54 (1Н), 7.76 (1Н), 8.30 (1Н), 8.46 (1Н), 13.65 (1Н), 14.97 (1Н).
Пример 41. 2-[3-(2,2-Дифторэтокси)пиридин-4-ил]-3-[(3-фторфенил)амино]-1,5,6,7-тетрагидро-4Н-пирроло [3,2-с]пиридин-4-он
Смесь промежуточного соединения 1-2-27 (120 мг, 275 мкмоль), пероксида водорода (34% в воде, 49.6 мкл, 550 мкмоль) в МеОН (9.3 мл) нагревали при 90°С в течение 16 ч. Очистка с помощью препаративной ВЭЖХ (основной метод) давала желаемый продукт (30 мг, 27%).
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО^6), сдвиг [м.д.]=2.84 (2Н), 3.35-3.43 (2Н), 4.39 (2Н), 6.19-6.42 (3Н), 6.41 (1Н), 6.94-7.01 (1Н), 7.07 (1Н), 7.33 (1Н), 7.60 (1Н), 8.12 (1Н), 8.39 (1Н), 11.18 (1Н).
Синтез примера 42. 2-[3-(2,2-Дифторэтокси)пиридин-4-ил]-3-[(4-фторфенил)амино]-1,5,6,7-тетрагидро-4Н-пирроло[3,2-с]пиридин-4-он.
Промежуточное соединение 1-2-28
Раствор промежуточного соединения 1-1-4 (250 мг, 0.939 ммоль) и 1-[3-(2,2-дифторэтокси)пиридин-4-ил]метанамина (212 мг, 1.13 ммоль) в DMA (2.8 мл) нагревали в запаянной трубке при 130°С в течение 60 мин. Давали охладиться. Очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (основной метод) с получением желаемого продукта (100 мг, 22%).
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО^6), сдвиг [м.д.]=2.64-2.78 (2Н), 3.10-3.31 (2Н), 4.46-4.62 (2Н), 4.68 (2Н), 6.43 (1Н), 7.19 (2Н), 7.32 (1Н), 7.37-7.43 (2Н), 7.71 (1Н), 8.30 (1Н), 8.46 (1Н), 13.65 (1Н), 14.71 (1Н).
Пример 42. 2-[3-(2,2-Дифторэтокси)пиридин-4-ил]-3-[(4-фторфенил)амино]-1,5,6,7-тетрагидро-4Н-пирроло [3,2-с]пиридин-4-он
Смесь промежуточного соединения 1-2-28 (110 мг, 252 мкмоль), пероксида водорода (34% в воде, 45.4 мкл, 504 мкмоль) в МеОН (8.6 мл) нагревали при 90°С в течение 16 ч. Очистка с помощью препаративной ВЭЖХ (основной метод) давала желаемый продукт (40 мг, 39%).
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО^6), сдвиг [м.д.]=2.84 (2Н), 3.35-3.43 (2Н), 4.40 (2Н), 6.46 (1Н), 6.44-6.60 (2Н), 6.80 (2Н), 7.00-7.19 (1Н), 7.30 (1Н), 7.38 (1Н), 8.07 (1Н), 8.37 (1Н), 11.06 (1Н).
Синтез примера 43. 2-[3-(2,2-Дифторэтокси)пиридин-4-ил]-3-[(3,4-дифторфенил)амино]-1,5,6,7-тетрагидро-4Н-пирроло[3,2-с]пиридин-4-он.
Раствор промежуточного соединения 1-1-7 (250 мг, 0.879 ммоль) и 1-[3-(2,2-дифторэтокси)пиридин-4-ил]метанамина (199 мг, 1.06 ммоль) в DMA (2.6 мл) нагревали в запаянной трубке при 130°С в течение 60 мин. Давали охладиться. Очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (ос-
Промежуточное соединение 1-2-29
новной метод) с получением желаемого продукта (90 мг, 18%).
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО^6), сдвиг [м.д.]=2.66-2.77 (2Н), 3.11-3.31 (2Н), 4.55 (2Н), 4.69 (2Н), 6.43 (1Н), 7.11-7.18 (1Н), 7.32 (1Н), 7.42 (1Н), 7.67 (1Н), 7.76 (1Н), 8.30 (1Н), 8.46 (1Н), 13.62 (1Н), 14.88 (1Н).
Пример 43. 2-[3-(2,2-Дифторэтокси)пиридин-4-ил]-3-[(3,4-дифторфенил)амино]-1,5,6,7-тетрагидро-4Н-пирроло [3,2-с]пиридин-4-он
Смесь промежуточного соединения 1-2-29 (140 мг, 308 мкмоль), пероксида водорода (34% в воде, 55.5 мкл, 616 мкмоль) в МеОН (10.5 мл) нагревали при 90 °С в течение 16 ч. Очистка с помощью препаративной ВЭЖХ (основной метод) давала желаемый продукт (30 мг, 23%).
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-сУ, сдвиг [м.д.]=2.82-2.88 (2Н), 3.36-3.44 (2Н), 4.41 (2Н), 6.29-6.45 (3Н), 6.97-7.10 (2Н), 7.32 (1Н), 7.52 (1Н), 8.13 (1Н), 8.40 (1Н), 11.19 (1Н).
Синтез примера 44. 2-{3-[2-(Диметиламино)этокси]пиридин-4-ил}-3-[(4-фторфенил)амино]-1,5,6,7-тетрагидро-4Н-пирроло[3,2-с]пиридин-4-он.
Промежуточное соединение 1-2-30
Раствор промежуточного соединения 1-1-4 (250 мг, 0.939 ммоль) и 2-{[4-(аминометил)пиридин-3-ил]окси}^^-диметилэтанамина (220 мг, 1.13 ммоль) в DMA (2.8 мл) нагревали в запаянной трубке при 130°С в течение 60 мин. Давали охладиться. Очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (основной метод) с получением желаемого продукта (60 мг, 14%).
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО^6), сдвиг [м.д.]=2.22 (6Н), 2.64-2.77 (4Н), 3.10-3.29 (2Н), 4.23 (2Н), 4.64 (2Н), 7.14-7.24 (2Н), 7.29 (1Н), 7.40 (2Н), 7.69 (1Н), 8.22 (1Н), 8.40 (1Н), 13.62 (1Н), 14.70 (1Н).
Пример 44. 2-{3-[2-(Диметиламино)этокси]пиридин-4-ил}-3-[(4-фторфенил)амино]-1,5,6,7-тетра-гидро-4Н-пирроло [3,2-с]пиридин-4-он
Смесь промежуточного соединения 1-2-30 (110 мг, 248 мкмоль), пероксида водорода (34% в воде, 44.7 мкл, 496 мкмоль) в МеОН (8.4 мл) нагревали при 90°С в течение 16 ч. Очистка с помощью препаративной ВЭЖХ (основной метод) давала желаемый продукт (4 мг, 4%).
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО^6), сдвиг [м.д.]=2.32 (6Н), 2.73 (2Н), 2.85 (2Н) 3.32-3.34 (2Н), 4.39 (2Н), 6.59 (2Н), 6.78-6.94 (2Н), 7.02-7.20 (2Н), 7.33-7.37 (1Н), 7.45 (1Н), 7.94 (1Н), 8.41 (1Н), 12.18 (1Н).
Синтез примера 45. 3-[(3,4-Дифторфенил)амино]-2-[3-(2-метоксиэтокси)пиридин-4-ил]-1,5,6,7-тетрагидро-4Н-пирроло [3,2-c] пиридин-4-он.
Раствор промежуточного соединения 1-1-7 (250 мг, 0.879 ммоль) и 1-[3-(2-метоксиэтокси)пиридин-
Промежуточное соединение 1-2-31
4-ил]метанамина (192 мг, 1.06 ммоль) в DMA (2.6 мл) нагревали в запаянной трубке при 130°С в течение 60 мин. Давали охладиться. Очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (основной метод) с получением желаемого продукта (90 мг, 23%).
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-16), сдвиг [м.д.]=2.76 (2Н), 3.14 (2Н), 3.31 (3Н), 3.71 (2Н), 4.30 (2Н), 4.66 (2Н), 7.12-7.17 (1Н), 7.30 (1Н), 7.41 (1Н), 7.64-7.77 (2Н), 8.24 (1Н), 8.40 (1Н), 13.61 (1Н), 14.88 (1Н).
Пример 45. 3-[(3,4-Дифторфенил)амино]-2-[3-(2-метоксиэтокси)пиридин-4-ил]-1,5,6,7-тетрагидро-4Н-пирроло [3,2-с]пиридин-4-он
н3с
Смесь промежуточного соединения 1-2-31 (120 мг, 268 мкмоль), пероксида водорода (34% в воде, 44.2 мкл, 535 мкмоль) в МеОН (9.1 мл) нагревали при 90°С в течение 16 ч. Очистка с помощью препаративной ВЭЖХ (основной метод) давала желаемый продукт (30 мг, 27%).
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-16), сдвиг [м.д.]=2.84 (2Н), 3.35-3.43 (5Н), 3.72-3.78 (2Н), 4.27-4.35 (2Н), 6.31-6.38 (1Н), 6.42-6.48 (1Н), 6.99-7.13 (2Н), 7.34 (1Н), 7.51 (1Н), 8.06 (1Н), 8.40 (1Н), 11.08 (1H).
Синтез примера 46. 3-[(4-Фторфенил)амино]-2-[3-(2-метоксиэтокси)пиридин-4-ил]-1,5,6,7-тетрагидро-4Н-пирроло [3,2-c]пиридин-4-он.
Промежуточное соединение 1-2-32
Раствор промежуточного соединения 1-1-4 (250 мг, 0.939 ммоль) и 1-[3-(2-метоксиэтокси)пиридин-4-ил]метанамина (205 мг, 1.13 ммоль) в DMA (2.8 мл) нагревали в запаянной трубке при 130°С в течение 60 мин. Давали охладиться. Очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (основной метод) с получением желаемого продукта (80 мг, 20%).
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОч16), сдвиг [м.д.]=2.66-2.77 (2Н), 3.14 (2Н), 3.32 (3Н), 3.68-3.73 (2Н), 4.274.32 (2Н), 4.65 (2Н), 7.19 (2Н), 7.30 (1Н), 7.37-7.43 (2Н), 7.69 (1Н), 8.23 (1Н), 8.39 (1Н), 13.64 (1Н), 14.70
(1Н).
Пример 46. 3-[(4-Фторфенил)амино]-2-[3-(2-метоксиэтокси)пиридин-4-ил]-1,5,6,7-тетрагидро-4Н-пирроло [3,2-с]пиридин-4-он
Смесь промежуточного соединения 1-2-32 (120 мг, 279 мкмоль), пероксида водорода (34% в воде, 50.2 мкл, 557 мкмоль) в МеОН (9.4 мл) нагревали при 90°С в течение 16 ч. Очистка с помощью препаративной ВЭЖХ (основной метод) давала желаемый продукт (30 мг, 27%).
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-16), сдвиг [м.д.]=2.84 (2Н), 3.36-3.45 (5Н), 3.73-3.82 (2Н), 4.26-4.36 (2Н), 6.54-6.56 (1Н), 6.58 (1Н), 6.84 (2Н), 7.11 (1Н), 7.31 (1Н), 7.36-7.45 (1Н), 8.00 (1Н), 8.38 (1Н), 10.97 (1Н).
Синтез примера 47. 3-[(3-Фторфенил)амино]-2-[3-(2-метоксиэтокси)пиридин-4-ил]-1,5,6,7-тетрагидро-4Н-пирроло [3,2-c] пиридин-4-он.
Промежуточное соединение 1-2-33
Раствор промежуточного соединения 1-1-9 (250 мг, 0.939 ммоль) и 1-[3-(2-метоксиэтокси)пиридин-4-ил]метанамина (205 мг, 1.13 ммоль) в DMA (2.8 мл) нагревали в запаянной трубке при 130°С в течение 60 мин. Давали охладиться. Очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (основной метод) с получением желаемого продукта (80 мг, 20%).
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-16), сдвиг [м.д.]=2.76 (2Н), 3.14 (2Н), 3.32 (3Н), 3.69-3.73 (2Н), 4.28-4.32 (2Н), 4.66 (2Н), 7.02 (1Н), 7.16 (1Н), 7.29-7.42 (2Н), 7.54 (1Н), 7.74 (1Н), 8.24 (1Н), 8.40 (1Н), 13.64 (1Н), 14.97 (1Н).
Пример 47. 3-[(3-Фторфенил)амино]-2-[3-(2-метоксиэтокси)пиридин-4-ил]-1,5,6,7-тетрагидро-4Н-пирроло [3,2-с]пиридин-4-он
Смесь промежуточного соединения 1-2-33 (140 мг, 325 мкмоль), пероксида водорода (34% в воде, 58.6 мкл, 650 мкмоль) в МеОН (11 мл) нагревали при 90°С в течение 16 ч. В результате очистки с помощью препаративной ВЭЖХ (основной метод) и хроматографии на силикагеле получали желаемый продукт (20 мг, 16%).
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-16), сдвиг [м.д.]=2.85 (2Н), 3.36-3.43 (5Н), 3.74-3.78 (2Н), 4.31 (2Н), 6.24 (1Н), 6.30-6.42 (2Н), 6.97-7.09 (2Н), 7.36 (1Н), 7.59 (1Н), 8.04 (1Н), 8.40 (1Н), 11.08 (1Н). Биологические исследования.
Следующие анализы могут использоваться для иллюстрации коммерческой ценности соединений в соответствии с настоящим изобретением.
Примеры тестировали в выбранных биологических анализах один или несколько раз. Когда тестирование осуществляли более одного раза, данные сообщаются либо в виде средних значений, либо в виде медианных значений, где
среднее значение, также называемое средним арифметическим значением, означает сумму полученных значений, деленную на число проведенных тестов, и
медианное значение означает срединное число группы значений при ранжировке в порядке возрастания или убывания. Если число значений в массиве данных нечетное, медиана является срединным значением. Если число значений в массиве данных четное, медиана является средним арифметическим двух срединных значений.
Примеры синтезировали один или несколько раз. Когда синтез проводили более чем один раз, данные из биологических анализов представляют собой средние значения, рассчитанные с использованием массивов данных, полученных при тестированиях одной или нескольких партий синтеза.
Анализ Bub 1 киназной активности.
ВиЫ-ингибирующие активности соединений, описанных в настоящем изобретении, определяли количественно с использованием анализа киназной активности с определением переноса энергии флуоресценции с разрешением по времени (TR-FRET), который измеряет фосфорилирование синтетического пептида биотин-Ahx-VLLPKKSFAEPG (С-конец в амидной форме), приобретенного, например, у фирмы Biosyntan (Берлин, Германия) посредством (рекомбинантного) каталитического домена Bub1 человека (аминокислоты 704-1085), экспрессированного в Hi5 клетках насекомых с N-концевым His6-tag и очищенного с помощью аффинной (Ni-NTA) и эксклюзионной хроматографии.
В типичном анализе 11 различных концентраций каждого соединения (0.1, 0.33, 1.1, 3.8, 13, 44 нМ, 0.15, 0.51, 1.7, 5.9 и 20 мкМ) тестировали в двух повторностях в одном и том же титрационном микропланшете. С этой целью 100-кратно концентрированные растворы соединений (в ДМСО) были заранее приготовлены путем серийного разведения (1:3.4) 2 мМ исходных растворов в прозрачном малообъемном 384-луночном начальном титрационном микропланшете (Greiner Bio-One, Фриккенхаузен, Германия), из которого 50 нл соединений переносили в черный малообъемный титрационный микропланшет для испытаний от того же поставщика. Позднее 2 мкл Bub1 (конечную концентрацию Bub1 корректировали в зависимости от активности партии фермента для того, чтобы находиться в пределах линейного динамического диапазона анализа: типично использовали ~200 нг/мл) в водном буфере для анализа [50 мМ Tris/HCl pH 7.5, 10 мМ хлорид магния (MgCl2), 200 мМ хлорид калия (KCl), 1.0 мМ дитиотреитол (DTT), 0.1 мМ ортованадат натрия, 1% (об./об.) глицерина, 0.01% (мас./об.) бычьего сывороточного альбумина (BSA), 0.005% (об./об.) тритона Х-100 (Sigma), 1х полной ЭДТА-свободной смеси ингибитора протеазы (Roche)] добавляли к соединениям в планшете для испытаний, и смесь инкубировали в течение 15 мин при 22°С для обеспечения предварительного уравновешивания гипотетических комплексов фермент-ингибитор перед началом киназной реакции, которую инициировали путем добавления 3 мкл 1.67
кратно концентрированного раствора (в буфере для анализа) аденозин-три-фосфата (АТФ, конечная концентрация 10 мкМ) и пептидного субстрата (конечная концентрация 1 мкМ). Полученную в результате смесь (конечный объем 5 мкл) инкубировали при 22°С в течение 60 мин, и реакцию останавливали путем добавления 5 мкл водного раствора ЭДТА (50 мМ ЭДТА, в 100 мМ HEPES рН 7.5 и 0.2% (мас./об.) бычьего сывороточного альбумина), который также содержал TR-FRET детектирующие реагенты (0.2 мкМ стрептавидин-XL665 [Cisbio Bioassays, Кодоле, Франция] и 1 нМ антифосфосериновое антитело [Merck Millipore, кат. # 35-002] и 0.4 нМ LANCE EU-W1024 меченое антимышиное IgG антитело [Perkin-Elmer, продукт № AD0077, альтернативно можно использовать тербий-криптат-меченое антимышиное IgG антитело от Cisbio Bioassays]). Остановленную реакционную смесь дополнительно инкубировали 1 ч при 22°С для того, чтобы позволить образование комплексов между пептидами и детектирующими реагентами. Позднее количество продукта оценивали путем измерения резонансного переноса энергии от комплекса Еи-хелат-антитело, распознающего фосфосериновый остаток, к стрептавидину-XL665, присоединенному к биотиновому фрагменту пептида. С этой целью эмиссию флуоресценции на 620 и 665 нм после возбуждения на 330-350 нм измеряли в TR-FRET планшет-ридере, например Rubystar или Pherastar (оба от BMG Labtechnologies, Оффенбург, Германия) или Viewlux (Perkin-Elmer) и отношение эмиссий (665/622 нм) принимали за индикатор количества фосфорилированного субстрата. Данные нормализовали с использованием двух наборов контрольных лунок для высокой (=ферментная реакция без ингибито-ра=0%=минимальное ингибирование) и низкой (=все компоненты анализа без фермен-та=100%=максимальное ингибирование) Bub1 активности. IC50 значения рассчитывали путем подгонки нормализованных данных ингибирования к 4-параметрическому логистическому уравнению (Minimum, Maximum, IC50, Hill; Y=Max+(Min-Max)/(l+(X/IC50)Hill)).
Пример №
Bubl киназя анализ среднее 1С5о (моль/л]
16 Е-8
89 Е-9
44 Е-7
46 Е-8
51 Е-8
09 Е-8
98 Е-8
38 Е-7
54 Е-7
19 Е-7
45 Е-8
54 Е-8
9.72 Е-7
1.83 Е-8
7.90 Е-8
1.91 Е-8
8.70 Е-9
1.15 Е-8
1.95 Е-8
1.34 Е-8
1.70 Е-7
2,69 Е-8
2,32 Е-8
1,53 Е-8
1,71 Е-8
4,76 Е-8
2,17 Е-8
5,16 Е-8
7,08 Е-8
8,43 Е-8
9,93 Е-9
4,16 Е-8
5,18 Е-8
2,25 Е-8
8,59 Е-8
3,48 Е-8
5,98 Е-8
5,61 Е-8
2,41 Е-8
2,81 Е-8
3,68 Е-8
1,11 Е-7
1,36 Е-7
6,99 Е-8
2,80 Е-8
3,28 Е-8
1 94Е-8
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Соединение формулы (I)
в которой
R1 представляет собой водород или Q-С^алкил; R2 представляет собой водород или Q-С^алкил;
R3 представляет собой водород, Q-С^алкил, С1-С3-алкил-С(О)- или С1-С4-алкил-О-С(О)-; R4 представляет собой водород, Q-С^алкил или С1-С2-алкокси-С2-С3-алкил;
представляет собой водород;
представляет собой водород; или RB и R2 вместе образуют дополнительную связь; А представляет собой группу
где * обозначает место присоединения указанной группы к остальной части молекулы, и указанная группа необязательно замещена один или два раза, независимо друг от друга, с помощью представляет собой фтор или хлор; Е представляет собой группу, выбранную из следующих:
где * обозначает место присоединения указанной группы к остальной части молекулы;
R6, R7 представляют собой, независимо друг от друга, водород, фтор, хлор, Q-С^алкил, C1-C6-алкокси, R9R10N-, R11-C(O)-NH- или R9R10N-C(O)-NH-,
где указанная C1-С6-алкоксигруппа необязательно замещена один, два или три раза фтором или необязательно замещена один раз гидрокси-, метокси-, (CH3)2N-, циклопропилом, тетрагидрофуран-3-илом или фенилом, который необязательно замещен один раз с помощью R5;
R9, R10 представляют собой, независимо друг от друга, водород или Q-С^алкил;
R11 представляет собой, независимо друг от друга, С1-С4-алкил, циклопропил или фторциклопро-
пил;
или соль, или стереоизомер указанного соединения, или соль указанного стереоизомера. 2. Соединение формулы (I) по п.1, где R1 представляет собой водород или метил;
представляет собой водород или метил;
R3 представляет собой водород, метил, изопропил-С(О)- или трет-бутил-О-С(О)-; R4 представляет собой водород, этил или 2-метоксиэтил; представляет собой водород;
представляет собой водород; или RB и R2 вместе образуют дополнительную связь;
А представляет собой фенил, который необязательно замещен одним или двумя атомами фтора; Е представляет собой группу, выбранную из следующих:
где * обозначает место присоединения указанной группы к остальной части молекулы;
R6 представляет собой водород, метил, H2N-, R11-C(O)-NH- или R9R10N-C(O)-NH-;
представляет собой водород, фтор, метил, метокси, циклопропилметокси, тетрагидрофуран-3-илметокси, 2-гидроксиэтокси, 2-метоксиэтокси, 2,2-дифторэтокси, 2,2,2-трифторэтокси, 2-(диметиламино)этокси, пропокси, 3,3,3-трифторпропокси, 3,3-диметилбутокси или бензилокси;
R9, R10 представляют собой, независимо друг от друга, водород или этил;
R11 представляет собой, независимо друг от друга, метил, изопропил, циклопропил или фторцикло-пропил;
или соль, или стереоизомер указанного соединения, или соль указанного стереоизомера. 3. Соединение формулы (I) по любому из пп.1 или 2, которое выбрано из группы, состоящей из следующих соединений:
6,6-диметил-3-(фениламино)-2-(пиридин-4-ил)-1,5,6,7-тетрагидро-4Н-пирроло[3,2-с]пиридин-4-он; 3-(фениламино)-2-(пиридин-4-ил)-1,5,6,7-тетрагидро-4Н-пирроло[3,2-с]пиридин-4-он;
2- (3-метилпиридин-4-ил)-3-(фениламино)-1,5,6,7-тетрагидро-4Н-пирроло[3,2-с]пиридин-4-он;
1-этил-6,6-диметил-3-(фениламино)-2-(пиридин-4-ил)-1,5,6,7-тетрагидро-4Н-пирроло[3,2-с]пири-
дин-4-он;
1- этил-3-(фениламино)-2-(пиридин-4-ил)-1,5,6,7-тетрагидро-4Н-пирроло[3,2-с]пиридин-4-он;
трет-бутил 4-оксо-3-(фениламино)-2-(пиридин-4-ил)-1,4,6,7-тетрагидро-5Н-пирроло[3,2-с]пиридин-
5-карбоксилат;
3- [(4-фторфенил)амино]-2-(пиридин-4-ил)-1,5,6,7-тетрагидро-4Н-пирроло[3,2-с]пиридин-4-он;
2- (2-аминопиридин-4-ил)-3-(фениламино)-1,5,6,7-тетрагидро-4Н-пирроло[3,2-с]пиридин-4-он;
1-(2-метоксиэтил)-3-(фениламино)-2-(пиридин-4-ил)-1,5,6,7-тетрагидро-4Н-пирроло[3,2-с]пиридин-
4-он;
1-этил-3-[(4-фторфенил)амино]-2-(пиридин-4-ил)-1,5,6,7-тетрагидро-4Н-пирроло[3,2-с]пиридин-4-
он;
2-(2-метилпиридин-4-ил)-3-(фениламино)-1,5,6,7-тетрагидро-4Н-пирроло[3,2-с]пиридин-4-он; 1-этил-2-(2-метилпиридин-4-ил)-3 -(фениламино)-1,5,6,7-тетрагидро-4Н-пирроло[3,2-с]пиридин-4-
он;
N-{4-[4-оксо-3 -(фениламино)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-2-ил]пиридин-2-ил}ацетамид;
N-{4-[1-этил-4-оксо-3-(фениламино)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-2-ил]пиридин-2-ил}ацетамид;
2-(3 -фторпиридин-4-ил)-3 -(фениламино)-1,5-дигидро-4Н-пирроло [3,2-с]пиридин-4-он; 2-(3-фторпиридин-4-ил)-3 -(фениламино)-1,5,6,7-тетрагидро-4Н-пирроло[3,2-с]пиридин-4-он;
1- этил-3-{4-[4-оксо-3 -(фениламино)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-2-ил]пиридин-2-ил}мочевина;
5-метил-3-(фениламино)-2-(пиридин-4-ил)-1,5,6,7-тетрагидро-4Н-пирроло[3,2-с]пиридин-4-он;
2- (2-аминопиридин-4-ил)-5-метил-3-(фениламино)-1,5,6,7-тетрагидро-4Н-пирроло[3,2-с]пиридин-4-
он;
2-метил-N-{4-[5-(2-метилпропаноил)-4-оксо-3-(фениламино)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-2-ил]пиридин-2-ил}пропанамид;
2-(3-фторпиридин-4-ил)-5-метил-3-(фениламино)-1,5,6,7-тетрагидро-4Н-пирроло[3,2-с]пиридин-4-
он;
2-(3-метоксипиридин-4-ил)-5-метил-3-(фениламино)-1,5,6,7-тетрагидро-4Н-пирроло[3,2-с]пиридин-
4-он;
N-{4-[5-метил-4-оксо-3-(фениламино)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-2-ил]пиридин-2-ил}ацетамид;
N-{4-[5-метил-4-оксо-3-(фениламино)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-2-ил]пиридин-2-ил}циклопропанкарбоксамид;
(1R,2R)-2-фтор-N-{4-[5-метил-4-оксо-3-(фениламино)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-с]пири-дин-2-ил]пиридин-2-ил}циклопропанкарбоксамид;
2-[3-(2-гидроксиэтокси)пиридин-4-ил]-5-метил-3-(фениламино)-1,5,6,7-тетрагидро-4Н-пирроло[3,2-с]пиридин-4-он;
2-[3-(циклопропилметокси)пиридин-4-ил]-5-метил-3-(фениламино)-1,5,6,7-тетрагидро-4Н-пирро-ло[3,2-с]пиридин-4-он;
5-метил-3-(фениламино)-2-(3-пропоксипиридин-4-ил)-1,5,6,7-тетрагидро-4Н-пирроло[3,2-с]пири-дин-4-он;
2-[3-(2,2-дифторэтокси)пиридин-4-ил]-5-метил-3-(фениламино)-1,5,6,7-тетрагидро-4Н-пирроло[3,2-с]пиридин-4-он;
5-метил-3-(фениламино)-2-[3-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-4-ил]-1,5,6,7-тетрагидро-4Н-пирро-ло[3,2-с]пиридин-4-он;
2-[3-(2-метоксиэтокси)пиридин-4-ил]-5-метил-3-(фениламино)-1,5,6,7-тетрагидро-4Н-пирроло[3,2-с]пиридин-4-он;
2-[3-(бензилокси)пиридин-4-ил]-5-метил-3-(фениламино)-1,5,6,7-тетрагидро-4Н-пирроло[3,2-с]пи-ридин-4-он;
5-метил-3-(фениламино)-2-[3-(3,3,3-трифторпропокси)пиридин-4-ил]-1,5,6,7-тетрагидро-4Н-пирро-ло[3,2-с]пиридин-4-он;
5-метил-3 -(фениламино)-2-{3-[(3 8)-тетрагидрофуран-3 -илметокси] пиридин-4-ил}-1,5,6,7-тетрагид-ро-4Н-пирроло[3,2-с]пиридин-4-он;
2-[3-(3,3-диметилбутокси)пиридин-4-ил]-5-метил-3-(фениламино)-1,5,6,7-тетрагидро-4Н-пирроло-[3,2-с]пиридин-4-он;
2-(3Н-имидазо[4,5-Ъ]пиридин-7-ил)-5-метил-3-(фениламино)-1,5,6,7-тетрагидро-4Н-пирроло[3,2-с]пиридин-4-он;
2-[3-(циклопропилметокси)пиридин-4-ил]-3-[(3,4-дифторфенил)амино]-1,5,6,7-тетрагидро-4Н-пирроло[3,2-с]пиридин-4-он;
2-[3-(циклопропилметокси)пиридин-4-ил]-3-[(4-фторфенил)амино]-1,5,6,7-тетрагидро-4Н-пирроло-[3,2-с]пиридин-4-он;
2-[3-(циклопропилметокси)пиридин-4-ил]-3-[(3-фторфенил)амино]-1,5,6,7-тетрагидро-4Н-пирроло-[3,2-с]пиридин-4-он;
(1S,2S)-2-фтор-N-{4-[5-метил-4-оксо-3-(фениламино)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-с]пири-дин-2 -ил] пиридин-2-ил} циклопропанкарбоксамид;
2-[3-(2,2-дифторэтокси)пиридин-4-ил]-3-[(3-фторфенил)амино]-1,5,6,7-тетрагидро-4Н-пирроло[3,2-с]пиридин-4-он;
2-[3-(2,2-дифторэтокси)пиридин-4-ил]-3-[(4-фторфенил)амино]-1,5,6,7-тетрагидро-4Н-пирроло[3,2-с]пиридин-4-он;
2-[3-(2,2-дифторэтокси)пиридин-4-ил]-3-[(3,4-дифторфенил)амино]-1,5,6,7-тетрагидро-4Н-пирро-ло[3,2-с]пиридин-4-он;
2- {3-[2-(диметиламино)этокси]пиридин-4-ил}-3-[(4-фторфенил)амино]-1,5,6,7-тетрагидро-4Н-пирроло[3,2-с]пиридин-4-он;
3- [(3,4-дифторфенил)амино] -2-[3 -(2-метоксиэтокси)пиридин-4-ил] - 1,5,6,7-тетрагидро-4Н-пирроло-[3,2-с] пиридин-4 -он;
3-[(4-фторфенил)амино]-2-[3-(2-метоксиэтокси)пиридин-4-ил]-1,5,6,7-тетрагидро-4Н-пирроло[3,2-с]пиридин-4-он;
3-[(3-фторфенил)амино]-2-[3-(2-метоксиэтокси)пиридин-4-ил]-1,5,6,7-тетрагидро-4Н-пирроло[3,2-с]пиридин-4-он;
или соль, или стереоизомер указанного соединения, или соль указанного стереоизомера.
4. Применение соединения общей формулы (I) по любому из пп.1-3 для лечения или профилактики заболеваний, где заболевания представляют собой гиперпролиферативные заболевания и/или нарушения, реагирующие на индукцию гибели клеток.
5. Применение соединения общей формулы (I) по п.4, где гиперпролиферативные заболевания и/или нарушения, реагирующие на индукцию гибели клеток, представляют собой гематологические опухоли, солидные опухоли и/или их метастазы.
6. Применение соединения формулы (I) по п.5, где опухоли представляют собой опухоль шейки матки, опухоль молочной железы, немелкоклеточная опухоль легких, опухоль предстательной железы, опухоль толстой кишки и опухоль в виде меланомы и/или их метастазы.
7. Фармацевтическая композиция, ингибирующая Bub1 киназу, содержащая по меньшей мере одно соединение общей формулы (I) по любому из пп.1-3, вместе по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом.
8. Композиция по п.7, предназначенная для лечения гематологических опухолей, солидных опухолей и/или их метастаз.
9. Соединение формулы 1-2
1-2
где R1, R2, R3, RA, RB, А и Е имеют значения по любому из пп.1 или 2. 10. Применение соединения формулы 1-2
1-2
где R1, R2, R3, RA, RB, А и Е имеют значения по любому из пп.1 или 2 для получения соединения формулы (I) по любому из пп.1-3, или соли, или стереоизомера указанного соединения, или соли указанного стереоизомера.
Евразийская патентная организация, ЕАПВ Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
032530
032530
- 1 -
- 1 -
032530
032530
- 1 -
- 1 -
032530
032530
- 1 -
- 1 -
032530
032530
- 1 -
- 1 -
032530
032530
- 2 -
- 1 -
032530
032530
- 6 -
- 5 -
032530
032530
- 5 -
032530
032530
- 8 -
032530
032530
032530
032530
- 9 -
- 9 -
032530
032530
- 33 -
032530
032530
- 38 -
032530
032530
032530
032530
- 41 -
- 41 -
032530
032530
- 45 -
032530
032530
- 48 -
- 48 -