|
|
больше ...
Термины запроса в документе
Реферат
[RU] 1. Способ лечения или профилактики гинекологических заболеваний, которые характеризуются чрезмерным маточным кровотечением, включающий введение один раз в день пациенту, нуждающемуся в этом, фармацевтической композиции, включающей от 2 до 4 мг (11 β,17 β)-17-гидрокси-11-[4-(метилсульфонил)фенил]-17-(пентафторэтил)эстра-4,9-диен-3-она формулы  или его физиологически безопасных солей и фармацевтически приемлемый наполнитель. 2. Способ по п.1, где фармацевтическая композиция включает 2, 3 или 4 мг (11 β,17 β)-17-гидрокси-11-[4-(метилсульфонил)фенил]-17-(пентафторэтил)эстра-4,9-диен-3-она. 3. Способ по п.1 или 2, где фармацевтическая композиция включает 2 мг (11 β,17 β)-17-гидрокси-11-[4-(метилсульфонил)фенил]-17-(пентафторэтил)эстра-4,9-диен-3-она. 4. Способ по пп.1, 2 или 3, где фармацевтическая композиция дополнительно включает фармацевтически приемлемый носитель. 5. Способ по любому по пп.1-4, где фармацевтическая композиция находится в пероральной дозированной форме, где дозированная форма представляет собой таблетку или капсулу. 6. Способ по любому по пп.1-5, где гинекологические заболевания представляют собой фиброзные опухоли матки (миому, лейомиому матки), эндометриоз или чрезмерное менструальное кровотечение. 7. Способ по п.6 для лечения фиброзных опухолей матки (миомы, лейомиомы матки). 8. Способ лечения или профилактики гинекологических заболеваний, которые характеризуются чрезмерным маточным кровотечением, включающий введение один раз в день пациенту, нуждающемуся в этом, пероральной дозированной формы, включающей от 2 до 4 мг (11 β,17 β)-17-гидрокси-11-[4-(метилсульфонил)фенил]-17-(пентафторэтил)эстра-4,9-диен-3-она формулы  или его физиологически безопасных солей и фармацевтически приемлемый наполнитель. 9. Способ по п.8, где пероральная дозированная форма включает 2 мг (11 β,17 β)-17-гидрокси-11-[4-(метилсульфонил)фенил]-17-(пентафторэтил)эстра-4,9-диен-3-она формулы  или его физиологически безопасных солей. 10. Способ по п.8 или 9, где гинекологические заболевания представляют собой фиброзные опухоли матки (миому, лейомиому матки), эндометриоз или чрезмерное менструальное кровотечение. 11. Способ по п.10 для лечения фиброзных опухолей матки (миомы, лейомиомы матки).
Полный текст патента
(57) Реферат / Формула:
1. Способ лечения или профилактики гинекологических заболеваний, которые характеризуются чрезмерным маточным кровотечением, включающий введение один раз в день пациенту, нуждающемуся в этом, фармацевтической композиции, включающей от 2 до 4 мг (11 β,17 β)-17-гидрокси-11-[4-(метилсульфонил)фенил]-17-(пентафторэтил)эстра-4,9-диен-3-она формулы или его физиологически безопасных солей и фармацевтически приемлемый наполнитель. 2. Способ по п.1, где фармацевтическая композиция включает 2, 3 или 4 мг (11 β,17 β)-17-гидрокси-11-[4-(метилсульфонил)фенил]-17-(пентафторэтил)эстра-4,9-диен-3-она. 3. Способ по п.1 или 2, где фармацевтическая композиция включает 2 мг (11 β,17 β)-17-гидрокси-11-[4-(метилсульфонил)фенил]-17-(пентафторэтил)эстра-4,9-диен-3-она. 4. Способ по пп.1, 2 или 3, где фармацевтическая композиция дополнительно включает фармацевтически приемлемый носитель. 5. Способ по любому по пп.1-4, где фармацевтическая композиция находится в пероральной дозированной форме, где дозированная форма представляет собой таблетку или капсулу. 6. Способ по любому по пп.1-5, где гинекологические заболевания представляют собой фиброзные опухоли матки (миому, лейомиому матки), эндометриоз или чрезмерное менструальное кровотечение. 7. Способ по п.6 для лечения фиброзных опухолей матки (миомы, лейомиомы матки). 8. Способ лечения или профилактики гинекологических заболеваний, которые характеризуются чрезмерным маточным кровотечением, включающий введение один раз в день пациенту, нуждающемуся в этом, пероральной дозированной формы, включающей от 2 до 4 мг (11 β,17 β)-17-гидрокси-11-[4-(метилсульфонил)фенил]-17-(пентафторэтил)эстра-4,9-диен-3-она формулы или его физиологически безопасных солей и фармацевтически приемлемый наполнитель. 9. Способ по п.8, где пероральная дозированная форма включает 2 мг (11 β,17 β)-17-гидрокси-11-[4-(метилсульфонил)фенил]-17-(пентафторэтил)эстра-4,9-диен-3-она формулы или его физиологически безопасных солей. 10. Способ по п.8 или 9, где гинекологические заболевания представляют собой фиброзные опухоли матки (миому, лейомиому матки), эндометриоз или чрезмерное менструальное кровотечение. 11. Способ по п.10 для лечения фиброзных опухолей матки (миомы, лейомиомы матки).
Евразийское 032481 (13) B1
патентное
ведомство
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОМУ ПАТЕНТУ
(45) Дата публикации и выдачи патента 2019.06.28
(21) Номер заявки 201501011
(22) Дата подачи заявки 2014.04.09
(51) Int. Cl. A61K 31/567 (2006.01) A61P15/00 (2006.01)
(54) ДОЗИРОВАННАЯ ФОРМА АНТАГОНИСТА РЕЦЕПТОРА ПРОГЕСТЕРОНА
(31) 13163417.2 (56) US-A1-2012094969
(32) 2013 04 11 MOLLER ET AL.: "Investigational
(33) EP developments for the treatment of progesterone
(33) EP dependent diseases", EXPERT. OPINION INVEST.
(43) 2016.08.31 DRUGS, vol. 17, no. 4, 2008, - 2008, pages 469-479,
(86) PCT/EP2014/057101 XP002723960, figure 2
(87) WO 2014/166971 2014.10.16 US-A1-2012258941
(71) (73) Заявитель и патентовладелец:
БАЙЕР ФАРМА АКЦИЕНГЕЗЕЛЬШАФТ (DE)
(72) Изобретатель:
Шютт Барбара, Шультце-Мосгау Маркус-Хиллерт, Кайзер Андреас
(DE)
(74) Представитель:
Веселицкая И.А., Кузенкова Н.В., Веселицкий М.Б., Каксис Р.А., Белоусов Ю.В., Куликов А.В., Кузнецова Е.В., Соколов Р.А., Кузнецова Т.В. (RU)
(57) Изобретение относится к способу лечения или профилактики гинекологических заболеваний, таких как фиброзные опухоли матки (миома, лейомиома матки), эндометриоз или чрезмерное менструальное кровотечение, который включает введение антагониста рецептора прогестерона, в частности (11р,17Р)-17-гидрокси-11-[4-(метилсульфонил)фенил]-17-(пентафторэтил)эстра-4,9-диен-3-она в дозировке примерно от 2 до 4 мг и, в частности, 2 мг.
Изобретение относится к способу лечения или профилактики гинекологических заболеваний, таких как фиброзные опухоли матки (миома, лейомиома матки), эндометриоз или чрезмерные менструальные кровотечения, который включает введение антагониста рецептора прогестерона, в частности (11р,17р)-17-гидрокси-11-[4-(метилсульфонил)фенил]-17-(пентафторэтил)эстра-4,9-диен-3-она в дозировке примерно от 2 до 4 мг и более предпочтительно 2 мг.
Предпосылки создания изобретения
Лейомиомы (также называются фиброзными опухолями матки или миомами) представляют собой общие доброкачественные опухоли миометрия, которые, как сообщается, возникают примерно у 30-40% всех женщин репродуктивного возраста. Они могут оставаться бессимптомными или вызывать патологии кровотечения и/или симптомы, связанные с размерами в зависимости от их количества, размера и местоположения. Различные препараты используются для ориентированной на симптомы терапии при незначительном развитии заболевания (например, комбинированные пероральные контрацептивы, геста-гены, препараты железа). Для краткосрочной терапии и/или в качестве меры, которая осуществляется перед хирургией, агонисты гонадотропин-рилизинг гормона представляют собой наиболее эффективный способ лечения. Однако их использование ограничено 6 месяцами по причине гипоэстрогенных побочных эффектов. Для полного излечения симптоматических лейомиом терапевтические возможности, в основном, до сих пор представляют собой хирургический способ. Различные исследования свидетельствуют о зависимости роста фиброзных опухолей от стероидов, где прогестерон играет решающую роль. Это подтверждается фактом, что антагонисты рецептора прогестерона (PR), подобные мифепристону (RU 486), были продемонстрированы как такие, которые уменьшают размер фиброзных опухолей и связанных с ними симптомов. Таким образом, антагонисты PR могут предложить перспективную терапевтическую альтернативу, которая удовлетворяет потребности в долгосрочном медицинском лечении симптоматических фиброзных опухолей при использовании приема эффективного средства, которое не имеет клинически значимых побочных эффектов. Мифепристон (RU 486) был раскрыт в EP 57115. Дополнительные конкурентные модуляторы рецептора прогестерона является представленными ниже
Структурные конфигурации (а) мифепристона (11р-4-диметиламинофенил-17р-гидрокси-17а-пропинил-4,9-эстрадиен-3-он), (b) CDB-4124 (17а-ацетокси-11р-[4-^^-диметиламино)фенил]-19-нор-прегна-4,9-диен-3,20-дион), (с) CDB-2914 (17а-ацетокси-11р-(4-^^-диметиламинофенил]-21-метокси-19-норпрегна-4,9-диен-3,20-дион), (d) ZK-230211 (11(3-(4-ацетилфенил)-17р-гидрокси-17а-(1,1,2,2,2-пен-тафторэтил)-4,9-эстрадиен-3-он) и (е) азоприснил (бензальдегид-4-[(11р,17р)-17-метокси-17(метокси-метил)-3-оксоэстра-4,9-диен-11-ил]-1-оксим из Spitz и др. Current Opinion in Obstetrics and Gynecology, 2009, 21: 318-324. Все эти соединения, которые представлены выше, являются эффективными в лечении фиброзных опухолей матки, где такое лечение ассоциируется с уменьшением боли, кровотечения, улучшением качества жизни и уменьшением размера фиброзной опухоли. Долгосрочные способы лечения ассоциируются с утолщением эндометрия, что определяется путем ультразвукового исследования, и гистологическими изменениями в эндометрии. Изменения эндометрия, такие как утолщение эндометрия, очевидно, связаны с кистозной гландулярной дилатацией (Spitz и др. Current Opinion in Obstetrics and
Gynecology, 2009, 21: 318-324).
Антагонисты рецептора прогестерона с фторированной 17а-боковой цепью были представлены в WO 98/34947 и Fuhrmann и др., J. Med. Chem. 43, 5010-5016 (2000).
В исследованиях PEARL I и PEARL II (N. Engl. J. Med. 2012; 366: 409-420) женщин с избыточным маточным кровотечением благодаря присутствию фиброзных опухолей случайным образом распределяли на группы, которые подвергали лечению при использовании улипристал ацетата (5 мг против 10 мг перорально один раз в день) по сравнению с плацебо или при использовании внутримышечных инъекций леупролид ацетата в течение до 13 недель.
Было установлено, что изменения эндометрия наблюдали во время лечения при использовании большинства из приведенных выше антагонистов рецептора прогестерона.
Неожиданно было обнаружено, что (11р,17р)-17-гидрокси-11-[4-(метилсульфонил)фенил]-17-(пен-тафторэтил)эстра-4,9-диен-3-он представляет собой эффективный конкурентный антагонист рецептора прогестерона и создает альтернативы для лечения гинекологических заболеваний. Аменорею наблюдали у здоровых субъектов, которых подвергали лечению при использовании указанного соединения. (11р,17р)-17-гидрокси-11-[4-(метилсульфонил)фенил]-17-(пентафторэтил)эстра-4,9-диен-3-он был изначально раскрыт в WO 2011/009531A1. Кроме того, неожиданно было установлено, что в дозировке примерно от 0,5 до 5 мг, в том числе 2 мг, (11р,17р)-17-гидрокси-11-[4-(метилсульфонил)фенил]-17-(пента-фторэтил)эстра-4,9-диен-3-он, который представляет собой эффективный антагонист рецептора прогестерона, является полезным для лечения некоторых гинекологических заболеваний, где гинекологическое заболевание преимущественно характеризуется чрезмерными маточными кровотечениями. Действительно, наблюдали аменорею (отсутствие кровотечения) у 92,5% здоровых субъектов, которым указанное соединение вводили в дозе 2 мг. Аменорея соответствует основной цели лечения, т.е. контролю избыточного маточного кровотечения.
В случае данного изобретения дополнительное улучшение наблюдали в отношении возврата кровотечения после окончания лечения и толщины эндометрия.
Краткое изложение сущности изобретения
Изобретение относится к способу лечения или профилактики гинекологических заболеваний, включающему введение один раз в день пациенту, нуждающемуся в этом, фармацевтической композиции, включающей от 2 до 4 мг (11р,17р)-17-гидрокси-11-[4-(метилсульфонил)фенил]-17-(пентафтор-этил)эстра-4,9-диен-3-она, где гинекологическое заболевание характеризуется чрезмерным маточным кровотечением.
Кроме того, изобретение относится к способу лечения или профилактики гинекологических заболеваний, включающему введение один раз в день пациенту, нуждающемуся в этом, пероральной дозированной формы, включающей от 2 до 4 мг (11р,17р)-17-гидрокси-11-[4-(метилсульфонил)фенил]-17-(пен-тафторэтил)эстра-4,9-диен-3-она, где гинекологическое заболевание преимущественно характеризуется чрезмерным маточным кровотечением.
Соединение в соответствии с изобретением определяется как селективный модулятор рецептора прогестерона с хорошо подтвержденной антагонистической активностью.
Описание
В первом аспекте изобретение относится к способу лечения или профилактики гинекологических заболеваний, которые характеризуются чрезмерным маточным кровотечением, включающему введение один раз в день пациенту, нуждающемуся в этом, фармацевтической композиции, включающей от 2 до 4 мг (11р,17р)-17-гидрокси-11-[4-(метилсульфонил)фенил]-17-(пентафторэтил)эстра-4,9-диен-3-она формулы
или его физиологически безопасных солей, и фармацевтически приемлемый наполнитель.
Преимущественно фармацевтическая композиция включает упомянутое выше соединение или его соль в количестве, которое находится в интервале примерно от 2 до 4 мг, от 2 до 3,5 мг или от 2 до 3 мг, независимо от каждого другого. Более желательно, когда фармацевтическая композиция включает упомянутое выше соединение или его соль в количестве, которое находится в интервале примерно от 2 до 4 мг или от 2 до 3 мг, независимо от каждого другого. Даже более желательно, когда фармацевтическая композиция включает упомянутое выше соединение или его соль в количестве, которое находится в интервале от 2 до 4 мг.
Преимущественно фармацевтическая композиция включает 2, 3 или 4 мг упомянутого выше соединения или его соли.
Даже более желательно, когда в изобретении используется фармацевтическая композиция, включающая примерно 2 мг (11р,17р)-17-гидрокси-11-[4-(метилсульфонил)фенил]-17-(пентафторэтил)эстра-4,9-диен-3-она формулы
или его солей.
В первом варианте реализации фармацевтическая композиция дополнительно включает фармацевтически приемлемый эксципиент.
Фармацевтически приемлемый эксципиент определяется как наполнитель (такой как сахара, такие как лактоза, сахароза, декстроза и декстраты; сахарные спирты, такие как манит, сорбит и ксилит); карбонаты и фосфаты щелочно-земельных металлов, такие как карбонат кальция и фосфат кальция; целлюлозы, такие как порошкообразная целлюлоза и микрокристаллическая целлюлоза; коллоидный диоксид кремния; диоксид титана; каолин; тальк), или смазочные агенты (такие как стеарат магния).
Во втором варианте реализации фармацевтическая композиция дополнительно включает фармацевтически приемлемый эксципиент и/или по крайней мере одно или более активных соединений, в частности активных соединений, известных для лечения или профилактики упомянутых выше заболеваний.
Для лечения фиброзных опухолей матки или эндометриоза соединение в соответствии с изобретением может сочетаться одновременно или последовательно с гестагенами или комбинацией эстрогенов и гестагенов.
Схемы лечения на основе антагонистов рецептора прогестерона/гестагена является раскрытыми в WO 96/15794 (Spicer и др., Balance Pharm. Inc.), WO 96/03130 (Stockemann и др., Schering AG) и PCT/ЕР 2009/003249 (Moller и др., Bayer Schering Pharma AG). Схемы лечения - необязательно, повторяющиеся -где антагонист рецептора прогестерона вводят в течение периода времени от двух до четырех месяцев, после чего вводят гестаген в течение от одного до четырех недель, очень подходят для лечения фиброзных опухолей матки и эндометриоза. Введение антагониста рецептора прогестерона в течение 84 дней с последующим введением гестагена в течение 14 дней - при необходимости, повторяющееся -являются особенно приемлемыми.
Одновременное или последовательное введение соединений в соответствии с изобретением, например с SERM, SERD и эстрогенами, может рассматриваться для лечения жалоб, связанных с менопаузой.
SERM (селективные модуляторы рецептора эстрогена) представляют собой соединения, которые являются селективными для ткани и проявляют или антиэстрогенную, или эстрогенную активность, например в отношении матки они ингибируют действие эстрогена, но в костях они обнаруживают нейтральное или подобное эстрогену действие. Примеры таких представляют собой кломифен, ралоксифен, тамоксифен, торимифен, базедоксифен, лазофоксифен и ормелоксифен.
Дестабилизаторы селективных рецепторов эстрогена (SERD) представляют собой фармацевтические агенты, которые полностью антагонизируют рецептор эстрогена ("чистые антиэстрогены" без эст-рогенно активного компонента) и приводят к понижающей регуляции рецептора (например, фулвест-рант, ZK-703 и ZK-253 (Hoffmann J. и др., J. Natl. Cancer Inst. 2004, 96: 210-218), и соединения, описанные в WO 98/007740, WO 99/33855 и WO 03/045972.
Антиэстрогены представляют собой соединения, которые полностью антагонизируют рецептор эстрогена, например фулвестрант.
Гестагены в понимании изобретения представляют собой либо природный прогестерон, либо синтетические производные, которые подобно прогестерону, сами связываются с рецепторами прогестерона при дозировках, превышающих дозу ингибирования овуляции, и ингибируют овуляцию. В качестве примеров синтетических производных следует вспомнить дроспиренон, гестоден, левоноргестрел, ципроте-рон ацетат, дезогестрел и 3-кетодезогестрел, норэтистерон, норэтистерон ацетат и диеногест.
Комбинации гестагенов и эстрогенов представляют собой комбинации активных веществ, которые содержатся в оральных контрацептивах, которые являются известными сами по себе, например Ясмин, Фемован, Триквилар, Марвелон, YAZ и т.д.
Изобретение охватывает все соли, сольваты или сольваты солей, включая все кристаллические модификации (11р,17р)-17-гидрокси-11-[4-(метилсульфонил)фенил]-17-(пентафторэтил)эстрих-4,9-диен-3-она.
Фармацевтическая композиция находится в приемлемой форме для внутривенного (в.в.), внутримышечного (в.м.) или перорального введения. Желательно, когда форма для перорального введения представляет собой дозированную форму такую, как таблетка, капсула или раствор.
Несмотря на этот факт, может необязательно быть необходимым отклоняться от указанных количеств, в частности, в зависимости от массы тела, способа введения, индивидуального ответа на активное соединение, типа препарата и момента времени или интервала, когда происходит применение. Таким образом, в некоторых случаях может быть достаточным использовать меньшее, чем указанное выше ми
нимальное количество, в то время как в других случаях указанная верхняя граница может быть превышена. В случае введения больших количеств может быть целесообразным разделить их на несколько индивидуальных доз в течение дня.
(11 р, 17р)-17-Гидрокси-11-[4-(метилсульфонил)фенил] -17-(пентафторэтил)эстра-4,9-диен-3 -он идентифицируется как соединение в соответствии с изобретением и называется соединением 1 в данном описании.
При этом будет понятным, что дозировка "приблизительно 2 мг" означает дозировку от 1,5 до 2,5 мг соединения 1. Желательно, когда дозировка составляет 2 мг соединения 1.
Соединение 1 в соответствии с изобретением демонстрирует неожиданный, ценный фармакологический, фармакокинетический и фармакодинамический профиль действия.
Желательно, когда гинекологическое заболевание представляет собой фиброзные опухоли матки (миому, лейомиому матки), эндометриоз или чрезмерное менструальное кровотечение. Даже более желательно, когда гинекологическое заболевание представляет собой фиброзные опухоли матки (миому, лей-омиому матки).
Преимущественно фармацевтическая композиция включает упомянутое выше соединение или его соль в количестве, которое находится в интервале примерно от 2 до 4 мг, от 2 до 3,5 мг или от 2 до 3 мг, независимо от каждого другого. Более желательно, когда фармацевтическая композиция включает упомянутое выше соединение или его соль в количестве, которое находится в интервале примерно от 2 до 4 мг или 2 до 3 мг, независимо от каждого другого. Даже более желательно, когда фармацевтическая композиция включает упомянутое выше соединение или его соль в количестве, которое находится в интервале примерно от 2 до 4 мг.
Преимущественно фармацевтическая композиция включает 2, 3 или 4 мг упомянутого выше соединения или его соли. В частности, изобретение относится к способу лечения или профилактики гинекологических заболеваний путем введения пациенту, нуждающемуся в этом, фармацевтической композиции, включающей примерно 2 мг (11 р,17р)-17-гидрокси-11-[4-(метилсульфонил)фенил]-17-(пента-фторэтил)эстра-4,9-диен-3-она или его солей. Такое гинекологическое заболевание преимущественно характеризуется чрезмерным маточным кровотечением. Более желательно, когда гинекологическое заболевание представляет собой фиброзные опухоли матки (миому, лейомиому матки), эндометриоз или чрезмерное менструальное кровотечение. Даже более желательно, когда гинекологическое заболевание представляет собой фиброзные опухоли матки (миому, лейомиому матки).
Во втором аспекте изобретение относится к способу лечения или профилактики гинекологических заболеваний, которые характеризуются чрезмерным маточным кровотечением, включающему введение один раз в день пациенту, нуждающемуся в этом, пероральной дозированной формы, включающей от 2 до 4 мг (11 р,17р)-17-гидрокси-11-[4-(метилсульфонил)фенил]-17-(пентафторэтил)эстра-4,9-диен-3-она формулы
или его физиологически безопасных солей, и фармацевтически приемлемый наполнитель.
Преимущественно пероральная дозированная форма включает упомянутое выше соединение или его соль в количестве, которое находится в интервале примерно от 2 до 4 мг, от 2 до 3,5 мг или от 2 до 3 мг независимо от каждого другого. Более желательно, когда пероральная дозированная форма включает упомянутое выше соединение или его соль в количестве, которое находится в интервале примерно от 2 до 4 мг или 2 до 3 мг независимо от каждого другого. Даже более желательно, когда пероральная дозированная форма включает упомянутое выше соединение или его соль в количестве, которое находится в интервале примерно от 2 до 4 мг.
или его солей.
В первом варианте реализации пероральная дозированная форма дополнительно включает фарма-
В частности, в изобретение используется пероральная дозированная форма, которая включает приблизительно 2 мг (11 р,17р)-17-гидрокси-11-[4-(метилсульфонил)фенил]-17-(пентафторэтил)эстра-4,9-ди-ен-3-она формулы
цевтически приемлемый наполнитель.
Во втором варианте реализации пероральная дозированная форма дополнительно включает фармацевтически приемлемый наполнитель и/или по крайней мере одно или более активных соединений, в частности активных соединений, которые являются известными для лечения или профилактики упомянутых выше заболеваний.
Вариант реализации и желаемые признаки, как описывается выше, также включены в заявку.
Желательно, когда гинекологическое заболевание представляет собой фиброзные опухоли матки (миому, лейомиому матки), эндометриоз или чрезмерное менструальное кровотечение. Даже более желательно, когда гинекологическое заболевание представляет собой фиброзные опухоли матки (миому, лей-омиому матки).
Вариант реализации и желаемые признаки, как описывается выше, также включены в заявку. Определения и желаемые признаки, применяемые в указанных аспектах.
Физиологически безопасные соли соединений в соответствии с изобретением являются желательными как соли в пределах объема данного изобретения. Однако соли, которые не являются приемлемыми сами по себе для фармацевтических целей, и могут, например, использоваться для выделения или очистки соединений в соответствии с изобретением, также находятся в пределах объема данного изобретения.
Физиологически безопасные соли соединений в соответствии с изобретением включают - когда они содержат основную функцию - соли с неорганическими или органическими кислотами, в частности минеральными кислотами, карбоновыми кислотами и сульфокислотами, например соли соляной кислоты, бромистоводородной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты, метансульфоновой кислоты, этан-сульфоновой кислоты, толуолсульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты, нафталиндисульфоно-вой кислоты, уксусной кислоты, трифторуксусной кислоты, пропионовой кислоты, молочной кислоты, винной кислоты, яблочной кислоты, лимонной кислоты, фумаровой кислоты, малеиновой кислоты и бензойной кислоты.
Физиологически безопасные соли соединений в соответствии с изобретением включают - когда они содержат кислотную функцию - соли щелочных металлов, соли щелочно-земельных металлов или аммонийные соли, такие, которые могут быть получены путем реакции с соответствующими неорганическими или органическими основаниями. Можно отметить, в качестве примера и преимущественно, соли щелочных металлов (например, соли натрия и калия), соли щелочно-земельных металлов (например, соли кальция и магния) и аммонийные соли, имеющие происхождение от аммония или органических аминов с 1-16 атомами углерода, такие как, в качестве примера и преимущественно, этиламин, диэтиламин, три-этиламин, этилдиизопропиламин, моноэтаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, бициклогексиламин, диметиламиноэтанол, прокаин, дибензиламин, N-метилморфолин, аргинин, лизин, этилендиамин, N-метил пиперидин, N-метил глюкамин, D-метил глюкамин, этил глюкамин, 1,6-гексадиамин, глюкозамин, N-метилглицин, 2-амино-1,3-пропандиол, трис-гидроксиметил аминометан и 1-амино-2,3,4-бутантриол. Эти формы соединений в соответствии с изобретением, которые демонстрируют, в твердом или жидком состоянии, образование аддукта с молекулами растворителя, обозначаются как сольваты в пределах объема данного изобретения. Растворитель может присутствовать в стехиометрическом или даже не в сте-хиометрическом соотношении. В случае стехиометрических сольватов их также называют геми (полу-), моно-, сескви-, ди-, три-, тетра-, пента- и т.д. сольваты. Гидраты являются особой формой сольватов, в которых имеет место взаимосвязь с водой.
Фармацевтическая эффективность соединения в соответствии с изобретением может быть объяснена их действием в качестве антагонистов рецептора прогестерона и, таким образом, их антагонизирую-щим влиянием на рецептор прогестерона.
Другой задачей данного изобретения является применение соединения в соответствии с изобретением для лечения и/или профилактики заболеваний, в основе которых лежат зависимые от гормонов ги-перпролиферативные процессы, преимущественно гинекологических заболеваний, в частности фиброзных опухолей матки, эндометриоза или зависимого от гормонов рака молочной железы.
Соединения в соответствии с изобретением могут действовать системно и/или местно. С этой целью они могут применяться приемлемым образом, например при пероральном, внутриматочном, интра-вагинальном, парентеральном, назальном, легочном, сублингвальном, лингвальном, буккальном, ректальном, дермальном, трансдермальном введении, путем введения в конъюнктиву или ухо, или в виде имплантата или стента.
Внутриматочное введение означает, в частности, применение при использовании ВМС (внутрима-точной системы) или ВМУ (внутриматочного устройства (спирали)). Внутривлагалищное применение может осуществляться, например, с помощью IVR/VRS (интравагинального кольца/вагинальной кольцевой системы). Формы для внутриматочного или интравагинального применения (см, например, WO 01/47490, особенно стр. 1, от строки 10 до 5, строка 13 и строка 7, от строки 19 до 58, строка 6, или для вагинальных колец: WO 06/010097, особенно стр. 10, строка 22 до страницы 14, строка 28) могут содержать соединения в соответствии с изобретением и силиконовые и/или несиликоновые полимеры, в частности, также эластомеры на основе силоксанов (см. WO 01/474 90, особенно стр. 7, строка 19 - стр. 15,
строка 15).
Для этих путей введения соединения в соответствии с изобретением можно вводить в приемлемых дозированных формах.
Лекарственные формы с быстрым высвобождением и/или модифицированным высвобождением, осуществляющие свои функции в соответствии с уровнем техники, являются приемлемыми для перо-рального введения и содержат соединение в соответствии с изобретением в кристаллической и/или аморфной, и/или растворенной форме, например таблетки (таблетки с покрытием или таблетки без покрытия, например с кишечным покрытием или с покрытием замедленного растворения, или нерастворимым покрытием, которые контролируют высвобождение соединения в соответствии с изобретением), таблетки или пленки/пластины, которые быстро распадаются в ротовой полости, пленки/лиофилизаты, капсулы (например, твердые желатиновые или мягкие желатиновые капсулы), таблетки с покрытием, гранулы, пеллеты, порошки, эмульсии, суспензии, аэрозоли или растворы.
Парентеральное применение может применяться при устранении этапа абсорбции (например, внутривенное, внутриартериальное, внутрисердечное, интраспинальное или интралюмбальное) или с включением этапа абсорбции (например, внутримышечное, подкожное, трансдермальное, перкутанное или интраперитонеальное). Инъекции и инфузионные препараты в виде растворов, суспензий, эмульсий, лиофилизатов или стерильных порошков, в частности, являются приемлемыми как лекарственные формы для парентерального введения. Для других способов введения приемлемыми являются, например, следующие: лекарственные формы для ингаляции, в том числе порошковые ингаляторы, аэрозольные аппараты), носовые капли, растворы, спреи; таблетки для лингвального, сублингвального или буккально-го введения, пленки/пластины или капсулы, суппозитории, ушные или глазные препараты, вагинальные капсулы, водные суспензии (лосьоны, смеси, которые встряхиваются), липофильные суспензии, мази, кремы, трансдермальные терапевтические системы (например, пластыри), молочко, пасты, пены, присыпки, имплантаты или стенты.
Соединения в соответствии с изобретением могут превращаться в указанные выше лекарственные формы. Это может осуществляться таким способом, который сам по себе является известным, путем смешивания с инертными, нетоксичными, фармацевтически приемлемыми наполнителями. Эти наполнители включают, среди прочих, вещества-носители (например, микрокристаллическую целлюлозу, лактозу, маннит), растворители (например, жидкие полиэтиленгликоли), эмульгирующие и диспергирующие или увлажняющие агенты (например, лаурилсульфат натрия, полиоксисорбитан олеат), связующие агенты (например, поливинилпирролидон), синтетические и природные полимеры (например, альбумин), стабилизаторы (например, антиоксиданты, например, аскорбиновая кислота), красящие вещества (например, неорганические пигменты, например, оксиды железа) агенты, которые корректируют вкус и/или запах.
Экспериментальная часть
Проценты в следующих анализах и примерах представляют собой, если не указано иное, весовые проценты от веса; части представляют собой весовые части. Пропорции растворителей, соотношение разведения и цифровые значения концентрации для жидкостей/жидких растворов всегда относятся к объему. Следующие примеры служат для объяснения изобретения без ограничения его каким-либо образом.
Пример 1. Способ синтеза соединения 1.
(11Р,17Р)-17-Гидрокси-11-[4-(метилсульфонил)фенил]-17-(пентафторэтил)эстра-4,9-диен-3-он
5 г (5R,8S,11R,13S,14S,17S)-5',5',13-триметил-11-[4-(метилсульфанил)фенил]-17-(пентафторэтил)-1,2,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-додекагидроспиро[циклопента[a]фенантрен-3,2'-[1,3]диоксан]-5,17(4Н)-диола растворяют в смеси 140 мл ТГФ и 140 мл метанола. Раствор 20 г Oxone(r) в 94 мл воды медленно добавляли по каплям при температуре 0°С. Затем смесь перемешивали в течение дополнительных 3,5 ч при температуре 0°С. Потом смесь воды и дихлорметана добавляли к реакционной смеси. Разделяли фазы и водную фазу экстрагировали несколько раз при использовании дихлорметана. Объединенные органические фазы промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Сырьевой продукт очищали с помощью хроматографии на си-ликагеле. Это обеспечивало получение 3,8 г указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3): 5 = 7,86 d (2H), 7,40 d (2H), 5,81 sbr (1H), 4,50 dbr (1H), 3,07 s (3H), 0,51 s
(3H).
Пример 2. Эффект дозы при лечении в течение 84 дней с применением соединения 1. Популяция рандомизированного исследования.
1. Здоровые лица женского пола, стерилизованные путем перевязки маточных труб.
2. Возраст на момент отбора: 18-45 лет.
3. Индекс массы тела (ИМТ) на момент отбора: > 18 и <32 кг/м2.
4. По крайней мере 3 последовательных регулярных менструальных цикла с продолжительностью цикла 24-35 дней перед первой проверкой для отбора в соответствии с медицинской историей субъекта.
5. Отсутствие клинически релевантных патологических показателей при биопсии эндометрия перед лечением.
Субъект должен был начать прием исследуемых препаратов на первый или второй день менструального кровотечения после цикла предварительного лечения. Цикл предварительного лечения начинался в первый день менструального кровотечения субъекта после скрининговых исследований, которые показали, что субъект соответствует критериям дальнейшего участия. После цикла предыдущего лечения начинался цикл лечения. Период лечения начинался с первого и заканчивался последним днем приема соединения 1. Для каждого дня приема субъект получал одну бутылочку, содержащую 4 таблетки. Количество принятых таблеток и время приема должны были записываться в дневник.
Оценка модели кровотечения базировалась на ежедневной самооценке интенсивности кровотечения субъектом. Эти оценки были категоризированы, как указано ниже. Субъектов обеспечивали разъяснениями по поводу отнесения к определенным категориям на местном языке и просили записывать интенсивность кровотечения в своих дневниках соответственно (один вход в день).
Введение соединения 1 проводили в течение 84 дней (введение множественных доз).
Таблица 2. Категории модели кровотечения
Код
Категория
Определение
Отсутствие
Отсутствие кровотечения
Образование пятен
Меньше, чем это ассоциируется с нормальной менструацией в соответствии с опытом субъекта, при отсутствии необходимости применения средств санитарной защиты (за исключением ежедневных прокладок)
Слабая
Слабее, чем это ассоциируется с нормальной менструацией в соответствии с опытом субъекта, с необходимостью применения средств санитарной защиты
Нормальная
Соответствующая нормальной менструация на основании опыта субъекта
Сильная
Более сильная, чем нормальная менструация в соответствии с опытом субъекта
Результаты.
Результаты исследования модели кровотечения является представленными на фиг. 1 (дальнейшее отсутствие кровотечения (выборка пациентов, которые выполнили все требования прописи).
Наблюдали, что соединение 1 вызывало заметное и зависящее от дозы снижение количества дней кровотечения во время лечения. После введения 0,5 мг соединения 1, три (3) из одиннадцати (11) пациентов (27%) не имели никаких дальнейших кровотечений во время периода лечения 84 дня. 50%-ное зависящее от дозы уменьшение кровотечения наблюдалось при применении дозы 0,7 мг.
Явная стагнация появлялась при приеме примерно 2 мг, а при насыщении от 2 до 5 мг наблюдалась у приблизительно 95%.
Пример 3. Возврат кровотечения после окончания лечения (84 дня) при использовании соединения 1. Популяция рандомизированного исследования.
Такая, как описано в примере 2. Пропись.
Регистрировали первый день кровотечения после окончания лечения. Результаты.
Субъекты исследования, которых подвергали лечению при использовании 2 мг соединения 1 в течение 84 дней, продемонстрировали отсроченное возвращения кровотечения со средним значением 25 дней. Отсроченное возвращение кровотечения после лечения приводило к более длительным периодам отсутствия кровотечения за год у субъекта. Один субъект продемонстрировал замедленное возвращение кровотечения после лечения в течение около 52 дней.
Все результаты являются представленными в табл. 3, приведенной ниже.
Плац.: плацебо.
Пример 4. Измерение толщины эндометрия во время и после лечения при использовании соединения 1.
Популяция рандомизированного исследования. Как описано в примере 2.
Пропись. Толщину эндометрия измеряли в медиа-сагиттальном гистологическом срезе как двойной слой в миллиметрах с использованием трансвагинального УЗИ. Результаты.
Субъекты исследования, которых подвергали лечению при использовании 2 мг соединения 1 в течение 84 дней, продемонстрировали более низкую максимальную толщину эндометрия по сравнению с другими дозировками соединения 1. Кроме того, полученные результаты для субъектов указанной группы были более последовательными, чем для групп, которые получали другие дозировки.
См. фиг. 2 (диаграмма размаха для максимальной толщины эндометрия в течение периода лечения).
Соед.1 означает соединение 1.
Пример 5. Подавление овуляции: размер фолликулов, эстрадиол (Е2), прогестерон (П).
Пропись. Рандомизированное исследование популяции здоровых лиц женского пола, как описывается в примере, представленном выше.
Образцы крови получали от здоровых лиц женского пола для определения эстрадиола (Е2), прогестерона (П), лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в сыворотке, которую брали в те же моменты времени, как приведено ниже в период цикла предварительного лечения, лечения и последующего после этого цикла.
Трансвагинальное УЗИ использовали для мониторинга роста фолликулов в яичниках во время предыдущего лечения (дни 9 и 21), лечения (дни 7, 14, 21, 28, 35, 42, 49, 56, 63, 70, 77 и 84) и последующего цикла (дни 9 и 21).
Результаты.
Табл. 4 показывает количество и процент субъектов, которые были классифицированы в соответствии с максимальным размером фолликулов и значениями эстрадиола (Е2) и прогестерона (П) в течение всего периода лечения (количество субъектов N = 69).
Во время лечения максимальный диаметр фолликулоподобных структур (FLS) составлял от 13 до 30 мм у большинства субъектов для всех групп лечения (включая плацебо).
Никакой овуляции не происходило в большинстве субъектов, которые получали дозы > 0,5 мг соединения 1 в процессе лечения в течение 84 дней (т.е. значение прогестерона составляло <1,57 мкг/л).
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Способ лечения или профилактики гинекологических заболеваний, которые характеризуются чрезмерным маточным кровотечением, включающий введение один раз в день пациенту, нуждающемуся в этом, фармацевтической композиции, включающей от 2 до 4 мг (11Р,17Р)-17-гидрокси-11-[4-(метилсульфонил)фенил]-17-(пентафторэтил)эстра-4,9-диен-3-она формулы
или его физиологически безопасных солей и фармацевтически приемлемый наполнитель.
или его физиологически безопасных солей и фармацевтически приемлемый наполнитель. 9. Способ по п.8, где пероральная дозированная форма включает 2 мг (11Р,17Р)-17-гидрокси-11-[4-(метилсульфонил)фенил]-17-(пентафторэтил)эстра-4,9-диен-3-она формулы
2. Способ по п.1, где фармацевтическая композиция включает 2, 3 или 4 мг (11Р,17Р)-17-гидрокси-11-[4-(метилсульфонил)фенил]-17-(пентафторэтил)эстра-4,9-диен-3-она.
3. Способ по п.1 или 2, где фармацевтическая композиция включает 2 мг (11Р,17Р)-17-гидрокси-11-[4-(метилсульфонил)фенил]-17-(пентафторэтил)эстра-4,9-диен-3-она.
4. Способ по пп.1, 2 или 3, где фармацевтическая композиция дополнительно включает фармацевтически приемлемый носитель.
5. Способ по любому по пп.1-4, где фармацевтическая композиция находится в пероральной дозированной форме, где дозированная форма представляет собой таблетку или капсулу.
6. Способ по любому по пп.1-5, где гинекологические заболевания представляют собой фиброзные опухоли матки (миому, лейомиому матки), эндометриоз или чрезмерное менструальное кровотечение.
7. Способ по п.6 для лечения фиброзных опухолей матки (миомы, лейомиомы матки).
8. Способ лечения или профилактики гинекологических заболеваний, которые характеризуются чрезмерным маточным кровотечением, включающий введение один раз в день пациенту, нуждающемуся в этом, пероральной дозированной формы, включающей от 2 до 4 мг (11 Р,17Р)-17-гидрокси-11-[4-(метилсульфонил)фенил]-17-(пентафторэтил)эстра-4,9-диен-3-она формулы
или его физиологически безопасных солей.
10. Способ по п.8 или 9, где гинекологические заболевания представляют собой фиброзные опухоли матки (миому, лейомиому матки), эндометриоз или чрезмерное менструальное кровотечение.
11. Способ по п.10 для лечения фиброзных опухолей матки (миомы, лейомиомы матки).
10.
Евразийская патентная организация, ЕАПВ Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
032481
- 1 -
(19)
032481
- 1 -
(19)
032481
- 9 -
(19)
032481
- 10 -
|
