|
|
больше ...
Термины запроса в документе
Реферат
[RU] 1. Фармацевтическая композиция для профилактики или лечения хронического обструктивного заболевания легких (ХОЗЛ), включающая ингибитор фосфодиэстеразы 4 типа (ингибитор PDE4), ингибитор редуктазы 3-гидрокси-3-метилглутарилкофермента A (ингибитор HMG-CoA-редуктазы) и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, где ингибитор PDE4 представляет собой рофлумиласт, фармацевтически приемлемую соль рофлумиласта, N-оксид рофлумиласта или фармацевтически приемлемую соль N-оксида рофлумиласта, а ингибитор HMG-CoA-редуктазы представляет собой росувастатин, симвастатин или их фармацевтически приемлемые соли. 2. Лекарственное средство для профилактики или лечения ХОЗЛ, включающее ингибитор PDE4, ингибитор HMG-CoA-редуктазы и меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, где ингибитор PDE4 представляет собой рофлумиласт, фармацевтически приемлемую соль рофлимиласта, N-оксид рофлумиласта или фармацевтически приемлемую соль N-оксида рофлумиласта, а ингибитор HMG-CoA-редуктазы представляет собой росувастатин, симвастатин или их фармацевтически приемлемые соли. 3. Фармацевтическая композиция по п.1, где ингибитором PDE4 является рофлумиласт. 4. Фармацевтическая композиция по п.1, где ингибитором PDE4 является N-оксид рофлумиласта. 5. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1, 3 или 4, где ингибитором HMG-CoA-редуктазы является полукальциевая соль росувастатина. 6. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1, 3 или 4, где ингибитором HMG-CoA-редуктазы является росувастатин натрия. 7. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1, 3 или 4, где ингибитором HMG-CoA-редуктазы является росувастатин. 8. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1, 3 или 4, где ингибитором HMG-CoA-редуктазы является симвастатин. 9. Лекарственное средство по п.2, где ингибитором PDE4 является рофлумиласт. 10. Лекарственное средство по п.2, где ингибитором PDE4 является N-оксид рофлумиласта. 11. Лекарственное средство по п.2, где ингибитором PDE4 является полукальциевая соль рофлумиласта. 12. Лекарственное средство по любому из пп.2, 9 или 10, где ингибитором HMG-CoA-редуктазы является росувастатин натрия. 13. Лекарственное средство по любому из пп.2, 9 или 10, где ингибитором HMG-CoA-редуктазы является росувастатин. 14. Лекарственное средство по любому из пп.2, 9 или 10, где ингибитором HMG-CoA-редуктазы является симвастатин. 15. Применение комбинации ингибитора PDE4 и ингибитора HMG-CoA-редуктазы для получения фармацевтической композиции для профилактики или лечения хронического обструктивного заболевания легких (ХОЗЛ), где ингибитор PDE4 представляет собой рофлумиласт, фармацевтически приемлемую соль рофлумиласта, N-оксид рофлумиласта или фармацевтически приемлемую соль N-оксида рофлумиласта, а ингибитор HMG-CoA-редуктазы представляет собой росувастатин, симвастатин или их фармацевтически приемлемые соли. 16. Применение комбинации ингибитора PDE4 и ингибитора HMG-CoA-редуктазы для получения лекарственного средства для профилактики или лечения хронического обструктивного заболевания легких (ХОЗЛ), где ингибитор PDE4 представляет собой рофлумиласт, фармацевтически приемлемую соль рофлумиласта, N-оксид рофлумиласта или фармацевтически приемлемую соль N-оксида рофлумиласта, а ингибитор HMG-CoA-редуктазы представляет собой росувастатин, симвастатин или их фармацевтически приемлемые соли. 17. Применение по любому из пп.15 или 16, где ингибитором PDE4 является рофлумиласт. 18. Применение по любому из пп.15 или 16, где ингибитором PDE4 является N-оксид рофлумиласта. 19. Применение по любому из пп.15-18, где ингибитором PDE4 является полукальциевая соль рофлумиласта. 20. Применение по любому из пп.15-18, где ингибитором HMG-CoA-редуктазы является росувастатин натрия. 21. Применение по любому из пп.15-18, где ингибитором HMG-CoA-редуктазы является росувастатин. 22. Применение по любому из пп.15-18, где ингибитором HMG-CoA-редуктазы является симвастатин. 23. Способ приготовления фармацевтической композиции по любому из пп.1 и 3-8, включающий смешивание ингибитора PDE4 с ингибитором HMG-CoA-редуктазы, где ингибитор PDE4 представляет собой рофлумиласт, фармацевтически приемлемую соль рофлимиласта, N-оксид рофлумиласта или фармацевтически приемлемую соль N-оксида рофлумиласта, а ингибитор HMG-CoA-редуктазы представляет собой росувастатин, симвастатин или их фармацевтически приемлемые соли.
Полный текст патента
(57) Реферат / Формула:
1. Фармацевтическая композиция для профилактики или лечения хронического обструктивного заболевания легких (ХОЗЛ), включающая ингибитор фосфодиэстеразы 4 типа (ингибитор PDE4), ингибитор редуктазы 3-гидрокси-3-метилглутарилкофермента A (ингибитор HMG-CoA-редуктазы) и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, где ингибитор PDE4 представляет собой рофлумиласт, фармацевтически приемлемую соль рофлумиласта, N-оксид рофлумиласта или фармацевтически приемлемую соль N-оксида рофлумиласта, а ингибитор HMG-CoA-редуктазы представляет собой росувастатин, симвастатин или их фармацевтически приемлемые соли. 2. Лекарственное средство для профилактики или лечения ХОЗЛ, включающее ингибитор PDE4, ингибитор HMG-CoA-редуктазы и меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, где ингибитор PDE4 представляет собой рофлумиласт, фармацевтически приемлемую соль рофлимиласта, N-оксид рофлумиласта или фармацевтически приемлемую соль N-оксида рофлумиласта, а ингибитор HMG-CoA-редуктазы представляет собой росувастатин, симвастатин или их фармацевтически приемлемые соли. 3. Фармацевтическая композиция по п.1, где ингибитором PDE4 является рофлумиласт. 4. Фармацевтическая композиция по п.1, где ингибитором PDE4 является N-оксид рофлумиласта. 5. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1, 3 или 4, где ингибитором HMG-CoA-редуктазы является полукальциевая соль росувастатина. 6. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1, 3 или 4, где ингибитором HMG-CoA-редуктазы является росувастатин натрия. 7. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1, 3 или 4, где ингибитором HMG-CoA-редуктазы является росувастатин. 8. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1, 3 или 4, где ингибитором HMG-CoA-редуктазы является симвастатин. 9. Лекарственное средство по п.2, где ингибитором PDE4 является рофлумиласт. 10. Лекарственное средство по п.2, где ингибитором PDE4 является N-оксид рофлумиласта. 11. Лекарственное средство по п.2, где ингибитором PDE4 является полукальциевая соль рофлумиласта. 12. Лекарственное средство по любому из пп.2, 9 или 10, где ингибитором HMG-CoA-редуктазы является росувастатин натрия. 13. Лекарственное средство по любому из пп.2, 9 или 10, где ингибитором HMG-CoA-редуктазы является росувастатин. 14. Лекарственное средство по любому из пп.2, 9 или 10, где ингибитором HMG-CoA-редуктазы является симвастатин. 15. Применение комбинации ингибитора PDE4 и ингибитора HMG-CoA-редуктазы для получения фармацевтической композиции для профилактики или лечения хронического обструктивного заболевания легких (ХОЗЛ), где ингибитор PDE4 представляет собой рофлумиласт, фармацевтически приемлемую соль рофлумиласта, N-оксид рофлумиласта или фармацевтически приемлемую соль N-оксида рофлумиласта, а ингибитор HMG-CoA-редуктазы представляет собой росувастатин, симвастатин или их фармацевтически приемлемые соли. 16. Применение комбинации ингибитора PDE4 и ингибитора HMG-CoA-редуктазы для получения лекарственного средства для профилактики или лечения хронического обструктивного заболевания легких (ХОЗЛ), где ингибитор PDE4 представляет собой рофлумиласт, фармацевтически приемлемую соль рофлумиласта, N-оксид рофлумиласта или фармацевтически приемлемую соль N-оксида рофлумиласта, а ингибитор HMG-CoA-редуктазы представляет собой росувастатин, симвастатин или их фармацевтически приемлемые соли. 17. Применение по любому из пп.15 или 16, где ингибитором PDE4 является рофлумиласт. 18. Применение по любому из пп.15 или 16, где ингибитором PDE4 является N-оксид рофлумиласта. 19. Применение по любому из пп.15-18, где ингибитором PDE4 является полукальциевая соль рофлумиласта. 20. Применение по любому из пп.15-18, где ингибитором HMG-CoA-редуктазы является росувастатин натрия. 21. Применение по любому из пп.15-18, где ингибитором HMG-CoA-редуктазы является росувастатин. 22. Применение по любому из пп.15-18, где ингибитором HMG-CoA-редуктазы является симвастатин. 23. Способ приготовления фармацевтической композиции по любому из пп.1 и 3-8, включающий смешивание ингибитора PDE4 с ингибитором HMG-CoA-редуктазы, где ингибитор PDE4 представляет собой рофлумиласт, фармацевтически приемлемую соль рофлимиласта, N-оксид рофлумиласта или фармацевтически приемлемую соль N-оксида рофлумиласта, а ингибитор HMG-CoA-редуктазы представляет собой росувастатин, симвастатин или их фармацевтически приемлемые соли.
Евразийское ои 032476 (13) В1
патентное
ведомство
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОМУ ПАТЕНТУ
(45) Дата публикации и выдачи патента 2019.06.28
(21) Номер заявки 201401042
(22) Дата подачи заявки 2007.07.03
(51) Int. Cl.
A61K31/44 (2006.01) A61K31/277 (2006.01) A61K31/4439 (2006.01)
A61K 31/437 (2006.01)
A61K31/343 (2006.01) A61K31/502 (2006.01) A61K31/366 (2006.01) A61K31/22 (2006.01) A61K31/40 (2006.01) A61K31/405 (2006.01) A61K31/505 (2006.01) A61K31/352 (2006.01) A61K31/453 (2006.01) A61P11/00 (2006.01)
(54)
(56) US-A1-2005119330 WO-A-2005102317 US-A1-2004167199 WO-A2-2005000217 US-A1-2002198136
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СПОСОБ ЕЁ ПОЛУЧЕНИЯ И ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО, СОДЕРЖАЩЕЕ ИНГИБИТОРЫ HMG-CoA-РЕДУКТАЗЫ И ФОСФОДИЭСТЕРАЗЫ 4, ИХ ПРИМЕНЕНИЕ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ЛЕГКИХ
(31) 06116625.2
(32) 2006.07.05
(33) EP
(43) 2016.05.31
(62) 200900073; 2007.07.03
(71) (73) Заявитель и патентовладелец:
АСТРАЗЕНЕКА АБ (SE)
(72) Изобретатель:
Воллин Штефан-Лутц (DE), Вользен Андреа (CH), Браун Клеменс, Маркс Дегенхард (DE)
(74) Представитель:
Веселицкая И.А., Кузенкова Н.В., Веселицкий М.Б., Каксис Р.А., Белоусов Ю.В., Куликов А.В., Кузнецова Е.В., Соколов Р.А., Кузнецова Т.В. (RU)
(57) В изобретении описаны фармацевтическая композиция, способ ее получения и комбинированное лекарственное средство, содержащие ингибиторы PDE4 и HMG-CoA-редуктазы, где ингибитором PDE4 является 2-{4-[(4aS,8sR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4a,5,8,8a-тетрагидро-Ш-фталазин-2-ил]пиперидин-1-ил}ацетамид или его фармацевтически приемлемая соль, а ингибитором HMG-CoA-редуктазы является аторвастатин или его фармацевтически приемлемая соль. Кроме того, изобретение относится к применению указанной композиции для получения лекарственного средства, а также к использованию и композиции, и средства для профилактики или лечения хронического воспалительного заболевания легких, которое выбирают из группы, включающей астму, ХОЗЛ, склероз, альвеолит, саркоидоз, идиопатический фиброз легкого.
Область техники, к которой относится изобретение
Изобретение относится к комбинации определенных известных терапевтических соединений, предназначенной для терапевтических целей. Соединения, которые применяют в комбинациях, предлагаемых в изобретении, представляют собой известные действующие вещества из класса ингибиторов фосфодиэ-стеразы 4 (PDE4) и действующие вещества из класса ингибиторов HMG-CoA-редуктазы.
Известный уровень техники
Статины широко применяют в качестве терапевтических средств, снижающих уровень холестерина. Они снижают уровни холестерина путем конкурентного ингибирования 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермент A-(HMG-CoA)редуктазы, имеющего решающее значение фермента, который регулирует синтез холестерина. Снижающее уровень холестерина действие статинов обусловлено также увеличением поглощения холестерина клетками в результате внутриклеточного истощения холестерина и усиления экспрессии рецепторов липопротеина низкой плотности (ЛПНП).
Однако статины обладают определенными свойствами помимо их понижающих уровень липидов действий. Указанные не связанные с понижением уровня липидов свойства включают ингибирование изопреноидного пути, в том числе пути предшественника холестерина мевалоната, который является необходимым предшественником для пренилирования многочисленных белков, приводящих к изменению функции [Drugs of Today, 40, 2004, с. 975-990]. Например, симвастатин модулирует экспрессию хе-мокина и хемокинового рецептора посредством геранилгеранилизопреноидного пути в человеческих эндотелиальных клетках и макрофагах [Veillard N.R. и др., Simvastatin modulates chemokine and chemo-kine receptor expression by geranylgeranyl isoprenoid pathway in human endothelial cells and macrophages. Atherosclerosis, 28 ноября 2005 г.; электронная публикация вышеуказанной статьи (Epub ahead of print)]. Статины играют также важную роль в качестве антиоксидантов, вызывая понижающую регуляцию воспаления [Drugs of Today, 40, 2004, с. 975-990]. Результаты современных исследований свидетельствуют о том, что статины ингибируют индукцию экспрессию главного комплекса гистосовместимости (ГКГ) класса II, вызываемую интерфероном-гамма (IFN-гамма), приводя к подавлению опосредуемой ГКГ II Т-клеточной активации. Кроме того, статины ингибируют экспрессию специфических рецепторов клеточной поверхности на моноцитах, молекулах адгезии, а также зависимую от интегрина адгезию лейкоцитов [Timely Top Med Cardiovasc Dis, 9, 2005, с. E3]. Статины оказывают дополнительные воздействия на воспаление путем снижения синтеза IL-6, IL-8 и MCP-1 в человеческих гладкомышечных сосудистых клетках (VSMC) in vitro [Cardiovas Res, 59, 2003, с. 755-766]. Симвастатин ингибирует экспрессию фактора роста и модулирует профиброгенные маркеры в легочных фибробластах [Am. J. Respir. Cell Mol. Biol., 32, 2005, с. 290-300]. Кроме того, статины повышают биологическую доступность оксида азота. Церива-статин повышает экспрессию eNOS и высвобождение NO в человеческих эпителиальных клетках [J. Physiol. Pharmacol., 53, 2002, с. 585-595]. In vivo статины оказывают противовоспалительные действия на многих моделях воспалительных заболеваний дыхательных путей типа астмы и хронического обструк-тивного заболевания легких (ХОЗЛ). Было установлено, что симвастатин ингибирует аккумулирование воспалительных клеток в легких и высвобождение IL-4 и IL-5 в альвеолярную полость после контрольного заражения аллергеном у мышей [J. Immunol., 172, 2004, с. 2903-2908]. Симвастатин ингибирует индуцируемую курением сигарет эмфизему и легочную гипертензию в легких крыс [Am. J. Respir. Crit. Care Med., 172, 2005, с. 987-993]. В целом, статины обладают ингибирующими свойствами в отношении воспаления и обладают способностью модулировать иммунную систему.
В международной заявке на патент WO 00/48626 (на имя University of Washington) описаны аэрозольные композиции ингибиторов HMG-CoA-редуктазы, предназначенные для ингибирования воспаления, ассоциированного с заболеванием легких, таким как астма, интерстициальный пневмонит, эмфизема, хронический бронхит, респираторный дистресс-синдром взрослых (ARDS) и муковисцидоз. В EP 1275388 (на имя фирмы Takeda) описаны некоторые статины в качестве средств, пригодных для лечения ассоциированных с TNFa заболеваний, таких как воспалительные заболевания, включая астму и ХОЗЛ. В US 20050119330 описано применение HMG-CoA-редуктазы для лечения пролиферативных сосудистых заболеваний легких, таких, например, как легочная гипертензия и фиброз легкого.
Существует выраженная потребность в совершенствовании лечения воспалительных заболеваний легких, таких как астма и ХОЗЛ. Указанные воспалительные заболевания характеризуются многофакторными патологиями. В них участвуют несколько воспалительных медиаторов, а также различные типы клеток. Поэтому в медицинской практике лечение, например, астмы и ХОЗЛ путем направленного воздействия на один медиатор или тип клеток не дает удовлетворительных результатов. В настоящее время как для астмы, так и для ХОЗЛ используют комбинированную терапию, однако во многих случаях она имеет ограниченный успех, прежде всего в отношении ХОЗЛ.
Ингибиторы циклической нуклеотидфосфодиэстеразы (PDE), прежде всего типа 4 (PDE4), можно применять для лечения разнообразных аллергических и воспалительных заболеваний, например заболеваний дыхательных путей, таких как астма и хроническое обструктивное заболевание легких.
Ингибиторы HMG-CoA-редуктазы, механизм действия которых отличен от механизма действия ингибиторов PDE4, также можно применять при лечении воспалительных заболеваний.
Существует потребность в разработке комбинаций и способов лечения, которые благодаря преимуществу использования различных терапевтических механизмов действия ингибитора PDE4 и ингибитора HMG-CoA-редуктазы позволяют более эффективно лечить воспалительные нарушения, прежде всего астму и ХОЗЛ.
Описание изобретения
При создании изобретения неожиданно было установлено, что совместное применение ингибитора PDE4 и ингибитора HMG-CoA-редуктазы усиливает противовоспалительное действие каждого из индивидуальных компонентов. Таким образом, первым объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция для профилактики или лечения хронического обструктивного заболевания легких (ХОЗЛ), включающая ингибитор фосфодиэстеразы 4 типа (ингибитор PDE4), ингибитор редуктазы 3-гидрокси-3-метилглутарилкофермента A (ингибитор HMG-CoA-редуктазы) и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, где ингибитор PDE4 представляет собой роф-лумиласт, фармацевтически приемлемую соль рофлумиласта, N-оксид рофлумиласта или фармацевтически приемлемую соль N-оксида рофлумиласта, а ингибитор HMG-CoA-редуктазы представляет собой росувастатин, симвастатин, или их фармацевтически приемлемые соли.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения ингибитором PDE4 является рофлуми-ласт или N-оксид рофлумиласта.
При этом ингибитором HMG-CoA-редуктазы может служить полукальциевая соль росувастатина, в частности росувастатин натрия, или росувастатин. В другом предпочтительном варианте ингибитором HMG-CoA-редуктазы является симвастатин.
Вторым объектом данного изобретения является лекарственное средство для профилактики или лечения ХОЗЛ, включающее ингибитор PDE4, ингибитор HMG-CoA-редуктазы и меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, где ингибитор PDE4 представляет собой рофлу-миласт, фармацевтически приемлемую соль рофлумиласта, N-оксид рофлумиласта или фармацевтически приемлемую соль N-оксида рофлумиласта, а ингибитор HMG-CoA-редуктазы представляет собой росу-вастатин, симвастатин или их фармацевтически приемлемые соли.
В данном случае предпочтительно ингибитором PDE4 является рофлумиласт или N-оксид рофлу-миласта.
В предпочтительном варианте ингибитором PDE4 является полукальциевая соль рофлумиласта, в частности росувастатин натрия, или росувастатин. В другом предпочтительном варианте ингибитором HMG-CoA-редуктазы является симвастатин.
Кроме того, настоящее изобретение относится к применению комбинации ингибитора PDE4 и ингибитора HMG-CoA-редуктазы для получения фармацевтической композиции для профилактики или лечения хронического обструктивного заболевания легких (ХОЗЛ), где ингибитор PDE4 представляет собой рофлумиласт, фармацевтически приемлемую соль рофлумиласта, N-оксид рофлумиласта или фармацевтически приемлемую соль N-оксида рофлумиласта, а ингибитор HMG-CoA-редуктазы представляет собой росувастатин, симвастатин или их фармацевтически приемлемые соли.
В нем также описано применение комбинации ингибитора PDE4 и ингибитора HMG-CoA-редуктазы для получения комбинированного лекарственного средства для профилактики или лечения хронического обструктивного заболевания легких (ХОЗЛ), где ингибитор PDE4 представляет собой роф-лумиласт, фармацевтически приемлемую соль рофлумиласта, N-оксид рофлумиласта или фармацевтически приемлемую соль N-оксида рофлумиласта, а ингибитор HMG-CoA-редуктазы представляет собой росувастатин, симвастатин или их фармацевтически приемлемые соли.
При этом ингибитором PDE4 может служить рофлумиласт или N-оксид рофлумиласта, а также полукальциевая соль рофлумиласта. В предпочтительном варианте ингибитором HMG-CoA-редуктазы является росувастатин натрия, или росувастатин, или симвастатин.
Наконец, последним объектом изобретения является способ приготовления фармацевтической композиции, включающий смешивание ингибитора PDE4 с ингибитором HMG-CoA-редуктазы, где ингибитор PDE4 представляет собой рофлумиласт, фармацевтически приемлемую соль рофлумиласта, N-оксид рофлумиласта или фармацевтически приемлемую соль N-оксида рофлумиласта, а ингибитор HMG-CoA-редуктазы представляет собой росувастатин, симвастатин, или их фармацевтически приемлемые соли.
Одновременное введение ингибитора PDE4 или его фармацевтически приемлемой соли и ингибитора HMG-CoA-редуктазы или его фармацевтически приемлемой соли можно осуществлять предпочтительно путем введения пациенту, который нуждается в терапии воспалительного заболевания легких, фармацевтической композиции, предлагаемой в изобретении, в виде одной лекарственной формы, такой, например, как одна капсула, таблетка, или с помощью однократной инъекции.
Компоненты (А) и (Б) комбинированного продукта можно вводить последовательно или раздельно в процессе профилактики или исцеляющего лечения воспалительного заболевания легких.
Последовательное или раздельное введение ингибитора PDE4 или его фармацевтически приемлемой соли и ингибитора HMG-CoA-редуктазы или его фармацевтически приемлемой соли можно предпочтительно осуществлять путем введения пациенту, нуждающемуся в терапии воспалительного заболевания легких, компонентов (А) и (Б), входящих в состав комбинированного продукта или набора, предлагаемого в изобретении, в виде (нескольких) индивидуальных форм, таких, например, как индивидуаль-
- 2
гаемого в изобретении, в виде (нескольких) индивидуальных форм, таких, например, как индивидуальные капсулы, таблетки, или вводить путем индивидуальных инъекций. Компоненты (А) и (Б), входящие в состав комбинированного продукта (лекарственного средства), можно вводить также одновременно, например путем проглатывания двух таблеток, содержащих оба действующих вещества, в одно и то же время или с использованием ингаляционной системы, которая содержит оба действующих вещества в различных контейнерах, но позволяет осуществлять их совместное введение.
Один из компонентов (А) и (Б) может находиться в виде такой препаративной формы, как таблетка или капсула, а второй компонент может находиться в виде препаративной формы, предназначенной для введения, например, путем инъекции или ингаляции.
Последовательное введение подразумевает короткий промежуток времени между введением компонентов (А) и (Б), входящих в состав комбинированного продукта (например, промежуток времени, необходимый для проглатывания одной таблетки после другой).
Раздельное введение относится как к относительно коротким, так и относительно длинным промежуткам времени между введением компонентов (А) и (Б), входящих в состав комбинированного продукта. Однако по меньшей мере один из компонентов вводят в тот период времени, когда другой компонент все еще оказывает воздействие на пациента, подвергающегося лечению. При этом воздействие на пациента, подвергающегося лечению, является синергетическим.
Комбинированное введение ингибитора PDE4 или его фармацевтически приемлемой соли и ингибитора HMG-CoA-редуктазы или его фармацевтически приемлемой соли в форме фармацевтической композиции, комбинированного продукта позволяет осуществлять эффективное профилактическое или исцеляющее лечение воспалительного заболевания легких и является более эффективным по сравнению с применением каждого действующего вещества индивидуально. Более того, комбинированное введение ингибитора PDE4 или его фармацевтически приемлемой соли и ингибитора HMG-CoA-редуктазы или его фармацевтически приемлемой соли оказывает синергетическое воздействие при лечении воспалительного заболевания легких.
В контексте настоящего описания понятие "синергетический" относится к комбинации ингибитора PDE4 или его фармацевтически приемлемой соли и ингибитора HMG-CoA-редуктазы или его фармацевтически приемлемой соли в форме фармацевтической композиции, комбинированного продукта, предлагаемого в изобретении, эффективность которого в отношении профилактики или исцеляющего лечения воспалительного заболевания легких превышает ожидаемую сумму воздействий компонентов при их индивидуальном введении. Синергетические действия для различных вариантов осуществления настоящего изобретения включают дополнительные неожиданные преимущества в отношении профилактики или исцеляющего лечения воспалительного заболевания легких. Такие дополнительные преимущества могут включать (но, не ограничиваясь только ими) снижение требуемой дозы одного или нескольких действующих веществ, входящих в комбинацию, снижение побочных действий одного или нескольких действующих веществ, входящих в комбинацию, или достижение большей переносимости одного или нескольких действующих веществ пациентом, нуждающимся в терапии воспалительного заболевания легких. Комбинированное введение ингибитора PDE4 или его фармацевтически приемлемой соли и ингибитора HMG-CoA-редуктазы или его фармацевтически приемлемой соли можно применять также для снижения требуемого количества отдельных доз, что потенциально улучшает соблюдение режима и схемы лечения пациентом, нуждающимся в терапии воспалительного заболевания легких.
Терапевтическое воздействие комбинаций, предлагаемых в изобретении, может проявляться также в отношении быстрого снижения функции легких, которое является признаком ХОЗЛ, воздействия могут проявляться в отношении системного воспаления, которое также является характерным признаком ХОЗЛ. Продолжительное воздействие комбинаций, предлагаемых в изобретении, должно заключаться в сохранении функции легких и возможно в меньшей сопутствующей заболеваемости (оцениваемой по воздействию на системное воспаление).
Понятие "действующее вещество" в контексте настоящего описания относится к соединению, которое можно применять для профилактики или исцеляющего лечения заболевания.
Понятие "эффективное количество" в контексте настоящего описания относится к терапевтически эффективному количеству для лечения воспалительного заболевания легких. Применительно к комбинированной терапии понятие "эффективное количество" относится к суммарному количеству компонентов, входящих в комбинацию, которое является терапевтически эффективным для профилактики или исцеляющего лечения воспалительного заболевания легких.
Понятие "пациент" включает как человека, так и других млекопитающих.
Понятие "ингибитор PDE4" в контексте настоящего описания относится к действующему веществу, обладающему способностью снижать физиологическое действие изофермента фосфодиэстеразы PDE4 в большей степени, чем других изоферментов фосфодиэстеразы.
Примеры ингибиторов PDE4 (не ограничивающие объем изобретения), которые можно применять в фармацевтических композициях, комбинированных продуктах и наборах, предлагаемых в изобретении, перечислены в табл. 1.
Ингибитор PDE4 можно выбирать из группы, включающей Рофлумиласт (CAS-No. 162401-32-3), Рофлумиласт-^оксид (CAS-No. 292135-78-5), Циломиласт (CAS-No. 153259-65-5), AWD-12-281 (CAS-No. 257892-33-4), Тофимиласт (CAS-No. 185954-27-2), Тетомиласт (CAS-No. 145739-56-6), Лири-миласт (CAS-No. 329306-27-6), L-869298 (CAS-No. 362718-73-8), Оглемиласт (CAS-No. 778576-62-8), 2-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,8,8a-тетрагидро-1H-фталазин-2-ил]пиперидин-1-ил}ацетамид (ниже в описании обозначен как соединение A; CAS-No. 449760-58-1) и фармацевтически приемлемые соли этих соединений.
Таблица 1
Международное название (INN) или
используемый в исследованиях код
Структура/химическое название
РОФЛУМИЛАСТ
3-(циклпропилметокси)-Л^-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-4-(дифторметокси)бензамид
N-оксид
РОФЛУМИЛАСТА = РОФЛУМИЛАСТ-N-оксид
0CV^°"
3-(циклпропилметокси)-Л^-(3,5-дихлор-1-оксидопиридин-4-ил)-4-(дифторметокси)бензамид
ЦИЛОМИЛАСТ
г/ис-4-циано-4-[3-(циклопентилокси)-4-метоксифенил]циклогексанкарбоновая кислота
AWD-12-281
"a,
Л^-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-2-[1-(4-фторбензил)-5-гидрокси-1Я-индол-3 -ил] -2-оксоацетамид
ТОФИМИЛАСТ
9-циклопентил-7-этил-3-(2-тиенил)-6,9-дигидро-5Я-пиразоло[3,4-с][1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин
ТЕТОМИЛАСТ
НО^ JL. 6-[2-(3,4-диэтоксифенил)-1,3-тиазол-4-ил]пиридин-2-карбоновая кислота
ЛИРИМИЛАСТ
3 О CI
3-[(аминокарбонил)амино]-2-(2,4-дихлорбензоил)-1-бензофуран-6-илметансульфонат
L-869298
FAF C' <0-
2-{ 5-[(15*)-1-[3-(цикло пропило кси)-4-(дифторметокси)фенил]-2-(l-оксидопиридин-3-ил)этил]-1,3-тиазол-2-ил}-1,1Д,3,3,3-гексафторпропан-2-ол
ОГЛЕМИЛАСТ
Л^-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-4-(дифторметокси)-8-[(метилсульфонил)амино]дибензо[6,й?]фуран-1-карбоксамид
СОЕДИНЕНИЕ А
тетрагидро-Ш-фталазин-2-ил]пиперидин-1-ил}ацетамид
Дополнительную информацию касательно получения, пригодных форм лекарственных средств и диапазонов доз таких ингибиторов PDE4, как Рофлумиласт, Рофлумиласт-^оксид и их фармацевтически приемлемые соли, можно найти в следующих патентах/заявках на патент: WO 95/01338, WO 03/070279 и WO 2006/032676.
Дополнительную информацию касательно получения, пригодных форм лекарственных средств и диапазонов доз таких ингибиторов PDE4, как Циломиласт, AWD-12-281, Тофимиласт, Тетомиласт, Ли-римиласт, L-869298, Оглемиласт, соединение A и их фармацевтически приемлемые соли, можно найти в следующих патентах/заявках на патент: WO 93/19749, WO 98/09946, WO 99/55696, WO 96/39408, WO 92/09586, EP 0731099, WO 01/70738, WO 04/089940 и WO 02/064584.
Понятие "ингибитор HMG-CoA-редуктазы" в контексте настоящего описания относится к конкурентным ингибиторам 3-гидрокси-3-метилглутарилкофермент A (HMG-CoA)редуктазы, которая катализирует раннюю ограничивающую скорость на стадии биосинтеза холестерина, понижая тем самым уровни холестерина и триглицеридов у пациентов с гиперлипидемией.
Примерами ингибиторов HMG-CoA-редуктазы (но не ограничиваясь только ими), которые можно применять в фармацевтических композициях, комбинированных продуктах и наборах, предлагаемых в изобретении, являются соединения, перечисленные в табл. 2.
ПИТАВАСТАТИН
f|^j ОН О ^^W^^^'^ ОН
(ЗЛ,55*,6?;)-7-[2-циклопропил-4-(4-фторфенил)хинолин-3-ил]-3,5-дигидроксигепт-6-еновая кислота
БЕРВ ACT АТИН
"Г н^'он
этил (35,,55,,6?)-7-[4-(4-фторфенил)спиро[хромен-2,Г-циклопентан]-3 -ил] -3,5 -дигидроксигепт-6-еноат
ДАЛВACTАТИН
(4Я,65> 6-{(?)-2-[2-(4-фтор-3-метилфенил)-4,4,6,6-тетраметилциклогекс-1 -ен-1 -ил] винил} -4-гидрокситетрагидро -2Н-пиран-2-он
ГЛЕНВАСТАТИН
(4^,65')-6-{(?)-2-[4-(4-фторфенил)-2-изопропил-6-фенилпиридин-3-ил] винил}-4-гидрокситетрагидро-2Я-пиран-2-он
Ингибиторы HMG-CoA-редуктазы Ловастатин, Правастатин, Симвастатин, Аторвастатин, Флува-статин, Росувастатин и Питавастатин, перечисленные в табл. 2, имеются в продаже. Специалисту в данной области известны пригодные препаративные формы и диапазоны доз этих соединений. Дополнительную информацию касательно получения, пригодных лекарственных форм и диапазонов доз этих ингибиторов HMG-CoA-редуктазы и их фармацевтически приемлемых солей можно найти в следующих патентах/заявках на патент: EP 022478, DE 3122499, EP 033538, EP 0247633, EP 0114027, EP 0521471 и EP 0304063.
Дополнительную информацию касательно получения пригодных лекарственных форм и диапазонов доз таких ингибиторов HMG-CoA-редуктазы, как Бервастатин, Далвастатин, Гленвастатин и их фармацевтически приемлемых солей можно найти в следующих патентах/заявках на патент: EP 0380392, WO 89/05639 и EP 0307342.
Соли, подпадающие под понятие "фармацевтически приемлемые соли", не ограничены приведенными выше примерами. Понятие относится к нетоксичным солям ингибитора PDE4 или ингибитора HMG-CoA-редуктазы, которые, как правило, получают путем взаимодействия свободного основания с пригодной органической или неорганической кислотой (кислотно-аддитивная соль) или путем взаимодействия свободной кислоты с пригодным органическим или неорганическим основанием. Кислотно-аддитивные соли включают (но, не ограничиваясь только ими), гидрохлориды, гидробромиды, фосфаты, нитраты, сульфаты, ацетаты, цитраты, D-глюконаты, бензоаты, 2-(4-гидроксибензоил)бензоаты, бутира-ты, сульфосалицилаты, малеаты, лаураты, малаты, фумараты, сукцинаты, оксалаты, тартраты, стеараты, толуолсульфонаты, метансульфонаты, 3-гидрокси-2-нафтоаты и трифторацетаты. Примеры солей присоединения оснований включают (но, не ограничиваясь только ими) соли лития, натрия, калия, кальция, алюминия, магния, титана, аммония, меглумина и гуанидиния.
Следует понимать, что ингибиторы PDE4, ингибиторы HMG-CoA-редуктазы, а также их фармацевтически приемлемые соли могут присутствовать также в форме их фармацевтически приемлемых соль-ватов и, в частности, в форме их фармацевтически приемлемых гидратов.
Комбинации можно вводить любым пригодным путем, например оральным, подъязычным, транс-буккальным, внутривенным, внутриартериальным, внутримышечным, подкожным, внутрикожным, местным, трансдермальным, интраназальным, внутрибрюшинным, ректальным или вагинальным путем, с помощью ингаляции или инсуффляции.
Для орального введения пригодны, например, таблетки, таблетки с покрытием (драже), пилюли, крахмальные капсулы, капсулы (каплетки), гранулы, растворы, эмульсии и суспензии. В частности, указанные лекарственные формы можно адаптировать таким образом, чтобы они представляли собой, например, энтеральную форму, форму с быстрым высвобождением, форму с замедленным высвобождением, форму с повторным высвобождением дозы, форму с пролонгированным высвобождением или форму с продолжительным высвобождением. Такие формы можно приготавливать, например, путем нанесения покрытия на таблетки, путем разделения таблеток на несколько компартментов, отделенных друг от друга слоями, которые разрушаются в различных условиях (например, при различных значениях pH), или путем сочетания действующего вещества с биоразложимым полимером.
Введение путем ингаляции предпочтительно осуществляют с использованием аэрозоля. Аэрозоль представляет собой дисперсию жидкости в газе, дисперсию твердого вещества в газе или смешанную дисперсию жидкости/твердого вещества в газе.
Аэрозоль можно создавать с помощью устройств для создания аэрозоля, таких как ингаляторы для сухого порошка (DPI), дозированных ингаляторов под давлением (PMDI) и распылителей (небулайзе-ров). В зависимости от типа действующего вещества, подлежащего введению, устройство для создания аэрозоля может содержать действующее вещество в форме порошка, раствора или дисперсии. Порошок может содержать, например, одно или несколько из следующих вспомогательных веществ: носители, стабилизаторы и наполнители. Раствор может содержать помимо растворителя, например, одно или несколько из следующих вспомогательных веществ: пропелленты, солюбилизаторы (сорастворители), поверхностно-активные вещества, стабилизаторы, буферы, агенты для регулирования тоничности, консерванты и корригенты. Дисперсия может содержать помимо диспергатора, например одно или несколько из следующих вспомогательных веществ: пропелленты, поверхностно-активные вещества, стабилизаторы, буферы, консерванты и корригенты. Примерами носителей являются (но, не ограничиваясь только ими) сахариды, например лактоза и глюкоза. Примерами пропеллентов являются (но, не ограничиваясь только ими) фторированные углеводороды, например 1,1,1,2-тетрафторэтан и 1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан.
Размер аэрозольных частиц (твердых, жидких или твердых/жидких частиц) предпочтительно составляет менее 100 мкм, более предпочтительно находятся в диапазоне от 0,5 до 10 мкм, прежде всего в диапазоне от 2 до 6 мкм (значение D50, измеряемое методом лазерной дифракции).
Для введения парентеральным путем, таким, например, как внутривенное, внутриартериальное, внутримышечное, подкожное, внутрикожное и внутрибрюшинное введение, предпочтительно используют растворы (например, стерильные растворы, изотонические растворы). Их предпочтительно вводят путем инъекции или инфузии.
Фармацевтические композиции (препаративные формы), содержащие ингибитор PDE4 или его фармацевтически приемлемую соль и/или ингибитор HMG-CoA-редуктазы или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, можно приготавливать известным специалисту в данной области методом, например с использованием процессов растворения, смешения, гранулирования, изготовления драже, растирания в порошок, эмульгирования, капсулирования, улавливания или лиофилизации. В качестве фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ можно применять любые вспомогательные вещества, в отношении которых известно, что их можно использовать для приготовления фармацевтических композиций (препаративных форм). Их примерами являются (но, не ограничиваясь только ими) растворители, эксципиенты, диспер-гаторы, эмульгаторы, солюбилизаторы, желирующие агенты, масляные основы, антиоксиданты, консерванты, стабилизаторы, носители, наполнители, связующие вещества, загустители, комплексообразующие агенты, разрыхлители, буферы, вещества, усиливающие проникновение, полимеры, замасливатели, агенты для нанесения покрытия, пропелленты, агенты для регулирования тоничности, поверхностно-активные вещества, красители, корригенты, подслащивающие вещества и пигменты. Применяют прежде всего вспомогательные вещества, соответствующие требуемой препаративной форме и требуемому пути введения.
Наиболее предпочтительным путем введения Рофлумиласта, Рофлумиласт-^оксида или фармацевтически приемлемой соли любого из них является оральный. Рофлумиласт, Рофлумиласт-^оксид или фармацевтически приемлемую соль любого из них вводят путем внутривенной инфузии или инъекции. Рофлумиласт, Рофлумиласт-^оксид или фармацевтически приемлемую соль любого из них вводят путем внутримышечной или подкожной инъекции. Можно использовать также другие пути введения, включая, например, интраназальный и трансдермальный пути, а также введение путем ингаляции.
Предпочтительным путем введения таких ингибиторов PDE4, как Циломиласт, Тетомиласт, Лири-миласт, L-869298, Оглемиласт и соединение A, является оральный путь введения, в то время как предпочтительным путем введения ингибиторов PDE4 AWD-12-281 и Тофимиласта является введение путем ингаляции.
Предпочтительным путем введения таких ингибиторов HMG-CoA-редуктазы, как Ловастатин, Пра-вастатин, Симвастатин, Аторвастатин, Флувастатин, Росувастатин, Питавастатин, Бервастатин, Далва-статин и Гленвастатин, является оральный путь введения.
Точная доза и схема введения ингибитора PDE4 или его фармацевтически приемлемой соли в комбинации с ингибитором HMG-CoA-редуктазы или его фармацевтически приемлемой солью должны зависеть от активности и продолжительности действия применяемых действующих веществ, природы и серьезности воспалительного заболевания легких, подлежащего лечению, а также от пола, возраста, веса, общего состояния здоровья и индивидуальной реактивности пациента, подлежащего лечению, а также от других соответствующих обстоятельств.
При использовании в качестве составной части комбинированной терапии ингибитор PDE4 или его фармацевтически приемлемую соль и ингибитор HMG-CoA-редуктазы или его фармацевтически приемлемую соль применяют в дозах, которые по порядку величины соответствуют дозам, используемым для монотерапии, более вероятно, учитывая, что индивидуальные действия оказывают взаимное влияние и усиливаются, может оказаться возможным снижать соответствующие дозы при комбинированном введении ингибитора PDE4 или его фармацевтически приемлемой соли и ингибитор HMG-CoA-редуктазы или его фармацевтически приемлемой соли по сравнению с обычной дозой.
Вводимая оральным путем суточная доза (для взрослого пациента) ингибиторов PDE4 или их фармацевтически приемлемых солей, как правило (но, не ограничиваясь только указанными дозами) составляет от примерно 0,05 до примерно 200 мг; суточная доза (для взрослого пациента) ингибитора PDE4 или его фармацевтически приемлемой соли при введении путем ингаляции, как правило (но, не ограничиваясь только указанными дозами) составляет от примерно 0,05 до примерно 100 мг.
В случае орального введения 3-циклггоопилметокси-4-дифторметокси^-(3,5-дихлорпирид-4-ил)бензамида (Рофлумиласт) суточная доза (для взрослого пациента) при монотерапии составляет от 50 до 1000 мкг в день, предпочтительно от 50 до 500 мкг в день, и ее предпочтительно вводят один раз в день. В случае внутривенного введения 3-циклггоопилметокси-4-дифторметокси-^(3,5-дихлорпирид-4-ил)бензамида (Рофлумиласт) суточная доза (для взрослого пациента) при монотерапии составляет от 50 до 500 мкг в день, предпочтительно от 150 до 300 мкг в день.
В случае орального введения Циломиласта суточная доза (для взрослого пациента) при монотерапии, как правило, составляет от 10 до 40 мг в день, предпочтительно от 20 до 30 мг в день, и ее предпочтительно вводят дважды в день.
В случае введения путем ингаляции AWD-12-281 суточная доза (для взрослого пациента) при монотерапии, как правило, составляет от 500 до 2000 мкг в день.
В случае орального введения Лиримиласта суточная доза (для взрослого пациента) при монотерапии, как правило, составляет от 1 до 10 мг в день.
В случае орального введения Оглемиласта суточная доза (для взрослого пациента) при монотерапии, как правило, составляет от 1 до 10 мг в день.
В случае орального введения соединения A суточная доза (для взрослого пациента) при монотерапии, как правило, составляет от 0,1 до 10 мг один раз в день, предпочтительно от 0,1 до 2 мг один раз в день.
Вводимая оральным путем суточная доза (для взрослого пациента) ингибиторов HMG-CoA-редуктазы или их фармацевтически приемлемых солей, как правило, должна составлять от примерно 0,01 до примерно 200 мг, предпочтительно от 10 до 80 мг, более предпочтительно от 5 до 40 мг; при введении путем ингаляции предпочтительными являются дозы от 0,001 до примерно 25 мг, еще более предпочтительная доза составляет от 0,1 до 25 мг.
РОФЛУМИЛАСТ-М-оксид
РОСУВАСТАТИН
РОФЛУМИЛАСТ
РОСУВАСТАТИН, полукальциевая соль
РОФЛУМИЛАСТ-Ы-оксид
РОСУВАСТАТИН, полукальциевая соль
РОФЛУМИЛАСТ
РОСУВАСТАТИН, натриевая соль
РОФЛУМИЛАСТ-М-оксид
РОСУВАСТАТИН, натриевая соль
РОФЛУМИЛАСТ
ПИТАВACTАТИН
РОФЛУМИЛАСТ-1чГ-оксид
ПИТАВACTАТИН
РОФЛУМИЛАСТ
ПИТАВАСТАТИН, полукальциевая соль
РОФЛУМИЛАСТ-1чГ-оксид
ПИТАВАСТАТИН, полукальциевая соль
РОФЛУМИЛАСТ
БЕРВ ACT АТИН
РОФЛУМИЛАСТ-М-оксид
БЕРВ ACT АТИН
РОФЛУМИЛАСТ
ДАЛВACTАТИН
РОФЛУМИЛАСТ-М-оксид
ДАЛВACTАТИН
РОФЛУМИЛАСТ
ГЛЕНВАСТАТИН
РОФЛУМИЛАСТ-1чГ-оксид
ГЛЕНВАСТАТИН
ЦИЛОМИЛАСТ
ЛОВАСТАТИН
ЦИЛОМИЛАСТ
ПРАВACTАТИН
ЦИЛОМИЛАСТ
ПРАВ ACT АТИН, натриевая соль
ЦИЛОМИЛАСТ
СИМВАСТАТИН
ЦИЛОМИЛАСТ
АТОРВАСТАТИН
ЦИЛОМИЛАСТ
АТОРВАСТАТИН, полуторный гидрат полукальциевой соли
ЦИЛОМИЛАСТ
ФЛУВАСТАТИН
ЦИЛОМИЛАСТ
ФЛУВАСТАТИН, натриевая соль
ЦИЛОМИЛАСТ
РОСУВАСТАТИН
ЦИЛОМИЛАСТ
РОСУВАСТАТИН, полукальциевая соль
ЦИЛОМИЛАСТ
РОСУВАСТАТИН, натриевая соль
ЦИЛОМИЛАСТ
ПИТАВАСТАТИН
ЦИЛОМИЛАСТ
ПИТАВАСТАТИН, полукальциевая соль
ЦИЛОМИЛАСТ
БЕРВACTАТИН
ЦИЛОМИЛАСТ
ДАЛВАСТАТИН
ЦИЛОМИЛАСТ
ГЛЕНВАСТАТИН
AWD-12-281
ЛОВАСТАТИН
AWD-12-281
ПРАВACTАТИН
AWD-12-281
ПРАВ ACT АТИН, натриевая соль
AWD-12-281
СИМВАСТАТИН
AWD-12-281
АТОРВАСТАТИН
AWD-12-281
АТОРВАСТАТИН, полуторный гидрат полукальциевой соли
AWD-12-281
ФЛУВАСТАТИН
AWD-12-281
ФЛУВАСТАТИН, натриевая соль
AWD-12-281
РОСУВАСТАТИН
AWD-12-281
РОСУВАСТАТИН, полукальциевая соль
AWD-12-281
РОСУВАСТАТИН, натриевая соль
AWD-12-281
ПИТАВАСТАТИН
AWD-12-281
ПИТАВАСТАТИН, полукальциевая соль
AWD-12-281
БЕРВACTАТИН
AWD-12-281
ДАЛВАСТАТИН
AWD-12-281
ГЛЕНВАСТАТИН
ТОФИМИЛАСТ
ЛОВАСТАТИН
ТОФИМИЛАСТ
ПРАВACTАТИН
ТОФИМИЛАСТ
ПРАВ ACT АТИН, натриевая соль
ТОФИМИЛАСТ
СИМВАСТАТИН
ТОФИМИЛАСТ
АТОРВАСТАТИН
ТОФИМИЛАСТ
АТОРВАСТАТИН, полуторный гидрат полукальциевой соли
ТОФИМИЛАСТ
ФЛУВАСТАТИН
ТОФИМИЛАСТ
ФЛУВАСТАТИН, натриевая соль
ТОФИМИЛАСТ
РОСУВАСТАТИН
ТОФИМИЛАСТ
РОСУВАСТАТИН, полукальциевая соль
ТОФИМИЛАСТ
РОСУВАСТАТИН, натриевая соль
ТОФИМИЛАСТ
ПИТАВАСТАТИН
ТОФИМИЛАСТ
ПИТАВАСТАТИН, полукальциевая соль
ТОФИМИЛАСТ
БЕРВ ACT АТИН
ТОФИМИЛАСТ
ДАЛВАСТАТИН
ТОФИМИЛАСТ
ГЛЕНВАСТАТИН
ТЕТОМИЛАСТ
ЛОВАСТАТИН
ТЕТОМИЛАСТ
ПРАВACTАТИН
ТЕТОМИЛАСТ
ПРАВ ACT АТИН, натриевая соль
ТЕТОМИЛАСТ
СИМВАСТАТИН
ТЕТОМИЛАСТ
АТОРВАСТАТИН
ТЕТОМИЛАСТ
АТОРВАСТАТИН, полуторный гидрат полукальциевой соли
ТЕТОМИЛАСТ
ФЛУВАСТАТИН
ТЕТОМИЛАСТ
ФЛУВАСТАТИН, натриевая соль
ТЕТОМИЛАСТ
РОСУВАСТАТИН
ТЕТОМИЛАСТ
РОСУВАСТАТИН, полукальциевая соль
ТЕТОМИЛАСТ
РОСУВАСТАТИН, натриевая соль
ТЕТОМИЛАСТ
ПИТАВАСТАТИН
ТЕТОМИЛАСТ
ПИТАВАСТАТИН, полукальциевая соль
ТЕТОМИЛАСТ
БЕРВ ACT АТИН
ТЕТОМИЛАСТ
ДАЛВАСТАТИН
ТЕТОМИЛАСТ
ГЛЕНВАСТАТИН
ОГЛЕМИЛАСТ
ЛОВАСТАТИН
ОГЛЕМИЛАСТ
ПРАВACTАТИН
100
ОГЛЕМИЛАСТ
ПРАВ ACT АТИН, натриевая соль
101
ОГЛЕМИЛАСТ
СИМВАСТАТИН
102
ОГЛЕМИЛАСТ
АТОРВАСТАТИН
103
ОГЛЕМИЛАСТ
АТОРВАСТАТИН, полуторный гидрат полукальциевой соли
104
ОГЛЕМИЛАСТ
ФЛУВАСТАТИН
105
ОГЛЕМИЛАСТ
ФЛУВАСТАТИН, натриевая соль
106
ОГЛЕМИЛАСТ
РОСУВАСТАТИН
107
ОГЛЕМИЛАСТ
РОСУВАСТАТИН, полукальциевая соль
108
ОГЛЕМИЛАСТ
РОСУВАСТАТИН, натриевая соль
109
ОГЛЕМИЛАСТ
ПИТАВАСТАТИН
ОГЛЕМИЛАСТ
ПИТАВАСТАТИН, полукальциевая соль
111
ОГЛЕМИЛАСТ
БЕРВ ACT АТИН
112
ОГЛЕМИЛАСТ
ДАЛВАСТАТИН
113
ОГЛЕМИЛАСТ
ГЛЕНВАСТАТИН
114
COMPOUND А
ЛОВАСТАТИН
115
COMPOUND А
ПРАВACTАТИН
116
COMPOUND А
ПРАВ ACT АТИН, натриевая соль
117
COMPOUND А
СИМВАСТАТИН
118
COMPOUND А
АТОРВАСТАТИН
119
COMPOUND А
АТОРВАСТАТИН, полуторный гидрат полукальциевой соли
120
COMPOUND А
ФЛУВАСТАТИН
121
COMPOUND А
ФЛУВАСТАТИН, натриевая соль
122
COMPOUND А
РОСУВАСТАТИН
123
COMPOUND А
РОСУВАСТАТИН, полукальциевая соль
124
COMPOUND А
РОСУВАСТАТИН, натриевая соль
125
COMPOUND А
ПИТАВАСТАТИН
126
COMPOUND А
ПИТАВАСТАТИН, полукальциевая соль
127
COMPOUND А
БЕРВ ACT АТИН
128
COMPOUND А
ДАЛВАСТАТИН
129
COMPOUND А
ГЛЕНВАСТАТИН
Фармакология.
Синергетическое ингибирование индуцируемого ЛПС системного высвобождения TNFa у крыс с помощью комбинации полуторного гидрата полукальциевой соли Аторвастатина и 2-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4a,5,8,8a-тетрагидро-1H-фталазин-2-ил]пиперидин-1-ил}ацетамида (соединение A)
Животные. Самцы крыс линии Spraque Dawley весом 200-280 г.
Лекарственные средства: полуторный гидрат полукальциевой соли Аторвастатина (фирма Alexis Pharmaceuticals, Сан-Диего, шт. Калифорния, США) и соединение A (фирма ALTANA Pharma, Констанц, Германия).
Методы. Лекарственные средства вводили с помощью желудочного зонда в виде суспензии в мето-целе/полиэтиленгликоле 400 за 1 ч перед внутривенным введением ЛПС (0,1 мг/кг). Через 90 мин животных умерщвляли путем инъекции пентобарбитала (48 мг/кг) и гепарина (1000 ед./кг). Гепаринизирован-ную кровь брали путем сердечной пункции. Кровь центрифугировали (21000xg, 4°C, 15 мин) и образцы плазмы хранили в замороженном состоянии при -80°C до осуществления определения уровней TNFa с помощью поступающего в продажу набора для ELISA (Quantakine(r)M, набор для иммуноанализа крысиного TNFa, фирма R &D, шт. Миннесота, США).
Статистический анализ. Все данные представляли в виде среднего значения ± С.К.О. Статистическую значимость рассчитывали для исходных (основных!!!) концентраций TNFa при сравнении с данными, полученными для контрольной группы, подвергнутой LPS-стимулированию, с помощью дисперсионного анализа (ANOVA) с последующим применением критерия Дуннета с использованием пакета программ GraphPadPrism. Различия, для которых p <0,05, рассматривались как статистически достоверные. Кривые зависимости ответа от дозы рассчитывали с помощью нелинейного регрессионного анализа в фиксированных пределах ингибирования от 0 до 100%. Из кривых зависимости ответа от дозы рассчи
тывали величины доз, при которых достигалось ингибирование на 50% (значения ED50).
Результаты. Установлено, что соединение A и кальциевая соль Аторвастатина ингибировали в зависимости от дозы индуцируемое ЛПС системное высвобождение TNFa, при этом значения ED50 составляли 0,14 мг/кг (фиг. 1) и 23 мг/кг (фиг. 2) соответственно. Установлено, что соединение A в дозе 0,013 мг/кг, а также полуторный гидрат полукальциевой соли Аторвастатина в дозе 0,5 мг/кг не оказывали существенного влияния (увеличение на 1% по сравнению с плацебо и уменьшение на 11% по сравнению с плацебо соответственно). Однако комбинация соединения A (0,13 мг/кг) и полуторного гидрата полукальциевой соли Аторвастатина (0,5 мг/кг) неожиданно вызывала статистически достоверное ингибиро-вание, составляющее > 50% (P <0,01).
Выводы. Неожиданно установлено, что комбинация субэффективных доз ингибитора PDE4, представляющего собой соединение A, и ингибитора HMG-CoA-редуктазы, представляющего собой полуторный гидрат полукальциевой соли Аторвастатина, оказывает выраженное (синергетическое) и эффективное ингибирующее действие на воспалительные процессы.
Описание чертежей
На чертежах полуторный гидрат полукальциевой соли Аторвастатина обозначен просто как "Атор-вастатин Ca".
На чертежах показано:
на фиг. 1 - ингибирование соединением A индуцируемого ЛПС (системного) высвобождения TNFa в организме крыс;
на фиг. 2 - ингибирование полуторным гидратом полукальциевой соли Аторвастатина индуцируемого ЛПС (системного) высвобождения TNFa в организме крыс;
на фиг. 3 - ингибирование индуцируемого ЛПС (системного) высвобождения TNFa в организме крыс комбинацией соединения A и полуторного гидрата полукальциевой соли Аторвастатина.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Фармацевтическая композиция для профилактики или лечения хронического обструктивного заболевания легких (ХОЗЛ), включающая ингибитор фосфодиэстеразы 4 типа (ингибитор PDE4), ингибитор редуктазы 3-гидрокси-3-метилглутарилкофермента A (ингибитор HMG-CoA-редуктазы) и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, где ингибитор PDE4 представляет собой рофлумиласт, фармацевтически приемлемую соль рофлумиласта, N-оксид рофлумиласта или фармацевтически приемлемую соль N-оксида рофлумиласта, а ингибитор HMG-CoA-редуктазы представляет собой росувастатин, симвастатин или их фармацевтически приемлемые соли.
2. Лекарственное средство для профилактики или лечения ХОЗЛ, включающее ингибитор PDE4, ингибитор HMG-CoA-редуктазы и меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, где ингибитор PDE4 представляет собой рофлумиласт, фармацевтически приемлемую соль рофлимиласта, N-оксид рофлумиласта или фармацевтически приемлемую соль N-оксида рофлумиласта, а ингибитор HMG-CoA-редуктазы представляет собой росувастатин, симвастатин или их фармацевтически приемлемые соли.
3. Фармацевтическая композиция по п.1, где ингибитором PDE4 является рофлумиласт.
4. Фармацевтическая композиция по п.1, где ингибитором PDE4 является N-оксид рофлумиласта.
5. Фармацевтическая композиция
любому
пп.1,
или
где
ингибитором
HMG-CoA-
редуктазы является полукальциевая соль росувастатина.
6. Фармацевтическая композиция
любому
пп.1,
или
где
ингибитором
HMG-CoA-
редуктазы является росувастатин натрия.
7. Фармацевтическая композиция
любому
пп.1,
или
где
ингибитором
HMG-CoA-
редуктазы является росувастатин.
8. Фармацевтическая композиция
любому
пп.1,
или
где
ингибитором
HMG-CoA-
редуктазы является симвастатин.
9. Лекарственное средство по п.2, где ингибитором PDE4 является рофлумиласт.
10. Лекарственное средство по п.2, где ингибитором PDE4 является N-оксид рофлумиласта.
11. Лекарственное средство по п.2, где ингибитором PDE4 является полукальциевая соль рофлуми-ласта.
12. Лекарственное средство по любому из пп.2, 9 или 10, где ингибитором HMG-CoA-редуктазы является росувастатин натрия.
13. Лекарственное средство по любому из пп.2, 9 или 10, где ингибитором HMG-CoA-редуктазы является росувастатин.
14. Лекарственное средство по любому из пп.2, 9 или 10, где ингибитором HMG-CoA-редуктазы является симвастатин.
15. Применение комбинации ингибитора PDE4 и ингибитора HMG-CoA-редуктазы для получения фармацевтической композиции для профилактики или лечения хронического обструктивного заболевания легких (ХОЗЛ), где ингибитор PDE4 представляет собой рофлумиласт, фармацевтически приемле
10.
мую соль рофлумиласта, N-оксид рофлумиласта или фармацевтически приемлемую соль N-оксида рофлумиласта, а ингибитор HMG-CoA-редуктазы представляет собой росувастатин, симвастатин или их фармацевтически приемлемые соли.
16. Применение комбинации ингибитора PDE4 и ингибитора HMG-CoA-редуктазы для получения лекарственного средства для профилактики или лечения хронического обструктивного заболевания легких (ХОЗЛ), где ингибитор PDE4 представляет собой рофлумиласт, фармацевтически приемлемую соль рофлумиласта, N-оксид рофлумиласта или фармацевтически приемлемую соль N-оксида рофлумиласта, а ингибитор HMG-CoA-редуктазы представляет собой росувастатин, симвастатин или их фармацевтически приемлемые соли.
17. Применение по любому из пп.15 или 16, где ингибитором PDE4 является рофлумиласт.
18. Применение по любому из пп.15 или 16, где ингибитором PDE4 является N-оксид рофлумила-
ста.
19. Применение по любому из пп.15-18, где ингибитором PDE4 является полукальциевая соль роф-лумиласта.
20. Применение по любому из пп.15-18, где ингибитором HMG-CoA-редуктазы является росуваста-тин натрия.
21. Применение по любому из пп.15-18, где ингибитором HMG-CoA-редуктазы является росуваста-
тин.
22. Применение по любому из пп.15-18, где ингибитором HMG-CoA-редуктазы является симваста-
тин.
23. Способ приготовления фармацевтической композиции по любому из пп.1 и 3-8, включающий смешивание ингибитора PDE4 с ингибитором HMG-CoA-редуктазы, где ингибитор PDE4 представляет собой рофлумиласт, фармацевтически приемлемую соль рофлимиласта, N-оксид рофлумиласта или фармацевтически приемлемую соль N-оксида рофлумиласта, а ингибитор HMG-CoA-редуктазы представляет собой росувастатин, симвастатин или их фармацевтически приемлемые соли.
23.
-2-10 1
log дозы (мг/кг) Фиг. 1
Евразийская патентная организация, ЕАПВ Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
032476
032476
- 1 -
032476
032476
- 1 -
032476
032476
- 1 -
032476
032476
- 1 -
032476
032476
- 4 -
032476
032476
- 4 -
- 5 -
032476
032476
- 6 -
- 5 -
032476
032476
- 6 -
- 7 -
032476
032476
- 8 -
- 7 -
032476
032476
- 8 -
- 9 -
032476
032476
- 11 -
- 11 -
032476
032476
- 15 -
- 15 -
032476
032476
- 17 -
- 17 -
032476
032476
- 18 -
- 18 -
|
