[RU]

1. Соединение, выбранное из группы, состоящей из следующих соединений: N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-(4-пиперидил)пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, 2-амино-N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-(4-пиперидил)пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[1-[2-[(3aS,6aR)-2-метил-1,3,3а,4,6,6a-гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-ил]-2-оксоэтил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[1-[2-[(3aR,6aS)-2,3,3a,4,6,6а-гексагидро-1H-пирроло[3,4-c]пиррол-5-ил]-2-оксоэтил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[1-[2-[(3aS,6aR)-2-этил-1,3,3а,4,6,6a-гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-ил]-2-оксоэтил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[1-[2-[(3aS,6aR)-2-(циклопропилметил)-1,3,3a,4,6,6a-гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-ил]-2-оксоэтил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[1-[2-[(3aS,6aR)-2-метил-1,3,3а,4,6,6a-гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-ил]-2-оксоэтил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]-5-аминопиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[1-[2-[(3aR,6aS)-2-метил-1,3,3а,4,6,6a-гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-ил]-2-оксоэтил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]-6-метилпиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, 2-амино-N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-(2-метил-1,3,3а,4,6,6a-гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-ил)-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[1-[2-(2,3,3а,4,6,6a-гексагидро-1H-пирроло[3,4-c]пиррол-5-ил)-2-оксоэтил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]-2-аминопиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, 2-амино-N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-(2-этил-1,3,3а,4,6,6a-гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-ил)-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[1-[2-[(3aS,6aR)-2-изопропил-1,3,3a,4,6,6а-гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-ил]-2-оксоэтил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[1-[2-[(3aS,6aR)-2-(2-фенилэтил)-1,3,3a,4,6,6а-гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-ил]-2-оксоэтил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[1-[2-[(3aR,6aS)-2-(3-гидроксипропил)-1,3,3a,4,6,6а-гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-ил]-2-оксоэтил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, 3-гидроксипропил-(3aR,6aS)-2-[2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-(пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбониламино)пиразол-1-ил]ацетил]-1,3,3a,4,6,6а-гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-карбоксилат, N-[1-[2-[(3aR,6aR)-2-метил-3a-фенил-3,4,6,6а-тетрагидро-1H-пирроло[3,4-c]пиррол-5-ил]-2-оксоэтил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, бензил-4-[[(3aR,6aS)-5-[2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-(пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбониламино)пиразол-1-ил]ацетил]-1,3,3a,4,6,6а-гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-2-ил]метил]пиперидин-1-карбоксилат, N-[1-[2-[(3aR,6aS)-2-[3-(2-оксопирролидин-1-ил)пропил]-1,3,3a,4,6,6а-гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-ил]-2-оксоэтил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[1-[2-[(3aR,6aS)-2-(3-морфолинопропил)-1,3,3a,4,6,6a-гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-ил]-2-оксоэтил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[1-[2-[(3aR,7aS)-2,3,3а,4,5,6,7,7а-октагидропирроло[3,2-c]пиридин-1-ил]-2-оксоэтил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[1-[2-[(3aS,7aR)-1,2,3,3a,4,6,7,7a-октагидропирроло[3,4-c]пиридин-5-ил]-2-оксоэтил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[1-[2-[(3aS,6aR)-2-[(1-ацетил-4-пиперидил)метил]-1,3,3a,4,6,6a-гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-ил]-2-оксоэтил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, этил-4-[[(3aS,6aR)-5-[2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-(пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбониламино)пиразол-1-ил]ацетил]-1,3,3a,4,6,6а-гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-2-ил]метил]пиперидин-1-карбоксилат, N-[1-[2-[(3aS,7aR)-5-метил-3,3a,4,6,7,7а-гексагидро-2H-пирроло[3,2-c]пиридин-1-ил]-2-оксоэтил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[1-[2-[(3aR,7aS)-2-метил-3,3a,4,6,7,7а-гексагидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-5-ил]-2-оксоэтил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[1-[2-[(3aR,6aS)-2-(тетрагидропиран-4-илметил)-1,3,3a,4,6,6a-гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-ил]-2-оксоэтил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[1-[2-[(3aS,6aR)-2-(3-метилсульфонилпропил)-1,3,3a,4,6,6a-гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-ил]-2-оксоэтил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[1-[2-[(3aS,6aR)-2-изобутил-1,3,3а,4,6,6а-гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-ил]-2-оксоэтил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-(1-метил-3,3a,4,6,7,7а-гексагидро-2H-пирроло[3,2-c]пиридин-5-ил)-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-(5-метил-3,3a,4,6,7,7а-гексагидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-2-ил)-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[1-[2-[(3aS,6aR)-2-(2-метилсульфонилэтил)-1,3,3a,4,6,6a-гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-ил]-2-оксоэтил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[1-[2-[(3aS,6aR)-2-[3-(2-оксооксазолидин-3-ил)пропил]-1,3,3a,4,6,6a-гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-ил]-2-оксоэтил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[1-[2-[(3aR,6aS)-2-[(4,4-дифторциклогексил)метил]-1,3,3a,4,6,6a-гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-ил]-2-оксоэтил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[1-[2-[(3aR,6aS)-2-[(1-метилсульфонил-4-пиперидил)метил]-1,3,3a,4,6,6a-гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-ил]-2-оксоэтил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[1-[2-[(3aR,6aS)-2-[[1-(тетрагидропиран-4-карбонил)-4-пиперидил]метил]-1,3,3a,4,6,6а-гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-ил]-2-оксоэтил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[1-[2-[(3aR,6aS)-2-[[1-(диметилкарбамоил)-4-пиперидил]метил]-1,3,3a,4,6,6а-гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-ил]-2-оксоэтил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[1-[2-[(3aS,4S,6R,6aR)-6-(гидроксиметил)-2-метил-4-фенил-1,3,3a,4,6,6а-гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-ил]-2-оксоэтил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[1-[2-[(3aR,6aS)-2-(3-метоксипропил)-1,3,3a,4,6,6a-гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-ил]-2-оксоэтил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[1-[2-[(3aR,6aS)-2-[(3-метилоксетан-3-ил)метил]-1,3,3a,4,6,6a-гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-ил]-2-оксоэтил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[1-[2-[(3aR,6aS)-2-(циклобутилметил)-1,3,3a,4,6,6a-гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-ил]-2-оксоэтил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[1-[2-[(3aR,7aS)-1-метил-3,3a,4,6,7,7а-гексагидро-2H-пирроло[3,2-c]пиридин-5-ил]-2-оксоэтил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[1-[2-[(3aS,7aR)-1-метил-3,3a,4,6,7,7а-гексагидро-2H-пирроло[3,2-c]пиридин-5-ил]-2-оксоэтил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[1-[2-[(3aS,6aS)-2-метил-3a-фенил-3,4,6,6а-тетрагидро-1H-пирроло[3,4-c]пиррол-5-ил]-2-оксоэтил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[1-[2-[(3aR,6aR)-2-метил-3a-фенил-3,4,6,6a-тетрагидро-1H-пирроло[3,4-c]пиррол-5-ил]-2-оксоэтил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[1-[2-[(3aS,7aR)-5-метил-3,3a,4,6,7,7а-гексагидро-2H-пирроло[3,2-c]пиридин-1-ил]-2-оксоэтил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[1-[2-[(3aS,6aR)-2-[(1-гидроксициклогексил)метил]-1,3,3a,4,6,6a-гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-ил]-2-оксоэтил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[1-[2-[(3aS,6aR)-2-[(1-цианоциклогексил)метил]-1,3,3a,4,6,6a-гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-ил]-2-оксоэтил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[1-[2-[(3aR,7aS)-5-метил-3,3a,4,6,7,7а-гексагидро-2H-пирроло[3,2-c]пиридин-1-ил]-2-оксоэтил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[1-[2-[(3aS,7aS)-5-метил-3,3a,4,6,7,7а-гексагидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-2-ил]-2-оксоэтил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[1-[2-[(3aR,6aS)-2-(3-гидрокси-3-метилбутил)-1,3,3а,4,6,6а-гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-ил]-2-оксоэтил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, 3-[(3aR,6aS)-5-[2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-(пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбониламино)пиразол-1-ил]ацетил]-1,3,3a,4,6,6а-гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-2-ил]пропил морфолин-4-карбоксилат, N-[1-[2-[(3aR,6aS)-2-(циклогексилметил)-1,3,3a,4,6,6а-гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-ил]-2-оксоэтил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[1-[2-[(3aR,7aR)-5-метил-3,3a,4,6,7,7а-гексагидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-2-ил]-2-оксоэтил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[1-[2-[(3aR,6aS)-2-[3-(2-оксоиндолин-1-ил)пропил]-1,3,3a,4,6,6а-гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-ил]-2-оксоэтил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, 3-[(3aS,6aR)-5-[2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-(пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбониламино)пиразол-1-ил]ацетил]-1,3,3a,4,6,6а-гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-2-ил]пропил циклобутанкарбоксилат, 2-амино-N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-(1-метил-3,3a,4,6,7,7а-гексагидро-2H-пирроло[3,2-c]пиридин-5-ил)-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[1-[2-[(3aS,6aR)-2-(циклопропилметил)-1,3,3a,4,6,6а-гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-ил]-2-оксоэтил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]-2-аминопиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[1-[2-[(3aS,6aR)-2-[(4,4-дифторциклогексил)метил]-1,3,3a,4,6,6а-гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-ил]-2-оксоэтил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]-2-аминопиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[1-[2-[(3aR,6aS)-2-(2,2,2-трифторэтил)-1,3,3a,4,6,6а-гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-ил]-2-оксоэтил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[1-[2-[(3aR,6aS)-2-[2-[(4-хлорфенил)метокси]этил]-1,3,3a,4,6,6а-гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-ил]-2-оксоэтил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[1-[2-[(3aR,7aR)-5-метил-3,3a,4,6,7,7а-гексагидро-2H-пирроло[3,2-c]пиридин-1-ил]-2-оксоэтил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[1-[2-[(3aS,7aS)-5-метил-3,3a,4,6,7,7а-гексагидро-2H-пирроло[3,2-c]пиридин-1-ил]-2-оксоэтил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-[2-цианоэтил(метил)амино]-1-пиперидил]-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[3-(диметиламино)азетидин-1-ил]-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[3-(диметиламино)пирролидин-1-ил]-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[1-[2-(4-амино-1-пиперидил)-2-оксоэтил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-(диметиламино)-1-пиперидил]-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-[2-метоксиэтил(метил)амино]-1-пиперидил]-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-оксо-2-(4-пирролидин-1-ил-1-пиперидил)этил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-[(диметиламино)метил]-1-пиперидил]-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[(3R)-3-[(диметиламино)метил]-1-пиперидил]-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[(3S)-3-[(диметиламино)метил]-1-пиперидил]-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-[2-(диметиламино)этокси]-1-пиперидил]-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-[(диметиламино)метил]-4-гидрокси-1-пиперидил]-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, 2-амино-N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-(этиламино)-1-пиперидил]-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, 2-амино-N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-[(3R)-3-гидроксипирролидин-1-ил]-1-пиперидил]-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, 2-амино-N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-[(3S)-3-гидроксипирролидин-1-ил]-1-пиперидил]-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, 2-амино-N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[(2R)-2-[(диметиламино)метил]пирролидин-1-ил]-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, 2-амино-N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[(2S)-2-[(диметиламино)метил]пирролидин-1-ил]-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-[(диметиламино)метил]-4-фенил-1-пиперидил]-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид,N-[1-[2-[(2S)-2-(аминометил)пирролидин-1-ил]-2-оксоэтил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, 2-амино-N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[(3S)-3-[(диметиламино)метил]-1-пиперидил]-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-(метиламино)-1-пиперидил]-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-(циклобутиламино)-1-пиперидил]-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-[метил(2-фенилэтил)амино]-1-пиперидил]-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-[метил[2-(2-пиридил)этил]амино]-1-пиперидил]-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-(2-цианоэтиламино)-1-пиперидил]-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-[[4-(диметиламино)-4-оксобутил]метиламино]-1-пиперидил]-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-оксо-2-[4-(2-фенилэтиламино)-1-пиперидил]этил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-[2-(4-гидроксифенил)этилметиламино]-1-пиперидил]-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-[2-(4-гидроксифенил)этиламино]-1-пиперидил]-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-[2-(4-хлорфенил)этиламино]-1-пиперидил]-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-оксо-2-[4-[2-[4-(трифторметил)фенил]этиламино]-1-пиперидил]этил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-[2-(4-хлорфенил)этилметиламино]-1-пиперидил]-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-[2-(4-метоксифенил)этилметиламино]-1-пиперидил]-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-[метил[(3-метилоксетан-3-ил)метил]амино]-1-пиперидил]-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-[метил[2-[4-(трифторметил)фенил]этил]амино]-1-пиперидил]-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[1-[2-[4-[бензил(метил)амино]-1-пиперидил]-2-оксоэтил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-[метил(2,2,2-трифторэтил)амино]-1-пиперидил]-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-[метил(2-феноксиэтил)амино]-1-пиперидил]-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-[2-циклогексилэтил(метил)амино]-1-пиперидил]-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-[(2,2-дифтор-2-фенилэтил)метиламино]-1-пиперидил]-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-оксо-2-[4-[2-фенилэтил(2,2,2-трифторэтил)амино]-1-пиперидил]этил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[1-[2-[4-[2-(4-бромфенокси)этилметиламино]-1-пиперидил]-2-оксоэтил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[1-[2-[4-[2-(2-бромфенокси)этилметиламино]-1-пиперидил]-2-оксоэтил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-[2-(2-хлорфенокси)этилметиламино]-1-пиперидил]-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-[2-(4-хлорфенокси)этилметиламино]-1-пиперидил]-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[1-[2-[4-[бутил-[2-(4-метилфенокси)этил]амино]-1-пиперидил]-2-оксоэтил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[1-[2-[4-[аллил-[2-(4-метилфенокси)этил]амино]-1-пиперидил]-2-оксоэтил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-[метил[2-(4-метилфенокси)этил]амино]-1-пиперидил]-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-[(4,4-дифтор-1-пиперидил)метил]-4-фенил-1-пиперидил]-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[1-[2-[4-[1,3-бензодиоксол-2-илметил(метил)амино]-1-пиперидил]-2-оксоэтил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-[метил[(3-феноксифенил)метил]амино]-1-пиперидил]-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-[(1-цианоциклогексил)метил-метиламино]-1-пиперидил]-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[1-[2-[4-[бутил(2,2,2-трифторэтил)амино]-1-пиперидил]-2-оксоэтил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[1-[2-[4-[бензил(2,2,2-трифторэтил)амино]-1-пиперидил]-2-оксоэтил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-[(3-метилоксетан-3-ил)метил-(3,3,3-трифторпропил)амино]-1-пиперидил]-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[1-[2-[4-[бензил(3,3,3-трифторпропил)амино]-1-пиперидил]-2-оксоэтил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[1-[2-[4-[(4-бромфенил)метил-метиламино]-1-пиперидил]-2-оксоэтил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[1-[2-[4-[(4-трет-бутилфенил)метил-метиламино]-1-пиперидил]-2-оксоэтил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-[(3,4-дихлорфенил)метил-метиламино]-1-пиперидил]-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[1-[2-[4-[(3-бромфенил)метил-метиламино]-1-пиперидил]-2-оксоэтил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-[метил(3-фенилпропил)амино]-1-пиперидил]-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-[(4-изопропоксифенил)метил-метиламино]-1-пиперидил]-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-[(4-хлорфенил)метил-метиламино]-1-пиперидил]-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид,N-[1-[2-[4-[(4-бутоксифенил)метил-метиламино]-1-пиперидил]-2-оксоэтил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-[метил[[3-(трифторметил)фенил]метил]амино]-1-пиперидил]-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-[(2,4-диметилфенил)метил-метиламино]-1-пиперидил]-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-[метил(2-нафтилметил)амино]-1-пиперидил]-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[1-[2-[4-[(3-бром-4-фторфенил)метил-метиламино]-1-пиперидил]-2-оксоэтил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-оксо-2-[4-[(2,2,2-трифтор-1-фенилэтил)амино]-1-пиперидил]этил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[1-[2-[4-[(1-бензил-2,2,2-трифторэтил)метиламино]-1-пиперидил]-2-оксоэтил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-[2,2-дифторпропил(метил)амино]-1-пиперидил]-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-(5-хлоризоиндолин-2-ил)-1-пиперидил]-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, 2-амино-N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[3-(диметиламино)пирролидин-1-ил]-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, 2-амино-N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-[2-(диметиламино)этокси]-1-пиперидил]-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, 2-амино-N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[3-(диметиламино)азетидин-1-ил]-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, 2-амино-N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-(диметиламино)-1-пиперидил]-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, 2-амино-N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-[2-гидроксиэтил(метил)амино]-1-пиперидил]-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, 2-амино-N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-[2-метоксиэтил(метил)амино]-1-пиперидил]-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[1-[1-(3-ацетамидопропил)-4-пиперидил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, 2-амино-N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[1-[4-оксо-4-(1-пиперидил)бутил]-4-пиперидил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[1-[1-(1-ацетил-4-пиперидил)-4-пиперидил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]-2-аминопиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, 2-амино-N-[1-[1-(3-бензамидопропил)-4-пиперидил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, 2-амино-N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[1-[3-(2-оксопирролидин-1-ил)пропил]-4-пиперидил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, 2-амино-N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[1-(4-морфолино-4-оксобутил)-4-пиперидил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, 2-амино-N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[1-[4-(диметиламино)-4-оксобутил]-4-пиперидил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, 2-амино-N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[1-[4-(метиламино)-4-оксобутил]-4-пиперидил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[1-[1-(3-ацетамидопропил)-4-пиперидил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]-2-аминопиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, 2-амино-N-[1-[1-[3-[бензоил(метил)амино]пропил]-4-пиперидил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[1-[4-оксо-4-(тетрагидропиран-4-иламино)бутил]-4-пиперидил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[1-[4-(оксетан-3-иламино)-4-оксобутил]-4-пиперидил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[1-[3-(3-метил-2-оксоимидазолидин-1-ил)пропил]-4-пиперидил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[1-[3-(2-оксопирролидин-1-ил)пропил]-4-пиперидил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[1-[4-(этиламино)-4-оксобутил]-4-пиперидил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[1-[2-(метиламино)-2-оксоэтил]-4-пиперидил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[1-(3-морфолинопропил)-4-пиперидил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[1-(3-тиоморфолинопропил)-4-пиперидил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[1-[3-(метиламино)-3-оксопропил]-4-пиперидил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[1-[3-(1,1-диоксо-1,4-тиазинан-4-ил)пропил]-4-пиперидил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, 2-амино-N-[1-[1-(4-амино-4-оксобутил)-4-пиперидил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, 2-амино-N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[1-[3-(2-оксоимидазолидин-1-ил)пропил]-4-пиперидил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, 2-амино-N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[1-[3-(3-метил-2-оксоимидазолидин-1-ил)пропил]-4-пиперидил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, 2-амино-N-[1-[1-(3-амино-3-оксопропил)-4-пиперидил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, 2-амино-N-[1-[1-[3-(3-бензил-2-оксоимидазолидин-1-ил)пропил]-4-пиперидил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, 2-амино-N-[1-[1-[4-(бензиламино)-4-оксобутил]-4-пиперидил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[1-[4-(метиламино)-4-оксобутил]-4-пиперидил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[1-(4-морфолино-4-оксобутил)-4-пиперидил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[1-[1-(4-амино-4-оксобутил)-4-пиперидил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, 2-амино-N-[1-(азепан-4-ил)-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, 2-амино-N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-(1-метилазепан-4-ил)пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[1-[1-[(1-ацетил-4-пиперидил)метил]-4-пиперидил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]-2-аминопиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, 2-амино-N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-(1-изобутил-4-пиперидил)пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, этил-4-[4-[4-[(2-аминопиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбонил)амино]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-1-ил]-1-пиперидил]бутаноат, 2-амино-N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[1-(3-гидроксипропил)-4-пиперидил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, 2-амино-N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[1-(3-метилсульфонилпропил)-4-пиперидил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, 2-амино-N-[1-(1-бензил-4-пиперидил)-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, 2-амино-N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[1-(4-фенилбутил)-4-пиперидил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, 2-амино-N-[1-[1-(2-бензиолоксиэтил)-4-пиперидил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, 2-амино-N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[1-[4-(2-фенилэтокси)бутил]-4-пиперидил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, 2-амино-N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[(3S)-1-метилпирролидин-3-ил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, 2-амино-N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[(3R)-1-метилпирролидин-3-ил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, 2-амино-N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-(1-метил-4-пиперидил)пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, 2-амино-N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[(3R)-пирролидин-3-ил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, 2-амино-N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[(3S)-пирролидин-3-ил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[4-[4-[(1-цианоциклогексил)метил-метиламино]пиперидин-1-карбонил]фенил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[4-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-2-[4-(диметиламино)-1-пиперидил]тиазол-5-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[4-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-2-[4-[2-цианоэтил(метил)амино]-1-пиперидил]тиазол-5-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[4-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-2-[4-[(диметиламино)метил]-1-пиперидил]тиазол-5-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[4-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-2-[4-[2-(диметиламино)этил]-1-пиперидил]тиазол-5-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[4-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-2-[4-[метил(2-фенилэтил)амино]-1-пиперидил]тиазол-5-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[2-[4-[(4-амино-4-оксобутил)метиламино]-1-пиперидил]-4-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]тиазол-5-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[4-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-2-[4-(3-фторазетидин-1-ил)-1-пиперидил]тиазол-5-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[4-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-2-[3-(1-пиперидил)азетидин-1-ил]тиазол-5-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[4-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-2-[4-(3,3-дифторазетидин-1-ил)-1-пиперидил]тиазол-5-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[4-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-2-[4-[4-(диметиламино)пиперидин-1-карбонил]-1-пиперидил]тиазол-5-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[4-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-2-[4-[метил(2,2,2-трифторэтил)амино]-1-пиперидил]тиазол-5-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[2-[4-[бутил(метил)амино]-1-пиперидил]-4-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]тиазол-5-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[4-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-2-[4-[метил[(3-метилоксетан-3-ил)метил]амино]-1-пиперидил]тиазол-5-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[2-[4-[бензил(метил)амино]-1-пиперидил]-4-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]тиазол-5-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[4-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-2-[4-[4-[метил(2,2,2-трифторэтил)амино]пиперидин-1-карбонил]-1-пиперидил]тиазол-5-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[4-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-2-[4-[(1-цианоциклогексил)метил-метиламино]-1-пиперидил]тиазол-5-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[4-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-2-[4-[4-[(1-цианоциклогексил)метил-метиламино]пиперидин-1-карбонил]-1-пиперидил]тиазол-5-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[4-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-2-(4-метилпиперазин-1-ил)тиазол-5-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[4-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-2-[4-(2-фенилэтил)пиперазин-1-ил]тиазол-5-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[4-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-2-[4-(циклопропилметил)пиперазин-1-ил]тиазол-5-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[4-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-2-[4-(2,2,2-трифторэтил)пиперазин-1-ил]тиазол-5-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[4-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-2-[3-(диметиламино)проп-1-инил]тиазол-5-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[2-[3-[бутил(метил)амино]проп-1-инил]-4-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]тиазол-5-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-(7-метил-2,7-диазаспиро[3,4]октан-2-ил)-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-(7-метил-2,7-диазаспиро[4,4]нонан-2-ил)-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-(9-метил-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-4-ил)-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-(6-метил-2,6-диазаспиро[3,3]гептан-2-ил)-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, 2-амино-N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-(9-метил-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-4-ил)-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-(7-метил-2,7-диазаспиро[3,5]нонан-2-ил)-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-(2,7-диазаспиро[3,5]нонан-2-ил)-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-(2-метил-2,7-диазаспиро[3,5]нонан-7-ил)-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-(2,6-диазаспиро[3,4]октан-6-ил)-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-(2,7-диазаспиро[3,4]октан-2-ил)-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-(2-метил-2,6-диазаспиро[3,4]октан-6-ил)-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-(8-метил-2,8-диазаспиро[4,5]декан-2-ил)-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-(2,8-диазаспиро[4,5]декан-8-ил)-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-(2-метил-2,8-диазаспиро[4,5]декан-8-ил)-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-(2-изобутил-2,8-диазаспиро[4,5]декан-8-ил)-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид,бензил-4-[[8-[2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-(пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбониламино)пиразол-1-ил]ацетил]-2,8-диазаспиро[4,5]декан-2-ил]метил]пиперидин-1-карбоксилат, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-(3-гидроксипропил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-[2-(2-гидроксиэтокси)этил]пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-(2-метилсульфонилэтил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-(4-этилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[(3R)-3-(гидроксиметил)-4-метилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[(3S)-3-(гидроксиметил)-4-метилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-оксо-2-(4-фенилпиперазин-1-ил)этил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-(4-цианофенил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-[(4-цианофенил)метил]пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-(2-гидроксиэтил)-1,4-диазепан-1-ил]-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[1-[2-(1,3,4,6,7,8,9,9а-октагидропиридо[1,2-a]пиразин-2-ил)-2-оксоэтил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[(1S,5R)-8-метил-3,8-диазабицикло[3,2,1]октан-3-ил]-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, 2-амино-N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, 2-амино-N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, 2-амино-N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, 2-амино-N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, 2-амино-N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-(4-этилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, 2-амино-N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-(циклопропилметил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, 2-амино-N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-(2-оксо-2-пиперазин-1-илэтил)пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, 2-амино-N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[(1S,4S)-5-метил-2,5-диазабицикло[2,2,1]гептан-2-ил]-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, 2-амино-N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[(3R,5S)-3,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, 2-амино-N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[(1R,4R)-5-метил-2,5-диазабицикло[2,2,1]гептан-2-ил]-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[4-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-2-[4-[4-(диметиламино)пиперидин-1-карбонил]фенил]тиазол-5-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[4-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-2-(4-пиридил)тиазол-5-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[4-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-2-[4-[(диметиламино)метил]фенил]тиазол-5-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[4-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-2-[4-[(3-фторазетидин-1-ил)метил]фенил]тиазол-5-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[4-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-2-[4-[(3,3-дифторазетидин-1-ил)метил]фенил]тиазол-5-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[4-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-2-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]тиазол-5-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[4-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-2-[4-(4-метилпиперазин-1-карбонил)фенил]тиазол-5-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[4-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-2-[[4-(диметиламино)-1-пиперидил]метил]тиазол-5-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[4-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-2-[[метил(2-фенилэтил)амино]метил]тиазол-5-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[2-[[(3aR,6aS)-2-метил-1,3,3а,4,6,6a-гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-ил]метил]-4-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]тиазол-5-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[4-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-2-(1-пиперидилметил)тиазол-5-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[2-[(3aR,6aS)-2-метил-1,3,3а,4,6,6a-гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-карбонил]-4-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]тиазол-5-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[4-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-2-[4-(диметиламино)пиперидин-1-карбонил]тиазол-5-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, 2-амино-N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-(гидроксиметил)-1-пиперидил]-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[(2S)-2-(1,2-дигидроксиэтил)пирролидин-1-ил]-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[(2S)-2-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил]-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-(3-гидрокси-3-метилпирролидин-1-ил)-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, 2-амино-N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[(3S)-3-гидроксипирролидин-1-ил]-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, 2-амино-N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[(3R)-3-гидроксипирролидин-1-ил]-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-гидрокси-4-(гидроксиметил)-1-пиперидил]-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, 2-амино-N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[2-(гидроксиметил)морфолин-4-ил]-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-(гидроксиметил)-1-пиперидил]-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид,N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-(2-гидроксиэтокси)-1-пиперидил]-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-гидрокси-4-(4-пиридил)-1-пиперидил]-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[2-(гидроксиметил)морфолин-4-ил]-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-(4-гидрокси-1-пиперидил)-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, 2-амино-N-[1-[2-(4-бензил-4-гидрокси-1-пиперидил)-2-оксоэтил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-(4-гидрокси-4-метил-1-пиперидил)-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-(4-циано-4-фенил-1-пиперидил)-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, 2-амино-N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, 2-амино-N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-(4-циано-4-фенил-1-пиперидил)-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-(3,6-дигидро-2H-пиридин-1-ил)-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, 2-амино-N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-оксо-2-(4-фенокси-1-пиперидил)этил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, 2-амино-N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-(4-гидрокси-4-фенил-1-пиперидил)-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-(2-морфолино-2-оксоэтил)пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-(4-гидрокси-4-фенил-1-пиперидил)-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, 2-амино-N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-(2-морфолино-2-оксоэтил)пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[[1-(гидроксиметил)циклопропил]метиламино]-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[(1-гидроксициклопентил)метил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[[1-(гидроксиметил)циклопропил]метиламино]-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-(2-метоксиэтиламино)этил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, 2-амино-N-[1-(2-аминоэтил)-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, 2-амино-N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[(1S,3R)-3-(метиламино)циклогексил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, 2-амино-N-[1-(3-аминоциклобутил)-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, 2-амино-N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[3-(метиламино)циклобутил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[этил-[(2-метил-4-пиридил)метил]амино]-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[(2-хлор-4-пиридил)метилэтиламино]-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[этил(3-пиридилметил)амино]-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[4-[4-(диметиламино)пиперидин-1-карбонил]фенил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[4-[4-[метил(2,2,2-трифторэтил)амино]пиперидин-1-карбонил]фенил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[1-(3-амино-3-иминопропил)-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[1-(4-амино-4-иминобутил)-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, этил-2-[2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-(пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбониламино)пиразол-1-ил]этиламино]ацетат, циклопентил-2-[2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-(пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбониламино)пиразол-1-ил]этиламино]ацетат, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-оксо-2-(1-пиперидил)этил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, этил-(2S)-2-амино-4-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-(пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбониламино)пиразол-1-ил]бутаноат, 2-[4-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1H-пиразол-1-ил]ацетил)пиперазин-1-ил]уксусная кислота, 2-[[1-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1H-пиразол-1-ил]этил)пиперидин-4-ил]амино]уксусная кислота, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-(2-[[2-(метилсульфанил)этил]амино]этил)-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[1-[2-(бензиламино)этил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[(пиридин-2-илметил)амино]этил]-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[(пиридин-4-илметил)амино]этил]-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-оксо-2-[4-(1-фенилэтил)пиперазин-1-ил]этил]-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-(2-метилпропил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил]-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-(2-[4-[(3-метилоксетан-3-ил)метил]пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-оксо-2-(4-пропилпиперазин-1-ил)этил]-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[1-[2-(4-бензилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-(2-[4-[2-(морфолин-4-ил)этил]пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, метил-2-[4-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1H-пиразол-1-ил]ацетил)пиперазин-1-ил]ацетат, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)пиридин-3-ил]-1-[(5-оксо-оксолан-2-ил)метил]-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-оксо-2-(пиперазин-1-ил)этил]-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-(2-[4-[(диметилкарбамоил)метил]пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид,N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-(2-[[(2-гидроксифенил)метил]амино]этил)-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-(2-[[(3-гидроксифенил)метил]амино]этил)-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-(2-[[(4-гидроксифенил)метил]амино]этил)-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, метил-2-[[1-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1H-пиразол-1-ил]ацетил)пиперидин-4-ил]амино]ацетат, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-(5-гидрокси-2-оксопиперидин-1-ил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил]-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, метил-3-[4-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1H-пиразол-1-ил]ацетил)пиперазин-1-ил]пропаноат, 3-[4-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1H-пиразол-1-ил]ацетил)пиперазин-1-ил]пропаноат, метил-1-[2-[4-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1H-пиразол-1-ил]ацетил)пиперазин-1-ил]этил]пиперидин-4-карбоксилат, этил-1-[2-[4-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1H-пиразол-1-ил]ацетил)пиперазин-1-ил]этил]пиперидин-4-карбоксилат, метил-1-[2-[4-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1H-пиразол-1-ил]ацетил)пиперазин-1-ил]этил]-4-метилпиперидин-4-карбоксилат, 2-(морфолин-4-ил)этил-1-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1H-пиразол-1-ил]ацетил)пиперидин-4-карбоксилат, этил-1-[2-[4-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1H-пиразол-1-ил]ацетил)пиперазин-1-ил]этил]-4-метилпиперидин-4-карбоксилат, 2-(диметиламино)этил-1-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1H-пиразол-1-ил]ацетил)пиперидин-4-карбоксилат, 2-(морфолин-4-ил)этил-1-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1H-пиразол-1-ил]ацетил)-4-метилпиперидин-4-карбоксилат, 2-(диметиламино)этил-1-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1H-пиразол-1-ил]ацетил)-4-метилпиперидин-4-карбоксилат, пиперидин-4-илметил-1-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1H-пиразол-1-ил]ацетил)пиперидин-4-карбоксилат, 1-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1H-пиразол-1-ил]ацетил)пиперидин-4-карбоновая кислота, 1-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1H-пиразол-1-ил]ацетил)-4-метилпиперидин-4-карбоновая кислота, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-(4-[метил[(5-оксо-оксолан-2-ил)метил]амино]пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил]-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, метил-3-[[1-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1H-пиразол-1-ил]ацетил)пиперидин-4-ил](метил)амино]пропаноат, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-([[4-(метилсульфанил)фенил]метил]амино)этил]-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-оксо-2-[4-(2-оксооксан-4-ил)пиперазин-1-ил]этил]-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-(морфолин-4-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил]-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил]-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-(2-[4-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-(2-оксо-2-[4-[(5-оксо-2,5-дигидрофуран-3-ил)метил]пиперазин-1-ил]этил)-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-(4-[метил[(5-оксо-2,5-дигидрофуран-3-ил)метил]амино]пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил]-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, 3-[4-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1H-пиразол-1-ил]ацетил)пиперазин-1-ил]пропановая кислота, трет-бутил-(3R,4R)-4-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1H-пиразол-1-ил]-3-гидроксипиперидин-1-карбоксилат, (3S,4S)-4-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1H-пиразол-1-ил]-3-гидроксипиперидин-1-карбоксилат, (3R,4R)-3-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1H-пиразол-1-ил]-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилат, трет-бутил-(3S,4S)-3-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1H-пиразол-1-ил]-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилат, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[(3R,4R)-3-гидроксипиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[(3S,4S)-3-гидроксипиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[(3R,4R)-4-гидроксипиперидин-3-ил]-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[(3S,4S)-4-гидроксипиперидин-3-ил]-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, этил-2-[(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1H-пиразол-1-ил]этил)(пиридин-3-илметил)амино]ацетат, 2-[(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1H-пиразол-1-ил]этил)(пиридин-3-илметил)амино]уксусная кислота, этил-2-[[1-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1H-пиразол-1-ил]ацетил)пиперидин-4-ил]амино]ацетат, 2-[[1-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1H-пиразол-1-ил]ацетил)пиперидин-4-ил]амино]уксусная кислота, этил-2-(4-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1H-пиразол-1-ил]пиперидин-1-ил)ацетат, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[(1,3-оксазол-2-илметил)амино]этил]-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[(пиридин-3-илметил)амино]этил]-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[(2S)-2-(метиламино)пропил]-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[(2S)-2-(диметиламино)пропил]-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[(2S)-2-(этиламино)пропил]-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-(2-[4-[2-(метилсульфанил)этил]пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-оксо-2-[4-(пропан-2-ил)пиперазин-1-ил]этил]-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-(циклопропилметил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил]-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид,N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-(2,4-диметилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-(3,4-диметилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-оксо-2-(2,2,4-триметилпиперазин-1-ил)этил]-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-оксо-2-(3,3,4-триметилпиперазин-1-ил)этил]-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-(2-[4-[2-(диметиламино)этил]пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-(1,3-оксазол-2-илметил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил]-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-(2-[[(5-оксо-оксолан-2-ил)метил]амино]этил)-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-(2-оксо-2-[4-[(5-оксо-оксолан-2-ил)метил]пиперазин-1-ил]этил)-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-(2-[4-[(метилкарбамоил)метил]пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-(2-[[(1R)-1-фенилэтил]амино]этил)-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-(2-[[(1S)-1-фенилэтил]амино]этил)-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, метил-2-[(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1H-пиразол-1-ил]этил)амино]ацетат, метил-(2S)-2-амино-4-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1H-пиразол-1-ил]бутаноат, (1-метилпиперидин-4-ил)метил-1-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1H-пиразол-1-ил]ацетил)пиперидин-4-карбоксилат, (1-метилпиперидин-4-ил)метил-1-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1H-пиразол-1-ил]ацетил)-4-метилпиперидин-4-карбоксилат, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-(2-[метил[(5-оксо-оксолан-2-ил)метил]амино]этил)-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, этил-3-[[1-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1H-пиразол-1-ил]ацетил)пиперидин-4-ил](метил)амино]пропаноат, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-оксо-2-[4-(5-оксо-оксолан-3-ил)пиперазин-1-ил]этил]-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил]-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[(2E)-4-(морфолин-4-ил)бут-2-ен-1-ил]-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[(2E)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бут-2-ен-1-ил]-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, 2-(метилтио)этил-2-(2-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-4-(пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамидо)-1H-пиразол-1-ил)этиламино)ацетат, этил-2-[4-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1H-пиразол-1-ил]ацетил)пиперазин-1-ил]ацетат, N-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-(2-(4-(4-метилпиперазин-1-карбонил)пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-(2-((S)-тетрагидрофуран-3-иламино)этил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-(2-(4-((2-(диметиламино)-2-оксоэтил)(метил)амино)пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-(2-(4-(2-(диметиламино)-2-оксоэтиламино)пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-(2-((R)-тетрагидрофуран-3-иламино)этил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-(2-гидрокси-3-морфолинопропил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-(3-(диметиламино)-2-гидроксипропил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-(2-гидрокси-3-(пиперидин-1-ил)пропил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-(2-(4-(2-цианоэтил)пиперазин-1-ил)-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-(2-оксо-2-(4-(3-оксопиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил)этил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-(2-оксо-2-(4-(пиперазин-1-карбонил)пиперидин-1-ил)этил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-(2-(4-(3-цианопирролидин-1-ил)пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-(2-(4-метил-4-морфолинопиперидин-1-ил)-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-(3-(диметиламино)-2-оксопропил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-(3-морфолино-2-оксопропил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-(2-(4-((2-цианопропил)(метил)амино)пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-(2-((S)-3-циано-1,4'-бипиперидин-1'-ил)-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-(2-(1-метилпиперидин-4-илиден)этил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-(2-(4-(4-метил-3-оксопиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-(2-(2-оксопиперазин-1-ил)этил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-(2-оксо-3-(пиперидин-1-ил)пропил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-(2-(4-(2-цианопропиламино)пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-(2-(4-((2-цианоэтил)(метил)амино)циклогексилиден)этил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-(2-(4-(2-цианоэтиламино)циклогексилиден)этил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-(1-(2-(4-аминоциклогексилиден)этил)-3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-(2-(4-(((S)-2-(диметилкарбамоил)пирролидин-1-ил)метил)пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид,N-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-(2-(4-((S)-2-(диметилкарбамоил)пирролидин-1-ил)пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-(2-(4-(((S)-2-(метилкарбамоил)пирролидин-1-ил)метил)пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-(2-(4-((S)-2-(метилкарбамоил)пирролидин-1-ил)пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-(2-(4-((4-(2-(диметиламино)-2-оксоэтил)пиперазин-1-ил)метил)пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-(2-(4-((1-(2-(диметиламино)-2-оксоэтил)пиперидин-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-(2-оксо-2-(4-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-(2-(1-метил-гексагидропирроло[3,4-b]пиррол-5(1H)-ил)-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-(2-(4-((1-цианоциклопропил)(метил)амино)пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-(2-(4-(метил((R)-тетрагидрофуран-3-ил)амино)пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-(1-(2-(4-(((1,3-диоксолан-2-ил)метил)(метил)амино)пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил)-3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-(2-оксо-2-(4-тиоморфолинопиперидин-1-ил)этил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-(2-(4-(((1-(цианометил)циклопропил)метил)(метил)амино)пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-(2-(4-(1-цианоциклопропиламино)пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-(2-оксо-2-(4-(тетрагидрофуран-3-ил)пиперазин-1-ил)этил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-(2-(4-(метил((2-метил-1,3-диоксолан-2-ил)метил)амино)пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-(2-(октагидропирроло[3,4-b]пиридин-6-ил)-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-(2-(1-метил-октагидропирроло[3,4-b]пиридин-6-ил)-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-(1-(2-(4-(1,4-оксазепан-4-ил)пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил)-3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-(2-(4-(метил((S)-тетрагидрофуран-3-ил)амино)пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-(2-оксо-2-(4-тиоморфолинопиперидин-1-ил)этил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида оксид, N-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-(2-((3aS,6aS)-гексагидропирроло[3,4-b]пиррол-5(1H)-ил)-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-(2-оксо-2-(4-(2-оксопиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил)этил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-(2-(4-(3-цианоазетидин-1-ил)пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-(1-(2-(4-((1S,4S)-5-окса-2-аза-бицикло[2,2,1]гептан-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил)-3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-(2-(4-(4-метил-2-оксопиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-(2-(4-((R)-3-метилморфолино)пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-(1-(2-(4-(6-окса-3-аза-бицикло[3,1,1]гептан-3-ил)пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил)-3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-(2-(4-((S)-3-метилморфолино)пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-((1-(пиперидин-4-ил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-(2-(4-(2-морфолино-2-оксоэтокси)пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-((1-(1-метилпиперидин-4-ил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-((1-(1-(тетрагидрофуран-3-ил)пиперидин-4-ил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-(2-(4-(3-цианопропиламино)пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-((1-(1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиперидин-4-ил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-(2-оксо-2-(4-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)этил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-(2-(4-(метил(оксетан-3-ил)амино)пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-(2-оксо-2-(4-(2-тиоморфолиноэтил)пиперазин-1-ил)этил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-(2-(4-(3-цианопропил)пиперазин-1-ил)-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-(2-(4-циано-1,4'-бипиперидин-1'-ил)-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-(2-(4-(2,2-дифторпропиламино)пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-(2-(4-((3-цианопропил)(метил)амино)пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-(2-(4-((2-циано-2-метилпропил)(метил)амино)пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-(2-(4-(2-циано-2-метилпропиламино)пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-(2-(4-(((1-цианоциклопропил)метил)(метил)амино)пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид и N-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-(2-(4-(((1-цианоциклопропил)метил)амино)пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, или его фармацевтически приемлемая соль.

2. Соединение по п.1, выбранное из следующей группы: N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-(4-пиперидил)пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, 2-амино-N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-(4-пиперидил)пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[1-[2-[(3aS,6aR)-2-метил-1,3,3а,4,6,6a-гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-ил]-2-оксоэтил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[1-[2-[(3aR,6aS)-2,3,3a,4,6,6а-гексагидро-1H-пирроло[3,4-c]пиррол-5-ил]-2-оксоэтил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[1-[2-[(3aS,6aR)-2-этил-1,3,3а,4,6,6a-гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-ил]-2-оксоэтил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[1-[2-[(3aS,6aR)-2-(циклопропилметил)-1,3,3a,4,6,6a-гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-ил]-2-оксоэтил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[1-[2-[(3aS,6aR)-2-метил-1,3,3а,4,6,6a-гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-ил]-2-оксоэтил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]-5-аминопиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[1-[2-[(3aR,6aS)-2-метил-1,3,3а,4,6,6a-гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-ил]-2-оксоэтил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]-6-метилпиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-[2-цианоэтил(метил)амино]-1-пиперидил]-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[1-[1-(3-ацетамидопропил)-4-пиперидил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[4-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-2-[4-(диметиламино)-1-пиперидил]тиазол-5-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[4-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-2-[4-[2-цианоэтил(метил)амино]-1-пиперидил]тиазол-5-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[4-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-2-(4-метилпиперазин-1-ил)тиазол-5-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[4-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-2-[3-(диметиламино)проп-1-инил]тиазол-5-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-(7-метил-2,7-диазаспиро[3.4]октан-2-ил)-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-(4-этилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[4-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-2-[4-[4-(диметиламино)пиперидин-1-карбонил]фенил]тиазол-5-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[4-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-2-[[4-(диметиламино)-1-пиперидил]метил]тиазол-5-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[2-[(3aR,6aS)-2-метил-1,3,3а,4,6,6a-гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-карбонил]-4-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]тиазол-5-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, 2-амино-N-[1-(3-аминоциклобутил)-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[4-[4-(диметиламино)пиперидин-1-карбонил]фенил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[1-(3-амино-3-иминопропил)-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, этил-2-[2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-(пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбониламино)пиразол-1-ил]этиламино]ацетат, 2-[4-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1H-пиразол-1-ил]ацетил)пиперазин-1-ил]уксусная кислота, 2-[[1-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1H-пиразол-1-ил]этил)пиперидин-4-ил]амино]уксусная кислота, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-(2-[[2-(метилсульфанил)этил]амино]этил)-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[1-[2-(бензиламино)этил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[(пиридин-2-илметил)амино]этил]-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[(пиридин-4-илметил)амино]этил]-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-оксо-2-[4-(1-фенилэтил)пиперазин-1-ил]этил]-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-(2-метилпропил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил]-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-(2-[4-[(3-метилоксетан-3-ил)метил]пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-оксо-2-(4-пропилпиперазин-1-ил)этил]-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[1-[2-(4-бензилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-(2-[4-[2-(морфолин-4-ил)этил]пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, метил-2-[4-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1H-пиразол-1-ил]ацетил1)пиперазин-1-ил]ацетат, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)пиридин-3-ил]-1-[(5-оксо-оксолан-2-ил)метил]-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-оксо-2-(пиперазин-1-ил)этил]-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-(2-[4-[(диметилкарбамоил)метил]пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-(2-[[(2-гидроксифенил)метил]амино]этил)-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-(2-[[(3-гидроксифенил)метил]амино]этил)-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-(2-[[(4-гидроксифенил)метил]амино]этил)-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, метил-2-[[1-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1H-пиразол-1-ил]ацетил)пиперидин-4-ил]амино]ацетат, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-(5-гидрокси-2-оксопиперидин-1-ил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил]-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, метил-3-[4-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1H-пиразол-1-ил]ацетил)пиперазин-1-ил]пропаноат, 3-[4-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1H-пиразол-1-ил]ацетил)пиперазин-1-ил]пропаноат, метил-1-[2-[4-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1H-пиразол-1-ил]ацетил)пиперазин-1-ил]этил]пиперидин-4-карбоксилат, этил-1-[2-[4-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1H-пиразол-1-ил]ацетил)пиперазин-1-ил]этил]пиперидин-4-карбоксилат, метил-1-[2-[4-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1H-пиразол-1-ил]ацетил)пиперазин-1-ил]этил]-4-метилпиперидин-4-карбоксилат, 2-(морфолин-4-ил)этил-1-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1H-пиразол-1-ил]ацетил)пиперидин-4-карбоксилат, этил-1-[2-[4-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1H-пиразол-1-ил]ацетил)пиперазин-1-ил]этил]-4-метилпиперидин-4-карбоксилат, 2-(диметиламино)этил-1-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1H-пиразол-1-ил]ацетил)пиперидин-4-карбоксилат, 2-(морфолин-4-ил)этил-1-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1H-пиразол-1-ил]ацетил)-4-метилпиперидин-4-карбоксилат, 2-(диметиламино)этил-1-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1H-пиразол-1-ил]ацетил)-4-метилпиперидин-4-карбоксилат, пиперидин-4-илметил-1-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1H-пиразол-1-ил]ацетил)пиперидин-4-карбоксилат, 1-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1H-пиразол-1-ил]ацетил)пиперидин-4-карбоновая кислота, 1-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1H-пиразол-1-ил]ацетил)-4-метилпиперидин-4-карбоновая кислота, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-(4-[метил[(5-оксо-оксолан-2-ил)метил]амино]пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил]-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, метил-3-[[1-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1H-пиразол-1-ил]ацетил)пиперидин-4-ил](метил)амино]пропаноат, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-([[4-(метилсульфанил)фенил]метил]амино)этил]-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-оксо-2-[4-(2-оксооксан-4-ил)пиперазин-1-ил]этил]-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-(морфолин-4-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил]-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил]-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-(2-[4-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-(2-оксо-2-[4-[(5-оксо-2,5-дигидрофуран-3-ил)метил]пиперазин-1-ил]этил)-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-(4-[метил[(5-оксо-2,5-дигидрофуран-3-ил)метил]амино]пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил]-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, 3-[4-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1H-пиразол-1-ил]ацетил)пиперазин-1-ил]пропановая кислота, трет-бутил-(3R,4R)-4-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1H-пиразол-1-ил]-3-гидроксипиперидин-1-карбоксилат, (3S,4S)-4-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1H-пиразол-1-ил]-3-гидроксипиперидин-1-карбоксилат, (3R,4R)-3-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1H-пиразол-1-ил]-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилат, трет-бутил-(3S,4S)-3-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1H-пиразол-1-ил]-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилат, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[(3R,4R)-3-гидроксипиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[(3S,4S)-3-гидроксипиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[(3R,4R)-4-гидроксипиперидин-3-ил]-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[(3S,4S)-4-гидроксипиперидин-3-ил]-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, этил-2-[(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1H-пиразол-1-ил]этил)(пиридин-3-илметил)амино]ацетат, 2-[(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1H-пиразол-1-ил]этил)(пиридин-3-илметил)амино]уксусная кислота, этил-2-[[1-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1H-пиразол-1-ил]ацетил)пиперидин-4-ил]амино]ацетат, 2-[[1-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1H-пиразол-1-ил]ацетил)пиперидин-4-ил]амино]уксусная кислота, этил-2-(4-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1H-пиразол-1-ил]пиперидин-1-ил)ацетат, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[(1,3-оксазол-2-илметил)амино]этил]-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[(пиридин-3-илметил)амино]этил]-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[(2S)-2-(метиламино)пропил]-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[(2S)-2-(диметиламино)пропил]-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[(2S)-2-(этиламино)пропил]-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-(2-[4-[2-(метилсульфанил)этил]пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-оксо-2-[4-(пропан-2-ил)пиперазин-1-ил]этил]-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-(циклопропилметил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил]-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-(2,4-диметилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-(3,4-диметилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-оксо-2-(2,2,4-триметилпиперазин-1-ил)этил]-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-оксо-2-(3,3,4-триметилпиперазин-1-ил)этил]-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-(2-[4-[2-(диметиламино)этил]пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-(1,3-оксазол-2-илметил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил]-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-(2-[[(5-оксо-оксолан-2-ил)метил]амино]этил)-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид,N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-(2-оксо-2-[4-[(5-оксо-оксолан-2-ил)метил]пиперазин-1-ил]этил)-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-(2-[4-[(метилкарбамоил)метил]пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-(2-[[(1R)-1-фенилэтил]амино]этил)-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-(2-[[(1S)-1-фенилэтил]амино]этил)-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, метил-2-[(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1H-пиразол-1-ил]этил)амино]ацетат, метил-(2S)-2-амино-4-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1H-пиразол-1-ил]бутаноат, (1-метилпиперидин-4-ил)метил-1-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1H-пиразол-1-ил]ацетил)пиперидин-4-карбоксилат, (1-метилпиперидин-4-ил)метил-1-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1H-пиразол-1-ил]ацетил)-4-метилпиперидин-4-карбоксилат, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-(2-[метил[(5-оксо-оксолан-2-ил)метил]амино]этил)-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, этил-3-[[1-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1H-пиразол-1-ил]ацетил)пиперидин-4-ил](метил)амино]пропаноат, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-оксо-2-[4-(5-оксо-оксолан-3-ил)пиперазин-1-ил]этил]-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил]-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[(2E)-4-(морфолин-4-ил)бут-2-ен-1-ил]-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[(2E)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бут-2-ен-1-ил]-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, 2-(метилтио)этил-2-(2-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-4-(пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамидо)-1H-пиразол-1-ил)этиламино)ацетат, этил-2-[4-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1H-пиразол-1-ил]ацетил)пиперазин-1-ил]ацетат, N-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-(2-гидрокси-3-морфолинопропил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-(2-((S)-3-циано-1,4'-бипиперидин-1'-ил)-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-(2-(1-метилпиперидин-4-илиден)этил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-(2-(4-((2-цианоэтил)(метил)амино)циклогексилиден)этил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-(2-(4-(2-цианоэтиламино)циклогексилиден)этил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-((1-(пиперидин-4-ил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-((1-(1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиперидин-4-ил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид и N-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-(2-(4-(((1-цианоциклопропил)метил)амино)пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, или его фармацевтически приемлемая соль.

3. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из следующих соединений: 2-амино-N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-(4-пиперидил)пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[1-[2-[(3aS,6aR)-2-метил-1,3,3а,4,6,6a-гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-ил]-2-оксоэтил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[1-[2-[(3aR,6aS)-2-(2,2,2-трифторэтил)-1,3,3a,4,6,6а-гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-ил]-2-оксоэтил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-[2-цианоэтил(метил)амино]-1-пиперидил]-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-(диметиламино)-1-пиперидил]-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-[метил(2-фенилэтил)амино]-1-пиперидил]-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[1-[2-[4-[бензил(метил)амино]-1-пиперидил]-2-оксоэтил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-[метил(2,2,2-трифторэтил)амино]-1-пиперидил]-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-[(2,2-дифтор-2-фенилэтил)метиламино]-1-пиперидил]-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-[2,2-дифторпропил(метил)амино]-1-пиперидил]-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[4-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-2-[4-[метил(2,2,2-трифторэтил)амино]-1-пиперидил]тиазол-5-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[4-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-2-(4-метилпиперазин-1-ил)тиазол-5-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[4-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-2-[3-(диметиламино)проп-1-инил]тиазол-5-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-(4-этилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-(4-гидрокси-1-пиперидил)-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-(3,6-дигидро-2H-пиридин-1-ил)-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-(2-метоксиэтиламино)этил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[1-[2-(бензиламино)этил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, 2-(диметиламино)этил-1-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1H-пиразол-1-ил]ацетил)пиперидин-4-карбоксилат, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-(морфолин-4-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил]-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-(2-[4-[2-(метилсульфанил)этил]пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, этил-2-[4-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1H-пиразол-1-ил]ацетил)пиперазин-1-ил]ацетат, N-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-(2-(4-(2-циано-2-метилпропиламино)пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид и N-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-(2-(4-(((1-цианоциклопропил)метил)амино)пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, или его фармацевтически приемлемая соль.

4. Соединение по п.1, представляющее собой N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-[2-цианоэтил(метил)амино]-1-пиперидил]-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, или его фармацевтически приемлемая соль.

5. Соединение по п.1, представляющее собой 2-амино-N-[1-(3-аминоциклобутил)-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, или его фармацевтически приемлемая соль.

6. Соединение по п.1, представляющее собой N-[1-[2-(бензиламино)этил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, или его фармацевтически приемлемая соль.

7. Соединение по п.1, представляющее собой N-[1-[2-(4-бензилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, или его фармацевтически приемлемая соль.

8. Соединение по п.1, представляющее собой N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-(2-[[(3-гидроксифенил)метил]амино]этил)-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, или его фармацевтически приемлемая соль.

9. Соединение по п.1, представляющее собой метил-2-[[1-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1H-пиразол-1-ил]ацетил)пиперидин-4-ил]амино]ацетат, или его фармацевтически приемлемая соль.

10. Соединение по п.1, представляющее собой N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-(5-гидрокси-2-оксопиперидин-1-ил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил]-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, или его фармацевтически приемлемая соль.

11. Соединение по п.1, представляющее собой 2-(диметиламино)этил-1-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1H-пиразол-1-ил]ацетил)пиперидин-4-карбоксилат, или его фармацевтически приемлемая соль.

12. Соединение по п.1, представляющее собой 1-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1H-пиразол-1-ил]ацетил)пиперидин-4-карбоновую кислоту, или его фармацевтически приемлемая соль.

13. Соединение по п.1, представляющее собой N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-([[4-(метилсульфанил)фенил]метил]амино)этил]-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, или его фармацевтически приемлемая соль.

14. Соединение по п.1, представляющее собой N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-(4-[метил[(5-оксо-2,5-дигидрофуран-3-ил)метил]амино]пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил]-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, или его фармацевтически приемлемая соль.

15. Соединение по п.1, представляющее собой N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил]-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, или его фармацевтически приемлемая соль.

16. Соединение по п.1, представляющее собой этил-2-[4-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1H-пиразол-1-ил]ацетил)пиперазин-1-ил]ацетат, или его фармацевтически приемлемая соль.

17. Соединение по п.1, представляющее собой N-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-((1-(1-(тетрагидрофуран-3-ил)пиперидин-4-ил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, или его фармацевтически приемлемая соль.

18. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибиторной активностью в отношении Янус-киназы, содержащая соединение по любому из пп.1-17 и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или эксципиент.

19. Применение соединения по любому из пп.1-17 в терапии заболевания или состояния, отвечающего на ингибирование активности Янус-киназы.

20. Применение соединения по любому из пп.1-17 для лечения воспалительного заболевания.

21. Применение соединения по любому из пп.1-17 для изготовления лекарственного препарата для лечения воспалительного заболевания.

22. Применение по п.20 или 21, где воспалительное заболевание представляет собой астму.

(57) Реферат / Формула:

1. Соединение, выбранное из группы, состоящей из следующих соединений: N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-(4-пиперидил)пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, 2-амино-N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-(4-пиперидил)пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[1-[2-[(3aS,6aR)-2-метил-1,3,3а,4,6,6a-гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-ил]-2-оксоэтил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[1-[2-[(3aR,6aS)-2,3,3a,4,6,6а-гексагидро-1H-пирроло[3,4-c]пиррол-5-ил]-2-оксоэтил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[1-[2-[(3aS,6aR)-2-этил-1,3,3а,4,6,6a-гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-ил]-2-оксоэтил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[1-[2-[(3aS,6aR)-2-(циклопропилметил)-1,3,3a,4,6,6a-гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-ил]-2-оксоэтил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[1-[2-[(3aS,6aR)-2-метил-1,3,3а,4,6,6a-гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-ил]-2-оксоэтил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]-5-аминопиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[1-[2-[(3aR,6aS)-2-метил-1,3,3а,4,6,6a-гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-ил]-2-оксоэтил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]-6-метилпиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, 2-амино-N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-(2-метил-1,3,3а,4,6,6a-гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-ил)-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[1-[2-(2,3,3а,4,6,6a-гексагидро-1H-пирроло[3,4-c]пиррол-5-ил)-2-оксоэтил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]-2-аминопиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, 2-амино-N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-(2-этил-1,3,3а,4,6,6a-гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-ил)-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[1-[2-[(3aS,6aR)-2-изопропил-1,3,3a,4,6,6а-гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-ил]-2-оксоэтил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[1-[2-[(3aS,6aR)-2-(2-фенилэтил)-1,3,3a,4,6,6а-гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-ил]-2-оксоэтил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[1-[2-[(3aR,6aS)-2-(3-гидроксипропил)-1,3,3a,4,6,6а-гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-ил]-2-оксоэтил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, 3-гидроксипропил-(3aR,6aS)-2-[2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-(пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбониламино)пиразол-1-ил]ацетил]-1,3,3a,4,6,6а-гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-карбоксилат, N-[1-[2-[(3aR,6aR)-2-метил-3a-фенил-3,4,6,6а-тетрагидро-1H-пирроло[3,4-c]пиррол-5-ил]-2-оксоэтил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, бензил-4-[[(3aR,6aS)-5-[2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-(пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбониламино)пиразол-1-ил]ацетил]-1,3,3a,4,6,6а-гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-2-ил]метил]пиперидин-1-карбоксилат, N-[1-[2-[(3aR,6aS)-2-[3-(2-оксопирролидин-1-ил)пропил]-1,3,3a,4,6,6а-гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-ил]-2-оксоэтил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[1-[2-[(3aR,6aS)-2-(3-морфолинопропил)-1,3,3a,4,6,6a-гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-ил]-2-оксоэтил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[1-[2-[(3aR,7aS)-2,3,3а,4,5,6,7,7а-октагидропирроло[3,2-c]пиридин-1-ил]-2-оксоэтил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[1-[2-[(3aS,7aR)-1,2,3,3a,4,6,7,7a-октагидропирроло[3,4-c]пиридин-5-ил]-2-оксоэтил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[1-[2-[(3aS,6aR)-2-[(1-ацетил-4-пиперидил)метил]-1,3,3a,4,6,6a-гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-ил]-2-оксоэтил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, этил-4-[[(3aS,6aR)-5-[2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-(пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбониламино)пиразол-1-ил]ацетил]-1,3,3a,4,6,6а-гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-2-ил]метил]пиперидин-1-карбоксилат, N-[1-[2-[(3aS,7aR)-5-метил-3,3a,4,6,7,7а-гексагидро-2H-пирроло[3,2-c]пиридин-1-ил]-2-оксоэтил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[1-[2-[(3aR,7aS)-2-метил-3,3a,4,6,7,7а-гексагидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-5-ил]-2-оксоэтил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[1-[2-[(3aR,6aS)-2-(тетрагидропиран-4-илметил)-1,3,3a,4,6,6a-гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-ил]-2-оксоэтил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[1-[2-[(3aS,6aR)-2-(3-метилсульфонилпропил)-1,3,3a,4,6,6a-гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-ил]-2-оксоэтил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[1-[2-[(3aS,6aR)-2-изобутил-1,3,3а,4,6,6а-гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-ил]-2-оксоэтил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-(1-метил-3,3a,4,6,7,7а-гексагидро-2H-пирроло[3,2-c]пиридин-5-ил)-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-(5-метил-3,3a,4,6,7,7а-гексагидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-2-ил)-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[1-[2-[(3aS,6aR)-2-(2-метилсульфонилэтил)-1,3,3a,4,6,6a-гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-ил]-2-оксоэтил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[1-[2-[(3aS,6aR)-2-[3-(2-оксооксазолидин-3-ил)пропил]-1,3,3a,4,6,6a-гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-ил]-2-оксоэтил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[1-[2-[(3aR,6aS)-2-[(4,4-дифторциклогексил)метил]-1,3,3a,4,6,6a-гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-ил]-2-оксоэтил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[1-[2-[(3aR,6aS)-2-[(1-метилсульфонил-4-пиперидил)метил]-1,3,3a,4,6,6a-гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-ил]-2-оксоэтил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[1-[2-[(3aR,6aS)-2-[[1-(тетрагидропиран-4-карбонил)-4-пиперидил]метил]-1,3,3a,4,6,6а-гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-ил]-2-оксоэтил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[1-[2-[(3aR,6aS)-2-[[1-(диметилкарбамоил)-4-пиперидил]метил]-1,3,3a,4,6,6а-гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-ил]-2-оксоэтил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[1-[2-[(3aS,4S,6R,6aR)-6-(гидроксиметил)-2-метил-4-фенил-1,3,3a,4,6,6а-гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-ил]-2-оксоэтил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[1-[2-[(3aR,6aS)-2-(3-метоксипропил)-1,3,3a,4,6,6a-гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-ил]-2-оксоэтил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[1-[2-[(3aR,6aS)-2-[(3-метилоксетан-3-ил)метил]-1,3,3a,4,6,6a-гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-ил]-2-оксоэтил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[1-[2-[(3aR,6aS)-2-(циклобутилметил)-1,3,3a,4,6,6a-гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-ил]-2-оксоэтил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[1-[2-[(3aR,7aS)-1-метил-3,3a,4,6,7,7а-гексагидро-2H-пирроло[3,2-c]пиридин-5-ил]-2-оксоэтил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[1-[2-[(3aS,7aR)-1-метил-3,3a,4,6,7,7а-гексагидро-2H-пирроло[3,2-c]пиридин-5-ил]-2-оксоэтил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[1-[2-[(3aS,6aS)-2-метил-3a-фенил-3,4,6,6а-тетрагидро-1H-пирроло[3,4-c]пиррол-5-ил]-2-оксоэтил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[1-[2-[(3aR,6aR)-2-метил-3a-фенил-3,4,6,6a-тетрагидро-1H-пирроло[3,4-c]пиррол-5-ил]-2-оксоэтил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[1-[2-[(3aS,7aR)-5-метил-3,3a,4,6,7,7а-гексагидро-2H-пирроло[3,2-c]пиридин-1-ил]-2-оксоэтил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[1-[2-[(3aS,6aR)-2-[(1-гидроксициклогексил)метил]-1,3,3a,4,6,6a-гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-ил]-2-оксоэтил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[1-[2-[(3aS,6aR)-2-[(1-цианоциклогексил)метил]-1,3,3a,4,6,6a-гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-ил]-2-оксоэтил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[1-[2-[(3aR,7aS)-5-метил-3,3a,4,6,7,7а-гексагидро-2H-пирроло[3,2-c]пиридин-1-ил]-2-оксоэтил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[1-[2-[(3aS,7aS)-5-метил-3,3a,4,6,7,7а-гексагидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-2-ил]-2-оксоэтил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[1-[2-[(3aR,6aS)-2-(3-гидрокси-3-метилбутил)-1,3,3а,4,6,6а-гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-ил]-2-оксоэтил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, 3-[(3aR,6aS)-5-[2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-(пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбониламино)пиразол-1-ил]ацетил]-1,3,3a,4,6,6а-гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-2-ил]пропил морфолин-4-карбоксилат, N-[1-[2-[(3aR,6aS)-2-(циклогексилметил)-1,3,3a,4,6,6а-гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-ил]-2-оксоэтил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[1-[2-[(3aR,7aR)-5-метил-3,3a,4,6,7,7а-гексагидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-2-ил]-2-оксоэтил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[1-[2-[(3aR,6aS)-2-[3-(2-оксоиндолин-1-ил)пропил]-1,3,3a,4,6,6а-гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-ил]-2-оксоэтил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, 3-[(3aS,6aR)-5-[2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-(пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбониламино)пиразол-1-ил]ацетил]-1,3,3a,4,6,6а-гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-2-ил]пропил циклобутанкарбоксилат, 2-амино-N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-(1-метил-3,3a,4,6,7,7а-гексагидро-2H-пирроло[3,2-c]пиридин-5-ил)-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[1-[2-[(3aS,6aR)-2-(циклопропилметил)-1,3,3a,4,6,6а-гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-ил]-2-оксоэтил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]-2-аминопиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[1-[2-[(3aS,6aR)-2-[(4,4-дифторциклогексил)метил]-1,3,3a,4,6,6а-гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-ил]-2-оксоэтил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]-2-аминопиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[1-[2-[(3aR,6aS)-2-(2,2,2-трифторэтил)-1,3,3a,4,6,6а-гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-ил]-2-оксоэтил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[1-[2-[(3aR,6aS)-2-[2-[(4-хлорфенил)метокси]этил]-1,3,3a,4,6,6а-гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-ил]-2-оксоэтил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[1-[2-[(3aR,7aR)-5-метил-3,3a,4,6,7,7а-гексагидро-2H-пирроло[3,2-c]пиридин-1-ил]-2-оксоэтил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[1-[2-[(3aS,7aS)-5-метил-3,3a,4,6,7,7а-гексагидро-2H-пирроло[3,2-c]пиридин-1-ил]-2-оксоэтил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-[2-цианоэтил(метил)амино]-1-пиперидил]-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[3-(диметиламино)азетидин-1-ил]-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[3-(диметиламино)пирролидин-1-ил]-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[1-[2-(4-амино-1-пиперидил)-2-оксоэтил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-(диметиламино)-1-пиперидил]-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-[2-метоксиэтил(метил)амино]-1-пиперидил]-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-оксо-2-(4-пирролидин-1-ил-1-пиперидил)этил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-[(диметиламино)метил]-1-пиперидил]-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[(3R)-3-[(диметиламино)метил]-1-пиперидил]-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[(3S)-3-[(диметиламино)метил]-1-пиперидил]-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-[2-(диметиламино)этокси]-1-пиперидил]-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-[(диметиламино)метил]-4-гидрокси-1-пиперидил]-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, 2-амино-N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-(этиламино)-1-пиперидил]-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, 2-амино-N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-[(3R)-3-гидроксипирролидин-1-ил]-1-пиперидил]-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, 2-амино-N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-[(3S)-3-гидроксипирролидин-1-ил]-1-пиперидил]-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, 2-амино-N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[(2R)-2-[(диметиламино)метил]пирролидин-1-ил]-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, 2-амино-N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[(2S)-2-[(диметиламино)метил]пирролидин-1-ил]-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-[(диметиламино)метил]-4-фенил-1-пиперидил]-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид,N-[1-[2-[(2S)-2-(аминометил)пирролидин-1-ил]-2-оксоэтил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, 2-амино-N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[(3S)-3-[(диметиламино)метил]-1-пиперидил]-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-(метиламино)-1-пиперидил]-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-(циклобутиламино)-1-пиперидил]-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-[метил(2-фенилэтил)амино]-1-пиперидил]-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-[метил[2-(2-пиридил)этил]амино]-1-пиперидил]-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-(2-цианоэтиламино)-1-пиперидил]-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-[[4-(диметиламино)-4-оксобутил]метиламино]-1-пиперидил]-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-оксо-2-[4-(2-фенилэтиламино)-1-пиперидил]этил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-[2-(4-гидроксифенил)этилметиламино]-1-пиперидил]-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-[2-(4-гидроксифенил)этиламино]-1-пиперидил]-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-[2-(4-хлорфенил)этиламино]-1-пиперидил]-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-оксо-2-[4-[2-[4-(трифторметил)фенил]этиламино]-1-пиперидил]этил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-[2-(4-хлорфенил)этилметиламино]-1-пиперидил]-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-[2-(4-метоксифенил)этилметиламино]-1-пиперидил]-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-[метил[(3-метилоксетан-3-ил)метил]амино]-1-пиперидил]-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-[метил[2-[4-(трифторметил)фенил]этил]амино]-1-пиперидил]-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[1-[2-[4-[бензил(метил)амино]-1-пиперидил]-2-оксоэтил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-[метил(2,2,2-трифторэтил)амино]-1-пиперидил]-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-[метил(2-феноксиэтил)амино]-1-пиперидил]-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-[2-циклогексилэтил(метил)амино]-1-пиперидил]-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-[(2,2-дифтор-2-фенилэтил)метиламино]-1-пиперидил]-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-оксо-2-[4-[2-фенилэтил(2,2,2-трифторэтил)амино]-1-пиперидил]этил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[1-[2-[4-[2-(4-бромфенокси)этилметиламино]-1-пиперидил]-2-оксоэтил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[1-[2-[4-[2-(2-бромфенокси)этилметиламино]-1-пиперидил]-2-оксоэтил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-[2-(2-хлорфенокси)этилметиламино]-1-пиперидил]-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-[2-(4-хлорфенокси)этилметиламино]-1-пиперидил]-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[1-[2-[4-[бутил-[2-(4-метилфенокси)этил]амино]-1-пиперидил]-2-оксоэтил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[1-[2-[4-[аллил-[2-(4-метилфенокси)этил]амино]-1-пиперидил]-2-оксоэтил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-[метил[2-(4-метилфенокси)этил]амино]-1-пиперидил]-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-[(4,4-дифтор-1-пиперидил)метил]-4-фенил-1-пиперидил]-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[1-[2-[4-[1,3-бензодиоксол-2-илметил(метил)амино]-1-пиперидил]-2-оксоэтил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-[метил[(3-феноксифенил)метил]амино]-1-пиперидил]-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-[(1-цианоциклогексил)метил-метиламино]-1-пиперидил]-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[1-[2-[4-[бутил(2,2,2-трифторэтил)амино]-1-пиперидил]-2-оксоэтил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[1-[2-[4-[бензил(2,2,2-трифторэтил)амино]-1-пиперидил]-2-оксоэтил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-[(3-метилоксетан-3-ил)метил-(3,3,3-трифторпропил)амино]-1-пиперидил]-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[1-[2-[4-[бензил(3,3,3-трифторпропил)амино]-1-пиперидил]-2-оксоэтил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[1-[2-[4-[(4-бромфенил)метил-метиламино]-1-пиперидил]-2-оксоэтил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[1-[2-[4-[(4-трет-бутилфенил)метил-метиламино]-1-пиперидил]-2-оксоэтил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-[(3,4-дихлорфенил)метил-метиламино]-1-пиперидил]-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[1-[2-[4-[(3-бромфенил)метил-метиламино]-1-пиперидил]-2-оксоэтил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-[метил(3-фенилпропил)амино]-1-пиперидил]-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-[(4-изопропоксифенил)метил-метиламино]-1-пиперидил]-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-[(4-хлорфенил)метил-метиламино]-1-пиперидил]-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид,N-[1-[2-[4-[(4-бутоксифенил)метил-метиламино]-1-пиперидил]-2-оксоэтил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-[метил[[3-(трифторметил)фенил]метил]амино]-1-пиперидил]-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-[(2,4-диметилфенил)метил-метиламино]-1-пиперидил]-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-[метил(2-нафтилметил)амино]-1-пиперидил]-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[1-[2-[4-[(3-бром-4-фторфенил)метил-метиламино]-1-пиперидил]-2-оксоэтил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-оксо-2-[4-[(2,2,2-трифтор-1-фенилэтил)амино]-1-пиперидил]этил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[1-[2-[4-[(1-бензил-2,2,2-трифторэтил)метиламино]-1-пиперидил]-2-оксоэтил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-[2,2-дифторпропил(метил)амино]-1-пиперидил]-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-(5-хлоризоиндолин-2-ил)-1-пиперидил]-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, 2-амино-N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[3-(диметиламино)пирролидин-1-ил]-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, 2-амино-N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-[2-(диметиламино)этокси]-1-пиперидил]-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, 2-амино-N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[3-(диметиламино)азетидин-1-ил]-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, 2-амино-N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-(диметиламино)-1-пиперидил]-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, 2-амино-N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-[2-гидроксиэтил(метил)амино]-1-пиперидил]-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, 2-амино-N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-[2-метоксиэтил(метил)амино]-1-пиперидил]-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[1-[1-(3-ацетамидопропил)-4-пиперидил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, 2-амино-N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[1-[4-оксо-4-(1-пиперидил)бутил]-4-пиперидил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[1-[1-(1-ацетил-4-пиперидил)-4-пиперидил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]-2-аминопиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, 2-амино-N-[1-[1-(3-бензамидопропил)-4-пиперидил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, 2-амино-N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[1-[3-(2-оксопирролидин-1-ил)пропил]-4-пиперидил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, 2-амино-N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[1-(4-морфолино-4-оксобутил)-4-пиперидил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, 2-амино-N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[1-[4-(диметиламино)-4-оксобутил]-4-пиперидил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, 2-амино-N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[1-[4-(метиламино)-4-оксобутил]-4-пиперидил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[1-[1-(3-ацетамидопропил)-4-пиперидил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]-2-аминопиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, 2-амино-N-[1-[1-[3-[бензоил(метил)амино]пропил]-4-пиперидил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[1-[4-оксо-4-(тетрагидропиран-4-иламино)бутил]-4-пиперидил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[1-[4-(оксетан-3-иламино)-4-оксобутил]-4-пиперидил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[1-[3-(3-метил-2-оксоимидазолидин-1-ил)пропил]-4-пиперидил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[1-[3-(2-оксопирролидин-1-ил)пропил]-4-пиперидил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[1-[4-(этиламино)-4-оксобутил]-4-пиперидил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[1-[2-(метиламино)-2-оксоэтил]-4-пиперидил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[1-(3-морфолинопропил)-4-пиперидил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[1-(3-тиоморфолинопропил)-4-пиперидил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[1-[3-(метиламино)-3-оксопропил]-4-пиперидил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[1-[3-(1,1-диоксо-1,4-тиазинан-4-ил)пропил]-4-пиперидил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, 2-амино-N-[1-[1-(4-амино-4-оксобутил)-4-пиперидил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, 2-амино-N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[1-[3-(2-оксоимидазолидин-1-ил)пропил]-4-пиперидил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, 2-амино-N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[1-[3-(3-метил-2-оксоимидазолидин-1-ил)пропил]-4-пиперидил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, 2-амино-N-[1-[1-(3-амино-3-оксопропил)-4-пиперидил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, 2-амино-N-[1-[1-[3-(3-бензил-2-оксоимидазолидин-1-ил)пропил]-4-пиперидил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, 2-амино-N-[1-[1-[4-(бензиламино)-4-оксобутил]-4-пиперидил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[1-[4-(метиламино)-4-оксобутил]-4-пиперидил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[1-(4-морфолино-4-оксобутил)-4-пиперидил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[1-[1-(4-амино-4-оксобутил)-4-пиперидил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, 2-амино-N-[1-(азепан-4-ил)-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, 2-амино-N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-(1-метилазепан-4-ил)пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[1-[1-[(1-ацетил-4-пиперидил)метил]-4-пиперидил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]-2-аминопиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, 2-амино-N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-(1-изобутил-4-пиперидил)пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, этил-4-[4-[4-[(2-аминопиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбонил)амино]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-1-ил]-1-пиперидил]бутаноат, 2-амино-N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[1-(3-гидроксипропил)-4-пиперидил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, 2-амино-N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[1-(3-метилсульфонилпропил)-4-пиперидил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, 2-амино-N-[1-(1-бензил-4-пиперидил)-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, 2-амино-N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[1-(4-фенилбутил)-4-пиперидил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, 2-амино-N-[1-[1-(2-бензиолоксиэтил)-4-пиперидил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, 2-амино-N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[1-[4-(2-фенилэтокси)бутил]-4-пиперидил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, 2-амино-N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[(3S)-1-метилпирролидин-3-ил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, 2-амино-N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[(3R)-1-метилпирролидин-3-ил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, 2-амино-N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-(1-метил-4-пиперидил)пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, 2-амино-N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[(3R)-пирролидин-3-ил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, 2-амино-N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[(3S)-пирролидин-3-ил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[4-[4-[(1-цианоциклогексил)метил-метиламино]пиперидин-1-карбонил]фенил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[4-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-2-[4-(диметиламино)-1-пиперидил]тиазол-5-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[4-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-2-[4-[2-цианоэтил(метил)амино]-1-пиперидил]тиазол-5-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[4-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-2-[4-[(диметиламино)метил]-1-пиперидил]тиазол-5-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[4-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-2-[4-[2-(диметиламино)этил]-1-пиперидил]тиазол-5-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[4-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-2-[4-[метил(2-фенилэтил)амино]-1-пиперидил]тиазол-5-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[2-[4-[(4-амино-4-оксобутил)метиламино]-1-пиперидил]-4-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]тиазол-5-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[4-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-2-[4-(3-фторазетидин-1-ил)-1-пиперидил]тиазол-5-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[4-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-2-[3-(1-пиперидил)азетидин-1-ил]тиазол-5-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[4-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-2-[4-(3,3-дифторазетидин-1-ил)-1-пиперидил]тиазол-5-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[4-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-2-[4-[4-(диметиламино)пиперидин-1-карбонил]-1-пиперидил]тиазол-5-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[4-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-2-[4-[метил(2,2,2-трифторэтил)амино]-1-пиперидил]тиазол-5-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[2-[4-[бутил(метил)амино]-1-пиперидил]-4-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]тиазол-5-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[4-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-2-[4-[метил[(3-метилоксетан-3-ил)метил]амино]-1-пиперидил]тиазол-5-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[2-[4-[бензил(метил)амино]-1-пиперидил]-4-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]тиазол-5-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[4-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-2-[4-[4-[метил(2,2,2-трифторэтил)амино]пиперидин-1-карбонил]-1-пиперидил]тиазол-5-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[4-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-2-[4-[(1-цианоциклогексил)метил-метиламино]-1-пиперидил]тиазол-5-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[4-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-2-[4-[4-[(1-цианоциклогексил)метил-метиламино]пиперидин-1-карбонил]-1-пиперидил]тиазол-5-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[4-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-2-(4-метилпиперазин-1-ил)тиазол-5-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[4-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-2-[4-(2-фенилэтил)пиперазин-1-ил]тиазол-5-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[4-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-2-[4-(циклопропилметил)пиперазин-1-ил]тиазол-5-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[4-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-2-[4-(2,2,2-трифторэтил)пиперазин-1-ил]тиазол-5-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[4-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-2-[3-(диметиламино)проп-1-инил]тиазол-5-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[2-[3-[бутил(метил)амино]проп-1-инил]-4-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]тиазол-5-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-(7-метил-2,7-диазаспиро[3,4]октан-2-ил)-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-(7-метил-2,7-диазаспиро[4,4]нонан-2-ил)-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-(9-метил-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-4-ил)-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-(6-метил-2,6-диазаспиро[3,3]гептан-2-ил)-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, 2-амино-N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-(9-метил-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-4-ил)-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-(7-метил-2,7-диазаспиро[3,5]нонан-2-ил)-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-(2,7-диазаспиро[3,5]нонан-2-ил)-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-(2-метил-2,7-диазаспиро[3,5]нонан-7-ил)-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-(2,6-диазаспиро[3,4]октан-6-ил)-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-(2,7-диазаспиро[3,4]октан-2-ил)-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-(2-метил-2,6-диазаспиро[3,4]октан-6-ил)-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-(8-метил-2,8-диазаспиро[4,5]декан-2-ил)-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-(2,8-диазаспиро[4,5]декан-8-ил)-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-(2-метил-2,8-диазаспиро[4,5]декан-8-ил)-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-(2-изобутил-2,8-диазаспиро[4,5]декан-8-ил)-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид,бензил-4-[[8-[2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-(пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбониламино)пиразол-1-ил]ацетил]-2,8-диазаспиро[4,5]декан-2-ил]метил]пиперидин-1-карбоксилат, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-(3-гидроксипропил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-[2-(2-гидроксиэтокси)этил]пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-(2-метилсульфонилэтил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-(4-этилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[(3R)-3-(гидроксиметил)-4-метилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[(3S)-3-(гидроксиметил)-4-метилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-оксо-2-(4-фенилпиперазин-1-ил)этил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-(4-цианофенил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-[(4-цианофенил)метил]пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-(2-гидроксиэтил)-1,4-диазепан-1-ил]-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[1-[2-(1,3,4,6,7,8,9,9а-октагидропиридо[1,2-a]пиразин-2-ил)-2-оксоэтил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[(1S,5R)-8-метил-3,8-диазабицикло[3,2,1]октан-3-ил]-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, 2-амино-N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, 2-амино-N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, 2-амино-N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, 2-амино-N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, 2-амино-N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-(4-этилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, 2-амино-N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-(циклопропилметил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, 2-амино-N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-(2-оксо-2-пиперазин-1-илэтил)пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, 2-амино-N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[(1S,4S)-5-метил-2,5-диазабицикло[2,2,1]гептан-2-ил]-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, 2-амино-N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[(3R,5S)-3,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, 2-амино-N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[(1R,4R)-5-метил-2,5-диазабицикло[2,2,1]гептан-2-ил]-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[4-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-2-[4-[4-(диметиламино)пиперидин-1-карбонил]фенил]тиазол-5-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[4-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-2-(4-пиридил)тиазол-5-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[4-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-2-[4-[(диметиламино)метил]фенил]тиазол-5-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[4-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-2-[4-[(3-фторазетидин-1-ил)метил]фенил]тиазол-5-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[4-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-2-[4-[(3,3-дифторазетидин-1-ил)метил]фенил]тиазол-5-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[4-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-2-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]тиазол-5-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[4-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-2-[4-(4-метилпиперазин-1-карбонил)фенил]тиазол-5-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[4-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-2-[[4-(диметиламино)-1-пиперидил]метил]тиазол-5-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[4-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-2-[[метил(2-фенилэтил)амино]метил]тиазол-5-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[2-[[(3aR,6aS)-2-метил-1,3,3а,4,6,6a-гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-ил]метил]-4-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]тиазол-5-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[4-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-2-(1-пиперидилметил)тиазол-5-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[2-[(3aR,6aS)-2-метил-1,3,3а,4,6,6a-гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-карбонил]-4-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]тиазол-5-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[4-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-2-[4-(диметиламино)пиперидин-1-карбонил]тиазол-5-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, 2-амино-N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-(гидроксиметил)-1-пиперидил]-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[(2S)-2-(1,2-дигидроксиэтил)пирролидин-1-ил]-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[(2S)-2-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил]-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-(3-гидрокси-3-метилпирролидин-1-ил)-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, 2-амино-N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[(3S)-3-гидроксипирролидин-1-ил]-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, 2-амино-N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[(3R)-3-гидроксипирролидин-1-ил]-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-гидрокси-4-(гидроксиметил)-1-пиперидил]-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, 2-амино-N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[2-(гидроксиметил)морфолин-4-ил]-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-(гидроксиметил)-1-пиперидил]-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид,N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-(2-гидроксиэтокси)-1-пиперидил]-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-гидрокси-4-(4-пиридил)-1-пиперидил]-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[2-(гидроксиметил)морфолин-4-ил]-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-(4-гидрокси-1-пиперидил)-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, 2-амино-N-[1-[2-(4-бензил-4-гидрокси-1-пиперидил)-2-оксоэтил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-(4-гидрокси-4-метил-1-пиперидил)-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-(4-циано-4-фенил-1-пиперидил)-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, 2-амино-N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, 2-амино-N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-(4-циано-4-фенил-1-пиперидил)-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-(3,6-дигидро-2H-пиридин-1-ил)-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, 2-амино-N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-оксо-2-(4-фенокси-1-пиперидил)этил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, 2-амино-N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-(4-гидрокси-4-фенил-1-пиперидил)-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-(2-морфолино-2-оксоэтил)пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-(4-гидрокси-4-фенил-1-пиперидил)-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, 2-амино-N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-(2-морфолино-2-оксоэтил)пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[[1-(гидроксиметил)циклопропил]метиламино]-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[(1-гидроксициклопентил)метил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[[1-(гидроксиметил)циклопропил]метиламино]-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-(2-метоксиэтиламино)этил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, 2-амино-N-[1-(2-аминоэтил)-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, 2-амино-N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[(1S,3R)-3-(метиламино)циклогексил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, 2-амино-N-[1-(3-аминоциклобутил)-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, 2-амино-N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[3-(метиламино)циклобутил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[этил-[(2-метил-4-пиридил)метил]амино]-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[(2-хлор-4-пиридил)метилэтиламино]-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[этил(3-пиридилметил)амино]-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[4-[4-(диметиламино)пиперидин-1-карбонил]фенил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[4-[4-[метил(2,2,2-трифторэтил)амино]пиперидин-1-карбонил]фенил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[1-(3-амино-3-иминопропил)-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[1-(4-амино-4-иминобутил)-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, этил-2-[2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-(пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбониламино)пиразол-1-ил]этиламино]ацетат, циклопентил-2-[2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-(пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбониламино)пиразол-1-ил]этиламино]ацетат, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-оксо-2-(1-пиперидил)этил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, этил-(2S)-2-амино-4-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-(пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбониламино)пиразол-1-ил]бутаноат, 2-[4-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1H-пиразол-1-ил]ацетил)пиперазин-1-ил]уксусная кислота, 2-[[1-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1H-пиразол-1-ил]этил)пиперидин-4-ил]амино]уксусная кислота, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-(2-[[2-(метилсульфанил)этил]амино]этил)-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[1-[2-(бензиламино)этил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[(пиридин-2-илметил)амино]этил]-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[(пиридин-4-илметил)амино]этил]-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-оксо-2-[4-(1-фенилэтил)пиперазин-1-ил]этил]-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-(2-метилпропил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил]-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-(2-[4-[(3-метилоксетан-3-ил)метил]пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-оксо-2-(4-пропилпиперазин-1-ил)этил]-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[1-[2-(4-бензилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-(2-[4-[2-(морфолин-4-ил)этил]пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, метил-2-[4-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1H-пиразол-1-ил]ацетил)пиперазин-1-ил]ацетат, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)пиридин-3-ил]-1-[(5-оксо-оксолан-2-ил)метил]-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-оксо-2-(пиперазин-1-ил)этил]-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-(2-[4-[(диметилкарбамоил)метил]пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид,N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-(2-[[(2-гидроксифенил)метил]амино]этил)-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-(2-[[(3-гидроксифенил)метил]амино]этил)-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-(2-[[(4-гидроксифенил)метил]амино]этил)-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, метил-2-[[1-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1H-пиразол-1-ил]ацетил)пиперидин-4-ил]амино]ацетат, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-(5-гидрокси-2-оксопиперидин-1-ил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил]-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, метил-3-[4-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1H-пиразол-1-ил]ацетил)пиперазин-1-ил]пропаноат, 3-[4-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1H-пиразол-1-ил]ацетил)пиперазин-1-ил]пропаноат, метил-1-[2-[4-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1H-пиразол-1-ил]ацетил)пиперазин-1-ил]этил]пиперидин-4-карбоксилат, этил-1-[2-[4-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1H-пиразол-1-ил]ацетил)пиперазин-1-ил]этил]пиперидин-4-карбоксилат, метил-1-[2-[4-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1H-пиразол-1-ил]ацетил)пиперазин-1-ил]этил]-4-метилпиперидин-4-карбоксилат, 2-(морфолин-4-ил)этил-1-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1H-пиразол-1-ил]ацетил)пиперидин-4-карбоксилат, этил-1-[2-[4-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1H-пиразол-1-ил]ацетил)пиперазин-1-ил]этил]-4-метилпиперидин-4-карбоксилат, 2-(диметиламино)этил-1-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1H-пиразол-1-ил]ацетил)пиперидин-4-карбоксилат, 2-(морфолин-4-ил)этил-1-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1H-пиразол-1-ил]ацетил)-4-метилпиперидин-4-карбоксилат, 2-(диметиламино)этил-1-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1H-пиразол-1-ил]ацетил)-4-метилпиперидин-4-карбоксилат, пиперидин-4-илметил-1-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1H-пиразол-1-ил]ацетил)пиперидин-4-карбоксилат, 1-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1H-пиразол-1-ил]ацетил)пиперидин-4-карбоновая кислота, 1-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1H-пиразол-1-ил]ацетил)-4-метилпиперидин-4-карбоновая кислота, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-(4-[метил[(5-оксо-оксолан-2-ил)метил]амино]пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил]-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, метил-3-[[1-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1H-пиразол-1-ил]ацетил)пиперидин-4-ил](метил)амино]пропаноат, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-([[4-(метилсульфанил)фенил]метил]амино)этил]-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-оксо-2-[4-(2-оксооксан-4-ил)пиперазин-1-ил]этил]-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-(морфолин-4-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил]-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил]-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-(2-[4-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-(2-оксо-2-[4-[(5-оксо-2,5-дигидрофуран-3-ил)метил]пиперазин-1-ил]этил)-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-(4-[метил[(5-оксо-2,5-дигидрофуран-3-ил)метил]амино]пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил]-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, 3-[4-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1H-пиразол-1-ил]ацетил)пиперазин-1-ил]пропановая кислота, трет-бутил-(3R,4R)-4-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1H-пиразол-1-ил]-3-гидроксипиперидин-1-карбоксилат, (3S,4S)-4-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1H-пиразол-1-ил]-3-гидроксипиперидин-1-карбоксилат, (3R,4R)-3-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1H-пиразол-1-ил]-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилат, трет-бутил-(3S,4S)-3-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1H-пиразол-1-ил]-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилат, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[(3R,4R)-3-гидроксипиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[(3S,4S)-3-гидроксипиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[(3R,4R)-4-гидроксипиперидин-3-ил]-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[(3S,4S)-4-гидроксипиперидин-3-ил]-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, этил-2-[(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1H-пиразол-1-ил]этил)(пиридин-3-илметил)амино]ацетат, 2-[(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1H-пиразол-1-ил]этил)(пиридин-3-илметил)амино]уксусная кислота, этил-2-[[1-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1H-пиразол-1-ил]ацетил)пиперидин-4-ил]амино]ацетат, 2-[[1-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1H-пиразол-1-ил]ацетил)пиперидин-4-ил]амино]уксусная кислота, этил-2-(4-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1H-пиразол-1-ил]пиперидин-1-ил)ацетат, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[(1,3-оксазол-2-илметил)амино]этил]-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[(пиридин-3-илметил)амино]этил]-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[(2S)-2-(метиламино)пропил]-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[(2S)-2-(диметиламино)пропил]-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[(2S)-2-(этиламино)пропил]-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-(2-[4-[2-(метилсульфанил)этил]пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-оксо-2-[4-(пропан-2-ил)пиперазин-1-ил]этил]-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-(циклопропилметил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил]-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид,N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-(2,4-диметилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-(3,4-диметилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-оксо-2-(2,2,4-триметилпиперазин-1-ил)этил]-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-оксо-2-(3,3,4-триметилпиперазин-1-ил)этил]-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-(2-[4-[2-(диметиламино)этил]пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-(1,3-оксазол-2-илметил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил]-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-(2-[[(5-оксо-оксолан-2-ил)метил]амино]этил)-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-(2-оксо-2-[4-[(5-оксо-оксолан-2-ил)метил]пиперазин-1-ил]этил)-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-(2-[4-[(метилкарбамоил)метил]пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-(2-[[(1R)-1-фенилэтил]амино]этил)-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-(2-[[(1S)-1-фенилэтил]амино]этил)-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, метил-2-[(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1H-пиразол-1-ил]этил)амино]ацетат, метил-(2S)-2-амино-4-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1H-пиразол-1-ил]бутаноат, (1-метилпиперидин-4-ил)метил-1-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1H-пиразол-1-ил]ацетил)пиперидин-4-карбоксилат, (1-метилпиперидин-4-ил)метил-1-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1H-пиразол-1-ил]ацетил)-4-метилпиперидин-4-карбоксилат, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-(2-[метил[(5-оксо-оксолан-2-ил)метил]амино]этил)-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, этил-3-[[1-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1H-пиразол-1-ил]ацетил)пиперидин-4-ил](метил)амино]пропаноат, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-оксо-2-[4-(5-оксо-оксолан-3-ил)пиперазин-1-ил]этил]-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил]-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[(2E)-4-(морфолин-4-ил)бут-2-ен-1-ил]-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[(2E)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бут-2-ен-1-ил]-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, 2-(метилтио)этил-2-(2-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-4-(пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамидо)-1H-пиразол-1-ил)этиламино)ацетат, этил-2-[4-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1H-пиразол-1-ил]ацетил)пиперазин-1-ил]ацетат, N-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-(2-(4-(4-метилпиперазин-1-карбонил)пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-(2-((S)-тетрагидрофуран-3-иламино)этил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-(2-(4-((2-(диметиламино)-2-оксоэтил)(метил)амино)пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-(2-(4-(2-(диметиламино)-2-оксоэтиламино)пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-(2-((R)-тетрагидрофуран-3-иламино)этил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-(2-гидрокси-3-морфолинопропил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-(3-(диметиламино)-2-гидроксипропил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-(2-гидрокси-3-(пиперидин-1-ил)пропил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-(2-(4-(2-цианоэтил)пиперазин-1-ил)-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-(2-оксо-2-(4-(3-оксопиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил)этил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-(2-оксо-2-(4-(пиперазин-1-карбонил)пиперидин-1-ил)этил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-(2-(4-(3-цианопирролидин-1-ил)пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-(2-(4-метил-4-морфолинопиперидин-1-ил)-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-(3-(диметиламино)-2-оксопропил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-(3-морфолино-2-оксопропил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-(2-(4-((2-цианопропил)(метил)амино)пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-(2-((S)-3-циано-1,4'-бипиперидин-1'-ил)-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-(2-(1-метилпиперидин-4-илиден)этил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-(2-(4-(4-метил-3-оксопиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-(2-(2-оксопиперазин-1-ил)этил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-(2-оксо-3-(пиперидин-1-ил)пропил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-(2-(4-(2-цианопропиламино)пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-(2-(4-((2-цианоэтил)(метил)амино)циклогексилиден)этил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-(2-(4-(2-цианоэтиламино)циклогексилиден)этил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-(1-(2-(4-аминоциклогексилиден)этил)-3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-(2-(4-(((S)-2-(диметилкарбамоил)пирролидин-1-ил)метил)пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид,N-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-(2-(4-((S)-2-(диметилкарбамоил)пирролидин-1-ил)пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-(2-(4-(((S)-2-(метилкарбамоил)пирролидин-1-ил)метил)пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-(2-(4-((S)-2-(метилкарбамоил)пирролидин-1-ил)пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-(2-(4-((4-(2-(диметиламино)-2-оксоэтил)пиперазин-1-ил)метил)пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-(2-(4-((1-(2-(диметиламино)-2-оксоэтил)пиперидин-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-(2-оксо-2-(4-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-(2-(1-метил-гексагидропирроло[3,4-b]пиррол-5(1H)-ил)-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-(2-(4-((1-цианоциклопропил)(метил)амино)пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-(2-(4-(метил((R)-тетрагидрофуран-3-ил)амино)пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-(1-(2-(4-(((1,3-диоксолан-2-ил)метил)(метил)амино)пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил)-3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-(2-оксо-2-(4-тиоморфолинопиперидин-1-ил)этил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-(2-(4-(((1-(цианометил)циклопропил)метил)(метил)амино)пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-(2-(4-(1-цианоциклопропиламино)пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-(2-оксо-2-(4-(тетрагидрофуран-3-ил)пиперазин-1-ил)этил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-(2-(4-(метил((2-метил-1,3-диоксолан-2-ил)метил)амино)пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-(2-(октагидропирроло[3,4-b]пиридин-6-ил)-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-(2-(1-метил-октагидропирроло[3,4-b]пиридин-6-ил)-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-(1-(2-(4-(1,4-оксазепан-4-ил)пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил)-3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-(2-(4-(метил((S)-тетрагидрофуран-3-ил)амино)пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-(2-оксо-2-(4-тиоморфолинопиперидин-1-ил)этил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида оксид, N-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-(2-((3aS,6aS)-гексагидропирроло[3,4-b]пиррол-5(1H)-ил)-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-(2-оксо-2-(4-(2-оксопиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил)этил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-(2-(4-(3-цианоазетидин-1-ил)пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-(1-(2-(4-((1S,4S)-5-окса-2-аза-бицикло[2,2,1]гептан-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил)-3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-(2-(4-(4-метил-2-оксопиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-(2-(4-((R)-3-метилморфолино)пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-(1-(2-(4-(6-окса-3-аза-бицикло[3,1,1]гептан-3-ил)пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил)-3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-(2-(4-((S)-3-метилморфолино)пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-((1-(пиперидин-4-ил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-(2-(4-(2-морфолино-2-оксоэтокси)пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-((1-(1-метилпиперидин-4-ил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-((1-(1-(тетрагидрофуран-3-ил)пиперидин-4-ил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-(2-(4-(3-цианопропиламино)пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-((1-(1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиперидин-4-ил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-(2-оксо-2-(4-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)этил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-(2-(4-(метил(оксетан-3-ил)амино)пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-(2-оксо-2-(4-(2-тиоморфолиноэтил)пиперазин-1-ил)этил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-(2-(4-(3-цианопропил)пиперазин-1-ил)-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-(2-(4-циано-1,4'-бипиперидин-1'-ил)-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-(2-(4-(2,2-дифторпропиламино)пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-(2-(4-((3-цианопропил)(метил)амино)пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-(2-(4-((2-циано-2-метилпропил)(метил)амино)пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-(2-(4-(2-циано-2-метилпропиламино)пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-(2-(4-(((1-цианоциклопропил)метил)(метил)амино)пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид и N-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-(2-(4-(((1-цианоциклопропил)метил)амино)пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, или его фармацевтически приемлемая соль.

2. Соединение по п.1, выбранное из следующей группы: N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-(4-пиперидил)пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, 2-амино-N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-(4-пиперидил)пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[1-[2-[(3aS,6aR)-2-метил-1,3,3а,4,6,6a-гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-ил]-2-оксоэтил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[1-[2-[(3aR,6aS)-2,3,3a,4,6,6а-гексагидро-1H-пирроло[3,4-c]пиррол-5-ил]-2-оксоэтил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[1-[2-[(3aS,6aR)-2-этил-1,3,3а,4,6,6a-гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-ил]-2-оксоэтил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[1-[2-[(3aS,6aR)-2-(циклопропилметил)-1,3,3a,4,6,6a-гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-ил]-2-оксоэтил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[1-[2-[(3aS,6aR)-2-метил-1,3,3а,4,6,6a-гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-ил]-2-оксоэтил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]-5-аминопиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[1-[2-[(3aR,6aS)-2-метил-1,3,3а,4,6,6a-гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-ил]-2-оксоэтил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]-6-метилпиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-[2-цианоэтил(метил)амино]-1-пиперидил]-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[1-[1-(3-ацетамидопропил)-4-пиперидил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[4-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-2-[4-(диметиламино)-1-пиперидил]тиазол-5-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[4-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-2-[4-[2-цианоэтил(метил)амино]-1-пиперидил]тиазол-5-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[4-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-2-(4-метилпиперазин-1-ил)тиазол-5-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[4-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-2-[3-(диметиламино)проп-1-инил]тиазол-5-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-(7-метил-2,7-диазаспиро[3.4]октан-2-ил)-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-(4-этилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[4-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-2-[4-[4-(диметиламино)пиперидин-1-карбонил]фенил]тиазол-5-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[4-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-2-[[4-(диметиламино)-1-пиперидил]метил]тиазол-5-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[2-[(3aR,6aS)-2-метил-1,3,3а,4,6,6a-гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-карбонил]-4-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]тиазол-5-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, 2-амино-N-[1-(3-аминоциклобутил)-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[4-[4-(диметиламино)пиперидин-1-карбонил]фенил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[1-(3-амино-3-иминопропил)-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, этил-2-[2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-(пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбониламино)пиразол-1-ил]этиламино]ацетат, 2-[4-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1H-пиразол-1-ил]ацетил)пиперазин-1-ил]уксусная кислота, 2-[[1-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1H-пиразол-1-ил]этил)пиперидин-4-ил]амино]уксусная кислота, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-(2-[[2-(метилсульфанил)этил]амино]этил)-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[1-[2-(бензиламино)этил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[(пиридин-2-илметил)амино]этил]-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[(пиридин-4-илметил)амино]этил]-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-оксо-2-[4-(1-фенилэтил)пиперазин-1-ил]этил]-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-(2-метилпропил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил]-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-(2-[4-[(3-метилоксетан-3-ил)метил]пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-оксо-2-(4-пропилпиперазин-1-ил)этил]-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[1-[2-(4-бензилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-(2-[4-[2-(морфолин-4-ил)этил]пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, метил-2-[4-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1H-пиразол-1-ил]ацетил1)пиперазин-1-ил]ацетат, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)пиридин-3-ил]-1-[(5-оксо-оксолан-2-ил)метил]-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-оксо-2-(пиперазин-1-ил)этил]-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-(2-[4-[(диметилкарбамоил)метил]пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-(2-[[(2-гидроксифенил)метил]амино]этил)-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-(2-[[(3-гидроксифенил)метил]амино]этил)-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-(2-[[(4-гидроксифенил)метил]амино]этил)-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, метил-2-[[1-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1H-пиразол-1-ил]ацетил)пиперидин-4-ил]амино]ацетат, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-(5-гидрокси-2-оксопиперидин-1-ил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил]-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, метил-3-[4-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1H-пиразол-1-ил]ацетил)пиперазин-1-ил]пропаноат, 3-[4-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1H-пиразол-1-ил]ацетил)пиперазин-1-ил]пропаноат, метил-1-[2-[4-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1H-пиразол-1-ил]ацетил)пиперазин-1-ил]этил]пиперидин-4-карбоксилат, этил-1-[2-[4-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1H-пиразол-1-ил]ацетил)пиперазин-1-ил]этил]пиперидин-4-карбоксилат, метил-1-[2-[4-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1H-пиразол-1-ил]ацетил)пиперазин-1-ил]этил]-4-метилпиперидин-4-карбоксилат, 2-(морфолин-4-ил)этил-1-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1H-пиразол-1-ил]ацетил)пиперидин-4-карбоксилат, этил-1-[2-[4-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1H-пиразол-1-ил]ацетил)пиперазин-1-ил]этил]-4-метилпиперидин-4-карбоксилат, 2-(диметиламино)этил-1-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1H-пиразол-1-ил]ацетил)пиперидин-4-карбоксилат, 2-(морфолин-4-ил)этил-1-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1H-пиразол-1-ил]ацетил)-4-метилпиперидин-4-карбоксилат, 2-(диметиламино)этил-1-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1H-пиразол-1-ил]ацетил)-4-метилпиперидин-4-карбоксилат, пиперидин-4-илметил-1-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1H-пиразол-1-ил]ацетил)пиперидин-4-карбоксилат, 1-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1H-пиразол-1-ил]ацетил)пиперидин-4-карбоновая кислота, 1-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1H-пиразол-1-ил]ацетил)-4-метилпиперидин-4-карбоновая кислота, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-(4-[метил[(5-оксо-оксолан-2-ил)метил]амино]пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил]-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, метил-3-[[1-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1H-пиразол-1-ил]ацетил)пиперидин-4-ил](метил)амино]пропаноат, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-([[4-(метилсульфанил)фенил]метил]амино)этил]-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-оксо-2-[4-(2-оксооксан-4-ил)пиперазин-1-ил]этил]-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-(морфолин-4-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил]-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил]-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-(2-[4-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-(2-оксо-2-[4-[(5-оксо-2,5-дигидрофуран-3-ил)метил]пиперазин-1-ил]этил)-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-(4-[метил[(5-оксо-2,5-дигидрофуран-3-ил)метил]амино]пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил]-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, 3-[4-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1H-пиразол-1-ил]ацетил)пиперазин-1-ил]пропановая кислота, трет-бутил-(3R,4R)-4-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1H-пиразол-1-ил]-3-гидроксипиперидин-1-карбоксилат, (3S,4S)-4-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1H-пиразол-1-ил]-3-гидроксипиперидин-1-карбоксилат, (3R,4R)-3-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1H-пиразол-1-ил]-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилат, трет-бутил-(3S,4S)-3-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1H-пиразол-1-ил]-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилат, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[(3R,4R)-3-гидроксипиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[(3S,4S)-3-гидроксипиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[(3R,4R)-4-гидроксипиперидин-3-ил]-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[(3S,4S)-4-гидроксипиперидин-3-ил]-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, этил-2-[(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1H-пиразол-1-ил]этил)(пиридин-3-илметил)амино]ацетат, 2-[(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1H-пиразол-1-ил]этил)(пиридин-3-илметил)амино]уксусная кислота, этил-2-[[1-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1H-пиразол-1-ил]ацетил)пиперидин-4-ил]амино]ацетат, 2-[[1-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1H-пиразол-1-ил]ацетил)пиперидин-4-ил]амино]уксусная кислота, этил-2-(4-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1H-пиразол-1-ил]пиперидин-1-ил)ацетат, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[(1,3-оксазол-2-илметил)амино]этил]-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[(пиридин-3-илметил)амино]этил]-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[(2S)-2-(метиламино)пропил]-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[(2S)-2-(диметиламино)пропил]-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[(2S)-2-(этиламино)пропил]-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-(2-[4-[2-(метилсульфанил)этил]пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-оксо-2-[4-(пропан-2-ил)пиперазин-1-ил]этил]-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-(циклопропилметил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил]-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-(2,4-диметилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-(3,4-диметилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-оксо-2-(2,2,4-триметилпиперазин-1-ил)этил]-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-оксо-2-(3,3,4-триметилпиперазин-1-ил)этил]-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-(2-[4-[2-(диметиламино)этил]пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-(1,3-оксазол-2-илметил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил]-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-(2-[[(5-оксо-оксолан-2-ил)метил]амино]этил)-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид,N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-(2-оксо-2-[4-[(5-оксо-оксолан-2-ил)метил]пиперазин-1-ил]этил)-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-(2-[4-[(метилкарбамоил)метил]пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-(2-[[(1R)-1-фенилэтил]амино]этил)-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-(2-[[(1S)-1-фенилэтил]амино]этил)-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, метил-2-[(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1H-пиразол-1-ил]этил)амино]ацетат, метил-(2S)-2-амино-4-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1H-пиразол-1-ил]бутаноат, (1-метилпиперидин-4-ил)метил-1-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1H-пиразол-1-ил]ацетил)пиперидин-4-карбоксилат, (1-метилпиперидин-4-ил)метил-1-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1H-пиразол-1-ил]ацетил)-4-метилпиперидин-4-карбоксилат, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-(2-[метил[(5-оксо-оксолан-2-ил)метил]амино]этил)-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, этил-3-[[1-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1H-пиразол-1-ил]ацетил)пиперидин-4-ил](метил)амино]пропаноат, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-оксо-2-[4-(5-оксо-оксолан-3-ил)пиперазин-1-ил]этил]-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил]-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[(2E)-4-(морфолин-4-ил)бут-2-ен-1-ил]-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[(2E)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бут-2-ен-1-ил]-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, 2-(метилтио)этил-2-(2-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-4-(пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамидо)-1H-пиразол-1-ил)этиламино)ацетат, этил-2-[4-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1H-пиразол-1-ил]ацетил)пиперазин-1-ил]ацетат, N-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-(2-гидрокси-3-морфолинопропил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-(2-((S)-3-циано-1,4'-бипиперидин-1'-ил)-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-(2-(1-метилпиперидин-4-илиден)этил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-(2-(4-((2-цианоэтил)(метил)амино)циклогексилиден)этил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-(2-(4-(2-цианоэтиламино)циклогексилиден)этил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-((1-(пиперидин-4-ил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-((1-(1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиперидин-4-ил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид и N-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-(2-(4-(((1-цианоциклопропил)метил)амино)пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, или его фармацевтически приемлемая соль.

3. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из следующих соединений: 2-амино-N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-(4-пиперидил)пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[1-[2-[(3aS,6aR)-2-метил-1,3,3а,4,6,6a-гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-ил]-2-оксоэтил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[1-[2-[(3aR,6aS)-2-(2,2,2-трифторэтил)-1,3,3a,4,6,6а-гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-ил]-2-оксоэтил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-[2-цианоэтил(метил)амино]-1-пиперидил]-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-(диметиламино)-1-пиперидил]-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-[метил(2-фенилэтил)амино]-1-пиперидил]-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[1-[2-[4-[бензил(метил)амино]-1-пиперидил]-2-оксоэтил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-[метил(2,2,2-трифторэтил)амино]-1-пиперидил]-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-[(2,2-дифтор-2-фенилэтил)метиламино]-1-пиперидил]-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-[2,2-дифторпропил(метил)амино]-1-пиперидил]-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[4-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-2-[4-[метил(2,2,2-трифторэтил)амино]-1-пиперидил]тиазол-5-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[4-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-2-(4-метилпиперазин-1-ил)тиазол-5-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[4-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-2-[3-(диметиламино)проп-1-инил]тиазол-5-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-(4-этилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-(4-гидрокси-1-пиперидил)-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-(3,6-дигидро-2H-пиридин-1-ил)-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-(2-метоксиэтиламино)этил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[1-[2-(бензиламино)этил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, 2-(диметиламино)этил-1-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1H-пиразол-1-ил]ацетил)пиперидин-4-карбоксилат, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-(морфолин-4-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил]-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-(2-[4-[2-(метилсульфанил)этил]пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, этил-2-[4-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1H-пиразол-1-ил]ацетил)пиперазин-1-ил]ацетат, N-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-(2-(4-(2-циано-2-метилпропиламино)пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид и N-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-(2-(4-(((1-цианоциклопропил)метил)амино)пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, или его фармацевтически приемлемая соль.

4. Соединение по п.1, представляющее собой N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-[2-цианоэтил(метил)амино]-1-пиперидил]-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, или его фармацевтически приемлемая соль.

5. Соединение по п.1, представляющее собой 2-амино-N-[1-(3-аминоциклобутил)-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, или его фармацевтически приемлемая соль.

6. Соединение по п.1, представляющее собой N-[1-[2-(бензиламино)этил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, или его фармацевтически приемлемая соль.

7. Соединение по п.1, представляющее собой N-[1-[2-(4-бензилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, или его фармацевтически приемлемая соль.

8. Соединение по п.1, представляющее собой N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-(2-[[(3-гидроксифенил)метил]амино]этил)-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, или его фармацевтически приемлемая соль.

9. Соединение по п.1, представляющее собой метил-2-[[1-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1H-пиразол-1-ил]ацетил)пиперидин-4-ил]амино]ацетат, или его фармацевтически приемлемая соль.

10. Соединение по п.1, представляющее собой N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-(5-гидрокси-2-оксопиперидин-1-ил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил]-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, или его фармацевтически приемлемая соль.

11. Соединение по п.1, представляющее собой 2-(диметиламино)этил-1-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1H-пиразол-1-ил]ацетил)пиперидин-4-карбоксилат, или его фармацевтически приемлемая соль.

12. Соединение по п.1, представляющее собой 1-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1H-пиразол-1-ил]ацетил)пиперидин-4-карбоновую кислоту, или его фармацевтически приемлемая соль.

13. Соединение по п.1, представляющее собой N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-([[4-(метилсульфанил)фенил]метил]амино)этил]-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, или его фармацевтически приемлемая соль.

14. Соединение по п.1, представляющее собой N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-(4-[метил[(5-оксо-2,5-дигидрофуран-3-ил)метил]амино]пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил]-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, или его фармацевтически приемлемая соль.

15. Соединение по п.1, представляющее собой N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил]-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, или его фармацевтически приемлемая соль.

16. Соединение по п.1, представляющее собой этил-2-[4-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1H-пиразол-1-ил]ацетил)пиперазин-1-ил]ацетат, или его фармацевтически приемлемая соль.

17. Соединение по п.1, представляющее собой N-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-((1-(1-(тетрагидрофуран-3-ил)пиперидин-4-ил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, или его фармацевтически приемлемая соль.

18. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибиторной активностью в отношении Янус-киназы, содержащая соединение по любому из пп.1-17 и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или эксципиент.

19. Применение соединения по любому из пп.1-17 в терапии заболевания или состояния, отвечающего на ингибирование активности Янус-киназы.

20. Применение соединения по любому из пп.1-17 для лечения воспалительного заболевания.

21. Применение соединения по любому из пп.1-17 для изготовления лекарственного препарата для лечения воспалительного заболевания.

22. Применение по п.20 или 21, где воспалительное заболевание представляет собой астму.

---

Евразийское OD 032488 (13) Bl
патентное
ведомство
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОМУ ПАТЕНТУ
(45) Дата публикации и выдачи патента 2019.06.28
(21) Номер заявки 201692338
(22) Дата подачи заявки 2015.05.22
(51) Int. Cl. C07D 487/04 (2006.01) A61K31/519 (2006.01) A61P11/06 (2006.01) A61P 29/00 (2006.01)
(54) СОЕДИНЕНИЯ 5-ХЛОР-ДИФТОРМЕТОКСИФЕНИЛПИРАЗОЛОПИРИМИДИНА, ПРЕДСТАВЛЯЮЩИЕ СОБОЙ ИНГИБИТОРЫ ЯНУС-КИНАЗЫ
(31) 62/002,547; 62/101,234; 62/130,098; PCT/CN2015/077176
(32) 2014.05.23; 2015.01.08; 2015.03.09; 2015.04.22
(33) US; US; US; CN
(43) 2017.04.28
(вв) PCT/EP2015/061350
(87) WO 2015/177326 2015.11.26
(71) (73) Заявитель и патентовладелец:
Ф. ХОФФМАНН-ЛЯ РОШ АГ (CH)
(72) Изобретатель:
Зак Марк Эдвард (US), Рэй Николас Чарльз, Гудакр Саймон Чарльз (GB), Мендонка Рохан, Келлар Терри (US), Чэн Юнь-Син, Ли Вэй, Юень По-вай
(CN)
(74) Представитель:
Хмара М.В., Новоселова С.В., Дощечкина В.В., Липатова И.И., Осипов К.В., Ильмер Е.Г., Пантелеев А.С. (RU)
(56) WO-A2-2011003065 WO-A1-2012129258
(57) В данном документе описаны соединения формулы (00А) и способы применения ингибиторов Янус-киназ.
Перекрестная ссылка на родственные заявки
Заявка на данное изобретение претендует на приоритет предварительной заявки на патент США № 62/002547, поданной 23 мая 2014 г.; предварительной заявки на патент США № 62/101234, поданной 8 января 2015 г.; предварительной заявки на патент США № 62/130098, поданной 9 марта 2015 г.; и международной заявки PCT/CN2015/077176, поданной 22 апреля 2015 г., каждая из которых включена в данный документ посредством ссылки во всей ее полноте.
Область изобретения
Область изобретения относится к соединениям формулы (00А) и ее подформул, которые являются ингибиторами Янус-киназы, такой как JAK1, а также к композициям, содержащим эти соединения, и к способам применения, включая, но не ограничиваясь этим, диагностику или лечение пациентов, страдающих от состояния, реагирующего на ингибирование киназы JAK.
Уровень техники
Цитокиновые пути опосредуют широкий спектр биологических функций, включая многие аспекты воспаления и иммунитета. Янус-киназы (JAK), в том числе JAK1, JAK2, JAK3 и TYK2, являются цито-плазматическими протеинкиназами, которые ассоциируют с рецепторами цитокинов типа I и типа II и регулируют передачу цитокиновых сигналов. Взаимодействие цитокина с родственными рецепторами вызывает активацию рецептора, ассоциированного с JAK, и это приводит к JAK-опосредованному фос-форилированию тирозина белков, преобразующих сигнал и активирующих транскрипцию (STAT), и в конечном счете к транскрипционной активации специфических наборов генов (Schindler et al., 2007, J. Biol. Chem. 282:20059-63). JAK1, JAK2 и TYK2 демонстрируют широкие паттерны экспрессии генов, в то время как экспрессия JAK3 ограничивается лейкоцитами. Цитокиновые рецепторы, как правило, функционируют как гетеродимеры, и в результате более чем один тип JAK-киназ, как правило, ассоциирован с рецепторными комплексами цитокинов. Во многих случаях конкретные JAK, ассоциированные с различными рецепторными комплексами цитокинов, были определены с помощью генетических исследований и подтверждены другими экспериментальными данными. Иллюстративные терапевтические преимущества ингибирования ферментов JAK описаны, например, в международной заявке WO 2013/014567.
JAK1 первоначально была идентифицирована при скрининге новых киназ (Wilks A.F., 1989, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 86:1603-1607). Генетические и биохимические исследования показали, что JAK1 функционально и физически ассоциирована с рецепторными комплексами интерферона типа I (например, IFN альфа), интерферона типа II (например, IFN гамма) и цитокинов IL-2 и IL-6 (Kisseleva et al., 2002, Gene 285:1-24; Levy et al., 2005, Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 3:651-662; O'Shea et al., 2002, Cell, 109 (suppl.):S121-S131). Мыши, нокаутные по JAK1, погибают перинатально из-за дефектов в передаче сигналов через рецептор LIF (Kisseleva et al., 2002, Gene 285:1-24; O'Shea et al., 2002, Cell, 109 (suppl.):S121-S131). Характеризация тканей, полученных от мышей, нокаутных по JAK1, продемонстрировала решающую роль этой киназы в путях IL-10, IL-2/IL-4 и IL-6. Гуманизированное моноклональное антитело, нацеленное на путь IL-6 (Tocilizumab), было одобрено Европейской комиссией для лечения ревматоидного артрита от умеренной до тяжелой степени (Scheinecker et al., 2009, Nat. Rev. Drug Discov. 8:273-274).
CD4- T-клетки играют важную роль в патогенезе астмы посредством продукции цитокинов Th2 в легких, в том числе IL-4, IL-9 и IL-13 (Conn et al., 2004, Annu. Rev. Immunol. 22:789-815). IL-4 и IL-13 индуцируют увеличенную продукцию слизи, привлечение эозинофилов в легкие, а также увеличенную продукцию IgE (Kasaian et al., 2008, Biochem. Pharmacol. 76(2):147-155). IL-9 приводит к активации тучных клеток, что усиливает симптомы астмы (Kearley et al., 2011, Am. J. Resp. Crit. Care Med., 183(7):865-875). Цепь IL-4Ra1 активирует JAK1 и связывается с IL-4 или с IL-13, объединяясь с общей гамма-цепью или с цепью IL-13Ra1 соответственно (Pernis et al., 2002, J. Clin. Invest. 109(10):1279-1283). Общая гамма-цепь может также объединяться с IL-9Ra для связывания IL-9, и IL-9Ra также активирует JAK1 (De-moulin et al., 1996, Mol. Cell Biol. 16(9):4710-4716). В то время как общая гамма-цепь активирует JAK3, было показано, что JAK1 доминирует над JAK3, и ингибирование JAK1 достаточно, чтобы инактивиро-вать передачу сигнала через общую гамма-цепь, несмотря на активность JAK3 (Haan et al., 2011, Chem. Biol. 18(3):314-323). Ингибирование передачи сигнала IL-4, IL-13 и IL-9 путем блокирования пути передачи сигнала JAK/STAT может облегчить симптомы астмы в доклинических моделях воспаления легких (Mathew et al., 2001, J. Exp. Med. 193(9): 1087-1096; Kudlacz et. al., 2008, Eur. J. Pharmacol. 582(1-3):154-
161).
Биохимические и генетические исследования показали связь между JAK2 и семействами одноцепо-чечных рецепторов цитокинов (например, EPO), IL-3 и интерферона гамма (Kisseleva et al., 2002, Gene 285:1-24; Levy et al., 2005, Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 3:651-662; O'Shea et al., 2002, Cell, 109 (suppl.): S121-S131). В соответствии с этим мыши, нокаутные по JAK2, умирают от анемии (O'Shea et al., 2002, Cell, 109 (suppl.): S121-S131). Мутации в JAK2, активирующие киназу (например, JAK2 V617F), ассоциированы с миелопролиферативными нарушениями у людей.
JAK3 ассоциирует исключительно с общей цитокиновой рецепторной гамма-цепью, которая присутствует в рецепторных комплексах цитокинов IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 и IL-21. JAK3 имеет решаю
щее значение для развития и пролиферации лимфоидных клеток, и мутации в JAK3 приводят к тяжелому комбинированному иммунодефициту (SClD) (O'Shea et al., 2002, Cell, 109 (suppl.): S121-S131). Ha основании их роли в регуляции лимфоцитов JAK3 и JAK3-опосредованные пути были мишенью при имму-нодепрессивных показаниях (например, при отторжении трансплантата и ревматоидном артрите) (O'Shea et al., 2002, Cell, 109 (suppl.): S121-S131).
TYK2 ассоциирует с рецепторными комплексами цитокинов интерферона типа I (например, IFN альфа), IL-6, IL-10, IL-12 и IL-23 (Kisseleva et al., 2002, Gene 285:1-24; Watford, W.T. & O'Shea, J.J., 2006, Immunity 25:695-697). В соответствии с этим первичные клетки, полученные от TYK2-дефицитного человека, дефектны в передачи сигнала от интерферона типа I, IL-6, IL-10, IL-12 и IL-23. Полностью человеческое моноклональное антитело, нацеленное на общую субъединицу р40 цитокинов IL-12 и IL-23 (Устекинумаб), было недавно одобрено Европейской комиссией для лечения бляшковидного псориаза от умеренной до тяжелой степени (Krueger et al., 2007, N. Engl. J. Med. 356:580-92; Reich et al., 2009, Nat. Rev. Drug Discov. 8:355-356). Кроме того, антитело, нацеленное на пути IL-12 и IL-23, прошло клинические испытания для лечения болезни Крона (Mannon et al., 2004, N. Engl. J. Med. 351:2069-79).
В данной области существует потребность в дополнительных или альтернативных подходах к лечению состояний, опосредованных JAK-киназами, таких как те, что описаны выше.
Сущность изобретения
В данном документе представлены 5-хлор-2-дифторметоксифенилпиразолопиримидиновые соединения, которые ингибируют одну или более чем одну из JAK-киназ.
Соответственно, один из аспектов данного изобретения включает соединение формулы (00А)
и его стереоизомеры и соли,
где R00 представляет собой Н или СН3;
R01 представляет собой Н или NH2;
представляет собой Н или NH2; кольцо Q представляет собой (i) или (ii):
где каждый из t1 и t2 независимо составляет 0 или 1;
XA и XB независимо выбраны из группы, состоящей из H, C1-C6-алкила, Q-Q-алкенила, -NRaRb, Q-Q-алкинила, 3-6-членного циклоалкила, 6-10-членного арила, 3-11-членного гетероциклоалкила, 5-6-членного гетероциклоалкенила и 5-10-членного гетероарила; где любой из XA и XB независимо представляет собой ^-Оз-алюш, Q-C/галкенил, Q-Q-алкинил, 3-6-членный циклоалкил, 6-10-членный арил, 3-11-членный гетероциклоалкил, 5-6-членный гетероциклоалкенил и 5-10-членный гетероарил, каждый из XA и XB независимо может быть замещен Y1, где Y1 выбран среди следующих:
(a) C1-C6-алкил, возможно замещенный Т1, где Т1 выбран из группы, состоящей из OH, галогена, CN, имино, 3-6-членного циклоалкила, 3-11-членного гетероциклоалкила, 3-11-членного гетероциклоал-кенила, 5-10-членного гетероарила, -O-(C1-C6-алкила), C(O)OH, оксетан-3-илметила, -C(O)O-(CrC6-алкила), -S^CrQ^boura), -SO^CrQ^bcmra), -NRaRb, -N(+)RaRbRc, где Rc представляет собой метил, -C(O)NRaRb, -(2-оксоиндолин-1-ил), -OC(O)-3-6-членный циклоалкил и фенил, где каждый алкил, цикло-алкил, гетероциклоалкил, гетероциклоалкенил, гетероарил и фенил в Т1 возможно замещен следующими заместителями: OH, -C^O-^-Q^bcmi), CrQ-алкил, галоген, CN, оксо, -(CrQ^rauOCONR^, -NRaRb, фенил или -O^CrQ^ram), возможно замещенный ОН;
(b) 3-11-членный гетероциклоалкил, -(C1-C6-алкилен)-3-11-членный гетероциклоалкил, -C(O)-3-11-членный гетероциклоалкил, -(C1-C6-алкилен)C(O)-3-11-членный гетероциклоалкил или -OC(O)-4-6-членный гетероциклоалкил; где гетероциклоалкил возможно замещен следующими заместителями: OH, галоген, CN, C1-C6-алкил, -(C1-C6-алкилен)-CF3, оксо, -C(O)-(C1-C6-алкил), -C(O)O-(C1-C6-алкил), -C(O)O-(C1-C6-алкилен)фенил, -SO2-(C1-C6-алкил), -C(O)NRaRb, -NRaRb, -(C1-C6-алкилен)фенил или -C(O)-4-6-членный гетероциклоалкил, возможно замещенный -NRaRb;
(c) N(+)(AA)3, где каждый АА независимо представляет собой Q-Q-алкил, возможно замещенный фенилом;
(d) 3-6-членный циклоалкил, возможно замещенный OH, галогеном, NRaRb или CN;
(e) CN, галоген или оксо;
(f) -C(O)-(Cl-C6-алкил), -C(O)OH, -C(O)O-(Cl-C6-алкилен)фенил, -SO2-(Cr С6 алкил), -C(O)NRaRb или -C(O)-4-6-членный гетероциклоалкил, возможно замещенный -(Q-Q-алкилом) или -NRaRb, или -QO^^Q-Q^COUI), возможно замещенный OH, NRaRb, или 3-11-членный гетероциклоалкил, где указанный гетероциклоалкил возможно замещен C1 -Q-алкилом;
(g) OH, -O-фенил или -O-(C1-C6-алкил), где алкил возможно замещен ОН mni-NRaRb;
(h) фенил, возможно замещенный OH, галогеном, C1 -C6-алкилом, CF3 или CN;
(i) 5-6-членный гетероарил, возможно замещенный следующими заместителями: OH, галоген,
Q-Q-алкил, CF3, CN, или 3-11-членный гетероциклоалкил, возможно замещенный Q-Q-алкилом или 3-
11-членным гетероциклоалкилом;
(j) изоиндолин-2-ил, возможно замещенный галогеном;
(k) -NRaRb и
(l) -O-CH2C(O)-3-11-членный гетероциклоалкил; где Ra и Rb независимо выбраны среди следующих:
(a) H;
(b) C1-C6-алкил, возможно замещенный следующими заместителями: OH, галоген, CN, -C(O)OH, -C(O)O-(C1-C6-алкил), -C(O)O-(3-11-членный гетероциклоалкил), -C(O)O-(C1-C6-алкил)-S-(C1-C6-алкил), -S^Q-Q^COUI), нафтиленил, -NRazRbz, -C(O)NRazRbz, оксо, -O^Q-Q^caui), 5-6-членный гетероарил, возможно замещенный Q-Q-алкилом или галогеном, или бензо[1,3]диоксол-2-ил или 3-11-членный ге-тероциклоалкенил, возможно замещенный оксо;
(c) -(C1-C6-алкилен)-3-6-членный циклоалкил, где алкилен возможно замещен OH, галогеном или
CN;
(d) -(C1-C6-алкилен)фенил, где алкилен возможно замещен галогеном, а фенил возможно замещен следующими заместителями: OH, галоген, CF3, Q-Q-алкил, -O^Q-Q^CCM), -S-(C1-C6) алкил или -O-фенил;
(e) -(C1-C6-алкилен)-4-6-членный гетероциклоалкил, где гетероциклоалкил возможно замещен галогеном, оксо или Q-Q-алкилом;
(f) -(C1-C6-алкилен)-O-фенил, где фенил возможно замещен галогеном, C1-C6-алкилом или -O-фенилом;
(g) -(C1-C6-алкил)-3-6-членный циклоалкил, возможно замещенный следующими заместителями: OH, галоген, CN или C1 -Q-алкил, возможно замещенный ОН или CN;
(h) C^Q-алкенил;
(j) 4-6-членный гетероциклоалкил, возможно замещенный галогеном;
(j) -(C1-C6-алкилен)-3-6-членный циклоалкил, замещенный гидроксиметиломом;
(k) фенил;
(l) -C(O)(Cl-C6-алкил);
(m) -C(O)O(C1-C6^Kmi);
(n) -C(O)O-(3-6-членный циклоалкил) и
(o) -C(O)-фенил,
где каждый из Raz и Rbz независимо выбран среди следующих:
(a) H;
(b) C1-C6-алкил, возможно замещенный следующими заместителями: OH, галоген, CN, -C(O)OH, -C^O^Q-Q^COUI), -C(O)O-(3-11-членный гетероциклоалкил), -C^O^Q-Q^KmO-S^Q-Q^caui), -S-(C1-C6-алкил), нафтиленил, -оксо, -O-(C1-C6-алкил), 5-6-членный гетероарил, возможно замещенный C1-C6-алкилом или галогеном, или бензо[1,3]диоксол-2-ил или 3-11-членный гетероциклоалкенил, возможно замещенный оксо;
(c) -(C1-C6-алкилен)-3-6-членный циклоалкил, где алкилен возможно замещен OH, галогеном или
CN;
(d) -(C1-C6-алкилен)фенил, где алкилен возможно замещен галогеном, а фенил возможно замещен следующими заместителями: OH, галоген, CF3, Q-Q-алкил, -O^Q-Q^COUI), -S^Q-Q^COUI или -O-фенил;
(e) -(C1-C6-алкилен)-4-6-членный гетероциклоалкил, где гетероциклоалкил возможно замещен галогеном, оксо или Q-Q-алкилом;
(d)
(f) -(C1-C6-алкилен)-O-фенил, где фенил возможно замещен галогеном, Q-Q-алкилом или -O-фенилом;
(g) -(C1-C6-алкил)-3-6-членный циклоалкил, возможно замещенный следующими заместителями: OH, галоген, CN или Q-Q-алкил, возможно замещенный ОН или CN;
(h) Q-Q-алкенил;
(i) 4-6-членный гетероциклоалкил, возможно замещенный галогеном;
(j) -(C1-C6-алкилен)-3-6-членный циклоалкил, замещенный гидроксиметиломом; (k) фенил;
(l) -C(O)(Cl-C6-алкил), (m) -C(O)O(Cl-C6-алкил);
(n) -C(O)O-(3-6-членный циклоалкил) и
(o) -^^-фенил,
при следующих условиях:
когда каждый из R°, R00 и R01 представляет собой Н, а кольцо Q представляет собой
где t1 составляет 0,
тогда XA не является метилом, 2-метилпропан-2-олом или тетрагидропиранилом; и в некоторых воплощениях, когда кольцо Q представляет собой (i), a t1 составляет 0, тогда XA не может быть -NRaRb.
Также другой аспект данного изобретения включает соединение формулы (00А), также определенное как соединение формулы (OA)
) ^
F (0А)
и его стереоизомеры и соли, где R00 представляет собой Н или СН3; R01 представляет собой Н или NH2; R0 представляет собой Н или NH2; кольцо Q представляет собой (i) или (п):
где t1 и t2, каждый независимо, составляют 0 или 1;
XA и XB независимо выбраны из группы, состоящей из H, Q-Q-алкила, C2-C4-алкенила, -NRaRb, Q-Q-алкинила, 3-6-членного циклоалкила, 6-10-членного арила, 3-11-членного гетероциклоалкила, 5-6-членного гетероциклоалкенила и 5-10-членного гетероарила; где если любой из XA и XB независимо представляет собой C1-C6-алкил, C2-C5-алкинил, 3-6-членный циклоалкил, 6-10-членный арил, 3-11-членный гетероциклоалкил, 5-6-членный гетероциклоалкенил и 5-10-членный гетероарил, каждый из XA и XB возможно независимо замещен Y1, где Y1 выбран среди следующих:
(a) Q-Q-алкил, возможно замещенный Т1, где Т1 выбран из группы, состоящей из OH, галогена, CN, имино, 3-6-членного циклоалкила, 3-11-членного гетероциклоалкила, 3-11-членного гетероциклоалкенила, 5-10-членного гетероарила, -O^Q-Q^Kmm), C(O)OH, оксетан-3-илметила, -C(O)O-(C1-C6-алкила), -S-(C1-C6-алкила), -SO^Q-Q^caura), -NRaRb, -N(+)RaRbRc, где Rc представляет собой метил, -C(O)NRaRb, -(2 -оксоиндолин-1-ил), -OC(O)-3-6-членный циклоалкил и фенил, где каждый алкил, цикло-алкил, гетероциклоалкил, гетероциклоалкенил, гетероарил и фенил в Т1 возможно замещен следующими
заместителями: OH, -C(O)O-(C1-C6-алкил), Q-Q-алкил, галоген, CN, оксо, -NRaRb, фенил или -O-(C1-C6-алкил), возможно замещенный ОН;
(b) 3-11-членный гетероциклоалкил, -(C1-C6-алкилен)-3-11-членный гетероциклоалкил, -C(O)-3-11-членный гетероциклоалкил, -(C1-C6-алкилен)C(O)-3-11-членный гетероциклоалкил или -OC(O)-4-6-членный гетероциклоалкил; где гетероциклоалкил возможно замещен следующими заместителями: OH, галоген, CN, C1-C6-алкил, -(C1-C6-алкилен)-CF3, оксо, -C(O)-(C1-C6-алкил), -C(O)O-(C1-C6-алкил), -C(O)O-(C1-C6-алкилен)фенил, -SO2-(Q-C6^KM), -C(O)NRaRb, -NRaRb, -(C1-C6-алкилен)фенил или -C(O)-4-6-членный гетероциклоалкил, возможно замещенный -NRaRb;
(c) N(+)(AA)3, где каждый АА независимо представляет собой Q-Q-алкил, возможно замещенный фенилом;
(d) 3-6-членный циклоалкил, возможно замещенный следующими заместителями: OH, галоген или
CN;
(e) CN, галоген или оксо;
(f) -C(O)-(Cl-C6-алкил), -C(O)OH, -C(O)O-(Cl-C6-алкилен)фенил, -S02-(Cl-C6-алкил), -C(O)NRaRb или -C(O)-4-6-членный гетероциклоалкил, возможно замещенный -NRaRb, или -C(O)O-(C1-C6-алкил), возможно замещенный следующими заместителями: OH, NRaRb или 3-11-членный гетероциклоалкил, где указанный гетероциклоалкил возможно замещен C1 -Q-алкилом;
(g) OH, -O-фенил или -O-(C1-C6-алкил), где алкил возможно замещен ОН или -NRaRb;
(h) фенил, возможно замещенный следующими заместителями: OH, галоген, Q-Q-алкил, CF3 или
CN;
(i) 5-6-членный гетероарил, возможно замещенный следующими заместителями: OH, галоген,
Q-Q-алкил, CF3 или CN;
(j) изоиндолин-2-ил, возможно замещенный галогеном; и
(k) -NRaRb;
(l) Ra и Rb независимо выбраны среди следующих:
(a) H;
(b) Q-Q-алкил, возможно замещенный следующими заместителями: OH, галоген, CN, -C(O)OH, -C(O)O-(C1-C6-алкил), -C(O)O-(3-11-членный гетероциклоалкил), -C(O)O-(C1-C6-алкил)-S-(C1-C6-алкил), -S-(C1-C6-алкил), нафтиленил, -NRazRbz, -C(O)NRazRbz, оксо, -O-(C1-C6-алкил), 5-6-членный гетероарил, возможно замещенный Q-Q-алкилом или галогеном, или бензо[1,3]диоксол-2-ил или 3-11-членный ге-тероциклоалкенил, возможно замещенный оксо;
(c) -(C1-C6-алкилен)-3-6-членный циклоалкил, где алкилен возможно замещен OH, галогеном или
CN;
(d) -(C1-C6-алкилен)фенил, где алкилен возможно замещен галогеном, а фенил возможно замещен следующими заместителями: OH, галоген, CF3, Q-Q-алкил, -O^Q-Q^CCM), -S-(C1-C6) алкил или -O-фенил;
(e) -(C1-C6-алкилен)-4-6-членный гетероциклоалкил, где гетероциклоалкил возможно замещен галогеном, оксо или Q-Q-алкилом;
(f) -(C1-C6-алкилен)-O-фенил, где фенил возможно замещен галогеном, Q-Q-алкилом или -O-фенилом;
(g) 3-6-членный циклоалкил, возможно замещенный следующими заместителями: OH, галоген, CN или Q-Q-алкил, возможно замещенный ОН;
(h) C2-C5-алкенил;
(j) 4-6-членный гетероциклоалкил, возможно замещенный галогеном;
(j) -(C1-C6-алкилен)-3-6-членный циклоалкил, замещенный гидроксиметилом;
(k) фенил;
(l) -C(O)(Cl-C6-алкил), (m) -C(O)O(C1-C6^Kmi); (n) -C(O)O-(3-6-членный циклоалкил) и (o) ^^-фенил,
где каждый из Raz и Rbz независимо выбран среди следующих:
(a) H;
(b) C1-C6-алкил, возможно замещенный следующими заместителями: OH, галоген, CN, -C(O)OH, -C^O^Q-Q^caui), -C(O)O-(3-11-членный гетероциклоалкил), -C(O)O-(C1-C6-алкил)-S-(C1-C6-алкил), -S-(C1-C6-алкил), нафтиленил, -оксо, -O^Q-Q^CCM), 5-6-членный гетероарил, возможно замещенный Q-Q-алкилом или галогеном, или бензо[1,3]диоксол-2-ил или 3-11-членный гетероциклоалкенил, возможно замещенный оксо;
(c) -(C1-C6-алкилен)-3-6-членный циклоалкил, где алкилен возможно замещен OH, галогеном или
CN;
(d) -(C1-C6-алкилен)фенил, где алкилен возможно замещен галогеном, а фенил возможно замещен следующими заместителями: OH, галоген, CF3, Q-Q-алкил, -O^Q-Q^caui), -S-(C1-C6)алкил или -O-фенил;
(e) -(C1-C6-алкилен)-4-6-членный гетероциклоалкил, где гетероциклоалкил возможно замещен гало-
геном, оксо или C1-C6-алкилом;
(f) -(C1-C6-алкилен)-O-фенил, где фенил возможно замещен галогеном, C1-C6-алкилом или
-O-фенилом;
(g) -(C1-C6-алкил)-3-6-членный циклоалкил, возможно замещенный следующими заместителями: OH, галоген, CN или C1-C6-алкил, возможно замещенный ОН или CN;
(h) C^Q-алкенил;
(j) 4-6-членный гетероциклоалкил, возможно замещенный галогеном;
(j) -(C1-C6-алкилен)-3-6-членный циклоалкил, замещенный гидроксиметилом;
(k) фенил;
(l) -C(O)(C1-C6-алкил), (m) -C(O)O(C1-C6-алкил);
(n) -C(O)O-(3-6-членный циклоалкил) и
(o) ^^-фенил,
при следующих условиях:
когда каждый из R°, R00 и R01 представляет собой Н, а кольцо Q представляет собой
где t1 составляет 0,
тогда XA не является метилом, 2-метилпропан-2-олом или тетрагидропиранилом; и в некоторых воплощениях, когда кольцо Q представляет собой (i) и t1 составляет 0, тогда XA не может быть -NRaRb.
Другой аспект данного изобретения включает соединение формулы (00А), также определенное как соединение формулы (А)
и его стереоизомеры и соли, где R00 представляет собой Н или СН3; R01 представляет собой Н или NH2; R0 представляет собой Н или NH2; кольцо Q представляет собой (i) или (ii):
где каждый из t1 и t2 независимо составляет 0 или 1;
XA и XB независимо выбраны из группы, состоящей из H, C1-C6-алкила, -NRaRb, CrQ-алкинила, 3-6-членного циклоалкила, 6-10-членного арила, 3-11-членного гетероциклоалкила, 5-6-членного гетеро-циклоалкенила и 5-10-членного гетероарила; где если любой из XA и XB независимо представляет собой C1-C6-алкил, C2-C5-алкинил, 3-6-членный циклоалкил, 6-10-членный арил, 3-11-членный гетероциклоалкил, 5-6-членный гетероциклоалкенил и 5-10-членный гетероарил, каждый из XA и ХВ возможно независимо замещен Y1, где Y1 выбран среди следующих:
(a) Q-Q-алкил, возможно замещенный Т1, где Т1 выбран из группы, состоящей из OH, галогена, CN, имино, 3-6-членного циклоалкила, -O-(C1-C6-алкила), -C(O)O-(CrC6^Kmm), -SO2-(CrC6^Kmm), -NRaRb, -N(+)RaRbRc, где Rc представляет собой метил, -C(O)NRaRb, -(2-оксоиндолин-1-ил), -OC(O)-3-6-членный циклоалкил и фенил, где каждый алкил, циклоалкил и фенил в Т1 возможно замещен следующими заместителями: OH, C1-C6-алкил, галоген, CN, оксо, -NRaRb, фенил или -O-(C1-C6-алкил), возможно замещенный ОН;
(b) 3-11-членный гетероциклоалкил, -(C1-C6-алкилен)-3-11-членный гетероциклоалкил, -C(O)-3-11-членный гетероциклоалкил, -(C1-C6-алкилен)C(O)-3-11-членный гетероциклоалкил или -OC(O)-4-6-членный гетероциклоалкил; где гетероциклоалкил возможно замещен следующими заместителями: OH, галоген, CN, C1-C6-алкил, -(C1-C6-алкилен)-CF3, оксо, -C(O)-(C1-C6-алкил), -C(O)O-(C1-C6-алкил), -C(O)O-(C1-C6-алкилен)фенил, -SOHQ-Q^KUI), -C(O)NRaRb, -NRaRb, -(C1-C6-алкилен)фенил или -C(O)-4-6-членный гетероциклоалкил, возможно замещенный -NRaRb;
(c) N(+)(AA)3, где каждый АА независимо представляет собой Q-Q-алкил, возможно замещенный фенилом;
(d) 3-6-членный циклоалкил, возможно замещенный следующими заместителями: OH, галоген или
CN;
(e) CN, галоген или оксо;
(f) -C(O)-(C1-C6-алкил), -C(O)O-(C1-C6-алкил), возможно замещенный следующими заместителями: OH, -C(O)OH, -C(O)O-(Cl-C6-алкилен)фенил, -SO2-(Cl-C6-алкил), -C(O)NRaRb или -C(O)-4-6-членный гетероциклоалкил, возможно замещенный -NRaRb;
(g) OH, -O-фенил или -O-(C1-C6-алкил), где алкил возможно замещен ОН mm-NRaRb;
(h) фенил, возможно замещенный OH, галогеном, C1 -C6-алкилом, CF3 или CN;
(i) 5-6-членный гетероарил, возможно замещенный OH, галогеном, Q-Q-алкилом, СР3или CN;
(j) изоиндолин-2-ил, возможно замещенный галогеном; и (k) -NRaRb,
где Ra и Rb независимо выбраны среди следующих:
(a) H;
(b) C1-C6-алкил, возможно замещенный следующими заместителями: OH, галоген, CN, нафтиленил, -NRazRbz, -C(O)NRazRbz, оксо, -O^Q-Q^caui), фенил, 5-6-членный гетероарил, возможно замещенный Q-Q-алкилом или галогеном, или бензо[1,3]диоксол-2-ил;
(c) -(C1-C6-алкилен)-3-6-членный циклоалкил, где алкилен возможно замещен OH, галогеном или
CN;
(d) -(C1-C6-алкилен)фенил, где алкилен возможно замещен галогеном, а фенил возможно замещен следующими заместителями: OH, галоген, CF3, Q-Q-алкил, -O^Q-Q^caui) или -O-фенил;
(e) -(C1-C6-алкилен)-4-6-членный гетероциклоалкил, где гетероциклоалкил возможно замещен галогеном или C1 -Q-алкилом;
(f) -(C1-C6-алкилен)-O-фенил, где фенил возможно замещен галогеном, Q-Q-алкилом или -O-фенилом;
(g) 3-6-членный циклоалкил, возможно замещенный следующими заместителями: OH, галоген, CN или C1-C6-алкил, возможно замещенный ОН;
(h) C2-C5-алкенил;
(j) 4-6-членный гетероциклоалкил, возможно замещенный галогеном;
(j) -(C1-C6-алкилен)-3-6-членный циклоалкил, замещенный гидроксиметилом;
(k) фенил;
(l) -C(O)(C1-C6-алкил); (m) -C(O)O(C1-C6-алкил); (n)-C(O)O-(3-6-членный циклоалкил, и
(0) ^^-фенил,
где Raz и Rbz, каждый независимо, выбраны среди следующих:
(a) H;
(b) Q-Q-алкил, возможно замещенный следующими заместителями: OH, галоген, CN, -C(O)OH, -C(O)O-(C1-C6-алкил), -C(O)O-(3-11-членный гетероциклоалкил), -C(O)O-(C1-C6-алкил)-S-(C1-C6-алкил), -S-(C1-C6-алкил), нафтиленил, -оксо, -O-(C1-C6-алкил), 5-6-членный гетероарил, возможно замещенный Q-Q-алкилом или галогеном, или бензо[1,3]диоксол-2-ил или 3-11-членный гетероциклоалкенил, возможно замещенный оксо;
(c) -(C1-C6-алкилен)-3-6-членный циклоалкил, где алкилен возможно замещен OH, галогеном или
CN;
(d) -(C1-C6-алкилен)фенил, где алкилен возможно замещен галогеном, а фенил возможно замещен следующими заместителями: OH, галоген, CF3, Q-Q-алкил, -O^Q-Q^caui), -S-(C1-C6)алкил или -O-фенил;
(e) -(C1-C6-алкилен)-4-6-членный гетероциклоалкил, где гетероциклоалкил возможно замещен галогеном, оксо или Q-Q-алкилом;
(f) -(C1-C6-алкилен)-O-фенил, где фенил возможно замещен галогеном, Q-Q-алкилом или -O-фенилом;
(g) -(C1-C6-алкил)3-6-членный циклоалкил, возможно замещенный следующими заместителями: OH, галоген, CN или C1 -Q-алкил, возможно замещенный ОН или CN;
(h) C2-C5-алкенил;
(1) 4-6-членный гетероциклоалкил, возможно замещенный галогеном;
(j) -(C1-C6-алкилен)-3-6-членный циклоалкил, замещенный гидроксиметилом;
(k) фенил;
(l) -C(O)(CrC6^(tm)i);
(m) -C(O)O(CrC6^Kmi);
(n) -C(O)O-(3-6-членный циклоалкил) и
(o) ^^-фенил,
при следующих условиях:
когда каждый из R°, R00 и R01 представляет собой Н, а кольцо Q представляет собой
где t1 составляет 0,
тогда XA не является метилом, 2-метилпропан-2-олом или тетрагидропиранилом; и в некоторых воплощениях, когда кольцо Q представляет собой (i) и t1 составляет 0, тогда XA не может быть -NRaRb.
Также в данном изобретении предложены фармацевтические композиции, содержащие 5-хлор-2-дифторметоксифенилпиразолопиримидин, описанный в данном документе, такой как соединение формулы (00А), и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или эксципиент.
Данное изобретение также предусматривает в некоторых воплощениях применение 5-хлор-2-дифторметоксифенилпиразолопиримидинового соединения, описанного в данном документе, такого как соединение формулы (00А), в терапии, например в лечении воспалительного заболевания. Также предложены применения 5-хлор-2-дифторметоксифенилпиразолопиримидинового соединения, описанного в данном документе, такого как соединение формулы (00А), для изготовления лекарственного средства для лечения воспалительного заболевания. Также предложен способ профилактики, лечения или уменьшения у пациента тяжести заболевания или состояния, реагирующего на ингибирование активности Янус-киназы, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества 5-хлор-2-дифторметоксифенилпиразолопиримидинового соединения, описанного в данном документе, такого как соединение формулы (00А).
Описание графических материалов
Предшествующие аспекты и многие из сопутствующих преимуществ легче будет оценить, когда они станут более понятными благодаря следующему подробному описанию, которое следует рассматривать совместно с прилагаемыми графическими материалами, где на фигуре представлен парный сравнительный анализ определенных соединений согласно данному изобретению, содержащих либо группу ОМе (i), либо группу OCHF2 (ii) в указанной позиции.
Подробное описание изобретения Определения
Термин "галоген" или "гало" относится к F, Cl, Br или I. Дополнительно, такие термины, как "гало-геналкил", включают моногалогеналкил и полигалогеналкил.
Термин "алкил" относится к насыщенному одновалентному углеводородному радикалу с линейной или разветвленной цепью, в котором алкильный радикал возможно может быть замещенным. В одном примере алкильный радикал содержит от 1 до 18 атомов углерода (C1-C18). В других примерах алкильный радикал представляет собой C0-C6, C0-C5, C0-C3, C1-C12, C1-C10, C1-C8, C1-C6, C1-C5, C1-C4, C1-C3.
Алкил С0 относится к связи. Примеры алкильных групп включают метил (Ме, -СН3), этил (Et, -CH2CH3), 1-пропил (n-Pr, н-пропил, -СН2СН2СН3), 2-пропил (i-Pr, изопропил, -СН(СН3)2), 1-бутил-(n-Bu, н-бутил, -СН2СН2СН2СН3), 2-метил-1-пропил (i-Bu, изобутил, -СН2СН(СН3)2), 2-бутил-(s-Bu, втор-бутил, -СЩС^С^С^), 2-метил-2-пропил (t-Bu, трет-бутил, -C(OT3)3), 1-пентил (н-пентил, -СН2СН2СН2СН2СН3), 2-пентил (-СН(СН3)СН2СН2СН3), 3-пентил (-СН(СН2СН3)2), 2-метил-2-бутил-(-C(СНз)2СН2СНз), 3-метил-2-бутил-(-СН(СН3)СН(СН3)2),
3- метил-1-бутил-(-СН2СН2СН(СН3)2), 2-метил-1-бутил-(-СН2СН(СН3)СН2СН3), 1-гексил
(-СН2СН2СН2СН2СН2СН3), 2-гексил (-СН(СН3)СН2СН2СН2СН3), 3-гексил (-СН(СН2СН3)(СН2СН2СН3)),
2-метил-2-пентил (-C(СНз)2СН2СН2СНз), 3-метил-2-пентил (-СН(СН3)СН(СН3)СН2СН3),
4- метил-2-пентил (-СН(СН3)СН2СН(СН3)2), 3-метил-3-пентил (-C(СН3)(СН2СН3)2),
2-метил-3-пентил (-СН(СН2СН3)СН(СН3)2), 2,3-диметил-2-бутил-(-C(СН3)2СН(СН3)2), 3,3-диметил-2-
бутил-(-СН(СН3)C(СН3)3, 1-гептил и 1-октил.
В некоторых воплощениях заместители для "возможно замещенных алкилов" включают от одного до четырех из следующих заместителей: F, Cl, Br, I, OH, SH, CN, NH2, NHCH3, N(CH3)2, NO2, N3, C(O)CH3, COOH, CO2CH3, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, циклопропил, метокси, этокси, пропокси, оксо, трифторметил, дифторметил, сульфониламино, метансульфониламино, SO, SO2, фенил, пиперидинил, пиперизинил и пиримидинил, где их алкильные, фенильные и гетероциклические части, возможно, могут быть замещены, например, 1-4 заместителями, выбранными из этого же списка. Термин "алкенил" относится к одновалентному углеводородному радикалу с линейной или разветв
ленной цепью, содержащему по меньшей мере один сайт ненасыщенности, т.е. углерод-углеродную двойную связь, где алкенильный радикал, возможно, может быть замещенным и включает радикалы, имеющие "цис"- и "транс"-ориентацию или в качестве альтернативы "Е"- и ^"-ориентацию. В одном примере алкенильный радикал содержит от 2 до 18 атомов углерода (C2-C18). В других примерах алке-нильный радикал представляет собой C2-C12, C2-C10, C2-C8, C2-C6 или C2-C3. Примеры включают, но не ограничиваясь ими, этенил или винил (-СН=СН2), проп-1-енил (-СН=СНСН3), проп-2-енил (-СН2СН=СН2), 2-метилпроп-1-енил, бут-1-енил, бут-2-енил, бут-3-енил, бута-1,3-диенил, 2-метилбута-1,3-диен, гекс-1-енил, гекс-2-енил, гекс-3-енил, гекс-4-енил и гекса-1,3-диенил.
В некоторых воплощениях заместители для "возможно замещенных алкенилов" включают от 1 до 4 следующих заместителей: F, Cl, Br, I, OH, SH, CN, NH2, NHCH3, N(CH3)2, NO2, N3, C(O)CH3, COOH, CO2CH3, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, циклопропил, метокси, этокси, пропокси, ок-со, трифторметил, дифторметил, сульфониламино, метансульфониламино, SO, SO2, фенил, пиперидинил, пиперизинил и пиримидинил, где их алкильные, фенильные и гетероциклические части, возможно, могут быть замещены, например, 1-4 заместителями, выбранными из этого же списка.
Термин "алкинил" относится к одновалентному углеводородному радикалу с линейной или разветвленной цепью, содержащему по меньшей мере один сайт ненасыщенности, т.е. углерод-углеродную тройную связь, где алкинильный радикал, возможно, может быть замещенным. В одном примере алки-нильный радикал содержит от 2 до 18 атомов углерода (C2-Cis). В других примерах алкинильный радикал представляет собой C2-Ci2, С2-С10, C2-C8, C2-C6 или C2-C3. Примеры включают, но не ограничиваясь ими, этинил (-С=СН), проп-1-инил (-С=ССН3), проп-2-инил (пропаргил, -СН2С=СН), бут-1-инил, бут-2-инил и бут-3-инил. В некоторых воплощениях заместители для "возможно замещенных алкинилов" включают от 1 до 4 следующих заместителей: F, Cl, Br, I, OH, SH, CN, NH2, NHCH3, N(CH3)2, NO2, N3, C(O)CH3, COOH, CO2CH3, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, циклопропил, метокси, этокси, пропокси, оксо, трифторметил, дифторметил, сульфониламино, метансульфониламино, SO, SO2, фенил, пиперидинил, пиперизинил и пиримидинил, где их алкильные, фенильные и гетероциклические части, возможно, могут быть замещены, например, 1-4 заместителями, выбранными из этого же списка.
Термин "алкилен" относится к насыщенной углеводородной группе с линейной или разветвленной цепью, содержащей два моновалентных радикальных центра, полученных путем удаления двух атомов водорода с одного и того же или двух разных атомов углерода родительского алкана. В одном примере двухвалентная алкиленовая группа содержит от 2 до 18 атомов углерода (C1-C18). В других примерах двухвалентная алкиленовая группа представляет собой C0-C6, C0-C5, C0-C3, C1-C12, C1-C10, C1-C8, C1-C6, C1-C5, C1-C4 или C1-C3. Группа С0-алкилен относится к связи. Примеры алкиленовых групп включают метилен (-СН2-), 1,1-этил (-СН(СН3)-), (1,2-этил (-СН2СН2-), 1,1-пропил (-СН(СН2СН3)-), 2,2-пропил (-^СН^-), 1,2-пропил (-СН(СН3)СН2-), 1,3-пропил (-СН2СН2СН2-), 1,1-диметилен-1,2-ил (-C(СНз)2СН2-), 1,4-бутил (-СН2СН2СН2СН2-) и т.п.
Термин "гетероалкил" относится к одновалентному углеводородному радикалу с прямой или разветвленной цепью, содержащему указанное число атомов углерода или, если оно не указано, до 18 атомов углерода и от 1 до 5 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из O, N, Si и S, где атомы азота и серы, возможно, могут быть окислены, а гетероатом азота, возможно, может быть кватернизирован. В некоторых воплощениях гетероатом выбран среди O, N и S, где атомы азота и серы, возможно, могут быть окислены, а гетероатом азота, возможно, может быть кватернизован. Гетероатом(ы) может быть помещен в любую внутреннюю позицию гетероалкильной группы, в том числе и в позицию, в которой алкильная группа присоединена к остальной части молекулы (например, -O-СН^ОНз). Примеры включают -СН2-СН2Ю-СН3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -S(O)-CH3, -CH2-CH2-S(O)2-CH3, -Si(CH3)3 и -CH2-CH=N-OCH3. До двух гетероатомов могут быть последовательными, например, -CH2-NH-OCH3 и -CH2-O-Si(CH3)3. Гетероалкильные группы, возможно, могут быть замещенными. В некоторых воплощениях заместители для "возможно замещенных гетероалкилов" включают от 1 до 4 следующих заместителей: F, Cl, Br, I, OH, SH, CN, NH2, NHCH3, N(CH3)2, NO2, N3, C(O)CH3, COOH, CO2CH3, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, циклопропил, метокси, этокси, про-покси, оксо, трифторметил, дифторметил, сульфониламино, метансульфониламино, SO, SO2, фенил, пи-перидинил, пиперизинил и пиримидинил, где их алкильные, фенильные и гетероциклические части, возможно, могут быть замещены, например, 1-4 заместителями, выбранными из этого же списка.
"Амино" означает первичный (т.е. -NH2), вторичный (т.е. -NRH), третичный (т.е. -NRR) и четвертичный (т.е. -N(+)RRR) амины, которые, возможно, являются замещенными, где все R являются одинаковыми или различными и выбраны среди следующих заместителей: алкил, циклоалкил, арил и гетеро-циклил, где алкил-, циклоалкил-, арил- и гетероциклил-группы являются такими, как определено в данном документе. Конкретными вторичными и третичными аминами являются алкиламин, диалкиламин, ариламин, диариламин, аралкиламин и диаралкиламин, где алкильные и арильные части, возможно, могут быть замещены. Конкретными вторичными и третичными аминами являются метиламин, этиламин, пропиламин, изопропиламин, фениламин, бензиламин, диметиламин, диэтиламин, дипропиламин и дии-зопропиламин. В некоторых воплощениях каждая из R-групп четвертичного амина независимо может быть замещенной алкильной группой.
"Арил" относится к карбоциклической ароматической группе, которая слита или не слита с одной или более чем одной группой, имеющей обозначенное число атомов углерода или, если число не обозначено, до 14 атомов углерода. Один из примеров включает арильные группы, имеющие 6-14 атомов углерода. Другой пример включает арильные группы, имеющие 6-10 атомов углерода. Примеры арильных групп включают фенил, нафтил, бифенил, фенантренил, нафтаценил, 1,2,3,4-тетрагидронафталенил, Ш-инденил, 2,3-дигидро-Ш-инденил и т.п. (см., например, Lang's Handbook of Chemistry (Dean, J.A., ed.) 13th ed. табл. 7-2 [1985]). Конкретный арил представляет собой фенил. Замещенный фенил или замещенный арил обозначает фенильную группу или арильную группу, замещенную одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, например 1-2, 1-3 или 1-4 заместителями, такими как выбранные из групп, указанных в данном документе (см. определение "возможно замещенный"), таких как F, Cl, Br, I, OH, SH, CN, NH2, NHCH3, N(CH3)2, NO2, N3, C(O)CH3, COOH, CO2CH3, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, циклопропил, метокси, этокси, пропокси, оксо, трифторметил, дифторметил, сульфони-ламино, метансульфониламино, SO, SO2, фенил, пиперидинил, пиперизинил и пиримидинил, где их ал-кильные, фенильные и гетероциклические части, возможно, могут быть замещены, например, 1-4 заместителями, выбранными из этого же списка.
Примеры терминов "замещенный фенил" включают моно- или ди(галоген)фенил-группу, такую как
2- хлорфенил, 2-бромфенил, 4-хлорфенил, 2,6-дихлорфенил, 2,5-дихлорфенил, 3,4-дихлорфенил,
3- хлорфенил, 3-бромфенил, 4-бромфенил, 3,4-дибромфенил, 3-хлор-4-фторфенил, 2-фторфенил, 2,4-дифторфенил и т.п.; моно- и ди(гидрокси)фенил-группу, такую как 4-гидроксифенил, 3-гидроксифенил, 2,4-дигидроксифенил, их защищенные гидрокси-производные и т.п.; нитрофенил-группу, такую как 3- или 4-нитрофенил; цианофенил-группу, например, 4-цианофенил; моно- и ди(алкил)фенил-группу, такую как 4-метилфенил, 2,4-диметилфенил, 2-метилфенил,
4- (изопропил)фенил, 4-этилфенил, 3-(н-пропил)фенил и т.п.; моно- или ди(алкокси)фенилгруппу, например, 3,4-диметоксифенил, 3-метокси-4-бензиолоксифенил, 3-этоксифенил, 4-(изопропокси)фенил, 4-(трет-бутокси)фенил, 3-этокси-4-метоксифенил и т.п.; 3- или 4-трифторметилфенил; моно- и дикарбок-сифенил или (защищенную карбокси)фенил-группу, такую как 4-карбоксифенил, моно- и ди(гидроксиметил)фенил или (защищенный гидроксиметил)фенил, такой как 3-(защищенный гидрокси-метил)фенил или 3,4-ди(гидроксиметил)фенил; моно- и ди(аминометил)фенил или (защищенный амино-метил)фенил, такой как 2-(аминометил)фенил или 2,4-(защищенный аминометил)фенил; или моно- и ди(№(метилсульфониламино))фенил, такой как 3-^-метилсульфониламино)фенил.
Также термин "замещенный фенил" представляет двузамещенные фенилгруппы, где заместители различаются, например, 3-метил-4-гидроксифенил, 3-хлор-4-гидроксифенил, 2-метокси-4-бромфенил, 4-этил-2-гидроксифенил, 3-гидрокси-4-нитрофенил, 2-гидрокси-4-хлорфенил, 2-хлор-5-дифторметокси и т.п., а также тризамещенные фенил-группы, где заместители различаются, например 3-метокси-4-бензиолокси-6-метилсульфониламино, 3-метокси-4-бензиолокси-6-фенилсульфониламино, и тетразаме-щенные фенил-группы, где заместители различаются, такие как 3-метокси-4-бензиолокси-5-метил-6-фенил сульфониламино.
В некоторых воплощениях заместитель арила, такого как фенил, содержит амид. Например, заместитель арила (например, фенила) может представлять собой -(CH2)0-4CONR'R", где каждый из R' и R" независимо относится к группам, включающим, например, водород; незамещенный Q-Q-алкил; Q-Q-алкил, замещенный галогеном, OH, CN, незамещенным Q-Q-алкилом, незамещенным Q-Q-алкокси, оксо или NR'R"; незамещенный Q-Q-гетероалкил; C1-C6-гетероалкил, замещенный галогеном, OH, CN, незамещенным Q-Q-алкилом, незамещенным Q-Q-алкокси, оксо или NR'R"; незамещенный С6-С10-арил; С6-С10-арил, замещенный галогеном, OH, CN, незамещенным Q-Q-алкилом, незамещенным C1-C6-алкокси или NR'R"; незамещенный 3-11-членный гетероциклил (например, 5-6-членный гетероарил, содержащий 1-14 гетероатомов, выбранных среди O, N и S, или 4-11-членный гете-роциклоалкил, содержащий 1-14 гетероатомов, выбранных среди O, N и S); и 3-11-членный гетероцик-лил (например, 5-6-членный гетероарил, содержащий 1-14 гетероатомов, выбранных среди O, N и S, или 4-11-членный гетероциклоалкил, содержащий 1-14 гетероатомов, выбранных среди O, N и S), замещенный галогеном, OH, CN, незамещенным Q-Q-алкилом, незамещенным C1-C6-алкокси, оксо или NR'R"; или R' и R" могут объединяться с атомом азота, формируя 3-, 4-, 5-, 6- или 7-членное кольцо, где атом кольца возможно замещен N, O или S, и где кольцо возможно замещено галогеном, OH, CN, незамещенным Q-Q-алкилом, незамещенным Q-Q-алкокси, оксо или NR'R".
"Циклоалкил" относится к неароматической, насыщенной или частично ненасыщенной углеводородной кольцевой группе, где циклоалкильная группа, возможно, может быть замещена независимо одним или более чем одним заместителем, описанным в данном документе. В одном примере циклоал-кильная группа содержит от 3 до 12 атомов углерода (C3-C12). В других примерах циклоалкил представляет собой C3-C8, C^Qo или С5-С10. В других примерах циклоалкильная группа, в виде моноцикла, представляет собой C3-C8, C3-C6 или C^Q. В другом примере циклоалкильная группа, в виде бицикла, представляет собой C7-C12. В другом примере циклоалкильная группа, в виде спиросистемы, представляет собой C5-C12. Примеры моноциклических циклоалкилов включают циклопропил, циклобутил, циклопен-тил, 1-циклопент-1-енил, 1-циклопент-2-енил, 1-циклопент-3-енил, циклогексил, пердейтериоциклогек
сил, 1-циклогекс-1-енил, 1-циклогекс-2-енил, 1-циклогекс-3-енил, циклогексадиенил, циклогептил, цик-лооктил, циклононил, циклодецил, циклоундецил и циклододецил. Иллюстративные расположения би-циклических циклоалкилов, имеющих от 7 до 12 кольцевых атомов, включают, но не ограничиваясь ими, [4,4]-, [4,5]-, [5,5]-, [5,6]- или [6,6]-кольцевые системы. Иллюстративные мостиковые бициклические циклоалкилы включают, но не ограничиваясь ими, бицикло[2,2,1]гептан, бицикло[2,2,2]октан и бицик-ло[3,2,2]нонан. Примеры спироциклоалкилов включают спиро[2,2]пентан, спиро[2,3]гексан, спи-ро[2,4]гептан, спиро[2,5]октан и спиро[4,5]декан. В некоторых воплощениях заместители для "возможно замещенных циклоалкилов" включают от 1 до 4 следующих заместителей: F, Cl, Br, I, OH, SH, CN, NH2, NHCH3, N(CH3)2, NO2, N3, C(O)CH3, COOH, CO2CH3, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, циклопропил, метокси, этокси, пропокси, оксо, трифторметил, дифторметил, сульфониламино, метан-сульфониламино, SO, SO2, фенил, пиперидинил, пиперизинил и пиримидинил, где алкил, арил и их гетероциклические части, возможно, могут быть замещены, например, 1-4 заместителями, выбранными из этого же списка. В некоторых воплощениях заместитель циклоалкила содержит амид. Например, заместитель циклоалкила может быть -(CH2)0-4CONR'R", где каждый из R' и R" независимо относится к группам, включая, например, водород; незамещенный C1 -Q-алкил; C1 -Q-алкил, замещенный галогеном, OH, CN, незамещенным Q-Q-алкилом, незамещенным C1-C6-алкокси, оксо или NR'R"; незамещенный Q-C6-гетероалкил; С1-C6-гетероалкил, замещенный галогеном, OH, CN, незамещенным Q-Q-алкилом, незамещенным C1-C6-алкокси, оксо или NR'R"; незамещенный С6-С10-арил; С6-С10-арил, замещенный галогеном, OH, CN, незамещенным Q-Q-алкилом, незамещенным C1-C6-алкокси или NR'R"; незамещенный 3-11-членный гетероциклил (например, 5-6-членный гетероарил, содержащий 1-14 гетероатомов, выбранных среди O, N и S, или 4-11-членный гетероциклоалкил, содержащий 1-14 гетероатомов, выбранных среди О, N и S); и 3-11-членный гетероциклил (например, 5-6-членный гетероарил, содержащий 1-14 гетероатомов, выбранных среди O, N и S, или 4-11-членный гетероциклоалкил, содержащий 1-14 гете-роатомов, выбранных среди О, N и S), замещенный галогеном, OH, CN, незамещенным Q-Q-алкилом, незамещенным Q-Q-алкокси, оксо или NR'R"; или R' и R" могут объединяться с атомом азота, формируя 3-, 4-, 5-, 6- или 7-членное кольцо, где кольцевой атом возможно замещен N, O или S, и где кольцо, возможно, замещено галогеном, OH, CN, незамещенным Q-Q-алкилом, незамещенным Q-Q-алкокси, оксо
или NR'R".
Гуанидин" или "гуанидинил" означает группу -NH-C(NH)-NHR, в которой R представляет собой водород, алкил, циклоалкил, арил или гетероциклил, где алкил-, циклоалкил-, арил- и гетероциклил-группы являются такими, как определено в данном документе. Конкретный гуанидин представляет собой
группу -NH-C(NH)-NH2.
Термины "гетероциклическая группа", "гетероциклический", "гетероцикл", "гетероциклил" или "ге-тероцикло" используются взаимозаменяемо и относятся к любой из моно-, би-, трициклических или спи-ро, насыщенных или ненасыщенных, ароматических (гетероарил) или неароматических (например, гете-роциклоалкил) кольцевых систем, имеющих от 3 до 20 кольцевых атомов, где кольцевые атомы представляют собой углерод, и по меньшей мере один атом в кольце или кольцевой системе представляет собой гетероатом, выбранный среди азота, серы или кислорода. Если какой-либо кольцевой атом циклической системы представляет собой гетероатом, то система представляет собой гетероцикл независимо от точки присоединения циклической системы к остальной части молекулы. В одном примере гетеро-циклил включает 3-11 кольцевых атомов ("членов") и включает моноциклы, бициклы, трициклы и спи-рокольцевые системы, где кольцевые атомы представляют собой углерод, где по меньшей мере один атом в кольце или кольцевой системе представляет собой гетероатом, выбранный среди азота, серы или кислорода. В одном примере гетероциклил включает от 1 до 4 гетероатомов. В одном примере гетеро-циклил включает от 1 до 3 гетероатомов. В другом примере гетероциклил включает 3-7-членные моноциклы, имеющие 1-2, 1-3 или 1-4 гетероатома, выбранных среди азота, серы или кислорода. В другом примере гетероциклил включает 4-6-членные моноциклы, имеющие 1-2, 1-3 или 1-4 гетероатома, выбранных среди азота, серы или кислорода. В другом примере гетероциклил включает 3-членные моноциклы. В другом примере гетероциклил включает 4-членные моноциклы. В другом примере гетероцик-лил включает 5-6-членные моноциклы, например, 5-6-членный гетероарил. В другом примере гетероцик-лил включает 3-11-членные гетероциклоалкилы, такие как 4-11-членные гетероциклоалкилы. В некоторых воплощениях гетероциклоалкил включает по меньшей мере один азот. В одном примере гетероцик-лил-группа включает от 0 до 3 двойных связей. Любой гетероатом азота или серы, возможно, может быть оксилен (например, NO, SO, SO2), и любой гетероатом азота возможно, может быть кватернизован (например, [NR4]+Cl-, [NR4]+OH-). Примерами гетероциклов являются оксиранил, азиридинил, тииранил, азетидинил, оксетанил, тиетанил, 1,2-дитиетанил, 1,3-дитиетанил, пирролидинил, дигидро-1H-пирролил, дигидрофуранил, тетрагидрофуранил, дигидротиенил, тетрагидротиенил, имидазолидинил, пипериди-нил, пиперазинил, изохинолинил, тетрагидроизохинолинил, морфолинил, тиоморфолинил, 1,1-диоксо-тиоморфолинил, дигидропиранил, тетрагидропиранил, гексагидротиопиранил, гексагидропиримидинил, оксазинанил, тиазинанил, тиоксанил, гомопиперазинил, гомопиперидинил, азепанил, оксепанил, тиепанил, оксазепинил, охазепанил, диазепанил, 1,4-диазепанил, диазепинил, тиазепинил, тиазепанил, тетрагидротиопиранил, оксазолидинил, тиазолидинил, изотиазолидинил, 1,1-диоксоизотиазолидинонил,
оксазолидинонил, имидазолидинонил, 4,5,6,7-тетрагидро[2Н]индазолил, тетрагидробензоимидазолил, 4,5,6,7-тетрагидробензоВДимидазолил, 1,6-дигидроимидазол[4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридинил, тиазинил, оксазинил, тиадиазинил, оксадиазинил, дитиазинил, диоксазинил, оксатиазинил, тиатриазинил, оксатриазинил, дитиадиазинил, имидазолинил, дигидропиримидил, тетрагидропиримидил, 1-пирролинил, 2-пирролинил, 3-пирролинил, индолинил, тиапиранил, 2H-пиранил, 4H-пиранил, диоксанил, 1,3-диоксоланил, пиразолинил, пиразолидинил, дитианил, дитиоланил, пиримидинонил, пиримидиндионил, пиримидин-2,4-дионил, пиперазинонил, пиперазиндионил, пиразолидинилимидазо-линил, 3-азабицикло[3,1,0]гексанил, 3,6-диазабицикло[3,1,1]гептанил, 6-азабицикло[3,1,1]гептанил, 3-азабицикло[3,1,1]гептанил, 3-азабицикло[4,1,0]гептанил, азабицикло[2,2,2]гексанил, 2-азабицикло-[3,2,1]октанил, 8-азабицикло[3,2,1]октанил, 2-азабицикло[2,2,2]октанил, 8-азабицикло[2,2,2]октанил, 7-оксабицикло[2,2,1]гептан, азаспиро[3,5]нонанил, азаспиро[2,5]октанил, азаспиро[4,5]деканил, 1-азаспиро[4,5]декан-2-онил, азаспиро[5,5]ундеканил, тетрагидроиндолил, октагидроиндолил, тетрагид-роизоиндолил, тетрагидроиндазолил, 1,1-диоксогексагидротиопиранил.
Примерами 5-членных гетероциклов, содержащих атом серы или кислорода и от 1 до 3 атомов азота, являются тиазолил, включая тиазол-2-ил и тиазол-2-ил-^оксид, тиадиазолил, включая 1,3,4-тиадиазол-5-ил и 1,2,4-тиадиазол-5-ил, оксазолил, например оксазол-2-ил, и оксадиазолил, такой как 1,3,4-оксадиазол-5-ил и 1,2,4-оксадиазол-5-ил.
Примеры 5-членных кольцевых гетероциклов, содержащих от 2 до 4 атомов азота, включают ими-дазолил, такой как имидазол-2-ил; триазолил, такой как 1,3,4-триазол-5-ил; 1,2,3-триазол-5-ил, 1,2,4-триазол-5-ил, и тетразолил, такой как 1H-тетразол-5-ил.
Примерами бензослитых 5-членных гетероциклов являются бензоксазол-2-ил, бензтиазол-2-ил и бензимидазол-2-ил. Примеры 6-членных гетероциклов содержат от 1 до 3 атомов азота и, возможно, атом серы или кислорода, например пиридил, такой как пирид-2-ил, пирид-3-ил и пирид-4-ил; пиримидил, такой как пиримид-2-ил и пиримид-4-ил; триазинил, такой как 1,3,4-триазин-2-ил и 1,3,5-триазин-4-ил; пиридазинил, в частности, пиридазин-3-ил и пиразинил. Пгоидин^-оксиды и пиридазин-N-оксиды и пиридил-, пиримид-2-ил-, пиримид-4-ил-, пиридазинил- и 1,3,4-триазин-2-ил-группы являются другими примерами гетероциклических групп.
Гетероциклы, возможно, могут быть замещенными. Например, заместители для "возможно замещенных гетероциклов" включают от 1 до 4 следующих заместителей: F, Cl, Br, I, OH, SH, CN, NH2, NHCH3, N(CH3)2, NO2, N3, C(O)CH3, COOH, СО2СН3, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, циклопропил, метокси, этокси, пропокси, оксо, трифторметил, дифторметил, сульфониламино, метан-сульфониламино, SO, SO2, фенил, пиперидинил, пиперизинил и пиримидинил, где алкил, арил и их гетероциклические части, возможно, могут быть замещены, например, 1-4 заместителями, выбранными из этого же списка. В некоторых воплощениях заместитель гетероциклической группы, такой как гетероарил или гетероциклоалкил, содержит амид. Например, гетероциклический (например, гетероарил или гетероциклоалкил) заместитель может представлять собой -(CH2)0-4CONR'R", где каждый из R' и R" независимо относится к группам, включая, например, водород; незамещенный Q-Q-алкил; Q-Q-алкил, замещенный галогеном, OH, CN, незамещенным Q-Q-алкилом, незамещенным Q-Q-алкокси, оксо или NR'R"; незамещенный Q-Q-гетероалкил; Q-Q-гетероалкил, замещенный галогеном, OH, CN, незамещенным Q-Q-алкилом, незамещенным C1-C6-алкокси, оксо или NR'R"; незамещенный С6-С10-арил; С6-С10-арил, замещенный галогеном, OH, CN, незамещенным Q-Q-алкилом, незамещенным C1-C6-алкокси или NR'R"; незамещенный 3-11-членный гетероциклил (например, 5-6-членный гетероарил, содержащий 1-14 гетероатомов, выбранных среди О, N и S, или 4-11-членный гетероциклоалкил, содержащий 1-14 гетероатомов, выбранных среди О, N и S); и 3-11-членный гетероциклил (например, 5-6-членный гетероарил, содержащий 1-14 гетероатомов, выбранных среди О, N и S, или 4-11-членный гетероциклоалкил, содержащий 1-14 гетероатомов, выбранных среди О, N и S), замещенный галогеном, OH, CN, незамещенным Q-Q-алкилом, незамещенным Q-Q-алкокси, оксо или NR'R"; или R' и R" могут объединяться с атомом азота, формируя 3-, 4-, 5-, 6- или 7-членное кольцо, где атом кольца, возможно, замещен N, О или S, и где кольцо возможно замещено галогеном, OH, CN, незамещенным Q-Q-алкилом, незамещенным Q-Q-алкокси, оксо или NR'R".
"Гетероарил" относится к любой моно-, би- или трициклической кольцевой системе, где по меньшей мере одно кольцо представляет собой 5- или 6-членное ароматическое кольцо, содержащее от 1 до 4 гетероатомов, выбранных среди азота, кислорода и серы, и в иллюстративном воплощении по меньшей мере один гетероатом представляет собой азот. См., например, Lang's Handbook of Chemistry (Dean, J.A., ed.) 13th ed. табл. 7-2 [1985]. В данное определение включены любые бициклические группы, где любое из указанных выше гетероарильных колец слито с арильным кольцом, где арильное кольцо или гетероа-рильное кольцо присоединено к остальной части молекулы. В одном воплощении гетероарил включает 5-6-членные моноциклические ароматические группы, где один и более чем один из кольцевых атомов представляет собой азот, серу или кислород. Примеры гетероарильных группы включают тиенил, фурил, имидазолил, пиразолил, тиазолил, изотиазолил, оксазолил, изохазолил, триазолил, тиадиазолил, оксадиа-золил, тетразолил, тиатриазолил, оксатриазолил, пиридил, пиримидил, пиразинил, пиридазинил, триази-нил, тетразинил, тетразоло^^-^пиридазинил, имидазол[1,2-a]пиримидинил и пуринил, а также бензо
слитые производные, например бензоксазолил, бензофурил, бензотиазолил, бензотиадиазолил, бензот-риазолил, бензоимидазолил и индолил. Гетероарильные группы, возможно, могут быть замещены. В некоторых воплощениях заместители для "возможно замещенных гетероарилов" включают от 1 до 4 следующих заместителей: F, Cl, Br, I, OH, SH, CN, NH2, NHCH3, N(CH3)2, NO2, N3, C(O)CH3, COOH, CO2CH3, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, циклопропил, метокси, этокси, пропокси, трифторметил, дифторметил, сульфониламино, метансульфониламино, SO, SO2, фенил, пиперидинил, пиперизинил и пиримидинил, где их алкильные, фенильные и гетероциклические части, возможно, могут быть
замещены, например, 1-4 заместителями, выбранными из этого же списка. В некоторых воплощениях заместитель гетероарила содержит амид. Например, гетероарильный заместитель может быть -(CH2)0-4CONR'R", где каждый из R' и R" независимо относится к группам, включая, например, водород; незамещенный Q-Q-алкил; C1-C6-алкил, замещенный галогеном, OH, CN, незамещенным Q-Q-алкилом, незамещенным Q-Q-алкокси, оксо или NR'R"; незамещенный Q-Q-гетероалкил; C1-C6-гетероалкил, замещенный галогеном, OH, CN, незамещенным Q-Q-алкилом, незамещенным Q-Q-алкокси, оксо или NR'R"; незамещенный С6-С10-арил; С6-С10-арил, замещенный галогеном, OH, CN, незамещенным Q-Q-алкилом, незамещенным Q-Q-алкокси, или NR'R"; незамещенный 3-11-членный гетероциклил (например, 5-6-членный гетероарил, содержащий 1-14 гетероатомов, выбранных среди О, N и S, или 4-11-членный гетероциклоалкил, содержащий 1-14 гетероатомов, выбранных среди
0, N и S); и 3-11-членный гетероциклил (например, 5-6-членный гетероарил, содержащий 1-14 гетероатомов, выбранных среди О, N и S, или 4-11-членный гетероциклоалкил, содержащий 1-14 гетероатомов, выбранных среди О, N и S), замещенный галогеном, OH, CN, незамещенным Q-Q-алкилом, незамещенным Q-Q-алкокси, оксо или NR'R"; или R' и R" могут объединяться с атомом азота, формируя 3-, 4-, 5-, 6- или 7-членное кольцо, где атом кольца возможно замещен N, О или S, и где кольцо, возможно, замещено галогеном, OH, CN, незамещенным Q-Q-алкилом, незамещенным Q-Q-алкокси, оксо или NR'R".
В конкретном воплощении гетероциклил-группа присоединена на атоме углерода гетероциклил-группы. В качестве примера, связанные с углеродом гетероциклил-группы включают расположение связей в позиции 2, 3, 4, 5 или 6 пиридинового кольца, позиции 3, 4, 5 или 6 пиридазинового кольца, позиции 2, 4, 5 или 6 пиримидинового кольца, позиции 2, 3, 5 или 6 пиразинового кольца, позиции 2, 3, 4 или 5 фуранового, тетрагидрофуранового, тиофуранового, тиофенового, пиррольного или тетрагидропир-рольного кольца, позиции 2, 4 или 5 оксазольного, имидазольного или тиазольного кольца, позиции 3, 4 или 5 изоксазольного, пиразольного или изотиазольного кольца, позиции 2 или 3 азиридинового кольца, позиции 2, 3 или 4 азетидинового кольца, позиции 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 хинолинового кольца или позиции
1, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 изохинолинового кольца.
В некоторых воплощениях гетероциклил-группа является N-присоединенной. В качестве примера связанные с азотом гетероциклильные или гетероарильные группы включают перестройки связей в позиции 1 азиридина, азетидина, пиррола, пирролидина, 2-пирролина, 3-пирролина, имидазола, имидазоли-дина, 2-имидазолина, 3-имидазолина, пиразола, пиразолина, 2-пиразолина, 3-пиразолина, пиперидина, пиперазина, индола, индолина, Ш-индазола, в позиции 2 изоиндола или изоиндолина, в позиции 4 мор-фолина и в позиции 9 карбазола или р-карболина.
Термин "алкокси" относится к моновалентному радикалу с прямой или разветвленной цепью, представленному формулой -OR, в которой R представляет собой алкил, как он определен в данном документе. Алкоксигруппы включают метокси, этокси, пропокси, изопропокси, моно-, ди- и трифторметокси и циклопропокси.
Термин "ацил" обозначает заместитель, содержащий карбонил, представленный формулой -C(O)-R, в которой R представляет собой водород, алкил, циклоалкил, арил или гетероциклил, где алкил, цикло-алкил, арил и гетероциклил являются такими, как определено в данном документе. Ацильные группы включают алканоил (например, ацетил), ароил (например, бензоил) и гетероароил (например, пиридино-ил).
"Возможно замещенный" означает, если иное не указано, что группа может быть незамещенной или может быть замещена одним и более чем одним (например, 0, 1, 2, 3, 4 или 5 или более, или в любом диапазоне, получаемом в данном документе) из заместителей, перечисленных для этой группы, где указанные заместители могут быть одинаковыми или различными. В одном воплощении возможно замещенная группа имеет 1 заместитель. В другом воплощении возможно замещенная группа имеет 2 заместителя. В другом воплощении возможно замещенная группа имеет 3 заместителя. В другом воплощении возможно замещенная группа имеет 4 заместителя. В другом воплощении возможно замещенная группа имеет 5 заместителей.
Возможные заместители для алкильных радикалов, поодиночке или как части других заместителей (например, алкокси), а также алкиленил, алкенил, алкинил, гетероалкил, гетероциклоалкил и циклоалкил, также поодиночке или как части других заместителей, могут быть множеством групп, таких как описанные в данном документе, а также могут быть выбраны из группы, включающей галоген; оксо; CN; NO; N3; -OR'; перфтор-С1-С4-алкокси; незамещенный C3-C7-циклоалкил; C3-C7^murc^Mui, замещенный галогеном, OH, CN, незамещенным Q-Q-алкилом, незамещенным Q-Q-алкокси, оксо или NR'R"; неза
мещенный Q-рил (например, фенил); Q-Qo-арил, замещенный галогеном, OH, CN, незамещенным Q-Q-алкилом, незамещенным C1-C6-алкокси или NR'R"; незамещенный 3-11-членный гетероциклил (например, 5-6-членный гетероарил, содержащий 1-14 гетероатомов, выбранных среди О, N и S, или
4- 11-членный гетероциклоалкил, содержащий 1-14 гетероатомов, выбранных среди О, N и S); 3-11-членный гетероциклил (например, 5-6-членный гетероарил, содержащий 1-14 гетероатомов, выбранных среди О, N и S, или 4-11-членный гетероциклоалкил, содержащий 1-14 гетероатомов, выбранных среди О, N и S), замещенный галогеном, OH, CN, незамещенным Q-Q-алкилом, незамещенным Q-Q-алкокси,
оксо или NR'R"; -NR'R"; -SR'; -SiR'R"R"'; -OC(O)R'; -C(O)R'; -CO2R'; -CONR'R"; -OC(O)NR'R"; -NR"C(O)R'; -NR"'C(O)NR'R"; -NR"C(O)2R'; -S(O)2R'; -S(O)2NR'R"; -NR'S(O)2R"; -NR"'S(O)2NR'R"; ами-динил; гуанидинил; -(CH2)1-4-O1R'; -(CH2)1-4-NR'R"; -(CH2)1-4-SR'; -(CH2)1-4-SiR'R"R'"; -(CH2)1-4-OC(O)R';
-(CH2)1-4-C(O)R'; -(CH2)1-4-CO2R1 и -(CH2)1-4CONR'R" или их комбинаций в количестве от 0 до (2m'+1), где m' является общим числом атомов углерода в таком радикале. Каждый из R', R" и R'" независимо относится к группам, включающим, например, водород; незамещенный Q-Q-алкил; Q-Q-алкил, замещенный галогеном, OH, CN, незамещенным Q-Q-алкилом, незамещенным Q-Q-алкокси, оксо или NR'R"; незамещенный Q-Q-гетероалкил; Q-Q-гетероалкил, замещенный галогеном, OH, CN, незамещенным Q-Q-алкилом, незамещенным Q-Q-алкокси, оксо или NR'R"; незамещенный Q-Qo-арил; Q-Qo-арил, замещенный галогеном, OH, CN, незамещенным Q-Q-алкилом, незамещенным Q-Q-алкокси или NR'R"; незамещенный 3-11-членный гетероциклил (например, 5-6-членный гетероарил, содержащий 1-14 гетероатомов, выбранных среди О, N и S, или 4-11-членный гетероциклоалкил, содержащий 1-14 гетероатомов, выбранных среди О, N и S); и 3-11-членный гетероциклил (например, 5-6-членный гетероарил, содержащий 1-14 гетероатомов, выбранных среди О, N и S, или 4-11-членный гетероциклоалкил, содержащий 1-14 гетероатомов, выбранных среди О, N и S), замещенный галогеном, OH, CN, незамещенным Q-Q-алкилом, незамещенным Q-Q-алкокси, оксо или NR'R". Когда R' и R" присоединены к одному и тому же атому азота, они могут объединяться с атомом азота, формируя 3-, 4-,
5- , 6- или 7-членное кольцо, где атом кольца возможно замещен N, О или S, и где кольцо, возможно, замещено галогеном, OH, CN, незамещенным Q-Q-алкилом, незамещенным Q-Q-алкокси, оксо или NR'R". Например, подразумевается, что -NR'R" включает 1-пирролидинил и 4-морфолинил.
Аналогично варьируют возможные заместители для арильных и гетероарильных групп. В некоторых воплощениях заместители для арильных и гетероарильных групп выбраны из группы, включающей галоген; CN; NO; N3; -OR'; перфтор-С1-C4-алкокси; незамещенный C3-C7^muK^Mui; C3-C7^muK^Mui, замещенный галогеном, OH, CN, незамещенным Q-Q-алкилом, незамещенным С1-С6-алкокси, оксо или NR'R"; незамещенный QrQo-арил (например, фенил); QrQo-арил, замещенный галогеном, OH, CN, незамещенным Q-Q-алкилом, незамещенным Q-Q-алкокси или NR'R"; незамещенный 3-11-членный ге-тероциклил (например, 5-6-членный гетероарил, содержащий 1-14 гетероатомов, выбранных среди О, N и S, или 4-11-членный гетероциклоалкил, содержащий 1-14 гетероатомов, выбранных среди О, N и S); 3-11-членный гетероциклил (например, 5-6-членный гетероарил, содержащий 1-14 гетероатомов, выбранных среди О, N и S, или 4-11-членный гетероциклоалкил, содержащий 1-14 гетероатомов, выбранных среди О, N и S), замещенный галогеном, OH, CN, незамещенным Q-Q-алкилом, незамещенным CrQ-алкокси, оксо или NR'R"; -NR'R"; -SR'; -SiR'R"R"'; -OC(O)R'; -C(O)R'; -CO2R'; -CONR'R";
-C(O)NR'R"; -NR"C(O)R'; -NR"'C(O)NR'R"; -NR"C(O)2R'; -S(O)2R'; -S(O)2NR'R"; -NR'S(O)2R"; -NR"'S(O)2NR'R"; амидинил; гуанидинил; -(CH2)1-4-OR'; -(CH2)1-4-NR'R"; -(CH2)1-4-SR1;
-(CH2)1-4-SiR'R"R'"; -(CH2)1-4-OC(O)R'; -(CH2)1-4-C(O)R'; -(CH2)1-4-CO2R' и -(CH2)1-4CONR'R" или их комбинаций в количестве, находящемся в диапазоне от 0 до (2m'+1), где m' является общим числом атомов углерода в таком радикале. Каждый из R', R" и R'" независимо относится к группам, включающим, например, водород; незамещенный Q-Q-алкил; Q-Q-алкил, замещенный галогеном, ОН, CN, незамещенным Q-Q-алкилом, незамещенным Q-Q-алкокси, оксо или NR'R"; незамещенный Q-Q-гетероалкил; Q-Q-гетероалкил, замещенный галогеном, ОН, CN, незамещенным Q-Q-алкилом, незамещенным C1-C6-алкокси, оксо или NR'R"; незамещенный Q-Qo-арил; C6-C10-арил, замещенный галогеном, ОН, CN, незамещенным Q-Q-алкилом, незамещенным Q-Q-алкокси или NR'R"; незамещенный 3-11-членный гетероциклил (например, 5-6-членный гетероарил, содержащий 1-14 гетероатомов, выбранных среди О, N и S, или 4-11-членный гетероциклоалкил, содержащий 1-14 гетероатомов, выбранных среди О, N и S); и 3-11-членный гетероциклил (например, 5-6-членный гетероарил, содержащий 1-14 гетероа-томов, выбранных среди О, N и S, или 4-11-членный гетероциклоалкил, содержащий 1-14 гетероатомов, выбранных среди О, N и S), замещенный галогеном, ОН, CN, незамещенным Q-Q-алкилом, незамещенным Q-Q-алкокси, оксо или NR'R". Когда R' и R" присоединены к одному и тому же атому азота, они могут объединяться с атомом азота, формируя 3-, 4-, 5-, 6- или 7-членное кольцо, где кольцевой атом возможно замещен N, О или S, и где кольцо, возможно, замещено галогеном, ОН, CN, незамещенным Q-Q-алкилом, незамещенным Q-Q-алкокси, оксо или NR'R". Например, подразумевается, что -NR'R" включает 1-пирролидинил и 4-морфолинил. Термин "оксо" относится к =0 или (=0)2.
Используемая в данном описании волнистая линия "•лл~", которая пересекает связь в химической структуре, указывает на точку присоединения атома, с которым волнистая связь соединена, к остальной
части молекулы или к остальной части фрагмента молекулы в химической структуре. В некоторых воплощениях стрелка вместе со звездочкой используются в виде волнистой линии, чтобы указать точку присоединения.
В некоторых воплощениях двухвалентные группы описаны в общем виде без конкретных конфигураций связывания. Понятно, что общее описание подразумевает включение обеих конфигураций связывания, если не указано иное. Например, в группе R1-R2-R3, если группа R2 описывается как-СН2С(О)-, то следует понимать, что эта группа может быть соединена как R1-CH2C(O)-R3, так и R1-C(O)CH2-R3, если не указано иное.
Фраза "фармацевтически приемлемый" относится к молекулярным частицам и композициям, которые не вызывают побочных, аллергических или других неблагоприятных реакций при введении животному, например человеку, в случае такой необходимости.
Соединения согласно данному изобретению могут находиться в форме соли, такой как фармацевтически приемлемая соль "Фармацевтически приемлемые соли" включают как соли присоединения кислоты, так и соли присоединения основания. "Фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты" относится к таким солям, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства свободных оснований и которые не являются нежелательными с биологической или иной точки зрения и образованы неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, угольная кислота, фосфорная кислота, и органическими кислотами, выбранными среди алифатических, циклоалифатических, ароматических, аралифатических, гетероциклических, карбоновых и сульфоновых классов органических кислот, таких как муравьиная кислота, уксусная кислота, пропио-новая кислота, гликолевая кислота, глюконовая кислота, молочная кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота, яблочная кислота, малеиновая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, фума-ровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, аспарагиновая кислота, аскорбиновая кислота, глута-миновая кислота, антраниловая кислота, бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, эм-боновая кислота, фенилуксусная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, бензол-сульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, салициловая кислота и т.п.
"Фармацевтически приемлемые соли присоединения основания" включают соли, которые образованы неорганическим основанием, такие как соли натрия, калия, лития, аммония, кальция, магния, железа, цинка, меди, марганца, алюминия и т.п. Конкретными солями присоединения основания являются соли аммония, калия, натрия, кальция и магния. Соли, полученные из фармацевтически приемлемых органических нетоксических оснований, включают соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, включая природные замещенные амины, циклических аминов и основных ионообменных смол, таких как изопропиламин, триметиламин, диэтиламин, триэтиламин, трипропиламин, эта-ноламин, 2-диэтиламиноэтанол, трометамин, дициклогексиламин, лизин, аргинин, гистидин, кофеин, прокаин, гидрабамин, холин, бетаин, этилендиамин, глюкозамин, метилглюкамин, теобромин, пурины, пиперазин, пиперидин, N-этилпиперидин, полиаминные смолы и т.п. Конкретные органические нетоксические основания включают изопропиламин, диэтиламин, триэтиламин, этаноламин, трометамин, дицик-логексиламин, холин и кофеин.
В некоторых воплощениях соль выбрана среди следующих солей: гидрохлорид, гидробромид, три-фторацетат, сульфат, фосфат, ацетат, фумарат, малеат, тартрат, лактат, цитрат, пируват, сукцинат, окса-лат, метансульфонат, п-толуолсульфонат, бисульфат, бензолсульфонат, этансульфонат, малонат, ксина-фоат, аскорбат, олеат, никотинат, сахаринат, адипат, формиат, гликолят, пальмитат, L-лактат, D-лактат, аспартат, малат, L-тартрат, D-тартрат, стеарат, фуроат (например, 2-фуроат или 3-фуроат), на-падизилат (нафтален-1,5-дисульфонат или нафтален-1-(сульфоновая кислота)-5-сульфонат), эдизилат (этан-1,2-дисульфонат или этан-1-(сульфоновая кислота)-2-сульфонат), изетионат (2-гидроксиэтилсульфонат), 2-мезитиленсульфонат, 2-нафталенсульфонат, 2,5-дихлорбензолсульфонат, D-манделат, L-манделат, циннамат, бензоат, адипат, эзилат, малонат, мезитилат (2-мезитиленсульфонат), напсилат (2-нафталенсульфонат), камзилат (камфор-10-сульфонат, например соль (1S)-(+)-10-камфорсульфоновой кислоты), глутамат, глутарат, гиппурат (2-(бензоиламино)ацетат), оротат, ксилат (п-ксилен-2-сульфонат) и соль памоиновой кислоты (2,2'-дигидрокси-1,1'-динафтилметан-3,3'-дикарбоксилат).
"Стерильный" состав является асептическим или свободным от всех живых микроорганизмов и их
спор.
Понятие "стереоизомеры" относится к соединениям, которые имеют одинаковый химический состав, но различаются по расположению атомов или групп в пространстве. Стереоизомеры включают диа-стереомеры, энантиомеры, конформеры и т.п.
Понятие "хиральные" относится к молекулам, которые обладают свойством неналожимости зеркального партнера, в то время как термин "ахиральные" относится к молекулам, которые совмещаются с их зеркальным партнером.
Понятие "диастереомеры" относится к стереоизомерам с двумя или более центрами хиральности, молекулы которых не являются зеркальными отражениями друг друга. Диастереоизомеры имеют различные физические свойства, например температуры плавления, кипения, спектральные свойства и био
логические активности. Смеси диастереомеров можно разделить с помощью аналитических процедур высокого разрешения, таких как электрофорез и хроматография, такая как HPLC.
Понятие "энантиомеры" относится к двум стереоизомерам соединения, которые являются зеркальными отражениями друг друга и не накладываются друг на друга.
Стереохимические определения и термины, используемые в данном документе, как правило, соответствуют S.P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984), McGraw-Hill Book Company, New York^ Eliel, E. and Wilen, S., "Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994. Многие органические соединения существуют в оптически активных формах, т.е. они обладают способностью вращать плоскость плоскополяризованного света. При описании оптически активного соединения префиксы D- и L- или R- и S- используются для обозначения абсолютной конфигурации молекулы относительно ее хирального центра (центров). Префиксы d- и l- или (+) и (-) используются для обозначения знака вращения плоскополяризованного света соединением, причем (-) или l означает, что соединение является левовращающим. Соединение с префиксом (+) или d является правовращающим. Для данной химической структуры эти стереоизомеры являются идентичными, за исключением того, что они являются зеркальными отражениями друг друга. Конкретный стереоизомер также может называться энантиомером, а смесь таких изомеров часто называют энантиомерной смесью. Смесь энантиомеров 50:50 называют рацемической смесью или рацематом, который может возникать, когда в химической реакции или процессе нет никакой стереоселекции или стереоспецифичности. Термины "рацемическая смесь" и "рацемат" относятся к эквимолярной смеси двух энантиомерных видов, лишенной оптической активности.
Термин "таутомер" или "таутомерная форма" относится к структурным изомерам с различными энергиями, которые взаимообратимы через низкий энергетический барьер. Например, протонные тауто-меры (также известные как прототропные таутомеры) включают взаимопревращения путем миграции протона, такие как кетоенольную и имин-енаминовую изомеризацию. Валентные таутомеры включают взаимопревращения путем реорганизации некоторых из электронов связи.
Некоторые соединения согласно данному изобретению могут существовать в несольватированных формах, а также в сольватированных формах, включая гидратированные формы. Термин "сольват" относится к ассоциации или комплексу одной или более чем одной молекулы растворителя и соединения согласно данному изобретению. Примеры растворителей, которые образуют сольваты, включают воду, изопропанол, этанол, метанол, DMSO, этилацетат, уксусную кислоту и этаноламин. Некоторые соединения согласно данному изобретению могут существовать в нескольких кристаллических или аморфных формах. В целом, все физические формы находятся в пределах объема данного изобретения. Термин "гидрат" относится к комплексу, в котором молекула растворителя представляет собой воду.
Термин "метаболит" относится к продукту, образованному в ходе метаболизма в организме указанного соединения или его соли. Такие продукты могут образовываться, например, в результате окисления, восстановления, гидролиза, амидирования, дезамидирования, этерификации, деэтерификации, ферментативного расщепления и т.п. вводимого соединения.
Метаболические продукты, как правило, выявляют путем получения соединения согласно изобретению, меченного радиоактивным изотопом (например, 14С или 3Н), введения его в обнаруживаемой дозе (например, более чем примерно 0,5 мг/кг) животному, такому как крыса, мышь, морская свинка, обезьяна, или человеку, предоставления достаточного времени для того, чтобы произошел метаболизм (как правило, примерно от 30 с до 30 ч), и выделения продуктов преобразования из мочи, крови или других биологических образцов. Эти продукты можно легко выделить, так как они помечены (другие выделяют путем применения антител, способных связывать эпитопы, сохраняющиеся в метаболите). Структуры метаболитов определяют обычным способом, например с помощью анализов MS, LC/MS или ЯМР. В целом, анализ метаболитов осуществляется таким же образом, как и обычные исследования метаболизма лекарственных средств, хорошо известные специалистам в данной области. Метаболические продукты, до тех пор пока они не обнаружены in vivo, могут быть использованы в диагностических анализах для терапевтического дозирования соединений согласно данному изобретению.
Термин "аминозащитная группа", используемый в данном описании, относится к производному групп, обычно используемых для блокирования или защиты аминогруппы при проведении реакций на других функциональных группах соединения. Примеры таких защитных групп включают карбаматы, амиды, алкильные и арильные группы и имины, а также множество N-гетероатомных производных, которые могут быть удалены, чтобы регенерировать нужную аминогруппу. Конкретными амино-защитными группами являются Pmb (п-метоксибензил), Boc (трет-бутилоксикарбонил), Fmoc (9-флуоренилметилоксикарбонил) и Cbz (карбобензилокси). Другие примеры этих групп можно найти в T.W. Greene, P.G.M. Wuts, "Protecting Groups in Organic Synthesis", 3rd ed., John Wiley & Sons, Inc., 1999. Термин "защищенная амино" относится к аминогруппе, замещенной одной из вышеуказанных амино-защитных групп.
Термин "карбоксизащитная группа", используемый в данном документе, относится к тем группам, которые устойчивы к условиям последующей реакции (реакций) в других позициях молекулы, которые можно удалить в соответствующий момент без разрушения остальной части молекулы, чтобы получить
незащищенную карбоксигруппу. Примеры карбоксизащитных групп включают сложноэфирные группы
и гетероциклические группы. Эфирные производные карбоновокислотной группы могут быть использо-
ваны для блокирования или защиты карбоновокислотной группы при проведении реакций на других
функциональных группах соединения. Примеры таких эфирных групп включают замещенный
арилалкил, включая замещенные бензилы, такие как 4-нитробензил, 4-метоксибензил,
3,4-диметоксибензил, 2,4-диметоксибензил, 2,4,6-триметоксибензил, 2,4,6-триметилбензил,
пентаметилбензил, 3,4-метилендиоксибензил, бензгидрил, 4,4'-диметоксибензгидрил,
2,2',4,4'-тетраметоксибензгидрил, алкил, или замещенные алкилэфиры, такие как метил, этил, трет-бутил,
аллил или трет-амил, трифенилметил(тритил), 4-метокситритил, 4,4'-диметокситритил,
4,4',4"-триметокситритил, 2-фенилпроп-2-ил, тиоэфиры, такие как трет-бутил-тиоэфир, силильные эфи-
ры, такие как триметилсилил, трет-бутилдиметилсилильные эфиры, фенацил, 2,2,2-трихлорэтил,
бета-(триметилсилил)этил, бета-(ди(н-бутил)метилсилил)этил, п-толуолсульфонилэтил,
4-нитробензилсульфонилэтил, аллил, циннамил, 1- (триметилсилилметил)проп-1-ен-3-ил и т.п. группировки. Другим примером карбоксизащитных групп являются гетероциклические группы, такие как 1,3-оксазолинил. Другие примеры этих групп можно найти в T.W. Greene, P.G.M. Wuts, "Protecting Groups in Organic Synthesis", 3rd ed., John Wiley & Sons, Inc., 1999. Термин "защищенная карбокси" относится к карбоксигруппе, замещенной одной из вышеуказанных карбоксизащитных групп.
Термин "гидроксизащитная группа", используемый в данном документе, относится к производному гидроксигруппы, обычно используемому для блокирования или защиты гидроксигруппы при проведении реакций на других функциональных группах соединения. Примеры таких защитных групп включают тетрагидропиранилокси-, бензоил-, ацетокси-, карбамоилокси-, бензил- и силилэфирные (например, TBS, TBDPS) группы. Другие примеры этих групп можно найти в T.W. Greene, P.G.M. Wuts, "Protecting Groups in Organic Synthesis", 3rd ed., John Wiley & Sons, Inc., 1999. Термин "защищенная гидрокси" относится к гидроксильной группе, замещенной одной из вышеуказанных гидроксизащитных групп.
"Субъект", "индивидуум" или "пациент" является позвоночным. В некоторых воплощениях позвоночное представляет собой млекопитающее. Млекопитающие включают, но не ограничиваясь ими, сельскохозяйственных животных (таких как коровы), спортивных животных, домашних животных (таких как морские свинки, кошки, собаки, кролики и лошади), приматов, мышей и крыс. В некоторых воплощениях млекопитающее является человеком. В воплощениях, включающих введение пациенту соединения формул (00А), (0A), (A), (Ia), (Ib), (II)-(IX) или (X) или соединения из табл. 1 или примеров 1-468, пациент, как правило, нуждается в этом.
Термин "Янус-киназа" относится к протеинкиназам JAK1, JAK2, JAK3 и TYK2. В некоторых воплощениях Янус-киназа может быть также определена как одна из JAK1, JAK2, JAK3 или TYK2. В любом воплощении любая из JAK1, JAK2, JAK3 и TYK2 может быть специфически исключена как Янус-киназа. В некоторых воплощениях Янус-киназа представляет собой JAK1. В некоторых воплощениях Янус-киназа представляет собой комбинацию JAK1 и JAK2.
Термины "ингибирование" и "уменьшение" или любая вариация этих терминов включает любое измеримое уменьшение или полное ингибирование для достижения желаемого результата. Например, может быть снижение активности (например, активности JAK1) примерно на, максимально примерно на или минимально примерно на 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 99% или более, или в любом выведенном диапазоне по сравнению с нормальным значением.
В некоторых воплощениях соединение формул (00А), (0А), (A), (Ia), (Ib), (II)-(IX) или (X) или соединения из табл. 1 или из примеров 1-468 являются селективными в ингибировании JAK1 по сравнению с JAK3 и TYK2. В некоторых воплощениях соединения формул (00А), (0А), (A), (Ia), (Ib), (II)-(IX) или (X) или соединения из табл. 1 или из примеров 1-468 являются селективными в ингибировании JAK1 по сравнению с JAK2, JAK3 или TYK2 или любой комбинацией JAK2, JAK3 или TYK2. В некоторых воплощениях соединения формул (00А), (0А), (A), (Ia), (Ib), (II)-(IX) или (X) или соединения из табл. 1 или из примеров 1-468 является селективными в ингибировании JAK1 и JAK2 по сравнению с JAK3 и TYK2. В некоторых воплощениях соединения формул (00А), (0А), (A), (Ia), (Ib), (II)-(IX) или (X) или соединения из табл. 1 или из примеров 1-468 являются селективными в ингибировании JAK1 по сравнению с JAK3. Под термином "селективный в ингибировании" подразумевается, что соединение по меньшей мере на 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 99% или более либо на значение в любом выведенном диапазоне лучше ингибирует активность конкретной Янус-киназы (например, JAK1) по сравнению с активностью другой конкретной Янус-киназы (например, JAK1) или по меньшей мере в 2-, 3-, 4-, 5-, 10-, 25-, 50-, 100-, 250- или 500 раз лучше ингибирует активность конкретной Янус-киназы (например, JAK1) по сравнению с активностью другой конкретной Янус-киназы (например, JAK1).
"Терапевтически эффективное количество" означает количество соединения согласно данному изобретению, такого как соединения формул (00А), (0А), (A), (Ia), (Ib), (II)-(IX) или (X) или соединения из табл. 1 или из примеров 1-468, которое (i) лечит или предотвращает конкретное заболевание, состояние или нарушение или (ii) ослабляет, улучшает или устраняет один или более чем один из симптомов конкретного заболевания, состояния или нарушения и, возможно, (iii) предотвращает или задерживает начало одного или более чем одного из симптомов конкретного заболевания, состояния или нарушения, опи
санного в данном документе. В некоторых воплощениях терапевтически эффективное количество представляет собой количество, достаточное для уменьшения или ослабления симптомов аутоиммунного или воспалительного заболевания (например, астмы). В некоторых воплощениях терапевтически эффективное количество представляет собой количество химического вещества, описанного в данном документе, которое достаточно для значительного снижения активности или числа В-клеток. В случае рака терапевтически эффективное количество лекарственного средства может уменьшать число раковых клеток; уменьшать размер опухоли; ингибировать (т.е. от медленного ингибирования до некоторой степени и предпочтительно останавливать) инфильтрацию раковых клеток в периферические органы; ингибировать (т.е. от медленного ингибирования до некоторой степени и предпочтительно останавливать) метастази-рование опухоли; ингибировать до некоторой степени рост опухоли или облегчать в некоторой степени один или более чем один из симптомов, связанных с раком. В зависимости от той степени, в которой препарат может предотвращать рост или убивать существующие раковые клетки, он может быть цито-статическим или цитотоксическим. Для терапии рака эффективность может быть измерена, например, путем оценки времени до прогрессирования заболевания (time to disease progression, TTP) или определения скорости реакции (response rate, RR).
Термин "лечение" (и его вариации, такие как "лечить") относится к клиническому вмешательству в попытке изменить естественное развитие индивидуума или клетки, подлежащей лечению, которое может быть выполнено либо для профилактики, либо или в ходе клинической патологии. Желательные эффекты лечения включают предотвращение возникновения или рецидива заболевания, ослабление симптомов, уменьшение любых прямых или косвенных патологических последствий заболевания, стабилизацию (т.е. не ухудшение) степени заболевания, снижение темпов прогрессирования заболевания, улучшение или временное облегчение болезненного состояния, продление выживаемости по сравнению с ожидаемой выживаемостью при отсутствии лечения и ремиссию или улучшение прогноза. В некоторых воплощениях соединения согласно данному изобретению, такие как соединения формулы (00А), (0A), (A), (Ia), (Ib), (II)-(IX) или (X) или соединения из табл. 1 или из примеров 1-468, используются для задержки развития заболевания или нарушения или для замедления прогрессирования заболевания или нарушения. Лица, которые нуждаются в лечении, включают тех, у которых уже развилось состояние или нарушение, а также лиц, склонных к развитию состояния или нарушения (например, из-за генетической мутации), или тех, у которых состояние или нарушение должно быть предотвращено.
"Воспалительное нарушение" относится к любому заболеванию, нарушению или синдрому, при котором избыточная или нерегулируемая воспалительная реакция приводит к чрезмерным воспалительным симптомам, повреждению тканей хозяина или потере функции ткани. "Воспалительное заболевание" также относится к патологическому состоянию, опосредованному притоком лейкоцитов или хемотаксисом нейтрофилов.
"Воспаление" относится к локализованному защитному ответу, вызываемому повреждением или разрушением тканей, который служит для уничтожения, разведения или отгораживания (секвестрации) как повреждающего агента, так и поврежденной ткани. Воспаление, в частности, связано с притоком лейкоцитов или хемотаксисом нейтрофилов. Воспаление может возникнуть в результате инфицирования патогенными организмами и вирусами, а также в результате неинфекционных причин, таких как травма или реперфузия после инфаркта миокарда или инсульта, иммунный ответ на чужеродные антигены, а также аутоиммунные реакции. Соответственно, воспалительные заболевания, которые поддаются лечению соединением согласно данному изобретению, таким как соединение формул (00а), (0A), (A), (Ia), (Ib), (II)-(IX) или (X) или соединения из табл. 1 или из примеров 1-468, включают нарушения, связанные с реакциями специфической защитной системы, а также с реакциями неспецифической защитной системы.
"Специфическая защитная система" относится к компоненту иммунной системы, который реагирует на присутствие специфических антигенов. Примеры воспалений, возникающих в результате реакции специфической защитной системы, включают классический ответ на чужеродные антигены, аутоиммунные заболевания, а также реакции гиперчувствительности замедленного типа, опосредованные Т-клетками. Хронические воспалительные заболевания, отторжение пересаженных солидных тканей и органов, например трансплантатов почек и костного мозга, а также реакции "трансплантат против хозяина" (graft versus host disease, GVHD), также являются примерами воспалительных реакций специфической защитной системы.
Термин "неспецифическая защитная система" относится к воспалительным заболеваниям, которые опосредуются лейкоцитами, которые не способны к иммунологической памяти (например, гранулоцита-ми и макрофагами). Примеры воспалений, которые являются результатом, по меньшей мере частично, реакции неспецифической защитной системы, включают воспаление, связанное с состояниями, такими как (острый) респираторный дистресс-синдром взрослых (ARDS) или синдром множественного повреждения органов; реперфузионное повреждение; острый гломерулонефрит; реактивный артрит; дерматозы с острыми воспалительными компонентами; острый гнойный менингит или другие воспалительные заболевания центральной нервной системы, такие как инсульт; термическая травма; воспалительное заболевание кишечника; синдромы, связанные с переливанием гранулоцитов; и цитокин-индуцированная
токсичность.
Термин "аутоиммунное заболевание" относится к любой группе заболеваний, при которых повреждение ткани связано с гуморальными или клеточно-опосредованными реакциями на собственные составные части организма. Неограничивающие примеры аутоиммунных заболеваний включают ревматоидный артрит, волчанку и рассеянный склероз.
Термин "аллергическое заболевание", используемый в данном документе, относится к любым симптомам, повреждению тканей или потере функции тканей в результате аллергии.
Термин "артритическое заболевание", используемый в данном документе, относится к любому заболеванию, которое характеризуется воспалительным поражением суставов, относимых к различным этиологиям.
Термин "дерматит", используемый в данном документе, относится к любому из большого семейства заболеваний кожи, которые характеризуются воспалением кожи, относимым к различным этиологиям.
Термин "отторжение трансплантата", используемый в данном документе, относится к любой иммунной реакции, направленной против трансплантированной ткани, такой как органы или клетки (например, костный мозг), которая характеризуется потерей функции трансплантированной и окружающих тканей, болью, отеком, лейкоцитозом и тромбоцитопенией. Терапевтические способы согласно данному изобретению включают способы лечения нарушений, связанных с активацией воспалительных клеток.
Термин "активация воспалительных клеток" относится к индукции стимулом (включая, но не ограничиваясь ими, цитокины, антигены или аутоантитела) пролиферативного клеточного ответа, продукции растворимых медиаторов (включая, но не ограничиваясь ими, цитокины, кислородные радикалы, ферменты, простаноиды или вазоактивные амины) или экспрессии на клеточной поверхности новых медиаторов или увеличения числа медиаторов (включая, но не ограничиваясь ими, антигены главного комплекса гистосовместимости или молекулы клеточной адгезии) воспалительными клетками (включая, но не ограничиваясь ими, моноциты, макрофаги, Т-лимфоциты, В-лимфоциты, гранулоциты (т.е. полиморфно-ядерные лейкоциты, такие как нейтрофилы, базофилы и эозинофилы), тучные клетки, дендритные клетки, клетки Лангерганса и эндотелиальные клетки). Специалистам в данной области будет понятно, что активация одного или комбинации этих фенотипов в этих клетках может способствовать началу, закреплению или обострению воспалительного нарушения.
В некоторых воплощениях воспалительные нарушения, которые можно лечить в соответствии со способами данного изобретения, включают, но не ограничиваясь ими, астму, ринит (например, аллергический ринит), синдром аллергических дыхательных путей, атопический дерматит, бронхит, ревматоидный артрит, псориаз, контактный дерматит, хроническую обструктивную болезнь легких и реакции гиперчувствительности замедленного типа.
Термины "рак" и "раковый", "новообразование" и "опухоль" и связанные с ними термины относятся или описывают физиологическое состояние у млекопитающих, которое обычно характеризуется неконтролируемым ростом клеток. "Опухоль" содержит одну или более чем одну раковую клетку. Примеры рака включают карциному, бластому, саркому, семиному, глиобластому, меланому, лейкоз и миелоид-ные или лимфоидные злокачественные новообразования. Более конкретные примеры таких видов рака включают плоскоклеточный рак (например, эпителиальный плоскоклеточный рак) и рак легких, включая мелкоклеточный рак легкого, немелкоклеточный рак легкого (non-small cell lung cancer, "NSCLC"), аде-нокарциному легкого и плоскоклеточную карциному легкого. Другие виды рака включают рак кожи, кератоакантому, фолликулярную карциному, волосатоклеточный лейкоз, рак ротовой полости, глотки, губы, языка, рта, слюнной железы, пищевода, гортани, печеночно-клеточный рак, рак желудка, желудочно-кишечного тракта, тонкой кишки, толстой кишки, поджелудочной железы, шейки матки, яичника, печени, мочевого пузыря, гепатому, рак молочной железы, толстой кишки, прямой кишки, ободочной и прямой кишки, мочеполового тракта, желчного хода, щитовидной железы, папиллярный рак, рак печени, эндометрия, матки, слюнной железы, почки, предстательной железы, семенника, вульвы, брюшины, анальной области, полового члена, кости, множественную миелому, В-клеточную лимфому, рак центральной нервной системы, головного мозга, головы и шеи, лимфому Ходжкина и связанные с ними метастазы. Примеры неопластических нарушений включают миелопролиферативные нарушения, такие как истинная полицитемия, эссенциальный тромбоцитоз, миелофиброз, такой как первичный миелофиброз и хронический миелолейкоз (CML).
"Химиотерапевтический агент" является агентом, используемым для лечения данного нарушения, например рака или воспалительных заболеваний. Примеры химиотерапевтических агентов хорошо известны в данной области и включают такие примеры, как раскрытые в публикации патентной заявки США № 2010/0048557, включенной в данный документ посредством ссылки. Кроме того, химиотерапев-тические агенты включают фармацевтически приемлемые соли, кислоты или производные любого из химиотерапевтических агентов, а также комбинации двух или более из них.
Понятие "вкладыш в упаковку" обозначает инструкции, обычно включенные в коммерческие упаковки терапевтических продуктов, которые содержат информацию о показаниях, применении, дозировке, введении, противопоказаниях или предупреждениях, касающихся применения таких терапевтических продуктов.
Термины "соединение (соединения) данного изобретения" и "соединение (соединения) согласно данному изобретению" и т.п., если не указано иное, включают соединения формулы (00А), (0А), (A), (Ia), (Ib), (II)-(IX) или (X) или соединения из табл. 1 или из примеров 1-468, а также стереоизомеры (включая атропизомеры), геометрические изомеры, таутомеры, сольваты, метаболиты, изотопы, соли (например, фармацевтически приемлемые соли) и их пролекарства. В некоторых воплощениях исключены сольваты, метаболиты, изотопы или пролекарства или любые их комбинации.
Если не указано иное, то структуры, изображенные в данном документе, также включают соединения, которые отличаются только присутствием одного или более чем одного изотопно обогащенного атома. Иллюстративные изотопы, которые могут быть включены в соединения согласно данному изобретению, такие как соединения формулы (00А), (0A), (A), (Ia), (Ib), (II)-(IX) или (X) или соединения из табл. 1 или из примеров 1-468, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, серы, фтора, хлора и йода, такие как 2H, 3H, 11С, 13С, 14С, 13N, 15N, 15О, 17О, 18О, 32Р, 33Р, 35S, 18F, 36Cl, 123I и 125I соответственно. Меченные изотопами соединения (например, меченные 3Н и 14С) могут быть использованы в анализах тканевого распределения соединения или субстрата. Изотопы тритий (т.е. 3Н) и углерод-14 (т.е. 14С) могут быть использованы благодаря легкости их получения и обнаружения. Кроме того, замещение более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий (т.е. 2Н), может давать определенные терапевтические преимущества благодаря более высокой метаболической стабильности (например, увеличение периода полужизни in vivo или снижение требуемых доз). В некоторых воплощениях в соединениях формул (00А), (0A), (А), (Ia), (Ib), (II)-(IX) или (X) или соединениях из табл. 1 или из примеров 1-468 один или более чем один атом водорода заменен 2Н или 3H или один или более чем один атом углерода заменен 13С- или 14С-обогащенным углеродом. Позитронно-излучающие изотопы, такие как 15О, 13N, 11C и 18F, могут быть использованы для исследований путем позитронно-эмиссионной томографии (PET) для изучения занятости рецептора субстратом. Меченные изотопами соединения, как правило, могут быть получены с помощью следующих процедур, аналогичных тем, которые раскрыты в схемах или в приведенных в данном документе примерах, путем замены меченного изотопами реагента на немеченый реагент.
Специально предусмотрено, что любое ограничение, обсуждаемое в связи с одним из воплощений данного изобретения, может применяться к любому другому воплощению изобретения. Кроме того, любое соединение или композиция согласно данному изобретению могут быть использованы в любом способе согласно изобретению, и любой способ согласно данному изобретению может быть использован для получения или применения любого соединения или композиции согласно данному изобретению.
Термин "или" используется в том же значении, что и "и/или", только если явно не указано, что ссылка относится лишь к альтернативным вариантам, или если альтернативный вариант является взаимоисключающим, хотя описание изобретения содержит только альтернативные варианты и варианты
"и/или".
В данном описании термин "примерно" используется для указания того, что значение включает стандартное отклонение ошибки для устройства или способа, использующегося для определения значения.
Используемые в данном описании термины в единственном числе означают единственное и множественное число, если явно не указано иное. Используемый в данном описании термин "другой" означает, по меньшей мере, второй или более.
Заголовки, используемые в данном документе, предназначены только для организационных целей.
Ингибиторы Янус-киназ.
Соответственно, один аспект данного изобретения включает соединение формулы (00А)
и его стереоизомеры и соли,
где R00 представляет собой Н или СН3; R01 представляет собой Н или NH2; R0 представляет собой Н или NH2; кольцо Q представляет собой (i) или (ii):
где каждый из t1 и t2 независимо составляет 0 или 1;
XA и XB независимо выбраны из группы, состоящей из H, Q-Q-алкила, Q-C/галкенила, -NRaRb, C2-C5-алкинила, 3-6-членного циклоалкила, 6-10-членного арила, 3-11-членного гетероциклоалкила, 5-6-членного гетероциклоалкенила и 5-10-членного гетероарила;
если любой из XA и XB независимо представляет собой CrQ-алкил, С2-С4-алкенил, С2-С5-алкинил, 3-6-членный циклоалкил, 6-10-членный арил, 3-11-членный гетероциклоалкил, 5-6-членный гетероцик-лоалкенил и 5-10-членный гетероарил, каждый из XA и XB независимо может быть замещен Y1, где Y1 выбран среди следующих:
(a) CrQ-алкил, возможно замещенный Т1, где Т1 выбран из группы, состоящей из OH, галогена, CN, имино, 3-6-членного циклоалкила, 3-11-членного гетероциклоалкила, 3-11-членного гете-роциклоалкенила, 5-10-членного гетероарила, -O^CrQ^Kmra), C(O)OH, оксетан-3-илметила, -C(O)O-(Cl-C6-алкила), -S-(CrC6^Kura), -SO2-(CrC6^Kmra), -NRaRb, -N(+)RaRbRc, где Rc представляет собой метил, -C(O)NRaRb, -(2-оксоиндолин-1-ил), -OC(O)-3-6-членный циклоалкил и фенил, где каждый алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, гетероциклоалкенил, гетероарил и фенил в Т1 возможно замещен следующими заместителями: OH, -QOXMCrQ^Kmi), CrQ-алкил, галоген, CN, оксо, -(C1-C6-алкил)CONRaRb, -NRaRb, фенил или -O^CrQ^Kmi), возможно замещенный ОН;
(b) 3-11-членный гетероциклоалкил, -(C1-C6-алкилен)-3-11-членный гетероциклоалкил, -C(O)-3-11-членный гетероциклоалкил, -(C1-C6-алкилен)C(O)-3-11-членный гетероциклоалкил или -OC(O)-4-6-членный гетероциклоалкил; где гетероциклоалкил возможно замещен следующими заместителями: OH, галоген, CN, Q-Q-алкил, -(C1-C6-алкилен)-CF3, оксо, -QOHQ-Q^cam), -C(O)O-(C1-C6-алкил), -C(O)O-(C1-C6-алкилен)фенил, -SO2-(C1-C6-алкил), -C(O)NRaRb, -NRaRb, -(C1-C6-алкилен)фенил или -C(O)-4-6-членный гетероциклоалкил, возможно замещенный -NRaRb;
(c) N(+)(AA)3, где каждый АА независимо представляет собой CrQ-алкил, возможно замещенный фенилом;
(d) 3-6-членный циклоалкил, возможно замещенный OH, галогеном, NRaRb или CN;
(e) CN, галоген или оксо;
(f) -C(O)-(CrC6^Kui), -C(O)OH, -C(O)O-(C1-C6-алкилен)фенил, -SO2-(C1-С6-алкил), -C(O)NRaRb или -C(O)-4-6-членный гетероциклоалкил возможно замещен следующими заместителями: -(CrQ-алкил) или -NRaRb или -C(O)O-(С1-С6-алкил), возможно замещенный следующими заместителями: OH, NRaRb или 3-11-членный гетероциклоалкил, где указанный гетероциклоалкил возможно замещен CrQ-алкилом;
(g) OH, -O-фенил или -O^CrQ^Kmi), где алкил возможно замещен ОН mra-NRaRb;
(h) фенил, возможно замещенный OH, галогеном, Q-Q-алкилом, CF3 или CN;
(i) 5-6-членный гетероарил, возможно замещенный следующими заместителями: OH, галоген,
CrQ-алкил, CF3, CN, или 3-11-членный гетероциклоалкил, возможно замещенный CrQ-алкилом или
3-11-членным гетероциклоалкилом;
(j) изоиндолин-2-ил, возможно замещенный галогеном; (k) -NRaRb и
(l) -O-CH2C(O)-3-11-членный гетероциклоалкил; где Ra и Rb независимо выбраны среди следующих:
(р) H;
(a) Q-Q-алкил, возможно замещенный следующими заместителями: OH, галоген, CN, -C(O)OH, -C(O)O-(CrC6^Mm), -C(O)O-(3-11-членный гетероциклоалкил), -C^O^CrQ^KmiVS^CrQ^Kmi), -S-(C1-C6-алкил), нафтиленил, -NRazRbz, -C(O)NRazRbz, оксо, -O-(CrC6^Kmi), 5-6-членный гетероарил, возможно замещенный C^Q-алкилом или галогеном, или бензо[1,3]диоксол-2-ил или 3-11-членный ге-тероциклоалкенил, возможно замещенный оксо;
(b) -(C1-C6-алкилен)-3-6-членный циклоалкил, где алкилен возможно замещен OH, галогеном или
CN;
(c) -(C1-C6-алкилен)фенил, где алкилен возможно замещен галогеном, а фенил возможно замещен следующими заместителями: OH, галоген, CF3, CrQ-алкил, -O-(CrC6^Mm), -S-(C1-C6) алкил или -O-фенил;
(c)
(d) -(C1-C6-алкилен)-4-6-членный гетероциклоалкил, где гетероциклоалкил возможно замещен галогеном, оксо или C1-C6-алкилом;
(e) -(C1-C6-алкилен)-O-фенил, где фенил возможно замещен галогеном, C1-C6-алкилом или -O-фенилом;
(f) -(C1-C6-алкил)-3-6-членный циклоалкил, возможно замещенный OH, галогеном, CN, или C1-C6-алкил, возможно замещенный ОН или CN;
(g) C^Q-алкенил;
(h) 4-6-членный гетероциклоалкил, возможно замещенный галогеном;
(i) -(C1-C6-алкилен)-3-6-членный циклоалкил, замещенный гидроксиметилом;
(j) фенил;
(k) -C(O)(Cl-C6-алкил);
(l) -C(O)O(Cl-C6-алкил);
(m) -C(O)O-(3-6-членный циклоалкил) и
(n) -C(O)-фенил,
где каждый из Raz и Rbz независимо выбран среди следующих:
(a) H;
(b) C1-C6-алкил, возможно замещенный следующими заместителями: OH, галоген, CN, -C(O)OH, -C(O)O-(C1-C6-алкил), -C(O)O-(3-11-членный гетероциклоалкил), -C(O)O-(C1-C6-алкил)-S-(C1-C6-алкил), -S-(C1-C6-алкил), нафтиленил, -оксо, -O-(C1-C6-алкил), 5-6-членный гетероарил, возможно замещенный C1-C6-алкилом или галогеном, или бензо[1,3]диоксол-2-ил или 3-11-членный гетероциклоалкенил, возможно замещенный оксо;
(c) -(C1-C6-алкилен)-3-6-членный циклоалкил, где алкилен возможно замещен OH, галогеном или
CN;
(d) -(C1-C6-алкилен)фенил, где алкилен возможно замещен галогеном, а фенил возможно замещен следующими заместителями: OH, галоген, CF3, C1-C6-алкил, -O-(C1-C6-алкил), -S-(C1-C6)алкил или -O-фенил;
(e) -(C1-C6-алкилен)-4-6-членный гетероциклоалкил, где гетероциклоалкил возможно замещен галогеном, оксо или C1-C6-алкилом;
(f) -(C1-C6-алкилен)-O-фенил, где фенил возможно замещен галогеном, C1-C6-алкилом или -O-фенилом;
(g) -(C1-C6-алкил)-3-6-членный циклоалкил, возможно замещенный OH, галогеном, CN, или C1-C6-алкил, возможно замещенный ОН или CN;
(h) Q-Q-алкенил;
(i) 4-6-членный гетероциклоалкил, возможно замещенный галогеном;
(j) -(C1-C6-алкилен)-3-6-членный циклоалкил, замещенный гидроксиметилом; (k) фенил;
(l) -C(O)(Cl-C6-алкил);
(m) -C(O)O(Cl-C6-алкил);
(n) -C(O)O-(3-6-членный циклоалкил) и
(o) ^^-фенил,
при следующих условиях:
когда каждый из R°, R00 и R01 представляет собой Н, а кольцо Q представляет собой где t1 составляет 0,
тогда XA не является метилом, 2-метилпропан-2-олом или тетрагидропиранилом; и в некоторых воплощениях когда кольцо Q представляет собой (i) и t1 составляет 0, тогда XA не может быть -NRaRb.
Также другой аспект данного изобретения включает соединение формулы (00А), также определенное как соединение формулы (0A)
где каждый из t1 и t2 независимо составляет 0 или 1;
XA и XB независимо выбраны из группы, состоящей из H, Q-Q-алкила, C2-C4-алкенила, -NRaRb, C2-C5-алкинила, 3-6-членного циклоалкила, 6-10-членного арила, 3-11-членного гетероциклоалкила, 5-6-членного гетероциклоалкенила и 5-10-членного гетероарила;
если любой из XA и XB независимо представляет собой C1-C6-алкил, C2-C5-алкинил, 3-6-членный циклоалкил, 6-10-членный арил, 3-11-членный гетероциклоалкил, 5-6-членный гетероциклоалкенил и 5-10-членный гетероарил, каждый из XA и ХВ, возможно, независимо замещен Y1, где Y1 выбран среди следующих:
(a) C1-C6-алкил, возможно замещенный Т1, где Т1 выбран из группы, состоящей из OH, галогена, CN, имино, 3-6-членного циклоалкила, 3-11-членного гетероциклоалкила, 3-11-членного гетероциклоал-кенила, 5-10-членного гетероарила, -O-(CrC6^Kum), C(O)OH, оксетан-3-илметила, -C(O)O-(C1-C6-алкила), -S-(C1-C6-алкила), -SO2-(CrC6^Kum), -NRaRb, -N(+)RaRbRc, где Rc представляет собой метил, -C(O)NRaRb, -(2-оксоиндолин-1-ил), -OC(O)-3-6-членный циклоалкил и фенил, где каждый алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, гетероциклоалкенил, гетероарил и фенил в Т1, возможно, замещены следующими заместителями: OH, -C^O^CrQ^Kui), CrQ-алкил, галоген, CN, оксо, -NRaRb, фенил или -O-(C1-C6-алкил), возможно замещенный ОН;
(b) 3-11-членный гетероциклоалкил, -(C1-C6-алкилен)-3-11-членный гетероциклоалкил, -C(O)-3-11-членный гетероциклоалкил, -(C1-C6-алкилен)C(O)-3-11-членный гетероциклоалкил или -OC(O)-4-6-членный гетероциклоалкил; где гетероциклоалкил возможно замещен следующими заместителями: OH, галоген, CN, CrQ-алкил, -(C1-C6-алкилен)-CF3, оксо, -C(O)-(C1-C6-алкил), -C(O)O-(C1-C6-алкил), -C(O)O-(C1-C6-алкилен)фенил, -SO2-(C1-C6-алкил), -C(O)NRaRb, -NRaRb, -(C1-C6-алкилен)фенил или -C(O)-4-6-членный гетероциклоалкил, возможно замещенный -NRaRb;
(c) N(+)(AA)3, где каждый АА независимо представляет собой C1-C6-алкил, возможно замещенный фенилом;
(d) 3-6-членный циклоалкил, возможно замещенный OH, галогеном или CN;
(e) CN, галоген или оксо;
(f) -C(O)-(Cl-C6-алкил), -C(O)OH, -C(O)O-(Cl-C6-алкилен)фенил, -SO)2-(Cr-С6-алкил), -C(O)NRaRb, или -C(O)-4-6-членный гетероциклоалкил, возможно замещенный -NRaRb, или -C(O)O-(C1-C6-алкил), возможно замещенный OH, NRaRb, или 3-11-членный гетероциклоалкил, где указанный гетероциклоал-кил возможно замещен CrQ-алкилом;
(g) OH, -O-фенил или -O-(C1-C6-алкил), где алкил возможно замещен ОН mra-NRaRb;
(h) фенил, возможно замещенный OH, галогеном, CrQ-алкилом, CF3 или CN;
(i) 5-6-членный гетероарил, возможно замещенный OH, галогеном, CrQ-алкилом, CF3 или CN;
(j) изоиндолин-2-ил, возможно замещенный галогеном; и
(k) -NRaRb,
где Ra и Rb независимо выбраны среди следующих:
(a) H;
(b) Q-Q-алкил, возможно замещенный следующими заместителями: OH, галоген, CN, -C(O)OH, -C(O)O-(C1-C6-алкил), -C(O)O-(3-11-членный гетероциклоалкил), -C(O)O-(C1-C6-алкил)-S-(C1-C6-алкил), -S-(Cl-C6-алкил), нафтиленил, -NRazRbz, -C(O)NRazRbz, оксо, -O-(Cl-C6-алкил), 5-6-членный гетероарил, возможно замещенный C1-C6-алкилом или галогеном, или бензо[1,3]диоксол-2-ил или 3-11-членный ге-тероциклоалкенил, возможно замещенный оксо;
(c) -(C1-C6-алкилен)-3-6-членный циклоалкил, где алкилен возможно замещен OH, галогеном или
CN;
(d) -(C1-C6-алкилен)фенил, где алкилен возможно замещен галогеном, а фенил возможно замещен следующими заместителями: OH, галоген, CF3, Q-Q-алкил, -O-(C1-C6-алкил), -S-(C1-C6-алкил или -O-фенил;
(e) -(C1-C6-алкилен)-4-6-членный гетероциклоалкил, где гетероциклоалкил возможно замещен галогеном, оксо или Q-Q-алкилом;
(f) -(C1-C6-алкилен)-O-фенил, где фенил возможно замещен галогеном, Q-Q-алкил или
-O-фенилом;
(g) 3-6-членный циклоалкил, возможно замещенный следующими заместителями: OH, галоген, CN или Q-Q-алкил, возможно замещенный ОН;
(h) C^Q-алкенил;
(i) 4-6-членный гетероциклоалкил, возможно замещенный галогеном;
(j) -(C1-C6-алкилен)-3-6-членный циклоалкил, замещенный гидроксиметилом; (k) фенил;
(l) -C(O)(Cl-C6-алкил);
(m) -C(O)O(Cl-C6-алкил);
(n) -C(O)O-(3-6-членный циклоалкил) и
(0) ^^-фенил,
где каждый из Raz и Rbz независимо выбран среди следующих:
(a) H;
(b) C1-C6-алкил, возможно замещенный следующими заместителями: OH, галоген, CN, -C(O)OH, -C(O)O-(C1-C6-алкил), -C(O)O-(3-11-членный гетероциклоалкил), -C(O)O-(C1-C6-алкил)-S-(C1-C6-алкил), -S-(C1-C6-алкил), нафтиленил, -оксо, -O-(C1-C6-алкил), 5-6-членный гетероарил, возможно замещенный Q-Q-алкилом или галогеном, или бензо[1,3]диоксол-2-ил или 3-11-членный гетероциклоалкенил, возможно замещенный оксо;
(c) -(C1-C6-алкилен)-3-6-членный циклоалкил, где алкилен возможно замещен OH, галогеном или
CN;
(d) -(C1-C6-алкилен)фенил, где алкилен возможно замещен галогеном, а фенил возможно замещен следующими заместителями: OH, галоген, CF3, Q-Q-алкил, -O-(C1-C6-алкил), -S-(C1-C6)алкил или -O-фенил;
(e) -(C1-C6-алкилен)-4-6-членный гетероциклоалкил, где гетероциклоалкил возможно замещен галогеном, оксо или Q-Q-алкилом;
(f) -(C1-C6-алкилен)-O-фенил, где фенил возможно замещен галогеном, Q-Q-алкилом или -O-фенилом;
(g) -(C1-C6-алкил)3-6-членный циклоалкил, возможно замещенный следующими заместителями: OH, галоген, CN или Q-Q-алкил, возможно замещенный ОН или CN;
(h) C^Q-алкенил;
(1) 4-6-членный гетероциклоалкил, возможно замещенный галогеном;
(j) -(C1-C6-алкилен)-3-6-членный циклоалкил, замещенный гидроксиметилом; (k) фенил;
(l) -C(O)(Cl-C6-алкил);
(m) -C(O)O(C1-C6-алкил);
(n) -C(O)O-(3-6-членный циклоалкил) и
(o) ^^-фенил,
при следующих условиях:
когда каждый из R0, R00 и R01 представляет собой H и кольцо Q представляет собой
где t составляет 0,
тогда XA не является метилом, 2-метилпропан-2-олом или тетрагидропиранилом; и в некоторых воплощениях, когда кольцо Q представляет собой (i) и t1 составляет 0, тогда XA не может быть -NRaRb.
a t1 составляет 0, пиразол не является N-связанным с азотом ХА.
Другой аспект данного изобретения предлагает соединения формулы (00А), также определенные как соединение формулы (А)
и его стереоизомеры и соли, где R00 представляет собой Н или СН3; R01 представляет собой Н или NH2; R0 представляет собой Н или NH2; кольцо Q представляет собой (i) или (ii):
где t1 и t2, каждый независимо, составляют 0 или 1;
XA и XB независимо выбраны из группы, состоящей из H, C1-C6-алкила, -NRaRb, C^Q-алкинила, 3-6-членного циклоалкила, 6-10-членного арила, 3-11-членного гетероциклоалкила, 5-6-членного гетеро-циклоалкенила и 5-10-членного гетероарила;
если любой из XA и XB независимо представляет собой C1-C6-алкил, С2-С5-алкинил, 3-6-членный циклоалкил, 6-10-членный арил, 3-11-членный гетероциклоалкил, 5-6-членный гетероциклоалкенил и 5-10-членный гетероарил, каждый из XA и XB возможно, независимо замещен Y1, где Y1 выбран среди следующих:
(a) C1-C6-алкил, возможно замещенный Т1, где Т1 выбран из группы, состоящей из OH, галогена, CN, имино, 3-6-членного циклоалкила, -O-(C1-C6-алкила), -C(O)O-(C1-C6-алкила), -SO2-(C1-C6-алкила), -NRaRb, -N(+)RaRbRc, где Rc представляет собой метил, -C(O)NRaRb, -(2-оксоиндолин-1-ил), -OC(O)-3-6-членный циклоалкил и фенил, где каждый алкил, циклоалкил и фенил в Т1 возможно замещен следующими заместителями: OH, C1-C6-алкил, галоген, CN, оксо, -NRaRb, фенил или -O-(C1-C6-алкил), возможно замещенный ОН;
(b) 3-11-членный гетероциклоалкил, -(C1-C6-алкилен)-3-11-членный гетероциклоалкил, -C(O)-3-11-членный гетероциклоалкил, -(C1-C6-алкилен)C(O)-3-11-членный гетероциклоалкил или -OC(O)-4-6-членный гетероциклоалкил; где гетероциклоалкил возможно замещен следующими заместителями: OH, галоген, CN, C1-C6-алкил, -(C1-C6-алкилен)-CF3, оксо, -C(O)-(C1-C6-алкил), -C(O)O-(C1-C6-алкил), -C(O)O-(С1-С6-алкилен)фенил, -SO2-(C1-C6-алкил), -C(O)NRaRb, -NRaRb, -(C1-C6-алкилен)фенил или -C(O)-4-6-членный гетероциклоалкил, возможно замещенный -NRaRb;
(c) N(+)(AA)3, где каждый АА независимо представляет собой C1-C6-алкил, возможно замещенный фенилом;
(d) 3-6-членный циклоалкил, возможно замещенный OH, галогеном или CN;
(e) CN, галоген или оксо;
(f) -C(O)-(C1-C6-алкил), -C(O)O-(C1-C6-алкил), возможно замещенный следующими заместителями: OH, -C(O)O-(C1-C6-алкилен)фенил, -SO2-(C1-C6-алкил), -C(O)NRaRb, или -C(O)-4-6-членный гетероцикло
(a)
алкил, возможно замещенный -NRaRb;
(g) OH, -O-фенил или -O-(C1-C6-алкил), где алкил возможно замещен ОН или -NRaRb;
(h) фенил, возможно замещенный OH, галогеном, C1-C6-алкилом, CF3 или CN;
(i) 5-6-членный гетероарил, возможно замещенный OH, галогеном, C1-C6-алкилом, CF3 или CN;
(j) изоиндолин-2-ил, возможно замещенный галогеном; и
(k) -NRaRb,
где Ra и Rb независимо выбраны среди следующих:
(a) H;
(b) CrQ-алкил, возможно замещенный следующими заместителями: OH, галоген, CN, нафтиленил, -NRazRbz, -C(O)NRazRbz, оксо, -O-(C1-C6-алкил), фенил, 5-6-членный гетероарил, возможно замещенный CrQ-алкилом или галогеном, или бензо[1,3]диоксол-2-ил;
(c) -(C1-C6-алкилен)-3-6-членный циклоалкил, где алкилен возможно замещен OH, галогеном или
CN;
(d) -(C1-C6-алкилен)фенил, где алкилен возможно замещен галогеном, а фенил возможно замещен следующими заместителями: OH, галоген, CF3, CrQ-алкил, -O-(C1-C6-алкил) или -O-фенил;
(e) -(C1-C6-алкилен)-4-6-членный гетероциклоалкил, где гетероциклоалкил возможно замещен галогеном или C1-C6-алкилом;
(f) -(C1-C6-алкилен)-O-фенил, где фенил возможно замещен галогеном, CrQ-алкилом или -O-фенилом;
(g) 3-6-членный циклоалкил, возможно замещенный следующими заместителями: OH, галоген, CN или C1-C6-алкил, возможно замещенный ОН;
(h) C2-C5-алкенил;
(i) 4-6-членный гетероциклоалкил, возможно замещенный галогеном;
(j) -(C1-C6-алкилен)-3-6-членный циклоалкил, замещенный гидроксиметилом; (k) фенил;
(l) -C(O)(C1-C6-алкил);
(m) -C(O)O(C1-C6-алкил);
(n) -C(O)O-(3-6-членный циклоалкил) и
(0) ^^-фенил,
где каждый из Raz и Rbz независимо выбран среди следующих:
(a) H;
(b) C1-C6-алкил, возможно замещенный следующими заместителями: OH, галоген, CN, -C(O)OH, -C(O)O-(C1-C6-алкил), -C(0)0-(3-11-членный гетероциклоалкил), -C(O)O-(C1-C6-алкил)-S-(C1-C6-алкил), -S-(C1-C6-алкил), нафтиленил, -оксо, -O-(C1-C6-алкил), 5-6-членный гетероарил, возможно замещенный C1-C6-алкилом или галогеном, или бензо[1,3]диоксол-2-ил или 3-11-членный гетероциклоалкенил, возможно замещенный оксо;
(c) -(C1-C6-алкилен)-3-6-членный циклоалкил, где алкилен возможно замещен OH, галогеном или
CN;
(d) -(C1-C6-алкилен)фенил, где алкилен возможно замещен галогеном, а фенил возможно замещен следующими заместителями: OH, галоген, CF3, C1-C6-алкил, -O-(C1-C6-алкил), -S-(C1-C6) алкил или -O-фенил;
(e) -(C1-C6-алкилен)-4-6-членный гетероциклоалкил, где гетероциклоалкил возможно замещен галогеном, оксо или C1-C6-алкилом;
(f) -(C1-C6-алкилен)-O-фенил, где фенил возможно замещен галогеном, CrQ-алкилом или -O-фенилом;
(g) -(C1-C6-алкил)-3-6-членный циклоалкил, возможно замещенный следующими заместителями: OH, галоген, CN или C1-C6-алкил, возможно замещенный ОН или CN;
(h) Q-Q-алкенил;
(1) 4-6-членный гетероциклоалкил, возможно замещенный галогеном;
(j) -(C1-C6-алкилен)-3-6-членный циклоалкил, замещенный гидроксиметилом; (k) фенил;
(l) -C(O)(Cl-C6-алкил);
(m) -C(O)O(Cl-C6-алкил);
(n) -C(O)O-(3-6-членный циклоалкил) и
(o) ^^-фенил,
при следующих условиях:
когда каждый из R0, R00 и R01 представляет собой H и кольцо Q представляет собой
где t1 составляет 0,
тогда XA не является метилом, 2-метилпропан-2-олом или тетрагидропиранилом; и в некоторых воплощениях, когда кольцо Q представляет собой (i) и t1 составляет 0, тогда XA не может быть -NRaRb.
В некоторых воплощениях соединения формул (00А), (0A) или (А) также определено как соединение формулы (II)
где w составляет 0 или 1;
R0b представляет собой Н или NH2;
R1b выбран из группы, состоящей из:
(a) H;
(b) CrQ-алкила, возможно замещенного следующими заместителями: OH, галоген, CN, -O-(C1-C6-алкил), нафтиленил, 5-6-членный гетероарил или -C(O)NRvRw, где Rv и Rw независимо представляют собой Н или CrQ-алкил, возможно замещенный галогеном;
(c) -(C1-C6-алкилен)-3-6-членногой циклоалкила, где циклоалкил возможно замещен CN;
(d) -(C1-C6-алкилен)фенила, где алкил возможно замещен галогеном, и где фенил возможно замещен следующими заместителями: OH, галоген, CF3, CrQ-алкил, -O-(C1-C6-алкил) или -О-фенил;
(e) -(C1-C6-алкилен)-4-6-членного гетероциклоалкила, где гетероциклоалкил возможно замещен галогеном или CrQ-алкилом;
(f) -(C1-C6-алкилен)-O-фенила, где фенил возможно замещен галогеном или CrQ-алкилом; или
(g) 3-6-членного циклоалкила;
R2b выбран из группы, состоящей из H, Q-Q-алкила, возможно замещенного галогеном, или С2-С5-алкенила; или
R1b и R2b вместе формируют 3-11-членный гетероциклоалкил, возможно замещенный ОН; R3b отсутствует или представляет собой метил, где если R3b представляет собой метил, то азот, к которому он присоединен, представляет собой N+, a w составляет 1; R4b представляет собой связь или Q-Q-алкилен; R5b выбран из группы, состоящей из H, ОН и фенила; и
кольцо F представляет собой 3-7-членный гетероциклоалкил, где p1b составляет 0, 1 или 2, а p2b составляет 0, 1 или 2;
где w равен 1, только когда R3b представляет собой метил.
В некоторых воплощениях соединения формул (00А), (0A) или (А) также определено как соединение формулы (1а) или формулы (Ib):
(la)
где R0a представляет собой Н или NH2;
R1a связан с атомом азота кольца А в (Ia) или связан с атомом углерода кольца В в (Ib) и выбран из группы, состоящей из:
(a) H;
(b) Q-Q-алкила, возможно замещенного следующими заместителями: OH, галоген,
-O-(C1-C6-алкил), -SO2-(C1-C6-алкил), -(2-оксоиндолин-1-ил), -OC(O)-3-6-членный циклоалкил,
-OC(O)-4-6-членный гетероциклоалкил или фенил;
(c) -(C1-C6-алкилен)-O-(C1-C6-алкилен)фенила, где фенил возможно замещен галогеном;
(d) -(C1-C6-алкилен)-3-6-членного циклоалкила, где циклоалкил возможно замещен галогеном, ОН или CN;
(e) -(C1-C6-алкилен)-4-6-членного гетероциклоалкила, где гетероциклоалкил возможно замещен следующими заместителями: оксо, Q-Q-алкил, -C(O)-(C1-C6-алкил), -C(O)O-(C1-C6-алкил), -SO^Q-Q-алкил), -C(O)-4-6-членный гетероциклоалкил или -C(O)N(C1-C6-алкил)(C1-C6-алкил);
(f) 4-6-членного гетероциклоалкила, где гетероциклоалкил возможно замещен следующими заместителями: оксо, Q-Q-алкил, -C(O)-(C1-C6-алкил), -C(O)O-(C1-C6-алкил), -SO2-(C1-C6-алкил), -C(O)-4-6-членный гетероциклоалкил или -C(O)N(C1-C6-алкил)(C1-C6-алкил);
(g) -C(O)O-(Cl-C6-алкилен)-OН;
(h) -C(O)O-(C1-C6-алкилен)фенила;
(i) -NRaRb, где Ra и Rb независимо выбраны из группы, состоящей из Н и Q-Q-алкила, возможно
замещенного следующими заместителями: OH, галоген, CN, -C(O)OH, фенил и 3-7-членный гетероцик-
лоалкил;
R2a выбран из группы, состоящей из H, Q-Q-алкила, возможно замещенного ОН и фенилом; R3a выбран из группы, состоящей из H, Q-Q-алкила, возможно замещенного ОН и фенилом; кольцо А представляет собой 3-7-членный гетероциклоалкил;
кольцо В представляет собой 3-7-членный гетероциклоалкил или 3-7-членный гетероциклоалкенил, где р1а составляет 0, 1 или 2, а р2а составляет 0, 1 или 2,
при условии, что кольцо А и кольцо В вместе формируют 6-11-членный бициклический гетероцик-лоалкил.
В некоторых воплощениях соединения формул (00А), (0A) или (А) также определено как соединение формулы (III)
где R0c представляет собой Н или NH2; R3 представляет собой (i) или (ii):
где R1c выбран из группы, состоящей из H, Q-Q-алкила, -(C1-C6-алкил)фенила, -C(O)-(C1-C6-алкила), -C(O)-фенила и 4-6-членного гетероциклоалкила; R2c представляет собой Н или C1-C6-алкил;и
R3c представляет собой связь или Q-Q-алкилен, возможно замещенный оксо; или R1c и R2c вместе формируют 3-11-членный гетероциклоалкил, возможно замещенный C1-C6-алкилом, оксо или -(C1-C6-алкилен)фенилом; или
R1c и R3c вместе формируют 3-7-членный гетероциклоалкил;
(ii) Н; Q-Q-алкил, возможно замещенный OH, -SO2-(C1-C6-алкилом), фенилом или -O-(C1-C6-алкилен)фенилом; -(C1-C6-алкилен)-C(O)O(C1-C6-алкил); или 4-6-членный гетероциклоалкил, возможно замещенный -C(O)(C1-C6-алкилом); и
кольцо G представляет собой 3-7-членный гетероциклоалкил, где р1с составляет 0, 1 или 2, а р2с составляет 0, 1 или 2.
В некоторых воплощениях соединения формул (00А), (0A) или (А) также определено как соединение формулы (IV)
(IV)
где R0d представляет собой Н или NH2;
R1d представляет собой 3-11-членный гетероциклоалкил или -C(O)-3-11-членный гетероциклоалкил, где гетероциклоалкил возможно замещен CrQ-алкилом, CF3 или фтором, или R1d представляет собой -(C1-C6-алкилен)-NRvRw, где Rv и Rw независимо представляют собой Н или Q-Q-алкил, возможно замещенный галогеном.
В некоторых воплощениях соединения формул (00А), (0A) или (А) также определено как соединение формулы (V)
где R0e представляет собой Н или NH2; R1e выбран из группы, состоящей из:
(a) H;
(b) CrQ-алкила, возможно замещенного галогеном, CN или фенилом;
(c) -(C1-C6-алкилен)-3-6-членного циклоалкила, где циклоалкил возможно замещен CN;
(d) -(C1-C6-алкилен)-4-6-членного гетероциклоалкила, где гетероциклоалкил возможно замещен CrQ-алкилом;
R2e представляет собой Н или Q-Q-алкил или
R1e и R2e вместе формируют 3-11-членный гетероциклоалкил, возможно замещенный галогеном или -NRvRw, где Rv и Rw независимо представляют собой Н или CrQ-алкил, возможно замещенный галогеном;
R3e представляет собой связь или Q-Q-алкилен, возможно замещенный оксо; и кольцо Н представляет собой 3-7-членный гетероциклоалкил, где р1е составляет 0, 1 или 2, а р2е составляет 0, 1 или 2.
В некоторых воплощениях соединения формул (00А), (0A) или (А) также определено как соединение формулы (VI)
где R0f представляет собой Н или NH2;
R1f выбран из группы, состоящей из CrQ-алкила, возможно замещенного галогеном, -C(O)OH, ок-сетан-3-илметила, 3-6-членного циклоалкила, 3-11-членного гетероциклоалкила, -S-(C1-C6-алкила), 5-10-членного гетероарила или фенила или 3-11-членного гетероциклоалкенила, возможно замещенного
оксо; и
кольцо J представляет собой 6-7-членный гетероциклоалкил, где p1f составляет 1 или 2, a p2f составляет 1 или 2.
В некоторых воплощениях соединения формул (00А), (0A) или (А) также определено как соединение формулы (VII)
где представляет собой Н или NH2;
R1g выбран из группы, состоящей из CrQ-алкила; R2g выбран из группы, состоящей из CrQ-алкила.
В некоторых воплощениях соединения формул (00А), (0A) или (А) также определено как соединение формулы (VIII)
где R0h представляет собой Н или NH2;
R1h выбран из группы, состоящей из Н и CrQ-алкила, возможно замещенного CN, 3-6-членного циклоалкила или 4-6-членного гетероциклоалкилен-C(O)O-(C1-C6-алкилен)фенила;
кольцо С представляет собой 3-7-членный циклоалкил или 3-7-членный гетероциклоалкил;
кольцо D представляет собой 3-7-членный гетероциклоалкил, замещенный на единственном азоте R1h; и
при условии, что кольца С и D вместе формируют 3-11-членный спирогетероциклоалкил. В некоторых воплощениях соединения формул (00А), (0A) или (А) также определено как соединение формулы (IX)
где R0j представляет собой Н или NH2;
R3j выбран из группы, состоящей из Н и CrQ-алкила, возможно замещенного OH, 3-6-членного циклоалкила, -O-(C1-C6-алкила), -O-(C1-C6-алкила)-OH, -SO2-(C1-C6-алкила) и фенила, где фенил возможно замещен CN;
R4j выбран из группы, состоящей из Н и CrQ-алкила, возможно замещенного ОН; или R3j и R4j вместе формируют 4-6-членный гетероциклоалкил; R5j выбран из группы, состоящей из Н и CrQ-алкила;
кольцо K представляет собой 6-7-членный гетероциклоалкил, где p1j составляет 1 или 2, a p2j составляет 1 или 2.
где R0k представляет собой Н или NH2; R1k выбран из группы, состоящей из:
(a) H;
(b) Q-Q-алкила, возможно замещенного галогеном, CN или фенилом;
(c) -(C1-C6-алкилен)-3-6-членного циклоалкила, где циклоалкил возможно замещен CN;
(d) -(C1-C6-алкилен)-4-6-членного гетероциклоалкила, где гетероциклоалкил возможно замещен Q-Q-алкилом;
R2k выбран из группы, состоящей из Н и Q-Q-алкила; или
R1k и R2k вместе формируют 3-11-членный гетероциклоалкил, возможно замещенный галогеном; Q-Q-алкил, возможно замещенный ОН; или -NRvRw, где Rv и Rw независимо представляют собой Н или Q-Q-алкил, возможно замещенный галогеном; и
R3k представляет собой связь, метилен или -C(=O)-.
A B
В некоторых воплощениях X и X независимо выбраны из группы, включающей 3-6-членный циклоалкил, 6-10-членный арил, 5-6-членный гетероциклоалкенил и 5-10-членный гетероарил, где каждый из XA и Хв, возможно, независимо замещен Y1.
В некоторых воплощениях XA или XB представляет собой 3-11-членный гетероциклоалкил, возможно замещенный Y1.
В некоторых воплощениях кольцо Q представляет собой (i). В некоторых воплощениях кольцо Q представляет собой (ii).
В некоторых воплощениях t1 составляет 0. В некоторых воплощениях t1 составляет 1. В некоторых воплощениях каждый из R0, R00 и R01 представляет собой Н. В некоторых воплощениях R0 представляет собой NH2.
В некоторых воплощениях кольцо Q представляет собой (i), t1 составляет 0 или 1 и каждый из R0, R00 и R01 представляет собой Н.
В некоторых воплощениях кольцо Q представляет собой (ii), t2 составляет 0 или 1 и каждый из R0, R00 и R01 представляет собой Н.
В некоторых воплощениях кольцо Q представляет собой (i), t1 составляет 1 и XA представляет собой NRaRb, где каждый из Ra и Rb независимо представляет собой H, Q-Q-алкил, возможно замещенный 5-6-членным гетероарилом, или 3-6-членный циклоалкил, возможно замещенный OH, галогеном, CN, или Q-Q-алкил, возможно замещенный ОН.
В некоторых воплощениях кольцо Q представляет собой (i), t1 составляет 0 и XA представляет собой Q-Q-алкил или 3-6-членный циклоалкил, где ХА возможно замещен -NRaRb, где Ra и Rb независимо представляют собой Н или Q-Q-алкил.
В некоторых воплощениях соединение выбрано из табл. 1 или из примеров 1-468.
Также предложена фармацевтическая композиция, содержащая 5-хлор-2-дифторметоксифенилпиразолопиримидиновое соединение, описанное в данном документе, такое как соединение формул (00А), (0А) или (А) или их субформулы, и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или эксципиент.
Также предложено применение 5-хлор-2-дифторметоксифенилпиразолопиримидинового соединения, описанного в данном документе, такого как соединение формул (00А), (0А) или (А) или их субформулы, в терапии.
Также предложено применение 5-хлор-2-дифторметоксифенилпиразолопиримидинового соединения, описанного в данном документе, такого как соединения формул (00А), (0A) или (А) или их субформулы, в лечении воспалительного заболевания, такого как астма.
Также предложено применение 5-хлор-2-дифторметоксифенилпиразолопиримидинового соединения, описанного в данном документе, такого как соединения формул (00А), (0A) или (А) или их субформулы, в изготовлении медикамента для лечения воспалительного заболевания, такого как астма.
Также предложено 5-хлор-2-дифторметоксифенилпиразолопиримидиновое соединение, описанное в данном документе, такое как соединения формул (00А), (0A) или (А) или их субформулы, для применения в лечении воспалительного заболевания, такого как астма.
Также предложен способ профилактики, лечения или уменьшения у пациента тяжести заболевания
или состояния, реагирующего на ингибирование активности Янус-киназы, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества 5-хлор-2-дифторметоксифенилпиразолопиримидинового соединения, описанного в данном документе, такого как соединения формул (00А), (0A) или (А) или их субформулы. В некоторых воплощениях заболевание или состояние представляет собой астму. В некоторых воплощениях Янус-киназа представляет собой JAK1. В некоторых воплощениях соединение вводят путем ингаляции.
В некоторых воплощениях, таких как соединения формул (00А), (0A) или (A), R00 представляет собой Н или СН3; R01 представляет собой Н или NH2; R0 представляет собой Н или NH2; а кольцо Q представляет собой (i) или (ii):
-N^^ " ^ NC
N NC,,.
°' V ,HN^ NC^ С) Г^о О
' , /NH\ ' ro,
NC ^-"^N м H •
V^O NC^U
В некоторых воплощениях, таких как соединения формул (00А), (0A) или (A), R00 представляет собой Н или СН3; R01 представляет собой Н или NH2; R0 представляет собой Н или NH2; а кольцо Q представляет собой (i) или (ii):
° 1 I kt (°ч\> ^м'2'
1> ГХ-и
мхП 7t1 глУ ^
(О t 00 Х
где каждый из t1 и t2 независимо составляет 0 или 1 и каждый из XA и XB независимо выбран из группы, состоящей из:
В любом воплощении в данном документе одно и более чем одно из соединений из WO 2011/003065 исключены.
Также предложено соединение, выбранное из примеров 1-468 или таблицы 1 или любой их комбинации. Если между структурой и химическим названием существует какое-либо несоответствие, то структура преобладает.
° NH Cl
N-[1 -[2-[(3aS,6aR)-2-3TMn-
1,3,3a,4,6,6a-гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-5-ил]-2-оксо-этил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил] пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
° NH Cl
N-[1-[2-[(3aS,6aR)-2-(циклопропилметил)-1,3,3а,4,6,6а-гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-5-ил]-2-оксо-этил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил] пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
/S^N-S^^NH2 ° NH Cl
N-[1 -[2-[(3aS,6aR)-2-Me(tm)n-1,3,3а,4,6,6а-гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-5-ил]-2-оксо-этил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил] пиразол-4-ил]-5-амино-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
/-N^r^
° NH Cl
N-[1 -[2-[(3aR,6aS)-2-MeTMn-1,3,3а,4,6,6а-гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-5-ил]-2-оксо-этил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил] пиразол-4-ил]-6-метил-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
° NH Cl
2-амино-1М-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-(2-метил-1,3,3a,4,6,6a-гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-5-ил)-2-оксо-этил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
0 NH Cl HN-У F
N-[1-[2-(2,3,3a,4,6,6a-гексагидро-1 Н-пирроло[3,4-с]пиррол-5-ил)-2-оксо-этил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил] пиразол-4-ил]-2-амино-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
° NH Cl
2-амино-1М-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-(2-этил-1,3,3а,4,6,6а-гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-5-ил)-2-оксо-этил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
° NH Cl
N-[1-[2-[(3aS,6aR)-2-изопропил-1,3,За,4,6,6а-гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-5-ил]-2-оксо-этил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил] пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
° NH Cl
N-[1-[2-[(3aS,6aR)-2-(2-фенилэтил)-1,3,3a,4,6,6a-гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-5-ил]-2-оксо-этил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил] пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
/,N-N"%
° NH Cl
N-[1-[2-[(3aR,6aS)-2-(3-гидроксипропил)-1,3,3а,4,6,6а-гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-5-ил]-2-оксо-этил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил] пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
° NH Cl
& >
но-/
3- гид роксип ропил (3aR,6aS)-2-[2-[3-[5-xnop-2-(дифторметокси)фенил]-4-(пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбониламино)пиразол-1-ил]ацетил]-1,3,3а,4,6,6а-гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-5-карбоксилат
° NH Cl
N-[1 -[2-[(3aR,6aR)-2-Me(tm)n-
За-фенил-3,4,6,6а-тетрагидро-1 Н-пирроло[3,4-с]пиррол-5-ил]-2-оксо-этил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил] пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
° NH Cl
бензил 4-[[(3aR,6aS)-5-[2-[3-
[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-(пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбониламино)пиразол-1-ил]ацетил]-1,3,3а,4,6,6а-гексагидропирроло[3,4-
с]пиррол-2-ил]метил]пиперидин-1-карбоксилат
NH Cl 0 N-' H F
N-[1-[2-[(3aR,6aS)-2-[3-(2-
оксоп и ррол ИД И Н-1 -ил)пропил]-1,3,За,4,6,6а-гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-5-ил]-2-оксо-этил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил] пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
/-N^i VSS^N
° NH Cl
с/ \l-/ ^
N-[1-[2-[(3aR,6aS)-2-(3-морфолинопропил)-1,3,3а,4,6,6а-гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-5-ил]-2-оксо-этил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил] пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
° NH Cl
N-[1-[2-[(3aR,7aS)-2,3,3а,4,5,6,7,7а-октагидропирроло[3,2-с]пиридин-1-ил]-2-оксо-
этил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил] пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
J N ° NH Cl
HN-"^
N-[1-[2-[(3aS,7aR)-1,2,3,3a,4,6,7,7a-октагидропирроло[3,4-с]пиридин-5-ил]-2-оксо-
этил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил] пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
NH Cl
" & >
N-[1-[2-[(3aS,6aR)-2-[(1-ацетил-4-пиперидил)метил]-1,3,3а,4,6,6а-гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-5-ил]-2-оксо-этил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил] пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
° NH Cl
3(tm)n-4-[[(3aS,6aR)-5-[2-[3-
[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-(пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбониламино)пиразол-1-ил]ацетил]-1,3,3а,4,6,6а-гексагидропирроло[3,4-
с]пиррол-2-ил]метил]пиперидин-1-карбоксилат
° NH Cl
N-[1-[2-[(3aS,7aR)-5-Me(tm)n-3,За,4,6,7,7а-гексагидро-2Н-
пирроло[3,2-с]пиридин-1-ил]-2-оксо-этил]-3-[5-хлор-2-
(дифторметокси)фенил] пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
° NH Cl
N-[1-[2-[(3aR,7aS)-2-Me(tm)n-3,За,4,6,7,7а-гексагидро-1 H-
пирроло[3,4-с]пиридин-5-ил]-2-оксо-этил]-3-[5-хлор-2-
(дифторметокси)фенил] пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
NH Cl
N-[1-[2-[(3aR,6aS)-2-(тетрагидропиран-4-илметил)-1,3,3а,4,6,6а-гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-5-ил]-2-оксо-этил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил] пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
° NH Cl
o=s-/ ^
N-[1-[2-[(3aS,6aR)-2-(3-метилсульфонилпропил)-1,3,3а,4,6,6а-гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-5-ил]-2-оксо-этил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил] пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
° NH Cl
N-[1-[2-[(3aS,6aR)-2-изобутил-1,3,3a,4,6,6a-гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-5-ил]-2-оксо-этил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил] пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
° NH Cl
Ы-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-(1-метил-3,За,4,6,7,7а-гексагидро-2Н-пирроло[3,2-с]пиридин-5-ил)-2-оксо-этил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
° NH Cl
Ы-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-(5-метил-3,За,4,6,7,7а-гексагидро-1 Н-пирроло[3,4-с]пиридин-2-ил)-2-оксо-этил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
V^^N
° NH Cl
N-[1-[2-[(3aS,6aR)-2-(2-метилсульфонилэтил)-
1,3,3а,4,6,6а-гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-5-ил]-2-оксо-этил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил] пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
° NH Cl
N-[1-[2-[(3aS,6aR)-2-[3-(2-
оксооксазолидин-3-ил)пропил]-1,3,За,4,6,6a-гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-5-ил]-2-оксо-этил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил] пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
NH Cl
N-[1-[2-[(3aR,6aS)-2-[(4,4-дифторциклогексил)метил]-1,3,3а,4,6,6а-гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-5-ил]-2-оксо-этил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил] пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
y^^N
° NH Cl
KX :"
N-[1-[2-[(3aR,6aS)-2-[(1-метилсульфонил-4-пиперидил)метил]-1,3,3а,4,6,6а-гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-5-ил]-2-оксо-этил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил] пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
° NH Cl
N-[1-[2-[(3aR,6aS)-2-[[1-(тетрагидропиран-4-
карбонил)-4-пиперидил]метил]-1,3,3a,4,6,6a-гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-5-ил]-2-оксо-этил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил] пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
V^^N
° NH Cl
N-[1-[2-[(3aR,6aS)-2-[[1-(диметилкарбамоил)-4-пиперидил]метил]-1,3,3а,4,6,6а-гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-5-ил]-2-оксо-этил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил] пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
V^^N
° NH Cl
TN^N-^V
' OH F
N-[1-[2-[(3aS,4S,6R,6aR)-6-(гидроксиметил)-2-метил-4-фенил-1,3,3а,4,6,6а-гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-5-ил]-2-оксо-этил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил] пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
y'^N
° NH Cl
N-[1-[2-[(3aR,6aS)-2-(3-метоксипропил)-1,3,3а,4,6,6а-гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-5-ил]-2-оксо-этил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил] пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
° NH Cl
N-[1-[2-[(3aR,6aS)-2-[(3-метилоксетан-3-ил)метил]-1,3,3a,4,6,6a-гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-5-ил]-2-оксо-этил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил] пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
° NH Cl
N-[1-[2-[(3aR,6aS)-2-(циклобутилметил)-1,3,3а,4,6,6а-гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-5-ил]-2-оксо-этил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил] пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
N-N^| ° NH Cl
/N н ^F
N-[1-[2-[(3aR,7aS)-1-Me(tm)n-3,За,4,6,7,7а-гексагидро-2Н-
пирроло[3,2-с]пиридин-5-ил]-2-оксо-этил]-3-[5-хлор-2-
(дифторметокси)фенил] пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
° NH Cl
N-[1-[2-[(3aS,7aR)-1-MeTMn-3,За,4,6,7,7а-гексагидро-2Н-
пирроло[3,2-с]пиридин-5-ил]-2-оксо-этил]-3-[5-хлор-2-
(дифторметокси)фенил] пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
° NH Cl
N-[1-[2-[(3aS,6aS)-2-MeTMn-
За-фенил-3,4,6,6а-тетрагидро-1 Н-пирроло[3,4-с]пиррол-5-ил]-2-оксо-этил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил] пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
^^N
° NH Cl
N-[1 -[2-[(3aR,6aR)-2-MeTMn-
За-фенил-3,4,6,6а-тетрагидро-1 Н-пирроло[3,4-с]пиррол-5-ил]-2-оксо-этил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил] пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
,N-N^|
° NH Cl
^NQ^HN1^N!^^
"H^J V
N-[1-[2-[(3aS,7aR)-5-MeTMn-3,За,4,6,7,7а-гексагидро-2Н-
пирроло[3,2-с]пиридин-1-ил]-2-оксо-этил]-3-[5-хлор-2-
(дифторметокси)фенил] пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
y*S^N
° NH Cl
Q?7
N-[1-[2-[(3aS,6aR)-2-[(1-гидроксициклогексил)метил ]-1,3,За,4,6,6а-гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-5-ил]-2-оксо-этил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил] пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
° NH Cl
N-[1-[2-[(3aS,6aR)-2-[(1-цианоциклогексил)метил]-1,3,3a,4,6,6a-гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-5-ил]-2-оксо-этил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил] пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
° NH Cl
N-[1-[2-[(3aR,7aS)-5-MeTMn-3,За,4,6,7,7а-гексагидро-2Н-
пирроло[3,2-с]пиридин-1-ил]-2-оксо-этил]-3-[5-хлор-2-
(дифторметокси)фенил] пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
° NH Cl
N-[1-[2-[(3aS,7aS)-5-Me(tm)n-3,За,4,6,7,7а-гексагидро-1 Н-
пирроло[3,4-с]пиридин-2-ил]-2-оксо-этил]-3-[5-хлор-2-
(дифторметокси)фенил] пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
/-N^| y^^N ° NH Cl
HO^/^N^H /
N-[1-[2-[(3aR,6aS)-2-(3-гидрокси-3-метил-бутил)-
1,3,3а,4,6,6а-гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-5-ил]-2-оксо-этил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил] пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
° NH Cl
°wn4
3-[(3aR,6aS)-5-[2-[3-[5-xnop-2-(дифторметокси)фенил]-4-(пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбониламино)пиразол-1-ил]ацетил]-1,3,3а,4,6,6а-гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-ил]пропил морфолин-4-карбоксилат
NH Cl
N-[1-[2-[(3aR,6aS)-2-(циклогексилметил)-1,3,3а,4,6,6а-гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-5-ил]-2-оксо-этил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил] пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
° NH Cl
N-[1-[2-[(3aR,7aR)-5-MeTMn-3,За,4,6,7,7а-гексагидро-1 Н-
пирроло[3,4-с]пиридин-2-ил]-2-оксо-этил]-3-[5-хлор-2-
(дифторметокси)фенил] пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
N-N^|
° NH Cl
О N-7 C^^N-^ ^
N-[1-[2-[(3aR,6aS)-2-[3-(2-оксоиндолин-1-ил)пропил]-1,3,3а,4,6,6а-гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-5-ил]-2-оксо-этил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил] пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
NH Cl
3-[(3aS,6aR)-5-[2-[3-[5-xnop-2-(дифторметокси)фенил]-4-(пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбониламино)пиразол-1-ил]ацетил]-1,3,3а,4,6,6а-гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-ил]пропил циклобутанкарбоксилат
H2N_\ I J
V^^N ° NH Cl
2-амино-1М-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-(1-метил-3,За,4,6,7,7а-гексагидро-2Н-пирроло[3,2-с]пиридин-5-ил)-2-оксо-этил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
H2N-^ j j V^^N
° NH Cl
N-[1-[2-[(3aS,6aR)-2-(циклопропилметил)-1,3,3а,4,6,6а-гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-5-ил]-2-оксо-этил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил] пиразол-4-ил]-2-амино-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
NH Cl
N-[1-[2-[(3aS,6aR)-2-[(4,4-дифторциклогексил)метил]-1,3,3а,4,6,6а-гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-5-ил]-2-оксо-этил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил] пиразол-4-ил]-2-амино-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
° NH Cl
^Xx ^
N-[1-[2-[(3aR,6aS)-2-(2,2,2-трифторэтил)-1,3,3a,4,6,6a-
гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-5-ил]-2-оксо-этил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил] пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
0=\ Cl NH /
CI^^"
N-[1 -[2-[(3aR,6aS)-2-[2-[(4-хл орфен ил) метокси]этил]-1,3,3а,4,6,6а-гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-5-ил]-2-оксо-этил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил] пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
/-N^|
o=^ Cl
N-[1-[2-[(3aR,7aR)-5-MeTnn-3,За,4,6,7,7а-гексагидро-2Н-
пирроло[3,2-с]пиридин-1-ил]-2-оксо-этил]-3-[5-хлор-2-
(дифторметокси)фенил] пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
o=^ Cl
N-[1-[2-[(3aS,7aS)-5-MeTMn-3, За, 4,6,7,7а-гексагидро-2Н-
пирроло[3,2-с]пиридин-1-ил]-2-оксо-этил]-3-[5-хлор-2-
(дифторметокси)фенил] пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
° NH Cl
N-[3-[5-xnop-2-(дифторметокси)фенил]-1-
[2-[4-[2-цианоэтил(метил)амино]-1-пиперидил]-2-оксо-этил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
NH 1^
Ы-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[3-
(диметиламино)азетидин-1 -ил]-2-оксо-этил]пиразол-4-
ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
NH Cl
1Ч-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[3-
(диметиламино)пирролидин -1-ил]-2-оксо-этил]пиразол-
4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
NH /
1\1-[1-[2-(4-амино-1-пиперидил)-2-оксо-этил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил] пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
f*5^
1Ч-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-(диметиламино)-1-пиперидил]-2-оксо-этил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
° NH Cl
Ы-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-[2-метоксиэтил (метил)амино]-1-пиперидил]-2-оксо-этил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
NH /
Ы-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-оксо-2-(4-пирролидин-1-ил-1-
пиперидил)этил]пиразол-4-
ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
/-N^j V^^N
° NH Cl
Ы-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-
[(диметиламино)метил]-1-пиперидил]-2-оксо-этил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
0*=\ Cl
NH /
N-[3-[5-xnop-2-(дифторметокси)фенил]-1-
[2-[(3R)-3-[(диметиламино)метил]-1-пиперидил]-2-оксо-этил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
V^^N
о=\ ci
NH /
Ы-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-
[2-[(3S)-3-[(диметиламино)метил]-1-пиперидил]-2-оксо-этил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
/-N^S y^^N
о=\ ci
NH /
о fVO
Ы-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-
[2-[4-[2-(диметиламино)этокси]-1-пиперидил]-2-оксо-этил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
y*^N
° NH Cl
OH F
Ы-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-
[(диметиламино)метил]-4-гидрокси-1-пиперидил]-2-оксо-этил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
0 NH Cl
2-амино-1М-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-(этиламино)-1-пиперидил]-2-оксо-этил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
° NH Cl
2-амино-1\1-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-
[2-[4-[(3R)-3-гидроксипирролидин-1-ил]-1 -пиперидил]-2-оксо-этил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
0 NH Cl
HOCON
2-амино-1М-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-
[2-[4-[(3S)-3-гидроксипирролидин-1-ил]-1 -пиперидил]-2-оксо-этил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
° NH Cl
2-амино-1М-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[(2R)-2-[(диметиламино) метил] пиррол ид ин-1-ил^-оксо-этил^иразол^-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
H2N-^ j ° NH Cl
2-амино-1М-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[(2S)-2-[(диметиламино) метил] пирролидин-1-ил]-2-оксо-этил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
° NH Cl
O-P V
Ы-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-
[(диметиламино)метил]-4-фенил-1-пиперидил]-2-оксо-этил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
NH Cl
N-[1-[2-[(2S)-2-(аминометил)пирролидин-1 -ил]-2-оксо-этил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил] пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
NH Cl
2-амино-1М-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-
[2-[(3S)-3-[(диметиламино)метил]-1-пиперидил]-2-оксо-этил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
NH Cl
Ы-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-(метиламино)-1-пиперидил]-2-оксо-этил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
° NH Cl
Ы-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-(циклобутиламино)-1-пиперидил]-2-оксо-этил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
° NH Cl
1Ч-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-[метил(2-фенилэтил)амино]-1-пиперидил]-2-оксо-этил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
Ы-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-[метил-[2-(2-пиридил)этил]амино]-1-пиперидил]-2-оксо-этил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
Ы-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-(2-цианоэтиламино)-1-пиперидил]-2-оксо-этил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
N-[3-[5-xnop-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-[[4-(диметиламино)-4-оксо-бутил]-метил-амино]-1 -пиперидил]-2-оксо-этил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
cf M
Ы-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-оксо-2-[4-(2-фенилэтиламино)-1-пиперидил]этил]пиразол-4-
ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
NH Cl
Ы-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-
[2-[4-[2-(4-гидроксифенил)этил-метил-амино]-1-пиперидил]-2-оксо-этил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
?N"4
/ 4N
NH Cl
1Ч-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-
[2-[4-[2-(4-гидроксифенил)этиламино]-1 -пиперидил]-2-оксо-этил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
HN F Cl
Ы-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-
[2-[4-[2-(4-хлорфенил)этиламино]-1-пиперидил]-2-оксо-этил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
G~ "'"TO"
Ы-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-
[2-оксо-2-[4-[2-[4-(трифторметил)фенил]этил
амино]-1-пиперидил]этил]пиразол-4-
ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
N-[3-[5-xnop-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-[2-(4-хлорфенил)этил-метил-амино]-1-пиперидил]-2-оксо-этил ] п и разол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
Ы-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-
[2-[4-[2-(4-метоксифенил)этил-метил-амино]-1-пиперидил]-2-оксо-этил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
о=УУ/
Ы-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-[метил-[(3-метилоксетан-3-ил)метил]амино]-1-пиперидил]-2-оксо-этил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
Ы-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-
[2-[4-[метил-[2-[4-(трифторметил)фенил]этил] амино]-1-пиперидил]-2-оксо-этил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
NH N=/
N-[1-[2-[4-[бензил(метил)амино]-1-пиперидил]-2-оксо-этил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил] пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
У> ОсУ
Ы-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-[метил(2,2,2-трифторэтил)амино]-1 -пиперидил]-2-оксо-этил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
100
Ы-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-[метил(2-феноксиэтил)амино]-1-пиперидил]-2-оксо-этил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
101
Др"
Ы-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-
[2-[4-[2-циклогексилэтил(метил)ами но]-1-пиперидил]-2-оксо-этил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
102
Ы-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-[(2,2-дифтор-2-фенил-этил)-метил-амино]-1-пиперидил]-2-оксо-этил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
103
N лУс' A"
1Ч-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-оксо-2-[4-[2-фенилэтил(2,2,2-трифторэтил)амино]-1 -пиперидил]этил]пиразол-4-
ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
104
NH N==/^
N-[1-[2-[4-[2-(4-бромфенокси)этил-метил-амино]-1-пиперидил]-2-оксо-этил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил] пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
105
о ,NH N
N-[1-[2-[4-[2-(2-бромфенокси)этил-метил-амино]-1-пиперидил]-2-оксо-этил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил] пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
106
NH N==^
of1 л
Ы-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-
[2-[4-[2-(2-хлорфенокси)этил-метил-амино]-1-пиперидил]-2-оксо-этил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
107
о ,NH N
N-[3-[5-xnop-2-(дифторметокси)фенил]-1-
[2-[4-[2-(4-хлорфенокси)этил-метил-амино]-1-пиперидил]-2-оксо-этил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
108
°уЧ"Л
NH N==/^
1Ч-[1-[2-[4-[бутил-[2-(4-метилфенокси)этил] амино]-1-пиперидил]-2-оксо-этил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил] пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
109
^T^N
NH Cl
^-N-N /-'
1Ч-[1-[2-[4-[аллил-[2-(4-метилфенокси)этил] амино]-1-пиперидил]-2-оксо-этил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил] пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
110
NH Cl ^N-N /-'
N-[3-[5-xnop-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-[метил-[2-(4-метилфенокси)этил] амино]-1-пиперидил]-2-оксо-этил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
111
'Щ Jo
Ы-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-
[2-[4-[(4,4-дифтор-1-пиперидил)метил]-4-фенил-1 -пиперидил]-2-оксо-этил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
112
/NN^ /^н
^NV^NAI
A "
N-[1-[2-[4-[1,3-бензодиоксол-2-илметил(метил)амино]-1-пиперидил]-2-оксо-этил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил] пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
113
NH N==/
N ъ
Ы-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-[метил-[(3-фенокси фенил)метил]амино]-1-пиперидил]-2-оксо-этил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
114
Ы-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-
[2-[4-[(1-цианоциклогексил)метил-метил-амино]-1-пиперидил]-2-оксо-этил ] п и разол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
115
° NH Cl
1Ч-[1-[2-[4-[бутил (2,2,2-трифторэтил)амино]-1 -пиперидил]-2-оксо-этил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил] пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
116
ysSSS^N
° NH Cl
1Ч-[1-[2-[4-[бензил (2,2,2-трифторэтил)амино]-1 -пиперидил]-2-оксо-этил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил] пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
117
° NH Cl
N-[3-[5-xnop-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-[(3-метилоксетан-3-
ил)метил-(3,3,3-трифторпропил)амино]-1-пиперидил]-2-оксо-этил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
118
NH Cl
1Ч-[1-[2-[4-[бензил(3,3,3-трифторпропил)амино]-1-пиперидил]-2-оксо-этил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил] пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
119
HN Cl
0 N-N > '
N-[1-[2-[4-[(4-бромфенил)метил-метил-амино]-1-пиперидил]-2-оксо-этил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил] пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
120
HN Cl
0 N-N > '
N-[1 -[2-[4-[(4-трет-бутил
фенил)метил-метил-амино]-1-пиперидил]-2-оксо-этил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил] пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
121
HN Cl
0 N-N ) '
p -b'
c^~~^;i
Ы-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-
[2-[4-[(3,4-дихлорфенил)метил-метил-амино]-1-пиперидил]-2-оксо-этил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
122
HN Cl
О N-N ) '
N-[1-[2-[4-[(3-бромфенил)метил-метил-амино]-1-пиперидил]-2-оксо-этил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил] пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
123
HN Cl
0 N-N ) '
Ы-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-[метил(3-фенилпропил)амино]-1-пиперидил]-2-оксо-этил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
124
HN Cl
О N-N ) '
p У
[1-[2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-(пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбониламино)пиразол-1-ил]ацетил]-4-пиперидил]-диметил-(3-фенилпропил)аммония
125
Ы-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-[(4-изопропокси фенил)метил-метил-амино]-1-пиперидил]-2-оксо-этил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
126
Ы-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-[(4-хлорфенил)метил-метил-амино]-1-пиперидил]-2-оксо-этил ] п и разол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
127
o-O-c.
N-[1-[2-[4-[(4-бутоксифенил)метил-метил-амино]-1-пиперидил]-2-оксо-этил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил] пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
128
Ы-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-
[2-[4-[метил-[[3-(трифторметил)фенил]мети л]амино]-1-пиперидил]-2-оксо-этил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
129
-О о==^0
Ы-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-[(2,4-диметилфенил)метил-метил-амино]-1-пиперидил]-2-оксо-этил ] п и разол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
130
О лл
Ы-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-[метил(2-нафтилметил)амино]-1-пиперидил]-2-оксо-этил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
131
X Ал
N-[1 -[2-[4-[(3-бром-4-фтор-фенил)метил-метил-амино]-1-пиперидил]-2-оксо-этил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил] пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
132
° NH Cl
,,, JJ3-0
N-[3-[5-xnop-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-оксо-2-[4-[(2,2,2-трифтор-
1-фенил-этил)амино]-1-пиперидил]этил]пиразол-4-
ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
133
° NH Cl
1Ч-[1-[2-[4-[(1-бензил-2,2,2-трифтор-этил)-метил-амино]-1-пиперидил]-2-оксо-этил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил] пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
134
NH Cl
Ы-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-[2,2-дифторпропил(метил) амино]-1-пиперидил]-2-оксо-этил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
135
Ы-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-(5-хлоризоиндолин-2-ил)-1-пиперидил]-2-оксо-этил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
136
0 NH Cl
2-амино-1\1-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[3-
(диметиламино)пирролидин -1-ил]-2-оксо-этил]пиразол-
4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
137
° NH Cl
2-aMMHO-N-[3-[5-xnop-2-(дифторметокси)фенил]-1-
[2-[4-[2-(диметиламино)этокси]-1-пиперидил]-2-оксо-этил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
138
° NH Cl
о f\-J~\
2-aMMHO-N-[3-[5-xnop-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[3-
(диметиламино)азетидин-1-ил]-2-оксо-этил]пиразол-4-
ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
139
0 NH Cl о f^h-f\
2-aMMHO-N-[3-[5-xnop-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-(диметиламино)-1-пиперидил]-2-оксо-этил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
140
0 NH Cl
но^ О VF
2-aMMHO-N-[3-[5-xnop-2-(дифторметокси)фенил]-1-
[2-[4-[2-гидроксиэтил(метил)амино] -1-пиперидил]-2-оксо-этил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
141
0 NH Cl
I^N^^5
2-aMMHO-N-[3-[5-xnop-2-(дифторметокси)фенил]-1-
[2-[4-[2-метоксиэтил(метил)амино]-1 -пиперидил]-2-оксо-этил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
142
° NH Cl
N-[1-[1-(3-ацетамидопропил)-4-пиперидил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил] пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
143
00^N0 V
2-амино-1\1-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[1-[4-оксо-4-(1-пиперидил)бутил]-4-пиперидил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
144
° NH Cl
Л-cS
1Ч-[1-[1-(1-ацетил-4-пиперидил)-4-пиперидил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил] пиразол-4-ил]-2-амино-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
145
0 NH Cl
2-амино-1Ч-[1-[1-(3-бензамидопропил)-4-пиперидил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил] пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
146
0 NH Cl
2-амино-1\1-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[1-[3-(2-оксопирролидин-1-ил)пропил]-4-пиперидил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
147
0 NH Cl
2-амино-1\1-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[1 -(4-морфол ино-4-оксо-бутил)-4-пиперидил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
148
° NH Cl
2-амино-1\1-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[1 -[4-(д иметиламино)-4-
оксо-бутил]-4-пиперидил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
149
0 NH Cl
2-амино-1\1-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[1-[4-(метиламино)-4-оксо-бутил]-4-пиперидил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
150
0 NH C|
н Гу^~0
N-[1-[1-(3-ацетамидопропил)-4-пиперидил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил] пиразол-4-ил]-2-амино-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
151
°^J^H ^l
2-амино-1Ч-[1-[1-[3-[бензоил(метил)амино]проп ил]-4-пиперидил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил] пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
152
Q о
N-[3-[5-xnop-2-(дифторметокси)фенил]-1-[1-[4-оксо-4-(тетрагидропиран-4-иламино)бутил]-4-пиперидил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
153
1Ч-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[1 -[4-(оксетан-3-иламино)-4-оксо-бутил]-4-пиперидил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
154
° NH Cl
Ы-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[1-[3-(3-метил-2-оксо-имидазолидин-1-ил)пропил]-4-пиперидил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
155
y"^N ° NH Cl
Ы-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[1-[3-(2-оксопирролидин-1-ил)пропил]-4-пиперидил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
156
° NH Cl
N-[3-[5-xnop-2-(дифторметокси)фенил]-1-[1-[4-(этиламино) -4- оксо-бутил]-4-пиперидил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
157
Ы-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[1-[2-(метиламино)-2-оксо-этил]-4-пиперидил]пиразол-
4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
158
CT^NH Cl
Ы-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[1-(3-морфолинопропил)-4-пиперидил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
159
O^NH Cl
Ы-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[1-(3-
тиоморфолинопропил)-4-пиперидил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
160
H r~~/m
N-[3-[5-xnop-2-(дифторметокси)фенил]-1-[1-[3-(метиламино)-3-оксо-пропил]-4-пиперидил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
NH Cl
vty> Cj V
^n F
0^0
161
Ы-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-
[1-[3-(1,1-диоксо-1,4-тиазинан-4-ил)пропил]-4-пиперидил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
H2N_\ 1 1
Y^N^ Cl
162
O'^NH |^|| N-N 0
0 r
H2N
2-амино-1\1-[1-[1-(4-амино-4-оксо-бутил)-4-пиперидил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил] пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
163
H2N-^ \ \
0 x\
N-N 0
P '
2-амино-1\1-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[1 -[3-(2-оксоимидазол ид ин-1-ил)пропил]-4-пиперидил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
164
H2N-e j j
V^N^ Cl CT^NH r***])
N-N 0
0 r
2-амино-1\1-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[1-[3-(3-метил-2-оксо-имидазолидин-1-ил)пропил]-4-пиперидил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
165
H2N-^ V ]
CT^NH JL
N-N ^
H2N
2-амино-1\1-[1-[1-(3-амино-3-оксо-пропил)-4-пиперидил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил] пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
166
HN Cl N-' F
2-амино-1Ч-[1-[1-[3-(3-бензил-2-оксо-имидазолидин-1-ил)пропил]-4-пиперидил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил] пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
167
H2N^Y~N C|
g у
2-амино-1Ч-[1-[1-[4-(бензиламино)-4-оксо-бутил]-4-пиперидил]-3-[5-
хлор-2-(дифторметокси)фенил] пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
168
ft"}
\-4 /-Vй
Ы-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[1-[4-(метиламино)-4-оксо-бутил]-4-пиперидил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
169
N-[3-[5-xnop-2-(дифторметокси)фенил]-1-[1 -(4-морфол ино-4-оксо-бутил)-4-пиперидил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
170
1\1-[1-[1-(4-амино-4-оксо-бутил)-4-пиперидил]-3-[5-
хлор-2-(дифторметокси)фенил] пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
171
° NH Cl
2-амино-1\1-[1-(азепан-4-ил)-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил] пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
172
° NH Cl
2-амино-1\1-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-(1-метилазепан-4-
ил)пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
173
H2N-^ jf j ° NH Cl
Ло rfiP
1Ч-[1-[1-[(1-ацетил-4-пиперидил)метил]-4-пиперидил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил] пиразол-4-ил]-2-амино-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
174
° NH Cl > ^N-^ > -F
2-амино-Ы-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-(1-изобутил-4-пиперидил)пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
175
оЦ pi
N-N /
p r
Этил-4-[4-[4-[(2-аминопиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбонил)амино]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил] пиразол-1-ил]-1-пиперидил]бутаноат
176
H2N-^ "l j
° NH Cl
а у
2-амино-Ы-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[1-(3-гидроксипропил)-4-пиперидил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
177
H2N-^ ] J | N
CT'NH Cl
2-амино-1М-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[1-(3-
метилсульфонилпропил)-4-пиперидил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
178
0 NH /
2-амино-1М-[1-(1-бензил-4-пиперидил)-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил] пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
179
,N-N^4
H2N_\ ) 1
NH Cl
CrP
2-амино-1\1-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[1-(4-фенилбутил)-4-пиперидил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
180
N-N '
2-амино-1Ч-[1-[1-(2-бензиолоксиэтил)-4-пиперидил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил] пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
H2N-e \ \
/ N 0=^ Cl
NH Ji
181
2-aMMHO-N-[3-[5-xnop-2-(дифторметокси)фенил]-1-[1-[4-(2-фенилэтокси)бутил]-4-пиперидил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
182
° NH Cl
9 ^
2-aMMHO-N-[3-[5-xnop-2-(дифторметокси)фенил]-1-[(35)-1-метилпирролидин-3-ил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
183
0 NH Cl
2-aMMHO-N-[3-[5-xnop-2-(дифторметокси)фенил]-1-[(ЗР)-1-метилпирролидин-3-ил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
184
0 NH Cl
2-aMMHO-N-[3-[5-xnop-2-(дифторметокси)фенил]-1-(1-метил-4-пиперидил)пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
185
0 NH Cl
2-aMMHO-N-[3-[5-xnop-2-(дифторметокси)фенил]-1-[(Зк:)-пирролидин-3-ил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
186
° NH Cl H F
2-aMMHO-N-[3-[5-xnop-2-(дифторметокси)фенил]-1-[(ЗБ)-пирролидин-З-ил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
187
r==N
NH N=/
-N F^F
N-[3-[5-xnop-2-(дифторметокси)фенил]-1-
[4-[4-[(1-цианоциклогексил)метил-метил-амино]пиперидин-1-карбонил] фенил]пиразол-
4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
188
\ F
N-[4-[5-xnop-2-(дифторметокси)фенил]-2-[4-(диметиламино)-1-пиперидил]тиазол-5-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
189
_ /^N /
-P У
1Ч-[4-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-2-[4-[2-
цианоэтил(метил)амино]-1-пиперидил]тиазол-5-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
190
1Ч-[4-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-2-[4-[(диметиламино)метил]-1 -пиперидил]тиазол-5-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
191
.PPV
1Ч-[4-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-2-[4-[2-(диметиламино)этил]-1-пиперидил]тиазол-5-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
192
^ /--N /
1Ч-[4-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-2-[4-[метил(2-фенилэтил)амино]-1-пиперидил]тиазол-5-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
193
H2N
Ы-[2-[4-[(4-амино-4-оксо-бутил)-метил-амино]-1-пиперидил]-4-[5-хлор-2-
(дифторметокси)фенил]тиа зол-5-ил]пиразоло[1,5-
а]пиримидин-3-карбоксамид
194
1Ч-[4-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-2-[4-(3-фторазетидин-1-ил)-1-пиперидил]тиазол-5-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
195
/-^_^-/SYNH
1Ч-[4-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-2-[3-(1-пиперидил)азетидин-1-ил]тиазол-5-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
196
s NH N=/
N-[4-[5-xnop-2-(дифторметокси)фенил]-2-[4-(3,3-дифторазетидин-1-ил)-1-пиперидил]тиазол-5-
ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
197
1Ч-[4-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-2-[4-[4-
(диметиламино)пиперидин-1-карбонил]-1-пиперидил]тиазол-5-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
198
1Ч-[4-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-2-[4-[метил(2,2,2-трифторэтил)амино]-1 -пиперидил]тиазол-5-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
199
s NH N*/
A "
N-[2-[4-[бутил(метил)амино]-1-пиперидил]-4-[5-хлор-2-
(дифторметокси)фенил]тиа зол-5-ил]пиразоло[1,5-
а]пиримидин-3-карбоксамид
200
1Ч-[4-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-2-[4-[метил-[(3-метилоксетан-3-ил)метил]амино]-1-пиперидил]тиазол-5-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
201
fe=N
N-[2-[4-[бензил(метил)амино]-1-пиперидил]-4-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]тиа
зол-5-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
202
1Ч-[4-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-2-
[4-[4-[метил(2,2,2-трифторэтил)амино]пипери дин-1-карбонил]-1-пиперидил]тиазол-5-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
203
s NH
1Ч-[4-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-2-[4-[(1-
цианоциклогексил)метил-метил-амино]-1-пиперидил]тиазол-5-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
204
1Ч-[4-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-2-
[4-[4-[(1-цианоциклогексил)метил-метил-амино]пиперидин-1-карбонил]-1-пиперидил]тиазол-5-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
205
-N N-^ |
1Ч-[4-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-2-(4-метилпиперазин-1-ил)тиазол-5-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
206
N-[4-[5-xnop-2-(дифторметокси)фенил]-2-[4-(2-фенилэтил)пиперазин-1-ил]тиазол-5-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
207
1Ч-[4-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-2-
[4-(циклопропилметил) пиперазин-1-ил]тиазол-5-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
208
per
1Ч-[4-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-2-
[4-(2,2,2-трифторэтил)пиперазин-1 -ил]тиазол-5-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
209
-N' S-PH N==/
1Ч-[4-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-2-[3-(диметиламино)проп-1-инил]тиазол-5-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
210
s NH N=/
N-[2-[3-[бутил(метил)амино]проп-1-
инил]-4-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]тиа
зол-5-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
211
1Ч-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-
[2-(7-метил-2,7-диазаспиро[3,4]октан-2-ил)-2-оксо-этил ] п и разол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
212
NH Cl
1Ч-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-
[2-(7-метил-2,7-диазаспиро[4,4]нонан-2-ил)-2-оксо-этил ] п и разол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
213
N-N^, V^^N
NH /
-/ N f
1Ч-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-
[2-(9-метил-1 -окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-4-ил)-2-оксо-этил]пиразол-4-
ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
214
° NH Cl
У-f.
1Ч-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-
[2-(6-метил-2,6-диазаспиро[3,3]гептан-2-ил)-2-оксо-этил]пиразол-4-
ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
215
° NH Cl
2-амино-1\1-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-
[2-(9-метил-1 -окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-4-ил)-2-оксо-этил]пиразол-4-
ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
216
NH Cl
1Ч-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-
[2-(7-метил-2,7-диазаспиро[3,5]нонан-2-ил)-2-оксо-этил ] п и разол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
217
NH Cl
1Ч-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-(2,7-
диазаспиро[3,5]нонан-2-ил)-2-оксо-этил ] п и разол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
218
° NH Cl
1Ч-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-
[2-(2-метил-2,7-диазаспиро[3,5]нонан-7-ил)-2-оксо-этил ] п и разол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
219
N^N//^S*\
о fJy-0
1Ч-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-(2,6-
диазаспиро[3,4]октан-6-ил)-2-оксо-этил ] п и разол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
220
Ы-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-(2,7-
диазаспиро[3,4]октан-2-ил)-2-оксо-этил ] п и разол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
221
° NH Cl
Ы-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-
[2-(2-метил-2,6-диазаспиро[3,4]октан-6-ил)-2-оксо-этил ] п и разол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
222
N-N^| y5SS^N ° NH Cl
Ы-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-
[2-(8-метил-2,8-диазаспиро[4,5]декан-2-ил)-2-оксо-этил ] п и разол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
223
° NH Cl
Ы-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-(2,8-
диазаспиро[4,5]декан-8-ил)-2-оксо-этил ] п и разол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
224
° NH Cl
N-[3-[5-xnop-2-(дифторметокси)фенил]-1-
[2-(2-метил-2,8-диазаспиро[4,5]декан-8-ил)-2-оксо-этил ] п и разол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
225
° NH Cl
1Ч-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-
[2-(2-изобутил-2,8-диазаспиро[4,5]декан-8-ил)-2-оксо-этил ] п и разол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
226
p Ю
\) NH Cl
°=( о ли
Бензил-4-[[8-[2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-(пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбониламино)пиразол-1-ил]ацетил]-2,8-диазаспиро[4,5]декан-2-ил]метил]пиперидин-1-карбоксилат
227
NH /
1Ч-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксо-этил ] п и разол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
228
o=\ ci
NH /
о fVO
N-[3-[5-xnop-2-(дифторметокси)фенил]-1-
[2-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]-2-оксо-этил]пиразол-4-
ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
229
1Ч-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-
[2-[4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-ил]-2-оксо-этил]пиразол-4-
ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
230
o^N ci
NH ^/
о fVQ
W F
но-У /
1Ч-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-
[2-[4-(3-гидроксипропил)пиперазин-1-ил]-2-оксо-этил]пиразол-
4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
231
/-N-%
o=\ ci
NH /
HO-^°
1Ч-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-[2-(2-гидроксиэтокси)этил] пиперазин-1-ил]-2-оксо-этил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
232
NH Cl
0 0
N-[3-[5-xnop-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-(2-метилсульфонилэтил) пиперазин-1-ил]-2-оксо-этил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
233
NH Cl \/N^ > -F
1Ч-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-(4-этилпиперазин-1-ил)-2-оксо-этил ] п и разол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
234
0=\ Cl NH ^7
\Р^Х.
1Ч-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[(ЗК)-3-(гидроксиметил)-4-метил-пиперазин-1-ил]-2-оксо-этил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
235
NH Cl
1Ч-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[(33)-3-(гидроксиметил)-4-метил-пиперазин-1-ил]-2-оксо-этил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
236
< \
о=\ ci
NH /
1Ч-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-оксо-2-(4-фенилпиперазин-1-ил)этил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
237
o=4 ci
NH ![
^ r
1Ч-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-
[2-[4-(4-цианофенил)пиперазин-1-ил]-2-оксо-этил]пиразол-4-
ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
238
o=\ ci
NH 1^
1Ч-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-[(4-цианофенил)метил] пиперазин-1-ил]-2-оксо-этил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
239
/^N
° NH Cl
1Ч-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)-2-оксо-этил]пиразол-4-
ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
240
o=\ ci
NH /
N-[3-[5-xnop-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-(2-гидроксиэтил)-1,4-диазепан-1-ил]-2-оксо-этил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
241
NH Cl
CO yF
N-[1-[2-(1,3,4,6,7,8,9,9а-октагидропиридо[1,2-а]пиразин-2-ил)-2-оксо-
этил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил] пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
242
° NH Cl
N-[3-[5-xnop-2-(дифторметокси)фенил]-1-
[2-[(1S,5R)-8-MeTMn-3,8-д иазабицикло[3,2,1 ]октан-3-ил]-2-оксо-этил]пиразол-4-
ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
243
° NH Cl
2-aMMHO-N-[3-[5-xnop-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксо-этил ] п и разол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
244
0 NH Cl HO F
2-aMMHO-N-[3-[5-xnop-2-(дифторметокси)фенил]-1-
[2-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]-2-оксо-этил]пиразол-4-
ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
245
H2N^NY^| ° NH Cl
2-aMMHO-N-[3-[5-xnop-2-(дифторметокси)фенил]-1-
[2-[4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-ил]-2-оксо-этил]пиразол-4-
ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
246
NH Cl
2-aMMHO-N-[3-[5-xnop-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)-2-оксо-этил]пиразол-4-
ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
247
•JO
° NH Cl
2-aMMHO-N-[3-[5-xnop-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-(4-этилпиперазин-1-ил)-2-оксо-этил ] п и разол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
248
0 NH Cl
2-aMMHO-N-[3-[5-xnop-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-(циклопропилметил) пиперазин-1-ил]-2-оксо-этил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
249
0 NH Cl
о f\-~f%
HN^/ )-F
2-aMMHO-N-[3-[5-xnop-2-(дифторметокси)фенил]-1-(2-оксо-2-пиперазин-1-ил-этил)пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
250
0 NH Cl
2-aMMHO-N-[3-[5-xnop-2-(дифторметокси)фенил]-1-
[2-[(1S,4S)-5-Me(tm)n-2,5-диазабицикло[2,2,1] гептан-2-ил]-2-оксо-этил]пиразол-
4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
251
° NH Cl
HNy > -F
2-aMMHO-N-[3-[5-xnop-2-(дифторметокси)фенил]-1-
[2-[(3R,5S)-3,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксо-этил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
252
"и"
0 NH Cl
о (tf5V-f^
2-aMMHO-N-[3-[5-xnop-2-(дифторметокси)фенил]-1-
[2-[(1R,4R)-5-Me(tm)n-2,5-диазабицикло[2,2,1] гептан-2-ил]-2-оксо-этил]пиразол-
4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
253
1Ч-[4-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-2-[4-[4-(диметиламино) пиперидин-1-карбонил] фенил ]тиазол-5-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
254
1Ч-[4-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-2-(4-пиридил)тиазол-5-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
255
r=5=N
/ Q NH N=/
1Ч-[4-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-2-[4-[(диметиламино)метил] фенил ]тиазол-5-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
256
p^p
1Ч-[4-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-2-
[4-[(3-фторазетидин-1-ил)метил] фенил]тиазол-5-
ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
257
1Ч-[4-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-2-[4-[(3,3-дифторазетидин-1-ил)метил] фенил]тиазол-5-
ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
258
1Ч-[4-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-2-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]тиазол-5-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
259
r=N
NH N==5/
1Ч-[4-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-2-
[4-(4-метилпиперазин-1-карбонил)фенил]тиазол-5-
ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
260
1Ч-[4-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-2-
[[4-(диметиламино)-1-пиперидил]метил]тиазол-5-
ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
261
NH гЧ
1Ч-[4-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-2-
[[метил(2-фенилэтил)амино]метил]ти
азол-5-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
262
Of v^S
N-[2-[[(3aR,6aS)-2-MeTMn-
1,3,3a,4,6,6a-гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-5-ил]метил]-4-[5-
хлор-2-(дифторметокси)фенил]тиа
зол-5-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
263
оЧ Cl
NH 1
Ы-[4-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-2-(1 -пиперид илметил)тиазол-
5-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
264
N-[2-[(3aR,6aS)-2-MeTMn-
1,3,3а,4,6,6а-гексагидропирроло[3,4-с] п и ррол-5- карбон ил ]-4- [5-
хлор-2-(дифторметокси)фенил]тиа
зол-5-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
265
o=4 Cl NH 1
Ы-[4-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-2-[4-
(диметиламино)пиперидин-1-карбонил]тиазол-5-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
266
NH Cl
2-aMMHO-N-[3-[5-xnop-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-(гидроксиметил)-1-пиперидил]-2-оксо-этил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
267
HO ° NH Cl
N-[3-[5-xnop-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[(2S)-2-(1,2-дигидроксиэтил) пиррол ид ин-1 -ил]-2-оксо-этил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
268
° NH Cl
N-[3-[5-xnop-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[(2Б)-2-(гидроксиметил) пиррол ид ин-1 -ил]-2-оксо-этил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
269
o=\ ci
NH /
о Л-О
N-[3-[5-xnop-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-(3-гидрокси-3-метил-пирролидин-1-ил)-2-оксо-этил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
270
0 NH Cl HOU-Q1 °)_F
2-aMMHO-N-[3-[5-xnop-2-(дифторметокси)фенил]-1-
[2-[(3S)-3-гидроксипирролидин-1-ил]-2-оксо-этил ] п и разол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
271
0 NH Cl
2-aMMHO-N-[3-[5-xnop-2-(дифторметокси)фенил]-1-
[2-[(3R)-3-гидроксипирролидин-1-ил]-2-оксо-этил ] п и разол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
272
° NH Cl
N-[3-[5-xnop-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-гидрокси-4-(гидроксиметил)-1-пиперидил]-2-оксо-этил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
273
0 NH Cl
2-aMMHO-N-[3-[5-xnop-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[2-(гидроксиметил) морфолин-4-ил]-2-оксо-этил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
274
0=\ Cl
NH /
о fVQ
но^У
N-[3-[5-xnop-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-(гидроксиметил)-1-пиперидил]-2-оксо-этил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
275
о=\ ci
NH 1^
HO-^0
Ы-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-(2-гидроксиэтокси)-1-пиперидил]-2-оксо-этил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
276
° NH Cl
Ы-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-
[2-[4-гидрокси-4-(4-пиридил)-1-пиперидил]-2-оксо-этил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
^-он
277
Ы-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[2-
(гидроксиметил)морфолин-4-ил]-2-оксо-этил]пиразол-
4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
278
o=\ Cl
NH /
Pxy
N-[3-[5-xnop-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-(4-гидрокси-1-пиперидил)-2-оксо-этил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
279
0 NH Cl
2-амино-^[1-[2-(4-бензил-4-гидрокси-1-пиперидил)-2-оксо-этил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил] пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
280
° NH Cl HO F
N-[3-[5-xnop-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-(4-гидрокси-4-метил-1-пиперидил)-2-оксо-этил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
281
ySS^N ° NH Cl
N-[3-[5-xnop-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-(4-циано-4-фенил-1-пиперидил)-2-оксо-этил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
282
0 NH Cl
о f\-J~\ X^N-N^)=/
2-aMMHO-N-[3-[5-xnop-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2-оксо-этил]пиразол-
4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
283
0 NH Cl
о ^\-J~S
op ^
2-aMMHO-N-[3-[5-xnop-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-(4-циано-4-фенил-1-пиперидил)-2-оксо-этил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
284
NH Cl
N-[3-[5-xnop-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-(3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-ил)-2-оксо-этил]пиразол-
4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
285
"40
0 NH Cl
2-aMMHO-N-[3-[5-xnop-2-(дифторметокси)фенил]-1-
[2-оксо-2-(4-фенокси-1-пиперидил)этил]пиразол-4-
ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
286
° NH Cl
2-aMMHO-N-[3-[5-xnop-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-(4-гидрокси-4-фенил-1-пиперидил)-2-оксо-этил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
NH Cl
287
N-[3-[5-xnop-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2-оксо-этил]пиразол-
4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
NH Cl
288
N-[3-[5-xnop-2-(дифторметокси)фенил]-1-(2-морфолино-2-оксо-этил)пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
289
HO }-F
N-[3-[5-xnop-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-(4-гидрокси-4-фенил-1-пиперидил)-2-оксо-этил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
290
° NH Cl 0^> )-F
2-aMMHO-N-[3-[5-xnop-2-(дифторметокси)фенил]-1-(2-морфолино-2-оксо-этил)пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
291
° NH Cl
N-[3-[5-xnop-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[[1-
(гидроксиметил)циклопропи л]метиламино]-2-оксо-этил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
292
/-N^| ° NH Cl
N-[3-[5-xnop-2-(дифторметокси)фенил]-1-[(1-гидроксициклопентил) метил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
293
|^N
° NH Cl
HOJ^A^NQ^^O
N-[3-[5-xnop-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[[1-(гидроксиметил) циклопропил]-метил-амино]-2-оксо-этил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
294
NH Cl
H V
N-[3-[5-xnop-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-(2-
метоксиэтиламино)этил]пир
азол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
295
0 NH Cl H2N о
2-aMMHO-N-[1-(2-аминоэтил)-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил] пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
296
H2N-Г "l j ° NH Cl
2-aMMHO-N-[3-[5-xnop-2-(дифторметокси)фенил]-1-[(1 Б,Зк:)-3-(метиламино) циклогексил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
297
H2N-Г j j V"^N
° NH Cl H2NV )-F
2-aMMHO-N-[1-(3-аминоциклобутил)-3-[5-
хлор-2-(дифторметокси)фенил] пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
298
H2N-f \ \ ° NH Cl
2-амино-1\1-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[3-
(метиламино)циклобутил]пи
разол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
299
NH Cl
Ы-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-
[2-[этил-[(2-метил-4-пиридил)метил]амино]-2-оксо-этил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
300
NH Cl
& >
Ы-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[(2-хлор-4-пиридил)метил-этил-амино]-2-оксо-этил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
301
NH Cl
v)Jpj
1Ч-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-
[2-[этил(3-пиридилметил)амино]-2-оксо-этил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
302
° NH Cl
1Ч-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[4-[4-(диметиламино) пиперидин-1-карбонил] фенил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
303
NH N=/
Ы-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[4-[4-[метил(2,2,2-трифторэтил)амино] пиперидин-1-карбонил] фенил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
304
° NH Cl
н^у^С^4^
NH °yf
Ы-[1-(3-амино-3-имино-пропил)-3-[5-хлор-2-
(дифторметокси)фенил] пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
305
° NH Cl H2N Q'
Ы-[1-(4-амино-4-имино-бутил)-3-[5-хлор-2-
(дифторметокси)фенил] пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
306
° NH Cl
этил-2-[2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-(пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбониламино)пиразол-
1 -ил]этиламино]ацетат
307
/-N-^i
° NH Cl
циклопентил 2-[2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-(пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбониламино)пиразол-1-ил]этиламино]ацетат
308
о /^NH
Ы-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-
[2-оксо-2-(1-пиперидил)этил]пиразол-4-
ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
309
° NH Cl оЛ0^ °y_F
Этил-(2Б)-2-амино-4-[3-[5-
хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-(пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбониламино)пиразол-1-ил]бутаноат
310
NH Cl
2-[4-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-
[пиразоло [1,5-а]пиримидин-3-амидо]-1 Н-пиразол-1-ил]ацетил)пиперазин-1-ил]уксусная кислота
311
2-[[1-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-амидо]-1 Н-пиразол-1-ил]этил)пиперидин-4-ил]амино]уксусная кислота
312
Ы-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-(2-[[2-
(метилсульфанил)этил]ами но]этил)-1 Н-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
313
° NH Cl
N-[1 -[2-(бензиламино)этил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1Н-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
314
NH Cl
N-[3-[5-xnop-2-(дифторметокси)фенил]-1-
[2-[(пиридин-2-илметил)амино]этил]-1 Н-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
315
NH Cl N^ VF
Ы-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-
[2-[(пиридин-4-илметил)амино]этил]-1 Н-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
316
Ы-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-
[2-оксо-2-[4-(1-фенилэтил)пиперазин-1-ил]этил]-1 Н-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
317
NH Cl
?J ° У
N-[3-[5-xnop-2-(дифторметокси)фенил]-1-
[2-[4-(2-метилпропил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил]-1 Н-пиразол-
4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
318
оЦ N
NH Cl
N-[3-[5-xnop-2-(дифторметокси)фенил]-1-(2-[4-[(3-метилоксетан-3-ил)метил]пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил)-1 Н-пиразол-4-
ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
319
o= < N
NH Cl
N-[3-[5-xnop-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-оксо-2-(4-пропилпиперазин-1-ил)этил]-1 Н-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
320
оЦ N
N-[1 -[2-(4-бензил пиперазин-1 -ил)-2-оксоэтил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1Н-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
321
° ,NH Cl
Ы-[3-[5-хлор- 2-(дифторметокси)фенил]-1-
(2-[4-[2-(морфолин-4-ил)этил] пиперазин-1-ил]- 2-оксоэтил)-1 Н-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
322
o= <~N
,NH Cl
Метил-2-[4-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-амидо]-1 Н-пиразол-1-ил]ацетил)пиперазин-1-ил]ацетат
323
Ы-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)пиридин-З-ил]-1-[(5-оксооксолан-2-ил)метил]-1 Н-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
324
NH Cl
1Ч-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-оксо-2-(пиперазин-1-ил)этил]-1 Н-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
325
,NH Cl VNAO F
Ы-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-(2-[4-[(диметилкарбамоил) метил]пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил)-1 Н-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
326
-#?
,NH Cl
Ы-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-(2-[[(2-гид роксифен ил) метил ] амино]этил)-1 Н-пиразол-4-
ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
327
o= < N
1Ч-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-(2-[[(3-
гидроксифенил)метил]амин о]этил)-1 Н-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
328
о= < N
NH Cl
N-[3-[5-xnop-2-(дифторметокси)фенил]-1-(2-[[(4-
гидроксифенил)метил]амин о]этил)-1 Н-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
329
o= < N
,NH Cl
Метил-2-[[1-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-амидо]-1 Н-пиразол-1-ил]ацетил)пиперидин-4-ил]амино]ацетат
330
o= < N
/NH ci
Ы-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-(5-гидрокси-2-оксопиперидин-1-ил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил]-1 Н-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
331
o= < N
NH C|
Метил-3-[4-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-амидо]-1 Н-пиразол-1-ил]ацетил)пиперазин-1-ил]пропаноат
332
o= < N
NH C|
3-[4-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-амидо]-1 Н-пиразол-1-ил]ацетил)пиперазин-1-ил]пропаноат
333
NH С|
Метил-1-[2-[4-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-
4-[пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-амидо]-1 Н-пиразол-1-ил]ацетил)пиперазин-1-ил]этил]пиперидин-4-карбоксилат
334
0= < N NH
Этил-1 -[2-[4-(2-[3-[5-хл ор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-амидо]-1 Н-пиразол-1-ил]ацетил)пиперазин-1-ил]этил]пиперидин-4-карбоксилат
335
o= < N
,NH
э-' h
метил- 1-[2-[4-(2-[3-[5-хлор-2- (дифторметокси)фенил]-
4-[пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-амидо]-1 Н-пиразол-1-ил]ацетил)пиперазин-1-ил]этил]-4-метилпиперидин-4-карбоксилат
336
2-(морфолин-4-ил)этил-1-
(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-амидо]-1 Н-пиразол-1-ил]ацетил)пиперидин-4-карбоксилат
337
o=( N
/NH ci
^NA/N^> --0)
-О F ^
Этил-1 -[2-[4-(2-[3-[5-хл ор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-амидо]-1 Н-пиразол-1-ил]ацетил)пиперазин-1-ил]этил]-4-метилпиперидин-4-карбоксилат
338
NH с.
2-(диметиламино)этил-1-(2-
[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-
[пиразоло [1,5-а]пиримидин-3-амидо]-1 Н-пиразол-1-ил]ацетил)пиперидин-4-карбоксилат
339
//N^N^ ° ,NH Cl
2-(морфолин-4-ил)этил1-(2-
[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-
[пиразоло [1,5-а]пиримидин-3-амидо]-1 Н-пиразол-1 -ил]ацетил)-4-метилпиперидин-4-карбоксилат
340
/N-N^| ° ,NH Cl
2-(диметиламино)этил-1-(2-
[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-амидо]-1 Н-пиразол-1-ил]ацетил)-4-метилпиперидин-4-карбоксилат
341
o= < N
,NH Cl HN^ ^N^^N^
Пиперидин-4-илметил-1-(2-
[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-амидо]-1 Н-пиразол-1-ил]ацетил)пиперидин-4-карбоксилат
342
о= < N
Лн /С1
1-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-амидо]-1 Н-пиразол-1-ил]ацетил)пиперидин-4-карбоновая кислота
343
HOYP °К
1-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-амидо]-1 Н-пиразол-1-ил]ацетил)-4-метилпиперидин-4-карбоновая кислота
344
NH Cl
Ы-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-(4-[метил[(5-оксооксолан-
ил)метил]амино]пиперидин-
1-ил)-2-оксоэтил]-1 Н-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
345
J" Cl
Метил-3-[[1-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-амидо]-1 Н-пиразол-1-ил]ацетил)пиперидин-4-ил](метил)амино] пропаноат
346
,NH Cl
N-[3-[5-xnop-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-([[4-
(метилсульфанил)фенил]
метил]амино)этил]-1 H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
347
оЦ N °^^Y^^J о
Ы-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-оксо-2-[4-(2-оксооксан-4-ил)пиперазин-1-ил]этил]-1Н-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
348
° JNH Cl
Ы-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-
[2-[4-(морфолин-4-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил]-1 Н-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
349
,NH Cl
Ы-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-(4-метилпиперазин-1-
ил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил]-1 Н-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
350
Ы-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-(2-[4-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил)-1 Н-пиразол-4-
ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
351
o= < N
,NH Cl
Ы-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-(2-оксо-2-[4-[(5-оксо-2,5-
дигидрофуран-3-ил)метил]пиперазин-1-ил]этил)-1 Н-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
352
0 NH Cl
Ы-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-(4-[метил[(5-оксо-2,5-дигидрофуран-3-ил)метил]амино]пиперидин-
1-ил)-2-оксоэтил]-1 Н-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
353
NH C|
3-[4-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-амидо]-1 Н-пиразол-1-ил]ацетил)пиперазин-1-ил]пропановая кислота
354
NH Cl предполагаемая
Трет-бутил-(ЗК.,4К.)-4-[3-[5-
хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-амидо]-1 Н-пиразол-1-ил]-З-гидроксипиперидин-1-карбоксилат
355
NH Cl
Вос^ У? предполагаемая ^
(3S,4S)-4-[3-[5-xnop-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-амидо]-1 Н-пиразол-1-ил]-З-гидроксипиперидин-1-карбоксилат
356
NH CI
Вое F
предполагаемая
(3R,4R)-3-[3-[5-xnop-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-амидо]-1 Н-пиразол-1-ил]-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилат
357
NH CI
НО f\ (\
Вое F
предполагаемая
Трет-бутил-(38,4Б)-3-[3-[5-
хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-амидо]-1 Н-пиразол-1-ил]-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилат
358
NH Cl
TAP
HN^ N^F
N-[3-[5-xnop-2-(дифторметокси)фенил]-1-
[(3R,4R)-3-гидроксипиперидин-4-ил]-1Н-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
359
NH Cl
H^X^py)
HN^
N-[3-[5-xnop-2-(дифторметокси)фенил]-1-
[(3S,4S)-3-гидроксипиперидин-4-ил]-1Н-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
360
NH Cl
HO P\ (\
N-[3-[5-xnop-2-(дифторметокси)фенил]-1-
[(3R,4R)-4-гидроксипиперидин-3-ил]-1Н-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
361
JJP
NH Cl
HO P\ (\
N-[3-[5-xnop-2-(дифторметокси)фенил]-1-
[(3S,4S)-4-гидроксипиперидин-3-ил]-1Н-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
362
NH Cl
Этил-2-[(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-а]пиримидин-
3-амидо]-1 Н-пиразол-1-ил]этил)(пиридин-3-
илметил)амино]ацетат
363
NH Cl
2-[(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-амидо]-1 Н-пиразол-1-
ил]этил)(пиридин-3-илметил)амино]уксусная кислота
NH Cl
364
Этил-2-[[1-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-амидо]-1 Н-пиразол-1-ил]ацетил)пиперидин-4-ил]амино]ацетат
365
NH Cl
2-[[1-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-амидо]-1 Н-пиразол-1-ил]ацетил)пиперидин-4-ил]амино]уксусная кислота
366
%P У
Этил-2-(4-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-а]пиримидин-
3-амидо]-1 Н-пиразол-1-ил]пиперидин-1-ил)ацетат
367
NH Cl
N-[3-[5-xnop-2-(дифторметокси)фенил]-1-
[2-[(1,3-оксазол-2-илметил)амино]этил]-1 Н-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
368
NH Cl
N-[3-[5-xnop-2-(дифторметокси)фенил]-1-
[2-[(пиридин-3-илметил)амино]этил]-1 Н-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
369
NH Cl
N-[3-[5-xnop-2-(дифторметокси)фенил]-1-
[(2S)-2-(метиламино)пропил]-1 Н-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
370
° NH Cl
N-[3-[5-xnop-2-(дифторметокси)фенил]-1-
[(2S)-2-(диметиламино)пропил]-1 H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
371
NH Cl
N-[3-[5-xnop-2-(дифторметокси)фенил]-1-[(2Б)-2-(этиламино)пропил]-1Н-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
372
° NH Cl
N-[3-[5-xnop-2-(дифторметокси)фенил]-1-(2-[4-[2-(метилсульфанил)этил]
пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил)-1 Н-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
373
V^N ° NH Cl
N-[3-[5-xnop-2-(дифторметокси)фенил]-1-
[2-оксо-2-[4-(пропан-2-ил)пиперазин-1-ил]этил]-1Н-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
374
NH Cl
N-[3-[5-xnop-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-(циклопропилметил)
пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил]-1 Н-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
375
o= < N
N-[3-[5-xnop-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-(2,4-диметилпиперазин-
1-ил)-2-оксоэтил]-1 Н-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
376
,NH Cl
'° °K
N-[3-[5-xnop-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-(3,4-диметилпиперазин-
1-ил)-2-оксоэтил]-1 Н-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
377
NH Cl
N-[3-[5-xnop-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-оксо-2-(2,2,4-триметилпиперазин-1-ил)этил]-1 Н-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
378
N-[3-[5-xnop-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-оксо-2-(3,3,4-триметилпиперазин-1-ил)этил]-1 Н-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
379
,NH Cl
/° VF
N-[3-[5-xnop-2-(дифторметокси)фенил]-1-(2-[4-[2-(диметиламино)этил] пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил)-1 Н-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
380
NH Cl
N-[3-[5-xnop-2-(дифторметокси)фенил]-1-
[2-[4-(1,3-оксазол-2-илметил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил]-1 Н-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
381
NH Cl
N-[3-[5-xnop-2-(дифторметокси)фенил]-1-
(2-[[(5-оксооксолан-2-ил)метил]амино]этил)-1 Н-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
382
NH Cl
N-[3-[5-xnop-2-(дифторметокси)фенил]-1-(2-оксо-2-[4-[(5-оксооксолан-2-ил)метил]пиперазин-1-ил]этил)-1 Н-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
383
О NH
^N^N"^NC=X^-.CI
N-[3-[5-xnop-2-(дифторметокси)фенил]-1-(2-[4-
[(метилкарбамоил)метил]пи перазин-1-ил]-2-оксоэтил)-1Н-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
384
NH Cl
N-[3-[5-xnop-2-(дифторметокси)фенил]-1-
(2-[[(1R)-1-фенилэтил]амино]этил)-1 Н-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
385
NH Cl
N-[3-[5-xnop-2-(дифторметокси)фенил]-1-
(2-[[(1S)-1-фенилэтил]амино]этил)-1 Н-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
386
NH Cl
Метил-2-[(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-а]пиримидин-
3-амидо]-1 Н-пиразол-1-ил]этил)амино]ацетат
387
Метил-(2Б)-2-амино-4-[3-[5-
хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-амидо]-1 Н-пиразол-1-ил]бутаноат
388
(1-метилпиперидин-4-ил)метил-1 -(2-[3-[5-хл ор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-амидо]-1 Н-пиразол-1-ил]ацетил)пиперидин-4-карбоксилат
389
^°-W"cl
(1-метилпиперидин-4-ил)метил-1 -(2-[3-[5-хл ор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-амидо]-1 Н-пиразол-1-ил]ацетил)-4-метилпиперидин-4-карбоксилат
390
NH Cl
N-[3-[5-xnop-2-(дифторметокси)фенил]-1-(2-[метил[(5-оксооксолан-2-ил)метил]амино]этил)-1 H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
391
0=( N NH
Этил-3-[[1-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-амидо]-1 Н-пиразол-1-ил]ацетил)пиперидин-4-ил](метил)амино] пропаноат
392
Ы-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-оксо-2-[4-(5-оксооксолан-3-ил)пиперазин-1-ил]этил]-1Н-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
393
0=0 NH C|
Ы-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил]-1 Н-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
394
NH Cl
N-[3-[5-xnop-2-(дифторметокси)фенил]-1-[(2Е)-4-(морфолин-4-ил)бут-2-ен-1-ил]-1 Н-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
395
NH Cl
Ы-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[(2Е)-4-(4-метилпиперазин-
1-ил)бут-2-ен-1-ил]-1 Н-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
396
NH Cl
-°rX:X
2-(метилтио)этил-2-(2-(3-(5-
хлор-2-(дифторметокси)фенил)-4-(пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамидо)-1 Н-
пиразол-1-ил)этиламино)ацетат
397
NH Cl
Этил-2-[4-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-амидо]-1 Н-пиразол-1-ил]ацетил)пиперазин-1-ил]ацетат
398
NH Cl
N-(3-(5-xnop-2-(дифторметокси)фенил)-1-(2-(4-(4-метилпиперазин-1-карбонил)пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил)-1 Н-пиразол-4-
ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
399
NH Cl
N-(3-(5-xnop-2-(дифторметокси)фенил)-1-(2-((Б)-тетрагидрофуран-3-иламино)этил)-1 Н-пиразол-
4-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
400
Л адС|
N-(3-(5-xnop-2-(дифторметокси)фенил)-1-(2-(4-((2-(диметиламино)-2-оксоэтил)(метил)амино)пип еридин-1-ил)-2-оксоэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
401
Л адС|
N-(3-(5-xnop-2-(дифторметокси)фенил)-1-(2-(4-(2-(диметиламино)-2-оксоэтиламино) пиперидин-
1-ил)-2-оксоэтил)-1 Н-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
402
NH Cl
N-(3-(5-xnop-2-(дифторметокси)фенил)-1 -(2-((Р)-тетрагидрофуран-3-иламино)этил)-1 Н-пиразол-
4-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
403
NH Cl ^"-^K^^N )=/
1Ч-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1 -(2-гидрокси-З-морфолинопропил)-1 Н-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
404
NH Cl /N^^N-N^)=/
1Ч-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1 -(3-(диметиламино)-2-гидроксипропил)-1 Н-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
405
NH Cl
гу ?н fK-fS
^N\^^N~V )=/
1Ч-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1 -(2-гидрокси-3-(пиперидин-1-ил)пропил)-1 Н-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
406
o= < N
N Cl ^N^N^~~^
1Ч-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1 -
(2-(4-(2-цианоэтил)пиперазин-1-ил)-2-оксоэтил)-1 Н-пиразол-4-
ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
407
о= < N
N-(3-(5-xnop-2-(дифторметокси)фенил)-1-(2-оксо-2-(4-(3-оксопиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил)этил)-1Н-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
408
NH Cl
1Ч-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-(2-оксо-2-(4-(пиперазин-1-карбонил)пиперидин-1-ил)этил)-1 Н-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
409
NH Cl
-KJ 'H'
1Ч-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-(2-(4-(3-цианопирролидин-1-ил)пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил)-1 Н-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
410
NH Cl
ch^P
1Ч-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-
(2-(4-метил-4-морфолинопиперидин-1-ил)-2-оксоэтил)-1 Н-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
411
NH Cl
N-(3-(5-xnop-2-(дифторметокси)фенил)-1-
(3-(диметиламино)-2-оксопропил)-1 Н-пиразол-4-
ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
412
NH Cl
1Ч-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-
(З-морфолино-2-оксопропил)-1 Н-пиразол-4-
ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
413
NH Cl
1Ч-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-
(2-(4-((2-цианопропил)(метил)амино) пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил)-1 Н-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
414
N-N^| NH Cl
гР^Ур
1Ч-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-(2-((Б)-3-циано-1,4'-бипиперидин-1 '-ил)-2-оксоэтил)-1 Н-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
415
N-N^| ° NH Cl
> -F
1Ч-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-(2-(1-метилпиперидин-4-илиден)этил)-1 Н-пиразол-4-
ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
416
o=( N
°PJ h
N-(3-(5-xnop-2-(дифторметокси)фенил)-1-(2-(4-(4-метил-3-оксопиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил)-1 Н-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
417
NH Cl
HN^W0 )_F
1Ч-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-(2-(2-оксопиперазин-1-ил)этил)-1 Н-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
418
NH Cl
1Ч-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-
(2-оксо-3-(пиперидин-1-ил)пропил)-1Н-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
419
NH Cl
"YtP* P
1Ч-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-(2-(4-(2-цианопропиламино) пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил)-1 Н-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
420
NH Cl
cp-^P
1Ч-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-
(2-(4-((2-цианоэтил)(метил)амино) циклогексилиден)этил)-1 Н-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
421
NH Cl
N-(3-(5-xnop-2-(дифторметокси)фенил)-1-(2-(4-(2-цианоэтиламино) циклогексилиден)этил)-1 H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
422
NH Cl
N-(1-(2-(4-аминоциклогексилиден)
этил)-3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1Н-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
423
N Cl
сад V
XNAQ
N-(3-(5-xnop-2-(дифторметокси)фенил)-1-(2-(4-(((S)-2-(диметилкарбамоил) пирролидин-1-ил)метил)пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил)-1 Н-пиразол-4-
ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
424
N Cl
N-(3-(5-xnop-2-(дифторметокси)фенил)-1-(2-(4-((S)-2-(диметилкарбамоил)
пирролидин-1-ил)пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил)-1 Н-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
425
N Cl
XNH\
N-(3-(5-xnop-2-(дифторметокси)фенил)-1-(2-(4-(((S)-2-(метилкарбамоил) пирролидин-1-ил)метил)пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил)-1 Н-пиразол-4-
ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
426
N Cl
HN^
1Ч-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-(2-(4-((S)-2-(метилкарбамоил) пирролидин-1-ил)пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил)-1 Н-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
427
N Cl
1Ч-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-(2-(4-((4-(2-(диметиламино)-
2-оксоэтил)пиперазин-1-ил)метил)пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил)-1 Н-пиразол-4-
ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
428
оУ\
N Cl
1Ч-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-(2-(4-((1 -(2-(д иметиламино)-2-оксоэтил)пиперидин-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-оксоэтил)-1 Н-пиразол-4-
ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
429
оА\
N Cl
N-(3-(5-xnop-2-(дифторметокси)фенил)-1-(2-оксо-2-(4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-1 Н-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
430
N Cl
1Ч-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-(2-(1-метил-гексагидропирроло[3,4-Ь]пиррол-5(1 Н)-ил)-2-оксоэтил)-1 Н-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
431
N Cl NC \ F
1Ч-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-(2-(4-((1 -цианоциклопропил) (метил)амино)пиперидин-1-
ил)-2-оксоэтил)-1 Н-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
432
N Cl
1Ч-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-(2-(4-(метил((К!)-тетрагидрофуран-3-ил)амино)пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил)-1 Н-пиразол-4-
ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
433
N Cl
N-(1-(2-(4-(((1,3-диоксолан-
ил)метил)(метил)амино)пип еридин-1-ил)-2-оксоэтил)-3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1Н-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
434
N Cl
Ы-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-(2-оксо-2-(4-тиоморфолино пиперидин-1-ил)этил)-1 Н-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
435
N Cl
Ы-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-
(2-(4-(((1-(цианометил)циклопропил) метил)(метил)амино) пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил)-1 Н-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
436
° N Cl
Ы-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-(2-(4-(1-цианоциклопропил амино)пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил)-1 Н-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
437
N Cl
1Ч-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-(2-оксо-2-(4-(тетрагидрофуран-3-ил)пиперазин-1-ил)этил)-1Н-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
438
N CI
1Ч-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-(2-(4-(метил((2-метил-1,3-диоксолан-2-ил)метил)амино)пиперидин-
1-ил)-2-оксоэтил)-1 Н-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
439
N Cl
)U^P
\-NH F
1Ч-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-(2-(октагидропирроло[3,4-
Ь]пиридин-6-ил)-2-оксоэтил)-1 Н-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
440
N CI \-F
1Ч-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-(2-(1-метил-октагидропирроло[3,4-
Ь]пиридин-6-ил)-2-оксоэтил)-1 Н-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
441
N Cl
N-(1-(2-(4-(1,4-оксазепан-4-ил)пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил)-3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1Н-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
442
N Cl
орда
1Ч-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-(2-(4-(метил((Б)-тетрагидрофуран-3-ил)амино)пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил)-1 Н-пиразол-4-
ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
443
N Cl
1Ч-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-(2-оксо-2-(4-тиоморфолино пиперидин-1-ил)этил)-1 Н-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамида оксид
444
N Cl
1Ч-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-(2-((3aS,6aS)-гексагидропирроло[3,4-Ь]пиррол-5(1 Н)-ил)-2-оксоэтил)-1 Н-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
445
N Cl
1Ч-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-(2-оксо-2-(4-(2-оксопиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил)этил)-1Н-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
446
N CI
О у,
1Ч-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-(2-(4-(3-цианоазетидин-1-
ил)пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил)-1 Н-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
447
N Cl
N-(1-(2-(4-((1S,4S)-5-OKca-2-аза-бицикло[2,2,1]гептан-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил)-3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1Н-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
448
N CI
гхЛр
1Ч-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-(2-(4-(4-метил-2-оксопиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил)-1 Н-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
449
N CI
6Р > *
1Ч-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-(2-(4-((R)-3-метилморфолино) пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил)-1 Н-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
450
N Cl
rx &v
N-(1 -(2-(4-(6-окса-3-аза-бицикло[3,1,1 ]гептан-3-ил)пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил)-3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1Н-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
451
N Cl
N-(3-(5-xnop-2-(дифторметокси)фенил)-1-
(2-(4-((S)-3-метилморфолино)пипериди
н-1-ил)-2-оксоэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
452
\ / NH Cl
N-(3-(5-xnop-2-(дифторметокси)фенил)-1-((1-(пиперидин-4-ил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)метил)-1Н-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
453
,NH Cl
N-(3-(5-xnop-2-(дифторметокси)фенил)-1-
(2-(4-(2-морфолино-2-оксоэтокси)пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил)-1 Н-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
454
s JP
\ / NH Cl
N-(3-(5-xnop-2-(дифторметокси)фенил)-1-((1-(1-метилпиперидин-4-ил)-1 H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)-1 Н-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
455
% JP
\ / NH Cl
N-(3-(5-xnop-2-(дифторметокси)фенил)-1-((1 -(1 -(тетрагид рофуран-3-
ил)пиперидин-4-ил)-1 Н-1,2,3-триазол-4-ил)метил)-1Н-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
456
oA\
N Cl
N-(3-(5-xnop-2-(дифторметокси)фенил)-1-(2-(4-(3-цианопропиламино) пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил)-1 Н-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
457
V JP
\ / NH Cl
N-(3-(5-xnop-2-(дифторметокси)фенил)-1-
((1 -(1 -(тетрагид ро-2Н-пиран-4-ил)пиперидин-4-ил)-1 Н-1,2,3-триазол-4-ил)метил)-1 Н-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
458
N Cl
N-(3-(5-xnop-2-(дифторметокси)фенил)-1-(2-оксо-2-(4-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)этил)-1 Н-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
459
N Cl
1Ч-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-
(2-(4-(метил(оксетан-3-ил)амино)пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил)-1 Н-пиразол-4-
ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
460
N Cl
/\/N^ VF
1Ч-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-(2-оксо-2-(4-(2-тиоморфолиноэтил) пиперазин-1-ил)этил)-1 Н-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
461
o= < N
,N Cl
1Ч-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-
(2-(4-(3-цианопропил)пиперазин-1-
ил)-2-оксоэтил)-1 Н-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
462
N-(3-(5-xnop-2-(дифторметокси)фенил)-1-(2-(4-циано-1,4'-бипиперидин-1 '-ил)-2-оксоэтил)-1 Н-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
463
NH Cl
cPp
-уСр С
N-(3-(5-xnop-2-(дифторметокси)фенил)-1-(2-(4-(2,2-дифторпропиламино) пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил)-1 Н-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
464
NH Cl
N-(3-(5-xnop-2-(дифторметокси)фенил)-1-
(2-(4-((3-цианопропил)(метил)амино) пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил)-1 Н-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
465
NH Cl
R"P &p
N-(3-(5-xnop-2-(дифторметокси)фенил)-1-
(2-(4-((2-циано-2-метилпропил)(метил)амино )пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил)-1 Н-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
466
° NH Cl
суЛр
N-(3-(5-xnop-2-(дифторметокси)фенил)-1-
(2-(4-(2-циано-2-метилпропиламино)пипери дин-1-ил)-2-оксоэтил)-1 H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
467
° NH Cl
N-(3-(5-xnop-2-(дифторметокси)фенил)-1-(2-(4-(((1-цианоциклопропил) метил)(метил)амино) пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил)-1 Н-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
468
° NH Cl
N-(3-(5-xnop-2-(дифторметокси)фенил)-1-
(2-(4-(((1-цианоциклопропил)метил)а мино)пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил)-1 Н-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид
Соединения согласно данному изобретению могут содержать один или более чем один асимметричный атом углерода. Соответственно, соединения могут существовать в виде диастереомеров, энан-тиомеров или их смесей. При синтезе соединений могут использоваться рацематы, диастереоизомеры или энантиомеры в качестве исходных материалов или в качестве промежуточных продуктов. Смеси отдельных диастереомерных соединений могут быть разделены или обогащены одним или более чем одним конкретным диастереомером с помощью хроматографических или кристаллизационных способов. Точно так же энантиомерные смеси могут быть разделены или энантиомерно обогащены с помощью тех же или других методик, известных в данной области. Каждый из асимметрических атомов углерода или азота может находиться в конфигурации R или S, и обе эти конфигурации входят в объем данного изобретения.
В структурах, показанных в данном документе, если не указана стереохимия любого конкретного хирального атома, все стереоизомеры рассматриваются и включены в качестве соединений согласно данному изобретению. Если стереохимия указана заштрихованным клином или пунктирной линией, представляя определенную конфигурацию, то данный стереоизомер является таким, как указано и определено. Если используются заштрихованные клинья или пунктирные линии, то подразумевается относительная стереохимия, если не указано иное.
Другой аспект включает пролекарства соединений согласно данному изобретению, таких как соединения формул (00А), (0A), (A), (Ia), (Ib), (II)-(IX) или (X) или соединения из табл. 1 или из примеров 1-468, включающие известные амино-защитные и карбоксизащитные группы, которые высвобождаются, например, гидролизуются, образуя соединения согласно данному изобретению в физиологических условиях.
Термин "пролекарство" относится к предшественнику или производному фармацевтически активного вещества, которое является менее эффективным для пациента по сравнению с исходным лекарственным средством и способно ферментативно или гидролитически активироваться или превращаться в более активную исходную форму. См., например, Wilman, "Prodrugs in Cancer Chemotherapy", Biochemical Society Transactions, 14, pp. 375-382, 615th Meeting Belfast (1986) и Stella et al., "Prodrugs: A Chemical Approach to Targeted Drug Delivery," Directed Drug Delivery, Borchardt et al., (ed.), p. 247-267, Humana Press (1985). Пролекарства включают, но не ограничиваясь ими, фосфатсодержащие пролекарст-ва, тиофосфатсодержащие пролекарства, сульфатсодержащие пролекарства, пептидсодержащие проле-карств, пролекарства с модифицированными D-аминокислотами, гликозилированные пролекарства, (З-лактамсодержащие пролекарства, возможно замещенные феноксиацетамидсодержащие пролекарства или возможно замещенные фенилацетамидсодержащие пролекарства, а также 5-фторцитозиновые и 5-фторуридиновые пролекарства.
Особым классом пролекарств являются соединения, в которых атом азота в амино-, амидино-, ами-ноалкиленамино-, иминоалкиленамино- или гуанидиногруппе замещен гидроксильной группой, алкил-карбонильной (-CO-R) группой, алкоксикарбонильной (-CO-OR) или ацилоксиалкил-алкоксикарбонильной (-CO-O-R-O-CO-R) группой, где R представляет собой моновалентную или двухвалентную группу, например, алкил, алкилен или арил, или группу, имеющую формулу -C(O)-O-СР1Р2-галогеналкил, где Р1 и Р2 являются одинаковыми или различными и представляют собой водород, алкил, алкокси, циано, галоген, алкил или арил. В конкретном воплощении атом азота является одним из атомов азота амидиногруппы соединений формулы (00А), (0A) или (А) или их субформулы. Пролекарства могут быть получены путем взаимодействия соединения согласно данному изобретению, такого как соединения формул (00А), (0A), (A), (Ia), (Ib), (II)-(IX) или (X) или соединения из табл. 1 или из примеров 1-468, с активированной группой, такой как ацильная группа, для связывания, например, атома азота в соединении с иллюстративным карбонилом активированной ацильной группы. Примерами активированных карбонильных соединений являются те, которые содержат удаляемую группу, присоединенную к карбонильной группе, и включают, например, ацилгалогениды, ациламины, соли ацилпиридиния, ацилалкок-сиды, ацилфеноксиды, такие как п-нитрофеноксиацил, динитрофеноксиацил, фторфеноксиацил и ди-фторфеноксиацил. Реакции, как правило, проводят в инертных растворителях при пониженных температурах, например от -78 до примерно 50°C. Реакции также могут быть проведены в присутствии неорганического основания, например карбоната калия или бикарбоната натрия, или в присутствии органического основания, такого как амин, включая пиридин, триметиламин, триэтиламин, триэтаноламин или т.п.
Также включены дополнительные типы пролекарств. Например, свободная карбоксильная группа соединения согласно данному изобретению, такого как соединения формул (00А), (0A), (A), (Ia), (Ib), (II)-(IX) или (X) или подходящее соединение из табл. 1 или из примеров 1-468, содержащее свободный карбоксил, может быть дериватизована в форме амида или алкилового эфира. В качестве другого примера соединения согласно данному изобретению, содержащие свободные гидроксильные группы, могут быть дериватизованы в форме пролекарств путем преобразования гидроксильной группы в такую группу, как фосфатноэфирная, гемисукцинатная, диметиламиноацетатная или фосфорилоксиметилоксикар-бонильная группы, но не ограничиваясь ими, как это изложено в Fleisher, D. et al., (1996), Improved oral drug delivery: solubility limitations overcome by the use of prodrugs Advanced Drug Delivery Reviews, 19:115. Также включены карбаматные пролекарства гидроксильных и аминогрупп, как и карбонатные пролекар-ства, сульфонатные сложные эфиры и сульфатные сложные эфиры гидроксильных групп. Также включена дериватизация гидроксильных групп в форме (ацилокси)метиловых и (ацилокси)этиловых эфиров, где ацильная группа может представлять собой алкильный сложный эфир, возможно замещенный группами, включающими, эфирную, аминовую и карбоновокислотную функциональную группу, но не ограничиваясь ими, или где ацильная группа представляет собой сложный эфир аминокислоты, как описано выше. Пролекарства этого типа описаны в J. Med. Chem., (1996), 39:10. Более конкретные примеры включают замену атома водорода спиртовой группы, такой как (C1-C6)алканоилоксиметил, 1 -((C1 -C6)алканоилокси)этил, 1 -метил-1 -((C1 -C6)алканоилокси)этил, (C1 -C6)алкоксикарбонилоксиметил, N-(C1-C6)алкоксикарбониламинометил, сукциноил, ^-^алканои:, альфа-амино(C1-C4)алканоил, арилацил и альфа-аминоацил или альфа-аминоацил-альфа-аминоацил, где каждая из альфа-аминоацилгрупп независимо выбрана из природных L-аминокислот, Р^ХОН)^ -Р(O)(О(C1-C6)алкил)2 или гликозила (радикал, образующийся в результате удаления гидроксильной группы полуацеталя из углеводорода).
Понятие "уходящая группа" относится к части первого реагента в химической реакции, которая вымещается из первого реагента в ходе химической реакции. Примеры уходящих групп включают, но не ограничиваясь ими, атомы галогена, алкокси- и сульфонилоксигруппы. Примеры сульфонилоксигруппы включают, но не ограничиваясь ими, алкилсульфонилоксигруппы (например, метилсульфонилокси-(мезилат-группа) и трифторметилсульфонилоксигруппы (трифлат-группа)) и арилсульфонилоксигруппы (например, п-толуолсульфонилокси (тозилат-группа) и п-нитросульфонилокси (нозилат-группа)).
Синтез соединений-ингибиторов Янус-киназ
Соединения согласно данному изобретению могут быть синтезированы с помощью путей синтеза, описанных в данном документе. В некоторых воплощениях могут быть использованы процессы, хорошо известные в области химии, в дополнение к описанию, содержащемуся в данном документе. Исходные материалы, как правило, доступны из коммерческих источников, таких как Aldrich Chemicals (Милуоки, Висконсин), или могут быть легко получены с использованием способов, хорошо известных специалистам в данной области (например, получены способами, в целом описанными в Louis F. Fieser and Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, v. 1-19, Wiley, N.Y. (1967-1999 ed.), Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl. ed. Springer-Verlag, Berlin, включая приложения (также доступные онлайн через базу данных Beilstein)), или в Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Editors Katrizky and Rees, Pergamon Press, 1984.
Соединения могут быть получены по отдельности или в виде библиотек соединений, содержащих по меньшей мере 2, например от 5 до 1000, соединения или от 10 до 100 соединений. Библиотеки соеди
нений могут быть получены с помощью комбинаторного подхода "разделения и смешивания" или путем множественного параллельного синтеза с использованием химических реакций в растворе или твердофазных химических реакций в соответствии с методиками, известными специалистам в данной области. Таким образом, в соответствии с другим аспектом данного изобретения предложена библиотека соединений, содержащая по меньшей мере два соединения согласно данному изобретению, таких как соединения формул (00А), (0А), (A), (Ia), (Ib), (II)-(IX) или (X) или соединения из табл. 1 или из примеров 1-468.
С иллюстративной целью реакционные схемы 1-26, изображенные ниже, предлагают пути синтеза соединений согласно данному изобретению, а также ключевые промежуточные продукты. Более подробное описание отдельных этапов реакций приведено в разделе "Примеры", представленном ниже. Специалистам в данной области будет понятно, что могут быть использованы и другие пути синтеза. Хотя некоторые конкретные исходные материалы и реагенты изображены на схемах и обсуждаются ниже, они могут быть заменены другими исходными материалами и реагентами, чтобы обеспечить различные производные или условия реакции. Кроме того, многие из соединений, полученных способами, описанными ниже, могут быть дополнительно модифицированы в свете данного описания с использованием традиционных химических реакций, хорошо известных специалистам в этой области.
При получении соединений согласно данному изобретению может быть необходима защита функциональных групп (например, первичного или вторичного амина) промежуточных продуктов. Необходимость такой защиты будет варьировать в зависимости от природы функциональной группы и условий способов получения. Подходящие аминозащитные группы включают ацетил, трифторацетил, бензил, фенилсульфонил, трет-бутоксикарбонил (Boc), бензилоксикарбонил (CBz) и 9-флуоренилметиленоксикарбонил (Fmoc). Специалист в данной области легко сможет определить необходимость в такой защите. Общее описание защитных групп и их применение см. в Т-W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991.
Другие преобразования, обычно используемые в синтезе соединений согласно данному изобретению, который могут быть осуществлены с использованием различных реагентов и условий, включают следующие:
(1) взаимодействие карбоновой кислоты с амином с образованием амида. Такое преобразование может быть достигнуто с помощью различных реагентов, известных специалистам в данной области, но всеобъемлющий обзор можно найти в Tetrahedron, 2005, 61, 10827-10852;
(2) взаимодействие первичного или вторичного амина с арилгалогенидом или псевдогалогенидом, например трифлатом, широко известное как "кросс-сочетание Бухвальда-Хартвига", может быть достигнуто с помощью различных катализаторов, лигандов и оснований. Обзор этих способов приводится в Comprehensive Organic Name Reactions and Reagents, 2010, 575-581;
(3) палладиевую реакцию кросс-сочетания между арилгалогенидом и винилбороновой кислоты или сложным эфиром бороновой кислоты. Это преобразование представляет собой тип "кросс-сочетания Су-зуки-Мияура" одного класса реакции, который был подробно рассмотрен в Chemical Reviews, 1995,
95(7), 2457-2483;
(4) гидролиз сложного эфира с получением соответствующей карбоновой кислоты хорошо известен специалистам в данной области,
и условия включают для метиловых и этиловых эфиров применение сильного водного основания, такого как гидроксид лития, натрия или калия, или сильной водной минеральной кислотой, такой как HCl; для трет-бутилового эфира гидролиз будет проводиться с использованием кислоты, например, HCl в диоксане или трифторуксусной кислоты (TFA) в дихлорметане (DCM).
Соединения формулы 6 могут быть синтезированы, как показано на реакционной схеме 1. Трихлор-ацетонитрил может вступать в реакцию с этиловым эфиром цианоуксусной кислоты, образуя соединение 34. Соединение 1 может быть конденсировано с гидразином, образуя соединение 2, которое затем может быть конденсировано с 1,1,3,3-тетраметоксипропаном, образуя соединение 3. Амин 3 может быть дваж-
Другие примеры преобразований обсуждаются ниже в следующих схемах.
ды Вос-защищенным, образуя соединение 4, которое затем может быть гидролизовано гидроксидом лития, образуя карбоновую кислоту 5. Карбоновая кислота 5 затем может быть соединена с различными аминами в присутствии PyAOP, DIEA и DMAP, образуя соединения формулы 6.
Реакционная схема 2
Способ синтеза соединений формулы 5 показан на реакционной схеме 2; а-бромкетоны могут быть образованы из соединения 1 с помощью такого реагента как бромин. Алкилирование ди-трет-бутилиминодикарбоната гибридом натрия и различными а-бромкетонами 2 дает соединение 3. Соединение 3 может быть нагрето с DMFDMA, образуя соединение 4. Циклизация соединения 4 с гидразином в этаноле дает соединение пиразола 5. Сочетание соединения 5 с пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислотой в присутствии PyAOP, DIEA и DMAP дает соединения формулы 6.
Альтернативный способ синтеза соединений формулы 6 описан на реакционной схеме 3. Алкили-рование фталамида калия а-бромкетонами 1 дает соединение 2. Конденсация с DMFDMA дает соединения 3. Соединение 3 может быть циклизовано с гидразином, образуя соединение 4, которое затем может быть соединено с пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислотой в условиях формирования амида с помощью HATU, образуя соединения формулы 5. Алкилирование соединения 5 с алкилгалогенидами в присутствии карбоната цезия дает соединения формулы 6.
ровать с помощью гексаметилдисилазида лития при низкой температуре и остановить реакцию с помощью йодина, получая 2. Нитрогруппу соединения 2 можно восстановить в присутствии железа и хлорида аммония, а затем с помощью Вос-защиты получить соединение 3. Соединение 3 можно сочетать в условиях реакции Сузуки с арилбороновыми кислотами или арилборонатами, образуя соединения 4. После отщепления Вос-группы с помощью тетрахлорида олова получают соединения формулы 5.
Реакционная схема 5
,N°2SEM-CI ^\ NaH, THF> vl /
N02
м /
SEM
PyAOP, DIEA, DMAP, DMF ^0
Н > -F )-F bF
6b F 6a F 5 F 4 F
Альтернативный способ синтеза соединений формулы 6а и 6b показан на реакционной схеме 5. Коммерчески доступный 4-нитро-Ш-пиразол может быть защищен с помощью [P-(триметилсилил)этокси]метил(SEM)-группы путем обработки гибридом натрия и (2-(хлорметокси)этил)триметилсиланом. Полученное соединение 1 можно арилировать арилбромидами или йодидами в условиях катализа палладием, получая 4-нитро-5-арилпиразоловые формулы 2. Нитро-группу соединений 2 можно восстановить в присутствии железа и аммония хлорида, получая аминопира-золы 3. Амидное сочетание с коммерчески доступной пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислотой в присутствии PyAOP, DIEA и DMAP дает соединения 4. Удаление защитной SEM-группы водным раствором HCl в этаноле образует соединения 5, которые можно алкилировать с помощью алкилгалогени-дов в присутствии подходящего основания, такого как карбонат цезия, или с помощью акцепторов Михаэля, образуя соединения формулы 6а и 6b.
Реакционная схема 6
Альтернативный способ синтеза соединений формулы 4а и 4b показан на реакционной схеме 6.
Коммерчески доступный 4-нитро-Ш-пиразол можно ввести в реакцию с алкилбромидами в присутствии
цезия карбоната при 55°C в течение 12 ч, образуя соединение 1. Соединение 1 можно ввести в реакцию с
арилбромидами в ^^диметилацетамиде в присутствии палладия(П) ацетата, ди(1-адамантил)-н-
бутилфосфина, калия карбоната и триметилуксусной кислоты, образуя соединения 2а и 2b. Соотношение
продуктов варьирует в зависимости от заместителя R1, но в целом реакция благоприятствует фор-
мированию продукта 2b. Соединения 32а и 32b можно восстановить до соединений 3a и 3b в присутствии железа и аммония хлорида в этаноле и воде. Сочетание соединений 3a и 3b с пиразоло^^^пиримидин-3-карбоновой кислотой в присутствии PyAOP, DIEA и DMAP может дать соединения формулы 4а и 4b.
Реакционная схема 7
Амидное сочетание 1 с 5-хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбонилхлоридом (полученным согласно процедуре в Journal of Medicinal Chemistry, 55(22), 10090-10107; 2012) в присутствии триэтилами-на дает соединения формулы 2. Обработка 2 водным раствором аммиака образует соединения формулы 3. Удаление защитной SEM-группы водным раствором HCl в метаноле образует соединения формулы 4, которые можно алкилировать с помощью алкилгалогенидов в присутствии подходящего основания, такого как цезия карбонат, или в присутствии акцепторов Михаэля, образуя соединения формулы 5а и 5b.
Реакционная схема 8
Способ синтеза соединений формулы 4а и 4b показан на реакционной схеме 8. Амидное сочетание соединения 1 с коммерчески доступной 6-метилпиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислотой в присутствии HATU и DIPEA дает соединение 2. Удаление защитной SEM-группы водным раствором HCl в этаноле образует соединения 3, которые можно алкилировать с помощью алкилгалогенидов в при
сутствии подходящего основания, такого как цезия карбонат, или в присутствии акцепторов Михаэля, образуя соединения формулы 4а и 4b.
Реакционная схема 9
Соединения формулы 4 могут быть синтезированы, как показано на схеме реакции 9. Пиразоловое соединение 1 (полученное, как описано в данном документе) можно алкилировать с помощью трет-бутилбромацетата в присутствии карбоната цезия, образуя промежуточный продукт 2, который можно обработать трифторуксусной кислотой, образуя кислоты 3, которые затем можно ввести в реакцию с первичными или вторичными аминами в присутствии связывающего реагента, такого как N,N,N'N'-тетраметил-O-(7-азабензотриазол-1-ил)урония гексафторфосфат (HATU), образуя соединения формулы 4.
Реакционная схема 10
В соответствии со схемой 10 соединение 1 можно ввести в реакцию с а-галогенамидом в присутствии основания, такого как цезия карбонат, и затем снять защиту в водных кислых условиях, образуя соединения типа 2. Соединения типа 2 могут вступать в реакцию с первичными или вторичными аминами в восстанавливающих условиях, образуя соединения типа 4 и 3 соответственно, с помощью восстанавливающего реагента, например натрия триацетоксиборогидрида. Далее промежуточный продукт 3 можно получить с помощью реакции с альдегидом в присутствии подходящего восстанавливающего агента, такого как натрия триацетоксиборогидрид, образуя соединения 4.
Реакционная схема 11
Пиразоловые соединения формулы 1 можно получить через катализируемое медью сочетание, например, с фенилйодидом, содержащим в боковой цепи вторичный или третичный амин, образуя соединение 2.
Реакционная схема 12
Обработка соединения 3 тиомочевиной в подходящем растворителе, таком как этанол, с нагреванием дает тиазоловое соединение 4. Аминотиазол 4 можно превратить в бромид 5 путем обработки tBuONO, CuBr2 в подходящем растворителе, например ацетонитриле. Последующий гидролиз соединения 5 с помощью водного основания, такого как гидроксид калия, в совместимом растворителе, таком как этанол, будет давать кислоту (6). Соединение 7 можно получить путем обработки соединения 6 ди-фенилфосфорилазидом (DPPA) в трет-бутаноле с последующим снятием защиты в кислых условиях. Активация пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты тионилхлоридом в растворителе, таком как THF, в присутствии основания, такого как DIPEA, и последующая реакция с 7 образует соединение 8. Деметилирование арилметилэфира 8, например, с помощью BBr3 в DCM с последующим алкилировани-ем хлордифторацетатом натрия и подходящим основанием и комбинацией растворителей, такой как цезия карбонат в DMF, будет давать соединение 10.
Реакционная схема 13
Альтернативно, соединения формулы 6 могут быть синтезированы, как показано на схеме реакции 13. Например, соединения 1 могут быть получены путем обработки коммерчески доступных замещенных ацетофенонов диэтилкарбонатом и последующего бромирования, например, с помощью бромина в диок-сане. Обработка соединений 1 подходящим замещенным тиоамидом или тиомочевиной дает тиазоловые соединения 2. Соединения 2 можно гидролизовать с помощью водного основания, такого как гидроксид калия, в совместимом растворителе, таком как THF, получая кислые соединения 35. Соединения 4 могут быть получены путем обработки соединений 3 дифенилфосфорилазидом (DPPA) в трет-бутаноле. Снятие защиты соединений 4 в кислых условиях дает амино-соединения 5. Соединения формулы 6 можно получить путем обработки соединений 5 пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбонилхлоридом в пиридине.
Соединения типа 1 можно ввести в реакцию с подходящими нуклеофилами, такими как соответствующие монозамещенные циклические диамины, ацетальсодержащие циклический амины и циклические амины, содержащие замещенную вторую аминогруппу, при нагревании в растворителе, таком как DMA, с образованием соединений 7, 2 и 6 соответственно. Соединения типа 2 можно подвергнуть снятию защиты в водных кислых условиях, образуя структуры типа 3. Соединения 3 можно подвергнуть восстановительному аминированию с помощью моно- или дизамещенных аминов, что касается моноза-мещенных аминопродуктов, их далее будут подвергать восстановительному алкилированию с помощью подходящего альдегида в присутствии восстанавливающего реагента, такого как цианоборогидрид натрия, получая соединения типа 5.
(3) (4) (5)
Соединение 1 можно ввести в реакцию Соногаширы с N-замещенным пропаргиламином или про-паргиловым спиртом, образуя соединения 2 и 3 соответственно, в присутствии источника палладия, га-логенида меди (i) и основания в подходящем растворителе с нагреванием. Например, это может быть комбинация Pd(PPh3)2Cl2, Cu(I)I, Et3N в THF. Спирт 3 можно превратить в бромид 4 с помощью CBr4, PPh3 в подходящем растворителе, таком как DCM. Затем бромид заменяют первичным и вторичным аминами, получая структуры типа 5.
Как показано на схеме 17, соединения типа 1 можно алкилировать аминсодержащими электрофилами, образуя соединения 2. Манипуляции с функциональными группами на присоединенном амине могут образовывать структуры типа 3 и 4.
Реакционная схема 18
Как показано на схеме 18, соединения типа 1 можно вводить в реакцию с аллильными дигалогени-дами, образуя соединения 2. Другая реакция присоединенного аллильного галогенида с аминовыми нук-леофилами может давать структуры типа 4.
Реакционная схема 19
Как показано на схеме 19, соединения типа 1 можно вводить в реакцию с замещенными пиперази-нами и подходящим дегидратирующим агентом (таким как HATU), образуя структуры типа 4. Альтернативно, соединения типа 1 можно соединять с соответствующими монозащищенными пиперазинами, образуя соединения 2. Соединения 2 затем можно подвергать снятию защиты и далее вводить в реакции с соответствующими электрофилами, образуя структуры типа 4.
Как показано на схеме 20, соединения типа 1 можно вводить в реакцию с эпоксидами в присутствии кислоты Льюиса, такой как Yb(OTf)3, образуя такие структуры как 2 и 3. Снятие защиты затем дает структуры типа 4 и 5.
Как показано на схеме 21, соединения типа 1 можно вводить в реакцию с эпоксидами в присутствии кислоты Льюиса, такой как Yb(OTf)3, образуя такие структуры как 2. Полученный спирт затем можно окислять, образуя структуры типа 3.
Реакционная схема 22
Как показано на схеме 22, реакция соединений типа 1 с соответствующими электрофилами в присутствии основания с последующим снятием защиты может образовать такие структуры, как 2. Дальнейшая манипуляция над реакционноспособным амином может затем дать структуры типа 3.
Реакционная схема 23
Как показано на схеме 23, реакция соединений типа 1 с пропаргилбромидом или хлоридом в присутствии основания может образовать соединения типа 2. Реакция 2 с азидным соединением, таким как 3, в присутствии галогенида меди и органического основания с последующим снятием защиты может привести к образованию триазолового соединения типа 4. Дальнейшая манипуляция над реакционноспособным амином может затем дать структуры типа 5.
Реакционная схема 24
Как показано на схеме 24, реакция соединений типа 1 с 2-(галогенметил)оксираном может образовывать соединения типа 2. Реакция соединений типа 2 с нуклеофильными аминами может привести к
Как показано на схеме 25, реакция соединений типа 1 с соответствующими аллильными алкили-рующими реагентами в присутствии основания ведет к образованию соединений типа 2. Снятие амино-защитной группы в кислых условиях с последующим восстановительным аминированием или алкилиро-ванием реакционноспособного амина ведет к образованию соединений типа 3.
Как показано на схеме 26, взаимодействие соединений 1-го типа с соответствующими аллильными алкилирующими реагентами ведет к образованию соединений типа 2. Удаление кеталь-защитной группы в кислотных условиях с последующим взаимодействием освобожденного кетона с амином в условиях восстановительного аминирования приводит к образованию соединений типа 3. Последующий этап восстановительного аминирования или алкилирования приводит к образованию структуры типа 3.
Следует понимать, что там, где существуют соответствующие функциональные группы, соединения различных формул или любые промежуточные продукты, используемые при их получении, могут быть дополнительно модифицированы с помощью одного или более чем одного из стандартных способов синтеза с использованием реакций конденсации, замещения, окисления, восстановления или расщепления. Конкретные подходы замещения включают стандартные процедуры алкилирования, арилирова-ния, гетероарилирования, ацилирования, сульфонилирования, галогенирования, нитрования, формилиро-вания и связывания.
В другом примере первичные амино- или вторичные аминогруппы можно превратить в амидные группы (-NHCOR' или -NRCOR') путем ацилирования. Ацилирование можно осуществить путем взаимодействия с соответствующим хлорангидридом в присутствии основания, такого как триэтиламин, в подходящем растворителе, таком как дихлорметан, или путем реакции с соответствующей карбоновой кислотой в присутствии подходящего связывающего агента, такого как HATU (О-(7-азабензотриазол-1-ил)-^^№,№-тетраметилурония гексафторфосфат), в подходящем растворителе, таком как дихлорметан. Аналогичным образом, аминогруппы можно превратить в сульфонамидные группы (-NHSO2R' или -NR"SO2R') путем взаимодействия с соответствующим сульфонилхлоридом в присутствии подходящего основания, такого как триэтиламин, в подходящем растворителе, таком как дихлорметан. Первичные или вторичные аминогруппы можно превратить в мочевинные группы (-NHCONR'R" или -NRCONR'R") путем взаимодействия с соответствующим изоцианатом в присутствии подходящего основания, такого как триэтиламин, в подходящем растворителе, таком как дихлорметан.
Амин (-NH2) может быть получен путем восстановления нитрогруппы (-NO2), например путем каталитической гидрогенизации с использованием, например, водорода в присутствии металлического катализатора, например палладия на носителе, таком как углерод, в растворителе, таком как этилацетат или спирт, например метанол. В качестве альтернативы преобразование можно осуществить путем химического восстановления с использованием, например, металла, например олова или железа, в присутствии
кислоты, такой как соляная кислота.
В другом примере аминогруппы (-CH2NH2) можно получить путем восстановления нитрилов (-CN), например путем каталитического гидрирования, с использованием, например, водорода в присутствии металлического катализатора, например палладия на носителе, таком как углерод, или никеля Ренея, в растворителе, таком как простой эфир, например циклический простой эфир, такой как тетрагидрофуран, при соответствующей температуре, например от примерно -78°C до температуры кипения растворителя.
В другом примере аминогруппы (-NH2) могут быть получены из карбоновокислотных групп (-СО2Н) путем превращения в соответствующий ацилазид (-CON3) перегруппировки Курциуса и гидролиза полученного изоцианата (-N=C=O).
Альдегидные группы (-СНО) можно превратить в аминогруппы (-CH2NR'R")) путем восстановительного аминирования с использованием амина и борогидрида, например триацетоксиборогидрида натрия или цианоборогидрида натрия, в растворителе, таком как галогенированный углеводород, например дихлорметан, или спирт, такой как этанол, при необходимости в присутствии кислоты, такой как уксусная кислота, при температуре примерно окружающей среды.
В другом примере альдегидные группы можно превратить в алкенильные группы (-CH=CHR') путем реакции Виттига или Вадсворта-Эммонса с использованием соответствующего фосфорана или фос-фоната в стандартных условиях, известных специалистам в данной области.
Альдегидные группы можно получить восстановлением сложноэфирных групп (таких, как -CO2Et) или нитрилов (-CN) с использованием диизобутилалюминия гидрида в подходящем растворителе, таком как толуол. В качестве альтернативы альдегидные группы можно получить путем окисления спиртовых групп с использованием любого подходящего окисляющего агента, известного специалистам в данной области.
Эфирные группы (-CO2R') можно превратить в соответствующую кислотную группу (-СО2Н) путем гидролиза, катализируемого кислотами или основаниями в зависимости от природы группы R. Если R представляет собой трет-бутил, то гидролиз, катализируемый кислотой, может быть достигнут, например, путем обработки органической кислотой, такой как трифторуксусная кислота, в водном растворителе или путем обработки неорганической кислотой, такой как соляная кислота, в водном растворителе.
Карбоновокислотные группы (-СО2Н) можно превратить в амиды (CONHR' или -CONR'R") путем реакции с соответствующим амином в присутствии подходящего связывающего агента, такого как HATU, в подходящем растворителе, таком как дихлорметан.
В другом примере карбоновые кислоты можно гомологировать на один атом углерода (из СО2Н в -СН2СО2Н) путем превращения в соответствующий хлорангидрид (-COCl) с последующим синтезом Арндта-Эйстерта.
В другом примере -OH-группы можно получить из соответствующего сложного эфира (например, -CO2R') или альдегида (-СНО) путем восстановления, используя, например, комплексный гидрид металлов, такой как алюмогидрид лития, в диэтиловом эфире или тетрагидрофуране, или борогидрид натрия, в растворителе, таком как метанол. В качестве альтернативы спирт может быть получен восстановлением соответствующей кислоты (-СО2Н) с использованием, например, алюмогидрида лития, в растворителе, таком как тетрагидрофуран, или с использованием борана в растворителе, таком как тетрагидрофуран.
Спиртовые группы могут быть превращены в уходящие группы, такие как атомы галогена? или сульфонилоксигруппы, такие как алкилсульфонилокси, например трифторметилсульфонилокси или арилсульфонилокси, например, п-толуолсульфонилоксигруппа, с использованием условий, известных специалистам в данной области. Например, спирт можно подвергнуть взаимодействию с тиоилхлоридом в галогенированном углеводороде (например, дихлорметане) с получением соответствующего хлорида. Основание (например, триэтиламин) также может быть использовано в реакции.
В другом примере спиртовые, феноловые или амидные группы можно алкилировать путем сочетания фенола или амида со спиртом в растворителе, таком как тетрагидрофуран, в присутствии фосфина, например трифенилфосфина, и активатора, такого как диэтил-, диизопропил- или диметилазодикарбок-силат. В качестве альтернативы алкилирование может быть достигнуто путем депротонирования с использованием подходящего основания, например гидрида натрия, с последующим добавлением алкили-рующего агента, такого как алкилгалогенид.
Ароматические галогеновые заместители в соединениях можно подвергнуть обмену галоген-металл путем обработки основанием, например основанием лития, таким как н-бутил- или трет-бутиллитий, возможно, при низкой температуре, например примерно -78°C, в растворителе, таком как тетрагидрофу-ран, а затем гашения электрофилом для введения желаемого заместителя. Так, например, формильную группу можно ввести с использованием ^^диметилформамида в качестве электрофила. Ароматические галогеновые заместители можно альтернативно подвергнуть реакции, катализируемой металлом (например, палладием или медью), чтобы ввести, например, кислотный, сложноэфирный, циано, амид, арил, гетероарил, алкенил, алкинил, тио- или аминозаместитель. Подходящие процедуры, которые можно использовать, включают те, которые описаны Хеком, Сузуки, Стилле, Бухвальдом или Хартвигом.
Ароматические галогеновые заместители могут также претерпевать нуклеофильное замещение с последующей реакцией с соответствующим нуклеофилом, таким как амин или спирт. Предпочтительно
такую реакцию можно провести при повышенной температуре в присутствии микроволнового облучения.
Способы разделения
В каждой из приведенных в качестве примера схем может быть полезным отделить продукты реакции друг от друга или от исходных материалов. Желательные продукты каждого этапа или серий этапов выделяют или очищают (в данном документе выделяют) до желаемой степени однородности с помощью методик, обычных в данной области. Как правило, такие разделения включают многофазную экстракцию, кристаллизацию или растирание из растворителя или смеси растворителей, дистилляцию, сублимацию или хроматографию. Хроматография может включать любое число способов, в том числе, например, обращенно-фазовую и нормально-фазовую; эксклюзионную; ионнообменную; сверхкритическую флюидную хроматографию; хроматографию высокого, среднего и низкого давления и устройства для их проведения; маломасштабную аналитическую; с псевдоподвижным слоем (SMB) и препаративную тонкослойную или толстослойную хроматографию, а также методики маломасштабной тонкослойной и флэш-хроматографии.
Другой класс способов разделения включает обработку смеси реагентом, выбранным для связывания или иным образом получения отделяемого нужного продукта, не вступившего в реакцию исходного продукта, побочного продукта реакции и т.п. Такие реагенты включают адсорбенты или абсорбенты, такие как активированный уголь, молекулярные сита, ионообменные среды и т.п. В качестве альтернативы реагенты могут быть кислотами в случае основного материала, основаниями в случае кислотного вещества, связывающими реагентами, такими как антитела, связывающими белками, селективными хела-тирующими агентами, такими как краун-эфиры, реагентами для экстрагирования иона типа жидкость/жидкость (LIX) и т.п.
Выбор соответствующих способов разделения зависит от природы используемых материалов. Примеры способов разделения включают температуру кипения и молекулярную массу при дистилляции и сублимации, наличие или отсутствие полярных функциональных групп при хроматографии, стабильность материалов в кислотных и основных средах при многофазной экстракции и т.п. Специалист в данной области будет применять методики, наиболее подходящие для достижения требуемого разделения.
Смеси диастереомеров могут быть разделены на отдельные диастереоизомеры на основании их физико-химических различий с помощью способов, хорошо известных специалистам в данной области, например с помощью хроматографии или фракционной кристаллизации. Энантиомеры могут быть разделены путем превращения энантиомерной смеси в диастереомерную смесь путем реакции с соответствующим оптически активным соединением (например, хиральным вспомогательным веществом, таким как хиральный спирт или хлорид кислоты Мошера), разделяющим диастереоизомеры и преобразующим (например, гидролизирующим) отдельные диастереоизомеры в соответствующие чистые энантиомеры. Кроме того, некоторые из соединений согласно данному изобретению могут представлять собой атропи-зомеры (например, замещенные диарилы) и рассматриваются как часть данного изобретения. Энантио-меры также могут быть разделены с помощью хиральной колонки HPLC или путем сверхкритической флюидной хроматографии.
Отдельный стереоизомер, например энантиомер, по существу свободный от его стереоизомеров, можно получить разделением рацемической смеси с использованием такого способа, как образование диастереомеров с использованием оптически активных разделяющих агентов (Eliel, E. and Wilen, S., Stereochemistry of Organic Compounds, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994; Lochmuller, С., J. Chromatogr., 113(3):283-302 (1975)). Рацемические смеси хиральных соединений согласно данному изобретению можно разделить и изолировать любым подходящим способом, включая (1) формирование ионных диастереомерных солей с хиральными соединениями и разделение путем фракционной кристаллизации или других способов; (2) формирование диастереомерных соединений с хиральными деривати-рующими реагентами, разделение диастереомеров и конверсия в чистые стереоизомеры и (3) разделение по существу чистых или обогащенных стереоизомеров непосредственно в хиральных условиях. См.: Drug Stereochemistry, Analytical Methods and Pharmacology, Irving W. Wainer, Ed., Marcel Dekker, Inc., New
York (1993).
Диастереомерные соли можно получить посредством реакции энантиомерно чистых хиральных оснований, таких как бруцин, хинин, эфедрин, стрихнин, а-метил-р-фенилэтиламин (амфетамин) и т.п., с асимметричными соединениями, несущими кислотную функциональную группу, такую как карбоновая кислота и сульфоновая кислота. Диастереомерные соли можно индуцировать к разделению путем фракционной кристаллизации или ионной хроматографии. Для разделения оптических изомеров амино-соединений добавление хиральных карбоновых или сульфоновых кислот, таких как камфорсульфоновая кислота, винная кислота, миндальная кислота или молочная кислота, может привести к образованию диастереомерных солей.
В качестве альтернативы субстрат подвергают взаимодействию с одним из энантиомеров хирально-го соединения с образованием диастереомерной пары (Eliel, Е. and Wilen, S., Stereochemistry of Organic Compounds, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994, p. 322). Диастереомерные соединения можно получить путем взаимодействия асимметричных соединений с энантиомерно чистыми хиральными деривати
зирующими реагентами, такими как метиловые производные, с последующим разделением диастереоме-ров и гидролизом с получением чистого или обогащенного энантиомера. Способ определения оптической чистоты предполагает создание хиральных сложных эфиров, таких как метиловый сложный эфир, например (-)метиловый эфир хлормуравьиной кислоты, в присутствии основания, или эфир Мошера, а-метокси-а-(трифторметил)фенилацетата (Jacob, J. Org. Chem. 47:4165 (1982)), рацемической смеси, а также анализ ЯМР-спектра на наличие двух атропизомерных энантиомеров или диастереомеров. Стабильные диастереомеры атропизомерных соединений можно разделить и выделить с помощью нормальной и обращенно-фазовой хроматографии с последующими способами разделения атропизомерных наф-тил-изохинолинов (WO 96/15111, включенный в данный документ посредством ссылки). Согласно способу (3) рацемическую смесь двух энантиомеров можно разделить с помощью хроматографии с использованием хиральной стационарной фазы (Chiral Liquid Хроматографии W. J. Lough, Ed., Chapman and Hall, New York, (1989); Okamoto, J. of Chromatogr. 513:375-378 (1990)). Обогащенные или очищенные энантиомеры можно выделить с помощью способов, используемых для распознавания других хиральных молекул с асимметричными атомами углерода, таких как оптическое вращение и круговой дихроизм. Абсолютную стереохимию хиральных центров и энантиомеров можно определить с помощью рентгеновской кристаллографии.
Позиционные изомеры, например Е- и Z-формы, соединений формул (00А), (0А), (A), (Ia), (Ib), (II)-(IX) или (X) и промежуточные продукты для их синтеза можно наблюдать с помощью способов характе-ризации, таких как ЯМР и аналитическая HPLC. Для некоторых соединений, где энергетический барьер взаимопревращения достаточно высокий, Е- и Z-изомеры могут быть разделены, например, путем препаративной HPLC.
Фармацевтические композиции и введение
Соединения, к которым изобретение относится, являются ингибиторами JAK-киназ, такими как ингибиторы JAK1, и используются в лечении некоторых заболеваний, например воспалительных заболеваний, таких как астма.
Соответственно, другое воплощение предусматривает фармацевтические композиции или медикаменты, содержащие соединение согласно данному изобретению, такое как соединения формул (00А), (0А), (A), (Ia), (Ib), (II)-(IX) или (X) или соединения из табл. 1 или из примеров 1-468, и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или эксципиент, а также способы применения указанных соединений согласно данному изобретению для изготовления таких композиций и медикаментов.
В одном примере соединения формул (00А), (0А), (A), (Ia), (Ib), (II)-(IX) или (X) или соединения из табл. 1 или из примеров 1-468 можно собрать в состав путем смешивания при температуре окружающей среды при соответствующем pH и с желаемой степенью чистоты с физиологически приемлемыми носителями, т.е. носителями, которые являются нетоксичными для реципиентов в используемых дозах и концентрациях в галеновой вводимой форме. pH состава зависит в основном от конкретного применения и концентрации соединения, но обычно находится в пределах от примерно 3 до примерно 8. В одном примере соединения формул (00А), (0A), (A), (Ia), (Ib), (II)-(IX) или (X) или соединения из табл. 1 или из примеров 1-468 собрано в состав в ацетатном буфере при pH 5. В другом воплощении соединения согласно данному изобретению, такие как соединения формул (00А), (0A), (A), (Ia) (Ib), (II)-(IX) или (X) или соединения из табл. 1 или из примеров 1-468, являются стерильными. Соединение можно хранить, например, в виде твердой или аморфной композиции, в виде лиофилизированного состава или в виде водного раствора.
Композиции собирают, дозируют и вводят в соответствии с надлежащей медицинской практикой. Факторы, подлежащие рассмотрению в этом контексте, включают конкретное нарушение, которое лечат, конкретное млекопитающее, которое подвергается лечению, клиническое состояние отдельного пациента, причину нарушения, место доставки агента, способ введения, схему введения и другие факторы, известные практикующим врачам.
Следует понимать, что конкретный уровень дозы для любого конкретного пациента будет зависеть от множества факторов, включая активность конкретного используемого соединения, возраст, вес тела, общее состояние здоровья, пол, диету, время введения, путь введения, скорость экскреции, комбинацию лекарственных средств и тяжесть конкретного заболевания, подвергаемого лечению. Оптимальные уровни доз и частоту введения дозы будут определять в клинических испытаниях, как это требуется в фармацевтической области. Как правило, суточная доза для перорального введения будет составлять от примерно 0,001 до примерно 100 мг/кг массы тела человека, часто от 0,01 до примерно 50 мг/кг, например от 0,1 до 10 мг/кг, в виде однократной или разделенных доз. Как правило, суточная доза для введения путем ингаляции будет составлять от примерно 0,1 мкг до примерно 1 мг/кг массы тела человека, предпочтительно от 0,1 до 50 мкг/кг, в виде однократной или разделенных доз. С другой стороны, в некоторых случаях может быть необходимым применение дозы вне этих пределов.
Соединения согласно данному изобретению, такие как соединения формул (00А), (0А), (A), (Ia), (Ib), (II)-(IX) или (X) или соединения из табл. 1 или из примеров 1-468, можно вводить любыми подходящими способами, включая пероральное, местное (в том числе трансбуккальное и подъязычное), ректальное, вагинальное, трансдермальное, парентеральное, подкожное, внутрибрюшинное, внутрилегоч
ное, внутрикожное, интратекальное, ингаляционное, эпидуральное и интраназальное, а также внутриоча-говое введение, если желательно местное лечение. Парентеральные инфузии включают внутримышечное, внутривенное, внутриартериальное, внутрибрюшинное или подкожное введение. В некоторых воплощениях используется введение путем ингаляции.
Соединения согласно данному изобретению, такие как соединения формул (00А), (0A), (A), (Ia), (Ib), (II)-(IX) или (X) или соединения из табл. 1 или из примеров 1-468, можно вводить в любой удобной для введения форме, такой как таблетки, порошки, капсулы, пастилки, гранулы, растворы, дисперсии, суспензии, сиропы, аэрозоли, пары, суппозитории, гели, эмульсии, пластыри и т.д. Такие композиции могут содержать компоненты, обычно используемые в фармацевтических препаратах, например разбавители (например, глюкозу, лактозу или маннит), носители, модификаторы pH, буферы, подсластители, увеличивающие объем агенты, стабилизирующие агенты, поверхностно-активные агенты, смачивающие агенты, смазывающие агенты, эмульгаторы, суспендирующие агенты, консерванты, антиоксиданты, опа-лесцирующие агенты, агенты, способствующие скольжению, технологические добавки, красители, отдушки, вкусовые агенты и другие известные добавки, а также дополнительные активные агенты.
Подходящие носители и эксципиенты хорошо известны специалистам в данной области и подробно описаны, например, в Ansel, Howard С., et al., Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004; Gennaro, Alfonso R., et al. Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000; и Rowe, Raymond С. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005. Например, носители включают растворители, дисперсионные среды, покрытия, поверхностно-активные вещества, антиоксиданты, консерванты (например, антибактериальные агенты, противогрибковые агенты), изотонические агенты, замедляющие абсорбцию агенты, соли, консерванты, лекарственные средства, стабилизаторы лекарственных средств, гели, связывающие агенты, эксципиенты, разрыхлители, смазывающие вещества, подсластители, ароматизаторы, красители, такие как материалы и их комбинации, которые должны быть известны специалисту с обычной квалификацией в данной области (см., например, Remington's Pharmaceutical Sciences, p. 1289-1329, 1990). За исключением тех случаев, когда какой-либо обычный носитель является несовместимым с активным ингредиентом, предполагается его применение в терапевтических или фармацевтических композициях. Типичные эксципиенты включают дикальция фосфат, маннит, лактозу, крахмал, стеарат магния, сахарин натрия, целлюлозу, карбонат магния или их комбинации. Фармацевтическая композиция может содержать различные типы носителей или эксципиентов в зависимости от того, будет ли она вводиться в твердом, жидком или аэрозольном виде и должна ли она быть стерильной для таких способов введения.
Например, таблетки и капсулы для перорального введения могут находиться в лекарственной форме, содержащей единичную дозу, и могут содержать обычные эксципиенты, такие как связывающие агенты, например сироп, гуммиарабик, желатин, сорбит, трагакант или поливинилпирролидон; наполнители, например лактозу, сахар, кукурузный крахмал, фосфат кальция, сорбит или глицин; таблетирую-щий смазочный агент, например стеарат магния, тальк, полиэтиленгликоль или диоксид кремния; дезин-тегранты, например картофельный крахмал, или приемлемые смачивающие агенты, такие как лаурил-сульфат натрия. Таблетки могут быть покрыты оболочкой в соответствии со способами, хорошо известными в обычной фармацевтической практике. Жидкие препараты для перорального введения могут быть в форме, например, водных или масляных суспензий, растворов, эмульсий, сиропов или эликсиров или могут быть представлены в виде сухого продукта для восстановления водой или другим подходящим носителем перед применением. Такие жидкие препараты могут содержать обычные добавки, такие как суспендирующие агенты, например сорбит, сироп, метилцеллюлозу, сироп глюкозы, желатин, гидроге-низированные пищевые жиры; эмульгирующие агенты, например лецитин, моноолеат сорбита или гуммиарабик; неводные носители (которые могут включать пищевые масла), например миндальное масло, фракционированное кокосовое масло, эфиры жирных кислот, такие как глицерин, пропиленгликоль или этиловый спирт; консерванты, например метил или пропил-п-гидроксибензоат или сорбиновую кислоту, и, при желании, стандартные отдушки или окрашивающие агенты.
Для местного нанесения на кожу соединение можно приготовить в виде крема, лосьона или мази. Кремовые или мазевые составы, которые можно использовать для лекарственного средства, представляют собой обычные составы, хорошо известные в данной области, например, описанные в стандартных учебниках по фармацевтике, таких как British Pharmacopoeia.
Соединения согласно данному изобретению, такие как соединения формул (00А), (0A), (A), (Ia), (Ib), (II)-(IX) или (X) или соединения из табл. 1 или из примеров 1-468, также можно приготовить для ингаляции, например, в виде назального спрея или сухого порошка или аэрозольных ингаляторов. Для доставки путем ингаляции соединение, как правило, находится в форме микрочастиц, которые могут быть получены с помощью различных методик, включая сушку распылением, лиофилизацию и микрони-зацию. Создание аэрозоля можно осуществлять с использованием, например, распылителей, приводимых в действие давлением, или ультразвуковых распылителей, например, с использованием аэрозолей, дозирующих с помощью пропеллента, или путем введения микронизированного соединения без пропеллента, например из ингаляционных капсул или других "сухопорошковых" систем доставки.
В качестве примера композиция согласно данному изобретению может быть приготовлена в виде суспензии для доставки из небулайзера или в виде аэрозоля в жидком пропелленте, например, для применения в ингаляторе с измеренными дозами под давлением (pressurized metered dose inhaler, PMDI). Пропелленты, пригодные для использования в PMDI, известны специалистам в данной области и включают CFC-12, HFA-134a, HFA-227, HCFC-22 (CCl2F2) и HFA-152 (CH4F2 и изобутан).
В некоторых воплощениях композиция согласно данному изобретению находится в форме сухого порошка для доставки с помощью сухопорошкового ингалятора (dry powder inhaler, DPI). Известно много видов DPI.
Микрочастицы для доставки введения могут быть собраны в состав с эксципиентами, которые облегчают доставку и высвобождение. Например, в сухопорошковом составе микрочастицы могут быть собраны в состав с крупными частицами носителя, которые помогают потоку из DPI в легкие. Подходящие частицы носителя известны и включают лактозные частицы; они могут иметь срединный массовый аэродинамический диаметр, например, больше, 90 мкм.
В случае состава на основе аэрозоля примером может служить:
соединение согласно данному изобретению* - 24 мг/баллон;
лецитин, NF Liq. Cone. - 1,2 мг/баллон;
трихлорфторметан, NF - 4,025 г/баллон;
дихлордифторметан, NF - 12,15 г/баллон.
* Такое как соединения формул (00А), (0А), (A), (Ia), (Ib), (II)-(IX) или (X) или соединения из табл. 1 или из примеров 1-468.
Соединение, такое как соединения формул (00А), (0А), (A), (Ia), (Ib), (II)-(IX) или (X) или соединения из табл. 1 или из примеров 1-468, можно дозировать, как описано, в зависимости от используемой системы ингаляции. В дополнение к соединению формы для введения могут дополнительно содержать эксципиенты, описанные выше, или, например, пропелленты (например, фреон в случае дозирующих аэрозолей), поверхностно-активные вещества, эмульгаторы, стабилизаторы, консерванты, ароматизаторы, наполнители (например, лактозу в случае порошковых ингаляторов) или, при необходимости, дополнительные активные соединения.
Для ингаляций доступно большое число систем, с помощью которых могут быть получены и введены аэрозоли с оптимальным размером частиц, использующие методику ингаляции, которая подходит для пациента. В дополнение к применению адаптеров (распорок, расширителей), грушевидных контейнеров (например, Nebulator(r), Volumatic(r)) и автоматических устройств, образующих спрей при вдохе (Autohaler(r)), для дозирующих аэрозолей, в случае порошковых ингаляторов, в частности, доступен ряд технических решений (например, Diskhaler(r), Rotadisk(r), Turbohaler(r) или ингаляторы, например, описанные в патенте США № 5263475, который включен в данный документ посредством ссылки). Кроме того, соединения согласно данному изобретению, такие как соединения формул (00А), (0A), (A), (Ia), (Ib), (II)-(IX) или (X) или соединения из табл. 1 или из примеров 1-468, могут быть доставлены в многокамерных устройствах, позволяющих таким образом доставлять комбинированные агенты.
Соединения, такие как соединения формул (00А), (0A), (A), (Ia), (Ib), (II)-(IX) или (X) или соединения из табл. 1 или из примеров 1-468, также можно вводить парентерально в стерильной среде. В зависимости от используемого носителя и концентрации соединение можно суспендировать или растворить в носителе. Кроме того, в носителе могут быть растворены адъюванты, такие как местный анестетик, консервант или буферные агенты.
Целевая доставка вдыхаемого лекарственного вещества
Недавно была рассмотрена оптимизация лекарственных средств для доставки в легкие путем местного (ингаляционного) введения (Cooper, A.E. et al. Curr. Drug Metab. 2012, 13, 457-473). Из-за ограничений в устройстве доставки доза вдыхаемого препарата, вероятно, будет низкой (приблизительно <1 мг/день) у людей, что обусловливает необходимость высокоактивных молекул. При получении соединений, предназначенных для доставки путем ингаляции сухого порошка, нужно также учитывать требование, которое состоит в способности соединения создавать кристаллические формы, которые можно микронизировать до 1-5 мкм. Кроме того, соединение должно сохранять достаточную концентрацию в легком в течение определенного периода времени, чтобы иметь возможность оказывать фармакологическое действие в течение желаемой продолжительности, и должно иметь низкое системное воздействие на фармакологические мишени в тех случаях, когда системное ингибирование указанной мишени нежелательно. Легкое само по себе имеет высокую проницаемость как для крупных молекул (белки, пептиды), так и для малых молекул с сопутствующими короткими периодами полужизни в легких, поэтому необходимо ослабить скорость легочной абсорбции посредством модификации одного или более чем одного их признаков соединений: сводя к минимуму проницаемость мембраны, уменьшая скорость растворения или вводя степень основности в соединение для усиления связывания с богатой фосфолипида-ми легочной тканью или через захват в кислые субклеточные компартменты, такие как лизосомы (pH 5). Соответственно, в некоторых воплощениях соединения согласно данному изобретению обладают одним или более чем одним из этих признаков.
Парный сравнительный анализ
На фигуре представлен парный сравнительный анализ определенных соединений согласно данному изобретению, содержащих либо группу ОМе (i), либо OCHF2 (ii) в указанной позиции. Любые две точки, соединенные линией, представляют собой два соединения с одинаковыми группами R1 и R2 и отличаются только замещением ОМе или OCHF2 в указанной позиции. На фигуре показано, что OCHF2-замещенные аналоги (ii) являются последовательно более активными в биохимическом анализе JAK1 (описанном ниже), чем соответствующие ОМе-аналоги (i).
Способы лечения и область применения ингибиторов Янус-киназ
Соединения согласно данному изобретению, такие как соединения формул (00А), (0A), (A), (Ia), (Ib), (II)-(IX) или (X) или соединения из табл. 1 или из примеров 1-468, ингибируют активность Янус-киназы, такой как киназа JAK1. Например, соединения согласно данному изобретению, такие как соединения формул (00А), (0A), (A), (Ia), (Ib), (II)-(IX) или (X) или соединения из табл. 1 или из примеров 1468, ингибируют фосфорилирование сигнальных трансдукторов и активаторов транскрипции (STAT) за счет продукции цитокинов, опосредованной JAKI-киназой, а также STAT. Соединения согласно данному изобретению, такие как соединения формул (00А), (0A), (A), (Ia), (Ib), (II)-(IX) или (X) или соединения из табл. 1 или из примеров 1-468, могут быть использованы для ингибирования киназной активности JAK1 в клетках через цитокиновые пути, такие как пути IL-6, IL-15, IL-7, IL-2, IL-4, IL-9, IL-10, IL-13, IL-21, G-CSF, IFN-альфа, IFN-бета или IFN-гамма. Соответственно, в одном воплощении предложен способ контактирования клетки с соединением согласно данному изобретению, таким как соединения формул (00А), (0A), (A), (Ia), (Ib), (II)-(IX) или (X) или соединения из табл. 1 или из примеров 1-468, для ингиби-рования Янус-киназы в клетке (например, активности JAK1).
Соединения согласно данному изобретению, такие как соединения формулы (00А), (0A), (A), (Ia), (Ib), (II)-(IX) или (X) или соединения из табл. 1 или из примеров 1-468, могут быть использованы для лечения иммунологических нарушений, обусловленных аномальным сигналингом цитокинов IL-6, IL-15, IL-7, IL-2, IL-4, IL-9, IL-10, IL-13, IL-21, G-CSF, IFN-альфа, IFN-бета или IFN-гамма.
Соответственно, одно воплощение включает соединения согласно данному изобретению, такие как соединения формул (00А), (0A), (A), (Ia), (Ib), (II)-(IX) или (X) или соединения из табл. 1 или из примеров 1-468, для применения в терапии.
В некоторых воплощениях предложено применение соединения согласно данному изобретению, такого как соединения формул (00А), (0A), (A), (Ia), (Ib), (II)-(IX) или (X) или соединения из табл. 1 или из примеров 1-468, в лечении воспалительных заболеваний. Кроме того, предложено применение соединения согласно данному изобретению, такого как соединения формул (00А), (0A), (A), (Ia), (Ib), (II)-(IX) или (X) или соединения из табл. 1 или из примеров 1-468, для изготовления медикамента для лечения воспалительного заболевания, такого как астма. Данное изобретение также предлагает соединение согласно данному изобретению, такое как соединения формул (00А), (0A), (A), (Ia), (Ib), (II)-(IX) или (X) или соединения из табл. 1 или из примеров 1-468, для применения в лечении воспалительного заболевания, такого как астма.
Другое воплощение включает способ профилактики, лечения или уменьшения у пациента тяжести заболевания или состояния, такого как астма, реагирующего на ингибирование активности Янус-киназы, такой как киназа JAK1. Способ может включать этап введения пациенту терапевтически эффективного количества соединения согласно данному изобретению, такого как соединения формул (00А), (0A), (A), (Ia), (Ib), (II)-(IX) или (X) или соединения из табл. 1 или из примеров 1-468. В одном из воплощений заболеванием или состоянием, реагирующим на ингибирование Янус-киназы, такой как киназа JAK1, является астма.
В одном из воплощений заболевание или состояние представляет собой рак, инсульт, диабет, гепа-томегалию, сердечно-сосудистое заболевание, рассеянный склероз, болезнь Альцгеймера, муковисцидоз, вирусное заболевание, аутоиммунные заболевания, атеросклероз, рестеноз, псориаз, ревматоидный артрит, воспалительные заболевания кишечника, астму, аллергические заболевания, воспаление, неврологические нарушения, болезнь, связанную с гормонами, состояния, связанные с трансплантацией органов (например, отторжение трансплантата), иммунодефицитные заболевания, деструктивные костные заболевания, пролиферативные заболевания, инфекционные заболевания, состояния, связанные с гибелью клеток, тромбин-индуцированную агрегацию тромбоцитов, заболевание печени, патологические иммунные состояния, включающие активацию Т-клеток, нарушения ЦНС или миелопролиферативное нарушение.
В одном из воплощений воспалительное заболевание представляет собой ревматоидный артрит, псориаз, астму, воспалительное заболевание кишечника, контактный дерматит или реакции гиперчувствительности замедленного типа. В одном из воплощений аутоиммунное заболевание представляет собой ревматоидный артрит, волчанку или рассеянный склероз.
В одном из воплощений рак представляет собой рак молочной железы, яичника, шейки матки, предстательной железы, семенника, полового члена, мочеполового тракта, семиному, рак пищевода, гортани, желудка, желудочно-кишечного тракта, кожи, кератоакантому, фолликулярную карциному, мела-ному, рак легкого, мелкоклеточную карциному легкого, немелкоклеточную карциному легкого (NSCLC),
аденокарциному легкого, плоскоклеточную карциному легкого, рак толстой кишки, поджелудочной железы, щитовидной железы, папиллярный рак, рак мочевого пузыря, печени, желчного прохода, почки, кости, миелоидные нарушения, лимфоидные нарушения, волосатоклеточный рак, рак ротовой полости и глотки, губ, языка, рта, слюнной железы, глотки, тонкой кишки, толстой кишки, прямой кишки, анальной области, почки, предстательной железы, вульвы, щитовидной железы, толстой кишки, эндометрия, матки, головного мозга, центральной нервной системы, рак брюшины, гепатоцеллюлярный рак, рак головы, рак шеи, лимфому Ходжкина или лейкоз.
В одном из воплощений заболевание представляет собой миелопролиферативное нарушение. В одном из воплощений миелопролиферативное нарушение представляет собой истинную полицитемию, эссенциальный тромбоцитоз, миелофиброз или хронический миелолейкоз (CML).
Другое воплощение включает применение соединениий согласно данному изобретению, таких как соединения формул (00А), (0A), (A), (Ia), (Ib), (II)-(IX) или (X) или соединения из табл. 1 или из примеров 1-468, для изготовления лекарственного средства для лечения заболевания, описанного в данном документе (например, воспалительного нарушения, иммунологического нарушения или рака). В одном из воплощений данное изобретение относится к способу лечения заболевания или состояния, описанного в данном документе, например, воспалительного нарушения, иммунологического нарушения или рака) путем ингибирования киназы JAK, такой как JAK1.
Комбинированная терапия
Соединения согласно данному изобретению, такие как соединения формул (00А), (0A), (A), (Ia), (Ib), (II)-(IX) или (X) или соединения из табл. 1 или из примеров 1-468, могут быть использованы отдельно или в сочетании с другими агентами для лечения. Второе соединение фармацевтической композиции или схемы введения, как правило, имеет дополняющие активности к соединению согласно данному изобретению, так что они не оказывают отрицательного воздействия друг на друга. Такие агенты предпочтительно присутствует в комбинации в таких количествах, которые эффективны для предназначенной цели. Соединения могут быть введены вместе в единой фармацевтической композиции или по отдельности, и при введении по отдельности они могут вводиться одновременно или последовательно. Такое последовательное введение может быть близким или разделенным во времени.
Например, другие соединения могут быть объединены с соединениями, с которыми изобретение относится к профилактике или лечению воспалительных заболеваний, таких как астма. Таким образом, данное изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим терапевтически эффективное количество соединения согласно данному изобретению и одного или более чем одного из других терапевтических агентов. Подходящие терапевтические агенты для комбинированной терапии с соединениями согласно данному изобретению включают, но не ограничиваясь ими, рецепторный антагонист аденозина А2А; антибактериальный агент; агонист нестероидного глюкокортикоидного рецептора (GR-рецептора); антиоксидант; агонист р2-адренорецептора; антагонист CCR1; антагонист хемокина (не CCR1); кортикостероид; антагонист CRTh2; антагонист DP1; антагонист рецептора формилпептида; активатор деацетилазы пистонов; блокатор хлоридного канала hCLCA1; блокатор эпителиального натриевого канала (блокатор ENAC; блокатор молекулы межклеточной адгезии 1 (блокатор ICAM); ингибитор IKK2; ингибитор JNK; ингибитор циклооксигеназы (ингибитор СОХ), ингибитор липоксигеназы, антагонист рецептора лейкотриена; двойной агонист р2-адренорецептора/антагонист рецептора М3 (соединение МАВА), ингибитор MEK-1, ингибитор миелопероксидазы (ингибитор МРО); антагонист мус-карина; ингибитор р38 MAPK, ингибитор фосфодиэстеразы PDE4, ингибитор фосфатидилинозитол-3-киназы 5 (ингибитор PI3-киназы 5), ингибитор фосфатидилинозитол-3-киназы у (ингибитор PB-киназы у); агонист рецептора, активируемого пероксисомными пролифераторами (агонист PPARy); ингибитор протеазы; модулятор рецептора ретиноевой кислоты (модулятор RARy); статин; антагонист тромбоксана; агонист рецептора TLR7 или сосудорасширяющий агент.
Кроме того, соединения согласно данному изобретению, такие как соединения формул (00А), (0A), (A), (Ia), (Ib), (II)-(IX) или (X) или соединения из табл. 1 или из примеров 1-468, могут быть объединены с (1) кортикостероидами, такими как алклометазон дипропионат, амелометазон, беклометазон дипропио-нат, будесонид, бутиксокорт пропионат, биклезонид, блобетазол пропионат, дезизобутирилциклезонид, дексаметазон, этипреднол диклоацетат, флуоцинолона ацетонида, флутиказона фуроат, флутиказона пропионат, лотепреднолона этабонат (местный) или мометазона фуроат;
(2) агонистами р2-адренорецепторов, такими как сальбутамол, альбутерол, тербуталин, фенотерол, битолтерол, карбутерол, кленбутерол, пирбутерол, римотерол, тербуталин, третоквинол, тулобутерол, и агонистами р2-адренорецепторов длительного действия, такими как метапротеренол, изопротеренол, изопреналин, сальметерол, формотерол (включая формотерол фумарат), арфомотерол, кармотерол, абе-дитерол, вилантерол трифенат, олодатерол;
(3) комбинированными продуктами кортикостероидов/р2-агонистов длительного действия, такими как сальметерол/флутиказон пропионат (Advair(r), также продаваемый как Seretide(r)), формоте-рол/будесонид (Symbicort(r)), формотерол/флутиказон пропионат (Flutiform(r)), формотерол/циклезонид, формотерол/мометазон фуроат, индакатерол/мометазон фуроат, вилантерол трифенат/флутиказон фуроат
(2)
или арфомотерол/циклесонид;
(4) антихолинергическими агентами, такими как антагонисты мускариновых 3-рецепторов (М3), такие как ипратропия бромид, тиотропия бромид, аклидиний (LAS-34273), гликопиррония бромид, умек-лидиния бромид;
(5) комбинированными продуктами агонистов М3-антихолинергических/р2-адренорецепторов, такими как вилантерол/умеклидиний (Anoro(r) Ellipta(r)), олодатерол/тиотропия бромид, гликопиррония бромид/индакатерол (Ultibro(r), также продаваемый как Xoterna(r)), фенотерол гидробромид/ипратропия бромид (Berodual(r)), альбутерол сульфат/ипратропия бромид (Combivent(r)), формотерол фума-рат/гликопирролат или аклидиния бромид/формотерол;
(6) двойными фармакологическими агонистами М3-антихолинергических/р2-адренорецепторов, такими как батефентерол сукцинат, AZD-2115 или LAS-190792;
(7) лейкотриеновыми модуляторами, например, лейкотриеновыми антагонистами, такими как мон-телукаст, зафируласт или пранлукаст, или ингибиторами биосинтеза лейкотриенов, такими как зилейтон, или антагонистами LTB4, такими как амелубант, или ингибиторами FLAP, такими как фибофлапон,
GSK-2190915;
(8) ингибиторами фосфодиэстеразы-IV (PDE-IV) (пероральными или ингаляционными), такими как рофлумиласт, циломиласт, оглемиласт, ролипрам, тетомиласт, AVE-8112, ревамиласт, CHF 6001;
(9) антигистаминными агентами, например, селективными антагонистами рецепторов гистамина-1 (Н1), такими как фексофенадин, цитиризин, лоратидин или астемизол, или двойными антагонистами рецепторов Н1/Н3, такими как GSK 835726 или GSK 1004723;
(10) противокашлевыми агентами, такими как кодеин или декстраморфан;
(11) муколитическими агентами, например N-ацетилцистеином или фудостеином;
(12) отхаркивающими/мукокинетическими модуляторами, такими как амброксол, гипертонические растворы (например, физиологический раствор или маннит) или поверхностно-активный агент;
(13) муколитическими пептидами, например, рекомбинантной человеческой дезоксирибонуклеазой I (дорназой-альфа и рчДНКазой) или гелицидином;
(14) антибиотиками, например азитромицином, тобрамицином или азтреонамом;
(15) неселективными ингибиторами СОХ-1/СОХ-2, такими как ибупрофен или кетопрофен;
(16) ингибиторами СОХ-2, такими как целекоксиб и рофекоксиб;
(17) антагонистами VLA-4, такими как соединения, описанные в WO 97/03094 и WO 97/02289, каждый из которых включен в данный документ посредством ссылки;
(18) ингибиторами ТАСЕ и ингибиторами TNF-a, например моноклональными анти-TNF-
антителами, такими как Remicade(r) и CDP-870, и иммуноглобулиновыми молекулами рецепторов TNF,
такими как Enbrel(r);
(19) ингибиторами матриксной металлопротеазы, например ММР-12;
(20) ингибиторами человеческой эластазы нейтрофилов, такими как BAY-85-8501 или как те, которые описаны в WO 2005/026124, WO 2003/053930 и WO 06/082412, каждый из которых включен в данный документе посредством ссылки;
(21) А2b-антагонистами, такими как те, которые описаны в WO 2002/42298, включенном в данный документе посредством ссылки;
(22) модуляторами функции хемокиновых рецепторов, например антагонистами CCR3 и CCR8;
(23) соединениями, которые модулируют действие других простаноидных рецепторов, например антагонистом тромбоксана А2; антагонистами DP1, такими как ларопипрант или азапипрант; антагонистами CRTH2, такими как ОС000459, февипипрант, ADC 3680 или ARRY 502;
(24) агонистами PPAR, включая агонисты PPARa (такие как фенофибрат), агонисты PPAR5, агони-сты PPARy, такие как пиоглитазон, розиглитазон и балаглитазон;
(25) метилксантинами, такими как теофиллин или аминофиллин, и комбинациями метилксан-тин/кортикостероид, такими как теофиллин/будесонид, теофиллин/флутиказон пропионат, теофил-лин/циклесонид, теофиллин/мометазон фуроат и теофиллин/беклометазон дипропионат;
(26) А2а-агонистами, такими как те, которые описаны в ЕР 1052264 и ЕР 1241176;
(27) CXCR2- или IL-8-антагонистами, такими как AZD-5069, AZD-4721, данириксин;
(28) модуляторами IL-R-сигналинга, такими как кинерет и ACZ885;
(29) антагонистами МСР-1, такими как ABN-912;
(30) ингибиторами р38 MAPK, такими как ВСТ197, JNJ49095397, лосмапимод или PH-797804;
(31) агонистами рецептора TLR7, такими как AZD 8848;
(32) ингибиторами PB-киназы, такими как RV1729 или GSK2269557.
В некоторых воплощениях соединения согласно данному изобретению, такие как соединения формул (00А), (0А), (A), (Ia), (Ib), (II)-(IX) или (X) или соединения из табл. 1 или из примеров 1-468, могут быть использованы в комбинации с одним или более чем одним из дополнительных лекарственных препаратов, например антигиперпролиферативными, противораковыми, цитостатическими, цитотоксиче-скими, противовоспалительными или химиотерапевтическими агентами, такими как те агенты, которые
описаны в публикации заявки на патент США № 2010/0048557, включенной в данное описание посредством ссылки. Соединение согласно данному изобретению, такое как соединения формул (00А), (0А), (A), (Ia), (Ib), (II)-(IX) или (X) или соединения из табл. 1 или из примеров 1-468, также может быть использовано в сочетании с лучевой терапией или хирургическим вмешательством, как известно в данной области.
Изделие производства
Другое воплощение включает изделие производства (например, набор) для лечения заболевания или нарушения, реагирующего на ингибирование Янус-киназы, такой как JAKI-киназа. Набор может включать:
(a) первую фармацевтическую композицию, содержащую соединение согласно данному изобретению, такое как соединения формул (00А), (0A), (А), (1а), (Ib), (II)-(IX) или (X) или соединения из табл. 1 или из примеров 1-468; а также
(b) инструкции по применению.
В другом воплощении данного изобретения набор также включает (c) вторую фармацевтическую композицию, такую как фармацевтическая композиция, содержащая агент для лечения, описанный выше, такой как агент для лечения воспалительного нарушения, или химиотерапевтический агент.
В одном воплощении инструкции описывают одновременное, последовательное или раздельное введение пациенту указанных первой и второй фармацевтических композиций, в случае необходимости.
В одном воплощении первая и вторая композиции содержатся в отдельных контейнерах. В другом воплощении первая и вторая композиции содержатся в одном и том же контейнере.
Контейнеры для применения включают, например, бутылки, флаконы, шприцы, блистерную упаковку и т.д. Контейнеры могут быть изготовлены из различных материалов, таких как стекло или пластик. Контейнер включает соединения согласно данному изобретению, такие как соединения формул (00А), (0A), (A), (Ia), (Ib), (II)-(IX) или (X) или соединения из табл. 1 или примеров 1-468, или их композицию, которая является эффективной для лечения состояния, и может иметь стерильное входное отверстие (например, контейнер может представлять собой пакет для внутривенно вводимого раствора или флакон, имеющий пробку, прокалываемую иглой для подкожной инъекции). На этикетке или вкладыше указано, что соединение или композиция используются для лечения состояния выбора, такого как астма или рак. В одном воплощении на этикетке или вкладыше указано, что соединение или композиция могут быть использованы для лечения нарушения. Кроме того, на этикетке или вкладыше может быть указано, что пациент, подлежащий лечению, является пациентом, имеющим заболевание, характеризуемое гиперактивной или нерегулярной активностью Янус-киназы, такой как гиперактивная или нерегулярная активность JAK1. На этикетке или вкладыше может быть также указано, что соединение или композиция могут быть использованы для лечения других нарушений.
Альтернативно или дополнительно, набор также может содержать второй (или третий) контейнер, содержащий фармацевтически приемлемый буфер, такой как бактериостатическую воду для инъекций (BWFI), забуференный фосфатом физиологический раствор, раствор декстрозы или раствор Рингера. Он может также включать другие материалы, желательные с коммерческой и потребительской точки зрения, включая другие буферы, разбавители, фильтры, иглы и шприцы.
Для того чтобы проиллюстрировать изобретение, приведены следующие примеры. Тем не менее, следует понимать, что эти примеры не ограничивают изобретение и предназначены только для предложения способа практического осуществления изобретения. Специалистам в данной области будет понятно, что описанные химические реакции могут быть легко адаптированы для получения других соединений согласно данному изобретению, и альтернативные способы получения соединений находятся в пределах объема данного изобретения. Например, синтез не являющихся примерами соединений согласно данному изобретению может быть успешно выполнен путем модификаций, очевидных для специалистов в данной области, например, с помощью соответствующих защитных интерферирующих групп, путем использования других подходящих реагентов, известных в данной области, отличных от описанных, или путем стандартных модификаций условий реакций. Альтернативно, другие реакции, описанные в данном документе или известные в данной области, будут признаны как имеющие применимость для получения других соединений согласно данному изобретению.
Примеры
Несмотря на то что изобретение было описано и проиллюстрировано с определенной степенью детализации, следует понимать, что данное описание было сделано только в качестве примера и что многочисленные изменения в комбинации и расположении частей могут быть сделаны специалистами в данной области без отхода от сущности и объема данного изобретения, которые определены формулой изобретения.
Общие детали эксперимента.
Все растворители и коммерческие реагенты использовали в полученном виде, если не указано иное. Если продукты очищали путем хроматографии на силикагеле, то ее проводили с использованием либо стеклянной колонки, вручную заполненной силикагелем (Kieselgel 60, 220-440 меш, 35-75 мкм), либо картриджа Isolute(r) SPE Si II. Понятие "картридж Isolute(r) SPE Si" относится к предварительно упако
ванной полипропиленовой колонке, содержащей несвязанный активированный силикагель с нерегулярными частицами со средним размером 50 мкм и номинальной пористостью 60 А. Если использовался картридж Isolute(r) SCX-2, то понятие "картридж Isolute(r) SCX-2" относилось к предварительно упакованной полипропиленовой колонке, содержащей сильный катионообменный сорбент из неэндкепиро-ванного (без привитых полярных групп) силикагеля, функционализированного пропилсульфоновой кислотой.
Условия препаративной HPLC.
Система HPLC 1: обращенно-фазовая колонка С18 (колонка Gemini 250x21,2 мм с размером частиц 5 мкм), элюирование градиентом А: вода + 0,1% муравьиная кислота; В: ацетонитрил + 0,1% муравьиная кислота со скоростью потока, как правило, 20 мл/мин и увеличением градиента В. УФ-обнаружение при 254 нм. Соединения получали в виде солей муравьиной кислоты, где это указано.
Система HPLC 2: обращенно-фазовая фенилгексильная колонка 250x21,2 мм колонка Gemini с размером частиц 5 мкм), элюирование градиентом А: вода + 0,1% муравьиная кислота; В: ацетонитрил + 0,1% муравьиная кислота со скоростью потока, как правило, 20 мл/мин и увеличением градиента В 1 %/мин. УФ-обнаружение при 254 нм. Соединения получали в виде солей муравьиной кислоты, где это указано.
Система HPLC 3: С18-обращенно-фазовая эндкепированная (с привитыми полярными группами) колонка (колонка Gemini 250x21,2 мм с размером частиц 5 мкм), элюирование градиентом А: вода + 0,1% аммиак; В: ацетонитрил + 0,1% аммиак со скоростью потока, как правило, 20 мл/мин и увеличением градиента В. УФ-обнаружение при 254 нм. Соединения получали в виде свободного основания.
Способы анализа ЯМР.
Спектры 1H ЯМР записывали при температуре окружающей среды с помощью одного из следующих приборов:
i) спектрометр Varian Unity Inova (400 МГц) с зондом 400 4NUC с размером 5 мм;
ii) спектрометр Bruker Avance DRX400 (400 МГц) с зондом РАВВО с размером 5 мм;
iii) спектрометр Varian Unity Inova (400 МГц) с тройным резонансным зондом обратного детектирования с размером 5 мм;
iv) Bruker Avance DRX (400 МГц) спектрометр с тройным резонансным зондом обратного детектирования TXI с размером 5 мм.
Химические сдвиги выражены в ppm (части на миллион) относительно тетраметилсилана.
Способы анализа LC-MS.
Информация о LC-MS приведена в табл. 2.
Способ LC-MS 1: Waters Platform LC с обращенно-фазовой С18-колонкой ((30x4,6 мм Phenomenex Luna, размер частиц 3 мкм), элюирование с помощью А: вода + 0,1% муравьиная кислота; В: ацетонитрил + 0,1% муравьиная кислота.
Градиент:
Градиент - Время поток мл/мин %А %В
0,00 2,0 95 5
0,50 2,0 95 5
4,50 2,0 5 95
5,50 2,0 5 95
6,00 2,0 95 5
Обнаружение - MS, ELS, УФ (разделение 100 мкл для MS с УФ-детектором inline (т.е. обнаружение интегрировано в процесс).
Способ MS ионизации - электроспрей (положительный и отрицательный ион).
Способ LC-MS 2: Waters Micromass ZMD с обращенно-фазовой С18-колонкой (30x4,6 мм Phenomenex Luna, размер частиц 3 мкм), элюирование с помощью А: вода + 0,1% муравьиная кислота; В: ацетонитрил + 0,1% муравьиная кислота.
Градиент:
Градиент - Время поток мл/мин %А %В
0,00 2,0 95 5
0,50 2,0 95 5
4,50 2,0 5 95
5,50 2,0 5 95
6,00 2,0 95 5
Обнаружение - MS, ELS, УФ (разделение 100 мкл для MS с УФ-детектором inline). Способ MS ионизации - электроспрей (положительный и отрицательный ион).
Способ LC-MS 3: квадрупольный спектрометр VG Platform II с обращенно-фазовой С18-колонкой
(30x4,6 мм Phenomenex Luna, размер частиц 3 мкм), элюирование с помощью А: вода + 0,1% муравьиная кислота; В: ацетонитрил + 0,1% муравьиная кислота. Градиент:
Градиент - Время
Обнаружение - MS, ELS, УФ (разделение 200 мкл/мин на источник ESI с обнаружением in-line
HP1050 DAD).
Способ MS ионизации - электроспрей (положительный и отрицательный ион).
Способ LC-MS 4: Finnigan AQA с обращенно-фазовой С18-колонкой (30x4,6 мм Phenomenex Luna, размер частиц 3 мкм), элюирование с помощью А: вода + 0,1% муравьиная кислота; В: ацетонитрил + 0,1% муравьиная кислота.
Градиент:
Обнаружение - MS, ELS, УФ.
Способ MS ионизации - электроспрей (положительный ион).
Способ LC-MS 5: квадрупольный масс-спектрометр Waters Micromass ZQ2000 с обращенно-фазовой С18-колонкой (100x2,1 мм Acquity ВЕН С18 1,7 мкм, Acquity ВЕН Shield RP18 1,7 мкм или Acquity HSST3 1,8 мкм, поддерживаемой при 40°C, элюирование с помощью А: вода + 0,1% муравьиная кислота; В: ацетонитрил + 0,1% муравьиная кислота.
Градиент:
Градиент - Время поток мл/мин
0,00 0,4
0,40 0,4
6,00 0,4
6,80 0,4
7,00 0,4
8,00 0,4 Обнаружение - MS, УФ PDA.
Способ MS ионизации - электроспрей (положительный ион).
Способ LC-MS 6: Waters Acquity UPLC с обращенно-фазовой С18-колонкой (100x2,1 мм Acquity ВЕН С18, размер частиц 1,7 мкм), элюирование с помощью растворителя А: вода + 0,1% муравьиная кислота; растворителя В: ацетонитрил + 0,1% муравьиная кислота при 40°C.
Градиент:
Обнаружение - УФ (220 нм). Способ MS ионизации - ESI+.
Способ LC-MS 7: SHIMADZU 20A HPLC с обращенно-фазовой С18-колонкой (30x2,1 мм Xtimate TM С18, размер частиц 3 мкм), элюирование с помощью растворителя А: вода + 0,038% трифторуксус-
ная кислота; растворителя В: ацетонитрил + 0,02% трифторуксусная кислота. Градиент:
Градиент - Время поток мл/мин %В
0,00 0,90 1,5 2,0
Обнаружение - УФ (220 нм). Способ MS ионизации - ESI+.
Способ LC-MS 8: SHIMADZU 20A HPLC с обращенно-фазовой С18-колонкой (30x2,1 мм Xtimate TM С18, размер частиц 3 мкм), элюирование с помощью растворителя А: вода + 0,038% трифторуксусная кислота; растворителя В: ацетонитрил + 0,02% трифторуксусная кислота.
Градиент:
Градиент - Время поток мл/мин %А %В
Обнаружение - УФ (220 нм). Способ MS ионизации - ESI+.
Способ LC-MS 9: SHIMADZU 20A HPLC с обращенно-фазовой С18-колонкой (30x2,1 мм Xtimate TM С18, размер частиц 3 мкм), элюирование с помощью растворителя А: вода + 0,038% трифторуксусная кислота; растворителя В: ацетонитрил + 0,02% трифторуксусная кислота.
Градиент:
Градиент - Время поток мл/мин %А %В
0,00 0,90
1,2 1,2 100 40
1,5 1,2 40 60
2,0 1,2 100 0
Обнаружение - УФ (220 нм). Способ MS ионизации - ESI+.
Способ LC-MS 10: SHIMADZU 20A HPLC с обращенно-фазовой С18-колонкой (30x2,1 мм Xtimate
TM С18, размер частиц 3 мкм), элюирование с помощью растворителя А: вода + 0,038% трифторуксусная кислота; растворителя В: ацетонитрил + 0,02% трифторуксусная кислота. Градиент:
0,8 40 60
0,8 100 0
Обнаружение - УФ (220 нм). Способ MS ионизации - ESI+.
Способ LC-MS 11: Agilent 1200 HPLC с Xtimate C18 колонкой (3 мкм, 30x2,1 мм), элюирование с помощью А: вода + 0,038% трифторуксусная кислота; В: ацетонитрил + 0,02% трифторуксусная кислота.
0,90 1,50
20 90 90
1,2
1,2
1,2
%В 10
80 10 10
2,00
Обнаружение - MS, УФ (PDA детектор).
Способ MS ионизации - электроспрей (положительный ион).
Способ LC-MS 12: Agilent 1200 HPLC с Xtimate C18 колонкой (3 мкм, 30x2,1 мм), элюирование с помощью А: вода + 0,038% трифторуксусная кислота; В: ацетонитрил + 0,02% трифторуксусная кислота. Градиент:
Градиент - Время поток мл/мин %А %В
0,00 1,2 100 0
0,90 1,50 2,00
1,2 1,2 1,2 40
100
100
Обнаружение - MS, УФ (PDA детектор).
Способ MS ионизации - электроспрей (положительный ион).
100
100
100
Способ LC-MS 13: Agilent 1200 HPLC с Xtimate C18 колонкой (3 мкм, 30x2,1 мм), элюирование с помощью А: вода + 0,038% трифторуксусная кислота; В: ацетонитрил + 0,02% трифторуксусная кислота. Градиент:
Градиент - Время поток мл/мин
0,00 0,8
1,35 0,8
2,25 0,8
3,00 0,8 Обнаружение - MS, УФ (PDA детектор).
Способ MS ионизации - электроспрей (положительный ион).
Способ LC-MS 14: SHIMADZU 20A HPLC с обращенно-фазовой С18-колонкой (50x2,0 мм Shim-pack XR-ODS, размер частиц 1,6 мкм), элюирование с помощью растворителя А: вода + 0,05% трифторуксусная кислота; растворителя В: ацетонитрил + 0,05% трифторуксусная кислота. Градиент:
поток мл/мин
Обнаружение - УФ (254 нм). Способ MS ионизации - ESI+.
Способ LC-MS 15: SHIMADZU 20A HPLC с обращенно-фазовой С18-колонкой (50x3,0 мм Shim-pack XR-ODS, размер частиц 1,6 мкм), элюирование с помощью растворителя А: вода + 0,05% трифторуксусная кислота; растворителя В: ацетонитрил + 0,05% трифторуксусная кислота. Градиент:
Градиент - Время поток мл/мин . %В
0,01 3,00 3,80 3,90
Обнаружение - УФ (254 нм).
Способ MS ионизации - ESI+.
Способ LC-MS 16: SHIMADZU 20A HPLC с обращенно-фазовой С18-колонкой (50x3,0 мм Shim-pack XR-ODS, размер частиц 2,2 мкм), элюирование с помощью растворителя А: вода + 0,05% трифторуксусная кислота; растворителя В: ацетонитрил + 0,05% трифторуксусная кислота. Градиент:
Градиент - Время поток мл/мин , %В
5,20 5,30
Обнаружение - УФ (254 нм). Способ MS ионизации - ESI+.
Способ LC-MS 17: SHIMADZU 20A HPLC с обращенно-фазовой С18-колонкой (50x3,0 мм Shim-pack XR-ODS, размер частиц 2,2 мкм), элюирование с помощью растворителя А: вода + 0,05% трифторуксусная кислота; растворителя В: ацетонитрил + 0,05% трифторуксусная кислота. Градиент:
Градиент - Время поток мл/мин ,%А %В
Обнаружение - УФ (254 нм). Способ MS ионизации - ESI+.
Способ LC-MS 18: SHIMADZU LCMS-2020 HPLC колонкой (150x4,6 мм Venusil XBP Silica,, размер частиц 5,0 мкм), элюирование с помощью растворителя А: гексан; растворителя В: этанол. Градиент:
Градиент - Время поток мл/мин ,%А %В
12,0
Обнаружение - УФ (254 нм). Способ MS ионизации - ESI+.
Способ LC-MS 19: SHIMADZU 20A HPLC с обращенно-фазовой С18-колонкой (50x3,0 мм Xtimate TM C18, размер частиц 2,2 мкм), элюирование с помощью растворителя А: вода + 0,05% трифторуксусная кислота; растворителя В: ацетонитрил + 0,05% трифторуксусная кислота.
Градиент:
Градиент - Время поток мл/мин %А %В
0,00 1,0 95 5
2,00 3,10
3,30
Обнаружение - УФ (254 нм).
Способ MS ионизации - электроспрей (положительный ион)..
Способ LC-MS 20: SHIMADZU 20A HPLC с обращенно-фазовой С18-колонкой (50x3,0 мм Xtimate TM C18, размер частиц 2,2 мкм), элюирование с помощью растворителя А: вода + 0,05% трифторуксусная кислота; растворителя В: ацетонитрил + 0,05% трифторуксусная кислота.
Обнаружение - УФ (220 и 254 нм).
Способ MS ионизации - электроспрей (положительный ион).
Способ LC-MS 21: SHIMADZU 20A HPLC с обращенно-фазовой С18-колонкой (50x3 мм Xtimate TM С18, размер частиц 2,2 мкм), элюирование с помощью растворителя А: вода + 0,05% трифторуксусная кислота; растворителя В: ацетонитрил + 0,05% трифторуксусная кислота.
Градиент:
100 100
Градиент - Время
поток мл/мин
0,00
1,0
2,00
1,0
3,20
1,0
3,30
1,0
Обнаружение - УФ (220 и 254 нм).
Способ MS ионизации - электроспрей (положительный ион).
Способ LC-MS 22: SHIMADZU 20A HPLC с обращенно-фазовой С18-колонкой (50x3 мм Xtimate
TM С18, размер частиц 2,2 мкм), элюирование с помощью растворителя А: вода + 0,05% муравьиная кислота; растворителя В: ацетонитрил + 0,05% муравьиная кислота. Градиент:
Градиент - Время
поток мл/мин
0,00
1,0
1,20
1,0
100
2,20
1,0
100
2,30
1,0
Обнаружение - УФ (220 и 254 нм).
Способ MS ионизации - электроспрей (положительный ион).
Способ LC-MS 23: SHIMADZU 20A HPLC с обращенно-фазовой С18-колонкой (50x3 мм Xtimate
TM -С18, размер частиц 2,2 мкм), элюирование с помощью растворителя А: вода + 0,1% муравьиная кислота; растворителя В: ацетонитрил + 0,05% муравьиная кислота. Градиент:
Градиент - Время
поток мл/мин
0,00
1,0
2,00
1,0
100
3,10
1,0
100
3,20
1,0
Обнаружение - УФ (220 и 254 нм).
Способ MS ионизации - электроспрей (положительный ион).
Способ LC-MS 24: SHIMADZU 20A HPLC с обращенно-фазовой С18-колонкой (50x3 мм Xtimate
TM-C18, размер частиц 2,2 мкм), элюирование с помощью растворителя А: вода + 0,04% аммония гидро-ксид; растворителя В: ацетонитрил. Градиент:
Способ LC-MS 25: SHIMADZU 20A HPLC с обращенно-фазовой С18-колонкой (30x2,1 мм Xtimate TM -С18, размер частиц 3 мкм), элюирование с помощью растворителя А: вода + 0,05% трифторуксусная кислота; растворителя В: ацетонитрил + 0,05% трифторуксусная кислота.
Градиент:
Градиент - Время
поток мл/мин
0,00
1,0
1,10
1,0
100
1,60
1,0
100
1,70
1,0
Обнаружение - УФ (220 и 254 нм).
Способ MS ионизации - электроспрей (положительный ион).
Способ LC-MS 26: SHIMADZU 20A HPLC с обращенно-фазовой С18-колонкой (50x3,0 мм Xtimate TM С18, размер частиц 2,6 мкм), элюирование с помощью растворителя А: вода/0,1% муравьиная кислота; растворителя В: ацетонитрил/0,1% муравьиная кислота.
Градиент:
Градиент - Время
поток мл/мин
0,00
1,5
2,00
1,5
100
2,70
1,5
100
2,8
1,5
Обнаружение - УФ (220 и 254 нм).
Способ MS ионизации - электроспрей (положительный ион).
Способ LC-MS 27: SHIMADZU 20A HPLC с обращенно-фазовой С18-колонкой (50x2,1 мм Xtimate TM С18, размер частиц 2,7 мкм), элюирование с помощью растворителя А: вода/0,05% муравьиная кислота; растворителя В: ацетонитрил /0,1% муравьиная кислота.
поток мл/мин
1,0
1,0
1,0
1,0
Градиент:
Градиент - Время 0,00 2,00 2,70 2,8
Обнаружение - УФ (220 и 254 нм).
Способ MS ионизации - электроспрей (положительный ион).
Способ LC-MS 28: SHIMADZU 20A HPLC с обращенно-фазовой С18-колонкой (50x3,0 мм Xtimate TM С18, размер частиц 2,5 мкм), элюирование с помощью растворителя А: вода/5 мМ NH4HCO3; растворителя В: ацетонитрил.
Градиент:
Градиент - Время
поток мл/мин
0,00
1,5
2,10
1,5
2,70
1,5
3,0
1,5
Обнаружение - УФ (220 и 254 нм).
Способ MS ионизации - электроспрей (положительный ион).
Способ LC-MS 29: SHIMADZU LCMS-2020 с обращенно-фазовой С18-колонкой (50x3,0 мм, Shim-pack XR-ODS, размер частиц 2,5 мкм), элюирование с помощью растворителя А: вода/0,05% TFA3; растворителя В: ацетонитрил/0,05% TFA. Градиент:
поток мл/мин
Обнаружение - УФ (220 и 254 нм).
Способ MS ионизации - электроспрей (положительный ион).
Способ LC-MS 30: SHIMADZU LCMS-2020 с обращенно-фазовой С18-колонкой (50x2,1 мм, Shi-seido CAPCELL CORE C18, размер частиц 2,7 мкм), элюирование с помощью растворителя А: вода/0,05% TFA3; растворителя В: ацетонитрил/0,05% TFA.
Градиент:
Градиент - Время
поток мл/мин
0,00
1,0
2,0
1,0
2,75
1,0
2,80
1,0
Обнаружение - УФ (220 и 254 нм).
Способ MS ионизации - электроспрей (положительный ион).
Способ LC-MS 31: SHIMADZU LCMS-2020 с обращенно-фазовой С18-колонкой (50x2,1 мм, Waters ВЕН С18, размер частиц 1,7 мкм), элюирование с помощью растворителя А: вода/0,1% TFA3; растворителя В: ацетонитрил/0,1% TFA.
Градиент:
Градиент - Время
поток мл/мин
0,00
0,7
3,50
0,7
4,60
0,7
4,70
0,7
Обнаружение - УФ (220 и 254 нм).
Способ MS ионизации - электроспрей (положительный ион).
Способ LC-MS 32: SHIMADZU LCMS-2020 с обращенно-фазовой С18-колонкой (50x3,0 мм, Gemini-NX 3 мкм C18 110А, размер частиц 3,0 мкм), элюирование с помощью растворителя А: вода/6,5 мМ NH4HCO3pH10; растворителя В: ацетонитрил.
Градиент:
Градиент - Время
поток мл/мин
0,00
1,2
0,50
1,2
2,20
1,2
3,00
1,2
3,20
1,2
Обнаружение - УФ (220 и 254 нм).
Способ MS ионизации - электроспрей (положительный ион).
Способ LC-MS 33: SHIMADZU LCMS-2020 с обращенно-фазовой С18-колонкой (50x2,1 мм, Waters ВЕН С18, размер частиц 1,7 мкм), элюирование с помощью растворителя А: вода/0,05% TFA3; растворителя В: ацетонитрил/0,05% TFA.
Градиент:
Градиент - Время
поток мл/мин
0,00
0,7
2,00
0,7
2,60
0,7
2,70
0,7
Обнаружение - УФ (220 и 254 нм).
Способ MS ионизации - электроспрей (положительный ион).
Способ LC-MS 34: SHIMADZU LCMS-2020 с обращенно-фазовой С18-колонкой (50x2,1 мм, Waters ВЕН С18, размер частиц 1,7 мкм), элюирование с помощью растворителя А: вода/0,05% TFA3; растворителя В: ацетонитрил/0,05% TFA.
Обнаружение - УФ (220 и 254 нм).
Способ MS ионизации - электроспрей (положительный ион).
Способ LC-MS 35: SHIMADZU LCMS-2020 с обращенно-фазовой С18-колонкой (50x3,0 мм, Shim-pack XR-ODS, размер частиц 2,2 мкм), элюирование с помощью растворителя А: вода/0,05% TFA3; растворителя В: ацетонитрил/0,05% TFA.
Градиент:
Градиент - Время
поток мл/мин
0,00
1,0
3,20
1,0
3,80
1,0
100
4,70
1,0
100
4,80
1,0
Обнаружение - УФ (220 и 254 нм).
Способ MS ионизации - электроспрей (положительный ион).
Способ LC-MS 36: SHIMADZU 20A HPLC с обращенно-фазовой С18-колонкой (50x3,0 мм, Gemini-NX 3 мкм C18 110А, размер частиц 3,0 мкм), элюирование с помощью растворителя А: вода/5 мМ NH4HCO3; растворителя В: ацетонитрил.
Градиент:
Градиент - Время
поток мл/мин
0,00
1,2
4,00
1,2
5,20
1,2
5,30
1,2
Обнаружение - УФ (220 и 254 нм).
Способ MS ионизации - электроспрей (положительный ион). Способы LC/MS 37: Agilent 10-мин LCMS-способ:
Эксперименты проводили на Agilent 1100 HPLC, соединенном с масс-спектрометром Agilent MSD с использованием ESI в качестве источника ионизации. LC-разделение проводили с использованием колонки PhenomenexXB-C18, 1,7 мкм, 50x2,1 мм со скоростью потока 0,4 мл/мин. Растворитель А представляет собой воду с 0,1% FA, а растворитель В представляет собой ацетонитрил с 0,1% FA. Градиент состоял из 2-98% растворителя В в течение 7 мин и удержания 97% В в течение 1,5 мин после уравновешивания в течение 1,5 мин. Температура LC-колонки составляла 40°C. УФ-абсорбцию измеряли при 220 и 254 нм и ко всем экспериментам применяли полное масс-спектральное сканирование.
Способы LC/MS 38: Waters 10-мин LCMS-способ:
Эксперименты проводили на Waters Acquity UPLC с масс-спектрометром Waters LCT Premier XE с использованием ESI в качестве источника ионизации. LC-разделение проводили с использованием колонки Acquity UPLC ВЕН С18, 1,7 мкм, 2,1x50 мм и скоростью потока 0,6 мл/мин. Растворитель А представляет собой воду с 0,05% TFA, а растворитель В представляет собой ацетонитрил с 0,05% TFA. Градиент состоял из 2-98% растворителя В в течение 7 мин и сохранял 98% В в течение 1,5 мин после уравновешивания в течение 1,5 мин. Температура LC-колонки составляла 40°C. УФ-поглощение получали при 220 и 254 нм и ко всем экспериментам применяли полное масс-спектральное сканирование.
Способы LC/MS 39: Shimadzu 5-мин LCMS способ:
Эксперименты проводили на Shimadzu LC с насосом для растворителя LC-30AD, УФ-детектором SPD-M30A и 2020 MS с помощью как ESI, так и APCI в качестве источников ионизации. LC-разделение проводили с использованием колонки Waters UPLC ВЕН С18, 1,7 мм, 2,1 x50 мм и со скоростью потока 0,7 мл/мин. Растворитель А представляет собой воду с 0,1% FA, а растворитель В представляет собой ацетонитрил с 0,1% FA. Градиент состоял из 2-98% растворителя В в течение 4,5 мин и сохранял 98% В в течение 0,5 мин после уравновешивания в течение 0,5 мин. Температура LC-колонки составляла 40°C. УФ-поглощение получали при 254 нм и ко всем экспериментам применяли полное масс-спектральное сканирование.
Условия для препаративной автоматической очистки по массе.
Способ MDAP 1: система очистки Agilent 1260 infinity, одинарная квадрупольная LC/MS серии Agilent 6100. XSEELECT CSH Prep C18 5 мкм OBD, 30x150 мм, RT. Элюирование с помощью растворителя А: 0,1% водная муравьиная кислота; растворителя В: 0,1% муравьиная кислота в ацетонитриле 60 мл/мин. 10-95%, 22 мин, центрировано вокруг конкретно сфокусированного градиента. Введение 2060 мг/мл раствора в DMSO (+ возможно, муравьиная кислота и вода).
Способ MDAP 2: система очистки Agilent 1260 infinity. Одинарная квадрупольная LC/MS серии Agilent 6100. XBridge Prep C18 5 мкм OBD, 30x150 мм, RT. Элюирование с помощью растворителя А: 0,1% водный аммиак; растворителя В: 0,1% аммиак в ацетонитриле 60 мл/мин. 10%-95%, 22 мин, центрировано вокруг конкретно сфокусированного градиента. Введение раствора 20-60 мг/мл в DMSO (+ возможно, муравьиная кислота и вода) Сокращения
CDCI3 DCM DIPEA DMAP DMF DMSO DMSO-d6 EtOAc EtOH HOAc
HATU
HCl IMS
MDAP MeOH мг мл
SCX-2
THF
TFA
CH3OD дейтерированный метанол
дейтерированный хлороформ
дихлорметан
диизопропилэтиламин
4-диметиламинопиридин
диметилформамид
диметилсульфоксид
дейтерированный диметилсульфоксид
этилацетат
этанол
уксусная кислота грамм
(0-(7-азабензотриазол-1-ил)-М,Ы,Г\Г,Г\Г-тетраметилурония гексафторфосфат) соляная кислота
промышленный денатурированный спирт литр
автоматическая очистка по массе
метанол
миллиграмм
миллилитр
сильный катионный обмен тетрагидрофуран трифторуксусная кислота
Пример А.
Пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты [3-(5-хлор-2-дифторметоксифенил)-Ш-пиразол-4-ил]амид.
К раствору 2-бром-4-хлорфенола (4,98 г, 24,0 ммоль) в DMF (25 мл) добавляли натрия хлордифторацетат (8,42 г, 55,2 ммоль), цезия карбонат (10,97 г, 33,67 ммоль) и воду (2,5 мл). Реакционную смесь встряхивали при 100°C в течение 16 ч. Реакционную смесь разделяли между этилацетатом и водой, органическую часть промывали насыщенным солевым раствором, сушили (MgSO4) и выпаривали. Неочищенный продукт очищали путем флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя с помощью 0-20%
EtOAc в гептанах, образуя 2-бром-4-хлор-1-(дифторметокси)бензол в виде прозрачного бесцветного масла (2,98 г, 48%).
LCMS (ESI) нет m/z сигнала;
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 (ppm): 7,90 (d, 1H), 7,54 (dd, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,28 (t, 1H).
К раствору 4-нитро-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-Ш-пиразола (получение описано в WO 2011/003065) (46,5 г, 191 ммоль) в DMA (350 мл) добавляли 2-бром-4-хлор-1-дифторметоксибензол (64,0 г, 248 ммоль), палладия(П) ацетат (2,15 г, 9,6 ммоль), ди(адамантил)-н-бутилфосфин (5,0 г, 13,4 ммоль), калия карбонат (79,2 г, 573 ммоль) и триметилуксусную кислоту (5,27 г, 51,6 ммоль). Смесь дегазировали с помощью азота в течение 10 мин и затем нагревали при 130°C в течение 8 ч. Реакционную смесь остужали до комнатной температуры, разводили этилацетатом и промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили (MgSO4), фильтровали и выпаривали. Полученный неочищенный материал очищали путем флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя с помощью 0-10% EtOAc в цик-логексане, получая 5-(5-хлор-2-дифторметоксифенил)-4-нитро-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1H-пиразол (62,4 г, 78%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 (ppm): 8,24 (s, 1H), 7,52-7,53 (m, 2H), 6,39 (t, 1H), 5,29-5,30 (m, 2H), 3,63-3,64 (m, 2Н), 0,90 (s, 9H).
К раствору 5-(5-хлор-2-дифторметоксифенил)-4-нитро-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1H-пиразола (62 г, 148 ммоль) в этаноле (600 мл) добавляли воду (200 мл), аммония хлорид (32 г, 590 ммоль) и порошок железа (41 г, 740 ммоль). Смесь нагревали до 80°C в течение 2 ч, затем остужали до комнатной температуры. Твердый осадок удаляли путем фильтрации через Celite(r). Фильтрат выпаривали при пониженном давлении, разводили водой и экстрагировали дважды с помощью DCM. Объединенные органические экстракты промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили (MgSO4) и выпаривали, получая темное масло. Масло очищали путем флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя с помощью 0-25% EtOAc в DCM. Соответствующие фракции собирали и растворитель удаляли in vacuo, получая 5-(5-хлор-2-дифторметоксифенил)-1-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-1H-пиразол-4-иламин в виде коричневого масла (30,8 г, 54%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 (ppm): 7,56 (d, 1H), 7,44 (dd, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,30-7,25 (m, 1H), 6,37 (t, 1H), 5,29 (s, 2H), 3,56 (t, 2H), 0,88 (dd, 2H), 0,00 (s, 9H).
Раствор 5-(5-хлор-2-дифторметоксифенил)-1-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-1H-пиразол-4-иламина (60,0 г, 154 ммоль) в THF (100 мл) добавляли по каплям в течение 30 мин в охлажденную льдом/водой смесь пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбонилхлорида (27,8 г, 153 ммоль) и DIPEA (49,5 г, 383 ммоль) в THF (300 мл). По завершении добавления смесь оставляли встряхиваться при комнатной температуре в течение 1 ч. Растворитель выпаривали и осадок разводили 0,5н. водной HCl и экстрагировали с помощью этилацетата. Объединенный органический экстракт пропускали через Celite(r) для удаления твердого осадка и фильтрат промывали 1 М водным K2CO3, водой и насыщенным солевым раствором, сушили (Na2SO4) и выпаривали, образуя красное твердое вещество. Твердое вещество растирали с 10% диэтиловым эфиром в циклогексане. Твердое вещество собирали путем фильтрации, промывали 1: 1 диэтиловым эфиром в циклогексане и оставляли для высыхания на воздухе, получая пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты [5-(5-хлор-2-дифторметоксифенил)-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-Ш-пиразол-4-ил]амид в виде твердого вещества белого цвета с желтоватым оттенком (59,2 г, 73%).
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) 5 (ppm): 9,61 (s, 1H), 8,77-8,78 (m, 1H), 8,51 (dd, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,52 (dd, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,01 (dd, 1H), 6,42 (t, 1H), 5,39-5,41 (m, 2H), 3,60-3,64 (m, 2H), 0,87-0,89 (m, 2H), 0,09 (s, 9H).
Суспензию пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты [5-(5-хлор-2-дифторметоксифенил)-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-Ш-пиразол-4-ил]амида (59,0 г, 110 ммоль) в метаноле (420 мл) обрабатывали 6н. HCl (80 мл) и смесь нагревали при 60°C в течение 4 ч. Растворитель выпаривали и осадок растирали с водой. Твердое вещество собирали путем фильтрации, промывали водой и оставляли для высыхания на воздухе. Твердое вещество растирали с минимальным объемом ацетонитрила, собирали путем фильтрации, промывали диэтиловым эфиром и сушили при 60°C под высоким вакуумом, получая названное соединение в виде желтого твердого вещества (42,9 г, 96%).
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 (ppm): 9,71 (s, 1H), 9,34 (dd, 1H), 8,68-8,69 (m, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,62 (dd, 2H), 7,43-7,46 (m, 1H), 7,29 (dd, 1H), 7,23 (d, 1H).
трет-Бутил-(3-((3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1H-пиразол-4-ил)карбамоил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)карбамат.
К раствору соединения 2-трет-бутоксикарбониламинопиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты (2,78 г, 0,01 моль) в DMF (40 мл) добавляли DIPEA (3,9 г, 0,03 моль), HATU (3,8 г, 0,01 моль) и 5-(5-хлор-2-дифторметоксифенил)-Ш-пиразол-4-иламин (2,6 г, 0,01 ммоль) и реакционную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь переливали в воду и осадок собирали, образуя целевое соединение в виде твердого вещества (4 г, 77%).
LCMS (способ 7) [M+Na]+ = 541,9, RT = 1,20 мин.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 (ppm): 13,13 (s, 1H), 9,58 (s, 2H), 9,2 (dd, 1H, J=7,2, 1,6 Гц), 8,58 (d, 1H, J=2 Гц), 8,27 (s, 1H), 7,60 (m, 2H), 7,23-7,04 (m, 3H), 1,48 (s, 9H). Пример С.
{3-(5-Хлор-2-дифторметоксифенил)-4-[(пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбонил)амино]пиразол-1-ил}уксусная кислота.
Раствор пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты [3-(5-хлор-2-дифторметоксифенил)-Ш-пиразол-4-ил]амида (42,0 г, 104 ммоль) в DMF (400 мл) обрабатывали цезия карбонатом (37,2 г, 114 ммоль) и трет-бутилбромацетатом (22,3 г, 114 ммоль) и оставляли встряхиваться при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь разводили водой и экстрагировали дважды с помощью этилацетата. Объединенный органический экстракт промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили (Na2SO4), фильтровали и выпаривали, получая оранжевое твердое вещество. Полученное твердое вещество растирали с диэтиловым эфиром, затем повторно кристаллизовали из ацетона, получая белое твердое вещество (33,2 г, 62%). Маточные жидкости объединяли и выпаривали, получая оранжевое масло. Остаточное масло очищали путем флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя с помощью 050% EtOAc в DCM. Соответствующие фракции объединяли и выпаривали, получая белое твердое вещество (12,3 г, 23%). Объединенный выход {3-(5-хлор-2-дифторметоксифенил)-4-[(пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбонил)амино]пиразол-1-ил}уксусной кислоты трет-бутилового эфира (45,2 г, 85%).
LCMS (способ 3) [M+H]+ = 519,1, RT = 3,72 мин.
1H ЯМР (400 МГц, CDQ3) 5 (ppm): 9,86 (s, 1H), 8,75-8,76 (m, 2H), 8,56 (dd, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,42 (dd, 1H), 6,99 (dd, 1H), 6,47 (t, 1H), 4,86 (s, 2H), 1,49 (s, 9H).
К раствору {3-(5-хлор-2-дифторметоксифенил)-4-[(пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбонил)амино]-пиразол-1-ил}уксусной кислоты трет-бутилового эфира (45,0 г, 86,7 ммоль) в дихлорметане (350 мл) добавляли TFA (100 мл) и смесь оставляли встряхиваться при комнатной температуре в течение 18 ч. Растворитель выпаривали и полученный осадок растирали с диэтиловым эфиром. Полученное твердое вещество собирали путем фильтрации, промывали диэтиловым эфиром и оставляли для высыхания на воздухе, получая названное соединение в виде белого твердого вещества (40,0 г, 99%).
LCMS (способ 3) [M+H]+ = 463,1, RT = 2,89 мин.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 (ppm): 9,86 (s, 1H), 8,78 (dd, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,56 (dd, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,42 (dd, 1H), 7,30 (s, 1H), 6,99 (dd, 1H), 6,47 (t, 1H), 4,86 (s, 2H), 1,49 (s, 9H).
[4-[(2-Аминопиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбонил)амино]-3-(5-хлор-2-дифторметоксифенил)-пиразол-1-ил]уксусная кислота Раствор трет-бутил-(3-((3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-Ш-пиразол-4-ил)карбамоил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)карбамата (1,0 г, 1,92 ммоль) в DMF (10 мл) обрабатывали цезия карбонатом (0,69 г, 2,12 ммоль) и трет-бутилбромацетатом (0,43 г, 2,12 ммоль) и оставляли встряхиваться при комнатной температуре в течение 2,5 ч. Реакционную смесь разводили водой и полученный осадок собирали путем фильтрации. Полученное твердое вещество очищали путем флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя с помощью 0-70% EtOAc в циклогексане. Соответствующие фракции объединяли и выпаривали, получая [4-[(2-трет-бутоксикарбониламинопиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбонил)амино]-3-(5-хлор-2-дифторметоксифенил)пиразол-1-ил]уксусной кислоты трет-бутиловый эфир в виде белого твердого вещества (0,91 г, 74%).
LCMS (способ 3) [M+H]+ = 633,9, RT = 4,46 мин.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 (ppm): 9,78 (s, 1H), 9,70 (s, 1H), 8,76 (dd, 1H, J=1,8, 6,8 Гц), 8,47 (dd, 1H, J=1,8, 4,3 Гц), 8,34 (s, 1H), 7,69 (d, 1H, J=2,5 Гц), 7,41 (dd, 1H, J=2,7, 8,7 Гц), 7,28 (d, 1H, J=8,8 Гц), 6,92 (dd, 1H, J=4,4, 6,9 Гц), 6,47 (t, 1H, J=74,0 Гц), 4,85 (s, 2H), 1,56 (s, 9H), 1,49 (s, 9H).
К раствору [4-[(2-трет-бутоксикарбониламинопиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбонил)амино]-3-(5-хлор-2-дифторметоксифенил)пиразол-1-ил]уксусной кислоты трет-бутилового эфира (0,91 г, 1,43 ммоль) в дихлорметане (7 мл) добавляли TFA (15 мл) и смесь оставляли встряхиваться при комнатной температуре в течение 6 ч. Растворитель выпаривали и полученный осадок азеотропировали с помощью дихлор-метана/метанола, получая названное соединение в виде бледно-желтого твердого вещества (0,66 г, 97%).
LCMS (способ 3) [M+H]+ = 477,8, RT = 2,95 мин.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 (ppm): 13,15 (br s, 1H), 9,56 (s, 1H), 8,93 (dd, 1H, J=1,5, 6,8 Гц), 8,378,34 (m, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,63 (dd, 1H, J=2,8, 8,8 Гц), 7,56 (d, 1H, J=2,8 Гц), 7,46 (d, 1H, J=8,9 Гц), 7,26 (t, 1H, J=73,4 Гц), 7,00 (dd, 1H, J=4,5, 6,8 Гц), 6,58 (br s, 2H), 5,05 (s, 2H).
Пример E.
Пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты [2-бром-4-(5-хлор-2-дифторметоксифенил)-тиазол-5-ил]амид.
Натрия гидрид (60% дисперсия в минеральном масле, 2,17 г, 54,2 ммоль) добавляли порциями к встряхиваемому раствору 1-(5-хлор-2-метоксифенил)этанона (10,0 г, 54,2 ммоль) в THF (100 мл) при 0°C. Затем смесь встряхивали в течение 10 мин перед добавлением диэтилкарбоната (7,68 г, 65,0 ммоль) и затем в течение еще 1 ч. Смесь согревали до комнатной температуры в течение 2 ч и затем нагревали до 65°C в течение 2 ч. Добавляли диэтиловый эфир, органическое вещество промывали водой и насыщенным солевым раствором, затем выпаривали до сухости. Полученный осадок очищали путем флэш-хроматографии на силикагеле (от 50 до 100% дихлорметана в циклогексане), образуя 3,41 г этил-3-(5-хлор-2-метоксифенил)-3-оксопропаноата.
LCMS (способ 1) [M+H]+ = 257,2, RT = 3,55 мин.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 (ppm): 7,59 (d, 1H), 7,38 (dd, 1H), 6,89 (d, 1H), 4,18 (q, 2H), 3,95 (s, 2H), 3,88 (s, 3Н), 1,24 (t, 3Н).
Бромин (0,70 мл, 13,6 ммоль) добавляли к раствору этил-3-(5-хлор-2-метоксифенил)-3-оксопропаноата (3,39 г, 13,2 ммоль) в диоксане (25 мл) и встряхивали в течение 1 ч. Реакцию переливали в ледяную воду, экстрагировали с помощью этилацетата, органическое вещество промывали водой и насыщенным солевым раствором и выпаривали до сухости, образуя этил-2-бром-3-(5-хлор-2-метоксифенил)-3-оксопропаноат.
LCMS (способ 1) [M+H]+ = 337,2, RT = 3,84 мин.
Смесь этил-2-бром-3-(5-хлор-2-метоксифенил)-3-оксопропаноата (предположительно должно быть 13,2 ммоль) и тиомочевины (1,01 г, 13,3 ммоль) в этаноле (25 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч, затем охлаждали до комнатной температуры в течение 18 ч. Полученное твердое вещество удаляли путем фильтрации и фильтрат выпаривали под вакуумом. DCM добавляли к осадку, органическое вещество промывали натрия гидрокарбонатом (насыщ. водн.), водой и насыщенным солевым раствором и выпаривали до сухости. Осадок растирали (DCM), образуя этил-2-амино-4-(5-хлор-2-метоксифенил)тиазол-5-карбоксилат (1,30 г, 31%) в виде желтого твердого вещества.
LCMS (способ 1) [M+H]+ = 313,2, RT = 3,15 мин.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 (ppm): 7,77 (s, br, 2H), 7,39 (dd, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 4,00 (q, 2H), 3,70 (s, 3H), 1,04 (t, 3H).
Меди бромид (1,07 г, 4,79 ммоль) в ацетонитриле (20 мл) дегазировали с помощью азота и охлаждали до 0°C перед добавлением трет-бутилнитрита (0,80 мл, 6,00 ммоль), затем добавляли суспензию этил-2-амино-4-(5-хлор-2-метоксифенил)тиазол-5-карбоксилата (1,25 г, 3,99 ммоль) в ацетонитриле (20 мл) и встряхивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакцию концентрировали под вакуумом, добавляли этилацетат, органическое вещество промывали натрия гидрокарбонатом (насыщ. водн.) и насыщенным солевым раствором, затем выпаривали до сухости, образуя этил-2-бром-4-(5-хлор-2-метоксифенил)тиазол-5-карбоксилат (1,40 г, 93%).
LCMS (способ 1) [M+H]+ = 378,1, RT = 4,26 мин.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 (ppm): 7,50 (dd, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,14 (d, 1H), 4,16 (q, 2H), 3,73 (s, 3Н), 1,12 (t, 3Н).
Смесь этил-2-бром-4-(5-хлор-2-метоксифенил)тиазол-5-карбоксилата (1,40 г, 3,72 ммоль), калия гидроксида (278 мг) в THF (40 мл) и воды (10 мл) встряхивали в течение 20 ч при температуре окружающей среды. Смесь обрабатывали 1 М водным раствором HCl (примерно 8 мл, 2 экв.), добавляли DCM и органическое вещество отделяли и выпаривали до сухости, образуя 2-бром-4-(5-хлор-2-метоксифенил)тиазол-5-карбоновую кислоту (1,23 г, 95%) в виде желтого твердого вещества.
LCMS (способ 2) [M+H]+ = 350,1, RT = 3,28 мин.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 (ppm): 7,47 (dd, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,13 (d, 1H), 3,73 (s, 3Н).
2-Бром-4-(5-хлор-2-метоксифенил)тиазол-5-карбоновую кислоту (1,22 г, 3,50 ммоль), дифенилфос-форилазид (963 мг, 3,50 ммоль) и триэтиламин (354 мг, 3,50 ммоль) в трет-бутаноле (30 мл) встряхивали при 85°C в течение 4 ч. После охлаждения реакцию разделяли между этилацетатом и водой, органическое вещество отделяли, затем промывали насыщенным солевым раствором и выпаривали до сухости. Полученные осадки очищали путем флэш-хроматографии на силикагеле (от 50 до 100% дихлорметана в циклогексане), образуя трет-бутил-2-бром-4-(5-хлор-2-метоксифенил)тиазол-5-илкарбамат (970 мг, 66%).
LCMS (способ 1) [M+H-tBu]+ = 364,8, RT = 4,61 мин.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 (ppm): 7,43 (dd, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,11 (d, 1H), 3,77 (s, 3H), 1,45 (s,
9H).
TFA (4,0 мл) добавляли к раствору трет-бутил-2-бром-4-(5-хлор-2-метоксифенил)тиазол-5-илкарбамата (360 мг, 0,86 ммоль) в DCM (10 мл) и воде (3 капли). Реакционную смесь встряхивали в течение 1,5 ч при комнатной температуре и затем выпаривали до сухости. Осадок отбирали в DCM и промывали натрия гидрокарбонатом (насыщ. водн.), водой и насыщенным солевым раствором и концентрировали под вакуумом, образуя 2-бром-4-(5-хлор-2-метоксифенил)тиазол-5-амин в виде оранжевого осадка.
LCMS (способ 1) [M+H]+ = 321,3, RT = 3,63 мин.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 (ppm): 7,36 (d, 1H), 7,34-7,32 (m, 1H), 7,10 (d, 1H), 3,83 (s, 3Н).
Используя 2-бром-4-(5-хлор-2-метоксифенил)тиазол-5-амин, получали названное соединение пира-золо[1,5-a]пиримидин-3-карбонилхлорид согласно процедурам синтеза, описанным для пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты [3-(5-хлор-2-дифторметоксифенил)-Ш-пиразол-4-ил]амида с дальнейшей очисткой путем флэш-хроматографии на силикагеле (от 0 до 40% этилацетата в DCM), образуя N-(2-бром-4-(5-хлор-2-метоксифенил)тиазол-5-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид.
LCMS (способ 1) [M+H]+ = 465,8, RT = 4,01 мин.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): 5 10,68 (s, br, 1H), 9,41 (dd, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,76 (dd, 1H), 7,57 (dd, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,37-7,34 (m, 2H), 3,81 (s, 3Н).
К раствору пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты [2-бром-4-(5-хлор-2-метоксифенил)-тиазол-5-ил]амида (4,3 г, 9,3 ммоль) в DCM (90 мл) при -78°C в атмосфере N2 добавляли боронтрибро-мид (1 M в DCM, 45 мл, 45 ммоль) по каплям. Смесь встряхивали при -78°C в течение 1 ч и затем медленно охлаждали до комнатной температуры и встряхивали в течение еще 16 ч. Смесь осторожно переливали в водный раствор натрия гидрокарбоната, встряхивали в течение 15 мин, фильтровали, и твердое вещество собирали и сушили, получая пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты [2-бром-4-(5-хлор-2-гидроксифенил)тиазол-5-ил]амид в виде бежевого твердого вещества (6 г, > 100%).
LCMS (способ 3) [M+H]+ = 450,1, RT = 3,71 мин.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 15,96 (s, 1H), 9,18 (dd, 1H, J=1,6, 6,9 Гц), 8,70 (dd, 1H, J=1,8, 4,0 Гц), 8,59 (s, 1H), 7,80 (d, 1H, J=2,8 Гц), 7,15 (dd, 1H, J=4,0, 7,1 Гц), 7,05 (dd, 1H, J=2,8, 8,6 Гц), 6,77 (d, 1H, J=8,6 Гц).
К раствору пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты [2-бром-4-(5-хлор-2-гидроксифенил)-тиазол-5-ил]амида (1,1 г, 2,4 ммоль) в DMF (20 мл) и воде (2 мл) добавляли цезия карбонат (1,1 г, 3,4 ммоль) и затем натрия хлордифторацетат (839 мг, 5,5 ммоль). Смесь встряхивали при 100°C в течение 16 ч перед дальнейшим добавлением цезия карбоната (2,2 г, 6,8 ммоль) и натрия хлордифторацетата (1,7 г, 11 ммоль) и перемешивание продолжали при 100°C в течение 6 ч. Смесь остужали до комнатной температуры, разделяли между этилацетатом и водой и отделяли фазы. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором. Объединенный водный слой экстрагировали с помощью этилацетата один раз и объединенный органический слой сушили (Na2SO4), фильтровали и выпаривали. Полученный осадок очищали путем флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя с помощью 50% этилацетата в циклогексане, образуя названное соединение в виде желтого твердого вещества (710 мг, 59%).
LCMS (способ 3) [M+H]+ = 500,1, RT = 3,97 мин.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 10,84 (s, 1H), 9,42 (dd, 1H, J=1,6, 6,9 Гц), 8,79 (s, 1H), 8,66 (dd, 1H, J=1,6, 4,3 Гц), 7,76 (d, 1H, J=2,8 Гц), 7,51 (d, 1H, J=8,8 Гц), 7,36 (dd, 1H, J=4,2, 7,0 Гц), 7,22 (t, 1H, J=73,1 Гц).
Пример 1.
Пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты [3-(5-хлор-2-дифторметоксифенил)-1 -пиперидин-4-ил-Ш-пиразол-4-ил]амида гидрохлорид.
Пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты [3-(5-хлор-2-дифторметоксифенил)-Ш-пиразол-4-ил]амид (200 мг, 0,49 ммоль) растворяли в DMF (5 мл), добавляли 4-(толуол-4-сульфонилокси)пиперидин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир (263 мг, 0,74 ммоль) и цезия карбонат (240 мг, 0,74 ммоль) и смесь нагревали при 90°C в течение 2 ч. Смесь остужали до комнатной температуры, разводили водой и экстрагировали с помощью DCM (х3). Объединенный органический экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили (Na2SO4), фильтровали и выпаривали. Полученное желтое масло очищали путем флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя с помощью 02% МеОН в DCM. Соответствующие фракции собирали и выпаривали, получая 4-{3-(5-хлор-2-дифторметоксифенил)-4- [(пиразоло [ 1,5-a]пиримидин-3-карбонил)амино] пиразол-1 -ил} пиперидин-1 -карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир в виде желтого масла. Неочищенный продукт отбирали на следующий этап без дальнейшей очистки.
LCMS (способ 4) [M+Na]+ = 610,0; RT = 4,30 мин.
4-{3-(5-Хлор-2-дифторметоксифенил)-4-[(пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбонил)амино]пиразол-1-ил}пиперидин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир (600 мг, 0,97 ммоль) растворяли в DCM (3 мл) и добавляли tFA (3 мл). Смесь оставляли встряхиваться при комнатной температуре в течение 30 мин. Растворитель выпаривали и осадок растворяли в МеОН и загружали на картридж SCX-2, который был кондиционирован с помощью МеОН. После промывания МеОН продукт элюировали с помощью 2 М аммиака в МеОН. Выпаривание давало стекло, которое очищали путем HPLC (способ 3). Соответствующие фракции объединяли и выпаривали, получая твердое вещество белого цвета с желтоватым оттенком. Твердое вещество растворяли в МеОН и добавляли 1,25 М HCl в метаноле (1 мл). Растворитель выпаривали, азеотропировали три раза метанолом и растирали с этилацетатом, получая названное соединение в виде твердого вещества белого цвета с желтоватым оттенком (144 мг, 28%).
LCMS (способ 5) [M+H]+ = 488,0, RT = 2,93 мин.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 (ppm): 9,76 (s, 1H), 9,35 (dd, 1H, J=1,6, 7,0 Гц), 8,98 (d, 1H, J=9,9 Гц), 8,69 (dd, 1H, J=1,7, 4,3 Гц), 8,67 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 7,65-7,62 (m, 2H), 7,30 (dd, 1H, J=4,2, 7,2 Гц), 7,26 (t, 1H, J=73,6 Гц), 4,66-4,57 (m, 1H), 3,47-3,42 (m, 2H), 3,17-3,03 (m, 2H), 2,32-2,18 (m, 4H).
2-Аминопиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты [3-(5-хлор-2-дифторметоксифенил)-1-пиперидин-4-ил-Ш-пиразол-4-ил]амид.
Названное соединение получали из трет-бутил-(3-((3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-Ш-пиразол-4-ил)карбамоил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)карбамата согласно процедуре, приведенной в примере 1, получая твердое вещество янтарного цвета.
LCMS (способ 3) [M+H]+ = 503,3, RT = 2,32 мин.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 (ppm): 9,55 (s, 1H), 8,93 (dd, 1H, J=1,5, 6,8 Гц), 8,37 (dd, 1H, J=1,5, 4,5 Гц), 8,29 (s, 1H), 7,64-7,58 (m, 2H), 7,44 (d, 1H, J=8,7 Гц), 7,25 (t, 1H, J=73.5 Гц), 7,00 (dd, 1H, J=4,5, 6,7 Гц), 6,57 (s, 2H), 4,33-4,22 (m, 1H), 3,07 (d, 2H, J=12.6 Гц), 2,66-2,57 (m, 2H), 2,06-1,96 (m, 2H), 1,891,75 (m, 2H). Пример 3.
цис-Пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты {3-(5-хлор-2-дифторметоксифенил)1-[2-(5-метилгексагидропирроло[3,4-c]пиррол-2-ил)-2-оксоэтил]-1H-пиразол-4-ил}амид.
Раствор {3-(5-хлор-2-дифторметоксифенил)-4-[(пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбонил)амино]-пиразол-1-ил}уксусной кислоты (20,0 г, 43,2 ммоль) в DMF (150 мл) обрабатывали DIPEA (6,7 г, 5,2 ммоль), цис-2-метилоктагидропирроло[3,4-с]пирролом (6,27 г, 49,7 ммоль) и HATU (1S,9 г, 49,7 ммоль), и смесь оставляли встряхиваться при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь разводили 0,5 М водным раствором K2CO33 и экстрагировали с помощью этилацетата (х2). Объединенный органический экстракт промывали водой (х2) и насыщенным солевым раствором, сушили (Na2SO4) и выпаривали, получая твердое вещество. Полученное твердое вещество очищали путем флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя с помощью 0-10% 2 М NH3/MeOH в DCM. Сбор соответствующих фракций с последующим выпариванием давал названное соединение в виде кремового твердого вещества (17,1 г, 69%).
LCMS (способ 5) [M+H]+ = 570,9, RT = 2,82.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 (ppm): 9,70 (s, 1H), 9,30 (dd, 1H, J=7,0, 1,6 Гц), 8,62 -8,63 (m, 2H), 8,27 (s, 1H), 7,59 (dd, 1H, J=8,8, 2,7 Гц), 7,52 (d, 1H, J=2,7 Гц), 7,42 (d, 1H, J=8,8 Гц), 7,25 (dd, 1H, J=7,0, 4,2 Гц), 7,11 (t, 1H, J=73,3 Гц), 5,07 (d, 2H, J=5,9 Гц), 3,69 (dd, 1H, J=10,8, 8,6 Гц), 3,56 (dd, 1H, J=12,2, 8,8 Гц), 3,36 (dd, 1H, J=10,8, 4,4 Гц), 3,22 (dd, 1H, J=12,3, 4,5 Гц), 2,45-2,46 (m, 3H), 2,37-2,39 (m, 3H), 2,17
(s, 3H).
Пример 4.
цис-Пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты {3-(5-хлор-2-дифторметоксифенил)-1-[2-(гексагидропирроло [3,4-с]пиррол-2-ил)-2-оксоэтил] -1 H-пиразол-4-ил} амид.
{3-(5-Хлор-2-дифторметоксифенил)-4-[(пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбонил)амино]пиразол-1-ил}уксусную кислоту (3,35 г, 7,25 ммоль) растворяли в DMF (30 мл) и добавляли HATU (2,85 г, 9,42 ммоль). Добавляли цис-гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир (2,0 г, 9,42 ммоль) и DIPEA (1,63 мл, 9,42 ммоль) и смесь встряхивали при комнатной температуре в течение 17 ч. Летучие вещества выпаривали и полученный осадок азеотропировали с помощью толуола. Твердое вещество разделяли между водой и DCM и органический слой отделяли, сушили (Na2SO4) и выпаривали. Осадок растворяли в DCM (10 мл) и добавляли tFA (10 мл). Раствор встряхивали при комнатной температуре в течение 4 ч и затем выпаривали. Осадок растворяли в МеОН и загружали на картридж SCX-2, который был кондиционирован с помощью МеОН. После промывания МеОН продукт элюировали с помощью 2 М аммиака в МеОН. Растворитель выпаривали и продукт кристаллизовали из MeOH/Et2O. Нужный продукт получали в виде твердого вещества белого цвета с желтоватым оттенком (3,7 г, 90%).
LCMS (способ 5) [M+H]+ = 556,9, RT = 2,83 мин.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 (ppm): 9,76 (s, 1H), 9,35 (dd, 1H, J=1,6, 7,0 Гц), 9,38-9,22 (m, 2H), 8,69 (dd, 2H, J=1,7, 4,2 Гц), 8,67 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,64 (dd, 1H, J=2,7, 8,8 Гц), 7,56 (d, 1H, J=2,6 Гц), 7,47 (d, 1H, J=8,8 Гц), 7,30 (dd, 2H, J=4,3, 7,0 Гц), 7,27 (t, 1H, J=73,4 Гц), 5,15 (s, 2H), 3,80-3,67 (m, 2H), 3,65-3,53 (m, 2H), 3,49-3,32 (m, 3H), 3,16-2,94 (m, 4H).
Пример 5.
цис-Пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты {3-(5-хлор-2-дифторметоксифенил)-1-[2-(5этил-гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-2-ил)-2-оксоэтил]-1H-пиразол-4-ил}амида гидрохлорид.
К раствору цис-пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты {3-(5-хлор-2-дифторметоксифенил)-1-[2-(гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-2-ил)-2-оксоэтил]-1H-пиразол-4-ил}амида (100 мг, 0,18 ммоль) в ацетонитриле (4 мл) добавляли калия карбонат (37 мг, 0,27 ммоль) и бромэтан (20 мл, 0,27 ммоль). Реакцию нагревали при 50°C в течение 2 ч и затем остужали до комнатной температуры. Смесь наносили непосредственно на картридж SCX-2. Элюирование с помощью 2 М аммиака в МеОН давало нужный продукт. Продукт очищали путем HPLC (способ 1) и чистые фракции объединяли, когда они проходили через картридж SCX-2. Элюирование с помощью 2 М аммиака в МеОН давало свободное основание при выпаривании растворителя. Твердое вещество растворяли в 1,25 М метаноловой HCl, и затем летучие вещества выпаривали. HCl-соль кристаллизовали из MeOH/Et2O и получали в виде белого твердого вещества (32 мг, 40%).
LCMS (способ 5) [M+H]+ = 585,0, RT = 2,88 мин.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 (ppm): 10,44 (d, 1H, J=35,0 Гц), 9,79-9,74 (m, 1H), 9,35 (dd, 1H, J=1,3, 7,0 Гц), 8,69 (dd, 1H, J=1,5, 4,2 Гц), 8,67 (s, 1H), 8,31 (d, 1H, J=3,8 Гц), 7,64 (dd, 1H, J=2,5, 8,8 Гц), 7,57 (d, 1H, J=2,6 Гц), 7,47 (d, 1H, J=8,9 Гц), 7,30 (dd, 1H, J=4,3, 7,0 Гц), 7,27 (t, 1H, J=73,6 Гц), 5,22-5,10 (m, 2H), 3,43 (s, 12H), 3,84-2,77 (m, 12H), 1,29-1,19 (m, 3H). Пример 6.
цис-Пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты {3-(5-хлор-2-дифторметоксифенил)-1-[2-(5-циклопропилметилгексагидропирроло[3,4-c]пиррол-2-ил)-2-оксоэтил]-1H-пиразол-4-ил}амид.
К раствору цис-пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты {3-(5-хлор-2-дифторметоксифенил)-1-[2-(гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-2-ил)-2-оксоэтил]-1H-пиразол-4-ил}амида
(100 мг, 0,18 ммоль) в 2,2,2-трифторэтаноле (3 мл) добавляли циклопропанкарбальдегид (67 мл, 0,90 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 15 мин добавляли натрия бо-рогидрид (21 мг, 0,54 ммоль) и реакцию нагревали при 90°C в течение 2 ч. МеОН добавляли, чтобы погасить реакцию, и смесь загружали на картридж SCX-2, который был кондиционирован с помощью МеОН. После промывания МеОН продукт элюировали с помощью 2 М аммиака в МеОН. Выпаривание давало неочищенный продукт, который очищали путем HPLC (способ 1). Чистые фракции загружали на картридж SCX-2, который был кондиционирован с помощью МеОН. После промывания МеОН продукт элюировали с помощью 2 М аммиака в МеОН. Выпаривание давало названное соединение в виде свободного основания, которое кристаллизовали из MeOH/Et2O и получали в виде желтого твердого вещества (55 мг, 50%).
LCMS (способ 5) [M+H]+ = 611,1, RT = 3,02 мин.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 (ppm): 10,94-10,88 (m, 1H), 9,57-9,55 (m, 1H), 8,95-8,92 (m, 1H), 8,388,35 (m, 1H), 8,29-8,28 (m, 1H), 7,65-7,61 (m, 1H), 7,56-7,54 (m, 1H), 7,47 (d, 1H, J=8,9 Гц), 7,45-7,07 (m, 1H), 7,08 (d, 1H, J=1,9 Гц), 7,02-6,99 (m, 1H), 5,24-5,07 (m, 2H), 3,86-3,52 (m, 5H), 3,52-3,22 (m, 2H), 3,173,11 (m, 1H), 3,07-3,00 (m, 2H), 3,00-2,79 (m, 1H), 1,27 -1,01 (m, 1H), 0,63-0,56 (m, 2H), 0,42-0,34 (m, 2H) (атропоизомеры присутствуют).
Пример 7.
5-Аминопиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты {3-(5-хлор-2-дифторметоксифенил)-1-[2-((3aR,6aS)-5-метил-гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-2-ил)-2-оксоэтил]-1H-пиразол-4-ил}амида гидрохлорид
Смесь 5-хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбонилхлорида (500 мг, 2,3 ммоль) (получен согласно процедуре в Journal of Medicinal Chemistry, 55(22), 10090-10107; 2012) и 5-(5-хлор-2-дифторметоксифенил)-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1H-пиразол-4-иламина (868 мг, 2,3 ммоль) суспендировали в триэтиламине (0,35 мл, 2,5 ммоль) и DCM (10 мл) и смесь оставляли встряхиваться при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разводили дихлорметаном и полученный органический слой промывали насыщенным водным раствором натрия гидрокарбоната и насыщенным солевым раствором, сушили (Na2SO4) и выпаривали, получая масло. Полученное масло очищали путем флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя с помощью 0-2% МеОН в DCM. Сбор соответствующих фракций с последующим выпариванием давал 5-хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты [5-(5-хлор-2-дифторметоксифенил)-1 -(2-триметилсиланил-этоксиметил)-1H-пиразол-4-ил]амид в виде коричневого масла (1,19 г, 91%).
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 (ppm): 9,07 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,67 (d, 1H, J=7,3 Гц), 8,38 (s, 1H), 7,60 (d, 1H, J=2,3 Гц), 7,51 (dd, 1H, J=2,6, 8,8 Гц), 7,38 (d, 1H, J=8,9 Гц), 6,95 (d, 1H, J=7,2 Гц), 6,43 (t, 1H, J=72,8 Гц), 5,41 (d, 1H, J=10,9 Гц), 5,31 (d, 1H, J=11,0 Гц), 3,76-3,49 (m, 2H), 1,27 (s, 1H), 0,94-0,84 (m, 2H),
0,00 (s, 9H).
5-Хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты [5-(5-хлор-2-дифторметоксифенил)-1-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-1H-пиразол-4-ил]амид (756 мг, 1,32 ммоль) растворяли в THF (10 мл) и добавляли концентрированный водный аммиак (10 мл). Смесь нагревали при 50°C в течение 3 ч, затем остужали до температуры окружающей среды. Растворитель выпаривали и осадок азеотропировали метанолом (х2), получая 5-аминопиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты [5-(5-хлор-2-дифторметоксифенил)-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1H-пиразол-4-ил]амид в виде белого твердого вещества (724 мг, 99%).
LCMS (способ 4) [M+H]+ = 549,9, RT = 4,11 мин.
Суспензию 5-аминопиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты [5-(5-хлор-2-дифторметоксифенил)-1-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-1H-пиразол-4-ил]амида (720 мг, 1,31 ммоль) в метаноле (20 мл) обрабатывали концентрированным водным раствором HCl (3 мл) и смесь нагревали при 80°C в течение 1 ч. Растворитель выпаривали и осадок азеотропировали метанолом (х3). Полученное твердое вещество растирали с этил ацетатом, собирали путем фильтрации, промывали этилацетатом и диэтиловым эфиром и оставляли для высыхания на воздухе. Твердый осадок очищали путем флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя с помощью 0-12% 2 М NH3/MeOH в DCM. Сбор соответствующих фракций с последующим выпариванием давал 5-аминопиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты [3-(5-хлор-2-дифторметоксифенил)-Ш-пиразол-4-ил]амид в виде коричневого твердого вещества
(378 мг, 69%).
LCMS (способ 4) [M+H]+ = 419,9, RT = 2,93.
5-Аминопиразоло[1,5-a]пиримидин-3 -карбоновой кислоты [3-(5-хлор-2-дифторметоксифенил)-1H-пиразол-4-ил]амид превращали в названное соединение согласно процедурам, приведенным в примере С и примере 1, получая белое твердое вещество.
LCMS (способ 5) [M+H]+ = 586,0, RT = 2,58 мин.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 (ppm): 9,76 (s, 1H), 9,35 (dd, 1H, J=1,6, 7,1 Гц), 9,38-9,21 (m, 2H), 8,69 (dd, 1H, J=1,7, 4,3 Гц), 8,67 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,64 (dd, 1H, J=2,7, 8,8 Гц), 7,56 (d, 1H, J=2,6 Гц), 7,48 (d, 1H, J=8,6 Гц), 7,30 (dd, 1H, J=4,3, 6,9 Гц), 7,27 (t, 1H, J=73,3 Гц), 5,15 (s, 2H), 3,93-3,67 (m, 3H), 3,65-3,32 (m, 6H), 3,19-2,94 (m, 4H).
Пример 8.
6-Метилпиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -карбоновой кислоты { 3 -(5-хлор-2-дифторметоксифенил)-1-[2-((3aR,6aS)-5-метил-гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-2-ил)-2-оксоэтил]-1H-пиразол-4-ил}амида гидрохлорид.
Названное соединение получали из коммерчески доступной 6-метилпиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты согласно процедуре, приведенной выше в примере В и примере 1, получая белое твердое вещество.
LCMS (способ 5) [M+H]+ = 585,0, RT = 3,03 мин.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 (ppm): 10,74-10,49 (m, 1H), 9,70 (s, 1H), 9,21 (dd, 1H, J=1,1, 2,0 Гц), 8,60 (d, 1H, J=2,0 Гц), 8,58 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,65 (dd, 1H, J=2,7, 8,8 Гц), 7,55 (d, 1H, J=2,7 Гц), 7,49 (d, 1H, J=8,8 Гц), 7,28 (t, 1H, J=73,3 Гц), 5,19 (d, 1H, J=16,8 Гц), 5,13 (d, 1H, J=16,8 Гц), 3,94-2,88 (m, 10H),
2,82 (s, 3H), 2,39 (s, 3H).
Пример 63.
Пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты [3-(5-хлор-2-дифторметоксифенил)-1-(2-{4-[(2-цианоэтил)метиламино]пиперидин-1 -ил} -2-оксоэтил)-1 H-пиразол-4-ил] амид.
Раствор пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты [3-(5-хлор-2-дифторметоксифенил)-Ш-пиразол-4-ил]амида (32,0 г, 79,1 ммоль) в DMF (400 мл) обрабатывали 2-хлор-1-(1,4-диокса-8-азаспиро[4,5]дек-8-ил)этаноном (20,8 г, 94,9 ммоль) и Cs2CO3 (51,5 г, 158,1 ммоль) и смесь встряхивали при комнатной температуре в течение 19 ч. Реакционную смесь разводили водой (примерно 1,6 л) и полученный осадок собирали путем фильтрации. Твердое вещество промывали водой, сушили при пониженном давлении, получая пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты {3-(5-хлор-2-дифторметоксифенил)-1-[2-(1,4-диокса-8-азаспиро[4,5]дек-8-ил)-2-оксоэтил]-1H-пиразол-4-ил}амид в виде бежевого твердого вещества (33,3 г, 72%).
LCMS (способ 3) [M+H]+ = 588,2, RT = 3,02 мин.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 (ppm): 9,85 (s, 1H), 8,78 (dd, 1H, J=1,6, 6,9 Гц), 8,71 (s, 1H), 8,56 (dd, 1H, J=1,8, 4,0 Гц), 8,42 (s, 1H), 7,69 (d, 1H, J=2,5 Гц), 7,41 (dd, 1H, J=2,7, 8,7 Гц), 7,30-7,26 (m, 1H), 7,00 (dd, 1H, J=4,2, 6,9 Гц), 6,48 (t, 1H, J=74,0 Гц), 5,06 (s, 2H), 4,00-3,95 (m, 4H), 3,74 (dd, 2H, J=5,8, 5,8 Гц), 3,61 (dd, 2H, J=5,8, 5,8 Гц), 1,74 -1,64 (m, 4H).
Суспензию пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты {3-(5-хлор-2-дифторметоксифенил)-1-[2-(1,4-диокса-8-азаспиро[4,5]дек-8-ил)-2-оксоэтил]-1H-пиразол-4-ил}амида (46,7 г, 79,5 ммоль) в ди-оксане (280 мл) охлаждали на ледяной бане перед обработкой концентрированной соляной кислотой (210 мл) с такой скоростью, чтобы поддерживать внутреннюю температуру ниже 22°C. По завершении добавления реакционную смесь оставляли согреваться до комнатной температуры и встряхивали в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждали на ледяной бане, разводили этилацетатом и водой и pH водной фазы подводили до примерно 8 путем порционного добавления твердого Na2CO3. Смесь экстрагировали
с помощью этилацетата (х4), и объединенный органический экстракт сушили (Na2CO3) и выпаривали, получая пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты {3-(5-хлор-2-дифторметоксифенил)-1-[2-оксо-2-(4-оксопиперидин-1-ил)этил]-1H-пиразол-4-ил}амид.диоксан в виде бежевого твердого вещества (48,8 г, 97%).
LCMS (способ 3) [M+H]+ = 544,2, RT = 2,85 мин.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 (ppm): 9,87 (s, 1H), 8,79 (dd, 1H, J=1,8, 7,0 Гц), 8,70 (s, 1H), 8,57 (dd, 1H, J=1,8, 4,0 Гц), 8,47 (s, 1H), 7,67 (d, 1H, J=2,8 Гц), 7,43 (dd, 1H, J=2,7, 8,7 Гц), 7,29 (d, 1H, J=8,8 Гц), 7,01 (dd, 1H, J=4,3, 7,0 Гц), 6,48 (t, 1H, J=74,0 Гц), 5,14 (s, 2H), 3,93 (t, 2H, J=6,2 Гц), 3,85 (t, 2H, J=6,2 Гц), 3,70 (s, 8H), 2,50 (t, 2H, J=6,2 Гц), 2,42 (t, 2H, J=6,1 Гц).
Раствор пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты {3-(5-хлор-2-дифторметоксифенил)-1-[2-оксо-2-(4-оксопиперидин-1-ил)этил]-1H-пиразол-4-ил}амид.диоксана (36 г, 57,0 ммоль) в DCM (500 мл) обрабатывали 3-аминопропионитрилом (5,0 мл, 68,4 ммоль) и уксусной кислотой (50 мл). Смесь охлаждали на ледяной бане перед добавлением натрия триацетоксиборогидрида (1S,1 г, 85,4 ммоль) порциями. Реакционную смесь оставляли согреваться до комнатной температуры и встряхивали в течение 1,5 ч. Смесь разводили метанолом и загружали на прокладку из Isolute(r) SCX-2, которая была кондиционирована с помощью МеОН. После промывания МеОН продукт элюировали с помощью 2 М аммиака в МеОН. Основные фракции объединяли и выпаривали, получая пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты (3-(5-хлор-2-дифторметоксифенил)-1-{2-[4-(2-цианоэтиламино)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1Н-пиразол-4-ил)амид в виде бледно-коричневого твердого вещества (31,1 г, 91%).
LCMS (способ 3) [M+H]+ = 598,2, RT = 2,25 мин.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 (ppm): 9,84 (s, 1H), 8,78 (dd, 1H, J=1,6, 6,9 Гц), 8,69 (s, 1H), 8,58-8,55 (m, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,68 (d, 1H, J=2,5 Гц), 7,41 (dd, 1H, J=2,7, 8,7 Гц), 7,28 (d, 1H, J=8,7 Гц), 7,28 (s, 1H), 7,00 (dd, 1H, J=4,2, 6,9 Гц), 6,50 (t, 1H, J=74,1 Гц), 5,08 (d, 1H, J=15,4 Гц), 5,02 (d, 1H, J=15,5 Гц), 4,37 (d, 1H, J=13,4 Гц), 3,88 (d, 1H, J=13,4 Гц), 3,22-3,12 (m, 1H), 3,02 (t, 1H, J=6,4 Гц), 2,98-2,86 (m, 2H), 2,82-2,72 (m, 1H), 2,52-2,46 (m, 2H), 1,96-1,83 (m, 2H), 1,36-1,20 (m, 2H).
Раствор пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты (3-(5-хлор-2-дифторметоксифенил)-1-{2-[4-(2-цианоэтиламино)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1H-пиразол-4-ил)амида (31,1 г, 52,0 ммоль) в DCM (500 мл) обрабатывали 37% водным раствором формальдегида (21,3 мл, 286,2 ммоль). По завершении добавления реакционную смесь охлаждали на ледяной бане перед добавлением натрия триацетоксиборо-гидрида (44,1 г, 208,2 ммоль) порциями. Реакционную смесь согревали до комнатной температуры и встряхивали в течение 1,5 ч, после чего реакционную смесь фильтровали и фильтрат разводили метанолом. Смесь разводили метанолом и загружали на прокладку Isolute(r) SCX-2, которая была кондиционирована с помощью МеОН. После промывания МеОН продукт элюировали с помощью 2 М аммиака в МеОН. Основные фракции объединяли и выпаривали. Полученный осадок очищали на колонке для флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя с помощью 0-10% 2 М NH3/MeOH в DCM. Соответствующие фракции объединяли и выпаривали. Полученный осадок повторно кристаллизовали из этилацетата, получая названное соединение в виде бледно-коричневого твердое вещество (30,7 г, 96%).
LCMS (способ 5) [M+H]+ = 612,2, RT = 2,84 мин.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 (ppm): 9,75 (s, 1H), 9,34 (dd, 1H, J=7,0, 1,6 Гц), 8,70-8,67 (m, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,63 (dd, 1H, J=8,8, 2,7 Гц), 7,56 (d, 1H, J=2,7 Гц), 7,47 (d, 1H, J=8,8 Гц), 7,29 (dd, 1H, J=7,0, 4,2 Гц), 7,26 (t, 1H, J=73,4 Гц), 5,22-5,24 (m, 2H), 4,38 (d, 1H, J=12,9 Гц), 3,96 (d, 1H, J=13,5 Гц), 3,06 (t, 1H, J=12,7 Гц), 2,62-2,65 (m, 6H), 2,22 (s, 3H), 1,72 (d, 2H, J=11,9 Гц), 1,34-1,40 (m, 2H).
Пример 142.
Пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты [1-[1-(3-ацетиламинопропил)пиперидин-4-ил]-3-(5-хлор-2-дифторметоксифенил)-1Н-пиразол-4-ил]амида гидрохлорид.
Смесь пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты [3-(5-хлор-2-дифторметоксифенил)-1-пиперидин-4-ил-1Н-пиразол-4-ил]амида (100 мг, 0,20 ммоль), (3-бромпропил)карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира (71 мг, 0,3 ммоль), калия карбоната (45 мг, 0,32 ммоль) в DMF (2 мл) нагревали при 60°C в течение 1,5 ч. Реакционную смесь остужали до температуры окружающей среды, разводили
водой и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили (Na2SO4) и выпаривали. Полученный осадок хроматографировали на силикагеле, элюируя с помощью дихлорметана на градиенте 2 М аммиака в метаноле (0-6%), образуя [3-(4-{3-(5-хлор-2-дифторметоксифенил)-4 -[(пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -карбонил)амино] пиразол-1 -ил}пиперидин-1-ил)пропил]карбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир в виде желтого масла (131 мг,
100%).
LCMS (способ 4) [M+H]+ = 675,0, RT = 2,86 мин.
[3-(4-{3-(5-Xлор-2-дифторметоксифенил)-4-[(пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбонил)амино]-пиразол-1-ил}пиперидин-1-ил)пропил]карбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир (129 мг, 0,20 ммоль) растворяли в DCM (2 мл) и добавляли tFA (2 мл). Реакционную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение 1 ч и затем выпаривали досуха. Осадок растворяли в МеОН и загружали на картридж SCX-2, который был кондиционирован с помощью МеОН. После промывания МеОН продукт элюирова-ли с помощью 2 М аммиака в МеОН. Выпаривание основных фракций давало осадок, который растворяли в пиридине (2 мл). Ацетилхлорид (21 мл, 0,30 ммоль) добавляли и раствор оставляли стоять при комнатной температуре в течение 5 дней. Летучие вещества выпаривали и азеотропировали толуолом. Осадок растворяли в МеОН и загружали на картридж SCX-2, который был кондиционирован с помощью МеОН. После промывания МеОН продукт элюировали с помощью 2 М аммиака в МеОН. Выпаривание давало стеклянное твердое вещество, которое очищали путем HPLC (способ 3). Чистый амин растворяли в МеОН и добавляли 1,25 М раствор метаноловой HCl. Летучие вещества выпаривали и твердый продукт растирали с EtOAc/Et2O, образуя названное соединение в виде белого твердого вещества (40 мг, 32%).
LCMS (способ 5) [M+H]+ = 587,0, RT = 2,91 мин.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 (ppm): 9,89 (s, 1Н), 9,76 (s, 1Н), 9,35 (dd, 1Н, J=1,5, 7,0 Гц), 8,69 (dd, 1Н, J=1,6, 4,2 Гц), 8,67 (s, 1Н), 8,39 (s, 1Н), 8,04 (t, 1Н, J=5,8 Гц), 7,67-7,61 (m, 2Н), 7,46 (d, 2Н, J=8,4 Гц), 7,31 (dd, 1Н, J=4,2, 6,9 Гц), 7,26 (t, 1Н, J=73,4 Гц), 4,64-4,54 (m, 1Н), 3,64 (d, 2Н, J=12,2 Гц), 3,21-3,01 (m, 6Н), 2,40 2,29 (m, 4Н), 1,84 (m, 5Н).
Пример 302.
Пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты {3-(5-хлор-2-дифторметоксифенил)-1-[4-(4-диметиламинопиперидин-1 -карбонил)фенил] -1 Н-пиразол-4-ил} амида гидрохлорид.
Раствор 4-йодобензоилхлорида (4,72 г, 17,71 ммоль) в DCM (70 мл) при 0°C обрабатывали диме-тилпиперидин-4-иламином (2,27 г, 17,71 ммоль). Полученную суспензию согревали до комнатной температуры и встряхивали в течение 2,5 ч. Реакционную смесь разводили 1 М водным раствором Na2CO3 и фазы отделяли. Водную фазу экстрагировали дважды с помощью DCM и объединенную органическую фазу сушили (Na2SO4) и выпаривали, получая (4-диметиламинопиперидин-1-ил)-(4-йодофенил)метанон в виде белого твердого вещества (6,2 г, 98%).
LCMS (способ 3) [M+H]+ = 359,2, RT = 1,82 мин.
Сосуд для микроволнового облучения загружали пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты [3-(5-хлор-2-дифторметоксифенил)-1Н-пиразол-4-ил]амидом (100 мг, 0,25 ммоль), (4-диметиламинопиперидин-1-ил)-(4-йодофенил)метаноном (107 мг, 0,30 ммоль), меди(1) йодидом (15 мг, 0,08 ммоль), калия карбонатом (73 мг, 0,53 ммоль), транс-^№-диметил-1,2-циклогександиамином (24 мкл, 0,15 ммоль). Сосуд герметизировали, продувая аргоном перед добавлением толуола (1,0 мл). Реакционную смесь встряхивали при 110°C в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разводили водой и полученный осадок собирали путем фильтрации, промывали с помощью этилацетата и сушили при пониженном давлении. Полученное твердое вещество очищали путем MDAP (способ 1), твердое вещество отбирали в смесь MeOH/DCM и загружали на картридж Isolute(r) SCX-2, который был кондиционирован с помощью МеОН. Картридж промывали MeOH, затем элюиро-вали с помощью 2 М NH3/MeOH. Основные фракции объединяли, выпаривали, и полученное твердое вещество суспендировали в МеОН перед обработкой 1,25 М HCl в МеОН. Суспензию оставляли испаряться, и твердое вещество растирали с этилацетатом, сушили при пониженном давлении, получая названное соединение в виде желтого твердого вещества (67 мг, 40%).
LCMS (способ 5) [M+H]+ = 635,2, RT = 3,27 мин.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 (ppm): 9,88 (s, 1H), 9,38 (dd, 1H, J=7,1, 1,8 Гц), 9,04 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,70 (dd, 1H, J=4,3, 1,7 Гц), 8,04-7,99 (m, 2H), 7,79 (d, 1H, J=2,7 Гц), 7,72 (dd, 1H, J=8,8, 2,6 Гц), 7,637,57 (m, 2H), 7,53 (d, 1H, J=8,8 Гц), 7,33 (dd, 1H, J=7,0, 4,3 Гц), 7,31 (t, 1H, J=73,1 Гц), 4,65 (brs, 1H), 2,98 (s, 2H), 2,67 (s, 6H), 2,14-1,82 (m, 2H), 1,69-1,54 (m, 2H).
Пример 188.
Пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты [4-(5-хлор-2-дифторметоксифенил)-2-(4-диметиламинопиперидин-1-ил)тиазол-5-ил]амид.
Пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты [2-бром-4-(5-хлор-2-дифторметоксифенил)-тиазол-5-ил]амид (100 мг, 0,2 ммоль) и 4-диметиламинопиперидин (128 мг, 1 ммоль) растворяли в DMA (1 мл) и нагревали в микроволновой установке при 160°C в течение 1 ч. Осадок растворяли в МеОН и загружали на картридж SCX-2, который был кондиционирован с помощью МеОН. После промывания МеОН продукт элюировали с помощью 2 М аммиака в МеОН. Полученное желтое стекло очищали путем MDAP (способ 1). Соответствующие фракции объединяли и выпаривали, получая желтое твердое вещество. Осадок растворяли в МеОН и загружали на картридж SCX-2, который был кондиционирован с помощью МеОН. После промывания МеОН продукт элюировали с помощью 2 М аммиака в MeOH, образуя названное соединение в виде желто-оранжевого твердого вещества (43 мг, 39%).
LCMS (способ 5) [M+H]+ = 548,1, RT = 3,20 мин.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 (ppm): 10,23 (s, 1Н), 9,36 (dd, 1Н, J=1,6, 7,0 Гц), 8,68 (s, 1Н), 8,63 (dd, 1Н, J=1,6, 4,2 Гц), 7,66 (d, 1Н, J=2,7 Гц), 7,59 (dd, 1Н, J=2,6, 8,8 Гц), 7,41 (d, 1Н, J=9,0 Гц), 7,31 (dd, 1Н, J=4,2, 6,7 Гц), 7,18 (t, 1Н, J=73,5 Гц), 3,93 (d, 2Н, J=12,7 Гц), 3,02 (dd, 2Н, J=10,3, 12,3 Гц), 3,05-2,95 (m, 1Н), 2,40-2,26 (m, 6Н), 1,92 -1,89 (m, 2Н), 1,58-1,47 (m, 2Н).
Пример 189.
Пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты (4-(5-хлор-2-дифторметоксифенил)-2-{4-[(2-цианоэтил)метиламино] пиперидин-1 -ил} тиазол-5-ил)амид.
Пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты [2-бром-4-(5-хлор-2-дифторметоксифенил)-тиазол-5-ил]амид (820 мг, 1,64 ммоль) и 1,4-диокса-8-азаспиро[4,5]декан (1,05 мл, 8,2 ммоль) растворяли в DMA (10 мл) и нагревали в микроволновой установке при 165°C в течение 1 ч. Реакционную смесь разделяли между этилацетатом и водой и фазы отделяли. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором. Объединенные водные слои экстрагировали с помощью этилацетата один раз и органические слои объединяли, сушили (Na2SO4), фильтровали, и растворитель удаляли. Неочищенный продукт хроматографировали на силикагеле, элюируя с помощью 50-60% этилацетата в циклогексане. Соответствующие фракции объединяли и выпаривали, получая пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты [4-(5-хлор-2-дифторметоксифенил)-2-(1,4-диокса-8-азаспиро[4,5]дек-8-ил)тиазол-5-ил]амид в виде желтого твердого вещества (541 мг, 59%).
LCMS (способ 3) [M+H]+ = 563,3, RT = 3,68 мин.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 (ppm): 10,26 (s, 1Н), 9,37 (dd, 1Н, J=1,6, 6,9 Гц), 8,69 (s, 1Н), 8,64 (dd, 1Н, J=1,5, 4,4 Гц), 7,68 (d, 1Н, J=2,5 Гц), 7,59 (dd, 1Н, J=2,7, 8,7 Гц), 7,42 (d, 1 Н, J=8,5 Гц), 7,31 (dd, 1Н, J=4,3, 7,0 Гц), 7,18 (t, 1Н, J=73,8 Гц), 3,94 (s, 4Н), 3,52 (dd, 4Н, J=5,7, 5,7 Гц), 1,75 (dd, 4Н, J=5,7, 5,7 Гц).
[4-(5-Хлор-2-дифторметоксифенил)-2-(1,4-диокса-8-азаспиро[4,5]дек-8-ил)тиазол-5-ил]амид (536 мг, 0,95 ммоль) растворяли в диоксане (10 мл) и конц. соляной кислоте (10 мл) и встряхивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Смесь охлаждали до 0°C и защелачивали примерно до pH 13 с помощью 50% водного раствора натрия гидроксида, и затем разделяли между этилацетатом и водой, и фазы отделяли. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором. Объединенные водные слои экстрагировали с помощью этилацетата один раз и органические слои объединяли, сушили (Na2SO4), фильтровали и растворитель удаляли, образуя пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты [4-(5-хлор-2-дифторметоксифенил)-2-(4-оксопиперидин-1-ил)тиазол-5-ил]амид в виде желто-оранжевого твердого вещества (465 мг, 94%).
LCMS (способ 3) [M+H]+ = 519,3, RT = 3,39 мин.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 (ppm): 10,30 (s, 1Н), 9,38 (dd, 1Н, J=1,5, 7,1 Гц), 8,70 (s, 1Н), 8,65 (dd, 1Н, J=1,4, 4,3 Гц), 7,70 (d, 1Н, J=2,5 Гц), 7,61 (dd, 1Н, J=2,8, 8,8 Гц), 7,43 (d, 1Н, J=9,2 Гц), 7,32 (dd, 1Н, J=4,2, 7,1 Гц), 7,20 (t, 1Н, J=74,0 Гц), 3,81 (dd, 4Н, J=6,2, 6,2 Гц), 2,54 (d, 4Н, J=6,1 Гц).
Пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты [4-(5-хлор-2-дифторметоксифенил)-2-(4-оксопиперидин-1-ил)тиазол-5-ил]амид (90 мг, 0,17 ммоль) растворяли в DCM (2 мл) и последовательно добавляли ^метил-(3-аланиннитрил (20 мкл, 0,21 ммоль), уксусную кислоту (200 мкл) и цианоборогид-рид на крупнопористой полимерной подложке (166 мг, 0,36 ммоль) и встряхивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Смесь разводили МеОН и загружали на картридж SCX-2, который был кондиционирован с помощью МеОН. После промывания МеОН продукт элюировали с помощью 2 М аммиака в МеОН. Полученное желтое стекло очищали путем MDAP (способ 1). Соответствующие фракции объединяли и выпаривали, получая желтое стекло. Осадок растворяли в МеОН и загружали на картридж SCX-2, который был кондиционирован с помощью МеОН. После промывания МеОН продукт элюирова-ли с помощью 2 М аммиака в MeOH, образуя названное соединение в виде желтого твердого вещества
(46 мг, 46%).
LCMS (способ 5) [M+H]+ = 587,2, RT = 3,19 мин.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 (ppm): 10,23 (s, 1Н), 9,36 (dd, 1Н, J=1,6, 7,0 Гц), 8,68 (s, 1Н), 8,64 (dd, 1Н, J=1,6, 4,3 Гц), 7,67 (d, 1Н, J=2,6 Гц), 7,59 (dd, 1Н, J=2,7, 8,9 Гц), 7,41 (d, 1Н, J=8,6 Гц), 7,31 (dd, 1Н, J=4,3, 7,1 Гц), 7,18 (t, 1Н, J=73,9 Гц), 3,94 (d, 2Н, J=12,8 Гц), 3,04-2,96 (m, 2Н), 2,72-2,60 (m, 5Н), 2,24 (s, 3Н), 1,79 (d, 2Н, J=10,9 Гц), 1,59-1,47 (m, 2Н).
Пример 205.
Пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты [4-(5-хлор-2-дифторметоксифенил)-2-(4-метилпиперазин-1-ил)тиазол-5-ил]амид.
Названное соединение получали способом, аналогичным способу получения пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты [4-(5-хлор-2-дифторметоксифенил)-2-(4-диметиламинопиперидин-1-ил)тиазол-5-ил]амида, получая названное соединение в виде желто-оранжевого твердого вещества.
LCMS (способ 5) [M+H]+ = 520,2, RT = 3,02 мин.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 (ppm): 10,25 (s, 1Н), 9,37 (dd, 1Н, J=1,6, 7,0 Гц), 8,69 (s, 1Н), 8,64 (dd, 1Н, J=1,6, 4,3 Гц), 7,67 (d, 1Н, J=2,6 Гц), 7,59 (dd, 1Н, J=2,7, 8,8 Гц), 7,42 (d, 1Н, J=9,2 Гц), 7,31 (dd, 1Н, J=4,2, 7,3 Гц), 7,18 (t, 1Н, J=73,7 Гц), 3,41 (dd, 4Н, J=4,9, 4,9 Гц), 2,48-2,42 (m, 4Н), 2,24 (s, 3Н).
Пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты [4-(5-хлор-2-дифторметоксифенил)-2-(3-диметиламинопроп-1-инил)тиазол-5-ил]амид.
К раствору пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты [2-бром-4-(5-хлор-2-дифторметоксифенил)тиазол-5-ил]амида (150 мг, 0,3 ммоль), бис-(трифенилфосфин)палладия(11) дихло-
Пример 209.
рида (11 мг, 0,015 ммоль), меди(1) йодида (5 мг, 0,024 ммоль) в THF (1 мл) добавляли пропаргиловый спирт (35 мкл, 0,6 ммоль), а затем триэтиламин (1 мл) в атмосфере азота. Полученную смесь встряхивали при 50°C в течение 3 ч перед охлаждением до комнатной температуры. Смесь разделяли между этилаце-татом и водой. Фазы отделяли и органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором, сушили (Na2SO4) и выпаривали. Полученный осадок очищали на колонке для флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя с помощью 80% этилацетата в циклогексане, получая пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты [4-(5-хлор-2-дифторметоксифенил)-2-(3-гидрокси-проп-1-инил)тиазол-5-ил]амид в виде желтого твердого вещества (112 мг, 78%).
LCMS (способ 3) [M+H]+ = 476,2, RT = 3,19 мин.
К суспензии пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты [4-(5-хлор-2-дифторметоксифенил)-2-(3-гидроксипроп-1-инил)тиазол-5-ил]амида (110 мг, 0,23 ммоль) и трифенилфосфина (105 мг, 0,4 ммоль) в DCM (3 мл) порциями добавляли углерода тетрабромид (132 мг, 0,4 ммоль). Реакционную смесь встряхивали при комнатной температуре перед добавлением 2 М метиламина в THF (1 мл). Полученную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Смесь выпаривали и осадок отбирали в МеОН и загружали на картридж Isolute(r) SCX-2, который был кондиционирован с помощью МеОН. Картридж промывали МеОН перед элюированием с помощью 2 М NH3 в МеОН. Основные фракции объединяли и выпаривали. Осадок очищали путем MDAP (способ 1), после выпаривания материал отбирали в MeCN и загружали на картридж Isolute(r) SCX-2, который был кондиционирован с помощью MeCN. Картридж промывали MeCN перед элюированием 2 М NH3 в МеОН. Основные фракции объединяли и выпаривали, получая названное соединение в виде оранжевого твердого вещества (18 мг, 15%).
LCMS (способ 5) [M+H]+ = 503,0, RT = 3,16 мин.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 (ppm): 10,85 (s, 1Н), 9,41 (dd, 1Н, J=7,1, 1,3 Гц), 8,79 (s, 1Н), 8,63 (dd, 1Н, J=4,4, 1,5 Гц), 7,76 (d, 1Н, J=2,6 Гц), 7,72 (dd, 1Н, J=8,8, 2,6 Гц), 7,52 (d, 1Н, J=8,8 Гц), 7,36 (dd, 1Н, J=7,0, 4,3 Гц), 7,19 (t, 1Н, J=73,2 Гц), 3,61 (s, 2Н), 2,29 (s, 6Н).
Пример 211.
Пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты {3-(5-хлор-2-дифторметоксифенил)-1-[2-(6-метил-2,6-диазаспиро[3,4]окт-2-ил)-2-оксоэтил]-1Н-пиразол-4-ил}амид.
Пиразоло [1,5 -a]пиримидин-3 -карбоновой кислоты { 3 -(5 -хлор-2-дифторметоксифенил)-1 - [2-(2,6-диазаспиро[3,4]окт-2-ил)-2-оксоэтил]-1Н-пиразол-4-ил}амид получали, используя способ, аналогичный тому, который был использован в синтезе пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты {3-(5-хлор-2-дифторметоксифенил)-1-[2-(гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-2-ил)-2-оксоэтил]-1H-пиразол-4-ил}амида.
LCMS (способ 5) [M+H]+ = 556,9, RT = 2,84 мин.
Пиразоло [1,5 ^пиримидин-3 -карбоновой кислоты { 3 -(5 -хлор-2-дифторметоксифенил)-1 - [2-(2,6-диазаспиро[3,4]окт-2-ил)-2-оксоэтил]-1Н-пиразол-4-ил}амид (70 мг, 0,13 ммоль), параформальдегид (19 мг, 0,63 ммоль) встряхивали в 2,2,2-трифторэтаноле в течение 15 мин. Добавляли натрия борогидрид (14 мг, 0,38 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 90°C в течение 2 ч. Реакционную смесь остужали до комнатной температуры и гасили с помощью МеОН. Смесь загружали на картридж SCX-2, который был кондиционирован с помощью МеОН. После промывания МеОН продукт элюировали с помощью 2 М аммиака в МеОН. Выпаривание давало неочищенный продукт, который очищали путем HPLC (способ 1). Чистые фракции загружали на картридж SCX-2, который был кондиционирован с помощью МеОН. После промывания МеОН продукт элюировали с помощью 2 М аммиака в МеОН. Выпаривание давало свободное основание, которое кристаллизовали из MeOH/Et2O. Названное соединение получали в виде белого твердого вещества (28 мг, 39%).
LCMS (способ 5) [M+H]+ = 570,9, RT = 2,86 мин.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 (ppm): 9,75 (s, 1Н), 9,34 (dd, 1Н, J=1,5, 7,0 Гц), 8,69 -8,66 (m, 2Н), 8,34 (s, 1Н), 8,15 (s, 1Н), 7,64 (dd, 1Н, J=2,7, 8,9 Гц), 7,57 (d, 1Н, J=2,7 Гц), 7,47 (d, 1Н, J=8,8 Гц), 7,29 (dd, 2Н, J=4,3, 7,1 Гц), 7,25 (t, 1Н, J=73,5 Гц), 4,94 (s, 2Н), 4,04 (q, 2Н, J=8,8 Гц), 3,90-3,81 (m, 2Н), 2,69 (s, 2Н),
2,27 (s, 3H), 2,03 (dd, 2H, J=6,8, 6,8 Гц).
Пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты {3-(5-хлор-2-дифторметоксифенил)-1-[2-(4-метилпиперазин-1 -ил)-2-оксоэтил]-1Н-пиразол-4-ил}амид.
Названное соединение получали способом, аналогичным получению цис-пиразоло[1,5-
a]пиримидин-3 -карбоновой кислоты { 3 -(5-хлор-2-дифторметоксифенил) 1-[2-(5 -
метилгексагидропирроло[3,4-c]пиррол-2-ил)-2-оксоэтил]-1H-пиразол-4-ил}амида, используя {3-(5-хлор-2-дифторметоксифенил)-4-[(пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбонил)амино]пиразол-1-ил}уксусную кислоту и метилпиперазин, получая названное соединение в виде бледно-желтого твердого вещества.
LCMS (способ 5) [M+H]+ = 545,1, RT = 2,89 мин.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 (ppm): 9,85 (s, 1Н), 8,78 (dd, 1Н, J=1,6, 7,0 Гц), 8,71 (s, 1Н), 8,56 (dd, 1Н, J=1,7, 4,1 Гц), 8,41 (s, 1Н), 7,69 (d, 1Н, J=2,6 Гц), 7,41 (dd, 1Н, J=2,6, 8,7 Гц), 7,28 (d, 1Н, J=9,1 Гц), 7,00 (dd, 1Н, J=4,2, 7,0 Гц), 6,47 (t, 1Н, J=74,1 Гц), 5,04 (s, 2Н), 3,72-3,65 (m, 2Н), 3,57 (dd, 2Н, J=4,8, 4,8 Гц),
2,47-2,39 (m, 4H), 2,31 (s, 3H).
Пример 233.
Пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты {3-(5-хлор-2-дифторметоксифенил)-1-[2-(4-этилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-1Н-пиразол-4-ил}амид.
Названное соединение получали способом, аналогичным получению цис-пиразоло[1,5-
a]пиримидин-3 -карбоновой кислоты { 3 -(5-хлор-2-дифторметоксифенил)-1-[2-(5 -
метилгексагидропирроло[3,4-c]пиррол-2-ил)-2-оксоэтил]-1H-пиразол-4-ил}амида, используя {3-(5-хлор-2-дифторметоксифенил)-4-[(пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбонил)амино]пиразол-1-ил}уксусную кислоту и этилпиперазин, получая названное соединение в виде белого твердого вещества.
LCMS (способ 5) [M+H]+ = 559,1, RT = 2,89 мин.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 (ppm): 9,75 (s, 1Н), 9,34 (dd, 1Н, J=1,6, 7,0 Гц), 8,69-8,67 (m, 2Н), 8,31 (s, 1Н), 7,63 (dd, 1Н, J=2,7, 8,8 Гц), 7,56 (d, 1Н, J=2,6 Гц), 7,46 (d, 1Н, J=9,0 Гц), 7,29 (dd, 1Н, J=4,2, 7,1 Гц), 7,25 (t, 1Н, J=73,5 Гц), 5,23 (s, 2Н), 3,50-3,49 (m, 4Н), 2,41-2,32 (m, 6Н), 1,02 (t, 3Н, J=7,1 Гц).
Пример 253.
Пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты {4-(5-хлор-2-дифторметоксифенил)-2-[4-(4-диметиламинопиперидин-1-карбонил)фенил]-тиазол-5-ил}амида гидрохлорид.
Пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты [2-бром-4-(5-хлор-2-дифторметоксифенил)-тиазол-5-ил]амид (100 мг, 0,2 ммоль), 4-карбоксибензолбороновую кислоту (40 мг, 0,24 ммоль), комплекс [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия дихлорметана (16 мг, 0,02 ммоль), калия карбонат (110 мг, 0,8 ммоль) растворяли в диоксане (3,2 мл) и воде (0,8 мл) в атмосфере N2 и нагревали в микроволновой установке при 120°C в течение 30 мин. Смесь разделяли между этилацетатом и водой и фазы отделяли. Водный слой закисляли с помощью 1 М HCl, и полученный осадок фильтровали, а твердое вещество собирали и сушили. Полученный осадок растворяли в DMF (2 мл) и добавляли DIPEA
(52 мкл, 0,3 ммоль) и HATU (91 мг, 0,24 ммоль) и встряхивали при комнатной температуре в течение 5 мин перед добавлением 4-диметиламинопиперидина (31 мг, 0,24 ммоль). Полученную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение еще 16 ч. Смесь разводили в МеОН и загружали на картридж SCX-2, который был кондиционирован с помощью МеОН. После промывания МеОН продукт элюирова-ли с помощью 2 М аммиака в МеОН. Полученное желтое стекло очищали путем HPLC (MDAP, способ 1). Соответствующие фракции объединяли и выпаривали, получая твердое вещество белого цвета с желтоватым оттенком. Осадок растворяли в МеОН и загружали на картридж SCX-2, который был кондиционирован с помощью МеОН. После промывания МеОН продукт элюировали с помощью 2 М аммиака в MeOH, образуя названное соединение в виде твердого вещества белого цвета с желтоватым оттенком (27 мг, 21%).
LCMS (способ 5) [M+H]+ = 652,3, RT = 3,35 мин.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 (ppm): 10,82 (1Н, s), 9,42 (1Н, dd, J=1,4, 6,9 Гц), 8,80 (1Н, s), 8,65 (1Н, dd, J=1,4, 4,3 Гц), 8,03 (2Н, d, J=8,2 Гц), 7,85 (1Н, d, J=2,6 Гц), 7,73 (1Н, dd, J=2,7, 8,8 Гц), 7,56-7,51 (3Н, m), 7,37 (1Н, dd, J=4,3, 6,9 Гц), 7,25 (1Н, t, J=73,5 Гц), 4,71-4,39 (m, 1Н), 3,73-3,65 (1Н, m), 3,52-3,41 (1Н, m), 3,13-3,11 (1Н, m), 2,89-2,88 (1Н, m), 2,51 (s, 6Н), 2,06-1,74 (2Н, m), 1,49 (2Н, dd, J=7,6, 14,7 Гц). Пример 260.
Пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты [4-(5-хлор-2-дифторметоксифенил)-2-(4-диметиламинопиперидин-1-илметил)тиазол-5-ил]амид.
Пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты [2-бром-4-(5-хлор-2-дифторметоксифенил)-тиазол-5-ил]амид (600 мг, 1,2 ммоль), калия винилтрифторборат (177 мг, 1,32 ммоль), комплекс [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия дихлорметана (48 мг, 0,06 ммоль) и DIPEA (627 мкл, 3,6 ммоль) растворяли в 2-пропаноле (9 мл) и воде (4,5 мл) в атмосфере N2 и нагревали в микроволновой установке при 100°C в течение 40 мин. Смесь разделяли между этилацетатом и водой и фазы отделяли. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (Na2SO4), фильтровали и растворитель удаляли. Полученный осадок суспендировали в ацетоне (12 мл) и воде (1,2 мл), затем добавляли калия осмат дигидрат (25 мг, 0,06 ммоль) и N-метилморфолин N-оксид (280 мг, 2,4 ммоль) и смесь энергично встряхивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакцию гасили добавлением твердого натрия метабисульфита (2 г) и затем разделяли между этилацетатом и водой и фазы отделяли. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором. Объединенные водные слои экстрагировали с помощью этилацетата один раз и органические слои объединяли, сушили (Na2SO4), фильтровали и растворитель удаляли. Полученный осадок растворяли в THF (15 мл) и воде (15 мл) и добавляли натрия перйодат (514 мг, 2,4 ммоль) и смесь энергично встряхивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Реакционную смесь разделяли между этилацетатом и водой и фазы отделяли. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором. Объединенный водный слой экстрагировали с помощью этилацетата один раз и органический слой объединяли, сушили (Na2SO4), фильтровали и удаляли растворитель, образуя названное соединение в виде оранжевого твердого вещества (509 мг, 94%). Часть полученного твердого вещества (100 мг, 0,22 ммоль) растворяли в DCM (2 мл) и последовательно добавляли 4-диметиламинопиперидин (33 мг, 0,26 ммоль), уксусную кислоту (200 мкл) и цианоборогидрид на крупнопористой полимерной подложке (216 мг, 0,44 ммоль) и встряхивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Смесь разводили МеОН и загружали на картридж SCX-2, который был кондиционирован с помощью МеОН. После промывания МеОН продукт элюировали с помощью 2 М аммиака в МеОН. Полученное желтое стекло очищали путем HPLC (MDAP, способ 1). Соответствующие фракции объединяли и выпаривали, получая желтое стекло. Осадок растворяли в МеОН и загружали на картридж SCX-2, который был кондиционирован с помощью МеОН. После промывания МеОН продукт элюировали с помощью 2 М аммиака в MeOH, образуя названное соединение в виде бледно-желтого твердого вещества
(52 мг, 42%).
LCMS (способ 5) [M+H]+ = 562,1, RT = 2,56 мин.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 (ppm): 10,59 (s, 1Н), 9,39 (dd, 1Н, J=1,6, 7,0 Гц), 8,75 (s, 1Н), 8,62 (dd, 1Н, J=1,6, 4,3 Гц), 7,48 (d, 1Н, J=8,8 Гц), 7,34 (dd, 1Н, J=4,2, 7,0 Гц), 7,17 (t, 1Н, J=73,4 Гц), 3,78 (s, 2Н), 2,98 (d, 2Н, J=11,5 Гц), 2,19 (s, 6Н), 2,17-2,08 (m, 3Н), 1,79-1,72 (m, 2Н), 1,50-1,38 (m, 2Н).
Пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты [4-(5-хлор-2-дифторметоксифенил)-2-(5-метил-гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-2-карбонил)тиазол-5-ил]амид.
Пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты [2-бром-4-(5-хлор-2-дифторметоксифенил)-тиазол-5-ил]амид (200 мг, 0,4 ммоль), 2-метилоктагидропирроло[3,4-c]пиррол (70 мг, 0,56 ммоль), катализатор Херрманна (4,5 мг, 0,0048 ммоль), три-трет-бутилфосфина гидрофторборат (3,5 мг, 0,011 ммоль), молибдена гексакарбонил (53 мг, 0,2 ммоль) и DBU (40 мкл, 0,27 ммоль) растворяли в THF (2 мл) и нагревали в микроволновой установке при 125°C в течение 15 мин. Осадок растворяли в МеОН и загружали на картридж SCX-2, который был кондиционирован с помощью МеОН. После промывания МеОН продукт элюировали с помощью 2 М аммиака в МеОН. Полученное желтое стекло очищали путем HPLC (MDAP, способ 1). Соответствующие фракции объединяли и выпаривали, получая желтое твердое вещество. Осадок растворяли в МеОН и загружали на картридж SCX-2, который был кондиционирован с помощью МеОН. После промывания МеОН продукт элюировали с помощью 2 М аммиака в MeOH, образуя названное соединение в виде бледно-желтого твердого вещества (18 мг, 8%).
LCMS (способ 5) [M+H]+ = 574,1, RT = 3,06 мин.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 (ppm): 10,88 (s, 1Н), 9,42 (dd, 1Н, J=1,6, 7,0 Гц), 8,81 (s, 1Н), 8,61 (dd, 1Н, J=1,5, 4,3 Гц), 7,84 (d, 1Н, J=2,6 Гц), 7,73 (dd, 1Н, J=2,6, 8,8 Гц), 7,54 (d, 1Н, J=8,8 Гц), 7,36 (dd, 1Н, J=4,3, 7,0 Гц), 7,22 (t, 1Н, J=73,1 Гц), 4,24 (dd, 1Н, J=8,6, 12,3 Гц), 4,09 (dd, 1Н, J=3,9, 12,3 Гц), 3,80 (dd, 1Н, J=8,9, 12,6 Гц), 3,59-3,47 (m, 1Н), 3,02-2,92 (m, 1Н), 2,88-2,80 (m, 1Н), 2,65-2,48 (m, 4Н), 2,29 (s, 3Н).
Пример 297.
2-Аминопиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты [1-(3-аминоциклобутил)-3-(5-хлор-2-дифторметоксифенил)-1Н-пиразол-4-ил]амид.
Названное соединение получали способом, аналогичным способу получения 2-аминопиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты [3-(5-хлор-2-дифторметоксифенил)-1-пиперидин-4-ил-1Н-пиразол-4-ил]амида, используя трет-бутил-(3-((3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1Н-пиразол-4-ил)карбамоил)-пиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)карбамат и транс-толуол-4-сульфоновой кислоты 3-трет-бутоксикарбониламиноциклобутиловый эфир, получая названное соединение в виде белого твердого
вещества.
LCMS (способ 5) [M+H]+ = 489,1, RT = 2,87 мин.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 (ppm): 9,53 (s, 1Н), 8,93 (dd, 1Н, J=1,6, 6,8 Гц), 8,37-8,34 (m, 2Н), 7,63-7,60 (m, 2Н), 7,45 (d, 1Н, J=7,2 Гц), 7,25 (t, 1Н, J=72,6 Гц), 7,00 (dd, 1Н, J=4,5, 6,5 Гц), 6,56 (s, 2Н), 4,51-4,41 (m, 1Н), 3,18 -3,07 (m, 1Н), 2,75-2,67 (m, 2Н), 2,24-2,14 (m, 2Н).
N-[1-(2-Карбамимидоилэтил)-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид.
Пример 304.
Смесь N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-
карбоксамида (500 мг, 1,24 ммоль), 3-бромпропаннитрила (412 мг, 3,08 ммоль), Cs2CO3 (1,21 г, 3,70 моль)
в ^^диметилформамиде (15 мл) продували мягким потоком газообразного азота. Полученную смесь
встряхивали в запаянной пробирке при 65°C в течение 16 ч, затем переливали в воду (200 мл). Неочи-
щенный продукт собирали путем фильтрации и затем очищали путем флэш-хроматографии на силикаге-
ле, элюируя с помощью этилацетата/петролейного эфира (1:2). Соответствующие фракции собирали и
выпаривали, получая N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-(2-цианоэтил)-1H-пиразол-4-
ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид в виде светло-желтого твердого вещества (320 мг, 57%).
LCMS (способ 17) [M+H]+ = 458,1, RT = 1,67 мин.
К раствору N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-(2-цианоэтил)-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида (200 мг, 0,44 ммоль) и метанола (280 мг, 8,74 ммоль) в толуоле (10 мл) по каплям добавляли ацетилхлорид (341 мг, 4,34 ммоль) в условиях перемешивания при 0°C. Полученный раствор встряхивали в течение 2 ч при комнатной температуре. К нему по каплям добавляли концентрированный раствор аммония гидроксида (459 мг) в метаноле (3 мл) в условиях перемешивания при 0°C. Полученный раствор встряхивали в течение ночи при комнатной температуре и концентрировали при пониженном давлении. Осадок очищали путем флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя с помощью дихлорметана/метанола (5/1). Соответствующие фракции собирали и концентрировали, получая белое твердое вещество (130 мг), которое далее очищали путем препаративной HPLC с высоким pH, получая N-[1-(2-карбамимидоилэтил)-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид в виде белого твердого вещества (36,8 мг).
LCMS (способ 17) [M+H]+ = 475,1 (Заметка: в способе 17 наблюдались продукты разложения), LCMS (способ 18) RT = 6,52 мин.
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) 5 (ppm): 9,72 (s, 1Н), 9,36 (dd, J=1,8, 7,2 Гц, 1H), 8,68-8,66 (m, 2Н), 8,35 (s, 1Н), 7,64-7,60 (m, 2Н), 7,48-7,24 (m, 3Н), 6,39 (s, 2Н), 4,44 (t, J=7,2 Гц, 2H), 2,67 (t, J=7,2 Гц, 2H).
Пример 306.
Этил-2-[(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1H-пиразол-1-ил]этил)амино]ацетат.
Смесь N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида (3,00 г, 7,41 ммоль), Cs2CO3 (9,90 г, 30,38 ммоль), тетрагидрофурана (90 мл), 1,2-дибромэтана (7,00 г, 37,26 ммоль) встряхивали при 70°C в течение 3 ч в масляной бане. Смесь остужали до температуры окружающей среды, затем концентрировали при пониженном давлении. Осадок очищали путем флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя с помощью этилацетата/петролейного эфира (1:1), получая N-[1-(2-бромэтил)-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид в виде твердого вещества белого цвета с желтоватым оттенком (2,2 г, 58%).
TLC: Rf = 0,6; этилацетат/петролейный эфир =1:1; LCMS (способ 14) [M+H]+ = 513,2, RT = 1,03 мин.
Смесь N-[1 -(2-бромэтил)-3 - [ 5 -хлор-2-(дифторметокси)фенил] -1 Н-пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-
a]пиримидин-3-карбоксамида (200 мг, 0,39 ммоль), триэтиламина (394 мг, 3,89 ммоль), этил-2-аминоацетата гидрохлорида (271 мг, 1,94 ммоль) в этаноле (20 мл) встряхивали при 80°C в течение 24 ч и затем концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали путем препаративной HPLC с высоким pH, получая названное соединение в виде твердого вещества белого цвета с желтоватым оттенком (31,9 мг, 15%).
LCMS (способ 14) [M+H]+ = 534,2, RT = 1,13 мин.
1Н ЯМР (300 МГц, CD3OD-d4) 5 (ppm): 9,11 (dd, J=1,5, 7,0 Гц, 1H), 8,66-6,65 (m, 2Н), 8,36 (s, 1Н), 7,68 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,58 (dd, J=2,7, 8,7 Гц, 1H), 7,42 (d, J=8,7 Гц, 1H), 7,39 (dd, J=4,5, 7,2 Гц, 1H), 6,55 (t, J=73,5 Гц, 1H), 4,35 (t, J=5,7 Гц, 2H), 4,17 (q, J=7,2 Гц, 2H), 3,41 (s, 2Н), 3,15 (t, J=6,0 Гц, 2H), 1,25 (t, J=7,2
Гц, 3H).
2-[4-(2-[3-[5 -Хлор-2-(дифторметокси)фенил] -4-[пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -амидо] -1 Н-пиразол-1 -ил]ацетил)пиперазин-1-ил]уксусная кислота.
Калия гидроксид (200 мг, 3,56 ммоль) в воде (2 мл) добавляли к раствору этил-2-[4-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил] -4 - [пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -амидо] -1 Н-пиразол-1 -ил] ацетил)пиперазин-1 -ил]ацетата (200 мг, 0,32 ммоль) в этаноле (20 мл). Полученный раствор встряхивали при комнатной температуре в течение 2 ч и нейтрализовали с помощью 1 М водного раствора HCl до pH примерно 7. Полученный раствор концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали путем препаративной HPLC в следующих условиях (Prep-HPLC-005): колонка XBridge Prep C18 OBD, 5 мкм, 19x150 мм; подвижная фаза, вода с 10 ммоль NH4HCO3 и MeCN (от 30,0 до 60,0% в течение 10 мин, до 95,0% в течение 1 мин, поддержание 95,0% в течение 1 мин, снижение до 30,0% в течение 2 мин); детектор, УФ 254/220 нм. Это приводило к образованию 20,6 мг (11%) 2-[4-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -амидо] -1 Н-пиразол-1 -ил] ацетил)пиперазин-1 -ил] уксусной кислоты в виде белого твердого вещества.
LCMS (способ 26) [M+H]+ = 589,2, RT = 0,82 мин.
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD-d4) 5 (ppm): 9,10 (dd, 1Н, J=1,6, 7,2 Гц), 8,66 (s, 1Н), 8,65 (d, 1Н, J=2,8 Гц), 8,38 (s, 1Н), 7,69 (d, 1Н, J=2,4 Гц), 7,57 (dd, 1Н, J=2,4, 8,8 Гц), 7,42 (d, 1Н, J=8,8 Гц), 7,21 (J=4,0, 6,8 Гц), 6,63 (t, 1Н, J=73,6 Гц), 5,30 (s, 2Н), 3,93-3,86 (m, 4Н), 3,50 (s, 2Н), 3,32-3,13 (m, 4Н).
Пример 311.
2-[[1-(2-[3-[5-Хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1H-пиразол-1-ил]этил)пиперидин-4-ил]амино]уксусная кислота.
Смесь трет-бутил-^(пиперидин-4-ил)карбамата (627 мг, 3,13 ммоль) и ^[1-(2-бромэтил)-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил] -1 Н-пиразол-4 -ил] пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамида (400 мг, 0,78 ммоль) в DMF (5 мл) встряхивали при 100°C в течение 5 ч и охлаждали до комнатной температуры. Добавляли воду (50 мл). Осадки собирали путем фильтрации и сушили. Это приводило к образованию 400 мг (81%) трет-бутил-N-[1-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1Н-пиразол-1-ил]этил)пиперидин-4-ил]карбамата в виде желтого твердого вещества.
LCMS (способ 21) [M+H]+ = 631,1, RT = 1,21 мин.
Насыщенный диоксановый раствор HCl (15 мл) добавляли к трет-бутил-Щ1-(2-[3-[5-хлор-2-
(дифторметокси)фенил] -4 - [пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -амидо] -1 Н-пиразол-1 -ил] этил)пиперидин-4-
ил]карбамату (400 мг, 0,63 ммоль). Полученный раствор встряхивали при комнатной температуре в тече-
ние ночи и концентрировали под вакуумом. Значения pH оставшегося раствора подводили до 8-9 с по-
мощью насыщенного водного Na2CO3. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Осадок очи-
щали путем флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя с помощью MeOH/DCM (1:1), получая 330 мг
(98%) N- [ 1 -[2-(4-аминопиперидин-1 -ил)этил] -3 - [5-хлор-2-(дифторметокси)фенил] -1 Н-пиразол-4-
ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида в виде желтого твердого вещества.
LCMS (способ 28) [M+H]+ = 531,1, RT = 0,49 мин.
Калия карбонат (98 мг, 0,71 ммоль) добавляли к раствору ^[1-[2-(4-аминопиперидин-1-ил)этил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида (290 мг, 0,55 ммоль) и трет-бутил-2-бромацетата (96 мг, 0,49 ммоль) в DMF (5 мл). Полученную смесь встряхивали при 50°C в течение ночи. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Осадок очищали путем флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя с помощью 15% МеОН в DCM, получая 150 мг (43%) трет-бутил-2-[[1-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1H-пиразол-1-ил]этил)пиперидин-4-ил]амино]ацетата в виде желтого твердого вещества.
LCMS (способ 24) [M+H]+ = 645,2, RT = 1,39 мин.
Раствор трет-бутилового эфира из предыдущих этапов (150 мг, 0,23 ммоль) в DCM (2 мл) и tFA (2 мл) встряхивали при комнатной температуре в течение ночи. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали путем препаративной HPLC в следующих условиях (Prep-HPLC-005): Колонка XBridge Prep C18 OBD, 5 мкм, 19x150 мм; подвижная фаза, вода с 0,05% FA и MeCN (от 20,0 до 27,0% в течение 10 мин, до 95,0% в течение 1 мин, поддержание 95,0% в течение 1 мин, снижение до 20,0% в течение 2 мин); детектор, УФ 254/220 нм. Это приводило к образованию 63,5 мг (43%) соли муравьиной кислоты 2-[[1-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1H-пиразол-1-ил]этил)пиперидин-4-ил]амино]уксусной кислоты в виде твердого вещества белого цвета с желтоватым оттенком.
LCMS (способ 25) [M+H]+ = 589,1, RT = 0,85 мин.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 (ppm): 9,73 (s, 1Н), 9,34 (d, 1Н, J=8,0 Гц), 8,79-8,65 (m, 2Н), 8,46-8,35 (m, 1Н), 7,64-6,98 (m, 5Н), 4,30 (s, 2Н), 3,10-2,82 (m, 5Н), 2,54-2,53 (m, 2Н), 2,17-1,93 (m, 4Н), 1,58-1,45
(m, 2H).
Пример 312.
N-[3-[5-Хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-(2-[[2-(метилсульфанил)этил]амино]этил)-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид.
2-(Метилсульфанил)этан-1-амин (0,5 мл, 5,34 ммоль) добавляли к раствору ^[1-(2-бромэтил)-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида (120 мг, 0,23 ммоль) в CH3CN (3 мл). Полученный раствор встряхивали при 80°C в течение 2 ч и концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали путем препаративной HPLC в следующих условиях (Prep-HPLC-005): Колонка XBridge Prep C18 OBD, 5 мкм, 19x150 мм; подвижная фаза, вода с 10 ммоль NH4HCO3 и MeCN (от 40,0 до 57,0% в течение 10 мин, до 95,0% в течение 1 мин, поддержание 95,0% в течение 1 мин, снижение до 40,0% в течение 2 мин); детектор, УФ 254/220 нм. Это приводило к образованию 58,2 мг (48%) N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-(2-[[2-(метилсульфанил)этил]амино]этил)-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида в виде желтого твердого вещества.
LCMS (способ 20) [M+H]+ = 522,2, RT = 2,50 мин.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 (ppm): 9,73 (s, 1Н), 9,34 (dd, 1Н, J=1,6, 6,8 Гц), 8,67 (dd, 1Н, J=1,6, 4,4 Гц), 8,67 (s, 1Н), 8,36 (s, 1Н), 7,68-7,61 (m, 2Н), 7,46-7,44 (m, 1Н), 7,28 (dd, 1Н, J=4,4, 7,2 Гц), 7,06 (t,
1H, J=73,2 Гц), 4,23 (t, 2H, J=6,4 Гц), 2,98 (t, 2H, J=6,0 Гц), 2,71 (t, 2H, J=6,8 Гц), 2,53 (t, 2H, J=6,8 Гц), 2,03 (s, 3H).
Пример 313.
N-[1-[2-(Бензиламино)этил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид.
Используя способ синтеза, аналогичный способу синтеза ^[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-(2-[[2-(метилсульфанил)этил]амино]этил)-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида, названное соединение получали из N-[1-(2-бромэтил)-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида и фенилметанамина. LCMS (способ 20) [M+H]+ = 538,2, RT = 2,70 мин.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 (ppm): 9,84 (s, 1Н), 9,34 (dd, 1Н, J=1,6, 6,8 Гц), 8,67 (dd, 1Н, J=1,6, 4,4 Гц), 8,67 (s, 1Н), 8,37 (s, 1Н), 7,64-7,59 (m, 2Н), 7,46-7,42 (m, 1Н), 7,32-7,19 (m, 6Н), 7,06 (t, 1Н,
J=73,2 Гц), 4,25 (t, 2H, J=6,4 Гц), 3,73 (s, 2H), 2,93 (t, 2H, J=6,4 Гц).
N-[3-[5-Хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[(пиридин-2-илметил)амино]этил]-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид.
Используя способ синтеза, аналогичный способу синтеза ^[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-(2-[[2-(метилсульфанил)этил]амино]этил)-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида, названное соединение получали из ^[1-(2-бромэтил)-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1Н-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида и пиридин-2-илметанамина.
LCMS (способ 20) [M+H]+ = 539,2, RT = 2,53 мин.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 (ppm): 9,75 (s, 1Н), 9,34 (dd, 1Н, J=1,6, 6,8 Гц), 8,68 (dd, 1Н, J=1,6, 4,0 Гц), 8,67 (s, 1Н), 8,49 (d, 1Н, J=4,0 Гц), 8,37 (s, 1Н), 7,72 (dd, 1Н, J=1,6, 7,6 Гц), 7,70-7,61 (m, 2Н), 7,467,06 (m, 5Н), 4,27 (t, 2Н, J=6,0 Гц), 3,83 (s, 2Н), 2,98 (t, 2Н, J=6,0 Гц).
Пример 315.
N-[3-[5-Хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[(пиридин-4-илметил)амино]этил]-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид.
Используя способ синтеза, аналогичный способу синтеза ^[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-(2-[[2-(метилсульфанил)этил]амино]этил)-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида, названное соединение получали из ^[1-(2-бромэтил)-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1Н-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида и пиридин-4-илметанамина.
LCMS (способ 25) [M+H]+ = 539,1, RT = 1,45 мин.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 (ppm): 9,74 (s, 1Н), 9,34 (dd, 1Н, J=1,6, 6,8 Гц), 8,68 (dd, 1Н, J=1,6, 4,4 Гц), 8,45 (d, 2Н, J=6,0 Гц), 8,38 (s, 1Н), 7,64-7,59 (m, 2Н), 7,44 (d, 1Н, J=8,8 Гц), 7,32-7,28 (m, 3Н), 7,07 (t, 1Н, J=73,2 Гц), 4,26 (t, 2Н, J=6,0 Гц), 3,76 (s, 2Н), 2,93 (t, 2Н, J=6,0 Гц).
Пример 316.
N-[3-[5-Хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1 - [2-оксо-2-[4-( 1 -фенилэтил)пиперазин-1 -ил]этил]-1 Н-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид.
К раствору трет-бутилпиперазин-1-карбоксилата (1,00 г, 5,37 ммоль) и 1-фенилэтан-1-она (774 мг, 6,44 ммоль) в метаноле (30 мл) добавляли NaBH3CN (511 мг, 8,13 ммоль). Полученный раствор встряхивали при 50°C в течение ночи. Добавляли воду (50 мл). Метанол удаляли под вакуумом. Оставшийся раствор экстрагировали с помощью этилацетата (x2). Органические слои объединяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Осадок очищали путем флэш-хроматографии на колонке с силикагелем, элюируя с помощью этилацета-та/петролейного эфира (1:1). Это приводило к образованию 750 мг (48%) трет-бутил-4-(1-
фенилэтил)пиперазин-1-карбоксилата в виде желтого масла. LCMS (способ 20) [M+H]+ = 291,1, RT = 1,14 мин.
Раствор трет-бутил-4-(1-фенилэтил)пиперазин-1-карбоксилата (750 мг, 2,58 ммоль) и насыщенный раствор солянокислого диоксана (20 мл) встряхивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Твердое вещество собирали путем фильтрации и сушили. Это приводило к образованию 320 мг (55%) 1-(1-фенилэтил)пиперазина гидрохлорида в виде белого твердого вещества.
К раствору {3-(5-хлор-2-дифторметоксифенил)-4-[(пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбонил)амино]-пиразол-1-ил}уксусной кислоты (100 мг) в DMF (4 мл) добавляли 1-(1-фенилэтил)пиперазина гидрохлорид (47 мг, 0,21 ммоль), DIEA (67 мг, 0,52 ммоль), HATU (79,2 мг, 0,21 ммоль). Полученную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение ночи и концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали путем препаративной HPLC в следующих условиях (Prep-HPLC-005): Колонка XBridge Prep C18 OBD, 5 мкм, 19x150 мм; подвижная фаза, вода с 10 ммоль NH4HCO3 и MeCN (от 40,0 до 65,0% в течение 10 мин, до 95,0% в течение 1 мин, поддержание 95,0% в течение 1 мин, снижение до 40,0% в течение 2 мин); детектор, УФ 254/220 нм. Это приводило к образованию 31,3 мг (28%) N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-оксо-2-[4-(1-фенилэтил)пиперазин-1-ил]этил]-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида в виде твердого вещества белого цвета с желтоватым оттенком.
LCMS (способ 21) [M+H]+ = 635,0, RT = 1,56 мин.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 (ppm): 9,74 (s, 1Н), 9,34 (dd, 1Н, J=1,6, 7,2 Гц), 8,67 (d, 1Н, J=4,8 Гц), 8,28 (s, 1Н), 7,62 (dd, 1Н, J=2,8, 8,8 Гц), 7,53 (d, 1Н, J=2,8 Гц), 7,45 (d, 1Н, J=8,8 Гц), 7,35-7,26 (m, 6Н), 7,07 (t, 1Н, J=73,2 Гц), 5,19 (s, 2Н), 3,49-3,46 (m, 5Н), 2,49-2,33 (m, 4Н), 1,31 (d, 3Н, J=6,4 Гц). Пример 317.
N-[3-[5-Хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-(2-метилпропил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил]-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид.
Используя способ синтеза, аналогичный таковому для №[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-оксо-2-[4-(1-фенилэтил)пиперазин-1-ил]этил]-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида, названное соединение получали из {3-(5-хлор-2-дифторметоксифенил)-4-[(пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбонил)амино]пиразол-1-ил}уксусной кислоты и 1-(2-метилпропил)пиперазина.
LCMS (способ 25) [M+H]+ = 587,1, RT = 1,80 мин.
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) 5 (ppm): 9,75 (s, 1Н), 9,33 (dd, 1Н, J=1,8, 6,9 Гц), 8,68 (dd, 1Н, J=1,5, 3,9 Гц), 8,67 (s, 1Н), 8,31 (s, 1Н), 7,62 (dd, 1Н, J=3,0, 8,7 Гц), 7,55 (d, 1Н, J=2,7 Гц), 7,45 (d, 1Н, J=9,0 Гц), 7,28 (dd, 1Н, J=4,2, 7,2 Гц), 7,02 (t, 1Н, J=73,2 Гц), 5,23 (s, 2Н), 3,57-3,42 (m, 4Н), 2,40-2,21 (m, 4Н), 2,05 (d, 2Н, J=7,2 Гц), 1,81-1,76 (m, 1Н), 0,86 (d, 6Н, J=6,3 Гц). Пример 318.
N-[3-[5-Хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-(2-[4-[(3-метилоксетан-3-ил)метил]пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид.
К раствору 3-метилоксетан-3-карбальдегида (17,2 мг, 0,17 ммоль) и №[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1- [2-оксо-2-(пиперазин-1 -ил)этил] -1 Н-пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-a] пиримидин-3-карбоксамида (70 мг, 0,13 ммоль) в метаноле (5 мл) добавляли NaBH3CN (12,5 мг, 0,20 ммоль). Полученный раствор встряхивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем реакцию гасили добав
лением 5 мл воды. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Осадок растворяли в этилацетате (30 мл), промывали насыщенным солевым раствором, сушили и концентрировали. Неочищенный продукт очищали путем препаративной HPLC в следующих условиях (Prep-HPLC-005): Колонка XBridge Prep C18 OBD, 5 мкм, 19x150 мм; подвижная фаза, вода с 10 ммоль NH4HCO3 и MeCN (от 55,0 до 65,0% в течение 10 мин, до 95,0% в течение 1 мин, поддержание 95,0% в течение 1 мин, снижение до 55,0% в течение 2 мин); детектор, УФ 254/220 нм. Это приводило к образованию 39,8 мг (49%) №[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил] -1-(2-[4-[(3 -метилоксетан-3 -ил)метил] пиперазин- 1-ил] -2-оксоэтил)-1 Н-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида.
LCMS (способ 25) [M+H]+ = 615,2, RT = 0,93 мин.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 (ppm): 9,92 (s, 1Н), 9,36-9,27 (m, 1Н), 8,91-8,68 (m, 2Н), 8,31 (s, 1Н), 7,73-7,46 (m, 3Н), 7,37-7,06 (m, 2H), 5,23 (s, 2H), 4,52-4,20 (m, 4H), 3,60-3,11 (m, 6H), 2,43-2,20 (m, 4H),
1,46 (s, 3Н).
Пример 319.
N-[3-[5-Хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-оксо-2-(4-пропилпиперазин-1-ил)этил]-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид.
К раствору 1-пропилпиперазина дигидробромида (60,4 мг, 0,21 ммоль) и {3-(5-хлор-2-дифторметоксифенил)-4-[(пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбонил)амино]пиразол-1-ил}уксусной кислоты (100 мг) в DMF (2 мл) добавляли DIEA (112 мг, 0,866 ммоль), HATU (79,2 мг, 0,21 ммоль). Полученный раствор встряхивали при комнатной температуре в течение ночи и концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали путем препаративной HPLC в следующих условиях (Prep-HPLC-005): Колонка XBridge Prep C18 OBD, 5 мкм, 19x150 мм; подвижная фаза, вода с 10 ммоль NH4HCO3 и MeCN (от 50,0 до 61,0% в течение 10 мин, до 95,0% в течение 1 мин, поддержание 95,0% в течение 1 мин, снижение до 50,0% в течение 2 мин); детектор, УФ 254/220 нм. Это приводило к образованию 69,1 мг (70%) N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-оксо-2-(4-пропилпиперазин-1-ил)этил]-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида в виде белого твердого вещества.
LCMS (способ 20) [M+H]+ = 573,2, RT = 2,86 мин.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 (ppm): 9,76 (s, 1Н), 9,34 (dd, 1Н, J=1,6, 6,8 Гц), 8,68 (dd, 1Н, J=1,6, 7,6 Гц), 8,67 (s, 1Н), 8,31 (s, 1Н), 7,62 (dd, 1Н, J=2,4, 8,8 Гц), 7,55 (d, 1Н, J=2,4 Гц), 7,45 (d, 1Н, J=8,8 Гц), 7,28 (dd, 1Н, J=4,4, 6,8 Гц), 7,08 (t, 1Н, J=73,6 Гц), 5,23 (s, 2Н), 3,48 (t, 4Н, J=6,0 Гц), 2,40-2,34 (m, 4Н), 2,24 (t, 2Н, J=7,2 Гц), 1,48-1,41 (m, 2Н), 0,85 (t, 3Н, J=7,2 Гц). Пример 320.
N-[1-[2-(4-Бензилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид.
К раствору 2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1H-пиразол-1-ил]уксусной кислоты (100 мг, 0,17 ммоль) в DMF (4 мл) и 1-бензилпиперазине (33,6 мг, 0,19 ммоль) добавляли DIEA (44,8 мг, 0,35 ммоль), HATU (79,2 мг, 0,21 ммоль). Полученный раствор встряхивали при комнатной температуре в течение ночи. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали путем препаративной HPLC в следующих условиях (Prep-HPLC-005): Колонка XBridge Prep C18 OBD, 5 мкм, 19x150 мм; подвижная фаза, вода с 10 ммоль NH4HCO3 и MeCN (от 37,0% MeCN до 50,0% в течение 10 мин, до 95,0% в течение 1 мин, поддержание
95,0% в течение 1 мин, снижение до 37,0% в течение 2 мин); детектор, УФ 254/220 нм. Это приводило к образованию 53,8 мг (50%) ^[1-[2-(4-бензилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида в виде твердого вещества белого цвета с желтоватым оттенком.
LCMS (способ 21) [M+H]+ = 621,0, RT = 1,53 мин.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 (ppm): 9,75 (s, 1Н), 9,34 (dd, 1Н, J=1,6, 7,2 Гц), 8,69-8,68 (m, 2Н), 8,30 (s, 1Н), 7,62 (dd, 1Н, J=2,8, 8,8 Гц), 7,55 (d, 1Н, J=2,8 Гц), 7,45 (d, 1Н, J=8,8 Гц), 7,65-7,24 (m, 6Н), 7,08 (t,
1H, J=73,2 Гц), 5,23 (m, 2H), 3,52-3,46 (m, 6H), 2,49-2,33 (m, 4H).
Пример 321.
N-[3-[5-Хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-(2-[4-[2-(морфолин-4-ил)этил]пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид.
К раствору {3-(5-хлор-2-дифторметоксифенил)-4-[(пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбонил)амино]-пиразол-1-ил}уксусной кислоты (100 мг) и 4-[2-(пиперазин-1-ил)этил]морфолина (41 мг, 0,21 ммоль) в DMF (5 мл) добавляли DIEA (45 мг, 0,35 ммоль), HATU (79 мг, 0,21 ммоль). Полученный раствор встряхивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали путем препаративной HPLC в следующих условиях (Prep-HPLC-005): Колонка XBridge Prep C18 OBD, 5 мкм, 19x150 мм; подвижная фаза, вода с 10 ммоль NH4HCO3 и MeCN (от 37,0% MeCN до 52,0% в течение 10 мин, до 95,0% в течение 1 мин, поддержание 95,0% в течение 1 мин, снижение до 37,0% в течение 2 мин); детектор, УФ 254/220 нм. Это приводило к образованию 62,0 мг (56%) N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-(2-[4-[2-(морфолин-4-ил)этил]пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида в виде белого твердого вещества.
LCMS (способ 20) [M+H]+ = 644,2, RT = 2,34 мин.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 (ppm): 9,76 (s, 1Н), 9,34 (dd, 1Н, J=1,6, 7,2 Гц), 8,68-8,67 (m, 2Н), 8,31 (s, 1Н), 7,63 (dd, 1Н, J=2,8, 8,8 Гц), 7,55 (d, 1Н, J=2,8 Гц), 7,46 (d, 1Н, J=8,8 Гц), 7,28 (dd, 1Н, J=4,4, 6,8 Гц), 7,09 (t, 1Н, J=73,6 Гц), 5,23 (s, 2Н), 3,54 (t, 4Н, J=4,4 Гц), 3,50-3,46 (m, 4Н), 2,49-2,39 (m, 12Н).
Пример 322.
Метил-2-[4-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1H-пиразол-1 -ил]ацетил)пиперазин-1 -ил] ацетат.
К раствору трет-бутилпиперазин-1-карбоксилата (5 г, 26,85 ммоль) в DMF (50 мл) добавляли Cs2CO3 (11 г, 33,76 ммоль) и метил-2-бромацетат (3,4 г, 22,2 ммоль). Полученную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение 6 ч. Добавляли воду (50 мл) и DCM (100 мл). Фазы отделяли. Водную фазу экстрагировали с помощью DCM (100 мл). Объединенные органические фазы промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Это приводило к образованию 7,1 г (неочищенного) трет-бутил-4-(2-метокси-2-оксоэтил)пиперазин-1-карбоксилата в виде желтого масла.
LCMS (способ 27) [M+H]+ = 259,2, RT = 1,08 мин.
Раствор трет-бутил-4-(2-метокси-2-оксоэтил)пиперазин-1-карбоксилата (1,50 г, 5,81 ммоль) и насыщенный раствор солянокислого диоксана (20 мл) встряхивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Твердое вещество собирали путем фильтрации и сушили. Это приводило к образованию 950 мг (84%)
метил-2-(пиперазин-1-ил)ацетата гидрохлорида в виде белого твердого вещества.
К раствору {3-(5-хлор-2-дифторметоксифенил)-4-[(пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбонил)амино]-пиразол-1-ил}уксусной кислоты (100 мг) в DMF (2 мл) добавляли метил-2-(пиперазин-1-ил)ацетата гидрохлорид (41 мг, 0,21 ммоль), DIEA (67,2 мг, 0,52 ммоль), HATU (79,2 мг, 0,21 ммоль). Полученный раствор встряхивали при комнатной температуре в течение 2 ч и концентрировали под вакуумом. Осадок пропускали через короткий слой силикагеля, элюируя с помощью 10% МеОН в DCM. Неочищенный продукт очищали путем препаративной HPLC в следующих условиях (Prep-HPLC-005): Колонка XBridge Prep C18 OBD, 5 мкм, 19x150 мм; подвижная фаза, вода с 10 ммоль NH4HCO3 и MeCN (от 40,0 до 59,0% в течение 10 мин, до 95,0% в течение 1 мин, поддержание 95,0% в течение 1 мин, снижение до 40,0% в течение 2 мин); детектор, УФ 254/220 нм. Это приводило к образованию 49,2 мг (47%) метил-2-[4-(2-[3-[5 -хлор-2-(дифторметокси)фенил] -4-[пиразоло [1,5-a]пиримидин-3 -амидо] -1 Н-пиразол-1 -ил] ацетил)-пиперазин-1-ил]ацетата в виде белого твердого вещества.
LCMS (способ 20) [M+H]+ = 603,2, RT = 2,83 мин.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 (ppm): 9,76 (s, 1Н), 9,34 (dd, 1Н, J=1,6, 7,2 Гц), 8,69-8,67 (m, 2Н), 8,31 (s, 1Н), 7,62 (dd, 1Н, J=2,8, 8,8 Гц), 7,56 (d, 1Н, J=2,4 Гц), 7,45 (d, 1Н, J=8,8 Гц), 7,28 (dd, 1Н, J=4,4, 7,2 Гц), 7,08 (t, 1Н, J=73,2 Гц), 5,24 (s, 2Н), 3,63 (s, 3Н), 3,52-3,48 (m, 4Н), 3,30 (s, 2Н), 2,67-2,51 (m, 4Н).
Пример 323.
N-[3-[5 -Хлор-2-(дифторметокси)пиридин-3 -ил] -1- [(5-оксо-оксолан-2 -ил)метил] -1 Н-пиразол-4 -ил] пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамид.
Пробирку для микроволнового облучения объемом 8 мл загружали ^[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил] - 1Н-пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамидом (150 мг, 0,37 ммоль), 5-(хлорметил)оксолан-2-оном (74,6 мг, 0,55 ммоль), Cs2CO3 (242 мг, 0,74 ммоль) в DMF (2 мл). Из сосуда удаляли воздух под вакуумом и заполняли азотом 3 раза. Окончательную реакционную смесь подвергали микроволновому облучению при 120°C в течение 30 мин. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Осадок пропускали через короткий слой силикагеля, элюируя с помощью этилацетата. Неочищенный продукт очищали путем препаративной HPLC в следующих условиях (Prep-HPLC-005): Колонка XBridge Prep C18 OBD, 5 мкм, 19x150 мм; подвижная фаза, вода с 0,05% FA и MeCN (от 39,0 до 53,0% в течение 10 мин, до 95,0% в течение 1 мин, поддержание 95,0% в течение 1 мин, снижение до 39,0% в течение 2 мин); детектор, УФ 254/220 нм. Это приводило к образованию 35,8 мг (19%) N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)пиридин-3-ил]-1-[(5-оксо-оксолан-2-ил)метил]-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида в виде белого твердого вещества.
LCMS (способ 20) [M+H]+ = 503,1, RT = 1,65 мин.
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) 5 (ppm): 9,76 (s, 1Н), 9,34 (dd, 1Н, J=1,5, 6,9 Гц), 8,68-8,66 (m, 2Н), 8,38 (s, 1Н), 7,63 (dd, 1Н, J=2,7, 8,7 Гц), 7,61 (d, 1Н, J=2,7 Гц), 7,45 (d, 1Н, J=8,7 Гц), 7,28 (dd, 1Н, J=4,2, 6,9 Гц), 7,00 (t, 1Н, J=73,2 Гц), 4,98-4,94 (m, 1Н), 4,48 (d, 2Н, J=5,1 Гц), 2,46-2,23 (m, 3Н), 2,07-1,98 (m,
1H).
Пример 324.
N-[3-[5 -Хлор-2-(дифторметокси)фенил] -1 -[2-оксо-2-(пиперазин-1 -ил)этил] -1 Н-пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамид.
К раствору {3-(5-хлор-2-дифторметоксифенил)-4-[(пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбонил)амино]-пиразол-1-ил}уксусной кислоты (200 мг) в DMF (5 мл) добавляли трет-бутилпиперазин-1-карбоксилат (77,5 мг, 0,42 ммоль), DIEA (89,6 мг, 0,69 ммоль), HATU (158,3 мг, 0,42 ммоль). Полученный раствор
встряхивали при комнатной температуре в течение 3 ч и концентрировали под вакуумом. Осадок очища
ли путем флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя с помощью 3% МеОН в DCM, получая 279 мг трет-бутил-4-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1H-пиразол-1-ил]ацетил)пиперазин-1-карбоксилата в виде желтого твердого вещества. LCMS (способ 22) [M+H]+ = 631,4, RT = 1,49 мин.
Раствор трет-бутил-4-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1Н-пиразол-1-ил]ацетил)пиперазин-1-карбоксилата (279 мг, 0,44 ммоль) и насыщенный раствор солянокислого диоксана (10 мл) встряхивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом. Осадок повторно растворяли в метаноле и нейтрализовали с помощью DIEA. Нейтрализованный раствор концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали путем препаративной HPLC в следующих условиях (Prep-HPLC-005): Колонка XBridge Prep C18 OBD, 5 мкм, 19x150 мм; подвижная фаза, вода с 10 ммоль NH4HCO3 и MeCN (от 35,0% MeCN до 48,0% в течение 10 мин, до 95,0% в течение 1 мин, поддержание 95,0% в течение 1 мин, снижение до 35,0% в течение 2 мин); детектор, УФ 254/220 нм. Это приводило к образованию 95,6 мг (41%) №[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-оксо-2-(пиперазин-1-ил)этил]-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида в виде белого твердого вещества.
LCMS (способ 20) [M+H]+ = 531,2, RT = 2,67 мин.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 (ppm): 9,76 (s, 1Н), 9,34 (dd, 1Н, J=1,6, 6,8 Гц), 8,69-8,67 (m, 2Н), 8,30 (s, 1Н), 7,62 (dd, 1Н, J=2,8, 8,8 Гц), 7,55 (d, 1Н, J=2,8 Гц), 7,45 (d, 1Н, J=8,8 Гц), 7,28 (dd, 1Н, J=4,4, 6,8 Гц), 7,08 (t, 1Н, J=73,2 Гц), 5,22 (s, 2Н), 3,47-3,41 (m, 4Н), 2,73-2,67 (m, 4Н).
Пример 325.
N-[3-[5-Хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-(2-[4-[(диметилкарбамоил)метил]пиперазин-1-ил] -2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид.
К раствору трет-бутилпиперазин-1-карбоксилата (1 г, 5,37 ммоль) в DMF (15 мл) добавляли Cs2CO3 (3,5 г, 10,74 ммоль), 2-бром-^^диметилацетамид (1,80 г, 10,84 ммоль). Полученную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли воду (40 мл) и EtOAc (100 мл). Фазы отделяли. Водную фазу экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Осадок очищали путем флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя с помощью 3% МеОН в DCM. Это приводило к образованию 880 мг (60%) трет-бутил-4-[(диметилкарбамоил)метил]пиперазин-1-карбоксилата в виде желтого масла. TLC: Rf = 0,3; дихлорметан/метанол = 1/10.
Раствор трет-бутил-4-[(диметилкарбамоил)метил]пиперазин-1-карбоксилата (880 мг, 3,24 ммоль) и насыщенный раствор солянокислого диоксана (20 мл) встряхивали при комнатной температуре в течение ночи. Твердое вещество собирали путем фильтрации. Это приводило к образованию 450 мг (67%) ^№диметил-2-(пиперазин-1-ил)ацетамида гидрохлорида в виде белого твердого вещества.
К раствору {3-(5-хлор-2-дифторметоксифенил)-4-[(пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбонил)амино]-пиразол-1-ил}уксусной кислоты (100 мг) в DMF (4 мл) добавляли ^№диметил-2-(пиперазин-1-ил)ацетамида гидрохлорид (72 мг, 0,35 ммоль), DIEA (67,2 мг, 0,52 ммоль), HATU (79,2 мг, 0,21 ммоль). Полученный раствор встряхивали при комнатной температуре в течение ночи и концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали путем препаративной HPLC в следующих условиях (Prep-HPLC-005): Колонка XBridge Prep C18 OBD, 5 мкм, 19x150 мм; подвижная фаза, вода с 0,05% FA и MeCN (от 27,0 до 36,0% в течение 10 мин, до 95,0% в течение 1 мин, поддержание 95,0% в течение 1 мин, снижение до 27,0% в течение 2 мин); детектор, УФ 254/220 нм. Это приводило к образованию 73,4 мг (64%) соли муравьиной кислоты №[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-(2-[4-[(диметилкарбамоил)метил] пиперазин-1 -ил] -2-оксоэтил)-1 Н-пиразол-4-ил]пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамида в виде светло-желтого твердого вещества.
LCMS (способ 20) [M+H]+ = 616,3, RT = 2,41 мин.
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD-d4) 5 (ppm): 9,09 (dd, 1Н, J=1,6, 7,2 Гц), 8,66-8,64 (m, 2Н), 8,37 (s, 1Н), 8,11 (s, 1Н), 7,68 (d, 1Н, J=2,8 Гц), 7,57 (dd, 1Н, J=2,8, 8,8 Гц), 7,42 (d, 1Н, J=8,8 Гц), 7,21 (dd, 1Н, J=4,4, 7,2 Гц), 6,63 (t, 1Н, J=73,6 Гц), 5,29 (s, 2Н), 3,84-3,77 (m, 4Н), 3,75 (s, 2Н), 3,08 (s, 3Н), 3,06-2,96 (m, 7Н).
N-[3-[5-Хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-(2-[[(2-гидроксифенил)метил]амино]этил)-1H-пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамид.
NaBH3CN (112 мг, 1,78 ммоль) добавляли порциями к раствору 2-гидроксибензальдегида (55 мг, 0,45 ммоль) и N-[1-(2-аминоэтил)-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида (200 мг, 0,45 ммоль) в метаноле (10 мл). Полученный раствор встряхивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем реакцию гасили добавлением 0,5 мл воды. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Осадок пропускали через короткий слой силикагеля, элюируя с помощью 3% МЕОН в DCM. Неочищенный продукт очищали путем препаративной HPLC в следующих условиях (Prep-HPLC-005): Колонка XBridge Prep C18 OBD, 5 мкм, 19x150 мм; подвижная фаза, вода с 10 ммоль NH4HCO3 и MeCN (от 38,0 до 45,0% в течение 10 мин, до 95,0% в течение 1 мин, поддержание 95,0% в течение 1 мин, снижение до 38,0% в течение 2 мин); детектор, УФ 254/220 нм. Это приводило к образованию 28,8 мг (12%) ^[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-(2-[[(2-гидроксифенил)метил]амино]этил)-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида в виде белого твердого вещества.
LCMS (способ 20) [M+H]+ = 554,2, RT = 2,79 мин.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 (ppm): 9,74 (s, 1Н), 9,34 (dd, 1Н, J=1,6, 7,2 Гц), 8,69-8,67 (m, 2Н), 8,37 (s, 1Н), 7,63 (dd, 1Н, J=2,4, 8,0 Гц), 7,61 (d, 1Н, J=2,8 Гц), 7,44 (d, 1Н, J=8,8 Гц), 7,28 (dd, 1Н, J=4,4, 7,2 Гц), 7,09-7,04 (m, 2Н), 7,06 (t, 1Н, J=73,6 Гц), 6,73-6,69 (m, 2Н), 4,29 (t, 2Н, J=6,0 Гц), 3,82 (s, 2Н), 2,98 (t, 2Н,
J=6,0 Гц).
Пример 327.
N-[3-[5-Хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-(2-[[(3-гидроксифенил)метил]амино]этил)-1H-пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамид.
NaBH3CN (28 мг, 0,45 ммоль) добавляли к раствору ^[1-(2-аминоэтил)-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил] - 1Н-пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамида (100 мг, 0,22 ммоль) в МеОН (10 мл) и 3-гидроксибензальдегида (55 мг, 0,45 ммоль). Полученный раствор встряхивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем реакцию гасили добавлением 0,2 мл воды. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Осадок пропускали через короткий слой силикагеля, элюируя с помощью 2,5% МеОН в DCM. Неочищенный продукт очищали путем препаративной HPLC в следующих условиях (Prep-HPLC-005): Колонка XBridge Prep С18 OBD, 5 мкм, 19x150 мм; подвижная фаза, вода с 0,05% FA и MeCN (от 32,0 до 36,0% в течение 10 мин, до 95,0% в течение 1 мин, поддержание 95,0% в течение 1 мин, снижение до 32,0% в течение 2 мин); детектор, УФ 254/220 нм. Это приводило к образованию 25,7 мг (19%) соли муравьиной кислоты ^[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-(2-[ [(3 -гидроксифенил)метил] амино] этил)-1 Н-пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамидформиата в виде белого твердого вещества.
LCMS (способ 20) [M+H]+ = 554,2, RT = 1,58 мин.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 (ppm): 9,37 (s, 1Н), 9,34 (dd, 1Н, J=1,6, 7,2 Гц), 8,68-8,67 (m, 2Н), 8,37 (s, 1Н), 7,61 (dd, 1Н, J=2,4, 8,8 Гц), 7,60 (d, 1Н, J=2,4 Гц), 7,44 (d, 1Н, J=8,4 Гц), 7,28 (dd, 1Н, J=4,4, 7,2 Гц), 7,05 (t, 1Н, J=73,2 Гц), 7,10-7,06 (m, 1Н), 6,74-6,72 (m, 2Н), 6,60 (d, 1Н, J=7,2 Гц), 4,25 (t, 2Н, J=6,0 Гц),
3,66 (s, 2H), 2,94 (t, 2H, J=6,0 Гц).
N-[3-[5-Хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-(2-[[(4-гидроксифенил)метил]амино]этил)-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид.
Раствор 4-гидроксибензальдегида (55 мг, 0,45 ммоль) и ^[1-(2-аминоэтил)-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил] - 1Н-пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-a] пиримидин-3-карбоксамида (100 мг, 0,22 ммоль) в THF (10 мл) встряхивали при комнатной температуре в течение 2 ч и затем добавляли NaBH3CN (28 мг, 0,45 ммоль). Полученный раствор встряхивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем реакцию гасили добавлением 0,1 мл воды. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Осадок пропускали через короткий слой силикагеля, элюируя с помощью 3% МеОН в DCM. Неочищенный продукт очищали путем препаративной HPLC в следующих условиях (Prep-HPLC-005): Колонка XBridge Prep С18 OBD, 5 мкм, 19x150 мм; подвижная фаза, вода с 0,05% FA и MeCN (от 34,0% MeCN до 38,0% в течение 10 мин, до 95,0% в течение 1 мин, поддержание 95,0% в течение 1 мин, снижение до 34,0% в течение 2 мин); детектор, УФ 254/220 нм. Это приводило к образованию 31,4 мг (23%) соли муравьиной кислоты N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-(2-[[(4-гидроксифенил)метил]-амино]этил)-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида в виде твердого вещества белого цвета с желтоватым оттенком.
LCMS (способ 20) [M+H]+ = 554,2, RT = 1,58 мин.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 (ppm): 9,74 (s, 1Н), 9,34 (dd, 1Н, J=1,6, 7,2 Гц), 8,69-8,67 (m, 2Н), 8,37 (s, 1Н), 7,62 (dd, 1Н, J=2,8, 8,8 Гц), 7,60 (d, 1Н, J=2,4 Гц), 7,44 (d, 1Н, J=8,4 Гц), 7,28 (dd, 1Н, J=4,4, 7,2 Гц), 7,10 (d, 2Н, J=8,4 Гц), 7,06 (t, 1Н, J=73,2 Гц), 6,68 (d, 2Н, J=8,4 Гц), 4,25 (t, 2Н, J=6,4 Гц), 3,63 (s, 2Н), 2,95 (t, 2Н, J=6,0 Гц). Пример 329.
Метил-2-[[1-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1H-пиразол-1-ил]ацетил)пиперидин-4-ил]амино]ацетатформиат.
К раствору {3-(5-хлор-2-дифторметоксифенил)-4-[(пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбонил)амино]-пиразол-1-ил}уксусной кислоты (500 мг) в DMF (10 мл) добавляли трет-бутил-№(пиперидин-4-ил)карбамат (208 мг, 1,04 ммоль), DIEA (224 мг, 1,73 ммоль), HATU (395,9 мг, 1,04 ммоль). Полученный раствор встряхивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли воду (50 мл). Осадки собирали путем фильтрации и сушили. Это приводило к образованию 600 мг трет-бутил-^[1-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1H-пиразол-1-ил]ацетил)пиперидин-4-ил]карбамата в виде желтого неочищенного твердого вещества. LCMS (способ 25) [M+H]+ = 645,1, RT = 1,02 мин.
Раствор неочищенного продукта из предыдущего этапа (600 мг) и насыщенный раствор солянокислого диоксана (15 мл) встряхивали при комнатной температуре в течение ночи. Полученный раствор разводили 100 мл метанола и нейтрализовали насыщенным водным Na2CO3 и концентрировали под вакуумом. Осадок пропускали через короткий слой силикагеля, элюируя с помощью 30% МеОН в DCM. Сбор соответствующих фракций и выпаривание растворителя давали №[1-[2-(4-аминопиперидин-1-ил)-2-оксоэтил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид (520 мг) в виде желтого твердого вещества. LCMS (способ 25) [M+H]+ = 545,1, RT = 0,62 мин.
Метил-2-бромацетат (30,74 мг, 0,20 ммоль) добавляли к смеси №[1-[2-(4-аминопиперидин-1-ил)-2-оксоэтил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида (100 мг, 0,18 ммоль) в DMF (5 мл) и калия карбоната (3S,1 мг, 0,28 ммоль). Полученную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли дополнительное количество метил-2-бромацетата (30,74 мг, 0,20 ммоль) и полученный раствор встряхивали при 60°C в течение 2 ч. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали путем препаратив
ной HPLC в следующих условиях (Prep-HPLC-005): Колонка XBridge Prep C18 OBD, 5 мкм, 19x150 мм; подвижная фаза, вода с 0,05% FA и MeCN (от 25,0% MeCN до 32,0% в течение 10 мин, до 95,0% в течение 1 мин, поддержание 95,0% в течение 1 мин, снижение до 25,0% в течение 2 мин); детектор, УФ 254/220 нм. Это приводило к образованию 68,9 мг (57%) соли муравьиной кислоты метил-2-[[1-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил] -4- [пиразоло [1,5-a] пиримидин-3-амидо] -1 Н-пиразол-1 -ил]ацетил)пиперидин-4-ил]амино]ацетата в виде твердого вещества белого цвета с желтоватым оттенком.
LCMS (способ 24) [M+H]+ = 617,2, RT = 1,53 мин.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 (ppm): 9,75 (s, 1Н), 9,34 dd, 1Н, J=1,6, 7,2 Гц), 8,69-8,67 (m, 2Н), 8,30 (s, 1Н), 7,62 (dd, 1Н, J=2,4, 8,8 Гц), 7,55 (d, 1Н, J=2,8 Гц), 7,45 (d, 1Н, J=8,8 Гц), 7,28 (dd, 1Н, J=4,0, 6,8 Гц), 7,08 (t, 1Н, J=73,2 Гц), 5,23-5,20 (m, 2Н), 4,11-4,07 (m, 1Н), 3,83-3,80 (m, 1Н), 3,63 (s, 3Н), 3,39-3,31 (m, 2Н), 3,15-3,12 (m, 1Н), 2,87-2,83 (m, 1Н), 2,71-2,67 (m, 1Н), 1,83-1,77 (m, 2Н), 1,29-1,14 (m, 2Н). Пример 330.
N-[3-[5-Хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-(5-гидрокси-2-оксопиперидин-1 -ил)пиперидин-1 -ил]-2-оксоэтил]-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамидформиат.
DIEA (71 мг, 0,55 ммоль) добавляли к раствору №[1-[2-(4-аминопиперидин-1-ил)-2-оксоэтил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида (100 мг, 0,18 ммоль) и (5-оксо-оксолан-2-ил)метилтрифторметансульфоната (69 мг, 0,28 ммоль) в CH3CN (30 мл). Полученный раствор встряхивали в течение ночи при комнатной температуре. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали путем препаративной HPLC в следующих условиях (Prep-HPLC-005): Колонка XBridge Prep C18 OBD, 5 мкм, 19x150 мм; подвижная фаза, вода с 0,05% FA и MeCN (от 38,0 до 46,0% в течение 10 мин, до 95,0% в течение 1 мин, поддержание 95,0% в течение 1 мин, снижение до 38,0% в течение 2 мин); детектор, УФ 254/220 нм. Это приводило к образованию 41,6 мг (33%) N-[3-[5- хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-(5-гидрокси-2-оксопиперидин-1-ил)пиперидин-1 -ил]-2-оксоэтил]-1Н-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида в виде твердого вещества белого цвета с желтоватым оттенком.
LCMS (способ 25) [M+H]+ = 643,2, RT = 1,49 мин.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 (ppm): 9,75 (s, 1Н), 9,35 (dd, 1Н, J=1,6, 6,8 Гц), 8,69-8,68 (m, 2Н), 8,32 (s, 1Н), 7,63 (dd, 1Н, J=2,8, 8,8 Гц), 7,56 (d, 1Н, J=2,8 Гц), 7,46 (d, 1Н, J=8,8 Гц), 7,29 (dd, 1Н, J=4,4, 7,2 Гц), 7,09 (t, 1Н, J=73,2 Гц), 5,26-5,24 (m, 2Н), 4,89 (br, 1Н), 4,59-4,45 (m, 2Н), 4,08-3,90 (m, 2Н), 3,25-2,97 (m, 3Н), 2,68-2,58 (m, 1Н), 2,46-2,21 (m, 2Н), 1,86-1,65 (m, 3Н), 1,57-1,50 (m, 3Н). Пример 331.
Метил-3-[4-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1H-пиразол-1-ил]ацетил)пиперазин-1-ил]пропаноат.
К раствору трет-бутилпиперазин-1-карбоксилата (1 г, 5,37 ммоль) в DMF (20 мл) добавляли Cs2CO3 (589 мг, 1,81 ммоль) и метил-3-бромпропаноат (744 мг, 4,46 ммоль). Полученную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли воду (50 мл) и EtOAc (50 мл). Фазы отделяли. Водную фазу экстрагировали с помощью EtOAc (50 мл). Органические слои объединяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Осадок очищали путем флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя с помощью 3,5% МеОН в DCM. Сбор соответствующих фракций и выпаривание растворителя давало трет-бутил-4-(3-метокси-3-оксопропил)пиперазин-1-карбоксилат (895 мг, 74%) в виде желтого масла. TLC: Rf = 0,3; этилацетат/петролейный эфир = 1/2.
Раствор трет-бутил-4-(3-метокси-3-оксопропил)пиперазин-1-карбоксилата (895 мг, 3,29 ммоль) и насыщенный раствор солянокислого диоксана (15 мл) встряхивали при комнатной температуре в течение
ночи. Твердое вещество собирали путем фильтрации. Это приводило к образованию 710 мг метил-3-(пиперазин-1-ил)пропаноата гидрохлорида в виде белого неочищенного твердого вещества.
К раствору {3-(5-хлор-2-дифторметоксифенил)-4-[(пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбонил)амино]-пиразол-1-ил}уксусной кислоты (100 мг) в DMF (5 мл) добавляли метил-3-(пиперазин-1-ил)пропаноатгидрохлорид (44 мг, 0,21 ммоль), DIEA (90 мг, 0,70 ммоль), HATU (79,2 мг, 0,21 ммоль). Полученный раствор встряхивали при комнатной температуре в течение 4 ч и концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали путем препаративной HPLC в следующих условиях (Prep-HPLC-005): Колонка XBridge Prep C18 OBD, 5 мкм, 19x150 мм; подвижная фаза, вода с 0,05% FA и MeCN (от 40,0 до 51,0% в течение 10 мин, до 95,0% в течение 1 мин, поддержание 95,0% в течение 1 мин, снижение до 40,0% в течение 2 мин); детектор, УФ 254/220 нм. Это приводило к образованию 56,1 мг (49%) соли муравьиной кислоты метил-3-[4-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1H-пиразол-1-ил]ацетил)пиперазин-1-ил]пропаноата в виде светло-желтого твердого вещества.
LCMS (способ 25) [M+H]+ = 617,1, RT = 1,51 мин.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 (ppm): 9,76 (s, 1Н), 9,34 (dd, 1Н, J=1,6, 7,2 Гц), 8,68-8,67 (m, 2Н), 8,31 (s, 1Н), 7,62 (dd, 1Н, J=2,8, 8,8 Гц), 7,55 (d, 1Н, J=2,8 Гц), 7,45 (d, 1Н, J=8,8 Гц), 7,28 (dd, 1Н, J=4,4, 6,8 Гц), 7,08 (t, 1Н, J=73,2 Гц), 5,23 (s, 2Н), 3,60 (s, 3Н), 3,49-3,41 (m, 4Н), 2,59 (t, 2Н, J=6,4 Гц), 2,51 (t, 2Н,
J=6,4 Гц), 2,39-2,33 (m, 4H).
Пример 332.
3-[4-(2-[3 -[5-Хлор-2-(дифторметокси)фенил] -4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3 -амидо] -1 Н-пиразол-1 -ил] ацетил)пиперазин-1 -ил] пропаноат.
Используя способы синтеза, аналогичные способам получения метил-3-[4-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1H-пиразол-1-ил]ацетил)пиперазин-1-ил]пропаноата, названное соединение получали из этил-3-бромпропаноата.
LCMS (способ 28) [M+H]+ = 631,2, RT = 0,89 мин.
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) 5 (ppm): 9,76 (s, 1Н), 9,34 (d, 1Н, J=6,9 Гц), 8,69-8,67 (m, 2Н), 8,30 (s, 1Н), 7,62 (dd, 1Н, J=2,7, 8,7 Гц), 7,55 (d, 1Н, J=2,4 Гц), 7,45 (d, 1Н, J=9,0 Гц), 7,28 (dd, 1Н, J=4,2, 6,9 Гц), 7,07 (t, 1Н, J=72,9 Гц), 5,23 (s, 2Н), 4,03 (q, 2Н, J=7,2 Гц), 3,59-3,47 (m, 4Н), 2,61-2,59 (m, 2Н), 2,50-2,33 (m, 6Н), 1,16 (t, 3Н, J=7,2 Гц).
Пример 333.
Метил-1 - [2-[4-(2- [3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил] -4-[пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -амидо] -1Н-пиразол-1 -ил] ацетил)пиперазин-1 -ил] этил] пиперидин-4-карбоксилат.
К перемешиваемому раствору трет-бутил-4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-карбоксилата (1,5 г, 6,51 ммоль) и DIEA (2,5 г, 19,34 ммоль) в DCM (50 мл) по каплям добавляли MsCl (817 мг, 7,13 ммоль) при 0°C. Полученный раствор встряхивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Добавляли воду (100 мл). Фазы отделяли. Водную фазу экстрагировали дихлорметаном и органические слои объединяли. Органические фазы промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Это приводило к образованию 1,8 г (неочищенного) трет-бутил-4-[2-(метансульфонилокси)этил]пиперазин-1-карбоксилата в виде светло-желтого масла.
К раствору трет-бутил-4-[2-(метансульфонилокси)этил]пиперазин-1-карбоксилата (431 мг, 1,39 ммоль) в DMF (5 мл) добавляли метилпиперидин-4-карбоксилат (300 мг, 2,095 ммоль) и DIEA (361 мг, 2,79 ммоль). Полученный раствор встряхивали при комнатной температуре в течение ночи. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Осадок очищали путем флэш-хроматографии на сили-кагеле, элюируя с помощью 3% МеОН в DCM. Это приводило к образованию 285 мг (57%) трет-бутил-4-
[2-[4-(метоксикарбонил)пиперидин-1-ил]этил]пиперазин-1-карбоксилата в виде желтого масла. LCMS (способ 20) [M+H]+ = 356,2, RT = 0,99 мин.
Раствор трет-бутил-4-[2-[4-(метоксикарбонил)пиперидин-1-ил]этил]пиперазин-1-карбоксилата (285 мг, 0,80 ммоль) и насыщенный раствор солянокислого диоксана (15 мл) встряхивали при комнатной температуре в течение ночи. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Это приводило к образованию 205 мг (88%) метил-1-[2-(пиперазин-1-ил)этил]пиперидин-4-карбоксилата гидрохлорида в виде желтого твердого вещества.
LCMS (способ 20) [M+H]+ = 256,2, RT = 0,44 мин.
К раствору {3-(5-хлор-2-дифторметоксифенил)-4-[(пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбонил)амино]-пиразол-1-ил}уксусной кислоты (150 мг, 0,32 ммоль) в DMF (10 мл) добавляли метил-1-[2-(пиперазин-1-ил)этил]пиперидин-4-карбоксилата гидрохлорид (190 мг, 0,65 ммоль), DIEA (126 мг, 0,97 ммоль), HATU (148 мг, 0,39 ммоль). Полученный раствор встряхивали при комнатной температуре в течение ночи и концентрировали под вакуумом. Осадок пропускали через короткий слой силикагеля, элюируя с помощью 4% МеОН в DCM. Неочищенный продукт очищали путем препаративной HPLC в следующих условиях (Prep-HPLC-005): Колонка XBridge Prep C18 OBD, 5 мкм, 19x150 мм; подвижная фаза, вода с 0,05% FA и MeCN (от 22,0 до 31,0% в течение 10 мин, до 95,0% в течение 1 мин, поддержание 95,0% в течение 1 мин, снижение до 22,0% в течение 2 мин); детектор, УФ 254/220 нм. Это приводило к образованию 96,5 мг (40%) соли муравьиной кислоты метил-1-[2-[4-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло [ 1,5-a]пиримидин-3 -амидо]-1Н-пиразол-1 -ил]ацетил)пиперазин-1 -ил]этил]пиперидин-4-карбоксилата в виде светло-желтого твердого вещества.
LCMS (способ 24) [M+H]+ = 700,2, RT = 2,21 мин.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 (ppm): 9,75 (s, 1Н), 9,34 (dd, 1Н, J=1,6, 6,8 Гц), 8,69-8,68 (m, 2Н), 8,30 (s, 1Н), 7,62 (dd, 1Н, J=2,8, 8,8 Гц), 7,55 (d, 1Н, J=2,4 Гц), 7,46 (d, 1Н, J=8,8 Гц), 7,28 (dd, 1Н, J=4,4, 6,8 Гц), 7,08 (t, 1Н, J=73,2 Гц), 5,23 (s, 2Н), 3,59 (s, 3Н), 3,49-3,46 (m, 4Н), 2,84-2,81 (m, 2Н), 2,54-2,52 (m, 6Н), 2,50-2,40 (m, 2Н), 2,33-2,27 (m, 1Н), 2,04-1,99 (m, 2Н), 1,88-1,70 (m, 2Н), 1,55-1,50 (m, 2Н).
Пример 334.
Этил-1-[2-[4-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1H-пиразол-1-ил]ацетил)пиперазин-1-ил]этил]пиперидин-4-карбоксилат.
К раствору трет-бутил-4-[2-(метансульфонилокси)этил]пиперазин-1-карбоксилата (392 мг, 1,27 ммоль) в DMF (5 мл) добавляли DIEA (329 мг, 2,55 ммоль) и этилпиперидин-4-карбоксилат (300 мг, 1,91 ммоль). Полученный раствор встряхивали при комнатной температуре в течение ночи и концентрировали под вакуумом. Осадок очищали путем флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя с помощью 5% МеОН в DCM. Это приводило к образованию 310 мг (66%) трет-бутил-4-[2-[4-(этоксикарбонил)пиперидин-1-ил]этил]пиперазин-1-карбоксилата в виде желтого твердого вещества.
LCMS (способ 28) [M+H]+ = 370,3, RT = 0,50 мин.
Смесь трет-бутил-4-[2-[4-(этоксикарбонил)пиперидин-1-ил]этил]пиперазин-1-карбоксилата (310 мг, 0,84 ммоль) и насыщенный раствор солянокислого диоксана (15 мл) встряхивали при комнатной температуре в течение ночи. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Это приводило к образованию 220 мг (86%) этил-1-[2-(пиперазин-1-ил)этил]пиперидин-4-карбоксилата гидрохлорида в виде светло-желтого твердого вещества.
LCMS (способ 28) [M+H]+ = 270,3, RT = 0,89 мин.
К раствору 2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1H-пиразол-1-ил]уксусной кислоты (150 мг, 0,32 ммоль) в DMF (10 мл) добавляли этил-1-[2-(пиперазин-1-ил)этил]пиперидин-4-карбоксилата гидрохлорид (199 мг, 0,65 ммоль), DIEA (126 мг, 0,97 ммоль), HATU (148 мг, 0,39 ммоль). Полученный раствор встряхивали при комнатной температуре в течение ночи и концентрировали под вакуумом. Осадок пропускали через короткий слой силикагеля, элюируя с помощью 3% МеОН в DCM. Неочищенный продукт очищали путем препаративной HPLC в следующих условиях (Prep-HPLC-005): Колонка XBridge Prep C18 OBD, 5 мкм, 19x150 мм; подвижная фаза, вода с 0,05% FA и MeCN (от 18,0% MeCN до 27,0% в течение 10 мин, до 95,0% в течение 1 мин, поддержание 95,0% в течение 1 мин, снижение до 18,0% в течение 2 мин); детектор, УФ 254/220 нм. Это приводило к образованию 66,1 мг (27%) соли муравьиной кислоты этил-1-[2-[4-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4
[пиразоло [1,5 ^пиримидин-3 -амидо] -1 Н-пиразол-1 -ил] ацетил)пиперазин-1 -ил]этил] пиперидин-4-карбоксилата.
LCMS (способ 24) [M+H]+ = 714,2, RT = 2,42 мин.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 (ppm): 9,76 (s, 1Н), 9,34 (dd, 1Н, J=1,6, 6,8 Гц), 8,69-8,68 (m, 2Н), 8,31 (s, 1Н), 7,62 (dd, 1Н, J=2,8, 8,8 Гц), 7,56 (d, 1Н, J=2,4 Гц), 7,46 (d, 1Н, J=8,8 Гц), 7,29 (dd, 1Н, J=4,4, 6,8 Гц), 7,08 (t, 1Н, J=73,2 Гц), 5,23 (m, 2Н), 4,03 (q, 2Н, J=6,8 Гц), 3,50-3,47 (m, 4Н), 2,88-2,85 (m, 2Н), 2,52-2,51 (m, 6Н), 2,47-2,26 (m, 3Н), 2,12-2,07 (m, 2Н), 1,80-1,78 (m, 2Н), 1,60-1,55 (m, 2Н), 1,16 (t, 3Н, J=7,2 Гц).
Пример 335.
Метил-1-[2-[4-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1H-пиразол-1 -ил]ацетил)пиперазин-1 -ил]этил]-4-метилпиперидин-4-карбоксилатформиат.
Используя способ синтеза, аналогичный способу получения этил-1-[2-[4-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил] -4 - [пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -амидо] -1 Н-пиразол-1 -ил] ацетил)пиперазин-1 -ил]этил]пиперидин-4-карбоксилата, названное соединение получали из метил-4-метилпиперидин-4-карбоксилата гидрохлорида.
LCMS (способ 24) [M+H]+ = 714,2, RT = 1,94 мин.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 (ppm): 9,75 (s, 1Н), 9,34 (dd, 1Н, J=1,6, 6,8 Гц), 8,69-8,68 (m, 2Н), 8,30 (s, 1Н), 7,65-7,62 (dd, 1Н, J=2,8, 8,8 Гц), 7,55 (d, 1Н, J=2,8 Гц), 7,45 (d, 1Н, J=8,8 Гц), 7,28 (dd, 1Н, J=4,4, 6,8 Гц), 7,08 (t, 1Н, J=73,6 Гц), 5,22 (s, 2Н), 3,62 (s, 3Н), 3,48-3,45 (m, 4Н), 2,57-2,51 (m, 2Н), 2,49-2,39 (m, 8Н), 2,01-1,93 (m, 4Н), 1,41-1,35 (m, 2Н), 1,10 (s, 3Н).
Пример 336.
2-(Морфолин-4-ил)этил-1 -(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил] -4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3 -амидо] -1 Н-пиразол-1 -ил] ацетил)пиперидин-4-карбоксилат.
К раствору 1-[(трет-бутокси)карбонил]пиперидин-4-карбоновой кислоты (1,00 г, 4,36 ммоль) в DCM (15 мл) добавляли 2-(морфолин-4-ил)этан-1-ол (858 мг, 6,54 ммоль), EDCHCl (1,00 г, 5,22 ммоль), 4-диметиламинопиридин (53,3 мг, 0,44 ммоль). Полученный раствор встряхивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли воду (30 мл) и DCM (50 мл). Фазы отделяли. Водную фазу экстрагировали с помощью DCM и органические слои объединяли. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Осадок очищали путем флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя с помощью дихлормета-на/этилацетата (2:3). Это приводило к образованию 1,4 г (неочищенного) 1-трет-бутил-4-[2-(морфолин-4-ил)этил]пиперидин-1,4-дикарбоксилата в виде желтого масла.
TLC: Rf = 0,3; этилацетат.
Смесь 1-трет-бутил-4-[2-(морфолин-4-ил)этил]пиперидин-1,4-дикарбоксилата (1,4 г, 4,09 ммоль) и
насыщенного раствора солянокислого диоксана (20 мл) встряхивали при комнатной температуре в тече-
ние ночи. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Это приводило к образованию 1,2 г (неочищенного) 2-(морфолин-4-ил)этил пиперидин-4-карбоксилата гидрохлорида в виде желтого масла.
К раствору {3-(5-хлор-2-дифторметоксифенил)-4-[(пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбонил)амино]-пиразол-1-ил}уксусной кислоты (150 мг, 0,26 ммоль) в DMF (2 мл) добавляли 2-(морфолин-4-ил)этилпиперидин-4-карбоксилата гидрохлорид (140 мг, 0,50 ммоль), DIEA (101 мг, 0,78 ммоль), HATU (119 мг, 0,31 ммоль). Полученный раствор встряхивали при комнатной температуре в течение ночи и концентрировали под вакуумом. Осадок пропускали через короткий слой силикагеля, элюируя с помощью 10% МеОН в DCM. Неочищенный продукт очищали путем препаративной HPLC в следующих условиях (Prep-HPLC-005): Колонка XBridge Prep C18 OBD, 5 мкм, 19x150 мм; подвижная фаза, вода с 0,05% FA и MeCN (от 31,0% MeCN до 38,0% в течение 10 мин, до 95,0% в течение 1 мин, поддержание
95,0% в течение 1 мин, снижение до 31,0% в течение 2 мин); детектор, УФ 254/220 нм. Это приводило к образованию 35,6 мг (20%) соли муравьиной кислоты 2-(морфолин-4-ил)этил-1-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1H-пиразол-1-ил]ацетил)пиперидин-4-карбоксилата в виде твердого вещества белого цвета с желтоватым оттенком. LCMS (способ 28) [M+H]+ = 687,2, RT = 0,86 мин.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 (ppm): 9,76 (s, 1Н), 9,34 (dd, 1Н, J=1,6, 7,2 Гц), 8,69-8,68 (m, 2Н), 8,32 (s, 1Н), 7,63 (dd, 1Н, J=2,4, 8,8 Гц), 7,55 (d, 1Н, J=2,8 Гц), 7,46 (d, 1Н, J=8,8 Гц), 7,29 (dd, 1Н, J=4,4, 6,8 Гц), 7,08 (t, 1Н, J=73,2 Гц), 5,27-5,22 (m, 2Н), 4,20-4,15 (m, 3Н), 3,89-3,82 (m, 1Н), 3,58-3,55 (m, 4Н), 3,26-3,17 (m, 1Н), 2,89-2,78 (m, 1Н), 2,69-2,59 (m, 1Н), 2,53-2,51 (m, 2Н), 2,40-2,32 (m, 4Н), 1,91-1,80 (m, 2Н), 1,691,41 (m, 2H).
Пример 337.
Этил-1-[2-[4-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1H-пиразол-1-ил]ацетил)пиперазин-1-ил]этил]-4-метилпиперидин-4-карбоксилатформиат.
Используя способ синтеза, аналогичный способу получения этил-1-[2-[4-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1H-пиразол-1-ил]ацетил)пиперазин-1-ил]этил]пиперидин-4-карбоксилата, названное соединение получали из этил-4-метилпиперидин-4-карбоксилата гидрохлорида.
LCMS (способ 24) [M+H]+ = 728,2, RT = 1,87 мин.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 (ppm): 9,75 (s, 1Н), 9,34 (dd, 1Н, J=1,2, 6,8 Гц), 8,69-8,68 (m, 2Н), 8,30 (s, 1Н), 7,62 (dd, 1Н, J=2,8, 8,8 Гц), 7,55 (d, 1Н, J=2,8 Гц), 7,46 (d, 1Н, J=8,8 Гц), 7,28 (dd, 1Н, J=4,4, 6,8 Гц), 7,08 (t, 1Н, J=73,2 Гц), 5,22 (s, 2Н), 4,06 (q, 2Н, J=7,2 Гц), 2,67-2,60 (m, 2Н), 2,44-2,38 (m, 8Н), 2,09-2,04 (m, 2Н), 1,97-1,93 (m, 2Н), 1,42-1,41 (m, 2Н), 1,16 (t, 3Н, J=7,2 Гц), 1,10 (s, 3Н).
Пример 338.
2-(Диметиламино)этил-1-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1Н-пиразол-1 -ил]ацетил)пиперидин-4-карбоксилат.
Используя способ синтеза, аналогичный способу получения 2-(морфолин-4-ил)этил-1-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1H-пиразол-1-ил]ацетил)пиперидин-4-карбоксилата, названное соединение получали из 2-(диметиламино)этан-1-ола.
LCMS (способ 24) [M+H]+ = 645,2, RT =
2,97 мин.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 (ppm): 9,76 (s, 1Н), 9,34 (dd, 1Н, J=1,6, 6,8 Гц), 8,68-8,67 (m, 2Н), 8,31 (s, 1Н), 7,62 (dd, 1Н, J=2,4, 8,8 Гц), 7,55 (d, 1Н, J=2,4 Гц), 7,45 (d, 1Н, J=8,8 Гц), 7,28 (dd, 1Н, J=4,4, 7,2 Гц), 7,21 (t, J=73,1 Гц, 1H) 5,30-5,14 (m, 2Н), 4,21-4,10 (m, 3Н), 3,89-3,78 (m, 1Н), 3,24-3,14 (m, 1Н), 2,89-2,60 (m, 2Н), 2,49-2,45 (m, 2Н), 2,16 (s, 6Н), 1,89-1,81 (m, 2Н), 1,68-1,37 (m, 2Н).
Пример 339.
2-(Морфолин-4-ил)этил-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1Н-пиразол-1-ил]ацетил)-4-метилпиперидин-4-карбоксилат
К раствору 1-[(трет-бутокси)карбонил]-4-метилпиперидин-4-карбоновой кислоты (1,00 г, 4,11 ммоль) в DCM (10 мл) добавляли 2-(морфолин-4-ил)этан-1-ол (1,08 г, 8,23 ммоль), HOBt (667 мг, 4,94 ммоль). Смесь встряхивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем добавляли EDC-HCl (943 мг, 4,92 ммоль). Полученный раствор встряхивали при комнатной температуре в течение ночи и разводили 30 мл DCM. Полученную смесь промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Осадок очищали путем флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя с помощью 4% МеОН в DCM. Это приводило к образованию 800 мг (55%) 1-трет-бутил-4-[2-(морфолин-4-ил)этил]4-метилпиперидин-1,4-дикарбоксилата в виде желтого масла.
LCMS (способ 28) [M+H]+ = 357,2, RT = 0,64 мин.
Раствор 1-трет-бутил-4-[2-(морфолин-4-ил)этил]4-метилпиперидин-1,4-дикарбоксилата (800 мг, 2,24 ммоль) и насыщенный раствор солянокислого диоксана (30 мл) встряхивали при комнатной температуре в течение ночи. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Это приводило к образованию 600 мг (неочищенного) 2-(морфолин-4-ил)этил-4-метилпиперидин-4-карбоксилата гидрохлорида в виде белого неочищенного твердого вещества.
LCMS (способ 28) [M+H]+ = 257,0, RT = 0,86 мин.
К раствору {3-(5-хлор-2-дифторметоксифенил)-4-[(пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбонил)амино]-пиразол-1-ил}уксусной кислоты (100 мг) в DMF (3 мл) добавляли 2-(морфолин-4-ил)этил-4-метилпиперидин-4-карбоксилата гидрохлорид (76,2 мг, 0,26 ммоль), DIEA (67,2 мг, 0,52 ммоль), HATU (79,2 мг, 0,21 ммоль). Полученный раствор встряхивали при комнатной температуре в течение ночи и концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали путем препаративной HPLC в следующих условиях (Prep-HPLC-005): Колонка XBridge Prep C18 OBD, 5 мкм, 19x150 мм; подвижная фаза, вода с 0,05% FA и MeCN (от 34,0 до 38,0% в течение 10 мин, до 95,0% в течение 1 мин, поддержание 95,0% в течение 1 мин, снижение до 34,0% в течение 2 мин); детектор, УФ 254/220 нм. Это приводило к образованию 43,0 мг (33%) соли муравьиной кислоты 2-(морфолин-4-ил)этил-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1H-пиразол-1-ил]ацетил)-4-метилпиперидин-4-карбоксилата.
LCMS (способ 20) [M+H]+ = 701,2, RT = 0,92 мин.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6p5: (ppm) 9,75 (s, 1Н), 9,35 (dd, 1Н, J=1,6, 7,2 Гц), 8,69-8,68 (m, 2Н), 8,31 (s, 1Н), 7,63 (dd, 1Н, J=2,4, 8,8 Гц), 7,55 (d, 1Н, J=2,8 Гц), 7,46 (d, 1Н, J=9,6 Гц), 7,29 (dd, 1Н, J=4,4, 6,8 Гц), 7,09 (t, 1Н, J=73,2 Гц), 5,23 (s, 2Н), 4,21 (t, 2Н, J=5,6 Гц), 4,02-3,98 (m, 1Н), 3,77-3,74 (m, 1Н), 3,53-3,51 (m, 4Н), 3,27-3,22 (m, 1Н), 3,00-2,94 (m, 1Н), 2,55-2,52 (m, 2Н), 2,49-2,39 (m, 4Н), 2,04-1,97 (m, 2Н), 1,18 (s,
3H).
Пример 340.
2-(Диметиламино)этил-1-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1Н-пиразол-1-ил]ацетил)-4-метилпиперидин-4-карбоксилат.
К раствору 1-[(трет-бутокси)карбонил]-4-метилпиперидин-4-карбоновой кислоты (1 г, 4,11 ммоль) в DCM (10 мл) добавляли 2-(диметиламино)этан-1-ол (733 мг, 8,22 ммоль), HOBt (667 мг, 4,94 ммоль). Смесь встряхивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем добавляли EDC-HCl (943 мг, 4,92 ммоль). Полученный раствор встряхивали при комнатной температуре в течение ночи и добавляли воду (30 мл). Полученный раствор экстрагировали с помощью DCM (x2) и органические слои объединяли. Органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Осадок очищали путем флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя с помощью 4% МеОН в DCM. Это приводило к образованию 800 мг (62%) 1-трет-бутил-4-[2-(диметиламино)этил]-4-метилпиперидин-1,4-дикарбоксилата в виде желтого масла.
TLC: Rf = 0,3; дихлорметан/метанол=10/1.
Смесь 1-трет-бутил-4-[2-(диметиламино)этил]-4-метилпиперидин-1,4-дикарбоксилата (800 мг, 2,54 ммоль) и насыщенного раствора солянокислого диоксана (20 мл) встряхивали при комнатной температуре в течение ночи. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Это приводило к образованию 340 мг (53%) 2-(диметиламино)этил-4-метилпиперидин-4-карбоксилата гидрохлорида в виде белого твердого вещества.
К раствору {3-(5-хлор-2-дифторметоксифенил)-4-[(пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбонил)амино]-пиразол-1-ил}уксусной кислоты (100 мг) в DMF (3 мл) добавляли 2-(диметиламино)этил-4-метилпиперидин-4-карбоксилата гидрохлорид (87 мг, 0,35 ммоль), DIEA (67,2 мг, 0,52 ммоль), HATU (79,2 мг, 0,21 ммоль). Полученный раствор встряхивали при комнатной температуре в течение ночи и концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали путем препаративной HPLC в следующих условиях (Prep-HPLC-005): Колонка XBridge Prep C18 OBD, 5 мкм, 19x150 мм; подвижная фаза, вода с 0,05% FA и MeCN (от 38,0% MeCN до 42,0% в течение 10 мин, до 95,0% в течение 1 мин, поддержание 95,0% в течение 1 мин, снижение до 38,0% в течение 2 мин); детектор, УФ 254/220 нм. Это приводило к образованию 49,7 мг (41%) соли муравьиной кислоты 2-(диметиламино)этил-1-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-IH-пиразол-1-ил]ацетил)-4-метилпиперидин-4-карбоксилата.
LCMS (способ 28) [M+H]+ = 659,2, RT = 1,23 мин.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 (ppm): 9,76 (s, 1Н), 9,35 (dd, 1Н, J=1,2, 7,2 Гц), 8,68-8,64 (m, 2Н), 8,31 (s, 1Н), 7,63 (dd, 1Н, J=2,8, 8,8 Гц), 7,55 (d, 1Н, J=2,8 Гц), 7,46 (d, 1Н, J=9,2 Гц), 7,29 (dd, 1Н, J=4,4, 6,8 Гц), 7,09 (t, 1Н, J=73,2 Гц), 5,23 (s, 2Н), 4,16 (t, 2Н, J=5,6 Гц), 3,97-3,93 (m, 1Н), 3,75-3,71 (m, 1Н), 3,25-3,20 (m, 1Н), 3,00-2,94 (m, 1Н), 2,48-2,47 (m, 2Н), 2,33 (s, 6Н), 2,16-1,95 (m, 2Н), 1,49-1,44 (m, 2Н), 1,18 (s, 3Н).
Пример 341.
Пиперидин-4-илметил-1-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1 Н-пиразол-1 -ил] ацетил)пиперидин-4-карбоксилат.
К раствору 1-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1H-пиразол-1-ил]ацетил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (150 мг, 0,26 ммоль) в DMF (5 мл) добавляли трет-бутил-4-(гидроксиметил)пиперидин-1-карбоксилат (281 мг, 1,31 ммоль), 4-диметиламинопиридин (10 мг, 0,08 ммоль), HATU (120 мг, 0,32 ммоль). Полученный раствор встряхивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем добавляли DIEA (68 мг, 0,53 ммоль). Полученный раствор встряхивали в течение еще 3 ч при комнатной температуре и концентрировали под вакуумом. Осадок очищали путем флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя с помощью 3% МеОН в DCM. Это приводило к образованию 150 мг (74%) [1-[(трет-бутокси)карбонил]пиперидин-4-ил]метил-1-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)-фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1H-пиразол-1-ил]ацетил)пиперидин-4-карбоксилата в виде желтого масла.
LCMS (способ 28) [M+H]+ = 771,2, RT = 1,10 мин.
Раствор [1-[(трет-бутокси)карбонил]пиперидин-4-ил]метил-1-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)-фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1H-пиразол-1-ил]ацетил)пиперидин-4-карбоксилата (150 мг, 0,19 ммоль) и насыщенный раствор солянокислого диоксана (10 мл) встряхивали при комнатной температуре в течение ночи. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Полученный раствор разводили 10 мл метанола. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали путем препаративной HPLC в следующих условиях (Prep-HPLC-005): Колонка XBridge Prep C18 OBD, 5 мкм, 19x150 мм; подвижная фаза, вода с 0,05% FA и MeCN (от 30,0 до 33,0% в течение 10 мин, до 95,0% в течение 1 мин, поддержание 95,0% в течение 1 мин, снижение до 30,0% в течение 2 мин); детектор, УФ 254/220 нм. Это приводило к образованию 82,3 мг (59%) соли муравьиной кислоты пиперидин-4-илметил-1-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1Н-пиразол-1-ил]ацетил)пиперидин-4-карбоксилата в виде светло-желтого твердого вещества.
LCMS (способ 20) [M+H]+ = 671,3, RT = 1,58 мин.
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) 5 (ppm): 9,76 (s, 1Н), 9,33 (dd, 1Н, J=1,2, 6,9 Гц), 8,68-8,67 (m, 2Н), 8,31 (s, 1Н), 7,62 (dd, 1Н, J=2,7, 8,7 Гц), 7,55 (d, 1Н, J=2,7 Гц), 7,45 (d, 1Н, J=8,7 Гц), 7,28 (dd, 1Н, J=4,5, 7,2 Гц), 7,01 (t, 1Н, J=73,5), 5,25-5,23 (m, 2H), 4,24-4,19 (m, 1H), 3,93-3,85 (m, 3H), 2,83-2,80 (m, 1H), 2,72-2,64 (m, 3H), 1,92-1,87 (m, 3H), 1,71-1,67 (m, 3H), 1,59-1,48 (m, 1H), 1,44-1,23 (m, 2H).
1-(2-[3-[5-Хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1H-пиразол-1-ил]ацетил)пиперидин-4-карбоновая кислота.
К раствору {3-(5-хлор-2-дифторметоксифенил)-4-[(пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбонил)амино]-пиразол-1-ил}уксусной кислоты (500 мг, 1,08 ммоль) в DMF (5 мл) добавляли метилпиперидин-4-карбоксилат (232,1 мг, 1,62 ммоль), DIEA (279,2 мг, 2,16 ммоль), HATU (493,5 мг, 1,30 ммоль). Полученный раствор встряхивали при комнатной температуре в течение ночи. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Осадок очищали путем флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя с помощью 3% МеОН в DCM. Это приводило к образованию 500 мг (79%) метил-1-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1H-пиразол-1-ил]ацетил)пиперидин-4-карбоксилата в виде желтого масла.
LCMS (способ 25) [M+H]+ = 588,1, RT = 0,87 мин.
K2CO3 (500 мг, 3,59 ммоль) в Н2О (5 мл) добавляли к метил-1-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1H-пиразол-1-ил]ацетил)пиперидин-4-карбоксилату (500 мг, 0,85 ммоль) в метаноле (10 мл). Полученный раствор встряхивали при 50°C в течение ночи и закисляли с помощью 1н. HCl до pH 2. Твердое вещество собирали путем фильтрации. Неочищенный продукт очищали путем препаративной HPLC в следующих условиях (Prep-HPLC-005): Колонка XBridge Prep C18 OBD, 5 мкм, 19x150 мм; подвижная фаза, вода с 0,05% FA и MeCN (от 30,0% MeCN до 34,0% в течение 10 мин, до 95,0% в течение 1 мин, поддержание 95,0% в течение 1 мин, снижение до 30,0% в течение 2 мин); детектор, УФ 254/220 нм. Это приводило к образованию 390 мг (80%) 1-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1H-пиразол-1-ил]ацетил)пиперидин-4-карбоновой кислоты в виде светло-желтого твердого вещества.
LCMS (способ 28) [M+H]+ = 574,1, RT = 1,11 мин.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 (ppm): 12,34 (s, 1Н), 9,76 (s, 1Н), 9,34 (dd, 1Н, J=1,6, 7,2 Гц), 8,698,67 (m, 2Н), 8,31 (s, 1Н), 7,62 (dd, 1Н, J=2,8, 8,8 Гц), 7,55 (d, 1Н, J=2,4 Гц), 7,46 (d, 1Н, J=8,8 Гц), 7,28 (dd, 1Н, J=4,4, 6,8 Гц), 7,08 (t, 1Н, J=73,2 Гц), 5,29-5,19 (m, 2Н), 4,28-4,18 (m, 1Н), 3,87-3,84 (m, 1Н), 3,19-3,13 (m, 1Н), 2,83-2,77 (m, 1Н), 1,86-1,85 (m, 2Н), 1,60-1,57 (m, 1Н), 1,43-1,41 (m, 2Н). Пример 343.
1-(2-[3-[5-Хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1H-пиразол-1-ил]ацетил)-4-метилпиперидин-4-карбоновая кислота.
К раствору 2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1H-пиразол-1-ил]уксусной кислоты (500 мг, 1,08 ммоль) в DMF (4 мл) добавляли метил-4-метилпиперидин-4-карбоксилат (275 мг, 1,75 ммоль), DIEA (419 мг, 3,24 ммоль), HATU (494 мг, 1,30 ммоль). Полученный раствор встряхивали в течение 4 ч при комнатной температуре. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Осадок очищали путем флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя с помощью 3% МЕОН в DCM. Это приводило к образованию 500 мг (77%) метил-1-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1H-пиразол-1-ил]ацетил)-4-метилпиперидин-4-карбоксилата в виде желтого масла.
LCMS (способ 25) [M+H]+ = 602,1, RT = 0,92 мин.
К раствору метил-1-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1Н-пиразол-1-ил]ацетил)-4-метилпиперидин-4-карбоксилата (500 мг, 0,83 ммоль) в метаноле (10 мл) добавляли раствор калия карбоната (700 мг, 5,06 ммоль) в воде (5 мл). Полученный раствор встряхивали при 60°C в течение ночи и закисляли с помощью 1н. HCl до pH 2. Твердое вещество собирали путем фильтрации. Неочищенный продукт очищали путем препаративной HPLC в следующих условиях
(Prep-HPLC-005): Колонка XBridge Prep C18 OBD, 5 мкм, 19x150 мм; подвижная фаза, вода с 0,05% FA и MeCN (от 30,0% MeCN до 35,0% в течение 10 мин, до 95,0% в течение 1 мин, поддержание 95,0% в течение 1 мин, снижение до 30,0% в течение 2 мин); детектор, УФ 254/220 нм. Это приводило к образованию 26,6 мг 1-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1H-пиразол-1-ил]ацетил)-4-метилпиперидин-4-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества. LCMS (способ 20) [M+H]+ = 588,2, RT = 2,79 мин.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 (ppm): 12,5 (br, 1Н), 9,76 (s, 1Н), 9,34 (d, 1Н, J=6,8 Гц), 8,69-8,68 (m, 2Н), 8,32 (s, 1Н), 7,63 (dd, 1Н, J=2,8, 8,8 Гц), 7,56 (d, 1Н, J=2,8 Гц), 7,46 (d, 1Н, J=8,8 Гц), 7,29 (dd, 1Н, J=4,4, 7,2 Гц), 7,08 (t, 1Н, J=73,2 Гц), 5,28-5,18 (m, 2Н), 3,96-3,93 (m, 1Н), 3,74-3,70 (m, 1Н), 3,26-3,23 (m, 1Н), 3,01-2,95 (m, 1Н), 1,98-1,93 (m, 2Н), 1,46-1,30 (m, 2Н), 1,18 (s, 3Н).
Пример 344.
N-[3-[5-Хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-(4-[метил[(5-оксо-оксолан-2-ил)метил]амино]-пиперидин-1 -ил)-2-оксоэтил]-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид.
К холодному раствору 5-(гидроксиметил)оксолан-2-она (100 мг, 0,86 ммоль), DIEA (340 мг, 2,63 ммоль) в DCM (5 мл) добавляли Tf2O (247 мг, 0,88 ммоль) при 0°C. Полученный раствор встряхивали при комнатной температуре в течение 3 ч и гасили насыщенным раствором Na2CO3. Полученный раствор экстрагировали дихлорметаном (x3) и органические слои объединяли. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Это приводило к образованию 180 мг (84%) (5-оксо-оксолан-2-ил)метилтрифторметансульфоната в виде желтого масла.
К раствору N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-(метиламино)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил]-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида (100 мг, 0,18 ммоль) в CH3CN (5 мл) добавляли DIEA (70 мг, 0,54 ммоль) и (5-оксо-оксолан-2-ил)метилтрифторметансульфонат (66,5 мг, 0,27 ммоль). Полученный раствор встряхивали в течение ночи при комнатной температуре. Неочищенный продукт очищали путем препаративной HPLC в следующих условиях (Prep-HPLC-005): Колонка XBridge Prep C18 OBD, 5 мкм, 19x150 мм; подвижная фаза, вода с 0,05% FA и MeCN (от 30,0 до 36,0% в течение 10 мин, до 95,0% в течение 1 мин, поддержание 95,0% в течение 1 мин, снижение до 30,0% в течение 2 мин); детектор, УФ 254/220 нм. Это приводило к образованию 37 мг (31%) N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-(4-[метил[(5-оксо-оксолан-2-ил)метил]амино]пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил]-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида в виде желтого твердого вещества.
LCMS (способ 24) [M+H]+ = 657,2, RT = 1,68 мин.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 (ppm): 9,75 (s, 1Н), 9,34 (dd, 1Н, J=1,2, 7,2 Гц), 8,69-8,68 (m, 2Н), 8,31 (s, 1Н), 7,62 (dd, 1Н, J=2,4, 8,8 Гц), 7,55 (d, 1Н, J=2,8 Гц), 7,46 (d, 1Н, J=8,8 Гц), 7,29 (dd, 1Н, J=4,0, 6,8 Гц), 7,09 (t, 1Н, J=73,2 Гц), 5,24-5,17 (m, 2Н), 4,58-4,54 (m, 1Н), 4,41-4,38 (m, 1Н), 3,98-3,95 (m, 1Н), 3,16-3,03 (m, 1Н), 2,69-2,55 (m, 4Н), 2,46-2,44 (m, 2Н), 2,26 (s, 3Н), 2,24-2,16 (m, 1Н), 1,88-1,83 (m, 1Н), 1,79-1,71 (m, 2Н), 1,48-1,44 (m, 1Н), 1,29-1,21 (m, 1Н).
Пример 345.
Метил-3-[[1-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1H-пиразол-1-ил]ацетил)пиперидин-4-ил](метил)амино]пропаноат.
К раствору трет-бутил-4-аминопиперидин-1-карбоксилата (1,00 г, 4,99 ммоль) в CH3CN (20 мл) добавляли калия карбонат (1,38 г, 9,99 ммоль) и метил-3-бромпропаноат (3,34 г, 20,00 ммоль). Полученный раствор нагревали с обратным холодильником в течение 20 ч и охлаждали до комнатной температуры. Добавляли воду (100 мл) и DCM (100 мл). Фазы отделяли. Водную фазу экстрагировали с помощью
DCM. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Осадок очищали путем флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя с помощью 4% МеОН в DCM. Это приводило к образованию 300 мг (21%) трет-бутил-4-[(3-метокси-3-оксопропил)амино]пиперидин-1-карбоксилата в виде желтого
масла.
LCMS (способ 20) [M+H]+ = 287,0, RT = 1,06 мин.
К раствору трет-бутил-4-[(3-метокси-3-оксопропил)амино]пиперидин-1-карбоксилата (300 мг, 1,05 ммоль) в метаноле (10 мл) добавляли полиформальдегид (НСНО)п (90 мг, 3,00 ммоль). Реакционную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение 6 ч, затем добавляли NaBH3CN (130 мг, 2,07 ммоль). Полученный раствор встряхивали при комнатной температуре в течение ночи и гасили водой (0,5 мл). Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Осадок очищали путем флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя с помощью 4% МеОН в DCM. Это приводило к образованию 3 00 мг (неочищенного) трет-бутил-4-[(3 -метокси-3 -оксопропил)(метил)амино]пиперидин-1 -карбоксилата
в виде желтого масла.
LCMS (способ 20) [M+H]+ = 301,0, RT = 1,08 мин.
Раствор трет-бутил-4-[(3-метокси-3-оксопропил)(метил)амино]пиперидин-1-карбоксилата (300 мг, 1,00 ммоль) и насыщенный раствор солянокислого диоксана (10 мл) встряхивали при комнатной температуре в течение ночи. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Это приводило к образованию 300 мг (неочищенного) метил-3-[метил(пиперидин-4-ил)амино]пропаноата гидрохлорида в виде белого твердого вещества.
LCMS (способ 20) [M+H]+ = 201,0, RT = 0,31 мин.
К раствору {3-(5-хлор-2-дифторметоксифенил)-4-[(пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбонил)амино]-пиразол-1-ил}уксусной кислоты трифторацетата (100 мг, 0,17 ммоль) в DMF (3 мл) добавляли метил-3-[метил(пиперидин-4-ил)амино]пропаноата гидрохлорид (62 мг, 0,26 ммоль), DIEA (67,2 мг, 0,52 ммоль), HATU (79,2 мг, 0,21 ммоль). Полученный раствор встряхивали при комнатной температуре в течение ночи и концентрировали под вакуумом. Осадок пропускали через короткий слой силикагеля, элюируя с помощью этилацетата/петролейного эфира (10:1). Неочищенный продукт очищали путем препаративной HPLC в следующих условиях (Prep-HPLC-005): Колонка XBridge Prep C18 OBD, 5 мкм, 19x150 мм; подвижная фаза, вода с 0,05% FA и MeCN (от 37,0 до 43,0% в течение 10 мин, до 95,0% в течение 1 мин, поддержание 95,0% в течение 1 мин, снижение до 37,0% в течение 2 мин); детектор, УФ 254/220 нм. Это приводило к образованию 45,2 мг (38%) соли муравьиной кислоты метил-3-[[1-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1H-пиразол-1-ил]ацетил)пиперидин-4-ил](метил)амино]пропаноата в виде твердого вещества белого цвета с желтоватым оттенком.
LCMS (способ 24) [M+H]+ = 645,2, RT = 1,64 мин.
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) 5 (ppm): 9,75 (s, 1Н), 9,35 (dd, 1Н, J=1,5, 6,9 Гц), 8,69-8,68 (m, 2Н), 8,31 (s, 1Н), 7,63 (dd, 1Н, J=2,7, 8,7 Гц), 7,55 (d, 1Н, J=2,7 Гц), 7,46 (d, 1Н, J=8,7 Гц), 7,29 (dd, 1Н, J=4,5, 7,2 Гц), 7,04 (t, 1Н, J=73,2 Гц), 5,33-5,27 (m, 2Н), 4,52-4,48 (m, 1Н), 4,10-4,06 (m, 1Н), 3,66 (s, 3Н), 3,51-3,34 (m, 2Н), 3,16-3,08 (m, 2Н), 2,86-2,51 (m, 6Н), 2,28-1,99 (m, 2Н), 1,73-1,70 (m, 1Н), 1,55-1,45 (m, 1Н).
Пример 346.
N-[3-[5-Хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-([[4-(метилсульфанил)фенил]метил]амино)этил]-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамидформиат.
К раствору N-[1-(2-аминоэтил)-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида (130 мг, 0,29 ммоль) в метаноле (5 мл) добавляли 4-(метилсульфанил)бензальдегид (66,3 мг, 0,44 ммоль). Смесь встряхивали в течение 2 ч, затем добавляли NaBH3CN (27,5 мг, 0,44 ммоль). Полученный раствор встряхивали при комнатной температуре в течение ночи и гасили водой (1 мл). Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали путем препаративной HPLC в следующих условиях (Prep-HPLC-005): Колонка XBridge Prep C18 OBD, 5 мкм, 19x150 мм; подвижная фаза, вода с 0,05% FA и MeCN (от 30,0 до 37,0% в течение 10 мин, до 95,0% в течение 1 мин, поддержание 95,0% в течение 1 мин, снижение до 30,0% в течение 2 мин); детектор, УФ 254/220 нм. Это приводило к образованию 39,6 мг (23%) соли муравьиной кислоты N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-([[4-(метилсульфанил)фенил]метил]амино)этил]-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида в виде светло-желтого твердого вещества.
LCMS (способ 20) [M+H]+ = 584,2, RT = 2,23 мин.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 (ppm): 9,74 (s, 1Н), 9,34 (dd, 1Н, J=1,6, 7,2 Гц), 8,69-8,67 (m, 2Н), 8,37 (s, 1Н), 7,61 (dd, 1Н, J=2,8, 8,8 Гц), 7,59 (d, 1Н, J=2,8 Гц), 7,44 (d, 1Н, J=8,8 Гц), 7,31-7,27 (m, 3Н), 7,18 (d, 2Н, J=8,0 Гц), 7,07 (t, 1Н, J=73,6 Гц), 4,25 (t, 2Н, J=5,2 Гц), 3,70 (s, 2Н), 2,95-2,92 (m, 2Н), 2,50 (s, 3Н).
Пример 347.
N-[3-[5-Хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-оксо-2-[4-(2-оксооксан-4-ил)пиперазин-1-ил]этил]-1H-пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-a] пиримидин-3-карбоксамид.
К раствору трет-бутилпиперазин-1-карбоксилата (500 мг, 2,68 ммоль) в МеОН (20 мл) добавляли 5,6-дигидро-2Н-пиран-2-он (530 мг, 5,40 ммоль). Полученный раствор встряхивали при комнатной температуре в течение 20 ч. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Осадок очищали путем флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя с помощью 3% МеОН в DCM. Это приводило к образованию 550 мг (72%) трет-бутил-4-(2-оксооксан-4-ил)пиперазин-1-карбоксилата в виде желтого масла.
LCMS (способ 28) [M+H]+ = 285,0, RT = 0,53 мин.
Смесь трет-бутил-4-(2-оксооксан-4-ил)пиперазин-1-карбоксилата (550 мг, 1,93 ммоль) и насыщенный раствор солянокислого диоксана (10 мл) встряхивали в течение ночи при комнатной температуре. Твердое вещество собирали путем фильтрации. Это приводило к образованию 335 мг (78%) 4-(пиперазин-1-ил)оксан-2-она гидрохлорида в виде белого твердого вещества.
К раствору {3-(5-хлор-2-дифторметоксифенил)-4-[(пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбонил)амино]-пиразол-1-ил}уксусной кислоты трифторацетата (100 мг, 0,17 ммоль) в DMF (3 мл) добавляли 4-(пиперазин-1-ил)оксан-2-она гидрохлорид (76 мг, 0,34 ммоль), DIEA (67,2 мг, 0,52 ммоль), HATU (79,2 мг, 0,21 ммоль). Полученный раствор встряхивали при комнатной температуре в течение ночи и концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали путем препаративной HPLC в следующих условиях (Prep-HPLC-005): Колонка XBridge Prep C18 OBD, 5 мкм, 19x150 мм; подвижная фаза, вода с 0,05% FA и MeCN (от 35,0 до 39,0% в течение 10 мин, до 95,0% в течение 1 мин, поддержание 95,0% в течение 1 мин, снижение до 35,0% в течение 2 мин); детектор, УФ 254/220 нм. Это приводило к образованию 14,5 мг (13%) N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-оксо-2-[4-(2-оксооксан-4-ил)пиперазин-1-ил]этил]-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида в виде белого твердого вещества.
LCMS (способ 28) [M+H]+ = 629,1, RT = 1,44 мин.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 (ppm): 9,76 (s, 1Н), 9,34 (dd, 1Н, J=2,0, 7,2 Гц), 8,69-8,68 (m, 2Н), 8,31 (s, 1Н), 7,62 (dd, 1Н, J=2,8, 8,8 Гц), 7,55 (d, 1Н, J=2,8 Гц), 7,45 (d, 1Н, J=8,8 Гц), 7,28 (dd, 1Н, J=4,4, 7,2 Гц), 7,08 (t, 1Н, J=73,2 Гц), 5,24 (s, 2Н), 4,35-4,29 (m, 1Н), 4,19-4,16 (m, 1Н), 3,50-3,32 (m, 6Н), 3,02-2,99 (m, 1Н), 2,69-2,51 (m, 4Н), 2,08-1,98 (m, 1Н), 1,77-1,75 (m, 1Н).
Пример 348.
N-[3-[5-Хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-(морфолин-4-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил] -1 Н-пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-a] пиримидин-3-карбоксамид.
К раствору трет-бутил-4-формилпиперидин-1-карбоксилата (1,00 г, 4,69 ммоль) в МеОН (10 мл) добавляли морфолин (613 мг, 7,04 ммоль). Полученную смесь встряхивали в течение 6 ч, затем добавляли NaBH3CN (444 мг, 7,07 ммоль). Полученный раствор встряхивали при комнатной температуре в течение ночи и гасили Н2О (1 мл). Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Осадок очищали путем флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя с помощью 3% МеОН в DCM. Это приводило к образованию 1,0 г (75%) трет-бутил-4-(морфолин-4-илметил)пиперидин-1-карбоксилата в виде желтого масла.
LCMS (способ 25) [M+H]+ = 285,0, RT = 0,59 мин.
Раствор трет-бутил-4-(морфолин-4-илметил)пиперидин-1-карбоксилата (1,0 г, 3,52 ммоль) и насыщенный раствор солянокислого диоксана (20 мл) встряхивали при комнатной температуре в течение но
чи. Это приводило к образованию 660 мг (85%) 4-(пиперидин-4-илметил)морфолина гидрохлорида в виде белого твердого вещества.
LCMS (способ 20) [M+H]+ = 185,0, RT = 0,30 мин.
К раствору {3-(5-хлор-2-дифторметоксифенил)-4-[(пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбонил)амино]-пиразол-1-ил}уксусной кислоты (150 мг, 0,26 ммоль) в DMF (2 мл) добавляли 4-(пиперидин-4-илметил)морфолина гидрохлорид (69 мг, 0,31 ммоль), DIEA (101,2 мг, 0,78 ммоль), HATU (119,2 мг, 0,31 ммоль). Полученный раствор встряхивали при комнатной температуре в течение ночи. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали путем препаративной HPLC в следующих условиях (Prep-HPLC-005): Колонка XBridge Prep С18 OBD, 5 мкм, 19x150 мм; подвижная фаза, вода с 10 ммоль NH4HCO3 и MeCN (от 25,0% MeCN до 36,0% в течение 10 мин, до 95,0% в течение 1 мин, поддержание 95,0% в течение 1 мин, снижение до 25,0% в течение 2 мин); детектор, УФ 254/220 нм. Это приводило к образованию 61 мг (37%) ^[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-(морфолин-4-илметил)пиперидин-1 -ил]-2-оксоэтил]-1Н-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3 -карбоксамида в виде твердого вещества.
LCMS (способ 20) [M+H]+ = 629,2, RT = 1,55 мин.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 (ppm): 9,75 (s, 1Н), 9,34 (dd, 1Н, J=1,6, 7,2 Гц), 8,69-8,68 (m, 2Н), 8,30 (s, 1Н), 7,62 (dd, 1Н, J=2,8, 8,8 Гц), 7,55 (d, 1Н, J=2,4), 7,45 (d, 1H, J=8,8 Гц), 7,28 (dd, 1H, J=4,0, 6,8 Гц), 7,08 (t, 1H, J=73,2 Гц), 5,27-5,16 (m, 2H), 4,34-4,30 (m, 1H), 3,92-3,89 (m, 1H), 3,56 (t, 4H, J=4,2 Гц), 3,173,06 (m, 1H), 2,67-2,59 (m, 1H), 2,39-2,25 (m, 4H), 2,13-2,12 (m, 2H), 1,90-1,71 (m, 3H), 1,20-1,08 (m, 1H), 0,97-0,95 (m, 1H).
Пример 349.
N-[3-[5-Хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил]-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид.
К раствору трет-бутил-4-оксопиперидин-1-карбоксилата (1,00 г, 5,02 ммоль) в МеОН (50 мл) добавляли 1-метилпиперазин (1,0 г, 9,98 ммоль) и АсОН (0,1 мл, 1,75 ммоль). Реакцию встряхивали в течение 3 ч и добавляли NaBH3CN (378 мг, 6,02 ммоль). Полученный раствор встряхивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Затем реакцию гасили насыщенным NH4Cl (2 мл). Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Осадок очищали путем флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя с помощью 8% МеОН в DCM. Это приводило к образованию 800 мг (39%) трет-бутил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-карбоксилата в виде светло-желтого масла.
LCMS (способ 20) [M+H]+ = 284,0, RT = 0,97 мин.
Раствор трет-бутил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперазин-1-карбоксилата (800 мг, 1,97 ммоль) и насыщенный раствор солянокислого диоксана (15 мл) встряхивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Твердое вещество собирали путем фильтрации и сушили. Это приводило к образованию 600 мг (83%) 1-метил-4-(пиперазин-1-ил)пиперазина гидрохлорида в виде белого твердого вещества.
LCMS (способ 20) [M+H]+ = 184,0, RT = 0,32 мин.
К раствору {3-(5-хлор-2-дифторметоксифенил)-4-[(пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбонил)амино]-пиразол-1-ил}уксусной кислоты (200 мг, 0,35 ммоль) в DMF (4 мл) добавляли 1-метил-4-(пиперидин-4-ил)пиперазина гидрохлорид (170 мг, 0,77 ммоль), DIEA (134,4 мг, 1,04 ммоль), HATU (160 мг, 0,42 ммоль). Полученный раствор встряхивали при комнатной температуре в течение ночи. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали путем препаративной HPLC в следующих условиях (Prep-HPLC-005): Колонка XBridge Prep С18 OBD, 5 мкм, 19x150 мм; подвижная фаза, вода с 0,05% FA и MeCN (от 25,0 до 34,0% в течение 10 мин, до 95,0% в течение 1 мин, поддержание 95,0% в течение 1 мин, снижение до 25,0% в течение 2 мин); детектор, УФ 254/220 нм. Это приводило к образованию 74,3 мг (32%) N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил]-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида формиата в виде твердого вещества белого цвета с желтоватым оттенком.
LCMS (способ 20) [M+H]+ = 628,2, RT = 2,20 мин.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 (ppm): 9,76 (s, 1Н), 9,36-9,34 (dd, 1Н, J=1,6, 7,2 Гц), 8,69-8,68 (m, 2Н), 8,31 (s, 1Н), 7,63 (dd, 1Н, J=2,4, 8,8 Гц), 7,55 (d, 1Н, J=2,4 Гц), 7,46 (d, 1Н, J=9,2 Гц), 7,29 (dd, 1Н, J=4,0, 6,8 Гц), 7,09 (t, 1Н, J=73,2 Гц), 5,25-5,21 (m, 2Н), 4,36-4,29 (m, 1Н), 3,98-3,79 (m, 1Н), 3,10-3,00 (m, 1Н), 2,69-2,51 (m, 1Н), 2,49-2,32 (m, 8Н), 2,18 (s, 3Н), 1,91-1,86 (m, 2Н), 1,47-1,41 (m, 1Н), 1,39-1,25 (m, 1Н).
N- [3-[5-Хлор-2-(дифторметокси)фенил] -1 -(2-[4- [(4-метилпиперазин-1 -ил)метил]пиперидин-1 -ил] -2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид.
Раствор трет-бутил-4-формилпиперидин-1-карбоксилата (1 г, 4,69 ммоль) и 1-метилпиперазина (703 мг, 7,02 ммоль) в метаноле (10 мл) встряхивали в течение 6 ч, затем добавляли NaBH3CN (444 мг,
7.7 ммоль). Полученный раствор встряхивали при комнатной температуре в течение ночи и гасили водой (1 мл). Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Осадок очищали путем флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя с помощью 5% МеОН в DCM. Это приводило к образованию 1,1 г (79%) трет-бутил-4-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]пиперидин-1-карбоксилата в виде желтого масла.
LCMS (способ 28) [M+H]+ = 298,0, RT = 0,46 мин.
Смесь трет-бутил-4-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]пиперидин-1-карбоксилата (1,1 г, 3,70 ммоль) и насыщенного раствора солянокислого диоксана (20 мл) встряхивали при комнатной температуре в течение ночи. Твердое вещество собирали путем фильтрации. Это приводило к образованию 560 мг (65%) 1-метил-4-(пиперидин-4-илметил)пиперазингидрохлорида в виде белого твердого вещества.
LCMS (способ 20) [M+H]+ = 198,0, RT = 0,32 мин.
К раствору {3-(5-хлор-2-дифторметоксифенил)-4-[(пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбонил)амино]-пиразол-1-ил}уксусной кислоты (100 мг) в DMF (2 мл) добавляли 1-метил-4-(пиперидин-4-илметил)пиперазина гидрохлорид (49 мг, 0,21 ммоль), DIEA (67,2 мг, 0,52 ммоль), HATU (79,2 мг, 0,21 ммоль). Полученный раствор встряхивали при комнатной температуре в течение ночи и концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали путем препаративной HPLC в следующих условиях (Prep-HPLC-005): Колонка XBridge Prep C18 OBD, 5 мкм, 19x150 мм; подвижная фаза, вода с 10 ммоль NH4HCO3 и MeCN (от 20,0% MeCN до 30,0% в течение 10 мин, до 95,0% в течение 1 мин, поддержание 95,0% в течение 1 мин, снижение до 20,0% в течение 2 мин); детектор, УФ 254/220 нм. Это приводило к образованию 52,7 мг (47%) ^[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-(2-[4-[(4-метилпиперазин-1 -ил)метил] пиперидин-1 -ил] -2 -оксоэтил)-1 Н-пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-a] пиримидин-3-карбоксамида в виде твердого вещества белого цвета с желтоватым оттенком.
LCMS (способ 24) [M+H]+ = 642,2, RT = 1,55 мин.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 (ppm): 9,76 (s, 1Н), 9,34 (dd, 1Н, J=1,6, 7,2 Гц), 8,69-8,68 (m, 2Н), 8,30 (s, 1Н), 7,62 (dd, 1Н, J=2,4, 8,8 Гц), 7,54 (d, 1Н, J=2,8 Гц), 7,45 (d, 1Н, J=8,8 Гц), 7,28 (dd, 1Н, J=4,4, 6,8 Гц),
7.8 (t, 1Н, J=73,2 Гц), 5,26-5,16 (m, 2Н), 4,37-4,30 (m, 1Н), 3,93-3,87 (m, 1Н), 3,11-3,05 (m, 1Н), 2,67-2,59 (m, 1Н), 2,49-2,23 (m, 8Н), 2,16-2,12 (m, 5Н), 1,83-1,71 (m, 3Н), 1,10-1,07 (m, 1Н), 0,97-0,88 (m, 1Н).
Пример 351.
N-[3-[5-Хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-(2-оксо-2-[4-[(5-оксо-2,5-дигидрофуран-3-ил)метил]-пиперазин-1 -ил] этил)-1 Н-пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-a] пиримидин-3-карбоксамид.
К раствору N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1 -[2-оксо-2-(пиперазин-1 -ил)этил]-1 Н-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида (100 мг, 0,19 ммоль) в DMF (3 мл) добавляли DIEA (48,8 мг, 0,38 ммоль), 4-(бромметил)-2,5-дигидрофуран-2-он (66,4 мг, 0,38 ммоль). Полученный раствор встряхивали при комнатной температуре в течение 4 ч и концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали путем препаративной HPLC в следующих условиях (Prep-HPLC-005): Колонка XBridge Prep C18 OBD, 5 мкм, 19x150 мм; подвижная фаза, вода с 0,05% FA и MeCN (от 34,0 до 39,0% в течение 10 мин, до 95,0% в течение 1 мин, поддержание 95,0% в течение 1 мин, снижение до 34,0% в течение 2 мин); детектор, УФ 254/220 нм. Это приводило к образованию 53,4 мг (45%) ^[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-(2-оксо-2-[4-[(5-оксо-2,5-дигидрофуран-3-ил)метил]пиперазин-1-ил]этил)-1Н-
пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида в виде светло-желтого твердого вещества. LCMS (способ 24) [M+H]+ = 627,1, RT = 1,55 мин.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 (ppm): 9,76 (s, 1Н), 9,35 (d, 1Н, J=6,8 Гц), 8,69-8,68 (m, 2Н), 8,31 (s, 1Н), 7,63 (dd, 1Н, J=2,4, 8,8 Гц), 7,55 (d, 1Н, J=2,4 Гц), 7,46 (d, 1Н, J=9,2 Гц), 7,29 (dd, 1Н, J=4,2, 7,0 Гц), 7,09 (t, 1Н, J=73,2 Гц), 6,12 (s, 1Н), 5,25 (s, 2Н), 4,91 (s, 2Н), 3,51 (t, 4Н, J=5,4 Гц), 3,41 (s, 2Н), 2,50-2,40 (m, 4Н).
Пример 352.
N-[3-[5-Хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-(4-[метил[(5-оксо-2,5-дигидрофуран-3-ил)метил]амино]пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил]-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид.
К раствору N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-(метиламино)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил]-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида (100 мг, 0,18 ммоль) в DMF (4 мл) добавляли DIEA (46 мг, 0,36 ммоль), 4-(бромметил)-2,5-дигидрофуран-2-он (63 мг, 0,36 ммоль). Полученный раствор встряхивали при комнатной температуре в течение ночи. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали путем препаративной HPLC в следующих условиях (Prep-HPLC-005): Колонка XBridge Prep C18 OBD, 5 мкм, 19x150 мм; подвижная фаза, вода с 0,05% FA и MeCN (от 40,0 до 48,0% в течение 10 мин, до 95,0% в течение 1 мин, поддержание 95,0% в течение 1 мин, снижение до 40,0% в течение 2 мин); детектор, УФ 254/220 нм. Это приводило к образованию 15,5 мг (13%) N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-(4-[метил[(5-оксо-2,5-дигидрофуран-3-ил)метил]амино]пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил]-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида в виде белого твердого вещества.
LCMS (способ 20) [M+H]+ = 655,2, RT = 1,91 мин.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 (ppm): 9,76 (s, 1Н), 9,34 (dd, 1Н, J=1,6, 7,2 Гц), 8,69-8,68 (m, 2Н), 8,31 (s, 1Н), 7,62 (dd, 1Н, J=2,8, 8,8 Гц), 7,55 (d, 1Н, J=2,8 Гц), 7,46 (d, 1Н, J=9,2 Гц), 7,28 (dd, 1Н, J=4,4, 7,2 Гц), 7,09 (t, 1Н, J=73,2 Гц), 6,04 (s, 1Н), 5,24-5,22 (m, 2Н), 4,86 (d, 2Н, J=1,2 Гц), 4,39-3,37 (m, 1Н), 4,01-3,93 (m, 1Н), 3,47 (s, 2Н), 3,10-3,01 (m, 1Н), 2,67-2,62 (m, 2Н), 2,20 (s, 3Н), 1,76-1,73 (m, 2Н), 1,56-1,42 (m, 1Н), 1,40-1,29 (m, 1Н).
Пример 353.
3-[4-(2-[3-[5-Хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1H-пиразол-1-ил]ацетил)пиперазин-1 -ил]пропановая кислота.
К раствору {3-(5-хлор-2-дифторметоксифенил)-4-[(пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбонил)амино]-пиразол-1-ил}уксусной кислоты (200 мг, 0,35 ммоль) в DMF (4 мл) добавляли этил-3-(пиперазин-1-ил)пропаноата гидрохлорид (90 мг, 0,40 ммоль), DIEA (179,25 мг, 1,39 ммоль), HATU (158,20 мг, 0,42 ммоль). Полученный раствор встряхивали при комнатной температуре в течение 6 ч. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Осадок очищали путем флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя с помощью 10% МеОН в DCM. Это приводило к образованию 270 мг (неочищенного) этил-3-[4-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1H-пиразол-1-ил]ацетил)-пиперазин-1-ил]пропаноата в виде желтого твердого вещества.
LCMS (способ 28) [M+H]+ = 631,2, RT = 0,66 мин.
К раствору этил-3-[4-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1Н-пиразол-1-ил]ацетил)пиперазин-1-ил]пропаноата (270 мг, 0,43 ммоль) в этаноле (10 мл) добавляли КОН (200 мг, 3,56 ммоль) и воду (4 мл). Полученный раствор встряхивали при комнатной температуре в течение 1 ч и нейтрализовали 1н. раствором HCl. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали путем препаративной HPLC в следующих условиях
(Prep-HPLC-005): Колонка XBridge Prep C18 OBD, 5 мкм, 19x150 мм; подвижная фаза, вода с 0,05% FA и MeCN (от 27,0 до 35,0% в течение 10 мин, до 95,0% в течение 1 мин, поддержание 95,0% в течение 1 мин, снижение до 27,0% в течение 2 мин); детектор, УФ 254/220 нм. Это приводило к образованию 31,5 мг (11%) соли муравьиной кислоты 3-[4-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1H-пиразол-1-ил]ацетил)пиперазин-1-ил]пропановой кислоты в виде твердого вещества белого цвета с желтоватым оттенком.
LCMS (способ 28) [M+H]+ = 603,1, RT = 0,81 мин.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 (ppm): 9,76 (s, 1Н), 9,34 (dd, 1Н, J=1,4, 7,0 Гц), 8,69-8,67 (m, 2Н), 8,31 (s, 1Н), 7,62 (dd, 1Н, J=2,8, 8,8 Гц), 7,55 (d, 1Н, J=2,4 Гц), 7,46 (d, 1Н, J=8,4 Гц), 7,28 (dd, 1Н, J=4,2, 7,0 Гц), 7,08 (t, 1Н, J=73,6 Гц), 5,24 (s, 1Н), 3,50-3,47 (m, 4Н), 2,57 (t, 2Н, J=7,2 Гц), 2,49-2,39 (m, 6Н).
Пример 354.
трет-Бутил-(3R,4R)-4-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1Н-пиразол-1 -ил] -3-гидроксипиперидин-1 -карбоксилат.
К раствору N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида (600 мг, 1,482 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (15 мл) добавляли Y(OTf)3 (300 мг, 0,484 ммоль), трет-бутил-7-окса-3-азабицикло[4,1,0]гептан-3-карбоксилат (1,20 г, 6,02 ммоль). Полученную смесь встряхивали при 65°C в течение ночи и концентрировали под вакуумом. Осадок очищали путем флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя с помощью этилацетата/петролейного эфира (4/1). Региоизмер-ные/энантиомерные смеси (500 мг) отделяли путем препаративной хиральной HPLC в следующих условиях: колонка, Phenomenex Lux 5u Cellulose-4?-AXIA Packed 250x21,2 мм, 5 мкм; подвижная фаза, подвижная фаза А: гексан, подвижная фаза В: этанол; скорость потока: 20 мл/мин; градиент: от 35 до 35 В в течение 28 мин; RT 1:10; RT 2:13; детектор, 254/220 нм. Получали 30 мг продукта с Alpha (25°C, гексан: EtOH = 60:40), образуя 31,3 мг (3,5%) трет-бутил-(3R,4R)-4-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1H-пиразол-1-ил]-3-гидроксипиперидин-1-карбоксилата в виде твердого вещества. (Этот единственный изомер представляет собой первый пик в хиральной HPLC с указанными выше условиями).
LCMS (способ 20) [M+H]+ = 604,3, RT = 2,08 мин.
1Н ЯМР (300 МГц, CD3OD-d4) 5 (ppm): 9,10 (dd, 1Н, J=1,4, 6,9 Гц), 8,69-8,66 (m, 2Н), 8,40 (s, 1Н), 7,70 (d, 1Н, J=2,4 Гц), 7,55 (dd, 1Н, J=2,7, 8,7 Гц), 7,40 (d, 1Н, J=8,7 Гц), 7,21 (dd, 1Н, J=4,2, 6,9 Гц), 6,59 (t, 1Н, J=73,7 Гц), 4,37-4,03 (m, 4Н), 3,03 (m, 1Н), 2,15 (m, 1Н), 1,59 (m, 2Н), 1,52 (m, 9Н).
Пример 355.
трет-Бутил-(3S,4S)-4-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1Н-пиразол-1 -ил] -3-гидроксипиперидин-1 -карбоксилат.
(Этот единственный изомер представляет собой второй пик в хиральной HPLC с указанными выше условиями), образуя 30,5 мг (3,5%) трет-бутил-(3S, 4S)-4-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1H-пиразол-1-ил]-3-гидроксипиперидин-1-карбоксилата в виде твердого вещества.
LCMS (способ 20) [M+H]+ = 604,3, RT = 2,08 мин.
1Н ЯМР (300 МГц, CD3OD-d4) 5 (ppm): 9,10 (dd, 1Н, J=1,2, 6,9 Гц), 8,69-8,66 (m, 2Н), 8,40 (s, 1Н), 7,71 (s, 1Н), 7,55 (d, 1Н, J=8,4 Гц), 7,40 (d, 1Н, J=8,4 Гц), 7,26-7,22 (m, 1Н), 6,59 (t, 1Н, J=73,5 Гц), 4,374,03 (m, 4Н), 3,03 (m, 1Н), 2,15 (m, 1Н), 1,59 (m, 2Н), 1,52 (m, 9Н).
трет-Бутил-(3R,4R)-3-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1 Н-пиразол-1 -ил] -4-гидроксипиперидин-1 -карбоксилат.
(Этот единственный изомер представляет собой третий пик в хиральной HPLC с указанными выше условиями), образуя 24,8 мг (2,8%) трет-бутил-(3R,4R)-3-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло [ 1,5-a]пиримидин-3 -амидо] -1Н-пиразол-1 -ил] -4-гидроксипиперидин-1 -карбоксилата в виде твердого вещества.
LCMS (способ 20) [M+H]+ = 604,3, RT = 2,08 мин.
1Н ЯМР (300 МГц, CD3OD-d4) 5 (ppm): 9,10 (dd, 1Н, J=1,2, 6,9 Гц), 8,69-8,65 (m, 2Н), 8,38 (s, 1Н), 7,69 (s, 1Н), 7,55 (d, 1Н, J=7,8 Гц), 7,39 (d, 1Н, J=8,7 Гц), 7,25-7,22 (m, 1Н), 6,83 (t, 1Н, J=73,5 Гц), 4,384,35 (m, 1Н), 4,25-4,15 (m, 2Н), 4,01-3,93 (m, 1Н), 2,97 (m, 1Н), 2,77 (m, 1Н), 2,17-2,13 (m, 2Н), 1,53 (m, 9Н).
Пример 357.
трет-Бутил-(3S,4S)-3-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1 Н-пиразол-1 -ил] -4-гидроксипиперидин-1 -карбоксилат.
(Этот единственный изомер представляет собой четвертый пик в хиральной HPLC с указанными выше условиями), образуя 24,9 мг (2,8%) трет-бутил-^, 4S)-3-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло [ 1,5-a]пиримидин-3 -амидо] -1Н-пиразол-1 -ил] -4-гидроксипиперидин-1 -карбоксилата в виде
твердого вещества.
LCMS (способ 20) [M+H]+ = 604,3, RT = 2,08 мин. 1Н ЯМР (300 МГц, CD3OD-d4) 5 (ppm): 9,10 (dd, 1Н, J=1,2, 6,9 Гц), 8,69-8,65 (m, 2Н), 8,38 (s, 1Н), 7,69 (s, 1Н), 7,55 (d, 1Н, J=8,4 Гц), 7,42-7,39 (d, 1Н, J=8,1 Гц), 7,25-7,22 (m, 1Н), 6,58 (t, 1Н, J=73,5 Гц), 4,38-4,35 (m, 1Н), 4,25-4,15 (m, 2Н), 4,01-3,93 (m, 1Н), 2,97 (m, 1Н), 2,77 (m, 1Н), 2,15-2,14 (m, 2Н), 1,53 (m, 9Н).
Пример 358.
N- [3 -[5-Хлор-2-(дифторметокси)фенил] -1 -[(3R,4R)-3 -гидроксипиперидин-4-ил] -1 Н-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид (предполагаемый).
Смесь первого пика из хирального разделения примера 357 (20 мг, 0,033 ммоль) и насыщенного раствора солянокислого диоксана (4 мл) встряхивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Это приводило к образованию 18 мг (100%) ^[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил] -1- [(3R,4R)-3 -гидроксипиперидин-4-ил] -1 Н-пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида гидрохлорида (предполагаемого) в виде твердого вещества.
LCMS (способ 20) [M+H]+ = 504,2, RT = 1,38 мин.
1Н ЯМР (300 МГц, CD3OD-d4) 5 (ppm): 9,10 (dd, 1Н, J=1,5, 6,9 Гц), 8,67-8,65 (m, 2Н), 8,44 (s, 1Н), 7,71 (d, 1Н, J=2,4 Гц), 7,56 (dd, 1Н, J=2,5, 8,8 Гц), 7,40 (d, 1Н, J=9 Гц), 7,21 (dd, 1Н, J=4,4, 7,1 Гц), 6,85 (t, 1Н, J=73,4 Гц), 4,45-4,43 (m, 1Н), 4,28-4,23 (m, 1Н), 3,77-3,50 (m, 4Н), 2,32-2,27 (m, 1Н), 1,91-1,86 (m, 1Н).
Пример 359.
N-[3-[5-Хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[(3S,4S)-3-гидроксипиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамид (предполагаемый).
Смесь второго пика из хирального разделения примера 357 (пример 358) и насыщенного раствора солянокислого диоксана (4 мл) встряхивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Это приводило к образованию 20 мг (86%) ^[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил] - 1-[^^)-3-гидроксипиперидин-4-ил] -1Н-пиразол-4-ил] пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида гидрохлорида (предполагаемого) в виде желтого твердого вещества.
LCMS (способ 20) [M+H]+ = 504,2, RT = 1,71 мин.
1Н ЯМР (300 МГц, CD3OD-d4) 5 (ppm): 9,10 (d, 1Н, J=6,9 Гц), 8,66-8,64 (m, 2Н), 8,43 (s, 1Н), 7,71 (d, 1Н, J=2,7 Гц), 7,55 (dd, 1Н, J=2,7, 8,7 Гц), 7,39 (d, 1Н, J=9,0 Гц), 7,21 (dd, 1Н, J=4,1, 6,9 Гц), 6,60 (t, 1Н, J=73,4 Гц), 4,47-4,44 (m, 1Н), 4,28-4,21 (m, 1Н), 3,77-3,50 (m, 4Н), 2,31-2,26 (m, 1Н), 1,93-1,82 (m, 1Н).
Пример 360.
N-[3-[5-Хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[(3R,4R)-4-гидроксипиперидин-3-ил]-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид (предположительно абсолютный).
Смесь третьего пика из хирального разделения примера 357 (пример 359) (20 мг, 0,033 ммоль) и насыщенного раствора солянокислого диоксана встряхивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Это приводило к образованию 11,3 мг (63%) N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[(3R,4R)-4-гидроксипиперидин-3-ил]-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида гидрохлорида в виде твердого вещества.
LCMS (способ 20) [M+H]+ = 504,2, RT = 1,38 мин.
1Н ЯМР (300 МГц, CD3OD-d4) 5 (ppm): 9,12 (d, 1Н, J=6,0 Гц), 8,73-8,66 (m, 2Н), 8,41 (s, 1Н), 7,69 (d, 1Н, J=1,5 Гц), 7,57 (dd, 1Н, J=2,4, 8,7 Гц), 7,42 (d, 1Н, J=5,7 Гц), 7,23(dd, 1Н, J=4,4, 7,1 Гц), 6,62 (t, 1Н, J=73,4 Гц), 4,46-4,4,28 (m, 2Н), 3,69-3,61 (m, 2Н), 3,26 (m, 1Н), 3,11-3,04 (m, 1Н), 2,72-2,24 (m, 2Н).
Пример 361.
N-[3-[5-Хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[(3S,4S)-4-гидроксипиперидин-3-ил]-1H-пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамид.
Смесь четвертого пика из примера 357 (пример 360) (26 мг) и насыщенного раствора солянокислого диоксана (4 мл) встряхивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Это приводило к образованию 22,4 мг (96%) ^[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[(3 S,4S)-4-гидроксипиперидин-3 -ил] -1 Н-пиразол-4 -ил] пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамида гид- 241
рохлорида в виде желтого твердого вещества.
LCMS (способ 20) [M+H]+ = 504,2, RT = 1,73 мин.
1H ЯМР (300 МГц, CD3OD-d4) 5 (ppm): 9,08 (d, 1H, J=7,2 Гц), 8,64-8,63 (m, 2H), 8,37 (s, 1H), 7,65 (d, 1H, J=2,1 Гц), 7,53 (dd, 1H, J=2,1, 9,0 Гц), 7,37 (d, 1H, J=8,7 Гц), 7,19 (dd, 1H, J=4,8, 6,3 Гц), 6,58 (t, 1H, J=73,5 Гц), 4,39-4,4,27 (m, 2H), 3,74-3,40 (m, 2H), 3,31 (m, 1H), 3,07-3,00 (m, 1H), 2,44-2,43 (m, 2H).
Пример 362.
Этил-2-[(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил] -4- [пиразоло [1,5-a]пиримидин-3 -амидо] -1Н-пиразол-1 -ил] этил)(пиридин-3 -илметил)амино] ацетат.
К раствору N-[1-(2-бромэтил)-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида (510 мг, 1,00 ммоль) в EtOH (30 мл) добавляли триэтиламин (1,01 г, 9,98 ммоль) и этил-2-аминоацетата гидрохлорид (681 мг, 4,88 ммоль). Полученный раствор встряхивали при 80°C в течение 24 ч. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Осадок очищали путем флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя с помощью 3% МеОН в DCM. Это приводило к образованию 420 мг (79%) этил-2-[(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1Н-пиразол-1-ил]этил)амино]ацетата в виде светло-желтого масла.
LCMS (способ 20) [M+H]+ = 534,0, RT = 1,18 мин.
К раствору этил-2-[(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1Н-пиразол-1-ил]этил)амино]ацетата (420 мг, 0,79 ммоль) в EtOH (30 мл) добавляли АсОН (0,1 мл, 1,75 ммоль), пиридин-3-карбальдегид (126 мг, 1,18 ммоль). Смесь встряхивали при комнатной температуре в течение 3 ч и добавляли NaBH3CN (99 мг, 1,58 ммоль). Полученный раствор встряхивали при 60°C в течение 12 ч. Твердое вещество отфильтровывали. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Осадок очищали путем флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя с помощью 3% МеОН в DCM. Неочищенный продукт (100 мг) очищали путем препаративной флэш-HPLC в следующих условиях (lntelFlash-2): колонка, С18 силикагель; подвижная фаза, CH3CN:H2O = 5:95 с увеличением до CH3CN:H2O=24:40 в течение 12 мин; детектор, УФ 254 нм. Получали 26 мг продукта. Это приводило к образованию 25,6 мг (5%) этил-2-[(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1Н-пиразол-1-ил]-этил)(пиридин-3-илметил)амино]ацетата в виде твердого вещества белого цвета с желтоватым оттенком.
LCMS (способ 20) [M+H]+ = 625,3, RT = 1,68 мин.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 (ppm): 9,73 (s, 1Н), 9,35 (d, 1Н, J=6,8 Гц), 8,69-8,68 (m, 2Н), 8,39-8,37 (m, 3Н), 7,63-7,61 (m, 2Н), 7,51 (s, 1Н), 7,43 (d, 1Н, J=8,8 Гц), 7,31-7,25 (m, 2Н), 7,04 (t, 1Н, J=73,6 Гц), 4,30-4,27 (m, 2Н), 4,07 (q, 2Н, J=6,8 Гц), 3,82 (s, 2Н), 3,44 (s, 2Н), 3,15-3,11 (m, 2Н), 1,17 (t, 3Н, J=7,2 Гц).
Пример 363.
2-[(2-[3-[5 -Хлор-2-(дифторметокси)фенил] -4 - [пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -амидо] -1 Н-пиразол-1 -ил]этил)(пиридин-3-илметил)амино]уксусная кислота.
Смесь этил-2-[(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1H-пиразол-1-ил]этил)(пиридин-3-илметил)амино]ацетата (180 мг, 0,29 ммоль), этанола (10 мл) и 1н. натрия гидроксида (2 мл) встряхивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Смесь закисляли с помощью 1н. HCl до pH 5. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт (200 мг) очищали путем препаративной флэш-HPLC в следующих условиях (lntelFlash-1): колонка, С18 силикагель; подвижная фаза, CH3CN:H2O=5:95 с увеличением до CH3CN:H2O = 24:40 в течение 12 мин; детектор, УФ 254 нм. Получали 8,6 мг продукта. Это приводило к образованию 8,6 мг (5%) 2-[(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил] -4-[пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -амидо] -1 Н-пиразол-1 -ил] этил)(пиридин-
3-илметил)амино]уксусной кислоты формиата в виде белого твердого вещества. LCMS (способ 20) [M+H]+ = 597,2, RT = 2,72 мин.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) 5 (ppm): 9,72 (s, 1H), 9,34 (d, 1H, J=7,2 Гц), 8,69-8,68 (m, 2H), 8,39-8,37 (m, 3H), 7,63-7,60 (m, 2H), 7,51 (d, 1H, J=2,1 Гц), 7,43 (d, 1H, J=9,0 Гц), 7,32-7,22 (m, 2H), 6,99 (t, 1H, J=73,2 Гц), 4,33-4,22 (m, 2H), 3,83 (s, 2H), 3,334 (s, 2H), 3,15-3,07 (m, 2H).
Пример 364.
Этил-2-[[1-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1H-пиразол-1-ил]ацетил)пиперидин-4-ил]амино]ацетат.
К раствору {3-(5-хлор-2-дифторметоксифенил)-4-[(пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбонил)амино]-пиразол-1-ил}уксусной кислоты (665 мг, 1,44 ммоль) в DMF (7 мл) добавляли трет-бутил-^(пиперидин-4-ил)карбамат (300 мг, 1,50 ммоль), триэтиламин (700 мг, 6,92 ммоль), HATU (670 г, 2,78 моль). Полученный раствор встряхивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. EtOAc (100 мл) и добавляли воду (50 мл). Фазы отделяли. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Осадок очищали путем флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя с помощью этилацетата/гексана (1/1). Это приводило к образованию 600 мг (65%) трет-бутил-N-[1-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1Н-пиразол-1-ил]ацетил)пиперидин-4-ил]карбамата в виде желтого твердого вещества.
TLC: Rf = 0,3; этилацетат/петролейный эфир = 1/1.
TFA (2,0 мл, 26,93 ммоль) добавляли к раствору трет-бутил-Щ1-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил] -4 - [пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -амидо] -1 Н-пиразол-1 -ил] ацетил)пиперидин-4 -ил]карбамата (600 мг, 0,93 ммоль) в дихлорметане (8 мл). Полученный раствор встряхивали при комнат-
ной температуре в течение 2 ч и концентрировали под вакуумом. Осадок растворяли в этилацетате
(100 мл) и добавляли насыщенный NaHCO3 (50 мл). Фазы отделяли. Органический слой промывали насыщенным NaHCO3, насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Это приводило к образованию 450 мг (89%) N-[1-[2-(4-аминопиперидин-1-ил)-2-оксоэтил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида в виде желтого твердого вещества. TLC: Rf = 0,3; MeOH/DCM = 1/5.
К раствору N-[1-[2-(4-аминопиперидин-1-ил)-2-оксоэтил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида (126 мг, 0,24 ммоль) в DMF (3 мл) добавляли калия карбонат (76 мг, 0,55 ммоль), этил-2-бромацетат (0,03 мл, 0,27 ммоль). Полученную смесь встряхивали при 25°C в течение 1 ч и разводили 100 мл этилацетата. Добавляли воду (50 мл). Фазы отделяли. Органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали путем препаративной флэш-HPLC в следующих условиях (lntelFlash-1): колонка: Xbridge C18, 19x150 мм, 5 мкм; подвижная фаза А: вода/0,05% NH4HCO3, подвижная фаза В: ACN; скорость потока: 30 мл/мин; градиент: от 20 до 85% В в течение 10 мин; 254 нм. Это приводило к образованию 29,3 мг (98%) этил-2-[[1-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил] -4 - [пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -амидо] -1 Н-пиразол-1 -ил] ацетил)пиперидин-4 -ил]амино]ацетата в виде белого твердого вещества.
LCMS (способ 25) [M+H]+ = 631,2, RT = 1,89 мин.
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD-d4) 5 (ppm): 8,98 (d, 1Н, J=6,8 Гц), 8,53-8,52 (m, 2Н), 8,25 (s, 1Н), 7,58 (d, 1Н, J=2,4 Гц), 7,44 (dd, 1Н, J=2,4, 8,8 Гц), 7,29 (d, 1Н, J=8,8 Гц), 7,09 (dd, 1Н, J=4,4, 6,8 Гц), 6,51 (t, 1Н, J=73,6 Гц), 5,20-5,13 (m, 2Н), 4,32 (d, 1Н, J=13,2 Гц), 4,07 (q, 2Н, J=7,2 Гц), 3,91 (d, 1Н, J=13,2 Гц), 3,36 (s, 2Н), 3,21-3,09 (m, 1Н), 2,78-2,68 (m, 2Н), 1,94-1,83 (m, 2Н), 1,34-1,22 (m, 2Н), 1,16 (t, 3Н, J=7,2 Гц).
2-[[1-(2-[3-[5-Хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1H-пиразол-1-ил]ацетил)пиперидин-4-ил]амино]уксусная кислота.
Смесь этил-2-[[1-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1Н-пиразол-1-ил]ацетил)пиперидин-4-ил]амино]ацетата (200 мг, 0,32 ммоль), KOH (100 мг, 1,78 ммоль) в метаноле (5 мл) встряхивали при 25°C в течение 12 ч. Неочищенный продукт очищали путем препаративной флэш-HPLC в следующих условиях (lntelFlash-1): колонка: Xbridge C18, 19x150 мм, 5 мкм; подвижная фаза А: вода/0,05% NH4HCO3, подвижная фаза В: ACN; скорость потока: 30 мл/мин; градиент: от 20 до 85% В в течение 10 мин; 254 нм. Это приводило к образованию 28,5 мг (15%) 2-[[1-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1H-пиразол-1-ил]ацетил)пиперидин-4-ил]амино]уксусной кислоты в виде белого твердого вещества.
LCMS (способ 25) [M+H]+ = 603,1, RT = 1,39 мин.
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD-d4) 5 (ppm): 8,98 (dd, 1Н, J=1,2, 6,8 Гц), 8,54-8,53 (m, 2Н), 8,24 (s, 1Н), 7,57 (d, 1Н, J=2,4 Гц), 7,45 (dd, 1Н, J=2,8, 8,8 Гц), 7,30 (d, 1Н, J=8,8 Гц), 7,09 (dd, 1Н, J=4,4, 6,8 Гц), 6,70 (t, 1Н, J=73,4 Гц), 5,23-5,10 (m, 2Н), 4,54 (d, 1Н, J=13,2 Гц), 4,05 (d, 1Н, J=13,6 Гц), 3,45 (s, 2Н), 3,30-3,11 (m, 4Н), 2,71-2,65 (m, 1Н), 2,11-2,05 (m, 1Н), 1,58-1,43 (m, 2Н). Пример 366.
Этил-2-(4-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1H-пиразол-1 -ил]пиперидин-1 -ил)ацетат.
К раствору трет-бутил-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилата (1 г, 4,97 ммоль) в DCM (50 мл) добавляли DIEA (2,00 г, 15,47 ммоль), 4-диметиламинопиридин (10 мг, 0,08 ммоль) и MsCl (862 мг, 7,53 ммоль). Полученный раствор встряхивали при комнатной температуре в течение 12 ч, промывали водой и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Осадок очищали путем флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя с помощью этилацетата/петролейного эфира (1/1). Это приводило к образованию 860 мг (62%) трет-бутил-4-(метансульфонилокси)пиперидин-1-карбоксилата в виде светло-желтого твердого вещества.
LCMS (способ 20) [M+H]+ = 224,0, RT = 1,42 мин.
К раствору N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида (500 мг, 1,24 ммоль) в MeCN (50 мл) добавляли Cs2CO3 (1,21 г, 3,71 ммоль), трет-бутил-4-(метансульфонилокси)пиперидин-1-карбоксилат (828 мг, 2,96 ммоль). Полученный раствор встряхивали при 80°C в течение 18 ч. Твердое вещество отфильтровывали. Фильтрат концентрировали под вакуумом. Осадок очищали путем флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя с помощью 2% МеОН в DCM. Это приводило к образованию 1,1 г (неочищенного) трет-бутил-4-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1H-пиразол-1-ил]пиперидин-1-карбоксилата в виде желтого твердого вещества.
LCMS (способ 25) [M+H]+ = 588,0, RT = 1,17 мин.
Смесь неочищенного продукта из предыдущего этапа трет-бутил-4-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1H-пиразол-1-ил]пиперидин-1-карбоксилата (1,1 г) и насыщенного раствора солянокислого диоксана (20 мл) встряхивали при комнатной температуре в течение 8 ч. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Осадок растворяли в этаноле (20 мл) и нейтрализовали с помощью 2н. NaOH до pH примерно 8. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Осадок очищали путем флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя с помощью 15% МеОН в DCM. Это приводило к образованию 320 мг (35%) ^[3-[5-хлор-2
(дифторметокси)фенил]-1-(пиперидин-4-ил)-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида в виде желтого твердого вещества.
К раствору N- [3 -[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил] -1 -(пиперидин-4-ил)-1 Н-пиразол-4-
ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида (320 мг, 0,66 ммоль) в этаноле (20 мл) добавляли 50% раствор этил-2-оксоацетата гидрата (268 мг, 1,31 ммоль), АсОН (0,1 мл, 1,75 ммоль) и NaBH3CN (83 мг, 1,32 ммоль). Полученный раствор встряхивали при 60°C в течение 12 ч и концентрировали под вакуумом. Осадок пропускали через короткий слой силикагеля, элюируя с помощью 2% МеОН в DCM. Неочищенный продукт (100 мг) очищали путем препаративной флэш-HPLC в следующих условиях (lntelFlash-1): колонка, силикагель; подвижная фаза, CH3CN:H2O = 5:95 с увеличением до CH3CN:H2O = 55:75 в течение 12 мин; детектор, УФ 254 нм. Получали 25,3 мг продукта. Это приводило к образованию 25,3 мг (7%) этил-2-(4-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1H-пиразол-1-ил]пиперидин-1-ил)ацетата в виде твердого вещества белого цвета с желтоватым оттенком.
LCMS (способ 20) [M+H]+ = 574,2, RT = 2,70 мин.
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) 5 (ppm): 9,73 (s, 1Н), 9,36 (s, 1Н), 8,69-8,67 (m, 2Н), 8,36 (s, 1Н), 7,637,25 (m, 5Н), 4,25-4,23 (m, 1Н), 4,13-4,10 (m, 2Н), 3,28-3,27 (m, 2Н), 3,01-2,98 (m, 2Н), 2,42-2,40 (m, 2Н), 2,12-1,98 (m, 4Н), 1,25-1,20 (m, 3Н).
Пример 367.
N- [3 -[5-Хлор-2-(дифторметокси)фенил] -1-[2-[(1,3-оксазол-2-илметил)амино]этил]-1 Н-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид.
К раствору N-[1-(2-аминоэтил)-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида (100 мг, 0,22 ммоль) в МеОН (15 мл) добавляли 1,3-оксазол-2-карбальдегид (21,7 мг, 0,22 ммоль), а затем NaBH3CN (16 мг, 0,25 ммоль). Полученный раствор встряхивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Осадок пропускали через короткий слой силикагеля, элюируя с помощью 5% МеОН в DCM. Неочищенный продукт очищали путем препаративной HPLC в следующих условиях (2#-AnalyseHPLC-SHIMADZU(HPLC-10)): колонка, XBridge BEH130 Prep С18 OBD, 19 �100 мм 5 мкм 13 нм; подвижная фаза, вода с 10 мМ NH4CO3 и ACN (от 20% ACN до 50% в течение 6 мин); детектор, УФ 254/220 нм. Получали 52,7 мг продукта. Это приводило к образованию 52,7 мг (45%) N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[(1,3-оксазол-2-илметил)амино]этил]-1Н-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида в виде светло-желтого твердого вещества.
LCMS (способ 20) [M+H]+ = 529,2, RT = 2,42 мин.
1Н ЯМР (300 МГц, CD3OD-d4) 5 (ppm): 9,08 (dd, 1Н, J=1,7, 7,1 Гц), 8,66-8,63 (m, 2Н), 8,34 (s, 1Н), 7,87 (d, 1Н, J=0,6 Гц), 7,67 (d, 1Н, J=2,7 Гц), 7,53 (dd, 1Н, J=2,4, 8,7 Гц), 7,38 (d, 1Н, J=8,7 Гц), 7,19 (dd, 1Н, J=4,2, 7,2 Гц), 7,13 (d, 1Н, J=0,6 Гц), 6,55 (t, 1Н, J=73,5 Гц), 4,33 (t, 2Н, J=6,0 Гц), 3,95 (s, 2Н), 3,14 (t, 2Н, J=6,0 Гц).
Пример 368.
N- [3 -[5-Хлор-2-(дифторметокси)фенил] -1- [2-[(пиридин-3-илметил)амино]этил] -1 Н-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид.
Смесь N- [ 1 -(2-бромэтил)-3 - [5-хлор-2-(дифторметокси)фенил] -1 Н-пиразол-4-ил]пиразоло [1,5-
a]пиримидин-3-карбоксамида (150 мг, 0,29 ммоль) и пиридин-3-илметанамина (158 мг, 1,46 ммоль) в MeCN (от 3 мл) встряхивали при 70°C в течение 12 ч. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали путем препаративной флэш-HPLC в следующих условиях (lntelFlash-2): колонка, С18 силикагель; подвижная фаза, CH3CN:H2O = 5:95 с увеличением до CH3CN:H2O = 30:42 в течение 12 мин; детектор, УФ 254 нм. Это приводило к образованию 57,7 мг (37%)
N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[(пиридин-3-илметил)амино]этил]-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида в виде белого твердого вещества. LCMS (способ 25) [M+H]+ = 539,1, RT = 0,87 мин.
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) 5 (ppm): 9,76 (s, 1Н), 9,33 (dd, 1Н, J=1,5, 6,9 Гц), 8,69-8,67 (m, 2Н), 8,50 (d, 1Н, J=1,8 Гц), 8,41 (dd, 1Н, J=1,5, 4,8 Гц), 8,38 (s, 1Н), 7,73-7,70 (m, 1Н), 7,61 (dd, 1Н, J=2,7, 8,7 Гц), 7,59 (d, 1Н, J=2,4 Гц), 7,43 (d, 1Н, J=8,7 Гц), 7,33-7,28 (m, 2Н), 6,99 (t, 1Н, J=73,2 Гц), 4,24 (t, 2Н, J=6,0 Гц), 3,75-3,72 (m, 2Н), 3,01-2,94 (m, 2Н), 2,27 (br, 1Н).
Пример 369.
N-[3-[5-Хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[(2S)-2-(метиламино)пропил]-1H-пиразол-4-ил]пиразоло [ 1,5-a]пиримидин-3 -карбоксамид.
К раствору (2S)-2-аминопропан-1-ола (1,0 г, 13,31 ммоль) в МеОН (30 мл) добавляли 4-метоксибензальдегид (1,8 г, 13,22 ммоль). Затем добавляли NaBH3CN (600 мг). Полученный раствор встряхивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Твердое вещество отфильтровывали. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Это приводило к образованию 2,1 г (неочищенного) (2S)-2-[[(4-метоксифенил)метил]амино]пропан-1-ола в виде светло-желтого масла.
LCMS (способ 27) [M+H]+ = 196,0, RT = 0,95 мин.
К раствору (2S)-2-[[(4-метоксифенил)метил]амино]пропан-1-ола (2,1 г, 10,75 ммоль) и 37% формальдегида (900 мг) в метаноле (50 мл) добавляли АсОН (0,1 мл, 1,75 ммоль) и NaBH3CN (1,8 г, 28,64 ммоль). Полученный раствор встряхивали при комнатной температуре в течение 5 ч, гасили водой (10 мл) и концентрировали под вакуумом. Осадок растворяли в дихлорметане (100 мл), промывали водой и насыщенным солевым раствором. Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Осадок очищали путем флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя с помощью 10% МеОН в DCM. Это приводило к образованию 1,0 г (44%) (2S)-2-[[(4-метоксифенил)метил](метил)амино]пропан-1-ола в виде бесцветного масла.
LCMS (способ 21) [M+H]+ = 210,0, RT = 0,92 мин.
MsCl (250 мг, 2,18 ммоль) добавляли по каплям к перемешиваемому раствору (2S)-2-[[(4-метоксифенил)метил](метил)амино]пропан-1-ола (400 мг, 1,91 ммоль) и DIEA (516 мг, 3,99 ммоль) в DCM (15 мл) при 0°C. Полученный раствор встряхивали при комнатной температуре в течение 5 ч и гасили водой (50 мл). Фазы отделяли. Водную фазу экстрагировали с помощью DCM (x2) и органические слои объединяли. Органические фазы промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Это приводило к образованию 510 мг (неочищенного) [(2S)-1-хлорпропан-2-ил][(4-метоксифенил)метил]метиламина в виде светло-красного масла.
LCMS (способ 25) [M+H]+ = 228,0, RT = 0,55 мин.
Сосуд для микроволнового облучения объемом 20 мл загружали ^[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамидом (400 мг, 0,99 ммоль), Cs2CO3 (652 мг, 2,00 ммоль), DMF (10 мл) и [(2S)-1-хлорпропан-2-ил][(4-метоксифенил)метил]метиламином (454 мг, 1,99 ммоль). Из сосуда удаляли воздух и заполняли азотом 3 раза. Окончательную реакционную смесь подвергали микроволновому облучению в течение 30 мин при 120°C. Затем реакцию гасили добавлением 50 мл воды. Полученный раствор экстрагировали дихлорме-таном (x2) и органические слои объединяли и промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Осадок очищали путем флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя с помощью дихлорметана/этилацетата (1:1). Это приводило к образованию 420 мг смеси N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[(2S)-2-[[(4-метоксифенил)метил]-(метил)амино]пропил]-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида и N-[5-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[(2S)-2-[[(4-метоксифенил)метил](метил)амино]пропил]-1H-пиразол-4-ил]пиразоло [ 1,5-a]пиримидин-3 -карбоксамида.
LCMS (способ 25) [M+H]+ = 596,0, RT = 0,81 мин.
К региоизомерной смеси из предыдущего этапа (200 мг) в CH3CN (20 мл) добавляли хлор-(1-хлорэтокси)метанон (240 мг, 1,68 ммоль). Полученный раствор встряхивали при 80°C в течение 5 ч. Полученную смесь концентрировали под вакуумом и растворяли в 20 мл метанола. Полученный раствор встряхивали при 80°C в течение 12 ч и концентрировали под вакуумом. Осадок пропускали через
короткий слой силикагеля, элюируя с помощью 5% МеОН в DCM. Неочищенный продукт (120 мг) очищали путем препаративной HPLC в следующих условиях (3#-Pre-HPLC-006(Waters)): колонка XSelect CSH Prep C18 OBD, 5 мкм, 19x150 мм; подвижная фаза, вода с 10 ммоль NH4HCO3 и MeCN (от 26,0% MeCN до 40,0% в течение 8 мин); детектор, 254/220 нм. Получали две фракции с основным изомером (36,3 мг) в виде названного соединения.
LCMS (способ 20) [M+H]+ = 476,2, RT = 2,53 мин.
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) 5 (ppm): 9,73 (s, 1Н), 9,33 (dd, 1Н, J=1,2, 6,9 Гц), 8,68-8,66 (m, 2Н), 8,33 (s, 1Н), 7,65-7,61 (m, 2Н), 7,43 (d, 1Н, J=7,2 Гц), 7,27 (dd, 1Н, J=4,5, 7,2 Гц), 6,97 (t, 1Н, J=73,5 Гц), 4,11 (dd, 1Н, J=6,3, 13,5 Гц), 4,01 (dd, 1Н, J=6,0, 13,5 Гц), 2,97-2,91 (m, 1Н), 2,29 (s, 3Н), 1,76 (br, 1Н), 0,95 (d, 3Н, J=6,3 Гц).
Пример 370.
N-[3-[5-Хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[(2S)-2-(диметиламино)пропил]-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид.
К раствору N-[1-[(2S)-2-аминопропил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида (170 мг, 0,37 ммоль) в МеОН (15 мл) добавляли 37% раствор формальдегида (16,6 мг, 0,55 ммоль), NaBH3CN (23,3 мг, 0,37 ммоль). Полученный раствор встря-
хивали при комнатной температуре в течение 12 ч и концентрировали под вакуумом. Осадок пропускали
через короткий слой силикагеля, элюируя с помощью 10% МеОН в DCM. Неочищенный продукт (80 мг) очищали путем препаративной HPLC в следующих условиях (1#-Pre-HPLC-006(Waters)): колонка XSelect CSH Prep C18 OBD 5 мкм, 19x150 мм; подвижная фаза, вода с 10 мМ NH4CO3 и MeCN (от 20,0% MeCN до 35,0% в течение 8 мин); детектор, 254/220 нм. Это приводило к образованию 29 мг (16%) N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[(2S)-2-(диметиламино)пропил]-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида в виде твердого вещества белого цвета с желтоватым оттенком. LCMS (способ 10) [M+H]+ = 490,1, RT = 0,84 мин.
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) 5 (ppm): 9,73 (s, 1Н), 9,34 (dd, 1Н, J=1,5, 6,9 Гц), 8,69-8,66 (m, 2Н), 8,34 (s, 1Н), 7,61 (dd, 1Н, J=2,7, 8,7 Гц), 7,60 (d, 1Н, J=2,1 Гц), 7,44 (d, 1Н, J=8,4 Гц), 7,28 (dd, 1Н, J=4,5, 7,2 Гц),
6,99 (t, 1Н, J=73,5 Гц), 4,22 (dd, 1Н, J=7,2, 13,8 Гц), 4,02 (dd, 1Н, J=6,9, 13,8 Гц), 3,20-3,18 (m, 1Н), 2,22 (s, 6Н), 0,88 (d, 3Н, J=6,6 Гц).
Пример 371.
N-[3-[5-Хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[(2S)-2-(этиламино)пропил]-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид.
К раствору N-[1-[(2S)-2-аминопропил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида (200 мг, 0,43 ммоль) в EtOH (20 мл) добавляли ацетальде-гид (48 мг, 40% водный раствор) и NaBH3CN (32,7 мг, 0,52 ммоль). Полученный раствор встряхивали
при комнатной температуре в течение 12 ч и концентрировали под вакуумом. Осадок пропускали через
короткий слой силикагеля, элюируя с помощью 5% МеОН в DCM. Неочищенный продукт (60 мг) очищали путем препаративной HPLC в следующих условиях (3#-Pre-HPLC-006(Waters)): колонка, XSelect CSH Prep Ci8 OBD 5 мкм, 19x150 мм; подвижная фаза, вода с 10 мМ NH4CO3 и MeCN (от 26,0% MeCN до
40,0% в течение 8 мин); детектор, 254/220 нм. Получали 24,2 мг продукта. Это приводило к образованию 24,2 мг (11%) N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[(2S)-2-(этиламино)пропил]-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида в виде светло-желтого твердого вещества. LCMS (способ 28) [M+H]+ = 490,1, RT = 0,86 мин.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 (ppm): 9,74 (s, 1Н), 9,34 (dd, 1Н, J=1,6, 7,2 Гц), 8,68-8,67 (m, 2Н), 8,34 (s, 1Н), 7,64 (d, 1Н, J=2,1 Гц), 7,60 (dd, 1Н, J=2,8, 8,4 Гц), 7,44 (d, 1Н, J=8,4 Гц), 7,28 (dd, 1Н, J=4,0, 7,2 Гц), 7,04 (t, 1Н, J=73,2 Гц), 4,11 (dd, 1Н, J=6,0, 13,6 Гц), 4,01 (dd, 1Н, J=6,2, 13,6 Гц), 3,08-3,00 (m, 1Н), 2,682,50 (m, 2Н), 1,52 (br, 1Н), 0,97 (t, 3Н, J=7,0 Гц), 0,95 (d, 3Н, J=6,4 Гц). Пример 372.
N-[3-[5-Хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-(2-[4-[2-(метилсульфанил)этил]пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид.
К раствору трет-бутилпиперазин-1-карбоксилата (1,00 г, 5,37 ммоль) в DMF (30 мл) добавляли 1-хлор-2-(метилсульфанил)этан (710 мг, 6,42 ммоль), Cs2CO3 (2,6 г, 7,98 ммоль). Полученную смесь встряхивали при 50°C в течение 12 ч. Добавляли воду (50 мл) и EtOAc (30 мл). Фазы отделяли. Водную фазу экстрагировали с помощью этилацетата (x2) и органические слои объединяли. Органические фазы промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Осадок очищали путем флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя с помощью этил-ацетата/петролейного эфира (1:2). Это приводило к образованию 180 мг (13%) трет-бутил-4-[2-(метилсульфанил)этил]пиперазин-1-карбоксилата в виде светло-желтого масла.
LCMS (способ 25) [M+H]+ = 261, RT = 0,63 мин.
Смесь трет-бутил-4-[2-(метилсульфанил)этил]пиперазин-1-карбоксилата (180 мг, 0,69 ммоль) в DCM (5 мл) и трифторуксусной кислоты (10 мл) встряхивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Осадок растворяли в 5 мл диоксан-HCl. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Это приводило к образованию 120 мг (88%) 1-[2-(метилсульфанил)этил]пиперазина гидрохлорида в виде светло-желтого твердого вещества.
LCMS (способ 25) [M+H]+ = 161,1, RT = 0,21 мин.
К раствору {3-(5-хлор-2-дифторметоксифенил)-4-[(пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбонил)амино]-пиразол-1-ил}уксусной кислоты (120 мг, 0,26 ммоль) в DMF (10 мл) добавляли 1-[2-(метилсульфанил)этил]пиперазина гидрохлорид (102 мг, 0,52 ммоль), HATU (119 мг, 0,31 ммоль), DIEA (168 мг, 1,30 ммоль). Полученный раствор встряхивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Добавляли воду (50 мл). Полученный раствор экстрагировали с помощью DCM (x3) и органические слои объединяли. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом.
Неочищенный продукт (150 мг) очищали путем препаративной HPLC в следующих условиях (1#-Pre-HPLC-006(Waters)): колонка, XSelect CSH Prep C18 OBD 5 мкм, 19x150 мм; подвижная фаза, вода с 10 ммоль NH4CO3 и MeCN (от 20,0% MeCN до 35,0% в течение 8 мин); детектор, 254/220 нм. Это приводило к образованию 44,2 мг (28%) ^[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-(2-[4-[2-(метилсульфанил)этил]пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида в виде белого твердого вещества.
LCMS (способ 20) [M+H]+ = 605,2, RT = 1,61 мин.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 (ppm): 9,75 (s, 1Н), 9,34 (dd, 1Н, J=1,6, 7,2 Гц), 8,69-8,68 (m, 2Н), 8,31 (s, 1Н), 7,62 (dd, 1Н, J=2,4, 8,8 Гц), 7,55 (d, 1Н, J=2,4 Гц), 7,45 (d, 1Н, J=8,8 Гц), 7,28 (dd, 1Н, J=4,4, 6,8 Гц), 7,08 (t, 1Н, J=73,2 Гц), 5,23 (s, 2Н), 3,50-3,47 (m, 4Н), 2,67-2,56 (m, 4Н), 2,2,47-2,33 (m, 4Н), 2,08 (s, 3Н). Пример 373.
N-[3-[5-Хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-оксо-2-[4-(пропан-2-ил)пиперазин-1-ил]этил]-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид.
К раствору {3-(5-хлор-2-дифторметоксифенил)-4-[(пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбонил)амино]-пиразол-1-ил}уксусной кислоты (150 мг, 0,32 ммоль) в DMF (10 мл) добавляли DIEA (126 мг, 0,97 ммоль), 1-(пропан-2-ил)пиперазин (126 мг, 0,98 ммоль) и HATU (185 мг, 0,49 ммоль). Полученный раствор встряхивали при комнатной температуре в течение ночи и концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт (200 мг) очищали путем препаративной флэш-HPLC в следующих условиях (lntelFlash-1): колонка, С18 силикагель; подвижная фаза, CH3CN:H2O=5:95 с увеличением до CH3CN:H2O=40:60 в течение 14 мин; детектор, УФ 254 нм. Это приводило к образованию 51,6 мг (28%) N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-оксо-2-[4-(пропан-2-ил)пиперазин-1-ил]этил]-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида в виде белого твердого вещества.
LCMS (способ 20) [M+H]+ = 573,2, RT = 1,80 мин.
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) 5 (ppm): 9,76 (s, 1Н), 9,34 (dd, 1Н, J=1,2, 6,9 Гц), 8,69-8,67 (m, 2Н), 8,31 (s, 1Н), 7,62 (dd, 1Н, J=2,7, 9,0 Гц), 7,55 (d, 1Н, J=2,7 Гц), 7,45 (d, 1Н, J=8,7 Гц), 7,28 (dd, 1Н, J=4,2, 6,9 Гц), 7,02 (t, 1Н, J=73,2 Гц), 5,23 (s, 2Н), 3,52-3,48 (m, 4Н), 2,78-2,65 (m, 1Н), 2,46-2,39 (m, 4Н), 1,09-0,97 (d, 6Н,
J=6,6 Гц).
Пример 374.
N-[3-[5-Хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-(циклопропилметил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил]-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид.
К раствору {3-(5-хлор-2-дифторметоксифенил)-4-[(пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбонил)амино]-пиразол-1-ил}уксусной кислоты (100 мг) в DMF (10 мл) добавляли DIEA (83 мг, 0,64 ммоль), 1-(циклопропилметил)пиперазин (60,6 мг, 0,43 ммоль) и HATU. Полученный раствор встряхивали при комнатной температуре в течение ночи и концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт (120 мг) очищали путем препаративной флэш-HPLC в следующих условиях (lntelFlash-1): колонка, С18 силикагель; подвижная фаза, CH3CN:H2O = 5:95 с увеличением до CH3CN:H2O = 24:40 в течение 14 мин; детектор, УФ 254 нм. Это приводило к образованию 47,6 мг (38%) N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-(циклопропилметил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил]-1Н-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида в виде белого твердого вещества.
LCMS (способ 20) [M+H]+ = 585,2, RT = 2,40 мин.
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) 5 (ppm): 9,75 (s, 1Н), 9,34 (dd, 1Н, J=1,5, 6,9 Гц), 8,69-8,67 (m, 2Н), 8,31 (s, 1Н), 7,62 (dd, 1Н, J=2,7, 8,7 Гц), 7,55 (d, 1Н, J=2,7 Гц), 7,45 (d, 1Н, J=8,7 Гц), 7,28 (dd, 1Н, J=4,2, 6,9 Гц), 7,02 (t, 1Н, J=73,2 Гц), 5,23 (s, 2Н), 3,51-3,49 (m, 4Н), 2,49-2,41 (m, 4Н), 2,23-2,21 (m, 2Н), 0,87-0,82 (m, 1Н), 0,50- 0,44 (m, 2Н), 0,13-0,08 (m, 2Н).
Пример 375.
N-[3-[5-Хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-(2,4-диметилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-1H-пиразол-4-ил]пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамид.
К раствору трет-бутил-2-метилпиперазин-1-карбоксилата (500 мг, 2,50 ммоль) в EtOH (20 мл) добавляли 37% водный раствор формальдегида (405 мг) и АсОН (0,02 мл, 0,35 ммоль). Смесь встряхивали в течение 2 ч и добавляли NaBH3CN (315 мг, 5,01 ммоль). Полученный раствор встряхивали при комнатной температуре в течение ночи и концентрировали под вакуумом. Осадок очищали путем флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя с помощью 4% МеОН в DCM. Это приводило к образованию 430 мг (80%) трет-бутил-2,4-диметилпиперазин-1-карбоксилата в виде бесцветного масла. LCMS (способ 25) [M+H]+ = 215,0, RT = 1,45 мин.
Смесь трет-бутил-2-метилпиперазин-1-карбоксилата (430 мг, 2,15 ммоль) и насыщенного раствора солянокислого диоксана (15 мл) встряхивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Это приводило к образованию 520 мг (неочищенного)
1,3-диметилпиперазина гидрохлорида в виде светло-желтого твердого вещества. LCMS (способ 24) [M+H]+ = 115,0, RT = 0,25 мин.
К раствору {3-(5-хлор-2-дифторметоксифенил)-4-[(пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбонил)амино]-пиразол-1-ил}уксусной кислоты (150 мг, 0,32 ммоль) в DMF (10 мл) добавляли DIEA (209 мг, 1,62 ммоль), 1,3-диметилпиперазина гидрохлорид (146 мг, 0,97 ммоль) и HATU (16 мг, 0,04 ммоль). Полученный раствор встряхивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли воду (50 мл) и DCM (30 мл). Фазы отделяли. Водную фазу экстрагировали с помощью DCM и органические слои объединяли. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Осадок очищали путем препаративной флэш-HPLC в следующих условиях (lntelFlash-2): колонка, С18 силикагель; подвижная фаза, CH3CN:H2O = 5:95 с увеличением до CH3CN:H2O = 24:40 в течение 12 мин; детектор, УФ 254 нм. Это приводило к образованию 59,1 мг (33%) N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-(2,4-диметилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида в виде желтого твердого вещества.
LCMS (способ 25) [M+H]+ = 559,2, RT = 1,63 мин.
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) 5 (ppm): 9,75 (s, 1Н), 9,34 (dd, 1Н, J=1,5, 7,2 Гц), 8,69-8,67 (m, 2Н), 8,34-8,31 (m, 1Н), 7,62 (dd, 1Н, J=2,7, 8,7 Гц), 7,55 (d, 1Н, J=2,7 Гц), 7,45 (d, 1Н, J=8,7 Гц), 7,28 (dd, 1Н, J=4,2, 7,2 Гц), 7,02 (t, 1Н, J=73,2 Гц), 5,31-5,11 (m, 2Н), 4,52-4,47 (m, 0,5Н), 4,20-4,11 (m, 1Н), 3,78-3,69 (m, 0,5Н), 3,32-3,21 (m, 0,5Н), 2,97-2,83 (m, 0,5Н), 2,75 (d, 1Н, J=11,1 Гц), 2,63 (d, 1Н, J=11,4 Гц), 2,20-1,71 (m, 5Н), 1,38-1,12 (m, 3Н).
Пример 376.
N-[3-[5-Хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-(3,4-диметилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид.
Используя способ синтеза, аналогичный способу синтеза №[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-(2,4-диметилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида, названное соединение получали из трет-бутил-3-метилпиперазин-1-карбоксилата.
LCMS (способ 20) [M+H]+ = 559,2, RT = 2,23 мин.
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) 5 (ppm): 9,75 (s, 1Н), 9,34 (dd, 1Н, J=1,5 Гц, 7,2 Гц), 8,69-8,67 (m, 2Н), 8,31 (s, 1Н), 7,62 (dd, 1Н, J=2,7, 8,7 Гц), 7,55 (d, 1Н, J=2,7 Гц), 7,45 (d, 1Н, J=8,7 Гц), 7,28 (dd, 1Н, J=4,2, 6,9 Гц), 7,02 (t, 1Н, J=73,2 Гц), 5,35-5,13 (m, 2Н), 4,18-4,02 (m, 1Н), 3,86-3,78 (m, 1Н), 3,26-3,10 (m, 1Н), 2,84-2,73 (m, 2Н), 2,26-1,91 (m, 5Н), 1,01 (d, 3Н, J=6,0 Гц).
Пример 377.
N-[3-[5-Хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-оксо-2-(2,2,4-триметилпиперазин-1-ил)этил]-1H-пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-a] пиримидин-3-карбоксамид.
Используя способ синтеза, аналогичный способу получения N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-(2,4-диметилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-1Н-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида, названное соединение получали из трет-бутил-2,2-диметилпиперазин-1-карбоксилата.
LCMS (способ 25) [M+H]+ = 573,2, RT = 0,97 мин.
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) 5 (ppm): 9,75 (s, 1Н), 9,34 (dd, 1Н, J=1,2, 6,9 Гц), 8,69-8,68 (m, 2Н), 8,27 (s, 1Н), 7,62 (dd, 1Н, J=2,7, 8,7 Гц), 7,56 (d, 1Н, J=2,4 Гц), 7,45 (d, 1Н, J=8,7 Гц), 7,28 (dd, 1Н, J=4,5, 6,9 Гц), 7,03 (t, 1Н, J=73,1 Гц), 5,17 (s, 2Н), 3,48-3,42 (m, 2Н), 2,28-2,22 (m, 2Н), 2,17 (s, 3Н), 2,08 (s, 2Н), 1,39 (s, 6Н).
N-[3-[5-Хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-оксо-2-(3,3,4-триметилпиперазин-1-ил)этил]-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид.
Используя способ синтеза, аналогичный способу получения N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-(2,4-диметилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-1Н-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида, названное соединение получали из трет-бутил-3,3-диметилпиперазин-1-карбоксилата.
LCMS (способ 20) [M+H]+ = 573,2, RT = 2,51 мин.
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) 5 (ppm): 9,76 (s, 1Н), 9,34 (dd, 1Н, J=1,5, 7,2 Гц), 8,69-8,67 (m, 2Н), 8,33 (s, 1Н), 7,62 (dd, 1Н, J=2,7, 8,7 Гц), 7,55 (d, 1Н, J=2,1 Гц), 7,45 (d, 1Н, J=9,0 Гц), 7,28 (dd, 1Н, J=4,2, 6,9 Гц), 7,02 (t, 1Н, J=73,2 Гц), 5,26 (s, 1Н), 5,17 (s, 1Н), 3,51-3,48 (m, 2Н), 3,22 (d, 2Н, J=11,4 Гц), 2,45-2,36 (m, 2Н), 2,13 (s, 3Н), 0,99 (s, 3Н), 0,92 (s, 3Н).
Пример 379.
N-[3-[5-Хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-(2-[4-[2-(диметиламино)этил]пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид.
К раствору 2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1H-пиразол-1-ил]уксусной кислоты (100 мг, 0,22 ммоль) в DMF (10 мл) добавляли диметил[2-(пиперазин-1-ил)этил]амин (68 мг, 0,43 ммоль), DIEA (125 мг, 0,97 ммоль) и HATU (123 мг, 0,32 ммоль). Полученный раствор встряхивали при комнатной температуре в течение ночи и концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали путем препаративной HPLC в следующих условиях (2#-AnalyseHPLC-SHIMADZU(HPLC-10)): колонка, XBridge BEH130 Prep C18 OBD, 19 � 100 мм 5 мкм 13 нм; подвижная фаза, вода с 10 мМ NH4CO3 и ACN (от 15% ACN до 40% в течение 6 мин); детектор, УФ 254/220 нм. Это приводило к образованию 79,1 мг (61%) №[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-(2-[4-[2-(диметиламино)этил]пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида в виде светло-желтого твердого вещества.
LCMS (способ 25) [M+H]+ = 602,2, RT = 0,89 мин.
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) 5 (ppm): 9,75 (s, 1Н), 9,34 (dd, 1Н, J=1,7, 7,1 Гц), 8,69-8,67 (m, 2Н), 8,30 (s, 1Н), 7,62 (dd, 1Н, J=2,7, 8,7 Гц), 7,55 (d, 1Н, J=2,7 Гц), 7,45 (d, 1Н, J=9,0 Гц), 7,28 (dd, 1Н, J=4,2, 6,9 Гц), 7,02 (t, 1Н, J=73,2 Гц), 5,23 (s, 2Н), 3,48-3,42 (m, 4Н), 2,45-2,32 (m, 8Н), 2,13 (s, 6Н).
Пример 380.
N-[3-[5-Хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-(1,3-оксазол-2-илметил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил]-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид.
К раствору трет-бутилпиперазин-1-карбоксилата (300 мг, 1,61 ммоль) в МеОН (15 мл) добавляли 1,3-оксазол-2-карбальдегид (172 мг, 1,77 ммоль), АсОН (0,01 мл, 0,17 ммоль) и NaBH3CN (152 мг, 2,42 ммоль). Полученный раствор встряхивали при комнатной температуре в течение ночи и концентри
ровали под вакуумом. Осадок очищали путем флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя с помощью 5% МЕОН в DCM. Это приводило к образованию 480 мг (89%) трет-бутил-4-(1,3-оксазол-2-илметил)пиперазин-1-карбоксилата в виде бесцветного масла. TLC: Rf = 0,4; MeOH/DCM = 1/10.
Смесь трет-бутил-4-(1,3-оксазол-2-илметил)пиперазин-1-карбоксилата (480 мг, 1,44 ммоль) и насыщенного раствора солянокислого диоксана (15 мл) встряхивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Это приводило к образованию 300 мг (82%) 1-(1,3-оксазол-2-илметил)пиперазина гидрохлорида в виде белого твердого вещества.
LCMS (способ 20) [M+H]+ = 168,0, RT = 0,32 мин.
К раствору 2-[3 -[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил] -4-[пиразоло [ 1 ^^пиримидин^ -амидо] -1Н-пиразол-1-ил]уксусной кислоты (100 мг, 0,22 ммоль) в DMF (10 мл) добавляли 1-(1,3-оксазол-2-илметил)пиперазина гидрохлорид (132 мг, 0,65 ммоль), HATU (123 мг, 0,32 ммоль), DIEA (139 мг, 1,08 ммоль). Полученный раствор встряхивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли воду (50 мл) и DCM (30 мл). Фазы отделяли. Водную фазу экстрагировали с помощью DCM (х2) и органические слои объединяли. Органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт (150 мг) очищали путем препаративной HPLC в следующих условиях (2#-AnalyseHPLC-SHIMADZU(HPLC-10)): колонка, XBridge BEH130 Prep С18 OBD, 19 �100 мм 5 мкм 13 нм; подвижная фаза, вода с 10 мМ NH4CO3 и ACN (от 28% ACN до 38% в течение 6 мин); детектор, УФ 254/220 нм. Это приводило к образованию 68,2 мг (52%) N- [3 -[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил] -1-[2-[4-(1,3-оксазол-2-илметил)пиперазин-1 -ил] -2-оксоэтил] -1Н-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида в виде твердого вещества белого цвета с желтоватым оттенком.
LCMS (способ 25) [M+H]+ = 612,1, RT = 1,70 мин.
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) 5 (ppm): 9,75 (s, 1Н), 9,34 (dd, 1Н, J=1,7, 7,1 Гц), 8,69- 8,67 (m, 2Н), 8,30 (s, 1Н), 8,09 (d, 1Н, J=0,6 Гц), 7,62 (dd, 1Н, J=2,7, 8,7 Гц), 7,55 (d, 1Н, J=2,7 Гц), 7,45 (d, 1Н, J=9,0 Гц), 7,28 (dd, 1Н, J=4,2, 7,2 Гц), 7,18 (d, 1Н, J=0,6 Гц), 7,01 (t, 1Н, J=73,2 Гц), 5,23 (s, 2Н), 3,76 (s, 2Н), 3,54-3,48 (m, 4Н), 2,45-2,42 (m, 4Н).
Пример 381.
N- [3 -[5-Хлор-2-(дифторметокси)фенил] -1-(2-[ [(5-оксо-оксолан-2-ил)метил] амино]этил)-1Н-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид.
Метансульфонилхлорид (2,5 г, 21,8 ммоль) добавляли по каплям к перемешиваемому раствору трет-бутил-N-(2-гидроксиэтил)карбамата (3,0 г, 18,61 ммоль) и DIEA (7,2 г, 55,71 ммоль) в DCM (50 мл) при 0°C. Полученный раствор встряхивали при комнатной температуре в течение 8 ч. Затем реакцию гасили добавлением 100 мл натрия бикарбоната. Фазы отделяли. Водную фазу экстрагировали с помощью DCM (х2) и органические слои объединяли. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Осадок очищали путем флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя с помощью этилацета-та/петролейного эфира (1:2). Это приводило к образованию 3,4 г (76%) трет-бутил-N-P-(метансульфонилокси)этил]карбамата в виде красного твердого вещества.
LCMS (способ 25) [M+H]+ = 225,0, RT = 0,77 мин.
К раствору N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида (1,00 г, 2,47 ммоль) в CH3CN (30 мл) добавляли Cs2CO3 (2,00 г, 6,14 ммоль) и трет-бутил-№[2-(метансульфонилокси)этил]карбамат (1,20 г, 5,01 ммоль). Полученный раствор встряхивали при 70°C в течение ночи. Твердое вещество отфильтровывали. Фильтрат концентрировали под вакуумом. Осадок очищали путем флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя с помощью DCM/EtOAc (3:1). Это приводило к образованию 680 мг (50%) трет-бутил-N-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)пиридин-3-ил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1H-пиразол-1-ил]этил)карбамата в виде желтого масла.
LCMS (способ 28) [M+H]+ = 548,0, RT = 1,33 мин.
Смесь трет-бутил-N-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1Н-пиразол-1-ил]этил)карбамата (420 мг, 0,77 ммоль) и насыщенного раствора солянокислого диоксана (10 мл) встряхивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Осадок растворяли в 15 мл этанола. Значение pH раствора подводили до 8 с помощью натрия гидроксида (2 моль/л). Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Осадок наносили
на колонку с силикагелем и элюировали дихлорметаном/метанолом (85/15). Это приводило к образованию 260 мг (76%) N-[1-(2-аминоэтил)-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида в виде светло-желтого твердого вещества. LCMS (способ 20) [M+H]+ = 448,0, RT = 0,76 мин.
К раствору N-[1-(2-аминоэтил)-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида (200 мг, 0,45 ммоль) в CH3CN (20 мл) добавляли (5-оксо-оксолан-2-ил)метилтрифторметансульфонат (166 мг, 0,67 ммоль) и DIEA (173 мг, 1,34 ммоль). Полученный раствор встряхивали при комнатной температуре в течение ночи и концентрировали под вакуумом. Осадок пропускали через короткий слой силикагеля, элюируя с помощью 5% МеОН в DCM. Неочищенный продукт (100 мг) очищали путем препаративной HPLC в следующих условиях (1#-Pre-HPLC-006(Waters)): колонка, XSelect CSH Prep C18 OBD 5 мкм, 19x150 мм; подвижная фаза, вода с 0,05% FA и MeCN (от 24,0% MeCN до 40,0% в течение 8 мин); детектор, 254/220 нм. Получали 31,6 мг продукта. Это приводило к образованию 32 мг (12%) соли муравьиной кислоты ^[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-(2-[[(5-оксо-оксолан-2-ил)метил]амино]этил)-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида в виде твердого вещества белого цвета с желтоватым оттенком.
LCMS (способ 28) [M+H]+ = 546,1, RT = 0,82 мин.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 (ppm): 9,76 (s, 1Н), 9,34 (dd, 1Н, J=1,6, 7,2 Гц), 8,68-8,66 (m, 2Н), 8,31 (s, 1Н), 7,64-7,62 (m, 2Н), 7,44 (d, 1Н, J=8,8 Гц), 7,28 (dd, 1Н, J=4,4, 6,8 Гц), 7,06 (t, 1Н, J=73,2 Гц), 4,564,53 (m, 1Н), 4,23 (t, 2Н, J=6,4 Гц), 3,01 (t, 2Н, J=6,0 Гц), 2,77-2,75 (m, 2Н), 2,48-2,44 (m, 2Н), 2,19-2,16 (m, 1Н), 1,92-1,88 (m, 1Н).
Пример 382.
N-[3-[5-Хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-(2-оксо-2-[4-[(5-оксо-оксолан-2-ил)метил]пиперазин-1-ил]этил)-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид.
Чистый трифторметансульфоновый ангидрид Tf2O (486 мг, 1,72 ммоль) добавляли по каплям к раствору 5-(гидроксиметил)оксолан-2-она (200 мг, 1,72 ммоль) и DIEA (665 мг, 5,15 ммоль) в DCM (20 мл) в условиях перемешивания при -5°C. Полученный раствор встряхивали при комнатной температуре в течение 3 ч и гасили насыщенным раствором NaHCO3 (50 мл). Полученный раствор экстрагировали с помощью DCM (х2) и органические слои объединяли. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Это приводило к образованию 280 мг (неочищенного) (5-оксо-оксолан-2-ил)метилтрифторметансульфоната в виде желтой жидкости.
TLC: Rf = 0,5; этилацетат/петролейный эфир = 1/2.
К раствору N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-оксо-2-(пиперазин-1-ил)этил]-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида (100 мг, 0,19 ммоль) в CH3CN (15 мл) добавляли DIEA (73,03 мг, 0,57 ммоль) и (5-оксо-оксолан-2-ил)метилтрифторметансульфонат (93,49 мг, 0,38 ммоль). Полученный раствор встряхивали в течение 12 ч при комнатной температуре в течение 3 ч и концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт (180 мг) очищали путем препаративной HPLC в следующих условиях (2#-AnalyseHPLC-SHIMADZU(HPLC-10)): колонка, XBridge ВЕН 130 Prep C18 OBD, 19 �100 мм 5 мкм 13 нм; подвижная фаза, вода с 10 мМ NH4CO3 и ACN (от 30% ACN до 40% в течение 6 мин); детектор, УФ 254/220 нм. Получали 65 мг продукта. Осадок наносили на колонку с силикагелем с 5% МеОН в DCM. Это приводило к образованию 29,5 мг ^[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-(2-оксо-2-[4-[(5-оксо-оксолан-2-ил)метил]пиперазин-1-ил]этил)-1Н-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида в виде белого твердого вещества.
LCMS (способ 28) [M+H]+ = 629,1, RT = 0,81 мин.
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) 5 (ppm): 9,76 (s, 1Н), 9,34 (dd, 1Н, J=1,5, 6,9 Гц), 8,69-8,67 (m, 2Н), 8,31 (s, 1Н), 7,62 (dd, 1Н, J=2,7, 8,7 Гц), 7,55 (d, 1Н, J=2,7 Гц), 7,45 (d, 1Н, J=9,0 Гц), 7,28 (dd, 1Н, J=4,2, 6,9 Гц), 7,02 (t, 1Н, J=73,2 Гц), 5,24 (s, 2Н), 4,71-4,66 (m, 1Н), 3,50-3,33 (m, 4Н), 2,58 (d, 2Н, J=5,4 Гц), 2,60-2,46 (m, 6Н), 2,48-2,42 (m, 4Н), 2,30-2,21 (m, 1Н), 1,90-1,83 (m, 1Н).
N-[3-[5-Хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-(2-[4-[(метилкарбамоил)метил]пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид.
К раствору 2-[4-[(трет-бутокси)карбонил]пиперазин-1-ил]уксусной кислоты (500 мг, 2,05 ммоль) в DMF (20 мл) добавляли метанамина гидрохлорид (406 мг, 6,01 ммоль), DIEA (793 мг, 6,14 ммоль) и HATU (1,17 г, 3,08 ммоль). Полученный раствор встряхивали в течение 12 ч при комнатной температуре. Добавляли воду (50 мл). Полученный раствор экстрагировали с помощью DCM (х3) и органические слои объединяли. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Осадок очищали путем флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя с помощью 5% МеОН в DCM. Это приводило к образованию 500 мг трет-бутил-4-[(метилкарбамоил)метил]пиперазин-1-карбоксилата в виде желтого масла.
LCMS (способ 25) [M+H]+ = 258,0, RT = 0,52 мин.
Смесь трет-бутил-4-[(метилкарбамоил)метил]пиперазин-1-карбоксилата (500 мг, 1,94 ммоль) и насыщенного раствора солянокислого диоксана встряхивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Полученный раствор концентрировали под вакуумом. Это приводило к образованию 300 мг (неочищенного) №метил-2-(пиперазин-1-ил)ацетамида гидрохлорида.
LCMS (способ 20) [M+H]+ = 158,0, RT = 0,37 мин.
К раствору {3-(5-хлор-2-дифторметоксифенил)-4-[(пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбонил)амино]-пиразол-1-ил}уксусной кислоты (150 мг, 0,32 ммоль) в DMF (10 мл) добавляли №метил-2-(пиперазин-1-ил)ацетамида гидрохлорид (125 мг, 0,65 ммоль), HATU (185 мг, 0,49 ммоль), DIEA (126 мг, 0,97 ммоль). Полученный раствор встряхивали при комнатной температуре в течение 12 ч и концентрировали под вакуумом. Осадок пропускали через короткий слой силикагеля, элюируя с помощью 8% МеОН в DCM. Неочищенный продукт (180 мг) очищали путем препаративной HPLC в следующих условиях (3#-Pre-HPLC-006(Waters)): колонка, XSelect CSH Prep С18 OBD 5 мкм, 19x150 мм; подвижная фаза, вода с 10 мМ NH4CO3 и MeCN (от 26,0% MeCN до 40,0% в течение 8 мин); детектор, 254/220 нм. Это приводило к образованию 73,9 мг (38%) N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-(2-[4-[(метилкарбамоил)-метил]пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида в виде белого твердого вещества.
LCMS (способ 20) [M+H]+ = 602,2, RT = 3,66 мин.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 (ppm): 9,76 (s, 1Н), 9,34 (dd, 1Н, J=1,6, 6,8 Гц), 8,69-8,68 (m, 2Н), 8,32 (s, 1Н), 7,75 (q, 1Н, J=4,8 Гц), 7,63 (dd, 1Н, J=2,6, 8,6 Гц), 7,56 (d, 1Н, J=2,8 Гц), 7,46 (d, 1Н, J=8,8 Гц), 7,29 (dd, 1Н, J=4,4, 7,2 Гц), 7,08 (t, 1Н, J=73,2 Гц), 5,24 (s, 2Н), 3,54 (t, 4Н, J=5,0 Гц), 2,95 (s, 2Н), 2,63 (d, 3Н, J=4,8 Гц), 2,48-2,45 (m, 2Н), 2,44-2,41 (m, 2Н).
Пример 384.
N-[3-[5-Хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-(2-[[(1R)-1-фенилэтил]амино]этил)-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид.
Смесь N-[1-(2-бромэтил)-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида (100 мг, 0,20 ммоль) и (Ж)-1-фенилэтан-1-амина (242 мг, 2,00 ммоль) в MeCN (3 мл, 57,07 ммоль) встряхивали при 80°C в течение 12 ч. Неочищенный продукт (120 мг) очищали путем препаративной HPLC в следующих условиях (2#-Analyse HPLC-SHIMADZU(HPLC-10)): колонка, XBridge ВЕН130 Prep C18 OBD, 19 �100 мм 5 мкм 13 нм; подвижная фаза, вода с 10 мМ NH4CO3 и ACN (от 40% ACN до 58% в течение 6 мин); детектор, УФ 254/220 нм. Это приводило к образованию 38 мг N-[3- [5-хлор-2-(дифторметокси)фенил] -1-(2-[[(1 R)- 1-фенилэтил] амино]этил)-1 Н-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида в виде твердого вещества белого цвета с желтоватым оттенком.
LCMS (способ 25) [M+H]+ = 552,1, RT = 1,16 мин.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) 5 (ppm): 9,72 (s, 1H), 9,34 (dd, 1H, J=1,5, 6,9 Гц), 8,69-8,67 (m, 2H), 8,34 (s, 1H), 7,60 (dd, 1H, J=2,7, 9,0 Гц), 7,55 (d, 1H, J=2,7 Гц), 7,43 (d, 1H, J=8,7 Гц), 7,31-7,17 (m, 6H), 6,98 (t, 1H, J=73,2 Гц), 4,18 (t, 2H, J=6,0 Гц), 3,70 (q, 1H, J=6,6 Гц), 2,83-2,73 (m, 2H), 1,22 (d, 3H, J=6,6 Гц).
Пример 385.
N-[3-[5-Хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-(2-[[(1S)-1-фенилэтил]амино]этил)-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид.
Используя способ синтеза, аналогичный способу получения №[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1 -(2-[[( 1R)-1 -фенилэтил]амино]этил)-1 Н-пиразол-4-ил]пиразоло [ 1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида, названное соединение получали из (^)-1-фенилэтан-1-амина.
LCMS (способ 25) [M+H]+ = 552,1, RT = 1,15 мин.
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) 5 (ppm): 9,72 (s, 1Н), 9,33 (dd, 1Н, J=1,5, 6,9 Гц), 8,69-8,67 (m, 2Н), 8,34 (s, 1Н), 7,60 (dd, 1Н, J=2,9, 8,9 Гц), 7,55 (d, 1Н, J=2,7 Гц), 7,43 (d, 1Н, J=8,7 Гц), 7,31-7,16 (m, 6Н), 6,98 (t, 1Н, J=73,2 Гц), 4,18 (t, 2Н, J=6,0 Гц), 3,70 (q, 1Н, J=6,6 Гц), 2,83-2,73 (m, 2Н), 1,22 (d, 3Н, J=6,6 Гц).
Пример 386.
Метил-2- [(2- [3 - [5-хлор-2-(дифторметокси)фенил] -4- [пиразоло [1,5-a] пиримидин-3-амидо] -1Н-пиразол-1-ил]этил)амино]ацетат.
Используя способ синтеза, аналогичный способу получения №[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1 -(2-[[( 1R)-1 -фенилэтил]амино]этил)-1 Н-пиразол-4-ил]пиразоло [ 1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида, названное соединение получали из метил-2-аминоацетата гидрохлорида и DIEA.
LCMS (способ 28) [M+H]+ = 520,1, RT = 0,85 мин.
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) 5 (ppm): 9,73 (s, 1Н), 9,33 (dd, 1Н, J=1,8, 6,9 Гц), 8,69-8,67 (m, 2Н), 8,36 (s, 1Н), 7,65-7,61 (m, 2Н), 7,44 (d, 1Н, J=9,3 Гц), 7,28 (dd, 1Н, J=4,2, 7,2 Гц), 7,00 (t, 1Н, J=73,5 Гц), 4,22 (t, 2Н, J=6,0 Гц), 3,62 (s, 3Н), 3,37 (s, 2Н), 2,98 (t, 2Н, J=6,0 Гц), 2,27 (br, 1Н).
Пример 387.
Метил-(2S)-2-амино-4-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1 Н-пиразол-1 -ил]бутаноат.
К раствору (2S)-2-[[(трет-бутокси)карбонил]амино]-4-гидроксибутановой кислоты (2,20 г, 10,03 ммоль) в DCM (80 мл) добавляли DIEA (2,58 г, 19,96 ммоль), а затем TBDMS-Cl (1,65 г, 10,95 ммоль) партиями при 0°C. Полученный раствор встряхивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Добавляли воду (100 мл). Фазы отделяли. Водную фазу экстрагировали с помощью DCM (х2) и органические слои объединяли. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Осадок очищали путем флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя с помощью этилацетата/петролейного эфира (4:1). Это приводило к образованию 800 мг (2S)-2-[[(трет-бутокси)карбонил]амино]-4-[(трет-
бутилдиметилсилил)окси]бутановой кислоты в виде светло-желтого масла. LCMS (способ 28) [M+H]+ = 275,0, RT = 1,16 мин.
К раствору (2S)-2-[[(трет-бутокси)карбонил]амино]-4-[(трет-бутилдиметилсилил)окси]бутановой кислоты (800 мг, 2,40 ммоль) в DCM (30 мл) добавляли 4-диметиламинопиридин (29 мг, 0,24 ммоль), EDC-HCl (550 мг, 2,87 ммоль) и метанол (5 мл). Полученный раствор встряхивали при комнатной температуре в течение ночи и концентрировали под вакуумом. Осадок очищали путем флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя с помощью этилацетата/петролейного эфира (1:4). Это приводило к образованию 600 мг (72%) метил(2 S)-2-[ [(трет-бутокси)карбонил] амино] -4-[(трет-бутилдиметилсилил)окси] бутаноата в виде светло-желтого масла.
LCMS (способ 25) [M+H]+ = 348,0, RT = 1,21 мин.
Раствор метил-2- [[(трет-бутокси)карбонил] амино] -4- [(трет-бутилдиметилсилил)окси] бутаноата (600 мг, 1,73 ммоль) в THF (2 мл), воде (2 мл) и АсОН (8 мл, 139,61 ммоль, 80,90 экв.) встряхивали при в течение 2 ч. Реакционную смесь нейтрализовали насыщенным раствором натрия бикарбоната, экстрагировали с помощью DCM (х3) и органические слои объединяли. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Это приводило к образованию 400 мг метил-2-[[(трет-бутокси)карбонил]амино]-4-гидроксибутаноата в виде светло-желтого масла.
LCMS (способ 28) [M+H]+ = 175, RT = 0,65 мин.
К перемешиваемому раствору неочищенного метил-2-[[(трет-бутокси)карбонил]амино]-4-гидроксибутаноата (400 мг) в DCM (20 мл) добавляли DIEA (387 мг, 2,99 ммоль), а затем MsCl (114 мг, 1,00 ммоль) по каплям в условиях перемешивания при 0°C. Полученный раствор встряхивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Добавляли насыщенный NaHCO3 (50 мл). Полученный раствор экстрагировали с помощью DCM (х2) и органические слои объединяли. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Это приводило к образованию 510 мг (80%) метил-2-[[(трет-бутокси)карбонил]амино]-4-(метансульфонилокси)бутаноата в виде желтого масла.
LCMS (способ 25) [M+H]+ = 212,0, RT = 0,76 мин.
К раствору N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида (200 мг, 0,49 ммоль) в CH3CN (30 мл) добавляли Cs2CO3 (326 мг, 1,00 ммоль) и метил-^)-2-[[(трет-бутокси)карбонил]амино]-4-(метансульфонилокси)бутаноат (400 мг, неочищенный). Полученный раствор встряхивали при комнатной температуре в течение ночи. Твердое вещество отфильтровывали. Фильтрат концентрировали под вакуумом. Осадок очищали путем флэш-хроматографии на силикаге-ле, элюируя с помощью дихлорметана/этилацетата (70/30). Это приводило к образованию 280 мг (73%) метил-2-[[(трет-бутокси)карбонил]амино]-4-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1H-пиразол-1-ил]бутаноата в виде твердого вещества белого цвета с желтоватым оттенком.
LCMS (способ 25) [M+H]+ = 620,0, RT = 0,98 мин.
Смесь метил(2S)-2-[[(трет-бутокси)карбонил]амино]-4-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1H-пиразол-1-ил]-бутаноата (280 мг) в DCM/TFA (15 мл, 2:1) встряхивали при комнатной температуре в течение ночи. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт (200 мг) очищали путем препаративной HPLC в следующих условиях (1#-Pre-HPLC-006(Waters)): колонка, XSelect CSH Prep C18 OBD 5 мкм, 19x150 мм; подвижная фаза, вода с 0,05% FA и MeCN (от 24,0% MeCN до 40,0% в течение 8 мин); детектор, 254/220 нм. Получали 150 мг продукта. Это приводило к образованию 148,4 мг (73%) метил-^)-2-амино-4-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1H-пиразол-1-ил]бутаноата формиата в виде твердого вещества белого цвета с желтоватым оттенком.
LCMS (способ 28) [M+H]+ = 520,1, RT = 0,82 мин.
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) 5 (ppm): 9,75 (s, 1Н), 9,34 (dd, 1Н, J=1,5, 6,9 Гц), 8,69-8,68 (m, 2Н), 8,36 (s, 1Н), 7,65-7,61 (m, 2Н), 7,45 (d, 1Н, J=8,4 Гц), 7,28 (dd, 1Н, J=4,2, 7,2 Гц), 7,01 (t, 1Н, J=73,2 Гц), 4,404,26 (m, 2Н), 3,64 (s, 3Н), 3,50-3,43 (m, 1Н), 2,32-2,18 (m, 1Н), 2,11-1,99 (m, 1Н).
(1-Метилпиперидин-4-ил)метил-1-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1H-пиразол-1 -ил]ацетил)пиперидин-4-карбоксилат.
Пример 388.
К раствору 1-[(трет-бутокси)карбонил]пиперидин-4-карбоновой кислоты (1,00 г, 4,36 ммоль) в DCM (50 мл) добавляли (1-метилпиперидин-4-ил)метанол (1,13 г, 8,75 ммоль), EDC-HCl (1,0 г, 5,22 ммоль), 4-диметиламинопиридин (54 мг, 0,44 ммоль). Полученный раствор встряхивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли воду (50 мл). Фазы отделяли. Водную фазу экстрагировали с помощью DCM (х2) и органические слои объединяли. Органические слои сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Осадок очищали путем флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя с помощью 6% МеОН в DCM. Это приводило к образованию 1,2 г 1-трет-бутил-4-(1-метилпиперидин-4-ил)метилпиперидин-1,4-дикарбоксилата в виде светло-желтого масла.
LCMS (способ 28) [M+H]+ = 341,0, RT = 0,58 мин.
Смесь 1-трет-бутил-4-(1-метилпиперидин-4-ил)метилпиперидин-1,4-дикарбоксилата (1,2 г, 3,52 ммоль) и насыщенного раствора солянокислого диоксана (15 мл) встряхивали при комнатной температуре в течение ночи. Полученный раствор концентрировали под вакуумом. Это приводило к образованию 1,5 г (неочищенного) (1-метилпиперидин-4-ил)метилпиперидин-4-карбоксилата гидрохлорида в виде белого твердого вещества.
LCMS (способ 25) [M+H]+ = 241,0, RT = 0,19 мин.
К раствору {3-(5-хлор-2-дифторметоксифенил)-4-[(пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбонил)амино]-пиразол-1-ил}уксусной кислоты (150 мг, 0,32 ммоль) в DMF (10 мл) добавляли (1-метилпиперидин-4-ил)метилпиперидин-4-карбоксилата гидрохлорид (178 мг, 0,64 ммоль), DIEA (126 мг, 0,97 ммоль), HATU (160 мг, 0,42 ммоль). Полученный раствор встряхивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли воду (50 мл). Полученный раствор экстрагировали с помощью DCM (х3) и органические слои объединяли. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Осадок пропускали через короткий слой силикагеля, элюируя с помощью 8% МеОН в DCM. Неочищенный продукт (80 мг) очищали путем препаративной HPLC в следующих условиях (3#-Pre-HPLC-006(Waters)): колонка, XSelect CSH Prep C18 OBD 5 мкм, 19x150 мм; подвижная фаза, вода с 0,05% FA и MeCN (от 32,0% MeCN до 50,0% в течение 8 мин); детектор, 254/220 нм. Это приводило к образованию 37 мг (16%) соли муравьиной кислоты (1-метилпиперидин-4-ил)метил-1-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1Н-пиразол-1-ил]ацетил)пиперидин-4-карбоксилата в виде твердого вещества белого цвета с желтоватым оттенком.
LCMS (способ 25) [M+H]+ = 685,2, RT = 1,05 мин.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 (ppm): 9,75 (s, 1Н), 9,35 (dd, 1Н, J=1,2, 6,8 Гц), 8,69-8,68 (m, 2Н), 8,32 (s, 1Н), 7,63 (dd, 1Н, J=2,8, 8,8 Гц), 7,55 (d, 1Н, J=2,4 Гц), 7,46 (d, 1Н, J=8,8 Гц), 7,29 (dd, 1Н, J=4,4, 7,2 Гц), 7,08 (t, 1Н, J=73,2 Гц), 5,36-5,18 (m, 2Н), 4,28-4,21 (m, 1Н), 3,96-3,88 (m, 3Н), 3,25-3,12 (m, 1Н), 2,86-2,74 (m, 3Н), 2,73-2,66 (m, 1Н), 2,15 (s, 3Н), 1,92-1,83 (m, 4Н), 1,65-1,52 (m, 4Н), 1,48-1,38 (m, 1Н), 1,29-1,16 (m, 2Н).
Пример 389.
(1 -Метилпиперидин-4-ил)метил-1 -(2-[3 -[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил] -4-[пиразоло [1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1H-пиразол-1-ил]ацетил)-4-метилпиперидин-4-карбоксилат.
Используя способ синтеза, аналогичный способу синтеза (1-метилпиперидин-4-ил)метил-1-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1H-пиразол-1-ил]ацетил)-пиперидин-4-карбоксилата, названное соединение получали из 1-[(трет-бутокси)карбонил]-4-метилпиперидин-4-карбоновой кислоты.
LCMS (способ 28) [M+H]+ = 699,2, RT = 0,95 мин.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 (ppm): 9,75 (s, 1Н), 9,34 (dd, 1Н, J=1,6, 7,2 Гц), 8,69-8,68 (m, 2Н), 8,31 (s, 1Н), 7,63 (dd, 1Н, J=2,4, 8,8 Гц), 7,55 (d, 1Н, J=2,8 Гц), 7,46 (d, 1Н, J=8,8 Гц), 7,29 (dd, 1Н, J=4,0, 6,8 Гц), 7,08 (t, 1Н, J=73,2 Гц), 5,24 (s, 2Н), 3,99-3,96 (m, 2Н), 3,94-3,88 (m, 1Н), 3,78-3,71 (m, 1Н), 3,26-3,20 (m, 1Н), 3,08-3,00 (m, 1Н), 2,85- 2,80 (m, 2Н), 2,20 (s, 3Н), 2,02-1,94 (m, 4Н), 1,68-1,59 (m, 4Н), 1,54-1,48 (m, 1Н), 1,41-1,34 (m, 1Н), 1,28-1,23 (m, 2Н), 1,18 (s, 3Н).
N-[3-[5-Хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-(2-[метил[(5-оксо-оксолан-2-ил)метил]амино]этил)-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид.
К раствору N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-(2-[[(5-оксо-оксолан-2-ил)метил]амино]этил)-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида (140 мг, 0,26 ммоль) в МеОН (20 мл) добавляли 37% формальдегид в воде (23 мг), а затем NaBH3CN (24,6 мг, 0,39 ммоль). Полученный раствор встряхивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Осадок пропускали через короткий слой силикагеля, элюируя с помощью 8% МеОН в DCM. Неочищенный продукт (60 мг) очищали путем препаративной HPLC в следующих условиях (1#-Pre-HPLC-006(Waters)): колонка, XSelect CSH Prep С18 OBD 5 мкм, 19x150 мм; подвижная фаза, вода с 0,05% FA и MeCN (от 18,0% MeCN до 36,0% в течение 8 мин); детектор, 254/220 нм. Это приводило к образованию 22,4 мг соли муравьиной кислоты N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-(2-[метил[(5-оксо-оксолан-2-ил)метил]амино]этил)-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида в виде белого твердого вещества.
LCMS (способ 28) [M+H]+ = 560,2, RT = 0,94 мин.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 (ppm): 9,76 (s, 1Н), 9,34 (dd, 1Н, J=1,6, 7,2 Гц), 8,69-8,67 (m, 2Н), 8,38 (s, 1Н), 7,62 (dd, 1Н, J=2,8, 8,8 Гц), 7,60 (d, 1Н, J=2,4 Гц), 7,45 (d, 1Н, J=8,8 Гц), 7,29 (dd, 1Н, J=4,0, 6,8 Гц), 7,08 (t, 1Н, J=73,2 Гц), 4,59-4,55 (m, 1Н), 4,30-4,27 (m, 2Н), 2,94-2,88 (m, 2Н), 2,62 (d, 2Н, J=5,6 Гц), 2,442,41 (m, 2Н), 2,32 (s, 3Н), 2,14-2,11 (m, 1Н), 1,83-1,77 (m, 1Н). Пример 391.
Этил-3-[[1-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1H-пиразол-1-ил]ацетил)пиперидин-4-ил](метил)амино]пропаноат.
К раствору трет-бутил-4-(метиламино)пиперидин-1-карбоксилата (1,00 г, 4,67 ммоль) в этаноле (50 мл) добавляли АсОН (0,1 мл, 1,75 ммоль) и этил-3-оксопропаноат (1,63 г, 14,04 ммоль). Смесь встряхивали при комнатной температуре в течение 5 ч и добавляли NaBH3CN (882 мг, 14,04 ммоль). Полученный раствор встряхивали при комнатной температуре в течение ночи и концентрировали под вакуумом. Осадок очищали путем флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя с помощью 4% МеОН в DCM. Это приводило к образованию 580 мг трет-бутил-4-[(3-этокси-3-оксопропил)(метил)амино]пиперидин-1-карбоксилата в виде бесцветного масла.
LCMS (способ 20) [M+H]+ = 315,0, RT = 1,14 мин.
Смесь трет-бутил-4-[(3-этокси-3-оксопропил)(метил)амино]пиперидин-1-карбоксилата (580 мг, 1,84 ммоль) и насыщенного раствора солянокислого диоксана встряхивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Осадок растирали с EtOAc. Твердое вещество собирали путем фильтрации. Это приводило к образованию 200 мг (неочищенного) этил-3-[метил(пиперидин-4-ил)амино]пропаноата гидрохлорида в виде твердого вещества белого цвета с желтоватым оттенком.
LCMS (способ 20) [M+H]+ = 215,0, RT = 0,45 мин.
К раствору {3-(5-хлор-2-дифторметоксифенил)-4-[(пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбонил)амино]-пиразол-1-ил}уксусной кислоты (100 мг, 0,22 ммоль) в DMF (10 мл) добавляли HATU (123 мг, 0,32 ммоль), DIEA (83 мг, 0,64 ммоль) и этил-3-[метил(пиперидин-4-ил)амино]пропаноата гидрохлорид
(200 мг). Полученный раствор встряхивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли воду (50 мл). Полученную смесь экстрагировали с помощью DCM (x3) и органические слои объединяли. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт (82 мг) очищали путем препаративной HPLC в следующих условиях (1#-Pre-HPLC-006(Waters)): колонка, XSelect CSH Prep C18 OBD 5 мкм, 19x150 мм; подвижная фаза, вода с 0,05% FA и MeCN (от 18,0% MeCN до 36,0% в течение 8 мин); детектор, 254/220 нм. Получали 20,3 мг продукта. Это приводило к образованию 20,3 мг (13%) соли муравьиной кислоты этил-3-[[1-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1H-пиразол-1-ил]ацетил)пиперидин-4-ил](метил)амино]пропаноата в виде твердого вещества белого цвета с желтоватым оттенком. LCMS (способ 28) [M+H]+ = 659,2, RT = 0,90 мин.
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) 5 (ppm): 9,76 (s, 1Н), 9,34 (dd, 1Н, J=1,5, 7,2 Гц), 8,68-8,66 (m, 2Н), 8,31 (s, 1Н), 7,62 (dd, 1Н, J=2,7, 8,7 Гц), 7,55 (d, 1Н, J=2,4 Гц), 7,45 (d, 1Н, J=8,7 Гц), 7,28 (dd, 1Н, J=4,2, 7,2 Гц), 7,03 (t, 1Н, J=73,2 Гц), 5,36-5,15 (m, 2Н), 4,48-4,33 (m, 1Н), 4,02 (q, 2Н, J=7,2 Гц), 4,00-3,96 (m, 1Н), 3,183,00 (m, 1Н), 2,89-2,80 (m, 3Н), 2,68-2,54 (m, 3Н), 2,31 (s, 3Н), 1,85-1,76 (m, 2Н), 1,61-1,25 (m, 2Н), 1,19 (t, 3Н, J=6,9 Гц).
Пример 392.
N-[3-[5-Хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-оксо-2-[4-(5-оксо-оксолан-3-ил)пиперазин-1-ил]этил]-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид.
Смесь трет-бутилпиперазин-1-карбоксилата (1,0 г, 5,37 ммоль), оксолан-2,4-диона (1,07 г, 10,69 ммоль) и АсОН (0,2 мл) в THF (50 мл) встряхивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Добавляли NaBH3CN (508 мг, 8,08 ммоль). Полученный раствор встряхивали при комнатной температуре в течение ночи. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Осадок пропускали через короткий слой силикагеля, элюируя с помощью дихлорметана/этилацетата (1/4). Это приводило к образованию 400 мг (28%) трет-бутил-4-(5-оксо-оксолан-3-ил)пиперазин-1-карбоксилата в виде светло-желтого масла.
LCMS (способ 10) [M+H]+ = 271,0, RT = 0,56 мин.
Смесь трет-бутил-4-(5-оксо-оксолан-3-ил)пиперазин-1-карбоксилата (400 мг, 1,48 ммоль) и насыщенного раствора солянокислого диоксана (15 мл) встряхивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Твердое вещество собирали путем фильтрации. Это приводило к образованию 380 мг (неочищенного) 4-(пиперазин-1-ил)оксолан-2-она гидрохлорида в виде белого твердого вещества.
LCMS (способ 22) [M+H]+ = 171,0, RT = 0,38 мин.
К раствору {3-(5-хлор-2-дифторметоксифенил)-4-[(пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбонил)амино]-пиразол-1-ил}уксусной кислоты (200 мг, 0,43 ммоль) в DMF (10 мл) добавляли 4-(пиперазин-1-ил)оксолан-2-она гидрохлорид (250 мг, 1,21 ммоль), HATU (247 мг, 0,65 ммоль), DIEA (167 мг, 1,29 ммоль). Полученный раствор встряхивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли воду (50 мл). Полученный раствор экстрагировали с помощью DCM (x3) и органические слои объединяли. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Осадок пропускали через короткий слой сили-кагеля, элюируя с помощью 8% МеОН в DCM. Неочищенный продукт (80 мг) очищали путем препаративной HPLC в следующих условиях (1#-Pre-HPLC-006(Waters)): колонка, XSelect CSH Prep С18 OBD 5 мкм, 19x150 мм; подвижная фаза, вода с 0,05% FA и MeCN (от 32,0% MeCN до 60,0% в течение 10 мин); детектор, 254/220 нм. Получали 37 мг продукта. Это приводило к образованию 36,7 мг (14%) N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-оксо-2-[4-(5-оксо-оксолан-3-ил)пиперазин-1-ил]этил]-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида в виде белого твердого вещества.
LCMS (способ 28) [M+H]+ = 615,0, RT = 0,99 мин.
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) 5 (ppm): 9,76 (s, 1Н), 9,34 (d, 1Н, J=6,9 Гц), 8,69-8,67 (m, 2Н), 8,30 (s, 1Н), 7,62 (dd, 1Н, J=2,4, 9,0 Гц), 7,56 (s, 1Н), 7,45 (d, 1Н, J=8,7 Гц), 7,28 (dd, 1Н, J=4,2, 6,9 Гц), 7,02 (t, 1Н, J=73,2 Гц), 5,24 (s, 2Н), 4,44-4,38 (m, 1Н), 4,26-4,18 (m, 1Н), 3,49 (t, 4Н, J=5,1 Гц), 3,40-3,37 (m, 1Н), 2,782,68 (m, 1Н), 2,60-2,55 (m, 1Н), 2,47-2,35 (m, 4Н).
N- [3-[5-Хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1 - [2-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1 -ил] -2-оксоэтил] -1Н-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид.
К раствору {3-(5-хлор-2-дифторметоксифенил)-4-[(пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбонил)амино]-пиразол-1-ил}уксусной кислоты (100 мг) в DMF (2 мл) добавляли HATU (100 мг, 0,26 ммоль), DIEA (85 мг, 0,66 ммоль) и 4-(пиперидин-4-ил)морфолина гидрохлорид (67 мг, 0,32 ммоль). Полученный раствор встряхивали при комнатной температуре в течение ночи. Неочищенный продукт (60 мг) очищали путем препаративной HPLC в следующих условиях (1#-Pre-HPLC-006(Waters)): колонка, XSelect CSH Prep C18 OBD 5 мкм, 19x150 мм; подвижная фаза, вода с 10 мМ NH4CO3 и MeCN (от 20,0% MeCN до 35,0% в течение 8 мин); детектор, 254/220 нм. Это приводило к образованию 28,3 мг (21%) №[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1 - [2- [4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1 -ил]-2-оксоэтил]-1Н-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида в виде желтого твердого вещества.
LCMS (способ 20) [M+H]+ = 615,2, RT = 1,84 мин.
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) 5 (ppm): 9,75 (s, 1Н), 9,34 (dd, 1Н, J=1,5, 6,9 Гц), 8,69-8,67 (m, 2Н), 8,31 (s, 1Н), 7,62 (dd, 1Н, J=2,7, 8,7 Гц), 7,55 (d, 1Н, J=2,7 Гц), 7,45 (d, 1Н, J=8,7 Гц), 7,28 (dd, 1Н, J=4,2, 6,9 Гц), 7,02 (t, 1Н, J=73,2 Гц), 5,24-5,21 (m, 2Н), 4,42-4,31 (m, 1Н), 4,02-3,95 (m, 1Н), 3,55 (t, 4Н, J=4,5 Гц), 3,163,02 (m, 1Н), 2,78-2,64 (m, 1Н), 2,49-2,45 (m, 5Н), 1,90-1,76 (m, 2Н), 1,54-1,21 (m, 2Н).
Пример 394.
N- [3-[5-Хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1 - [(2E)-4-(морфолин-4-ил)бут-2-ен-1 -ил] -1 Н-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид.
Смесь N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида (400 мг, 0,99 ммоль), (2E)-1,4-дихлорбут-2-ена (370 мг, 2,96 ммоль) и цезия карбоната (1 г, 3,07 ммоль) встряхивали при 65°C в течение 20 ч. Реакционную смесь охлаждали. Полученный раствор разводили этилацетатом (100 мл) и промывали Н2О (x3). Органический слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Осадок очищали путем флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя с помощью этилацетата/гексана (1:1). Соответствующие фракции объединяли и концентрировали под вакуумом. Это приводило к образованию 320 мг (66%) №[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[(2E)-4-хлорбут-2-ен-1-ил]-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида в виде светло-желтого твердого вещества. TLC: Rf = 0,4; этилацетат/петролейный эфир = 1:1.
Раствор N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[(2E)-4-хлорбут-2-ен-1-ил]-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида (160 мг, 0,324 ммоль) и морфолина (0,5 мл) в DMF (4 мл) встряхивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт (200 мг) очищали путем препаративной флэш-HPLC в следующих условиях (lntelFlash-1): колонка, силикагель; подвижная фаза, CH3CN/H2O=20% с увеличением до CH3CN/H2O=50% в течение 20 мин; детектор, УФ 254 нм. 35,4 мг продукта получали. Это приводило к образованию 35,4 мг (20%) N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[(2E)-4-(морфолин-4-ил)бут-2-ен-1-ил]-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида в виде твердого вещества белого
цвета с желтоватым оттенком.
LCMS (способ 23) [M+H]+ = 544,0, RT = 2,37 мин.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 (ppm): 9,74 (s, 1Н), 9,34 (dd, 1Н, J=1,6, 6,8 Гц), 8,68-8,66 (m, 2Н), 8,31 (s, 1Н), 7,62 (dd, 1Н, J=2,8, 8,8 Гц), 7,58 (d, 1Н, J=2,8 Гц), 7,44 (d, 1Н, J=8,8 Гц), 7,28 (dd, 1Н, J=4,4, 6,8 Гц), 7,06 (t, 1Н, J=73,2 Гц), 5,94-5,84 (m, 1Н), 5,79-5,69 (m, 1Н), 4,82 (d, 2Н, J=6,0 Гц), 3,56 (t, 4Н, J=4,6 Гц), 2,96 (d, 2Н, J=6,4 Гц), 2,40-2,30 (m, 4Н).
N- [3-[5-Хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[(2E)-4-(4-метилпиперазин-1 -ил)бут-2-ен-1 -ил]-1 Н-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид.
Используя способ синтеза, аналогичный способу получения ^[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)-фенил]-1-[(2E)-4-(морфолин-4-ил)бут-2-ен-1-ил]-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида, названное соединение получали из 1-метилпиперазина.
LCMS (способ 23) [M+H]+ = 557,1, RT = 1,76 мин.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 (ppm): 9,74 (s, 1Н), 9,34 (d, 1Н, J=5,2 Гц), 8,68-8,66 (m, 2Н), 8,31 (s, 1Н), 7,62 (d, 1Н, J=8,8 Гц), 7,58 (d, 1Н, J=2,4 Гц), 7,47 (d, 1Н, J=8,8 Гц), 7,28 (dd, 1Н, J=4,0, 6,8 Гц), 7,06 (t, 1Н, J=73,2 Гц), 5,92-5,80 (m, 1Н), 5,78-5,66 (m, 1Н), 4,81 (d, 2Н, J=6,0 Гц), 2,94 (d, 2Н, J=6,4 Гц), 2,45-2,20 (m, 8Н), 2,13 (s, 3Н).
Пример 396.
2-(Метилтио)этил-2-(2-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-4-(пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамидо)-1 Н-пиразол-1 -ил)этиламино)ацетат/
К раствору 2-(метилсульфанил)этан-1-ола (2,40 г, 26,04 ммоль) в DMF (15 мл) добавляли 2-[(трет-бутокси)карбонил]аминоуксусную кислоту (3,19 г, 18,21 ммоль), HOBt (2,82 г, 20,87 ммоль), EDC-HCl (3,99 г, 20,81 ммоль) и DIEA (2 мл). Полученный раствор встряхивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь разделяли между этилацетатом и водой. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали под вакуумом. Осадок очищали путем флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя с помощью этилацетата/петролейного эфира (3/1). Это приводило к образованию 2,00 г (31%) 2-(метилсульфанил)этил-2-[[(трет-бутокси)карбонил]-амино]ацетата в виде светло-желтого масла.
LCMS (способ 21): [M+H]+ = 250, RT = 1,37 мин.
К раствору 2-(метилсульфанил)этил-2-[[(трет-бутокси)карбонил]амино]ацетата (2,00 г, 8,02 ммоль) в диоксане (5 мл) добавляли насыщенный раствор солянокислого диоксана (10 мл) при комнатной температуре. Полученный раствор встряхивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Твердое вещество собирали путем фильтрации. Это приводило к образованию 1,2 г HCl-соль 2-(метилсульфанил)этил-2-аминоацетата в виде белого твердого вещества.
LCMS (способ 25): [M+H]+ = 150, RT = 0,28 мин.
К раствору HCl-соли 2-(метилсульфанил)этил-2-аминоацетата (792 мг, 3,57 ммоль) в CH3CN добавляли N-[1-(2-бромэтил)-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид (364 мг, 0,71 ммоль) и DIEA (1,57 г, 12,15 ммоль). Полученный раствор встряхивали при 75°C в течение ночи и концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали путем препаративной HPLC в следующих условиях (2#-Waters 2767-2 (HPLC-08)): колонка, Xbridge Prep фенил, 5 мкм, 19x150 мм; подвижная фаза, вода с 50 ммоль аммония бикарбоната и ацетонитрила (от 10,0% ацетонитрила до 33,0% в течение 2 мин, до 53,0% в течение 8 мин, до 100,0% в течение 1 мин, снижение до 10,0% в течение 1 мин); детектор, УФ 220 нм. Это приводило к образованию 53,1 мг (2%) соли муравьиной кислоты 2-(метилсульфанил)этил-2-[(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1H-пиразол-1-ил] этил)амино]ацетата в виде светло-желтого масла.
LCMS (способ 20): [M+H]+ = 580,15, RT = 2,76 мин.
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) 5 (ppm): 9,73 (s, 1Н), 9,33 (dd, 1Н, J=1,5, 6,9 Гц), 8,67 (dd, 1Н, J=1,5, 4,2 Гц), 8,66 (s, 1Н), 8,36 (s, 1Н), 7,65-7,61 (m, 2Н), 7,44 (d, 1Н, J=9,3 Гц), 7,23 (dd, 1Н, J=4,5, 7,2 Гц), 6,99 (t, 1Н, J=73,5 Гц), 4,27-4,18 (m, 4Н), 3,38 (s, 2Н), 2,99 (t, 2Н, J=6,0 Гц), 2,67 (t, 2Н, J=6,6 Гц), 2,07 (s, 3Н).
Этил-2-[4-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1H-пиразол-1 -ил] ацетил)пиперазин-1 -ил] ацетат/
К раствору этил-2-(пиперазин-1-ил)ацетат гидрохлорида (400 мг, 1,92 ммоль) в DMF (10 мл) добавляли {3-(5 -хлор-2-дифторметоксифенил) -4-[(пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -карбонил)амино]пиразол-1 -ил}уксусную кислоту (500 мг), DIEA (440 мг, 3,40 ммоль), HATU (460 мг, 1,21 ммоль). Полученный раствор встряхивали при комнатной температуре в течение ночи и концентрировали под вакуумом. Осадок очищали путем флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя с помощью 4,5% МеОН в DCM, получая 59,4 мг (11%) этил-2-[4-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1Н-пиразол-1-ил]ацетил)пиперазин-1-ил]ацетата в виде белого твердого вещества.
LCMS (способ 20) [M+H]+ = 617,2, RT = 2,68 мин.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 (ppm): 9,75 (s, 1Н), 9,34 (dd, 1Н, J=1,6, 6,8 Гц), 8,69-8,67 (m, 2Н), 8,31 (s, 1Н), 7,62 (dd, 1Н, J=2,4, 8,8 Гц), 7,56 (d, 1Н, J=2,8 Гц), 7,45 (d, 1Н, J=8,8 Гц), 7,28 (dd, 1Н, J=4,4, 6,8 Гц), 7,07 (t, 1Н, J=73,2 Гц), 5,24 (s, 2Н), 4,07 (q, 2Н, J=7,2 Гц), 3,52-3,49 (m, 4Н), 3,28 (s, 2Н), 3,17-3,16 (m, 1Н), 2,59-2,50 (m, 4Н), 1,18 (t, 3Н, J=7,2 Гц).
Пример 403.
N-(3-(5-Хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-(2-гидрокси-3-морфолинопропил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло [1,5 -a]пиримидин-3-карбоксамид.
К раствору N-[3-[5 -хлор-2-(дифторметокси)фенил] -1 Н-пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамида (1,00 г, 2,47 ммоль) в ^^диметилформамиде (10 мл) добавляли Cs2CO3 (970 мг, 2,977 ммоль) и встряхивали в течение 10 мин при комнатной температуре. Затем при комнатной температуре по каплям добавляли 2-(хлорметил)оксиран (2,28 г, 24,64 ммоль). Полученную смесь встряхивали в течение 14 ч при комнатной температуре и разводили этилацетатом (100 мл), промывали водой и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Осадок очищали путем флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя с помощью этилацетата/петролейного эфира (60/40), образуя 500 мг (44%) №[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1 -(оксиран-2-илметил)-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида в виде светло-желтого твердого вещества.
LCMS (способ 24), [M+H]+ = 461,1, RT = 1,30 мин.
К раствору ^[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1 -(оксиран-2-илметил)-1Н-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида (50 мг, 0,11 ммоль) в ^^диметилформамиде (1 мл) при комнатной температуре добавляли DIEA (67 мг, 0,518 ммоль) и морфолин (14 мг, 0,161 ммоль). Полученный раствор встряхивали при 60°C в течение ночи, охлаждали, разводили 30 мл этилацетата, промывали 2x10 мл воды и 2x10 мл насыщенного солевого раствора. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Осадок очищали путем флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя с помощью дихлорметана/метанола (95/5). Это приводило к образованию 50 мг неочищенного продукта, который очищали путем препаративной флэш-HPLC в следующих условиях (lntelFlash-1): колонка: X Bridge C18, 19x150 мм, 5 мкм; подвижная фаза А: вода/0,05% NH4HCO3, подвижная фаза В: ACN; скорость потока: 20 мл/мин; градиент: от 30% В до 70% В в течение 10 мин; 254 нм для получения 40 мг (67%) N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-гидрокси-3-(морфолин-4-ил)пропил]-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида в виде белого твердого вещества.
LCMS (способ 35) [M+H]+ = 548,2, RT = 2,28 мин.
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) 5 (ppm): 9,73 (s, 1Н), 9,33 (dd, 1Н, J=1,5, 7,2 Гц), 8,68-8,67 (m, 2Н), 8,34 (s, 1Н), 7,65 (d, 1Н, J=2,7 Гц), 7,61 (s, 1Н), 7,44 (d, 1Н, J=8,7 Гц), 7,27 (dd, 1Н, J=4,2, 6,9 Гц), 7,00 (t, 1Н, J=73,5 Гц), 4,99 (d, 1Н, J=4,5 Гц), 4,31-4,28 (m, 1Н), 4,13-4,07 (m, 2Н), 3,56 (t, 4Н, J=4,5 Гц), 2,42 (t, 4Н, J=4,5 Гц), 2,32 (d, 2Н, J=4,8 Гц).
Пример 414.
N-(3-(5-Хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-(2-оксо-3-(пиперидин-1-ил)пропил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид.
К перемешиваемому раствору оксалилдихлорида (0,46 мл, 0,923 ммоль, 2 М) в дихлорметане (6 мл) при -78°C по каплям добавляли раствор DMSO (144 мг) в дихлорметане (1 мл) в течение 10 мин. Смесь встряхивали в течение еще 10 мин при этой температуре и по каплям добавляли раствор N-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-(2-гидрокси-3-морфолинопропил)-1Н-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида (253 мг, 0,461 ммоль) в 2 мл дихлорметана при этой температуре. Смесь встряхивали в течение еще 30 мин при этой температуре. Затем добавляли по каплям DIEA (476 мг, 3,683 ммоль) при этой температуре. Полученный раствор встряхивали в течение 0,5 ч при -78°C и затем позволяли согреться до комнатной температуры и встряхивали в течение еще 30 мин. Полученный раствор разводили 50 мл этилацетата, промывали 2x20 мл воды и 2x20 мл насыщенного солевого раствора. Органический слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт (200 мг) очищали путем препаративной флэш-HPLC в следующих условиях: колонка: X Bridge RP, 19x150 мм, 5 мкм; подвижная фаза А: вода/0,05% NH^HCO3, подвижная фаза В: ACN; скорость потока: 30 мл/мин; градиент: от 25% В до 44% В в течение 10 мин; 254 нм, образуя 108,6 мг (43%) (3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-(2-оксо-3-(пиперидин-1-ил)пропил)-1Н-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида в виде белого твердого вещества.
LCMS (способ 24) [M+H]+ = 546,2, RT = 1,68 мин.
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3-d) 5 (ppm): 9,89 (s, 1Н), 8,77 (dd, 1Н, J=1,5, 6,9 Гц), 8,72 (s, 1Н), 8,55 (dd, 1Н, J=1,5, 4,2 Гц), 8,40 (s, 1Н), 7,68 (d, 1Н, J=2,4 Гц), 7,42 (dd, 1Н, J=2,4, 8,7 Гц), 7,28 (d, 1Н, J=8,7 Гц), 6,99 (dd, 1Н, J=4,2, 7,2 Гц), 6,47 (t, 1Н, J=73,8 Гц), 5,07 (s, 1Н), 3,76 (t, 4Н, J=4,5 Гц), 3,26 (s, 2Н), 2,56 (t, 4Н, J=4,8 Гц).
Пример 415.
N-(3-(5-Хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-(2-(1-метилпиперидин-4-илиден)этил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид.
К смеси N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида (215,20 мг, 0,532 ммоль), Cs2CO3 (694,8 мг, 2,132 ммоль) в ^^диметилформамиде (15 мл) добавляли трет-бутил-4-[2-(метансульфонилокси)этилиден]пиперидин-1-карбоксилат (650 мг, 2,128 ммоль). Полученную смесь встряхивали при 60°C в течение ночи и концентрировали под вакуумом. Осадок очищали путем флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя с помощью этилацета-та/петролейного эфира (9/1). Это приводило к образованию 310 мг (95%) трет-бутил-4-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1H-пиразол-1-ил]этилиден)пиперидин-1-карбоксилата в виде желтого масла.
LCMS (способ 25) [M+H]+ = 614,2, RT = 1,11 мин.
К раствору трет-бутил-4-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1Н-пиразол-1-ил]этилиден)пиперидин-1-карбоксилата (310 мг, 0,505 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (6 мл) при комнатной температуре. Полученный раствор встряхивали в течение 5 ч при комнатной температуре и концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт использовали без дальнейшей очистки.
LCMS (способ 25) [M+H]+ = 514,1, RT = 0,91 мин.
Водный 40% раствор формальдегида (210 мг) добавляли к раствору №[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил] -1- [2-(пиперидин-4-илиден)этил] -1 Н-пиразол-4-ил]пиразоло [1,5-a]пиримидин-3 -карбоксамида (360,00 мг, 0,700 ммоль) в метаноле (30 мл). Полученный раствор встряхивали при температуре окружающей среды в течение 2,5 ч и добавляли NaBH3CN (44,02 мг, 0,700 ммоль). Полученный раствор встряхивали при этой температуре в течение 3 ч и концентрировали под вакуумом. Осадок наносили на короткий слой силикагеля, элюируя с помощью дихлорметана/МеОН (10/1). Неочищенный продукт (60 мг) очищали путем препаративной флэш-HPLC в следующих условиях (lntelFlash-1): колонка, силикагель; подвижная фаза, ACN/10 ммоль NH4HCO3=40% с увеличением до ACN/10 ммоль NH4HCO3=75% в течение 6 мин; детектор, УФ 254 нм с получением 4,3 мг (1%) ^[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил] -1-[2-(1 -метилпиперидин-4-илиден)этил] - 1Н-пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида в виде светло-желтого твердого вещества.
LCMS (способ 32): [M+H]+ = 528,1, RT = 2,21 мин.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 (ppm): 9,73 (s, 1Н), 9,34 (dd, 1Н, J=1,6, 6,8 Гц), 8,68-8,66 (m, 2Н), 8,32 (s, 1Н), 7,67-7,61 (m, 2Н), 7,45 (d, 1Н, J=8,4 Гц), 7,28 (dd, 1Н, J=4,0, 6,8 Гц), 7,06 (t, 1Н, J=73,2 Гц), 5,44 (t, 1Н, J=6,8 Гц), 4,27 (d, 2Н, J=6,8 Гц), 2,81-2,68 (m, 2Н), 2,52-2,50 (m, 2Н), 2,50-2,42 (m, 2Н), 2,19 (s, 3Н), 2,12-2,04 (m, 2Н).
Пример 420.
N-(3-(5-Хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-(2-(4-((2-цианоэтил)(метил)амино)циклогексилиден)-этил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид.
К раствору N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-(2-[4-[(2-цианоэтил)амино]циклогексилиден]-этил)-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида (140,0 мг, 0,241 ммоль) в метаноле (20 мл) добавляли 40% водный раствор НСНО (75 мг, 0,96 ммоль). Полученный раствор встряхивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем добавляли NaBH3CN (15,14 мг, 0,241 ммоль). Полученный раствор встряхивали при комнатной температуре в течение 4 ч и концентрировали под вакуумом. Осадок очищали путем флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя с помощью дихлорметана/МеОН (10/1). Это приводило к образованию 34,7 мг (24%) №[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-(2-[4-[(2-цианоэтил)(метил)амино]циклогексилиден]этил)-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида в виде светло-желтого твердого вещества.
LCMS (способ 33) [M+H]+ = 595,4, RT = 1,43 мин.
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) 5 (ppm): 9,73 (s, 1Н), 9,33 (dd, 1Н, J=1,5, 6,9 Гц), 8,69-8,66 (m, 2Н), 8,28 (s, 1Н), 7,64-7,60 (m, 2Н), 7,43 (d, 1Н, J=8,4 Гц), 7,27 (dd, 1Н, J=4,5, 7,5 Гц), 7,00 (t, 1Н, J=73,5 Гц), 5,43 (t, 1Н, J=7,2 Гц), 4,81 (d, 2Н, J=6,9 Гц), 2,88-2,82 (m, 1Н), 2,66-2,59 (m, 5Н), 2,33-2,29 (m, 1Н), 2,22 (s, 3Н), 2,10-2,05 (m, 1Н), 1,93-1,80 (m, 3Н), 1,37-1,25 (m, 2Н).
Пример 421.
^(3-(5-Хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1 -(2-(4-(2-цианоэтиламино)циклогексилиден)этил)-1Н-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид.
Метансульфонилхлорид (1,87 г, 16,325 ммоль) добавляли по каплям к раствору 2-[1,4-диоксаспиро[4,5]декан-8-илиден]этан-1-ола (2,00 г, 10,86 ммоль) и DIEA (4,21 г, 32,57 ммоль) в дихлорметане (100 мл) при комнатной температуре. Полученный раствор встряхивали при комнатной температуре в течение ночи и концентрировали под вакуумом. Осадок очищали путем флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя с помощью этилацетата/петролейного эфира (1/9). Это приводило к образованию 1,95 г (68%) 2-[1,4-диоксаспиро[4,5]декан-8-илиден]этилметансульфоната в виде масла белого цвета с желтоватым оттенком.
TLC: Rf = 0,6; этилацетат/петролейный эфир = 1/2.
К раствору N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида (1,50 г, 3,71 ммоль) в ^^диметилформамиде (120 мл) добавляли Cs2CO3 (3,62 г, 11,11 ммоль) и 2-[1,4-диоксаспиро[4,5]декан-8-илиден]этилметансульфонат (1,94 г, 7,39 ммоль) при комнатной температуре. Полученный раствор встряхивали в течение 4 ч при комнатной температуре и концентрировали под вакуумом. Осадок очищали путем флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя с помощью этилацетата/петролейного эфира (3/2), образуя 1,59 г (75%) ^[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-(2-[1,4-диоксаспиро[4,5]декан-8-илиден]этил)-1Н-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида в виде светло-желтого твердого вещества.
LCMS (способ 31) [M+H]+ = 571,4, RT = 1,21 мин.
Концентрированный водный раствор HCl (16 мл) добавляли к раствору ^[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-(2-[1,4-диоксаспиро[4,5]декан-8-илиден]этил)-1Н-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида (1,59 г, 2,785 ммоль) в 1,4-диоксане (160 мл). Полученный раствор встряхивали при комнатной температуре в течение 3 ч и нейтрализовали насыщенным раствором натрия бикарбоната. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Осадок растворяли в дихлорметане, промывали водой, насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили и концентрировали под вакуумом. Осадок очищали путем флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя с помощью этилацета-та/петролейного эфира (3/2). Это приводило к образованию 930 мг (63%) ^[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-(4-оксоциклогексилиден)этил]-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-
3- карбоксамида в виде светло-желтого твердого вещества.
LCMS (способ 25) [M+H]+ = 527,1, RT = 0,94 мин.
К раствору N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-(4-оксоциклогексилиден)этил]-1H-пиразол-
4- ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида (300,0 мг, 0,569 ммоль) в метаноле (30 мл) добавляли 3-аминопропаннитрил (199,5 мг, 2,85 ммоль). Полученный раствор встряхивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Затем добавляли NaBH3CN (71,56 мг, 1,14 ммоль). Полученный раствор встряхивали при комнатной температуре в течение ночи и концентрировали под вакуумом. Осадок наносили на короткий слой силикагеля, элюируя с помощью этилацетата. Неочищенный продукт (60 мг) очищали путем препаративной флэш-HPLC в следующих условиях (lntelFlash-1): колонка, силикагель; подвижная фаза, ACN/0,05%NH4HCO3=30% с увеличением до ACN/0,05%NH4HCO3=55% в течение 8 мин; детектор, УФ 254 нм. Получали 6,7 мг продукта. Это приводило к образованию 6,7 мг (2%) N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-(2-[4-[(2-цианоэтил)амино]циклогексилиден]этил)-1Н-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида в виде твердого вещества белого цвета с желтоватым оттенком.
LCMS (способ 34) [M+H]+ = 581,4, RT = 2,44 мин.
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) 5 (ppm): 9,73 (s, 1Н), 9,33 (dd, 1Н, J=1,5, 6,9 Гц), 8,68-8,66 (m, 2Н), 8,27 (s, 1Н), 7,64-7,60 (m, 2Н), 7,43 (d, 1Н, J=8,1 Гц), 7,27 (dd, 1Н, J=4,2, 6,9 Гц), 7,00 (t, 1Н, J=73,5 Гц), 5,45 (t, 1Н, J=6,9 Гц), 4,80 (d, 2Н, J=7,2 Гц), 2,79-2,72 (m, 3Н), 2,71-2,57 (m, 5H), 2,10-1,97 (m, 2H), 1,94-1,86 (m, 2H), 1,23-1,16 (m, 2H).
Пример 452.
^(3-(5-Хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1 -((1 -(пиперидин-4-ил)- 1Н-1,2,3-триазол-4-ил)метил)-1Н-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид.
Натрия азид (246 мг, 2,79 ммоль) добавляли к раствору трет-бутил-4-бромпиперидин-1-карбоксилата (1,00 г, 3,79 ммоль) и натрия йодида (113 мг, 0,753 ммоль) в ^^диметилформамиде (20 мл) при комнатной температуре. Полученный раствор встряхивали при 60°C в течение ночи, позволяли остыть до комнатной температуры. Осторожно: реакцию нужно проводить за взрывозащитным экраном. Затем реакцию гасили добавлением 10 мл насыщенного водного раствора натрия бикарбоната. Полученный раствор экстрагировали с помощью 2x50 мл этилацетата и органические слои объединяли и концентрировали под вакуумом. Осадок наносили на колонку с силикагелем с помощью этилацета-та/петролейного эфира (1/4). Это приводило к образованию 800 мг (93%) трет-бутил-4-азидопиперидин-1-карбоксилата в виде бесцветного масла.
TLC: Rf = 0,6; этилацетат/петролейный эфир = 1/4.
К раствору N- [3 -[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил] -1 Н-пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамида (2 г, 4,941 ммоль) в ^^диметилформамиде (50 мл) добавляли Cs2CO3 (3,23 г, 9,913 ммоль) и 3-хлорпроп-1-ин (720 мг, 9,663 ммоль). Полученную смесь встряхивали при 50°C в течение 5 ч и концентрировали под вакуумом. Осадок очищали путем флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя с помощью этилацетата. Это приводило к образованию 1,74 г (80%) ^[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-(проп-2-ин-1-ил)-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида
в виде светло-желтого твердого вещества.
LCMS (способ 23) [M+H]+ = 443,0, RT = 1,45 мин. К раствору N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-(проп-2-ин-1-ил)-1H-пиразол-4-ил]пиразоло-[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида (1,68 г, 3,794 ммоль) в ^^диметилформамиде (40 мл) добавляли DIEA (980,6 мг, 7,587 ммоль), Cul (143,7 мг, 0,755 ммоль), трет-бутил-4-азидопиперидин-1-карбоксилат (858,8 мг, 3,795 ммоль). Полученный раствор встряхивали при комнатной температуре в течение 7 ч и концентрировали под вакуумом. Осадок очищали путем флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя с помощью этилацетата. Это приводило к образованию 1,98 г (78%) трет-бутил-4-[4-([3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1H-пиразол-1-ил]метил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]пиперидин-1-карбоксилата в виде светло-желтого твердого вещества. LCMS (способ 24) [M+H]+ = 669,2, RT = 1,34 мин.
К раствору трет-бутил-4-[4-([3-[5-хлор-2 -(дифторметокси)фенил] -4 - [пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -амидо]-1Н-пиразол-1-ил]метил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]пиперидин-1-карбоксилата (1,98 г, 2,96 ммоль) в метаноле (30 мл) добавляли концентрированный водный раствор HCl (15 мл). Полученный раствор встряхивали в течение 5 ч при комнатной температуре. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Это приводило к образованию 1,85 г неочищенного продукта, который был достаточным для следующего этапа без дальнейшей очистки. Небольшую часть очищали для характеризации и биологического представления. Неочищенный продукт (100 мг) очищали путем препаративной флэш-HPLC в следующих условиях (lntelFlash-1): колонка, силикагель; подвижная фаза, ACN/H2O (10 ммоль NH4HCO3)=18% с увеличением до ACN/H2O (10 ммоль NH4HCO3) = 49% в течение 9 мин; детектор, УФ 254 нм. Получали 42,1 мг продукта. Это приводило к образованию 42,0 мг ^[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил] -(пиперидин-4-ил)- 1Н-1,2,3 -триазол-4 -ил] метил] -1 Н-пиразол-4 -ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида в виде светло-желтого твердого вещества.
LCMS (способ 36) [M+H]+ = 569,2, RT = 2,59 мин.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 (ppm): 9,69 (s, 1Н), 9,34 (d, 1Н, J=6,4 Гц), 8,68-8,64 (m, 2Н), 8,40 (s, 1Н), 8,22 (s, 1Н), 7,67-7,61 (m, 2Н), 7,45 (d, 1Н, J=8,4 Гц), 7,28 (dd, 1Н, J=4,2, 7,0 Гц), 7,06 (t, 1Н, J=73,4 Гц), 5,49 (s, 2Н), 4,58-4,51 (m, 1Н), 3,05-3,02 (m, 2Н), 2,62-2,57 (m, 1Н), 2,30-2,25 (br, 1Н), 2,01-1,98 (m, 2Н), 1,87-1,73 (m, 2Н).
Пример 457.
N-(3-(5-Хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-((1-(1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиперидин-4-ил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид.
К раствору N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[[1-(пиперидин-4-ил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]метил]-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида гидрохлорида (200 мг, 0,330 ммоль) в дихлорметане (30 мл) добавляли оксан-4-он (264,9 мг, 2,646 ммоль). Полученный раствор встряхивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем добавляли NaBH(OAc)3 (280,8 мг, 1,325 ммоль). Полученный раствор встряхивали при комнатной температуре в течение 6 ч и концентрировали под вакуумом. Осадок наносили на колонку с силикагелем, элюируя с помощью DCM/MeOH (80:20). Неочищенный продукт (150 мг) очищали путем препаративной флэш-HPLC в следующих условиях (lntelFlash-1): колонка, силикагель; подвижная фаза, ACN/H2O (10 ммоль NH^HCO3) = 20% с увеличением до ACN/H2O (10 ммоль NH4HCO3)=49°/o в течение 8 мин; детектор, УФ 254 нм. Получали 56,9 мг продукта. Это приводило к образованию 56,9 мг (26%) №[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-([1-[1-(оксан-4-ил)пиперидин-4-ил] -1Н-1,2,3 -триазол-4 -ил] метил)-1 Н-пиразол-4 -ил] пиразоло [1,5-a] пиримидин-3-карбоксамида в виде светло-желтого твердого вещества.
LCMS (способ 20) [M+H]+ = 653,3, RT = 1,74 мин.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 (ppm): 9,73 (s, 1Н), 9,34 (dd, 1Н, J=1,6, 7,2 Гц), 8,67-8,66 (m, 2Н), 8,39 (s, 1Н), 8,26 (s, 1Н), 7,65-7,62 (m, 2Н), 7,44 (d, 1Н, J=8,4 Гц), 7,28 (dd, 1Н, J=4,0, 6,8 Гц), 7,06 (t, 1Н, J=73,4 Гц), 5,48 (s, 2Н), 4,58-4,45 (m, 1Н), 3,90-3,87 (m, 2Н), 3,32-3,25 (m, 2Н), 3,04-2,98 (m, 2Н), 2,51-2,33 (m, 1Н), 2,30-2,24 (m, 2Н), 2,09-2,06 (m, 2Н), 1,99-1,91 (m, 2Н), 1,70-1,67 ((m, 2Н), 1,49-1,40 (m, 2Н). Пример 468.
^(3-(5-Хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1 -(2-(4-((( 1 -цианоциклопропил)метил)амино)пиперидин-1 -ил)-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид.
К раствору 1,4-диокса-8-азаспиро[4,5]декана (9,80 г, 67,1 ммоль) в дихлорметане (150 мл) в азоте добавляли триэтиламин (11,2 мл, 80,5 ммоль). Затем смесь охлаждали до 0°C и добавляли к ней по каплям в условиях перемешивания 2-хлорацетилхлорид (6,53 мл, 80,5 ммоль) в дихлорметане (50 мл) в течение 1,5 ч. Затем смесь встряхивали в течение ночи, согревая до комнатной температуры в ходе процесса. Затем реакцию гасили добавлением 1н. HCl (100 мл). Затем проводили экстракцию с помощью этилацетата и этилацетатные слои сушили с помощью порошка безводного сульфата магния, фильтровали и концентрировали, образуя 2-хлор-1-(1,4-диокса-8-азаспиро[4,5]декан-8-ил)этан-1-он в виде коричневого масла (15,44 г). Его использовали без очистки на следующем этапе.
К N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамиду (4,65 г, 11,5 ммоль) и цезия карбонату (10,08 г, 30,94 ммоль) добавляли ^^диметилформамид (40 мл) и встряхивали при комнатной температуре в течение 5 мин. К смеси добавляли 2-хлор-1-(1,4-диокса-8-азаспиро[4,5]декан-8-ил)этан-1-он (5,34 г, 20,2 ммоль) в ^^диметилформамиде (4,5 мл) и встряхивали при комнатной температуре в течение 3,5 ч. LC/MS (способ 31) показал, что реакция завершилась. Затем реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении, получая красное масло. Затем его растворяли в 30 мл дихлормета-на и очищали путем ISCO, используя колонку с силикагелем, элюируя с помощью 0-100% этилацетат в гептане в течение 5 мин, а затем 0-15% метанол в дихлорметане, получая 5,16 г (8,78 ммоль) N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-(1,4-диокса-8-азаспиро[4,5]декан-8-ил)-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида в виде желтого пенистого твердого вещества.
LC/MS (способ 39) [M+H]+ = 589,2, RT = 1,91 мин.
К раствору N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-(1,4-диокса-8-азаспиро[4,5]декан-8-ил)-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида (1,01 г, 1,72 ммоль) в ацетоне (20 мл) добавляли п-толуолсульфоновую кислоту (359 мг, 2,06 ммоль) и подвергали кипячению с обратным холодильником в течение 6 ч. LC/MS (способ 31) показал, что в продукте присутствуют минорные количества исходного материала. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и гасили водой. Затем проводили экстракцию с помощью этилацетата, сушили с помощью порошка безводного сульфата магния и фильтровали, получая красное масло. Затем его очищали путем ISCO, используя колонку с си-ликагелем, элюируя с помощью 0-15% метанола в дихлорметане, получая 0,43 г (0,78 ммоль) N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-оксо-2-(4-оксо-1-пиперидил)этил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида в виде пенистого твердого вещества белого цвета с желтоватым оттенком.
LC/MS (способ 39) [M+H]+ = 544,1, RT = 1,91 мин.
К раствору N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-оксо-2-(4-оксо-1-пиперидил)этил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида (201,7 мг 0,38 ммоль) в дихлорметане (1,0 мл) добавляли уксусную кислоту (0,3 мл, 5,24 ммоль). Затем к смеси добавляли 1-(аминометил)-циклопропанкарбонитрил (47,2 мг, 0,466 ммоль). Затем ее встряхивали при комнатной температуре в течение 5 мин. Затем реакционную смесь охлаждали до 0°C и добавляли к ней натрия триацетоксиборо-гидрид (124,1 мг, 0,56 ммоль), встряхивали в течение 3 ч, позволяя согреться до комнатной температуры в ходе процесса. LC/MS (способ 31) показал продукт в виде основного пика. Реакцию гасили добавлением 2 мл воды, а затем 10 мл насыщенного раствора натрия бикарбоната. Затем проводили экстракцию дихлорметаном и органические слои сушили с помощью порошка безводного сульфата магния, фильтровали и концентрировали, получая белое твердое вещество. Затем 20,6 мг его очищали путем обращенно-фазовой HPLC, получая 10,2 мг N-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-(2-(4-(((1-цианоциклопропил)метил)амино)пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида.
LC/MS (способ 38) [M+H]+ = 624,2, RT = 2,80 мин.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 (ppm): 9,75 (s, 1Н), 9,34 (dd, J=7,0, 1,7 Гц, 1H), 8,68 (dd, J=4,3, 1,6 Гц, 1H), 8,67 (s, 1Н), 8,30 (s, 1Н), 7,63 (dd, J=8,8, 2,7 Гц, 1H), 7,56 (d, J=2,7 Гц, 1H), 7,46 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,29 (dd, J=7,0, 4,2 Гц, 1H), 7,25 (t, J=73,0 Гц, 1H), 5,23 (d, J=4,7 Гц, 2H), 4,12 (d, J=12,7 Гц, 1H), 3,84 (d, J=13,7 Гц, 1H), 3,14 (t, J=11,9 Гц, 1H), 2,85 (t, J=11,9 Гц, 1H), 2,71-2,65 (m, 3Н), 2,02 (s, 1Н), 1,83 (t, J=16,2 Гц, 2H), 1,33 1,12 (m, 4Н), 0,94 (m, 2Н).
Ферментативные анализы
Ферментативные анализы JAK проводили следующим образом.
Активность выделенного рекомбинантного киназного домена JAK1 и JAK2 измеряли путем мониторинга фосфорилирования пептида, полученного из JAK3 (Val-Ala-Leu-Val-Asp-Gly-Tyr-Phe-Arg-Leu-Thr-Thr, флуоресцентно меченного на N-конце 5-карбоксифлуоресцеином), с использованием методики Caliper LabChip(r) (Caliper Life Sciences, Хопкинтон, Массачусетс). Для определения константы ингиби-рования (Ki) соединения серийно разводили в DMSO и добавляли к 50 мкл киназным реакциям, содержащим очищенный фермент (1,5 нМ JAK1 или 0,2 нМ JAK2), 100 мМ буфер HEPES (pH 7,2), 0,015% Brij-35, 1,5 мкМ пептидный субстрат, АТФ (25 мкМ), 10 мМ MgCl2, 4 мМ DTT с конечной концентрацией DMSO 2%.
Реакции инкубировали при 22°C в 384-луночных полипропиленовых планшетах для микротитрования в течение 30 мин, а затем останавливали добавлением 25 мкл EDTA-содержащего раствора (100 мМ HEPES-буфер (pH 7,2), 0,015% Brij-35, 150 мМ EDTA), в результате чего конечная концентрация EDTA составляла 50 мМ. После окончания киназной реакции долю фосфорилированного продукта определяли как долю от общего пептидного субстрата с использованием Caliper LabChip(r) 3000 в соответствии с указаниями производителя. Затем определяли значения Ki с использованием модели сильного связывания Моррисона (Morrison, J.F., Biochim. Biophys. Acta. 185:269-296 (1969); William, J.W. and Morrison, J.F., Meth. Enzymol., 63:437-467 (1979)), модифицированной для АТФ-конкурентного ингибирования
Анализ пути JAK1 на клеточных линиях осуществляли следующим образом.
Ингибиторную активность (EC50) определяли в клеточных анализах, разработанных для измерения JAK1-зависимого фосфорилирования STAT. Как было отмечено выше, ингибирование пути передачи сигнала IL-4, IL-13 и IL-9 путем блокирования пути передачи сигналов Jak/Stat может облегчить симптомы астмы в доклинических моделях воспаления легких (Mathew et al., 2001, J Exp Med 193(9): 1087-1096;
Kudlacz et. al., 2008, Eur. J. Pharmacol. 582(1-3): 154-161).
В одном подходе к анализу клетки эритролейкоза человека TF-1, полученные из Американской коллекции типовых культур (АТСС; Манассас, Вирджиния), использовали для измерения JAK1-зависимого фосфорилирования STAT6 после стимуляции IL-13. Перед использованием в анализах клетки TF-1 лишали GM-CSF в течение ночи в среде OptiMEM (Life Technologies, Гранд-Айленд, Нью-Йорк), дополненной 0,5% фетальной бычьей сывороткой (FBS), очищеннной углем и декстраном, 0,1 мМ заменимыми аминокислотами (NEAA) и 1 мМ пируватом натрия. Анализы проводили в 384-луночных планшетах в бессывороточной среде OptiMEM с использованием 300000 клеток/лунку. Во втором подходе к анализу бронхиальные эпителиальные клетки человека BEAS-2B, полученные из АТСС, высевали с плотностью 100000 клеток/лунку в 96-луночный планшет за один день до эксперимента. Анализ BEAS-2B проводили в полной ростовой среде (основная среда для бронхиальных эпителиальных клеток плюс bulletkit; Lonza; Базель, Швейцария).
Анализируемые соединения серийно разводили в соотношении 1:2 в DMSO, и затем разводили в соотношении 1:50 в среде непосредственно перед использованием. Разведенные соединения добавляли к клеткам до конечной концентрации DMSO 0,2% и инкубировали в течение 30 мин (для анализа TF-1) или 1 ч (для анализа BEAS-2B) при 37°C. Затем клетки стимулировали рекомбинантными цитокинами человека в их соответствующих концентрациях ЕС90, определенных ранее для каждого отдельного представителя. Клетки стимулировали IL-13 (R &D Systems, Миннеаполис, Миннесота) в течение 15 мин при 37°C. Реакции клеток TF-1 останавливали прямым добавлением 10x буфера для лизиса (Cell Signaling Technologies, Дэнверс, Массачусетс), в то время как инкубирование клеток BEAS-2B останавливали путем удаления среды и добавления 1x буфера для лизиса. Полученные образцы замораживали в планшетах при -80°C. Ингибирование фосфорилирования STAT6, опосредованное соединением, измеряли в клеточных лизатах с использованием методики MesoScale Discovery (MSD) (Гейтерсбёрг, Мэриленд). Значения EC50 определяли как концентрацию соединения, необходимую для 50% ингибирования фосфори-лирования STAT, относительно времени, измеренного для контроля с DMSO.
В табл. 2 представлена информация о JAK1 Ki, JAK2 Ki и IC50 IL-13-pSTAT6 для отмеченных примеров в указанных таблицах, а также информация о LCMS (ESI).
696,1
2,87
0,00094
0,00095
0,1575
726,2
3,20
0,00070
0,00081
0,0086
584,9
2,88
0,00078
0,00202
0,0049
585,0
2,90
0,00066
0,00161
0,1214
655,1
2,93
0,00077
0,00094
0,0062
677,0
2,84
0,00046
0,00055
0,1444
613,1
3,06
0,00082
0,00084
0,0035
0,1770
584,9
2,85
0,00101
0,00176
0,0056
584,9
2,85
0,00070
0,00169
663,1
2,84
0,00037
0,00053
0,1024
684,4
2,87
0,00046
0,00050
0,0985
689,3
3,29
0,00066
0,00049
0,0062
0,0485
732,2
3,00
0,00047
0,00046
766,4
2,94
0,00051
0,00073
0,2346
725,3
2,99
0,00084
0,00062
0,0576
677,2
3,26
0,00110
0,00078
0,0118
629,2
2,94
0,00088
0,00078
0,0085
641,2
2,86
0,00055
0,00087
0,0066
625,2
3,13
0,00065
0,00061
0,0038
0,1280
585,2
2,86
0,00091
0,00147
0,0080
585,2
2,86
0,00069
0,00067
0,0031
647,2
3,24
0,00066
0,00036
0,0150
647,2
3,24
0,00054
0,00022
0,0067
585,2
2,87
0,00074
0,00178
0,0071
0,0245
669,3
3,14
0,00058
0,00070
0,0082
678,3
3,39
0,00033
0,00054
0,0110
585,2
2,87
0,00094
0,00185
0,0137
0,0594
585,2
2,86
0,00050
0,00096
0,0113
643,2
2,93
0,00099
0,00074
0,0320
728,3
2,99
0,00109
0,00106
0,0779
653,4
3,39
0,00065
0,00062
0,0054
0,0388
585,2
2,85
0,00061
0,00122
0,0109
730,4
3,23
0,00076
0,00067
0,0151
697,3
3,29
0,00085
0,00072
0,0210
600,1
2,90
0,00074
0,00026
0,0069
626,2
3,07
0,00059
0,00013
0,0150
704,2
3,34
0,00060
0,00033
0,0256
639,2
4,10
0,00050
0,00080
0,0037
725,2
3,62
0,00110
0,00070
0,0462
585,2
2,91
0,00023
0,00068
0,0275
0,0324
585,2
2,91
0,00207
0,00268
0,0558
0,0892
612,2
2,84
0,00034
0,00070
0,0057
0,0122
545,0
2,81
0,00066
0,00084
559,0
2,89
0,00054
0,00069
0,0094
545,0
2,84
0,00058
0,00178
0,0356
0,3345
573,0
2,88
0,00089
0,00187
0,0146
0,0715
617,0
2,98
0,00074
0,00168
0,0134
599,1
2,95
0,00086
0,00245
0,0204
587,0
2,94
0,00067
0,00238
0,0161
587,0
3,01
0,00106
0,00466
587,1
3,01
0,00117
0,00407
0,0072
617,1
3,01
0,00071
0,00171
603,1
2,87
0,00097
0,00242
0,0385
587,9
0,91
0,00066
0,00061
0,0787
630,2
0,89
0,00050
0,00052
630,2
0,88
0,00060
0,00051
0,2095
587,9
1,18
0,00208
0,00138
0,0524
587,9
1,18
0,00454
0,00211
0,1582
663,2
3,26
0,00043
0,00087
0,0049
545,1
2,92
0,00535
0,00324
0,2532
602,2
3,01
0,00117
0,00053
0,0087
559,2
2,84
0,00107
0,00159
0,0423
0,1425
599,2
3,02
0,00091
0,00147
0,0246
663,3
3,37
0,00086
0,00166
0,0153
0,1003
664,3
3,10
0,00072
0,00160
0,0252
598,2
2,97
0,00040
0,00073
0,0154
0,0140
672,2
3,03
0,00172
0,00191
0,2987
649,2
3,38
0,00088
0,00145
0,0227
679,3
3,12
0,00095
0,00131
0,0233
665,2
3,10
0,00075
0,00115
0,1487
683,2
3,50
0,00092
0,00203
0,0556
717,3
3,63
0,00128
0,00258
0,0959
697,3
3,57
0,00120
0,00207
0,0424
0,0931
693,3
3,38
0,00080
0,00260
0,0173
643,3
2,90
0,00063
0,00140
0,0041
731,3
3,70
0,00116
0,00197
0,1869
649,3
3,22
0,00079
0,00181
0,0038
0,0381
641,2
4,39
0,00040
0,00076
0,0017
0,0305
100
679,3
3,35
0,00084
0,00201
0,0054
101
669,3
3,63
0,00067
0,00177
0,0165
102
699,2
3,71
0,00062
0,00110
0,0085
0,0347
103
731,3
5,49
0,00398
0,00795
0,2649
104
757,2
3,65
0,00093
0,00211
0,0202
105
757,2
3,52
0,00145
0,00317
0,0500
106
713,3
3,48
0,00109
0,00229
0,0155
107
713,2
3,55
0,00097
0,00249
0,0176
108
735,4
3,81
0,00247
0,00366
0,0431
109
719,5
3,64
0,00322
0,00730
0,0429
110
693,5
3,51
0,00104
0,00203
0,0089
0,0875
111
739,4
4,00
0,00310
0,01061
0,2030
112
693,4
3,38
0,00045
0,00101
0,0963
113
741,4
3,74
0,00119
0,00215
0,0306
114
680,4
3,43
0,00052
0,00134
0,0153
115
683,3
5,43
0,00128
0,00248
0,0577
116
717,3
5,38
0,00376
0,00704
0,0233
117
725,4
3,97
0,00051
0,00113
0,0086
0,0546
118
731,4
4,01
0,00257
0,00445
0,1001
0,3030
119
727,2
3,45
0,00121
0,00051
0,0208
120
705,4
3,78
0,00030
0,00023
0,1179
121
717,3
3,56
0,00024
0,00031
0,1397
122
727,3
3,43
0,00027
0,00017
0,0249
123
677,3
3,49
0,00223
0,00163
0,0076
0,0487
124
691,3
3,48
0,00121
0,00290
0,0879
0,5355
125
707,4
3,55
0,00061
0,00220
0,0117
126
683,3
3,40
0,00063
0,00180
0,0149
127
721,4
3,80
0,00078
0,00244
0,0724
128
717,3
3,51
0,00112
0,00309
0,0425
129
677,3
3,46
0,00114
0,00333
0,0142
130
699,3
3,50
0,00110
0,00291
0,0323
131
745,3
3,46
0,00107
0,00268
0,0237
132
703,3
4,87
0,00057
0,00127
0,0031
0,0973
133
731,3
5,56
0,00651
0,00833
134
637,2
3,09
0,00033
0,00069
0,0023
0,0118
135
681,3
3,32
0,00052
0,00115
0,0269
136
574,0
1,18
0,00064
0,00025
0,0367
137
632,0
0,94
0,00053
0,00072
138
560,2
0,87
0,00052
0,00026
139
588,2
2,93
0,00078
0,00036
0,0402
140
617,9
0,88
0,00046
0,00039
0,0293
141
632,1
0,90
0,00068
0,00059
0,0150
142
587,0
2,91
0,00165
0,00038
0,0363
143
656,1
3,47
0,00076
0,00018
0,0204
144
628,0
0,98
0,00054
0,00017
0,0128
0,0213
145
664,0
1,26
0,00057
0,00016
0,0148
146
628,0
1,20
0,00045
0,00013
0,0039
147
658,0
1,19
0,00055
0,00014
0,0118
148
616,0
0,99
0,00064
0,00010
0,0094
149
601,9
1,75
0,00081
0,00020
0,0083
0,0198
150
602,0
0,98
0,00073
0,00017
0,0201
151
678,0
1,04
0,00200
0,00042
0,0938
152
657,3
3,03
0,00108
0,00019
0,0119
153
629,2
2,91
0,00155
0,00027
0,0365
154
628,3
3,06
0,00142
0,00023
0,0027
155
613,2
3,01
0,00156
0,00024
0,0051
156
601,2
3,05
0,00153
0,00019
0,0318
157
559,1
2,93
0,00132
0,00075
0,0092
158
615,3
2,47
0,00212
0,00026
0,0388
159
631,2
2,53
0,00232
0,00024
0,0578
160
573,3
2,90
0,00302
0,00039
0,0193
161
663,3
2,92
0,00123
0,00013
0,0223
162
588,1
2,93
0,00059
0,00018
0,0154
163
629,1
2,99
0,00069
0,00019
0,0073
164
643,1
3,13
0,00044
0,00006
0,0056
165
574,2
2,88
0,00038
0,00015
0,0069
166
719,4
3,60
0,00091
0,00026
0,0229
167
678,3
3,49
0,00053
0,00018
0,0197
168
587,3
3,03
0,00147
0,00029
0,0077
169
643,2
3,03
0,00116
0,00022
0,0068
170
573,3
2,86
0,00167
0,00025
0,0114
171
516,9
0,98
0,00072
0,00017
0,0219
172
530,9
0,99
0,00088
0,00015
0,0159
173
642,3
3,00
0,00058
0,00013
0,0048
174
559,1
3,27
0,00067
0,00009
0,0123
175
617,2
3,32
0,00078
0,00013
0,0134
176
561,2
2,96
0,00068
0,00012
0,0127
177
623,2
3,02
0,00045
0,00009
0,0150
178
593,2
3,43
0,00123
0,00043
0,0839
179
635,2
3,79
0,00304
0,00090
0,1302
180
637,3
3,65
0,00125
0,00035
0,0384
181
679,3
3,79
0,00199
0,00048
0,0956
182
502,9
1,23
0,00049
0,00020
0,0089
183
502,9
1,00
0,00049
0,00023
0,0068
184
547,3
1,00
0,00076
0,00018
0,0035
185
489,1
0,91
0,00059
0,00031
186
488,9
1,10
0,00071
0,00020
0,0123
187
742,4
3,94
0,00705
0,00903
188
548,1
3,20
0,00126
0,00084
0,0058
0,0349
189
587,2
3,19
0,00259
0,00161
0,0053
0,0200
190
562,1
3,18
0,00269
0,00202
0,0146
0,0098
191
576,1
3,29
0,00293
0,00292
0,0105
192
638,2
3,73
0,00500
0,00372
0,2723
193
619,1
3,03
0,00223
0,00146
0,0235
194
578,2
3,15
0,00228
0,00144
0,0174
195
560,1
3,07
0,00136
0,00086
0,0165
196
596,1
3,71
0,00174
0,00105
0,0174
197
586,3
3,10
0,00089
0,00086
0,0062
198
616,1
5,36
0,00272
0,00217
0,0291
199
590,3
3,51
0,00122
0,00107
0,0073
200
618,2
3,17
0,00124
0,00107
0,0059
0,0254
201
624,2
3,55
0,00505
0,00376
0,1837
202
727,4
4,89
0,00110
0,00182
0,0158
203
655,3
3,96
0,00548
0,00415
204
766,4
3,77
0,00200
0,00141
0,0079
0,1715
205
520,2
3,02
0,00080
0,00058
0,0044
0,0338
206
610,2
3,64
0,01404
0,00867
207
560,1
3,26
0,00101
0,00069
0,0236
208
588,0
5,29
0,00138
0,00108
0,0335
209
503,0
3,16
0,00078
0,00028
0,0074
0,0415
210
545,1
3,48
0,00016
0,00010
0,2397
211
570,9
2,86
0,00110
0,00138
0,0209
212
585,1
2,92
0,00091
0,00193
0,0306
213
615,2
2,97
0,00149
0,00234
214
556,9
2,82
0,00117
0,00129
215
630,2
1,12
0,00133
0,00126
216
585,0
2,87
0,00113
0,00182
0,0125
217
570,9
2,87
0,00107
0,00137
218
585,0
2,92
0,00101
0,00308
0,0756
219
556,9
2,87
0,00056
0,00128
1,0320
220
556,9
2,84
0,00122
0,00271
1,1706
221
570,9
2,88
0,00092
0,00168
0,1305
222
599,0
2,94
0,00054
0,00159
0,0289
223
584,9
2,94
0,00044
0,00072
0,1867
224
599,0
2,96
0,00056
0,00147
0,0193
225
641,3
3,15
0,00039
0,00129
0,0050
0,0423
226
816,4
3,59
0,00041
0,00111
0,0415
227
545,1
2,89
0,00055
0,00093
0,0036
0,0271
228
575,1
2,84
0,00047
0,00089
0,0111
0,0655
229
589,1
2,98
0,00038
0,00084
0,0033
0,0516
230
589,1
2,84
0,00061
0,00071
231
619,2
2,85
0,00054
0,00118
232
637,1
3,05
0,00074
0,00146
233
559,1
2,89
0,00078
0,00143
0,0100
0,0181
234
575,0
2,83
0,00058
0,00122
235
575,1
2,82
0,00058
0,00108
0,0213
0,1140
236
607,0
4,68
0,00041
0,00074
237
632,1
4,47
0,00032
0,00076
238
646,1
3,32
0,00045
0,00055
0,0218
239
559,1
2,87
0,00155
0,00238
0,0086
240
589,1
2,88
0,00100
0,00168
241
585,1
2,98
0,00087
0,00125
242
571,0
2,89
0,00095
0,00103
243
560,0
2,88
0,00049
0,00036
244
589,9
0,90
0,00049
0,00024
245
604,0
0,94
0,00035
0,00022
246
573,9
0,91
0,00108
0,00057
0,0488
247
574,1
0,91
0,00055
0,00030
248
600,2
0,94
0,00062
0,00039
249
545,9
1,09
0,00073
0,00044
0,0323
250
572,0
0,89
0,00139
0,00048
251
574,0
1,01
0,00083
0,00046
252
571,9
0,99
0,00081
0,00015
0,0430
253
652,3
3,35
0,00056
0,00041
0,0183
254
499,0
3,87
0,00163
0,00077
0,1174
255
555,1
3,39
0,00056
0,00040
0,0862
256
585,2
3,45
0,00131
0,00095
0,0920
257
603,1
4,28
0,00293
0,00210
1,0000
258
596,1
3,46
0,00117
0,00072
0,0710
259
624,2
3,29
0,00093
0,00056
0,0130
260
562,1
2,56
0,00774
0,00265
0,0685
261
569,1
3,62
0,01790
0,01024
262
560,1
2,85
0,00584
0,00173
0,0627
263
519,0
3,23
0,00150
0,00203
0,0192
264
574,1
3,06
0,00269
0,00238
0,0198
265
576,1
3,09
0,00363
0,00429
0,0228
266
575,2
3,64
0,00024
0,00010
0,0059
267
576,1
3,50
0,00066
0,00062
0,0358
268
546,1
3,68
0,00049
0,00046
0,0055
269
545,9
3,55
0,00033
0,00083
270
547,0
1,01
0,00024
0,00020
271
517,2
1,06
0,00021
0,00013
272
576,0
3,30
0,00033
0,00078
273
577,1
1,17
0,00049
0,00023
274
560,0
3,58
0,00034
0,00091
0,0032
0,0131
275
590,1
3,54
0,00031
0,00089
276
623,1
3,05
0,00023
0,00018
277
562,0
3,43
0,00051
0,00083
278
546,0
3,51
0,00024
0,00063
0,0050
279
651,2
1,35
0,00039
0,00022
280
560,0
3,69
0,00039
0,00081
0,0043
0,0215
281
631,0
4,75
0,00048
0,00045
0,0022
282
567,0
1,10
0,00017
0,00012
283
646,1
1,19
0,00055
0,00029
284
528,0
4,28
0,00015
0,00037
0,0016
0,0125
285
637,1
1,20
0,00061
0,00047
286
637,0
1,23
0,00054
0,00026
287
552,0
4,22
0,00035
0,00065
288
532,0
3,77
0,00058
0,00111
0,0028
0,0363
289
622,0
4,22
0,00030
0,00038
290
547,0
1,04
0,00024
0,00011
291
546,0
3,69
0,00054
0,00055
0,0036
0,0317
292
503,0
4,52
0,00039
0,00040
0,0014
0,0210
293
546,0
3,83
0,00029
0,00038
0,0030
0,0081
294
506,0
3,00
0,00089
0,00057
0,0062
0,0367
295
463,0
2,81
0,00049
0,00021
0,0055
0,0345
296
531,2
3,10
0,00026
0,00021
0,0056
0,0283
297
489,1
2,87
0,00032
0,00007
0,0071
0,0308
298
503,2
2,93
0,00052
0,00018
0,0044
0,0215
299
595,2
3,08
0,00038
0,00039
0,0041
0,0104
300
615,0
4,42
0,00028
0,00018
0,0040
0,0142
301
581,2
3,22
0,00033
0,00036
0,0034
0,0095
302
635,2
3,27
0,00060
0,00111
0,0162
303
703,3
5,09
0,00190
0,00328
0,0784
304
475,1
6,52
0,00078
0,00039
0,0059
0,0469
305
489,1
7,75
0,00061
0,00032
0,0109
0,0426
306
534,2
1,13
0,00115
0,00054
0,0062
0,0659
307
574,2
2,23
0,00145
0,00059
0,0061
0,0250
308
530,1
4,27
0,00024
0,00055
0,0015
0,0236
309
534,1
2,68
0,00134
0,00047
0,0163
0,0490
310
589,2
0,82
0,00052
0,00059
8,8300
311
589,1
0,85
0,00125
0,00073
2,6000
312
522,2
2,5
0,00040
0,00032
0,0719
313
538,2
2,7
0,00021
0,00021
0,0218
314
539,2
2,53
0,00062
0,00039
0,0995
315
539,1
1,45
0,00072
0,00040
0,0823
316
635
1,56
0,00048
0,00104
0,1420
317
587,1
1,8
0,00064
0,00116
0,0229
318
615,2
0,93
0,00056
0,00111
0,0283
319
573,2
2,86
0,00050
0,00086
0,0577
320
621
1,53
0,00031
0,00060
0,0473
321
644,2
2,34
0,00040
0,00090
0,0133
322
603,2
2,83
0,00031
0,00080
0,0411
323
503,1
1,65
0,00068
0,00033
0,0209
324
531,2
2,67
0,00095
0,00161
0,0566
325
616,3
2,41
0,00041
0,00103
0,0651
326
554,2
2,79
0,00021
0,00028
0,0070
327
554,2
1,58
0,00025
0,00020
0,0077
328
554,2
1,58
0,00021
0,00023
0,0102
329
617,2
1,53
0,00030
0,00076
0,0115
330
643,2
1,49
0,00039
0,00088
0,0343
331
617,1
1,51
0,00039
0,00077
0,0176
332
631,2
0,89
0,00049
0,00091
0,0692
333
700,2
2,21
0,00069
0,00196
0,0065
334
714,2
2,42
0,00069
0,00181
0,0061
335
714,2
1,94
0,00084
0,00222
0,0121
336
687,2
0,86
0,00049
0,00105
0,0145
337
728,2
1,87
0,00083
0,00252
0,0232
338
645,2
2,97
0,00036
0,00116
0,0177
339
701,2
0,92
0,00041
0,00101
0,0094
340
659,2
1,23
0,00044
0,00179
0,0090
341
671,3
1,58
0,00053
0,00262
0,5340
342
574,1
1,11
0,00019
0,00020
1,8100
343
588,2
2,79
344
657,2
1,68
0,00070
0,00190
0,0484
345
645,2
1,64
0,00059
0,00147
0,0166
346
584,2
2,23
0,00037
0,00031
0,1150
347
629,1
1,44
0,00039
0,00076
0,0307
348
629,2
1,55
0,00040
0,00102
0,0120
349
628,2
2,2
0,00055
0,00165
0,0155
350
642,2
1,55
0,00043
0,00142
0,0094
351
627,1
1,55
0,00046
0,00094
0,0365
352
655,2
1,91
0,00033
0,00075
0,0124
353
603,1
0,81
0,00032
0,00036
3,6100
354
604,3
2,08
0,00072
0,00105
0,0240
355
604,3
2,08
0,00332
0,00372
0,0678
356
604,3
2,08
0,00264
0,00237
0,0396
357
604,3
2,08
0,00122
0,00106
0,0216
358
504,2
1,38
0,00093
0,00066
0,0133
359
504,2
1,71
0,00385
0,00270
0,0309
360
504,2
1,38
0,00469
0,00170
0,0366
361
504,2
1,71
0,00294
0,00205
0,0273
362
625,3
1,68
0,00504
0,00327
363
597,2
2,72
0,00415
0,00121
3,7800
364
631,2
1,89
0,00077
0,00160
0,0952
365
603,1
1,39
0,00041
0,00055
7,5600
366
574,2
2,7
0,00107
0,00099
0,3120
367
529,2
2,42
0,00083
0,00050
0,0352
368
539,1
0,87
0,00072
0,00051
0,0560
369
476,2
2,53
0,00113
0,00125
0,0093
370
490,1
0,84
0,00137
0,00137
0,0402
371
490,1
0,86
0,00114
0,00119
0,0146
372
605,2
1,61
0,00025
0,00051
0,0197
373
573,2
1,8
0,00070
0,00124
0,0342
374
585,2
2,4
0,00045
0,00088
0,0295
375
559,2
1,63
0,00075
0,00154
0,0716
376
559,2
2,23
0,00066
0,00103
0,0325
377
573,2
0,97
0,00056
0,00130
0,0528
378
573,2
2,51
0,00093
0,00160
0,0874
379
602,2
0,89
0,00086
0,00233
0,0755
380
612,1
1,7
0,00030
0,00068
0,0481
381
546,1
0,82
0,00107
0,00055
0,0298
382
629,1
0,81
0,00034
0,00075
0,0257
383
602,2
3,66
0,00039
0,00066
0,2770
384
552,1
1,16
0,00030
0,00023
0,1390
385
552,1
1,15
0,00045
0,00030
0,1630
386
520,1
0,85
0,00106
0,00056
0,0297
387
520,1
0,82
0,00124
0,00046
0,0107
388
685,2
1,05
0,00051
0,00242
0,0241
389
699,2
0,95
0,00040
0,00216
0,0175
390
560,2
0,94
0,00128
0,00084
0,0424
391
659,2
0,9
0,00091
0,00249
0,0206
392
615
0,99
0,00040
0,00077
0,0261
393
615,2
1,84
0,00038
0,00089
0,0115
394
544
2,37
0,00087
0,00061
0,0311
395
557,1
1,76
0,00129
0,00096
0,0224
396
580,1
2,76
0,00329
0,00129
0,0382
397
617,2
2,68
0,00028
0,00077
0,0270
398
656,4
1,45
0,00050
0,00145
0,0183
399
518,1
1,46
0,00090
0,00039
0,0232
400
644,3
2,38
0,00058
0,00173
0,0309
401
630,2
2,34
0,00075
0,00203
0,1520
402
518,2
1,45
0,00083
0,00040
0,0187
403
548,2
2,28
0,00146
0,00071
0,0283
404
506,1
2,41
0,00168
0,00061
0,0078
405
546,2
1,96
0,00173
0,00068
0,0257
406
584,3
2,32
0,00046
0,00099
0,0333
407
628,3
1,41
0,00036
0,00071
0,1720
408
642,2
0,93
0,00059
0,00229
0,1210
409
624,1
1,65
0,00036
0,00089
0,0196
410
629,3
1,46
0,00060
0,00125
0,0183
411
504,2
2,57
0,00170
0,00043
0,0228
412
546,2
1,68
0,00170
0,00096
0,0395
413
626,4
1,24
0,00025
0,00074
0,0209
414
638,3
1,56
0,00030
0,00076
0,0182
415
528,1
2,21
0,00299
0,00209
0,0460
416
642,5
1,35
0,00041
0,00084
0,0316
417
531,2
2,3
0,00291
0,00137
0,0934
418
544,2
2,36
0,00243
0,00080
0,0609
419
612,4
1,23
0,00041
0,00106
0,0313
420
595,4
1,43
0,00057
0,00081
0,0301
421
581,4
2,44
0,00065
0,00089
0,0498
422
528,2
1,59
0,00089
0,00177
0,0610
423
684,4
1,86
0,00073
0,00279
0,0312
424
670,3
1,5
0,00112
0,00344
0,0987
425
670,4
2,51
0,00060
0,00164
0,0411
426
656,3
1,46
0,00053
0,00125
0,0394
427
713,3
0,95
0,00042
0,00125
0,0224
428
713,3
0,9
0,00079
0,00251
0,0453
429
615,2
1,45
0,00048
0,00099
0,0074
430
571,2
1,11
0,00051
0,00077
0,0058
431
624,2
1,76
0,00029
0,00074
0,0029
432
629,2
2,68
0,00040
0,00120
0,0326
433
645,2
1,58
0,00042
0,00116
0,0360
434
631,2
1,52
0,00031
0,00067
0,0187
435
652,2
2,9
0,00034
0,00098
0,0074
Анализ клиренса.
Соединение i
В некоторых случаях высокий системный клиренс лекарственного вещества может быть полезным. Например, при лечении легочных заболеваний может быть полезным иметь высокие концентрации препарата в легких, при этом более низкие концентрации в кровотоке или периферических органах. В таких случаях может быть предпочтительным введение лекарственного вещества с высоким системным клиренсом путем ингаляционной доставки. Такой подход может максимизировать фармакологическую активность лекарственного вещества в легких, при этом сведя к минимуму возможную токсичность в отношении мишени в других частях организма. Функциональные группы, присоединенные к 5-хлор-2-дифторметоксифенилпиразолопиримидиновому остову, влияют на системный клиренс. Например, соединение i обладает значением внутривенного (IV) клиренса у мыши 5,3 мл/мин/кг или 6% от печеночного кровотока мыши. Репрезентативные значения внутривенного клиренса у мыши для примеров, приведенных в данном изобретении, приведены в табл. 3.
Самок мышей BALB/c получали из Charles River Labs (Холлистер, Калифорния, США). 12 животным вводили одну внутривенную дозу соединений 1 мг/кг через хвостовую вену. Репрезентативный раствор дозы готовили следующим образом: соединение растворяли в смеси 5% диметилсульфоксида (DMSO), 35% полиэтиленгликоля (ПЭГ 400) и 60% воды (об./об./об.) соответственно и вводили в объеме дозирования 5 мл/кг. Мыши весили примерно 20-25 г в начале исследования. После внутривенного введения соединений у каждого животного дважды забирали кровь путем ретроорбитальной и сердечной пункции. Моменты времени для ФК представляли собой моменты через 2, 5, 15, 30 мин, 1, 2, 4 и 8 ч после введения дозы. Образцы плазмы хранили примерно при -80°C до тех пор, пока их не размораживали для анализа LC-MS/MS. Фармакокинетический анализ данных проводили на средних данных "концентрация в плазме - время" и ФК-параметры определяли путем некомпартментного способа с использованием WinNonlin(r) Enterprise, версии 5.2.1 (Pharsight Corporation; Маунтин-Вью, Калифорния).
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Соединение, выбранное из группы, состоящей из следующих соединений:
N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-(4-пиперидил)пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид,
2-амино-N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-(4-пиперидил)пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамид,
N-[1-[2-[(3aS,6aR)-2-метил-1,3,3а,4,6,6a-гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-ил]-2-оксоэтил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил] пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамид,
N-[1-[2-[(3aR,6aS)-2,3,3a,4,6,6а-гексагидро-1H-пирроло[3,4-c]пиррол-5-ил]-2-оксоэтил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил] пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамид,
N-[1-[2-[(3aS,6aR)-2-этил-1,3,3а,4,6,6a-гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-ил]-2-оксоэтил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил] пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамид,
N-[1-[2-[(3aS,6aR)-2-(циклопропилметил)-1,3,3a,4,6,6a-гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-ил]-2-оксоэтил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид,
N-[1-[2-[(3aS,6aR)-2-метил-1,3,3а,4,6,6a-гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-ил]-2-оксоэтил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]-5-аминопиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид,
N-[1-[2-[(3aR,6aS)-2-метил-1,3,3а,4,6,6a-гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-ил]-2-оксоэтил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]-6-метилпиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид,
2-амино-N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-(2-метил-1,3,3а,4,6,6a-гексагидропирроло[3,4-c] пиррол-5 -ил)-2 -оксоэтил] пиразол-4 -ил] пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамид,
N-[1-[2-(2,3,3а,4,6,6a-гексагидро-1H-пирроло[3,4-c]пиррол-5-ил)-2-оксоэтил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]-2-аминопиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид,
2- амино-N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-(2-этил-1,3,3а,4,6,6a-гексагидропирроло[3,4-c] пиррол-5 -ил)-2 -оксоэтил] пиразол-4 -ил] пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамид,
N-[1-[2-[(3aS,6aR)-2-изопропил-1,3,3a,4,6,6а-гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-ил]-2-оксоэтил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид,
N-[1-[2-[(3aS,6aR)-2-(2-фенилэтил)-1,3,3a,4,6,6а-гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-ил]-2-оксоэтил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]пиразоло [1,5-a]пиримидин-3 -карбоксамид,
N-[1-[2-[(3aR,6aS)-2-(3-гидроксипропил)-1,3,3a,4,6,6а-гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-ил]-2-оксоэтил] -3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]пиразоло [1,5-a]пиримидин-3 -карбоксамид,
3- гидроксипропил-(3aR,6aS)-2-[2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-(пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбониламино)пиразол-1-ил]ацетил]-1,3,3a,4,6,6а-гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-карбоксилат,
N-[1-[2-[(3aR,6aR)-2-метил-3a-фенил-3,4,6,6а-тетрагидро-1H-пирроло[3,4-c]пиррол-5-ил]-2-оксоэтил] -3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]пиразоло [1,5-a]пиримидин-3 -карбоксамид,
бензил-4-[[(3aR,6aS)-5-[2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-(пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбониламино)пиразол-1 -ил]ацетил] - 1,3,3a,4,6,6а-гексагидропирроло [3,4ч;]пиррол-2-ил] метил] пиперидин-1 -карбоксилат,
N-[1-[2-[(3aR,6aS)-2-[3-(2-оксопирролидин-1-ил)пропил]-1,3,3a,4,6,6а-гексагидропирроло[3,4-c] пиррол-5 -ил] -2 -оксоэтил] -3-[5 -хлор-2-(дифторметокси)фенил] пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-a] пиримидин-3-карбоксамид,
N-[1-[2-[(3aR,6aS)-2-(3-морфолинопропил)-1,3,3a,4,6,6a-гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-ил]-2-оксоэтил] -3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]пиразоло [1,5-a]пиримидин-3 -карбоксамид,
N-[1-[2-[(3aR,7aS)-2,3,3а,4,5,6,7,7а-октагидропирроло[3,2-c]пиридин-1-ил]-2-оксоэтил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил] пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамид,
N-[1-[2-[(3aS,7aR)-1,2,3,3a,4,6,7,7a-октагидропирроло[3,4-c]пиридин-5-ил]-2-оксоэтил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил] пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамид,
N-[1-[2-[(3aS,6aR)-2-[(1-ацетил-4-пиперидил)метил]-1,3,3a,4,6,6a-гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-ил]-2-оксоэтил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид,
этил-4-[[(3aS,6aR)-5-[2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-(пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбониламино)пиразол-1 -ил]ацетил] - 1,3,3a,4,6,6а-гексагидропирроло [3,4-c]пиррол-2-ил]метил]пиперидин-1-карбоксилат,
N-[1-[2-[(3aS,7aR)-5-метил-3,3a,4,6,7,7а-гексагидро-2H-пирроло[3,2-c]пиридин-1-ил]-2-оксоэтил]-3-[5 -хлор-2-(дифторметокси)фенил] пиразол-4 -ил] пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамид,
N-[1-[2-[(3aR,7aS)-2-метил-3,3a,4,6,7,7а-гексагидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-5-ил]-2-оксоэтил]-3-[5 -хлор-2-(дифторметокси)фенил] пиразол-4 -ил] пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамид,
N-[1-[2-[(3aR,6aS)-2-(тетрагидропиран-4-илметил)-1,3,3a,4,6,6a-гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-ил]-2-оксоэтил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид,
N-[1-[2-[(3aS,6aR)-2-(3-метилсульфонилпропил)-1,3,3a,4,6,6a-гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-ил]-2-оксоэтил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид,
N-[1-[2-[(3aS,6aR)-2-изобутил-1,3,3а,4,6,6а-гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-ил]-2-оксоэтил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил] пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамид,
№[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-( 1 -метил-3,3a,4,6,7,7а-гексагидро-2H-пирроло [3,2-c]пиридин-5-ил)-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло [1,5-a]пиримидин-3 -карбоксамид,
N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-(5-метил-3,3a,4,6,7,7а-гексагидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-2-ил)-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло [1,5-a]пиримидин-3 -карбоксамид,
N-[1-[2-[(3aS,6aR)-2-(2-метилсульфонилэтил)-1,3,3a,4,6,6a-гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-ил]-2-оксоэтил] -3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]пиразоло [1,5-a]пиримидин-3 -карбоксамид,
N-[1-[2-[(3aS,6aR)-2-[3-(2-оксооксазолидин-3-ил)пропил]-1,3,3a,4,6,6a-гексагидропирроло[3,4-c] пиррол-5 -ил] -2 -оксоэтил] -3-[5 -хлор-2-(дифторметокси)фенил] пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-a] пиримидин-3-карбоксамид,
N-[1-[2-[(3aR,6aS)-2-[(4,4-дифторциклогексил)метил]-1,3,3a,4,6,6a-гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-ил]-2-оксоэтил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид,
N-[1-[2-[(3aR,6aS)-2-[(1-метилсульфонил-4-пиперидил)метил]-1,3,3a,4,6,6a-гексагидропирроло[3,4-c] пиррол-5 -ил] -2 -оксоэтил] -3-[5 -хлор-2-(дифторметокси)фенил] пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-a] пиримидин-3-карбоксамид,
N-[1-[2-[(3aR,6aS)-2-[[1-(тетрагидропиран-4-карбонил)-4-пиперидил]метил]-1,3,3a,4,6,6а-гексагидропирроло [3,4-c] пиррол-5 -ил] -2-оксоэтил] -3-[5 -хлор-2 -(дифторметокси)фенил] пиразол-4-ил]пиразоло [1,5-a]пиримидин-3 -карбоксамид,
N-[1-[2-[(3aR,6aS)-2-[[1-(диметилкарбамоил)-4-пиперидил]метил]-1,3,3a,4,6,6а-гексагидропирроло [3,4-c] пиррол-5 -ил] -2-оксоэтил] -3-[5 -хлор-2 -(дифторметокси)фенил] пиразол-4-ил]пиразоло [1,5-a]пиримидин-3 -карбоксамид,
N-[1-[2-[(3aS,4S,6R,6aR)-6-(гидроксиметил)-2-метил-4-фенил-1,3,3a,4,6,6а-гексагидропирроло[3,4-c] пиррол-5 -ил] -2 -оксоэтил] -3-[5 -хлор-2-(дифторметокси)фенил] пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-a] пиримидин-3-карбоксамид,
N-[1-[2-[(3aR,6aS)-2-(3-метоксипропил)-1,3,3a,4,6,6a-гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-ил]-2-оксоэтил] -3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]пиразоло [1,5-a]пиримидин-3 -карбоксамид,
N-[1-[2-[(3aR,6aS)-2-[(3-метилоксетан-3-ил)метил]-1,3,3a,4,6,6a-гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-ил]-2-оксоэтил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид,
N-[1-[2-[(3aR,6aS)-2-(циклобутилметил)-1,3,3a,4,6,6a-гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-ил]-2-оксоэтил] -3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]пиразоло [1,5-a]пиримидин-3 -карбоксамид,
N-[1-[2-[(3aR,7aS)-1-метил-3,3a,4,6,7,7а-гексагидро-2H-пирроло[3,2-c]пиридин-5-ил]-2-оксоэтил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид,
N-[1-[2-[(3aS,7aR)-1-метил-3,3a,4,6,7,7а-гексагидро-2H-пирроло[3,2-c]пиридин-5-ил]-2-оксоэтил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид,
N-[1-[2-[(3aS,6aS)-2-метил-3a-фенил-3,4,6,6а-тетрагидро-1H-пирроло[3,4-c]пиррол-5-ил]-2-оксоэтил] -3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]пиразоло [1,5-a]пиримидин-3 -карбоксамид,
N-[1-[2-[(3aR,6aR)-2-метил-3a-фенил-3,4,6,6a-тетрагидро-1H-пирроло[3,4-c]пиррол-5-ил]-2-оксоэтил] -3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]пиразоло [1,5-a]пиримидин-3 -карбоксамид,
N-[1-[2-[(3aS,7aR)-5-метил-3,3a,4,6,7,7а-гексагидро-2H-пирроло[3,2-c]пиридин-1-ил]-2-оксоэтил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид,
N-[1-[2-[(3aS,6aR)-2-[(1-гидроксициклогексил)метил]-1,3,3a,4,6,6a-гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-ил]-2-оксоэтил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид,
N-[1-[2-[(3aS,6aR)-2-[(1-цианоциклогексил)метил]-1,3,3a,4,6,6a-гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-ил]-2-оксоэтил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид,
N-[1-[2-[(3aR,7aS)-5-метил-3,3a,4,6,7,7а-гексагидро-2H-пирроло[3,2-c]пиридин-1-ил]-2-оксоэтил]-3-[5 -хлор-2-(дифторметокси)фенил] пиразол-4 -ил] пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамид,
N-[1-[2-[(3aS,7aS)-5-метил-3,3a,4,6,7,7а-гексагидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-2-ил]-2-оксоэтил]-3-[5 -хлор-2-(дифторметокси)фенил] пиразол-4 -ил] пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамид,
N-[1-[2-[(3aR,6aS)-2-(3-гидрокси-3-метилбутил)-1,3,3а,4,6,6а-гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-ил]-2-оксоэтил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид,
3-[(3aR,6aS)-5-[2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-(пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбониламино)пиразол-1-ил]ацетил]-1,3,3a,4,6,6а-гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-2-ил]пропил морфо-лин-4-карбоксилат,
N-[1-[2-[(3aR,6aS)-2-(циклогексилметил)-1,3,3a,4,6,6а-гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-ил]-2-оксоэтил] -3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]пиразоло [1,5-a]пиримидин-3 -карбоксамид,
N-[1-[2-[(3aR,7aR)-5-метил-3,3a,4,6,7,7а-гексагидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-2-ил]-2-оксоэтил]-3-[5 -хлор-2-(дифторметокси)фенил] пиразол-4 -ил] пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамид,
N-[1-[2-[(3aR,6aS)-2-[3-(2-оксоиндолин-1-ил)пропил]-1,3,3a,4,6,6а-гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-ил]-2-оксоэтил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид,
3-[(3aS,6aR)-5-[2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-(пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбониламино)пиразол-1-ил]ацетил]-1,3,3a,4,6,6а-гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-2-ил]пропил цикло-бутанкарбоксилат,
2-амино-N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-(1-метил-3,3a,4,6,7,7а-гексагидро-2H-пирроло[3,2-c]пиридин-5-ил)-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид,
N-[1-[2-[(3aS,6aR)-2-(циклопропилметил)-1,3,3a,4,6,6а-гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-ил]-2-оксоэтил] -3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил] -2-аминопиразоло [1,5-a]пиримидин-3 -карбоксамид,
N-[1-[2-[(3aS,6aR)-2-[(4,4-дифторциклогексил)метил]-1,3,3a,4,6,6а-гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-ил]-2-оксоэтил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]-2-аминопиразоло[1,5-a]пиримидин-
3- карбоксамид,
N-[1-[2-[(3aR,6aS)-2-(2,2,2-трифторэтил)-1,3,3a,4,6,6а-гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-ил]-2-оксоэтил] -3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]пиразоло [1,5-a]пиримидин-3 -карбоксамид,
N-[1-[2-[(3aR,6aS)-2-[2-[(4-хлорфенил)метокси]этил]-1,3,3a,4,6,6а-гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-ил]-2-оксоэтил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид,
N-[1-[2-[(3aR,7aR)-5-метил-3,3a,4,6,7,7а-гексагидро-2H-пирроло[3,2-c]пиридин-1-ил]-2-оксоэтил]-3-[5 -хлор-2-(дифторметокси)фенил] пиразол-4 -ил] пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамид,
N-[1-[2-[(3aS,7aS)-5-метил-3,3a,4,6,7,7а-гексагидро-2H-пирроло[3,2-c]пиридин-1-ил]-2-оксоэтил]-3-[5 -хлор-2-(дифторметокси)фенил] пиразол-4 -ил] пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамид,
N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-[2-цианоэтил(метил)амино]-1-пиперидил]-2-оксоэтил] пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамид,
N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[3-(диметиламино)азетидин-1-ил]-2-оксоэтил]пиразол-
4- ил]пиразоло [1,5-a]пиримидин-3 -карбоксамид,
№[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[3-(диметиламино)пирролидин-1-ил]-2-оксоэтил] пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамид,
N-[1-[2-(4-амино-1-пиперидил)-2-оксоэтил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]пиразоло [1,5-a]пиримидин-3 -карбоксамид,
N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-(диметиламино)-1-пиперидил]-2-оксоэтил]пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамид,
N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-[2-метоксиэтил(метил)амино]-1-пиперидил]-2-оксоэтил] пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамид,
N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-оксо-2-(4-пирролидин-1-ил-1-пиперидил)этил]пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамид,
N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-[(диметиламино)метил]-1-пиперидил]-2-оксоэтил] пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамид,
N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[(3R)-3-[(диметиламино)метил]-1-пиперидил]-2-оксоэтил] пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамид,
№[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[(3 S)-3-[(диметиламино)метил] -1 -пиперидил] -2-оксоэтил] пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамид,
N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-[2-(диметиламино)этокси]-1-пиперидил]-2-оксоэтил] пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамид,
N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-[(диметиламино)метил]-4-гидрокси-1-пиперидил]-2-оксоэтил] пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамид,
2-амино-N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-(этиламино)-1-пиперидил]-2-оксоэтил] пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамид,
2-амино-N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-[(3R)-3-гидроксипирролидин-1-ил]-1-пиперидил] -2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло [1,5-a]пиримидин-3 -карбоксамид,
2-амино-N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-[(3S)-3-гидроксипирролидин-1-ил]-1-пиперидил] -2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло [1,5-a]пиримидин-3 -карбоксамид,
2-амино-N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[(2R)-2-[(диметиламино)метил]пирролидин-1-ил] -2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло [1,5-a]пиримидин-3 -карбоксамид,
2-амино-N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[(2S)-2-[(диметиламино)метил]пирролидин-1-ил] -2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло [1,5-a]пиримидин-3 -карбоксамид,
№[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил] - 1-[2-[4-[(диметиламино)метил] -4-фенил-1 -пиперидил] -2
оксоэтил] пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамид,
N-[1-[2-[(2S)-2-(аминометил)пирролидин-1-ил]-2-оксоэтил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил] пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамид,
2-амино-N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[(3S)-3-[(диметиламино)метил]-1-пиперидил]-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло [1,5-a]пиримидин-3 -карбоксамид,
№[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-(метиламино)-1 -пиперидил] -2-оксоэтил] пиразол-4-ил]пиразоло [1,5-a]пиримидин-3 -карбоксамид,
№[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-(циклобутиламино)-1-пиперидил]-2-оксоэтил] пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамид,
№[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-[метил(2-фенилэтил)амино]-1-пиперидил]-2-оксоэтил] пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамид,
N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-[метил[2-(2-пиридил)этил]амино]-1-пиперидил]-2-оксоэтил] пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамид,
№[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-(2-цианоэтиламино)-1 -пиперидил] -2-оксоэтил] пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамид,
N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-[[4-(диметиламино)-4-оксобутил]метиламино]-1-пиперидил] -2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло [1,5-a]пиримидин-3 -карбоксамид,
№[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-оксо-2-[4-(2-фенилэтиламино)-1-пиперидил] этил] пиразол-4 -ил] пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамид,
№[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил] - 1-[2-[4-[2-(4-гидроксифенил)этилметиламино] -1-пиперидил] -2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло [1,5-a]пиримидин-3 -карбоксамид,
№[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил] - 1-[2-[4-[2-(4-гидроксифенил)этиламино] -1 -пиперидил] -2-оксоэтил] пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамид,
N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-[2-(4-хлорфенил)этиламино]-1-пиперидил]-2-оксоэтил] пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамид,
N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-оксо-2-[4-[2-[4-(трифторметил)фенил]этиламино]-1-пиперидил] этил] пиразол-4 -ил] пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамид,
N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-[2-(4-хлорфенил)этилметиламино]-1-пиперидил]-2-оксоэтил] пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамид,
N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-[2-(4-метоксифенил)этилметиламино]-1-пиперидил]-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло [1,5-a]пиримидин-3 -карбоксамид,
N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-[метил[(3-метилоксетан-3-ил)метил]амино]-1-пиперидил] -2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло [1,5-a]пиримидин-3 -карбоксамид,
N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-[метил[2-[4-(трифторметил)фенил]этил]амино]-1-пиперидил] -2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло [1,5-a]пиримидин-3 -карбоксамид,
№[1-[2-[4-[бензил(метил)амино]-1-пиперидил] -2-оксоэтил] -3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил] пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамид,
N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-[метил(2,2,2-трифторэтил)амино]-1-пиперидил]-2-оксоэтил] пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамид,
N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-[метил(2-феноксиэтил)амино]-1-пиперидил]-2-оксоэтил] пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамид,
N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-[2-циклогексилэтил(метил)амино]-1-пиперидил]-2-оксоэтил] пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамид,
№[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил] - 1-[2-[4-[(2,2-дифтор-2-фенилэтил)метиламино] -1-пиперидил] -2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло [1,5-a]пиримидин-3 -карбоксамид,
N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-оксо-2-[4-[2-фенилэтил(2,2,2-трифторэтил)амино]-1-пиперидил] этил] пиразол-4 -ил] пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамид,
№[1-[2-[4-[2-(4-бромфенокси)этилметиламино]-1-пиперидил] -2-оксоэтил] -3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил] пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамид,
№[1-[2-[4-[2-(2-бромфенокси)этилметиламино]-1-пиперидил] -2-оксоэтил] -3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил] пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамид,
№[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил] - 1-[2-[4-[2-(2-хлорфенокси)этилметиламино] -1 -пиперидил] -2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло [1,5-a]пиримидин-3 -карбоксамид,
№[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил] - 1-[2-[4-[2-(4-хлорфенокси)этилметиламино] -1 -пиперидил] -2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло [1,5-a]пиримидин-3 -карбоксамид,
N-[1-[2-[4-[бутил-[2-(4-метилфенокси)этил]амино]-1-пиперидил]-2-оксоэтил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил] пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамид,
N-[1-[2-[4-[аллил-[2-(4-метилфенокси)этил]амино]-1-пиперидил]-2-оксоэтил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил] пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамид,
N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-[метил[2-(4-метилфенокси)этил]амино]-1-пиперидил] -2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло [1,5-a]пиримидин-3 -карбоксамид,
№[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил] - 1-[2-[4-[(4,4-дифтор-1 -пиперидил)метил] -4-фенил-1
пиперидил] -2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло [1,5-a]пиримидин-3 -карбоксамид,
N-[1-[2-[4-[1,3-бензодиоксол-2-илметил(метил)амино]-1-пиперидил]-2-оксоэтил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил] пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамид,
N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-[метил[(3-феноксифенил)метил]амино]-1-пиперидил] -2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло [1,5-a]пиримидин-3 -карбоксамид,
N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-[(1-цианоциклогексил)метил-метиламино]-1-пиперидил] -2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло [1,5-a]пиримидин-3 -карбоксамид,
N-[1-[2-[4-[бутил(2,2,2-трифторэтил)амино]-1-пиперидил]-2-оксоэтил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил] пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамид,
№[1-[2-[4-[бензил(2,2,2-трифторэтил)амино] -1 -пиперидил] -2-оксоэтил] -3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил] пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамид,
N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-[(3-метилоксетан-3-ил)метил-(3,3,3-трифторпропил)амино] -1 -пиперидил] -2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло [1,5-a]пиримидин-3 -карбоксамид,
N-[1-[2-[4-[бензил(3,3,3-трифторпропил)амино]-1-пиперидил]-2-оксоэтил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил] пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамид,
№[1-[2-[4-[(4-бромфенил)метил-метиламино]-1-пиперидил]-2-оксоэтил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил] пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамид,
№[1-[2-[4-[(4-трет-бутилфенил)метил-метиламино]-1-пиперидил] -2-оксоэтил] -3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил] пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамид,
№[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-[(3,4-дихлорфенил)метил-метиламино]-1-пиперидил] -2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло [1,5-a]пиримидин-3 -карбоксамид,
N-[1-[2-[4-[(3-бромфенил)метил-метиламино]-1-пиперидил]-2-оксоэтил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил] пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамид,
N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-[метил(3-фенилпропил)амино]-1-пиперидил]-2-оксоэтил] пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамид,
№[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил] - 1-[2-[4-[(4-изопропоксифенил)метил-метиламино] -1-пиперидил] -2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло [1,5-a]пиримидин-3 -карбоксамид,
N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-[(4-хлорфенил)метил-метиламино]-1-пиперидил]-2-оксоэтил] пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамид,
N-[1-[2-[4-[(4-бутоксифенил)метил-метиламино]-1-пиперидил]-2-оксоэтил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил] пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамид,
N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-[метил[[3-(трифторметил)фенил]метил]амино]-1-пиперидил] -2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло [1,5-a]пиримидин-3 -карбоксамид,
№[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил] - 1-[2-[4-[(2,4-диметилфенил)метил-метиламино] -1-пиперидил] -2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло [1,5-a]пиримидин-3 -карбоксамид,
N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-[метил(2-нафтилметил)амино]-1-пиперидил]-2-оксоэтил] пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамид,
N-[1-[2-[4-[(3-бром-4-фторфенил)метил-метиламино]-1-пиперидил]-2-оксоэтил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил] пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамид,
N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-оксо-2-[4-[(2,2,2-трифтор-1-фенилэтил)амино]-1-пиперидил] этил] пиразол-4 -ил] пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамид,
N-[1-[2-[4-[(1 -бензил-2,2,2-трифторэтил)метиламино] -1 -пиперидил] -2-оксоэтил] -3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил] пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамид,
N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-[2,2-дифторпропил(метил)амино]-1-пиперидил]-2-оксоэтил] пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамид,
№[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил] - 1-[2-[4-(5-хлоризоиндолин-2-ил)-1 -пиперидил] -2-оксоэтил] пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамид,
2-амино-N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[3-(диметиламино)пирролидин-1-ил]-2-оксоэтил] пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамид,
2-амино-N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-[2-(диметиламино)этокси]-1-пиперидил]-2-оксоэтил] пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамид,
2-амино-N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[3-(диметиламино)азетидин-1-ил]-2-оксоэтил] пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамид,
2-амино-N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-(диметиламино)-1-пиперидил]-2-оксоэтил] пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамид,
2-амино-N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-[2-гидроксиэтил(метил)амино]-1-пиперидил] -2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло [1,5-a]пиримидин-3 -карбоксамид,
2-амино-N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-[2-метоксиэтил(метил)амино]-1-пиперидил] -2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло [1,5-a]пиримидин-3 -карбоксамид,
N-[1-[1-(3 -ацетамидопропил)-4-пиперидил] -3 -[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]пиразоло [1,5-a]пиримидин-3 -карбоксамид,
2-амино-N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[1-[4-оксо-4-(1-пиперидил)бутил]-4-пиперидил] пиразол-4 -ил] пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамид,
N-[1-[1-(1 -ацетил-4-пиперидил)-4-пиперидил] -3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил] пиразол-4-ил] -2-аминопиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамид,
2-амино-N-[1-[1-(3-бензамидопропил)-4-пиперидил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]пиразоло [1,5-a]пиримидин-3 -карбоксамид,
2-амино-N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[1-[3-(2-оксопирролидин-1-ил)пропил]-4-пиперидил] пиразол-4 -ил] пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамид,
2-амино-1Ч-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил] -(4-морфолино-4-оксобутил)-4-пиперидил] пиразол-4 -ил] пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамид,
2-шино-Ы-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил] - 1-[1-[4-(диметиламино)-4-оксобутил] -4-пиперидил] пиразол-4 -ил] пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамид,
2-амино-1Ч-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил] - 1-[1-[4-(метиламино)-4-оксобутил] -4-пиперидил] пиразол-4 -ил] пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамид,
N-[1-[1-(3 -ацетамидопропил)-4-пиперидил] -3 -[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил] -2-аминопиразоло [1,5-a]пиримидин-3 -карбоксамид,
2-амино-N-[1-[1-[3-[бензоил(метил)амино]пропил]-4-пиперидил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]пиразоло [1,5-a]пиримидин-3 -карбоксамид,
N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[1-[4-оксо-4-(тетрагидропиран-4-иламино)бутил]-4-пиперидил] пиразол-4 -ил] пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамид,
№[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[1-[4-(оксетан-3-иламино)-4-оксобутил]-4-пиперидил] пиразол-4 -ил] пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамид,
N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[1-[3-(3-метил-2-оксоимидазолидин-1-ил)пропил]-4-пиперидил] пиразол-4 -ил] пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамид,
№[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[1-[3 -(2-оксопирролидин-1 -ил)пропил] -4-пиперидил] пиразол-4 -ил] пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамид,
N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[1-[4-(этиламино)-4-оксобутил]-4-пиперидил]пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамид,
N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[1-[2-(метиламино)-2-оксоэтил]-4-пиперидил]пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамид,
N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[1-(3-морфолинопропил)-4-пиперидил]пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамид,
N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[1-(3-тиоморфолинопропил)-4-пиперидил]пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамид,
№[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[1-[3 -(метиламино)-3 -оксопропил] -4-пиперидил] пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамид,
N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[1-[3-(1,1-диоксо-1,4-тиазинан-4-ил)пропил]-4-пиперидил]пиразол-4-ил]пиразоло [1,5-a]пиримидин-3 -карбоксамид,
2-амино-N-[1-[1-(4-амино-4-оксобутил)-4-пиперидил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамид,
2-амино-N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[1-[3-(2-оксоимидазолидин-1-ил)пропил]-4-пиперидил]пиразол-4-ил]пиразоло [1,5-a]пиримидин-3 -карбоксамид,
2-шино-Ы-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил] -1-[1-[3-(3 -метил-2-оксоимидазолидин-1-ил)пропил] -4-пиперидил] пиразол-4-ил]пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамид,
2-амино-N-[1-[1-(3-амино-3-оксопропил)-4-пиперидил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]пиразоло [1,5-a]пиримидин-3 -карбоксамид,
2-амино-N-[1-[1-[3-(3-бензил-2-оксоимидазолидин-1-ил)пропил]-4-пиперидил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]пиразоло [1,5-a]пиримидин-3 -карбоксамид,
2-амино-N-[1-[1-[4-(бензиламино)-4-оксобутил]-4-пиперидил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]пиразоло [1,5-a]пиримидин-3 -карбоксамид,
N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[1-[4-(метиламино)-4-оксобутил]-4-пиперидил]пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамид,
N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[1-(4-морфолино-4-оксобутил)-4-пиперидил]пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамид,
N-[1-[1-(4-амино-4-оксобутил)-4-пиперидил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамид,
2-амино-N-[1-(азепан-4-ил)-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамид,
2-амино-N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-(1-метилазепан-4-ил)пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамид,
N-[1-[1-[(1-ацетил-4-пиперидил)метил]-4-пиперидил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил] -2-аминопиразоло [ ^^пиримидин^ -карбоксамид,
2-амино -N-[3-[5 -хлор-2 -(дифторметокси)фенил] -изобутил-4 -пиперидил)пиразол-4 -ил]пиразоло [1,5-a]пиримидин-3 -карбоксамид,
этил-4-[4-[4-[(2-аминопиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбонил)амино]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил] пиразол-1 -ил] -1 -пиперидил] бутаноат,
2-амино-N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[1-(3-гидроксипропил)-4-пиперидил]пиразол-4-ил]пиразоло [1,5-a]пиримидин-3 -карбоксамид,
2-амино^-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил] -1-[1-(3 -метилсульфонилпропил)-4-пиперидил] пиразол-4 -ил] пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамид,
2-шино^-[1-(1-бензил-4-пиперидил)-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]пиразоло [1,5-a]пиримидин-3 -карбоксамид,
2-амино-N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[1-(4-фенилбутил)-4-пиперидил]пиразол-4-ил]пиразоло [1,5-a]пиримидин-3 -карбоксамид,
2-амино-N-[1-[1-(2-бензиолоксиэтил)-4-пиперидил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]пиразоло [1,5-a]пиримидин-3 -карбоксамид,
2-амино-^[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил] - 1-[1-[4-(2-фенилэтокси)бутил] -4-пиперидил] пиразол-4 -ил] пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамид,
2-амино-N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[(3S)-1-метилпирролидин-3-ил]пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-a]пиримидин-3 -карбоксамид,
2-амино-N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[(3R)-1-метилпирролидин-3-ил]пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-a]пиримидин-3 -карбоксамид,
2-амино-^[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил] -метил-4-пиперидил)пиразол-4-ил] пиразоло [ ^^пиримидин^ -карбоксамид,
2-амино-N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил] - 1-[(3R)-пирролидин-3 -ил]пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-a]пиримидин-3 -карбоксамид,
2-шино^-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[^)-пирролидин-3-ил]пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-a]пиримидин-3 -карбоксамид,
№[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[4-[4-[(1-цианоциклогексил)метил-метиламино] пиперидин-1 -карбонил] фенил] пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамид,
№[4-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-2-[4-(диметиламино)-1-пиперидил]тиазол-5-ил] пиразоло [1,5-a]пиримидин-3 -карбоксамид,
N-[4-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-2-[4-[2-цианоэтил(метил)амино]-1-пиперидил]тиазол-5-ил] пиразоло [1,5-a]пиримидин-3 -карбоксамид,
N-[4-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-2-[4-[(диметиламино)метил]-1-пиперидил]тиазол-5-ил] пиразоло [ ^^пиримидин^ -карбоксамид,
N-[4-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-2-[4-[2-(диметиламино)этил]-1-пиперидил]тиазол-5-ил] пиразоло [1,5-a]пиримидин-3 -карбоксамид,
N-[4-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-2-[4-[метил(2-фенилэтил)амино]-1-пиперидил]тиазол-5-ил] пиразоло [1,5-a]пиримидин-3 -карбоксамид,
№[2-[4-[(4-амино-4-оксобутил)метилшино]-1-пиперидил]-4-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]тиазол-5 -ил] пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамид,
№[4-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил] -2-[4-(3 -фторазетидин-1 -ил)-1 -пиперидил]тиазол-5-ил] пиразоло [1,5-a]пиримидин-3 -карбоксамид,
N-[4-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-2-[3-(1-пиперидил)азетидин-1-ил]тиазол-5-ил]пиразоло[1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамид,
N-[4-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-2-[4-(3,3-дифторазетидин-1-ил)-1-пиперидил]тиазол-5-ил] пиразоло [1,5-a]пиримидин-3 -карбоксамид,
N-[4-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-2-[4-[4-(диметиламино)пиперидин-1-карбонил]-1-пиперидил]тиазол-5 -ил]пиразоло [1,5-a]пиримидин-3 -карбоксамид,
N-[4-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-2-[4-[метил(2,2,2-трифторэтил)амино]-1-пиперидил]тиазол-5-ил]пиразоло [1,5-a]пиримидин-3 -карбоксамид,
N-[2-[4-[бутил(метил)амино]-1-пиперидил]-4-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]тиазол-5-ил] пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамид,
N-[4-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-2-[4-[метил[(3-метилоксетан-3-ил)метил]амино]-1-пиперидил]тиазол-5 -ил]пиразоло [1,5-a]пиримидин-3 -карбоксамид,
N-[2-[4-[бензил(метил)амино]-1-пиперидил]-4-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]тиазол-5-ил] пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамид,
N-[4-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-2-[4-[4-[метил(2,2,2-трифторэтил)амино]пиперидин-1-карбонил] -1 -пиперидил]тиазол-5-ил]пиразоло [1,5-a]пиримидин-3 -карбоксамид,
№[4-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил] -2-[4-[(1 -цианоциклогексил)метил-метиламино] -1-пиперидил]тиазол-5-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид,
N-[4-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-2-[4-[4-[(1-цианоциклогексил)метил-метиламино]пиперидин-1 -карбонил] -1 -пиперидил]тиазол-5-ил]пиразоло [1,5-a]пиримидин-3
карбоксамид,
N-[4-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-2-(4-метилпиперазин-1-ил)тиазол-5-ил]пиразоло[1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамид,
№[4-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-2-[4-(2-фенилэтил)пиперазин-1-ил]тиазол-5-ил]пиразоло [1,5-a]пиримидин-3 -карбоксамид,
№[4-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-2-[4-(циклогфопилметил)пиперазин-1-ил]тиазол-5-ил]пиразоло [1,5-a]пиримидин-3 -карбоксамид,
№[4-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-2-[4-(2,2,2-трифторэтил)пиперазин-1-ил]тиазол-5-ил]пиразоло [1,5-a]пиримидин-3 -карбоксамид,
N-[4-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-2-[3-(диметиламино)проп-1-инил]тиазол-5-ил]пиразоло[1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамид,
N-[2-[3-[бутил(метил)амино]проп-1-инил]-4-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]тиазол-5-ил]пиразоло [1,5-a]пиримидин-3 -карбоксамид,
№[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил] - 1-[2-(7-метил-2,7-диазаспиро [3,4]октан-2-ил)-2-оксоэтил] пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамид,
№[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-(7-метил-2,7-диазаспиро[4,4]нонан-2-ил)-2-оксоэтил] пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамид,
N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-(9-метил-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-4-ил)-2-оксоэтил] пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамид,
№[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-(6-метил-2,6-диазаспиро[3,3]гептан-2-ил)-2-оксоэтил] пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамид,
2-амино-N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-(9-метил-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-4-ил)-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид,
№[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-(7-метил-2,7-диазаспиро[3,5]нонан-2-ил)-2-оксоэтил] пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамид,
N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-(2,7-диазаспиро[3,5]нонан-2-ил)-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло [1,5-a]пиримидин-3 -карбоксамид,
№[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-(2-метил-2,7-диазаспиро[3,5]нонан-7-ил)-2-оксоэтил] пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамид,
N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-(2,6-диазаспиро[3,4]октан-6-ил)-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло [1,5-a]пиримидин-3 -карбоксамид,
N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-(2,7-диазаспиро[3,4]октан-2-ил)-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло [1,5-a]пиримидин-3 -карбоксамид,
№[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-(2-метил-2,6-диазаспиро[3,4]октан-6-ил)-2-оксоэтил] пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамид,
№[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-(8-метил-2,8-диазаспиро[4,5]декан-2-ил)-2-оксоэтил] пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамид,
N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-(2,8-диазаспиро[4,5]декан-8-ил)-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло [1,5-a]пиримидин-3 -карбоксамид,
№[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-(2-метил-2,8-диазаспиро[4,5]декан-8-ил)-2-оксоэтил] пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамид,
N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-(2-изобутил-2,8-диазаспиро[4,5]декан-8-ил)-2-оксоэтил] пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамид,
бензил-4-[[8-[2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-(пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбониламино)пиразол-1 -ил]ацетил] -2,8-диазаспиро [4,5]декан-2-ил]метил] пиперидин-1-карбоксилат,
№[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-(4-метилгшперазин-1-ил)-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло [1,5-a]пиримидин-3 -карбоксамид,
№[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил] пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамид,
№[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил] пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамид,
N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-(3-гидроксипропил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил] пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамид,
N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-[2-(2-гидроксиэтокси)этил]пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил] пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамид,
N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-(2-метилсульфонилэтил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил] пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамид,
№[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил] - 1-[2-(4-этилпиперазин-1 -ил)-2-оксоэтил] пиразол-4-ил]пиразоло [1,5-a]пиримидин-3 -карбоксамид,
№[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил] - 1-[2-[(3R)-3 -(гидроксиметил)-4-метилпиперазин-1-ил] -2-оксоэтил] пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамид,
№[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил] -1-[2-[(3 S)-3 -(гидроксиметил)-4-метилпиперазин-1 -ил] -2
оксоэтил] пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамид,
№[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-оксо-2-(4-фенилпиперазин-1-ил)этил]пиразол-4-ил]пиразоло [1,5-a]пиримидин-3 -карбоксамид,
№[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-(4-цианофенил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил] пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамид,
№[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-[(4-цианофенил)метил]пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил] пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамид,
№[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил] - 1-[2-(4-метил-1,4-диазепан-1 -ил)-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло [1,5-a]пиримидин-3 -карбоксамид,
№[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил] - 1-[2-[4-(2-гидроксиэтил)-1,4-диазепан-1 -ил] -2-оксоэтил] пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамид,
N-[1-[2-(1,3,4,6,7,8,9,9а-октагидропиридо[1,2-a]пиразин-2-ил)-2-оксоэтил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил] пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамид,
N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[(1S,5R)-8-метил-3,8-диазабицикло[3,2,1]октан-3-ил]-2-оксоэтил] пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамид,
2-амино-N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамид,
2-амино-N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил] пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамид,
2-амино-N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил] пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамид,
2-амино-N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)-2-оксоэтил] пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамид,
2-амино-N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-(4-этилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло [1,5-a]пиримидин-3 -карбоксамид,
2-амино-N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-(циклопропилметил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил] пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамид,
2-амино-N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-(2-оксо-2-пиперазин-1-илэтил)пиразол-4-ил]пиразоло [1,5-a]пиримидин-3 -карбоксамид,
2-амино-N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[(1S,4S)-5-метил-2,5-диазабицикло[2,2,1]гептан-2-ил]-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид,
2-амино-N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[(3R,5S)-3,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтил] пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамид,
2-амино-N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[(1R,4R)-5-метил-2,5-диазабицикло[2,2,1]гептан-2-ил]-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид,
№[4-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-2-[4-[4-(диметилшино)пиперидин-1-карбонил] фенил]тиазол-5 -ил] пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамид,
N-[4-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-2-(4-пиридил)тиазол-5-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид,
№[4-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-2-[4-[(диметиламино)метил]фенил]тиазол-5-ил]пиразоло [1,5-a]пиримидин-3 -карбоксамид,
N-[4-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-2-[4-[(3-фторазетидин-1-ил)метил]фенил]тиазол-5-ил]пиразоло [1,5-a]пиримидин-3 -карбоксамид,
N-[4-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-2-[4-[(3,3-дифторазетидин-1-ил)метил]фенил]тиазол-5-ил]пиразоло [1,5-a]пиримидин-3 -карбоксамид,
№[4-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-2-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]тиазол-5-ил]пиразоло [1,5-a]пиримидин-3 -карбоксамид,
№[4-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-2-[4-(4-метилпиперазин-1-карбонил)фенил]тиазол-5-ил]пиразоло [1,5-a]пиримидин-3 -карбоксамид,
N-[4-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-2-[[4-(диметиламино)-1-пиперидил]метил]тиазол-5-ил]пиразоло [1,5-a]пиримидин-3 -карбоксамид,
N-[4-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-2-[[метил(2-фенилэтил)амино]метил]тиазол-5-ил]пиразоло [1,5-a]пиримидин-3 -карбоксамид,
N-[2-[[(3aR,6aS)-2-метил-1,3,3а,4,6,6a-гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-ил]метил]-4-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]тиазол-5 -ил] пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамид,
N-[4-[5 -хлор-2-(дифторметокси)фенил] -2 -(1 -пиперидилметил)тиазол-5 -ил] пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамид,
N-[2-[(3aR,6aS)-2-метил-1,3,3а,4,6,6a-гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-карбонил]-4-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]тиазол-5 -ил] пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамид,
N-[4-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-2-[4-(диметиламино)пиперидин-1-карбонил]тиазол-5-ил]пиразоло [1,5-a]пиримидин-3 -карбоксамид,
2-амино-^[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил] - 1-[2-[4-(гидроксиметил)-1 -пиперидил] -2
оксоэтил] пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамид,
N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[(2S)-2-(1,2-дигидроксиэтил)пирролидин-1-ил]-2-оксоэтил] пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамид,
№[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[^)-2-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил]-2-оксоэтил] пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамид,
№[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил] -1-[2-(3 -гидрокси-3 -метилпирролидин-1-ил)-2-оксоэтил] пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамид,
2-амино-N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[(3S)-3-гидроксипирролидин-1-ил]-2-оксоэтил] пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамид,
2-амино-N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[(3R)-3-гидроксипирролидин-1-ил]-2-оксоэтил] пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамид,
N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-гидрокси-4-(гидроксиметил)-1-пиперидил]-2-оксоэтил] пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамид,
2-амино-N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[2-(гидроксиметил)морфолин-4-ил]-2-оксоэтил] пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамид,
N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-(гидроксиметил)-1-пиперидил]-2-оксоэтил]пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамид,
№[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил] - 1-[2-[4-(2-гидроксиэтокси)-1 -пиперидил] -2-оксоэтил] пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамид,
№[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил] - 1-[2-[4-гидрокси-4-(4-пиридил)-1 -пиперидил] -2-оксоэтил] пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамид,
№[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[2-(гидроксиметил)морфолин-4-ил]-2-оксоэтил] пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамид,
№[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил] - 1-[2-(4-гидрокси-1 -пиперидил)-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло [1,5-a]пиримидин-3 -карбоксамид,
2-амино-N-[1-[2-(4-бензил-4-гидрокси-1-пиперидил)-2-оксоэтил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил] пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамид,
№[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-(4-гидрокси-4-метил-1-пиперидил)-2-оксоэтил] пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамид,
N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-(4-циано-4-фенил-1-пиперидил)-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло [1,5-a]пиримидин-3 -карбоксамид,
2-амино-N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2-оксоэтил] пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамид,
2-амино-N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-(4-циано-4-фенил-1-пиперидил)-2-оксоэтил] пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамид,
N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-(3,6-дигидро-2H-пиридин-1-ил)-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло [1,5-a]пиримидин-3 -карбоксамид,
2-амино-N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-оксо-2-(4-фенокси-1-пиперидил)этил]пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамид,
2-амино-N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-(4-гидрокси-4-фенил-1-пиперидил)-2-оксоэтил] пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамид,
N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло [1,5-a]пиримидин-3 -карбоксамид,
N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-(2-морфолино-2-оксоэтил)пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамид,
№[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-(4-гидрокси-4-фенил-1-пиперидил)-2-оксоэтил] пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамид,
2-амино-N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-(2-морфолино-2-оксоэтил)пиразол-4-ил]пиразоло [1,5-a]пиримидин-3 -карбоксамид,
N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[[1-(гидроксиметил)циклопропил]метиламино]-2-оксоэтил] пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамид,
№[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил] -гидроксициклопентил)метил] пиразол-4-ил]пиразоло [1,5-a]пиримидин-3 -карбоксамид,
N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[[1-(гидроксиметил)циклопропил]метиламино]-2-оксоэтил] пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамид,
N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-(2-метоксиэтиламино)этил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамид,
2-амино-N-[1 -(2-аминоэтил)-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамид,
2-амино-N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[(1S,3R)-3-(метиламино)циклогексил]пиразол-4-ил]пиразоло [1,5-a]пиримидин-3 -карбоксамид,
2-амино-N-[1-(3-аминоциклобутил)-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5
a] пиримидин-3 -карбоксамид,
2-амино-N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[3-(метиламино)циклобутил]пиразол-4-ил]пиразоло [1,5-a]пиримидин-3 -карбоксамид,
№[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[этил-[(2-метил-4-пиридил)метил]амино]-2-оксоэтил] пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамид,
№[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[(2-хлор-4-пиридил)метилэтилшино]-2-оксоэтил] пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамид,
N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[этил(3-пиридилметил)амино]-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло [1,5-a]пиримидин-3 -карбоксамид,
№[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[4-[4-(диметилшино)пиперидин-1-карбонил] фенил] пиразол-4 -ил] пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамид,
№[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[4-[4-[метил(2,2,2-трифторэтил)амино]пиперидин-1-карбонил] фенил] пиразол-4 -ил] пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамид,
N-[1 -(3 -амино-3 -иминопропил)-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил] пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамид,
N-[1-(4-амино-4-иминобутил)-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамид,
этил-2-[2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-(пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбониламино)пиразол-1-ил]этиламино]ацетат,
циклопентил-2-[2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-(пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбониламино)пиразол-1-ил]этиламино]ацетат,
N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-оксо-2-(1-пиперидил)этил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамид,
этил-(2S)-2-амино-4-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-(пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбониламино)пиразол-1-ил]бутаноат,
2-[4-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1H-пиразол-1-ил] ацетил)пиперазин-1 -ил]уксусная кислота,
2-[[1-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1H-пиразол-1-ил]этил)пиперидин-4-ил]амино]уксусная кислота,
N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-(2-[[2-(метилсульфанил)этил]амино]этил)-1H-пиразол-4-ил]пиразоло [1,5-a]пиримидин-3 -карбоксамид,
N-[1-[2-(бензиламино)этил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамид,
N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[(пиридин-2-илметил)амино]этил]-1H-пиразол-4-ил]пиразоло [1,5-a]пиримидин-3 -карбоксамид,
N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[(пиридин-4-илметил)амино]этил]-1H-пиразол-4-ил]пиразоло [1,5-a]пиримидин-3 -карбоксамид,
N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-оксо-2-[4-(1-фенилэтил)пиперазин-1-ил]этил]-1H-пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамид,
N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-(2-метилпропил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил]-1H-пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамид,
№[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил] -1 -(2-[4-[(3 -метилоксетан-3 -ил)метил]пиперазин-1 -ил] -2-оксоэтил) -Ш-пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамид,
N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-оксо-2-(4-пропилпиперазин-1-ил)этил]-1H-пиразол-4-ил]пиразоло [1,5-a]пиримидин-3 -карбоксамид,
N-[1-[2-(4-бензилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1H-пиразол-4-ил]пиразоло [1,5-a]пиримидин-3 -карбоксамид,
№[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-(2-[4-[2-(морфолин-4-ил)этил]пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил) -Ш-пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамид,
метил-2-[4-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1H-пиразол-1 -ил] ацетил)пиперазин-1 -ил] ацетат,
N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)пиридин-3-ил]-1-[(5-оксо-оксолан-2-ил)метил]-1H-пиразол-4-ил]пиразоло [1,5-a]пиримидин-3 -карбоксамид,
№[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил] - 1-[2-оксо-2-(пиперазин-1 -ил)этил]-1H-пиразол-4-ил]пиразоло [1,5-a]пиримидин-3 -карбоксамид,
N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-(2-[4-[(диметилкарбамоил)метил]пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил) -Ш-пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамид,
N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-(2-[[(2-гидроксифенил)метил]амино]этил)-1H-пиразол-4-ил]пиразоло [1,5-a]пиримидин-3 -карбоксамид,
N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-(2-[[(3-гидроксифенил)метил]амино]этил)-1H-пиразол-4-ил]пиразоло [1,5-a]пиримидин-3 -карбоксамид,
N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-(2-[[(4-гидроксифенил)метил]амино]этил)-1H-пиразол-4
ил]пиразоло [1,5-a]пиримидин-3 -карбоксамид,
метил-2-[[1-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1H-пиразол-1-ил]ацетил)пиперидин-4-ил]амино]ацетат,
№[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-(5-гидрокси-2-оксопиперидин-1 -ил)пиперидин-1 -ил] -2-оксоэтил] -Ш-пиразол-4-ил]пиразоло [ ^^пиримидин^ -карбоксамид,
метил-3-[4-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1H-пиразол-1 -ил] ацетил)пиперазин-1 -ил] пропаноат,
3-[4-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1H-пиразол-1-ил] ацетил)пиперазин-1 -ил] пропаноат,
метил-1-[2-[4-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1H-пиразол-1-ил]ацетил)пиперазин-1-ил]этил]пиперидин-4-карбоксилат,
этил-1-[2-[4-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1H-пиразол-1-ил]ацетил)пиперазин-1-ил]этил]пиперидин-4-карбоксилат,
метил-1-[2-[4-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1H-пиразол-1-ил]ацетил)пиперазин-1-ил]этил]-4-метилпиперидин-4-карбоксилат,
2-(морфолин-4-ил)этил-1-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-шидо]-Ш-пиразол-1-ил]ацетил)пиперидин-4-карбоксилат,
этил-1-[2-[4-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1H-пиразол-1-ил]ацетил)пиперазин-1-ил]этил]-4-метилпиперидин-4-карбоксилат,
2-(диметиламино)этил-1-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1H-пиразол-1-ил]ацетил)пиперидин-4-карбоксилат,
2-(морфолин-4-ил)этил-1-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-шидо]-Ш-пиразол-1-ил]ацетил)-4-метилпиперидин-4-карбоксилат,
2- (диметиламино)этил-1-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1H-пиразол-1-ил]ацетил)-4-метилпиперидин-4-карбоксилат,
пиперидин-4-илметил-1-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1H-пиразол-1-ил]ацетил)пиперидин-4-карбоксилат,
1-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1H-пиразол-1-ил] ацетил)пиперидин-4 -карбоновая кислота,
1-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1H-пиразол-1-ил]ацетил)-4-метилпиперидин-4-карбоновая кислота,
№[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-(4-[метил[(5-оксо-оксолан-2-ил)метил]амино]пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил]-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид,
метил-3-[[1-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1H-пиразол-1-ил]ацетил)пиперидин-4-ил](метил)амино]пропаноат,
N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-([[4-(метилсульфанил)фенил]метил]амино)этил]-1H-пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамид,
N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-оксо-2-[4-(2-оксооксан-4-ил)пиперазин-1-ил]этил]-1H-пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамид,
N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-(морфолин-4-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил]-1H-пиразол-4 -ил] пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамид,
N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил] -Ш-пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамид,
N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-(2-[4-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил) -1H-пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамид,
N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-(2-оксо-2-[4-[(5-оксо-2,5-дигидрофуран-3-ил)метил] пиперазин-1 -ил] этил) -Ш-пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамид,
N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-(4-[метил[(5-оксо-2,5-дигидрофуран-3-ил)метил]амино]пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил]-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид,
3- [4-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1H-пиразол-1-ил]ацетил)пиперазин-1-ил]пропановая кислота,
трет-бутил-(3R,4R)-4-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1H-пиразол-1 -ил] -3 -гидроксипиперидин-1 -карбоксилат,
(3S,4S)-4-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1H-пиразол-1 -ил] -3 -гидроксипиперидин-1 -карбоксилат,
(3R,4R)-3-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1H-пиразол-1-ил]-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилат,
трет-бутил-(3 S,4S)-3-[3-[5 -хлор-2-(дифторметокси)фенил] -4-[пиразоло [ 1,5-a]пиримидин-3 -амидо] -Ш-пиразол-1-ил]-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилат,
N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[(3R,4R)-3-гидроксипиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4
ил]пиразоло [1,5-a]пиримидин-3 -карбоксамид,
N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[(3S,4S)-3-гидроксипиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-ил]пиразоло [1,5-a]пиримидин-3 -карбоксамид,
№[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил] - 1-[(3R,4R)-4-гидроксипиперидин-3 -ил] -Ш-пиразол-4-ил]пиразоло [1,5-a]пиримидин-3 -карбоксамид,
N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[(3S,4S)-4-гидроксипиперидин-3-ил]-1H-пиразол-4-ил]пиразоло [1,5-a]пиримидин-3 -карбоксамид,
этил-2-[(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1H-пиразол-1 -ил] этил)(пиридин-3 -илметил)амино] ацетат,
2-[(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1H-пиразол-1-ил]этил)(пиридин-3-илметил)амино]уксусная кислота,
этил-2-[[1-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1H-пиразол-1-ил]ацетил)пиперидин-4-ил]амино]ацетат,
2-[[1-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1H-пиразол-1-ил]ацетил)пиперидин-4-ил]амино]уксусная кислота,
этил-2-(4-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1H-пиразол-1-ил]пиперидин-1-ил)ацетат,
N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[(1,3-оксазол-2-илметил)амино]этил]-1H-пиразол-4-ил]пиразоло [1,5-a]пиримидин-3 -карбоксамид,
N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[(пиридин-3-илметил)амино]этил]-1H-пиразол-4-ил]пиразоло [1,5-a]пиримидин-3 -карбоксамид,
№[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[^)-2-(метиламино)1фопил]-Ш-пиразол-4-ил]пиразоло [1,5-a]пиримидин-3 -карбоксамид,
N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[(2S)-2-(диметиламино)пропил]-1H-пиразол-4-ил]пиразоло [1,5-a]пиримидин-3 -карбоксамид,
№[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[^)-2-(этиламино)1фопил]-Ш-пиразол-4-ил]пиразоло [1,5-a]пиримидин-3 -карбоксамид,
N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-(2-[4-[2-(метилсульфанил)этил]пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил) -Ш-пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамид,
N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-оксо-2-[4-(пропан-2-ил)пиперазин-1-ил]этил]-1H-пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамид,
№[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил] - 1-[2-[4-(циклопропилметил)пиперазин-1-ил] -2-оксоэтил] -Ш-пиразол-4 -ил] пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамид,
№[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил] - 1-[2-(2,4-диметилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил] -Ш-пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамид,
№[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил] - 1-[2-(3,4-диметилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил] -Ш-пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамид,
N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-оксо-2-(2,2,4-триметилпиперазин-1-ил)этил]-1H-пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамид,
N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-оксо-2-(3,3,4-триметилпиперазин-1-ил)этил]-1H-пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамид,
№[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил] -1 -(2-[4-[2-(диметиламино)этил] пиперазин-1 -ил] -2-оксоэтил) -1H-пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамид,
№[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил] -1-[2-[4-( 1,3-оксазол-2-илметил)пиперазин-1-ил] -2-оксоэтил] -1H-пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамид,
N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-(2-[[(5-оксо-оксолан-2-ил)метил]амино]этил)-1H-пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамид,
N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-(2-оксо-2-[4-[(5-оксо-оксолан-2-ил)метил]пиперазин-1-ил] этил)-Ш-пиразол-4 -ил] пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамид,
N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-(2-[4-[(метилкарбамоил)метил]пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил) -Ш-пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамид,
N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-(2-[[(1R)-1-фенилэтил]амино]этил)-1H-пиразол-4-ил]пиразоло [1,5-a]пиримидин-3 -карбоксамид,
N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-(2-[[(1S)-1-фенилэтил]амино]этил)-1H-пиразол-4-ил]пиразоло [1,5-a]пиримидин-3 -карбоксамид,
метил-2-[(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1H-пиразол-1-ил]этил)амино]ацетат,
метил-(2S)-2-амино-4-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-Ш-пиразол-1-ил]бутаноат,
(1-метилпиперидин-4-ил)метил-1-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1H-пиразол-1-ил]ацетил)пиперидин-4-карбоксилат,
(1-метилпиперидин-4-ил)метил-1-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5
a]пиримидин-3-амидо]-1H-пиразол-1-ил]ацетил)-4-метилпиперидин-4-карбоксилат,
N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-(2-[метил[(5-оксо-оксолан-2-ил)метил]амино]этил)-1H-пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамид,
этил-3-[[1-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1H-пиразол-1-ил]ацетил)пиперидин-4-ил](метил)амино]пропаноат,
N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-оксо-2-[4-(5-оксо-оксолан-3-ил)пиперазин-1-ил]этил]-Ш-пиразол-4 -ил] пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамид,
N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил]-1H-пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамид,
N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[(2E)-4-(морфолин-4-ил)бут-2-ен-1-ил]-1H-пиразол-4-ил]пиразоло [1,5-a]пиримидин-3 -карбоксамид,
N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[(2E)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бут-2-ен-1-ил]-1H-пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамид,
2-(метилтио)этил-2-(2-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-4-(пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамидо)-Ш-пиразол-1 -ил)этиламино)ацетат,
этил-2-[4-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1H-пиразол-1 -ил] ацетил)пиперазин-1 -ил] ацетат,
N-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-(2-(4-(4-метилпиперазин-1-карбонил)пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил) -1H-пиразол-4-ил)пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамид,
N-(3 -(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1 -(2-((S)-тетрагидрофуран-3 -иламино)этил)-Ш-пиразол-4-ил)пиразоло [1,5-a]пиримидин-3 -карбоксамид,
№(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-(2-(4-((2-(диметиламино)-2-оксоэтил)(метил)амино)пиперидин-1 -ил)-2-оксоэтил)-1 H-пиразол-4-ил)пиразоло [1,5-a]пиримидин-3 -карбоксамид,
N-(3 -(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1 -(2-(4-(2-(диметиламино)-2-оксоэтиламино)пиперидин-1 -ил)-2-оксоэтил)-Ш-пиразол-4-ил)пиразоло [ 1,5-a]пиримидин-3 -карбоксамид,
N-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-(2-((R)-тетрагидрофуран-3-иламино)этил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло [1,5-a]пиримидин-3 -карбоксамид,
N-(3 -(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1 -(2-гидрокси-3 -морфолинопропил)-Ш-пиразол-4-ил)пиразоло [1,5-a]пиримидин-3 -карбоксамид,
N-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-(3-(диметиламино)-2-гидроксипропил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло [1,5-a]пиримидин-3 -карбоксамид,
N-(3 -(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1 -(2-гидрокси-3 -(пиперидин-1 -ил)пропил)-Ш-пиразол-4-ил)пиразоло [1,5-a]пиримидин-3 -карбоксамид,
N-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-(2-(4-(2-цианоэтил)пиперазин-1-ил)-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамид,
N-(3 -(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1 -(2-оксо-2-(4-(3 -оксопиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил)этил)-1H-пиразол-4 -ил)пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамид,
N-(3 -(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1 -(2-оксо-2-(4-(пиперазин-1-карбонил)пиперидин-1 -ил)этил)-Ш-пиразол-4 -ил)пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамид,
N-(3 -(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1 -(2-(4-(3 -цианопирролидин-1 -ил)пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил) -1H-пиразол-4-ил)пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамид,
N-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-(2-(4-метил-4-морфолинопиперидин-1-ил)-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4 -ил)пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамид,
N-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-(3-(диметиламино)-2-оксопропил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло [1,5-a]пиримидин-3 -карбоксамид,
№(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-(3-морфолино-2-оксо1фопил)-Ш-пиразол-4-ил)пиразоло [1,5-a]пиримидин-3 -карбоксамид,
N-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-(2-(4-((2-цианопропил)(метил)амино)пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил) -Ш-пиразол-4-ил)пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамид,
N-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-(2-((S)-3-циано-1,4'-бипиперидин-1'-ил)-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамид,
N-(3 -(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1 -(2-( 1 -метилпиперидин-4-илиден)этил)-Ш-пиразол-4-ил)пиразоло [1,5-a]пиримидин-3 -карбоксамид,
N-(3 -(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1 -(2-(4-(4-метил-3 -оксопиперазин-1 -ил)пиперидин-1 -ил)-2-оксоэтил) -1H-пиразол-4-ил)пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамид,
N-(3 -(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1 -(2-(2-оксопиперазин-1-ил)этил)-Ш-пиразол-4-ил)пиразоло [1,5-a]пиримидин-3 -карбоксамид,
N-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-(2-оксо-3 -(пиперидин-1-ил)пропил)-Ш-пиразол-4-ил)пиразоло [1,5-a]пиримидин-3 -карбоксамид,
N-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-(2-(4-(2-цианопропиламино)пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4 -ил)пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамид,
N-(3 -(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1 -(2-(4-((2-цианоэтил)(метил)амино)циклогексилиден)этил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид,
N-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-(2-(4-(2-цианоэтиламино)циклогексилиден)этил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамид,
N-(1-(2-(4-аминоциклогексилиден)этил)-3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло [1,5-a]пиримидин-3 -карбоксамид,
N-(3 -(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1 -(2-(4-(((S)-2-(диметилкарбамоил)пирролидин-1 -ил)метил)пиперидин-1 -ил)-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло [ 1,5-a]пиримидин-3 -карбоксамид,
N-(3 -(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1 -(2-(4-((S)-2-(диметилкарбамоил)пирролидин-1 -ил)пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид,
N-(3 -(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1 -(2-(4-(((S)-2-(метилкарбамоил)пирролидин-1 -ил)метил)пиперидин-1 -ил)-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло [ ^^пиримидин^ -карбоксамид,
N-(3 -(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1 -(2-(4-(^)-2-(метилкарбамоил)пирролидин-1 -ил)пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид,
N-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-(2-(4-((4-(2-(диметиламино)-2-оксоэтил)пиперазин-1-ил)метил)пиперидин-1 -ил)-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло [ 1,5-a]пиримидин-3 -карбоксамид,
N-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-(2-(4-((1-(2-(диметиламино)-2-оксоэтил)пиперидин-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид,
N-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-(2-оксо-2-(4-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-1H-пиразол-4 -ил)пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамид,
N-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-(2-(1-метил-гексагидропирроло[3,4-b]пиррол-5(1H)-ил)-2-оксоэтил) -Ш-пиразол-4-ил)пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамид,
N-(3 -(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-(2-(4-(( 1 -цианоциклопропил)(метил)амино)пиперидин-1 -ил)-2-оксоэтил)-Ш-пиразол-4-ил)пиразоло [ 1,5-a]пиримидин-3 -карбоксамид,
N-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-(2-(4-(метил((R)-тетрагидрофуран-3-ил)амино)пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид,
N-( 1 -(2-(4-((( 1,3-диоксолан-2-ил)метил)(метил)амино)пиперидин-1 -ил)-2-оксоэтил)-3 -(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло [ ^^пиримидин^ -карбоксамид,
N-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-(2-оксо-2-(4-тиоморфолинопиперидин-1-ил)этил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамид,
N-(3 -(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1 -(2-(4-((( 1 -(цианометил)циклопропил)метил)(метил)амино)пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло [1,5-a]пиримидин-3 -карбоксамид,
N-(3 -(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1 -(2-(4-( 1 -цианоциклопропиламино)пиперидин-1 -ил)-2-оксоэтил) -Ш-пиразол-4-ил)пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамид,
N-(3 -(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1 -(2-оксо-2-(4-(тетрагидрофуран-3 -ил)пиперазин-1 -ил)этил)-Ш-пиразол-4 -ил)пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамид,
N-(3 -(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1 -(2-(4-(метил((2-метил-1,3-диоксолан-2-ил)метил)амино)пиперидин-1 -ил)-2-оксоэтил)-Ш-пиразол-4-ил)пиразоло [ 1,5-a]пиримидин-3 -карбоксамид,
N-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-(2-(октагидропирроло[3,4-b]пиридин-6-ил)-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4 -ил)пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамид,
N-(3 -(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1 -(2-( 1 -метил-октагидропирроло [3,4-Ь]пиридин-6-ил)-2-оксоэтил) -1H-пиразол-4-ил)пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамид,
N-( 1 -(2-(4-( 1,4-оксазепан-4-ил)пиперидин-1 -ил)-2-оксоэтил)-3 -(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1H-пиразол-4 -ил)пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамид,
N-(3 -(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1 -(2-(4-(метил((S)-тетрагидрофуран-3 -ил)амино)пиперидин-
1- ил)-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид,
N-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-(2-оксо-2-(4-тиоморфолинопиперидин-1-ил)этил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамида оксид,
N-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-(2-((3aS,6aS)-гексагидропирроло[3,4-b]пиррол-5(1H)-ил)-
2- оксоэтил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло [ ^^пиримидин^ -карбоксамид,
№(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-(2-оксо-2-(4-(2-оксопиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил)этил)-1H-пиразол-4 -ил)пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамид,
N-(3 -(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1 -(2-(4-(3 -цианоазетидин-1-ил)пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил) -1H-пиразол-4-ил)пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамид,
N-(1-(2-(4-((1S,4S)-5-окса-2-аза-бицикло[2,2,1]гептан-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил)-3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло [ ^^пиримидин^ -карбоксамид,
N-(3 -(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1 -(2-(4-(4-метил-2-оксопиперазин-1 -ил)пиперидин-1 -ил)-2-оксоэтил) -Ш-пиразол-4-ил)пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамид,
N-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-(2-(4-((R)-3-метилморфолино)пиперидин-1-ил)-2
оксоэтил) -Ш-пиразол-4-ил)пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамид,
N-( 1 -(2-(4-(6-окса-3 -аза-бицикло [3, 1,1]гептан-3 -ил)пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил)-3 -(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-Ш-пиразол-4-ил)пиразоло [ 1,5-a]пиримидин-3 -карбоксамид,
N-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-(2-(4-((S)-3-метилморфолино)пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил) -Ш-пиразол-4-ил)пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамид,
N-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-((1-(пиперидин-4-ил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамид,
N-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-(2-(4-(2-морфолино-2-оксоэтокси)пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил) -1H-пиразол-4-ил)пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамид,
N-(3 -(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1 -((-метилпиперидин-4-ил)-Ш-1,2,3-триазол-4-ил)метил)-1H-пиразол-4 -ил)пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамид,
N-(3 -(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1 -((-(тетрагидрофуран-3 -ил)пиперидин-4-ил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил) -1H-пиразол-4-ил)пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамид,
N-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-(2-(4-(3-цианопропиламино)пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4 -ил)пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамид,
N-(3 -(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1 -((-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиперидин-4-ил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло [ 1,5-a]пиримидин-3 -карбоксамид,
N-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-(2-оксо-2-(4-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)пиперазин-1 -ил)этил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло [1,5-a]пиримидин-3 -карбоксамид,
N-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-(2-(4-(метил(оксетан-3-ил)амино)пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил) -Ш-пиразол-4-ил)пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамид,
N-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-(2-оксо-2-(4-(2-тиоморфолиноэтил)пиперазин-1-ил)этил)-Ш-пиразол-4 -ил)пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамид,
N-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-(2-(4-(3-цианопропил)пиперазин-1-ил)-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамид,
N-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-(2-(4-циано-1,4'-бипиперидин-1'-ил)-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамид,
N-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-(2-(4-(2,2-дифторпропиламино)пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил) -1H-пиразол-4-ил)пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамид,
N-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-(2-(4-((3-цианопропил)(метил)амино)пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил) -1H-пиразол-4-ил)пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамид,
N-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-(2-(4-((2-циано-2-метилпропил)(метил)амино)пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид,
N-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-(2-(4-(2-циано-2-метилпропиламино)пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил) -Ш-пиразол-4-ил)пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамид,
N-(3 -(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1 -(2-(4-((( 1 -цианоциклопропил)метил)(метил)амино)пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло [1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид и
N-(3 -(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1 -(2-(4-((( 1 -цианоциклопропил)метил)амино)пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло [ ^^пиримидин^ -карбоксамид,
или его фармацевтически приемлемая соль.
2. Соединение по п.1, выбранное из следующей группы:
N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-(4-пиперидил)пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид,
2-амино-N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-(4-пиперидил)пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамид,
N-[1-[2-[(3aS,6aR)-2-метил-1,3,3а,4,6,6a-гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-ил]-2-оксоэтил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил] пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамид,
N-[1-[2-[(3aR,6aS)-2,3,3a,4,6,6а-гексагидро-1H-пирроло[3,4-c]пиррол-5-ил]-2-оксоэтил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил] пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамид,
N-[1-[2-[(3aS,6aR)-2-этил-1,3,3а,4,6,6a-гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-ил]-2-оксоэтил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил] пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамид,
N-[1-[2-[(3aS,6aR)-2-(циклопропилметил)-1,3,3a,4,6,6a-гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-ил]-2-оксоэтил] -3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]пиразоло [1,5-a]пиримидин-3 -карбоксамид,
N-[1-[2-[(3aS,6aR)-2-метил-1,3,3а,4,6,6a-гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-ил]-2-оксоэтил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]-5-аминопиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид,
N-[1-[2-[(3aR,6aS)-2-метил-1,3,3а,4,6,6a-гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-ил]-2-оксоэтил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]-6-метилпиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид,
№[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил] - 1-[2-[4-[2-цианоэтил(метил)амино] -1 -пиперидил] -2-оксоэтил] пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамид,
N-[1-[1-(3 -ацетамидопропил)-4-пиперидил] -3 -[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]пиразоло [1,5-a]пиримидин-3 -карбоксамид,
№[4-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-2-[4-(диметилшино)-1-пиперидил]тиазол-5-ил]пиразоло [1,5-a]пиримидин-3 -карбоксамид,
N-[4-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-2-[4-[2-цианоэтил(метил)амино]-1-пиперидил]тиазол-5-ил]пиразоло [1,5-a]пиримидин-3 -карбоксамид,
N-[4-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-2-(4-метилпиперазин-1-ил)тиазол-5-ил]пиразоло[1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамид,
N-[4-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-2-[3-(диметиламино)проп-1-инил]тиазол-5-ил]пиразоло[1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамид,
N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-(7-метил-2,7-диазаспиро[3.4]октан-2-ил)-2-оксоэтил] пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамид,
№[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло [1,5-a]пиримидин-3 -карбоксамид,
№[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил] - 1-[2-(4-этилпиперазин-1 -ил)-2-оксоэтил] пиразол-4-ил]пиразоло [1,5-a]пиримидин-3 -карбоксамид,
№[4-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-2-[4-[4-(диметилшино)пиперидин-1-карбонил] фенил]тиазол-5 -ил] пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамид,
N-[4-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-2-[[4-(диметиламино)-1-пиперидил]метил]тиазол-5-ил]пиразоло [1,5-a]пиримидин-3 -карбоксамид,
N-[2-[(3aR,6aS)-2-метил-1,3,3а,4,6,6a-гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-карбонил]-4-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]тиазол-5-ил]пиразоло [1,5-a]пиримидин-3 -карбоксамид,
2-амино-N-[1-(3-аминоциклобутил)-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамид,
N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил] - 1-[4-[4-(диметиламино)пиперидин-1 -карбонил] фенил] пиразол-4 -ил] пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамид,
N-[1 -(3 -амино-3 -иминопропил)-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамид,
этил-2-[2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-(пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбониламино)пиразол-1-ил]этиламино]ацетат,
2-[4-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1H-пиразол-1-ил]ацетил)пиперазин-1-ил]уксусная кислота,
2-[[1-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1H-пиразол-1-ил]этил)пиперидин-4-ил]амино]уксусная кислота,
N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-(2-[[2-(метилсульфанил)этил]амино]этил)-1H-пиразол-4-ил]пиразоло [1,5-a]пиримидин-3 -карбоксамид,
N-[1-[2-(бензиламино)этил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамид,
N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[(пиридин-2-илметил)амино]этил]-1H-пиразол-4-ил]пиразоло [1,5-a]пиримидин-3 -карбоксамид,
N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[(пиридин-4-илметил)амино]этил]-1H-пиразол-4-ил]пиразоло [1,5-a]пиримидин-3 -карбоксамид,
N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-оксо-2-[4-(1-фенилэтил)пиперазин-1-ил]этил]-1H-пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамид,
№[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил] - 1-[2-[4-(2-метилпропил)пиперазин-1-ил] -2-оксоэтил] -1H-пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамид,
№[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил] -1 -(2-[4-[(3 -метилоксетан-3 -ил)метил] пиперазин-1 -ил] -2-оксоэтил) -1H-пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамид,
N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-оксо-2-(4-пропилпиперазин-1-ил)этил]-1H-пиразол-4-ил]пиразоло [1,5-a]пиримидин-3 -карбоксамид,
№[1-[2-(4-бензилпиперазин-1 -ил)-2-оксоэтил] -3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил] -Ш-пиразол-4-ил]пиразоло [1,5-a]пиримидин-3 -карбоксамид,
N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-(2-[4-[2-(морфолин-4-ил)этил]пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил) -Ш-пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамид,
метил-2-[4-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1H-пиразол-1 -ил] ацетил 1 )пиперазин-1 -ил] ацетат,
N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)пиридин-3-ил]-1-[(5-оксо-оксолан-2-ил)метил]-1H-пиразол-4-ил]пиразоло [1,5-a]пиримидин-3 -карбоксамид,
N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-оксо-2-(пиперазин-1-ил)этил]-1H-пиразол-4-ил]пиразоло [1,5-a]пиримидин-3 -карбоксамид,
N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-(2-[4-[(диметилкарбамоил)метил]пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил) -Ш-пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамид,
N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-(2-[[(2-гидроксифенил)метил]амино]этил)-1H-пиразол-4-ил]пиразоло [1,5-a]пиримидин-3 -карбоксамид,
N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-(2-[[(3-гидроксифенил)метил]амино]этил)-1H-пиразол-4-ил]пиразоло [1,5-a]пиримидин-3 -карбоксамид,
N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-(2-[[(4-гидроксифенил)метил]амино]этил)-1H-пиразол-4-ил]пиразоло [1,5-a]пиримидин-3 -карбоксамид,
метил-2-[[1-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1H-пиразол-1-ил]ацетил)пиперидин-4-ил]амино]ацетат,
N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-(5-гидрокси-2-оксопиперидин-1-ил)пиперидин-1-ил] -2-оксоэтил] -Ш-пиразол-4-ил]пиразоло [ 1,5-a]пиримидин-3 -карбоксамид,
метил-3-[4-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1H-пиразол-1 -ил] ацетил)пиперазин-1 -ил] пропаноат,
3-[4-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1H-пиразол-1-ил] ацетил)пиперазин-1 -ил] пропаноат,
метил-1-[2-[4-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1H-пиразол-1-ил]ацетил)пиперазин-1-ил]этил]пиперидин-4-карбоксилат,
этил-1-[2-[4-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1H-пиразол-1-ил]ацетил)пиперазин-1-ил]этил]пиперидин-4-карбоксилат,
метил-1-[2-[4-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1H-пиразол-1-ил]ацетил)пиперазин-1-ил]этил]-4-метилпиперидин-4-карбоксилат,
2-(морфолин-4-ил)этил-1-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1H-пиразол-1-ил]ацетил)пиперидин-4-карбоксилат,
этил-1-[2-[4-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1H-пиразол-1-ил]ацетил)пиперазин-1-ил]этил]-4-метилпиперидин-4-карбоксилат,
2-(диметиламино)этил-1-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1H-пиразол-1-ил]ацетил)пиперидин-4-карбоксилат,
2-(морфолин-4-ил)этил-1-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1H-пиразол-1-ил]ацетил)-4-метилпиперидин-4-карбоксилат,
2- (диметиламино)этил-1-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1H-пиразол-1-ил]ацетил)-4-метилпиперидин-4-карбоксилат,
пиперидин-4-илметил-1-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1H-пиразол-1 -ил]ацетил)пиперидин-4-карбоксилат,
1-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1H-пиразол-1-ил]ацетил)пиперидин-4-карбоновая кислота,
1-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1H-пиразол-1-ил]ацетил)-4-метилпиперидин-4-карбоновая кислота,
№[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-(4-[метил[(5-оксо-оксолан-2-ил)метил]амино]пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил]-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид,
метил-3-[[1-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1H-пиразол-1-ил]ацетил)пиперидин-4-ил](метил)амино]пропаноат,
N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-([[4-(метилсульфанил)фенил]метил]амино)этил]-1H-пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамид,
N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-оксо-2-[4-(2-оксооксан-4-ил)пиперазин-1-ил]этил]-1H-пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамид,
N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-(морфолин-4-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил]-1H-пиразол-4 -ил] пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамид,
N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил] -Ш-пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамид,
N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-(2-[4-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамид,
N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-(2-оксо-2-[4-[(5-оксо-2,5-дигидрофуран-3-ил)метил] пиперазин-1 -ил] этил) -Ш-пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамид,
N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-(4-[метил[(5-оксо-2,5-дигидрофуран-3-ил)метил]амино]пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил]-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид,
3- [4-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1H-пиразол-1-ил]ацетил)пиперазин-1-ил]пропановая кислота,
трет-бутил-(3R,4R)-4-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1H-пиразол-1 -ил] -3 -гидроксипиперидин-1 -карбоксилат,
(3S,4S)-4-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1H-пиразол-1 -ил] -3 -гидроксипиперидин-1 -карбоксилат,
(3R,4R)-3-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1H-пиразол-1-ил]-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилат,
трет-бутил-(3S,4S)-3-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-Ш-пиразол-1-ил]-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилат,
N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[(3R,4R)-3-гидроксипиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-ил]пиразоло [1,5-a]пиримидин-3 -карбоксамид,
N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[(3S,4S)-3-гидроксипиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-ил]пиразоло [1,5-a]пиримидин-3 -карбоксамид,
№[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил] - 1-[(3R,4R)-4-гидроксипиперидин-3 -ил] -Ш-пиразол-4-ил]пиразоло [1,5-a]пиримидин-3 -карбоксамид,
N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[(3S,4S)-4-гидроксипиперидин-3-ил]-1H-пиразол-4-ил]пиразоло [1,5-a]пиримидин-3 -карбоксамид,
этил-2-[(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1H-пиразол-1 -ил] этил)(пиридин-3 -илметил)амино] ацетат,
2-[(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1H-пиразол-1-ил]этил)(пиридин-3-илметил)амино]уксусная кислота,
этил-2-[[1-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1H-пиразол-1-ил]ацетил)пиперидин-4-ил]амино]ацетат,
2-[[1-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1H-пиразол-1-ил]ацетил)пиперидин-4-ил]амино]уксусная кислота,
этил-2-(4-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1H-пиразол-1-ил]пиперидин-1-ил)ацетат,
N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[(1,3-оксазол-2-илметил)амино]этил]-1H-пиразол-4-ил]пиразоло [1,5-a]пиримидин-3 -карбоксамид,
N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[(пиридин-3-илметил)амино]этил]-1H-пиразол-4-ил]пиразоло [1,5-a]пиримидин-3 -карбоксамид,
N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[(2S)-2-(метиламино)пропил]-1H-пиразол-4-ил]пиразоло [1,5-a]пиримидин-3 -карбоксамид,
N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[(2S)-2-(диметиламино)пропил]-1H-пиразол-4-ил]пиразоло [1,5-a]пиримидин-3 -карбоксамид,
N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[(2S)-2-(этиламино)пропил]-1H-пиразол-4-ил]пиразоло [1,5-a]пиримидин-3 -карбоксамид,
N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-(2-[4-[2-(метилсульфанил)этил]пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил) -Ш-пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамид,
N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-оксо-2-[4-(пропан-2-ил)пиперазин-1-ил]этил]-1H-пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамид,
№[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил] - 1-[2-[4-(циклопропилметил)пиперазин-1-ил] -2-оксоэтил] -Ш-пиразол-4 -ил] пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамид,
№[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил] - 1-[2-(2,4-диметилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил] -Ш-пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамид,
№[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил] - 1-[2-(3,4-диметилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил] -Ш-пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамид,
N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-оксо-2-(2,2,4-триметилпиперазин-1-ил)этил]-1H-пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамид,
N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-оксо-2-(3,3,4-триметилпиперазин-1-ил)этил]-1H-пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамид,
№[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил] -1 -(2-[4-[2-(диметиламино)этил] пиперазин-1 -ил] -2-оксоэтил) -1H-пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамид,
№[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил] -1-[2-[4-( 1,3-оксазол-2-илметил)пиперазин-1-ил] -2-оксоэтил] -1H-пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамид,
N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-(2-[[(5-оксо-оксолан-2-ил)метил]амино]этил)-1H-пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамид,
N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-(2-оксо-2-[4-[(5-оксо-оксолан-2-ил)метил]пиперазин-1-ил] этил)-Ш-пиразол-4 -ил] пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамид,
N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-(2-[4-[(метилкарбамоил)метил]пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил) -1H-пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамид,
N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-(2-[[(1R)-1-фенилэтил]амино]этил)-1H-пиразол-4-ил]пиразоло [1,5-a]пиримидин-3 -карбоксамид,
N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-(2-[[(1S)-1-фенилэтил]амино]этил)-1H-пиразол-4-ил]пиразоло [1,5-a]пиримидин-3 -карбоксамид,
метил-2-[(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1H-пиразол-1-ил]этил)амино]ацетат,
метил-(2S)-2-амино-4-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1H-пиразол-1-ил]бутаноат,
(1 -метилпиперидин-4-ил)метил-1 -(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил] -4-[пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -амидо] -Ш-пиразол-1 -ил] ацетил)пиперидин-4-карбоксилат,
(1 -метилпиперидин-4-ил)метил-1 -(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил] -4-[пиразоло [1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1H-пиразол-1-ил]ацетил)-4-метилпиперидин-4-карбоксилат,
N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-(2-[метил[(5-оксо-оксолан-2-ил)метил]амино]этил)-1H-пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамид,
этил-3-[[1-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1H-пиразол-1-ил]ацетил)пиперидин-4-ил](метил)амино]пропаноат,
N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-оксо-2-[4-(5-оксо-оксолан-3-ил)пиперазин-1-ил]этил]-Ш-пиразол-4 -ил] пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамид,
N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил]-1H-пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамид,
N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[(2E)-4-(морфолин-4-ил)бут-2-ен-1-ил]-1H-пиразол-4-ил]пиразоло [1,5-a]пиримидин-3 -карбоксамид,
N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[(2E)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бут-2-ен-1-ил]-1H-пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамид,
2-(метилтио)этил-2-(2-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-4-(пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамидо)-Ш-пиразол-1 -ил)этиламино)ацетат,
этил-2-[4-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1H-пиразол-1 -ил] ацетил)пиперазин-1 -ил] ацетат,
N-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-(2-гидрокси-3-морфолинопропил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло [1,5-a]пиримидин-3 -карбоксамид,
N-(3 -(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-(2-(^)-3 -циано-1,4'-бипиперидин-1 '-ил)-2-оксоэтил)-Ш-пиразол-4-ил)пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамид,
N-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-(2-(1-метилпиперидин-4-илиден)этил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло [1,5-a]пиримидин-3 -карбоксамид,
N-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-(2-(4-((2-цианоэтил)(метил)амино)циклогексилиден)этил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид,
N-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-(2-(4-(2-цианоэтиламино)циклогексилиден)этил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамид,
N-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-((1-(пиперидин-4-ил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамид,
N-(3 -(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-(( -(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиперидин-4-ил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло [ 1,5-a]пиримидин-3 -карбоксамид и
N-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-(2-(4-(((1-цианоциклопропил)метил)амино)пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло [ 1,5-a]пиримидин-3 -карбоксамид,
или его фармацевтически приемлемая соль.
3. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из следующих соединений:
2-амино-N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-(4-пиперидил)пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамид,
N-[1-[2-[(3aS,6aR)-2-метил-1,3,3а,4,6,6a-гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-ил]-2-оксоэтил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил] пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамид,
N-[1-[2-[(3aR,6aS)-2-(2,2,2-трифторэтил)-1,3,3a,4,6,6а-гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-5-ил]-2-оксоэтил] -3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]пиразоло [1,5-a]пиримидин-3 -карбоксамид,
N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-[2-цианоэтил(метил)амино]-1-пиперидил]-2-оксоэтил] пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамид,
N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-(диметиламино)-1-пиперидил]-2-оксоэтил]пиразол-
4- ил] пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамид,
№[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-[метил(2-фенилэтил)амино]-1-пиперидил]-2-оксоэтил] пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамид,
№[1-[2-[4-[бензил(метил)амино]-1-пиперидил] -2-оксоэтил] -3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил] пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамид,
N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-[метил(2,2,2-трифторэтил)амино]-1-пиперидил]-2-оксоэтил] пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамид,
№[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил] - 1-[2-[4-[(2,2-дифтор-2-фенилэтил)метиламино] -1-пиперидил] -2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло [1,5-a]пиримидин-3 -карбоксамид,
N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-[2,2-дифторпропил(метил)амино]-1-пиперидил]-2-оксоэтил] пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамид,
N-[4-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-2-[4-[метил(2,2,2-трифторэтил)амино]-1-пиперидил]тиазол-
5- ил]пиразоло [1,5-a]пиримидин-3 -карбоксамид,
N-[4-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-2-(4-метилпиперазин-1-ил)тиазол-5-ил]пиразоло[1,5
a] пиримидин-3 -карбоксамид,
N-[4-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-2-[3-(диметиламино)проп-1-инил]тиазол-5-ил]пиразоло[1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамид,
№[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил] - 1-[2-(4-этилпиперазин-1 -ил)-2-оксоэтил] пиразол-4-ил]пиразоло [1,5-a]пиримидин-3 -карбоксамид,
№[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил] - 1-[2-(4-гидрокси-1 -пиперидил)-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло [1,5-a]пиримидин-3 -карбоксамид,
N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-(3,6-дигидро-2H-пиридин-1-ил)-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло [1,5-a]пиримидин-3 -карбоксамид,
N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-(2-метоксиэтиламино)этил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамид,
N-[1-[2-(бензиламино)этил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамид,
2-(диметиламино)этил-1-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1H-пиразол-1-ил]ацетил)пиперидин-4-карбоксилат,
№[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил] - 1-[2-[4-(морфолин-4-илметил)пиперидин-1 -ил] -2-оксоэтил] -Ш-пиразол-4 -ил] пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамид,
N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-(2-[4-[2-(метилсульфанил)этил]пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил) -Ш-пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамид,
этил-2-[4-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1H-пиразол-1 -ил] ацетил)пиперазин-1 -ил] ацетат,
N-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-(2-(4-(2-циано-2-метилпропиламино)пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил) -Ш-пиразол-4-ил)пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамид и
N-(3 -(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1 -(2-(4-((( 1 -цианоциклопропил)метил)амино)пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил)-Ш-пиразол-4-ил)пиразоло [ 1,5-a]пиримидин-3 -карбоксамид,
или его фармацевтически приемлемая соль.
4. Соединение по п.1, представляющее собой №[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-[2-цианоэтил(метил)амино] -1 -пиперидил] -2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло [1,5-a]пиримидин-3 -карбоксамид, или его фармацевтически приемлемая соль.
5. Соединение по п.1, представляющее собой 2-амино-№[1-(3-аминоциклобутил)-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, или его фармацевтически приемлемая соль.
6. Соединение по п.1, представляющее собой №[1-[2-(бензиламино)этил]-3-[5-хлор-2-
(дифторметокси)фенил]-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, или его фармацев-
тически приемлемая соль.
7. Соединение по п.1, представляющее собой №[1-[2-(4-бензилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил] -1H-пиразол-4 -ил] пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамид, или его фармацевтически приемлемая соль.
8. Соединение по п.1, представляющее собой №[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-(2-[[(3-гидроксифенил)метил]амино]этил)-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, или его фармацевтически приемлемая соль.
9. Соединение по п.1, представляющее собой метил-2-[[1-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло [1,5-a]пиримидин-3 -амидо] -Ш-пиразол-1 -ил]ацетил)пиперидин-4-ил]амино]ацетат, или его фармацевтически приемлемая соль.
10. Соединение по п.1, представляющее собой ^[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-(5-гидрокси-2-оксопиперидин-1 -ил)пиперидин-1 -ил] -2-оксоэтил] -Ш-пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, или его фармацевтически приемлемая соль.
11. Соединение по п.1, представляющее собой 2-(диметиламино)этил-1-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил] -4-[пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -амидо] - Ш-пиразол-1 -ил] ацетил)пиперидин-4-карбоксилат, или его фармацевтически приемлемая соль.
12. Соединение по п.1, представляющее собой 1-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1H-пиразол-1-ил]ацетил)пиперидин-4-карбоновую кислоту, или его фармацевтически приемлемая соль.
13. Соединение по п.1, представляющее собой ^[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-([[4-(метилсульфанил)фенил] метил] амино)этил] -1H-пиразол-4 -ил] пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамид, или его фармацевтически приемлемая соль.
14. Соединение по п.1, представляющее собой N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-(4-[метил[(5-оксо-2,5-дигидрофуран-3-ил)метил]амино]пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил]-1H-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, или его фармацевтически приемлемая соль.
15. Соединение по п.1, представляющее собой №[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1 -ил] -2 -оксоэтил] -Ш-пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-a] пиримидин-3 -карбоксамид, или его фармацевтически приемлемая соль.
10.
Евразийская патентная организация, ЕАПВ Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
16. Соединение по п.1, представляющее собой этил-2-[4-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амидо]-1H-пиразол-1-ил]ацетил)пиперазин-1-ил]ацетат, или его фармацевтически приемлемая соль.
17. Соединение по п.1, представляющее собой ^(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-((1-(1-(тетрагидрофуран-3-ил)пиперидин-4-ил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид, или его фармацевтически приемлемая соль.
18. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибиторной активностью в отношении Янус-киназы, содержащая соединение по любому из пп.1-17 и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или эксципиент.
19. Применение соединения по любому из пп.1-17 в терапии заболевания или состояния, отвечающего на ингибирование активности Янус-киназы.
20. Применение соединения по любому из пп.1-17 для лечения воспалительного заболевания.
21. Применение соединения по любому из пп.1-17 для изготовления лекарственного препарата для лечения воспалительного заболевания.
22. Применение по п.20 или 21, где воспалительное заболевание представляет собой астму.
032488
032488
- 1 -
- 1 -
032488
032488
- 1 -
- 1 -
032488
032488
- 1 -
- 1 -
032488
032488
- 1 -
- 1 -
032488
032488
- 1 -
- 1 -
032488
032488
- 1 -
- 1 -
032488
032488
- 1 -
- 1 -
032488
032488
- 8 -
- 9 -
032488
032488
- 23 -
- 23 -
032488
032488
- 23 -
- 23 -
032488
032488
- 33 -
- 33 -
032488
032488
- 40 -
- 40 -
032488
032488
- 40 -
- 40 -
032488
032488
- 41 -
- 41 -
032488
032488
- 47 -
- 47 -
032488
032488
- 48 -
- 48 -
032488
032488
- 165 -
- 165 -
032488
032488
- 169 -
- 169 -
032488
032488
- 169 -
- 169 -
032488
032488
- 169 -
- 169 -
032488
Реакционная схема 14
032488
Реакционная схема 14
- 173 -
- 173 -
032488
Реакционная схема 15
032488
Реакционная схема 15
- 174 -
- 174 -
032488
032488
Реакционная схема 21
- 175 -
- 176 -
032488
032488
- 178 -
- 178 -
032488
032488
Градиент:
- 189 -
- 190 -
032488
032488
Градиент:
- 189 -
- 190 -
032488
032488
Градиент:
- 189 -
- 190 -
032488
032488
Градиент:
- 189 -
- 190 -
032488
032488
Градиент:
- 189 -
- 190 -
032488
Градиент:
032488
Градиент:
192
192
032488
032488
- 193 -
- 193 -
032488
Градиент:
032488
- 195 -
- 194 -
032488
032488
- 197 -
- 197 -
032488
Пример В.
032488
Пример В.
- 198 -
- 198 -
032488
Пример D.
032488
Пример D.
- 199 -
- 199 -
032488
032488
- 200 -
- 200 -
032488
032488
Пример 2.
- 201 -
- 202 -
032488
032488
- 204 -
- 204 -
032488
Пример 227.
032488
- 211 -
- 210 -
032488
Пример 264.
032488
Пример 264.
- 213 -
- 213 -
032488
Пример 310.
032488
- 215 -
- 214 -
032488
Пример 314.
032488
Пример 314.
- 217 -
- 217 -
032488
032488
- 218 -
- 218 -
032488
Пример 326.
032488
Пример 326.
223
223
032488
Пример 328.
032488
Пример 328.
- 224 -
- 224 -
032488
032488
- 225 -
- 225 -
032488
032488
- 227 -
228
032488
032488
- 230 -
- 230 -
032488
032488
Пример 342.
- 231 -
- 232 -
032488
032488
234
234
032488
Пример 350.
032488
- 237 -
- 236 -
032488
032488
- 239 -
- 239 -
032488
Пример 356.
032488
Пример 356.
240
240
032488
032488
032488
032488
- 242 -
- 242 -
032488
032488
Пример 365.
- 243 -
- 244 -
032488
032488
- 246 -
- 246 -
032488
Пример 378.
032488
- 251 -
- 250 -
032488
032488
- 253 -
- 253 -
032488
Пример 383.
032488
Пример 383.
- 254 -
- 254 -
032488
032488
255
255
032488
032488
- 256 -
- 256 -
032488
032488
Пример 390.
- 257 -
- 258 -
032488
Пример 393.
032488
Пример 393.
- 260 -
- 260 -
032488
Пример 395.
032488
Пример 395.
- 261 -
- 261 -
032488
Пример 397.
032488
Пример 397.
- 262 -
- 262 -
032488
032488
- 263 -
- 263 -
032488
032488
- 269 -
- 269 -
032488
032488
- 278 -
- 278 -