EA 032260B1 20190430 Номер и дата охранного документа [PDF] EAPO2019\PDF/032260 Полный текст описания [**] EA201791515 20160113 Регистрационный номер и дата заявки CNPCT/CN2015/070896 20150116 Регистрационные номера и даты приоритетных заявок EP2016/050504 Номер международной заявки (PCT) WO2016/113273 20160721 Номер публикации международной заявки (PCT) EAB1 Код вида документа [PDF] eab21904 Номер бюллетеня [**] СОЕДИНЕНИЯ ПИРАЗИНА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ИНФЕКЦИОННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ Название документа [8] C07D487/04, [8] A61K 31/519, [8] A61P 31/12 Индексы МПК [CN] Ху Тайшань, [CN] Хань Синчунь, [CN] Коу Буюй, [CN] Шэнь Хун, [CN] Янь Шисян, [CN] Чжан Чжисэнь Сведения об авторах [CH] Ф. ХОФФМАНН-ЛЯ РОШ АГ Сведения о патентообладателях [CH] Ф. ХОФФМАНН-ЛЯ РОШ АГ Сведения о заявителях
 

Патентная документация ЕАПВ

 
Запрос:  ea000032260b*\id

больше ...

Термины запроса в документе

Реферат

[RU]

1. Соединение формулы (I) где R 1 представляет собой 5-10-членный гетероциклил, содержащий от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N и О, при этом указанный гетероциклил является незамещенным или замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными среди следующих: оксо, (C 1-6 алкил) 2 аминокарбонил, (C 1-6 алкил) 2 морфолинилкарбонил, C 1-6 алкокси, C 1-6 алкоксиС 1-6 алкил, C 1-6 алкоксикарбонил, C 1-6 алкил, C 1-6 алкил(C 1-6 алкилсульфонил)амино, C 1-6 алкиламинокарбонил, C 1-6 алкилкарбонил, C 1-6 алкилкарбониламино, C 1-6 алкилимидазолил, C 1-6 алкилморфолинилкарбонил, C 1-6 алкилоксадиазолил, C 1-6 алкилоксазолил, C 1-6 алкилпиразолил, C 1-6 алкилсульфонил, C 1-6 алкилсульфониламино, C 1-6 алкилсульфонилС 1-6 алкил, карбамоил, циано, диоксопирролидинил, галоС 1-6 алкил, галоС 1-6 алкилоксадиазолил, галоген, галопиперидинилкарбонил, галопиридинил, галопиримидиниламино, галопиримидинилокси, галопирролидинилкарбонил, гидрокси, гидроксиазетидинилкарбонил, гидроксиС 1-6 алкил, гидроксиС 1-6 алкил(C 1-6 алкил)аминокарбонил, гидроксиС 1-6 алкиламинокарбонил, гидроксипирролидинилкарбонил, морфолинилкарбонил, оксадиазолил, оксазолил, оксазолиламинокарбонил, оксазолил(C 1-6 алкил)аминокарбонил, оксазолилкарбонил, оксазолилкарбонил(C 1-6 алкил)амино, оксоморфолинил, оксооксазолидинил, оксопирролидинил, фенил, фенилкарбонил, пиразолилС 1-6 алкил, пиридинил, пиримидинил, пиримидиниламино, пиримидинил(C 1-6 алкил)амино, пиримидинилокси, пиримидинилоксиС 1-6 алкил, пирролидинилкарбонил и тиазолил; 5-9-членный гетероарил, содержащий 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из N и S, при этом указанный гетероарил является незамещенным или замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными среди следующих: оксо, галоген, циано, C 1-6 алкил, галоС 1-6 алкил, гидроксиС 1-6 алкил и C 1-6 алкоксиС 1-6 алкил; фенил, при этом указанный фенил является незамещенным или замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными среди следующих: галоген, циано, гидрокси, C 1-6 алкил, C 1-6 алкокси, C 3-7 циклоалкил, галоС 1-6 алкокси и галоС 1-6 алкил; или C 3-7 циклоалкил; R 2 и R 3 независимо выбраны среди водорода и C 1-6 алкила; R 4 представляет собой 6-9-членный гетероарил, содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, O и S, при этом указанный гетероарил является незамещенным или замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными среди следующих: галоген, циано, C 1-6 алкил, галоС 1-6 алкил, C 1-6 алкокси, C 3-7 циклоалкил и (C 1-6 алкил) 2 амино; арил, выбранный из группы, состоящей из фенила, инданила и бицикло[4.2.0]окта-1(6),2,4-триенила, при этом указанный арил является незамещенным или замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными среди следующих: галоген, циано, C 3-7 циклоалкил, C 1-6 алкил, C 2-6 алкинил, C 1-6 алкокси, галоС 1-6 алкил и галоС 1-6 алкокси; фенилС 1-6 алкил, при этом указанный фенилС 1-6 алкил является незамещенным или замещен одним, двумя или тремя галогенами; или C 3-7 циклоалкил; Y и Q независимо выбраны среди CH и N; или его фармацевтически приемлемая соль, энантиомер или диастереомер.

2. Соединение формулы (I) по п.1, где R 1 представляет собой азабицикло[3.1.0]гексанил; диоксопиперазинил; диоксопиримидинил; диоксотетрагидропирроло[1,2-а]пиразинил; морфолинил, при этом указанный морфолинил является незамещенным или замещен одним, двумя или тремя C 1-6 алкилами; оксаазабицикло[3.2.1]октанил; оксоазабицикло[3,1,0]гексанил; оксоазаспиро[2.4]гептанил, при этом указанный оксоазаспиро[2.4]гептанил является незамещенным или замещен гидрокси; оксоазаспиро[4.4]нонанил; оксоазаспиро[3.4]октанил, при этом указанный оксоазаспиро[3.4]октанил является незамещенным или замещен гидрокси; оксодиазаспиро[3.4]октанил, при этом указанный оксодиазаспиро[3.4]октанил является незамещенным или замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными среди следующих: C 1-6 алкилкарбонил, C 1-6 алкоксикарбонил, оксазолилкарбонил и пиримидинил; оксодигидропиразоло[1,5-a]пиразинил; оксогексагидропиримидинил; оксоимидазолидинил, при этом указанный оксоимидазолидинил является незамещенным или замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными среди следующих: C 1-6 алкил, C 1-6 алкилкарбонил, C 1-6 алкилсульфонил, фенил, фенилкарбонил и пиримидинил; оксоиндолинил; оксоизоиндолинил; оксоморфолинил, при этом указанный оксоморфолинил является незамещенным или замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из C 1-6 алкила и оксазолила; оксооксаазаспиро[2.4]гептанил; оксооксаазаспиро[3.4]октанил; оксооксаазаспиро[4.4]нонанил; оксооксаазаспиро[4.5]деканил; оксооксазинанил, при этом указанный оксооксазинанил является незамещенным или замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными среди C 1-6 алкила, C 1-6 алкокси и морфолинилкарбонила; оксооксазолидинил, при этом указанный оксооксазолидинил является незамещенным или замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными среди следующих: C 1-6 алкил, фенил, пиридинил, галопиридинил, оксазолил, С 1-6 алкилимидазолил и C 1-6 алкилоксадиазолил; оксопиперидил, при этом указанный оксопиперидил является незамещенным или замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из C 1-6 алкила и гидрокси; оксопирролидинил, при этом указанный оксопирролидинил является незамещенным или замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными среди следующих: (C 1-6 алкил) 2 аминокарбонил, (C 1-6 алкил) 2 морфолинилкарбонил, C 1-6 алкокси, C 1-6 алкоксиС 1-6 алкил, C 1-6 алкил, C 1-6 алкил(C 1-6 алкилсульфонил)амино, C 1-6 алкиламинокарбонил, C 1-6 алкилкарбониламино, C 1-6 алкилморфолинилкарбонил, C 1-6 алкилоксадиазолил, C 1-6 алкилоксазолил, C 1-6 алкилпиразолил, C 1-6 алкилсульфонил, C 1-6 алкилсульфониламино, C 1-6 алкилсульфонилС 1-6 алкил, циано, диоксопирролидинил, галоС 1-6 алкил, галоС 1-6 алкилоксадиазолил, галопиперидинилкарбонил, галопиримидиниламино, галопиримидинилокси, галопирролидинилкарбонил, гидрокси, гидроксиазетидинилкарбонил, гидроксиС 1-6 алкил, гидроксиС 1-6 алкил(C 1-6 алкил)аминокарбонил, гидроксиС 1-6 алкиламинокарбонил, гидроксипирролидинилкарбонил, морфолинилкарбонил, оксадиазолил, оксазолил, оксазолиламинокарбонил, оксазолил(C 1-6 алкил)минокарбонил, оксазолилкарбонил(C 1-6 алкил)амино, оксоморфолинил, оксооксазолидинил, оксопирролидинил, фенил, пиразолилС 1-6 алкил, пиридинил, пиримидинил, пиримидиниламино, пиримидинилС 1-6 алкиламино, пиримидинилокси, пиримидинилоксиС 1-6 алкил, пирролидинилкарбонил и тиазолил; оксопирроло[3,2-с]пиридинил; оксопирроло[3,4-b]пиридинил; оксотетрагидрофуро[3,4-с]пирролил; оксотетрагидроимидазо[5,1-c][1,4]оксазинил; пиперидинил, при этом указанный пиперидинил является незамещенным или замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными среди галогена, гидрокси и C 1-6 алкилкарбонила; пиразолил, при этом указанный пиразолил является незамещенным или замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными среди следующих: галоген, циано, C 1-6 алкил, гидроксиС 1-6 алкил и C 1-6 алкоксиС 1-6 алкил; пиридинил, при этом указанный пиридинил является незамещенным или замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными среди следующих: галоген, циано, C 1-6 алкил и галоС 1-6 алкил; пиримидинил, при этом указанный пиримидинил является незамещенным или замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными среди галогена и C 1-6 алкила; пирролидинил, при этом указанный пирролидинил является незамещенным или замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными среди следующих: галоген, циано, гидрокси, C 1-6 алкил, галоС 1-6 алкил, C 1-6 алкокси и C 1-6 алкоксиС 1-6 алкил; тетрагидрофуранил; тиазолил, при этом указанный тиазолил является незамещенным или замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными среди галогена и гало-C 1-6 алкила; фенил, при этом указанный фенил является незамещенным или замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными среди следующих: галоген, циано, гидрокси, C 3-7 циклоалкил, C 1-6 алкил, C 1-6 алкокси, галоС 1-6 алкил и галоС 1-6 алкокси; или C 3-7 циклоалкил; R 2 и R 3 независимо выбраны среди водорода и C 1-6 алкила; R 4 представляет собой бензофуранил; бензотиофенил; бензоксазолил; индолил; C 1-6 алкилбензотиазолил; пиридинил, при этом указанный пиридинил является незамещенным или замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными среди следующих: галоген, циано, C 1-6 алкил, C 3-7 циклоалкил, C 1-6 алкокси, галоС 1-6 алкил и (C 1-6 алкил) 2 амино; бицикло[4.2.0]окта-1(6),2,4-триенил; инданил; фенил, при этом указанный фенил является незамещенным или замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными среди следующих: галоген, циано, C 3-7 циклоалкил, C 1-6 алкил, C 2-6 алкинил, C 1-6 алкокси, галоС 1-6 алкил и галоС 1-6 алкокси; фенилС 1-6 алкил, при этом указанный фенилС 1-6 алкил является незамещенным или замещен одним, двумя или тремя галогенами; или C 3-7 циклоалкил; Y и Q независимо выбраны среди CH и N; или его фармацевтически приемлемая соль, энантиомер или диастереомер.

3. Соединение формулы (I) по п.1 или 2, где R 1 представляет собой пиразолил, замещенный следующими заместителями: галоген, циано, C 1-6 алкил, гидроксиС 1-6 алкил или C 1-6 алкоксиС 1-6 алкил; пиридинил, при этом указанный пиридинил является незамещенным или замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными среди галогена, циано, C 1-6 алкила и галоС 1-6 алкила; пиримидинил, замещенный одним или двумя заместителями, независимо выбранными среди галогена и C 1-6 алкила; тиазолил, при этом указанный тиазолил является незамещенным или замещен галогеном или галоС 1-6 алкилом; фенил, при этом указанный фенил является незамещенным или замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными среди следующих: галоген, циано, гидрокси, C 3-7 циклоалкил, C 1-6 алкил, C 1-6 алкокси, галоС 1-6 алкил и галоС 1-6 алкокси; R 2 и R 3 независимо выбраны среди водорода и C 1-6 алкила при условии, что R 2 и R 3 не являются C 1-6 алкилом одновременно; R 4 представляет собой бензотиофенил; бензоксазолил; индолил; бензотиазолил, замещенный C 1-6 алкилом; пиридинил, при этом указанный пиридинил является незамещенным или замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными среди следующих: галоген, циано, C 1-6 алкил, C 3-7 циклоалкил, C 1-6 алкокси, галоС 1-6 алкил и (C 1-6 алкил) 2 амино; бицикло[4.2.0]окта-1(6),2,4-триенил; фенил, при этом указанный фенил является незамещенным или замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными среди следующих: галоген, циано, C 3-7 циклоалкил, C 1-6 алкил, C 2-6 алкинил, C 1-6 алкокси, галоС 1-6 алкил и галоС 1-6 алкокси; фенилС 1-6 алкил, при этом указанный фенилС 1-6 алкил является незамещенным или замещен одним или двумя галогенами; или C 3-7 циклоалкил; Y и Q независимо выбраны среди CH и N; или его фармацевтически приемлемая соль, энантиомер или диастереомер.

4. Соединение формулы (I) по п.3, где R 1 представляет собой фторфенил, фенил, хлорфенил, трифторметилфенил, цианофенил, метоксифенил, метилфенил, дифторфенил, фторхлорфенил, дифторметилфенил, метилфторфенил, циклопропилфенил, гидроксифенил, трифторметоксифенил, бромфенил, метилпиразолил, цианопиразолил, фторпиразолил, гидроксиметилпиразолил, метоксиметилпиразолил, трифторметилпиридинил, цианопиридинил, метилфторпиридинил, пиридинил, хлорпиридинил, фторпиридинил, фторхлорпиридинил, фторпиримидинил, метилфторпиримидинил, тиазолил, трифторметилтиазолил или хлортиазолил; R 2 и R 3 независимо выбраны среди водорода и метила при условии, что R 2 и R 3 не являются метилами одновременно; R 4 представляет собой фенил, трифторметилфенил, фторхлорфенил, фторфенил, хлорфенил, цианофенил, пиридинил, метилфторпиридинил, фтортрифторметилфенил, трифторфенил, фторхлорбензил, дихлорбензил, метилхлорпиридинил, метилбензотиазолил, бензотиофенил, трифторметилпиридинил, дифторфенил, фторцианофенил, индолил, метилфторфенил, хлорпиридинил, цианопиридинил, хлорметоксипиридинил, метилтрифторметилфенил, хлортрифторметилфенил, хлорцианофенил, этилфенил, этинилфенил, изопропилфенил, метоксифенил, этинилфторфенил, диметилпиридинил, фторбромфенил, дифторметоксифенил, фтортрифторметоксифенил, дифторметилфенил, метилфенил, дифторцианофенил, фторхлорпиридинил, циклопропилфенил, метилдифторфенил, дифторхлорфенил, циклопропилдифторфенил, дифторэтилфенил, циклопропилфторфенил, метоксидифторфенил, бензил, фторпиридинил, бензоксазолил, метилпиридинил, дифторпиридинил, циклопентил, циклогексил, бицикло[4.2.0]окта-1(6),2,4-триенил, бромпиридинил, циклопропилпиридинил, диметиламинопиридинил или дифторметилпиридинил; Y и Q независимо выбраны среди CH и N; или его фармацевтически приемлемая соль, энантиомер или диастереомер.

5. Соединение формулы (I) по п.3 или 4, где R 1 представляет собой фенил, при этом указанный фенил является незамещенным или замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными среди следующих: галоген, циано, гидрокси, C 3-7 циклоалкил, C 1-6 алкил, C 1-6 алкокси, галоС 1-6 алкил и галоС 1-6 алкокси; или его фармацевтически приемлемая соль, энантиомер или диастереомер.

6. Соединение формулы (I) по п.5, где R 1 представляет собой фенил, бромфенил, хлорфенил, цианофенил, циклопропилфенил, дифторфенил, дифторметилфенил, фторфенил, фторхлорфенил, фторметилфенил, гидроксифенил, метоксифенил, метилфенил, трифторметоксифенил или трифторметилфенил; или его фармацевтически приемлемая соль, энантиомер или диастереомер.

7. Соединение формулы (I) по любому из пп.3-6, где R 4 представляет собой фенил, при этом указанный фенил является незамещенным или замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными среди следующих: галоген, циано, C 3-7 циклоалкил, C 1-6 алкил, C 2-6 алкинил, C 1-6 алкокси, галоС 1-6 алкил и галоС 1-6 алкокси; или его фармацевтически приемлемая соль, энантиомер или диастереомер.

8. Соединение формулы (I) по п.7, где R 4 представляет собой фенил, хлорфенил, хлорцианофенил, хлортрифторметилфенил, цианофенил, циклопропилфенил, дифторфенил, дифторэтилфенил, дифторметоксифенил, дифторметилфенил, этилфенил, этинилфенил, фторфенил, фторбромфенил, фторхлорфенил, фторцианофенил, фторциклопропилфенил, фторэтинилфенил, дифторхлорфенил, дифторцианофенил, дифторциклопропилфенил, метоксидифторфенил, метилдифторфенил, метилфторфенил, фтортрифторметоксифенил, фтортрифторметилфенил, изопропилфенил, метоксифенил, метилфенил, метилтрифторметилфенил, трифторфенил или трифторметилфенил; или его фармацевтически приемлемая соль, энантиомер или диастереомер.

9. Соединение формулы (I) по п.3 или 4, где R 1 представляет собой пиразолил, замещенный галогеном или гидроксиС 1-6 алкилом; пиридинил, замещенный галогеном; пиримидинил, замещенный галогеном; фенил, замещенный одним или двумя галогенами; R 2 представляет собой H; R 3 представляет собой H или C 1-6 алкил; R 4 представляет собой пиридинил, замещенный галоС 1-6 алкилом; или фенил, замещенный одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными среди галогена и циано; Y и Q независимо выбраны среди CH и N при условии, что Y и Q не являются CH одновременно, или его фармацевтически приемлемая соль, энантиомер или диастереомер.

10. Соединение формулы (I) по п.9, где R 1 представляет собой фторпиразолил, гидроксиметилпироазолил, фторпиридинил, фторпиримидинил, фторфенил или дифторфенил; R 2 представляет собой H; R 3 представляет собой H или метил; R 4 представляет собой дифторметилпиридинил, фторхлорфенил, фторцианофенил или трифторфенил; Y и Q независимо выбраны среди CH и N при условии, что Y и Q не являются CH одновременно; или его фармацевтически приемлемая соль, энантиомер или диастереомер.

11. Соединение по п.8 или 9, выбранное среди следующих: N-(3-циано-4-фторфенил)-3-(2,4-дифторфенил)-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-(2,4-дифторфенил)-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-(5-фтор-2-пиридил)-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; 3-(5-фтор-2-пиридил)-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-(4-фторфенил)-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-(3-хлор-4-фторфенил)-1-(2,4-дифторфенил)-6,8-дигидро-5H-имидазо[1,5-a]пиразин-7-карбоксамид; 1-(2,4-дифторфенил)-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,8-дигидро-5H-имидазо[1,5-a]пиразин-7-карбоксамид; N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-(2,4-дифторфенил)-6,7-дигидро-4H-триазоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-(4-фторпиразол-1-ил)-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-[2-(дифторметил)-4-пиридил]-3-(2,4-дифторфенил)-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-3-(5-фторпиримидин-2-ил)-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид и (6S)-3-[4-(гидроксиметил)пиразол-1-ил]-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; или его фармацевтически приемлемая соль, энантиомер или диастереомер.

12. Соединение формулы (I) по п.1 или 2, где R 1 представляет собой азабицикло[3.1.0]гексанил; морфолинил, при этом указанный морфолинил является незамещенным или дважды замещен C 1-6 алкилом; оксаазабицикло[3.2.1]октанил; пиперидинил, при этом указанный пиперидинил является незамещенным или замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными среди галогена, гидрокси и C 1-6 алкилкарбонила; пирролидинил, при этом указанный пирролидинил является незамещенным или замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными среди следующих заместителей: галоген, циано, гидрокси, C 1-6 алкил, галоС 1-6 алкил, C 1-6 алкокси и C 1-6 алкоксиС 1-6 алкил; тетрагидрофуранил или C 3-7 циклоалкил; R 2 представляет собой H; R 3 представляет собой H или C 1-6 алкил; R 4 представляет собой бензофуранил; пиридинил, при этом указанный пиридинил замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными среди галогена и галоС 1-6 алкила; инданил; фенил, при этом указанный фенил является незамещенным или замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными среди галогена, циано и C 1-6 алкила; или фенилС 1-6 алкил; Y представляет собой СН, когда Q представляет собой N; или Y представляет собой N, когда Q представляет собой СН; или его фармацевтически приемлемая соль, энантиомер или диастереомер.

13. Соединение формулы (I) по п.12, где R 1 представляет собой азабицикло[3.1.0]гексанил, циклогексил, циклопентил, морфолинил, диметилморфолинил, оксаазабицикло[3.2.1]октанил, пиперидинил, дифторпиперидинил, гидроксипиперидинил, ацетилпиперидинил, пирролидинил, метилпирролидинил, метоксиметилпирролидинил, метоксипирролидинил, трифторметилпирролидинил, цианопирролидинил, метилгидроксипирролидинил, дифторпирролидинил или тетрагидрофуранил; R 2 представляет собой H; R 3 представляет собой H или метил; R 4 представляет собой бензофуранил, инданил, бензил, фенил, фторхлорфенил, фторцианофенил, трифторфенил, метилдифторфенил, хлорпиридинил, фторхлорпиридинил или трифторметилпиридинил; Y представляет собой CH, когда Q представляет собой N; или Y представляет собой N, когда Q представляет собой СН; или его фармацевтически приемлемая соль, энантиомер или диастереомер.

14. Соединение формулы (I) по п.1 или 2, где R 1 представляет собой диоксопиперазинил; диоксопиримидинил диоксотетрагидропирроло[1,2-a]пиразинил; оксоазабицикло[3.1.0]гексанил; оксоазаспиро[2.4]гептанил, при этом указанный оксоазаспиро[2.4]гептанил является незамещенным или замещен гидрокси; оксоазаспиро[4.4]нонанил; оксоазаспиро[3.4]октанил, при этом указанный оксоазаспиро[3.4]октанил является незамещенным или замещен гидрокси; оксодиазаспиро[3.4]октанил, при этом указанный оксодиазаспиро[3.4]октанил замещен следующими заместителями: C 1-6 алкилкарбонил, C 1-6 алкоксикарбонил, оксазолилкарбонил или пиримидинил; оксодигидропиразоло[1,5-a]пиразинил; оксогексагидропиримидинил; оксоимидазолидинил, при этом указанный оксоимидазолидинил является незамещенным или замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными среди следующих заместителей: C 1-6 алкил, C 1-6 алкилкарбонил, C 1-6 алкилсульфонил, фенил, фенилкарбонил и пиримидинил; оксоиндолинил; оксоморфолинил, при этом указанный оксоморфолинил является незамещенным или замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными среди C 1-6 алкила и оксазолила; оксооксаазаспиро[2.4]гептанил; оксооксаазаспиро[3.4]октанил; оксооксаазаспиро[4.4]нонанил; оксооксаазаспиро[4.5]деканил; оксооксазинанил, при этом указанный оксооксазинанил является незамещенным или замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными среди C 1-6 алкила, C 1-6 алкокси и морфолинилкарбонила; оксооксазолидинил, при этом указанный оксооксазолидинил является незамещенным или замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными среди следующих: C 1-6 алкил, фенил, пиридинил, галопиридинил, оксазолил, C 1-6 алкилимидазолил и C 1-6 алкилоксадиазолил; оксопиперидил, замещенный C 1-6 алкилом или гидрокси; оксопирролидинил, при этом указанный оксопирролидинил является незамещенным или замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными среди следующих: (C 1-6 алкил) 2 аминокарбонил, (C 1-6 алкил) 2 морфолинилкарбонил, C 1-6 алкокси, C 1-6 алкоксиС 1-6 алкил, C 1-6 алкил, C 1-6 алкил(C 1-6 алкилсульфонил)амино, C 1-6 алкиламинокарбонил, C 1-6 алкилкарбониламино, C 1-6 алкилморфолинилкарбонил, C 1-6 алкилоксадиазолил, C 1-6 алкилоксазолил, C 1-6 алкилпиразолил, C 1-6 алкилсульфонил, C 1-6 алкилсульфониламино, C 1-6 алкилсульфонилС 1-6 алкил, циано, диоксопирролидинил, галоС 1-6 алкил, галоС 1-6 алкилоксадиазолил, галопиперидинилкарбонил, галопиримидиниламино, галопиримидинилокси, галопирролидинилкарбонил, гидрокси, гидроксиазетидинилкарбонил, гидроксиС 1-6 алкил, гидроксиС 1-6 алкил(C 1-6 алкил)аминокарбонил, гидроксиС 1-6 алкиламинокарбонил, гидроксипирролидинилкарбонил, морфолинилкарбонил, оксадиазолил, оксазолил, оксазолиламинокарбонил, оксазолил(C 1-6 алкил)аминокарбонил, оксазолилкарбонил(C 1-6 алкил)амино, оксоморфолинил, оксооксазолидинил, оксопирролидинил, фенил, пиразолилС 1-6 алкил, пиридинил, пиримидинил, пиримидиниламино, пиримидинил(C 1-6 алкил)мино, пиримидинилокси, пиримидинилоксиС 1-6 алкил, пирролидинилкарбонил и тиазолил; оксопирроло[3,2-с]пиридинил; оксопирроло[3,4-b]пиридинил; оксотетрагидрофуро[3,4-с]пирролил; оксотетрагидроимидазо[5,1-c][1,4]оксазинил; R 2 и R 3 независимо выбраны среди водорода и C 1-6 алкила при условии, что R 2 не является C 1-6 алкилом, когда R 3 представляет собой H; R 4 представляет собой пиридинил, замещенный одним или двумя заместителями, независимо выбранными среди галогена и галоС 1-6 алкила; фенил, замещенный одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными среди галогена и галоС 1-6 алкила; Y представляет собой CH; Q представляет собой N; или его фармацевтически приемлемая соль, энантиомер или диастереомер.

15. Соединение формулы (I) по п.14, где R 1 представляет собой диоксопиперазинил, диоксопиримидинил, диоксотетрагидропирроло[1,2-a]пиразинил, оксоазабицикло[3.1.0]гексанил, оксоазаспиро[2.4]гептанил, гидроксиоксоазаспиро[2.4]гептанил, оксоазаспиро[4.4]нонанил, оксоазаспиро[3.4]октанил, гидроксиоксоазаспиро[3.4]октанил, ацетилоксодиазаспиро[3.4]октанил, метоксикарбонилоксодиазаспиро[3.4]октанил, этоксикарбонилоксодиазаспиро[3.4]октанил, оксазолилкарбонилоксодиазаспиро[3.4]октанил, пиримидинилоксодиазаспиро[3.4]октанил, оксодигидропиразоло[1,5-a]пиразинил, оксогексагидропиримидинил, оксоимидазолидинил, ацетилоксоимидазолидинил, бензоилоксоимидазолидинил, диметилоксоимидазолидинил, метилоксоимидазолидинил, метилсульфонилоксоимидазолидинил, фенилоксоимидазолидинил, пиримидинилоксоимидазолидинил, оксоиндолинил, оксоизоиндолинил, оксоморфолинил, метилоксоморфолинил, диметилоксоморфолинил, оксазолилоксоморфолинил, оксооксаазаспиро[4.5]деканил, оксооксаазаспиро[4.4]нонанил, оксооксаазаспиро[2.4]гептанил, оксооксаазаспиро[3.4]октанил, оксооксазинанил, метилоксооксазинанил, диметилоксооксазинанил, метоксиоксооксазинанил, морфолинилкарбонил(метил)оксооксазинанил, оксооксазолидинил, диметилоксооксазолидинил, хлорпиридинилоксооксазолидинил, фторпиридинилоксооксазолидинил, метилоксооксазолидинил, метилимидазолилоксооксазолидинил, метилоксадиазолилоксооксазолидинил, оксазолилоксооксазолидинил, фенилоксооксазолидинил, пиридинилоксооксазолидинил, гидроксиоксопиперидил, метилоксопиперидил, оксопирролидинил, ацетиламинооксопирролидинил, цианооксопирролидинил, дифторпиперидинилкарбонил(метил)оксопирролидинил, дифторпирролидинилкарбонилоксопирролидинил, дифторпирролидинилкарбонил(метил)оксопирролидинил, дигидроксиоксопирролидинил, диметилоксопирролидинил, диметиламинокарбонилоксопирролидинил, диметилморфолинилкарбонилоксопирролидинил, диоксопирролидинилоксопирролидинил, этилоксопирролидинил, фторпиримидиниламинооксопирролидинил, фторпиримидинилоксиоксопирролидинил, гидроксиоксопирролидинил, гидроксиазетидинилкарбонилоксопирролидинил, гидроксиэтил(метил)аминокарбонилоксопирролидинил, гидрокси(диметил)оксопирролидинил, гидроксидиметилэтиламинооксопирролидинил, гидроксиметилоксопирролидинил, гидрокси(метил)цианооксопирролидинил, гидроксиметил(циано)оксопирролидинил, гидроксиметилэтилоксопирролидинил, гидроксипирролидинилкарбонилоксопирролидинил, метоксиоксопирролидинил, метоксиметилоксопирролидинил, метилоксопирролидинил, метил(метилсульфонил)аминооксопирролидинил, метиламинокарбонилоксопирролидинил, метилцианооксопирролидинил, метил(гидроксиметил)оксопирролидинил, метилморфолинилкарбонилоксопирролидинил, метилоксадиазолилоксопирролидинил, метилоксадиазолил(метил)оксопирролидинил, метилоксазолилоксопирролидинил, метилпиразолилоксопирролидинил, метилсульфонилоксопирролидинил, метилсульфониламинооксопирролидинил, метилсульфонилметилоксопирролидинил, морфолинилкарбонилоксопирролидинил, морфолинилкарбонил(метил)оксопирролидинил, оксадиазолилоксопирролидинил, оксадиазолил(метил)оксопирролидинил, оксазолилоксопирролидинил, оксазолиламинокарбонилоксопирролидинил, оксазолилкарбонил(метил)аминооксопирролидинил, оксазолил(метил)аминокарбонилоксопирролидинил, оксоморфолинилоксопирролидинил, оксооксазолидинилоксопирролидинил, оксопирролидинилоксопирролидинил, фенилоксопирролидинил, фенил(гидрокси)оксопирролидинил, пиразолилметилоксопирролидинил, пиридинилоксопирролидинил, пиримидинилоксопирролидинил, пиримидиниламинооксопирролидинил, пиримидинил(метил)аминооксопирролидинил, пиримидинилоксиоксопирролидинил, пиримидинилокси(гидрокси)оксопирролидинил, пиримидинилокси(гидрокси)(метил)оксопирролидинил, пиримидинилоксиметилоксопирролидинил, пирролидинилкарбонилоксопирролидинил, тиазолилоксопирролидинил, трифторметилоксопирролидинил, трифторметилоксадиазолилоксопирролидинил, оксотетрагидрофуро[3,4-с]пирролил, оксотетрагидроимидазо[5,1-c][1,4]оксазинил, оксопирроло[3,4-b]пиридинил или оксопирроло[3,2-с]пиридинил; R 2 и R 3 независимо выбраны среди водорода и метила при условии, что R 2 не является метилом, когда R 3 представляет собой H; R 4 представляет собой хлорпиридинил, дифторметилпиридинил, фторхлорпиридинил, фтордифторметилпиридинил, трифторметилпиридинил, дифторхлорфенил, дифтордифторметилфенил, фторхлорфенил, фтортрифторметилфенил, трифторфенил; Y представляет собой СН; Q представляет собой N; или его фармацевтически приемлемая соль, энантиомер или диастереомер.

16. Соединение формулы (I) по п.14 или 15, где R 1 представляет собой оксоазабицикло[3.1.0]гексанил; оксодиазаспиро[3.4]октанил, замещенный C 1-6 алкоксикарбонилом или пиримидинилом; оксоимидазолидинил; оксоиндолинил; оксоморфолинил, при этом указанный оксоморфолинил является незамещенным или замещен одним или двумя C 1-6 алкилами; оксооксаазаспиро[2.4]гептанил; оксооксаазаспиро[4.5]деканил; оксооксазинанил, при этом указанный оксооксазинанил является незамещенным или замещен одним или двумя C 1-6 алкилами; оксооксазолидинил, при этом указанный оксооксазолидинил является незамещенным или дважды замещен C 1-6 алкилами; оксопирролидинил, где указанный оксопирролидинил является незамещенным или замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными среди следующих заместителей: (C 1-6 алкил) 2 аминокарбонил, C 1-6 алкил, C 1-6 алкокси, C 1-6 алкилоксадиазолил, циано, галопиримидинилокси, галоС 1-6 алкил, гидрокси, гидроксиС 1-6 алкил, морфолинилкарбонил, оксадиазолил, пиримидиниламино, пиримидинилокси и пирролидинилкарбонил; или его фармацевтически приемлемая соль, энантиомер или диастереомер.

17. Соединение формулы (I) по любому из пп.14-16, где R 1 представляет собой оксоазабицикло[3.1.0]гексанил, метоксикарбонилоксодиазаспиро[3.4]октанил, этоксикарбонилоксодиазаспиро[3.4]октанил, пиримидинилоксодиазаспиро[3.4]октанил, оксоимидазолидинил, оксоиндолинил, оксоморфолинил, диметилоксоморфолинил, оксооксаазаспиро[4.5]деканил, оксооксаазаспиро[2.4]гептанил, оксооксазинанил, метилоксооксазинанил, диметилоксооксазинанил, оксооксазолидинил, диметилоксооксазолидинил, оксопирролидинил, цианооксопирролидинил, гидроксиоксопирролидинил, метоксиоксопирролидинил, трифторметилоксопирролидинил, пиримидиниламинооксопирролидинил, оксадиазолилоксопирролидинил, метилоксадиазолилоксопирролидинил, гидроксиметилцианооксопирролидинил, метилцианооксопирролидинил, метил(гидроксиметил)оксопирролидинил, морфолинилкарбонилоксопирролидинил, пиримидинилоксиоксопирролидинил, пиримидинилокси(гидрокси)оксопирролидинил, фторпиримидинилоксиоксопирролидинил, диметиламинокарбонилоксопирролидинил или пирролидинилкарбонилоксопирролидинил; или его фармацевтически приемлемая соль, энантиомер или диастереомер.

18. Соединение формулы (I) по любому из пп.14-17, где R 4 представляет собой пиридинил, замещенный галоС 1-6 алкилом; или фенил, замещенный двумя или тремя заместителями, независимо выбранными среди галогена и галоС 1-6 алкила; или его фармацевтически приемлемая соль, энантиомер или диастереомер.

19. Соединение формулы (I) по любому из пп.14-18, где R 4 представляет собой дифторметилпиридинил, фторхлорфенил, дифтордифторметилфенил или трифторфенил; или его фармацевтически приемлемая соль, энантиомер или диастереомер.

20. Соединение формулы (I) по любому из пп.14-19, где R 1 представляет собой оксоазабицикло[3.1.0]гексанил; оксодиазаспиро[3.4]октанил, замещенный C 1-6 алкоксикарбонилом или пиримидинилом; оксоимидазолидинил; оксоиндолинил; оксоморфолинил, при этом указанный оксоморфолинил является незамещенным или замещен одним или двумя C 1-6 алкилами; оксооксаазаспиро[2.4]гептанил; оксооксаазаспиро[4.5]деканил; оксооксазинанил, при этом указанный оксооксазинанил является незамещенным или замещен одним или двумя C 1-6 алкилами; оксооксазолидинил, при этом указанный оксооксазолидинил является незамещенным или замещен одним или двумя C 1-6 алкилами; оксопирролидинил, где указанный оксопирролидинил является незамещенным или замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными среди следующих: (C 1-6 алкил) 2 аминокарбонил, C 1-6 алкил, C 1-6 алкокси, C 1-6 алкилоксадиазолил, циано, галопиримидинилокси, галоС 1-6 алкил, гидрокси, гидроксиС 1-6 алкил, морфолинилкарбонил, оксадиазолил, пиримидиниламино, пиримидинилокси и пирролидинилкарбонил; R 2 представляет собой H; R 3 представляет собой H или C 1-6 алкил; R 4 представляет собой пиридинил, замещенный галоС 1-6 алкилом; или фенил, замещенный двумя или тремя заместителями, независимо выбранными среди галогена и галоС 1-6 алкила; Y представляет собой СН; Q представляет собой N; или его фармацевтически приемлемая соль, энантиомер или диастереомер.

21. Соединение формулы (I) по любому из пп.14-20, где R 1 представляет собой оксоазабицикло[3.1.0]гексанил, метоксикарбонилоксодиазаспиро[3.4]октанил, этоксикарбонилоксодиазаспиро[3.4]октанил, пиримидинилоксодиазаспиро[3.4]октанил, оксоимидазолидинил, оксоиндолинил, оксоморфолинил, диметилоксоморфолинил, оксооксаазаспиро[4.5]деканил, оксооксаазаспиро[2.4]гептанил, оксооксазинанил, метилоксооксазинанил, диметилоксооксазинанил, оксооксазолидинил, диметилоксооксазолидинил, оксопирролидинил, цианооксопирролидинил, гидроксиоксопирролидинил, метоксиоксопирролидинил, трифторметилоксопирролидинил, пиримидиниламинооксопирролидинил, оксадиазолилоксопирролидинил, метилоксадиазолилоксопирролидинил, гидроксиметилцианооксопирролидинил, метилцианооксопирролидинил, метил(гидроксиметил)оксопирролидинил, морфолинилкарбонилоксопирролидинил, пиримидинилоксиоксопирролидинил, пиримидинилокси(гидрокси)оксопирролидинил, фторпиримидинилоксиоксопирролидинил, диметиламинокарбонилоксопирролидинил или пирролидинилкарбонилоксопирролидинил; R 2 представляет собой H; R 3 представляет собой H или метил; R 4 представляет собой дифторметилпиридинил, фторхлорфенил, дифтордифторметилфенил или трифторфенил; Y представляет собой СН; Q представляет собой N; или его фармацевтически приемлемая соль, энантиомер или диастереомер.

22. Соединение по п.20 или 21, выбранное среди следующих: N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-(2-оксопирролидин-1-ил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; 6-метил-3-(2-оксопирролидин-1-ил)-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-(3-хлор-4-фторфенил)-6-метил-3-(2-оксопирролидин-1-ил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-N-[2-(дифторметил)-4-пиридил]-6-метил-3-(2-оксопирролидин-1-ил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-(4-циано-2-оксопирролидин-1-ил)-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-(4-гидрокси-2-оксопирролидин-1-ил)-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-6-метил-3-(3-оксоморфолин-4-ил)-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-(3-хлор-4-фторфенил)-6-метил-3-(2-оксооксазолидин-3-ил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-(4-метокси-2-оксопирролидин-1-ил)-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-N-[3-(дифторметил)-4,5-дифторфенил]-6-метил-3-(2-оксопирролидин-1-ил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-3-(4-циано-2-оксопирролидин-1-ил)-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-3-[(4R)-4-циано-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-3-[(4S)-4-циано-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-N-[2-(дифторметил)-4-пиридил]-6-метил-3-[2-оксо-4-(трифторметил)пирролидин-1-ил]-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-3-(5,5-диметил-2-оксооксазолидин-3-ил)-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-6-метил-3-(2-оксо-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил)-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-6-метил-3-[2-оксо-4-(пиримидин-2-иламино)пирролидин-1-ил]-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-N-[3-(дифторметил)-4,5-дифторфенил]-6-метил-3-(3-оксоморфолин-4-ил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-N-[2-(дифторметил)-4-пиридил]-3-(5,5-диметил-2-оксооксазолидин-3-ил)-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-N-[3-(дифторметил)-4,5-дифторфенил]-3-(5,5-диметил-2-оксооксазолидин-3-ил)-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-6-метил-3-(5-метил-2-оксо-1,3-оксазинан-3-ил)-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-6-метил-3-[4-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-оксопирролидин-1-ил]-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-6-метил-3-[4-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-оксопирролидин-1-ил]-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-6-метил-3-[4-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2-оксопирролидин-1-ил]-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-6-метил-3-[4-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2-оксопирролидин-1-ил]-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-6-метил-3-(2-оксо-1,3-оксазинан-3-ил)-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-3-(5,5-диметил-2-оксо-1,3-оксазинан-3-ил)-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-N-(3-хлор-4-фторфенил)-6-метил-3-(3-оксо-8-окса-2-азаспиро[4.5]декан-2-ил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-6-метил-3-(5-оксо-4-окса-6-азаспиро[2.4]гептан-6-ил)-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; метил-6-[(6S)-6-метил-5-[(3,4,5-трифторфенил)карбамоил]-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-3-ил]-7-оксо-2,6-диазаспиро[3.4]октан-2-карбоксилат; этил 6-[(6S)-6-метил-5-[(3,4,5-трифторфенил)карбамоил]-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-3-ил]-7-оксо-2,6-диазаспиро[3.4]октан-2-карбоксилат; (6S)-6-метил-3-(7-оксо-2-пиримидин-2-ил-2,6-диазаспиро[3.4]октан-6-ил)-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-6-метил-3-(2-оксоиндолин-1-ил)-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-N-(3-хлор-4-фторфенил)-6-метил-3-(2-оксопирролидин-1-ил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-6-метил-3-(2-оксопирролидин-1-ил)-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-3-[4-циано-4-(гидроксиметил)-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-3-(4-циано-4-метил-2-оксопирролидин-1-ил)-N-[3-(дифторметил)-4,5-дифторфенил]-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-3-[4-(гидроксиметил)-4-метил-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-N-(3-хлор-4-фторфенил)-6-метил-3-(3-оксоморфолин-4-ил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-(2,2-диметил-5-оксоморфолин-4-ил)-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-N-[3-(дифторметил)-4,5-дифторфенил]-6-метил-3-(2-оксоимидазолидин-1-ил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-3-[(4S)-4-метокси-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-3-[(4R)-4-метокси-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-6-метил-3-[(4S)-2-оксо-4-пиримидин-2-илоксипирролидин-1-ил]-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-3-[(4S)-4-(5-фторпиримидин-2-ил)окси-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-3-[4-(диметилкарбамоил)-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-6-метил-3-[2-оксо-4-(пирролидин-1-карбонил)пирролидин-1-ил]-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-6-метил-3-[(4R)-2-оксо-4-пиримидин-2-илоксипирролидин-1-ил]-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-3-(3-циано-2-метил-5-оксопирролидин-1-ил)-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-3-(5-гидрокси-2-оксо-1,3-оксазинан-3-ил)-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид и (6S)-3-[(3S,4R)-3-гидрокси-2-оксо-4-пиримидин-2-илоксипирролидин-1-ил]-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; или его фармацевтически приемлемая соль, энантиомер или диастереомер.

23. Соединение формулы (I) по п.1 или 2, где R 1 представляет собой оксопирролидинил, при этом указанный оксопирролидинил является незамещенным или замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными среди следующих: (C 1-6 алкил) 2 аминокарбонил, (C 1-6 алкил) 2 морфолинилкарбонил, C 1-6 алкокси, C 1-6 алкоксиС 1-6 алкил, C 1-6 алкил, C 1-6 алкил(C 1-6 алкилсульфонил)амино, C 1-6 алкиламинокарбонил, C 1-6 алкилкарбониламино, C 1-6 алкилморфолинилкарбонил, C 1-6 алкилоксадиазолил, C 1-6 алкилоксазолил, C 1-6 алкилпиразолил, C 1-6 алкилсульфонил, C 1-6 алкилсульфониламино, C 1-6 алкилсульфонилС 1-6 алкил, циано, диоксопирролидинил, галоС 1-6 алкил, галоС 1-6 алкилоксадиазолил, галопиперидинилкарбонил, галопиримидиниламино, галопиримидинилокси, галопирролидинилкарбонил, гидрокси, гидроксиазетидинилкарбонил, гидроксиС 1-6 алкил, гидроксиС 1-6 алкил(C 1-6 алкил)аминокарбонил, гидроксиС 1-6 алкиламинокарбонил, гидроксипирролидинилкарбонил, морфолинилкарбонил, оксадиазолил, оксазолил, оксазолиламинокарбонил, оксазолил(C 1-6 алкил)аминокарбонил, оксазолилкарбонил(C 1-6 алкил)амино, оксоморфолинил, оксооксазолидинил, оксопирролидинил, фенил, пиразолилС 1-6 алкил, пиридинил, пиримидинил, пиримидиниламино, пиримидинил(C 1-6 алкил)амино, пиримидинилокси, пиримидинилоксиС 1-6 алкил, пирролидинилкарбонил и тиазолил; R 2 и R 3 независимо выбраны среди водорода и C 1-6 алкила при условии, что R 2 не является C 1-6 алкилом, когда R 3 представляет собой H; R 4 представляет собой пиридинил, замещенный одним или двумя заместителями, независимо выбранными среди галогена и галоС 1-6 алкила; фенил, замещенный одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными среди галогена и галоС 1-6 алкила; Y представляет собой CH; Q представляет собой N; или его фармацевтически приемлемая соль, энантиомер или диастереомер.

24. Соединение формулы (I) по п.23, где R 1 представляет собой оксопирролидинил, ацетиламинооксопирролидинил, цианооксопирролидинил, дифторпиперидинилкарбонил(метил)оксопирролидинил, дифторпирролидинилкарбонилоксопирролидинил, дифторпирролидинилкарбонил(метил)оксопирролидинил, дигидроксиоксопирролидинил, диметилоксопирролидинил, диметиламинокарбонилоксопирролидинил, диметилморфолинилкарбонилоксопирролидинил, диоксопирролидинилоксопирролидинил, этилоксопирролидинил, фторпиримидиниламинооксопирролидинил, фторпиримидинилоксиоксопирролидинил, гидроксиоксопирролидинил, гидроксиазетидинилкарбонилоксопирролидинил, гидроксиэтил(метил)аминокарбонилоксопирролидинил, гидрокси(диметил)оксопирролидинил, гидроксидиметилэтиламинооксопирролидинил, гидроксиметилоксопирролидинил, гидрокси(метил)цианооксопирролидинил, гидроксиметил(циано)оксопирролидинил, гидроксиметилэтилоксопирролидинил, гидроксипирролидинилкарбонилоксопирролидинил, метоксиоксопирролидинил, метоксиметилоксопирролидинил, метилоксопирролидинил, метил(метилсульфонил)аминооксопирролидинил, метиламинокарбонилоксопирролидинил, метилцианооксопирролидинил, метил(гидроксиметил)оксопирролидинил, метилморфолинилкарбонилоксопирролидинил, метилоксадиазолилоксопирролидинил, метилоксадиазолил(метил)оксопирролидинил, метилоксазолилоксопирролидинил, метилпиразолилоксопирролидинил, метилсульфонилоксопирролидинил, метилсульфониламинооксопирролидинил, метилсульфонилметилоксопирролидинил, морфолинилкарбонилоксопирролидинил, морфолинилкарбонил(метил)оксопирролидинил, оксадиазолилоксопирролидинил, оксадиазолил(метил)оксопирролидинил, оксазолилоксопирролидинил, оксазолиламинокарбонилоксопирролидинил, оксазолилкарбонил(метил)аминооксопирролидинил, оксазолил(метил)аминокарбонилоксопирролидинил, оксоморфолинилоксопирролидинил, оксооксазолидинилоксопирролидинил, оксопирролидинилоксопирролидинил, фенилоксопирролидинил, фенил(гидрокси)оксопирролидинил, пиразолилметилоксопирролидинил, пиридинилоксопирролидинил, пиримидинилоксопирролидинил, пиримидиниламинооксопирролидинил, пиримидинил(метил)аминооксопирролидинил, пиримидинилоксиоксопирролидинил, пиримидинилокси(гидрокси)оксопирролидинил, пиримидинилокси(гидрокси)(метил)оксопирролидинил, пиримидинилоксиметилоксопирролидинил, пирролидинилкарбонилоксопирролидинил, тиазолилоксопирролидинил, трифторметилоксопирролидинил или трифторметилоксадиазолилоксопирролидинил; R 2 и R 3 независимо выбраны среди водорода и метила при условии, что R 2 не является метилом, когда R 3 представляет собой H; R 4 представляет собой хлорпиридинил, дифторметилпиридинил, фторхлорпиридинил, трифторметилпиридинил, дифторхлорфенил, дифтордифторметилфенил, фторхлорфенил, фтортрифторметилфенил или трифторфенил; Y представляет собой СН; Q представляет собой N; или его фармацевтически приемлемая соль, энантиомер или диастереомер.

25. Соединение формулы (I) по п.23 или 24, где R 1 представляет собой оксопирролидинил, при этом указанный оксопирролидинил является незамещенным или замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными среди следующих: (C 1-6 алкил) 2 аминокарбонил, C 1-6 алкокси, C 1-6 алкил, C 1-6 алкилоксадиазолил, циано, галоС 1-6 алкил, галопиримидинилокси, гидрокси, гидроксиС 1-6 алкил, морфолинилкарбонил, оксадиазолил, пиримидиниламино, пиримидинилокси и пирролидинилкарбонил; или его фармацевтически приемлемая соль, энантиомер или диастереомер.

26. Соединение формулы (I) по любому из пп.23-25, где R 1 представляет собой оксопирролидинил, цианооксопирролидинил, гидроксиоксопирролидинил, метоксиоксопирролидинил, трифторметилоксопирролидинил, пиримидиниламинооксопирролидинил, оксадиазолилоксопирролидинил, метилоксадиазолилоксопирролидинил, гидроксиметилцианооксопирролидинил, метилцианооксопирролидинил, метил(гидроксиметил)оксопирролидинил, пиримидинилоксиоксопирролидинил, пиримидинилокси(гидрокси)оксопирролидинил, фторпиримидинилоксиоксопирролидинил, морфолинилкарбонилоксопирролидинил, диметиламинокарбонилоксопирролидинил или пирролидинилкарбонилоксопирролидинил; или его фармацевтически приемлемая соль, энантиомер или диастереомер.

27. Соединение формулы (I) по любому из пп.23-26, где R 2 представляет собой Н; R 3 представляет собой Н или C 1-6 алкил; или его фармацевтически приемлемая соль, энантиомер или диастереомер.

28. Соединение формулы (I) по любому из пп.23-27, где R 2 представляет собой Н; R 3 представляет собой Н или метил; или его фармацевтически приемлемая соль, энантиомер или диастереомер.

29. Соединение формулы (I) по любому из пп.23-28, где R 4 представляет собой пиридинил, замещенный галоС 1-6 алкилом; или фенил, замещенный одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными среди галогена и галоС 1-6 алкила; или его фармацевтически приемлемая соль, энантиомер или диастереомер.

30. Соединение формулы (I) по любому из пп.23-29, где R 4 представляет собой дифторметилпиридинил, фторхлорфенил, дифтордифторметилфенил или трифторфенил; или его фармацевтически приемлемая соль, энантиомер или диастереомер.

31. Соединение формулы (I) по любому из пп.23-30, где R 1 представляет собой оксопирролидинил, при этом указанный оксопирролидинил является незамещенным или замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными среди следующих: (C 1-6 алкил) 2 аминокарбонил, C 1-6 алкокси, C 1-6 алкил, C 1-6 алкилоксадиазолил, циано, галоС 1-6 алкил, галопиримидинилокси, гидрокси, гидроксиС 1-6 алкил, морфолинилкарбонил, оксадиазолил, пиримидиниламино, пиримидинилокси и пирролидинилкарбонил; R 2 представляет собой H; R 3 представляет собой H или C 1-6 алкил; R 4 представляет собой пиридинил, замещенный галоС 1-6 алкилом; или фенил, замещенный одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными среди галогена и галоС 1-6 алкила; Y представляет собой СН; Q представляет собой N; или его фармацевтически приемлемая соль, энантиомер или диастереомер.

32. Соединение формулы (I) по любому из пп.23-31, где R 1 представляет собой оксопирролидинил, цианооксопирролидинил, гидроксиоксопирролидинил, метоксиоксопирролидинил, трифторметилоксопирролидинил, пиримидиниламинооксопирролидинил, оксадиазолилоксопирролидинил, метилоксадиазолилоксопирролидинил, гидроксиметилцианооксопирролидинил, метилцианооксопирролидинил, метил(гидроксиметил)оксопирролидинил, пиримидинилоксиоксопирролидинил, пиримидинилокси(гидрокси)оксопирролидинил, фторпиримидинилоксиоксопирролидинил, морфолинилкарбонилоксопирролидинил, диметиламинокарбонилоксопирролидинил или пирролидинилкарбонилоксопирролидинил; R 2 представляет собой H; R 3 представляет собой H или C 1-6 алкил; R 4 представляет собой дифторметилпиридинил, фторхлорфенил, дифтордифторметилфенил или трифторфенил; Y представляет собой СН; Q представляет собой N; или его фармацевтически приемлемая соль, энантиомер или диастереомер.

33. Соединение по любому из пп.23-32, выбранное среди следующих: N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-(2-оксопирролидин-1-ил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; 6-метил-3-(2-оксопирролидин-1-ил)-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-(3-хлор-4-фторфенил)-6-метил-3-(2-оксопирролидин-1-ил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-(4-циано-2-оксопирролидин-1-ил)-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-(4-гидрокси-2-оксопирролидин-1-ил)-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-(4-метокси-2-оксопирролидин-1-ил)-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-N-[3-(дифторметил)-4,5-дифторфенил]-6-метил-3-(2-оксопирролидин-1-ил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-3-(4-циано-2-оксопирролидин-1-ил)-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-3-[(4R)-4-циано-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-3-[(4S)-4-циано-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-N-[2-(дифторметил)-4-пиридил]-6-метил-3-[2-оксо-4-(трифторметил)пирролидин-1-ил]-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-6-метил-3-[2-оксо-4-(пиримидин-2-иламино)пирролидин-1-ил]-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-6-метил-3-[4-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-оксопирролидин-1-ил]-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-6-метил-3-[4-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-оксопирролидин-1-ил]-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-6-метил-3-[4-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2-оксопирролидин-1-ил]-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-6-метил-3-[4-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2-оксопирролидин-1-ил]-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-N-(3-хлор-4-фторфенил)-6-метил-3-(2-оксопирролидин-1-ил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-6-метил-3-(2-оксопирролидин-1-ил)-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-3-[4-циано-4-(гидроксиметил)-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-3-(4-циано-4-метил-2-оксопирролидин-1-ил)-N-[3-(дифторметил)-4,5-дифторфенил]-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-3-[4-(гидроксиметил)-4-метил-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-3-[(4S)-4-метокси-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-3-[(4R)-4-метокси-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-6-метил-3-[(4S)-2-оксо-4-пиримидин-2-илоксипирролидин-1-ил]-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-3-[(4S)-4-(5-фторпиримидин-2-ил)окси-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-6-метил-3-[4-(морфолин-4-карбонил)-2-оксопирролидин-1-ил]-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-3-[4-(диметилкарбамоил)-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-6-метил-3-[2-оксо-4-(пирролидин-1-карбонил)пирролидин-1-ил]-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид;(6S)-6-метил-3-[(4R)-2-оксо-4-пиримидин-2-илоксипирролидин-1-ил]-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-3-(3-циано-2-метил-5-оксопирролидин-1-ил)-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид и (6S)-3-[(3S,4R)-3-гидрокси-2-оксо-4-пиримидин-2-илоксипирролидин-1-ил]-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; или его фармацевтически приемлемая соль, энантиомер или диастереомер.

34. Соединение по любому из пп.1 или 2, выбранное среди следующих: 3-(4-фторфенил)-N-фенил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N,3-дифенил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; 3-(3-фторфенил)-N-фенил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; 3-(3-хлорфенил)-N-фенил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-фенил-3-[3-(трифторметил)фенил]-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; 3-(2-фторфенил)-N-фенил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; 3-(2-хлорфенил)-N-фенил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-фенил-3-[2-(трифторметил)фенил]-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; 1-(4-фторфенил)-N-фенил-6,8-дигидро-5H-имидазо[1,5-a]пиразин-7-карбоксамид; 3-(4-фторфенил)-N-фенил-6,7-дигидро-4H-триазоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; 3-(4-фторфенил)-N-[3-(трифторметил)фенил]-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-(3-хлор-4-фторфенил)-8-(4-фторфенил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[1,2-a]пиразин-2-карбоксамид; N-(2-фторфенил)-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N,3-бис-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-(3-хлорфенил)-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-(3-цианофенил)-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-(4-хлорфенил)-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; 3-(2-цианофенил)-N-фенил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-(3-фторфенил)-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-(4-хлор-3-фторфенил)-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; 3-(4-фторфенил)-N-(4-пиридил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-(4-цианофенил)-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-(2-фторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; 3-(3-метоксифенил)-N-фенил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; 3-циклопентил-N-фенил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; 3-(2-метоксифенил)-N-фенил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-фенил-3-[4-(трифторметил)-2-пиридил]-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; 3-(4-циано-2-пиридил)-N-фенил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-(3-хлорфенил)-3-(2-фторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-(3-хлорфенил)-3-(о-толил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-(5-фтор-6-метил-2-пиридил)-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; 3-(2-фторфенил)-N-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; 3-(2-фторфенил)-N-[4-фтор-3-(трифторметил)фенил]-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-(3-хлорфенил)-3-(2,4-дифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-(3-хлорфенил)-3-(2,3-дифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; 3-(3-циано-2-пиридил)-N-фенил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; 3-(3-хлор-2-фторфенил)-N-(3-хлорфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; 3-(5-хлор-2-фторфенил)-N-(3-хлорфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-(3-хлорфенил)-3-(2,5-дифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; 3-[3-(дифторметил)фенил]-N-фенил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; 3-(5-фтор-6-метил-2-пиридил)-N-фенил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; 3-(5-фтор-4-метил-2-пиридил)-N-фенил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-фенил-3-(2-пиридил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид+Н31; N-фенил-3-тиазол-2-ил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-фенил-3-[4-(трифторметил)тиазол-2-ил]-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; 3-(5-хлортиазол-2-ил)-N-фенил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; 3-(3,4-дифторфенил)-N-фенил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; 3-(6-хлор-2-пиридил)-N-фенил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-(2,4-дифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; 3-(2,4-дифторфенил)-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; 3-(4-фтор-3-метилфенил)-N-фенил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; 3-(4-фторфенил)-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-[(3-хлор-4-фторфенил)метил]-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-[(3,5-дихлорфенил)метил]-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-(4-хлор-5-метил-2-пиридил)-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; 3-(4-хлор-2-пиридил)-N-фенил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-[(2-хлор-3-фторфенил)метил]-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-[(2,6-дихлорфенил)метил]-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; 3-(2,4-дифторфенил)-N-(5-фтор-6-метил-2-пиридил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-(4-фторфенил)-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; 3-(4-фторфенил)-N-(2-метил-1,3-бензотиазол-5-ил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-(бензотиофен-3-ил)-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; 3-(2,4-дифторфенил)-N-[2-(трифторметил)-4-пиридил]-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; 3-(3-циклопропилфенил)-N-фенил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; 3-(2-гидроксифенил)-N-фенил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-[4-(трифторметил)-2-пиридил]-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид;N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-(5-фтор-4-метил-2-пиридил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-(5-фтор-2-пиридил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-(2-хлор-4-пиридил)-3-(2,4-дифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; 3-[4-(трифторметил)-2-пиридил]-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N,3-бис-(3-хлор-4-фторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-циклогексил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-(3-циано-4-фторфенил)-3-(5-фтор-4-метил-2-пиридил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; 3-(5-фтор-2-пиридил)-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-(3-циано-4-фторфенил)-3-(5-фтор-2-пиридил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; 3-(4-фторфенил)-N-(1H-индол-6-ил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-циклопентил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-(3-циано-4-фторфенил)-3-циклопентил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; 3-(4-фторфенил)-N-[4-фтор-3-(трифторметил)фенил]-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-(4-фтор-3-метилфенил)-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; 3-циклопентил-N-индан-5-ил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; 3-циклопентил-N-индан-1-ил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-бензил-3-циклопентил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-(3-циано-4-фторфенил)-3-(2,4-дифторфенил)-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-(3-циано-4-фторфенил)-3-(4-фторфенил)-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-пирролидин-1-ил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; 3-(2,4-дифторфенил)-6-метил-N-[2-(трифторметил)-4-пиридил]-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-(1-пиперидил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-(4,4-дифтор-1-пиперидил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-тиазол-2-ил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-(2,4-дифторфенил)-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-(2-хлор-4-пиридил)-3-(2,4-дифторфенил)-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-(5-фтор-2-пиридил)-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-(3,3-дифтор-1-пиперидил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-(2-хлор-4-пиридил)-3-циклопентил-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-(2-циано-4-пиридил)-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-(2-хлор-6-метокси-4-пиридил)-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; 3-(5-фтор-2-пиридил)-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-(3-циано-4-фторфенил)-3-(5-фтор-2-пиридил)-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6R)-N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-(4-фторфенил)-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-(4-фторфенил)-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-(2-хлор-4-пиридил)-3-циклопентил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-(бензофуран-6-ил)-3-циклопентил-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-(3-циано-4-фторфенил)-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-(3-циано-5-фторфенил)-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; 3-(4-фторфенил)-N-[4-метил-3-(трифторметил)фенил]-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-[3-хлор-5-(трифторметил)фенил]-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-(3,4-дифторфенил)-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-(3-хлор-4-цианофенил)-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; 3-(4-фторфенил)-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-(3,5-дифторфенил)-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-(3-этилфенил)-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-(3-этинилфенил)-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; 3-(4-фторфенил)-N-(3-изопропилфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; 3-(4-фторфенил)-N-(3-метоксифенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-фенил-3-[2-(трифторметокси)фенил]-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; 3-(3-хлор-4-фторфенил)-N-фенил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; 3-(м-толил)-N-фенил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; 3-(3-бромфенил)-N-фенил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-(3-этинил-4-фторфенил)-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-(3-хлор-5-фторфенил)-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-(2-хлор-4-пиридил)-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-(2,6-диметил-4-пиридил)-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; 3-(4-фторфенил)-N-[2-(трифторметил)-4-пиридил]-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-(3-хлор-4-фторфенил)-1-(4-фторфенил)-6,8-дигидро-5H-имидазо[1,5-a]пиразин-7-карбоксамид; N-(3-бром-4-фторфенил)-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-[3-(дифторметокси)фенил]-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; 3-(4-фторфенил)-N-[4-фтор-3-(трифторметокси)фенил]-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-[3-(дифторметил)фенил]-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; 3-(4-фторфенил)-N-(м-толил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-фенил-3-[3-(трифторметокси)фенил]-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; 1-(2,4-дифторфенил)-N-(3-этинил-4-фторфенил)-6,8-дигидро-5H-имидазо[1,5-a]пиразин-7-карбоксамид; N-(3-хлор-4-фторфенил)-1-(2,4-дифторфенил)-6,8-дигидро-5H-имидазо[1,5-a]пиразин-7-карбоксамид; N-(3-циано-4-фторфенил)-1-(2,4-дифторфенил)-6,8-дигидро-5H-имидазо[1,5-a]пиразин-7-карбоксамид;N-(3-циано-4,5-дифторфенил)-1-(2,4-дифторфенил)-6,8-дигидро-5H-имидазо[1,5-a]пиразин-7-карбоксамид; 1-(2,4-дифторфенил)-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,8-дигидро-5H-имидазо[1,5-a]пиразин-7-карбоксамид; 3-(2,4-дифторфенил)-N-(3-этинил-4-фторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-(6-хлор-5-фтор-2-пиридил)-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-(3-циклопропилфенил)-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-(3-циано-4-фторфенил)-3-(2,4-дифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-(6-хлор-5-фтор-2-пиридил)-3-(2,4-дифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-(3,4-дифтор-5-метилфенил)-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-(3-хлор-4,5-дифторфенил)-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-(3-циклопропил-4,5-дифторфенил)-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-[3-(1,1-дифторэтил)фенил]-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-(4-хлор-5-фтор-2-пиридил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-(2-хлор-5-фтор-4-пиридил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-(3-циклопропил-4-фторфенил)-3-(2,4-дифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-(2-хлор-4-пиридил)-1-(2,4-дифторфенил)-6,8-дигидро-5H-имидазо[1,5-a]пиразин-7-карбоксамид; 1-(2,4-дифторфенил)-N-[2-(трифторметил)-4-пиридил]-6,8-дигидро-5H-имидазо[1,5-a]пиразин-7-карбоксамид; N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4H-триазоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-(6-хлор-5-фтор-2-пиридил)-1-(2,4-дифторфенил)-6,8-дигидро-5H-имидазо[1,5-a]пиразин-7-карбоксамид; N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-(2,4-дифторфенил)-6,7-дигидро-4H-триазоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-(3,4-дифтор-5-метилфенил)-3-(5-фтор-2-пиридил)-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-(3-циклопропил-4-фторфенил)-3-(5-фтор-2-пиридил)-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-(3-хлор-4,5-дифторфенил)-3-(5-фтор-2-пиридил)-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-(3,4-дифтор-5-метоксифенил)-3-(5-фтор-2-пиридил)-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-(3-циклопропил-4,5-дифторфенил)-3-(5-фтор-2-пиридил)-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-(6-хлор-5-фтор-2-пиридил)-3-(2,4-дифторфенил)-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-(3-хлор-4-фторфенил)-1-циклопентил-6,8-дигидро-5H-имидазо[1,5-a]пиразин-7-карбоксамид; 1-циклопентил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,8-дигидро-5H-имидазо[1,5-a]пиразин-7-карбоксамид; 1-циклопентил-N-(3,4-дифтор-5-метилфенил)-6,8-дигидро-5H-имидазо[1,5-a]пиразин-7-карбоксамид; N-(3-циклопропил-4,5-дифторфенил)-1-(2,4-дифторфенил)-6,8-дигидро-5H-имидазо[1,5-a]пиразин-7-карбоксамид; N-(3,4-дифтор-5-метоксифенил)-1-(2,4-дифторфенил)-6,8-дигидро-5H-имидазо[1,5-a]пиразин-7-карбоксамид; N-(3,4-дифтор-5-метилфенил)-1-(2,4-дифторфенил)-6,8-дигидро-5H-имидазо[1,5-a]пиразин-7-карбоксамид; N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-(2-метилпирролидин-1-ил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-морфолино-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-(2-оксопирролидин-1-ил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-(4-метилпиразол-1-ил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-бензил-3-(4-фторфенил)-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; 3-(4-фторфенил)-N-(2-фтор-4-пиридил)-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; 3-(2,4-дифторфенил)-N-(2-фтор-4-пиридил)-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-(1,3-бензоксазол-6-ил)-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; 3-(4-фторфенил)-N-(2-метил-4-пиридил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-(2,6-дифтор-4-пиридил)-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; 3-(2,4-дифторфенил)-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; 3-(2,4-дифторфенил)-N-(5-фтор-4-метил-2-пиридил)-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-циклопентил-3-(2,4-дифторфенил)-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-циклогексил-3-(2,4-дифторфенил)-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-тетрагидрофуран-3-ил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; 6-метил-3-(2-оксопирролидин-1-ил)-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-(4-бицикло[4.2.0]окта-1(6),2,4-триенил)-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-(5-фторпиримидин-2-ил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-(5-фтор-4-метилпиримидин-2-ил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; 3-(2,4-дифторфенил)-6-метил-N-(2-метил-4-пиридил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-(2-хлор-4-пиридил)-3-(5-фтор-2-пиридил)-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-(4-метилпиразол-1-ил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-(2-хлор-4-пиридил)-6-метил-3-[4-(трифторметил)-2-пиридил]-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-(2-хлор-4-пиридил)-6-метил-3-(2-оксопирролидин-1-ил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-(2-бром-4-пиридил)-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-(3-хлор-2-метил-4-пиридил)-3-(2,4-дифторфенил)-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; 3-(2,4-дифторфенил)-N-(5-фтор-2-метил-4-пиридил)-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-(5-хлор-2-метил-4-пиридил)-3-(2,4-дифторфенил)-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-[(2-хлор-3-фторфенил)метил]-3-(2,4-дифторфенил)-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; 3-(2,4-дифторфенил)-N-(5-фтор-6-метил-2-пиридил)-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-3-(5-фтор-2-пиридил)-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-(3-хлор-4-фторфенил)-6-метил-3-(4-метилпиразол-1-ил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-(4-цианопиразол-1-ил)-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-(4-фторпиразол-1-ил)-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид;N-(3-хлор-4-фторфенил)-6-метил-3-(2-оксопирролидин-1-ил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-[4-фтор-3-(трифторметил)фенил]-6-метил-3-(2-оксопирролидин-1-ил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; 3-циклопентил-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; 3-циклопентил-6-метил-N-[2-(трифторметил)-4-пиридил]-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-(6-хлор-5-фтор-2-пиридил)-3-циклопентил-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-(2-циклопропил-4-пиридил)-3-(2,4-дифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; 3-(2,4-дифторфенил)-N-[2-(диметиламино)-4-пиридил]-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-[2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил]-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-[3-(метоксиметил)пирролидин-1-ил]-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-(3-метоксипирролидин-1-ил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-(4,4-диметил-2-оксопирролидин-1-ил)-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-[3-(трифторметил)пирролидин-1-ил]-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-(3-цианопирролидин-1-ил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; 3-(3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил)-N-(3-хлор-4-фторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-(3-гидрокси-3-метилпирролидин-1-ил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-(2,2-диметилморфолин-4-ил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-[2-(дифторметил)-4-пиридил]-3-(2,4-дифторфенил)-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-(3-оксоморфолин-4-ил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-(3-метил-5-оксоморфолин-4-ил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-N-[2-(дифторметил)-4-пиридил]-6-метил-3-(2-оксопирролидин-1-ил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-[транс-2,6-диметилморфолин-4-ил]-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-[цис-2,6-диметилморфолин-4-ил]-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-(4-гидрокси-1-пиперидил)-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-N-(3-хлор-4-фторфенил)-6-метил-3-(3-метил-2-оксоимидазолидин-1-ил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-(4-циано-2-оксопирролидин-1-ил)-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-(4-фторфенил)-7-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-N-(3-хлор-4,5-дифторфенил)-6-метил-3-(2-оксопирролидин-1-ил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-(4-гидрокси-2-оксопирролидин-1-ил)-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-6-метил-3-(3-оксоморфолин-4-ил)-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; 3-(1-ацетил-4-пиперидил)-N-(3-хлор-4-фторфенил)-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-N-(3-хлор-4,5-дифторфенил)-6-метил-3-(3-оксоморфолин-4-ил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-N-(3-хлор-4-фторфенил)-6-метил-3-[4-(метилкарбамоил)-2-оксопирролидин-1-ил]-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-(3-хлор-4-фторфенил)-6-метил-3-(2-оксооксазолидин-3-ил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-(4-метокси-2-оксопирролидин-1-ил)-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-N-[3-(дифторметил)-4,5-дифторфенил]-6-метил-3-(2-оксопирролидин-1-ил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-3-(4-циано-2-оксопирролидин-1-ил)-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-3-[(4R)-4-циано-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-3-[(4S)-4-циано-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-N-[2-(дифторметил)-4-пиридил]-6-метил-3-[2-оксо-4-(трифторметил)пирролидин-1-ил]-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-3-(2-ацетил-7-оксо-2,6-диазаспиро[3.4]октан-6-ил)-N-(3-хлор-4-фторфенил)-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-6-метил-3-(2-метил-5-оксоморфолин-4-ил)-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-(2,5-диоксопиперазин-1-ил)-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-(4,4-диметил-2-оксоимидазолидин-1-ил)-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-(3,6-диоксо-4,7,8,8а-тетрагидро-1H-пирроло[1,2-a]пиразин-2-ил)-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-6-метил-3-(4-оксазол-5-ил-2-оксопирролидин-1-ил)-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-6-метил-3-(3-метилсульфонил-5-оксоимидазолидин-1-ил)-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-3-(5,5-диметил-2-оксооксазолидин-3-ил)-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S,7S)-6,7-диметил-3-(2-оксопирролидин-1-ил)-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-6-метил-3-(6-оксо-5-азаспиро[2.4]гептан-5-ил)-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-6-метил-3-(2-оксо-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил)-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-N-(3-хлор-4-фторфенил)-6-метил-3-(4-метил-2-оксопирролидин-1-ил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-N-(3-хлор-4-фторфенил)-6-метил-3-[2-оксо-4-(трифторметил)пирролидин-1-ил]-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-(3-гидрокси-2-оксопирролидин-1-ил)-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-(4,4-диметил-2-оксопирролидин-1-ил)-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-N-[2-(дифторметил)-4-пиридил]-3-(4,4-диметил-2-оксопирролидин-1-ил)-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид;(6S)-6-метил-3-[2-оксо-4-(трифторметил)пирролидин-1-ил]-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-N-(2-хлор-4-пиридил)-6-метил-3-[2-оксо-4-(трифторметил)пирролидин-1-ил]-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S,7R)-6,7-диметил-3-(2-оксопирролидин-1-ил)-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-3-[(3S)-3-гидрокси-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-N-(6-хлор-5-фтор-2-пиридил)-3-(4,4-диметил-2-оксопирролидин-1-ил)-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-3-[(3R)-3-гидрокси-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-N-[6-(дифторметил)-5-фтор-2-пиридил]-6-метил-3-(3-оксо-2-азаспиро[4.4]нонан-2-ил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-N-[2-(дифторметил)-4-пиридил]-6-метил-3-(3-оксо-2-азаспиро[4.4]нонан-2-ил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-6-метил-3-[2-оксо-4-(пиримидин-2-илоксиметил)пирролидин-1-ил]-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-6-метил-3-[2-оксо-4-(пиразол-1-илметил)пирролидин-1-ил]-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-6-метил-3-[2-оксо-4-(пиримидин-2-иламино)пирролидин-1-ил]-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-3-[4-[(5-фторпиримидин-4-ил)амино]-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-N-[3-(дифторметил)-4,5-дифторфенил]-6-метил-3-(3-оксоморфолин-4-ил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-N-[2-(дифторметил)-4-пиридил]-3-(5,5-диметил-2-оксооксазолидин-3-ил)-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S,7S)-6,7-диметил-3-(2-оксоимидазолидин-1-ил)-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S,7S)-6,7-диметил-3-(3-оксоморфолин-4-ил)-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-3-(3-бензоил-5-оксоимидазолидин-1-ил)-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-N-[3-(дифторметил)-4,5-дифторфенил]-3-(5,5-диметил-2-оксооксазолидин-3-ил)-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-N-[6-(дифторметил)-5-фтор-2-пиридил]-3-(5,5-диметил-2-оксооксазолидин-3-ил)-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-6-метил-3-(5-метил-2-оксо-1,3-оксазинан-3-ил)-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-3-(2,4-диоксо-1H-пиримидин-3-ил)-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-3-(2,4-диоксопиримидин-1-ил)-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-6-метил-3-(5-оксо-3-пиримидин-2-ил-имидазолидин-1-ил)-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-6-метил-3-[4-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-оксопирролидин-1-ил]-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-6-метил-3-[4-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-оксопирролидин-1-ил]-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-6-метил-3-[4-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2-оксопирролидин-1-ил]-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-6-метил-3-[4-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2-оксопирролидин-1-ил]-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-6-метил-3-[2-оксо-4-[5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пирролидин-1-ил]-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-6-метил-3-[2-оксо-4-[5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]пирролидин-1-ил]-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-N-[2-(дифторметил)-4-пиридил]-3-(5-фторпиримидин-2-ил)-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-6-метил-3-[5-(1-метилимидазол-2-ил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-6-метил-3-(2-оксо-4-тиазол-5-ил-пирролидин-1-ил)-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-6-метил-3-(2-оксо-4-тиазол-2-ил-пирролидин-1-ил)-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-6-метил-3-(2-оксо-1,3-оксазинан-3-ил)-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-6-метил-3-(2-оксогексагидропиримидин-1-ил)-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-3-(5,5-диметил-2-оксо-1,3-оксазинан-3-ил)-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-[4-(метоксиметил)-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-N-(3-хлор-4-фторфенил)-6-метил-3-(3-оксо-8-окса-2-азаспиро[4.5]декан-2-ил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-N-(3-хлор-4-фторфенил)-6-метил-3-(3-метил-2-оксопирролидин-1-ил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-[4-(гидроксиметил)-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-3-[4-(метоксиметил)-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-3-[4-(метоксиметил)-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-N-[2-(трифторметил)-4-пиридил]-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-N-(3-хлор-4-фторфенил)-6-метил-3-(4-оксо-3,3а,6,6а-тетрагидро-1H-фуро[3,4-с]пиррол-5-ил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-(4-этил-2-оксопирролидин-1-ил)-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-N-(3-хлор-4-фторфенил)-6-метил-3-(8-оксо-2-окса-7-азаспиро[4.4]нонан-7-ил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-N-(3-хлор-4-фторфенил)-6-метил-3-(4-метилсульфонил-2-оксопирролидин-1-ил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-(4-гидрокси-2-оксо-1-пиперидил)-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-6-метил-3-[4-(метилсульфонилметил)-2-оксопирролидин-1-ил]-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-6-метил-3-[4-[[метил(метилсульфонил)амино]метил]-2-оксопирролидин-1-ил]-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-6-метил-3-(2-оксопирролидин-3-ил)-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-6-метил-3-(2-оксо-4-фенилпирролидин-1-ил)-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-3-[4-(1-гидрокси-1-метилэтил)-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-3-(4-ацетамидо-2-оксопирролидин-1-ил)-N-(3-хлор-4-фторфенил)-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-[4-(метансульфонамидо)-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-N-(3-хлор-4-фторфенил)-6-метил-3-[4-[метил(метилсульфонил)амино]-2-оксопирролидин-1-ил]-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-3-[4-(2,5-диоксопирролидин-1-ил)-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-6-метил-3-[2-оксо-4-(2-оксопирролидин-1-ил)пирролидин-1-ил]-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-метил-N-[1-[(6S)-6-метил-5-[(3,4,5-трифторфенил)карбамоил]-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-3-ил]-5-оксопирролидин-3-ил]оксазол-5-карбоксамид; N-метил-N-[1-[(6S)-6-метил-5-[(3,4,5-трифторфенил)карбамоил]-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-3-ил]-5-оксопирролидин-3-ил]оксазол-4-карбоксамид; N-метил-N-[1-[(6S)-6-метил-5-[(3,4,5-трифторфенил)карбамоил]-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-3-ил]-5-оксопирролидин-3-ил]оксазол-2-карбоксамид; (6S)-6-метил-3-[2-оксо-4-(2-оксооксазолидин-3-ил)пирролидин-1-ил]-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-6-метил-3-[2-оксо-4-(3-оксоморфолин-4-ил)пирролидин-1-ил]-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-N-(3-хлор-4-фторфенил)-6-метил-3-(5-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-N-(3-хлор-4-фторфенил)-6-метил-3-(3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1H-имидазо[5,1-c][1,4]оксазин-2-ил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-6-метил-3-(3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1H-имидазо[5,1-c][1,4]оксазин-2-ил)-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-N-(2-хлор-4-пиридил)-3-(5,5-диметил-2-оксооксазолидин-3-ил)-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-3-(5,5-диметил-2-оксооксазолидин-3-ил)-6-метил-N-[2-(трифторметил)-4-пиридил]-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-N-(3-хлор-4-фторфенил)-6-метил-3-(4-метил-2-оксоимидазолидин-1-ил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-6-метил-3-[(4R)-2-оксо-4-фенилоксазолидин-3-ил]-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-6-метил-3-[(4S)-2-оксо-4-фенилоксазолидин-3-ил]-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-6-метил-3-(2-оксо-4-фенилимидазолидин-1-ил)-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-3-(4,4-диметил-2-оксоимидазолидин-1-ил)-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-6-метил-3-(5-оксо-4-окса-6-азаспиро[2.4]гептан-6-ил)-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-6-метил-3-(6-оксо-5-окса-7-азаспиро[3.4]октан-7-ил)-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; метил-6-[(6S)-6-метил-5-[(3,4,5-трифторфенил)карбамоил]-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-3-ил]-7-оксо-2,6-диазаспиро[3.4]октан-2-карбоксилат; этил 6-[(6S)-6-метил-5-[(3,4,5-трифторфенил)карбамоил]-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-3-ил]-7-оксо-2,6-диазаспиро[3.4]октан-2-карбоксилат; (6S)-6-метил-3-(5-метил-2-оксопирролидин-3-ил)-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-6-метил-3-[2-(оксазол-2-карбонил)-7-оксо-2,6-диазаспиро[3.4]октан-6-ил]-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-6-метил-3-(7-оксо-2-пиримидин-2-ил-2,6-диазаспиро[3.4]октан-6-ил)-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-6-метил-3-(2-оксоиндолин-1-ил)-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-6-метил-3-(1-оксоизоиндолин-2-ил)-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-6-метил-3-(5-оксо-7Н-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил)-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-3-(5-фторпиримидин-2-ил)-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-3-[4-(гидроксиметил)пиразол-1-ил]-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-3-[4-(метоксиметил)пиразол-1-ил]-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-6-метил-3-(2-оксо-5-фенилоксазолидин-3-ил)-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-6-метил-3-[2-оксо-5-(2-пиридил)оксазолидин-3-ил]-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-6-метил-3-[2-оксо-5-(4-пиридил)оксазолидин-3-ил]-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-6-метил-3-[2-оксо-5-(3-пиридил)оксазолидин-3-ил]-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-6-метил-3-(5-оксазол-4-ил-2-оксооксазолидин-3-ил)-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-6-метил-3-[4-(2-метилоксазол-5-ил)-2-оксопирролидин-1-ил]-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-6-метил-3-[4-(2-метилоксазол-4-ил)-2-оксопирролидин-1-ил]-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-6-метил-3-[2-оксо-4-(3-пиридил)пирролидин-1-ил]-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-6-метил-3-(4-оксазол-4-ил-2-оксопирролидин-1-ил)-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-6-метил-3-[2-оксо-4-(2-пиридил)пирролидин-1-ил]-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-6-метил-3-[2-оксо-4-(4-пиридил)пирролидин-1-ил]-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-N-(3-хлор-4-фторфенил)-6-метил-3-(2-оксопирролидин-1-ил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-6-метил-3-(2-оксопирролидин-1-ил)-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-6-метил-3-(5-метил-2-оксо-1-пиперидил)-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-3-(4-циано-2-оксопирролидин-1-ил)-N-[2-(дифторметил)-4-пиридил]-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-3-[4-циано-4-(гидроксиметил)-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-3-(4-циано-4-метил-2-оксопирролидин-1-ил)-N-[3-(дифторметил)-4,5-дифторфенил]-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-3-[4-(гидроксиметил)-4-метил-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-6-метил-3-[4-[метил(пиримидин-2-ил)амино]-2-оксопирролидин-1-ил]-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-N-(3-хлор-4-фторфенил)-6-метил-3-(3-оксоморфолин-4-ил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-6-метил-3-(2-оксооксазолидин-3-ил)-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-N-[2-(дифторметил)-4-пиридил]-6-метил-3-(3-оксоморфолин-4-ил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-N-(2-хлор-4-пиридил)-6-метил-3-(3-оксоморфолин-4-ил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-6-метил-3-(2-оксоимидазолидин-1-ил)-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-(2,2-диметил-5-оксоморфолин-4-ил)-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-6-метил-3-[(3S)-3-метил-5-оксоморфолин-4-ил]-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-N-[3-(дифторметил)-4,5-дифторфенил]-6-метил-3-(2-оксоимидазолидин-1-ил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-3-(3-ацетил-5-оксоимидазолидин-1-ил)-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-N-[2-(дифторметил)-4-пиридил]-3-(2,2-диметил-5-оксоморфолин-4-ил)-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-3-[(4R)-4-гидрокси-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-3-[(4S)-4-гидрокси-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-3-[(4S)-4-метокси-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-3-[(4R)-4-метокси-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-N-[2-(дифторметил)-4-пиридил]-3-[(4S)-4-метокси-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-6-метил-3-[(4S)-2-оксо-4-пиримидин-2-илоксипирролидин-1-ил]-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-3-[(4S)-4-(5-фторпиримидин-2-ил)окси-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-3-[4-[2-гидроксиэтил(метил)карбамоил]-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-3-[4-[(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)карбамоил]-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-6-метил-3-[4-(морфолин-4-карбонил)-2-оксопирролидин-1-ил]-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-3-[4-[(3S)-3-гидроксипирролидин-1-карбонил]-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-3-[4-[(3R)-3-гидроксипирролидин-1-карбонил]-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-3-[4-(3-гидроксиазетидин-1-карбонил)-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-3-[4-(диметилкарбамоил)-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-6-метил-3-[2-оксо-4-(пирролидин-1-карбонил)пирролидин-1-ил]-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-6-метил-3-[4-(оксазол-2-илкарбамоил)-2-оксопирролидин-1-ил]-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-3-[4-(2,2-диметилморфолин-4-карбонил)-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-6-метил-3-[4-[(2R)-2-метилморфолин-4-карбонил]-2-оксопирролидин-1-ил]-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-6-метил-3-[4-[(2S)-2-метилморфолин-4-карбонил]-2-оксопирролидин-1-ил]-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-3-[4-[транс-2,6-диметилморфолин-4-карбонил]-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-3-[4-[цис-2,6-диметилморфолин-4-карбонил]-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-3-[4-(3,3-дифторпирролидин-1-карбонил)-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-6-метил-3-[4-[метил(оксазол-2-ил)карбамоил]-2-оксопирролидин-1-ил]-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-3-[4-(3,3-дифторпирролидин-1-карбонил)-4-метил-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-3-[4-(4,4-дифторпиперидин-1-карбонил)-4-метил-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-6-метил-3-[4-метил-4-(морфолин-4-карбонил)-2-оксопирролидин-1-ил]-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-6-метил-3-[4-метил-4-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-оксопирролидин-1-ил]-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-6-метил-3-[4-метил-4-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-оксопирролидин-1-ил]-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-6-метил-3-[4-метил-4-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2-оксопирролидин-1-ил]-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-6-метил-3-[4-метил-4-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2-оксопирролидин-1-ил]-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-6-метил-3-[(2S)-2-оксазол-5-ил-5-оксоморфолин-4-ил]-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-6-метил-3-[5-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-3-[5-(6-хлор-3-пиридил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-3-[5-(5-фтор-2-пиридил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-3-[5-(6-фтор-2-пиридил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-6-метил-3-[4-(1-метилпиразол-4-ил)-2-оксопирролидин-1-ил]-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-6-метил-3-(2-оксо-4-пиримидин-5-ил-пирролидин-1-ил)-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-3-[4-[(5-фторпиримидин-2-ил)амино]-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-6-метил-3-[(4R)-2-оксо-4-пиримидин-2-илоксипирролидин-1-ил]-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-3-[(3R,4R)-3,4-дигидрокси-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-3-(3-гидрокси-4,4-диметил-2-оксопирролидин-1-ил)-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-6-метил-3-(2-оксо-3H-пирроло[3,2-с]пиридин-1-ил)-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-6-метил-3-(6-оксо-4,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиразин-5-ил)-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-3-(3-циано-2-метил-5-оксопирролидин-1-ил)-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-3-(5-гидрокси-2-оксо-1,3-оксазинан-3-ил)-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-6-метил-3-(7-оксо-6-азаспиро[3.4]октан-6-ил)-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-3-(8-гидрокси-7-оксо-6-азаспиро[3.4]октан-6-ил)-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-3-(7-гидрокси-6-оксо-5-азаспиро[2.4]гептан-5-ил)-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-6-метил-3-(6-метил-2-оксо-1,3-оксазинан-3-ил)-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-6-метил-3-(4-метил-2-оксо-1,3-оксазинан-3-ил)-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-3-[(3S,4R)-3,4-дигидрокси-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-3-[(3S,4R)-3-гидрокси-2-оксо-4-пиримидин-2-илоксипирролидин-1-ил]-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-6-метил-3-[5-метил-5-(морфолин-4-карбонил)-2-оксо-1,3-оксазинан-3-ил]-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-3-[(2R,3R,4S)-4-гидрокси-2-метил-5-оксо-3-пиримидин-2-илоксипирролидин-1-ил]-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-6-метил-3-(2-оксо-4-пиримидин-2-ил-пирролидин-1-ил)-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-3-(3-гидрокси-2-оксо-4-фенилпирролидин-1-ил)-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-3-[(5S)-5-метокси-2-оксо-1,3-оксазинан-3-ил]-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид и (6S)-3-[(5R)-5-метокси-2-оксо-1,3-оксазинан-3-ил]-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; или его фармацевтически приемлемая соль, энантиомер или диастереомер.

35. Применение соединения или фармацевтически приемлемых солей, энантиомеров или диастереомеров по любому из пп.1-34 в качестве терапевтически активного вещества, являющегося ингибитором вируса гепатита В.

36. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибиторной активностью в отношении вируса гепатита В, содержащая соединение согласно любому из пп.1-34 и терапевтически инертный носитель.

37. Применение соединения по любому из пп.1-34 для лечения или профилактики инфекции вирусом гепатита В.

38. Применение соединения по любому из пп.1-34 для получения медикамента для лечения или профилактики инфекции вирусом гепатита В.

39. Способ лечения или профилактики инфекции вирусом гепатита В, который включает введение терапевтически эффективного количества соединения, описанного в любом из пп.1-34.


Полный текст патента

(57) Реферат / Формула:

1. Соединение формулы (I) где R 1 представляет собой 5-10-членный гетероциклил, содержащий от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N и О, при этом указанный гетероциклил является незамещенным или замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными среди следующих: оксо, (C 1-6 алкил) 2 аминокарбонил, (C 1-6 алкил) 2 морфолинилкарбонил, C 1-6 алкокси, C 1-6 алкоксиС 1-6 алкил, C 1-6 алкоксикарбонил, C 1-6 алкил, C 1-6 алкил(C 1-6 алкилсульфонил)амино, C 1-6 алкиламинокарбонил, C 1-6 алкилкарбонил, C 1-6 алкилкарбониламино, C 1-6 алкилимидазолил, C 1-6 алкилморфолинилкарбонил, C 1-6 алкилоксадиазолил, C 1-6 алкилоксазолил, C 1-6 алкилпиразолил, C 1-6 алкилсульфонил, C 1-6 алкилсульфониламино, C 1-6 алкилсульфонилС 1-6 алкил, карбамоил, циано, диоксопирролидинил, галоС 1-6 алкил, галоС 1-6 алкилоксадиазолил, галоген, галопиперидинилкарбонил, галопиридинил, галопиримидиниламино, галопиримидинилокси, галопирролидинилкарбонил, гидрокси, гидроксиазетидинилкарбонил, гидроксиС 1-6 алкил, гидроксиС 1-6 алкил(C 1-6 алкил)аминокарбонил, гидроксиС 1-6 алкиламинокарбонил, гидроксипирролидинилкарбонил, морфолинилкарбонил, оксадиазолил, оксазолил, оксазолиламинокарбонил, оксазолил(C 1-6 алкил)аминокарбонил, оксазолилкарбонил, оксазолилкарбонил(C 1-6 алкил)амино, оксоморфолинил, оксооксазолидинил, оксопирролидинил, фенил, фенилкарбонил, пиразолилС 1-6 алкил, пиридинил, пиримидинил, пиримидиниламино, пиримидинил(C 1-6 алкил)амино, пиримидинилокси, пиримидинилоксиС 1-6 алкил, пирролидинилкарбонил и тиазолил; 5-9-членный гетероарил, содержащий 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из N и S, при этом указанный гетероарил является незамещенным или замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными среди следующих: оксо, галоген, циано, C 1-6 алкил, галоС 1-6 алкил, гидроксиС 1-6 алкил и C 1-6 алкоксиС 1-6 алкил; фенил, при этом указанный фенил является незамещенным или замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными среди следующих: галоген, циано, гидрокси, C 1-6 алкил, C 1-6 алкокси, C 3-7 циклоалкил, галоС 1-6 алкокси и галоС 1-6 алкил; или C 3-7 циклоалкил; R 2 и R 3 независимо выбраны среди водорода и C 1-6 алкила; R 4 представляет собой 6-9-членный гетероарил, содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, O и S, при этом указанный гетероарил является незамещенным или замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными среди следующих: галоген, циано, C 1-6 алкил, галоС 1-6 алкил, C 1-6 алкокси, C 3-7 циклоалкил и (C 1-6 алкил) 2 амино; арил, выбранный из группы, состоящей из фенила, инданила и бицикло[4.2.0]окта-1(6),2,4-триенила, при этом указанный арил является незамещенным или замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными среди следующих: галоген, циано, C 3-7 циклоалкил, C 1-6 алкил, C 2-6 алкинил, C 1-6 алкокси, галоС 1-6 алкил и галоС 1-6 алкокси; фенилС 1-6 алкил, при этом указанный фенилС 1-6 алкил является незамещенным или замещен одним, двумя или тремя галогенами; или C 3-7 циклоалкил; Y и Q независимо выбраны среди CH и N; или его фармацевтически приемлемая соль, энантиомер или диастереомер.

2. Соединение формулы (I) по п.1, где R 1 представляет собой азабицикло[3.1.0]гексанил; диоксопиперазинил; диоксопиримидинил; диоксотетрагидропирроло[1,2-а]пиразинил; морфолинил, при этом указанный морфолинил является незамещенным или замещен одним, двумя или тремя C 1-6 алкилами; оксаазабицикло[3.2.1]октанил; оксоазабицикло[3,1,0]гексанил; оксоазаспиро[2.4]гептанил, при этом указанный оксоазаспиро[2.4]гептанил является незамещенным или замещен гидрокси; оксоазаспиро[4.4]нонанил; оксоазаспиро[3.4]октанил, при этом указанный оксоазаспиро[3.4]октанил является незамещенным или замещен гидрокси; оксодиазаспиро[3.4]октанил, при этом указанный оксодиазаспиро[3.4]октанил является незамещенным или замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными среди следующих: C 1-6 алкилкарбонил, C 1-6 алкоксикарбонил, оксазолилкарбонил и пиримидинил; оксодигидропиразоло[1,5-a]пиразинил; оксогексагидропиримидинил; оксоимидазолидинил, при этом указанный оксоимидазолидинил является незамещенным или замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными среди следующих: C 1-6 алкил, C 1-6 алкилкарбонил, C 1-6 алкилсульфонил, фенил, фенилкарбонил и пиримидинил; оксоиндолинил; оксоизоиндолинил; оксоморфолинил, при этом указанный оксоморфолинил является незамещенным или замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из C 1-6 алкила и оксазолила; оксооксаазаспиро[2.4]гептанил; оксооксаазаспиро[3.4]октанил; оксооксаазаспиро[4.4]нонанил; оксооксаазаспиро[4.5]деканил; оксооксазинанил, при этом указанный оксооксазинанил является незамещенным или замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными среди C 1-6 алкила, C 1-6 алкокси и морфолинилкарбонила; оксооксазолидинил, при этом указанный оксооксазолидинил является незамещенным или замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными среди следующих: C 1-6 алкил, фенил, пиридинил, галопиридинил, оксазолил, С 1-6 алкилимидазолил и C 1-6 алкилоксадиазолил; оксопиперидил, при этом указанный оксопиперидил является незамещенным или замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из C 1-6 алкила и гидрокси; оксопирролидинил, при этом указанный оксопирролидинил является незамещенным или замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными среди следующих: (C 1-6 алкил) 2 аминокарбонил, (C 1-6 алкил) 2 морфолинилкарбонил, C 1-6 алкокси, C 1-6 алкоксиС 1-6 алкил, C 1-6 алкил, C 1-6 алкил(C 1-6 алкилсульфонил)амино, C 1-6 алкиламинокарбонил, C 1-6 алкилкарбониламино, C 1-6 алкилморфолинилкарбонил, C 1-6 алкилоксадиазолил, C 1-6 алкилоксазолил, C 1-6 алкилпиразолил, C 1-6 алкилсульфонил, C 1-6 алкилсульфониламино, C 1-6 алкилсульфонилС 1-6 алкил, циано, диоксопирролидинил, галоС 1-6 алкил, галоС 1-6 алкилоксадиазолил, галопиперидинилкарбонил, галопиримидиниламино, галопиримидинилокси, галопирролидинилкарбонил, гидрокси, гидроксиазетидинилкарбонил, гидроксиС 1-6 алкил, гидроксиС 1-6 алкил(C 1-6 алкил)аминокарбонил, гидроксиС 1-6 алкиламинокарбонил, гидроксипирролидинилкарбонил, морфолинилкарбонил, оксадиазолил, оксазолил, оксазолиламинокарбонил, оксазолил(C 1-6 алкил)минокарбонил, оксазолилкарбонил(C 1-6 алкил)амино, оксоморфолинил, оксооксазолидинил, оксопирролидинил, фенил, пиразолилС 1-6 алкил, пиридинил, пиримидинил, пиримидиниламино, пиримидинилС 1-6 алкиламино, пиримидинилокси, пиримидинилоксиС 1-6 алкил, пирролидинилкарбонил и тиазолил; оксопирроло[3,2-с]пиридинил; оксопирроло[3,4-b]пиридинил; оксотетрагидрофуро[3,4-с]пирролил; оксотетрагидроимидазо[5,1-c][1,4]оксазинил; пиперидинил, при этом указанный пиперидинил является незамещенным или замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными среди галогена, гидрокси и C 1-6 алкилкарбонила; пиразолил, при этом указанный пиразолил является незамещенным или замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными среди следующих: галоген, циано, C 1-6 алкил, гидроксиС 1-6 алкил и C 1-6 алкоксиС 1-6 алкил; пиридинил, при этом указанный пиридинил является незамещенным или замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными среди следующих: галоген, циано, C 1-6 алкил и галоС 1-6 алкил; пиримидинил, при этом указанный пиримидинил является незамещенным или замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными среди галогена и C 1-6 алкила; пирролидинил, при этом указанный пирролидинил является незамещенным или замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными среди следующих: галоген, циано, гидрокси, C 1-6 алкил, галоС 1-6 алкил, C 1-6 алкокси и C 1-6 алкоксиС 1-6 алкил; тетрагидрофуранил; тиазолил, при этом указанный тиазолил является незамещенным или замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными среди галогена и гало-C 1-6 алкила; фенил, при этом указанный фенил является незамещенным или замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными среди следующих: галоген, циано, гидрокси, C 3-7 циклоалкил, C 1-6 алкил, C 1-6 алкокси, галоС 1-6 алкил и галоС 1-6 алкокси; или C 3-7 циклоалкил; R 2 и R 3 независимо выбраны среди водорода и C 1-6 алкила; R 4 представляет собой бензофуранил; бензотиофенил; бензоксазолил; индолил; C 1-6 алкилбензотиазолил; пиридинил, при этом указанный пиридинил является незамещенным или замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными среди следующих: галоген, циано, C 1-6 алкил, C 3-7 циклоалкил, C 1-6 алкокси, галоС 1-6 алкил и (C 1-6 алкил) 2 амино; бицикло[4.2.0]окта-1(6),2,4-триенил; инданил; фенил, при этом указанный фенил является незамещенным или замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными среди следующих: галоген, циано, C 3-7 циклоалкил, C 1-6 алкил, C 2-6 алкинил, C 1-6 алкокси, галоС 1-6 алкил и галоС 1-6 алкокси; фенилС 1-6 алкил, при этом указанный фенилС 1-6 алкил является незамещенным или замещен одним, двумя или тремя галогенами; или C 3-7 циклоалкил; Y и Q независимо выбраны среди CH и N; или его фармацевтически приемлемая соль, энантиомер или диастереомер.

3. Соединение формулы (I) по п.1 или 2, где R 1 представляет собой пиразолил, замещенный следующими заместителями: галоген, циано, C 1-6 алкил, гидроксиС 1-6 алкил или C 1-6 алкоксиС 1-6 алкил; пиридинил, при этом указанный пиридинил является незамещенным или замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными среди галогена, циано, C 1-6 алкила и галоС 1-6 алкила; пиримидинил, замещенный одним или двумя заместителями, независимо выбранными среди галогена и C 1-6 алкила; тиазолил, при этом указанный тиазолил является незамещенным или замещен галогеном или галоС 1-6 алкилом; фенил, при этом указанный фенил является незамещенным или замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными среди следующих: галоген, циано, гидрокси, C 3-7 циклоалкил, C 1-6 алкил, C 1-6 алкокси, галоС 1-6 алкил и галоС 1-6 алкокси; R 2 и R 3 независимо выбраны среди водорода и C 1-6 алкила при условии, что R 2 и R 3 не являются C 1-6 алкилом одновременно; R 4 представляет собой бензотиофенил; бензоксазолил; индолил; бензотиазолил, замещенный C 1-6 алкилом; пиридинил, при этом указанный пиридинил является незамещенным или замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными среди следующих: галоген, циано, C 1-6 алкил, C 3-7 циклоалкил, C 1-6 алкокси, галоС 1-6 алкил и (C 1-6 алкил) 2 амино; бицикло[4.2.0]окта-1(6),2,4-триенил; фенил, при этом указанный фенил является незамещенным или замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными среди следующих: галоген, циано, C 3-7 циклоалкил, C 1-6 алкил, C 2-6 алкинил, C 1-6 алкокси, галоС 1-6 алкил и галоС 1-6 алкокси; фенилС 1-6 алкил, при этом указанный фенилС 1-6 алкил является незамещенным или замещен одним или двумя галогенами; или C 3-7 циклоалкил; Y и Q независимо выбраны среди CH и N; или его фармацевтически приемлемая соль, энантиомер или диастереомер.

4. Соединение формулы (I) по п.3, где R 1 представляет собой фторфенил, фенил, хлорфенил, трифторметилфенил, цианофенил, метоксифенил, метилфенил, дифторфенил, фторхлорфенил, дифторметилфенил, метилфторфенил, циклопропилфенил, гидроксифенил, трифторметоксифенил, бромфенил, метилпиразолил, цианопиразолил, фторпиразолил, гидроксиметилпиразолил, метоксиметилпиразолил, трифторметилпиридинил, цианопиридинил, метилфторпиридинил, пиридинил, хлорпиридинил, фторпиридинил, фторхлорпиридинил, фторпиримидинил, метилфторпиримидинил, тиазолил, трифторметилтиазолил или хлортиазолил; R 2 и R 3 независимо выбраны среди водорода и метила при условии, что R 2 и R 3 не являются метилами одновременно; R 4 представляет собой фенил, трифторметилфенил, фторхлорфенил, фторфенил, хлорфенил, цианофенил, пиридинил, метилфторпиридинил, фтортрифторметилфенил, трифторфенил, фторхлорбензил, дихлорбензил, метилхлорпиридинил, метилбензотиазолил, бензотиофенил, трифторметилпиридинил, дифторфенил, фторцианофенил, индолил, метилфторфенил, хлорпиридинил, цианопиридинил, хлорметоксипиридинил, метилтрифторметилфенил, хлортрифторметилфенил, хлорцианофенил, этилфенил, этинилфенил, изопропилфенил, метоксифенил, этинилфторфенил, диметилпиридинил, фторбромфенил, дифторметоксифенил, фтортрифторметоксифенил, дифторметилфенил, метилфенил, дифторцианофенил, фторхлорпиридинил, циклопропилфенил, метилдифторфенил, дифторхлорфенил, циклопропилдифторфенил, дифторэтилфенил, циклопропилфторфенил, метоксидифторфенил, бензил, фторпиридинил, бензоксазолил, метилпиридинил, дифторпиридинил, циклопентил, циклогексил, бицикло[4.2.0]окта-1(6),2,4-триенил, бромпиридинил, циклопропилпиридинил, диметиламинопиридинил или дифторметилпиридинил; Y и Q независимо выбраны среди CH и N; или его фармацевтически приемлемая соль, энантиомер или диастереомер.

5. Соединение формулы (I) по п.3 или 4, где R 1 представляет собой фенил, при этом указанный фенил является незамещенным или замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными среди следующих: галоген, циано, гидрокси, C 3-7 циклоалкил, C 1-6 алкил, C 1-6 алкокси, галоС 1-6 алкил и галоС 1-6 алкокси; или его фармацевтически приемлемая соль, энантиомер или диастереомер.

6. Соединение формулы (I) по п.5, где R 1 представляет собой фенил, бромфенил, хлорфенил, цианофенил, циклопропилфенил, дифторфенил, дифторметилфенил, фторфенил, фторхлорфенил, фторметилфенил, гидроксифенил, метоксифенил, метилфенил, трифторметоксифенил или трифторметилфенил; или его фармацевтически приемлемая соль, энантиомер или диастереомер.

7. Соединение формулы (I) по любому из пп.3-6, где R 4 представляет собой фенил, при этом указанный фенил является незамещенным или замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными среди следующих: галоген, циано, C 3-7 циклоалкил, C 1-6 алкил, C 2-6 алкинил, C 1-6 алкокси, галоС 1-6 алкил и галоС 1-6 алкокси; или его фармацевтически приемлемая соль, энантиомер или диастереомер.

8. Соединение формулы (I) по п.7, где R 4 представляет собой фенил, хлорфенил, хлорцианофенил, хлортрифторметилфенил, цианофенил, циклопропилфенил, дифторфенил, дифторэтилфенил, дифторметоксифенил, дифторметилфенил, этилфенил, этинилфенил, фторфенил, фторбромфенил, фторхлорфенил, фторцианофенил, фторциклопропилфенил, фторэтинилфенил, дифторхлорфенил, дифторцианофенил, дифторциклопропилфенил, метоксидифторфенил, метилдифторфенил, метилфторфенил, фтортрифторметоксифенил, фтортрифторметилфенил, изопропилфенил, метоксифенил, метилфенил, метилтрифторметилфенил, трифторфенил или трифторметилфенил; или его фармацевтически приемлемая соль, энантиомер или диастереомер.

9. Соединение формулы (I) по п.3 или 4, где R 1 представляет собой пиразолил, замещенный галогеном или гидроксиС 1-6 алкилом; пиридинил, замещенный галогеном; пиримидинил, замещенный галогеном; фенил, замещенный одним или двумя галогенами; R 2 представляет собой H; R 3 представляет собой H или C 1-6 алкил; R 4 представляет собой пиридинил, замещенный галоС 1-6 алкилом; или фенил, замещенный одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными среди галогена и циано; Y и Q независимо выбраны среди CH и N при условии, что Y и Q не являются CH одновременно, или его фармацевтически приемлемая соль, энантиомер или диастереомер.

10. Соединение формулы (I) по п.9, где R 1 представляет собой фторпиразолил, гидроксиметилпироазолил, фторпиридинил, фторпиримидинил, фторфенил или дифторфенил; R 2 представляет собой H; R 3 представляет собой H или метил; R 4 представляет собой дифторметилпиридинил, фторхлорфенил, фторцианофенил или трифторфенил; Y и Q независимо выбраны среди CH и N при условии, что Y и Q не являются CH одновременно; или его фармацевтически приемлемая соль, энантиомер или диастереомер.

11. Соединение по п.8 или 9, выбранное среди следующих: N-(3-циано-4-фторфенил)-3-(2,4-дифторфенил)-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-(2,4-дифторфенил)-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-(5-фтор-2-пиридил)-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; 3-(5-фтор-2-пиридил)-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-(4-фторфенил)-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-(3-хлор-4-фторфенил)-1-(2,4-дифторфенил)-6,8-дигидро-5H-имидазо[1,5-a]пиразин-7-карбоксамид; 1-(2,4-дифторфенил)-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,8-дигидро-5H-имидазо[1,5-a]пиразин-7-карбоксамид; N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-(2,4-дифторфенил)-6,7-дигидро-4H-триазоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-(4-фторпиразол-1-ил)-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-[2-(дифторметил)-4-пиридил]-3-(2,4-дифторфенил)-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-3-(5-фторпиримидин-2-ил)-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид и (6S)-3-[4-(гидроксиметил)пиразол-1-ил]-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; или его фармацевтически приемлемая соль, энантиомер или диастереомер.

12. Соединение формулы (I) по п.1 или 2, где R 1 представляет собой азабицикло[3.1.0]гексанил; морфолинил, при этом указанный морфолинил является незамещенным или дважды замещен C 1-6 алкилом; оксаазабицикло[3.2.1]октанил; пиперидинил, при этом указанный пиперидинил является незамещенным или замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными среди галогена, гидрокси и C 1-6 алкилкарбонила; пирролидинил, при этом указанный пирролидинил является незамещенным или замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными среди следующих заместителей: галоген, циано, гидрокси, C 1-6 алкил, галоС 1-6 алкил, C 1-6 алкокси и C 1-6 алкоксиС 1-6 алкил; тетрагидрофуранил или C 3-7 циклоалкил; R 2 представляет собой H; R 3 представляет собой H или C 1-6 алкил; R 4 представляет собой бензофуранил; пиридинил, при этом указанный пиридинил замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными среди галогена и галоС 1-6 алкила; инданил; фенил, при этом указанный фенил является незамещенным или замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными среди галогена, циано и C 1-6 алкила; или фенилС 1-6 алкил; Y представляет собой СН, когда Q представляет собой N; или Y представляет собой N, когда Q представляет собой СН; или его фармацевтически приемлемая соль, энантиомер или диастереомер.

13. Соединение формулы (I) по п.12, где R 1 представляет собой азабицикло[3.1.0]гексанил, циклогексил, циклопентил, морфолинил, диметилморфолинил, оксаазабицикло[3.2.1]октанил, пиперидинил, дифторпиперидинил, гидроксипиперидинил, ацетилпиперидинил, пирролидинил, метилпирролидинил, метоксиметилпирролидинил, метоксипирролидинил, трифторметилпирролидинил, цианопирролидинил, метилгидроксипирролидинил, дифторпирролидинил или тетрагидрофуранил; R 2 представляет собой H; R 3 представляет собой H или метил; R 4 представляет собой бензофуранил, инданил, бензил, фенил, фторхлорфенил, фторцианофенил, трифторфенил, метилдифторфенил, хлорпиридинил, фторхлорпиридинил или трифторметилпиридинил; Y представляет собой CH, когда Q представляет собой N; или Y представляет собой N, когда Q представляет собой СН; или его фармацевтически приемлемая соль, энантиомер или диастереомер.

14. Соединение формулы (I) по п.1 или 2, где R 1 представляет собой диоксопиперазинил; диоксопиримидинил диоксотетрагидропирроло[1,2-a]пиразинил; оксоазабицикло[3.1.0]гексанил; оксоазаспиро[2.4]гептанил, при этом указанный оксоазаспиро[2.4]гептанил является незамещенным или замещен гидрокси; оксоазаспиро[4.4]нонанил; оксоазаспиро[3.4]октанил, при этом указанный оксоазаспиро[3.4]октанил является незамещенным или замещен гидрокси; оксодиазаспиро[3.4]октанил, при этом указанный оксодиазаспиро[3.4]октанил замещен следующими заместителями: C 1-6 алкилкарбонил, C 1-6 алкоксикарбонил, оксазолилкарбонил или пиримидинил; оксодигидропиразоло[1,5-a]пиразинил; оксогексагидропиримидинил; оксоимидазолидинил, при этом указанный оксоимидазолидинил является незамещенным или замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными среди следующих заместителей: C 1-6 алкил, C 1-6 алкилкарбонил, C 1-6 алкилсульфонил, фенил, фенилкарбонил и пиримидинил; оксоиндолинил; оксоморфолинил, при этом указанный оксоморфолинил является незамещенным или замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными среди C 1-6 алкила и оксазолила; оксооксаазаспиро[2.4]гептанил; оксооксаазаспиро[3.4]октанил; оксооксаазаспиро[4.4]нонанил; оксооксаазаспиро[4.5]деканил; оксооксазинанил, при этом указанный оксооксазинанил является незамещенным или замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными среди C 1-6 алкила, C 1-6 алкокси и морфолинилкарбонила; оксооксазолидинил, при этом указанный оксооксазолидинил является незамещенным или замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными среди следующих: C 1-6 алкил, фенил, пиридинил, галопиридинил, оксазолил, C 1-6 алкилимидазолил и C 1-6 алкилоксадиазолил; оксопиперидил, замещенный C 1-6 алкилом или гидрокси; оксопирролидинил, при этом указанный оксопирролидинил является незамещенным или замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными среди следующих: (C 1-6 алкил) 2 аминокарбонил, (C 1-6 алкил) 2 морфолинилкарбонил, C 1-6 алкокси, C 1-6 алкоксиС 1-6 алкил, C 1-6 алкил, C 1-6 алкил(C 1-6 алкилсульфонил)амино, C 1-6 алкиламинокарбонил, C 1-6 алкилкарбониламино, C 1-6 алкилморфолинилкарбонил, C 1-6 алкилоксадиазолил, C 1-6 алкилоксазолил, C 1-6 алкилпиразолил, C 1-6 алкилсульфонил, C 1-6 алкилсульфониламино, C 1-6 алкилсульфонилС 1-6 алкил, циано, диоксопирролидинил, галоС 1-6 алкил, галоС 1-6 алкилоксадиазолил, галопиперидинилкарбонил, галопиримидиниламино, галопиримидинилокси, галопирролидинилкарбонил, гидрокси, гидроксиазетидинилкарбонил, гидроксиС 1-6 алкил, гидроксиС 1-6 алкил(C 1-6 алкил)аминокарбонил, гидроксиС 1-6 алкиламинокарбонил, гидроксипирролидинилкарбонил, морфолинилкарбонил, оксадиазолил, оксазолил, оксазолиламинокарбонил, оксазолил(C 1-6 алкил)аминокарбонил, оксазолилкарбонил(C 1-6 алкил)амино, оксоморфолинил, оксооксазолидинил, оксопирролидинил, фенил, пиразолилС 1-6 алкил, пиридинил, пиримидинил, пиримидиниламино, пиримидинил(C 1-6 алкил)мино, пиримидинилокси, пиримидинилоксиС 1-6 алкил, пирролидинилкарбонил и тиазолил; оксопирроло[3,2-с]пиридинил; оксопирроло[3,4-b]пиридинил; оксотетрагидрофуро[3,4-с]пирролил; оксотетрагидроимидазо[5,1-c][1,4]оксазинил; R 2 и R 3 независимо выбраны среди водорода и C 1-6 алкила при условии, что R 2 не является C 1-6 алкилом, когда R 3 представляет собой H; R 4 представляет собой пиридинил, замещенный одним или двумя заместителями, независимо выбранными среди галогена и галоС 1-6 алкила; фенил, замещенный одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными среди галогена и галоС 1-6 алкила; Y представляет собой CH; Q представляет собой N; или его фармацевтически приемлемая соль, энантиомер или диастереомер.

15. Соединение формулы (I) по п.14, где R 1 представляет собой диоксопиперазинил, диоксопиримидинил, диоксотетрагидропирроло[1,2-a]пиразинил, оксоазабицикло[3.1.0]гексанил, оксоазаспиро[2.4]гептанил, гидроксиоксоазаспиро[2.4]гептанил, оксоазаспиро[4.4]нонанил, оксоазаспиро[3.4]октанил, гидроксиоксоазаспиро[3.4]октанил, ацетилоксодиазаспиро[3.4]октанил, метоксикарбонилоксодиазаспиро[3.4]октанил, этоксикарбонилоксодиазаспиро[3.4]октанил, оксазолилкарбонилоксодиазаспиро[3.4]октанил, пиримидинилоксодиазаспиро[3.4]октанил, оксодигидропиразоло[1,5-a]пиразинил, оксогексагидропиримидинил, оксоимидазолидинил, ацетилоксоимидазолидинил, бензоилоксоимидазолидинил, диметилоксоимидазолидинил, метилоксоимидазолидинил, метилсульфонилоксоимидазолидинил, фенилоксоимидазолидинил, пиримидинилоксоимидазолидинил, оксоиндолинил, оксоизоиндолинил, оксоморфолинил, метилоксоморфолинил, диметилоксоморфолинил, оксазолилоксоморфолинил, оксооксаазаспиро[4.5]деканил, оксооксаазаспиро[4.4]нонанил, оксооксаазаспиро[2.4]гептанил, оксооксаазаспиро[3.4]октанил, оксооксазинанил, метилоксооксазинанил, диметилоксооксазинанил, метоксиоксооксазинанил, морфолинилкарбонил(метил)оксооксазинанил, оксооксазолидинил, диметилоксооксазолидинил, хлорпиридинилоксооксазолидинил, фторпиридинилоксооксазолидинил, метилоксооксазолидинил, метилимидазолилоксооксазолидинил, метилоксадиазолилоксооксазолидинил, оксазолилоксооксазолидинил, фенилоксооксазолидинил, пиридинилоксооксазолидинил, гидроксиоксопиперидил, метилоксопиперидил, оксопирролидинил, ацетиламинооксопирролидинил, цианооксопирролидинил, дифторпиперидинилкарбонил(метил)оксопирролидинил, дифторпирролидинилкарбонилоксопирролидинил, дифторпирролидинилкарбонил(метил)оксопирролидинил, дигидроксиоксопирролидинил, диметилоксопирролидинил, диметиламинокарбонилоксопирролидинил, диметилморфолинилкарбонилоксопирролидинил, диоксопирролидинилоксопирролидинил, этилоксопирролидинил, фторпиримидиниламинооксопирролидинил, фторпиримидинилоксиоксопирролидинил, гидроксиоксопирролидинил, гидроксиазетидинилкарбонилоксопирролидинил, гидроксиэтил(метил)аминокарбонилоксопирролидинил, гидрокси(диметил)оксопирролидинил, гидроксидиметилэтиламинооксопирролидинил, гидроксиметилоксопирролидинил, гидрокси(метил)цианооксопирролидинил, гидроксиметил(циано)оксопирролидинил, гидроксиметилэтилоксопирролидинил, гидроксипирролидинилкарбонилоксопирролидинил, метоксиоксопирролидинил, метоксиметилоксопирролидинил, метилоксопирролидинил, метил(метилсульфонил)аминооксопирролидинил, метиламинокарбонилоксопирролидинил, метилцианооксопирролидинил, метил(гидроксиметил)оксопирролидинил, метилморфолинилкарбонилоксопирролидинил, метилоксадиазолилоксопирролидинил, метилоксадиазолил(метил)оксопирролидинил, метилоксазолилоксопирролидинил, метилпиразолилоксопирролидинил, метилсульфонилоксопирролидинил, метилсульфониламинооксопирролидинил, метилсульфонилметилоксопирролидинил, морфолинилкарбонилоксопирролидинил, морфолинилкарбонил(метил)оксопирролидинил, оксадиазолилоксопирролидинил, оксадиазолил(метил)оксопирролидинил, оксазолилоксопирролидинил, оксазолиламинокарбонилоксопирролидинил, оксазолилкарбонил(метил)аминооксопирролидинил, оксазолил(метил)аминокарбонилоксопирролидинил, оксоморфолинилоксопирролидинил, оксооксазолидинилоксопирролидинил, оксопирролидинилоксопирролидинил, фенилоксопирролидинил, фенил(гидрокси)оксопирролидинил, пиразолилметилоксопирролидинил, пиридинилоксопирролидинил, пиримидинилоксопирролидинил, пиримидиниламинооксопирролидинил, пиримидинил(метил)аминооксопирролидинил, пиримидинилоксиоксопирролидинил, пиримидинилокси(гидрокси)оксопирролидинил, пиримидинилокси(гидрокси)(метил)оксопирролидинил, пиримидинилоксиметилоксопирролидинил, пирролидинилкарбонилоксопирролидинил, тиазолилоксопирролидинил, трифторметилоксопирролидинил, трифторметилоксадиазолилоксопирролидинил, оксотетрагидрофуро[3,4-с]пирролил, оксотетрагидроимидазо[5,1-c][1,4]оксазинил, оксопирроло[3,4-b]пиридинил или оксопирроло[3,2-с]пиридинил; R 2 и R 3 независимо выбраны среди водорода и метила при условии, что R 2 не является метилом, когда R 3 представляет собой H; R 4 представляет собой хлорпиридинил, дифторметилпиридинил, фторхлорпиридинил, фтордифторметилпиридинил, трифторметилпиридинил, дифторхлорфенил, дифтордифторметилфенил, фторхлорфенил, фтортрифторметилфенил, трифторфенил; Y представляет собой СН; Q представляет собой N; или его фармацевтически приемлемая соль, энантиомер или диастереомер.

16. Соединение формулы (I) по п.14 или 15, где R 1 представляет собой оксоазабицикло[3.1.0]гексанил; оксодиазаспиро[3.4]октанил, замещенный C 1-6 алкоксикарбонилом или пиримидинилом; оксоимидазолидинил; оксоиндолинил; оксоморфолинил, при этом указанный оксоморфолинил является незамещенным или замещен одним или двумя C 1-6 алкилами; оксооксаазаспиро[2.4]гептанил; оксооксаазаспиро[4.5]деканил; оксооксазинанил, при этом указанный оксооксазинанил является незамещенным или замещен одним или двумя C 1-6 алкилами; оксооксазолидинил, при этом указанный оксооксазолидинил является незамещенным или дважды замещен C 1-6 алкилами; оксопирролидинил, где указанный оксопирролидинил является незамещенным или замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными среди следующих заместителей: (C 1-6 алкил) 2 аминокарбонил, C 1-6 алкил, C 1-6 алкокси, C 1-6 алкилоксадиазолил, циано, галопиримидинилокси, галоС 1-6 алкил, гидрокси, гидроксиС 1-6 алкил, морфолинилкарбонил, оксадиазолил, пиримидиниламино, пиримидинилокси и пирролидинилкарбонил; или его фармацевтически приемлемая соль, энантиомер или диастереомер.

17. Соединение формулы (I) по любому из пп.14-16, где R 1 представляет собой оксоазабицикло[3.1.0]гексанил, метоксикарбонилоксодиазаспиро[3.4]октанил, этоксикарбонилоксодиазаспиро[3.4]октанил, пиримидинилоксодиазаспиро[3.4]октанил, оксоимидазолидинил, оксоиндолинил, оксоморфолинил, диметилоксоморфолинил, оксооксаазаспиро[4.5]деканил, оксооксаазаспиро[2.4]гептанил, оксооксазинанил, метилоксооксазинанил, диметилоксооксазинанил, оксооксазолидинил, диметилоксооксазолидинил, оксопирролидинил, цианооксопирролидинил, гидроксиоксопирролидинил, метоксиоксопирролидинил, трифторметилоксопирролидинил, пиримидиниламинооксопирролидинил, оксадиазолилоксопирролидинил, метилоксадиазолилоксопирролидинил, гидроксиметилцианооксопирролидинил, метилцианооксопирролидинил, метил(гидроксиметил)оксопирролидинил, морфолинилкарбонилоксопирролидинил, пиримидинилоксиоксопирролидинил, пиримидинилокси(гидрокси)оксопирролидинил, фторпиримидинилоксиоксопирролидинил, диметиламинокарбонилоксопирролидинил или пирролидинилкарбонилоксопирролидинил; или его фармацевтически приемлемая соль, энантиомер или диастереомер.

18. Соединение формулы (I) по любому из пп.14-17, где R 4 представляет собой пиридинил, замещенный галоС 1-6 алкилом; или фенил, замещенный двумя или тремя заместителями, независимо выбранными среди галогена и галоС 1-6 алкила; или его фармацевтически приемлемая соль, энантиомер или диастереомер.

19. Соединение формулы (I) по любому из пп.14-18, где R 4 представляет собой дифторметилпиридинил, фторхлорфенил, дифтордифторметилфенил или трифторфенил; или его фармацевтически приемлемая соль, энантиомер или диастереомер.

20. Соединение формулы (I) по любому из пп.14-19, где R 1 представляет собой оксоазабицикло[3.1.0]гексанил; оксодиазаспиро[3.4]октанил, замещенный C 1-6 алкоксикарбонилом или пиримидинилом; оксоимидазолидинил; оксоиндолинил; оксоморфолинил, при этом указанный оксоморфолинил является незамещенным или замещен одним или двумя C 1-6 алкилами; оксооксаазаспиро[2.4]гептанил; оксооксаазаспиро[4.5]деканил; оксооксазинанил, при этом указанный оксооксазинанил является незамещенным или замещен одним или двумя C 1-6 алкилами; оксооксазолидинил, при этом указанный оксооксазолидинил является незамещенным или замещен одним или двумя C 1-6 алкилами; оксопирролидинил, где указанный оксопирролидинил является незамещенным или замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными среди следующих: (C 1-6 алкил) 2 аминокарбонил, C 1-6 алкил, C 1-6 алкокси, C 1-6 алкилоксадиазолил, циано, галопиримидинилокси, галоС 1-6 алкил, гидрокси, гидроксиС 1-6 алкил, морфолинилкарбонил, оксадиазолил, пиримидиниламино, пиримидинилокси и пирролидинилкарбонил; R 2 представляет собой H; R 3 представляет собой H или C 1-6 алкил; R 4 представляет собой пиридинил, замещенный галоС 1-6 алкилом; или фенил, замещенный двумя или тремя заместителями, независимо выбранными среди галогена и галоС 1-6 алкила; Y представляет собой СН; Q представляет собой N; или его фармацевтически приемлемая соль, энантиомер или диастереомер.

21. Соединение формулы (I) по любому из пп.14-20, где R 1 представляет собой оксоазабицикло[3.1.0]гексанил, метоксикарбонилоксодиазаспиро[3.4]октанил, этоксикарбонилоксодиазаспиро[3.4]октанил, пиримидинилоксодиазаспиро[3.4]октанил, оксоимидазолидинил, оксоиндолинил, оксоморфолинил, диметилоксоморфолинил, оксооксаазаспиро[4.5]деканил, оксооксаазаспиро[2.4]гептанил, оксооксазинанил, метилоксооксазинанил, диметилоксооксазинанил, оксооксазолидинил, диметилоксооксазолидинил, оксопирролидинил, цианооксопирролидинил, гидроксиоксопирролидинил, метоксиоксопирролидинил, трифторметилоксопирролидинил, пиримидиниламинооксопирролидинил, оксадиазолилоксопирролидинил, метилоксадиазолилоксопирролидинил, гидроксиметилцианооксопирролидинил, метилцианооксопирролидинил, метил(гидроксиметил)оксопирролидинил, морфолинилкарбонилоксопирролидинил, пиримидинилоксиоксопирролидинил, пиримидинилокси(гидрокси)оксопирролидинил, фторпиримидинилоксиоксопирролидинил, диметиламинокарбонилоксопирролидинил или пирролидинилкарбонилоксопирролидинил; R 2 представляет собой H; R 3 представляет собой H или метил; R 4 представляет собой дифторметилпиридинил, фторхлорфенил, дифтордифторметилфенил или трифторфенил; Y представляет собой СН; Q представляет собой N; или его фармацевтически приемлемая соль, энантиомер или диастереомер.

22. Соединение по п.20 или 21, выбранное среди следующих: N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-(2-оксопирролидин-1-ил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; 6-метил-3-(2-оксопирролидин-1-ил)-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-(3-хлор-4-фторфенил)-6-метил-3-(2-оксопирролидин-1-ил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-N-[2-(дифторметил)-4-пиридил]-6-метил-3-(2-оксопирролидин-1-ил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-(4-циано-2-оксопирролидин-1-ил)-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-(4-гидрокси-2-оксопирролидин-1-ил)-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-6-метил-3-(3-оксоморфолин-4-ил)-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-(3-хлор-4-фторфенил)-6-метил-3-(2-оксооксазолидин-3-ил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-(4-метокси-2-оксопирролидин-1-ил)-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-N-[3-(дифторметил)-4,5-дифторфенил]-6-метил-3-(2-оксопирролидин-1-ил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-3-(4-циано-2-оксопирролидин-1-ил)-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-3-[(4R)-4-циано-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-3-[(4S)-4-циано-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-N-[2-(дифторметил)-4-пиридил]-6-метил-3-[2-оксо-4-(трифторметил)пирролидин-1-ил]-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-3-(5,5-диметил-2-оксооксазолидин-3-ил)-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-6-метил-3-(2-оксо-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил)-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-6-метил-3-[2-оксо-4-(пиримидин-2-иламино)пирролидин-1-ил]-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-N-[3-(дифторметил)-4,5-дифторфенил]-6-метил-3-(3-оксоморфолин-4-ил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-N-[2-(дифторметил)-4-пиридил]-3-(5,5-диметил-2-оксооксазолидин-3-ил)-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-N-[3-(дифторметил)-4,5-дифторфенил]-3-(5,5-диметил-2-оксооксазолидин-3-ил)-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-6-метил-3-(5-метил-2-оксо-1,3-оксазинан-3-ил)-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-6-метил-3-[4-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-оксопирролидин-1-ил]-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-6-метил-3-[4-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-оксопирролидин-1-ил]-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-6-метил-3-[4-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2-оксопирролидин-1-ил]-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-6-метил-3-[4-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2-оксопирролидин-1-ил]-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-6-метил-3-(2-оксо-1,3-оксазинан-3-ил)-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-3-(5,5-диметил-2-оксо-1,3-оксазинан-3-ил)-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-N-(3-хлор-4-фторфенил)-6-метил-3-(3-оксо-8-окса-2-азаспиро[4.5]декан-2-ил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-6-метил-3-(5-оксо-4-окса-6-азаспиро[2.4]гептан-6-ил)-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; метил-6-[(6S)-6-метил-5-[(3,4,5-трифторфенил)карбамоил]-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-3-ил]-7-оксо-2,6-диазаспиро[3.4]октан-2-карбоксилат; этил 6-[(6S)-6-метил-5-[(3,4,5-трифторфенил)карбамоил]-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-3-ил]-7-оксо-2,6-диазаспиро[3.4]октан-2-карбоксилат; (6S)-6-метил-3-(7-оксо-2-пиримидин-2-ил-2,6-диазаспиро[3.4]октан-6-ил)-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-6-метил-3-(2-оксоиндолин-1-ил)-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-N-(3-хлор-4-фторфенил)-6-метил-3-(2-оксопирролидин-1-ил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-6-метил-3-(2-оксопирролидин-1-ил)-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-3-[4-циано-4-(гидроксиметил)-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-3-(4-циано-4-метил-2-оксопирролидин-1-ил)-N-[3-(дифторметил)-4,5-дифторфенил]-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-3-[4-(гидроксиметил)-4-метил-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-N-(3-хлор-4-фторфенил)-6-метил-3-(3-оксоморфолин-4-ил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-(2,2-диметил-5-оксоморфолин-4-ил)-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-N-[3-(дифторметил)-4,5-дифторфенил]-6-метил-3-(2-оксоимидазолидин-1-ил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-3-[(4S)-4-метокси-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-3-[(4R)-4-метокси-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-6-метил-3-[(4S)-2-оксо-4-пиримидин-2-илоксипирролидин-1-ил]-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-3-[(4S)-4-(5-фторпиримидин-2-ил)окси-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-3-[4-(диметилкарбамоил)-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-6-метил-3-[2-оксо-4-(пирролидин-1-карбонил)пирролидин-1-ил]-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-6-метил-3-[(4R)-2-оксо-4-пиримидин-2-илоксипирролидин-1-ил]-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-3-(3-циано-2-метил-5-оксопирролидин-1-ил)-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-3-(5-гидрокси-2-оксо-1,3-оксазинан-3-ил)-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид и (6S)-3-[(3S,4R)-3-гидрокси-2-оксо-4-пиримидин-2-илоксипирролидин-1-ил]-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; или его фармацевтически приемлемая соль, энантиомер или диастереомер.

23. Соединение формулы (I) по п.1 или 2, где R 1 представляет собой оксопирролидинил, при этом указанный оксопирролидинил является незамещенным или замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными среди следующих: (C 1-6 алкил) 2 аминокарбонил, (C 1-6 алкил) 2 морфолинилкарбонил, C 1-6 алкокси, C 1-6 алкоксиС 1-6 алкил, C 1-6 алкил, C 1-6 алкил(C 1-6 алкилсульфонил)амино, C 1-6 алкиламинокарбонил, C 1-6 алкилкарбониламино, C 1-6 алкилморфолинилкарбонил, C 1-6 алкилоксадиазолил, C 1-6 алкилоксазолил, C 1-6 алкилпиразолил, C 1-6 алкилсульфонил, C 1-6 алкилсульфониламино, C 1-6 алкилсульфонилС 1-6 алкил, циано, диоксопирролидинил, галоС 1-6 алкил, галоС 1-6 алкилоксадиазолил, галопиперидинилкарбонил, галопиримидиниламино, галопиримидинилокси, галопирролидинилкарбонил, гидрокси, гидроксиазетидинилкарбонил, гидроксиС 1-6 алкил, гидроксиС 1-6 алкил(C 1-6 алкил)аминокарбонил, гидроксиС 1-6 алкиламинокарбонил, гидроксипирролидинилкарбонил, морфолинилкарбонил, оксадиазолил, оксазолил, оксазолиламинокарбонил, оксазолил(C 1-6 алкил)аминокарбонил, оксазолилкарбонил(C 1-6 алкил)амино, оксоморфолинил, оксооксазолидинил, оксопирролидинил, фенил, пиразолилС 1-6 алкил, пиридинил, пиримидинил, пиримидиниламино, пиримидинил(C 1-6 алкил)амино, пиримидинилокси, пиримидинилоксиС 1-6 алкил, пирролидинилкарбонил и тиазолил; R 2 и R 3 независимо выбраны среди водорода и C 1-6 алкила при условии, что R 2 не является C 1-6 алкилом, когда R 3 представляет собой H; R 4 представляет собой пиридинил, замещенный одним или двумя заместителями, независимо выбранными среди галогена и галоС 1-6 алкила; фенил, замещенный одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными среди галогена и галоС 1-6 алкила; Y представляет собой CH; Q представляет собой N; или его фармацевтически приемлемая соль, энантиомер или диастереомер.

24. Соединение формулы (I) по п.23, где R 1 представляет собой оксопирролидинил, ацетиламинооксопирролидинил, цианооксопирролидинил, дифторпиперидинилкарбонил(метил)оксопирролидинил, дифторпирролидинилкарбонилоксопирролидинил, дифторпирролидинилкарбонил(метил)оксопирролидинил, дигидроксиоксопирролидинил, диметилоксопирролидинил, диметиламинокарбонилоксопирролидинил, диметилморфолинилкарбонилоксопирролидинил, диоксопирролидинилоксопирролидинил, этилоксопирролидинил, фторпиримидиниламинооксопирролидинил, фторпиримидинилоксиоксопирролидинил, гидроксиоксопирролидинил, гидроксиазетидинилкарбонилоксопирролидинил, гидроксиэтил(метил)аминокарбонилоксопирролидинил, гидрокси(диметил)оксопирролидинил, гидроксидиметилэтиламинооксопирролидинил, гидроксиметилоксопирролидинил, гидрокси(метил)цианооксопирролидинил, гидроксиметил(циано)оксопирролидинил, гидроксиметилэтилоксопирролидинил, гидроксипирролидинилкарбонилоксопирролидинил, метоксиоксопирролидинил, метоксиметилоксопирролидинил, метилоксопирролидинил, метил(метилсульфонил)аминооксопирролидинил, метиламинокарбонилоксопирролидинил, метилцианооксопирролидинил, метил(гидроксиметил)оксопирролидинил, метилморфолинилкарбонилоксопирролидинил, метилоксадиазолилоксопирролидинил, метилоксадиазолил(метил)оксопирролидинил, метилоксазолилоксопирролидинил, метилпиразолилоксопирролидинил, метилсульфонилоксопирролидинил, метилсульфониламинооксопирролидинил, метилсульфонилметилоксопирролидинил, морфолинилкарбонилоксопирролидинил, морфолинилкарбонил(метил)оксопирролидинил, оксадиазолилоксопирролидинил, оксадиазолил(метил)оксопирролидинил, оксазолилоксопирролидинил, оксазолиламинокарбонилоксопирролидинил, оксазолилкарбонил(метил)аминооксопирролидинил, оксазолил(метил)аминокарбонилоксопирролидинил, оксоморфолинилоксопирролидинил, оксооксазолидинилоксопирролидинил, оксопирролидинилоксопирролидинил, фенилоксопирролидинил, фенил(гидрокси)оксопирролидинил, пиразолилметилоксопирролидинил, пиридинилоксопирролидинил, пиримидинилоксопирролидинил, пиримидиниламинооксопирролидинил, пиримидинил(метил)аминооксопирролидинил, пиримидинилоксиоксопирролидинил, пиримидинилокси(гидрокси)оксопирролидинил, пиримидинилокси(гидрокси)(метил)оксопирролидинил, пиримидинилоксиметилоксопирролидинил, пирролидинилкарбонилоксопирролидинил, тиазолилоксопирролидинил, трифторметилоксопирролидинил или трифторметилоксадиазолилоксопирролидинил; R 2 и R 3 независимо выбраны среди водорода и метила при условии, что R 2 не является метилом, когда R 3 представляет собой H; R 4 представляет собой хлорпиридинил, дифторметилпиридинил, фторхлорпиридинил, трифторметилпиридинил, дифторхлорфенил, дифтордифторметилфенил, фторхлорфенил, фтортрифторметилфенил или трифторфенил; Y представляет собой СН; Q представляет собой N; или его фармацевтически приемлемая соль, энантиомер или диастереомер.

25. Соединение формулы (I) по п.23 или 24, где R 1 представляет собой оксопирролидинил, при этом указанный оксопирролидинил является незамещенным или замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными среди следующих: (C 1-6 алкил) 2 аминокарбонил, C 1-6 алкокси, C 1-6 алкил, C 1-6 алкилоксадиазолил, циано, галоС 1-6 алкил, галопиримидинилокси, гидрокси, гидроксиС 1-6 алкил, морфолинилкарбонил, оксадиазолил, пиримидиниламино, пиримидинилокси и пирролидинилкарбонил; или его фармацевтически приемлемая соль, энантиомер или диастереомер.

26. Соединение формулы (I) по любому из пп.23-25, где R 1 представляет собой оксопирролидинил, цианооксопирролидинил, гидроксиоксопирролидинил, метоксиоксопирролидинил, трифторметилоксопирролидинил, пиримидиниламинооксопирролидинил, оксадиазолилоксопирролидинил, метилоксадиазолилоксопирролидинил, гидроксиметилцианооксопирролидинил, метилцианооксопирролидинил, метил(гидроксиметил)оксопирролидинил, пиримидинилоксиоксопирролидинил, пиримидинилокси(гидрокси)оксопирролидинил, фторпиримидинилоксиоксопирролидинил, морфолинилкарбонилоксопирролидинил, диметиламинокарбонилоксопирролидинил или пирролидинилкарбонилоксопирролидинил; или его фармацевтически приемлемая соль, энантиомер или диастереомер.

27. Соединение формулы (I) по любому из пп.23-26, где R 2 представляет собой Н; R 3 представляет собой Н или C 1-6 алкил; или его фармацевтически приемлемая соль, энантиомер или диастереомер.

28. Соединение формулы (I) по любому из пп.23-27, где R 2 представляет собой Н; R 3 представляет собой Н или метил; или его фармацевтически приемлемая соль, энантиомер или диастереомер.

29. Соединение формулы (I) по любому из пп.23-28, где R 4 представляет собой пиридинил, замещенный галоС 1-6 алкилом; или фенил, замещенный одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными среди галогена и галоС 1-6 алкила; или его фармацевтически приемлемая соль, энантиомер или диастереомер.

30. Соединение формулы (I) по любому из пп.23-29, где R 4 представляет собой дифторметилпиридинил, фторхлорфенил, дифтордифторметилфенил или трифторфенил; или его фармацевтически приемлемая соль, энантиомер или диастереомер.

31. Соединение формулы (I) по любому из пп.23-30, где R 1 представляет собой оксопирролидинил, при этом указанный оксопирролидинил является незамещенным или замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными среди следующих: (C 1-6 алкил) 2 аминокарбонил, C 1-6 алкокси, C 1-6 алкил, C 1-6 алкилоксадиазолил, циано, галоС 1-6 алкил, галопиримидинилокси, гидрокси, гидроксиС 1-6 алкил, морфолинилкарбонил, оксадиазолил, пиримидиниламино, пиримидинилокси и пирролидинилкарбонил; R 2 представляет собой H; R 3 представляет собой H или C 1-6 алкил; R 4 представляет собой пиридинил, замещенный галоС 1-6 алкилом; или фенил, замещенный одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными среди галогена и галоС 1-6 алкила; Y представляет собой СН; Q представляет собой N; или его фармацевтически приемлемая соль, энантиомер или диастереомер.

32. Соединение формулы (I) по любому из пп.23-31, где R 1 представляет собой оксопирролидинил, цианооксопирролидинил, гидроксиоксопирролидинил, метоксиоксопирролидинил, трифторметилоксопирролидинил, пиримидиниламинооксопирролидинил, оксадиазолилоксопирролидинил, метилоксадиазолилоксопирролидинил, гидроксиметилцианооксопирролидинил, метилцианооксопирролидинил, метил(гидроксиметил)оксопирролидинил, пиримидинилоксиоксопирролидинил, пиримидинилокси(гидрокси)оксопирролидинил, фторпиримидинилоксиоксопирролидинил, морфолинилкарбонилоксопирролидинил, диметиламинокарбонилоксопирролидинил или пирролидинилкарбонилоксопирролидинил; R 2 представляет собой H; R 3 представляет собой H или C 1-6 алкил; R 4 представляет собой дифторметилпиридинил, фторхлорфенил, дифтордифторметилфенил или трифторфенил; Y представляет собой СН; Q представляет собой N; или его фармацевтически приемлемая соль, энантиомер или диастереомер.

33. Соединение по любому из пп.23-32, выбранное среди следующих: N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-(2-оксопирролидин-1-ил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; 6-метил-3-(2-оксопирролидин-1-ил)-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-(3-хлор-4-фторфенил)-6-метил-3-(2-оксопирролидин-1-ил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-(4-циано-2-оксопирролидин-1-ил)-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-(4-гидрокси-2-оксопирролидин-1-ил)-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-(4-метокси-2-оксопирролидин-1-ил)-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-N-[3-(дифторметил)-4,5-дифторфенил]-6-метил-3-(2-оксопирролидин-1-ил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-3-(4-циано-2-оксопирролидин-1-ил)-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-3-[(4R)-4-циано-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-3-[(4S)-4-циано-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-N-[2-(дифторметил)-4-пиридил]-6-метил-3-[2-оксо-4-(трифторметил)пирролидин-1-ил]-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-6-метил-3-[2-оксо-4-(пиримидин-2-иламино)пирролидин-1-ил]-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-6-метил-3-[4-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-оксопирролидин-1-ил]-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-6-метил-3-[4-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-оксопирролидин-1-ил]-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-6-метил-3-[4-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2-оксопирролидин-1-ил]-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-6-метил-3-[4-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2-оксопирролидин-1-ил]-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-N-(3-хлор-4-фторфенил)-6-метил-3-(2-оксопирролидин-1-ил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-6-метил-3-(2-оксопирролидин-1-ил)-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-3-[4-циано-4-(гидроксиметил)-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-3-(4-циано-4-метил-2-оксопирролидин-1-ил)-N-[3-(дифторметил)-4,5-дифторфенил]-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-3-[4-(гидроксиметил)-4-метил-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-3-[(4S)-4-метокси-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-3-[(4R)-4-метокси-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-6-метил-3-[(4S)-2-оксо-4-пиримидин-2-илоксипирролидин-1-ил]-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-3-[(4S)-4-(5-фторпиримидин-2-ил)окси-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-6-метил-3-[4-(морфолин-4-карбонил)-2-оксопирролидин-1-ил]-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-3-[4-(диметилкарбамоил)-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-6-метил-3-[2-оксо-4-(пирролидин-1-карбонил)пирролидин-1-ил]-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид;(6S)-6-метил-3-[(4R)-2-оксо-4-пиримидин-2-илоксипирролидин-1-ил]-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-3-(3-циано-2-метил-5-оксопирролидин-1-ил)-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид и (6S)-3-[(3S,4R)-3-гидрокси-2-оксо-4-пиримидин-2-илоксипирролидин-1-ил]-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; или его фармацевтически приемлемая соль, энантиомер или диастереомер.

34. Соединение по любому из пп.1 или 2, выбранное среди следующих: 3-(4-фторфенил)-N-фенил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N,3-дифенил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; 3-(3-фторфенил)-N-фенил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; 3-(3-хлорфенил)-N-фенил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-фенил-3-[3-(трифторметил)фенил]-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; 3-(2-фторфенил)-N-фенил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; 3-(2-хлорфенил)-N-фенил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-фенил-3-[2-(трифторметил)фенил]-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; 1-(4-фторфенил)-N-фенил-6,8-дигидро-5H-имидазо[1,5-a]пиразин-7-карбоксамид; 3-(4-фторфенил)-N-фенил-6,7-дигидро-4H-триазоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; 3-(4-фторфенил)-N-[3-(трифторметил)фенил]-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-(3-хлор-4-фторфенил)-8-(4-фторфенил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[1,2-a]пиразин-2-карбоксамид; N-(2-фторфенил)-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N,3-бис-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-(3-хлорфенил)-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-(3-цианофенил)-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-(4-хлорфенил)-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; 3-(2-цианофенил)-N-фенил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-(3-фторфенил)-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-(4-хлор-3-фторфенил)-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; 3-(4-фторфенил)-N-(4-пиридил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-(4-цианофенил)-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-(2-фторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; 3-(3-метоксифенил)-N-фенил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; 3-циклопентил-N-фенил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; 3-(2-метоксифенил)-N-фенил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-фенил-3-[4-(трифторметил)-2-пиридил]-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; 3-(4-циано-2-пиридил)-N-фенил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-(3-хлорфенил)-3-(2-фторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-(3-хлорфенил)-3-(о-толил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-(5-фтор-6-метил-2-пиридил)-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; 3-(2-фторфенил)-N-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; 3-(2-фторфенил)-N-[4-фтор-3-(трифторметил)фенил]-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-(3-хлорфенил)-3-(2,4-дифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-(3-хлорфенил)-3-(2,3-дифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; 3-(3-циано-2-пиридил)-N-фенил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; 3-(3-хлор-2-фторфенил)-N-(3-хлорфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; 3-(5-хлор-2-фторфенил)-N-(3-хлорфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-(3-хлорфенил)-3-(2,5-дифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; 3-[3-(дифторметил)фенил]-N-фенил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; 3-(5-фтор-6-метил-2-пиридил)-N-фенил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; 3-(5-фтор-4-метил-2-пиридил)-N-фенил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-фенил-3-(2-пиридил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид+Н31; N-фенил-3-тиазол-2-ил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-фенил-3-[4-(трифторметил)тиазол-2-ил]-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; 3-(5-хлортиазол-2-ил)-N-фенил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; 3-(3,4-дифторфенил)-N-фенил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; 3-(6-хлор-2-пиридил)-N-фенил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-(2,4-дифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; 3-(2,4-дифторфенил)-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; 3-(4-фтор-3-метилфенил)-N-фенил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; 3-(4-фторфенил)-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-[(3-хлор-4-фторфенил)метил]-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-[(3,5-дихлорфенил)метил]-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-(4-хлор-5-метил-2-пиридил)-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; 3-(4-хлор-2-пиридил)-N-фенил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-[(2-хлор-3-фторфенил)метил]-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-[(2,6-дихлорфенил)метил]-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; 3-(2,4-дифторфенил)-N-(5-фтор-6-метил-2-пиридил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-(4-фторфенил)-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; 3-(4-фторфенил)-N-(2-метил-1,3-бензотиазол-5-ил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-(бензотиофен-3-ил)-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; 3-(2,4-дифторфенил)-N-[2-(трифторметил)-4-пиридил]-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; 3-(3-циклопропилфенил)-N-фенил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; 3-(2-гидроксифенил)-N-фенил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-[4-(трифторметил)-2-пиридил]-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид;N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-(5-фтор-4-метил-2-пиридил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-(5-фтор-2-пиридил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-(2-хлор-4-пиридил)-3-(2,4-дифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; 3-[4-(трифторметил)-2-пиридил]-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N,3-бис-(3-хлор-4-фторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-циклогексил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-(3-циано-4-фторфенил)-3-(5-фтор-4-метил-2-пиридил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; 3-(5-фтор-2-пиридил)-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-(3-циано-4-фторфенил)-3-(5-фтор-2-пиридил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; 3-(4-фторфенил)-N-(1H-индол-6-ил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-циклопентил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-(3-циано-4-фторфенил)-3-циклопентил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; 3-(4-фторфенил)-N-[4-фтор-3-(трифторметил)фенил]-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-(4-фтор-3-метилфенил)-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; 3-циклопентил-N-индан-5-ил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; 3-циклопентил-N-индан-1-ил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-бензил-3-циклопентил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-(3-циано-4-фторфенил)-3-(2,4-дифторфенил)-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-(3-циано-4-фторфенил)-3-(4-фторфенил)-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-пирролидин-1-ил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; 3-(2,4-дифторфенил)-6-метил-N-[2-(трифторметил)-4-пиридил]-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-(1-пиперидил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-(4,4-дифтор-1-пиперидил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-тиазол-2-ил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-(2,4-дифторфенил)-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-(2-хлор-4-пиридил)-3-(2,4-дифторфенил)-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-(5-фтор-2-пиридил)-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-(3,3-дифтор-1-пиперидил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-(2-хлор-4-пиридил)-3-циклопентил-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-(2-циано-4-пиридил)-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-(2-хлор-6-метокси-4-пиридил)-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; 3-(5-фтор-2-пиридил)-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-(3-циано-4-фторфенил)-3-(5-фтор-2-пиридил)-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6R)-N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-(4-фторфенил)-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-(4-фторфенил)-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-(2-хлор-4-пиридил)-3-циклопентил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-(бензофуран-6-ил)-3-циклопентил-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-(3-циано-4-фторфенил)-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-(3-циано-5-фторфенил)-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; 3-(4-фторфенил)-N-[4-метил-3-(трифторметил)фенил]-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-[3-хлор-5-(трифторметил)фенил]-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-(3,4-дифторфенил)-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-(3-хлор-4-цианофенил)-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; 3-(4-фторфенил)-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-(3,5-дифторфенил)-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-(3-этилфенил)-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-(3-этинилфенил)-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; 3-(4-фторфенил)-N-(3-изопропилфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; 3-(4-фторфенил)-N-(3-метоксифенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-фенил-3-[2-(трифторметокси)фенил]-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; 3-(3-хлор-4-фторфенил)-N-фенил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; 3-(м-толил)-N-фенил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; 3-(3-бромфенил)-N-фенил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-(3-этинил-4-фторфенил)-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-(3-хлор-5-фторфенил)-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-(2-хлор-4-пиридил)-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-(2,6-диметил-4-пиридил)-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; 3-(4-фторфенил)-N-[2-(трифторметил)-4-пиридил]-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-(3-хлор-4-фторфенил)-1-(4-фторфенил)-6,8-дигидро-5H-имидазо[1,5-a]пиразин-7-карбоксамид; N-(3-бром-4-фторфенил)-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-[3-(дифторметокси)фенил]-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; 3-(4-фторфенил)-N-[4-фтор-3-(трифторметокси)фенил]-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-[3-(дифторметил)фенил]-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; 3-(4-фторфенил)-N-(м-толил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-фенил-3-[3-(трифторметокси)фенил]-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; 1-(2,4-дифторфенил)-N-(3-этинил-4-фторфенил)-6,8-дигидро-5H-имидазо[1,5-a]пиразин-7-карбоксамид; N-(3-хлор-4-фторфенил)-1-(2,4-дифторфенил)-6,8-дигидро-5H-имидазо[1,5-a]пиразин-7-карбоксамид; N-(3-циано-4-фторфенил)-1-(2,4-дифторфенил)-6,8-дигидро-5H-имидазо[1,5-a]пиразин-7-карбоксамид;N-(3-циано-4,5-дифторфенил)-1-(2,4-дифторфенил)-6,8-дигидро-5H-имидазо[1,5-a]пиразин-7-карбоксамид; 1-(2,4-дифторфенил)-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,8-дигидро-5H-имидазо[1,5-a]пиразин-7-карбоксамид; 3-(2,4-дифторфенил)-N-(3-этинил-4-фторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-(6-хлор-5-фтор-2-пиридил)-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-(3-циклопропилфенил)-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-(3-циано-4-фторфенил)-3-(2,4-дифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-(6-хлор-5-фтор-2-пиридил)-3-(2,4-дифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-(3,4-дифтор-5-метилфенил)-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-(3-хлор-4,5-дифторфенил)-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-(3-циклопропил-4,5-дифторфенил)-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-[3-(1,1-дифторэтил)фенил]-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-(4-хлор-5-фтор-2-пиридил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-(2-хлор-5-фтор-4-пиридил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-(3-циклопропил-4-фторфенил)-3-(2,4-дифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-(2-хлор-4-пиридил)-1-(2,4-дифторфенил)-6,8-дигидро-5H-имидазо[1,5-a]пиразин-7-карбоксамид; 1-(2,4-дифторфенил)-N-[2-(трифторметил)-4-пиридил]-6,8-дигидро-5H-имидазо[1,5-a]пиразин-7-карбоксамид; N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4H-триазоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-(6-хлор-5-фтор-2-пиридил)-1-(2,4-дифторфенил)-6,8-дигидро-5H-имидазо[1,5-a]пиразин-7-карбоксамид; N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-(2,4-дифторфенил)-6,7-дигидро-4H-триазоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-(3,4-дифтор-5-метилфенил)-3-(5-фтор-2-пиридил)-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-(3-циклопропил-4-фторфенил)-3-(5-фтор-2-пиридил)-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-(3-хлор-4,5-дифторфенил)-3-(5-фтор-2-пиридил)-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-(3,4-дифтор-5-метоксифенил)-3-(5-фтор-2-пиридил)-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-(3-циклопропил-4,5-дифторфенил)-3-(5-фтор-2-пиридил)-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-(6-хлор-5-фтор-2-пиридил)-3-(2,4-дифторфенил)-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-(3-хлор-4-фторфенил)-1-циклопентил-6,8-дигидро-5H-имидазо[1,5-a]пиразин-7-карбоксамид; 1-циклопентил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,8-дигидро-5H-имидазо[1,5-a]пиразин-7-карбоксамид; 1-циклопентил-N-(3,4-дифтор-5-метилфенил)-6,8-дигидро-5H-имидазо[1,5-a]пиразин-7-карбоксамид; N-(3-циклопропил-4,5-дифторфенил)-1-(2,4-дифторфенил)-6,8-дигидро-5H-имидазо[1,5-a]пиразин-7-карбоксамид; N-(3,4-дифтор-5-метоксифенил)-1-(2,4-дифторфенил)-6,8-дигидро-5H-имидазо[1,5-a]пиразин-7-карбоксамид; N-(3,4-дифтор-5-метилфенил)-1-(2,4-дифторфенил)-6,8-дигидро-5H-имидазо[1,5-a]пиразин-7-карбоксамид; N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-(2-метилпирролидин-1-ил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-морфолино-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-(2-оксопирролидин-1-ил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-(4-метилпиразол-1-ил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-бензил-3-(4-фторфенил)-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; 3-(4-фторфенил)-N-(2-фтор-4-пиридил)-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; 3-(2,4-дифторфенил)-N-(2-фтор-4-пиридил)-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-(1,3-бензоксазол-6-ил)-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; 3-(4-фторфенил)-N-(2-метил-4-пиридил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-(2,6-дифтор-4-пиридил)-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; 3-(2,4-дифторфенил)-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; 3-(2,4-дифторфенил)-N-(5-фтор-4-метил-2-пиридил)-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-циклопентил-3-(2,4-дифторфенил)-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-циклогексил-3-(2,4-дифторфенил)-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-тетрагидрофуран-3-ил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; 6-метил-3-(2-оксопирролидин-1-ил)-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-(4-бицикло[4.2.0]окта-1(6),2,4-триенил)-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-(5-фторпиримидин-2-ил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-(5-фтор-4-метилпиримидин-2-ил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; 3-(2,4-дифторфенил)-6-метил-N-(2-метил-4-пиридил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-(2-хлор-4-пиридил)-3-(5-фтор-2-пиридил)-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-(4-метилпиразол-1-ил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-(2-хлор-4-пиридил)-6-метил-3-[4-(трифторметил)-2-пиридил]-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-(2-хлор-4-пиридил)-6-метил-3-(2-оксопирролидин-1-ил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-(2-бром-4-пиридил)-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-(3-хлор-2-метил-4-пиридил)-3-(2,4-дифторфенил)-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; 3-(2,4-дифторфенил)-N-(5-фтор-2-метил-4-пиридил)-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-(5-хлор-2-метил-4-пиридил)-3-(2,4-дифторфенил)-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-[(2-хлор-3-фторфенил)метил]-3-(2,4-дифторфенил)-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; 3-(2,4-дифторфенил)-N-(5-фтор-6-метил-2-пиридил)-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-3-(5-фтор-2-пиридил)-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-(3-хлор-4-фторфенил)-6-метил-3-(4-метилпиразол-1-ил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-(4-цианопиразол-1-ил)-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-(4-фторпиразол-1-ил)-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид;N-(3-хлор-4-фторфенил)-6-метил-3-(2-оксопирролидин-1-ил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-[4-фтор-3-(трифторметил)фенил]-6-метил-3-(2-оксопирролидин-1-ил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; 3-циклопентил-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; 3-циклопентил-6-метил-N-[2-(трифторметил)-4-пиридил]-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-(6-хлор-5-фтор-2-пиридил)-3-циклопентил-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-(2-циклопропил-4-пиридил)-3-(2,4-дифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; 3-(2,4-дифторфенил)-N-[2-(диметиламино)-4-пиридил]-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-[2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил]-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-[3-(метоксиметил)пирролидин-1-ил]-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-(3-метоксипирролидин-1-ил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-(4,4-диметил-2-оксопирролидин-1-ил)-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-[3-(трифторметил)пирролидин-1-ил]-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-(3-цианопирролидин-1-ил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; 3-(3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил)-N-(3-хлор-4-фторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-(3-гидрокси-3-метилпирролидин-1-ил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-(2,2-диметилморфолин-4-ил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-[2-(дифторметил)-4-пиридил]-3-(2,4-дифторфенил)-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-(3-оксоморфолин-4-ил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-(3-метил-5-оксоморфолин-4-ил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-N-[2-(дифторметил)-4-пиридил]-6-метил-3-(2-оксопирролидин-1-ил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-[транс-2,6-диметилморфолин-4-ил]-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-[цис-2,6-диметилморфолин-4-ил]-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-(4-гидрокси-1-пиперидил)-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-N-(3-хлор-4-фторфенил)-6-метил-3-(3-метил-2-оксоимидазолидин-1-ил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-(4-циано-2-оксопирролидин-1-ил)-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-(4-фторфенил)-7-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-N-(3-хлор-4,5-дифторфенил)-6-метил-3-(2-оксопирролидин-1-ил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-(4-гидрокси-2-оксопирролидин-1-ил)-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-6-метил-3-(3-оксоморфолин-4-ил)-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; 3-(1-ацетил-4-пиперидил)-N-(3-хлор-4-фторфенил)-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-N-(3-хлор-4,5-дифторфенил)-6-метил-3-(3-оксоморфолин-4-ил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-N-(3-хлор-4-фторфенил)-6-метил-3-[4-(метилкарбамоил)-2-оксопирролидин-1-ил]-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-(3-хлор-4-фторфенил)-6-метил-3-(2-оксооксазолидин-3-ил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-(4-метокси-2-оксопирролидин-1-ил)-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-N-[3-(дифторметил)-4,5-дифторфенил]-6-метил-3-(2-оксопирролидин-1-ил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-3-(4-циано-2-оксопирролидин-1-ил)-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-3-[(4R)-4-циано-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-3-[(4S)-4-циано-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-N-[2-(дифторметил)-4-пиридил]-6-метил-3-[2-оксо-4-(трифторметил)пирролидин-1-ил]-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-3-(2-ацетил-7-оксо-2,6-диазаспиро[3.4]октан-6-ил)-N-(3-хлор-4-фторфенил)-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-6-метил-3-(2-метил-5-оксоморфолин-4-ил)-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-(2,5-диоксопиперазин-1-ил)-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-(4,4-диметил-2-оксоимидазолидин-1-ил)-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-(3,6-диоксо-4,7,8,8а-тетрагидро-1H-пирроло[1,2-a]пиразин-2-ил)-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-6-метил-3-(4-оксазол-5-ил-2-оксопирролидин-1-ил)-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-6-метил-3-(3-метилсульфонил-5-оксоимидазолидин-1-ил)-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-3-(5,5-диметил-2-оксооксазолидин-3-ил)-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S,7S)-6,7-диметил-3-(2-оксопирролидин-1-ил)-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-6-метил-3-(6-оксо-5-азаспиро[2.4]гептан-5-ил)-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-6-метил-3-(2-оксо-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил)-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-N-(3-хлор-4-фторфенил)-6-метил-3-(4-метил-2-оксопирролидин-1-ил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-N-(3-хлор-4-фторфенил)-6-метил-3-[2-оксо-4-(трифторметил)пирролидин-1-ил]-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-(3-гидрокси-2-оксопирролидин-1-ил)-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-(4,4-диметил-2-оксопирролидин-1-ил)-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-N-[2-(дифторметил)-4-пиридил]-3-(4,4-диметил-2-оксопирролидин-1-ил)-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид;(6S)-6-метил-3-[2-оксо-4-(трифторметил)пирролидин-1-ил]-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-N-(2-хлор-4-пиридил)-6-метил-3-[2-оксо-4-(трифторметил)пирролидин-1-ил]-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S,7R)-6,7-диметил-3-(2-оксопирролидин-1-ил)-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-3-[(3S)-3-гидрокси-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-N-(6-хлор-5-фтор-2-пиридил)-3-(4,4-диметил-2-оксопирролидин-1-ил)-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-3-[(3R)-3-гидрокси-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-N-[6-(дифторметил)-5-фтор-2-пиридил]-6-метил-3-(3-оксо-2-азаспиро[4.4]нонан-2-ил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-N-[2-(дифторметил)-4-пиридил]-6-метил-3-(3-оксо-2-азаспиро[4.4]нонан-2-ил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-6-метил-3-[2-оксо-4-(пиримидин-2-илоксиметил)пирролидин-1-ил]-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-6-метил-3-[2-оксо-4-(пиразол-1-илметил)пирролидин-1-ил]-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-6-метил-3-[2-оксо-4-(пиримидин-2-иламино)пирролидин-1-ил]-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-3-[4-[(5-фторпиримидин-4-ил)амино]-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-N-[3-(дифторметил)-4,5-дифторфенил]-6-метил-3-(3-оксоморфолин-4-ил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-N-[2-(дифторметил)-4-пиридил]-3-(5,5-диметил-2-оксооксазолидин-3-ил)-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S,7S)-6,7-диметил-3-(2-оксоимидазолидин-1-ил)-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S,7S)-6,7-диметил-3-(3-оксоморфолин-4-ил)-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-3-(3-бензоил-5-оксоимидазолидин-1-ил)-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-N-[3-(дифторметил)-4,5-дифторфенил]-3-(5,5-диметил-2-оксооксазолидин-3-ил)-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-N-[6-(дифторметил)-5-фтор-2-пиридил]-3-(5,5-диметил-2-оксооксазолидин-3-ил)-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-6-метил-3-(5-метил-2-оксо-1,3-оксазинан-3-ил)-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-3-(2,4-диоксо-1H-пиримидин-3-ил)-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-3-(2,4-диоксопиримидин-1-ил)-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-6-метил-3-(5-оксо-3-пиримидин-2-ил-имидазолидин-1-ил)-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-6-метил-3-[4-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-оксопирролидин-1-ил]-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-6-метил-3-[4-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-оксопирролидин-1-ил]-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-6-метил-3-[4-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2-оксопирролидин-1-ил]-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-6-метил-3-[4-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2-оксопирролидин-1-ил]-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-6-метил-3-[2-оксо-4-[5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пирролидин-1-ил]-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-6-метил-3-[2-оксо-4-[5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]пирролидин-1-ил]-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-N-[2-(дифторметил)-4-пиридил]-3-(5-фторпиримидин-2-ил)-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-6-метил-3-[5-(1-метилимидазол-2-ил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-6-метил-3-(2-оксо-4-тиазол-5-ил-пирролидин-1-ил)-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-6-метил-3-(2-оксо-4-тиазол-2-ил-пирролидин-1-ил)-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-6-метил-3-(2-оксо-1,3-оксазинан-3-ил)-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-6-метил-3-(2-оксогексагидропиримидин-1-ил)-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-3-(5,5-диметил-2-оксо-1,3-оксазинан-3-ил)-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-[4-(метоксиметил)-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-N-(3-хлор-4-фторфенил)-6-метил-3-(3-оксо-8-окса-2-азаспиро[4.5]декан-2-ил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-N-(3-хлор-4-фторфенил)-6-метил-3-(3-метил-2-оксопирролидин-1-ил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-[4-(гидроксиметил)-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-3-[4-(метоксиметил)-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-3-[4-(метоксиметил)-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-N-[2-(трифторметил)-4-пиридил]-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-N-(3-хлор-4-фторфенил)-6-метил-3-(4-оксо-3,3а,6,6а-тетрагидро-1H-фуро[3,4-с]пиррол-5-ил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-(4-этил-2-оксопирролидин-1-ил)-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-N-(3-хлор-4-фторфенил)-6-метил-3-(8-оксо-2-окса-7-азаспиро[4.4]нонан-7-ил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-N-(3-хлор-4-фторфенил)-6-метил-3-(4-метилсульфонил-2-оксопирролидин-1-ил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-(4-гидрокси-2-оксо-1-пиперидил)-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-6-метил-3-[4-(метилсульфонилметил)-2-оксопирролидин-1-ил]-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-6-метил-3-[4-[[метил(метилсульфонил)амино]метил]-2-оксопирролидин-1-ил]-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-6-метил-3-(2-оксопирролидин-3-ил)-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-6-метил-3-(2-оксо-4-фенилпирролидин-1-ил)-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-3-[4-(1-гидрокси-1-метилэтил)-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-3-(4-ацетамидо-2-оксопирролидин-1-ил)-N-(3-хлор-4-фторфенил)-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-[4-(метансульфонамидо)-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-N-(3-хлор-4-фторфенил)-6-метил-3-[4-[метил(метилсульфонил)амино]-2-оксопирролидин-1-ил]-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-3-[4-(2,5-диоксопирролидин-1-ил)-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-6-метил-3-[2-оксо-4-(2-оксопирролидин-1-ил)пирролидин-1-ил]-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-метил-N-[1-[(6S)-6-метил-5-[(3,4,5-трифторфенил)карбамоил]-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-3-ил]-5-оксопирролидин-3-ил]оксазол-5-карбоксамид; N-метил-N-[1-[(6S)-6-метил-5-[(3,4,5-трифторфенил)карбамоил]-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-3-ил]-5-оксопирролидин-3-ил]оксазол-4-карбоксамид; N-метил-N-[1-[(6S)-6-метил-5-[(3,4,5-трифторфенил)карбамоил]-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-3-ил]-5-оксопирролидин-3-ил]оксазол-2-карбоксамид; (6S)-6-метил-3-[2-оксо-4-(2-оксооксазолидин-3-ил)пирролидин-1-ил]-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-6-метил-3-[2-оксо-4-(3-оксоморфолин-4-ил)пирролидин-1-ил]-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-N-(3-хлор-4-фторфенил)-6-метил-3-(5-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-N-(3-хлор-4-фторфенил)-6-метил-3-(3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1H-имидазо[5,1-c][1,4]оксазин-2-ил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-6-метил-3-(3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1H-имидазо[5,1-c][1,4]оксазин-2-ил)-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-N-(2-хлор-4-пиридил)-3-(5,5-диметил-2-оксооксазолидин-3-ил)-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-3-(5,5-диметил-2-оксооксазолидин-3-ил)-6-метил-N-[2-(трифторметил)-4-пиридил]-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-N-(3-хлор-4-фторфенил)-6-метил-3-(4-метил-2-оксоимидазолидин-1-ил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-6-метил-3-[(4R)-2-оксо-4-фенилоксазолидин-3-ил]-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-6-метил-3-[(4S)-2-оксо-4-фенилоксазолидин-3-ил]-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-6-метил-3-(2-оксо-4-фенилимидазолидин-1-ил)-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-3-(4,4-диметил-2-оксоимидазолидин-1-ил)-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-6-метил-3-(5-оксо-4-окса-6-азаспиро[2.4]гептан-6-ил)-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-6-метил-3-(6-оксо-5-окса-7-азаспиро[3.4]октан-7-ил)-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; метил-6-[(6S)-6-метил-5-[(3,4,5-трифторфенил)карбамоил]-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-3-ил]-7-оксо-2,6-диазаспиро[3.4]октан-2-карбоксилат; этил 6-[(6S)-6-метил-5-[(3,4,5-трифторфенил)карбамоил]-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-3-ил]-7-оксо-2,6-диазаспиро[3.4]октан-2-карбоксилат; (6S)-6-метил-3-(5-метил-2-оксопирролидин-3-ил)-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-6-метил-3-[2-(оксазол-2-карбонил)-7-оксо-2,6-диазаспиро[3.4]октан-6-ил]-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-6-метил-3-(7-оксо-2-пиримидин-2-ил-2,6-диазаспиро[3.4]октан-6-ил)-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-6-метил-3-(2-оксоиндолин-1-ил)-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-6-метил-3-(1-оксоизоиндолин-2-ил)-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-6-метил-3-(5-оксо-7Н-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил)-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-3-(5-фторпиримидин-2-ил)-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-3-[4-(гидроксиметил)пиразол-1-ил]-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-3-[4-(метоксиметил)пиразол-1-ил]-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-6-метил-3-(2-оксо-5-фенилоксазолидин-3-ил)-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-6-метил-3-[2-оксо-5-(2-пиридил)оксазолидин-3-ил]-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-6-метил-3-[2-оксо-5-(4-пиридил)оксазолидин-3-ил]-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-6-метил-3-[2-оксо-5-(3-пиридил)оксазолидин-3-ил]-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-6-метил-3-(5-оксазол-4-ил-2-оксооксазолидин-3-ил)-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-6-метил-3-[4-(2-метилоксазол-5-ил)-2-оксопирролидин-1-ил]-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-6-метил-3-[4-(2-метилоксазол-4-ил)-2-оксопирролидин-1-ил]-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-6-метил-3-[2-оксо-4-(3-пиридил)пирролидин-1-ил]-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-6-метил-3-(4-оксазол-4-ил-2-оксопирролидин-1-ил)-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-6-метил-3-[2-оксо-4-(2-пиридил)пирролидин-1-ил]-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-6-метил-3-[2-оксо-4-(4-пиридил)пирролидин-1-ил]-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-N-(3-хлор-4-фторфенил)-6-метил-3-(2-оксопирролидин-1-ил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-6-метил-3-(2-оксопирролидин-1-ил)-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-6-метил-3-(5-метил-2-оксо-1-пиперидил)-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-3-(4-циано-2-оксопирролидин-1-ил)-N-[2-(дифторметил)-4-пиридил]-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-3-[4-циано-4-(гидроксиметил)-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-3-(4-циано-4-метил-2-оксопирролидин-1-ил)-N-[3-(дифторметил)-4,5-дифторфенил]-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-3-[4-(гидроксиметил)-4-метил-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-6-метил-3-[4-[метил(пиримидин-2-ил)амино]-2-оксопирролидин-1-ил]-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-N-(3-хлор-4-фторфенил)-6-метил-3-(3-оксоморфолин-4-ил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-6-метил-3-(2-оксооксазолидин-3-ил)-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-N-[2-(дифторметил)-4-пиридил]-6-метил-3-(3-оксоморфолин-4-ил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-N-(2-хлор-4-пиридил)-6-метил-3-(3-оксоморфолин-4-ил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-6-метил-3-(2-оксоимидазолидин-1-ил)-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-(2,2-диметил-5-оксоморфолин-4-ил)-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-6-метил-3-[(3S)-3-метил-5-оксоморфолин-4-ил]-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-N-[3-(дифторметил)-4,5-дифторфенил]-6-метил-3-(2-оксоимидазолидин-1-ил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-3-(3-ацетил-5-оксоимидазолидин-1-ил)-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-N-[2-(дифторметил)-4-пиридил]-3-(2,2-диметил-5-оксоморфолин-4-ил)-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-3-[(4R)-4-гидрокси-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-3-[(4S)-4-гидрокси-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-3-[(4S)-4-метокси-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-3-[(4R)-4-метокси-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-N-[2-(дифторметил)-4-пиридил]-3-[(4S)-4-метокси-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-6-метил-3-[(4S)-2-оксо-4-пиримидин-2-илоксипирролидин-1-ил]-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-3-[(4S)-4-(5-фторпиримидин-2-ил)окси-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-3-[4-[2-гидроксиэтил(метил)карбамоил]-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-3-[4-[(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)карбамоил]-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-6-метил-3-[4-(морфолин-4-карбонил)-2-оксопирролидин-1-ил]-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-3-[4-[(3S)-3-гидроксипирролидин-1-карбонил]-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-3-[4-[(3R)-3-гидроксипирролидин-1-карбонил]-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-3-[4-(3-гидроксиазетидин-1-карбонил)-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-3-[4-(диметилкарбамоил)-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-6-метил-3-[2-оксо-4-(пирролидин-1-карбонил)пирролидин-1-ил]-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-6-метил-3-[4-(оксазол-2-илкарбамоил)-2-оксопирролидин-1-ил]-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-3-[4-(2,2-диметилморфолин-4-карбонил)-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-6-метил-3-[4-[(2R)-2-метилморфолин-4-карбонил]-2-оксопирролидин-1-ил]-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-6-метил-3-[4-[(2S)-2-метилморфолин-4-карбонил]-2-оксопирролидин-1-ил]-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-3-[4-[транс-2,6-диметилморфолин-4-карбонил]-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-3-[4-[цис-2,6-диметилморфолин-4-карбонил]-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-3-[4-(3,3-дифторпирролидин-1-карбонил)-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-6-метил-3-[4-[метил(оксазол-2-ил)карбамоил]-2-оксопирролидин-1-ил]-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-3-[4-(3,3-дифторпирролидин-1-карбонил)-4-метил-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-3-[4-(4,4-дифторпиперидин-1-карбонил)-4-метил-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-6-метил-3-[4-метил-4-(морфолин-4-карбонил)-2-оксопирролидин-1-ил]-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-6-метил-3-[4-метил-4-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-оксопирролидин-1-ил]-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-6-метил-3-[4-метил-4-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-оксопирролидин-1-ил]-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-6-метил-3-[4-метил-4-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2-оксопирролидин-1-ил]-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-6-метил-3-[4-метил-4-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2-оксопирролидин-1-ил]-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-6-метил-3-[(2S)-2-оксазол-5-ил-5-оксоморфолин-4-ил]-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-6-метил-3-[5-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-3-[5-(6-хлор-3-пиридил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-3-[5-(5-фтор-2-пиридил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-3-[5-(6-фтор-2-пиридил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-6-метил-3-[4-(1-метилпиразол-4-ил)-2-оксопирролидин-1-ил]-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-6-метил-3-(2-оксо-4-пиримидин-5-ил-пирролидин-1-ил)-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-3-[4-[(5-фторпиримидин-2-ил)амино]-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-6-метил-3-[(4R)-2-оксо-4-пиримидин-2-илоксипирролидин-1-ил]-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-3-[(3R,4R)-3,4-дигидрокси-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-3-(3-гидрокси-4,4-диметил-2-оксопирролидин-1-ил)-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-6-метил-3-(2-оксо-3H-пирроло[3,2-с]пиридин-1-ил)-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-6-метил-3-(6-оксо-4,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиразин-5-ил)-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-3-(3-циано-2-метил-5-оксопирролидин-1-ил)-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-3-(5-гидрокси-2-оксо-1,3-оксазинан-3-ил)-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-6-метил-3-(7-оксо-6-азаспиро[3.4]октан-6-ил)-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-3-(8-гидрокси-7-оксо-6-азаспиро[3.4]октан-6-ил)-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-3-(7-гидрокси-6-оксо-5-азаспиро[2.4]гептан-5-ил)-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-6-метил-3-(6-метил-2-оксо-1,3-оксазинан-3-ил)-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-6-метил-3-(4-метил-2-оксо-1,3-оксазинан-3-ил)-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-3-[(3S,4R)-3,4-дигидрокси-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-3-[(3S,4R)-3-гидрокси-2-оксо-4-пиримидин-2-илоксипирролидин-1-ил]-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-6-метил-3-[5-метил-5-(морфолин-4-карбонил)-2-оксо-1,3-оксазинан-3-ил]-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-3-[(2R,3R,4S)-4-гидрокси-2-метил-5-оксо-3-пиримидин-2-илоксипирролидин-1-ил]-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-6-метил-3-(2-оксо-4-пиримидин-2-ил-пирролидин-1-ил)-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-3-(3-гидрокси-2-оксо-4-фенилпирролидин-1-ил)-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; (6S)-3-[(5S)-5-метокси-2-оксо-1,3-оксазинан-3-ил]-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид и (6S)-3-[(5R)-5-метокси-2-оксо-1,3-оксазинан-3-ил]-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; или его фармацевтически приемлемая соль, энантиомер или диастереомер.

35. Применение соединения или фармацевтически приемлемых солей, энантиомеров или диастереомеров по любому из пп.1-34 в качестве терапевтически активного вещества, являющегося ингибитором вируса гепатита В.

36. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибиторной активностью в отношении вируса гепатита В, содержащая соединение согласно любому из пп.1-34 и терапевтически инертный носитель.

37. Применение соединения по любому из пп.1-34 для лечения или профилактики инфекции вирусом гепатита В.

38. Применение соединения по любому из пп.1-34 для получения медикамента для лечения или профилактики инфекции вирусом гепатита В.

39. Способ лечения или профилактики инфекции вирусом гепатита В, который включает введение терапевтически эффективного количества соединения, описанного в любом из пп.1-34.


(19)
Евразийское
патентное
ведомство
032260 (13) B1
(12)
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОМУ ПАТЕНТУ
(45) Дата публикации
и выдачи патента: 2019.04.30
(21) Номер заявки:
(22) Дата подачи:
(51) Int. Cl. C07D 487/04 (2006.01) A61K31/519 (2006.01) A61P 31/12 (2006.01)
(31) PCT/CN2015/070896; PCT/CN2015/077356; PCT/CN2015/097403
(32) 2015.01.16; 2015.04.24; 2015.12.15
(33) CN
(43) 2017.12.29
(86) PCT/EP2016/050504
(87) WO 2016/113273 2016.07.21
(71) (73) Заявитель и патентовладелец:
Ф. ХОФФМАНН-ЛЯ РОШ АГ (CH)
(72) Изобретатель:
Ху Тайшань, Хань Синчунь, Коу
Буюй, Шэнь Хун, Янь Шисян,
Чжан Чжисэнь (CN)
(74) Представитель:
Хмара М.В., Новоселова С.В., Липатова И.И., Дощечкина В.В., Осипов К.В., Ильмер Е.Г., Пантелеев А.С. (RU)
(56) WO-A1-2009085983 WO-A1-2014111871 WO-A1-2014152725
Pubchem: "ZINC77973099: C18H16C1N50 -PubChem", 11 December 2015 (2015-12-11), XP055252008, Retrieved from the Internet: URL: http://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/9644584 0#section=Top [retrieved on 2016-02-22], CID 96445840
Pubchem: "ZINC77973103: C19H19N50 -PubChem", 12 December 2015 (2015-12-12), XP055252012, Retrieved from the Internet: URL: http://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/9644584 4#section=Top [retrieved on 2016-02-22], CID 96445844
Pubchem: "ZINC77973102: C19H19N502 -PubChem", 11 December 2015 (2015-12-11), XP055252013, Retrieved from the Internet: URL: http://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/9644584 3#x304 [retrieved on 2016-02-22], CID 96445843
Pubchem: "ZINC77973101: C19H19N502 -PubChem", 11 December 2015 (2015-12-11), XP055252014, Retrieved from the Internet: URL: http://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/9644584 2#x304 [retrieved on 2016-02-22], CID 96445842
Pubchem: "ZINC77973100: C19H19N502 -PubChem", 11 December 2015 (2015-12-11),
XP055252016, Retrieved from the Internet: URL:
http://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/9644584 1#x304 [retrieved on 2016-02-22], CID 96445841
(57) Изобретение относится к соединениям формулы (I)
О),
или их фармацевтически приемлемым солям, энантиомерам или диастереомерам, где R1-R4 являются такими, как описано выше. Соединения могут быть использованы для лечения или профилактики инфекции вирусом гепатита В.
Данное изобретение относится к органическим соединениям, используемым для терапии и/или профилактики у млекопитающих и, в частности, для лечения инфекции вирусом гепатита В, а также к их фармацевтической активности, производству, содержащим их фармацевтическим композициям и их потенциальному применению в качестве лекарственных препаратов.
Область изобретения
Данное изобретение относится к соединениям формулы (I)
или их фармацевтически приемлемым солям, энантиомерам или диастереомерам, где R1-R4, Y и Q являются такими, как описано ниже. Соединения данного изобретения могут быть использованы для лечения или профилактики инфекции вирусом гепатита В.
Инфекция вирусом гепатита В (HBV) является основной проблемой общественного здравоохранения во всем мире, примерно 30% населения мира демонстрирует серологические доказательства текущей или прошлой инфекции. Несмотря на введение безопасной и эффективной профилактической вакцины против вируса в начале 1980 г., по оценкам, в мире по-прежнему насчитывается более 240 млн хронических носителей HBV, причем высокий процент их в конечном итоге приведет к развитию цирроза печени или гепатоцеллюлярной карциномы (hepatocellular carcinoma, HCC) (Информационный бюллетень ВОЗ (WHO Hepatitis В. Fact Sheet) № 204). В исследовании Global Burden of Disease 2010 г. (R. Lozano, et al., Lancet, 380 (2012), 2095-2128) инфекция HBV имела главные приоритеты в области здравоохранения в мире и была десятой ведущей причиной смерти (780000 смертей в 1 г.). Недавние исследования показали, что прогрессирование цирроза печени и НСС у пациентов с хронической инфекцией HBV значительно связано с циркулирующим уровнем ДНК HBV. Таким образом, противовирусная терапия против HBV имеет решающее значение для предотвращения прогрессирования цирроза или развития НСС.
HBV представляет собой небольшой вирус в оболочке, который принадлежит к семейству Hepad-naviridae. Он содержит частично двухцепочечный ДНК-геном с примерно 3200 пар оснований. HBV имеют сильное предпочтение к инфицированию гепатоцитов человека. Жизненный цикл начинается в тот момент, когда HBV присоединяется к мембране клетки-хозяина через белки своей оболочки. Точный механизм проникновения вируса полностью не изучен. Нуклеокапсиды, содержащие вирусную релакси-рованную кольцевую ДНК (relaxed circular DNA, rcDNA), высвобождаются в цитоплазму и переносятся в ядро. В ядре rcDNA восстанавливается как вирусными, так и клеточными ферментами с образованием ковалентно замкнутой кольцевой ДНК (covalently closed circular DNA, cccDNA). Имеются данные о том, что каждая инфицированная клетка содержит 1-50 молекул cccDNA в виде уникальных эписомальных минихромосом. Как субгеномная РНК (subgenomic RNA, sgRNA), так и прегеномная РНК (pregenomic RNA, pgRNA) транскрибируются из cccDNA с помощью клеточного транскрипционного механизма. После ядерного экспорта pgRNA транслируется в основной (коровый) белок и вирусную полимеразу. sgRNA транслируется в регуляторный белок X и три белка оболочки. Самоорганизация РНК-содержащего вирусного нуклеокапсида происходит путем комплексообразования pgRNA с коровым белком и полимеразой. Внутри нуклеокапсида pgRNA обратно транскрибируется в отрицательную нить ДНК. Затем образуется rcDNA за счет синтеза положительной нити на отрицательной нити ДНК. Нук-леокапсиды либо повторно импортируются в ядро для амплификации cccDNA, либо окутываются оболочкой и высвобождаются через эндоплазматический ретикулум (ER). В обратной транскриптазе отсутствует корректирующая активность; таким образом, мутации вирусного генома являются частыми и приводят к сосуществованию генетически различных вирусных видов у инфицированных лиц (квазивиды).
В настоящее время для лечения хронического гепатита В (chronic hepatitis В, CHB) одобрено семь подходов, включая два состава с интерфероном (interferon, IFN) (обычный IFN и PEG-IFN) и пять нук-леоз(т)идных аналогов (NUC: ламивудин, адефовир дипивоксил, энтекавир, телбивудин и тенофовир дизопроксил). Основное различие между иммуномодулирующими агентами и NUC заключается в том, что PEG-IFN обладает преимуществом конечной продолжительности применения, тогда как длительность применения NUC является неопределенной. Основным недостатком PEG-IFN является высокая частота побочных эффектов. Некоторые вирусные генотипы не демонстрируют хороших ответов на терапию интерфероном. С другой стороны, длительное применение NUC создает риск развития резистентности к лекарственным препаратам. Конечной целью противовирусной терапии CHB является предотвращение прогрессирования в цирроз или НСС посредством эрадикации HBV или стойкой вирусной супрессии. Большинство пациентов, прошедших лечение, не достигают этой цели. Как указано выше, сборка нуклеокапсида является критическим этапом для репликации генома HBV. Поскольку синтез вирусной ДНК происходит исключительно внутри нуклеокапсида, сборку и разборку нуклеокапсида необ
ходимо точно регулировать, чтобы обеспечить правильную упаковку и высвобождение вирусного генома. Сбор нуклеокапсида является процессом эволюционного ограничения, который ограничивает разнообразие HBV и является очень чувствительным даже к тонким молекулярным нарушениям. Как сборка, так и разборка нуклеокапсида делает этот процесс привлекательной терапевтической мишенью для разработки новых противовирусных препаратов против различных генотипов HBV и резистентных к лекарственным средствам изолятов. Сообщалось о нескольких связанных с капсидом анти-HBV-соединениях. Например, гетероарилдигидропиримидины (HAP), включая соединения под названием Bay 41-4109, Bay 38-7690 и Bay 39-5493 (Deres K. et al., Science 2003, 893), а также производные фенилпропенамида, такие как АТ-61 и АТ-130 (Feld J. et al., Antiviral Research, 2007, 168-177). Капсид стал перспективной лекарственной мишенью, при этом несколько молекул находятся на клинической стадии. По-прежнему существует необходимость в разработке новых подходов к профилактике и лечению инфекции вирусом гепатита В.
Сущность изобретения
Данное изобретение относится к новым соединениям формулы (I)
(I),
где R1 представляет собой гетероциклил, при этом указанный гетероциклил является незамещенным или замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными среди следующих: (C1-6алкил)2аминокарбонил, (C1-6алкил)2морфолинилкарбонил, ^^кокси, C1-6алкоксиС1-6алкил, C1-6алкоксикарбонил, ^^алкал, C1-6алкил(C1-6алкилсульфонил)амино, C1-6алкиламинокарбонил, C1-6алкилкарбонил, C1-6алкилкарбониламино, C1-6алкилимидазолил, C1-6алкилморфолинилкарбонил, C1-6алкилоксадиазолил, C1-6алкилоксазолил, C1-6алкилпиразолил, C1-6алкилсульфонил, Cb^M^ сульфониламино, C1-6алкилсульфонилС1-6алкил, карбамоил, циано, диоксопирролидинил, галоС1-6алкил, галоС1-6алкилоксадиазолил, галоген, галопиперидинилкарбонил, галопиридинил, галопиримидинилами-но, галопиримидинилокси, галопирролидинилкарбонил, гидрокси, гидроксиазетидинилкарбонил, гидро-ксиС1-6алкил, гидроксиС^алкил^^алкш^аминокарбонил, гидроксиС1-6алкиламинокарбонил, гидрокси-пирролидинилкарбонил, морфолинилкарбонил, оксадиазолил, оксазолил, оксазолиламинокарбонил, ок-сазолил(C1-6алкил)аминокарбонил, оксазолилкарбонил, оксазолилкарбонил(C1-6алкил)амино, оксоморфо-линил, оксооксазолидинил, оксопирролидинил, фенил, фенилкарбонил, пиразолилС1-6алкил, пиридинил, пиримидинил, пиримидиниламино, пиримидинил(C1-6алкил)амино, пиримидинилокси, пиримидинилок-сиС1-6алкил, пирролидинилкарбонил и тиазолил;
гетероарил, при этом указанный гетероарил является незамещенным или замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными среди следующих: галоген, циано, ^^алют, галоС1-6ал-кил, гидрокси C1-6алкил и С1-6алкоксиС1-6алкил;
фенил, при этом указанный фенил является незамещенным или замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными среди следующих: галоген, циано, гидрокси, ^^алют, ^^ал-кокси, C3-7циклоалкил, галоС1-6алкокси и галоС1-6алкил; или C3-7циклоалкил;
независимо выбраны среди водорода и C1-6алкила; R4 представляет собой гетероарил, при этом указанный гетероарил является незамещенным или замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными среди следующих: галоген, ци-ано, C1-6алкил, галоС1-6алкил, C1-6алкокси, C3-7циклоалкил и (C1-6алкил)2амино;
арил, при этом указанный арил является незамещенным или замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными среди следующих: галоген, циано, C3-7циклоалкил, C1-6алкил, C2-6алкинил, ^^кокси, галоС1-6алкил и галоС1-6алкокси;
фенилС1-6алкил, при этом указанный фенилС1-6алкил является незамещенным или замещен одним, двумя или тремя галогенами; или C3-7циклоалкил;
Y и Q независимо выбраны среди CH и N;
или их фармацевтически приемлемой соли, энантиомеру или диастереомеру.
Объектами данного изобретения являются новые соединения формулы (I), их производство, медикаменты на основе соединения в соответствии с данным изобретением и их получение, а также применение соединений формулы (I) в качестве ингибиторов HBV и для лечения или профилактики инфекции
HBV.
Подробное описание изобретения
Определения.
Термин "C^^ram" обозначает одновалентную линейную или разветвленную насыщенную углеводородную группу длиной от 1 до 6 атомов углерода. В конкретных воплощениях ^^алсшл содержит от 1 до 6 атомов углерода, в более конкретных воплощениях от 1 до 4 атомов углерода. Примеры ^^алсшла включают метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, вторбутил или третбутил.
Термины "гало" или "галоген" в данном документе используются взаимозаменяемо и обозначают фтор, хлор, бром или йод.
Термин "галоС1-6алссил" обозначает C1-6алкилгруппу, где по меньшей мере один из атомов водорода ^(залссил-группы был заменен одинаковыми или различными атомами галогена, в частности атомами фтора. Примеры галоС1-6алкила включают монофтор-, дифтор- или трифтор-метил, -этил или -пропил, например 3,3,3-трифторпропил, 2-фторэтил, трифторэтил, фторметил, дифторметил, дифторэтил илит-рифторметил.
Термин "галоС1-6алкокси" обозначает C1-6алкоксигруппу, где по меньшей мере один из атомов водорода C1-6алкоксигруппы был заменен одинаковыми или различными атомами галогена, в частности атомами фтора. Примеры галоС1-6алкокси включают монофтор-, дифтор- или трифторметокси, -этокси или -пропокси, например 3,3,3-трифторпропокси, 2-фторэтокси, трифторэтокси, фторметокси, дифторме-токси, дифторэтокси или трифторметокси.
Термин " галопиридинил" обозначает пиридинил, замещенный одним, двумя или тремя атомами галогена. Примеры галопиридинила включают, но не ограничиваясь этим, бромпиридинил, хлорпириди-нил, дифторпиридинил, фторпиридинил и фторхлорпиридинил.
Термин "галопиримидинил" обозначает пиримидинил, замещенный одним, двумя или тремя атомами галогена. Примеры галопиримидинила включают, но не ограничиваясь этим, фторпиримидинил.
Термин "галопирролидинил" обозначает пирролидинил, замещенный одним, двумя или тремя атомами галогена. Примеры галопирролидинила включают, но не ограничиваясь этим, дифторпирролиди-нил.
Термин "галопиперидинил" обозначает пиперидинил, замещенный одним, двумя или тремя атомами галогена. Примеры галопиперидинила включают, но не ограничиваясь этим, дифторпиперидинил. Термин "пиримидинилокси" обозначает пиримидинил-O-.
Термин "галопиримидинилокси" обозначает галопиримидинил-O-, где галопиримидинил определен выше. Примеры галопиримидинилокси включают, но не ограничиваясь этим, фторпиримидинилокси. Термин "оксо" обозначает двухвалентный атом кислорода =O.
Термин "гетероарил" обозначает одновалентную ароматическую гетероциклическую моно- или би-циклическую кольцевую систему, содержащую от 5 до 12 кольцевых атомов, включая 1, 2, 3 или 4 гете-роатома, выбранных среди N, O и S, при этом остальные кольцевые атомы представляют собой углерод. Примеры гетероарильных группировок включают, но не ограничиваясь этим, пирролил, фуранил, тие-нил, имидазолил, оксазолил, тиазолил, триазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, тетразолил, пиридинил, пиразинил, пиразолил, пиридазинил, пиримидинил, триазинил, изоксазолил, бензофуранил, изотиазолил, бензотиенил, индолил, изоиндолил, изобензофуранил, бензимидазолил, бензоксазолил, бензоизоксазо-лил, бензотиазолил, бензоизотиазолил, бензооксадиазолил, бензотиадиазолил, бензотриазолил, пуринил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил или хиноксалинил. Гетероарил также может быть замещен следующими заметсителями: галоген, ^^алссю, галоС1-6алкил, циано, C3-7циклоалкил, (C1-6алкил)2амино, ^^люкси. Примеры гетероарила включают, но не ограничиваясь этим, хлорпиридинил, хлортиазолил, цианопиразолил, цианопиридинил, фторхлорпиридинил, фторпиразолил, фторпиридинил, фторпирими-динил, гидроксиметилпиразолил, метоксиметилпиразолил, метилфторпиридинил, метилфторпиримиди-нил, метилпиразолил, трифторметилпиридинил и трифторметилтиазолил.
Термин "арил" обозначает обозначает одновалентную ароматическую карбоциклическую моно- или бициклическую кольцевую систему, содержащую от 6 до 10 кольцевых атомов углерода. Примеры моно-арила включают, но не ограничиваясь этим, фенил; а примеры бициклического арила включают, но не ограничиваясь этим, инданил и бицикло[4.2.0]окта-1(6),2,4-триенил.
Термин "гетероциклил" обозначает одновалентную насыщенную или частично ненасыщенную моно- или бициклическую кольцевую систему, содержащую от 3 до 10 кольцевых атомов, включая от 1 до 5 кольцевых гетероатома, выбранных среди N, O и S, при этом остальные кольцевые атомы представляют собой углерод. В конкретных воплощениях гетероциклоалкил представляет собой одновалентную насыщенную моноциклическую кольцевую систему, содержащую от 4 до 7 кольцевых атомов, включая 1, 2 или 3 гетероатома в кольце, выбранных среди N, O и S, при этом остальные кольцевые атомы представляют собой углерод. Примерами моноциклического насыщенного гетероциклоалкила являются ази-ридинил, оксиранил, азетидинил, оксетанил, пирролидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиенил, пи-разолидинил, имидазолидинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, тиазолидинил, пиперидинил, тетрагид-ропиранил, тетрагидротиопиранил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, 1,1-диоксо-тиоморфолин-4-ил, азепанил, диазепанил, гомопиперазинил, оксазепанил и лактам, включая, но не ограничиваясь этим, оксопирролидинил, оксоморфолинил, оксооксазолидинил и оксооксазинанил; моноцик
лический насыщенный гетероциклил также может быть замещен следующими заместителями:
(C1-6алкил)2аминокарбонил, (C1-6алкил)2морфолинилкарбонил, C1-6алкокси, C1-6алкоксиС1-6алкил,
C1-6алкил, ^^алсшл, C1-6алкил(C1-6алкилсульфонил)амино, C1-6алкиламинокарбонил, C^^ram-
карбониламино, C1-6алкилморфолинилкарбонил, C1-6алкилоксадиазолил, C1-6алкилоксазолил, C^^ram-
пиразолил, C1-6алкилсульфонил, C1-6алкилсульфониламино, C1-6алкилсульфонилС1-6алкил, циано, диок-
сопирролидинил, галоС1-6алкил, галоС1-6алкилоксадиазолил, галопиперидинилкарбонил, галопиримиди-
ниламино, галопиримидинилокси, галопирролидинилкарбонил, гидрокси, гидроксиазетидинилкарбонил,
гидроксиС1-6алкил, гидроксиС1-6алкил(C1-6алкил)аминокарбонил, гидроксиС1-6алкиламинокарбонил, гид-
роксипирролидинилкарбонил, морфолинилкарбонил, оксадиазолил, оксазолил, оксазолиламинокарбо-
нил, оксазолил(C1-6алкил)аминокарбонил, оксазолилкарбонил(C1-6алкил)амино, оксоморфолинил, оксо-
оксазолидинил, оксопирролидинил, фенил, пиразолилС1-6алкил, пиридинил, пиримидинил, пиримидини-
ламино, пиримидинилС1-6алкиламино, пиримидинилокси, пиримидинилоксиС1-6алкил, пирролидинил-
карбонил и тиазолил. Примеры замещенного моноциклического насыщенного гетероциклила включают,
но не ограничиваясь этим, дифторпиперидинил, метилоксооксазинанил, диметилоксооксазинанил, ме-
токсиоксооксазинанил, морфолинилкарбонил(метил)оксооксазинанил, диметилоксопирролидинил, окса-
золилоксопирролидинил, диметилморфолинил, метилоксоморфолинил, гидроксипиперидинил, цианоок-
сопирролидинил, трифторметилоксопирролидинил, гидроксиоксопирролидинил, ацетилпиперидинил,
метиламинокарбонилоксопирролидинил, метоксиоксопирролидинил, диметилоксооксазолидинил, фе-
нил(гидрокси)оксопирролидинил, пиримидинилоксиоксопирролидинил, пиримидинилок-
си(гидрокси)оксопирролидинил, пиримидинилокси(гидрокси)(метил)оксопирролидинил и пиримиди-ниламиногидроксиоксопирролидинил. Примерами бициклической насыщенной гетероциклической кольцевой системы являются азабицикло[3.2.1]октил, квинуклидинил, оксаазабицикло[3.2.1]октанил, азабицикло[3.3.1]нонанил, оксааза-бицикло[3.3.1]нонанил, азабицикло[3.1.0]гексанил, оксодиазаспи-ро[3.4]октанил, ацетилоксодиазаспиро[3.4]октанил, тиаазабицикло[3.3.1]нонанил, оксоазаспи-ро[2.4]гептанил, оксоазаспиро[3.4]октанил, оксоазабицикло[3.1.0]гексанил и диоксотетрагидропирро-ло[1,2-а]пиразинил. Примеры частично ненасыщенного гетероциклила включают дигидрофурил, имида-золинил, дигидрооксазолил, тетрагидропиридинил, диоксопиперазинил, оксоимидазолидинил, триоксо-тиазинанил и дигидропиранил; частично ненасыщенный гетероциклил также может быть замещен галогеном, C1-6алкилом, C1-6алкилсульфонилом, примеры замещенного частично ненасыщенного гетероцик-лила включают, но не ограничиваясь этим, метилимидазолидинил, метилсульфонилоксоимидазолидинил и диметилоксооксазолидинил.
Термин "лактам" обозначает циклический амид, содержащий от 3 до 10 кольцевых атомов, которые
могут содержать один, два или три атома, выбранных среди азота, кислорода и/или серы. Пактам может
быть моноциклическим кольцом или бициклическим кольцом, которое также может быть замещено сле-
дующими заместителями: (C1-6алкил)2аминокарбонил, (C1-6алкил)2морфолинилкарбонил, ^^люкси,
C1-6алкоксиС1-6алкил, C1-6алкил, C1-6алкил, C1-6алкил(C1-6алкилсульфонил)амино, C1-6алкиламино-
карбонил, C1-6алкилкарбониламино, C1-6алкилморфолинилкарбонил, C1-6алкилоксадиазолил, Cb^couroK-
сазолил, C1-6алкилпиразолил, C1-6алкилсульфонил, C1-6алкилсульфониламино, C1-6алкилсульфонилС1-6ал-
кил, циано, диоксопирролидинил, галоС1-6алкил, галоС1-6алкилоксадиазолил, галопиперидинилкарбонил,
галопиримидиниламино, галопиримидинилокси, галопирролидинилкарбонил, гидрокси, гидроксиазети-
динилкарбонил, гидроксиС1-6алкил, гидроксиС1-6алкил(C1-6алкил)аминокарбонил, гидроксиС1-
6алкиламинокарбонил, гидроксипирролидинилкарбонил, морфолинилкарбонил, оксадиазолил, оксазолил,
оксазолиламинокарбонил, оксазолил^^алссиОаминокарбонил, оксазолилкарбонил(C1-6алкил)амино, оксо-
морфолинил, оксооксазолидинил, оксопирролидинил, фенил, пиразолилС1-6алкил, пиридинил, пиримидинил,
пиримидиниламино, пиримидинилС1-6алкиламино, пиримидинилокси, пиримидинилоксиС1-6алкил, пирролиди-
нилкарбонил и тиазолил. Примеры лактама включают, но не ограничиваясь этим, оксооксазинанил, мети-
локсооксазинанил, диметилоксооксазинанил, оксопирролидинил, диметилоксопирролидинил, цианоок-
сопирролидинил, гидроксиоксопирролидинил, метоксиоксопирролидинил, трифторметилоксопирроли-
динил, оксазолилоксопирролидинил, оксоазабицикло[3.1.0]гексанил, оксоморфолинил, метилоксомор-
фолинил, дифторпирролидинилоксопирролидинил, диметилоксооксазолидинил, фе-
нил(гидрокси)оксопирролидинил, пиримидинилоксиоксопирролидинил, пиримидинилок-
си(гидрокси)оксопирролидинил, пиримидинилокси(гидрокси)(метил)оксопирролидинил и пиримиди-ниламиногидроксиоксопирролидинил.
Термин "диастереомер" относится к стереоизомеру с двумя или более чем двумя центрами хираль-ности, молекулы которого не являются зеркальными отражениями друг друга. Диастереоизомеры имеют различные физические свойства, например точки плавления, точки кипения, спектральные свойства, активности и реактивности.
Термин "энантиомер" относится к двум стереоизомерам соединения, которые являются зеркальными отражениями друг друга и не накладываются друг на друга.
Термин " фармацевтически приемлемые соли" относится к солям, которые не являются нежелательными с биологической или иной точки зрения. Фармацевтически приемлемые соли включают как соли присоединения кислоты, так и соли присоединения основания.
Термин "фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты" обозначает такие фармацевтически приемлемые соли, которые образованы неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, угольная кислота, фосфорная кислота, и органическими кислотами, выбранными среди алифатических, циклоалифатических, ароматических, аралифатических, гетероциклических, карбоновых и сульфоновых классов органических кислот, такими как муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, гликолевая кислота, глюконовая кислота, молочная кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота, яблочная кислота, малеиновая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, ас-парагиновая кислота, аскорбиновая кислота, глутаминовая кислота, антраниловая кислота, бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, эмбоновая кислота, фенилуксусная кислота, метансуль-фоновая кислота, этансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота и салициловая кислота.
Термин "фармацевтически приемлемая соль присоединения основания" обозначает такие фармацевтически приемлемые соли, которые образованы органическим или неорганическим основанием. Примеры приемлемых неорганических оснований включают соли натрия, калия, аммония, кальция, магния, железа, цинка, меди, марганца, алюминия и т.п. Соли, полученные из фармацевтически приемлемых органических нетоксических оснований, включают соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, включая природные замещенные амины, циклических аминов и основных ионообменных смол, таких как изопропиламин, триметиламин, диэтиламин, триэтиламин, трипропиламин, эта-ноламин, 2-диэтиламиноэтанол, триметамин, дициклогексиламин, лизин, аргинин, гистидин, кофеин, прокаин, гидрабамин, холин, бетаин, этилендиамин, глюкозамин, метилглюкамин, теобромин, пурины, пиперазин, пиперидин, N-этилпиперидин и полиаминные смолы.
Соединения общей формулы (I), которые содержат один или несколько хиральных центров, могут присутствовать в виде рацематов, диастереомерных смесей или оптически активных одиночных изомеров. Рацематы могут быть разделены в соответствии с известными способами на энантиомеры. В частности, диастереомерные соли, которые могут быть отделены путем кристаллизации, получают из рацемических смесей реакцией с оптически активной кислотой, такой как, например, D- или L-винная кислота, миндальная кислота, яблочная кислота, молочная кислота или камфорсульфоновая кислота.
Ингибитор HBV.
Данное изобретение предусматривает (i) новые соединения, имеющие общую формулу (I)
(I),
где R1 представляет собой гетероциклил, при этом указанный гетероциклил является незамещенным или замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными среди следующих: (C1-6алкил)2аминокарбонил, (C1-6алкил)2морфолинилкарбонил, C1-6алкокси, C1-6алкоксиС1-6алкил, ^^ал-коксикарбонил, C^^Kmi, C1-6алкил(C1-6алкилсульфонил)амино, C1-6алкиламинокарбонил, C^^Kmi-карбонил, C1-6алкилкарбониламино, C1-6алкилимидазолил, C1-6алкилморфолинилкарбонил, ^^ал-килоксадиазолил, C1-6алкилоксазолил, C1-6алкилпиразолил, C1-6алкилсульфонил, ^^^1!-сульфониламино, C1-6алкилсульфонилС1-6алкил, карбамоил, циано, диоксопирролидинил, галоС1-6алкил, галоС1-6алкилоксадиазолил, галоген, галопиперидинилкарбонил, галопиридинил, галопиримидинилами-но, галопиримидинилокси, галопирролидинилкарбонил, гидрокси, гидроксиазетидинилкарбонил, гидро-ксиС1-6алкил, гидроксиС1-6алкил(C1-6алкил)аминокарбонил, гидроксиС1-6алкиламинокарбонил, гидрокси-пирролидинилкарбонил, морфолинилкарбонил, оксадиазолил, оксазолил, оксазолиламинокарбонил, ок-сазолил(C1-6алкил)аминокарбонил, оксазолилкарбонил, оксазолилкарбонил(C1-6алкил)амино, оксоморфо-линил, оксооксазолидинил, оксопирролидинил, фенил, фенилкарбонил, пиразолилС1-6алкил, пиридинил, пиримидинил, пиримидиниламино, пиримидинил(C1-6алкил)амино, пиримидинилокси, пиримидинилок-сиС1-6алкил, пирролидинилкарбонил и тиазолил;
гетероарил, при этом указанный гетероарил является незамещенным или замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными среди следующих: галоген, циано, C1-6алкил, галоС1-6ал-кил, гидрокси C1-6алкил и C1-6алкоксиС1-6алкил;
фенил, при этом указанный фенил является незамещенным или замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными среди следующих: галоген, циано, гидрокси, C1-6алкил, ^^ал-кокси, C3-7циклоалкил, галоС1-6алкокси и галоС1-6алкил; или C3-7циклоалкил;
независимо выбраны среди водорода и C1-6алкила; R4 представляет собой гетероарил, при этом указанный гетероарил является незамещенным или замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными среди следующих: галоген, ци
ано, ^^алсшл, галоС1-6алкил, C1-6алкокси, C3-7циклоалкил и (C1-6алкил)2амино;
арил, при этом указанный арил является незамещенным или замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными среди следующих: галоген, циано, C3-7циклоалкил, ^^алсшл, C2-6алкинил, C1-6алкокси, галоС1-6алкил и галоС1-6алкокси;
фенилС1-6алкил, при этом указанный фенилС1-6алкил является незамещенным или замещен одним, двумя или тремя галогенами; или С3-7циклоалкил;
Y и Q независимо выбраны среди CH и N;
или его фармацевтически приемлемую соль, энантиомер или диастереомер.
Другое воплощение данного изобретения представляет собой (ii) соединение формулы (I),
где R1 представляет собой азабицикло[3.1.0]гексанил;
диоксопиперазинил;
диоксопиримидинил;
диоксотетрагидропирроло [1,2-а]пиразинил;
морфолинил, при этом указанный морфолинил является незамещенным или замещен одним, двумя или тремя ^^алсшл;
оксаазабицикло[3.2.1]октанил; оксоазабицикло [3.1.0]гексанил;
оксоазаспиро[2.4]гептанил, при этом указанный оксоазаспиро[2.4]гептанил является незамещенным или замещен гидрокси;
оксоазаспиро[4.4]нонанил;
оксоазаспиро[3.4]октанил, при этом указанный оксоазаспиро[3.4]октанил является незамещенным или замещен гидрокси;
оксодиазаспиро[3.4]октанил, при этом указанный оксодиазаспиро[3.4]октанил является незамещенным или замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными среди следующих: C1-6алкилкарбонил, C1-6алкоксикарбонил, оксазолилкарбонил и пиримидинил;
оксодигидропиразоло [1,5-a]пиразинил;
оксогексагидропиримидинил;
оксоимидазолидинил, при этом указанный оксоимидазолидинил является незамещенным или замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными среди следующих: ^(залссил, C1-6алкилкарбонил, C1-6алкилсульфонил, фенил, фенилкарбонил и пиримидинил;
оксоиндолинил;
оксоизоиндолинил;
оксоморфолинил, при этом указанный оксоморфолинил является незамещенным или замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными ^^алсшла и оксазолила; оксооксаазаспиро[2.4]гептанил; оксооксаазаспиро[3.4]октанил; оксооксаазаспиро[4.4]нонанил; оксооксаазаспиро[4.5]деканил;
оксооксазинанил, при этом указанный оксооксазинанил является незамещенным или замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными среди следующих: ^^алсшл, ^^кокси и морфолинилкарбонил;
оксооксазолидинил, при этом указанный оксооксазолидинил является незамещенным или замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными среди следующих: ^(залссил, фенил, пиридинил, галопиридинил, оксазолил, C1-6алкилимидазолил и C1-6алкилоксадиазолил;
оксопиперидил, при этом указанный оксопиперидил является незамещенным или замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными среди ^^жила и гидрокси;
оксопирролидинил, при этом указанный оксопирролидинил является незамещенным или замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными среди следующих: (C1-6алкил)2аминокарбонил, (C1-6алкил)2морфолинилкарбонил, C1-6алкокси, C1-6алкоксиС1-6алкил, ^^ал-кил, C1-6алкил(C1-6алкилсульфонил)амино, C1-6алкиламинокарбонил, C1-6алкилкарбониламино, C1-6алкил-морфолинилкарбонил, C1-6алкилоксадиазолил, C1-6алкилоксазолил, C1-6алкилпиразолил, C1-6алкил-сульфонил, C1-6алкилсульфониламино, C1-6алкилсульфонилС1-6алкил, циано, диоксопирролидинил, га-лоС1-6алкил, галоС1-6алкилоксадиазолил, галопиперидинилкарбонил, галопиримидиниламино, галопири-мидинилокси, галопирролидинилкарбонил, гидрокси, гидроксиазетидинилкарбонил, гидроксиС1-6алкил, гидроксиС1-6алкил(C1-6алкил)аминокарбонил, гидроксиС1-6алкиламинокарбонил, гидроксипирролиди-нилкарбонил, морфолинилкарбонил, оксадиазолил, оксазолил, оксазолиламинокарбонил, оксазолил(C1-6алкил)аминокарбонил, оксазолилкарбонил(C1-6алкил)амино, оксоморфолинил, оксооксазо-лидинил, оксопирролидинил, фенил, пиразолилС1-6алкил, пиридинил, пиримидинил, пиримидиниламино, пиримидинилС1-6алкиламино, пиримидинилокси, пиримидинилоксиС1-6алкил, пирролидинилкарбонил и тиазолил;
оксопирроло [3,2-c]пиридинил;
оксопирроло [3,4-b] пиридинил;
оксотетрагидрофуро [3,4-^пирролил; оксотетрагидроимидазо [5,1-c][1,4] оксазинил;
пиперидинил, при этом указанный пиперидинил является незамещенным или замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными среди галогена, гидрокси и C1-6алкилкарбонила;
пиразолил, при этом указанный пиразолил является незамещенным или замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными среди следующих: галоген, циано, ^^алсшл, гидроксиС1-6алкил и C1-6алкоксиС1-6алкил;
пиридинил, при этом указанный пиридинил является незамещенным или замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными среди следующих: галоген, циано, ^^алсшл и галоС1-6ал-кил;
пиримидинил, при этом указанный пиримидинил является незамещенным или замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными среди галогена и ^^алсшла;
пирролидинил, при этом указанный пирролидинил является незамещенным или замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными среди следующих: галоген, циано, гидрокси, ^(залссил, галоС1-6алкил, C1-6алкокси и C1-6алкоксиС1-6алкил;
тетрагидрофуранил;
тиазолил, при этом указанный тиазолил является незамещенным или замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными среди галогена и галоС1-6алкила;
фенил, при этом указанный фенил является незамещенным или замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными среди следующих: галоген, циано, гидрокси, C3-7циклоалкил, ^(залссил, ^^кокси, галоС1-6алкил и галоС1-6алкокси; или
C3-7циклоалкил;
R2 и R3 независимо выбраны среди водорода и ^^алсшла;
R4 представляет собой бензофуранил;
бензотиофенил;
бензоксазолил;
индолил;
C1-6алкилбензотиазолил;
пиридинил, при этом указанный пиридинил является незамещенным или замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными среди следующих: галоген, циано, ^^алсшл, C3-7циклоалкил, C1-6алкокси, галоС1-6алкил и (C1-6алкил)2амино;
бицикло[4.2.0]окта-1(6),2,4-триенил;
инданил;
фенил, при этом указанный фенил является незамещенным или замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными среди следующих: галоген, циано, C3-7циклоалкил, ^^алсшл, C2-6алкинил, C1-6алкокси, галоС1-6алкил и галоС1-6алкокси;
фенилС1-6алкил, при этом указанный фенилС1-6алкил является незамещенным или замещен одним, двумя или тремя галогенами;
или C3-7циклоалкил;
Y и Q независимо выбраны среди CH и N;
или его фармацевтически приемлемую соль, энантиомер или диастереомер.
Другое воплощение данного изобретения представляет собой (iii) соединение формулы (I),
где R1 представляет собой пиразолил, замещенный следующими заместителями: галоген, циано, C1-6алкил, гидроксиС1-6алкил или C1-6алкоксиС1-6алкил;
пиридинил, при этом указанный пиридинил является незамещенным или замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными среди следующих заместителей: галоген, циано, ^^алсшл и галоС1-6алкил;
пиримидинил, замещенный одним или двумя заместителями, независимо выбранными среди галогена и ^^алсшла;
тиазолил, при этом указанный тиазолил является незамещенным или замещен галогеном или га-лоС1-6алкилом;
фенил, при этом указанный фенил является незамещенным или замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными среди следующих заместителей: галоген, циано, гидрокси, C3-7циклоалкил, C1-6алкил, C1-6алкокси, галоС1-6алкил и галоС1-6алкокси;
R2 и R3 независимо выбраны среди водорода и ^^алсшла при условии, что R2 и R3 не являются C1-6алкилом одновременно;
R4 представляет собой бензотиофенил;
бензоксазолил;
индолил;
бензотиазолил, замещенный C1-6алкилом;
пиридинил, при этом указанный пиридинил является незамещенным или замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными среди следующих заместителей: галоген, циано, ^^алсшл,
C3-7циклоалкил, ^^люкси, галоС1-6алкил и (C1-6алкил)2амино; бицикло[4.2.0]окта-1(6),2,4-триенил;
фенил, при этом указанный фенил является незамещенным или замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными среди следующих: галоген, циано, C3-7циклоалкил, ^^алсшл, C2-6алкинил, ^^люкси, галоС1-6алкил и галоС1-6алкокси;
фенилС1-6алкил, при этом указанный фенилС1-6алкил является незамещенным или замещен одним или двумя галогенами;
или C3-7циклоалкил;
Y и Q независимо выбраны среди CH и N;
или его фармацевтически приемлемую соль, энантиомер или диастереомер.
Другое воплощение данного изобретения представляет собой (iv) соединение формулы (I),
где R1 представляет собой фторфенил, фенил, хлорфенил, трифторметилфенил, цианофенил, меток-сифенил, метилфенил, дифторфенил, фторхлорфенил, дифторметилфенил, метилфторфенил, циклопро-пилфенил, гидроксифенил, трифторметоксифенил, бромфенил, метилпиразолил, цианопиразолил, фтор-пиразолил, гидроксиметилпиразолил, метоксиметилпиразолил, трифторметилпиридинил, цианопириди-нил, метилфторпиридинил, пиридинил, хлорпиридинил, фторпиридинил, фторхлорпиридинил, фторпи-римидинил, метилфторпиримидинил, тиазолил, трифторметилтиазолил или хлортиазолил;
R2 и R3 независимо выбраны среди водорода и метила при условии, что R2 и R3 не являются метилами одновременно;
R4 представляет собой фенил, трифторметилфенил, фторхлорфенил, фторфенил, хлорфенил, циа-нофенил, пиридинил, метилфторпиридинил, фтортрифторметилфенил, трифторфенил, фторхлорбензил, дихлорбензил, метилхлорпиридинил, метилбензотиазолил, бензотиофенил, трифторметилпиридинил, дифторфенил, фторцианофенил, индолил, метилфторфенил, хлорпиридинил, цианопиридинил, хлорме-токсипиридинил, метилтрифторметилфенил, хлортрифторметилфенил, хлорцианофенил, этилфенил, этинилфенил, изопропилфенил, метоксифенил, этинилфторфенил, диметилпиридинил, фторбромфенил, дифторметоксифенил, фтортрифторметоксифенил, дифторметилфенил, метилфенил, дифторцианофенил, фторхлорпиридинил, циклопропилфенил, метилдифторфенил, дифторхлорфенил, циклопропилдифтор-фенил, дифторэтилфенил, циклопропилфторфенил, метоксидифторфенил, бензил, фторпиридинил, бен-зоксазолил, метилпиридинил, дифторпиридинил, циклопентил, циклогексил, бицикло[4.2.0]окта-1(6),2,4-триенил, бромпиридинил, циклопропилпиридинил, диметиламинопиридинил или дифторметилпириди-нил;
Y и Q независимо выбраны среди CH и N;
или его фармацевтически приемлемая соль, энантиомер или диастереомер.
Другое воплощение данного изобретения представляет собой (v) соединение формулы (I), где R1 представляет собой фенил, при этом указанный фенил является незамещенным или замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными среди следующих: галоген, циано, гидрокси, C3-7циклоалкил, C1-6алкил, C1-6алкокси, галоС1-6алкил и галоС1-6алкокси; или его фармацевтически приемлемая соль, энантиомер или диастереомер.
Другое воплощение данного изобретения представляет собой (vi) соединение формулы (I), где R1 представляет собой фенил, бромфенил, хлорфенил, цианофенил, циклопропилфенил, дифторфенил, ди-фторметилфенил, фторфенил, фторхлорфенил, фторметилфенил, гидроксифенил, метоксифенил, метил-фенил, трифторметоксифенил или трифторметилфенил; или его фармацевтически приемлемая соль, энантиомер или диастереомер.
Другое воплощение данного изобретения представляет собой (vii) соединение формулы (I), где R4 представляет собой фенил, при этом указанный фенил является незамещенным или замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными среди следующих: галоген, циано, С3-7цикло-алкил, C1-6алкил, C2-6алкинил, C1-6алкокси, галоС1-6алкил и галоС1-6алкокси; или его фармацевтически приемлемая соль, энантиомер или диастереомер.
Другое воплощение данного изобретения представляет собой (viii) соединение формулы (I), где R4 представляет собой фенил, хлорфенил, хлорцианофенил, хлортрифторметилфенил, цианофенил, цикло-пропилфенил, дифторфенил, дифторэтилфенил, дифторметоксифенил, дифторметилфенил, этилфенил, этинилфенил, фторфенил, фторбромфенил, фторхлорфенил, фторцианофенил, фторциклопропилфенил, фторэтинилфенил, дифторхлорфенил, дифторцианофенил, дифторциклопропилфенил, метоксидифтор-фенил, метилдифторфенил, метилфторфенил, фтортрифторметоксифенил, фтортрифторметилфенил, изопропилфенил, метоксифенил, метилфенил, метилтрифторметилфенил, трифторфенил или трифторме-тилфенил; или его фармацевтически приемлемая соль, энантиомер или диастереомер.
Другое воплощение данного изобретения представляет собой (ix) соединение формулы (I),
где R1 представляет собой пиразолил, замещенным следующими заместителями: галоген или гид-роксиС1-6алкил;
пиридинил, замещенный галогеном;
пиримидинил, замещенный галогеном;
фенил, замещенный одним или двумя галогенами;
R2 представляет собой H;
R3 представляет собой H или C1-6алкил;
R4 представляет собой пиридинил, замещенный галоС1-6алкилом; или
фенил, замещенный одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными среди галогена и циано;
Y и Q независимо выбраны среди CH и N при условии, что Y и Q не являются CH одновременно; или его фармацевтически приемлемая соль, энантиомер или диастереомер.
Другое воплощение данного изобретения представляет собой (x) соединение формулы (I), где R1 представляет собой фторпиразолил, гидроксиметилпиразолил, фторпиридинил, фторпирими-динил, фторфенил или дифторфенил; R2 представляет собой H; R3 представляет собой H или метил;
R4 представляет собой дифторметилпиридинил, фторхлорфенил, фторцианофенил или трифторфе-
нил;
Y и Q независимо выбраны среди CH и N при условии, что Y и Q не являются CH одновременно; или его фармацевтически приемлемая соль, энантиомер или диастереомер.
В другом воплощении данного изобретения конкретные соединения данного изобретения (xi) выбраны среди следующих:
Ы-(3-циано-4-фтор-фенил)-3-(2,4-дифторфенил)-6-метил-6,7-дигидро-4Н-
пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
Ы-(3-хлор-4-фтор-фенил)-3-(2,4-дифторфенил)-6-метил-6,7-дигидро-4Н-
пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
Ы-(3-хлор-4-фтор-фенил)-3-(5-фтор-2-пиридил)-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
3-(5-фтор-2-пиридил)-6-метил-Ы-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-Ы-(3-хлор-4-фтор-фенил)-3-(4-фторфенил)-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
Ы-(3-хлор-4-фтор-фенил)-1-(2,4-дифторфенил)-6,8-дигидро-5Н-имидазо[1,5-а]пиразин-7-карбоксамид;
1-(2,4-дифторфенил)-Ы-(3,4,5-трифторфенил)-6,8-дигидро-5Н-имидазо[1,5-а]пиразин-7-карбоксамид;
Ы-(3-хлор-4-фтор-фенил)-3-(2,4-дифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-триазоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
Ы-(3-хлор-4-фтор-фенил)-3-(4-фторпиразол-1-ил)-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
М-[2-(дифторметил)-4-пиридил]-3-(2,4-дифторфенил)-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-3-(5-фторпиримидин-2-ил)-6-метил-Ы-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид; и
(68)-3-[4-(гидроксиметил)пиразол-1-ил]-6-метил-Ы-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
или его фармацевтически приемлемую соль, энантиомер или диастереомер.
Другое воплощение данного изобретения представляет собой (xii) соединение формулы (I),
где R1 представляет собой азабицикло [3.1.0] гексанил;
морфолинил, при этом указанный морфолинил является незамещенным или дважды замещен C1-6алкилом;
оксаазабицикло[3.2.1]октанил;
пиперидинил, при этом указанный пиперидинил является незамещенным или замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными среди следующих заместителей: галоген, гидрокси и C1-6алкилкарбонил;
пирролидинил, при этом указанный пирролидинил является незамещенным или замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными среди следующих заместителей: галоген, циано, гидро-кси, C1-6алкил, галоС1-6алкил, C1-6алкокси и C1-6алкоксиС1-6алкил;
тетрагидрофуранил; или
C3-7Циклоалкил;
R2 представляет собой H;
R3 представляет собой H или C1-6алкил;
представляет собой бензофуранил;
пиридинил, при этом указанный пиридинил замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными среди галогена и галоС1-6алкил; инданил;
фенил, при этом указанный фенил является незамещенным или замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными среди галогена, циано и ^^алсшла; или фенилС1-6алкил;
Y представляет собой СН, когда Q представляет собой N; или Y представляет собой N, когда Q представляет собой СН;
или его фармацевтически приемлемую соль, энантиомер или диастереомер.
Другое воплощение данного изобретения представляет собой (xiii) соединение формулы (I),
где R1 представляет собой азабицикло[3.1.0]гексанил, циклогексил, циклопентил, морфолинил, ди-метилморфолинил, оксаазабицикло[3.2.1]октанил, пиперидинил, дифторпиперидинил, гидроксипипери-динил, ацетилпиперидинил, пирролидинил, метилпирролидинил, метоксиметилпирролидинил, метокси-пирролидинил, трифторметилпирролидинил, цианопирролидинил, метилгидроксипирролидинил, ди-фторпирролидинил или тетрагидрофуранил;
R2 представляет собой H;
R3 представляет собой H или метил;
R4 представляет собой бензофуранил, инданил, бензил, фенил, фторхлорфенил, фторцианофенил, трифторфенил, метилдифторфенил, хлорпиридинил, фторхлорпиридинил или трифторметилпиридинил;
Y представляет собой СН, когда Q представляет собой N; или Y представляет собой N, когда Q представляет собой СН;
или его фармацевтически приемлемую соль, энантиомер или диастереомер.
Другое воплощение данного изобретения представляет собой (xiv) соединение формулы (I),
где R1 представляет собой диоксопиперазинил;
Диоксопиримидинил диоксотетрагидропирроло[1,2-а]пиразинил;
оксоазабицикло[3.1.0]гексанил;
оксоазаспиро[2.4]гептанил, при этом указанный оксоазаспиро[2.4]гептанил является незамещенным или замещен гидрокси;
оксоазаспиро[4.4]нонанил;
оксоазаспиро[3.4]октанил, при этом указанный оксоазаспиро[3.4]октанил является незамещенным или замещен гидрокси;
оксодиазаспиро[3.4]октанил, при этом указанный оксодиазаспиро[3.4]октанил замещен следующими заместителями: C1-6алкилкарбонил, C1-6алкоксикарбонил, оксазолилкарбонил или пиримидинил; оксодигидропиразоло [^^пиразинил; оксогексагидропиримидинил;
оксоимидазолидинил, при этом указанный оксоимидазолидинил является незамещенным или замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными среди следующих заместителей: C1-6алкил, C1-6алкилкарбонил, C1-6алкилсульфонил, фенил, фенилкарбонил и пиримидинил;
оксоиндолинил;
оксоморфолинил, при этом указанный оксоморфолинил является незамещенным или замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными среди C1-6алкила и оксазолила; оксооксаазаспиро[2.4]гептанил; оксооксаазаспиро[3.4]октанил; оксооксаазаспиро[4.4]нонанил; оксооксаазаспиро[4.5]деканил;
оксооксазинанил, при этом указанный оксооксазинанил является незамещенным или замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными среди следующих заместителей: ^^алсшл, C1-6алкокси и морфолинилкарбонил;
оксооксазолидинил, при этом указанный оксооксазолидинил является незамещенным или замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными среди следующих заместителей: ^^алсшл, фенил, пиридинил, галопиридинил, оксазолил, C1-6алкилимидазолил и C1-6алкилоксадиазолил;
оксопиперидил, замещенный C1-6алкилом или гидрокси;
оксопирролидинил, при этом указанный оксопирролидинил является незамещенным или замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными среди следующих: (^^ал-кил)2аминокарбонил, (C1-6алкил)2морфолинилкарбонил, ^^кокси, C1-6алкоксиС1-6алкил, C1-6алкил, C1-6алкил(C1-6алкилсульфонил)амино, C1-6алкиламинокарбонил, C1-6алкилкарбониламино, C1-6алкил-морфолинилкарбонил, C1-6алкилоксадиазолил, C1-6алкилоксазолил, C1-6алкилпиразолил, C1-6алкил-сульфонил, C1-6алкилсульфониламино, C1-6алкилсульфонилС1-6алкил, циано, диоксопирролидинил, га-лоС1-6алкил, галоС1-6алкилоксадиазолил, галопиперидинилкарбонил, галопиримидиниламино, галопири-мидинилокси, галопирролидинилкарбонил, гидрокси, гидроксиазетидинилкарбонил, гидроксиС1-6алкил, гидроксиС1-6алкил(C1-6алкил)аминокарбонил, гидроксиС1-6алкиламинокарбонил, гидроксипирролиди-нилкарбонил, морфолинилкарбонил, оксадиазолил, оксазолил, оксазолиламинокарбонил,
оксазолил(C1-6алкил)аминокарбонил, оксазолилкарбонил(C1-6алкил)амино, оксоморфолинил, оксооксазо-лидинил, оксопирролидинил, фенил, пиразолилС1-6алкил, пиридинил, пиримидинил, пиримидиниламино, пиримидинил(C1-6алкил)амино, пиримидинилокси, пиримидинилоксиС1-6алкил, пирролидинилкарбонил и тиазолил;
оксопирроло [3,2-c]пиридинил;
оксопирроло [3,4-b] пиридинил;
оксотетрагидрофуро[3,4-c]пирролил;
оксотетрагидроимидазо [5,1-c][1,4] оксазинил;
R2 и R3 независимо выбраны среди водорода и C1-6алкила при условии, что R2 не является C1-6алкил, когда R3 представляет собой H;
R4 представляет собой пиридинил, замещенный одним или двумя заместителями, независимо выбранными среди галогена и галоС1-6алкила;
фенил, замещенный одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными среди галогена и галоС1-6алкила;
Y представляет собой СН;
Q представляет собой N;
или его фармацевтически приемлемую соль, энантиомер или диастереомер.
Другое воплощение данного изобретения представляет собой (xv) соединение формулы (I),
где R1 представляет собой диоксопиперазинил, диоксопиримидинил, диоксотетрагидропирроло[1,2-
а]пиразинил, оксоазабицикло [3.1.0] гексанил, оксоазаспиро[2.4]гептанил, гидрокси оксоазаспи-
ро[2.4]гептанил, оксоазаспиро[4.4]нонанил, оксоазаспиро[3.4]октанил, гидроксиоксоазаспи-
ро[3.4]октанил, ацетилоксодиазаспиро[3.4]октанил, метоксикарбонилоксодиазаспиро[3.4]октанил, эток-
сикарбонилоксодиазаспиро[3.4]октанил, оксазолилкарбонилоксодиазаспиро[3.4]октанил, пиримидини-
локсодиазаспиро[3.4]октанил, оксодигидропиразоло[1,5-a]пиразинил, оксогексагидропиримидинил, ок-
соимидазолидинил, ацетилоксоимидазолидинил, бензоилоксоимидазолидинил, диметилоксоимидазоли-
динил, метилоксоимидазолидинил, метилсульфонилоксоимидазолидинил, фенилоксоимидазолидинил,
пиримидинилоксоимидазолидинил, оксоиндолинил, оксоизоиндолинил, оксоморфолинил, метилоксо-
морфолинил, диметилоксоморфолинил, оксазолилоксоморфолинил, оксооксаазаспиро[4.5]деканил, оксо-
оксаазаспиро[4.4]нонанил, оксооксаазаспиро[2.4]гептанил, оксооксаазаспиро[3.4]октанил, оксооксазина-
нил, метилоксооксазинанил, диметилоксооксазинанил, метоксиоксооксазинанил, морфолинилкарбо-
нил(метил)оксооксазинанил, оксооксазолидинил, диметилоксооксазолидинил, хлорпиридинилоксоокса-
золидинил, фторпиридинилоксооксазолидинил, метилоксооксазолидинил, метилимидазолилоксооксазо-
лидинил, метилоксадиазолилоксооксазолидинил, оксазолилоксооксазолидинил, фенилоксооксазолиди-
нил, пиридинилоксооксазолидинил, гидроксиоксопиперидил, метилоксопиперидил, оксопирролидинил,
ацетиламинооксопирролидинил, цианооксопирролидинил, дифторпиперидинилкарбо-
нил(метил)оксопирролидинил, дифторпирролидинилкарбонилоксопирролидинил, дифторпирролидинил-
карбонил(метил)оксопирролидинил, дигидроксиоксопирролидинил, диметилоксопирролидинил, димети-
ламинокарбонилоксопирролидинил, диметилморфолинилкарбонилоксопирролидинил, диоксопирроли-
динилоксопирролидинил, этилоксопирролидинил, фторпиримидиниламинооксопирролидинил, фторпи-
римидинилоксиоксопирролидинил, гидроксиоксопирролидинил, гидроксиазетидинилкарбонилоксопир-
ролидинил, гидроксиэтил(метил)аминокарбонилоксопирролидинил, гидро-
кси(диметил)оксопирролидинил, гидроксидиметилэтиламинооксопирролидинил, гидроксиметилоксо-
пирролидинил, гидрокси(метил)цианооксопирролидинил, гидроксиметил(циано)оксопирролидинил, гид-
роксиметилэтилоксопирролидинил, гидроксипирролидинилкарбонилоксопирролидинил, метоксиоксо-
пирролидинил, метоксиметилоксопирролидинил, метилоксопирролидинил, ме-
тил(метилсульфонил)аминооксопирролидинил, метиламинокарбонилоксопирролидинил, метилцианоок-сопирролидинил, метил(гидроксиметил)оксопирролидинил, метилморфолинилкарбонилоксопирролиди-нил, метилоксадиазолилоксопирролидинил, метилоксадиазолил(метил)оксопирролидинил, метилоксазо-лилоксопирролидинил, метилпиразолилоксопирролидинил, метилсульфонилоксопирролидинил, метил-сульфониламинооксопирролидинил, метилсульфонилметилоксопирролидинил, морфолинилкарбонилок-сопирролидинил, морфолинилкарбонил(метил)оксопирролидинил, оксадиазолилоксопирролидинил, ок-садиазолил(метил)оксопирролидинил, оксазолилоксопирролидинил, оксазолиламинокарбонилоксопир-ролидинил, оксазолилкарбонил(метил)аминооксопирролидинил, оксазолил(метил)аминокарбонил-оксопирролидинил, оксоморфолинилоксопирролидинил, оксооксазолидинилоксопирролидинил, оксо-пирролидинилоксопирролидинил, фенилоксопирролидинил, фенил(гидрокси)оксопирролидинил, пира-золилметилоксопирролидинил, пиридинилоксопирролидинил, пиримидинилоксопирролидинил, пирими-диниламинооксопирролидинил, пиримидинил(метил)аминооксопирролидинил, пиримидинилоксиоксо-пирролидинил, пиримидинилокси(гидрокси)оксопирролидинил, пиримидинилокси(гидрокси)(ме-тил)оксопирролидинил, пиримидинилоксиметилоксопирролидинил, пирролидинилкарбонилоксопирро-лидинил, тиазолилоксопирролидинил, трифторметилоксопирролидинил, трифторметилоксадиазолилок-сопирролидинил, оксотетрагидрофурор^-^пирролил, оксотетрагидроимидазо [5,1-c][1,4] оксазинил, оксопирроло [3,4-Ь]ПИРИДИНИЛ илиоксопирроло [3,2-c]пиридинил;
R2 и R3 независимо выбраны среди водорода и метила при условии, что R2 не является метилом, когда R3 представляет собой H;
R4 представляет собой хлорпиридинил, дифторметилпиридинил, фторхлорпиридинил, фтордиф-торметилпиридинил, трифторметилпиридинил, дифторхлорфенил, дифтордифторметилфенил, фтор-хлорфенил, фтортрифторметилфенил, трифторфенил;
Y представляет собой CH;
Q представляет собой N;
или его фармацевтически приемлемую соль, энантиомер или диастереомер. Другое воплощение данного изобретения представляет собой (xvi) соединение формулы (I), где R1 представляет собой оксоазабицикло[3.1.0]гексанил;
оксодиазаспиро[3.4]октанил, замещенный следующими заместителями: C1-6алкоксикарбонил или пиримидинил;
оксоимидазолидинил; оксоиндолинил;
оксоморфолинил, при этом указанный оксоморфолинил является незамещенным или замещен одним или двумя ^^алсашами;
оксооксаазаспиро[2.4]гептанил; оксооксаазаспиро[4.5]деканил;
оксооксазинанил, при этом указанный оксооксазинанил является незамещенным или замещен одним или двумя C1-6алкилами;
оксооксазолидинил, при этом указанный оксооксазолидинил является незамещенным или дважды замещен C1-6алкилами;
оксопирролидинил, где указанный оксопирролидинил является незамещенным или замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными среди следующих заместителей: (C1-6алкил)2аминокарбонил, C1-6алкил, C1-6алкокси, C1-6алкилоксадиазолил, циано, галопиримидинилок-си, галоС1-6алкил, гидрокси, гидроксиС1-6алкил, морфолинилкарбонил, оксадиазолил, пиримидинилами-но, пиримидинилокси и пирролидинилкарбонил;
или его фармацевтически приемлемую соль, энантиомер или диастереомер.
Другое воплощение данного изобретения представляет собой (xvii) соединение формулы (I), где R1
представляет собой оксоазабицикло[3.1.0]гексанил, метоксикарбонилоксодиазаспиро[3.4]октанил, эток-
сикарбонилоксодиазаспиро[3.4]октанил, пиримидинилоксодиазаспиро[3.4]октанил, оксоимидазолиди-
нил, оксоиндолинил, оксоморфолинил, диметилоксоморфолинил, оксооксаазаспиро[4.5]деканил, оксоок-
саазаспиро[2.4]гептанил, оксооксазинанил, метилоксооксазинанил, диметилоксооксазинанил, оксоокса-
золидинил, диметилоксооксазолидинил, оксопирролидинил, цианооксопирролидинил, гидроксиоксопир-
ролидинил, метоксиоксопирролидинил, трифторметилоксопирролидинил, пиримидиниламинооксопир-
ролидинил, оксадиазолилоксопирролидинил, метилоксадиазолилоксопирролидинил, гидроксиметилциа-
нооксопирролидинил, метилцианооксопирролидинил, метил(гидроксиметил)оксопирролидинил, морфо-
линилкарбонилоксопирролидинил, пиримидинилоксиоксопирролидинил, пиримидинилок-
си(гидрокси)оксопирролидинил, фторпиримидинилоксиоксопирролидинил, диметиламинокарбонилок-сопирролидинил или пирролидинилкарбонилоксопирролидинил; или его фармацевтически приемлемую соль, энантиомер или диастереомер.
Другое воплощение данного изобретения представляет собой (xviii) соединение формулы (I), где R4 представляет собой пиридинил, замещенный галоС1-6алкилом; или фенил, замещенный двумя или тремя заместителями, независимо выбранными среди галогена и галоС1-6алкила; или его фармацевтически приемлемую соль, энантиомер или диастереомер.
Другое воплощение данного изобретения представляет собой (xix) соединение формулы (I), где R4 представляет собой дифторметилпиридинил, фторхлорфенил, дифтордифторметилфенил или трифтор-фенил; или его фармацевтически приемлемую соль, энантиомер или диастереомер.
Другое воплощение данного изобретения представляет собой (хх) соединение формулы (I),
где R1 представляет собой оксоазабицикло[3.1.0]гексанил;
оксодиазаспиро[3.4]октанил, замещенный C1-6алкоксикарбонилом или пиримидинилом; оксоимидазолидинил; оксоиндолинил;
оксоморфолинил, при этом указанный оксоморфолинил является незамещенным или замещен одним или двумя C1-6алкилами;
оксооксаазаспиро[2.4]гептанил; оксооксаазаспиро[4.5]деканил;
оксооксазинанил, при этом указанный оксооксазинанил является незамещенным или замещен одним или двумя C1-6алкилами;
оксооксазолидинил, при этом указанный оксооксазолидинил является незамещенным или замещен одним или двумя C1-6алкилами;
оксопирролидинил, где указанный оксопирролидинил является незамещенным или замещен одним
или двумя заместителями, независимо выбранными среди следующих заместителей: (C1-6алкил)2аминокарбонил, C1-6алкил, ^^кокси, C1-6алкилоксадиазолил, циано, галопиримидинилок-си, галоС1-6алкил, гидрокси, гидроксиС1-6алкил, морфолинилкарбонил, оксадиазолил, пиримидинилами-но, пиримидинилокси и пирролидинилкарбонил;
R2 представляет собой H;
R3 представляет собой H или C1-6алкил;
R4 представляет собой пиридинил, замещенный следующими заместителями: галоС1-6алкил; или фенил, замещенный двумя или тремя заместителями, независимо выбранными среди галогена и га-лоС1-6алкил;
Y представляет собой CH; Q представляет собой N;
или его фармацевтически приемлемую соль, энантиомер или диастереомер.
Другое воплощение данного изобретения представляет собой (xxi) соединение формулы (I),
где R1 представляет собой оксоазабицикло [3.1.0] гексанил, метоксикарбонилоксодиазаспи-
ро[3.4]октанил, этоксикарбонилоксодиазаспиро[3.4]октанил, пиримидинилоксодиазаспиро[3.4]октанил,
оксоимидазолидинил, оксоиндолинил, оксоморфолинил, диметилоксоморфолинил, оксооксаазаспи-
ро[4.5]деканил, оксооксаазаспиро[2.4]гептанил, оксооксазинанил, метилоксооксазинанил, диметилоксо-
оксазинанил, оксооксазолидинил, диметилоксооксазолидинил, оксопирролидинил, цианооксопирроли-
динил, гидроксиоксопирролидинил, метоксиоксопирролидинил, трифторметилоксопирролидинил, пири-
мидиниламинооксопирролидинил, оксадиазолилоксопирролидинил, метилоксадиазолилоксопирролиди-
нил, гидроксиметилцианооксопирролидинил, метилцианооксопирролидинил, ме-
тил(гидроксиметил)оксопирролидинил, морфолинилкарбонилоксопирролидинил, пиримидинилоксиок-сопирролидинил, пиримидинилокси(гидрокси)оксопирролидинил, фторпиримидинилоксиоксопирроли-динил, диметиламинокарбонилоксопирролидинил или пирролидинилкарбонилоксопирролидинил;
R2 представляет собой H;
R3 представляет собой H или метил;
R4 представляет собой дифторметилпиридинил, фторхлорфенил, дифтордифторметилфенил или трифторфенил;
Y представляет собой CH; Q представляет собой N;
или его фармацевтически приемлемую соль, энантиомер или диастереомер.
В другом воплощении данного изобретения конкретные соединения данного изобретения (xxii) выбраны среди следующих:
Ы-(3-хлор-4-фтор-фенил)-3-(2-оксопирролидин-1-ил)-6,7-дигидро-4Н-
пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
6-метил-3-(2-оксопирролидин-1-ил)-Ы-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
Ы-(3-хлор-4-фтор-фенил)-6-метил-3-(2-оксопирролидин-1-ил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-М-[2-(дифторру1етил)-4-пиридил]-6-Ру1етил-3-(2-оксопирролидин-1-ил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-Ы-(3-хлор-4-фтор-фенил)-3-(4-циано-2-оксо-пирролидин-1-ил)-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-Ы-(3-хлор-4-фтор-фенил)-3-(4-гидрокси-2-оксо-пирролидин-1-ил)-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-6-метил-3-(3-оксоморфолин-4-ил)-Ы-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
Ы-(3-хлор-4-фтор-фенил)-6-метил-3-(2-оксооксазолидин-3-ил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-Ы-(3-хлор-4-фтор-фенил)-3-(4-метокси-2-оксо-пирролидин-1-ил)-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-Ы-[3-(дифторметил)-4,5-дифтор-фенил]-6-метил-3-(2-оксопирролидин-1-ил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-3-(4-циано-2-оксо-пирролидин-1-ил)-6-метил-Ы-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-3-[(4Р)-4-циано-2-оксо-пирролидин-1-ил]-6-метил-Ы-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-3-[(48)-4-циано-2-оксо-пирролидин-1-ил]-6-метил-Ы-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-Ы-[2-(дифторметил)-4-пиридил]-6-метил-3-[2-оксо-4-(трифторметил)пирролидин-1-ил]-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-3-(5,5-диметил-2-оксо-оксазолидин-3-ил)-6-метил-Ы-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-6-метил-3-(2-оксо-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил)-Ы-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-6-метил-3-[2-оксо-4-(пиримидин-2-иламино)пирролидин-1-ил]-Ы-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-Ы-[3-(дифторметил)-4,5-дифтор-фенил]-6-метил-3-(3-оксоморфолин-4-ил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-Ы-[2-(дифторметил)-4-пиридил]-3-(5,5-диметил-2-оксо-оксазолидин-3-ил)-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-Ы-[3-(дифторметил)-4,5-дифтор-фенил]-3-(5,5-диметил-2-оксо-оксазолидин-3-ил)-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-6-метил-3-(5-метил-2-оксо-1,3-оксазинан-3-ил)-Ы-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-6-метил-3-[4-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-оксо-пирролидин-1-ил]-Ы-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-6-метил-3-[4-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-оксо-пирролидин-1-ил]-Ы-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-6-метил-3-[4-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2-оксо-пирролидин-1-ил]-Ы-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-6-метил-3-[4-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2-оксо-пирролидин-1-ил]-Ы-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-6-метил-3-(2-оксо-1,3-оксазинан-3-ил)-Ы-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-3-(5,5-диметил-2-оксо-1,3-оксазинан-3-ил)-6-метил-Ы-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-Ы-(3-хлор-4-фтор-фенил)-6-метил-3-(3-оксо-8-окса-2-азаспиро[4.5]декан-2-ил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-6-метил-3-(5-оксо-4-окса-6-азаспиро[2.4]гептан-6-ил)-Ы-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
Метил-6-[(68)-6-метил-5-[(3,4,5-трифторфенил)карбамоил]-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-3-ил]-7-оксо-2,6-диазаспиро[3.4]октан-2-карбоксилат;
этил-6-[(6Э)-6-метил-5-[(3,4,5-трифторфенил)карбамоил]-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-3-ил]-7-оксо-2,6-диазаспиро[3.4]октан-2-карбоксилат;
(65)-6-метил-3-(7-оксо-2-пиримидин-2-ил-2,6-диазаспиро[3.4]октан-6-ил)-Ы-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-6-метил-3-(2-оксоиндолин-1-ил)-Ы-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-Ы-(3-хлор-4-фтор-фенил)-6-метил-3-(2-оксопирролидин-1-ил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-6-метил-3-(2-оксопирролидин-1-ил)-Ы-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-3-[4-циано-4-(гидроксиметил)-2-оксо-пирролидин-1-ил]-6-метил-Ы-(3,4,5-трифторфенил)-б,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-3-(4-циано-4-метил-2-оксо-пирролидин-1-ил)-Ы-[3-(дифторметил)-4,5-дифтор-фенил]-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-3-[4-(гидроксиметил)-4-метил-2-оксо-пирролидин-1-ил]-6-метил-Ы-(3,4,5-трифторфенил)-б,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-Ы-(3-хлор-4-фтор-фенил)-6-метил-3-(3-оксоморфолин-4-ил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-Ы-(3-хлор-4-фтор-фенил)-3-(2,2-диметил-5-оксо-морфолин-4-ил)-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-Ы-[3-(дифторметил)-4,5-дифтор-фенил]-6-метил-3-(2-оксоимидазолидин-1-ил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-3-[(48)-4-метокси-2-оксо-пирролидин-1-ил]-6-метил-Ы-(3,4,5-трифторфенил)-б,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-3-[(4Р)-4-метокси-2-оксо-пирролидин-1-ил]-6-метил-Ы-(3,4,5-трифторфенил)-б,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-6-метил-3-[(48)-2-оксо-4-пиримидин-2-илокси-пирролидин-1-ил]-Ы-(3,4,5-трифторфенил)-б,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-3-[(48)-4-(5-фторпиримидин-2-ил)окси-2-оксо-пирролидин-1-ил]-6-метил-Ы-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-3-[4-(диметилкарбамоил)-2-оксо-пирролидин-1-ил]-6-метил-Ы-(3,4,5-трифторфенил)-б,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-6-метил-3-[2-оксо-4-(пирролидин-1-карбонил)пирролидин-1-ил]-Ы-(3,4,5-трифторфенил)-б,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-6-метил-3-[(4Р)-2-оксо-4-пиримидин-2-илокси-пирролидин-1-ил]-Ы-(3,4,5-
трифторфенил)-б,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-3-(3-циано-2-метил-5-оксо-пирролидин-1-ил)-6-метил-Ы-(3,4,5-
трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-3-(5-гидрокси-2-оксо-1,3-оксазинан-3-ил)-6-метил-Ы-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид; и
(68)-3-[(38,4Р)-3-гидрокси-2-оксо-4-пиримидин-2-илокси-пирролидин-1-ил]-6-метил-Ы-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
или его фармацевтически приемлемую соль, энантиомер или диастереомер. Другое воплощение данного изобретения представляет собой (xxiii) соединение формулы (I), где R1 представляет собой оксопирролидинил, при этом указанный оксопирролидинил является незамещенным или замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными среди следующих заместителей: (C1-6алкил)2аминокарбонил, (C1-6алкил)2морфолинилкарбонил, C1-6алкокси, C1-6алкоксиС1-6алкил, C1-6алкил, C1-6алкил(C1-6алкилсульфонил)амино, C1-6алкиламинокарбонил, C1-6алкилкарбониламино, C1-6алкилморфолинилкарбонил, C1-6алкилоксадиазолил, C1-6алкилоксазолил, C1-6алкилпиразолил, C1-6алкилсульфонил, C1-6алкилсульфониламино, C1-6алкилсульфонилС1-6алкил, циа-но, диоксопирролидинил, галоС1-6алкил, галоС1-6алкилоксадиазолил, галопиперидинилкарбонил, галопи-римидиниламино, галопиримидинилокси, галопирролидинилкарбонил, гидрокси, гидроксиазетидинил-карбонил, гидроксиС1-6алкил, гидроксиС1-6алкил(C1-6алкил)аминокарбонил, гидроксиС1-6алкиламино-карбонил, гидроксипирролидинилкарбонил, морфолинилкарбонил, оксадиазолил, оксазолил, оксазоли-ламинокарбонил, оксазолил(C1-6алкил)аминокарбонил, оксазолилкарбонил(C1-6алкил)амино, оксоморфо-линил, оксооксазолидинил, оксопирролидинил, фенил, пиразолилС1-6алкил, пиридинил, пиримидинил,
пиримидиниламино, пиримидинил(C1-6алкил)амино, пиримидинилокси, пиримидинилоксиС1-6алкил, пирролидинилкарбонил и тиазолил;
R2 и R3 независимо выбраны среди водорода и C1-6алкила при условии, что R2 не является C1-6алкилом, когда R3 представляет собой H;
R4 представляет собой пиридинил, замещенный одним или двумя заместителями, независимо выбранными среди галогена и галоС1-6алкила;
фенил, замещенный одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными среди галогена и галоС1-6алкила;
Y представляет собой CH; Q представляет собой N;
или его фармацевтически приемлемую соль, энантиомер или диастереомер.
Другое воплощение данного изобретения представляет собой (xxiv) соединение формулы (I),
где R1 представляет собой оксопирролидинил, ацетиламинооксопирролидинил, цианооксопирроли-динил, дифторпиперидинилкарбонил(метил)оксопирролидинил, дифторпирролидинилкарбонилоксопир-ролидинил, дифторпирролидинилкарбонил(метил)оксопирролидинил, дигидроксиоксопирролидинил, диметилоксопирролидинил, диметиламинокарбонилоксопирролидинил, диметилморфолинилкарбони-локсопирролидинил, диоксопирролидинилоксопирролидинил, этилоксопирролидинил, фторпиримиди-ниламинооксопирролидинил, фторпиримидинилоксиоксопирролидинил, гидроксиоксопирролидинил, гидроксиазетидинилкарбонилоксопирролидинил, гидроксиэтил(метил)аминокарбонилоксопирроли-динил, гидрокси(диметил)оксопирролидинил, гидроксидиметилэтиламинооксопирролидинил, гидрокси-метилоксопирролидинил, гидрокси(метил)цианооксопирролидинил, гидроксиметил(циано)оксопирроли-динил, гидроксиметилэтилоксопирролидинил, гидроксипирролидинилкарбонилоксопирролидинил, ме-токсиоксопирролидинил, метоксиметилоксопирролидинил, метилоксопирролидинил, метил(метил-сульфонил)аминооксопирролидинил, метиламинокарбонилоксопирролидинил, метилцианооксопирроли-динил, метил(гидроксиметил)оксопирролидинил, метилморфолинилкарбонилоксопирролидинил, мети-локсадиазолилоксопирролидинил, метилоксадиазолил(метил)оксопирролидинил, метилоксазолилоксо-пирролидинил, метилпиразолилоксопирролидинил, метилсульфонилоксопирролидинил, метилсульфони-ламинооксопирролидинил, метилсульфонилметилоксопирролидинил, морфолинилкарбонилоксопирро-лидинил, морфолинилкарбонил(метил)оксопирролидинил, оксадиазолилоксопирролидинил, оксадиазо-лил(метил)оксопирролидинил, оксазолилоксопирролидинил, оксазолиламинокарбонилоксопирролиди-нил, оксазолилкарбонил(метил)аминооксопирролидинил, оксазолил(метил)аминокарбонилоксопирро-лидинил, оксоморфолинилоксопирролидинил, оксооксазолидинилоксопирролидинил, оксопирролидини-локсопирролидинил, фенилоксопирролидинил, фенил(гидрокси)оксопирролидинил, пиразолилметилок-сопирролидинил, пиридинилоксопирролидинил, пиримидинилоксопирролидинил, пиримидиниламино-оксопирролидинил, пиримидинил(метил)аминооксопирролидинил, пиримидинилоксиоксопирролидинил, пиримидинилокси(гидрокси)оксопирролидинил, пиримидинилокси(гидрокси)(метил)оксопирролидинил, пиримидинилоксиметилоксопирролидинил, пирролидинилкарбонилоксопирролидинил, тиазолилоксо-пирролидинил, трифторметилоксопирролидинил или трифторметилоксадиазолилоксопирролидинил;
R2 и R3 независимо выбраны среди водорода и метила при условии, что R2 не является метилом, когда R3 представляет собой H;
R4 представляет собой хлорпиридинил, дифторметилпиридинил, фторхлорпиридинил, трифторме-тилпиридинил, дифторхлорфенил, дифтордифторметилфенил, фторхлорфенил, фтортрифторметилфенил или трифторфенил;
Y представляет собой CH; Q представляет собой N;
или его фармацевтически приемлемую соль, энантиомер или диастереомер.
Другое воплощение данного изобретения представляет собой (xxv) соединение формулы (I), где R1 представляет собой оксопирролидинил, при этом указанный оксопирролидинил является незамещенным или замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными среди следующих заместителей: (C1-6алкил)2аминокарбонил, C1-6алкокси, C1-6алкил, C1-6алкилоксадиазолил, циано, галоС1-6алкил, галопи-римидинилокси, гидрокси, гидроксиС1-6алкил, морфолинилкарбонил, оксадиазолил, пиримидиниламино, пиримидинилокси и пирролидинилкарбонил; или его фармацевтически приемлемую соль, энантиомер или диастереомер.
Другое воплощение данного изобретения представляет собой (xxvi) соединение формулы (I), где R1 представляет собой оксопирролидинил, цианооксопирролидинил, гидроксиоксопирролидинил, метокси-оксопирролидинил, трифторметилоксопирролидинил, пиримидиниламинооксопирролидинил, оксадиазо-лилоксопирролидинил, метилоксадиазолилоксопирролидинил, гидроксиметилцианооксопирролидинил, метилцианооксопирролидинил, метил(гидроксиметил)оксопирролидинил, пиримидинилоксиоксопирро-лидинил, пиримидинилокси(гидрокси)оксопирролидинил, фторпиримидинилоксиоксопирролидинил, морфолинилкарбонилоксопирролидинил, диметиламинокарбонилоксопирролидинил или пирролидинил-карбонилоксопирролидинил; или его фармацевтически приемлемую соль, энантиомер или диастереомер.
Другое воплощение данного изобретения представляет собой (xxvii) соединение формулы (I), где R2
представляет собой H; R3 представляет собой H или ^(залки!; или его фармацевтически приемлемую соль, энантиомер или диастереомер.
Другое воплощение данного изобретения представляет собой (xxviii) соединение формулы (I), где R2 представляет собой H; R3 представляет собой H или метил; или его фармацевтически приемлемую соль, энантиомер или диастереомер.
Другое воплощение данного изобретения представляет собой (xxix) соединение формулы (I), где R4 представляет собой пиридинил, замещенный галоС1-6алкилом; или фенил, замещенный одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными среди галогена и галоС1-6алкила; или его фармацевтически приемлемую соль, энантиомер или диастереомер.
Другое воплощение данного изобретения представляет собой (xxx) соединение формулы (I), где R4 представляет собой дифторметилпиридинил, фторхлорфенил, дифтордифторметилфенил или трифтор-фенил; или его фармацевтически приемлемую соль, энантиомер или диастереомер.
Другое воплощение данного изобретения представляет собой (xxxi) соединение формулы (I),
где R1 представляет собой оксопирролидинил, при этом указанный оксопирролидинил является незамещенным или замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными среди следующих заместителей: (C1-6алкил)2аминокарбонил, ^^алташси, C1-6алкил, C1-6алкилоксадиазолил, циано, галоС1-6алкил, галопиримидинилокси, гидрокси, гидроксиС1-6алкил, морфолинилкарбонил, оксадиазолил, пиримидиниламино, пиримидинилокси и пирролидинилкарбонил;
R2 представляет собой H;
R3 представляет собой H или C1-6алкил;
R4 представляет собой пиридинил, замещенный галоС1-6алкилом; или
фенил, замещенный одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными среди галогена и галоС1-6алкила;
Y представляет собой CH; Q представляет собой N;
или его фармацевтически приемлемую соль, энантиомер или диастереомер.
Другое воплощение данного изобретения представляет собой (xxxii) соединение формулы (I),
где R1 представляет собой оксопирролидинил, цианооксопирролидинил, гидроксиоксопирролиди-нил, метоксиоксопирролидинил, трифторметилоксопирролидинил, пиримидиниламинооксопирролиди-нил, оксадиазолилоксопирролидинил, метилоксадиазолилоксопирролидинил, гидроксиметилцианооксо-пирролидинил, метилцианооксопирролидинил, метил(гидроксиметил)оксопирролидинил, пиримидини-локсиоксопирролидинил, пиримидинилокси(гидрокси)оксопирролидинил, фторпиримидинилоксиоксо-пирролидинил, морфолинилкарбонилоксопирролидинил, диметиламинокарбонилоксопирролидинил или пирролидинилкарбонилоксопирролидинил;
R2 представляет собой H;
R3 представляет собой H или C1-6алкил;
R4 представляет собой дифторметилпиридинил, фторхлорфенил, дифтордифторметилфенил или трифторфенил;
Y представляет собой CH; Q представляет собой N;
или его фармацевтически приемлемую соль, энантиомер или диастереомер.
В другом воплощении данного изобретения конкретные соединения данного изобретения (xxxiii) выбраны среди следующих:
Ы-(3-хлор-4-фтор-фенил)-3-(2-оксопирролидин-1-ил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
6-метил-3-(2-оксопирролидин-1-ил)-Ы-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
Ы-(3-хлор-4-фтор-фенил)-6-метил-3-(2-оксопирролидин-1-ил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-Ы-(3-хлор-4-фтор-фенил)-3-(4-циано-2-оксо-пирролидин-1-ил)-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(65)-Ы-(3-хлор-4-фтор-фенил)-3-(4-гидрокси-2-оксо-пирролидин-1-ил)-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-Ы-(3-хлор-4-фтор-фенил)-3-(4-метокси-2-оксо-пирролидин-1-ил)-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-Ы-[3-(дифторметил)-4,5-дифтор-фенил]-6-метил-3-(2-оксопирролидин-1-ил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-3-(4-циано-2-оксо-пирролидин-1-ил)-6-метил-Ы-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-3-[(4Р)-4-циано-2-оксо-пирролидин-1-ил]-6-метил-Ы-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-3-[(48)-4-циано-2-оксо-пирролидин-1-ил]-6-метил-Ы-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-Ы-[2-(дифторметил)-4-пиридил]-6-метил-3-[2-оксо-4-(трифторметил)пирролидин-1-ил]-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-6-метил-3-[2-оксо-4-(пиримидин-2-иламино)пирролидин-1-ил]-Ы-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-6-метил-3-[4-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-оксо-пирролидин-1-ил]-Ы-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-Дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-6-метил-3-[4-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-оксо-пирролидин-1-ил]-Ы-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-6-метил-3-[4-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2-оксо-пирролидин-1-ил]-Ы-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-6-метил-3-[4-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2-оксо-пирролидин-1-ил]-Ы-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-Ы-(3-хлор-4-фтор-фенил)-6-метил-3-(2-оксопирролидин-1-ил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-6-метил-3-(2-оксопирролидин-1-ил)-Ы-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-3-[4-циано-4-(гидроксиметил)-2-оксо-пирролидин-1-ил]-6-метил-Ы-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-3-(4-циано-4-метил-2-оксо-пирролидин-1-ил)-Ы-[3-(дифторметил)-4,5-дифтор-фенил]-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-3-[4-(гидроксиметил)-4-метил-2-оксо-пирролидин-1-ил]-6-метил-Ы-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-3-[(48)-4-метокси-2-оксо-пирролидин-1-ил]-6-метил-Ы-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-3-[(4Р)-4-метокси-2-оксо-пирролидин-1-ил]-6-метил-Ы-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(65)-6-метил-3-[(45)-2-оксо-4-пиримидин-2-илокси-пирролидин-1-ил]-Ы-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(65)-3-[(45)-4-(5-фторпиримидин-2-ил)окси-2-оксо-пирролидин-1-ил]-6-метил-М-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-6-метил-3-[4-(морфолин-4-карбонил)-2-оксо-пирролидин-1-ил]-Ы-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(65)-3-[4-(диметилкарбамоил)-2-оксо-пирролидин-1-ил]-6-метил-Ы-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-Дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(65)-6-метил-3-[2-оксо-4-(пирролидин-1-карбонил)пирролидин-1-ил]-Ы-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-Дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(65)-6-метил-3-[(4Р)-2-оксо-4-пиримидин-2-илокси-пирролидин-1-ил]-Ы-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(65)-3-(3-циано-2-метил-5-оксо-пирролидин-1-ил)-6-метил-М-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид; и
(65)-3-[(35,4К)-3-гидрокси-2-оксо-4-пиримидин-2-илокси-пирролидин-1-ил]-6-метил-Ы-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
или их фармацевтически приемлемых солей, энантиомеров или диастереомеров.
Данное изобретение предусматривает (xxxiv) новые соединения, имеющие общую формулу (I)
где R1 представляет собой гетероциклил, при этом указанный гетероциклил является незамещенным или замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными среди следующих заместителей: C1-6алкил, галоС1-6алкил, ^^кокси, C1-6алкоксиС1-6алкил, C1-6алкилкарбонил, C1-6алкиламинокарбонил, C1-6алкилсульфонил, галоген, циано, гидрокси, оксадиазолил и оксазолил;
гетероарил, при этом указанный гетероарил является незамещенным или замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными среди следующих заместителей: галоген, циано, ^^алки! и галоС1-6алкил;
фенил, при этом указанный фенил является незамещенным или замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными среди следующих заместителей: галоген, циано, гидрокси, C1-6алкил, ^^люкси, C3-7циклоалкил, галоС1-6алкокси и галоС1-6алкил; или
C3-7циклоалкил;
независимо выбраны среди водорода и ^^алсшла;
R4 представляет собой гетероциклил, при этом указанный гетероциклил является незамещенным или замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными среди галогена и C1-6алкила;
гетероарил, при этом указанный гетероарил является незамещенным или замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными среди следующих заместителей: галоген, циано, C1-6алкил, галоС1-6алкил, ^^люкси, C3-7циклоалкил и (C1-6алкил)2амино;
арил, при этом указанный арил является незамещенным или замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными среди следующих заместителей: галоген, циано, C3-7циклоалкил, ^^лсил, C2-6алкинил, ^^люкси, галоС1-6алкил и галоС1-6алкокси;
фенилС1-6алкил, при этом указанный фенилС1-6алкил является незамещенным или замещен галогеном; или
C3-7циклоалкил;
Y и Q независимо выбраны среди CH и N;
или их фармацевтически приемлемую соль, энантиомер или диастереомер.
Другое воплощение данного изобретения представляет собой (xxxv) соединение формулы (I),
где R1 представляет собой гетероциклил, при этом указанный гетероциклил является незамещенным или замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными среди следующих заместителей: C1-6алкил, ^^люкси, галоС1-6алкил, циано, гидрокси, C1-6алкилсульфонил и оксазолил;
гетероарил, при этом указанный гетероарил является незамещенным или замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными среди следующих заместителей: галоген, циано, галоС1-6алкил и C1-6алкил;
фенил, при этом указанный фенил является незамещенным или замещен 1-3 галогенами; или
C3-7циклоалкил;
или его фармацевтически приемлемую соль, энантиомер или диастереомер.
Другое воплощение данного изобретения представляет собой (xxxvi) соединение формулы (I), где R1 представляет собой оксопирролидинил, диметилоксопирролидинил, цианооксопирролидинил, гидро-ксиоксопирролидинил, метоксиоксопирролидинил, трифторметилоксопирролидинил, оксазолилоксопир-ролидинил, азабицикло [3.1.0] гексанил, оксоазабицикло [3.1.0] гексанил, оксоморфолинил, метилоксомор-фолинил, оксооксазолидинил, диметилоксооксазолидинил, диметилоксоимидазолидинил, метилсульфо-нилоксоимидазолидинил, триоксотиазинанил, фторпиримидинил, трифторметилпиридинил, метилфтор-пиридинил, фторпиридинил, метилпиразолил, цианопиразолил, фторпиразолил, фторфенил, дифторфе-нил, циклопентил или циклогексил; или его фармацевтически приемлемую соль, энантиомер или диасте-реомер.
Другое воплощение данного изобретения представляет собой (xxxvii) соединение формулы (I), где R4 представляет собой фенил, при этом указанный фенил является незамещенным или замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными среди следующих заместителей: галоген, циано, C3-7циклоалкил, C1-6алкил, галоС1-6алкил и C2-6алкинил; или пиридинил, при этом указанный пиридинил является незамещенным или замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными среди галогена, C1-6алкила и га-лоС1-6алкила; или его фармацевтически приемлемую соль, энантиомер или диастереомер.
Другое воплощение данного изобретения представляет собой (xxxviii) соединение формулы (I), где представляет собой фторфенил, хлорфенил, фторхлорфенил, фтортрифторметилфенил, трифторфенил, фторцианофенил, метилфторфенил, этинилфторфенил, циклопропилфторфенил, метилдифторфенил, ди-фторхлорфенил, дифторметилдифторфенил, фторпиридинил, хлорпиридинил, метилпиридинил или ди-фторметилпиридинил; или его фармацевтически приемлемую соль, энантиомер или диастереомер.
Другое воплощение данного изобретения представляет собой (xxxix) соединение формулы (I), где Y и Q независимо выбраны среди CH и N при условии, что Y и Q не являются CH одновременно; или его фармацевтически приемлемую соль, энантиомер или диастереомер.
Другое воплощение данного изобретения представляет собой (xl) соединение формулы (I), где R1 представляет собой оксопирролидинил, оксоморфолинил илиоксооксазолидинил, при этом указанный оксопирролидинил, оксоморфолинил и оксооксазолидинил является незамещенным или замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными среди следующих заместителей: C1-6алкил, галоС1-6алкил, C1-6алкокси, циано, оксазолил и гидрокси;
пиридинил, пиримидинил илипиразолил, при этом указанный пиридинил, пиримидинил илипиразо-лил является незамещенным или замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными среди галогена и циано;
фенил, при этом указанный фенил является незамещенным или замещен галогеном; или C3-7циклоалкил;
R2 и R3 независимо выбраны среди водорода и C1-6алкила;
R4 представляет собой фенил или пиридинил, при этом указанный фенил или пиридинил является незамещенным или замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными среди галогена, циано и галоС1-6алкила; или
C3-7циклоалкил;
Y и Q независимо выбраны среди CH и N при условии, что Y и Q не являются CH одновременно; или его фармацевтически приемлемую соль, энантиомер или диастереомер.
Другое воплощение данного изобретения представляет собой (xli) соединение формулы (I), где R1 представляет собой оксопирролидинил, цианооксопирролидинил, гидроксиоксопирролидинил, метоксиоксопирролидинил, трифторметилоксопирролидинил, оксоморфолинил, метилоксоморфолинил, оксазолилоксопирролидинил, оксооксазолидинил, фторпиримидинил, фторпиридинил, цианопиразолил, фторпиразолил, фторфенил, дифторфенил или циклопентил; R2 и R3 независимо выбраны среди водорода и метила;
представляет собой фторхлорфенил, фторцианофенил, трифторфенил, дифторметилдифторфе-нил, дифторметилпиридинил;
Y и Q независимо выбраны среди CH и N при условии, что Y и Q не являются CH одновременно; или его фармацевтически приемлемую соль, энантиомер или диастереомер.
где R1 представляет собой гетероциклил, при этом указанный гетероциклил является незамещен-
- 20 -
В другом воплощении данное изобретение предусматривает новые соединения, имеющие общую формулу (I)
ным или замещен циано;
гетероарил, при этом указанный гетероарил является незамещенным или замещен независимо одним, двумя или тремя галогенами;
фенил, при этом указанный фенил является незамещенным или замещен независимо одним, двумя или тремя галогенами; или
лактам, при этом указанный лактам является незамещенным или замещен циано;
R2 и R3 независимо выбраны среди водорода и C1-6алкила;
R4 представляет собой фенил, при этом указанный фенил является незамещенным или замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными среди галогена и циано; или
пиридинил, при этом указанный пиридинил является незамещенным или замещен галоС1-6алкилом;
Y и Q независимо выбраны среди С и N;
или их фармацевтически приемлемые соли, энантиомеры или диастереомеры. Другое воплощение данного изобретения представляет собой соединение формулы (I), где R1 представляет собой фторфенил, дифторфенил, фторпиримидинил, морфолинил, оксопирро-лидинил, цианооксопирролидинил илиоксоморфолинил; R2 и R3 независимо выбраны среди водорода и метила;
R4 представляет собой фторхлорфенил, цианофторфенил, трифторфенил или дифторметилпириди-
нил;
Y и Q независимо выбраны среди С и N;
или его фармацевтически приемлемые соли, энантиомеры или диастереомеры.
Другое воплощение данного изобретения представляет собой соединение формулы (I),
где R1 представляет собой фенил, при этом указанный фенил является незамещенным или замещен независимо одним, двумя или тремя галогенами;
пиримидинил, при этом указанный пиримидинил является незамещенным или замещен независимо одним, двумя или тремя галогенами;
морфолинил; или
лактам, при этом указанный лактам является незамещенным или замещен циано; или его фармацевтически приемлемые соли, энантиомеры или диастереомеры.
В другом воплощении данного изобретения соединения данного изобретения выбраны среди следующих:
3-(4-фторфенил)-Ы-фенил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
Ы,3-дифенил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид; 3-(3-фторфенил)-Ы-фенил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
3-(3-хлорфенил)-Ы-фенил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
Ы-фенил-3-[3-(трифторметил)фенил]-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
3-(2-фторфенил)-Ы-фенил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
3-(2-хлорфенил)-Ы-фенил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
Ы-фенил-3-[2-(трифторметил)фенил]-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
1-(4-фторфенил)-Ы-фенил-6,8-дигидро-5Н-имидазо[1,5-а]пиразин-7-карбоксамид;
3-(4-фторфенил)-Ы-фенил-б,7-дигидро-4Н-триазоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
3-(4-фторфенил)-Ы-[3-(трифторметил)фенил]-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
Ы-(3-хлор-4-фтор-фенил)-8-(4-фторфенил)-3,4-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]пиразин-2-карбоксамид;
Ы-(2-фторфенил)-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
Ы,3-бис(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид; Ы-(3-хлорфенил)-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
Ы-(3-цианофенил)-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
Ы-(4-хлорфенил)-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
3-(2-цианофенил)-Ы-фенил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
Ы-(3-фторфенил)-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
Ы-(4-хлор-3-фтор-фенил)-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
Ы-(3-хлор-4-фтор-фенил)-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
3-(4-фторфенил)-Ы-(4-пиридил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
Ы-(4-цианофенил)-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
Ы-(3-хлор-4-фтор-фенил)-3-(2-фторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
3-(3-метоксифенил)-Ы-фенил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
3-циклопентил-Ы-фенил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
3-(2-метоксифенил)-Ы-фенил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
Ы-фенил-3-[4-(трифторметип)-2-пиридип]-6,7-дигидро-4Н-пиразопо[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
3-(4-циано-2-пиридил)-Ы-фенил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
Ы-(3-хлорфенил)-3-(2-фторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
Ы-(3-хлорфенил)-3-(о-толил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
Ы-(5-фтор-6-метил-2-пиридил)-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
3-(2-фторфенил)-Ы-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
3-(2-фторфенил)-Ы-[4-фтор-3-(трифторметил)фенил]-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
Ы-(3-хлорфенил)-3-(2,4-дифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
М-(3-хлорфенил)-3-(2,3-дифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
3-(3-циано-2-пиридил)-Ы-фенил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
3-(3-хлор-2-фтор-фенил)-Ы-(3-хлорфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
3-(5-хлор-2-фтор-фенил)-Ы-(3-хлорфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
Ы-(3-хлорфенил)-3-(2,5-дифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
3-[3-(дифторметил)фенил]-Ы-фенил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
3-(5-фтор-6-метил-2-пиридил)-Ы-фенил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
3-(5-фтор-4-метил-2-пиридил)-Ы-фенил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
Ы-фенил-3-(2-пиридил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид+Н31;
Ы-фенил-3-тиазол-2-ил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
Ы-фенил-3-[4-(трифторметил)тиазол-2-ил]-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
3-(5-хлортиазол-2-ил)-Ы-фенил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
3-(3,4-дифторфенил)-Ы-фенил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
3-(6-хлор-2-пиридил)-Ы-фенил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
Ы-(3-хлор-4-фтор-фенил)-3-(2,4-дифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
3-(2,4-дифторфенил)-Ы-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
3-(4-фтор-3-метил-фенил)-Ы-фенил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
3-(4-фторфенил)-6-метил-Ы-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
Ы-[(3-хлор-4-фтор-фенил)метил]-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
Ы-[(3,5-дихлорфенил)метил]-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
Ы-(4-хлор-5-метил-2-пиридил)-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
3-(4-хлор-2-пиридил)-Ы-фенил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
Ы-[(2-хлор-3-фтор-фенил)метил]-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
Ы-[(2,6-дихлорфенил)метил]-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
3-(2,4-дифторфенил)-Ы-(5-фтор-6-метил-2-пиридил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
Ы-(3-хлор-4-фтор-фенил)-3-(4-фторфенил)-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
3-(4-фторфенил)-Ы-(2-метил-1,3-бензотиазол-5-ил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
Ы-(бензотиофен-3-ил)-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
3-(2,4-дифторфенил)-Ы-[2-(трифторметил)-4-пиридил]-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
3-(3-циклопропилфенил)-Ы-фенил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
3-(2-гидроксифенил)-Ы-фенил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
Ы-(3-хлор-4-фтор-фенил)-3-[4-(трифторметил)-2-пиридил]-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
Ы-(3-хлор-4-фтор-фенил)-3-(5-фтор-4-метил-2-пиридил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
Ы-(3-хлор-4-фтор-фенил)-3-(5-фтор-2-пиридил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
Ы-(2-хлор-4-пиридил)-3-(2,4-дифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
3-[4-(трифторметил)-2-пиридил]-Ы-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
Ы,3-бис(3-хлор-4-фтор-фенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
Ы-(3-хлор-4-фтор-фенил)-3-циклогексил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
Ы-(3-циано-4-фтор-фенил)-3-(5-фтор-4-метил-2-пиридил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
3-(5-фтор-2-пиридил)-Ы-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
Ы-(3-циано-4-фтор-фенил)-3-(5-фтор-2-пиридил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
3-(4-фторфенил)-Ы-(1Н-индол-6-ил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
Ы-(3-хлор-4-фтор-фенил)-3-циклопентил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
Ы-(3-циано-4-фтор-фенил)-3-циклопентил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
3-(4-фторфенил)-Ы-[4-фтор-3-(трифторметил)фенил]-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
Ы-(4-фтор-3-метил-фенил)-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
3-циклопентил-Ы-индан-5-ил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
3-циклопентил-Ы-индан-1-ил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
Ы-бензил-3-циклопентил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
Ы-(3-циано-4-фтор-фенил)-3-(2,4-дифторфенил)-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
Ы-(3-циано-4-фтор-фенил)-3-(4-фторфенил)-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
Ы-(3-хлор-4-фтор-фенил)-3-пирролидин-1-ил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
3-(2,4-дифторфенил)-6-метил-Ы-[2-(трифторметил)-4-пиридил]-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
Ы-(3-хлор-4-фтор-фенил)-3-(1-пиперидил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
Ы-(3-хлор-4-фтор-фенил)-3-(4,4-дифтор-1-пиперидил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
Ы-(3-хлор-4-фтор-фенил)-3-тиазол-2-ил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
Ы-(3-хлор-4-фтор-фенил)-3-(2,4-дифторфенил)-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
Ы-(2-хлор-4-пиридил)-3-(2,4-дифторфенил)-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
Ы-(3-хлор-4-фтор-фенил)-3-(5-фтор-2-пиридил)-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
Ы-(3-хлор-4-фтор-фенил)-3-(3,3-дифтор-1-пиперидил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
Ы-(2-хлор-4-пиридил)-3-циклопентил-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
Ы-(2-циано-4-пиридил)-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
Ы-(2-хлор-6-метокси-4-пиридил)-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
3-(5-фтор-2-пиридил)-6-метил-Ы-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
Ы-(3-циано-4-фтор-фенил)-3-(5-фтор-2-пиридил)-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(6Р)-Ы-(3-хлор-4-фтор-фенил)-3-(4-фторфенил)-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-Ы-(3-хлор-4-фтор-фенил)-3-(4-фторфенил)-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
Ы-(2-хлор-4-пиридил)-3-циклопентил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
Ы-(бензофуран-6-ил)-3-циклопентил-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
Ы-(3-циано-4-фтор-фенил)-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
Ы-(3-циано-5-фтор-фенил)-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
3-(4-фторфенил)-Ы-[4-метил-3-(трифторметил)фенил]-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
М-[3-хлор-5-(трифторметил)фенил]-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
Ы-(3,4-дифторфенил)-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
Ы-(3-хлор-4-циано-фенил)-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
3-(4-фторфенил)-Ы-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
Ы-(3,5-дифторфенил)-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
Ы-[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
Ы-(3-этилфенил)-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
Ы-(3-этинилфенил)-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
3-(4-фторфенил)-Ы-(3-изопропилфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
3-(4-фторфенил)-Ы-(3-метоксифенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
Ы-фенил-3-[2-(трифторметокси)фенил]-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
3-(3-хлор-4-фтор-фенил)-Ы-фенил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
3-(м-толил)-Ы-фенил-6,7-Дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид; 3-(3-бромфенил)-Ы-фенил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
Ы-(3-этинил-4-фтор-фенил)-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
Ы-(3-хлор-5-фтор-фенил)-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
Ы-(2-хлор-4-пиридил)-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
Ы-(2,6-диметил-4-пиридил)-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
3-(4-фторфенил)-Ы-[2-(трифторметил)-4-пиридил]-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
Ы-(3-хлор-4-фтор-фенил)-1-(4-фторфенил)-6,8-дигидро-5Н-имидазо[1,5-а]пиразин-7-карбоксамид;
Ы-(3-бром-4-фтор-фенил)-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
Ы-[3-(дифторметокси)фенил]-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
3-(4-фторфенил)-Ы-[4-фтор-3-(трифторметокси)фенил]-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
Ы-[3-(дифторметил)фенил]-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
3-(4-фторфенил)-Ы-(м-толил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
Ы-фенил-3-[3-(трифторметокси)фенил]-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
1-(2,4-дифторфенил)-Ы-(3-этинил-4-фтор-фенил)-6,8-дигидро-5Н-имидазо[1,5-а]пиразин-7-карбоксамид;
Ы-(3-хлор-4-фтор-фенил)-1-(2,4-дифторфенил)-6,8-дигидро-5Н-имидазо[1,5-а]пиразин-7-карбоксамид;
Ы-(3-циано-4-фтор-фенип)-1-(2,4-дифторфенип)-6,8-дигидро-5Н-имидазо[1,5-а]пиразин-7-карбоксамид;
Ы-(3-циано-4,5-дифтор-фенил)-1-(2,4-дифторфенил)-6,8-дигидро-5Н-имидазо[1,5-а]пиразин-7-карбоксамид;
1-(2,4-дифторфенил)-Ы-(3,4,5-трифторфенил)-6,8-дигидро-5Н-имидазо[1,5-а]пиразин-7-карбоксамид;
3-(2,4-дифторфенил)-Ы-(3-этинил-4-фтор-фенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
Ы-(6-хлор-5-фтор-2-пиридил)-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
Ы-(3-циклопропилфенил)-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
Ы-(3-циано-4-фтор-фенил)-3-(2,4-дифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
Ы-(6-хлор-5-фтор-2-пиридил)-3-(2,4-дифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
Ы-(3,4-дифтор-5-метил-фенил)-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
Ы-(3-хлор-4,5-дифтор-фенил)-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
Ы-(3-циклопропил-4,5-дифтор-фенил)-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
Ы-[3-(1,1-дифторэтил)фенил]-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
Ы-(3-хлор-4-фтор-фенил)-3-(4-хлор-5-фтор-2-пиридил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
Ы-(3-хлор-4-фтор-фенил)-3-(2-хлор-5-фтор-4-пиридил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
Ы-(3-циклопропил-4-фтор-фенил)-3-(2,4-дифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
Ы-(2-хлор-4-пиридил)-1-(2,4-дифторфенил)-6,8-дигидро-5Н-имидазо[1,5-а]пиразин-7-карбоксамид;
1-(2,4-дифторфенил)-Ы-[2-(трифторметил)-4-пиридил]-6,8-дигидро-5Н-имидазо[1,5-а]пиразин-7-карбоксамид;
Ы-(3-хлор-4-фтор-фенил)-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4Н-триазоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
Ы-(6-хлор-5-фтор-2-пиридил)-1-(2,4-дифторфенил)-6,8-дигидро-5Н-имидазо[1,5-а]пиразин-7-карбоксамид;
Ы-(3-хлор-4-фтор-фенил)-3-(2,4-дифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-триазоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
Ы-(3,4-дифтор-5-метил-фенил)-3-(5-фтор-2-пиридил)-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
Ы-(3-циклопропил-4-фтор-фенил)-3-(5-фтор-2-пиридил)-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
Ы-(3-хлор-4,5-дифтор-фенил)-3-(5-фтор-2-пиридил)-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
Ы-(3,4-дифтор-5-метокси-фенил)-3-(5-фтор-2-пиридил)-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
Ы-(3-циклопропил-4,5-дифтор-фенил)-3-(5-фтор-2-пиридил)-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
Ы-(6-хлор-5-фтор-2-пиридил)-3-(2,4-дифторфенил)-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
Ы-(3-хлор-4-фтор-фенил)-1-циклопентил-6,8-дигидро-5Н-имидазо[1,5-а]пиразин-7-карбоксамид;
1-циклопентил-Ы-(3,4,5-трифторфенил)-6,8-дигидро-5Н-имидазо[1,5-а]пиразин-7-карбоксамид;
1-циклопентил-Ы-(3,4-дифтор-5-метил-фенил)-6,8-дигидро-5Н-имидазо[1,5-а]пиразин-7-карбоксамид;
Ы-(3-циклопропил-4,5-дифтор-фенил)-1-(2,4-дифторфенил)-6,8-дигидро-5Н-имидазо[1,5-а]пиразин-7-карбоксамид;
Ы-(3,4-дифтор-5-метокси-фенил)-1-(2,4-дифторфенил)-6,8-дигидро-5Н-имидазо[1,5-а]пиразин-7-карбоксамид;
Ы-(3,4-дифтор-5-метил-фенил)-1-(2,4-дифторфенил)-6,8-дигидро-5Н-имидазо[1,5-а]пиразин-7-карбоксамид;
Ы-(3-хлор-4-фтор-фенил)-3-(2-метилпирролидин-1-ил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
Ы-(3-хлор-4-фтор-фенил)-3-морфолино-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
Ы-(3-хлор-4-фтор-фенил)-3-(2-оксопирролидин-1-ил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
Ы-(3-хлор-4-фтор-фенил)-3-(4-метилпиразол-1-ил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
Ы-бензил-3-(4-фторфенил)-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
3-(4-фторфенил)-Ы-(2-фтор-4-пиридил)-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
3-(2,4-дифторфенил)-Ы-(2-фтор-4-пиридил)-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
Ы-(1,3-бензоксазол-6-ил)-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
3-(4-фторфенил)-Ы-(2-метил-4-пиридил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
Ы-(2,6-дифтор-4-пиридил)-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
3-(2,4-дифторфенил)-6-метил-Ы-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
3-(2,4-дифторфенил)-Ы-(5-фтор-4-метил-2-пиридил)-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
Ы-циклопентил-3-(2,4-дифторфенил)-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
Ы-циклогексил-3-(2,4-дифторфенил)-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
Ы-(3-хлор-4-фтор-фенил)-3-тетрагидрофуран-3-ил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
6-метил-3-(2-оксопирролидин-1-ил)-Ы-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
Ы-(4-бицикло[4.2.0]окта-1(6),2,4-триенил)-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
Ы-(3-хлор-4-фтор-фенил)-3-(5-фторпиримидин-2-ил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
Ы-(3-хлор-4-фтор-фенил)-3-(5-фтор-4-метил-пиримидин-2-ил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
3-(2,4-дифторфенил)-6-метил-Ы-(2-метил-4-пиридил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
Ы-(2-хлор-4-пиридил)-3-(5-фтор-2-пиридил)-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
Ы-(3-хлор-4-фтор-фенил)-3-(4-метилпиразол-1-ил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
Ы-(2-хлор-4-пиридил)-6-метил-3-[4-(трифторметил)-2-пиридил]-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
Ы-(2-хлор-4-пиридил)-6-метил-3-(2-оксопирролидин-1-ил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
Ы-(2-бром-4-пиридил)-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
Ы-(3-хлор-2-метил-4-пиридил)-3-(2,4-дифторфенил)-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
3-(2,4-дифторфенил)-Ы-(5-фтор-2-метил-4-пиридил)-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
Ы-(5-хлор-2-метил-4-пиридил)-3-(2,4-дифторфенил)-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
Ы-[(2-хлор-3-фтор-фенил)метил]-3-(2,4-дифторфенил)-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
3-(2,4-дифторфенил)-Ы-(5-фтор-6-метил-2-пиридил)-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-3-(5-фтор-2-пиридил)-6-метил-Ы-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
Ы-(3-хлор-4-фтор-фенил)-6-метил-3-(4-метилпиразол-1-ил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
Ы-(3-хлор-4-фтор-фенил)-3-(4-цианопиразол-1-ил)-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
Ы-(3-хлор-4-фтор-фенил)-3-(4-фторпиразол-1-ил)-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
Ы-(3-хлор-4-фтор-фенил)-6-метил-3-(2-оксопирролидин-1-ил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
Ы-[4-фтор-3-(трифторметил)фенил]-6-метил-3-(2-оксопирролидин-1-ил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
3-циклопентил-6-метил-Ы-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
3-циклопентил-6-метил-Ы-[2-(трифторметил)-4-пиридил]-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
Ы-(6-хлор-5-фтор-2-пиридил)-3-циклопентил-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
Ы-(2-циклопропил-4-пиридил)-3-(2,4-дифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
3-(2,4-дифторфенил)-Ы-[2-(диметиламино)-4-пиридил]-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
Ы-(3-хлор-4-фтор-фенил)-3-[2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил]-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
Ы-(3-хлор-4-фтор-фенил)-3-[3-(метоксиметил)пирролидин-1-ил]-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
Ы-(3-хлор-4-фтор-фенил)-3-(3-метоксипирролидин-1-ил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
Ы-(3-хлор-4-фтор-фенил)-3-(4,4-диметил-2-оксо-пирролидин-1-ил)-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
Ы-(3-хлор-4-фтор-фенил)-3-[3-(трифторметил)пирролидин-1-ил]-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
Ы-(3-хлор-4-фтор-фенил)-3-(3-цианопирролидин-1-ил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
3-(3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил)-Ы-(3-хлор-4-фтор-фенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
Ы-(3-хлор-4-фтор-фенил)-3-(3-гидрокси-3-метил-пирролидин-1-ил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
Ы-(3-хлор-4-фтор-фенил)-3-(2,2-диметилморфолин-4-ил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
Ы-[2-(дифторметил)-4-пиридил]-3-(2,4-дифторфенил)-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
Ы-(3-хлор-4-фтор-фенил)-3-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид ;
Ы-(3-хлор-4-фтор-фенил)-3-(3-оксоморфолин-4-ил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
Ы-(3-хлор-4-фтор-фенил)-3-(3-метил-5-оксо-морфолин-4-ил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-Ы-[2-(дифторметил)-4-пиридил]-6-метил-3-(2-оксопирролидин-1-ил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-Ы-(3-хлор-4-фтор-фенил)-3-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-Ы-(3-хлор-4-фтор-фенил)-3-[транс-2,6-диметилморфолин-4-ил]-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-Ы-(3-хлор-4-фтор-фенил)-3-[цис-2,6-диметилморфолин-4-ил]-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-Ы-(3-хлор-4-фтор-фенил)-3-(4-гидрокси-1-пиперидил)-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-Ы-(3-хлор-4-фтор-фенил)-6-метил-3-(3-метил-2-оксо-имидазолидин-1-ил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-Ы-(3-хлор-4-фтор-фенил)-3-(4-циано-2-оксо-пирролидин-1-ил)-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
Ы-(3-хлор-4-фтор-фенил)-3-(4-фторфенил)-7-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-Ы-(3-хлор-4,5-дифтор-фенил)-6-метил-3-(2-оксопирролидин-1-ил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-Ы-(3-хлор-4-фтор-фенил)-3-(4-гидрокси-2-оксо-пирролидин-1-ил)-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-6-метил-3-(3-оксоморфолин-4-ил)-Ы-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
3-(1-ацетил-4-пиперидил)-Ы-(3-хлор-4-фтор-фенил)-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-Ы-(3-хлор-4,5-дифтор-фенил)-6-метил-3-(3-оксоморфолин-4-ил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-Ы-(3-хлор-4-фтор-фенил)-6-метил-3-[4-(метилкарбамоил)-2-оксо-пирролидин-1-ил]-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
Ы-(3-хлор-4-фтор-фенил)-6-метил-3-(2-оксооксазолидин-3-ил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-Ы-(3-хлор-4-фтор-фенил)-3-(4-метокси-2-оксо-пирролидин-1-ил)-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-Ы-[3-(дифторметил)-4,5-дифтор-фенил]-6-метил-3-(2-оксопирролидин-1-ил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-3-(4-циано-2-оксо-пирролидин-1-ил)-6-метил-Ы-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-3-[(4Р)-4-циано-2-оксо-пирролидин-1-ил]-6-метил-Ы-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-3-[(48)-4-циано-2-оксо-пирролидин-1-ил]-6-метил-Ы-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-Ы-[2-(дифторметил)-4-пиридил]-6-метил-3-[2-оксо-4-(трифторметил)пирролидин-1-ил]-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-3-(2-ацетил-7-оксо-2,6-диазаспиро[3.4]октан-6-ил)-Ы-(3-хлор-4-фтор-фенил)-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-6-метил-3-(2-метил-5-оксо-морфолин-4-ил)-Ы-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
Ы-(3-хлор-4-фтор-фенил)-3-(2,5-диоксопиперазин-1-ил)-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-Ы-(3-хлор-4-фтор-фенил)-3-(4,4-диметил-2-оксо-имидазолидин-1-ил)-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-Ы-(3-хлор-4-фтор-фенил)-3-(3,6-диоксо-4,7,8,8а-тетрагидро-1Н-пирроло[1,2-а]пиразин-2-ил)-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-6-метил-3-(4-оксазол-5-ил-2-оксо-пирролидин-1-ил)-Ы-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-6-метил-3-(3-метилсульфонил-5-оксо-имидазолидин-1-ил)-Ы-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-3-(5,5-диметил-2-оксо-оксазолидин-3-ил)-6-метил-Ы-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68,78)-6,7-диметил-3-(2-оксопирролидин-1-ил)-Ы-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-6-метил-3-(6-оксо-5-азаспиро[2.4]гептан-5-ил)-Ы-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-6-метил-3-(2-оксо-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил)-Ы-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-Ы-(3-хлор-4-фтор-фенил)-6-метил-3-(4-метил-2-оксо-пирролидин-1-ил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-Ы-(3-хлор-4-фтор-фенил)-6-метил-3-[2-оксо-4-(трифторметил)пирролидин-1-ил]-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-Ы-(3-хлор-4-фтор-фенил)-3-(3-гидрокси-2-оксо-пирролидин-1-ил)-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-Ы-(3-хлор-4-фтор-фенил)-3-(4,4-диметил-2-оксо-пирролидин-1-ил)-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-Ы-[2-(дифторметил)-4-пиридил]-3-(4,4-диметил-2-оксо-пирролидин-1-ил)-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-6-метил-3-[2-оксо-4-(трифторметил)пирролидин-1-ил]-Ы-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-Ы-(2-хлор-4-пиридил)-6-метил-3-[2-оксо-4-(трифторметил)пирролидин-1-ил]-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68,7Р)-6,7-диметил-3-(2-оксопирролидин-1-ил)-Ы-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-3-[(38)-3-гидрокси-2-оксо-пирролидин-1-ил]-6-метил-Ы-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-Ы-(6-хлор-5-фтор-2-пиридил)-3-(4,4-диметил-2-оксо-пирролидин-1-ил)-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-3-[(ЗР)-3-гидрокси-2-оксо-пирролидин-1-ил]-6-метил-Ы-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-Ы-[6-(дифторметил)-5-фтор-2-пиридил]-6-метил-3-(3-оксо-2-азаспиро[4.4]нонан-2-ил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-Ы-[2-(дифторметил)-4-пиридил]-6-метил-3-(3-оксо-2-азаспиро[4.4]нонан-2-ил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-6-метил-3-[2-оксо-4-(пиримидин-2-илоксиметил)пирролидин-1-ил]-Ы-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-6-метил-3-[2-оксо-4-(пиразол-1-илметил)пирролидин-1-ил]-Ы-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-6-метил-3-[2-оксо-4-(пиримидин-2-иламино)пирролидин-1-ил]-Ы-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-3-[4-[(5-фторпиримидин-4-ил)амино]-2-оксо-пирролидин-1-ил]-6-метил-Ы-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-Ы-[3-(дифторметил)-4,5-дифтор-фенил]-6-метил-3-(3-оксоморфолин-4-ил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-Ы-[2-(дифторметил)-4-пиридил]-3-(5,5-диметил-2-оксо-оксазолидин-3-ил)-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68,78)-6,7-диметил-3-(2-оксоимидазолидин-1-ил)-Ы-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68,78)-6,7-диметил-3-(3-оксоморфолин-4-ил)-Ы-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-3-(3-бензоил-5-оксо-имидазолидин-1-ил)-б-метил-Ы-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-Ы-[3-(дифторметил)-4,5-дифтор-фенил]-3-(5,5-диметил-2-оксо-оксазолидин-3-ил)-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-Ы-[6-(дифторметил)-5-фтор-2-пиридил]-3-(5,5-диметил-2-оксо-оксазолидин-3-ил)-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-6-метил-3-(5-метил-2-оксо-1,3-оксазинан-3-ил)-Ы-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-3-(2,4-диоксо-1Н-пиримидин-3-ил)-6-метил-Ы-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-3-(2,4-диоксопиримидин-1-ил)-6-метил-Ы-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-6-метил-3-(5-оксо-3-пиримидин-2-ил-имидазолидин-1-ил)-Ы-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-6-метил-3-[4-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-оксо-пирролидин-1-ил]-Ы-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-6-метил-3-[4-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-оксо-пирролидин-1-ил]-Ы-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-6-метил-3-[4-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2-оксо-пирролидин-1-ил]-Ы-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-6-метил-3-[4-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2-оксо-пирролидин-1-ил]-Ы-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-6-метил-3-[2-оксо-4-[5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пирролидин-1-ил]-Ы-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-6-метил-3-[2-оксо-4-[5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]пирролидин-1-ил]-Ы-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-Ы-[2-(дифторметил)-4-пиридил]-3-(5-фторпиримидин-2-ил)-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-6-метил-3-[5-(1-метилимидазол-2-ил)-2-оксо-оксазолидин-3-ил]-Ы-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-6-метил-3-(2-оксо-4-тиазол-5-ил-пирролидин-1-ил)-Ы-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-6-метил-3-(2-оксо-4-тиазол-2-ил-пирролидин-1-ил)-Ы-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-6-метил-3-(2-оксо-1,3-оксазинан-3-ил)-Ы-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-6-метил-3-(2-оксогексагидропиримидин-1-ил)-Ы-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-3-(5,5-диметил-2-оксо-1,3-оксазинан-3-ил)-6-метил-Ы-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-Ы-(3-хлор-4-фтор-фенил)-3-[4-(метоксиметил)-2-оксо-пирролидин-1-ил]-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-Ы-(3-хлор-4-фтор-фенил)-6-метил-3-(3-оксо-8-окса-2-азаспиро[4.5]декан-2-ил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
68)-Ы-(3-хлор-4-фтор-фенил)-6-метил-3-(3-метил-2-оксо-пирролидин-1-ил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-Ы-(3-хлор-4-фтор-фенил)-3-[4-(гидроксиметил)-2-оксо-пирролидин-1-ил]-
6- метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-3-[4-(метоксиметил)-2-оксо-пирролидин-1-ил]-6-метил-Ы-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-3-[4-(метоксиметил)-2-оксо-пирролидин-1-ил]-6-метил-Ы-[2-(трифторметил)-4-пиридил]-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-Ы-(3-хлор-4-фтор-фенил)-6-метил-3-(4-оксо-3,За,6,6а-тетрагидро-1Н-фуро[3,4-с]пиррол-5-ил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-Ы-(3-хлор-4-фтор-фенил)-3-(4-этил-2-оксо-пирролидин-1-ил)-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-Ы-(3-хлор-4-фтор-фенил)-6-метил-3-(8-оксо-2-окса-7-азаспиро[4.4]нонан-
7- ил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-Ы-(3-хлор-4-фтор-фенил)-6-метил-3-(4-метилсульфонил-2-оксо-пирролидин-1-ил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-Ы-(3-хлор-4-фтор-фенил)-3-(4-гидрокси-2-оксо-1-пиперидил)-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-6-метил-3-[4-(метилсульфонилметил)-2-оксо-пирролидин-1-ил]-Ы-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-6-метил-3-[4-[[метил(метилсульфонил)амино]метил]-2-оксо-пирролидин-1-ил]-Ы-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-6-метил-3-(2-оксопирролидин-3-ил)-Ы-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-6-метил-3-(2-оксо-4-фенил-пирролидин-1-ил)-Ы-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-3-[4-(1-гидрокси-1-метил-этил)-2-оксо-пирролидин-1-ил]-6-метил-Ы-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-3-(4-ацетамидо-2-оксо-пирролидин-1-ил)-Ы-(3-хлор-4-фтор-фенил)-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-Ы-(3-хлор-4-фтор-фенил)-3-[4-(метансульфонамидо)-2-оксо-пирролидин-
1- ил]-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-Ы-(3-хлор-4-фтор-фенил)-6-метил-3-[4-[метил(метилсульфонил)амино]-
2- оксо-пирролидин-1-ил]-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(65)-3-[4-(2,5-диоксопирролидин-1-ил)-2-оксо-пирролидин-1-ил]-6-метил-Ы-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-6-метил-3-[2-оксо-4-(2-оксопирролидин-1-ил)пирролидин-1-ил]-Ы-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
Ы-метил-Ы-[1-[(68)-6-метил-5-[(3,4,5-трифторфенил)карбамоил]-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-3-ил]-5-оксо-пирролидин-3-ил]оксазол-5-карбоксамид;
Ы-метил-Ы-[1-[(68)-6-метил-5-[(3,4,5-трифторфенил)карбамоил]-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-3-ил]-5-оксо-пирролидин-3-ил]оксазол-4-карбоксамид;
Ы-метил-Ы-[1-[(68)-6-метил-5-[(3,4,5-трифторфенил)карбамоил]-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-3-ил]-5-оксо-пирролидин-3-ил]оксазол-2-карбоксамид;
(68)-6-метил-3-[2-оксо-4-(2-оксооксазолидин-3-ил)пирролидин-1-ил]-Ы-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-6-метил-3-[2-оксо-4-(3-оксоморфолин-4-ил)пирролидин-1-ил]-Ы-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-Ы-(3-хлор-4-фтор-фенил)-6-метил-3-(5-метил-2-оксо-оксазолидин-3-ил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-Ы-(3-хлор-4-фтор-фенил)-6-метил-3-(3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1Н-имидазо[5,1-с][1,4]оксазин-2-ил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-6-метил-3-(3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1Н-имидазо[5,1-с][1,4]оксазин-2-ил)-Ы-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-Ы-(2-хлор-4-пиридил)-3-(5,5-диметил-2-оксо-оксазолидин-3-ил)-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-3-(5,5-диметил-2-оксо-оксазолидин-3-ил)-6-метил-Ы-[2-(трифторметил)-4-пиридил]-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-Ы-(3-хлор-4-фтор-фенил)-6-метил-3-(4-метил-2-оксо-имидазолидин-1-ил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-6-метил-3-[(4Р)-2-оксо-4-фенил-оксазолидин-3-ил]-Ы-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-6-метил-3-[(48)-2-оксо-4-фенил-оксазолидин-3-ил]-Ы-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-6-метил-3-(2-оксо-4-фенил-имидазолидин-1-ил)-Ы-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-3-(4,4-диметил-2-оксо-имидазолидин-1-ил)-6-метил-Ы-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-6-метил-3-(5-оксо-4-окса-6-азаспиро[2.4]гептан-6-ил)-Ы-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-6-метил-3-(6-оксо-5-окса-7-азаспиро[3.4]октан-7-ил)-Ы-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
Метил-6-[(68)-6-метил-5-[(3,4,5-трифторфенил)карбамоил]-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-3-ил]-7-оксо-2,6-диазаспиро[3.4]октан-2-карбоксилат;
этил 6-[(68)-6-метил-5-[(3,4,5-трифторфенил)карбамоил]-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-3-ил]-7-оксо-2,6-диазаспиро[3.4]октан-2-карбоксилат;
(68)-6-метил-3-(5-метил-2-оксо-пирролидин-3-ил)-Ы-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-6-метил-3-[2-(оксазол-2-карбонил)-7-оксо-2,6-диазаспиро[3.4]октан-6-ил]-Ы-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-6-метил-3-(7-оксо-2-пиримидин-2-ил-2,6-диазаспиро[3.4]октан-6-ил)-Ы-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-6-метил-3-(2-оксоиндолин-1-ил)-Ы-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-6-метил-3-(1-оксоизоиндолин-2-ил)-Ы-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-6-метил-3-(5-оксо-7Н-пирроло[3,4-Ь]пиридин-6-ил)-Ы-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-3-(5-фторпиримидин-2-ил)-6-метил-Ы-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-3-[4-(гидроксиметил)пиразол-1-ил]-6-метил-Ы-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-3-[4-(метоксиметил)пиразол-1-ил]-6-метил-Ы-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-6-метил-3-(2-оксо-5-фенил-оксазолидин-3-ил)-Ы-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-6-метил-3-[2-оксо-5-(2-пиридил)оксазолидин-3-ил]-Ы-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-6-метил-3-[2-оксо-5-(4-пиридил)оксазолидин-3-ил]-Ы-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-6-метил-3-[2-оксо-5-(3-пиридил)оксазолидин-3-ил]-Ы-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-6-метил-3-(5-оксазол-4-ил-2-оксо-оксазолидин-3-ил)-Ы-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-6-метил-3-[4-(2-метилоксазол-5-ил)-2-оксо-пирролидин-1-ил]-Ы-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-6-метил-3-[4-(2-метилоксазол-4-ил)-2-оксо-пирролидин-1-ил]-Ы-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-6-метил-3-[2-оксо-4-(3-пиридил)пирролидин-1-ил]-Ы-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-6-метил-3-(4-оксазол-4-ил-2-оксо-пирролидин-1-ил)-Ы-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-6-метил-3-[2-оксо-4-(2-пиридил)пирролидин-1-ил]-Ы-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-6-метил-3-[2-оксо-4-(4-пиридил)пирролидин-1-ил]-Ы-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-Ы-(3-хлор-4-фтор-фенил)-6-метил-3-(2-оксопирролидин-1-ил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-6-метил-3-(2-оксопирролидинИ-ил)-М-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-6-метил-3-(5-метил-2-оксо-1-пиперидил)-Ы-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-3-(4-циано-2-оксо-пирролидин-1-ил)-Ы-[2-(дифторметил)-4-пиридил]-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-3-[4-циано-4-(гидроксиметил)-2-оксо-пирролидин-1-ил]-6-метил-Ы-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-3-(4-циано-4-метил-2-оксо-пирролидин-1-ил)-Ы-[3-(дифторметил)-4,5-дифтор-фенил]-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-3-[4-(гидроксиметил)-4-метил-2-оксо-пирролидин-1-ил]-6-метил-Ы-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-6-метил-3-[4-[метил(пиримидин-2-ил)амино]-2-оксо-пирролидин-1-ил]-Ы-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-Ы-(3-хлор-4-фтор-фенил)-6-метил-3-(3-оксоморфолин-4-ил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-6-метил-3-(2-оксооксазолидин-3-ил)-Ы-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-Ы-[2-(дифторметил)-4-пиридил]-6-метил-3-(3-оксоморфолин-4-ил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-Ы-(2-хлор-4-пиридил)-6-метил-3-(3-оксоморфолин-4-ил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-6-метил-3-(2-оксоимидазолидин-1-ил)-Ы-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-Ы-(3-хлор-4-фтор-фенил)-3-(2,2-диметил-5-оксо-морфолин-4-ил)-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-6-метил-3-[(38)-3-метил-5-оксо-морфолин-4-ил]-Ы-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-Ы-[3-(дифторметил)-4,5-дифтор-фенил]-6-метил-3-(2-оксоимидазолидин-1-ил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-3-(3-ацетил-5-оксо-имидазолидин-1-ил)-6-метил-Ы-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-Ы-[2-(дифторметил)-4-пиридил]-3-(2,2-диметил-5-оксо-морфолин-4-ил)-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-3-[(4Р)-4-гидрокси-2-оксо-пирролидин-1-ил]-6-метил-Ы-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-3-[(48)-4-гидрокси-2-оксо-пирролидин-1-ил]-6-метил-Ы-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-3-[(48)-4-метокси-2-оксо-пирролидин-1-ил]-6-метил-Ы-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-3-[(4Р)-4-метокси-2-оксо-пирролидин-1-ил]-6-метил-Ы-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-Ы-[2-(дифторметил)-4-пиридил]-3-[(48)-4-метокси-2-оксо-пирролидин-1-ил]-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-6-метил-3-[(48)-2-оксо-4-пиримидин-2-илокси-пирролидин-1-ил]-Ы-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-3-[(48)-4-(5-фторпиримидин-2-ил)окси-2-оксо-пирролидин-1-ил]-6-метил-Ы-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-3-[4-[2-гидроксиэтил(метил)карбамоил]-2-оксо-пирролидин-1-ил]-6-метил-Ы-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-3-[4-[(2-гидрокси-1,1-диметил-этил)карбамоил]-2-оксо-пирролидин-1-ил]-6-метил-Ы-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-6-метил-3-[4-(морфолин-4-карбонил)-2-оксо-пирролидин-1-ил]-Ы-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-3-[4-[(ЗБ)-3-гидроксипирролидин-1-карбонил]-2-оксо-пирролидин-1-ил]-6-метил-Ы-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(6Б)-3-[4-[(ЗР)-3-гидроксипирролидин-1-карбонил]-2-оксо-пирролидин-1-ил]-6-метил-Ы-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(6Б)-3-[4-(3-гидроксиазетидин-1-карбонил)-2-оксо-пирролидин-1-ил]-6-метил-Ы-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-3-[4-(диметилкарбамоил)-2-оксо-пирролидин-1-ил]-6-метил-Ы-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-6-метил-3-[2-оксо-4-(пирролидин-1-карбонил)пирролидин-1-ил]-Ы-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-6-метил-3-[4-(оксазол-2-илкарбамоил)-2-оксо-пирролидин-1-ил]-Ы-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(6Б)-3-[4-(2,2-диметилморфолин-4-карбонил)-2-оксо-пирролидин-1-ил]-6-метил-Ы-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(6Б)-6-метил-3-[4-[(2Р)-2-метилморфолин-4-карбонил]-2-оксо-пирролидин-1-ил]-Ы-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-6-метил-3-[4-[(2Б)-2-метилморфолин-4-карбонил]-2-оксо-пирролидин-1-ил]-Ы-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(6Б)-3-[4-[транс-2,6-диметилморфолин-4-карбонил]-2-оксо-пирролидин-1-ил]-6-метил-Ы-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(6Б)-3-[4-[цис-2,6-диметилморфолин-4-карбонил]-2-оксо-пирролидин-1-ил]-6-метил-Ы-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(6Б)-3-[4-(3,3-дифторпирролидин-1-карбонил)-2-оксо-пирролидин-1-ил]-6-метил-Ы-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(65)-6-метил-3-[4-[метил(оксазол-2-ил)карбамоил]-2-оксо-пирролидин-1-ил]-Ы-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(65)-3-[4-(3,3-дифторпирролидин-1-карбонил)-4-метил-2-оксо-пирролидин-1-ил]-6-метил-Ы-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(6Б)-3-[4-(4,4-дифторпиперидин-1-карбонил)-4-метил-2-оксо-пирролидин-1-ил]-6-метил-Ы-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(6Б)-6-метил-3-[4-метил-4-(морфолин-4-карбонил)-2-оксо-пирролидин-1-ил]-Ы-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(6Б)-6-метил-3-[4-метил-4-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-оксо-пирролидин-1-ил]-Ы-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-6-метил-3-[4-метил-4-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-оксо-пирролидин-1-ил]-Ы-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(6Б)-6-метил-3-[4-метил-4-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2-оксо-пирролидин-1-ил]-Ы-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(6Б)-6-метил-3-[4-метил-4-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2-оксо-пирролидин-1-ил]-Ы-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-6-метил-3-[(28)-2-оксазол-5-ил-5-оксо-морфолин-4-ил]-Ы-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(6Б)-6-метил-3-[5-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2-оксо-оксазолидин-3-ил]-Ы-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-3-[5-(6-хлор-3-пиридил)-2-оксо-оксазолидин-3-ил]-6-метил-Ы-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-3-[5-(5-фтор-2-пиридил)-2-оксо-оксазолидин-3-ил]-6-метил-Ы-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-3-[5-(6-фтор-2-пиридил)-2-оксо-оксазолидин-3-ил]-6-метил-Ы-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-6-метил-3-[4-(1-метилпиразол-4-ил)-2-оксо-пирролидин-1-ил]-Ы-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-6-метил-3-(2-оксо-4-пиримидин-5-ил-пирролидин-1-ил)-Ы-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-3-[4-[(5-фторпиримидин-2-ил)амино]-2-оксо-пирролидин-1-ил]-6-метил-Ы-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-6-метил-3-[(4Р)-2-оксо-4-пиримидин-2-илокси-пирролидин-1-ил]-Ы-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-3-[(ЗР,4Р)-3,4-дигидрокси-2-оксо-пирролидин-1-ил]-6-метил-Ы-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-3-(3-гидрокси-4,4-диметил-2-оксо-пирролидин-1-ил)-6-метил-Ы-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-6-метил-3-(2-оксо-ЗН-пирроло[3,2-с]пиридин-1-ил)-Ы-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-6-метил-3-(6-оксо-4,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-5-ил)-Ы-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-3-(3-циано-2-метил-5-оксо-пирролидин-1-ил)-6-метил-Ы-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-3-(5-гидрокси-2-оксо-1,3-оксазинан-3-ил)-6-метил-Ы-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-6-метил-3-(7-оксо-6-азаспиро[3.4]октан-6-ил)-Ы-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-3-(8-гидрокси-7-оксо-6-азаспиро[3.4]октан-6-ил)-6-метил-Ы-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-3-(7-гидрокси-6-оксо-5-азаспиро[2.4]гептан-5-ил)-6-метил-Ы-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-6-метил-3-(6-метил-2-оксо-1,3-оксазинан-3-ил)-Ы-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-6-метил-3-(4-метил-2-оксо-1,3-оксазинан-3-ил)-Ы-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-3-[(38,4Р)-3,4-дигидрокси-2-оксо-пирролидин-1-ил]-6-метил-Ы-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-3-[(38,4Р)-3-гидрокси-2-оксо-4-пиримидин-2-илокси-пирролидин-1-ил]-6-метил-Ы-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-6-метил-3-[5-метил-5-(морфолин-4-карбонил)-2-оксо-1,3-оксазинан-3-ил]-Ы-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-3-[(2Р,ЗР,48)-4-гидрокси-2-метил-5-оксо-3-пиримидин-2-илокси-пирролидин-1-ил]-6-метил-Ы-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-6-метил-3-(2-оксо-4-пиримидин-2-ил-пирролидин-1-ил)-Ы-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-3-(3-гидрокси-2-оксо-4-фенил-пирролидин-1-ил)-6-метил-Ы-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-3-[(58)-5-метокси-2-оксо-1,3-оксазинан-3-ил]-6-метил-Ы-
(3,4,5трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид; и (68)-3-[(5Р)-5-метокси-2-оксо-1,3-оксазинан-3-ил]-6-метил-Ы-
(3,4,5трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
или его фармацевтически приемлемую соль, энантиомер или диастереомер. Синтез.
Соединения согласно данному изобретению могут быть получены любыми общепринятыми способами. Подходящие способы синтеза этих соединений, а также исходные материалы представлены в схемах ниже и в примерах. Все заместители, в частности с R1 по R4, имеют значения, определенные выше, если не указано иное. Кроме того, и если явно не указано иное, то все реакции, условия реакций, сокращения и символы имеют значения, хорошо известные специалистам в области органической химии.
'NT "R HN^O
HN^O
где R5 и R6 независимо выбраны среди следующих заместителей: Н, С1-6алкил, гетероциклил, Сз_7циклоалкил, С1-6алкилкарбонил, гетероциклилкарбонил и С3.7циклоалкилкарбонил; или R5 и R6 вместе с атомом азота присоединены для формирования 3-7-членного гетероциклила, такого как, но не ограничиваясь ими, пирролидинил, пиперидинил, оксопирролидинил, морфолинил и оксоморфолинил. R7 представляет собой арил или гетероарил.
Как показано на схеме 1, синтез соединений данного изобретения начинали с бицикла II, который обрабатывали йодирующими реагентами, такими как N-йодосукцинимид, получая йодид III. Бицикл II бромировали подходящими бромирующими реагентами, такими как NBS, получая соответствующий бромид, который использовали в последующих реакциях, проиллюстрированных с йодидом III. Катализируемая палладием реакция Сузуки-Мияуры между йодидом III и борной кислотой R7-B(OH)2 давала промежуточный продукт V (Buchwald, S.L. et al., Acc Chem Res. 2008, 41, 1461). Промежуточный продукт V получали из борной кислоты пинаколового эфира IV и нужного галогенида, R1-галогенида, при этом борной кислоты пинаколовый эфир IV получали согласно известной процедуре (Bethel, PA. et al., Tempahedron 2012, 68, 5434) путем взаимодействия йодида III с реагентом Гриньяра, таким как iPrMgCI, и сложного эфира борной кислоты, такого как iPrOBPin. Снятие защиты с промежуточного продукта V в кислых условиях, таких как HCl в EtOAc и TFA в ДХМ, с последующим формированием мочевины с амином R4NH2 в присутствии эквивалента фосгена, такого как трифосген и карбонилдиимидазол, дает конечное соединение VI. В упомянутой выше реакции формирования мочевины использовали подходящий изоцианат или фенилкарбамат (Padiya, K.J. et al., Org Lett. 2012, 14, 2814 и ссылки, приведенные в данном документе). С другой стороны, катализируемая медью реакция сочетания йодида III с амином или амидом R5R6NH давала промежуточный продукт VII, который затем превращали в конечное соединение VIII путем использования подходящих способов формирования мочевины, упомянутых выше.
YzrQ
4sA
Схема 2
4wN
о 7-9 2
R7-halide
где R7 представляет собой арил или гетероарил.
Альтернативно, соединение VI получали согласно пути синтеза, указанному в схеме 2. Так, йодид III вначале превращали в мочевину IX путем использования подходящих способов формирования мочевины, упомянутых выше. Затем мочевину IX вводили в реакцию с борной кислотой R7-B(OH)2, получая соединение VI в присутствии палладиевого катализатора, или превращали в сложный эфир борной
слоты X с помощью известной процедуры, упомянутой выше. Реакция Сузуки-Мияуры X с нужным га-логенидом давала соединение VI.
Данное изобретение также относится к процессу получения соединения формулы (I), включающему реакцию:
(а) реакцию соединения формулы (V)
(V),
с кислотой с последующим формированием мочевины с амином R4NH2 в присутствии эквивалента фосгена;
(b) реакцию соединения формулы (VII)
R5R6N-4yN R2
^N^R3 i
Boc
с кислотой с последующим формированием мочевины с амином R4NH2 в присутствии эквивалента фосгена;
(c) реакцию соединения формулы (IX)
с R7-B(OH)2;
(d) реакцию соединения формулы (X)
о 7=9 2
HN^O
R (X),
с галогенидом через реакцию Сузуки-Мияуры;
или где R2, R3, R4 определены выше; R5 и R6 независимо выбраны среди следующих заместителей: Н, ^^алки, C1-6гетероалкил, C3-6циклоалкил, C1-6алкилкарбонил, C1-6гетероалкилкарбонил, C3-6цикло-
алкилкарбонил и С3-6гетероциклоалкилкарбонил; или R5 и R6 вместе с атомом азота присоединены для формирования 3-7-членного гетероциклила, такого как, но не ограничиваясь ими, пирролидинил, пипе-ридинил, оксопирролидинил, морфолинил и оксоморфолинил; R7 представляет собой арил или гетероа-
рил.
На этапе (a) и (b) кислота может представлять собой, например, HCl в EtOAc и TFA в ДХМ; эквивалент фосгена может представлять собой, например, трифосген и карбонилдиимидазол. На этапе (d) указанный галогенид может представлять собой R7-галогенид.
Соединение формулы (I), произведенное согласно указанному выше процессу, также является объектом данного изобретения.
Фармацевтические композиции или медикаменты.
Другое воплощение предлагает фармацевтические композиции или медикаменты, содержащие соединения согласно данному изобретению и терапевтически инертный носитель, разбавитель или эксци-пиент, а также способы использования соединений согласно данному изобретению для изготовления таких композиций и медикаментов. В одном примере соединения формулы (I) можно собрать в состав путем смешивания при температуре окружающей среды, при соответствующем pH и с желаемой степенью чистоты с физиологически приемлемыми носителями, т.е. носителями, которые являются нетоксичными для реципиентов в используемых дозах и концентрациях в галеновой вводимой форме. pH состава зависит в основном от конкретного применения и концентрации соединения, но предпочтительно находится в пределах от примерно 3 до примерно 8. В одном примере соединение формулы (I) собрано в состав в ацетатном буфере при pH 5. В другом воплощении соединения формулы (I) являются стерильными. Соединение можно хранить, например, в виде твердой или аморфной композиции, в виде лиофилизирован-ного состава или в виде водного раствора.
Композиции собирают, дозируют и вводят в соответствии с надлежащей медицинской практикой.
Факторы, подлежащие рассмотрению в этом контексте, включают конкретное нарушение, которое лечат, конкретное млекопитающее, которое подвергается лечению, клиническое состояние отдельного пациента, причину нарушения, место доставки агента, способ введения, схему введения и другие факторы, известные практикующим врачам. "Эффективное количество" вводимого соединения будет определяться такими соображениями и является минимальным количеством, необходимым для супрессии свороточ-ных уровней ДНК HBV, или сероконверсии HBeAg в HBeAb, или потери HBsAg, или нормализации уровней аминотрансферазы и улучшения гистологии печени. Например, такое количество может быть ниже количества, которое является токсичным для нормальных клеток или для организма млекопитающ-го в целом.
В одном примере фармацевтически эффективное количество соединения согласно данному изобретению, вводимое парентерально в одной дозе, будет находиться в диапазоне примерно от 0,01 до 100 мг/кг, альтернативно примерно от 0,1 до 20 мг/кг массы тела пациента в день, при этом типичный исходный диапазон используемого соединения составляет от 0,3 до 15 мг/кг/день. В другом воплощении пероральные стандартные лекарственные формы, такие как таблетки и капсулы, предпочтительно содержат от примерно 0,1 до примерно 1000 мг соединения согласно данному изобретению.
Соединения согласно данному изобретению можно вводить любыми подходящими способами, включая пероральное, местное (в том числе трансбуккальное и подъязычное), ректальное, вагинальное, трансдермальное, парентеральное, подкожное, внутрибрюшинное, внутрилегочное, внутрикожное, ин-тратекальное, эпидуральное и интраназальное, а также внутриочаговое введение, если желательно местное лечение. Парентеральные инфузии включают внутримышечное, внутривенное, внутриартериальное, внутрибрюшинное или подкожное введение.
Соединения согласно данному изобретению можно вводить в любой удобной для введения форме, такой как таблетки, порошки, капсулы, растворы, дисперсии, суспензии, сиропы, спреи, суппозитории, гели, эмульсии, пластыри и т.д. Такие композиции могут содержать компоненты, обычно используемые в фармацевтических препаратах, например разбавители, носители, модификаторы pH, подсластители, увеличивающие объем агенты и дополнительные активные агенты.
Типичный состав получают путем смешивания соединения согласно данному изобретению с носителем или эксципиентом. Подходящие носители и эксципиенты хорошо известны специалистам в данной области и подробно описаны, например, в Ansel, Howard С., et al., Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004; Gennaro, Alfonso R., et al. Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000; и Rowe, Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005. Данные составы также могут включать один или более чем один из буферов, стабилизирующих агентов, поверхностно-активных веществ, смачивающих агентов, смазывающих агентов, эмульгаторов, суспендирующих агентов, консервантов, антиоксидантов, опалесцирующих агентов, агентов, обеспечивающих скольжение, технологических добавок, красителей, подсластителей, отдушек, ароматизаторов, разбавителей и других известных добавок для обеспечения изящного представления лекарственного средства (т.е. соединения согласно данному изобретению или его фармацевтической композиции) или содействия производству фармацевтического продукта (т.е. медикамента).
Примером подходящей пероральной дозированной формы является таблетка, содержащая примерно от 0,1 до 1000 мг соединения согласно данному изобретению, состоящая примерно из 30-90 мг безводной лактозы, примерно 5-40 мг натрия кроскармеллозы, примерно 5-30 мг поливинилпирролидона (PVP) K30 и примерно 1-10 мг стеарата магния. Порошкообразные ингредиенты сначала смешивают вместе, а затем смешивают с раствором PVP. Полученную композицию можно высушить, гранулировать, смешать со стеаратом магния и спрессовать в таблетированную форму с использованием обычного оборудования. Пример аэрозольного состава может быть получен путем растворения соединения согласно данному изобретению, например, от 5 до 400 мг, в подходящем буферном растворе, например фосфатном буфере, добавления агента, модифицирующего тоничность, например соли, такой как хлорид натрия, если это необходимо. Раствор может быть профильтрован, например, с использованием фильтра с размером пор 0,2 мкм, для удаления примесей и загрязнителей.
Следовательно, одно из воплощений включает фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (I) или его стереоизомер или фармацевтически приемлемую соль. Другое воплощение включает фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (I) или его стереоизомер или фармацевтически приемлемую соль вместе с фармацевтически приемлемым носителем или эксципи-ентом.
Показания и способы лечения.
Соединения согласно данному изобретению могут ингибировать синтез ДНК HBV и уменьшать уровни ДНК HBV. Соответственно соединения согласно данному изобретению могут быть использованы лечения или профилактики инфекции HBV.
Данное изобретение относится к применению соединения формулы (I) для лечения или профилактики инфекции HBV.
Применение соединения формулы (I) для получения медикаментов, используемых в лечении или
профилактике заболеваний, которые связаны с инфекцией HBV, является объектом данного изобретения.
Данное изобретение относится, в частности, к применению соединения формулы (I) для получения медикамента для лечения или профилактики инфекции HBV.
Другое воплощение включает способ лечения или профилактики инфекции HBV, который включает введение эффективного количества соединения формулы (I), его стереоизомера, таутомера, пролекар-ства или фармацевтически приемлемой соли.
Примеры
Данное изобретение можно понять более полно благодаря ссылке на следующие примеры. Тем не менее, они не должны толковаться как ограничивающие объем данного изобретения. Сокращения, используемые в данном документе, являются следующими: DIPEA: Л/,Л/-диизопропилэтиламин
ДХМ: дихлорметан
ЕА или ЕЮАс: этилацетат
ЕС50: эффективная концентрация, которая дает 50%
максимально возможного ответа
EDCI 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид HATU: 1-[бис(диметиламино)метилен]-1Н-1,2,3-триазоло[4,5-Ь]пиридиния 3-оксид гексафторфосфат
НОВТ: гидроксибензотриазол
ВЭЖХ: высокоэффективная жидкостная хроматография
iPrOBPin: 2-изопропил-4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан
ЖХМС жидкостная хроматография-масс-спектроскопия
мин: минута(ы)
MS: масс-спектрометрия
MsCI: метансульфонилхлорид
NBS: Л/-бромсукцинимид
NIS: Л/-йодосукцинимид
РЕ: петролейный эфир
препаративная ВЭЖХ: препаративная высокоэффективная жидкостная хроматография
препаративная TLC: препаративная тонкослойная хроматография
SFC: сверхкритическая флюидная хроматография
TEA: триэтиламин
pgRNA: прегеномная РНК
qPCR: количественная полимеразная цепная реакция
v/v объемное соотношение
Общие экспериментальные условия.
Промежуточные продукты и конечные соединения очищали путем флеш-хроматографии с использованием одного из следующих инструментов:
i) система Biotage SP1 и модуль Quad 12/25 Cartridge;
ii) инструмент для комбинированной флеш-хроматографии ISCO. Марка силикагеля и размер пор:
i) KP-SIL 60 А, размер частиц: 40-60 мкм;
ii) CAS рег. №: силикагель: 63231-67-4, размер частиц: силикагель 47-60 мкм;
iii) ZCX от Qingdao Haiyang Chemical Co., Ltd, размер пор: 200-300 или 300-400.
Промежуточные продукты и конечные соединения очищали путем препаративной ВЭЖХ с обра-
щенной фазой с использованием колонки X Bridge(tm) Perp C18 (5 мкм, OBD(tm) 30x100 мм) или колонки
SunFire(tm) Perp С18 (5 мкм, OBD(tm) 30x100 мм). Система очистки Waters AutoP (колонка: XBridge(tm) Prep-
C18, 30x100 мм, устройство для пробоподготовки Sample Manager 2767, насос Pump 2525, детектор: Mi-
cromass ZQ и UV 2487, система растворителей: ацетонитрил и 0,1% аммония гидроксид в воде). Для хи-
рального SFC-разделения промежуточные продукты разделяли на хиральной колонке (Daicel chiralpak
IC, 5 мкм, 30x250 мм) с помощью системы Mettler Toledo SFC-Multigram III, система растворителей: 95%
CO2 и 5% IPA (0,5% TEA в IPA), обратное давление 100 бар, УФ-детекция при 254 нм.
Спектры LC/MS получали с использованием LC/MS (Waters(tm) Alliance 2795-Micromass ZQ), усло
вия LC/MS были следующими (время работы 6 мин):
кислые условия: А: 0,1% муравьиная кислота в Н2О; В: 0,1% муравьиная кислота в ацетонитриле; основные условия: 0,05% NH3 в Н2О; В: ацетонитрил; нейтральные условия: А: Н2О; В: ацетонитрил.
Масс-спектры (MS): обычно показаны только ионы, которые указывают на исходную массу, и если не отмечено иное, то ион указанной массы представляет собой ион положительной массы (МН) .
Спектры ядерно-магнитного резонанса (ЯМР) получали с использованием Bruker Avance 400 МГц.
Реакции, проводимые с помощью микроволнового облучения, проводили в микроволновом синтезаторе Biotage Initiator Sixty.
Все реакции, связанные с чувствительными к воздуху реагентами, проводили в атмосфере аргона. Реактивы использовали в том виде, в каком они были получены от коммерческих поставщиков, без дальнейшей очистки, если не указано иное.
Следующие примеры приведены для иллюстрации данного изобретения, но не должны толковаться как ограничивающие объем данного изобретения.
Примеры получения
Данное изобретение будет понятно более полно с помощью следующих примеров. Тем не менее, они не должны толковаться как ограничивающие объем данного изобретения.
Пример 1. 3-(4-Фторфенил)-К-фенил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
OH 1b
Вое,
HNUN 0ПппП 1 DCM 1
Boc ^ _ NIS Boc_,/^ ^ HN
Pd(PPh } cs co
1h H диоксан!\Н20 1
Этап 1. Получение трет-бутил-N-(2-гидроксиэтил)-N-(1H-пиразол-5-илметил)карбамата (соединение 1b).
К раствору 1Н-пиразол-5-карбальдегида (соединение 1а, 54,0 г, 562,5 ммоль) в МеОН (300 мл) добавляли 2-аминоэтанол (41,2 г, 675 ммоль) и реакционную смесь встряхивали при 25°C в течение 1 ч. Затем добавляли NaBH4 (25,9 г, 675,0 ммоль) при 0°C и реакционную смесь встряхивали в течение еще 1 ч. К реакционной смеси добавляли Н2О (300 мл) и Boc2O (147,1 г, 675,0 ммоль), затем полученную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение 12 ч и экстрагировали с помощью EtOAc (600 мл). Органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Осадок очищали путем колоночной хроматографии (элюируя с помощью 20-50% EtOAc в петролейном эфире), получая соединение 1b (80 г) в виде бесцветного масла. ЖХМС (М+Н+): 320.
Этап 2. Получение 2-[трет-бутоксикарбонил(1H-пиразол-5-илметил)амино]этилметансульфоната (соединение 1 с).
К раствору трет-бутил-N-(2-гидроксиэтил)-N-(1H-пиразол-5-илметил)карбамата (соединение 1b, 80,0 г, 117,2 ммоль) и Et3N (100,5 г, 995,6 ммоль) в ДХМ (800 мл) медленно добавляли MsCl (57,3 г, 497,8 ммоль) при 0°C. Полученную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение 2 ч, промывали водой (500 мл), насыщенным солевым раствором (500 мл) и сушили над Na2SO4. Органический слой концентрировали, получая соединение 1 с (100 г, неочищенное), которое использовали напрямую на следующем этапе.
Этап 3. Получение трет-бутил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксилата (соединение
1d).
К раствору 2-[трет-бутоксикарбонил(1H-пиразол-5-илметил)амино]этилметансульфоната (соединение 1с, 100,0 г, 313,4 ммоль) в ДМФА ^^-диметилформамид) (1000 мл) частями добавляли NaH (15,0 г, 376,2 ммоль) при 0°C. Полученную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение 12 ч, пере
ливали в воду (2000 мл) и дважды экстрагировали с помощью EtOAc (1000 мл). Объединенный органический слой сушили над Na2SO4 и затем концентрировали, получая соединение 1d (18,0 г). ЖХМС (М+Н+): 224.
Этап 4. Получение трет-бутил-3-йодо-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксилата (соединение 1 е).
К раствору трет-бутил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксилата (соединение 1d, 3,3 г, 14,8 ммоль) в CH3CN (40 мл) медленно добавляли NIS (5,0 г, 22,1 ммоль). Реакционную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение 16 ч и затем разводили EtOAc (50 мл) и промывали насыщенным солевым раствором (50 мл). Органический слой сушили над Na2SO4 и концентрировали. Осадок очищали путем колоночной хроматографии (элюируя с помощью 10-80% EtOAc в петролейном эфире), получая соединение 1 е (4,8 г) в виде белого твердого вещества. ЖХМС (М+Н+): 350. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 8 ppm 7,53 (s, 1H), 4,53 (br, 2H), 4,20 (t, J=5,27 Гц, 2H), 3,89 (t, J=5,14 Гц, 2H), 1,53 (s, 9H).
Этап 5. Получение 3-йодо-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиразина (соединение 1f).
Раствор трет-бутил-3-йодо-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксилата (соединение 1e, 4,2 г, 12 ммоль) в HCl/MeOH (30 мл) встряхивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали, получая соединение 1f (4 г) в форме соли HCl в виде светло-желтого твердого вещества. ЖХМС (М+Н+): 250.
Этап 6. Получение 3-йодо-N-фенил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамида (соединение 1h).
К раствору 3-йодо-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиразина (соединение 1f, 4 г, 14 ммоль) в ДХМ (40 мл) добавляли изоцианатобензол (2,5 г, 21 ммоль) и Et3N (4,25 г, 42 ммоль). Реакционную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение 1 ч и затем концентрировали в вакууме. Осадок очищали путем колоночной хроматографии (элюируя с помощью 20-50% EtOAc в петролейном эфире), получая соединение 1h в виде белого твердого вещества (4,8 г). ЖХМС (М+Н+): 369.
Этап 7. Получение 3-(4-фторфенил)-N-фенил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамида (пример 1).
К раствору 3-йодо-N-фенил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамида (соединение 1h, 0,1 г, 0,3 ммоль) в диоксане/воде (10 мл, 10:1, v/v) добавляли (4-фторфенил)борную кислоту (40 мг, 0,3 ммоль), Pd(PPh3)4 (10 мг, 0,1 ммоль) и Cs2CO3 (195 мг, 0,6 ммоль). Реакционную смесь встряхивали при 70°C в течение 16 ч в атмосфере азота и затем концентрировали в вакууме, получая неочищенный продукт, который очищали путем препаративной ВЭЖХ, получая соединение примера 1 в виде белого твердого вещества. ЖХМС (М+Н+): 337. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 8 ppm 7,70 (s, 1Н), 7,40-7,30 (m, 6Н), 7,17-7,08 (m, 3H), 6,45 (br. s, 1Н), 4,88 (s, 2Н), 4,37 (t, J=5,3 Гц, 2Н), 4,05 (t, J=5,4 Гц, 2Н).
Пример 2. К,3-Дифенил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Получение соединения примера 2.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 1 с помощью фенилборной кислоты вместо (4-фторфенил)борной кислоты. Соединение примера 2 получали в виде белого твердого вещества (30 мг). ЖХМС (М+Н+): 319. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de, (диметилсуль-фоксид)) 8 ppm 8,90 (s, 1Н), 7,85 (s, 1Н), 7,51-7,38 (m, 6Н), 7,30-7,20 (m, 3H), 6,97 (m, 1Н), 4,95 (s, 2Н),
4,24 (m, 2Н), 4,01 (m, 2Н).
Пример 3. 3-(3-Фторфенил)-К-фенил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Получение соединения примера 3.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 1 с помощью (3-фторфенил)борной кислоты вместо (4-фторфенил)борной кислоты. Соединение примера 3 получали в виде белого твердого вещества. ЖХМС (М+Н+): 337. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 8 ppm 7,75 (s, 1Н), 7,46-7,31 (m, 5Н), 7,18-6,97 (m, 4Н), 6,47 (s, 1H), 4,91 (s, 2H), 4,37 (t, J=5,3 Гц, 2Н), 4,06 (t, J=5,4 Гц, 2Н).
Пример 4. 3-(3-Хлорфенил)-К-фенил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Получение соединения примера 4.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 1 с помощью (3-хлорфенил)борной кислоты вместо (4-фторфенил)борной кислоты. Соединение примера 4 получали в виде белого твердого вещества. ЖХМС (М+Н+): 353. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 8 ppm 7,75 (s, 1Н), 7,41-7,29 (m, 7Н), 7,25 (d, J=7,5 Гц, 1Н), 7,13 (d, J=6,8 Гц, 1Н), 6,48 (s, 1H), 4,91 (s, 2Н), 4,38 (t, J=5,3 Гц, 2Н), 4,06 (t, J=5,4 Гц, 2Н).
Пример 5. N-Фенил-3-[3-(трифторметил)фенил]-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид
Получение соединения примера 5.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 1 с помощью (3-трифторфенил)борной кислоты вместо (4-фторфенил)борной кислоты. Пример 5 получали в виде белого твердого вещества. ЖХМС (М+Н+): 387. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 8 ppm 7,89 (s, 1H), 7,797,71 (m, 2H), 7,69-7,56 (m, 2H), 7,38 (d, J=8,0 Гц, 2Н), 7,29 (t, J=7,9 Гц, 2Н), 7,11-7,03 (m, 1H), 6,47 (s, 1Н), 5,03 (s, 2Н), 4,33 (t, J=5,4 Гц, 2H), 4,12 (t, J=5,3 Гц, 2Н).
Пример 6. 3-(2-Фторфенил)-К-фенил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Получение соединения примера 6.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 1 с помощью (2-фторфенил)борной кислоты вместо (4-фторфенил)борной кислоты. Пример 6 получали в виде белого твердого вещества. ЖХМС (М+Н+): 337. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 8 ppm 7,76 (s, 1H), 7,35 (m, 6H), 7,26-7,16 (m, 2Н), 7,11 (t, J=6,9 Гц, 1Н), 6,47 (s, 1Н), 4,81 (s, 2Н), 4,40 (t, J=5,4 Гц, 2Н), 4,09 (t, J=5,4 Гц, 2Н).
Пример 7. 3-(2-Хлорфенил)-К-фенил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Получение соединения примера 7.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 1 с помощью (2-хлорфенил)борной кислоты вместо (4-фторфенил)борной кислоты. Пример 7 получали в виде белого твердого вещества. ЖХМС (М+Н+): 353. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 8 ppm 7,70 (s, 1H), 7,557,49 (m, 1Н), 7,38-7,29 (m, 7Н), 7,11 (d, J=5,8 Гц, 1Н), 6,45 (br. s, 1H), 4,74 (s, 2H), 4,42 (t, J=5,3 Гц, 2Н),
4,09 (t, J=5,3 Гц, 2Н).
Пример 8. N-Фенил-3-[2-(трифторметил)фенил]-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид
Этап 5. Получение 1-(4-фторфенил)-N-фенил-6,8-дигидро-5Н-имидазо[1,5-a]пиразин-7-карбокса-мида (пример 9).
К раствору 1-(4-фторфенил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,5-a]пиразина (соединение 9е, 88 мг, 0,4 ммоль) и Et3N (204 мг, 2,0 ммоль) в ДХМ (5 мл) добавляли изоцианатобензол (96 мг, 0,8 ммоль) и затем реакционную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Растворитель удаляли в вакууме и осадок очищали путем препаративной ВЭЖХ, получая 1-(4-фторфенил)^-фенил-6,8-дигидро-5Н-имидазо[1,5-a]пиразин-7-карбоксамид (пример 9, 20 мг) в виде белого твердого вещества. ЖХМС (М+Н+): 337. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-с^) 8 ppm 8,85 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,71-7,62 (m, 2H), 7,48-7,44 (m, 2H), 7,29-7,22 (m, 4H), 7,04-6,92 (m, 1H), 4,95 (s, 2H), 4,18-4,14 (m, 2H), 3,92-3,88 (m, 2H).
Пример 1. 3-(4-Фторфенил)-М-фенил-6,7-дигидро-4Н-триазоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
N=N
Этап 1. Получение трет-бутил-6,7-дигидро-4H-триазоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксилата (соединение
10b).
К раствору 4,5,6,7-тетрагидротриазоло[1,5-a]пиразина (соединение 10а, 3,7 г, 30 ммоль) и DIPEA (11,6 г, 90 ммоль) в ДХМ (50 мл) добавляли Вос2О (7,2 г, 33 ммоль) при 0°C и реакционную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь концентрировали и осадок очищали путем колоночной хроматографии (элюируя с помощью 30-100% EtOAc в петролейном эфире), получая соединение 10b (4,7 г) в виде белого твердого вещества. ЖХМС (М+Н+): 225.
Этап 2. Получение трет-бутил-3-бром-6,7-дигидро-4H-триазоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксилата (соединение 10с).
К раствору трет-бутил-6,7-дигидро-4H-триазоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксилата (соединение 10b, 4,6 г, 21 ммоль) в CH3CN (50 мл) добавляли N-бромсукцинимид (NBS, 5,6 г, 2,5 ммоль) и затем реакционную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение 48 ч. Реакционную смесь концентрировали и осадок очищали путем колоночной хроматографии (элюируя с помощью 10-80% EtOAc в петролейном эфире), получая соединение 10с (5 г) в виде желтого твердого вещества. ЖХМС (М+Н+): 351.
Этап 3. Получение трет-бутил-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4H-триазоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксилата (соединение 10d).
К смеси трет-бутил-3-бром-6,7-дигидро-4H-триазоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксилата (соединение 10с, 1,1 г, 3 ммоль), (4-фторфенил)борной кислоты (630 мг, 4,5 ммоль) и K2CO3 (1,2 г, 9 ммоль) в диокса-не/воде (10 мл, 5:1, v/v) добавляли Pd(PPh3)4 (150 мг) в атмосфере N2. Реакционную смесь встряхивали при 80°C в течение 16 ч. Затем реакционную смесь концентрировали и осадок очищали путем колоночной хроматографии (элюируя с помощью 10-50% EtOAc в петролейном эфире), получая соединение 10d
(550 мг). ЖХМС (М+Н+): 319.
Этап 4. Получение 3-(4-фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидротриазоло[1,5-a]пиразина (соединение 10е).
Раствор трет-бутил-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4H-триазоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксилата (соединение 10d, 550 мг, 1,7 ммоль) в HCl/MeOH (20 мл) встряхивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме, получая соединение 10е (400 мг) в виде светло-желтого твердого вещества. ЖХМС (М+Н+): 219.
Этап 5. Получение 3-(4-фторфенил)-N-фенил-6,7-дигидро-4H-триазоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамида (пример 10).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 9 с помощью 3-(4-фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидротриазоло[1,5-a]пиразина (соединение 10е) вместо 1-(4-фторфенил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,5-a]пиразина (соединение 9е). Соединение примера 10 получали в виде белого твердого вещества (45 мг). ЖХМС (М+Н+): 338. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d^ 8 ppm 8,92 (s, 1Н), 7,83-7,76 (m, 2Н), 7,46 (d, J=7,5 Гц, 2Н), 7,36 (t, J=8,8 Гц, 2Н), 7,27 (t, J=7,9 Гц, 2Н), 7,03-6,96 (m, 1Н), 5,05 (s, 2H), 4,51 (t, J=5,3 Гц, 2Н), 4,03 (t, J=5,3 Гц, 2Н).
Пример 1. 3-(4-Фторфенил)-N-[3-(трифторметил)фенил]-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
трифосген DCM
Этап 1. Получение трет-бутил-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксилата (соединение 11а).
К смеси трет-бутил-3-йодо-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксилата (соединение 1е, 1,1 г, 3 ммоль), (4-фторфенил)борной кислоты (630 мг, 4,5 ммоль) и K2CO3 (1,2 г, 9 ммоль) в диокса-не/воде (10 мл, 5:1, v/v) добавляли Pd(PPh3)4 (150 мг) в атмосфере N2. Реакционную смесь встряхивали при 80°C в течение 2 ч. Затем реакционную смесь концентрировали и осадок очищали путем колоночной хроматографии, получая соединение 11а (550 мг) в виде светло-желтого твердого вещества. ЖХМС (М+Н+): 318.
Этап 2. Получение 3-(4-фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиразина (соединение 11b).
Раствор трет-бутил-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксилата (соединение 11а, 550 мг, 1,7 ммоль) в HCl/MeOH (20 мл) встряхивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме, получая соединение 11 b (400 мг) в виде светло-желтого твердого вещества. ЖХМС (М+Н+): 218.
Этап 3. Получение N-(2-фторфенил)-3-диоксан(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамида (пример 11).
К смеси 3-(трифторметил)анилина (64 мг) и DIPEA (0,1 мл) в ДХМ (5 мл) добавляли трифосген (36 мг). После встряхивания в течение 10 мин при комнатной температуре к реакционной смеси добавляли 3-(4-фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиразин (соединение 11b, 50 мг). Полученную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение 12 ч, затем разводили EtOAc (10 мл), промывали водой (5 мл) и насыщенным солевым раствором (5 мл). Органический слой концентрировали и осадок очищали путем препаративной ВЭЖХ, получая соединение примера 11 (50 мг) в виде белого твердого вещества. ЖХМС (М+Н+): 405. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО^) 8 ppm 9,21 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,84 (s, 1Н), 7,74 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 7,54-7,46 (m, 3H), 7,35-7,22 (m, 3H), 4,95 (s, 2H), 4,24 (t, J=5,0 Гц, 2Н), 4,02 (t, J=5,1
Гц, 2Н).
Пример 12. N-(3-Хлор-4-фторфенил)-8-(4-фторфенил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[1,2-а]пиразин-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
121
DIEA.DCM
Этап 1. Получение 3-(4-фторфенил)-Ш-пиррол-2-карбоновой кислоты (соединение 12b).
К раствору 8-(4-фторфенил)-1,2,3,4-тетрагидропирроло[1,2-а]пиразина (соединение 12а, 2,9 г, 12,4 ммоль) (про его синтез см.: Liu, J. et al., Angew Chem Int. Ed., 2013, 52, 6953) в MeOH (13,5 мл) добавляли последовательно Н2О (4,5 мл) и NaOH (750 мг, 18,6 ммоль). Реакционную смесь встряхивали при 75°C в течение 5 ч, затем охлаждали, гасили добавлением ледяной воды, нейтрализовали до pH 6,0 с помощью 1,0 н раствора HCl в метаноле, экстрагировали с помощью EtOAc/ТГФ (тетрагидрофуран) (60 мл, 5/2, v/v). Органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали, получая соединение 12b (2,5 г) в виде неочищенного продукта, который использовали напрямую на следующем этапе. ЖХМС (М+Н+): 206.
Этап 2. Получение N-бензил-3-(4-фторфенил)-N-(2-гидроксиэтил)-1H-пиррол-2-карбоксамида (соединение 12с).
К раствору 3-(4-фторфенил)-Ш-пиррол-2-карбоновой кислоты (соединение 12b, 2,5 г, 12,4 ммоль) в ДМФА (10 мл) добавляли 2-(бензиламино)этанол (2,3 г, 15,0 ммоль), EDCI (3,1 г, 16,1 ммоль), HOBt (0,5 г, 3,7 ммоль) и DIPEA (3,0 мл). Реакционную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение ночи, гасили добавлением ледяной воды, затем экстрагировали с помощью EtOAc (60 мл). Органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Осадок очищали путем колоночной хроматографии (элюируя с помощью 40-60% EtOAc в петролейном эфире), получая соединение 12с (3,0 г) в виде белого твердого вещества. ЖХМС (М+Н+): 339.
Этап 3. Получение N-бензил-N-(2-хлорэтил)-3-(4-фторфенил)-1H-пиррол-2-карбоксамида (соединение 12d).
К раствору N-бензил-3-(4-фторфенил)-N-(2-гидроксиэтил)-1H-пиррол-2-карбоксамида (соединение 12с, 676 мг, 2,0 ммоль) в диоксане (8,0 мл) по каплям добавляли тионилхлорид (435 мкл, 6,0 ммоль). Полученную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение 2 ч и затем гасили добавлением ледяной воды, дважды экстрагировали с помощью EtOAc/петролейного эфира (50 мл, 1/1, v/v). Органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали, получая неочищенное соединение 12d (712 мг), которое использовали напрямую на следующем этапе. ЖХМС (М+Н+): 357.
Этап 4. Получение 2-бензил-8-(4-фторфенил)-3,4-дигидропирроло[1,2-а]пиразин-1-она (соединение
12е).
К раствору N-бензил-N-(2-хлорэтил)-3-(4-фторфенил)-1H-пиррол-2-карбоксамида (соединение 12d, 712 мг, 2,0 ммоль) в сухом ТГФ (10 мл) добавляли натрия гидрид (60% дисперсия в минеральном масле, 120 мг, 3,0 ммоль). Реакционную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение 1 ч, разводили ТГФ (50 мл) и гасили с помощью натрия сульфата декагидрата. Полученную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем фильтровали и концентрировали. Осадок очищали путем колоночной хроматографии (элюируя с помощью 25-35% EtOAc в петролейном эфире), получая соединение 12е (512 мг) в виде белого твердого вещества. ЖХМС (М+Н+): 321.
Этап 5. Получение 2-бензил-8-(4-фторфенил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[1,2-а]пиразина (соединение
12f).
К раствору 2-бензил-8-(4-фторфенил)-3,4-дигидропирроло[1,2-а]пиразин-1-она (соединение 12е, 96 мг, 0,3 ммоль) в ТГФ (2,0 мл) добавляли лития алюминия гидрид (12 мг, 0,3 ммоль) и встряхивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь разводили ТГФ (30 мл) и гасили добавлением натрия сульфата декагидрата. Полученную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем фильтровали и концентрировали, получая неочищенное соединение 12f (92 мг), которое использовали напрямую на следующем этапе. ЖХМС (М+Н+): 307.
Этап 6. Получение 8-(4-фторфенил)-1,2,3,4-тетрагидропирроло[1,2-а]пиразина (соединение 12h).
К раствору 2-бензил-8-(4-фторфенил)-3,4-дигидро-1 Н-пирроло[1,2-а]пиразина (соединение 12f, 640 мг, 2,0 ммоль) в EtOH (20 мл) добавляли палладия гидроксид (20% на углероде, смоченном примерно 50% воды, 0,5 г). Реакционную смесь нагревали в условиях обратного холодильника при давлении H2 1 атм. в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь фильтровали и концентрировали, получая неочищенное соединение 12h (432 мг), которое использовали напрямую на следующем этапе. ЖХМС (М+Н+): 217.
Этап 7. Получение N-(3-хлор-4-фторфенил)-8-(4-фторфенил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[1,2-а]пиразин-2-карбоксамида (пример 12).
К раствору 8-(4-фторфенил)-1,2,3,4-тетрагидропирроло[1,2-а]пиразина (соединение 12h, 54 мг, 0,25 ммоль) в ДХМ (2,0 мл) добавляли DIPEA (0,1 мл), фенил-№(3-хлор-4-фторфенил)карбамат (соединение 12i, 80 мг, 0,3 ммоль) (про его синтез см.: Sheng, С. et al., Eur. J. Med. Chem. 2011, 46, 5276). Реакционную смесь встряхивали при 40°C в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, получая неочищенный продукт, который очищали путем препаративной ВЭЖХ, получая соединение примера 12 (10 мг). ЖХМС (М+Н+): 388. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 8 ppm 7,59 (dd, J=2,5, 6,8 Гц, 1Н), 7,43-7,35 (m, 2H), 7,33-7,27 (m, 1H), 7,18-7,07 (m, 3H), 6,75 (d, J=2,8 Гц, 1Н), 6,33 (d, J=2,8 Гц, 1Н), 4,88 (s, 2H), 4,12 (d,
J=4,5 Гц, 2H), 3,94 (d, J=5,8 Гц, 2Н).
Пример 13. N-(2-Фторфенил)-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбок-самид
Получение соединения примера 13.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 9 с помощью 3-(4-фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиразина (соединение 11b, 50 мг) вместо 1-(4-фторфенил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,5-a]пиразина (соединение 9е) и 1-фтор-2-изоцианато-бензола (44 мг) вместо изоцианатобензола. Соединение примера 13 получали в виде белого твердого вещества (40 мг). ЖХМС (М+Н+): 355. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО^6) 8 ppm 8,92 (s, 1Н), 7,83 (s, 1Н), 7,53-7,42 (m, 4Н), 7,27 (t, J=8,9 Гц, 2Н), 7,14-7,06 (m, 2Н), 4,92 (s, 2Н), 4,22 (t, J=5,3 Гц, 2Н), 4,04-3,96 (m, 2Н). Пример 14. М,3-бис-(4-Фторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Получение соединения примера 14.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 11 с помощью 4-фторанилина вместо 3-(трифторметил)анилина. Соединение примера 14 получали в виде белого твердого вещества (20 мг). ЖХМС (М+Н+): 355. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d^ 8 ppm 8,92 (s, 1H), 7,83 (s, 1Н), 7,54-7,40 (m, 4Н), 7,27 (t, J=8,9 Гц, 2Н), 7,16-7,04 (m, 2Н), 4,92 (s, 2H), 4,22 (t, J=5,3 Гц, 2Н),
4,04-3,95 (m, 2Н).
Пример 15. N-(3-Хлорфенил)-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид
Получение соединения примера 15.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 11 с помощью 3-хлоранилина вместо 3-(трифторметил)анилина. Соединение примера 15 получали в виде белого твердого вещества. ЖХМС (М+Н+): 371. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО^) 8 ppm 9,06 (s, 1H), 7,84 (s, 1Н), 7,63 (s, 1Н), 7,53-7,45 (m, 2Н), 7,41 (d, J=8,3 Гц, 1Н), 7,33-7,23 (m, 3H), 7,02 (d, J=7,8 Гц, 1Н), 4,94 (s, 2Н), 4,23 (m, 2Н), 4,00 (m, 2Н).
Пример карбоксамид
16.
N-(3-Цианофенил)-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-
Получение соединения примера 16.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 11 с помощью 3-аминобензонитрила вместо 2-фторанилина. Соединение примера 16 получали в виде белого твердого вещества (30 мг). ЖХМС (М+Н+): 362. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-с^) 8 ppm 9,21 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,76 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 7,54-7,39 (m, 4H), 7,32-7,22 (m, 2H), 4,95 (s, 2H), 4,24 (m, 2H), 4,02 (m, 2H).
Пример 17. N-(4-Хлорфенил)-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид
Получение соединения примера 17.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 11 с помощью 4-хлоранилина вместо 3-(трифторметил)анилина. Соединение примера 17 получали в виде белого твердого вещества (30 мг). ЖХМС (М+Н+): 371. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d^ 8 ppm 9,00 (s, 1H), 7,83 (s, 1Н), 7,49 (d, J=8,3 Гц, 4Н), 7,37-7,22 (m, 4Н), 4,93 (s, 2Н), 4,27-4,17 (m, 2Н), 4,01 (d, J=4,8 Гц, 2Н).
Пример 18. 3-(2-Цианофенил)-К-фенил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Получение соединения примера 18.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 1 с помощью (2-цианофенил)борной кислоты вместо (4-фторфенил)борной кислоты. Соединение примера 18 получали в виде белого твердого вещества (20 мг). ЖХМС (М+Н+): 344. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО^) 8 ppm 8,86 (s, 1H), 7,94 (d, J=7,5 Гц, 1Н), 7,84 (s, 1H), 7,78 (t, J=7,5 Гц, 1Н), 7,59-7,40 (m, 4Н), 7,29-7,20 (m, 2H), 7,01-6,92 (m, 1H), 4,84 (s, 2H), 4,28 (t, J=5,0 Гц, 2Н), 4,03 (t, J=5,1 Гц, 2Н).
Пример 19. N-(3-Фторфенил)-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид
Получение соединения примера 19.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 11 с помощью 3-фторанилина вместо 2-фторанилина. Соединение примера 19 получали в виде белого твердого вещества (30 мг). ЖХМС (М+Н+): 355. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d^ 8 ppm 9,14-9,01 (m, 1Н), 7,83 (s, 1H), 7,50 (dd, J=5,6, 8,2 Гц, 2Н), 7,42 (d, J=12,0 Гц, 1Н), 7,35-7,18 (m, 4Н), 6,78 (t, J=7,8 Гц, 1Н), 4,93 (s, 2Н), 4,28-4,17 (m, 2Н), 4,01 (d, J=5,3 Гц, 2Н).
Пример 20. N-(4-Хлор-3-фторфенил)-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид
Получение соединения примера 20.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 11 с помощью 4-хлор-3-фторанилина вместо 3-(трифторметил)анилина. Соединение примера 20 получали в виде белого твердого вещества. ЖХМС (М+Н+): 389. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО^) 8 ppm 9,20 (s, 1H), 7,83 (s, 1Н), 7,70-7,57 (m, 1H), 7,53-7,40 (m, 3H), 7,35-7,21 (m, 3H), 4,93 (s, 2H), 4,30-4,15 (m, 2Н), 4,01 (d, J=4,8 Гц, 2Н).
Пример 21. N-(3-Хлор-4-фторфенил)-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид
Получение соединения примера 21.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 11 с помощью 3-хлор-4-фторанилина вместо 3-(трифторметил)анилина. Соединение примера 21 получали в виде белого твердого вещества (32 мг). ЖХМС (М+Н+): 389. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d^ 8 ppm 9,05 (s, 1H), 7,83 (s, 1Н), 7,72 (dd, J=2,3, 6,8 Гц, 1Н), 7,49 (dd, J=5,5, 8,5 Гц, 2Н), 7,44-7,38 (m, 1Н), 7,30 (td, J=9,0, 18,2 Гц, 3H), 4,93 (s, 2Н), 4,22 (t, J=5,0 Гц, 2Н), 4,06-3,95 (m, 2Н).
Пример 22. 3-(4-Фторфенил)-М-(4-пиридил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Получение соединения примера 22.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 11 с помощью 4-аминопиридина вместо 3-(трифторметил)анилина. Соединение примера 22 получали в виде белого твердого вещества (30 мг). ЖХМС (М+Н+): 338. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО^) 8 ppm 9,31 (s, 1H), 8,34 (d, J=6,3 Гц, 2Н), 7,83 (s, 1H), 7,56-7,42 (m, 4H), 7,33-7,21 (m, 2H), 4,95 (s, 2H), 4,23 (t, J=5,1 Гц, 2Н), 4,11-3,98 (m, 2H).
Пример 23. N-(4-Цианофенил)-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид
Получение соединения примера 23.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 11 с помощью 4-аминобензонитрила вместо 3-(трифторметил)анилина. Соединение примера 23 получали в виде белого твердого вещества (35 мг). ЖХМС (М+Н+): 362. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО^) 8 ppm 9,35 (s, 1H), 7,83 (s, 1Н), 7,75-7,63 (m, 4Н), 7,49 (dd, J=5,5, 8,5 Гц, 2Н), 7,27 (t, J=8,8 Гц, 2Н), 4,95 (s, 2Н), 4,24 (t, J=5,3 Гц, 2Н), 4,02 (t, J=5,3 Гц, 2Н).
Пример 24. N-(3-Хлор-4-фторфенил)-3-(2-фторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
F ОН
'XX
Получение 3-(2-фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразина (соединение 24b).
Соединение 24b получали по аналогии с получением соединения 11b с помощью (2-фторфенил)борной кислоты вместо (4-фторфенил)борной кислоты. Соединение 24b получали в виде белого твердого вещества (250 мг). ЖХМС (М+Н+): 218.
Получение К-(3-хлор-4-фторфенил)-3-(2-фторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамида (пример 24).
Соединение примера 24 получали по аналогии с получением соединения примера 11 с помощью 3-хлор-4-фторанилина и 3-(2-фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразина (соединение 24b). Соединение примера 24 получали в виде белого твердого вещества (10 мг). ЖХМС (М+Н+): 389. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5ppm 7,77 (s, 1Н), 7,50 (dd, J=2,6, 6,5 Гц, 1Н), 7,39-7,31 (m, 2Н), 7,27-7,16 (m, 3Н), 7,12-7,04 (m, 1H), 6,57 (s, 1H), 4,79 (s, 2H), 4,40 (t, J=5,5 Гц, 2H), 4,07 (t, J=5,4 Гц, 2H).
Пример 25. 3-(3-Метоксифенил)-М-фенил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Получение соединения примера 25.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 1 с помощью (3-метоксилфенил)борной кислоты вместо (4-фторфенил)борной кислоты. Соединение примера 25 получали в виде белого твердого вещества. ЖХМС (М+Н+): 349. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d^ 6rppm 8,91 (s, 1Н), 7,86 (s, 1Н), 7,44 (d, J=7,8 Гц, 2H), 7,35 (t, J=7,9 Гц, 1H), 7,25 (t, J=7,8 Гц, 2H), 7,07-6,94 (m, 3H), 6,85 (d, J=8,3 Гц, 1H), 4,95 (s, 2H), 4,22 (t, J=5,0 Гц, 2H), 4,01 (d, J=5,3 Гц, 2H), 3,81 (s, 3H).
Пример 26. 3-Циклопентил-М-фенил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
- -^О^)
k/N-N Pd(PPh3)4, К2С03 A
диоксан/НгО
) * V fli
трифосген
DCM
Zbc
Этап 1. Получение трет-бутил-3-(циклопентен-1-ил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксилата (соединение 26а).
Смесь циклопентен-1-илборной кислоты (144 мг 1,2 ммоль), Pd(PPh3)4 (240 мг, 0,03 ммоль), Cs2CO3 (800 мг, 2,2 ммоль) и трет-бутил-3-йодо-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксилата (соединение 1е, 400 мг, 1,1 ммоль) в диоксане/Н2О (30 мл, 4:1, v/v) подвергали кипячению с обратным холодильником в течение 12 ч в атмосфере N2. Реакционную смесь разводили EtOAc (30 мл), промывали водой (10 мл) и насыщенным солевым раствором (10 мл). Органический слой концентрировали. Осадок очищали путем колоночной хроматографии, получая соединение 26а (275 мг) в виде белого твердого
вещества. ЖХМС (М+Н+): 290.
Этап 2. Получение трет-бутил-3-циклопентил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксилата (соединение 26b).
К раствору трет-бутил-3-(циклопентен-1 -ил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1 ^^пиразин^-
карбоксилата (соединение 26а, 275 мг, 0,9 ммоль) в МеОН (20 мл) добавляли Pd/C (80 мг) в атмосфере N2 и реакционную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение 12 ч в атмосфере Н2. Затем твердое вещество отфильтровывали, фильтрат концентрировали, получая соединение 26b (270 мг) в виде бесцветного масла. ЖХМС (М+Н+): 292.
Этап 3. Получение 3-циклопентил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиразина (соединение 26c).
Раствор трет-бутил-3-циклопентил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксилата (соединение 26b, 270 мг, 0,9 ммоль) в HCl/MeOH (20 мл) встряхивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме, получая соединение 26с (230 мг) в виде светло-желтого твердого вещества. ЖХМС (М+Н+): 192.
Этап 4. Получение 3-циклопентил-N-фенил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамида (пример 26).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 11 с помощью анилина и 3-циклопентил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиразина (соединение 26с) вместо 3-(трифторметил)анилина и 3-(4-фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиразина соответственно. Соединение примера 26 получали в виде белого твердого вещества. ЖХМС (М+Н+): 311. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО^) 5 ppm 8,81 (br. s, 1Н), 7,46 (d, J=7,8 Гц, 2Н), 7,35-7,19 (m, 3H), 6,98 (t, J=7,3 Гц, 1Н), 4,69 (s, 2H), 4,15-4,04 (m, 2Н), 3,93 (t, J=5,4 Гц, 2Н), 2,88-2,76 (m, 1Н), 2,26-1,21 (m, 8Н).
Пример 27. 3-(2-Метоксифенил)-К-фенил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[ 1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Получение соединения примера 27.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 1 с помощью (2-метоксилфенил)борной кислоты вместо (4-фторфенил)борной кислоты. Соединение примера 27 получали в виде белого твердого вещества. ЖХМС (М+Н+): 349. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d^ 5 ppm 8,84 (s, 1Н), 7,63-7,61 (m, 1Н), 7,43 (d, J=7,8 Гц, 2Н), 7,34-7,21 (m, 4Н), 7,09 (d, J=8,3 Гц, 1Н), 6,98 (td, J=7,3, 19,0 Гц, 2Н), 4,72 (s, 2Н), 4,21 (t, J=5,3 Гц, 2Н), 4,01 (t, J=5,4 Гц, 2Н), 3,81 (s, 3H).
Пример 28. N-Фенил-3-[4-(трифторметил)-2-пиридил]-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид
Получение соединения примера 28.
> Ya WO
о \ \Lo ' о \
О М'У о
1h 283
Этап 1. Получение ^фенил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5^]пиразин-5-карбоксамида (соединение 28а).
К раствору 3-йодо-N-фенил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамида (соединение 1h, 500 мг, 1,4 ммоль) в ТГФ (15 мл) добавляли изопропилмагния хлорид (1,7 мл, 3,4 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь встряхивали при 0°C в течение 0,5 ч, затем по каплям добавляли 2-изопропокси-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (380 мг, 2 ммоль) в ТГФ (5 мл) при 0°C. Реакционную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакцию медленно гасили насыщенным водным раствором аммония хлорида (20 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (30 мл). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и концентрировали, получая соединение 28а (450 мг) в виде белого твердого вещества. ЖХМС (М+Н+): 369.
Этап 2. Получение N-фенил-3-[4-(трифторметил)-2-пиридил]-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамида (пример 28).
К смеси N-фенил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамида (соединение 28а, 100 мг, 0,3 ммоль), 2-хлор-4-(трифторметил)пиридина (108 мг, 0,6 ммоль) и K2CO3 (83 мг, 0,6 ммоль) в ДМСО/Н2О (10:1, 2 мл, v/v) добавляли Pd(dppf)Cl2 (15 мг) в атмосфере N2. Полученную смесь встряхивали при 80°C в течение 12 ч. Затем после охлаждения реакционную смесь фильтровали и концентрировали. Осадок очищали путем препаративной ВЭЖХ, получая соединение примера 28 (19 мг) в виде белого твердого вещества. ЖХМС (М+Н+): 388. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 ppm 8,77 (d, J=5,1 Гц, 1Н), 8,06 (s, 1Н), 7,73 (s, 1Н), 7,42-7,33 (m, 5Н), 7,16-7,11 (m, 1Н), 6,79 (s, 1Н), 5,18 (s, 2Н), 4,39 (t, J=5,3 Гц, 2Н), 4,10 (t, J=5,3 Гц, 2Н).
Пример 29. 3-(4-Циано-2-пиридил)-К-фенил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Получение соединения примера 29.
28 с
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера помощью 2-хлорпиридин-4-карбонитрила вместо 2-хлор-4-(трифторметил)пиридина. Соединение примера 29 получали в виде белого твердого вещества (11 мг). ЖХМС (М+Н+): 345. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО^6) 5 ppm 8,75 (d, J=4,8 Гц, 1Н), 7,98 (s, 1Н), 7,74 (s, 1H), 7,42-7,32 (m, 5H), 7,31-7,12 (m, 1H), 6,65 (br. s, 1H), 5,14 (s, 2H), 4,37 (t, J=5,3 Гц, 2H), 4,09 (t, J=5,4 Гц, 2Н).
Пример 30. N-(3-Хлорфенил)-3-(2-фторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбокса-
Получение соединения примера 30.
мид
N-(3-хлорфенил)-3-йодо-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-
Этап 1. Получение карбоксамида (соединение 30а).
Соединение 30а получали по аналогии с получением соединения 1h с помощью 1-хлор-3-изоцианато-бензола (500 мг) вместо изоцианатобензола. Соединение 30а получали в виде белого твердого вещества (500 мг). ЖХМС (М+Н+): 403.
Этап 2. Получение N-(3-хлорфенил)-3-(2-фторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамида (пример 30).
К раствору N-(3-хлорфенил)-3-(2-фторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамида (соединение 30а, 0,1 г, 0,3 ммоль) в диоксане/воде (10 мл, 10:1, v/v) добавляли (2-фторфенил)борную кислоту (40 мг, 0,33 ммоль), Pd(PPh3)4 (10 мг, 0,09 ммоль) и Cs2CO3 (195 мг, 0,6 ммоль). Реакционную смесь встряхивали при 70°C в течение 16 ч в атмосфере азота. Реакционную смесь концентрировали и осадок очищали путем препаративной ВЭЖХ, получая соединение примера 30 (5 мг) в виде белого твердого вещества. ЖХМС (М+Н+): 371. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d^ 5 ppm 9,15 (br. s, 1Н), 7,78-7,57 (m, 2Н), 7,52-7,15 (m, 6Н), 7,00 (d, J=7,3 Гц, 1Н), 4,91-4,74 (m, 2Н), 4,24 (br. s, 2H), 4,04 (br.
s, 2H).
Пример 31. К-(3-Хлорфенил)-3-(о-толил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Получение соединения примера 31.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 30 с
помощью (2-метилфенил)борной кислоты вместо (2-фторфенил)борной кислоты. Соединение примера 31 получали в виде белого твердого вещества (10 мг). ЖХМС (М+Н+): 367. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО^) 5 ppm 9,04 (s, 1Н), 7,59 (d, J=12,8 Гц, 2Н), 7,38 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 7,34-7,15 (m, 5H), 7,00 (d, J=7,9 Гц, 1H), 4,68 (s, 2Н), 4,24 (br. s, 2H), 4,02 (br. s, 2H), 2,27 (s, 3H).
Пример 32. N-(5-Фтор-6-метил-2-пиридил)-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Получение соединения примера 32
К смеси 5-фтор-6-метилпиридин-2-амина (40 мг, 0,32 ммоль) и Et3N (65 мг, 0,64 ммоль) в ТГФ (5 мл) медленно добавляли фенилхлороформат (50 мг, 0,12 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь разводили EtOAc (20 мл), промывали насыщенным водным раствором NaHCO3 (20 мл) и насыщенным солевым раствором (30 мл) и сушили над безводным натрия сульфатом. Растворители удаляли в вакууме. Осадок растворяли в ДМФА (2 мл), к которому добавляли 3-(4-фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиразин (соединение 11b) (41 мг, 0,32 ммоль) и DIPEA (0,2 мл). Затем реакционную смесь встряхивали при 80°C в течение 1 ч. Реакционную смесь подвергали препаративной ВЭЖХ, получая соединение примера 32 в виде белого твердого вещества. ЖХМС (М+Н+): 370. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО^) 5 ppm 9,70 (s, 1Н), 7,83 (s, 1Н), 7,69-7,62 (m, 1Н), 7,59-7,53 (m, 1Н), 7,50 (dd, J=5,5, 8,7 Гц, 2Н), 7,27 (t, J=8,8 Гц, 2Н), 4,95 (s, 2Н), 4,20 (t, J=5,3 Гц, 2Н),
4,04-3,96 (m, 2Н), 2,37 (d, J=2,8 Гц, 3H).
Пример 33. 3-(2-Фторфенил)-№(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло [1 ^^пиразин^-карбоксамид
Получение соединения примера 33.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 24 с помощью 4-фторанилина вместо 3-хлор-4-фторанилина. Соединение примера 33 получали в виде белого твердого вещества (45 мг). ЖХМС (М+Н+): 355. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО^6) 5 ppm 9,01-8,77 (m, 1Н), 7,73 (d, J=1,9 Гц, 1Н), 7,49-7,41 (m, 3H), 7,39-7,25 (m, 3H), 7,09 (t, J=8,9 Гц, 2Н), 4,82 (s, 2H), 4,24 (t, J=5,4
Гц, 2Н), 4,08-3,97 (m, 2Н).
Пример 34. 3-(2-Фторфенил)-N-[4-фтор-3-(трифторметил)фенил]-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Получение соединения примера 34.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 24 с помощью 3-трифтор-4-фторанилина вместо 3-хлор-4-фторанилина. Соединение примера 34 получали в виде белого твердого вещества (21 мг). ЖХМС (М+Н+): 423. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО^) 5 ppm 9,18 (s, 1Н), 7,89 (dd, J=2,6, 6,3 Гц, 1Н), 7,82-7,64 (m, 2Н), 7,52-7,21 (m, 5Н), 4,84 (s, 2H), 4,26 (t, J=5,4 Гц, 2Н),
4,09-3,96 (m, 2Н).
Получение соединения примера 35.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 30 с помощью (3,4-дифторфенил)борной кислоты вместо (2-фторфенил)борной кислоты. Соединение примера 35 получали в виде белого твердого вещества (15 мг). ЖХМС (М+Н+): 389. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 ppm 7,67 (s, 1Н), 7,46 (s, 1Н), 7,37-7,27 (m, 1Н), 7,25-7,20 (m, 2Н), 7,10-7,04 (m, 1Н), 7,01-6,92 (m, 2Н), 6,56 (s, 1Н), 4,75 (s, 2Н), 4,36 (t, J=5,5 Гц, 2Н), 4,12-3,98 (m, 2Н).
Пример 36. N-(3-Хлорфенил)-3-(2,3-дифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид
Получение соединения примера 36.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 30 с помощью (3,4-дифторфенил)борной кислоты вместо (2-фторфенил)борной кислоты. Соединение примера 36 получали в виде белого твердого вещества (23 мг). ЖХМС (М+Н+): 389. 1Н ЯМР (400 МГц, хлоро-форм-d) 5 ppm 7,73 (s, 1Н), 7,46 (d, J=1,3 Гц, 1Н), 7,26-7,20 (m, 2Н), 7,19-7,00 (m, 4Н), 6,60 (s, 1Н), 4,79 (s,
2Н), 4,36 (t, J=5,5 Гц, 2Н), 4,07 (t, J=5,5 Гц, 2Н).
Пример 37. 3-(3-Циано-2-пиридил)-М-фенил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Получение соединения примера 37.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 28 с помощью 2-хлорпиридин-3-карбонитрила вместо 2-хлор-4-(трифторметил)пиридина. Соединение примера 37 получали в виде белого твердого вещества (15 мг). ЖХМС (М+Н+): 345. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО^) 5 ppm 8,89 (s, 2H), 8,37-8,32 (m, 1Н), 8,28 (s, 1Н), 7,43 (s, 3H), 7,31-7,22 (m, 2Н), 7,03-6,92 (m, 1Н), 5,04 (s, 2Н), 4,31-4,27 (m, 2Н), 4,06-4,01 (m, 2Н).
Пример 38. 3-(3-Хлор-2-фторфенил)-N-(3-хлорфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид
Получение соединения примера 38.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 30 с помощью (2-фтор-3-хлорфенил)борной кислоты вместо (2-фторфенил)борной кислоты. Соединение примера 38 получали в виде белого твердого вещества (41 мг). ЖХМС (М+Н+): 405. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 ppm 7,76 (s, 1Н), 7,47-7,37 (m, 2Н), 7,28-7,21 (m, 3H), 7,20-7,15 (m, 1Н), 7,10-7,05 (m, 1Н), 6,64 (s, 1Н), 4,79 (s, 2Н), 4,41 (t, J=5,5 Гц, 2Н), 4,07 (t, J=5,5 Гц, 2Н).
Пример 39. 3-(5-Хлор-2-фторфенил)-N-(3-хлорфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид
Получение соединения примера 39.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 30 с помощью (2-фтор-5-хлорфенил)борной кислоты вместо (2-фторфенил)борной кислоты. Соединение примера 39 получали в виде белого твердого вещества (40 мг). ЖХМС (М+Н+): 405. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 ppm 7,71 (d, J=0,6 Гц, 1Н), 7,46 (s, 1Н), 7,33 (dd, J=2,6, 6,5 Гц, 1Н), 7,30-7,25 (m, 1Н), 7,257,22 (m, 2Н), 7,13 (dd, J=8,8, 9,9 Гц, 1Н), 7,09-7,04 (m, 1Н), 6,59 (s, 1H), 4,78 (s, 2Н), 4,36 (t, J=5,5 Гц, 2Н),
4,06 (t, J=5,5 Гц, 2Н).
Пример 40. N-(3-Хлорфенил)-3-(2,5-дифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид
Получение соединения примера 40.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 30 с помощью (2,5-дифторфенил)борной кислоты вместо (2-фторфенил)борной кислоты. Соединение примера 40 получали в виде белого твердого вещества (23 мг). ЖХМС (М+Н+): 389. 1Н ЯМР (400 МГц, хлоро-форм-d) 5 ppm 7,76 (s, 1Н), 7,42 (s, 1Н), 7,25-7,19 (m, 2Н), 7,14 (dt, J=4,6, 9,3 Гц, 1Н), 7,10-6,95 (m, 3H), 6,74 (s, 1Н), 4,79 (s, 2Н), 4,38 (t, J=5,4 Гц, 2Н), 4,05 (t, J=5,5 Гц, 2Н).
Пример 41. 3-[3-(Дифторметил)фенил]-N-фенил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид
Получение соединения примера 41.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 28 с помощью 1-бром-3-(дифторметил)бензола вместо 2-хлор-4-(трифторметил)пиридина. Соединение примера 41 получали в виде белого твердого вещества. ЖХМС (М+Н+): 369. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d^ 5 ppm 8,91 (s, 1Н), 7,90 (s, 1Н), 7,67-7,54 (m, 3H), 7,49-7,39 (m, 3H), 7,25 (t, J=7,8 Гц, 2Н), 7,05-6,97 (m, 2Н),
4,96 (s, 2Н), 4,22 (d, J=5,0 Гц, 2Н), 4,01 (t, J=5,0 Гц, 2Н).
Пример 42. 3-(5-Фтор-6-метил-2-пиридил)-N-фенил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид
Получение соединения примера 42.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 28 с помощью 6-хлор-3-фтор-2-метилпиридина вместо 2-хлор-4-(трифторметил)пиридина. Соединение примера 42 получали в виде белого твердого вещества. ЖХМС (М+Н+): 352. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de,) 5 ppm 8,92 (s, 1Н), 8,04 (s, 1Н), 7,66-7,53 (m, 2Н), 7,44 (d, J=8,0 Гц, 2Н), 7,26 (t, J=7,8 Гц, 2Н), 6,97 (t, J=7,3
Гц, 1 Н), 5,04 (s, 2Н), 4,22 (t, J=4,9 Гц, 2Н), 4,00 (t, J=5,1 Гц, 2Н), 2,3 (s, 3H).
Получение соединения примера 43.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 28 с помощью 2-хлор-5-фтор-4-метилпиридина вместо 2-хлор-4-(трифторметил)пиридина. Соединение примера 43 получали в виде белого твердого вещества. ЖХМС (М+Н+): 352. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d^ 5 ppm 8,91 (s, 1Н), 8,43 (s, 1Н), 8,04 (s, 1Н), 7,68 (d, J=6,0 Гц, 1Н), 7,43 (d, J=7,8 Гц, 2Н), 7,25 (t, J=7,8 Гц, 2Н), 7,01-6,89 (m, 1Н), 5,02 (s, 2Н), 4,26-4,15 (m, 2Н), 3,99 (t, J=5,0 Гц, 2Н), 2,31 (s, 3H).
Пример 44. М-Фенил-3-(2-пиридил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Получение соединения примера 44.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 28 с помощью 2-хлорпиридина вместо 2-хлор-4-(трифторметил)пиридина. Соединение примера 44 получали в виде белого твердого вещества (30 мг). ЖХМС (М+Н+): 320. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-d^ 5 ppm 8,68 (d, J=5,1 Гц, 1Н), 8,30 (br. s, 1Н), 8,15 (s, 1Н), 7,91 (d, J=8,2 Гц, 1Н), 7,63 (s, 1H), 7,43-7,39 (m, 2Н), 7,337,28 (m, 2Н), 7,09-7,05 (m, 1Н), 5,15 (s, 2Н), 4,37 (t, J=5,4 Гц, 2Н), 4,13 (d, J=5,6 Гц, 2Н).
Пример 45. М-Фенил-3-тиазол-2-ил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Получение соединения примера 45.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 28 с помощью 2-бромтиазола вместо 2-хлор-4-(трифторметил)пиридина. Соединение примера 45 получали в виде белого твердого вещества (12 мг). ЖХМС (М+Н+): 326. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-d^ 5 ppm 8,01 (s, 1Н), 7,84 (d, J=3,3 Гц, 1Н), 7,53 (d, J=3,4 Гц, 1Н), 7,44-7,40 (m, 2Н), 7,30 (t, J=7,9 Гц, 2Н), 7,10-7,03 (m, 1Н), 5,11 (s, 2Н), 4,35-4,31 (m, 2Н), 4,10 (t, J=5,3 Гц, 2Н).
Пример 46. N-Фенил-3-[4-(трифторметил)тиазол-2-ил]-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид
Получение соединения примера 46.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 28 с помощью 4-трифторметил-2-бромтиазола вместо 2-хлор-4-(трифторметил)пиридина. Соединение примера 46 получали в виде белого твердого вещества (12 мг). ЖХМС (М+Н+): 394. 1Н ЯМР (400 МГц, мета-нол-d4) 5 ppm 8,06 (s, 2Н), 7,42-7,38 (m, 2Н), 7,34-7,24 (m, 2Н), 7,11-7,02 (m, 1Н), 5,12 (s, 2Н), 4,37-4,32 (m, 2Н), 4,10 (s, 2Н).
Пример 47. 3-(5-Хлортиазол-2-ил)-М-фенил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Получение соединения примера 47.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 28 с
помощью 5-хлор-2-бромтиазола вместо 2-хлор-4-(трифторметил)пиридина. Соединение примера 47 получали в виде белого твердого вещества (17 мг). ЖХМС (М+Н+): 360. !Н ЯМР (400 МГц, метанол-с14) 8 ppm 7,95 (s, 1Н), 7,67 (s, 1H), 7,44-7,39 (m, 2H), 7,34-7,25 (m, 2H), 7,10-7,02 (m, 1H), 5,07 (s, 2Н), 4,37-4,27 (m, 2H), 4,10-4,06 (m, 2H).
Пример 48. 3-(3,4-Дифторфенил)-К-фенил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Получение соединения примера 48.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 1 с помощью (3,4-дифторфенил)борной кислоты вместо (4-фторфенил)борной кислоты. Соединение примера 48 получали в виде белого твердого вещества (10 мг). ЖХМС (М+Н+): 355. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-СС6) 8 ppm 8,90 (s, 1Н), 7,89 (s, 1Н), 7,64-7,41 (m, 4Н), 7,32-7,17 (m, 3H), 7,05-6,94 (m, 1Н), 4,94 (s, 2Н), 4,22 (t,
J=5,3 Гц, 2Н), 4,08-3,88 (m, 2Н).
Пример 49. 3-(6-Хлор-2-пиридил)-К-фенил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Получение соединения примера 49.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 28 с помощью 2,6-дихлорпиридина вместо 2-хлор-4-(трифторметил)пиридина. Соединение примера 49 получали в виде белого твердого вещества. ЖХМС (М+Н+): 354. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-СС6) 8 ppm 8,92 (s, 1H), 8,14 (s, 1Н), 7,88-7,83 (m, 1Н), 7,69 (d, J=7,8 Гц, 1Н), 7,46 (d, J=7,8 Гц, 2Н), 7,31-7,22 (m, 3H), 7,006,95 (m, 1Н), 5,04 (s, 2Н), 4,25 (t, J=5,1 Гц, 2Н), 4,02 (t, J=5,1 Гц, 2Н).
Пример 50. N-(3-Хлор-4-фторфенил)-3-(2,4-дифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
F ОН
^-' N 1е
A /=N \\
/V^VN^ С1^^МН2 ^^%J Т I F
т з ^ *v fx
N трифосген ANAACI
50b DCM 50 U H
Получение 3-(2,4-дифторфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиразина (50b).
Соединение 50b получали по аналогии с получением соединения 11b с помощью (2,4-дифторфенил)борной кислоты вместо (4-фторфенил)борной кислоты. Соединение 50b получали в виде белого твердого вещества (250 мг). ЖХМС (М+Н+): 236.
Получение N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-(2,4-дифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамида (пример 50).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 11 с помощью 3-хлор-4-фторанилина вместо 3-трифторметианилина и 3-(2,4-дифторфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло^^^пиразина (соединение 50b) вместо 3-(4-фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидропира-золо[1,5^]пиразина (соединение 11b). Соединение примера 50 получали в виде белого твердого вещества (10 мг). ЖХМС (М+Н+): 407. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМС0-С6) 8 ppm 9,15 (s, 1H), 7,80-7,61 (m, 2H), 7,59-7,24 (m, 4H), 7,24-7,12 (m, 1H), 4,79 (s, 2H), 4,24 (t, J=5,1 Гц, 2H), 4,07-3,93 (m, 2H).
Пример 51. 3-(2,4-Дифторфенил)-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид
Получение соединения примера 51.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 11 с помощью 3,4,5-трифторанилина вместо 3-трифторметиланилина и 3-(2,4-дифторфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло^^^пиразина (соединение 50b) вместо 3-(4-фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидропи-разоло^^^пиразина (соединение 11b). Соединение примера 51 получали в виде белого твердого вещества (22 мг). ЖХМС (М+Н+): 409. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМС0-С6) 8 ppm 9,31 (d, J=10,0 Гц, 1Н), 7,70 (d, J=1,9 Гц, 1Н), 7,55-7,29 (m, 4Н), 7,19 (dt, J=2,4, 8,5 Гц, 1Н), 4,80 (s, 2Н), 4,24 (t, J=5,3 Гц, 2Н), 4,12-3,93 (m,
2H).
52.
3-(4-Фтор-3-метилфенил)-N-фенил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-
Пример карбоксамид
Получение соединения примера 52.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 1 с помощью (3-метил-4-фторфенил)борной кислоты вместо (4-фторфенил)борной кислоты. Соединение примера 52 получали в виде белого твердого вещества (26 мг). ЖХМС (М+Н+): 351. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМС0-С6) 8 ppm 8,89 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,45 (d, J=7,7 Гц, 2H), 7,40-7,35 (m, 1H), 7,31-7,12 (m, 4H), 7,036,91 (m, 1H), 4,92 (s, 2H), 4,22 (t, J=5,3 Гц, 2H), 4,07-3,92 (m, 2H), 2,29 (d, J=1,5 Гц, 3H).
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
HN-N
Пример 53. 3-(4-Фторфенил)-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a] пиразин-5-карбоксамид
Этап 1. Получение трет-бутил-N-(2-гидрокси-1-метилэтил)-N-(1H-пиразол-5-илметил)карбамата (соединение 53а).
К раствору 1Н-пиразол-5-карбальдегида (соединение 1а, 54,0 г, 562,5 ммоль) в МеОН (300 мл) добавляли 2-аминопропан-1-ол (41,2 г, 675 ммоль) и реакционную смесь встряхивали при 25°C в течение
1 ч. Добавляли NaBH4 (25,9 г, 675,0 ммоль) при 0°C и реакционную смесь встряхивали в течение еще 1 ч с последующим добавлением Н20 (300 мл) и Вос20 (147,1 г, 675,0 ммоль). Полученную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение 12 ч и экстрагировали с помощью EtOAc (600 мл). Органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Осадок очищали путем колоночной хроматографии (элюируя с помощью 0-5% МеОН в ДХМ), получая соединение 53 а (80 г) в виде бесцветного масла. ЖХМС (М+Н+): 334. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 8 ppm 7,55-7,46 (m, 1Н), 6,30-6,07 (m, 1Н), 4,62-4,37 (m, 2Н), 4,33-3,99 (m, 1Н), 3,74-3,47 (m, 2Н), 1,54-1,27 (m, 9Н), 1,12 (d, J=7,0 Гц, 3H).
Этап 2. Получение 2-[трет-бутоксикарбонил(1Н-пиразол-5-илметил)амино]пропил метансульфона-та (соединение 53b).
К смеси трет-бутил^-(2-гидрокси-1-метилэтил)-1Ч-(Ш-пиразол-5-илметил)карбамата (соединение 53а, 80,0 г, 117,2 ммоль) и Et3N (100,5 г, 995,6 ммоль) в ДХМ (800 мл) медленно добавляли MsCl (57,3 г, 497,8 ммоль) при 0°C. Полученную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем промывали водой (500 мл), насыщенным солевым раствором (500 мл) и сушили над Na2SO4. Органический слой концентрировали, получая соединение 53b (100 г, неочищенное), которое использовали напрямую на следующем этапе.
Этап 3. Получение трет-бутил-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксилата (соединение 53с).
К раствору 2-[трет-бутоксикарбонил(1Н-пиразол-5-илметил)амино]пропилметансульфоната (соединение 53b, 100,0 г, 313,4 ммоль) в ДМФА (1000 мл) частями добавляли NaH (15,0 г, 376,2 ммоль) при 0°C. Затем реакционную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение 12 ч, переливали в воду (2000 мл) и дважды экстрагировали с помощью EtOAc (1000 мл). Органические слои объединяли и концентрировали. Осадок очищали путем колоночной хроматографии (элюируя с помощью 10-80% EtOAc в петролейном эфире), получая соединение 53с (18,0 г) в виде бесцветного масла. ЖХМС (М+Н+): 238. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 8 ppm 7,55-7,46 (m, 1Н), 6,20 (s, 1Н), 4,98-4,91 (m, 1Н), 4,85-4,76 (m, 1Н), 4,45-4,33 (m, 1Н), 4,26-4,18 (m, 1Н), 4,16-4,08 (m, 1Н), 1,53 (s, 9H), 1,23-1,10 (m, 3H).
Этап 4. Получение трет-бутил-3-йодо-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбокси-лата (соединение 53d).
К раствору трет-бутил-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксилата (соединение 53с, 3,3 г, 14,8 ммоль) в CH3CN (40 мл) медленно добавляли NIS (5,0 г, 22,1 ммоль). Реакционную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение 16 ч и затем экстрагировали с помощью EtOAc (50 мл), промывали насыщенным солевым раствором (50 мл). Органический слой сушили над Na2SO4 и концентрировали и осадок очищали путем колоночной хроматографии (элюируя с помощью 10-80% EtOAc в петролейном эфире), получая соединение 53d (4,8 г) в виде белого твердого вещества.
Этап 5. Получение трет-бутил-3-(4-фторфенил)-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксилата (соединение 53е).
К смеси трет-бутил-3-йодо-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксилата (соединение 53d, 1,1 г, 3 ммоль), (4-фторфенил)борной кислоты (630 мг, 4,5 ммоль) и K2CO3 (1,2 г, 9 ммоль) в диоксане/воде (10 мл, 5:1, v/v) добавляли Pd(PPh3)4 (150 мг) в атмосфере N2. Реакционную смесь встряхивали при 80°C в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали и осадок очищали путем колоночной хроматографии, получая соединение 53е (550 мг) в виде светло-желтого твердого вещества. ЖХМС
(М+Н+): 332.
Этап 6. Получение 3-(4-фторфенил)-6-метил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиразина (соединение 53f).
Раствор трет-бутил-3-(4-фторфенил)-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбок-силата (соединение 53е, 550 мг, 1,7 ммоль) в HCl/MeOH (20 мл) встряхивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме, получая соединение 53f (400 мг) в виде светло-желтого твердого вещества. ЖХМС (М+Н+): 232.
Этап 7. Получение 3-(4-фторфенил)-6-метил^-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамида (пример 53).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 11 с помощью 3,4,5-трифторанилина вместо 3-трифторметиланилина и 3-(4-фторфенил)-6-метил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиразина (соединение 53f) вместо 3-(4-фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидропи-разоло[1,5^]пиразина (соединение 11b). Пример 53 получали в виде белого твердого вещества (16 мг). ЖХМС (М+Н+): 405. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-df;) 8 ppm 9,12 (s, 1Н), 7,86 (s, 1Н), 7,55 (dd, J=5,4, 8,8 Гц, 2H), 7,43 (dd, J=6,5, 10,7 Гц, 2Н), 7,27 (t, J=8,8 Гц, 2Н), 5,19 (d, J=16,7 Гц, 1Н), 4,95-4,87 (m, 1H), 4,66 (d, J=16,6 Гц, 1H), 4,28-4,17 (m, 1H), 3,54 (s, 1H), 1,18 (d, J=6,9 Гц, 3H).
Получение соединения примера 54.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 11 с помощью (3-хлор-4-фторфенил)метанамина вместо 3-(трифторметил)анилина. Соединение примера 54 получали в виде белого твердого вещества (27 мг). ЖХМС (М+Н+): 403. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМС0-С6) 8 ppm 7,81 (s, 1Н), 7,55 (t, J=5,6 Гц, 1Н), 7,50-7,46 (m, 3Н), 7,35-7,25 (m, 4Н), 4,81 (s, 2H), 4,25 (d, J=5,5 Гц, 2Н), 4,14 (t, J=5,6 Гц, 2Н), 3,89 (t, J=5,6 Гц, 2Н).
Пример 55. N-[(3,5-Дихлорфенил)метил]-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид
Получение соединения примера 55.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 11 с помощью (3,5-дихлорфенил)метанамина вместо 3-(трифторметил)анилина. Соединение примера 55 получали в виде белого твердого вещества. ЖХМС (М+Н+): 419. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМС0-С6) 8 ppm 7,867,74 (m, 1Н), 7,59 (t, J=5,7 Гц, 1Н), 7,52-7,40 (m, 3H), 7,31 (d, J=1,9 Гц, 2Н), 7,29-7,14 (m, 2Н), 4,82 (s, 2Н), 4,26 (d, J=5,8 Гц, 2Н), 4,15 (t, J=5,3 Гц, 2Н), 3,89 (t, J=5,3 Гц, 2Н).
Пример 56. N-(4-Хлор-5-метил-2-пиридил)-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пира-зин- 5 -карбоксамид
Получение соединения примера 56.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 32 с помощью 4-хлор-5-метилпиридин-2-амина вместо 5-фтор-6-метилпиридин-2-амина. Соединение примера 56 получали в виде белого твердого вещества (21 мг). ЖХМС (М+Н+): 386. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) 8 ppm 9,85 (s, 1Н), 8,21 (s, 1Н), 7,91 (s, 1Н), 7,83 (s, 1Н), 7,50 (dd, J=5,5, 8,8 Гц, 2Н), 7,34-7,19 (m, 2Н), 4,96 (s, 2Н), 4,25-4,16 (m, 2Н), 4,05-3,97 (m, 2Н), 2,25 (s, 3Н).
Пример 57. 3-(4-Хлор-2-пиридил)-М-фенил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Получение соединения примера 57.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 28 с помощью 2,4-дихлорпиридина вместо 2-хлор-4-(трифторметил)пиридина. Соединение примера 57 получали в виде белого твердого вещества. ЖХМС (М+Н+): 354. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМС0-С6) 8 ppm 9,07 (s, 1Н), 8,55 (d, J=5,5 Гц, 1Н), 8,22 (s, 1Н), 7,89 (d, J=1,8 Гц, 1Н), 7,49 (d, J=7,8 Гц, 2Н), 7,31 (dd, J=1,9, 5,4 Гц, 1Н), 7,25 (t, J=7,9 Гц, 2Н), 6,96 (t, J=7,4 Гц, 1Н), 5,05 (s, 2Н), 4,24 (t, J=5,1 Гц, 2Н), 4,03 (t, J=5,1 Гц, 2Н).
Пример 58. N-[(2-Хлор-3-фторфенил)метил]-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пира-зин-5-карбоксамид.
Получение соединения примера 58.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 11 с помощью (2-хлор-3-фторфенил)метанамина вместо 3-(трифторметил)анилина. Соединение примера 58 получали в виде белого твердого вещества (26 мг). ЖХМС (М+Н+): 403. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМС0-С6) 8 ppm 7,82 (s, 1Н), 7,57 (t, J=5,5 Гц, 1Н), 7,48 (dd, J=5,4, 8,7 Гц, 2Н), 7,38-7,15 (m, 5Н), 4,84 (s, 2Н), 4,37 (d, J=5,5 Гц, 2Н), 4,17 (t, J=5,1 Гц, 2Н), 3,92 (d, J=5,3 Гц, 2Н).
Пример 59. N-[(2,6-Дихлорфенил)метил]-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид
Получение соединения примера 59.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 11 с помощью (2,5-дихлорфенил)метанамина вместо 3-(трифторметил)анилина. Соединение примера 59 получали в виде белого твердого вещества (21 мг). ЖХМС (М+Н+): 419. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО^) 8 ppm 7,78 (s, 1Н), 7,53-7,41 (m, 4Н), 7,39-7,31 (m, 1Н), 7,28-7,17 (m, 2Н), 7,09 (br. s, 1Н), 4,76 (s, 2Н), 4,49 (d, J=4,3 Гц, 2H), 4,10 (d, J=5,3 Гц, 2H), 3,87 (d, J=5,0 Гц, 2Н).
Пример 60. 3-(2,4-Дифторфенил)-N-(5-фтор-6-метил-2-пиридил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Получение соединения примера 60.
К смеси 5-фтор-6-метилпиридин-2-амина (40 мг, 0,32 ммоль) и Et3N (65 мг, 0,64 ммоль) в ТГФ (5 мл) добавляли фенилхлороформат (50 мг, 0,12 ммоль) при 0°C. После встряхивания при комнатной температуре в течение 12 ч реакционную смесь разводили EtOAc (20 мл), промывали насыщенным водным раствором NaHCO3 (20 мл). Отделенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором (30 мл), сушили над безводным натрия сульфатом. Растворитель удаляли в вакууме. Осадок растворяли в ДМФА (2 мл), к которому добавляли 3-(2,4-дифторфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиразин (соединение 50b, 44 мг, 0,32 ммоль) и DIPEA (0,2 мл). Полученную смесь встряхивали при 80°C в течение 1 ч, затем подвергали очистке путем препаративной ВЭЖХ, получая соединение примера 60 (16 мг) в виде белого твердого вещества. ЖХМС (М+Н+): 388. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО^) 8 ppm 9,63 (br. s, 1Н), 8,43 (br. s, 1Н), 7,66-7,61 (m, 1Н), 7,59-7,45 (m, 2Н), 7,41-7,30 (m, 1Н), 7,23-7,11 (m, 1Н), 4,81 (s, 2Н), 4,21 (d,
J=5,0 Гц, 2Н), 4,02 (s, 2H), 2,36 (d, J=2,5 Гц, 3H).
Пример 61. N-(3-Хлор-4-фторфенил)-3-(4-фторфенил)-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид
Получение соединения примера 61.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 11 с помощью 3-хлор-4-фторанилина вместо 3-трифторметиланилина и 3-(4-фторфенил)-6-метил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразина (соединение 53f) вместо 3-(4-фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидропира-золо[1,5-а]пиразина (соединение 11b). Соединение примера 61 получали в виде белого твердого вещества (27 мг). ЖХМС (М+Н+): 403. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- <16) 5 ppm 8,96 (s, 1Н), 7,86 (s, 1Н), 7,74 (dd, J=2,5, 6,9 Гц, 1Н), 7,55 (dd, J=5,5, 8,8 Гц, 2Н), 7,45-7,40 (m, 1Н), 7,36-7,30 (m, 1Н), 7,27 (t, J=8,8 Гц, 2Н), 5.20 (d, J=16,7 Гц, 1Н), 4,96-4,87 (m, 1Н), 4,65 (d, J=16,7 Гц, 1Н), 4,29-4,22 (m, 1Н), 4.21-4,14 (m, 1Н), 1,18 (d, J=6,8 Гц, 3H).
Пример 62. 3-(4-Фторфенил)-N-(2-метил-1,3-бензотиазол-5-ил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пи-разин-5-карбоксамид
Получение соединения примера 62.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 11 с помощью 2-метил-1,3-бензотиазол-5-амина вместо 3-(трифторметил)анилина. Соединение примера 62 получали в виде белого твердого вещества (33 мг). ЖХМС (М+Н+): 408. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО^) 5 ppm 9,06 (s, 1H), 8,07 (d, J=1,8 Гц, 1Н), 7,92-7,82 (m, 2H), 7,56-7,44 (m, 3H), 7,33-7,21 (m, 2H), 4,97 (s, 2H), 4,25 (t, J=5,3 Гц, 2Н), 4,04 (t, J=5,1 Гц, 2Н), 2,81-2,73 (m, 3H).
Пример 63. N-(Бензотиофен-3-ил)-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-
карбоксамид
Получение соединения примера 63.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 11 с помощью 2-метил-1,3-бензотиазол-5-амина вместо 3-(трифторметил)анилина. Соединение примера 63 получали в виде белого твердого вещества (24 мг). ЖХМС (М+Н+): 393. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d^ 5 ppm 9,04 (s, 1H), 7,96-7,91 (m, 1Н), 7,88-7,84 (m, 2Н), 7,58 (s, 1Н), 7,55-7,49 (m, 2Н), 7,44-7,37 (m, 2Н), 7,28 (t, J=8,8 Гц, 2Н), 5,00 (s, 2Н), 4,26 (t, J=5,2 Гц, 2Н), 4,07 (t, J=5,4 Гц, 2Н).
Пример 64. 3-(2,4-Дифторфенил)-N-[2-(трифторметил)-4-пиридил]-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Получение соединения примера 64.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 11 с помощью 2-(трифторметил)пиридин-4-амина вместо 3-трифторметиланилина и 3-(2,4-дифторфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1 ^^пиразина вместо 3-(4-фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиразина (соединение 11b). Соединение примера 64 получали в виде белого твердого вещества (10 мг). ЖХМС (М+Н+): 424. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО^6) 5 ppm 9,64 (s, 1H), 8,52 (d, J=5,5 Гц, 1Н), 8,00 (d, J=1,8 Гц, 1Н), 7,72 (s, 2Н), 7,55-7,46 (m, 1Н), 7,44-7,35 (m, 1Н), 7,20 (dt, J=2,4, 8,3 Гц, 1Н), 4,84 (s, 2Н), 4,27 (t, J=5,3 Гц, 2Н), 4,06 (t, J=5,3 Гц, 2Н).
Пример 65. 3-(3-Циклопропилфенил)-N-фенил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид
Получение соединения примера 65.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 28 с помощью 1-бром-3-циклопропилбензола вместо 2-хлор-4-(трифторметил)пиридина. Соединение примера 65 получали в виде белого твердого вещества (15 мг). ЖХМС (М+Н+): 359. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 ppm 7,76 (s, 1Н), 7,39-7,31 (m, 5Н), 7,10 (br. s, 3H), 7,03-6,96 (m, 1Н), 6,70-6,53 (m, 1Н), 4,90 (s, 2Н), 4,38 (m, 2Н), 4,04 (m, 2Н), 2,00-1,90 (m, 1Н), 1,11-0,98 (m, 2Н), 0,81-0,68 (m, 2Н).
Пример 66. 3-(2-Гидроксифенил)-К-фенил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Получение соединения примера 66.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 28 с помощью 2-бромфенола вместо 2-хлор-4-(трифторметил)пиридина. Соединение примера 66 получали в виде белого твердого вещества. ЖХМС (М+Н+): 335. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО^6) 5 ppm 9,65 (br. s, 1H),
8.84 (s, 1Н), 7,64 (s, 1Н), 7,43 (d, J=8,0 Гц, 2Н), 7,27-7,17 (m, 3H), 7,12 (t, J=7,7 Гц, 1Н), 6,99-6,90 (m, 2Н),
6.84 (t, J=7,0 Гц, 1Н), 4,76 (s, 2Н), 4,21 (m, 2Н), 4,00 (m, 2Н).
Пример 67. N-(3-Хлор-4-фторфенил)-3-[4-(трифторметил)-2-пиридил]-6,7-дигидро-4H-пиразо-ло [ 1,5-a] пиразин-5-карбоксамид
/=N
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
.NL CI
Этап 1. Получение трет-бутил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксилата (соединение 67а).
К раствору трет-бутил-3-йодо-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксилата (соединение 1е, 500 мг, 1,4 ммоль) в ТГФ (15 мл) добавляли изопропилмагния хлорид (1,7 мл, 3,4 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь встряхивали при 0°C в течение 0,5 ч, затем по каплям добавляли 2-изопропокси-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (380 мг, 2 ммоль) в ТГФ (5 мл) при 0°C. Реакционную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем гасили насыщенным водным раствором аммония хлорида (20 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (30 мл). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и концентрировали, получая соединение 67а (450 мг) в виде белого
твердого вещества. ЖХМС (М+Н+): 350.
Этап 2. Получение трет-бутил-3-[4-(трифторметил)-2-пиридил]-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксилата (соединение 67b).
К смеси трет-бутил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксилата (соединение 67а, 450 мг, 1,3 ммоль), 2-хлор-4-(трифторметил)пиридина (324 мг, 1,8 ммоль) и K2CO3 (252 мг, 1,8 ммоль) в ДМСО/Н2О (10 мл, 10:1, v/v) добавляли Pd(dppf)Cl2 (50 мг) в атмосфере N2. Реакционную смесь встряхивали при 80°C в течение 12 ч. Затем реакционную смесь фильтровали, фильтрат очищали путем колоночной хроматографии, получая соединение 67b (300 мг) в виде белого твердого вещества. ЖХМС (М+Н+): 369.
Этап 3. Получение 3-[4-(трифторметил)-2-пиридил]-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиразина (соединение 67с).
Раствор трет-бутил-3-[4-(трифторметил)-2-пиридил]-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксилата (соединение 67b, 300 мг, 1,7 ммоль) в HCl/MeOH (20 мл) встряхивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме, получая соединение 67с (200 мг) в виде светло-желтого твердого вещества. ЖХМС (М+Н+): 269.
Этап 4. Получение N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-[4-(трифторметил)-2-пиридил]-6,7-дигидро-4H-пиразоло^^^пиразин^-карбоксамида (пример 67).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 11 с помощью 3-хлор-4-фторанилина и 3-[4-(трифторметил)-2-пиридил]-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиразина (соединение 67с) вместо 3-(трифторметил)анилина и 3-(4-фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло^^^пиразина (соединение 11b) соответственно. Соединение примера 67 получали в виде белого твердого вещества (8 мг). ЖХМС (М+Н+): 440. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО^) 5 ppm 9,13 (br. s, 1H), 8,85 (d, J=5,0 Гц, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,08 (br. s, 1H), 7,74 (d, J=4,4 Гц, 1H), 7,52 (d, J=4,3 Гц, 1H), 7,40 (br. s, 1H), 7,36-7,24 (m, 1H), 5,09 (s, 2H), 4,26 (m, 2H), 4,01 (m, 2H).
Пример 68. N-(3-Хлор-4-фторфенил)-3-(5-фтор-4-метил-2-пиридил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-а]пиразин-5 -карбоксамид
Получение 3-(5-фтор-4-метил-2-пиридил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиразина (соединение
68b).
Соединение 68b получали по аналогии с получением соединения 67с с помощью 2-хлор-5-фтор-4-метилпиридина вместо 2-хлор-4-(трифторметил)пиридина. Соединение 68b получали в виде белого твердого вещества (250 мг). ЖХМС (М+Н+): 233.
Получение N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-(5-фтор-4-метил-2-пиридил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамида (пример 68).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 11 с помощью 3-хлор-4-фторанилина и 3-(5-фтор-4-метил-2-пиридил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиразина (соединение 68b) вместо 3-(трифторметил)анилина и 3-(4-фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло^^^пиразина (соединение 11b) соответственно. Соединение примера 68 получали в виде белого твердого вещества (30 мг). ЖХМС (М+Н+): 404. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО^6) 5 ppm 9,09 (s, 1Н), 8,45 (d, J=1,0 Гц, 1Н), 8,06 (s, 1Н), 7,78-7,67 (m, 2Н), 7,45-7,39 (m, 1Н), 7,35-7,29 (m, 1Н), 5,03 (s,
2Н), 4,23 (t, J=5,3 Гц, 2Н), 3,99 (t, J=5,3 Гц, 2Н), 2,32 (s, 3H).
Пример 69. N-(3-Хлор-4-фторфенил)-3-(5-фтор-2-пиридил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид
4N трифосген 69b H
Получение 3-(5-фтор-2-пиридил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиразина (соединение 69b).
Соединение 69b получали по аналогии с получением соединения 67с с помощью 2-хлор-5-фторпиридина вместо 2-хлор-4-(трифторметил)пиридина. Соединение 69b получали в виде белого твердого вещества (250 мг). ЖХМС (М+Н+): 219.
Получение N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-(5-фтор-2-пиридил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамида (пример 69).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 11 с помощью 3-хлор-4-фторанилина вместо 3-(трифторметил)анилина и 3-(5-фтор-2-пиридил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиразина (соединение 69b) вместо 3-(4-фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидропира-золо^^^пиразина (соединение 11b). Соединение примера 69 получали в виде белого твердого вещества (50 мг). ЖХМС (М+Н+): 390. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО^) 5 ppm 9,09 (s, 1Н), 8,58 (d, J=2,5 Гц, 1Н), 8,10 (s, 1H), 7,78 (s, 3H), 7,45-7,39 (m, 1Н), 7,36-7,29 (m, 1Н), 5,04 (s, 2Н), 4,24 (t, J=5,3 Гц, 2Н), 4,00 (t, J=5,3
Гц, 2Н).
Пример 70. N-(2-Хлор-4-пиридил)-3-(2,4-дифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид
Получение соединения примера 70.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 11 с помощью 2-хлорпиридин-4-амина вместо 3-трифторметиланилина и 3-(2,4-дифторфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиразина вместо 3-(4-фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиразина (соединение 11b). Соединение примера 70 получали в виде белого твердого вещества (27 мг). ЖХМС (М+Н+): 390. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО^6) 5 ppm 9,49 (s, 1H), 8,16 (d, J=5,8 Гц, 1Н), 7,71 (d, J=1,3 Гц, 1Н), 7,61 (d, J=1,3 Гц, 1Н), 7,55-7,30 (m, 3H), 7,25-7,13 (m, 1Н), 4,82 (s, 2Н), 4,26 (t, J=5,3 Гц, 2Н), 4,103,98 (m, 2Н).
Пример 71. 3-[4-(Трифторметил)-2-пиридил]-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-а]пиразин- 5 -карбоксамид
Получение соединения примера 71.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 11 с помощью 3,4,5-трифторанилина вместо 3-(трифторметил)анилина и 3-[4-(трифторметил)-2-пиридил]-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиразина (соединение 67с) вместо 3-(4-фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиразина (соединение 11b). Соединение примера 71 получали в виде белого твердого вещества. ЖХМС (М+Н+): 442. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО^) 5 ppm 9,35 (s, 1Н), 8,85 (d, J=5,1 Гц, 1Н), 8,35 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,52 (d, J=5,0 Гц, 1Н), 7,43 (dd, J=6,4, 10,7 Гц, 2Н), 5,09 (s, 2Н), 4,26 (d,
J=5,3 Гц, 2Н), 4,03 (d, J=5,4 Гц, 2Н).
Пример 72. М,3-бис-(3-Хлор-4-фторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
он он
Получение 3-(3-хлор-4-фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразина (соединение 72b).
Соединение 72b получали по аналогии с получением соединения 11b с помощью (3-хлор-4-фторфенил)борной кислоты (300 мг) вместо (4-фторфенил)борной кислоты. Соединение 72b получали в виде белого твердого вещества (250 мг). ЖХМС (М+Н+): 252.
Получение К,3-бис-(3-хлор-4-фторфенил)-6,7-дигидро-4И-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамида (пример 72).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 11 с помощью 3-хлор-4-фторанилина вместо 3-(трифторметил)анилина и 3-(3-хлор-4-фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразина (соединение 72b) вместо 3-(4-фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидропира-золо[1,5-а]пиразина (соединение 11b). Соединение примера 72 получали в виде белого твердого вещества (10 мг). ЖХМС (М+Н+): 443. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСС^) 5 ppm 9,09 (s, 1Н), 7,90 (s, 1Н), 7,76-7,61 (m, 2Н), 7,55-7,37 (m, 3H), 7,37-7,27 (m, 1Н), 4,95 (s, 2Н), 4,22 (d, J=4,8 Гц, 2Н), 3,99 (m, 2Н).
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
Пример 73. N-(3-Хлор-4-фторфенил)-3-циклогексил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид
Получение 3-циклогексил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиразина (соединение 73с).
Соединение 73с получали по аналогии с получением соединения 26с с помощью циклогексен-1-илборной кислоты вместо циклопентен-1-илборной кислоты. Соединение 73с получали в виде белого твердого вещества (250 мг). ЖХМС (М+Н+): 306.
Получение N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-циклогексил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамида (пример 73).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 11 с помощью 3-хлор-4-фторанилина вместо 3-(трифторметил)анилина и 3-циклогексил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиразина (соединение 73с) вместо 3-(4-фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидропира-золо^^^пиразина (соединение 11b). Соединение примера 73 получали в виде белого твердого вещества (10 мг). ЖХМС (М+Н+): 377. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО^) 5 ppm 8,98 (s, 1Н), 7,75 (dd, J=2,5, 6,8 Гц, 1Н), 7,44 (td, J=4,3, 7,2 Гц, 1Н), 7,36-7,32 (m, 1Н), 7,31-7,29 (m, 1H), 4,69 (s, 2H), 4,13-4,08 (m, 2H), 3,95-3,90 (m, 2H), 2,42 (m, 1H), 1,86-1,63 (m, 5H), 1,38-1,20 (m, 5H).
Получение соединения примера 74.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 11 с помощью 5-амино-2-фторбензонитрила вместо 3-(трифторметил)анилина и 3-(5-фтор-4-метил-2-пиридил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиразина (соединение 68b) вместо 3-(4-фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a] пиразина (соединение 11b). Соединение примера 74 получали в виде белого твердого вещества (16 мг). ЖХМС (М+Н+): 396. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСС^) 5 ppm 9,25 (s, 1Н), 8,45 (s, 1Н), 8,06 (s, 1Н), 7,95 (d, J=2,8 Гц, 1Н), 7,82-7,76 (m, 1Н), 7,71 (d, J=6,0 Гц, 1Н), 7,51-7,43 (m, 1Н), 5,05 (s,
2H), 4,24 (t, J=5,2 Гц, 2Н), 4,03-3,99 (m, 2Н), 2,32 (s, 3H).
Пример 75. 3-(5-Фтор-2-пиридил)-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-
5-карбоксамид
Получение соединения примера 75.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 11 с помощью 3,4,5-трифторанилина вместо 3-(трифторметил)анилина и 3-(5-фтор-2-пиридил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиразина (соединение 69b) вместо 3-(4-фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидропира-золо^^^пиразина (соединение 11b). Соединение примера 75 получали в виде белого твердого вещества (50 мг). ЖХМС (М+Н+): 392. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСС-de,) 5 ppm 9,35-9,22 (m, 1H), 8,58 (d, J=2,6 Гц, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,82-7,68 (m, 2H), 7,51-7,36 (m, 2H), 5,05 (s, 2H), 4,24 (t, J=5,3 Гц, 2H), 4,01 (t, J=5,0 Гц, 2H).
Пример 76. N-(3-Циано-4-фторфенил)-3-(5-фтор-2-пиридил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Получение соединения примера 76.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 11 с помощью 5-амино-2-фторбензонитрила вместо 3-(трифторметил)анилина и 3-(5-фтор-2-пиридил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиразина (соединение 69b) вместо 3-(4-фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидропира-золо^^^пиразина (соединение 11b). Соединение примера 76 получали в виде белого твердого вещества (42 мг). ЖХМС (М+Н+): 381. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСС-de,) 5 ppm 9,26 (s, 1H), 8,58 (d, J=2,5 Гц, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,94 (dd, J=2,6, 5,8 Гц, 1H), 7,83-7,71 (m, 3H), 7,46 (t, J=9,2 Гц, 1H), 5,06 (s, 2H), 4,25 (t, J=5,3 Гц,
2H), 4,01 (t, J=5,3 Гц, 2H).
Пример 77. 3-(4-Фторфенил)-N-(1Н-индол-6-ил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид
Получение соединения примера 77.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 11 с помощью 1 Н-индол-6-амина вместо 3-(трифторметил)анилина. Соединение примера 77 получали в виде белого твердого вещества (17 мг). ЖХМС (М+Н+): 376. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО^) 5 ppm 10,92 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,55-7,47 (m, 2H), 7,39 (d, J=8,5 Гц, 1H), 7,31-7,18 (m, 3H), 7,00 (d, J=8,3 Гц, 1H), 6,33 (s, 1H), 4,96-4,93 (m, 2H), 4,25-4,21 (m, 2H), 4,03-4,00 (m, 2H).
Получение соединения примера 78.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 11 с помощью 3-хлор-4-фторанилина вместо 3-(трифторметил)анилина и 3-циклопентил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразина (соединение 26с) вместо 3-(4-фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидропира-золо[1,5-а]пиразина (соединение 11b). Соединение примера 78 получали в виде белого твердого вещества. ЖХМС (М+Н+): 363. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-с16) 5 ppm 9,00 (s, 1Н), 7,76 (dd, J=2,5, 6,8 Гц, 1Н), 7,47-7,43 (m, 1Н), 7,38-7,27 (m, 2Н), 4,69 (s, 2Н), 4,15-4,05 (m, 2Н), 3,93 (t, J=5,3 Гц, 2Н), 2,88-2,76 (m, 1Н), 2,02-1,89 (m, 2Н), 1,78-1,55 (m, 4Н), 1,49-1,39 (m, 2Н).
Пример 79. К-(3-Циано-4-фторфенил)-3-циклопентил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Получение соединения примера 79.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 11 с помощью 5-амино-2-фторбензонитрила вместо 3-(трифторметил)анилина и 3-циклопентил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразина (соединение 26с) вместо 3-(4-фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидропира-золо[1,5-а]пиразина (соединение 11b). Соединение примера 79 получали в виде белого твердого вещества. ЖХМС (М+Н+): 354. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО^) 5 ppm 7,76-7,72 (m, 1Н), 7,63 (dd, J=2,8, 5,3 Гц, 1Н), 7,49 (s, 1Н), 7,37 (s, 1Н), 7,16 (t, J=8,8 Гц, 1Н), 4,74 (s, 2Н), 4,23 (t, J=5,3 Гц, 2Н), 3,98 (t, J=5,3 Гц, 2Н), 2,88-2,73 (m, 1Н), 2,06-1,98 (m, 2Н), 1,82-1,60 (m, 4Н), 1,56-1,44 (m, 2Н).
Пример 80. 3-(4-Фторфенил)-К-[4-фтор-3-(трифторметил)фенил]-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-a] пиразин- 5 -карбоксамид
Получение соединения примера 80.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 11 с помощью 4-фтор-3-трифторметиланилина вместо 3-(трифторметил)анилина. Соединение примера 80 получали в виде белого твердого вещества (17 мг). ЖХМС (М+Н+): 423. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-16) 5 ppm 9,21 (s, 1Н), 7,98-7,71 (m, 3Н), 7,57-7,37 (m, 3Н), 7,27 (t, J=8,8 Гц, 2Н), 4,94 (s, 2Н), 4,23 (d, J=4,8 Гц, 2Н), 4,02 (d, J=5,0 Гц, 2Н).
Пример 81. К-(4-Фтор-3-метилфенил)-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Получение соединения примера 81.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 11 с помощью 4-фтор-3-метил-анилина вместо 3-(трифторметил)анилина. Соединение примера 81 получали в виде белого твердого вещества (36 мг). ЖХМС (М+Н+): 369. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО^) 5 ppm 8,86 (s, 1Н), 7,82 (s, 1Н), 7,49 (dd, J=5,6, 8,4 Гц, 2Н), 7,38-7,22 (m, 4Н), 7,02 (t, J=9,2 Гц, 1Н), 4,91 (s, 2Н), 4,21 (t, J=5,1 Гц, 2Н), 3,99 (t, J=5,0 Гц, 2Н), 2,19 (s, 3Н).
Получение соединения примера 82.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 11 с помощью индан-5-амина вместо 3-(трифторметил)анилина и 3-циклопентил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразина (соединение 26с) вместо 3-(4-фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидропира-золо[1,5-а]пиразина (соединение 11b). Соединение примера 82 получали в виде белого твердого вещества. ЖХМС (М+Н+): 351. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 ppm 7,50 (s, 1Н), 7,30-7,24 (m, 1Н), 7,16 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 7,04 (d, J=7,5 Гц, 1Н), 6,81 (br. s, 1Н), 4,72 (s, 2Н), 4,43-4,17 (m, 2Н), 3,96 (s, 2Н), 2,94-2,76 (m, 5Н), 2,15-1,98 (m, 4Н), 1,87-1,62 (m, 4Н), 1,57-1,44 (m, 2Н).
Пример 83. 3-Циклопентил-М-индан-1-ил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Получение соединения примера 83.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 11 с помощью индан-1-амина вместо 3-(трифторметил)анилина и 3-циклопентил-4,5,6,7-тетрагидропира-золо[1,5-а]пиразина (соединение 26с) вместо 3-(4-фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразина (соединение 11b). Соединение примера 83 получали в виде белого твердого вещества. ЖХМС (М+Н+): 351. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 ppm 7,49 (s, 1Н), 7,36 (d, J=6,8 Гц, 1Н), 7,32-7,29 (m, 2Н), 7,287,24 (m, 1Н), 5,45 (d, J=6,8 Гц, 1Н), 5,17-4,79 (m, 1Н), 4,63 (s, 2Н), 4,34 (t, J=5,1 Гц, 2Н), 3,92 (t, J=5,3 Гц, 2Н), 3,09-2,99 (m, 1Н), 2,96-2,76 (m, 2Н), 2,72-2,64 (m, 1Н), 2,09-1,96 (m, 2Н), 1,92-1,60 (m, 5Н), 1,57-1,45
(m, 2Н).
Пример 84. М-Бензил-3-циклопентил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Получение соединения примера 84.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 11 с помощью бензиламина вместо 3-(трифторметил)анилина и 3-циклопентил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразина (соединение 26с) вместо 3-(4-фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидропира-золо[1,5-а]пиразина (соединение 11b). Соединение примера 84 получали в виде белого твердого вещества. ЖХМС (М+Н+): 325. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 ppm 7,45 (s, 1Н), 7,39-7,24 (m, 5Н), 5,29 (br. s, 1Н), 4,66-4,56 (m, 2Н), 4,50-4,37 (m, 2Н), 4,27 (t, J=5,1 Гц, 2Н), 3,88 (t, J=5,1 Гц, 2Н), 2,86-2,72 (m, 1Н), 2,07-1,97 (m, 2Н), 1,84-1,62 (m, 4Н), 1,56-1,42 (m, 2Н).
Пример 85. К-(3-Циано-4-фторфенил)-3-(2,4-дифторфенил)-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
53d
ОН I
Соединение
(2,4-виде
85b получали по аналогии с получением соединения 53f с помощью дифторфенил)борной кислоты вместо (4-фторфенил)борной кислоты. Соединение 85b получали ] белого твердого вещества (250 мг). ЖХМС (М+Н+): 250.
Получение N-(3-циано-4-фторфенил)-3-(2,4-дифторфенил)-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамида (пример 85).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 11 с помощью 5-амино-2-фторбензонитрила вместо 3-(трифторметил)анилина и 3-(2,4-дифторфенил)-6-метил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиразина (соединение 85b) вместо 3-(4-фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло^^^пиразина (соединение 11b). Соединение примера 85 получали в виде белого твердого вещества (33 мг). ЖХМС (М+Н+): 412. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО^6) 5 ppm 9,09 (s, 1H), 7,94 (dd, J=2,7, 5,7 Гц, 1H), 7,82-7,75 (m, 1H), 7,73 (d, J=1,9 Гц, 1H), 7,56 (dt, J=6,7, 8,8 Гц, 1H), 7,45 (t, J=9,1 Гц, 1H), 7,40-7,36 (m, 1H), 7,19 (dt, J=2,3, 8,3 Гц, 1H), 5,08 (d, J=16,8 Гц, 1H), 4,99-4,89 (m, 1H), 4,53 (d, J=16,9 Гц, 1H), 4,32-4,14 (m, 2H), 1,20 (d, J=6,8 Гц, 3H).
Пример 86. N-(3-Циано-4-фторфенил)-3-(4-фторфенил)-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Получение соединения примера 86.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 11 с помощью 5-амино-2-фторбензонитрила вместо 3-трифторметиланилина и 3-(4-фторфенил)-6-метил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиразина (соединение 53f) вместо 3-(4-фторфенил)-4,5,6,7-тетра-гидропиразоло^^^пиразина (соединение 11b). Соединение примера 86 получали в виде белого твердого вещества (12 мг). ЖХМС (М+Н+): 394. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМС(М6) 5 ppm 9,16 (s, 1H), 7,96 (dd, J=2,7, 5,7 Гц, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,84-7,76 (m, 1H), 7,56 (dd, J=5,4, 8,8 Гц, 2H), 7,50-7,41 (m, 1H), 7,27 (t, J=8,8 Гц, 2H), 5,22 (d, J=16,7 Гц, 1H), 5,03-4,85 (m, 1H), 4,67 (d, J=16,7 Гц, 1H), 4,31-4,24 (m, 1H), 4,23-4,12 (m, 1H), 1,19 (d, J=6,8 Гц, 3H).
Пример 87. N-(3-Хлор-4-фторфенил)-3-пирролидин-1-ил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид
N. ГЛн ^
' \-V CulK3P°4 Г")
Вое этиленгликоль/ ^--v
изопропанол
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
N..
kyNM HCI/МеОН
^ н "
трифосген 0
87b M
CI F
Этап 1. Получение трет-бутил-3-пирролидин-1-ил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксилата (соединение 87а).
К раствору трет-бутил-3-йодо-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксилата (соединение 1е, 350 мг 1,0 ммоль), пирролидина (140 мг, 2,0 ммоль) и K3PO4 (636 мг, 3,0 ммоль) в этан-1,2-диоле/пропан-2-оле (10 мл, 2:1, v/v) добавляли CuI (40 мг 0,2 ммоль) в атмосфере N2. Реакционную смесь встряхивали при микроволновом облучении в течение 2 ч при 120°C и затем фильтровали. Фильтрат концентрировали и осадок очищали путем колоночной хроматографии, получая соединение 87а (100 мг) в виде светло-желтого масла. ЖХМС (М+Н+): 293.
Этап 2. Получение 3-пирролидин-1-ил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиразина (соединение 87b).
Раствор трет-бутил-3-пирролидин-1-ил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксилата (соединение 87а, 88 мг, 0,3 ммоль) в HCl/MeOH (20 мл) встряхивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме, получая соединение 87b (80 мг) в виде светло-желтого твердого вещества. ЖХМС (М+Н+): 293.
Этап 3. Получение N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-пирролидин-1-ил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамида (пример 87).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 11 с помощью 3-хлор-4-фторанилина вместо 3-(трифторметил)анилина и 3-пирролидин-1-ил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло^^^пиразина (соединение 87b) вместо 3-(4-фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-пиразоло^^^]пиразина (соединение 11b). Соединение примера 87 получали в виде белого твердого вещества. ЖХМС (М+Н+): 364. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 ppm 7,58 (dd, J=2,5, 6,5 Гц, 1H), 7,287,21 (m, 2H), 7,13-7,07 (m, 1Н), 6,68 (br. s, 1H), 4,82 (s, 2H), 4,25 (t, J=5,4 Гц, 2H), 4,00 (t, J=5,5 Гц, 2H), 3,15 (m, 4H), 2,00 (m, 4H).
Пример 88. 3-(2,4-Дифторфенил)-6-метил-N-[2-(трифторметил)-4-пиридил]-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Получение соединения примера 88.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 11 с помощью 2-(трифторметил)пиридин-4-амина вместо 3-(трифторметил)анилина и 3-(2,4-дифторфенил)-6-метил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиразина (соединение 85b) вместо 3-(4-фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло^^^пиразина (соединение 11b). Соединение примера 88 получали в виде белого твердого вещества (28 мг). ЖХМС (М+Н+): 438. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de,) 5 ppm 9,55 (s, 1H), 8,52 (d, J=5,8 Гц, 1H), 8,02 (d, J=1,5 Гц, 1H), 7,78-7,70 (m, 2H), 7,62-7,52 (m, 1H), 7,43-7,33 (m, 1H), 7,20 (dt, J=2,3, 8,4 Гц, 1H), 5,12 (d, J=16,8 Гц, 1H), 5,01-4,89 (m, 1H), 4,57 (d, J=17,1 Гц, 1H), 4,35-4,28 (m, 1H), 4,27-4,19
(m, 1H), 1,22 (d, J=6,8 Гц, 3H).
Пример 89. N-(3-Хлор-4-фторфенил)-3-(1-пиперидил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид
Получение 3-(1-пиперидил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиразина (соединение 89b).
Соединение 89b получали по аналогии с получением соединения 87b с помощью пиперидина вместо пирролидина. Соединение 89b получали в виде светло-желтого твердого вещества (90 мг). ЖХМС (М+Н+): 207.
Получение N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-(1-пиперидил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-кар-боксамида (пример 89).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 11 с помощью 3-хлор-4-фторанилина вместо 3-(трифторметил)анилина и 3-(1-пиперидил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a] пиразина (соединение 89b) вместо 3-(4-фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-пиразоло^^^]пиразина (соединение 11b). Соединение примера 89 получали в виде белого твердого вещества. ЖХМС (М+Н+): 378. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-с^) 5 ppm 9,03 (br. s, 1H), 7,75 (dd, J=2,5, 6,8 Гц, 1H), 7,47-7,40 (m, 1H), 7,36-7,29 (m, 1H), 7,25 (s, 1H), 4,64 (s, 2H), 4,09 (t, J=5,4 Гц, 2H), 3,91 (t, J=5,3 Гц, 2H), 2,85-2,72 (m, 4Н), 1,61 (d, J=5,0 Гц, 4Н), 1,48 (d, J=5,3 Гц, 2H).
Пример 90. N-(3-Хлор-4-фторфенил)-3-(4,4-дифтор-1-пиперидил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a] пиразин-5-карбоксамид
4N-
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
N СИ1,КЗР°*. Вое этиленгликоль/ ^е изопропанол
/--N > -N п
CI /-N V-N^ Н
Г//
трифосген
Получение 3-(4,4-дифтор-1-пиперидил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиразина (соединение
90b).
Соединение 90b получали по аналогии с получением соединения 87b с помощью 4,4-дифторпиперидина вместо пирролидина. Соединение 90b получали в виде светло-желтого твердого вещества (90 мг). ЖХМС (М+Н+): 243.
Получение N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-(4,4-дифтор-1-пиперидил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пи-разин-5-карбоксамида (пример 90).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 11 с помощью 3-хлор-4-фторанилина вместо 3-(трифторметил)анилина и 3-(4,4-дифтор-1-пиперидил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиразина (соединение 90b) вместо 3-(4-фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидропира-золо[1,5^]пиразина (соединение 11b). Соединение примера 90 получали в виде белого твердого вещества. ЖХМС (М+Н+): 414. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-с^) 5 ppm 9,03 (s, 1H), 7,75 (dd, J=2,5, 6,8 Гц, 1H), 7,50-7,39 (m, 1H), 7,37-7,23 (m, 2H), 4,66 (s, 2H), 4,15-4,04 (m, 2H), 3,92 (t, J=5,3 Гц, 2H), 2,96 (t, J=5,4 Гц, 4Н), 2,16-1,96 (m, 4H).
Пример 91. N-(3-Хлор-4-фторфенил)-3-тиазол-2-ил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид
N~N , н
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
V^* 1> ^У% HCI/МеОН
Boc
91a
Q^YS H2NJOCCI
трифосген o^N'
Получение 2-(4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиразин-3-ил)тиазола (соединение 91b).
Соединение 91b получали по аналогии с получением соединения 67с с помощью 2-бромтиазола вместо 2-хлор-4-(трифторметил) пиридина. Соединение 91b получали в виде белого твердого вещества (250 мг). ЖХМС (М+Н+): 207.
Получение N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-тиазол-2-ил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-кар-боксамида (пример 91).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 11 с помощью 3-хлор-4-фторанилина вместо 3-(трифторметил) анилина и 2-(4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиразин-3-ил)тиазола (соединение 91b) вместо 3-(4-фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиразина (соединение 11b). Соединение примера 91 получали в виде белого твердого вещества (12 мг). ЖХМС (М+Н+): 378. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО^) 5 ppm 9,20 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,85 (d, J=3,3 Гц, 1H), 7,74 (dd, J=2,6, 6,9 Гц, 1H), 7,64 (d, J=3,3 Гц, 1H), 7,43 (dt, J=2,6, 4,5 Гц, 1H), 7,36-7,28 (m, 1H), 5,00 (s, 2H), 4,26 (t, J=5,3 Гц, 2H), 4,02 (t, J=5,3 Гц, 2H).
Пример 92. N-(3-Хлор-4-фторфенил)-3-(2,4-дифторфенил)-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
*N4"Y н
Получение соединения примера 92.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 11 с помощью 3-хлор-4-фторанилина вместо 3-(трифторметил)анилина и 3-(2,4-дифторфенил)-6-метил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиразина (соединение 85b) вместо 3-(4-фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло^^^пиразина (соединение 11b). Соединение примера 92 получали в виде белого твердого вещества (24 мг). ЖХМС (М+Н+): 421. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО^) 5 ppm 8,97 (s, 1H), 7,777,68 (m, 2H), 7,65-7,51 (m, 1H), 7,45-7,25 (m, 3H), 7,24-7,12 (m, 1H), 5,08 (d, J=16,8 Гц, 1H), 4,99-4,87 (m, 1H), 4,51 (d, J=16,8 Гц, 1H), 4,32-4,24 (m, 1H), 4,24-4,16 (m, 1H), 1,19 (d, J=6,8 Гц, 3H).
Пример 93. N-(2-Хлор-4-пиридил)-3-(2,4-дифторфенил)-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид
Получение соединения примера 93.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 11 с помощью 2-хлорпиридин-4-амина вместо 3-(трифторметил)анилина и 3-(2,4-дифторфенил)-6-метил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиразина (соединение 85b) вместо 3-(4-фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-пиразоло^^^пиразина (соединение 11b). Соединение примера 93 получали в виде белого твердого вещества (10 мг). ЖХМС (М+Н+): 404. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО^) 5 ppm 9,51 (s, 1H), 8,17 (d, J=5,5 Гц, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,57 (d, J=7,8 Гц, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,42-7,32 (m, 1H), 7,19 (s, 1H), 5,10 (d,
J=17,3 Гц, 1H), 4,94 (m, 1H),4,55 (d, J=16,6 Гц, 1H), 4,35-4,17 (m, 2H), 1,26-1,16 (m, 3H).
Пример 94. N-(3-Хлор-4-фторфенил)-3-(5-фтор-2-пиридил)-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a] пиразин- 5 -карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
XX у~6 XX -" 1А
53d
94с).
Соединение 94с получали по аналогии с получением соединения 67с с помощью 2-хлор-5-фторпиридина вместо 2-хлор-4-(трифторметил)пиридина и трет-бутил-3-йодо-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксилата (соединение 53d) вместо трет-бутил-3-йодо-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксилата (соединение 1е). Соединение 94с получали в виде белого твердого вещества (250 мг). ЖХМС (М+Н+): 233.
Получение N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-(5-фтор-2-пиридил)-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамида (пример 94).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 11 с помощью 3-хлор-4-фторанилина вместо 3-(трифторметил)анилина и 3-(5-фтор-2-пиридил)-6-метил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразина (соединение 94b) вместо 3-(4-фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-пиразоло^^^пиразина (соединение 11b). Соединение примера 94 получали в виде белого твердого вещества (48 мг). ЖХМС (М+Н+): 404. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-с^) § ppm 9,03 (s, 1H), 8,58 (d, J=2,9 Гц, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,84-7,72 (m, 3H), 7,47-7,40 (m, 1H), 7,37-7,30 (m, 1H), 5,44 (d, J=18,1 Гц, 1H), 4,93-4,84 (m, 1H), 4,62 (d, J=18,2 Гц, 1H), 4,28 (d, J=4,4 Гц, 1H), 4,23-4,17 (m, 1H), 1,18 (d, J=6,8 Гц, 3H).
Пример 95. N-(3-Хлор-4-фторфенил)-3-(3,3-дифтор-1-пиперидил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a] пиразин- 5 -карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
' Л ./ Cul. К3РО, -N
Вое этиленгликоль/ ^~
7\ ^ трифосген *-¦/
F F /хп
F 95Ь
° к //
Получение 3-(3,3-дифтор-1-пиперидил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиразина (соединение
95b).
Соединение 95b получали по аналогии с получением соединения 87b с помощью 4,4-дифторпиперидина вместо пирролидина. Соединение 95b получали в виде светло-желтого твердого вещества (90 мг). ЖХМС (М+Н+): 243.
Получение N-(3 -хлор-4-фторфенил)-3-(3,3-дифтор-1 -пиперидил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло [1,5-a]пиразин-5-карбоксамида (пример 95).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 11 с помощью 3-хлор-4-фторанилина вместо 3-(трифторметил)анилина и 3-(3,3-дифтор-1-пиперидил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразина (соединение 95b) вместо 3-(4-фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-пиразоло[1,5-a]пиразина (соединение 11b). Соединение примера 95 получали в виде белого твердого вещества (10 мг). ЖХМС (М+Н+): 414. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО^) § ppm 9,09 (s, 1H), 7,75 (dd, J=2,5, 7,0 Гц, 1H), 7,44 (d, J=7,5 Гц, 1H), 7,35-7,28 (m, 2H), 4,65 (s, 2H), 4,10 (d, J=5,0 Гц, 2H), 3,93 (d, J=5,3 Гц, 2H), 3,09 (t, J=11,5 Гц, 2H), 2,84 (m, 2H), 1,97 (dd, J=6,5, 13,6 Гц, 2H), 1,78 (m, 2H).
Пример 96. N-(2-Хлор-4-пиридил)-3-циклопентил-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид
V-N
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
Xxi^^XX
Pd(PPh3)4,K2co3 1 \
53 d диоксан/НгО
трифосген о
Получение 3-циклопентил-6-метил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиразина (соединение 96с).
Соединение 96с получали по аналогии с получением соединения 26с с помощью трет-бутил-3-йодо-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксилата (соединение 53d) вместо трет-бутил-3-йодо-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксилата (соединение 1е). Соединение 96с получали в виде светло-желтого твердого вещества (90 мг). ЖХМС (М+Н+): 257.
Получение N-(2-хлор-4-пиридил)-3-циклопентил-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамида (пример 96).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 11 с помощью 2-хлорпиридин-4-амина вместо 3-(трифторметил)анилина и 3-циклопентил-6-метил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло^^^пиразина (соединение 96с) вместо 3-(4-фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидропи-разоло^^^пиразина (соединение 11b). Соединение примера 96 получали в виде белого твердого вещества (8 мг). ЖХМС (М+Н+): 360. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО^) § ppm 9,33 (s, 1H), 8,19 (d, J=5,8 Гц, 1H), 7,68 (d, J=1,8 Гц, 1H), 7,50 (dd, J=1,8, 5,7 Гц, 1H), 7,34 (s, 1H), 5,00 (d, J=16,3 Гц, 1H), 4,94-4,82 (m, 1H), 4,40 (d, J=16,2 Гц, 1H), 4,22-4,13 (m, 1H), 4,12-4,05 (m, 1H), 2,92-2,78 (m, 1H), 1,99 (m, 2H), 1,79-1,69 (m, 2H), 1,67-1,55 (m, 2H), 1,47 (m, 2H), 1,11 (d, J=6,8 Гц, 3H).
Пример 97. N-(2-Циано-4-пиридил)-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид
Получение соединения примера 97.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 11 с помощью 4-аминопиридин-2-карбонитрила вместо 3-(трифторметил)анилина. Соединение примера 97 получали в виде белого твердого вещества (24 мг). ЖХМС (М+Н+): 363. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d^ § ppm 9,75 (br.s, 1 Н), 8,50 (d, J=5,6 Гц, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,79-7,70 (m, 1H), 7,50 (dd, J=5,5, 8,6
Получение соединения примера 98.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 11 с помощью 2-хлор-6-метокси-пиридин-4-амина вместо 3-(трифторметил)анилина. Соединение примера 98 получали в виде белого твердого вещества. ЖХМС (М+Н+): 402. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d^ § ppm 9,45 (br. s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,49 (dd, J=5,5, 8,7 Гц, 2H), 7,34-7,20 (m, 3H), 6,96 (s, 1H), 4,94 (s, 2H), 4,23 (t,
J=5,1 Гц, 2H), 4,01 (t, J=5,3 Гц, 2H), 3,80 (s, 3H).
Пример 99. 3-(5-Фтор-2-пиридил)-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Получение соединения примера 99.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 11 с помощью 3,4,5-трифторанилина вместо 3-(трифторметил)анилина и 3-(5-фтор-2-пиридил)-6-метил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиразина (соединение 94b) вместо 3-(4-фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-пиразоло^^^пиразина (соединение 11b). Соединение примера 99 получали в виде белого твердого вещества (17 мг). ЖХМС (М+Н+): 406. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО^) § ppm 9,18 (s, 1H), 8,59 (d, J=2,8 Гц, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,85-7,73 (m, 2H), 7,43 (dd, J=6,6, 10,7 Гц, 2H), 5,47-5,38 (m, 1H), 4,92-4,85 (m, 1H), 4,694,59 (m, 1H), 4,36-4,27 (m, 1H), 4,23-4,17 (m, 1H), 1,18 (d, J=6,8 Гц, 3H).
Пример 100. N-(3-Циано-4-фторфенил)-3-(5-фтор-2-пиридил)-6-метил-6,7-дигидро-4H-
пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Получение соединения примера 100.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 11 с помощью 5-амино-2-фторбензонитрила вместо 3-(трифторметил)анилина и 3-(5-фтор-2-пиридил)-6-метил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиразина (соединение 94b) вместо 3-(4-фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a] пиразина (соединение 11b). Соединение примера 100 получали в виде белого твердого вещества. ЖХМС (М+Н+): 395. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d^ § ppm 9,22 (s, 1H), 8,58 (d, J=2,8 Гц, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,98-7,94 (m, 1H), 7,84-7,74 (m, 3H), 7,46 (s, 1H), 5,45 (d, J=18,1 Гц, 1H), 4,95-4,87 (m, 1H), 4,69-4,605 (m, 1H), 4,34-4,28 (m, 1H), 4,23-4,18 (m, 1H), 1,19 (d, J=6,8 Гц, 3H).
Пример 101. (6R)-N-(3-Хлор-4-фторфенил)-3-(4-фторфенил)-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
N Н2
Получение (6К)-3-(4-фторфенил)-6-метил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразина (соединение 101f).
Соединение 101f получали по аналогии с получением соединения 53f с помощью (2R)-2-аминопропан-1-ола вместо 2-аминопропан-1-ола. Соединение 101f получали в виде белого твердого вещества. ЖХМС (М+Н+): 232.
Получение (6Я)-К-(3-хлор-4-фторфенил)-3 -(4-фторфенил)-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло [1,5-а]пиразин-5-карбоксамида (пример 101).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 11 с помощью 3-хлор-4-фторанилина вместо 3-трифторметиланилина и (6Я)-3-(4-фторфенил)-6-метил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразина (соединение 101f) вместо 3-(4-фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидропи-разоло[1,5-а]пиразина (соединение 11b). Соединение примера 101 получали в виде белого твердого вещества (8 мг). ЖХМС (М+Н+): 403. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5 ppm 7,81 (s, 1Н), 7,63 (dd, J=2,6, 6,7 Гц, 1H), 7,54 (dd, J=5,3, 8,8 Гц, 2H), 7,37-7,33 (m, 1H), 7,18 (dt, J=1,9, 8,8 Гц, 3H), 5,23 (d, J=16,6 Гц, 1H), 5,074,97 (m, 1H), 4,72 (d, J=16,3 Гц, 1H), 4,37 (dd, J=4,3, 12,5 Гц, 1H), 4,23 (d, J=13,8 Гц, 1H), 1,29 (d, J=6,8 Гц,
3H).
Пример 102. (6S)-N-(3-Хлор-4-фторфенил)-3-(4-фторфенил)-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a] пиразин-5-карбоксамид
I 1 н
к J
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
N Н2
- ^ 1 Х> MSCI'B3N" 1
HN~N 1. NaBH4 ° I DCM ' ]
2. B0C2O
102a
"N '''' трифосген
102f H DCM 1VZ \_^CI
Получение (6S)-3-(4-фторфенил)-6-метил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиразина (соединение
102f).
Соединение 102f получали по аналогии с получением соединения 53f с помощью (2S)-2-аминопропан-1-ола вместо 2-аминопропан-1-ола. Соединение 102f получали в виде белого твердого вещества (2 г). ЖХМС (М+Н+): 232.
Получение (6S)-N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-(4-фторфенил)-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамида (пример 102).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 11 с помощью 3-хлор-4-фторанилина вместо 3-трифторметиланилина и (6S)-3-(4-фторфенил)-6-метил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразина (соединение 102f) вместо 3-(4-фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидропи-разоло[1,5^]пиразина (соединение 11b). Соединение примера 102 получали в виде белого твердого вещества (8 мг). ЖХМС (М+Н+): 403. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5 ppm 7,81 (s, 1H), 7,63 (dd, J=2,6, 6,7 Гц, 1H), 7,54 (dd, J=5,3, 8,8 Гц, 2H), 7,37-7,33 (m, 1H), 7,18 (dt, J=1,9, 8,8 Гц, 3H), 5,23 (d, J=16,6 Гц, 1H), 5,074,97 (m, 1H), 4,72 (d, J=16,3 Гц, 1H), 4,37 (dd, J=4,3, 12,5 Гц, 1H), 4,23 (d, J=13,8 Гц, 1H), 1,29 (d, 1=6,8Гц, 3H).
Пример 103. N-(2-Хлор-4-пиридил)-3-циклопентил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид
Получение соединения примера 103.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 11 с помощью 2-хлорпиридин-4-амина вместо 3-(трифторметил)анилина и 3-циклопентил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразина (соединение 26с) вместо 3-(4-фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидропи-разоло[1,5-а]пиразина (соединение 11b). Соединение примера 103 получали в виде белого твердого вещества (15 мг). ЖХМС (М+Н+): 346. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСС^) 5 ppm 9,44 (s, 1H), 8,18 (d, J=5,6 Гц, 1H), 7,66 (d, J=1,5 Гц, 1H), 7,48 (dd, J=1,6, 5,6 Гц, 1H), 7,32 (s, 1H), 4,71 (s, 2H), 4,13 (t, J=5,2 Гц, 2H), 3,95 (t, J=5,1 Гц, 2H), 2,89-2,76 (m, 1H), 1,96 (d, J=6,8 Гц, 2H), 1,78-1,55 (m, 4H), 1,52-1,40 (m, 2H).
Пример 104. N-(Бензофуран-6-ил)-3-циклопентил-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид
Получение соединения примера 104.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 11 с помощью бензофуран-6-амина вместо 3-(трифторметил)анилина и 3-циклопентил-6-метил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиразина (соединение 96с) вместо 3-(4-фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидропи-разоло[1,5^]пиразина (соединение 11b). Соединение примера 104 получали в виде белого твердого вещества. ЖХМС (М+Н+): 365. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 ppm 7,80 (s, 1H), 7,61 (d, J=2,3 Гц, 1H), 7,52 (d, J=8,3 Гц, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,14 (dd, J=1,9, 8,4 Гц, 1H), 6,74 (d, J=1,3 Гц, 1H), 6,61 (s, 1H), 4,99-4,83 (m, 2H), 4,52 (d, J=15,3 Гц, 1H), 4,31 (dd, J=4,1, 12,7 Гц, 1H), 4,16 (d, J=12,5 Гц, 1H), 2,90-2,81 (m, 1H), 2,10-1,99 (m, 2H), 1,83-1,55 (m, 6Н), 1,25 (d, J=6,8 Гц, 3H).
Пример 105. N-(3-Циано-4-фторфенил)-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид
Получение соединения примера 105.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 11 с помощью 5-амино-2-фторбензонитрила вместо 3-(трифторметил)анилина. Соединение примера 105 получали в виде белого твердого вещества (22 мг). ЖХМС (М+Н+): 380. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО^6) 5 ppm 9,28 (s, 1H), 7,95 (dd, J=2,6, 5,6 Гц, 1H), 7,86-7,76 (m, 2H), 7,54-7,40 (m, 3H), 7,27 (t, J=8,8 Гц, 2H), 4,95 (s, 2H), 4,23 (t, J=5,1 Гц, 2H), 4,02 (t, J=5,3 Гц, 2H).
Пример 106. К-(3-Циано-5-фторфенил)-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4И-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
О CI CI^O^CI
Получение соединения примера 106.
К раствору 3-амино-5-фторбензонитрила (30 мг, 0,2 ммоль) в ДХМ (1 мл), добавляли трихлорме-тилкарбонохлоридат (19 мг, 0,1 ммоль). Затем реакционную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение 10 мин, к предыдущей реакционной смеси медленно добавляли другую смесь 3-(4-фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразина (соединение 11b, 22 мг, 0,1 ммоль) и DIPEA (65 мг, 0,5 ммоль) в ДХМ (1 мл). Полученную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение 5 мин и затем разводили EtOAc (10 мл), промывали водой (5 мл), насыщенным солевым раствором (5 мл). Органический слой сушили над Na2SO4 и концентрировали. Осадок очищали путем препаративной ВЭЖХ, получая соединение примера 106 (4 мг) в виде белого твердого вещества. ЖХМС (М+Н+): 380. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 8 ppm 7,77 (s, 1H), 7,71-7,60 (m, 2H), 7,49 (dd, J=5,3, 8,8 Гц, 2H), 7,25-7,12 (m, 3H), 5,00 (s, 2H), 4,32 (t, J=5,5 Гц, 2H), 4,11 (t, J=5,5 Гц, 2H).
Пример 107. 3-(4-Фторфенил)-N-[4-метил-3-(трифторметил)фенил]-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Получение соединения примера 107.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 106 с помощью 4-метил-3-трифторметил-анилина вместо 3-амино-5-фторбензонитрила. Соединение примера 107 получали в виде белого твердого вещества (30 мг). ЖХМС (М+Н+): 419. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 8 ppm 7,79-7,71 (m, 2H), 7,54 (dd, J=2,1, 8,4 Гц, 1H), 7,49 (dd, J=5,3, 8,8 Гц, 2H), 7,28 (d, J=8,3 Гц, 1H), 7,22-7,11 (m, 2H), 4,98 (s, 2H), 4,31 (t, J=5,4 Гц, 2H), 4,09 (t, J=5,4 Гц, 2H), 2,42 (d, J=1,5 Гц, 3H).
Пример 108. N-[3-Хлор-5-(трифторметил)фенил]-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Получение соединения примера 108.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 106 с помощью 3-хлор-5-(трифторметил)анилина вместо 3-амино-5-фторбензонитрила. Соединение примера 108 получали в виде белого твердого вещества (10 мг). ЖХМС (М+Н+): 439. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 8 ppm 7,87-7,81 (m, 1H), 7,80-7,72 (m, 2H), 7,49 (dd, J=5,3, 8,8 Гц, 2H), 7,33 (s, 1H), 7,18 (t, J=8,9 Гц, 2H), 5,00 (s, 2H), 4,32 (t, J=5,4 Гц, 2H), 4,11 (t, J=5,4 Гц, 2H).
Пример 109. N-(3,4-Дифторфенил)-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид
Получение соединения примера 109.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 106 с помощью 3,4-дифторанилина вместо 3-амино-5-фторбензонитрила. Соединение примера 109 получали в виде белого твердого вещества (9 мг). ЖХМС (М+Н+): 373. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 8 ppm 7,77 (s, 1H), 7,53-7,41 (m, 3H), 7,23-7,10 (m, 4Н), 4,97 (s, 2H), 4,30 (t, J=5,4 Гц, 2H), 4,10 (t, J=5,4 Гц, 2H).
Пример 110. N-(3-Хлор-4-цианофенил)-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид.
Получение соединения примера 110.
Пример 111. 3-(4-Фторфенил)-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 106 с помощью 4-амино-2-хлорбензонитрила вместо 3-амино-5-фторбензонитрила. Соединение примера 110 получали в виде белого твердого вещества (5 мг). ЖХМС (М+Н+): 396. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 8 ppm 7,89-7,84 (m, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,68 (d, J=8,5 Гц, 1H), 7,58-7,44 (m, 3H), 7,18 (t, J=8,8 Гц, 2H), 5,00 (s, 2H), 4,30 (t, J=5,4 Гц, 2H), 4,10 (t, J=5,4 Гц, 2H).
Получение соединения примера 111.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 106 с помощью 3,4,5-трифторанилина вместо 3-амино-5-фторбензонитрила. Соединение примера 111 получали в виде белого твердого вещества (5 мг). ЖХМС (М+Н+): 391. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 8 ppm 7,77 (s, 1H), 7,49 (dd, J=5,3, 8,8 Гц, 2H), 7,27 (dd, J=6,5, 10,3 Гц, 2H), 7,18 (t, J=8,9 Гц, 2H), 4,97 (s, 2H), 4,30 (t,
J=5,4 Гц, 2H), 4,08 (t, J=5,4 Гц, 2H).
Пример 112. N-(3,5-Дифторфенил)-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид
Получение соединения примера 112.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 106 с помощью 3,5-дифторанилина вместо 3-амино-5-фторбензонитрила. Соединение примера 112 получали в
виде белого твердого вещества (10 мг). ЖХМС (М+Н+): 373. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 8 ppm 7,77 (s,
1H), 7,49 (dd, J=5,4, 8,9 Гц, 2H), 7,23-7,08 (m, 4H), 6,64-6,49 (m, 1H), 4,98 (s, 2H), 4,31 (t, J=5,4 Гц, 2H), 4,10 (t, J=5,4 Гц, 2H).
Пример 113. N-[4-Хлор-3-(трифторметил)фенил]-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Получение соединения примера 113.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 106 с помощью 4-хлор-3-(трифторметил)анилина вместо 3-амино-5-фторбензонитрила. Соединение примера
113 получали в виде белого твердого вещества (12 мг). ЖХМС (М+Н+): 439. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD)
8 ppm 7,93 (d, J=2,5 Гц, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,69 (dd, J=2,5, 8,8 Гц, 1H), 7,55-7,43 (m, 3H), 7,18 (t, J=8,8 Гц, 2H), 5,00 (s, 2H), 4,32 (t, J=5,4 Гц, 2H), 4,12 (t, J=5,4 Гц, 2H).
Получение соединения примера 114.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 106 с помощью 3-этиланилина вместо 3-амино-5-фторбензонитрила. Соединение примера 114 получали в виде белого твердого вещества (11 мг). ЖХМС (М+Н+): 365. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 8 ppm 7,77 (s, 1H), 7,58-7,42 (m, 2H), 7,32-7,07 (m, 5H), 6,99-6,81 (m, 1H), 4,98 (s, 2H), 4,31 (t, J=5,4 Гц, 2H), 4,09 (t, J=5,4 Гц, 2H), 2,63 (q, J=7,5 Гц, 2H), 1,24 (t, J=7,7 Гц, 3H).
Пример 115. N-(3-Этинилфенил)-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид
Получение соединения примера 115.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 106 с помощью 3-этиниланилина вместо 3-амино-5-фторбензонитрила. Соединение примера 115 получали в виде белого твердого вещества (12 мг). ЖХМС (М+Н+): 361. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 8 ppm 7,77 (s, 1H), 7,56 (t, J=1,8 Гц, 1H), 7,53-7,46 (m, 2H), 7,45-7,40 (m, 1H), 7,27 (t, J=8,0 Гц, 1H), 7,22-7,12 (m, 3H), 4,98 (s, 2H), 4,31 (t, J=5,4 Гц, 2H), 4,10 (t, J=5,5 Гц, 2H), 3,47 (s, 1H).
Пример 116. 3-(4-Фторфенил)-N-(3-изопропилфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид
Получение соединения примера 116.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 106 с помощью 3-изопропиланилина вместо 3-амино-5-фторбензонитрила. Соединение примера 116 получали в виде белого твердого вещества (17 мг). ЖХМС (М+Н+): 379. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 8 ppm 7,77 (s, 1H), 7,50 (dd, J=5,4, 8,9 Гц, 2H), 7,28 (s, 1H), 7,25-7,12 (m, 4H), 7,01-6,90 (m, 1H), 4,98 (s, 2H), 4,31 (t, J=5,5 Гц, 2H), 4,10 (t, J=5,5 Гц, 2H), 2,91-2,83 (m, 1H), 1,25 (d, J=7,0 Гц, 6Н).
Пример 117. 3-(4-Фторфенил)-N-(3-метоксифенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-
карбоксамид
Получение соединения примера 117.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 106 с помощью 3-метоксиланилина вместо 3-амино-5-фторбензонитрила. Соединение примера 117 получали в
виде белого твердого вещества (10 мг). ЖХМС (М+Н+): 367. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 8 ppm 7,77 (s,
1H), 7,49 (dd, J=5,3, 8,8 Гц, 2H), 7,18 (dt, J=3,6, 8,5 Гц, 3H), 7,07 (t, J=2,2 Гц, 1H), 6,96 (dd, J=1,2, 8,1 Гц, 1H), 6,63 (dd, J=1,8, 8,2 Гц, 1H), 4,97 (s, 2H), 4,31 (t, J=5,5 Гц, 2H), 4,09 (t, J=5,5 Гц, 2H), 3,78 (s, 3H).
Пример 118. N-Фенил-3-[2-(трифторметокси)фенил]-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид
F F N
Получение соединения примера 118.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 1 с помощью 2-(трифторметокси)фенилборной кислоты вместо (4-фторфенил)борной кислоты. Соединение примера 118 получали в виде белого твердого вещества (21 мг). ЖХМС (М+Н+): 403. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 8 ppm 7,69 (s, 1H), 7,56-7,48 (m, 1H), 7,47-7,42 (m, 3H), 7,41-7,34 (m, 2H), 7,33-7,24 (m, 2H), 7,107,01 (m, 1H), 4,84 (s, 2H), 4,34 (t, J=5,5 Гц, 2H), 4,10 (t, J=5,5 Гц, 2H).
Пример 119. 3-(3-Хлор-4-фторфенил)-N-фенил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид
Получение соединения примера 119.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 1 с помощью (3-хлор-4-фторфенил)борной кислоты вместо (4-фторфенил)борной кислоты. Соединение примера 119 получали в виде белого твердого вещества (32 мг). ЖХМС (М+Н+): 371. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 8 ppm 7,80 (s, 1H), 7,59 (dd, J=1,9, 7,0 Гц, 1H), 7,49-7,35 (m, 3H), 7,35-7,23 (m, 3H), 7,12-7,01 (m,
1H), 4,98 (s, 2H), 4,31 (t, J=5,4 Гц, 2H), 4,09 (t, J=5,4 Гц, 2H).
Пример 120. 3-(м-Толил)-М-фенил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Получение соединения примера 120.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 1 с помощью (3-метилфенил)борной кислоты вместо (4-фторфенил)борной кислоты. Соединение примера 120
получали в виде белого твердого вещества. ЖХМС (М+Н+): 333. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 8 ppm 7,77
(s, 1H), 7,43-7,36 (m, 2H), 7,34-7,21 (m, 5H), 7,15-7,01 (m, 2H), 4,99 (s, 2H), 4,31 (t, J=5,5 Гц, 2H), 4,09 (t,
J=5,5 Гц, 2H), 2,40 (s, 3H).
Пример 121. 3-(3-Бромфенил)-М-фенил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Получение соединения примера 121.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 1 с помощью (3-бромфенил)борной кислоты вместо (4-фторфенил)борной кислоты. Соединение примера 121 получали в виде белого твердого вещества (14 мг). ЖХМС (М+Н+): 397. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 8 ppm 7,82 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,50-7,42 (m, 2H), 7,41-7,34 (m, 3H), 7,33-7,24 (m, 2H), 7,10-7,01 (m, 1H), 5,00 (s, 2H), 4,32 (t, J=5,5 Гц, 2H), 4,10 (t, J=5,4 Гц, 2H).
Пример 122. N-(3-Этинил-4-фторфенил)-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид
Получение соединения примера 122.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 106 с помощью 3-этинил-4-фторанилина вместо 3-амино-5-фторбензонитрила. Соединение примера 122 получали в виде белого твердого вещества (10 мг). ЖХМС (М+Н+): 379. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5 ppm 8,57 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,55 (dd, J=2,8, 6,3 Гц, 1H), 7,52-7,47 (m, 1H), 7,44-7,39 (m, 1H), 7,18 (t, J=8,8 Гц, 2H), 7,08 (t, J=9,0 Гц, 1H), 4,97 (s, 2H), 4,31 (t, J=5,5 Гц, 2H), 4,09 (t, J=5,4 Гц, 2H), 3,76 (s, 1H).
Пример 123. N-(3-Хлор-5-фторфенил)-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид
Получение соединения примера 123.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 106 с помощью 3-хлор-5-фторанилина вместо 3-амино-5-фторбензонитрила. Соединение примера 123 получали в виде белого твердого вещества (9 мг). ЖХМС (М+Н+): 389. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5 ppm 7,77
(s, 1H), 7,53-7,45 (m, 2H), 7,35 (d, J=0,9 Гц, 1H), 7,28 (td, J=2,1, 11,2 Гц, 1H), 7,22-7,14 (m, 2H), 6,84 (td, J=2,0, 8,5 Гц, 1H), 4,98 (s, 2H), 4,31 (t, J=5,4 Гц, 2H), 4,09 (t, J=5,5 Гц, 2H).
Пример 124. N-(2-Хлор-4-пиридил)-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид
Получение соединения примера 124.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 106 с помощью 2-хлорпиридин-4-амина вместо 3-амино-5-фторбензонитрила. Соединение примера 124 получали в виде белого твердого вещества (10 мг). ЖХМС (М+Н+): 372. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5 ppm 8,15 (d, J=5,9 Гц, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,69 (d, J=1,9 Гц, 1H), 7,53-7,43 (m, 3H), 7,19 (t, J=8,8 Гц, 2H), 5,00 (s, 2H), 4,32 (t, J=5,4 Гц, 2H), 4,11 (t, J=5,4 Гц, 2H).
Пример 125. N-(2,6-Диметил-4-пиридил)-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид
/=N\ о н
Получение соединения примера 125.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 106 с помощью 2,6-диметилпиридин-4-амина вместо 3-амино-5-фторбензонитрила. Соединение примера 125 получали в виде белого твердого вещества (10 мг). ЖХМС (М+Н+): 366. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5 ppm 7,77 (s, 1H), 7,48 (dd, J=5,3, 8,8 Гц, 2H), 7,41 (s, 2H), 7,18 (t, J=8,8 Гц, 2H), 5,00 (s, 2H), 4,32 (t, J=5,5 Гц, 2H), 4,11 (t, J=5,5 Гц, 2H), 2,52 (s, 6H).
Пример 126. 3-(4-Фторфенил)-N-[2-(трифторметил)-4-пиридил]-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Получение соединения примера 126.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 106 с помощью 2-(трифторметил)пиридин-4-амина вместо 3-амино-5-фторбензонитрила. Соединение примера
126 получали в виде белого твердого вещества (9 мг). ЖХМС (М+Н+): 406. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5
ppm 8,48 (d, J=5,8 Гц, 1H), 8,02 (d, J=2,0 Гц, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,74 (dd, J=2,0, 5,6 Гц, 1H), 7,49 (dd, J=5,3, 8,8 Гц, 2H), 7,26-7,13 (m, 2H), 5,02 (s, 2H), 4,36-4,32 (t, J=5,5 Гц, 2H), 4,13 (t, J=5,5 Гц, 2H).
Получение соединения примера 127.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 106 с помощью 3-хлор-4-фторанилина вместо 3-амино-5-фторбензонитрила и 1-(4-фторфенил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо^^^пиразина (соединение 9е) вместо 3-(4-фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидропира-золо[1,5-a]пиразина (соединение 11b). Соединение примера 127 получали в виде белого твердого вещества (21 мг). ЖХМС (М+Н+): 389. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5 ppm 7,76 (s, 1H), 7,69-7,59 (m, 3H), 7,357,31 (m, 1H), 7,23-7,11 (m, 3H), 4,99 (s, 2H), 4,27 (t, J=5,4 Гц, 2H), 3,99 (t, J=5,4 Гц, 2H).
Пример 128. N-(3-Бром-4-фторфенил)-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид
Получение соединения примера 128.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 106 с помощью 3-бром-4-фторанилина вместо 3-амино-5-фторбензонитрила. Соединение примера 128 получали в виде белого твердого вещества (3 мг). ЖХМС (М+Н+): 433. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5 ppm 7,807,70 (m, 2H), 7,49 (dd, J=5,3, 9,0 Гц, 2H), 7,39-7,35 (m, 1H), 7,23-7,08 (m, 3H), 4,97 (s, 2H), 4,31 (t, J=5,5 Гц,
2H), 4,08 (t, J=5,4 Гц, 2H).
Пример 129. N-[3-(Дифторметокси)фенил]-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Получение соединения примера 129.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 106 с помощью 3-(дифторметокси)анилина вместо 3-амино-5-фторбензонитрила. Соединение примера 129 получали в виде белого твердого вещества (6 мг). ЖХМС (М+Н+): 403. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5 ppm 7,77 (s, 1H), 7,49 (dd, J=5,3, 8,8 Гц, 2H), 7,36-7,22 (m, 3H), 7,18 (t, J=8,8 Гц, 2H), 6,80 (t, J=76 Гц, 1H), 6,83 (d, J=7,8 Гц, 1H), 4,98 (s, 2H), 4,31 (t, J=5,4 Гц, 2H), 4,10 (t, J=5,5 Гц, 2H).
Пример 130. 3-(4-Фторфенил)-N-[4-фтор-3-(трифторметокси)фенил]-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Получение соединения примера 130.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 106 с помощью 4-фтор-3-(трифторметокси)анилина вместо 3-амино-5-фторбензонитрила. Соединение примера 130 получали в виде белого твердого вещества (6 мг). ЖХМС (М+Н+): 439. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5 ppm 7,77 (s, 1H), 7,62 (dd, J=1,1, 6,9 Гц, 1H), 7,53-7,46 (m, 2H), 7,42-7,38 (m, 1H), 7,29-7,11 (m, 3H), 4,98 (s,
2H), 4,31 (t, J=5,4 Гц, 2H), 4,09 (t, J=5,5 Гц, 2H).
Пример 131. N-[3-(Дифторметил)фенил]-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид
Получение соединения примера 131.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 106 с помощью 3-(дифторметил)анилина вместо 3-амино-5-фторбензонитрила. Соединение примера 131 получали в виде белого твердого вещества (12 мг). ЖХМС (М+Н+): 387. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5 ppm 7,77 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,59-7,45 (m, 3H), 7,41 (t, J=7,9 Гц, 1H), 7,24-7,13 (m, 3H), 6,73 (t, J=56 Гц, 1H), 4,99 (s, 2H), 4,32 (t, J=5,4 Гц, 2H), 4,11 (t, J=5,4 Гц, 2H).
Пример 132. 3-(4-Фторфенил)-К-(м-толил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Получение соединения примера 132.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 106 с помощью 3-метиланилина вместо 3-амино-5-фторбензонитрила. Соединение примера 132 получали в виде белого твердого вещества (5 мг). ЖХМС (М+Н+): 351. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5 ppm 7,77 (s, 1H), 7,49 (dd, J=5,3, 8,5 Гц, 2H), 7,27-7,08 (m, 5H), 6,90 (d, J=3,8 Гц, 1H), 4,97 (s, 2H), 4,31 (t, J=5,4 Гц, 2H),
4,09 (t, J=5,4 Гц, 2H), 2,32 (s, 3H).
Пример 133. №Фенил-3 -[3-(трифторметокси)фенил] -6,7-дигидро-4H-пиразоло [1,5-a] пиразин-5-карбоксамид
Получение соединения примера 133.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 1 с помощью 3-(трифторметокси)фенилборной кислоты вместо (4-фторфенил)борной кислоты. Соединение примера 133 получали в виде белого твердого вещества (21 мг). ЖХМС (М+Н+): 403. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5 ppm 7,86 (s, 1H), 7,58-7,44 (m, 2H), 7,42-7,36 (m, 3H), 7,29 (t, J=7,9 Гц, 2H), 7,21 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,11-7,02 (m, 1H), 5,02 (s, 2H), 4,33 (t, J=5,4 Гц, 2H), 4,11 (t, J=5,4 Гц, 2H).
Пример 134. 1-(2,4-Дифторфенил)-N-(3-этинил-4-фторфенил)-6,8-дигидро-5Н-имидазо[1,5-а]пиразин-7-карбоксамид
III
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
Получение 1-(2,4-дифторфенил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,5-a]пиразина (соединение 134b).
Соединение 134b получали по аналогии с получением соединения 9е с помощью (2,4-дифторфенил)борной кислоты вместо (4-фторфенил)борной кислоты. Соединение 134b получали в виде белого твердого вещества (250 мг). ЖХМС (М+Н+): 236.
Получение 1-(2,4-дифторфенил)-N-(3-этинил-4-фторфенил)-6,8-дигидро-5Н-имидазо[1,5-a]пиразин-7-карбоксамида (пример 134).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 106 с помощью 3-этинил-4-фторанилина вместо 3-амино-5-фторбензонитрила и 1-(2,4-дифторфенил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо^^^пиразина (соединение 134b) вместо 3-(4-фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидропира-золо^^^пиразина (соединение 11b). Соединение примера 134 получали в виде белого твердого вещества (11 мг). ЖХМС (М+Н+): 397. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5 ppm 7,81 (s, 1H), 7,70-7,59 (m, 1H), 7,53 (dd, J=2,8, 6,3 Гц, 1H), 7,41-7,37 (m, 1H), 7,15-7,01 (m, 3H), 4,81 (s, 2H), 4,28 (t, J=5,5 Гц, 2H), 3,99 (J=5,5 Гц, 2H), 3,75 (s, 1H).
Пример 135. N-(3-Хлор-4-фторфенил)-1-(2,4-дифторфенил)-6,8-дигидро-5Н-имидазо[1,5-a]пиразин-7-карбоксамид
Получение соединения примера 135.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 106 с помощью 3-хлор-4-фторанилина вместо 3-амино-5-фторбензонитрила и 1-(2,4-дифторфенил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо^^^пиразина (соединение 134b) вместо 3-(4-фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидропира-золо^^^пиразина (соединение 11b). Соединение примера 135 получали в виде белого твердого вещества (18 мг). ЖХМС (М+Н+): 407. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5 ppm 7,82 (s, 1H), 7,69-7,56 (m, 2H), 7,327,28 (m, 1H), 7,20-7,00 (m, 3H), 4,81 (d, J=1,0 Гц, 2H), 4,28 (t, J=5,4 Гц, 2H), 3,99 (J=5,5 Гц, 2H).
Пример 136. N-(3-Циано-4-фторфенил)-1-(2,4-дифторфенил)-6,8-дигидро-5Н-имидазо[1,5-a]пира-зин-7-карбоксамид
Получение соединения примера 136.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 106 с помощью 5-амино-2-фторбензонитрила вместо 3-амино-5-фторбензонитрила и 1-(2,4-дифторфенил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,5-a]пиразина (соединение 134b) вместо 3-(4-фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло^^^пиразина (соединение 11b). Соединение примера 136 получали в виде белого
твердого вещества (23 мг). ЖХМС (М+Н+): 398. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5 ppm 7,87-7,76 (m, 2H),
7,74-7,58 (m, 2H), 7,28 (t, J=9,0 Гц, 1H), 7,15-7,04 (m, 2H), 4,82 (d, J=1,0 Гц, 2H), 4,29 (t, J=5,5 Гц, 2H), 4,00
(t, J=5,5 Гц, 2H).
Пример 137. ^(3-Циано-4,5-дифторфенил)-1 -(2,4-дифторфенил)-6,8-дигидро-5Н-имидазо[1,5-а] пиразин-7-карбоксамид
Получение соединения примера 137.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 106 с помощью 5-амино-2,3-дифторбензонитрила вместо 3-амино-5-фторбензонитрила и 1-(2,4-дифторфенил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,5-a]пиразина (соединение 134b) вместо 3-(4-фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло^^^пиразина (соединение 11b). Соединение примера 137 получали в виде белого твердого вещества (8 мг). ЖХМС (М+Н+): 416. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5 ppm 7,83 (s, 1H), 7,70-7,53
(m, 2H), 7,29-7,25 (m, 1H), 7,13-7,02 (m, 2H), 4,85 (d, J=1,0 Гц, 2H), 4,32 (t, J=5,4 Гц, 2H), 4,03 (t, J=5,4 Гц, 2H).
Пример 138. 1-(2,4-Дифторфенил)-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,8-дигидро-5Н-имидазо[1,5-a]пиразин-7-карбоксамид
N H О }=\
F F
Получение соединения примера 138.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 106 с помощью 3,4,5-трифторанилина вместо 3-амино-5-фторбензонитрила и 1-(2,4-дифторфенил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо^^^пиразина (соединение 134b) вместо 3-(4-фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидропира-золо^^^пиразина (соединение 11b). Соединение примера 138 получали в виде белого твердого вещества (10 мг). ЖХМС (М+Н+): 409. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5 ppm 7,82 (s, 1H), 7,64 (dt, J=6,5, 8,7 Гц, 1H), 7,30-7,17 (m, 2H), 7,14-7,02 (m, 2H), 4,80 (d, J=1,0 Гц, 2H), 4,28 (t, J=5,4 Гц, 2H), 3,98 (t, J=5,4 Гц, 2H).
Пример 139. 3-(2,4-Дифторфенил)-N-(3-этинил-4-фторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пира-зин-5-карбоксамид
Получение соединения примера 139.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 106 с помощью 3-этинил-4-фторанилина вместо 3-амино-5-фторбензонитрила и 3-(2,4-дифторфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло^^^пиразина (соединение 60b) вместо 3-(4-фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидропира-золо^^^пиразина (соединение 11b). Соединение примера 70 получали в виде белого твердого вещества (9 мг). ЖХМС (М+Н+): 397. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5 ppm 7,72 (d, J=1,5 Гц, 1H), 7,57-7,44 (m, 2H), 7,42-7,38 (m, 1H), 7,17-6,99 (m, 3H), 4,86 (s, 2H), 4,32 (t, J=5,5 Гц, 2H), 4,09 (t, J=5,5 Гц, 2H), 3,76 (s, 1H).
Пример 140. N-(6-Хлор-5-фтор-2-пиридил)-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
=/ о
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
°X"-V ,-в.он cAArV < c|Xn1nh ¦
140a
Этап 1. Получение трет-бутил^-(6-хлор-5-фтор-2-пиридил)карбамата (соединение 140b).
К раствору 6-хлор-5-фторпиридин-2-карбоновой кислоты (соединение 140а, 1,8 г, 10 ммоль) и Et3N (1,4 мл, 10 ммоль) в трет-бутаноле (40 мл) добавляли дифенилфосфилазид (2,1 мл, 10 ммоль) и реакционную смесь встряхивали при 85°C в течение 2 ч. Затем реакционную смесь концентрировали и осадок очищали путем колоночной хроматографии (элюируя с помощью 5-30% EtOAc в петролейном эфире), получая соединение 140b (1,5 г) в виде светло-желтого масла. ЖХМС (М+Н+): 247.
Этап 2. Получение 6-хлор-5-фторпиридин-2-амина (соединение 140с).
Раствор трет-бутил-К-(6-хлор-5-фтор-2-пиридил)карбамата (соединение 140b, 1,5 г, 6 ммоль) в TFA/ДХМ (10 мл, 1:1, v/v) встряхивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали, осадок разводили EtOAc (30 мл), промывали насыщенным водным раствором NaHCO3 (50 мл) и насыщенным солевым раствором (500 мл). Органический слой сушили над Na2SO4 и концентрировали, получая соединение 140с (880 мг), которое использовали напрямую на следующем этапе.
Этап 3. Получение фенил^-(6-хлор-5-фтор-2-пиридил)карбамата (соединение 140d).
К раствору 6-хлор-5-фторпиридин-2-амина (соединение 140с, 880 мг, 6 ммоль) и пиридина (2 мл) в ТГФ/ДХМ (10 мл, 1:1, v/v) медленно добавляли фенилкарбонохлоридат (1,4 г, 9 ммоль) при 0°C. Полученную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем переливали в воду (20 мл) и дважды экстрагировали с помощью EtOAc (20 мл). Органические слои объединяли и концентрировали, осадок очищали путем колоночной хроматографии (элюируя с помощью 5-30% EtOAc в петролейном эфире), получая соединение 140d (800 мг) в виде белого твердого вещества. ЖХМС (М+Н+): 267.
Этап 4. Получение N-(6-хлор-5-фтор-2-пиридил)-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамида (пример 140).
Смесь фенил^-(6-хлор-5-фтор-2-пиридил)карбамата (соединение 140d, 27 мг, 0,1 ммоль), 3-(4-фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиразина (соединение 11b, 22 мг, 0,1 ммоль) и DIPEA (65 мг, 0,5 ммоль) в ДМФА (2 мл) встряхивали при 70°C в течение 1 ч. Затем реакционную смесь очищали путем препаративной ВЭЖХ, получая соединение примера 140 в виде белого твердого вещества. ЖХМС (М+Н+): 390. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5 ppm 7,83 (dd, J=3,1, 8,9 Гц, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,65 (dd, J=8,0, 8,8 Гц, 1H), 7,49 (dd, J=5,3, 8,8 Гц, 2H), 7,17 (t, J=8,9 Гц, 2H), 4,98 (s, 2H), 4,30 (t, J=5,4 Гц, 2H), 4,09 (t, J=5,4
Гц, 2H).
Пример 141. N-(3-Циклопропилфенил)-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид
Получение соединения примера 141.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 106 с помощью 3-циклопропиланилина (CAS: 485402-64-0, каталоговый номер: AQ14074, Shanghai AQBio-Pharma Co. Ltd) вместо 3-амино-5-фторбензонитрила. Соединение примера 141 получали в виде белого твердого вещества (6 мг). ЖХМС (М+Н+): 377. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5 ppm 7,77 (s, 1H), 7,49 (dd, J=5,3, 8,8 Гц, 2H), 7,25-7,04 (m, 5H), 6,87-6,73 (m, 1H), 4,97 (s, 2H), 4,31 (t, J=5,4 Гц, 2H), 4,09 (t, J=5,4 Гц, 2H), 1,96-1,79 (m, 1H), 1,00-0,90 (m, 2H), 0,74-0,60 (m, 2H).
Пример 142. N-(3-Циано-4-фторфенил)-3-(2,4-дифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Получение соединения примера 142.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 106 с помощью 5-амино-2-фторбензонитрила вместо 3-амино-5-фторбензонитрила и 3-(2,4-дифторфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиразина (соединение 50b) вместо 3-(4-фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло^^^пиразина (соединение 11b). Соединение примера 142 получали в виде белого твердого вещества (4 мг). ЖХМС (М+Н+): 398. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5 ppm 7,87-7,77 (m, 1H), 7,757,65 (m, 2H), 7,54-7,40 (m, 1H), 7,29 (t, J=8,9 Гц, 1H), 7,15-7,01 (m, 2H), 4,87 (s, 2H), 4,33 (t, J=5,4 Гц, 2H), 4,11 (t, J=5,5 Гц, 2H).
Пример 143. N-(6-Хлор-5-фтор-2-пиридил)-3-(2,4-дифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Получение соединения примера 143.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 140 с помощью 3-(2,4-дифторфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиразина (соединение 60b) вместо 3-(4-фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиразина (соединение 11b). Соединение примера 143 получали в виде белого твердого вещества. ЖХМС (М+Н+): 408. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5 ppm 7,81 (dd, J=3,0, 8,8 Гц, 1H), 7,71 (d, J=1,3 Гц, 1H), 7,64 (t, J=8,4 Гц, 1H), 7,54-7,42 (m, 1H), 7,14-7,02 (m, 2H), 4,87 (s, 2H), 4,32 (t, J=5,5 Гц, 2H), 4,12 (t, J=5,5 Гц, 2H).
Пример 144. N-(3,4-Дифтор-5-метилфенил)-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Получение соединения примера 144.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 106 с помощью 3,4-дифтор-5-метиланилина (CAS: 1505944-46-6, каталоговый номер: AQ14079, Shanghai AQBioPharma Co. Ltd) вместо 3-амино-5-фторбензонитрила. Соединение примера 144 получали в виде белого твердого вещества (10 мг). ЖХМС (М+Н+): 387. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d,,) 5 ppm 8,99 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,49 (dd, J=5,4, 8,9 Гц, 2H), 7,44-7,38 (m, 1H), 7,32-7,22 (m, 2H), 7,11 (d, J=6,0 Гц, 1H), 4,92 (s,
2H), 4,21 (t, J=5,4 Гц, 2H), 3,99 (t, J=5,4 Гц, 2H), 2,24 (d, J=2,0 Гц, 3H).
Пример 145. N-(3-Хлор-4,5-дифторфенил)-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Получение соединения примера 145.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 106 с помощью 3-хлор-4,5-дифторанилина (CAS: 149144-05-8, каталоговый номер: AQ14076, Shanghai AQBio-Pharma Co. Ltd) вместо 3-амино-5-фторбензонитрила. Соединение примера 145 получали в виде белого твердого вещества (10 мг). ЖХМС (М+Н+): 407. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5 ppm 7,77 (s, 1H), 7,50-7,35 (m, 4H), 7,18 (t, J=8,8 Гц, 2H), 4,97 (s, 2H), 4,31 (t, J=5,4 Гц, 2H), 4,08 (t, J=5,4 Гц, 2H).
Пример 146. N-(3-Циклопропил-4,5-дифторфенил)-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Получение соединения примера 146.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 106 с помощью 3-циклопропил-4,5-дифторанилина (каталоговый номер: AQ14078, Shanghai AQBioPharma Co. Ltd) вместо 3-амино-5-фторбензонитрила. Соединение примера 146 получали в виде белого твердого вещества (10 мг). ЖХМС (М+Н+): 413. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5 ppm 7,77 (s, 1H), 7,48 (dd, J=5,3, 8,8 Гц, 2H), 7,29-7,12 (m, 3H), 6,79-6,69 (m, 1H), 4,95 (s, 2H), 4,30 (t, J=5,5 Гц, 2H), 4,07 (t, J=5,5 Гц, 2H), 2,162,03 (m, 1H), 1,09-0,98 (m, 2H), 0,80-0,68 (m, 2H).
Пример 147. N-[3-(1,1-Дифторэтил)фенил]-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид
Этап 1. Получение 3-(1,1-дифторэтил)анилин (соединение 147b).
К смеси 1-бром-3-(1,1-дифторэтил)бензола (соединение 147а, 440 мг, 2 ммоль), дифенилметаними-на (545 мг, 3 ммоль), 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметокси-1,1'-бифенил(164 мг, 0,4 ммоль) и Cs2CO3 (1,4 г, 4 ммоль) в толуоле (20 мл) добавляли Pd2(dba)3 (163 мг, 0,2 ммоль) в атмосфере азота. Реакционную смесь встряхивали при 110°C в течение 16 ч в атмосфере азота. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь промывали насыщенным солевым раствором (20 мл) и органический слой концентрировали. Осадок растворяли в ТГФ (10 мл) и соляной кислоте (2 мл, 12 М). Реакционную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение 2 ч и затем разводили EtOAc и петролейным эфиром (20 мл, 1:1, v/v), промывали соляной кислотой (20 мл, 2 М). Водный слой нейтрализовали до pH ~7 и дважды экстрагировали с помощью EtOAc (20 мл). Органический слой сушили и концентрировали, получая соединение 147b (158 мг) в виде светло-желтого масла. ЖХМС (М+Н+): 158.
Этап 2. Получение фенил^-[3-(1,1-дифторэтил)фенил]карбамата (соединение 147с).
К раствору 3-(1,1-дифторэтил)анилина (соединение 147b, 158 мг, 1 ммоль) и пиридина (0,5 мл) в ТГФ/ДХМ (5 мл, 1:1, v/v) медленно добавляли фенилкарбонохлоридат (234 мг, 1,5 ммоль) при 0°C. Полученную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение 2 ч, переливали в воду (20 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (20 мл) дважды. Органический слой объединяли и концентрировали, осадок очищали путем колоночной хроматографии (элюируя с помощью 0-20% EtOAc в петролейном эфире), получая соединение 147с (80 мг) в виде белого твердого вещества. ЖХМС (М+Н+): 278.
Этап 3. Получение N-[3-(1,1-дифторэтил)фенил]-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамида (пример 147).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 140 с помощью №[3-(1,1-дифторэтил)фенил]карбамата (соединение 147с) вместо №(6-хлор-5-фтор-2-пиридил)-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамида (соединение 140d). Соединение примера 147 получали в виде белого твердого вещества (4 мг). ЖХМС (М+Н+): 401. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5 ppm 7,77 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,50 (dd, J=5,3, 8,8 Гц, 2H), 7,38 (t, J=7,9 Гц, 1H), 7,267,13 (m, 4H), 4,99 (s, 2H), 4,32 (t, J=5,5 Гц, 2H), 4,11 (t, J=5,5 Гц, 2H), 1,91 (t, J=18,2 Гц, 3H).
Примеры 148 и 149. N-(3-Хлор-4-фторфенил)-3-(4-хлор-5-фтор-2-пиридил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло^^^пиразин^-карбоксамид и №(3-хлор-4-фторфенил)-3-(2-хлор-5-фтор-4-пиридил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Получение [3-(4-хлор-5-фтор-2-пиридил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразина и 3-(2-хлор-5-фтор-4-пиридил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразина] (соединение 148b).
Соединение 148b получали по аналогии с получением соединения 67с с помощью 2,4-дихлор-5-фторпиридина вместо 2-хлор-4-(трифторметил)пиридина. Соединение 148b получали в виде белого твердого вещества (50 мг). ЖХМС (М+Н+): 253.
Получение К-(3-хлор-4-фторфенил)-3-(4-хлор-5-фтор-2-пиридил)-6,7-дигидро-4И-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамида и К-(3-хлор-4-фторфенил)-3-(2-хлор-5-фтор-4-пиридил)-6,7-дигидро-4И-пира-золо[1,5-а]пиразин-5-карбоксамида (пример 148 и 149).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 140 с помощью фенил-1\Г-(3-хлор-4-фторфенил)карбамата (соединение 12i) вместо фенил-1\Г-(6-хлор-5-фтор-2-пиридил)карбамата (соединение 140d) и соединения 148b вместо 3-(4-фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразина (соединение 11b).
Соединение примера 148 (2 мг) получали в виде белого твердого вещества. ЖХМС (М+Н+): 424. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5 ppm 8,36 (d, J=2,3 Гц, 1И), 7,96 (d, J=2,5 Гц, 1И), 7,61 (dd, J=2,5, 6,8 Гц, 1И), 7,58 (d, J=5,5 Гц, 1И), 7,34-7,30 (m, 1И), 7,17 (t, J=9,0 Гц, 1И), 5,00 (s, 2И), 4,34 (t, J=5,4 Гц, 2И), 4,11 (t, J=5,5 Гц, 2И).
Соединение примера 149 (18 мг) получали в виде белого твердого вещества. ЖХМС (М+Н+): 424. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5 ppm 8,55 (d, J=1,3 Гц, 1И), 8,07 (s, 1И), 7,90 (d, J=5,8 Гц, 1И), 7,62 (dd, J=2,6, 6,7 Гц, 1И), 7,36-7,31 (m, 1И), 7,17 (t, J=9,0 Гц, 1И), 5,16 (s, 2И), 4,31 (t, J=5,4 Гц, 2И), 4,06 (t, J=5,5 Гц,
2И).
Пример 150. \-(3-Циклопропил-4-фторфенил)-3-(2,4-дифторфенил)-6,7-дигидро-4И-пиразоло[1,5-a] пиразин- 5 -карбоксамид
Получение соединения примера 150.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 106 с помощью 3-циклопропил-4-фторанилина (CAS: 890129-90-5, каталоговый номер: AQ14079, Shanghai AQBioPharma Co. Ltd) вместо 3-амино-5-фторбензонитрила и 3-(2,4-дифторфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразина (соединение 60b, 40 мг) вместо 3-(4-фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразина (соединение 11b). Соединение примера 150 получали в виде белого твердого вещества (13 мг). ЖХМС (М+Н+): 413. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 ppm 7,68 (s, 1И), 7,38-7,27 (m, 1И), 7,10-6,86 (m, 5И), 6,57 (br. s, 1И), 4,74 (s, 2И), 4,36 (br. s, 2И), 4,04 (br. s, 2И), 2,09-2,03 (m, 1И), 1,04-0,91 (m, 2И), 0,77-0,63 (m, 2И).
Пример 151. \-(2-Хлор-4-пиридил)-1-(2,4-дифторфенил)-6,8-дигидро-5Н-имидазо[1,5-а]пиразин-7-карбоксамид
Получение соединения примера 151.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 106 с помощью 2-хлорпиридин-4-амина вместо 3-амино-5-фторбензонитрила и 1-(2,4-дифторфенил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,5-а]пиразина (соединение 134b) вместо 3-(4-фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидропира-золо[1,5-а]пиразина (соединение 11b). Соединение примера 151 получали в виде белого твердого вещества (2 мг). ЖХМС (М+Н+): 390. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5 ppm 8,13 (d, J=5,8 Гц, 1И), 7,82 (s, 1И), 7,70-7,59 (m, 2И), 7,44 (dd, J=2,0, 5,8 Гц, 1И), 7,16-7,02 (m, 2И), 4,83 (s, 2И), 4,30 (t, J=5,5 Гц, 2И), 4,01 (t,
J=5,5 Гц, 2И).
Пример 152. 1-(2,4-Дифторфенил)-\-[2-(трифторметил)-4-пиридил]-6,8-дигидро-5Н-имидазо[1,5-а]пиразин-7-карбоксамид
'\ Н
F N <*\
N H
О /=\ F F
Получение соединения примера 152.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 106 с помощью 2-(трифторметил)пиридин-4-амина вместо 3-амино-5-фторбензонитрила и 1-(2,4-дифтор-фенил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,5-а]пиразина (соединение 134b) вместо 3-(4-фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразина (соединение 11b). Соединение примера 152 получали в виде белого
твердого вещества (2 мг). ЖХМС (М+Н+): 424. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5 ppm 7,99 (s, 1И), 7,78 (s,
1И), 7,75 (d, J=1,3 Гц, 1И), 7,54-7,45 (m, 2И), 7,41 (dd, J=1,9, 8,9 Гц, 1И), 7,18 (t, J=8,8 Гц, 1И), 5,01 (s, 2И), 4,33 (t, J=5,5 Гц, 2И), 4,12 (t, J=5,4 Гц, 2И).
Пример 153. \-(3-Хлор-4-фторфенил)-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4И-триазоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
N Н
Получение соединения примера 153.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 140 с помощью фенил-К-(3-хлор-4-фторфенил)карбамата (соединение 12i) вместо фенил-\-(6-хлор-5-фтор-2-пиридил)карбамата (соединение 140d) и 3-(4-фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидротриазоло[1,5-а]пиразина (соединение 10е) вместо 3-(4-фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразина (соединение 11b). Соединение примера 153 получали в виде белого твердого вещества (5 мг). ЖХМС (М+Н+): 390. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5 ppm 7,85-7,75 (m, 2И), 7,64 (dd, J=2,6, 6,7 Гц, 1И), 7,37-7,33 (m, 1И), 7,27 (t, J=8,8 Гц, 2И), 7,18 (t, J=9,0 Гц, 1И), 5,09 (s, 2И), 4,58 (t, J=5,4 Гц, 2И), 4,11 ((t, J=5,4 Гц, 2И).
Пример 154. \-(6-Хлор-5-фтор-2-пиридил)- 1-(2,4-дифторфенил)-6,8-дигидро-5Н-имидазо [1,5-а]пиразин-7-карбоксамид
N Н О WN
Получение соединения примера 154.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 140 с помощью 1-(2,4-дифторфенил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,5-а]пиразина (соединение 134b) вместо 3-(4-фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразина (соединение 11b). Соединение примера 154 получали в виде белого твердого вещества (5 мг). ЖХМС (М+Н+): 408. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5 ppm 7,84-7,77 (m, 2И), 7,69-7,59 (m, 2И), 7,15-7,01 (m, 2И), 4,82 (d, J=0,8 Гц, 2И), 4,29 (t, J=5,5 Гц, 2И), 4,00 (t,
J=5,5 Гц, 2И).
Пример 155. К-(3-Хлор-4-фторфенил)-3-(2,4-дифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-триазоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
° Q"°
155
Получение 3-(2,4-дифторфенил)-4,5,6,7-тетрагидротриазоло[1,5-а]пиразина (соединение 155b).
Соединение 155b получали по аналогии с получением соединения 10е с помощью (2,4-дифторфенил)борной кислоты вместо (4-фторфенил)борной кислоты. Соединение 155b получали в виде белого твердого вещества (50 мг). ЖХМС (М+Н+): 237.
Получение К-(3-хлор-4-фторфенил)-3-(2,4-дифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-триазоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамида (пример 155).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 140 с помощью фенил-К-(3-хлор-4-фторфенил)карбамата (соединение 12i) вместо фенил-К-(6-хлор-5-фтор-2-пиридил)карбамата (соединение 140d) и 3-(2,4-дифторфенил)-4,5,6,7-тетрагидротриазоло[1,5-a]пиразина (соединение 155b) вместо 3-(4-фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиразина (соединение 11b). Соединение примера 155 получали в виде белого твердого вещества (7 мг). ЖХМС (М+Н+): 408. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5 ppm 7,80 (dt, J=6,5, 8,8 Гц, 1H), 7,61 (dd, J=2,6, 6,7 Гц, 1H), 7,35-7,27 (m, 1H), 7,237,11 (m, 3H), 4,94 (s, 2H), 4,60 (t, J=5,5 Гц, 2H), 4,13 (t, J=5,5 Гц, 2H).
Пример 156. N-(3,4-Дифтор-5-метилфенил)-3-(5-фтор-2-пиридил)-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразо ло [ 1,5 -а] пиразин- 5 -карбоксамид
Получение соединения примера 156.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 106 с помощью 3,4-дифтор-5-метил-анилина (CAS: 1505944-46-6, каталоговый номер: AQ14079, Shanghai AQBioPharma Co. Ltd) вместо 3-амино-5-фторбензонитрила и 3-(5-фтор-2-пиридил)-6-метил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло^^^пиразина (соединение 94b) вместо 3-(4-фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло^^^пиразина (соединение 11b). Соединение примера 156 получали в виде белого твердого вещества (8 мг). ЖХМС (М+Н+): 402. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5 ppm 8,50 (d, J=3,0 Гц, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,75 (dd, J=4,1, 8,9 Гц, 1H), 7,61 (dt, J=3,0, 8,7 Гц, 1H), 7,30-7,26 (m, 1H), 7,10-6,96 (m, 1H), 5,46 (d, J=18,1 Гц, 1H), 5,04-4,94 (m, 1H), 4,83 (d, J=17,8 Гц, 1H), 4,37 (dd, J=4,5, 12,8 Гц, 1H), 4,29-4,17 (m, 1H), 2,30 (d, J=2,3 Гц, 3H), 1,29 (d, J=6,8 Гц, 3H).
Пример 157. N-(3-Циклопропил-4-фторфенил)-3-(5-фтор-2-пиридил)-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразо ло [ 1,5 -а] пиразин- 5 -карбоксамид
Получение соединения примера 157.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 106 с помощью 3-циклопропил-4-фторанилина вместо 3-амино-5-фторбензонитрила и 3-(5-фтор-2-пиридил)-6-метил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиразина (соединение 94b) вместо 3-(4-фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло^^^пиразина (соединение 11b). Соединение примера 157 получали в виде белого твердого вещества (9 мг). ЖХМС (М+Н+): 410. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5 ppm 8,50 (d, J=3,0 Гц, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,74 (dd, J=4,3, 8,8 Гц, 1H), 7,61 (dt, J=3,0, 8,7 Гц, 1H), 7,19-7,15 (m, 1H), 7,06-6,92 (m, 2H), 5,46 (d, J=17,8 Гц, 1H), 5,06-4,96 (m, 1H), 4,82 (d, J=18,1 Гц, 1H), 4,37 (dd, J=4,3, 12,5 Гц, 1H), 4,22 (d, J=12,3 Гц, 1H), 2,18-2,01 (m, 1H), 1,28 (d, J=7,0 Гц, 3H), 1,04-0,92 (m, 2H), 0,81-0,67 (m, 2H).
Пример 158. N-(3-Хлор-4,5-дифторфенил)-3-(5-фтор-2-пиридил)-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Получение соединения примера 158.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 106 с помощью 3-хлор-4,5-дифторанилина (CAS: 149144-05-8, каталоговый номер: AQ14076, Shanghai AQBio-Pharma Co. Ltd) вместо 3-амино-5-фторбензонитрила и 3-(5-фтор-2-пиридил)-6-метил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло^^^пиразина (соединение 94b) вместо 3-(4-фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло^^^пиразина (соединение 11b). Соединение примера 158 получали в виде белого твердого вещества (11 мг). ЖХМС (М+Н+): 422. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5 ppm 8,51 (d, J=3,0 Гц, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,75 (dd, J=4,4, 8,9 Гц, 1H), 7,61 (dt, J=3,0, 8,7 Гц, 1H), 7,51-7,40 (m, 2H), 5,47 (d, J=17,8 Гц, 1H), 5,05-4,97 (m, 1H), 4,84 (d, J=18,1 Гц, 1H), 4,38 (dd, J=4,6, 12,9 Гц, 1H), 4,23 (d, J=12,5 Гц, 1H), 1,29 (d,
J=6,8 Гц, 3H).
Пример 159. N-(3,4-Дифтор-5-метоксифенил)-3-(5-фтор-2-пиридил)-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло [ 1,5 -а]пиразин-5 -карбоксамид
Получение соединения примера 159.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 106 с помощью 3,4-дифтор-5-метоксиланилина (CAS: 1195190-12-5, каталоговый номер: AQ12805, Shanghai AQBioPharma Co. Ltd) вместо 3-амино-5-фторбензонитрила и 3-(5-фтор-2-пиридил)-6-метил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло^^^пиразина (соединение 94b) вместо 3-(4-фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидропира-золо^^^пиразина (соединение 11b). Соединение примера 159 получали в виде белого твердого вещества (5 мг). ЖХМС (М+Н+): 418. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5 ppm 8,51 (d, J=3,0 Гц, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,75 (dd, J=4,3, 8,8 Гц, 1H), 7,61 (dt, J=2,9, 8,6 Гц, 1H), 7,10-6,97 (m, 2H), 5,48 (d, J=17,8 Гц, 1H), 5,05-4,99 (m, 1H), 4,84 (d, J=18,1 Гц, 1H), 4,38 (dd, J=4,4, 12,9 Гц, 1H), 4,23 (d, J=13,3 Гц, 1H), 3,90 (s, 3H), 1,30 (d,
J=7,0 Гц, 3H).
Пример 160. N-(3-Циклопропил-4,5-дифторфенил)-3-(5-фтор-2-пиридил)-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Получение соединения примера 160.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 106 с помощью 3-циклопропил-4,5-дифторанилина (каталоговый номер: AQ14078, Shanghai AQBioPharma Co. Ltd) вместо 3-амино-5-фторбензонитрила и 3-(5-фтор-2-пиридил)-6-метил-4,5,6,7-тетрагидропиразо-ло^^^пиразина (соединение 94b) вместо 3-(4-фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиразина (соединение 11b). Соединение примера 160 получали в виде белого твердого вещества (8 мг). ЖХМС (М+Н+): 428. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5 ppm 8,50 (d, J=3,0 Гц, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,75 (dd, J=4,1, 8,9 Гц, 1H), 7,61 (dt, J=3,0, 8,7 Гц, 1H), 7,27-7,23 (m, 1H), 6,83-6,72 (m, 1H), 5,46 (d, J=18,1 Гц, 1H), 5,04-4,96 (m,
1H), 4,82 (d, J=17,8 Гц, 2H), 4,37 (dd, J=4,5, 12,8 Гц, 1H), 4,22 (d, J=13,1 Гц, 1H), 2,18-2,07 (m, 1H), 1,28 (d, J=6,8 Гц, 3H), 1,12-0,97 (m, 2H), 0,84-0,69 (m, 2H).
Пример 161. N-(6-Хлор-5-фтор-2-пиридил)-3-(2,4-дифторфенил)-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразо-ло [ 1,5-а]пиразин-5 -карбоксамид
Получение соединения примера 161.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 140 с помощью 3-(2,4-дифторфенил)-6-метил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиразина (соединение 85b) вместо 3-(4-фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиразина (соединение 11b). Соединение примера 161 получали в виде белого твердого вещества (5 мг). ЖХМС (М+Н+): 422. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5 ppm 7,83 (dd, J=3,0, 8,8 Гц, 1H), 7,75 (d, J=1,8 Гц, 1H), 7,66 (dd, J=7,8, 8,8 Гц, 1H), 7,57-7,47 (m, 1H), 7,17-7,03 (m, 2H), 5,15 (d, J=16,8 Гц, 1H), 5,05-4,99 (m, 1H), 4,61 (d, J=16,8 Гц, 1H), 4,39 (dd, J=4,3, 12,8 Гц, 1H), 4,24 (d, J=12,8 Гц, 1H), 1,30 (d, J=7,0 Гц, 3H).
Пример 162. N-(3 -Хлор-4-фторфенил)- 1-циклопентил-6,8-дигидро-5Н-имидазо [^^пиразин^-карбоксамид
N Н О
Получение соединения примера 163.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 106 с помощью 3,4,5-трифторанилина вместо 3-амино-5-фторбензонитрила и 1-циклопентил-5,6,7,8
тетрагидроимидазо^^^пиразина (соединение 162с) вместо 3-(4-фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидропира-золо^^^пиразина (соединение 11b). Соединение примера 163 получали в виде белого твердого вещества (6 мг). ЖХМС (М+Н+): 365. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 ppm 8,31 (br. s, 1H), 7,90 (br. s, 1H), 7,35-7,28 (m, 2H), 4,74 (s, 2H), 4,33 (t, J=5,0 Гц, 2H), 4,03 (t, J=5,0 Гц, 2H), 3,03-2,95 (m, 1H), 2,09-1,96 (m, 2H), 1,90-1,58 (m, 6Н).
Пример 164. 1-Циклопентил-N-(3,4-дифтор-5-метилфенил)-6,8-дигидро-5Н-имидазо[1,5-a]пиразин-7-карбоксамид
Получение соединения примера 164.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 106 с помощью 3,4-дифтор-5-метил-анилина (CAS: 1505944-46-6, каталоговый номер: AQ14079, Shanghai AQBioPharma Co. Ltd) вместо 3-амино-5-фторбензонитрила и 1-циклопентил-5,6,7,8-тетрагидроимида-зо^^^пиразина (соединение 162с) вместо 3-(4-фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиразина (соединение 11b). Соединение примера 164 получали в виде белого твердого вещества (9 мг). ЖХМС (М+Н+): 361. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 ppm 8,69 (br. s, 1H), 7,92 (br. s, 1H), 7,37-7,30 (m, 1H), 7,11 (d, J=5,5 Гц, 1H), 4,72 (s, 2H), 4,42 (br. s, 2H), 4,04 (br. s, 2H), 3,06-2,93 (m, 2H), 2,05 (d, J=8,9 Гц, 2H), 1,84 (d, J=6,1 Гц, 2H), 1,77-1,60 (m,5H).
Пример 165. N-(3 -Циклопропил-4,5-дифторфенил)-1 -(2,4-дифторфенил)-6,8-дигидро-5Н-имидазо [ 1,5-а]пиразин-7-карбоксамид
Получение соединения примера 165.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 106 с помощью 3-циклопропил-4,5-дифторанилина (каталоговый номер: AQ14078, Shanghai AQBioPharma Co. Ltd) вместо 3-амино-5-фторбензонитрила и Ь^^-дифторфенил^^^^-тетрагидроимидазо^^^пира-зина (соединение 134b) вместо 3-(4-фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиразина (соединение 11b). Соединение примера 165 получали в виде белого твердого вещества (15 мг). ЖХМС (М+Н+): 431. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 ppm 8,22 (br. s, 1H), 7,68 (br. s, 1H), 7,22-7,05 (m, 2H), 7,04-6,84 (m, 2H), 6,67 (br. s, 1H), 4,74 (br. s, 2H), 4,35 (br. s, 2H), 4,03 (br. s, 2H), 2,11-2,03 (m, 1H), 0,99 (d, J=8,3 Гц,
2H), 0,70 (d, J=5,3 Гц, 2H).
Пример 166. N-(3,4-Дифтор-5-метоксифенил)-1-(2,4-дифторфенил)-6,8-дигидро-5Н-имидазо[1,5-а]пиразин-7-карбоксамид
Получение соединения примера 166.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 106 с помощью 3,4-дифтор-5-метоксиланилина (CAS: 1195190-12-5, каталоговый номер: AQ12805, Shanghai AQBioPharma Co. Ltd) вместо 3-амино-5-фторбензонитрила и 1-(2,4-дифторфенил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,5-a]пиразина (соединение 134b) вместо 3-(4-фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразо-ло^^^пиразина (соединение 11b). Соединение примера 166 получали в виде белого твердого вещества (12 мг). ЖХМС (М+Н+): 421. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d & CD3OD) 5 ppm 7,89 (s, 1H), 7,37 (dt, J=6,5, 8,5 Гц, 1H), 6,87-6,64 (m, 4H), 4,59 (s, 2H), 4,10 (t, J=5,3 Гц, 2H), 3,78 (t, J=5,3 Гц, 2H), 3,65 (s, 3H).
Пример 167. N-(3,4-Дифтор-5-метилфенил)-1-(2,4-дифторфенил)-6,8-дигидро-5Н-имидазо[1,5-а]пиразин-7-карбоксамид
Получение соединения примера 167.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 106 с помощью 3,4-дифтор-5-метил-анилина (CAS: 1505944-46-6, каталоговый номер: AQ14079, Shanghai AQBioPharma Co. Ltd) вместо 3-амино-5-фторбензонитрила и 1-(2,4-дифторфенил)-5,6,7,8-тетрагидро
имидазо[1,5-а]пиразина (соединение 134b) вместо 3-(4-фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразина (соединение 11b). Соединение примера 167 получали в виде белого твердого вещества (11 мг). ЖХМС (М+Н+): 405. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 ppm 8,07 (br. s, 1H), 7,69 (br. s, 1H), 7,20 (t, J=7,0 Гц, 1H), 7,07-6,83 (m, 4H), 4,74 (br. s, 2H), 4,30 (br. s, 2H), 4,02 (br. s, 2H), 2,25 (s, 3H).
Пример 168. N-(3-Хлор-4-фторфенил)-3-(2-метилпирролидин-1-ил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
,,N H N ^ v,N
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
CV ^ , Axl 1)нс|/еа ~U
Вое 168b
... J К,РО" Cul, DM РАО ^ [ ] с Z ~
O-^NH
" 2' "XU.jO
Этап 1. Получение трет-бутил-3-(2-метилпирролидин-1-ил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксилата (соединение 168b).
К смеси 3-йодо-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксилата (соединение 1e, 45 мг, 0,13 ммоль), K3PO4 (54 мг, 0,25 ммоль), CuI (4,8 мг 25 мкмоль) и 2-(2,6-диметиланилино)-2-оксоуксусной кислоты (DMPAO, 4,9 мг, 25 мкмоль) в ДМСО (5,0 мл) добавляли 2-метилпирролидина гидрохлорид (22 мг, 25 мкмоль). Реакционную смесь продували азотом и герметизировали. Затем реакционную смесь встряхивали при 100°C в микроволновом синтезаторе в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляли K2CO3 (35 мг, 0,25 ммоль) и CuI (4,8 мг, 25 мкмоль). Реакционную смесь подвергали микроволновому излучению при 120°C в течение еще 2 ч. Реакционную смесь разводили этилацетатом и промывали водой. Органический слой отделяли и концентрировали. Осадок очищали путем колоночной хроматографии (элюируя с помощью 60-70% EtOAc в петролейном эфире), получая соединение 168b (12 мг). ЖХМС (М+Н+): 307.
Этап 2. Получение ^(3-хлор-4-фторфенил)-3-(2-метилпирролидин-1-ил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло^^^пиразин^-карбоксамида (пример 168).
Раствор трет-бутил-3-(2-метилпирролидин-1-ил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбок-силата (соединение 168b, 31 мг, 0,1 ммоль) в HCl/EA (1 N, 5,0 мл) встряхивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли петролейный эфир (45 мл). Реакционную смесь центрифугировали и собирали желтоватое твердое вещество. Твердое вещество растворяли в ДХМ (3,0 мл), к которому добавляли DIPEA (0,1 мл) и фенил-1Ч-(3-хлор-4-фторфенил)карбамат (32 мг, 0,3 ммоль). Реакционную смесь встряхивали при 40°C в течение 3 ч и затем концентрировали в вакууме, получая неочищенный продукт, который очищали путем препаративной ВЭЖХ, получая соединение примера 168 (10 мг). ЖХМС (М+Н+): 378. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 ppm 7,65 (dd, J=2,5, 6,5 Гц, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,30 (br. s, 1H), 7,18-7,02 (m, 2H), 5,00-4,83 (m, 2H), 4,29-4,19 (m, 2H), 4,19-4,07 (m, 1H), 4,00-3,91 (m, 1H), 3,64-3,52 (m, 1H), 3,45-3,36 (m, 1H), 3,10-2,98 (m, 1H), 2,24-2,20 (m, 1H), 2,14-2,06 (m, 1H), 2,03-1,94 (m, 1H), 1,821,70 (m, 1H), 1,23 (d, J=6,0 Гц, 3H).
Пример 169. N-(3-Хлор-4-фторфенил)-3-морфолино-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид.
-N ^
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
Н р=Н
1е 169Ь н
121
Получение N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-(2-метилпирролидин-1-ил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамида (пример 169).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 168 с
помощью морфолина вместо 2-метилпирролидина гидрохлорида. Соединение примера 169 получали в виде светло-желтого твердого вещества (15 мг). ЖХМС (М+Н+): 380. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 ppm 7,59 (dd, J=2,4, 6,4 Гц, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,28-7,24 (m, 1H), 7,13-7,05 (m, 1H), 6,93 (br. s, 1H), 4,80 (s, 2H), 4,31-4,21 (m, 2H), 4,02 (d, J=5,0 Гц, 2H), 3,96-3,89 (m, 4Н), 3,08-2,97 (m, 4Н).
Пример 170. N-(3-Хлор-4-фторфенил)-3-(2-оксопирролидин-1-ил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1.5-а]пиразин-5-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
^ °х> -~
1е 170а
Этап 1. Получение трет-бутил-3-(2-оксопирролидин-1-ил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксилата (соединение 170а).
В высушенную в печи закрывающуюся колбу Шленка вносили CuCl2 (13,5 мг, 0,1 ммоль), K3PO4 (424,5 мг, 2,0 ммоль), трет-бутил-3-йодо-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксилат (соединение 1е, 350 мг, 1 ммоль), пирролидин-2-он (102 мг, 1,2 ммоль), (1R,2R)-N1,N2-диметилциклогексан-1,2-диамин (14,2 мг, 0,1 ммоль) и диоксан (2 мл). Колбу продували N2 и герметизировали. Реакционную смесь встряхивали при 110°C в течение 23 ч. Реакционную смесь концентрировали и осадок очищали путем препаративной TLC, получая соединение 170а (80,0 мг) в виде белого твердого вещества.
Этап 2. Получение 1-(4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиразин-3-ил)пирролидин-2-она (соединение 170b).
Раствор трет-бутил-3-(2-оксопирролидин-1-ил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбокси-лата (соединение 170а, 40,0 мг) в HCl/EtOAc (5 мл) встряхивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме, получая соединение 170b (30 мг) в соли HCl в виде белого твердого вещества.
Этап 3. Получение N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-(2-оксопирролидин-1-ил)-6,7-дигидро-4H-пиразо-ло^^^пиразин^-карбоксамида (пример 170).
К смеси 3-хлор-4-фторанилина (27 мг) и DIPEA (0,1 мл) в ДХМ (3 мл) добавляли трифосген (25 мг). После встряхивания в течение 30 мин при комнатной температуре добавляли 1-(4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиразин-3-ил)пирролидин-2-он (соединение 170b, 30 мг). Полученную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем концентрировали. Осадок очищали путем препаративной ВЭЖХ, получая соединение примера 170 (13 мг) в виде белого твердого вещества. ЖХМС (М+Н+): 378. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО^) 5 ppm 9,02 (s, 1H), 7,73 (dd, J=2,6, 6,8 Гц, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,45-7,39 (m, 1H), 7,35-7,29 (m, 1H), 4,68 (s, 2H), 4,17-4,14 (m, 2H), 3,97-3,93 (m, 2H), 3,73 (t, J=7,1 Гц, 2H), 2,44-2,38 (m, 2H), 2,10 (t, J=7,6Hi, 2H).
Пример 171. ^(3-Хлор-4-фторфенил)-3-(4-метилпиразол-1 -ил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Этап 1. Получение трет-бутил-3-(4-метилпиразол-1-ил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксилата (соединение 171а).
К смеси трет-бутил-3-йодо-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксилата (соединение 1е, 349 мг, 1,0 ммоль), Cu(AcO)2 (18 мг, 0,1 ммоль) и Cs2CO3 (651 мг, 2,0 ммоль) в ДМФА (2,0 мл) добавляли 4-метил-1Н-пиразол (102 мг, 1,5 ммоль) и реакционную смесь встряхивали при 110°C в течение 18 ч. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат очищали путем препаративной ВЭЖХ, получая соединение 171а (50 мг).
Этап 2. Получение 3-(4-метилпиразол-1-ил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразина (соединение
171b).
Смесь трет-бутил-3-(4-метилпиразол-1-ил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксилата (соединение 171а, 40 мг, 0,1 ммоль) в HCl/EA (1 N, 5,0 мл) встряхивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали, получая соединение 171b (40 мг).
Этап 3. Получение N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-(4-метилпиразол-1-ил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамида (пример 171).
К смеси 3-хлор-4-фторанилина (29 мг, 0,2 ммоль) и DIPEA (65 мг, 0,5 ммоль) в ДХМ (3,0 мл) добавляли трифосген (30 мг, 0,1 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь встряхивали при 0°C в течение 30 мин, затем добавляли 3-(4-метилпиразол-1-ил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин (соединение 171b, 40 мг). Реакционную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали и осадок очищали путем препаративной ВЭЖХ, получая соединение примера 171 (20,0 мг) в виде белого твердого вещества. ЖХМС (M+1): 375. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ё6) 5 ppm 9,08 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,74-7,71 (m, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,40 (dd, J=2,6, 4,3 Гц, 1H), 7,35-7,29 (m, 1H), 4,91 (s, 2H), 4,21 (t, J=5,2 Гц, 2H), 3,98 (t, J=5,3 Гц, 2H), 2,09 (s, 3H).
Пример 172. N-Бензил-3-(4-фторфенил)-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид
> ~оХх
SSI-"4-
Получение соединения примера 172.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 11 с помощью бензиламина вместо 3-трифторметиланилина и 3-(4-фторфенил)-6-метил-4,5,6,7-тетрагидропи-разоло[1,5^]пиразина (соединение 53f) вместо 3-(4-фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пира-зина (соединение 11b). Соединение примера 172 получали в виде белого твердого вещества (18 мг). ЖХМС (М+Н+): 365. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО^) 5 ppm 7,85 (s, 1H), 7,54 (dd, J=5,3, 8,8 Гц, 2H), 7,44 (s, 1H), 7,34-7,21 (m, 7H), 5,08 (d, J=16,7 Гц, 1H), 4,84 (d, J=5,1 Гц, 1H), 4,51 (d, J=16,7 Гц, 1H), 4,32 (t, J=6,6 Гц, 2H), 4,23-4,17 (m, 1H), 4,15-4,09 (m, 1H), 1,11 (d, J=6,9 Гц, 3H).
Пример 173. 3-(4-Фторфенил)-N-(2-фтор-4-пиридил)-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a] пиразин- 5 -карбоксамид
Получение соединения примера 173.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 60 с помощью 2-фторпиридин-4-амина вместо 5-фтор-6-метилпиридин-2-амина и 3-(4-фторфенил)-6-метил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразина (соединение 53f) вместо 3-(2,4-дифторфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразина (соединение 60b). Соединение примера 173 получали в виде белого твердого вещества (24 мг). ЖХМС (М+Н+): 370. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-с-6) 5 ppm 9,50 (s, 1H), 8,03 (d, J=5,8 Гц, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,55 (dd, J=5,5, 8,8 Гц, 2H), 7,37 (d, J=5,6 Гц, 1H), 7,32-7,24 (m, 3H), 5,23 (d, J=16,4 Гц, 1H), 4,94 (br. s, 1H), 4,70 (d, J=16,7 Гц, 1H), 4,32-4,25 (m, 1H), 4,23-4,16 (m, 1H), 1,20 (d, J=6,8
Гц, 3H).
Пример 174. 3-(2,4-Дифторфенил)-N-(2-фтор-4-пиридил)-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Получение соединения примера 174.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 60 с помощью 2-фторпиридин-4-амина вместо 5-фтор-6-метилпиридин-2-амина и 3-(2,4-дифторфенил)-6-метил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразина (соединение 85b) вместо 3-(2,4-дифторфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразина (соединение 60b). Соединение примера 174 получали в виде белого твердого вещества (3 мг). ЖХМС (М+Н+): 388. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО^) 5 ppm 9,42 (s, 1H), 8,01 (d, J=6,0 Гц, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,37 (d, J=10,2 Гц, 2H), 7,28 (s, 1H), 7,21 (d, J=7,8 Гц, 1H), 5,10 (d, J=17,2 Гц, 1H), 4,94 (s, 1H), 4,56 (d, J=16,4 Гц, 1H), 4,31-4,23 (m, 1H), 4,04 (s, 1H), 1,21 (d, J=7,0 Гц, 3H).
Пример 175. N-(1,3-Бензоксазол-6-ил)-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид
Получение соединения примера 175.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 60 с помощью 1,3-бензоксазол-6-амина вместо 5-фтор-6-метилпиридин-2-амина и 3-(4-фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразина (соединение 11b) вместо 3-(2,4-дифторфенил)-4,5,6,7-тетрагидропи-разоло[1,5-а]пиразина (соединение 60b). Соединение примера 175 получали в виде белого твердого вещества (11 мг). ЖХМС (М+Н+): 378. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО^) 5 ppm 9,14 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 7,98 (d, J=1,6 Гц, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,67 (d, J=8,5 Гц, 1H), 7,51 (dd, J=8,7, 5,4 Гц, 2H), 7,40 (dd, J=8,7, 1,9 Гц, 1H), 7,28 (t, J=8,8 Гц, 2H), 4,96 (s, 2H), 4,24 (t, J=5,2 Гц, 2H), 4,03 (t, J=5,1 Гц, 2H).
Пример 176. 3-(4-Фторфенил)-N-(2-метил-4-пиридил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид
Получение соединения примера 176.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 60 с помощью 2-метилпиридин-4-амина вместо 5-фтор-6-метилпиридин-2-амина и 3-(4-фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло^^^пиразина (соединение 11b) вместо 3-(2,4-дифторфенил)-4,5,6,7-тетрагидропи-разоло[1,5^]пиразина (соединение 60b). Соединение примера 176 получали в виде белого твердого вещества (5 мг). ЖХМС (М+Н+): 352. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО^) 5 ppm 8,22-8,18 (m, 2H), 7,83 (s, 1H), 7,54-7,45 (m, 2H), 7,37-7,23 (m, 4Н), 4,94 (s, 2H), 4,27-4,18 (m, 2H), 4,01 (t, J=5,4 Гц, 2H), 2,37 (s, 3H).
Пример 177. К-(2,6-Дифтор-4-пиридил)-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
V^vF
Получение соединения примера 177.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 60 с помощью 2,6-дифторпиридин-4-амина вместо 5-фтор-6-метилпиридин-2-амина и 3-(4-фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразина (соединение 11b) вместо 3-(2,4-дифторфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразина (соединение 60b). Соединение примера 177 получали в виде белого твердого вещества (14 мг). ЖХМС (М+Н+): 374. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-о^) 5 ppm 9,92 (br. s, 1Н), 7,84 (s, 1H), 7,49 (dd, J=5,5, 8,7 Гц, 2H), 7,28 (t, J=8,8 Гц, 2H), 7,16 (s, 2H), 4,97 (s, 2H), 4,25 (t, J=5,3 Гц, 2H),
4,03 (t, J=5,3 Гц, 2Н).
Пример 178. 3-(2,4-Дифторфенил)-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Получение соединения примера 178.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 11 с помощью 3,4,5-трифторанилина вместо 3-(трифторметил)анилина и 3-(2,4-дифторфенил)-6-метил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиразина (соединение 85b) вместо 3-(4-фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-пиразоло[1,5-a] пиразина (соединение 11b). Соединение примера 178 получали в виде белого твердого вещества (5 мг). ЖХМС (М+Н+): 423. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО^) 5 ppm 9,06 (s, 1H), 7,72 (d, J=1,9 Гц, 1H), 7,60-7,52 (m, 1H), 7,45-7,33 (m, 3H), 7,19 (dt, J=2,1, 8,5 Гц, 1H), 5,06 (d, J=16,8 Гц, 1H), 4,95-4,87 (m, 1H), 4,52 (d, J=16,9 Гц, 1H), 4,32-4,25 (m, 1H), 4,24-4,18 (m, 1H), 1,19 (d, J=6,8 Гц, 3H).
Пример 179. 3-(2,4-Дифторфенил)-N-(5-фтор-4-метил-2-пиридил)-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло [ 1,5 -а] пиразин-5 -карбоксамид
Получение соединения примера 179.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 60 с помощью 5-фтор-4-метилпиридин-2-амина вместо 3-(2,4-дифторфенил)-6-метил-4,5,6,7-тетрагидропира-золо^^^пиразина (соединение 85b) вместо 3-(2,4-дифторфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразина (соединение 60b). Соединение примера 179 получали в виде белого твердого вещества (15 мг). ЖХМС (М+Н+): 402. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО^) 5 ppm 9,53 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,74-7,70 (m, 2H), 7,62-7,56 (m, 1H), 7,39-7,35 (m, 1H), 7,19 (dt, J=2,2, 8,4 Гц, 1H), 5,17 (d, J=16,9 Гц, 1H), 4,98-4,94 (m, 1H), 4,51 (d, J=16,9 Гц, 1H), 4,31-4,24 (m, 1H), 4,20-4,15 (m, 1H), 2,26 (s, 3H), 1,18 (d, J=6,9 Гц, 3H).
Пример 180. N-Циклопентил-3-(2,4-дифторфенил)-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид
Получение соединения примера 180.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 11 с помощью циклопентанамина вместо 3-(трифторметил)анилина и 3-(2,4-дифторфенил)-6-метил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло^^^пиразина (соединение 85b) вместо 3-(4-фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидропира-золо^^^пиразина (соединение 11b). Соединение примера 180 получали в виде белого твердого веще
ства (9 мг). ЖХМС (М+Н+): 361. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) 5 ppm 7,69 (d, J=2,1 Гц, 1H), 7,53 (dt, J=6,7, 8,8 Гц, 1H), 7,39-7,35 (m, 1H), 7,18 (dt, J=2,2, 8,4 Гц, 1H), 6,55 (d, J=6,9 Гц, 1H), 4,91 (d, J=16,9 Гц, 1H), 4,84-4,76 (m, 1H), 4,29 (d, J=16,8 Гц, 1H), 4,17 (dd, J=4,3, 12,7 Гц, 1H), 4,13-4,09 (m, 1H), 3,96-3,89 (m, 1H), 1,85-1,75 (m, 2H), 1,67-1,58 (m, 2H), 1,51-1,32 (m, 4H), 1,10 (d, J=6,8 Гц, 3H).
Пример 181. N-Циклогексил-3-(2,4-дифторфенил)-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид
Получение соединения примера 181.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 11 с помощью циклогексанамина вместо 3-(трифторметил)анилина и 3-(2,4-дифторфенил)-6-метил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло^^^пиразина (соединение 85b) вместо 3-(4-фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидропира-золо[1,5^]пиразина (соединение 11b). Соединение примера 181 получали в виде белого твердого вещества (2 мг). ЖХМС (М+Н+): 375. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО^) 5 ppm 7,69 (d, J=2,3 Гц, 1H), 7,57-7,49 (m, 1H), 7,41-7,34 (m, 1H), 7,19 (t, J=8,2 Гц, 1H), 6,47 (d, J=8,2 Гц, 1H), 4,90 (d, J=17,1 Гц, 1H), 4,80 (s, 1H), 4,28 (d, J=17,2 Гц, 1H), 4,15 (d, J=4,8 Гц, 1H), 4,13-4,08 (m, 1H), 1,78-1,67 (m, 5H), 1,55 (br. s, 1H), 1,251,14 (m, 5H), 1,09 (d, J=6,8 Гц, 3H).
Пример 182. N-(3-Хлор-4-фторфенил)-3-тетрагидрофуран-3-ил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Получение 3-тетрагидрофуран-3-ил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиразина (соединение 182с).
Соединение 182с получали по аналогии с получением соединения 26с с помощью 2-(2,5-дигидрофуран-3-ил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана вместо циклопентен-1-илборной кислоты. Соединение 182с получали в виде белого твердого вещества (60 мг). ЖХМС (М+Н+): 306.
Получение N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-тетрагидрофуран-3-ил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-a]пира-зин-5-карбоксамида (пример 182).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 11 с помощью 3-хлор-4-фторанилина вместо 3-(трифторметил)анилина и 3-тетрагидрофуран-3-ил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло^^^пиразина (соединение 182с) вместо 3-(4-фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразо-ло^^^пиразина (соединение 11b). Соединение примера 182 получали в виде белого твердого вещества (13 мг). ЖХМС (М+Н+): 365. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5 ppm 7,64 (dd, J=2,6, 6,7 Гц, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,37-7,33 (m, 1H), 7,18 (t, J=9,0 Гц, 1H), 4,80 (d, J=2,0 Гц, 2H), 4,25-4,18 (m, 2H), 4,14-3,98 (m, 4H), 3,91 (q, J=7,6 Гц, 1H), 3,64 (t, J=7,8 Гц, 1H), 3,41-3,34 (m, 1H), 2,39-2,33 (m, 1H), 2,09-1,90 (m, 1H).
Пример 183. 6-Метил-3-(2-оксопирролидин-1-ил)-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пир аз о ло [ 1,5 - а] пир азин-5-кар бокс ами д
ние 183b).
Соединение 183b получали по аналогии с получением соединения 170b с помощью пирролидин-2-она и трет-бутил-3-йодо-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксилата (соединение 53d) вместо трет-бутил-3-йодо-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксилата (соединение 1е).
Соединение 183 (240 мг) получали в виде светло-желтого твердого вещества. ЖХМС (М+Н+): 251.
Получение 6-метил-3-(2-оксопирролидин-1-ил)-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразо-ло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамида (пример 183).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 170 с помощью 3,4,5-трифторанилина вместо 3-хлор-4-фторанилина и 1-(6-метил-4,5,6,7-тетрагидропира-золо[1,5-a]пиразин-3-ил)пирролидин-2-она (соединение 183b) вместо 1-(4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиразин-3-ил)пирролидин-2-она (соединение 170b). Соединение примера 183 получали в виде белого твердого вещества (23 мг). ЖХМС (М+Н+): 394. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) 5 ppm 9,10 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,47-7,39 (m, 2H), 5,03-4,95 (m, 1H), 4,91-4,82 (m, 1H), 4,49-4,33 (m, 1H), 4,24-4,17 (m, 1H), 4,15-4,09 (m, 1H), 3,86-3,64 (m, 2H), 2,44-2,38 (m, 2H), 2,16-2,05 (m, 2H), 1,14 (d, J=6,8 Гц, 3H).
Пример 184. N-(4-Бицикло[4.2.0]окта-1(6),2,4-триенил)-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразо-ло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Получение соединения примера 184.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 11 с
помощью бицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-4-амина (про его синтез см. патент США 5274135) вместо 3-(трифторметил)анилина. Соединение примера 184 получали в виде белого твердого вещества (14 мг). ЖХМС (М+Н+): 363. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО^) 5 ppm 8,78 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,49 (d, J=5,4 Гц, 2H), 7,27 (t, J=8,9 Гц, 2H), 7,22-7,19 (m, 1H), 7,17-7,12 (m, 1H), 6,96 (s, 1H), 4,91 (s, 2H), 4,22-4,18 (m, 2H), 3,99
(d, J=5,5 Гц, 2H), 3,06 (s, 4H).
Пример 185. N-(3-Хлор-4-фторфенил)-3-(5-фторпиримидин-2-ил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
I /=N
II / \
¦' и
трифосген
185Ь 185
Получение 3-(5-фторпиримидин-2-ил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразина (соединение 185b).
Соединение 185b получали по аналогии с получением соединения 67с с помощью 2-хлор-5-фторпиримидина вместо 2-хлор-4-(трифторметил)пиридина.
Получение К-(3-хлор-4-фторфенил)-3-(5-фторпиримидин-2-ил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пи-разин-5-карбоксамида (пример 185).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 170 с помощью 3-(5-фторпиримидин-2-ил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразина (соединение 185b) вместо 1-(4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразин-3-ил)пирролидин-2-она (соединение 170b). Соединение примера 185 получали в виде белого твердого вещества (28 мг). ЖХМС (М+Н+): 391. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-С16) 8 ppm 9,12 (s, 1H), 8,89 (s, 2H), 8,08 (s, 1H), 7,73 (dd, J=2,5, 6,9 Гц, 1H), 7,49-7,16 (m, 2H), 5,06 (s, 2H), 4,26 (br. s, 2H), 4,01 (d, J=5,5 Гц, 2H).
Пример 186. N-(3-Хлор-4-фторфенил)-3-(5-фтор-4-метилпиримидин-2-ил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло [ 1,5 -а]пиразин-5 -карбоксамид
Цы ° о;
Получение 3-(5-фтор-4-метилпиримидин-2-ил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиразина (соединение 186b).
Соединение 186b получали по аналогии с получением соединения 67с с помощью 2-хлор-5-фтор-4-метилпиримидина вместо 2-хлор-4-(трифторметил)пиридина.
Получение N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-(5-фтор-4-метилпиримидин-2-ил)-6,7-дигидро-4H-пиразо-ло^^^пиразин^-карбоксамида (пример 186).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 170 с помощью 3-(5-фтор-4-метилпиримидин-2-ил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиразина (соединение 186b) вместо 1-(4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиразин-3-ил)пирролидин-2-она (соединение 170b). Соединение примера 186 получали в виде белого твердого вещества (21 мг). ЖХМС (М+Н+): 405. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 8 ppm 8,51 (d, J=3,0 Гц, 1H), 8,13 (d, J=3,8 Гц, 1H), 7,61 (dd, J=2,6, 6,6 Гц, 1H), 7,40-7,27 (m, 1H), 7,16 (t, J=9,2 Гц, 1H), 5,17 (s, 2H), 4,30 (br, 2H), 4,13-4,01 (br, 2H), 2,55 (s, 3H).
Получение соединения примера 187.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 60 с помощью 2-метилпиридин-4-амина вместо 5-фтор-6-метилпиридин-2-амина и 3-(2,4-дифторфенил)-6-метил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиразина (соединение 85b) вместо 3-(2,4-дифторфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло^^^пиразина (соединение 60b). Соединение примера 187 получали в виде белого твердого вещества (32 мг). ЖХМС (М+Н+): 384. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 8 ppm 8,48 (d, J=6,3 Гц, 1H), 7,75 (br. s, 3H), 7,62-7,51 (m, 1H), 7,45-7,34 (m, 1H), 7,26-7,15 (m, 1H), 5,12 (d, J=17,1 Гц, 1H), 4,97 (br. s, 1H), 4,63 (d, J=16,8 Гц, 1H), 4,39-4,20 (m, 2H), 2,59 (s, 3H), 1,24 (d, J=6,4 Гц, 3H).
Пример 188. N-(2-Хлор-4-пиридил)-3-(5-фтор-2-пиридил)-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Получение соединения примера 188.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 60 с помощью 2-хлорпиридин-4-амина вместо 5-фтор-6-метилпиридин-2-амина и 3-(5-фтор-2-пиридил)-6-метил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиразина (соединение 94b) вместо 3-(2,4-дифторфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло^^^пиразина (соединение 60b). Соединение примера 188 получали в виде белого твердого вещества (26 мг). ЖХМС (М+Н+): 387. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО^) 8 ppm 9,79 (s, 1H), 8,608,58 (m, 1H), 8,21-8,18 (m, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,88-7,75 (m, 2H), 7,72-7,70 (m, 1H), 7,59-7,48 (m, 1H), 5,515,44 (m, 1H), 5,03-4,94 (m, 1H), 4,71-4,61 (m, 1H), 4,36-4,30 (m, 1H), 4,22-4,17 (m, 1H), 1,19 (d, J=6,8 Гц,
3H).
Пример 189. N-(2-Хлор-4-пиридил)-6-метил-3-[4-(трифторметил)-2-пиридил]-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Получение соединения примера 189
Соединение 189а получали по аналогии с получением соединения 67с с помощью трет-бутил-3-йодо-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксилата (соединение 53d) вместо трет-бутил-3-йодо-6,7-дигидро-4H-пиразоло [^^пиразин^-карбоксилата (соединение 1 е).
Соединение примера 189 получали по аналогии с получением соединения примера 60 с помощью 2-хлорпиридин-4-амина вместо 5-фтор-6-метилпиридин-2-амина и 6-метил-3-[4-(трифторметил)-2-пиридил]-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиразина (соединение 189а) вместо 3-(2,4-дифторфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиразина (соединение 60b). Соединение примера 189 получали в виде белого твердого вещества (10 мг). ЖХМС (М+Н+): 437. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d^ 8 ppm 9,73(s, 1H), 8,87-8,84 (m, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,20-8,17 (m, 1H), 8,12-8,10 (m, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,54-7,50 (m, 2H), 5,52 (d, J=18,4 Гц, 1H), 5,01-4,91 (m, 1H), 4,71-4,65 (m, 1H), 4,38-4,31 (m, 1H), 4,23 (br, 1H), 1,20 (d, J=6,8 Гц, 3H).
Получение соединения примера 190.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 60 с помощью 2-трифторметилпиридин-4-амина вместо 5-фтор-6-метилпиридин-2-амина и 36-метил-3-[4-(трифторметил)-2-пиридил]-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразина (соединение 189а) вместо 3-(2,4-дифторфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразина (соединение 60b). Соединение примера 190 получали в виде белого твердого вещества (13 мг). ЖХМС (М+Н+): 471. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-с!6) 5 ppm 9,76(s, 1H), 8,88-8,85 (m, 1H), 8,54-8,52 (m, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,13-8,11 (m, 1H), 8,07-8,05 (m, 1H), 7,78-7,74 (m, 1H), 7,55-7,51 (m, 1H), 5,57-5,48 (m, 1H), 4,99-4,93 (m, 1H), 4,74-4,66 (m, 1H), 4,39-4,32 (m, 1H), 4,27-4,19 (m, 1H), 1,21 (C, J=6,8 Гц, 3H).
Пример 191. К-(2-Хлор-4-пиридил)-6-метил-3-(2-оксопирролидин-1-ил)-6,7-дигидро-4Н-пиразо-ло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Получение соединения примера 191.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 60 с помощью 2-хлорпиридин-4-амина вместо 5-фтор-6-метилпиридин-2-амина и 1-(6-метил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразин-3-ил)пирролидин-2-она (соединение 183b) вместо 3-(2,4-дифторфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразина (соединение 60b). Соединение примера 191 получали в виде белого твердого вещества (27 мг). ЖХМС (М+Н+): 375. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-С6) 5 ppm 9,56 (s, 1Н), 8,16 (C, J=5,7 Гц, 1Н), 7,67 (C, J=1,5 Гц, 1Н), 7,60 (s, 1Н), 7,53-7,43 (m, 1Н), 5,11-5,00 (m, 1Н), 4,95-4,83 (m, 1Н), 4,47-4,36 (m, 1Н), 4,27-4,18 (m, 1Н), 4,15-4,07 (m, 1Н), 3,85-3,63 (m, 2Н), 2,40 (s, 2Н), 2,10 (C, J=7,7 Гц, 2Н), 1,14 (C, J=6,6 Гц, 3Н).
Пример 192. К-(2-Бром-4-пиридил)-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Получение соединения примера 192.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 60 с помощью 2-бромпиридин-4-амина вместо 5-фтор-6-метилпиридин-2-амина и 3-(4-фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразина (соединение 11b) вместо 3-(2,4-дифторфенил)-4,5,6,7-тетрагидропи-разоло[1,5-а]пиразина (соединение 60b). Соединение примера 192 получали в виде белого твердого вещества (7 мг). ЖХМС (М+Н+): 416. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-4) 5 ppm 9,49 (s, 1Н), 8,15 (C, J=5,6 Гц, 1Н), 7,84 (s, 1Н), 7,77 (C, J=1,9 Гц, 1Н), 7,53-7,46 (m, 3Н), 7,28 (t, J=8,9 Гц, 2Н), 4,95 (s, 2Н), 4,23 (C, J=5,3 Гц, 2Н), 4,07-3,98 (m, 2Н).
Пример 193. К-(3-Хлор-2-метил-4-пиридил)-3-(2,4-дифторфенил)-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[ 1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Получение соединения примера 193.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 60 с помощью 3-хлор-2-метилпиридин-4-амина вместо 5-фтор-6-метилпиридин-2-амина и 3-(2,4-дифторфе-нил)-6-метил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразина (соединение 85b) вместо 3-(2,4-дифторфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразина (соединение 60b). Соединение примера 193 получали в виде белого твердого вещества (12 мг). ЖХМС (М+Н+): 418. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-4) 5 ppm 8,62 (s, 1Н),
8,23 (C, J=5,5 Гц, 1H), 7,74 (C, J=1,9 Гц, 1H), 7,59-7,52 (m, 2H), 7,43-7,34 (m, 1H), 7,23-7,15 (m, 1H), 5,08 (C, J=16,4 Гц, 1H), 4,90 (C, J=5,4 Гц, 1H), 4,60 (C, J=16,8 Гц, 1H), 4,33 (CC, J=4,4, 12,5 Гц, 1H), 4,25-4,19 (m, 1H), 1,20 (C, J=6,9 Гц, 3H).
Пример 194. 3-(2,4-Дифторфенил)-К-(5-фтор-2-метил-4-пиридил)-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразо-ло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Получение соединения примера 194.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 60 с помощью 5-фтор-2-метилпиридин-4-амина вместо 5-фтор-6-метилпиридин-2-амина и 3-(2,4-дифторфенил)-6-метил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразина (соединение 85b) вместо 3-(2,4-дифторфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразина (соединение 60b). Соединение примера 194 получали в виде белого твердого вещества (40 мг). ЖХМС (М+Н+): 402. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-CO 5 ppm 9,00 (br. s, 1Н), 8,30 (C, J=2,9 Гц, 1H), 7,74 (C, J=2,0 Гц, 1H), 7,56 (Ct, J=6,6, 8,8 Гц, 1H), 7,50 (C, J=6,5 Гц, 1H), 7,42-7,33 (m, 1Н), 7,23-7,15 (m, 1Н), 5,08 (C, J=17,1 Гц, 1H), 4,96-4,85 (m, 1Н), 4,56 (C, J=16,9 Гц, 1H), 4,35-4,26 (m, 1Н), 4,24-4,15 (m, 1Н), 2,38 (s, 3Н), 1,20 (C, J=6,8 Гц, 3H).
Пример 195. К-(5-Хлор-2-метил-4-пиридил)-3-(2,4-дифторфенил)-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразо-ло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Получение соединения примера 195.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 60 с помощью 5-хлор-2-метилпиридин-4-амина вместо 5-фтор-6-метилпиридин-2-амина и 3-(2,4-дифторфенил)-6-метил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразина (соединение 85b) вместо 3-(2,4-дифторфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразина (соединение 60b). Соединение примера 195 получали в виде белого твердого вещества (10 мг). ЖХМС (М+Н+): 418. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-CO 5 ppm 8,68 (br. s, 1Н), 8,38 (s, 1Н), 7,74 (C, J=1,9 Гц, 1H), 7,59-7,54 (m, 1Н), 7,53 (s, 1Н), 7,44-7,34 (m, 1Н), 7,19 (Ct, J=2,3, 8,4 Гц, 1H), 5,08 (C, J=16,7 Гц, 1H), 4,95-4,85 (m, 1Н), 4,59 (C, J=16,8 Гц, 1H), 4,37-4,28 (m, 1Н), 4,25-4,18 (m, 1Н), 2,41 (s, 3Н), 1,20 (C, J=6,8 Гц, 3H).
Пример 196. К-[(2-Хлор-3-фторфенил)метил]-3-(2,4-дифторфенил)-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразо-ло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Получение соединения примера 196.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 11 с помощью (2-хлор-3-фторфенил)метанамина вместо 3-(трифторметил)анилина и 3-(2,4-дифторфенил)-6-метил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразина (соединение 85b) вместо 3-(4-фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразина (соединение 11b). Соединение примера 196 получали в виде белого твердого вещества (11 мг). ЖХМС (М+Н+): 435. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-CO 5 ppm 7,72 (C, J=2,1 Гц, 1Н), 7,55 (Ct, J=6,6, 8,8 Гц, 1Н), 7,47 (t, J=5,3 Гц, 1Н), 7,41-7,26 (m, 3Н), 7,21-7,14 (m, 2Н), 4,97 (C, J=16,8 Гц, 1Н), 4,87-4,79 (m, 1Н), 4,45-4,35 (m, 3Н), 4,27-4,21 (m, 1Н), 4,19-4,14 (m, 1Н), 1,13 (C, J=6,8 Гц, 3Н).
Пример 197. 3-(2,4-Дифторфенил)-К-(5-фтор-6-метил-2-пиридил)-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Получение соединения примера 197.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 60 с помощью 3-фтор-2-метилпиридин-4-амина вместо 5-фтор-6-метилпиридин-2-амина и 3-(2,4-дифторфе-нил)-6-метил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразина (соединение 85b) вместо 3-(2,4-дифторфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразина (соединение 60b). Соединение примера 197 получали в виде белого твердого вещества (6 мг). ЖХМС (М+Н+): 402. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-о!6) 5 ppm 9,53 (s, 1H), 7,72 (d, J=2,1 Гц, 1H), 7,67-7,62 (m, 1H), 7,60-7,54 (m, 2H), 7,42-7,33 (m, 1H), 7,20 (dt, J=2,1, 8,5 Гц, 1H), 5,16 (d, J=16,8 Гц, 1H), 5,00-4,92 (m, 1H), 4,51 (d, J=17,1 Гц, 1H), 4,32-4,24 (m, 1H), 4,20-4,13 (m, 1H), 2,37 (d, J=2,9 Гц, 3H), 1,17 (d, J=6,9 Гц, 3H).
Пример 198. (6S)-3-(5-Фтор-2-пиридил)-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Соединение 198а получали по аналогии с получением соединения 67с с помощью 2-хлор-5-фторпиридина вместо 2-хлор-4-(трифторметил)пиридина и ^)-трет-бутил-3-йодо-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксилата (соединение 102d) вместо трет-бутил-3-йодо-6,7-дигидро-4H-пиразоло^^^пиразин^-карбоксилата (соединение 1е).
Соединение примера 198 получали по аналогии с получением соединения примера 11 с помощью 3,4,5-трифторанилина вместо 3-(трифторметил)анилина и ^)-3-(5-фтор-2-пиридил)-6-метил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a] пиразина (соединение 198а) вместо 3-(4-фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразо-ло[1,5-а]пиразина (соединение 11b). Соединение примера 198 получали в виде белого твердого вещества (6 мг). ЖХМС (М+Н+): 406. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО^) 5 ppm 9,21 (s, 1H), 8,59-8,57 (m, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,85-7,71 (m, 2H), 7,51-7,37 (m, 2H), 5,46-5,38 (m, 1H), 4,93-4,82 (m, 1H), 4,68-4,57 (m, 1H), 4,33-4,26 (m, 1H), 4,24-4,16 (m, 1H), 1,20-1,14 (m, 3H).
Пример 199. N-(3-Хлор-4-фторфенил)-6-метил-3-(4-метилпиразол-1-ил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
N H
, CI
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
к д У- - -^/^ У...^ НС1/ЕЛ> -чГ*Г \
53d
Вое
199а
F I N
ci VN ^N4 H О
199 wVci
Получение N-(3-хлор-4-фторфенил)-6-метил-3-(4-метилпиразол-1-ил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамида (пример 199).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 171 с
помощью трет-бутил-3-йодо-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксилата (соединение 53d) вместо трет-бутил-3-йодо-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксилата (соединение 1е).
Соединение примера 199 получали в виде белого твердого вещества (10 мг). ЖХМС (М+Н+): 389. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5 ppm 7,78 (d, J=13,3 Гц, 2Н), 7,62 (dd, J=2,6, 6,7 Гц, 1Н), 7,53 (s, 1Н), 7,367,29 (m, 1Н), 7,16 (t, J=9,0 Гц, 1H), 5,22 (d, J=17,1 Гц, 1H), 5,08-4,96 (m, 1H), 4,67 (d, J=17,1 Гц, 1H), 4,404,30 (m, 1H), 4,26-4,12 (m, 1H), 2,17 (s, 3H), 1,29 (d, J=6,9 Гц, 3H).
Пример 200. N-(3-Хлор-4-фторфенил)-3-(4-цианопиразол-1-ил)-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразо-ло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
, -N > -N H
О /=\ ci F
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
" Г N-
HCI/EA N.N-
N *" \_J
Вое
2003 N" 200b
H2N^^^CI V^J N н
\-N
/// О \
трифосген N" f\
200 V^ACI F
Получение N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-(4-цианопиразол-1-ил)-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамида (пример 200).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 171 с помощью трет-бутил-3-йодо-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксилата (соединение 53d) вместо трет-бутил-3-йодо-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксилата (соединение 1е) и 1Н-пиразол-4-карбонитрила вместо 4-метил-1Н-пиразола. Соединение примера 200 получали в виде белого твердого вещества (5 мг). ЖХМС (М+Н+): 400. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМССМ6) 5 ppm 9,06-8,98 (m, 2Н), 8,36 (s, 1Н), 7,99 (s, 1H), 7,73 (dd, J=2,5, 6,9 Гц, 1H), 7,45-7,38 (m, 1H), 7,36-7,29 (m, 1H), 5,26 (d, J=17,4 Гц, 1H), 4,95-4,87 (m, 1H), 4,55 (d, J=17,4 Гц, 1H), 4,33-4,25 (m, 1H), 4,23-4,16 (m, 1H), 1,18 (d, J=6,9 Гц, 3H).
Пример 201. N-(3-Хлор-4-фторфенил)-3-(4-фторпиразол-1-ил)-6-метил-6,7-дигидро-4H-
пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
N ^N H
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
N N /
-¦ о ч-- О v"
2 Г Вое Г
W CU(°AC> р
53d 201а 201b
Г oH
Получение N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-(4-фторпиразол-1-ил)-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамида (пример 201).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 171 с
помощью трет-бутил-3-йодо-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксилата (соединение 53d) вместо трет-бутил-3-йодо-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксилата (соединение 1е) и 4-фтор-1Н-пиразола вместо 4-метил-1Н-пиразола. Соединение примера 201 получали в виде белого твердого вещества (15 мг). ЖХМС (М+Н+): 393. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО^) 5 ppm 9,00 (s, 1Н), 8,40 (d, J=4,3 Гц, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,82-7,71 (m, 2H), 7,45-7,39 (m, 1H), 7,33 (t, J=9,1 Гц, 1H), 5,24 (d, J=17,6 Гц,
1H), 4,90 (d, J=3,8 Гц, 1H), 4,53 (d, J=17,6 Гц, 1H), 4,31-4,23 (m, 1H), 4,21-4,14 (m, 1H), 1,17 (d, J=6,8 Гц,
3H).
Пример 202. N-(3-Хлор-4-фторфенил)-6-метил-3-(2-оксопирролидин-1-ил)-6,7-дигидро-4H-пиразо-ло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Получение соединения примера 202.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 170 с помощью 1-(6-метил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиразин-3-ил)пирролидин-2-она (соединение 183b) вместо 1-(4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиразин-3-ил)пирролидин-2-она (соединение 170b). Соединение примера 202 получали в виде белого твердого вещества (15 мг). ЖХМС (М+Н+): 392. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОч16) 5 ppm 9,05 (s, 1Н), 7,75 (s, 1Н), 7,61 (s, 1H), 7,49-7,43 (m, 1H), 7,32 (s, 1H), 5,07-4,97 (m, 1H), 4,94-4,84 (m, 1H), 4,42-4,34 (m, 1H), 4,22-4,18 (m, 2H), 3,85-3,68 (m, 2H), 2,44-2,37 (m, 2H), 2,15-2,05 (m, 2H), 1,13 (d, J=6,8 Гц, 3H).
Пример 203. N-[4-Фтор-3-(трифторметил)фенил]-6-метил-3-(2-оксопирролидин-1-ил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Получение соединения примера 203.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 170 с помощью 4-фтор-3-(трифторметил)анилина вместо 3-хлор-4-фторанилина и 1-(6-метил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиразин-3-ил)пирролидин-2-она (соединение 183b) вместо 1-(4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиразин-3-ил)пирролидин-2-она (соединение 170b). Соединение примера 203 получали в виде белого твердого вещества (13 мг). ЖХМС (М+Н+): 426. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d^ 5 ppm 9,15 (s, 1Н), 7,96-7,92 (m, 1Н), 7,84-7,78 (m, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,48-7,38 (m, 1H), 5,11-4,97 (m, 1H), 4,94-4,84 (m, 1H), 4,47-4,34 (m, 1H), 4,25-4,17 (m, 1H), 4,15-4,08 (m, 1H), 3,84-3,77 (m, 2H), 2,44-2,37 (m, 2H), 2,15-2,02 (m, 2H), 1,14 (d, J=6,8 Гц, 3H).
Пример 204. 3-Циклопентил-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пира-зин-5-карбоксамид
Получение соединения примера 204.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 106 с помощью 3,4,5-трифторанилина вместо 3-амино-5-фторбензонитрила и 3-циклопентил-6-метил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло^^^пиразина (соединение 96с) вместо 3-(4-фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидропира-золо^^^пиразина (соединение 11b). Соединение примера 204 получали в виде белого твердого вещества (12 мг). ЖХМС (М+Н+): 379. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5 ppm 7,43-7,37 (m, 1Н), 7,35-7,27 (m, 2H), 5,03 (d, J=16,3 Гц, 1H), 4,97-4,91 (m, 1H), 4,49 (d, J=16,3 Гц, 1H), 4,26 (dd, J=4,3, 12,5 Гц, 1H), 4,16-4,10 (m, 1H), 2,99-2,93 (m, 1H), 2,18-1,98 (m, 2H), 1,89-1,78 (m, 2H), 1,77-1,65 (m, 2H), 1,63-1,50 (m, 2H), 1,21 (d, J=6,8 Гц, 3H).
Пример 205. 3-Циклопентил-6-метил-К-[2-(трифторметил)-4-пиридил]-6,7-дигидро-4Н-пиразо-ло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Получение соединения примера 205.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 106 с помощью 2-(трифторметил)пиридин-4-амина вместо 3-амино-5-фторбензонитрила и 3-циклопентил-6-метил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиразина (соединение 96с) вместо 3-(4-фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a] пиразина (соединение 11b). Соединение примера 205 получали в виде белого твердого вещества (2 мг). ЖХМС (М+Н+): 394. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5 ppm 8,50 (d, J=5,5 Гц, 1Н), 8,06 (d, J=2,0 Гц, 1H), 7,78 (dd, J=2,1, 5,6 Гц, 1H), 7,41 (s, 1H), 5,10 (d, J=16,3 Гц, 1H), 5,03-4,94 (m, 1H), 4,55 (d, J=16,3 Гц, 1H), 4,29 (dd, J=4,1, 12,7 Гц, 1H), 4,15 (dd, J=1,1, 12,7 Гц, 1H), 3,05-2,86 (m, 1H), 2,152,03 (m, 2H), 1,90-1,79 (m, 2H), 1,78-1,68 (m, 2H), 1,64-1,52 (m, 2H), 1,24 (d, J=6,8 Гц, 3H).
Пример 206. К-(6-Хлор-5-фтор-2-пиридил)-3-циклопентил-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Получение соединения примера 206.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 140 с помощью 3-циклопентил-6-метил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиразина (соединение 96с) вместо 3-(4-фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиразина (соединение 11b). Соединение примера 206 получали в виде белого твердого вещества (6 мг). ЖХМС (М+Н+): 378. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5 ppm 7,85 (dd, J=3,1, 8,9 Гц, 1H), 7,67 (dd, J=7,9, 8,9 Гц, 1H), 7,39 (s, 1H), 5,06 (d, J=16,6 Гц, 1H), 4,99-4,93 (m, 1H), 4,51 (d, J=16,3 Гц, 1H), 4,27 (dd, J=4,4, 12,7 Гц, 1H), 4,12 (dd, J=1,3, 12,8 Гц, 1H), 3,02-2,84 (m, 1H), 2,14-2,02 (m, 2H), 1,89-1,64 (m, 4H), 1,63-1,50 (m, 2H), 1,23 (d, J=6,8 Гц, 3H).
Пример 207. К-(2-Циклопропил-4-пиридил)-3-(2,4-дифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Получение соединения примера 207.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 106 с помощью 2-циклопропилпиридин-4-амина (АВ140912, Shanghai AQBioPharma Co. Ltd) вместо 3-амино-5-фторбензонитрила и 3-(2,4-дифторфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиразина (соединение 50b) вместо 3-(4-фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиразина (соединение 11b). Соединение примера 207 получали в виде белого твердого вещества (7 мг). ЖХМС (М+Н+): 396. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5 ppm 8,28 (d, J=7,0 Гц, 1H), 7,78 (dd, J=2,3, 7,0 Гц, 1H), 7,72 (d, J=1,3 Гц, 1H), 7,58 (d, J=2,0 Гц, 1H), 7,53-7,43 (m, 1H), 7,17-7,04 (m, 2H), 4,92 (s, 2H), 4,35 (t, J=5,5 Гц, 2H), 4,16 (t, J=5,5 Гц, 2H), 2,26-2,19 (m, 1H), 1,46-1,33 (m, 2H), 1,16-1,05 (m, 2H).
Пример 208. 3-(2,4-Дифторфенил)-К-[2-(диметиламино)-4-пиридил]-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Получение соединения примера 208.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 106 с помощью №,Ш-диметилпиридин-2,4-диамина (каталоговый номер: AQ14094, Shanghai AQBioPharma Co. Ltd) вместо 3-амино-5-фторбензонитрила и 3-(2,4-дифторфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиразина (соединение 50b) вместо 3-(4-фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиразина (соединение 11b). Соединение примера 208 получали в виде белого твердого вещества (26 мг). ЖХМС (М+Н+): 399. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5 ppm 7,79 (d, J=6,8 Гц, 1Н), 7,72 (d, J=1,5 Гц, 1H), 7,54-7,42 (m, 1H), 7,17-7,02 (m, 3H), 6,89 (dd, J=1,9, 6,7 Гц, 1H), 4,89 (s, 2H), 4,33 (t, J=5,5 Гц, 2H), 4,13 (t, J=5,5 Гц, 2H), 3,14
(s, 6H).
Пример 209. N-(3-Хлор-4-фторфенил)-3-[2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил]-6,7-дигидро-4Н-пиразо ло [ 1,5 -а] пиразин- 5 -карбоксамид
о г хх:
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
АО 2-
Чос NaH. СНз'
чВос
Вое L-пролин
*" < *l \ ' 121 Н ^ \_ Н
о W
209 \_J
209с С|^р
Этап 1. Получение [1-(5-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-3-ил)пирролидин-2-ил]метанола (соединение 209а).
Смесь трет-бутил-3-йодо-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксилата (соединение 1е, 175 мг 0,5 ммоль), пирролидин-2-илметанола (100 мг, 1,0 ммоль), L-пролина (23 мг, 0,2 ммоль), CuI (19 мг 0,1 ммоль) и K2CO3 (207 мг, 1,5 ммоль) в ДМСО (5 мл) встряхивали в микроволновом синтезаторе в течение 2 ч при 120°C. Реакционную смесь разводили водой, экстрагировали с помощью EtOAc. Органический слой концентрировали. Осадок очищали путем колоночной хроматографии, получая соединение 209а (150 мг) в виде светло-желтого масла. ЖХМС (М+Н+): 323.
Этап 2. Получение трет-бутил-3-[2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил]-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксилата (соединение 209b).
К раствору [1-(5-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-3-ил)пирролидин-2-ил]метанола (соединение 209а, 67 мг, 0,3 ммоль) в ТГФ (10 мл) при комнатной температуре медленно добавляли NaH (36 мг, 0,6 ммоль, 60% масляная дисперсия), а затем метилйодид (85 мг, 0,6 ммоль). Реакционную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение 2 ч и затем гасили водой, экстрагировали с помощью EtOAc. Органический слой сушили и концентрировали в вакууме, получая соединение 209b (70 мг) в виде светло-желтого масла. ЖХМС (М+Н+): 337.
Этап 3. Получение 3-[2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил]-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиразина (соединение 209с).
Раствор трет-бутил-3-[2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил]-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксилата (соединение 209b, 70 мг, 0,3 ммоль) в HCl/EA (10 мл) встряхивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме, получая соединение 209с (60 мг) в виде светло-желтого твердого вещества. ЖХМС (М+Н+): 237.
Этап 4. Получение N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-[2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил]-6,7-дигидро-4H-пиразоло^^^пиразин^-карбоксамида (пример 209).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 140 с помощью фенил-Ы-(3-хлор-4-фторфенил)карбамата (соединение 12i) вместо фенил-Ы-(6-хлор-5-фтор-2-пиридил)карбамата (соединение 140d) и 3-[2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил]-4,5,6,7-тетрагидропиразо-ло^^^пиразина (соединение 209с) вместо 3-(4-фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиразина (соединение 11b). Соединение примера 209 получали в виде белого твердого вещества (5 мг). ЖХМС (М+Н+): 408. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5 ppm 7,63 (dd, J=2,6, 6,7 Гц, 1Н), 7,38-7,29 (m, 2Н), 7,17 (t, J=8,9 Гц, 1H), 4,84 (d, J=16,3 Гц, 1H), 4,76 (d, J=16,3 Гц, 1H), 4,62 (br. s, 2H), 4,23-4,14 (m, 2H), 4,13-4,03 (m, 1H), 3,96-3,91 (m, 1H), 3,51-3,36 (m, 3H), 3,32-3,28 (m, 2H), 3,00-2,88 (m, 1H), 2,16-2,02 (m, 1H), 1,98-1,76
(m, 3H).
Пример 210. N-(3 -Хлор-4-фторфенил)-3-[3-(метоксиметил)пирролидин-1 -ил]-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Я).
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
210а
Этап 1. Получение трет-бутил-3-(метоксиметил)пирролидин-1-карбоксилата (соединение 210b).
К раствору трет-бутил-3-(гидроксиметил)пирролидин-1-карбоксилата (соединение 210а, 1,1 г, 5 ммоль) в ТГФ (30 мл) при комнатной температуре медленно добавляли NaH (600 мг, 10 ммоль, 60% масляная дисперсия), а затем добавляли метилйодид (852 мг, 0,6 ммоль). Реакционную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение 2 ч и затем гасили водой, экстрагировали с помощью EtOAc. Органический слой сушили и концентрировали в вакууме, получая соединение 210b (1,2 г) в виде светло-желтого масла. ЖХМС (М+Н+): 216.
Этап 2. Получение 3-(метоксиметил)пирролидина (соединение 210с).
Раствор трет-бутил-3-(метоксиметил)пирролидин-1-карбоксилата (соединение 210b, 1,2 г, 5 ммоль) в HCl/EA (30 мл) встряхивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме, получая соединение 210с (1 г) в виде светло-желтого твердого вещества. ЖХМС (М+Н+): 116.
Этап 3. Получение трет-бутил-3-[3-(метоксиметил)пирролидин-1-ил]-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксилата (соединение 210d).
К смеси 3-йодо-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксилата (соединение 1е, 175 мг 0,5 ммоль), 3-(метоксиметил)пирролидина (соединение 210с, 116 мг, 1,0 ммоль), L-пролина (23 мг, 0,2 ммоль) и K2CO3 (207 мг, 1,5 ммоль) в ДМСО (5 мл) добавляли CuI (19 мг 0,1 ммоль) в атмосфере N2. Полученную смесь встряхивали в микроволновом синтезаторе в течение 2 ч при 120°C, разводили водой и экстрагировали с помощью EtOAc. Органический слой концентрировали. Осадок очищали путем колоночной хроматографии, получая соединение 210d (150 мг) в виде светло-желтого масла. ЖХМС (М+Н+):
337.
Этап 4. Получение 3-[3-(метоксиметил)пирролидин-1-ил]-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиразина (соединение 210е).
Раствор трет-бутил-3-[3-(метоксиметил)пирролидин-1-ил]-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксилата (соединение 210d, 70 мг, 0,3 ммоль) в HCl/EA (10 мл) встряхивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме, получая соединение 210е (60 мг) в виде светло-желтого твердого вещества. ЖХМС (М+Н+): 237.
Этап 5. Получение N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-[3-(метоксиметил)пирролидин-1-ил]-6,7-дигидро-4H-пиразоло^^^пиразин^-карбоксамида (пример 210).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 140 с помощью фенил^-(3-хлор-4-фторфенил)карбамата (соединение 12i) вместо фенил-^(6-хлор-5-фтор-2-пиридил)карбамата (соединение 140d) и 3-[2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил]-4,5,6,7-тетрагидропиразоло^^^пиразина (соединение 210е) вместо 3-(4-фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразо-ло^^^пиразина (соединение 11b). Соединение примера 210 получали в виде белого твердого вещества (8 мг). ЖХМС (М+Н+): 408. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5 ppm 7,62 (dd, J=2,6, 6,7 Гц, 1Н), 7,36-7,32 (m, 1Н), 7,21 (s, 1H), 7,17 (t, J=8,9 Гц, 1H), 4,83 (s, 2H), 4,18 (t, J=5,5 Гц, 2H), 4,00 (t, J=5,5 Гц, 2H), 3,43 (d, J=1,8 Гц, 2H), 3,41 (d, J=2,8 Гц, 2H), 3,38 (s, 3H), 3,35 (d, J=2,0 Гц, 1H), 3,24 (t, J=8,4 Гц, 1H), 3,18-3,09 (m, 1H), 2,92 (dd, J=6,0, 9,0 Гц, 1H), 2,62-2,57 (m, 1H), 2,17-2,05 (m, 1H), 1,72-1,67 (m, 1H).
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
ГмЧ / NaH сн I НС|/ЕД Q
| / \ ] Cul К2СОэ
L-пролин
N °С HCI/EA rN 1Д0ЛМЛДС| /°-0N^^N н
Г > *" УУ IS H "
° ° 0 ь
211d 211e 211 ci F
Получение 3-(3-метоксипирролидин-1-ил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразина (соединение
211е).
Соединение 211 е получали по аналогии с получением соединения 210е с помощью трет-бутил-3-гидроксипирролидин-1-карбоксилата (соединение 211а, 1 г) вместо 3-(гидроксиметил)пирролидин-1-карбоксилата (соединение 210а). Соединение 211е получали в виде светло-желтого твердого вещества (60 мг). ЖХМС (М+Н+): 223.
Получение К-(3-хлор-4-фторфенил)-3-(3-метоксипирролидин-1-ил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамида (пример 211).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 140 с помощью фенил-№(3-хлор-4-фторфенил)карбамата (соединение 12i) вместо фенил-№(6-хлор-5-фтор-2-пиридил)карбамата (соединение 140d) и 3-(3-метоксипирролидин-1-ил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразина (соединение 211е) вместо 3-(4-фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразина (соединение 11b). Соединение примера 211 получали в виде белого твердого вещества (2 мг). ЖХМС (М+Н+): 394. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5 ppm 7,63 (dd, J=2,6, 6,7 Гц, 1H), 7,36-7,33 (m, 1Н), 7,23 (s, 1Н), 7,18 (t, J=9,0 Гц, 1H), 4,83 (s, 2H), 4,21-4,16 (m, 2H), 4,12-4,07 (m, 1H), 4,04-3,97 (m, 2H), 3,36 (s, 3H), 3,313,25 (m, 2H), 3,17 (dd, J=2,5, 10,3 Гц, 1H), 3,07-3,04 (m, 1H), 2,25-2,16 (m, 1H), 2,07-1,93 (m, 1H).
Пример 212. N-(3 -Хлор-4-фторфенил)-3-(4,4-диметил-2-оксопирролидин-1 -ил)-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразол о [ 1,5 - а] пиразин- 5 -карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
4c у ^
53d 919-, o^oi.
OJJX Ь
(tm) H-- У 0 Q
212 c! F
Этап 1. Получение трет-бутил-3-(4,4-диметил-2-оксопирролидин-1-ил)-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-я]пиразин-5-карбоксилата (соединение 212а).
Смесь трет-бутил-3-йодо-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксилата (соединение 53d, 182 мг 0,5 ммоль), 4,4-диметилпирролидин-2-она (120 мг, 1,0 ммоль), (^^)-циклогексан
1,2-диамина (23 мг, 0,2 ммоль), CuI (19 мг 0,1 ммоль) и K3PO4 (318 мг, 1,5 ммоль) в ДМСО (5 мл) в атмосфере N2 встряхивали в микроволновом синтезаторе в течение 2 ч при 120°C. Реакционную смесь разводили водой, экстрагировали с помощью EtOAc. Органический слой концентрировали, получая соединение 212а (150 мг) в виде светло-желтого масла. ЖХМС (М+Н+): 349.
Этап 2. Получение 4,4-диметил-1-(6-метил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиразин-3-ил)пирро-лидин-2-она (соединение 212b).
Раствор трет-бутил-3-(4,4-диметил-2-оксопирролидин-1-ил)-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксилата (соединение 212а, 150 мг, 0,4 ммоль) в HCl/EA (15 мл) встряхивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме, получая соединение 212b (120 мг) в виде светло-желтого твердого вещества. ЖХМС (М+Н+): 249.
Этап 3. Получение N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-(4,4-диметил-2-оксопирролидин-1-ил)-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамида (пример 212).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 140 с помощью фенил^-(3-хлор-4-фторфенил)карбамата (соединение 12i) вместо фенил^-(6-хлор-5-фтор-2-пиридил)карбамата (соединение 140d) и 4,4-диметил-1-(6-метил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиразин-3-ил)пирролидин-2-она (соединение 212b) вместо 3-(4-фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидропира-золо^^^пиразина (соединение 11b). Соединение примера 212 получали в виде белого твердого вещества (10 мг). ЖХМС (М+Н+): 420. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5 ppm 7,66-7,57 (m, 2H), 7,35-7,33 (m, 1H), 7,17 (t, J=8,9 Гц, 1H), 5,04 (d, J=16,8 Гц, 1H), 4,99-4,93 (m, 1H), 4,51 (d, J=16,8 Гц, 1H), 4,30 (dd, J=4,4, 12,7 Гц, 1H), 4,19-4,16 (m, 1H), 3,67-3,51 (m, 2H), 2,41 (s, 2H), 1,36-1,17 (m, 9H).
Пример 213. N-(3-Хлор-4-фторфенил)-3-[3-(трифторметил)пирролидин-1-ил]-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
F^F
2 < cXXXO k
1 р О T"S 1) HCI/EA F~ <
,J K,P04, CuI, DMPAO F_7( N F F
Получение N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-[3-(трифторметил)пирролидин-1-ил]-6,7-дигидро-4H-пиразо-ло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамида (пример 213).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 168 с помощью 3-(трифторметил)пирролидина гидрохлорида вместо 2-метилпирролидина гидрохлорида. Соединение примера 213 получали в виде твердого вещества (5,0 мг). ЖХМС (М+Н+): 432. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 ppm 7,55 (dd, J=2,6, 6,4 Гц, 1H), 7,25-7,19 (m, 2H), 7,12 (d, J=8,5 Гц, 1H), 4,74 (s, 2H), 4,26 (t, J=5,4 Гц, 2H), 4,01-3,94 (m, 2H), 3,34 (s, 1H), 3,18 (s, 3H), 3,04 (d, J=9,5 Гц, 1H), 2,30-2,20 (m, 1H), 2,17-2,08 (m, 1H).
Пример 214. N-(3-Хлор-4-фторфенил)-3-(3-цианопирролидин-1-ил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
=N ,|, л /=N W Т ]
Boc N''
1e 214b - H "
NJ K3P04,Cul, DMPAO / LJ F ' " O^NH
-2) XlJoO
Получение N-(3 -хлор-4-фторфенил)-3-(3 -цианопирролидин-1 -ил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло [1,5-а]пиразин-5-карбоксамида (пример 214).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 168 с помощью пирролидин-3-карбонитрила гидрохлорида вместо 2-метилпирролидина гидрохлорида. Соединение примера 214 получали в виде твердого вещества (7,2 мг). ЖХМС (М+Н+): 389. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 8 ppm 7,54 (dd, J=2,6, 6,4 Гц, 1H), 7,27-7,20 (m, 2H), 7,13-7,04 (m, 1H), 6,72 (s, 1H), 4,79-4,68 (m, 2H), 4,25 (t, J=5,4 Гц, 2H), 4,03-3,94 (m, 2H), 3,40-3,34 (m, 2H), 3,33-3,26 (m, 1H), 3,25-3,11 (m, 2H),
2,47-2,25 (m, 2H).
Пример 215. 3-[3-Азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил]-N-(3-хлор-4-фторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло [ 1,5 - а] пиразин-5 -карбоксамид
N H
N -
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
1) HCI/EA
г-N н' ^
\ ^ . хуХ\ - ^
N J кзр°4' Cul' DMPAO N
FJoc Boc 2)
O^NH
Получение 3-[3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил]-N-(3-хлор-4-фторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразо-ло^^^пиразин^-карбоксамида (пример 215).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 168 с помощью 3-азабицикло[3.1.0]гексан гидрохлорида вместо 2-метилпирролидина гидрохлорида. Соединение примера 215 получали в виде твердого вещества (2,4 мг). ЖХМС (М+Н+): 376. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 8 ppm 7,62 (dd, J=2,6, 6,7 Гц, 1H), 7,34 (ddd, J=2,6, 4,2, 9,0 Гц, 1H), 7,24-7,08 (m, 2H), 4,80 (s, 2H), 4,21-4,12 (m, 2H), 4,04-3,94 (m, 2H), 3,42 (d, J=8,0 Гц, 2H), 3,02 (d, J=7,8 Гц, 2H), 1,63-1,53 (m, 2H), 0,68 (q, J=4,0 Гц, 1H), 0,57 (dt, J=4,4, 7,7 Гц, 1H).
Пример 216. N-(3 -Хлор-4-фторфенил)-3-(3-гидрокси-3-метилпирролидин-1 -ил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло [ 1,5 -а]пиразин-5 -карбоксамид
'N-
N Н
0 Ocl
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
J K3P04, Cul, DMPAO / N F n ^
Получение N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-(3-гидрокси-3-метилпирролидин-1-ил)-6,7-дигидро-4H-пира-золо[1,5-a]пиразин-5-карбоксамида (пример 216).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 168 с помощью 3-метилпирролидин-3-ола гидрохлорида вместо 2-метилпирролидина гидрохлорида. Соединение примера 216 получали в виде твердого вещества (0,5 мг). ЖХМС (М+Н+): 394. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 8 ppm 7,62 (dd, J=2,5, 6,5 Гц, 1H), 7,38-7,31 (m, 1H), 7,22-7,17 (m, 2H), 4,84 (s, 2H), 4,22-4,14 (m, 2H), 4,04-3,97 (m, 2H), 3,46-3,35 (m, 2H), 3,21-3,14 (m, 2H), 2,05-1,97 (m, 2H), 1,45 (s, 3H).
Пример 217. N-(3-Хлор-4-фторфенил)-3-(2,2-диметилморфолин-4-ил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
g Л > oQ yS 1)HCI/EA N
О J К3Р04, Cul, DMPAO ^ LNJ F ' гЛм
Получение К-(3-хлор-4-фторфенил)-3-(2,2-диметилморфолин-4-ил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамида (пример 217).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 168 с помощью 2,2-диметилморфолина вместо 2-метилпирролидина гидрохлорида. Соединение примера 217 получали в виде твердого вещества (12,2 мг). ЖХМС (М+Н+): 408. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5 ppm 7,62 (dd, J=2,6, 6,7 Гц, 1H), 7,38-7,31 (m, 2H), 7,18 (t, J=8,9 Гц, 1H), 4,74 (s, 2H), 4,22-4,16 (m, 2H), 4,06-3,96 (m, 2H), 3,88-3,83 (m, 2H), 2,88-2,83 (m, 2H), 2,71 (s, 2H), 1,34 (s, 6H).
Пример 218. К-[2-(Дифторметил)-4-пиридил]-3-(2,4-дифторфенил)-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
Получение фенил-К-[2-(дифторметил)-4-пиридил]карбамата (218с).
Соединение 218с получали по аналогии с получением соединения 147с с помощью 4-бром-2-(дифторметил)пиридина вместо 1-бром-3-(1,1-дифторэтил)бензола (соединение 147а). Соединение 218с получали в виде желтого твердого вещества (264 мг). ЖХМС (М-Н+): 263.
Получение N-[2-(дифторметил)-4-пиридил]-3-(2,4-дифторфенил)-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразо-ло[1,З-а]пиразин-З-карбоксамида (пример 218):
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 12 с помощью 3-(2,4-дифторфенил)-6-метил-4,З,6,7-тетрагидропиразоло[1,З-а]пиразина (соединение 8ЗЬ) вместо 8-(4-фторфенил)-1,2,3,4-тетрагидропирроло[1,2-а]пиразина (соединение 12h) и фенил-N-P-(дифторметил)-4-пиридил]карбамата (соединение 218с) вместо фенил^-(3-хлор-4-фторфенил)карбамата (соединение 12i). Соединение примера 218 получали в виде твердого вещества (30,3 мг). ЖХМС (М+Н+): 420. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5 ppm 8,41 (d, J=З,8 Гц, 1H), 7,87 (d, J=2,3 Гц, 1H), 7,74 (d, J=U Гц, 1H), 7,66 (dd, J=2,0, З,8 Гц, 1H), 7,ЗЗ-7,48 (m, 1H), 7,14-7,0З (m, 2H), 6,82-6,З0 (m, 1H), З,16 (d, J=16,8 Гц, 1H), З,08-З,01 (m, 1H), 4,6З (d, J=16,8 Гц, 1H), 4,40 (dd, J=4,4, 12,9 Гц, 1H), 4,29-4,24 (m, 1H), 1,32 (d, J=6,8 Гц,
3H).
Пример 219. N-(3-Хлор-4-фторфенил)-3-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
N H
0 Ocl
помощью 8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октана гидрохлорида вместо 2-метилпирролидина гидрохлорида. Соединение примера 219 получали в виде твердого вещества (6,4 мг). ЖХМС (М+Н+): 406. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 ppm 7,52 (dd, J=2,6, 6,4 Гц, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,21 (dd, J=2,9, 3,9 Гц, 1H), 7,13-7,07
(m, 1H), 6,57 (s, 1H), 4,67 (s, 2H), 4,44-4,36 (m, 2H), 4,28-4,20 (m, 2H), 3,95 (t, J=5,4 Гц, 2H), 3,06-2,98 (m, 2H), 2,81 (d, J=11,0 Гц, 2H), 2,08-1,97 (m, 4H).
Пример 220. N-(3-Хлор-4-фторфенил)-3-(3-оксоморфолин-4-ил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-
a] пир азин-5-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
Этап 1. Получение трет-бутил-3-(3-оксоморфолин-4-ил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-
карбоксилата (соединение 220b).
Смесь морфолин-3-она (24 мг, 0,24 ммоль), трет-бутил-3-йодо-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-
a]пиразин-5-карбоксилата (соединение 1е, 70 мг, 0,20 ммоль), K3PO4 (85 мг, 0,40 ммоль), CuI (7,6 мг, 40 мкмоль) и (1R,2R)-N1,N2-диметилциклогексан-1,2-диамина (5,7 мг, 40 мкмоль) суспендировали в ДМСО (5,0 мл). Реакционную смесь продували азотом и герметизировали. Затем реакционную смесь встряхивали при 105°C в микроволновом синтезаторе в течение 2 ч. Реакционную смесь разводили этилацетатом, промывали водой. Органический слой концентрировали, получая неочищенное соединение 220b (65 мг).
ЖХМС (М+Н+): 323.
Этап 2. Получение N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-(3-оксоморфолин-4-ил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-
a]пиразин-5-карбоксамида (пример 220).
Раствор трет-бутил-3-(3-оксоморфолин-4-ил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбокси-лата (соединение 220b, 129 мг, 0,40 ммоль) в HCl/EA (1 N, 5,0 мл) встряхивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли петролейный эфир (45 мл). Реакционную смесь центрифугировали и собирали желтоватое твердое вещество. Полученное твердое вещество растворяли в ДХМ (3,0 мл), к которому добавляли DIPEA (0,4 мл) и фенил-№(3-хлор-4-фторфенил)карбамат (128 мг, 0,48 ммоль). Реакционную смесь встряхивали при 40°C в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, получая неочищенный продукт, который очищали путем препаративной ВЭЖХ, получая соединение примера
X V*.XX X X W 1111 ¦ ДУШИЛИ X X ^J,^J X V X 1VV * V/^LHIl XXX ¦ ¦ Ц IX* 11 J 1VH1 V*. X XXX_"XXV^XX X_^v_^^#AV^ 11VJ1J X t*/l V^-1,1 XXXWXXXXW 11^7 I11T1 v^y w
220 (61 мг). ЖХМС (М+Н+): 394. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 ppm 7,85 (s, 1H), 7,65 (dd, J=2,5, 6,5
Гц, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,35-7,30 (m, 1H), 7,05 (t, J=8,8 Гц, 1H), 4,61 (s, 2H), 4,39 (s, 2H), 4,27-4,20 (m, 2H), 4,13-4,05 (m, 4Н), 3,86-3,81 (m, 2H).
Пример 221. N-(3-Хлор-4-фторфенил)-3-(3-метил-5-оксоморфолин-4-ил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
г /7
AXN 1)НС|/ЕА
¦=N
Вое
221 b
J -'°^ХЗ
Получение N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-(3-метил-5-оксоморфолин-4-ил)-6,7-дигидро-4H-пиразо-ло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамида (пример 221).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 220 с помощью 5-метилморфолин-3-она вместо морфолин-3-она. Соединение примера 221 получали в виде твердого вещества (24,5 мг). ЖХМС (М+Н+): 408. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 ppm 7,83 (s, 1H), 7,64 (dd, J=2,6, 6,7 Гц, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,35-7,29 (m, 1H), 7,04 (t, J=8,9 Гц, 1H), 4,83-4,76 (m, 1H), 4,524,45 (m, 1H), 4,42-4,33 (m, 2H), 4,32 (s, 1H), 4,32-4,26 (m, 1H), 4,26-4,20 (m, 2H), 4,11 (dd, J=3,5, 11,8 Гц, 1H), 4,03-3,97 (m, 1H), 3,80 (dd, J=4,1, 11,9 Гц, 1H), 3,77-3,69 (m, 1H), 1,28 (d, J=6,3 Гц, 3H).
Пример 223. (6S)-N-[2-(Дифторметил)-4-пиридил]-6-метил-3-(2-оксопирролидин-1-ил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло [ 1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
о 11 ^N
^ГГ"* N ''' 2) N^}, О O^NH
Вое Е^ОС Fri4ANAQA^ X
102d 223b F
Этап 1. Получение трет-бутил-(6S)-6-метил-3-(2-оксопирролидин-1-ил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло^^^пиразин^-карбоксилата (соединение 223b).
Смесь пирролидин-2-она (102 мг, 1,2 ммоль), трет-бутил-(6S)-3-йодо-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло^^^пиразин^-карбоксилата (соединение 102d, 363 мг, 1,0 ммоль), K3PO4 (424 мг, 2,0 ммоль), CuI (38,1 мг, 200 мкмоль) и (1Я,2Я)-Ш,Ш-диметилциклогексан-1,2-диамина (28,4 мг, 200 мкмоль) суспендировали в ДМСО (5,0 мл). Реакционную смесь продували азотом и герметизировали. Затем реакционную смесь встряхивали при 105°C в микроволновом синтезаторе в течение 2 ч. Реакционную смесь разводили этилацетатом и промывали водой. Органический слой концентрировали, получая неочищенное соединение 223b (320 мг). ЖХМС (М+Н+): 321.
Этап 2. Получение (6S)-N-[2-(дифторметил)-4-пиридил]-6-метил-3-(2-оксопирролидин-1-ил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамида (пример 223).
Раствор трет-бутил-(6S)-6-метил-3-(2-оксопирролидин-1-ил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пира-зин-5-карбоксилата (соединение 223b, 64 мг, 0,20 ммоль) в HCl/EA (1 N, 5,0 мл) встряхивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли петролейный эфир (45 мл). Реакционную смесь центрифугировали и собирали желтоватое твердое вещество. Полученное твердое вещество растворяли в ДХМ (3,0 мл), к которому добавляли DIPEA (0,4 мл) и фенил-Ы-[2-(дифторметил)-4-пиридил]карбамата (соединение 218с, 63,4 мг, 0,24 ммоль). Реакционную смесь встряхивали при 40°C в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, получая неочищенный продукт, который очищали путем препаративной ВЭЖХ, получая соединение примера 223 (11,3 мг). ЖХМС (М+Н+): 391. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 ppm 8,51 (s, 1H), 8,46 (d, J=5,8 Гц, 1H), 7,82 (d, J=2,0 Гц, 1H), 7,65 (d, J=5,5 Гц, 1H), 7,42 (s, 1H), 6,75-6,42 (m, 1H), 5,21 (d, J=16,8 Гц, 1H), 5,11-5,03 (m, 1H), 4,37 (d, J=16,8 Гц, 1H), 4,34-4,29 (m, 1H), 4,05-3,93 (m, 2H), 3,85-3,75 (m, 1H), 2,69-2,60 (m, 2H), 2,34-2,23 (m, 2H), 1,43 (d, J=6,8 Гц, 3H).
Пример 224. (6S)-N-(3-Хлор-4-фторфенил)-3-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло [ 1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
-N Н
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
_F ^ O'TS D HCI/EA F-f^ kN> -."
J," Cul, DMPAO % ЦХ. P O ' F O^NH
12i ^
Получение (6S)-N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамида (пример 224).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 168 с помощью 3,3-дифторпирролидина гидрохлорида вместо 2-метилпирролидина гидрохлорида. Соединение примера 224 получали в виде твердого вещества (14,4 мг). ЖХМС (М+Н+): 414. 1Н ЯМР (400 МГц, хло-роформ-d) 5 ppm 7,57 (dd, J=2,8, 6,5 Гц, 1H), 7,28-7,21 (m, 2H), 7,14-7,08 (m, 1H), 6,48 (s, 1H), 4,88 (d, J=15,3 Гц, 2H), 4,51 (d, J=15,1 Гц, 1H), 4,30 (dd, J=4,1, 12,7 Гц, 1H), 4,18-4,11 (m, 1H), 3,46 (t, J=13,2 Гц, 2H), 3,31 (t, J=7,0 Гц, 2H), 2,52-2,39 (m, 2H), 1,26 (d, J=6,8 Гц, 3H).
Пример 225. (6S)-N-(3 -Хлор-4-фторфенил)-3- [транс-2,6-диметилморфолин-4-ил]-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
_N H N V-N
"ч 0 О;01
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
' N-4ss^N 1) HCI/EA ^N^'""
O-^NH
, ~ ' "N^^ О
Boc Boc
102d 225b
NJ," K3P04,Cul, DMPAO , к Л F . ' 0*4,..
225 p
2) clXXNi0^0 (S
н S^'
Получение (6S)-N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-[цис-2,6-диметилморфолин-4-ил]-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамида (пример 226).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 168 с помощью цис-2,6-диметилморфолина вместо 2-метилпирролидина гидрохлорида. Соединение примера 226 получали в виде твердого вещества (34,0 мг). ЖХМС (М+Н+): 422. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 ppm 7,55 (dd, J=2,6, 6,4 Гц, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,27-7,21 (m, 1H), 7,10 (t, J=8,5 Гц, 1H), 6,51 (s, 1H), 4,934,85 (m, 1H), 4,82 (d, J=15,3 Гц, 1H), 4,48 (d, J=15,3 Гц, 1H), 4,29 (dd, J=4,3, 12,8 Гц, 1H), 4,18-4,11 (m, 1H), 3,87-3,78 (m, 2H), 2,97-2,90 (m, 2H), 2,48-2,40 (m, 2H), 1,27-1,20 (m, 9Н).
Пример 227. (6S)-N-(3-Хлор-4-фторфенил)-3-(4-гидрокси-1-пиперидил)-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
"N H
rxxa
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
l^yN N-4yN 1) HCI/EA HO^ ^NA,
O^NH
, Г II ~ II 4
Boc Boc 102d 227b
LNJ"" Cul, DMPAO H° lNJ," F Q ' 0^NH
¦ 2> С11ДмАои
Получение (6S)-N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-(4-гидрокси-1 -пиперидил)-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло^^^пиразин^-карбоксамида (пример 227).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 168 с помощью пиперидин-4-ола вместо 2-метилпирролидина гидрохлорида. Соединение примера 227 получали в виде твердого вещества (31,3 мг). ЖХМС (М+Н+): 408. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 ppm 7,58 (dd, J=2,6, 6,4 Гц, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,27-7,21 (m, 1H), 7,11 (t, J=8,7 Гц, 1H), 6,55 (br. s., 1H), 4,98-4,89 (m, 1H), 4,82 (d, J=15,3 Гц, 1H), 4,49 (d, J=15,3 Гц, 1H), 4,29 (dd, J=4,3, 12,8 Гц, 1H), 4,14 (dd, J=1,1, 12,7 Гц, 1H), 3,90-3,82 (m, 1H), 3,14 (dd, J=4,6, 11,2 Гц, 2H), 2,78 (t, J=9,9 Гц, 2H), 2,02 (d, J=9,3 Гц, 2H), 1,79-1,67
(m, 4Н), 1,24 (d, J=7,0 Гц, 3H).
Пример 228. ^)^-(3-Хлор-4-фторфенил)-6-метил-3-(3-метил-2-оксоимидазолидин-1-ил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
о ?п
V-N V-N Н
-О > -Nw
Q-Cl
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
О II /=N
W > -A^Q 1)НС|/ЕА LNA,
- w Ч-''xxxo oXnh
102d 228b H
12i 228
Получение (6S)-N-(3-хлор-4-фторфенил)-6-метил-3-(3-метил-2-оксоимидазолидин-1-ил)-6,7-дигид-ро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамида (пример 228).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 220 с помощью 1-метилимидазолидин-2-она вместо морфолин-3-она и трет-бутил-^)-3-йодо-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксилата (соединение 102d) вместо трет-бутил-3-йодо-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксилата (соединение 1е). Соединение примера 228 получали в виде твердого вещества (15,1 мг). ЖХМС (М+Н+): 407. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 ppm 7,89 (s, 1H), 7,68 (dd, J=2,6, 6,7 Гц, 1H), 7,42-7,35 (m, 2H), 7,05 (t, J=8,9 Гц, 1H), 5,17 (d, J=16,6 Гц, 1H), 5,08 (t, J=7,2 Гц, 1H), 4,41 (d, J=16,6 Гц, 1H), 4,29 (dd, J=5,5, 12,8 Гц, 1H), 4,04-3,98 (m, 1H), 3,87 (d, J=8,8 Гц, 1H), 3,72 (d, J=6,3 Гц, 1H), 3,60-3,52 (m, 2H), 2,93 (s, 3H), 1,39 (d, J=7,0 Гц, 3H).
Пример 229. (6S)-N-(3-Хлор-4-фторфенил)-3-(4-циано-2-оксопирролидин-1-ил)-6-метил-6,7-
дигидро-4Н-пир азо ло [ 1,5 - а] пир азин- 5 -кар боксамид
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
Этап 1. Получение 1-[(6S)-5-трет-бутоксикарбонил-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-3-ил]-5-оксопирролидин-3-карбоновой кислоты (соединение 229а).
~J Jr'^ ~ J " ~ ~ ft^^*^^ ~ ^v^-w^.. ^ V_~~,^
Смесь трет-бутил-(6S)-3-йодо-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксилата (соединение 102d, 364 мг, 1,0 ммоль), метил-5-оксопирролидин-3-карбоксилата (286 мг, 2,0 ммоль), (1S,2S)-циклогексан-1,2-диамина (46 мг, 0,4 ммоль), CuI (38 мг 0,2 ммоль) и K3PO4 (636 мг, 3 ммоль) в ДМСО (10 мл) в атмосфере N2 встряхивали при микроволновом облучении в течение 2 ч при 120°C. Реакционную смесь разводили соляной кислотой (0,5 М, 10 мл), дважды экстрагировали с помощью EtOAc (20 мл). Органический слой концентрировали, получая соединение 229а (200 мг) в виде светло-желтого твердого вещества. ЖХМС (М+Н+): 365.
Этап 2. Получение трет-бутил-(6S)-3-(4-карбамоил-2-оксопирролидин-1-ил)-6-метил-6,7-дигидро-
4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксилата (соединение 229b).
Смесь 1-[(6S)-5-трет-бутоксикарбонил-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-3-ил]-5-оксопирролидин-3-карбоновой кислоты (соединение 229а, 183 мг, 0,5 ммоль), HATU (210 мг, 0,6 ммоль), NH4Cl (138 мг, 2,5 ммоль) и DIPEA (770 мг, 6 ммоль) в ТГФ (10 мл) встряхивали при 60°C в течение 2 ч. Реакционную смесь разводили соляной кислотой (0,5 М, 15 мл) и дважды экстрагировали с помощью EtOAc (20 мл). Органический слой концентрировали, получая соединение 229b (150 мг) в виде светло-желтого твердого вещества. ЖХМС (М+Н+): 364.
Этап 3. Получение трет-бутил-(6S)-3-(4-циано-2-оксопирролидин-1-ил)-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло^^^пиразин^-карбоксилата (соединение 229с).
К раствору трет-бутил-(6S)-3-(4-карбамоил-2-оксопирролидин-1-ил)-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло^^^пиразин^-карбоксилата (соединение 229b, 150 мг, 0,41 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (5,0 мл) при 0°C в атмосфере азота добавляли пиридин (0,5 мл, 6,2 ммоль) с последующим добавлением по каплям раствора трифторуксусного ангидрида (0,5 мл, 3,5 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (1,0 мл). Полученную реакционную смесь оставляли медленно нагреваться до комнатной температуры и встряхивали в течение ночи, затем гасили ледяной водой и дважды экстрагировали с помощью EtOAc (20 мл). Органический слой концентрировали, получая соединение 229с (138 мг) в виде светло-желтого твердого
вещества. ЖХМС (М+Н+): 346.
Этап 4. Получение (6S)-N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-(4-циано-2-оксопирролидин-1-ил)-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамида (пример 229).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 220 с помощью трет-бутил-(6S)-3-(4-циано-2-оксопирролидин-1-ил)-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксилата (соединение 229с) вместо трет-бутил-3-(3-оксоморфолин-4-ил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксилата (соединение 220b). Соединение примера 229 получали в виде твердого вещества (29,4 мг). ЖХМС (М+Н+): 417. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 ppm 7,65-7,58 (m, 1H), 7,45 (d, J=9,0 Гц, 1H), 7,33-7,29 (m, 1H), 7,26-7,18 (m, 1H), 7,07 (dt, J=1,0, 8,8 Гц, 1H), 5,15-4,96 (m, 2H), 4,43 (m, 1H), 4,31 (m, 1H), 4,22 (dd, J=8,0, 10,0 Гц, 0,5H), 4,15-4,05 (m, 2H), 4,03 (dd, J=5,1, 10,2 Гц, 0,5H), 3,63-3,53 (m, 1H), 3,07-2,90 (m, 2H), 1,36 (m, 3H).
Пример 230. N-(3-Хлор-4-фторфенил)-3-(4-фторфенил)-7-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-а] пиразин-5-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
[ DCM I
I Pd(PPh3)4, K2COs
230c диоксан/НгО
Y не/Ел /vvv 12i С|Лг T T
0Ж0^ н cA^c,
Получение 3-(4-фторфенил)-7-метил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиразина (соединение 230е):
Соединение 230е получали по аналогии с получением соединения 9е с помощью 7-метил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло^^^пиразина (соединение 230а, каталоговый номер: PBCS1406244, Pharm-Block(Nanjing) R &D Co. Ltd.) вместо 5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,5-a]пиразина (соединение 9а). Соединение 230е получали в виде белого твердого вещества (250 мг). ЖХМС (М+Н+): 232.
Получение N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-(4-фторфенил)-7-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-a]пира-зин-5-карбоксамида (пример 230).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 140 с помощью фенил^-(3-хлор-4-фторфенил)карбамата (соединение 12i) вместо фенил-^(6-хлор-5-фтор-2-пиридил)карбамата (соединение 140d) и 3-(4-фторфенил)-7-метил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиразина (соединение 230е) вместо 3-(4-фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиразина (соединение 11b). Соединение примера 230 получали в виде белого твердого вещества (21 мг). ЖХМС (М+Н+): 403. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5 ppm 7,77 (s, 1H), 7,61 (dd, J=2,6, 6,7 Гц, 1H), 7,49 (dd, J=5,3, 9,0 Гц, 2H), 7,33-7,31 (m, 1H), 7,22-7,12 (m, 3H), 4,98 (s, 2H), 4,52-4,48 (m, 1H), 4,09 (dd, J=4,0, 14,1 Гц, 1H), 3,88 (dd, J=6,1, 13,9 Гц, 1H), 1,59 (d, J=6,5 Гц, 3H).
Пример 231. (6S)-N-(3-Хлор-4,5-дифторфенил)-6-метил-3-(2-оксопирролидин-1-ил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
_ (tm)
F O^NH
2) F
223b C|XXNA0X^ F^Y^CI
H 231 т
231с
Получение (6S)-N-(3-хлор-4,5-дифторфенил)-6-метил-3-(2-оксопирролидин-1-ил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамида (пример 231).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 223 с помощью фенил-№(3-хлор-4,5-дифторфенил)карбамата (соединение 231с) вместо фенил-N-[2-(дифторметил)-4-пиридил]карбамата (соединение 218с). Соединение примера 231 получали в виде твердого вещества (24,0 мг). ЖХМС (М+Н+): 410. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 ppm 8,04 (s, 1H), 7,467,37 (m, 3H), 5,13 (d, J=17,1 Гц, 1H), 5,09-5,02 (m, 1H), 4,36-4,27 (m, 2H), 4,03-3,94 (m, 2H), 3,77 (ddd, J=5,4, 7,9, 9,5 Гц, 1H), 2,70-2,57 (m, 2H), 2,34-2,23 (m, 2H), 1,41 (d, J=6,8 Гц, 3H).
Соединение 231с получали по аналогии с получением соединения 147с с помощью 3-хлор-4,5-дифторанилина вместо 3-(1,1-дифторэтил)анилина (соединение 147b).
Пример 232. (6S)-N-(3-Хлор-4-фторфенил)-3-(4-гидрокси-2-оксопирролидин-1-ил)-6-метил-6,7-
дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
O^NH
CI F
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
9 о
1) HCI/EA
Boc
НО N^"'" 2) 'Y^IJ О p*| <Ан
Boc
102d 232b
Получение (6S)-N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-(4-гидрокси-2-оксопирролидин-1-ил)-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамида (пример 232).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 223 с помощью 4-гидроксипирролидин-2-она вместо пирролидин-2-она и фенил-№(3-хлор-4-фторфенил)карбамата (соединение 12i) вместо фенил^-[2-(дифторметил)-4-пиридил]карбамата (соединение 218с). Соединение примера 232 получали в виде твердого вещества (9,5 мг). ЖХМС (М+Н+): 408. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 ppm 7,66-7,60 (m, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,43 (d, J=12,8 Гц, 1H), 7,34-7,29 (m, 1H), 7,05 (dt, J=5,3, 8,8 Гц, 1H), 5,18 (d, J=16,8 Гц, 0,5H), 5,10 (t, J=6,8 Гц, 1H), 5,01 (d, J=16,6 Гц, 0,5H), 4,77-4,69 (m, 1H), 4,48 (d, J=16,6 Гц, 0,5H), 4,38 (d, J=16,8 Гц, 0,5H), 4,30 (dd, J=5,3, 12,8 Гц, 1H), 4,22-4,15 (m, 0,5H), 4,10-4,03 (m, 1,5H), 3,82-3,76 (m, 0,5H), 3,71-3,64 (m, 0,5H), 2,97-2,88 (m, 1H), 2,632,53 (m, 1H), 1,36 (dd, J=1,5, 7,0 Гц, 3H).
Пример 233. (6S)-6-Метил-3-(3-оксоморфолин-4-ил)-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
II /=N 1) HCI/EA J >
O^NH
Boc
FXXna0X)
102d 233b f> 4^N^O^ II
233c 233
Получение (6S)-6-метил-3-(3-оксоморфолин-4-ил)-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразо-ло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамида (пример 233).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 223 с помощью морфолин-3-она вместо пирролидин-2-она, фенил^-(3,4,5-трифторфенил)карбамата (соединение 233с) вместо фенил-N-[2-(дифторметил)-4-пиридил]карбамата (соединение 218с). Соединение примера 233 получали в виде твердого вещества (613 мг). ЖХМС (М+Н+): 410. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d^ 5 ppm 9,07 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,47-7,39 (m, 2H), 4,91-4,82 (m, 2H), 4,31-4,11 (m, 5H), 3,97 (t, J=5,0 Гц, 2H), 3,79-3,65 (m, 2H), 1,13 (d, J=6,8 Гц, 3H).
Соединение 233с получали по аналогии с получением соединения 147с с помощью 3,4,5-трифторанилина вместо 3-(1,1-дифторэтил) анилина (соединение 147b).
Пример 234. 3-(1-Ацетил-4-пиперидил)-К-(3-хлор-4-фторфенил)-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразо ло [ 1,5 -а] пиразин- 5 -карбоксамид
CI F
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
Ч босс Y"U Y 1
Y- yO~Yi рл <°Гон V
Pd(dppf)CI2, Cs2C03
диоксан/НгО
(d, J=16,8 Гц, 1H), 4,40 (s, 2H), 4,34-4,27 (m, 2H), 4,16-4,01 (m, 3H), 4,01-3,92 (m, 1H), 3,78-3,69 (m, 1H), 1,41 (d, J=7,0 Гц, 3H).
Пример 236. (68)-К-(3-Хлор-4-фторфенил)-6-метил-3-[4-(метилкарбамоил)-2-оксопирролидин-1-ил]-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
<> 4N-
N Н
HN F \
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
L" 0 *- \хлао °хг
1 236Ь н (| ^1
12i 236с 4^01
kNH "> / о ]
м EDCI, HOBt O^N Н
Получение метил-1-[(6S)-5-[(3-хлор-4-фторфенил)карбамоил]-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразо-ло [1,5-a] пиразин-3-ил]-5 -оксопирролидин-3 -карбоксилата (соединение 236с).
Соединение 236с получали по аналогии с получением соединения примера 223 с помощью метил-5-оксопирролидин-3-карбоксилата вместо пирролидин-2-она и фенил-Ы-(3-хлор-4-фторфенил)карбамата (соединение 12i) вместо фенил-К-[2-(дифторметил)-4-пиридил]карбамата (соединение 218с). Соединение 236с получали в виде твердого вещества (132 мг). ЖХМС (М+Н+): 450.
Получение 1-[(6S)-5-[(3-хлор-4-фторфенил)карбамоил]-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-a]пиразин-3-ил]-5-оксопирролидин-3-карбоновой кислоты (соединение 236d).
К раствору метил-1-[(6S)-5-[(3-хлор-4-фторфенил)карбамоил]-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразо-ло [1,5-a] пиразин-3-ил]-5-оксопирролидин-3-карбоксилата (соединение 236с, 120 мг, 0,27 ммоль) в тетрагидрофуране (0,6 мл) добавляли лития гидроксида моногидрат (56 мг, 1,33 ммоль) в воде (0,6 мл). Реакционную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Затем реакционную смесь нейтрализовали 1н. раствором хлороводорода в этилацетате, разводили тетрагидрофураном и сушили. Органическую фазу отделяли и концентрировали. Осадок очищали путем препаративной ВЭЖХ, получая соединение 236d (51 мг). ЖХМС (М+Н+): 436.
Получение (6S)-N-(3-хлор-4-фторфенил)-6-метил-3-[4-(метилкарбамоил)-2-оксопирролидин-1-ил]-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамида (пример 236).
К раствору соединения 1-[(6S)-5-[(3-хлор-4-фторфенил)карбамоил]-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-3-ил]-5-оксопирролидин-3-карбоновой кислоты (236d, 20 мг, 45,9 мкмоль) в ди-хлорметане (3,0 мл) добавляли метанамина гидрохлорид (9,3 мг, 138 мкмоль), 1-этил-3-3-диметиламинопропилкарбодиимида гидрохлорид (11,4 мг, 59,7 мкмоль), 1-гидроксибензотриазол (1,9 мг, 13,8 мкмоль) и диизопропилэтиламин (29,7 мг, 39,3 мкл). Реакционную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь промывали водой, дважды экстрагировали с помощью дихлорметана. Органические фазы объединяли и сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Осадок очищали на колонке с силикагелем, получая соединение примера 236 (14,3 мг). ЖХМС (М+Н+): 449. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 8 ppm 7,66-7,54 (m, 2H), 7,45 (d, J=5,3 Гц, 1H), 7,36-7,29 (m, 1H), 7,04 (t, J=8,8 Гц, 1H), 5,78 (br. s., 1H), 5,16-5,03 (m, 2H), 4,43 (dd, J=5,1, 16,7 Гц, 1H), 4,32-4,22 (m, 1H), 4,11-3,89 (m, 3H), 3,27-3,18 (m, 1H), 2,94-2,76 (m, 5H), 1,35 (dd, J=4,0, 7,0 Гц, 3H).
Пример 237. N-(3-Хлор-4-фторфенил)-6-метил-3-(2-оксооксазолидин-3-ил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло [ 1,5 -а]пиразин-5 -карбоксамид
0 7Г ^ *N.
0уЧ> -. оМ VN
237
237а
Получение 3-(6-метил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиразин-3-ил)оксазолидин-2-она (соединение 237а).
Соединение 237а получали по аналогии с получением 4,4-диметил-1-(6-метил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло [1,5-a] пиразин-3-ил)пирролидин-2-она (соединение 212b) с помощью оксазолидин-2-она вместо 4,4-диметилпирролидин-2-она.
Получение N-(3-хлор-4-фторфенил)-6-метил-3-(2-оксооксазолидин-3-ил)-6,7-дигидро-4H-пиразо-ло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамида (пример 237).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 140 с помощью фенил-^(3-хлор-4-фторфенил)карбамата (соединение 12i) вместо фенил-^(6-хлор-5-фтор-2-пиридил)карбамата (соединение 140d) и 3-(6-метил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиразин-3-ил)оксазолидин-2-она (соединение 237а) вместо 3-(4-фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиразина (соединение 11b). Соединение примера 237 получали в виде белого твердого вещества. ЖХМС (М+Н+): 394. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО^6) 8 ppm 8,95 (s, 1H), 7,74 (dd, J=2,4, 6,9 Гц, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,44-7,42 (m, 1H), 7,35-7,27 (m, 1H), 5,05 (d, J=16,8 Гц, 1H), 4,89 (t, J=16,6 Гц, 1H), 4,47-4,36 (m, 3H), 4,13-4,07 (m, 2H), 4,01-3,92 (m, 2H), 1,14 (d, J=6,8 Гц, 3H).
Пример 238. (6S)-N-(3-Хлор-4-фторфенил)-3-(4-метокси-2-оксопирролидин-1-ил)-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
о n
AXV NaH.CH^ A-CV 1)HCI/EA вое aXJLNx0XJ A
232b 238a H KJ^rl
12i 238 T C'
Получение трет-бутил-(6S)-3-(4-метокси-2-оксопирролидин-1 -ил)-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразо-ло[1,5-a]пиразин-5-карбоксилата (соединение 238а).
Соединение 238а получали по аналогии с получением соединения 210b с помощью соединения 232b вместо трет-бутил-3-(гидроксиметил)пирролидин-1-карбоксилата (соединение 210а).
Получение ((6S)-N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-(4-метокси-2-оксопирролидин-1 -ил)-6-метил-6,7-дигид-ро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамида (пример 238).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 223 с помощью соединения 238а и соединения 12i вместо соединений 223b и 218с соответственно. Соединение примера 238 получали в виде твердого вещества. ЖХМС (М+Н+): 422. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d^ 8 ppm 8,95 (d, J=5,0 Гц, 1H), 7,73 (dd, J=2,4, 6,9 Гц, 1H), 7,62 (d, J=6,0 Гц, 1H), 7,45-7,38 (m, 1H), 7,36-7,28 (m, 1H), 4,98 (t, J=16,6 Гц, 1H), 4,90-4,82 (m, 1H), 4,47-4,30 (m, 1H), 4,24-4,17 (m, 1H), 4,17-4,08 (m, 2H), 4,07-3,95 (m, 1H), 3,75-3,64 (m, 1H), 3,29 (d, J=3,0 Гц, 3H), 2,81-2,70 (m, 1H), 2,35 (d, J=10,8 Гц, 1H), 1,261,08 (m, 3H)
Пример 239. (6S)-N-[3-(Дифторметил)-4,5-дифторфенил]-6-метил-3-(2-оксопирролидин-1-ил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
^N^-w 2) F O^NH
Вое Р> "г:Ц О
^ДЛМА0Л^ 23, рД^
F F F
239а
Получение фенил-№[3-(дифторметил)-4,5-дифторфенил]карбамата (соединение 239а).
Соединение 239а получали по аналогии с получением соединения 147с с помощью 5-бром-1-(дифторметил)-2,3-дифторбензола (каталоговый номер: ABF12819, Shanghai AQBioPharma Co. Ltd) вместо 1-бром-3-(1,1 -дифторэтил)бензола.
Получение (6S)-N-[3-(дифторметил)-4,5-дифторфенил]-6-метил-3-(2-оксопирролидин-1-ил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамида (пример 239).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 223 с помощью фенил-№[3-(дифторметил)-4,5-дифторфенил]карбамата (соединение 239а) вместо фенил-№[2-(дифторметил)-4-пиридила] (соединение 218с). Соединение примера 239 получали в виде твердого вещества (50 мг). ЖХМС (М+Н+): 426. 1Н ЯМР (400 МГц, MeOD) 8 ppm 7,74-7,66 (m, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,497,43 (m, 1H), 7,01 (t, J=48 Гц, 2H), 5,05 (d, J=16,8 Гц, 1H), 5,01-4,94 (m, 1H), 4,52 (d, J=17,1 Гц, 1H), 4,31 (dd, J=4,5, 12,8 Гц, 1H), 4,17 (d, J=13,8 Гц, 1H), 3,93-3,81 (m, 2H), 2,62-2,52 (m, 2H), 2,33-2,17 (m, 2H), 1,28
(d, J=7,0 Гц, 3H).
Пример 240. (6S)-3-(4-Циано-2-оксопирролидин-1-ил)-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[ 1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
N..
\\\
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
NA-
=Ч 1) HCI/EA У
\ F O^NH
233c
Получение (6S)-3-(4-циано-2-оксопирролидин-1-ил)-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамида (пример 240).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 220 с помощью фенил-№(3,4,5-трифторфенил)карбамата (соединение 233с) вместо фенил-№(3-хлор-4-фторфенил)карбамата (соединение 12i) и трет-бутил-^)-3-(4-циано-2-оксопирролидин-1-ил)-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксилата (соединение 229с) вместо трет-бутил-3-(3-оксоморфолин-4-ил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксилата (соединение 220b). Соединение примера 240 получали в виде твердого вещества (40 мг). ЖХМС (М+Н+): 419. 1Н ЯМР (400 МГц, MeOD) 8 ppm 7,65 (d, J=1,8 Гц, 1H), 7,35-7,25 (m, 2H), 5,04 (d, J=17,1 Гц, 1H), 5,00-4,93 (m, 1H), 4,50 (d, J=17,3 Гц, 1H), 4,35-4,26 (m, 1H), 4,21-4,02 (m, 3H), 3,83-3,73 (m, 1H), 3,05-2,94 (m, 1H), 2,92-2,81 (m, 1H), 1,29-1,26 (m, 3H).
Соединение примера 240 подвергали хиральному разделению, получая соединение примера 240-1 и соединение примера 240-2 со следующими названями этих двух соединений: ^)-3-[(4Я)-4-циано-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид и (6S)-3-[(4S)-4-циано-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид. (Условия препаративной SFC: колонка: AD-H, 250x20 мм внутренний диаметр; подвижная фаза: А для CO2, В для МеОН; элюент: В 30%; скорость потока: 65 мл/мин; обратное давление: 100 бар; температура колонки: 35°C).
Пример 240-1 (время удержания, 1,95 мин). ЖХМС (М+Н+): 419. 1Н ЯМР (400 МГц, MeOD) 8 ppm 7,65 (s, 1H), 7,28 (dd, J=6,5, 10,3 Гц, 2H), 5,04 (d, J=17,1 Гц, 1H), 4,99-4,92 (m, 1H), 4,50 (d, J=17,1 Гц, 1H), 4,31 (dd, J=4,3, 12,5 Гц, 1H), 4,22-4,11 (m, 2H), 4,05 (dd, J=6,3, 9,8 Гц, 1H), 3,86-3,71 (m, 1H), 3,00 (dd,
J=9,3, 17,1 Гц, 1H), 2,86 (dd, J=9,3, 17,1 Гц, 1H), 1,27 (d, J=6,8 Гц, 3H).
Пример 240-2 (время удержания, 2,72 мин). ЖХМС (М+Н+): 419. 1Н ЯМР (400 МГц, MeOD) 8 ppm 7,65 (s, 1H), 7,28 (dd, J=6,3, 10,3 Гц, 2H), 5,04 (d, J=16,8 Гц, 1H), 4,98-4,93 (m, 1H), 4,50 (d, J=16,8 Гц, 1H), 4,30 (dd, J=4,5, 12,8 Гц, 1H), 4,21-4,04 (m, 3H), 3,85-3,71 (m, 1H), 3,00 (dd, J=9,3, 17,1 Гц, 1H), 2,88 (dd, J=9,3, 17,1 Гц, 1H), 1,28 (d, J=7,0 Гц, 3H).
Пример 241. (6S)-N-[2-(Дифторметил)-4-пиридил]-6-метил-3-[2-оксо-4-(трифторметил)пирролидин-1-ил]-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
N..
УА/N N
О L^N
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
_ \-1 о C\N-VN-f~~iCf 11 /=N
Boc
Получение (6S)-N-[2-(дифторметил)-4-пиридил]-6-метил-3-[2-оксо-4-(трифторметил)пирролидин-1-ил]-6,7-дигидро-4H-пиразоло [1,5-a] пиразин-5-карбоксамида (пример 241).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 220 с помощью 4-(трифторметил)пирролидин-2-она вместо морфолин-3-она, фенил^-[2-(дифторметил)-4-пиридил]карбамата (соединение 218с) вместо фенил-№(3-хлор-4-фторфенил)карбамата (соединение 12i) и трет-бутил-(6S)-3-йодо-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксилата (соединение 102d) вместо трет-бутил-3-йодо-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксилата (соединение 1е). Соединение примера 241 получали в виде твердого вещества (18 мг). ЖХМС (М+Н+): 459. 1Н ЯМР (400 МГц, MeOD) 8 ppm 8,42 (d, J=5,8 Гц, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,71-7,62 (m, 2H), 6,67 (t, J=48,0 Гц, 1H), 5,11 (d, J=12,3 Гц, 0,5H), 5,07 (d, J=12,0 Гц, 0,5H), 5,03-4,95 (m, 1H), 4,55 (d, J=9,8 Гц, 0,5H), 4,51 (d, J=9,8 Гц, 0,5H), 4,33 (td, J=3,6, 12,8 Гц, 1H), 4,22-4,07 (m, 2H), 3,98-3,91 (m, 1H), 3,59-3,45 (m, 1H), 2,98-2,87 (m, 1H), 2,76-2,65 (m, 1H), 1,30 (dd, J=3,5, 6,8 Гц, 3H).
Пример 242. (6S)-3-(2-Ацетил-7-оксо-2,6-диазаспиро[3.4]октан-6-ил)-N-(3-хлор-4-фторфенил)-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
\ \ \ н
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
-ост; лхц ""ПС
л - - о
Этап 1. Получение (6S)-3-йодо-6-метил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиразина (соединение
242а).
К смеси трет-бутил-(6S)-3-йодо-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксилата (соединение 102d, 2,0 г, 5,5 ммоль) добавляли HCl/EtOAc (50,0 мл) и реакционную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Растворитель удаляли в вакууме, осадок защелачивали с помощью K2CO3 в ДХМ (100,0 мл). Твердое вещество отфильтровывали и органический слой выпаривали, получая соединение 242а (1,3 г). ЖХМС (М+Н+): 263.
Этап 2. Получение трет-бутил-6-[(6S)-6-метил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиразин-3-ил]-7-оксо-2,6-диазаспиро[3.4]октан-2-карбоксилата (соединение 242b).
К раствору трет-бутил-6-оксо-2,7-диазаспиро[3.4]октан-2-карбоксилата (271,5 мг, 1,2 ммоль) в ди-оксане (15 мл) добавляли (6S)-3-йодо-6-метил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиразин (соединение 242а, 263,0 мг, 1,0 ммоль), (1R,2R)-N1,N2-диметилциклогексан-1,2-диамин (14,2 мг, 0,1 ммоль), K3PO4 (637,0 мг, 3,0 ммоль) и CuI (19,0 мг, 0,1 ммоль) в атмосфере N2 и реакционную смесь встряхивали при 120°C в течение 12 ч, затем фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, осадок очищали путем хроматографии на колонке с силикагелем (ДХМ/МеОН=от 50/1 до 20/1), получая соединение 242b (200 мг) в виде белого масла. ЖХМС (М+Н+): 362.
Этап 3. Получение трет-бутил-6-[(6S)-5-[(3-хлор-4-фторфенил)карбамоил]-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-3-ил]-7-оксо-2,6-диазаспиро[3.4]октан-2-карбоксилата (соединение 242с).
К раствору трет-бутил-6-[(6S)-6-метил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиразин-3-ил]-7-оксо-2,6-диазаспиро[3.4]октан-2-карбоксилата (соединение 242b, 94,9 мг, 0,55 ммоль) и Et3N (111,7 мг, 1,106 ммоль) в ДХМ (5 мл) добавляли 2-хлор-1-фтор-4-изоцианато-бензол (200,0 мг, 0,55 ммоль) при 20°C и затем реакционную смесь встряхивали при 20°C в течение 1 ч. Затем реакционную смесь разводили водой, экстрагировали с помощью EtOAc (50 мл). Органический слой сушили над Na2SO4 и выпаривали досуха, получая соединение 242с (280,0 мг) в виде белого твердого вещества. ЖХМС (М+Н+): 533.
Этап 4. Получение (6S)-N-(3-хлор-4-фторфенил)-6-метил-3-(7-оксо-2,6-диазаспиро[3.4]октан-6-ил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамида (соединение 242d).
К смеси трет-бутил-6-[(6S)-5-[(3-хлор-4-фторфенил)карбамоил]-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-3-ил]-7-оксо-2,6-диазаспиро[3.4]октан-2-карбоксилата (соединение 242с, 100,0 мг, 0,188 ммоль) добавляли HCl/EtOAc (10 мл) и реакционную смесь встряхивали в течение 1 ч. Затем растворитель удаляли в вакууме, получая соединение 242d (88 мг). ЖХМС (М+Н+): 433.
Этап 5. Получение (6S)-3-(2-ацетил-7-оксо-2,6-диазаспиро[3.4]октан-6-ил)-N-(3-хлор-4-фторфенил)-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамида (пример 242).
К раствору (6S)-N-(3-хлор-4-фторфенил)-6-метил-3-(7-оксо-2,6-диазаспиро[3.4]октан-6-ил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамида (соединение 242d, 88,0 мг, 0,187 ммоль) в ДХМ (10,0 мл) добавляли Et3N (37,8 мг, 0,374 ммоль) и ацетилхлорид (30,5 мг, 0,281 ммоль). Реакционную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляли несколько капель воды, растворитель удаляли в вакууме, осадок очищали путем препаративной ВЭЖХ, получая соединение примера 242 (20 мг) в виде белого твердого вещества. ЖХМС (М+Н+): 475. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d^ 8 ppm 8,99 (s, 1H), 7,74 (dd, J=2,3, 6,8 Гц, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,47-7,39 (m, 1H), 7,37-7,27 (m, 1H), 5,03-4,94 (m, 1H), 4,90-4,81 (m, 1H), 4,37 (dd, J=2,9, 17,2 Гц, 1H), 4,25-4,07 (m, 4H), 4,04-3,85 (m, 4H), 2,80-2,72 (m, 2Н), 1,77 (s, 3H), 1,14 (d, J=6,3 Гц, 3H).
Пример 243. (6S)-6-Метил-3-(2-метил-5-оксоморфолин-4-ил)-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразо ло [ 1,5 -а]пиразин- 5 -карбоксамид
X 4N-\ О W )
° < 0
F F
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
' J 1 /-N 0 V
г~\ Г^Л 1) HCI/EA \-'
х - утх ' n
I O^NH
102d 243b F^^NJ <0y\^ [| l
H 243 F^f^ 233c F
Получение (6S)-6-метил-3-(2-метил-5-оксоморфолин-4-ил)-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамида (пример 243).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 223 с помощью 6-метилморфолин-3-она вместо пирролидин-2-она и фенил^-(3,4,5-трифторфенил)карбамата (соединение 233с) вместо фенил^-[2-(дифторметил)-4-пиридил]карбамата (соединение 218с). Соединение примера 243 получали в виде твердого вещества (63 мг). ЖХМС (М+Н+): 424. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 8 ppm 7,96-7,75 (m, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,28-7,18 (m, 2H), 5,15-5,03 (m, 1H), 4,95-4,78 (m, 1H), 4,51-4,42 (m, 1H), 4,40-4,22 (m, 3H), 4,17-3,97 (m, 2H), 3,85-3,68 (m, 1H), 3,65-3,50 (m, 1H), 1,46-1,36 (m,
6Н).
Пример 244. N-(3-Хлор-4-фторфенил)-3-(2,5-диоксопиперазин-1-ил)-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло [ 1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
N-/ О ^V-CI
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
rN HN
Boc
cXXA-0 Л
H 244 \j^CI
^ ^A 2) оАн Boc
53d 244b
Этап 1. Получение трет-бутил-3-(2,5-диоксопиперазин-1-ил)-6-метил-6,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиразин-5(4H)-карбоксилата (соединение 244b).
Реакционную смесь пиперазин-2,5-диона (1,41 г, 12,4 ммоль), трет-бутил-3-йодо-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксилата (соединение 53d, 300 мг, 826 мкмоль), K3PO4 (351 мг, 1,65 ммоль), CuI (31,5 мг, 165 мкмоль) и (1R,2R)-N1,N2-диметилциклогексан-1,2-диамина (23,5 мг, 165 мкмоль) в ДМСО (15 мл) продували азотом и герметизировали. Реакционную смесь нагревали до 105°C в микроволновом синтезаторе в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали. После разведения этилацетатом реакционную смесь промывали ледяной водой, три раза экстрагировали этилацетатом. Затем объединенный органический слой сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Осадок очищали на колонке, получая соединение 244b (144 мг). ЖХМС (М+Н+): 350.
Этап 2. Получение N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-(2,5-диоксопиперазин-1-ил)-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло^^^пиразин^-карбоксамида (пример 244).
Смесь трет-бутил-3-(2,5-диоксопиперазин-1-ил)-6-метил-6,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиразин-5(4H)-карбоксилата (соединение 244b, 100 мг, 286 мкмоль), трифторуксусной кислоты (2 мл, 26 ммоль) и ДХМ (1 мл) встряхивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали, осадок растворяли в ДМФА (3 мл), затем добавляли DIPEA (754 мг, 1 мл, 5,83 ммоль) и фенил(3-хлор-4-фторфенил)карбамат (соединение 12i, 114 мг, 429 мкмоль). Реакционную смесь встряхивали при 40°C в течение 3 ч. Реакционную смесь очищали путем препаративной ВЭЖХ, получая соединение примера 244 (16 мг). ЖХМС (М+Н+): 421. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 8 ppm 7,63-7,55 (m, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,317,29 (m, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,08 (s, 1H), 6,35-6,26 (m, 1H), 5,12-5,03 (m, 1H), 4,86 (d, J=16,6 Гц, 1H), 4,534,45 (m, 1H), 4,35 (dd, J=5,6, 16,9 Гц, 3H), 4,24 (s, 2H), 4,11 (d, J=13,8 Гц, 1H), 1,36 (d, J=7,0 Гц, 3H).
Пример 245. (6S)-N-(3-Хлор-4-фторфенил)-3-(4,4-диметил-2-оксоимидазолидин-1-ил)-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
\ H
=N \ / О
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
' , HNA^O
A AM
1) HCI/EA
о AH
Boc
Boc CI^^N^O'
102d 245b H ||
Получение (6S)-N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-(4-гидрокси-2-оксопирролидин-1-ил)-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамида (пример 232).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 223 с помощью 4,4-диметилимидазолидин-2-она вместо пирролидин-2-она и фенил^-(3-хлор-4-фторфенил)карбамата (соединение 12i) вместо фенил^-[2-(дифторметил)-4-пиридил]карбамата (соединение 218с). Соединение примера 245 получали в виде твердого вещества (8,6 мг). ЖХМС (М+Н+): 421.
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 8 ppm 7,75 (s, 1H), 7,65 (dd, J=2,8, 6,5 Гц, 1H), 7,39-7,30 (m, 2H), 7,05 (t, J=8,9 Гц, 1H), 5,18 (d, J=16,8 Гц, 1H), 5,09 (s, 1H), 4,54 (s, 1H), 4,41 (d, J=16,8 Гц, 1H), 4,28 (dd, J=5,3, 12,8 Гц, 1H), 4,03 (d, J=2,0 Гц, 1H), 3,73 (d, J=8,5 Гц, 1H), 3,56 (d, J=8,5 Гц, 1H), 1,47 (s, 3H), 1,45 (s, 3H), 1,39
(d, J=7,0 Гц, 3H).
Пример 246. (6S)-N-(3-Хлор-4-фторфенил)-3-(3,6-диоксо-4,7,8,8а-тетрагидро-1Н-пирроло[1,2-а]пиразин-2-ил)-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
°\\ ' \ N H
M °X
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
о И ?" н ом. ма^ н N3 с, ^ H2pd/C
^ ^ ху --о^мз--
2463 246b 246С ^
246d
о Дн У- о^Л-СЦ НС"ЕЮАС Wl)
Boc
246f
Этап 1. Получение (5-оксопирролидин-2-ил)метилметансульфоната (соединение 246b).
К смеси соединения 246а (2,0 г, 17,4 ммоль) и TEA (5,3 г, 52 ммоль) в ДХМ (20 мл) добавляли MsCl (5,97 г, 52 ммоль) при 0°C. Полученную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение 3 ч и затем концентрировали и очищали путем хроматографии на силикагеле, получая соединение 246b в виде белого твердого вещества (3,2 г).
Этап 2. Получение 5-(азидометил)пирролидин-2-она (соединение 246с).
К раствору (5-оксопирролидин-2-ил)метилметансульфоната (соединение 246b, 1,0 г, 5,2 ммоль) в ДМФА (20,0 мл) добавляли NaN3 (2,51 г, 38,5 ммоль) и K2CO3 (5,32 г, 38,5 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 80°C в течение 16 ч. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали и очищали путем хроматографии (РЕ/EtOAc=от 1/1 до чистого EtOAc), получая соединение 246с в виде желтого масла (0,3 г).
Этап 3. Получение метил-2-[2-(азидометил)-5-оксопирролидин-1-ил]ацетата (соединение 246d).
К раствору 5-(азидометил)пирролидин-2-она (соединение 246с, 100,0 мг, 0,71 ммоль) в ТГФ (5,0 мл) добавляли NaH (42,8 мг, 1,07 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь согревали до комнатной температуры и встряхивали в течение 1 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до 0°C и добавляли метил-2-хлорацетат (116,2 мг, 1,07 ммоль) и реакционную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Затем реакционную смесь концентрировали и осадок очищали путем препаративной TLC (EtOAc), получая соединение 246d (80,0 мг) в виде бесцветного масла. ЖХМС (М+Н+): 213.
Этап 4. Получение 1,2,4,7,8,8а-гексагидропирроло[1,2-а]пиразин-3,6-диона (соединение 246е).
К раствору метил-2-[2-(азидометил)-5-оксопирролидин-1-ил]ацетата (соединение 246d, 80,0 мг, 0,38 ммоль) в MeOH (5,0 мл) добавляли Pd/C (10,0 мг) в атмосфере N2. Реакционную смесь встряхивали при комнатной температуре в атмосфере Н2 (50 psi) в течение 16 ч. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали, получая соединение 246е в виде красного масла (50,0 мг). ЖХМС (М+Н+): 155.
Этап 5. Получение трет-бутил-(6S)-3-(3,6-диоксо-4,7,8,8а-тетрагидро-1Н-пирроло[1,2-а]пиразин-2-ил)-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксилата (соединение 246f).
Реакционную смесь трет-бутил-(6S)-3-йодо-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксилата (соединение 102d, 117,8 мг, 0,32 ммоль), 1,2,4,7,8,8а-гексагидропирроло[1,2-а]пиразин-3,6-диона (соединение 246е, 50,0 мг, 0,32 ммоль), (1R,2R)-N1,N2-диметилциклогексан-1,2-диамина (4,6 мг, 0,03 ммоль), CuI (6,1 мг, 0,03 ммоль) и K3PO4 (135,9 мг, 0,64 ммоль) в диоксане (5,0 мл) дегазировали и встряхивали при 120°C в атмосфере N2 в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали и очищали путем хроматографии на силикагеле (ДХМ/MeOH=20/1), получая соединение 246f в виде желтого масла
(28,0 мг). ЖХМС (М+Н+): 390.
Этап 6. Получение (6S)-N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-(3,6-диоксо-4,7,8,8а-тетрагидро-1H-пирроло[1,2-а]пиразин-2-ил)-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамида (пример 246).
Раствор трет-бутил-(6S)-3-(3,6-диоксо-4,7,8,8а-тетрагидро-1H-пирроло[1,2-а]пиразин-2-ил)-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксилата (соединение 246f, 100,0 мг, 0,26 ммоль) в HCl/EtOAc (5,0 мл) встряхивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали и осадок добавляли к раствору Et3N (37,3 мг, 0,368 ммоль) в ДХМ (5,0 мл). Затем добавляли 2-хлор-1-фтор-4-изоцианато-бензол (21,1 мг, 0,123 ммоль) и встряхивали при комнатной температуре в
течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали, осадок очищали путем препаративной ВЭЖХ, получая соединение примера 246 в виде белого твердого вещества (10,0 мг). ЖХМС (М+Н+): 461. 1Н ЯМР (400 МГц, MeOD) 5 ppm 7,70-7,55 (m, 2H), 7,33 (dt, J=8,9, 3,4 Гц, 1H), 7,24-7,09 (m, 1H), 5,03-4,91 (m, 2H), 4,57-4,10 (m, 5H), 3,93 (d, J=18,4 Гц, 1H), 3,88-3,67 (m, 2H), 2,59-2,50 (m, 2H), 2,46-2,32 (m, 1H), 1,92-1,79 (m, 1H), 1,27 (t, J=7,3 Гц, 3H).
Пример 247. (6S)-6-Метил-3-(4-оксазол-5-ил-2-оксопирролидин-1-ил)-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
Mix
1) Десс-Мартина ^N^VN
2) TOSMIC оTNX,
Boc
102d 247a 247b
1) TEA, ДХМ
FXXna0JO
233c
Этап 1. Получение (6S)-трет-бутил-3-(4-(гидроксиметил)-2-оксопирролидин-1-ил)-6-метил-6,7-дигидропиразоло^^-а^иразин^^Щ-карбоксилата (соединение 247а).
В сосуд для микроволнового синтезатора объемом 20 мл добавляли трет-бутил-(6S)-3-йодо-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксилат (соединение 102d, 1 г, 2,75 ммоль), 4-(гидроксиметил)пирролидин-2-он (634 мг, 5,51 ммоль), меди(Г) йодид (105 мг, 0,55 ммоль), калия фосфат (1,17 г, 5,51 ммоль), (1К,2К)-Ш,№-диметилциклогексан-1,2-диамин (157 мг, 1,1 ммоль) и ДМСО (15 мл). Сосуд герметизировали и нагревали в микроволновом синтезаторе при 105°C в течение 1 ч. Реакционную смесь переливали в 50 мл Н2О и дважды экстрагировали с помощью EtOAc (50 мл). Органические слои объединяли и затем концентрировали в вакууме, получая осадок, который очищали путем флеш-хроматографии (силикагель, от 0 до 80% EtOAc (содержит 10% MeOH) в гексанах), получая соединение 247а (800 мг) в виде светло-желтого масла. ЖХМС (М+Н+): 351.
Этап 2. Получение (6S)-трет-бутил-6-метил-3-(4-(оксазол-5-ил)-2-оксопирролидин-1-ил)-6,7-дигидропиразоло^^-а^иразин^^Щ-карбоксилата (соединение 247b).
Смесь (6S)-трет-бутил-3-(4-(гидроксиметил)-2-оксопирролидин-1-ил)-6-метил-6,7-дигидропиразо-ло^^-а^иразин^^Щ-карбоксилата (соединение 247а, 500 мг, 1,43 ммоль) и периодинана Десс-Мартина (1,21 г, 2,85 ммоль) в ДХМ (10 мл) встряхивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали, получая неочищенный продукт. Неочищенный продукт растворяли в MeOH (20 мл), к которому добавляли K2CO3 (1,59 г, 11,5 ммоль) и TOSMIC (1,12 г, 5,74 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 80°C и встряхивали в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали путем флеш-хроматографии (силикагель, от 20 до 100% EtOAc в гексанах), получая соединение 247а в виде светло-
желтого масла (80 мг). ЖХМС (М+Н+): 388.
Этап 3. Получение (6S)-6-метил-3-(4-оксазол-5-ил-2-оксопирролидин-1-ил)-N-(3,4,5-трифторфе-нил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамида (пример 247).
(6S)-трет-Бутил-6-метил-3-(4-(оксазол-5-ил)-2-оксопирролидин-1 -ил)-6,7-дигидропиразоло [1,5-а]пиразин-5(4Н)-карбоксилат (соединение 247b, 80 мг, 206 мкмоль) добавляли к раствору хлороводорода в EtOAc (1 M, 10 мл). Реакционную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение 16 ч, затем концентрировали, получая белое твердое вещество. К твердому веществу добавляли ДМФА (3 мл), DIPEA (377 мг, 2,92 ммоль) и фенил(3,4,5-трифторфенил)карбамат (соединение 233с, 38,5 мг, 144 мкмоль). Полученную смесь встряхивали при 40°C в течение 3 ч и затем очищали путем препаративной ВЭЖХ, получая соединение примера 247 в виде белого твердого вещества (12 мг). ЖХМС (М+Н+): 461. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 ppm 8,05-7,84 (m, 2H), 7,43 (d, J=7,8 Гц, 1H), 7,28-7,21 (m, 2H), 7,01 (d, J=9,8 Гц, 1H), 5,17-5,03 (m, 2H), 4,45-4,18 (m, 2,5H), 4,13-3,94 (m, 3H), 3,87 (d, J=9,8 Гц, 0,5H), 3,12-2,95 (m, 1H), 2,942,77 (m, 1H), 1,37 (d, J=7,0 Гц, 3H).
Пример 248. (6S)-6-Метил-3-(3-метилсульфонил-5-оксоимидазолидин-1-ил)-N-(3,4,5-трифторфе-нил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
Этап 1. Получение (S)-трет-бутил-6-метил-3-(5-оксоимидазолидин-1-ил)-6,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиразин-5(4H)-карбоксилата (соединение 248а).
В сосуд для микроволнового синтезатора объемом 20 мл вносили трет-бутил-(6S)-3-йодо-6-метил-
6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксилат (соединение 102d, 1 г, 2,75 ммоль), имидазоли-дин-4-он (474 мг, 5,51 ммоль), меди(Г) йодид (105 мг, 551 мкмоль), калия фосфат (1,17 г, 5,51 ммоль), (^^)-циклогексан-1,2-диамин (126 мг, 1,1 ммоль) и диоксан (15 мл). Сосуд герметизировали и нагревали в микроволновом синтезаторе при 120°C в течение 2,5 ч. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме, получая неочищенный продукт, который очищали путем флеш-хроматографии (силикагель, от 0 до 80% EtOAc(содержит 10% MeOH) в гептане), получая соединение 248а в виде светло-желтого масла (400 мг). ЖХМС (М+Н+): 322.
Этап 2. Получение (S)-трет-бутил-6-метил-3-(3-(метилсульфонил)-5-оксоимидазолидин-1-ил)-6,7-
дигидропиразоло[1,5-a]пиразин-5(4H)-карбоксилата (соединение 248b).
Смесь (S)-трет-бутил-6-метил-3-(5-оксоимидазолидин-1-ил)-6,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиразин-5(4H)-карбоксилата (соединение 248а, 100 мг, 0,31 ммоль), метансульфонового ангидрида (108 мг, 0,62 ммоль) и ^этил-^изопропилпропан-2-амина (201 мг, 1,56 ммоль) в ДХМ (5 мл) встряхивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Полученный осадок очищали путем флеш-хроматографии (силикагель, от 30 до 100% EtOAc (содержит 10% метанол) в гек-санах), получая соединение 248b в виде бесцветного масла (80 мг). ЖХМС (М+Н+): 400.
Этап 3. Получение (6S)-6-метил-3-(3-метилсульфонил-5-оксоимидазолидин-1-ил)-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамида (пример 248).
(8)-трет-Бутил-6-метил-3 -(3-(метилсульфонил)-5-оксоимидазолидин-1 -ил)-6,7-дигидропиразоло [1,5-а]пи-разин-5(4H)-карбоксилат (соединение 248b, 80 мг, 200 мкмоль) добавляли к раствору хлороводорода в EtOAc (1 M, 10 мл) и реакционную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение 16 ч. После удаления растворителя полученное светло-желтое твердое вещество растворяли в ДМФА (5 мл), к которому добавляли DIPEA (377 мг, 2,92 ммоль) и фенил(3,4,5-трифторфенил)карбамат (64,1 мг, 240 мкмоль). Реакционную смесь встряхивали при 40°C в течение 3 ч и затем очищали путем препаративной ВЭЖХ, получая соединение примера 248 в
виде белого твердого вещества (39 мг). ЖХМС (М+Н+): 473. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 ppm 7,48 (s,
1H), 7,42 (brs, 1H), 7,26-7,17 (m, 2H), 5,22 (d, J=6,0 Гц, 1H), 5,13 (d, J=6,3 Гц, 1H), 5,12-5,05 (m, 1H), 5,01 (d, J=16,6 Гц, 1H)4,42 (d, J=16,8 Гц, 1H), 4,32 (dd, J=5,1, 12,9 Гц, 1H), 4,26-4,15 (m, 2H), 4,09 (dd, J=1,6, 12,9 Гц, 1H), 3,08 (s, 3H), 1,38 (d, J=7,0 Гц, 3H).
Пример 250. (6S)-3-(5,5-Диметил-2-оксооксазолидин-3-ил)-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
V--' -и ¦ <а"
102d 250а f^A^n
н 250 f
233с
Получение (68)-3-(5,5-диметил-2-оксооксазолидин-3-ил)-6-метил-К-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамида (пример 250).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 223 с помощью 5,5-диметилоксазолидин-2-она вместо пирролидин-2-она и фенил-^(3,4,5-трифторфенил)карбамата (соединение 233с) вместо фенил-^[2-(дифторметил)-4-пиридил]карбамата (соединение 218с). Соединение примера 250 получали в виде белого твердого вещества (110 мг). ЖХМС (М+Н+): 424. 1Н ЯМР (400 МГц, MeOD) 5 ppm 7,65 (s, 1Н), 7,31-7,27 (m, 2Н), 5,07 (d, J=16,8 Гц, 1H), 5,014,94 (m, 1H), 4,55 (d, J=16,8 Гц, 1H), 4,30 (dd, J=4,4, 12,9 Гц, 1H), 4,20-4,11 (m, 1H), 3,89-3,75 (m, 2H), 1,58 (s, 6H), 1,27 (d, J=6,8 Гц, 3H).
Пример 251. (68,78)-6,7-Диметил-3-(2-оксопирролидин-1-ил)-К-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Этап 1. Получение (4R,5R)-4,5-диметил-1,3,2-диоксатиолан 2,2-диоксида (соединение 251b).
Раствор SOCl2 (7,26 г, 4,45 мл, 61 ммоль) в ДХМ (50 мл) добавляли по каплям к встряхиваемой смеси (2R,3R)-бутан-2,3-диола (5 г, 55,5 ммоль), имидазола (18,9 г, 277 ммоль) и триэтиламина (19,6 г, 27,1 мл, 194 ммоль) в ДХМ (200 мл) при 0°C и реакционную смесь встряхивали в течение 1 ч при 0°C. Реакционную смесь гасили Н2О и дважды экстрагировали с помощью ДХМ. Объединенный органический слой промывали Н2О, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали, получая осадок. К встряхиваемому раствору неочищенного осадка в ацетонитриле (200 мл) при 0°C последовательно добавляли натрия периодат (17,8 г, 83,2 ммоль), воду (150 мл) и родия(Ш) хлорид (1,16 г, 5,55 ммоль) и реакционную смесь встряхивали при 0°C в течение 3 ч. Два слоя разделяли и водный слой три раза экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенный органический слой промывали насыщенным водным раствором NaHCO3 и насыщенным солевым раствором и затем сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали, получая соединение 251b в виде бесцветного масла (8 г).
Этап 2. Получение (2R,3S)-3-(4-бром-1H-пиразол-1-ил)бутан-2-ола (соединение 251с).
Смесь (4R,5R)-4,5-диметил-1,3,2-диоксатиолан-2,2-диоксида (соединение 251b, 8 г, 52,6 ммоль), 4-бром-1Н-пиразола (11,6 г, 78,9 ммоль) и Cs2CO3 (34,3 г, 105 ммоль) в ДМФА (50 мл) встряхивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали. Полученный осадок отбирали в 400 мл смеси ТГФ и 50% водного раствора H2SO4 в пропорции 1:2 и энергично встряхивали в течение 48 ч. Затем реакционную смесь осторожно защелачивали с помощью 10 М NaOH и слои разделяли. Водный слой дважды экстрагировали с помощью ДХМ, и объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали, получая соединение 251с в виде бесцветного масла (8 г). ЖХМС (М+Н+): 219.
Этап 3. Получение 2-((28,38)-3-(4-бром-1Н-пиразол-1-ил)бутан-2-ил)изоиндолин-1,3-диона (соединение 251d).
К смеси (2R,3S)-3-(4-бром-1H-пиразол-1-ил)бутан-2-ола (соединение 251с, 8 г, 36,5 ммоль), изоин-долин-1,3-диона (5,91 г, 40,2 ммоль) и трифенилфосфина (12,5 г, 47,5 ммоль) в ТГФ (75 мл) по каплям добавляли DIAD (11,1 г, 54,8 ммоль) при комнатной температуре. Затем реакционную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение 2 ч и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали путем флеш-хроматографии (силикагель, от 0 до 50% EtOAc в гексанах), получая соединение 251d в виде белого твердого вещества (5 г). ЖХМС (М+Н+): 348.
Этап 4. Получение (28,38)-3-(4-бром-1Н-пиразол-1-ил)бутан-2-амина (соединение 251е).
Смесь 2-((28,38)-3-(4-бром-Ш-пиразол-1-ил)бутан-2-ил)изоиндолин-1,3-диона (соединение 251d, 5 г, 14,4 ммоль) и гидразина гидрата (7,19 г, 144 ммоль) в MeOH (50 мл) встряхивали при 80°C в течение 15 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Осадок растворяли в ДХМ, твердое вещество отфильтровывали и фильтрат концентрировали, получая соединение 251е в виде светло-желтого масла (3 г). ЖХМС (М+Н+): 218.
Этап 5. Получение (28,38)-^бензил-3-(4-бром-1Н-пиразол-1-ил)бутан-2-амина (соединение 251f).
Смесь (28,38)-3-(4-бром-1Н-пиразол-1-ил)бутан-2-амина (соединение 251е, 3 г, 13,8 ммоль) и бен-зальдегида (1,61 г, 15,1 ммоль) в MeOH (50 мл) встряхивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Затем медленно добавляли натрия борогидрид (624 мг, 16,5 ммоль) при 0°C в течение 30 мин и реакционную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение еще 30 мин. Реакционную смесь переливали в 100 мл Н2О и дважды экстрагировали с помощью EtOAc (100 мл). Органические слои объединяли, сушили над Na28O4 и затем концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали путем флеш-хроматографии (силикагель, от 0 до 50% EtOAc в гексанах), получая соединение 251f в виде светло-желтого масла (4 г). ЖХМС (М+Н+): 308.
Этап 6. Получение (68,78)-5-бензил-3-бром-6,7-диметил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразина (соединение 251h).
К встряхиваемому раствору (28,38)-^бензил-3-(4-бром-1Н-пиразол-1-ил)бутан-2-амина (соединение 251d, 4 г, 13 ммоль) в ацетонитриле (50 мл) добавляли параформальдегид (1,95 г, 64,9 ммоль) и 2,2,2-трифторуксусную кислоту (296 мг, 2,6 ммоль) и реакционную смесь встряхивали при 70°C в течение 6 ч. Реакционную смесь концентрировали и осадок затем отбирали в EtOAc и промывали водным раствором NaHCO3 и насыщенным солевым раствором. Органический слой концентрировали и осадок очищали на колонке с силикагелем (гептан: EtOAc от 1:0 до 9:1), получая соединение 251h в виде бесцветного масла (2,3 г). ЖХМС (М+Н+): 320.
Этап 7. Получение 1-((68,78)-5-бензил-6,7-диметил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразин-3-ил)пирролидин-2-она (соединение 25
В сосуд для микроволнового синтезатора объемом 10 мл вносили (68,78)-5-бензил-3-бром-6,7-диметил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразин (соединение 251h, 300 мг, 0,94 ммоль), меди(1) йодид (35,7 мг, 0,19 ммоль), калия карбонат (388 мг, 2,81 ммоль), пирролидин-2-он (159 мг, 1,87 ммоль), N1,N2-диметилэтан-1,2-диамин (33 мг, 0,38 ммоль) и диоксан (5 мл). Сосуд герметизировали и нагревали в микроволновом синтезаторе при 125°C в течение 2 ч. Реакционную смесь переливали в 20 мл Н2О и дважды экстрагировали с помощью EtOAc (20 мл). Органические слои объединяли, сушили и затем концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали путем флеш-хроматографии (силикагель, от 20 до 50% EtOAc в гексанах, где EtOAc содержит 10% MeOH), получая соединение 251i (200 мг) в виде бесцветного масла. ЖХМС (М+Н+): 325.
Этап 8. Получение (68,78)-трет-бутил-6,7-диметил-3-(2-оксопирролидин-1-ил)-6,7-дигидропиразо-ло^^-а^иразин^^Щ-карбоксилата (соединение 251j).
Смесь 1-((68,78)-5-бензил-6,7-диметил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразин-3-ил)пирролидин-2-она (соединение 251i, 200 мг, 616 мкмоль), Вос2О(402 мг, 1,8 ммоль) и Pd(OH)2/C (43,3 мг, 61,6 мкмоль) в EtOH (50 мл) встряхивали при 50°C в течение 16 ч в атмосфере водорода. Реакционную смесь фильтровали через целит. Фильтрат концентрировали, получая соединение 251j (200 мг) в виде бесцветного масла. ЖХМС (М+Н+): 335.
Этап 9. Получение (68,78)-6,7-диметил-3-(2-оксопирролидин-1-ил)^-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамида (пример 251).
Раствор (68,78)-трет-бутил-6,7-диметил-3-(2-оксопирролидин-1-ил)-6,7-дигидропиразоло[1,5-а^иразин^^Щ-карбоксилата (соединение 251j, 200 мг, 0,60 ммоль) в 2,2,2-трифторуксусной кислоте (2 мл) и ДХМ (2 мл) встряхивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрировали и осадок растворяли в ДМФА (5 мл), к которому добавляли №этил^-изопропилпропан-2-амин (386 мг, 2,99 ммоль) и фенил(3,4,5-трифторфенил)карбамат (192 мг, 0,72 ммоль). Реакционную смесь встряхивали при 70°C в течение 0,5 ч. Реакционную смесь разводили EtOAc (30 мл) и промывали водой. Органический слой сушили и концентрировали и осадок очищали путем флеш-хроматографии, получая соединение примера 251 (100 мг) в виде белого порошка. ЖХМС (М+Н+): 408. 1H ЯМР (400 МГц, MeOD) 5 ppm 7,64 (s, 1H), 7,36-7,25 (m, 2H), 5,06 (d, J=16,8 Гц, 1H), 4,82-4,73 (m, 1H), 4,50 (d, J=16,8 Гц, 1H), 4,41-4,33 (m, 1H), 3,92-3,80 (m, 2H), 2,61-2,52 (m, 2H), 2,25 (q, J=7,6 Гц, 2H), 1,45 (d, J=6,8
Гц, 3H), 1,25 (d, J=7,0 Гц, 3H).
Пример 252. (68)-6-Метил-3-(6-оксо-5-азаспиро[2.4]гептан-5-ил)-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
N..
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
1) HCI/EA
233с
252е
Получение 5-азаспиро[2.4]гептан-6-она (соединение 252d). Этап 1.
Раствор (1-этоксициклопропокси)триметилсилана (соединение 252а, 50 г, 287 ммоль) в MeOH (150 мл) встряхивали при 20°C в течение 1 ч и затем концентрировали при пониженном давлении. Осадок растворяли в толуоле (500 мл). К указанному выше раствору добавляли бензойную кислоту (7,0 г, 57,4 ммоль). Указанную смесь нагревали до 90°C в условиях встряхивания, затем при той же температуре добавляли раствор (карбэтоксиметилен)трифенилфосфорана (100 г, 287 ммоль) в толуоле (1200 мл). Полученную смесь встряхивали при 90°C в течение 16 ч и затем концентрировали при пониженном давлении. Осадок очищали путем колоночной хроматографии, получая этил-2-циклопропилиденацетат (соединение 252b, 6 г) в виде бесцветного масла.
Этап 2.
К раствору этил-2-циклопропилиденацетата (соединение 252b, 5,0 г, 39,7 ммоль) в нитрометане (50 мл) и ТГФ (50 мл) добавляли DBU (4,96 г, 19,8 ммоль). Указанную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение 16 ч и затем концентрировали при пониженном давлении. Осадок очищали путем колоночной хроматографии, получая соединение 252с в виде бесцветного масла (3,5 г).
Этап 3.
Смесь этил-2-[1-(нитрометил)циклопропил] ацетата (соединение 252с, 3,5 г, 18,7 ммоль) и никеля Ренея (500 мг) в MeOH (70 мл) встряхивали при 50°C при давлении водорода 50 psi в течение 16 ч. Указанную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Осадок растирали с метил-трет-бутиловым эфиром и РЕ, получая соединение 252d в виде белого твердого вещества (850 мг). ЖХМС (М+Н+): 112.
Получение (68)-6-метил-3-(6-оксо-5-азаспиро[2.4]гептан-5-ил)-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамида (пример 252).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 223 с помощью 5-азаспиро[2.4]гептан-6-она (соединение 252d) вместо пирролидин-2-она и фенил-^(3,4,5-трифторфенил)карбамата (соединение 233с) вместо фенил^-[2-(дифторметил)-4-пиридил]карбамата (соединение 218с). Соединение примера 252 получали в виде белого твердого вещества (30 мг). ЖХМС (М+Н+): 420. 1H ЯМР (400 МГц, CDCI3) 5 ppm 8,07 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,30 (s, 2H), 5,21-5,02 (m, 2H), 4,42-4,26 (m, 2H), 4,01 (dd, 1H), 3,92 (d, 1H), 3,57 (d, 1H), 2,79-2,69 (m, 1H), 2,63-2,52 (m, 1H), 1,42 (d, 3H), 0,91-0,74 (m, 4H).
Пример 253. (68)-6-Метил-3-(2-оксо-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил)-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
N^VN^| 2)(ВОС)2° (_/N^/N^ 1"ВИОК' ТГФ
Вое
247а
2) трифосген
7 3,4,5-трифторанилин 7EI / >
Boc F
Этап 1. Получение трет-бутил-(68)-3-[4-(бромметил)-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксилата (соединение 253b).
К раствору трет-бутил-(68)-3-[4-(гидроксиметил)-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксилата (соединение 247а, 50,0 мг, 0,14 ммоль) в толуоле (5,0 мл) по каплям добавляли PBr3 (43,0 мг, 0,16 ммоль) при 0°C, затем реакционную смесь встряхивали при 80°C в течение 12 ч. Реакцию гасили Н2О (20 мл) и дважды экстрагировали с помощью EtOAc (50 мл). Органические фазы объединяли и концентрировали в вакууме, получая неочищенный продукт. К раствору неочищенного продукта (40,0 мг, 0,11 ммоль) в диоксане (5,0 мл) добавляли (Вос)2О (28,34 мг, 0,13 ммоль) и раствор NaHCO3 (10 мг) в Н2О (5,0 мл) и затем реакционную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь концентрировали и осадок очищали путем препаративной ВЭЖХ, получая соединение 253b (20 мг). ЖХМС (М+Н+): 413.
Этап 2. Получение трет-бутил-(68)-6-метил-3-(2-оксо-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксилата (соединение 253с).
К раствору трет-бутил-(68)-3-[4-(бромметил)-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксилата (соединение 253b, 20 мг, 0,05 ммоль) в ТГФ (5 мл) добавляли раствор t-BuOK в ТГФ (0,1 мл, 1,0 моль/л) при 0°C и затем реакционную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Затем добавляли Н2О (10 мл) и EtOAc (50 мл), и органическую фазу отделяли и концентрировали, получая соединение 253 с (20 мг). ЖХМС (М+Н+): 333.
Этап 3. Получение (68)-6-метил-3-(2-оксо-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил)-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамида (пример 253).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 11 с помощью 3,4,5-трифторанилина вместо 3-(трифторметил)анилина и трет-бутил-(68)-6-метил-3-(2-оксо-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксилата (соединение 253с) вместо трет-бутил-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксилата (соединение 11а). Соединение примера 253 получали в виде белого твердого вещества. ЖХМС (М+Н+): 406. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО^) 5 ppm 9,09 (s, 0,5H), 9,08 (s, 0,5H), 7,55 (s, 0,5H), 7,54 (s, 0,5H) 7,46-7,38 (m, 2H), 4,98-4,79 (m, 2H), 4,32 (d, J=17,1 Гц, 1H), 4,21-4,13 (m, 1H), 4,12-4,07 (m, 1H), 3,98 (dd, J=6,0, 10,0 Гц, 1H), 3,89 (dd, J=5,9, 10,2 Гц, 1H), 2,04 (br. s., 1H), 1,93 (br.s., 1H), 1,22-1,06 (m,4H), 0,77-0,71 (m, 1H).
Пример 254. (68)-N-(3-Хлор-4-фторфенил)-6-метил-3-(4-метил-2-оксопирролидин-1-ил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Ml. ^ " ^ ох
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
А.. / I, 1) HCI/EA / k"
Л^ч N 1) HCI/EA
ixxxo
О N Н
¦" ол Y" 71 У ГГ ^
Вое 102d
12i 254
Получение (68)-N-(3-хлор-4-фторфенил)-6-метил-3-(4-метил-2-оксопирролидин-1-ил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамида (пример 254).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 223 с помощью 4-метилпирролидин-2-она вместо пирролидин-2-она и фенил-№(3-хлор-4-фторфенил)карбамата (соединение 12i) вместо фенил-N-[2-(дифторметил)-4-пиридил]карбамата (соединение 218с). Соединение примера 254 получали в виде твердого вещества (48 мг). ЖХМС (М+Н+): 406. 1H ЯМР (400 МГц, MeOD) 5 ppm 7,67-7,56 (m, 2H), 7,38-7,32 (m, 1H), 7,22-7,12 (m, 1H), 5,08-4,94 (m, 2H), 4,56-4,45 (m, 1H), 4,33-4,26 (m, 1H), 4,20-4,11 (m, 1H), 4,00-3,94 (m, 1H), 3,51-3,44 (m, 1H), 2,76-2,62 (m,
2Н), 2,27-2,17 (m, 1H), 1,30-1,20 (m, 6H).
Пример 255. (68)-К-(3-Хлор-4-фторфенил)-6-метил-3-[2-оксо-4-(трифторметил)пирролидин-1 -ил]-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
\ о > =%
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
241b н
12i 255
Получение (68)-К-(3-хлор-4-фторфенил)-6-метил-3-[2-оксо-4-(трифторметил)пирролидин-1-ил]-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамида (пример 255).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 223 с помощью 4-(трифторметил)пирролидин-2-она вместо пирролидин-2-она и фенил-Ы-(3-хлор-4-фторфенил)карбамата (соединение 12i) вместо фенил-К-[2-(дифторметил)-4-пиридил]карбамата (соединение 218с). Соединение примера 255 получали в виде белого твердого вещества (21 мг). ЖХМС (М+Н+): 460. 1Н ЯМР (400 МГц, MeOD) 8 ppm 7,66 (s, 1Н), 7,64-7,58 (m, 1Н), 7,37-7,31 (m, 1Н), 7,21-7,13 (m, 1Н), 5,09-4,92 (m, 2H), 4,52-4,45 (m, 1H), 4,32-4,28 (m, 1H), 4,21-4,07 (m, 2H), 3,98-3,94 (m, 1H), 3,583,45 (m, 1H), 2,98-2,85 (m, 1H), 2,74-2,68 (m, 1H), 1,29-1,26 (m, 3H).
Пример 256. (68)-К-(3-Хлор-4-фторфенил)-3-(3-гидрокси-2-оксопирролидин-1-ил)-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
Вое 102d
и 0
256Ь н N^ci
I
Получение (68)-К-(3-хлор-4-фторфенил)-3-(3-гидрокси-2-оксопирролидин-1-ил)-6-метил-6,7-дигид-ро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамида (пример 256).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 223 с помощью 3-гидроксилпирролидин-2-она вместо пирролидин-2-она и фенил-Ы-(3-хлор-4-фторфенил)карбамата (соединение 12i) вместо фенил-К-[2-(дифторметил)-4-пиридил]карбамата (соединение 218с). Соединение примера 256 получали в виде твердого вещества (18 мг). ЖХМС (М+Н+): 408. 1Н ЯМР (400 МГц, MeOD) 8 ppm 7,65 (s, 1Н), 7,63 (dd, J=2,5, 6,8 Гц, 1H), 7,37-7,33 (m, 1H), 7,17 (t, J=8,9 Гц, 1H), 5,03 (d, J=17,1 Гц, 1H), 4,99-4,97 (m, 1H), 4,58 (d, J=17,1 Гц, 1H), 4,47 (t, J=8,4 Гц, 1H), 4,30 (dd, J=4,4, 12,7 Гц, 1H), 4,17 (dd, J=1,0, 12,8 Гц, 1H), 3,85-3,70 (m, 2H), 2,64-2,52 (m, 1H), 2,14-2,02 (m, 1H), 1,29 (d, J=7,0 Гц, 3H).
Пример 257. (68)-К-(3-Хлор-4-фторфенил)-3-(4,4-диметил-2-оксопирролидин-1-ил)-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
о -N
\ Н
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
Вое
257Ь
12i
Получение (68)-К-(3-хлор-4-фторфенил)-3-(4,4-диметил-2-оксопирролидин-1-ил)-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамида (пример 257).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 223 с помощью 4,4-диметилпирролидин-2-она вместо пирролидин-2-она и фенил-К-(3-хлор-4-фторфенил)карбамата (соединение 12i) вместо фенил-К-[2-(дифторметил)-4-пиридил]карбамата (соединение 218с). Соединение примера 257 получали в виде твердого вещества (5 мг). ЖХМС (М+Н+): 420. 1Н ЯМР (400 МГц, MeOD) 8 ppm 7,65-7,59 (m, 2Н), 7,34-7,31(m, 1H), 7,17 (t, J=8,9 Гц, 1H), 5,04 (d, J=16,8 Гц, 1H), 5,00-4,93 (m, 1H), 4,51 (d, J=17,1 Гц, 1H), 4,30 (dd, J=4,5, 12,8 Гц, 1H), 4,16 (dd, J=1,1, 12,7 Гц, 1H), 3,66-3,53 (m, 2H), 2,41 (s, 2H), 1,32-1,23 (m, 9H).
Пример 258. (68)-К-[2-(Дифторметил)-4-пиридил]-3-(4,4-диметил-2-оксопирролидин-1-ил)-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
о > =.
Получение (68)-К-[2-(дифторметил)-4-пиридил]-3-(4,4-диметил-2-оксопирролидин-1-ил)-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамида (пример 258).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 223 с помощью 4,4-диметилпирролидин-2-она вместо пирролидин-2-она. Соединение примера 258 получали в виде твердого вещества (5 мг). ЖХМС (М+Н+): 419. 1Н ЯМР (400 МГц, MeOD) 8 ppm 8,43 (d, J=5,5 Гц, 1H), 7,87 (d, J=2,0 Гц, 1H), 7,68 (dd, J=2,3, 5,8 Гц, 1H), 7,62 (s, 1H), 6,67 (t, J=54 Гц, 1H), 5,10 (d, J=17,1 Гц, 1H), 5,05-4,97 (m, 1H), 4,55 (d, J=16,8 Гц, 1H), 4,33 (dd, J=4,3, 12,8 Гц, 1H), 4,18 (d, J=14,1 Гц, 1H), 3,663,56 (m, 2H), 2,42 (s, 2H), 1,33-1,25 (m, 9H).
Пример 259. (68)-6-Метил-3-[2-оксо-4-(трифторметил)пирролидин-1-ил]-К-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Получение (68)-6-метил-3-[2-оксо-4-(трифторметил)пирролидин-1-ил]-К-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамида (пример 259).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 223 с помощью 4-(трифторметил)пирролидин-2-она вместо пирролидин-2-она и фенил-К-[3,4,5-трифторфенил]карбамата (соединение 233с) вместо фенил-К-[2-(дифторметил)-4-пиридил]карбамата (соединение 218с). Соединение примера 259 получали в виде белого твердого вещества (38 мг). ЖХМС (М+Н+): 462. 1Н ЯМР (400 МГц, MeOD) 8 ppm 7,66 (s, 1Н), 7,33-7,23 (m, 2H), 5,09-4,92 (m, 2H), 4,52-4,46 (m, 1H), 4,32-4,28 (m, 1H), 4,21-4,07 (m, 2H), 4,00-3,89 (m, 1H), 3,57-3,45 (m, 1H), 2,98-2,86 (m, 1H), 2,742,69 (m, 1H), 1,29-1,26 (m, 3H).
Пример 260. (68)-К-(2-Хлор-4-пиридил)-6-метил-3-[2-оксо-4-(трифторметил)пирролидин-1-ил]-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
wb
Получение (68)-К-(2-хлор-4-пиридил)-6-метил-3-[2-оксо-4-(трифторметил)пирролидин-1-ил]-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамида (пример 260).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 223 с
помощью 4-(трифторметил)пирролидин-2-она вместо пирролидин-2-она и фенил-1Ч-(2-хлор-4-пиридил)карбамата вместо фенил-№[2-(дифторметил)-4-пиридил]карбамата (соединение 218с). Соединение примера 260 получали в виде белого твердого вещества (18 мг). ЖХМС (М+Н+): 443. 1Н ЯМР (400 МГц, MeOD) 5 ppm 8,15 (d, J=5,8 Гц, 1H), 7,72-7,64 (m, 2H), 7,47-7,45 (m, 1H), 5,11-5,04 (m, 1H), 4,99-4,95 (m, 1H), 4,55-4,52 (m, 1H), 4,38-4,27 (m, 1H), 4,17-4,06 (m, 2H), 3,97-3,93 (m, 1H), 3,56-3,46 (m, 1H), 2,982,85 (m, 1H), 2,78-2,66 (m, 1H), 1,31-1,28 (m, 3H).
Пример 261. (6S,7R)-6,7-Диметил-3-(2-оксопирролидин-1-ил)-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
О \-ч
-N H О
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
^ °*\ HOV НО~(/
\ ) Д 1) TFA/DCM )¦
" " Десс-Мартин HN CH3MgBr HN - HN
о" о
Этап 1. Получение ^)-трет-бутил-(1-оксопропан-2-ил)карбамата (соединение 261b).
К раствору ^)-трет-бутил-(1-гидроксипропан-2-ил)карбамата (соединение 261а, 8,76 г, 50 ммоль) в ДХМ (200 мл) медленно добавляли периодинан Десс-Мартина (31,8 г, 75 ммоль). После встряхивания при комнатной температуре в течение 2 ч реакционную смесь фильтровали через силикагель. Фильтрат концентрировали в вакууме, получая соединение 261b в виде бесцветного масла (10 г).
Этап 2. Получение трет-бутил-(^)-3-гидроксибутан-2-ил)карбамата (соединение 261с).
К раствору ^)-трет-бутил-(1-оксопропан-2-ил)карбамата (соединение 261b, 8,66 г, 50 ммоль) в ТГФ (100 мл) медленно добавляли метилмагния бромид (150 мл, 150 ммоль) при -78°C. Реакционную смесь встряхивали при -78°C в течение 2 ч и затем гасили водой. Реакционную смесь переливали в 200 мл насыщенного солевого раствора и дважды экстрагировали с помощью EtOAc (100 мл). Органические слои объединяли, сушили и концентрировали в вакууме, получая неочищенное соединение 261с в виде бесцветного масла (9 г). ЖХМС (М+Н+): 190.
Этап 3. Получение трет-бутил-^)-3-(бензиламино)бутан-2-ола (соединение 261d).
Смесь трет-бутил-((2S)-3-гидроксибутан-2-ил)карбамата (соединение 261с, 8 г, 25,4 ммоль) и триф-торуксусной кислоты (28,9 г, 19,5 мл, 254 ммоль) в ДХМ (40 мл) встряхивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и осадок растворяли в ДХМ (100 мл), к которому добавляли бензальдегид (2,69 г, 25,4 ммоль) и натрия триацетоксиборогидрид (10,8 г, 50,7 ммоль). Реакционную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Затем реакционную смесь переливали в 250 мл насыщенного водного NaHCO3 и дважды экстрагировали с помощью EtOAc (200 мл). Объединенную органическую фазу сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали путем флеш-хроматографии (силикагель, от 20 до 80% EtOAc в гексанах), получая соединение 261d в виде светло-желтого масла (2 г). ЖХМС (М+Н+): 180.
Этап 4. Получение (5S)-3-бензил-4,5-диметил-1,2,3-оксатиазолидин-2,2-диоксида (соединение
261е).
Раствор SOCl2 (1,46 г, 896 мкл, 12,3 ммоль) в ДХМ (10 мл) добавляли по каплям к встряхиваемой смеси (3S)-3-(бензиламино)бутан-2-ола (соединение 261d, 2 г, 11,2 ммоль), имидазола (3,8 г, 55,8 ммоль) и триэтиламина (3,95 г, 39 ммоль) в ДХМ (50 мл) при 0°C и реакционную смесь оставляли встряхиваться при 0°C в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили Н2О и дважды экстрагировали с помощью ДХМ. Объединенный органический слой промывали Н2О, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. К
встряхиваемому раствору неочищенного осадка в ацетонитриле (100 мл) при 0°C последовательно добавляли натрия периодат (3,82 г, 17,9 ммоль), воду (75 мл) и родия(Ш) хлорид (233 мг, 1,12 ммоль) и реакционную смесь встряхивали при 0°C в течение 3 ч. Два слоя разделяли и водный слой три раза экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенный органический слой промывали насыщенным водным раствором NaHCO3 и насыщенным солевым раствором, органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали, получая соединение 261 е в виде бесцветного масла (3 г), ЖХМС (М+Н+): 242.
Этап 5. Получение ^)-№бензил-3-(4-бром-1Н-пиразол-1-ил)бутан-2-амина (соединение 261f).
Смесь (5S)-3-бензил-4,5-диметил-1,2,3-оксатиазолидин-2,2-диоксида (соединение 261е, 3 г, 10,6 ммоль), 4-бром-Ш-пиразола (3,11 г, 21,1 ммоль) и Cs2CO3 (6,89 г, 21,1 ммоль) в ДМФА (50 мл) встряхивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали. Осадок растворяли в ДХМ и 20% водном растворе H2SO4 (150 мл, 1:1) и энергично встряхивали в течение 12 ч. Затем реакционную смесь осторожно защелачивали с помощью 10 М NaOH, слои разделяли. Водный слой экстрагировали дважды с помощью ДХМ, и объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали путем флеш-хроматографии (силикагель, от 20 до 60% EtOAc в гексанах), получая соединение 261f в виде бесцветного масла (1 г). ЖХМС (М+Н+): 308.
Получение (6S,7R)-6,7-диметил-3-(2-оксопирролидин-1-ил)-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамида (пример 261).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 251 с помощью ^)-№бензил-3-(4-бром-1Н-пиразол-1-ил)бутан-2-амина (соединение 261f) вместо (2S,3S)-3-(4-бром-Ш-пиразол-1-ил)бутан-2-амина (соединение 251 е). Соединение примера 261 получали в виде белого твердого вещества (12 мг). ЖХМС (М+Н+): 408. 1Н ЯМР (400 МГц, MeOD) 5 ppm 7,62 (s, 1H), 7,32-7,26 (m, 2H), 5,00 (d, J=16,8 Гц, 2H), 4,79-4,71 (m, 1H), 4,50 (d, J=16,8 Гц, 1H), 4,46-4,39 (m, 1H), 3,933,80 (m, 2H), 2,60-2,52 (m, 2H), 2,29-2,21 (m, 2H), 1,62 (d, J=6,8 Гц, 3H), 1,16 (d, J=6,8 Гц, 3H).
Пример 262. (6S)-3-[(3S)-3-Гидрокси-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Получение (6S)-3-[(3S)-3-гидрокси-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамида (пример 262). Этап 1.
В сосуд для микроволнового синтезатора объемом 25 мл добавляли ^)-трет-бутил-3-йодо-6-метил-6,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиразин-5(4H)-карбоксилат (150 мг, 413 мкмоль), ^)-3-гидроксипирролидин-2-он (83,5 мг, 826 мкмоль), меди(Г) йодид (15,7 мг, 82,6 мкмоль), калия фосфат (175 мг, 826 мкмоль) и (^^)-циклогексан-1,2-диамин (18,9 мг, 165 мкмоль) в диоксане (15 мл). Сосуд закрывали и нагревали в микроволновом синтезаторе при 120°C в течение 2,5 ч. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме, получая неочищенный продукт, который очищали путем флеш-хроматографии (силикагель), получая соединение 262b в виде светло-коричневого масла (200 мг).
ЖХМС (М+Н+): 337.
Этап 2.
Смесь (S)-трет-бутил-3-((S)-3-гидрокси-2-оксопирролидин-1-ил)-6-метил-6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-5(4Н)-карбоксилата (200 мг, 595 мкмоль) в ДХМ (10 мл) и TFA (5 мл) встряхивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрировали и осадок растворяли в ДМФА (3 мл), к которому добавляли №этил-№изопропилпропан-2-амин (384 мг, 2,97 ммоль) и фе-нил(3,4,5-трифторфенил)карбамат (191 мг, 713 мкмоль). Реакционную смесь встряхивали при 70°C в течение 0,5 ч. Затем реакционную смесь разводили этилацетатом (30 мл) и промывали водой. Органический слой сушили и концентрировали. Неочищенный материал очищали путем препаративной ВЭЖХ, получая соединение примера 262 в виде белого твердого вещества (12 мг). ЖХМС (М+Н+): 410. 1Н ЯМР (400 МГц, MeOD) 5 ppm 7,65 (s, 1H), 7,33-7,26 (m, 2H), 5,03 (d, J=17,1 Гц, 1H), 4,99-4,95 (m, 1H), 4,58 (d, J=17,1 Гц, 1H), 4,47 (t, J=8,4 Гц, 1H), 4,35-4,26 (m, 1H), 4,16 (dd, J=1,0, 12,8 Гц, 1H), 3,84-3,72 (m, 2H),
2,61-2,57 (m, 1H), 2,16-2,00 (m, 1H), 1,29 (d, J=7,0 Гц, 3H).
Пример 263. (6S)-N-(6-Хлор-5-фтор-2-пиридил)-3-(4,4-диметил-2-оксопирролидин-1-ил)-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
О > =N
Получение (6S)-N-(6-хлор-5-фтор-2-пиридил)-3-(4,4-диметил-2-оксопирролидин-1-ил)-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамида (пример 263).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 223 с помощью 4,4-диметилпирролидин-2-она вместо пирролидин-2-она и фенил-^(6-хлор-5-фтор-2-пиридил)карбамата (соединение 140d) вместо фенил^-[2-(дифторметил)-4-пиридил]карбамата (соединение 218с). Соединение примера 263 получали в виде твердого вещества (22 мг). ЖХМС (М+Н+): 421. 1Н ЯМР (400 МГц, MeOD) 5 ppm 7,83 (dd, J=3,0, 8,8 Гц, 1H), 7,71-7,59 (m, 2Н), 5,07 (d, J=16,8 Гц, 1H), 5,03-4,96 (m, 1Н), 4,52 (d, J=17,1 Гц, 1H), 4,30 (dd, J=4,4, 12,7 Гц, 1H), 4,16 (dd, J=1,0, 12,8 Гц, 1H), 3,663,55 (m, 2Н), 2,41 (s, 2Н), 1,31-1,24 (m, 9Н).
Пример 264. (6S)-3-[(3R)-3-Гидрокси-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Получение (6S)-3-[(3R)-3-гидрокси-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамида (пример 264).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 223 с помощью (3Я)-3-гидроксипирролидин-2-она вместо пирролидин-2-она и фенил-^(3,4,5-трифторфенил)карбамата (соединение 233 с) вместо фенил-N-[2-(дифторметил)-4-пиридил]карбамата (соединение 218с). Соединение примера 264 получали в виде твердого вещества (13 мг). ЖХМС (М+Н+): 410. 1Н ЯМР (400 МГц, MeOD) 5 ppm 7,65 (s, 1Н), 7,34-7,27 (m, 2Н), 5,10 (d, J=17,1 Гц, 1H), 4,98-4,95 (m, 1Н), 4,54-4,42 (m, 2Н), 4,30 (dd, J=4,4, 12,9 Гц, 1H), 4,16 (dd, J=1,3, 12,8 Гц, 1H), 3,78 (dd, J=4,8, 8,8 Гц, 2H), 2,64-2,52 (m, 1Н), 2,16-2,01 (m, 1Н), 1,26 (d, J=7,0 Гц, 3H).
Пример 265. (6S)-N-[6-(Дифторметил)-5-фтор-2-пиридил]-6-метил-3-(3-оксо-2-азаспиро[4.4]нонан-2-ил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
М4,
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
Cl"^N '
-°ry^rNV -г QI JOCF F
2> ax0xJ н T
Получение 6-(дифторметил)-N-(3,4-диметоксибензил)-5-фторпиридин-2-амина (соединение 265b).
К смеси 3,4-диметоксибензиламина (752 мг, 4,5 ммоль) и 6-хлор-2-(дифторметил)-3-фторпиридина (545 мг, 3,0 ммоль) в диоксане (15,0 мл) добавляли цезия карбонат (1,95 г, 6 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладий (137 мг, 0,15 ммоль) и 4,5-бис-(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен (174 мг, 0,30 ммоль). Реакционную смесь продували азотом и подвергали кипячению с обратным холодильником в течение 5 ч. Реакционную смесь охлаждали, разводили EtOAc и промывали ледяной водой. Органическую фазу отделяли и концентрировали. Осадок очищали на колонке с силика
гелем, получая соединение 265b (375 мг). ЖХМС (М+Н+): 313.
Получение фенил(6-(дифторметил)-5-фторпиридин-2-ил)карбамата (соединение 265с).
Реакционную смесь соединения 6-(дифторметил)-N-(3,4-диметоксибензил)-5-фторпиридин-2-амина (соединение 265b, 312 мг, 1,0 ммоль) и трифторуксусной кислоты (3,0 мл) встряхивали в условиях обратного кипячения в течение ночи в герметизированном сосуде. Реакционную смесь охлаждали и концентрировали.
Осадок растворяли в ДХМ (3,0 мл), к которому добавляли DIPEA (1,0 мл, 5,83 ммоль) и фенилхло-роформат (235 мг, 1,5 ммоль). Реакционную смесь встряхивали при 40°C в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали и осадок очищали на колонке с силикагелем, получая соединение 265с (141 мг).
ЖХМС (М+Н+): 283.
Получение (6S)-N-[6-(дифторметил)-5-фтор-2-пиридил]-6-метил-3-(3-оксо-2-азаспиро[4.4]нонан-2-ил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамида (пример 265).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 223 с помощью 2-азаспиро[4.4]нонан-3-она вместо пирролидин-2-она и фенил(6-(дифторметил)-5-фторпиридин-2-ил)карбамата (соединение 265с) вместо фенил-№[2-(дифторметил)-4-пиридил]карбамата (соединение 218с). Соединение примера 265 получали в виде белого твердого вещества (15 мг). ЖХМС (М+Н+): 463. 1Н ЯМР (400 МГц, MeOD) 5 ppm 8,04 (dd, J=3,4, 9,2 Гц, 1H), 7,71 (t, J=9,3 Гц, 1H), 7,63 (s, 1Н), 6,83 (t, J=56 Гц, 1H), 5,09 (d, J=16,8 Гц, 1H), 5,03-4,96 (m, 1Н), 4,54 (d, J=16,8 Гц, 1H), 4,32 (dd, J=4,3, 12,5 Гц, 1H), 4,21-4,12 (m, 1Н), 3,80-3,63 (m, 2Н), 2,53 (s, 2Н), 1,79 (s, 8Н), 1,29 (d, J=6,8 Гц, 3H).
Пример 266. (6S)-N-[2-(Дифторметил)-4-пиридил]-6-метил-3-(3-оксо-2-азаспиро[4.4]нонан-2-ил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Получение (6S)-N-[2-(дифторметил)-4-пиридил]-6-метил-3-(3-оксо-2-азаспиро[4.4]нонан-2-ил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамида (пример 266).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 223 с помощью 2-азаспиро[4.4]нонан-3-она вместо пирролидин-2-она. Соединение примера 266 получали в
виде белого твердого вещества (44 мг). ЖХМС (М+Н+): 445. 1Н ЯМР (400 МГц, MeOD) 5 ppm 8,42 (d,
J=5,5 Гц, 1Н), 7,87 (d, J=2,0 Гц, 1Н), 7,68 (dd, J=2,3, 5,8 Гц, 1Н), 7,62 (s, 1Н), 6,67 (t, J=56 Гц, 1Н), 5,10 (d, J=17,1 Гц, 1Н), 5,04-4,95 (m, 1Н), 4,55 (d, J=16,8 Гц, 1Н), 4,32 (dd, J=4,5, 12,8 Гц, 1Н), 4,17 (dd, J=1,1, 12,7 Гц, 1Н), 3,77-3,67 (m, 2Н), 2,53 (s, 2Н), 1,79 (s, 8Н), 1,30 (d, J=6,8 Гц, 3Н).
Пример 267. (6S)-6-Метил-3-[2-оксо-4-(пиримидин-2-илоксиметил)пирролидин-1-ил]-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
iT ° N
N С^мДГ-М 1) TFA/DCM
W 267a н W FA^F
Этап 1. Получение (6S)-трет-бутил-6-метил-3-(2-оксо-4-((пиримидин-2-илокси)метил)пирролидин-1-ил)-6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-5(4Н)-карбоксилата (соединение 267а).
В сосуд объемом 10 мл вносили (6S)-трет-бутил-3-(4-(гидроксиметил)-2-оксопирролидин-1-ил)-6-метил-6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-5(4Н)-карбоксилат (соединение 247а, 105 мг, 300 мкмоль), 2-(метилсульфинил)пиримидин (63,9 мг, 449 мкмоль), калия карбонат (82,8 мг, 599 мкмоль) и диоксан (5 мл). Сосуд герметизировали и нагревали при 80°C в течение 16 ч. Реакционную смесь переливали в 20 мл Н2О и дважды экстрагировали с помощью EtOAc. Органические слои объединяли, промывали насыщенным солевым раствором (50 мл) и затем концентрировали, получая неочищенное соединение 267а в виде светло-желтого масла (100 мг). ЖХМС (М+Н+): 429.
Этап 2. Получение (68)-6-метил-3-[2-оксо-4-(пиримидин-2-илоксиметил)пирролидин-1-ил]-К-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамида (пример 267).
Раствор (68)-трет-бутил-6-метил-3-(2-оксо-4-((пиримидин-2-илокси)метил)пирролидин-1 -ил)-6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-5(4Н)-карбоксилата (соединение 267а, 100 мг, 233 мкмоль) в 2,2,2-трифторуксусной кислоте (4,96 г, 43,5 ммоль) и ДХМ (5 мл) встряхивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрировали, осадок растворяли в ДМФА (5 мл), к которому затем добавляли ^этил-^изопропилпропан-2-амин (151 мг, 1,17 ммоль) и фенил(3,4,5-трифторфенил)карбамат (74,8 мг, 280 мкмоль). Реакционную смесь встряхивали при 70°C в течение 0,5 ч. Реакционную смесь разводили этилацетатом (30 мл) и промывали водой. Объединенный органический слой сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали путем препаративной ВЭЖХ, получая соединение примера 267 в виде белого твердого вещества (58 мг). ЖХМС (М+Н+): 502. 1Н ЯМР (400 МГц, MeOD) 5 ppm 8,59 (dd, J=3,4, 4,8 Гц, 2H), 7,65 (d, J=2,1 Гц, 1H), 7,31-7,27 (m, 2H), 7,14 (dt, J=1,5, 4,9 Гц, 1H), 5,12-5,02 (m, 1H), 5,01-4,95 (m, 1H), 4,61-4,49 (m, 3H), 4,30 (dd, J=4,2, 12,7 Гц, 1H), 4,20-4,05 (m, 2H), 3,90-3,80 (m, 1H), 3,15-3,11 (m, 1H), 2,86-2,79 (m, 1H), 2,59-2,53 m, 1H), 1,28-1,25 (m, 3H).
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
Пример 268. (6S)-6-Метил-3-[2-оксо-4-(пиразол-1-илметил)пирролидин-1-ил]-N-(3,4,5-трифторфе-нил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Этап 1. Получение (6S)-трет-бутил-3-(4-((1Н-пиразол-1-ил)метил)-2-оксопирролидин-1-ил)-6-метил-6,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиразин-5(4H)-карбоксилата (соединение 268а).
К смеси (6S)-трет-бутил-3-(4-(гидроксиметил)-2-оксопирролидин-1 -ил)-6-метил-6,7-дигидропира-золо[1,5-a]пиразин-5(4H)-карбоксилата (соединение 247а, 200 мг, 571 мкмоль) и DIPEA (221 мг, 1,71 ммоль) в ДХМ (10 мл) медленно добавляли метансульфоновый ангидрид (199 мг, 1,14 ммоль). После встряхивания при комнатной температуре в течение 1 ч реакционную смесь переливали в 50 мл Н2О и экстрагировали с помощью ДХМ (50 мл). Органические слои сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме, получая масло. К раствору масла в ацетонитриле (10 мл) добавляли 1 Н-пиразол (47,7 мг, 700 мкмоль) и Cs2CO3 (342 мг, 1,05 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 80°C в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали и осадок очищали путем флеш-хроматографии, получая соединение 268а в виде бесцветного масла. ЖХМС (М+Н+): 401.
Этап 2. Получение (6S)-6-метил-3-[2-оксо-4-(пиразол-1-илметил)пирролидин-1-ил]-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамида (пример 268).
Раствор ^)-трет-бутил-3-(4-(( 1 Н-пиразол-1 -ил)метил)-2-оксопирролидин-1-ил)-6-метил-6,7-
дигидропиразоло[1,5-a]пиразин-5(4H)-карбоксилата (соединение 268а, 100 мг, 250 мкмоль) в 2,2,2-трифторуксусной кислоте (2 мл) и ДХМ (5 мл) встряхивали при комнатной температуре в течение 30 мин и затем концентрировали. Осадок растворяли в ДМФА (5 мл), к которому добавляли N-MILI-N-
изопропилпропан-2-амин (161 мг, 1,25 ммоль) и фенил(3,4,5-трифторфенил)карбамат (80,1 мг, 300 мкмоль). Реакционную смесь встряхивали при 70°C в течение 0,5 ч. Реакционную смесь очищали путем
препаративной ВЭЖХ, получая соединение примера 268 в виде белого твердого вещества (60 мг). ЖХМС (М+Н+): 474. 1Н ЯМР (400 МГц, MeOD) 5 ppm 7,62 (d, J=2,1 Гц, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,42 (d, J=1,5 Гц, 1H), 7,22-7,13 (m, 2H), 6,22 (t, J=2,1 Гц, 1H), 4,88 (d, J=16,9 Гц, 1H), 4,84-4,78 (m, 1H), 4,33 (d, J=16,9 Гц, 1H), 4,24 (d, J=7,0 Гц, 2H), 4,16 (dd, J=4,5, 12,8 Гц, 1H), 4,03 (dd, J=1,1, 12,7 Гц, 1H), 3,78 (dd, J=7,9, 10,0 Гц, 1H), 3,60 (dd, J=5,3, 10,0 Гц, 1H), 3,05-2,93 (m, 1H), 2,58 (dd, J=9,0, 17,4 Гц, 1H), 2,33 (dd, J=6,2,
17,4 Гц, 1H), 1,14 (d, J=6,8 Гц, 3H).
Этап 1. Получение (6S)-трет-бутил-3-(4-амино-2-оксопирролидин-1-ил)-6-метил-6,7-дигидропира-золо[1,5-a]пиразин-5(4H)-карбоксилата (соединение 269а).
Смесь 4-аминопирролидин-2-она (276 мг, 2,75 ммоль), ^)-трет-бутил-3-йодо-6-метил-6,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиразин-5(4H)-карбоксилата (1 г, 2,75 ммоль), калия фосфата (877 мг, 4,13 ммоль), медиф йодида (210 мг, 1,1 ммоль) и (1R,2R)-N1,N2-диметилциклогексан-1,2-диамина (157 мг, 1,1 ммоль) в ДМСО (5 мл) нагревали в микроволновом синтезаторе при 120°C в течение 2 ч. Реакционную смесь разводили водой и два раза экстрагировали с помощью ДХМ/iPrOH (v/v=5:1, 30 мл). Объединенный органический слой сушили над Na2SO4 и концентрировали. Неочищенный продукт очищали путем флеш-хроматографии (силикагель, от 10 до 30% MeOH в ДХМ), получая соединение 269а в виде бесцветного масла (500 мг). ЖХМС (М+Н+): 336.
Этап 2. Получение (6S)-трет-бутил-6-метил-3-(2-оксо-4-(пиримидин-2-иламино)пирролидин-1-ил)-6,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиразин-5(4H)-карбоксилата (соединение 269b).
К смеси (6S)-трет-бутил-3-(4-амино-2-оксопирролидин-1-ил)-6-метил-6,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиразин-5(4H)-карбоксилата (соединение 269а, 339 мг, 1,01 ммоль) в сухом диоксане добавляли 2-бромпиримидин (209 мг, 1,31 ммоль) и DIPEA (392 мг, 3,03 ммоль). Реакционную смесь нагревали в условиях обратного кипячения в течение ночи и затем концентрировали. Полученный осадок затем отбирали в ДХМ и промывали насыщенным солевым раствором. Органический слой отделяли, сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме, получая неочищенное соединение 269b в виде желтого масла, которое использовали напрямую на следующем этапе без дополнительной очистки. ЖХМС (М+Н+): 414.
Этап 3. Получение (6S)-6-метил-3-[2-оксо-4-(пиримидин-2-иламино)пирролидин-1-ил]-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамида (пример 269).
Раствор (6S)-трет-бутил-6-метил-3-(2-оксо-4-(пиримидин-2-иламино)пирролидин-1-ил)-6,7-дигид-ропиразоло^^^пиразин^^Щ-карбоксилата (соединение 269b, 418 мг, 1,01 ммоль) в TFA (4 мл) и ДХМ (4 мл) встряхивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем растворители удаляли и осадок растворяли в ДХМ, к которому добавляли фенил(3,4,5-трифторфенил)карбамат (405 мг, 1,52 ммоль) и DIPEA (1,31 г, 10,1 ммоль). Реакционную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение ночи. После концентрирования реакционную смесь очищали путем препаративной ВЭЖХ-очистки, получая соединение примера 269 в виде белого твердого вещества (40 мг). ЖХМС (М+Н+): 487. 1Н ЯМР (400 МГц, MeOD) 5 ppm 8,22 (d, J=4,8 Гц, 2H), 7,51 (d, J=1,3 Гц, 1H), 7,19-7,14 (m, 2H), 6,57 (t, J=4,6 Гц, 1H), 4,94 (dd, J=2,4, 17,0 Гц, 1H), 4,87-4,79 (m, 1H), 4,68-4,58 (m, 1H), 4,40 (dd, J=5,1, 17,0 Гц, 1H), 4,22-4,08 (m, 2H), 4,03 (dd, J=0,8, 12,8 Гц, 1H), 3,65 (dt, J=4,1, 9,9 Гц, 1H), 2,90 (dd, J=8,4, 17,1 Гц, 1H), 2,51 (dd, J=4,9, 17,4 Гц, 1H), 1,16-1,13 (m, 3H).
Пример 270. (6S)-3-[4-[(5-Фторпиримидин-4-ил)амино]-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло [1,5 -а]пиразин-5 -карбоксамид
N н
N 0
"¦ N
F F
1) TFA/DCM
1 'ХаДО^
233с 270
Получение соединения примера 270.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 269 с помощью 4-хлор-5-фторпиримидина вместо 2-хлорпиримидина. Соединение примера 270 получали в виде твердого вещества (300 мг). ЖХМС (М+Н+): 505. 1Н ЯМР (400 МГц, MeOD) 5 ppm 8,42-8,31 (m, 1H), 8,23-8,02 (m, 1H), 7,65 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,33-7,24 (m, 2H), 5,07 (dd, J=1,9, 16,9 Гц, 1H), 4,98-4,93 (m, 2H), 4,52 (d, J=17,0 Гц, 1H), 4,36-4,24 (m, 2H), 4,19-4,12 (m, 1H), 3,89-3,77 (m, 1H), 3,06 (ddd, J=1,6, 8,6, 17,5 Гц, 1H), 2,77-2,66 (m, 1H), 1,32-1,23 (m, 3H).
Пример 271. (6S)-N-[3-(Дифторметил)-4,5-дифторфенил]-6-метил-3-(3-оксоморфолин-4-ил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
F F
Получение (6S)-N-[3-(дифторметил)-4,5-дифторфенил]-6-метил-3-(3-оксоморфолин-4-ил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамида (пример 271).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 223 с помощью морфолин-3-она вместо пирролидин-2-она и фенил^-[3-(дифторметил)-4,5-дифторфенил]карбамата (соединение 239а) вместо фенил-N-[2-(дифторметил)-4-пиридил]карбамата (соединение 218с). Соединение примера 271 получали в виде белого твердого вещества (45 мг). ЖХМС (М+Н+): 442. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCb) 5 ppm 7,83 (s, 1H), 7,72-7,68 (m, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,38 (br. s., 1H), 6,86 (t, J=56 Гц, 1H), 5,14-5,04 (m, 1H), 4,90 (d, J=16,8 Гц, 1H), 4,39 (s, 2H), 4,36-4,25 (m, 2H), 4,16-4,01 (m, 3H), 4,00-3,91 (m, 1H), 3,76-3,70 (m, 1H), 1,40 (d, J=7,0 Гц, 3H).
Пример 272. (6S)-N-[2-(Дифторметил)-4-пиридил]-3-(5,5-диметил-2-оксооксазолидин-3-ил)-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло [ 1,5 -а]пиразин-5 -карбоксамид
Получение (6S)-N-[2-(дифторметил)-4-пиридил]-3-(5,5-диметил-2-оксооксазолидин-3-ил)-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамида (пример 272).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 223 с помощью 5,5-диметилоксазолидин-2-она вместо пирролидин-2-она. Соединение примера 272 получали в виде белого твердого вещества (35 мг). ЖХМС (М+Н+): 421. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 ppm 8,88 (br. s., 1H), 8,45 (br. s., 1H), 8,01 (br. s., 1H), 7,83 (br. s., 1H), 7,44 (s, 1H), 6,72 (t, J=55 Гц, 1H), 5,27 (d, J=16,8 Гц, 1H), 5,14 (br. s., 1H), 4,55 (d, J=16,6 Гц, 1H), 4,33 (d, J=9,3 Гц, 1H), 4,09 (d, J=12,3 Гц, 1H), 3,82 (d, J=8,3 Гц, 1H), 3,73 (d, J=8,5 Гц, 1H), 1,61 (d, J=4,5 Гц, 6Н), 1,36 (d, J=6,5 Гц, 3H).
Пример 273. (6S,7S)-6,7-Диметил-3-(2-оксоимидазолидин-1-ил)-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
1, 1 -
HN i \ <
vJ У H
Получение (6S,7S)-6,7-диметил-3-(2-оксоимидазолидин-1-ил)-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамида (пример 273).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 251 с помощью имидазолидин-2-она вместо пирролидин-2-она. Соединение примера 273 получали в виде белого твердого вещества (30 мг). ЖХМС (М+Н+): 409. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCb) 5 ppm 7,84 (br. s., 1H), 7,41 (s, 1H), 7,27-7,20 (m, 2H), 5,11 (d, J=16,6 Гц, 1H), 4,84-4,76 (m, 1H), 4,43 (d, J=16,6 Гц, 1H), 4,31-4,20 (m, 1H), 4,00 (q, J=8,6 Гц, 1H), 3,91-3,79 (m, 1H), 3,66 (t, J=8,0 Гц, 2H), 1,47 (d, J=6,5 Гц, 3H), 1,30 (d, J=6,8 Гц, 3H).
Пример 274. (6S,7S)-6,7-Диметил-3-(3-оксоморфолин-4-ил)-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Получение (6S,7S)-6,7-диметил-3-(3-оксоморфолин-4-ил)-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло^^^пиразин^-карбоксамида (пример 274).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 251 с помощью морфолин-3-она вместо пирролидин-2-она. Соединение примера 274 получали в виде белого
твердого вещества (23 мг). ЖХМС (М+Н+): 424. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 ppm 7,53 (s, 1H), 7,45 (s,
1Н), 7,29-7,22 (m, 2Н), 4,88 (d, J=16,3 Гц, 1Н), 4,84-4,77 (m, 1Н), 4,38 (s, 2Н), 4,36-4,27 (m, 2Н), 4,15-4,01 (m, 2Н), 3,99-3,88 (m, 1Н), 3,77-3,72 (m, 1Н), 1,49 (d, J=6,8 Гц, 3Н), 1,31 (d, J=7,0 Гц, 3Н).
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
Пример 275. (6S)-3-(3-Бензоил-5-оксоимидазолидин-1-ил)-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Получение 1-бензоилимидазолидин-4-она (соединение 275b).
К суспензии имидазолидин-4-она (861 мг, 10 ммоль) и K2CO3 (5,53 г, 40 ммоль) в ТГФ (30 мл) добавляли медленно бензоилхлорид (1,41 г, 10 ммоль). Затем реакционную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Затем твердое вещество фильтровали и фильтрат концентрировали, получая неочищенное соединение 275b в виде светло-желтого твердого вещества (1,5 г). ЖХМС (М+Н+):
191.
Получение (6S)-3-(3-бензоил-5-оксоимидазолидин-1-ил)-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-ди-гидро^Н-пиразоло^^^пиразин^-карбоксамида (пример 275).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 262 с помощью 1-бензоилимидазолидин-4-она (соединение 275b) вместо ^)-3-гидроксипирролидин-2-она. Соединение примера 275 получали в виде белого твердого вещества (36 мг). ЖХМС (М+Н+): 499. 1Н ЯМР (400 МГц, MeOD) 5 ppm 7,77 (br. s., 1H), 7,65-7,62(m, 2H), 7,60-7,51 (m, 3H), 7,32-7,26 (m, 2H), 5,43 (d, J=9,3 Гц, 1H), 5,35-5,23 (m, 1H), 5,16-5,01 (m, 1H), 4,96 (br. s., 1H), 4,58-4,45 (m, 1H), 4,43-4,25 (m, 3H), 4,23-4,13 (m, 1H), 1,30-1,26 m, 3H).
Пример 276. (68)-К-[3-(Дифторметил)-4,5-дифторфенил]-3-(5,5-диметил-2-оксооксазолидин-3-ил)-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[ 1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
vb
v-N
\ Н
F I
Получение (68)-К-[3-(дифторметил)-4,5-дифторфенил]-3-(5,5-диметил-2-оксооксазолидин-3-ил)-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамида (пример 276).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 223 с помощью 5,5-диметилоксазолидин-2-она вместо пирролидин-2-она и фенил-М-[3-(дифторметил)-4,5-дифторфенил]карбамата (соединение 239а) вместо фенил-М-[2-(дифторметил)-4-пиридил]карбамата (соединение 218с). Соединение примера 276 получали в виде белого твердого вещества (28 мг). ЖХМС (М+Н+): 456. 1Н ЯМР (400 МГц, MeOD) 5 ppm 7,78-7,60 (m, 2Н), 7,46 (d, J=2,3 Гц, 1H), 7,01 (t, J=56 Гц, 1H), 5,09 (d, J=16,8 Гц, 1H), 5,03-4,95 (m, 1H), 4,56 (d, J=16,8 Гц, 1H), 4,37-4,25 (m, 1H), 4,17 (dd, J=1,0, 12,8 Гц, 1H), 3,91-3,76 (m, 2H), 1,58 (s, 6H), 1,27 (d, J=6,8 Гц, 3H).
Пример 277. (68)-К-[6-(Дифторметил)-5-фтор-2-пиридил]-3-(5,5-диметил-2-оксооксазолидин-3-ил)-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[ 1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Получение (68)-К-[6-(дифторметил)-5-фтор-2-пиридил]-3-(5,5-диметил-2-оксооксазолидин-3-ил)-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамида (пример 277).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 223 с помощью 5,5-диметилоксазолидин-2-она вместо пирролидин-2-она и фенил-фенил-К-[6-(дифторметил)-5-фтор-2-пиридил]карбамата (соединение 265b) вместо фенил-М-[2-(дифторметил)-4-пиридил]карбамата (соединение 218с). Соединение примера 277 получали в виде белого твердого вещества (10 мг). ЖХМС (М+Н+): 439. 1Н ЯМР (400 МГц, MeOD) 5 ppm 8,06 (dd, J=3,3, 9,3 Гц, 1H), 7,71 (t, J=9,3 Гц, 1H), 7,65 (s, 1H), 6,84 (t, J=56 Гц, 1H), 5,14 (d, J=17,1 Гц, 1H), 5,06-4,98 (m, 1H), 4,58 (d, J=17,1 Гц, 1H), 4,32 (dd, J=4,6, 12,9 Гц, 1H), 4,22-4,13 (m, 1H), 3,83 (q, J=8,7 Гц, 2H), 1,59 (s, 6H), 1,28 (d, J=6,8 Гц, 3H).
Пример 278. (68)-6-Метил-3-(5-метил-2-оксо-1,3-оксазинан-3-ил)-К-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
0aXn-\
*--м
Получение (68)-6-метил-3-(5-метил-2-оксо-1,3-оксазинан-3-ил)-К-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигид-ро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамида (пример 278).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 223 с помощью 5-метил-1,3-оксазинан-2-она вместо пирролидин-2-она и феншкЫ-(3,4,5-трифторфе-нил)карбамата (соединение 233с) вместо фенил-М-[2-(дифторметил)-4-пиридил]карбамата (соединение 218с). Соединение примера 278 получали в виде белого твердого вещества (70 мг). ЖХМС (М+Н+): 424. 1Н ЯМР (400 МГц, MeOD) 5 ppm 7,52 (s, 1H), 7,23-7,13 (m, 2H), 4,84 (dd, J=6,1, 16,8 Гц, 2H), 4,37-4,25 (m, 2H), 4,23-4,14 (m, 1H), 4,09-3,97 (m, 2H), 3,68-3,54 (m, 1H), 3,34 (ddd, J=9,3, 11,4, 15,1 Гц, 1H), 2,37-2,33 (m, 1H), 1,15 (dd, J=2,1, 6,9 Гц, 3H), 1,01 (d, J=6,7 Гц, 3H).
Примеры 279 и 280. (68)-3-(2,4-Диоксо-1Н-пиримидин-3-ил)-6-метил-К-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло [1,5-а]пиразин-5-карбоксамид и (68)-3 -(2,4-диоксопиримидин-1-ил)-6-метил-К-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
XJb л
^•о uva XJ -Vi! ° Ъ* ° &
F F F F
Получение (68)-3-(2,4-диоксо-1Н-пиримидин-3-ил)-6-метил-К-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамида и (68)-3-(2,4-диоксопиримидин-1-ил)-6-метил-Ы-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло [1,5-а]пиразин-5-карбоксамида.
Указанные в заголовке соединения получали по аналогии с получением соединения примера 223 с помощью 1Н-пиримидин-2,4-диона вместо пирролидин-2-она и фенил-К-(3,4,5-трифторфенил)карбамата (соединение 233с) вместо фенил-К-[2-(дифторметил)-4-пиридил]карбамата (соединение 218с).
Соединение примера 279 получали в виде белого твердого вещества (5 мг). ЖХМС (М+Н+): 421. 1Н ЯМР (400 МГц, MeOD) 5 ppm 7,59 (s, 1Н), 7,52 (d, J=7,7 Гц, 1H), 7,31-7,23 (dd, J=6,4, 10,3 Гц, 2H), 5,83 (d, J=7,7 Гц, 1H), 5,06-4,98 (m, 1Н), 4,91-4,84 (m, 1Н), 4,41-4,29 (m, 2Н), 4,20 (d, J=12,6 Гц, 1H), 1,29 (d, J=6,8
Гц, 3H). + 1
Соединение примера 280 получали в виде белого твердого вещества (5 мг). ЖХМС (М+Н+): 421. 1Н ЯМР (400 МГц, MeOD) 5 ppm 7,71 (s, 1H), 7,66 (d, J=7,9 Гц, 1H), 7,32-7,24 (dd, J=6,4, 10,3 Гц, 2H), 5,81 (d, J=7,8 Гц, 1H), 5,06-4,97 (m, 2H), 4,47 (d, J=17,0 Гц, 1H), 4,39-4,30 (m, 1H), 4,26-4,17 (m, 1H), 1,29 (d, J=6,8
Гц, 3H).
Пример 281. (68)-6-Метил-3-(5-оксо-3-пиримидин-2-ил-имидазолидин-1-ил)-К-(3,4,5-трифторфе-нил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло [ 1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
F F
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
V\ ?[ /=N
ОН N 102d N TJ
Boc
281b
275a
1) TFA/DCM м h-I X Л
\ N I
н 281 233c F
Получение 1-(пиримидин-2-ил)имидазолидин-4-она (соединение 281 а).
Смесь имидазолидин-4-она гидрохлорида (500 мг, 4,08 ммоль), 2-бромпиримидина (973 мг, 6,12 ммоль) и калия карбоната (1,69 г, 12,2 ммоль) в диоксане (15 мл) нагревали при 80°C в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали. Неочищенный продукт очищали путем флеш-хроматографии (силикагель, от 10 до 20% MeOH в ДХМ), получая соединение 281а в виде белого твердого вещества (50 мг). ЖХМС (М+Н+): 165.
Получение (68)-6-метил-3-(5-оксо-3-пиримидин-2-ил-имидазолидин-1-ил)-К-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамида (пример 281).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 262 с помощью 1-(пиримидин-2-ил)имидазолидин-4-она (соединение 281а) вместо (8)-3-гидроксипирролидин-2-она. Соединение примера 281 получали в виде белого твердого вещества (30 мг). ЖХМС (М+Н+): 499. 1Н ЯМР (400 МГц, MeOD) 5 ppm 8,47 (d, J=4,9 Гц, 2H), 7,77 (s, 1Н), 7,32-7,27 (m, 2Н), 6,83 (t, J=4,9 Гц, 1H), 5,44-5,31 (m, 2Н), 5,12 (d, J=16,9 Гц, 1H), 5,03-4,96 (m, 1Н), 4,58 (d, J=16,9 Гц, 1H), 4,38-4,29 (m, 3Н), 4,25-4,15 (m, 1Н), 1,30 (d, J=6,8 Гц, 3H).
233с
282 F
Этап 1. Получение (68)-трет-бутил-3-(4-(гидразинкарбонил)-2-оксопирролидин-1-ил)-6-метил-6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-5(4Н)-карбоксилата (соединение 282а).
Смесь (68)-трет-бутил-3-(4-(метоксикарбонил)-2-оксопирролидин-1 -ил)-6-метил-6,7-дигидропира-золо[1,5-а]пиразин-5(4Н)-карбоксилата (1,0 г, 2,64 ммоль) и гидразина гидрата (1,32 г, 26,4 ммоль) в EtOH (20 мл) встряхивали при 85°C в течение 15 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, получая неочищенное соединение 282а в виде белого твердого вещества (0,9 г). ЖХМС (М+Н+): 379.
Этап 2. Получение (68)-трет-бутил-3-(4-(2-формилгидразинкарбонил)-2-оксопирролидин-1-ил)-6-метил-6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-5(4Н)-карбоксилата (соединение 282b).
Смесь (68)-трет-бутил-3-(4-(гидразинкарбонил)-2-оксопирролидин-1-ил)-6-метил-6,7-дигидропира-золо[1,5-a]пиразин-5(4H)-карбоксилата (соединение 282а, 500 мг, 1,32 ммоль) и HCOOH (2 мл) в ДХМ (10 мл) встряхивали при 50°C в течение 2 ч. Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме, получая неочищенное соединение 282b в виде белого твердого вещества (0,55 г). ЖХМС (М+Н+): 407.
Этап 3. Получение (68)-трет-бутил-3-(4-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-оксопирролидин-1-ил)-6-метил-6,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиразин-5(4H)-карбоксилата (соединение 282с).
Смесь (68)-трет-бутил-3-(4-(2-формилгидразинкарбонил)-2-оксопирролидин-1-ил)-6-метил-6,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиразин-5(4H)-карбоксилата (соединение 282b, 500 мг, 1,23 ммоль), трифенил-фосфина (1,94 г, 7,38 ммоль), триэтиламина (622 мг, 6,15 ммоль) и CCl4 (1,89 г, 12,3 ммоль) в ацетонит-риле (12 мл) встряхивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь разводили EtOAc (50 мл) и промывали насыщенным водным раствором NaHCO3 (20 мл) и насыщенным солевым раствором (20 мл). Органический слой сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали путем флеш-хроматографии (силикагель, 10% MeOH в EtOAc), получая соединение
282с в виде бесцветного масла (0,3 г). ЖХМС (М+Н+): 389.
Этап 4. Получение (68)-6-метил-3-[4-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-оксопирролидин-1-ил]-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамида (пример 282).
Раствор (68)-трет-бутил-3-(4-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-оксопирролидин-1-ил)-6-метил-6,7-дигидро-пиразоло[1,5-a]пиразин-5(4H)-карбоксилата (соединение 282с, 300 мг, 0,77 ммоль) в 2,2,2-трифторуксусной кислоте (5 мл) и ДХМ (10 мл) встряхивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрировали и осадок растворяли в ДМФА (5 мл), к которому затем добавляли ^этил^-изопропилпропан-2-амин (499 мг, 3,86 ммоль) и фенил(3,4,5-трифторфенил)карбамат (248 мг, 0,92 ммоль). Реакционную смесь встряхивали при 70°C в течение 0,5 ч. Реакционную смесь очищали путем препаративной ВЭЖХ, получая соединение примера 282 в виде белого твердого вещества (90 мг). ЖХМС (М+Н+): 462. 1Н ЯМР (400 МГц, MeOD) 5 ppm 8,99 (s, 0,5H), 8,98 (s, 0,5H) 7,68 (s, 0,5H), 7,67 (s, 0,5H), 7,32-7,27 (m, 2H), 5,05 (dd, J=12,2, 16,9 Гц, 1H), 4,99-4,92 (m, 1H), 4,51 (dd, J=8,0, 16,8 Гц, 1H), 4,404,26 (m, 2H), 4,25-4,10 (m, 3H), 3,18-3,07 (m, 1H), 3,04-2,92 (m, 1H), 1,29-1,26 (m, 3H).
Пример 283. (68)-6-Метил-3-[4-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-оксопирролидин-1-ил]-К-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
/ N U /=\
м F
F F
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
Н L
N-NH- Л__ Н N, Вое
1)TFA/DCM LnD
I W IN П
лХА-0 FA,
283 F
Получение трет-бутил-(68)-3-[4-(ацетамидокарбамоил)-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-6,7-дигид-ро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксилата (соединение 283а).
Смесь уксусного ангидрида (162 мг, 1,59 ммоль) и (68)-трет-бутил-3-(4-(гидразинкарбонил)-2-оксопирролидин-1-ил)-6-метил-6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-5(4Н)-карбоксилата (соединение 282а, 300 мг, 793 мкмоль) в ДХМ (10 мл) встряхивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, получая соединение 283 а в виде белого твердого вещества (350 мг). ЖХМС (М+Н+): 421.
Получение (68)-6-метил-3-[4-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-оксопирролидин-1-ил]-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамида (пример 283).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 282 с помощью трет-бутил-(68)-3-[4-(ацетамидокарбамоил)-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксилата (соединение 283а) вместо (68)-трет-бутил-3-(4-(2-формилгидразинкарбонил)-2-оксопирролидин-1-ил)-6-метил-6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-5(4Н)-карбоксилата (соединение 282b). Соединение примера 283 получали в виде белого твердого вещества (30 мг). ЖХМС (М+Н+): 476. 1Н ЯМР (400 МГц, MeOD) 5 ppm 7,66 (s, 1Н), 7,32-7,27 (m, 2Н), 5,10-4,93 (m, 2Н), 4,51 (dd, J=7,3, 17,1 Гц, 1Н), 4,35-4,25 (m, 2Н), 4,20-4,09 (m, 3Н), 3,16-3,02 (m, 1Н), 3,00-2,90 (m, 1Н), 2,57 (s, 1,5Н), 2,56 (s, 1,5Н), 1,29-1,26 (m, 3Н).
Пример 284. (68)-6-Метил-3-[4-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2-оксопирролидин-1-ил]-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
h^O
F F
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
о n
? -N ° N {_J T"S
r,N\N f'N-O^ 1) TFA/DCM X^-,
X XX - ?X XX 7T-- Y o^H
229a
Этап 1. Получение трет-бутил-(68)-6-метил-3-[4-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2-оксопирроли-дин-1-ил]-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксилата (соединение 284а).
Смесь соединения N'-гидроксиацетимидамида (915 мг, 12,3 ммоль), 1-((8)-5-(трет-бутоксикарбонил)-6-метил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразин-3-ил)-5-оксопирролидин-3-карбо-новой кислоты (соединение 229а, 3 г, 8,23 ммоль), EDCI (2,37 г, 12,3 ммоль), DIPEA (10,6 г, 82,3 ммоль) и НОВТ (334 мг, 2,47 ммоль) в DCE (20 мл) встряхивали при 80°C в течение 16 ч. Реакционную смесь
промывали водой, органическую фазу сушили и концентрировали. Осадок очищали на колонке с силика-гелем, получая соединение 284а в виде светло-коричневого масла. ЖХМС (М+Н+): 403.
Этап 2. Получение (68)-6-метил-3-[4-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2-оксопирролидин-1-ил]-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамида (пример 284).
Удаление Вос-защиты в кислых условиях и конденсацию с фенил(3,4,5-трифторфенил)карбаматом проводили по аналогии с получением соединения примера 282, получая соединение примера 284 в виде белого твердого вещества (15 мг). ЖХМС (М+Н+): 476. 1Н ЯМР (400 МГц, MeOD) 5 ppm 7,66 (s, 1Н), 7,32-7,27 (m, 2Н), 5,05 (dd, J=9,4, 16,9 Гц, 1Н), 4,98-4,92 (m, 1Н), 4,51 (dd, J=4,0, 17,1 Гц, 1Н), 4,37-4,25 (m, 2Н), 4,23-4,05 (m, 3Н), 3,17-3,05 (m, 1Н), 3,00-2,87 (m, 1Н), 2,40 (s, 1,51-1), 2,39 (s, 1,51-1), 1,29-1,26
(m, 3Н).
Пример 285. (68)-6-Метил-3-[4-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2-оксопирролидин-1-ил]-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
F F
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
вое И-он
229с
285а
1) TFA/DCM
X" *" 'Пай
285с F^^^N^O-^^
\-> ' T ^
O^NH
Этап 1. Получение (68)-трет-бутил-3-(4-(N-гидроксикарбамимидоил)-2-оксопирролидин-1-ил)-6-метил-6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-5(4Н)-карбоксилата (соединение 285а).
Смесь (68)-трет-бутил-3-(4-циано-2-оксопирролидин-1-ил)-6-метил-6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пи-разин-5(4Н)-карбоксилата (соединение 229с, 300 мг, 869 мкмоль), гидроксиламина гидрохлорида (60,4 мг, 869 мкмоль) и DIPEA (112 мг, 152 мкл, 869 мкмоль) в ЕЮН встряхивали при 80°C в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, получая неочищенное соединение 285а в виде белого
твердого вещества (330 мг). ЖХМС (М+Н+): 379.
Этап 2. Получение (68)-трет-бутил-3-(4-N'-ацетил-N-гидроксикарбамимидоил)-2-оксопирролидин-1-ил)-6-метил-6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-5(4Н)-карбоксилата (соединение 285b).
Смесь уксусного ангидрида (108 мг, 1,06 ммоль) и (68)-трет-бутил-3-(4-(№гидрокси-карбамимидоил)-2-оксопирролидин-1-ил)-6-метил-6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-5(4Н)-карбоксила-та (соединение 285а, 200 мг, 529 мкмоль) в ДХМ (10 мл) встряхивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, получая соединение 285b в виде бесцветного
масла (200 мг). ЖХМС (М+Н+): 421.
Этап 3. Получение (68)-трет-бутил-6-метил-3-(4-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2-оксопирро-лидин-1-ил)-6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-5(4Н)-карбоксилата (соединение 285с).
Смесь (68)-трет-бутил-3 -(4-N,-ацетил-N-гидроксикарбамимидоил)-2-оксопирролидин-1-ил)-6-ме-тил-6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-5(4Н)-карбоксилата (соединение 285b, 200 мг, 476 мкмоль) и пиридина (5 мл) встряхивали при 110°C в течение 25 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, получая неочищенное соединение 285с в виде коричневого масла (200 мг). ЖХМС (М+Н+): 403.
Этап 4. Получение (68)-6-метил-3-[4-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2-оксопирролидин-1-ил]-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамида (пример 285).
Раствор (68)-трет-бутил-6-метил-3-(4-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2-оксопирролидин-1-ил)-6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-5(4Н)-карбоксилата (соединение 285с, 200 мг, 497 мкмоль) в 2,2,2-трифторуксусной кислоте (3 мл) и ДХМ (6 мл) встряхивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрировали и полученный осадок растворяли в ДМФА (3 мл), к которому затем добавляли DIPEA (321 мг, 2,48 ммоль) и фенил(3,4,5-трифторфенил)карбамат (159 мг, 596 мкмоль). Реакционную смесь встряхивали при 70°C в течение 0,5 ч, охлаждали до комнатной температуры и затем очищали путем препаративной ВЭЖХ, получая соединение примера 285 в виде белого твердого вещества (120 мг). ЖХМС (М+Н+): 476. 1Н ЯМР (400 МГц, MeOD) 5 ppm 7,66 (s, 0,5Н), 7,65 (s,
0,5Н), 7,34-7,24 (m, 2H), 5,06 (dd, J=3,8, 17,1 Гц, 1H), 4,96 (d, J=6,3 Гц, 1H), 4,51 (d, J=17,1 Гц, 1H), 4,364,21 (m, 2H), 4,20-4,13 (m, 1H), 4,08-3,98 (m, 2H), 3,04 (dd, J=8,8, 16,6 Гц, 1H), 2,93-2,82 (m, 1H), 2,62 (d, J=2,8 Гц, 3H), 1,29-1,26 (m, 3H).
Пример 286. (68)-6-Метил-3-[2-оксо-4-[5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пирролидин-1-ил]-М-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
-NH2
=N N¦-4 A
FW'N
1) TFA/DCM
X ; "W
2> FFXINi0jO
Получение трет-бутил-(68)-6-метил-3-[2-оксо-4-[[(2,2,2-трифторацетил)амино]карбамоил]пирроли-дин-1-ил]-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксилата (соединение 286а).
Смесь 2,2,2-трифторуксусного ангидрида (167 мг, 793 мкмоль) и (68)-трет-бутил-3-(4-(гидразинкарбонил)-2-оксопирролидин-1-ил)-6-метил-6,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиразин-5(4H)-карбок-силата (соединение 282а, 150 мг, 396 мкмоль) в ДХМ (10 мл) встряхивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, получая неочищенное соединение 286а в виде белого твердого вещества (200 мг). ЖХМС (М+Н+): 475.
Получение (68)-6-метил-3-[2-оксо-4-[5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пирролидин-1-ил]-К-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамида (пример 286).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 282 с помощью трет-бутил-(68)-6-метил-3-[2-оксо-4-[[(2,2,2-трифторацетил)амино]карбамоил]пирролидин-1-ил]-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксилата (соединение 286а) вместо (68)-трет-бутил-3-(4-(2-формилгидразинкарбонил)-2-оксопирролидин-1-ил)-6-метил-6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-5(4H)-карбоксилата (соединение 282b). Соединение примера 286 получали в виде белого твердого вещества (3 мг). ЖХМС (М+Н+): 530. 1Н ЯМР (400 МГц, MeOD) 5 ppm 7,69 (s, 0,5H), 7,65 (s, 0,5H), 7,32-7,27 (m, 2H), 5,12-5,00 (m, 1H), 4,99-4,92 (m, 1H), 4,56-4,46 (m, 1H), 4,37-4,22 (m, 4H), 4,20-4,13 (m, 1H), 3,193,10 (m, 1H), 3,09-2,99 (m, 1H), 1,28 (d, J=6,8 Гц, 3H).
Пример 287. (68)-6-Метил-3-[2-оксо-4-[5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]пирролидин-1-ил]-М-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
N-/ У\
"Л, О \=,
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
N-^N
-OH
285a
F F 287a H 287 F F
Получение (68)-6-метил-3-[2-оксо-4-[5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]пирролидин-1-ил]-К-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамида (пример 287).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 285 с помощью 2,2,2-трифторуксусного ангидрида вместо уксусного ангидрида. Соединение примера 287 получали в виде белого твердого вещества (100 мг). ЖХМС (М+Н+): 530. 1Н ЯМР (400 МГц, MeOD) 5 ppm 7,69 (s, 0,5H), 7,65 (s, 0,5H), 7,33-7,24 (m, 2H), 5,06 (dd, J=12,4, 16,9 Гц, 1H), 5,00-4,94 (m, 1H), 4,52 (dd, J=4,5, 17,1 Гц, 1H), 4,39-4,27 (m, 2H), 4,25-4,05 (m, 3H), 3,18-3,06 (m, 1H), 3,00-2,90 (m, 1H), 1,29-1,26 (m,
3H).
Пример 288. (68)-К-[2-(Дифторметил)-4-пиридил]-3-(5-фторпиримидин-2-ил)-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
Вое
218с
Получение трет-бутил-(68)-3-(5-фторпиримидин-2-ил)-6-метил-6,7-дигидро-4H-пирaзоло[1,5-a]пи-разин-5-карбоксилата (соединение 288b).
Соединение 288b получали по аналогии с получением соединения 67с с помощью 2-хлор-5-фторпиримидина вместо 2-хлор-4-(трифторметил)пиридина. Соединение 288b получали в виде белого твердого вещества (150 мг). ЖХМС (М+Н+): 334. 1Н ЯМР (400 МГц, MeOD) 5 ppm 8,72 (d, J=0,6 Гц, 2H), 8,18 (s, 1H), 5,40 (d, J=18,9 Гц, 1H), 4,89 (d, J=5,5 Гц, 1H), 4,65 (d, J=18,7 Гц, 1H), 4,34-4,25 (m, 1H), 4,224,12 (m, 1H), 1,55 (s, 9H), 1,23 (d, J=7,0 Гц, 3H).
Получение (68)-К-[2-(дифторметил)-4-пиридил]-3-(5-фторпиримидин-2-ил)-6-метил-6,7-дигидро-4H-пирaзоло[1,5-a]пирaзин-5-кaрбоксaмидa (пример 288).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 223 с помощью трет-бутил-(68)-3-(5-фторпиримидин-2-ил)-6-метил-6,7-дигидро-4H-пирaзоло[1,5-a]пирaзин-5-карбоксилата (соединение 288b) вместо трет-бутил-(68)-6-метил-3-(2-оксопирролидин-1-ил)-6,7-дигидро-4H-пирaзоло[1,5-a]пирaзин-5-кaрбоксилaтa (соединение 223b). Соединение примера 288 получали в виде белого твердого вещества (6 мг). ЖХМС (М+Н+): 390. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 ppm 8,63 (s, 2H), 8,55 (d, J=6,3 Гц, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,68 (d, J=2,5 Гц, 2H), 6,94 (s, 1H), 6,64 (t, J=17,1 Гц, 1H), 5,30 (d, J=17,1 Гц, 1H), 5,22-5,10 (m, 1H), 4,95 (d, J=17,1 Гц, 1H), 4,47-4,35 (m, 1H), 4,33-4,23 (m, 1H), 1,33 (d,
J=7,0 Гц, 3H).
Пример 289. (68)-6-Метил-3-[5-(1-метилимидазол-2-ил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-К-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
:v=b
' н
М~ F
233с
Получение 1-(1-метил-1H-имидaзол-2-ил)-2-нитроэтaнолa (соединение 289b).
Смесь 1-метил-Ш-имидазол-2-карбальдегида (1,1 г, 10 ммоль), бария гидроксида (171 мг, 1 ммоль) и нитрометана (6,1 г, 100 ммоль) в воде (20 мл) встряхивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь три раза экстрагировали с помощью EtOAc (50 мл). Органические слои объединяли, сушили над Na28O4 и концентрировали в вакууме, получая неочищенное соединение 289b (1,5 г) в виде желтого твердого вещества.
Получение 5-(1-метилимидазол-2-ил)оксазолидин-2-она (соединение 289с).
Смесь 1-(1-метил-Ш-имидазол-2-ил)-2-нитроэтанола (соединение 289b, 1,5 г, 8,76 ммоль), соляной кислоты (1,75 мл, 1 М) и Pd/C (187 мг, 1,75 ммоль) в этаноле (20 мл) встряхивали при 50°C в течение 16 ч в атмосфере водорода. Реакционную смесь фильтровали через целит и фильтрат концентрировали. Осадок растворяли в ДХМ (20 мл), к которому медленно добавляли триэтиламин (887 мг, 8,76 ммоль) и три-фосген (1,04 г, 3,51 ммоль) при комнатной температуре. После встряхивания при комнатной температуре в течение 30 мин реакционную смесь концентрировали в вакууме. Полученный осадок очищали путем флеш-хроматографии (силикагель, 10% MeOH в EtOAc), получая соединение 289с в виде желтого твердого вещества (200 мг). ЖХМС (М+Н+): 168.
Получение (68)-6-метил-3-[5-(1-метилимидaзол-2-ил)-2-оксооксaзолидин-3-ил]-N-(3,4,5-трифторфе-нил)-6,7-дигидро-4H-пирaзоло[1,5-a]пирaзин-5-кaрбоксaмидa (пример 289).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 262 с помощью 5-(1-метилимидазол-2-ил)оксазолидин-2-она (соединение 289с) вместо (8)-3-гидроксипир-ролидин-2-она. Соединение примера 289 получали в виде белого твердого вещества (83 мг). ЖХМС (М+Н+): 476. 1Н ЯМР (400 МГц, MeOD) 5 ppm 7,75 (d, J=4,0 Гц, 1H), 7,34-7,30 (m, 2H), 7,25 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 6,05-6,00 (m, 1H), 5,13 (dd, J=9,9, 16,8 Гц, 1H), 5,06-4,95 (m, 1H), 4,71-4,53 (m, 2H), 4,43-4,28 (m, 2H), 4,22-4,13 (m, 1H),3,86 (s, 3H), 1,29-1,26 (m,3H).
Пример 290. (68)-6-Метил-3-(2-оксо-4-тиaзол-5-ил-пирролидин-1-ил)-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
F F
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
102d
290а oonh
1) TFA/DCM
УХ
233с b h
Получение этил-3-(тиазол-5-ил)акрилата (соединение 290b).
Смесь тиазол-5-карбальдегида (1,13 г, 10 ммоль) и этил-2-(трифенилфосфоранилиден)ацетата (3,48 г, 10 ммоль) в ТГФ (30 мл) встряхивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали путем флеш-хроматографии (силика-гель, от 20 до 30% EtOAc в гексанах), получая соединение 290b в виде бесцветного масла (1,8 г). ЖХМС (М+Н+): 184.
Получение этил-4-нитро-3-(тиазол-5-ил)бутаноата (соединение 290с).
Смесь этил-3-(тиазол-5-ил)акрилата (соединение 290b, 0,91 г, 4,97 ммоль), DBU (1,51 г, 9,93 ммоль) и нитрометана (3,03 г, 49,7 ммоль) в EtOH (20 мл) встряхивали при 80°C в течение 15 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали путем флеш-хроматографии (силикагель, от 10 до 30% EtOAc в гексанах), получая соединение 290с в виде светло-желтого масла (600 мг). ЖХМС (М+Н+): 245.
Получение 4-тиазол-5-илпирролидин-2-она (соединение 290d).
Смесь этил-4-нитро-3-(тиазол-5-ил)бутаноата (366 мг, 1,5 ммоль), Fe (418 мг, 7,49 ммоль) и аммония хлорида (401 мг, 7,49 ммоль) в EtOH (10 мл)/воде (2 мл) встряхивали при 80°C в течение 1 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит и фильтрат концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали путем флеш-хроматографии (силикагель, 10% MeOH в ДХМ), получая соединение 290d в виде светло-желтого масла (150 мг). ЖХМС (М+Н+): 169.
Получение (68)-6-метил-3-(2-оксо-4-тиaзол-5-ил-пирролидин-1-ил)-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пирaзоло[1,5-a]пирaзин-5-кaрбоксaмидa (пример 290).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 262 с помощью 4-тиазол-5-илпирролидин-2-она (соединение 290d) вместо (8)-3-гидроксипирролидин-2-она. Соединение примера 290 получали в виде белого твердого вещества (30 мг). ЖХМС (М+Н+): 477. 1Н ЯМР (400 МГц, MeOD) 5 ppm 8,97 (d, J=3,0 Гц, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,34-7,25 (m, 2H), 5,08 (dd, J=4,4, 16,9 Гц, 1H), 4,98-4,92 (m, 1H), 4,53 (dd, J=5,6, 16,9 Гц, 1H), 4,36-4,23 (m, 3H), 4,17 (d, J=12,5 Гц, 1H), 3,97-3,88 (m, 1H), 3,09 (dd, J=8,0, 17,1 Гц, 1H), 2,75 (dd, J=7,2, 17,2 Гц, 1H), 1,30-1,26 (m, 3H).
Пример 291. (68)-6-Метил-3-(2-оксо-4-тиaзол-2-ил-пирролидин-1-ил)-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пир азо ло [1,5-а] пир азин- 5 -карбоксамид
VJ N
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
291 e н y_%
233c F
Получение 4-тиазол-2-илпирролидин-2-она (соединение 291d) Соединение 291d получали по аналогии с получением соединения 290d с помощью тиазол-2-карбальдегида вместо тиазол-5-карбальдегида. Соединение 291d получали в виде светло-желтого масла (150 мг). ЖХМС (М+Н+): 169.
Получение (68)-6-метил-3-(2-оксо-4-тиaзол-2-ил-пирролидин-1-ил)-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пирaзоло[1,5-a]пирaзин-5-кaрбоксaмидa (пример 291).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 262 с помощью 4-тиазол-2-илпирролидин-2-она (соединение 291d) вместо (8)-3-гидроксипирролидин-2-она. Соединение примера 291 получали в виде белого твердого вещества (7 мг). ЖХМС (М+Н+): 477. 1Н ЯМР
(400 МГц, MeOD) 5 ppm 7,81 (d, J=3,0 Гц, 0,5H), 7,79 (d, J=3,0 Гц, 0,5H), 7,66 (s, 0,5H), 7,65 (s, 0,5H), 7,58
(d, J=3,6 Гц, 0,5H), 7,56 (d, J=3,6 Гц, 0,5H), 7,36-7,23 (m, 2H), 5,07 (dd, J=2,5, 16,8 Гц, 1H), 5,01-4,94 (m, 1H), 4,53 (dd, J=2,1, 16,9 Гц, 1H), 4,37-4,25 (m, 3H), 4,20-4,13 (m, 1H), 4,12-4,03 (m, 1H), 3,12 (dd, J=8,8, 17,1 Гц, 1H), 2,97-2,87 (m, 1H), 1,29-1,26 (m, 3H).
Пример 292. (68)-6-Метил-3-(2-оксо-1,3-оксaзинaн-3-ил)-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло [1,5-a] пиразин-5-карбоксамид
Получение (68)-6-метил-3-(2-оксо-1,3-оксaзинaн-3-ил)-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамида (пример 292).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 223 с помощью 1,3-оксазинан-2-она вместо пирролидин-2-она и фенил-^(3,4,5-трифторфенил)карбамата (соединение 233с) вместо фенил-^[2-(дифторметил)-4-пиридил]карбамата (соединение 218с). Соединение примера 292 получали в виде белого твердого вещества (25 мг). ЖХМС (М+Н+): 410. 1Н ЯМР (400 МГц, MeOD) 5 ppm 7,64 (s, 1H), 7,33-7,27 (m, 2H), 5,02-4,92 (m, 2H), 4,51-4,39 (m, 3H), 4,35-4,24 (m, 1H), 4,16 (dd, J=1,0, 12,8 Гц, 1H), 3,84-3,66 (m, 2H), 2,23 (q, J=5,8 Гц, 2H), 1,26 (d, J=7,0 Гц, 3H).
Пример 293. (68)-6-Метил-3-(2-оксогексaгидропиримидин-1-ил)-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигид-ро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Получение (68)-6-метил-3-(2-оксогексaгидропиримидин-1-ил)-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пирaзоло[1,5-a]пирaзин-5-кaрбоксaмидa (пример 293).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 223 с
помощью гексагидропиримидин-2-она вместо пирролидин-2-она и фенил-^(3,4,5-трифторфе-нил)карбамата (соединение 233с) вместо фенил-^[2-(дифторметил)-4-пиридил]карбамата (соединение 218с). Соединение примера 293 получали в виде белого твердого вещества (7 мг). ЖХМС (М+Н+): 409. 1Н ЯМР (400 МГц, MeOD) 5 ppm 7,55 (s, 1H), 7,34-7,28 (m, 2H), 5,01-4,91 (m, 2H), 4,44 (d, J=16,6 Гц, 1H), 4,32-4,23 (m, 1H), 4,18-4,09 (m, 1H),3,68(t, J=5,8 Гц, 2H), 3,40 (t, J=5,8 Гц, 2H), 2,10 (q, J=5,8 Гц, 2H), 1,26
(d, J=7,0 Гц, 3H).
Пример 294. (68)-3-(5,5-Диметил-2-оксо-1,3-оксaзинaн-3-ил)-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Получение (68)-3-(5,5-диметил-2-оксо-1,3-оксазинан-3-ил)-6-метил-^(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пирaзоло[1,5-a]пирaзин-5-кaрбоксaмидa (пример 294).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 223 с помощью 5,5-диметил-1,3-оксазинан-2-она вместо пирролидин-2-она и фенил-^(3,4,5-трифторфенил)карбамата (соединение 233с) вместо фенил-^[2-(дифторметил)-4-пиридил]карбамата (соединение 218с).
Соединение примера 294 получали в виде белого твердого вещества (16 мг). ЖХМС (М+Н+): 438. 1Н ЯМР (400 МГц, MeOD) 5 ppm 7,61 (s, 1H), 7,32-7,24(m, 2H), 5,00-4,93 (m, 2H), 4,42 (d, J=16,8 Гц, 1H), 4,30 (dd, J=4,4, 12,4 Гц, 1H), 4,21-4,10 (m, 3H), 3,54-3,44 (m, 2H), 1,26 (d, J=7,0 Гц, 3H), 1,21 (s, 3H), 1,20
(s, 3H).
Пример 295. (68)-N-(3-Хлор-4-фторфенил)-3-[4-(метоксиметил)-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[ 1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Этап 1. Получение трет-бутил-(68)-3-[4-(метоксиметил)-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-6,7-дигидро-4H-пирaзоло[1,5-a]пирaзин-5-кaрбоксилaтa (соединение 295а).
К раствору трет-бутил-(68)-3-[4-(гидроксиметил)-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло^^^пиразин^-карбоксилата (соединение 247а, 50 мг, 0,143 ммоль) в ТГФ (5 мл) добавляли
NaH (8,3 мг, 0,215 ммоль, 60%) и затем CH3I (40,6 мг, 0,286 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение 48 ч. Затем реакцию гасили Н2О и экстрагировали с помощью EtOAc (20 мл). Органическую фазу сушили над Na28O4 и затем концентрировали, получая неочищенное соединение 295а, которое использовали на следующем этапе без дополнительной очистки. ЖХМС (М+Н+): 365.
Этап 2. Получение (68)-N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-[4-(метоксиметил)-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-6,7-дигидро-4H-пирaзоло[1,5-a]пирaзин-5-кaрбоксaмидa (пример 295).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 246 с помощью трет-бутил-(68)-3-[4-(метоксиметил)-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло^^^пиразин^-карбоксилата (соединение 295а) вместо трет-бутил-(68)-3-(3,6-диоксо-4,7,8,8а-тетрaгидро-1H-пирроло[1,2-a]пирaзин-2-ил)-6-метил-6,7-дигидро-4H-пирaзоло[1,5-a]пирaзин-5-кaрбок-силата (соединение 246f). Соединение примера 295 получали в виде белого твердого вещества (8 мг). ЖХМС (М+Н+): 436. 1Н ЯМР: (400 МГц, ДМСО-с^) 5 ppm 8,95 (d, J=2,3 Гц, 1H), 7,73 (dd, J=2,4, 6,9 Гц, 1H), 7,60 (d, J=2,3 Гц, 1H), 7,42 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,37-7,28 (m, 1H), 4,97 (dd, J=2,4, 17,2 Гц, 1H), 4,91-4,81 (m, 1H), 4,36 (dd, J=5,5, 17,1 Гц, 1H), 4,23-4,16 (m, 1H), 4,14-4,07 (m, 1H), 3,91-3,75 (m, 1H), 3,56-3,44 (m, 1H), 3,40 (dd, J=4,0, 6,5 Гц, 2H), 3,29 (d, J=2,3 Гц, 3H), 2,81-2,65 (m, 2H), 2,20 (dd, J=6,7, 16,9 Гц, 1H), 1,14
(d, J=6,5 Гц, 3H).
Пример 296. (68)-N-(3-Хлор-4-фторфенил)-6-метил-3-(3-оксо-8-оксa-2-aзaспиро[4.5]декaн-2-ил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
/X \ Н
Получение (68)-N-(3-хлор-4-фторфенил)-6-метил-3-(3-оксо-8-оксa-2-aзaспиро[4.5]декaн-2-ил)-6,7-дигидро-4H-пирaзоло[1,5-a]пирaзин-5-кaрбоксaмидa (пример 296).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 246 с помощью 8-окса-2-азаспиро[4.5]декан-3-она вместо 1,2,4,7,8,8а-гексагидропирроло[1,2-а]пиразин-3,6-диона (соединение 246е). Соединение примера 296 получали в виде белого твердого вещества (24,3 мг). ЖХМС: (М+Н+): 462. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол^) 5 ppm 7,62 (s, 1H), 7,59 (dd, J=2,6, 6,7 Гц, 1H), 7,32 (ddd, J=2,8, 4,1, 9,0 Гц, 1H), 7,19-7,12 (m, 1H), 5,05-4,91 (m, 2H), 4,48 (d, J=17,1 Гц, 1H), 4,28 (dd, J=4,5, 12,7 Гц, 1H), 4,19-4,09 (m, 1H), 3,79-3,67 (m, 6Н), 2,54 (s, 2H), 1,83-1,70 (m, 4H), 1,26 (d, J=6,8 Гц, 3H).
Пример 297. (68)-N-(3-Хлор-4-фторфенил)-6-метил-3-(3-метил-2-оксопирролидин-1-ил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Yi-
\ H
Получение (68)-N-(3-хлор-4-фторфенил)-6-метил-3-(3-метил-2-оксопирролидин-1-ил)-6,7-дигидро-4H-пирaзоло[1,5-a]пирaзин-5-кaрбоксaмидa (пример 297).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 246 с помощью 3-метилпирролидин-2-она вместо 1,2,4,7,8,8а-гексагидропирроло[1,2-а]пиразин-3,6-диона (соединение 246е). Соединение примера 297 получали в виде белого твердого вещества (28,7 мг). ЖХМС (М+Н+): 406. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО^) 5 ppm 8,95 (d, J=4,8 Гц, 1H), 7,74 (dd, J=1,8, 6,5 Гц, 1H), 7,62 (d, J=2,3 Гц, 1H), 7,46-7,39 (m, 1H), 7,35-7,28 (m, 1H), 4,99 (dd, J=9,5, 17,1 Гц, 1H), 4,90-4,81 (m, 1H), 4,444,34 (m, 2H), 4,25-4,16 (m, 1H), 4,15-4,07 (m, 1H), 3,77-3,68 (m, 1H), 3,68-3,60 (m, 1H), 2,38-2,28 (m, 1H), 1,79-1,67 (m, 1H), 1,23-1,08 (m, 6H).
Пример 298. (68)-N-(3-Хлор-4-фторфенил)-3-[4-(гидроксиметил)-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
OH 0 )=\
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
N^ НС|/ЕА Лу^\Л 16801 A^Q
ОН Ч0Н OTBS
247а 298а 298Ь
&л " W
OTBS <\ /> - CI
Этап 1. Получение 4-(гидроксиметил)-1-[(68)-6-метил-4,5,6,7-тетрaгидропирaзоло[1,5-a]пирaзин-3-ил]пирролидин-2-она (соединение 298а).
Раствор трет-бутил-(68)-3-[4-(гидроксиметил)-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-6,7-дигидро-4H-пирaзоло[1,5-a]пирaзин-5-кaрбоксилaтa (соединение 247а, 400,0 мг, 1,14 ммоль) в HCl/EtOAc (5,0 мл, 1 М) встряхивали при 25°C в течение 1 ч. Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме, получая неочищенное соединение 298а (500 мг), которое использовали напрямую на следующем этапе без дополнительной очистки.
Этап 2. Получение 4-[[трет-бутил(диметил)силил]оксиметил]-1-[(68)-6-метил-4,5,6,7-тетрaгидропирaзоло[1,5-a]пирaзин-3-ил]пирролидин-2-онa (соединение 298b).
К раствору 4-(гидроксиметил)-1-[(68)-6-метил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразин-3-ил]пирролидин-2-она (соединение 298а, 100,0 мг, 0,35 ммоль) в ДХМ (15 мл) добавляли имидазол (142,97 мг 2,1 ммоль) и TB8CI (79,53 мг, 0,53 ммоль) в атмосфере N2, затем реакционную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь разделяли между Н2О (30 мл) и EtOAc (50 мл). Органическую фазу отделяли и концентрировали. Полученный осадок очищали путем хроматографии на колонке с силикагелем (ДХМ: MeOH^^ 50:1 до 10:1), получая соединение 298b (100,0 мг). ЖХМС (М+Н+): 365.
Этап 3. Получение (68)-3-[4-[[трет-бутил(диметил)силил]оксиметил]-2-оксопирролидин-1-ил]-N-(3-хлор-4-фторфенил)-6-метил-6,7-дигидро-4H-пирaзоло[1,5-a]пирaзин-5-кaрбоксaмидa (соединение 298с).
К раствору 4-[[трет-бутил(диметил)силил]оксиметил]-1-[(68)-6-метил-4,5,6,7-тетрагидропира-золо[1,5-a]пирaзин-3-ил]пирролидин-2-онa (соединение 298b, 100,0 мг, 0,28 ммоль) в ДХМ (5,0 мл) добавляли DIPEA (108,36 мг 0,84 ммоль) и 2-хлор-1-фтор-4-изоцианато-бензол (58,33 мг 0,34 ммоль) при 0°C, затем реакцию встряхивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь разделяли между Н2О (20 мл) и ДХМ (20 мл). Органическую фазу отделяли и концентрировали в вакууме, получая неочищенное соединение 298с (110 мг). ЖХМС (М+Н+): 536.
Этап 4. Получение (68)-N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-[4-(гидроксиметил)-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-6,7-дигидро-4H-пирaзоло[1,5-a]пирaзин-5-кaрбоксaмидa (пример 298).
К раствору (68)-3-[4-[[трет-бутил(диметил)силил]оксиметил]-2-оксопирролидин-1-ил]-N-(3-хлор-4-фторфенил)-6-метил-6,7-дигидро-4H-пирaзоло[1,5-a]пирaзин-5-кaрбоксaмидa (соединение 298с, 110,0 мг, 0,21 ммоль) в ТГФ (5,0 мл) добавляли раствор TBAF в ТГФ (0,32 мл, 0,32 ммоль). Реакционную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение 12 ч, затем разводили EtOAc и промывали насыщенным солевым раствором. Органический слой концентрировали и осадок очищали путем хроматографии на колонке с силикагелем (ДХМ: MeOH=от 100:1 до 60:1), получая соединение примера 298 (25 мг). ЖХМС (М+Н+): 422. 1Н ЯМР (400 МГц, MeOH) 5 ppm 7,69-7,57 (m, 2H), 7,34 (td, J=3,5, 8,5 Гц, 1H), 7,217,14 (m, 1H), 5,03 (dd, J=2,3, 16,8 Гц, 1H), 5,00-4,94 (m, 1H), 4,51 (d, J=16,8 Гц, 1H), 4,30 (dd, J=4,4, 12,7 Гц, 1H), 4,19-4,13 (m, 1H), 3,96 (td, J=8,9, 13,1 Гц, 1H), 3,74-3,61 (m, 3H), 2,79-2,63 (m, 2H), 2,45-2,37 (m, 1H), 1,32-1,23 (m, 3H).
Пример 299. (68)-3-[4-(Метоксиметил)-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Получение (68)-3-[4-(метоксиметил)-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пирaзоло[1,5-a]пирaзин-5-кaрбоксaмидa (пример 297).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 11 с помощью 3,4,5-трифторанилина вместо 3-(трифторметил)анилина и трет-бутил-(68)-3-[4
(метоксиметил)-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксила-та (соединение 295а) вместо трет-бутил-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксилата (соединение 11а). Соединение примера 299 получали в виде белого твердого вещества (10,5 мг). ЖХМС: (М+Н+): 438. 1Н ЯМР (400 МГц, MeOD) 8 ppm 7,63 (s, 1Н), 7,34-7,21 (m, 2Н), 5,03 (d, J=16,9 Гц, 1Н), 4,99-4,94 (m, 1Н), 4,49 (dd, J=1,8, 16,9 Гц, 1Н), 4,35-4,25 (m, 1Н), 4,16 (dd, J=1,1, 12,7 Гц, 1Н), 3,96 (ddd, J=8,2, 9,7, 15,6 Гц, 1Н), 3,71-3,61 (m, 1Н), 3,54-3,46 (m, 2Н), 3,41 (d, J=1,1 Гц, 3Н), 2,90-2,78 (m, 1Н), 2,74-2,64 (m, 1Н), 2,40 (dd, J=6,3, 17,2 Гц, 1Н), 1,27 (d, J=6,9 Гц, 3Н).
Пример 300. (6S)-3-[4-(Метоксиметил)-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-N-[2-(трифторметил)-4-пиридил]-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
К смеси 2-(трифторметил)пиридин-4-амина (29,7 мг, 0,18 ммоль) и пиридина (66,4 мг, 0,83 ммоль) в ТГФ (5,0 мл) добавляли фенилхлороформат (28,6 мг, 0,18 ммоль) в атмосфере N2 при 0°C. Реакционную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем концентрировали. К полученному осадку добавляли ДМФА (2,5 мл), трет-бутил-(6S)-3-[4-(метоксиметил)-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксилат (соединение 295а, 50,0 мг, 0,166 ммоль) и DPIEA (0,2 мл) и реакционную смесь встряхивали при 100°C в течение 2 ч. Затем реакционную смесь очищали путем препаративной ВЭЖХ, получая соединение примера 300 в виде белого твердого вещества (27,6 мг). ЖХМС: (М+Н+): 453. 1Н ЯМР (400 МГц, MeO^ 8 ppm 8,49 (d, J=5,6 Гц, 1Н), 8,02 (s, 1Н), 7,76 (d, J=5,6 Гц, 1Н), 7,63 (s, 1Н), 5,10 (d, J=16,9 Гц, 1Н), 5,05-4,96 (m, 1Н),4,54 (dd, J=2,3, 17,0 Гц, 1Н), 4,33 (dd, J=2,4, 12,8 Гц, 1Н), 4,17 (d, J=12,7 Гц, 1Н), 3,96 (ddd, J=8,2, 9,7, 14,8 Гц, 1Н), 3,66 (ddd, J=5,5, 9,8, 13,3 Гц, 1Н), 3,56-3,47 (m, 2Н), 3,41 (d, J=1,3 Гц, 3Н), 2,91-2,79 (m, 1Н), 2,75-2,65 (m, 1Н), 2,41 (dd, J=6,1, 17,2 Гц, 1Н), 1,30 (d, J=6,8 Гц, 3Н).
Пример 301. (6S)-N-(3-Хлор-4-фторфенил)-6-метил-3-(4-оксо-3,3а,6,6а-тетрагидро-1Н-фуро[3,4-с]пиррол-5-ил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
jJh
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
Получение трет-бутил-1,3,3а,4,6,6а-гексагидрофуро[3,4-с]пиррол-5-карбоксилата (соединение 301b).
К раствору 3,3а,4,5,6,6а-гексагидро-1Н-фуро[3,4-с]пиррола 301а (298,1 мг, 2,0 ммоль) и Et3N (607,2 мг, 6,0 ммоль) в ДХМ (10,0 мл) добавляли Вос2О (481,0 мг, 2,2 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение 2 ч и затем промывали водой (10 мл). Органическую фазу концентрировали, получая соединение 301b в виде бесцветного масла (400 мг). ЖХМС (М+Н+): 338.
Получение трет-бутил-4-оксо-3,3а,6,6а-тетрагидро-1Н-фуро[3,4-с]пиррол-5-карбоксилата (соединение 301с).
К раствору трет-бутил-1,3,3а,4,6,6а-гексагидрофуро[3,4-с]пиррол-5-карбоксилата (соединение 301b, 400,0 мг, 1,88 ммоль) в EtOAc (6,0 мл) добавляли NaIO4 (1,9 г, 8,8 ммоль) в Н2О (20 мл) и RuO2 (75,6 мг, 0,564 ммоль). Реакционную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Органическую фазу отделяли и водную фазу экстрагировали с помощью этилацетата (20 мл). Органическую фазу обрабатывали изопропиловым спиртом (2,0 мл) и затем промывали насыщенным солевым раствором и
концентрировали, получая соединение 301с в виде бесцветного масла (400 мг). ЖХМС (М+Н+): 228.
Получение 1,3,3а,5,6,6а-гексагидрофуро[3,4-с]пиррол-4-она (соединение 301d).
Смесь трет-бутил-4-оксо-3,3а,6,6а-тетрагидро-1Н-фуро[3,4-с]пиррол-5-карбоксилата (соединение 301с, 400,0 мг, 1,76 ммоль) в НCl/EtOAc (5,0 мл) встряхивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали, получая соединение 301d в виде бесцветного масла (218 мг).
ЖХМС (М+Н+): 128.
Получение (6S)-N-(3-хлор-4-фторфенил)-6-метил-3-(4-оксо-3,3а,6,6а-тетрагидро-1Н-фуро[3,4-с]пиррол-5-ил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамида (пример 301).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 246 с помощью 1,3,3а,5,6,6а-гексагидрофуро[3,4-с]пиррол-4-она (соединение 301d) вместо 1,2,4,7,8,8а-гексагидропирроло[1,2-а]пиразин-3,6-диона (соединение 246е). Соединение примера 301 получали в виде белого твердого вещества (16 мг). ЖХМС (М+Н+): 434. 1Н ЯМР (300МГц, MeOD) 8 ppm 7,80 (s, 1Н), 7,62-7,58 (m, 1Н), 7,34-7,31 (m, 1Н), 7,18-7,12 (m, 1Н), 5,07-4,92 (m, 2Н), 4,75-4,71 (m, 1Н), 4,53-4,49 (m, 1Н), 4,32-4,16 (m, 4Н), 3,92-3,80 (m, 3Н), 3,67-3,61 (m, 1Н), 3,20-3,16 (m, 1Н), 1,27 (d, J=7,0 Гц, 3Н).
Пример 302. (6S)-N-(3-Хлор-4-фторфенил)-3-(4-этил-2-оксопирролидин-1-ил)-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Получение (6S)-N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-(4-этил-2-оксопирролидин-1-ил)-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамида (пример 302).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 246 с помощью 4-этилпирролидин-2-она вместо 1,2,4,7,8,8а-гексагидропирроло[1,2-а]пиразин-3,6-диона (соединение 246е). Соединение примера 302 получали в виде белого твердого вещества (27 мг). ЖХМС (М+Н+): 420,0. 1Н ЯМР (400 МГц, MeOD) 8 ppm 7,66-7,56 (m, 2Н), 7,36-7,30 (m, 1Н), 7,16 (t, 1Н), 5,064,98 (m, 1Н), 4,98-4,92 (m, 1Н), 4,50 (m, 1Н), 4,34-4,24 (m, 1Н), 4,20-4,11 (m, 1Н), 3,93 (dd, J=8,0, 9,6, 14,4 Гц, 1Н), 3,53 (dd, J=6,9, 9,6, 13,2 Гц, 1Н), 2,68 (dd, J=8,7, 16,8 Гц, 1Н), 2,56-2,44 (m, 1Н), 2,33-2,22 (m, 1Н), 1,67-1,55 (m, 2Н), 1,28-1,24 (m, 3Н), 1,01 (t, J=7,4 Гц, 3Н).
Пример 303. (6S)-N-(3-Хлор-4-фторфенил)-6-метил-3-(8-оксо-2-окса-7-азаспиро[4.4]нонан-7-ил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Получение соединения примера 303.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 246 с помощью 4-2-окса-7-азаспиро[4.4]нонана вместо 1,2,4,7,8,8а-гексагидропирроло[1,2-а]пиразин-3,6-диона (соединение 246е). Соединение примера 303 получали в виде коричневого твердого вещества (8 мг). ЖХМС: (М+Н+): 448. 1Н ЯМР (400 МГц, MeOD) 8 ppm 7,65 (s, 1Н), 7,62 (dd, J=2,5, 6,5 Гц, 1Н), 7,37-7,31 (m, 1Н), 7,18 (t, J=9,0 Гц, 1Н), 5,04 (dd, J=4,3, 17,1 Гц, 1Н), 4,52 (dd, J=3,5, 16,8 Гц, 1Н), 4,30 (dd, J=4,4, 12,7 Гц, 1Н), 4,16 (d, J=12,8 Гц, 1Н), 3,97 (t, J=7,2 Гц, 2Н), 3,84 (dd, J=3,1, 7,4 Гц, 2Н), 3,73 (d, J=8,3 Гц, 1Н), 3,37 (s, 2Н), 2,67 (s, 2Н), 2,20-2,09 (m, 2Н), 1,32-1,25 (m, 3Н).
Пример 304. (6S)-N-(3-Хлор-4-фторфенил)-6-метил-3-(4-метилсульфонил-2-оксопирролидин-1-ил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
N н
-S=0 У\
° > =Va
'хУ
Этап 1. Получение трет-бутил-(68)-3-(4-бензоилсульфанил-2-оксопирролидин-1-ил)-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксилата (соединение 304а).
К раствору PPh3 (290,8 мг, 1,11 ммоль) в ТГФ (10,0 мл) добавляли DEAD (193,1 мг, 1,11 ммоль) при 0°C в атмосфере N2 и реакционную смесь встряхивали при 0°C в течение 10 мин, затем добавляли трет-бутил-(6S)-3-(4-гидрокси-2-оксопирролидин-1-ил)-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксилат (соединение 232b, 250,0 мг, 0,74 ммоль) и бензолкарботивую S-кислоту (204,2 мг, 1,48 ммоль). Реакционную смесь встряхивали в течение 24 ч при комнатной температуре и затем очищали путем препаративной ВЭЖХ, получая соединение 304а в виде белого твердого вещества (200 мг). ЖХМС (М+Н+): 457.
Этап 2. Получение трет-бутил-(6S)-6-метил-3-(2-оксо-4-сульфанил-пирролидин-1-ил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксилата (соединение 304b).
К раствору трет-бутил-(6S)-3-(4-бензоилсульфанил-2-оксопирролидин-1-ил)-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксилата (соединение 304а, 100,0 мг, 0,22 ммоль) в MeOH (2,0 мл) добавляли метиламин (4,40 мл, 1M в ТГФ) при комнатной температуре в атмосфере N2 и реакционную смесь встряхивали при той же самой температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали, получая неочищенное соединение 304b в виде белого твердого вещества (100 мг). ЖХМС: (М+Н+): 353.
Этап 3. Получение трет-бутил-(6S)-6-метил-3-(4-метилсульфанил-2-оксопирролидин-1-ил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксилата (соединение 304с).
К раствору трет-бутил-(6S)-6-метил-3-(2-оксо-4-сульфанил-пирролидин-1-ил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло^^^пиразин^-карбоксилата (соединение 304b, 100,0 мг, 0,28 ммоль) в ДМФА (2,0 мл) при 0°C в атмосфере N2 добавляли NaH (56,0 мг, 1,4 ммоль) и затем CH3I (397,6 мг, 2,8 ммоль). Затем реакционную смесь оставляли встряхиваться при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат очищали путем препаративной ВЭЖХ, получая соединение 304с в виде белого
твердого вещества (30 мг). ЖХМС (М+Н+): 367.
Этап 4. Получение трет-бутил-(6S)-6-метил-3-(4-метилсульфонил-2-оксопирролидин-1-ил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксилата (соединение 304d).
К раствору трет-бутил-(6S)-6-метил-3-(4-метилсульфанил-2-оксопирролидин-1 -ил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло^^^пиразин^-карбоксилата (соединение 304с, 30,0 мг, 0,081 ммоль) в ДХМ (2,0 мл) добавляли m-CPBA (17,4 мг, 0,081 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение 1 ч и затем промывали водным раствором натрия сульфита. Органическую фазу сушили над Na2SO4 и концентрировали, получая неочищенное соединение 304d в виде белого
твердого вещества (24 мг). ЖХМС (М+Н+): 399.
Получение (6S)-N-(3-хлор-4-фторфенил)-6-метил-3-(4-метилсульфонил-2-оксопирролидин-1-ил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамида (пример 304).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 246 с помощью трет-бутил-(6S)-6-метил-3-(4-метилсульфонил-2-оксопирролидин-1-ил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пи-разин-5-карбоксилата (соединение 304d) вместо трет-бутил-(6S)-3-(3,6-диоксо-4,7,8,8а-тетрагидро-1H-пирроло[1,2-а]пиразин-2-ил)-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксилата (соединение 246f). Соединение примера 304 получали в виде белого твердого вещества (3 мг). ЖХМС (М+Н+): 470. 1Н ЯМР (300МГц, MeOD) 5 ppm 7,66 (s, 1H), 7,64-7,59 (m, 1H), 7,38-7,29 (m, 1H), 7,16 (s, 1H), 5,09-4,98 (m, 2H), 4,56-4,42 (m, 1H), 4,34-4,11 (m, 5H), 3,09 (d, J=1,1 Гц, 5H), 1,29-1,24 (m, 3H).
Пример 305. (6S)-N-(3-Хлор-4-фторфенил)-3-(4-гидрокси-2-оксо-1-пиперидил)-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Г N-
У i //
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
(У°
^ X нол <\ rVb-
N ¦"'з'"' ,LJOV" SBTCT \/
Вос 305Ь 305а
OCN
^-^ SE
Получение трет-бутил-(6S)-3-(4-гидрокси-2-оксо-1-пиперидил)-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразо-ло[1,5-a]пиразин-5-карбоксилата (соединение 305а).
Соединение 305а получали по аналогии с получением соединения 246f с помощью 4-гидроксипиперидин-2-она вместо 1,2,4,7,8,8а-гексагидропирроло[1,2-а]пиразин-3,6-диона (соединение 246е). Соединение 305а получали в виде белого твердого вещества (270 мг). ЖХМС (М+Н+): 351.
Получение (6S)-N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-(4-гидрокси-2-оксо-1-пиперидил)-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамида (пример 305).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 298 с помощью трет-бутил-(6S)-3-(4-гидрокси-2-оксо-1-пиперидил)-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксилата (соединение 305а) вместо 4-(гидроксиметил)-1-[^)-6-метил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиразин-3-ил]пирролидин-2-она (соединение 298а). Соединение примера 305 получали в виде белого твердого вещества (8,7 мг). ЖХМС (М+Н+): 422. 1Н ЯМР (400 МГц, MeOD) 5 ppm 7,88 (d, J=4,52 Гц, 1H), 7,64 (dd, J=6,52, 1,76 Гц, 1H), 7,32-7,39 (m, 1H), 7,17 (t, J=9,03 Гц, 1H), 4,985,00 (m, 2H), 4,20-4,46 (m, 4H), 3,82-4,00 (m, 1H), 3,61-3,77 (m, 1H), 2,83 (dt, J=17,69, 4,83 Гц, 1H), 2,53 (dt, J=17,57, 4,27 Гц, 1H), 1,97-2,25 (m, 2H), 1,29 (d, J=6,78 Гц, 3H).
Пример 306. (6S)-6-Метил-3-[4-(метилсульфонилметил)-2-оксопирролидин-1-ил]-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
о У~\
s=o ° > =
F I
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
9 X
1) HCI/EA n ^-N h
Этап 1. Получение трет-бутил-(6S)-6-метил-3-[4-(метилсульфонилметил)-2-оксопирролидин-1-ил]-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксилата (соединение 306а).
К раствору трет-бутил-(6S)-3-[4-(бромметил)-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксилата (соединение 253b, 50,0 мг, 0,12 ммоль) в ДМФА (5,0 мл) добавляли CH3SO2Na (18,54 мг, 0,18 ммоль), затем реакцию встряхивали при 110°C в течение 12 ч. Реакционную смесь концентрировали и неочищенный продукт очищали путем препаративной ВЭЖХ, получая соединение 306а (30,0 мг) в виде белого твердого вещества. ЖХМС (М+Н+): 413.
Этап 2. Получение (6S)-6-метил-3-[4-(метилсульфонилметил)-2-оксопирролидин-1-ил]-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамида (пример 306).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 11 с помощью 3,4,5-трифторанилина вместо 3-(трифторметил)анилина и трет-бутил-(6S)-6-метил-3-[4-(метилсульфонилметил)-2-оксопирролидин-1-ил]-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксила-та (соединение 306а) вместо трет-бутил-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксилата (соединение 11 а).
Соединение примера 306 получали в виде белого твердого вещества (7 мг). ЖХМС (М+Н+): 486. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО^) 5 ppm 9,15 (br. s., 1H), 8,47 (s, 1H), 7,58 (d, J=5,5 Гц, 1H), 7,43 (dd, J=6,5, 10,8 Гц, 1H), 4,97 (dd, J=11,3, 17,1 Гц, 1H), 4,85 (br. s., 1H), 4,41-4,31 (m, 1H), 4,25-4,08 (m, 2H), 3,99-3,84 (m, 1H), 3,71-3,58 (m, 1H), 3,47-3,43 (m, 1H), 3,21-3,13 (m, 2H), 3,10-2,88 (m, 3H), 2,65 (dd, J=8,7, 16,7 Гц, 1H), 2,45-2,33 (m, 1H), 1,22-0,99 (m, 3H).
Пример 307. (68)-6-Метил-3-[4-[[метил(метилсульфонил)амино]метил]-2-оксопирролидин-1-ил]-К-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
F F
vN^ ^ ° Вос 3 Вос
ОН N3
247а 307а
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
Вос
N Но
307Ь
О ^
"S ^ УАх ^ . У. *" ( Т У. 2) трифосген
О. NH Г'" ШФА О. V V ""ЗЛ5-
S. Вос -s. Вос трифторанилин / 0 \ V-F
/ 'О /О )
307с 307d 307
Этап 1. Получение трет-бутил-(68)-3-[4-(азидометил)-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксилата (соединение 307а).
К раствору трет-бутил-(68)-3-[4-(гидроксиметил)-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксилата (соединение 247а, 300,0 мг, 0,86 ммоль) в ДХМ (10 мл) добавляли TEA (260,58 мг, 2,58 ммоль) и MsCl (117,37 мг 1,03 ммоль). После встряхивания при комнатной температуре в течение 6 ч реакционную смесь концентрировали. Полученный осадок растворяли в ДМФА (5,0 мл), к которому добавляли NaN3 (46,15 мг 0,71 ммоль). Затем реакционную смесь встряхивали при 120°C в течение 12 ч и концентрировали, затем неочищенный продукт очищали путем препаративной ВЭЖХ, получая соединение 307а в виде белого твердого вещества (150 мг). ЖХМС (М+Н+): 376.
Этап 2. Получение трет-бутил-(68)-3-[4-(аминометил)-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксилата (соединение 307b).
К раствору трет-бутил-(68)-3-[4-(азидометил)-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло^^^пиразин^-карбоксилата (соединение 307а, 150,0 мг, 0,4 ммоль) в MeOH/ТГФ (15 мл, v/v=1:1) добавляли 10% Pd/C(20 мг). Реакционную смесь встряхивали в атмосфере Н2 при давлении 30 psi при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали, получая неочищенный продукт (60,0 мг), который использовали напрямую на следующем этапе без дополнительной очистки. ЖХМС (М+Н+): 350.
Этап 3. Получение трет-бутил-(68)-3-[4-(метансульфонамидометил)-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксилата (соединение 307с).
Смесь трет-бутил-(68)-3-[4-(аминометил)-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксилата (соединение 307b, 20,0 мг, 0,05 ммоль), TEA (10,1 мг, 0,1 ммоль) и MsCl (9,1 мг, 0,08 ммоль) в ДХМ (5 мл) встряхивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь концентрировали, получая неочищенный продукт (35,0 мг), который использовали напрямую на следующем этапе без дополнительной очистки. ЖХМС (М+Н+): 428.
Этап 4. Получение трет-бутил-(68)-6-метил-3-[4-[[метил(метилсульфонил)амино]метил]-2-оксопирролидин-1-ил]-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксилата (соединение 307d).
К раствору трет-бутил-(68)-3-[4-(метансульфонамидометил)-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксилата (соединение 307с, 30,0 мг, 0,07 ммоль) в ДМФА (5,0 мл) медленно добавляли NaH (5,04 мг 0,21 ммоль) и затем Mel (15,61 мг, 0,11 ммоль). После встряхивания при комнатной температуре в течение 12 ч реакционную смесь переливали в Н2О (30 мл) и EtOAc (30 мл). Органическую фазу отделяли и концентрировали в вакууме, получая неочищенный продукт (31 мг).
Этап 5. Получение (68)-6-метил-3-[4-[[метил(метилсульфонил)амино]метил]-2-оксопирролидин-1-ил]-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамида (пример 307).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 11 с помощью трет-бутил-(68)-6-метил-3-[4-[[метил(метилсульфонил)амино]метил]-2-оксопирролидин-1-ил]-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксилата (соединение 307d) вместо трет-бутил-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксилата (соединение 11а). Соединение примера 307 получали в виде белого твердого вещества (15 мг). ЖХМС (М+Н+): 515. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО^6) 5 ppm 9,14 (br. s., 1H), 7,60 (s, 0,5H), 7,58 (s, 0,5H), 7,51-7,32 (m, 2H), 4,97 (d, J=17,3 Гц, 1H),
4,84 (d, J=5,0 Гц, 1H), 4,36 (dd, J=4,0, 17,1 Гц, 1H), 4,24-4,17 (m, 1H), 4,15-4,09 (m, 1H), 3,92-3,78 (m, 1H), 3,57-3,48 (m, 1H), 3,25-3,15 (m, 1H), 3,07 (dd, J=6,8, 13,3 Гц, 1H), 2,98-2,87 (m, 3H), 2,80 (s, 3H), 2,59 (ddd, J=3,5, 8,8, 16,8 Гц, 1H), 2,25-2,15 (m, 1H), 2,10-2,01 (m, 1H), 1,20-1,00 (m, 3H).
Пример 308. (6S)-6-Метил-3-(2-оксопирролидин-3-ил)-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло [1,5-a]пиразин- 5 -карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
"-N-v* <> У /-О"
н Ln f
н н
308f 308
Этап 1. Получение трет-бутил-(6S)-3-(1-гидрокси-2-метокси-1-метил-2-оксо-этил)-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксилата (соединение 308а).
К раствору трет-бутил-(6S)-3-йодо-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксилата (соединение 102d, 500 мг, 1,38 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляли изопропилмагния хлорид (1,4 мл, 2,76 ммоль, 2,0 М в ТГФ) при -10°C в атмосфере N2. Реакционную смесь встряхивали при 0°C в течение 1 ч, затем добавляли метил-2-оксопропаноат (281 мг, 2,76 ммоль). Полученную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение 2 ч и затем гасили водой (10 мл). Полученную смесь подвергали препаративной ВЭЖХ, получая соединение 308а в виде желтого масла (260 мг).
Этап 2. Получение трет-бутил-(6S)-3-(1-метоксикарбонилвинил)-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло^^^пиразин^-карбоксилата (соединение 308b).
К раствору трет-бутил-(6S)-3-(1-гидрокси-2-метокси-1-метил-2-оксо-этил)-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксилата (соединение 308а, 260 мг, 0,77 ммоль) и Et3N (1,55 г, 15,32 ммоль) в ДХМ (8 мл) добавляли метансульфонилхлорид (1,66 г, 18,9 ммоль) в атмосфере азота. Реакционную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение 12 ч и затем гасили водой (8 мл). Полученную смесь очищали путем препаративной ВЭЖХ, получая соединение 308b в виде желтого масла (210 мг).
Этап 3. Получение трет-бутил-(6S)-3-(1-метоксикарбонил-3-нитропропил)-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло [1,5-a] пиразин-5-карбоксилата (соединение 308с).
К раствору трет-бутил-(6S)-3-(1-метоксикарбонилвинил)-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксилата (соединение 308b, 150 мг, 0,47 ммоль) в ТГФ (2 мл) добавляли нитрометан (4 мл) и DBU (7 мг, 0,047 ммоль). Реакционную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение 4 ч и затем очищали путем препаративной ВЭЖХ, получая соединение 308с в виде желтого масла (140 мг).
Этап 4. Получение трет-бутил-(6S)-3-(3-амино-1-метоксикарбонилпропил)-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло [1,5-a] пиразин-5-карбоксилата (соединение 308d).
К смеси трет-бутил-(6S)-3-(1-метоксикарбонил-3-нитропропил)-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксилата (соединение 308с, 140 мг, 0,35 ммоль) и NH4Cl (56 мг, 1,06 ммоль) в EtOH/n2C) (10 мл/3 мл) добавляли Fe (79 мг, 1,41 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 80°C в условиях встряхивания в течение 4 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь концентрировали в вакууме, получая неочищенное соединение 308d, которое использовали на следующем этапе без дополнительной очистки.
Этап 5. Получение трет-бутил-(6S)-6-метил-3-(2-оксопирролидин-3-ил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло [1,5-a] пиразин-5-карбоксилата (соединение 308е).
Суспензию неочищенного трет-бутил-(6S)-3-(3-амино-1-метоксикарбонилпропил)-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксилата (соединение 308d, 124 мг, 0,35 ммоль) в толуоле (10 мл) встряхивали при 100-110°C в течение 12 ч. Полученную смесь концентрировали в вакууме и осадок очищали путем препаративной ВЭЖХ, получая соединение 308е в виде желтого масла (14 мг).
Этап 6. Получение 3-[(6S)-6-метил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиразин-3-ил]пирролидин-2-она (соединение 308f).
Смесь трет-бутил-(6S)-6-метил-3-(2-оксопирролидин-3-ил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксилата (соединение 308е, 7 мг, 0,022 ммоль) в растворе HCl в EtOAc (3 мл) встряхивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, получая соединение 308f в виде желтого масла (5 мг), которое использовали на следующем этапе без дополнительной очистки.
Этап 7. Получение (6S)-6-метил-3-(2-оксопирролидин-3-ил)-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамида (пример 308).
К смеси 3-[(6S)-6-метил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиразин-3-ил]пирролидин-2-она (соединение 308f, 5 мг, 0,021 ммоль) и фенил-№(3,4,5-трифторфенил)карбамата (6 мг, 0,021 ммоль) в ДМФА (2 мл) добавляли Et3N (6 мг, 0,063 ммоль). Реакционную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение 12 ч и затем концентрировали в вакууме. Осадок очищали путем препаративной ВЭЖХ, получая соединение примера 308 в виде белого твердого вещества (5 мг). ЖХМС (М+Н+): 394. 1Н ЯМР (400 МГц, MeOD) 5 ppm 8,53 (br. s., 1H), 7,50 (s, 1H), 7,22-7,39 (m, 2H), 5,01-5,23 (m, 2H), 4,50 (d, 1H), 4,23-4,36 (m, 1H), 4,11-4,20 (m, 1H), 3,63-3,73 (m, 1H), 3,41-3,56 (m, 2H), 2,55-2,65 (m, 1H), 2,27 (dt, 1H), 1,17-1,34 (m,
3H).
Пример 309. (6S)-6-Метил-3-(2-оксо-4-фенилпирролидин-1-ил)-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Получение (6S)-6-метил-3-(2-оксо-4-фенилпирролидин-1-ил)-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамида (пример 309).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 223 с помощью 4-фенилпирролидин-2-она вместо пирролидин-2-она и фенил-№(3,4,5-трифторфе-нил)карбамата (соединение 233с) вместо фенил-№[2-(дифторметил)-4-пиридил]карбамата (соединение 218с). Соединение примера 309 (6 мг) получали в виде белого твердого вещества. ЖХМС (М+Н+): 470. 1Н ЯМР (400 МГц, MeOD) 5 ppm 7,65 (d, J=1,1 Гц, 1H), 7,40-7,35 (m, 5H), 7,29-7,25 (m, 2H), 5,12-4,91 (m, 1H), 4,60 (s, 1H), 4,56-4,49 (m, 1H), 4,32-4,26 (m, 1H), 4,21-4,14 (m, 2H), 3,93-3,84 (m, 2H), 2,99-2,93 (m, 1H), 2,78-2,71 (m, 1H), 1,29-1,25 (m, 3H).
Пример 310. (6S)-3-[4-(1-Гидрокси-1-метилэтил)-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид.
""".. 310а н 310
236b
Этап 1. Получение трет-бутил-(6S)-3-[4-(1-гидрокси-1-метилэтил)-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксилата (соединение 310а).
К раствору (6S)-трет-бутил-3-(4-(метоксикарбонил)-2-оксопирролидин-1 -ил)-6-метил-6,7-дигидропиразоло^^^пиразин^^Н^карбоксилата (соединение 236b, 150,0 мг, 0,4 ммоль) в ТГФ (20,0 мл) добавляли раствор CH3MgBr (1,4 мл, 4,0 ммоль) в ТГФ при 0°C. Реакционную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение 5 ч и затем концентрировали. Неочищенный материал очищали путем препаративной TLC (РЕ: EtOAc=1получая соединение 310а в виде бесцветного масла (100 мг).
Этап 2. Получение (6S)-3-[4-(1-гидрокси-1-метилэтил)-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамида (пример 310).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 223 с помощью трет-бутил-(6S)-3-[4-(1-гидрокси-1-метилэтил)-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксилата (соединение 310а) вместо трет-бутил-^)-6-метил-3-(2
оксопирролидин-1-ил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксилата (соединение 223b) и фе-нил-№(3,4,5-трифторфенил)карбамата (соединение 233с) вместо фенил -^[2-(дифторметил)-4-пиридил]карбамата (соединение 218с). Соединение примера 310 получали в виде желтого твердого вещества (8,3 мг). ЖХМС (М+Н+): 452. 1Н ЯМР (400 МГц, MeOD) 5 ppm 7,64 (s, 1Н), 7,33-7,26 (m, 2Н), 5,05-5,00 (m, 1Н), 4,98-4,95 (m, 1Н), 4,49 (dd, J=16,94, 9,66 Гц, 1H), 4,33-4,26 (m, 1Н), 4,16 (d, J=12,80 Гц, 1H), 3,89-3,79 (m, 2H), 2,73-2,65 (m, 1H), 2,63-2,49 (m, 2H), 1,28-1,26 (m, 9Н).
Пример 311. (6S)-3-(4-Ацетамидо-2-оксопирролидин-1-ил)-N-(3-хлор-4-фторфенил)-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
X. -и
Вос
311а
Этап 1. Получение трет-бутил-(6S)-3-(4-ацетамидо-2-оксопирролидин-1-ил)-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксилата (соединение 311а).
К раствору (6S)-трет-бутил-3-(4-амино-2-оксопирролидин-1-ил)-6-метил-6,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиразин-5(4H)-карбоксилата (соединение 269а, 100,0 мг, 0,30 ммоль) в ДХМ (5,0 мл) добавляли Et3N (60,2 мг, 0,596 ммоль) и ацетилхлорид (28,1 мг, 0,36 ммоль) при 0°C, затем реакционную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали, получая неочищенное соединение 311а в виде желтого твердого вещества (100 мг). ЖХМС: (М+Н+): 378.
Этап 2. Получение ^)-3-(4-ацетамидо-2-оксопирролидин-1-ил)-№(3-хлор-4-фторфенил)-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло [1,5-a] пиразин-5-карбоксамида (пример 311).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 246 с помощью трет-бутил-(6S)-3-(4-ацетамидо-2-оксопирролидин-1-ил)-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразо-ло^^^пиразин^-карбоксилата (соединение 311а) вместо трет-бутил-(6S)-3-(3,6-диоксо-4,7,8,8а-тетрагидро-1Н-пирроло[1,2-а]пиразин-2-ил)-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло [1,5-a] пиразин-5-карбок-силата (соединение 246f). Соединение примера 311 получали в виде белого твердого вещества. ЖХМС: (М+Н+): 449. 1Н ЯМР (400 МГц, MeOD) 5 7,65-7,60 (m, 2Н), 7,40-7,31 (m, 1Н), 7,18 (t, J=9,0 Гц, 1Н), 5,05 (d, J=17,1 Гц, 1Н), 4,97 (d, J=6,0 Гц, 1Н), 4,63-4,55 (m, 1Н), 4,51 (dd, J=3,6, 16,9 Гц, 1Н), 4,31 (dd, J=4,4, 12,7 Гц, 1Н), 4,21-4,12 (m, 2Н), 3,67 (dt, J=3,9, 9,6 Гц, 1Н), 2,95 (dd, J=8,5, 17,3 Гц, 1Н), 2,50 (dd, J=4,4, 17,4 Гц, 1Н), 2,00 (d, J=2,0 Гц, 3Н), 1,29-1,27 (m, 3Н).
Пример 312. (6S)-N-(3-Хлор-4-фторфенил)-3-[4-(метансульфонамидо)-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
о ~\ Н
0 = S-N У~\
/ Н О У=\
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
269а
" "1 °-о \_J Т J NCO 0 =
]F 312 h
Этап 1. Получение трет-бутил-(6S)-3-[4-(метансульфонамидо)-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло [1,5-a] пиразин-5-карбоксилата (соединение 312а).
К раствору (6S)-трет-бутил-3-(4-амино-2-оксопирролидин-1-ил)-6-метил-6,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиразин-5(4H)-карбоксилата (соединение 269а, 100,0 мг, 0,30 ммоль) в ДХМ (5 мл) добавляли Et3N (60,2 мг, 0,60 ммоль) и метансульфонилхлорид (41,1 мг, 0,36 ммоль) при 0°C, затем реакционную смесь
встряхивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали, получая неочищенное соединение 312а в виде желтого твердого вещества (100 мг). ЖХМС: (М+Н+): 414.
Этап 2. Получение (6S)-N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-[4-(метансульфонамидо)-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамида (пример 312).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 246 с помощью трет-бутил-(6S)-3-[4-(метансульфонамидо)-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло^^^пиразин^-карбоксилата (соединение 312а) вместо трет-бутил-(6S)-3-(3,6-диоксо-4,7,8,8а-тетрагидро-1Н-пирроло[1,2-а]пиразин-2-ил)-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбок-силата (соединение 246f). Соединение примера 312 получали в виде белого твердого вещества (9 мг). ЖХМС: (М+Н+): 485. 1Н ЯМР (400 МГц, MeOD) 5 7,68-7,58 (m, 2Н), 7,34 (td, J=3,4, 8,8 Гц, 1Н), 7,18 (t, J=9,0 Гц, 1Н), 5,05 (dd, J=3,9, 16,9 Гц, 1Н), 4,95 (br. s., 1Н), 4,50 (d, J=17,1 Гц, 1H), 4,39-4,28 (m, 2Н), 4,204,11 (m, 2Н), 3,78 (ddd, J=4,8, 7,7, 10,2 Гц, 1H), 3,04 (s, 3Н), 2,98 (dd, J=8,0, 17,3 Гц, 1H), 2,56 (dd, J=5,4, 17,2 Гц, 1H), 1,30-1,26 (m, 3Н).
Пример 313. (6S)-N-(3-Хлор-4-фторфенил)-6-метил-3-[4-[метил(метилсульфонил)амино]-2-оксопирролидин-1-ил]-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
дин-1-ил]-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксилата (соединение 313а).
К раствору трет-бутил-(6S)-3-[4-(метансульфонамидо)-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксилата (соединение 312а, 60,0 мг, 0,15 ммоль) в ДХМ (5 мл) добавляли NaH (11,6 мг, 0,29 ммоль) и MeI (13,7 мг, 0,17 ммоль) при 0°C, затем реакционную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь переливали в ледяную воду, экстрагировали с помощью ДХМ. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали, получая неочищенное соединение 313а в виде желтого масла (40
мг). ЖХМС: (М+Н+): 428.
Этап 2. Получение (6S)-N-(3-хлор-4-фторфенил)-6-метил-3-[4-[метил(метилсульфонил)амино]-2-оксопирролидин-1-ил]-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамида (пример 313).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 246 с помощью трет-бутил-(6S)-6-метил-3-[4-[метил(метилсульфонил)амино]-2-оксопирролидин-1-ил]-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксилата (соединение 313а) вместо трет-бутил-^)-3-(3,6-диоксо-4,7,8,8а-тетрагидро-1H-пирроло[1,2-а]пиразин-2-ил)-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пи-разин-5-карбоксилата (соединение 246f). Соединение примера 313 получали в виде белого твердого вещества (13 мг). ЖХМС: (М+Н+): 499. 1Н ЯМР (400 МГц, MeOD) 5 ppm 7,69 (d, J=3,3 Гц, 1H), 7,62 (dd, J=2,5, 6,5 Гц, 1H), 7,37-7,30 (m, 1Н), 7,18 (t, J=8,9 Гц, 1H), 5,05 (dd, J=2,5, 16,8 Гц, 1H), 4,96 (d, J=5,5 Гц, 2H), 4,51 (dd, J=4,4, 16,9 Гц, 1H), 4,35-4,27 (m, 1Н), 4,21-4,07 (m, 2Н), 3,96-3,85 (m, 1Н), 2,97 (s, 3Н), 2,94 (s, 3Н), 2,91-2,86 (m, 1Н), 2,81-2,66 (m, 1Н), 1,31-1,25 (m, 3Н).
Пример 314. (6S)-3-[4-(2,5-Диоксопирролидин-1-ил)-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
<У N-
N ^N-"4 V-N '
V"N4
0 > =Ч_г
314а
Этап 1. Получение трет-бутил-(6S)-3-[4-(2,5-диоксопирролидин-1-ил)-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксилата (соединение 314а).
К раствору (6S)-трет-бутил-3-(4-амино-2-оксопирролидин-1-ил)-6-метил-6,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиразин-5(4H)-карбоксилата (соединение 269а, 100 мг, 0,29 ммоль) в ДМФА (5 мл) добавляли тетра-гидрофуран-2,5-дион (44,0 мг 0,44 ммоль) и DMAP (18,3 мг, 0,15 ммоль), затем реакционную смесь встряхивали при 110°C в течение 12 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, получая неочищенный продукт, который очищали путем препаративной ВЭЖХ, получая соединение 314а в виде белого твердого вещества (50 мг). ЖХМС: (М+Н+): 418.
Этап 2. Получение (6S)-3-[4-(2,5-диоксопирролидин-1-ил)-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамида (пример 314).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 11 с помощью трет-бутил-(6S)-3-[4-(2,5-диоксопирролидин-1-ил)-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-6,7-дигидро^Н-пиразоло^^^пиразин^-карбоксилата (соединение 314а) вместо трет-бутил-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксилата (соединение 11а). Соединение примера 314 получали в виде белого твердого вещества (15 мг). ЖХМС (М+Н+):491. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО^) 5 ppm 9,20-9,14 (m, 1Н), 7,57 (d, J=4,0 Гц, 1Н), 7,43 (dd, J=6,5, 10,8 Гц, 2Н), 5,10-4,98 (m, 1Н), 4,95-4,77 (m, 2Н), 4,42-4,31 (m, 1Н), 4,27-4,18 (m, 1Н), 4,16-4,00 (m, 2Н), 3,83-3,68 (m, 1Н), 3,66-3,47 (m, 1Н), 2,87-2,74 (m, 1Н), 2,65-2,59 (m, 3Н), 2,42-2,31 (m, 1Н), 1,19-1,15 (m, 3Н).
Пример 315. (6S)-6-Метил-3-[2-оксо-4-(2-оксопирролидин-1-ил)пирролидин-1-ил]-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
N H2N N
ЧГ) - PN V 9 °v ГУ -
ДХМ Boc.nh > 4F
трифосген
v^v^F X^ °tr X:
Этап 1. Получение трет-бутил-N-[1-[(6S)-6-метил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиразин-3-ил]-5-оксопирролидин-3-ил]карбамата (соединение 315а).
К раствору трет-бутил-№(5-оксопирролидин-3-ил)карбамата (0,88 г, 4,4 ммоль) в диоксане (15 мл) в атмосфере N2 добавляли (6S)-3-йодо-6-метил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиразин (соединение 242а, 1,05 г, 4,0 ммоль), (1R,2R)-N1,N2-диметилциклогексан-1,2-диамин (57,0 мг, 0,4 ммоль), K3PO4 (1,7 г, 8,0 ммоль) и CuI (76,0 мг, 0,4 ммоль) и реакционную смесь встряхивали при 120°C в течение 12 ч. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали в вакууме и осадок очищали путем хроматографии на колонке с силикагелем (ДХМ/MeOH=от 50/1 до 10/1), получая соединение 315а в виде белого твердого вещества (800 мг). ЖХМС (М+Н+): 336.
Этап 2. Получение трет-бутил-N-[1-[(6S)-6-метил-5-[(3,4,5-трифторфенил)карбамоил]-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-3-ил]-5-оксопирролидин-3-ил]карбамата (соединение 315b).
К смеси 3,4,5-трифторанилина (88,82 мг 0,6 ммоль) и DIPEA (154,8 мг 1,2 ммоль) в ДХМ (10 мл) добавляли трифосген (53,42 мг 0,18 ммоль) при температуремежду 0 и 5°C. Реакционную смесь трифосген-3,4,5-трифторанилина перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и затем добавляли трет-бутил-N-[1 -[^)-6-метил-4,5,6,7-тетрагадропиразоло[1,5-a]пиразин-3-ил]-5-оксопирролидин-3-ил]карбамат (соединение 315а, 100,0 мг 0,3 ммоль). Полученную смесь встряхивали при 30°C в течение 12 ч и затем концентрировали, получая осадок, который очищали путем препаративной ВЭЖХ, получая соединение 315b в виде бе
лого твердого вещества (95 мг). ЖХМС (М+Н+): 509.
Этап 3. Получение (68)-3-(4-амино-2-оксопирролидин-1-ил)-6-метил-К-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамида (соединение 315с).
Раствор трет-бутил-К-[1-[(68)-6-метил-5-[(3,4,5-трифторфенил)карбамоил]-6,7-дигидро-4Н-пиразо-ло[1,5-а]пиразин-3-ил]-5-оксопирролидин-3-ил]карбамата (соединение 315b, 95 мг, 0,19 ммоль) в HCl/EtOAc (10 мл) встряхивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, получая неочищенное соединение 315с (80 мг), которое использовали напрямую без дополнительной очистки. ЖХМС (М+Н+): 409.
Этап 4. Получение (68)-3-[4-(4-хлорбутаноиламино)-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-К-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамида (соединение 315d).
К смеси (6S)-3-(4-амино-2-оксопирролидин-1-ил)-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло^^^пиразин^-карбоксамида (соединение 315с, 100 мг, 0,24 ммоль) и Et3N (74,2 мг, 0,74 ммоль) в ДХМ (3 мл) при 0°C добавляли 4-хлорбутаноилхлорид (41,4 мг, 0,3 ммоль). Реакционную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение 12 ч и концентрировали, получая неочищенный продукт, который очищали путем препаративной ВЭЖХ, получая соединение 315d в виде белого твердого
вещества (55 мг). ЖХМС (М+Н+): 514.
Этап 5. Получение (6S)-6-метил-3-[2-оксо-4-(2-оксопирролидин-1-ил)пирролидин-1-ил]-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамида (пример 315).
Смесь (6S)-3-[4-(4-хлорбутаноиламино)-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамида (соединение 315d, 45,0 мг, 0,09 ммоль) и Cs2CO3 (162,9 мг, 0,5 ммоль) в ДМФА (2 мл) встряхивали при 80°C в течение 12 ч. Реакционную смесь фильтровали и растворители удаляли в вакууме. Неочищенный продукт очищали путем препаративной ВЭЖХ, получая соединение примера 315 в виде желтого твердого вещества (15 мг). ЖХМС (М+Н+): 477. 1Н ЯМР (400 МГц, MeOD) 5 ppm 7,67 (s, 0,5H), 7,66 (s, 0,5H), 7,33-7,24 (m, 2H), 5,12-4,97 (m, 3H), 4,52 (dd, J=17,07, 9,29 Гц, 1H), 4,30 (dd, J=12,80, 4,27 Гц, 1H), 4,21-4,09 (m, 2 H), 3,83 (m, J=13,36, 10,23, 3,76 Гц, 1H), 3,56 (t, J=7,03 Гц, 2H), 2,92 (dd, J=17,57, 9,03 Гц, 1H), 2,67 (dd, J=17,94, 4,14 Гц, 1H), 2,44 (td, J=8,09, 2,38 Гц, 2H), 2,17-2,08 (m, 2H), 1,30-1,24 (m, 3H).
Пример 316. N-Метил-N-[1-[(6S)-6-метил-5-[(3,4,5-трифторфенил)карбамоил]-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-а]пиразин-3-ил]-5-оксопирролидин-3-ил]оксазол-5-карбоксамид
316 F F
Этап 1. Получение трет-бутил-(6S)-3-[4-(бензиламино)-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксилата (соединение 316а).
Смесь трет-бутил-(6S)-3-(4-амино-2-оксопирролидин-1-ил)-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксилата (соединение 269а, 1,7 г, 5,07 ммоль) и бензальдегида (0,65 г, 6,08 ммоль) в MeOH (10,0 мл) встряхивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем к предыдущей реакционной смеси добавляли NaBH4 (0,2 г, 5,07 ммоль). Полученную реакционную смесь встряхивали в течение 12 ч и концентрировали в вакууме, получая неочищенный продукт, который очищали путем колоночной хроматографии (ДХМ: MeOH=10:1), получая соединение 316а в виде белого твердого вещества (2,1 г).
ЖХМС (М+Н+): 336.
Этап 2. Получение трет-бутил-(6S)-3-[4-[бензил(метил)амино]-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксилата (соединение 316b).
Смесь трет-бутил-(6S)-3-[4-(бензиламино)-2-оксопирролидин-1-ил]-6 метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксилата (соединение 316а, 2,1 г, 4,9 ммоль) и параформальдегида (177,0 мг, 5,88 ммоль) в CH3CN (20 мл) встряхивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем к предыдущей реакционной смеси добавляли NaBH(OAc)3 (1,04 г, 4,9 ммоль). Полученную реакционную смесь встряхивали в течение еще 12 ч, затем добавляли Н2О (5,0 мл) и EtOAc (50,0 мл), и органическую фазу отделяли и концентрировали, получая неочищенное соединение 316b (2,2 г), которое использовали напрямую без дополнительной очистки. ЖХМС (М+Н+): 440.
Этап 3. Получение (6S)-3-[4-[бензил(метил)амино]-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамида (соединение 316с).
Соединение 316с получали по аналогии с получением соединения примера 223 с помощью трет-бутил-(6S)-3-[4-[бензил(метил)амино]-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксилата (соединение 316b) вместо трет-бутил-^)-6-метил-3-(2-оксопирролидин-1-ил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксилата (соединение 223b) и фенил^-(3,4,5-трифторфенил)карбамата (соединение 233с) вместо фенил-N-[2-(дифторметил)-4-пиридил]карбамата (соединение 218с). Соединение 316с получали в виде светло-желтого масла (1,8 г). ЖХМС (М+Н+): 513.
Этап 4. Получение (6S)-6-метил-3-[4-(метиламино)-2-оксопирролидин-1-ил]-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамида (соединение 316d).
К раствору (6S)-3-[4-[бензил(метил)амино]-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-N-(3,4,5-трифторфе-нил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамида (соединение 316с, 302,2 мг, 0,59 ммоль) в MeOH (5 мл) добавляли Pd(OH)2/C (41,97 мг, 0,3 ммоль). Полученную смесь встряхивали при комнатной температуре в атмосфере Н2 при давлении 50 psi в течение 1 ч. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали в вакууме, получая неочищенное соединение 316d (160 мг), которое использовали напрямую без дополнительной очистки. ЖХМС (М+Н+): 423.
Этап 5. Получение N-метил-N-[1-[(6S)-6-метил-5-[(3,4,5-трифторфенил)карбамоил]-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-3-ил]-5-оксопирролидин-3-ил]оксазол-5-карбоксамида (пример 316).
Смесь оксазол-5-карбоновой кислоты (11,3 мг, 0,10 ммоль), DIPEA (56,8 мг, 0,44 ммоль), EDCI (38,5 мг, 0,33 ммоль) и НОВТ (26,4 мг, 0,33 ммоль) в ДМФА (1,0 мл) встряхивали в течение 30 мин, а затем добавляли (6S)-6-метил-3-[4-(метиламино)-2-оксопирролидин-1-ил]-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид (соединение 316d, 50,0 мг, 0,11 ммоль) в ДМФА (5 мл). Реакционную смесь встряхивали при 30°C в течение 12 ч. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали, получая осадок, который очищали путем препаративной ВЭЖХ, получая соединение примера 316 в виде белого твердого вещества (10 мг). ЖХМС (М+Н+): 518. 1Н ЯМР(400 МГц, ДМСО-d^ 5 ppm 9,20 (s, 0,5H), 9,18 (s, 0,5H), 8,59 (s, 1H), 7,78 (br. s., 1H), 7,71-7,61 (m, 1H), 7,49-7,41 (m, 2H), 5,26 (br. s., 1H), 5,10-4,98 (m, 1H), 4,87 (br. s., 1H), 4,40 (d, J=17,07 Гц, 1H), 4,26-4,18 (m, 1H), 4,17-4,00 (m, 2H), 3,93-3,76 (m, 1H), 3,16 (br. s., 2H),2,94-2,65 (m, 3H), 1,19-1,13 (m,3H).
Пример 317. N-Метил-N-[1-[(6S)-6-метил-5-[(3,4,5-трифторфенил)карбамоил]-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-а]пиразин-3-ил]-5-оксопирролидин-3-ил]оксазол-4-карбоксамид
F F
Получение соединения примера 317.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 316 с помощью оксазол-4-карбоновой кислоты вместо оксазол-5-карбоновой кислоты. Соединение примера 317 получали в виде белого твердого вещества (9,4 мг). ЖХМС (М+Н+): 518,1. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО^) 5 ppm 9,27 (s, 0,5H), 9,25 (s, 0,5H), 8,62 (s, 1H), 8,54 (br. s., 1H), 7,66 (d, J=5,27 Гц, 1H), 7,507,43 (m, 2H), 5,49-5,26 (m, 1H), 5,06 (dd, J=17,32, 7,78 Гц, 1H), 4,89 (br. s., 1H), 4,39 (d, J=17,32 Гц, 1H), 4,26-4,17 (m, 1H), 4,16-3,98 (m, 2H), 3,84 (br. s., 1H), 3,22 (br. s., 2H), 2,97-2,65 (m, 3H), 1,19-1,13 (m, 3H).
Пример 318. N-Метил-N-[1-[(6S)-6-метил-5-[(3,4,5-трифторфенил)карбамоил]-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-а]пиразин-3-ил]-5-оксопирролидин-3-ил]оксазол-2-карбоксамид
О У- Д н
?^х ^ / \ р
Получение соединения примера 318.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 316 с помощью оксазол-2-карбоновой кислоты вместо оксазол-5-карбоновой кислоты. Соединение примера 318 получали в виде белого твердого вещества (6,2 мг). ЖХМС (М+Н+): 518. 1Н ЯМР (400 МГц, MeOH) 5 ppm 8,14-8,06 (m, 1H), 7,73-7,65 (m, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,33-7,27 (m, 2H), 5,10-5,05 (m, 1H), 4,97 (br. s., 1H), 4,64-4,49 (m, 2H), 4,36-4,22 (m, 2H), 4,20-4,13 (m, 1H), 4,07-3,89 (m, 1H), 3,51 (s, 2H), 3,17 (s, 1H), 3,082,96 (m, 1H), 2,89-2,78 (m, 1H), 1,30-1,26 (m, 3H).
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
Пример 319. (6S)-6-Метил-3-[2-оксо-4-(2-оксооксазолидин-3-ил)пирролидин-1-ил]-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Этап 1. Получение (6S)-трет-бутил-3-(4-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)этиламино)-2-оксопирролидин-1-ил)-6-метил-6,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиразин-5(4H)-карбоксилата (соединение 319а).
Смесь трет-бутил-(6S)-3-(4-амино-2-оксопирролидин-1-ил)-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксилата (соединение 269а, 400,0 мг, 1,19 ммоль), (2-бромэтокси)(трет-бутил)диметилсилана (313,8 мг, 1,31 ммоль), Cs2CO3 (777,1 мг, 2,39 ммоль) и KI (39,6 мг, 0,34ммоль) в MeCN (5,0 мл) встряхивали при 70°C в течение 12 ч. Реакционную смесь концентрировали и осадок очищали путем препаративной TLC, получая соединение 319а в виде желтого масла (100 мг).
Этап 2. Получение (6S)-трет-бутил-3-(4-(2-гидроксиэтиламино)-2-оксопирролидин-1-ил)-6-метил-6,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиразин-5(4H)-карбоксилата (соединение 319b).
К раствору (6S)-трет-бутил-3-(4-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)этиламино)-2-оксопирролидин-1-ил)-6-метил-6,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиразин-5(4H)-карбоксилата (соединение 319а, 100,0 мг, 0,20 ммоль) в ТГФ (5 мл) добавляли KF (81,9 мг, 1,41 ммоль) и 18-кроун-6 (372,7 мг, 1,41 ммоль) и реакционную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали и осадок очищали путем препаративной TLC (ДХМ:MeOH=10:1, Rf=0,25), получая соединение 319b в виде желтого масла (32 мг).
Этап 3. Получение (6S)-трет-бутил-6-метил-3-(2-оксо-4-(2-оксооксазолидин-3-ил)пирролидин-1-ил)-6,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиразин-5(4H)-карбоксилата (соединение 319с).
К раствору (6S)-трет-бутил-3-(4-(2-гидроксиэтиламино)-2-оксопирролидин-1-ил)-6-метил-6,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиразин-5(4H)-карбоксилата (соединение 319b, 22,0 мг, 0,06 ммоль) в ДХМ (2 мл) добавляли DIPEA (22,5 мг, 0,17 ммоль) и трифосген (9,0 мг, 0,03 ммоль) и реакционную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Реакционную смесь концентрировали и осадок очищали путем препаративной TLC (ДХМ:MeOH=10:1), получая соединение 319с в виде желтого масла (11 мг).
Этап 4. (6S)-6-Метил-3-[2-оксо-4-(2-оксооксазолидин-3-ил)пирролидин-1-ил]-N-(3,4,5-трифторфе-нил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид (пример 319).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 223 с
помощью (6S)-трет-бутил-6-метил-3-(2-оксо-4-(2-оксооксазолидин-3-ил)пирролидин-1-ил)-6,7-дигидро-пиразоло^^^пиразин^^Щ-карбоксилата (соединение 319с) вместо трет-бутил-^)-6-метил-3-(2-оксопирролидин-1-ил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксилата (соединение 223b) и фе-нил-№(3,4,5-трифторфенил)карбамата (соединение 233 с) вместо фенил-№[2-(дифторметил)-4-пиридил]карбамата (соединение 218с). Соединение примера 319 получали в виде белого твердого вещества (5,9 мг). ЖХМС: (М+Н+): 479. 1Н ЯМР (400 МГц, MeOD) 5 ppm 7,69-7,63 (m, 1H), 7,34-7,22 (m, 2H), 5,11-5,01 (m, 1H), 5,00-4,90 (m, 1H), 4,74-4,64 (m, 1H), 4,56-4,46 (m, 1H), 4,46-4,38 (m, 2H), 4,34-4,26 (m, 1H), 4,18 (s, 2H), 3,97-3,85 (m, 1H), 3,75 (d, J=8,8 Гц, 2H), 3,03-2,86 (m, 1H), 2,78-2,69 (m, 1H), 1,32-1,24
(m, 3H).
Пример 320. (6S)-6-Метил-3-[2-оксо-4-(3-оксоморфолин-4-ил)пирролидин-1-ил]-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
О \=ч
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
320а
но-/ У= с\-/
о n
Этап 1. Получение (6S)-трет-бутил-3-(4-(2-хлор-N-(2-гидроксиэтил)ацетамидо)-2-оксопирролидин-1-ил)-6-метил-6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-5(4H)-карбоксилата (соединение 320а).
К смеси (6S)-трет-бутил-3-(4-(2-гидроксиэтиламино)-2-оксопирролидин-1-ил)-6-метил-6,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиразин-5(4H)-карбоксилата (соединение 319b, 100,0 мг, 0,26 ммоль) и Et3N (29,3 мг 0,29 ммоль) в ДХМ (5,0 мл) по каплям добавляли 2-хлорацетилхлорид (29,1 мг, 0,26 ммоль). Реакционную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение 12 ч и затем концентрировали. Осадок очищали путем препаративной ВЭЖХ, получая соединение 320а в виде желтого масла (50 мг). ЖХМС: (М+Н+): 456.
Этап 2. Получение (6S)-трет-бутил-6-метил-3-(2-оксо-4-(3-оксоморфолино)пирролидин-1-ил)-6,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиразин-5(4H)-карбоксилата (соединение 320b).
К раствору (6S)-трет-бутил-3-(4-(2-хлор-N-(2-гидроксиэтил)ацетамидо)-2-оксопирролидин-1-ил)-6-метил-6,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиразин-5(4H)-карбоксилата (соединение 320а, 50,0 мг, 0,11 ммоль) в ТГФ (5,0 мл) добавляли NaH (8,8 мг, 0,22 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение 1 ч, гасили Н2О (20 мл) и дважды экстрагировали с помощью EtOAc (20 мл). Объединенный органический слой концентрировали, получая неочищенное соединение 320b в виде бесцветного масла (20 мг). ЖХМС: (М+Н+): 420.
Этап 3. Получение (6S)-6-метил-3-[2-оксо-4-(3-оксоморфолин-4-ил)пирролидин-1-ил]-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамида (пример 320).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 223 с помощью (6S)-трет-бутил-6-метил-3-(2-оксо-4-(3-оксоморфолино)пирролидин-1-ил)-6,7-дигидропира-золо[1,5-a]пиразин-5(4H)-карбоксилата (соединение 320b) вместо трет-бутил-^)-6-метил-3-(2-оксопирролидин-1-ил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксилата (соединение 223b) и фе-нил^-(3,4,5-трифторфенил)карбамата (соединение 233с) вместо фенил^-[2-(дифторметил)-4-пиридил]карбамата (соединение 218с). Соединение примера 320 получали в виде белого твердого вещества (10,5 мг). ЖХМС: (М+Н+): 493. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО^) 5 ppm 8,45 (br. s., 1H), 7,66 (s, 0,5H), 7,64 (s, 0,5H), 7,36-7,50 (m, 2H), 5,23 (br. s., 1H), 4,99 (dd, J=17,1, 3,5 Гц, 1H), 4,86 (br. s., 1H), 4,38 (dd, J=17,2, 3,6 Гц, 1H), 3,94-4,25 (m, 5H), 3,68-3,91 (m, 3H), 2,77 (dd, J=17,4, 9,4 Гц, 1H), 2,60 (d, J=4,0 Гц, 1H), 2,53-2,57 (m, 2H), 1,15 (d, J=6,8 Гц, 3H).
Пример 321. (6S)-N-(3-Хлор-4-фторфенил)-6-метил-3-(5-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
CI F
ob-:h
0 > =\
Получение соединения примера 321.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 246 с помощью 5-метилоксазолидин-2-она вместо 1,2,4,7,8,8а-гексагидропирроло[1,2-а]пиразин-3,6-диона (соединение 246е). Соединение примера 321 получали в виде белого твердого вещества (47,6 мг). ЖХМС (М+Н+): 408, 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО^) 5 ppm 8,95 (s, 1H), 7,74 (dd, J=2,5, 6,8 Гц, 1H), 7,61 (s, 1H),
7,48-7,39 (m, 1H), 7,37-7,28 (m, 1H), 5,02 (dd, J=4,9, 16,9 Гц, 1H), 4,93-4,85 (m, 1H), 4,85-4,77 (m, 1H), 4,39 (dd, J=4,5, 17,1 Гц, 1H), 4,25-4,17 (m, 1H), 4,15-4,08 (m, 1H), 4,08-4,00 (m, 1H), 3,65-3,52 (m, 1H), 1,47-1,39 (m, 3H), 1,18-1,08 (m, 3H).
Пример 322. (6S)-N-(3-Хлор-4-фторфенил)-6-метил-3-(3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1H-имидазо[5,1-с][1,4]оксазин-2-ил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
N H
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
NCO
BH3/THF
<9
Н О
х. - су
0 ъ~
Этап 1. Получение метил-4-(бензилкарбамоил)морфолин-3-карбоксилата (соединение 322b).
К раствору метилморфолин-3-карбоксилата (соединение 322а, 300,0 мг, 2,06 ммоль) в ДХМ (3 мл) добавляли (изоцианатометил)бензол (275,2 мг, 2,06 ммоль). Реакционную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали, получая неочищенное соединение 322b (500 мг) в виде бесцветного масла, которое использовали на следующем этапе напрямую. ЖХМС:(М+Н+): 279.
Этап 2. Получение 2-бензилтетрагидро-2Н-имидазо[5,1-c][1,4]оксазин-1,3-диона (соединение 322с).
Раствор метил-4-(бензилкарбамоил)морфолин-3-карбоксилата (соединение 322b, 500 мг, 1,80 ммоль) в EtOH (6 мл) встряхивали при 90°C в течение 12 ч и затем концентрировали. Осадок очищали путем хроматографии на колонке с силикагелем (PE/EtOAc=5/1), получая соединение 322с в виде бесцветного масла (450 мг). ЖХМС: (М+Н+): 247.
Этап 3. Получение 2-бензилгексагидроимидазо[5,1-c][1,4]оксазин-3-она (соединение 322d).
К раствору 2-бензилтетрагидро-2Н-имидазо[5,1-c][1,4]оксазин-1,3-диона (соединение 322с, 350,0 мг, 1,42 ммоль) в ТГФ (2 мл) добавляли ВН3/ТГФ (14,2 мл, 14,2 ммоль) при 0°C и реакционную смесь встряхивали при 80°C в течение 12 ч, затем добавляли MeOH и реакционную смесь концентрировали, получая осадок, который очищали путем хроматографии на колонке с силикагелем (РЕ/EtOAc=3/1), получая соединение 322d в виде бесцветного масла (300 мг). ЖХМС: (М+Н+): 233.
Этап 4. Получение гексагидроимидазо[5,1-c][1,4]оксазин-3-она (соединение 322е).
К раствору 2-бензилгексагидроимидазо[5,1-c][1,4]оксазин-3-она (соединение 322d, 300,0 мг, 1,29 ммоль) в ТГФ (3,0 мл) при -78°C добавляли жидкий аммиак (10 мл), затем EtOH (1 мл) и Na (150,0 мг). Полученную темно-синюю смесь встряхивали в течение 30 мин при -78°C и гасили твердым NH4Cl. После согревания до комнатной температуры реакционную смесь отбирали в EtOAc (10 мл) и промывали водой (5 мл). Органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Осадок очищали путем препаративной ВЭЖХ, получая соединение 322е в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР(400 МГц, MeOD) 5 ppm 3,91-3,78 (m, 3H), 3,63 (dd, J=2,8, 13,6 Гц, 1H), 3,51 (t, J=8,9 Гц, 1H), 3,44-3,37 (m, 1H), 3,13-3,03 (m, 1H), 3,00 (dd, J=4,5, 9,5 Гц, 1H).
Получение (6S)-N-(3-хлор-4-фторфенил)-6-метил-3-(3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1H-имидазо[5,1-c][1,4]оксазин-2-ил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамида (пример 322).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 246 с помощью гексагидроимидазо[5,1-c][1,4]оксазин-3-она (соединение 322е) вместо 1,2,4,7,8,8а-гексагидропирроло[1,2-а]пиразин-3,6-диона (соединение 246е). Соединение примера 322 получали в виде белого твердого вещества (4,7 мг). ЖХМС: (М+Н+): 449. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d,,) 5 ppm 8,95 (d, J=3,6 Гц, 1H), 7,74 (dd, J=2,6, 6,8 Гц, 1H), 7,54 (d, J=2,1 Гц, 1H), 7,47-7,40 (m, 1H), 7,36-7,28 (m, 1H), 5,00 (dd, J=13,2, 16,8 Гц, 1H), 4,86 (d, J=5,0 Гц, 1H), 4,40 (dd, J=9,9, 16,9 Гц, 1H), 4,23-4,14 (m, 1H), 4,13-4,06 (m, 1H), 3,93-3,71 (m, 4H), 3,61-3,55 (m, 1H), 3,31 (br. s., 3H), 3,08-3,00 (m, 1H), 1,17-1,10 (m, 3H).
Пример 323. (6S)-6-Метил-3-(3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1H-имидазо[5,1-c][1,4]оксазин-2-ил)-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
\ Н О
Получение соединения примера 323.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 223 с помощью гексагидроимидазо[5,1-c][1,4]оксазин-3-она (соединение 322е) вместо пирролидин-2-она и фе-нил(3,4,5-трифторфенил)карбамата (соединение 233с) вместо фенил-№[2-(дифторметил)-4-пиридил]карбамата (соединение 218с). Соединение примера 323 получали в виде белого твердого вещества (22,5 мг). ЖХМС: 451. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО^) 5 ppm 9,10 (d, J=5,8 Гц, 1H), 7,54 (d, J=2,0 Гц, 1H), 7,43 (ddd, J=2,3, 6,6, 10,6 Гц, 2H), 5,06-4,93 (m, 1H), 4,91-4,76 (m, 1H),4,41 (dd, J=12,6, 16,9 Гц, 1H), 4,25-4,15 (m, 1H),4,14-4,06 (m, 1H), 3,94-3,70 (m,4H), 3,57 (dd, J=2,6, 13,4 Гц, 1H), 3,33-3,25 (m, 3H), 3,04 (dt, J=3,8, 12,6 Гц, 1H), 1,17-1,10 (m, 3H).
Пример 324. (6S)-N-(2-Хлор-4-пиридил)-3-(5,5-диметил-2-оксооксазолидин-3-ил)-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Получение соединения примера 324.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 223 с помощью 5,5-диметилоксазолидин-2-она вместо пирролидин-2-она и фенил-№(2-хлор-4-пиридил)карбамата вместо фенил-N-[2-(дифторметил)-4-пиридил]карбамата (соединение 218с). Соединение примера 324 получали в виде белого твердого вещества (5,6 мг). ЖХМС (М+Н+): 405, 1Н ЯМР (400 МГц, MeOD) 5 ppm 8,45 (d, J=6,02 Гц, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,95 (d, J=5,52 Гц, 1H), 7,70 (s, 1Н), 5,26 (d, J=16,81 Гц, 1H), 5,07 (br. s., 1H), 4,65 (d, J=16,31 Гц, 1H), 4,36 (d, J=9,79 Гц, 1H), 4,20 (d, J=12,55 Гц, 1H), 3,86 (br. s., 2H), 1,58 (s, 6H), 1,32 (d, J=6,53 Гц, 3H).
Пример 325. (6S)-3-(5,5-Диметил-2-оксооксазолидин-3-ил)-6-метил-N-[2-(трифторметил)-4-пиридил]-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
о -N
О > =\ F F
Получение соединения примера 325.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 223 с помощью 5,5-диметилоксазолидин-2-она вместо пирролидин-2-она и фенил-№(2-трифторметил-4-пиридил)карбамата вместо фенил-N-[2-(дифторметил)-4-пиридил]карбамата (соединение 218с). Соединение примера 325 получали в виде белого твердого вещества (15 мг).ЖХМС (М+Н+): 439,1Н ЯМР(400 МГц, MeOD) 5 ppm 8,71 (d, J=6,53 Гц, 1H), 8,55 (d, J=5,27 Гц, 1H), 8,25-8,33 (m, 1H), 7,84-7,93 (m, 1H), 5,39 (dd, J=17,19, 8,41Hz, 1H), 5,22 (br. s., 1H), 4,71 (d, J=17,07 Гц, 1H), 4,39-4,49 (m, 1H), 4,26 (d, J=12,80 Гц, 1H), 3,86-3,95 (m, 2H), 1,59 (s, 6H), 1,35 (d, J=6,78 Гц, 3H).
Пример 326. (6S)-N-(3-Хлор-4-фторфенил)-6-метил-3-(4-метил-2-оксоимидазолидин-1-ил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
J н о
Получение соединения примера 326.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 246 с помощью 4-метилимидазолидин-2-она вместо 1,2,4,7,8,8а-гексагидропирроло[1,2-а]пиразин-3,6-диона (соединение 246е). Соединение примера 326 получали в виде белого твердого вещества (15 мг). ЖХМС:
(М+Н+): 407. 1Н ЯМР (400 МГц, MeOD) 5 ppm 7,63 (dd, J=2,5, 6,5 Гц, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,35 (td, J=4,2, 7,2 Гц, 1H), 7,18 (t, J=8,9 Гц, 1H), 5,06 (dd, J=3,9, 16,7 Гц, 1H), 4,97 (d, J=5,5 Гц, 1H), 4,54 (dd, J=3,9, 16,7 Гц, 1H), 4,29 (d, J=12,8 Гц, 1H), 4,14 (d, J=12,8 Гц, 1H), 4,02-3,92 (m, 2H), 3,46 (br. s., 1H), 1,34 (d, J=5,5 Гц, 3H), 1,29-1,22 (m, 3H).
Пример 327. (6S)-6-Метил-3-[(4R)-2-оксо-4-фенилоксазолидин-3-ил]-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
^д. ч н
F F
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
V-7 н о -
\_ \J..
О-о, "
к 9 *ъ
ч н
Этап 1. Получение (4R)-4-фенилоксазолидин-2-она (соединение 327b).
К раствору (2R)-2-амино-2-фенил-этанола (274,4 мг, 2,0 ммоль) в ДХМ (3 мл) добавляли Et3N (607,1 мг, 6,0 ммоль) и трифосген (77,8 мг, 0,6 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение 12 ч, затем концентрировали в вакууме, получая неочищенный продукт, который очищали путем препаративной ВЭЖХ, получая соединение 327b в виде белого твердого вещества (130 мг). ЖХМС(М+Н+): 164.
Этап 2. Получение (4R)-3-[(6S)-6-метил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразин-3-ил]-4-фенилоксазолидин-2-она (соединение 327с).
К раствору (4R)-4-фенилоксазолидин-2-она (соединение 327b, 67,7 мг, 0,42) в диоксане (15 мл) добавляли (6S)-3-йодо-6-метил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразин (соединение 242а, 100,0 мг, 0,38 ммоль), (1R,2R)-N1,N2-диметилциклогексан-1,2-диамин (21,3 мг, 0,15 ммоль), K3PO4 (161,9 мг, 0,76 ммоль) и CuI (28,5 мг, 0,15 ммоль) в атмосфере N2 и реакционную смесь встряхивали при 120°C в течение 12 ч, затем фильтровали и концентрировали в вакууме, и осадок очищали путем препаративной ВЭЖХ, получая соединение 327с в виде бесцветного масла (20 мг). ЖХМС (М+Н+): 299.
Этап 3. Получение (6S)-6-метил-3-[(4R)-2-оксо-4-фенилоксазолидин-3-ил]-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамида (пример 327).
К раствору (4R)-3-[(6S)-6-метил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиразин-3-ил]-4-фенилоксазоли-дин-2-она (соединение 327с, 20,0 мг, 0,067 мг) и DIPEA (17,3 мг, 0,134 ммоль) в ДМФА (2 мл) при комнатной температуре добавляли фенил-(3,4,5-трифторфенил)карбамат (соединение 233с, 19,7 мг, 0,074 ммоль) и реакционную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем реакционную смесь очищали путем препаративной ВЭЖХ, получая соединение примера 327 в виде белого твердого
вещества (7,5 мг). ЖХМС (М+Н+): 472. 1Н ЯМР (400 МГц, MeOD) 5 ppm 7,45-7,25 (m, 8H), 5,44-5,29 (m,
1H), 4,94-4,92 (m, 2H), 4,84-4,74 (m, 1H), 4,56-4,48 (m, 1H), 4,45-4,36 (m, 1H), 4,24-4,15 (m, 1H), 4,09-4,00 (m, 1H), 1,19 (d, J=6,9 Гц, 3H).
Пример 328. (6S)-6-Метил-3-[(4S)-2-оксо-4-фенилоксазолидин-3-ил]-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
0 ^ N-
^-N
F F
Получение соединения примера 328.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 327 с помощью (2S)-2-амино-2-фенил-этанола вместо (2R)-2-амино-2-фенил-этанола (соединение 327а). Соединение примера 328 получали в виде белого твердого вещества (12 мг). ЖХМС (М+Н+): 472. 1Н ЯМР (400 МГц, MeOD) 5 ppm 7,50-7,22 (m, 8H), 5,31 (dd, J=6,7, 8,8 Гц, 1H), 5,04-4,90 (m, 3H), 4,55-4,44 (m,
1H), 4,21 (dd, J=4,2, 12,9 Гц, 1H), 4,12-3,97 (m, 2H), 0,94 (d, J=6,9 Гц, 3H).
Пример 329. (6S)-6-Метил-3-(2-оксо-4-фенилимидазолидин-1-ил)-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
FA^P
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
NH,
"*\J"2 HNKH Ч' НМ^ЛЛ""
W трифосген HNv/ Вос HN . \ /
,N"2 329 F F
Этап 1. Получение 4-фенилимидазолидин-2-она (соединение 329b).
К раствору 1-фенилэтан-1,2-диамина (соединение 329а, 300,0 мг 1,44 ммоль) в ТГФ (5 мл) добавляли DIPEA (557,3 мг, 4,32 ммоль) и трифосген (213,66 мг 0,72 ммоль), поддерживая внутреннюю температуру ниже 0°C. Реакционную смесь встряхивали при 30°C в течение 12 ч и затем концентрировали. Осадок очищали путем препаративной ВЭЖХ, получая соединение 329b в виде белого твердого вещества (30 мг). ЖХМС: (М+Н+): 163.
Этап 2. Получение (6S)-трет-бутил-6-метил-3-(2-оксо-4-фенилимидазолидин-1-ил)-6,7-дигидропи-разоло^^^пиразин^^Щ-карбоксилата (соединение 329с).
К раствору 4-фенилимидазолидин-2-она (соединение 329b, 47,2 мг, 0,13 ммоль) в диоксане (5 мл) добавляли (Ж^)-Ш,№-диметилциклогексан-1,2-диамин (2,84 мг, 0,02 ммоль), ^)-трет-бутил-3-йодо-6-метил-6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-5(4H)-карбоксилат (соединение 102d, 30,0 мг, 0,19 ммоль), K3PO4 (54,93 mg, 0,26 ммоль) и CuI (3,8 мг, 0,02 ммоль) в атмосфере N2 при комнатной температуре и реакционную смесь встряхивали при 110°C в течение 12 ч. Затем реакционную смесь концентрировали и неочищенный продукт очищали путем препаративной TLC, получая соединение 329с в виде зеленого масла (70 мг), которое использовали напрямую без дополнительной очистки. ЖХМС: (М+Н+): 398.
Этап 3. Получение (6S)-6-метил-3-(2-оксо-4-фенилимидазолидин-1-ил)-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамида (пример 329).
Раствор (6S)-трет-бутил-6-метил-3-(2-оксо-4-фенилимидазолидин-1-ил)-6,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиразин-5(4H)-карбоксилата (соединение 329с, 70,0 мг, 0,18 ммоль) в HCl/EtOAc (5,0 мл) встряхивали при комнатной температуре в течение 12 ч и затем концентрировали, получая неочищенный продукт (60 мг), который использовали напрямую без дополнительной очистки.
К смеси 3,4,5-трифторанилина (52,9 мг 0,36 ммоль) и DIPEA (92,9 мг, 0,72 ммоль) в ДХМ (10,0 мл) добавляли трифосген (32,65 мг 0,11 ммоль) при 0°C. Через 1 ч к реакционной смеси добавляли полученный ранее неочищенный продукт (60,0 мг 0,18 ммоль), и полученную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Затем реакционную смесь концентрировали и осадок очищали путем препаративной ВЭЖХ, получая соединение примера 329 в виде белого твердого вещества (12,3 мг). ЖХМС: (М+Н+): 471. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCb) 5 ppm 8,19 (s, 1H), 7,54-7,36 (m, 7H), 7,34-7,30 (m, 2H), 5,22-5,18 (m, 1H), 5,01 (d, J=4,8 Гц, 1H), 4,44-4,39 (m, 1H),4,31-4,26 (m, 1H), 4,13 (t, J=8,9 Гц, 1H), 4,03-3,98 (m, 1H), 3,84 (t, J=8,7 Гц, 1H), 3,69 (dd, J=6,1, 8,9 Гц, 1H), 1,43-1,39 (m, 3H).
Пример 330. (6S)-3-(4,4-Диметил-2-оксоимидазолидин-1-ил)-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Получение (6S)-3-(4,4-диметил-2-оксоимидазолидин-1-ил)-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамида (пример 330).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 329 с помощью 2-метилпропан-1,2-диамина вместо 1-фенилэтан-1,2-диамина (соединение 329а). Соединение примера 330 получали в виде белого твердого вещества (5 мг). ЖХМС: (М+Н+): 423. 1Н ЯМР(400 МГц, ДМСО^) 5 ppm 9,17 (s, 1H), 8,46 (br. s., 1H), 7,50 (s, 1H), 7,43 (dd, J=6,4, 10,9 Гц, 2H), 5,00 (d, J=17,1 Гц, 1H), 4,85 (d, J=4,8 Гц, 1H), 4,42 (d, J=17,1 Гц, 1H), 4,20-4,14 (m, 1H), 4,12-4,05 (m, 1H), 3,52 (s, 1H), 3,48 (br. s., 1H), 2,10-2,04 (m, 3H), 1,28 (s, 3H), 1,14 (d, J=6,8 Гц, 3H).
Пример 331. (6S)-6-Метил-3-(5-оксо-4-окса-6-азаспиро[2.4]гептан-6-ил)-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
У-N
V-N7 V-N H О
Получение (6S)-6-метил-3-(5-оксо-4-окса-6-азаспиро[2.4]гептан-6-ил)-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамида (пример 331).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 329 с помощью 1-(аминометил)циклопропанола вместо 1-фенилэтан-1,2-диамина (соединение 329а). Соединение примера 331 (24 мг) получали в виде белого твердого вещества. ЖХМС: (М+Н+): 422. 1Н ЯМР(400 МГц, MeOD) 5 ppm 7,66 (s, 1H), 7,28 (dd, J=6,3, 10,2 Гц, 2H), 5,08 (d, J=16,9 Гц, 1H), 5,02-4,93 (m, 1H), 4,54 (d, J=16,9 Гц, 1H), 4,32-4,25 (m, 1H), 4,17-4,08 (m, 3H), 1,26-1,21 (m, 5H), 0,94-0,86 (m, 2H).
Пример 332. (6S)-6-Метил-3-(6-оксо-5-окса-7-азаспиро[3.4]октан-7-ил)-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
О U-7 \."" V-N/\-N н
О Y\
* °
F F
Получение (6S)-6-метил-3-(6-оксо-5-окса-7-азаспиро[3.4]октан-7-ил)-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамида (пример 332).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 329 с помощью 1-(аминометил)циклобутанола вместо 1-фенилэтан-1,2-диамина (соединение 329а). Соединение примера 332 (15,0 мг) получали в виде белого твердого вещества. ЖХМС: (М+Н+): 437. 1Н ЯМР(400 МГц, MeOD) 5 ppm 7,64 (s, 1H), 7,33-7,23 (m, 2H), 5,06 (d, J=16,8 Гц, 1H), 5,01-4,94 (m, 1H), 4,53 (d, J=16,8 Гц, 1H), 4,29 (dd, J=4,3, 12,8 Гц, 1H), 4,19-4,06 (m, 3H), 2,64-2,52 (m, 2H), 2,39 (m, J=3,8, 8,4, 12,4 Гц, 2H), 2,00-1,88 (m, 1H), 1,83-1,68 (m, 1H), 1,26 (d, J=7,0 Гц, 3H).
Пример 333. Метил-6-[(6S)-6-метил-5-[(3,4,5-трифторфенил)карбамоил]-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-а]пиразин-3-ил]-7-оксо-2,6-диазаспиро[3.4]октан-2-карбоксилат
/ F F
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
- сг>
)=° HCI in ЕА
Этап 1. Получение трет-бутил-6-[(6S)-6-метил-5-[(3,4,5-трифторфенил)карбамоил]-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-3-ил]-7-оксо-2,6-диазаспиро[3.4]октан-2-карбоксилата (соединение 333а).
Смесь 3,4,5-трифторанилина (244,0 мг, 1,66 ммоль), DIPEA (428 мг, 3,32 ммоль) и трифосгена (148 мг 0,5 ммоль) в ДХМ (10 мл) встряхивали при 0°C в течение 1 ч, добавляли трет-бутил-6-[(6S)-6-метил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразин-3-ил]-7-оксо-2,6-диазаспиро[3.4]октан-2-карбоксилат (соединение 242b, 300,0 мг 0,83 ммоль). Полученную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение 12 ч и концентрировали. Осадок очищали путем препаративной ВЭЖХ, получая соединение 333а (60,0 мг) в виде белого твердого вещества. ЖХМС (М+Н+): 535.
Этап 2. Получение (6S)-6-метил-3-(7-оксо-2,6-диазаспиро[3.4]октан-6-ил)-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамида (соединение 333b).
Раствор трет-бутил-6-[(6S)-6-метил-5-[(3,4,5-трифторфенил)карбамоил]-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-3-ил]-7-оксо-2,6-диазаспиро[3.4]октан-2-карбоксилата (соединение 333а, 60 мг, 0,11 ммоль) в HCl/EtOAc (10 мл) встряхивали при комнатной температуре в течение 1 ч и затем концентрировали, получая неочищенное соединение 333b (60 мг).
Этап 3. Получение метил-6-[(6S)-6-метил-5-[(3,4,5-трифторфенил)карбамоил]-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-3-ил]-7-оксо-2,6-диазаспиро[3.4]октан-2-карбоксилата (пример 333).
К раствору (6S)-6-метил-3-(7-оксо-2,6-диазаспиро[3.4]октан-6-ил)-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамида (соединение 333b, 20 мг) в ДХМ (5 мл) добавляли Et3N (10 мг) и метилкарбонохлоридат (6 мг). Реакционную смесь встряхивали при 25°C в течение 1 ч и затем концентрировали в вакууме. Полученный осадок очищали путем препаративной ВЭЖХ, получая соединение примера 333 (16 мг) в виде белого твердого вещества. ЖХМС (М+1): 493. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО^) 5 ppm 9,12 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,45-7,39 (m, 2H), 4,96 (d, J=17,1 Гц, 1H), 4,88-4,79 (m, 1H), 4,38 (d, J=17,3 Гц, 1H), 4,24-4,16 (m, 1H), 4,15-4,08 (m, 1H), 4,02-3,93 (m, 5H), 3,57 (s, 3H), 2,77 (s, 2H), 2,08 (s, 1H), 1,14 (d, J=6,8 Гц, 3H).
Пример 334. Этил-6-[(6S)-6-метил-5-[(3,4,5-трифторфенил)карбамоил]-6,7-дигидро-4H-
пиразоло[1,5-а]пиразин-3-ил]-7-оксо-2,6-диазаспиро[3.4]октан-2-карбоксилат
Получение соединения примера 334.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 333 с помощью этилкарбонохлоридата вместо метилкарбонохлоридата. Соединение примера 334 (16 мг) получали в виде белого твердого вещества. ЖХМС: (М+Н+): 507. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d^ 5 ppm 9,12 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,45-7,39 (m, 2H), 4,96 (d, J=17,1 Гц, 1H), 4,90-4,80 (m, 1H), 4,38 (d, J=17,1 Гц, 1H), 4,234,16 (m, 1H), 4,15-4,08 (m, 1H), 4,04-3,90 (m, 7H), 2,76 (s, 2H), 2,08 (s, 1H), 1,24-1,08 (m, 6H).
Пример 335. (6S)-6-Метил-3-(5-метил-2-оксопирролидин-3-ил)-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Получение соединения примера 335.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 308 с
помощью нитроэтана вместо нитрометана. Соединение примера 335 (5 мг) получали в виде белого твердого вещества. ЖХМС (М+Н+): 408. 1Н ЯМР (400 МГц, MeOD) 5 ppm 7,45-7,55 (m, 1H), 7,20-7,37 (m, 2H), 4,96-5,19 (m, 2H), 4,43-4,58 (m, 1H), 4,25-4,32 (m, 1H), 4,09-4,19 (m, 1H), 3,72-3,97 (m, 2H), 1,77-2,70 (m, 2H), 1,13-1,36 (m, 6H).
Пример 336. (6S)-6-Метил-3-[2-(оксазол-2-карбонил)-7-оксо-2,6-диазаспиро[3.4]октан-6-ил]-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
1 7=4
с X ~ц ХУТХ
Смесь (68)-6-метил-3-(7-оксо-2,6-диазаспиро[3.4]октан-6-ил)-К-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамида (соединениеЗЗЗЬ, 120,0 мг, 0,28 ммоль), оксазол-2-карбоновой кислоты (35,1 мг, 0,31 ммоль), DIPEA (144,5 мг, 1,14 ммоль), EDCI (98,0 мг, 0,84 ммоль) и НОВТ (113,5 мг, 0,84 ммоль) в ДМФА (5 мл) встряхивали при 30°C в течение 12 ч и затем концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали путем препаративной ВЭЖХ, получая соединение примера 336 (6,7 мг) в виде белого твердого вещества. ЖХМС (М+Н+): 530. 1Н ЯМР (400 МГц, MeOD) 8 ppm 8,10 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,33-7,26 (m, 2H), 5,03 (s, 1H), 4,99-4,94 (m, 1H), 4,83-4,75 (m, 2H), 4,52 (d, J=17,1 Гц, 1H), 4,35-4,27 (m, 3H), 4,19-4,10 (m, 3H), 2,97 (s, 2H), 1,28 (d, J=6,8 Гц, 3H).
Пример 337. (6Б)-6-Метил-3-(7-оксо-2-пиримидин-2-ил-2,6-диазаспиро[3.4]октан-6-ил)-К-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Получение соединения примера 337
Пх F W'
Смесь (6Б)-6-метил-3-(7-оксо-2,6-диазаспиро[3.4]октан-6-ил)-К-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамида (соединение333Ь, 120,0 мг, 0,28 ммоль), 2-хлорпиримидина (42,0 мг, 0,36 ммоль), Cs2CO3 (81,6 мг, 0,6 ммоль), Pd(dba)2 (55,2 мг, 0,06 ммоль), Xantphos (CAS: 16126503-8, 34,8 мг, 0,06 ммоль) в диоксане (5 мл) встряхивали при 90°C в микроволновом синтезаторе и в атмосфере N2 в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали и осадок очищали путем препаративной ВЭЖХ, получая соединение примера 337 в виде желтого твердого вещества (5,6 мг). ЖХМС (М+Н+): 513. 1Н ЯМР (400 МГц, MeOD) 8 ppm 8,37 (d, J=5,0 Гц, 2H), 7,67 (s, 1H), 7,33-7,25 (m, 2H), 6,74 (t, J=4,9 Гц, 1H), 5,05 (d, J=16,8 Гц, 1H), 4,98 (d, J=5,3 Гц, 1H), 4,62 (s, 2H), 4,54 (d, J=16,8 Гц, 1H), 4,33-4,23 (m, 3H), 4,21-4,13 (m, 3H), 2,95 (s, 2H), 1,28 (d, J=7,0 Гц, 3H).
Пример 338. (6S)-6-Метил-3-(2-оксоиндолин-1-ил)-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло [1,5-a] пиразин-5 -карбоксамид
Получение соединения примера 338.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 223 с помощью индолин-2-она вместо пирролидин-2-она и фенил-№[3,4,5-трифторфенил]карбамата (соединение 233с) вместо фенил-№[2-(дифторметил)-4-пиридил]карбамата (соединение 218с). Соединение примера 338 получали в виде серого твердого вещества (38 мг). ЖХМС (М+Н+): 442. 1Н ЯМР (400 МГц, MeOD) 8 ppm 7,73 (s, 1Н), 7,36 (d, J=7,4 Гц, 1H), 7,28-7,21 (m, 3Н), 7,13-7,08 (m, 1Н), 6,82 (d, J=7,9 Гц, 1H), 5,04-4,98 (m, 1Н), 4,96-4,91 (m, 1Н), 4,44-4,33 (m, 2Н), 4,26-4,20 (m, 1Н), 3,74 (s, 2Н), 1,29 (d, J=6,9
Гц, 3H).
Пример 339. (6S)-6-Метил-3-(1-оксоизоиндолин-2-ил)-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
%?г>
су Чй
F F
Получение соединения примера 339.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 223 с помощью изоиндолин-1-она вместо пирролидин-2-она и фенил-№[3,4,5-трифторфенил]карбамата (соединение 233с) вместо фенил^-[2-(дифторметил)-4-пиридил]карбамата (соединение 218с). Соединение примера 339 получали в виде серого твердого вещества (200 мг). ЖХМС (М+Н+): 442. 1Н ЯМР (400 МГц, MeOD) 8 ppm 7,82 (d, J=7,7 Гц, 1H), 7,77 (s, 1Н), 7,63 (s, 2Н), 7,54 (s, 1Н), 7,29-7,21 (m, 2Н), 5,12 (d, J=16,8 Гц, 1H), 4,99 (br. s., 1H), 4,89 (d, J=10,3 Гц, 2H), 4,61 (d, J=16,9 Гц, 1H), 4,33-4,26 (m, 1H), 4,21-4,15 (m,
1H), 1,28 (d, J=6,9 Гц, 3H).
Пример 340. (6S)-6-Метил-3-(5-оксо-7Н-пирроло[3,4-Ь]пиридин-6-ил)-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
\=N У\
% /Г
Получение соединения примера 340.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 223 с помощью 6,7-дигидропирроло[3,4-Ь]пиридин-5-она вместо пирролидин-2-она и фенил-№[3,4,5-трифторфенил]карбамата (соединение 233с) вместо фенил-№[2-(дифторметил)-4-пиридил]карбамата (соединение 218с). Соединение примера 340 получали в виде серого твердого вещества (90 мг). ЖХМС (М+Н+): 443. 1Н ЯМР (400 МГц, MeOD) 8 ppm 8,80 (dd, J=1,4, 5,0 Гц, 1H), 8,24 (dd, J=1,4, 7,7 Гц, 1H), 7,82 (s, 1Н), 7,61 (dd, J=5,0, 7,8 Гц, 1H), 7,29-7,22 (m, 2Н), 5,14 (d, J=16,9 Гц, 1H), 4,98 (d, J=8,8 Гц, 3H), 4,61 (d, J=16,9 Гц, 1H), 4,35-4,29 (m, 1Н), 4,23-4,17 (m, 1Н), 1,30 (d, J=6,9 Гц, 3H).
Пример 341. (6S)-3-(5-Фторпиримидин-2-ил)-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
VWF
° Р;
Получение соединения примера 341.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 223 с помощью трет-бутил-(6S)-3-(5-фторпиримидин-2-ил)-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксилата (соединение 288b) вместо трет-бутил-(6S)-6-метил-3-(2-оксопирролидин-1-ил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксилата (соединение 223b) и фенил-№(3,4,5-трифторфенил)карбамата (соединение 233с) вместо фенил-№[2-(дифторметил)-4-пиридил]карбамата (соединение 218с). Соединение примера 341 получали в виде белого твердого вещества (16,8 мг).
ЖХМС: (М+Н+): 407. 1Н ЯМР (400 МГц, MeOD) 8 ppm 8,72 (d, J=0,6 Гц, 2H), 8,18 (s, 1H), 7,32-7,23 (m,
2Н), 5,50 (d, J=18,4 Гц, 1Н), 5,00-4,93 (m, 1Н), 4,80 (d, J=18,3 Гц, 1Н), 4,37 (dd, J=4,3, 12,9 Гц, 1Н), 4,254,19 (m, 1Н), 1,27 (d, J=6,9 Гц, 3Н).
Пример 342. (6S)-3-[4-(Гидроксиметил)пиразол-1-ил]-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло [ 1,5-а] пиразин-5-карбоксамид
// N
Этап 1. Получение метил-1Н-пиразол-4-карбоксилата (соединение 342b).
К раствору 1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (450,0 мг, 4,01 ммоль) в MeOH (15,0 мл) добавляли TMSCH2N2 (20,1 мл, 40,1 ммоль) и реакционную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали, получая неочищенное соединение 342b в виде белого твердого вещества (500 мг). ЖХМС (М+Н+): 127. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО^) 8 ppm 8,16-8,08 (m, 2Н), 3,74 (s, 3Н).
Этап 2. Получение метил-трет-бутил-(6S)-3-(4-метоксикарбонилпиразол-1-ил)-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксилата (соединение 342с).
К раствору трет-бутил-(6S)-3-йодо-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксилата (соединение 102d, 363,0 мг, 1,0 ммоль) в CH3CN (5 мл) добавляли метил-1Н-пиразол-4-карбоксилат (соединение 342b, 189,2 мг, 1,5 ммоль), (1R,2R)-N1,N2-диметилциклогексан-1,2-диамин (14,2 мг, 0,1 ммоль), Cs2CO3 (651,6 мг, 2,0 ммоль) и Cu2O (18,9 мг, 0,1 ммоль) в атмосфере N2 при комнатной температуре и реакционную смесь встряхивали при 80°C в течение 12 ч. Растворитель удаляли в вакууме и осадок очищали путем хроматографии на колонке с силикагелем(РЕ/EtOAc: от 10/1 до 1/1), получая соединение 342с в виде бесцветного масла (50,0 мг). ЖХМС: (М+Н+): 362.
Этап 3. Получение метил-1-[(6S)-6-метил-5-[(3,4,5-трифторфенил)карбамоил]-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-3-ил]пиразол-4-карбоксилата (соединение 342d).
Соединение 342d получали по аналогии с получением соединения примера 11 с помощью 3,4,5-
трифторанилина вместо 3-(трифторметил)анилина и метил-трет-бутил-(6S)-3-(4-
метоксикарбонилпиразол-1-ил)-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксилата (соединение 342с) вместо трет-бутил-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксилата (соединение 11 а). Соединение 342d получали в виде белого твердого вещества (20 мг). ЖХМС (М+Н+):
435.
Этап 4. Получение (6S)-3-[4-(гидроксиметил)пиразол-1-ил]-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро^Н-пиразоло^^^пиразин^-карбоксамида (пример 342).
К раствору метил-1-[(6S)-6-метил-5-[(3,4,5-трифторфенил)карбамоил]-6,7-дигидро-4H-пиразо-ло[1,5-a]пиразин-3-ил]пиразол-4-карбоксилата (соединение 342d) (20,0 мг, 0,046 ммоль) в ТГФ (5,0 мл) добавляли LiAlH4 (3,5 мг, 0,092 ммоль) при 0°C. Полученную реакционную смесь встряхивали при 0°C в течение 1 ч. Затем несколько капель воды добавляли, растворитель удаляли в вакууме и осадок очищали путем препаративной ВЭЖХ, получая соединение примера 342 в виде белого твердого вещества (7,7 мг). ЖХМС: (М+Н+): 407. 1Н ЯМР (400 МГц, MeOD) 8 ppm 7,94 (s, 1Н), 7,82 (s, 1Н), 7,69 (s, 1Н), 7,31-7,23 (m, 2Н), 5,23 (d, J=16,7 Гц, 1H), 4,99 (br. s., 1H), 4,66 (d, J=17,2 Гц, 1H), 4,59 (s, 2H), 4,38-4,29 (m, 1H), 4,244,16 (m, 1H), 1,28 (d, J=6,7 Гц, 3H).
Пример 343. (6S)-3-[4-(Метоксиметил)пиразол-1-ил]-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
:N н
О > => .
343
¦N H
F F
Этап 1. Получение трет-бутил-(68)-3-[4-(гидроксиметил)пиразол-1-ил]-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксилата (соединение 343а).
К раствору метил-трет-бутил-(68)-3-(4-метоксикарбонилпиразол-1-ил)-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксилата (соединение 342с, 50,0 мг, 0,14 ммоль) в ТГФ (5 мл) добавляли LiAlH4 (5,3 мг, 0,14 ммоль) и реакционную смесь встряхивали при 5°C в течение 1 ч. Реакционную смесь переливали в ледяную воду (5 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (20 мл), органический слой концентрировали в вакууме, получая неочищенный продукт 343а в виде желтого масла (30,0 мг). ЖХМС:
(М+Н+): 334,2.
Этап 2. Получение трет-бутил-(6S)-3-[4-(метоксиметил)пиразол-1-ил]-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксилата (соединение 343b).
К раствору трет-бутил-(6S)-3-[4-(гидроксиметил)пиразол-1-ил]-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло^^^пиразин^-карбоксилата (соединение 343а, 30,0 мг, 0,089 ммоль) в ТГФ (5 мл) добавляли NaH (4,32 мг, 0,11 ммоль) и CH3I (15,3 мг, 0,11 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь встряхивали при 30°C в течение 1 ч, гасили водным раствором NH4Cl и экстрагировали с помощью EtOAc (20 мл). Органический слой концентрировали, получая неочищенное соединение 342b в виде бесцветного масла (30 мг), которое использовали на следующем этапе напрямую без дополнительной очистки. ЖХМС: (М+Н+):
348.
Этап 3. Получение (6S)-3-[4-(метоксиметил)пиразол-1-ил]-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамида (пример 343).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 11 с
помощью 3,4,5-трифторанилина вместо 3-(трифторметил)анилина и трет-бутил-^)-3-[4-(метоксиметил)пиразол-1-ил]-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксилата (соединение 343b) вместо трет-бутил-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксилата (соединение 11 а). Соединение примера 343 получали в виде белого твердого вещества (5,3 мг). ЖХМС: (М+Н+): 421. 1Н ЯМР(400 МГц, MeOD) 5 ppm 8,01 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,34-7,26 (m, 2H), 5,26 (d, J=17,1 Гц, 1H), 5,05-4,98 (m, 1H), 4,69 (d, J=17,1 Гц, 1H), 4,46 (s, 2H), 4,39-4,32 (m, 1H), 4,25-4,20 (m, 1H), 3,40 (s, 3H), 1,30 (d, J=6,9 Гц, 3H).
Этап 1. Получение 5-фенилоксазолидин-2-она (соединение 344b).
К раствору 2-амино-1-фенилэтанола (соединение 344а, 1,1 г, 8,0 ммоль) и TEA (2,4 г, 24,0 ммоль) в
Пример 344. (6S)-6-Метил-3-(2-оксо-5-фенилоксазолидин-3-ил)-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
ДХМ (10,0 мл) добавляли трифосген (0,71 г, 2,4 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение 12 ч и затем концентрировали в вакууме. Полученный осадок очищали путем препаративной ВЭЖХ, получая соединение 344b в виде белого твердого вещества (290 мг). ЖХМС (М+Н+): 164.
Этап 2. Получение 3-[(6S)-6-метил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиразин-3-ил]-5-фенилоксазо-лидин-2-она (соединение 344с).
К раствору 5-фенилоксазолидин-2-она (соединение 344b, 75,1 мг, 0,46 ммоль) в диоксане (3 мл) добавляли (6S)-3-йодо-6-метил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразин (соединение 242а, 100,0 мг, 0,38 ммоль), (1R,2R)-N1,N2-диметилциклогексан-1,2-диамин (5,6 мг, 0,04 ммоль), K3PO4 (160,6 мг, 0,76 ммоль) и CuI (7,6 мг, 0,04 ммоль). Реакционную смесь продували азотом и встряхивали при 120°C в течение 15 ч. Затем реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Полученный осадок очищали на колонке с силикагелем (ДХМ: MeOH=30:1-10:1), получая соединение 344с в виде желтого масла (80,0 мг). ЖХМС (М+Н+): 299.
Этап 3. Получение (6S)-6-метил-3-(2-оксо-5-фенилоксазолидин-3-ил)-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамида (пример 344).
К раствору 3-[(6S)-6-метил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиразин-3-ил]-5-фенилоксазолидин-2-она (соединение 344с, 62,8 мг 0,3 ммоль) в ДХМ (2,0 мл) добавляли DIPEA (104,5 мг, 0,8 ммоль) и раствор фенил-К-(3,4,5-трифторфенил)карбамата (соединение 233с, 80,0 мг 0,27 ммоль) в ДХМ (1,0 мл).
Реакционную смесь встряхивали при 20°C в течение 3 ч и концентрировали в вакууме. Осадок очищали путем препаративной ВЭЖХ, получая соединение примера 344 (16 мг). ЖХМС (М+Н+): 472. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5 ppm 7,69 (d, J=1,76 Гц, 1H), 7,56-7,40 (m, 5Н), 7,29 (ddd, J=10,29, 6,40, 3,64 Гц, 2 H), 5,80 (t, J=8,16 Гц, 1H), 5,12 (dd, J=16,94, 4,64 Гц, 1H), 5,02-4,94 (m, 1H), 4,58 (d, J=17,32 Гц, 1H), 4,42 (dt, J=13,80, 8,78 Гц, 1H), 4,35-4,27 (m, 1H), 4,21-4,14 (m, 1H), 3,99 (dt, J=11,86, 8,38 Гц, 1H), 1,32-1,26 (m, 3H).
Пример 345. (6S)-6-Метил-3-[2-оксо-5-(2-пиридил)оксазолидин-3-ил]-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Этап 1. Получение 5-(2-пиридил)оксазолидин-2-она (соединение 345b).
К раствору 2-амино-1-(2-пиридил)этанола (соединение 345а, 200,0 мг, 1,45 ммоль) в ДХМ (2 мл) добавляли DIPEA (560,9 мг, 4,34 ммоль) и трифосген (214,8 мг, 0,72 ммоль). Реакционную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение 5 ч, затем концентрировали в вакууме и очищали путем препаративной TLC (ДХМ:MeOH=10:1), получая соединение 345b в виде желтого масла (107,0 мг). ЖХМС (М+Н+): 165.
Этап 2. Получение трет-бутил-(6S)-6-метил-3-[2-оксо-5-(2-пиридил)оксазолидин-3-ил]-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксилата (соединение 345с).
К смеси 5-(2-пиридил)оксазолидин-2-она (соединение 345b, 80,0 мг, 0,49 ммоль), CuI (18,6 мг, 0,10 ммоль), K3PO4 (206,9 мг, 0,97 ммоль) и (1R,2R)-N1,N2-диметилциклогексан-1,2-диамина (14,2 мг, 0,10 ммоль) в диоксане (2 мл) добавляли трет-бутил-(6S)-3-йодо-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксилат (соединение 102d, 177,0 мг, 0,49 ммоль). Реакционную смесь встряхивали при 100°C в течение 15 ч и затем фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученный осадок очищали путем препаративной TLC (ДХМ:MeOH=10:1, Rf=0,25), получая соединение 345с (50,0 мг) в виде желтого масла. ЖХМС (М+Н+): 400.
Этап 3. Получение 3-[(6S)-6-метил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиразин-3-ил]-5-(2-пиридил)оксазолидин-2-она гидрохлорида (соединение 345d).
трет-Бутил-(6S)-6-метил-3-[2-оксо-5-(2-пиридил)оксазолидин-3-ил]-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксилат (соединение 345с, 50,0 мг, 0,13 ммоль) растворяли в HCl/EtOAc (2,0 мл) и реак-
ционную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение 0,5 ч и затем концентрировали, полу-
чая соединение 345d в виде желтого масла (40,0 мг). ЖХМС (М+Н+): 300.
Этап 4. Получение (6S)-6-метил-3-[2-оксо-5-(2-пиридил)оксазолидин-3-ил]-N-(3,4,5-трифторфе-нил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамида (пример 345).
К смеси 3-[(6S)-6-метил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиразин-3-ил]-5-(2-пиридил)оксазолидин-2-она (соединение 345d, 40,0 мг, 0,13 ммоль) и DIPEA (51,8 мг, 0,40 ммоль) в ДМФА (1 мл) добавляли фенил-Ы-(3,4,5-трифторфенил)карбамат (соединение 233с, 42,9 мг, 0,16 ммоль). Реакционную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение 5 ч, затем очищали путем препаративной ВЭЖХ, получая соединение примера 345 в виде белого твердого вещества (6,6 мг). ЖХМС (М+Н+): 473. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 ppm 8,78-8,69 (m, 1H), 8,10-8,01 (m, 1H), 7,80-7,73 (m, 1H), 7,72-7,61 (m, 1H), 7,58-7,52 (m, 2H), 7,27-7,15 (m, 2H), 6,01-5,86 (m, 1H), 5,19-5,07 (m, 2H), 4,62-4,41 (m, 2H), 4,35-4,16 (m, 2H), 4,16-4,12 (m, 1H), 1,35-1,29 (m, 3H).
Пример 346. (6S)-6-Метил-3-[2-оксо-5-(4-пиридил)оксазолидин-3-ил]-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Получение (6S)-6-метил-3-[2-оксо-5-(4-пиридил)оксазолидин-3-ил]-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамида (пример 346).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 345 с помощью 2-амино-1-(4-пиридил)этанола вместо 2-амино-1-(2-пиридил)этанола. Соединение примера 346 получали в виде светло-желтого твердого вещества (60,0 мг). ЖХМС: (М+Н+): 473. 1Н ЯМР (400 МГц, MeOD) 5 ppm 8,66 (d, J=5,8 Гц, 2H), 7,67 (d, J=3,8 Гц, 1H), 7,58 (d, J=5,5 Гц, 2H), 7,34-7,23 (m, 2H), 5,88 (t, J=8,0 Гц, 1H), 5,10 (dd, J=9,7, 16,9 Гц, 1H), 4,96 (dd, J=3,4, 6,7 Гц, 1H), 4,60-4,45 (m, 2H), 4,35-4,25 (m, 1H), 4,22-4,12 (m, 1H), 3,96 (td, J=8,2, 12,7 Гц, 1H), 1,32-1,21 (m, 3H).
Пример 347. (6S)-6-Метил-3-[2-оксо-5-(3-пиридил)оксазолидин-3-ил]-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Получение (6S)-6-метил-3-[2-оксо-5-(3-пиридил)оксазолидин-3-ил]-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамида (пример 347).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 345 с помощью 2-амино-1-(3-пиридил)этанола вместо 2-амино-1-(2-пиридил)этанола. Соединение примера 347 получали в виде светло-желтого твердого вещества (5 мг). ЖХМС: (М+Н+): 473. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d^ 5 ppm 9,14 (s, 1H), 8,75 (br. s., 1H), 8,65 (d, J=4,0 Гц, 1H), 8,02 (d, J=8,3 Гц, 1H), 7,67 (d, J=2,8 Гц, 1H), 7,51-7,57 (m, 1H), 7,43 (dd, J=10,5, 6,3 Гц, 2H), 5,86 (t, J=8,0 Гц, 1H), 5,06 (dd, J=16,9, 4,6 Гц, 1H), 4,88 (br. s., 1H), 4,33-4,48 (m, 2H), 4,18-4,26 (m, 1H), 4,10-4,17 (m, 1H), 3,97-4,07 (m, 1H), 1,19-1,12 (m, 3H).
Пример 348. (6S)-6-Метил-3-(5-оксазол-4-ил-2-оксооксазолидин-3-ил)-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Получение (68)-6-метил-3-(5-оксазол-4-ил-2-оксооксазолидин-3 -mi)-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамида (пример 348).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 289 с помощью оксазол-4-карбальдегида вместо 1-метил-1Н-имидазол-2-карбальдегида. Соединение примера 348 получали в виде белого твердого вещества (11 мг). ЖХМС (М+Н+): 463. 1Н ЯМР (400 МГц, MeOD) 8 ppm 8,34 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,36-7,25 (m, 2H), 5,85 (t, J=7,8 Гц, 1H), 5,15 (dd, J=10,9, 16,9 Гц, 1H), 5,04-4,96 (m, 1H), 4,59 (dd, J=4,6, 16,9 Гц, 1H), 4,40-4,29 (m, 2H), 4,23-4,14 (m, 2H), 1,31-1,25 (m, 3H).
Пример 349. (6S)-6-Метил-3-[4-(2-метилоксазол-5-ил)-2-оксопирролидин-1-ил]-N-(3,4,5-трифторфе-нил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
At?
°3 nl
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
Д^Р' ^ МГ> " .СООМе
/°ХГ^О ^° О- о ХООМе ' 2 Г
NaH ^NJ 4J
м-J
349d _4 ) Y
A /=N F 1 °,
J4" F F
Получение метил-(Е)-3-(2-метилоксазол-5-ил)проп-2-еноата (соединение 349b).
К раствору 2-метилоксазол-5-карбальдегида (соединение 349а, 1,4 г, 12,6 ммоль) и метил-2-диметоксифосфилацетата (4,7 г, 13,7 ммоль) в ТГФ (30,0 мл) добавляли NaH (1,0 г, 25,2 ммоль) при 0°C и реакционную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение 12 ч, затем гасили ледяной водой (20 мл) и экстрагировали с помощью этилацетата. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над Na2SO4 и выпаривали, получая неочищенное соединение 349b (2,0 г), которое использовали на следующем этапе без дополнительной очистки. ЖХМС (М+Н+): 168.
Получение метил-3-(2-метилоксазол-5-ил)-4-нитробутаноата (соединение 349с).
К раствору (Е)-3-(2-метилоксазол-5-ил)проп-2-еноата (соединение 349b, 2,0 г, 12,0 ммоль) в нитро-метане (20 мл) добавляли DBU (2,0 г, 13,2 ммоль) при 0°C и реакционную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение 12 ч, затем концентрировали и очищали на колонке с силикагелем, получая соединение 349с в виде желтого масла (1,9 г). ЖХМС (М+Н+): 229.
Получение 4-(2-метилоксазол-5-ил)пирролидин-2-она (соединение 349d).
Реакционную смесь метил-3-(2-метилоксазол-5-ил)-4-нитробутаноата (соединение 349с, 1,9 г, 8,3 ммоль) и Pd/C (200 мг) в метаноле (20 мл) встряхивали при 50°C в течение 12 ч в атмосфере Н2 при давлении 1 атм., затем концентрировали и очищали путем препаративной ВЭЖХ, получая соединение 349d в виде белого твердого вещества (260 мг). ЖХМС (М+Н+): 167.
Получение (6S)-6-метил-3-[4-(2-метилоксазол-5-ил)-2-оксопирролидин-1-ил]-N-(3,4,5-трифторфе-нил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамида (пример 349).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 345 с помощью 4-(2-метилоксазол-5-ил)пирролидин-2-она (соединение 349d) вместо 5-(2-пири-дил)оксазолидин-2-она (соединение 345b). Соединение примера 349 получали в виде белого твердого вещества (20 мг). ЖХМС (М+Н+): 475. 1Н ЯМР (400 МГц, MeOD) 8 ppm 7,66 (s, 1H), 7,28 (dd, J=10,29, 6,53 Гц, 2 H), 6,95 (s, 1H), 5,09-5,00 (m, 1H), 4,99-4,93 (m, 1H), 4,50 (dd, J=16,94, 1,63 Гц, 1H), 4,30 (dd, J=12,67, 3,64 Гц, 1H), 4,23-4,12 (m, 2H), 4,03-3,89 (m, 2H), 2,97 (dd, J=17,07, 8,78 Гц, 1H), 2,77 (dd, J=17,19, 7,40 Гц, 1H), 2,46 (d, J=1,25 Гц, 3H), 1,31-1,29 (m, 3H).
Получение (6S)-6-метил-3-[4-(2-метилоксазол-4-ил)-2-оксопирролидин-1-ил]-N-(3,4,5-трифторфе-нил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамида (пример 350).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 349 с помощью 2-метилоксазол-4-карбальдегида вместо 2-метилоксазол-5-карбальдегида. Соединение примера 350 получали в виде белого твердого вещества (25 мг). ЖХМС (М+Н+): 475. 1Н ЯМР (400 МГц, MeOD) 8 ppm 7,75 (d, J=1,25 Гц, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,29 (dd, J=10,92, 6,40 Гц, 2 H), 5,06 (dd, J=17,07, 5,27 Гц, 1H), 5,00-4,93 (m, 1H), 4,52 (dd, J=16,94, 5,90 Гц, 1H), 4,30 (dd, J=12,80, 4,52 Гц, 1H), 4,20-4,08 (m, 2H), 3,933,75 (m, 2H), 2,96-2,87 (m, 1H), 2,73 (dd, J=17,07, 7,53 Гц, 1H), 2,47 (s, 1,5 Н), 2,46 (s, 1,5 Н), 1,31-1,29 (m, 3H).
Пример 351. (6S)-6-Метил-3-[2-оксо-4-(3-пиридил)пирролидин-1-ил]-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Получение (6S)-6-метил-3-[2-оксо-4-(3-пиридил)пирролидин-1-ил]-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамида (пример 351).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 349 с помощью пиридин-3-карбальдегида вместо 2-метилоксазол-5-карбальдегида. Соединение примера 351 получали в виде белого твердого вещества (15 мг). ЖХМС (М+Н+): 471. 1Н ЯМР (400 МГц, MeOD) 8 ppm 8,70-8,42 (m, 2H), 7,94 (d, J=7,9 Гц, 1H), 7,66 (d, J=1,0 Гц, 1H), 7,54-7,44 (m, 1H), 7,27 (dd, J=6,4, 10,3 Гц, 2H), 5,08 (dd, J=11,2, 16,9 Гц, 1H), 4,98-4,93 (m, 1H), 4,53 (dd, J=13,1, 16,9 Гц, 1H), 4,30-4,13 (m, 3H), 3,983,90 (m, 2H), 3,04-2,96 (m, 1H), 2,82-2,74 (m, 1H), 1,29-1,23 (m, 3H).
Пример 352. (6S)-6-Метил-3-(4-оксазол-4-ил-2-оксопирролидин-1-ил)-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Получение (6S)-6-метил-3-(4-оксазол-4-ил-2-оксопирролидин-1-ил)-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамида (пример 352).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 349 с помощью оксазол-4-карбальдегида вместо 2-метилоксазол-5-карбальдегида. Соединение примера 352 получали в виде белого твердого вещества (11 мг). ЖХМС (М+Н+): 461. 1Н ЯМР (400 МГц, MeOD) 8 ppm 8,23 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,65 (d, J=1,25 Гц, 1H), 7,34-7,24 (m, 2H), 5,07 (dd, J=16,94, 4,89 Гц, 1H), 5,00-4,95 (m, 1H), 4,52 (dd, J=17,07, 4,27 Гц, 1H), 4,30 (dd, J=12,67, 4,39 Гц, 1H), 4,22-4,11 (m, 2H), 3,98-3,82 (m, 2H), 2,94 (dd, J=17,07, 8,78 Гц, 1H), 2,83-2,70 (m, 1H), 1,28 (d, J=7,03 Гц, 3H).
Пример 353. (6S)-6-Метил-3-[2-оксо-4-(2-пиридил)пирролидин-1-ил]-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Получение (6S)-6-метил-3-[2-оксо-4-(2-пиридил)пирролидин-1-ил]-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамида (пример 353).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 349 с помощью пиридин-2-карбальдегида вместо 2-метилоксазол-5-карбальдегида. Соединение примера 353 получали в виде белого твердого вещества (56 мг). ЖХМС (М+Н+): 471. 1Н ЯМР (400 МГц, MeOD) 8 ppm 8,57 (d, J=4,8 Гц, 1H), 7,80 (tt, J=1,9, 7,7 Гц, 1H), 7,64 (d, J=1,3 Гц, 1H), 7,46-7,40 (m, 1H), 7,34-7,23 (m, 3H), 5,07 (dd, J=11,1, 16,9 Гц, 1H), 4,99-4,91 (m, 1H), 4,53 (dd, J=9,0, 16,9 Гц, 1H), 4,31-4,12 (m, 3H), 4,063,97 (m, 2H), 3,01-2,85 (m, 2H), 1,29-1,23 (m, 3H).
Пример 354. (6S)-6-Метил-3-[2-оксо-4-(4-пиридил)пирролидин-1-ил]-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Получение (6S)-6-метил-3-[2-оксо-4-(4-пиридил)пирролидин-1-ил]-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро^Н-пиразоло^^^пиразин^-карбоксамида (пример 354).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 349 с помощью пиридин-4-карбальдегида вместо 2-метилоксазол-5-карбальдегида. Соединение примера 354 получали в виде белого твердого вещества (17 мг). ЖХМС (М+Н+): 471. 1Н ЯМР (400 МГц, MeOD) 8 ppm 9,20 (d, J=6,0 Гц, 1H), 8,57 (br. s., 2H), 7,63 (d, J=3,6 Гц, 1H), 7,52-7,33 (m, 4H), 5,12-4,94 (m, 1H), 4,92-4,76 (m, 1H), 4,52-4,32 (m, 1H), 4,25-4,05 (m, 3H), 3,88-3,75 (m, 2H), 2,85 (dd, J=8,5, 16,9 Гц, 1H), 2,692,61 (m, 1H), 1,18-1,12 (m, 3H).
Пример 355. (6S)-N-(3-Хлор-4-фторфенил)-6-метил-3-(2-оксопирролидин-1-ил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
f 4N-\
о /=\
Получение (6S)-N-(3-хлор-4-фторфенил)-6-метил-3-(2-оксопирролидин-1 -ил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамида (пример 355).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 223 с помощью фенил-^(3-хлор-4-фторфенил)карбамата (соединение 12i) вместо фенил-^[2-(дифторметил)-4-пиридила] (соединение 218с). Соединение примера 355 получали в виде твердого вещества (100 мг). ЖХМС (М+Н+): 392. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 8 ppm 7,65 (dd, J=2,6, 6,7 Гц, 2Н), 7,43 (s, 1Н), 7,35-7,29 (m, 1Н), 7,10-7,02 (m, 1Н), 5,18-5,05 (m, 2Н), 4,43-4,35 (m, 1Н), 4,34-4,26 (m, 1Н), 4,07-4,01 (m, 1Н), 3,99-3,90 (m, 1Н), 3,82-3,73 (m, 1Н), 2,66-2,57 (m, 2Н), 2,34-2,21 (m, 2Н), 1,38 (d, J=7,0 Гц, 3Н).
Пример 356. (6S)-6-Метил-3-(2-оксопирролидин-1-ил)-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
u 0 Kl
Получение (6S)-6-метил-3-(2-оксопирролидин-1-ил)-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамида (пример 356).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 223 с
помощью фенил-№(3,4,5-трифторфенил)карбамата (соединение 233с) вместо фенил-№[2-(дифторметил)-4-пиридила] (соединение 218с). Соединение примера 356 получали в виде твердого вещества (933 мг). ЖХМС (М+Н+): 394. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5 ppm 7,63 (s, 1H), 7,34-7,24 (m, 2H), 5,085,00 (m, 1H), 5,00-4,93 (m, 1H), 4,55-4,47 (m, 1H), 4,34-4,25 (m, 1H), 4,21-4,11 (m, 1H), 3,94-3,81 (m, 2H), 2,62-2,52 (m, 2H), 2,31-2,19(m, 2H), 1,27 (d, J=7,0 Гц, 3H).
Пример 358. (6S)-6-Метил-3-(5-метил-2-оксо-1-пиперидил)-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Получение (6S)-6-метил-3-(5-метил-2-оксо-1-пиперидил)-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло^^^пиразин^-карбоксамида (пример 358).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 223 с помощью 5-метилпиперидин-2-она вместо пирролидин-2-она и фенил-№(3,4,5-трифторфенил)карбамата (соединение 233с) вместо фенил-№[2-(дифторметил)-4-пиридила] (соединение 218с). Соединение примера 358 получали в виде твердого вещества (24 мг). ЖХМС (М+Н+): 422. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 ppm 8,22 (s, 0,5H), 7,98 (s, 0,5H), 7,48 (s, 0,5H), 7,47 (s, 0,5H), 7,36-7,29 (m, 1H), 7,28-7,22 (m, 1H), 5,07 (m, 1H), 4,89 (d, J=17,1 Гц, 0,5H), 4,78 (d, J=16,8 Гц, 0,5H), 4,32-4,15 (m, 2H), 4,06-3,96 (m, 1H), 3,83-3,74 (m, 0,5H), 3,62-3,48 (m, 1H), 3,31 (dd, J=10,0, 12,0 Гц, 0,5H), 2,75-2,54 (m, 2H), 2,28-2,09 (m, 1H), 2,06-1,96 (m, 1H), 1,65-1,56 (m, 1H), 1,45-1,36 (m, 3H), 1,16-1,10 (m, 3H).
Пример 359. (6S)-3-(4-Циано-2-оксопирролидин-1-ил)-N-[2-(дифторметил)-4-пиридил]-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
1) HCI/EA
^ N
2) О
Вос
Получение (6S)-3-(4-циано-2-оксопирролидин-1-ил)-N-[2-(дифторметил)-4-пиридил]-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамида (пример 240).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 229 с помощью фенил-№[2-(дифторметил)-4-пиридил]карбамата (соединение 218с) вместо фенил-№(3-хлор-4-фторфенил)карбамата (соединение 12i). Соединение примера 359 получали в виде твердого вещества (14 мг). ЖХМС (М+Н+): 416. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 ppm 8,49 (d, J=4,8 Гц, 1H), 7,99 (s, 0,5H), 7,91 (s, 0,5H), 7,80-7,75 (m, 1H), 7,66-7,60 (m, 1H), 7,46 (s, 0,5H), 7,43 (s, 0,5H), 6,76-6,44 (m, 1H), 5,17-5,03 (m, 2H), 4,46-4,39 (m, 1H), 4,39-4,31 (m, 1H), 4,29-4,02 (m, 3H), 3,68-3,53 (m, 1H), 3,12-2,94 (m, 2H), 1,43 (d, J=6,8 Гц, 1,5H), 1,40 (d, J=7,0 Гц, 1,5H).
Пример 360. (6S)-3-[4-Циано-4-(гидроксиметил)-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
О N
К2СОэ дМФ О^О
о \ I
NH4CI, EDCI О Г N-^N
, Вос Вп Вос
ЗбОе 360f
H2,Pd(OH)2 о. TBDMSCI 0 ANJT*N pyridine, TFAA
H,N
360g
OTBS 360h
I /=4
AXI 1) TFA, ДХМ "Д7" T) TBAF нсГУ N
-OTBS 7 - p2) 0ANH
3601 B0C 'WoJO
360 l|
Этап 1. Получение диметил-2-((бензилокси)метил)-2-цианосукцината (соединение 360b).
К раствору диметил-2-цианосукцината (соединение 360а, 342 мг, 2 ммоль) в ДМФА (3 мл) добавляли ((хлорметокси)метил)бензол (470 мг, 417 мкл, 3 ммоль) и K2CO3 (553 мг, 4 ммоль). Реакционную смесь встряхивали при 40°C в течение 2 ч. Реакционную смесь разводили PE/EtOAc (v/v=2/1) и промывали водой. Водную фазу дважды экстрагировали с помощью PE/EtOAc (v/v=2/1). Объединенную органическую фазу концентрировали и осадок очищали на колонке с силикагелем, получая соединение 360b (470 мг). ЖХМС (М+Н+): 292.
Этап 2. Получение метил-3-((бензилокси)метил)-5-оксопирролидин-3-карбоксилата (соединение
360с).
К суспензии никеля Ренея (138 мг, 1,61 ммоль) (предварительно промытого метанолом) в MeOH (10 мл) добавляли диметил-2-((бензилокси)метил)-2-цианосукцинат (соединение 360b, 470 мг, 1,61 ммоль) в MeOH (1 мл). Реакционную смесь продували водородом и встряхивали при 40°C в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали, получая неочищенное соединение 360с (370 мг). ЖХМС (М+Н+): 264.
Этап 3. Получение (68)-трет-бутил-3-(4-((бензилокси)метил)-4-(метоксикарбонил)-2-оксопирролидин-1-ил)-6-метил-6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-5(4H)-карбоксилата (соединение 360d).
Реакционную смесь метил-3-((бензилокси)метил)-5-оксопирролидин-3-карбоксилата (соединение 360с, 370 мг, 1,41 ммоль), (6S)-3-йодо-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксилата (соединение 102d, 459 мг, 1,26 ммоль), K3PO4 (597 мг, 2,81 ммоль), CuI (53,5 мг, 281 мкмоль) и (1R,2R)-Ш,№-диметилциклогексан-1,2-диамина (40 мг, 281 мкмоль) в ДМСО (15 мл) продували азотом и герметизировали. Реакционную смесь встряхивали при 105°C в микроволновом синтезаторе в течение 2 ч. После охлаждения реакционную смесь разводили EtOAc и промывали водой. Водную фазу три раза экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенный органический слой сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Осадок очищали на колонке с силикагелем, получая соединение 360d (561 мг). ЖХМС (М+Н+):
499.
Этап 4. Получение 3-((бензилокси)метил)-1-((8)-5-(трет-бутоксикарбонил)-6-метил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиразин-3-ил)-5-оксопирролидин-3-карбоновой кислоты (соединение 360е).
К раствору соединения (68)-трет-бутил-3-(4-((бензилокси)метил)-4-(метоксикарбонил)-2-оксопирролидин-1-ил)-6-метил-6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-5(4H)-карбоксилата (соединение 360d, 561 мг, 1,13 ммоль) в ТГФ (2,5 мл) добавляли раствор лития гидроксида моногидрата (236 мг, 5,63 ммоль) в воде (2,5 мл). Реакционную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем закисляли 1 н. водным раствором HCl до рН 5,0 и дважды экстрагировали с помощью ДХМ. Объединенную органическую фазу сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали, получая неочищенный продукт 360е (518 мг), который использовали напрямую на следующем этапе без дополнительной очистки. ЖХМС (М+Н+): 485.
Этап 5. Получение (68)-трет-бутил-3-(4-((бензилокси)метил)-4-карбамоил-2-оксопирролидин-1-ил)-6-метил-6,7-дигидропиразоло [1,5-a] пиразин^^Щ-карбоксилата (соединение 360f).
К раствору соединения 3-((бензилокси)метил)-1-((8)-5-(трет-бутоксикарбонил)-6-метил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиразин-3-ил)-5-оксопирролидин-3-карбоновой кислоты (соединение 360е, 570 мг, 1,18 ммоль) в ДХМ (10 мл) добавляли аммония гидрохлорид (189 мг, 3,53 ммоль), EDCI (293 мг, 1,53 ммоль), DIPEA (1,55 г, 2,05 мл, 12 ммоль) и гидроксибензотриазол (47,7 мг, 353 мкмоль). Реакционную смесь герметизировали и встряхивали при 50°C в течение 4 ч. Реакционную смесь промывали водой и
водную фазу дважды экстрагировали с помощью ДХМ. Объединенную органическую фазу сушили над Na28O4, фильтровали и концентрировали, получая неочищенное соединение 360f (569 мг), которое использовали напрямую на следующем этапе без дополнительной очистки. ЖХМС (М+Н+): 484.
Этап 6. Получение трет-бутил-(68)-3-[4-карбамоил-4-(гидроксиметил)-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло [1,5-a] пиразин-5 -карбоксилата (соединение 360g).
К раствору соединения (68)-трет-бутил-3-(4-((бензилокси)метил)-4-карбамоил-2-оксопирролидин-
1- ил)-6-метил-6,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиразин-5(4H)-карбоксилата (соединение 360f, 569 мг, 1,18 ммоль) в EtOH (5 мл) добавляли палладия гидроксид на угле (165 мг, 1,18 ммоль). Реакционную смесь встряхивали при 50°C в течение 3 ч в атмосфере Н2 при давлении 1 атм. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали, получая неочищенный продукт 360g (463 мг), который использовали напрямую на следующем этапе без дополнительной очистки. ЖХМС (М+Н+): 394.
Этап 7. Получение (68)-трет-бутил-3-(4-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-4-карбамоил-2-оксопирролидин-1-ил)-6-метил-6,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиразин-5(4H)-карбоксилата (соединение 360h).
К раствору соединения (68)-трет-бутил-3-(4-карбамоил-4-(гидроксиметил)-2-оксопирролидин-1-ил)-6-метил-6,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиразин-5(4H)-карбоксилата (соединение 360g, 463 мг, 1,18 ммоль) в ДМФА (3 мл) добавляли имидазол (160 мг, 2,35 ммоль) и трет-бутилдиметилхлорсилан (355 мг, 2,35 ммоль). После встряхивания при 35°C в течение 3 ч реакционную смесь гасили ледяной водой, дважды экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенную органическую фазу сушили над Na28O4 и концентрировали, получая неочищенное соединение 360h (597 мг), которое использовали напрямую на следующем этапе без дополнительной очистки. ЖХМС (М+Н+): 508.
Этап 8. Получение (68)-трет-бутил-3-(4-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-4-циано-2-оксопирролидин-1-ил)-6-метил-6,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиразин-5(4H)-карбоксилата (соединение
360i).
К раствору соединения (68)-трет-бутил-3-(4-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-4-карбамоил-
2- оксопирролидин-1-ил)-6-метил-6,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиразин-5(4H)-карбоксилата (соединение 360h, 597 мг, 1,18 ммоль) в сухом ТГФ (5 мл) добавляли пиридин (489 мг, 0,5 мл, 6,18 ммоль). Реакционную смесь продували N2 и охлаждали до 0°C, добавляли к ней по каплям раствор трифторуксусного ангидрида (752 мг, 0,5 мл, 3,58 ммоль) в сухом ТГФ (0,5 мл). Полученную реакционную смесь встряхивали при 0°C в течение 3 ч, гасили ледяной водой и дважды экстрагировали с помощью EtOAc. Органическую фазу сушили над Na28O4 и концентрировали. Осадок очищали на колонке с силикагелем, получая соединение 360i (350 мг). ЖХМС (М+Н+): 490.
Этап 9. Получение (68)-3-(4-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-4-циано-2-оксопирролидин-1-ил)-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-5(4H)-карбоксамида (соединение 360j).
Реакционную смесь соединения (68)-трет-бутил-3-(4-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-4-циано-2-оксопирролидин-1 -ил)-6-метил-6,7-дигидропиразоло[^-а^иразин^^Щ-карбоксилата (соединение 360i, 350 мг, 715 мкмоль) и трифторуксусной кислоты (2,96 г, 2 мл, 26 ммоль) в ДХМ (1 мл) встряхивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрировали, затем добавляли толуол для азеотропной дистилляции. Осадок растворяли в ДМФА (2 мл), к которому добавляли DIPEA (754 мг, 1 мл, 5,83 ммоль) и фенил(3,4,5-трифторфенил)карбамат (соединение 233с, 191 мг, 715 мкмоль). Реакционную смесь встряхивали в течение 3 ч при 40°C, затем гасили ледяной водой и дважды экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенную органическую фазу сушили над Na28O4 и концентрировали. Осадок очищали на колонке с силикагелем, получая соединение 360j (330 мг). ЖХМС (М+Н+):
563.
Этап 1. Получение (68)-3-[4-циано-4-(гидроксиметил)-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-№(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамида (пример 360).
К раствору соединения (68)-3-(4-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-4-циано-2-оксопирролидин-1-ил)-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиразин-5(4H)-карбоксамида (соединение 360j, 330 мг, 587 мкмоль) в ТГФ (2 мл) добавляли тетрабутиламмония фторид (1,81 г, 2 мл, 2 ммоль). Реакционную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение 2 ч и затем промывали насыщенным солевым раствором. Водную фазу дважды экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенную органическую фазу сушили над Na28O4 и концентрировали. Осадок очищали на колонке с силикагелем, получая соединение примера 360 (150 мг). ЖХМС (М+Н+): 449. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5 ppm 7,66 (s, 0,5H), 7,65 (s, 0,5H), 7,35-7,19 (m, 2H), 5,06 (d, J=5,0 Гц, 0,5H), 5,01 (d, J=4,8 Гц, 0,5H), 4,99-4,92 (m, 1H), 4,50 (d, J=17,1 Гц, 1H), 4,36-4,26 (m, 1H), 4,24-4,08 (m, 3H), 4,04-3,96 (m, 1H), 3,88-3,80 (m, 2H), 3,07-2,99 (m, 1H), 2,91-2,81 (m, 1H), 1,30-1,26 (m, 3H).
Пример 361. (68)-3-(4-Циано-4-метил-2-оксопирролидин-1-ил)-N-[3-(дифторметил)-4,5-
дифторфенил]-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
"N'
Г Т F
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
О N
Cul
О. Г NH
360а
\ СК О __0
о \ |
361 b 361с
1: -.Л-' U,"---H> r XJ
N-^N4 LiOH °yJ^7N^^^ NH4CI, EDCI 0 f^N^^N
H2N ¦ ^
361 e Boc 361f вос
ТРАЛ"6 AXjj DTFA/дхм И V}
361 g
F Ь 239a
NSr~/ IX -^ К > и
F О \
Boc 2> РД . A /^\ F
Получение метил-3-метил-5-оксопирролидин-3-карбоксилата (соединение 361с).
Метил-3-метил-5-оксопирролидин-3-карбоксилат (соединение 361с) получали по аналогии с получением метил-3-((бензилокси)метил)-5-оксопирролидин-3-карбоксилата (соединение 360с) с помощью метилйодида вместо ((хлорметокси)метил)бензола.
Получение (68)-3-(4-циано-4-метил-2-оксопирролидин-1-ил)-N-[3-(дифторметил)-4,5-дифторфе-нил]-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамида (пример 361).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 229 с помощью метил-3-метил-5-оксопирролидин-3-карбоксилата (соединение 361с) вместо метил-5-оксопирролидин-3-карбоксилата и фенил^-[3-(дифторметил)-4,5-дифторфенил]карбамата (соединение 239а) вместо фенил-^(3-хлор-4-фторфенил)карбамата. Соединение примера 361 получали в виде твердого вещества (64 мг). ЖХМС (М+Н+):465. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5 ppm 7,75-7,62 (m, 2H), 7,45 (br. s., 1H), 7,19-6,84 (m, 1H), 5,08 (d, J=6,8 Гц, 0,5H), 5,04 (d, J=7,0 Гц, 0,5H), 5,01-4,93 (m, 1H), 4,57-4,47 (m, 1H), 4,36-4,15 (m, 3H), 3,92-3,85 (m, 1H), 3,09 (d, J=17,1 Гц, 1H), 2,75 (d, J=17,1 Гц, 1H), 1,69 (s, 3H), 1,28
(d, J=7,0 Гц, 3H).
Пример 362. (68)-3-[4-(Гидроксиметил)-4-метил-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
О ^=N
HO Q <^-NH
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
п О О J? /=N
/=N сЛо-у' DTFA/ДХМ (J"
'X X •Амэ
361 е '
362Ь 233с
Этап 1. Получение (68)-трет-бутил-3-(4-(гидроксиметил)-4-метил-2-оксопирролидин-1-ил)-6-метил-6,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиразин-5(4H)-карбоксилата (соединение 362b).
К смеси соединения 1-((8)-5-(трет-бутоксикарбонил)-6-метил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразин-3-ил)-3-метил-5-оксопирролидин-3-карбоновой кислоты (соединение 361е, 189 мг, 0,5 ммоль) и 4-метилморфолина (75,9 мг, 82,5 мкл, 750 мкмоль) в сухом ТГФ (3 мл) при -10°C по каплям добавляли изобутилхлороформат (81,9 мг, 78,2 мкл, 600 мкмоль). После встряхивания при той же температуре в течение 2 ч реакционную смесь добавляли по каплям к смеси натрия борогидрида (37,8 мг, 1 ммоль) и
льда (3 г). Реакционную смесь дважды экстрагировали с помощью ДХМ, органическую фазу объединяли и концентрировали. Осадок очищали на колонке с силикагелем, получая соединение 362b (100 мг). ЖХМС (М+Н+): 365.
Этап 2. Получение (68)-3-[4-(гидроксиметил)-4-метил-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамида (пример 362).
Раствор соединения (68)-трет-бутил-3-(4-(гидроксиметил)-4-метил-2-оксопирролидин-1-ил)-6-метил-6,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиразин-5(4H)-карбоксилата (соединение 362b, 100 мг, 274 мкмоль) в трифторуксусной кислоте (2 мл) и ДХМ (1 мл) встряхивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали. Осадок растворяли в ДМФА (2 мл), к которому добавляли DIPEA (371 мг, 0,5 мл, 2,87 ммоль) и фенил(3,4,5-трифторфенил)карбамат (соединение 233с, 95,3 мг, 357 мкмоль). Реакционную смесь встряхивали при 50°C в течение 2 ч, затем очищали путем препаративной ВЭЖХ, получая соединение примера 362 (46 мг). ЖХМС (М+Н+): 438. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5 ppm 7,63 (s, 1H), 7,34-7,23 (m, 2H), 5,05 (d, J=4,5 Гц, 0,5H), 5,01 (d, J=4,6 Гц, 0,5H), 4,99-4,92 (m, 1H), 4,54-4,46 (m, 1H), 4,35-4,27 (m, 1H), 4,19-4,12 (m, 1H), 3,83-3,75 (m, 1H), 3,58-3,48 (m, 3H), 2,63-2,55 (m, 1H), 2,362,29 (m, 1H), 1,30-1,23 (m, 6H).
Пример 363. (68)-6-Метил-3-[4-[метил(пиримидин-2-ил)амино]-2-оксопирролидин-1-ил]-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
О^О 363с "4s
F п Вг
X 363b /к ^
2) F-X!XNA0
233с 363
Этап 1. Получение (68)-трет-бутил-6-метил-3-(4-(метиламино)-2-оксопирролидин-1-ил)-6,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиразин-5(4H)-карбоксилата (соединение 363b).
К раствору соединения (68)-трет-бутил-3-(4-амино-2-оксопирролидин-1-ил)-6-метил-6,7-дигидро-пиразоло[1,5-a]пиразин-5(4H)-карбоксилата (соединение 269а, 33,5 мг, 0,1 ммоль) в 1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-пропаноле (810 мг, 0,5 мл) добавляли метилтрифторметансульфонат (24,6 мг, 17 мкл, 150 мкмоль) в 1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-пропаноле (324 мг, 0,2 мл). Полученную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение 5 ч и затем концентрировали. Осадок очищали на колонке с силикагелем, получая соединение 363b (17,5 мг). ЖХМС (М+Н+): 350.
Этап 2. Получение (68)-трет-бутил-6-метил-3-(4-(метил(пиримидин-2-ил)амино)-2-оксопирро-лидин-1-ил)-6,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиразин-5(4H)-карбоксилата (соединение 363с).
К раствору соединения (68)-трет-бутил-6-метил-3-(4-(метиламино)-2-оксопирролидин-1-ил)-6,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиразин-5(4H)-карбоксилата (соединение 363b, 34,9 мг, 0,1 ммоль) в ДМФА (1 мл) добавляли DIPEA (377 мг, 0,5 мл, 2,92 ммоль), калия йодид (24,9 мг, 150 мкмоль) и 2-бромпиримидин (17,5 мг, 110 мкмоль). Реакционную смесь встряхивали при 60°C в течение 3 ч. Затем реакционную смесь охлаждали, переливали в ледяную воду и дважды экстрагировали с помощью EtOAc. Органические слои объединяли и концентрировали, получая неочищенное соединение 363с (28 мг). ЖХМС (М+Н+): 428.
Этап 3. Получение (68)-6-метил-3-[4-[метил(пиримидин-2-ил)амино]-2-оксопирролидин-1-ил]-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамида (пример 363).
Раствор (68)-трет-бутил-6-метил-3-(4-(метил(пиримидин-2-ил)амино)-2-оксопирролидин-1-ил)-6,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиразин-5(4H)-карбоксилата (соединение 363с, 70 мг, 164 мкмоль) в трифторуксусной кислоте (2 мл) и ДХМ (1 мл) встряхивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали. Осадок растворяли в DCE (2 мл), к которому добавляли DIPEA (371 мг, 0,5 мл, 2,87 ммоль) и фенил(3,4,5-трифторфенил)карбамат (соединение 233с, 56,9 мг, 213 мкмоль). Реакционную смесь встряхивали при 50°C в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали, промывали ледяной водой, дважды экстрагировали с помощью ДХМ. Органические слои объединяли и концентрировали.
Осадок очищали путем препаративного ВЭЖХ-разделения, получая соединение примера 363 (28 мг). ЖХМС (М+Н+): 501. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 8 ppm 8,41-8,37 (m, 2H), 7,67 (s, 1H), 7,39-7,23 (m, 2H), 6,69-6,64 (m, 1H), 5,65-5,47 (m, 1H), 5,12-5,04 (m, 1H), 5,01-4,93 (m, 1H), 4,54 (d, J=17,0 Гц, 1H), 4,35-4,27 (m, 1H), 4,25-4,12 (m, 2H), 3,96-3,87 (m, 1H), 3,22 (s, 3H), 2,97-2,88 (m, 1H), 2,82-2,72 (m, 1H), 1,33-1,26
(m, 3H).
Пример 364. ^)-№(3-Хлор-4-фторфенил)-6-метил-3 -(3 -оксоморфолин-4-ил)-6,7-дигидро-4Н-пиразол о [1,5-а] пиразин-5-карбоксамид
о
Х)УХ
Получение (6S)-N-(3-хлор-4-фторфенил)-6-метил-3-(3-оксоморфолин-4-ил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло [1,5-a] пиразин-5-карбоксамида (пример 364).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 223 с помощью морфолин-3-она вместо пирролидин-2-она и фенил-Ы-(3-хлор-4-фторфенил)карбамата (соединение 12i) вместо фенил-№[2-(дифторметил)-4-пиридил]карбамата (соединение 218с). Соединение примера 364 получали в виде твердого вещества (35 мг). ЖХМС (М+Н+): 408. 1Н ЯМР (400 МГц, хлоро-форм-d) 8 ppm 7,62 (dd, J=2,8, 6,5 Гц, 1Н), 7,52 (s, 1Н), 7,49-7,41 (m, 1Н), 7,28-7,25 (m, 1Н), 7,06 (t, J=8,8 Гц, 1Н), 5,15-5,03 (m, 1Н), 4,89 (d, J=16,6 Гц, 1Н), 4,38 (s, 2Н), 4,36-4,26 (m, 2Н), 4,15-4,00 (m, 3Н), 3,973,90 (m, 1Н), 3,74 (ddd, J=4,0, 5,8, 12,0 Гц, 1Н), 1,36 (d, J=7,0 Гц, 3Н).
Пример 365. (6S)-6-Метил-3-(2-оксооксазолидин-3-ил)-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразол о [1,5-а] пиразин-5-карбоксамид
Получение (6S)-6-метил-3-(2-оксооксазолидин-3-ил)-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло [1,5-a] пиразин-5-карбоксамида (пример 365).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 223 с помощью оксазолидин-2-она вместо пирролидин-2-она и фенил-Ы-(3,4,5-трифторфенил)карбамата (соединение 233с) вместо фенил^-[2-(дифторметил)-4-пиридил]карбамата (соединение 218с). Соединение примера 365 получали в виде твердого вещества (30 мг). ЖХМС (М+Н+): 396. 1Н ЯМР (400 МГц, хлоро-форм-d) 8 ppm 7,46 (s, 1Н), 7,29 (s, 1Н), 7,18 (dd, J=6,3, 9,8 Гц, 2Н), 5,15-5,01 (m, 2Н), 4,67-4,54 (m, 2Н), 4,46 (d, J=16,8 Гц, 1Н), 4,27 (dd, J=5,3, 12,8 Гц, 1Н), 4,19-3,97 (m, 3Н), 1,33 (d, J=7,0 Гц, 3Н).
Пример 366. (6S)-N-[2-(Дифторметил)-4-пиридил]-6-метил-3-(3-оксоморфолин-4-ил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
о-/ ° rv>
Получение (6S)-N-[2-(дифторметил)-4-пиридил]-6-метил-3-(3-оксоморфолин-4-ил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло [1,5-a] пиразин-5-карбоксамида (пример 366).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 223 с помощью морфолин-3-она вместо пирролидин-2-она. Соединение примера 366 получали в виде твердого вещества (14 мг). ЖХМС (М+Н+): 407. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 8 ppm 8,48 (d, J=5,5 Гц, 1Н), 8,23 (s, 1Н), 7,79 (d, J=1,8 Гц, 1Н), 7,67-7,60 (m, 1Н), 7,53 (s, 1Н), 6,75-6,45 (m, 1Н), 5,17-5,04 (m, 1Н), 4,96 (d, J=17,1 Гц, 1Н), 4,41 (s, 2Н), 4,37-4,31 (m, 2Н), 4,15-4,03 (m, 3Н), 4,02-3,95 (m, 1Н), 3,74 (ddd, J=3,6, 5,6, 11,8 Гц, 1Н), 1,43 (d, J=7,0 Гц, 3Н).
Пример 367. (6S)-N-(2-Хлор-4-пиридил)-6-метил-3-(3-оксоморфолин-4-ил)-6,7-дигидро-4H-пиразол о [1,5-а] пиразин-5-карбоксамид
Получение (6S)-N-(2-хлор-4-пиридил)-6-метил-3-(3-оксоморфолин-4-ил)-6,7-дигидро-4H-пиразо-ло^^^пиразин^-карбоксамида (пример 367).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 223 с помощью морфолин-3-она вместо пирролидин-2-она и ^(2-хлор-4-пиридил)карбамата вместо фенил-N-[2-(дифторметил)-4-пиридил]карбамата (соединение 218с). Соединение примера 367 получали в виде твердого вещества (41 мг). ЖХМС (М+Н+): 391. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 8 ppm 8,31-8,13 (m, 2Н), 7,61 (d, J=1,8 Гц, 1Н), 7,52 (s, 1Н), 7,38 (dd, J=1,9, 5,6 Гц, 1Н), 5,14-5,03 (m, 1Н), 4,94 (d, J=17,1 Гц, 1Н), 4,40 (s, 2Н), 4,36-4,26 (m, 2Н), 4,15-3,93 (m, 4Н), 3,73 (ddd, J=3,6, 5,7, 12,0 Гц, 1Н), 1,43 (d, J=7,0 Гц,
3Н).
Пример 368. (6S)-6-Метил-3-(2-оксоимидазолидин-1-ил)-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Получение (6S)-6-метил-3-(2-оксоимидазолидин-1-ил)-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамида (пример 368).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 223 с помощью имидазолидин-2-она вместо пирролидин-2-она и фенил-Ы-(3,4,5-трифторфенил)карбамата (соединение 223с) вместо фенил-Ы-[2-(дифторметил)-4-пиридил]карбамата (соединение 218с). Соединение примера 368 получали в виде твердого вещества (20 мг). ЖХМС (М+Н+): 395. 1Н ЯМР (400 МГц, хлоро-форм-d) 8 ppm 8,16 (s, 1Н), 7,39 (s, 1Н), 7,28-7,22 (m, 2Н), 5,15 (d, J=17,1 Гц, 1Н), 5,10-5,01 (m, 1Н), 4,694,63 (m, 1Н), 4,34 (d, J=16,8 Гц, 1Н), 4,31-4,24 (m, 1Н), 4,09-4,01 (m, 1Н), 4,01-3,95 (m, 1Н), 3,89-3,80 (m, 1Н), 3,71-3,64 (m, 2Н), 1,42 (d, J=7,0 Гц, 3Н).
Пример 371. (6S)-N-(3-Хлор-4-фторфенил)-3-(2,2-диметил-5-оксоморфолин-4-ил)-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
^ ДЧ~~Ч
Получение (6S)-N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-(2,2-диметил-5-оксоморфолин-4-ил)-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамида (пример 371).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 223 с помощью 6,6-диметилморфолин-3-она вместо пирролидин-2-она и фенил-Ы-(3-хлор-4-фторфенил)карбамата (соединение 12i) вместо фенил-Ы-[2-(дифторметил)-4-пиридил]карбамата (соединение 218с). Соединение примера 371 получали в виде твердого вещества (4 мг). ЖХМС (М+Н+): 436. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 8 ppm 7,63 (s, 2Н), 7,37-7,31 (m, 1Н), 7,18 (s, 1Н), 5,03-4,92 (m, 2Н), 4,46-4,38 (m, 1Н), 4,31 (s, 3Н), 4,20-4,14 (m, 1Н), 3,72-3,63 (m, 2Н), 1,43 (d, J=3,0 Гц, 6Н), 1,28 (d, J=7,0 Гц, 3H).
Пример 372. (6S)-6-Метил-3-[(3S)-3-метил-5-оксоморфолин-4-ил]-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Получение (6S)-6-метил-3-[(3S)-3-метил-5-оксоморфолин-4-ил]-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро^Н-пиразоло^^^пиразин^-карбоксамида (пример 372).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 223 с помощью (5S)-5-метилморфолин-3-она вместо пирролидин-2-она и фенил-Ы-(3,4,5-трифторфенил)карбамата (соединение 233с) вместо фенил-Ы-[2-(дифторметил)-4-пиридил]карбамата (соединение 218с). Соединение примера 372 получали в виде твердого вещества (14 мг). ЖХМС (М+Н+): 424. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 8 ppm 7,91 (s, 1Н), 7,49 (s, 1Н), 7,25 (dd, J=6,3, 9,8 Гц, 2Н), 5,12 (квинт. J=6,6 Гц, 1Н), 4,84 (d, J=16,8 Гц, 1Н), 4,38 (d, J=4,5 Гц, 2Н), 4,32-4,25 (m, 1Н), 4,18 (d, J=17,1 Гц, 2Н), 4,05 (s, 2Н), 3,86-3,79 (m, 1Н), 1,40 (d, J=7,0 Гц, 3Н), 1,25 (d, J=6,5 Гц, 3Н).
Получение (6S)-N-[3-(дифторметил)-4,5-дифторфенил]-6-метил-3-(2-оксоимидазолидин-1-ил)-6,7-дигидро^Н-пиразоло^^^пиразин^-карбоксамида (пример 373).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 223 с помощью имидазолидин-2-она вместо пирролидин-2-она и фенил-Ы-[3-(дифторметил)-4,5-дифторфенил]карбамата (соединение 239а) вместо фенил^-[2-(дифторметил)-4-пиридил]карбамата (соединение 218с). Соединение примера 373 получали в виде твердого вещества (4 мг). ЖХМС (М+Н+): 427. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 8 ppm 8,16-8,07 (m, 1Н), 7,78-7,68 (m, 1Н), 7,45-7,37 (m, 2Н), 6,84 (s, 1Н), 5,16 (d, J=16,8 Гц, 1Н), 5,10-5,00 (m, 1Н), 4,81-4,72 (m, 1Н), 4,45-4,34 (m, 1Н), 4,33-4,24 (m, 1Н), 4,083,97 (m, 2Н), 3,90-3,79 (m, 1Н), 3,70-3,62 (m, 2Н), 1,40 (d, J=7,0 Гц, 3Н).
Пример 374. (6S)-3-(3-Ацетил-5-оксоимидазолидин-1-ил)-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
'N-
N И
Получение (6S)-3-(3-ацетил-5-оксоимидазолидин-1-ил)-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигид-ро^Н-пиразоло^^^пиразин^-карбоксамида (пример 374).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 248 с помощью ацетилхлорида вместо метилсульфонилметансульфоната. Соединение примера 374 получали в виде белого твердого вещества (41 мг). ЖХМС (М+Н+): 427. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 8 ppm 7,73 (s, 1Н), 7,57-7,47 (m, 1Н), 7,27-7,16 (m, 2Н), 5,39-5,28 (m, 1Н), 5,26-5,15 (m, 1Н), 5,12-4,99 (m, 2Н), 4,42 (d, J=16,8 Гц, 1Н), 4,35-4,21 (m, 3Н), 4,08 (dd, J=1,6, 12,9 Гц, 1Н), 2,24-2,12 (m, 3Н), 1,40-1,30 (m, 3Н).
Пример 375. (6S)-N-[2-(Дифторметил)-4-пиридил]-3-(2,2-диметил-5-оксоморфолин-4-ил)-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Получение (6S)-N-[2-(дифторметил)-4-пиридил]-3-(2,2-диметил-5-оксоморфолин-4-ил)-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамида (пример 375).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 223 с помощью 6,6-диметилморфолин-3-она вместо пирролидин-2-она. Соединение примера 375 получали в виде твердого вещества (34 мг). ЖХМС (М+Н+): 435. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 8 ppm 8,46 (d, J=5,8 Гц, 1Н), 8,36 (s, 1Н), 8,12 (br. s., 1Н), 7,79 (d, J=2,0 Гц, 1H), 7,65 (dd, J=1,9, 5,6 Гц, 1H), 7,51-7,43 (m, 1Н), 6,78-6,44 (m, 1Н), 5,15-5,03 (m, 1Н), 4,97 (d, J=16,8 Гц, 1H), 4,44-4,26 (m, 4Н), 4,06 (dd, J=1,5, 13,1 Гц, 1H), 3,73 (d, J=12,0 Гц, 1H), 3,55 (d, J=12,3 Гц, 1H), 1,44 (d, J=8,5 Гц, 6Н), 1,37 (d, J=7,0 Гц, 3H).
Пример 376. (6S)-3-[(4R)-4-Гидрокси-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
/у N-
N Н
ОН Г F
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
о о n
f\NH о С М^Оч
\ / jf /=N 1) HCI/EA \ / J ^
\ HO' ^_/N Y% > > H° N *
Г ""' HO"" ^IsT'"" 2) F 1 O^NH
Вос
Получение (6S)-3-[(4R)-4-гидрокси-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамида (пример 376).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 223 с помощью (4R)-4-гидроксипирролидин-2-она вместо пирролидин-2-она и фенил-Ы-(3,4,5-трифторфенил)карбамата (соединение 233с) вместо фенил^-[2-(дифторметил)-4-пиридил]карбамата (соединение 218с). Соединение примера 376 получали в виде твердого вещества (26 мг). ЖХМС (М+Н+): 410. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 8 ppm 8,02-7,92 (m, 1Н), 7,44 (s, 1Н), 7,27-7,16 (m, 2Н), 5,14-5,05 (m, 1Н), 5,01 (d, J=16,8 Гц, 1Н), 4,72 (t, J=6,0 Гц, 1Н), 4,45 (d, J=16,8 Гц, 1Н), 4,31 (dd, J=5,4, 12,9 Гц, 1Н), 4,10-4,01 (m, 2Н), 3,80 (dd, J=2,1, 10,9 Гц, 1Н), 2,91 (dd, J=6,5, 17,6 Гц, 1Н), 2,57 (dd, J=2,5, 17,6 Гц, 1Н), 1,37 (d, J=7,0 Гц, 3Н).
Пример 377. (6S)-3-[(4S)-4-Гидрокси-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
о. г-\л\ н
-N V-N
он ]ЧР
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
Лмн о И> ^Оч
У-1 1 ^ D HCI/EA Н [1
НО ^N^"'" 2> F 1 O^NH
. но у-
102d
233с 377
Получение (6S)-3-[(4S)-4-гидрокси-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамида (пример 377).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 223 с помощью ^)-4-гидроксипирролидин-2-она вместо пирролидин-2-она и фенил^-(3,4,5-трифторфенил)карбамата (соединение 233с) вместо фенил^-[2-(дифторметил)-4-пиридил]карбамата (соединение 218с). Соединение примера 377 получали в виде твердого вещества (15 мг). ЖХМС (М+Н+): 410. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 8 ppm 8,07 (s, 1Н), 7,41 (s, 1Н), 7,23 (dd, J=6,3, 9,8 Гц, 2Н), 5,19 (d, J=16,8 Гц, 1Н), 5,08 (t, J=7,2 Гц, 1Н), 4,75 (t, J=5,4 Гц, 1Н), 4,38-4,18 (m, 3Н), 4,02 (dd, J=2,0, 13,1 Гц, 1Н), 3,68 (d, J=10,8 Гц, 1Н), 2,95 (dd, J=6,1, 17,7 Гц, 1Н), 2,62 (d, J=18,1 Гц, 1Н), 2,38 (br. s., 1Н), 1,38 (d, J=7,0
Гц, 3Н).
Пример 378. (6S)-3-[(4S)-4-Метокси-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
о n
1 Н 1) HCI/EA И [1
О N ''' 2> f 1 O^NH
Вос
377Ь
Этап 1. Получение (S)-трет-бутил-3-((S)-4-метокси-2-оксопирролидин-1-ил)-6-метил-6,7-дигидропиразоло [1,5-a] пиразин-5(4Н)-карбоксилата (соединение 378b).
К раствору соединения (S)-трет-бутил-3-((S)-4-гидрокси-2-оксопирролидин-1-ил)-6-метил-6,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиразин-5(4H)-карбоксилата (соединение 377b, 336 мг, 1 ммоль) в ацетонитриле
(5 мл) добавляли Ag2O (695 мг, 3 ммоль), триэтиламин (101 мг, 139 мкл, 1 ммоль) и йодометан (4,26 г, 30 ммоль). Реакционную смесь продували азотом и встряхивали при 80°C в микроволновом синтезаторе в течение 25 мин. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали. Осадок очищали на колонке с силикагелем, получая соединение 378b (175 мг). ЖХМС (М+Н+): 351.
Этап 2. Получение (6S)-3-[(4S)-4-метокси-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-N-(3,4,5-трифторфе-нил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамида (пример 378).
Раствор соединения ^)-трет-бутил-3 -(^)-4-метокси-2-оксопирролидин-1 -ил)-6-метил-6,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиразин-5(4H)-карбоксилата (соединение 378b, 32 мг, 91,3 мкмоль) в HCl/EtOAc (примерно 1 моль/л, 5 мл, 5 ммоль) встряхивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали.
Осадок растворяли в ДМФА (2 мл), к которому добавляли DIPEA (226 мг, 0,3 мл, 1,75 ммоль) и фе-нил(3,4,5-трифторфенил)карбамат (соединение 233с, 29,3 мг, 110 мкмоль). Реакционную смесь встряхивали при 40°C в течение 2 ч и затем очищали путем препаративной ВЭЖХ, получая соединение примера 378 (20 мг). ЖХМС (М+Н+): 424. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 ppm 8,06 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,27 (d, J=6,3 Гц, 1H), 5,12 (s, 1H), 5,10-5,02 (m, 1H),4,31 (d, J=16,6 Гц, 2H), 4,25-4,19 (m, 1H), 4,174,11 (m, 1H), 4,03-3,96 (m, 1H), 3,79-3,71 (m, 1H), 3,42 (s, 3H), 2,92-2,81 (m, 1H), 2,74-2,65 (m, 1H), 1,40 (d,
J=7,0 Гц, 3H).
Пример 379. (6S)-3-[(4R)-4-Метокси-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
. N H N V-N
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
о о A\N
Г" N '' О"' N ''' 2) F 1 O^NH
Вос
376Ь
Получение (6S)-3-[(4R)-4-метокси-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамида (пример 379).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 378 с помощью (R)-трет-бутил-3-((R)-4-гидрокси-2-оксопирролидин-1-ил)-6-метил-6,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиразин-5(4H)-карбоксилата (соединение 376b) вместо ^)-трет-бутил-3-(^)-4-гидрокси-2-оксопирролидин-1-ил)-6-метил-6,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиразин-5(4H)-карбоксилата (соединение 377b). Соединение примера 379 получали в виде твердого вещества (39 мг). ЖХМС (М+Н+): 424. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 ppm 7,88 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,28-7,21 (m, 2H), 5,13-4,98 (m, 2H), 4,40 (d, J=16,6 Гц, 1Н), 4,33-4,26 (m, 1H), 4,25-4,19 (m, 1H), 4,06-3,97 (m, 2H), 3,90-3,84 (m, 1H), 3,43 (s, 3H), 2,902,81 (m, 1H), 2,73-2,64 (m, 1H), 1,39 (d, J=6,8 Гц, 3H).
Пример 380. (6S)-N-[2-(Дифторметил)-4-пиридил]-3-[(4S)-4-метокси-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
N--4 А
1) HCI/EA о
O^NH
Вос
378b
Получение (6S)-N-[2-(дифторметил)-4-пиридил]-3-[(4S)-4-метокси-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамида (пример 380).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 378 с помощью фенил-N-[2-(дифторметил)-4-пиридил]карбамата (соединение 218с) вместо фенил(3,4,5
трифторфенил)карбамата (соединение 233 с).
Соединение примера 380 получали в виде твердого вещества (19 мг). ЖХМС (М+Н+): 421. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 ppm 8,47 (d, J=4,3 Гц, 2H), 7,83 (s, 1H), 7,66 (d, J=5,0 Гц, 1H), 7,40 (s, 1H), 6,59 (s, 1H), 5,24 (d, J=17,1 Гц, 1H), 5,08 (br. s., 1H), 4,40-4,28 (m, 2H), 4,25-4,18 (m, 1H), 4,17-4,11 (m, 1H), 4,02 (dd, J=2,0, 13,1 Гц, 1H), 3,76 (d, J=10,8 Гц, 1H), 3,42 (s, 3H), 2,86 (dd, J=6,3, 17,8 Гц, 1H), 2,79-2,63 (m, 1H),
1,41 (d, J=7,0 Гц, 3H).
Пример 381. (6S)-6-Метил-3-[(4S)-2-оксо-4-пиримидин-2-илоксипирролидин-1-ил]-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Этап 1. Получение (S)-трет-бутил-6-метил-3-((S)-2-оксо-4-(пиримидин-2-илокси)пирролидин-1-ил)-
6,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиразин-5(4H)-карбоксилата (соединение 381b).
Реакционную смесь соединения (S)-трет-бутил-3-((S)-4-гидрокси-2-оксопирролидин-1-ил)-6-метил-
6,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиразин-5(4H)-карбоксилата (соединение 377b, 67,3 мг, 0,2 ммоль) и 2-(метилсульфинил)пиримидина (114 мг, 800 мкмоль) в сухом ацетонитриле (2 мл) подвергали кипячению с обратным холодильником в течение 10 мин, затем к ней добавляли K2CO3 (55,3 мг, 400 мкмоль). Реакционную смесь встряхивали при 85°C в течение 5 ч. Реакционную смесь разводили EtOAc и центрифугировали. Органическую фазу отделяли и концентрировали. Осадок очищали на колонке с силикагелем, получая соединение 381b (50 мг). ЖХМС (М+Н+): 415.
Этап 2. Получение (6S)-6-метил-3-[(4S)-2-оксо-4-пиримидин-2-илоксипирролидин-1-ил]-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамида (пример 381).
Раствор соединения (S)-трет-бутил-6-метил-3-((S)-2-оксо-4-(пиримидин-2-илокси)пирролидин-1-ил)-6,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиразин-5(4H)-карбоксилата (соединение 381b, 100 мг, 241 мкмоль) в трифторуксусной кислоте (2 мл) и ДХМ (1 мл) встряхивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали. Осадок растворяли в DCE (2 мл), к которому добавляли DIPEA (371 мг, 0,5 мл, 2,87 ммоль) и фенил(3,4,5-трифторфенил)карбамат (соединение 233с, 83,8 мг, 314 мкмоль). Реакционную смесь встряхивали при 50°C в течение 2 ч и затем концентрировали. Осадок сначала очищали на колонке с силикагелем, а затем путем препаративной ВЭЖХ, получая соединение примера 381 (50 мг). ЖХМС (М+Н+): 488. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 ppm 8,63 (d, J=4,8 Гц, 2H), 7,65 (s, 1H), 7,38-7,23 (m, 2H), 7,18 (s, 1H), 5,78 (dt, J=1,7, 5,3 Гц, 1H), 5,09 (d, J=16,9 Гц, 1H), 5,03-4,93 (m, 1H), 4,55-4,46 (m, 1H), 4,42-4,35 (m, 1H), 4,34-4,26 (m, 1H), 4,18 (s, 1H), 3,99 (d, J=1,2 Гц, 1H), 3,24-3,12 (m, 1H), 2,82-2,69 (m, 1H), 1,26 (d, J=6,8 Гц, 3H).
Пример 382. (6S)-3-[(4S)-4-(5-Фторпиримидин-2-ил)окси-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
N^N
> =N Boc V 382c
ci °*s^ 1 /=Ч
^N 1)NaSCH3 ^ pN"YN^
2) m-CPBA X^
382b
1) TFA/ДХМ
F^N100
О ^NT"",
> =N 1 N ,\ O^NH
F^^N^O^ II
233c
Этап 1. Получение 5-фтор-2-(метилсульфинил)пиримидина (соединение 382b).
К раствору 2-хлор-5-фторпиримидина (соединение 382а, 398 мг, 3 ммоль) в ДМФА (6 мл) при 5°C добавляли по каплям натрия тиометоксид (1,26 г, 1,15 мл, 2,7 ммоль) (примерно 15% в воде). Реакционную смесь встряхивали при 5°C в течение 1 ч, затем разводили смешанным растворителем PE/EtOAc (v/v=5/1) и промывали водой. Органическую фазу отделяли и концентрировали, получая неочищенный промежуточный продукт 5-фтор-2-метилсульфанилпиримидин. Промежуточный продукт растворяли в ДХМ (6 мл), к которому затем добавляли 3-хлорпероксибензойную кислоту (m-CPBA) (518 мг, 3 ммоль). Реакционную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение 2 ч и затем очищали на колонке с силикагелем, получая соединение 382b (160 мг). ЖХМС (М+Н+): 161.
Этап 2. Получение (S)-трет-бутил-3-((S)-4-((5-фторпиримидин-2-ил)окси)-2-оксопирролидин-1-ил)-6-метил-6,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиразин-5(4H)-карбоксилата (соединение 382с).
Соединение 382с получали по аналогии с получением соединения 381b с помощью 5-фтор-2-(метилсульфинил)пиримидина (соединение 382b) вместо 2-(метилсульфинил)пиримидина. Соединение 382с получали в виде твердого вещества (108 мг). ЖХМС (М+Н+): 433.
Этап 3. Получение (6S)-3-[(4S)-4-(5-фторпиримидин-2-ил)окси-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамида (пример 382).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 381 с помощью (S)-трет-бутил-3-((S)-4-((5-фторпиримидин-2-ил)окси)-2-оксопирролидин-1-ил)-6-метил-6,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиразин-5(4H)-карбоксилата (соединение 382с) вместо (S)-трет-бутил-6-метил-3-((S)-2-оксо-4-(пиримидин-2-илокси)пирролидин-1-ил)-6,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиразин-5(4H)-карбок-силата (соединение 381b), получая соединение примера 382 (77 мг). ЖХМС (М+Н+): 506. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5 ppm 8,58 (s, 2H), 7,65 (s, 1H), 7,37-7,18 (m, 2H), 5,75-5,68 (m, 1H), 5,09 (d, J=16,9 Гц, 1H), 5,01-4,93 (m, 1H), 4,50 (d, J=16,9 Гц, 1H), 4,42-4,34 (m, 1H), 4,33-4,27 (m, 1H), 4,22-4,11 (m, 1H), 4,02-3,94 (m, 1H), 3,17 (dd, J=6,8, 18,1 Гц, 1H), 2,74 (dd, J=1,8, 18,0 Гц, 1H), 1,26 (d, J=6,8 Гц, 3H).
Пример 3 84. (6S)-3-[4-[2-Гидроксиэтил(метил)карбамоил]-2-оксопирролидин-1 -ил]-6-метил-№ (3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
, Ms, - ХЪ, -хРЪ,
°Ч Y "' , I ° 0^NH HATU, DIPEA ° qXnH
2) Г 11 ,ЛО
(tm)- д д
- F
Получение 1-((S)-6-метил-5-((3,4,5-трифторфенил)карбамоил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиразин-3-ил)-5-оксопирролидин-3-карбоновой кислоты (соединение 384b).
Соединение 384b получали по аналогии с получением соединения 236d с помощью фенил-№(3,4,5-трифторфенил)карбамата (соединение 233 с) вместо фенил-№(3-хлор-4-фторфенил)карбамата (соединение 12i). ЖХМС (М+Н+): 438.
Получение (6S)-3-[4-[2-гидроксиэтил(метил)карбамоил]-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамида (пример 384).
К раствору 1-((S)-6-метил-5-((3,4,5-трифторфенил)карбамоил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5
а]пиразин-3-ил)-5-оксопирролидин-3-карбоновой кислоты (соединение 384b, 122 мг, 0,28 ммоль) в ДМФА (2 мл) последовательно добавляли 2-(метиламино)этанол (42,1 мг, 44,8 мкл, 560 мкмоль), DIPEA (151 мг, 0,2 мл, 1,17 ммоль) и HATU (128 мг, 336 мкмоль). Реакционную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение ночи и затем очищали путем препаративной ВЭЖХ, получая соединение примера 384 (13 мг). ЖХМС (М+Н+): 495. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5 ppm 7,64 (d, J=4,3 Гц, 1H), 7,367,24 (m, 2H), 5,04 (d, J=16,8 Гц, 2H), 4,56-4,48 (m, 1H), 4,33-4,26 (m, 1H), 4,18 (s, 1H), 4,13-3,83 (m, 3H), 3,74 (d, J=5,5 Гц, 2H), 3,67-3,50 (m, 2H), 3,23-3,01 (m, 3H), 2,80 (s, 2H), 1,26 (d, J=7,0 Гц, 3H).
Пример 385. ^)-3-[4-[(2-Гидрокси-1,1 -диметилэтил)карбамоил]-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-К-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Получение (6S)-3-[4-[(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)карбамоил]-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамида (пример 385).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 384 с помощью 2-амино-2-метилпропан-1-ола вместо 2-(метиламино)этанола. Соединение примера 385 получали в виде белого твердого вещества (16 мг). ЖХМС (М+Н+): 509. 1Н ЯМР (400 МГц, MeOD) 5 ppm 7,64 (s, 1Н), 7,30 (dd, J=6,3, 10,3 Гц, 2Н), 5,04 (d, J=16,8 Гц, 1Н), 5,00-4,93 (m, 1Н), 4,52 (d, J=16,8 Гц, 1Н), 4,33-4,25 (m, 1Н), 4,18 (s, 1Н), 3,99 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 3,92 (d, J=5,5 Гц, 1Н), 3,65 (d, J=6,0 Гц, 2Н), 3,42-3,35 (m, 1Н), 2,84-2,69 (m, 2Н), 1,33-1,24 (m, 9Н).
Пример 386. (6S)-6-Метил-3-[4-(морфолин-4-карбонил)-2-оксопирролидин-1-ил]-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Получение (6S)-6-метил-3-[4-(морфолин-4-карбонил)-2-оксопирролидин-1-ил]-N-(3,4,5-трифторфе-нил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамида (пример 386).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 384 с помощью морфолина вместо 2-(метиламино)этанола.
Соединение примера 386 получали в виде белого твердого вещества (20 мг). ЖХМС (М+Н+): 507. 1Н ЯМР (400 МГц, MeOD) 5 ppm 7,65 (s, 1Н), 7,35-7,23 (m, 2Н), 5,04 (d, J=17,1 Гц, 2Н), 4,50 (d, J=16,8 Гц, 1Н), 4,35-4,26 (m, 1H), 4,19-3,92 (m, 3H), 3,89-3,79 (m, 1H), 3,75-3,60 (m, 8H), 2,93-2,75 (m, 2H), 1,30-1,23 (m, 3H).
Пример 387. (6S)-3-[4-[(3S)-3-Гидроксипирролидин-1-карбонил]-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-К-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Получение (6S)-3-[4-[(3S)-3-гидроксипирролидин-1-карбонил]-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамида (пример 387).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 384 с помощью ^)-пирролидин-3-ола вместо 2-(метиламино)этанола. Соединение примера 387 получали в
виде белого твердого вещества (35 мг). ЖХМС (М+Н+): 507. 1Н ЯМР (400 МГц, MeOD) 5 ppm 7,66 (s,
0,5Н), 7,65 (s, 0,5Н), 7,36-7,25 (m, 2Н), 5,10-4,94 (m, 2Н), 4,58-4,42 (m, 2Н), 4,33-4,26 (m, 1Н), 4,19-4,06 (m, 2Н), 4,01-3,88 (m, 1Н), 3,78-3,48 (m, 5Н), 2,94-2,74 (m, 2Н), 2,20-1,93 (m, 2Н), 1,30-1,24 (m, 3Н).
Получение (6S)-3-[4-[(3R)-3-гидроксипирролидин-1-карбонил]-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамида (пример 388).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 384 с помощью ^)-пирролидин-3-ола вместо 2-(метиламино)этанола. Соединение примера 388 получали в виде белого твердого вещества (15 мг). ЖХМС (М+Н+): 507. 1Н ЯМР (400 МГц, MeOD) 5 ppm 7,66 (s, 0,5Н), 7,65 (s, 0,5Н), 7,35-7,26 (m, 2Н), 5,08-4,96 (m, 2Н), 4,56-4,43 (m, 2Н), 4,34-4,26 (m, 1Н), 4,19-4,03 (m, 2H), 4,00-3,90 (m, 1H), 3,79-3,47 (m, 5H), 2,94-2,74 (m, 2H), 2,20-1,94 (m, 2H), 1,30-1,24 (m, 3H).
Пример 389. (6S)-3-[4-(3-Гидроксиазетидин-1-карбонил)-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Получение (6S)-3-[4-(3-гидроксиазетидин-1-карбонил)-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамида (пример 389).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 384 с помощью азетидин-3-ола вместо 2-(метиламино)этанола. Соединение примера 389 получали в виде белого твердого вещества (16 мг). ЖХМС (М+Н+): 493. 1Н ЯМР (400 МГц, MeOD) 5 ppm 7,64 (s, 0,5Н), 7,64 (s, 0,5Н), 7,34-7,25 (m, 2Н), 5,07-4,94 (m, 2Н), 4,67-4,59 (m, 1Н), 4,55-4,47 (m, 2Н), 4,33-4,22 (m, 2Н), 4,194,13 (m, 1Н), 4,11-3,98 (m, 2Н), 3,94-3,78 (m, 2Н), 3,54-3,44 (m, 1Н), 2,87-2,68 (m, 2Н), 1,30-1,24 (m, 3Н).
Пример 390. (6S)-3-[4-(Диметилкарбамоил)-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-N-(3,4,5-трифторфе-нил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Получение (6S)-3-[4-(диметилкарбамоил)-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-N-(3,4,5-трифторфе-нил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло [1,5-а]пиразин-5-карбоксамида (пример 3 90).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 384 с помощью диметиламина вместо 2-(метиламино)этанола. Соединение примера 390 получали в виде белого твердого вещества (30 мг). ЖХМС (М+Н+): 465. 1Н ЯМР (400 МГц, MeOD) 5 ppm 7,64 (s, 1Н), 7,357,25 (m, 2Н), 5,08-4,94 (m, 2Н), 4,56-4,47 (m, 1Н), 4,33-4,25 (m, 1Н), 4,19-4,03 (m, 2Н), 3,99-3,81 (m, 2Н), 3,16 (s, 3Н), 3,01 (s, 3Н), 2,92-2,82 (m, 1Н), 2,80-2,72 (m, 1Н), 1,30-1,24 (m, 3Н).
Пример 391. (6S)-6-Метил-3-[2-оксо-4-(пирролидин-1-карбонил)пирролидин-1-ил]-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Получение (6S)-6-метил-3-[2-оксо-4-(пирролидин-1-карбонил)пирролидин-1-ил]-N-(3,4,5-трифтор-фенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло [1,5-а]пиразин-5-карбоксамида (пример 391).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 384 с
помощью пирролидина вместо 2-(метиламино)этанола. Соединение примера 391 получали в виде белого твердого вещества (28 мг). ЖХМС (М+Н+): 491. 1Н ЯМР (400 МГц, MeOD) 5 ppm 7,64 (s, 1Н), 7,35-7,25 (m, 2Н), 5,07-4,93 (m, 2Н), 4,55-4,48 (m, 1Н), 4,33-4,25 (m, 1Н), 4,19-4,04 (m, 2Н), 3,99-3,89 (m, 1Н), 3,763,66 (m, 1H), 3,65-3,56 (m, 2H), 3,51-3,45 (m, 2H), 2,92-2,82 (m, 1H), 2,80-2,73 (m, 1H), 2,08-1,99 (m, 2H), 1,97-1,88 (m, 2H), 1,30-1,24 (m, 3H).
Пример 392. (6S)-6-Метил-3-[4-(оксазол-2-илкарбамоил)-2-оксопирролидин-1-ил]-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
ХХ~
NH n <^NH
* X
Получение (6S)-6-метил-3-[4-(оксазол-2-илкарбамоил)-2-оксопирролидин-1-ил]-N-(3,4,5-трифтор-фенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамида (пример 392).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 384 с помощью оксазол-2-амина вместо 2-(метиламино)этанола. Соединение примера 392 получали в виде белого твердого вещества (5 мг). ЖХМС (М+Н+): 504. 1Н ЯМР (400 МГц, MeOD) 5 ppm 7,70-7,60 (m, 2Н),
7,35-7,25 (m, 2Н), 7,10 (s, 1Н), 5,08-4,94 (m, 2Н), 4,55-4,46 (m, 1Н), 4,28 (d, J=4,5 Гц, 1Н), 4,20-3,99 (m, 3Н), 3,62 (br. s., 1Н), 3,54-3,45 (m, 1Н), 2,99-2,81 (m, 2Н), 1,33-1,21 (m, 3Н).
Пример 393. (6S)-3-[4-(2,2-Диметилморфолин-4-карбонил)-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
ХЪ
O^NH F
Получение (6S)-3-[4-(2,2-диметилморфолин-4-карбонил)-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамида (пример 393).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 384 с помощью 2,2-диметилморфолина вместо 2-(метиламино)этанола. Соединение примера 393 получали в
виде белого твердого вещества (23 мг). ЖХМС (М+Н+): 535. 1Н ЯМР (400 МГц, MeOD) 5 ppm 7,64 (s,
1Н), 7,34-7,25 (m, 2Н), 5,07-4,95 (m, 2Н), 4,54-4,47 (m, 1Н), 4,33-4,27 (m, 1Н), 4,16 (d, J=12,5 Гц, 1Н), 4,124,05 (m, 1Н), 4,02-3,93 (m, 1Н), 3,91-3,74 (m, 3Н), 3,65-3,57 (m, 2Н), 3,52-3,44 (m, 2Н), 2,81 (d, J=6,5 Гц, 2Н), 1,30-1,19 (m, 9Н).
Пример 394. (6S)-6-Метил-3-[4-[(2R)-2-метилморфолин-4-карбонил]-2-оксопирролидин-1-ил]-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Получение (6S)-6-метил-3-[4-[(2R)-2-метилморфолин-4-карбонил]-2-оксопирролидин-1-ил]-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамида (пример 394):
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 384 с помощью да-2-метилморфолина вместо 2-(метиламино)этанола. Соединение примера 394 получали в
виде белого твердого вещества (21 мг). ЖХМС (М+Н+): 521. 1Н ЯМР (400 МГц, MeOD) 5 ppm 7,66-7,62
(m, 1Н), 7,34-7,25 (m, 2Н), 5,09-4,94 (m, 2Н), 4,56-4,46 (m, 1H), 4,42-4,35 (m, 1H), 4,34-4,27 (m, 1H), 4,17 (s, 1H), 4,12-3,83 (m, 5Н), 3,54 (br. s., 2Н), 3,05-2,44 (m, 4H), 1,30-1,17 (m, 6H).
Получение (6S)-6-метил-3-[4-[(2S)-2-метилморфолин-4-карбонил]-2-оксопирролидин-1-ил]-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамида (пример 395).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 384 с помощью ^)-2-метилморфолина вместо 2-(метиламино)этанола. Соединение примера 395 получали в виде белого твердого вещества (14 мг). ЖХМС (М+Н+): 521. 1Н ЯМР (400 МГц, MeOD) 5 ppm 7,66-7,62 (m, 1Н), 7,34-7,25 (m, 2Н), 5,07-4,93 (m, 2Н), 4,55-4,46 (m, 1Н), 4,41-4,26 (m, 2Н), 4,18-3,83 (m, 6Н), 3,643,48 (m, 2Н), 3,02-2,49 (m, 4Н), 1,31-1,18 (m, 6Н).
Пример 396. (6S)-3-[4-[транс-2,6-Диметилморфолин-4-карбонил]-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-№(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Получение (6S)-3-[4-[транс-2,6-диметилморфолин-4-карбонил]-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамида (пример 396).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 384 с помощью транс-2,6-диметилморфолина вместо 2-(метиламино)этанола. Соединение примера 396 получали в виде белого твердого вещества (20 мг). ЖХМС (М+Н+): 535. 1Н ЯМР (400 МГц, MeOD) 5 ppm 7,64 (m, 1Н), 7,35-7,23 (m, 2Н), 5,08-4,93 (m, 2Н), 4,55-4,45 (m, 1Н), 4,44-4,36 (m, 1Н), 4,33-4,25 (m, 1Н), 4,19-3,83 (m, 5Н), 3,69-3,51 (m, 2Н), 2,94-2,72 (m, 3Н), 2,43 (dd, J=10,8, 13,1 Гц, 1Н), 1,31-1,17 (m, 9Н).
Пример 397. (6S)-3-[4-[цис-2,6-Диметилморфолин-4-карбонил]-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Получение (6S)-3-[4-[цис-2,6-диметилморфолин-4-карбонил]-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамида (пример 397).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 384 с помощью цис-2,6-диметилморфолина вместо 2-(метиламино)этанола. Соединение примера 397 получали в виде белого твердого вещества (24 мг). ЖХМС (М+Н+): 535. 1Н ЯМР (400 МГц, MeOD) 5 ppm 7,66-7,62 (m, 1Н), 7,34-7,25 (m, 2Н), 5,08-4,92 (m, 2Н), 4,54-4,46 (m, 1Н), 4,34-4,25 (m, 1Н), 4,19-4,13 (m, 1Н), 4,123,82 (m, 5Н), 3,76-3,38 (m, 3Н), 2,96-2,35 (m, 3Н), 1,31-1,17 (m, 9Н).
Пример 398. (6S)-3-[4-(3,3-Дифторпирролидин-1-карбонил)-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Получение ^)-3-[4-(3,3-дифторпирролидин-1 -карбонил)-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-№ (3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамида (пример 398).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 384 с помощью 3,3-дифторпирролидина гидрохлорида вместо 2-(метиламино)этанола. Соединение примера 398 получали в виде белого твердого вещества (3 мг). ЖХМС (М+Н+): 527. 1Н ЯМР (400 МГц, MeOD) 5 ppm 7,64 (s, 1Н), 7,34-7,25 (m, 2Н), 5,08-4,94 (m, 2Н), 4,56-4,46 (m, 1Н), 4,35-4,25 (m, 1Н), 4,18-3,63 (m, 8Н), 2,93-2,84 (m, 1Н), 2,81-2,72 (m, 1Н), 2,60-2,39 (m, 2Н), 1,30-1,24 (m, 3Н).
Пример 399. (6S)-6-Метил-3-[4-[метил(оксазол-2-ил)карбамоил]-2-оксопирролидин-1-ил]-N-(3,4,5-
трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
/N= <
Получение (6S)-6-метил-3-[4-[метил(оксазол-2-ил)карбамоил]-2-оксопирролидин-1-ил]-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамида (пример 399).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 384 с помощью №метил-2-оксазоламина вместо 2-(метиламино)этанола. Соединение примера 399 получали в виде белого твердого вещества (13 мг). ЖХМС (М+Н+): 518. 1Н ЯМР (400 МГц, MeOD) 5 ppm 7,87 (s, 1Н), 7,63 (s, 1Н), 7,34-7,25 (m, 2Н), 7,20 (s, 1Н), 5,07-4,93 (m, 2Н), 4,54-4,46 (m, 1Н), 4,33-4,26 (m, 1Н), 4,18-3,98 (m, 4Н), 3,41 (d, J=1,8 Гц, 3H), 2,88-2,77 (m, 2Н), 1,31-1,25 (m, 3Н).
Пример 400. (6S)-3-[4-(3,3-Дифторпирролидин-1-карбонил)-4-метил-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-К-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
jLCL XI - &Х " -Mb
400b 233с F 1^ F
F 400
Этап 1. Получение (6S)-трет-бутил-3-(4-(3,3-дифторпирролидин-1-карбонил)-4-метил-2-оксопирролидин-1-ил)-6-метил-6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-5(4Н)-карбоксилата (соединение
400b).
К раствору 1-((S)-5-(трет-бутоксикарбонил)-6-метил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразин-3-ил)-3-метил-5-оксопирролидин-3-карбоновой кислоты (соединение 361е, 120 мг, 317 мкмоль) в ДХМ (5 мл) добавляли 3,3-дифторпирролидина гидрохлорид (68,3 мг, 476 мкмоль), DIPEA (377 мг, 0,5 мл, 2,92 ммоль) и HATU (145 мг, 381 мкмоль). Реакционную смесь встряхивали при 40°C в течение ночи и затем концентрировали и очищали на колонке с силикагелем, получая соединение 400b (120 мг). ЖХМС (М+Н+): 468.
Этап 2. Получение (6S)-3-[4-(3,3-дифторпирролидин-1-карбонил)-4-метил-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамида (пример 400).
Смесь (6S)-трет-бутил-3-(4-(3,3-дифторпирролидин-1 -карбонил)-4-метил-2-оксопирролидин-1 -ил)-6-метил-6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-5(4Н)-карбоксилата (соединение 400b, 120 мг, 257 мкмоль), трифторуксусной кислоты (2,98 г, 2 мл, 26,1 ммоль) и ДХМ (1 мл) встряхивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали. Осадок растворяли в ДМФА (2 мл), к которому добавляли DIPEA (302 мг, 0,4 мл, 2,33 ммоль) и фенил(3,4,5-трифторфенил)карбамат (соединение 233с, 89,2 мг, 334 мкмоль). Реакционную смесь встряхивали при 50°C в течение 2 ч. Затем реакционную смесь концентрировали и очищали путем препаративной ВЭЖХ, получая соединение примера 400 (56 мг). ЖХМС (М+Н+): 541. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5 ppm 7,66 (m, 1Н), 7,33-7,24 (m, 2Н), 5,09-4,92 (m, 2Н),
4,61-4,44 (m, 1H), 4,41-4,25 (m, 2H), 4,19-4,13 (m, 1H), 4,10-3,72 (m, 4Н), 3,72-3,63 (m, 1H), 3,19 (br. s., 1H), 2,63-2,34 (m, 3H), 1,58 (br. s., 3H), 1,31-1,24 (m, 3H).
Пример 401. (6S)-3-[4-(4,4-Дифторпиперидин-1-карбонил)-4-метил-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-К-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Получение (6S)-3-[4-(4,4-дифторпиперидин-1-карбонил)-4-метил-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамида (пример 401).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 400 с помощью 4,4-дифторпиперидина гидрохлорида вместо 3,3-дифторпирролидина гидрохлорида. Соединение примера 401 получали в виде белого твердого вещества (65 мг). ЖХМС (М+Н+): 555. 1Н ЯМР (400 МГц, MeOD) 5 ppm 7,66 (s, 1Н), 7,33-7,23 (m, 2Н), 5,08-4,92 (m, 2Н), 4,56-4,37 (m, 2Н), 4,34-4,26 (m, 1Н), 4,19-4,13 (m, 1Н), 3,82-3,68 (m, 5Н), 3,23 (dd, J=3,4, 16,9 Гц, 1H), 2,66 (dd, J=1,8, 17,1 Гц, 1H), 2,16-1,96 (m, 4Н), 1,60 (s, 3Н), 1,31-1,24 (m, 3Н).
Пример 402. (6S)-6-Метил-3-[4-метил-4-(морфолин-4-карбонил)-2-оксопирролидин-1-ил]-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Получение (6S)-6-метил-3-[4-метил-4-(морфолин-4-карбонил)-2-оксопирролидин-1-ил]-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамида (пример 402).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 400 с помощью морфолина вместо 3,3-дифторпирролидина гидрохлорида. Соединение примера 402 получали в виде белого твердого вещества (54 мг). ЖХМС (М+Н+): 521. 1Н ЯМР (400 МГц, MeOD) 5 ppm 7,66 (s, 1Н), 7,32-7,24 (m, 2Н), 5,03 (dd, J=13,6, 16,8 Гц, 2Н), 4,57-4,36 (m, 2H), 4,33-4,26 (m, 1H), 4,21-4,12 (m, 1H), 3,77-3,58 (m, 9H), 3,26-3,17 (m, 1H), 2,66 (d, J=1,5 Гц, 1H), 1,59 (s, 3H), 1,32-1,24 (m, 3H).
Пример 403. (6S)-6-Метил-3-[4-метил-4-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-оксопирролидин-1-ил]-К-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Получение (6S)-6-метил-3-[4-метил-4-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-оксопирролидин-1-ил]-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамида (пример 403).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 283 с помощью (6S)-трет-бутил-3-(4-(метоксикарбонил)-4-метил-2-оксопирролидин-1-ил)-6-метил-6,7-дигид-ропиразоло[1,5-а]пиразин-5(4Н)-карбоксилата (соединение 361d) вместо ^)-трет-бутил-3-(4-(метоксикарбонил)-2-оксопирролидин-1-ил)-6-метил-6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-5(4Н)-карбок-силата (соединение 236b). Соединение примера 403 получали в виде белого твердого вещества (64 мг). ЖХМС (М+Н+): 490. 1Н ЯМР (400 МГц, MeOD) 5 ppm 7,65 (s, 1Н), 7,29 (ddd, J=3,1,6,6, 10,1 Гц, 2Н), 5,094,92 (m, 2H), 4,49 (dd, J=11,8, 17,1 Гц, 1H), 4,34-4,22 (m, 2H), 4,19-4,13 (m, 1H), 3,97 (dd, J=10,0, 14,3 Гц, 1H), 3,17 (d, J=17,1 Гц, 1H), 2,81 (d, J=17,1 Гц, 1H), 2,57 (d, J=2,8 Гц, 3H), 1,73 (s, 3H), 1,32-1,23 (m, 3H).
Получение (6S)-6-метил-3-[4-метил-4-( 1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-оксопирролидин-1-ил]-№(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамида (пример 404).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 282 с помощью (6S)-трет-бутил-3-(4-(метоксикарбонил)-4-метил-2-оксопирролидин-1-ил)-6-метил-6,7-дигид-ропиразоло[1,5-а]пиразин-5(4Н)-карбоксилата (соединение 361d) вместо (6S)-трет-бутил-3-(4-(метоксикарбонил)-2-оксопирролидин-1-ил)-6-метил-6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-5(4Н)-карбок-силата (соединение 236b). Соединение примера 404 получали в виде белого твердого вещества (12 мг). ЖХМС (М+Н+): 476. 1Н ЯМР (400 МГц, MeOD) 5 ppm 9,00 (s, 0,5Н), 8,99 (s, 0,5Н), 7,66 (s, 0,5Н), 7,65 (s, 0,5Н), 7,33-7,24 (m, 2Н), 5,10-4,95 (m, 2Н), 4,55-4,45 (m, 1H), 4,36-4,27 (m, 2H), 4,20-4,14 (m, 1H), 4,043,96 (m, 1H), 3,20 (d, J=17,1 Гц, 1H), 2,84 (d, J=16,8 Гц, 1H), 1,77 (s, 3H), 1,32-1,23 (m, 3H).
Пример 405. (6S)-6-Метил-3-[4-метил-4-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2-оксопирролидин-1-ил]-№(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
о ^
1 N
Получение (6S)-6-метил-3-[4-метил-4-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2-оксопирролидин-1-ил]-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамида (пример 405).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 284 с помощью 1-((S)-5-(трет-бутоксикарбонил)-6-метил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразин-3-ил)-3-метил-5-оксопирролидин-3-карбоновой кислоты (соединение 361е) вместо 1-(^)-5-(трет-бутоксикарбонил)-6-метил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразин-3-ил)-5-оксопирролидин-3-карбоновой кислоты (соединение 229а). Соединение примера 405 получали в виде белого твердого вещества (35 мг). ЖХМС (М+Н+): 490. 1Н ЯМР (400 МГц, MeOD) 5 ppm 7,64 (s, 1Н), 7,33-7,23 (m, 2Н), 5,09-4,93 (m, 2Н), 4,54-4,45 (m, 1Н), 4,354,21 (m, 2Н), 4,20-4,13 (m, 1Н), 3,98 (dd, J=10,1, 14,9 Гц, 1H), 3,17 (dd, J=3,4, 16,9 Гц, 1H), 2,83 (d, J=17,0 Гц, 1H), 2,39 (d, J=3,5 Гц, 3H), 1,75 (s, 3Н), 1,32-1,23 (m, 3Н).
Пример 406. (6S)-6-Метил-3-[4-метил-4-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2-оксопирролидин-1-ил]-№(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Получение (6S)-6-метил-3-[4-метил-4-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2-оксопирролидин-1-ил]-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамида (пример 406).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 285 с помощью (6S)-трет-бутил-3-(4-циано-4-метил-2-оксопирролидин-1-ил)-6-метил-6,7-дигидропиразо-ло[1,5-а]пиразин-5(4Н)-карбоксилата (соединение 361g) вместо (6S)-трет-бутил-3-(4-циано-2-оксопирролидин-1-ил)-6-метил-6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-5(4Н)-карбоксилата (соединение 229с). Соединение примера 406 получали в виде белого твердого вещества (50 мг). ЖХМС (М+Н+): 490. 1Н ЯМР (400 МГц, MeOD) 5 ppm 7,51 (s, 0,5Н), 7,50 (s, 0,5Н), 7,21-7,11 (m, 2Н), 4,97-4,81 (m, 2Н), 4,36 (dd, J=5,6, 17,0 Гц, 1H), 4,23-4,13 (m, 1Н), 4,12-4,00 (m, 2Н), 3,80 (dd, J=9,9, 14,8 Гц, 1H), 2,98 (dd, J=4,0, 16,9 Гц, 1H), 2,62 (d, J=16,9 Гц, 1H), 2,49 (d, J=3,7 Гц, 3H), 1,56 (s, 3Н), 1,20-1,11 (m, 3Н).
Пример 407. (68)-6-Метил-3-[(28)-2-оксазол-5-ил-5-оксоморфолин-4-ил]-К-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
О N
Получение (68)-6-метил-3-[(28)-2-оксазол-5-ил-5-оксоморфолин-4-ил]-К-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамида (пример 407).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 247 с помощью (8)-6-(гидроксиметил)морфолин-3-она вместо 4-(гидроксиметил)пирролидин-2-она. Соединение примера 407 получали в виде белого твердого вещества (4 мг). ЖХМС (М+Н+): 477. 1Н ЯМР (400 МГц, MeOD) 5 ppm 8,28 (s, 1Н), 7,70 (s, 1Н), 7,33-7,24 (m, 3Н), 5,34 (dd, J=3,4, 9,7 Гц, 1H), 5,03-4,92 (m, 2Н), 4,56-4,40 (m, 3H), 4,35-4,14 (m, 3H), 3,95 (dd, J=3,4, 12,2 Гц, 1H), 1,29 (d, J=6,8 Гц, 3H).
Пример 408. (68)-6-Метил-3-[5-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
О NH
U NH U II
I *оУ A-Ck NaCIO гУуч
х -'но^ X -"V"
N I Вос
1) TFA/ДХМ
Х.о
L 21 Ххх
408 233с
O^NH
Этап 1. Получение (68)-трет-бутил-3-(5-(гидроксиметил)-2-оксооксазолидин-3-ил)-6-метил-6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-5(4Н)-карбоксилата (соединение 408b).
Смесь 5-(гидроксиметил)оксазолидин-2-она (266 мг, 2,27 ммоль), (68)-трет-бутил-3-йодо-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксилата (соединение 102d, 550 мг, 1,51 ммоль), K3PO4 (643 мг, 3,03 ммоль), CuI (57,7 мг, 303 мкмоль) и (1Я,2Я)-Ш^2-диметилциклогексан-1,2-диамина (43,1 мг, 303 мкмоль) в ДМСО (15 мл) встряхивали при 105°C в микроволновом синтезаторе в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разводили EtOAc и промывали водой. Водную фазу три раза экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенный органический слой сушили над Na28O4 и концентрировали в вакууме. Осадок очищали на колонке с силикагелем, получая соединение 408b (300 мг). ЖХМС (М+Н+): 353.
Этап 2. Получение 3-((8)-5-(трет-бутоксикарбонил)-6-метил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразин-3-ил)-2-оксооксазолидин-5-карбоновой кислоты (соединение 408с).
К раствору (68)-трет-бутил-3-(5-(гидроксиметил)-2-оксооксазолидин-3-ил)-6-метил-6,7-дигидропи-разоло[1,5-а]пиразин-5(4Н)-карбоксилата (соединение 408b, 740 мг, 2,1 ммоль) в MeCN (2,1 мл) и воде (21 мл) добавляли TEMPO (32,8 мг, 210 мкмоль) и Br (25 мг, 210 мкмоль). Реакционную смесь встряхивали в течение 10 мин, добавляли к ней по каплям водный раствор NaCl (более 14,5% Cl) (3,86 мл, 18,9 ммоль) и затем 2н. водный раствор натрия гидроксида до pH, равного 8-10. Реакционную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение 2 ч и гасили этанолом. Растворитель удаляли и осадок закис-ляли до pH, равного 4-5 и дважды экстрагировали с помощью ДХМЛ-РЮН=5/1. Органические слои объединяли и концентрировали, получая неочищенное соединение 408с (500 мг). ЖХМС (М+Н+): 367.
Этап 3. Получение (68)-трет-бутил-6-метил-3-(5-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2-оксооксазо-лидин-3-ил)-6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-5(4Н)-карбоксилата (соединение 408d).
К раствору N'-гидроксиацетимидамида (91 мг, 1,23 ммоль) в ДХМ (8 мл) добавляли 3-((8)-5-(трет-бутоксикарбонил)-6-метил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразин-3-ил)-2-оксооксазолидин-5-кар-боновую кислоту (соединение 408с, 150 мг, 409 мкмоль), Ш-((этилимино)метилен)-Ш,Ш-диметилпропан-1,3-диамина гидрохлорид (102 мг, 532 мкмоль), DIPEA (3,02 г, 4 мл, 23,3 ммоль) и 1Н-бензо^][1,2,3]триазол-1-ол (16,6 мг, 123 мкмоль). Реакционную смесь герметизировали и встряхивали при 80°C в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали и концентрировали. Осадок очищали на колонке с силикагелем, получая соединение 408d (66 мг). ЖХМС (М+Н+): 405.
Этап 4. Получение (68)-6-метил-3-[5-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамида (пример 408).
Смесь (68)-трет-бутил-6-метил-3-(5-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2-оксооксазолидин-3-ил)-6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-5(4Н)-карбоксилата (соединение 408d, 170 мг, 420 мкмоль), трифторук-сусной кислоты (2,98 г, 2 мл, 26,1 ммоль) и ДХМ (1 мл) встряхивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали. Осадок растворяли в ДМФА (2 мл), к которому добавляли DIPEA (754 мг, 1 мл, 5,83 ммоль) и фенил(3,4,5-трифторфенил)карбамат (соединение 233с, 146 мг, 546 мкмоль). Реакционную смесь встряхивали при 50°C в течение 2 ч и затем очищали путем ВЭЖХ, получая соединение примера 408 (27 мг). ЖХМС (М+Н+): 478. 1Н ЯМР (400 МГц, MeOD) 5 ppm 7,70 (s, 1Н), 7,32-7,24 (m, 2H), 6,03 (ddd, J=1,0, 5,1, 9,2 Гц, 1H), 5,11 (dd, J=11,2, 16,9 Гц, 1H), 5,02-4,92 (m, 1H), 4,614,45 (m, 2H), 4,40-4,28 (m, 2H), 4,22-4,14 (m, 1H), 2,45 (d, J=2,3 Гц, 3H), 1,31-1,24 (m, 3H).
Пример 409. (68)-3-[5-(6-Хлор-3-пиридил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-6-метил-N-(3,4,5-трифторфе-нил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Получение (68)-3-[5-(6-хлор-3-пиридил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамида (пример 409).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 289 с помощью 6-хлорпиридин-3-карбальдегида вместо 1-метил-1 Н-имидазол-2-карбальдегида. Соединение примера 409 получали в виде белого твердого вещества (66 мг). ЖХМС (М+Н+): 507. 1Н ЯМР (400 МГц, MeOD) 5 ppm 8,54 (d, J=2,5 Гц, 1H), 8,06-8,11 (m, 1H), 7,69 (s, 0,5H), 7,69(s, 0,5H), 7,60 (d, J=8,5 Гц, 1H), 7,34-7,24 (m, 2H), 5,89 (t, J=8,3 Гц, 1H), 5,12 (dd, J=1,8, 16,8 Гц, 1H), 5,02-4,94 (m, 1H), 4,58 (d, J=16,8 Гц, 1H), 4,45 (td, J=9,0, 14,9 Гц, 1H), 4,35-4,27 (m, 1H), 4,21-4,14 (m, 1H), 4,03 (ddd, J=7,8, 9,0, 13,8 Гц, 1H),
1,30-1,25 (m, 3H).
Пример 410. (68)-3-[5-(5-Фтор-2-пиридил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-6-метил-N-(3,4,5-трифторфе-нил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
О ^=N
Получение (68)-3-[5-(5-фтор-2-пиридил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамида (пример 410).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 289 с помощью 5-фторпиридин-2-карбальдегида вместо 1-метил-1 Н-имидазол-2-карбальдегида. Соединение примера 410 получали в виде белого твердого вещества (65 мг). ЖХМС (М+Н+): 491. 1Н ЯМР (400 МГц, MeOD) 5 ppm 8,59 (d, J=2,7 Гц, 1H), 7,77-7,65 (m, 3H), 7,33-7,24 (m, 2H), 5,85 (dd, J=6,5, 8,9 Гц, 1H), 5,185,09 (m, 1H), 5,01-4,93 (m, 1H), 4,56 (d, J=17,0 Гц, 1H), 4,44 (td, J=8,8, 14,1 Гц, 1H), 4,31 (dd, J=4,4, 12,7 Гц, 1H), 4,27-4,14 (m, 2H), 1,30-1,24 (m, 3H).
Пример 411. (68)-3-[5-(6-Фтор-2-пиридил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-6-метил-N-(3,4,5-трифторфе-нил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Получение (68)-3-[5-(6-фтор-2-пиридил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамида (пример 411).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 289 с помощью 6-фторпиридин-2-карбальдегида вместо 1-метил-1Н-имидазол-2-карбальдегида. Соединение примера 411 получали в виде белого твердого вещества (84 мг). ЖХМС (М+Н+): 491. 1Н ЯМР (400 МГц, MeOD) 5 ppm 8,06 (q, J=7,9 Гц, 1H), 7,68 (s, 0,5H), 7,67 (s, 0,5H), 7,53 (dd, J=2,1, 7,3 Гц, 1H), 7,33-7,23 (m, 2H), 7,12 (dd, J=2,2, 8,3 Гц, 1H), 5,87-5,74 (m, 1H), 5,16-5,06 (m, 1H), 5,03-4,92 (m, 1H), 4,62-4,53 (m, 1H), 4,49-4,39 (m, 1H), 4,30 (dd, J=4,4, 12,7 Гц, 1H), 4,21-4,08 (m, 2H), 1,31-1,23 (m, 3H).
Пример 412. (68)-6-Метил-3-[4-(1-метилпиразол-4-ил)-2-оксопирролидин-1-ил]-N-(3,4,5-трифтор-фенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Получение (68)-6-метил-3-[4-(1-метилпиразол-4-ил)-2-оксопирролидин-1-ил]-N-(3,4,5-трифторфе-нил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамида (пример 412).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 290 с помощью 1-метилпиразол-4-карбальдегида вместо тиазол-5-карбальдегида. Соединение примера 412 получали в виде белого твердого вещества (36 мг). ЖХМС (М+Н+): 474. 1Н ЯМР (400 МГц, MeOD) 5 ppm 7,67-7,60 (m, 2Н), 7,51 (s, 1H), 7,33-7,25 (m, 2H), 5,09-5,01 (m, 1H), 4,98-4,91 (m, 1H), 4,56-4,46 (m, 1H), 4,36-4,26 (m, 1H), 4,20-4,09 (m, 2Н), 3,89 (s, 1,5Н), 3,88 (s, 1,5Н), 3,87-3,74 (m, 2Н), 2,96-2,88 (m, 1H), 2,69-2,60 (m, 1H), 1,32-1,24 (m, 3H).
Пример 413. (68)-6-Метил-3-(2-оксо-4-пиримидин-5-ил-пирролидин-1-ил)-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Получение (68)-6-метил-3-(2-оксо-4-пиримидин-5-ил-пирролидин-1-ил)-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамида (пример 413).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 290 с помощью пиримидин-5-карбальдегида вместо тиазол-5-карбальдегида. Соединение примера 413 (125 мг) получали в виде белого твердого вещества. ЖХМС (М+Н+): 472. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-d^ 5 ppm 9,12 (s, 1Н), 8,90 (s, 2Н), 7,68 (s, 1H), 7,31-7,27 (m, 2Н), 5,13-5,05 (m, 1H), 4,96 (br, 1H), 4,59-4,51 (m, 1H), 4,36-4,13 (m, 3H), 4,07-3,87 (m, 2Н), 3,07-3,00 (m, 1H), 2,92-2,78 (m, 1H), 1,31-1,27 (m, 3H).
Пример 414. (68)-3-[4-[(5-Фторпиримидин-2-ил)амино]-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
0 f N -
о ь=\
HN fT
> =N 0 , -ч
4 iXF
Получение (68)-3-[4-[(5-фторпиримидин-2-ил)амино]-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамида (пример 414).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 269 с помощью 2-бром-5-фторпиримидина вместо 2-хлорпиримидина. Соединение примера 414 получали в виде твердого вещества (20 мг). ЖХМС (М+Н+): 505. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-d^ 5 ppm 8,30 (s, 2Н), 7,63(s, 0,5Н), 7,62(s, 0,5Н), 7,30-7,26 (m, 2Н), 5,08-5,03 (m, 1H), 4,98-4,91 (m, 1H), 4,75-4,64 (m, 1H), 4,574,44 (m, 1H), 4,35-4,19 (m, 2Н), 4,15 (d, J=12,7 Гц, 1H), 3,76 (dt, J=4,2, 9,9 Гц, 1H), 3,01 (dd, J=8,3, 17,4 Гц, 1H), 2,61 (dd, J=4,9, 17,4 Гц, 1H), 1,29-1,26 (m, 3H).
Пример 415. (68)-6-Метил-3-[(4R)-2-оксо-4-пиримидин-2-илоксипирролидин-1-ил]-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
О V 'N~~\
-N\-N н
Получение соединения примера 415.
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 381 с помощью (Я)-трет-бутил-3-((Я)-4-гидрокси-2-оксопирролидин-1-ил)-6-метил-6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-5(4Н)-карбоксилата (соединение 376b) вместо (8)-трет-бутил-3-((8)-4-гидрокси-2-оксопирролидин-1-ил)-6-метил-6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-5(4Н)-карбоксилата (соединение 377b). Соединение примера 415 получали в виде белого твердого вещества (36 мг). ЖХМС (М+Н+): 488. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5 ppm 8,63 (d, J=4,9 Гц, 2Н), 7,65 (s, 1Н), 7,35-7,25 (m, 2Н), 7,18 (t, J=4,8 Гц, 1H), 5,82-5,75 (m, 1H), 5,07-4,94 (m, 2Н), 4,58 (d, J=16,9 Гц, 1H), 4,43 (dd, J=5,5, 11,5 Гц, 1H), 4,29 (dd, J=4,5, 12,8 Гц, 1H), 4,20-4,13 (m, 1H), 3,94 (dd, J=1,2, 11,5 Гц, 1H), 3,18 (dd, J=6,8, 18,1 Гц, 1H), 2,75 (dd, J=1,7, 18,1 Гц, 1H), 1,29 (d, J=7,0 Гц, 3H).
Пример 416. (68)-3-[(3R,4R)-3,4-Дигидрокси-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-N-(3,4,5-трифторфе-нил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
// "N-
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
102d
оо о
но^Лэ ^ ~Х~\^У МНзВМе°^
ОН 416с
PPh3, DIAD N-4^N4
\^ п
21 Йиио " °Х
Этап 1. Получение (3aR,6aR)-2,2-диметил-6,6а-дигидро-3aH-фуро[3,4-d][1,3]диоксол-4-она (соединение 416b).
Смесь (3R,4R)-3,4-дигидроксидигидрофуран-2(3H)-она (2,36 г, 20 ммоль), 2,2-диметоксипропана (соединение 416а, 6,24 г, 60 ммоль) и 4-метилбензолсульфоновой кислоты гидрата (380 мг, 2 ммоль) в ацетоне (50 мл) встряхивали при комнатной температуре в течение 6 ч. Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме и осадок очищали путем флеш-хроматографии (силикагель, 40 г, от 0 до 30% EtOAc в гексанах), получая соединение 416b в виде светло-желтого твердого вещества (2,4 г).
Этап 2. Получение (4R,5R)-5-(гидроксиметил)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-карбоксамида (соединение 416с).
Смесь (3aR,6aR)-2,2-диметил-6,6а-дигидро-3aH-фуро[3,4-d][1,3]диоксол-4-она (соединение 416b, 2,4 г, 15,2 ммоль) и аммония в метаноле (7М, 21,7 мл, 152 ммоль) встряхивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, получая неочищенное соединение 416с в виде белого твердого вещества (2,66 г). ЖХМС (М+Н+): 176.
Этап 3. Получение (8)-трет-бутил-3-((4R,5R)-5-(гидроксиметил)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-карбоксамидо)-6-метил-6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-5(4Н)-карбоксилата (соединение 416d).
Смесь (4R,5R)-5-(гидроксиметил)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-карбоксамида (соединение 416с, 724 мг, 4,13 ммоль), (8)-трет-бутил-3-йодо-6-метил-6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-5(4Н)
карбоксилата (соединение 102d, 1 г, 2,75 ммоль), калия фосфата (1,17 г, 5,51 ммоль), меди(1) йодида (210 мг, 1,1 ммоль) и (1Я,2Я)-К1,К2-диметилциклогексан-1,2-диамина (157 мг, 1,1 ммоль) в ДМСО (15 мл) продували N2 и герметизировали. Реакционную смесь нагревали в микроволновом синтезаторе при 120°C в течение 2 ч, затем разводили водой, экстрагировали с помощью ДХМ/i-PrOH (v/v составляет 5/1). Объединенный органический слой сушили над Na2SO4 и затем концентрировали. Неочищенный материал очищали путем флеш-хроматографии (силикагель, 12 г, от 10 до 30% МеОН в ДХМ), получая соединение 416d в виде светло-желтого масла (500 мг). ЖХМС (М+Н+): 411.
Этап 4. Получение (S)-трет-бутил-3-((3aR,6aR)-2,2-диметил-4-оксодигидро-3aH-[1,3]диоксоло[4,5-с]пиррол-5(4Н)-ил)-6-метил-6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-5(4Н)-карбоксилата (соединение 416е).
К смеси (S)-трет-бутил-3-((4R,5R)-5-(гидроксиметил)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-карбоксамидо)-6-метил-6,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиразин-5(4Н)-карбоксилата (соединение 416d, 500 мг, 1,22 ммоль) и трифенилфосфина (383 мг, 1,46 ммоль) в сухом ТГФ (10 мл) медленно добавляли диизопропилдиазен-1,2-дикарбоксилат (369 мг, 1,83 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь встряхивали в течение 30 мин и затем концентрировали в вакууме. Осадок очищали путем флеш-хроматографии (сили-кагель, 12 г, от 10 до 60% EtOAc в гексанах, где EtOAc содержит 10% метанол), получая соединение 416е в виде светло-желтого масла (400 мг). ЖХМС (М+Н+): 393.
Этап 5. Получение (6S)-3-[(3R,4R)-3,4-дигидрокси-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло [1,5 ^пиразин-5-карбоксамида (пример 416).
Смесь (S)-трет-бутил-3-((3aR,6aR)-2,2-диметил-4-оксодигидро-3aH-[1,3]диоксоло[4,5-с]пиррол-5(4Н)-ил)-6-метил-6,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиразин-5(4Н)-карбоксилата (соединение 416е, 50 мг, 127 мкмоль) в HCl/MeOH (5 мл) встряхивали при комнатной температуре в течение 12 ч и затем концентрировали. Полученный осадок растворяли в ДМФА (5 мл), к которому добавляли ^этил-^ изопропилпропан-2-амин (82,3 мг, 637 мкмоль) и фенил(3,4,5-трифторфенил)карбамат (40,9 мг, 153 мкмоль). Реакционную смесь встряхивали при 70°C в течение 0,5 ч и затем очищали путем препаративной ВЭЖХ, получая соединение примера 416 в виде белого твердого вещества (20 мг). ЖХМС (М+Н+): 426. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол^) 8 ppm 7,62 (s, 1H), 7,33-7,28 (m, 2H), 5,11 (d, J=16,9 Гц, 1H), 5,02-4,94 (m, 1H), 4,55-4,38 (m, 3H), 4,35-4,26 (m, 1H), 4,17 (dd, J=1,2, 12,8 Гц, 1H), 4,03 (dd, J=3,7, 10,9 Гц, 1H), 3,59 (d, J=10,9 Гц, 1H), 1,25 (d, J=6,8 Гц, 3H).
Пример 417. (6S)-3-(3-Гидрокси-4,4-диметил-2-оксопирролидин-1-ил)-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
^"Y н
~ Ytf
HO-^C F
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
ПГВГ и I
л" Jy , Л-ч- -
417b w L У 417с
СХ °\Э
417e J
F^N^O
2> XUJU ° X
Этап 1. Получение 1-бензил-4,4-диметилпирролидин-2-она (соединение 417b).
К раствору 4,4-диметилпирролидин-2-она (1,5 г, 13,4 ммоль) в ДМФА (20,0 мл) добавляли NaH (0,8 г, 20,0 ммоль, 60% wt) при 0°C. Реакционную смесь встряхивали при 0°C в течение 1 ч, затем к ней добавляли бромметилбензол (2,3 г, 13,4 ммоль). Полученную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение еще 16 ч и затем концентрировали. Осадок очищали путем хроматографии на силикагеле (РЕ/EtOAc=3/1), получая соединение 417b в виде бесцветного масла (2,3 г). ЖХМС (М+Н+): 204.
Этап 2. Получение 1-бензил-3-гидрокси-4,4-диметилпирролидин-2-она (соединение 417с).
К раствору 1-бензил-4,4-диметилпирролидин-2-она (соединение 417b, 2,7 г, 13,2 ммоль) в ТГФ (50,0 мл) добавляли раствор LiHMDS в ТГФ (26,6 мл, 26,6 ммоль) при -78°C и реакционную смесь встряхивали при -78°C в течение 1 ч, затем к ней добавляли раствор 2-(бензолсульфонил)-3-фенилоксазиридина
(4,1 г, 15,8 ммоль) в ТГФ (10 мл), затем полученную смесь оставляли медленно нагреваться до комнатной температуры и встряхивали в течение еще 16 ч. Реакционную смесь концентрировали и очищали путем препаративной ВЭЖХ, получая соединение 417с (1,3 г) в виде белого твердого вещества. ЖХМС (М+Н+): 220.
Этап 3. Получение 3-гидрокси-4,4-диметилпирролидин-2-она (соединение 417d).
Через раствор 1-бензил-3-гидрокси-4,4-диметилпирролидин-2-она (соединение 417с, 1,0 г, 4,6 ммоль) в ТГФ (10,0 мл) при -78°C пропускали аммоний (примерно 3 мл) с последующим добавлением Na (1,05 г, 45,6 ммоль). Реакционную смесь встряхивали при -78°C в течение 10 мин и затем гасили насыщенным водным раствором NH4Cl (5,0 мл) и концентрировали. Осадок отбирали в РЕ/ЕА=1/1 и твердое вещество отфильтровывали. Фильтрат концентрировали, получая неочищенное соединение 417d (0,5 г) в виде белого твердого вещества. ЖХМС (М+Н+): 130.
Этап 4. Получение (6S)-трет-бутил-3-(3-гидрокси-4,4-диметил-2-оксопирролидин-1-ил)-6-метил-6,7-дигидропиразоло [1,5-a] пиразин-5 (4Н)-карбоксилата (соединение 417е).
Реакционную смесь 3-гидрокси-4,4-диметилпирролидин-2-она (53,3 мг, 413 мкмоль), трет-бутил-(6S)-3-йодо-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксилата (соединение 102d, 150 мг, 413 мкмоль), K3PO4 (175 мг, 826 мкмоль), CuI (15,7 мг, 82,6 мкмоль) и (1R,2R)-N1,N2-диметилциклогексан-1,2-диамина (11,7 мг, 82,6 мкмоль) в ДМСО (7,0 мл) продували азотом и герметизировали. Реакционную смесь встряхивали при 105°C в микроволновом синтезаторе в течение 2 ч. После охлаждения реакционную смесь разводили этилацетатом (30 мл) и промывали водой. Водную фазу экстрагировали с помощью этилацетата три раза. Объединенный органический слой сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Осадок очищали на колонке с силикагелем, получая соединение 417е (100
мг). ЖХМС (М+Н+): 365.
Этап 5. Получение (6S)-3-(3-гидрокси-4,4-диметил-2-оксопирролидин-1-ил)-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамида (пример 417).
Реакционную смесь (6S)-трет-бутил-3-(3-гидрокси-4,4-диметил-2-оксопирролидин-1-ил)-6-метил-6,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиразин-5(4Н)-карбоксилата (соединение 417е, 100 мг, 274 мкмоль), TFA (2 мл) в ДХМ (1 мл) встряхивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали. Осадок растворяли в DCE (2,0 мл), к которому затем добавляли DIPEA (742 мг, 1 мл, 5,74 ммоль) и фенил(3,4,5-трифторфенил)карбамат (95,3 мг, 357 мкмоль). Реакционную смесь встряхивали при 50°C в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали и очищали путем препаративной ВЭЖХ, получая соединение примера 417 (60 мг). ЖХМС (М+Н+): 501. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5 ppm 7,62 (s, 1H), 7,34-7,24 (m, 2H), 5,15-4,94 (m, 2H), 4,62-4,44 (m, 1H), 4,30 (dd, J=4,4, 12,7 Гц, 1H), 4,16 (d, J=13,8 Гц, 1H), 4,13 (d, J=5,0 Гц, 1H), 3,64-3,59 (m, 1H), 3,45-3,38 (m, 1H), 1,31-1,23 (m, 6H), 1,14 (s, 3H).
Пример 418. (6S)-6-Метил-3-(2-оксо-3H-пирроло[3,2-с]пиридин-1-ил)-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
^v102d BrJtT
I К Вос О
I м
Этап 1. Получение трет-бутил-(6S)-6-метил-3-пирроло[3,2-с]пиридин-1-ил-6,7-дигидро-4H-пиразоло^^^пиразин^-карбоксилата (соединение 418b).
Смесь 1Н-пирроло[3,2-с]пиридина (соединение 418а, 500 мг, 4,3 ммоль), ^)-трет-бутил-3-йодо-6-метил-6,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиразин-5(4Н)-карбоксилата (соединение 102d, 1,72 г, 4,7 ммоль), калия фосфата (2,75 г, 13 ммоль), меди(Г) йодида (95 мг, 0,5 ммоль) и (1R,2R)-N1,N2-диметилциклогексан-1,2-диамина (71 мг, 0,5 ммоль) в диоксане (30 мл) продували азотом. Реакционную смесь встряхивали при 120°C в течение 12 ч и затем концентрировали. Осадок очищали путем препаративной ВЭЖХ, получая соединение 418b (600 мг) в виде желтого масла. ЖХМС (М+Н+): 354.
Этап 2. Получение трет-бутил-(68)-3-(3,3-дибром-2-оксо-пирроло[3,2-с]пиридин-1-ил)-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксилата (соединение 418с).
К раствору трет-бутил-(68)-6-метил-3-пирроло[3,2-с]пиридин-1-ил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксилата (соединение 418b, 0,3 г, 0,85 ммоль) в t-BuOH (4,0 мл) и Н2О (5,0 мл) по каплям добавляли раствор Br2 (0,5 г, 3,4 ммоль) в t-BuOH (1,0 мл) при комнатной температуре, затем реакционную смесь встряхивали при той же самой температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь защелачи-вали до pH 6,5-7 с помощью раствора натрия бикарбоната и экстрагировали с помощью EtOAc (20 мл). Органическую фазу сушили над Na2SO4 и концентрировали, получая соединение 418с в виде желтого масла (0,4 г, неочищенное).
Этап 3. Получение трет-бутил-(6S)-6-метил-3-(2-оксо-3H-пирроло[3,2-с]пиридин-1-ил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксилата (соединение 418d).
К раствору трет-бутил-(6S)-3-(3,3-дибром-2-оксо-пирроло[3,2-с]пиридин-1-ил)-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксилата (соединение 418с, 400,0 мг, 0,76 ммоль) в EtOH (10,0 мл) добавляли Pd/C (40,0 мг), реакционную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение 12 ч в атмосфере Н2 (50 psi) и затем концентрировали, осадок очищали путем препаративной ВЭЖХ, получая соединение 418d (30,0 мг) в виде коричневого масла. ЖХМС (М+Н+): 370.
Этап 4. Получение (6S)-6-метил-3-(2-оксо-3H-пирроло[3,2-с]пиридин-1-ил)-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамида (пример 418).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 223 с помощью трет-бутил-(6S)-6-метил-3-(2-оксо-3H-пирроло[3,2-с]пиридин-1-ил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло [1,5-a] пиразин-5-карбоксилата (соединение 418d) вместо трет-бутил-^)-6-метил-3-(2-оксопирролидин-1-ил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксилата (соединение 223b) и фе-нил^-(3,4,5-трифторфенил)карбамата (соединение 233 с) вместо фенил-1Ч-[2-(дифторметил)-4-пиридил]карбамата (соединение 218с). Соединение примера 413 получали в виде белого твердого вещества (6,0 мг). ЖХМС (М+Н+): 443, 1Н ЯМР(400 МГц, ДМСО^) 5 ppm 9,05 (s, 1H), 8,45-8,37 (m, 2Н), 7,74 (s, 1H), 7,42-7,37 (m, 2Н), 6,82 (d, J=5,3 Гц, 1H), 4,97-4,86 (m, 2Н), 4,41-4,15 (m, 3H), 3,83 (s, 2H), 1,18 (d,
J=6,8 Гц, 3H).
Пример 419. (6S)-6-Метил-3-(6-оксо-4,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиразин-5-ил)-N-(3,4,5-трифторфе-нил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
1'бензиламин NaBH4
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
г - -ой . Л
2) Boc2Q
419Ь
1 /f X) ¦¦¦¦¦¦
U \\ //
419d
419е
') F 419
Получение трет-бутил-N-бензил-N-(1 Н-пиразол-3-илметил)карбамата (соединение 419а).
К раствору 1H-пиразол-3-карбальдегида (5,00 г, 52,03 ммоль) в МеОН (50 мл) добавляли бензила-мин (5,58 г, 52,03 ммоль) при комнатной температуре. После встряхивания при той же самой температуре в течение 1 ч реакционную смесь охлаждали до 0°C и медленно добавляли к ней NaBH4 (1,97 г, 52,03 ммоль). Через 10 мин к реакционной смеси при 0°C медленно добавляли Н2О (10 мл), а затем (Вос)2О (11,36 г, 52,03 ммоль). Полученную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение 3 ч и затем большую часть растворителя удаляли в вакууме. Осадок отбирали в насыщенный солевой раствор (100 мл) и три раза экстрагировали с помощью EtOAc (100 мл). Объединенный органический слой сушили над Na2SO4 и концентрировали, получая неочищенный продукт, который очищали путем хроматографии на колонке с силикагелем (элюент: РЕ/EtOAc=от 7:1 до 3:1), получая соединение 419а в виде бесцветного масла (10,5 г). ЖХМС (М+Н+): 288,2.
Получение N-бензил-2-хлор-N-(1H-пиразол-5-илметил)ацетамида (соединение 419b).
К раствору трет-бутил-N-бензил-N-(1H-пиразол-3-илметил)карбамата (соединение 419а, 5,0 г, 17,4 ммоль) в EtOAc(20 мл) добавляли EtOAc/HCl (1 M, 50 мл) при 0°C. Реакционную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение 2 ч и затем фильтровали. Отфильтрованный осадок промывали с помощью EtOAc (30 мл), сушили и собирали, получая 1-фенил-№(Ш-пиразол-3-илметил)метанамин в форме соли HCl (3,90 г, неочищенный) в виде белого твердого вещества. К суспензии 1-фенил-Ы-(1Н-пиразол-3-илметил)метанамина гидрохлорида (3,90 г, 17,4 ммоль) в ДХМ (50 мл) при 0°C добавляли TEA (5,28 г, 52,2 ммоль) и 2-хлорацетилхлорид (2,95 г, 26,1 ммоль). Реакционную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение 2 ч и затем переливали в Н2О (100 мл). Водную фазу три раза экстрагировали с помощью EtOAc (100 мл) и объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором (100 мл) и концентрировали. Полученный осадок очищали путем хроматографии на колонке с силикагелем (РЕ/EtOAc=1/2-1/4), получая соединение 419b в виде бесцветного масла (3,50 г). ЖХМС (М+1): 264,1.
Получение 5-бензил-4,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиразин-6-она (соединение 419с).
К суспензии NaH (0,92 г, 22,75 ммоль) в ТГФ (50 мл) при 70°C в атмосфере азота по каплям добавляли раствор N-бензил-2-хлор-N-(1Н-пиразол-5-илметил)ацетамида (3,0 г, 11,37 ммоль) в ТГФ (50 мл). После завершения добавления реакционную смесь встряхивали при 70°C в течение 1 ч и затем охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь переливали в насыщенный водный раствор NH4Cl (50 мл) и три раза экстрагировали с помощью EtOAc (50 мл). Объединенный органический слой сушили над Na2SO4 и концентрировали. Полученный осадок очищали путем хроматографии на колонке с силикаге-лем (РЕ/EtOAc=1/2-1/3), получая соединение 419с в виде белого твердого вещества (700 мг). ЖХМС (М+1): 228,1.
Получение (6S)-6-метил-3-(6-оксо-4,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиразин-5-ил)-N-(3,4,5-трифторфе-нил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамида (пример 419).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 417 с помощью 5-бензил-4,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиразин-6-она (соединение 419с) вместо 1-бензил-3-гидрокси-4,4-диметилпирролидин-2-она (соединение 417с). Соединение примера 417 получали в виде белого твердого вещества (6,4 мг). ЖХМС (М+1): 446,2; 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО^) 5 ppm 9,01 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,50-7,25 (m, 2Н), 6,24 (s, 1H), 5,15-4,80 (m, 6Н), 4,39-4,03 (m, 3H), 1,14 (d, J=6,2
Гц, 3H).
Пример 420. (6S)-3-(3-Циано-2-метил-5-оксопирролидин-1-ил)-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
O^-NH
- А
Получение диметил-2-(1-нитроэтил)бутандиоата (соединение 420b).
К смеси диметил-^)-бут-2-ендиоата (соединение 420а, 10,0 г, 69,4 ммоль) и нитроэтана (60 мл) в ТГФ (500 мл) добавляли раствор тетрабутиламмония фторида (7,0 ммоль) в ТГФ (7 мл). Реакционную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение 2 ч и затем гасили насыщенным водным раствором NH4Cl. Водную фазу три раза экстрагировали с помощью ДХМ. Объединенный органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Осадок очищали на колонке с силикагелем, получая соединение 420b в виде желтого масла (10 г). ЖХМС (М+Н+): 220.
Получение метил-2-метил-5-оксопирролидин-3-карбоксилата (соединение 420с).
К раствору диметил-2-(1-нитроэтил)бутандиоата (соединение 420b, 8,0 г, 36,4 ммоль) в EtOH (100 мл) добавляли Pd/C (400 мг). Реакционную смесь встряхивали при давлении 1 атм. Н2 при 50°C в течение 24 ч и затем концентрировали. Осадок очищали путем препаративной ВЭЖХ, получая соединение 420с в виде светло-красного масла (3,6 г). ЖХМС (М+Н+): 158.
Получение трет-бутил-(6S)-3-(3-метоксикарбонил-2-метил-5-оксопирролидин-1-ил)-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксилата (соединение 420d).
К раствору трет-бутил-(6S)-3-йодо-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксилата (соединение 102d,3,8 г, 10,5 ммоль) в диоксане (50 мл) добавляли метил-2-метил-5-оксопирролидин-3-карбоксилат (соединение 420с, 1,5 г, 9,5 ммоль), (1R,2R)-N1,N2-диметилциклогексан-1,2-диамин (142,2 мг, 1,0 ммоль), K3PO4 (6,1 г, 28,5 ммоль) и CuI (190,5 мг, 1,0 ммоль) в атмосфере азота при 25°C.
Реакционную смесь встряхивали при 120°C в течение 16 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь фильтровали и концентрировали. Полученный осадок последовательно очищали на колонке с силикагелем и с помощью препаративной ВЭЖХ (TFA), получая соединение 420d (2,0 г) в виде белого твердого вещества. ЖХМС (М+1): 393. Затем соединение 420d подвергали хиральному SFC-разделению, получая четыре изомера.
Соединение 420d-1 (93,4 мг). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО^6) 5 ppm 7,47 (s, 1H), 4,78 (d, J=17,2 Гц, 1H), 4,65 (br. s., 1H), 4,22-4,00 (m, 4Н), 3,69 (s, 3H), 3,09-3,00 (m, 1H), 2,73 (dd, J=16,8, 9,2 Гц, 1H), 2,60 (dd, J=16,8, 7,2 Гц, 1H), 1,43 (s, 9H), 1,20 (d, J=6,3 Гц, 3H), 1,01 (d, J=6,8 Гц, 3H).
Соединение 420d-2 (230,3 мг). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-do) 5 ppm 7,50 (s, 1H), 4,66 (brs., 1H), 4,57 (d, J=17,4 Гц, 1H), 4,35-4,25 (m, 1H), 4,18 (d, J=17,2 Гц, 1H), 4,17-4,10 (m, 1H), 4,03 (d, J=12,8 Гц, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,60 (q, J=8,1 Гц, 1H), 2,70 (dd, J=16,8, 8,0 Гц, 1H), 2,55-2,45 (m, 1H), 1,43 (s, 9H), 1,09 (d, J=6,9 Гц,
3H), 0,97 (d, J=6,5 Гц, 3H).
Соединение 420d-3 (245,5 мг). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-cd,) 5 ppm 7,52 (s, 1H), 4,80 (d, J=17,4 Гц, 1H), 4,64 (brs., 1H), 4,38-4,24 (m, 1H), 4,23-4,11 (m, 1H), 4,08-3,95 (m, 2Н), 3,68 (s, 3H), 3,61 (q, J=8,4 Гц,
1H), 2,71 (dd, J=16,8, 8,4 Гц, 1H), 2,56-2,52 (m, 1H), 1,44 (s, 9H), 1,00 (d, J=6,8 Гц, 3H), 0,95 (d, J=6,5 Гц,
3H).
Соединение 420d-4 (97,9 мг). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО^6) 5 ppm 7,48 (s, 1Н), 4,66 (brs., 1Н), 4,59 (d, J=17,3 Гц, 1H), 4,23-3,99 (m, 4Н), 3,69 (s, 3H), 3,13-3,01 (m, 1H), 2,76 (dd, J=17,2, 9,2 Гц, 1H), 2,60 (dd, J=17,0, 7,2 Гц, 1H), 1,43 (s, 9H), 1,20 (d, J=6,3 Гц, 3H), 1,08 (d, J=6,9 Гц, 3H).
Получение (6S)-3-(3-циано-2-метил-5-оксопирролидин-1-ил)-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро^Н-пиразоло^^^пиразин^-карбоксамида (пример 420).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 240 с помощью трет-бутил-(6S)-3-(3-метоксикарбонил-2-метил-5-оксопирролидин-1-ил)-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксилата (соединение 420d) вместо (6S)-трет-бутил-3-(4-(метоксикарбонил)-2-оксопирролидин-1 -ил)-6-метил-6,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиразин-5(4Н)-карбоксилата (соединение 236b).
Соединение примера 420-1 получали в виде белого твердого вещества (17 мг). ЖХМС (М+Н+): 433. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5 ppm 7,46 (s, 1Н), 7,21-7,12 (m, 2Н), 4,88 (d, J=16,9 Гц, 1H), 4,85-4,80 (m, 1H), 4,25-4,17 (m, 3H), 4,06 (d, J=12,7 Гц, 1Н), 3,27-3,23 (m, 1H), 2,88 (dd, J=17,0, 9,0 Гц, 1H), 2,78 (dd, J=17,0, 8,8 Гц, 1H), 1,25 (d, J=6,4 Гц, 3H), 1,10 (d, J=6,7 Гц, 3H).
Соединение примера 420-2 получали в виде белого твердого вещества (59 мг). ЖХМС (М+Н+): 433. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5 ppm 7,59 (s, 1H), 7,32-7,23 (m, 2Н), 5,01-4,93 (m, 1H), 4,91-4,89 (m, 1H), 4,48 (d, J=16,9 Гц, 1H), 4,43-4,29 (m, 2H), 4,17 (d, J=12,4 Гц, 1H), 3,92 (td, J=9,0, 7,2 Гц, 1H), 2,99 (dd, J=17,0, 9,0 Гц, 1H), 2,90 (dd, J=17,0, 7,0 Гц, 1H), 1,41 (d, J=6,5 Гц, 3H), 1,29 (d, J=7,0 Гц, 3H).
Соединение примера 420-3 получали в виде белого твердого вещества (40 мг). ЖХМС (М+Н+): 433. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5 ppm 7,58 (s, 1H), 7,35-7,24 (m, 2Н), 5,05-4,94 (m, 2H), 4,40-4,29 (m, 3H), 4,18 (d, J=12,8 Гц, 1H), 3,91 (td, J=8,9, 7,0 Гц, 1H), 3,00 (dd, J=17,0, 9,0 Гц, 1H), 2,90 (dd, J=17,0, 6,7 Гц, 1H), 1,42 (d, J=6,6 Гц, 3H), 1,23 (d, J=6,8 Гц, 3H).
Соединение примера 420-4 получали в виде белого твердого вещества (54 мг). ЖХМС (М+Н+): 433. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5 ppm 7,59 (s, 1H), 7,31-7,23 (m, 2Н), 5,00-4,92 (m, 1H), 4,92-4,84 (m, 1H), 4,46 (d, J=17,0 Гц, 1H), 4,40-4,28 (m, 2H), 4,17 (d, J=12,8 Гц, 1H), 3,37-3,34 (m, 1H), 3,00 (dd, J=17,0, 9,1 Гц, 1H), 2,89 (dd, J=17,0, 8,7 Гц, 1H), 1,36 (d, J=6,4 Гц, 3H), 1,30 (d, J=6,8 Гц, 3H).
Пример 421. (6S)-6-Метил-3-(7-оксо-6-азаспиро[3.4]октан-6-ил)-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
233с
Получение 6-азаспиро[3.4]октан-7-она (соединение421d).
Этап 1. К раствору метил-2-(диметоксифосфил)ацетата (36,4 г, 199,7 ммоль) в ТГФ добавляли NaH (7,4 г, 185,4 ммоль) с охлаждением на ледяной бане. Полученную смесь встряхивали при той же температуре в течение 1 ч и затем добавляли раствор циклобутанона (соединение 421 а, 10,0 г, 142,7 ммоль) в ТГФ (100 мл). Затем указанную смесь согревали до комнатной температуры и встряхивали в течение 11 ч и гасили насыщенным водным раствором аммония хлорида (100 мл). Указанную смесь экстрагировали с помощью гексана (500 мл). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (200 мл) дважды, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении, получая соединение 421b в виде бледно-желтого масла (18,9 г).
Этап 2. К раствору метил-2-циклобутилиденацетата (соединение 421b, 18,0 г, 142,7 ммоль) в нит-рометане (180 мл) добавляли DBU (21,7 г, 14,7 ммоль). Указанную смесь встряхивали при 25°C в течение 4 ч и затем концентрировали при пониженном давлении. Осадок очищали путем колоночной хроматографии, получая соединение 421 с в виде бледно-желтого масла (21,1 г).
Этап 3. К раствору метил-2-[1-(нитрометил)циклобутил]ацетата (соединение 421с, 10,0 г, 53,4 ммоль) в МеОН (100 мл) добавляли никель Ренея (1,0 г). Указанную смесь встряхивали при 50°C в атмосфере водорода при давлении 50 psi в течение 4 ч и затем фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, получая соединение 421d в виде белого твердого вещества (5,9 г). ЖХМС (М+Н+): 126.
Получение (6S)-6-метил-3-(7-оксо-6-азаспиро[3.4]октан-6-ил)-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамида (пример 421).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 223 с помощью 6-азаспиро[3.4]октан-7-она (соединение 421d) вместо пирролидин-2-она и фенил-№(3,4,5-трифторфенил)карбамата (соединение 233с) вместо фенил^-[2-(дифторметил)-4-пиридил]карбамата (соединение 218с). Соединение примера 421 получали в виде белого твердого вещества (8 мг). ЖХМС (М+Н+): 434. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 ppm 7,98 (br. s., 1H), 7,30 (s, 1H), 7,17 (d, 2H), 5,12-4,91 (m, 2H), 4,34-4,13 (m, 2H), 3,92 (d, 1H), 3,82 (d, 1H), 3,67 (d, 1H), 2,62 (s, 2H), 2,23-2,01 (m, 4H), 2,00-1,83 (m, 2H), 1,30 (d, 3H).
Пример 422. (6S)-3-(8-Гидрокси-7-оксо-6-азаспиро[3.4]октан-6-ил)-6-метил-N-(3,4,5-трифторфе-нил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
°ч /-Н
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме: ГО
V° Vk/V° 1)НС1вЕА VN'^O
Н .__ F F
Получение трет-бутил-(6S)-3-(8-гидрокси-7-оксо-6-азаспиро[3.4]октан-6-ил)-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксилата (соединение 422а).
К раствору трет-бутил-(6S)-6-метил-3-(7-оксо-6-азаспиро[3.4]октан-6-ил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксилата (соединение 421е, 190 мг, 0,53 ммоль) в ТГФ (5 мл) добавляли LiHMDS (1,1 мл, 1,1 ммоль) при -78°C. Указанную смесь встряхивали при -78°C в течение 30 мин, затем добавляли 3-фенил-2-(фенилсульфонил)-1,2-оксазиридин (165 мг, 0,63 ммоль). Полученную реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и встряхивали в течение 1,5 ч и затем гасили Н2О (5 мл). Указанную смесь концентрировали при пониженном давлении и осадок очищали путем
препаративной ВЭЖХ, получая соединение 422а в виде желтого масла (90 мг). ЖХМС (М+Н+): 377.
Получение (68)-3-(8-гидрокси-7-оксо-6-азаспиро[3.4]октан-6-ил)-6-метил-К-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамида (пример 422).
Смесь трет-бутил-(68)-3-(8-гидрокси-7-оксо-6-азаспиро[3.4]октан-6-ил)-6-метил-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксилата (соединение 422а, 90 мг, 0,24 ммоль) в растворе HCl в EtOAc (10 мл, 4 М) встряхивали при 20°C в течение 2 ч. Затем указанную смесь концентрировали. К осадку добавляли триэтиламин (73 мг, 0,72 ммоль) и фенил-№(3,4,5-трифторфенил)карбамат (соединение 233с, 64 мг, 0,24 ммоль) в ДМФА (4 мл). Указанную смесь встряхивали при 20°C в течение 4 ч и затем концентрировали при пониженном давлении. Осадок очищали путем препаративной ВЭЖХ, получая соединение примера 422 в виде белого твердого вещества (10 мг). ЖХМС (М+Н+): 450. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-^) 5 ppm 7,56 (d, 1H), 7,48-7,32 (m, 2Н), 5,07-4,97 (m, 1H), 4,94-4,83 (m, 1H), 4,47-4,34 (m, 1H), 4,27-4,17 (m, 1H), 4,13-3,95 (m, 2Н), 3,82-3,72 (m, 1H), 3,70-3,60 (m, 1H), 2,22-1,68 (m, 6Н), 1,24-1,10 (m, 3H).
Пример 424. (68)-3-(7-Гидрокси-6-оксо-5-азаспиро[2.4]гептан-5-ил)-6-метил-К-(3,4,5-трифторфе-нил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
°чЧ ^V--N H
У ry;
Получение (68)-3-(7-гидрокси-6-оксо-5-азаспиро[2.4]гептан-5-ил)-6-метил-К-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамида (пример 424).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 422 с помощью трет-бутил-(6S)-6-метил-3-(6-оксо-5-азаспиро[2.4]гептан-5-ил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксилата (соединение 252е) вместо трет-бутил-^)-6-метил-3-(7-оксо-6-азаспиро[3.4]октан-6-ил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксилата (соединение 421е). Соединение примера 424 получали в виде белого твердого вещества (124 мг). ЖХМС (М+Н+): 436. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCb) 5 ppm 7,87-7,41 (m, 2H), 7,26-7,16 (m, 2Н), 5,26-4,98 (m, 2H), 4,55-4,25 (m, 3H), 4,123,46 (m, 3H), 3,37 (br. s., 1H), 1,34 (dd, 3H), 1,30-1,22 (m, 1H), 0,95-0,81 (m, 2H), 0,66-0,54 (m, 1H).
Пример 425. (6S)-6-Метил-3-(6-метил-2-оксо-1,3-оксазинан-3-ил)-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
о cn й
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
ОН N
"о-- < °г> - у- "*- **
Cul
Получение 6-метил-1,3-оксазинан-2-она (соединение 425с).
Этап 1. Раствор Вос2О (1,5 г, 6,73 ммоль), триэтиламина (682 мг, 6,73 ммоль) и DMAP (55 мг, 0,45 ммоль) в CH3CN (5 мл) встряхивали при 20°C в течение 1 ч. К указанному выше раствору добавляли раствор 4-аминобутан-2-ола (соединение 425а, 200 мг, 2,25 ммоль) в CH3CN (5 мл). Полученную смесь встряхивали при 20°C в течение 12 ч и затем концентрировали при пониженном давлении. Осадок очищали путем препаративной ВЭЖХ, получая соединение 425b в виде бесцветного масла (320 мг).
Этап 2. К раствору трет-бутил-6-метил-2-оксо-1,3-оксазинан-3-карбоксилата (соединение 425b, 200 мг, 0,93 ммоль) в ДХМ (3 мл) добавляли TFA (0,3 мл). Указанную смесь встряхивали при 20°C в течение 16 ч и затем разделяли между ДХМ (50 мл) и насыщенным водным раствором NaHCO3 (20 мл). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали, получая соединение 425с в виде желтого твердого вещества (60 мг). ЖХМС (М+Н+): 116.
Получение (6S)-6-метил-3-(6-метил-2-оксо-1,3-оксазинан-3-ил)-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамида (пример 425).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 223 с помощью 6-метил-1,3-оксазинан-2-она (соединение 425с) вместо пирролидин-2-она и фенил-^(3,4,5-трифторфенил)карбамата (соединение 233с) вместо фенил-N-[2-(дифторметил)-4-пиридил]карбамата (соединение 218с). Соединение примера 425 получали в виде белого твердого вещества (46 мг). ЖХМС (М+Н+): 424. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 ppm 7,74-7,52 (m, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,18-7,07 (m, 2H), 5,07-4,94 (m, 1H), 7,92-4,73 (m, 1H), 4,61-4,47 (m, 1H), 4,31-4,12 (m, 2H), 3,95 (dd, 1H), 3,89-3,70 (m, 1H), 3,66-3,46 (m, 1H), 2,18-2,05 (m, 1H), 2,04-1,89 (m, 1H), 1,43 (d, 3H), 1,26 (t, 3H).
Пример 426. (6S)-6-Метил-3-(4-метил-2-оксо-1,3-оксазинан-3-ил)-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
О Р01* О
)XXNH2 "- VNy^ ". VNy- 102d Boc
T Cul
o W" > 1) HCI/EA °u
426d H 233c
Получение 4-метил-1,3-оксазинан-2-она (соединение 426с).
Соединение 426с получали по аналогии с получением соединения 425с с помощью 3-аминобутан-1-ола (соединение 426а) вместо 4-аминобутан-2-ола (соединение 425а). Соединение 426с получали в виде бесцветного масла (1,8 г). ЖХМС (М+Н+): 116.
Получение (6S)-6-метил-3-(4-метил-2-оксо-1,3-оксазинан-3-ил)-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигид-ро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамида (пример 426).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 223 с помощью 4-метил-1,3-оксазинан-2-она (соединение 426с) вместо пирролидин-2-она и фенил-^(3,4,5-трифторфенил)карбамата (соединение 233с) вместо фенил^-[2-(дифторметил)-4-пиридил]карбамата (соединение 218с). Соединение примера 426 получали в виде белого твердого вещества (26 мг). ЖХМС (М+Н+): 424. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 ppm 7,59-7,22 (m, 2H), 7,16-7,01 (m, 2H), 5,07-4,58 (m, 2H), 4,473,84 (m, 6H), 2,38-2,28 (m, 1H), 1,95-1,84 (m, 1H), 1,34-1,01(m, 6H).
Пример 427. (6S)-3-[(3S,4R)-3,4-Дигидрокси-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-N-(3,4,5-
трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
BnO".^NNH ВпО
и 7 впо, л / , Pd/c ми".ХЧ, A I.
ANH 102d Вос " О Т% -'
Получение трет-бутил-(6S)-3-[(3S,4R)-3,4-дигидрокси-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-6,7-дигид-ро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксилата (соединение 427с).
Этап 1. К смеси трет-бутил-(6S)-3-йодо-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксилата (соединение 102d, 1 г, 2,75 ммоль), ^,4Я)-3,4-бис-(бензилокси)пирролидин-2-она (819 мг, 2,75 ммоль, синтез см. в: J. Org. Chem. 2014, 79, 10487-10503, начиная с диметилДО^)-2,3-дигидроксибутандиоата), (1R,2R)-N1,N2-диметилциклогексан-1,2-диамина (157 мг, 1,1 ммоль, 0,4 экв.) и K3PO4 (877 мг, 4,13 ммоль) в ДМСО (15 мл) добавляли CuI (210 мг, 1,1 ммоль) в атмосфере N2. Полученную смесь встряхивали в микроволновом синтезаторе в течение 2 ч при 115°C. Реакционную смесь разводили водой, два раза экстрагировали с помощью EtOAc (50 мл). Объединенный органический слой сушили над Na2SO4 и концентрировали. Неочищенный материал очищали путем флеш-хроматографии (силикагель, от 10 до 60% EtOAc в гексанах), получая соединение 427b в виде бесцветного масла (1,2 г). ЖХМС (М+Н+): 533.
Этап 2. Суспензию (S)-трет-бутил-3-((3S,4R)-3,4-бис-(бензилокси)-2-оксопирролидин-1-ил)-6-метил-6,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиразин-5(4Н)-карбоксилата (1,2 г, 2,25 ммоль) и палладия на угле (240 мг) в МеОН (50 мл) нагревали до 60°C и встряхивали в течение 12 ч при давлении водорода 1 атм. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали, получая соединение 427с в виде белого твердого вещества (700 мг). ЖХМС (М+Н+): 353.
Получение (6S)-3-[(3S,4R)-3,4-дигидрокси-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-N-(3,4,5-трифторфе-нил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамида (пример 427).
Смесь (S)-трет-бутил-3-((3S,4R)-3,4-дигидрокси-2-оксопирролидин-1-ил)-6-метил-6,7-дигидропира-золо^^^пиразин^^Щ-карбоксилата (соединение 427с, 30 мг, 85,1 мкмоль) в TFA (1 мл) и ДХМ (1 мл) встряхивали при комнатной температурев течение 30 мин и затем концентрировали. Осадок растворяли в ДМФА (1 мл), добавляли к нему ^этил^-изопропилпропан-2-амин (55 мг, 426 мкмоль) и фенил(3,4,5-трифторфенил)карбамат (соединение 233с, 27,3 мг, 102 мкмоль). Реакционную смесь встряхивали при 70°C в течение 0,5 ч. Затем реакционную смесь очищали путем препаративной ВЭЖХ, получая соединение примера 427 в виде белого твердого вещества (10 мг). ЖХМС (М+Н+): 426. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол^) 5 ppm 7,64 (s, 1H) 7,31-7,27 (m, 2Н) 4,93-5,06 (m, 2Н) 4,57 (d, J=16,99 Гц, 1H) 4,21-4,37 (m, 3H) 4,12-4,19 (m, 1H) 3,92 (dd, J=9,54, 7,34 Гц, 1H) 3,59 (dd, J=9,66, 6,72 Гц, 1H) 1,28 (d, J=6,85 Гц, 3H).
Пример 428. (6S)-3-[(3S,4R)-3-Гидрокси-2-оксо-4-пиримидин-2-илоксипирролидин-1-ил]-6-метил-М-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
1) TFA/ДХМ О \=/ \
428c 428
Получение трет-бутил-(6S)-3-[(3S,4R)-3-гидрокси-2-оксо-4-пиримидин-2-илоксипирролидин-1 -ил]-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксилата (соединение 428с).
Этап 1. К смеси (S)-трет-бутил-3-((3S,4R)-3,4-дигидрокси-2-оксопирролидин-1-ил)-6-метил-6,7-дигидропиразоло [1,5-a] пиразин-5(4Н)-карбоксилата (соединение 427с, 400 мг, 1,14 ммоль) и пиридина (269 мг, 3,41 ммоль) в ДХМ (10 мл) медленно добавляли бензоилхлорид (319 мг, 2,27 ммоль). Реакционную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение 10 мин и затем концентрировали. Неочищенный материал очищали путем флеш-хроматографии (силикагель, 12 г, от 20 до 100% EtOAc в гекса-нах), получая соединение 428а в виде белого твердого вещества (350 мг). ЖХМС (М+Н+): 457.
Этап 2. В сосуд объемом 20 мл вносили (S)-трет-бутил-3-((3S,4R)-3-(бензоилокси)-4-гидрокси-2-оксопирролидин-1-ил)-6-метил-6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-5(4Н)-карбоксилат (соединение 428а, 300 мг, 0,66 ммоль), 2-(метилсульфинил)пиримидин (140 мг, 1,0 ммоль), натрия карбонат (139 мг, 1,3 ммоль) и диоксан (10 мл). Сосуд герметизировали и нагревали при 90°C в течение 2 ч. Неочищенную реакционную смесь концентрировали в вакууме. Неочищенный материал очищали путем флеш
хроматографии (силикагель, 12 г, от 20 до 80% EtOAc в гексанах), получая соединение 428b в виде белого твердого вещества (250 мг). ЖХМС (М+Н+): 535.
Этап 3. Смесь (S)-трет-бутил-3-((3S,4R)-3-(бензоилокси)-2-оксо-4-(пиримидин-2-илокси)пирро-лидин-1-ил)-6-метил-6,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиразин-5(4Н)-карбоксилата (соединение 428b, 250 мг) и натрия метанолата (126 мг) в МеОН (20 мл) встряхивали при комнатной температуре в течение 3 ч и затем концентрировали в вакууме. Неочищенный материал очищали путем флеш-хроматографии (силикагель, 12 г, от 10 до 70% EtOAc в гексанах, EtOAc содержит 10% МеОН), получая соединение 428с в виде бесцветного масла (150 мг). ЖХМС (М+Н+): 431.
Получение (6S)-3-[(3S,4R)-3-гидрокси-2-оксо-4-пиримидин-2-илоксипирролидин-1-ил]-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамида (пример 428).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 427 с помощью трет-бутил-(6S)-3-[(3S,4R)-3-гидрокси-2-оксо-4-пиримидин-2-илоксипирролидин-1-ил]-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксилата (соединение 428с) вместо ^)-трет-бутил-3-((3S,4R)-3,4-дигидрокси-2-оксопирролидин-1-ил)-6-метил-6,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиразин-5(4Н)-карбоксилата (соединение 427с). Соединение примера 428 получали в виде белого твердого вещества (65 мг). ЖХМС (М+Н+): 504. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол^) 5 ppm 8,64 (d, J=4,8 Гц, 2Н), 7,67 (s, 1H), 7,357,24 (m, 2H), 7,20 (t, J=4,9 Гц, 1H), 5,53 (td, J=6,1, 7,3 Гц, 1H), 5,07 (d, J=17,0 Гц, 1H), 5,02-4,94 (m, 1H), 4,70 (d, J=6,2 Гц, 1H), 4,60 (d, J=16,9 Гц, 1H), 4,38 (dd, J=7,5, 10,3 Гц, 1H), 4,30 (dd, J=4,4, 12,7 Гц, 1H), 4,22-4,12 (m, 1H), 3,83 (dd, J=5,9, 10,2 Гц, 1H), 1,28 (d, J=6,8 Гц, 3H).
Пример 43 5. (6S)-6-Метил-3-[5-метил-5-(морфолин-4-карбонил)-2-оксо-1,3 -оксазинан-3 -IUI]-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
435а 435Ь
1У Н2,РЮг [| B0CjO о N'B
> > ° "Хо У
435с ЕЮ 435d
во во' /4=0
> ... -J ..
НрН/ЕЮН, 70°С
l^J^ 102d Вос l^J
Е'° Е'0 ^ Вос
о оЛ /=Ч
xb- VoV-r?ooi
4359 о-/ 435h 435 (\
Этап 1. Получение этил-2-циано-3-гидрокси-2-метилпропаноата (соединение 435b).
К раствору этил-2-цианопропаноата (соединение 435а, 40,0 г, 314,6 ммоль) в этаноле (400,0 мл) добавляли K2CO3 (124,4 г, 943,8 ммоль) и формальдегид (14,2 г, 471,9 ммоль). Реакционную смесь встряхивали при 25°C в течение 12 ч. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали. Осадок растворяли в ЕА и промывали насыщенным солевым раствором. Органическую фазу отделяли и концентрировали. Осадок очищали на колонке с силикагелем, получая соединение 435b в виде бесцветного масла (16 г). ЖХМС (М+Н+): 158.
Этап 2. Получение этил-2-(аминометил)-3-гидрокси-2-метилпропаноата (соединение 435с).
К раствору этил-2-циано-3-гидрокси-2-метилпропаноата (соединение 435b, 16,0 г, 101,8 ммоль) в этаноле (200,0 мл) добавляли платины оксид (2,3 г, 10,2 ммоль) и раствор HCl (4 M в диоксане, 50,9 мл, 203,6 ммоль). Реакционную смесь встряхивали при 25°C в течение 12 ч в атмосфере Н2 (50 psi). Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали, получая соединение 435с в виде бесцветного масла (19,4 г). ЖХМС (М+Н+): 162.
Этап 3. Получение O3-трет-бутил-O5-этил-5-метил-2-оксо-1,3-оксазинан-3,5-дикарбоксилата (соединение 435d).
К раствору этил-2-(аминометил)-3-гидрокси-2-метилпропаноата (соединение 435с, 19,0 г, 96,1
ммоль) в ацетонитриле (200,0 мл) добавляли K2CO3 (26,6 г, 192,2 ммоль). После встряхивания при 25°C в течение 30 мин указанную смесь добавляли во встряхиваемую смесь Вос2О (62,9 г, 288,4 ммоль), Et3N (29,2 г, 288,4 ммоль) и DMAP (2,4 г, 19,2 ммоль) в ацетонитриле (200 мл). Полученную реакционную смесь встряхивали в течение 12 ч при 25°C и затем фильтровали. Фильтрат концентрировали и полученный осадок разделяли между Н2О (500 мл) и EtOAc (500 мл). Фазу EtOAc промывали насыщенным солевым раствором (300 мл), концентрировали и осадок очищали путем колоночной хроматографии (РЕ/EtOAc=3/1), получая соединение 435d в виде бесцветного масла (11 г). ЖХМС (М+Н+): 288.
Этап 4. Получение этил-5-метил-2-оксо-1,3-оксазинан-5-карбоксилата (соединение 435е).
К раствору соединения О3-трет-бутил-О5-этил-5-метил-2-оксо-1,3-оксазинан-3,5-дикарбоксилата (соединение 435d, 11,0 г, 38,3 ммоль) в ДХМ (70 мл) добавляли TFA (14 мл). После встряхивания при 25°C в течение 2 ч реакционную смесь защелачивали до pH 10 добавлением раствора натрия гидроксида (2,0 М, водный). Затем указанную смесь разделяли между Н2О (400 мл) и ДХМ (400 мл). Фазу ДХМ промывали насыщенным солевым раствором (200 мл) и затем концентрировали, получая неочищенное соединение 435е (4,2 г). ЖХМС (М+Н+): 188.
Этап 5. Получение этил-3-(^)-5-(трет-бутоксикарбонил)-6-метил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиразин-3-ил)-5-метил-2-оксо-1,3-оксазинан-5-карбоксилата (соединение 435f).
Смесь этил-5-метил-2-оксо-1,3-оксазинан-5-карбоксилата (соединение 435е, 515 мг, 2,75 ммоль), (S)-трет-бутил-3-йодо-6-метил-6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-5(4Н)-карбоксилата (соединение 102d, 1,0 г, 2,75 ммоль), K3PO4 (1,17 г, 5,51 ммоль), CuI (105 мг, 0,55 ммоль) и (1R,2R)-N1,N2-диметилциклогексан-1,2-диамина (78,3 мг, 0,55 ммоль) в ДМСО (16 мл) продували N2 и герметизировали. Реакционную смесь нагревали до 105°C в микроволновом синтезаторе в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали, разводили ДХМ и затем промывали ледяной водой. Водную фазу дважды экстрагировали с помощью ДХМ/i-PrOH (v/v=5/1). Объединенный органический слой сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Осадок очищали на колонке с силикагелем, получая соединение 435f (0,63 г).
ЖХМС (М+Н+): 423.
Этап 6. Получение 3-(^)-5-(трет-бутоксикарбонил)-6-метил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиразин-3-ил)-5-метил-2-оксо-1,3-оксазинан-5-карбоновой кислоты (соединение 435g).
К раствору этил-3-((S)-5-(трет-бутоксикарбонил)-6-метил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пира-зин-3-ил)-5-метил-2-оксо-1,3-оксазинан-5-карбоксилата (соединение 435f, 0,6 г, 1,42 ммоль) в этаноле (8,0 мл) добавляли 25%-28% водный раствор аммония (8 мл). Реакционную смесь герметизировали и нагревали до 70°C в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали и добавляли 2-метилтетрагидрофуран для азеотропного удаления остаточной воды, получая соединение 435g (0,5 г).
ЖХМС (М+Н+): 395.
Этап 7. Получение (6S)-трет-бутил-6-метил-3-(5-метил-5-(морфолин-4-карбонил)-2-оксо-1,3-оксазинан-3-ил)-6,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиразин-5(4Н)-карбоксилата (соединение 435h).
К раствору 3-((S)-5-(трет-бутоксикарбонил)-6-метил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиразин-3-ил)-5-метил-2-оксо-1,3-оксазинан-5-карбоновой кислоты (соединение 435g, 78,9 мг, 0,2 ммоль) в DCE (3,0 мл) добавляли морфолин (26,1 мг, 26 мкл, 300 мкмоль), DIPEA (151 мг, 0,2 мл, 1,17 ммоль) и HATU (114 мг, 300 мкмоль). Реакционную смесь встряхивали при 50°C в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали, промывали ледяной водой, и водную фазу дважды экстрагировали с помощью ДХМ. Органическую фазу объединяли, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Осадок очищали на колонке с силикагелем, получая соединение 435h (70 мг). ЖХМС (М+Н+): 464.
Этап 8. Получение (6S)-6-метил-3-[5-метил-5-(морфолин-4-карбонил)-2-оксо-1,3-оксазинан-3-ил]-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамида (пример 435).
Смесь (6S)-трет-бутил-6-метил-3-(5-метил-5-(морфолин-4-карбонил)-2-оксо-1,3-оксазинан-3-ил)-6,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиразин-5(4Н)-карбоксилата (соединение 435h, 69,5 мг, 0,15 ммоль), TFA (2,0 мл) и ДХМ (1,0 мл) встряхивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали. Осадок растворяли в DCE (3,0 мл), затем к нему добавляли DIPEA (0,5 мл) и фенил(3,4,5-трифторфенил)карбамат (соединение 233с, 60 мг, 225 мкмоль). Реакционную смесь встряхивали при 55°C в течение 2 ч и затем концентрировали. Сначала осадок очищали на колонке с силикагелем, а затем путем препаративной ВЭЖХ, получая соединение примера 435 (25 мг). ЖХМС (М+Н+): 537. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5 ppm 7,67 (s, 0,5H), 7,66 (s, 0,5H), 7,34-7,23 (m, 2H), 5,06-4,97 (m, 2H), 4,78-4,71 (m, 1Н), 4,51-4,38 (m, 2H), 4,34-4,26 (m, 1H), 4,19-4,12 (m, 1H), 4,11-4,02 (m, 1H), 3,74-3,65 (m, 9Н), 1,45 (s, 1,5H), 1,44 (s, 1,5H), 1,30-1,24 (m, 3H).
Получение (3Я,4Я,5Я)-3,4-бис-(бензилокси)-5-метил-1-((8)-6-метил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразин-3-ил)пирролидин-2-она (соединение 436b).
Смесь (38,4Я,5Я)-3,4-бис-(бензилокси)-5-метилпирролидин-2-она (соединение 436а, 250 мг, 0,80 ммоль, синтез см. в Hidemi Yoda et al., Tempahedron Letters, 1996, 37, 5531-5534), (8)-3-йодо-6-метил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразина (соединение 242а, 253 мг, 0,96 ммоль), K3PO4 (341 мг, 1,61 ммоль), CuI (30,6 мг, 0,16 ммоль) и (1Я,2Я)-Ш,Ш-диметилциклогексан-1,2-диамина (22,8 мг, 0,16 ммоль) в ДМСО (12 мл) продували N2 и герметизировали. Реакционную смесь нагревали при 110°C в микроволновом синтезаторе в течение 2 ч. После охлаждения реакционную смесь гасили ледяной водой и дважды экстрагировали с помощью ЕА. Объединенную органическую фазу концентрировали и осадок очищали на колонке с силикагелем, получая соединение 436b (251 мг). ЖХМС (М+Н+): 447.
Получение (8)-трет-бутил-3-((2Я,3Я,48)--3,4-бис-(бензилокси)-2-метил-5-оксопирролидин-1-ил)-6-метил-6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-5(4Н)-карбоксилата (соединение 436с).
К раствору (38,4Я,5Я)-3,4-бис-(бензилокси)-5-метил-1-((8)-6-метил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразин-3-ил)пирролидин-2-она (соединение 436b, 330 мг, 0,74 ммоль) в ТГФ (9,0 мл) и воде (3,0 мл) последовательно добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (194 мг, 204 мкл, 0,89 ммоль) и Na2CO3 (78,3 мг, 0,74 ммоль). Реакционную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение ночи, затем дважды экстрагировали с помощью ЕА. Объединенную органическую фазу концентрировали и осадок очищали на колонке с силикагелем, получая соединение 436с (300 мг). ЖХМС (М+Н+): 547.
Получение (8)-трет-бутил-3-((2Я,3Я,48)--3,4-дигидрокси-2-метил-5-оксопирролидин-1-ил)-6-метил-6,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиразин-5(4Н)-карбоксилата (соединение 436d).
К раствору (8)-трет-бутил-3-((2Я,3Я,48)--3,4-бис-(бензилокси)-2-метил-5-оксопирролидин-1-ил)-6-метил-6,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиразин-5(4Н)-карбоксилата (соединение 436с, 300 мг, 0,55ммоль) в EtOH (8,0 мл) добавляли Pd(OH)2 на угле. Реакционную смесь встряхивали при 42°C в течение 3 ч при давлении 1 атм. Н2. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали, получая неочищенное соединение 436d (200 мг). ЖХМС (М+Н+): 367.
Получение (68)-3-[(2Я,3Я,48)-4-гидрокси-2-метил-5-оксо-3-пиримидин-2-илоксипирролидин-1-ил]-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамида (пример 436).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 428 с помощью (8)-трет-бутил-3-((2Я,3Я,48)-3,4-дигидрокси-2-метил-5-оксопирролидин-1-ил)-6-метил-6,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиразин-5(4Н)-карбоксилата (соединение 436d) вместо (8)-трет-бутил-3-((38,4Я)
3,4-дигидрокси-2-оксопирролидин-1-ил)-6-метил-6,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиразин-5(4Н)-карбоксилата (соединение 427с). Соединение примера 436 получали в виде белого твердого вещества (23 мг). ЖХМС (М+Н+): 518. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5 ppm 8,66 (d, J=4,9 Гц, 2Н), 7,62 (s, 1H), 7,34-7,25 (m, 2H), 7,21 (t, J=4,8 Гц, 1H), 5,44 (t, J=4,8 Гц, 1H), 5,04-4,96 (m, 1H), 4,93 (d, J=17,0 Гц, 1H), 4,60-4,54 (m, 2H), 4,32 (dd, J=4,6, 12,8 Гц, 1H), 4,22-4,14 (m, 2H), 1,42 (d, J=6,5 Гц, 3H), 1,31 (d, J=7,0 Гц, 3H).
Пример 437. (68)-6-Метил-3-(2-оксо-4-пиримидин-2-ил-пирролидин-1-ил)-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
рУ
Получение (68)-6-метил-3-(2-оксо-4-пиримидин-2-ил-пирролидин-1-ил)-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамида (пример 437).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 290 с помощью пиримидин-2-карбальдегида вместо тиазол-5-карбальдегида. Соединение примера 437 получали в виде белого твердого вещества (26 мг). ЖХМС (М+Н+): 472. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5 ppm 8,82 (d, J=5,0 Гц, 2Н), 7,66 (s, 0,5H), 7,65 (s, 0,5H), 7,43-7,38 (m, 1H), 7,34-7,24 (m, 2H), 5,08 (d, J=16,9 Гц, 1H), 5,00-4,92 (m, 1H), 4,56-4,48 (m, 1H), 4,36-4,26 (m, 2H), 4,21-4,06 (m, 3H), 3,11-2,98 (m, 2H), 1,32-1,24 (m,
3H).
Пример 438. (68)-3-(3-гидрокси-2-оксо-4-фенилпирролидин-1-ил)-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
о ¦ VNN
102d Boc
ихЛ I J
Ni, Pd/C, NH."H."0 |NH N ""
1) HCI/EA Получение 3-гидрокси-4-фенилпирролидин-2-она (соединение 438b).
К смеси этил-3-циано-2-оксо-3-фенил-пропаноата (соединение 438а, 1,5 г, 6,9 ммоль) и NH3H2O (0,2 мл) в EtOH (50 мл) добавляли никель Ренея (2,0 г) и Pd/C (1,0 г). Полученную смесь встряхивали при 50°C в течение 24 ч в атмосфере Н2 (50 psi). Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали. Осадок очищали путем препаративной ВЭЖХ, получая цис-энантиомер 438b-1 (100 мг) и транс-энантиомер 438b-2 (50 мг) в виде белого твердого вещества. ЖХМС (М+Н+): 178. Цис-энантиомер 438b-1: 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО^) 5 ppm 7,87 (s, 1H), 7,40-7,15 (m, 5Н), 5,43 (d, J=6,0 Гц, 1H), 4,11 (t, J=6,0 Гц, 1H), 3,60-3,40 (m, 2Н), 3,38-3,30 (m, 1H); транс-энантиомер 438b-2: 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО^) 5 ppm 7,85 (s, 1H), 7,45-7,30 (m, 4Н), 7,29-7,20 (m, 1H), 5,58 (d, J=6,0 Гц, 1H), 4,15 (dd, J=10, 6,4 Гц, 1H), 3,54-3,44 (m, 1H), 3,27-3,20 (m, 1H), 3,20-3,10 (m, 1H).
Получение (68)-3-(3-гидрокси-2-оксо-4-фенилпирролидин-1-ил)-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамида (пример 438).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 223 с помощью 3-гидрокси-4-фенилпирролидин-2-она (соединение 438b-1 или 438b-2) вместо пирролидин-2-она и фенил-^(3,4,5-трифторфенил)карбамата (соединение 233 с) вместо фенил-^[2-(дифторметил)-4-пиридил]карбамата (соединение 218с). Соединения примера 438А и примера 438В синтезировали из цис-энантиомера 438b-1 и отделяли путем хиральной 8FC; Соединения примера 438С и примера 438D синте
зировали из транс-энантиомера 438b-2 и отделяли путем хиральной SFC.
Соединение примера 438А (25 мг), белое твердое вещество. ЖХМС (М+Н+): 486. :Н ЯМР (400 МГц, MeOD) 5 ppm 7,71 (s, 1H), 7,43-7,19 (m, 7Н), 5,09 (d, J=16,9 Гц, 1H), 5,01-4,93 (m, 1H), 4,67-4,54 (m, 2H), 4,32 (dd, J=4,3, 12,7 Гц, 1H), 4,23-4,14 (m, 2H), 4,02 (dd, J=5,3, 9,9 Гц, 1H), 3,91-3,82 (m, 1H), 1,29 (d, J=6,9 Гц, 3H).
Соединение примера 438В (32 мг), белое твердое вещество, ЖХМС (М+Н+): 486. 1Н ЯМР (400 МГц, MeOD) 5 ppm 7,60 (s, 1H), 7,30-7,11 (m, 7Н), 5,04 (d, J=16,9 Гц, 1H), 4,92-4,84 (m, 1H), 4,53 (d, J=7,2 Гц, 1H), 4,44 (d, J=17,1 Гц, 1H), 4,17 (d, J=4,4 Гц, 1H), 4,11-4,02 (m, 2H), 3,92 (dd, J=5,1, 10,0 Гц, 1H), 3,74 (dt, J=5,1, 7,0 Гц, 1H), 1,17 (d, J=6,9 Гц, 3H).
Соединение примера 438С (15 мг), белое твердое вещество. ЖХМС (М+Н+): 486. 1Н ЯМР (400 МГц, MeOD) 5 ppm 7,70 (s, 1H), 7,53-7,46 (m, 2H), 7,41 (t, J=7,5 Гц, 2H), 7,35-7,26 (m, 3H), 5,17 (d, J=16,8 Гц, 1H), 5,02-4,96 (m, 1H), 4,62 (d, J=10,2 Гц, 1H), 4,54 (d, J=16,9 Гц, 1H), 4,32 (dd, J=4,3, 12,9 Гц, 1H), 4,214,13 (m, 1H), 4,09-4,00 (m, 1H), 3,90 (t, J=9,7 Гц, 1H), 3,64-3,53 (m, 1H), 1,26 (d, J=6,9 Гц, 3H).
Соединение примера 438D (21 мг), белое твердое вещество, ЖХМС (М+Н+): 486. 1Н ЯМР (400 МГц,
MeOD) 5 ppm 7,58 (s, 1H), 7,37 (d, J=7,3 Гц, 2Н), 7,29 (t, J=7,5 Гц, 2Н), 7,23-7,13 (m, 3H), 4,96 (d, J=16,9 Гц, 1H), 4,90-4,82 (m, 1H), 4,57-4,44 (m, 2Н), 4,22-4,13 (m, 1H), 4,10-4,01 (m, 1H), 3,94-3,86 (m, 1H), 3,833,76 (m, 1H), 3,51-3,41 (m, 1H), 1,18 (d, J=6,8 Гц, 3H).
Пример 439. (6S)-3-[(5S)-5-Метокси-2-оксо-1,3-оксазинан-3-ил]-6-метил-N-(3,4,5трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
о о
О BnNH2,COz o^N^VS Mel O^N^^4 Na> NH3 ?^NH
^- ci -- и-- и V
OH .0
439b
439c
. v=y / v -• /^|M \ IN
,4^-\_0 : Я > У
1) HCI/EA y.N-
N^O Н
233с
ГУ . \ Ч ° Xj
Получение ^)-5-метокси-1,3-оксазинан-2-она (соединение 439d).
Этап 1. Смесь ^)-2-(хлорметил)оксирана (соединение 439а, 60,0 г, 648,5 ммоль), BnNH2 (209,0 г, 1945,5 ммоль) и МеОН (1,5 л) в автоклаве объемом 2 л встряхивали в течение 48 ч при давлении 1 МПа СО2. Реакционную смесь концентрировали и осадок растворяли в воде (200 мл) и закисляли 5н. HCl до pH примерно 3-4. Раствор экстрагировали с помощью ДХМ (300 млх10). Органический слой концентрировали и осадок очищали путем колоночной хроматографии (от РЕ: EtOAc=2:1 до ДХМ: МеОН=10:1), получая неочищенный продукт (15,0 г). Неочищенный продукт далее очищали путем препаративной ВЭЖХ (NH3H2O в качестве добавки), получая соединение 439b в виде белого твердого вещества (5,0 г). ЖХМС (М+Н+): 208. 1Н ЯМР: (400 МГц, CDCb) 5 ppm 7,36-7,28 (m, 5H), 4,67 (d, J=15,1 Гц, 1H), 4,48 (d, J=15,1 Гц, 1H), 4,31-4,24 (m, 2H), 4,16 (br. s., 1H), 3,44 (dd, J=3,6, 12,2 Гц, 1H), 3,22 (d, J=11,5 Гц, 2Н).
Этап 2. К раствору ^)-3-бензил-5-гидрокси-1,3-оксазинан-2-она (соединение 439b, 450,0 мг, 2,17 ммоль) в MeCN (10,0 мл) добавляли Ag2O (2,5 г, 10,85 ммоль) и MeI (3,0 г, 21,7 ммоль). Указанную смесь встряхивали при 40°C в течение 5 ч. Реакцию фильтровали и фильтрат концентрировали. Осадок очищали путем препаративной TLC (EtOAc), получая соединение 439с в виде белого твердого вещества (950 мг). ЖХМС (М+Н+): 222. 1Н ЯМР: (400 МГц, MeOD) 5 ppm 7,39-7,30 (m, 5Н), 4,68 (d, J=15,3 Гц, 1H), 4,47-4,28 (m, 3H), 3,73 (br. s., 1H), 3,49 (dd, J=3,3, 12,8 Гц, 1H), 3,37-3,32 (m, 1H), 3,30 (s, 3H).
Этап 3. NH3 (газ) пропускали через раствор ^)-3-бензил-5-метокси-1,3-оксазинан-2-она (соединение 439с, 400,0 мг, 1,81 ммоль) в ТГФ (10,0 мл) при -78°C в течение 5 мин и затем добавляли Na (125,0 мг, 5,43 ммоль). Указанную смесь встряхивали при -78°C в течение 15 мин и затем переливали в 10 мл водного раствора NH4Cl (3,0 г). Полученную смесь концентрировали и осадок растирали с ТГФ (20 мл). Суспензию фильтровали и фильтрат концентрировали, получая соединение 439d в виде бесцветного масла (100 мг, неочищенное). ЖХМС (М+Н+): 132. 1Н ЯМР: (400 МГц, MeOD) 5 ppm 4,29 (td, J=2,6, 11,9 Гц, 1H), 4,20 (d, J=11,8 Гц, 1H), 3,63 (br. s., 1H), 3,41-3,23 (m, 5H).
Получение (6S)-3-[(5S)-5-метокси-2-оксо-1,3-оксазинан-3-ил]-6-метил-N-(3,4,5трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамида (пример 439).
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 223 с помощью ^)-5-метокси-1,3-оксазинан-2-она (соединение 439d) вместо пирролидин-2-она и фенил-N-(3,4,5-трифторфенил)карбамата (соединение 233с) вместо фенил-КГ-[2-(дифторметил)-4-пиридил]карбамата (соединение 218с). Соединение примера 439 получали в виде белого твердого вещества (8 мг). ЖХМС (М+Н+): 440. 1Н ЯМР (400 МГц, MeOD) 5 ppm 7,62 (s, 1H), 7,39-7,23 (m, 2Н), 4,994,96 (m, 2Н), 4,62-4,39 (m, 3H), 4,30 (dd, J=4,1, 12,7 Гц, 1H), 4,16 (d, J=12,8 Гц, 1H), 4,03 (dd, J=2,9, 12,7 Гц, 1H), 3,90 (br. s., 1H), 3,68 (d, J=12,8 Гц, 1H), 3,50 (s, 3H), 1,27 (d, J=6,8 Гц, 3H).
Пример 440. (6S)-3-[(5R)-5-Метокси-2-оксо-1,3-оксазинан-3-ил]-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоксамид
KN^^N H
0 p:;
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с получением соединения примера 439 с помощью (2R)-2-(хлорметил)оксирана вместо (2S)-2-(хлорметил)оксирана. Соединение примера 440 получали в виде белого твердого вещества (29 мг). ЖХМС (М+Н+): 440. 1Н ЯМР (400 МГц, MeOD) 5 ppm 7,60 (s, 1H), 7,31-7,23 (m, 2H), 5,05-4,90 (m, 2H), 4,60-4,43 (m, 2H), 4,37 (d, J=16,8 Гц, 1H), 4,27 (d, J=12,8 Гц, 1H), 4,14 (d, J=12,8 Гц, 1H), 3,98 (d, J=12,4 Гц, 1H), 3,88 (s., 1H), 3,69 (d, J=12,4 Гц, 1H), 3,49 (s, 3H), 1,23 (d, J=6,8 Гц, 3H).
Пример 441. Анализы ингибирования HBV.
Клеточная линия и условия культивирования.
HepG2.2.15 представляет собой стабильно трансфицированную клеточную линию, содержащую геном HBV. Она получена из клеточной линии гепатобластомы Hep G2 (Американская коллекция типовых культур, АТСС(r) НВ-8065(tm)) согласно опубликованным процедурам, описанным в M.A. Selles et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1987, 84, 1005-1009. Клеточную линию содержали в среде Игла в модификации Дульбекко (DMEM)-F12, дополненной 10% фетальной бычьей сывороткой, 100 Ед/мл пенициллина, 100 мкг/мл стрептомицина и 0,5 мг/мл G418.
Анти-HBV-активность in vitro.
Клетки HepG2.2.15 высевали в 96-луночные планшеты (3х104 клеток в 100 мкл среды на лунку) и инкубировали в течение ночи при 37°C. Анализируемые соединения серийно полулогарифмически разводили в ДМСО, а затем разводили 100 раз в культуральной среде. 100 мкл разведенных соединений добавляли в планшеты для достижения конечной концентрации 0,5% ДМСО в каждой лунке. Через 5 дней после введения соединений собирали культуральный супернатант для дальнейшего анализа.
Для количественного определения внеклеточной ДНК HBV путем ПЦР культуральный супернатант подвергали расщеплению протеиназой K. После термической инактивации фермента образцы подвергали количественной оценке ДНК HBV с помощью кПЦР. Определяли эффективную концентрацию соединения, при которой определялось ингибирование HBV на 50% (EC50).
Соединения примеров данного изобретения проанализировали в вышеуказанных анализах, как описано в данном документе, и обнаружили, что EC50 составляет от примерно 0,009 до примерно 3 мкМ в анализе HepG2.2.15. Было обнаружено, что конкретные соединения данного изобретения имеют EC50 менее 0,1 мкМ, что показано в таблице ниже.
Активность соединений данного изобретения в анализе HepG2.2.15
Пример
ЕС50
Пример
ЕС50
Пример
ЕС50
Пример
ЕС50
(мкМ)
(мкМ)
(мкМ)
(мкМ)
0,076
204
0,036
290
0,011
377
0,081
0,033
212
0,033
291
0,007
378
0,028
0,072
215
0,100
292
0,048
379
0,038
0,085
218
0,014
294
0,013
381
0,005
0,052
229
0,047
295
0,033
382
0,016
0,036
230
0,052
296
0,030
386
0,088
0,068
231
0,025
297
0,068
390
0,103
0,034
232
0,049
298
0,104
391
0,074
0,029
233
0,076
299
0,080
392
0,088
0,029
235
0,039
302
0,020
393
0,070
0,075
237
0,074
303
0,081
394
0,065
0,045
238
0,021
309
0,005
395
0,088
0,095
239
0,038
318
0,045
396
0,058
0,029
240
0,016
321
0,047
397
0,060
0,028
240-1
0,055
326
0,046
398
0,080
0,032
240-2
0,009
329
0,004
399
0,019
0,011
241
0,075
331
0,012
400
0,094
0,066
243
0,031
332
0,011
401
0,088
0,013
245
0,053
333
0,046
403
0,031
0,033
247
0,014
334
0,022
404
0,042
0,072
248
0,093
336
0,066
405
0,010
0,024
249
0,099
337
0,015
406
0,006
100
0,061
250
0,021
338
0,014
407
0,024
102
0,014
251
0,045
341
0,040
408
0,022
122
0,093
252
0,015
342
0,041
409
0,016
127
0,086
253
0,044
344
0,007
410
0,037
134
0,085
254
0,039
345
0,017
411
0,018
135
0,023
255
0,028
346
0,012
412
0,021
136
0,056
256
0,068
348
0,094
413
0,076
138
0,037
257
0,015
349
0,015
414
0,017
139
0,046
259
0,023
350
0,015
415
0,025
142
0,056
261
0,040
351
0,012
419
0,071
150
0,058
262
0,065
352
0,014
420-1
0,027
155
0,040
267
0,039
353
0,005
420-2
0,030
156
0,025
268
0,096
354
0,013
420-3
0,003
157
0,083
269
0,012
355
0,036
421
0,014
158
0,044
270
0,017
356
0,050
422
0,065
167
0,015
271
0,038
358
0,043
424
0,044
170
0,046
272
0,104
360
0,043
425
0,087
171
0,045
273
0,039
361
0,011
426
0,029
174
0,066
274
0,040
362
0,032
428
0,006
176
0,052
275
0,064
363
0,009
436
0,016
178
0,013
276
0,006
364
0,028
437
0,006
183
0,068
278
0,027
368
0,047
438-1
0,010
198
0,030
281
0,052
369
0,034
438-2
0,108
199
0,030
282
0,057
370
0,028
438-3
0,044
200
0,038
283
0,047
371
0,020
438-4
0,010
201
0,013
284
0,010
372
0,050
202
0,051
285
0,007
373
0,022
203
0,097
286
0,026
376
0,088
1. Соединение формулы (I)
/=С?
N^FT
HN^O U
R (i),
где R1 представляет собой 5-10-членный гетероциклил, содержащий от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N и О, при этом указанный гетероциклил является незамещенным или замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными среди следующих: оксо, (C1-6алкил)2аминокарбонил, (C1-6алкил)2морфолинилкарбонил, ^^кокси, C1-6алкоксиС1-6алкил, ^^алкоксикарбонил, ^^алкил, C1-6алкил(C1-6алкилсульфонил)амино, C1-6алкиламинокарбонил, C1-6алкилкарбонил, C1-6алкилкарбонил-амино, C1-6алкилимидазолил, C1-6алкилморфолинилкарбонил, C1-6алкилоксадиазолил, C1-6алкилоксазо-лил, C1-6алкилпиразолил, C1-6алкилсульфонил, C1-6алкилсульфониламино, C1-6алкилсульфонилС1-6алкил, карбамоил, циано, диоксопирролидинил, галоС1-6алкил, галоС1-6алкилоксадиазолил, галоген, галопипе-ридинилкарбонил, галопиридинил, галопиримидиниламино, галопиримидинилокси, галопирролидинил-карбонил, гидрокси, гидроксиазетидинилкарбонил, гидроксиС1-6алкил, гидроксиС1-6алкил(C1-6ал-кил)аминокарбонил, гидроксиС1-6алкиламинокарбонил, гидроксипирролидинилкарбонил, морфолинил-карбонил, оксадиазолил, оксазолил, оксазолиламинокарбонил, оксазолил(C1-6алкил)аминокарбонил, ок-сазолилкарбонил, оксазолилкарбонил(C1-6алкил)амино, оксоморфолинил, оксооксазолидинил, оксопир-ролидинил, фенил, фенилкарбонил, пиразолилС1-6алкил, пиридинил, пиримидинил, пиримидиниламино, пиримидинил(C1-6алкил)амино, пиримидинилокси, пиримидинилоксиС1-6алкил, пирролидинилкарбонил и тиазолил;
5-9-членный гетероарил, содержащий 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из N и S, при этом указанный гетероарил является незамещенным или замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными среди следующих: оксо, галоген, циано, ^^алюш, галоС1-6алкил, гидроксиС1-6алкил и C 1-6алкоксиС 1-6алкил;
фенил, при этом указанный фенил является незамещенным или замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными среди следующих: галоген, циано, гидрокси, ^^алкал, ^^кокси, C3-7циклоалкил, галоС1-6алкокси и галоС1-6алкил; или C3-7циклоалкил;
R2 и R3 независимо выбраны среди водорода и ^^алкила;
R4 представляет собой 6-9-членный гетероарил, содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, O и S, при этом указанный гетероарил является незамещенным или замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными среди следующих: галоген, циано, ^^кил, галоС1-6алкил, ^^кокси, C3-7циклоалкил и (C1-6алкил)2амино;
арил, выбранный из группы, состоящей из фенила, инданила и бицикло[4.2.0]окта-1(6),2,4-триенила, при этом указанный арил является незамещенным или замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными среди следующих: галоген, циано, C3-7циклоалкил, ^^алют, ^^ал^нил, C1-6алкокси, галоС1-6алкил и галоС1-6алкокси;
фенилС1-6алкил, при этом указанный фенилС1-6алкил является незамещенным или замещен одним, двумя или тремя галогенами; или C3-7циклоалкил;
Y и Q независимо выбраны среди CH и N;
или его фармацевтически приемлемая соль, энантиомер или диастереомер.
2. Соединение формулы (I) по п.1, где R1 представляет собой азабицикло[3.1.0]гексанил; диоксопиперазинил; диоксопиримидинил;
диоксотетрагидропирроло[1,2-а]пиразинил;
морфолинил, при этом указанный морфолинил является незамещенным или замещен одним, двумя или тремя ^^килами;
оксаазабицикло[3.2.1]октанил; оксоазабицикло[3,1,0]гексанил;
оксоазаспиро[2.4]гептанил, при этом указанный оксоазаспиро[2.4]гептанил является незамещенным или замещен гидрокси;
оксоазаспиро[4.4]нонанил;
оксоазаспиро[3.4]октанил, при этом указанный оксоазаспиро[3.4]октанил является незамещенным
или замещен гидрокси;
оксодиазаспиро[3.4]октанил, при этом указанный оксодиазаспиро[3.4]октанил является незамещенным или замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными среди следующих: C1-6алкилкарбонил, C1-6алкоксикарбонил, оксазолилкарбонил и пиримидинил;
оксодигидропиразоло [^^пиразинил;
оксогексагидропиримидинил;
оксоимидазолидинил, при этом указанный оксоимидазолидинил является незамещенным или замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными среди следующих: С^алюш, C1-6алкилкарбонил, C1-6алкилсульфонил, фенил, фенилкарбонил и пиримидинил;
оксоиндолинил;
оксоизоиндолинил;
оксоморфолинил, при этом указанный оксоморфолинил является незамещенным или замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из С^алиша и оксазолила; оксооксаазаспиро[2.4]гептанил; оксооксаазаспиро[3.4]октанил; оксооксаазаспиро[4.4]нонанил; оксооксаазаспиро[4.5]деканил;
оксооксазинанил, при этом указанный оксооксазинанил является незамещенным или замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными среди С^алиши, С^алкокси и морфоли-нилкарбонила;
оксооксазолидинил, при этом указанный оксооксазолидинил является незамещенным или замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными среди следующих: Свалки!, фенил, пиридинил, галопиридинил, оксазолил, С1-6алкилимидазолил и C1-6алкилоксадиазолил;
оксопиперидил, при этом указанный оксопиперидил является незамещенным или замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из C1-6алкила и гидрокси;
оксопирролидинил, при этом указанный оксопирролидинил является незамещенным или замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными среди следующих: (С-6ал-кил)2аминокарбонил, (C1-6алкил)2морфолинилкарбонил, C1-6алкокси, C1-6алкоксиС1-6алкил, ^^алкаш, C1-6алкил(C1-6алкилсульфонил)амино, C1-6алкиламинокарбонил, C1-6алкилкарбониламино, Cb^ioui-морфолинилкарбонил, C1-6алкилоксадиазолил, C1-6алкилоксазолил, C1-6алкилпиразолил, C1-6алкилсуль-фонил, C1-6алкилсульфониламино, C1-6алкилсульфонилС1-6алкил, циано, диоксопирролидинил, галоС1-6алкил, галоС1-6алкилоксадиазолил, галопиперидинилкарбонил, галопиримидиниламино, галопи-римидинилокси, галопирролидинилкарбонил, гидрокси, гидроксиазетидинилкарбонил, гидроксиС1-6ал-кил, гидроксиС1-6алкил(C1-6алкил)аминокарбонил, гидроксиС1-6алкиламинокарбонил, гидроксипирроли-динилкарбонил, морфолинилкарбонил, оксадиазолил, оксазолил, оксазолиламинокарбонил, оксазо-лил(C1-6алкил)минокарбонил, оксазолилкарбонил(C1-6алкил)амино, оксоморфолинил, оксооксазолиди-нил, оксопирролидинил, фенил, пиразолилС1-6алкил, пиридинил, пиримидинил, пиримидиниламино, пи-римидинилС1-6алкиламино, пиримидинилокси, пиримидинилоксиС1-6алкил, пирролидинилкарбонил и тиазолил;
оксопирроло[3,2-с]пиридинил;
оксопирроло [3,4-b] пиридинил;
оксотетрагидрофуро[3,4-с]пирролил;
оксотетрагидроимидазо [5,1-c][1,4] оксазинил;
пиперидинил, при этом указанный пиперидинил является незамещенным или замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными среди галогена, гидрокси и C1-6алкилкарбонила;
пиразолил, при этом указанный пиразолил является незамещенным или замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными среди следующих: галоген, циано, C1-6алкил, гидроксиС1-6алкил и C1-6алкоксиС1-6алкил;
пиридинил, при этом указанный пиридинил является незамещенным или замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными среди следующих: галоген, циано, C1-6алкил и галоС1-6алкил;
пиримидинил, при этом указанный пиримидинил является незамещенным или замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными среди галогена и С^алкила;
пирролидинил, при этом указанный пирролидинил является незамещенным или замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными среди следующих: галоген, циано, гидрокси, C1-6алкил, галоС1-6алкил, С^люиси и C1-6алкоксиС1-6алкил;
тетрагидрофуранил;
тиазолил, при этом указанный тиазолил является незамещенным или замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными среди галогена и гало-C1-6алкила;
фенил, при этом указанный фенил является незамещенным или замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными среди следующих: галоген, циано, гидрокси, C3-7циклоалкил, C1-6алкил, ^(залижси, галоС1-6алкил и галоС1-6алкокси; или
R2 и R3 независимо выбраны среди водорода и С^алиша;
R4 представляет собой бензофуранил;
бензотиофенил;
бензоксазолил;
индолил;
C1-6алкилбензотиазолил;
пиридинил, при этом указанный пиридинил является незамещенным или замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными среди следующих: галоген, циано, Cb^iM, C^ipnuro-алкил, C1-6алкокси, галоС1-6алкил и (C1-6алкил)2амино;
бицикло[4.2.0]окта-1(6),2,4-триенил;
инданил;
фенил, при этом указанный фенил является незамещенным или замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными среди следующих: галоген, циано, C^^murc^iaui, C1-6алкил, О^алкинил, C1-6алкокси, галоС1-6алкил и галоС1-6алкокси;
фенилС1-6алкил, при этом указанный фенилС1-6алкил является незамещенным или замещен одним, двумя или тремя галогенами; или
Y и Q независимо выбраны среди CH и N;
или его фармацевтически приемлемая соль, энантиомер или диастереомер.
3. Соединение формулы (I) по п.1 или 2,
где R1 представляет собой пиразолил, замещенный следующими заместителями: галоген, циано, C1-6алкил, гидроксиС1-6алкил или C1-6алкоксиС1-6алкил;
пиридинил, при этом указанный пиридинил является незамещенным или замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными среди галогена, циано, C^^ioum и галоС1-6алкила;
пиримидинил, замещенный одним или двумя заместителями, независимо выбранными среди галогена и C1-6алкила;
тиазолил, при этом указанный тиазолил является незамещенным или замещен галогеном или га-лоС1-6алкилом;
фенил, при этом указанный фенил является незамещенным или замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными среди следующих: галоген, циано, гидрокси, C3-7циклоалкил, Cb^nM, C1-6алкокси, галоС1-6алкил и галоС1-6алкокси;
R2 и R3 независимо выбраны среди водорода и ^^алкаша при условии, что R2 и R3 не являются C1-6алкилом одновременно;
R4 представляет собой бензотиофенил;
бензоксазолил;
индолил;
бензотиазолил, замещенный ^^алкашом;
пиридинил, при этом указанный пиридинил является незамещенным или замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными среди следующих: галоген, циано, C^^iam, C3-7циклоалкил, C1-6алкокси, галоС1-6алкил и (C1-6алкил)2амино;
бицикло[4.2.0]окта-1(6),2,4-триенил;
фенил, при этом указанный фенил является незамещенным или замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными среди следующих: галоген, циано, C^^murc^iaui, C1-6алкил, C2-6алкинил, C1-6алкокси, галоС1-6алкил и галоС1-6алкокси;
фенилС1-6алкил, при этом указанный фенилС1-6алкил является незамещенным или замещен одним или двумя галогенами; или
Y и Q независимо выбраны среди CH и N;
или его фармацевтически приемлемая соль, энантиомер или диастереомер.
4. Соединение формулы (I) по п.3,
где R1 представляет собой фторфенил, фенил, хлорфенил, трифторметилфенил, цианофенил, меток-сифенил, метилфенил, дифторфенил, фторхлорфенил, дифторметилфенил, метилфторфенил, циклопро-пилфенил, гидроксифенил, трифторметоксифенил, бромфенил, метилпиразолил, цианопиразолил, фтор-пиразолил, гидроксиметилпиразолил, метоксиметилпиразолил, трифторметилпиридинил, цианопириди-нил, метилфторпиридинил, пиридинил, хлорпиридинил, фторпиридинил, фторхлорпиридинил, фторпи-римидинил, метилфторпиримидинил, тиазолил, трифторметилтиазолил или хлортиазолил;
R2 и R3 независимо выбраны среди водорода и метила при условии, что R2 и R3 не являются метилами одновременно;
R4 представляет собой фенил, трифторметилфенил, фторхлорфенил, фторфенил, хлорфенил, циа-нофенил, пиридинил, метилфторпиридинил, фтортрифторметилфенил, трифторфенил, фторхлорбензил, дихлорбензил, метилхлорпиридинил, метилбензотиазолил, бензотиофенил, трифторметилпиридинил,
дифторфенил, фторцианофенил, индолил, метилфторфенил, хлорпиридинил, цианопиридинил, хлорме-токсипиридинил, метилтрифторметилфенил, хлортрифторметилфенил, хлорцианофенил, этилфенил, этинилфенил, изопропилфенил, метоксифенил, этинилфторфенил, диметилпиридинил, фторбромфенил, дифторметоксифенил, фтортрифторметоксифенил, дифторметилфенил, метилфенил, дифторцианофенил, фторхлорпиридинил, циклопропилфенил, метилдифторфенил, дифторхлорфенил, циклопропилдифтор-фенил, дифторэтилфенил, циклопропилфторфенил, метоксидифторфенил, бензил, фторпиридинил, бен-зоксазолил, метилпиридинил, дифторпиридинил, циклопентил, циклогексил, бицикло[4.2.0]окта-1(6),2,4-триенил, бромпиридинил, циклопропилпиридинил, диметиламинопиридинил или дифторметилпириди-нил;
Y и Q независимо выбраны среди CH и N;
или его фармацевтически приемлемая соль, энантиомер или диастереомер.
5. Соединение формулы (I) по п.3 или 4, где R1 представляет собой фенил, при этом указанный фенил является незамещенным или замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными среди следующих: галоген, циано, гидрокси, C3-7Циклоалкил, C1-6алкил, ^(залгаиси, галоС1-6алкил и галоС1-6алкокси; или его фармацевтически приемлемая соль, энантиомер или диастереомер.
6. Соединение формулы (I) по п.5, где R1 представляет собой фенил, бромфенил, хлорфенил, циа-нофенил, циклопропилфенил, дифторфенил, дифторметилфенил, фторфенил, фторхлорфенил, фторме-тилфенил, гидроксифенил, метоксифенил, метилфенил, трифторметоксифенил или трифторметилфенил; или его фармацевтически приемлемая соль, энантиомер или диастереомер.
7. Соединение формулы (I) по любому из пп.3-6, где R4 представляет собой фенил, при этом указанный фенил является незамещенным или замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными среди следующих: галоген, циано, C3-7циклоалкил, Cb^iaui, C^^Kimui, C1-6алкокси, га-лоС1-6алкил и галоС1-6алкокси; или его фармацевтически приемлемая соль, энантиомер или диастерео-мер.
8. Соединение формулы (I) по п.7, где R4 представляет собой фенил, хлорфенил, хлорцианофенил, хлортрифторметилфенил, цианофенил, циклопропилфенил, дифторфенил, дифторэтилфенил, дифторме-токсифенил, дифторметилфенил, этилфенил, этинилфенил, фторфенил, фторбромфенил, фторхлорфенил, фторцианофенил, фторциклопропилфенил, фторэтинилфенил, дифторхлорфенил, дифторцианофенил, дифторциклопропилфенил, метоксидифторфенил, метилдифторфенил, метилфторфенил, фтортрифтор-метоксифенил, фтортрифторметилфенил, изопропилфенил, метоксифенил, метилфенил, метилтрифтор-метилфенил, трифторфенил или трифторметилфенил; или его фармацевтически приемлемая соль, энан-тиомер или диастереомер.
9. Соединение формулы (I) по п.3 или 4,
где R1 представляет собой пиразолил, замещенный галогеном или гидроксиС1-6алкилом;
пиридинил, замещенный галогеном;
пиримидинил, замещенный галогеном;
фенил, замещенный одним или двумя галогенами;
R2 представляет собой H;
R3 представляет собой H или C1-6алкил;
R4 представляет собой пиридинил, замещенный галоС1-6алкилом; или
фенил, замещенный одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными среди галогена и циано;
Y и Q независимо выбраны среди CH и N при условии, что Y и Q не являются CH одновременно, или его фармацевтически приемлемая соль, энантиомер или диастереомер.
10. Соединение формулы (I) по п.9,
где R1 представляет собой фторпиразолил, гидроксиметилпироазолил, фторпиридинил, фторпири-мидинил, фторфенил или дифторфенил; R2 представляет собой H; R3 представляет собой H или метил;
R4 представляет собой дифторметилпиридинил, фторхлорфенил, фторцианофенил или трифторфе-
нил;
Y и Q независимо выбраны среди CH и N при условии, что Y и Q не являются CH одновременно; или его фармацевтически приемлемая соль, энантиомер или диастереомер.
11. Соединение по п.8 или 9, выбранное среди следующих:
N-(3-циано-4-фторфенил)-3-(2,4-дифторфенил)-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид;
N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-(2,4-дифторфенил)-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло [1,5-а]пиразин-5-карбоксамид;
N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-(5-фтор-2-пиридил)-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид;
3-(5-фтор-2-пиридил)-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид;
(6S)-N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-(4-фторфенил)-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид;
N-(3-хлор-4-фторфенил)-1-(2,4-дифторфенил)-6,8-дигидро-5H-имидазо [1,5-a]пиразин-7-карбокса-
мид;
1-(2,4-дифторфенил)-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,8-дигидро-5H-имидазо[1,5-a]пиразин-7-карбокса-
мид;
N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-(2,4-дифторфенил)-6,7-дигидро-4H-триазоло[1,5-a]пиразин-5-карбокса-
мид;
N-(3 -хлор-4-фторфенил)-3 -(4-фторпиразол-1 -ил)-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид;
N-[2-(дифторметил)-4-пиридил]-3-(2,4-дифторфенил)-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пира-зин-5-карбоксамид;
(6S)-3-(5-фторпиримидин-2-ил)-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид и
(6S)-3-[4-(гидроксиметил)пиразол-1-ил]-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразо-ло [1,5-a] пиразин-5-карбоксамид;
или его фармацевтически приемлемая соль, энантиомер или диастереомер.
12. Соединение формулы (I) по п.1 или 2,
где R1 представляет собой азабицикло[3.1.0]гексанил;
морфолинил, при этом указанный морфолинил является незамещенным или дважды замещен C1-6алкилом;
оксаазабицикло[3.2.1]октанил;
пиперидинил, при этом указанный пиперидинил является незамещенным или замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными среди галогена, гидрокси и C1-6алкилкарбонила;
пирролидинил, при этом указанный пирролидинил является незамещенным или замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными среди следующих заместителей: галоген, циано, гидро-кси, Cb^iaui, галоС1-6алкил, C1-6алкокси и C1-6алкоксиС1-6алкил;
тетрагидрофуранил или
R2 представляет собой H;
R3 представляет собой H или C1-6алкил;
R4 представляет собой бензофуранил;
пиридинил, при этом указанный пиридинил замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными среди галогена и галоС1-6алкила; инданил;
фенил, при этом указанный фенил является незамещенным или замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными среди галогена, циано и C^^num; или фенилС1-6алкил;
Y представляет собой СН, когда Q представляет собой N; или Y представляет собой N, когда Q представляет собой СН;
или его фармацевтически приемлемая соль, энантиомер или диастереомер.
13. Соединение формулы (I) по п.12,
где R1 представляет собой азабицикло[3.1.0]гексанил, циклогексил, циклопентил, морфолинил, ди-метилморфолинил, оксаазабицикло[3.2.1]октанил, пиперидинил, дифторпиперидинил, гидроксипипери-динил, ацетилпиперидинил, пирролидинил, метилпирролидинил, метоксиметилпирролидинил, метокси-пирролидинил, трифторметилпирролидинил, цианопирролидинил, метилгидроксипирролидинил, ди-фторпирролидинил или тетрагидрофуранил;
R2 представляет собой H;
R3 представляет собой H или метил;
R4 представляет собой бензофуранил, инданил, бензил, фенил, фторхлорфенил, фторцианофенил, трифторфенил, метилдифторфенил, хлорпиридинил, фторхлорпиридинил или трифторметилпиридинил;
Y представляет собой CH, когда Q представляет собой N; или Y представляет собой N, когда Q представляет собой СН;
или его фармацевтически приемлемая соль, энантиомер или диастереомер.
14. Соединение формулы (I) по п.1 или 2,
где R1 представляет собой диоксопиперазинил; диоксопиримидинил
диоксотетрагидропирроло [1 Д^пиразинил; оксоазабицикло [3.1.0]гексанил;
оксоазаспиро[2.4]гептанил, при этом указанный оксоазаспиро[2.4]гептанил является незамещенным или замещен гидрокси;
оксоазаспиро [4.4] нонанил;
оксоазаспиро[3.4]октанил, при этом указанный оксоазаспиро[3.4]октанил является незамещенным или замещен гидрокси;
оксодиазаспиро[3.4]октанил, при этом указанный оксодиазаспиро[3.4]октанил замещен следующими заместителями: C1-6алкилкарбонил, C1-6алкоксикарбонил, оксазолилкарбонил или пиримидинил; оксодигидропиразоло [1,5-a]пиразинил; оксогексагидропиримидинил;
оксоимидазолидинил, при этом указанный оксоимидазолидинил является незамещенным или замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными среди следующих заместителей: C1-6алкил, C1-6алкилкарбонил, C1-6алкилсульфонил, фенил, фенилкарбонил и пиримидинил;
оксоиндолинил;
оксоморфолинил, при этом указанный оксоморфолинил является незамещенным или замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными среди C1-6алкила и оксазолила; оксооксаазаспиро [2.4] гептанил; оксооксаазаспиро [3.4] октанил; оксооксаазаспиро [4.4] нонанил; оксооксаазаспиро [4.5] деканил;
оксооксазинанил, при этом указанный оксооксазинанил является незамещенным или замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными среди ^^1^^ Cb^TOKOT и морфолинилкар-бонила;
оксооксазолидинил, при этом указанный оксооксазолидинил является незамещенным или замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными среди следующих: C^^ram, фенил, пиридинил, галопиридинил, оксазолил, C1-6алкилимидазолил и C1-6алкилоксадиазолил;
оксопиперидил, замещенный ^^10(tm)(tm) или гидрокси;
оксопирролидинил, при этом указанный оксопирролидинил является незамещенным или замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными среди следующих: (С^ал-кил)2аминокарбонил, (C1-6алкил)2морфолинилкарбонил, ^(залгаиси, C1-6алкоксиС1-6алкил, C1-6алкил, C1-6алкил(C1-6алкилсульфонил)амино, C1-6алкиламинокарбонил, C1-6алкилкарбониламино, C1-6алкилмор-фолинилкарбонил, C1-6алкилоксадиазолил, C1-6алкилоксазолил, C1-6алкилпиразолил, C1-6алкилсульфонил, C1-6алкилсульфониламино, C1-6алкилсульфонилС1-6алкил, циано, диоксопирролидинил, галоС1-6алкил, галоС1-6алкилоксадиазолил, галопиперидинилкарбонил, галопиримидиниламино, галопиримидинилокси, галопирролидинилкарбонил, гидрокси, гидроксиазетидинилкарбонил, гидроксиС1-6алкил, гидроксиС1-6алкил(C1-6алкил)аминокарбонил, гидроксиС1-6алкиламинокарбонил, гидроксипирролиди-нилкарбонил, морфолинилкарбонил, оксадиазолил, оксазолил, оксазолиламинокарбонил, оксазолил(C1-6алкил)аминокарбонил, оксазолилкарбонил(C1-6алкил)амино, оксоморфолинил, оксооксазо-лидинил, оксопирролидинил, фенил, пиразолилС1-6алкил, пиридинил, пиримидинил, пиримидиниламино, пиримидинил(C1-6алкил)мино, пиримидинилокси, пиримидинилоксиС1-6алкил, пирролидинилкарбонил и тиазолил;
оксопирроло[3,2-с]пиридинил;
оксопирроло [3,4-b] пиридинил;
оксотетрагидрофуро[3,4-с]пирролил;
оксотетрагидроимидазо [5,1-c][1,4] оксазинил;
R2 и R3 независимо выбраны среди водорода и С^алиша при условии, что R2 не является C1-6алкилом, когда R3 представляет собой H;
R4 представляет собой пиридинил, замещенный одним или двумя заместителями, независимо выбранными среди галогена и галоС1-6алкила;
фенил, замещенный одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными среди галогена и галоС1-6алкила;
Y представляет собой CH;
Q представляет собой N;
или его фармацевтически приемлемая соль, энантиомер или диастереомер. 15. Соединение формулы (I) по п.14,
где R1 представляет собой диоксопиперазинил, диоксопиримидинил, диоксотетрагидропирроло[1,2-a]пиразинил, оксоазабицикло[3.1.0]гексанил, оксоазаспиро[2.4]гептанил, гидроксиоксоазаспи-ро[2.4]гептанил, оксоазаспиро[4.4]нонанил, оксоазаспиро[3.4]октанил, гидроксиоксоазаспи-ро[3.4]октанил, ацетилоксодиазаспиро[3.4]октанил, метоксикарбонилоксодиазаспиро[3.4]октанил, эток-сикарбонилоксодиазаспиро[3.4]октанил, оксазолилкарбонилоксодиазаспиро[3.4]октанил, пиримидини-локсодиазаспиро[3.4]октанил, оксодигидропиразоло[1,5-a]пиразинил, оксогексагидропиримидинил, ок-соимидазолидинил, ацетилоксоимидазолидинил, бензоилоксоимидазолидинил, диметилоксоимидазоли-динил, метилоксоимидазолидинил, метилсульфонилоксоимидазолидинил, фенилоксоимидазолидинил, пиримидинилоксоимидазолидинил, оксоиндолинил, оксоизоиндолинил, оксоморфолинил, метилоксо-морфолинил, диметилоксоморфолинил, оксазолилоксоморфолинил, оксооксаазаспиро[4.5]деканил, оксо-оксаазаспиро[4.4]нонанил, оксооксаазаспиро[2.4]гептанил, оксооксаазаспиро[3.4]октанил, оксооксазина
нил, метилоксооксазинанил, диметилоксооксазинанил, метоксиоксооксазинанил, морфолинилкарбо-
нил(метил)оксооксазинанил, оксооксазолидинил, диметилоксооксазолидинил, хлорпиридинилоксоокса-
золидинил, фторпиридинилоксооксазолидинил, метилоксооксазолидинил, метилимидазолилоксооксазо-
лидинил, метилоксадиазолилоксооксазолидинил, оксазолилоксооксазолидинил, фенилоксооксазолиди-
нил, пиридинилоксооксазолидинил, гидроксиоксопиперидил, метилоксопиперидил, оксопирролидинил,
ацетиламинооксопирролидинил, цианооксопирролидинил, дифторпиперидинилкарбо-
нил(метил)оксопирролидинил, дифторпирролидинилкарбонилоксопирролидинил, дифторпирролидинил-
карбонил(метил)оксопирролидинил, дигидроксиоксопирролидинил, диметилоксопирролидинил, димети-
ламинокарбонилоксопирролидинил, диметилморфолинилкарбонилоксопирролидинил, диоксопирроли-
динилоксопирролидинил, этилоксопирролидинил, фторпиримидиниламинооксопирролидинил, фторпи-
римидинилоксиоксопирролидинил, гидроксиоксопирролидинил, гидроксиазетидинилкарбонилоксопир-
ролидинил, гидроксиэтил(метил)аминокарбонилоксопирролидинил, гидрокси(диметил)оксопирроли-
динил, гидроксидиметилэтиламинооксопирролидинил, гидроксиметилоксопирролидинил, гидро-
кси(метил)цианооксопирролидинил, гидроксиметил(циано)оксопирролидинил, гидроксиметилэтилоксо-
пирролидинил, гидроксипирролидинилкарбонилоксопирролидинил, метоксиоксопирролидинил, меток-
симетилоксопирролидинил, метилоксопирролидинил, метил(метилсульфонил)аминооксопирролидинил,
метиламинокарбонилоксопирролидинил, метилцианооксопирролидинил, метил(гидроксиметил)оксо-
пирролидинил, метилморфолинилкарбонилоксопирролидинил, метилоксадиазолилоксопирролидинил,
метилоксадиазолил(метил)оксопирролидинил, метилоксазолилоксопирролидинил, метилпиразолилоксо-
пирролидинил, метилсульфонилоксопирролидинил, метилсульфониламинооксопирролидинил, метил-
сульфонилметилоксопирролидинил, морфолинилкарбонилоксопирролидинил, морфолинилкарбо-
нил(метил)оксопирролидинил, оксадиазолилоксопирролидинил, оксадиазолил(метил)оксопирролидинил,
оксазолилоксопирролидинил, оксазолиламинокарбонилоксопирролидинил, оксазолилкарбо-
нил(метил)аминооксопирролидинил, оксазолил(метил)аминокарбонилоксопирролидинил, оксоморфоли-нилоксопирролидинил, оксооксазолидинилоксопирролидинил, оксопирролидинилоксопирролидинил, фенилоксопирролидинил, фенил(гидрокси)оксопирролидинил, пиразолилметилоксопирролидинил, пи-ридинилоксопирролидинил, пиримидинилоксопирролидинил, пиримидиниламинооксопирролидинил, пиримидинил(метил)аминооксопирролидинил, пиримидинилоксиоксопирролидинил, пиримидинилок-си(гидрокси)оксопирролидинил, пиримидинилокси(гидрокси)(метил)оксопирролидинил, пиримидини-локсиметилоксопирролидинил, пирролидинилкарбонилоксопирролидинил, тиазолилоксопирролидинил, трифторметилоксопирролидинил, трифторметилоксадиазолилоксопирролидинил, оксотетрагидрофу-ро[3,4-с]пирролил, оксотетрагидроимидазо[5,1-c][1,4]оксазинил, оксопирроло[3,4-Ь]пиридинил или ок-сопирроло[3,2-с]пиридинил;
R2 и R3 независимо выбраны среди водорода и метила при условии, что R2 не является метилом, когда R3 представляет собой H;
R4 представляет собой хлорпиридинил, дифторметилпиридинил, фторхлорпиридинил, фтордиф-торметилпиридинил, трифторметилпиридинил, дифторхлорфенил, дифтордифторметилфенил, фтор-хлорфенил, фтортрифторметилфенил, трифторфенил;
Y представляет собой СН;
Q представляет собой N;
или его фармацевтически приемлемая соль, энантиомер или диастереомер.
16. Соединение формулы (I) по п.14 или 15,
где R1 представляет собой оксоазабицикло[3.1.0]гексанил;
оксодиазаспиро[3.4]октанил, замещенный C1-6алкоксикарбонилом или пиримидинилом;
оксоимидазолидинил;
оксоиндолинил;
оксоморфолинил, при этом указанный оксоморфолинил является незамещенным или замещен одним или двумя C1-6алкилами;
оксооксаазаспиро[2.4]гептанил; оксооксаазаспиро[4.5]деканил;
оксооксазинанил, при этом указанный оксооксазинанил является незамещенным или замещен одним или двумя C1-6алкилами;
оксооксазолидинил, при этом указанный оксооксазолидинил является незамещенным или дважды замещен C1-6алкилами;
оксопирролидинил, где указанный оксопирролидинил является незамещенным или замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными среди следующих заместителей: (С^ал-кил)2аминокарбонил, C1-6алкил, C1-6алкокси, C1-6алкилоксадиазолил, циано, галопиримидинилокси, га-лоС1-6алкил, гидрокси, гидроксиС1-6алкил, морфолинилкарбонил, оксадиазолил, пиримидиниламино, пи-римидинилокси и пирролидинилкарбонил;
или его фармацевтически приемлемая соль, энантиомер или диастереомер.
17. Соединение формулы (I) по любому из пп.14-16, где R1 представляет собой оксоазабицик-ло[3.1.0]гексанил, метоксикарбонилоксодиазаспиро[3.4]октанил, этоксикарбонилоксодиазаспи
17.
ро[3.4]октанил, пиримидинилоксодиазаспиро[3.4]октанил, оксоимидазолидинил, оксоиндолинил, оксо-морфолинил, диметилоксоморфолинил, оксооксаазаспиро[4.5]деканил, оксооксаазаспиро[2.4]гептанил, оксооксазинанил, метилоксооксазинанил, диметилоксооксазинанил, оксооксазолидинил, диметилоксоок-сазолидинил, оксопирролидинил, цианооксопирролидинил, гидроксиоксопирролидинил, метоксиоксо-пирролидинил, трифторметилоксопирролидинил, пиримидиниламинооксопирролидинил, оксадиазоли-локсопирролидинил, метилоксадиазолилоксопирролидинил, гидроксиметилцианооксопирролидинил, метилцианооксопирролидинил, метил(гидроксиметил)оксопирролидинил, морфолинилкарбонилоксо-пирролидинил, пиримидинилоксиоксопирролидинил, пиримидинилокси(гидрокси)оксопирролидинил, фторпиримидинилоксиоксопирролидинил, диметиламинокарбонилоксопирролидинил или пирролиди-нилкарбонилоксопирролидинил; или его фармацевтически приемлемая соль, энантиомер или диастерео-мер.
18. Соединение формулы (I) по любому из пп.14-17, где R4 представляет собой пиридинил, замещенный галоС1-6алкилом; или фенил, замещенный двумя или тремя заместителями, независимо выбранными среди галогена и галоС1-6алкила; или его фармацевтически приемлемая соль, энантиомер или диа-стереомер.
19. Соединение формулы (I) по любому из пп.14-18, где R4 представляет собой дифторметилпири-динил, фторхлорфенил, дифтордифторметилфенил или трифторфенил; или его фармацевтически приемлемая соль, энантиомер или диастереомер.
20. Соединение формулы (I) по любому из пп.14-19,
где R1 представляет собой оксоазабицикло[3.1.0]гексанил;
оксодиазаспиро[3.4]октанил, замещенный C1-6алкоксикарбонилом или пиримидинилом;
оксоимидазолидинил;
оксоиндолинил;
оксоморфолинил, при этом указанный оксоморфолинил является незамещенным или замещен одним или двумя C1-6алкилами;
оксооксаазаспиро[2.4]гептанил; оксооксаазаспиро[4.5]деканил;
оксооксазинанил, при этом указанный оксооксазинанил является незамещенным или замещен одним или двумя C1-6алкилами;
оксооксазолидинил, при этом указанный оксооксазолидинил является незамещенным или замещен одним или двумя C1-6алкилами;
оксопирролидинил, где указанный оксопирролидинил является незамещенным или замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными среди следующих: (C1-6алкил)2аминокарбонил, C1-6алкил, C1-6алкокси, C1-6алкилоксадиазолил, циано, галопиримидинилокси, галоС1-6алкил, гидрокси, гидроксиС1-6алкил, морфолинилкарбонил, оксадиазолил, пиримидиниламино, пиримидинилокси и пир-ролидинилкарбонил;
R2 представляет собой H;
R3 представляет собой H или C1-6алкил;
R4 представляет собой пиридинил, замещенный галоС1-6алкилом; или
фенил, замещенный двумя или тремя заместителями, независимо выбранными среди галогена и га-лоС1-6алкила;
Y представляет собой СН; Q представляет собой N;
или его фармацевтически приемлемая соль, энантиомер или диастереомер.
21. Соединение формулы (I) по любому из пп.14-20,
где R1 представляет собой оксоазабицикло[3.1.0]гексанил, метоксикарбонилоксодиазаспи-ро[3.4]октанил, этоксикарбонилоксодиазаспиро[3.4]октанил, пиримидинилоксодиазаспиро[3.4]октанил, оксоимидазолидинил, оксоиндолинил, оксоморфолинил, диметилоксоморфолинил, оксооксаазаспи-ро[4.5]деканил, оксооксаазаспиро[2.4]гептанил, оксооксазинанил, метилоксооксазинанил, диметилоксо-оксазинанил, оксооксазолидинил, диметилоксооксазолидинил, оксопирролидинил, цианооксопирроли-динил, гидроксиоксопирролидинил, метоксиоксопирролидинил, трифторметилоксопирролидинил, пири-мидиниламинооксопирролидинил, оксадиазолилоксопирролидинил, метилоксадиазолилоксопирролиди-нил, гидроксиметилцианооксопирролидинил, метилцианооксопирролидинил, метил(гидрокси-метил)оксопирролидинил, морфолинилкарбонилоксопирролидинил, пиримидинилоксиоксопирролиди-нил, пиримидинилокси(гидрокси)оксопирролидинил, фторпиримидинилоксиоксопирролидинил, димети-ламинокарбонилоксопирролидинил или пирролидинилкарбонилоксопирролидинил;
R2 представляет собой H;
R3 представляет собой H или метил;
R4 представляет собой дифторметилпиридинил, фторхлорфенил, дифтордифторметилфенил или трифторфенил;
Y представляет собой СН; Q представляет собой N;
или его фармацевтически приемлемая соль, энантиомер или диастереомер. 22. Соединение по п.20 или 21, выбранное среди следующих:
N-(3 -хлор-4-фторфенил)-3 -(2-оксопирролидин-1-ил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид;
6-метил-3 -(2-оксопирролидин-1-ил)-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло [^^пира-зин-5-карбоксамид;
N-(3 -хлор-4-фторфенил)-6-метил-3 -(2-оксопирролидин-1 -ил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пира-зин-5-карбоксамид;
(6S)-N-[2-(дифторметил)-4-пиридил]-6-метил-3-(2-оксопирролидин-1-ил)-6,7-дигидро-4H-пиразо-ло [1,5-a]пиразин-5-карбоксамид;
(6S)-N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-(4-циано-2-оксопирролидин-1-ил)-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразо-ло [1,5-a] пиразин-5-карбоксамид;
(6S)-N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-(4-гидрокси-2-оксопирролидин-1-ил)-6-метил-6,7-дигидро-4H-пира-золо [1,5 -a] пиразин-5 -карбоксамид;
(6S)-6-метил-3-(3-оксоморфолин-4-ил)-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пи-разин-5-карбоксамид;
N-(3-хлор-4-фторфенил)-6-метил-3-(2-оксооксазолидин-3-ил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пира-зин-5-карбоксамид;
(6S)-N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-(4-метокси-2-оксопирролидин-1-ил)-6-метил-6,7-дигидро-4H-пи-разоло [1,5-a] пиразин-5 -карбоксамид;
(6S)-N-[3-(дифторметил)-4,5-дифторфенил]-6-метил-3-(2-оксопирролидин-1-ил)-6,7-дигидро-4H-пи-разоло [1,5-a] пиразин-5 -карбоксамид;
(6S)-3-(4-циано-2-оксопирролидин-1-ил)-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразо-ло [1,5-a] пиразин-5-карбоксамид;
(6S)-3-[(4R)-4-циано-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пи-разоло [1,5-a] пиразин-5 -карбоксамид;
(6S)-3-[(4S)-4-циано-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пи-разоло [1,5-a] пиразин-5 -карбоксамид;
(6S)-N-[2-(дифторметил)-4-пиридил]-6-метил-3-[2-оксо-4-(трифторметил)пирролидин-1-ил]-6,7-ди-гидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид;
(6S)-3-(5,5-диметил-2-оксооксазолидин-3-ил)-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пи-разоло [1,5-a] пиразин-5 -карбоксамид;
(6S)-6-метил-3-(2-оксо-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил)-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пи-разоло [1,5-a] пиразин-5 -карбоксамид;
(6S)-6-метил-3-[2-оксо-4-(пиримидин-2-иламино)пирролидин-1-ил]-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-ди-гидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид;
(6S)-N-[3-(дифторметил)-4,5-дифторфенил]-6-метил-3-(3-оксоморфолин-4-ил)-6,7-дигидро-4H-пи-разоло [1,5-a] пиразин-5 -карбоксамид;
(6S)-N-[2-(дифторметил)-4-пиридил]-3-(5,5-диметил-2-оксооксазолидин-3-ил)-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло [1,5-a] пиразин-5 -карбоксамид;
(6S)-N-[3-(дифторметил)-4,5-дифторфенил]-3-(5,5-диметил-2-оксооксазолидин-3-ил)-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло [1,5-a] пиразин-5 -карбоксамид;
(6S)-6-метил-3-(5-метил-2-оксо-1,3-оксазинан-3-ил)-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пира-золо [1,5 -a] пиразин-5 -карбоксамид;
(6S)-6-метил-3-[4-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-оксопирролидин-1-ил]-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-ди-гидро-4H-пиразоло [1,5-a] пиразин-5 -карбоксамид;
(68)-6-метил-3-[4-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-оксопирролидин-1 -ил]-N-(3,4,5-трифторфе-нил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид;
(6S)-6-метил-3-[4-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2-оксопирролидин-1-ил]-N-(3,4,5-трифторфе-нил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-6-метил-3-[4-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3 -ил)-2-оксопирролидин-1 -ил]-N-(3,4,5-трифторфе-нил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид;
(6S)-6-метил-3-(2-оксо-1,3-оксазинан-3-ил)-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a] пиразин-5-карбоксамид;
(6S)-3-(5,5-диметил-2-оксо-1,3-оксазинан-3-ил)-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло [1,5 ^пиразин^-карбоксамид;
(6S)-N-(3-хлор-4-фторфенил)-6-метил-3-(3-оксо-8-окса-2-азаспиро[4.5]декан-2-ил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло [1,5-a] пиразин-5-карбоксамид;
(6S)-6-метил-3-(5-оксо-4-окса-6-азаспиро[2.4]гептан-6-ил)-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло [1,5-a] пиразин-5-карбоксамид;
метил-6-[(6S)-6-метил-5-[(3,4,5-трифторфенил)карбамоил]-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-3-ил]-7-оксо-2,6-диазаспиро[3.4]октан-2-карбоксилат;
этил 6-[(6S)-6-метил-5-[(3,4,5-трифторфенил)карбамоил]-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-3-ил]-7-оксо-2,6-диазаспиро[3.4]октан-2-карбоксилат;
(6S)-6-метил-3-(7-оксо-2-пиримидин-2-ил-2,6-диазаспиро[3.4]октан-6-ил)-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид;
(6S)-6-метил-3-(2-оксоиндолин-1-ил)-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пира-зин-5-карбоксамид;
(6S)-N-(3-хлор-4-фторфенил)-6-метил-3-(2-оксопирролидин-1-ил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a] пиразин-5-карбоксамид;
(6S)-6-метил-3-(2-оксопирролидин-1-ил)-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a] пиразин-5-карбоксамид;
(6S)-3-[4-циано-4-(гидроксиметил)-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло [1,5-a] пиразин-5 -карбоксамид;
(6S)-3-(4-циано-4-метил-2-оксопирролидин-1-ил)-N-[3-(дифторметил)-4,5-дифторфенил]-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид;
(6S)-3-[4-(гидроксиметил)-4-метил-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло [1,5-a] пиразин-5 -карбоксамид;
(6S)-N-(3-хлор-4-фторфенил)-6-метил-3-(3-оксоморфолин-4-ил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пи-разин-5-карбоксамид;
(6S)-N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-(2,2-диметил-5-оксоморфолин-4-ил)-6-метил-6,7-дигидро-4H-пи-разоло [1,5-a] пиразин-5 -карбоксамид;
(6S)-N-[3-(дифторметил)-4,5-дифторфенил]-6-метил-3-(2-оксоимидазолидин-1-ил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло [1,5-a] пиразин-5-карбоксамид;
(6S)-3-[(4S)-4-метокси-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло [1,5-a] пиразин-5-карбоксамид;
(6S)-3-[(4R)-4-метокси-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло [1,5-a] пиразин-5-карбоксамид;
(6S)-6-метил-3-[(4S)-2-оксо-4-пиримидин-2-илоксипирролидин-1-ил]-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло [1,5-a] пиразин-5 -карбоксамид;
(6S)-3-[(4S)-4-(5-фторпиримидин-2-ил)окси-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-N-(3,4,5-трифторфе-нил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид;
(6S)-3-[4-(диметилкарбамоил)-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигид-ро-4H-пиразоло [1,5-a] пиразин-5-карбоксамид;
(6S)-6-метил-3-[2-оксо-4-(пирролидин-1-карбонил)пирролидин-1-ил]-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло [1,5-a] пиразин-5 -карбоксамид;
(6S)-6-метил-3-[(4R)-2-оксо-4-пиримидин-2-илоксипирролидин-1-ил]-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло [1,5-a] пиразин-5 -карбоксамид;
(6S)-3-(3-циано-2-метил-5-оксопирролидин-1-ил)-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло [1,5-a] пиразин-5-карбоксамид;
(6S)-3-(5-гидрокси-2-оксо-1,3-оксазинан-3-ил)-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло [1,5-a] пиразин-5-карбоксамид и
(6S)-3-[(3S,4R)-3-гидрокси-2-оксо-4-пиримидин-2-илоксипирролидин-1-ил]-6-метил-N-(3,4,5-три-фторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид;
или его фармацевтически приемлемая соль, энантиомер или диастереомер.
23. Соединение формулы (I) по п.1 или 2,
где R1 представляет собой оксопирролидинил, при этом указанный оксопирролидинил является незамещенным или замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными среди следующих: (C1-6алкил)2аминокарбонил, (C1-6алкил)2морфолинилкарбонил, C1-6алкокси, C1-6алкоксиС1-6алкил, C1-6алкил, C1-6алкил(C1-6алкилсульфонил)амино, C1-6алкиламинокарбонил, C1-6алкилкарбониламино, C1-6алкилморфолинилкарбонил, C1-6алкилоксадиазолил, C1-6алкилоксазолил, C1-6алкилпиразолил, C1-6алкилсульфонил, C1-6алкилсульфониламино, C1-6алкилсульфонилС1-6алкил, циано, диоксопирролиди-нил, галоС1-6алкил, галоС1-6алкилоксадиазолил, галопиперидинилкарбонил, галопиримидиниламино, га-лопиримидинилокси, галопирролидинилкарбонил, гидрокси, гидроксиазетидинилкарбонил, гидроксиС1-6алкил, гидроксиС1-6алкил(C1-6алкил)аминокарбонил, гидроксиС1-6алкиламинокарбонил, гид-роксипирролидинилкарбонил, морфолинилкарбонил, оксадиазолил, оксазолил, оксазолиламинокарбо-нил, оксазолил(C1-6алкил)аминокарбонил, оксазолилкарбонил(C1-6алкил)амино, оксоморфолинил, оксо-оксазолидинил, оксопирролидинил, фенил, пиразолилС1-6алкил, пиридинил, пиримидинил, пиримидини-ламино, пиримидинил^^алкшОамино, пиримидинилокси, пиримидинилоксиС1-6алкил, пирролидинил-карбонил и тиазолил;
R2 и R3 независимо выбраны среди водорода и C1-6алкила при условии, что R2 не является C1-6алкилом, когда R3 представляет собой H;
R4 представляет собой пиридинил, замещенный одним или двумя заместителями, независимо выбранными среди галогена и галоС1-6алкила;
фенил, замещенный одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными среди галогена и галоС1-6алкила;
Y представляет собой CH; Q представляет собой N;
или его фармацевтически приемлемая соль, энантиомер или диастереомер.
24. Соединение формулы (I) по п.23,
где R1 представляет собой оксопирролидинил, ацетиламинооксопирролидинил, цианооксопирроли-
динил, дифторпиперидинилкарбонил(метил)оксопирролидинил, дифторпирролидинилкарбонилоксопир-
ролидинил, дифторпирролидинилкарбонил(метил)оксопирролидинил, дигидроксиоксопирролидинил,
диметилоксопирролидинил, диметиламинокарбонилоксопирролидинил, диметилморфолинилкарбони-
локсопирролидинил, диоксопирролидинилоксопирролидинил, этилоксопирролидинил, фторпиримиди-
ниламинооксопирролидинил, фторпиримидинилоксиоксопирролидинил, гидроксиоксопирролидинил,
гидроксиазетидинилкарбонилоксопирролидинил, гидроксиэтил(метил)аминокарбонилоксопирроли-
динил, гидрокси(диметил)оксопирролидинил, гидроксидиметилэтиламинооксопирролидинил, гидрокси-
метилоксопирролидинил, гидрокси(метил)цианооксопирролидинил, гидроксиметил(циано)оксопирроли-
динил, гидроксиметилэтилоксопирролидинил, гидроксипирролидинилкарбонилоксопирролидинил, ме-
токсиоксопирролидинил, метоксиметилоксопирролидинил, метилоксопирролидинил, метил(метил-
сульфонил)аминооксопирролидинил, метиламинокарбонилоксопирролидинил, метилцианооксопирроли-
динил, метил(гидроксиметил)оксопирролидинил, метилморфолинилкарбонилоксопирролидинил, мети-
локсадиазолилоксопирролидинил, метилоксадиазолил(метил)оксопирролидинил, метилоксазолилоксо-
пирролидинил, метилпиразолилоксопирролидинил, метилсульфонилоксопирролидинил, метилсульфони-
ламинооксопирролидинил, метилсульфонилметилоксопирролидинил, морфолинилкарбонилоксопирро-
лидинил, морфолинилкарбонил(метил)оксопирролидинил, оксадиазолилоксопирролидинил, оксадиазо-
лил(метил)оксопирролидинил, оксазолилоксопирролидинил, оксазолиламинокарбонилоксопирролиди-
нил, оксазолилкарбонил(метил)аминооксопирролидинил, оксазолил(метил)аминокарбонилоксо-
пирролидинил, оксоморфолинилоксопирролидинил, оксооксазолидинилоксопирролидинил, оксопирро-
лидинилоксопирролидинил, фенилоксопирролидинил, фенил(гидрокси)оксопирролидинил, пиразолил-
метилоксопирролидинил, пиридинилоксопирролидинил, пиримидинилоксопирролидинил, пиримидини-
ламинооксопирролидинил, пиримидинил(метил)аминооксопирролидинил, пиримидинилоксиоксопирро-
лидинил, пиримидинилокси(гидрокси)оксопирролидинил, пиримидинилокси(гидрокси)(ме-
тил)оксопирролидинил, пиримидинилоксиметилоксопирролидинил, пирролидинилкарбонилоксопирро-лидинил, тиазолилоксопирролидинил, трифторметилоксопирролидинил или трифторметилоксадиазоли-локсопирролидинил;
R2 и R3 независимо выбраны среди водорода и метила при условии, что R2 не является метилом, когда R3 представляет собой H;
R4 представляет собой хлорпиридинил, дифторметилпиридинил, фторхлорпиридинил, трифторме-тилпиридинил, дифторхлорфенил, дифтордифторметилфенил, фторхлорфенил, фтортрифторметилфенил или трифторфенил;
Y представляет собой СН; Q представляет собой N;
или его фармацевтически приемлемая соль, энантиомер или диастереомер.
25. Соединение формулы (I) по п.23 или 24, где R1 представляет собой оксопирролидинил, при этом указанный оксопирролидинил является незамещенным или замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными среди следующих: (C1-6алкил)2аминокарбонил, С^жокси, C1-6алкил, C1-6алкилоксадиазолил, циано, галоС1-6алкил, галопиримидинилокси, гидрокси, гидроксиС1-6алкил, мор-фолинилкарбонил, оксадиазолил, пиримидиниламино, пиримидинилокси и пирролидинилкарбонил; или его фармацевтически приемлемая соль, энантиомер или диастереомер.
26. Соединение формулы (I) по любому из пп.23-25, где R1 представляет собой оксопирролидинил, цианооксопирролидинил, гидроксиоксопирролидинил, метоксиоксопирролидинил, трифторметилоксо-пирролидинил, пиримидиниламинооксопирролидинил, оксадиазолилоксопирролидинил, метилоксадиа-золилоксопирролидинил, гидроксиметилцианооксопирролидинил, метилцианооксопирролидинил, ме-тил(гидроксиметил)оксопирролидинил, пиримидинилоксиоксопирролидинил, пиримидинилок-си(гидрокси)оксопирролидинил, фторпиримидинилоксиоксопирролидинил, морфолинилкарбонилоксо-пирролидинил, диметиламинокарбонилоксопирролидинил или пирролидинилкарбонилоксопирролиди-нил; или его фармацевтически приемлемая соль, энантиомер или диастереомер.
27. Соединение формулы (I) по любому из пп.23-26, где R2 представляет собой Н; R3 представляет собой Н или C1-6алкил; или его фармацевтически приемлемая соль, энантиомер или диастереомер.
28. Соединение формулы (I) по любому из пп.23-27, где R2 представляет собой Н; R3 представляет собой Н или метил; или его фармацевтически приемлемая соль, энантиомер или диастереомер.
29. Соединение формулы (I) по любому из пп.23-28, где R4 представляет собой пиридинил, замещенный галоС1-6алкилом; или фенил, замещенный одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными среди галогена и галоС1-6алкила; или его фармацевтически приемлемая соль, энантиомер
25.
или диастереомер.
30. Соединение формулы (I) по любому из пп.23-29, где R4 представляет собой дифторметилпири-динил, фторхлорфенил, дифтордифторметилфенил или трифторфенил; или его фармацевтически приемлемая соль, энантиомер или диастереомер.
31. Соединение формулы (I) по любому из пп.23-30,
где R1 представляет собой оксопирролидинил, при этом указанный оксопирролидинил является незамещенным или замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными среди следующих: (C1-6алкил)2аминокарбонил, C1-6алкокси, C1-6алкил, C1-6алкилоксадиазолил, циано, галоС1-6алкил, галопи-римидинилокси, гидрокси, гидроксиС1-6алкил, морфолинилкарбонил, оксадиазолил, пиримидиниламино, пиримидинилокси и пирролидинилкарбонил;
R2 представляет собой H;
R3 представляет собой H или C1-6алкил;
R4 представляет собой пиридинил, замещенный галоС1-6алкилом; или фенил, замещенный одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными среди галогена и галоС1-6алкила;
Y представляет собой СН; Q представляет собой N;
или его фармацевтически приемлемая соль, энантиомер или диастереомер.
32. Соединение формулы (I) по любому из пп.23-31,
где R1 представляет собой оксопирролидинил, цианооксопирролидинил, гидроксиоксопирролиди-нил, метоксиоксопирролидинил, трифторметилоксопирролидинил, пиримидиниламинооксопирролиди-нил, оксадиазолилоксопирролидинил, метилоксадиазолилоксопирролидинил, гидроксиметилцианооксо-пирролидинил, метилцианооксопирролидинил, метил(гидроксиметил)оксопирролидинил, пиримидини-локсиоксопирролидинил, пиримидинилокси(гидрокси)оксопирролидинил, фторпиримидинилоксиоксо-пирролидинил, морфолинилкарбонилоксопирролидинил, диметиламинокарбонилоксопирролидинил или пирролидинилкарбонилоксопирролидинил;
R2 представляет собой H;
R3 представляет собой H или C1-6алкил;
R4 представляет собой дифторметилпиридинил, фторхлорфенил, дифтордифторметилфенил или трифторфенил;
Y представляет собой СН; Q представляет собой N;
или его фармацевтически приемлемая соль, энантиомер или диастереомер.
33. Соединение по любому из пп.23-32, выбранное среди следующих:
N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-(2-оксопирролидин-1-ил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид;
6-метил-3 -(2-оксопирролидин-1-ил)-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло [1,5-a]пира-зин-5-карбоксамид;
N-(3 -хлор-4-фторфенил)-6-метил-3 -(2-оксопирролидин-1 -ил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пира-зин-5-карбоксамид;
(6S)-N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-(4-циано-2-оксопирролидин-1-ил)-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразо-ло [1,5-a] пиразин-5-карбоксамид;
(6S)-N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-(4-гидрокси-2-оксопирролидин-1-ил)-6-метил-6,7-дигидро-4H-пира-золо [1,5 -a] пиразин-5 -карбоксамид;
(6S)-N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-(4-метокси-2-оксопирролидин-1-ил)-6-метил-6,7-дигидро-4H-пи-разоло [1,5-a] пиразин-5 -карбоксамид;
(6S)-N-[3-(дифторметил)-4,5-дифторфенил]-6-метил-3-(2-оксопирролидин-1-ил)-6,7-дигидро-4H-пи-разоло [1,5-a] пиразин-5 -карбоксамид;
(6S)-3-(4-циано-2-оксопирролидин-1-ил)-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразо-ло [1,5-a] пиразин-5-карбоксамид;
(6S)-3-[(4R)-4-циано-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пи-разоло [1,5-a] пиразин-5 -карбоксамид;
(6S)-3-[(4S)-4-циано-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пи-разоло [1,5-a] пиразин-5 -карбоксамид;
(6S)-N-[2-(дифторметил)-4-пиридил]-6-метил-3-[2-оксо-4-(трифторметил)пирролидин-1-ил]-6,7-ди-гидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид;
(6S)-6-метил-3-[2-оксо-4-(пиримидин-2-иламино)пирролидин-1-ил]-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-ди-гидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид;
(6S)-6-метил-3-[4-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-оксопирролидин-1-ил]-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-ди-гидро-4H-пиразоло [1,5-a]пиразин-5-карбоксамид;
(6S)-6-метил-3-[4-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-оксопирролидин-1-ил]-N-(3,4,5-трифторфе-нил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид;
(6S)-6-метил-3-[4-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2-оксопирролидин-1-ил]-N-(3,4,5-трифторфе
нил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-6-метил-3-[4-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3 -ил)-2-оксопирролидин-1-ил]-^(3,4,5-трифторфе-нил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид;
(6S)-N-(3-хлор-4-фторфенил)-6-метил-3 -(2-оксопирролидин-1-ил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло [1,5-a] пиразин-5-карбоксамид;
(6S)-6-метил-3-(2-оксопирролидин-1-ил)-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a] пиразин-5-карбоксамид;
(6S)-3-[4-циано-4-(гидроксиметил)-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло [1,5-a] пиразин-5 -карбоксамид;
(6S)-3-(4-циано-4-метил-2-оксопирролидин-1-ил)-N-[3-(дифторметил)-4,5-дифторфенил]-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид;
(6S)-3-[4-(гидроксиметил)-4-метил-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло [1,5-a] пиразин-5 -карбоксамид;
(6S)-3-[(4S)-4-метокси-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло [1,5-a] пиразин-5-карбоксамид;
(6S)-3-[(4R)-4-метокси-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло [1,5-a] пиразин-5-карбоксамид;
(6S)-6-метил-3-[(4S)-2-оксо-4-пиримидин-2-илоксипирролидин-1-ил]-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло [1,5-a] пиразин-5 -карбоксамид;
(6S)-3-[(4S)-4-(5-фторпиримидин-2-ил)окси-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-N-(3,4,5-трифторфе-нил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид;
(6S)-6-метил-3-[4-(морфолин-4-карбонил)-2-оксопирролидин-1-ил]-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-ди-гидро-4H-пиразоло [^^пиразин^-карбоксамид;
(6S)-3-[4-(диметилкарбамоил)-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигид-ро-4H-пиразоло [1,5-a] пиразин-5-карбоксамид;
(68)-6-метил-3-[2-оксо-4-(пирролидин-1 -карбонил)пирролидин-1 -ил] -N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло [1,5-a] пиразин-5 -карбоксамид;
(6S)-6-метил-3-[(4R)-2-оксо-4-пиримидин-2-илоксипирролидин-1-ил]-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло [1,5-a] пиразин-5 -карбоксамид;
(6S)-3-(3-циано-2-метил-5-оксопирролидин-1-ил)-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло [1,5-a] пиразин-5-карбоксамид и
(6S)-3-[(3S,4R)-3-гидрокси-2-оксо-4-пиримидин-2-илоксипирролидин-1-ил]-6-метил-N-(3,4,5-три-фторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид;
или его фармацевтически приемлемая соль, энантиомер или диастереомер.
34. Соединение по любому из пп.1 или 2, выбранное среди следующих:
3-(4-фторфенил)-N-фенил-6,7-дигидро-4H-пиразоло [1,5-a]пиразин-5-карбоксамид;
N,3-дифенил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид;
3-(3 -фторфенил)-N-фенил-6,7-дигидро-4H-пиразоло [^^пиразин^-карбоксамид;
3-(3 -хлорфенил)-N-фенил-6,7-дигидро-4H-пиразоло [1,5-a]пиразин-5-карбоксамид;
N-фенил-3-[3-(трифторметил)фенил]-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид;
3-(2-фторфенил)-N-фенил-6,7-дигидро-4H-пиразоло [1,5-a]пиразин-5-карбоксамид;
3-(2-хлорфенил)-N-фенил-6,7-дигидро-4H-пиразоло [1,5-a]пиразин-5-карбоксамид;
N-фенил-3-[2-(трифторметил)фенил] -6,7-дигидро-4H-пиразоло [1,5-a]пиразин-5-карбоксамид;
1-(4-фторфенил)-N-фенил-6,8-дигидро-5H-имидазо [1,5-a]пиразин-7-карбоксамид;
3-(4-фторфенил)-N-фенил-6,7-дигидро-4H-триазоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид;
3-(4-фторфенил)-N-[3-(трифторметил)фенил]-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбокса-
мид;
N-(3-хлор-4-фторфенил)-8-(4-фторфенил)-3,4-дигидро-1H-пирроло [1,2-a]пиразин-2-карбоксамид;
N-(2-фторфенил)-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид;
N,3-бис-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло [1,5-a]пиразин-5-карбоксамид;
N-(3-хлорфенил)-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид;
N-(3-цианофенил)-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид;
N-(4-хлорфенил)-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид;
3-(2-цианофенил)-N-фенил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид;
N-(3-фторфенил)-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло [1,5-a]пиразин-5-карбоксамид;
N-(4-хлор-3-фторфенил)-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло [1,5-a]пиразин-5-карбоксамид;
N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло [1,5-a]пиразин-5-карбоксамид;
3-(4-фторфенил)-N-(4-пиридил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид;
N-(4-цианофенил)-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид;
N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-(2-фторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид;
3-(3 -метоксифенил)-N-фенил-6,7-дигидро-4H-пиразоло [1,5-a]пиразин-5-карбоксамид;
3-циклопентил-N-фенил-6,7-дигидро-4H-пиразоло [1,5-a] пиразин-5-карбоксамид;
3-(2-метоксифенил)-N-фенил-6,7-дигидро-4H-пиразоло [^^пиразин^-карбоксамид; N-фенил-3-[4-(трифторметил)-2-пиридил]-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; 3-(4-циано-2-пиридил)-N-фенил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-(3-хлорфенил)-3-(2-фторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-(3-хлорфенил)-3-(о-толил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-(5-фтор-6-метил-2-пиридил)-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбок-самид;
3-(2-фторфенил)-N-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; 3-(2-фторфенил)-N-[4-фтор-3-(трифторметил)фенил]-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-кар-боксамид;
N-(3-хлорфенил)-3-(2,4-дифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид;
N-(3-хлорфенил)-3-(2,3-дифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид;
3-(3-циано-2-пиридил)-N-фенил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид;
3-(3-хлор-2-фторфенил)-N-(3-хлорфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид;
3-(5-хлор-2-фторфенил)-N-(3-хлорфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид;
N-(3-хлорфенил)-3-(2,5-дифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид;
3-[3-(дифторметил)фенил]-N-фенил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид;
3-(5-фтор-6-метил-2-пиридил)-N-фенил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид;
3-(5-фтор-4-метил-2-пиридил)-N-фенил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид;
N-фенил-3 -(2-пиридил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло [1,5-a]пиразин-5-карбоксамид+Н31;
N-фенил-3-тиазол-2-ил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид;
N-фенил-3-[4-(трифторметил)тиазол-2-ил]-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид;
3-(5-хлортиазол-2-ил)-N-фенил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид;
3-(3,4-дифторфенил)-N-фенил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид;
3-(6-хлор-2-пиридил)-N-фенил-6,7-дигидро-4H-пиразоло [1,5-a]пиразин-5-карбоксамид;
N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-(2,4-дифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбокса-
мид;
3-(2,4-дифторфенил)-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбокса-
мид;
3-(4-фтор-3-метилфенил)-N-фенил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; 3-(4-фторфенил)-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-кар-боксамид;
N-[(3-хлор-4-фторфенил)метил]-3 -(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло [1,5-a]пиразин-5-карбок-
самид;
N-[(3,5-дихлорфенил)метил]-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбок-
самид;
N-(4-хлор-5-метил-2-пиридил)-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбок-
самид;
3-(4-хлор-2-пиридил)-N-фенил-6,7-дигидро-4H-пиразоло [1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-[(2-хлор-3 -фторфенил)метил]-3 -(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло [1,5-a]пиразин-5-карбок-
самид;
N-[(2,6-дихлорфенил)метил]-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбок-
самид;
3-(2,4-дифторфенил)-N-(5-фтор-6-метил-2-пиридил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-кар-боксамид;
N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-(4-фторфенил)-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-кар-боксамид;
3-(4-фторфенил)-N-(2-метил-1,3-бензотиазол-5-ил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-кар-боксамид;
N-(бензотиофен-3-ил)-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; 3-(2,4-дифторфенил)-N-[2-(трифторметил)-4-пиридил]-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид;
3-(3 -циклопропилфенил)-N-фенил-6,7-дигидро-4H-пиразоло [1,5-a] пиразин-5 -карбоксамид; 3-(2-гидроксифенил)-N-фенил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-(3 -хлор-4-фторфенил)-3-[4-(трифторметил)-2-пиридил] -6,7-дигидро-4H-пиразоло [1,5-a] пиразин-5-карбоксамид;
N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-(5-фтор-4-метил-2-пиридил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид;
N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-(5-фтор-2-пиридил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбокса-
мид;
N-(2-хлор-4-пиридил)-3-(2,4-дифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; 3-[4-(трифторметил)-2-пиридил]-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5
карбоксамид;
N,3-бис-(3-хлор-4-фторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-циклогексил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-(3-циано-4-фторфенил)-3-(5-фтор-4-метил-2-пиридил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид;
3-(5-фтор-2-пиридил)-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбокса-
мид;
N-(3-циано-4-фторфенил)-3-(5-фтор-2-пиридил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбок-
самид;
3-(4-фторфенил)-N-(1H-индол-6-ил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-циклопентил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-(3-циано-4-фторфенил)-3-циклопентил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; 3-(4-фторфенил)-N-[4-фтор-3-(трифторметил)фенил]-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-кар-боксамид;
N-(4-фтор-3-метилфенил)-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; 3-циклопентил-^индан-5 -ил-6,7-дигидро-4H-пиразоло [1,5-a] пиразин-5-карбоксамид; 3-циклопентил-N-индан-1 -ил-6,7-дигидро-4H-пиразоло [1,5-a] пиразин-5-карбоксамид; N-бензил-3-циклопентил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-(3-циано-4-фторфенил)-3-(2,4-дифторфенил)-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид;
N-(3-циано-4-фторфенил)-3-(4-фторфенил)-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-кар-боксамид;
N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-пирролидин-1-ил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбокса-
мид;
3-(2,4-дифторфенил)-6-метил-N-[2-(трифторметил)-4-пиридил]-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пи-разин-5-карбоксамид;
N-(3 -хлор-4-фторфенил)-3 -(1-пиперидил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло [1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-(3 -хлор-4-фторфенил)-3 -(4,4-дифтор-1 -пиперидил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид;
N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-тиазол-2-ил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-(2,4-дифторфенил)-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид;
N-(2-хлор-4-пиридил)-3-(2,4-дифторфенил)-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-кар-боксамид;
N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-(5-фтор-2-пиридил)-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид;
N-(3 -хлор-4-фторфенил)-3 -(3,3-дифтор-1 -пиперидил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид;
N-(2-хлор-4-пиридил)-3-циклопентил-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбокса-
мид;
N-(2-циано-4-пиридил)-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-(2-хлор-6-метокси-4-пиридил)-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-кар-боксамид;
3-(5-фтор-2-пиридил)-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид;
N-(3-циано-4-фторфенил)-3-(5-фтор-2-пиридил)-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид;
(6R)-N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-(4-фторфенил)-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид;
(6S)-N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-(4-фторфенил)-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид;
N-(2-хлор-4-пиридил)-3-циклопентил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-(бензофуран-6-ил)-3-циклопентил-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбокса-
мид;
N-(3-циано-4-фторфенил)-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-(3-циано-5-фторфенил)-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; 3-(4-фторфенил)-N-[4-метил-3-(трифторметил)фенил]-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид;
N-[3 -хлор-5-(трифторметил)фенил]-3 -(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло [1,5-a]пиразин-5-карбоксамид;
N-(3,4-дифторфенил)-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-(3-хлор-4-цианофенил)-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид;
3-(4-фторфенил)-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-(3,5-дифторфенил)-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-[4-хлор-3 -(трифторметил)фенил]-3 -(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло [1,5-a]пиразин-5-кар-
боксамид;
N-(3-этилфенил)-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид;
N-(3 -этинилфенил)-3 -(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло [1,5-a]пиразин-5-карбоксамид;
3-(4-фторфенил)-N-(3-изопропилфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид;
3-(4-фторфенил)-N-(3-метоксифенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло [1,5-a]пиразин-5-карбоксамид;
N-фенил-3-[2-(трифторметокси)фенил]-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид;
3-(3-хлор-4-фторфенил)-N-фенил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид;
3-(м-толил)-N-фенил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид;
3-(3 -бромфенил)-N-фенил-6,7-дигидро-4H-пиразоло [^^пиразин^-карбоксамид;
N-(3-этинил-4-фторфенил)-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбокса-
мид;
N-(3-хлор-5-фторфенил)-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид;
N-(2-хлор-4-пиридил)-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид;
N-(2,6-диметил-4-пиридил)-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбокса-
мид;
3-(4-фторфенил)-N-[2-(трифторметил)-4-пиридил]-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-кар-боксамид;
N-(3 -хлор-4-фторфенил)-1 -(4-фторфенил)-6,8-дигидро-5H-имидазо [1,5-a]пиразин-7-карбоксамид;
N-(3-бром-4-фторфенил)-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид;
N-[3-(дифторметокси)фенил]-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбокса-
мид;
3-(4-фторфенил)-N-[4-фтор-3-(трифторметокси)фенил]-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид;
N-[3-(дифторметил)фенил]-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбокса-
мид;
3-(4-фторфенил)-N-(м-толил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло [^^пиразин^-карбоксамид;
N-фенил-3-[3-(трифторметокси)фенил]-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид;
1-(2,4-дифторфенил)-N-(3-этинил-4-фторфенил)-6,8-дигидро-5H-имидазо[1,5-a]пиразин-7-карбок-
самид;
N-(3-хлор-4-фторфенил)-1-(2,4-дифторфенил)-6,8-дигидро-5H-имидазо [1,5-a]пиразин-7-карбок-
самид;
N-(3-циано-4-фторфенил)-1-(2,4-дифторфенил)-6,8-дигидро-5H-имидазо[1,5-a]пиразин-7-карбок-
самид;
N-(3-циано-4,5-дифторфенил)-1-(2,4-дифторфенил)-6,8-дигидро-5H-имидазо[1,5-a]пиразин-7-кар-боксамид;
1-(2,4-дифторфенил)-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,8-дигидро-5H-имидазо[1,5-a]пиразин-7-карбокса-
мид;
3-(2,4-дифторфенил)-N-(3-этинил-4-фторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбок-
самид;
N-(6-хлор-5-фтор-2-пиридил)-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбокса-
мид;
N-(3-циклопропилфенил)-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-(3-циано-4-фторфенил)-3-(2,4-дифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбокса-
мид;
N-(6-хлор-5-фтор-2-пиридил)-3-(2,4-дифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-кар-боксамид;
N-(3,4-дифтор-5-метилфенил)-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбокса-
мид;
N-(3-хлор-4,5-дифторфенил)-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбокса-
мид;
N-(3-циклопропил-4,5-дифторфенил)-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид;
N-[3-(1,1-дифторэтил)фенил]-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбокса-
мид;
N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-(4-хлор-5-фтор-2-пиридил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид;
N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-(2-хлор-5-фтор-4-пиридил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид;
N-(3-циклопропил-4-фторфенил)-3-(2,4-дифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5
карбоксамид;
N-(2-хлор-4-пиридил)-1-(2,4-дифторфенил)-6,8-дигидро-5H-имидазо[1,5-a]пиразин-7-карбоксамид; 1-(2,4-дифторфенил)-N-[2-(трифторметил)-4-пиридил]-6,8-дигидро-5H-имидазо[1,5-a]пиразин-7-карбоксамид;
N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4H-триазоло [1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-(6-хлор-5-фтор-2-пиридил)-1-(2,4-дифторфенил)-6,8-дигидро-5H-имидазо[1,5-a]пиразин-7-кар-боксамид;
N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-(2,4-дифторфенил)-6,7-дигидро-4H-триазоло[1,5-a]пиразин-5-карбокса-
мид;
N-(3,4-дифтор-5-метилфенил)-3-(5-фтор-2-пиридил)-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пира-зин-5-карбоксамид;
N-(3 -циклопропил-4-фторфенил)-3 -(5-фтор-2-пиридил)-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло [1,5-a]пи-разин-5-карбоксамид;
N-(3-хлор-4,5-дифторфенил)-3-(5-фтор-2-пиридил)-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пира-зин-5-карбоксамид;
N-(3,4-дифтор-5-метоксифенил)-3-(5-фтор-2-пиридил)-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пи-разин-5-карбоксамид;
N-(3-циклопропил-4,5-дифторфенил)-3-(5-фтор-2-пиридил)-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a] пиразин-5-карбоксамид;
N-(6-хлор-5-фтор-2-пиридил)-3-(2,4-дифторфенил)-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пира-зин-5-карбоксамид;
N-(3 -хлор-4-фторфенил)-1-циклопентил-6,8-дигидро-5H-имидазо [1,5-a]пиразин-7-карбоксамид; 1-циклопентил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,8-дигидро-5H-имидазо[1,5-a]пиразин-7-карбоксамид; 1-циклопентил-N-(3,4-дифтор-5-метилфенил)-6,8-дигидро-5H-имидазо[1,5-a]пиразин-7-карбокса-
мид;
N-(3-циклопропил-4,5-дифторфенил)-1-(2,4-дифторфенил)-6,8-дигидро-5H-имидазо[1,5-a]пиразин-7-карбоксамид;
N-(3,4-дифтор-5-метоксифенил)-1-(2,4-дифторфенил)-6,8-дигидро-5H-имидазо[1,5-a]пиразин-7-кар-боксамид;
N-(3,4-дифтор-5-метилфенил)-1-(2,4-дифторфенил)-6,8-дигидро-5H-имидазо[1,5-a]пиразин-7-кар-боксамид;
N-(3 -хлор-4-фторфенил)-3 -(2-метилпирролидин-1-ил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид;
N-(3 -хлор-4-фторфенил)-3-морфолино-6,7-дигидро-4H-пиразоло [1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-(3 -хлор-4-фторфенил)-3 -(2-оксопирролидин-1-ил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-кар-боксамид;
N-(3 -хлор-4-фторфенил)-3 -(4-метилпиразол-1-ил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло [1,5-a]пиразин-5-карбоксамид;
N-бензил-3-(4-фторфенил)-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; 3-(4-фторфенил)-N-(2-фтор-4-пиридил)-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-кар-боксамид;
3-(2,4-дифторфенил)-N-(2-фтор-4-пиридил)-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-кар-боксамид;
N-(1,3-бензоксазол-6-ил)-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; 3-(4-фторфенил)-N-(2-метил-4-пиридил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-(2,6-дифтор-4-пиридил)-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; 3-(2,4-дифторфенил)-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид;
3-(2,4-дифторфенил)-N-(5-фтор-4-метил-2-пиридил)-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пира-зин-5-карбоксамид;
N-циклопентил-3-(2,4-дифторфенил)-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбокса-
мид;
N-циклогексил-3-(2,4-дифторфенил)-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбокса-
мид;
N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-тетрагидрофуран-3-ил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбок-
самид;
6-метил-3-(2-оксопирролидин-1-ил)-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло [1,5-a]пира-зин-5-карбоксамид;
N-(4-бицикло[4.2.0]окта-1(6),2,4-триенил)-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пира-зин-5-карбоксамид;
N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-(5-фторпиримидин-2-ил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-кар-боксамид;
N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-(5-фтор-4-метилпиримидин-2-ил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пира-зин-5-карбоксамид;
3-(2,4-дифторфенил)-6-метил-N-(2-метил-4-пиридил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид;
N-(2-хлор-4-пиридил)-3-(5-фтор-2-пиридил)-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид;
N-(3 -хлор-4-фторфенил)-3 -(4-метилпиразол-1 -ил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло [1,5-a]пиразин-5-кар-
боксамид;
N-(2-хлор-4-пиридил)-6-метил-3-[4-(трифторметил)-2-пиридил]-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пи-разин-5-карбоксамид;
N-(2-хлор-4-пиридил)-6-метил-3-(2-оксопирролидин-1-ил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид;
N-(2-бром-4-пиридил)-3-(4-фторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; N-(3-хлор-2-метил-4-пиридил)-3-(2,4-дифторфенил)-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пира-зин-5-карбоксамид;
3-(2,4-дифторфенил)-N-(5-фтор-2-метил-4-пиридил)-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пира-зин-5-карбоксамид;
N-(5-хлор-2-метил-4-пиридил)-3-(2,4-дифторфенил)-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пира-зин-5-карбоксамид;
N-[(2-хлор-3-фторфенил)метил]-3-(2,4-дифторфенил)-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пира-зин-5-карбоксамид;
3-(2,4-дифторфенил)-N-(5-фтор-6-метил-2-пиридил)-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пира-зин-5-карбоксамид;
(6S)-3-(5-фтор-2-пиридил)-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пира-зин-5-карбоксамид;
N-(3 -хлор-4-фторфенил)-6-метил-3 -(4-метилпиразол-1-ил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло [1,5-a] пиразин-5-карбоксамид;
N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-(4-цианопиразол-1-ил)-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид;
N-(3 -хлор-4-фторфенил)-3 -(4-фторпиразол-1 -ил)-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло [1,5-a]пиразин-5-карбоксамид;
N-(3-хлор-4-фторфенил)-6-метил-3-(2-оксопирролидин-1-ил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пира-зин-5-карбоксамид;
N-[4-фтор-3-(трифторметил)фенил]-6-метил-3-(2-оксопирролидин-1-ил)-6,7-дигидро-4H-пиразо-ло [1,5-a]пиразин-5-карбоксамид;
3-циклопентил-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбок-
самид;
3-циклопентил-6-метил-N-[2-(трифторметил)-4-пиридил]-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид;
N-(6-хлор-5-фтор-2-пиридил)-3-циклопентил-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид;
N-(2-циклопропил-4-пиридил)-3-(2,4-дифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-кар-боксамид;
3-(2,4-дифторфенил)-N-[2-(диметиламино)-4-пиридил]-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид;
N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-[2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил]-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пи-разин-5-карбоксамид;
N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-[3-(метоксиметил)пирролидин-1-ил]-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пи-разин-5-карбоксамид;
N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-(3-метоксипирролидин-1-ил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид;
N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-(4,4-диметил-2-оксопирролидин-1-ил)-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразо-ло [^^пиразин^-карбоксамид;
N-(3 -хлор-4-фторфенил)-3-[3 -(трифторметил)пирролидин-1-ил]-6,7-дигидро-4H-пиразоло [1,5-a]пи-разин-5-карбоксамид;
N-(3 -хлор-4-фторфенил)-3 -(3 -цианопирролидин-1-ил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид;
3-(3 -азабицикло [3.1.0]гексан-3-ил)-N-(3 -хлор-4-фторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло [1,5-a]пира-зин-5-карбоксамид;
N-(3 -хлор-4-фторфенил)-3 -(3 -гидрокси-3-метилпирролидин-1-ил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло [1,5-a] пиразин-5-карбоксамид;
N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-(2,2-диметилморфолин-4-ил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло [1,5-a]пиразин-5
карбоксамид;
N-[2-(дифторметил)-4-пиридил]-3-(2,4-дифторфенил)-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пира-зин-5-карбоксамид;
N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-(8-окса-3-азабицикло [3.2.1]октан-3-ил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло [1,5-a] пиразин-5-карбоксамид;
N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-(3-оксоморфолин-4-ил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-кар-боксамид;
N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-(3-метил-5-оксоморфолин-4-ил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид;
(6S)-N-[2-(дифторметил)-4-пиридил]-6-метил-3-(2-оксопирролидин-1-ил)-6,7-дигидро-4H-пиразо-ло [1,5-a] пиразин-5-карбоксамид;
(6S)-N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразо-ло [1,5-a] пиразин-5-карбоксамид;
(6S)-N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-[транс-2,6-диметилморфолин-4-ил]-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразо-ло [1,5-a] пиразин-5-карбоксамид;
(6S)-N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-[цис-2,6-диметилморфолин-4-ил]-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразо-ло [1,5-a] пиразин-5-карбоксамид;
(6S)-N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-(4-гидрокси-1 -пиперидил)-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a] пиразин-5-карбоксамид;
(68)-№(3-хлор-4-фторфенил)-6-метил-3 -(3 -метил-2-оксоимидазолидин-1-ил)-6,7-дигидро-4H-пира-золо [1,5-a] пиразин-5 -карбоксамид;
(6S)-N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-(4-циано-2-оксопирролидин-1-ил)-6-метил-6,7-дигидро-4H-пира-золо [1,5 -a] пиразин-5 -карбоксамид;
N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-(4-фторфенил)-7-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-кар-боксамид;
(6S)-N-(3-хлор-4,5-дифторфенил)-6-метил-3-(2-оксопирролидин-1-ил)-6,7-дигидро-4H-пиразо-ло [1,5-a] пиразин-5-карбоксамид;
(6S)-N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-(4-гидрокси-2-оксопирролидин-1-ил)-6-метил-6,7-дигидро-4H-пи-разоло [1,5-a] пиразин-5 -карбоксамид;
(6S)-6-метил-3-(3-оксоморфолин-4-ил)-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пи-разин-5-карбоксамид;
3-(1 -ацетил-4-пиперидил)-N-(3-хлор-4-фторфенил)-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло [1,5-a]пира-зин-5-карбоксамид;
(6S)-N-(3-хлор-4,5-дифторфенил)-6-метил-3-(3-оксоморфолин-4-ил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a] пиразин-5-карбоксамид;
(6S)-N-(3-хлор-4-фторфенил)-6-метил-3-[4-(метилкарбамоил)-2-оксопирролидин-1-ил]-6,7-дигидро-4H-пиразоло [1,5-a] пиразин-5 -карбоксамид;
N-(3-хлор-4-фторфенил)-6-метил-3-(2-оксооксазолидин-3-ил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пира-зин-5-карбоксамид;
(6S)-N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-(4-метокси-2-оксопирролидин-1-ил)-6-метил-6,7-дигидро-4H-пира-золо [1,5 -a] пиразин-5 -карбоксамид;
(6S)-N-[3-(дифторметил)-4,5-дифторфенил]-6-метил-3-(2-оксопирролидин-1-ил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло [1,5-a] пиразин-5-карбоксамид;
(6S)-3-(4-циано-2-оксопирролидин-1-ил)-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразо-ло [1,5-a] пиразин-5-карбоксамид;
(6S)-3-[(4R)-4-циано-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пи-разоло [1,5-a] пиразин-5 -карбоксамид;
(6S)-3-[(4S)-4-циано-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пи-разоло [1,5-a] пиразин-5 -карбоксамид;
(6S)-N-[2-(дифторметил)-4-пиридил]-6-метил-3-[2-оксо-4-(трифторметил)пирролидин-1-ил]-6,7-ди-гидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид;
(6S)-3-(2-ацетил-7-оксо-2,6-диазаспиро[3.4]октан-6-ил)-N-(3-хлор-4-фторфенил)-6-метил-6,7-дигид-ро-4H-пиразоло [1,5-a] пиразин-5-карбоксамид;
(6S)-6-метил-3-(2-метил-5-оксоморфолин-4-ил)-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразо-ло [^^пиразин^-карбоксамид;
N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-(2,5-диоксопиперазин-1-ил)-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пи-разин-5-карбоксамид;
(6S)-N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-(4,4-диметил-2-оксоимидазолидин-1-ил)-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло [1,5 ^пиразин-5-карбоксамид;
(6S)-N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-(3,6-диоксо-4,7,8,8а-тетрагидро-1H-пирроло[1,2-a]пиразин-2-ил)-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло [1,5-a] пиразин-5 -карбоксамид;
(6S)-6-метил-3-(4-оксазол-5-ил-2-оксопирролидин-1-ил)-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H
пиразоло [1,5-a] пиразин-5-карбоксамид;
(6S)-6-метил-3-(3-метилсульфонил-5-оксоимидазолидин-1-ил)-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло [1,5-a] пиразин-5 -карбоксамид;
(6S)-3-(5,5-диметил-2-оксооксазолидин-3-ил)-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пи-разоло [1,5-a] пиразин-5 -карбоксамид;
(6S,7S)-6,7-диметил-3-(2-оксопирролидин-1-ил)-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразо-ло [^^пиразин^-карбоксамид;
(6S)-6-метил-3-(6-оксо-5-азаспиро[2.4]гептан-5-ил)-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразо-ло [1,5-a] пиразин-5-карбоксамид;
(6S)-6-метил-3-(2-оксо-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил)-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пи-разоло [1,5-a] пиразин-5 -карбоксамид;
(6S)-N-(3-хлор-4-фторфенил)-6-метил-3-(4-метил-2-оксопирролидин-1-ил)-6,7-дигидро-4H-пиразо-ло [1,5-a] пиразин-5-карбоксамид;
(6S)-N-(3-хлор-4-фторфенил)-6-метил-3-[2-оксо-4-(трифторметил)пирролидин-1-ил]-6,7-дигидро-4H-пиразоло [1,5-a] пиразин-5 -карбоксамид;
(6S)-N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-(3-гидрокси-2-оксопирролидин-1-ил)-6-метил-6,7-дигидро-4H-пи-разоло [1,5-a] пиразин-5 -карбоксамид;
(6S)-N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-(4,4-диметил-2-оксопирролидин-1-ил)-6-метил-6,7-дигидро-4H-пи-разоло [1,5-a] пиразин-5 -карбоксамид;
(6S)-N-[2-(дифторметил)-4-пиридил]-3-(4,4-диметил-2-оксопирролидин-1-ил)-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло [1,5-a] пиразин-5 -карбоксамид;
(6S)-6-метил-3-[2-оксо-4-(трифторметил)пирролидин-1-ил]-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид;
(6S)-N-(2-хлор-4-пиридил)-6-метил-3-[2-оксо-4-(трифторметил)пирролидин-1-ил]-6,7-дигидро-4H-пиразоло [1,5-a] пиразин-5-карбоксамид;
(6S,7R)-6,7-диметил-3-(2-оксопирролидин-1-ил)-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразо-ло [^^пиразин^-карбоксамид;
(6S)-3-[(3S)-3-гидрокси-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло [1,5 -a]пиразин-5-карбоксамид;
(6S)-N-(6-хлор-5-фтор-2-пиридил)-3-(4,4-диметил-2-оксопирролидин-1-ил)-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид;
(6S)-3-[(3R)-3-гидрокси-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло [1,5-a] пиразин-5-карбоксамид;
(6S)-N-[6-(дифторметил)-5-фтор-2-пиридил]-6-метил-3-(3-оксо-2-азаспиро[4.4]нонан-2-ил)-6,7-ди-гидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид;
(6S)-N-[2-(дифторметил)-4-пиридил]-6-метил-3-(3-оксо-2-азаспиро[4.4]нонан-2-ил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло [1,5 ^пиразин^-карбоксамид;
(6S)-6-метил-3-[2-оксо-4-(пиримидин-2-илоксиметил)пирролидин-1-ил]-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро ^^пиразоло [1,5-a] пиразин-5-карбоксамид;
(68)-6-метил-3-[2-оксо-4-(пиразол-1 -илметил)пирролидин-1-ил]-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигид-ро-4H-пиразоло [1,5-a] пиразин-5-карбоксамид;
(6S)-6-метил-3-[2-оксо-4-(пиримидин-2-иламино)пирролидин-1-ил]-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-ди-гидро-4H-пиразоло [^^пиразин^-карбоксамид;
(6S)-3-[4-[(5-фторпиримидин-4-ил)амино]-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-N-(3,4,5-трифторфе-нил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид;
(6S)-N-[3-(дифторметил)-4,5-дифторфенил]-6-метил-3-(3-оксоморфолин-4-ил)-6,7-дигидро-4H-пи-разоло [1,5-a] пиразин-5 -карбоксамид;
(6S)-N-[2-(дифторметил)-4-пиридил]-3-(5,5-диметил-2-оксооксазолидин-3-ил)-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло [1,5-a] пиразин-5 -карбоксамид;
(6S,7S)-6,7-диметил-3-(2-оксоимидазолидин-1-ил)-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразо-ло [1,5-a] пиразин-5-карбоксамид;
(6S,7S)-6,7-диметил-3-(3-оксоморфолин-4-ил)-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразо-ло [1,5-a] пиразин-5-карбоксамид;
(6S)-3-(3-бензоил-5-оксоимидазолидин-1-ил)-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло [1,5-a] пиразин-5-карбоксамид;
(6S)-N-[3-(дифторметил)-4,5-дифторфенил]-3-(5,5-диметил-2-оксооксазолидин-3-ил)-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло [1,5-a] пиразин-5 -карбоксамид;
(6S)-N-[6-(дифторметил)-5-фтор-2-пиридил]-3-(5,5-диметил-2-оксооксазолидин-3-ил)-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло [1,5-a] пиразин-5 -карбоксамид;
(6S)-6-метил-3-(5-метил-2-оксо-1,3-оксазинан-3-ил)-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пира-золо [1,5-a] пиразин-5 -карбоксамид;
(6S)-3-(2,4-диоксо-1H-пиримидин-3-ил)-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразо
ло [1,5-a]пиразин-5-карбоксамид;
(6S)-3-(2,4-диоксопиримидин-1-ил)-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a] пиразин-5-карбоксамид;
(6S)-6-метил-3-(5-оксо-3-пиримидин-2-ил-имидазолидин-1-ил)-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигид-ро-4H-пиразоло [1,5-a] пиразин-5-карбоксамид;
(6S)-6-метил-3-[4-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-оксопирролидин-1-ил]-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-ди-гидро-4H-пиразоло [1,5-a] пиразин-5 -карбоксамид;
(6S)-6-метил-3-[4-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-оксопирролидин-1-ил]-N-(3,4,5-трифторфе-нил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид;
(6S)-6-метил-3-[4-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2-оксопирролидин-1-ил]-N-(3,4,5-трифторфе-нил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-6-метил-3-[4-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3 -ил)-2-оксопирролидин-1 -ил]-^(3,4,5-трифторфе-нил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид;
(6S)-6-метил-3-[2-оксо-4-[5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пирролидин-1-ил]-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло [1,5-a] пиразин-5-карбоксамид;
(6S)-6-метил-3-[2-оксо-4-[5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]пирролидин-1-ил]-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид;
(6S)-N-[2-(дифторметил)-4-пиридил]-3-(5-фторпиримидин-2-ил)-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразо-ло [1,5-a] пиразин-5-карбоксамид;
(6S)-6-метил-3-[5-(1-метилимидазол-2-ил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло [1,5-a] пиразин-5 -карбоксамид;
(6S)-6-метил-3-(2-оксо-4-тиазол-5-ил-пирролидин-1-ил)-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло [1,5-a] пиразин-5-карбоксамид;
(6S)-6-метил-3-(2-оксо-4-тиазол-2-ил-пирролидин-1-ил)-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло [1,5-a] пиразин-5-карбоксамид;
(6S)-6-метил-3-(2-оксо-1,3-оксазинан-3-ил)-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a] пиразин-5-карбоксамид;
(6S)-6-метил-3-(2-оксогексагидропиримидин-1-ил)-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразо-ло [^^пиразин^-карбоксамид;
(6S)-3-(5,5-диметил-2-оксо-1,3-оксазинан-3-ил)-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло [1,5-a] пиразин-5-карбоксамид;
(6S)-N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-[4-(метоксиметил)-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло [1,5-a] пиразин-5 -карбоксамид;
(6S)-N-(3-хлор-4-фторфенил)-6-метил-3-(3-оксо-8-окса-2-азаспиро[4.5]декан-2-ил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло [1,5-a] пиразин-5-карбоксамид;
(6S)-N-(3-хлор-4-фторфенил)-6-метил-3-(3-метил-2-оксопирролидин-1-ил)-6,7-дигидро-4H-пиразо-ло [^^пиразин^-карбоксамид;
(6S)-N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-[4-(гидроксиметил)-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло [1,5-a] пиразин-5 -карбоксамид;
(6S)-3-[4-(метоксиметил)-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло [1,5-a] пиразин-5 -карбоксамид;
(6S)-3-[4-(метоксиметил)-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-N-[2-(трифторметил)-4-пиридил]-6,7-дигидро-4H-пиразоло [1,5-a] пиразин-5 -карбоксамид;
(6S)-N-(3-хлор-4-фторфенил)-6-метил-3-(4-оксо-3,3а,6,6а-тетрагидро-1H-фуро[3,4-с]пиррол-5-ил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид;
(6S)-N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-(4-этил-2-оксопирролидин-1-ил)-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразо-ло [1,5-a] пиразин-5-карбоксамид;
(6S)-N-(3-хлор-4-фторфенил)-6-метил-3-(8-оксо-2-окса-7-азаспиро[4.4]нонан-7-ил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло [1,5-a] пиразин-5-карбоксамид;
(6S)-N-(3-хлор-4-фторфенил)-6-метил-3 -(4-метилсульфонил-2-оксопирролидин-1 -ил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло [1,5-a] пиразин-5 -карбоксамид;
(6S)-N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-(4-гидрокси-2-оксо-1-пиперидил)-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразо-ло [1,5-a] пиразин-5-карбоксамид;
(6S)-6-метил-3-[4-(метилсульфонилметил)-2-оксопирролидин-1-ил]-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло [1,5-a] пиразин-5 -карбоксамид;
(6S)-6-метил-3-[4-[[метил(метилсульфонил)амино]метил]-2-оксопирролидин-1-ил]-N-(3,4,5-три-фторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид;
(6S)-6-метил-3-(2-оксопирролидин-3-ил)-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a] пиразин-5-карбоксамид;
(6S)-6-метил-3-(2-оксо-4-фенилпирролидин-1-ил)-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразо-ло [1,5-a]пиразин-5-карбоксамид;
(6S)-3-[4-(1-гидрокси-1-метилэтил)-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7
дигидро-4H-пиразоло [1,5-a] пиразин-5 -карбоксамид;
(6S)-3-(4-ацетамидо-2-оксопирролидин-1-ил)-N-(3-хлор-4-фторфенил)-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло [1,5-a] пиразин-5-карбоксамид;
(6S)-N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-[4-(метансульфонамидо)-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло [1,5-a] пиразин-5 -карбоксамид;
(6S)-N-(3-хлор-4-фторфенил)-6-метил-3-[4-[метил(метилсульфонил)амино]-2-оксопирролидин-1-ил]-6,7-дигидро-4H-пиразоло [1,5-a] пиразин-5-карбоксамид;
(6S)-3-[4-(2,5-диоксопирролидин-1-ил)-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-6-метил-3-[2-оксо-4-(2-оксопирролидин-1-ил)пирролидин-1 -ил] -№(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло [1,5-a] пиразин-5 -карбоксамид;
N-метил-N-[1-[(6S)-6-метил-5-[(3,4,5-трифторфенил)карбамоил]-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пи-разин-3-ил]-5-оксопирролидин-3-ил]оксазол-5-карбоксамид;
N-метил-N-[1-[(6S)-6-метил-5-[(3,4,5-трифторфенил)карбамоил]-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пи-разин-3-ил]-5-оксопирролидин-3-ил]оксазол-4-карбоксамид;
N-метил-N-[1-[(6S)-6-метил-5-[(3,4,5-трифторфенил)карбамоил]-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пи-разин-3-ил]-5-оксопирролидин-3-ил]оксазол-2-карбоксамид;
(6S)-6-метил-3-[2-оксо-4-(2-оксооксазолидин-3-ил)пирролидин-1-ил]-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло [1,5-a] пиразин-5 -карбоксамид;
(68)-6-метил-3-[2-оксо-4-(3 -оксоморфолин-4-ил)пирролидин-1-ил]^-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-ди-гидро-4H-пиразоло [1,5-a] пиразин-5 -карбоксамид;
(6S)-N-(3-хлор-4-фторфенил)-6-метил-3-(5-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)-6,7-дигидро-4H-пиразо-ло [1,5-a] пиразин-5-карбоксамид;
(6S)-N-(3-хлор-4-фторфенил)-6-метил-3-(3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1H-имидазо[5,1-c][1,4]оксазин-
2- ил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид;
(6S)-6-метил-3-(3-оксо-5,6,8,8а-тетрагидро-1H-имидазо[5,1-c][1,4]оксазин-2-ил)-N-(3,4,5-трифтор-фенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид;
(6S)-N-(2-хлор-4-пиридил)-3-(5,5-диметил-2-оксооксазолидин-3-ил)-6-метил-6,7-дигидро-4H-пира-золо [1,5-a] пиразин-5 -карбоксамид;
(6S)-3-(5,5-диметил-2-оксооксазолидин-3-ил)-6-метил-N-[2-(трифторметил)-4-пиридил]-6,7-дигид-ро-4H-пиразоло [1,5-a] пиразин-5-карбоксамид;
(6S)-N-(3-хлор-4-фторфенил)-6-метил-3-(4-метил-2-оксоимидазолидин-1-ил)-6,7-дигидро-4H-пира-золо [1,5 -a] пиразин-5 -карбоксамид;
(6S)-6-метил-3-[(4R)-2-оксо-4-фенилоксазолидин-3-ил]-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пи-разоло [1,5-a] пиразин-5 -карбоксамид;
(6S)-6-метил-3-[(4S)-2-оксо-4-фенилоксазолидин-3-ил]-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пи-разоло [1,5-a] пиразин-5 -карбоксамид;
(6S)-6-метил-3-(2-оксо-4-фенилимидазолидин-1-ил)-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пира-золо [1,5-a] пиразин-5 -карбоксамид;
(6S)-3-(4,4-диметил-2-оксоимидазолидин-1-ил)-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло [^^пиразин^-карбоксамид;
(6S)-6-метил-3-(5-оксо-4-окса-6-азаспиро[2.4]гептан-6-ил)-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло [1,5-a]пиразин-5-карбоксамид;
(6S)-6-метил-3-(6-оксо-5-окса-7-азаспиро[3.4]октан-7-ил)-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло [1,5-a] пиразин-5-карбоксамид;
метил-6-[(6S)-6-метил-5-[(3,4,5-трифторфенил)карбамоил]-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-
3- ил]-7-оксо-2,6-диазаспиро[3.4]октан-2-карбоксилат;
этил 6-[(6S)-6-метил-5-[(3,4,5-трифторфенил)карбамоил]-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-3-ил]-7-оксо-2,6-диазаспиро[3.4]октан-2-карбоксилат;
(6S)-6-метил-3-(5-метил-2-оксопирролидин-3-ил)-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразо-ло [1,5-a]пиразин-5-карбоксамид;
(6S)-6-метил-3-[2-(оксазол-2-карбонил)-7-оксо-2,6-диазаспиро[3.4]октан-6-ил]-N-(3,4,5-трифторфе-нил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид;
(6S)-6-метил-3-(7-оксо-2-пиримидин-2-ил-2,6-диазаспиро[3.4]октан-6-ил)-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро ^^пиразоло [1,5-a] пиразин-5-карбоксамид;
(6S)-6-метил-3-(2-оксоиндолин-1-ил)-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пира-зин-5-карбоксамид;
(6S)-6-метил-3-(1-оксоизоиндолин-2-ил)-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло [1,5-a] пиразин-5-карбоксамид;
(6S)-6-метил-3-(5-оксо-7Н-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил)-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло [1,5 -a]пиразин-5-карбоксамид;
(6S)-3-(5-фторпиримидин-2-ил)-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5
a] пиразин-5-карбоксамид;
(6S)-3-[4-(гидроксиметил)пиразол-1-ил]-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразо-ло [1,5-a] пиразин-5-карбоксамид;
(6S)-3-[4-(метоксиметил)пиразол-1-ил]-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразо-ло [1,5-a] пиразин-5-карбоксамид;
(6S)-6-метил-3-(2-оксо-5-фенилоксазолидин-3-ил)-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразо-ло [1,5-a] пиразин-5-карбоксамид;
(6S)-6-метил-3-[2-оксо-5-(2-пиридил)оксазолидин-3-ил]-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло [1,5-a] пиразин-5-карбоксамид;
(6S)-6-метил-3-[2-оксо-5-(4-пиридил)оксазолидин-3-ил]-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло [1,5 -a]пиразин-5-карбоксамид;
(6S)-6-метил-3-[2-оксо-5-(3-пиридил)оксазолидин-3-ил]-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло [1,5 -a]пиразин-5-карбоксамид;
(6S)-6-метил-3-(5-оксазол-4-ил-2-оксооксазолидин-3-ил)-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло [1,5-a] пиразин-5-карбоксамид;
(6S)-6-метил-3-[4-(2-метилоксазол-5-ил)-2-оксопирролидин-1-ил]-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-ди-гидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид;
(6S)-6-метил-3-[4-(2-метилоксазол-4-ил)-2-оксопирролидин-1-ил]-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-ди-гидро-4H-пиразоло [1,5-a]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-6-метил-3-[2-оксо-4-(3 -пиридил)пирролидин-1 -ил] -N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пи-разоло [1,5-a] пиразин-5 -карбоксамид;
(6S)-6-метил-3-(4-оксазол-4-ил-2-оксопирролидин-1-ил)-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло [1,5-a] пиразин-5-карбоксамид;
(6S)-6-метил-3-[2-оксо-4-(2-пиридил)пирролидин-1-ил]-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пи-разоло [1,5-a] пиразин-5 -карбоксамид;
(6S)-6-метил-3-[2-оксо-4-(4-пиридил)пирролидин-1-ил]-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пи-разоло [1,5-a] пиразин-5 -карбоксамид;
(6S)-N-(3-хлор-4-фторфенил)-6-метил-3-(2-оксопирролидин-1-ил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a] пиразин-5-карбоксамид;
(6S)-6-метил-3-(2-оксопирролидин-1-ил)-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a] пиразин-5-карбоксамид;
(6S)-6-метил-3-(5-метил-2-оксо-1-пиперидил)-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразо-ло [1,5-a]пиразин-5-карбоксамид;
(6S)-3-(4-циано-2-оксопирролидин-1-ил)-N-[2-(дифторметил)-4-пиридил]-6-метил-6,7-дигидро-4H-пиразоло [1,5-a] пиразин-5-карбоксамид;
(6S)-3-[4-циано-4-(гидроксиметил)-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло [1,5-a] пиразин-5 -карбоксамид;
(6S)-3-(4-циано-4-метил-2-оксопирролидин-1-ил)-N-[3-(дифторметил)-4,5-дифторфенил]-6-метил-6,7-дигидро -4H-пиразоло [1,5-a] пиразин-5-карбоксамид;
(6S)-3-[4-(гидроксиметил)-4-метил-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло [1,5-a] пиразин-5 -карбоксамид;
(6S)-6-метил-3-[4-[метил(пиримидин-2-ил)амино]-2-оксопирролидин-1-ил]-N-(3,4,5-трифторфе-нил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид;
(6S)-N-(3-хлор-4-фторфенил)-6-метил-3-(3-оксоморфолин-4-ил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пи-разин-5-карбоксамид;
(6S)-6-метил-3-(2-оксооксазолидин-3-ил)-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a] пиразин-5-карбоксамид;
(6S)-N-[2-(дифторметил)-4-пиридил]-6-метил-3-(3-оксоморфолин-4-ил)-6,7-дигидро-4H-пиразо-ло [^^пиразин^-карбоксамид;
(6S)-N-(2-хлор-4-пиридил)-6-метил-3-(3-оксоморфолин-4-ил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пи-разин-5-карбоксамид;
(6S)-6-метил-3-(2-оксоимидазолидин-1-ил)-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a] пиразин-5-карбоксамид;
(6S)-N-(3-хлор-4-фторфенил)-3-(2,2-диметил-5-оксоморфолин-4-ил)-6-метил-6,7-дигидро-4H-пира-золо [1,5 -a] пиразин-5 -карбоксамид;
(6S)-6-метил-3-[(3S)-3-метил-5-оксоморфолин-4-ил]-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пира-золо [1,5 -a] пиразин-5 -карбоксамид;
(6S)-N-[3-(дифторметил)-4,5-дифторфенил]-6-метил-3-(2-оксоимидазолидин-1-ил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло [1,5-a] пиразин-5-карбоксамид;
(6S)-3-(3-ацетил-5-оксоимидазолидин-1-ил)-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пира-золо [1,5-a] пиразин-5 -карбоксамид;
(6S)-N-[2-(дифторметил)-4-пиридил]-3-(2,2-диметил-5-оксоморфолин-4-ил)-6-метил-6,7-дигидро
4H-пиразоло [1,5-a] пиразин-5 -карбоксамид;
(6S)-3-[(4R)-4-гидрокси-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло [1,5-a] пиразин-5-карбоксамид;
(6S)-3-[(4S)-4-гидрокси-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло [1,5-a] пиразин-5-карбоксамид;
(6S)-3-[(4S)-4-метокси-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло [1,5-a] пиразин-5-карбоксамид;
(6S)-3-[(4R)-4-метокси-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло [1,5-a] пиразин-5-карбоксамид;
(6S)-N-[2-(дифторметил)-4-пиридил]-3-[(4S)-4-метокси-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-6,7-дигид-ро-4H-пиразоло [1,5-a] пиразин-5-карбоксамид;
(6S)-6-метил-3-[(4S)-2-оксо-4-пиримидин-2-илоксипирролидин-1-ил]-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло [1,5-a] пиразин-5 -карбоксамид;
(6S)-3-[(4S)-4-(5-фторпиримидин-2-ил)окси-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-N-(3,4,5-трифторфе-нил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид;
(6S)-3-[4-[2-гидроксиэтил(метил)карбамоил]-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-N-(3,4,5-трифторфе-нил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид;
(6S)-3-[4-[(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)карбамоил]-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-N-(3,4,5-три-фторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид;
(6S)-6-метил-3-[4-(морфолин-4-карбонил)-2-оксопирролидин-1-ил]-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-ди-гидро-4H-пиразоло [1,5-a]пиразин-5-карбоксамид;
(6S)-3-[4-[(3S)-3-гидроксипирролидин-1-карбонил]-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-N-(3,4,5-три-фторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид;
(6S)-3-[4-[(3R)-3-гидроксипирролидин-1-карбонил]-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-N-(3,4,5-три-фторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид;
(6S)-3-[4-(3 -гидроксиазетидин-1-карбонил)-2-оксопирролидин-1 -ил]-6-метил-N-(3,4,5-трифторфе-нил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид;
(6S)-3-[4-(диметилкарбамоил)-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигид-ро-4H-пиразоло [1,5-a] пиразин-5-карбоксамид;
(6S)-6-метил-3-[2-оксо-4-(пирролидин-1-карбонил)пирролидин-1-ил]-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло [1,5-a] пиразин-5 -карбоксамид;
(6S)-6-метил-3-[4-(оксазол-2-илкарбамоил)-2-оксопирролидин-1-ил]-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло [1,5-a] пиразин-5 -карбоксамид;
(6S)-3-[4-(2,2-диметилморфолин-4-карбонил)-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-N-(3,4,5-трифторфе-нил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид;
(6S)-6-метил-3-[4-[(2R)-2-метилморфолин-4-карбонил]-2-оксопирролидин-1-ил]-N-(3,4,5-трифтор-фенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид;
(6S)-6-метил-3-[4-[(2S)-2-метилморфолин-4-карбонил]-2-оксопирролидин-1-ил]-N-(3,4,5-трифтор-фенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид;
(6S)-3-[4-[транс-2,6-диметилморфолин-4-карбонил]-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-N-(3,4,5-три-фторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид;
(6S)-3-[4-[цис-2,6-диметилморфолин-4-карбонил]-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-N-(3,4,5-три-фторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид;
(68)-3-[4-(3,3-дифторпирролидин-1-карбонил)-2-оксопирролидин-1 -ил]-6-метил-N-(3,4,5-трифтор-фенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид;
(6S)-6-метил-3-[4-[метил(оксазол-2-ил)карбамоил]-2-оксопирролидин-1-ил]-N-(3,4,5-трифторфе-нил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид;
(6S)-3-[4-(3,3-дифторпирролидин-1-карбонил)-4-метил-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло [1,5-a] пиразин-5-карбоксамид;
(6S)-3-[4-(4,4-дифторпиперидин-1-карбонил)-4-метил-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло [1,5-a] пиразин-5-карбоксамид;
(6S)-6-метил-3-[4-метил-4-(морфолин-4-карбонил)-2-оксопирролидин-1-ил]-N-(3,4,5-трифторфе-нил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид;
(6S)-6-метил-3-[4-метил-4-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-оксопирролидин-1-ил]-N-(3,4,5-три-фторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид;
(6S)-6-метил-3-[4-метил-4-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-оксопирролидин-1-ил]-N-(3,4,5-трифторфе-нил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид;
(6S)-6-метил-3-[4-метил-4-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2-оксопирролидин-1-ил]-N-(3,4,5-три-фторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид;
(6S)-6-метил-3-[4-метил-4-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2-оксопирролидин-1-ил]-N-(3,4,5-три-фторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид;
(6S)-6-метил-3-[(2S)-2-оксазол-5-ил-5-оксоморфолин-4-ил]-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро
4H-пиразоло [1,5-a] пиразин-5 -карбоксамид;
(6S)-6-метил-3-[5-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-N-(3,4,5-трифторфе-нил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид;
(6S)-3-[5-(6-хлор-3-пиридил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигид-ро-4H-пиразоло [1,5-a] пиразин-5-карбоксамид;
(6S)-3-[5-(5-фтор-2-пиридил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигид-ро-4H-пиразоло [1,5-a] пиразин-5-карбоксамид;
(6S)-3-[5-(6-фтор-2-пиридил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигид-ро-4H-пиразоло [1,5-a] пиразин-5-карбоксамид;
(6S)-6-метил-3-[4-(1-метилпиразол-4-ил)-2-оксопирролидин-1-ил]-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-ди-гидро-4H-пиразоло [^^пиразин^-карбоксамид;
(6S)-6-метил-3-(2-оксо-4-пиримидин-5-ил-пирролидин-1-ил)-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло [1,5-a]пиразин-5 -карбоксамид;
(6S)-3-[4-[(5-фторпиримидин-2-ил)амино]-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-N-(3,4,5-трифторфе-нил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид;
(6S)-6-метил-3-[(4R)-2-оксо-4-пиримидин-2-илоксипирролидин-1-ил]-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло [1,5-a] пиразин-5 -карбоксамид;
(6S)-3-[(3R,4R)-3,4-дигидрокси-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-ди-гидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид;
(6S)-3-(3-гидрокси-4,4-диметил-2-оксопирролидин-1-ил)-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-ди-гидро-4H-пиразоло [1,5-a] пиразин-5 -карбоксамид;
(68)-6-метил-3 -(2-оксо-3H-пирроло [3,2-с]пиридин-1-ил)-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло [1,5 -a]пиразин-5-карбоксамид;
(6S)-6-метил-3-(6-оксо-4,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиразин-5-ил)-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигид-ро-4H-пиразоло [1,5-a] пиразин-5-карбоксамид;
(6S)-3-(3-циано-2-метил-5-оксопирролидин-1-ил)-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло [1,5-a] пиразин-5-карбоксамид;
(6S)-3-(5-гидрокси-2-оксо-1,3-оксазинан-3-ил)-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло [1,5-a] пиразин-5-карбоксамид;
(6S)-6-метил-3-(7-оксо-6-азаспиро[3.4]октан-6-ил)-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразо-ло [1,5-a]пиразин-5-карбоксамид;
(6S)-3-(8-гидрокси-7-оксо-6-азаспиро[3.4]октан-6-ил)-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло [1,5-a] пиразин-5 -карбоксамид;
(6S)-3-(7-гидрокси-6-оксо-5-азаспиро[2.4]гептан-5-ил)-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигид-ро-4H-пиразоло [1,5-a] пиразин-5-карбоксамид;
(6S)-6-метил-3-(6-метил-2-оксо-1,3-оксазинан-3-ил)-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пира-золо [1,5-a] пиразин-5 -карбоксамид;
(6S)-6-метил-3-(4-метил-2-оксо-1,3-оксазинан-3-ил)-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пира-золо [1,5-a] пиразин-5 -карбоксамид;
(6S)-3-[(3S,4R)-3,4-дигидрокси-2-оксопирролидин-1-ил]-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-ди-гидро-4H-пиразоло [1,5-a] пиразин-5 -карбоксамид;
(6S)-3-[(3S,4R)-3-гидрокси-2-оксо-4-пиримидин-2-илоксипирролидин-1-ил]-6-метил-N-(3,4,5-три-фторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид;
(6S)-6-метил-3-[5-метил-5-(морфолин-4-карбонил)-2-оксо-1,3-оксазинан-3-ил]-N-(3,4,5-трифторфе-нил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид;
(6S)-3-[(2R,3R,4S)-4-гидрокси-2-метил-5-оксо-3-пиримидин-2-илоксипирролидин-1-ил]-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид;
(6S)-6-метил-3-(2-оксо-4-пиримидин-2-ил-пирролидин-1-ил)-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло [1,5-a]пиразин-5 -карбоксамид;
(6S)-3-(3-гидрокси-2-оксо-4-фенилпирролидин-1-ил)-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид;
(6S)-3-[(5S)-5-метокси-2-оксо-1,3-оксазинан-3-ил]-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло [1,5 -a]пиразин-5-карбоксамид и
(6S)-3-[(5R)-5-метокси-2-оксо-1,3-оксазинан-3-ил]-6-метил-N-(3,4,5-трифторфенил)-6,7-дигидро-4H-пиразоло [1,5-a] пиразин-5 -карбоксамид;
или его фармацевтически приемлемая соль, энантиомер или диастереомер.
35. Применение соединения или фармацевтически приемлемых солей, энантиомеров или диастере-омеров по любому из пп.1-34 в качестве терапевтически активного вещества, являющегося ингибитором вируса гепатита В.
36. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибиторной активностью в отношении вируса гепатита В, содержащая соединение согласно любому из пп.1-34 и терапевтически инертный носитель.
37. Применение соединения по любому из пп.1-34 для лечения или профилактики инфекции виру
35.
сом гепатита В.
38. Применение соединения по любому из пп.1-34 для получения медикамента для лечения или профилактики инфекции вирусом гепатита В.
39. Способ лечения или профилактики инфекции вирусом гепатита В, который включает введение терапевтически эффективного количества соединения, описанного в любом из пп.1-34.
Евразийская патентная организация, ЕАПВ Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
032260
032260
- 1 -
- 1 -
032260
032260
- 1 -
- 1 -
032260
032260
- 1 -
- 1 -
032260
032260
- 2 -
- 1 -
032260
032260
- 1 -
- 1 -
032260
032260
- 4 -
- 3 -
032260
032260
- 14 -
- 14 -
032260
032260
- 15 -
- 15 -
032260
032260
- 18 -
- 18 -
032260
032260
- 19 -
032260
032260
- 22 -
- 22 -
032260
032260
- 45 -
- 45 -
032260
032260
- 46 -
- 46 -
032260
032260
- 46 -
- 46 -
032260
032260
- 46 -
- 46 -
032260
032260
- 46 -
- 46 -
032260
032260
- 46 -
- 46 -
032260
032260
- 55 -
- 55 -
032260
032260
- 55 -
- 55 -
032260
032260
- 55 -
- 55 -
032260
032260
- 56 -
- 56 -
032260
032260
- 56 -
- 56 -
032260
032260
- 60 -
- 60 -
032260
032260
- 60 -
- 60 -
032260
032260
- 60 -
- 60 -
032260
032260
- 63 -
- 63 -
032260
032260
- 63 -
- 63 -
032260
032260
- 63 -
- 63 -
032260
032260
- 67 -
- 67 -
032260
032260
- 67 -
- 67 -
032260
032260
- 67 -
- 67 -
032260
032260
- 74 -
- 74 -
032260
032260
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
- 75 -
- 76 -
032260
032260
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
- 75 -
- 76 -
032260
032260
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
- 75 -
- 76 -
032260
032260
- 78 -
- 78 -
032260
032260
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
- 79 -
- 80 -
032260
032260
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
- 79 -
- 80 -
032260
032260
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
- 79 -
- 80 -
032260
032260
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
- 81 -
- 82 -
032260
032260
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
- 81 -
- 82 -
032260
032260
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
- 81 -
- 82 -
032260
032260
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
- 81 -
- 82 -
032260
032260
- 84 -
- 84 -
032260
032260
- 84 -
- 84 -
032260
032260
- 84 -
- 84 -
032260
032260
- 84 -
- 84 -
032260
032260
- 84 -
- 84 -
032260
032260
- 85 -
- 85 -
032260
032260
- 85 -
- 85 -
032260
032260
- 85 -
- 85 -
032260
032260
- 85 -
- 85 -
032260
032260
- 89 -
- 89 -
032260
032260
- 89 -
- 89 -
032260
032260
- 89 -
- 89 -
032260
032260
- 97 -
- 97 -
032260
032260
- 97 -
- 97 -
032260
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
032260
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
- 100 -
- 100 -
032260
032260
- 102 -
- 102 -
032260
032260
- 102 -
- 102 -
032260
032260
- 102 -
- 102 -
032260
032260
- 105 -
- 105 -
032260
032260
- 105 -
- 105 -
032260
032260
- 107 -
- 107 -
032260
032260
- 107 -
- 107 -
032260
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
032260
- 109 -
- 108 -
032260
032260
- 111 -
- 111 -
032260
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
032260
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
- 113 -
- 113 -
032260
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
032260
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
- 114 -
- 114 -
032260
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
032260
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
- 114 -
- 114 -
032260
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
032260
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
- 114 -
- 114 -
032260
032260
- 115 -
- 115 -
032260
032260
- 118 -
- 118 -
032260
032260
- 118 -
- 118 -
032260
032260
- 118 -
- 118 -
032260
032260
- 118 -
- 118 -
032260
032260
- 118 -
- 118 -
032260
032260
- 118 -
- 118 -
032260
032260
- 119 -
- 119 -
032260
032260
- 119 -
- 119 -
032260
032260
- 122 -
- 122 -
032260
032260
- 122 -
- 122 -
032260
032260
- 123 -
- 123 -
032260
032260
- 123 -
- 123 -
032260
032260
- 125 -
- 125 -
032260
032260
- 125 -
- 125 -
032260
032260
- 125 -
- 125 -
032260
032260
- 125 -
- 125 -
032260
032260
- 125 -
- 125 -
032260
032260
- 126 -
- 126 -
032260
032260
- 126 -
- 126 -
032260
032260
- 126 -
- 126 -
032260
032260
- 126 -
- 126 -
032260
032260
- 126 -
- 126 -
032260
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
032260
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
- 127 -
- 127 -
032260
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
032260
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
- 127 -
- 127 -
032260
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
032260
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
- 127 -
- 127 -
032260
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
032260
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
- 127 -
- 127 -
032260
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
032260
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
128
128
032260
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
032260
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
128
128
032260
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
032260
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
128
128
032260
032260
- 129 -
226
- 130 -
032260
032260
- 129 -
226
- 130 -
032260
032260
- 129 -
226
- 130 -
032260
032260
- 129 -
226
- 130 -
032260
032260
- 129 -
226
- 130 -
032260
032260
- 129 -
226
- 130 -
032260
032260
- 129 -
226
- 130 -
032260
032260
- 131 -
226
- 130 -
032260
032260
- 131 -
226
- 130 -
032260
032260
132
132
032260
032260
132
132
032260
032260
132
132
032260
032260
- 133 -
- 133 -
032260
032260
- 134 -
- 134 -
032260
032260
- 134 -
- 134 -
032260
032260
- 134 -
- 134 -
032260
032260
- 134 -
- 134 -
032260
032260
- 134 -
- 134 -
032260
032260
- 135 -
- 135 -
032260
032260
- 135 -
- 135 -
032260
032260
- 136 -
- 136 -
032260
032260
- 136 -
- 136 -
032260
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
032260
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
- 137 -
- 137 -
032260
032260
- 139 -
- 139 -
032260
032260
- 139 -
- 139 -
032260
032260
- 139 -
- 139 -
032260
032260
- 140 -
- 140 -
032260
032260
- 140 -
- 140 -
032260
032260
- 141 -
- 141 -
032260
032260
- 141 -
- 141 -
032260
032260
- 141 -
- 141 -
032260
032260
- 141 -
- 141 -
032260
032260
- 143 -
- 143 -
032260
032260
- 143 -
- 143 -
032260
032260
- 143 -
- 143 -
032260
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
032260
- 145 -
- 144 -
032260
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
032260
- 145 -
- 144 -
032260
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
032260
- 145 -
- 144 -
032260
032260
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
- 147 -
- 148 -
032260
032260
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
- 147 -
- 148 -
032260
032260
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
- 147 -
- 148 -
032260
032260
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
- 147 -
- 148 -
032260
032260
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
- 147 -
- 148 -
032260
032260
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
- 147 -
- 148 -
032260
032260
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
- 147 -
- 148 -
032260
032260
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
- 149 -
- 148 -
032260
032260
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
- 149 -
- 148 -
032260
032260
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
- 149 -
- 148 -
032260
032260
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
- 149 -
- 148 -
032260
032260
- 150 -
- 150 -
032260
032260
- 151 -
- 151 -
032260
032260
- 151 -
- 151 -
032260
032260
- 153 -
- 153 -
032260
032260
- 153 -
- 153 -
032260
032260
155
155
032260
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
032260
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
- 157 -
- 157 -
032260
032260
- 158 -
- 158 -
032260
032260
- 161 -
- 161 -
032260
032260
- 161 -
- 161 -
032260
032260
- 162 -
- 162 -
032260
032260
- 162 -
- 162 -
032260
032260
- 162 -
- 162 -
032260
032260
- 162 -
- 162 -
032260
032260
- 163 -
- 163 -
032260
032260
- 163 -
- 163 -
032260
032260
- 163 -
- 163 -
032260
032260
- 164 -
- 164 -
032260
032260
- 164 -
- 164 -
032260
032260
- 164 -
- 164 -
032260
032260
- 164 -
- 164 -
032260
032260
- 164 -
- 164 -
032260
032260
- 164 -
- 164 -
032260
032260
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
- 165 -
- 166 -
032260
032260
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
- 165 -
- 166 -
032260
032260
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
- 165 -
- 166 -
032260
032260
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
- 165 -
- 166 -
032260
032260
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
- 165 -
- 166 -
032260
032260
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
- 165 -
- 166 -
032260
032260
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
- 165 -
- 166 -
032260
032260
- 169 -
- 168 -
032260
032260
- 171 -
- 171 -
032260
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
032260
- 173 -
- 172 -
032260
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
032260
- 173 -
- 174 -
032260
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
032260
- 173 -
- 174 -
032260
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
032260
- 173 -
- 174 -
032260
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
032260
- 173 -
- 174 -
032260
032260
- 175 -
- 175 -
032260
032260
- 175 -
- 175 -
032260
032260
- 175 -
- 175 -
032260
032260
- 178 -
- 178 -
032260
032260
- 178 -
- 178 -
032260
032260
- 178 -
- 178 -
032260
032260
179
179
032260
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
032260
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
- 180 -
- 180 -
032260
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
032260
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
- 180 -
- 180 -
032260
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
032260
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
- 180 -
- 180 -
032260
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
032260
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
- 180 -
- 180 -
032260
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
032260
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
- 180 -
- 180 -
032260
032260
- 181 -
- 181 -
032260
032260
- 184 -
- 184 -
032260
032260
- 184 -
- 184 -
032260
032260
- 184 -
- 184 -
032260
032260
- 184 -
- 184 -
032260
032260
- 185 -
- 185 -
032260
032260
- 185 -
- 185 -
032260
032260
- 185 -
- 185 -
032260
032260
- 188 -
- 188 -
032260
032260
- 188 -
- 188 -
032260
032260
- 188 -
- 188 -
032260
032260
- 189 -
- 189 -
032260
032260
- 189 -
- 189 -
032260
Получение соединения примера 336
032260
- 191 -
- 190 -
032260
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
032260
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
- 193 -
- 193 -
032260
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
032260
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
- 194 -
- 194 -
032260
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
032260
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
- 194 -
- 194 -
032260
032260
- 195 -
- 195 -
032260
032260
- 199 -
- 199 -
032260
032260
- 199 -
- 199 -
032260
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
032260
- 201 -
- 200 -
032260
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
032260
- 201 -
- 200 -
032260
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
032260
- 201 -
- 200 -
032260
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
032260
- 201 -
- 200 -
032260
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
032260
- 201 -
- 200 -
032260
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
032260
- 201 -
- 200 -
032260
032260
- 203 -
- 203 -
032260
032260
- 203 -
- 203 -
032260
032260
- 203 -
- 203 -
032260
032260
- 203 -
- 203 -
032260
032260
- 203 -
- 203 -
032260
032260
- 209 -
- 209 -
032260
032260
- 209 -
- 209 -
032260
032260
- 209 -
- 209 -
032260
032260
210
210
032260
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
032260
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
- 211 -
- 211 -
032260
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
032260
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
- 211 -
- 211 -
032260
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
032260
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
- 211 -
- 211 -
032260
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
032260
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
- 211 -
- 211 -
032260
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
032260
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
- 211 -
- 211 -
032260
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
032260
Указанное в заголовке соединение получали согласно следующей схеме:
- 211 -
- 211 -
032260
032260
- 212 -
- 212 -
032260
032260
- 219 -
- 219 -
032260
032260
- 219 -
- 219 -
032260
032260
- 219 -
- 219 -
032260
032260
- 221 -
- 221 -
032260
032260
- 222 -
- 222 -
032260
032260
- 222 -
- 222 -
032260
032260
- 222 -
- 222 -
032260
032260
- 222 -
- 222 -
032260
032260
- 222 -
- 222 -
032260
032260
- 223 -
- 223 -
032260
032260
- 223 -
- 223 -
032260
032260
- 224 -
- 224 -
032260
032260
- 224 -
- 224 -
032260
032260
- 225 -
- 225 -
032260
032260
- 225 -
- 225 -
032260
032260
- 225 -
- 225 -
032260
032260
- 226 -
- 226 -
032260
032260
- 226 -
- 226 -
032260
032260
- 229 -
- 229 -
032260
032260
- 229 -
- 229 -
032260
032260
- 230 -
- 230 -
032260
032260
- 230 -
- 230 -
032260
032260
- 232 -
- 232 -
032260
032260
- 232 -
- 232 -
032260
032260
- 232 -
- 232 -
032260
032260
- 235 -
- 235 -
032260
032260
- 235 -
- 235 -
032260
032260
- 235 -
- 235 -
032260
032260
- 235 -
- 235 -
032260
032260
- 236 -
- 236 -
032260
032260
- 236 -
- 236 -
032260
032260
- 236 -
- 236 -
032260
032260
- 236 -
- 236 -
032260
032260
- 236 -
- 236 -
032260
032260
- 238 -
- 238 -
032260
032260
- 239 -
- 239 -