|
|
больше ...
Термины запроса в документе
Реферат
[RU] 1. Способ синтеза 7,8-диметокси-1,3-дигидробензазепин-2-она формулы (II) из 3,4-диметоксифенилуксусной кислоты формулы (III)  характеризующийся следующими стадиями, на которых: i) соединение формулы (III) вводят в реакцию с диметилацеталем аминоацетальдегида формулы (IV) в органическом растворителе, несмешивающемся с водой  в присутствии каталитического количества борсодержащего соединения, имеющего формулу BR 1 R 2 R 3 , где R 1 , R 2 , R 3 независимо друг от друга представляют собой -ОН, -OR, -OAr группу или атом галогена, где R представляет собой линейную, или разветвленную, или циклическую группу, содержащую 1-18 атомов углерода, и Ar представляет собой содержащую 6-18 атомов углерода моно- или бициклическую арильную или гетероарильную группу, содержащую атомы О, N, S, или где R 1 представляет собой содержащую 6-18 атомов углерода моно- или бициклическую арильную или гетероарильную группу, содержащую атомы О, N, S, или линейную, или разветвленную, или циклическую группу, содержащую 1-18 атомов углерода, a R 2 , R 3 независимо друг от друга имеют указанные выше значения; ii) затем полученный N-(2,2-диметоксиэтил)-2-(3,4-диметоксифенил)ацетамид формулы (V)  вводят в реакцию с безводной метансульфокислотой или безводным бромоводородом в уксусной кислоте с получением соединения формулы (II). 2. Способ по п.1, в котором соединение, имеющее формулу BR 1 R 2 R 3 , используемое в реакции образования амида, представляет собой борную кислоту, фенилбороновую кислоту, трибутилборат или диэтилэфират трехфтористого бора, предпочтительно борную кислоту. 3. Способ по п.2, в котором борсодержащий катализатор используется в количестве 5-100 мол.%. 4. Способ по п.3, в котором борсодержащий катализатор используется в количестве 10 мол.%. 5. Способ по п.1, в котором несмешивающийся с водой растворитель, используемый в реакции образования амида, представляет собой толуол или ксилол. 6. Способ по п.5, в котором несмешивающийся с водой растворитель, используемый в реакции образования амида, представляет собой толуол. 7. Способ по п.1, в котором воду, образующуюся в реакции амидирования, непрерывно удаляют. 8. Способ по п.1, в котором реакцию образования амида проводят при температуре от 25°C до температуры кипения используемого растворителя. 9. Способ по п.1, в котором безводная кислота, используемая в реакции замыкания цикла, представляет собой метансульфокислоту. 10. Способ по п.1, в котором количество безводной кислоты, используемой в реакции замыкания цикла, соответствует 3-15-кратному по сравнению с количеством 3,4-диметоксифенилуксусной кислоты формулы (III). 11. Способ по п.10, в котором количество безводной кислоты, используемой в реакции замыкания цикла, соответствует 7-кратному по сравнению с количеством 3,4-диметоксифенилуксусной кислоты формулы (III). 12. Способ по п.1, в котором реакцию замыкания цикла проводят при температуре от 20 до 50°C. 13. Способ по п.12, в котором реакцию замыкания цикла проводят при температуре от 20 до 25°C. 14. Способ синтеза соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли   включающий стадии, определенные в п.1, а также после стадий i) и ii): iii) превращение полученного соединения формулы (II) известными методами в соединение, имеющее формулу (I), или в его кислотно-аддитивную соль.
Полный текст патента
(57) Реферат / Формула:
1. Способ синтеза 7,8-диметокси-1,3-дигидробензазепин-2-она формулы (II) из 3,4-диметоксифенилуксусной кислоты формулы (III) характеризующийся следующими стадиями, на которых: i) соединение формулы (III) вводят в реакцию с диметилацеталем аминоацетальдегида формулы (IV) в органическом растворителе, несмешивающемся с водой в присутствии каталитического количества борсодержащего соединения, имеющего формулу BR 1 R 2 R 3 , где R 1 , R 2 , R 3 независимо друг от друга представляют собой -ОН, -OR, -OAr группу или атом галогена, где R представляет собой линейную, или разветвленную, или циклическую группу, содержащую 1-18 атомов углерода, и Ar представляет собой содержащую 6-18 атомов углерода моно- или бициклическую арильную или гетероарильную группу, содержащую атомы О, N, S, или где R 1 представляет собой содержащую 6-18 атомов углерода моно- или бициклическую арильную или гетероарильную группу, содержащую атомы О, N, S, или линейную, или разветвленную, или циклическую группу, содержащую 1-18 атомов углерода, a R 2 , R 3 независимо друг от друга имеют указанные выше значения; ii) затем полученный N-(2,2-диметоксиэтил)-2-(3,4-диметоксифенил)ацетамид формулы (V) вводят в реакцию с безводной метансульфокислотой или безводным бромоводородом в уксусной кислоте с получением соединения формулы (II). 2. Способ по п.1, в котором соединение, имеющее формулу BR 1 R 2 R 3 , используемое в реакции образования амида, представляет собой борную кислоту, фенилбороновую кислоту, трибутилборат или диэтилэфират трехфтористого бора, предпочтительно борную кислоту. 3. Способ по п.2, в котором борсодержащий катализатор используется в количестве 5-100 мол.%. 4. Способ по п.3, в котором борсодержащий катализатор используется в количестве 10 мол.%. 5. Способ по п.1, в котором несмешивающийся с водой растворитель, используемый в реакции образования амида, представляет собой толуол или ксилол. 6. Способ по п.5, в котором несмешивающийся с водой растворитель, используемый в реакции образования амида, представляет собой толуол. 7. Способ по п.1, в котором воду, образующуюся в реакции амидирования, непрерывно удаляют. 8. Способ по п.1, в котором реакцию образования амида проводят при температуре от 25°C до температуры кипения используемого растворителя. 9. Способ по п.1, в котором безводная кислота, используемая в реакции замыкания цикла, представляет собой метансульфокислоту. 10. Способ по п.1, в котором количество безводной кислоты, используемой в реакции замыкания цикла, соответствует 3-15-кратному по сравнению с количеством 3,4-диметоксифенилуксусной кислоты формулы (III). 11. Способ по п.10, в котором количество безводной кислоты, используемой в реакции замыкания цикла, соответствует 7-кратному по сравнению с количеством 3,4-диметоксифенилуксусной кислоты формулы (III). 12. Способ по п.1, в котором реакцию замыкания цикла проводят при температуре от 20 до 50°C. 13. Способ по п.12, в котором реакцию замыкания цикла проводят при температуре от 20 до 25°C. 14. Способ синтеза соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли включающий стадии, определенные в п.1, а также после стадий i) и ii): iii) превращение полученного соединения формулы (II) известными методами в соединение, имеющее формулу (I), или в его кислотно-аддитивную соль.
Евразийское 032259 (13) B1
патентное
ведомство
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОМУ ПАТЕНТУ
(45) Дата публикации и выдачи патента 2019.04.30
(21) Номер заявки 201791098
(22) Дата подачи заявки 2015.11.18
(51) Int. Cl. C07D 223/16 (2006.01)
(54) СПОСОБ СИНТЕЗА ПРОИЗВОДНЫХ БЕНЗАЗЕПИНА
(31) P1400545
(32) 2014.11.19
(33) HU
(43) 2017.09.29
(86) PCT/IB2015/058913
(87) WO 2016/079684 2016.05.26
(71) (73) Заявитель и патентовладелец:
РИХТЕР ГЕДЕОН НИРТ. (HU)
(72) Изобретатель:
Гараднаи Шандор, Неу Йожеф, Сабо Тамаш (HU)
(74) Представитель:
Воробьев В.А., Фелицына С.Б. (RU)
(56) US-A1-2009318682 EP-A1-0065229
PHAKHODEE W. ET AL.: "A new synthetic approach towards isoquinobenzazepinone and isoindolinobenzazepinone using acid-mediated cyclisation and Heck reaction", TETRAHEDRON, ELSEVIER SCIENCE PUBLISHERS, AMSTERDAM, NL, vol. 65, no. 1, 3 January 2009 (2009-01-03), pages 351-356, XP025712255, ISSN: 0040-4020, DOI: 10.1016/ J.TET.2008.10.044 [retrieved on 2008-11-01] Scheme 1, Intemediates 3,4; page 352, page 354, paragraph 4.2
REIFFEN M. ET AL.: "SPECIFIC BRADYCARDIC AGENTS. 1. CHEMISTRY, PHARMACOLOGY AND STRUCTURE-
ACTIVITY RELATIONSHIPS OF SUBSTITUTED
BENZAZEPINONES, A NEW CLASS OF COMPOUNDS EXERTING ANTIISCHEMIC
PROPERTIES" JOURNAL OF MEDICINAL
CHEMISTRY, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, US, vol. 33, no. 5, 1 May 1990 (1990-05-01), pages 1496-1504, XP002047919, ISSN: 0022-2623, DOI: 10.1021/JM00167A033 Scheme III; page 1497
имеющего
Настоящее изобретение касается способа синтеза фармацевтически применимого 3-(3-{[((7S)-3,4-диметоксибицикло[4,2,0]окта-1,3,5-триен-7-ил)метил]метиламино}пропил)-1,3,4,5-тетрагидро-7,8-диме-токси-2Н-3-бензазепин-2-она, имеющего формулу (I), а также синтеза ключевого промежуточного продукта в данном способе, 7,8-диметокси-1,3-дигидробензазепин-2-она, имеющего формулу (II)
Н3С
I II
Ивабрадин, имеющий формулу (I), является известным соединением, он представляет собой действующее вещество в фармацевтических композициях, применяющихся для лечения симптомов необратимой стенокардии, и его первый синтез был описан в заявке на европейский патент № ЕР 0534859.
Первый синтез 7,8-диметокси-1,3-дигидробензазепин-2-она, имеющего формулу (II), описан в заявке на европейский патент № ЕР 0 285 919 (схема 1). В этой заявке 3,4-диметоксифенилуксусную кислоту, имеющую формулу (III), вводят в реакцию с диметилацеталем аминоацетальдегида в N,N-диметилформамиде или дихлорметане с использованием ^№-дициклогексилкарбодиимида (ДЦК) или №этил-№-(диметиламино)этилкарбодиимида, получая №(2,2-диметоксиэтил)-2-(3,4-диметоксифенил)-ацетамид, имеющий формулу (V). В качестве альтернативной методики описана обработка 3,4-диметоксифенилуксусной кислоты тионилхлоридом или фосгеном, приводящая к хлорангидриду карбо-новой кислоты, имеющему формулу (IV), который далее реагирует с диметилацеталем аминоацетальде-гида. Согласно общему раскрытию замыкание цикла в полученном №(2,2-диметоксиэтил)-2-(3,4-диметоксифенил)ацетамиде, имеющем формулу (V), проводят с сильной кислотой, такой как трифторме-тансульфокислота или хлористоводородная кислота, в растворе уксусной кислоты. В примерах не описано 3,4-диметоксипроизводное, поэтому выход в данных стадиях реакции вычислить невозможно. В описанной в примерах методике замыкание цикла в 3-метоксифенилуксусной кислоте, используемой в качестве исходного соединения, проводят с использованием уксусной кислоты и концентрированного водного раствора хлористоводородной кислоты, поэтому можно предположить, что никаких экспериментов с трифторметансульфокислотой не проводилось, иначе авторы отметили бы преимущества такой методики.
Синтез 7,8-диметокси-1,3-дигидробензазепин-2-она формулы (II) описан также в Journal of Medicinal Chemistry 1990, 33(5), 1496-1504 (схема 2). По этой методике 3,4-диметокси-фенилуксусную кислоту, имеющую формулу (III), вводят в реакцию с тионилхлоридом в дихлорметане, затем полученный хло-рангидрид 3,4-диметоксифенилуксусной кислоты, имеющий формулу (IV), обрабатывают диметилацета-лем аминоацетальдегида в присутствии триэтиламина в дихлорметане. Полученный таким образом N-(2,2-диметоксиэтил)-2-(3,4-диметоксифенил)ацетамид, имеющий формулу (V), превращают в 7,8-диметокси-1,3-дигидробензазепин-2-он, имеющий формулу (II), в уксусной кислоте в присутствии концентрированной хлористоводородной кислоты.
Схема 2
Синтез 7,8-диметокси-1,3-дигидробензазепин-2-она, имеющего формулу (II), описан также в заявках на патенты US 4584293, US 5447928 и WO 2010072409.
Согласно этой методике для синтеза хлорангидрида карбоновой кислоты используют тионилхлорид в дихлорметане, затем хлорангидрид карбоновой кислоты вводят в реакцию с диметилацеталем амино
ацетальдегида в присутствии триэтиламина. Полученный №(2,2-диметоксиэтил)-2-(3,4-диметоксифенил)ацетамид, имеющий формулу (V), циклизуют в уксусной кислоте с концентрированным водным раствором хлористоводородной кислоты. Общей чертой перечисленных методик является низкий общий выход, который согласно приведенным данным находится в диапазоне 40-57% в расчете на исходную 3,4-диметоксифенилуксусную кислоту.
Согласно данным, приведенным в заявке на патент WO 2010072409, общий выход в расчете на исходную 3,4-диметоксифенилуксусную кислоту составляет всего 45,6%. Чистота полученного 7,8-диметокси-1,3-дигидробензазепин-2-она составляет 98,9% согласно результатам ВЭЖХ.
Согласно заявке на патент US 4265890 3,4-диметоксифенилуксусную кислоту вводят в реакцию с дициклогексилкарбодиимидом (ДЦК) в присутствии диметилацеталя аминоацетальдегида в дихлормета-не. Полученный №(2,2-диметоксиэтил)-2-(3,4-диметоксифенил)ацетамид, имеющий формулу (V), затем превращают в 7,8-диметокси-1,3-дигидробензазепин-2-он, имеющий формулу (II), в уксусной кислоте в присутствии концентрированного водного раствора хлористоводородной кислоты. В описании не указан выход продукта.
Синтез 7,8-диметокси-1,3-дигидробензазепин-2-она, имеющего формулу (II), описан также в заявке на патент CN 10227653. Согласно описанию активный эфир получают реакцией 3,4-диметоксифенилуксусной кислоты с 2,4-диметокси-6-хлор-1,3,5-триазином; N,N-дициклогексилкарбодиимидом (ДЦК); 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимидом (EDCI) или ^^карбонилимидазолом (CDI) в присутствии основания, такого как, например, N-метилморфолин (1,2 мол.экв.), триэтиламин (1,2 мол.экв.), диметиламинопиридин (2,0 мол.экв.) или пиридин (2,0 мол.экв.). Среди приведенных примеров описано только применение 1,2 мол.экв. 2,4-диметокси-6-хлор-1,3,5-триазина и 1 мол.экв. ^^дициклогексилкарбодиимида. При их применении выход составил 92-93%, но выход в реакции, описанной в примере 2, которую проводят с ДЦК, согласно нашим вычислениям составил всего 57% вместо указанных 74%. Затем полученный ^(2,2-диметоксиэтил)-2-(3,4-диметоксифенил)ацетамид, имеющий формулу (V), превращают в 7,8-диметокси-1,3-дигидробензазепин-2-он, имеющий формулу (II), в уксусной кислоте в присутствии концентрированного водного раствора хлористоводородной кислоты. Выход для замыкания цикла не указывается, но для всего процесса в целом указан выход 75%.
В заявке на патент CN 10227653 описан другой способ синтеза №(2,2-диметоксиэтил)-2-(3,4-диметоксифенил)ацетамида, имеющего формулу (V), с применением тионилхлорида в дихлорметане, когда полученный хлорангидрид 3,4-диметоксифенилуксусной кислоты вводят в реакцию с диметилаце-талем аминоацетальдегида. Общий выход из расчета на 3,4-диметоксифенилуксусную кислоту без замыкания цикла составил 43,9%.
Из описанных выше методик специалисту становится очевидно, что указанные способы можно экономически улучшить в промышленном масштабе, поскольку согласно данным в указанных выше заявках на патент выход 7,8-диметокси-1,3-дигидробензазепин-2-она, имеющего формулу (II), остается в большинстве случаев ниже 60%.
В большинстве случаев для синтеза 7,8-диметокси-1,3-дигидробензазепин-2-она, имеющего формулу (II), используют тионилхлорид, использование которого создает угрозу безопасности и который неблагоприятен с точки зрения охраны окружающей среды и неудобен для применения в промышленном масштабе вследствие своей высокой коррозионной активности. При синтезе хлорангидридов карбоновых кислот с использованием тионилхлорида выделяется эквивалентное количество хлороводорода и диоксида серы, что в промышленном масштабе создает серьезную нагрузку на окружающую среду и усложняет работу с точки зрения безопасности. Поэтому необходимо поглощать и нейтрализовывать образующиеся агрессивные газы, что с экономической точки зрения дополнительно увеличивает расходы на синтез продукта.
Хлорангидрид карбоновой кислоты, образующийся в ходе реакции, нестабилен в гидролитических условиях и легко разлагается в присутствии воды, что дополнительно снижает выход. При его разложении образуется опасный газообразный хлороводород, поэтому в ходе синтеза и применения хлорангид-рида карбоновой кислоты в промышленном масштабе возникают дополнительные технологические проблемы, решение которых требует дополнительных усилий.
Когда хлорангидрид карбоновой кислоты применяется для реакции амидирования с диметилацета-лем аминоацетальдегида, необходимо использовать акцептор кислоты для нейтрализации хлороводоро-да, образующегося в данной реакции в количестве, эквивалентном амиду. Это является причиной для использования триэтиламина в указанных выше примерах. Поэтому в данной реакции образуется также эквивалентное количество гидрохлорида триэтиламина, что означает образование большого количества побочного продукта при производстве в промышленном масштабе. Применение меньшего количества триэтиламина может привести к снижению конверсии. Дополнительные проблемы могут возникнуть в случае, если тионилхлорид не был полностью удален, поскольку его остатки будут реагировать с триэти-ламином.
Сложно также проводить реакции амидирования с карбодиимидами или карбодиимидазолами в промышленном масштабе. Карбодиимиды и карбодиимидазолы представляют собой неустойчивые со
единения и легко гидролизуются даже в присутствии влажного воздуха. Их дополнительные недостатки заключаются в том, что карбамид или имидазол, образующиеся в качестве побочных продуктов, часто невозможно удалить полностью, а ДЦК, EDCI и CDI являются сильно аллергенными соединениями.
Применение 2,4-диметокси-6-хлор-1,3,5-триазина в промышленном масштабе невыгодно главным образом с экономической точки зрения, поскольку цена 2,4-диметокси-6-хлор-1,3,5-триазина почти в десять раз превышает цену ДЦК и почти в пять раз превышает цену 3,4-диметоксифенилуксусной кислоты. Еще одним недостатком при использовании в промышленном масштабе является то, что необходимо использовать 1,2 мол. экв. данного соединения, что заметно повышает затраты. Кроме того, при получении активного сложного эфира необходимо использовать 1,2-2 мол. экв. акцептора кислоты (N-метил-морфолин, триэтиламин, диметиламинопиридин, пиридин), что дополнительно увеличивает издержки. Когда используется большое количество 2,4-диметокси-6-хлор-1,3,5-триазина, образуется также эквивалентное количество побочного продукта (2,4-диметокси-6-гидрокси-1,3,5-триазин), и эквивалентное количество гидрохлорида используемого основания, с которыми нужно что-то делать при производстве в промышленном масштабе, и указанные побочные продукты могут соответственно загрязнять полученный целевой продукт.
Во всех описанных выше примерах в качестве растворителя для получения хлорангидрида, а также для реакции амидирования, применялся дихлорметан, который представляет собой галогенсодержащий растворитель, использования которого в промышленном масштабе необходимо избегать. Нейтрализация большого количества растворителя, применяющегося в реакции, представляет собой еще один фактор, увеличивающий издержки.
Согласно перечисленным выше источникам информации для реакций замыкания цикла используются концентрированные растворы кислот, которые также содержат воду. Однако в присутствии воды ацетальная функциональная группа N-(2,2-диметоксиэтил)-2-(3,4-диметоксифенил)ацетамида, имеющего формулу (V), претерпевает гидролитическое разложение, что значительно снижает конверсию и уменьшает выход. При разложении могут также образовываться побочные продукты, которые могут загрязнять целевой продукт.
Настоящее изобретение основано на обнаружении того факта, что карбоновые кислоты в определенных условиях реакции in situ образуют реакционноспособные комплексы с борсодержащими соединениями, имеющими общую формулу BR1R2R3, где R1, R2, R3 независимо друг от друга представляют собой -ОН, -OR, -OAr группу или атом галогена, где R представляет собой алифатическую группу, и Ar представляет собой необязательно замещенную ароматическую или гетероароматическую группу, содержащую атомы О, N, S, или где R1 представляет собой необязательно замещенную ароматическую или алифатическую группу, a R2, R3 независимо друг от друга имеют указанные выше значения. Полученные таким образом комплексы затем реагируют с аминами, давая в качестве продуктов амиды кислот (схема
При проведении экспериментов авторами настоящего изобретения было обнаружено, что если 3,4-диметоксифенилуксусная кислота, имеющая формулу (III), реагирует с борной кислотой или с борсо-держащим соединением, имеющим общую формулу BR1R2R3, где R1, R2, R3 имеют указанные выше значения, в растворителе, несмешивающемся с водой, таким как, например, толуол, образуется активный комплекс, имеющий формулу (VI), который может вступать в реакцию с диметилацеталем аминоаце-тальдегида, присутствующим в реакционной смеси (фиг. 4).
Полученный результат является особенно неожиданным даже для специалиста, поскольку диметил-ацеталь аминоацетальдегида содержит диметилацетальную группу, которую можно получить из альдегидной функциональной группы и которая чувствительна к кислотам и может легко превращаться обратно в альдегид.
Схема 4
Борная кислота несмотря на свою кислотную природу не реагирует с ацетальной группой диметил-ацеталя аминоацетальдегида, а реагирует только с карбоксильной группой 3,4-диметоксифенилуксусной кислоты, присутствующей в реакционной смеси. Полученный результат является особенно неожиданным, поскольку борная кислота не реагирует с ацетальной функциональной группой даже в том случае, когда вода, образующаяся в реакции как побочный продукт, не удаляется из реакционной смеси.
В способе по настоящему изобретению не применяется сильно коррозионный и токсичный тионил-хлорид, с которым трудно работать в промышленном масштабе, а вместо этого используется каталитическое количество борсодержащего соединения, предпочтительно борной кислоты. Другим преимуществом методики по настоящему изобретению является то, что во время реакции не образуется сильно агрессивных и опасных для окружающей среды газов, поэтому нет затрат на их поглощение и нейтрализацию. В ходе способа по настоящему изобретению не образуются гидролитически нестабильные промежуточные продукты, такие как хлорангидриды карбоновых кислот.
В способе по настоящему изобретению на стадии амидирования не применяются акцепторы кислоты, такие как, например, N-метилморфолин, триэтиламин, диметиламинопиридин или пиридин, поэтому данный способ более экономичен, не дает побочных продуктов и поэтому не создает нагрузки на окружающую среду.
В способе по настоящему изобретению не применяются галогенсодержащие растворители, что также более экономично и не создает нагрузку на окружающую среду.
В способе по настоящему изобретению не применяются аллергенные реагенты, такие как ДЦК, EDCI, CDI, поэтому разработанный способ можно легко применять в промышленных масштабах, и он не требует специальных правил техники безопасности. В способе по настоящему изобретению не применяются дорогостоящие реагенты, такие как, например, 2,4-диметокси-6-хлор-1,3,5-триазин, поэтому данный способ более экономичен.
В способе по настоящему изобретению не применяются реагенты, из которых образуется большое количество трудноудаляемых побочных продуктов, такие как, например, 2,4-диметокси-6-хлор-1,3,5-триазин, поэтому способ по настоящему изобретению не создает нагрузки на окружающую среду.
Применение борной кислоты также обеспечивает преимущество с экономической точки зрения благодаря ее низкой стоимости и применению в каталитических количествах.
Можно не только избежать использования опасных соединений, но повышается и конверсия используемых соединений, которые входят в состав целевой молекулы, тем самым снижается количество образующихся отходов.
В способе по настоящему изобретению замыкание цикла в полученном №(2,2-диметоксиэтил)-2-(3,4-диметоксифенил)ацетамиде, имеющем формулу (V), проводят в растворителе, который не содержит воды, предпочтительно в метансульфокислоте, таким образом можно избежать гидролитического разложения соединения, имеющего формулу (V), что увеличивает выход и значительно уменьшает количество побочных продуктов.
В способе по настоящему изобретению был значительно увеличен выход до 75-85%, по сравнению с выходом для ранее известных процессов, и чистота полученного продукта составляет 99,0-99,5% согласно данным ВЭЖХ.
Способ по настоящему изобретению можно легко осуществлять в промышленном масштабе с технологической точки зрения, поскольку количество опасных соединений было снижено, нет необходимости упаривать кислые соединения при пониженном давлении, и время реакции также было уменьшено, благодаря чему за то же время можно произвести больше продукта. После амидирования растворитель просто упаривают, и полученный ^(2,2-диметоксиэтил)-2-(3,4-диметоксифенил)ацетамид, имеющий формулу (V), перемешивают в безводной среде в метансульфокислоте при комнатной температуре, получая 7,8-диметокси-1,3-дигидробензазепин-2-он, имеющий формулу (II).
Преимущество безводной среды заключается в том, что ацетамид не гидролизуется, побочные продукты не образуются, и следовательно выход не уменьшается. Применяющаяся в разработанном способе метансульфокислота дороже смеси уксусной кислоты и концентрированного водного раствора хлористоводородной кислоты, но повышенный выход и более высокая чистота продукта компенсирует это в такой степени, что материальные затраты на весь процесс оказываются на 30% ниже.
Катализируемое борной кислотой образование амида.
Реакция амидирования с производными бора (III) известна в литературе. В публикации Tetrahedron 2009, 65, 1085-1109, посвященной катализу соединениями бора (III), авторы описывают тот факт, что карбоновые кислоты реагируют с аминами в присутствии различных арилбороновых кислот (например, 3,5-трифторметилфенилбороновой кислоты; фенилбороновой кислоты; 3,4,5-трифторфенилбороновой кислоты; 3,5-бис-(перфтордецил)фенилбороновой кислоты) с образованием ациламидов в условиях, когда в реакционной смеси отсутствует спирт. В присутствии спиртов образуются сложные эфиры. В этой публикации указано, что борная кислота также применяется в синтезе некоторых лекарственных соединений, таких как, например, фелканид, репаглинид и алфузосин. Эти реакции проводят в присутствии 10 мол.% борной кислоты в растворителе, несмешивающемся с водой, таком как толуол или о-ксилол.
В указанной выше публикации для образования амидов кислот используют исключительно такие
амины, которые не содержат групп, чувствительных к кислотному гидролизу, как, например, ацетальная группа.
В экспериментальной части статьи в Organic Syntheses 2005, 81, 262-272 также описано образование амидов, катализируемое борной кислотой. Но в этой реакции в качестве аминной компоненты использован бензиламин, который не чувствителен к кислотному гидролизу, и в приведенных примерах нет аминов, чувствительных к кислотам. В данной реакции применяют 1 мол.% борной кислоты, и растворителем является толуол.
Способ по настоящему изобретению поэтому является неожиданным для специалиста, поскольку авторы настоящего изобретения не обнаружили в литературе реакции образования ацетамида, в которой применялся бы диметилацеталь аминоацетальдегида в качестве исходного соединения, и борсодержащее соединение, имеющее общую формулу BR1R2R3, где R1, R2, R3 независимо друг от друга представляют собой -ОН, -OR, -OAr группу или атом галогена, или где R1 представляет собой необязательно замещенную ароматическую или алифатическую группу, a R2, R3 независимо друг от друга представляют собой -ОН, -OR, -OAr группы или атом галогена, как, например, борная кислота, в качестве катализатора.
Коммерчески доступно большое разнообразие арилбороновых кислот.
Реакция замыкания цикла.
Согласно литературным данным реакцию замыкания цикла в полученном №(2,2-диметоксиэтил)-2-(3,4-диметоксифенил)ацетамиде, имеющем формулу (V), обычно проводят в уксусной кислоте с концентрированным водным раствором хлористоводородной кислоты. Присутствие воды в реакционной смеси неблагоприятно, поскольку во время процессов, используемых для формирования ацетамида, обычно остаются следы кислоты в реакционной смеси, что запускает процесс гидролитического разложения ди-метилацеталя аминоацетальдегида, тем самым снижая выход и загрязняя получаемый продукт.
В способе по настоящему изобретению авторы обнаружили, что присутствие воды в реакции замыкания цикла является нежелательным, поэтому искали соединение со свойствами кислоты Льюиса, которые также можно применять в промышленном масштабе. В способе по настоящему изобретению применяется метансульфокислота, которая представляет собой широко используемое соединение, являющееся кислотой Льюиса и которое можно применять также в качестве растворителя. Ее преимуществом является то, что она дешевле упомянутой выше трифторметансульфокислоты (соотношение цен 1:20), поэтому в промышленном масштабе затраты оказываются ниже.
Если реакцию замыкания цикла проводят с метансульфокислотой, то неожиданным даже для специалиста в данной области техники образом побочный продукт не образуется или образуется лишь очень небольшое количество побочного продукта, и чистота полученного целевого продукта без дополнительной очистки составляет 99,0-99,5% согласно данным ВЭЖХ. Продукт можно выделить из реакционной смеси с выходом 75-85%, что также является неожиданным увеличением по сравнению с ранее известными выходами, которые составляли меньше 60%, и это является экономически важным фактом.
Согласно исследованиям авторов настоящего изобретения реакцию замыкания цикла можно проводить с такой эффективностью не только в метансульфокислоте, но и, например, в безводной уксусной кислоте, содержащей бромоводород. Но в этом случае образуются также бромированные побочные продукты вследствие хороших галогенирующих свойств бромоводорода, что снижает чистоту целевого продукта.
Резюмируя вышесказанное, преимуществами способа по настоящему изобретению являются:
При синтезе ^(2,2-диметоксиэтил)-2-(3,4-диметоксифенил)ацетамида, имеющего формулу (V)
не используются химические вещества, с которыми трудно работать, которые являются опасными и
требуют специальных мер техники безопасности;
не образуются вызывающие коррозию газы или другие побочные продукты, которые могут нанести
ущерб окружающей среде, во время реакции образуется только вода;
используется безопасный для окружающей среды катализатор, и даже он - лишь в каталитических
количествах;
не применяются хлорсодержащие растворители;
реакция проще с технологической точки зрения, поскольку требуется только кипячение при температуре кипения растворителя, с одновременным удалением воды;
не образуется промежуточный продукт, с которым трудно работать и который разлагается при гидролизе, такой как хлорангидрид, благодаря этому не создается угроз для безопасности и окружающей среды;
промышленное оборудование не подвергается воздействию экстремально коррозионных условий, что означает долговременные экономические преимущества;
при реакции замыкания цикла используются безводные условия, приводящие к росту выхода на 2540%, и таким образом можно добиться выхода 75-85%;
ВЭЖХ чистота продукта, получаемого в реакции замыкания цикла, сохраняется в диапазоне 99,099,5% без очистки;
при использовании разработанного способа можно добиться сокращения материальных затрат на 30% по сравнению с известным в литературе процессом.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение касается способа синтеза 7,8-диметокси-1,3-дигидробензазепин-2-она, имеющего формулу (II), который является ключевым промежуточным продуктом в производстве фармацевтически применимого 3-(3-{ [((7S)-3,4-диметоксибицикло[4,2,0]окта-1,3,5-триен-7-ил)метил]метил-амино}пропил)-1,3,4,5-тетрагидро-7,8-диметокси-2Н-3-бензазепин-2-она (также известен как ивабрадин), имеющего формулу (I). Согласно способу по настоящему изобретению 3,4-диметокси-фенилуксусную кислоту, имеющую формулу (III), вводят в реакцию с диметилацеталем аминоацетальдегида в растворителе, несмешивающемся с водой, с борсодержащим соединением, имеющим общую формулу BR1R2R3, которое подробно описано выше, предпочтительно в присутствии борной кислоты, и полученный N-(2,2-диметоксиэтил)-2-(3,4-диметоксифенил)ацетамид, имеющий формулу (V), циклизуют с безводной Льи-совой кислотой, предпочтительно с метансульфокислотой.
7,8-Диметокси-1,3-дигидробензазепин-2-он, имеющий формулу (II), синтезируют по реакции 3,4-диметоксифенилуксусной кислоты, имеющей формулу (III), с диметилацеталем аминоацетальдегида в растворителе, несмешивающемся с водой, таком как, например, ксилол или толуол, предпочтительно в толуоле. Количество органического растворителя, применяющегося в реакции амидирования, в 2-15 раз больше количества 3,4-диметоксифенилуксусной кислоты, имеющей формулу (III), предпочтительно в 2,5 раза больше.
В способе по настоящему изобретению катализатор, применяющийся в реакции амидирования, представляет собой борсодержащее соединение, имеющее общую формулу BR1R2R3, предпочтительно борную кислоту, где R1, R2, R3 независимо друг от друга представляют собой -ОН, -OR, -OAr группу или атом галогена, где R представляет собой алифатическую группу, и Ar представляет собой необязательно замещенную ароматическую углеводородную или гетероароматическую группу, содержащую атомы О, N, S, или где R1 представляет собой необязательно замещенную ароматическую или алифатическую группу, a R2, R3 независимо друг от друга имеют указанные выше значения.
Указанные функциональные группы в заместителях R1, R2, R3 могут быть одинаковыми или разными, как следствие в борсодержащем соединении, применяющемся в качестве катализатора, могут применяться различные их вариации, например соединения, имеющие общую формулу BOH(OR)2, или фенил-бороновая кислота и ее производные, имеющие общую формулу PhB(OR)2, например 3,4,5-трифторфенилбороновая кислота, 3,4-дифторфенилбороновая кислота, аминофенилбороновая кислота, 3,5-бис-(перфтордецил)фенилбороновая кислота и т.д.
Алифатические группы в заместителях R1 и R могут быть одинаковыми или разными, например В^ОЗ^ или BOCH3(ОС2Н5)2. Ароматические группы также могут быть одинаковыми или разными, например B(OPh)3 или BOPh(О-(замещенный-Ph)2.
Необязательно замещенные ароматические группы в R1 и Ar могут представлять собой (но не ограничиваются только этим) такие моно- или бициклические арильные или гетероарильные группы, которые могут иметь один или больше, предпочтительно 1-4 заместителей, например атомов галогена, ал-кильных или алкоксигрупп или арильных групп. Необязательно замещенная ароматическая группа может представлять собой, например, группу, содержащую 6-18 атомов углерода, предпочтительно фе-нильную или нафтильную группу.
Алифатическая группа может иметь линейную или разветвленную цепь или представлять собой циклическую группу, которая необязательно может содержать один или больше одинаковых или разных гетероатомов. Предпочтительно линейные или разветвленные 1-18-углеродные группы могут представлять собой, например, этильную, пропильную, изопропильную, трет-бутильную, изопентильную, ок-тильную, децильную группу, а циклоалкильные группы могут представлять собой, например, циклогек-сильную группу.
Борсодержащий катализатор по настоящему изобретению коммерчески доступен или может быть получен известными способами, знакомыми квалифицированному специалисту.
Эфиры борной кислоты, применяющиеся в настоящем изобретении, можно получить на практике реакцией конденсации борной кислоты или бороновых кислот и подходящего спирта или смеси спиртов в определенных условиях проведения реакции.
Согласно настоящему изобретению количество бор(Ш)содержащего катализатора может варьироваться в диапазоне 5-100 мол.%, предпочтительно оно может составлять 10 мол.%.
Температура проведения реакции образования амида по настоящему изобретению равна комнатной температуре, предпочтительно она может варьироваться от 25°C до температуры кипения используемого растворителя, несмешивающегося с водой.
Согласно способу по настоящему изобретению для реакции замыкания цикла используется безводная кислота Льюиса, такая как, например, бромоводород в уксусной кислоте или метансульфокислота, предпочтительно метансульфокислота.
Количество безводной кислоты, применяющейся в реакции замыкания цикла по настоящему изобретению, в 3-15 раз выше количества 3,4-диметоксифенилуксусной кислоты, имеющей формулу (III), предпочтительно в 7 раз выше.
Согласно настоящему изобретению температура проведения реакции замыкания цикла может варь
ироваться в диапазоне от 20 до 50°C, предпочтительно в диапазоне от 20 до 25°C.
Согласно настоящему изобретению выход образующегося 7,8-диметокси-1,3-дигидробензазепин-2-она, имеющего формулу (II), может варьироваться в диапазоне от 70 до 90%, обычно в диапазоне от 75 до 85%.
ВЭЖХ чистота 7,8-диметокси-1,3-дигидробензазепин-2-она, имеющего формулу (II), полученного способом по настоящему изобретению, составляет от 98 до 100%, обычно от 99,0 до 99,5%.
Промежуточный продукт, имеющий формулу (II), можно превратить в соединение, имеющее формулу (I), известными способами, например, в соответствии с изображенной ниже реакцией
Дополнительные детали настоящего изобретения проиллюстрированы приведенными ниже неограничивающими примерами.
Пример 1. Синтез N-(2,2-диметоксиэтил)-2-(3,4-диметоксифенил)ацетамида, имеющего формулу (V), с использованием борной кислоты.
Перемешиваемую смесь 10,0 г (0,05 моль) 3,4-диметоксифенилуксусной кислоты, 25,0 мл толуола, 5,89 г (0,056 моль) диметилацеталя аминоацетальдегида и 0,31 г (0,005 моль) борной кислоты нагревали до кипения и перемешивали при этой температуре 5 ч. Непрерывно удаляли воду, образующуюся в ходе реакции. После окончания реакции реакционную смесь упаривали.
Вес полученного продукта составил 14,66 г.
Пример 2. Синтез 7,8-диметокси-1,3-дигидробензазепин-2-она, имеющего формулу (II).
70,0 мл метансульфокислоты добавляли к остатку, полученному в примере 1, и реакционную смесь перемешивали при 20-25°C в течение 5 ч. После окончания реакции реакционную смесь выливали в 300 мл воды. Полученную суспензию перемешивали 30 мин, фильтровали, промывали до нейтральной реакции среды и сушили.
Вес полученного 7,8-диметокси-1,3-дигидробензазепин-2-она составил 8,71 г (выход 77,9% из расчета на 3,4-диметоксифенилуксусную кислоту) (ВЭЖХ: 99,34%).
Пример 3. Синтез N-(2,2-диметоксиэтил)-2-(3,4-диметоксифенил)ацетамида, имеющего формулу (V), с использованием фенилбороновой кислоты.
Перемешиваемую смесь 2,0 г (0,01 моль) 3,4-диметоксифенилуксусной кислоты, 5,0 мл толуола, 1,18 г (0,011 моль) диметилацеталя аминоацетальдегида и 0,12 г (0,001 моль) фенилбороновой кислоты нагревали до кипения и перемешивали при этой температуре 2 ч. Непрерывно удаляли воду, образующуюся в ходе реакции. После окончания реакции реакционную смесь упаривали.
Вес полученного продукта составил 3,0 г.
Пример 4. Синтез N-(2,2-диметоксиэтил)-2-(3,4-диметоксифенил)ацетамида, имеющего формулу (V), с использованием трибутилбората.
Перемешиваемую смесь 1,0 г (5 ммоль) 3,4-диметоксифенилуксусной кислоты, 2,5 мл толуола, 0,59 г (5,5 ммоль) диметилацеталя аминоацетальдегида и 0,115 г (0,5 ммоль) трибутилбората нагревали до кипения и перемешивали при этой температуре 2 ч. Непрерывно удаляли воду, образующуюся в ходе реакции. После окончания реакции реакционную смесь упаривали при пониженном давлении.
Вес полученного продукта составил 1,63 г.
Пример 5. Синтез N-(2,2-диметоксиэтил)-2-(3,4-диметоксифенил)ацетамида, имеющего формулу (V), с использованием диэтилэфирата трехфтористого бора.
Перемешиваемую смесь 1,0 г (5 ммоль) 3,4-диметоксифенилуксусной кислоты, 2,5 мл толуола, 0,59 г (5,5 ммоль) диметилацеталя аминоацетальдегида и 0,07 г (0,5 ммоль) диэтилэфирата трехфтористого бора нагревали до кипения и перемешивали при этой температуре 2 ч. Непрерывно удаляли воду, образующуюся в ходе реакции. После окончания реакции реакционную смесь упаривали при пониженном давлении.
Вес полученного продукта составил 1,69 г.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
характеризующийся следующими стадиями, на которых:
i) соединение формулы (III) вводят в реакцию с диметилацеталем аминоацетальдегида формулы
1. Способ синтеза 7,8-диметокси-1,3-дигидробензазепин-2-она формулы (II) из 3,4-диметоксифенилуксусной кислоты формулы (III)
IN iv
в присутствии каталитического количества борсодержащего соединения, имеющего формулу BR1R2R3, где R1, R2, R3 независимо друг от друга представляют собой -ОН, -OR, -OAr группу или атом галогена, где R представляет собой линейную, или разветвленную, или циклическую группу, содержащую 1-18 атомов углерода, и Ar представляет собой содержащую 6-18 атомов углерода моно- или би-циклическую арильную или гетероарильную группу, содержащую атомы О, N, S, или где R1 представляет собой содержащую 6-18 атомов углерода моно- или бициклическую арильную или гетероарильную группу, содержащую атомы О, N, S, или линейную, или разветвленную, или циклическую группу, содержащую 1-18 атомов углерода, a R2, R3 независимо друг от друга имеют указанные выше значения;
й) затем полученный №(2,2-диметоксиэтил)-2-(3,4-диметоксифенил)ацетамид формулы (V)
вводят в реакцию с безводной метансульфокислотой или безводным бромоводородом в уксусной кислоте с получением соединения формулы (II).
2. Способ по п.1, в котором соединение, имеющее формулу BR1R2R3, используемое в реакции образования амида, представляет собой борную кислоту, фенилбороновую кислоту, трибутилборат или ди-этилэфират трехфтористого бора, предпочтительно борную кислоту.
3. Способ по п.2, в котором борсодержащий катализатор используется в количестве 5-100 мол.%.
4. Способ по п.3, в котором борсодержащий катализатор используется в количестве 10 мол.%.
5. Способ по п.1, в котором несмешивающийся с водой растворитель, используемый в реакции образования амида, представляет собой толуол или ксилол.
6. Способ по п.5, в котором несмешивающийся с водой растворитель, используемый в реакции образования амида, представляет собой толуол.
7. Способ по п.1, в котором воду, образующуюся в реакции амидирования, непрерывно удаляют.
8. Способ по п.1, в котором реакцию образования амида проводят при температуре от 25°C до температуры кипения используемого растворителя.
9. Способ по п.1, в котором безводная кислота, используемая в реакции замыкания цикла, представляет собой метансульфокислоту.
10. Способ по п.1, в котором количество безводной кислоты, используемой в реакции замыкания цикла, соответствует 3-15-кратному по сравнению с количеством 3,4-диметоксифенилуксусной кислоты формулы (III).
11. Способ по п.10, в котором количество безводной кислоты, используемой в реакции замыкания цикла, соответствует 7-кратному по сравнению с количеством 3,4-диметоксифенилуксусной кислоты формулы (III).
12. Способ по п.1, в котором реакцию замыкания цикла проводят при температуре от 20 до 50°C.
13. Способ по п.12, в котором реакцию замыкания цикла проводят при температуре от 20 до 25°C.
14. Способ синтеза соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли
(I)
включающий стадии, определенные в п.1, а также после стадий i) и ii):
iii) превращение полученного соединения формулы (II) известными методами в соединение, имеющее формулу (I), или в его кислотно-аддитивную соль.
Евразийская патентная организация, ЕАПВ Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
032259
- 1 -
(19)
032259
- 1 -
(19)
032259
- 1 -
(19)
032259
- 1 -
(19)
032259
- 1 -
(19)
032259
- 4 -
|
