EA 32490B1 20190628 Номер и дата охранного документа [PDF] EAPO2019\PDF/032490 Полный текст описания EA201790146 20150722 Регистрационный номер и дата заявки US62/029,896 20140728 Регистрационные номера и даты приоритетных заявок US2015/041574 Номер международной заявки (PCT) WO2016/018697 20160204 Номер публикации международной заявки (PCT) EAB1 Код вида документа [PDF] eab21906 Номер бюллетеня [**] ТИЕНО[3,2-d]ПИРИМИДИНЫ, ПОДХОДЯЩИЕ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ИНФЕКЦИЙ, ВЫЗВАННЫХ РЕСПИРАТОРНО-СИНЦИТИАЛЬНЫМ ВИРУСОМ Название документа [8] C07D405/04, [8] A61K 31/706, [8] A61K 31/76 Индексы МПК [US] Кларк Майкл О'Нил Ханрахан, [US] Макман Ричард Л., [US] Сигель Дастин Сведения об авторах [US] ДЖИЛИД САЙЭНС, ИНК. Сведения о патентообладателях [US] ДЖИЛИД САЙЭНС, ИНК. Сведения о заявителях
 

Патентная документация ЕАПВ

 
Запрос:  ea000032490b*\id

больше ...

Термины запроса в документе

Реферат

[RU]

1. Соединение формулы (III) или его фармацевтически приемлемая соль, где R 2 выбран из группы, состоящей из F, Cl, OH, NH 2 , CN и N 3 ; R 3 выбран из группы, состоящей из CN, N 3 , метила, этила, пропила, винила, пропенила, этинила, CH 2 F, CHF 2 , CH 2 Cl, CH 2 SMe и CH 2 OMe; и R 4 представляет собой H или группу формулы где каждый W 1 и W 2 независимо представляет собой OH или группу формулы Ia где каждый Y независимо представляет собой связь или О; m представляет собой 0, 1, 2 или 3 и каждый R x представляет собой H, галоген или OH; или R 4 выбран из группы, состоящей из H где n' выбран из группы, состоящей из 1, 2, 3 и 4; R 7 выбран из группы, состоящей из C 1 -C 8 алкила, -O-C 1 -C 8 алкила, бензила, -О-бензила, -CH 2 -C 3 -C 6 циклоалкила, -О-CH 2 -C 3 -C 6 циклоалкила и CF 3 ; R 8 выбран из группы, состоящей из фенила, 1-нафтила, 2-нафтила R 9 выбран из группы, состоящей из H и CH 3 ; R 10 выбран из группы, состоящей из H и C 1 -C 6 алкила; и R 11 выбран из группы, состоящей из H, C 1 -C 8 алкила, бензила, C 3 -C 6 циклоалкила и -CH 2 -C 3 -C 6 циклоалкила.

2. Соединение формулы (IX) где R 1 выбран из группы, состоящей из H, CH 3 , F, Cl и NH 2 ; R 2 выбран из группы, состоящей из F, Cl, OH, NH 2 , CN и N 3 ; и R 3 выбран из группы, состоящей из CN, N 3 , метила, этила, пропила, винила, пропенила, этинила, CH 2 F, CHF 2 , CH 2 Cl, CH 2 SMe и CH 2 OMe; или его фармацевтически приемлемая соль.

3. Соединение по п.2 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что R 1 представляет собой Н.

4. Соединение по п.2 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что R 1 представляет собой F.

5. Соединение по п.1 или 2 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что R 2 представляет собой F.

6. Соединение по п.1 или 2 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что R 2 представляет собой Cl.

7. Соединение по п.1 или 2 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что R 2 представляет собой N 3 .

8. Соединение по п.1 или 2 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что R 3 выбран из группы, состоящей из CN и N 3 .

9. Соединение по п.1 или 2 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что R 3 выбран из группы, состоящей из метила, этила и пропила.

10. Соединение по п.1 или 2 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что R 3 выбран из группы, состоящей из CH 2 F, CHF 2 и CH 2 Cl.

11. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что R 4 выбран из группы, состоящей из

12. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что R 4 представляет собой где R 8 , R 9 , R 10 и R 11 являются такими, как определено в п.1.

13. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что R 4 представляет собой где n' выбран из 1, 2, 3 и 4 и R 7 выбран из группы, состоящей из C 1 -C 8 алкила, -O-C 1 -C 8 алкила, бензила, -О-бензила, -CH 2 -C 3 -C 6 циклоалкила, -О-CH 2 -C 3 -C 6 циклоалкила и CF 3 .

14. Соединение, выбранное из группы, состоящей из или его фармацевтически приемлемая соль.

15. Способ лечения инфекции, вызванной вирусом подсемейства Pneumovirinae, у человека, нуждающего в этом, включающий введение человеку, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-14 или его фармацевтически приемлемой соли.

16. Способ по п.15, отличающийся тем, что инфекция, вызванная вирусом подсемейства Pneumovirinae, представляет собой инфекцию, вызванную респираторно-синцитиальным вирусом.

17. Фармацевтическая композиция для лечения инфекции, вызванной вирусом подсемейства Pneumovirinae, содержащая соединение по любому из пп.1-14 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель или фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.


Полный текст патента

(57) Реферат / Формула:

1. Соединение формулы (III) или его фармацевтически приемлемая соль, где R 2 выбран из группы, состоящей из F, Cl, OH, NH 2 , CN и N 3 ; R 3 выбран из группы, состоящей из CN, N 3 , метила, этила, пропила, винила, пропенила, этинила, CH 2 F, CHF 2 , CH 2 Cl, CH 2 SMe и CH 2 OMe; и R 4 представляет собой H или группу формулы где каждый W 1 и W 2 независимо представляет собой OH или группу формулы Ia где каждый Y независимо представляет собой связь или О; m представляет собой 0, 1, 2 или 3 и каждый R x представляет собой H, галоген или OH; или R 4 выбран из группы, состоящей из H где n' выбран из группы, состоящей из 1, 2, 3 и 4; R 7 выбран из группы, состоящей из C 1 -C 8 алкила, -O-C 1 -C 8 алкила, бензила, -О-бензила, -CH 2 -C 3 -C 6 циклоалкила, -О-CH 2 -C 3 -C 6 циклоалкила и CF 3 ; R 8 выбран из группы, состоящей из фенила, 1-нафтила, 2-нафтила R 9 выбран из группы, состоящей из H и CH 3 ; R 10 выбран из группы, состоящей из H и C 1 -C 6 алкила; и R 11 выбран из группы, состоящей из H, C 1 -C 8 алкила, бензила, C 3 -C 6 циклоалкила и -CH 2 -C 3 -C 6 циклоалкила.

2. Соединение формулы (IX) где R 1 выбран из группы, состоящей из H, CH 3 , F, Cl и NH 2 ; R 2 выбран из группы, состоящей из F, Cl, OH, NH 2 , CN и N 3 ; и R 3 выбран из группы, состоящей из CN, N 3 , метила, этила, пропила, винила, пропенила, этинила, CH 2 F, CHF 2 , CH 2 Cl, CH 2 SMe и CH 2 OMe; или его фармацевтически приемлемая соль.

3. Соединение по п.2 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что R 1 представляет собой Н.

4. Соединение по п.2 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что R 1 представляет собой F.

5. Соединение по п.1 или 2 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что R 2 представляет собой F.

6. Соединение по п.1 или 2 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что R 2 представляет собой Cl.

7. Соединение по п.1 или 2 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что R 2 представляет собой N 3 .

8. Соединение по п.1 или 2 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что R 3 выбран из группы, состоящей из CN и N 3 .

9. Соединение по п.1 или 2 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что R 3 выбран из группы, состоящей из метила, этила и пропила.

10. Соединение по п.1 или 2 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что R 3 выбран из группы, состоящей из CH 2 F, CHF 2 и CH 2 Cl.

11. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что R 4 выбран из группы, состоящей из

12. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что R 4 представляет собой где R 8 , R 9 , R 10 и R 11 являются такими, как определено в п.1.

13. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что R 4 представляет собой где n' выбран из 1, 2, 3 и 4 и R 7 выбран из группы, состоящей из C 1 -C 8 алкила, -O-C 1 -C 8 алкила, бензила, -О-бензила, -CH 2 -C 3 -C 6 циклоалкила, -О-CH 2 -C 3 -C 6 циклоалкила и CF 3 .

14. Соединение, выбранное из группы, состоящей из или его фармацевтически приемлемая соль.

15. Способ лечения инфекции, вызванной вирусом подсемейства Pneumovirinae, у человека, нуждающего в этом, включающий введение человеку, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-14 или его фармацевтически приемлемой соли.

16. Способ по п.15, отличающийся тем, что инфекция, вызванная вирусом подсемейства Pneumovirinae, представляет собой инфекцию, вызванную респираторно-синцитиальным вирусом.

17. Фармацевтическая композиция для лечения инфекции, вызванной вирусом подсемейства Pneumovirinae, содержащая соединение по любому из пп.1-14 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель или фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.


(19)
Евразийское
патентное
ведомство
032490 (13) B1
(12)
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОМУ ПАТЕНТУ
(45) Дата публикации
и выдачи патента: 2019.06.28
(21) Номер заявки:
(22) Дата подачи:
(51) Int. Cl. C07D 405/04 (2006.01) A61K 31/706 (2006.01) A61K 31/76 (2006.01)
(54) ТИЕНО [3,2-(1]ПИРИМИДИНЫ, ПОДХОДЯЩИЕ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ИНФЕКЦИЙ, ВЫЗВАННЫХ РЕСПИРАТОРНО-СИНЦИТИАЛЬНЫМ ВИРУСОМ
62/029,896
2014.07.28
(33) US
(43) 2017.06.30
(86) PCT/US2015/041574
(87) WO 2016/018697 2016.02.04
(71) (73) Заявитель и патентовладелец:
ДЖИЛИД САЙЭНС, ИНК. (US)
(72) Изобретатель:
Кларк Майкл О'Нил Ханрахан, Макман Ричард Л., Сигель Дастин (US)
(74) Представитель:
Нилова М.И. (RU) (56) WO-A1-2008141079
EP-A1-2615101
WO-A1-2012040124
WO-A1-2009132135
WO-A1-2012039791
WO-A1-2015069939
CLARKE MICHAEL О ЕТ AL.: "Discovery of [beta]-d-2'-deoxy-2'-[alpha]-fluoro-4'-[alpha]cyano-5-aza-7,9-dideaza adenosine as a potent nucleoside inhibitor of respiratory syncytial virus with excellent selectivity over mitochondrial", BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, vol. 25, no.
12, 29 April 2015 (2015-04-29), pages 24842487, XP029154420, ISSN: 0960-894X, DOI: 10.1016/J.BMCL.2015.04.073, the whole document
(57) Предложены составы, способы и замещенные соединения тиено[3,2^]пиримидина формулы (III) или (IX) для лечения инфекции, вызванной вирусом подсемейства Pneumovirinae, включая инфекции, вызванные респираторно-синцитиальным вирусом, а также способы и промежуточные соединения для синтеза замещенных соединений тиено[3,2^] пиримидина.
032490 Область техники
В настоящем документе предложены замещенные соединения тиено[3,2-с1]пиримидина, способы и фармацевтические составы для лечения инфекций, вызванных вирусом Pneumovirinae, в частности включая инфекции, вызванные респираторно-синцитиальным вирусом, а также способы и промежуточные соединения, подходящие для получения указанных соединений.
Уровень техники
Вирусы Pneumovirinae представляют собой РНК-вирусы, содержащие отрицательно-полярную од-нонитиевую РНК, которые являются причиной многих распространенных заболеваний человека и животных. Подсемейство вирусов Pneumovirinae является частью семейства Paramyxoviridae и включает респираторно-синцитиальный вирус человека (HRSV). В двухлетнем возрасте почти все дети инфицированы HRSV. HRSV является основной причиной инфекций нижних дыхательных путей у младенцев и детей, причем для 0,5-2% случаев инфекции необходима госпитализация. Пожилые и взрослые люди с хроническими заболеваниями сердца и легких или люди со сниженным иммунитетом также подвержены высокому риску развития тяжелых заболеваний, вызванных HRSV (http://www.cdc.gov/rsv/index.html). В настоящее время не существует вакцины для предотвращения инфекций HRSV. Моноклональное антитело паливизумаб доступно для иммунопрофилактики, но его применение ограничивается младенцами с высоким риском, например недоношенными или младенцами, страдающими врожденными заболеваниями сердца или легких, и его стоимость зачастую препятствует его широкому применению. Кроме того, нуклеозидный аналог рибавирин был единственным одобренным противовирусным агентом для лечения инфекций, вызванных HRSV, но он обладает ограниченной эффективностью. Следовательно, существует потребность в терапевтических средствах против вирусов Pneumovirinae.
Примеры соединений пирроло[2,3-С]пиримидина, подходящих для лечения вирусных инфекций, описаны в U.S. 2012/0009147 A1 (Cho et al.), U.S. 2012/0020921 Al (Cho et al.), WO 2008/089105 A2 (Babu et al.), WO 2008/141079 Al (Babu et al.), WO 2009/132135 A1 (Butler et al.), WO 2010/002877 A2 (Francom), WO 2011/035231 A1 (Cho et al.), WO 2011/035250 A1 (Butler et al.), WO 2011/150288 A1 (Cho et al.), WO 2012/012465 (Cho et al.), WO 2012/012776 Al (Mackman et al.), WO 2012/037038 (Clarke et al.), WO 2012/087596 A1 (Delaney et al.) и WO 2012/142075 A1 (Girijavallabhan et al.).
Остается потребность в новых противовирусных агентах, подходящих для лечения инфекций, вызванных вирусами Pammyxoviridae, включая инфекции, вызванные вирусами Pneumovirinae, таких как инфекции HRSV, которые будут эффективными и обладать приемлемыми профилями токсичности.
Сущность изобретения
Предложены соединения, способы и фармацевтические составы для лечения инфекций, вызванных семейством вирусов Pneumovirinae, включая лечение инфекций, вызванных респираторно-синцитиальным вирусом человека.
Предложено соединение формулы (III)
или его фармацевтически приемлемая соль, где
R2 выбран из группы, состоящей из F, Cl, OH, NH2, CN и N3;
R3 выбран из группы, состоящей из CN, N3, метил, этил, пропил, винил, пропенил, этинил, CH2F,
CHF2, CH2Cl, CH2SMe и CH2OMe; и
где каждый независимо представляет собой ОН или группу формулы 1а
представляет собой Н или группу формулы
где
каждый Y независимо представляет собой связь или О;
m представляет собой 0, 1, 2 или 3 и
каждый Rx представляет собой H, галоген или OH;
или
R4 выбран из группы, состоящей из Н
где
n' выбран из группы, состоящей из 1, 2, 3 и 4;
R7 выбран из группы, состоящей из C1-C8 алкила, -O-C1-C8 алкила, бензила, -О-бензила, -CH2-C3-C6 циклоалкила, -0-CH2-C3-C6 циклоалкила и CF3,
R8 выбран из группы, состоящей из фенила, 1-нафтила, 2-нафтила
R9 выбран из группы, состоящей из H и CH3; R10 выбран из группы, состоящей из H и C1-C6 алкила; и
R11 выбран из группы, состоящей из H, C1-C8 алкила, бензила, C3-C6 циклоалкила и -CH2-C3-C6 циклоалкила.
Предложено соединение формулы (IX)
гд1е
R1 выбран из группы, состоящей из H, CH3, F, Cl и NH2;
R2 выбран из группы, состоящей из F, Cl, OH, NH2, CN и N3; и
R3 выбран из группы, состоящей из CN, N3, метил, этил, пропил, винил, пропенил, этинил, CH2F, CHF2, CH2Cl, CH2SMe и CH2OMe;
или его фармацевтически приемлемая соль.
Предложен способ лечения инфекции, вызванной вирусом подсемейства Pneumovirinae, у человека, нуждающего в этом, включающий введение человеку, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения формулы (III) или (IX, или его фармацевтически приемлемой соли.
Предложена фармацевтическая композиция для лечения инфекции, вызванной вирусом подсемейства Pneumovirinae, содержащая соединение формулы (III) или (IX), или его фармацевтически приемлемую соль, и фармацевтически приемлемый носитель или фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
Подробное описание изобретения
Предложено соединение формулы (III)
где
R2 представляет собой F, Cl, OH, NH2, CN и N3;
R3 выбран из группы, включающей CN, N3, метил, этил, пропил, винил, пропенил, этинил, CH2F, CHF2, CH2O, CH2SMe и CH2OMe; и
представляет собой H или группу формулы
где
каждый независимо представляет собой ОН или группу формулы 1а:
где
каждый Y независимо представляет собой связь или О;
m представляет собой 0, 1, 2 или 3;
каждый Rx представляет собой H, галоген или OH;
или
R4 выбран из H и
где
n' выбран из группы, включающей 1, 2, 3 и 4;
R7 выбран из группы, включающей C1-C8 алкил, -O-C1-C8 алкил, бензил, -О-бензил, -CH2-C3-C6 цик-
лоалкил, циклоалкил и CF3,
R8 выбран из группы, включающей фенил, 1-нафтил, 2-нафтил
R9 выбран из H и CH3; R10 выбран из H или C1-C6 алкила;
R11 выбран из H, C1-C8 алкила, бензила, C3-C6 циклоалкила и -CH2-C3-C6 циклоалкила.
Другой вариант реализации включает соединение формулы (III), где R1 представляет собой H, R2 представляет собой F, и R3 и R4 являются такими, как определено выше, или его фармацевтически приемлемую соль. Дополнительный вариант реализации включает соединение формулы (III), где R2 представляет собой Cl, и R3 и R4 являются такими, как определено выше, или его фармацевтически приемлемую соль. Другой вариант реализации включает соединение формулы (III), где R2 представляет собой OH и R3 и R4 являются такими, как определено выше, или его фармацевтически приемлемую соль. Другой вариант реализации включает соединение формулы (III), где R2 представляет собой NH2 и R3 и R4 являются такими, как определено выше, или его фармацевтически приемлемую соль. Другой вариант реализации включает соединение формулы (III), где R2 представляет собой N3 и R3 и R4 являются такими, как определено выше, или его фармацевтически приемлемую соль.
Другой вариант реализации включает соединение формулы (III) или его фармацевтически приемлемую соль, где R2 представляет собой F, R3 выбран из группы, включающей CN и N3, и R4 является таким, как определено выше. Дополнительный вариант реализации включает соединение формулы (III) или его фармацевтически приемлемую соль, где R2 представляет собой F, R3 выбран из группы, включающей метил, этил, пропил, винил, пропенил, этинил и CH2OMe, и R4 является таким, как определено выше. Дополнительный вариант реализации включает соединение формулы (III) или его фармацевтически приемлемую соль, где R2 представляет собой F, R3 выбран из группы, включающей метил, этил и пропил, и R4 является таким, как определено выше. Другой вариант реализации включает соединение формулы (III) или его фармацевтически приемлемую соль, где R2 представляет собой F, R3 выбран из группы, включающей винил, пропенил и этинил, и R4 является таким, как определено выше. Другой вариант реализации включает соединение формулы (III) или его фармацевтически приемлемую соль, где R2 представляет собой F, R3 выбран из группы, включающей CH2F, CHF2 и CH2Cl, и R4 является таким, как определено выше.
Другой вариант реализации включает соединение формулы (III) или его фармацевтически приемлемую соль, где R2 представляет собой Cl, R3 выбран из группы, включающей CN и N3, и R4 является
таким, как определено выше. Дополнительный вариант реализации включает соединение формулы (III) или его фармацевтически приемлемую соль, где R2 представляет собой Cl, R3 выбран из группы, включающей метил, этил, пропил, винил, пропенил, этинил и CH2OMe и R4 является таким, как определено выше. Дополнительный вариант реализации включает соединение формулы (III) или его фармацевтически приемлемую соль, где R2 представляет собой Cl, R3 выбран из группы, включающей метил, этил и пропил, и R4 является таким, как определено выше. Другой вариант реализации включает соединение формулы (III) или его фармацевтически приемлемую соль, где R2 представляет собой Cl, R3 выбран из группы, включающей винил, пропенил и этинил, и R4 является таким, как определено выше. Другой вариант реализации включает соединение формулы (III) или его фармацевтически приемлемую соль, где R2 представляет собой Cl, R3 выбран из группы, включающей CH2F, CHF2, и CH2Cl, и R4 является таким, как определено выше.
Другой вариант реализации включает соединение формулы (III) или его фармацевтически приемлемую соль, где R2 представляет собой OH, R3 выбран из группы, включающей CN и N3, и R4 является таким, как определено выше. Дополнительный вариант реализации включает соединение формулы (III) или его фармацевтически приемлемую соль, где R2 представляет собой OH, R3 выбран из группы, включающей метил, этил, пропил, винил, пропенил, этинил и CH2OMe, и R4 является таким, как определено выше. Дополнительный вариант реализации включает соединение формулы (III) или его фармацевтически приемлемую соль, где R2 представляет собой OH, R3 выбран из группы, включающей метил, этил и пропил, и R4 является таким, как определено выше. Другой вариант реализации включает соединение формулы (III) или его фармацевтически приемлемую соль, где R2 представляет собой OH, R3 выбран из группы, включающей винил, пропенил и этинил, и R4 является таким, как определено выше. Другой вариант реализации включает соединение формулы (III) или его фармацевтически приемлемую соль, где R2 представляет собой OH, R3 выбран из группы, включающей CH2F, CHF2, и CH2Cl, и R4 является таким, как определено выше.
Другой вариант реализации включает соединение формулы (III) или его фармацевтически приемлемую соль, где R2 представляет собой NH2, R3 выбран из группы, включающей CN и N3, и R4 является таким, как определено выше. Дополнительный вариант реализации включает соединение формулы (III) или его фармацевтически приемлемую соль, где R2 представляет собой NH2, R3 выбран из группы, включающей метил, этил, пропил, винил, пропенил, этинил и CH2OMe и R4 является таким, как определено выше. Дополнительный вариант реализации включает соединение формулы (III) или его фармацевтически приемлемую соль, где R2 представляет собой NH2, R3 выбран из группы, включающей метил, этил и пропил, и R4 является таким, как определено выше. Другой вариант реализации включает соединение формулы (III) или его фармацевтически приемлемую соль, где R2 представляет собой NH2, R3 выбран из группы, включающей винил, пропенил и этинил, и R4 является таким, как определено выше. Другой вариант реализации включает соединение формулы (III) или его фармацевтически приемлемую соль, где R2 представляет собой NH2, R3 выбран из группы, включающей CH2F, CHF2 и CH2Cl, и R4 является таким, как определено выше.
Другой вариант реализации включает соединение формулы (III) или его фармацевтически приемлемую соль, где R2 представляет собой N3, R3 выбран из группы, включающей CN и N3, и R4 является таким, как определено выше. Дополнительный вариант реализации включает соединение формулы (III) или его фармацевтически приемлемую соль, где R2 представляет собой N3, R3 выбран из группы, включающей метил, этил, пропил, винил, пропенил, этинил и CH2OMe и R4 является таким, как определено выше. Дополнительный вариант реализации включает соединение формулы (III) или его фармацевтически приемлемую соль, где R2 представляет собой N3, R3 выбран из группы, включающей метил, этил и пропил, и R4 является таким, как определено выше. Другой вариант реализации включает соединение формулы (III) или его фармацевтически приемлемую соль, где R2 представляет собой N3, R3 выбран из группы, включающей винил, пропенил и этинил, и R4 является таким, как определено выше. Другой вариант реализации включает соединение формулы (III) или его фармацевтически приемлемую соль, где R2 представляет собой N3, R3 выбран из группы, включающей CH2F, CHF2 и CH2Cl, и R4 является таким, как определено выше.
В каждой из групп и вариантов реализации, описанных в настоящем документе для соединения формулы (III) или его фармацевтически приемлемой соли, существует дополнительный вариант реализации, где R1, R2 и R3 являются такими, как определено для отдельной группы или варианта реализации, и R4 выбран из
где
n' выбран из 1, 2, 3 и 4;
R7 выбран из C1-C8 алкила, -O-C1-C8 алкила, бензила, -О-бензила, -CH2-C3-C6 циклоалкила, -О-СТ2-C3-C6 циклоалкила и CF3;
R8 выбран из фенила, 1 -нафтила, 2-нафтила
R9 выбран из H и CH3; R10 выбран из H или C1-C6 алкила;
R11 выбран из H, C1-C8 алкила, бензила, C3-C6 циклоалкила и -CH2-C3-C6 циклоалкила.
В каждой из групп и вариантов реализации, описанных в настоящем документе для соединения формулы (III) или его фармацевтически приемлемой соли, также существует дополнительный вариант реализации, где R1, R2 и R3 являются такими, как определено для отдельной группы или варианта реализации, и R4 выбран из
гд7е
R7 выбран из C1-C8 алкила, -O-C1-C8 алкила, бензила и -CH2-C3-C6 циклоалкила и R11 выбран из C1-C8 алкила, бензила, C3-C6 циклоалкила и -CH2-C3-C6 циклоалкила. В каждой из групп и вариантов реализации, описанных в настоящем документе для соединения формулы (III) или его фармацевтически приемлемой соли, также существует дополнительный вариант реализации, где R1, R2 и R3 являются такими, как определено для отдельной группы или варианта реализации, и R4 выбран из:
В каждой из групп и вариантов реализации, описанных в настоящем документе для соединения формулы (III) или его фармацевтически приемлемой соли, также существует дополнительный вариант реализации, где R1, R2 и R3 являются такими, как определено для отдельной группы или варианта реализации, и R4 представляет собой группу формулы
В каждой из групп и вариантов реализации, описанных в настоящем документе для соединения формулы (III) или его фармацевтически приемлемой соли, также существует дополнительный вариант реализации, где R1, R2 и R3 являются такими, как определено для отдельной группы или варианта реализации, и R4 представляет собой группу формулы
В каждой из групп и вариантов реализации, описанных в настоящем документе для соединения формулы (III) или его фармацевтически приемлемой соли, также существует дополнительный вариант
Также предложено соединение формулы (IV)
где
R1 выбран из группы, включающей H, CH3, F, Cl и NH2; R2 выбран из группы, включающей F, Cl, OH, NH2 и N3;
R3 выбран из группы, включающей CN, N3, метил, этил, пропил, винил, пропенил, этинил, CH2F, CHF2, CH2Cl, CH2SMe и CH2OMe; и
R11 выбран из H, C1-C8 алкила, бензила, C3-C6 циклоалкила и -CH2-C3-C6 циклоалкила; или его фармацевтически приемлемая соль.
Вариант реализации включает соединение формулы (IV), где R1 представляет собой H и R2, R3 и R11 являются такими, как определено выше, или его фармацевтически приемлемую соль. Дополнительный вариант реализации включает соединение формулы (IV), где R1 представляет собой F и R2, R3 и R11 являются такими, как определено выше, или его фармацевтически приемлемую соль. Дополнительный вариант реализации включает соединение формулы (IV), где R1 представляет собой Cl и R2, R3 и R11 являются такими, как определено выше, или его фармацевтически приемлемую соль. Дополнительный вариант реализации включает соединение формулы (IV), где R1 представляет собой NH2 и R2, R3 и R11 являются такими, как определено выше, или его фармацевтически приемлемую соль.
Другой вариант реализации включает соединение формулы (IV), где R1 представляет собой H, R2 представляет собой F, и R3 и R11 являются такими, как определено выше, или его фармацевтически приемлемую соль. Дополнительный вариант реализации включает соединение формулы (IV), где R1 представляет собой H, R2 представляет собой Cl, и R3 и R11 являются такими, как определено выше, или его фармацевтически приемлемую соль. Другой вариант реализации включает соединение формулы (IV), где R1 представляет собой H, R2 представляет собой OH и R3 и R11 являются такими, как определено выше, или его фармацевтически приемлемую соль. Другой вариант реализации включает соединение формулы (IV), где R1 представляет собой H, R2 представляет собой NH2 и R3 и R11 являются такими, как определено выше, или его фармацевтически приемлемую соль. Другой вариант реализации включает соединение формулы (IV), где R1 представляет собой H, R2 представляет собой N3 и R3 и R11 являются такими, как определено выше, или его фармацевтически приемлемую соль.
Другой вариант реализации включает соединение формулы (IV) или его фармацевтически приемлемую соль, где R1 представляет собой H, R2 представляет собой F, R3 выбран из группы, включающей CN и N3, и R11 является таким, как определено выше. Дополнительный вариант реализации включает соединение формулы (IV) или его фармацевтически приемлемую соль, где R1 представляет собой H, R2 представляет собой F, R3 выбран из группы, включающей метил, этил, пропил, винил, пропенил, этинил и CH2OMe, и R11 является таким, как определено выше. Дополнительный вариант реализации включает соединение формулы (IV) или его фармацевтически приемлемую соль, где R1 представляет собой H, R2 представляет собой F, R3 выбран из группы, включающей метил, этил и пропил, и R11 является таким, как определено выше. Другой вариант реализации включает соединение формулы (IV) или его фармацевтически приемлемую соль, где R1 представляет собой H, R2 представляет собой F, R3 выбран из группы, включающей винил, пропенил и этинил, и R11 является таким, как определено выше. Другой вариант реализации включает соединение формулы (IV) или его фармацевтически приемлемую соль, где R1 представляет собой H, R2 представляет собой F, R3 выбран из группы, включающей CH2F, CHF2 и CH2Cl, и R11 является таким, как определено выше.
Другой вариант реализации включает соединение формулы (IV) или его фармацевтически приемлемую соль, где R1 представляет собой H, R2 представляет собой Cl, R3 выбран из группы, включающей CN и N3, и R11 является таким, как определено выше. Дополнительный вариант реализации включает соединение формулы (IV) или его фармацевтически приемлемую соль, где R1 представляет собой H, R2 представляет собой Cl, R3 выбран из группы, включающей метил, этил, пропил, винил, пропенил, этинил и CH2OMe, и R11 является таким, как определено выше. Дополнительный вариант реализации включает соединение формулы (IV) или его фармацевтически приемлемую соль, где R1 представляет собой H, R2 представляет собой Cl, R3 выбран из группы, включающей метил, этил и пропил, и R11 является таким,
как определено выше. Другой вариант реализации включает соединение формулы (IV) или его фармацевтически приемлемую соль, где R1 представляет собой H, R2 представляет собой Cl, R3 выбран из группы, включающей винил, пропенил и этинил, и R11 является таким, как определено выше. Другой вариант реализации включает соединение формулы (IV) или его фармацевтически приемлемую соль, где R1 представляет собой H, R2 представляет собой Cl, R3 выбран из группы, включающей CH2F, CHF2, и CH2Cl, и R11 является таким, как определено выше.
Другой вариант реализации включает соединение формулы (IV) или его фармацевтически приемлемую соль, где R1 представляет собой H, R2 представляет собой OH, R3 выбран из группы, включающей CN и N3, и R11 является таким, как определено выше. Дополнительный вариант реализации включает соединение формулы (IV) или его фармацевтически приемлемую соль, где R1 представляет собой H, R2 представляет собой OH, R3 выбран из группы, включающей метил, этил, пропил, винил, пропенил, эти-нил и CH2OMe, и R11 является таким, как определено выше. Дополнительный вариант реализации включает соединение формулы (IV) или его фармацевтически приемлемую соль, где R1 представляет собой H, R2 представляет собой OH, R3 выбран из группы, включающей метил, этил и пропил, и R11 является таким, как определено выше. Другой вариант реализации включает соединение формулы (IV) или его фармацевтически приемлемую соль, где R1 представляет собой H, R2 представляет собой OH, R3 выбран из группы, включающей винил, пропенил и этинил, и R11 является таким, как определено выше. Другой вариант реализации включает соединение формулы (IV) или его фармацевтически приемлемую соль, где R1 представляет собой H, R2 представляет собой OH, R3 выбран из группы, включающей CH2F, CHF2 и CH2Cl, и R11 является таким, как определено выше.
Другой вариант реализации включает соединение формулы (IV) или его фармацевтически приемлемую соль, где R1 представляет собой H, R2 представляет собой NH2, R3 выбран из группы, включающей CN и N3, и R11 является таким, как определено выше. Дополнительный вариант реализации включает соединение формулы (III) или его фармацевтически приемлемую соль, где R1 представляет собой H, R2 представляет собой NH2, R3 выбран из группы, включающей метил, этил, пропил, винил, пропенил, эти-нил и CH2OMe, и R11 является таким, как определено выше. Дополнительный вариант реализации включает соединение формулы (IV) или его фармацевтически приемлемую соль, где R1 представляет собой H, R2 представляет собой NH2, R3 выбран из группы, включающей метил, этил и пропил, и R11 является таким, как определено выше. Другой вариант реализации включает соединение формулы (IV) или его фармацевтически приемлемую соль, где R1 представляет собой H, R2 представляет собой NH2, R3 выбран из группы, включающей винил, пропенил и этинил, и R11 является таким, как определено выше. Другой вариант реализации включает соединение формулы (IV) или его фармацевтически приемлемую соль, где R1 представляет собой H, R2 представляет собой NH2, R3 выбран из группы, включающей CH2F, CHF2 и CH2Cl, и R11 является таким, как определено выше.
Другой вариант реализации включает соединение формулы (IV) или его фармацевтически приемлемую соль, где R1 представляет собой H, R2 представляет собой N3, R3 выбран из группы, включающей CN и N3, и R11 является таким, как определено выше. Дополнительный вариант реализации включает соединение формулы (IV) или его фармацевтически приемлемую соль, где R1 представляет собой H, R2 представляет собой N3, R3 выбран из группы, включающей метил, этил, пропил, винил, пропенил, этинил и CH2OMe, и R11 является таким, как определено выше. Дополнительный вариант реализации включает соединение формулы (IV) или его фармацевтически приемлемую соль, где R1 представляет собой H, R2 представляет собой N3, R3 выбран из группы, включающей метил, этил и пропил, и R11 является таким, как определено выше. Другой вариант реализации включает соединение формулы (IV) или его фармацевтически приемлемую соль, где R1 представляет собой H, R2 представляет собой N3, R3 выбран из группы, включающей винил, пропенил и этинил, и R11 является таким, как определено выше. Другой вариант реализации включает соединение формулы (IV) или его фармацевтически приемлемую соль, где R1 представляет собой H, R2 представляет собой N3, R3 выбран из группы, включающей CH2F, CHF2 и CH2Cl, и R11 является таким, как определено выше.
Другой вариант реализации включает соединение формулы (V)
где
R1 выбран из группы, включающей H, CH3, F, Cl и NH2; R2 выбран из группы, включающей F, Cl, OH, NH2 и N3;
R3 выбран из группы, включающей CN,N3, метил, этил, пропил, винил, пропенил, этинил, CH2F,
CHF2, CH2Cl, CH2SMe и CH2OMe;
R9 выбран из H и CH3;
R10 выбран из H или C1-C6 алкила и
R11 выбран из H, C1-C8 алкила, бензила, C3-C6 циклоалкила и -CH2-C3-C6 циклоалкила; или его фармацевтически приемлемую соль.
Один из вариантов реализации включает соединение формулы (V), где R1 представляет собой H и являются такими, как определено выше, или его фармацевтически приемлемую соль. Дополнительный вариант реализации включает соединение формулы (V), где R1 представляет собой F и R2, R3, являются такими, как определено выше, или его фармацевтически приемлемую соль. Дополнительный вариант реализации включает соединение формулы (V), где R1 представляет собой Cl и R2, R3, R9, R10 и R11 являются такими, как определено выше, или его фармацевтически приемлемую соль. Дополнительный вариант реализации включает соединение формулы (V), где R1 представляет собой NH2 и R2, R3, R9, R10 и R11 являются такими, как определено выше, или его фармацевтически приемлемую соль.
Другой вариант реализации включает соединение формулы (V), где R1 представляет собой H, R2 представляет собой F, и R3, R9, R10 и R11 являются такими, как определено выше, или его фармацевтически приемлемую соль. Дополнительный вариант реализации включает соединение формулы (V), где R1 представляет собой H, R2 представляет собой Cl и R3, R9, R10 и R11 являются такими, как определено выше, или его фармацевтически приемлемую соль. Другой вариант реализации включает соединение формулы (V), где R1 представляет собой H, R2 представляет собой OH, и R3, R9, R10 и R11 являются такими, как определено выше, или его фармацевтически приемлемую соль. Другой вариант реализации включает соединение формулы (V), где R1 представляет собой H, R2 представляет собой NH2, и R3, R9, R10 и R11 являются такими, как определено выше, или его фармацевтически приемлемую соль. Другой вариант реализации включает соединение формулы (V), где R1 представляет собой H, R2 представляет собой N3, и являются такими, как определено выше, или его фармацевтически приемлемую соль.
Другой вариант реализации включает соединение формулы (V) или его фармацевтически приемлемую соль, где R1 представляет собой H, R2 представляет собой F, R3 выбран из группы, включающей CN и N3, и R9, R10 и R11 являются такими, как определено выше. Дополнительный вариант реализации включает соединение формулы (V) или его фармацевтически приемлемую соль, где R1 представляет собой H, R2 представляет собой F, R3 выбран из группы, включающей метил, этил, пропил, винил, пропенил, эти-нил и CH2OMe, и R9, R10 и R11 являются такими, как определено выше. Дополнительный вариант реализации включает соединение формулы (V) или его фармацевтически приемлемую соль, где R1 представляет собой H, R2 представляет собой F, R3 выбран из группы, включающей метил, этил и пропил, и R9, R10 и R11 являются такими, как определено выше. Другой вариант реализации включает соединение формулы (V) или его фармацевтически приемлемую соль, где R1 представляет собой H, R2 представляет собой F, R3 выбран из группы, включающей винил, пропенил и этинил, и R9, R10 и R11 являются такими, как определено выше. Другой вариант реализации включает соединение формулы (V) или его фармацевтически приемлемую соль, где R1 представляет собой H, R2 представляет собой F, R3 выбран из группы, включающей CH2F, CHF2 и CH2Cl, и R9, R10 и R11 являются такими, как определено выше.
Другой вариант реализации включает соединение формулы (V) или его фармацевтически приемлемую соль, где R1 представляет собой H, R2 представляет собой Cl, R3 выбран из группы, включающей CN и N3, и R9, R10 и R11 являются такими, как определено выше. Дополнительный вариант реализации включает соединение формулы (V) или его фармацевтически приемлемую соль, где R1 представляет собой H, R2 представляет собой Cl, R3 выбран из группы, включающей метил, этил, пропил, винил, пропенил, эти-нил и CH2OMe, и R9, R10, и R11 являются такими, как определено выше. Дополнительный вариант реализации включает соединение формулы (V) или его фармацевтически приемлемую соль, где R1 представляет собой H, R2 представляет собой Cl, R3 выбран из группы, включающей метил, этил и пропил, и R9, R10 и R11 являются такими, как определено выше. Другой вариант реализации включает соединение формулы (V) или его фармацевтически приемлемую соль, где R1 представляет собой H, R2 представляет собой Cl, R3 выбран из группы, включающей винил, пропенил и этинил, и R9, R10 и R11 являются такими, как определено выше. Другой вариант реализации включает соединение формулы (V) или его фармацевтически приемлемую соль, где R1 представляет собой H, R2 представляет собой Cl, R3 выбран из группы, включающей CH2F, CHF2 и CH2Cl и R9, R10 и R11 являются такими, как определено выше.
Другой вариант реализации включает соединение формулы (V) или его фармацевтически приемлемую соль, где R1 представляет собой H, R2 представляет собой OH, R3 выбран из группы, включающей CN и N3, и R9, R10 и R11 являются такими, как определено выше. Дополнительный вариант реализации включает соединение формулы (V) или его фармацевтически приемлемую соль, где R1 представляет собой H, R2 представляет собой OH, R3 выбран из группы, включающей метил, этил, пропил, винил, пропе-нил, этинил и CH2OMe, и R9, R10 и R11 являются такими, как определено выше. Дополнительный вариант реализации включает соединение формулы (V) или его фармацевтически приемлемую соль, где R1 представляет собой H, R2 представляет собой OH, R3 выбран из группы, включающей метил, этил и пропил, и R9, R10 и R11 являются такими, как определено выше. Другой вариант реализации включает соединение формулы (V) или его фармацевтически приемлемую соль, где R1 представляет собой H, R2 представляет собой OH, R3 выбран из группы, включающей винил, пропенил и этинил, и R9, R10 и R11 являются такими, как определено выше. Другой вариант реализации включает соединение формулы (V) или его фар
мацевтически приемлемую соль, где R1 представляет собой H, R2 представляет собой OH, R3 выбран из группы, включающей CH2F, CHF2 и CH2Cl, и R9, R10 и R11 являются такими, как определено выше.
Другой вариант реализации включает соединение формулы (V) или его фармацевтически приемлемую соль, где R1 представляет собой H, R2 представляет собой NH2, R3 выбран из группы, включающей CN и N3, и R9, R10, и R11 являются такими, как определено выше. Дополнительный вариант реализации включает соединение формулы (V) или его фармацевтически приемлемую соль, где R1 представляет собой H, R2 представляет собой NH2, R3 выбран из группы, включающей метил, этил, пропил, винил, про-пенил, этинил и CH2OMe, и R9, R10 и R11 являются такими, как определено выше. Дополнительный вариант реализации включает соединение формулы (V) или его фармацевтически приемлемую соль, где R1 представляет собой H, R2 представляет собой NH2, R3 выбран из группы, включающей метил, этил и пропил, и R9, R10 и R11 являются такими, как определено выше. Другой вариант реализации включает соединение формулы (V) или его фармацевтически приемлемую соль, где R1 представляет собой H, R2 представляет собой NH2, R3 выбран из группы, включающей винил, пропенил и этинил, и R9, R10 и R11 являются такими, как определено выше. Другой вариант реализации включает соединение формулы (V) или его фармацевтически приемлемую соль, где R1 представляет собой H, R2 представляет собой NH2, R3 выбран из группы, включающей CH2F, CHF2, и CH2Cl и R9, R10 и R11 являются такими, как определено выше.
Другой вариант реализации включает соединение формулы (V) или его фармацевтически приемлемую соль, где R1 представляет собой H, R2 представляет собой N3, R3 выбран из группы, включающей CN и N3, и R9, R10 и R11 являются такими, как определено выше. Дополнительный вариант реализации включает соединение формулы (V) или его фармацевтически приемлемую соль, где R1 представляет собой H, R2 представляет собой N3, R3 выбран из группы, включающей метил, этил, пропил, винил, пропе-нил, этинил и CH2OMe, и R9, R10 и R11 являются такими, как определено выше. Дополнительный вариант реализации включает соединение формулы (V) или его фармацевтически приемлемую соль, где R1 представляет собой H, R2 представляет собой N3, R3 выбран из группы, включающей метил, этил и пропил, и R9, R10 и R11 являются такими, как определено выше. Другой вариант реализации включает соединение формулы (V) или его фармацевтически приемлемую соль, где R1 представляет собой H, R2 представляет собой N3, R3 выбран из группы, включающей винил, пропенил и этинил, и R9, R10 и R11 являются такими, как определено выше. Другой вариант реализации включает соединение формулы (V) или его фармацевтически приемлемую соль, где R1 представляет собой H, R2 представляет собой N3, R3 выбран из группы, включающей CH2F, CHF2 и CH2Cl, и R9, R10 и R11 являются такими, как определено выше.
Также предложено соединение формулы (IX)
где
R1 выбран из группы, включающей H, CH3, F, Cl и NH2;
R2 выбран из группы, включающей F, Cl, OH, NH2, CN и N3; и
R3 выбран из группы, включающей CN, N3, метил, этил, пропил, винил, пропенил, этинил, CH2F,
CHF2, CH2Cl, CH2SMe и CH2OMe;
или его фармацевтически приемлемая соль.
Вариант реализации включает соединение формулы (IX), где R1 представляет собой H и R2 и R3 являются такими, как определено выше, или его фармацевтически приемлемую соль. Дополнительный вариант реализации включает соединение формулы (IX), где R1 представляет собой F и R2 и R3 являются такими, как определено выше, или его фармацевтически приемлемую соль. Дополнительный вариант реализации включает соединение формулы (IX), где R1 представляет собой Cl, и R2 и R3 являются такими, как определено выше, или его фармацевтически приемлемую соль. Дополнительный вариант реализации включает соединение формулы (IX), где R1 представляет собой NH2 и R2 и R3 являются такими, как определено выше, или его фармацевтически приемлемую соль.
Другой вариант реализации включает соединение формулы (IX), где R1 представляет собой H, R2 представляет собой F, и R3 является таким, как определено выше, или его фармацевтически приемлемую соль. Дополнительный вариант реализации включает соединение формулы (IX), где R1 представляет собой H, R2 представляет собой Cl и R3 является таким, как определено выше, или его фармацевтически приемлемую соль. Другой вариант реализации включает соединение формулы (IX), где R1 представляет собой H, R2 представляет собой OH и R3 является таким, как определено выше, или его фармацевтически приемлемую соль. Другой вариант реализации включает соединение формулы (IX), где R1 представляет собой H, R2 представляет собой NH2, и R3 является таким, как определено выше, или его фармацевтически приемлемую соль. Другой вариант реализации включает соединение формулы (V), где R1 представляет собой H, R2 представляет собой N3 и R3 является таким, как определено выше, или его фармацевти
чески приемлемую соль.
Другой вариант реализации включает соединение формулы (IX) или его фармацевтически приемлемую соль, где R1 представляет собой H, R2 представляет собой F, и R3 выбран из группы, включающей CN и N3. Дополнительный вариант реализации включает соединение формулы (IX) или его фармацевтически приемлемую соль, где R1 представляет собой H, R2 представляет собой F, и R3 выбран из группы, включающей метил, этил, пропил, винил, пропенил, этинил, CH2SMe и CH2OMe. Дополнительный вариант реализации включает соединение формулы (IX) или его фармацевтически приемлемую соль, где R1 представляет собой H, R2 представляет собой F и R3 выбран из группы, включающей метил, этил и пропил. Другой вариант реализации включает соединение формулы (IX) или его фармацевтически приемлемую соль, где R1 представляет собой H, R2 представляет собой F, и R3 выбран из группы, включающей винил, пропенил и этинил. Другой вариант реализации включает соединение формулы (IX) или его фармацевтически приемлемую соль, где R1 представляет собой H, R2 представляет собой F и R3 выбран из группы, включающей CH2F, CHF2 и CH2Cl.
Другой вариант реализации включает соединение формулы (IX) или его фармацевтически приемлемую соль, где R1 представляет собой H, R2 представляет собой Cl и R3 выбран из группы, включающей CN и N3. Дополнительный вариант реализации включает соединение формулы (IX) или его фармацевтически приемлемую соль, где R1 представляет собой H, R2 представляет собой Cl и R3 выбран из группы, включающей метил, этил, пропил, винил, пропенил, этинил, CH2SMe и CH2OMe. Дополнительный вариант реализации включает соединение формулы (IX) или его фармацевтически приемлемую соль, где R1 представляет собой H, R2 представляет собой Cl и R3 выбран из группы, включающей метил, этил и пропил. Другой вариант реализации включает соединение формулы (IX) или его фармацевтически приемлемую соль, где R1 представляет собой H, R2 представляет собой Cl и R3 выбран из группы, включающей винил, пропенил и этинил. Другой вариант реализации включает соединение формулы (IX) или его фармацевтически приемлемую соль, где R1 представляет собой H, R2 представляет собой Cl и R3 выбран из группы, включающей CH2F, CHF2 и CH2Cl.
Другой вариант реализации включает соединение формулы (IX) или его фармацевтически приемлемую соль, где R1 представляет собой H, R2 представляет собой OH и R3 выбран из группы, включающей CN и N3. Дополнительный вариант реализации включает соединение формулы (IX) или его фармацевтически приемлемую соль, где R1 представляет собой H, R2 представляет собой OH и R3 выбран из группы, включающей метил, этил, пропил, винил, пропенил, этинил, CH2SMe и CH2OMe. Дополнительный вариант реализации включает соединение формулы (IX) или его фармацевтически приемлемую соль, где R1 представляет собой H, R2 представляет собой OH и R3 выбран из группы, включающей метил, этил и пропил. Другой вариант реализации включает соединение формулы (IX) или его фармацевтически приемлемую соль, где R1 представляет собой H, R2 представляет собой OH и R3 выбран из группы, включающей винил, пропенил и этинил. Другой вариант реализации включает соединение формулы (IX) или его фармацевтически приемлемую соль, где R1 представляет собой H, R2 представляет собой OH и R3 выбран из группы, включающей CH2F, CHF2 и CH2Cl.
Другой вариант реализации включает соединение формулы (IX) или его фармацевтически приемлемую соль, где R1 представляет собой H, R2 представляет собой NH2 и R3 выбран из группы, включающей CN и N3. Дополнительный вариант реализации включает соединение формулы (IX) или его фармацевтически приемлемую соль, где R1 представляет собой H, R2 представляет собой NH2 и R3 выбран из группы, включающей метил, этил, пропил, винил, пропенил, этинил, CH2SMe и CH2OMe. Дополнительный вариант реализации включает соединение формулы (IX) или его фармацевтически приемлемую соль, где R1 представляет собой H, R2 представляет собой NH2 и R3 выбран из группы, включающей метил, этил и пропил. Другой вариант реализации включает соединение формулы (IX) или его фармацевтически приемлемую соль, где R1 представляет собой H, R2 представляет собой NH2 и R3 выбран из группы, включающей винил, пропенил и этинил. Другой вариант реализации включает соединение формулы (IX) или его фармацевтически приемлемую соль, где R1 представляет собой H, R2 представляет собой NH2 и R3 выбран из группы, включающей CH2F, CHF2 и CH2Cl.
Другой вариант реализации включает соединение формулы (IX) или его фармацевтически приемлемую соль, где R1 представляет собой H, R2 представляет собой N3 и R3 выбран из группы, включающей CN и N3. Дополнительный вариант реализации включает соединение формулы (IX) или его фармацевтически приемлемую соль, где R1 представляет собой H, R2 представляет собой N3 и R3 выбран из группы, включающей метил, этил, пропил, винил, пропенил, этинил, CH2SMe и CH2OMe. Дополнительный вариант реализации включает соединение формулы (IX) или его фармацевтически приемлемую соль, где R1 представляет собой H, R2 представляет собой N3 и R3 выбран из группы, включающей метил, этил и пропил. Другой вариант реализации включает соединение формулы (IX) или его фармацевтически приемлемую соль, где R1 представляет собой H, R2 представляет собой N3 и R3 выбран из группы, включающей винил, пропенил и этинил. Другой вариант реализации включает соединение формулы (IX) или его фармацевтически приемлемую соль, где R1 представляет собой H, R2 представляет собой N3 и R3 выбран из группы, включающей CH2F, CHF2 и CH2Cl.
Также предложены отдельные варианты реализации, включающий соединение формулы (Xa), фор-
где X, R1, R2, R3 и Ra являются такими, как определено выше, и R12 выбран в каждом случае из группы, включающей C1-C6 алкил, необязательно замещенный одной группой NH2.
В каждом из вариантов реализации выше, представленных формулой (Xa), формулой (Xb) или формулой (Xc), существует дополнительный вариант реализации, включающий соединение или его фармацевтически приемлемую соль, где X представляет собой S, R12 выбран в каждом случае из группы, включающей C1-C6 алкил, необязательно замещенный одной группой NH2, и R1, R2, R3 и Ra являются такими, как определено выше.
В каждом из вариантов реализации выше, представленных формулой (Xa), формулой (Xb) или формулой (Xc), существует дополнительный вариант реализации, включающий соединение или его фармацевтически приемлемую соль, где X представляет собой S, R1 представляет собой H и R2, R3 и Ra являются такими, как определено выше.
В каждом из вариантов реализации выше, представленных формулой (Xa), формулой (Xb) или формулой (Xc), существует дополнительный вариант реализации, включающий соединение или его фармацевтически приемлемую соль, где X представляет собой S, R1 представляет собой H, R12 представляет собой C2-C4 алкил или -C(NH2)-C2-C4 алкил и R2, R3 и Ra являются такими, как определено выше.
В каждом из вариантов реализации выше, представленных формулой (Xa), формулой (Xb) или формулой (Xc), существует дополнительный вариант реализации, включающий соединение или его фармацевтически приемлемую соль, где X представляет собой S, R1 представляет собой H, R12 выбран из группы, включающей этил, изопропил, -C(NH2)этил, -C(NH2)изопропил, и R2, R3 и Ra являются такими, как определено выше.
Дополнительные отдельные варианты реализации включают соединение любой из формул ниже или их фармацевтически приемлемые соли
где в каждом отдельном варианте реализации R2, R3, Ra являются такими, как определено выше.
Термины гало и галоген относятся к атомам галогена, выбранным из F, Cl, Br и I.
"Азидо" относится к азидной группе, т.е. группе -^.Термин "n" в настоящем документе относится к целому числу, выбранному из 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 и 20.
Термин "галогеналкил" в настоящем документе относится к алкилу, как определено в настоящем документе, где каждый из одного или более атомов водорода заменен галогеновым заместителем. Например, (C1-C6)галогеналкил представляет собой (^-^алкал, где один или более атомов водорода был
заменен галогеновым заместителем. Такой диапазон включает один галогеновый заместитель на алкиль-ной группе для завершения галогенирования алкильной группы.
Термин "(C1-n)галогеналкил" в настоящем документе, где n представляет собой целое число, либо по отдельности, либо в комбинации с другим радикалом, означает алкильный радикал, содержащий от 1 до n атомов углерода, как определено выше, где каждый из одного или более атомов водорода заменен га-логеновым заместителем. Примеры (C1-n)галогеналкила, где n представляет собой 2, включают, но не ограничиваются ими, хлорметил, хлорэтил, дихлорэтил, бромметил, бромэтил, дибромэтил, фторметил, дифторметил, трифторметил, фторэтил и дифторэтил. Такие группы также могут быть описаны на основе соответствующего галогена как группы "(C1-n)хлоралкила", "(C1-n)бромалкила" или "(C1-n)фторалкила".
Термин "(C1-a^icffii" в настоящем документе, где n представляет собой целое число, либо по отдельности, либо в комбинации с другим радикалом, означает ациклические, прямые или разветвленные алкильные радикалы, содержащие от 1 до n атомов углерода. "(C1-8)алкил" включает, но не ограничивается ими, метил, этил, пропил (н-пропил), бутил (н-бутил), 1-метилэтил (изопропил), 1-метилпропил (втор-бутил), 2-метилпропил (изобутил), 1,1-диметилэтил (трет-бутил), пентил, гексил, гептил и октил. Сокращение Me означает метильную группу; Et означает этильную группу, Pr означает пропильную группу, iPr означает 1-метилэтильную группу, Bu означает бутильную группу и tBu означает 1,1-диметилэтильную группу.
Термин "алкил" относится к углеводороду, содержащему нормальные, вторичные или третичные атомы. Например, алкильная группа может содержать от 1 до 20 атомов углерода (т.е., (C1-C20)алкил), от 1 до 10 атомов углерода (т.е., (C1-C10)алкил), от 1 до 8 атомов углерода (т.е., (C1-C8)алкил) или от 1 до 6 атомов углерода (т.е., (C1-C6 алкил). Примеры подходящих алкильных групп включают, но не ограничиваются ими, метил (Me, -CH3), этил (Et, -CH2CH3), 1-пропил (н-Pr, н-пропил, -CH2CH2CH3), 2-пропил (i-Pr, i-пропил, -CH(CH3)2), 1-бутил (n-Bu, н-бутил, -CH2CH2CH2CH3), 2-метил-1-пропил (i-Bu, i-бутил, -CH2CH(CH3)2), 2-бутил (s-Bu, s-бутил, -CH(CH3)CH2CH3), 2-метил-2-пропил (t-Bu, t-бутил, -C(CH2)3), 1-пентил (н-пентил, -CH2CH2CH2CH2CH3), 2-пентил (-CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-пентил (-CH(CH2CH3)2), 2-метил-2-бутил (-C(CH3)2CH2CH3), 3-метил-2-бутил (-CH(CH3)CH(CH3)2), 3-метил-1-бутил (-CH2CH2CH(CH3)2), 2-метил-1-бутил (-CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-гексил (-CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2-гексил (-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3), 3-гексил (-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)), 2-метил-2-пентил (-C(CH3)2CH2CH2CH3), 3-метил-2-пентил (-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3), 4-метил-2-пентил (-CH(CH3)CH2CH(CH3)2), 3-метил-3-пентил
(-C(CH3)(CH2CH3)2), 2-метил-3-пентил (-CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 2,3-диметил-2-бутил (-C(CH3)2CH(CH3)2),
3,3-диметил-2-бутил (-CH(CH3)C(CH3)3 и октил (-(CH2)7CH3). "Алкил" также относится к насыщенному, разветвленному или прямому углеводородному радикалу, имеющему два одновалентных радикальных центра, полученных путем удаления двух атомов водорода от одних и тех же или двух различных атомов углерода исходного алкана. Например, алкильная группа может содержать от 1 до 10 атомов углерода (т.е., (C^C^^Mm), или от 1 до 6 атомов углерода (т.е., (Q-Оалкил) или 1-3 атомов углерода (т.е., (C1-^алкаш). Типичные алкильные радикалы включают, но не ограничиваются ими, метилен (-CH2-), 1,1-этил (-CH(CH3)-), 1,2-этил (-CH2CH2-), 1,1-пропил (-CH(CH2CH3)-), 1,2-пропил (-CH2CH(CH3)-), 1,3-пропил (-CH2CH2CH2-), 1,4-бутил (-CH2CH2CH2CH2-) и тому подобное.
"Алкенил" представляет собой прямой или разветвленный углеводород, содержащий нормальные, вторичные или третичные атомы углерода, по меньшей мере, один участок ненасыщенности, т.е., углерод-углеродную, sp2 двойную связь. Например, алкенильная группа может содержать от 2 до 20 атомов углерода (т.е., C2-C20 алкенил), от 2 до 8 атомов углерода (т.е., C2-C8 алкенил), или от 2 до 6 атомов углерода (т.е., C2-C6 алкенил). Примеры подходящих алкенильных групп включают, но не ограничиваются ими, этилен или винил (-CH=CH2), аллил (-CH2CH=CH2), циклопентенил (-C5H7) и 5-гексенил (-CH2CH2CH2CH2CH=CH2).
Термин "(С2-а)алкенил", в настоящем документе, где n представляет собой целое число, либо по отдельности, либо в комбинации с другим радикалом, означает ненасыщенный, ациклический прямой или разветвленный радикал, содержащий от двух до n атомов углерода, по меньшей мере два из которых соединены друг с другом двойной связью. Примеры таких радикалов включают, но не ограничиваются ими, этенил (винил), 1-пропенил, 2-пропенил, и 1-бутенил. Если не указано иное, термин "(С2-а)алкенил" охватывает индивидуальные стереоизомеры, где это возможно, в том числе, но не ограничиваясь ими, (Е) и (Z) изомеры и их смеси. Когда (С2-а)алкенильная группа замещена, следует понимать, что она замещена по любому атому углерода, которые в противном случае будут содержать атом водорода, если не указано иное, таким образом, что замещение будет приводить к химически стабильным соединениям, таким как признанные специалистами в данной области техники.
"Алкинил" представляет собой прямой или разветвленный углеводород, содержащий нормальные,
вторичные или третичные атомы углерода, по меньшей мере один участок ненасыщенности, т.е., угле-
род-углеродную, sp тройную связь. Например, алкинильная группа может содержать от 2 до 20 атомов
углерода (т.е., алкинил), от 2 до 8 атомов углерода (т.е., C2-C8 алкин) или от 2 до 6 атомов углеро-
да (т.е., C2-C6 алкинил). Примеры подходящих алкинильных групп включают, но не ограничиваются ими, ацетиленовую (-C=CH), пропаргил (-CH2Cl2CH) и тому подобное.
Термин "(С2-а)алкинил", в настоящем документе, где n представляет собой целое число, либо по от- 12
дельности, либо в комбинации с другим радикалом, означает ненасыщенный, ациклический прямой или разветвленный радикал, содержащий от двух до n атомов углерода, по меньшей мере два из которых соединены друг с другом посредством тройной связи. Примеры таких радикалов, в которых n представляет собой 4, включают, но не ограничиваются ими, этинил, 1-пропинил, 2-пропинил и 1-бутинил. Когда (С2-Г])алкинильная группа замещена, следует понимать, что она замещена по любому атому углерода, которые в противном случае будут содержать атом водорода, если не указано иное, таким образом, что замещение будет приводить к химически стабильным соединением, таким как признанные специалистами в данной области техники.
Термин "арил" в настоящем документе относится к одному ароматическому кольцу или бицикличе-ским или полициклическим кольцам. Например, арильная группа может содержать от 6 до 20 атомов углерода, от 6 до 14 атомов углерода или от 6 до 12 атомов углерода. Арил включает фенильный радикал или ортоконденсированный бициклический или полициклический радикал, содержащий примерно от 9 до 14 атомов, в котором по меньшей мере одно кольцо является ароматическим (например, арил, конденсированный с одним или более арилами или карбоциклами). Такие бициклические или полициклические кольца могут быть необязательно замещены одной или более (например, 1, 2 или 3) оксогруппами на любой карбоциклической части бициклического или полициклического кольца. Следует понимать, что место присоединения бициклического или полициклического радикала, как определено выше, может находиться в любом положении кольца, включая арильную или карбоциклическую части кольца. Типичные арильные группы включают, но не ограничиваются ими, фенил, инденил, нафтил, 1,2,3,4-тетрагидронафтил, антраценил и тому подобное.
"Арил" включает ароматическое углеводородное моноциклическое или бициклическое кольцо, содержащее от шести до 10 атомов углерода в кольце, включая кольца фенила или нафтила. Замещенные арильные группы включают ароматическое углеводородное моноциклическое или бициклическое кольцо, содержащее от шести до 10 кольцевых атомов углерода, в том числе кольца фенила или нафтила, в том числе кольца 1 нафтила, 2-нафтила, а также карбоциклическую ароматическую моноциклическую группу, содержащую 6 атомов углерода, которое может быть дополнительно конденсировано со второй 5- или 6-членной карбоциклической группой, которая может быть ароматической, насыщенной или ненасыщенной, включая кольца инданила, инденила, тетрагидронафтила и дигидронафтила, где каждое из арильных колец замещено 0, 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из галогена, -OH, -CN, -NO2, -NH2, -NH(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)2, C1-C6 алкила, C1-C6 алкокси и -CF3.
"Арилалкил" относится к алкильному радикалу, как определено в настоящем документе, в котором один из атомов водорода, связанных с атомом углерода, заменен арильным радикалом, как описано в настоящем документе (т.е., арил-алкильный фрагмент). Алкильная группа "арилалкила", как правило, содержит от 1 до 6 атомов углерода (т.е. арил(C1-C6)алкил). Арилалкильные группы включают, но не ограничиваются ими, бензил, 2-фенилэтан-1-ил, 1-фенилпропан-1-ил, нафтилметил, 2-нафтилэтан-1-ил и тому подобное.
Термин "арил-(C1-n)алкил-" в настоящем документе, где n представляет собой целое число, либо по отдельности, либо в комбинации с другим радикалом, означает алкильный радикал, содержащий от 1 до n атомов углерода, как определено выше, который сам замещен арильным радикалом, как определено выше. Примеры арил-(C1-n)алкила- включают, но не ограничиваются ими, фенилметил (бензил), 1-фенилэтил, 2-фенилэтил и фенилпропил. Когда арил-(C1-n)алкильная- группа замещена, следует понимать, что заместители могут быть присоединены к любой арильной или алкильной части, либо к обоим, если не указано иное, таким образом, что замена будет приводить к химически стабильным соединением, таким как признанные специалистами в данной области техники.
В настоящем документе примеры "арилалкила" относятся к фрагменту формулы -(CH2)q-Y, где q представляет собой целое число, независимо в каждом случае выбранное из 1, 2, 3, 4, 5 или 6, и "Y" представляет собой кольцо фенила или нафтила, каждое из которых замещено 0, 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из галогена, -OH, -CN, -NO2, -NH2, -NH(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)2, C1-C6 алкила, C1-C6 алкокси и -CF3.
Термин "гетероцикл" являются синонимами и относится к моноциклическим и конденсированный бициклическим, насыщенным или частично ненасыщенным кольцам, содержащим, если не указано иное, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 атомов в кольце, где 1, 2, 3 или 4 атома в кольце представляют собой гетероатомы, независимо выбранные из N, О и S, и все остальные атомы в кольце представляют собой С. Согласно одному из вариантом реализации гетероциклическая группа содержит 5, 6, 9 или 10 атомов в кольце, где 1, 2 или 3 атома в кольце представляют собой гетероатомы, независимо выбранные из N, О и S. Согласно всем вариантам реализации, где гетероциклическая группа включает 2 или более гетероатомов (N, О и S), гетероатомы могут быть одинаковыми или различными. Согласно всем вариантам реализации, где соединение формулы I включает 2 или более гетероциклических групп, гетероциклические группы могут быть одинаковыми или различными. Примеры гетероциклических групп включают, но не ограничиваются ими, оксиранил, азетидинил, оксетанил, тиетанил, фуранил, тетрагидрофуранил, тиофенил, тетрагид-ротиофенил, сероокисленный тетрагидротиофенил, пирролил, пирролинил, пирролидинил, диоксоланил, оксазолидинил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, имидазолил, имидазолинил, имидазоли-динил, пиразолил, пиразолинил, пиразолидинил, триазолил, тетразолил, пиранил, дигидропиранил, тет
рагидропиранил, пиридил, дигидропиридил, пиперидил, диоксанил, морфолинил, дитианил, тиоморфо-линил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, пиперазинил, триазинил, индолизинил, индолил, изоин-долил, оксиндолил, индолинил, бензофуранил, дигидробензофуранил, изобензофуранил, бензотиенил, индазолил, бензимидазолил, бензоксазолинил, бензоксазолил, бензизоксазолил, бензтиазолил, бензот-риазолил, бензопиранил, пуринил, хинолизинил, хинолинил, изохинолинил, тетрагидрохинолинил, тет-рагидроизохинолинил, декагидрохинолинил, октагидроизохинолинил, циннолинил, фталазинил, хиназо-линил, хиноксалинил, нафтиридинил, птеридинил, тианафталенил и тому подобное. Гетероциклические группы могут быть связаны через любой доступный атом углерода кольца или кольцевой гетероатом, такой как N. Каждая "гетероциклическая группа", "гетероциклическое кольцо" или "гетероцикл" может быть замещена 0, 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из галогена, -OH, -CN, -NO2, -NH2, -NH(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)2, C1-C6 алкила, C1-C6 алкокси и -CF3.
Термин циклоалкил относится к циклической алифатической группе. Циклоалкильные группы в настоящем документе могут упоминаться по числу атомов углерода в их кольце, например как "C3-C4-циклоалкил" со ссылкой на циклоалкильное кольцо с 3 или 4 атомами углерода в кольце, или "C3-C6-циклоалкил", указывающий на циклоалкильное кольцо с 3, 4, 5 или 6 атомами углерода в кольце, т.е. циклопропильное, циклобутильное, циклопентильное или циклогексильное кольцо.
Термин "карбоцикл" или "карбоциклил" относятся к насыщенному (т.е., циклоалкилу) или частично ненасыщенному (например, циклоалкенилу, циклоалкадиенилу и т.д.) кольцу, содержащему от 3 до 8 атомов углерода, в виде моноциклической или полициклической кольцевой системы. В одном из вариантов реализации карбоцикл представляет собой моноцикл, содержащий 3-6 атомов углерода в кольце (т.е., (C3-C6) карбоцикл). Карбоцикл включает полициклические карбоциклы, содержащие от 7 до 12 атомов углерода в виде бицикла, и до примерно 20 атомов углерода в виде полицикла, при условии, что одно самое большое кольцо в многоциклическом карбоцикле содержит 7 атомов углерода. Термин "спиро-бициклический карбоцикл" относится к карбоциклической бициклической кольцевой системе, в которой кольца бициклической кольцевой системы связаны с одним атомом углерода (например, спиропентан, спиро[4.5]декан, спиро[4.5]декан и т.д.). Термин "конденсированный-бициклический карбоцикл" относится к карбоциклической бициклической кольцевой системе, в которой кольца бициклической кольцевой системы связаны с двумя соседними атомами углерода, таким как бицикло[4.5], [5.5], [5.6] или [6.6] системы, или 9 или 10 кольцевых атомов расположены в виде бицикло[5.6] или [6.6] системы (например, декагидронафталин, норсабинан, норкаран). Термин "мостиковый бициклический карбоцикл" относится к карбоциклической бициклической кольцевой системе, в которой кольца бициклической кольцевой системы соединены с двумя несмежными атомами углерода (например, норборнан, бицикло[2.2.2]октан и т.д.). "Карбоцикл" или "карбоциклил" могут быть необязательно замещены одной или более (например, 1, 2 или 3) оксогруппами. Неограничивающие примеры моноциклических карбоциклов включают кольца циклопропила, циклобутила, циклопентила, 1-циклопент-1-енила, 1-циклопент-2-енила, 1-циклопент-3-енила, циклогексила, 1-циклогекс-1-енила, 1-циклогекс-2-енила, 1-циклогекс-3-енила, циклогекса-1,3-диенила, циклогептанила, циклогептенила, циклогепта-1,3-диенила, циклогепта-1,4-диенила, циклоокти-ла и циклооктенила.
Каждая карбоциклильная группа может быть замещена 0, 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из галогена, -OH, -CN, -NO2, -NH2, -NH(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)2, C1-C6 алкила, C1-C6 алкокси и -CF3.
Термин "гетероарил", используемый в настоящем документе, относится к одному ароматическому кольцу или поликонденсированным кольцам. Термин включает одно ароматическое кольцо из примерно от 1 до 6 атомов углерода и примерно 1-4 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из кислорода, азота и серы, в кольцах. Атомы серы и азота могут также присутствовать в окисленной форме при условии, что кольцо является ароматическим. Такие кольца включают, но не ограничиваются ими, пиридил, пиримидинил, оксазолил или фурил. Указанный термин также включает поликонденсированные кольцевые системы (например, кольцевые системы, содержащие 2 или 3 кольца), где гетероарильная группа, как определено выше, может быть конденсирована с одним или более гетероарилами (например, нафти-ридинил), карбоциклами (например, 5,6,7,8-тетрагидрохинолил) или арилами (например, индазолил), с формированием поликонденсированных колец. Такие поликонденсированные кольца могут быть необязательно замещены одной или более (например, 1, 2 или 3) оксогруппами на карбоциклических частях конденсированного кольца, как описано выше. Следует понимать, что место присоединения гетеро-арильного поликонденсированного кольца, как определено выше, может находится в любом положении кольца, включая гетероарильную, арильную или карбоциклическую части кольца. Примеры гетероари-лов включают, но не ограничиваются ими, пиридил, пирролил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, пиразолил, тиенил, индолил, имидазолил, оксазолил, тиазолил, фурил, оксадиазолил, тиадиазолил, хино-лил, изохинолил, бензотиазолил, бензоксазолил, индазолил, хиноксалил, хиназолил, 5,6,7,8-тетрагидроизохинолинил, бензофуранил, бензимидазолил и тианафтенил.
Каждая гетероарильная группа может быть замещена 0, 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из галогена, -OH, -CN, -NO2, -NH2, -NH(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)2, C1-C6 алкила, C1-C6 алкокси и -CF3.
"Гетероарилалкил" относится к алкильному радикалу, как определено в настоящем документе, в котором один из атомов водорода, связанных с атомом углерода, заменен гетероарильным радикалом, как описано в настоящем документе (например, гетероарил-алкильный остаток). Алкильная группа "гетеро-арилалкила", как правило, содержит от 1 до 6 атомов углерода (т.е. гетероарил(C1-C6)алкил). Гетероарил-алкильные группы включают, но не ограничиваются ими, гетероарил-Qir, гетероарил-CH(CH3), гете-роарил-CH2CH2-, 2-(гетероарил)этан-1-ил, и тому подобное, где "гетероарильная" часть включает любую из гетероарильных групп, описанных выше. Специалисты в данной области техники также поймут, что гетероарильная группа может быть присоединена к алкильной части гетероарилалкила посредством углерод-углеродной связи или связи углерод-гетероатом, при условии, что полученная в результате группа будет химически стабильной. Примеры гетероарилов включают в качестве примера, но не ограничения, 5-членные серо, кислород и/или азот содержащие гетероарилы, такие как тиазолилметил, 2-тиазолилэтан-1-ил, имидазолилметил, оксазолилметил, тиадиазолилметил и т.д., 6-членные серо, кислород и/или азотсодержащие гетероарилы, такие пиридинилметил, пиридилметил, пиримидилметил, пира-зинилметил, и т.д.
Гетероарильное кольцо каждой из гетероарилалкильных групп может быть замещено 0, 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из галогена, -OH, -CN, -NO2, -NH2, -NH(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)2, C1-C6 алкила, C1-C6 алкокси и -CF3.
Любые формулы или структуры, представленные в настоящем документе, включая соединение формулы I и его фармацевтически приемлемые соли, также представляют собой немеченые формы, а также изотопно меченые формы соединений или их солей. Изотопно меченые соединения или их соли имеют структуры, обозначенные формулами, представленными в настоящем документе, с тем исключением, что один или более атомов заменены на атом, имеющий выбранную атомную массу или массовое число. Примеры изотопов, которые могут входить в состав соединений согласно настоящему изобретению, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, фтора и хлора, такие как, без ограничения, 2Н (дейтерий, D), 3Н (тритий), UC, 13C, 14C, 15N, 18F, 31P, 32P, 35S, 36Cl и 125I. Различные изотопно меченые соединения или их соли согласно настоящему документу, например, соединения, в состав которых входят радиоактивные изотопы, такие как 3H, 13C и 14C, включены в настоящее описание. Указанные изотопно меченые соединения или их соли могут подходить для метаболических исследований, исследований кинетики реакций, детектирования или визуализации, например, позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) или однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (ОФЭКТ), включая исследования распределения лекарственного средства или субстрата в тканях, или для радиационного лечения субъектов (например, людей).
Описание также включает соединение формулы I и его фармацевтически приемлемые соли, где от 1 до n атомов водорода, присоединенных к атому углерода, заменены дейтерием, где n представляет собой число атомов водорода в молекуле. Такие соединения могут проявлять повышенную устойчивость к метаболизму и, таким образом, подходят для увеличения периода полувыведения соединения формулы I и его фармацевтически приемлемых солей при введении млекопитающему. См. например, Foster, "Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism", Trends Pharmacol. Sci. 5(12):524-527 (1984). Такие соединения синтезируют с помощью способов, хорошо известных в данной области техники, например путем применения исходных веществ, в которых один или более атомов водорода были заменены атомами дейтерия.
Меченые дейтерием или замещенные терапевтические соединения согласно описанию могут иметь улучшенные свойства DPMK (метаболизм и фармакокинетика лекарственных веществ), связанные с распределением, метаболизмом и выведением (ADME). Замещение более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий, может приводить к определенным терапевтическим преимуществам, возникающим в результате метаболической стабильности, например, увеличенному периоду полувыведения in vivo, снижению требуемой дозы и/или улучшению терапевтического индекса. Меченое 18F соединение может подходить для исследований ПЭТ или ОФЭКТ. Изотопно меченые соединения согласно настоящему описанию или их пролекарства можно, в целом, получать при помощи способов, описанных на схемах или в примерах и примерах получения, представленных далее, путем замены не меченого изотопами реагента на легкодоступный изотопно меченый реагент. Следует понимать, что дейтерий в данном контексте рассматривают в качестве заместителя соединения формулы I и его фармацевтически приемлемых солей.
Концентрацию указанного более тяжелого изотопа, в частности, дейтерия, можно определять при помощи фактора изотопного обогащения. Понимают, что в соединениях согласно настоящему изобретению любой атом, не обозначенный в виде конкретного изотопа, представляет собой любой стабильный изотоп указанного атома. Если не указано иное, в том случае, когда элемент обозначен конкретно как "Н" или "водород", понимают, что данный элемент включает водород в его природном изотопном составе. Соответственно, понимают, что в соединениях или их солях согласно настоящему изобретению любой атом, прямо обозначенный как дейтерий (D), представляет собой дейтерий.
Фармацевтические составы
Также в настоящем документе предложен фармацевтический состав, содержащий фармацевтически эффективное количество соединения формулы (III) и конкретных соединений примеров, приведенных в настоящем документе, или их фармацевтически приемлемую соль, сольват и/или сложный эфир, и фармацевтически приемлемый носитель или вспомогательное вещество.
Соединения согласно описанию получают с традиционными носителями и вспомогательными веществами, которые выбирают в соответствии со стандартной практикой. Таблетки содержат вспомогательные вещества, скользящие вещества, наполнители, связующие и т.п. Водные составы получают в стерильной форме и если они предназначены для доставки путем, отличным от перорального введения, обычно их делают изотоническими. Все составы могут необязательно содержать вспомогательные вещества, такие как описанные в Справочнике по фармацевтическим вспомогательным веществам "Handbook of Pharmaceutical Excipients" (1986). Вспомогательные вещества включают аскорбиновую кислоту и другие антиоксиданты, хелатирующие агенты, такие как ЭДТА, углеводы, такие как декстран, гидроксиал-килцеллюлоза, гидроксиалкилметилцеллюлоза, стеариновая кислота и т.п. pH составов составляет от примерно 3 до примерно 11, но обычно составляет примерно от 7 до 10.
Хотя возможно вводить активные ингредиенты по отдельности, может быть предпочтительным получать их в форме фармацевтических составов. Составы для применения как в ветеринарии, так и для людей включают по меньшей мере один активный ингредиент, описанный выше, вместе с одним или более приемлемыми носителями и возможно другими терапевтическими ингредиентами, в частности, дополнительными терапевтическими ингредиентами, описанными в настоящем документе. Носитель (носители) должны быть "приемлемыми" в смысле совместимости с другими ингредиентами состава и физиологической безвредности для реципиента композиции.
Составы включают составы, подходящие для описанных ниже способов введения. Для удобства составы могут быть получены в виде единичной лекарственной формы и могут быть получены любым способом, известным в области фармацевтики. Общее описание методик и составов можно найти в Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co., Easton, PA). Такие способы включают стадию объединения активного ингредиента с носителем, который составляет один или более дополнительных ингредиентов. В целом, составы получают путем однородного и тщательного объединения активного ингредиента с жидкими носителями или тонкоизмельченными твердыми носителями или с обоими видами носителей, с последующим приданием формы продукту при необходимости.
Составы для перорального введения могут быть получены в виде дискретных единиц, таких как капсулы, саше или таблетки, каждая из которых содержит заданное количество активного ингредиента; таких как порошки или гранулы; таких как раствор или суспензия в водной или неводной жидкости; или как эмульсия типа масло в воде или вода в масле. Активный ингредиент может также быть введен в форме болюса, электуария или пасты.
Таблетки получают путем прессования или формования, необязательно с одним или более вспомогательными ингредиентами. Прессованные таблетки могут быть получены путем прессования в подходящем устройстве с активным ингредиентом в сыпучей форме, такой как порошок или гранулы, необязательно в смеси со связующим, смазывающим веществом, инертным разбавителем, консервантом, поверхностно-активным или диспергирующим агентом. Формованные таблетки могут быть получены путем формования в подходящем устройстве смеси активного ингредиента в форме порошка, увлажненного инертным жидким разбавителем. На таблетки может быть нанесено покрытие или насечки, и они могут быть получены таким образом, чтобы обеспечивать медленное или контролируемое высвобождение активного ингредиента из таблетки.
В случае инфекций глаза или других наружных тканей, например, рта или кожи, составы предпочтительно наносят в виде местной мази или крема, содержащих активный ингредиент (ингредиенты) в количестве, например, от 0,075 до 20% мас./мас., (включая активный ингредиент (ингредиенты) в диапазоне от 0,1 до 20% с приращением 0,1% мас./мас., например 0,6% мас./мас., 0,7% мас./мас. и т.д.), предпочтительно от 0,2 до 15% мас./мас. и более предпочтительно от 0,5 до 10% мас./мас. При получении в виде мази активные ингредиенты можно использовать с парафиновой или смешивающейся с водой основой для мази. Альтернативно, активные ингредиенты могут быть получены в форме крема с основой для крема типа масло в воде.
Если необходимо, водная фаза основы крема может включать, например, по меньшей мере 30% мас./мас. многоатомного спирта, т.е. спирта, содержащего две или более гидроксильных групп, такого как пропиленгликоль, бутан-1,3-диол, маннит, сорбит, глицерин и полиэтиленгликоль (включая PEG 400) и их смеси. Составы для местного применения могут предпочтительно включать соединение, улучшающее всасывание или проникновение активного ингредиента через кожу или другие пораженные области. Примеры подобных соединений, улучшающих проникновение через кожу, включают диметилсульфок-сид и соответствующие аналоги.
Масляная фаза эмульсий может быть получена из известных ингредиентов известным образом. Хотя указанная фаза может включать только эмульгатор (также называемый эмульгирующим агентом), она желательно включает смесь по меньшей мере одного эмульгатора с жиром или маслом или обоими.
Предпочтительно гидрофильный эмульгатор включен вместе с липофильным эмульгатором, который играет роль стабилизатора. Также предпочтительно включать как масло, так и жир. Вместе эмульга-тор(ы) с или без стабилизатора(ов) составляют так называемый эмульгирующий воск, и воск вместе с маслом и жиром составляют так называемую эмульгирующую основу мази, которая образует маслянистую дисперсную фазу кремообразных составов.
Эмульгирующие агенты и стабилизаторы эмульсии, подходящие для применения в составе, включают Tween(r) 60, Span(r) 80, цетостеариловый спирт, бензиловый спирт, миристиловый спирт, глицерил-моностеарат и лаурилсульфат натрия.
Выбор подходящих масел или жиров для состава основан на требуемых косметических свойствах. Крем должен предпочтительно быть нежирным, не оставляющим пятен и смываемым продуктом подходящей консистенции, чтобы избежать вытекания из тюбиков или других контейнеров. Можно использовать одно-или двухосновные алкил эфиры с прямой или разветвленной цепью, такие как диизоадипат, изоцетилстеарат, пропиленгликолевый диэфир жирных кислот кокосового масла, изопропилмиристат, децилолеат, изопропилпальмитат, бутилстеарат, 2-этилгексилпальмитат или смесь эфиров с разветвленной цепью, известных как Crodamol CAP, причем последние три являются предпочтительными. Их можно использовать по отдельности или в комбинации в зависимости от требуемых свойств. Альтернативно, применяют жиры с высокой температурой плавления, такие как белый мягкий парафин и/или жидкий парафин или другие минеральные масла.
Фармацевтические составы согласно настоящему документу образуют комбинацию вместе с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями или вспомогательными веществами и необязательно другими терапевтическими агентами. Фармацевтические составы, содержащие активный ингредиент, могут быть в любой форме, подходящей для предполагаемого способа введения. Для перорально-го применения могут быть получены, например, таблетки, пастилки, таблетки для рассасывания, водные или масляные суспензии, диспергируемые порошки или гранулы, эмульсии, твердые или мягкие капсулы, растворы, сиропы или эликсиры. Композиции, предназначенные для перорального применения, можно получать любым известным в данной области способом получения фармацевтических композиций, и такие композиции могут содержать один или более агентов, включая подсластители, вкусоарома-тические агенты, красители и консерванты, с целью обеспечить приемлемый для приема препарат. Приемлемыми являются таблетки, содержащие активный ингредиент в смеси с нетоксичным фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом, подходящим для получения таблеток. Такие вспомогательные вещества могут представлять собой, например, инертные разбавители, такие как карбонат кальция или натрия, лактозу, фосфат кальция или натрия; гранулирующие и разрыхляющие агенты, такие как маисовый крахмал или альгиновая кислота; связующие, такие как крахмал, желатин или гуммиарабик; и смазывающие агенты, такие как стеарат магния, стеариновая кислота или тальк. Таблетки могут быть не покрыты оболочкой или покрыты оболочкой известными методами, включающими микроинкапсуляцию, для замедленного высвобождения и всасывания в желудочно-кишечном тракте, что обеспечивает отложенное действие через более длительный период времени. Например, можно использовать задерживающие материалы, такие как глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат, по отдельности или вместе с воском.
Составы для перорального применения могут также быть представлены в виде твердых желатиновых капсул, в которых активный ингредиент смешан с инертным твердым разбавителем, например фосфатом кальция или каолином, или в виде мягких желатиновых капсул, в которых активных ингредиент смешан с водным или масляным носителем, таким как арахисовое масло, жидкий парафин или оливковое масло.
Водные суспензии содержат активные вещества, смешанные со вспомогательными веществами, подходящими для получения водных суспензий. Такие вспомогательные вещества включают суспендирующий агент, такой как карбоксиметилцеллюлоза натрия, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцел-люлоза, альгинат натрия, поливинилпирролидон, трагакантовая камедь и гуммиарабик, и диспергирующие или увлажняющие агенты, такие как природный фосфатид (например, лецитин), и продукт конденсации оксида алкилена с жирной кислотой (например, полиоксиэтиленстеарат), продукт конденсации этиленоксида с длинноцепочечным алифатическим спиртом (например, гептадекаэтиленоксицетанол), продукт конденсации этиленоксида с неполным эфиром жирной кислоты и ангидрида гекситола (например, полиоксиэтиленсорбитан моноолеат). Водная суспензия может также содержать один или более консервантов, таких как этил или н-пропил-п-гидроксибензоат, один или более красителей, одну или более вкусоароматических агентов и один или более подсластителей, таких как сахароза или сахарин.
Масляные суспензии могут быть получены путем суспендирования активного ингредиента в растительном масле, таком как арахисовое масло, оливковое масло, кунжутное масло или кокосовое масло, или в минеральном масле, таком как жидкий парафин. Пероральные суспензии могут содержать загустители, такие как пчелиный воск, твердый парафин или цетиловый спирт. Для получения приятного для приема перорального препарата можно также добавлять подсластители, такие как указанные выше, и вкусоароматические агенты. Указанные композиции можно сохранять, добавляя антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота.
Диспергируемые порошки и гранулы, подходящие для получения водной суспензии, добавлением воды, включают активный ингредиент в смеси с диспергирующим или увлажняющим агентом, суспендирующим агентом и одним или более консервантами. Подходящие диспергирующие или увлажняющие агенты и суспендирующие агенты представлены примерами агентов, приведенными выше. Также могут присутствовать дополнительные вспомогательные вещества, например подсластители, вкусоароматиче-ские агенты или красители.
Фармацевтические композиции могут также быть в форме эмульсий типа масло в воде. Масляная фаза может представлять собой растительное масло, такое, как оливковое масло или арахисовое масло, минеральное масло, такое как жидкий парафин, или их смесь. Подходящие эмульгаторы включают натуральные смолы, такие как гуммиарабик и трагакант, натуральные фосфатиды, такие как соевый лецитин, эфиры или неполные эфиры, полученные из жирных кислот и ангидридов гексита, такие как сорбитан-моноолеат, и продукты конденсации указанных неполных эфиров с этиленоксидами, такими как полиок-сиэтиленсорбитанмоноолеат. Эмульсия может также содержать подсластители и вкусоароматические агенты. Сиропы и эликсиры можно получать с подсластителями, такими как глицерин, сорбит или сахароза. Такие составы могут также содержать мягчительное средство, консервант, вкусоароматический агент или краситель.
Фармацевтические композиции могут быть в форме стерильных препаратов для инъекций или внутривенных препаратов, таких как водный стерильный препарат для инъекций или маслянистая суспензия. Указанные суспензии можно получать известными в данной области методами с использованием подходящих диспергирующих или увлажняющих агентов и суспендирующих агентов, которые упоминались выше. Стерильный препарат для инъекций или внутривенный препарат может также быть стерильным раствором для инъекций, или суспензией в нетоксичном парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, таком как раствор в 1,3-бутандиоле, или получен в виде лиофилизированного порошка. Среди приемлемых носителей и растворителей, которые могут быть использованы, вода, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, в качестве растворителя или суспендирующей среды может быть традиционно использовано стерильное нелетучее масло. Для данной цели может быть использовано любое мягкое нелетучее масло, включая синтетические моно- или диглицери-ды. Кроме того, жирные кислоты, такие как олеиновая кислота, могут также быть использованы для получения препаратов для инъекций.
Количество активного ингредиента, которое может быть объединено с веществом-носителем для получения дозированной формы однократного введения варьируется в зависимости от подлежащего лечению хозяина и конкретного режима введения. Например, состав с замедленным высвобождением, предназначенный для перорального введения людям, может содержать приблизительно от 1 до 1000 мг активного вещества, смешанного с подходящим и удобным количеством вещества-носителя, которое может варьироваться от примерно 5 до примерно 95% от общей массы композиции (мас./мас.). Фармацевтическую композицию можно получать с обеспечением простого измеряемого количества для введения. Например, водный раствор, предназначенный для внутривенных инфузий, может содержать примерно от 3 до 500 мкг активного ингредиента на миллилитр раствора для обеспечения подходящего объема при скорости инфузии примерно 30 мл/ч.
Составы, подходящие для местного применения на глаза, также включают глазные капли, в которых активный ингредиент растворен или суспендирован в подходящем носителе, особенно водный раствор активных ингредиентов. Активный ингредиент предпочтительно присутствует в таких составах в концентрации от 0,5 до 20%, предпочтительно 0,5 до10%, и в частности 1,5% мас./мас.
Составы, подходящие для местного введения в рот, включают таблетки для рассасывания, содержащие активный ингредиент во вкусовой основе, обычно сахарозе и гуммиарабике или трагаканте; пастилки, содержащие активный ингредиент в инертной основе, такой как желатин и глицерин, или сахароза и гуммиарабик; и жидкости для полоскания рта, содержащие активный ингредиент в подходящем жидком носителе.
Составы для ректального введения могут быть представлены в виде суппозиториев с подходящей основой, содержащей, например, масло какао или салицилат.
Составы, подходящие для внутрилегочного или назального введения, имеют размер частиц, например, от 0,1 до 500 мкм, например 0,5, 1, 30, 35 и т.д., которые вводят путем быстрой ингаляции через носовые пути или быстрой ингаляции через рот, что обеспечивает попадание в альвеолярные мешочки. Подходящие составы включают водные или масляные растворы активного ингредиента. Составы, подходящие для введения в виде аэрозоля или сухого порошка, могут быть получены традиционными способами и могут доставляться вместе с другими терапевтическими агентами, такими как соединения для лечения или профилактики инфекций, вызванных вирусами Pneumovirinae, как описано ниже.
Согласно другому варианту реализации предложена новая, эффективная, безопасная, нераздражающая и физиологически совместимая ингаляционная композиция, содержащая соединение формулы I-IX или его фармацевтически приемлемую соль, подходящее для лечения инфекций, вызванных вирусами Pneumovirinae, и потенциально связанного бронхиолита. Предпочтительные фармацевтически приемлемые соли представляют собой соли неорганических кислот, включающие гидрохлоридные, гидробро
мидные, сульфатные или фосфатные соли, поскольку они могут вызывать меньшее раздражение дыхательных путей. Предпочтительно, ингаляционный состав доставляют в эндобронхиальное пространство в аэрозоле, содержащем частицы с масс-медиальным аэродинамическим диаметром (MMAD) между примерно 1 примерно 5 мкм. Предпочтительно, соединение формулы I-IX получено для доставки аэрозолем с применением аэрозольного распылителя (небулайзера), находящегося под давлением дозирующего ингалятора (pMDI) или ингалятора сухого порошка (DPI).
Неограничивающие примеры аэрозольного распылителя (небулайзера) включают атомизирующий, струйный, ультразвуковой, находящийся под давлением, включающий вибрирующую пористую пластину или эквивалентные распылители, включая распылители использующие технику адаптивной доставки аэрозоля (Denyer, J. Aerosol medicine Pulmonary Drug Delivery 2010, 23 Supp 1, S1-S10). Струйный распылитель использует давление воздуха для разбиения жидкого раствора на аэрозольные капли. Ультразвуковой распылитель приводится в действие пьезоэлектрическим кристаллом, который расщепляет жидкость на маленькие капельки аэрозоля. Система распыления под давлением заставляет раствор проходить под давлением через маленькие поры с образованием капелек аэрозоля. Устройство с вибрирующей пористой пластиной использует быструю вибрацию для расщепления потока жидкости на капельки подходящих размеров.
В предпочтительном варианте реализации состав для введения распылением доставляют в эндоб-ронхиальное пространство в аэрозоле, содержащем частицы с MMAD, преимущественно от примерно 1 до примерно 5 мкм, с применением аэрозольного распылителя, способного переводить в аэрозольное состояние состав, содержащий соединение формул I-IX в частицы с требуемым MMAD. Для обеспечения оптимальной терапевтической эффективности и чтобы избежать побочных эффектов со стороны верхних дыхательных путей и системных побочных эффектов, необходимо, чтобы MMAD большинства аэрозольных частиц не превышал примерно 5 мкм. Если аэрозоль содержит большое количество частиц, MMAD которых больше 5 мкм, частицы накапливаются в верхних дыхательных путях, что снижает количество лекарственного средства, доставляемого в участок воспаления и бронхоконстрикции в нижних дыхательных путях. Если MMAD аэрозоля меньше примерно 1 мкм, частицы склонны оставаться суспендированными во вдыхаемом воздухе и затем выдыхаются в ходе выдоха.
При получении и доставке в соответствии со способом согласно настоящему описанию, аэрозольные составы для введения аэрозольным распылением обеспечивают доставку терапевтически эффективной дозы соединения формул I-IX на участок поражения вирусом Pneumovirinae, достаточной для лечения инфекции, вызванной вирусом Pneumovirinae. Количество вводимого лекарственного средства следует подбирать в соответствии с эффективностью доставки терапевтически эффективной дозы соединения формул I-IX. В предпочтительном варианте реализации комбинация состава водного аэрозольного состава с атомизирующим, струйным, находящимся под давлением, имеющим вибрирующую пористую пластину или ультразвуковым аэрозольным распылителем обеспечивает доставку, в зависимости от аэрозольного распылителя, по меньшей мере от примерно 20 до примерно 90%, обычно до 70% вводимой дозы соединения формул I-IX в дыхательные пути. В предпочтительном варианте реализации доставляют по меньшей мере от примерно 30 до примерно 50% активного соединения. Более предпочтительно доставляют от примерно 70 до примерно 90% активного соединения.
Согласно другому варианту реализации соединение формул I-IX или его фармацевтически приемлемую соль доставляют в форме сухого порошка для ингаляций. Соединения вводят эндобронхиально в форме состава сухого порошка, что обеспечивает эффективную доставку мелких частиц соединения в эндобронхиальное пространство с использованием сухого порошка или дозирующих ингаляторов. Для доставки с использованием ингалятора сухого порошка (DPI), соединение формул I-IX перерабатывают в частицы, имеющие MMAD преимущественно в диапазоне от примерно 1 мкм до примерно 5 мкм путем распылительной сушки и перемалывания, обработки надкритической жидкостью или осаждением их раствора. Устройства и процедуры для измельчения в среде, в струйной мельнице и для сушки распылением, обеспечивающие размер частиц, соответствующий MMAD от примерно 1 до примерно 5 мкм, хорошо известны. В одном варианте реализации к соединению формул I-IX перед переработкой в частицы требуемого размера добавляют вспомогательные вещества. Согласно другому варианту реализации вспомогательные вещества смешивают с частицами требуемого размера, что облегчает диспергирование частиц лекарственного средства, например, путем применения лактозы.
Определение размера частиц осуществляют с использованием устройств, хорошо известных в данной области техники. Например, можно применять многостадийный каскадный импактор Андерсена или другой подходящий способ, такой как способы, описанные в главе 601 Фармакопеи США, в качестве устройств для аэрозолей в рамках дозирующих ингаляторов сухого порошка.
Согласно другому варианту реализации соединение формул I-IX доставляют в виде сухого порошка с использованием такого устройства, как ингалятор сухого порошка или другого устройства для доставки дисперсий сухих порошков. Неограничивающие примеры ингаляторов сухого порошка и устройств включают описанные в патентах США US 5458135; US 5740794; US 5775320; US 5785049; US 3906950; US 4013075; US 4069819; US 4995385; US 5522385; US 4668218; US 4667668; US 4805811 и US 5388572. Существует две основные конструкции ингаляторов сухого порошка. Одна конструкция представляет
собой дозирующее устройство, в котором резервуар для лекарственного средства расположен внутри устройства, и пациент добавляет дозу лекарственного средства в ингаляционную камеру. Вторая конструкция представляет собой устройство с фабричным дозированием, где каждая отдельная доза произведена в отдельном контейнере. Обе системы основаны на получении лекарственного средства в форме маленьких частиц с MMAD от 1 до примерно 5 мкм и часто включают совместное включение в состав с более крупными частицами вспомогательного вещества, такого как, например, лактоза, или другого. Порошок лекарственного средства помещают в ингаляционную камеру (либо с помощью дозирующего устройства, либо путем нарушения целостности фабричной заданной дозы) и поток вдыхаемого пациентом воздуха ускоряет перемещение порошка из устройства в ротовую полость. Неламинарный характер перемещения порошка приводит к разрушению агрегатов вспомогательное вещество-лекарственное средство, и больше частицы вследствие своей большой массы попадают на заднюю поверхность горла, а более мелкие частицы лекарственного средства оседают глубоко в легких. В предпочтительных вариантах реализации соединение формул I-IX или его фармацевтически приемлемую соль доставляют в виде сухого порошка с применением любого типа ингалятора сухого порошка, описанного в настоящем документе, причем MMAD сухого порошка без каких-либо вспомогательных веществ преимущественно составляет от 1 до примерно 5 мкм.
Согласно другому варианту реализации соединение формул I-IX доставляют в виде сухого порошка с применением дозирующего ингалятора. Неограничивающие примеры дозирующих ингаляторов включают устройства, описанные в патентах США US5261538; US5544647; US5622163; US4955371; US3565070; US3361306 и US6116234. В предпочтительных вариантах реализации соединение формул I-IX или его фармацевтически приемлемую соль доставляют в виде сухого порошка с применением дозирующего ингалятора, причем MMAD сухого порошка без каких-либо вспомогательных веществ преимущественно составляет примерно 1-5 мкм.
Составы, подходящие для вагинального введения, могут представлять собой составы в форме пессариев, тампонов, кремов, гелей, паст, пен или спреев, содержащие в дополнение к активному ингредиенту носители, которые известны в данной области как подходящие.
Составы, подходящие для парентерального введения, включают водные и неводные стерильные растворы для инъекций, которые могут содержать антиоксиданты, буферы, бактериостатики и растворенные вещества, которые обеспечивают изотоничность состава с кровью предполагаемого реципиента; и водные и неводные стерильные суспензии, которые могут включать суспендирующие агенты и загустители.
Составы могут быть представлены в контейнерах, содержащих одну дозу или несколько доз, например, в запечатанных ампулах и виалах, и могут храниться сублимированном (лиофилизированном) состоянии, которое требует только добавления стерильного жидкого носителя, например, воды для инъекций, непосредственно перед применением. Инъекционные растворы и суспензии для экстемпорального получения получают из стерильных порошков, гранул и таблеток, подобных описанным выше. Предпочтительными единичными лекарственными формами являются формы, содержащие суточную дозу или единичную суточную под-дозу, как описано выше, или ее соответствующую фракцию, активного ингредиента.
Следует понимать, что в дополнение к ингредиентам, в частности упомянутым выше, составы могут включать другие агенты, традиционно применяемые в данной области техники в зависимости от типа конкретного состава, например, подходящие для перорального введения составы могут включать вкусоа-роматические агенты.
Также предложены ветеринарные композиции, содержащие по меньшей мере один активный ингредиент, описанный выше, с подходящим для ветеринарии носителем.
Ветеринарные носители, представляют собой вещества, подходящие для введения композиции, и могут быть твердыми, жидкими или газообразными веществами, которые являются инертными и совместимыми с активным ингредиентом. Указанные ветеринарные композиции можно вводить перорально, парентерально или любым другим требуемым способом.
Соединения согласно настоящему документу применяют для обеспечения фармацевтических составов с контролируемым высвобождением, содержащих в качестве активного ингредиента указанные соединения ("составы с контролируемым высвобождением"), в которых высвобождение активного ингредиента контролируется и регулируется, что позволяет уменьшить частоту дозирования или улучшить профиль фармакокинетики или токсичности заданного активного ингредиента.
Эффективная доза активного ингредиента зависит по меньшей мере от природы состояния, подлежащего лечению, токсичности, того используется ли это соединение в профилактических целях (более низкие дозы) или против активной вирусной инфекции, способа доставки и фармацевтического состава и будет определена врачом с применением традиционных исследований с повышением дозы. Можно ожидать, что она будет составлять от примерно 0,0001 до примерно 100 мг/кг массы тела в сутки; обычно от примерно 0,01 до примерно 10 мг/кг массы тела в сутки; чаще от примерно 0,01 до примерно 5 мг/кг массы тела в сутки; и чаще всего от примерно 0,05 до примерно 0,5 мг/кг массы тела в сутки. Например, предполагаемая дневная доза для человека массой приблизительно 70 кг будет составлять от 1 до 1000
мг, предпочтительно от 5 до 500 мг, и может быть получена в результате введения одной или нескольких
доз.
Пути введения
Одно или более соединений (называемых в настоящем документе активными ингредиентами) вводят с применением любого способа введения, подходящего для состояния, подлежащего лечению. Подходящие способы введения включают пероральный, назальный, введение через легкие, местное введение (включая буккальное и сублингвальное), вагинальное и парентеральное (включая подкожное, внутримышечное, внутривенное, внутрикожное, интратекальное и эпидуральное введение) и подобные способы. Следует понимать, что предпочтительный путь может меняться в зависимости, например, от состояния реципиента. Преимуществом соединений согласно настоящему документу состоит в том, что они обладают биодоступностью при пероральном введении, и их можно вводить перорально.
Комбинированная терапия
Композиции также применяют в комбинациях с другими активными ингредиентами. При лечении инфекций, вызванных вирусом Pneumovirinae, предпочтительно другой активный ингредиент обладает активностью против инфекций, вызванных вирусом Pneumovirinae, в частности, инфекций, вызванных респираторно-синцитиальным вирусом. Неограничивающие примеры других активных терапевтических агентов представляют собой рибавирин, паливизумаб, мотавизумаб, RSV-IGIV (RespiGam(r)), MEDI-557, А-60444 (также известный как RSV604), MDT-637, BMS-433771, ALN-RSVO, ALX-0171 и их смеси.
Многие инфекции, вызываемые вирусом Pneumovirinae, представляют собой респираторные инфекции. Соответственно, в комбинации с соединениями формул I-IX можно применять дополнительные активные терапевтические средства, применяемые для лечения респираторных симптомов и осложнений инфекций. Предпочтительно, дополнительные агенты вводят перорально или путем прямой ингаляции. Например, другие предпочтительные терапевтические агенты в комбинации с соединениями формул I-IX для лечения вирусных респираторных инфекций включают, но не ограничиваются ими, бронхолитиче-ские средства и кортикостероиды.
Глюкокортикоиды, которые впервые были применены для терапии астмы в 1950 г. (Carryer, Journal of Allergy, 21, 282-287, 1950), остаются наиболее активной и стабильно эффективной терапией против указанного заболевания, хотя механизм их действия еще до конца не выяснен (Morris, J. Allergy Clin. Immunol., 75 (1 Pt) 1-13, 1985). К сожалению, терапии с пероральным применением глюкокортикоидов связаны с сильными нежелательными побочными эффектами, такими как ожирение туловища, гипертен-зия, глаукома, нарушение толерантности к глюкозе, ускорение развития катаракты, деминерализация костей и психологическими эффектами, каждый из которых ограничивает их длительное применение в качестве терапевтических агентов (Goodman и Gilman, 10th edition, 2001). Решением проблемы системных побочных эффектов является доставка стероидных лекарственных средств непосредственно в участок воспаления. Ингаляционные кортикостероиды (ICS) были созданы для облегчения тяжелых эффектов пероральных стероидов. Неограничивающие примеры кортикостероидов, которые могут быть применены в комбинациях с соединениями формул I-IX, включают дексаметазон, дексаметазона фосфат натрия, фторметолон, фторметолона ацетат, лотепреднол, лотепреднол этабонат, гидрокортизон, преднизо-лон, флудрокортизоны, триамцинолон, триамцинолона ацетонид, бетаметазон, беклометазона дипропио-нат, метилпреднизолон, флуоцинолон, флуоцинолона ацетонид, флунизолид, флуокортин-21-бутилат, флуметазон, флуметазона пивалат, будесонид, галобетазола пропионат, мометазона фуроат, флутиказона пропионат, циклезонид или их фармацевтически приемлемые соли.
Другие противовоспалительные агенты, действующие по механизму противовоспалительных каскадов, также можно применять в качестве дополнительных терапевтических агентов в комбинации с соединениями формул I-IX для лечения вирусных респираторных инфекций. Применение "противовоспалительных модуляторов передачи сигнала" (в настоящем тексте обозначаемых AISTM), таких как ингибиторы фосфодиэстеразы (например, PDE-4, PDE-5 или, конкретно, PDE-7), ингибиторы факторов транскрипции (например, блокирующие NFKB путем ингибирования IKK) или ингибиторы киназы (например, блокирующие Р38 MAP, JNK, PI3K, EGFR или Syk), представляет логичный подход к блокированию воспаления, поскольку указанные низкомолекулярные соединения воздействуют на ограниченное число общих внутриклеточных путей, то есть на те пути передачи сигнала, которые являются критическими для противовоспалительного терапевтического вмешательства (см. обзор PJ. Barnes, 2006). Неограничивающие примеры дополнительных терапевтических агентов включают: 5-(2,4-дифторфенокси)-1-изобутил-1H-индазол-6-карбоновую кислоту (2-диметиламиноэтил)амид (ингибитор Р38 Мар-киназы ARRY-797); 3-цикло1фопилметокси^-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-4-дифторметоксибензамид (Рофлуми-ласт - ингибитор PDE-4); 4-[2-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-фенилэтил]пиридин (ингибитор PDE-4 CDP-840); №(3,5-дихлор-4-пиридинил)-4-(дифторметокси)-8-[(метилсульфонил)амино]-1-дибензофуранкарбоксамид (ингибитор PDE-4 Оглемиласт); ^(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-2-[1-(4-фторбензил)-5-гидрокси-1H-индол-3-ил]-2-оксоацетамид (ингибитор PDE-4 AWD 12-281); 8-метокси-2-трифторметилхинолин-5-карбоновую кислоту (3,5-дихлор-1-оксипиридин-4-ил)амид (ингибитор PDE-4, обозначаемый Sch 351591); 4-[5-(4-фторфенил)-2-(4-метансульфинил-фенил)-1Н-имидазол-4-ил]
пиридин (ингибитор Р38, обозначаемый SB-203850); 4-[4-(4-фторфенил)-1-(3-фенилпропил)-5-пиридин-4-ил-Ш-имидазол-2-ил]-бут-3-ин-1-ол (ингибитор Р38, обозначаемый RWJ-67657); 4-циано-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)циклогексанкарбоновой кислоты 2-диэтиламиноэтиловый эфир (2-диэтилэтиловый эфир, являющийся пролекарством циломиласт, ингибитора PDE-4); (3-хлор-4-фторфенил)-[7-метокси-6-(3-морфолин-4-ил-пропокси)хиназолин-4-ил]-амин (Гефитиниб, ингибитор EGFR) и 4-(4-метилпиперазин-1 -илметил)-N-[4-метил-3 -(4-пиридин-3 -ил-пиримидин-2-иламино)-фенил]бензамид (Иматиниб, ингибитор EGFR).
Комбинации, включающие ингаляционные бронхолитические агонисты J32-адренорецептора, такие как формотерол, альбутерол или сальметерол, с соединениями формул I-IX также являются, но не ограничиваются ими, подходящими комбинациями для лечения респираторных вирусных инфекций.
Комбинации ингаляционных бронхолитических агонистов р2-адренорецептора, такие как формоте-рол и сальметерол, с ICS также применяют для лечения и бронхоконстрикции и воспаления (соответственно Symbicort(r) и Advair(r)). Комбинации, включающие указанные комбинации ICS и агониста Р2-адренорецептора с соединениями формул I-IX также являются, но не ограничиваются ими, подходящими комбинациями для лечения респираторных вирусных инфекций.
Для лечения или профилактики легочной бронхоконстрикции потенциально можно применять ан-тихолинергические средства и, соответственно, их можно использовать в качестве дополнительных терапевтических агентов в комбинации с соединениями формул I-IX для лечения вирусных респираторных инфекций. Указанные антихолинергические средства включают, но не ограничиваются ими, антагонисты мускаринового рецептора (в частности, подтипа M3), для которых была показана терапевтическая эффективность у людей в контроле холинергической составляющей ХОБЛ (Witek, 1999);
(1-метилпиперидин-4-илметил)амид 1-{4-гидрокси-1-[3,3,3-трис-(4-фторфенил)пропионил]пирро-лидин-2-карбонил}пирролидин-2-карбоновой кислоты;
3- [3-(2-диэтиламиноацетокси)-2-фенилпропионилокси]-8-изопропил-8-метил-8-азонийбицик-
ло[3.2.1]октан (шфаторий^^-диэтижлицинат);
1 -азабицикло [2.2.2]окт-3 -иловый эфир 1 -циклогексил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-карбоновой кислоты (Солифенацин);
1- азабицикло[2.2.2]окт-3-иловый эфир 2-гидроксиметил-4-метансульфонил-2-фенилмасляной кислоты (Реватропат);
2- {1-[2-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)этил]пирролидин-3-ил}-2,2-дифенилацетамид (Дарифенацин);
4- азепан-1-ил-2,2-дифенилбутирамид (Бузепид);
7-[3-(2-диэтиламиноацетокси)-2-фенилпропионилокси]-9-этил-9-метил-3-окса-9-азонийтрицик-ло[3.3.1.02,4]нонан (окситропий-N,N-диэтилглицинат);
7-[2-(2-диэтиламиноацетокси)-2,2-дитиофен-2-ил-ацетокси]-9,9-диметил-3-окса-9-азонийтрицик-ло[3.3.1.02,4]нонан (тиотропий-N,N-диэтилглицинат);
2- (3-диизопропиламино-1-фенил-пропил)-4-метилфениловый эфир диметиламиноуксусной кислоты (толтеродин^^-диметилглицинат);
3- [4,4-бис-(4-фторфенил)-2-оксоимидазолилин-1-ил]-1-метил-1-(2-оксо-2-пиридин-2-ил-этил)-пирролидинил;
1-[1-(3 -фторбензил)пиперидин-4-ил] -4,4-бис-(4-фторфенил)имидазолилин-2-он;
1 -циклооктил-3 -(3 -метокси-1 -азабицикло [2.2.2] окт-3 -ил)-1 -фенилпроп-2-ин- 1-ол;
3-[2-(2-диэтиламиноацетокси)-2,2-дитиофен-2-ил-ацетокси]-1-(3 -феноксипропил)-1 -азонийбицик-ло[2.2.2]октан (аклидиний-^^диэтилглицинат); или
1-метил-1-(2-феноксиэтил)пиперидин-4-иловый эфир (2-диэтиламиноацетокси)дитиофен-2-ил-уксусной кислоты.
Соединения формул I-IX можно также комбинировать с муколитическими агентами для лечения как инфекций, так и симптомов респираторных инфекций. Неограничивающим примером муколитиче-ского агента является амброксол. Аналогичным образом, соединения формул I-IX можно комбинировать с отхаркивающими средствами для лечения как инфекций, так и симптомов респираторных инфекций. Неограничивающим примером отхаркивающего средства является гуафенизин.
Вводимый путем аэрозольного распыления гипертонический солевой раствор применяют для улучшения неотложного и продолжительного клиренса малых дыхательных путей у пациентов с заболеванием легких (Kuzik, J. Pediatrics 2007', 266). Соединения формул I-IX также можно комбинировать с вводимым путем аэрозольного распыления гипертоническим раствором, в частности, в случае когда инфекция, вызванная вирусом Pneumovirinae, осложнена бронхиолитом. Комбинация соединений формул I-IX с гипертоническим солевым раствором может также содержать любой из дополнительных агентов, описанных выше. Согласно одному из вариантов реализации распыляют примерно 3% гипертонического солевого раствора.
Также возможно комбинирование любого соединения с одним или более дополнительными активными терапевтическими агентами в единой лекарственной форме для одновременного или последовательного введения пациенту. Комбинированные терапевтические средства можно вводить в режиме од
новременного или последовательного введения. В случае последовательного введения комбинацию можно вводить в виде двух или более введений.
Совместное введение соединения согласно настоящему документу с одним или более другими активными терапевтическими агентами в целом относится к одновременному или последовательному введению соединения и одного или более других активных терапевтических агентов, таким образом, что в организме пациента присутствуют терапевтически эффективные количества соединения и одного или более других активных терапевтических агентов.
Совместное введение включает введение единичных доз соединений до или после введения единичных доз одного или более других активных терапевтических агентов, например, введение соединений в пределах секунд, минут или часов от введения одного или более других активных терапевтических агентов. Например, единичную дозу соединения можно вводить первой, после чего в течение секунд или минут следует введение единичной дозы одного или более других активных терапевтических агентов. Альтернативно, единичную дозу одного или более терапевтических агентов можно вводить первой, после чего вводят в течение минут или секунд единичную дозу соединения. В некоторых случаях может быть желательным сначала ввести единичную дозу соединения, а затем по истечении нескольких часов (например, 1-12 ч) ввести единичную дозу одного или более других активных терапевтических агентов. В других случаях, может быть желательным сначала ввести единичную дозу одного или более других активных терапевтических агентов, а затем, по истечении нескольких часов (например, 1-12 ч), ввести единичную дозу соединения согласно настоящему документу.
Комбинированная терапия может обеспечивать "синергический" или "синергетический" эффект, т.е. эффект, достигаемый при совместном применении активных ингредиентов, который выше, чем сумма эффектов, обеспечиваемых применением каждого из соединений отдельно. Синергетический эффект может быть достигнут, когда активные ингредиенты: (1) включены в один состав и доставляются одновременно в комбинированном составе; (2) доставляются путем чередования или параллельно в раздельных составах или (3) в результате использования другого режима. В случае применения чередующейся терапии синергетический эффект может быть достигнут, когда соединения вводят или доставляют последовательно, например в раздельных таблетках, пилюлях или капсулах, или путем различных инъекций в раздельных шприцах. В целом, в чередующейся терапии эффективную дозу каждого из активных ингредиентов вводят последовательно, т.е., периодически, в то время как в комбинированной терапии эффективные дозы двух или более активных ингредиентов вводят совместно. Синергетический противовирусный эффект обозначает противовирусный эффект, превосходящий просто аддитивные эффекты отдельных соединений в комбинации.
Согласно другому варианту реализации в настоящей заявке предложен способ лечения инфекции, вызванной вирусом Pneumovirinae, у человека, включающий введение человеку терапевтически эффективного количества соединения формулы (III), формулы (IX) или одного из конкретных соединений примеров, приведенных в данном описании, или их фармацевтически приемлемой соли, сольвата и/или сложного эфира, и фармацевтически приемлемого носителя или вспомогательного вещества.
Дополнительно предложены отдельные способы лечения инфекции, вызванной вирусом Pneu-movirinae, у человека, нуждающегося в этом, где каждый способ включает введение человеку терапевтически эффективного количества рацемата, энантиомера, диастереоизомера, таутомера, полиморфа, псев-дополиморфа, аморфной формы, гидрата или сольвата соединения формулы (III), формулы (IX) или одного из конкретных соединений примеров, приведенных в данном описании, или их фармацевтически приемлемой соли, сольвата и/или сложного эфира.
Согласно другому варианту реализации в настоящей заявке предложен способ лечения инфекции, вызванной респираторно-синцитиальным вирусом человека, у человека, включающий введение человеку терапевтически эффективного количества соединения формулы (III), формулы (IX) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата и/или сложного эфира.
Согласно другому варианту реализации в настоящей заявке предложен способ лечения инфекции, вызванной респираторно-синцитиальным вирусом человека, у человека, включающий введение человеку терапевтически эффективного количества соединения формулы (III), формулы (IX) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата и/или сложного эфира, и по меньшей мере одного дополнительного активного терапевтического агента.
Дополнительно предложены отдельные способы лечения инфекции, вызванной респираторно-синцитиальным вирусом человека, у человека, нуждающегося в этом, где каждый способ включает введение человеку терапевтически эффективного количества соединения формулы (III), формулы (IX) или одного из конкретных соединений примеров, приведенных в данном описании, или их фармацевтически приемлемой соли, сольвата и/или сложного эфира.
Также предложены отдельные способы лечения инфекции, вызванной респираторно-синцитиальным вирусом человека, у человека, нуждающегося в этом, где каждый способ включает введение человеку терапевтически эффективного количества соединения формулы (III), формулы (IX) или одного из конкретных соединений примеров, приведенных в данном описании, или их фармацевтически приемлемой соли, сольвата и/или сложного эфира, и по меньшей мере одного дополнительного активно
го терапевтического агента.
Также предложены отдельные способы лечения инфекции, вызванной респираторно-синцитиальным вирусом человека, у человека, нуждающегося в этом, где указанный человек также страдает бронхиолитом, где каждый способ включает введение человеку терапевтически эффективного количества соединения формулы (III), формулы (IX) или одного из конкретных соединений примеров, приведенных в данном описании, или их фармацевтически приемлемой соли, сольвата и/или сложного эфира.
Также предложены отдельные способы лечения инфекции, вызванной респираторно-синцитиальным вирусом человека у человека, нуждающегося в этом, где указанный человек также страдает пневмонией, где каждый способ включает введение человеку терапевтически эффективного количества соединения формулы (III), формулы (IX), или одного из конкретных соединений примеров, приведенных в данном описании, или их фармацевтически приемлемой соли, сольвата и/или сложного эфира.
Также предложены отдельные способы улучшения симптомов респираторных заболеваний у человека, страдающего инфекцией, вызванной респираторно-синцитиальным вирусом человека, где каждый способ включает введение человеку терапевтически эффективного количества соединения формулы формулы (III), формулы (IX), или одного из конкретных соединений примеров, приведенных в данном описании, или их фармацевтически приемлемой соли, сольвата и/или сложного эфира.
Респираторные симптомы у человека, страдающего от инфекции, вызванной респираторно-синцитиальным вирусом, могут включать заложенный нос или насморк, кашель, хрипы, чихание, быстрое дыхание или затрудненное дыхание, одышку, бронхиолит и пневмонию.
Также предложен вариант реализации, включающий применение соединения формулы (III), формулы (ГХ)или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата и/или сложного эфира, для получения лекарственного средства для лечения инфекции, вызванной вирусом Pneumovirinae, или инфекции, вызванной респираторно-синцитиальным вирусом, у человека.
Также предложен вариант реализации, включающий применение соединения формулы (III), формулы (IX), или одного из конкретных соединений примеров, приведенных в данном описании, или их фармацевтически приемлемой соли, сольвата и/или сложного эфира, для получения лекарственного средства для лечения инфекции, вызванной вирусом Pneumovirinae, или инфекции, вызванной респираторно-синцитиальным вирусом, у человека.
Также предложен фармацевтический состав, содержащий фармацевтически эффективное количество соединения формулы (III), формулы (IX) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата и/или сложного эфира, и фармацевтически приемлемый носитель или вспомогательное вещество.
Также предложен фармацевтический состав, содержащий фармацевтически эффективное количество соединения формулы (III), формулы (IX) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата и/или сложного эфира, и фармацевтически приемлемый носитель или вспомогательное вещество и фармацевтически эффективное количество по меньшей мере одного дополнительного активного терапевтического агента.
Также предложены отдельные варианты реализации, включающие соединение формулы (III), формулы (IX) или одно из конкретных соединений примеров, приведенных в данном описании, или их фармацевтически приемлемую соль, сольват и/или сложный эфир, для применения для лечения инфекции, вызванной вирусом Pneumovirinae, или инфекции, вызванной респираторно-синцитиальным вирусом, у человека.
Также предложены отдельные варианты реализации, включающие соединение формулы (III), формулы (IX) или одно из конкретных соединений примеров, приведенных в данном описании, или их фармацевтически приемлемую соль, сольват и/или сложный эфир, для применения в качестве лекарственного средства.
Также предложены отдельные варианты реализации, включающие способ получения лекарственного средства, предназначенного для лечения инфекции, вызванной вирусом Pneumovirinae, или инфекции, вызванной респираторно-синцитиальным вирусом, у человека, характеризующийся тем, что применяют соединение формулы (III), формулы (IX) или одно из конкретных соединений примеров, приведенных в данном описании, или их фармацевтически приемлемую соль, сольват и/или сложный эфир.
Также предложено соединение формулы (III), формулы (ГХ)или его фармацевтически приемлемая соль, сольват и/или сложный эфир, для лечения инфекции, вызванной вирусом Pneumovirinae, или инфекции, вызванной респираторно-синцитиальным вирусом, у человека.
Также предложены отдельные варианты реализации, включающие соединение формулы (III), формулы (IX) или одно из конкретных соединений примеров, приведенных в данном описании, или их фармацевтически приемлемую соль, сольват и/или сложный эфир, для лечения инфекции, вызванной вирусом Pneumovirinae, или инфекции, вызванной респираторно-синцитиальным вирусом, у человека.
Дополнительно предложено соединение, описанное в настоящем описании. Также предложена фармацевтическая композиция, описанная в настоящем описании. Также предложен способ применения соединения формулы (III) и формулы (IX), описанный в настоящем описании. Дополнительно предложен способ получения соединения формулы (III) и формулы (IX), описанный в настоящем описании.
Метаболиты соединений
Также в объем настоящего документа включены продукты in vivo метаболизма описанных в настоящем документе соединений, при условии, что указанные продукты являются новыми и не очевидны из уровня техники. Такие продукты могут образовываться, например, в результате окисления, восстановления, гидролиза, амидирования, этерификации и т.д. вводимого соединения, в основном в ходе ферментативных процессов. Соответственно, включены новые и неочевидные соединения, образующиеся в результате процесса, включающего приведение в контакт соединения с млекопитающим в течение периода времени, достаточного для образования продуктов метаболизма. Такие продукты, как правило, идентифицируют путем получения радиомеченого (например, меченого 14C или 3H) соединения, введения его парентерально в детектируемой дозе (например, более приблизительно 0,5 мг/кг) животному, такому как крыса, мышь, морская свинка, обезьяна, или человеку, обеспечения достаточного количества времени для метаболизма (обычно примерно от 30 с до 30 ч) и выделения продуктов превращения из мочи, крови или других биологических образцов. Указанные продукты легко поддаются выделению, поскольку они содержат метку (другие соединения выделяют с применением антител, способных связывать эпитопы, сохраняющиеся в метаболите). Структуру метаболитов определяют обычными средствами, например, путем анализа способом MC или ЯМР. В целом, анализ метаболитов осуществляют таким же образом, что и традиционные исследования метаболизма лекарственных средств, известные в данной области техники. Продукты превращения, если они не обнаруживаются in vivo, подходят для диагностического анализа терапевтического дозирования соединения, даже если они сами по себе не обладают противовирусной активностью в отношении вируса HSV.
Процедуры и способы определения стабильности соединений в искусственном секрете желудочно-кишечного тракта известны. Описанные в настоящем документе соединения стабильны в желудочно-кишечном тракте, если защиты лишаются менее 50 мол.% защищенных групп в искусственном желудочно-кишечном секрете или кишечном соке после инкубации в течение 1 ч при 37°C. Само по себе то, что соединения стабильны в желудочно-кишечном тракте, не означает, что они не могут быть гидролизованы in vivo. Пролекарства обычно стабильны в пищеварительной системе, но могут быть в значительной степени гидролизованы в пищеварительной системе с образованием исходного лекарственного средства в просвете ЖКТ, печени, легких или других метаболизирующих органах, или в целом внутри клеток. В настоящем документе, под пролекарством понимают соединение, которое химически разработано для эффективного высвобождения исходного лекарственного средства после преодоления биологических барьеров для пероральной доставки.
Подходящие защитные группы кислорода включают силилэфирную защитную группу или защитную группу бензильного типа, в том числе метоксибензильные группы.
Подходящие силилэфирные защитные группы включают защитные группы триметилсилил (TMS), триэтилсилил (TES), диметилизопропилсилил (IPDMS), диэтилизопропилсилил (DEIPS), диметилгексил-силил (TDS), трет-бутилдиметилсилил (TBS или TBDMS), трет-бутилдифенилсилил (TBDPS), трибен-зилсилил, три-п-ксилилсилил, триизопропилсилил (TIPS), дифенилметилсилил (DPMS), ди-трет-бутилметилсилил (DTBMS), трифенилсилил (TPS), метилдифенилсилил (MDPS), трет-бутилметоксифенилсилил, трис(триметилсилил)силил (sisyl), (2-гидроксистирил)диметилсилил (HSDMS), (2-гидроксистирил)диизопропилсилил (HSDIS). трет-бутилметоксифенилсилил (TBMPS) и трет-бутоксидифенилсилил (DPTBOS).
Подходящие защитные группы бензильного типа включают защитные группы бензил, галогениро-ванный бензил, п-метоксибензил, бензилоксиметил, 2,4-диметоксибензил, 3,4-диметоксибензил, 2,6-диметоксибензил, п-СБ3-бензил, п-метилбензил, п-метоксибензил, 3,5-диметилбензил, п-трет-бутилбензил, о-нитробензил, п-нитробензил, п-галогенбензил, в том числе п^г-бензил, 2,6-дихлорбензил, п-цианобензил, п-фенилбензил, 2,6-дифторбензил, п-ациламинобензил (РАВ), п-азидобензил (AZB), 4-азидо-3-хлорбензил, 2-трифторметилбензил, п-(метилсульфинил)бензил, 2-пиколил, 4-пиколил, 3-метил-2-пиколил N-оксид, 2-хинолинилметил, дифенилметил (DPM), п,п'-динитробензгидрил, трифенилметил, альфа-нафтилдифенилметил, п-метоксифенилдифенилметил, ди(п-метоксифенил)фенилметил, три(п-метоксифенил)метил, 4,4',4"-трис(бензоилоксифенил)метил и 2-нафтилметил.
Подходящие защитные группы амина включают защитные группы п-метоксибензилкарбонил (Моса или MeOZ), ацетил (Ас), бензоил (Bz), п-метоксибензил (РМВ), 3,4-диметоксибензил (DMPM), п-метоксифенил (ПМП), тозил (Ts или Tos), трифторацетамид и тритил.
Подходящие защитные группы амина также включают карбаматные и амидные защитные группы. Примеры карбаматных защитных групп включают метил- и этил-карбаматы, такие как 9-флуоренилметилоксикарбонил (Fmoc), 9-(2-сульфо) флуоренилметил, 9-(2,7-дибром)флуоренилметил, 17-тетрабензо[а,с^Д]флуоренилметил (Tbfmoc), 2-хлор-3-инденилметил (Climoc), бенз[х]инден-3-ил (Bi-moc), 2,7-ди-трет-бутил[9-(10,10-диоксо-10,10,10,10-тетрагидротиоксанил)]метил (DBD-Tmoc), [2-(1,3-дитианил)метил (Dmoc) и 1,1-диоксобензо[Ь]тиофен-2-илметил (Bsmoc) карбаматы.
Примеры подходящих замещенных этилкарбаматов включают 1,1-диметил-2-цианоэтил, 2-фосфонометил (Реос), 2-метилтиоэтил, 2-(п-толуолсульфонил)этил, 2,2,2,-трихлорэтил (Troc), 2
(триметилсилил)этил (Теос), 2-фенилэтил (hZ), 1-(1-адамантил)-1-метилэтил (Adpoc), 1,1-диметил-2-бромэтил, 1,1-диметил-2-хлорэтил, 1,1-диметил-2,2-дибромэтил (DB-t-BOC), 1,1-диметил-2,2,2-трихлорэтил (ТСВОС), 1-метил-1-(4-бифенилил)этил (Врос), 1-(3,5-ди-трет-бутилфенил)-1-метилэтил (трет-Bumeoc), 2-(2'пиридил)этил, 2-(4'пиридил)этил, 2,2-бис(4'-нитрофенил)этил (Bnpeoc), N-(2-пивалоиламино)-1,1-диметилэтил, 2-[(2-нитрофенил)дитио]-1-фенилэтил (NpSSPeoc), 2-(N,N-дициклогексилкарбоксамидо)этил, трет-бутил(Вос или ВОС), 1-адамантил (1-Adoc), 2-адамантил (2-Adoc), винил (VOC), аллил (Aloc или Alloc), 1-изопропилаллил (Ipaoc), циннамил (Coc), 4-нитроциннамил (NOC), 3-(3'-пиридил)проп-2-енил (Paloc), 8-хинолил и N-гидроксипиперидинил карба-маты, а также алкиодитио карбаматы, включая метилдитио, этилдитио, изопропилдитио, трет-бутилдитио и фенилдитио карбаматы.
Могут также подходить арил-содержащие и замещенные арил-содержащие карбаматы, такие как бензил, п-метоксибензил, п-нитробензил, п-бромбензил, п-хлорбензил, 2,4-дихлорбензил, 4-метилсульфинилбензил (Msz), 9-антрилметил, 4-метилтиофенил (Mtpc), 1-метил-1-(трифенилфосфино)этил (2-трифенилфосфиноизопропил) (Ррос), 2-данзилэтил (Dnseoc), 2-(4-нитрофенил)этил (Npeoc), 4-фенилацетоксибензил (PhAcOZ), 4-азидобензил (ACBZ), 4-азидометоксибензил, м-хлор-п-ацилоксибензил, п-(дигидроксиборил)бензил, карбобензилокси (Cbz), 4-бензизоксазолилметил (Bic), 2-(трифторметил)-6-хромопилметил (Tcroc), фенил и дифенилметил карбаматы. Дополнительные карбаматы включают бутинил, циклопентил, циклогексил, циклопропилметил, 1-метилциклобутил, 1-метилциклогексил, 1,1-диметилпропинил и 1-метил-1-циклопропилметил карбаматы.
Подходящие амидные защитные группы для аминов включают N-формил, N-ацетил, N-хлорацетил, N-трихлорацетил, N-трифторацетил (TFA), N-фенилацетил, N-3-фенилпропионил, N-4-пентеноил, N-пиколиноил, N-3-пиридилкарбоксамидо, N-бензоилфенилалинил, N-бензоил и N-п-фенилбензоил амиды.
DMAP
4-диметиламинопиридин
DMDO
диметилоксиран
дм CO
диметилсульфоксид
ДМ ФА
диметилформамид
DMTrCl
4,4 '-диметокситритилхлорид
DMTr
4,4 '-д иметокситритил
EDCI
N-(3 -диметиламинопропил)-Л^'-этилкарбодиимид гидрохлорид
этил
Imid
имидазол
KOtBu
трет-бутоксид калия
жидкостная хроматография
MCBA
жедаа-хлорбензойная кислота
MCPBA
мета- хлорпербензойная кислота
метил
m/z
отношение массы к заряду
MS или ms
масс-спектрометр ия
NIS
iV-йодсукцинимид
NMP
7У-метил-2-пирролидон
PDC
пиридинийхлорхромат
фенил
Ph3P
трифенилфосфин
PMB
шра-метоксибензил
PMBC1
шра-метоксибензилхлорид
PhOC(S)Cl
фенилхлортионоформиат
(PhO)3PMeI
йодид метилтрифеноксифосфония
PTSA
шряг-толуолсульфоновая кислота
пиридин
комнатная температура
TBAF
фторид тетрабутиламмония
TBS
wpe/w-бутилдиметилсилил
ТВ SCI
т/?еш-бутилдиметилсилилхлорид
TMSN3
триметилсилилазид
TEA
триэтиламин
TES
триэтилсилан
TFA
трифторуксусная кислота
ТГФ
тетрагидрофуран
TMS
триметилсилил
TMSC1
тримети л с ил и лх л ор и д
4-толуолсульфонил
TsOH
тозиловая кислота
частей на миллион относительно остаточного недейтерированного пика растворителя
Схема 1.
На схеме 1 показан общий синтез соединений согласно изобретению, начиная с реакции обмена литий-галоген (например, n-BuLi) с соответствующим нуклеиновым основанием S1b (X1 = галоген, -О-алкил, -О-Арил, -S-Алкил, -S-Арил, NH2, NHRa, NRa2; X2 = Br, I) с последующим добавлением к лактону S1a. В результате восстановления боковой 1' гидроксильной группы в кислых условиях Льюиса (например, BF3Et2O, Et3SiH), получают промежуточное соединение S1c. В результате стандартного изменения защитных групп гидроксила, получают соответствующим образом защищенное промежуточное соединение S1d. 5' гидроксильную группу S1d затем превращают в соответствующий йодид (например, I2, PPh3), который затем обрабатывают в щелочных условиях (например, DBU) для осуществления реакции отщепления промежуточного соединения S1e. В результате окисления олефина S1e и присоединения азида (например, ICl, NaN3) получают промежуточное соединение S1f. В результате вытеснения йодида S1f кислородсодержащим нуклеофилом (например, МСРВА, МСВА) получают S1g, и в результате превращения группы X1 в -NH2 (например, NH4OH) получают конечные соединения типа Slh.
Схема 2.
На схеме 2 показан общий синтез промежуточных соединений согласно изобретению, начиная с превращения 5' гидроксильной группы S1d в альдегид S2a в окислительных условиях (например, EDCI). В результате конденсации соответствующего енолята с формальдегидом (например, CH2O, NaOH) и восстановления (например, NaBH4) получают промежуточное соединение S2b. Последовательная селективная защита гидроксильных фрагментов ортогональными защитными группами приводит к промежуточному соединению S2c. В результате превращения гидроксильной группы S2c в альдегид в окислительных условиях (например, EDCI) получают промежуточное соединение S2d. Превращение альдегида S2d в нитрил S2e может быть осуществлено посредством формирования оксима (например, NH2OH) и отщепления спирта оксима (например, CDI). В результате превращения группы X1 в -NH2 (например, NH4OH) получают конечные соединения типа S2f.
Схема 3.
На схеме 3 показан общий синтез промежуточных соединений согласно изобретению посредством превращения спирта S2c. В результате дезоксигенирования спирта S2c (например, PPh3, I2, затем Bu3SnH, AIBN) и превращения группы X1 в -NH2 (например, NH4OH) получают конечные соединения типа S3a. В результате метилирования спирта S2c (например, MeI) и превращения группы X1 в -NH2 (например, NH4OH) получают конечные соединения типа S3b. В результате хлорирования спирта S2c (например, POCl3) и превращения группы X1 в -NH2 (например, NH4OH) получают конечные соединения типа S3c. В результате фторирования спирта S2c (например, DAST) и превращения группы X1 в -NH2 (например, NH4OH) получают конечные соединения типа S3d.
Схема 4.
На схеме 4 показан общий синтез промежуточных соединений согласно изобретению посредством превращения альдегида S2d. В результате олефинирования альдегида S2d (например, Ph3PCH2) и превращения группы X1 в -NH2 (например, NH4OH) получают конечные соединения типа S4a. В результате восстановления олефина (например, H2, Pd/C) получают конечные соединения типа S4b. В результате дифторирования альдегида S2d (например, DAST), и превращения группы X1 в -NH2 (например, NH4OH) получают конечные соединения типа S4c. В результате циклопропинирования олефина S4a (например, CH2N2) и превращения группы X1 в -NH2 (например, NH4OH) получают конечные соединения типа S4d.
Bn°> °vo
BnO OTf Bnd CN
BnO N3
Схема 5.
На схеме 5 показан общий синтез промежуточных соединений согласно изобретению посредством превращения трифлата S5a (полученного согласно WO 2013138236A1, WO 2012037038A1, WO 2012012776А1). В результате замещения трифлата S5a фторсодержащим нуклеофилом (например, CsF), гидролиза метоксиацеталя (например, TFA, H2O) и окисления (например, PDC) получают соединение типа S5b, подходящее для сочетания с нуклеиновым основанием. В результате замещения трифлата S5a хлорсодержащим нуклеофилом (например, LiCl), гидролиза метоксиацеталя (например, TFA, H2O) и окисления (например, PDC) получают соединение типа S5c, подходящее для сочетания с нуклеиновым
основанием. В результате замещения трифлата S5a азидсодержащим нуклеофилом (например, NaN3), гидролиза метоксиацеталя (например, TFA, H2O) и окисления (например, PDC) получают соединение типа S5d, подходящее для сочетания с нуклеиновым основанием. В результате замещения трифлата S5a цианидсодержащим нуклеофилом (например, NaCN), гидролиза метоксиацеталя (например, TFA, H2O) и окисления (например, PDC) получают соединение типа S5e, подходящее для сочетания с нуклеиновым основанием.
Схема 6.
На схеме 6 показан общий синтез промежуточных соединений согласно изобретению посредством превращения основания S6a (полученного согласно WO 2008073785A2). В результате аминирования (например, NH3) основания S6a получают S6b, которое ацилируют (например, Ac2O) с получением S6c. В результате присоединения фторсодержащего нуклеофила (например, CsF) получают S6d, и в результате удаления ацильной группы (например, NH3) получают конечное соединение типа S6e, подходящее для сочетания с лактоном.
Схема 7.
На схеме 7 показан общий синтез соединений согласно изобретению, включающий синтез фосфо-рилированных аналогов типа S7b.
Схема 8.
На схеме 8 показан общий синтез соединений согласно изобретению, включающий синтез фосфо-рилированных аналогов типа S7b.
Схема 9.
На схеме 9 показан общий синтез соединений согласно изобретению, включающий синтез фосфо-рилированных аналогов типа S9c.
Экспериментальная часть
Промежуточное соединение 1b: 7-бром-4-фенокситиено[3,2^]пиримидин
Смесь 7-бром-4-хлортиено[3,2^]гпфимидина (1а, приобретенного у Pharmablock Inc., 5,00 г, 20,0 ммоль), фенола (1,90 г, 20,2 ммоль) и Cs2CO3 (7,8 г, 24,0 ммоль) в MeCN (50 мл) перемешивали при 40°C в течение 16 ч. Реакционную смесь гасили AcOH (1,8 мл) и концентрировали при пониженном давлении. Остаток обрабатывали H2O (25 мл) и полученные осажденные твердые вещества затем собирали с помощью вакуумной фильтрации. Твердые вещества промывали H2O с последующим промыванием смесью гексаны-этилацетат (4:1) и сушили с получением промежуточного соединения 1b (6,16 г, 88%) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 8,85 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,51-7,45 (m, 2H), 7,36-7,30 (m, 1H), 7,27-7,25 (m, 2H). MS m/z = 307,1, 309,1 [M+1]
Промежуточное соединение 1d: (3Я,4Я,5Я)-4-(бензилокси)-5-((бензилокси)метил)-3-фтор-2-(4-фенокситиено[3,2^]пиримидин-7-ил)тетрагидрофуран-2-ол
К раствору 7-бром-4-фенокситиено[3,2ч1]пиримидина (1b, 5,1 г, 16,6 ммоль) и (3R,4R,5R)-4-(бензилокси)-5-((бензилокси)метил)-3-фтордигидрофуран-2(3H)-она (1с, WO2012012776A1, 5,5 г, 16,6 ммоль) в ТГФ (300 мл) добавляли nBuLi (2,5 М в гексанах, 8,0 мл, 20 ммоль) по каплям в течение 30 мин при -78°C. Реакционную смесь перемешивали при -78°C в течение 30 мин и гасили AcOH (1,5 мл). Полученную смесь оставляли нагреваться до КТ. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (300 мл) и промывали водой. Органическую фазу сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя смесью гексаны-этилацетат (6:1- 3:1), с получением смеси изомеров 1d (5,5 г, 59%) в виде светло-желтого масла.
MS m/z = 558,9 [M+1].
Промежуточное соединение 1е: 7-((2S,3S,4R,5R)-4-(бензилокси)-5-((бензилокси)метил)-3-фтортет-рагидрофуран-2-ил)-4-фенокситиено[3,2ч1]пиримидин
К раствору промежуточного соединения 1d (5,5 г, 10 ммоль) в CH2Cl2 (50 мл) добавляли Et3SiH (4,6 г, 39 ммоль), затем BF3-Et2O (4,2 г, 30 ммоль) при КТ. Смесь перемешивали при КТ в течение 7 дней. Реакционную смесь охлаждали с помощью бани лед-вода и медленно гасили раствором NaHCO3 (20 г) в H2O (100 мл). Органическую фазу отделяли, сушили над Na2SO4 и очищали с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя смесью гексан-этилацетат (6:1- 4:1) с получением промежуточного соединения 1е (3 г, 56%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 8,73 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,5-7,45 (m, 2H), 7,4-7,2 (m, 13H), 5,71 (d, J=24,8 Гц, 1H), 5,28 (dd, J=55, 3,6 Гц, 1H), 4,75-4,45 (m, 4H), 4,38-4,25 (m, 2H), 3,98 (dd, J=10,8, 2 Гц, 1H), 3,72 (dd, J=10,8, 2 Гц, 1H). 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) 5 -195,25 to -195,51(m). MS m/z = 543,1 [M+1].
Промежуточное соединение 1f: 7-((2S,3S,4R,5R)-4-(бензилокси)-5-((бензилокси)метил)-3-фтортет-рагидрофуран-2-ил)тиено[3,2^]пиримидин-4-амин
Смесь промежуточного соединения 1е (3 г, 5,53 ммоль), NH4OH (28%, 50 мл) и MeCN (50 мл) перемешивали в герметичной колбе при 65°C в течение 64 с. Анализ ВЭЖХ показал примерно 40% превращение. Затем добавляли дополнительное количество NH4OH (28%, 50 мл) и MeCN (50 мл). Реакционную смесь перемешивали при 70°C в течение дополнительных 36 ч. Анализ ВЭЖХ показал примерно 75% превращение. Реакционную смесь затем концентрировали и очищали с помощью хроматографии на си-ликагеле, элюируя этилацетатом (25-100%)-гексанами с получением промежуточного соединения 1f (1,3 г). Остаточное исходное вещество (промежуточное соединение 1е, 0,82 г) извлекали и повторно обрабатывали NH4OH (28%, 50 мл) в 2Ме-ТГФ (25 мл) и EtOH (25 мл) при 70°C. Через 64 ч полученную смесь концентрировали при пониженном давлении и очищали на колонке с силикагелем, элюируя смесью этил-ацетата (25-100%)-гексанов с получением дополнительного количества 0,75 г промежуточного соединения 1f. В сумме получали 2,05 г (80%) промежуточного соединения 1f.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 8,51 (s, 1H), 7,99 (d, J=1,2 Гц, 1H), 7,38-7,25 (m, 10H), 5,75 (br s, 2H), 5,65 (d, J=24,8 Гц, 1H), 5,25 (dd, J=55, 3,6 Гц, 1H), 4,75-4,45 (m, 4H), 4,38-4,2 (m, 2H), 3,98 (dd, J=10,8, 2 Гц, 1H), 3,72 (dd, J=10,8, 2 Гц, 1H). 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) 5 -195,12 to -195,39 (m). MS m/z = 466,1
[M+1].
Промежуточное соединение 1g: N-(7-((2S,3S,4R,5R)-4-(бензилокси)-5-((бензилокси)метил)-3-фтортетрагидрофуран-2-ил)тиено[3,2^]пиримидин-4-ил)бензамид
К раствору промежуточного соединения 1f (2,05 г, 4,4 ммоль) в пиридине (15 мл) добавляли бензо-илхлорид (1,86 г, 13,2 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали с помощью бани лед-вода и гасили MeOH (5 мл). Полученную реакционную смесь перемешивали при 45°C в течение 16 ч. ВЭЖХ и ЖХ-MC показали превращение 6-NBz2 в 6-NHBz. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток обрабатывали этилацетатом и водой. Органическую фазу отделяли, сушили над Na2SO4 и очищали с помощью хроматографии на сили-кагеле, элюируя этилацетатом (25-100%)-гексаном, с получением промежуточного соединения 1g (2,1 г,
85%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 8,81 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,06 (d, J=7,2 Гц, 2H), 7,66 (t, J=7,2 Гц, 1H), 7,56 (app-t, J=7,6 Гц, 2H), 7,37-7,25 (m, 10H), 5,73 (d, J=24,8 Гц, 1H), 5,22 (dd, J=54,8, 3,6 Гц, 1H), 4,71-4,45
(m, 4H), 4,4-4,20 (m, 2H), 3,98 (dd, J=10,8, 2 Гц, 1H), 3,72 (dd, J=10,8, 3,2 Гц, 1H). 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) 5 -189,77 to -190,04 (m). MS m/z = 570,1 [M+1].
Промежуточное соединение 1h: N-(7-((2S,3R,4R,5R)-3-фтор-4-гидрокси-5-(гидроксиме-тил)тетрагидрофуран-2-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)бензамид
Промежуточное соединение lg (2,1 г, 3,69 ммоль) совместно выпаривали с толуолом (2 х6 мл). Остаток растворяли в этилацетате (2 мл) и метансульфоновую кислоту (4 мл) добавляли при 0°C. Через 3 ч добавляли дополнительное количество метансульфоновой кислоты (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение дополнительных 4 ч, после чего реакционную смесь разбавляли этилацетатом (50 мл). Полученную смесь охлаждали до 0°C и твердый NaHCO3 (12,0 г) добавляли 4 порциями. Полученную смесь перемешивали при 0°C в течение 1 ч, затем при КТ в течение 16 ч. К реакционной смеси медленно добавляли воду (25 мл). Смесь перемешивали в течение 0,5 ч, затем фильтровали с удалением оставшихся твердых веществ. Органическую фазу промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем, элюируя метанолом (0-10%) /дихлорметаном, с получением промежуточного соединения 1h (0,79 г, 55%).
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5 8,87 (s, 1H), 8,37 (d, J=0,8 Гц, 1H), 8,05 (d, J=7,2 Гц, 2H), 7,66 (t, J=7,6 Гц, 1H), 7,56 (app-t, J=7,6 Гц, 2H), 5,57 (арр dd, J=24, 1,6 Гц, 1H), 5,12 (ddd, J=54,8, 4, 1,6 Гц, 1H), 4,31 (ddd, J=19,6, 8, 4 Гц, 1H), 4,07-4,02 (m, 1H), 4,0 (dd, J=12,4, 2,4 Гц, 1H), 3,79 (dd, J=12,4, 4 Гц, 1H). 19F ЯМР (376 МГц, CD3OD) 5 -202,76 to -203,03 (m). MS m/z = 390,1 [M+1].
Промежуточное соединение 1i: N-(7-((2S,3R,4R,5S)-3-фтор-4-гидрокси-5-(йодметил)тетра-гидрофуран-2-ил)тиено[3,2^]пиримидин-4-ил)бензамид
К раствору промежуточного соединения 1h (0,79 г, 2,03 ммоль), Ph3P (1,20 г, 4,58 ммоль) и имида-зола (0,277 г, 4,07 ммоль) в ТГФ (15 мл) добавляли йод (0,96 г, 3,78 ммоль) при КТ. Через 4 ч NaHCO3 (твердый, 500 мг) добавляли к реакционной смеси с последующим добавлением воды (200 мкл) с гашением реакции. Реакционную смесь концентрировали и остаток очищали на колонке с силикагелем, элюи-руя этилацетатом - гексаном (1:1), с получением промежуточного соединения 1i (0,85 г, 84%) в виде твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 9,05 (br s, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,29 (d, J=1,2 Гц, 1H), 8,03 (d, J=7,6 Гц, 2H), 7,68-7,63 (m, 1H), 7,56 (app-t, J=7,6 Гц, 2H), 5,67 (арр d, J=27,2 Гц, 1H), 5,27 (ddd, J=55,2, 4,4, 0,8 Гц, 1H), 4,17 (ddd, J=20,8, 8,4, 4,4 Гц, 1H), 3,79-3,75 (m, 1H), 3,72 (dd, J=10,8, 3,6 Гц, 1H), 3,53 (dd, J=10,8, 4,8 Гц, 1H). 19F ЯМР 376 МГц, CDCl3) 5 -193,33 to -193,61 (m). MS m/z = 500,0 [M+1].
Промежуточное соединение 1j: N-(7-((2S,3R,4R)-3-фтор-4-гидрокси-5-метилентетрагидрофуран-2-ил)тиено[3,2ч1]пиримидин-4-ил)бензамид
К раствору промежуточного соединения 1i (0,84 г, 1,68 ммоль) в ТГФ (5 мл) добавляли DBU (0,68 г, 4,47 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 16 ч и затем нагревали до 45°C. Через 8 ч реакционную смесь оставляли охлаждаться до КТ и реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в CH2Cl2 и загружали на колонку с силикагелем, элюируя этил-ацетатом (50-100%)-гексаном, с получением промежуточного соединения 1j (0,45 г, 72%) в виде твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСОЧ16) 5 11,65 (br s, 1H), 8,98 (s, 1H), 8,22 (d, J=1,2 Гц, 1H), 8,08 (d, J=7,6 Гц, 2H), 7,66 (t, J=7,6 Гц, 1H), 7,55 (t, J=7,6 Гц, 2H), 5,82 (d, J=21,6 Гц, 1H), 5,81 (d, J=8 Гц, 1H), 5,24 (dd, J=54,4, 4 Гц, 1H), 4,85-4,72 (m, 1H), 4,43 (br s, 1H), 4,17 (t, J=1,6 Гц, 1H). 19F ЯМР (376 МГц, ДМСОЧ16) 5 -201,19 to -201,46 (m). MS m/z = 371,9 [M+1].
Промежуточное соединение 1k: N-(7-((2S,3R,4R)-5-азидо-3-фтор-4-гидрокси-5-(йодметил)тет-рагидрофуран^-ил^иеноРД^пиримидин^-ил^ензамид
К суспензии NaN3 (400 мг, 6,15 ммоль) в ДМФА (10 мл) при 0°C (баня лед-вода) добавляли ICl (400 мг, 2,46 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 0°C в течение 10 мин и оставляли нагреваться до КТ в течение 20 мин. Реакционную смесь охлаждали с помощью бани лед-ацетон и добавляли раствор промежуточного соединения 1j (400 мг, 1,08 ммоль) в ДМФА (2 мл). Полученную реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 1 ч, после чего реакцию гасили водным раствором Na2S2O3 (1M, 3 мл). Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и совместно выпаривали с CH3CN. Остаток обрабатывали CH2Cl2 и фильтровали. Фильтрат загружали на колонку с силикагелем, элюируя смесью гексан-этилацетат (1:1), с получением промежуточного соединения 1k (410 мг, 70%) в виде твердого вещества. ЯМР анализ показал, что оно представляло собой аномерную смесь 45:55 в 4'-положении.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСОЧ16) 5 11,64 (br s, 1H), 8,98 (s, 1H), 8,56 (s, 0,45H), 8,43 (s, 0,55H), 8,08 (d, J=8 Гц, 2H), 7,66 (t, J=8 Гц, 1H), 7,55 (t, J= 8 Гц, 2H), 6,47 (d, J=6 Гц, 0,45H), 6,26 (d, J=7,2 Гц, 0,55H), 5,95,25 (m, 2H), 4,75-4,45 (m, 1H), 3,74 (s, 1H), 3,62-3,52 (m, 1H). 19F ЯМР (376 МГц, ДМСО- d6) 5 -197,24 to -197,51 (m) (основной изомер), -208,52 to -208,73 (m) (минорный изомер). MS m/z = 540,9 [M+1].
Промежуточное соединение 11. ((2R,3R,4R,5S)-2-азидо-5-(4-бензамидотиено[3,2-d]пиримидин-7-ил)-4-фтор-3-гидрокситетрагидрофуран-2-ил)метил 3-хлорбензоат
К раствору промежуточного соединения 1k (400 мг, 0,74 ммоль), 3-хлорбензойной кислоты (300 мг, 1,92 ммоль), гидросульфата тетрабутиламмония (275 мг, 0,81 ммоль) и двухосновного фосфата калия
(3-Н20, 830 мг, 3,64 ммоль) в CH2Cl2 (50 мл) и H2O (10 мл) добавляли 3-хлорпероксибензойную кислоту (77%, 750 мг, 3,35 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждали с помощью бани лед-вода и гасили водным раствором Na2S2O3 (1M, 5 мл). Полученную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток разбавляли в этилацетате. Органическую фазу промывали насыщенным водным раствором NaHCO3, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем, элюируя смесью гексан/этилацетат (2:1), с получением двух изомеров: первого элюированного требуемого изомера промежуточного соединения 11 (135 мг, 32%, элюирующегося быстрее, чем изомер В, оба на силикагеле, и С-18 ВЭЖХ), и первого элюированного нежелательного изомера (70 мг, 17%, элюирующегося медленнее, чем изомер А, оба на силикагеле, и С-18 ВЭЖХ).
Первый элюированый требуемый изомер 11: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 8,95 (br s, 1H), 8,74 (br s, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,02 (d, J=8 Гц, 2H), 7,97 (t, J=1,6 Гц, 1H), 7,91-7,87 (m, 1H), 7,66 (t, J=8 Гц, 1H), 7,59-7,52 (m, 3H), 7,38 (t, J=8 Гц, 1H), 5,80 (d, J=26,8 Гц, 1H), 5,40 (dd, J=54,8, 4,8 Гц, 1H), 4,89 (dd, J=21,6, 5,2 Гц, 1H), 4,80 (d, J=12 Гц, 1H), 4,67 (d, J=12 Гц, 1H). 19F ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 -192,61 to -192,88 (m). MS m/z = 569,0 [M+1].
Второй элюированый нежелательный изомер: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 9,1 (br s, 1H), 8,87 (br s, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,08-7,98 (m, 4H), 7,66 (t, J=7,6 Гц, 1H), 7,59-7,55 (m, 3H), 7,41 (t, J=7,6 Гц, 1H), 5,86 (dd, J=18,4, 4,4 Гц, 1H), 5,74 (ddd, J=53,2, 4,8, 4,8 Гц, 1H), 4,83 (d, J=12 Гц, 1H), 4,78 (d, J=12 Гц, 1H), 4,48 (dd, J=10, 4,8 Гц, 1H). 19F ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 -205,15 to -205,53 (m). MS m/z = 568,9 [M+1].
Пример 1. (2R,3R,4R,5S)-5-(4-аминотиено[3,2-d]пиримидин-7-ил)-2-азидо-4-фтор-2-(гидрокси-метил)-тетрагидрофуран-3-ол
Раствор промежуточного соединения 11 (135 мг, 0,237 ммоль) и NH4OH (28%, 3 мл) в MeOH (3 мл) перемешивали при 45°C в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью преп-ВЭЖХ с получением примера 1 (54 мг, 70%).
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО^6) 5 8,40 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,67 (br s, 2H), 5,85 (br s, 1H), 5,62 (d, J=23,6 Гц, 1H), 5,14 (ddd, J=55,2, 4,8, 2 Гц, 1H), 4,46 (dd, J=24,0, 4,8 Гц, 1H), 3,70 (d, J=12 Гц, 1H), 3,56 (d, J=12 Гц, 1H). 19F ЯМР (376 МГц, ДМСО-с16) 5 -197,67 до -197,94 (m). MS m/z = 327,0 [М+1].
Промежуточное соединение 2а. N-(7-((2S,3R,4R,5R)-5-((бис(4-метоксифенил)(фенил)ме-токси)метил)-3-фтор-4-гидрокситетрагидрофуран-2-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)бензамид
К раствору промежуточного соединения 1h (2,0 г, 5,14 ммоль) в пиридине (20 мл) добавляли DMTrCl (2,52 г, 7,45 ммоль) при КТ одной порцией. Полученную смесь перемешивали при КТ в течение 40 мин, после чего добавляли метанол (5 мл). Смесь концентрировали в вакууме и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (от 0 до 70% этилацетата в гексанах) с получением промежуточного соединения 2а (2,5 г, 70%) в виде белой пены. MS m/z = 692 [M+1]
Промежуточное соединение 2b. N-(7-((2S,3S,4R,5R)-5-((бис(4-метоксифенил)(фенил)мето
кси)метил)-4-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-3-фтортетрагидрофуран-2-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)бензамид
К раствору промежуточного соединения 2а (2,5 г, 3,61 ммоль) в ДМФА (20 мл) добавляли имидазол (738 мг, 10,8 ммоль) и TBSCl (817 мг, 5,42 ммоль) при КТ. Смесь перемешивали в течение 7 ч и добавляли MeOH (5 мл). После 5 мин перемешивания смесь разбавляли EtOAc и промывали водой и раствором бикарбоната натрия. Органический слой сушили сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (от 0 до 70% этилацетата в гексанах) с получением промежуточного соединения 2b (3,0 г, 86%, 84% чистота) в виде белого твердого вещества. MS m/z = 806 [M+1]
Промежуточное соединение 2с. N-(7-((2S,3S,4R,5R)-4-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-3-фтор-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)бензамид
К раствору промежуточного соединения 2b (3,0 г, 3,7 ммоль) в DCM (20 мл) и MeOH (10 мл) по каплям добавляли TFA (1,50 мл, 19,6 ммоль) при КТ. Смесь перемешивали в течение 1 ч, после чего ее обрабатывали раствором бикарбоната натрия (5 мл) и разбавляли дихлорметаном. Фазы разделяли и органическую фазу промывали раствором бикарбоната натрия, сушили сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (090% этилацетата в гексанах) с получением промежуточного соединения 2с (1,6 г, 85%) в виде белого твердого вещества. MS m/z = 504 [M+1]
Промежуточное соединение 2d. N-(7-((2S,3S,4R,5S)-4-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-3-фтор-5-формилтетрагидрофуран-2-ил)тиено[3,2^]пиримидин-4-ил)бензшид
К раствору промежуточного соединения 2с (1,6 г, 3,18 ммоль) в смеси ДМСО-толуол (10:5 мл) добавляли 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид HCl (1,83 г, 9,53 ммоль), пиридин (0,26 мл, 3,12 ммоль) и TFA (0,15 мл, 1,91 мл). Полученную смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч и добавляли метанол (5 мл). Полученную смесь разбавляли дихлорметаном, промывали водой и солевым раствором, сушили сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением неочищенного промежуточного соединения 2d (1,4 г), которое непосредственно использовали в следующей реакции.
Промежуточное соединение 2е. N-(7-((2S,3S,4R,5S)-4-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-3-фтор-5-формил-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)бензамид
Неочищенное промежуточное соединение 2d (1,4 г, 2,79 ммоль) растворяли в ТГФ (20 мл) и добавляли 37мас.% формальдегид (1,70 мл, 22,8 ммоль) и 2N водный раствор NaOH (2,80 мл, 5,58 ммоль). Полученную смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч. Затем добавляли дополнительное количество формальдегида (2 мл) и 2N водного раствора NaOH (2 мл). Через 30 мин смесь нейтрализовали AcOH, разбавляли EtOAc, промывали раствором бикарбоната натрия и солевым раствором, сушили сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением промежуточного соединения 2е (1,4 г) в виде желтой пены, которое непосредственно использовали в следующей стадии.
Промежуточное соединение 2f. N-(7-((2S,3S,4R)-4-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-3-фтор-5,5-бис(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)бензамид
Промежуточное соединение 2е (1,4 г, 2,63 ммоль) затем растворяли в этаноле (15 мл) и боргидрид натрия (110 мг, 2,90 ммоль) добавляли порциями в течение 5 мин при 0°C. После перемешивания в течение 15 мин на бане лед-вода, реакционную смесь нейтрализовали AcOH, разбавляли EtOAc, промывали нас. NaHCO3 и солевым раствором, и сушили над сульфатом натрия. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (0-100% этилацетата в гексанах) с получением промежуточного соединения 2f (1,0 г, 59% за три стадии) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 9,40 (s, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,13-7,97 (m, 3H), 7,73-7,61 (m, 1H), 7,6-7,47 (m, 2H), 5,55 (dd, J=7,9, 5,5 Гц, 0,5H), 5,49-5,30 (m, 1,5H), 4,76 (dd, J=5,4, 2,6 Гц, 1H), 3,94 (d, J=12,1 Гц, 1H), 3,85 (d, J=12,0 Гц, 1H), 3,70 (d, J=7,6 Гц, 1H), 3,67 (d, J=7,6 Гц, 1H), 0,96 (s, 9H), 0,19-0,14 (m, 6H). 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) 5 -202,47 (dd, J=53,2, 14,9 Гц). MS m/z = 534 [M+1].
Промежуточное соединение 2g. N-(7-((2S,3S,4R,5S)-5-((бис(4-метоксифенил)(фенил)мето-кси)метил)-4-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-3-фтор-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)тие-но [3,2ч1]пиримидин-4-ил)бензамид
К раствору промежуточного соединения 2f (1,0 г, 1,94 ммоль) и триэтиламина (0,7 мл) в дихлорме-тане (40 мл) медленно добавляли DMTrCl (984 мг, 2,90 ммоль) при 0°C в течение 1 ч с использованием шприцевого насоса. По завершении добавления реакцию гасили путем добавления метанола (2 мл) и смесь разбавляли дихлорметаном, промывали водой и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, сушили сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (от 0 до 70% этилацетата в гексанах) с получением промежуточного соединения 2g (660 мг) и извлекали исходное вещество промежуточное соединение 2f (340 мг). Извлеченное исходное промежуточное соединение 2f (340 мг) повторно подвергали тем же условиям реакции и выделяли дополнительное количество промежуточного соединения 2g (всего 1,0 г, 64%) в виде белого твердого вещества.
MS m/z = 836 [M+1].
Промежуточное соединение 2h. N-(7-((2S,3S,4R,5R)-5-((бис(4-метоксифенил)(фенил)мето-кси)метил)-4-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-5-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-3-фтортетра-гидрофуран-2-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)бензамид
Промежуточное соединение 2g (1,0 г, 1,20 ммоль) растворяли в ДМФА (10 мл). Добавляли имида-зол (244 мг, 3,59 ммоль) и TBSCl (270 мг, 1,79 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и добавляли метанол (2 мл). Полученную смесь разбавляли EtOAc, промывали водой и раствором бикарбоната натрия, сушили сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (от 0 до 70% этилацетата в гексанах) с получением полностью защищенного промежуточного соединения 2h (1,0 г, 88%) в виде белого твердого вещества.
MS m/z = 950 [M+1].
Промежуточное соединение 2i. N-(7-((2S,3S,4R,5R)-4-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-5-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-3 -фтор-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)тиено[3,2-d]пирими-дин-4-ил)бензамид
Промежуточное соединение 2h (1,0 г, 1,05 ммоль) растворяли в дихлорметане (15 мл) и охлаждали до 0°C. Раствор PTSA (200 мг, 1,05 ммоль) в MeOH (5 мл) медленно добавляли в течение 5 мин и затем добавляли раствор бикарбоната натрия (5 мл) при интенсивном перемешивании. После разбавления ди-хлорметаном смесь промывали солевым раствором, сушили сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (0-60% эти-лацетата в гексанах) с получением промежуточного соединения 2i в виде белого твердого вещества (570
мг, 84%).
MS m/z = 648 [M+1].
Промежуточное соединение 2j. N-(7-((2S,3S,4R,5R)-4-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-5-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-3 -фтор^-формилтетрагидрофуран^-ил^иеноРД^пиримидин^-ил)бензамид
К суспензии промежуточного соединения 2i (570 мг, 0,88 ммоль) и EDCI (506 мг, 2,64 ммоль) в смеси толуол-ДМСО (2:4 мл) добавляли пиридин (0,1 мл, 1,24 ммоль) и TFA (0,05 мл, 0,65 ммоль) последовательно при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, разбавляли этилацетатом, промывали водным раствором бикарбоната натрия и солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением промежуточного соединения 2j (570 мг), которое непосредственно использовали в следующей стадии.
MS m/z = 646 [M+1].
Промежуточное соединение 2k. N-(7-((2S,3S,4R,5R)-4-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-5-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-3 -фтор-5-((Е)-(гидроксиимино)метил)тетрагидрофуран-2-ил)тиено[3,2-!]пиримидин-4-ил)бензамид
К раствору промежуточного соединения 2j (570 мг, неочищенного) в пиридине (5 мл) добавляли гидрохлорид гидроксиламина (92 мг, 1,32 ммоль) при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, разбавляли этилацетатом, промывали солевым раствором, сушили сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (0-80% этилацетата в гексанах) с получением промежуточного соединения 2k (500 мг, 85%) в виде белого твердого вещества.
MS m/z = 661 [M+1].
Промежуточное соединение 21. N-(7-((2S,3S,4R,5R)-4-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-5-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-5 -циано-3 -фтортетрагидрофуран-2-ил)тиено [3,2чЦпиримидин-4-ил)бен-
замид
К раствору промежуточного соединения 2k (500 мг, 0,76 ммоль) в MeCN-ТГФ (10:5 мл) добавляли CDI (430 мг, 2,65 ммоль) при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч, разбавляли этилацетатом, промывали солевым раствором, сушили сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (0-80% этилацетата в гексанах) с получением промежуточного соединения 21 (480 мг, 99%) в виде стекловидного твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 9,40 (s, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,22 (d, J=1,0 Гц, 1H), 8,09-8,03 (m, 2H), 7,717,63 (m, 1H), 7,57 (dd, J=8,5, 7,0 Гц, 2H), 5,80 (dt, J=24,4, 1,4 Гц, 1H), 5,20 (ddd, J=54,4, 4,4, 1,8 Гц, 1H), 4,72 (dd, J=20,4, 4,4 Гц, 1H), 4,16 (d, J=11,3 Гц, 1H), 3,93 (d, J=11,2 Гц, 1H), 0,96 (s, 9H), 0,90 (s, 9H), 0,12 (m, 12H). 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) 5 -191,15 - -191,55 (m). MS m/z = 643 [M+1].
Промежуточное соединение 2m. N-(7-((2S,3R,4R,5R)-5-циано-3-фтор-4-гидрокси-5-(гидрокси-метил)тетрагидрофуран-2-ил)тиено[3,2-!]пиримидин-4-ил)бензамид
К раствору промежуточного соединения 21 (480 мг, 0,75 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляли уксусную кислоту (0,047 мл, 0,82 мл), и затем 1М TBAF в ТГФ (0,82 мл, 0,82 ммоль) при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (0-7% MeOH
в DCM) с получением промежуточного соединения 2m (300 мг, 97%) в виде сиропа. MS m/z = 415 [M+1].
Пример 2. (2R,3R,4R,5S)-5-(4-аминотиено[3,2-d]пиримидин-7-ил)-4-фтор-3-гидрокси-2-(гидрокси-метил)тетрагидрофуран-2-карбонитрил
Промежуточное соединение 2m (300 мг, 0,72 ммоль) растворяли в 7М растворе аммиака в метаноле (30 мл) и перемешивали при комнатной температуре. Через 24 ч реакционную смесь концентрировали в вакууме и полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (0-50% MeOH в DCM) с получением примера 2 (90 мг, 40%) в виде белого твердого вещества. Исходное промежуточное соединение 2m (120 мг) также извлекали.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5 8,37 (s, 1H), 8,14 (d, J=0,9 Гц, 1H), 5,67 (ddd, J=23,6, 2,5, 1,0 Гц, 1H), 5,23 (ddd, J=54,4, 4,5, 2,5 Гц, 1H), 4,65 (dd, J=19,8, 4,5 Гц, 1H), 4,04 (d, J=12,2 Гц, 1H), 3,89 (d, J=12,2 Гц, 1H). 19F ЯМР (376 МГц, CD3OD) 5 -195,68 (ddd, J=54,4, 23,7, 19,8 Гц). MS m/z = 311 [М+1].
Промежуточное соединение 3b. (3R,4R,5R)-3,4-бис(бензилокси)-5-((бензилокси)метил)-2-(4-фенокситиено [3,2^]пиримидин-7-ил)тетрагидрофуран-2-ол
К раствору промежуточного соединения 3 a (приобретенного у Carbosynth, 6,8 г, 16,27 ммоль) и промежуточного соединения 1b (5 г, 16,3 ммоль) в ТГФ (100 мл) добавляли 2,5М н-бутиллитий в гекса-нах (7,2 мл, 17,9 ммоль) по каплям к реакционной смеси при поддержании внутренней температуры ниже -60 С. Через 2 ч дополнительное количество 2,5М н-бутиллития в гексанах (1 мл) добавляли по каплям. После дополнительных 2 ч уксусную кислоту (2 мл, 35,8 ммоль) добавляли по каплям с получением pH=3. Удаляли холодную баню и перемешивали в течение 10 мин. Разбавляли этилацетатом (100 мл) и промывали насыщенным NaHCO3(водн) (50 мл) и затем насыщенным №0(водн) (50 мл). Сушили органические вещества над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Очищали на колонке с силикагелем (0-40% этилацетата в гексанах) с получением неочищенного промежуточного соединения 3b (9 г, 85%). MS m/z = 647,0 [M+1].
Промежуточное соединение 3с. 7-((2S,3S,4R,5R)-3,4-бис(бензилокси)-5-((бензилокси)метил) тетра-гидрофуран-2-ил)-4-фенокситиено[3,2ч1]пиримидин
Неочищенное промежуточное соединение 3b (9 г, 13,9 ммоль) растворяли в 90 мл безводного DCM и реакционную смесь перемешивали в атмосфере аргона при 0°C на ледяной бане. Триэтилсилан (5,6 мл, 34,8 ммоль) добавляли по каплям с последующим добавлением по каплям диэтилэфирата трехфторида бора (2,6 мл, 20,9 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 60 мин и реакционную смесь оставляли нагреваться до КТ. Через 16 ч добавляли дополнительное количество триэтилсилана (1,2 мл) и диэтилэфирата трехфторида бора (870 мкл). Через 20 ч реакционную смесь охлаждали до 0°C на ледяной бане и добавляли по каплям TEA (6,8 мл, 48,7 ммоль). Реакционную смесь затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в этилацетате (200 мл) и промывали насыщенным NaHCO3(водн) (50 мл) и затем насыщенным NaCl(водн) (50 мл). Органическую фазу сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении.
Неочищенный остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (0-20-30% этилацетата в гексанах) с получением промежуточного соединения 3c (2,98 г, 34%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 8,73 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,55-7,41 (m, 4H), 7,41-7,19 (m, 16H), 5,70 (s, 1H), 4,95 (s, 2H), 4,67-4,51 (m, 3H), 4,50-4,41 (m, 2H), 4,28 (m, 1H), 4,23 (m, 1H), 3,98 (dd, J=10,8, 2,8 Гц, 1H), 3,73 (dd, J=10,8, 3,2 Гц, 1H). MS m/z = 631,2 [M+1].
Промежуточное соединение 3d. 7-((2S,3S,4R,5R)-3,4-бис(бензилокси)-5-((бензилокси)ме-тил^етрагидрофуран^-ил^иеноРД^пиримидин^-амин
Промежуточное соединение 3с (2,98 г, 4,7 ммоль) растворяли в 25 мл ацетонитрила и смешивали с 25 мл 30% раствора гидроксида аммония в герметичном сосуде и реакционную смесь нагревали до 80°C. Через 16 ч добавляли 30% раствор гидроксида аммония (15 мл) и полученную смесь перемешивали при 90°C в течение 24 ч. Добавляли дополнительное количество ацетонитрила (15 мл) и полученную смесь перемешивали при 90°C в течение 4 дней. Реакционную смесь охлаждали до КТ, разбавляли EtOAc и промывали насыщенным водным NaCl раствором (3х). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали на колонке с силикагелем (0-50% этилацетата в гексанах) с получением промежуточного соединения 3d (l,4g, 56%)
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 7,95 (s, 1H), 7,50-7,16 (m, 16H), 5,62 (s, 1H), 4,93 (s, 2H), 4,66-4,51 (m, 2H), 4,47 (m, 1H), 4,41 (m, 1H), 4,27 (m, 1H), 4,17 (s, 1H), 4,14-4,08 (m, 1H), 3,97 (dd, J=10,8, 2,7 Гц, 1H), 3,71 (dd, J=10,7, 3,0 Гц, 1H). MS m/z = 554,2 [M+1].
Промежуточное соединение 3e. (2S,3R,4S,5R)-2-(4-аминотиено[3,2-d]пиримидин-7-ил)-5-(гидрокси-метил)тетрагидрофуран-3,4-диол
Промежуточное соединение 3d (1,4 г, 2,5 ммоль) растворяли в 3 мл безводного DCM и перемешивали при -78°C в атмосфере аргона. 1М трихлорида бора в DCM (8,8 мл, 8,8 ммоль) добавляли по каплям. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч и добавляли дополнительное количество 1М трихлори-да бора в DCM (1,25 мл). Через 1 ч 1М раствор бикарбоната триэтиламмония (40 мл) добавляли к реакционной смеси одной порцией и полученную смесь разбавляли ацетонитрилом (50 мл). Реакционную смесь оставляли медленно нагреваться до КТ и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного твердого вещества. Твердые вещества суспендировали в этилацетате и полученную смесь перемешивали в течение 30 мин. Растворитель декантировали и твердые вещества сушили в вакууме с получением промежуточного соединения 3e (714 мг), которое непосредственно использовали в следующей реакции без дополнительной очистки. MS m/z = 284,1 [M+1].
Промежуточное соединение 3f. ((3aR,4R,6S,6aS)-6-(4-аминотиено[3,2-d]пиримидин-7-ил)-2,2-диметилтетрагидрофуро [3,4-d] [ 1,3]диоксол-4-ил)метанол
Промежуточное соединение 3e (714 мг, 2,52 ммоль) растворяли в 50 мл ацетона и перемешивали при КТ. 2,2-диметоксипропан (619 мкл, 5,04 ммоль) добавляли с последующим добавлением каплям ме-тансульфоновой кислоты (245 мкл, 3,78 ммоль). Через 2 ч добавляли дополнительное количество 2,2-диметоксипропана (620 мкл) и метансульфоновой кислоты (163 мкл). Через 20 ч добавляли дополнительное количество 2,2-диметоксипропана (1,2 мл) и метансульфоновой кислоты (163 мкл). Через 24 ч добавляли дополнительное количество 2,2-диметоксипропана (1,2 мл) и метансульфоновой кислоты (163 мкл). Через 24 ч добавляли дополнительное количество 2,2-диметоксипропана (1,2 мл). Через 24 ч реакционную смесь разбавляли этилацетатом (100 мл) и добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с получением pH=8. Органический экстракт промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученный гелевый остаток суспендировали в гексанах и перемешивали в течение 2 ч. Твердые вещества собирали и промывали гек-санами с получением промежуточного соединения 3f (720 мг, 88%).
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5 8,52 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 5,17 (d, J=5,9 Гц, 1H), 4,95-4,91 (m, 1H), 4,80 (t, J=6,1 Гц, 1H), 4,36 (q, J=2,5 Гц, 1H), 3,88 (dd, J=2,6, 1,0 Гц, 2H), 1,62 (s, 3H), 1,37 (s, 3H). MS m/z =
324,1 [M+1].
Промежуточное соединение 3g. 7-((3aS,4S,6R,6aR)-6-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-2,2-диметилтетрагидрофуро [3,4-d] [ 1,3]диоксол-4-ил)тиено [3 Д^пиримидин^-амин
Промежуточное соединение 3f (720 мг, 2,23 ммоль) растворяли в 10 мл безводного ДМФА. Добавляли имидазол (395 мг, 5,8 ммоль) и трет-бутилдиметилсилилхлорид (436 мг, 2,89 ммоль). Через 3 ч добавляли дополнительное количество имидазола (395 мг) и трет-бутилдиметилсилилхлорида (436 мг). Через 16 ч реакционную смесь разбавляли этилацетатом (75 мл) и промывали насыщенным NaHCO3 (водн) и затем солевым раствором. Органический слой сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (0-50% этилацетата в гексанах) с получением промежуточного соединения 3g (1 г, 99%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 8,05 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 5,57-5,44 (m, 3H), 4,97 (m, 1H), 4,80 (m, 1H), 4,26 (m, 1H), 3,98-3,74 (m, 2H), 1,67 (s, 3H), 1,41 (s, 3H), 0,92 (s, 9H), 0,10 (s, 6H). MS m/z = 438,1 [M+1].
Промежуточное соединение 3h. трет-бутил(7-((3aS,4S,6R,6aR)-6-(((трет-бутилдиметилси-лил)окси)метил)-2,2-диметилтетрагидрофуро [3,4-d] [ 1,3]диоксол-4-ил)тиено [3 Д^пиримидин^-ил^ар-бамат
Промежуточное соединение 3g (976 мг, 2,23 ммоль) растворяли в 12 мл ТГФ. Затем добавляли TEA (311 мкл, 2,23 ммоль) и ди-трет-бутилдикарбонат (583 мг, 2,68 ммоль) с последующим добавлением DMAP (136 мг, 1,12 ммоль). Через 1 ч добавляли дополнительное количество ди-трет-бутилдикарбоната (583 мг) и DMAP (136 мг). Через дополнительные 2 ч реакционную смесь разбавляли этилацетатом (75 мл) и промывали 5% водной лимонной кислотой и затем солевым раствором. Органический слой сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении.
Неочищенный остаток растворяли в MeOH и 1N NaOH (водн) добавляли с получением pH=12. Через 16 ч дополнительное количество 1N NaOH (водн) с получением pH=13. Через дополнительные 14 ч реакционную смесь разбавляли этилацетатом (75 мл) и промывали солевым раствором (3х). Органический слой сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное промежуточное соединение 3h (1 г, 83%) использовали непосредственно в следующей реакции без дополнительной очистки.
MS m/z = 538,0 [M+1], 536,3 [M-1].
Промежуточное соединение 3i. трет-бутил (7-((3aS,4S,6R,6aR)-6-(гидроксиметил)-2,2-диметилтетрагидрофуро [3,4-d] [ 1,3]диоксол-4-ил)тиено р^чУпиримидин^-шОкарбамат
Промежуточное соединение 3h (1 г, 1,86 ммоль) растворяли в 15 мл ТГФ. Затем добавляли тригид-рат фторида тетрабутиламмония (880 мг, 2,79 ммоль) одной порцией. Через 2 ч добавляли дополнительное количество тригидрата фторида тетрабутиламмония (293 мг, 0,5 экв). Через 16 ч реакционную смесь разбавляли этилацетатом (75 мл) и промывали насыщенным NaHCO3(водн) и затем солевым раствором. Органический слой сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали на колонке с силикагелем (0-50% этилацетата в гексанах) с получением промежуточного соединения 3i (648 мг, 82%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 8,81 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 5,10 (m, 3H), 4,50 (s, 1H), 3,99 (dt, J=12,3, 1,7 Гц, 1H), 3,83 (dt, J=12,3, 1,8 Гц, 1H), 1,68 (s, 3H), 1,65 (s, 9H), 1,40 (s, 3H). MS m/z = 424,0 [M+1], 422,2 [M-1].
Промежуточное соединение 3j. трет-бутил (7-((3aS,4S,6aS)-6,6-бис(гидроксиметил)-2,2-диметилтетрагидрофуро [3,4-d] [ 1,3]диоксол-4-ил)тиено р^чУпиримидин^-щОкарбамат
Промежуточное соединение 3i (551 мг, 1,3 ммоль) растворяли в 7 мл безводного ДМСО в атмосфере азота. EDCI (374 мг, 1,95 ммоль) затем добавляли одной порцией с последующим добавлением триф-торацетата пиридина (126 мг, 0,65 ммоль). Через 1 ч добавляли дополнительное количество EDCI (374 мг, 1,95 ммоль). Через 1 ч добавляли дополнительное количество EDCI (374 мг, 1,95 ммоль). Через дополнительный 1 ч реакционную смесь разбавляли этилацетатом (75 мл) и промывали насыщенным NaHCO3(водн) и затем солевым раствором. Органический слой сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток растворяли ва 10 мл диоксана и 1 мл воды. 37% водный раствор формальдегида (774 мкл, 10,4 ммоль) добавляли с последующим добавлением раствора NaOH (водн) (62 мг, 1,56 ммоль в 500 uL воды). Через 1 ч реакционную смесь разбавляли этилацетатом (75 мл) и промывали солевым раствором (3х). Органический слой сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток затем растворяли в MeOH (50 мл) и перемешивали на ледяной бане. Боргидрид натрия (98 мг, 2,6 ммоль) затем добавляли одной порцией. Через 30 мин добавляли дополнительное количество боргидрид натрия ((98 мг, 2,6 ммоль). Через дополнительные 30 мин реакционную смесь разбавляли этилацетатом (75 мл) и промывали насыщенным Na-HCO3 (водн) и солевым раствором. Органический слой сушили органические вещества над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (0-50% этилацетата в гексанах) с получением промежуточного соединения 3j (360 мг, 61%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 8,80 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,99 (d, J=3,0 Гц, 1H), 5,21 (m, 2H), 5,15 (m, 1H), 3,93 (d, J=11,9 Гц, 2H), 3,81 (m, 2H), 1,69 (s, 3H), 1,61 (s, 9H), 1,41 (s, 3H). MS m/z = 454,0 [M+1],
452,2 [M-1].
Промежуточное соединение 3k. трет-Бутил-(7-((3aS,4S,6S,6aS)-6-((бис(4-метоксифенил)(фе-нил)метокси)метил)-6-(гидроксиметил)-2,2-диметилтетрагидрофуро [3,4-d] [ 1,3]диоксол-4-ил)тиено [3,2-!]пиримидин-4-ил)карбамат
Промежуточное соединение 3j (360 мг, 0,79 ммоль) растворяли в 10 мл безводного DCM и перемешивали в атмосфере азота на ледяной бане. TEA (220 мкл, 1,58 ммоль) добавляли с последующим добавлением DMTrCl (401 мг, 1,19 ммоль). Через 90 мин добавляли дополнительное количество TEA (110 мкл) и DMTrCl (134 мг). Через 2 ч реакционную смесь разбавляли этилацетатом (50 мл) и промывали насыщенным NaHCO3(водн) и солевым раствором. Органический слой сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (0-30% этилацетата в гексанах) с получением промежуточного соединения 3k (453 мг, 76%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 8,77 (d, J=3,6 Гц, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,58-7,49 (m, 1H), 7,41 (m, 2H), 7,37-7,26 (m, 3H), 7,26-7,14 (m, 2H), 6,91-6,77 (m, 4H), 5,25-5,19 (m, 1H), 5,19-5,12 (m, 2H), 4,964,85 (m, 1H), 4,07-3,88 (m, 2H), 3,88-3,72 (m, 6H), 3,66-3,56 (m, 1H), 3,19 (d, J= 9,4 Гц, 1H), 1,60 (m, 12H), 1,40 (d, J=3,3 Гц, 3H). MS m/z = 778,1 [M+Na], 754,2 [M-1].
Промежуточное соединение 31. трет-бутил-(7-((3aS,4S,6R,6aS)-6-((бис(4-метоксифенил)(фе-нил)метокси)метил)-6-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-2,2-диметилтетрагидрофуро[3,4-d][1,3]диоксол-4-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)карбамат
Промежуточное соединение 3k (453 мг, 0,6 ммоль) растворяли в 5 мл безводного ДМФА. Затем добавляли имидазол (123 мг, 1,8 ммоль) и TBSCl (136 мг, 0,9 ммоль). Через 2 ч добавляли дополнительное количество имидазол (123 мг, 1,8 ммоль) и TBSCl (136 мг, 0,9 ммоль). Через 2 ч реакционную смесь разбавляли этилацетатом (50 мл) и промывали насыщенным NaHCO3(водн) и солевым раствором. Органический слой сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении.
Неочищенный остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (0-20% этилацетата в гексанах) с получением промежуточного соединения 31 (519 мг, 99%) MS m/z = 892,1 [M+Na], 868,3 [M-
1].
Промежуточное соединение 3m. трет-бутил-(7-((3aS,4S,6R,6aS)-6-(((трет-бутилдиметилсилил)ок-си)метил)-6-(гидроксиметил)-2,2-диметилтетрагидрофуро [3,4-d] [ 1,3]диоксол-4-ил)тиено [3,2 Промежуточное соединение 3l (519 мг, 0,60 ммоль) растворяли в 6 мл DCM и перемешивали на ледяной бане при 0°C в атмосфере азота. Раствор PTSA (125 мг, 0,66 ммоль) в 6 мл MeOH добавляли к реакционной смеси по каплям. Через 1 ч реакционную смесь разбавляли этилацетатом (50 мл) и промывали насыщенным NaHCO3(водн) и солевым раствором. Органический слой сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали
с помощью хроматографии на силикагеле (0-50% этилацетата в гексанах) с получением промежуточного соединения 3m (254 мг, 75%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 8,86 (dd, J=4,7, 1,6 Гц, 1H), 8,16-8,08 (m, 1H), 8,01 (s, 1H), 5,57 (d, J=4,4 Гц, 1H), 5,07 (dd, J=6,4, 4,1 Гц, 1H), 4,87 (t, J=6,2 Гц, 1H), 4,00-3,78 (m, 4H), 1,71 (d, J=5,4 Гц, 3H), 1,61 (d, J=5,8 Гц, 9H), 1,42 (d, J=5,4 Гц, 3H), 0,98-0,87 (m, 9H), 0,10 (m, 6H). MS m/z = 568,0 [M+1], 566,2 [М-1].
Промежуточное соединение 3n. трет-бутил-(7-((3aS,4S,6R,6aS)-6-(((трет-бутилдиметил-силил)окси)метил)-6-циано-2,2-диметилтетрагидрофуро[3,4-d][1,3]диоксол-4-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)карбамат
Промежуточное соединение 3m (100 мг, 0,176 ммоль) растворяли в 3 мл безводного ДМСО и перемешивали в атмосфере азота. EDCI (51 мг, 0,26 ммоль) добавляли одной порцией с последующим добавлением трифторацетата пиридина (17 мг, 0,088 ммоль). Через 45 мин добавляли дополнительное количество EDCI (51 мг, 0,26 ммоль). Через 30 мин добавляли дополнительное количество EDCI (75 мг). Через 30 мин добавляли дополнительное количество EDCI (75 мг). Через 30 мин реакционную смесь разбавляли этилацетатом (50 мл) и промывали насыщенным NaHCO3(водн) и солевым раствором. Органический слой сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток растворяли в 5 мл безводного пиридина. Затем добавляли гидрохлорид гидроксиламина (18 мг, 0,264 ммоль). Через 90 мин реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в этилацетате (50 мл) и полученную смесь промывали насыщенным NaHCO3(водн) и солевым раствором. Органический слой сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток затем растворяли в 5 мл ацетонитрила. Затем добавляли CDI (43 мг, 0,264 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин. Затем добавляли дополнительное количество CDI (45 мг) и реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин. Затем добавляли дополнительное количество CDI (45 мг) и реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин. Реакционную смесь затем разбавляли этилацетатом (50 мл) и промывали насыщенным NaHCO3(водн) солевым раствором. Затем органический слой сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (0-30% этилацетата в гексанах) с получением промежуточного соединения Зп (88 мг, 89%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 8,81 (dd, J= 4,1, 1,6 Гц, 1H), 8,14-7,93 (m, 1H), 5,68 (dt, J=3,4, 2,1 Гц,
1H), 5,16 (m, 1H), 5,09-4,99 (m, 1H), 4,09-3,96 (m, 2H), 1,87-1,77 (m, 3H), 1,67-1,54 (m, 9H), 1,47-1,36 (m, 3H), 1,01-0,88 (m, 9H), 0,20-0,07 (m, 6H). MS m/z = 563,0 [M+1], 561,2 [М-1].
Пример 3. (2R,3 S,4R,5 S)-5-(4-аминотиено [3 ,2-1]ШИРИМИДИН-7-ИЛ)-3 ,4-дигидрокси-2-(гидроксиме-тил)тетрагидрофуран-2-карбонитрил
Промежуточное соединение 3n (88 мг, 0,156 ммоль) растворяли в 5 мл раствора TFA/H2O (1:1). Через 20 ч реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток растворяли в 20 мМ раствора бикарбоната триэтиламмония и очищали с помощью преп-ВЭЖХ (2-70% ацето-нитрил в воде) с получением примера 3 (39 мг, 81%).
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5 8,41 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 5,27 (d, J=7,2 Гц, 1H), 4,47 (dd, J=7,2, 5,4 Гц, 1H), 4,37 (d, J=5,4 Гц, 1H), 4,04-3,85 (m, 2H). MS m/z = 309,1 [M+1], 307,1 [M-1].
Пример 4. (2R,3R,4R,5S)-5-(4-аминотиено[3,2-d]пиримидин-7-ил)-2-азидо-4-хлор-2-(гидроксиме-ти л)тетрагидрофуран-3 -о л
Промежуточное соединение 4b. (3S,4R,5R)-4-(бензилокси)-5-((бензилокси)метил)-2-метокси-тетрагидрофуран-3-ил трифторметансульфонат.
К раствору промежуточного соединения 4а (приобретенного у Combi-Blocks, 1,4 г, 0,07 ммоль) в метиленхлориде (30 мл) и пиридине (15 мл) добавляли 1М трифторметансульфонового ангидрида в DCM (12,2 мл) в течение 15 мин на бане лед-вода. Смесь перемешивали на ледяной бане в течение 30 мин, разбавляли метиленхлоридом, промывали водным раствором NaHCO3, сушили над сульфатом натрия, и совместно выпаривали с толуолом. Неочищенный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (EtOAc 0-40% в гексанах) с получением соединения 4b (1,2 г, 62%) в виде сиропа.
Промежуточное соединение 4с. (2R,3R,4R)-3-(бензилокси)-2-((бензилокси)метил)-4-хлор-5-метокситетрагидрофуран.
Смесь соединения 4b (1,9 г, 4,00 ммоль) и LiCl (845 мг, 20,00 ммоль) в НМРА (12 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, разбавляли EtOAc, промывали солевым раствором (4х), сушили сульфатом натрия, концентрировали в вакууме, и затем остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (EtOAc 0-30% в гексанах) с получением соединения 4с в виде аномерной смеси (800 мг быстрее движущегося изомера, 300 мг медленнее движущегося изомера) в виде сиропа (76%): Для более медленного движущегося изомера.
1H ЯМР (400 МГц, CDCb) 5 7,47-7,07 (m, 10H), 5,02 (d, J=4,3 Гц, 1H), 4,80 (d, J=12,6 Гц, 1H), 4,57 (d, J=12,6 Гц, 1H), 4,50 (d, J=12,1 Гц, 1H), 4,42 (d, J=12,1 Гц, 1H), 4,24 (q, J=3,7 Гц, 1H), 4,18 (dd, J=6,7, 4,3 Гц, 1H), 3,96 (dd, J=6,7, 3,9 Гц, 1H), 3,51 (s, 4H), 3,36 (dd, J=10,7, 3,7 Гц, 1H).
Промежуточное соединение 4d. (3R,4R,5R)-4-(бензилокси)-5-((бензилокси)метил)-3-хлордигид-рофуран^^Щ-он.
Соединение 4с (3,0 г, 8,27 ммоль) растворяли в TFA (10 мл)-воде (10 мл). Полученную смесь пере-
мешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, нагревали при 50 C в течение 4 ч и концентриро-
вали в вакууме. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (EtOAc 0 - 50% в гексанах) с получением лактольного промежуточного соединения (2,1 г, 72%) в виде
сиропа. Лактольное промежуточное соединение (2,1 г, 6,02 ммоль) затем растворяли в метиленхлориде (40 мл) и обрабатывали 4 A MS (5 г) и дихроматом пиридиния (6,80 г, 18,06 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч, затем фильтровали через пробку из целита и концентрировали при пониженном давлении. Остаток w подвергали хроматографии на силикагеле (EtOAc 0 - 30% в гексанах) с получением соединения 4d (1,7 г, 81%) в виде сиропа.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 7,42-7,23 (m, 10H), 4,76 (d, J=11,7 Гц, 1H), 4,70 (dd, J=5,9, 1,1 Гц, 1H), 4,63-4,51 (m, 3H), 4,48 (d, J=11,9 Гц, 1H), 4,32 (dd, J=5,8, 3,7 Гц, 1H), 3,76 (dd, J=11,3, 2,4 Гц, 1H), 3,62 (dd, J=11,3, 2,6 Гц, 1H).
Промежуточное соединение 4е. (3R,4R,5R)-4-(бензилокси)-5-((бензилокси)метил)-3-хлор-2-(4-фенокситиеноРД^пиримидин^-ил^етрагидрофуран^-ол.
К раствору соединения 4d (1,7 г, 4,90 ммоль) и соединения 1b (2,08 г, 5,88 ммоль) в ТГФ (40 мл) при -78°C по каплям добавляли 1М BuLi (2,35 мл, 5,88 ммоль) в течение 30 мин. Полученную смесь перемешивали при -78°C в течение 30 мин. Затем добавляли AcOH (2 мл). Реакционную смесь затем разбавляли EtOAc, промывали солевым раствором и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (EtOAc 0-60% в гексанах) с получением соединения 4е (2,82 г,
35%). MS m/z 575 [M+1].
Промежуточное соединение 4f. 7-((2S,3S,4R,5R)-4-(бензилокси)-5-((бензилокси)метил)-3-хлортетрагидрофуран^-ил^-фенокситиеноРД^пиримидин.
Соединение 4е (2,0 г, 1,74 ммоль) суспендировали в DCM (20 мл) и TES (5,56 мл, 34,78 ммоль), и затем эферат BF3 (1,12 мл, 8,70 ммоль) добавляли в условиях ледяной бани. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч и реакционную смесь нейтрализовали раствором бикарбоната натрия в условиях ледяной бани. Затем смесь разбавляли DCM, промывали водой, сушили нвд сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (EtOAc 0-50% в гексанах) с получением соединения 4f (460 мг, 22%) в виде белой пены. MS m/z 559 [M+1].
Промежуточное соединение 4g. (2R,3R,4R,5S)-4-хлор-2-(гидроксиметил)-5-(4-фенокситиено[3,2-d]пиримидин-7-ил)тетрагидрофуран-3-ол
К раствору соединения 4f (460 мг, 0,53 ммоль, 64% чистота) в DCM (5 мл) добавляли метансульфо-новую кислоту (0,9 мл, 13,16 ммоль) по каплям в условиях ледяной бани. Полученную смесь перемешивали в течение 15 ч при комнатной температуре, нейтрализовали TEA, концентрировали в вакууме и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (MeOH 0-5% в DCM) с получением соединения 4g (77 мг, 39%) в виде серого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО <16) 5 8,72 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,48 (t, J=7,9 Гц, 2H), 7,39-7,30 (m, 1H), 7,25 (dd, J=8,7, 1,3 Гц, 2H), 5,23 (d, J=10,0 Гц, 1H), 4,97 (dd, J=10,0, 4,4 Гц, 1H), 4,52 (d, J=4,4 Гц, 1H), 4,38 (s, 1H), 3,99 (dd, J=12,7, 1,9 Гц, 1H), 3,79 (dd, J=12,7, 1,4 Гц, 1H). MS m/z 379 [M+1].
Промежуточное соединение 4h. (2S,3R,4R,5S)-4-хлор-2-(йодметил)-5-(4-фенокситиено[3,2-d]пиримидин-7-ил)тетрагидрофуран-3-ол
К смеси соединения 4g (100 мг, 0,264 ммоль), Ph3P (104 мг, 0,396 ммоль) и имидазола (27 мг, 0,396 ммоль) в ТГФ (4 мл) добавляли йод (101 мг, 0,396 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч и добавляли водный раствор NaHCO3 (2 мл). Затем смесь концентрировали в вакууме и очищали с помощью колоночной хроматографии на сили-кагеле (EtOAc 0-60% в гексанах) с получением соединения 4h (97 мг, 75%) в виде белого твердого вещества. MS m/z 489 [M+1].
Промежуточное соединение 4j. (2S,3R,4R,5S)-2-азидо-4-хлор-2-(йодметил)-5-(4-фенокситиено[3,2-d] пиримидин-7 -ил)тетрагидро фуран-3 -ол
Соединение 4h (90 мг, 0,184 ммоль) и DBU (0,165 мл, 1,11 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Реакционную смесь затем разбавляли EtOAc, промывали водой, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением неочищенного остатка 4i, который сушили в условиях высокого вакуума и использовали непосредственно в следующей реакции.
К суспензии азида натрия (127 мг, 1,954 ммоль) в MeCN при 0°C добавляли ICl (0,021 мл, 0,421 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре и неочищенный остаток 4i (66 мг, 0,184 ммоль) в ацетонитриле (1 мл) добавляли по каплям при 0°C. Полученную смесь перемешивали в течение 30 мин при 0°C и добавляли тиосульфат натрия (0,2 мл). Смесь затем перемешивали в течение 10 мин, разбавляли EtOAc, промывали солевым раствором, сушили сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (EtOAc 0-50% в гексанах) с получением соединения 4j (30 мг, 31%, в виде изомерной смеси 1,3:1) в виде белого твердого вещества. MS m/z 530 [M+1].
Промежуточное соединение 4k. ((2R,3R,4R,5S)-2-азидо-4-хлор-3-гидрокси-5-(4-фенокситиено[3,2-!]пиримидин-7-ил)тетрагидрофуран-2-ил)метил 3-хлорбензоат.
Смесь соединения 4j (30 мг, 0,057 ммоль), mCBA (22 мг, 0,142 ммоль), гидросульфата тетрабути-ламмония (20 мг, 0,057 ммоль), и двухосновного фосфата калия (52 мг, 0,227 ммоль) охлаждали в условиях ледяной бани и затем добавляли mCPBA (51 мг, 0,227 ммоль) при интенсивном перемешивании. Полученную смесь перемешивали в течение 3 ч в ледяной воде и 1 ч при комнатной температуре. Затем раствор тиосульфата натрия (0,5 мл) добавляли в условиях ледяной бани. Через 5 мин смесь разбавляли EtOAc, промывали солевым раствором, сушили сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (EtOAc 0-30% в гексанах) с получением соединения 4k (7 мг, 22%) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, CDCb) 5 8,65 (s, 1H), 8,04 (d, J=0,8 Гц, 1H), 7,97 (t, J=1,8 Гц, 1H), 7,90 (dt, J=7,9, 1,3 Гц, 1H), 7,54 (ddd, J=8,0, 2,1, 1,1 Гц, 1H), 7,52-7,44 (m, 2H), 7,41-7,30 (m, 2H), 7,28-7,20 (m, 2H), 5,80 (d, J=3,4 Гц, 1H), 5,16 (dd, J=6,7, 3,4 Гц, 1H), 5,00 (dd, J=11,1, 6,8 Гц, 1H), 4,77 (d, J=11,9 Гц, 1H), 4,67 (d, J=11,9 Гц, 1H). MS m/z 558 [M+1].
Пример 4. (2R,3R,4R,5S)-5-(4-аминотиено[3,2-d]пиримидин-7-ил)-2-азидо-4-хлор-2-(гидрокси-метил)тетрагидрофуран-3-ол.
Смесь соединения 4k (7 мг, 0,013 ммоль), концентрированного водного гидроксида аммония (0,5 мл) и ацетонитрила (0,5 мл) нагревали при 70 C в герметичной колбе в течение 48 ч. Полученную смесь затем концентрировали в вакууме, растворяли в метаноле (1 мл) и очищали ВЭЖХ (ацетонитрил 0-30% в воде в 20 мин) с получением соединения 4 (2,7 мг, 63%) в виде беловатого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, Метанол-d^ 5 8,38 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 5,49 (d, J=9,4 Гц, 1H), 4,95 (dd, J=9,4, 4,8 Гц, 1H), 4,45 (d, J=4,8 Гц, 1H), 3,73 (d, J=12,1 Гц, 1H), 3,54 (d, J=12,1 Гц, 1H). MS m/z = 343 (M+1).
Примеры трифосфатов (TP)
TP1
Пример ТР1 - ((2R,3R,4R,5S)-5-(4-аминотиено[3,2-d]пиримидин-7-ил)-2-азидо-4-фтор-3-гидрокси-тетрагидрофуран-2-ил)метил тетраводородтрифосфат
К раствору примера 1 (15 мг, 0,046 ммоль) и NaHCO3 (10 мг, 0,119 ммоль) в триметилфосфате (0,6 мл) при 0°C добавляли POCl3 (50 мг, 0,326 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 6 ч. Ионообменная ВЭЖХ показала примерно 65% превращение. Добавляли раствор солей пирофосфата трибутиламина (250 мг, 0,688 ммоль) в MeCN (0,6 мл), с последующим добавлением трибутиламина (121 мг, 0,65 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 0,5 ч. Реакцию гасили водным буферным раствором бикарбоната триэтиламмония (1М, 6 мл). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 0,5 ч, затем концентрировали и дважды совместно выпаривали с водой. Остаток растворяли в H2O (5 мл) и загружали ионообменную колонку, элюируя H2O, затем 10-35% буферным раствором бикарбоната триэтиламмония ^М)^^. Фракции продукта объединяли, концентрировали и совместно выпаривали с H2O с получением примерно 20 мг вещества. Вещество растворяли в H2O (1 мл) и обрабатывали водным раствором NaOH (1N, 0,12 мл), концентрировали до примерно 0,5 мл и очищали с помощью колонки С-18, элюируя H2O. Фракции продукта объединяли и концентрировали с получением требуемого трифосфата ТР1 в виде тетранатриевой соли (14 мг, 47%).
1H ЯМР (400 МГц, D2O) 5 8,19 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 5,73 (d, J=24 Гц, 1H), 5,06 (dd, J=55,6, 4,4 Гц, 1H), 4,63 (dd, J=28,0, 4,4 Гц, 1H), 4,19 (br s, 2H).
19F ЯМР (376 МГц, D2O) 5 -195,32 to -195,60 (m). 31P ЯМР (162 МГц, D2O) 5 -8,16 (d, J=48 Гц, 1P), -14,10 (d, J=48 Гц, 1P), -23,9 (t, J=48 Гц, 1P). MS m/z = 566,97 [M+1].
Пример ТР2. ((2R,3R,4R,5S)-5-(4-аминотиено[3,2-d]пиримидин-7-ил)-2-циано-4-фтор-3-гидрокси-тетрагидрофуран-2-ил)метил тетраводородтрифосфат
Пример ТР2 (6 мг, 53%) получали в виде тетранатриевой соли способом, аналогичным примеру ТР1 с применением примера 2 в качестве исходного вещества.
1H ЯМР (400 МГц, D2O) 5 8,26 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 5,77 (d, J=24,8 Гц, 1H), 5,16 (dd, J=54, 4 Гц, 1H), 4,75 (dd, J=26,0, 4,0 Гц, 1H), 4,4 (d, J=4,8 Гц, 2H). 19F ЯМР (376 МГц, D2O) 5 -193,49 to -193,77 (m). 31P ЯМР (162 МГц, D2O) 5 -8,22 (d, J=48 Гц, 1P), -14,45 (d, J=48 Гц, 1P), -24,0 (t, J=48 Гц, 1P). MS m/z =
550,89 [M+1].
Пример TP3. ((2R,3S,4R,5S)-5-(4-аминотиено[3,2-d]пиримидин-7-ил)-2-циано-3,4-
дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метил тетраводородтрифосфат
Пример TP3 (3 мг, 26%) получали в виде тетранатриевой соли способом, аналогичным примеру ТР1, с применением примера 3 в качестве исходного вещества.
1H ЯМР (400 МГц, D2O) 5 8,22 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 5,4 (d, J=4,4 Гц, 1H), 4,55 (d, J=4,4 Гц, 1H), 4,37 (dd, J=4,4, 4,4 Гц, 1H), 4,18-4,3 (m, 2H). 31Р ЯМР (162 МГц, D2O) 5 -4,27 (d, J=48 Гц, 1P), -10,44 (d, J=48 Гц, 1P), -20,1 (t, J=48 Гц, 1P). MS m/z = 548,95 [M+1].
Пример ТР4. - ((2R,3R,4R,5S)-5-(4-аминотиено[3,2-d]пиримидин-7-ил)-2-азидо-4-хлор-3-гидрокситетрагидрофуран-2-ил)метил тетраводородтрифосфат.
ТР4
Пример ТР4 получали в виде тетранатриевой соли способом, аналогичным примеру ТР1 с применением примера 4, в качестве исходного вещества.
1H ЯМР (400 МГц, D2O) 5 8,28 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 5,76 (d, J= 4,4 Гц, 1H), 4,77 (d, J=4,4 Гц, 1H), 4,70 (dd, J=4,8, 4,8 Гц, 1H), 4,20-4,10 (m, 2H). 31Р ЯМР (162 МГц, D2O) 5 -4,85 (d, J=48,4 Гц, 1P), -10,32 (d, J=48,4 Гц, IP), -20,44 (t, J=48,4 Гц, IP). MS m/z = 582,88 [М+1].
Пример PD1 - ^)-этил 2-(((((2R,3R,4R,5S)-5-(4-аминотиено[3,2-d]пиримидин-7-ил)-2-азидо-4-фтор-3-гидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)(фенокси)фосфорил)амино)пропаноат
Пример 1 (5,00 мг, 15,3 мкмоль) растворяли в NMP (0,2 мл). Добавляли ТГФ (0,1 мл) с последующим добавлением хлорида трет-бутилмагния (1,0М раствор в ТГФ, 0,024 мл, 23 мкмоль) при КТ в атмосфере аргона. Через 20 мин раствор добавляли промежуточного соединения PD1a (полученного согласно US20120009147A1, 12,1 мг, 30,7 мкмоль) в ТГФ (0,1 мл) и реакционную смесь нагревали до 50°C. Через 23 ч добавляли дополнительное количество промежуточного соединения PD1a (12,1 мг, 30,7 мкмоль) т хлорида трет-бутилмагния (1,0М раствор в ТГФ, 0,024 мл, 23 мкмоль). Через 5 ч полученную смесь непосредственно очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (Phenominex Synergi 4u Hydro-RR 80A 150x30 мм колонка, градиент 40-100% ацетонитрил/вода). Основной диастереомер выделяли с получением примера PD1 (1,0 мг, 20%) в виде светло-желтого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, CDO3) 5 8,57 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,38-7,12 (m, 5H), 5,81 (d, J=25,1 Гц, 1H), 5,76 (br s, 1H), 5,25 (dd, J=54,9, 4,8 Гц, 1H), 4,59 (br d, J=24,4 Гц, 1H), 4,45 (dd, J=11,2, 7,2 Гц, 1H), 4,34 (dd, J=11,2, 7,1 Гц, 1H), 4,21-4,08 (m, 2H), 4,02 (td, J=8,9, 6,8 Гц, 1H), 3,83-3,72 (m, 1H), 1,36 (d, J=7,1 Гц, 3H), 1,23 (t, J=7,1 Гц, 3H). 19F ЯМР (376 МГц, D2O) 5 -193,64 (dt, J=54,4, 24,4 Гц). 31Р ЯМР (162 МГц, CDCl3) 5 2,57 (s). MS m/z = 581,90 [M+1].
Также предложены следующие соединения или их фармацевтически приемлемая соль, которые могут быть получены с использованием способов, раскрытых в настоящем документе.
a) (2R,3R,4R,5S)-5-(4-амино-2-фтортиено[3,2-d]пиримидин-7-ил)-2-азидо-4-фтор-2-(гидроксиме-тил)тетрагидрофуран-3-ол:
NH2
H°~V°n/
Нб F ;
b) (2R,3R,4R,5S)-5-(4-аминотиено[3,2-d]пиримидин-7-ил)-2-азидо-4-хлор-2-(гидроксиметил)тет-рагидрофуран-3-ол:
b)
с) (2R,3S,4R,5S)-5-(4-аминотиено[3,2-d]пиримидин-7-ил)-2,4-диазидо-2-(гидроксиметил)тетра-гидрофуран-3-ол
d) (2R,3S,4R,5S)-5-(4-аминотиено[3,2-d]пиримидин-7-ил)-4-азидо-3-гидрокси-2-(гидроксиметил)те-трагидрофуран-2-карбо нитрил
е) (2R,3R,4R,5S)-5-(4-аминотиено[3,2-d]пиримидин-7-ил)-2-этил-4-фтор-2-(гидроксиметил)тетра-гидрофуран-3-ол
f) (2R,3R,4R,5S)-5-(4-аминотиено[3,2-d]пиримидин-7-ил)-4-хлор-2-этил-2-(гидроксиметил)тетра-гидрофуран-3-ол
g) (2R,3S,4R,5S)-5-(4-аминотиено[3,2-d]пиримидин-7-ил)-4-азидо-2-этил-2-(гидроксиметил)тетра-гидрофуран-3-ол
h) (2R,3R,4R,5S)-5-(4-аминотиено[3,2-d]пиримидин-7-ил)-2-(хлорметил)-4-фтор-2-(гидроксиме-тил)тетрагидрофуран-3-ол
i) (2R,3R,4R,5S)-5-(4-аминотиено[3,2-d]пиримидин-7-ил)-4-хлор-2-(хлорметил)-2-(гидроксиме-тил)тетрагидрофуран-3-ол
j) (2R,3S,4R,5S)-5-(4-аминотиено[3,2-d]пиримидин-7-ил)-4-азидо-2-(хлорметил)-2-(гидроксиме-тил)тетрагидрофуран-3-ол
Противовирусная активность
Другой аспект изобретения относится к способам ингибирования вирусных инфекций, включающим стадии обработки образца или субъекта, который, как предполагается, нуждается в таком ингибиро-вании композицией согласно изобретению.
В контексте изобретения образцы, которые, как предполагается, содержат вирус, включают природные или искусственные объекты, такие как живые организмы; ткани или культуры клеток; биологические образцы, такие как образцы биологических материалов (кровь, сыворотка крови, моча, цереброспинальная жидкость, слёзы, мокрота, слюна, образцы тканей и подобные им); лабораторные образцы; пища, вода или образцы воздуха; образцы биологических продуктов, такие как экстракты клеток, в частности рекомбинантных клеток, синтезирующих желаемые гликопротеины и подобные им. Обычно образец, как предполагается, будет получен из организма, в котором присутствует вирусная инфекция, зачастую из патогенного организма, такого как вирус опухоли. Образцы могут содержаться в любой среде, включая воду и смеси воды и органических растворителей. Образцы включают живые организмы, такие как человек, и искусственные объекты, такие как клеточные культуры.
Если необходимо, противовирусную активность соединения согласно настоящему изобретению после применения композиции можно обнаружить любым способом, включая способы прямой и непрямой детекции такой активности. Рассматриваются все количественные, качественные и полуколичественные способы детекции такой активности. Обычно применяется один из описанных выше способов скрининга, однако любые другие способы, такие как наблюдение за физиолоогическими свойствами живого организма, также применимы.
Антивирусная активность соединения согласно настоящему изобретению может быть измерена с использованием известных стандартных протоколов отбора. Например, антивирусная активность соединения может быть измерена с использованием следующих общих протоколов.
Анализ активности в отношении респираторно-синцитиального вируса (RSV) и
цитотоксичности Активность против RSV
Противовирусную активность в отношении RSV определяли с использованием анализа защиты клеток от инфекционного цитопатического действия в клетках Hep-2. В данном анализе соединения, инги-бирующие вирусную инфекцию и/или репликацию проявляют цитопротекторное действие в отношении индуцированной вирусом гибели клеток, которая может быть определена количественно с использованием реагента для определения жизнеспособности клеток. Методики, используемые в настоящем документе, представляют собой новые адаптации способов, описанных в опубликованной литературе (Chapman et al., Antimicrob Agents Chemother. 2007, 57(9): 3346-53.)
Клетки Hep-2 получали от АТСС (Manassas, VI) и выдерживали в среде MEM с добавлением 10% фетальной бычьей сыворотки и пенициллина/стрептомицина. Клетки пассировали два раза в неделю и поддерживали на субконфлюентной стадии. Перед испытанием соединения, коммерческие стоковые растворы RSV A2 (Advanced Biotechnologies, Columbia, MD) титровали для определения соответствующего разведения стокового раствора вируса, при котором продуцируется требуемый цитопатический эффект в клетках Hep-2.
Для испытаний противовирусной активности клетки Hep-2 выращивали в больших колбах для культивирования клеток почти до конфлюентности, но не до конца. Тестируемые соединения предварительно разводили в ДМСО в 384-луночных планшетах для разведения, в количестве либо в 8, либо 40 образцов на планшет, стандартизированных по формату доза-ответ. В планшетах получали 3 краткое серийное разведение каждого тестируемого соединения и тестируемые образцы переносили с помощью акустического переносящего устройства (Echo, Labcyte) при 100 нл на лунку в 384-луночные планшеты для анализа клеточной культуры. Каждое разведение соединения переносили в виде одного или четырех экземпляров образцов в сухие планшеты для анализа, которые хранили до тех пор, пока тест не был готов к началу. Положительные и отрицательные контроли располагали в противоположных концах планшета в вертикальных блоках (1 колонка).
После чего инфекционную смесь получали с использованием соответствующего разведения стокового раствора вируса, предварительно определенного титрованием, с клетками при плотности 50000/мл и 20мкл/лунку, добавляли в планшеты для анализа соединений посредством автоматического добавления (uFlow, Biotek). Каждый планшет включал положительные и отрицательные контроли (16 повторностей каждый), чтобы получить стандарты ингибирования вируса 0% и 100%, соответственно. После инфицирования RSV тестируемые планшеты инкубировали в течение 4 дней при 37°C в инкубаторе для клеточных культур. После инкубации реагент для определения жизнеспособности клеток Cell TiterGlo (Promega, Madison, WI) добавляли в планшеты для анализа, которые недолго инкубировали и проводили измерение люминесцентного сигнала (Envision, Perkin Elmer) во всех планшетах для анализа. RSV-индуцированный цитопатический эффект, процент ингибирования, определяли исходя из уровней жизнеспособности оставшихся клеток. Указанные цифры рассчитаны для каждой тестируемой концентрации по отношению к 0% и 100% контролям ингибирования, а значение EC50 для каждого соединения определяли с помощью нелинейной регрессии как концентрацию, ингибирующую RSV-индуцированный цито
патический эффект на 50%. Различные активные противо-RSV контрольные соединения использовали в качестве положительного контроля на противовирусную активность.
Анализ цитотоксичности в клетках Hep-2
Цитотоксичность тестируемых соединений определяли в неинфицированных клетках Hep-2 одновременно с противовирусной активностью, с использованием реагента для анализа жизнеспособности клеток, аналогичным образом, как описано выше для других типов клеток (Cihlar et al., Antimicrob Agents Chemother. 2008,52(2):655-65). Для измерения цитотоксичности соединения использовали такой же протокол, как для определения противовирусной активности, за исключением того, что клетки не инфицировали RSV. Вместо этого, неинфицированную клеточную смесь при той же плотности 20 мкл/лунку добавляли в планшеты, содержащие предварительно разбавленные соединения, также при 100 нл/образец. Планшеты для анализа затем инкубировали в течение 4 дней с последующим анализом на жизнеспособность клеток с использованием того же реагента CellTiter Glo и измерения люминесцентного считывания. Неочищенные клетки, обработанные в 2 мкМ пуромицина (Sigma, St. Louis, МО), служили в качестве 100 и 0% контроля жизнеспособности клеток, соответственно. Процент жизнеспособности клеток рассчитывали для каждой тестируемой концентрации соединения относительно 0 и 100% контролей, и значение СС50 определяли с помощью нелинейной регрессии как концентрации соединения, снижающей жизнеспособность клеток на 50%.
Анализ цитотоксичности в клетках МТ-4
Линию клеток МТ-4 получали от NIH AIDS Research and Reference Reagent Program (Germantown, MD) и культивировали в среде RPMI-1640 (Irvine Scientific, Santa Ana, CA, Cat # 9160) с добавлением 10% FBS, 100 ед/мл пенициллина, 100 ед/мл стрептомицина и 2 мМ L-глутамина. Клетки МТ-4 пассировали два раза в неделю для поддержания плотности клеток ниже 0,6x106 клеток мл. Полная среда RPMI-1640, содержащая 100x концентрации 3-трехкратного серийно разбавленного соединения, от 26 нМ до 530 мкМ, была внесена в четырех повторностях в черные 384-луночные планшеты. После добавления соединения 2x103 клеток МТ-4 добавляли в каждую лунку с помощью дозатора жидкости MicroFlo (Bio-Tek, Winooski, VT) и клетки культивировали в течение 5 дней при 37°C в инкубаторе с 5% CO2. После инкубации клетки оставляли до достижения 25°C и жизнеспособность клеток определяли путем добавления 25 мкл реагента для определения жизнеспособность клеток Cell-Titer Glo. Смесь инкубировали в течение 10 минут при 25°C, и сигнал люминесценции количественно оценивали на планшет-ридере Victor Luminescence. Значение СС50 определяли как концентрацию соединения, которая уменьшает жизнеспособность клеток на 50%, как определено с помощью сигнала Cell-Titer Glo. Данные были проанализированы с использованием программного обеспечения Pipeline Pilot Plate Data Analytics Collection (версия 7,0, Accelrys, San Diego, CA). Значения СС50 были вычислены посредством нелинейного регрессионного анализа с использованием 4-х параметрического сигмоидальной уравнения доза-ответ: Y = самое низкое значение + (самое высокое значение - самое низкое значение)/(1+10A[(LogCC50-Х)*коэффициент Хил-ла]), где самое высокое значение и самое низкое значение фиксировались на уровне 100 и 0% жизнеспособности клеток соответственно. Значения СС50 были вычислены как среднее ± стандартное отклонение 3 независимых экспериментов.
Пример
ECso / мкМ
НЕр-2 CCso / мкМ
МТ-4 CCso / мкМ
0,208
> 100
6,5
> 100
> 114
5,0
> 50
> 57
> 98
> 93
PD1
0,556
> 50
10,4
Получение RSV RNP
Комплексы рибонуклеопротеина (RNP) RSV получали по модифицированному способу Mason et al (1). Клетки Hep-2 высевали с плотностью 7,1x104 клеток/см2 в среде MEM + 10% фетальной бычьей сыворотки (FBS) и оставляли закрепляться в течение ночи при 37°C (5% CCh). После прикрепления клетки инфицировали RSV A2 (MOI = 5) в 35 мл MEM + 2% FBS. В 20 ч после инфицирования среду заменяли MEM + 2% FBS с дополнением 2 мкг/мл актиномицина D и снова оставляли при температуре 37°C в течение 1 ч. Затем клетки один раз промывали PBS и обрабатывали 35 мл PBS + 250 мкг/мл лизолецитина в течение одной минуты, после чего всю жидкость аспирировали. Клетки собирали соскребанием в 1,2 мл буфера А [50 мМ Трис-ацетата (pH 8,0), 100 мМ ацетата калия, 1 мМ DTT и 2 мкг/мл актиномицина D] и лизировали путем многократного пропускания через иглу 18 калибра (10 раз). Клеточный лизат помещали на лед на 10 мин, а затем центрифугировали при 2400 g в течение 10 мин при 4°C. Надосадочную жидкость (S1) удаляли и осадок (Р1) разрушили в 600 мкл буфера В [10 мМ Трис-ацетата (pH 8,0), 10 мМ ацетата калия и 1,5 мМ MgCl2] с добавлением 1% Тритон Х-100 при многократном пропускании через иглу 18 калибра (10 раз). Повторно суспендированый осадок помещали на лед в течение 10 минут и за
тем центрифугировали при 2400g в течение 10 мин при 4°C. Надосадочную жидкость (S2) удаляли и осадок (Р2) разрушили в 600 мкл буфера В, дополненного 0,5% деоксихолата и 0,1% Tween 40. Повторно суспендированый помещали на лед в течение 10 мин и затем центрифугировали при 2400 g в течение 10 минут при 4°C. Фракцию надосадочной жидкости (S3), содержащую обогащенные комплексы RNP RSV, собирали и концентрацию белка определяли по УФ-поглощению при 280 нм. Разделенные аликвотами фракции S3 RNP RSV хранили при -80°C.
Анализ RNP RSV
Реакции транскрипции содержали 25 мкг неочищенных комплексов RNP RSV RSV в 30 мкл реакционного буфера [50 мМ Трис-ацетата (pH 8,0), 120 мМ ацетата калия, 5% глицерина, 4,5 мМ MgCl, 3 мМ DTT, 2 мМ этиленгликоль-бис(2-аминоэтилэфир)тетрауксусной кислоты (EGTA), 50 мкг/мл BSA, 2,5 RNnasin (Promega), АТФ, ГТФ, УТФ, ЦТФ и 1,5 мкКи [а-32Р] YNA (3000 Ки/ммоль)].
Нуклеотид с радиоактивной меткой, используемый в анализе транскрипции был выбран так, чтобы соответствовать нуклеотидному аналогу, оцениваемому на ингибирование транскрипции RNP RSV. Холодный конкурентный НТФ добавили в конечной концентрации половины его Km (АТФ = 20 мкМ, ГТФ = 12,5 мкМ, УТФ = 6 мкМ и ЦТФ = 2 мкМ). Остальные три нуклеотида были добавлены до конечной концентрации 100 мкМ.
Для определения ингибирования транскрипции RNP RSV нуклеотидными аналогами добавили соединения, используя 6-этапное последовательное разбавление с 5-кратным приращением. После 90-минутного инкубирования при 30°C, реакции RNP останавливали 350 мкл буфера Qiagen RLT для лизиса и РНК очищали с использованием набора Qiagen RNeasy 96. Очищенную РНК денатурировали в РНК загрузочном буфере образцов (Sigma) при 65°C в течение 10 минут и пропустили через 1,2% гель агаро-зы/MOPS, содержащий 2 М формальдегид. Гель агарозы сушили, поместили на экран Storm Phos-phorimager и визуализировали с использованием Storm Phosphorimager (GE Healthcare). Концентрацию соединения, снижающую общие транскрипты с радиоактивной меткой на 50% (IC50) рассчитывали по анализу нелинейной регрессии двух повторов.
Ссылки
1) Mason S., Lawetz C., Gaudette Y., Do F., Scouten E., Lagace L., Simoneau B. and Liuzzi M. (2004)
Polyadenylation-dependent screening assay for respiratory syncytial virus RNA transcriptase activity and identi-
fication of an inhibitor. Nucleic Acids Research, 32, 4758-4767.
Пример
IC50 /мкМ
TP1
0,076
TP2
0,042
TP3
0,036
TP4
0,2
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Соединение формулы (III)
или его фармацевтически приемлемая соль, где
R2 выбран из группы, состоящей из F, Cl, OH, NH2, CN и N3;
R3 выбран из группы, состоящей из CN, N3, метила, этила, пропила, винила, пропенила, этинила,
CH2F, CHF2, CH2Cl, CH2SMe и CH2OMe; и
где каждый независимо представляет собой OH или группу формулы Ia
представляет собой H или группу формулы
где
каждый Y независимо представляет собой связь или О;
m представляет собой 0, 1, 2 или 3 и
каждый Rx представляет собой H, галоген или OH;
или
R4 выбран из группы, состоящей из Н
где
n' выбран из группы, состоящей из 1, 2, 3 и 4;
R7 выбран из группы, состоящей из C1-C8 алкила, -O-C1-C8 алкила, бензила, -О-бензила, -CH2-C3-C6
циклоалкила, циклоалкила и CF3;
R8 выбран из группы, состоящей из фенила, 1-нафтила, 2-нафтила
R9 выбран из группы, состоящей из H и CH3;
R10 выбран из группы, состоящей из H и C1-C6 алкила; и
R11 выбран из группы, состоящей из H, C1-C8 алкила, бензила, C3-C6 циклоалкила и -CH2-C3-C6 цик-
лоалкила.
2. Соединение формулы (IX)
где
R1 выбран из группы, состоящей из H, CH3, F, Cl и NH2;
R2 выбран из группы, состоящей из F, Cl, OH, NH2, CN и N3; и
R3 выбран из группы, состоящей из CN, N3, метила, этила, пропила, винила, пропенила, этинила, CH2F, CHF2, CH2Cl, CH2SMe и CH2OMe;
или его фармацевтически приемлемая соль.
3. Соединение по п.2 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что R1 представляет собой Н.
4. Соединение по п.2 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что R1 представляет собой F.
5. Соединение по п.1 или 2 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что R2 представляет собой F.
6. Соединение по п.1 или 2 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что R2 представляет собой Cl.
7. Соединение по п.1 или 2 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что R2 представляет собой N3.
8. Соединение по п.1 или 2 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что R3 выбран из группы, состоящей из CN и N3.
9. Соединение по п.1 или 2 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что R3 выбран из группы, состоящей из метила, этила и пропила.
10. Соединение по п.1 или 2 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что R3
выбран из группы, состоящей из CH2F, CHF2 и CH2Cl.
где R8, R9, R10 и R11 являются такими, как определено в п.1.
13. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что R4 представляет собой
где n' выбран из 1, 2, 3 и 4 и
R7 выбран из группы, состоящей из C1-C8 алкила, -O-C1-C8 алкила, бензила, -О-бензила, -CH2-C3-C6
циклоалкила, циклоалкила и CF3.
14. Соединение, выбранное из группы, состоящей из
или его фармацевтически приемлемая соль.
15. Способ лечения инфекции, вызванной вирусом подсемейства Pneumovirinae, у человека, нуж-дающего в этом, включающий введение человеку, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-14 или его фармацевтически приемлемой соли.
16. Способ по п.15, отличающийся тем, что инфекция, вызванная вирусом подсемейства Pneu-movirinae, представляет собой инфекцию, вызванную респираторно-синцитиальным вирусом.
15.
17. Фармацевтическая композиция для лечения инфекции, вызванной вирусом подсемейства Pneumovirinae, содержащая соединение по любому из пп.1-14 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель или фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
Евразийская патентная организация, ЕАПВ Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
- 1 -
- 1 -
- 1 -
- 1 -
- 1 -
- 1 -
- 1 -
- 1 -
- 2 -
- 1 -
- 1 -
- 1 -
- 1 -
- 1 -
- 4 -
- 3 -
032490
032490
- 2 -
- 5 -
032490
032490
- 6 -
- 3 -
032490
032490
- 8 -
- 9 -
032490
032490
- 11 -
032490
032490
- 14 -
- 14 -
032490
032490
- 27 -
- 27 -
032490
032490
- 28 -
- 28 -