[RU]

1. Соединение формулы (I) его таутомер или стереоизомерная форма, где y ₁ представляет собой CR _7a или N; y ₂ представляет собой СН; R _7a представляет собой водород; R ₇ представляет собой водород, -NH ₂ , -CH ₂ OH, галоген или циано; или если у ₁ представляет собой CR _7a , то данный R _7a может быть взят вместе с R ₇ при смежном атоме углерода с образованием -CH=CH-NH-; X представляет собой -CR ₁ R _1a -, -CH ₂ -CHR ₁ -; R ₁ представляет собой водород или С _1-6 алкил; R _1a представляет собой водород; R _2a представляет собой водород; С _1-6 алкил; С _1-6 алкил, замещенный одной гидроксильной группой; или С _1-6 алкил, замещенный одним заместителем -NR _9a R _9b ; R _2b представляет собой водород или R _2a и R _2b взяты вместе с образованием -СН ₂ -СН ₂ -, -CH ₂ -NR _2c -CH ₂ - или =O; R _2c представляет собой водород или С _1-6 алкил, замещенный одним -NR _9a R _9b ; R ₃ представляет собой водород; С _1-6 алкил; С _1-6 алкил, замещенный одной или двумя гидроксильными группами; C _1-6 алкил, замещенный одной или двумя гидроксильными группами и одним С _1-6 алкилокси; R _10a R _10b N-С _1-6 алкилкарбонил-; С _1-6 алкил-О-карбонил-; С _1-6 алкил, замещенный одним R ₁₁ ; С _1-6 алкил, замещенный одним -(C=O)-R ₁₄ ; или С _1-6 алкил, замещенный одним R ₁₄ ; R _4a представляет собой водород; R _4b представляет собой водород или R _4a и R _4b , взяты вместе с образованием =O; Y представляет собой -О- или -С(=O)-; Z представляет собой -CHR ₆ - или -СН ₂ -С ≡С-; R ₆ представляет собой водород; С _1-4 алкил-О-карбонил-; С _1-4 алкил; С _1-4 алкил, замещенный одной гидроксильной группой; С _1-4 алкил, замещенный одним -NR _9a R _9b ; или -C(=O)-NR _9a R _9b ; кольцо А представляет собой фенил или 6-членный насыщенный, частично насыщенный или ароматический гетероциклил, причем указанный гетероциклил содержит один или два атома азота, где фенил или гетероциклил необязательно замещены одним или двумя заместителями R ₈ ; каждый R ₈ независимо представляет собой водород; С _1-4 алкилокси; циано; С _1-4 алкил или галоген или заместитель R ₈ при атоме, смежном с атомом, несущим заместитель Y-Z, может быть взят вместе с заместителем R ₆ из Z, посредством чего кольцо А вместе с Y-Z образует бицикл формул (а-1а), (а-2а), (а-3а), (а-4а) или (а-4b): каждый из R _9a и R _9b независимо представляет собой водород; С _1-4 алкил, замещенный одной гидроксильной группой; или С _1-4 алкил; каждый из R _10a и R _10b независимо представляет собой водород; С _1-4 алкил; С _1-6 алкил-О-карбонил-; моно- или полигалоген-С _1-4 алкил или С _1-4 алкил, замещенный одной гидроксильной группой; R ₁₁ представляет собой циано; -NR _10a R _10b С _1-6 алкилокси, необязательно замещенный одной гидроксильной группой; -S(=О) ₂ -С _1-6 алкил; С _1-6 алкилкарбонилокси-; -C(=O)-NR _10a R _10b ; -COOH или -Р(=О)(О-С _1-4 алкил) ₂ ; R ₁₂ представляет собой -NR _9a R _9b , С _1-6 алкилокси или циано; R ₁₃ представляет собой водород или С _1-4 алкил; R ₁₄ представляет собой 4-5-членный насыщенный гетероциклил, содержащий 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из О, S и N, который необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из оксо и С _1-4 алкила; x ₁ представляет собой CR _5a или N; x ₂ представляет собой CR _5b ; х ₃ представляет собой CR _5c или N; каждый R ₁₅ независимо выбран из группы, состоящей из водорода; метила; галогена и С _1-4 алкилокси; каждый из R _5a и R _5c независимо выбран из группы, состоящей из водорода; гидроксила; циано; галогена; С _1-6 алкила, замещенного одной или двумя гидроксильными группами; С _1-6 алкила, замещенного одним -NR _9a R _9b ; С _1-6 алкилокси-С _1-6 алкила; С _1-6 алкилокси; C _1-6 алкилокси, замещенного одной гидроксильной группой; С _1-6 алкилокси-С _1-6 алкилокси; R _5b представляет собой водород; С _1-6 алкил; С _3-6 циклоалкил, необязательно замещенный одним циано; циано; моно- или полигалоген-С _1-6 алкилокси; моно- или полигалоген-С _1-6 алкил; С _1-4 алкил, замещенный одной гидроксильной группой; С _2-6 алкенил; С _1-4 алкилокси; -Si(CH ₃ ) ₃ ; С _1-6 алкил, замещенный одним R ₁₂ ; или С _1-6 алкил-О-карбонил-, или его N-оксид, или фармацевтически приемлемая соль.

2. Соединение по п.1, где y ₁ представляет собой СН или N; y ₂ представляет собой СН; R ₇ представляет собой водород или -NH ₂ ; X представляет собой СН ₂ ; R _2a представляет собой водород; R _2b представляет собой водород или R _2a и R _2b взяты вместе с образованием -СН ₂ -СН ₂ - или -CH ₂ -NH-CH ₂ -; R ₃ представляет собой водород; C _1-6 алкил; C _1-6 алкил, замещенный одной или двумя гидроксильными группами; С _1-6 алкил, замещенный одним R ₁₁ ; или С _1-6 алкил, замещенный одним R ₁₄ ; R _4a представляет собой водород; R _4b представляет собой водород или R _4a и R _4b взяты вместе с образованием =O; Y представляет собой -O-; Z представляет собой -CHR ₆ -; R ₆ представляет собой водород; кольцо А представляет собой фенил или пиридинил, где фенил или пиридинил необязательно замещены одним или двумя заместителями R ₈ ; каждый R ₈ независимо представляет собой водород; С _1-4 алкилокси; циано или галоген или заместитель R ₈ при атоме, смежном с атомом, несущим заместитель Y-Z, может быть взят вместе с заместителем R ₆ из Z, посредством чего кольцо А вместе с Y-Z образует бицикл формулы (а-3а); R ₁₁ представляет собой С _1-6 алкилокси, необязательно замещенный одной гидроксильной группой; или -C(=O)-NR _10a R _10b ; каждый из R _10a и R _10b независимо представляет собой водород или С _1-4 алкил; R ₁₄ представляет собой 5-членный насыщенный гетероциклил, содержащий 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из О, S и N, который необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из С _1-4 алкила; x ₁ представляет собой CR _5a или N; x ₂ представляет собой CR _5b ; х ₃ представляет собой CR _5c ; каждый R ₁₅ представляет собой водород; R _5a представляет собой водород или С _1-6 алкилокси-С _1-6 алкил; R _5b представляет собой С _1-6 алкил; С _3-6 циклоалкил; моно- или полигалоген-С _1-6 алкилокси; С _2-6 алкенил; С _1-6 алкил, замещенный одним циано; С _1-4 алкилокси или C _1-6 алкил-О-карбонил-; R _5c представляет собой водород.

3. Соединение по п.1, где y ₁ представляет собой СН; y ₂ представляет собой СН; R ₇ представляет собой водород; X представляет собой СН ₂ ; R _2a представляет собой водород; R _2b представляет собой водород; R ₃ представляет собой водород; С _1-6 алкил, замещенный одной или двумя гидроксильными группами; R _4a и R _4b взяты вместе с образованием =O; Y представляет собой -O-; Z представляет собой -СН ₂ -; кольцо А представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями R ₈ ; каждый R ₈ независимо представляет собой водород; С _1-4 алкилокси; циано или F; x ₁ представляет собой СН; x ₂ представляет собой CR _5b ; х ₃ представляет собой СН; каждый R ₁₅ представляет собой водород; R _5b представляет собой изопропил или циклопропил.

4. Соединение по п.1, где кольцо А представляет собой фенил или 6-членный насыщенный, частично насыщенный или ароматический гетероциклил, причем указанный гетероциклил содержит один или два атома азота, где фенил или гетероциклил необязательно замещены одним или двумя заместителями R ₈ ; при этом каждый R ₈ независимо представляет собой водород; С _1-4 алкилокси; гидроксил; циано или галоген.

5. Соединение по п.4, где кольцо А представляет собой фенил или 6-членный ароматический гетероциклил, причем указанный гетероциклил содержит один или два атома азота, где фенил или гетероциклил необязательно замещены одним или двумя заместителями R ₈ ; при этом каждый R ₈ независимо представляет собой водород; С _1-4 алкилокси; гидроксил; циано или галоген.

6. Соединение по п.1, где кольцо А представляет собой фенил или 6-членный насыщенный, частично насыщенный или ароматический гетероциклил, причем указанный гетероциклил содержит один или два атома азота, где фенил или гетероциклил замещены одним заместителем R ₈ при атоме, смежном с атомом, несущим заместитель Y-Z, и указанный заместитель R ₈ взят вместе с заместителем R ₆ из Z, посредством чего кольцо А вместе с Y-Z образует бицикл формул (а-1), (а-2), (а-3) или (а-4).

7. Соединение по п.1, где x ₁ и х ₃ представляют собой СН; x ₂ представляет собой CR _5b ; R _5b представляет собой изопропил.

8. Соединение по п.1, где y ₁ и у ₂ представляют собой СН.

9. Соединение по п.1, где соединение выбрано из группы, состоящей из их таутомеров и стереоизомерных форм, а также их N-оксидов или фармацевтически приемлемых солей.

10. Фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активного ингредиента терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-9 и фармацевтически приемлемый носитель.

11. Применение соединения по любому из пп.1-9 в качестве лекарственного препарата, представляющего собой ингибитор Ros 1.

12. Применение соединения по любому из пп.1-9 для лечения или предупреждения заболевания или состояния, выбранного из немелкоклеточного рака легкого, холангиокарциномы, глиобластомы, колоректального рака, аденокарциномы желудка, рака яичников, ангиосаркомы, эпителиоидной гемангиоэндотелиомы, воспалительных миофибробластических опухолей, рака молочной железы и хронического миелолейкоза.

13. Применение соединения по п.12, где заболевание или состояние выбрано из немелкоклеточного рака легкого, холангиокарциномы и мультиформной глиобластомы.

14. Применение соединения по п.12 или 13, где немелкоклеточный рак легкого представляет собой аденокарциному.

(57) Реферат / Формула:

1. Соединение формулы (I) его таутомер или стереоизомерная форма, где y ₁ представляет собой CR _7a или N; y ₂ представляет собой СН; R _7a представляет собой водород; R ₇ представляет собой водород, -NH ₂ , -CH ₂ OH, галоген или циано; или если у ₁ представляет собой CR _7a , то данный R _7a может быть взят вместе с R ₇ при смежном атоме углерода с образованием -CH=CH-NH-; X представляет собой -CR ₁ R _1a -, -CH ₂ -CHR ₁ -; R ₁ представляет собой водород или С _1-6 алкил; R _1a представляет собой водород; R _2a представляет собой водород; С _1-6 алкил; С _1-6 алкил, замещенный одной гидроксильной группой; или С _1-6 алкил, замещенный одним заместителем -NR _9a R _9b ; R _2b представляет собой водород или R _2a и R _2b взяты вместе с образованием -СН ₂ -СН ₂ -, -CH ₂ -NR _2c -CH ₂ - или =O; R _2c представляет собой водород или С _1-6 алкил, замещенный одним -NR _9a R _9b ; R ₃ представляет собой водород; С _1-6 алкил; С _1-6 алкил, замещенный одной или двумя гидроксильными группами; C _1-6 алкил, замещенный одной или двумя гидроксильными группами и одним С _1-6 алкилокси; R _10a R _10b N-С _1-6 алкилкарбонил-; С _1-6 алкил-О-карбонил-; С _1-6 алкил, замещенный одним R ₁₁ ; С _1-6 алкил, замещенный одним -(C=O)-R ₁₄ ; или С _1-6 алкил, замещенный одним R ₁₄ ; R _4a представляет собой водород; R _4b представляет собой водород или R _4a и R _4b , взяты вместе с образованием =O; Y представляет собой -О- или -С(=O)-; Z представляет собой -CHR ₆ - или -СН ₂ -С ≡С-; R ₆ представляет собой водород; С _1-4 алкил-О-карбонил-; С _1-4 алкил; С _1-4 алкил, замещенный одной гидроксильной группой; С _1-4 алкил, замещенный одним -NR _9a R _9b ; или -C(=O)-NR _9a R _9b ; кольцо А представляет собой фенил или 6-членный насыщенный, частично насыщенный или ароматический гетероциклил, причем указанный гетероциклил содержит один или два атома азота, где фенил или гетероциклил необязательно замещены одним или двумя заместителями R ₈ ; каждый R ₈ независимо представляет собой водород; С _1-4 алкилокси; циано; С _1-4 алкил или галоген или заместитель R ₈ при атоме, смежном с атомом, несущим заместитель Y-Z, может быть взят вместе с заместителем R ₆ из Z, посредством чего кольцо А вместе с Y-Z образует бицикл формул (а-1а), (а-2а), (а-3а), (а-4а) или (а-4b): каждый из R _9a и R _9b независимо представляет собой водород; С _1-4 алкил, замещенный одной гидроксильной группой; или С _1-4 алкил; каждый из R _10a и R _10b независимо представляет собой водород; С _1-4 алкил; С _1-6 алкил-О-карбонил-; моно- или полигалоген-С _1-4 алкил или С _1-4 алкил, замещенный одной гидроксильной группой; R ₁₁ представляет собой циано; -NR _10a R _10b С _1-6 алкилокси, необязательно замещенный одной гидроксильной группой; -S(=О) ₂ -С _1-6 алкил; С _1-6 алкилкарбонилокси-; -C(=O)-NR _10a R _10b ; -COOH или -Р(=О)(О-С _1-4 алкил) ₂ ; R ₁₂ представляет собой -NR _9a R _9b , С _1-6 алкилокси или циано; R ₁₃ представляет собой водород или С _1-4 алкил; R ₁₄ представляет собой 4-5-членный насыщенный гетероциклил, содержащий 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из О, S и N, который необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из оксо и С _1-4 алкила; x ₁ представляет собой CR _5a или N; x ₂ представляет собой CR _5b ; х ₃ представляет собой CR _5c или N; каждый R ₁₅ независимо выбран из группы, состоящей из водорода; метила; галогена и С _1-4 алкилокси; каждый из R _5a и R _5c независимо выбран из группы, состоящей из водорода; гидроксила; циано; галогена; С _1-6 алкила, замещенного одной или двумя гидроксильными группами; С _1-6 алкила, замещенного одним -NR _9a R _9b ; С _1-6 алкилокси-С _1-6 алкила; С _1-6 алкилокси; C _1-6 алкилокси, замещенного одной гидроксильной группой; С _1-6 алкилокси-С _1-6 алкилокси; R _5b представляет собой водород; С _1-6 алкил; С _3-6 циклоалкил, необязательно замещенный одним циано; циано; моно- или полигалоген-С _1-6 алкилокси; моно- или полигалоген-С _1-6 алкил; С _1-4 алкил, замещенный одной гидроксильной группой; С _2-6 алкенил; С _1-4 алкилокси; -Si(CH ₃ ) ₃ ; С _1-6 алкил, замещенный одним R ₁₂ ; или С _1-6 алкил-О-карбонил-, или его N-оксид, или фармацевтически приемлемая соль.

2. Соединение по п.1, где y ₁ представляет собой СН или N; y ₂ представляет собой СН; R ₇ представляет собой водород или -NH ₂ ; X представляет собой СН ₂ ; R _2a представляет собой водород; R _2b представляет собой водород или R _2a и R _2b взяты вместе с образованием -СН ₂ -СН ₂ - или -CH ₂ -NH-CH ₂ -; R ₃ представляет собой водород; C _1-6 алкил; C _1-6 алкил, замещенный одной или двумя гидроксильными группами; С _1-6 алкил, замещенный одним R ₁₁ ; или С _1-6 алкил, замещенный одним R ₁₄ ; R _4a представляет собой водород; R _4b представляет собой водород или R _4a и R _4b взяты вместе с образованием =O; Y представляет собой -O-; Z представляет собой -CHR ₆ -; R ₆ представляет собой водород; кольцо А представляет собой фенил или пиридинил, где фенил или пиридинил необязательно замещены одним или двумя заместителями R ₈ ; каждый R ₈ независимо представляет собой водород; С _1-4 алкилокси; циано или галоген или заместитель R ₈ при атоме, смежном с атомом, несущим заместитель Y-Z, может быть взят вместе с заместителем R ₆ из Z, посредством чего кольцо А вместе с Y-Z образует бицикл формулы (а-3а); R ₁₁ представляет собой С _1-6 алкилокси, необязательно замещенный одной гидроксильной группой; или -C(=O)-NR _10a R _10b ; каждый из R _10a и R _10b независимо представляет собой водород или С _1-4 алкил; R ₁₄ представляет собой 5-членный насыщенный гетероциклил, содержащий 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из О, S и N, который необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из С _1-4 алкила; x ₁ представляет собой CR _5a или N; x ₂ представляет собой CR _5b ; х ₃ представляет собой CR _5c ; каждый R ₁₅ представляет собой водород; R _5a представляет собой водород или С _1-6 алкилокси-С _1-6 алкил; R _5b представляет собой С _1-6 алкил; С _3-6 циклоалкил; моно- или полигалоген-С _1-6 алкилокси; С _2-6 алкенил; С _1-6 алкил, замещенный одним циано; С _1-4 алкилокси или C _1-6 алкил-О-карбонил-; R _5c представляет собой водород.

3. Соединение по п.1, где y ₁ представляет собой СН; y ₂ представляет собой СН; R ₇ представляет собой водород; X представляет собой СН ₂ ; R _2a представляет собой водород; R _2b представляет собой водород; R ₃ представляет собой водород; С _1-6 алкил, замещенный одной или двумя гидроксильными группами; R _4a и R _4b взяты вместе с образованием =O; Y представляет собой -O-; Z представляет собой -СН ₂ -; кольцо А представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями R ₈ ; каждый R ₈ независимо представляет собой водород; С _1-4 алкилокси; циано или F; x ₁ представляет собой СН; x ₂ представляет собой CR _5b ; х ₃ представляет собой СН; каждый R ₁₅ представляет собой водород; R _5b представляет собой изопропил или циклопропил.

4. Соединение по п.1, где кольцо А представляет собой фенил или 6-членный насыщенный, частично насыщенный или ароматический гетероциклил, причем указанный гетероциклил содержит один или два атома азота, где фенил или гетероциклил необязательно замещены одним или двумя заместителями R ₈ ; при этом каждый R ₈ независимо представляет собой водород; С _1-4 алкилокси; гидроксил; циано или галоген.

5. Соединение по п.4, где кольцо А представляет собой фенил или 6-членный ароматический гетероциклил, причем указанный гетероциклил содержит один или два атома азота, где фенил или гетероциклил необязательно замещены одним или двумя заместителями R ₈ ; при этом каждый R ₈ независимо представляет собой водород; С _1-4 алкилокси; гидроксил; циано или галоген.

6. Соединение по п.1, где кольцо А представляет собой фенил или 6-членный насыщенный, частично насыщенный или ароматический гетероциклил, причем указанный гетероциклил содержит один или два атома азота, где фенил или гетероциклил замещены одним заместителем R ₈ при атоме, смежном с атомом, несущим заместитель Y-Z, и указанный заместитель R ₈ взят вместе с заместителем R ₆ из Z, посредством чего кольцо А вместе с Y-Z образует бицикл формул (а-1), (а-2), (а-3) или (а-4).

7. Соединение по п.1, где x ₁ и х ₃ представляют собой СН; x ₂ представляет собой CR _5b ; R _5b представляет собой изопропил.

8. Соединение по п.1, где y ₁ и у ₂ представляют собой СН.

9. Соединение по п.1, где соединение выбрано из группы, состоящей из их таутомеров и стереоизомерных форм, а также их N-оксидов или фармацевтически приемлемых солей.

10. Фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активного ингредиента терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-9 и фармацевтически приемлемый носитель.

11. Применение соединения по любому из пп.1-9 в качестве лекарственного препарата, представляющего собой ингибитор Ros 1.

12. Применение соединения по любому из пп.1-9 для лечения или предупреждения заболевания или состояния, выбранного из немелкоклеточного рака легкого, холангиокарциномы, глиобластомы, колоректального рака, аденокарциномы желудка, рака яичников, ангиосаркомы, эпителиоидной гемангиоэндотелиомы, воспалительных миофибробластических опухолей, рака молочной железы и хронического миелолейкоза.

13. Применение соединения по п.12, где заболевание или состояние выбрано из немелкоклеточного рака легкого, холангиокарциномы и мультиформной глиобластомы.

14. Применение соединения по п.12 или 13, где немелкоклеточный рак легкого представляет собой аденокарциному.

---

(19)
Евразийское
патентное
ведомство
032255
(13) B1
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОМУ ПАТЕНТУ
(45) Дата публикации и выдачи патента 2019.04.30
(21) Номер заявки 201691930
(22) Дата подачи заявки 2015.03.26
(51) Int. Cl.
C07D 487/04 (2006.01) A61K31/519 (2006.01) A61K35/00 (2006.01)
(54)
ЗАМЕЩЕННЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ 4,5,6,7-ТЕТРАГИДРОПИРАЗОЛО[1,5-a]ПИРАЗИНА И ПРОИЗВОДНЫЕ 5,6,7,8-ТЕТРАГИДРО-4H-ПИРАЗОЛО[1,5-a][1,4]ДИАЗЕПИНА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ Ros1
(31) 14161950.2
(32) 2014.03.27
(33) EP
(43) 2017.02.28
(86) PCT/EP2015/056498
(87) WO 2015/144799 2015.10.01
(71) (73) Заявитель и патентовладелец:
ЯНССЕН ФАРМАЦЕВТИКА НВ (BE)
(72) Изобретатель:
Мевеллек Лоранс Анна, Паскье Элизабет Тереза Жанна, Декамп Софи, Мерсе Гийом Жан Морис (FR), Вробловски Бертольд, Виалард Хорхе Эдуардо, Мерпул Ливен (BE), Жанти Матье Людовик (FR), Жуссом Тьерри Франсуа Ален Жан (CH)
(74) Представитель:
Медведев В.Н. (RU)
(56) WO-A2-2004058176 WO-A2-2009140128
(57) Изобретение относится к замещенным производным 4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразина и производным 5,6,7,8-тетрагидро-4И-пиразоло[1,5-а][1,4]диазепина формулы (I), где переменные имеют значения, определенные в формуле изобретения. Соединения согласно настоящему изобретению пригодны в качестве ингибиторов Ros1. Изобретение, кроме того, относится к способам получения таких новых соединений, к фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения в качестве активного ингредиента, а также к применению указанных соединений в качестве лекарственного препарата.
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к замещенным производным 4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразина и производным 5,6,7,8-тетрагидро-4Н-пиразоло[1,5-а][1,4]диазепина, применяемым в качестве ингибиторов Ros1. Настоящее изобретение дополнительно относится к способам получения таких соединений, к фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения в качестве активного ингредиента, а также к применению указанных соединений в качестве лекарственного препарата.
Предпосылки изобретения
Ros 1 представляет собой рецепторную тирозинкиназу, тесно связанную с киназами ALK и LTK на основе сходства последовательностей их киназных доменов. Белок Ros 1 состоит из внеклеточного домена, содержащего несколько фибронектин-подобных повторов, и цитоплазматического киназного домена. Функция Ros 1 не полностью изучена, но наличие фибронектиновых доменов свидетельствует о его роли в адгезии или взаимодействиях клеток с внеклеточным матриксом. Однако эндогенные лиганды Ros 1 еще не были идентифицированы. Его экспрессия у взрослых людей была обнаружена в нескольких тканях, как, например, в почке, мозжечке и желудочно-кишечном тракте, но оказывается она является низкой или отсутствует в других тканях. Его экспрессия в развивающейся почке и кишечном тракте свидетельствует о том, что он может играть роль в эпителиально-мезенхимальном переходе. Мыши с недостатком Ros 1 являются здоровыми и жизнеспособными, но самцы являются бесплодными вследствие дефектов в придатке яичка, что в результате приводит к неполному созреванию сперматоцитов. Несколько отличающихся перестроек генома, включающих Ros 1, были обнаружены в ряде видов рака, в том числе при немелкоклеточном раке легкого (NSCLC), глиобластоме, холангиокарциноме, колорек-тальном раке, аденокарциноме желудка, раке яичников, ангиосаркоме, эпителиоидной гемангиоэндоте-лиоме, меланоме и воспалительных миофибробластических опухолях. Данные перестройки приводят в результате к белкам, которые содержат С-концевой киназный домен Ros 1, слитый с N-концевыми доменами ряда различных неродственных белков. Было показано, что несколько из данных слитых белков являются онкогенными. Экспрессия в фибробластах содействует их пролиферации, росту в мягком агаре и способности образовывать опухоли у мышей. Экспрессия в клетках Ba/F3 мышей обеспечивает их независимость от IL-3 для роста и содействует их способности образовывать опухоли у мышей (Takeuchi K., et al., Nat. Med. 2012, 18:378-81; Gu T.L., et al., PLoS One, 2011, 6:e15640). Доля онкогенных слияний с Ros 1, как правило, является низкой, в диапазоне 1-2% при NSCLC (Kim M.H., et al., Lung Cancer, 2014, 83:389-95; Takeuchi K., et al., Nat. Med. 2012, 18:378-81; Davies K.D., et al., Clin. Cancer Res. 2012, 18:4570-9; Li C., et al., PLoS One, 2011, 6:e28204; Rimkunas V.M., et al., Clin. Cancer Res. 2012, 18:4449-57), но может быть относительно высокой при других видах рака, вплоть до 9% при холангио-карциноме (Gu T.L., et al., PLoS One, 2011, 6(1):e15640) и 17% при (меланоме) опухолях по типу невуса Шпица (Wiesner T., et al., Nat. Commun. 2014, 5:3116).
Вследствие сходства между киназными доменами ALK и Ros 1 многие ингибиторы ALK также ин-гибируют Ros 1. Ингибирование Ros 1 отрицательно влияет на пролиферацию сконструированных клеток Ba/F3, экспрессирующих слитые белки с Ros 1, а также пролиферацию полученных от пациента с NSCLC клеток НСС78, которые содержат слияние SLC34A2-Ros 1. Ингибирование Ros 1 также отрицательно влияет на рост опухолей, содержащих слитые белки с Ros 1, в сконструированных клетках Ba/F3 и HEK293 у мышей.
Недавно прошел клиническое испытание ряд ингибиторов, описанных как обладающие активностью относительно Ros 1. Было показано, что первый ингибитор, кризотиниб (Xalkori(r)), уменьшает опухоли и значительно продлевает жизнь пациентов с перестройками Ros 1. Однако после первоначальной реакции наблюдается устойчивость, и в одном докладе показано, что это связано с мутацией G2032R в киназном домене Ros 1, который, как ожидается, влияет на связывание кризотиниба.
В документе WO 2004/058176 раскрыты ациклические пиразольные соединения для ингибирования протеинкиназы-2, активируемой митоген-активируемой протеинкиназой. В J. Med. Chem, 2011, 54, 58205835 раскрыты пиразоло-производные в качестве ингибиторов фосфодиэстеразы 10 подтипа.
Таким образом, существует острая потребность в новых ингибиторах киназы Ros 1, что открывает тем самым новые пути для лечения или предупреждения рака, в частности немелкоклеточного рака легкого (конкретно, аденокарциномы), холангиокарциномы, глиобластомы, колоректального рака, адено-карциномы желудка, рака яичников, ангиосаркомы, эпителиоидной гемангиоэндотелиомы, воспалительных миофибробластических опухолей, рака молочной железы и хронического миелоидного лейкоза. В конкретном варианте осуществления существует потребность в ингибиторах киназы Ros 1, на которые не влияют мутации, которые нейтрализуют ингибирование первой волны ингибиторов Ros 1.
Следовательно, целью настоящего изобретения является обеспечение таких соединений.
Краткое описание изобретения
Было обнаружено, что соединения согласно настоящему изобретению пригодны в качестве ингибиторов Ros 1. Соединения согласно настоящему изобретению и композиции с ними могут быть пригодны для лечения или предупреждения, в частности для лечения, рака, в частности немелкоклеточного рака легкого (конкретно, аденокарциномы), холангиокарциномы, глиобластомы, колоректального рака, аде-нокарциномы желудка, рака яичников, ангиосаркомы, эпителиоидной гемангиоэндотелиомы, воспалительных миофибробластических опухолей, рака молочной железы, хронического миелоидного лейкоза и т.п. Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I)
их таутомерам и стереоизомерным формам, где y1 представляет собой CR7a или N; y2 представляет собой СН или N;
R7a представляет собой водород, галоген, трифторметил или циано;
R7 представляет собой водород, -NH2, -NHCH3, -NH(CH2CH3), метил, -CH2OH, галоген или циано;
или
если y1 представляет собой CR7a, то данный R7a может быть взят вместе с R7 при смежном атоме углерода с образованием -CH=CH-NH- или -N=CH-NH-; X представляет собой -CR1R1a-, -CH2-CHR1-; R1 представляет собой водород или ^^алюш;
R1a представляет собой водород; ^^алюш; моно- или полигалоген-C1-6алкил; C1-6алкил, замещенный одной или двумя гидроксильными группами; C1-6алкил, замещенный одним -NR9aR9b; или
-C(=O)-NR9aR9b;
R2a представляет собой водород; C^^ram; моно- или полигалоген-C1-6алкил; C1-6алкил, замещенный одной или двумя гидроксильными группами; или C^^CCM, замещенный одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из -NR9aR9b, циано и C1-4^COUTOKOT;
R2b представляет собой водород или C^^ram или
R2a и R2b взяты вместе с образованием -СН2-СН2-, -CH2-NR2C-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -СН2-О-CH2-, -СН2-СН2-СН2-СН2-, -CH2-CH2-NR2c-CH2- или =O;
R2c представляет собой водород; С1-4алкил, необязательно замещенный одной или двумя гидроксильными группами; моно- или полигалоген-С1-6алкил; C1-6алкилокси; ^(залссил, замещенный одной цианогруппой; или ^^алюш, замещенный одним -NR9aR9b;
R3 представляет собой водород; C1-6алкил; моно- или полигалоген-С1-6алкил; C1-6алкил, замещенный одной или двумя гидроксильными группами; ^^алюш, замещенный одной или двумя гидроксильными группами и одним C1-6алкилокси; C1-6алкилкарбонил-, необязательно замещенный одной или двумя гидроксильными группами; моно- или полигалоген-С1-6алкилкарбонил-; R10aR10bN-C1-6алкилкарбонил-; C1-6алкил-О-карбонил-; C1-6алкилкарбонилокси-; C^mmi, замещенный одним R11; C1-6алкилокси, необязательно замещенный одним -NR10aR10b; С2-6алкенил; С2-6алкинил; гидрокси-С2-6алкенил; гидрокси-С2-6алкинил; C1-6алкилокси-С2-6алкенил; C1-6алкилокси-С2-6алкинил; С2-6алкенил, замещенный одним -NR10aR10b; С2-6алкинил, замещенный одним -NR10aR10b; C1-6алкил, замещенный одной или двумя гидроксильными группами и одним -NR10R10b; -Cb^caui-QRB^N-O-RB; -S(=0)2-Cb^ccM; -S(=O)2-NR9aR9b; C1-6алкил, замещенный одним -(C=O)-R14; C1-6алкил, замещенный одной или двумя гидроксильными группами и одним R14; ^(залссил, замещенный одним R14; С2-6алкенил, замещенный одним R14; С2-6алкинил, замещенный одним R14; или R14;
R4a представляет собой водород;
R4b представляет собой водород или
R4a и R4b взяты вместе с образованием =O;
Y представляет собой -О- или -Q(=O)-;
Z представляет собой -CHR6- или -Ог[2-С=С-;
R6 представляет собой водород; С1-4алкил-О-карбонил-; С1-4алкил; С1-4алкил, замещенный одной или двумя гидроксильными группами; С1-4алкил, замещенный одним -NR9aR9b; или -C(=O)-NR9aR9b;
кольцо А представляет собой фенил или 6-членный насыщенный, частично насыщенный или ароматический гетероциклил, причем указанный гетероциклил содержит один или два атома азота; где фенил или гетероциклил необязательно замещен одним или двумя заместителями R8;
каждый R8 независимо представляет собой водород; С1-4алкилокси; гидроксил; циано; С1-4алкил или галоген; или
заместитель R8 при атоме, смежном с атомом, несущим заместитель Y-Z, может быть взят вместе с заместителем R6 из Z, посредством чего кольцо А вместе с Y-Z образует бицикл формул (а-1), (а-2), (а-3) или (а-4):
(а-3) (а-4)
каждый из R9a и R9b независимо представляет собой водород; моно- или полигалоген-C1-4алкил; С1-4алкилкарбонил-; С1-4алкил-О-карбонил-; С1-4алкил, замещенный одной или двумя гидроксильными группами; или С1-4алкил, необязательно замещенный одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из С1-4алкилокси, циано, амино и моно- или ди(С1-4алкил)амино;
каждый из R10a и R10b независимо представляет собой водород; C1-4^caui; циано-C1-6алкил; C1-6алкил, замещенный одним NR9aR9b; C1-6алкил, замещенный одним -C(=O)-NR9aR9b; C1-6алкилокси, необязательно замещенный одной или двумя гидроксильными группами; С1-6алкилокси-С1-6алкил, где каждый ^^алсшл необязательно замещен одной или двумя гидроксильными группами; R14; ^^алссю, замещенный одним R14; -(C=O)-R14; C1-6алкилкарбонил-; C1-6алкил-0-карбонил-; моно- или полигалоген-C1-6алкилкарбонил-, замещенный одной или двумя гидроксильными группами; моно- или полигалоген-C1-6алкил, замещенный одной или двумя гидроксильными группами; моно- или полигало-ген-C1-6алкилкарбонил-; C1-6алкил, замещенный одним -Si(CH3)3; -S(=0)2-C1-6алкил, необязательно замещенный одним или несколькими галоген-заместителями; -S(=O)2-NR9aR9b; C1-6алкил, замещенный одним -S(=0)2-C1-6алкилом, где -S(=0)2-C1-6алкил необязательно замещен одним или несколькими галоген-заместителями; C1-6алкил, замещенный одним -S(=O)2-NR9aR9b; C1-6алкил, замещенный одним -NH-S(=O)2-C1-6алкилом, где -NH-S(=O)2-C1-6алкил необязательно замещен по атому углерода одним или несколькими галоген-заместителями; C1-6алкил, замещенный одним -NH-S(=O)2-NR9aR9b; моно- или по-лигалоген-С1-4алкил или С1-4алкил, замещенный одной или двумя гидроксильными группами;
R11 представляет собой циано; -NR10aR10b; Cb^couroKOT, необязательно замещенный одной или двумя гидроксильными группами; -S(=0)2-C1-6алкил; -S(=O)2-NR9aR9b; -N^^(=0)^^^^^ -NR13-S(=O)2-NR9aR9b; Cl-6алкилкарбонилокси-; -C(=O)-NRWaRWb; -O-C(=O)-NRWaR10b; -COOH; -P(=0)(OH)2 или -Р(=О)(О-С1-4алкил)2;
R12 представляет собой -NR9aR9b, C1-6алкилокси или циано;
R13 представляет собой водород или C1-4^caui;
R14 представляет собой С3-8циклоалкил или 4-, 5- или 6-членный насыщенный гетероциклил, который необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из оксо, С1-4алкила, галогена, циано, гидроксила, C^^KmroKOT и NR9aR9b;
x1 представляет собой CR5a или N;
x2 представляет собой CR5b или N;
х3 представляет собой CR5c или N;
каждый R15 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, метила, галогена, С1-4алкилокси и гидроксила;
каждый из R5a и R5c независимо выбран из группы, состоящей из водорода; гидроксила; циано; галогена; C1-6алкила; C1-6алкила, замещенного одной или двумя гидроксильными группами; моно- или по-лигалоген-С1-6алкила; моно- или полигалоген-С1-6алкилокси; C1-6алкила, замещенного одним -NR9aR9b; C1-6алкила, замещенного одним циано; C1-6алкилокси-Сьбалкила, где каждая из C1-6алкилы^ых групп необязательно замещена одной или двумя гидроксильными группами; С2-6алкенила; C1-6алкил-0-карбонила-; C1-6алкилокси; C^^ca^cra, замещенного одной или двумя гидроксильными группами; C1-^cauTOKOT-C1-^ca(tm)KOT, где каждая из C1-6алкильных групп необязательно замещена одной или двумя гидроксильными группами; C1-6алкилокси, замещенного одним циано; и C1-6алкилокси, замещенного одним -NR9aR9b;
R5b представляет собой водород; Cb^caui; С3-6циклоалкил, необязательно замещенный одним циано; гидроксил; циано; моно- или полигалоген-С1-6алкилокси; моно- или полигалоген-С1-6алкил; С1-4алкил, замещенный одной или двумя гидроксильными группами; С2-6алкенил; С1-4алкилокси; -Si(Qr[3)3;
Cl-6алкил, замещенный одним Ri2; Cl-6алкил-0-карбонил- или Cl-6алкилокси, замещенный одним Ri2,
и их N-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам.
Настоящее изобретение также относится к способам получения соединений согласно настоящему изобретению и фармацевтическим композициям, содержащим их.
Было обнаружено, что соединения согласно настоящему изобретению ингибируют Ros 1 и, следовательно, могут быть пригодны в лечении или предупреждении, в частности в лечении, рака, в частности немелкоклеточного рака легкого (конкретно, аденокарциномы), холангиокарциномы, глиобластомы, ко-лоректального рака, аденокарциномы желудка, рака яичников, ангиосаркомы, эпителиоидной гемангио-эндотелиомы, воспалительных миофибробластических опухолей, рака молочной железы, хронического миелоидного лейкоза и т.п. Соединения согласно настоящему изобретению также могут быть применимы для мужской контрацепции.
Из вышеупомянутой фармакологии соединений формулы (I) и их N-оксидов, фармацевтически приемлемых солей присоединения и сольватов следует, что они могут быть подходящими для применения в качестве лекарственного препарата.
В частности, соединения формулы (I) и их N-оксиды, фармацевтически приемлемые соли присоединения и сольваты могут быть подходящими в лечении или предупреждении, в частности в лечении, рака.
Настоящее изобретение также относится к применению соединений формулы (I) и их N-оксидов, фармацевтически приемлемых солей присоединения и сольватов для получения лекарственного препарата для ингибирования Ros 1, для лечения или предупреждения рака.
Настоящее изобретение будет описано далее. В следующих параграфах более подробно определены различные аспекты настоящего изобретения. Каждый аспект, определенный таким образом, может быть объединен с любым(и) другим(и) аспектом или аспектами, если четко не указано обратное. В частности, любой признак, указанный как являющийся предпочтительным или преимущественным, может быть объединен с любым(и) другим(и) признаком или признаками, указанным(и) как являющийся(иеся) пред-почтительным(и) или преимущественным(и).
Подробное описание
При описании соединений согласно настоящему изобретению используемые термины следует толковать в соответствии со следующими определениями, если в контексте не указано иное.
Если какая-либо переменная встречается более одного раза в любом компоненте или любой формуле (например, формуле (I)), то ее определение в каждом случае зависит от ее определения в каждом последующем случае.
Предполагается, что термин "замещенный" во всех случаях использования в настоящем изобретении означает, если иное не указано или четко не следует из контекста, что один или несколько атомов водорода, предпочтительно от 1 до 3 атомов водорода, предпочтительно 1 или 2 атома водорода, более предпочтительно 1 атом водорода, при атоме или радикале, обозначенном с использованием выражения "замещенный", замещены выбранным из указанной группы при условии, что не превышается нормальная валентность и что замещение обеспечивает в результате химически стабильное соединение, т.е. соединение, которое является достаточно устойчивым, чтобы выдержать выделение из реакционной смеси до пригодной степени чистоты и составление в терапевтическое средство.
Всякий раз, когда радикал или группа определены как "необязательно замещенные" в настоящем изобретении, это означает, что указанные радикал или группа являются незамещенными или замещенными.
Линии, проведенные от заместителей к кольцевым системам, указывают на то, что такая связь может быть присоединена к любому из подходящих атомов кольца.
Приставка "Сх-У" (где х и y представляют собой целые числа), применяемая в данном документе, относится к числу атомов углерода в данной группе. Таким образом, C1-6алкильная группа содержит от 1 до 6 атомов углерода, С3-6циклоалкильная группа содержит от 3 до 6 атомов углерода, С1-4алкоксигруппа содержит от 1 до 4 атомов углерода и т. д.
Термин "галоген" как группа или часть группы является общим названием для фтора, хлора, брома, йода, если иное не указано или четко не следует из контекста.
Термины "моно- или полигалоген-С1-4алссил" или "моно- или полигалоген-С1-6алссил", применяемые в данном документе как группа или часть группы, относятся к С1-4алкилу или C1-6алкильной группе, как определено в данном документе, где один или более чем один атом водорода замещен галогеном. Могут быть представлены один, два, три или более атомов водорода, замещенных галогеном, так что "моно-или полигалоген-C1-4алкил" или "моно- или полигалоген-С1-6алкил" могут иметь один, два, три или более галогенов. Примеры таких групп включают фторэтил, фторметил, трифторметил или трифторэтил и т.п.
Термин "Cb^cour" как группа или часть группы относится к гидрокарбильному радикалу формулы CnH2n+1, где n представляет собой число в диапазоне от 1 до 6; C1-6алкильные группы содержат от 1 до 6 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода, более предпочтительно от 1 до 3 атомов углерода, еще более предпочтительно от 1 до 2 атомов углерода. Алкильные группы могут быть линейными или разветвленными и могут быть замещенными, как указано в данном документе. Если в данном
документе применяется нижний индекс после атома углерода, то он означает число атомов углерода, которые может содержать названная группа. Таким образом, например, ^^алсшл включает все линейные или разветвленные алкильные группы с 1-6 атомами углерода и, следовательно, включает такие как, например, метил, этил, н-пропил, изопропил, 2-метилэтил, бутил и его изомеры (например, н-бутил, изобу-тил и трет-бутил), пентил и его изомеры, гексил и его изомеры и т.п.
Термин "С1-4алссил" как группа или часть группы относится к гидрокарбильному радикалу формулы CnH2n+1, где n представляет собой число в диапазоне от 1 до 4; С1-4алссильные группы содержат от 1 до 4 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 3 атомов углерода, более предпочтительно от 1 до 2 атомов углерода; С1-4алссильные группы могут быть линейными или разветвленными и могут быть замещенными, как указано в данном документе. Если в данном документе применяется нижний индекс после атома углерода, то он означает число атомов углерода, которые может содержать названная группа.
С1-4алкил включает все линейные или разветвленные алссильные группы с 1-4 атомами углерода и, следовательно, включает метил, этил, н-пропил, изопропил, 2-метилэтил, бутил и его изомеры (например, н-бутил, изобутил и трет-бутил) и т.п. Термин "C1-6алкилокси" как группа или часть группы относится к радикалу, характеризующемуся формулой -ORb, где Rb представляет собой ^^алссю.
Неограничивающие примеры подходящего алкилокси включают метилокси, этилокси, пропилокси, изопропилокси, бутилокси, изобутилокси, втор-бутилокси, трет-бутилокси, пентилокси и гексилокси.
Термин "С1-4алкилокси" как группа или часть группы относится к радикалу формулы -ORc, где Rc представляет собой С1-4алкил. Неограничивающие примеры подходящего C1-4алкилокси включают метилокси (также метокси), этилокси (также этокси), пропилокси, изопропилокси, бутилокси, изобутилокси, втор-бутилокси и трет-бутилокси.
Термин "C1-6алкилкарбонил" как группа или часть группы относится к радикалу -С(=O)-С1-6алкил. Термин "С1-4алссилкарбонил" как группа или часть группы относится к радикалу -С(=О)-С1-4алкил.
Термин "С3-8цисслоалкил" отдельно или в комбинации относится к циклическому насыщенному углеводородному радикалу с 3-8 атомами углерода. Неограничивающие примеры подходящего С3-8циклоалкила включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и цикло-октил.
Термин "С3-6цисслоалкил" отдельно или в комбинации относится к циклическому насыщенному углеводородному радикалу с 3-6 атомами углерода. Неограничивающие примеры подходящего С3-6циклоалкила включают циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.
Термины "С2-4алкенил" или "С2-6алкенил", применяемые в данном документе, как группа или часть группы относятся к линейной или разветвленной углеводородной группе, содержащей от 2 до 4 или от 2 до 6 атомов углерода и содержащей углерод-углеродную двойную связь, такой как, без ограничения, этенил, пропенил, бутенил, пентенил, 1-пропен-2-ил, гексенил и т.п.
Термины "С2-4алкинил" или "С2-6алкинил", применяемые в данном документе, как группа или часть группы относятся к линейной или разветвленной углеводородной группе, имеющей от 2 до 4 или от 2 до 6 атомов углерода и содержащей углерод-углеродную тройную связь.
Термин "циано-С1-6алкил" означает C1-6алкил, замещенный одним циано.
Термин "гидрокси-С2-6алкенил" означает С2-6алкенил, замещенный одним гидрокси.
Термин "гидрокси-С2-6алкинил" означает С2-6алкинил, замещенный одним гидрокси.
В частности, 4-, 5- или 6-членные насыщенные гетероцисслилы (например, в определении R14) содержат 1, 2 или 3 гетероатома, выбранные из О, S и N, в частности 1 или 2 гетероатома, в частности, выбранные из О и N.
Примеры 4-, 5- или 6-членных насыщенных гетероциклилов включают, без ограничения, пирроли-динил, диоксоланил, оксазолидинил, оксетанил, тетрагидрофуранил и т.п.
Примеры 6-членных ароматических гетероциклилов, содержащих один или два атома азота (например, в определении кольца А), включают, без ограничения, пиримидинил, пиридинил, пиразинил и т.п.
Примеры 6-членных частично насыщенных гетероциклилов, содержащих один или два атома азота (например, в определении кольца А), включают, без ограничения, 1,2,3,6-тетрагидропиридинил и т.п. В конкретном варианте осуществления 1,2,3,6-тетрагидропиридинил присоединен со своим атомом азота к переменной Y.
Примеры 6-членных насыщенных гетероциклилов, содержащих один или два атома азота (например, в определении кольца А), включают, без ограничения, пиперидинил и т.п. В конкретном варианте осуществления пиперидинил присоединен со своим атомом азота к пиразолильному кольцу.
В случае, если R7a взят вместе с R7 при смежном атоме углерода с образованием -CH=CH-NH-,
предполагается, что СН в положении а -CH=CH-NH- присоединен к атому углерода в положении уь как четко показано ниже:
В случае, если R7a взят вместе с R7 при смежном атоме углерода с образованием -N=CH-NH-, преда
полагается, что атом азота в положении а -м=сн-мн- присоединен к атому углерода в положении уь как четко показано ниже:
В случае, если X представляет собой -CH2-CHR1-, предполагается, что атом углерода с заместителем R1 присоединен к атому азота пиразольного кольца.
В случае, если Z представляет собой -012-С=С-, предполагается, что группа CH2 присоединена к переменной Y.
Будет очевидно, что если заместитель R8 при атоме, смежном с атомом, несущим заместитель Y-Z, взят вместе с заместителем R6 из Z, то соединения формул (1-а-1), (1-а-2), (I-a-3) и (1-а-4) образованы следующим образом:
Термин "субъект", применяемый в данном документе, относится к животному, предпочтительно млекопитающему (например, кошке, собаке, примату или человеку), более предпочтительно человеку, которое является или являлось объектом лечения, наблюдения или эксперимента.
Термин "терапевтически эффективное количество", применяемый в данном документе, означает такое количество активного соединения или фармацевтического средства, которое вызывает биологический или медицинский эффект в системе тканей у животного или человека, желаемый исследователем, ветеринаром, врачом или другим клиницистом, что включает облегчение или нивелирование симптомов заболевания или нарушения, лечение которого осуществляют.
Термин "композиция" предназначен для охвата продукта, содержащего определенные ингредиенты в определенных количествах, а также любого продукта, который получают, прямо или опосредованно, из комбинаций определенных ингредиентов в определенных количествах.
Применяемый в данном документе термин "лечение" предназначен для обозначения всех способов, которые могут предусматривать замедление, нарушение, подавление или прекращение развития заболевания, но необязательно означает полное устранение всех симптомов.
Подразумевается, что термин "соединения согласно настоящему изобретению", применяемый в данном документе, включает соединения формулы (I) и их N-оксиды, фармацевтически приемлемые соли присоединения и сольваты.
Как применяется в данном документе, любая химическая формула со связями, показанными только в виде сплошных линий, а не в виде сплошных клиновидных или пунктирных клиновидных связей или
иным образом показанная как имеющая конкретную конфигурацию (например, R, S) вокруг одного или нескольких атомов, подразумевает каждый возможный стереоизомер или смесь двух или более стерео-изомеров. Всякий раз, когда одна из кольцевых систем замещена одним или несколькими заместителями, эти заместители могут замещать любой атом водорода, связанный с атомом углерода или азота кольцевой системы.
Выше и ниже в данном документе подразумевается, что термин "соединение формулы (I)" включает его стереоизомеры и его таутомерные формы.
Термины "стереоизомеры", "стереоизомерные формы" или "стереохимически изомерные формы" выше или ниже в данном документе используются взаимозаменяемо. Настоящее изобретение включает все стереоизомеры соединений согласно настоящему изобретению либо в виде чистого стереоизомера, либо в виде смеси двух или более стереоизомеров.
Энантиомеры представляют собой стереоизомеры, которые представляют собой несовпадающие при наложении зеркальные отображения друг друга. Смесь 1:1 пары энантиомеров представляет собой рацемат или рацемическую смесь. Диастереомеры (или диастереоизомеры) представляют собой стерео-изомеры, которые не являются энантиомерами, т.е. они не соотносятся как зеркальные отображения. Если соединение содержит двойную связь, то заместители могут находиться в Е- или Z-конфигурации. Заместители в двухвалентных циклических (частично) насыщенных радикалах могут находиться либо в цис-, либо в транс-конфигурации; например, если соединение содержит двузамещенную циклоалкиль-ную группу, то заместители могут быть в цис- или транс-конфигурации. Таким образом, настоящее изобретение включает энантиомеры, диастереомеры, рацематы, Е-изомеры, Z-изомеры, цис-изомеры, трансизомеры и их смеси во всех случаях, когда это возможно с химической точки зрения. Значения всех этих терминов, т.е. энантиомеры, диастереомеры, рацематы, Е-изомеры, Z-изомеры, цис-изомеры, трансизомеры и их смеси, известны специалисту в данной области.
Абсолютную конфигурацию определяют согласно системе Кана-Ингольда-Прелога. Конфигурация при асимметрическом атоме определяется либо как R, либо S. Выделенные стереоизомеры, абсолютная конфигурация которых не известна, могут обозначаться как (+) или (-) в зависимости от направления, в котором они вращают плоскость поляризации света. Например, выделенные энантиомеры, абсолютная конфигурация которых неизвестна, могут обозначаться как (+) или (-) в зависимости от направления, в котором они вращают плоскость поляризации света.
Если указан конкретный стереоизомер, это означает, что указанный стереоизомер практически не содержит другие изомеры, т.е. связан менее чем с 50%, предпочтительно менее чем с 20%, более предпочтительно менее чем с 10%, еще более предпочтительно менее чем с 5%, в частности менее чем с 2%, и наиболее предпочтительно менее чем с 1% других изомеров. Таким образом, если соединение формулы (I) указывают, например, как (R), это означает, что соединение практически не содержит изомер (S); если соединение формулы (I) указывают, например, как Е, это означает, что соединение практически не содержит Z-изомер; если соединение формулы (I) указывают, например, как цис-, это означает, что соединение практически не содержит транс-изомер.
Некоторые соединения формулы (I) могут также существовать в их таутомерной форме. Предполагается, что такие формы, ввиду того что они могут существовать, включены в объем настоящего изобретения.
Из этого следует, что одно соединение может существовать как в стереоизомерной, так и в тауто-мерной формах.
Для терапевтического применения соли соединений формулы (I), их N-оксиды и сольваты являются такими, противоион которых является фармацевтически приемлемым. Однако соли кислот и оснований, которые не являются фармацевтически приемлемыми, также могут находить применение, например, при получении или очистке фармацевтически приемлемого соединения. Все соли, независимо от того, являются ли они фармацевтически приемлемыми или нет, включены в объем настоящего изобретения. Предполагается, что фармацевтически приемлемые соли присоединения, упоминаемые выше или ниже в данном документе, включают терапевтически активные нетоксичные формы солей присоединения кислоты и основания, которые могут образовывать соединения формулы (I), их N-оксиды и сольваты. Фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты в целях удобства можно получать путем обработки основной формы такой соответствующей кислотой. Соответствующие кислоты включают, например, неорганические кислоты, такие как галогенводородные кислоты, например хлористоводородная или бромистоводородная кислота, серная, азотная, фосфорная кислоты и т.п.; или органические кислоты, такие как, например, уксусная, пропановая, гидроксиуксусная, молочная, пировиноградная, щавелевая (т.е. этандиовая), малоновая, янтарная (т.е. бутандиовая кислота), малеиновая, фумаровая, яблочная, винная, лимонная, метансульфоновая, этансульфоновая, бензолсульфоновая, п-толуолсульфоновая, цик-ламовая, салициловая, п-аминосалициловая, памовая кислоты и т.п. И наоборот, указанные формы солей можно превратить путем обработки соответствующим основанием в форму свободного основания.
Соединения формулы (I), их N-оксиды и сольваты, содержащие кислотный протон, также можно превратить в формы их нетоксичных солей присоединения металла или амина путем обработки соответствующими органическими и неорганическими основаниями. Соответствующие основные формы солей
включают, например, соли аммония, соли щелочных и щелочно-земельных металлов, например соли лития, натрия, калия, магния, кальция и т.п, соли с органическими основаниями, например первичными, вторичными и третичными алифатическими и ароматическими аминами, такими как метиламин, этила-мин, пропиламин, изопропиламин, четыре изомера бутиламина, диметиламин, диэтиламин, диэтанола-мин, дипропиламин, диизопропиламин, ди-н-бутиламин, пирролидин, пиперидин, морфолин, тримети-ламин, триэтиламин, трипропиламин, хинуклидин, пиридин, хинолин и изохинолин; бензатиновые, N-метил-Б-глюкаминовые, гидрабаминовые соли и соли с аминокислотами, такими как, например, аргинин, лизин и т.п. И наоборот, форму соли можно превратить путем обработки кислотой в форму свободной кислоты.
Термин "сольват" включает гидраты и формы присоединения растворителя, которые могут образовывать соединения формулы (I), а также их N-оксиды и фармацевтически приемлемые соли присоединения. Примерами таких форм являются, например, гидраты, алкоголяты и т.п.
Соединения согласно настоящему изобретению, полученные в описанных ниже способах, могут быть синтезированы в форме смесей энантиомеров, в частности рацемических смесей энантиомеров, которые можно отделить друг от друга согласно известным в уровне техники процедурам разделения. Способ отделения энантиомерных форм соединений формулы (I) и их N-оксидов, фармацевтически приемлемых солей присоединения и сольватов включает жидкостную хроматографию с использованием хи-ральной неподвижной фазы. Указанные чистые стереохимически изомерные формы можно также получить из соответствующих чистых стереохимически изомерных форм подходящих исходных материалов при условии, что реакция протекает стереоспецифически. Предпочтительно, если необходим определенный стереоизомер, то указанное соединение можно синтезировать стереоспецифическими способами получения. В данных способах преимущественно применяют энантиомерно чистые исходные материалы.
В рамках данного изобретения элемент, в частности, при упоминании в отношении соединения формулы (I) включает все изотопы и смеси изотопов этого элемента, либо встречающиеся в природе, либо полученные синтетическим путем, либо с природным изотопным составом, либо в изотопно обогащенной форме. Меченные радиоактивным изотопом соединения формулы (I) могут содержать радиоактивный изотоп, выбранный из группы, состоящей из 2Н, 3Н, 11С, 18F, 122I, 123I, 125I, 131I, 75Br, 76Br, 77Br и
82 231118
Br. Предпочтительно радиоактивный изотоп выбран из группы, состоящей из Н, Н, С и F. Более предпочтительно радиоактивный изотоп представляет собой 2Н.
В частности, дейтерированные соединения предназначены для включения в объем настоящего изобретения.
Используемая в данном описании и прилагаемой формуле изобретения форма единственного числа также включает объекты во множественном числе, если в контексте явно не указано иное. Например, "соединение" означает одно соединение или более чем одно соединение.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы (I), их таутомерам и стереоизомерным формам, где
y1 представляет собой CR7a или N;
y2 представляет собой СН;
R7a представляет собой водород;
R7 представляет собой водород, -NH2, -NHCH3, -NH(CH2CH3), метил, -CH2OH, галоген или циано;
или
если y1 представляет собой CR7a, то данный R7a может быть взят вместе с R7 при смежном атоме углерода с образованием -CH=CH-NH- или -N=CH-NH-; X представляет собой -CR1R1a-, -CH2-CHR1-; R1 представляет собой водород или C1-6алкил; R1a представляет собой водород;
R2a представляет собой водород; ^^алсшл; моно- или полигалоген-С1-6алкил; ^^алсшл, замещенный одной или двумя гидроксильными группами; или C^^ICOH, замещенный одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из -NR9aR9b, циано и C1-4^COUTOKOT;
R2b представляет собой водород или
R2a и R2b взяты вместе с образованием -СН2-СН2-, -CH2-NR2C-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -Ш2-О-СН2-,
-СН2-СН2-СН2-СН2-, -CH2-CH2-NR2c-CH2- или =O;
R2c представляет собой водород; С1-4алкил, необязательно замещенный одной или двумя гидроксильными группами; моно- или полигалоген-С1-6алкил; C1-6алкилокси; C1-6алкил, замещенный одной цианогруппой; или C1-6алкил, замещенный одним -NR9aR9b;
R3 представляет собой водород; ^^алюш; моно- или полигалоген-С1-6алкил; C1-6алкил, замещенный одной или двумя гидроксильными группами; ^^алюш, замещенный одной или двумя гидроксильными группами и одним C1-6алкилокси; C1-6алкилкарбонил-, необязательно замещенный одной или двумя гидроксильными группами; моно- или полигалоген-С1-6алкилкарбонил-; R10aR10bN-C1-6алкилкарбонил-; C1-6алкил-0-карбонил-; C1-6алкилкарбонилокси-; C1-6алкил, замещенный одним R11; C1-6алкилокси, необязательно замещенный одним -NR10aR10b; C1-6алкил, замещенный одной или двумя гидроксильными груп
пами и одним -NR10R10b; -8(=О)2-С1-6алкил; -S(=O)2-NR9aR9b; C1-6алкил, замещенный одним -(C=O)-R14; ^^алсшл, замещенный одной или двумя гидроксильными группами и одним R14; ^^алюш, замещенный одним R14; или R14;
R4a представляет собой водород;
R4b представляет собой водород или
R4a и R4b взяты вместе с образованием =O;
Y представляет собой -О- или -Q(=O)-; в частности Y представляет собой -O-; Z представляет собой -CHR6- или -Ог[2-С=С-;
R6 представляет собой водород; С1-4алкил-О-карбонил-; С1-4алкил; С1-4алкил, замещенный одной или двумя гидроксильными группами; С1-4алкил, замещенный одним -NR9aR9b; или -C(=O)-NR9aR9b;
кольцо А представляет собой фенил или 6-членный насыщенный, частично насыщенный или ароматический гетероциклил, в частности фенил или 6-членный ароматический гетероциклил, причем указанный гетероциклил содержит один или два атома азота; где фенил или гетероциклил необязательно замещен одним или двумя заместителями R8;
каждый R8 независимо представляет собой водород; С1-4алкилокси; гидроксил; циано; ^^алсшл или галоген или
заместитель R8 при атоме, смежном с атомом, несущим заместитель Y-Z, может быть взят вместе с заместителем R6 из Z, посредством чего кольцо А вместе с Y-Z образует бицикл формул (а-1), (а-2), (а-3) или (а-4);
каждый из R9a и R9b независимо представляет собой водород; моно- или полигалоген-C1-4алкил; С1-4алкилкарбонил-; С1-4алкил-О-карбонил-; С1-4алкил, замещенный одной или двумя гидроксильными группами; или С1-4алкил, необязательно замещенный одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из С1-4алкилокси, циано, амино и моно- или ди(С1-4алкил)амино;
каждый из R10a и R10b независимо представляет собой водород; С1-4алкил; циано-С1-6алкил; C1-6алкил, замещенный одним NR9aR9b; C1-6алкил, замещенный одним -C(=O)-NR9aR9b; С1-6алкилокси, необязательно замещенный одной или двумя гидроксильными группами; С1-6алкилокси-С1-6алкил, где каждый C1-6алкил необязательно замещен одной или двумя гидроксильными группами; C1-6алкилкарбонил-; C1-6алкил-0-карбонил-; моно- или полигалоген-С1-6алкилкарбонил-, замещенный одной или двумя гидроксильными группами; моно- или полигалоген-С1-6алкил, замещенный одной или двумя гидроксильными группами; моно- или полигалоген-С1-6алкилкарбонил-; моно- или полигалоген-С1-4алкил или C1-4алкил, замещенный одной или двумя гидроксильными группами;
R11 представляет собой циано; -NR10aR10b; C1-6алкилокси, необязательно замещенный одной или двумя гидроксильными группами; -8(=О)2-С1-6алкил; -S(=O)2-NR9aR9b; -NR13-S(=0)2-С1-6алкил; -NR13-S(=O)2-NR9aR9b; Cl-6алкилкарбонилокси-; -C(=O)-NRWaRWb; -O-C(=O)-NRWaR10b; -COOH; -P(=0)(OH)2 или -Р(=О)(О-С1-4алкил)2;
R12 представляет собой -NR9aR9b, C1-6алкилокси или циано;
R13 представляет собой водород или С1-4алкил;
R14 представляет собой 4-, 5- или 6-членный насыщенный гетероциклил, который необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из оксо, С1-4алкила, галогена, циано, гидроксила, C1-6алкилокси и NR9aR9b;
x1 представляет собой CR5a или N;
x2 представляет собой CR5b;
х3 представляет собой CR5c или N;
каждый R15 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, метила, галогена, С1-4алкилокси и гидроксила;
каждый из R5a и R5c независимо выбран из группы, состоящей из водорода; гидроксила; циано; галогена; ^^алсшта; ^^алсшла, замещенного одной или двумя гидроксильными группами; моно- или по-лигалоген-C1-6алкила; моно- или полигалоген-C1-6алкилокси; C1-6алкила, замещенного одним -NR9aR9b; C1-6алкила, замещенного одним циано; C1-6алкилокси-C1-6алкила, где каждая из C1-6алкильных групп необязательно замещена одной или двумя гидроксильными группами; С2-6алкенила; ^^алюш-О-карбонила-; C1-6алкилокси; C1-6алкилокси, замещенного одной или двумя гидроксильными группами; C1-6алкилокси-C1-6алкилокси, где каждая из C1-6алкильных групп необязательно замещена одной или двумя гидроксильными группами; C1-6алкилокси, замещенного одним циано; и C1-6алкилокси, замещенного одним -NR9aR9b;
R5b представляет собой водород; C^icaii; С3-6циклоалкил, необязательно замещенный одним циано; гидроксил; циано; моно- или полигалоген-C1-6алкилокси; моно- или полигалоген-С1-6алкил; С1-4алкил, замещенный одной или двумя гидроксильными группами; С2-6алкенил; С1-4алкилокси; -Si(Qr[3)3; ^^алсшл, замещенный одним R12; C1-6алкил-0-карбонил- или C1-6алкилокси, замещенный одним R12;
и их N-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы (I), их таутомерам и стереоизомерным формам, где
y1 представляет собой CR7a или N;
y2 представляет собой СН;
R7a представляет собой водород;
R7 представляет собой водород, -NH2, -NHCH3, -NH(CH2CH3), метил, -CH2OH, галоген или циано;
или
если yj представляет собой CR7a, то данный R7a может быть взят вместе с R7 при смежном атоме углерода с образованием -CH=CH-NH- или -N=CH-NH-; X представляет собой -CRJRJa-, -CH2-CHRJ-; Rj представляет собой водород или CJ-6алкил; Rja представляет собой водород;
R2a представляет собой водород; C^icaii; моно- или полигалоген-С1-6алкил; CJ-6алкил, замещенный одной или двумя гидроксильными группами; или ^^алсшл, замещенный одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из -NR9aR9b, циано и CJ-4алкилокси;
R2b представляет собой водород или
R2a и R2b взяты вместе с образованием -СН2-СН2-, -CH2-NR2C-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -СН2-О-СН2-, -СН2-СН2-СН2-СН2-, -CH2-CH2-NR2c-CH2- или =O;
R2c представляет собой водород; С1-4алкил, необязательно замещенный одной или двумя гидроксильными группами; моно- или полигалоген-С1-6алкил; CJ-6алкилокси; CJ-6алкил, замещенный одной цианогруппой; или CJ-6алкил, замещенный одним -NR9aR9b;
R3 представляет собой водород; CJ-6алкил; моно- или полигалоген-CJ-6алкил; CJ-6алкил, замещенный одной или двумя гидроксильными группами; CJ-6алкил, замещенный одной или двумя гидроксильными группами и одним CJ-6алкилокси; CJ-6алкилкарбонил-, необязательно замещенный одной или двумя гидроксильными группами; моно- или полигалоген-С1-6алкилкарбонил-; RJ0aRJ0bN-CJ-6алкилкарбонил-; CJ-6алкил-0-карбонил-; CJ-6алкилкарбонилокси-; CJ-6алкил, замещенный одним Rjj; CJ-6алкилокси, необязательно замещенный одним -NRJ0aRJ0b; CJ-6алкил, замещенный одной или двумя гидроксильными группами и одним -NRJ0RJ0b; -S(=0)2-CJ-6алкил; -S(=O)2-NR9aR9b; CJ-6алкил, замещенный одним -(C=O)-Rj4; ^^алсшл, замещенный одной или двумя гидроксильными группами и одним Rj4; CJ-6алкил, замещенный одним Rj4; или Rj4;
R4a представляет собой водород;
R4b представляет собой водород или
R4a и R4b взяты вместе с образованием =O;
Y представляет собой -О- или -Q(=O)-; в частности Y представляет собой -O-; Z представляет собой -CHR6- или -Ог[2-С=С-;
R6 представляет собой водород; С1-4алкил-О-карбонил-; С1-4алкил; С1-4алкил, замещенный одной или двумя гидроксильными группами; С1-4алкил, замещенный одним -NR9aR9b; или -C(=O)-NR9aR9b;
кольцо А представляет собой фенил или 6-членный ароматический гетероциклил, причем указанный гетероциклил содержит один или два атома азота; где фенил или гетероциклил необязательно замещен одним или двумя заместителями R8;
каждый R8 независимо представляет собой водород; С1-4алкилокси; гидроксил; циано или галоген
или
заместитель R8 при атоме, смежном с атомом, несущим заместитель Y-Z, может быть взят вместе с заместителем R6 из Z, посредством чего кольцо А вместе с Y-Z образует бицикл формул (а-1), (а-2), (а-3) или (а-4);
каждый из R9a и R9b независимо представляет собой водород; моно- или полигалоген-CJ-4алкил; С1-4алкилкарбонил-; С1-4алкил-О-карбонил-; С1-4алкил, замещенный одной или двумя гидроксильными группами; или С1-4алкил, необязательно замещенный одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из С1-4алкилокси, циано, амино и моно- или ди(С1-4алкил)амино;
каждый из Rj0a и Rj0b независимо представляет собой водород; C^icaii; циано-CJ-6алкил; CJ-6алкил, замещенный одним NR9aR9b; CJ-6алкил, замещенный одним -C(=O)-NR9aR9b; CJ-6алкилокси, необязательно замещенный одной или двумя гидроксильными группами; С1-6алкилокси-С1-6алкил, где каждый ^^алсшл необязательно замещен одной или двумя гидроксильными группами; CJ-6алкилкарбонил-; CJ-6алкил-0-карбонил-; моно- или полигалоген-С1-6алкилкарбонил-, замещенный одной или двумя гидроксильными группами; моно- или полигалоген-С1-6алкил, замещенный одной или двумя гидроксильными группами; моно- или полигалоген-С1-6алкилкарбонил-; моно- или полигалоген-^^1^11 или CJ-4алкил, замещенный одной или двумя гидроксильными группами;
Rjj представляет собой циано; -NRJ0aRJ0b; CJ-6алкилокси, необязательно замещенный одной или двумя гидроксильными группами; -8(=О)2-С1-6алкил; -S(=O)2-NR9aR9b; -№113-8(=О)2-С1-6алкил; -NRj3-S(=O)2-NR9aR9b; CJ-6алкилкарбонилокси-; -C(=O)-NRj0aRj0b; -O-C(=O)-NRWaRj0b; -COOH; -P(=0)(OH)2 или -Р(=О)(О-С1-4алкил)2;
Rj2 представляет собой -NR9aR9b, CJ-6алкилокси или циано;
Rj3 представляет собой водород или С1-4алкил;
Rj4 представляет собой 4-, 5- или 6-членный насыщенный гетероциклил, который необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из оксо, С1-4алкила,
галогена, циано, гидроксила, CJ-6алкилокси и NR9aR9b; xj представляет собой CR5a или N; x2 представляет собой CR5b; х3 представляет собой CR5c или N;
каждый Rj5 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, метила, галогена, С1-4алкилокси и гидроксила;
каждый из R5a и R5c независимо выбран из группы, состоящей из водорода; гидроксила; циано; галогена; CJ-6алкила; CJ-6алкила, замещенного одной или двумя гидроксильными группами; моно- или по-лигалоген-CJ-6алкила; моно- или полигалоген-CJ-6алкилокси; CJ-6алкила, замещенного одним -NR9aR9b; CJ-6алкила, замещенного одним циано; CJ-6алкилокси-CJ-6алкила, где каждая из CJ-6алкильных групп необязательно замещена одной или двумя гидроксильными группами; С2-6алкенила; ^^алюш-О-карбонила-; CJ-6алкилокси; CJ-6алкилокси, замещенного одной или двумя гидроксильными группами; CJ-6алкилокси-CJ-6алкилокси, где каждая из CJ-6алкильных групп необязательно замещена одной или двумя гидроксильными группами; CJ-6алкилокси, замещенного одним циано; и CJ-6алкилокси, замещенного одним -NR9aR9b;
R5b представляет собой CJ-6алкил; С3-6циклоалкил, необязательно замещенный одним циано; моно-или полигалоген-С1-6алкилокси; моно- или полигалоген-CJ-6алкил; С1-4алкил, замещенный одной гидро-ксильной группой; С2-6алкенил; -Si(CH3)3; CJ-6алкил, замещенный одним Rj2; или CJ-6алкил-0-карбонил-;
и их N-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы (I), их таутомерам и стереоизомерным формам, где
yj представляет собой CR7a или N;
y2 представляет собой СН или N;
R7a представляет собой водород, галоген, трифторметил или циано;
R7 представляет собой водород, -NH2, -NHCH3, -NH(CH2CH3), метил, -CH2OH, галоген или циано
или
если yj представляет собой CR7a, то данный R7a может быть взят вместе с R7 при смежном атоме углерода с образованием -CH=CH-NH- или -N=CH-NH-; X представляет собой -CRJRJa-, -CH2-CHRJ-; Rj представляет собой водород или CJ-6алкил;
Rja представляет собой водород; CJ-6алкил; моно- или полигалоген-С1-6алкил; CJ-6алкил, замещенный одной или двумя гидроксильными группами; ^^алсшл, замещенный одним -NR9aR9b; или
-C(=O)-NR9aR9b;
R2a представляет собой водород; C^icaii; моно- или полигалоген-С1-6алкил; ^^алсшл, замещенный одной или двумя гидроксильными группами; или ^^алсшл, замещенный одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из -NR9aR9b, циано и CJ-4алкилокси;
R2b представляет собой водород или ^^алсшл или
R2a и R2b взяты вместе с образованием -СН2-СН2-, -CH2-NR2C-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -СН2-О-СН2-, -СН2-СН2-СН2-СН2-, -CH2-CH2-NR2c-CH2- или =O;
R2c представляет собой водород; С1-4алкил, необязательно замещенный одной или двумя гидроксильными группами; моно- или полигалоген-CJ-6алкил; CJ-6алкилокси; CJ-6алкил, замещенный одной цианогруппой; или CJ-6алкил, замещенный одним -NR9aR9b;
R3 представляет собой водород; ^^алюш; моно- или полигалоген-CJ-6алкил; CJ-6алкил, замещенный одной или двумя гидроксильными группами; ^^алюш, замещенный одной или двумя гидроксильными группами и одним CJ-6алкилокси; CJ-6алкилкарбонил-, необязательно замещенный одной или двумя гидроксильными группами; моно- или полигалоген-С1-6алкилкарбонил-; RJ0aRJ0bN-CJ-6алкилкарбонил-; CJ-6алкил-0-карбонил-; CJ-6алкилкарбонилокси-; CJ-6алкил, замещенный одним Rjj; CJ-6алкилокси, необязательно замещенный одним -NRj0aRj0b; С2-6алкенил; С2-6алкинил; гидрокси-С2-6алкенил; гидрокси-С2-6алкинил; CJ-6алкилокси-С2-6алкенил; С1-6алкилокси-С2-6алкинил; С2-6алкенил, замещенный одним -NRJ0aRJ0b; С2-6алкинил, замещенный одним -NRJ0aRJ0b; CJ-6алкил, замещенный одной или двумя гидроксильными группами и одним -NRJ0RJ0b; -CJ-6алкил-C(RJ3)=N-O-RJ3; -S(=0)2-CJ-6алкил; -S(=O)2-NR9aR9b; CJ-6алкил, замещенный одним -(C=O)-Rj4; CJ-6алкил, замещенный одной или двумя гидроксильными группами и одним Rj4; CJ-6алкил, замещенный одним Rj4; С2-6алкенил, замещенный одним Rj4; С2-6алкинил, замещенный одним Rj4; или Rj4;
R4a представляет собой водород;
R4b представляет собой водород или
R4a и R4b взяты вместе с образованием =O;
Y представляет собой -О- или -Q(=O)-; в частности Y представляет собой -O-; Z представляет собой -CHR6- или -Ог[2-С=С-;
R6 представляет собой водород; С1-4алкил-О-карбонил-; С1-4алкил; С1-4алкил, замещенный одной или двумя гидроксильными группами; С1-4алкил, замещенный одним -NR9aR9b; или -C(=O)-NR9aR9b;
кольцо А представляет собой фенил или 6-членный насыщенный, частично насыщенный или аро
матический гетероциклил, причем указанный гетероциклил содержит один или два атома азота; где фенил или гетероциклил необязательно замещен одним или двумя заместителями R8; в частности кольцо А представляет собой фенил или 6-членный ароматический гетероциклил, причем указанный гетероциклил содержит один или два атома азота; где фенил или гетероциклил необязательно замещен одним или двумя заместителями R8;
каждый R8 независимо представляет собой водород; С1-4алкилокси; гидроксил; циано или галоген;
каждый из R9a и R9b независимо представляет собой водород; моно- или полигалоген-CJ-4алкил; С1-4алкилкарбонил-; С1-4алкил-О-карбонил-; С1-4алкил, замещенный одной или двумя гидроксильными группами; или С1-4алкил, необязательно замещенный одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из С1-4алкилокси, циано, амино и моно- или ди(С1-4алкил)амино;
каждый из Rj0a и Rj0b независимо представляет собой водород; C^icaii; циано-С1-6алкил; CJ-6алкил, замещенный одним NR9aR9b; CJ-6алкил, замещенный одним -C(=O)-NR9aR9b; CJ-6алкилокси, необязательно замещенный одной или двумя гидроксильными группами; CJ-6алкилокси-СJ-6алкил, где каждый ^^алсшл необязательно замещен одной или двумя гидроксильными группами; Rj4; ^^алсшл, замещенный одним Rj4; -(C=O)-Rj4; CJ-6алкилкарбонил-; CJ-6алкил-0-карбонил-; моно- или полигалоген-CJ-6алкилкарбонил-, замещенный одной или двумя гидроксильными группами; моно- или полигалоген-CJ-6алкил, замещенный одной или двумя гидроксильными группами; моно- или полигало-ген-CJ-6алкилкарбонил-; CJ-6алкил, замещенный одним -Si(CH3)3; -S(=0)2-CJ-6алкил, необязательно замещенный одним или несколькими галоген-заместителями; -S(=O)2-NR9aR9b; CJ-6алкил, замещенный одним -S(=0)2-CJ-6алкилом, где -S(=0)2-CJ-6алкил необязательно замещен одним или несколькими галоген-заместителями; ^^алсшл, замещенный одним -S(=O)2-NR9aR9b; CJ-6алкил, замещенный одним -NH-S(=0)2-CJ-6алкилом, где -NH-S(=0)2-CJ-6алкил необязательно замещен по атому углерода одним или несколькими галоген-заместителями; ^^алюш, замещенный одним -NH-S(=O)2-NR9aR9b; моно- или по-лигалоген-С1-4алкил или С1-4алкил, замещенный одной или двумя гидроксильными группами;
Rjj представляет собой циано; -NRJ0aRJ0b; CJ-6алкилокси, необязательно замещенный одной или двумя гидроксильными группами; -S(=0)2-CJ-6алкил; -S(=O)2-NR9aR9b; -NRJ3-S(=0)2-CJ-6алкил; -NRJ3-S(=O)2-NR9aR9b; CJ-6алкилкарбонилокси-; -C(=O)-NRJ0aRJ0b; -O-C(=O)-NRJ0aRJ0b; -COOH; -P(=0)(OH)2 или -Р(=О)(О-С1-4алкил)2;
Rj2 представляет собой -NR9aR9b, CJ-6алкилокси или циано;
Rj3 представляет собой водород или CJ-4алкил;
Rj4 представляет собой С3-8циклоалкил или 4-, 5- или 6-членный насыщенный гетероциклил, который необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из оксо, С1-4алкила, галогена, циано, гидроксила, CJ-6алкилокси и NR9aR9b;
xj представляет собой CR5a или N;
x2 представляет собой CR5b или N;
х3 представляет собой CR5c или N;
каждый Rj5 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, метила, галогена, С1-4алкилокси и гидроксила;
каждый из R5a и R5c независимо выбран из группы, состоящей из водорода; гидроксила; циано; галогена; CJ-6алкила; CJ-6алкила, замещенного одной или двумя гидроксильными группами; моно- или по-лигалоген-CJ-6алкила; моно- или полигалоген-CJ-6алкилокси; CJ-6алкила, замещенного одним -NR9aR9b; CJ-6алкила, замещенного одним циано; CJ-6алкилокси-CJ-6алкила, где каждая из CJ-6алкильных групп необязательно замещена одной или двумя гидроксильными группами; С2-6алкенила; ^^алюш-О-карбонила-; CJ-6алкилокси; CJ-6алкилокси, замещенного одной или двумя гидроксильными группами; CJ-6алкилокси-СJ-6алкилокси, где каждая из CJ-6алкильных групп необязательно замещена одной или двумя гидроксильными группами; CJ-6алкилокси, замещенного одним циано; и CJ-6алкилокси, замещенного одним -NR9aR9b;
R5b представляет собой водород; C^icaii; С3-6циклоалкил, необязательно замещенный одним циано; гидроксил; циано; моно- или полигалоген-CJ-6алкилокси; моно- или полигалоген-С1-6алкил; С1-4алкил, замещенный одной или двумя гидроксильными группами; С2-6алкенил; С1-4алкилокси; -Si(СН3)3; CJ-6алкил, замещенный одним Rj2; CJ-6алкил-0-карбонил- или CJ-6алкилокси, замещенный одним Rj2;
и их N-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам.
Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к таким соединениям формулы (I) и их N-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или любой их подгруппе, которая упомянута в любом из других вариантов осуществления, где бициклы формул (а-1), (а-2), (а-3) и (а-4) ограничены бициклами формул (а-1а), (а-2а), (а-3а), (а-4а) и (а-4^, имеющими следующие структуры:
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы (I), их таутомерам и стереоизомерным формам, где yi представляет собой CR7a или N; y2 представляет собой СН; R7a представляет собой водород;
R7 представляет собой водород, -NH2, -CH2OH, галоген или циано или
если yi представляет собой CR7a, то данный R7a может быть взят вместе с R7 при смежном атоме углерода с образованием -CH=CH-NH-;
X представляет собой -CRiRia-, -CH2-CHRi-; Ri представляет собой водород или C1-6алкил; Ria представляет собой водород;
R2a представляет собой водород; C1-6алкил; C^^icon, замещенный одной гидроксильной группой; или ^^алюш, замещенный одним заместителем -NR9aR9b; R2b представляет собой водород или
R2a и R2b взяты вместе с образованием -СН2-СН2-, -CH2-NR2C-CH2- или =O; R2c представляет собой водород или ^^алюш, замещенный одним -NR9aR9b;
R3 представляет собой водород; C1-6алкил; ^^алсшл, замещенный одной или двумя гидроксильными группами; ^^алсшл, замещенный одной или двумя гидроксильными группами и одним C1-6алкилокси; R10aR10bN-C1-6алкилкарбонил-; C1-6алкил-0-карбонил-; C^icaii, замещенный одним Rii; C1-6алкил, замещенный одним -(C=O)-Ri4; или C1-6алкил, замещенный одним Ri4;
R4a представляет собой водород;
R4b представляет собой водород или
R4a и R4b взяты вместе с образованием =O;
Y представляет собой -О- или -Q(=O)-;
Z представляет собой -CHR6- или -Ог[2-С=С-;
R6 представляет собой водород; С1-4алкил-О-карбонил-; С1-4алкил; С1-4алкил, замещенный одной гидроксильной группой; С1-4алкил, замещенный одним -NR9aR9b; или -С(=O)-NR9aR9b;
кольцо А представляет собой фенил или 6-членный насыщенный, частично насыщенный или ароматический гетероциклил, причем указанный гетероциклил содержит один или два атома азота; где фенил или гетероциклил необязательно замещен одним или двумя заместителями R8;
каждый R8 независимо представляет собой водород; С1-4алкилокси; циано; С1-4алкил или галоген
или
заместитель R8 при атоме, смежном с атомом, несущим заместитель Y-Z, может быть взят вместе с заместителем R6 из Z, посредством чего кольцо А вместе с Y-Z образует бицикл формул (а-ia), (а-2а), (а-3а), (а-4а) или (а-4b):
каждый из R9a и R9b независимо представляет собой водород; С1-4алкил, замещенный одной гидроксильной группой; или С1-4алкил;
каждый из R10a и R10b независимо представляет собой водород; C1-4алкил; C1-6алкил-0-карбонил-; моно- или полигалоген-С1-4алкил или ^^алсшл, замещенный одной гидроксильной группой;
R11 представляет собой циано; -NR10aR10b; C1-6алкилокси, необязательно замещенный одной гидроксильной группой; -S(=0)2-C1-6алкил; C1-6алкилкарбонилокси-; -C(=O)-NR10aR10b; -COOH или -P(=O)(O-Cl-4алкил)2;
R12 представляет собой -NR9aR9b, C1-6алкилокси или циано;
R13 представляет собой водород или ^^алсшл;
R14 представляет собой 5-членный насыщенный гетероциклил, который необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из оксо и C1-4алкила; x1 представляет собой CR5a или N; x2 представляет собой CR5b; x3 представляет собой CR5c или N;
каждый R15 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, метила, галогена и C1-4алкилокси;
каждый из R5a и R5c независимо выбран из группы, состоящей из водорода; гидроксила; циано; галогена; C1-6алкила, замещенного одной или двумя гидроксильными группами; C1-6алкила, замещенного одним -NR9aR9b; С1-6алкилокси-С1-6алкила; C1-6алкилокси; C1-6алкилокси, замещенного одной гидроксильной группой; C1-6алкилокси-C1-6алкилокси;
R5b представляет собой водород; C^icaii; С3-6циклоалкил, необязательно замещенный одним циано; циано; моно- или полигалоген-С1-6алкилокси; моно- или полигалоген-C1-6алкил; С1-4алкил, замещенный одной гидроксильной группой; С2-6алкенил; С1-4алкилокси; -Si(СН3)3; C1-6алкил, замещенный одним R12; или C1-6алкил-0-карбонил-;
и их N-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы (I), их таутомерам и стереоизомерным формам, где
yi представляет собой СН или N;
y2 представляет собой СН;
R7 представляет собой водород или -NH2;
X представляет собой CH2;
R2a представляет собой водород;
R2b представляет собой водород или
R2a и R2b взяты вместе с образованием -СН2-СН2- или -CH2-NH-CH2-;
R3 представляет собой водород; C1-6алкил; C1-6алкил, замещенный одной или двумя гидроксильными группами; C1-6алкил, замещенный одним R11; или ^^алсшл, замещенный одним R14; R4a представляет собой водород; R4b представляет собой водород или R4a и R4b взяты вместе с образованием =O; Y представляет собой -O-; Z представляет собой -CHR6-; R6 представляет собой водород;
кольцо А представляет собой фенил или пиридинил; где фенил или пиридинил необязательно замещен одним или двумя заместителями R8;
каждый R8 независимо представляет собой водород; C1-4алкилокси; циано или галоген или заместитель R8 при атоме, смежном с атомом, несущим заместитель Y-Z, может быть взят вместе с заместителем R6 из Z, посредством чего кольцо А вместе с Y-Z образует бицикл формулы (а-3а);
R11 представляет собой C1-6алкилокси, необязательно замещенный одной гидроксильной группой;
или -C(=O)-NRi0aRi0b;
R10a и R10b независимо представляют собой водород или ^^алсшл;
R14 представляет собой 5-членный насыщенный гетероциклил, который необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из C1-4алкила; x1 представляет собой CR5a или N; x2 представляет собой CR5b; x3 представляет собой CR5c; каждый R15 представляет собой водород; R5a представляет собой водород или С1-6алкилокси-С1-6алкил;
R5b представляет собой ^^алсшл; С3-6циклоалкил; моно- или полигалоген-С1-6алкилокси; С2-6алкенил; C1-6алкил, замещенный одним циано; С1-4алкилокси или C1-6алкил-0-карбонил-; R5c представляет собой водород;
и их N-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам. В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы (I), их таутомерам и стереоизомерным формам, где y1 представляет собой СН; y2 представляет собой СН; R7 представляет собой водород; X представляет собой CH2; R2a представляет собой водород; R2b представляет собой водород;
R3 представляет собой водород или ^^алюш, замещенный одной или двумя гидроксильными группами;
R4a и R4b взяты вместе с образованием =O; Y представляет собой -O-; Z представляет собой -CH2-;
кольцо А представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями
R8;
каждый R8 независимо представляет собой водород; C1-4алкилокси; циано или F;
x1 представляет собой СН;
x2 представляет собой CR5b;
x3 представляет собой СН;
каждый R15 представляет собой водород;
R5b представляет собой ^^алсшл; С3-6циклоалкил; моно- или полигалоген-С1-6алкилокси; С2-6алкенил; C1-6алкил, замещенный одним циано; или C1-6алкил-0-карбонил-; в частности R5b представляет собой изопропил или циклопропил;
и их N-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам.
Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к таким соединениям формулы (I) и их N-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или любой их подгруппе, которая упомянута в любом из других вариантов осуществления, где применяются одно или несколько из следующих ограничений:
(i) y2 представляет собой СН;
(ii) R7a представляет собой водород;
(iii) R7 представляет собой водород, -NH2, -CH2OH, галоген или циано или
если y1 представляет собой CR7a, то данный R7a может быть взят вместе с R7 при смежном атоме углерода с образованием -CH=CH-NH-;
(iv) R1a представляет собой водород;
(v) R2a представляет собой водород; ^^алюш; C^icaii, замещенный одной гидроксильной группой; или ^^алсшл, замещенный одним заместителем -NR9aR9b;
R2b представляет собой водород или
R2a и R2b взяты вместе с образованием -СН2-СН2-, -CH2-NR2C-CH2- или =O;
(vi) R2c представляет собой водород или C1-6алкил, замещенный одним -NR9aR9b;
(vii) R3 представляет собой водород; C^^icon; C1-6алкил, замещенный одной или двумя гидро-
ксильными группами; C1-6алкил, замещенный одной или двумя гидроксильными группами и одной
C1-6алкилокси; R10aR10bN-C1-6алкилкарбонил-; C1-6алкил-0-карбонил-; C1-6алкил, замещенный одним R11;
^^алсшл, замещенный одним -(C=O)-R14; или ^^алсшл, замещенный одним R14;
(viii) Y представляет собой -О- или -С(Ю)-;
Z представляет собой -CHR6- или -Ог[2-С=С-;
R6 представляет собой водород; С1-4алкил-О-карбонил-; С1-4алкил; С1-4алкил, замещенный одной гидроксильной группой; С1-4алкил, замещенный одним -NR9aR9b; или -С(=O)-NR9aR9b;
каждый R8 независимо представляет собой водород; С1-4алкилокси; циано; С1-4алкил или галоген
или
(а-4а) (а-4Ь)
(ix) каждый из R9a и R9b независимо представляет собой водород; С1-4алкил, замещенный одной
гидроксильной группой; или С1-4алкил;
(x) каждый из R10a и R10b независимо представляет собой водород; С1-4алкил; C1-6алкил-0-карбонил-;
моно- или полигалоген-С1-4алкил или С1-4алкил, замещенный одной гидроксильной группой;
(xi) R11 представляет собой циано; -NR10aR10b; C1-6алкилокси, необязательно замещенный одной гидроксильной группой; -8(=О)2-С1-6алкил; C1-6алкилкарбонилокси-; -С(=O)-NR10aR10b; -COOH или -Р(=О)(О-С1-4алкил)2;
(xii) R14 представляет собой 5-членный насыщенный гетероциклил, который необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из оксо и С1-4алкила;
(xiii) R6 представляет собой водород; С1-4алкил-О-карбонил-; С1-4алкил; С1-4алкил, замещенный одной гидроксильной группой; С1-4алкил, замещенный одним -NR9aR9b; или -C(=O)-NR9aR9b;
(xiv) x2 представляет собой CR5b;
(xv) каждый R15 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, метила, галогена и С1-4алкилокси;
(xvi) каждый из R5a и R5c независимо выбран из группы, состоящей из водорода; гидроксила; циано; галогена; C1-6алкила, замещенного одной или двумя гидроксильными группами; C1-6алкила, замещенного одним -NR9aR9b; С1-6алкилокси-С1-6алкила; C1-6алкилокси; C1-6алкилокси, замещенного одной гидро-ксильной группой; С1-6алкилокси-С1-6алкилокси;
(xvii) R5b представляет собой водород; C1-6алкил; С3-6циклоалкил, необязательно замещенный одним циано; циано; моно- или полигалоген-С1-6алкилокси; моно- или полигалоген-С1-6алкил; С1-4алкил, замещенный одной гидроксильной группой; С2-6алкенил; С1-4алкилокси; -Si(Qr[3)3; C1-6алкил, замещенный одним R12; или C1-6алкил-0-карбонил-.
Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к таким соединениям формулы (I) и их N-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или любой их подгруппе, которая упомянута в любом из других вариантов осуществления, где применяются одно или несколько из следующих ограничений:
(i) y1 представляет собой СН или N;
(ii) y2 представляет собой СН;
(iii) R7 представляет собой водород или -NH2;
(iv) X представляет собой CH2;
(v) R2a представляет собой водород; R2b представляет собой водород; или
R2a и R2b взяты вместе с образованием -СН2-СН2- или -CH2-NH-CH2-;
(vi) R3 представляет собой водород; C1-6алкил; C1-6алкил, замещенный одной или двумя гидро-
ксильными группами; C1-6алкил, замещенный одним R11; или ^^алсшл, замещенный одним R14;
(vii) R4a представляет собой водород; R4b представляет собой водород или
R4a и R4b взяты вместе с образованием =O;
(viii) Y представляет собой -O-; Z представляет собой -CHR6-; R6 представляет собой водород;
кольцо А представляет собой фенил или пиридинил; где фенил или пиридинил необязательно замещен одним или двумя заместителями R8;
каждый R8 независимо представляет собой водород; C1-4алкилокси; циано или галоген или заместитель R8 при атоме, смежном с атомом, несущим заместитель Y-Z, может быть взят вместе с
заместителем R6 из Z, посредством чего кольцо А вместе с Y-Z образует бицикл формулы (а-3а);
(ix) R11 представляет собой C1-6алкилокси, необязательно замещенный одной гидроксильной группой; или -C(=O)-NR10aR10b; R10a и R10b независимо представляют собой водород или C1-4алкил;
(x) R14 представляет собой 5-членный насыщенный гетероциклил, который необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-4алкила;
(xi) x1 представляет собой CR5a или N;
x2 представляет собой CR5b;
x3 представляет собой CR5c;
(xiii) каждый R15 представляет собой водород;
(xiv) R5a представляет собой водород или С1-6алкилокси-С1-6алкил;
(xv) R5b представляет собой C1-6алкил; С3-6циклоалкил; моно- или полигалоген-C1-6алкилокси; С2-6алкенил; ^^алсшл, замещенный одним циано; С1-4алкилокси или C1-6алкил-0-карбонил-;
(xvi) R5c представляет собой водород.
Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к таким соединениям формулы (I) и их N-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или любой их подгруппе, которая упомянута в любом из других вариантов осуществления, где применяются одно или несколько из следующих ограничений:
(i) y1 представляет собой СН;
(ii) y2 представляет собой СН;
(iii) R7 представляет собой водород;
(iv) X представляет собой CH2;
(v) R2a представляет собой водород;
(vi) R2b представляет собой водород;
(vii) R3 представляет собой водород или ^^алсшл, замещенный одной или двумя гидроксильными группами;
(viii) R4a и R4b взяты вместе с образованием =O;
(ix) кольцо А представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями R8;
каждый R8 независимо представляет собой водород; С1-4алкилокси; циано или F;
(x) Y представляет собой -O-;
(xi) Z представляет собой -CH2-;
(xii) x1 представляет собой СН; x2 представляет собой CR5b;
x3 представляет собой СН;
(xiii) каждый R15 представляет собой водород;
(xiv) R5b представляет собой C^icaii; С3-6циклоалкил; моно- или полигалоген-C1-6алкилокси;
С2-6алкенил; C1-6алкил, замещенный одним циано; или C1-6алкил-0-карбонил-; в частности R5b представ-
ляет собой изопропил или циклопропил.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их N-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или любой их подгруппе, которая упомянута в любом из других вариантов осуществления, где Y представляет собой О.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их N-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или любой их подгруппе, которая упомянута в любом из других вариантов осуществления, где
каждый R8 независимо представляет собой водород; С1-4алкилокси; гидроксил; циано или галоген
или
заместитель R8 при атоме, смежном с атомом, несущим заместитель Y-Z, может быть взят вместе с заместителем R6 из Z, посредством чего кольцо А вместе с Y-Z образует бицикл формул (а-1), (а-2), (а-3) или (а-4).
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их N-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или любой их подгруппе, которая упомянута в любом из других вариантов осуществления, где кольцо А представляет собой фенил или 6-членный насыщенный, частично насыщенный или ароматический гетероциклил, в частности фенил или 6-членный ароматический гетероциклил, причем указанный гетероциклил содержит один или два атома азота; где
фенил или гетероциклил необязательно замещен одним или двумя заместителями R8;
каждый R8 независимо представляет собой водород; С1-4алкилокси; гидроксил; циано; ^^алсшл или галоген.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их N-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или любой их подгруппе, которая упомянута в любом из других вариантов осуществления, где кольцо А представляет собой фенил или 6-членный насыщенный, частично насыщенный или ароматический гетероциклил, в част
ности фенил или 6-членный ароматический гетероциклил, причем указанный гетероциклил содержит один или два атома азота;
где фенил или гетероциклил необязательно замещен одним или двумя заместителями R8;
каждый R8 независимо представляет собой водород; С1-4алкилокси; гидроксил; циано или галоген.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их N-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или любой их подгруппе, которая упомянута в любом из других вариантов осуществления, где кольцо А представляет собой фенил или 6-членный насыщенный, частично насыщенный или ароматический гетероциклил, причем указанный гетероциклил содержит один или два атома азота; где фенил или гетероциклил замещен одним заместителем R8 при атоме, смежном с атомом, несущим заместитель Y-Z, и указанный заместитель R8 взят вместе с заместителем R6 из Z (Z представляет собой -CHR6-), посредством чего кольцо А вместе с Y-Z образует бицикл формул (а-1), (а-2), (а-3) или (а-4).
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их N-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или любой их подгруппе, которая упомянута в любом из других вариантов осуществления, где кольцо А представляет собой фенил или 6-членный ароматический гетероциклил, причем указанный гетероциклил содержит один или два атома азота; где фенил или гетероциклил замещен одним заместителем R8 при атоме, смежном с атомом, несущим заместитель Y-Z, и указанный заместитель R8 взят вместе с заместителем R6 из Z (Z представляет собой -CHR6-), посредством чего кольцо А вместе с Y-Z образует бицикл формул (а-1а), (а-2а), (а-3а), (а-4а) или (а-4^.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их N-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или любой их подгруппе, которая упомянута в любом из других вариантов осуществления, где кольцо А представляет собой фенил или 6-членный ароматический гетероциклил, причем указанный гетероциклил содержит один или два атома азота, в частности, кольцо А представляет собой фенил; где фенил или гетероциклил необязательно замещен одним или двумя заместителями R8.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их N-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или любой их подгруппе, которая упомянута в любом из других вариантов осуществления, где кольцо А представляет собой фенил или 6-членный ароматический гетероциклил, причем указанный гетероциклил содержит один или два атома азота.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их N-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или любой их подгруппе, которая упомянута в любом из других вариантов осуществления, где кольцо А представляет собой фенил.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их N-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или любой их подгруппе, которая упомянута в любом из других вариантов осуществления, где каждый R8 независимо представляет собой водород; С1-4алкилокси; гидроксил; циано или галоген.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их N-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или любой их подгруппе, которая упомянута в любом из других вариантов осуществления, где каждый R8 независимо представляет собой водород; С1-4алкилокси; гидроксил; циано или галоген или заместитель R8 при атоме, смежном с атомом, несущим заместитель Y-Z, может быть взят вместе с заместителем R6 из Z, посредством чего кольцо А вместе с Y-Z образует бицикл формул (а-1а), (а-2а), (а-3а), (а-4а) или (а-4^.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их N-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или любой их подгруппе, которая упомянута в любом из других вариантов осуществления, где Z представляет собой -CHR6- и Y представляет собой О.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их N-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или любой их подгруппе, которая упомянута в любом из других вариантов осуществления, где R8 является отличным от С1-4алкила.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их N-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или любой их подгруппе, которая упомянута в любом из других вариантов осуществления, где кольцо А представляет собой фенил или 6-членный ароматический гетероциклил, причем указанный гетероциклил содержит один или два атома азота; где
фенил или гетероциклил необязательно замещен одним или двумя заместителями R8;
каждый R8 независимо представляет собой водород; С1-4алкилокси; гидроксил; циано или галоген
или
заместитель R8 при атоме, смежном с атомом, несущим заместитель Y-Z, может быть взят вместе с
заместителем R6 из Z, посредством чего кольцо А вместе с Y-Z образует бицикл формул (а-1), (а-2), (а-3) или (а-4);
Y представляет собой -О-.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их N-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или любой их подгруппе, которая упомянута в любом из других вариантов осуществления, где если кольцо А вместе с Y-Z образует бицикл, то данный бицикл характеризуется формулой (а-1), (а-2), (а-3) или (а-4); в частности (а-Ы), (а-2а), (а-3а), (а- 4а) или (а-4^.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их N-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или любой их подгруппе, которая упомянута в любом из других вариантов осуществления, где R14 представляет собой 5-членный насыщенный гетероцикл, который необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из оксо, С1-4алкила, галогена, циано, гидроксила, C1-6алкилокси и NR9aR9b; в частности, где R14 представляет собой 5-членный насыщенный гетероцикл, который замещен одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из оксо или С1-4алкила.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их N-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или любой их подгруппе, которая упомянута в любом из других вариантов осуществления, где R14 представляет собой 5-членный насыщенный гетероцикл, выбранный из 1-пирролидинила, 1,3-диоксолан-4-ила, 5-оксазолидинила, 3-оксетанила и тетрагидро-2-фуранила, каждый из которых необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из оксо, С1-4алкила, галогена, циано, гидроксила, C1-6алкилокси и NR9aR9b; в частности, где R14 представляет собой 5-членный насыщенный гетероцикл, выбранный из 1-пирролидинила, 1,3-диоксолан-4- ила, 5-оксазолидинила, 3-оксетанила и тетрагидро-2-фуранила, каждый из которых замещен одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из оксо и С1-4алкила.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их N-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или любой их подгруппе, которая упомянута в любом из других вариантов осуществления, где R1a представляет собой водород; C1-6алкил; моно- или полигалоген-C1-6алкил; C1-6алкил, замещенный одной или двумя гидроксильными группами; или C1-6алкил, замещенный одним -NR9aR9b.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их N-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или любой их подгруппе, которая упомянута в любом из других вариантов осуществления, где
R2a представляет собой водород; C^icaii; моно- или полигалоген-С1-6алкил; ^^алсшл, замещенный одной или двумя гидроксильными группами; или ^^алсшл, замещенный одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из -NR9aR9b, циано и C1-4алкилокси;
R2b представляет собой водород или C1-6алкил или
R2a и R2b взяты вместе с образованием -СН2-СН2-, -CH2-NR2C-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -Ш2-О-СН2-,
-СН2-СН2-СН2-СН2-, -CH2-CH2-NR2C-CH2-.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их N-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или любой их подгруппе, которая упомянута в любом из других вариантов осуществления, где R5b представляет собой водород; ^^алсшл; С3-6циклоалкил, необязательно замещенный одним циано; гидроксил; циано; моно- или полигалоген-C1-6алкилокси; моно- или полигалоген-С1-6алкил; С1-4алкил, замещенный одной или двумя гидроксильными группами; С2-6алкенил; С1-4алкилокси; -Si(CH3)3; ^^алсшл, замещенный одним R12; или C1-6алкилокси, замещенный одним R12.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их N-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или любой их подгруппе, которая упомянута в любом из других вариантов осуществления, где R5b представляет собой C1-6алкил; С3-6циклоалкил, необязательно замещенный одним циано; моно- или поли-галоген-С1-6алкилокси; моно- или полигалоген- C1-6алкил; С1-4алкил, замещенный одной гидроксильной группой; С2-6алкенил; -Si(Qr[3)3; C1-6алкил, замещенный одним R12; или C1-6алкил-0-карбонил-.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их N-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или любой их подгруппе, которая упомянута в любом из других вариантов осуществления, где R5b представляет собой ^^алсшл; С3-6циклоалкил, необязательно замещенный одним циано; моно- или полигалоген-С1-6алкилокси; моно- или полигалоген-C1-6алкил; С1-4алкил, замещенный одной гидроксильной группой; С2-6алкенил; -Si(Qr[3)3; ^^алсшл, замещенный одним R12; или C1-6алкил-0-карбонил-; и где R8 является отличным от С1-4алкила.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их N-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или любой их под
группе, которая упомянута в любом из других вариантов осуществления, где
кольцо А представляет собой фенил или 6-членный ароматический гетероциклил, причем указанный гетероциклил содержит один или два атома азота; где фенил или гетероциклил необязательно замещен одним или двумя заместителями R8;
каждый R8 независимо представляет собой водород; С1-4алкилокси; гидроксил; циано или галоген
или
заместитель R8 при атоме, смежном с атомом, несущим заместитель Y-Z, может быть взят вместе с заместителем R6 из Z, посредством чего кольцо А вместе с Y-Z образует бицикл формул (а-1), (а-2), (а-3) или (а-4);
x2 представляет собой CR5b; R5b представляет собой ^^алкаш; С3-6циклоалкил, необязательно замещенный одним циано; моно- или полигалоген-С1-6алкилокси; моно- или полигалоген-С1-6алкил; С1-4алкил, замещенный одной гидроксильной группой; ^-^женил; -Si(CH3)3; ^^алки!, замещенный одним R12; или C1-6алкил-0-карбонил-.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их N-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или любой их подгруппе, которая упомянута в любом из других вариантов осуществления, где
кольцо А представляет собой фенил или 6-членный ароматический гетероциклил, причем указанный гетероциклил содержит один или два атома азота; где фенил или гетероциклил необязательно замещен одним или двумя заместителями R8;
каждый R8 независимо представляет собой водород; С1-4алкилокси; циано или галоген или
заместитель R8 при атоме, смежном с атомом, несущим заместитель Y-Z, может быть взят вместе с заместителем R6 из Z, посредством чего кольцо А вместе с Y-Z образует бицикл формул (а-1а), (а-2а), (а-3а), (а-4а) или fa-4b);
x2 представляет собой CR5b; R5b представляет собой C1-6алкил; С3-6циклоалкил, необязательно замещенный одним циано; моно- или полигалоген-С1-6алкилокси; моно- или полигалоген-С1-6алкил; С1-4алкил, замещенный одной гидроксильной группой; С2-6алкенил; -Si(CH3)3; C1-6алкил, замещенный одним R12; или C1-6алкил-0-карбонил-.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их N-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или любой их подгруппе, которая упомянута в любом из других вариантов осуществления, где
кольцо А представляет собой фенил или 6-членный ароматический гетероциклил, причем указанный гетероциклил содержит один или два атома азота; где фенил или гетероциклил необязательно замещен одним или двумя заместителями R8;
каждый R8 независимо представляет собой водород; С1-4алкилокси; гидроксил; циано или галоген; в частности каждый R8 независимо представляет собой водород; С1-4алкилокси; циано или галоген;
x2 представляет собой CR5b;
R5b представляет собой ^^алюш; С3-6циклоалкил, необязательно замещенный одним циано; моно-или полигалоген-С1-6алкилокси; моно-или полигалоген-С1-6алкил; С1-4алкил, замещенный одной гидро-ксильной группой; ^^алкеши; -Si(CH3)3; C1-6алкил, замещенный одним R12; или C1-6алкил-0-карбонил-.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их N-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или любой их подгруппе, которая упомянута в любом из других вариантов осуществления, где X представляет собой -CR1R1a-; в частности CH2.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их N-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или любой их подгруппе, которая упомянута в любом из других вариантов осуществления, где R1 и R1a представляют собой водород.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их N-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или любой их подгруппе, которая упомянута в любом из других вариантов осуществления, где -Y-Z- представляет собой -0-CH2-.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их N-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или любой их подгруппе, как упомянуто в любом из других вариантов осуществления, где Z представляет собой CHR6, в частности CH2.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их N-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или любой их подгруппе, которая упомянута в любом из других вариантов осуществления, где R6 представляет собой Н.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их N-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или любой их подгруппе, которая упомянута в любом из других вариантов осуществления, где R3 представляет собой водород или C1-6алкил, замещенный одной или двумя, в частности одной, гидроксильными группами.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их N-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или любой их подгруппе, которая упомянута в любом из других вариантов осуществления, где R2a и R2b представляют собой водород.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их N-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или любой их подгруппе, которая упомянута в любом из других вариантов осуществления, где R4a представляет собой водород; R4b представляет собой водород; или R4a и R4b взяты вместе с образованием =O.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их N-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или любой их подгруппе, которая упомянута в любом из других вариантов осуществления, где R4a и R4b представляют собой водород.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их N-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или любой их подгруппе, как упомянуто в любом из других вариантов осуществления, где R4a и R4b взяты вместе с образованием =O.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их N-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или любой их подгруппе, которая упомянута в любом из других вариантов осуществления, где x1 и х3 представляют собой СН; и x2 представляет собой CR5b.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их N-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или любой их подгруппе, которая упомянута в любом из других вариантов осуществления, где x2 представляет собой CR5b; R5b представляет собой ^^алсшл; С3-6циклоалкил необязательно замещенный одним циано; гидроксил; моно- или полигалоген-C1-6алкилокси; моно- или полигалоген-С1-6алкил; С1-4алкил, замещенный одной или двумя гидроксильными группами; С2-6алкенил; -Si(CH3)3; C1-6алкил, замещенный одним R12; C1-6алкил-0-карбонил-; C1-6алкилокси, замещенный одним R12.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их N-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или любой их подгруппе, которая упомянута в любом из других вариантов осуществления, где R5b представляет собой ^^алсшл; С3-6циклоалкил, необязательно замещенный одним циано; гидроксил; моно- или полигалоген-С1-6алкилокси; моно- или полигалоген-С1-6алкил; С1-4алкил, замещенный одной или двумя гидроксиль-ными группами; С2-6алкенил; -Si(CH3)3; ^^алсшл, замещенный одним R12; C1-6алкил-0-карбонил-; C1-6алкилокси, замещенный одним R12.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их N-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или любой их подгруппе, которая упомянута в любом из других вариантов осуществления, где каждый из R5a и R5c независимо выбран из группы, состоящей из водорода; гидроксила; циано; галогена; C1-6алкила; C1-6алкила, замещенного одной или двумя гидроксильными группами; моно- или полигалоген-С1-6алкила; моно- или полигалоген-С1-6алкилокси; С1-6алкилокси-С1-6алкила, где каждая из C1-6алкилы^ых групп необязательно замещена одной или двумя гидроксильными группами; С2-6алкенила; C1-6алкилокси; C1-6алкилокси, замещенного одной или двумя гидроксильными группами; C1-6алкилокси-С1-6алкилокси, где каждая из C1-6алкильных групп необязательно замещена одной или двумя гидроксильными группами.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их N-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или любой их подгруппе, которая упомянута в любом из других вариантов осуществления, где R3 представляет собой водород; ^^алюш; моно- или полигалоген-C1-6алкил; ^^алсшл, замещенный одной или двумя гидроксильными группами; ^^алюш, замещенный одной или двумя гидроксильными группами и одним C1-6алкилокси; C1-6алкилкарбонилокси-; C1-6алкил, замещенный одним R11; C1-6алкилокси, необязательно замещенный одним -NR10aR10b; С2-6алкенил; С2-6алкинил; гидрокси-С2-6алкенил; гидрокси-С2-6алкинил; С1-6алкилокси-С2-6алкенил; С1-6алкилокси-С2-6алкинил; С2-6алкенил, замещенный одним -NR10aR10b; С2-6алкинил, замещенный одним -NR10aR10b; C^^icon, замещенный одной или двумя гидроксильными группами и одним -NR10R10b; -C1-6алкил-C(R13)=N-O-R13; -8(=О)2-С1-6алкил; -S(=O)2-NR9aR9b; C1-6алкил, замещенный одним -(C=O)-R14; C1-6алкил, замещенный одной или двумя гидроксильными группами и одним R14; ^^алсшл, замещенный одним R14; С2-6алкенил, замещенный одним R14; С2-6алкинил, замещенный одним R14; или R14.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их N-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или любой их подгруппе, которая упомянута в любом из других вариантов осуществления, где R15 представляет собой водород.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их N-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или любой их под
группе, которая упомянута в любом из других вариантов осуществления, где R15 представляет собой водород или F, в частности F.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их N-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или любой их подгруппе, которая упомянута в любом из других вариантов осуществления, где
R7a представляет собой водород, галоген, трифторметил или циано;
R7 представляет собой водород, -NH2, -NHCH3, -NH(CH2CH3), метил, -CH2OH, галоген или циано.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их N-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или любой их подгруппе, которая упомянута в любом из других вариантов осуществления, где R7a представляет собой водород; R7 представляет собой водород, - NH2, -CH2OH, галоген или циано.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их N-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или любой их подгруппе, которая упомянута в любом из других вариантов осуществления, где
кольцо А представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями
RB;
каждый RB независимо представляет собой водород; С1-4алкилокси; циано или галоген;
Y представляет собой -О-; Z представляет собой -CH2-; R15 представляет собой Н;
x1 и х3 представляют собой СН; x2 представляет собой CR5b; R5b представляет собой изопропил.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их N-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или любой их подгруппе, которая упомянута в любом из других вариантов осуществления, где
y1 и у2 представляют собой СН; R7 представляет собой Н;
X представляет собой CH2; R2a и R2b представляют собой Н;
R4a и R4b взяты вместе с образованием =O;
кольцо А представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями
RB;
каждый R8 независимо представляет собой водород; C1-4алкилокси; циано или галоген;
Y представляет собой -O-; Z представляет собой -CH2-; R15 представляет собой Н;
x1 и х3 представляют собой СН;
x2 представляет собой CR5b;
R5b представляет собой изопропил.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их N-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или любой их подгруппе, которая упомянута в любом из других вариантов осуществления, где
y1 и у2 представляют собой СН;
R7 представляет собой Н; X представляет собой CH2;
R2a и R2b представляют собой Н;
R4a и R4b взяты вместе с образованием =O;
кольцо А представляет собой фенил;
Y представляет собой -O-; Z представляет собой -CH2-; R15 представляет собой Н;
x1 и х3 представляют собой СН;
х2 представляет собой CR5b;
R5b представляет собой изопропил.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их N-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или любой их подгруппе, которая упомянута в любом из других вариантов осуществления, где
x1 и х3 представляют собой СН;
х2 представляет собой CR5b;
R5b представляет собой изопропил.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их N-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или любой их подгруппе, которая упомянута в любом из других вариантов осуществления, где y1 и у2 представляют собой
СН.
Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к таким соединениям формулы (I) и их N-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или любой их под
группе, которая упомянута в любом из других вариантов осуществления, где применяются одно или несколько из следующих ограничений:
(i) y1 и у2 представляют собой СН;
(ii) R7 представляет собой Н;
(iii) X представляет собой CH2;
(iv) R2a и R2b представляют собой Н;
(v) R4a и R4b взяты вместе с образованием =O;
(vi) кольцо А представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями R8;
каждый R8 независимо представляет собой водород; C1-4алкилокси; циано или галоген;
(vii) Y представляет собой -O-;
(viii) Z представляет собой -CH2-;
(ix) R15 представляет собой Н;
(x) x1 и х3 представляют собой СН;
(xi) x2 представляет собой CR5b; R5b представляет собой изопропил.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их N-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или любой их подгруппе, которая упомянута в любом из других вариантов осуществления, где x2 представляет собой CR5b; R5b представляет собой изопропил.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их N-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или любой их подгруппе, которая упомянута в любом из других вариантов осуществления, где ^^алсшл ограничен C1-4алкилом.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их N-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или любой их подгруппе, которая упомянута в любом из других вариантов осуществления, где
R7a представляет собой водород, галоген, трифторметил или циано;
R7 представляет собой водород, -NH2, -NHCH3, -NH(CH2CH3), метил, -CH2OH, галоген или циано.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их N-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или любой их подгруппе, которая упомянута в любом из других вариантов осуществления, где R не взят вместе с заместителем R6 из Z с образованием бицикла.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их N-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или любой их подгруппе, которая упомянута в любом из других вариантов осуществления, где R14 представляет собой 4-, 5- или 6-членный насыщенный гетероциклил, который необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из оксо, С1-4алкила, галогена, циано, гидроксила, C1-6алкилокси и NR9aR9b.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к подгруппе формулы (I) и ее N-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам, как определено в общих схемах реакций.
их таутомеров и стереоизомерных форм, а также их N-оксидов, фармацевтически приемлемых солей присоединения и сольватов.
В одном варианте осуществления соединение формулы (I) представляет собой
В одном варианте осуществления соединение формулы (I) выбрано из группы, состоящей из
Предполагается, что все возможные комбинации вышеуказанных вариантов осуществления попадают в объем настоящего изобретения.
Способы получения соединений формулы (I)
В этом разделе, как и во всех других разделах, если контекст не указывает иное, ссылки к формуле (I) также включают все другие подгруппы и их примеры, как определено в данном документе.
Общие способы получения некоторых типичных примеров соединений формулы (I) описаны в данном документе и в конкретных примерах, и, как правило, их получают из исходных материалов, являющихся либо коммерчески доступными, либо получаемыми с помощью стандартных способов синтеза, широко применяемых специалистами в данной области. Последующие схемы направлены только на представление примеров настоящего изобретения и ни в коей мере не направлены на ограничение настоящего изобретения. Альтернативно, соединения согласно настоящему изобретению можно также получать с помощью протоколов реакций, аналогичных описанным на общих схемах ниже, в сочетании со стандартными способами синтеза, широко применяемыми специалистами в области органической химии.
Специалисту в данной области будет понятно, что в реакциях, описанных на схемах, может потребоваться защита реакционноспособных функциональных групп, например гидрокси-, амино- или карбок-сигрупп, при этом они желательны в конечном продукте, во избежание нежелательного участия их в реакциях. Традиционные защитные группы можно применять в соответствии со стандартной практикой.
Специалисту в данной области будет понятно, что в реакциях, описанных на схемах, возможно будет целесообразно или необходимо проводить реакцию в инертной атмосфере, такой как, например, в атмосфере газа N2, например, при использовании NaH в реакции.
Специалисту в данной области будет очевидно, что возможно будет необходимо охлаждать реакционную смесь перед исследованием реакции (касается ряда манипуляций, необходимых для выделения и очистки продукта(ов), полученных при химической реакции, таких как, например, гашение, колоночная хроматография, экстракция). Специалисту в данной области будет понятно, что нагревание реакционной смеси при перемешивании может увеличить выход реакции. В некоторых реакциях можно применять нагревание микроволнами вместо традиционного нагревания для сокращения общего времени реакции.
Специалисту в данной области будет понятно, что промежуточные соединения и конечные соединения, показанные на схемах ниже, могут быть дополнительно функционализированы в соответствии со способами, хорошо известными специалисту в данной области.
Все переменные определены, как упомянуто выше в данном документе, если не указано иное или четко не следует из контекста.
1) Схема 1.
В общем, соединения формул (Ia1), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie) (If) и (Ig) могут быть получены в соответствии со схемой реакций 1. На схеме 1 применяют следующие определения: Yx определен как О;
кольцо А1 представляет собой фенил или 6-членный ароматический гетероциклил, содержащий один или два атома азота; где фенил или гетероциклил необязательно замещен одним или двумя заместителями R8;
каждый R8 независимо представляет собой водород; С1-4алкилокси; гидроксил; циано; C1-4алкил или галоген или
заместитель R кольца А1 при атоме, смежном с атомом, несущим заместитель Yx-Z, взят вместе с заместителем R6 из Z, посредством чего кольцо А1 вместе с Yx-Z образует бицикл; R, R' и R" представляют собой функциональные группы в пределах объема;
и все другие переменные на схеме 1 определены в соответствии с объемом настоящего изобретения.
1. Промежуточное соединение формулы (II) можно вводить в реакцию с промежуточным соединением формулы (IV) в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, ацетат палладия(П) или [1Д'-бис-(дифенилфосфино-кР)ферроцен]дихлорпалладий (PdCl2dppf), подходящего основания, такого как, например, фосфат калия (K3PO4) или карбонат цезия (Cs2CO3), и подходящего растворителя или смеси растворителей, такой как, например, диметилформамид или диоксан и вода, в результате чего получают соединение формулы (Ia) Данный тип реакции также можно осуществлять в присутствии подходящего лиганда, такого как, например, трициклогексилфосфин.
2. Промежуточное соединение формулы (II) можно вводить в реакцию с ангидридом трет-бутоксикарбонила (Boc2O) в присутствии подходящего основания, такого как, например, триэтиламин (Et3N), подходящего катализатора, такого как, например, 4-диметиламинопиридин (DMAP), и подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран, в результате чего получают промежуточное соединение формулы (III).
3. Промежуточное соединение формулы (III) можно вводить в реакцию с промежуточным соединением формулы (IV) в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, [1,1'-бис-(дифенилфосфино-кР)ферроцен]дихлорпалладий (PdCl2dppf), подходящего основания, такого как фосфат калия (K3PO4), и подходящего растворителя или смеси растворителей, такой как, например, диоксан и вода, в результате чего получают соединение формулы (Ia1).
4. Из соединения формулы (Ia1) можно удалить защитную группу с образованием соединения формулы (Ia) с помощью подходящей кислоты, такой как, например, HCl, и подходящего растворителя, такого как, например, ацетонитрил или спирт, например метанол.
5. Соединение формулы (Ia) можно вводить в реакцию с промежуточным соединением формулы R3-W, где W представляет собой подходящую уходящую группу, такую как, например, йодид, бромид, хлорид или тозилат, в присутствии подходящего основания, такого как, например, гидрид натрия, и подходящего растворителя, такого как, например, ^^диметилформамид или диметилсульфоксид, в результате чего получают соединение формулы (Ib).
6. Соединение формулы (Ib) можно превращать в соединение формулы (Id) путем введения в реакцию с алюмогидридом лития в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, тетрагид-рофуран.
1.
7. Соединение формулы (Ia) можно превращать в соединение формулы (Ic) путем введения в реакцию с алюмогидридом лития в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, тетрагид-рофуран.
8. Соединение формулы (Ic) можно вводить в реакцию с промежуточным соединением формулы R3-W, где W представляет собой подходящую уходящую группу, такую как, например, йодид, бромид, хлорид или тозилат, в присутствии подходящего основания, такого как, например, гидрид натрия, Et3N или K2CO3, и подходящего растворителя, такого как, например, ^^диметилформамид или диметил-сульфоксид, в результате чего получают соединение формулы (Id).
9. Соединение формулы (Ic) можно вводить в реакцию с промежуточным соединением формулы R-COOH, в присутствии подходящего конденсирующего средства для образования пептидной связи, такого как, например, 2-(7-аза-Ш-бензотриазол-1-ил)-1Д,3,3-тетршетилурония гексафторфосфат (HATU) или карбонилдиимидазол (CDI), подходящего основания, такого как, например, диизопропилэтиламин (DIPEA), и подходящего растворителя, такого как, например, дихлорметан или тетрагидрофуран, в результате чего получают соединение формулы (Ie).
Или альтернативно, соединение формулы (Ic) можно вводить в реакцию с промежуточным соединением формулы R-CO-Cl в присутствии подходящего основания, такого как, например, DIPEA, и подходящего растворителя, такого как, например, дихлорметан.
10. Соединение формулы (If) можно получать путем введения в реакцию соединения формулы (Ia) и промежуточного соединения формулы (V) в присутствии подходящего основания, такого как, например, гидрид натрия, и подходящего растворителя, такого как, например, диметилформамид.
11. Соединение формулы (Ia) можно превращать в соединение формулы (Ig) в присутствии подходящего окисляющего средства, такого как, например, метахлорпербензойной кислоты (mCpBA), и подходящего растворителя, такого как, например, дихлорметан.
2) Схема 1а.
Второй путь получения конечных соединений (Ia).
Соединения формулы (Ia), где все переменные определены выше, можно также получить в соответствии со следующей схемой реакций 1а.
Схема 1a
На схеме 1а промежуточное соединение формулы (II) можно вводить в реакцию с 2-изопропокси-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксобороланом в присутствии хлорида изопропилмагния и подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран (THF), в результате чего получают промежуточное соединение формулы (VI). Промежуточное соединение (VI) можно вводить в реакцию с промежуточным соединением формулы (VII), где W1 представляет собой подходящий галоген, такой как, например, бромид, в присутствии подходящего предварительного катализатора, такого как, например, (SP-4-4)-[2'-(амино-KN) [1,1 '-бифенил] -2-ил-кС] хлор[дициклогексил[2',4',6'-трис-( 1 -метилэтил) [1,1 '-бифенил] -2-ил]фосфин]палладий (предварительный катализатор, представляющий собой X-Phos аминобифенилпал-ладия хлорид; X-Phos Pd G2), подходящего основания, такого как фосфат калия (K3PO4), и подходящего растворителя или смеси растворителей, такой как, например, THF и вода, в результате чего получают соединение формулы (Ia).
3) Схема 1b.
Промежуточное соединение (II).
На схеме 1b промежуточное соединение формулы (VIII) можно вводить в реакцию с N-бромсукцинимидом (NBS) в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, DCM или DMF, в результате чего получают промежуточное соединение формулы (IX), которое можно вводить в реакцию на следующей стадии с промежуточным соединением формулы (X) в присутствии трифенил-
Промежуточные соединения формулы (II), где все переменные определены выше, можно получать в соответствии со следующей схемой реакций 1b.
фосфина (PPh3), подходящего реагента Мицунобу, такого как, например, ди-трет-бутилазодикарбоксилат (DBAD), и подходящего растворителя, такого как, например, THF, в результате чего получают промежуточное соединение формулы (XI).
Затем с промежуточного соединения (XI) можно удалить защитную группу в присутствии подходящей кислоты, такой как, например, трифторуксусная кислота (TFA), и подходящего растворителя, такого как, например, DCM. Полученное в результате промежуточное соединение можно превратить в промежуточное соединение формулы (II) в присутствии подходящего основания, такого как, например, карбонат цезия (Cs2CO3) или бикарбонат натрия (NaHCO3), и подходящего растворителя, такого как, например, MeOH или вода.
4) Схема 1с.
Промежуточное соединение (IVa).
Промежуточные соединения формулы (IV), где кольцо А1 ограничено до А1' (нет никаких бициклов, образованных с Yx-Z), называемые в данном документе промежуточным соединением формулы (IVa), можно получить в соответствии со следующей схемой реакций 1с. Кольцо А1' представляет собой необязательно замещенный фенил или необязательно замещенный 6-членный ароматический гетероцик-лил, содержащий один или два атома азота (таким образом, не образует бициклическое кольцо с Yx-Z), и все другие переменные определены выше.
Схема 1с
(XlVa) (WHO
1. Промежуточное соединение формулы (XII) можно вводить в реакцию с промежуточным соединением формулы (XIII) в присутствии трифенилфосфина (PPh3), подходящего реагента Мицунобу, такого как, например, DBAD, и подходящего растворителя, такого как, например, дихлорметан (DCM) или THF, в результате чего получают промежуточное соединение формулы (IV).
2. Промежуточное соединение формулы (XIVa) можно вводить в реакцию с промежуточным соединением формулы (XIII) в присутствии подходящего основания, такого как, например, K2CO3 или Ag2CO3, и подходящего растворителя, такого как, например, CH3CN или DMF, в результате чего получают промежуточное соединение формулы (IVa).
3. Промежуточное соединение формулы (XII) можно вводить в реакцию с промежуточным соединением формулы (XV), где W1 представляет собой подходящий галоген, такой как, например, йодид или бромид, и где W2 представляет собой подходящую уходящую группу, такую как, например, хлорид, фторид или бромид, в присутствии подходящего основания, такого как, например, гидрид натрия (NaH), и подходящего растворителя, такого как, например, DMF, в результате чего получают промежуточное соединение формулы (VIIa).
4. Промежуточное соединение формулы (XIVa) можно вводить в реакцию с промежуточным соединением формулы (XVIII), где W1 представляет собой подходящий галоген, такой как, например, йодид или бромид, в присутствии подходящего основания, такого как, например, K2CO3 или Ag2CO3, и подходящего растворителя, такого как, например, CH3CN или DMF, в результате чего получают промежуточ
1.
ное соединение формулы (VIIa).
5. Промежуточное соединение формулы (VIIa) можно вводить в реакцию с промежуточными соединениями формулы (XIX) или (XX) в присутствии подходящего основания, такого как, например, nBuLi или ацетат калия (AcOK), и подходящего растворителя, такого как, например, THF или диоксан, в результате чего получают промежуточное соединение формулы (IVa).
5) Схема Id.
Промежуточные соединения формулы (IV) (бициклы).
Промежуточные соединения формулы (IV), где Yx-Z образует бицикл с кольцом А1, как показано в промежуточных соединениях формулы (IVb), (IVc) и (IVd), можно получить в соответствии со следующей схемой реакций 1d-1. На схеме Id-1 все переменные определены выше.
(XXIII) (Vlb)
i 4
Схема Id
1. Промежуточное соединение формулы (XXI) можно вводить в реакцию с промежуточным соединением формулы (XXII), где W3 представляет собой гидроксил, в присутствии PPh3, подходящего реагента Мицунобу, такого как, например, DBAD, и подходящего растворителя, такого как, например, THF, в результате чего получают промежуточное соединение формулы (XXIII).
Промежуточное соединение формулы (XXI) можно также вводить в реакцию с промежуточным соединением формулы (XXII), где W3 представляет собой бромид, в присутствии подходящего основания, такого как, например, NaH, и подходящего растворителя, такого как, например, THF, в результате чего получают промежуточное соединение формулы (XXIII).
2. Промежуточное соединение формулы (XXIII) можно превратить в промежуточное соединение формулы (VIIb) путем введения в реакцию cFe в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, уксусная кислота (AcOH).
3. Промежуточное соединение формул (VIIb), (VIIc) или (VIId) можно вводить в реакцию с бис-(пинаколато)дибором в присутствии подходящего основания, такого как, например, ацетат калия (AcOK), подходящего катализатора, такого как, например, PdCl2(dppf), и подходящего растворителя, такого как, например, 1,2-диметоксиэтан (DME), в результате чего получают промежуточное соединение формул (IVb), (IVc) или (IVd) соответственно.
4. Промежуточное соединение формулы (VIIb) можно восстанавливать до промежуточного соединения формулы (VIIc) путем введения в реакцию с LAH в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, THF.
5. Промежуточное соединение формулы (VIIc) можно вводить в реакцию с промежуточным соединением формулы R13-W, где W представляет собой подходящую уходящую группу, такую как, например, йодид, в присутствии подходящего основания, такого как, например, K2CO3, и подходящего растворителя, такого как, например, DMF, в результате чего получают промежуточное соединение формулы (VIId).
2.
Промежуточные соединения формулы (IV), где Yx-Z образует бицикл с кольцом А1, как показано в промежуточном соединении (IVf), можно получать в соответствии со следующей схемой реакций 1d-2. На схеме 1d-2 все переменные определены выше.
Схема 1d-2
1 Промежуточное соединение формулы (XXVI) можно вводить в реакцию с промежуточным соединением формулы (XXVII) в присутствии подходящего основания, такого как, например, Et3N, и подходящего растворителя, такого как, например, 2-пропанол (iPrOH), в результате чего получают смесь промежуточного соединения формулы (XXVIII) и промежуточного соединения формулы (XXIX).
2 Смесь промежуточного соединения формулы (XXVIII) и промежуточного соединения формулы (XXIX) можно превратить в промежуточное соединение формулы (XXX) путем введения в реакцию с NaBH4 в присутствии подходящего растворителя или смеси растворителей, такой как, например, THF и MeOH.
3 Промежуточное соединение формулы (XXX) можно превратить в промежуточное соединение формулы (XXXI) путем введения в реакцию с PPh3, подходящим реагентом Мицунобу, таким как, например, DBAD, и подходящим растворителем, таким как, например, DCM.
4 Промежуточное соединение формулы (XXXI) можно вводить в реакцию с NBS в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, AcOH, в результате чего получают промежуточное соединение формулы (VIIf).
5 Промежуточное соединение формулы (VIIf) можно вводить в реакцию с бис-(пинаколато)дибором в присутствии подходящего основания, такого как, например, AcOK, подходящего катализатора, такого как, например, PdCl2(dppf), и подходящего растворителя, такого как, например, DME, в результате чего получают промежуточное соединение формулы (IVf).
Промежуточные соединения формулы (IV), где Yx-Z образует бицикл с кольцом А1, как показано в промежуточном соединении (IVg), можно получать в соответствии со следующей схемой реакций 1d-3. На схеме 1d-3 все переменные определены выше.
1. Промежуточное соединение формулы (XXXII) можно вводить в реакцию с промежуточным соединением формулы (XXXIII) в присутствии подходящего основания, такого как, например, KOH, и подходящего растворителя, такого как, например, EtOH, в результате чего получают промежуточное соединение формулы (XXXIV).
2. Промежуточное соединение формулы (XXXIV) можно превратить в промежуточное соединение формулы (XXXV) путем введения в реакцию с NaBH4 в присутствии хлорида индия и подходящего растворителя, такого как, например, ацетонитрил.
3. Промежуточное соединение формулы (XXXV) можно превратить в промежуточное соединение формулы (VIIg) путем введения в реакцию с PPh3, подходящим реагентом Мицунобу, таким как, например, DBAD, и подходящим растворителем, таким как, например, DCM.
4. Промежуточное соединение формулы (VIIg) можно вводить в реакцию с бис-
(пинаколато)дибором в присутствии подходящего основания, такого как, например, AcOK, подходящего
катализатора, такого как, например, PdCl2(dppf), и подходящего растворителя, такого как, например,
DME, в результате чего получают промежуточное соединение формулы (IVg).
6) Схема 1е.
Промежуточные соединения формулы (IVh) (Y представляет собой карбонил).
Путем получения производных промежуточных соединений формулы (IV), где общее определение Y представляет собой карбонил и где Z представляет собой CHR6, называемых в данном документе промежуточным соединением формулы (IVh), можно получить больше соединений формулы (I) с помощью протоколов реакций, аналогичных описанным выше или ниже, и/или протоколов реакций, известных специалисту в данной области техники.
Такое промежуточное соединение формулы (IVh) можно получить в соответствии со следующей схемой реакций 1е, где кольцо А1' представляет собой необязательно замещенный фенил или необязательно замещенный 6-членный ароматический гетероциклил, содержащий один или два атома азота, и где все другие переменные определены выше.
Схема 1е
1. Промежуточное соединение формулы (XIV) можно превратить в промежуточное соединение формулы (XVI) путем введения в реакцию с магнием и подходящим растворителем, таким как, например, THF или диэтиловый эфир (Et2O). Данный тип реакции также можно осуществлять в присутствии подходящего реагента, такого как, например, 1,2-дибромэтан.
2. Промежуточное соединение формулы (XVI) можно вводить в реакцию с промежуточным соединением формулы (XVII) в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, метилтетрагид-рофуран (метил-THF) или THF, в результате чего получают промежуточное соединение формулы (VIIh).
3. Промежуточное соединение формулы (VIIh) можно вводить в реакцию с промежуточным соединением формулы (XX) в присутствии подходящего основания, такого как, например, AcOK, и подходящего растворителя, такого как, например, диоксан, в результате чего получают промежуточное соединение формулы (IVh).
1.
7) Схема 2.
Альтернативный вариант для соединения формулы (Ic).
Соединения формулы (Ic) и (Ic1), где все переменные определены выше, можно также получить в соответствии со следующей схемой реакций 2.
1. Промежуточное соединение формулы (VIII) можно вводить в реакцию с промежуточным соединением формулы (X) в присутствии PPh3, подходящего реагента Мицунобу, такого как, например, DBAD, и подходящего растворителя, такого как, например, THF, в результате чего получают промежуточное соединение формулы (XXXVI).
2. Промежуточное соединение формулы (XXXVI) или (II) можно превратить в промежуточное соединение формулы (XXXVII) в присутствии подходящей кислоты, такой как, например, TFA, и подходящего растворителя, такого как, например, DCM.
3. Промежуточное соединение формулы (XXXVII) можно превратить в промежуточное соединение формулы (XXXVIII) путем введения в реакцию с алюмогидридом лития в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, THF.
4. Промежуточное соединение формулы (XXXVIII) можно вводить в реакцию с NBS в присутствии подходящего растворителя или смеси растворителей, такой как, например, AcOH или AcOH и DCM, в результате чего получают промежуточное соединение формулы (XXXIX).
5. Промежуточное соединение формулы (XXXIX) можно вводить в реакцию с Boc2O в присутствии подходящего основания, такого как, например, Et3N, и подходящего растворителя, такого как, например, DCM, в результате чего получают промежуточное соединение формулы (ХХХХ).
6. Промежуточное соединение формулы (IV) можно вводить в реакцию с промежуточным соединением формулы (XXXVIII) или (XXXIX) в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, [1,1'-бис-(дифенилфосфино-kP)ферроцен]дихлорпалладий (PdCl2dppf), подходящего основания, такого как, например, фосфат калия (K3PO4), и подходящего растворителя или смеси растворителей, такой как, например, диоксан и вода, в результате чего получают соединение формулы (Ic).
7. Соединение формулы (Ic1) можно превратить в соединение формулы (Ic) в присутствии подходящей кислоты, такой как, например, HCl, и подходящего растворителя, такого как, например, MeOH.
1.
8) Схема 3 а.
Третий путь получения конечного соединения.
Соединения формул (Ia) и (Ic), где кольцо А1 ограничено до А1' (нет никаких бициклов), называемые в данном документе соединениями формул (Ia-а) и (Ic-а), можно также получить с помощью протокола синтеза, описанного на схеме 3а, где кольцо А1' и все другие переменные определены выше.
Схема 3а
1. Промежуточное соединение формулы (XII) можно вводить в реакцию с промежуточным соединением формулы (XXXXI) в присутствии PPh3, подходящего реагента Мицунобу, такого как, например, DBAD, и подходящего растворителя, такого как, например, THF, в результате чего получают промежуточное соединение формулы (XXXXII).
2. Промежуточное соединение формулы (XXXXII) можно вводить в реакцию с промежуточным соединением формулы (ХХХХШ) в присутствии подходящего основания, такого как, например, LiHMDS, и подходящего растворителя, такого как, например, THF, в результате чего получают промежуточное соединение формулы (XXXXIV).
3. Промежуточное соединение формулы (XXXXIV) можно вводить в реакцию с промежуточным соединением формулы (XXXXV) в присутствии подходящего основания, такого как, например, DBU, и подходящего растворителя, такого как, например, CH3CN, в результате чего получают промежуточное соединение формулы (XXXXVI)
4. Промежуточное соединение формулы (XXXXVI) можно вводить в реакцию с промежуточным соединением формулы (X) в присутствии PPh3, подходящего реагента Мицунобу, такого как, например, DBAD, и подходящего растворителя, такого как, например, THF или DCE, в результате чего получают промежуточное соединение формулы (XXXXVII).
5-6-7. Промежуточное соединение формулы (XXXXVII) можно вводить в реакцию с алюмогидри-дом лития в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, THF. Полученное в результате промежуточное соединение можно вводить в реакцию с метансульфонилхлоридом в присутствии подходящего основания, такого как, например, Et3N, и подходящего растворителя, такого как, например, DCM. Полученное в результате промежуточное соединение можно вводить в реакцию с подходящим основанием, таким как, например, NaH, и подходящим растворителем, таким как, например, DMF, в результате чего получают соединение формулы (Ic1-a).
8. Соединение формулы (Ic1-a) можно вводить в реакцию с соединением формулы (Ic-а) в присутствии подходящей кислоты, такой как, например, HCl, и подходящего растворителя, такого как, например, CH3CN.
9. Промежуточное соединение формулы (XXXXVI) можно вводить в реакцию с промежуточным
соединением формулы (XXXXVIII) в присутствии PPh3, подходящего реагента Мицунобу, такого как,
например, DBAD, и подходящего растворителя, такого как, например, THF, в результате чего получают
промежуточное соединение формулы (XLIX).
10. С промежуточного соединения формулы (XLIX) можно удалить защитную группу с образованием соединения формулы (Ia-а) с помощью гидрата гидразина и подходящего растворителя, такого как, например, EtOH.
11. С промежуточного соединения формулы (XXXXVII) можно удалить защитную группу с помощью подходящей кислоты, такой как, например, HCl, и подходящего растворителя, такого как, например, диоксан или ACN. Полученное в результате промежуточное соединение можно превратить в соединение формулы (Ia) в присутствии подходящего основания, такого как, например, Cs2CO3 или K2CO3, и подходящего растворителя, такого как, например, DCM или MeOH.
12. Соединение формулы (Ia-а) можно превращать в соединение формулы (Ic-а) путем введения в реакцию с алюмогидридом лития в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, тетра-гидрофуран или DME.
9) Схема 3b.
Альтернативный способ получения алкилированного конечного соединения.
Соединение формулы (Ib-a), где кольцо A1' определено выше (нет никаких бициклов), и где все другие переменные определены выше, можно получить с помощью протокола синтеза, описанного на схеме 3b.
Схема 3b
1. Промежуточное соединение формулы (XXXXVI) можно вводить в реакцию с промежуточным соединением формулы (L) (tBu представляет собой трет-бутил) в присутствии PPh3, подходящего реагента Мицунобу, такого как, например, DBAD, и подходящего растворителя, такого как, например, THF, в результате чего получают промежуточное соединение формулы (LI).
2. С промежуточного соединения формулы (LI) можно удалить защитную группу с помощью подходящей кислоты, такой как, например, HCl, и подходящего растворителя, такого как, например, диоксан или ACN. Полученное в результате промежуточное соединение можно превратить в соединение формулы (Ib-a) в присутствии подходящего основания, такого как, например, Cs2CO3, и подходящего растворителя, такого как, например, DCM или MeOH.
10) Схема 4.
Соединения формул(ГЬ), где R4a и R4b взяты вместе с образованием =O, и (Id), где R4a и R4b представляют собой водород, можно также получить в соответствии со следующей схемой реакций 4.
Схема 4
1. Промежуточное соединение формул (II), где R4a и R4b взяты вместе с образованием =O, или (XXXIX), где R4a и R4b представляют собой водород, можно вводить в реакцию с промежуточным соединением формулы R3-W, где W представляет собой подходящую уходящую группу, такую как, например, йодид, бромид, хлорид или тозилат, в присутствии подходящего основания, такого как, например, гидрид натрия, Et3N или K2CO3, и подходящего растворителя, такого как, например, ^^диметилформамид или диметилсульфоксид, в результате чего получают промежуточное соединение формулы (LII-а), где R4a и R4b взяты вместе с образованием =O, или (LII), где R4a и R4b представляют собой водород.
2. Промежуточное соединение формулы (LII-а) или (LII) можно вводить в реакцию с промежуточным соединением формулы (IV) в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, [1,1'-бис-(дифенилфосфино-kP)ферроцен]дихлорпалладий (PdCl2dppf), подходящего основания, такого как фосфат калия (K3PO4), и подходящего растворителя или смеси растворителей, такой как, например, диоксан и вода, в результате чего получают соединение формулы (Ib), где R4a и R4b взяты вместе с образованием =O, или (Id), где R4a и R4b представляют собой водород.
11) Схема 5.
Альтернативный синтез сложного пиразолового эфира.
Промежуточные соединения формулы (LI), где все переменные определены выше (Et означает этил), можно также получить в соответствии со следующей схемой реакций 5.
Схема 5
1. Промежуточное соединение формулы (XIVa) можно вводить в реакцию с промежуточным соединением формулы (LIII) в присутствии подходящего основания, такого как, например, K2CO3, и подходящего растворителя, такого как, например, CH3CN, в результате чего получают промежуточное соединение формулы (LIV).
2. Промежуточное соединение формулы ((LIV) можно вводить в реакцию с промежуточным соединением формулы (LV) в присутствии подходящего основания, такого как, например, пиперидин, и подходящего растворителя, такого как, например, EtOH, в результате чего получают промежуточное соединение формулы (LVI).
3. Промежуточное соединение формулы (LVI) можно превратить в промежуточное соединение формулы (LVIII) путем введения в реакцию с промежуточным соединением формулы (LVII) (представляющим собой триметилсилилдиазометаном) в присутствии подходящего основания, такого как, например, nBuLi, и подходящего растворителя, такого как, например, THF.
4. Промежуточное соединение формулы (LVIII) можно вводить в реакцию с NBS в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, ACN, в результате чего получают промежуточное соединение формулы (LIX).
5. Промежуточное соединение формулы (LIX) можно вводить в реакцию с промежуточным соеди-
нением формулы (L) в присутствии PPh3, подходящего реагента Мицунобу, такого как, например, DBAD, и подходящего растворителя, такого как, например, THF, в результате чего получают промежуточное соединение формулы (LX).
6. Промежуточное соединение формулы (LX) можно вводить в реакцию с промежуточным соединением формулы (LXI) в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, ацетат палладия (Pd(OAc)2), подходящего лиганда, такого как, например, РСу3, подходящего основания, такого как фосфат калия (K3PO4), и подходящего растворителя или смеси растворителей, такой как, например, диоксан и вода, в результате чего получают промежуточное соединение формулы (LI).
12) Схема 5а.
Альтернативный синтез II пиразолового сложного эфира.
Промежуточные соединения формулы (LI) можно также получить в соответствии со следующей схемой реакции 5а.
Схема 5а
1. Промежуточное соединение формулы (LX) можно вводить в реакцию с бис-(пинаколато)дибором (Bispin) в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, PdCl2(dppf), подходящего основания, такого как, например, AcOK и подходящего растворителя, такого как, например, DME, в результате чего получают промежуточное соединение формулы (LXII).
2. Промежуточное соединение формулы (LXII) можно вводить в реакцию с промежуточным соединением формулы (LXIII) в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, ацетат палладия (Pd(OAc)2), подходящего лиганда, такого как, например, трициклогексилфосфин (РСу3), подходящего основания, такого как фосфат калия (K3PO4), и подходящего растворителя или смеси растворителей, такой как, например, диоксан и вода, в результате чего получают промежуточное соединение формулы
(LI).
13) Схема 5b.
Альтернативный синтез III пиразолового сложного эфира.
Промежуточные соединения формулы (LI) можно также получить в соответствии со следующей схемой реакций 5b.
1. Промежуточное соединение формулы (LVIa) можно превратить в промежуточное соединение формулы (LVIIIa) путем введения в реакцию с промежуточным соединением формулы (LVII) в присутствии подходящего основания, такого как, например, nBuLi, и подходящего растворителя, такого как, например, THF.
2. Промежуточное соединение формулы (LVIIIa) можно вводить в реакцию с NBS в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, ACN, в результате чего получают промежуточное соединение формулы (LIXa).
3. Промежуточное соединение формулы (LIXa) можно вводить в реакцию с промежуточным соединением формулы (L) в присутствии PPh3, подходящего реагента Мицунобу, такого как, например, DBAD, и подходящего растворителя, такого как, например, THF, в результате чего получают промежуточное соединение формулы (LXa).
4. Промежуточное соединение формулы (LXa) можно вводить в реакцию с промежуточным соединением формулы (LXI) в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, ацетат палладия (Pd(OAc)2), подходящего лиганда, такого как, например, РСу3, подходящего основания, такого как фосфат калия (K3PO4), и подходящего растворителя или смеси растворителей, такой как, например, диоксан и вода, в результате чего получают промежуточное соединение формулы (LIb).
5. Промежуточное соединение формулы (LIb) можно превратить в соединение формулы (LXIII) путем гидрирования в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, Pd/C 10%, и подходящего растворителя, такого как, например, EtOH.
6. Промежуточное соединение формулы (LXIII) можно вводить в реакцию с промежуточным соединением формулы (XII) в присутствии PPh3, подходящего реагента Мицунобу, такого как, например, DBAD, и подходящего растворителя, такого как, например, THF, в результате чего получают промежуточное соединение формулы (LI).
14) Схема 5с.
Альтернативный синтез IV пиразолового сложного эфира.
С помощью способа синтеза на схеме 5 с можно получать промежуточные соединения формулы (LI-x), которые также включают возможность образования кольцом А1 бициклического кольца с Z-Yx. Все переменные на схеме 5с определены, как упомянуто выше.
1 Промежуточное соединение формулы (IX) можно вводить в реакцию с промежуточным соединением формулы (L) в присутствии PPh3, подходящего реагента Мицунобу, такого как, например, DBAD, и подходящего растворителя, такого как, например, THF, в результате чего получают промежуточное соединение формулы (LXIV)
2 Промежуточное соединение формулы (IV) можно вводить в реакцию с промежуточным соединением формулы (LXIV) в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, PdCl2(dppf), подходящего основания, такого как, например, фосфат калия (K3PO4), и подходящего растворителя или смеси растворителей, такой как, например, диоксан и вода, в результате чего получают промежуточное соединение формулы (LI-х).
15) Схема 6.
Четвертый путь получения конечного соединения.
Соединения формулы (Ib-a) и (Ib-b), где все переменные определены выше, можно получать в соответствии со следующей схемой реакций 6.
Схема 6
1. Промежуточное соединение формулы (LXa) можно превратить в промежуточное соединение формулы (LXV) путем введения в реакцию с подходящей кислотой, такой как, например, HCl, и подходящим растворителем, таким как, например, диоксан
2. Промежуточное соединение формулы (LXV) можно превратить в промежуточное соединение формулы (LXVI) путем введения в реакцию с подходящим основанием, таким как, например, Cs2CO3, и подходящим растворителем, таким как, например, MeOH.
3. Промежуточное соединение формулы (LXVI) можно вводить в реакцию с промежуточным соединением формулы (XIVa) в присутствии подходящего основания, такого как, например, K2CO3, и подходящего растворителя, такого как, например, DMF, в результате чего получают промежуточное соединение формулы (LXVIII). Данный тип реакции также можно осуществлять в присутствии подходящего реагента, такого как, например, NaI.
4. Промежуточное соединение формулы (LXVIII) можно вводить в реакцию с промежуточным соединением формулы (LXI) в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, ацетат палладия (Pd(OAc)2), подходящего лиганда, такого как, например, PCy3, подходящего основания, такого как фосфат калия (K3PO4), и подходящего растворителя или смеси растворителей, такой как, например, ди-оксан и вода, в результате чего получают соединение формулы (Ib-a).
5. Промежуточное соединение формулы (LXa) можно вводить в реакцию с промежуточным соединением формулы (LXI) в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, ацетат палладия (Pd(OAc)2), подходящего лиганда, такого как, например, PCy3, подходящего основания, такого как фосфат калия (K3PO4), и подходящего растворителя или смеси растворителей, такой как, например, диоксан и вода, в результате чего получают промежуточное соединение формулы (LIb).
6. С промежуточного соединения формулы (LIb) можно удалить защитную группу с помощью подходящей кислоты, такой как, например, HCl, и подходящего растворителя, такого как, например, диоксан или ACN. Полученное в результате промежуточное соединение можно превратить в соединение формулы (Ib-b) в присутствии подходящего основания, такого как, например, Cs2CO3 или K2CO3, и подходящего растворителя, такого как, например, DCM или MeOH.
7. Соединение формулы (Ib-b) можно превратить в промежуточное соединение формулы (LXVII) путем введения в реакцию с подходящей кислотой, такой как, например, TFA, и подходящим растворителем, таким как, например, толуол.
8. Промежуточное соединение формулы (LXVII) можно вводить в реакцию с промежуточным соединением формулы (XIVa) в присутствии подходящего основания, такого как, например, K2CO3, и подходящего растворителя, такого как, например, DMF, в результате чего получают соединение формулы
(Ib-a).
16) Схема 7.
Пятый путь получения конечного соединения.
Соединение формулы (Ia), где кольцо А1 ограничено до А1' (нет никаких бициклов), где R2b представляет собой водород и X представляет собой CH2, называемое в данном документе соединением формулы (Ia2), можно также получить в соответствии со следующей схемой реакций 7.
1. Промежуточное соединение формулы (XXXXVI) можно превратить в промежуточное соединение формулы (LXIX) путем введения в реакцию с подходящим основанием, таким как, например, KOH, и подходящим растворителем или смесью растворителей, такой как, например, EtOH и вода.
Схема 7
2. Промежуточное соединение формулы (LXIX) можно вводить в реакцию с промежуточным соединением формулы (LXX) в присутствии подходящего конденсирующего средства для образования пептидной связи, такого как, например, HATU, подходящего основания, такого как, например, DIPEA, и подходящего растворителя, такого как, например, DMF, в результате чего получают промежуточное соединение формулы (LXXI).
3. Промежуточное соединение формулы (LXXI) можно превратить в промежуточное соединение формулы (LXXII) путем введения в реакцию с подходящей кислотой, такой как, например, метансульфо-новая кислота, HCl или TFA, и подходящим растворителем, таким как, например, ацетон или DCM.
4. Промежуточное соединение формулы (LXXII) можно превратить в соединение формулы (Ia2) путем гидрирования в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, Pd/C 10% или PtO2, и подходящего растворителя, такого как, например, EtOH или MeOH.
17) Схема 8.
Другой альтернативный вариант.
Соединения формулы (Ia3), где все переменные определены, как описано выше, можно также получить в соответствии со следующей схемой реакций 8.
Схема 8
1. Промежуточное соединение формулы (LIX) можно превратить в промежуточное соединение формулы (LXXIII) путем введения в реакцию с подходящим основанием, таким как, например, KOH, и подходящим растворителем или смесью растворителей, такой как, например, EtOH и вода.
2. Промежуточное соединение формулы (LXXIII) можно вводить в реакцию с промежуточным соединением формулы (LXX) в присутствии подходящего конденсирующего средства для образования пептидной связи, такого как, например, HATU, подходящего основания, такого как, например, DIPEA, и подходящего растворителя, такого как, например, DMF, в результате чего получают промежуточное соединение формулы (LXXIV).
3. Промежуточное соединение формулы (LXXIV) можно превратить в промежуточное соединение формулы (LXXV) путем введения в реакцию с подходящей кислотой, такой как, например, метансуль-фоновая кислота, HCl или TFA, и подходящим растворителем, таким как, например, ацетон или DCM.
4. Промежуточное соединение формулы (LXXV) можно превратить в соединение формулы (LXVIIIa) путем гидрирования в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, Pd/C 10% или PtO2, и подходящего растворителя, такого как, например, EtOH или MeOH.
5. Промежуточное соединение формулы (LXVIII) можно вводить в реакцию с промежуточным соединением формулы (LXI) в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, ацетат палладия (Pd(OAc)2), подходящего лиганда, такого как, например, PCy3, подходящего основания, такого как фосфат калия (K3PO4), и подходящего растворителя или смеси растворителей, такой как, например, ди-оксан и вода, в результате чего получают соединение формулы (Ia3).
18) Схема 9.
Синтез конечных соединений, если кольцо А является частично насыщенным.
Соединение формулы (I), где Y представляет собой С=О и кольцо А является частично насыщенным, и где все другие переменные определены выше, называемое в данном документе соединением формулы (I-j) или (I-k), можно получить в соответствии со следующей схемой реакций 9.
1. Промежуточное соединение формулы (II) или (XXXIX) можно вводить в реакцию с промежуточным соединением формулы (LXXIX) в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, ацетат палладия (PdCl2dppf), подходящего основания, такого как Na2CO3, и подходящего растворителя, такого как, например, диоксан, в результате чего получают промежуточное соединение формулы
(LXXX).
2. С промежуточного соединения формулы (LXXX) можно удалить защитную группу с образованием промежуточного соединения формулы (LXXXI) путем введения в реакцию с подходящей кислотой, такой как, например, HCl, и подходящим растворителем, таким как, например, ACN.
3. Промежуточное соединение формулы (LXXXI) можно вводить в реакцию с промежуточным соединением формулы (LXXXII) в присутствии подходящего основания, такого как, например, Et3N, и подходящего растворителя, такого как, например, DCM, в результате чего получают соединение формулы (Ij), где R4a и R4b взяты вместе с образованием =O, или соединение формулы (Ik), где R4a и R4b представляют собой водород.
19) Схема 10.
Синтез конечных соединений, если кольцо А является насыщенным.
Соединение формулы (I), где Y представляет собой О и кольцо А является насыщенным, и где все другие переменные определены выше, называемое в данном документе соединением формулы (Im) или (In), можно получить в соответствии со следующей схемой реакций 10.
R71-
R2b F2a ,R3
(LXXXIV) (Д) или (XXXIX)
R)b R3
(Im) или (In)
1. С промежуточного соединения формулы (LXXXIII) можно удалить защитную группу с образованием промежуточного соединения формулы (LXXXIV) путем введения в реакцию с подходящей кислотой, такой как, например, HCl, в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, ACN.
2. Промежуточное соединение формулы (II) или (XXXIX) можно вводить в реакцию с промежуточным соединением формулы (LXXXIV) в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, (SP-4-4)-[2-[2-(амино-кN)этил]фенил-кС]хлор[дициклогексил[3,6-диметокси-2',4',6'-трис-(1-метилэтил)[1,1'-бифенил]-2-ил]фосфин-кР]палладий (BrettPhos Palladacycle), подходящего основания, такого как NaOtBu, и подходящего растворителя, такого как, например, толуол, в результате чего получают соединение формулы (Im), где R4a и R4b взяты вместе с образованием =O, и соединение формулы (In), где R4a и R4b представляют собой водород.
3. Промежуточное соединение формулы (LXXXIV) можно вводить в реакцию с промежуточным соединением формулы (LXIV) в присутствии подходящего основания, такого как, например, Cs2CO3, подходящих катализаторов, таких как, например, CuI и 2-ацетилциклогексанон, и подходящего растворителя, такого как, например, DMF, в результате чего получают промежуточное соединение формулы
(LXXXV).
4. С промежуточного соединения формулы (LXXXV) можно удалить защитную группу путем введения в реакцию с подходящей кислотой, такой как, например, HCl, в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, ACN. Полученное в результате промежуточное соединение можно превратить в соединение формулы (Im), где R4a и R4b взяты вместе с образованием =O, путем введения в реакцию с подходящими конденсирующими реагентами для образования пептидной связи, такими как, например, 1-гидроксибензотриазол и 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид HCl, подходящего основания, такого как, например, Et3N, и подходящего растворителя, такого как, например, DCM.
20) Схема 11.
Соединение формулы (Ih), где все переменные определены выше, можно получать в соответствии со следующей схемой реакций 11.
1. Промежуточное соединение формулы (XXXXVI) можно превратить в промежуточное соединение формулы (LXXVI) путем введения в реакцию с LAH в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, THF.
2. Промежуточное соединение формулы (LXXVI) можно вводить в реакцию с промежуточным соединением формулы (XXIV) в присутствии подходящего основания, такого как, например, DBU, и подходящего растворителя, такого как, например, THF, в результате чего получают промежуточное соединение формулы (LXXVII).
3. Промежуточное соединение формулы (LXXVII) можно вводить в реакцию с промежуточным соединением формулы (XXV) в присутствии подходящего основания, такого как, например, K2CO3, и подходящего растворителя, такого как, например, DMF, в результате чего получают промежуточное соединение формулы (LXXVIII).
4. Промежуточное соединение формулы (LXXVIII) можно превратить в соединение формулы (Ih) путем гидрирования в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, никеля Ренея, и подходящего растворителя, такого как, например, EtOH.
Во всех этих способах получения продукты реакций можно выделить из реакционной среды и при необходимости дополнительно очистить в соответствии с методиками, как правило, известными из уровня техники, такими как, например, экстракция, кристаллизация, растирание в порошок и хроматография. В частности, стереоизомеры можно выделить хроматографическим способом посредством сверхкритической жидкостной хроматографии с использованием хиральной неподвижной фазы на основе полисахаридов.
Хирально чистые формы соединений формулы (I) образуют предпочтительную группу соединений. Из этого следует, что хирально чистые формы промежуточных соединений и их солевые формы являются особо пригодными в получении хирально чистых соединений формулы (I). Также энантиомерные смеси промежуточных соединений являются пригодными в получении соединений формулы (I) с соответствующей конфигурацией.
Фармакология
Было обнаружено, что соединения согласно настоящему изобретению ингибируют активность ки-назы Ros 1. В частности, соединения согласно настоящему изобретению являются эффективными и селективными ингибиторами Ros 1.
Как следствие их активности в ингибировании киназ Ros, соединения и композиции с ними будут пригодны в получении средства для предупреждения роста или индуцирования апоптоза неоплазий. Таким образом, ожидается, что соединения или композиции с ними будут подтверждены как пригодные в лечении или предупреждении, в частности лечении, пролиферативных нарушений, таких как виды рака. Кроме того, соединения согласно настоящему изобретению могут быть пригодными в лечении заболеваний, в которых присутствует нарушение пролиферации, апоптоза или дифференциации.
Примеры видов рака, которые можно лечить (или подавлять), включают, без ограничения, карциному, например карциному мочевого пузыря, рак молочной железы, рак толстой кишки (например, виды рака ободочной и прямой кишки, такие как аденокарцинома толстой кишки и аденома толстой кишки), рак почек, рак уротелия, рак матки, рак эпидермиса, рак печени, рак легкого (например, аденокарциному, мелкоклеточный рак легкого и немелкоклеточные карциномы легкого, плоскоклеточный рак легкого), рак пищевода, рак головы и шеи, рак желчного пузыря, рак яичников, рак поджелудочной железы (на
пример, экзокринную карциному поджелудочной железы), рак желудка, рак желудочно-кишечного тракта (также известный как рак желудка) (например, гастроинтестинальные стромальные опухоли), рак шейки матки, рак эндометрия, рак щитовидной железы, рак предстательной железы или рак кожи (например, эпидермоидный рак или выбухающую дерматофибросаркому); рак гипофиза, опухоль кроветворной ткани лимфоидного происхождения, например, лейкоз, острый лимфоцитарный лейкоз, хронический лимфоцитарный лейкоз, В-клеточную лимфому (например, диффузную В-крупноклеточную лимфому), Т-клеточную лимфому, лимфому Ходжкина, неходжкинскую лимфому, волосатоклеточную лимфому или лимфому Беркитта; опухоль кроветворной ткани миелоидного происхождения, например, виды лейкоза, острый и хронический виды миелоидного лейкоза, хронический миеломоноцитарный лейкоз (CMML), миелопролиферативное нарушение, миелопролиферативный синдром, миелодиспластиче-ский синдром или промиелоцитарный лейкоз; множественную миелому; фолликулярный рак щитовидной железы; гепатоцеллюлярный рак, опухоль мезенхимального происхождения (например, саркому Юинга), например, фибросаркому или рабдомиосаркому; опухоль центральной или периферической нервной системы, например астроцитому, нейробластому, глиому (такую как мультиформная глиобла-стома) или шванному; меланому; семиному; тератокарциному; остеосаркому; пигментную ксеродерму; кератоакантому; фолликулярный рак щитовидной железы или саркому Капоши.
В конкретных примерах виды рака, которые можно лечить (или подавлять), включают немелкокле-точный рак легкого (конкретно, аденокарциному), холангиокарциному, глиобластому, колоректальный рак, аденокарциному желудка, рак яичников, ангиосаркому, эпителиоидную гемангиоэндотелиому, воспалительные миофибробластические опухоли, рак молочной железы и хронический миелоидный лейкоз.
В одном варианте осуществления соединения согласно настоящему изобретению и композиции с ними могут быть пригодными для применения в лечении или предупреждении, в частности в лечении, немелкоклеточного рака легкого, холангиокарциномы и мультиформной глиобластомы.
В одном варианте осуществления все или некоторые из соединений согласно настоящему изобретению и композиций с ними могут быть пригодными для применения в уменьшении опухолей или продлении жизни пациентов с мутацией G2032R в киназном домене Ros 1.
В одном варианте осуществления все или некоторые из соединений согласно настоящему изобретению и композиций с ними могут быть пригодными для применения в уменьшении опухолей или продлении жизни пациентов с мутацией L2026M в киназном домене Ros 1.
Соединения согласно настоящему изобретению можно также применять в лечении связанных с кроветворением заболеваний аномальной пролиферации клеток, либо предраковых, либо стабильных, таких как миелопролиферативные заболевания. Миелопролиферативные заболевания ("MPD") представляют собой группу заболеваний костного мозга, при котором продуцируется избыток клеток. Они связаны с миелодиспластическим синдромом и могут быть вовлечены в него. Миелопролиферативные заболевания включают истинную полицитемию, эссенциальную тромбоцитемию и первичный миелофиброз. Дополнительное гематологическое нарушение представляет собой гиперэозинофильный синдром. Т-клеточные лимфопролиферативные заболевания включают такие, происходящие от естественных клеток-киллеров.
Таким образом, при фармацевтических композициях, применениях или способах согласно настоящему изобретению для лечения заболевания или состояния, включающего аномальный рост клеток, заболевание или состояние, включающее аномальный рост клеток, в одном варианте осуществления представляет собой рак.
Соединения согласно настоящему изобретению и композиции с ними могут быть пригодны в лечении других состояний, которые являются результатом нарушений пролиферации, таких как сахарный диабет II типа или инсулиннезависимый сахарный диабет, аутоиммунные заболевания, травма головы, инсульт, эпилепсия, нейродегенеративные заболевания, такие как болезнь Альцгеймера, заболевание двигательных нейронов, прогрессирующий надъядерный паралич, кортикобазальная дегенерация и болезнь Пика, например аутоиммунные заболевания и нейродегенеративные заболевания.
Также известно, что Ros участвует в апоптозе, пролиферации, дифференциации и транскрипции, и, таким образом, соединения согласно настоящему изобретению также могут быть пригодны в лечении следующих заболеваний, отличных от рака; хронических воспалительных заболеваний, например системной красной волчанки, опосредованного аутоиммунным ответом гломерулонефрита, ревматоидного артрита, псориаза, воспалительного заболевания кишечника, аутоиммунного сахарного диабета, реакций гиперчувствительности в виде экземы, астмы, COPD, ринита и заболеваний верхних дыхательных путей; сердечно-сосудистых заболеваний, например гипертрофии сердца, рестеноза, атеросклероза; нейродеге-неративных нарушений, например болезни Альцгеймера, СПИД-ассоциированной деменции, болезни Паркинсона, бокового амиотрофического склероза, пигментного ретинита, спинальной мышечной атрофии и мозжечковой дегенерации; гломерулонефрита; миелодиспластических синдромов, инфаркта миокарда, ассоциированного с ишемическим повреждением, инсульта и реперфузионного повреждения, аритмии, атеросклероза, вызванных токсинами или связанных со злоупотреблением алкоголя заболеваний печени, заболеваний органов кроветворения, например хронической анемии и апластической анемии; дегенеративных заболеваний опорно-двигательной системы, например остеопороза и артрита, чув
ствительного к аспирину риносинусита, муковисцидоза, рассеянного склероза, заболеваний почек и ассоциированной с раковым заболеванием боли.
Соединения согласно настоящему изобретению и композиции с ними также могут быть применимы для мужской контрацепции.
Соединения согласно настоящему изобретению также могут иметь терапевтические применения в повышении чувствительности опухолевых клеток к лучевой терапии и химиотерапии.
Таким образом, соединения согласно настоящему изобретению можно применять в качестве "радиосенсибилизатора" и/или "хемосенсибилизатора" или их можно давать в комбинации с другим "радиосенсибилизатором" и/или "хемосенсибилизатором".
Термин "радиосенсибилизатор", применяемый в данном документе, определен как молекула, предпочтительно молекула с низким молекулярным весом, вводимая животным в терапевтически эффективных количествах для повышения чувствительности клеток к ионизирующему излучению и/или для повышения эффективности лечения заболеваний, которые поддаются лечению ионизирующим излучением.
Термин "хемосенсибилизатор", применяемый в данном документе, определен как молекула, предпочтительно молекула с низким молекулярным весом, вводимая животным в терапевтически эффективных количествах для повышения чувствительности клеток к химиотерапии и/или повышения эффективности лечения заболеваний, которые поддаются лечению химиотерапевтическими средствами.
В литературе были предложены несколько механизмов способа действия радиосенсибилизаторов, включающих радиосенсибилизаторы, приводящие к гипоксии клеток (например, 2-нитроимидазольные соединения и соединения, включающие бензотриазина диоксид), имитирующие кислород или, альтернативно, ведущие себя как биовосстановительные средства при гипоксии; радиосенсибилизаторы, не приводящие к гипоксии клеток (например, галогенированные пиримидины), могут быть аналогами оснований ДНК и преимущественно включатся в ДНК раковых клеток и, таким образом, они способствуют индуцированному облучением разрушению молекул ДНК и/или предупреждают нормальные механизмы репарации ДНК; и различные другие предполагаемые механизмы действия были выдвинуты в качестве гипотезы для радиосенсибилизаторов в лечении заболевания.
Во многих протоколах лечения рака в настоящее время применяют радиосенсибилизаторы совместно с облучением х-лучами. Примеры активируемых х-лучами радиосенсибилизаторов включают, без ограничения, метронидазол, мизонидазол, десметилмизонидазол, пимонидазол, этанидазол, ниморазол, митомицин С, RSU 1069, SR 4233, ЕО9, RB 6145, никотинамид, 5-бромдезоксиуридин (BUdR), 5-йоддезоксиуридин (IUdR), бромдезоксицитидин, фтордезоксиуридин (FudR), гидроксимочевину, цис-платин и их терапевтически эффективные аналоги и производные.
При фотодинамической терапии (PDT) видов рака применяют видимый свет в качестве радиационного активатора сенсибилизатора. Примеры фотодинамических радиосенсибилизаторов включают, без ограничения, производные гематопорфирина, фотофрин, производные бензопорфирина, этиопорфирин олова, феофорбид-а, бактериохлорофилл-а, нафталоцианины, фталоцианины, фталоцианин цинка и их терапевтически эффективные аналоги и производные.
Радиосенсибилизаторы можно вводить совместно с терапевтически эффективным количеством одного или нескольких других соединений, в том числе, без ограничения, соединений, которые способствуют включению радиосенсибилизаторов в целевые клетки; соединений, которые контролируют поток терапевтических средств, питательных веществ и/или кислорода к целевым клеткам; химиотерапевтиче-ских средств, которые действуют на опухоль при помощи дополнительного облучения или без него; или других терапевтически эффективных соединений для лечения рака или других заболеваний. Хемосенси-билизаторы можно вводить совместно с терапевтически эффективным количеством одного или нескольких других соединений, в том числе, без ограничения, соединений, которые способствуют включению хемосенсибилизаторов в целевые клетки; соединений, которые контролируют поток терапевтических средств, питательных веществ и/или кислорода к целевым клеткам; химиотерапевтических средств, которые действуют на опухоль, или других терапевтически эффективных соединений для лечения рака или другого заболевания. Обнаружено, что антагонисты кальция, например, верапамил, пригодны в комбинации с антинеопластическими средствами для придания чувствительности к химиотерапии опухолевым клеткам, устойчивым к общепринятым химиотерапевтическим средствам и для усиления эффективности таких соединений при чувствительных к лекарственному средству злокачественных новообразованиях.
Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) и их N-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам для применения в качестве лекарственного препарата.
Настоящее изобретение также относится к соединениям формулы (I) и их N-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам для применения в ингибировании киназной активности Ros, в частности Ros 1.
Соединения согласно настоящему изобретению могут быть "противораковыми средствами", данный термин также охватывает "средства против роста опухолевых клеток" и "антинеопластические средства".
Настоящее изобретение также относится к соединениям формулы (I) и их N-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам для применения в лечении вышеупомянутых забо
леваний.
Настоящее изобретение также относится к соединениям формулы (I) и их N-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам для лечения или предупреждения, в частности для лечения, указанных заболеваний.
Настоящее изобретение также относится к соединениям формулы (I) и их N-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам для лечения или предупреждения, в частности для лечения, опосредованных Ros, в частности Ros 1, заболеваний или состояний.
Настоящее изобретение также относится к применению соединений формулы (I) и их N-оксидов, фармацевтически приемлемых солей присоединения и сольватов для получения лекарственного препарата.
Настоящее изобретение также относится к применению соединений формулы (I) и их N-оксидов, фармацевтически приемлемых солей присоединения и сольватов для получения лекарственного препарата для ингибирования Ros, в частности Ros 1.
Настоящее изобретение также относится к применению соединений формулы (I) и их N-оксидов, фармацевтически приемлемых солей присоединения и сольватов для получения лекарственного препарата для лечения или предупреждения, в частности для лечения, любого из вышеупомянутых в данном документе болезненных состояний.
Настоящее изобретение также относится к применению соединений формулы (I) и их N-оксидов, фармацевтически приемлемых солей присоединения и сольватов для получения лекарственного препарата для лечения любого из вышеупомянутых в данном документе болезненных состояний.
Соединения формулы (I) и их N-оксиды, фармацевтически приемлемые соли присоединения и сольваты можно вводить млекопитающим, предпочтительно людям, для лечения или предупреждения любого из вышеупомянутых в данном документе заболеваний.
Ввиду применимости соединений формулы (I) и их N-оксидов, фармацевтически приемлемых солей присоединения и сольватов представлен способ лечения теплокровных животных, в том числе людей, страдающих любым из вышеупомянутых в данном документе заболеваний, или способ предупреждения у теплокровных животных, в том числе у людей, любого из вышеупомянутых в данном документе заболеваний.
Указанные способы включают введение, т.е. системное или местное введение, предпочтительно пе-роральное введение, эффективного количества соединения формулы (I) или его N-оксида, фармацевтически приемлемой соли присоединения или сольвата теплокровным животным, включая людей.
Специалисты в области лечения таких заболеваний смогут определить эффективное суточное терапевтическое количество из результатов испытаний, представленных ниже в данном документе. Эффективное суточное терапевтическое количество будет составлять от приблизительно 0,005 до 50 мг/кг, в частности от 0,01 до 50 мг/кг веса тела, более конкретно от 0,01 до 25 мг/кг веса тела, предпочтительно от приблизительно 0,01 до приблизительно 15 мг/кг, более предпочтительно от приблизительно 0,01 до приблизительно 10 мг/кг, еще более предпочтительно от приблизительно 0,01 до приблизительно 1 мг/кг, наиболее предпочтительно от приблизительно 0,05 до приблизительно 1 мг/кг веса тела. Количество соединения согласно настоящему изобретению, также называемого в настоящем документе как активный ингредиент, которое требуется для достижения терапевтического действия, будет, конечно, различным в каждом конкретном случае, например для определенного соединения, пути введения, возраста и состояния получающего лечения пациента, а также определенного нарушения или заболевания, лечение которого осуществляют.
Способ лечения может также включать введение активного ингредиента в режиме от одного до четырех раз в сутки. В таких способах лечения соединения в соответствии с настоящим изобретением предпочтительно составлены до введения. Как описано в данном документе ниже, подходящие фармацевтические составы получают с помощью известных процедур с применением широко известных и общедоступных ингредиентов. Соединения согласно настоящему изобретению, которые могут быть подходящими для лечения или предупреждения рака или связанных с раковым заболеванием состояний, можно вводить отдельно или в комбинации с одним или несколькими дополнительными терапевтическими средствами. Комбинированная терапия включает введение единого дозированного фармацевтического состава, который содержит соединение формулы (I), его N-оксид, фармацевтически приемлемую соль присоединения или сольват и один или несколько дополнительных терапевтических средств, а также введение соединения формулы (I), его N-оксида, фармацевтически приемлемой соли присоединения или сольвата и каждого дополнительного терапевтического средства в своем собственном отдельном дозированном фармацевтическом составе. Например, соединение формулы (I), его N-оксид, фармацевтически приемлемую соль присоединения или сольват и терапевтическое средство можно вводить пациенту вместе в единой дозированной композиции для перорального применения, такой как таблетка или капсула, или каждое средство можно вводить по отдельности в дозированных составах для перорального применения.
Хотя активный ингредиент можно вводить отдельно, предпочтительно, чтобы он был представлен в виде фармацевтической композиции.
Следовательно, настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей фармацевтически приемлемый носитель и в качестве активного ингредиента терапевтически эффективное количество соединения формулы (I), его N-оксида, фармацевтически приемлемой соли присоединения или сольвата.
Носитель или разбавитель должны быть "приемлемыми" в том смысле, что они должны быть совместимыми с другими ингредиентами композиции и не должны быть вредными для пациентов, их получающих.
Для облегчения введения соединения в соответствии с настоящим изобретением могут быть составлены в различных фармацевтических формах для целей введения. Соединения согласно настоящему изобретению, в частности соединения формулы (I) и их N-оксиды, фармацевтически приемлемые соли присоединения и сольваты, или любая их подгруппа или комбинация могут быть составлены в различные фармацевтические формы для целей введения. В качестве подходящих композиций могут быть упомянуты все композиции, обычно применяемые для системно вводимых лекарственных средств.
Для получения фармацевтических композиций согласно настоящему изобретению эффективное количество определенного соединения в качестве активного ингредиента объединяют в однородную смесь с фармацевтически приемлемым носителем, при этом носитель может принимать широкое разнообразие форм в зависимости от формы препарата, необходимого для введения. Данные фармацевтические композиции являются желательными в единичной лекарственной форме, подходящей, в частности, для введения перорально, ректально, чрескожно, путем парентеральной инъекции или путем ингаляции.
Например, при получении композиций в лекарственной форме для перорального введения, в случае жидких препаратов для перорального введения, таких как суспензии, сиропы, эликсиры, эмульсии и растворы, можно использовать любую из обычных фармацевтических сред, например воду, гликоли, масла, спирты и т.п.; или твердые носители, такие как крахмалы, сахара, каолин, разбавители, смазывающие вещества, связующие, разрыхлители и т.п, в случае порошков, пилюль, капсул и таблеток. Вследствие простоты их введения таблетки и капсулы являются наиболее преимущественными единичными лекарственными формами для перорального введения, в этом случае, очевидно, используют твердые фармацевтические носители. В случае композиций для парентерального введения носитель будет, как правило, по меньшей мере, в значительной степени содержать стерильную воду, хотя могут быть включены и другие ингредиенты, например, для улучшения растворимости. Например, можно получать растворы для инъекций, в которых носитель содержит физиологический раствор, раствор глюкозы или смесь физиологического раствора и раствора глюкозы. Например, можно получать растворы для инъекций, в которых носитель содержит физиологический раствор, раствор глюкозы или смесь физиологического раствора и раствора глюкозы. Растворы для инъекций, содержащие соединение формулы (I), его N-оксид, фармацевтически приемлемую соль присоединения или сольват, могут быть составлены в масле для пролонгированного действия. Подходящими маслами для данных целей являются, например, ореховое масло, кунжутное масло, хлопковое масло, кукурузное масло, соевое масло, синтетические сложные эфиры глицерина и длинноцепочечных жирных кислот, а также смеси этих и других масел. Также можно получать суспензии для инъекций, в случае которых могут применяться подходящие жидкие носители, суспендирующие средства и т.п. Также включены препараты в твердой форме, которые предназначены для преобразования, непосредственно перед применением, в препараты в жидкой форме. В композициях, подходящих для чрескожного введения, носитель необязательно включает вещество, способствующее проникновению и/или подходящее смачивающее средство, необязательно в комбинации с подходящими добавками любой природы в минимальных пропорциях, при этом добавки не оказывают значительного вредного воздействия на кожу. Указанные добавки могут облегчать введение в кожу и/или могут быть полезными при получении необходимых композиций. Данные композиции можно вводить различными путями, например, в форме трансдермального пластыря, в форме точечного нанесения, в форме мази. Соли присоединения кислоты или основания соединений формулы (I) вследствие их повышенной водораство-римости по сравнению с соответствующей формой основания или кислоты являются более подходящими при получении водных композиций.
Особенно предпочтительным является составление вышеуказанных фармацевтических композиций в единичной лекарственной форме для простоты введения и равномерности дозирования. Единичная лекарственная форма, используемая в настоящем документе, относится к физически отдельным единицам, подходящим в качестве единичных доз, при этом каждая единица содержит предварительно установленное количество активного ингредиента, рассчитанное для получения желаемого терапевтического эффекта в сочетании с требуемым фармацевтическим носителем. Примерами таких единичных лекарственных форм являются таблетки (включая делимые таблетки или покрытые оболочкой таблетки), капсулы, пилюли, пакетики с порошком, пластинки, суппозитории, растворы или суспензии для инъекций и т.п, а также их отдельные множества.
Для повышения растворимости и/или стабильности соединений формулы (I) и их N-оксидов, фармацевтически приемлемых солей присоединения и сольватов в фармацевтических композициях может быть предпочтительным использование а-, р- или у-циклодекстринов или их производных, в частности,
замещенных гидроксиалкилом циклодекстринов, например 2-гидроксипропил-р-циклодекстрина или сульфобутил-р-циклодекстрина. Сорастворители, такие как спирты, также могут улучшать растворимость и/или стабильность соединений согласно настоящему изобретению в фармацевтических композициях.
В зависимости от способа введения фармацевтическая композиция будет предпочтительно содержать от 0,05 до 99 вес.%, более предпочтительно от 0,1 до 70 вес.%, еще более предпочтительно от 0,1 до 50 вес.% соединения формулы (I), его N-оксида, фармацевтически приемлемой соли присоединения или сольвата и от 1 до 99,95 вес.%, более предпочтительно от 30 до 99,9 вес.%, еще более предпочтительно от 50 до 99,9 вес.% фармацевтически приемлемого носителя, при этом все процентные содержания приводятся в расчете на общий вес композиции.
В качестве другого аспекта настоящего изобретения предусмотрена комбинация соединения согласно настоящему изобретению с другим противораковым средством, в особенности для применения в качестве медикамента, более конкретно для применения в лечении рака или родственных заболеваний.
Для лечения вышеуказанных состояний соединения согласно настоящему изобретению можно преимущественно применять в комбинации с одним или несколькими другими медицинскими средствами, более конкретно, с другими противораковыми средствами или вспомогательными средствами при терапии рака. Примеры противораковых средств или вспомогательных средств (поддерживающих средств при терапии) включают, без ограничения:
координационные соединения платины, например цисплатин, необязательно комбинированный с амифостином, карбоплатином или оксалиплатином;
таксановые соединения, например паклитаксел, связанные с белком частицы паклитаксела (Abraxane(tm)) или доцетаксел;
ингибиторы топоизомеразы I, такие как камптотециновые соединения, например иринотекан, SN-38, топотекан, топотекан hcl;
ингибиторы топоизомеразы II, такие как противоопухолевые эпиподофиллотоксины или производные подофиллотоксина, например этопозид, этопозида фосфат или тенипозид;
противоопухолевые алкалоиды барвинка, например винбластин, винкристин или винорелбин;
противоопухолевые нуклеозидные производные, например 5-фторурацил, лейковорин, гемцитабин, гемцитабин hcl, капецитабин, кладрибин, флударабин, неларабин;
алкилирующие средства, такие как азотистый иприт или нитрозомочевина, например циклофосфа-мид, хлорамбуцил, кармустин, тиотепа, мефалан (мелфалан), ломустин, алтретамин, бусульфан, дакарба-зин, эстрамустин, ифосфамид необязательно в комбинации с месной, пипоброман, прокарбазин, стрепто-зоцин, темозоломид, урацил;
противоопухолевые антрациклиновые производные, например даунорубицин, доксорубицин необязательно в комбинации с дексразоксаном, доксил, идарубицин, митоксантрон, эпирубицин, эпирубицин hcl, валрубицин;
молекулы, которые целенаправленно воздействуют на IGF-1-рецептор, например пикроподофилин; производные тетракарцина, например тетрокарцин А; глюкокортикоиды, например преднизон;
антитела, например трастузумаб (антитело HER2), ритуксимаб (антитело CD20), гемтузумаб, гемту-зумаб озогамицин, цетуксимаб, пертузумаб, бевацизумаб, алемтузумаб, экулизумаб, ибритумомаб тиук-сетан, нофетумомаб, панитумумаб, тозитумомаб, CNTO 328;
антагонисты эстрогеновых рецепторов, или селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов, или ингибиторы синтеза эстрогена, например тамоксифен, фулвестрант, торемифен, дролоксифен, фаслодекс, ралоксифен или летрозол;
ингибиторы ароматазы, такие как эксеместан, анастрозол, летразол, тестолактон и ворозол;
способствующие дифференцировке средства, такие как ретиноиды, витамин D или ретиноевая кислота и средства, блокирующие метаболизм ретиноевой кислоты (RAMBA), например аккутан;
ингибиторы ДНК-метилтрансферазы, например азацитидин или децитабин;
антифолаты, например преметрекседа динатрий;
антибиотики, например антиномицин D, блеомицин, митомицин С, дактиномицин, карминомицин, дауномицин, левамизол, пликамицин, митрамицин;
ингибиторы обмена веществ, например клофарабин, аминоптерин, цитозин-арабинозид или метот-рексат, азацитидин, цитарабин, флоксуридин, пентостатин, тиогуанин;
средства, индуцирующие апоптоз, и антиангиогенные средства, такие как ингибиторы Bcl-2, например YC 137, ВН 312, АВТ 737, госсипол, НА 14-1, TW 37 или декановая кислота;
тубулин-связывающие средства, например комбрестатин, колхицины или нокодазол;
ингибиторы киназ (например, ингибиторы EGFR (рецептора эпидермального фактора роста), MTKI (многоцелевые ингибиторы киназ), mTOR-ингибиторы), например флавоперидол, иматиниба мезилат, эрлотиниб, гефитиниб, дазатиниб, лапатиниб, лапатиниба дитозилат, сорафениб, сунитиниб, сунитиниб малеат, темсиролимус;
ингибиторы фарнезилтрансферазы, например типифарниб;
ингибиторы гистондеацетилазы (HDAC), например бутират натрия, субероиланилидгидроксамовая кислота (SAHA), депсипептид (FR 901228), NVP-LAQ824, R306465, JNJ-26481585, трихостатин А, вори-ностат;
ингибиторы убиквитин-протеасомного пути, например PS-341, MLN 41 или бортезомиб; йонделис;
ингибиторы теломеразы, например теломестатин;
ингибиторы матриксной металлопротеиназы, например батимастат, маримастат, приностат или ме-тастат;
рекомбинантные интерлейкины, например альдеслейкин, денилейкин-дифтитокс, интерферон-альфа 2а, интерферон-альфа 2b, пегинтерферон-альфа 2b; MAPK-ингибиторы;
ретиноиды, например алитретиноин, бексаротен, третиноин;
триоксид мышьяка;
аспарагиназа;
стероиды, например дромостанолон пропионат, мегестрола ацетат, нандролон (деканоат, фенпро-пионат), дексаметазон;
агонисты или антагонисты гонадотропин-высвобождающего гормона, например абареликс, гозере-лина ацетат, гистрелина ацетат, лейпролида ацетат; талидомид, леналидомид;
меркаптопурин, митотан, памидронат, пегадемаза, пегаспаргаза, расбуриказа; миметики ВН3, например АВТ-737;
MEK-ингибиторы, например PD98059, AZD6244, CI-1040;
аналоги колониестимулирующего фактора, например филграстим, пегфилграстим, сарграмостим; эритропоэтин или его аналоги (например, дарбепоэтин-альфа); интерлейкин-11; опрелвекин; золедронат, золедроновая кислота; фентанил; бисфосфонат; палифермин;
стероидный ингибитор цитохрома Р450, 17-альфа-гидроксилазь1/17,20-лиазы (CYP17), например абиратерон, абиратерона ацетат; ингибиторы гликолиза, такие как 2-дезоксиглюкоза;
mTOR-ингибиторы, такие как рапамицины и рапалоги, и ингибиторы mTOR-киназы; PI3K-ингибиторы и двойные ингибиторы mTOR/PI3K; ингибиторы аутофагии, такие как хлорохин и гидрокси-хлорохин; лекарственные средства-антагонисты андрогеновых рецепторов, например энзалутамид или
ARN-509;
антитела, которые повторно активируют иммунную реакцию на опухоли, например ниволумаб (к PD-1), ламбролизумаб (к PD-1), ипилимумаб (к CTLA4) и MPDL3280A (к PD-L1).
Настоящее изобретение также относится к продукту, содержащему в качестве первого активного ингредиента соединение согласно настоящему изобретению и в качестве дополнительного активного ингредиента одно или несколько противораковых средств, в виде комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения в лечении пациентов, страдающих от рака.
Одно или несколько других медицинских средств и соединение согласно настоящему изобретению можно вводить одновременно (например, в отдельных или единых композициях) или последовательно в другом порядке. В последнем случае два или более соединения будут введены на протяжении периода и в количестве и способом, которые является достаточным для гарантирования того, что достигнут преимущественный или синергический эффект. Следует иметь в виду, что предпочтительный способ и порядок введения и соответствующие величины доз и режимы для каждого компонента комбинации будут зависеть от конкретного другого медицинского средства и соединения согласно настоящему изобретению, подлежащих введению, их пути введения, конкретной опухоли, подвергаемой лечению, и конкретного хозяина, подвергаемого лечению. Оптимальный способ, и порядок введения, и величины доз, и режим могут быть легко определены специалистами в данной области с применением традиционных способов и с учетом информации, изложенной в данном документе.
Весовое соотношение соединения согласно настоящему изобретению и одного другого противоракового средства или нескольких других противораковых средств, вводимых в виде комбинации, может быть определено специалистом в данной области. Указанное соотношение, и точная доза, и частота введения зависят от конкретного соединения согласно настоящему изобретению и другого(их) противора-кового(ых) средства(средств), которые применяют, конкретного состояния, подлежащего лечению, тяжести состояния, подлежащего лечению, возраста, веса тела, пола, рациона, времени введения и общего физического состояния конкретного пациента, способа введения, а также от другого медикаментозного лечения, которое индивидуум может получать, как хорошо известно специалистам в данной области. Более того, очевидно, что эффективное суточное количество может быть снижено или увеличено в зависимости от реакции подвергаемого лечению субъекта и/или в зависимости от оценки врача, назначающего соединения согласно настоящему изобретению. Конкретное весовое соотношение для соединения формулы (I) по настоящему изобретению и другого противоракового средства может находиться в диа
пазоне от 1/10 до 10/1, более конкретно от 1/5 до 5/1, еще более конкретно от 1/3 до 3/1.
Координационное соединение платины преимущественно вводят в дозе 1-500 мг/м2 площади поверхности тела, например 50-400 мг/м2, в частности, для цисплатина - в дозе приблизительно 75 мг/м2 и для карбоплатина - в дозе приблизительно 300 мг/м2 за курс лечения.
Таксановое соединение преимущественно вводят в дозе 50-400 мг/м2 площади поверхности тела, например 75-250 мг/м2, в частности, для паклитаксела - в дозе приблизительно 175-250 мг/м2 и для доце-таксела - в дозе приблизительно 75-150 мг/м2 за курс лечения.
Камптотециновое соединение преимущественно вводят в дозе 0,1-400 мг/м2 площади поверхности тела, например 1-300 мг/м2, в частности, для иринотекана - в дозе приблизительно 100-350 мг/м2 и для топотекана - в дозе приблизительно 1-2 мг/м2 за курс лечения.
Противоопухолевое производное подофиллотоксина преимущественно вводят в дозе 30-300 мг/м2 площади поверхности тела, например 50-250 мг/м2, в частности, для этопозида - в дозе приблизительно 35-100 мг/м2 и для тенипозида - в дозе приблизительно 50-250 мг/м2 за курс лечения.
Противоопухолевый алкалоид барвинка преимущественно вводят в дозе 2-30 мг/м2 площади поверхности тела, в частности, для винбластина - в дозе приблизительно 3-12 мг/м2, для винкристина - в дозе приблизительно 1-2 мг/м2 и для винорелбина - в дозе приблизительно 10-30 мг/м2 за курс лечения.
Противоопухолевое нуклеозидное производное преимущественно вводят в дозе 200-2500 мг/м2 площади поверхности тела, например 700-1500 мг/м2, в частности, для 5-FU - в дозе 200-500 мг/м2, для гемцитабина - в дозе приблизительно 800-1200 мг/м2 и для капецитабина - в дозе приблизительно 10002500 мг/м2 за курс лечения.
Алкилирующие средства, такие как азотистый иприт или нитрозомочевина, преимущественно вводят в дозе 100-500 мг/м2 площади поверхности тела, например 120-200 мг/м2, в частности, для цикло-фосфамида - в дозе приблизительно 100-500 мг/м2, для хлорамбуцила - в дозе приблизительно 0,1-0,2 мг/кг, для кармустина - в дозе приблизительно 150-200 мг/м2 и для ломустина - в дозе приблизительно 100-150 мг/м2 за курс лечения.
Противоопухолевое производное антрациклина преимущественно вводят в дозе 10-75 мг/м2 площади поверхности тела, например 15-60 мг/м2, в частности, для доксорубицина - в дозе приблизительно 4075 мг/м2, для даунорубицина - в дозе приблизительно 25-45 мг/м2 и для идарубицина - в дозе приблизительно 10-15 мг/м2 за курс лечения.
Антиэстрогенное средство преимущественно вводят в дозе приблизительно 1-100 мг ежесуточно в зависимости от конкретного средства и состояния, подлежащего лечению. Тамоксифен преимущественно вводят перорально в дозе 5-50 мг, предпочтительно 10-20 мг два раза в сутки, продолжая терапию в течение достаточного времени для достижения и поддержания терапевтического действия. Торемифен преимущественно вводят перорально в дозе приблизительно 60 мг один раз в сутки, продолжая терапию в течение достаточного времени для достижения и поддержания терапевтического действия. Анастрозол преимущественно вводят перорально в дозе приблизительно 1 мг один раз в сутки. Дролоксифен преимущественно вводят перорально в дозе приблизительно 20-100 мг один раз в сутки. Ралоксифен преимущественно вводят перорально в дозе приблизительно 60 мг один раз в сутки. Эксеместан преимущественно вводят перорально в дозе приблизительно 25 мг один раз в сутки.
Антитела преимущественно вводят в дозе приблизительно 1-5 мг/м2 площади поверхности тела или, как известно из уровня техники, в другой дозе. Трастузумаб преимущественно вводят в дозе 1-5 мг/м2 площади поверхности тела, в частности 2-4 мг/м2, за курс лечения.
Данные дозы можно вводить, например, один раз, два раза или больше за курс лечения, который можно повторять, например, каждые 7, 14, 21 или 28 дней.
Следующие примеры иллюстрируют настоящее изобретение. В случае, если не указывается конкретная стереохимия для стереоцентра соединения, то это означает, что соединение получали в виде смеси R- и S-энантиомеров.
Для ряда соединений температуры плавления (т. пл) определяли с помощью системы DSC 1 STAR6 от Mettler Toledo. Температуры плавления измеряли с градиентом температуры 10 до 350oC/мин. Температуры плавления представлены пиковыми значениями.
Примеры
Далее в данном документе термины обозначают следующее. "NaH" означает гидрид натрия (60% в минеральном масле); "DCM" означает дихлорметан; "TBAF" означает тетрабутиламмония фторид;
"Pd(tBu3P)2" означает бис-[трис-(1,1-диметилэтил)фосфин]палладий;
"колич." означает количественный;
"Ас" означает ацетил;
"MeI" означает йодметан;
"нас." означает насыщенный;
"DBU" означает 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундецен-7;
"LAH" означает алюмогидрид лития;
"NBS" означает N-бромсукцинимид;
"раств." означает раствор;
"преп." означает препаративный;
"MeMgCl" означает метилмагния хлорид;
"nBuLi" означает н-бутиллитий;
"водн." означает водный;
"пром. соед." означает промежуточное соединение;
"соед." означает соединение;
"к.т." означает комнатную температуру;
"р. с." означает реакционную смесь;
"KOAc" означает ацетат калия;
"AcONH4" означает ацетат аммония;
"BisPin" означает бис-(пинаколато)дибор;
"DCE" означает 1,2-дихлорэтан;
"DIPE" означает диизопропиловый эфир;
"Boc" или "ВОС" означает трет-бутоксикарбонил;
"CDI" означает 1,1'-карбонилдиимидазол;
"N-Boc саркозин" означает №[(1Д-диметилэтокси)карбонил]-№метилглицин; "Вос-глицинол" означает N-(трет-бутоксикарбонил)этаноламин; "(ВОС)2О" означает ди-трет-бутилдикарбонат; "ACN" означает ацетонитрил;
"EDCI" означает N'-(этилкарбонимидоил)-N,N-диметил-1,3-пропандиаминмоногидрохлорид; "НОВТ" означает 1-гидрокси-Ш-бензотриазол; "TBDPS" означает трет-бутилдифенилсилил; "OTBDPS" означает трет-бутилдифенилсилилокси; "TBDMS" означает трет-бутилдиметилсилил;
"TBDMSO" или "OTBDMS" означает трет-бутилдиметилсилилокси;
"S-Phos" означает 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметоксибифенил;
"LiHMDS" означает лития гексаметилдисилазан;
"DMAP" означает 4-(диметиламино)пиридин;
"MeOH" означает метанол;
"РСу3" означает трициклогексилфосфин;
"LC" означает жидкостную хроматографию;
"LCMS" означает жидкостную хроматографию/масс-спектрометрию;
"HATU" означает 1-[бис-(диметиламино)метилен]-1H-[1,2,3]триазоло[4,5-b]пиридин-1-ия 3-оксид-гексафторфосфат;
"HPLC" означает высокоэффективную жидкостную хроматографию; "TFA" означает трифторуксусную кислоту; "т. пл." означает температуру плавления; "N2" означает азот;
"DBAD" означает ди-трет-бутилазодикарбоксилат;
"о. ф." означает обращенную фазу;
"мин" означает минуту(ы);
"EtOAc" означает этилацетат;
"Et3N" означает триэтиламин;
"EtOH" означает этанол;
"THF" означает тетрагидрофуран;
"Celite(r)" означает диатомовую землю;
"DMF" означает ^^диметилформамид;
"DMSO" означает диметилсульфоксид;
"iPrOH" означает 2-пропанол; "iPrNH2" означает изопропиламин;
"SFC" означает сверхкритическую флюидную хроматографию; "DIPEA" означает ^^диизопропилэтиламин; "Pd(PPh3)4" означает тетракис-(трифенилфосфин)палладий; "вес//об." означает вес/объем; "PPh3" означает трифенилфосфин;
"нанес. PPh3" означает трифенилфосфин, нанесенный на подложку (связанный с полимером);
"Et2O" означает диэтиловый эфир;
"Pd/C" означает палладий на углеродной подложке;
"Pt/C" означает платину на углеродной подложке;
"Pd(OAc)2" означает палладия(И) ацетат;
"Et" означает этил;
"Me" означает метил;
"ч" означает часы;
"предварительный катализатор" означает (SP-4-4)-[2'-(амино-кN)[1,1'-бифенил]-2-ил-кС]хлор[дициклогексил[2',4',6'-трис-( 1 -метилэтил)[1,1 '-бифенил]-2-ил]фосфин]палладий (регистрационный номер согласно CAS [1310584-14-5]);
"PdCl2(dppf)" означает [1,1'-бис-(дифенилфосфино-кР)ферроцен]дихлорпалладий.
Далее в данном документе
"пром. соед. 1" представляет собой "этиловый сложный эфир 3-(4-пиридинил)-Ш-пиразол-5-карбоновой кислоты";
"пром. соед. 6" представляет собой "4-(1-метилэтил)бензолметанол";
"пром. соед. 7" представляет собой "пинаколовый сложный эфир 4-гидроксибензолбороновой кислоты";
"пром. соед. 8" представляет собой "(1-(бромметил)-4-(1-метилэтил)бензол)";
"пром. соед. 9" представляет собой "метиловый сложный эфир 4-[[4-(1-метилэтил)фенил]метокси]бензойной кислоты";
"пром. соед. 13" представляет собой "4-[[4-(1-метилэтил)фенил]метокси]бензальдегид";
"пром. соед. 19" представляет собой "этиловый сложный эфир 2-циано-3-[4-[(4-метоксифенил)-метокси]фенил]-2-пропеновой кислоты";
"пром. соед. 29" представляет собой "6-циклопропил-3-пиридинметанол";
"пром. соед. 31" представляет собой "4-циклопропилбензолметанол";
"пром. соед. 33" представляет собой "метиловый сложный эфир 4-гидроксибензойной кислоты"; "пром. соед. 39" представляет собой "пинаколовый сложный эфир 4-гидрокси-2-фторфенилбороновой кислоты".
Получение промежуточных соединений и конечных соединений Пример А1. Получение соединения 1 (1-й подход)
Вг "
(а) Синтез промежуточного соединения 2 о
Раствор 1 (этилового сложного эфира 3-(4-пиридинил)-Ш-пиразол-5-карбоновой кислоты) (34,7 г; 160 ммоль) в DCM (464 мл) обрабатывали с помощью NBS (31,3 г; 176 ммоль) и перемешивали при к.т. в течение 20 ч. Неочищенную смесь концентрировали in vacuo и затем поглощали в Et2O (200 мл) и фильтровали на стеклянной фритте. Твердое вещество промывали с помощью Et2O (100 мл) и дважды с помощью MeOH и Et2O (10 мл/40 мл). Твердое вещество собирали и сушили in vacuo с получением 43,57 г промежуточного соединения 2 (92%).
(Ь) Синтез промежуточного соединения 3 К смеси 2 (промежуточное соединение 2) (25 г, 84,4 ммоль), трет-бутил-№(2-гидроксиэтил)карбамата (20,4 г, 126 ммоль) и нанес. PPh3 (39,6 г, 127 ммоль) в сухом THF (700 мл) добавляли DBAD (29,2 г, 126,6 ммоль). Смесь перемешивали в течение 4 ч при к.т., затем фильтровали через стеклянную фритту. Фильтрат выпаривали in vacuo с получением 79,8 г остатка, который очищали с помощью хроматографии на силикагеле (SiOH с зернами неправильной формы 35-40 мкм; 330 г; подвижная фаза от 100 до 97% DCM, 3% MeOH, 0,1% NH4OH). Очищенные фракции собирали и выпаривали
с получением 33,2 г промежуточного соединения 3 (90%).
(с) Синтез промежуточного соединения 4 О
TFA (49,5 мл, 646 ммоль) добавляли к раствору 3 (35,5 г, 80,8 ммоль) в DCM (320 мл) и реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 17 ч. Реакционную смесь гасили насыщенным раствором NaHCO3 (2000 мл) и перемешивали в течение 10 мин. Осадок отфильтровывали на стеклянной фритте и промывали с помощью Et2O и сушили in vacuo с получением 23 г остатка в виде белого твердого вещества. Остаток помещали в суспензию в MeOH (150 мл) и обрабатывали с помощью Cs2CO3 (5,27 г, 16,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 17 ч. Неочищенную смесь фильтровали через стеклянную фритту. Белый осадок промывали с помощью воды (2x50 мл), MeOH (2x10 мл) и Et2O (4x50 мл). Белый осадок собирали и сушили in vacuo с получением 17,8 г промежуточного соединения 4 в виде белого твердого вещества (75%).
(d) Синтез промежуточного соединения 5
К суспензии 7 (пинаколового сложного эфира 4-гидроксибензолбороновой кислоты) (5,00 г, 22,7 ммоль), 6 (4-(1-метилэтил)бензолметанола) (5,12 г, 34,1 ммоль), нанес. PPh3 (8,94 г, 34,1 ммоль) в сухом DCM (150 мл), добавляли DBAD (7,85 г, 34,1 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 18 ч. Реакционную смесь затем фильтровали через стеклянную фритту и промывали с помощью EtOAc. Фильтрат выпаривали in vacuo с получением остатка (27 г) в виде желтого масла. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 150 г, подвижная фаза: 90% гептана, 10% EtOAc). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 8,00 г 5 в виде белой смолы (колич.). Альтернативный способ синтеза промежуточного соединения 5.
Раствор 7 (7,00 г, 31,8 ммоль) в ACN (75 мл) обрабатывали с помощью K2CO3 (5,28 г, 38,2 ммоль) и 8 (1-(бромметил)-4-(1-метилэтил)бензола) (6,03 мл, 35,0 ммоль) при к.т. Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Затем реакционную смесь фильтровали на подушке из Celite(r) и промывали с помощью DCM. Растворители выпаривали до объема 100 мл и добавляли Et2O и гептан. Растворители выпаривали in vacuo с получением 12,36 г остатка в виде желтого твердого вещества. Данный остаток очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами правильной формы 50 мкм, 220 г Grace, градиент подвижной фазы от гептана 100% до гептана 80%, EtOAc 20%). Фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 9,88 г промежуточного соединения 5 в виде белого клейкого твердого вещества (88%).
(е) Синтез соединения 1
Смесь 4 (9,5 г, 32,4 ммоль), 5 (22,8 г, 64,7 ммоль), К3Р04 (27,5 г, 0,13 моль) в 1,4-диоксане (165 мл) и H2O (60 мл) осторожно продували с помощью N2. Добавляли РСу3 (1,8 г, 6,5 ммоль) и Pd(OAc)2 (0,73 г, 3,2 ммоль) и реакционную смесь снова продували с помощью N2. Реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч при 80°C. Неочищенный материал выливали в воду и добавляли EtOAc. Данную смесь фильтровали через подушку из Celite(r). Подушку из Celite(r) дважды промывали горячим раствором DCM+MeOH и фильтрат выпаривали досуха, затем разбавляли в DCM (500 мл) и очищали с помощью хроматографии на силикагеле (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 400 г, подвижная фаза, градиент от 100 до 95% DCM, 5% MeOH, 0,1% NH4OH). Очищенные фракции собирали и выпаривали досуха с получением 6,4 г первого остатка и 2,25 г второго остатка. Первый остаток промывали с помощью MeOH, фильтровали и сушили с получением 6,07 г соединения 1 (43%). Т.пл.: 264°C (dsc). Второй остаток промывали с помощью MeOH, фильтровали и сушили с получением 2,02 г соединения 1 (95% чистоты) (14%).
(а) Синтез промежуточного соединения 10 М= В сухой колбе в атмосфере N2 охлаждали раствором 9 (метилового сложного эфира 4-[[4-(1-метилэтил)фенил]метокси]бензойной кислоты) (45 г, 0,158 моль) и 4-пиколина (16,9 мл,
Пример А2. Получение соединения 1 (2-й подход)
0,174 моль) в THF (350 мл) до 0°C и обрабатывали с помощью LiHMDS (316,5 мл, 0,317 моль) (медленное добавление). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 20 ч и гасили насыщенным водным раствором NH4Cl. Добавляли EtOAc и фильтровали нерастворимое вещество, промывали с помощью H2O, затем Et2O и сушили с получением 33,7 г первой партии 10 (62%). Органический слой экстрагировали и выпаривали. Остаток кристаллизовали из Et2O и H2O, фильтровали и сушили с получением 17,22 г 2-й партии промежуточного соединения 10 (31%). Органический слой экстрагировали и выпаривали с получением 5,8 г остатка. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (SiOH 35-40 мкм, 80 г, подвижная фаза, градиент от 100 до 98% DCM, 2% MeOH). Очищенные фракции собирали и выпаривали с получением 1,14 г третьей партии промежуточного соединения 10 (2%) (общий выход 95%).
(Ь) Синтез промежуточного соединения 11 Количества разделяли на четыре части 10.
К суспензии 10 (93 г, 0,269 моль) в ACN (837 мл) добавляли DBU (68,5 мл, 0,458 моль) и этилдиазо-ацетат (45,3 мл, 0,431 моль). Смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч. Смесь выливали в насыщенный водный раствор NaHCO3 и экстрагировали с помощью EtOAc. Водную смесь фильтровали, фильтр промывали с помощью EtOAc и остаток фильтра сушили с получением 66,44 г первой партии промежуточного соединения 11 (56%). Органический слой сушили (MgSO4), фильтровали и выпаривали с получением 75 г остатка. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (SiOH с зернами неправильной формы 35-40 мкм, 2x330 г, подвижная фаза, градиент от 100 до 95% DCM, 5% MeOH, 0,1% NH4OH). Очищенные фракции собирали и выпаривали с получением 28,95 г второй партии промежуточного соединения 11 (24%). Общий выход: 80%.
(c) Синтез промежуточного соединения 12 К раствору 11 (51 г, 0,116 моль), Вос-глицинола (27,9 г, 0,173 моль), PPh3 (36,4 г, 0,139 моль) в THF
(960 мл) при к.т. в потоке N2 порциями добавляли DBAD (31,9 г, 0,139 моль). Смесь перемешивали в течение 2 ч при к.т., выливали в H2O и K2CO3 и экстрагировали с помощью EtOAc. Органический слой сушили (MgSO4), фильтровали и выпаривали досуха с получением 154 г остатка. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (SiOH с зернами неправильной формы 35-40 мкм, 330 г, подвижная фаза, градиент от 100 до 97% DCM, 3% CH3OH, 0,1% NH4OH). Очищенные фракции собирали и выпаривали досуха с получением 126,1 г остатка. Остаток очищали с помощью ахиральной SFC на (2-этилпиридин, 6 мкм, 150x21,2 м, подвижная фаза 90% CO2, 10% MeOH). Очищенные фракции собирали и выпаривали досуха с получением 59,6 г промежуточного соединения 12 (88%).
(d) Синтез соединения 1.
Раствор 12 (54,6 г, 0,093 моль) и HCl 3н. (155 мл, 0,465 моль) в ACN (1600 мл) перемешивали при 80°C в течение 2 ч. Растворитель выпаривали, добавляли насыщенный водный раствор NaHCO3 и смесь перемешивали при к.т. Органический слой экстрагировали с помощью DCM, сушили (MgSO4) и концентрировали. Остаток перемешивали в течение 3 дней с помощью Cs2CO3 (61 г, 0,187 моль) в MeOH (2700 мл) при к.т. Смесь фильтровали, фильтр промывали с помощью MeOH и остаток фильтра сушили с получением 37,4 г соединения 1 (88%).
Пример A3. Получение соединения 1 (3-й подход)
угуг <У
(а) Синтез промежуточного соединения 14 /
К раствору этилцианоацетата (2,6 мл, 24 ммоль) в EtOH (15 мл) добавляли 13 (4-[[4-(1-метилэтил)фенил]метокси]бензальдегид) (5,9 г, 23 ммоль) и пиперидин (46,0 мкл; 0,46 ммоль). Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч, затем обеспечивали ее охлаждение до к.т. в течение ночи. Образовавшийся осадок отфильтровывали на стеклянной фритте и сушили in vacuo с получением 6,8 г промежуточного соединения 14 в виде белых игольчатых кристаллов (84%).
(b) Синтез промежуточного соединения 15 ^ .
К раствору триметилсилилдиазометана (40 мл, 80 ммоль) в сухом THF (100 мл) при -78°C в атмосфере N2 каплями добавляли nBuLi (50 мл, 80 ммоль). Раствор перемешивали в течение 30 мин при -78°C и каплями добавляли раствор 14 (18,6 г, 53,33 ммоль) в сухом THF (100 мл) при -78°C. Раствор перемешивали в течение 1 ч при -78°C, затем при к.т. в течение 16 ч. Добавляли EtOAc и органический слой дважды промывали насыщенным водным раствором NaHCO3, сушили (MgSO4), отфильтровывали и выпаривали in vacuo с получением коричневого остатка. Остаток очищали посредством фильтрации на диоксиде кремния со смесью 97% DCM 3% MeOH с получением 16,6 г промежуточного соединения 15 в виде коричневого остатка (71%).
Вг > =N
(c) Синтез промежуточного соединения 16 ' О' о
К раствору 15 (3,8 г, 8,7 ммоль) в ACN (80 мл) добавляли NBS (1,63 г, 9,1 ммоль) в ACN (40 мл) и
бледно-коричневую смесь перемешивали при к.т. в течение 18 ч. Растворитель удаляли in vacuo и к остатку добавляли EtOAc и насыщенный водный раствор K2CO3. Органический слой отделяли, сушили над MgSO4, отфильтровывали и выпаривали in vacuo с получением 4,04 г коричневого масла. Остаток очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 80 г GraceResolv(tm), градиент подвижной фазы от 80% гептана, 20% EtOAc до 70% гептанов, 30% EtOAc). Очищенные фракции собирали и выпаривали досуха с получением 2,5 г промежуточного соединения 16 в виде бежевой пены (65%).
(d) Синтез промежуточного соединения 17 и промежуточного соединения 18
К смеси 16 (1,4 г, 3,2 ммоль), Вос-глицинола (0,76 г, 4,7 ммоль) и нанес. PPh3 (1,5 г, 4,7 ммоль) в сухом THF (51 мл) добавляли DBAD (1,1 г, 4,7 ммоль). Смесь перемешивали при к.т. в течение 4 ч. Смесь фильтровали через подушку из Celite(r), концентрировали и очищали с помощью хроматографии на силикагеле (SiOH с зернами неправильной формы 30 мкм; 80 г; подвижная фаза 70% гептана, 30% EtOAc). Фракции собирали и выпаривали досуха с получением 2,35 г промежуточного соединения 17 (применяемого как такового на следующей стадии) и 0,24 г промежуточного соединения 18.
(e) Синтез промежуточного соединения 12 В сосуде Шленка смесь 17 (0,3 г, 0,51 ммоль), 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-
ил)пиридина (314 мг, 1,5 ммоль), K3PO4 (0,43 г, 2,0 ммоль) в 1,4-диоксане (1,4 мл) и H2O (0,5 мл) осторожно дегазировали с помощью N2. Добавляли РСу3 (30 мг, 0,11 ммоль) и Pd(OAc)2 (12 мг, 0,054 ммоль) и реакционную смесь снова продували с помощью N2. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 80°C. Неочищенный материал растворяли в воде (50 мл) и экстрагировали с помощью DCM. Органическую фазу сушили (MgSO4), фильтровали и выпаривали in vacuo. Данный остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 24 г Interchim, градиент подвижной фазы от 98% DCM, 2% MeOH, 0,1% NH4OH до 96% DCM, 4% MeOH, 0,1% NH4OH). Очищенные фракции собирали и выпаривали с получением 0,166 г промежуточного соединения 12 в виде бесцветного масла (56%).
(f) Синтез соединения 1.
Смесь 12 (166 мг, 0,28 ммоль) и водн. раств. HCl 3н. (0,47 мл, 1,4 ммоль) в ACN (5 мл) нагревали при 80°C в течение 2 ч. Растворитель выпаривали и добавляли водный раствор K2CO3 10% (20 мл). Смесь
экстрагировали с помощью DCM, сушили и концентрировали. Остаток поглощали с помощью MeOH и образовавшееся белое твердое вещество фильтровали и сушили с получением 27 мг первой партии соединения 1 (22%). Фильтрат концентрировали и остаток промывали с помощью воды. Белое твердое вещество в суспензии фильтровали и сушили с получением 74 мг 2-й партии соединения 1 в виде бежевого порошка (59%).
Пример А4. Получение соединения 1 (4ЬШ подход)
(а) Синтез промежуточного соединения 20 ar^s К раствору триметилсилилдиазометана (17,1 мл, 34,2 ммоль) в сухом THF (40 мл) при -78°C в атмосфере N2 каплями добавляли nBuLi (21,4 мл, 34,2 ммоль). Раствор перемешивали в течение 30 мин при -78°C и каплями добавляли суспензию 19 (этилового сложного эфира 2-циано-3-[4-[(4-метоксифенил)метокси]фенил]-2-пропеновой кислоты) (7,7 г, 22,8 ммоль) в сухом THF (60 мл) при -78°C. Раствор перемешивали в течение 1 ч при -78°C, затем при к.т. в течение 16 ч. Добавляли EtOAc и органический слой дважды промывали насыщенным водным раствором NaHCO3, сушили (MgSO4), отфильтровывали и выпаривали in vacuo с получением коричневого твердого вещества. Остаток растирали в порошок в Et2O и фильтровали на стеклянной фритте с получением 4,59 г промежуточного соединения 20 в виде бледно-коричневого твердого вещества (47%).
(b) Синтез промежуточного соединения 21 ^о^^ К суспензии 20 (9,2 г, 21,67 ммоль) в ACN (190 мл) добавляли NBS (3,86 г, 21,67 ммоль) в ACN (95 мл) и бледно-коричневую смесь перемешивали при к.т. в течение 18 ч. Растворитель удаляли in vacuo. К остатку добавляли DCM и нас. води, раств. NaHCO3. Органический слой отделяли, промывали 2х с помощью водного раствора K2CO3 10%, сушили (MgSO4), отфильтровывали и выпаривали in vacuo с получением 9,07 г промежуточного соединения 21 в виде коричневого твердого вещества (97%).
(c) Синтез промежуточного соединения 22 К суспензии 21 (2,0 г, 4,6 ммоль), Вос-глицинола (1,1 мл, 7,0 ммоль) и дифенилфосфинополистиро-
ла (2,2 г, 7,0 ммоль) в сухом THF (60 мл) добавляли DBAD (1,6 г, 7,0 ммоль). Смесь перемешивали при к.т. в течение 4 ч. Раствор фильтровали через подушку из Celite(r), полимер промывали с помощью EtOAc и фильтрат выпаривали in vacuo. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (SiOH с зернами правильной формы, 30 мкм, 80 г GraceResolv(tm), градиент подвижной фазы от 75% гептана, 25% EtOAc до 70% гептана, 30% EtOAc). Фракции собирали и выпаривали досуха с получением 2,58 г промежуточного соединения 22 в виде желтого твердого вещества, применяемого без дополнительной очистки для следующей стадии.
(d) Синтез промежуточного соединения 23 N
Смесь 22 (2,5 г, 4,4 ммоль), 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиперидина (2,7 г, 13 ммоль), K3PO4 (3,7 г, 17 ммоль) в 1,4-диоксане (11 мл) и дистиллированной воде (4,) осторожно дегазировали с помощью N2. Добавляли РСу3 (256 мг, 0,91 ммоль) и Pd(OAc)2 (103 мг, 0,46 ммоль) и реакционную смесь снова продували с помощью N2. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 80°C. Неочищенный материал растворяли в воде (100 мл) и экстрагировали с помощью DCM. Органическую фазу сушили над MgSO4, фильтровали через подушку из Celite(r) и выпаривали in vacuo. Данный остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (SiOH с зернами неправильной формы 30 мкм, 80 г, подвижная фаза от 40% гептана, 60% EtOAc до 20% гептана, 80% EtOAc). Очищенные фракции собирали и выпаривали досуха с получением 1,49 г промежуточного соединения 23 в виде бежевого порошка (60%).
(е) Синтез промежуточного соединения 24
Pd/C (10%) (520 мг, 0,49 ммоль) добавляли к дегазированному с помощью N2 раствору 23 (1,4 г, 2,4 ммоль) в EtOH (28 мл). Смесь гидрогенизировали при 4 барах давления H2 в течение ночи при к.т. Смесь фильтровали через подушку из Celite(r), которую промывали с помощью EtOAc, MeOH и DCM. Объединенные фильтраты концентрировали. Остаток (863 мг) очищали с помощью хроматографии на силикагеле (SiOH с зернами правильной формы; 30 мкм, 40 г, подвижная фаза, градиент от 98% DCM, 2% MeOH, 0,1% NH4OH до 96% DCM, 4% MeOH, 0,1% NH4OH). Очищенные фракции собирали и выпаривали досуха с получением 160 мг промежуточного соединения 24 в виде бесцветного масла (14%).
(f) Синтез промежуточного соединения 12 ^
К смеси 24 (158 мг, 0,35 ммоль), 6 (79 мг, 0,53 ммоль) и PPh3 (164 мг, 0,53 ммоль) в сухом THF (11 мл) добавляли DBAD (121 мг, 0,53 ммоль). Смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Смесь фильтровали через подушку из Celite(r), промывали с помощью DCM и растворитель концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 12 г, подвижная фаза, градиент от 98% DCM, 2% MeOH, 0,1% NH4OH до 94% DCM, 6% MeOH, 0,1% NH4OH) с получением 140 мг промежуточного соединения 12 (69%).
В конечном счете, промежуточное соединение 12 вводили в реакцию с соединением. 1 посредством способов, аналогичных описанным в примере A2.d или А3.е.
Пример А5. Получение соединения 70 и соединения 1 (5-й подход)
(а) Синтез промежуточного соединения 25 о
К суспензии 4 (7,5 г, 34,1 ммоль), DMAP (0,83 г, 6,8 ммоль), Et3N (14,3 мл, 102 ммоль) в THF (170 мл) каплями добавляли (Вос)2О при к.т. Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 3 ч. Добавляли H2O и DCM. Органический слой экстрагировали, сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 35-40 мкм, 120 г GraceResolv(tm), градиент подвижной фазы от 100 до 95% DCM 5% MeOH 0,1% NH4OH). Фракции собирали и выпаривали досуха с получением 12,4 г промежуточного соединения 25 (92%).
(b) Синтез соединения 70 0
Смесь 25 (29,4 г, 74,8 ммоль), 5 (34,2 г, 97,2 ммоль), K3PO4 (63,5 г, 300 ммоль) в 1,4-диоксане (380 мл) и H2O (120 мл) продували с помощью N2 в течение 10 мин. Затем добавляли PdCl2(dppf) (6,1 г, 7,5 ммоль) и продували с помощью N2 в течение 10 мин. Реакционную смесь нагревали до 72°C в течение 3 ч. Смесь выливали в водный раствор K2CO3 и экстрагировали с помощью EtOAc. Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали досуха. Остаток очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 220 г 35-40 мкм GraceResolv(tm) + 300 г 30 мкм Interchim, градиент подвижной фазы от 100 до 95% DCM, 5% MeOH, 0,1% NH4OH). Фракции собирали и выпаривали досуха с получением двух фракций: 28 г соединения 70 с примесями и 20,6 г соединения 70. Фракцию с примесями (28 г) очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 220 г + 330 г 35-40 мкм GraceResolv(tm), градиент подвижной фазы от 100 до 95% DCM, 5% MeOH, 0,1% NH4OH). Очищенные фракции собирали и выпаривали досуха с получением 11,14 г соединения 70. Общий выход: 31,7 г соединения 70(79%).
(c) Синтез соединения 1.
Раствор соединения 70 (34,6 г, 64,2 ммоль) и HCl 3н. (215 мл) в ACN (1700 мл) нагревали до 80°C в течение 1 ч. Добавляли лед и повышали основность смеси с помощью K2CO3 и перемешивали в течение
10 мин. Смесь отфильтровывали, промывали с помощью H2O, затем ACN и сушили с получением 24,55 г соединения 1 (87%). Т.пл.: 262°C (dsc).
Пример А6. Получение соединения 2 (1-й подход)
(а) Синтез промежуточного соединения 27 1
NaH (60%) (1,64 г, 41 ммоль) медленно добавляли к суспензии соединения 1 (12 г, 27,4 ммоль) в DMF (180 мл) при к.т. в атмосфере N2. Смесь перемешивали в течение 2 ч. Затем добавляли (2-бромметокси)-трет-бутилдиметилсилан (7 мл, 32,8 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 15 ч. Реакционную смесь выливали в воду и K2CO3 и экстрагировали с помощью EtOAc. Органический слой выпаривали досуха. Остаток поглощали с помощью DCM, сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали досуха. Остаток очищали с помощью препаративной LC (силикагель с зернами неправильной формы 35-40 мкм, 330 г GraceResolv(tm), градиент подвижной фазы от 100 до 95% DCM, 5% MeOH, 0,1% NH4OH). Фракции собирали и выпаривали с получением 15,52 г промежуточного соединения 27 (95%).
(Ь) Синтез соединения 2
TBAF (1M в THF) (30,6 мл, 30,6 ммоль) каплями добавляли к раствору 27 (15,2 г, 25,5 ммоль) в THF (150 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали в течение 2 дней. Смесь выпаривали. Остаток очищали с помощью препаративной LC (силикагель SiOH с зернами неправильной формы 35-40 мкм, 330 г GraceResolv(tm), градиент подвижной фазы от 100 до 95% DCM, 5% MeOH, 0,1% NH4OH). Фракции собирали и выпаривали досуха с получением 11,9 г соединения 2 (97%).
Пример А7. Получение соединения 2 (2-й подход)
(а) Синтез промежуточного соединения 28 Вг 0
NaH (60%) (4,9 г, 123 ммоль) добавляли к суспензии 4 (30 г, 102 ммоль) в DMSO (450 мл) при к.т. в атмосфере N2. Смесь перемешивали в течение 2 ч. Добавляли (2-бромметокси)-трет-бутилдиметилсилан (26,35 мл, 123 ммоль) и перемешивали в течение 24 ч. Смесь выливали в насыщенный водный раствор K2CO3 и экстрагировали с помощью EtOAc. Органический слой выпаривали досуха. Остаток поглощали с помощью DCM, фильтровали и фильтрат выпаривали досуха. Остаток очищали с помощью препаративной LC (силикагель с зернами неправильной формы 35-40 мкм, 330 г GraceResolv(tm), градиент от 100 до 95% DCM, 5% MeOH, 0,1% NH4OH). Фракции собирали и выпаривали досуха с получением 37,3 г промежуточного соединения 28 (81%).
(Ь) Синтез промежуточного соединения 27 Соединения 28 (26 г, 57,6 ммоль), 5 (26,4 г, 74,9 ммоль) и K3PO4 (47 г, 230 ммоль) в 1,4-диоксане (270 мл) и H2O (91 мл) в герметизированном реакторе продували с помощью N2 в течение 10 мин. Добавляли PdCl2(dppf) (4,7 г, 5,8 ммоль) и продували с помощью N2 в течение 10 мин. Смесь нагревали до 82°C в течение 20 ч. Реакционную смесь выливали в насыщенный водный раствор K2CO3 и экстрагировали с помощью EtOAc. Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали досуха. Остаток очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 35-40 мкм, 330 г
GraceResolv(tm), градиент от 100 до 97% DCM, 3% MeOH, 0,1% NH4OH). Фракции собирали и выпаривали досуха с получением 32 г промежуточного соединения 27 (97%).
(c) Синтез соединения 2. Та же процедура, что и в примере А6(Ъ).
Пример А8. Получение соединения 3
(а) Синтез промежуточного соединения 30 4=7 '
DBAD (2,01 г, 8,71 ммоль) добавляли к смеси 7 (1,48 г, 6,70 ммоль), 29 (6-циклопропил-3-пиридинметанола) (1,3 г, 8,71 ммоль) и нанес. PPh3 (2,91 г, 8,71 ммоль) в DCM (30 мл). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере N2 в течение 17 ч при к.т. Раствор фильтровали и остаточный полимер промывали с помощью DCM. Затем фильтрат выпаривали in vacuo с получением 4,80 г остатка. Данный остаток очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 50 г Merck, градиент подвижной фазы: от гептана 100% до EtOAc 20%, гептана 80%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 2,22 г промежуточного соединения 30 в виде белого твердого вещества (94%).
(Ь) Синтез соединения 3 н .
В сосуде Шленка смесь 4 (0,3 г, 1,02 ммоль), 30 (1,08 г, 3,07 ммоль), K3PO4 (0,869 г, 4,09 ммоль) в 1,4-диоксане (4,5 мл) и H2O (1,5 мл) осторожно продували с помощью N2. Добавляли РСу3 (57 мг, 0,205 ммоль) и Pd(OAc)2 (23 мг, 102 мкмоль) и реакционную смесь снова продували с помощью N2. Затем сосуд Шленка герметизировали и реакционную смесь перемешивали в течение 17 ч при 80°C. Неочищенный материал растворяли в воде (7 мл) и фильтровали на стеклянной фритте. Осадок серого цвета промывали с помощью воды (2x20 мл) и с помощью Et2O (2x40 мл). Твердое вещество собирали с получением 360 мг остатка в виде твердого вещества серого цвета. Данный остаток очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 30 г Merck, градиент подвижной фазы: от 100 до 90% DCM? MeOH 10%) с получением 260 мг соединения 3 в виде белого твердого вещества (58%). Т.пл.: 276°C (dsc).
Пример А9. Получение соединения 4
(а) Синтез промежуточного соединения 32 '
В атмосфере N2 DBAD (15,5 г, 67 ммоль) порциями добавляли к раствору 31 (4-циклопропилбензолметанола) (10 г, 67 ммоль), 7 (15 г, 67 ммоль), PPh3 (17,7 г, 67 ммоль) в сухом THF (500 мл). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. THF выпаривали с получением 64 г остатка в виде желтого масла. Неочищенный остаток очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 30 мкм 220 + 330 г GraceResolv(tm), подвижная фаза: 90% гептана, 10% EtOAc). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 19,7 г промежуточного соединения 32 в виде белого твердого вещества (83%).
(b) Синтез соединения 4
Смесь 4 (1 г, 3,4 ммоль), 32 (2,39 г, 6,8 ммоль), K3PO4 (2,9 г, 13,6 ммоль) в 1,4-диоксане (17 мл) и H2O (6,2 мл) осторожно продували с помощью N2. Добавляли Pd(OAc)2 (0,077 г, 0,34 ммоль) и PCy3 (0,19 г, 0,68 ммоль) и реакционную смесь снова продували с помощью N2. Реакционную смесь перемешивали в течение 20 ч при 80°C. Смесь выливали в воду и добавляли EtOAc. Смесь отфильтровывали и промывали с помощью DCM и MeOH. Различные органические слои брали вместе, сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали досуха с получением 2,5 г остатка. Данный остаток очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами правильной формы 30 мкм, 40 г Interchim, градиент подвижной фазы от 100 до 95% DCM, 5% MeOH, 0,1% NH4OH). Фракции собирали и выпаривали досуха с получением остатка, который кристаллизовали из MeOH, фильтровали и сушили с получением 0,708 г. Продукт очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 30 г Merck, подвиж
ная фаза 0,1% NH4OH, 98% DCM, 2% MeOH). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 600 мг, которые кристаллизовали из Et2O, фильтровали и сушили с получением 587
мг соединения 4 (39%). Т.пл.: 262°C(dsc).
Пример А10. Получение соединения 5
(а) Синтез промежуточного соединения 34
К смеси 33 (3,94 г, 25,9 ммоль), 31 (4,60 г, 31,0 ммоль) и дифенилфосфинополистирола (10,3 г, 31,0 ммоль) в сухом THF (40 мл) добавляли DBAD (7,15 г, 31,0 ммоль). Смесь перемешивали при к.т. в течение 18 ч, затем фильтровали на стеклянной фритте и твердое вещество промывали с помощью EtOAc. Фильтрат выпаривали in vacuo с получением остатка в виде желтого твердого вещества. Остаток растирали в порошок с помощью Et2O с получением 4,50 г промежуточного соединения 34 в виде грязно-белого твердого вещества (62%).
(b) Синтез промежуточного соединения 35 о
В сухой колбе в атмосфере N2 раствор 34 (4,50 г, 15,9 ммоль) и 4-пиколина (1,71 мл, 17,5 ммоль) в THF (30 мл) охлаждали до 0°C и обрабатывали с помощью LiHMDS (47,8 мл, 47,8 ммоль) (медленное добавление в течение 10 мин). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 17 ч и гасили насыщенным водным раствором NH4Cl. Нерастворимое вещество отфильтровывали, промывали с помощью Et2O и сушили in vacuo с получением 4,52 г промежуточного соединения 35 в виде желтого твердого вещества (83%).
(с) Синтез промежуточного соединения 36
К суспензии 35 (4,50 г, 13,1 ммоль) в ACN (45 мл) в герметизированной пробирке добавляли DBU (1,96 мл, 13,1 ммоль) и этилдиазоацетат (2,34 мл, 22,3 ммоль). Смесь нагревали при 100°C в течение 2 ч, затем охлаждали до к.т. Растворитель удаляли in vacuo и остаток разбавляли с помощью DCM. Органический слой последовательно промывали с помощью насыщенного водного раствора NaHCO3 и воды, сушили (MgSO4), фильтровали и выпаривали in vacuo с получением коричневого остатка. Остаток растворяли в DCM и осадок фильтровали с получением 2,84 г промежуточного соединения 36 в виде бледно-желтого твердого вещества (49%). Фильтрат очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 50 г Merck, градиент подвижной фазы: от 100 до 90% DCM, MeOH 10%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 754 мг промежуточного соединения 36 в виде желтого твердого вещества (13%). Общий выход: 62%.
^ \__/ Г NHBoc
(d) Синтез промежуточного соединения 37 EtOjC
К смеси 36 (0,615 г, 1,40 ммоль), 1-(boc-амино)циклопропилметанола (0,275 г, 1,47 ммоль) и дифенилфосфинополистирола (0,933 г, 2,80 ммоль) в сухом THF (12 мл) добавляли DBAD (0,644 г, 2,80 ммоль). Смесь перемешивали в течение 72 ч при к.т., затем фильтровали через стеклянную фритту и промывали с помощью EtOAc. Фильтрат выпаривали in vacuo с получением 1,54 г желтого масла. Остаток очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы, 15-40 мкм, 50 г Merck, градиент подвижной фазы: от 100 до 60% DCM, EtOAc 40%) с получением 636 мг промежуточного соединения 37 в виде белой пены (75%).
(е) Синтез промежуточного соединения 38 EtOjC
К раствору 37 (0,636 г, 1,05 ммоль) в 1,4-диоксане (8 мл) добавляли HCl 4 M в диоксане (2,10 мл, 8,36 ммоль). Раствор перемешивали при к.т. в течение 18 ч и затем выливали в Et2O. Осадок фильтровали через стеклянную фритту с получением 584 мг промежуточного соединения 38 в виде белого твердого
вещества (100%).
(f) Синтез соединения 5
К раствору 38 (0,584 г, 1,07 ммоль) в MeOH (10 мл) добавляли Cs2CO3 (1,75 г, 5,36 ммоль) и смесь перемешивали при к.т. в течение 4 ч. Растворитель удаляли in vacuo и к остатку добавляли воду (25 мл) и DCM (25 мл). Слои разделяли и водный слой экстрагировали с помощью DCM (25 мл). Органический слои объединяли, сушили над MgSO4, отфильтровывали и выпаривали in vacuo с получением 419 мг соединения 5 в виде белого твердого вещества (85%). Т.пл.: 239°C (dsc).
Пример Al 1. Получение соединения 6
(а) Синтез промежуточного соединения 41
В атмосфере N2 раствор 40 (4-бром-3-фторфенола) (11г, 58 ммоль) в ACN (150 мл) обрабатывали с помощью K2CO3 (16 г, 117 ммоль) и 8 (4-изопропилбензилбромида) (9,7 мл, 58 ммоль) и реакционную смесь перемешивали с обратным холодильником в течение 2 ч. Раствор фильтровали и концентрировали с получением 18,9 г промежуточного соединения 41, бесцветного масла (100%), которое применяли как таковое на следующей стадии.
(Ь) Синтез промежуточного соединения 42 Первый способ.
В герметизированной пробирке смесь 41 (1,00 г, 3,09 ммоль), KOAc (0,911 г, 9,28 ммоль), BisPin (0,943 г, 3,71 ммоль) в DME (9 мл) осторожно продували с помощью N2. Добавляли PdCl2(dppf) (0,253 г, 0,309 ммоль) и реакционную смесь снова продували с помощью N2. Реакционную смесь перемешивали в течение 17 ч при 100°C. Реакционную смесь разбавляли с помощью EtOAc и промывали с помощью воды (один раз) и с помощью солевого раствора (3х). Органическую фазу сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали in vacuo с получением 2,00 г коричневого масла. Остаток очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 50 г, Merck, градиент подвижной фазы от 100 до 80% гептана, 20% EtOAc). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 903 мг промежуточного соединения 42, бесцветного масла (79%).
Второй способ.
К раствору 39 (пинаколового сложного эфира 4-гидрокси-2-фторфенилбороновой кислоты) (1,10 г, 4,62 ммоль) в ACN (45 мл) добавляли 8 (0,985 г, 4,62 ммоль) и K2CO3 (1,28 г, 9,24 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 80°C в течение 2 ч и охлаждали до к.т. Смесь фильтровали на стеклянной фритте и выпаривали in vacuo с получением 1,78 г промежуточного соединения 42, бесцветного масла, которое кристаллизовали в виде белого твердого вещества (100%). Промежуточное соединение 42 применяли без очистки на следующей стадии.
(с) Синтез соединения 6
В сосуде для микроволновой обработки смесь 4 (0,594 г, 2,0 ммоль), 42 (1,5 г, 4,0 ммоль), K3PO4 (1,72 г, 8,1 ммоль) в 1,4-диоксане (9,0 мл) и H2O (3,2 мл) осторожно продували с помощью N2. Добавляли PdCl2(dppf) (0,166 г, 202 мкмоль) и реакционную смесь снова продували с помощью N2. Реакционную смесь нагревали при 80°C в течение ночи. Неочищенный материал разбавляли в DCM и промывали насыщенным раствором NaHCO3. Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали in vacuo с получением коричневого масла. Масло очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 40 г GraceResolv(tm), градиент подвижной фазы: от 100 до 97% DCM, MeOH 3%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 905 мг бежевого твердого вещества, которое кристаллизовали из MeOH, промывали с помощью Et2O, фильтровали и сушили с получением 560 мг соединения 6 в виде белого порошка (61%). Т.пл.: 271°C (dsc).
Пример А12. Получение соединения 7
NHBoc
(а) Синтез промежуточного соединения 43 0
Раствор 9 (2,0 г, 7,0 ммоль) и 1,3-бис-(1,1-диметилэтилого) сложного эфира 2-(4-метил-2-пиридинил)имидодикарбоновой кислоты (2,17 г, 7,0 ммоль) в сухом THF (20 мл) обрабатывали с помощью LiHMDS (14 мл, 14 ммоль) при 0°C (добавление в течение 10 мин). После перемешивания в течение 1 ч при 0°C обеспечивали нагревание реакционной смеси до к.т. и ее перемешивали в течение 17 ч. Реакционную смесь гасили с помощью 10% водного раствора NH4Cl (50 мл). Смесь экстрагировали с помощью DCM. Органические слои собирали и выпаривали in vacuo и остаток очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 80 г GraceResolv(tm), градиент подвижной фазы: гептан/EtOAc от 80/20/ до 60/40). Очищенные фракции собирали и выпаривали с получением 1,98 г промежуточного соединения 43, белого твердого вещества (61%).
NHBoc
(b) Синтез промежуточного соединения 44 ЕЮгС К суспензии 43 (1,0 г, 2,1 ммоль) в ACN (7,7 мл) в герметизированной пробирке добавляли DBU (0,33 мл, 2,2 ммоль) и этилдиазоацетат (0,39 мл, 3,7 ммоль). Смесь нагревали при 100°C в течение 2 ч, затем охлаждали до к.т. Растворитель удаляли in vacuo и остаток разбавляли в EtOAc. Органический слой промывали с помощью насыщенного водного раствора NaHCO3, воды, сушили над MgSO4, отфильтровывали и выпаривали in vacuo. Остаток очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 40 г GraceResolv(tm), градиент подвижной фазы от 70% гептана, 30% EtOAc до 60% гептана, 40% EtOAc). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 504 мг промежуточного соединения 44, бежевого порошка (42%).
NHBoc
W yl4-^NHBoc
(с) Синтез промежуточного соединения 45 ' ЕК%С К смеси 44 (0,428 г, 0,77 ммоль), Вос-глицинола (0,149 г, 0,92 ммоль) и PPh3 (0,242 г, 0,92 ммоль) в сухом THF (20 мл) добавляли DBAD (0,212 г, 0,92 ммоль). Смесь перемешивали в течение 4 ч при к.т. Смесь концентрировали и остаток очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 40 г GraceResolv(tm), подвижная фаза: 70% гептана, 30% EtOAc). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 0,55 г промежуточного соединения 45 в виде белого твердого вещества (100%).
NH,
NH2
(d) Синтез промежуточного соединения 46 ' '1=/ Е10гс Раствор 45 (0,75 г, 1,1 ммоль), HCl (3н.) (1,8 мл, 5,4 ммоль) в ACN (19 мл) перемешивали при 80°C в течение 3 ч. ACN концентрировали, добавляли 10% водного K2CO3 и смесь экстрагировали с помощью DCM. Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали in vacuo с получением 0,49 г промежуточного соединения 46, белого твердого вещества (92%).
(е) Синтез соединения 7
К раствору 46 (0,49 г, 0,98 моль) в MeOH (28 мл) добавляли Cs2CO3 (1,6 г, 4,9 ммоль) и смесь пере
мешивали при к.т. в течение ночи. Смесь фильтровали, белое твердое вещество собирали и сушили с получением 0,28 г соединения 7, белого твердого вещества (63%). Т.пл.: 267°C (dsc). Пример А13. Получение соединения 8
(а) Синтез промежуточного соединения 47
NaH 60% (0,275 г, 6,87 ммоль) добавляли к перемешанной суспензии 6 (0,967 г, 6,44 ммоль) и 5-бром-2-хлор-3-метоксипиридина (0,955 г, 4,29 ммоль) в сухом THF (16 мл) при 0°C в атмосфере N2. Смесь перемешивали 10 мин при 0°C в атмосфере N2 и сосуд герметизировали. Затем реакционную смесь перемешивали при 110°C с использованием однорежимного микроволнового устройства (Biotage Initiator EXP 60) с выходной мощностью, варьирующей от 0 до 400 Вт, в течение 140 мин [фиксированное время выдерживания]. Неочищенную смесь гасили с помощью воды и экстрагировали с помощью EtOAc. Органический слой отделяли, промывали с помощью солевого раствора, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали in vacuo. Твердый остаток очищали путем растирания в порошок с MeOH, фильтрации и промывки с помощью MeOH, с получением 0,785 г промежуточного соединения 47, белого твердого вещества (54%).
(Ь) Синтез промежуточного соединения 48
В герметизированной пробирке смесь 47 (751 мг, 2,23 ммоль), BisPin (681 мг, 2,68 ммоль) и KOAc (658 мг, 6,70 ммоль) в DME (12,5 мл) осторожно продували с помощью N2. Добавляли PdCl2(dppf) (183 мг, 0,223 ммоль) и реакционную смесь снова продували с помощью N2. Реакционную смесь перемешивали в течение 17 ч при 100°C. Реакционную смесь разбавляли с помощью EtOAc и воды. Органический слой промывали с помощью солевого раствора, сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали in vacuo с получением 572 мг твердого вещества. Остаток очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 50 г, Merck, градиент подвижной фазы: от 100% гептана до 60% гептана, 40% EtOAc). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 335 мг промежуточного соединения 48, твердого вещества (39%).
(с) Синтез соединения 8
Смесь 4 (128 мг, 0,437 ммоль), 48 (335 мг, 0,874 ммоль), K3PO4 (371 мг, 1,75 ммоль) в 1,4-диоксане (3 мл) и H2O (1 мл) осторожно продували с помощью N2. Добавляли PCy3 (25 мг, 87 мкмоль) и Pd(OAc)2 (10 мг, 43,7 мкмоль) и реакционную смесь снова продували с помощью N2 и перемешивали в течение 15 ч при 80°C. Неочищенный материал обрабатывали с помощью воды и экстрагировали с помощью DCM. Органический слой промывали с помощью солевого раствора, сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали in vacuo с получением черного твердого вещества. Твердое вещество очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 24 г Grace, градиент подвижной фазы: от 100 до 8% MeOH, 92% DCM). Фракции объединяли и растворитель удаляли in vacuo с получением 146 мг белого твердого вещества. Твердое вещество очищали с помощью обратной фазы на (X-Bridge-C18 5 мкм 30x150 мм, подвижная фаза: градиент от 40% муравьиной кислоты 0,1%, 60% MeOH до 100% MeOH). Очищенные фракции выделяли и концентрировали in vacuo с получением 110 мг соединения 8, белого твердого вещества (54%). Т.пл.: 135°C (dsc).
Пример А14. Получение соединения 9а и 9
(а) Синтез промежуточного соединения 49 0
7 (1,1 г, 4,85 ммоль), метил 4-(бромметил)бензоат (1,1 г, 4,8 ммоль), K2CO3 (1 г, 7,2 ммоль) в ACN (20 мл) перемешивали при к.т. в течение 8 ч. Затем смесь обрабатывали с помощью воды и экстрагировали с помощью EtOAc. Органическую фазу сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали in vacuo с получением твердого вещества. Твердое вещество очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 40 г Grace, подвижная фаза: 70% гептанов, 30% EtOAc). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 1,5 г промежуточного соединения 49 (87%).
(b) Синтез соединения 9а
В герметизированной пробирке смесь 4 (438 мг, 1,5 ммоль), 49 (0,5 г, 1,3 ммоль), K3PO4 (1,1 г, 5,4 ммоль) в 1,4-диоксане (8 мл) и H2O (2 мл) осторожно продували с помощью N2. Добавляли PCy3 (80 мг, 0,28 ммоль) и Pd(OAc)2 (32 мг, 0,1 ммоль) и реакционную смесь снова продували с помощью N2. Реакционную смесь перемешивали в течение 8 ч при 80°C. Добавляли воду и DCM, смесь экстрагировали, органический слой отделяли, сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали досуха с получением 0,8 г остатка. Остаток очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 1540 мкм, 30 г Merck, подвижная фаза: 0,1% NH4OH, 96% DCM, 4% MeOH). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 250 мг соединения 9а. (41%, dsc т.пл.: 254°С).
(c) Синтез соединения 9
MeMgCl (0,567 мл, 1,68 ммоль) добавляли к перемешанной суспензии соединения 9а (153 мг, 0,337 ммоль) в THF (5 мл) в атмосфере N2 при 0°C. Смесь перемешивали при 0°C в течение 5 мин и затем ее нагревали до к.т. и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь гасили с помощью 10% раствора NH4Cl и обрабатывали с помощью EtOAc и смеси MeOH/DCM (90:10). Органический слой отделяли, промывали с помощью солевого раствора, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали in vacuo с получением 143 мг белого твердого вещества. Твердое вещество очищали путем растирания в порошок с DCM, фильтрации и промывки с помощью DCM с получением твердого вещества, которое сушили in vacuo. Остаток (100 мг) очищали с помощью ахиральной SFC (диэтиламинопропил, 5 мкм, 150x21,2 мм; подвижная фраза, градиент: от 0,3% iPrNH2, 80% CO2, 20% MeOH до 0,3% iPrNH2, 60% CO2, 40% MeOH). Фракции собирали и концентрировали in vacuo с получением 74 мг, которые очищали с помощью обратной фазы (X-Bridge-C18, 5 мкм, 30x150 мм; подвижная фраза, градиент: от 80% (0,5% водного раствора NH4HCO3), 20% ACN до 100% ACN). Фракции собирали и концентрировали in vacuo с получением 28 мг твердого остатка. Полученное в результате твердое вещество суспендировали в ACN и воде (20/80), замораживали и сушили in vacuo с получением 20 мг соединения 9, белого твердого вещества (13%). Т.пл.: 290°C (dsc).
Пример А15. Получение соединения 10
(а) Синтез промежуточного соединения 51 '
К суспензии 7 (2,5 г, 11,3ммоль), 2-[4-(гидроксиметил)фенил]-2-метилпропаннитрила (1,8 г, 10,3 ммоль), нанес. PPh3 (3,8 г, 12,3 ммоль) в сухом DCM (50 мл) добавляли DBAD (2,8 г, 12,3 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 18 ч. Смесь фильтровали через Celite(r), промывали с помощью DCM и фильтрат выпаривали досуха. Остаток (7 г) очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 35-40 мкм, 90 г GraceResolv(tm), градиент от 95% гептанов, 5% EtOAc до 80% гептанов, 20% EtOAc). Фракции собирали и выпаривали досуха с получением 2,1 г промежуточного соединения 51 (54%).
(Ь) Синтез соединения 10 Nc . Смесь 4 (400 мг, 1,36 ммоль), 51 (0,77 г, 2 ммоль), K3PO4 (1,16 г, 5,46 ммоль) в 1,4-диоксане (7 мл) и H2O (3 мл) осторожно продували с помощью N2. Добавляли PCy3 (80,4 мг, 0,29 ммоль) и Pd(OAc)2 (32 мг, 0,14 ммоль) и реакционную смесь снова продували с помощью N2. Реакционную смесь перемешивали в течение 8 ч при 80°C. Неочищенный материал выливали в воду и добавляли EtOAc. Смесь фильтровали через Celite(r). Органическую фазу сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали in vacuo с получением 1,5 г бледно-желтого твердого вещества. Твердое вещество поглощали с помощью Et2O, осадок отфильтровывали и сушили in vacuo с получением 700 мг остатка. Остаток очищали с помощью препаративной LC (на устойчивом диоксиде кремния 5 мкм, 150x30,0 мм, градиент подвижной фазы: от
NH4OH/DCM/MeOH 0,2/98/2 до NH4OH/DCM/MeOH 0,8/92/8). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 250 мг, которые кристаллизовали из Et2O, фильтровали и сушили с получением 210 мг соединения 10 (33%). Т.пл.: 280°C (dsc). Пример А16. Получение соединения 11
(а) Синтез промежуточного соединения 52 II
К раствору метилового сложного эфира 3-бром-4-(1-метилэтил)бензойной кислоты (1,2 г, 4,7 ммоль) в сухом DMF (36 мл), дегазированном в атмосфере N2, добавляли Pd(PPh3)4 (270 мг, 0,23 ммоль) и аллилтри^-бутилолово (1,85 г, 5,6 ммоль). Смесь снова продували с помощью N2 в течение 5 мин и нагревали при 80°C в течение ночи. После охлаждения смесь разделяли между EtOAc и солевым раствором и органический слой дважды промывали с помощью солевого раствора, сушили и концентрировали с получением 3,5 г желтого масла Данное масло очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 80 г, GraceResolv(tm), подвижная фраза, градиент: от 95% гептана, 5% EtOAc до 90% гептана, 10% EtOAc). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 900 мг промежуточного соединения 52, бесцветного масла (88%).
(b) Синтез промежуточного соединения 53
Смесь 52 (900 мг, 4,1 ммоль) в сухом THF (6,5 мл) каплями добавляли к суспензии LAH (188 мг, 4,9 ммоль) в сухом THF (6,5 мл) при 0°C в атмосфере N2. Смесь перемешивали в течение 30 мин. Н2О (1 мл), затем DCM добавляли очень медленно и перемешивали в течение 20 мин. Смесь фильтровали на подушке из Celite(r) и фильтрат сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали досуха с получением 845 мг промежуточного соединения 53, бесцветного масла (100%).
(c) Синтез промежуточного соединения 54 К суспензии 53 (6,52 г, 34 ммоль), 4-бромфенола (5,9 г, 34 ммоль) и PPh3 (9,0 г, 34 ммоль) в сухом
THF (210 мл) добавляли DBAD (7,9 г, 34 ммоль). Смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Раствор выпаривали in vacuo с получением 35 г желтого масла. Остаток очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами правильной формы, 30 мкм, 330 г GraceResolv(tm), градиент подвижной фазы: от 95% гептанов, 5% EtOAc до 90% гептана, 10% EtOAc). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 9,6 г промежуточного соединения 54, бледно-желтого масла (81%).
(d) Синтез промежуточного соединения 55 он
Раствор 54 (2,0 г, 5,8 ммоль) в MeOH (23 мл) охлаждали до -78°C. Барботировали озон через раствор до появления красного цвета (15 мин). Избыток озона удаляли с помощью продувки N2 и остаток разделяли между EtOAc и 10% водн. NH4Cl. Органический слой дважды промывали с помощью солевого раствора, сушили над MgSO4 и концентрировали с получением 2,2 г бесцветного масла. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 30 мкм, 40 г Interchim, градиент подвижной фазы от 80% гептана, 20% EtOAc до 70% гептанов, 30% EtOAc). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 1,21 г промежуточного соединения 55 (60%, бесцветное масло).
(е) Синтез промежуточного соединения 56 В атмосфере N2 TBDMS-Cl (0,77 г, 5,1 ммоль) добавляли к раствору 55 (1,2 г, 3,4 ммоль) и имидазо-ла (0,70 г, 10 ммоль) в сухом DCM (33 мл) при к.т. Смесь перемешивали при к.т. в течение 75 мин. Реак
добавляли к первому твердому веществу с получением 500 мг. Данное твердое вещество кристаллизовали из изопропанола, фильтровали и сушили с получением 470 мг соединения 11, белого твердого вещества (66%). Т.пл.: 195°C (dsc).
Пример А17. Получение соединения 12.
(а) Синтез промежуточного соединения 60
Смесь 4 (800 мг, 2,73 ммоль) в THF (16 мл) осторожно продували с помощью N2. При 0°C добавляли изопропилмагния хлорид 2 М в THF (5,5 мл, 10,9 ммоль) и затем реакционную смесь перемешивали 4 ч при к.т. Пинаколовый сложный эфир изопропоксибороновой кислоты (2,3 мл, 10,9 ммоль) добавляли при 0°C и реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 90 мин. Раствор разбавляли в DCM и воде и экстрагировали с помощью DCM. Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали in vacuo с получением 915 мг промежуточного соединения 60, белого твердого вещества (99%).
(Ь) Синтез промежуточного соединения 61
Раствор 2-бром-5-гидроксипиридина (800 мг, 4,60 ммоль) в ACN (6 мл) и DMF (2 мл) обрабатывали с помощью K2CO3 (763 мг, 5,52 ммоль) и 8 (0,833 мл, 4,83 ммоль) при к.т. Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при к.т. Затем добавляли воду и EtOAc, и органический слой промывали с помощью солевого раствора, сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали in vacuo с получением твердого вещества. Твердое вещество очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 80 г Grace, градиент подвижной фазы: от гептана 100% до гептана 50%, EtOAc 50%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 840 мг промежуточного соединения 61 (60%).
(с) Синтез соединения 12
Смесь 60 (417 мг, 1,23 ммоль), 61 (751 мг, 2,45 ммоль), K3PO4 (781 мг, 3,68 ммоль) в THF (5 мл) и H2O (5 мл) осторожно продували с помощью N2. Добавляли предварительный катализатор (96 мг, 123 мкмоль) и реакционную смесь снова продували с помощью N2. Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 18 ч. Неочищенный материал растворяли в воде (20 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (2x40 мл). Органический слой отделяли и выпаривали in vacuo. Остаток (500 мг желтого масла) очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 30 г Merck, градиент подвижной фазы: от 100 до 90% DCM, MeOH 10%) с получением 290 мг соединения 12, белого твердого вещества (54%). Т.пл.: 84°C (dsc).
Пример А18. Получение соединения 13.
(а) Синтез промежуточного соединения 62 / Etc^c В 20 мл пробирке для микроволновой обработки смесь 17 (1,67 г, 2,85 ммоль), KOAc (0,84 г, 8,5 ммоль), BisPin (1,1 г, 4,3 ммоль) в DME (8 мл) осторожно продували с помощью N2. Добавляли PdCl2(dppf) (233 мг, 0,29 ммоль) и реакционную смесь снова продували с помощью N2. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 100°C. Реакционную смесь разбавляли с помощью EtOAc и промывали с помощью воды (один раз) и с помощью солевого раствора (дважды). Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали на подушке из Celite(r) и выпаривали in vacuo с получением коричневого масла. Данное масло очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 40 г, GraceResolv(tm), подвижная фраза, градиент: от 70% гептана, 30% EtOAc до 50% гептана, 50% EtOAc). Фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 630 мг смеси промежуточного соединения 62 и другого продукта (исходного 17 без Br). Данную смесь применяли как таковую для следующей стадии.
(b) Синтез промежуточного соединения 63 ЕЮгс
Смесь 62 (с примесями) (630 мг, 0,99 ммоль), 2-амино-4-бромпиримидин (173 мг, 0,99 ммоль), K3PO4 (633 мг, 2,98 ммоль) в 1,4-диоксане (2,5 мл) и H2O (1,1 мл) осторожно дегазировали с помощью N2. Добавляли Pd(OAc)2 (47 мг, 0,21 ммоль) и PCy3 (29 мг, 0,10 ммоль) и реакционную смесь снова продували с помощью N2. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 80°C. Неочищенный материал растворяли в воде (30 мл) и экстрагировали с помощью DCM (2х). Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали через подушку из Celite(r) и выпаривали in vacuo с получением 800 мг желтого масла. Данный остаток очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 30 мкм, 40 г Interchim, градиент подвижной фазы: от 98% DCM, 2% MeOH, 0,1% NH4OH до 95% DCM, 5% MeOH, 0,1% NH4OH). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 170 мг промежуточного соединения 63, желтого масла (28%).
NH,
(с) Синтез промежуточного соединения 64 EtpjC Раствор 63 (0,2 г, 0,33 ммоль), HCl 3н. (0,55 мл, 1,7 ммоль) в ACN (6 мл) нагревали при 80°C в течение 2 ч. ACN концентрировали и медленно добавляли насыщенный водный NaHCO3 (50 мл) и смесь экстрагировали с помощью DCM, сушили над MgSO4 и концентрировали досуха с получением 135 мг промежуточного соединения 64 (81%). Данный остаток применяли как таковой на следующей стадии.
(d) Синтез соединения 13
К раствору 64 (0,14 г, 0,28 ммоль) в MeOH (8 мл) добавляли Cs2CO3 (0,46 г, 1,4 ммоль) и смесь перемешивали при к.т. в течение 3 дней. Смесь концентрировали и поглощали в DCM, твердое вещество фильтровали и фильтрат концентрировали с получением 162 мг остатка. Остаток очищали с помощью препаративной LC (на устойчивом диоксиде кремния 5 мкм 150х30,0 мм), подвижная фаза (градиент: от NH4OH/DCM/MeOH 0,2/98/2 до NH4OH/DCM/MeOH 1/90/10). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 9 мг соединения 13, белого твердого вещества (7%).
Пример А19. Получение соединения 14.
(а) Синтез промежуточного соединения 65 / ' ' F В атмосфере N2 раствор 4-бром-2,5-дифторфенола (12 г, 58 ммоль) в ACN (150 мл) обрабатывали с помощью K2CO3 (16 г, 117 ммоль) и 8 (9,7 мл, 58 ммоль) и реакционную смесь перемешивали с обратным холодильником в течение 2 ч. Раствор фильтровали и концентрировали с получением 20 г промежуточного соединения 65, бесцветного масла (100%). Продукт применяли как таковой на следующей стадии.
(Ь) Синтез промежуточного соединения 66 F
В сосуде Шленка смесь 65 (10,0 г, 29 ммоль), KOAc (8,6 г, 88 ммоль), BisPin (11 г, 44 ммоль) в сухом DME (150 мл) осторожно продували с помощью N2. Добавляли PdCl2(dppf) (2,4 г, 2,9 ммоль) и реакционную смесь снова продували с помощью N2. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 100°C. Реакционную смесь разбавляли с помощью EtOAc и промывали с помощью воды (1х) и с помощью солевого раствора (2х ). Органический слой сушили над MgSO4 и выпаривали in vacuo с получением
коричневого масла. Масло очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 330 г, GraceResolv(tm), подвижная фаза: гептан 90%, EtOAc 10%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 10,9 г промежуточного соединения 66, желтого масла (96%).
(с) Синтез соединения 14
Раствор 4 (660 мг, 2,25 ммоль) и 66 (1,74 г, 4,50 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) и H2O (8 мл) обрабатывали с помощью K3PO4 (1,43 г, 6,76 ммоль) и продували с помощью N2. Затем добавляли PdCl2(dppf) (184 мг, 0,225 ммоль) и реакционную смесь осторожно продували с помощью N2. Смесь нагревали при 120°C с использованием однорежимного микроволнового устройства (Biotage Initiator EXP 60) с выходной мощностью, варьирующей от 0 до 400 Вт, в течение 25 мин [фиксированное время удерживания]. Неочищенную смесь разбавляли с помощью DCM и промывали с помощью воды. Органический слой сушили над MgSO4 и выпаривали с получением коричневого остатка. Остаток очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 80 г Grace, градиент подвижной фазы: от 100 до 94% DCM, MeOH 6%). Фракции, содержащие очищенное соединение, объединяли и выпаривали in vacuo с получением соединения 14, белого твердого вещества (13%). Т.пл.: 226 и 231°C (dsc). Фракции, содержащие соединение 14 с примесями, объединяли и выпаривали in vacuo с получением 221 мг соединения 14, коричневого твердого вещества (общий выход: 33%).
Пример А20. Получение соединения 15.
(a) Синтез промежуточного соединения 67 ' F
К раствору 4-бром-2,6-дифторфенола (1 г, 4,79 ммоль), 8 (0,84 мл, 5,02 ммоль) в DMF (10 мл) добавляли K2CO3 (0,727 г, 5,26 ммоль). Смесь перемешивали при к.т. в течение 2 ч. Добавляли воду и DCM и продукт экстрагировали с помощью DCM. Органический слой отделяли, сушили, фильтровали и выпаривали досуха. Остаток очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 50 г Merck, подвижная фаза: 80/20 гептан/EtOAc). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 1,62 г промежуточного соединения 67 (99%).
(b) Синтез промежуточного соединения 68 ' F В герметизированной пробирке смесь 67 (1,62 г, 4,75 ммоль), BisPin (2,41 г, 9,5 ммоль), KOAc (1,4 г,
14,2 ммоль) в DME (15 мл) осторожно продували с помощью N2. Добавляли PdCl2(dppf) (0,117 г, 0,142 ммоль) и реакционную смесь снова продували с помощью N2. Смесь нагревали при 100°C в течение ночи. Добавляли EtOAc и воду и смесь экстрагировали с помощью EtOAc. Органический слой отделяли, сушили, фильтровали и выпаривали досуха с получением 3,29 г остатка. Остаток очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 50 г Merck, подвижная фаза (90/10 гептан/EtOAc). Очищенные фракции собирали и выпаривали досуха с получением 1,03 г промежуточного соединения 68 (56%).
(с) Синтез соединения 15
В сосуде для микроволновой обработки смесь 4 (0,3 г, 1,02 ммоль), 68 (0,516 г, 1,33 ммоль), K3PO4 (0,911 г, 4,29 ммоль) в 1,4-диоксане (4,8 мл) и H2O (1,6 мл) осторожно продували с помощью N2. Добавляли PCy3 (60 мг, 0,214 ммоль) и Pd(OAc)2 (24 мг, 0,11 ммоль) и реакционную смесь снова продували с помощью N2. Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при 80°C. Неочищенный материал помещали в воду и экстрагировали с помощью EtOAc. Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали in vacuo с получением 756 мг остатка. Остаток очищали с помощью препаративной LC (на устойчивом диоксиде кремния 5 мкм 150x30,0 мм, градиент подвижной фазы: от NH4OH/DCM/MeOH
0,2/98/2 до NH4OH/DCM/MeOH 0,8/92/8). Очищенные фракции собирали и выпаривали с получением 212 мг остатка, который кристаллизовали из DIPE, фильтровали и сушили с получением 189 мг соединения 15(39%).
Пример А21. Получение соединения 16.
(а) Синтез промежуточного соединения 69
В атмосфере N2 раств. 4-бром-2,3-Дифторфенола (5,00 г, 23,9 ммоль) в DMF (25 мл) обрабатывали с помощью K2CO3 (3,97 г, 28,7 ммоль) и 8 (4,80 мл, 28,7 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч при к.т., затем экстрагировали с помощью воды и EtOAc. Органический слой промывали с помощью солевого раствора (дважды), сушили над MgSO4, отфильтровывали и выпаривали in vacuo с получением 9,49 г промежуточного соединения 69, бесцветного масла (100%).
(Ь) Синтез промежуточного соединения 70 ' - F F Смесь 69 (7,30 г, 19,3 ммоль), BisPin (7,34 г, 28,9 ммоль) и КО Ас (5,67 г, 57,8 ммоль) в DME (90 мл) осторожно продували с помощью N2. Добавляли PdCl2(dppf) (1,58 г, 1,93 ммоль) и реакционную смесь снова продували с помощью N2. Реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч при 100°C. Реакционную смесь разбавляли с помощью EtOAc и воды. Органический слой промывали с помощью солевого раствора, сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали in vacuo с получением 15,0 г коричневого твердого вещества. Твердое вещество очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 150 г Merck, градиент подвижной фазы: от гептана 100% до гептана 60%, EtOAc 40%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 6,60 г промежуточного соединения 70, бесцветного масла (88%).
(с) Синтез соединения 16
Перемешанный раствор 4 (551 мг, 1,88 ммоль), 70 (1,54 г, 3,97 ммоль) и K3PO4 (1,2 г, 5,64 ммоль) в 1,4-диоксане (8 мл) и H2O (7,5 мл) продували с помощью N2 и затем добавляли PdCl2(dppf) (84 мг, 0,102 ммоль) при к.т. Полученную в результате смесь снова продували с помощью N2 и перемешивали при 120°C с использованием однорежимного микроволнового устройства (Biotage Initiator EXP 60) с выходной мощностью, варьирующей от 0 до 400 Вт, в течение 30 мин [фиксированное время удерживания]. Добавляли DCM и воду, органический слой отделяли, сушили над MgSO4, отфильтровывали и выпаривали in vacuo с получением 2,07 г вязкого черного масла. Данное масло очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 50 мкм, 120 г Grace, градиент подвижной фазы: от 100 до 92% DCM, MeOH 8%). Фракции собирали и выпаривали in vacuo. Твердое вещество (273 мг, твердое вещество бледно-серого цвета) кристаллизовали из MeOH, отфильтровывали и сушили in vacuo с получением 111 мг соединения 16, белого твердого вещества (12%). Т.пл.: 214°C (dsc).
Пример А22. Получение соединения 17.
(а) Синтез промежуточного соединения 71' ' ' F В атмосфере N2 раствор 4-бром-3,5-дифторфенола (3,0 г, 14,4 ммоль) в ACN (37 мл) обрабатывали с помощью K2CO3 (4,0 г, 29 ммоль) и 8 (2,4 мл, 14,4 ммоль) и реакционную смесь перемешивали с обратным холодильником в течение 2 ч. Раствор фильтровали и концентрировали с получением 4,9 г промежуточного соединения 71, бесцветного масла (100%). Продукт применяли как таковой на следующей стадии.
(Ь) Синтез промежуточного соединения 72 / *=' F
В герметизированной пробирке смесь 71 (1,34 г, 3,92 ммоль), BisPin (1,15 г, 11,7 ммоль), KOAc (1,19 г, 4,70 ммоль) в DME (13 мл) осторожно продували с помощью N2. Добавляли PdCl2(dppf) (321 мг, 0,392 ммоль) и реакционную смесь снова продували с помощью N2. Реакционную смесь перемешивали в течение 17 ч при 100°C. Реакционную смесь разбавляли с помощью EtOAc и промывали с помощью во
ды (один раз) и с помощью солевого раствора (трижды). Органическую фазу сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали in vacuo с получением 2,50 г коричневого масла. Масло очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 50 г, Merck, градиент подвижной фазы: от 100 до 90% гептана, 10% EtOAc). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 1,10 г промежуточного соединения 72, бесцветного масла (72%).
(с) Синтез промежуточного соединения 73 '
В сосуде для микроволновой обработки смесь 3 (570 мг, 1,3 ммоль), 72 (1,0 г, 2,6 ммоль), K3PO4 (1,1 г, 5,2 ммоль) в 1,4-диоксане (5,7 мл) и H2O (2,0 мл) осторожно продували с помощью N2. Добавляли предварительный катализатор (100 мг, 130 мкмоль) и реакционную смесь снова продували с помощью N2. Полученную в результате смесь перемешивали при 120°C с использованием однорежимного микроволнового устройства (Biotage Initiator EXP 60) с выходной мощностью, варьирующей от 0 до 400 Вт, в течение 1 ч [фиксированное время удерживания]. Реакционную смесь разбавляли с помощью EtOAc и промывали с помощью воды (один раз) и с помощью солевого раствора (3х). Органическую фазу сушили над MgSO4, фильтровали на подушке из Celite(r) и выпаривали in vacuo с получением 1,4 г желтого масла. Масло очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 40 г, Interchim, подвижная фаза: DCM/MeOH/NH4OH, градиент от 98/2/0,1 до 96/4/0,1). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 65 мг промежуточного соединения 73 (8%).
(d) Синтез промежуточного соединения 74 /
Раствор 73 (65 мг, 0,11 ммоль), HCl 3н. (0,18 мл, 0,53 ммоль) в ACN (2 мл) перемешивали при 80°C в течение 2 ч. ACN концентрировали и добавляли насыщенный водный NaHCO3 (25 мл) и смесь перемешивали при к.т. 15 мин, экстрагировали с помощью DCM, сушили и концентрировали с получением 63 мг промежуточного соединения 74 (колич.). Данный остаток применяли как таковой на следующей
стадии.
(е) Синтез соединения 17
К раствору 74 (63 мг, 0,12 ммоль) в MeOH (3,5 мл) добавляли Cs2CO3 (0,20 г, 0,61 ммоль) и смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Смесь концентрировали и поглощали в DCM и промыли один раз с помощью воды, сушили над MgSO4 и концентрировали. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 30 мкм, 12 г GraceResolv(tm), градиент подвижной фазы от DCM/MeOH/NH4OH 98:2:0,1 до 96/4/0,1). Фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 37 мг, белого твердого вещества. Данное твердое вещество снова очищали с помощью препаративной LC (на зернах неправильной формы 15-40 мкм, 30 г Merck, подвижная фаза: 0,1% NH4OH, 97% DCM, 3% MeOH). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 22 мг соединения 17, белого твердого вещества (38%). Т.пл.: 235°C (dsc).
Пример А23. Получение соединения 18.
(а) Синтез промежуточного соединения 75 / \=/
К раствору 4-бром-2-фторфенола (5 г, 26,1 ммоль), 8 (4,6 мл; 27,5 ммоль) в ACN (50 мл) добавляли K2CO3 (3,98 г, 28,8 ммоль). Смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Добавляли воду и DCM и продукт экстрагировали с помощью DCM. Органический слой отделяли, сушили, фильтровали и выпаривали досуха. Остаток очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 50 г Merck, подвижная фаза: 80/20 гептан/EtOAc). Очищенные фракции собирали и выпаривали досуха с получением 8,2 г промежуточного соединения 75 (97%).
(b) Синтез промежуточного соединения 76 / Первый способ.
В герметизированной пробирке смесь 75 (3 г, 9,3 ммоль), BisPin (4,7 г, 18,6 ммоль), KOAc (2,73 г, 27,8 ммоль) в DME (30 мл) продували с помощью N2. Добавляли PdCl2(dppf) (0,228 г, 0,278 ммоль) и реакционную смесь снова продували с помощью N2. Смесь нагревали при 100°C в течение ночи. Добавляли EtOAc и воду и смесь экстрагировали с помощью EtOAc. Органический слой отделяли, сушили, фильтровали и выпаривали досуха с получением 6,7 г остатка. Остаток очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 90 г Merck, подвижная фаза: 90/10 гептан/EtOAc). Очищенные фракции собирали и выпаривали досуха с получением 3,56 г промежуточного соединения 76, 100%.
Второй способ.
Раствор пинаколового сложного эфира 3-фтор-4-гидроксифенилбороновой кислоты (0,91 г, 3,82 ммоль) в ACN (10 мл) обрабатывали с помощью K2CO3 (0,634 г, 4,56 ммоль) и 8 (0,725 мл, 4,2 ммоль) при к.т. Реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч при к.т. Затем добавляли воду и DCM и органический слой промывали с помощью солевого раствора, отделяли, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали in vacuo с получением 1,46 г остатка. Остаток очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 50 г Merck, подвижная фаза: 90/10 гептан/EtOAc). Очищенные фракции собирали и выпаривали досуха с получением 677 мг промежуточного соединения 76, 48%.
(c) Синтез соединения 18
В сосуде для микроволновой обработки смесь 4 (0,3 г, 1,02 ммоль), 76 (0,53 г, 1,43 ммоль), K3PO4 (0,91 г, 4,29 ммоль) в 1,4-диоксане (4,8 мл) и H2O (1,6 мл) осторожно продували с помощью N2. Добавляли PCy3 (60 мг, 0,214 ммоль) и Pd(OAc)2 (24 мг, 0,107 ммоль) и реакционную смесь снова продували с помощью N2. Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при 80°C. Неочищенный материал растворяли в воде и экстрагировали с помощью EtOAc. Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали in vacuo с получением 881 мг остатка. Остаток очищали с помощью препаративной LC (на зернах неправильной формы 15-40 мкм, 30 г Merck, подвижная фаза: NH4OH/DCM/MeOH 0,3/97/3). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 330 мг, которые кристаллизовали из DIPE, фильтровали и сушили с получением 317 мг соединения 18 (68%). Т.пл.: 241°C
(dsc).
Пример А24. Получение соединения 19.
(а) Синтез промежуточного соединения 77 '
В сосуде для микроволновой обработки смесь 28 (0,4 г, 0,886 ммоль), 76 (0,427 г, 1,15 ммоль), K3PO4 (0,788 г, 3,7 ммоль) в 1,4-диоксане (4,2 мл) и H2O (1,4 мл) осторожно продували с помощью N2. Добавляли PdCl2(dppf) (73 мг, 0,09 ммоль) и реакционную смесь снова продували с помощью N2. Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при 80°C. Неочищенный материал растворяли в воде и экстрагировали с помощью EtOAc. Органическую фазу сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали in vacuo с получением 838 мг остатка. Остаток очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 50 г Merck, градиент подвижной фазы: от 100 до 97% DCM, MeOH 3%). Очищенные фракции собирали и выпаривали досуха с получением 370 мг промежуточного соединения
77,68%.
(b) Синтез соединения 19 I TBAF (0,86 мл, 0,86 ммоль) каплями добавляли к раствору 77 (0,442 г, 0,72 ммоль) в THF (4 мл) при к.т. Смесь перемешивали в течение 3 ч при к.т. Смесь выливали в воду и повышали ее основность с помощью K2CO3, экстрагировали с помощью EtOAc. Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали досуха с получением 422 мг остатка. Остаток очищали с помощью препаративной LC (неподвижная фаза: устойчивый диоксид кремния 5 мкм, 150x30,0 мм), подвижная фаза: градиент от NH4OH/DCM/MeOH 0,2/98/2 до NH4OH/DCM/MeOH 0,9/90/9). Очищенные фракции собирали и выпаривали досуха с получением 230 мг, которые кристаллизовали из Et2O, фильтровали и сушили с получением 196 мг соединения 19 (54%). Т.пл.: 172°C (dsc). Пример А25. Получение соединения 20.
(а) Синтез промежуточного соединения 78 I
В атмосфере N2 раствор. соединения 16 (915 мг, 1,93 ммоль) в сухом DMSO (17 мл) обрабатывали с помощью NaH (60%) (116 мг, 2,89 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 2 ч. Затем добавляли (2-бромметокси)-трет-бутилдиметилсилан (496 мкл, 2,31 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 17 ч. Неочищенную смесь выливали в EtOAc и промывали с помощью солевого раствора. Органический слой сушили над MgSO4 и выпаривали in vacuo с получением 1,00 г неочищенной смеси, содержащей 29% промежуточного соединения 78 (коричневого остатка). Остаток применяли как таковой для следующей стадии реакции.
(Ь) Синтез соединения 20 1 Раствор смеси с 78 (1,00 г) в THF (35 мл) обрабатывали с помощью TBAF (790 мкл, 790 мкмоль) и перемешивали при к.т. в течение 4 ч. Неочищенную смесь затем разбавляли в DCM, промывали с помощью воды и солевого раствора. Органический слой сушили над MgSO4 и выпаривали in vacuo с получением коричневого остатка. Остаток очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 30 г GraceResolv(tm), градиент подвижной фазы: от 100 до 94% DCM, MeOH 6%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 162 мг соединения 20, белого твердого вещества. Т.пл.: 138°C (dsc).
Пример А26. Получение соединения 21.
(а) Синтез промежуточного соединения 79 I
NaH (60%) (0,50 г, 12 ммоль) медленно добавляли к суспензии соединения 6 (3,8 г, 8,3 ммоль) в сухом DMF (49 мл) при к.т. в атмосфере N2. Смесь перемешивали в течение 2 ч, затем добавляли (2-бромметокси)-трет-бутилдиметилсилан (2,1 мл, 10 ммоль) и полученную в результате смесь перемешивали в течение ночи. Добавляли воду и смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток поглощали с помощью EtOAc и промывали пять раз с помощью солевого раствора. Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали с получением 4,7 г смеси 79 (50%) и продукта с удаленной защитной группой (35%) в виде желтого масла. Данную неочищенную смесь применяли как таковую на следующей стадии.
(b) Синтез соединения 21 I TBAF (9,2 мл, 9,2 ммоль) каплями добавляли к раствору смеси с 79 (4,7 г, 7,6 ммоль) в THF (75 мл) при к.т. Смесь перемешивали в течение ночи при к.т. Смесь концентрировали и остаток очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами правильной формы, 30 мкм, 120 г GraceResolv(tm), подвижная фаза: DCM/MeOH/NH4OH 98/2/0,1). Фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 2,5 г остатка. Остаток очищали с помощью ахиральной SFC (неподвижная фаза: диэтиламинопропил 5 мкм 150x21,2 мм, подвижная фаза: 90% CO2, 10% MeOH). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 2,1 г, которые кристаллизовали из Et2O, фильтровали и сушили с получением 1,9 г соединения 21, белого твердого вещества (50%). Т.пл.: 141°C (dsc). Пример А27. Получение соединения 22а и соединения 22.
(а) Синтез соединения 22а I NaH (60%) (79 мг, 2,0 ммоль) добавляли к соединению 6 (0,60 г, 1,3 ммоль) в DMF (8 мл) при к.т. в атмосфере N2. Смесь перемешивали в течение 2 ч, затем добавляли ^)-(-)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-илметил-п-толуолсульфонат (0,57 г, 2,0 ммоль) и смесь перемешивали в течение ночи. Добавляли воду и смесь разбавляли с помощью 150 мл EtOAc и промывали 4x с помощью солевого раствора. Органический слой сушили над MgSO4 и выпаривали досуха с получением белого твердого вещества. Твердое вещество очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 12 г GraceResolv(tm), подвижная фаза: DCM/MeOH/NH4OH, 98/2/0,1). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 200 мг соединения 22а (S), бесцветного масла (27%).
(Ь) Синтез соединения 22 ' °н .
Раствор соединения 22а (0,2 г, 0,35 ммоль) и HCl 3н. (0,58 мл, 1,7 ммоль) в 1,4-диоксане (7,8 мл) нагревали до температуры образования флегмы в течение 3 ч. Смесь охлаждали до к.т., выливали в насыщенный NaHCO3 и экстрагировали с помощью DCM. Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали досуха. Остаток очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 4 г, GraceResolv(tm), подвижная фаза: DCM/MeOH/NH4OH, от 97/3/0,1 до 95/5/0,1). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 150 мг бесцветного масла. Данное масло поглощали в Et2O и растирали в порошок и образовавшееся белое твердое вещество постепенно солюбилизировали в Et2O. Раствор оставляли настаиваться при к.т. в течение ночи. Затем твердое вещество отфильтровывали и сушили с получением 110 мг соединения 22 (S), белого порошка (59%). Т.пл.: 188°C (dsc); [a]d: -18,42° (589 нм, с 0,2715% вес./об., DMF, 20°C). Пример А28. Получение соединения 23а и соединения 23.
(а) Синтез соединения 23а ' NaH (60%) (79 мг, 2,0 ммоль) добавляли к соединению 6 (0,60 г, 1,3 ммоль) в DMF (8 мл) при к.т. в атмосфере N2. Смесь перемешивали в течение 2 ч, затем добавляли ^)-(-)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-илметил-п-толуолсульфонат (0,57 г, 2,0 ммоль) и смесь перемешивали в течение ночи. Добавляли воду и
смесь разбавляли с помощью 200 мл EtOAc и промывали четыре раза с помощью солевого раствора. Органический слой сушили над MgSO4 и выпаривали досуха с получением 0,80 г, белого твердого вещества. Остаток очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 12 г GraceResolv(tm), подвижная фаза: DCM/MeOH/NH4OH, 98/2/0,1). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 165 мг соединения 23а (R), бесцветного масла (22%).
(Ь) Синтез соединения 23 I Раствор соединения 23а (0,165 г, 0,29 ммоль) и HCl 3н. (0,4 8 мл, 1,5 ммоль) в 1,4-диоксане (6,4 мл) нагревали до температуры образования флегмы в течение 2 ч. Смесь охлаждали до к.т., выливали в насыщенный NaHCO3 и экстрагировали с помощью DCM. Органический слой сушили (MgSO4), фильтровали и выпаривали досуха. Остаток очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 4 г, GraceResolv(tm), подвижная фаза: DCM/MeOH/NH4OH от 97/3/0,1 до 95/5/0,1). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 114 мг бесцветного масла. Данное масло кристаллизовали из Et2O и образовавшееся твердое вещество отфильтровывали и сушили с получением 92 мг соединения 23 (R), белого порошка (60%). Т.пл.: 192°C (dsc); [a]d: +18,59° (589 нм, с 0,2475% вес./об., DMF, 20°C).
Пример А29. Получение соединения 24.
(a) Синтез промежуточного соединения 82.
Раствор 4-бром-3-хлорфенола (2,00 г, 9,64 ммоль) в ACN (25 мл) обрабатывали с помощью K2CO3 (1,6 г, 11,6 ммоль) и 8 (1,83 мл, 10,6 ммоль) при к.т. Реакционную смесь перемешивали в течение 17 ч при к.т. Затем добавляли воду и DCM и органический слой промывали с помощью солевого раствора, отделяли, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали in vacuo с получением 3,43 г остатка. Остаток очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 120 г Grace, градиент подвижной фазы: от 100 до 85% гептана, EtOAc 15%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 3,07 г промежуточного соединения 82, белого твердого вещества (88%).
(b) Синтез промежуточного соединения 83.
К перемешанному раствору 82 (2,34 г, 6,48 ммоль) в безводном THF (30 мл) при -78°C в атмосфере N2 добавляли nBuLi 1,6н. в гексане (4,25 мл, 6,8 ммоль). Смесь перемешивали при -78°C в течение 30 мин и затем при -78°C в атмосфере N2 добавляли пинаколовый сложный эфир изопропоксибороновой кислоты (1,36 мл, 6,67 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при -78°C в течение 75 мин. Неочищенный материал растворяли в воде и экстрагировали с помощью EtOAc. Органическую фазу промывали с помощью солевого раствора, сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали in vacuo с получением 2,37 г остатка. Остаток очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 120 г Grace, градиент подвижной фазы: от гептана 100% до EtOAc 20%, гептана 80%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 1,91 г твердого вещества. Твердое вещество очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 50 г Grace, градиент подвижной фазы: от гептана 100% до EtOAc 20%, гептана 80%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 1,12 г промежуточного соединения 83 (45%).
(c) Синтез соединения 24.
Раствор 4 (258 мг, 0,882 ммоль), 83 (750 мг, 1,94 ммоль) и K3PO4 (655 мг, 3,09 ммоль) в 1,4-диоксане (3,8 мл) и Н2О (1,2 мл) в герметизированной пробирке продували с помощью N2. Добавляли предварительный катализатор (69 мг, 88,2 мкмоль), смесь снова продували с помощью N2 и перемешивали при 130°C с использованием однорежимного микроволнового устройства (Biotage Initiator EXP 60) с выходной мощностью, варьирующей от 0 до 400 Вт, в течение 15 мин [фиксированное время удерживания]. Реакционную смесь обрабатывали с помощью DCM и воды и органический слой отделяли, промывали с помощью солевого раствора и выпаривали in vacuo с получением 1,5 г желтого твердого вещества. Твердое вещество очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 300 г Merck, подвижная фаза: 0,1% NH4OH, 97% DCM, 3% MeOH). Очищенные фракции собирали и растворитель удаляли in vacuo с получением 98 мг бледно-желтого твердого вещества, которое растирали в порошок с помощью пентана и растворитель удаляли in vacuo с получением 69 мг соединения 24, белого твердого вещества (17%). Т.пл.: 267°C (dsc).
Пример А30. Получение соединения 25
(a) Синтез промежуточного соединения 84.
К раствору 4-бром-2-хлорфенола (0,6 г, 2,89 ммоль), 8 (0,508 мл, 3,04 ммоль) в DMF (6 мл) добавляли K2CO3 (0,44 г, 3,18 ммоль). Смесь перемешивали при к.т. в течение 2 ч. Добавляли воду и DCM и продукт экстрагировали с помощью DCM. Органический слой отделяли, сушили, фильтровали и выпаривали досуха с получением 933 мг промежуточного соединения 84 (95%).
(Ь) Синтез промежуточного соединения 85
В герметизированной пробирке смесь 84 (0,5 г, 1,47 ммоль), BisPin (0,486 г, 1,91 ммоль), KOAc (0,433 г, 4,42 ммоль) в DME (7 мл) осторожно продували с помощью N2. Добавляли PdCl2(dppf) (36 мг, 0,044 ммоль) и реакционную смесь снова продували с помощью N2. Смесь нагревали при 100°C в течение ночи. Добавляли EtOAc и воду и смесь экстрагировали с помощью EtOAc. Органический слой отделяли, сушили, фильтровали и выпаривали с получением 892 мг остатка. Остаток очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 50 г Merck, подвижная фаза: 80/20 гептан/EtOAc). Очищенные фракции собирали и выпаривали с получением 437 мг промежуточного соединения 85 (77%).
(с) Синтез соединения 25
В сосуде для микроволновой обработки смесь 4 (251 мг, 0,86 ммоль), 85 (430 мг, 1,11 ммоль), K3PO4 (761 мг, 3,59 ммоль) в 1,4-диоксане (1,6 мл) и H2O (0,53 мл) осторожно продували с помощью N2. Добавляли PCy3 (50 мг, 0,18 ммоль) и Pd(OAc)2 (20 мг; 0,09 ммоль) и реакционную смесь снова продували с помощью N2. Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при 80°C. Неочищенный материал растворяли в воде и экстрагировали с помощью EtOAc. Органическую фазу сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали in vacuo с получением 765 мг остатка. Остаток очищали с помощью препаративной LC (на зернах неправильной формы 15-40 мкм, 30 г Merck, подвижная фаза: NH4OH/DCM/MeOH 0,3/97/3). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 250 мг, которые кристаллизовали из DIPE, фильтровали и сушили с получением 188 мг соединения 25 (46%). Т.пл.: 251°C(dsc).
Пример A31. Получение соединения 26.
(а) Синтез промежуточного соединения 86 / \=/
К раствору 5-бром-2-гидроксибензонитрила (0,6 г, 3,03 ммоль), 8 (0,532 мл, 3,18 ммоль) в DMF (6 мл) добавляли K2CO3 (0,46 г, 3,33 ммоль). Смесь перемешивали при к.т. в течение 2 ч. Добавляли воду и DCM и продукт экстрагировали с помощью DCM. Органический слой отделяли, сушили, фильтровали и выпаривали досуха с получением 1 г промежуточного соединения 86(100%).
(b) Синтез промежуточного соединения 87 В герметизированной пробирке смесь 86 (0,296 г, 0,896 ммоль), BisPin (0,455 г, 1,79 ммоль), KOAc (0,264 г, 2,69 ммоль) в DME (5 мл) осторожно продували с помощью N2. Добавляли PdCl2(dppf) (22 мг, 0,027 ммоль) и реакционную смесь снова продували с помощью N2. Смесь нагревали при 100°C в течение ночи. Добавляли EtOAc и воду и смесь экстрагировали с помощью EtOAc. Органический слой отделяли, сушили, фильтровали и выпаривали. Остаток (644 мг) очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 50 г Merck, подвижная фаза: 80/20 гептан/EtOAc). Очищенные фракции собирали и выпаривали с получением 370 мг промежуточного соединения 87 (100%).
(с) Синтез соединения 26
В сосуде для микроволновой обработки смесь 4 (0,17 г, 0,58 ммоль), 87 (0,371 г, 0,86 ммоль), K3PO4 (0,516 г, 2,43 ммоль) в 1,4-диоксане (2,72 мл) и Н2О (0,91 мл) осторожно продували с помощью N2. Добавляли PCy3 (34 мг, 0,122 ммоль) и Pd(OAc)2 (14 мг, 0,061 ммоль) и реакционную смесь снова продували с помощью N2. Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при 80°C. Неочищенный материал растворяли в воде и экстрагировали с помощью EtOAc. Органическую фазу сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали in vacuo с получением 332 мг остатка. Остаток очищали с помощью препаративной LC (зернах неправильной формы 15-40 мкм, 50 г Merck, подвижная фаза: NH4OH/DCM/MeOH 0,2/96/4). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 85 мг, которые кристаллизовали из DIPE, фильтровали и сушили с получением 84 мг соединения 26 (31%). Т.пл.: 235°C (dsc).
Пример A3 2. Получение соединения 27.
(a) Синтез промежуточного соединения 88 ' CN
Раствор 2-бром-5-гидроксибензонитрила (6,29 г, 31,8 ммоль) в ACN (90 мл) и DMF (10 мл) обрабатывали с помощью K2CO3 (4,83 г, 34,9 ммоль) и 8 (7,11 г, 33,4 ммоль) при к.т. Реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч при к.т. Затем добавляли воду и EtOAc, и органический слой промывали с помощью солевого раствора, разделяли, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали in vacuo с получением 11,4 г промежуточного соединения 88, белого твердого вещества (колич.).
(b) Синтез промежуточного соединения 89 Смесь 88 (4,72 г, 14,3 ммоль), BisPin (5,45 г, 21,4 ммоль) и КОАс (4,21 г, 42,9 ммоль) в DME (90 мл)
осторожно продували с помощью N2. Добавляли PdCl2(dppf) (1,17 г, 1,43 ммоль) и реакционную смесь снова продували с помощью N2. Реакционную смесь перемешивали при 100°C в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли с помощью EtOAc и воды. Органический слой промывали с помощью солевого раствора и насыщенного раствора NaHCO3, сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали in vacuo с получением 9,09 г черного твердого вещества. Твердое вещество очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 220 г, Grace, градиент подвижной фазы: от гептана 100% до EtOAc 30%, гептана 70%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 3,26 г промежуточного соединения 89, белого твердого вещества (60%).
(с) Синтез соединения 27 н .
Раствор 4 (0,8 г, 2,73 ммоль), 89 (1,85 г, 4,91 ммоль) и Cs2C03 (2,22 г, 6,82 ммоль) в DMF (16 мл) в герметизированной пробирке продували с помощью N2. Добавляли Pd(PPh3)4 (0,315 г, 0,273 ммоль) и смесь снова продували с помощью N2 и перемешивали при 150°C с использованием однорежимного микроволнового устройства (Biotage Initiator EXP 60) с выходной мощностью, варьирующей от 0 до 400 Вт, в течение 30 мин [фиксированное время удерживания]. Неочищенную смесь разбавляли с помощью раствора DCM/MeOH (95/5) и солевого раствора. Органический слой отделяли, сушили над MgSO4,
отфильтровывали и выпаривали in vacuo с получением 1,85 г клейкого коричневого твердого вещества. Твердое вещество очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 50 мкм, 80 г Grace, градиент подвижной фазы: от 100 до 85% DCM, MeOH 15%). Фракции собирали и выпаривали in vacuo с получением 333 мг желтого твердого вещества. Данное твердое вещество растирали в порошок с помощью пентана. Растворитель удаляли in vacuo и оставшееся твердое вещество очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 50 мкм, 40 г Grace, градиент подвижной фазы: от 100 до 90% DCM, MeOH 10%). Фракции объединяли и выпаривали in vacuo с получением 180 мг бледно-желтого твердого вещества, которое кристаллизовали из смеси Et2O/EtOH (3/1). Растворители удаляли и оставшееся твердое вещество растирали в порошок с помощью Et2O. Твердое вещество фильтровали и сушили с получением 135 мг соединения 27, бледно-желтого твердого вещества (11%). Т.пл.: 268°C (dsc).
Пример АЗЗ. Получение соединения 28.
(а) Синтез промежуточного соединения 90 ' OTBDMS .
Раствор 28 (1,20 г, 2,66 ммоль), 89 (1,81 г, 4,79 ммоль) и Cs2CO3 (2,17 г, 6,65 ммоль) в DMF (16 мл) в герметизированной пробирке продували с помощью N2. Добавляли Pd(PPh3)4 (0,307 г, 0,266 ммоль), и смесь снова продували с помощью N2 и перемешивали при 150°C с использованием однорежимного микроволнового устройства (Biotage Initiator EXP 60) с выходной мощностью, варьирующей от 0 до 400 Вт, в течение 30 мин [фиксированное время удерживания]. Затем добавляли дополнительное количество 89 (1,00 г, 2,66 ммоль), Cs2CO3 (0,866 г, 2,66 ммоль) и Pd(PPh3)4 (0,154 г, 0,133 ммоль), и смесь снова продували с помощью N2 и перемешивали при 150°C с использованием однорежимного микроволнового устройства (Biotage Initiator EXP 60) с выходной мощностью, варьирующей от 0 до 400 Вт, в течение 15 мин [фиксированное время удерживания]. Неочищенную смесь концентрировали in vacuo и затем разбавляли с помощью раствора DCM/MeOH (95/5) и воды. Органический слой отделяли, промывали с помощью солевого раствора, сушили над MgSO4, отфильтровывали и выпаривали in vacuo с получением 3,69 г клейкого коричневого твердого вещества. Твердое вещество очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 50 мкм, 120 г Grace, градиент подвижной фазы: от 100 до 97% DCM, MeOH 3%). Фракции собирали и выпаривали in vacuo с получением 510 мг промежуточного соединения 90, желтого масла со степенью чистоты 70%. Продукт применяли как таковой для следующей стадии.
(Ь) Синтез соединения 28 TBAF (0,580 мл, 0,580 ммоль) добавляли к перемешанному раствору 90 (510 мг, 0,574 ммоль) в THF (5 мл) при 0°C и реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 18 ч. Неочищенную смесь разбавляли с помощью воды и раств. DCM/MeOH (96:4). Органический слой отделяли, промывали с помощью солевого раствора, сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали in vacuo. Остаток (790 мг) очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 50 мкм, 30 г Grace, градиент подвижной фазы: от 100 до 94% DCM, MeOH 6%). Фракции собирали и выпаривали in vacuo с получением 231 мг белого твердого вещества. Данное твердое вещество солюбилизировали в MeOH (1 мл). Обеспечивали медленное выпаривание растворителя с получением 230 мг соединения 28, кристаллического белого твердого вещества (79%). Т.пл.: 185°C (dsc). Пример А34. Получение соединения 29.
(а) Синтез промежуточного соединения 91
К раствору 2,6-диметил-4-йодфенол (2,48 г, 10 ммоль), 8 (1,76 мл, 10,5 ммоль) в ACN (25 мл) добавляли K2CO3 (1,52 г, 11 ммоль). Смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Добавляли воду и DCM и продукт экстрагировали с помощью DCM. Органический слой отделяли, сушили, фильтровали и выпаривали досуха с получением 3,43 г остатка. Остаток очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 50 г Merck, подвижная фаза: 90/10 гептан/EtOAc). Очищенные фракции собирали и выпаривали досуха с получением 2,5 г промежуточного соединения 91 (66%).
(b) Синтез промежуточного соединения 92 В герметизированной пробирке смесь 91 (2,45 г, 6,44 ммоль), BisPin (2,45 г, 9,66 ммоль), KOAc (1,89 г, 19,3 ммоль) в DME (25 мл) осторожно продували с помощью N2. Добавляли PdCl2(dppf) (0,158 г, 0,193 ммоль) и реакционную смесь снова продували с помощью N2. Смесь нагревали при 100°C в течение ночи. Добавляли EtOAc и воду и смесь экстрагировали с помощью EtOAc. Органический слой отделяли, сушили, фильтровали и выпаривали досуха с получением 4,09 г остатка. Остаток очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 90 г Merck, подвижная фаза: 90/10 гептан/EtOAc). Очищенные фракции собирали и выпаривали досуха с получением 2,43 г промежуточного соединения 92 (общий выход 99%; степень чистоты 75%). Продукт применяли как таковой для следующей стадии реакции.
(с) Синтез соединения 29 н .
В сосуде для микроволновой обработки смесь 4 (0,4 г, 1,37 ммоль), 92 (0,843 г, 1,77 ммоль), K3PO4 (1,21 г, 5,72 ммоль) в 1,4-диоксане (6,4 мл) и H2O (2,13 мл) осторожно продували с помощью N2. Добавляли PdCl2(dppf) (112 мг, 0,14 ммоль) и реакционную смесь снова продували с помощью N2. Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при 80°C. Неочищенный материал растворяли в воде и экстрагировали с помощью EtOAc. Органическую фазу сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали in vacuo с получением 1,16 г остатка. Остаток очищали с помощью препаративной LC (неподвижная фаза: SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 300 г Merck, подвижная фаза: NH4OH/DCM/MeOH 0,2/97/3). Очищенные фракции собирали и выпаривали досуха с получением 475 мг, которые кристаллизовали из Et2O, фильтровали и сушили с получением 443 мг соединения 29 (70%). Т.пл.: 260°C (dsc).
Пример A35. Получение соединения 30.
(а) Синтез промежуточного соединения 93
В сосуде для микроволновой обработки смесь 28 (0,6 г, 1,33 ммоль), 92 (0,758 г, 1,6 ммоль), K3PO4 (1,13 г, 5,3 ммоль) в 1,4-диоксане (5,84 мл) и H2O (2 мл) осторожно продували с помощью N2. Добавляли PdCl2(dppf) (109 мг, 0,13 ммоль) и реакционную смесь снова продували с помощью N2. Реакционную смесь нагревали при 80°C в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли с помощью EtOAc и промывали с помощью воды (один раз) и с помощью солевого раствора (дважды). Органическую фазу сушили над MgSO4, фильтровали на подушке из Celite(r) и выпаривали in vacuo с получением 1,39 г масла. Данное масло очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 30 мкм, 40 г, Interchim, подвижная фаза: DCM/MeOH/NH4OH 98/2/0,1). Очищенные фракции собирали и выпаривали досуха с получением 111 мг 93 и 648 мг 2-го остатка. 2-й остаток очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 30 мкм, 40 г, Interchim, подвижная фаза: DCM/MeOH/NH4OH 98/2/0,1). Очищенные фракции собирали и выпаривали досуха с получением 588 мг 93. Обе фракции объединяли с получением 699 мг промежуточного соединения 93 (84%).
(Ь) Синтез соединения 30 TBAF (1,44 мл, 1,44 ммоль) каплями добавляли к раствору 93 (0,752 г, 1,2 ммоль) в THF (12 мл) при к.т. Смесь перемешивали в течение 3 ч при к.т. Добавляли EtOAc и воду. Органический слой отделяли, сушили, фильтровали и выпаривали досуха с получением 626 мг остатка. Остаток очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами правильной формы, 30 мкм, 12 г GraceResolv(tm), градиент подвижной фазы: DCM/MeOH/NH4OH от 98/2/0,1 до 96/4/0,1). Очищенные фракции собирали и выпаривали досуха с
получением 317 мг, которые кристаллизовали из Et2O, фильтровали и сушили с получением 218 мг соединения 30 (35%). Т.пл.: 170°C (dsc).
Пример A3 6. Получение соединения 31.
(а) Синтез промежуточного соединения 94 '
К раствору 4-бром-2-метилфенола (2,5 г, 13,4 ммоль), 8 (2,35 мл, 14 ммоль) в ACN (25 мл) добавляли K2CO3 (2,03 г, 14,7 ммоль). Смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Добавляли воду и DCM и продукт экстрагировали с помощью DCM. Органический слой отделяли, сушили, фильтровали и выпаривали досуха с получением 4,33 г промежуточного соединения 94 (100%).
(Ь) Синтез промежуточного соединения 95 ' ^=/^ '
В герметизированной пробирке смесь 94 (3 г, 9,4 ммоль), BisPin (3,58 г, 14 ммоль), KOAc (2,77 г, 28,2 ммоль) в DME (30 мл) осторожно продували с помощью N2. Добавляли PdCl2(dppf) (0,230 г, 0,282 ммоль) и реакционную смесь снова продували с помощью N2. Смесь нагревали при 100°C в течение ночи. Добавляли EtOAc и воду и смесь экстрагировали с помощью EtOAc. Органический слой отделяли, сушили, фильтровали и выпаривали досуха с получением 6 г остатка. Остаток очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 90 г Merck, подвижная фаза: 90/10 гептан/EtOAc). Фракции собирали и выпаривали досуха с получением 1,34 г первой фракции и 1,11 г второй фракции. Обе фракции очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 50 г Merck, подвижная фаза: от 98/2 гептана/EtOAc до 95/5 гептана/EtOAc). Очищенные фракции собирали и выпаривали с получением 1,46 г промежуточного соединения 95 (42%).
(с) Синтез промежуточного соединения 96 '
В сосуде для микроволновой обработки смесь 28 (0,7 г, 1,55 ммоль), 95 (0,738 г, 2,02 ммоль), K3PO4 (1,32 г, 6,2 ммоль) в 1,4-диоксане (6,8 мл) и H2O (2,42 мл) осторожно продували с помощью N2. Добавляли PdCl2(dppf) (127 мг, 0,16 ммоль) и реакционную смесь снова продували с помощью N2. Реакционную смесь нагревали при 80°C в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли с помощью EtOAc и промывали с помощью воды (один раз) и с помощью солевого раствора (3х). Органическую фазу сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали in vacuo с получением 1,73 г остатка. Остаток очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 30 мкм, 40 г Interchim, подвижная фаза: от DCM 100% до DCM/MeOH/NH4OH 97/3/0,1). Очищенные фракции собирали и выпаривали досуха с получением 1,2 г промежуточного соединения 96 (100%).
(d) Синтез соединения 31 ' он .
TBAF (2,36 мл, 2,36 ммоль) каплями добавляли к раствору 96 (1,2 г, 1,96 ммоль) в THF (20 мл) при к.т. Смесь перемешивали в течение 3 ч при к.т. Добавляли EtOAc и воду. Органический слой отделяли, сушили, фильтровали и выпаривали досуха с получением 980 мг остатка. Остаток очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами правильной формы, 30 мкм, 24 г GraceResolv(tm), градиент подвижной фазы: от DCM 100% до DCM/MeOH/NH4OH, 95/5/0,1). Очищенные фракции собирали и выпаривали досуха с получением 780 мг, которые кристаллизовали из DIPE, фильтровали и сушили с получением 491 мг соединения 31 (50%).
Пример A37. Получение соединения 32.
(а) Синтез промежуточного соединения 97
Колбу загружали пинаколовым сложным эфиром 4-гидрокси-3-метоксифенилбороновой кислоты (1,50 г, 6,00 ммоль), 6 (1,35 г, 9,00 ммоль), дифенилфосфинополистиролом (3,00 г, 9,00 ммоль) и DCM (40 мл). Затем добавляли DBAD (2,07 г, 9,00 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 17 ч. После фильтрации на стеклянной фритте остаточный полимер промывали с помощью DCM. Фильтрат выпаривали in vacuo с получением желтого масла. Данное масло очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 80 г Grace, сухая загрузка, градиент подвижной фазы: от 100% гептана до гептана 90%, EtOAc 10%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 1,61 г промежуточного соединения 97, белого твердого вещества (70%).
(Ь) Синтез соединения 32 В сосуде Шленка смесь 4 (250 мг, 0,853 ммоль), 97 (815 мг, 2,13 ммоль), K3PO4 (724 мг, 3,41 ммоль) в 1,4-диоксане (6 мл) и H2O (2 мл) осторожно продували с помощью N2. Добавляли Pd(OAc)2 (19 мг, 85,3 мкмоль) и PCy3 (48 мг, 171 мкмоль) и реакционную смесь снова продували с помощью N2. Затем сосуд Шленка герметизировали и реакционную смесь перемешивали в течение 17 ч при 80°C. Неочищенную смесь затем разбавляли в DCM и промывали с помощью воды (2x20 мл). Органический слой собирали, сушили над MgSO4 и выпаривали in vacuo с получением коричневого масла. Масло очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 40 г Merck, градиент подвижной фазы: от 100 до 95% DCM, MeOH 5%) с получением 330 мг соединения 32, белого твердого вещества (83%). Т.пл.: 187°C (dsc).
Пример A38. Получение соединения 33.
^'1
(а) Синтез промежуточного соединения 98
NaH (60%) (655 мг, 216,4 ммоль) добавляли к суспензии 4 (4,00 г, 13,6 ммоль) в DMSO (50 мл) при к.т. в атмосфере N2. Смесь перемешивали в течение 2 ч. Добавляли MeI (1020 мкл, 16,4 ммоль) и смесь перемешивали в течение 2 ч. Смесь выливали в воду и экстрагировали, используя EtOAc. Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали досуха с получением 5,00 г промежуточного соединения 98, желтого твердого вещества (колич.).
м .
(b) Синтез соединения 33
В герметизированной пробирке смесь 98 (154 мг, 501 мкмоль), 97 (766 мг, 2,00 ммоль), K3PO4 (425 мг, 2,00 ммоль) в 1,4-диоксане (3 мл) и H2O (1 мл) осторожно продували с помощью N2. Добавляли PCy3 (28 мг, 100 мкмоль) и Pd(OAc)2 (11 мг; 50,1 мкмоль) и реакционную смесь снова продували с помощью N2. Реакционную смесь перемешивали в течение 17 ч при 100°C. Неочищенный материал растворяли в воде (20 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (2x 40 мл). Органическую фазу сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали in vacuo с получением 874 мг черного масла. Черное масло очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 30 г Merck, градиент подвижной фазы: от 100 до 95% DCM, MeOH 5%). Очищенные фракции собирали и выпаривали досуха с получением 200 мг белого твердого вещества, которое растирали в порошок с Et2O, отфильтровывали и сушили с получением 196 мг соединения 33, белого твердого вещества (83%). Т.пл.: 151°C (dsc).
Пример A39. Получение соединения 34.
(а) Синтез промежуточного соединения 99 / -' °-.
В атмосфере N2 раствор 4-бром-3-метоксифенола (4,00 г, 19,7 ммоль) в ACN (19 мл) обрабатывали с помощью K2CO3 (3,00 г, 21,7 ммоль) и 8 (3,63 мл, 21,7 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в те
чение 18 ч при к.т., затем экстрагировали с помощью воды и EtOAc. Органический слой промывали с помощью солевого раствора (дважды), сушили над MgSO4, отфильтровывали и выпаривали in vacuo с получением 7,99 г желтого масла. Данное масло разбавляли в Et2O и промывали с помощью солевого раствора (3x50 мл), органическую фазу сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали in vacuo с получением 6,8 г промежуточного соединения 99, желтого масла (колич.).
(Ь) Синтез промежуточного соединения 100 /
Смесь 99 (5,57 г, 16,6 ммоль) в сухом THF (70 мл) осторожно продували с помощью N2. Добавляли nBuLi 1,6н. в гексане (11,4 мл, 18,3 ммоль) при -78°C и реакционную смесь перемешивали 2 ч при -78°C. Добавляли пинаколовый сложный эфир изопропоксибороновой кислоты (3,8 мл, 18,3 ммоль) при -78°C и реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при -78°C. Раствор разбавляли в DCM и воде. Органический слой промывали с помощью HCl 1н., сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали in vacuo с получением 7,7 г бесцветного масла. Данное масло очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 30 г Merck, подвижная фаза: гептан 50%, EtOAc 50%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 6,6 г промежуточного соединения 100 (ко-лич.).
(c) Синтез соединения 34
В герметизированной пробирке смесь 4 (500 мг, 1,71 ммоль), 100 (1,63 г, 4,26 ммоль), K3PO4 (1,45 г, 6,82 ммоль) в 1,4-диоксане (8 мл) и H2O (2,6 мл) осторожно продували с помощью N2. Добавляли PCy3 (96 мг, 341 мкмоль) и Pd(OAc)2 (38 мг; 171 мкмоль) и реакционную смесь снова продували с помощью N2. Реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч при 100°C. Неочищенный материал растворяли в воде и экстрагировали с помощью EtOAc. Органическую фазу сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали in vacuo с получением 1,20 г коричневого масла. Данное масло очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 30 г Merck, градиент подвижной фазы: от 100 до 95% DCM, MeOH 5%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 205 мг белого твердого вещества. Твердое вещество растирали в порошок с пентаном и выпаривали in vacuo с получением 175 мг соединения 34, белого твердого вещества (16%). Т.пл.: 276°C (dsc).
Пример А40. Получение соединения 35
(а) Синтез промежуточного соединения 101 \
К раствору 4-бром-2,6-диметоксифенола (2 г, 8,6 ммоль), 8 (1,5 мл, 9 ммоль) в ACN (25 мл) добавляли K2CO3 (1,31 г, 9,4 ммоль). Смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Добавляли воду и DCM и продукт экстрагировали с помощью DCM. Органический слой отделяли, сушили, фильтровали и выпаривали досуха с получением 3,37 г остатка. Остаток очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 50 г Merck, подвижная фаза: 90/10 гептан/EtOAc). Фракцию собирали и выпаривали досуха с получением 2,82 г, которые снова очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 50 г Merck, подвижная фаза: 95/5 гептан/EtOAc). Очищенные фракции собирали и выпаривали досуха с получением 1,82 г промежуточного соединения 101 (58%).
(Ь) Синтез промежуточного соединения 102 \
В герметизированной пробирке смесь 101 (1,82 г, 4,98 ммоль), BisPin (1,9 г, 7,47 ммоль), KOAc (1,47 г, 14,9 ммоль) в DME (20 мл) осторожно продували с помощью N2. Добавляли PdCl2(dppf) (0,122 г, 0,15 ммоль) и реакционную смесь снова продували с помощью N2. Смесь нагревали при 100°C в течение ночи. Добавляли EtOAc и воду и смесь экстрагировали с помощью EtOAc. Органический слой отделяли, сушили, фильтровали и выпаривали досуха с получением 3,05 г остатка. Остаток очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 50 г Merck, подвижная фаза: 90/10
гептан/EtOAc). Очищенную фракцию собирали и выпаривали досуха с получением 1,79 г промежуточного соединения 102 (87%; 80% степень чистоты). Продукт применяли как таковой для следующей стадии.
(c) Синтез соединения 35
В сосуде для микроволновой обработки смесь 4 (0,3 г, 1,02 ммоль), 102 (0,686 г, 1,33 ммоль), K3PO4 (0,911 г, 4,29 ммоль) в 1,4-диоксане (4,8 мл) и H2O (1,6 мл) осторожно продували с помощью N2. Добавляли PdCl2(dppf) (84 мг, 0,1 ммоль) и реакционную смесь снова продували с помощью N2. Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при 80°C. Неочищенный материал растворяли в воде и экстрагировали с помощью EtOAc. Органическую фазу сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали in vacuo с получением 759 мг остатка. Остаток очищали с помощью препаративной LC (неподвижная фаза: с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 24 г Grace, градиент подвижной фазы: от DCM 100% до 0,1% NH4OH, 95% DCM, 5% MeOH). Очищенные фракции собирали и выпаривали досуха с получением 290 мг, которые кристаллизовали в Et2O, фильтровали и сушили с получением 255 мг соединения 35 (50%). Т.пл.: 192°C (dsc).
Пример А41. Получение соединения 36.
(а) Синтез промежуточного соединения 103 OTBDMS .
В сосуде для микроволновой обработки смесь 28 (0,7 г, 1,55 ммоль), 102 (0,96 г, 1,86 ммоль), K3PO4 (1,32 г, 6,2 ммоль) в 1,4-диоксане (6,8 мл) и H2O (2,42 мл) осторожно продували с помощью N2. Добавляли PdCl2(dppf) (127 мг, 0,16 ммоль) и реакционную смесь снова продували с помощью N2. Реакционную смесь нагревали при 80°C в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли с помощью EtOAc и промывали с помощью воды (один раз) и с помощью солевого раствора (3x). Органическую фазу сушили над MgSO4, фильтровали на подушке из Celite(r) и выпаривали in vacuo с получением 1,3 г остатка. Остаток очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 30 мкм, 40 г Interchim, подвижная фаза: от DCM 100% до DCM/MeOH/NH4OH 97/3/0,1). Очищенные фракции собирали и выпаривали досуха с получением 0,538 г промежуточного соединения 103 (53%).
(Ь) Синтез соединения 36 / TBAF (0,93 мл, 0,93 ммоль) каплями добавляли к раствору 103 (509 мг, 0,775 ммоль) в THF (8 мл) при к.т. Смесь перемешивали в течение 3 ч при к.т. Добавляли EtOAc и воду. Органический слой отделяли, сушили, фильтровали и выпаривали досуха с получением 463 мг остатка. Остаток очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами правильной формы, 30 мкм, 12 г GraceResolv(tm), градиент подвижной фазы: от DCM 100% до DCM/MeOH/NH4OH, 95/5/0,1). Очищенные фракции собирали и выпаривали досуха. Остаток (330 мг) кристаллизовали из DIPE, фильтровали и сушили с получением 303 мг соединения 36 (72%). Т.пл.: 176°C (dsc).
Пример А42. Получение соединения 37.
(а) Синтез промежуточного соединения 104 /
DBAD (7,6 г, 33 ммоль) добавляли к раствору этил-3,4-дигидроксибензоата (4 г, 22 ммоль), нанес. PPh3 (10,3 г, 33 ммоль), 6 (4 мл, 26,3 ммоль) в THF (100 мл). Смесь перемешивали при к.т. в течение 5 ч. Добавляли воду и EtOAc, смесь экстрагировали, органический слой отделяли, сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали досуха с получением 14,2 г остатка. Остаток очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 20-45 мкм, 450 г MATREX, подвижная фаза: 85% гептана, 15% EtOAc). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 2,2 г промежуточного соединения 104 (32%).
(b) Синтез промежуточного соединения 105 '
Раствор 104 (1,5 г, 4,8 ммоль), 2-бромпропана (0,5 мл, 5,2 ммоль), K2CO3 (1 г, 7,1 ммоль) в ACN (20 мл) перемешивали при 80°C в течение 18 ч. Добавляли воду и EtOAc, смесь экстрагировали, органический слой отделяли, сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 20-45 мкм, 450 г MATREX, подвижная фаза: 85% гептана, 15% EtOAc). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 1,1 г промежуточного соединения 105 (65%).
(с) Синтез промежуточного соединения 106 ' ' .
Раствор 105 (1 г, 2,8 ммоль) и 4-пиколина (0,3 мл, 3,1 ммоль) в сухом THF (30 мл) обрабатывали с помощью LiHMDS (5,6 мл, 5,6 ммоль) при 0°C (добавление в течение 10 мин). После перемешивания в течение 1 ч при 0°C обеспечивали нагревание реакционной смеси до к.т. и ее перемешивали в течение выходных. Реакционную смесь гасили с помощью 10% водного раствора NH4Cl (50 мл). Смесь экстрагировали с помощью DCM. Органический слой отделяли, высушивали над MgSO4, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 20-45 мкм, 80 г MATREX, подвижная фаза: 95/5/0,1 DCM/MeOH/NH4OH). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 900 мг промежуточного соединения 106 (80%).
(d) Синтез промежуточного соединения 107 ' .
К суспензии 106 (900 мг, 2,23 ммоль) в ACN (5 мл) добавляли DBU (0,33 мл, 2,23 ммоль) и этилдиа-зоацетат (0,4 мл, 3,8 ммоль). Смесь перемешивали при к.т. в течение 2 ч. Растворитель удаляли in vacuo и остаток разбавляли в EtOAc. Органический слой промывали с помощью насыщенного водного раствора NaHCO3, сушили над MgSO4, отфильтровывали и выпаривали in vacuo. Остаток очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 40 г Grace, подвижная фаза: 97/3 DCM/MeOH). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 460 мг промежуточного соединения 107 (41%, бежевый порошок).
(е) Синтез промежуточного соединения 108 '
К смеси 107 (460 мг, 0,921 ммоль), Вос-глицинола (222 мг, 1,4 ммоль) и нанес. PPh3 (362 мг, 1,4 ммоль) в сухом THF (10 мл) добавляли DBAD (318 мг, 1,4 ммоль). Смесь перемешивали в течение 4 ч при к.т. Смесь фильтровали и фильтрат выпаривали досуха с получением 1,4 г остатка. Остаток очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 300 г Merck, подвижная фаза: 59% гептана, 6% MeOH, 35% EtOAc). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 320 мг промежуточного соединения 108 (54%).
(f) Синтез промежуточного соединения 109 / Раствор 108 (250 мг, 0,39 ммоль) и HCl 3н. (0,65 мл, 1,9 ммоль) в ACN (5 мл) перемешивали при
80°C в течение 2 ч. Добавляли K2CO3 10% и EtOAc и смесь экстрагировали. Органический слой отделяли, сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали с получением 250 мг промежуточного соединения 109 (100%).
(g) Синтез соединения 37 К раствору 109 (250 мг, 0,46 ммоль) в MeOH (10 мл) добавляли Cs2CO3 (750 мг, 2,3 ммоль) и смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Смесь фильтровали, белое твердое вещество собирали, промывали с помощью Et2O и сушили с получением 138 мг. Твердое вещество поглощали в H2O и DCM и экстрагировали. Органический слой отделяли, высушивали над MgSO4, фильтровали и выпаривали. Остаток поглощали с помощью Et2O, осадок отфильтровывали и сушили с получением 97 мг соединения 37 (42%). Т.пл.: 206°C (dsc).
Пример А43. Получение соединения 38 и соединения 39.
(a) Синтез промежуточного соединения 120 NaH 60% (274 мг, 6,8 ммоль) медленно добавляли к суспензии соединения 1 (2 г, 4,6 ммоль) в сухом
DMSO (40 мл) при к.т. в атмосфере N2. Смесь перемешивали в течение 2 ч. Затем добавляли метил-2-бромпропионат (1,02 мл, 9,1 ммоль) и конечную смесь перемешивали в течение 20 ч. Смесь выливали в воду и K2CO3 и экстрагировали с помощью EtOAc. Органический слой выпаривали досуха. Остаток поглощали с помощью DCM, сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали досуха с получением 2,6 г. Остаток очищали с помощью препаративной LC (80 г SiOH 30 мкм, Interchim, градиент подвижной фазы: от 100 до 95% DCM, 5% MeOH, 0,1% NH4OH). Очищенные фракции собирали и выпаривали досуха с получением 2,47 г промежуточного соединения 120 (100%).
(b) Синтез соединения 38 и соединения 39
Соединение;
120 (2,47 г, 4,7 ммоль) в THF (20 мл) каплями добавляли к суспензии LAH (268 мг, 7,06 ммоль) в THF (30 мл) при 0°C в атмосфере N2. Смесь перемешивали в течение 1,5 ч. Каплями добавляли ледяную воду, затем добавляли DCM. Смесь фильтровали и фильтрат сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали досуха с получением 2,6 г, которые очищали с помощью препаративной LC (80 г SiOH с зернами неправильной формы 30 мкм Interchim, градиент: от 100 до 95% DCM, 5% CH3OH, 0,1% NH4OH). Фракции собирали и выпаривали досуха с получением 0,467 г остатка. Данный остаток очищали с помощью ахиральной SFC (неподвижная фаза: AMINO 6 мкм, 150x21,2 мм), подвижная фаза: 80% CO2, 20% MeOH). Фракции собирали и выпаривали досуха с получением 290 мг, которые очищали с помощью хи-ральной SFC (неподвижная фаза: Chiralpak IC 5 мкм, 250x20 мм), подвижная фаза: 60% CO2, 40% iPrOH). Очищенные фракции собирали и выпаривали досуха с получением 130 мг первого остатка и 130 мг второго остатка.
Первый остаток кристаллизовали из Et2O, фильтровали и сушили с получением 97 мг соединения 39 (4%). Т.пл.: 144°C (dsc).
Второй остаток кристаллизовали из Et2O, фильтровали и сушили с получением 100 мг соединения 38 (4%). Т.пл.: 144°C (dsc).
Соединение 39: [a]d: +19,74° (589 нм, с 0,309% вес./об., DMF, 20°C).
Соединение 38: [a]d: -18,36° (589 нм, с 0,305% вес./об., DMF, 20°C).
NaH 60% (0,82 г, 20,5 ммоль) добавляли к соединения 1 (6 г, 13,7 ммоль) в DMF (160 мл) при к.т. в атмосфере N2. Смесь перемешивали в течение 2 ч, затем порциями добавляли (Я)-(-)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-илметил-п-толуолсульфонат (5,9 г, 20,5 ммоль) и перемешивали в течение 15 ч. Смесь выливали в воду и K2CO3 и экстрагировали с помощью EtOAc. Органический слой выпаривали досуха. Остаток поглощали с помощью DCM, сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали досуха с получением 14 г, которые очищали с помощью препаративной LC (неподвижная фаза: SiOH с зернами неправильной формы 20-45 мкм 450 г MATREX, подвижная фаза: 0,1% NH4OH, 98% DCM, 2% MeOH). Очищенные фракции собирали и выпаривали досуха с получением 4,4 г остатка (58%). Часть остатка кристаллизовали из Et2O, фильтровали и сушили с получением 258 мг соединения 40 (S).
Т.пл.: 113°C (dsc); [a]d: -16,95° (589 нм, с 0,295% вес./об., meOH, 20°C).
Пример А45. Получение соединения 41
Соединение 40 (3,7 г, 6,7 ммоль), HCl 3н. (11,1 мл, 33,5 ммоль) в 1,4-диоксане (140 мл) нагревали до 80°C в течение 0,5 ч. Смесь охлаждали до к.т., выливали в воду и K2CO3 и экстрагировали с помощью EtOAc. Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали досуха. Остаток очищали с помощью препаративной LC (80 г SiOH 30 мкм, Interchim, градиент подвижной фазы: от 100 до 90% DCM, 10% CH3OH, 0,1% NH4OH). Фракции собирали и выпаривали досуха с получением остатка, который кристаллизовали из Et2O, фильтровали и сушили с получением 2,97 г соединения 41 (S) (87%). Т.пл.: 191°C (dsc); [a]d: -18,85° (589 нм, с 0,2705% вес./об., DMF, 20°C).
Пример А46. Получение соединения 42
NaH 60% (0,684 г, 17,1 ммоль) добавляли к соединению 1 (5 г, 11,4 ммоль) в DMF (125 мл) при к.т. в атмосфере N2. Смесь перемешивали в течение 2 ч, затем каплями добавляли ^)-(-)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-илметил-п-толуолсульфонат (4,9 г, 17,1 ммоль) в DMF (10 мл) и перемешивали в течение 15 ч при к.т. Смесь выливали в воду и K2CO3 и экстрагировали с помощью EtOAc. Органический слой выпаривали досуха. Остаток поглощали с помощью DCM, сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали досуха с получением 9,7 г, которые очищали с помощью препаративной LC (120 г силикагеля, 30 мкм Interchim, градиент подвижной фазы: от 100 до 95% DCM, 5% CH3OH, 0,1% NH4OH). Необходимые фракции собирали и выпаривали досуха с получением 2,12 г первого остатка и 2,1 г второго остатка. Второй остаток очищали с помощью препаративной LC (80 г силикагеля, 30 мкм Interchim, градиент подвижной фазы: от 100 до 95% DCM, 5% CH3OH, 0,1% NH4OH). Фракции собирали и выпаривали досуха с получением 1,58 г остатка. Первый остаток и последний остаток брали вместе с получением 3,7 г соединения 42 (59%). Часть соединения 42 кристаллизовали из Et2O, фильтровали и сушили с получением 250 мг соединения 42 (R). Т.пл.: 114°C (dsc); [a]d: +9,98° (589 нм, с 0,2405% вес./об., meOH, 20°C).
Соединение 42 (3,17 г, 5,7 ммоль), HCl 3н. (9,6 мл, 28,7 ммоль) в 1,4-диоксане (120 мл) нагревали до 80°C в течение 1 ч. Смесь охлаждали до к.т., выливали в воду и K2CO3 и экстрагировали с помощью EtOAc. Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали досуха с получением 3,36 г. Остаток очищали с помощью препаративной LC (80 г SiOH 30 мкм, Interchim, градиент подвижной фазы: от 100 до 90% DCM, 10% CH3OH, 0,1% NH4OH). Фракции собирали и выпаривали досуха с получением 2,76 г остатка, который кристаллизовали из Et2O, фильтровали и сушили с получением 2,56 г соединения 43 (R) (87%). Т.пл.: 190°C (dsc); [a]d: +17,39° (589 нм, с 0,2875% вес./об., DMF, 20°C).
Пример А48. Получение соединения 44
NaH 60% (55 мг, 1,4 ммоль) медленно добавляли к суспензии соединения 1 (0,4 г, 0,91 ммоль) в сухом DMSO (5 мл) при к.т. в атмосфере N2. Смесь перемешивали в течение 2 ч, затем добавляли 3-бром-1,2-пропандиол (88 мкл, 1,0 ммоль) и перемешивали в течение ночи. Добавляли воду и смесь фильтровали, растворяли в DCM с помощью CH3OH. Органический слой отделяли, сушили над MgSO4 и выпаривали досуха с получением 530 мг остатка. Данный остаток очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 30 мкм, 25 г, Interchim, градиент подвижной фазы: DCM/MeOH/NH4OH от 96/4/0,1 до 92/8/0,1). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением бесцветного масла. Данное масло поглощали в Et2O и растирали в порошок. Образовавшееся белое твердое вещество фильтровали и сушили с получением 294 мг соединения 44, белого твердого вещества (63%). Т.пл.: 192°C (dsc).
Пример А49. Получение соединения 45.
(а) Синтез промежуточного соединения 121 I
трет-Бутилдиметилсилилхлорид (0,44 г, 2,9 ммоль) добавляли к раствору 1-хлор-3-изопропокси-2-пропанола (0,3 г, 1,9 ммоль) и имидазола (0,4 г, 5,8 ммоль) в DCM (19 мл) при к.т. Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Смесь гасили с помощью воды и экстрагировали с помощью DCM. Органический слой декантировали, промывали с помощью H2O, затем солевого раствора, сушили (MgSO4), фильтровали и выпаривали досуха с получением 0,5 г промежуточного соединения 121, бесцветного масла (степень чистоты 70%), применяемого как таковое для следующей стадии.
(Ь) Синтез соединения 45 ' NaH 60% (71 мг, 1,8 ммоль) медленно добавляли к суспензии соединения 1 (0,52 г, 1,2 ммоль) в сухом DMF (7,1 мл) при к.т. в атмосфере N2. Смесь перемешивали в течение 2 ч, затем добавляли 121 (500 мг, 1,3 ммоль) в сухом DMF (4 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Добавляли воду и смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток поглощали с помощью EtOAc и промывали (5х) с помощью солевого раствора. Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали с получением 0,4 г остатка. Остаток очищали с помощью препаративной LC (неподвижная фаза: диоксид кремния Sunfire, 5 мкм, 150x30,0 мм, подвижная фаза, градиент: от 71% гептана, 1% MeOH (+10% NH4OH), 28% EtOAc до 20% MeOH (+10% NH4OH), 80% EtOAc). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 72 мг, которые поглощали с помощью Et2O и растирали в порошок. Образовавшееся белое твердое вещество фильтровали и сушили с получением
(a) Синтез промежуточного соединения 122 ' NaH 60% (137 мг, 3,4 ммоль) добавляли к раствору соединения 1 (1 г, 2,28 ммоль) в DMSO (20 мл)
при к.т. в атмосфере N2. Смесь перемешивали в течение 2 ч. Добавляли (2-бром-1-метилэтокси)-(1,1-диметилэтил)диметилсилан (0,87 г, 3,4 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 3 дней. Смесь выливали в воду, K2CO3 и экстрагировали с помощью EtOAc. Органический слой выпаривали досуха с получением 1,21 г. Остаток поглощали с помощью DCM, сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали досуха с получением 1,1 г. Остаток очищали с помощью препаративной LC (25 г SiOH, 30 мкм Interchim, подвижная фаза: от DCM 100% до 0,1% NH4OH, 95% DCM, 5% CH3OH). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 0,68 г промежуточного соединения 122 (49%).
(b) Синтез соединения 46 и соединения 47
TBAF (1,49 мл, 1,49 ммоль) каплями добавляли к раствору 122 (0,76 г, 1,24 ммоль) в THF (7 мл) при к.т. Смесь перемешивали в течение 15 ч. Смесь выпаривали досуха. Остаток очищали с помощью препаративной LC (25 г SiOH 30 мкм, Interchim, градиент подвижной фазы: от 100 до 95% DCM, 5% MeOH, 0,1% NH4OH). Фракции собирали и выпаривали досуха с получением 0,47 г рацемического соединения Данное рацемическое соединение и 0,53 г другой партии брали вместе с получением 1 г рацемического соединения, которое очищали с помощью хиральной SFC на (Chiralpak IC 5 мкм, 250x20 мм), подвижная фаза (50% CO2, 50% iPrOH). Фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 485 мг первого энантиомера и 467 мг второго энантиомера.
Первый энантиомер снова очищали с помощью ахиральной SFC на (Amino 6 мкм, 150x21,2 мм), подвижная фаза (80% CO2, 20% MeOH). Фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 340 мг первого энантиомера, который кристаллизовали в Et2O, фильтровали и сушили с получением 288 мг соединения 46 (общий выход: 13%). Т.пл.: 177°C (dsc).
Второй энантиомер (467 мг) кристаллизовали в Et2O, фильтровали и сушили с получением 395 мг соединения 47 (общий выход: 17%). Т.пл.: 177°C (dsc).
Соединение 46: [a]d: -27,34° (589 нм, с 0,256% вес./об., DMF, 20°C).
Соединение 47: [a]d: +27,06° (589 нм, с 0,3585% вес./об., DMF, 20°C).
Пример А51. Получение соединения 48
В герметизированной пробирке смесь 98 (250 мг, 0,81 ммоль), 5 (1,15 г, 3,26 ммоль), K3PO4 (724 мг, 3,41 ммоль) в 1,4-диоксане (3,8 мл) и H2O (1,3 мл) осторожно продували с помощью N2. Добавляли PCy3 (48 мг, 0,171 ммоль) и Pd(OAc)2 (19 мг, 0,085 ммоль) и реакционную смесь снова продували с помощью N2. Реакционную смесь перемешивали в течение 17 ч при 100°C. Неочищенный материал растворяли в воде (10 мл) и экстрагировали с помощью Et2O (2x40 мл). Органическую фазу сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали in vacuo с получением 1,10 г желтого масла. Данное масло очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 30 г Merck, градиент подвижной фазы: от 100 до 90% DCM, MeOH 10%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 270 мг соединения 48, белого твердого вещества (73%). Т.пл.: 155°C (dsc).
NaH 60% (41 мг, 1 ммоль) медленно добавляли к суспензии соединения 1 (0,3 г, 0,68 ммоль) в DMSO (4 мл) при к.т. в атмосфере N2. Смесь перемешивали в течение 2 ч, затем добавляли 2-йодпропан (0,137 мл, 1,4 ммоль) и перемешивали в течение 17 ч. Добавляли воду, смесь фильтровали и промывали с помощью воды. Остаток растворяли в DCM, сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали досуха с получением 0,34 г, которые очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 12 г, 35-40 мкм, GraceResolv(tm), градиент подвижной фазы от 100 до 95% DCM, 5% MeOH, 0,1% NH4OH). Фракции собирали и выпаривали досуха с получением 203 мг соединения 49 (62%). Данную партию брали вместе с другой партией (125 мг) и кристаллизовали из Et2O, фильтровали и сушили с получением 289 мг соединения 49 (общий выход 44%). Т.пл.: 168°C (dsc).
Пример А53. Получение соединения 50
NaH 60% (55 мг, 1,4 ммоль) медленно добавляли к суспензии соединения 1 (0,4 г, 0,91 ммоль) в сухом DMSO (5 мл) при к.т. в атмосфере N2. Смесь перемешивали в течение 2 ч, затем добавляли 2-бромэтилметиловый эфир (94 мкл, 1,0 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Добавляли воду и нерастворимое вещество фильтровали, затем растворяли в DCM, сушили над MgSO4 и выпаривали с получением 580 мг. Остаток очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами правильной формы, 30 мкм, 25 г Interchim, градиент подвижной фазы: DCM/MeOH/NH4OH от 98/2/0,1 до 97/3/0,1). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 390 мг бесцветного масла. Данное масло поглощали в Et2O и образовавшееся твердое вещество фильтровали и сушили с получением 360 мг соединения 50, белого твердого вещества (79%). Т.пл.: 167°C (dsc).
Пример А54. Получение соединения 51
NaH 60% (0,34 г, 8,6 ммоль) порциями добавляли к суспензии соединения 1 (2,5 г, 5,7 ммоль) в сухом DMSO (31 мл) при к.т. в атмосфере N2. Смесь перемешивали в течение 2 ч, затем добавляли 1-хлор-2-метил-2-пропанол (0,66 мл, 6,3 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Добавляли воду и нерастворимое вещество фильтровали, затем растворяли в DCM, сушили над MgSO4 и выпаривали досуха с получением 2,9 г, белого твердого вещества. Твердое вещество очищали с помощью препаративной LC (неподвижная фаза: SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 300 г Merck, подвижная фаза): 0,1% NH4OH, 98% DCM, 2% MeOH). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 290 мг из 2,1 г соединения 1 и соединения 51, белого твердого вещества (10%). Т.пл.: 211°C (dsc).
Пример А55. Получение соединения 52
NaH 60% (53 мг, 1,3 ммоль) медленно добавляли к суспензии соединения 1 (0,39 г, 0,89 ммоль) в сухом DMSO (5 мл) при к.т. в атмосфере N2. Смесь перемешивали в течение 2 ч, затем добавляли 2-бромэтилметилсульфон (183 мг, 0,98 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Добавляли воду и нерастворимое вещество отфильтровывали, затем растворяли в DCM и MeOH, сушили над MgSO4 и выпаривали досуха с получением 780 мг бежевого твердого вещества. Остаток очищали с
помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 30 мкм, 25 г, Interchim, подвижная фаза: DCM 97%, MeOH 3%, NH4OH 0,1%). Фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 450 мг бесцветного масла. Остаток снова очищали с помощью препаративной LC (на устойчивом диоксиде кремния 5 мкм 150x30,0 мм, градиент подвижной фазы: от 100% DCM до NH4OH/DCM/MeOH 0,8/92/8). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали. Полученное белое твердое вещество растирали в порошок с Et2O, фильтровали и сушили с получением 245 мг соединения 52, белого порошка (51%). Т.пл.: 219°C (dsc).
Пример А56. Получение соединения 2 и соединения 53
TBAF (23,3 мл, 23,3 ммоль) каплями добавляли к раствору 27 (11,58 г, 19,4 ммоль) в THF (100 мл) при к.т. Смесь перемешивали в течение 15 ч. Смесь выпаривали досуха с получением 18 г. Остаток очищали с помощью препаративной LC (330 г SiOH 35-40 мкм GraceResolv(tm), градиент подвижной фазы: от 100 до 95% DCM, 5% MeOH, 0,1% NH4OH). Фракции собирали и выпаривали досуха с получением 8,76 г (94%). Другую партию (4 г) очищали с помощью препаративной LC (120 г SiOH 35-40 мкм, GraceResolv(tm), градиент подвижной фазы: от 100 до 96% DCM, 4% MeOH, 0,1% NH4OH). Фракции собирали и выпаривали досуха с получением 3,11 г остатка. Оба остатка (8,76 г и 3,11 г) брали вместе и получали 11,8 г, которые кристаллизовали из Et2O, фильтровали и сушили с получением 10,64 г смеси (большей части соединения 2 и 8% соединения 53). Данную смесь очищали с помощью ахиральной SFC (неподвижная фаза: Amino 6 мкм, 150x21,2 мм, подвижная фаза: 80% CO2, 20% MeOH). Фракции собирали и выпаривали досуха с получением 9,5 г соединения 2 и 0,81 г остатка. Данный остаток очищали с помощью ахиральной SFC (неподвижная фаза: Amino 6 мкм, 150x21,2 мм, подвижная фаза: 80% CO2, 20% MeOH). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 641 мг, которые кристаллизовали из Et2O, фильтровали и сушили с получением 557 мг соединения 53. Т.пл.: 121°C (dsc).
Пример А57. Получение соединения 54
NaH 60% (54,7 мг, 1,4 ммоль) медленно добавляли к суспензии соединения 1 (0,4 г, 0,9 ммоль) в DMSO (5 мл) при к.т. в атмосфере N2. Смесь перемешивали в течение 2 ч, затем добавляли 2-(хлорметил)-2-метил-1,3-эпоксипропан (0,12 мл, 1 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 24 ч. Добавляли воду и нерастворимое вещество отфильтровывали. Нерастворимое вещество растворяли в DCM и MeOH, сушили над MgSO4 и выпаривали досуха с получением 0,49 г остатка. Остаток очищали с помощью препаративной LC (на устойчивом диоксиде кремния 5 мкм, 150x30,0 мм, градиент подвижной фазы: от NH4OH/DCM/MeOH 0,2/98/2 до NH4OH/D CM/MeOH 1/90/10). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением остатка (272 мг), который кристаллизовали из Et2O, фильтровали и сушили с получением 256 мг продукта (следы примесей). Продукт (256 мг) поглощали с помощью MeOH, фильтровали и сушили с получением 221 мг соединения 54 (46%). Т.пл.: 204°C
(dsc).
Пример А58. Получение соединения 55.
NaH 60% (55 мг, 1,4 ммоль) порциями добавляли к суспензии соединения 1 (0,4 г, 0,91 ммоль) в сухом DMF (5,5 мл) при к.т. в атмосфере N2. Смесь перемешивали в течение 2 ч, затем добавляли тетрагид-рофурфурилбромид (0,18 г, 1,0 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Добавляли воду и смесь разбавляли с помощью 150 мл EtOAc и промывали 4x с помощью солевого раствора. Органический слой сушили над MgSO4 и выпаривали досуха. Остаток (0,55 г) очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 12 г GraceResolv(tm), подвижная фаза:
DCM/MeOH/NH4OH, 97/3/0,1). Фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 195 мг белого твердого вещества. Данную фракцию снова очищали с помощью препаративной LC (неподвижная фаза: диоксид кремния Sunfire, 5 мкм, 150x30,0 мм, подвижная фаза градиент: от 71% гептана, 1% MeOH, 28% EtOAc до 20% MeOH, 80% EtOAc). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 150 мг, которые кристаллизовали из Et2O, фильтровали и сушили с получением 90 мг соединения 55, белого твердого вещества (19%). Т.пл.: 165°C (dsc). Пример А59. Получение соединения 56
NaH 60% (82 мг, 0,21 ммоль) медленно добавляли к суспензии соединения 1 (0,60 г, 1,4 ммоль) в сухом DMF (8,0 мл) при к.т. в атмосфере N2. Смесь перемешивали в течение 2 ч, затем добавляли трет-бутил-№(2-оксиранилметил)карбамат (355 мг, 2,1 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Добавляли воду и смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток поглощали в EtOAc и промывали с помощью солевого раствора. Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали с получением 1,13 г. Остаток очищали с помощью препаративной LC (подвижная фаза: SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм 300 г Merck, градиент подвижной фазы: от 42% гептана, 8% MeOH (+10% NH4OH), 50% EtOAc до 40% гептана, 10% MeOH (+10% NH4OH), 50% EtOAc). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 390 мг соединения 1 и 27 мг белого порошкообразного остатка. Остаток поглощали с помощью Et2O, растирали в порошок и образовавшееся твердое вещество фильтровали и сушили с получением 17 мг соединения 56 (2,3%).
Пример А60. Получение соединения 57
NaH 60% (55 мг, 1,4 ммоль) порциями добавляли к суспензии соединения 1 (0,40 г, 0,91 ммоль) в сухом DMF (5,5 мл) при к.т. в атмосфере N2. Смесь перемешивали в течение 2 ч, затем добавляли 3-бромпропионитрил (0,13 г, 1,0 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при к.т. Добавляли воду и смесь разбавляли с помощью 150 мл EtOAc и промывали 4x с помощью солевого раствора. Органический слой сушили над MgSO4 и выпаривали досуха с получением 0,62 г. Остаток очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 12 г GraceResolv(tm), подвижная фаза: DCM/MeOH/NH4OH, 98/2/0,1). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 211 мг бесцветного масла. Данное масло растирали в порошок в Et2O. Образовавшееся твердое вещество фильтровали и сушили с получением 132 мг соединения 57, белого твердого вещества (29%). Т.пл.: 158°C (dsc).
Пример А61. Получение соединения 58а и соединения 58.
(а) Синтез соединения 58а ' NaH 60% (68 мг, 1,7 ммоль) медленно добавляли к суспензии соединения 1 (0,5 г, 1,1 ммоль) в сухом DMF (7,0 мл) при к.т. в атмосфере N2. Смесь перемешивали в течение 2 ч, затем добавляли трет-бутил-^(3-бромпропил)карбамат (543 мг, 2,3 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Добавляли воду и смесь концентрировали. Остаток поглощали с помощью EtOAc и промывали 3x с помощью солевого раствора, сушили и концентрировали с получением 680 мг соединения 58а, белого твердого вещества (100%). Продукт применяли как таковой на следующей стадии.
(b) Синтез соединения 58 1 Раствор соединения 58а (680 мг, 1,1 ммоль), HCl 3н. (1,9 мл, 5,7 ммоль) в ACN (20 мл) перемешивали при 80°C в течение 2 ч. Смесь концентрировали и добавляли насыщенный водный NaHCO3 (100 мл) и смесь перемешивали при к.т. в течение 15 мин, экстрагировали с помощью DCM, сушили и концентрировали. Остаток (550 мг) очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами правильной формы, 30 мкм, 12 г Interchim, градиент подвижной фазы: DCM/MeOH/NH4OH от 88/12/0,1). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 340 мг в виде масла. Данное масло поглощали с помощью Et2O. Образовавшееся твердое вещество фильтровали и сушили с получением 192 мг соединения 58, белого твердого вещества (34%).
Пример А62. Получение соединения 238, соединения 59а и соединения 59.
(а) Синтез соединения 238 I NaH 60% (0,41 г, 10,3 ммоль) медленно добавляли к суспензии соединения 1 (3 г, 6,8 ммоль) в сухом DMSO (45 мл) при к.т. в атмосфере N2. Смесь перемешивали в течение 2 ч, затем добавляли трет-бутил-№(2-бромэтил)карбамат (2,3 мг, 10,26 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 20 ч. Смесь выливали в воду и добавляли EtOAc. Нерастворимое вещество отфильтровывали и промывали с помощью EtOAc. K2CO3 добавляли к фильтрату и органический слой экстрагировали, отделяли и выпаривали досуха. Остаток поглощали с помощью DCM, сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали досуха с получением 2,08 г остатка. Остаток очищали с помощью препаративной LC (неподвижная фаза: SiOH с зернами неправильной формы 20-45 мкм, 450 г MATREX, подвижная фаза: 40% гептана, 10% MeOH, 50% EtOAc). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 1,2 г соединения 238 (30%).
(Ь) Синтез соединения 59а и соединения 59 I
Соединение 238 (650 мг, 1,12 ммоль), HCl 3н. (1,9 мл, 5,6 ммоль) в ACN (20 мл) нагревали при 70°C в течение 1,5 ч. Смесь охлаждали до к.т. и нерастворимое вещество фильтровали, промывали с помощью ACN и Et2O и сушили с получением 379 мг соединения 59а (соль с HCl; 2HCH,78H2O) (58%). Часть соединения 59а превращали в свободное основание (соединение 59).
Пример А63. Получение соединения 60а и соединения 60.
(а) Синтез соединения 60а I NaH 60% (50,2 мг, 1,3 ммоль) добавляли к соединению 238 (487 мг, 0,84 ммоль) в DMF (8 мл) при к.т. в атмосфере N2. Смесь перемешивали в течение 2 ч, затем каплями добавляли MeI (62,5 мкл, 1 ммоль) и перемешивали в течение 2,5 ч. Смесь выливали в воду и K2CO3 и экстрагировали с помощью EtOAc. Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали досуха. Остаток (0,7 г) очищали с помощью препаративной LC (40 г SiOH 15 мкм, Interchim, градиент подвижной фазы от 100 до 96% DCM, 4% MeOH, 0,1% NH4OH). Фракции собирали и выпаривали досуха с получением 308 мг соединения 60а (62%).
(b) Синтез соединения 60 Соединение 60а (308 мг, 0,52 ммоль) и HCl 3н. (0,86 мл, 2,6 ммоль) в ACN (10 мл) нагревали при 70°C в течение 1,5 ч, охлаждали до к.т. и смесь выливали в воду и K2CO3 и экстрагировали с помощью DCM. Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали досуха. Остаток (0,22 г) очищали с помощью ахиральной SFC (неподвижная фаза: Amino 6 мкм, 150x21,2 мм, подвижная фаза: 70% CO2, 30% MeOH (0,3% iPrNH2)). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 180 мг, которые кристаллизовали из Et2O, фильтровали и сушили с получением 131 мг соединения 60 (51%).
Пример А64. Получение соединения 61
Формальдегид (46,7 мкл, 0,623 ммоль) добавляли к раствору соединения 59 (100 мг, 0,21 ммоль) в DCM (2 мл) и THF (1 мл) при к.т. Смесь перемешивали в течение 1 ч, затем добавляли натрия триацеток-сиборгидрид (88 мг, 0,415 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 15 ч. Смесь выливали в воду и K2CO3 и экстрагировали с помощью DCM. Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали досуха. Остаток (103 мг) очищали с помощью препаративной LC (неподвижная фаза: с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 30 г Merck, подвижная фаза: 1% NH4OH, 69% толуола, 30% iPrOH). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 30 мг соединения 61 (28%).
Пример А65. Получение соединения 62
(а) Синтез промежуточного соединения 126
Метансульфонилхлорид (49 мкл, 0,64 ммоль) каплями добавляли к раствору соединения 2 (205 мг, 0,43 ммоль) и Et3N (178 мкл, 1,3 ммоль) в сухом DCM (5 мл) при 0°C в атмосфере N2. Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 2 ч. Добавляли воду и смесь экстрагировали с помощью DCM. Органический слой отделяли, сушили над MgSO4, фильтровали и растворитель выпаривали досуха с получением 280 мг смеси промежуточного соединения 126 желтого твердого вещества. Твердое вещество использовали на следующей стадии реакции без дополнительной очистки.
(Ь) Синтез соединения 62 В сосуде для микроволновой обработки раствор 126 (225 мг, 0,43 ммоль) в 2,2,2-трифторэтиламине (6,3 мл, 80 ммоль) перемешивали при 80°C в течение ночи. Добавляли воду и смесь экстрагировали с помощью DCM. Органический слой отделяли, сушили над MgSO4, фильтровали и растворитель концентрировали с получением остатка (120 мг). Повышали основность водного слоя с помощью насыщенного NaHCO3 и экстрагировали 3x с помощью DCM, сушили и концентрировали. Данный остаток объединяли с полученным ранее остатком (120 мг) с получением 220 мг желтого масла. Данное масло очищали с помощью препаративной LC (неподвижная фаза: устойчивый диоксид кремния 5 мкм, 150x30,0 мм, подвижная фаза: градиент от 100% DCM до NH4OH/DCM/MeOH 0,9/91/9). Очищенные фракции собирали и выпаривали досуха с получением 46 мг соединения 62, бежевого твердого вещества (17%).
NaH 60% (27,4 мг, 0,68 ммоль) добавляли к раствору соединения 1 (200 мг, 0,46 ммоль) в DMSO (4 мл) при к.т. в атмосфере N2. Смесь перемешивали в течение 2 ч. Добавляли 2-бром-^метилацетамид (104 мг, 0,68 ммоль) и перемешивали в течение 15 ч. Смесь выливали в воду и экстрагировали с помощью EtOAc (другая партия со 102 мг исходного реагента, соединение 1 брали вместе для исследования). Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали досуха с получением 0,35 г. Остаток очищали с помощью препаративной LC (на устойчивом диоксиде кремния 5 мкм, 150x30,0 мм, градиент подвижной фазы: от NH4OH/DCM/MeOH 0,2/98/2 до NH4OH/DCM/MeOH 0,8/92/8). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 290 мг, которые кристаллизовали из Et2O, фильтровали и сушили с получением 233 мг соединения 63, (общий выход: 66%). Т.пл.: 161°C (dsc).
Пример А67. Получение соединения 64
NaH 60% (72 мг, 1,8 ммоль) порциями добавляли к суспензии соединения 1 (0,52 г, 1,2 ммоль) в сухом DMF (7,1 мл) при к.т. в атмосфере N2. Смесь перемешивали в течение 2 ч, затем добавляли ^^диметилхлорацетамид (0,18 мл, 1,8 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при к.т. Добавляли воду и смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток поглощали с помощью EtOAc и промывали 5x с помощью солевого раствора. Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 25 г, Interchim, подвижная фаза: DCM/MeOH/NH4OH, 97/3/0,1). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 0,46 г бесцветного масла. Данное масло растирали в порошок в Et2O. Образовавшееся твердое вещество фильтровали и сушили с получением 390 мг соединения 64, белого твердого вещества (63%).
Пример А68. Получение соединения 65
NaH 60% (72 мг, 1,8 ммоль) порциями добавляли к суспензии соединения 1 (0,52 г, 1,2 ммоль) в сухом DMF (7,1 мл) при к.т. в атмосфере N2. Смесь перемешивали в течение 2 ч, затем добавляли №изопропил-2-хлорацетамид (0,24 г, 1,8 ммоль) и перемешивали в течение ночи при к.т. Добавляли воду и смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток поглощали с помощью EtOAc и промывали 5x с помощью солевого раствора. Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали с получением 0,7 г. Остаток очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 25 г, GraceResolv(tm), подвижная фаза: DCM/MeOH/NH4OH, 97/3/0,1). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 500 мг бесцветного масла. Данное масло растирали в порошок в Et2O. Образовавшееся твердое вещество фильтровали и сушили с получением 312 мг соединения 65, белого твердого вещества (49%).
NaH 60% (68 мг, 1,7 ммоль) медленно добавляли к суспензии соединения 1 (0,50 г, 1,1 ммоль) в сухом DMSO (6,3 мл) при к.т. в атмосфере N2. Смесь перемешивали в течение 2 ч, и затем добавляли ме-
Пример А69. Получение соединения 66
тилбромацетат (0,12 мл, 1,25 ммоль) и перемешивали в течение ночи. Добавляли воду и смесь концентрировали при пониженном давлении. Полученное твердое вещество растирали в порошок в EtOAc и образовавшееся твердое вещество фильтровали и сушили с получением 400 мг бежевого твердого вещества (70%). 290 мг твердого вещества применяли на следующей стадии, и другие 110 мг поглощали с помощью воды, водный слой подкисляли с помощью HCl 3н. и экстрагировали с помощью DCM. Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали с получением 75 мг соединения 66, белого твердого вещества.
Пример А70. Получение соединения 67
(а) Синтез промежуточного соединения 127 I NaH 60% (68 мг, 1,7 ммоль) медленно добавляли к суспензии соединения 1 (0,5 г, 1,1 ммоль) в сухом DMF (7,0 мл) при к.т. в атмосфере N2. Смесь перемешивали в течение 2 ч, затем добавляли (2-бромэтокси-1Д,2,2^)-(1Д-диметилэтил)диметилсилан (554 мг, 2,3 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Добавляли воду и смесь концентрировали. Остаток поглощали в EtOAc и промывали 3x с помощью солевого раствора, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали с получением 750 мг промежуточного соединения 127, желтого масла в виде смеси, которую применяли как таковую на следующей стадии.
(Ь) Синтез соединения 67 I TBAF (1,0 мл, 1,0 ммоль) каплями добавляли к раствору 127 (0,75 г, 0,88 ммоль) в THF (8,5 мл) при к.т. Смесь перемешивали в течение ночи при к.т. Смесь концентрировали и остаток очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами правильной формы, 30 мкм, 25 г GraceResolv(tm), подвижная фаза: DCM/MeOH/NH4OH 96/4/0,1). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 360 мг бесцветного масла, которое растирали в порошок в Et2O. Образовавшееся белое твердое вещество фильтровали, промывали и сушили с получением 0,286 г соединения 67, белого твердого вещества (67%). Т.пл.: 179°C (dsc).
Пример А71. Получение соединения 68
NaH 60% (27,4 мг, 0,68 ммоль) добавляли к соединению 1 (0,2 г, 0,46 ммоль) в DMSO (2,8 мл) при к.т. в атмосфере N2. Смесь перемешивали в течение 2 ч, затем добавляли диэтил-2-бромэтилфосфонат (0,13 мл, 0,68 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 20 ч. Смесь выливали в воду, добавляли K2CO3 и экстрагировали с помощью EtOAc. Органический слой выпаривали досуха. Остаток поглощали с помощью EtOAc и воды. Органический слой экстрагировали, сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали. Остаток (0,27 г) очищали с помощью препаративной LC (25 г SiOH с зернами неправильной формы 35-40 мкм GraceResolv(tm), градиент подвижной фазы: от 100 до 95% DCM, 5% MeOH, 0,1% NH4OH). Очищенные фракции собирали и выпаривали с получением 0,2 г, которые кристаллизовали из DIPE, фильтровали и сушили с получением 137 мг соединения 68 (50%). Т.пл.: 90°C (dsc).
NaH 60% (480 мг, 12 ммоль) медленно добавляли к суспензии соединения 1 (3,5 г, 8,0 ммоль) в сухом DMF (47 мл) при к.т. в атмосфере N2. Смесь перемешивали в течение 2 ч, затем добавляли (R)-(+) пропиленоксид (1,1 мл, 16 ммоль) и перемешивали в течение ночи. Добавляли воду и смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток поглощали с помощью EtOAc и промывали 5х с помощью солевого раствора. Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали с получением 5,9 г. Остаток очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 120 г GraceResolv(tm), градиент подвижной фазы: от 100 до DCM 95%, MeOH 5%). Фракции собирали и выпаривали досуха с получением 1,2 г исходного реагента соединения 1 и остатка, который очищали с помощью препаративной LC (неподвижная фаза: SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 300 г Merck, подвижная фаза: 42% гептана, 8% MeOH (+10% NH4OH), 50% EtOAc). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 1,02 г, которые растирали в порошок в Et2O и образовавшееся твердое вещество фильтровали и сушили с получением 450 мг соединения 69 (R)
(10%).
Пример А73. Получение соединения 71.
(а) Синтез промежуточного соединения 128 '
Раствор 6 (3,1 г, 20 ммоль) в сухом DMF (50 мл) обрабатывали при 0°C с помощью NaH 60% (818 мг, 20 ммоль). После перемешивания в течение 1 ч при к.т. добавляли 5-бром-2-фторпиридин (3,0 г, 17 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 3 дней. Реакционную смесь гасили с помощью воды 200 мл и образовавшееся твердое вещество фильтровали. Данное твердое вещество со-любилизировали в EtOAc и сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали с получением 5,9 г промежуточного соединения 128, белого твердого вещества (100%).
(Ь) Синтез промежуточного соединения 129 /
BisPin (5,2 г, 20 ммоль) и KOAc (3,3 г, 34 ммоль) добавляли к раствору 128 (5,2 г, 17 ммоль) в 1,4-диоксане (57 мл). Раствор продували с помощью N2 и загружали PdCl2(PPh3)2 (0,60 г, 0,85 ммоль). Полученный в результате раствор снова продували с помощью N2 и перемешивали при 80°C в течение 17 ч. После разбавления в EtOAc неочищенный материал промывали водой и солевым раствором. Органический слой высушивали над MgSO4 и выпаривали с получением 12 г коричневого масла. Данное масло очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 120 г GraceResolv(tm), подвижная фаза: гептан/EtOAc 80/20). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 5,6 г промежуточного соединения 129, коричневого твердого вещества (93%).
(c) Синтез соединения 71.
В сосуде Шленка смесь 4 (150 мг, 0,512 ммоль), 129 (452 мг, 1,28 ммоль), K3PO4 (434 мг, 2,05 ммоль) в 1,4-диоксане (3,75 мл) и Н2О (1,5 мл) осторожно продували с помощью N2. Добавляли Pd(OAc)2 (11 мг, 51,2мкмоль) и PCy3 (29 мг, 102 мкмоль) и реакционную смесь снова продували с помощью N2. Затем сосуд Шленка герметизировали и реакционную смесь перемешивали в течение 17 ч при 80°C. Неочищенную смесь затем разбавляли в DCM и промывали с помощью воды (2х10 мл). Органический слой собирали, сушили над MgSO4 и выпаривали in vacuo с получением коричневого масла. Данное масло очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 50 г Merck, градиент подвижной фазы: от 100 до DCM 95%, MeOH 5%). Очищенные фракции собирали и рас
творитель выпаривали досуха с получением 169 мг соединения 71, белого твердого вещества (75%). Т.пл.: 199°C (dsc).
Пример А74. Получение соединения 72.
(a) Синтез промежуточного соединения 130
Раствор 5-[[4-(1-метилэтил)фенил]метокси]-4-оксо-4Н-пиран-2-карбоновой кислоты (2,82 г,
9,78 ммоль) в NH3 (28% в воде) (18 мл) перемешивали при 90°C в течение 4 ч. Затем растворитель выпаривали in vacuo с получением 2,13 г промежуточного соединения 130, коричневого твердого вещества (76%).
; N
(b) Синтез промежуточного соединения 131 \
(Триметилсилил)диазометан, 2 М в гексане (10,4 мл, 20,8 ммоль) добавляли к перемешанному рас-
твору 130 (1,05 г, 3,66 ммоль) в MeOH (5 мл) и толуоле (20 мл) при 0°C в атмосфере N2. Неочищенную
смесь перемешивали нагреванием до к.т. в течение 1 ч и затем добавляли воду и EtOAc. Органический
слой промывали с помощью солевого раствора, отделяли, сушили над MgSO4, фильтровали и выпарива-
ли in vacuo с получением 830 мг коричневого твердого вещества. Другую партию, 400 мг, объединяли с
830 мг и смесь очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм,
45 г Grace, градиент подвижной фазы: от EtOAc 10%, гептана 90% до EtOAc 75%, гептана 25%). Очи-
щенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 370 мг промежуточного со-
единения 131 (общий выход: 22%).
(с) Синтез промежуточного соединения 132
В сухой колбе в атмосфере N2 раствор 131 (283 мг, 0,897 ммоль) и 4-пиколина (0,140 мл, 1,44 ммоль) в THF (7 мл) охлаждали до 0°C и обрабатывали с помощью LiHMDS (1,80 мл, 1,80 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 20 ч. Неочищенную смесь гасили с помощью водного раствора NH4Cl и добавляли EtOAc. Органический слой промывали с помощью солевого раствора, сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали in vacuo с получением 295 мг промежуточного соединения 132, коричневого твердого вещества (66%), которое применяли как таковое на следующей стадии реакции.
(d) Синтез промежуточного соединения 133
Суспензию 132 (287 мг, 0,572 ммоль) в ACN (5 мл) обрабатывали с помощью DBU (103 мкл, 0,686 ммоль), затем с помощью этилдиазоацетата (96 мкл, 0,915 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 20 ч. Затем добавляли EtOAc и воду и органический слой промывали с помощью солевого раствора, отделяли, сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали in vacuo с получением 330 мг коричневого твердого вещества. Твердое вещество очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 24 г GraceResolv(tm), градиент подвижной фазы: от 100 до 93% DCM, MeOH 7%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 169 мг промежуточного соединения 133, светло-желтого твердого вещества (63%).
(е) Синтез промежуточного соединения 134 ' \ DBAD (123 мг, 0,533 ммоль) добавляли к перемешанному раствору 133 (140 мг, 0,296 ммоль), Вос-глицинола (86 мг, 0,533 ммоль) и PPh3 (140 мг, 0,533 ммоль) в сухом DCE (3 мл) при к.т. в атмосфере N2. Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 20 ч, и затем добавляли воду и EtOAc. Органический слой промывали с помощью солевого раствора, сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали in vacuo с получением 490 мг желтого масла. Данное масло очищали с помощью препаративной LC (SiOH с
зернами неправильной формы 15-40 мкм, 24 г GraceResolv(tm), градиент подвижной фазы: от DCM 100% до EtOAc 100%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 203 мг промежуточного соединения 134, вязкого желтого твердого вещества (100%).
(f) Синтез соединения 72
Раствор 134 (190 мг, 0,309 ммоль) и HCl 3н. (0,514 мл, 1,54 ммоль) в ACN (5 мл) перемешивали при 80°C в течение 90 мин. Затем добавляли EtOAc и насыщенный раствор NaHCO3 и реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 20 ч. Добавляли воду и дополнительное количество EtOAc и органический слой отделяли, промывали с помощью солевого раствора, сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали in vacuo. Остаток (114 мг) очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 50 мкм, 10 г Grace, градиент подвижной фазы: от 100 до 92% DCM, MeOH 8%). Фракции собирали и выпаривали in vacuo с получением 79 мг белого твердого вещества. Данное твердое вещество растворяли в MeOH и обеспечивали медленное выпаривание растворителя. После кристаллизации оставшийся растворитель удаляли. Твердое вещество сушили в течение 4 ч, получая 70 мг соединения 72, белого твердого вещества (48%). Т.пл.: 231°C (dsc).
Пример А75. Получение соединения 73.
(а) Синтез промежуточного соединения 135 н0
К раствору 2-гидрокси-4-фторпиридина (1,0 г, 8,8 ммоль) в ACN (23 мл) каплями добавляли N-бромсукцинимид (1,6 г, 8,8 ммоль) в ACN (23 мл) при к.т. в темноте. Раствор перемешивали при к.т. в течение 3 дней. Растворитель удаляли in vacuo. EtOAc и насыщенный водный солевой раствор добавляли к остатку, органический слой промывали, отделяли, сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали in vacuo с получением 1,44 г белого твердого вещества. Данное твердое вещество поглощали с помощью DCM и твердое вещество фильтровали. Фильтрат концентрировали и очистку осуществляли с помощью препаративной LC (Interchim, 40 г, подвижная фаза: DCM/MeOH/NH4OH, 96/4/0,1). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 540 мг промежуточного соединения 135, белого твердого вещества (32%).
(Ь) Синтез промежуточного соединения 136
8 (0,49 мл, 2,9 ммоль) добавляли к раствору 135 (0,54 г, 2,0 ммоль) и Ag2CO3 (2,3 г, 8,4 ммоль) в ACN (15 мл). Смесь перемешивали в течение ночи при 80°C. Смесь фильтровали на Celite(r) и фильтрат концентрировали с получением 0,76 г белого масла. Данное масло поглощали с помощью DCM и белое твердое вещество отфильтровывали. Фильтрат концентрировали и его очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 25 г GraceResolv(tm), градиент подвижной фазы: гептан/EtOAc от 100/0/ до 93/7). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 350 мг промежуточного соединения 136, бесцветного масла (39%).
(с) Синтез промежуточного соединения 137
В сосуде для микроволновой обработки BisPin (0,33 г, 1,3 ммоль) и KOAc (0,21 г, 2,2 ммоль) добавляли к раствору 136 (0,35 г, 1,1 ммоль) в 1,4-диоксане (3,6 мл). Раствор продували с помощью N2 и загружали PdCl2(dppf) (38 мг, 54 мкмоль). Полученный в результате раств. снова продували с помощью N2 и перемешивали при 80°C в течение 17 ч. После разбавления в EtOAc неочищенный материал промывали водой и солевым раствором. Органический слой сушили над MgSO4 и выпаривали с получением 680 мг темного масла. Данное масло очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 12 г GraceResolv(tm), подвижная фаза: гептан/EtOAc 90/10). Очищенные фракции собирали и выпаривали досуха с получением 390 мг промежуточного соединения 137, бесцветного масла
(97%).
(d) Синтез соединения 73
В сосуде для микроволновой обработки смесь 4 (0,26 г, 0,88 ммоль), 137 (0,39 г, 1,1 ммоль), K3PO4 (0,74 г, 3,5 ммоль) в 1,4-диоксане (3,8 мл) и H2O (1,4 мл) осторожно продували с помощью N2. Добавляли PdCl2(dppf) (72 мг, 88 мкмоль) и реакционную смесь снова продували с помощью N2. Реакционную смесь нагревали при 80°C в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли с помощью EtOAc и промывали с помощью воды (один раз) и с помощью солевого раствора (3 раза). Органическую фазу сушили над MgSO4, фильтровали на подушке из Celite(r) и выпаривали in vacuo с получением 550 мг коричневого твердого вещества. Твердое вещество очищали с помощью препаративной LC (неподвижная фаза: диоксид кремния с зернами сферической формы 5 мкм, 150x30,0 мм, подвижная фаза, градиент: от NH4OH/DCM/MeOH 0,1/99/1 до NH4OH/DCM/MeOH 0,7/93/7). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 61 мг бесцветного продукта, который кристаллизовали из Et2O. Твердое вещество фильтровали и сушили с получением 33 мг соединения 73, белого твердого вещества (8%). Т.пл.: 207°C (dsc).
Пример А76. Получение соединения 74
(a) Синтез промежуточного соединения 138 Раствор 6 (3,1 г, 20 ммоль) в сухом DMF (60 мл) обрабатывали при 0°C с помощью NaH 60% (0,99 г,
25 ммоль). После перемешивания в течение 1 ч при к.т. добавляли 2,6-дифтор-пиридин (2,4 г, 21 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Реакционную смесь гасили с помощью 200 мл воды и смесь экстрагировали с помощью DCM 3x. Органический слой сушили и концентрировали с получением 5,7 г промежуточного соединения 138, бесцветного масла (100%, степень чистоты 89%), которое применяли как таковое на следующей стадии.
(b) Синтез промежуточного соединения 139 ' F
К раствору 138 (4,7 г, 17 ммоль) в ACN (60 мл) медленно добавляли N-бромсукцинимид (3,0 г, 17 ммоль) в ACN (60 мл) при к.т. Раствор перемешивали при 80°C в течение ночи. Растворитель удаляли in vacuo и остаток поглощали в EtOAc и промывали с помощью нас. NaCl, NaHCO3, фильтровали и сушили. Остаток и смесь очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 120 г Interchim, подвижная фаза: гептан/EtOAc, 98/2). Фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 3,0 г. Данную фракцию очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 40 г Interchim, подвижная фаза: гептан/EtOAc, 98/2). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 2,6 г промежуточного соединения 139, бесцветного масла (47%, степень чистоты: 80%), которое применяли как таковое для следующей стадии.
- щ N= < О'
(c) Синтез промежуточного соединения 140 F .
BisPin (0,94 г, 3,7 ммоль) и KOAc (0,61 г, 6,2 ммоль) добавляли к раствору 139 (1 г, 3,1 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл). Раствор продували с помощью N2 и загружали PdCl2(dppf) (0,11 г, 0,15 ммоль). Полученный в результате раств. снова продували с помощью N2 и перемешивали при 80°C в течение 17 ч. После разбавления в EtOAc неочищенный материал промывали водой и солевым раствором. Органический слой сушили над MgSO4 и выпаривали с получением темного масла. Данное масло очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 25 г GraceResolv(tm), подвижная фаза: гептан/EtOAc 90/10). Фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 1,1 г промежуточного соединения 140, желтого масла (48%, степень чистоты 50%), которое применяли как таковое на следующей стадии.
(d) Синтез соединения 74
В сосуде для микроволновой обработки смесь 4 (0,72 г, 2,5 ммоль), 140 (1,1 г, 3,0 ммоль), K3PO4 (2,1 г, 10 ммоль) в 1,4-диоксане (11 мл) и H2O (4 мл) осторожно продували с помощью N2. Добавляли
PdCl2(dppf) (200 мг, 0,25 ммоль) и реакционную смесь снова продували с помощью N2. Реакционную смесь нагревали при 80°C в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли с помощью EtOAc и промывали с помощью воды (один раз) и с помощью солевого раствора (3 раза). Органическую фазу сушили над MgSO4, фильтровали на подушке из Celite(r) и выпаривали in vacuo с получением коричневого твердого вещества. Его очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 40 г GraceResolv(tm), подвижная фаза: DCM 96%, MeOH 4%). Фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 610 мг белого твердого вещества. Твердое вещество очищали с помощью препаративной LC (неподвижная фаза: диоксид кремния с зернами сферической формы 5 мкм, 150x30,0 мм, подвижная фаза, градиент: от NH4OH/DCM/MeOH 0,2/98/2 до NH4OH/DCM/MeOH 0,9/91/9). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 152 мг белого твердого вещества, которое растирали в порошок с помощью Et2O. Твердое вещество фильтровали и сушили с получением 0,129 г соединения 74, белого твердого вещества (11%, Т.пл.: 275°C). Пример А77. Получение соединения 75.
(а) Синтез промежуточного соединения 141 '
Раствор 6 (4,66 г, 31,0 ммоль) в сухом THF (200 мл) обрабатывали с помощью NaH 60% (1,29 г, 32,3 ммоль) и перемешивали при к.т. в течение 10 мин. Затем добавляли 5-бром-2-хлорпиримидин (5,00 г, 25,8 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 17 ч. Реакционную смесь затем нагревали при 70°C в течение 5 дополнительных ч и концентрировали in vacuo. Концентрат поглощали с помощью EtOAc, промывали с помощью воды и солевого раствора, сушили над MgSO4 и выпаривали in vacuo с получением желтого масла. Данное масло очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 80 г, Grace, сухая загрузка, подвижная фаза: от гептана 80% до EtOAc 20%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 5,92 г промежуточного соединения 141, белого твердого вещества (75%).
N-s. О,
14-г. V,
(b) Синтез промежуточного соединения 142 В сосуде Шленка раств. 141 (3,0 г, 9,77 ммоль), BisPin (4,96 г, 19,5 ммоль) и KOAc (2,88 г,
29,3 ммоль) в DME (60 мл) продували с помощью N2. PdCl2(dppf) (800 мг, 0,977 ммоль) добавляли к смеси и смесь снова продували с помощью N2. Реакционную смесь нагревали при 110°C в течение 17 ч, затем выливали в EtOAc. Органический слой промывали с помощью воды и солевого раствора, сушили над MgSO4 и выпаривали in vacuo с получением черного остатка. Остаток фильтровали через небольшую подушку из силикагеля (элюент: EtOAc 100%) и фильтрат выпаривали in vacuo с получением коричневого твердого вещества. Данное твердое вещество очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 80 г, Grace, сухая загрузка, подвижная фаза: от гептана 80% до EtOAc 20%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 2,20 г промежуточного соединения 142, белого твердого вещества (64%).
(c) Синтез соединения 75
Раствор 4 (400 мг, 1,37 ммоль) и 142 (967 мг, 2,73 ммоль) в 1,4-диоксане (8 мл) и H2O (4 мл) обрабатывали с помощью K3PO4 (869 г, 4,09 ммоль) и продували с помощью N2. Затем добавляли PdCl2(dppf) (112 мг, 137 мкмоль) и реакционную смесь осторожно продували с помощью N2. Смесь нагревали при 120°C с использованием однорежимного микроволнового устройства (Biotage Initiator EXP 60) с выходной мощностью, варьирующей от 0 до 400 Вт, в течение 20 мин [фиксированное время удерживания]. Реакционную смесь выливали в DCM/MeOH (95/5) и промывали с помощью воды и солевого раствора. Органический слой сушили над MgSO4 и выпаривали in vacuo с получением черного остатка, который очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 45 г, Merck, сухая загрузка, градиент подвижной фазы: от 100 до 92% DCM, MeOH 8%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 170 мг грязно-белого твердого вещества. Твердое вещество кристаллизовали из EtOH, фильтровали на стеклянной фритте и промывали с помощью Et2O. Твердое вещество собирали и сушили in vacuo с получением 145 мг белого твердого вещества, которое солюбилизировали в MeOH. Обеспечивали медленное выпаривание растворителя в течение ночи. Твердое вещество растирали в порошок в Et2O, фильтровали и сушили in vacuo с получением 132 мг соединения 75 (белого твердого вещества; 22%). Т.пл.: 126°C (dsc).
(а) Синтез промежуточного соединения 143 В атмосфере N2 раствор 2,5-дибромпиразина (1,97 г, 8,28 ммоль) и 6 (1,57 мл, 9,94 ммоль) в сухом DMF (45 мл) обрабатывали с помощью NaH 60% (397 мг, 9,94 ммоль) и перемешивали при к.т. в течение 18 ч. Реакционную смесь выливали в EtOAc и воду, и органический слой промывали с помощью солевого раствора (дважды), сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали in vacuo с получением 2,83 г, коричневого масла. Данное масло очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 120 г, GraceResolv(tm), подвижная фаза градиент: от 100 до 50% гептана, EtOAc 50%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 2,25 г промежуточного соединения 143, желтого масла (88%).
(Ь) Синтез соединения 76. Смесь 60 (304 мг, 0,894 ммоль), 143 (549 мг, 1,79 ммоль), K3PO4 (569 мг, 2,68 ммоль) в THF (6 мл) и Н2О (3 мл) осторожно продували с помощью N2. Добавляли предварительный катализатор (70 мг, 89,4 мкмоль) и реакционную смесь снова продували с помощью N2. Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 66 ч, и затем добавляли раствор DCM/MeOH 95:5 и воду. Органический слой промывали с помощью солевого раствора, отделяли и выпаривали in vacuo с получением 3,00 г твердого вещества. Твердое вещество разбавляли в растворе DCM/MeOH 50:50 и отфильтровывали. Фильтрат выпаривали in vacuo с получением 930 мг светло-желтого твердого вещества. Данное твердое вещество очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 50 мкм, 40 г Grace, градиент подвижной фазы: от 100 до 91% DCM, MeOH 9%). Необходимые фракции собирали и выпаривали in vacuo с получением 188 мг белого твердого вещества. Остаток очищали с помощью ахиральной SFC (неподвижная фаза: 2-этилпиридин, 6 мкм, 150x30 мм, подвижная фаза: 85% CO2, 15% MeOH (0,3% iPrNH2). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 126 мг, которые кристаллизовали из EtOH. Твердое вещество фильтровали, промывали с помощью Et2O и сушили in vacuo с получением 81 мг соединения 76, белого твердого вещества (21%). Т.пл.: 225°C (dsc). Пример А79. Получение соединения 77.
(а) Синтез промежуточного соединения 153
4 (1,9 г, 6,5 ммоль), пинаколовый сложный эфир №Вос-1,2,5,6-тетрагидропиридин-4-бороновой кислоты (2 г, 6,5 ммоль), Na2CO3 (13 мл, 13 ммоль) в 1,4-диоксане (21 мл) дегазировали с помощью N2. Добавляли PdCl2(dppf) (0,53 г, 0,65 ммоль) и нагревали до 110°C в герметизированной пробирке в течение 20 ч. Смесь выливали в воду и экстрагировали с помощью EtOAc. Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали досуха с получением 3,5 г. Остаток очищали с помощью препаративной LC (80 г SiOH 30 мкм Interchim, градиент подвижной фазы: от 100% DCM до 90/10/0,1 DCM/CH3OH/NH4OH). Очищенные фракции собирали и выпаривали досуха с получением 2,3 г промежуточного соединения 153 (89%).
(Ь) Синтез промежуточного соединения 154
HCl 3н. (9,7 мл, 29,08 ммоль) добавляли к 153 (2,3 г, 5,8 ммоль) в ACN (100 мл). Смесь нагревали в течение 30 мин при 80°C и выливали в воду, повышали ее основность с помощью K2CO3 и экстрагировали с помощью EtOAc. Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали досуха с получением 0,62 г промежуточного соединения 154 (36%).
(с) Синтез соединения 77
4-(1-Метилэтил)бензолацетилхлорид (0,31 г, 1,56 ммоль) в DCM (4 мл) каплями добавляли к раствору 154 (384 мг, 1,3 ммоль), Et3N (0,27 мл, 1,95 ммоль) в DCM (11 мл) при 5°C. Смесь перемешивали в течение 15 ч и выливали в воду. Органический слой отделяли, сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали с получением остатка (0,63 г), который очищали с помощью препаративной LC (40 г SiOH 15 мкм, Interchim, градиент подвижной фазы от 100 до 90% DCM 10% MeOH 0,1% NH4OH). Фракции собирали и выпаривали досуха с получением 315 мг, которые кристаллизовали из Et2O, фильтровали и сушили с получением 246 мг соединения 77 (41%).
Пример А80. Получение соединения 78а и соединения 78.
.-/ о-
\JPO- ' '
(а) Синтез промежуточного соединения 155 К раствору 2-метил-4-(1-метилэтил)бензолметанола (0,97 г, 5,9 ммоль), 7 (1,3 г, 5,9 ммоль), PPh3 (1,7 г, 6,5 ммоль) в сухом DCM (40 мл) добавляли DBAD (1,5 г, 6,5 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 2 дней. Смесь выливали в воду и органический слой экстрагировали, сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали досуха с получением 6 г. Остаток растирали в порошок в гептане и образовавшееся твердое вещество отфильтровывали. Фильтрат концентрировали и вводили для очистки с помощью препаративной LC (80 г SiOH с зернами неправильной формы 35-40 мкм GraceResofv(tm), градиент подвижной фазы: от 100% гептана до 80% гептана, 20% EtOAc). Фракции собирали и выпаривали досуха с получением 1,7 г промежуточного соединения 155 (78%).
вое
(Ь) Синтез соединения 78а 25 (0,97 г, 2,5 ммоль), 155 (0,94 г, 2,5 ммоль), К3Р04 (2,1 г, 9,8 ммоль) в 1,4-диоксане (13 мл) и Н20 (3,5 мл) продували с помощью N2 в течение 10 мин. Затем добавляли PdCl2(dppf) (0,2 г, 0,25 ммоль) и продували с помощью N2 в течение 10 мин. Смесь нагревали до 75°C в течение 15 ч, охлаждали до к.т., выливали в воду и K2CO3 и экстрагировали с помощью EtOAc. Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и сушили с получением 1,9 г. Остаток очищали с помощью препаративной LC (40 г SiOH с зернами неправильной формы 35-40 мкм, GraceResolv(tm), градиент подвижной фазы: от 100 до 90% DCM, 10% MeOH, 0,1% NH4OH). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 510 мг соединения 78а (37%).
(с) Синтез соединения 78
Соединение 78а (510 мг, 0,92 ммоль), ACN (24 мл), HCl 3н. (3 мл) нагревали до 80°C в течение 1 ч. Смесь охлаждали до к.т., выливали в воду и повышали ее основность с помощью K2CO3 и добавляли EtOAc. Нерастворимое вещество фильтровали и органический слой отделяли, сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали досуха. Остаток очищали с помощью препаративной LC (40 г SiOH 30 мкм, Interchim, градиент подвижной фазы: от 100 до 90% DCM, 10% MeOH, 0,1% NH4OH). Очищенные фракции собирали и выпаривали досуха с получением 153 мг, которые кристаллизовали из Et2O, фильтровали и сушили с получением 136 мг соединения 78 (33%). Т.пл.: 247°C (dsc).
0jO-
(a) Синтез промежуточного соединения 157 I К суспензии 3-(ацетокси)-4-(1-метилэтил)бензолметанола (498 мг, 2,39 ммоль), 7 (632 мг,
2,87 ммоль), нанес. PPh3 (661 мг, 2,87 ммоль) в сухом DCM (10 мл) добавляли DBAD (897 мг, 2,87 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 18 ч Нерастворимое вещество фильтровали через Celite(r), промывали с помощью DCM. Добавляли воду и органический слой отделяли, сушили, фильтровали и концентрировали с получением 1,66 г Остаток очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 30 мкм, 40 г Interchim, градиент подвижной фазы от гептана 95/EtOAc 5 до гептана 90/EtOAc 10) Очищенные фракции собирали и выпаривали досуха с получением 413 мг промежуточного соединения 157 (42%).
(b) Синтез промежуточного соединения 158 и промежуточного соединения 160
В сосуде для микроволновой обработки смесь 28 (0,413 г, 0,92 ммоль), 157 (0,413 г, 1 ммоль), K3PO4 (0,78 г, 3,7 ммоль) в 1,4-диоксане (4 мл) и H2O (1,43 мл) осторожно продували с помощью N2. Добавляли PdCl2(dppf) (75 мг, 0,09 ммоль) и реакционную смесь снова продували с помощью N2. Реакционную смесь нагревали при 80°C в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли с помощью EtOAc и промывали с помощью воды (один раз) и с помощью солевого раствора (3 раза). Органическую фазу сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали in vacuo с получением 792 мг. Остаток очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 30 мкм, 40 г Interchim, градиент подвижной фазы от DCM 100% до DCM/MeOH/NH4OH 95/5/0,1). Фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 270 мг промежуточного соединения 158 (степень чистоты 50%) и 271 мг промежуточного соединения 160 (степень чистоты 79%). Соединения 158 и 160 применяли как таковые для следующих стадий.
(с) Синтез промежуточного соединения 160
К раствору 158 (270 мг, 0,41 ммоль) в MeOH (4 мл) добавляли KOH (69 мг, 1,24 ммоль) и смесь нагревали при 50°C в течение 3 ч. Добавляли воду и DCM и органический слой отделяли, сушили, фильтровали и концентрировали досуха с получением 235 мг промежуточного соединения 160 в виде (неочищенной) смеси, которую применяли как таковую для следующей стадии.
(d) Синтез соединения 79 * TBAF (1,03 мл, 1,03 ммоль) каплями добавляли к раствору 160 (506 мг) в THF (8,5 мл) при к.т. Смесь перемешивали в течение 3 ч при к.т. Добавляли EtOAc и воду. Органический слой отделяли, сушили, фильтровали и выпаривали досуха с получением 395 мг. Остаток очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами правильной формы, 30 мкм, 12 г GraceResolv(tm), градиент подвижной фазы:
(а) Синтез промежуточного соединения 161
К суспензии 3-метокси-4-изопропилбензолметанола (0,29 г, 1,6 ммоль), 7 (0,425 г, 1,93 ммоль), DBAD (0,45 г, 1,93 ммоль) в сухом DCM (5 мл) добавляли нанес. PPh3 (0,6 г, 1,93 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 18 ч. Нерастворимое вещество фильтровали через Celite(r), промывали с помощью DCM. Добавляли воду и органический слой отделяли, сушили, фильтровали и концентрировали досуха с получением 1,07 г. Остаток очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 30 г Merck, подвижная фаза: 90/10 гептан/EtOAc). Очищенные фракции собирали и выпаривали досуха с получением 411 мг промежуточного соединения 161 (67%).
(Ь) Синтез соединения 80 В сосуде для микроволновой обработки смесь 4 (0,25 г, 0,853 ммоль), 161 (0,391 г, 1,023 ммоль), K3PO4 (0,76 г, 3,58 ммоль) в 1,4-диоксане (4 мл) и H2O (1,33 мл) осторожно продували с помощью N2. Добавляли PCy3 (50 мг, 0,179 ммоль) и Pd(OAc)2 (20 мг, 0,089 ммоль) и реакционную смесь снова продували с помощью N2. Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при 80°C. Неочищенный материал растворяли в воде и экстрагировали с помощью EtOAc. Органическую фазу сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали in vacuo с получением 506 мг. Остаток очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 300 г Merck, подвижная фаза: 40% гептана, 10% MeOH (+10% NH4OH), 50% EtOAc). Необходимые фракции объединяли и растворитель удаляли in vacuo с получением 80 мг, которые кристаллизовали из DIPE, фильтровали и сушили с получением 70 мг соединения 80 (18%). Т.пл.: 232°C (dsc).
Пример А83. Получение соединения 81.
. kJ о-
(а) Синтез промежуточного соединения 162 Смесь 7 (2,20 г, 10,0 ммоль), 6-(1-метилэтил)-3-пиридинметанола (1,97 г, 13,0 ммоль) и PPh3 (3,41 г, 13,0 ммоль) в сухом THF (30 мл) обрабатывали с помощью DBAD (2,99 г, 13,0 ммоль) и перемешивали при к.т. в течение 2 ч. Реакционную смесь выливали в воду и DCM. Органический слой отделяли, промывали с помощью воды, сушили над MgSO4 и выпаривали in vacuo с получением желтого масла. Масло очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 80 г Grace Resolv, загрузка твердого вещества, градиент подвижной фазы: от гептана 80%, EtOAc 20% до гептана 60%, EtOAc 40%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 4,08 г промежуточного соединения 162, бесцветного масла (колич.).
(Ь) Синтез промежуточного соединения 163 ' OTBDMS Раствор 28 (800 мг, 1,77 ммоль) и 162 (1,25 г, 3,54 ммоль) в 1,4-диоксане (11 мл) и H2O (5,5 мл) обрабатывали с помощью K3PO4 (1,13 г, 5,32 ммоль) и продували с помощью N2. Затем добавляли PdCl2(dppf) (145 мг, 0,177 ммоль) и реакционную смесь осторожно продували с помощью N2. Смесь нагревали при 120°C с использованием однорежимного микроволнового устройства (Biotage Initiator EXP 60) с выходной мощностью, варьирующей от 0 до 400 Вт, в течение 30 мин [фиксированное время удерживания]. Неочищенную смесь разбавляли с помощью DCM и промывали с помощью воды. Органический слой сушили над MgSO4 и выпаривали с получением коричневого остатка. Коричневый остаток очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 80 г,
GraceResolv(tm), загрузка твердого вещества, градиент подвижной фазы: от 100 до 94% DCM, MeOH 6%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 1,30 г промежуточного соединения 163, желтого масла, которое применяли как таковое для следующей стадии.
(c) Синтез соединения 81
Раствор 163 (1,30 г, 2,18 ммоль) в THF (40 мл) обрабатывали с помощью TBAF (1,74 мл, 1,74 ммоль) и перемешивали в течение 2 ч при к.т. Реакционную смесь выливали в H2O и экстрагировали 2х с помощью DCM. Органические слои объединяли, сушили над MgSO4 и выпаривали in vacuo с получением желтого масла. Масло очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 80 г, GraceResolv(tm), загрузка твердого вещества, градиент подвижной фазы: от 100 до 94% DCM, MeOH 6%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 540 мг соединения 81, белого твердого вещества (51%). Т.пл.: 93°C (dsc).
Пример А84. Получение соединения 82.
(а) Синтез промежуточного соединения 164 он
Перемешанный раствор 55 (1,02 г, 2,92 ммоль), BisPin (1,11 г, 4,38 ммоль) и KOAc (860 мг, 8,76 ммоль) в Е (15 мл) осторожно продували с помощью N2 и добавляли PdCl2(dppf) (239 мг, 292 мкмоль). Реакционную смесь снова продували с помощью N2 и перемешивали в течение 18 ч при 100°C. Реакционную смесь разбавляли с помощью EtOAc и промывали с помощью воды и солевого раствора. Органический слой сушили над MgSO4 и выпаривали in vacuo. Черный остаток очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 40 г, Merck, градиент подвижной фазы: от гептана 80%, EtOAc 20% до гептана 60%, EtOAc 40%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 1,10 г промежуточного соединения 164 (95%).
(b) Синтез соединения 82
Смесь 98 (600 мг, 1,95 ммоль), 164 (1,16 г, 2,93 ммоль) и KOAc (1,04 г, 4,88 ммоль) в 1,4-диоксане (12 мл) и H2O (6 мл) продували с помощью N2. Затем добавляли PdCl2(dppf) (160 мг; 195 мкмоль). Смесь продували с помощью N2 и нагревали при 120°C с использованием однорежимного микроволнового устройства (Biotage Initiator EXP 60) с выходной мощностью, варьирующей от 0 до 400 Вт, в течение 25 мин [фиксированное время удерживания]. Реакционную смесь затем выливали в DCM и воду. Органический слой отделяли. Водный слой снова экстрагировали с помощью DCM. Органические слои объединяли, сушили над MgSO4 и выпаривали in vacuo. Коричневый остаток очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 80 г, GraceResolv(tm), сухая загрузка, градиент подвижной фазы: от 100 до 96% DCM, MeOH 4%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 744 мг остатка, бежевой пены. Данный остаток очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 45 г, Merck, сухая загрузка, градиент подвижной фазы: от 100 до 95% DCM, MeOH 5%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 460 мг остатка, который снова очищали с помощью обратной фазы (неподвижная фаза: X-Bridge-C18, 5 мкм, 30x150 мм; подвижная фаза, градиент: от 80% (NH4HCO3 0,5% водный раствор), 20% ACN до 100% ACN). Фракции, содержащие очищенный продукт, объединяли и выпаривали in vacuo с получением 340 мг, белой пены. Остаток в конце концов растворяли в небольшом количестве MeOH и растирали в порошок при добавлении Et2O. Белое твердое вещество фильтровали на стеклянной фритте и промывали с помощью Et2O. Твердое вещество собирали и сушили in vacuo с получением 225 мг соединения 82, белого твердого вещества (23%).
(а) Синтез промежуточного соединения 165 он
Смесь 28 (0,680 г, 1,51 ммоль), 164 (0,963 г, 2,26 ммоль) и К3Р04 (0,959 г, 4,52 ммоль) в 1,4-диоксане (9 мл) и H2O (4 мл) продували с помощью N2. Затем добавляли PdCl2(dppf) (0,100 г; 0,122 ммоль). Смесь снова продували с помощью N2 и перемешивали при 120°C с использованием одно-режимного микроволнового устройства (Biotage Initiator EXP 60) с выходной мощностью, варьирующей от 0 до 400 Вт, в течение 25 мин [фиксированное время удерживания]. Затем добавляли раствор DCM/MeOH (94:6) и воду. Органический слой промывали с помощью солевого раствора, сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали in vacuo с получением темного твердого вещества. Твердое вещество очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 50 мкм, 80 г Grace, градиент подвижной фазы: от 100 до 94% DCM, MeOH 6%). Необходимые фракции выпаривали in vacuo с получением 1,10 г промежуточного соединения 165, масла (97%, степень чистоты 85%), применяемого как таковое для следующей стадии.
(Ь) Синтез соединения 83
TBAF (1,47 мл, 1,47 ммоль) добавляли к перемешанному раствору 165 (1,10 г, 1,46 ммоль) в 1,4-диоксане (14 мл) при 0°C и реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 18 ч. Неочищенную смесь разбавляли с помощью воды и раствора DCM/MeOH (96/4). Органический слой промывали с помощью солевого раствора, сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали in vacuo с получением 790 мг твердого вещества. Данное твердое вещество очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 50 мкм, 50 г Grace, градиент подвижной фазы: от 100 до 94% DCM, MeOH 6%). Необходимые фракции собирали и выпаривали in vacuo с получением 253 мг, которые солюбилизирова-ли в MeOH (1 мл). Обеспечивали медленное выпаривание растворителя с получением 246 мг соединения 83, кристаллического белого твердого вещества (32%). Т.пл.: 176°C (dsc).
Пример А86. Получение соединения 84.
(а) Синтез промежуточного соединения 166
NaH 60% (53 мг, 1,3 ммоль) медленно добавляли к суспензии 55 (0,30 г, 0,88 ммоль) в THF (5,0 мл) при к.т. в атмосфере N2. Смесь перемешивали в течение 2 ч, затем добавляли MeI (0,08 мл, 1,3 ммоль) и перемешивали в течение ночи. Добавляли воду и смесь экстрагировали с помощью DCM (3х), сушили над MgSO4 и выпаривали досуха и получали 334 мг желтого масла. Данное масло очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 12 г GraceResolv(tm), подвижная фаза: гептан/EtOAc, 95/5). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 253 мг промежуточного соединения 166 (79%).
(Ь) Синтез промежуточного соединения 167 \
В сосуде для микроволновой обработки смесь 166 (0,25 г, 0,69 ммоль), KOAc (0,20 г, 2,1 ммоль), BisPin (0,26 г, 1,0 ммоль) в DME (2 мл) осторожно продували с помощью N2. Добавляли PdCl2(dppf) (56 мг, 69 мкмоль) и реакционную смесь снова продували с помощью N2. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 100°C. Реакционную смесь разбавляли с помощью EtOAc и промывали с помощью воды (1х) и с помощью солевого раствора (3х). Органическую фазу сушили над MgSO4, фильтрова
ли на подушке из Celite(r) и выпаривали in vacuo с получением 530 мг коричневого масла. Данное масло очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 12 г GraceResolv(tm), подвижная фаза: гептан/EtOAc, градиент от 95/5 до 90/10). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 307 мг промежуточного соединения 167, бесцветного масла (100%).
(с) Синтез соединения 84 °v.
В сосуде для микроволновой обработки смесь 4 (167 мг, 0,57 ммоль), 167 (0,28 г, 0,68 ммоль), K3PO4 (0,36 г, 1,7 ммоль) в 1,4-диоксане (2,5 мл) и H2O (0,89 мл) осторожно продували с помощью N2. Добавляли PdCl2(dppf) (47 мг, 57 мкмоль) и реакционную смесь снова продували с помощью N2. Реакционную смесь нагревали при 80°C в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли с помощью EtOAc и промывали с помощью воды (один раз) и с помощью солевого раствора (3 раза). Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали на подушке из Celite(r) и выпаривали in vacuo с получением 295 мг коричневого масла. Данное масло очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 30 мкм, 25 г, Interchim, подвижная фаза: DCM/MeOH/NH4OH 97/3/0,1). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 230 мг белого твердого вещества. Данное твердое вещество промывали с помощью Et2O, фильтровали и сушили с получением 210 мг соединения 84, белого твердого вещества (74%). Т.пл.: 208°C (dsc).
Пример А87. Получение соединения 85 и соединения 86.
(a) Синтез промежуточного соединения 168
LAH (5,52 г, 145 ммоль) добавляли к перемешанному раствору метил-3-бром-4-изопропилбензоата (34,0 г, 132 ммоль) в THF (600 мл) при -20°C. Реакционную смесь перемешивали при -20°C в течение 2 ч. Реакционную смесь гасили с помощью H2O (5,26 мл), NaOH 3н. (5,52 мл) и H2O (16 мл). Осадок фильтровали и промывали (DCM). Фильтрат выпаривали in vacuo с получением 20,0 г промежуточного соединения 168, желтого масла (66%).
(b) Синтез промежуточного соединения 169
Pd(PPh3)4 (1,6 г, 1,4 ммоль) добавляли к смеси 168 (3,2 г, 14 ммоль) и Zn(CN)2 (1,7 г, 14 ммоль) в DMF (10 мл) в герметизированной пробирке. Смесь нагревали при 120°C в течение 60 мин с использованием однорежимного микроволнового устройства (Biotage) с выходной мощностью, варьирующей от 0 до 400 Вт. Реакционную смесь охлаждали до к.т., выливали в ледяную воду и экстрагировали (DCM). Органический слой отделяли, высушивали над MgSO4, фильтровали и растворитель выпаривали досуха с получением 2,6 г. Остаток очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 50 г Merck, подвижная фаза: 70/30 гептан/EtOAc). Очищенную фракцию собирали и выпаривали с получением 1,4 г промежуточного соединения 169 (57%).
(с) Синтез промежуточного соединения 170 NC
DBAD (1,3 г, 5,5 ммоль) порциями добавляли к раствору 69 (0,8 г, 4,6 ммоль), 7 (1,2 г, 5,5 ммоль), нанес. PPh3 (1,7 г, 5,5 ммоль) в сухом THF (30 мл). Смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Смесь фильтровали. Фильтрат выпаривали с получением 3,7 г желтого масла. Неочищенный остаток очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 30 мкм, 80 г Interchim, подвижная фаза: гептан/EtOAc 90/10). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 1,0 г промежуточного соединения 170, бесцветного масла, которое кристаллизовали в белое твердое вещество (58%).
(d) Синтез соединения 85 1 <-N Смесь 4 (867 мг, 2,96 ммоль), 170 (0,93 г, 2,5 ммоль), K3PO4 (1,57 г, 7,4 ммоль) в 1,4-диоксане (11 мл) и H2O (4 мл) осторожно продували с помощью N2. Добавляли PdCl2(dppf) (201,7 мг, 0,25 ммоль) и реакционную смесь снова продували с помощью N2. Реакционную смесь перемешивали в течение 8 ч при 80°C в герметизированной пробирке. Добавляли воду и DCM, смесь экстрагировали, органический слой отделяли, сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали с помощью препаративной LC (зерна неправильной формы 15-40 мкм, 30 г Merck, подвижная фаза: 98% DCM, 2% MeOH). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 570 мг, которые кристаллизовали из Et2O, осадок отфильтровывали и сушили с получением 453 мг соединения 85 (40%). Т.пл: 240°С (dsc).
(е) Синтез соединения 86
Раствор соединения 85 (280 мг, 0,604 ммоль), MeOH/NH3 (10 мл), Ni Ренея (300 мг), THF (5 мл), DCM (5 мл) гидрогенизировали при давлении в 3 бар при к.т. в течение ночи. Катализатор отфильтровывали над подушкой из Celite(r), фильтрат выпаривали и остаток очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 30 мкм, 25 г, Interchim, градиент подвижной фазы: DCM/MeOH/NH4OH от 96/4/0,1 до 92/8/0,1). Очищенные фракции брали вместе и выпаривали. Остаток поглощали в Et2O, фильтровали и сушили с получением 15 мг соединения 86 (5%).
Пример А88. Получение соединения 87.
(а) Синтез промежуточного соединения 171 1 CN
В сосуде для микроволновой обработки смесь 28 (0,5 г, 1,1 ммоль), 170 (0,5 г, 1,3 ммоль), K3PO4 (0,94 г, 4,4 ммоль) в 1,4-диоксане (4,9 мл) и H2O (1,7 мл) осторожно продували с помощью N2. Добавляли PdCl2(dppf) (90 мг, 0,11 ммоль) и реакционную смесь снова продували с помощью N2. Реакционную смесь нагревали при 80°C в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли с помощью EtOAc и промывали с помощью воды (один раз) и с помощью солевого раствора (3 раза). Органическую фазу сушили над MgSO4, фильтровали на подушке из Celite(r) и выпаривали in vacuo с получением остатка. Остаток очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 30 мкм, 40 г, Interchim, подвижная фаза: DCM/MeOH/NH4OH 98/2/0,1). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 0,72 г промежуточного соединения 171, бежевого твердого вещества (100%).
(Ь) Синтез соединения 87 1 CN TBAF (1,4 мл, 1,4 ммоль) каплями добавляли к раствору 171 (0,72 г, 1,2 ммоль) в THF (11 мл) при к.т. Смесь перемешивали в течение ночи при к.т. Смесь концентрировали и остаток очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами правильной формы, 30 мкм, 25 г GraceResolv(tm), подвижная фаза: DCM/MeOH/NH4OH 98/2/0,1). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 0,38 г, которое растирали в порошок в Et2O. Образовавшееся белое твердое вещество фильтровали и сушили с получением 0,32 г соединения 87 (55%). Т.пл.: 160°C (dsc).
гр!0 хх,
(а) Синтез промежуточного соединения 172 N-'
DBAD (99 мг, 0,43 ммоль) порциями добавляли к раствору 55 (100 мг, 0,29 ммоль), фталимида (63 мг, 0,43 ммоль), дифенилфосфинополистирола (134 мг, 0,43 ммоль) в THF (3,3 мл) при к.т. в атмосфере N2. Смесь перемешивали в течение 3 дней. Смесь фильтровали через подушку из Celite(r), промывали с помощью EtOAc и концентрировали. Неочищенный остаток очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 35-40 мкм, 12 г GraceResolv(tm), градиент подвижной фазы: гептан/EtOAc от 90/10 до 85/15). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 63 мг промежуточного соединения 172 (46%).
(Ь) Синтез промежуточного соединения 173 H2N
В сосуде для микроволновой обработки гидрат гидразина (230 мкл, 2,4 ммоль) добавляли к суспензии 172 (380 мг, 0,79 ммоль) в EtOH (5 мл) и смесь нагревали при 70°C в течение 1 ч. Белое твердое вещество отфильтровывали и промывали с помощью EtOH с получением 295 мг промежуточного соединения 173 (применяемого как таковое на следующей стадии).
(с) Синтез промежуточного соединения 174
Вос2О (203 мг, 0,93 ммоль) и Et3N (0,35 мл, 2,5 ммоль) добавляли к суспензии 173 (295 мг, 0,85 ммоль) в DCM (4,5 мл). Смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Смесь разбавляли с помощью DCM и гасили с помощью воды. Органический слой декантировали, промывали с помощью воды, с помощью NaHCO3, сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали с получением 300 мг промежуточного соединения 174, бесцветного масла (79%).
(d) Синтез промежуточного соединения 175
В сосуде для микроволновой обработки смесь 174 (0,30 г, 0,67 ммоль), KOAc (0,20 г, 2,0 ммоль), BisPin (0,26 г, 1,0 ммоль) в DME (5,1 мл) осторожно продували с помощью N2. Добавляли PdCl2(dppf) (55 мг, 67 мкмоль) и реакционную смесь снова продували с помощью N2. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 100°C. Реакционную смесь разбавляли с помощью EtOAc и промывали с помощью воды (один раз) и с помощью солевого раствора (3 раза). Органическую фазу сушили над MgSO4, фильтровали на подушке из Celite(r) и выпаривали in vacuo с получением 540 мг. Остаток очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 12 г GraceResolv(tm), градиент подвижной фазы: гептан/EtOAc, от 85/15 до 80/20). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 333 мг промежуточного соединения 175, бесцветного масла (100%).
(е) Синтез соединения 88а NHBoc
В сосуде для микроволновой обработки смесь 4 (164 мг, 0,56 ммоль), 175 (333 мг, 0,67 ммоль), K3PO4 (357 мг, 1,68 ммоль) в 1,4-диоксане (2,5 мл) и H2O (0,8 мл) осторожно продували с помощью N2.
Добавляли PdCl2(dppf) (46 мг, 56 мкмоль) и реакционную смесь снова продували с помощью N2. Реакционную смесь нагревали при 80°C в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли с помощью EtOAc и промывали с помощью воды (один раз) и с помощью солевого раствора (3 раза). Органическую фазу сушили над MgSO4, фильтровали на подушке из Celite(r) и выпаривали in vacuo с получением 390 мг. Остаток очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 30 мкм, 12 г GraceResolv(tm), градиент подвижной фазы: DCM/MeOH/NH4OH от 98/2/0,1 до 97/3/0,1). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 220 мг соединения 88а, белого твердого вещества (68%).
(f) Синтез соединения 88 HsN н .
Раствор соединения 88а (220 мг, 0,38 ммоль), HCl 3н. (0,63 мл, 1,9 ммоль) в ACN (6,7 мл) перемешивали при 80°C в течение 2 ч. Смесь концентрировали и добавляли насыщенный водный NaHCO3 и смесь перемешивали при к.т. 15 мин. Смесь экстрагировали с помощью DCM, сушили, фильтровали и концентрировали с получением 213 мг твердого вещества. Данное твердое вещество растирали в порошок в Et2O, фильтровали и сушили с получением 127 мг соединения 88, бежевого порошка (70%). Т.пл.: 181°C (dsc).
Пример А90. Получение соединения 89.
(а) Синтез промежуточного соединения 177 ^--/^-вг
Раствор метил-4-бром-3-гидроксибензоата (2,5 г, 10,8 ммоль), (2-бромэтокси)-трет-бутилдиметилсилана (2,5 мл, 11,9 ммоль), K2CO3 (2,2 г, 16,2 ммоль) в ACN (50 мл) перемешивали при 80°C в течение ночи. Добавляли воду и EtOAc, смесь экстрагировали, органический слой отделяли, сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами правильной формы, 30 мкм, 120 г Grace, подвижная фаза: 80/20 гептан/EtOAc). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 3,2 г промежуточного соединения 177 (76%).
(Ь) Синтез промежуточного соединения 178 "
Раствор 177 (3,2 г, 8,2 ммоль), Pd(tBu3P)2 (210 мг, 0,4 ммоль), CsF (2,7 г, 18 ммоль), 2-изопропенил-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (1,5 г, 9 ммоль) в THF (30 мл) нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Добавляли воду и EtOAc, смесь фильтровали над подушкой из Celite(r), промывали с помощью EtOAc. Смесь экстрагировали, органический слой отделяли, сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали досуха с получением 3,4 г. Остаток очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 30 мкм, 90 г, GraceResolv(tm), подвижная фаза: 80/20 гептан/EtOAc). Очищенные фракции собирали и выпаривали досуха с получением 2,5 г промежуточного соединения 178 (87%).
(с) Синтез промежуточного соединения 179 '
Раствор 178 (2,5 г, 7,1 ммоль), формиата аммония (2,6 г, 43 ммоль), Pd/C 10% (379 мг, 0,3 ммоль) в THF (10 мл) и MeOH (30 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 90 мин. Смесь фильтровали через Celite(r), промывали с помощью EtOAc и фильтрат концентрировали с получением 3,8 г. Добавляли воду и EtOAc, смесь экстрагировали, органический слой отделяли, сушили над MgSO4, фильтровали и сушили с получением 2,2 г промежуточного соединения 179 (87%), применяемого как таковое для следующей стадии.
(d) Синтез промежуточного соединения 180 '
LAH (310 мг, 8,2 ммоль) осторожно добавляли при 5°C к раствору 179 (2,4 г, 6,8 ммоль) в THF (40 мл). Смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч. Осторожно добавляли воду при 5°C и добавляли EtOAc, смесь экстрагировали, органический слой отделяли, сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали досуха с получением 2,4 г промежуточного соединения 180 (колич.).
(e) Синтез промежуточного соединения 181 OTBDMS
DBAD (0,7 г, 2,9 ммоль) порциями добавляли к 180 (640 мг, 2 ммоль), 7 (520 мг, 2,4 ммоль), нанес. PPh3 (0,9 г, 3 ммоль) в THF (10 мл). Смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Нанес. PPh3 отфильтровывали и фильтрат выпаривали. Остаток очищали с помощью препаративной LC (на устойчивом диоксиде кремния 5 мкм, 150x30,0 мм, градиент подвижной фазы от 85% гептана, 15 до 100% EtOAc). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 260 мг промежуточного соединения 181 (25%).
(f) Синтез промежуточного соединения 182
В сосуде для микроволновой обработки смесь 4 (768 мг, 2,6 ммоль), 181 (1,15 г, 2,2 ммоль), K3PO4 (1,4 г, 6,5 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) и H2O (3 мл) осторожно продували с помощью N2. Добавляли PdCl2(dppf) (179 мг, 218 ммоль) и реакционную смесь снова продували с помощью N2. Реакционную смесь нагревали при 80°C в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли с помощью EtOAc и промывали с помощью воды (один раз) и с помощью солевого раствора (3x). Органическую фазу сушили над MgSO4, фильтровали на подушке из Celite(r) и выпаривали in vacuo. Остаток очищали с помощью препаративной LC (неподвижная фаза: SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 300 г Merck, подвижная фаза: 43% гептана, 7% MeOH, 50% EtOAc). Очищенные фракции собирали и выпаривали досуха с получением 640 мг промежуточного соединения 182 (48%).
(g) Синтез соединения 89 TBAF (0,45 мл, 0,45 ммоль) каплями добавляли к раствору 182 (230 мг, 0,375 ммоль) в THF (5 мл) при к.т. Смесь перемешивали 90 мин при к.т. Смесь выливали в воду, экстрагировали с помощью DCM. Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали досуха. Остаток очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами правильной формы, 30 мкм, 25 г Grace, градиент подвижной фазы: DCM/MeOH/NH4OH от 97/3/0,1 до 94/6/0,1). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 170 мг, которые очищали с помощью ахиральной SFC (Chiralpak IA 5 мкм, 250x20 мм, подвижная фаза: 50% CO2, 50% MeOH). Очищенные фракции собирали и выпаривали досуха с получением 105 мг. Продукт кристаллизовали из Et2O. Твердое вещество отфильтровывали и сушили с получением 91 мг соединения 89 (49%).
Пример А91. Получение соединения 90.
(a) Синтез промежуточного соединения 183 ^^вг
Метил-4-бром-3-гидроксибензоат (2 г, 8,6 ммоль), 2-бромэтилметиловый эфир (0,9 мл, 9,5 ммоль), K2CO3 (1,8 г, 13 ммоль) в ACN (40 мл) при 80°C в течение ночи. Добавляли воду и EtOAc, смесь экстрагировали, органический слой отделяли, сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 20-45 мкм, 450 г MATREX, подвижная фаза: 85% гептана, 15% EtOAc). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 2,1 г промежуточного соединения 183 (84%).
(b) Синтез промежуточного соединения 184 Раствор 183 (1,9 г, 6,6 ммоль), CsF (2,2 г, 14,4 ммоль), 2-изопропенил-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-
диоксаборолана (1,2 г, 7,2 ммоль), Pd(tBu3P)2 (168 мг, 0,3 ммоль) в THF (30 мл) нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Добавляли воду и EtOAc, смесь фильтровали над Celite(r), промывали с помощью EtOAc. Органический слой отделяли, высушивали над MgSO4, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 20-45 мкм, 40 г
Grace, подвижная фаза: 85% гептана, 15% EtOAc). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 560 мг промежуточного соединения 184 (34%).
(с) Синтез промежуточного соединения 185 "
Раствор 184 (450 мг, 1,8 ммоль), формиата аммония (658 мг, 10,8 ммоль), 10% Pd/C (95 мг, 0,09 ммоль) в THF (3 мл) и MeOH (10 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 30 мин. Смесь (объединенную с другой партией) фильтровали через Celite(r), промывали с помощью EtOAc, и фильтрат концентрировали досуха с получением 590 мг промежуточного соединения 185 (общий выход 100%).
(d) Синтез промежуточного соединения 186 \
LAH (106 мг, 2,8 ммоль) осторожно добавляли при 5°C к раств 185 (590 мг, 2,3 ммоль) в THF (10 мл). Смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч. Осторожно добавляли воду при 5°C и добавляли EtOAc, смесь экстрагировали, органический слой отделяли, сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали досуха с получением 450 мг промежуточного соединения 186 (86%).
(е) Синтез промежуточного соединения 187 '
DBAD (692 мг, 3 ммоль) порциями добавляли к 186 (450 мг, 2 ммоль), 7 (529 мг, 2,4 ммоль), нанес. PPh3 (0,94 г, 3 ммоль) в THF (10 мл). Смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Нанес. PPh3 отфильтровывали и фильтрат выпаривали. Остаток очищали с помощью препаративной LC (на устойчивом диоксиде кремния 5 мкм, 150x30,0 мм, градиент подвижной фазы: от 85% гептана, 15% EtOAc до 100% EtOAc). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 350 мг первого остатка и 300 мг второго остатка. Последний остаток очищали с помощью препаративной LC (на устойчивом диоксиде кремния 5 мкм, 150x30,0 мм, градиент подвижной фазы: от 85% гептана, 15% EtOAc до 100% EtOAc). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 160 мг промежуточного соединения 187. Обе фракции (350 мг и 160 мг) брали вместе с получением 510 мг промежуточного соединения 187 (60%).
(f) Синтез соединения 90 '
Смесь 4 (265 мг, 0,9 ммоль), 187 (0,35 г, 0,82 ммоль), K3PO4 (0,7 г, 3,3 ммоль) в 1,4-диоксане (5 мл) и H2O (1,2 мл) осторожно продували с помощью N2. Добавляли PCy3 (48 мг, 0,17 ммоль) и Pd(OAc)2 (19 мг, 0,09 ммоль) и реакционную смесь снова продували с помощью N2. Реакционную смесь перемешивали в течение 8 ч при 80°C в герметизированной пробирке. Добавляли воду и DCM, смесь экстрагировали, органический слой отделяли, сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали досуха с получением 530 мг. Остаток очищали с помощью препаративной LC (на зернах неправильной формы 15-40 мкм, 30 г Merck, подвижная фаза: 0,1% NH4OH, 98% DCM, 2% MeOH). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 130 мг, которые поглощали в Et2O. Твердое вещество отфильтровывали и сушили с получением 90 мг соединения 90 (21%). Т.пл.: 209°C (dsc).
(а) Синтез промежуточного соединения 188
В атмосфере N2 к раствору 54 (0,75 г, 2,2 ммоль) в ацетоне (16 мл) и H2O (2 мл) последовательно добавляли 4-метилморфолин-4-оксид (305 мг, 2,6 ммоль) и 2,5% OsO4 в бутаноле (1,5 мл, 0,11 ммоль). Смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Водный насыщенный раствор Na2SO3 (7,5 мл, 10%) добавляли к реакционной смеси и смесь перемешивали в течение 30 мин при к.т. Затем растворитель выпаривали in vacuo и остаток экстрагировали с помощью EtOAc (30 мл). Экстракт промывали с помощью солевого раствора (3x10 мл) и органический слой после высушивания над MgSO4 и фильтрации выпаривали досуха с получением 1 г коричневого масла. Данное масло и другую партию очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 30 мкм, 25 г, Interchim, подвижная фаза: гептан/EtOAc 60/40). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 820 мг промежуточного соединения 188, белого твердого вещества (общий выход: 88%).
OTBDMS
(b) Синтез промежуточного соединения 189 <3TBDMS В атмосфере N2 трет-бутилдиметилсилилхлорид (0,97 г, 6,4 ммоль) добавляли к раствору 188 (0,82 г, 2,1 ммоль) и имидазола (0,87 г, 13 ммоль) в сухом DCM (21 мл) при к.т. Смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч. Смесь гасили с помощью воды и экстрагировали с помощью DCM. Органический слой декантировали, промывали с помощью воды, затем солевого раствора, сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали досуха с получением 1,29 г промежуточного соединения 189, бесцветного масла (99%).
OTBDMS
(с) Синтез промежуточного соединения 190 он В сосуде для микроволновой обработки смесь 189 (1,3 г, 2,1 ммоль), KOAc (0,63 г, 6,4 ммоль), BisPin (0,82 г, 3,2 ммоль) в DME (6,2 мл) осторожно продували с помощью N2. Добавляли PdCl2(dppf) (0,18 г, 0,21 ммоль) и реакционную смесь снова продували с помощью N2. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 100°C. Реакционную смесь разбавляли с помощью EtOAc и промывали с помощью воды (один раз) и с помощью солевого раствора (3 раза). Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали на подушке из Celite(r) и выпаривали in vacuo с получением коричневого масла. Данное масло очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 40 г, Interchim, градиент подвижной фазы: гептан/EtOAc, от 95/5 до 90/10). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 0,6 г промежуточного соединения 190, бесцветного масла (52%).
(d) Синтез промежуточного соединения 191
В сосуде для микроволновой обработки смесь 3 (0,41 г, 0,93 ммоль), 190 (0,60 г, 1,1 ммоль), K3PO4 (0,59 г, 2,8 ммоль) в 1,4-диоксане (4,1 мл) и H2O (1,5 мл) осторожно продували с помощью N2. Добавляли PdCl2(dppf) (75 мг, 92 мкмоль) и реакционную смесь снова продували с помощью N2. Реакционную смесь нагревали при 80°C в течение 3 дней. Реакционную смесь разбавляли с помощью EtOAc и промывали с помощью воды (один раз) и с помощью солевого раствора (3 раза). Органическую фазу сушили над MgSO4, фильтровали на подушке из Celite(r) и выпаривали in vacuo с получением 1,2 г, коричневого масла. Данное масло очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 30 мкм, 25 г, Interchim, подвижная фраза, градиент: гептан/EtOAc от 60/40 до 45/55). Очищенные фракции соби
рали и растворитель выпаривали досуха с получением 0,5 г промежуточного соединения 191, бесцветного масла (70%).
(е) Синтез промежуточного соединения 192 он
Раствор 191 (0,50 г, 0,65 ммоль), HCl 3н. (1,1 мл, 3,2 ммоль) в ACN (11 мл) перемешивали при 80°C в течение 2 ч. Смесь концентрировали, добавляли насыщенный водный NaHCO3 (25 мл) и смесь экстрагировали с помощью DCM, сушили и выпаривали досуха с получением 0,36 г промежуточного соединения 192 (колич.). Данный остаток применяли как таковой на следующей стадии.
(f) Синтез соединения 91 он
К раствору 192 (360 мг, 0,64 ммоль) в MeOH (18 мл) добавляли Cs2CO3 (1,1 г, 3,2 ммоль) и смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Смесь концентрировали и поглощали в DCM и промывали один раз с помощью солевого раствора, сушили MgSO4 и концентрировали досуха с получением 520 мг, белого твердого вещества. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 30 мкм, 12 г GraceResolv(tm), градиент подвижной фазы от DCM/MeOH/NH4OH 97:3:0,1 до 95/5/0,1). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 190 мг белого твердого вещества, которое очищали с помощью препаративной LC (неподвижная фаза: устойчивый диоксид кремния 5 мкм 150x30,0 мм, градиент подвижной фазы: от 47% EtOAc, 3% MeOH ((+0,2%NH4OH), 50% гептана до 75% EtOAc, 25% MeOH(+0,2% NH4OH)). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 130 мг. Данный остаток очищали с помощью ахираль-ной SFC (неподвижная фаза: диэтиламинопропил 5 мкм 150x21,2 мм, подвижная фаза: CO2, MeOH (0,3% iPrNH2)) с последующей преп. LC (неподвижная фаза: с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 30 г Merck, подвижная фаза: 0,5% NH4OH, 95% DCM, 5% MeOH). Собирали 108 мг белого твердого вещества и его промывали с помощью Et2O. Белое твердое вещество фильтровали и сушили с получением 90 мг соединения 91 (27%).
Пример А93. Получение соединения 92.
(a) Синтез промежуточного соединения 193
В атмосфере N2 раств. [(4-бром-2-фторбензил)окси](трет-бутил)диметилсилана (6,0 г, 18,8 ммоль) в сухом THF (50 мл) обрабатывали с помощью изопропилмагния хлорида 2 М в THF (47,0 мл, 94,0 ммоль) при к.т. Затем реакционную смесь продували с помощью N2 и добавляли PdCl2(dppf) (1,54 г, 1,88 ммоль). Реакционную смесь снова продували с помощью N2 и перемешивали при 50°C в течение 5 ч. После гашения с помощью воды р. с. разбавляли с помощью Et2O, промывали с помощью воды (1 x ) и солевого раствора (2x ). Органический слой сушили над MgSO4 и выпаривали in vacuo с получением коричневого остатка. Остаток выдерживали на силикагеле и очищали через небольшую подушку из диоксида кремния (подвижная фаза: гептан 90%, Et2O 10%). Фильтрат собирали и выпаривали in vacuo с получением 5,0 г промежуточного соединения 193, желтого масла (94%).
(b) Синтез промежуточного соединения 194
Раствор 193 (5,0 г, 17,7 ммоль) в THF (150 мл) охлаждали до 0°C и обрабатывали с помощью TBAF (21,2 мл, 21,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 90 мин при 0°C, концентрировали и выливали в Et2O. Органический слой промывали с помощью воды (3x50 мл), сушили над MgSO4 и выпаривали in vacuo с получением желтого масла (3,3 г), которое очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 80 г GraceResolv(tm), градиент подвижной фазы: от гептана 100% до гептана 50%, EtOAc 50%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 2,18 г промежуточного соединения 194 (бесцветное масло, 73%).
(с) Синтез промежуточного соединения 195 I
К раствору 194 (1,12 г, 6,66 ммоль) в сухом Et2O (19 мл) при 0°C каплями добавляли трибромид фосфора (0,626 мл, 6,66 ммоль). Ледяную баню удаляли и реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч. Затем воду осторожно добавляли к смеси, и слои разделяли. Органический слой промывали с помощью солевого раствора, сушили над MgSO4, отфильтровывали и выпаривали in vacuo с получением 1,49 г промежуточного соединения 195, бесцветной жидкости (97%).
(d) Синтез промежуточного соединения 196 F .
Раствор 195 (1,49 г, 5,87 ммоль) в ACN (15 мл) обрабатывали с помощью K2CO3 (1,10 г, 7,98 ммоль) и 7 (1,17 мл, 5,32 ммоль) при к.т. Реакционную смесь перемешивали в течение 20 ч при к.т. Добавляли DMF (11 мл) и реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 90 ч. Добавляли воду и EtOAc и органический слой промывали с помощью солевого раствора, отделяли, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали in vacuo с получением 2,07 г светлого масла. Данное масло очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 50 мкм, 80 г Grace, градиент подвижной фазы: от гептана 100% до EtOAc 10%, гептана 90%). Фракции собирали и выпаривали in vacuo с получением 360 мг промежуточного соединения 196, бесцветного масла, которое кристаллизовали в твердое вещество (68%).
(е) Синтез промежуточного соединения 197 '
PdCl2(dppf) (0,141 г, 0,172 ммоль) добавляли к перемешанному раствору 28 (0,778 г, 1,72 ммоль), 196 (1,33 г, 3,45 ммоль) и K3PO4 (1,10 г, 5,17 ммоль) в 1,4-диоксане (10,6 мл) и H2O (5,3 мл) при к.т., в атмосфере N2. Полученную в результате смесь перемешивали при 120°C с использованием однорежим-ного микроволнового устройства (Biotage Initiator EXP 60) с выходной мощностью, варьирующей от 0 до 400 Вт, в течение 30 мин [фиксированное время удерживания]. Неочищенный материал разбавляли с помощью DCM и воды и органический слой промывали с помощью солевого раствора, сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали in vacuo с получением 2,4 г темного масла. Данное масло очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 50 мкм, 80 г Grace, градиент подвижной фазы: от DCM 100% до EtOAc 60%, DCM 40%). Фракции собирали и выпаривали in vacuo с получением 1,03 г промежуточного соединения 197, светло-желтого масла (89%).
(f) Синтез соединения 92 I TBAF (1,85 мл, 1,85 ммоль) добавляли к перемешанному раствору 197 (1,03 г, 1,54 ммоль) в THF (12 мл) при 0°C и реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 90 мин. Неочищенную смесь разбавляли с помощью солевого раствора и EtOAc. Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали in vacuo с получением 790 мг клейкого твердого вещества. Данное твердое вещество очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 50 мкм, 80 г Grace, градиент подвижной фазы: от 100 до 92% DCM, MeOH 8%). Фракции собирали и выпаривали in vacuo с получением 735 мг бесцветного клейкого масла. Данное масло растирали в порошок с помощью пентана и растворитель удаляли in vacuo с получением 640 мг белого аморфного твердого вещества. Таким образом, его кристаллизовали из MeOH и растворитель выпаривали in vacuo с получением 560 мг белого твердого вещества. Данное твердое вещество очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 50 мкм, 80 г Grace, градиент подвижной фазы: от 100 до 95% DCM, MeOH 5%). Фракции собирали и выпаривали in vacuo с получением 555 мг белого твердого вещества. Остаток очищали с помощью ахиральной SFC (неподвижная фаза: Chiralpak AD-H 5 мкм, 250x20 мм, подвижная фаза: 70% CO2, 30% смеси MeOH/iPrOH 50/50 об./об.). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением бесцветного масла, которое кристаллизовали из ACN, фильтровали и сушили с получением 331 мг соединения 92, белого твердого вещества (43%). Т.пл.: 132°C (dsc).
(а) Синтез промежуточного соединения 198 F
Раствор метил 4-бром-3-фторбензоата (= метилового сложного эфира 4-бром-3-фторбензойной кислоты) (1,22 г, 5,24 ммоль) и калия изопропенилтрифторбората (1,60 г, 10,5 ммоль) в изопропаноле (14 мл) обрабатывали с помощью Et3N (2,92 мл, 21,0 ммоль) и продували с помощью N2. Затем добавляли PdCl2(dppf) (215 мг, 262 мкмоль) и реакционную смесь осторожно продували с помощью N2. Смесь нагревали при 120°C с использованием однорежимного микроволнового устройства (Biotage Initiator EXP 60) с выходной мощностью, варьирующей от 0 до 400 Вт, в течение 30 мин [фиксированное время удерживания]. Неочищенные смеси объединяли и разбавляли с помощью EtOAc и промывали с помощью воды и солевого раствора. Органический слой сушили над MgSO4 и выпаривали с получением 4,53 г промежуточного соединения 198, коричневого масла (колич., но со смесями), применяемого как таковое для следующей стадии.
(Ь) Синтез промежуточного соединения 199 F
Каталитическое количество Pd/C 10% (600 мг, 564 мкмоль) добавляли к раствору 198 (4,53 г, 23,3 ммоль) в EtOH (50 мл). Реакционную смесь гидрогенизировали (7 бар) в течение 3 ч при к.т. Раствор фильтровали через небольшую подушку Celite(r) и выпаривали с получением красного остатка. Остаток фильтровали через подушку из силикагеля (подвижная фаза: Et2O). Фильтрат выпаривали досуха с получением 2,79 г промежуточного соединения 199, желтого масла (61%).
(с) Синтез промежуточного соединения 200 1 F
Раствор 199 (2,69 г, 13,1 ммоль) в Et2O (50 мл) охлаждали до 0°C и обрабатывали с помощью LAH (1,04 г, 27,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 90 мин, затем гасили с помощью воды (1,0 мл), 3н. раствор NaOH (1,0 мл) и воды (3 мл). Раствор фильтровали на стеклянной фритте и фильтрат выпаривали. Желтое масло очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 40 г Merck, градиент подвижной фазы: от гептана 80%, EtOAc 20% до гептана 70%, EtOAc 30%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 1,25 г промежуточного соединения 200, бесцветного масла (52%).
(d) Синтез промежуточного соединения 201 F
Раствор 7 (1,36 г, 6,19 ммоль) и 200 (1,25 г, 7,43 ммоль) в сухом THF (20 мл) обрабатывали с помощью PPh3 (1,95 г, 7,43 ммоль) и DBAD (1,71 г, 7,43 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 17 ч, затем концентрировали in vacuo. Концентрат выливали в EtOAc, промывали с помощью воды, сушили над MgSO4 и выпаривали in vacuo с получением масла. Масло очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 45 г Merck, сухая загрузка, градиент подвижной фазы: от гептана 90%, EtOAc 10% до гептана 70%, EtOAc 30%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 2,25 г промежуточного соединения 201, белого твердого вещества (98%).
(е) Синтез промежуточного соединения 202 F
Раствор 28 (1,20 г, 2,66 ммоль) и 201 (1,97 г, 5,32 ммоль) в 1,4-диоксане (12 мл) и H2O (6 мл) обрабатывали с помощью K3PO4 (1,69 г, 7,98 ммоль) и продували с помощью N2. Затем добавляли PdCl2(dppf) (218 мг, 266 мкмоль) и реакционную смесь осторожно продували с помощью N2. Смесь нагревали при 120°C с использованием однорежимного микроволнового устройства (Biotage Initiator EXP 60) с выходной мощностью, варьирующей от 0 до 400 Вт, в течение 30 мин [фиксированное время удерживания]. Неочищенную смесь выливали в DCM и воду. Органический слой отделяли, сушили над MgSO4 и выпаривали in vacuo с получением черного остатка. Остаток очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 50 мкм, 80 г Grace, градиент подвижной фазы: от 100 до 94% DCM, MeOH 6%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 1,53 г промежу
точного соединения 202, белого твердого вещества (94%).
(f) Синтез соединения 93 ' F TBAF (2,51 мл, 2,51 ммоль) добавляли к перемешанному раствору 202 (1,53 г, 2,49 ммоль) в THF (25 мл) при 0°C и реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 90 ч. Неочищенную смесь разбавляли с помощью воды и раств. DCM/MeOH (95:5). Органический слой промывали с помощью солевого раствора, сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали in vacuo с получением 1,52 г. Остаток очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 50 мкм, 80 г Grace, градиент подвижной фазы: от 100 до 92% DCM, MeOH 8%). Необходимые фракции собирали и выпаривали in vacuo с получением 572 мг клейкого масла, которое кристаллизовали из EtOH, фильтровали и сушили с получением 224 мг белого твердого вещества. Фильтрат и твердое вещество объединяли и выпаривали in vacuo с получением 417 мг остатка. Данный остаток очищали с помощью ахиральной SFC (неподвижная фаза: Chiralpak IA 5 мкм, 250x20 мм, подвижная фаза: 70% CO2, 30% смеси MeOH/iPrOH 50/50 об./об). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 267 мг, которые кристаллизовали из EtOH, фильтровали и сушили с получением 256 мг соединения 93, белого твердого вещества (45%). Т.пл.: 183°C (dsc).
Пример А95. Получение соединения 94.
(а) Синтез промежуточного соединения 203 Вг
трет-Бутилдифенилхлорсилан (4,3 мл, 17 ммоль) добавляли к раствору 4-бром-2,6-дифторбензилового спирта (2,5 г, 11 ммоль) и имидазола (2,3 г, 33 ммоль) в DCM (106 мл) при к.т. Смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Смесь гасили с помощью воды и экстрагировали с помощью DCM. Органический слой декантировали, промывали с помощью воды, затем солевого раствора, сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали досуха с получением 7,5 г, бесцветного масла. Данное масло очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 30 мкм, 120 г GraceResolv(tm), градиент подвижной фазы: гептан/EtOAc от 95/15 до 85/15/0,1). Необходимые фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 6,2 г промежуточного соединения 203, бесцветного масла, применяемого как таковое для следующей стадии.
(b) Синтез промежуточного соединения 204 В сосуде для микроволновой обработки смесь 203 (2,0 г, 4,3 ммоль), CsF (1,5 г, 9,5 ммоль) и 2-изопропенил-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (0,9 мл, 4,8 ммоль) в сухом THF (40 мл) продували с помощью N2. Добавляли Pd(tBu3P)2 (111 мг, 0,22 ммоль) и смесь снова продували с помощью N2 и нагревали при 80°C в течение ночи. Добавляли воду и EtOAc, органический слой отделяли, промывали солевым раствором, высушивали над MgSO4, фильтровали на Celite(r) и выпаривали. Остаток очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами правильной формы, 30 мкм, 80 г GraceResolv(tm), подвижная фаза: гептан/EtOAc 95/5). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 1,8 г промежуточного соединения 204, желтого масла (98%).
(с) Синтез промежуточного соединения 205
Раствор 204 (1,8 г, 4,3 ммоль), формиата аммония (1,6 г, 26 ммоль), Pd/C 10% (226 мг, 0,21 ммоль) в THF (7 мл) и MeOH (22 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 30 мин. Смесь фильтровали через Celite(r), промывали с помощью EtOAc и фильтрат концентрировали. Остаток разделяли между водой и EtOAc. Органический слой отделяли, сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали досуха с получением 1,7 г промежуточного соединения 205, бесцветного масла (94%).
(d) Синтез промежуточного соединения 206 TBAF (4,8 мл, 4,8 ммоль) каплями добавляли к раствору 205 (1,7 г, 4,0 ммоль) в THF (39 мл) при к.т.
Смесь перемешивали в течение 10 ч при к.т. Смесь концентрировали и остаток очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами правильной формы, 30 мкм, 40 г GraceResolv(tm), подвижная фаза: геп-тан/EtOAc 80/20). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 1,2 г неочищенного промежуточного соединения 206, применяемого как таковое на следующей стадии.
F .
(e) Синтез промежуточного соединения 207 F
В атмосфере N2 DBAD (1,4 г, 6,2 ммоль) порциями добавляли к раствору 206 (1,2 г, 5,1 ммоль), 7 (1,4 г, 6,2 ммоль), нанес. PPh3 (1,9 г, 6,2 ммоль) в сухом THF (30 мл). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 3 дней. Нанес. PPh3 фильтровали и фильтрат выпаривали с получением 5,0 г, желтого масла. Неочищенный остаток очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 30 мкм, 80 г GraceResolv(tm), подвижная фаза: гептан/EtOAc 90/10). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 1,45 г промежуточного соединения 207, желтого твердого вещества (72%).
(f) Синтез промежуточного соединения 208
В сосуде для микроволновой обработки смесь 28 (0,48 г, 1,1 ммоль), 207 (0,5 г, 1,3 ммоль), K3PO4 (0,91 г, 4,3 ммоль) в 1,4-диоксане (4,7 мл) и H2O (1,7 мл) осторожно продували с помощью N2. Добавляли PdCl2(dppf) (88 мг, 0,11 ммоль) и реакционную смесь снова продували с помощью N2. Реакционную смесь нагревали при 80°C в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли с помощью EtOAc и промывали с помощью воды (один раз) и с помощью солевого раствора (3x). Органическую фазу сушили над MgSO4, фильтровали на подушке из Celite(r) и выпаривали in vacuo с получением 1 г коричневого масла. Данное масло очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 30 мкм, 25 г, Interchim, градиент подвижной фазы: DCM/MeOH/NH4OH от 100/0/0 до 98/2/0,1). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 0,44 г промежуточного соединения 208, желтого масла, применяемого как таковое на следующей стадии.
(g) Синтез соединения 94 TBAF (0,84 мл, 0,84 ммоль) каплями добавляли к раствору 208 (0,44 г, 0,69 ммоль) в THF (7 мл) при к.т. Смесь перемешивали в течение ночи при к.т. Смесь концентрировали. Остаток очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами правильной формы, 30 мкм, 12 г GraceResolv(tm), подвижная фаза: DCM/MeOH/NH4OH 97/3/0,1). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 210 мг, которые растирали в порошок в Et2O. Белое твердое вещество фильтровали, промывали и сушили с получением 145 мг соединения 94, белого твердого вещества (40%). Т.пл.: 194°C (dsc). Пример А96. Получение соединения 95а и соединения 95
(а) Синтез промежуточного соединения 209 Вг о S
NaH 60% (2,5 г, 61,4 ммоль) добавляли к 4 (12 г, 41 ммоль) в DMSO (120 мл) при к.т. в атмосфере N2. Смесь перемешивали в течение 2 ч, затем порциями добавляли ^)-(-)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-илметил-п-толуолсульфонат (14 г, 49,1 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 15 ч. Смесь выливали в воду и K2CO3 и экстрагировали с помощью EtOAc. Органический слой выпаривали досуха. Остаток поглощали с помощью DCM и воды. Органический слой экстрагировали, сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали с получением 15 г. Остаток очищали с помощью препаративной LC
(120 г SiOH с зернами неправильной формы 35-40 мкм GraceResolv(tm), градиент подвижной фазы: от 100 до 95% DCM, 5% CH3OH, 0,1% NH4OH). Фракции собирали и выпаривали с получением 8 г промежуточного соединения 209 (S) (48%).
(Ь) Синтез соединения 95а В сосуде для микроволновой обработки смесь 209 (0,44 г, 1,1 ммоль), 207 (0,5 г, 1,3 ммоль), K3PO4 (0,91 г, 4,3 ммоль) в 1,4-диоксане (4,7 мл) и H2O (1,7 мл) осторожно продували с помощью N2. Добавляли PdCl2(dppf) (88 мг, 0,11 ммоль) и реакционную смесь снова продували с помощью N2. Реакционную смесь нагревали при 80°C в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли с помощью EtOAc и промывали с помощью воды (один раз) и с помощью солевого раствора (3 раза). Органическую фазу сушили над MgSO4, фильтровали на подушке из Celite(r) и выпаривали in vacuo с получением 0,85 г, коричневого масла. Данное масло очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 30 мкм, 25 г, Interchim, градиент подвижной фазы: DCM/MeOH/NH4OH от 100/0/0 до 98/2/0,1). Фракции собирали и выпаривали досуха с получением 0,3 г соединения 95а (S), желтого масла (47%).
(с) Синтез соединения 95 ' г он
Раствор соединения 95а (0,3 г, 0,51 ммоль) и HCl 3н. (0,85 мл, 2,5 ммоль) в 1,4-диоксане (11 мл) нагревали до температуры образования флегмы в течение 1 ч. Смесь охлаждали до к.т., выливали в насыщенный NaHCO3 и экстрагировали с помощью DCM. Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали досуха. Остаток очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 4 г GraceResolv(tm), градиент подвижной фазы: DCM/MeOH/NH4OH, от 97/3/0,1 до 95/5/0,1). Необходимые фракции собирали и выпаривали досуха с получением 141 мг. Остаток снова очищали с помощью препаративной LC (неподвижная фаза: SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 300 г Merck, подвижная фаза: 40% гептана, 10% MeOH, 50% EtOAc). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 103 мг белого твердого вещества. Твердое вещество растирали в порошок в Et2O, фильтровали и сушили с получением 99 мг соединения 95 (S), белого порошка (35%). Т.пл.: 227°C (dsc); [a]d: -18,24° (589 нм, с 0,34% вес./об., DMF, 20°C). Пример А97. Получение соединения 96а и соединения 96.
(а) Синтез промежуточного соединения 211 131 о R
NaH 60% (1,64 г, 41 ммоль) добавляли к 4 (8 г, 27,3 ммоль) в DMSO (80 мл) при к.т. в атмосфере N2. Смесь перемешивали в течение 2 ч, затем порциями добавляли ^)-(-)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-илметил-п-толуолсульфонат (9,4 г, 32,7 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 15 ч. Смесь выливали в воду и K2CO3 и экстрагировали с помощью EtOAc. Органический слой выпаривали досуха. Остаток поглощали с помощью DCM и воды. Органический слой отделяли, сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали досуха с получением 10,75 г. Остаток очищали с помощью препаративной LC (120 г SiOH с зернами неправильной формы 35-40 мкм GraceResolv(tm), градиент подвижной фазы: от 100 до 95% DCM, 5% CH3OH, 0,1% NH4OH). Фракции собирали и выпаривали досуха с получением 5,55 г промежуточного соединения 211 (R) (50%).
(Ь) Синтез соединения 96а В сосуде для микроволновой обработки смесь 211 (0,41 г, 1,0 ммоль), 207 (0,47 г, 1,2 ммоль), K3PO4 (0,86 г, 4,0 ммоль) в 1,4-диоксане (4,4 мл) и H2O (1,6 мл) осторожно продували с помощью N2. Добавляли PdCl2(dppf) (83 мг, 0,10 ммоль) и реакционную смесь снова продували с помощью N2. Реакционную
смесь нагревали при 80°C в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли с помощью EtOAc и промывали с помощью воды (один раз) и с помощью солевого раствора (3 раза). Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали на подушке из Celite(r) и выпаривали in vacuo с получением 1,1 г, коричневого масла. Смесь очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 30 мкм, 25 г Interchim, подвижная фаза: DCM/MeOH/NH4OH 98/2/0,1). Фракции собирали и выпаривали досуха с получением 0,2 г соединения 96а (R), бесцветного масла.
(с) Синтез соединения 96 ' Раствор соединения 96а (0,2 г, 0,34 ммоль) и HCl 3н. (0,57 мл, 1,7 ммоль) в 1,4-диоксане (7,5 мл) нагревали до температуры образования флегмы в течение 1 ч. Смесь охлаждали до к.т., выливали в насыщенный NaHCO3 и экстрагировали с помощью DCM. Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали досуха с получением 190 мг, бесцветного масла. Данное масло очищали с помощью препаративной LC (неподвижная фаза: диоксид кремния Sunfire, 5 мкм, 150x30,0 мм, градиент подвижной фазы: от 0,2% NH4OH, 98% DCM, 2% MeOH до 1% NH4OH, 90% DCM, 10% MeOH). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 63 мг белого твердого вещества. Данное твердое вещество растирали в порошок в Et2O, фильтровали и сушили с получением 50 мг соединения 96 (R), белого твердого вещества (27%). Т.пл.: 228°C (dsc); [a]d: +17,22° (589 нм, с 0,302% вес./об., DMF, 20°C).
Пример А98. Получение соединения 97.
(а) Синтез промежуточного соединения 213 I
В сосуде для микроволновой обработки смесь метил-4-бром-2,5-дифторбензоата (1,5 г, 6,0 ммоль), CsF (2,0 г, 13 ммоль) и 2-изопропенил-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (1,2 мл, 6,6 ммоль) в сухом THF (60 мл) продували с помощью N2. Добавляли Pd(tBu3P)2 (153 мг, 0,30 ммоль) и смесь снова продували с помощью N2 и нагревали при 80°C в течение ночи. Добавляли воду и EtOAc, органический слой отделяли, промывали с помощью солевого раствора, сушили над MgSO4, фильтровали над Celite(r) и выпаривали с получением 2 г. Остаток очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами правильной формы, 30 мкм, 40 г Interchim, подвижная фаза: гептан/EtOAc 95/5). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 1 г промежуточного соединения 213, желтого масла (79%).
(Ь) Синтез промежуточного соединения 214 II
213 (1,0 г, 4,7 ммоль) в сухом THF (7,5 мл) добавляли по каплям к суспензии LAH (0,39 г, 10 ммоль) в сухом THF (7,5 мл) при 0°C в атмосфере N2. Смесь перемешивали в течение ночи при к.т. Очень медленно добавляли воду (1,4 мл), затем DCM (75 мл) и смесь перемешивали в течение 20 мин. Добавляли MgSO4 и нерастворимое вещество отфильтровывали на подушке из Celite(r) и выпаривали досуха с получением 0,89 г промежуточного соединения 214, светло-коричневого масла (100%).
(с) Синтез промежуточного соединения 215 I
Раствор 214 (0,89 г, 4,8 ммоль), формиата аммония (1,8 г, 29 ммоль), Pd/C 10% (258 мг, 0,24 ммоль) в THF (7 мл) и MeOH (22 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 30 мин. Смесь фильтровали через Celite(r), промывали с помощью EtOAc и фильтрат концентрировали. Остаток разделяли между водой и EtOAc. Органический слой отделяли, высушивали на MgSO4, фильтровали и выпаривали досуха с получением 0,83 г промежуточного соединения 215, бесцветного масла (92%).
(d) Синтез промежуточного соединения 216 F
В атмосфере N2 DBAD (1,2 г, 5,3 ммоль) порциями добавляли к раствору 215 (0,83 г, 4,5 ммоль), 7 (1,2 г, 5,3 ммоль), нанес. PPh3 (1,7 г, 5,3 ммоль) в сухом THF (30 мл). Смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Нанес. PPh3 отфильтровывали и фильтрат выпаривали с получением 4,0 г желтого масла. Неочищенный остаток очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 30 мкм, 120 г GraceResolve(tm), подвижная фаза: гептан/EtOAc 90/10). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 1,26 г промежуточного соединения 216, светло-желтого масла (73%).
(е) Синтез промежуточного соединения 217 I
В сосуде для микроволновой обработки смесь 28 (0,42 г, 0,94 ммоль), 216 (0,4 г, 1,0 ммоль), K3PO4 (0,80 г, 3,7 ммоль) в 1,4-диоксане (4,1 мл) и H2O (1,5 мл) осторожно продували с помощью N2. Добавляли PdCl2(dppf) (77 мг, 0,10 ммоль) и реакционную смесь снова продували с помощью N2. Реакционную смесь нагревали при 80°C в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли с помощью EtOAc и промывали с помощью воды (один раз) и с помощью солевого раствора (3 раза). Органическую фазу сушили над MgSO4, фильтровали на подушке из Celite(r) и выпаривали in vacuo с получением 0,9 г коричневого масла. Неочищенное вещество очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 30 мкм, 25 г GraceResolve(tm), подвижная фаза: DCM/MeOH/NH4OH 98/2/0,1). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 0,55 г промежуточного соединения 217, светло-желтого масла (93%).
(f) Синтез соединения 97 I TBAF (1,0 мл, 1,0 ммоль) каплями добавляли к раствору 217 (0,55 г, 0,87 ммоль) в THF (8,5 мл) при к.т. Смесь перемешивали в течение ночи при к.т. Смесь концентрировали и остаток очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами правильной формы, 30 мкм, 25 г GraceResolv(tm), градиент подвижной фазы: DCM/MeOH/NH4OH от 97/3/0,1 до 95/5/0,1). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 370 мг, которые растирали в порошок в Et2O. Образовавшееся белое твердое вещество фильтровали, промывали и сушили с получением 0,23 г, белого твердого вещества. Белое твердое вещество и фильтрат брали вместе и выпаривали с получением остатка. Остаток очищали с помощью ахиральной SFC (неподвижная фаза: Amino 6 мкм, 150x21,2 мм, подвижная фаза: 85% CO2, 15% MeOH (0,3% iPrNH2)). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 287 мг, которые растирали в порошок в Et2O. Образовавшееся белое твердое вещество фильтровали и сушили с получением 199 мг соединения 97, белого твердого вещества (44%). Т.пл.: 147°C (dsc). Пример А99. Получение соединения 98а и соединения 98.
(а) Синтез соединения 98а ' .
В сосуде для микроволновой обработки смесь 209 (0,38 г, 0,94 ммоль), 216 (0,4 г, 1,0 ммоль), K3PO4 (0,80 г, 3,7 ммоль) в 1,4-диоксане (4,1 мл) и H2O (1,5 мл) осторожно продували с помощью N2. Добавляли PdCl2(dppf) (77 мг, 0,10 ммоль) и реакционную смесь снова продували с помощью N2. Реакционную смесь нагревали при 80°C в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли с помощью EtOAc и промывали с помощью воды (1 x ) и с помощью солевого раствора (3x). Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали на подушке из Celite(r) и выпаривали in vacuo с получением коричневого масла (1 г). Неочищенное вещество очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы
30 мкм, 25 г Interchim, подвижная фаза: DCM/MeOH/NH4OH 98/2/0,1). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 0,43 г соединения 98а (S), бежевого порошка (78%).
(Ь) Синтез соединения 98 I Раствор соединения 98а (0,43 г, 0,73 ммоль) и HCl 3н. (1,2 мл, 3,6 ммоль) в 1,4-диоксане (16 мл) нагревали до температуры образования флегмы в течение 1 ч. Смесь охлаждали до к.т., выливали в насыщенный NaHCO3 и экстрагировали с помощью DCM. Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали досуха. Остаток очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 12 г GraceResolv(tm), градиент подвижной фазы: DCM/MeOH/NH4OH, от 96/4/0,1 до 95/5/0,1). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 350 мг, бесцветного масла. Данное масло кристаллизовали из Et2O и образовавшееся твердое вещество фильтровали и сушили с получением 318 мг. Твердое вещество очищали с помощью ахиральной SFC (неподвижная фаза: Amino 6 мкм, 150x21,2 мм, подвижная фаза: 80% CO2, 20% MeOH (0,3% iPrNH2)). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 241 мг, белого твердого вещества, которое растирали в порошок в Et2O, фильтровали и сушили с получением 215 мг соединения 98 (S), белого твердого вещества (54%). Т.пл.: 184°C (dsc); [a]d: -17,99° (589 нм, с 0,339% вес./об., DMF, 20°C). Пример А100. Получение соединения 99а и соединения 99.
(а) Синтез соединения 99а ' .
В сосуде для микроволновой обработки смесь 211 (0,38 г, 0,94 ммоль), 216 (0,4 г, 1,0 ммоль), K3PO4 (0,80 г, 3,7 ммоль) в 1,4-диоксане (4,1 мл) и H2O (1,5 мл) осторожно продували с помощью N2. Добавляли PdCl2(dppf) (77 мг, 0,10 ммоль) и реакционную смесь снова продували с помощью N2. Реакционную смесь нагревали при 80°C в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли с помощью EtOAc и промывали с помощью воды (один раз) и с помощью солевого раствора (3 раза). Органическую фазу сушили над MgSO4, фильтровали на подушке из Celite(r) и выпаривали in vacuo с получением коричневого масла. Данное масло очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 30 мкм, 25 г Interchim, подвижная фаза: DCM/MeOH/NH4OH 98/2/0,1). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 0,32 г соединения 99а (R), бесцветного масла (58%).
(Ь) Синтез соединения 99 1 Раствор соединения 99а (0,32 г, 0,54 ммоль) и HCl 3н. (0,91 мл, 2,7 ммоль) в 1,4-диоксане (12 мл) нагревали до температуры образования флегмы в течение 1 ч. Смесь охлаждали до к.т., выливали в насыщенный NaHCO3 и экстрагировали с помощью DCM. Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали досуха с получением 300 мг. Остаток очищали с помощью ахиральной SFC (неподвижная фаза: Amino 6 мкм, 150x21,2 мм, подвижная фаза: 80% CO2, 20% MeOH (0,3% iPrNH2)). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 191 мг белого твердого вещества. Данное твердое вещество растирали в порошок в Et2O, фильтровали и сушили с получением 160 мг соединения 99 (R), белого твердого вещества (54%). Т.пл.: 183°C (dsc); [a]d: +17,82° (589 нм, с 0,331% вес./об., DMF, 20°C).
Пример А101. Получение соединения 100.
(а) Синтез промежуточного соединения 220 F H2SO4 (1,1 мл, 21 ммоль) медленно добавляли к раствору 4-бром-2,3-дифторбензойной кислоты (2,5 г, 10,5 ммоль) в MeOH (40 мл). Смесь нагревали при 50°C в течение 3 дней. Смесь концентрировали
in vacuo и остаток разделяли между EtOAc и водой и повышали его основность с помощью K2CO3. Объединенные органические слои промывали с помощью солевого раствора, сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали in vacuo с получением 2,6 г промежуточного соединения 220, бесцветного масла, которое кристаллизовали в белое твердое вещество (98%).
(Ь) Синтез промежуточного соединения 221 F
В сосуде Шленка смесь 220 (2, 5 г), CsF (3,3 г, 22 ммоль) и 2-изопропенил-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (2,0 мл, 11 ммоль) в сухом THF (60 мл) продували с помощью N2. Добавляли Pd(tBu3P)2 (254 мг, 0,50 ммоль) и смесь снова продували с помощью N2 и нагревали при 80°C в течение ночи. Добавляли воду и EtOAc, органический слой отделяли, промывали с помощью солевого раствора, высушивали на MgSO4, фильтровали над Celite(r) и выпаривали. Остаток очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами правильной формы, 30 мкм, 80 г GraceResolv(tm), подвижная фаза: гептан/EtOAc 95/5). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 1,8 г промежуточного соединения 221, желтого масла (85%).
(с) Синтез промежуточного соединения 222 F F .
221 (1,8 г, 8,5 ммоль) в сухом THF (14 мл) добавляли по каплям к суспензии LAH (0,39 г, 10 ммоль) в сухом THF (14 мл) при 0°C в атмосфере N2. Смесь перемешивали в течение 30 мин. Очень медленно добавляли воду (1,4 мл), затем DCM (75 мл) и перемешивали в течение ночи. Добавляли MgSO4, нерастворимое вещество фильтровали на подушке из Celite(r) и фильтрат выпаривали досуха с получением 1,5 г смеси промежуточного соединения 222, коричневого масла. Смесь применяли как таковую на следующей стадии.
(d) Синтез промежуточного соединения 223 F
222 (1, 5 г, 8,1 ммоль), формиат аммония (3,0 г, 49 ммоль), Pd/C 10% (433 мг, 0,41 ммоль), THF (14 мл) и MeOH (44 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 30 мин. Смесь фильтровали через Celite(r), промывали с помощью EtOAc, и фильтрат концентрировали. Остаток разделяли между солевым раствором и EtOAc. Органический слой отделяли, высушивали на MgSO4, фильтровали и выпаривали досуха с получением 1,47 г промежуточного соединения 223, бесцветного масла (97%).
(е) Синтез промежуточного соединения 224 F F |
В атмосфере N2 DBAD (2,2 г, 9,5 ммоль) порциями добавляли к раствору 223 (1,47 г, 7,9 ммоль), 7 (2,1 г, 9,5 ммоль), нанес. PPh3 (3,0 г, 9,5 ммоль) в сухом THF (60 мл). Смесь перемешивали при к.т. в течение 3 дней. Нанес. PPh3 отфильтровывали и фильтрат выпаривали с получением 8 г желтого масла. Неочищенный остаток очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 30 мкм, 120 г GraceResolv(tm), подвижная фаза: гептан/EtOAc 90/10). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 2,36 г промежуточного соединения 224, светло-желтого масла, которое кристаллизовали в бежевое твердое вещество (77%).
(f) Синтез промежуточного соединения 225 F
В сосуде для микроволновой обработки смесь 28 (0,42 г, 0,94 ммоль), 224 (0,4 г, 1,0 ммоль), K3PO4 (0,80 г, 3,7 ммоль) в 1,4-диоксане (4,1 мл) и H2O (1,5 мл) осторожно продували с помощью N2. Добавляли PdCl2(dppf) (77 мг, 0,10 ммоль) и реакционную смесь снова продували с помощью N2. Реакционную смесь нагревали при 80°C в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли с помощью EtOAc и промывали с помощью воды (один раз) и с помощью солевого раствора (3 раза). Органическую фазу сушили над MgSO4, фильтровали на подушке из Celite(r) и выпаривали in vacuo с получением 1 г остатка, который очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 30 мкм, 25 г GraceResolv(tm), подвижная фаза: DCM/MeOH/NH4OH 98/2/0,1). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 0,6 г промежуточного соединения 225, желтого масла (100%).
(g) Синтез соединения 100 F TBAF (1,1 мл, 1,1 ммоль) каплями добавляли к раствору 225 (0,60 г, 0,95 ммоль) в THF (9,3 мл) при к.т. Смесь перемешивали в течение ночи при к.т. Смесь концентрировали и остаток очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами правильной формы, 30 мкм, 25 г GraceResolv(tm), градиент подвижной фазы: DCM/MeOH/NH4OH от 96/4/0,1 до 95/5/0,1). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 450 мг. Данный остаток очищали с помощью препаративной LC (неподвижная фаза: Sunfire C18 Xbridge 5 мкм, 150x30,0 мм, подвижная фаза, градиент: от 70% (NH4HCO3, 0,5% водный раствор), 30% ACN до 100% ACN). 295 мг собирали и растирали в порошок в Et2O. Образовавшееся белое твердое вещество фильтровали, промывали и сушили с получением 257 мг соединения 100, белого твердого вещества (52%). Т.пл.: 172°C (dsc).
Пример А102. Получение соединения 101а и соединения 101.
(а) Синтез соединения 101а F / .
В сосуде для микроволновой обработки смесь 209 (0,38 г, 0,94 ммоль), 224 (0,4 г, 1,), K3PO4 (0,80 г, 3,7 ммоль) в 1,4-диоксане (4,1 мл) и H2O (1,5 мл) осторожно продували с помощью N2. Добавляли PdCl2(dppf) (77 мг, 0,10 ммоль) и реакционную смесь снова продували с помощью N2. Реакционную смесь нагревали при 80°C в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли с помощью EtOAc и промывали с помощью воды (один раз) и с помощью солевого раствора (3 раза). Органическую фазу сушили над MgSO4, фильтровали на подушке из Celite(r) и выпаривали in vacuo с получением коричневого масла. Данное масло очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 30 мкм, 25 г Interchim, подвижная фаза: DCM/MeOH/NH4OH 98/2/0,1). Необходимые фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 0,33 г соединения 101а (S), бежевого порошка (60%).
(Ь) Синтез соединения 101 F Раствор соединения 101а (0,32 г, 0,54 ммоль) и HCl 3н. (0,91 мл, 2,7 ммоль) в 1,4-диоксане (12 мл) нагревали до температуры образования флегмы в течение 1 ч. Смесь охлаждали до к.т., выливали в насыщенный NaHCO3 и экстрагировали с помощью DCM. Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали досуха с получением 0,4 г, бесцветного масла. Данное масло очищали с помощью препаративной LC (неподвижная фаза: Sunfire C18 Xbridge 5 мкм, 150x30,0 мм, подвижная фаза, градиент: от 70% (NH4HCO3, 0,5% водн. раств.), 30% ACN до 100% ACN). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 210 мг, которые растирали в порошок в Et2O. Образовавшееся белое твердое вещество фильтровали, промывали и сушили с получением 0,18 г соединения 101 (S), белого твердого вещества (61%). Т.пл.: 192°C (dsc); [a]d: -19,88° (589 нм, с 0,2515% вес./об., DMF,
20°C).
Пример А103. Получение соединения 102а и соединения 102.
(а) Синтез соединения 102а F ' В сосуде для микроволновой обработки смесь 211 (0,38 г, 0,), 224 (0,4 г, 1,0 ммоль), K3PO4 (0,80 г,
3,7 ммоль) в 1,4-диоксане (4,1 мл) и H2O (1,5 мл) осторожно продували с помощью N2. Добавляли PdCl2(dppf) (77 мг, 0,10 ммоль) и реакционную смесь снова продували с помощью N2. Реакционную смесь нагревали при 80°C в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли с помощью EtOAc и промывали с помощью воды (один раз) и с помощью солевого раствора (3 раза). Органическую фазу сушили над MgSO4, фильтровали на подушке из Celite(r) и выпаривали in vacuo с получением коричневого масла. Неочищенную смесь очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 30 мкм, 25 г Interchim, подвижная фаза: DCM/MeOH/NH4OH 98/2/0,1). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 0,48 г соединения 102а (R), бесцветного масла (87%).
(Ь) Синтез соединения 102 F Раствор соединения 102а (0,48 г, 0,82 ммоль) и HCl 3н. (1,4 мл, 4,1 ммоль) в 1,4-диоксане (18 мл) нагревали до температуры образования флегмы в течение 1 ч. Смесь охлаждали до к.т., выливали в насыщенный NaHCO3 и экстрагировали с помощью DCM. Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали досуха с получением 520 мг бесцветного масла. Неочищенное вещество очищали с помощью препаративной LC (неподвижная фаза: Sunfire C18 Xbridge 5 мкм, 150x30,0 мм, подвижная фаза, градиент: от 70% (NH4HCO3, 0,5% водн. раств.), 30% ACN до 100% ACN). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 241 мг, которые растирали в порошок в Et2O. Образовавшееся белое твердое вещество фильтровали, промывали и сушили с получением 215 мг соединения 102 (R), белого твердого вещества (48%). Т.пл.: 191°C (dsc); [a]d: +19,28° (589 нм, с 0,249% вес./об., DMF, 20°C).
Пример А104. Получение соединения 103.
(а) Синтез промежуточного соединения 228 I
DBAD (446 мг, 1,94 ммоль) добавляли к перемешанному раствору 7 (305 мг, 1,38 ммоль), (2-изопропилпиримидин-5-ил)метанола (295 мг, 1,94 ммоль) и нанес. PPh3 (606 мг, 1,94 ммоль) в THF (7 мл) в атмосфере N2 при к.т. Смесь перемешивали при к.т. в течение 16 ч. Затем добавляли дополнительный нанес. PPh3 (130 мг; 0,416 ммоль) и DBAD (96 мг, 0,416 ммоль) в атмосфере N2 и смесь перемешивали при к.т. в течение 16 ч. Неочищенную смесь отфильтровывали и фильтрат выпаривали in vacuo с получением масла. Масло очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 80 г Grace, градиент подвижной фазы: от гептана 100% до EtOAc 50%, гептана 50%). Необходимые фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 800 мг твердого вещества, которое очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 30 г Grace, градиент подвижной фазы: от гептана 100% до EtOAc 40%, гептана 60%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 590 мг промежуточного соединения 228, твердого вещества (90%, степень чистоты 75%), применяемого как таковое для следующей стадии.
(Ь) Синтез соединения 103 н .
Смесь 4 (150 мг, 0,512 ммоль), 228 (590 мг, 1,25 ммоль), K3PO4 (434 мг, 2,05 ммоль) в 1,4-диоксане (3 мл) и H2O (1 мл) осторожно продували с помощью N2. Добавляли PCy3 (29 мг, 0,102 ммоль) и Pd(OAc)2 (11 мг, 51,2 мкмоль) и реакционную смесь снова продували с помощью N2 и перемешивали в течение 68 ч при 80°C. Неочищенный материал обрабатывали с помощью воды и экстрагировали с помощью DCM. Органическую фазу промывали с помощью солевого раствора, сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали in vacuo с получением черного твердого вещества. Твердое вещество очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 24 г Grace, подвижная фраза, градиент: от DCM 100% до MeOH 10%, DCM 90%). Необходимые фракции объединяли и растворитель удаляли in vacuo с получением 175 мг, белого твердого вещества. Твердое вещество очищали с помощью ахиральной SFC на (2-этилпиридин 6 мкм, 150x21,2 мм; подвижная фаза: 0,3% iPrNH2, 80% CO2, 20% MeOH). Очищенные фракции собирали и концентрировали in vacuo с получением 161 мг соединения 103, белого твердого вещества (71%). Т.пл.: 235°C (dsc).
(а) Синтез промежуточного соединения 229 Метил-3-гидрокси-4-метилбензоат (2,5 г, 15 ммоль), 2-бромэтилметиловый эфир (1,5 мл, 16,5 ммоль), K2CO3 (3,1 г, 22,5 ммоль) в ACN (40 мл) при 80°C в течение ночи. Добавляли воду и EtOAc, смесь экстрагировали, органический слой отделяли, сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 20-45 мкм, 40 г GRACE, градиент подвижной фазы: от 100 до 99/1 DCM/MeOH). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 2,8 г промежуточного соединения 229 (78%).
(Ь) Синтез промежуточного соединения 230
LAH (287 мг, 7,5 ммоль) осторожно добавляли при 5°C к раствору 229 (1,5 г, 6,3 ммоль) в THF (20 мл). Смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч. Осторожно добавляли воду при 5°C и добавляли EtOAc. Смесь экстрагировали, органический слой отделяли, сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали с получением 1,2 г промежуточного соединения 230 (97%).
(с) Синтез промежуточного соединения 231 I
230 (1,2 г, 6,1 ммоль), 7 (1,6 г, 7,3 ммоль), нанес. PPh3 (2,4 г, 9,2 ммоль) в THF (40 мл). DBAD (2,1 г, 9,2 ммоль) порциями добавляли при к.т. и смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Добавляли воду и EtOAc, смесь экстрагировали, органический слой отделяли, сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали с помощью препаративной LC (на зернах неправильной формы 15-40 мкм, 30 г Merck, подвижная фаза: 60/40 гептан/EtOAc). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 1,2 г промежуточного соединения 231 (49%).
(d) Синтез соединения 104 ' Смесь 4 (400 мг, 1,36 ммоль), 231 (0,71 г, 1,8 ммоль), K3PO4 (1,16 г, 5,46 ммоль) в 1,4-диоксане (7 мл) и H2O (3 мл) осторожно продували с помощью N2. Добавляли PCy3 (80,4 мг, 0,29 ммоль) и Pd(OAc)2 (32 мг, 0,14 ммоль) и реакционную смесь снова продували с помощью N2. Реакционную смесь перемешивали в течение 8 ч при 80°C. Неочищенный материал выливали в воду и DCM, остаток поглощали с помощью DCM и осадок отфильтровывали. Маточный слой выпаривали и остаток очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 20-45 мкм, 40 г MATREX, подвижная фаза: 97/3 DCM/MeOH). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 150 мг остатка, который поглощали с помощью Et2O, осадок отфильтровывали и сушили с получением 79 мг соединения 104 (12%). Т.пл.: 190°C (dsc). Пример А106. Получение соединения 105.
(а) Синтез промежуточного соединения 232
Раствор 4-метилбензилбромида (1,06 г, 4,81 ммоль) в ACN (10 мл) обрабатывали с помощью K2CO3 (0,798 г, 5,78 ммоль) и 7 (0,98 мл, 5,3 ммоль) при к.т. Реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч при к.т. Затем добавляли воду и DCM, и органический слой промывали с помощью солевого раствора,
отделяли, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали in vacuo с получением 1,6 г промежуточного соединения 232 (100%).
(Ь) Синтез соединения 105 В сосуде для микроволновой обработки смесь 4 (300 мг, 1,02 ммоль), 232 (431 мг, 1,33 ммоль), K3PO4 (911 мг, 4,29 ммоль) в 1,4-диоксане (4,8 мл) и H2O (1,6 мл) осторожно продували с помощью N2. Добавляли PCy3 (60 мг, 0,214 ммоль) и Pd(OAc)2 (24 мг, 0,107 ммоль) и реакционную смесь снова продували с помощью N2. Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при 80°C. Неочищенный материал растворяли в воде и экстрагировали с помощью EtOAc. Органическую фазу сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали in vacuo с получением 530 мг неочищенного остатка. Остаток очищали с помощью препаративной LC (на устойчивом диоксиде кремния 5 мкм, 150x30,0 мм, градиент подвижной фазы: от 0,2% NH4OH, 98% DCM, 2% MeOH до 1% NH4OH, 89% DCM, 10% MeOH). Чистые фракции собирали и растворитель выпаривали. 255 мг получали в виде белого твердого вещества. Твердое вещество поглощали с помощью Et2O, фильтровали и сушили с получением 225 мг соединения 105, белого порошка (54%). Т.пл.: 259°C (dsc).
Пример А107. Получение соединения 106.
(а) Синтез промежуточного соединения 233 '
DBAD (3,8 г, 16,4 ммоль) порциями добавляли к смеси 4-(1-метилпропил)бензолметанола (1,8 г, 11 ммоль), 7 (2,4 г, 11 ммоль), нанес. PPh3 (5,1 г, 16,4 ммоль) в THF (30 мл) при к.т. Смесь перемешивали в течение 15 ч, фильтровали и промывали с помощью EtOAc. Фильтрат выливали в воду и K2CO3. Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали досуха с получением 7 г. Остаток очищали с помощью препаративной LC (120 г SiOH, 35-40 мкм, GraceResolv(tm), градиент подвижной фазы: от 95% гептана, 5% EtOAc до 80% гептана, 20% EtOAc). Фракции собирали и выпаривали досуха с получением 3,3 г, которые кристаллизовали из гептана, фильтровали и сушили с получением 0,726 г промежуточного соединения 233 (18%). Фильтрат выпаривали досуха с получением 2,6 г. Данный остаток очищали с помощью препаративной LC (неподвижная фаза: SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 300 г Merck, подвижная фаза: 95% гептана, 0,3% MeOH, 5% EtOAc). Необходимые фракции собирали и выпаривали досуха с получением 1,75 г промежуточного соединения 233. Обе фракции брали вместе с получением 2,47 г промежуточного соединения 233 (общий выход: 62%).
(Ь) Синтез соединения 106 I Смесь 4 (380 мг, 1,3 ммоль), 233 (726 мг, 2 ммоль), K3PO4 (1,1 г, 5,2 ммоль) в 1,4-диоксане (7 мл) и H2O (2,5 мл) осторожно продували с помощью N2. Добавляли PCy3 (72,7 мг, 0,26 ммоль) и Pd(OAc)2 (29,1 г, 0,13 ммоль) и реакционную смесь снова продували с помощью N2. Реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч при 80°C. Добавляли воду и K2CO3, затем EtOAc. Смесь фильтровали и органический слой экстрагировали, сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали досуха. Остаток очищали с помощью препаративной LC (40 г SiOH с зернами неправильной формы, 35-40 мкм, GraceResolv(tm), градиент подвижной фазы: от 100 до 95% DCM, 5% CH3OH, 0,1% NH4OH). Фракции собирали и выпаривали досуха. Продукт кристаллизовали из Et2O, фильтровали и сушили с получением 188 мг соединения 106 (32%). Т.пл.: 229°C (dsc).
(а) Синтез промежуточного соединения 234 '
NaH 60% (0,115 г, 2,9 ммоль) добавляли к суспензии соединения 106 (1 г, 2,21 ммоль) в DMF (15 мл) при к.т. в атмосфере N2. Смесь перемешивали в течение 2 ч. Добавляли (2-бромэтокси)-трет-бутилдиметилсилан (0,57 мл, 2,65 ммоль) и перемешивали в течение 20 ч. Смесь выливали в воду и K2CO3 и экстрагировали с помощью EtOAc. Органический слой сушили (MgSO4), фильтровали и выпаривали досуха. Остаток очищали с помощью препаративной LC (120 г SiOH с зернами неправильной формы 35-40 мкм GraceResolv(tm), градиент подвижной фазы: от 100 до 97% DCM, 3% CH3OH, 0,1% NH4OH). Фракции собирали и выпаривали с получением 1,07 г промежуточного соединения 234 (79%).
(Ь) Синтез соединения 107 I TBAF (2,1 мл, 2,1 ммоль) каплями добавляли к раствору 234 (1,1 г, 1,8 ммоль) в THF (17 мл) при к.т. Смесь перемешивали в течение ночи при к.т. Смесь концентрировали и остаток очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами правильной формы 30 мкм, 40 г Interchim, градиент подвижной фазы: DCM/MeOH/NH4OH от 98/2/0,1 до 96/4/0,1). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением бесцветного масла, которое кристаллизовали из Et2O. Образовавшееся белое твердое вещество фильтровали, промывали и сушили с получением 0,64 г соединения 107 (74%). Т.пл.: 163°C (dsc).
Пример А109. Получение соединения 108.
(а) Синтез промежуточного соединения 235
DBAD (3,8 г, 16,4 ммоль) порциями добавляли к смеси 4-изобутилбензилового спирта (1,8 г, 11 ммоль), 7 (2,4 г, 11 ммоль), нанес. PPh3 (5,1 г, 16,4 ммоль) в THF (30 мл) при к.т. Смесь перемешивали в течение 15 ч. Нерастворимое вещество отфильтровывали и промывали с помощью EtOAc. Фильтрат выливали в воду и K2CO3. Органический слой экстрагировали, сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали досуха с получением 7,9 г. Добавляли гептан и нерастворимое вещество фильтровали. Фильтрат очищали с помощью препаративной LC (120 г SiOH, 35-40 мкм, GraceResolv(tm), градиент подвижной фазы: от 100 до 90% гептана, 10% EtOAc). Фракции собирали и выпаривали досуха с получением 2,8 г. Остаток очищали с помощью препаративной LC (неподвижная фаза: SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 300 г Merck, подвижная фаза: 95% гептана, 0,3% MeOH, 5% EtOAc). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 1,8 г промежуточного соединения 235 (37%).
(Ь) Синтез соединения 108 Смесь 4 (0,96 г, 3,3 ммоль), 235 (1,8 г, 4,9 ммоль), K3PO4 (2,8 г, 13,1 ммоль) в 1,4-диоксане (20 мл) и H2O (2,5 мл) осторожно продували с помощью N2 в герметизированной пробирке. Добавляли PCy3 (184 мг, 0,655 ммоль) и Pd(OAc)2 (73,6 мг, 0,33 ммоль) и реакционную смесь снова продували с помощью N2. Реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч при 80°C. Добавляли воду и K2CO3, затем EtOAc. Смесь фильтровали и органический слой экстрагировали, сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали досуха с получением 2 г. Остаток кристаллизовали из MeOH, фильтровали и сушили с получением 1,33 г, которые очищали с помощью препаративной LC (40 г SiOH 30 мкм, Interchim, градиент подвижной фазы: от 100 до 95% DCM, 5% CH3OH, 0,1% NH4OH). Очищенные фракции собирали и выпаривали досуха с получением 0,88 г, которые кристаллизовали из MeOH, фильтровали и сушили с получением
249 мг соединения 108 (17%). Т.пл.: 233°C (dsc).
Пример А110. Получение соединения 109.
NaH 60% (78,1 мг, 1,9 ммоль) добавляли к суспензии соединения 108 (0,68 г, 1,5 ммоль) в DMF (10 мл) при к.т. в атмосфере N2. Смесь перемешивали в течение 2 ч. Добавляли (2-бромэтокси)-трет-бутилдиметилсилан (0,39 мл, 1,8 ммоль) и перемешивали в течение 20 ч. Смесь выливали в воду и K2CO3 и экстрагировали с помощью EtOAc. Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали досуха. Остаток очищали с помощью препаративной LC (120 г SiOH с зернами неправильной формы 3540 мкм GraceResolv(tm), градиент подвижной фазы: от 100 до 97% DCM, 3% CH3OH, 0,1% NH4OH). Фракции собирали и выпаривали досуха с получением 0,75 г промежуточного соединения 236 (86%).
(a) Синтез промежуточного соединения 236
(Ь) Синтез соединения 109 он .
TBAF (1,5 мл, 1,5 ммоль) каплями добавляли к раствору 236 (0,75 г, 1,3 ммоль) в THF (12 мл) при к.т. Смесь перемешивали в течение ночи при к.т. Смесь концентрировали и остаток очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами правильной формы, 30 мкм, 25 г Interchim, подвижная фаза: DCM/MeOH/NH4OH, 98/2/0,1). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 0,60 г, бесцветного масла, которое кристаллизовали из Et2O. Образовавшееся белое твердое вещество фильтровали, промывали и сушили с получением 0,38 г соединения 109 (62%).
Пример А111. Получение соединения ПО.
(а) Синтез промежуточного соединения 237
К суспензии (3-изопропилфенил)метанола (586 мг, 2,66 ммоль), 7 (520 мг, 2,77 ммоль), нанес. PPh3 (2,86 г, 3,46 ммоль) в сухом THF (30 мл) добавляли DBAD (797 мг, 3,46 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 18 ч. Реакционную смесь затем фильтровали через стеклянную фритту и промывали с помощью EtOAc. Фильтрат выпаривали in vacuo с получением 1,88 г. Остаток очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, загрузка твердого вещества, 30 г Merck, подвижная фаза: гептана 90%, EtOAc 10%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 710 мг промежуточного соединения 237, бесцветного масла (76%).
(Ь) Синтез соединения ПО В герметизированной пробирке смесь 4 (197 мг, 0,672 ммоль), 237 (710 мг, 2,015 ммоль), K3PO4 (570 мг, 2,69 ммоль) в 1,4-диоксане (3 мл) и H2O (1 мл) продували с помощью N2. Добавляли PCy3 (38 мг, 0,134 ммоль) и Pd(OAc)2 (15 мг; 67,2 мкмоль) и реакционную смесь снова продували с помощью N2. Затем пробирку герметизировали и реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч при 80°C. Неочищенный материал растворяли в воде (30 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (2x40 мл). Органическую фазу высушивали над MgSO4, фильтровали и выпаривали in vacuo с получением 600 мг, коричневого масла. Данное масло очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 1540 мкм, 30 г Merck, градиент подвижной фазы: от 100 до 95% DCM, MeOH 5%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 269 мг белого твердого вещества. Твердое вещество промывали с помощью Et2O, фильтровали и сушили с получением 202 мг соединения 110, белого твердого вещества (69%). Т.пл.: 268°C (dsc).
(а) Синтез промежуточного соединения 238 1
К суспензии 4-(1-метилэтенил)бензолметанола (0,675 г, 4,56 ммоль), 7 (1,2 г, 5,47 ммоль), DBAD (1,26 г, 5,47 ммоль) в сухом DCM (10 мл) добавляли нанес. PPh3 (1,7 г, 5,47 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 18 ч. Нерастворимое вещество фильтровали через Celite(r), промывали с помощью DCM. Добавляли воду и органический слой отделяли, сушили, фильтровали и концентрировали досуха с получением 2,76 г. Остаток очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 50 г Merck, подвижная фаза: гептан 90/EtOAc 10). Фракции собирали и выпаривали досуха с получением 648 мг промежуточного соединения 238 (40%, степень чистоты 70%). Соединение применяли как таковое для следующей стадии.
(Ь) Синтез промежуточного соединения 239 Н
В сосуде для микроволновой обработки смесь 28 (0,663 г, 1,47 ммоль), 238 (0,617 г, 1,76 ммоль), K3PO4 (1,25 г, 5,87 ммоль) в 1,4-диоксане (6,5 мл) и H2O (2,3 мл) осторожно продували с помощью N2. Добавляли PdCl2(dppf) (120 мг, 0,15 ммоль) и реакционную смесь снова продували с помощью N2. Реакционную смесь нагревали при 80°C в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли с помощью EtOAc и промывали с помощью воды (1x) и с помощью солевого раствора (3x). Органическую фазу сушили над MgSO4, фильтровали на подушке из Celite(r) и выпаривали in vacuo с получением 1,39 г. Остаток очищали с помощью препаративной LC (неподвижная фаза: SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 300 г Merck, подвижная фаза: 0,1% NH4OH, 99% DCM, 1% MeOH). Необходимые фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 736 мг. Данный остаток снова очищали с помощью ахи-ральной SFC (неподвижная фаза: Amino 6 мкм, 150x21,2 мм, подвижная фаза: 90% CO2, 10% MeOH). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 385 мг промежуточного соединения 239 (44%).
(с) Синтез соединения 111 TBAF (0,78 мл, 0,78 ммоль) каплями добавляли к раствору 239 (0,385 г, 0,65 ммоль) в THF (6 мл) при к.т. Смесь перемешивали в течение 3 ч при к.т. Добавляли EtOAc и воду. Органический слой отделяли, сушили, фильтровали и выпаривали досуха с получением 356 мг. Остаток очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами правильной формы, 30 мкм, 12 г GraceResolv(tm), градиент подвижной фазы: от DCM 100% до DCM/MeOH/NH4OH, 95/5/0,1). Очищенные фракции собирали и выпаривали досуха с получением 282 мг, которые кристаллизовали из DIPE, фильтровали и сушили с получением 235 мг соединения 111 (76%). Т.пл.: 165°C (dsc). Пример А113. Получение соединения 112
В сосуде Шленка смесь 4 (700 мг, 2,39 ммоль), 4-(4'-метоксибензилокси)фенилбороновой кислоты (1,85 г, 7,16 ммоль), K3PO4 (2,03 г, 9,55 ммоль) в 1,4-диоксане (10,5 мл) и H2O (3,5 мл) осторожно продували с помощью N2. Добавляли PCy3 (134 мг, 0,478 ммоль) и Pd(OAc)2 (54 мг; 239 мкмоль) и реакционную смесь снова продували с помощью N2. Затем сосуд Шленка герметизировали и реакционную смесь перемешивали в течение 17 ч при 80°C. Неочищенный материал растворяли в воде (17 мл) и фильтровали на стеклянной фритте. Осадок серого цвета промывали с помощью воды (2x 20 мл) и с помощью Et2O (2x 40 мл). Твердое вещество собирали с получением 1,40 г, которые очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 50 г Merck, градиент подвижной фазы: от 100 до
85% DCM, MeOH 15%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 700 мг соединения 112, белого твердого вещества (69%). Пример А114. Получение соединения 113.
(а) Синтез промежуточного соединения 240
Раствор 7 (500 мг, 2,27 ммоль) в ACN (5 мл) и DMF (1 мл) обрабатывали с помощью K2CO3 (377 мг, 2,73 ммоль) и 3-метоксибензилбромида (360 мкл, 2,50 ммоль) при к.т. Реакционную смесь перемешивали в течение 54 ч при к.т. Затем добавляли воду и EtOAc и органический слой промывали с помощью солевого раствора, разделяли, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали in vacuo с получением 800 мг промежуточного соединения 240, бесцветного масла (колич. выход).
(Ь) Синтез соединения 113 В герметизированной пробирке смесь 4 (230 мг, 0,784 ммоль), 240 (800 мг, 2,35 ммоль), K3PO4 (665 мг, 3,14 ммоль) в 1,4-диоксане (3,5 мл) и H2O (1,2 мл) осторожно продували с помощью N2. Добавляли PCy3 (44 мг, 0,157 ммоль) и Pd(OAc)2 (18 мг; 78,4 мкмоль) и реакционную смесь снова продували с помощью N2. Затем герметизированную пробирку герметизировали и реакционную смесь перемешивали в течение 17 ч при 80°C. Неочищенный материал растворяли в воде (10 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (2x40 мл). Органическую фазу сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали in vacuo с получением 640 мг. Остаток очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 1540 мкм, 30 г Merck, градиент подвижной фазы: от 100 до 90% DCM, MeOH 10%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 50 мг, белого твердого вещества, которое промывали с помощью Et2O, фильтровали и сушили с получением 36 мг соединения 113, белого твердого
вещества (11%). Т.пл.: 242°C (dsc).
Пример А115. Получение соединения 114
(а) Синтез промежуточного соединения 241
Раствор 7 (700 мг, 3,18 ммоль), 4-изопропоксибензилового спирта (793 мг, 4,77 ммоль) и PPh3 (1,25 г, 4,77 ммоль) в сухом DCM (20 мл) обрабатывали с помощью DBAD (1,10 г; 4,77 ммоль) и перемешивали при к.т. в течение 18 ч. Неочищенную смесь разбавляли с помощью воды и EtOAc. Органический слой отделяли, сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали in vacuo с получением 590 мг остатка, очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 30 г Merck, градиент подвижной фазы: от DCM 100% до MeOH 3%, DCM 97%). Необходимые фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 590 мг твердого вещества, которое очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 24 г Grace, градиент подвижной фазы: от гептана 100% до EtOAc 40%, гептана 60%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 472 мг промежуточного соединения 241 (твердое вещество; 40%).
(Ь) Синтез соединения 114 Смесь 4 (120 мг, 0,409 ммоль), 241 (471 мг, 1,02 ммоль), K3PO4 (348 мг, 1,64 ммоль) в 1,4-диоксане (2,1 мл) и H2O (0,7 мл) осторожно продували с помощью N2. Добавляли PCy3 (23 мг, 81,9 мкмоль) и Pd(OAc)2 (9 мг, 40,9 мкмоль) и реакционную смесь снова продували с помощью N2 и перемешивали в течение 17 ч при 80°C. Неочищенный материал растворяли в воде и экстрагировали с помощью DCM. Органическую фазу сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали in vacuo с получением 447 мг, коричневого твердого вещества. Неочищенный остаток очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 300 г Merck, подвижная фаза: 95% DCM, 5% MeOH). Необходимые фракции объединяли и растворитель удаляли in vacuo с получением 100 мг соединения 114, белого твердого вещества (54%). Т.пл.: 252°C (dsc).
(а) Синтез промежуточного соединения 242 0
В сосуде для микроволновой обработки смесь 28 (0,8 г, 1,77 ммоль), 49 (0,848 г, 2,3 ммоль), K3PO4 (1,51 г, 7,1 ммоль) в 1,4-диоксане (7,8 мл) и H2O (2,8 мл) осторожно продували с помощью N2. Добавляли PdCl2(dppf) (0,145 г, 0,18 ммоль) и реакционную смесь снова продували с помощью N2. Реакционную смесь нагревали при 80°C в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли с помощью EtOAc и промывали с помощью воды и с помощью солевого раствора. Органическую фазу сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали in vacuo с получением 1,66 г. Остаток очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 30 мкм, 40 г Interchim, градиент подвижной фазы: от DCM 100% до DCM/MeOH/NH4OH 97/3/0,1). Очищенные фракции собирали и выпаривали досуха с получением 1,11 г промежуточного соединения 242 (100%).
(Ь) Синтез промежуточного соединения 243 '
MeMgCl (3,05 мл, 9,06 ммоль) добавляли к перемешанной суспензии 242 (1,11 г, 1,81 ммоль) в THF (17 мл) в атмосфере N2 при 0°C. Смесь перемешивали при 0°C в течение 5 мин и затем ее нагревали до к.т. и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь гасили с помощью 10% раствора NH4Cl и обрабатывали с помощью EtOAc. Органический слой отделяли, промывали с помощью солевого раствора, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали in vacuo с получением 1,09 г промежуточного соединения 243 (колич.), применяемого как таковое для следующей стадии.
(с) Синтез соединения 115 I TBAF (2,02 мл, 2,02 ммоль) каплями добавляли к раствору 243 (1,03 г, 1,68 ммоль) в THF (17 мл) при к.т. Смесь перемешивали в течение 3 ч при к.т. Добавляли EtOAc и воду. Органический слой отделяли, сушили, фильтровали и выпаривали досуха с получением 712 мг. Остаток очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами правильной формы, 30 мкм, 24 г GraceResolv(tm), градиент подвижной фазы: от DCM 100% до DCM/MeOH/NH4OH, 95/5/0,1). Очищенные фракции собирали и выпаривали досуха с получением 490 мг, которые кристаллизовали из Et2O, фильтровали и сушили с получением 413 мг соединения 115, белого твердого вещества (49%). Т.пл.: 193°C (dsc). Пример А117. Получение соединения 116
(а) Синтез промежуточного соединения 244 F F
DBAD (2,04 г, 8,86 ммоль) добавляли к смеси 7 (1,50 г, 6,82 ммоль), 4-(трифторметокси)-бензилового спирта (1,28 мл; 8,86 ммоль) и нанес. PPh3 (2,95 г; 8,86 ммоль) в DCM (30 мл) и реакционную смесь перемешивали в атмосфере N2 в течение 17 ч при к.т. Реакционную смесь затем фильтровали через стеклянную фритту и промывали с помощью EtOAc. После концентрирования фильтрата остаток очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, загрузка твердого вещества, 30 г Merck, подвижная фаза: гептан 80%, EtOAc 20%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 2,00 г промежуточного соединения 244, желтого масла
(74%).
(b) Синтез соединения 116 В сосуде для микроволновой обработки смесь 4 (150 мг, 512 мкмоль), 244 (504 мг, 1,28 ммоль), K3PO4 (455 мг, 2,15 ммоль) в 1,4-диоксане (2,4 мл) и H2O (0,8 мл) осторожно продували с помощью N2. Добавляли PCy3 (30 мг, 107 мкмоль) и Pd(OAc)2 (12 мг; 53,6 мкмоль) и реакционную смесь снова продували с помощью N2. Реакционную смесь перемешивали в течение 17 ч при 80°C. Неочищенный материал растворяли в воде (10 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (2x40 мл). Органическую фазу сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали in vacuo с получением 400 мг коричневого твердого вещества. Твердое вещество очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 30 г Merck, градиент подвижной фазы: от 100 до 90% DCM, MeOH 10%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 180 мг соединения 116, белого твердого
вещества (73%). Т.пл.: 260°C (dsc).
Пример А118. Получение соединения 117.
(а) Синтез промежуточного соединения 245
В сосуде для микроволновой обработки смесь 28 (0,7 г, 1,55 ммоль), 244 (0,935 г, 2 ммоль), K3PO4 (1,32 г, 6,2 ммоль) в 1,4-диоксане (6,8 мл) и H2O (2,42 мл) осторожно продували с помощью N2. Добавляли PdCl2(dppf) (127 мг, 0,155 ммоль) и реакционную смесь снова продували с помощью N2. Реакционную смесь нагревали при 80°C в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли с помощью EtOAc и промывали с помощью воды (1x) и с помощью солевого раствора (3x). Органическую фазу сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали in vacuo с получением 2,17 г. Остаток очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 30 мкм, 40 г Interchim, подвижная фаза: от DCM 100% до DCM/MeOH/NH4OH 97/3/0,1). Очищенные фракции собирали и выпаривали досуха с получением 923 мг промежуточного соединения 245 (93%, степень чистоты 85%), применяемого как таковое для следующей стадии.
(Ь) Синтез соединения 117 TBAF (1,73 мл, 1,73 ммоль) каплями добавляли к раствору 245 (920 мг, 1,44 ммоль) в THF (14 мл) при к.т. Смесь перемешивали в течение 3 ч при к.т. Добавляли EtOAc и воду. Органический слой отделяли, сушили, фильтровали и выпаривали досуха с получением 865 мг. Остаток очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами правильной формы, 30 мкм, 12 г GraceResolv(tm), градиент подвижной фазы: от DCM 100% до DCM/MeOH/NH4OH, 95/5/0,1). Очищенные фракции собирали и выпаривали досуха с получением 345 мг, которые кристаллизовали из DIPE, фильтровали и сушили с получением 319 мг соединения 117 (42%). Т.пл.: 134°C (dsc).
(а) Синтез промежуточного соединения 246 F
Раствор 7 (0,76 г, 3,45 ммоль) в ACN (10 мл) обрабатывали с помощью K2CO3 (0,572 г, 4,14 ммоль) и 4-(дифторметокси)бензилбромида (0,9 г, 3,8 ммоль) при к.т. Реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч при к.т. Затем добавляли воду и DCM, и органический слой промывали с помощью солевого раствора, отделяли, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали in vacuo с получением 1,29 г. Остаток очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 30 г Merck, подвижная фаза: DCM 100%). Очищенные фракции собирали и выпаривали досуха с получением 0,73 г промежуточного соединения 246 (56%).
(Ь) Синтез соединения 118 В сосуде для микроволновой обработки смесь 4 (0,3 г, 1,023 ммоль), 246 (0,5 г, 1,33 ммоль), K3PO4 (0,91 г, 4,29 ммоль) в 1,4-диоксане (4,8 мл) и H2O (1,6 мл) осторожно продували с помощью N2. Добавляли PCy3 (60 мг, 0,214 ммоль) и Pd(OAc)2 (24 мг, 0,11 ммоль) и реакционную смесь снова продували с помощью N2. Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при 80°C. Неочищенный материал растворяли в воде и экстрагировали с помощью EtOAc. Органическую фазу сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали in vacuo с получением 745 мг. Остаток очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 300 г Merck, подвижная фаза: 40% гептана, 10% MeOH (+10% NH4OH), 50% EtOAc). Необходимые фракции объединяли и растворитель удаляли in vacuo с получением 295 мг, которые кристаллизовали из DIPE, фильтровали и сушили с получением 287 мг соединения 118 (61%). Т.пл.: 250°C (dsc).
Пример А120. Получение соединения 119.
(а) Синтез промежуточного соединения 247
DBAD (2,04 г, 8,86 ммоль) добавляли к смеси 7 (1,50 г; 6,82 ммоль), 4-(трифторметил)бензилового спирта (1,21 мл, 8,86 ммоль) и нанес. PPh3 (2,95 г, 8,86 ммоль) в DCM (30 мл) и реакционную смесь перемешивали в атмосфере N2 в течение 17 ч при к.т. Реакционную смесь затем фильтровали через стеклянную фритту и промывали с помощью EtOAc. Раствор концентрировали с получением 5,50 г, желтого масла. Остаток очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, загрузка твердого вещества, 50 г Merck, подвижная фаза: гептан 80%, EtOAc 20%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 2,23 г промежуточного соединения 247, желтого масла (87%).
(b) Синтез соединения 119 F В герметизированной пробирке смесь 4 (150 мг, 512 мкмоль), 247 (484 мг, 1,28 ммоль), K3PO4 (455 мг, 2,15 ммоль) в 1,4-диоксане (2,4 мл) и H2O (0,8 мл) осторожно продували с помощью N2. Добавляли PCy3 (30 мг, 107 мкмоль) и Pd(OAc)2 (12 мг; 53,6 мкмоль) и реакционную смесь снова продували с помощью N2. Реакционную смесь перемешивали в течение 17 ч при 80°C. Неочищенный материал растворяли в воде (10 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (2x40 мл). Органическую фазу сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали in vacuo с получением 400 мг коричневого твердого вещества. Остаток очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 30 г Merck, градиент подвижной фазы: от 100 до 90% DCM, MeOH 10%). Очищенные фракции собирали и раствори
тель выпаривали досуха с получением 109 мг соединения 119, белого твердого вещества (46%). Т.пл.:
280°C (dsc).
Пример А121. Получение соединения 120.
(а) Синтез промежуточного соединения 248
K2CO3 (0,455 г, 3,29 ммоль) и 3-(трифторметил)бензиловый спирт (0,479 мл, 3,14 ммоль) последовательно добавляли к раствору 7 (0,345 г, 1,57 ммоль) в ACN (7,84 мл). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 18 ч. Затем снова последовательно добавляли K2CO3 (0,130 г, 0,941 ммоль) и 3-(трифторметил)бензиловый спирт (0,120 мл, 0,784 ммоль). Через 3 ч при к.т. реакционную смесь фильтровали, промывали с помощью EtOAc и концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (15-40 мкм, 50 г, подвижная фаза, градиент: циклогексан/DCM 50/50 до 0/100). Фракции продукта собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 0,560 г промежуточного соединения 248, белого твердого вещества (94%).
(Ь) Синтез соединения 120 ч^ Раствор 4 (0,14 3 г, 0,488 ммоль), 248 (0,554 г, 1,46 ммоль) и K3PO4 (0,414 г, 1,95 ммоль) в 1,4-диоксане/Н2О, 3/1 (2,9 мл) дегазировали с помощью потока Ar в течение 20 мин и затем последовательно добавляли Pd(OAc)2 (0,011 г, 0,049 ммоль) и PCy3 (0,027 г, 0,098 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 80°C в течение 16 ч и при 120°C в течение 20 ч. Реакционную смесь разбавляли с помощью воды (10 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (3x20 мл). Объединенные органические слои промывали с помощью насыщенного водного раствора NaCl. (20 мл), фильтровали и концентрировали досуха. Объединенные водные слои экстрагировали с помощью смеси DCM/MeOH (9/1, 3x50 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали досуха. Остатки объединяли с получением 0,517 г, белого порошка. Порошок очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (15-40 мкм, 40 г, подвижная фаза, градиент: DCM/MeOH 97/3 до 95/5). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 0,115 г белого порошка, который растирали в пентане (2 мл), фильтровали, промывали с помощью пентана (2 мл) и Et2O (2x 1 мл) и сушили с получением 0,104 г соединения 120, белого твердого вещества (46%). Т.пл.: 293°C (dsc). Пример А122. Получение соединения 121
Соединение 10 (210 мг, 0,45 ммоль), Ni (210 мг) в MeOH (5 мл) гидрогенизировали при 3 бар при к.т. в течение 4 ч. Катализатор фильтровали над подушкой из Celite(r), фильтрат выпаривали. Остаток очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 35-40 мкм, 40 г GraceResolv(tm), подвижная фаза: 90/10/0,1 DCM/MeOH/NH4OH). Фракции собирали и выпаривали с получением 106 мг исходного соединения 10 и 49 мг остатка. Данный остаток поглощали в Et2O, осадок отфильтровывали и сушили с получением 39 мг, которые снова очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 35-40 мкм, 40 г GraceResolv(tm), подвижная фаза: 95/5/0,1 DCM/MeOH/NH4OH). Фракции собирали и выпаривали с получением 15 мг соединения 121 (7%). Т.пл.: 233°C (dsc).
Пример А123. Получение соединения 122.
(а) Синтез промежуточного соединения 249 CN NaH 60% (33,6 мг, 0,8 ммоль) медленно добавляли к суспензии соединения 10 (260 мг, 0,56 ммоль)
в DMSO (5,0 мл) при к.т. в атмосфере N2. Смесь перемешивали в течение 2 ч, затем добавляли (2-бромэтокси)-трет-бутилдиметилсилан (128 мкл, 0,62 ммоль) и перемешивали в течение ночи. Добавляли воду и DCM, смесь экстрагировали, органический слой отделяли, сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали досуха с получением 440 мг промежуточного соединения 249 (смеси с соединением 122). Смесь применяли как таковую для конечной стадии.
(Ь) Синтез соединения 122 CN TBAF (0,90 мл, 0,90 ммоль) каплями добавляли к раствору 249 (440 мг, 0,71 ммоль) в THF (10 мл) при к.т. Смесь перемешивали 90 мин при к.т. и выливали в воду, экстрагировали с помощью DCM. Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали досуха. Остаток очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами правильной формы, 30 мкм, 25 г Grace, градиент подвижной фазы: DCM/MeOH/NH4OH от 97/3/0,1 до 94/6/0,1). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 150 мг. Остаток кристаллизовали из Et2O, твердое вещество отфильтровывали и сушили с получением 120 мг соединения 122 (33%). Т.пл.: 199°C (dsc). Пример А124. Получение соединения 123.
(а) Синтез промежуточного соединения 250 NC
Нанес. PPh3 (1,55 г, 4,97 ммоль) и DBAD (1,15 г, 4,97 ммоль) добавляли к перемешанному раствору 7 (912 мг, 4,14 ммоль) и 1-[4-(гидроксиметил)фенил]циклопропан-1-карбонитрила (970 мг, 4,14 ммоль) в безводном DCM (20 мл) в атмосфере N2 при к.т. Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 2 ч и затем неочищенную смесь отфильтровывали и фильтрат разбавляли с помощью DCM и нас. NaHCO3. Органический слой отделяли, сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали in vacuo с получением 2,81 г, коричневого твердого вещества. Твердое вещество очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 50 мкм, 120 г Grace, градиент подвижной фазы: от DCM 40%, гептан 60% до DCM 100%). Необходимые фракции собирали и выпаривали in vacuo с получением 910 мг промежуточного соединения 250 (твердого вещества), которое применяли как таковое для следующей ста-
дии реакции.
(b) Синтез соединения 123
Смесь 4 (0,464 г, 1,58 ммоль), 250 (0,900 г, 2,40 ммоль) и K3PO4 (1,01 г, 4,75 ммоль) в 1,4-диоксане (9 мл) и H2O (3 мл) осторожно продували с помощью N2. Добавляли PCy3 (89 мг, 0,317 ммоль) и Pd(OAc)2 (36 мг, 0,158 ммоль) и реакционную смесь снова продували с помощью N2. Реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч при 80°C. Неочищенный материал растворяли в воде и экстрагировали с помощью DCM. Органическую фазу промывали с помощью солевого раствора, сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали in vacuo с получением 2,29 г желтого твердого вещества. Твердое вещество очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 80 г Grace, градиент подвижной фазы: от 100 до 95% DCM, MeOH 5%). Необходимые фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 253 мг белого твердого вещества. Остаток очищали с помощью препаративной LC (неподвижная фаза: X-Bridge-C18, 5 мкм, 30x150 мм; подвижная фаза, градиент: от 70% (NH4CO3 0,5% водный раствор), 30% ACN до 100% ACN). Необходимые фракции выделяли и выпаривали in vacuo с получением 70 мг соединения 123, белого твердого вещества (10%). Т.пл.: 260°C (dsc).
Пример А125. Получение соединения 124.
(а) Синтез промежуточного соединения 251 '
Раствор 7 (1,5 г, 6,82 ммоль) в ACN (15 мл) и DMF (3 мл) обрабатывали с помощью С (1,13 г; 8,18 ммоль) и 3-(бромметил)бензонитрила (1,55 г, 7,50 ммоль) при к.т. Реакционную смесь перемешивали в течение 36 ч при к.т. Добавляли воду и EtOAc, и органический слой промывали с помощью солевого
раствора, отделяли, сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали in vacuo с получением 2,63 г промежуточного соединения 251 (колич. выход).
(Ь) Синтез соединения 124 Смесь 4 (0,87 г, 2,98 ммоль), 251 (2,63 г, 7,45 ммоль), K3PO4 (2,53 г, 11,9 ммоль) в 1,4-диоксане (12 мл) и H2O (4 мл) осторожно продували с помощью N2. Добавляли PCy3 (167 мг, 0,596 ммоль) и Pd(OAc)2 (67 мг; 0,298 ммоль) и реакционную смесь снова продували с помощью N2. Реакционную смесь перемешивали в течение 17 ч при 80°C. Неочищенный материал растворяли в воде и экстрагировали с помощью EtOAc. Органическую фазу промывали с помощью солевого раствора, сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали in vacuo с получением твердого вещества. Данное твердое вещество очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 120 г Grace, градиент подвижной фазы: от 100 до 89% DCM, MeOH 11%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 1,09 г белого твердого вещества. Твердое вещество растирали в порошок с помощью DCM, фильтровали и сушили с получением 576 мг соединения 124, белого твердого вещества (46%). Т.пл.: 238°C (dsc).
Пример А126. Получение соединения 125.
(а) Синтез промежуточного соединения 252 OEt .
Этиловый сложный эфир 4-(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)бензойной кислоты (0,513 г, 2,3 ммоль), трет-бутилдиметилсилилхлорид (0,522 г, 3,46 ммоль) и имидазол (0,47 г, 6,92 ммоль) в DMF (6 мл) перемешивали при к.т. в течение 3 ч. Добавляли воду и DCM и смесь экстрагировали с помощью DCM. Органический слой сушили, фильтровали и выпаривали с получением 667 мг промежуточного соединения 252 (86%).
(Ь) Синтез промежуточного соединения 253 '
LAH (36 мг, 0,94 ммоль) осторожно добавляли при 5°C к раствору 252 (210 мг, 0,62 ммоль) в THF (3 мл). Смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч. Осторожно добавляли воду при 5°C и добавляли EtOAc. Смесь экстрагировали, органический слой отделяли, сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали с получением 180 мг промежуточного соединения 253 (98%).
(с) Синтез промежуточного соединения 254 I К суспензии 253 (0,515 г, 1,75 ммоль), 7 (0,462 г, 2,1 ммоль), DBAD (0,483 г, 2,1 ммоль) в сухом DCM (6 мл) добавляли нанес. PPh3 (0,656 г, 2,1 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 18 ч. Нерастворимое вещество фильтровали через Celite(r), промывали с помощью DCM. Добавляли воду и органический слой отделяли, сушили, фильтровали и концентрировали досуха с получением 1,29 г. Остаток очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 50 г Merck, подвижная фраза, градиент: от 100% гептана до 95/5 гептан/EtOAc). Очищенные фракции собирали и выпаривали досуха с получением 625 мг промежуточного соединения 254 (72%).
(d) Синтез промежуточного соединения 255 TBDMSO I
В сосуде для микроволновой обработки смесь 4 (0,218 г, 0,744 ммоль), 254 (0,6 г, 0,967 ммоль), K3PO4 (0,662 г, 3,12 ммоль) в 1,4-диоксане (3,5 мл) и Н2О (1,2 мл) осторожно продували с помощью N2. Добавляли PdCl2(dppf) (61 мг, 0,074 ммоль) и реакционную смесь снова продували с помощью N2. Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при 80°C. Неочищенный материал растворяли в воде и экстрагировали с помощью EtOAc. Органическую фазу сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали in vacuo с получением 828 мг. Остаток очищали с помощью препаративной LC (неподвижная фаза: с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 30 г Merck, подвижная фаза: NH4OH/DCM/MeOH 0,4/96/4) с получением 180 мг промежуточного соединения 255 (42%).
(е) Синтез соединения 125
TBAF (0,37 мл, 0,37 ммоль) каплями добавляли к раствору 255 (0,18 г, 0,31 ммоль) в THF (3,0 мл) при к.т. Смесь перемешивали 2 ч при к.т. 1 экв. TBAF добавляли и реакционную смесь оставляли при к.т. в течение ночи для завершения реакции. Смесь выпаривали досуха и очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 12 г GraceResolv(tm), подвижная фаза: DCM/MeOH/NH4OH, 96/4/0,1). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 110 мг, белого твердого вещества. Твердое вещество растирали в порошок в Et2O, фильтровали и сушили с получением 97 мг соединения 125, белого твердого вещества (67%). Т.пл.: 280°C (dsc).
Пример А127. Получение соединения 126.
(а) Синтез промежуточного соединения 256 0 '
К раствору этилового сложного эфира 4-(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)бензойной кислоты (0,54 г, 2,43 ммоль) в DMF (8 мл) добавляли MeI (0,76 мл, 12,1 ммоль) и NaH 60% (0,146 г, 3,65 ммоль). Смесь перемешивали при к.т. в течение 3 ч. Реакционную смесь гасили с помощью воды и экстрагировали с помощью EtOAc. Органический слой отделяли, промывали с помощью K2CO3 10%, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали с получением 566 мг промежуточного соединения 256 (99%, наблюдали смесь этилового и метилового сложных эфиров 88/12).
(Ь) Синтез промежуточного соединения 257 '
LAH (0,111 г, 2,92 ммоль) осторожно добавляли при 10°C к раствору 256 (0,46 г, 1,95 ммоль) в THF (6 мл). Ледяную баню немедленно удаляли и смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч. Осторожно добавляли воду при 5°C и добавляли EtOAc, смесь экстрагировали, органический слой отделяли, сушили над MgS04, фильтровали и выпаривали с получением 370 мг промежуточного соединения 257 (98%).
(с) Синтез промежуточного соединения 258 /
К суспензии 257 (0,37 г, 1,91 ммоль), 7 (0,504 г, 2,29 ммоль), нанес. PPh3 (0,716 г, 2,29 ммоль) в сухом DCM (6 мл) добавляли DBAD (0,528 г, 2,29 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 18 ч. Нерастворимое вещество фильтровали через подушку из Celite(r), промывали с помощью DCM. Добавляли воду и органический слой отделяли, сушили, фильтровали и концентрировали досуха с получением 1,45 г. Остаток очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 50 г Merck, градиент подвижной фазы: от 95/5 гептан/EtOAc до 90/10 гептан/EtOAc). Очищенные фракции собирали и выпаривали досуха с получением 421 мг промежуточного соединения 258 (56%).
(d) Синтез соединения 126
В сосуде для микроволновой обработки смесь 4 (0,2 г, 0,682 ммоль), 258 (0,439 г, 0,887 ммоль), K3PO4 (0,607 г, 2,86 ммоль) в 1,4-диоксане (3,2 мл) и H2O (1 мл) осторожно продували с помощью N2. Добавляли PdCl2(dppf) (56 мг, 0,068 ммоль) и реакционную смесь снова продували с помощью N2. Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при 80°C. Неочищенный материал растворяли в воде и экстрагировали с помощью EtOAc. Органическую фазу сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали in vacuo с получением 680 мг. Остаток очищали с помощью препаративной LC (неподвижная фаза: устойчивый диоксид кремния, 5 мкм, 150x30,0 мм, градиент подвижной фазы: от 0,2% NH4OH, 98% DCM, 2% MeOH до 1% NH4OH, 89% DCM, 10% MeOH). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 85 мг, которые кристаллизовали из Et2O, фильтровали и сушили с получением 46 мг соединения 126 (14%). Т.пл.: 212°C (dsc).
АсСГ
(а) Синтез промежуточного соединения 259
Смесь 2-фенил-1-пропанолацетата (3,0 г, 16,8 ммоль) и альфа,альфа-дихлорметилметилового эфира (3,87 г, 33,7 ммоль) в сухом DCM (15 мл) охлаждали до 0°C и обрабатывали с помощью хлорида титана(1У) 1 M в DCM (84 мл, 84,2 ммоль) в течение 15 мин. Реакционную смесь затем нагревали до к.т. и перемешивали в течение 17 ч при к.т. Неочищенную смесь выливали на лед. DCM добавляли и органический слой отделяли, промывали с помощью солевого раствора, сушили над MgSO4 и выпаривали in vacuo с получением 3,8 г промежуточного соединения 259, черного масла (колич.), применяемого как таковое для следующей стадии.
Л ""он
(Ь) Синтез промежуточного соединения 260
Раствор 259 (3,70 г, 17,9 ммоль) в THF (40 мл) обрабатывали с помощью NaBH4 (1,36 г, 35,9 ммоль) и перемешивали при к.т. в течение 1 ч. После добавления воды и DCM органический слой отделяли, промывали с помощью солевого раствора, сушили над MgSO4 и выпаривали in vacuo с получением 3,6 г. Неочищенную смесь очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 1540 мкм, 120 г, GraceResolv(tm), загрузка твердого вещества, градиент подвижной фазы: от гептана 60%, EtOAc 40% до гептана 20%, EtOAc 80%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 2,19 г промежуточного соединения 260, желтого масла (59%).
(с) Синтез промежуточного соединения 261
Смесь 260 (2,19 г, 10,5 ммоль), 7 (1,78 г; 8,09 ммоль), PPh3 (2,76 г, 10,5 ммоль) в сухом THF (50 мл) обрабатывали с помощью DBAD (2,42 г, 10,5 ммоль) и перемешивали при к.т. в течение 2 ч. 30 мин. Затем реакционную смесь выливали в DCM, промывали с помощью воды, сушили над MgSO4 и выпаривали in vacuo с получением остатка. Остаток очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 120 г, GraceResolv(tm), загрузка твердого вещества, градиент подвижной фазы: от гептана 90%, EtOAc 10% до гептана 60%, EtOAc 40%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 3,18 г промежуточного соединения 261, бесцветного масла (96%).
(d) Синтез соединения 127 Смесь 4 (500 мг, 1,71 ммоль), 261 (1,40 г, 3,41 ммоль) и K3PO4 (1,27 г, 5,97 ммоль) в 1,4-диоксане (5 мл) и H2O (10 мл) продували с помощью N2. Затем добавляли PdCl2(dppf) (140 мг, 171 мкмоль). Смесь продували с помощью N2 и нагревали при 120°C с использованием однорежимного микроволнового устройства (Biotage Initiator EXP 60) с выходной мощностью, варьирующей от 0 до 400 Вт, в течение 30 мин [фиксированное время удерживания]. Реакционную смесь выливали в MeOH (20 мл) и перемешивали при 100°C в течение 2 ч и выливали в DCM и воду. Органический слой отделяли, промывали с помощью солевого раствора, сушили над MgSO4 и выпаривали in vacuo. Коричневый остаток очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 80 г GraceResolv(tm), подвижная фраза, градиент: от 100 до 92% DCM, MeOH 8%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 720 мг грязно-белого твердого вещества. Твердое вещество растирали в порошок в MeOH. После фильтрации белое твердое вещество промывали с помощью Et2O, собирали и сушили in vacuo с получением 558 мг соединения 127, белого твердого вещества (72%). Т.пл.: 259°C (dsc).
АсСГ
(а) Синтез промежуточного соединения 262
В сосуде для микроволновой обработки смесь 28 (0,8 г, 1,77 ммоль), 261 (0,945 г, 2,3 ммоль), K3PO4 (1,51 г, 7,09 ммоль) в 1,4-диоксане (7,8 мл) и H2O (2,8 мл) осторожно продували с помощью N2. Добавляли PdCl2(dppf) (0,145 г, 0,18 ммоль) и реакционную смесь снова продували с помощью N2. Реакционную смесь нагревали при 80°C в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли с помощью EtOAc и промывали с помощью воды и с помощью солевого раствора. Органическую фазу сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали in vacuo с получением 2,5 г. Остаток очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 80 г Grace, градиент подвижной фазы: от DCM 100% до DCM/MeOH/NH4OH 97/3/0,1). Необходимые фракции собирали и выпаривали досуха с получением 1,3 г. Остаток очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами правильной формы 30 мкм, 40 г Interchim, загрузка жидкости, градиент подвижной фазы: от 100 до 97% DCM, MeOH 3%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 996 мг промежуточного соединения 262 (общий выход 86%; степень чистоты 100%) и 229 мг промежуточного соединения с примесями 262 (общий выход 20%; степень чистоты 78%). Обе фракции объединяли и применяли как таковые вместе для следующей стадии. Общий выход: 1,2 г промежуточного соединения 262.
Л II " " "
АеО'
(Ь) Синтез промежуточного соединения 263 TBAF (2,25 мл, 2,25 ммоль) каплями добавляли к раствору 262 (1,23 г, 1,89 ммоль) в THF (18 мл) при к.т. Смесь перемешивали в течение 2 ч при к.т. Добавляли EtOAc и воду. Органический слой отделяли, сушили, фильтровали и выпаривали досуха с получением 1,04 г промежуточного соединения 263 (100%).
Л [I ~ " ' "
НО'
(с) Синтез соединения 128 К раствору 263 (1 г, 1,85 ммоль) в MeOH (12 мл) добавляли гидроксид калия (399 мг, 5,55 ммоль) и смесь нагревали при 50°C в течение 3 ч. Образовавшееся твердое вещество фильтровали и промывали из Et2O, затем выливали в воду и экстрагировали с помощью DCM и несколько раз с помощью MeOH. Органический слой отделяли, сушили, фильтровали и выпаривали досуха с получением 764 мг. Остаток очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 24 г Grace, градиент подвижной фазы: от DCM 100% до DCM/MeOH/NH4OH 94/6/0,1). Очищенные фракции собирали и выпаривали досуха с получением 648 мг, которые кристаллизовали из Et2O, фильтровали и сушили с получением 538 мг. Данный остаток очищали с помощью ахиральной SFC (неподвижная фаза: Chiralpak IA 5 мкм, 250x20 мм, подвижная фаза: 55% CO2, 45% MeOH (0,3% iPrNH2)). Очищенные фракции собирали и выпаривали досуха с получением 400 мг, которые кристаллизовали из Et2O, отфильтровывали и сушили с получением 384 мг соединения 128 (42%). Пример А130. Получение соединения 129.
¦ I]
(а) Синтез промежуточного соединения 264 V UTBDMS В сосуде Шленка смесь 28 (4,0 г, 8,9 ммоль), 32 (3,4 г, 9,8 ммоль), K3PO4 (7,5 г, 35 ммоль) в 1,4-диоксане (39 мл) и H2O (14 мл) осторожно продували с помощью N2. Добавляли PdCl2(dppf) (726 мг,
0,89 ммоль) и реакционную смесь снова продували с помощью N2. Реакционную смесь нагревали при 80°C в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли с помощью EtOAc и промывали с помощью воды (один раз) и с помощью солевого раствора (3 раза). Органическую фазу сушили над MgSO4, фильтровали на подушке из Celite(r) и выпаривали in vacuo с получением 7,5 г промежуточного соединения 264, коричневого масла (колич., степень чистоты 70%). Соединение применяли как таковое на следующей ста-
дии.
(Ь) Синтез соединения 129 V ° .
TBAF (10,6 мл, 10,6 ммоль) каплями добавляли к раствору 264 (7,5 г, 8,8 ммоль, 70%) в THF (86 мл) при к.т. Смесь перемешивали в течение ночи при к.т. Смесь концентрировали и остаток очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами правильной формы, 30 мкм, 120 г GraceResolv(tm), подвижная фаза: DCM/MeOH/NH4OH 96/4/0,1). Необходимые фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 4,0 г бесцветного масла, которое растирали в порошок в Et2O. Образовавшееся белое твердое вещество фильтровали, промывали и сушили с получением 3,22 г, белого твердого вещества (3% TBAF). Остаток добавляли к предыдущему фильтрату и выпаривали с получением 4,0 г твердого вещества серого цвета и его очищали с помощью ахиральной SFC (неподвижная фаза: 2-этилпиридин, 6 мкм, 150x21,2 мм, подвижная фаза: 80% CO2, 20% MeOH (0,3% iPrNH2)). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 2,96 г, которые растирали в порошок в Et2O. Образовавшееся белое твердое вещество фильтровали и сушили с получением 2,85 г соединения 129, белого твердого вещества (67%). Т.пл.: 194°C (dsc).
Пример А131. Получение соединения 130.
(а) Синтез промежуточного соединения 265 '
К суспензии 7 (0,3 г, 1,36 ммоль), бензилового спирта (0,169 мл, 1,63 ммоль), нанес. PPh3 (0,43 г, 1,63 ммоль) в сухом DCM (10 мл) добавляли DBAD (0,377 г, 1,63 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 18 ч. Нерастворимое вещество фильтровали через Celite(r), промывали с помощью DCM. Добавляли воду и органический слой отделяли, сушили, фильтровали и концентрировали досуха с получением 756 мг. Остаток очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 30 г Merck, градиент подвижной фазы: от 100 до 98% DCM, MeOH 2%). Фракции собирали и выпаривали досуха с получением 217 мг промежуточного соединения 265 (51%).
(Ь) Синтез соединения 130 ч^ В сосуде для микроволновой обработки смесь 4 (0,137 г, 0,466 ммоль), 265 (0,217 г, 0,7 ммоль), K3PO4 (0,415 г, 1,96 ммоль) в 1,4-диоксане (2,19 мл) и Н2О (0,73 мл) осторожно продували с помощью N2. Добавляли PCy3 (27 мг, 0,098 ммоль) и Pd(OAc)2 (11 мг, 0,049 ммоль) и реакционную смесь снова продували с помощью N2. Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при 80°C. Неочищенный материал растворяли в воде и экстрагировали с помощью EtOAc. Органическую фазу сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали in vacuo с получением 272 мг. Остаток очищали с помощью препаративной LC (на диоксиде кремния Sunfire, 5 мкм, 150x30,0 мм, подвижная фаза градиент: от 70% гептана, 2% MeOH, 28% EtOAc до 20% MeOH, 80% EtOAc). Очищенные фракции собирали и выпаривали досуха с получением 42 мг, которые кристаллизовали из DIPE, фильтровали и сушили с получением 40 мг соединения 130 (22%). Т.пл.: 260°C (dsc).
Пример А132. Получение соединения 131.
(а) Синтез промежуточного соединения 266 7 (2,00 г, 9,09 ммоль) растворяли в ACN (20 мл). Добавляли K2CO3 (1,51 г, 10,9 ммоль) и метил-3-(бромметил)бензоат (2,19 г, 9,54 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при к.т. Затем
добавляли дополнительное количество метил-3-(бромметил)бензоата (0,208 г, 0,909 ммоль), а также DMF (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 17 ч. Неочищенную смесь разбавляли в EtOAc, промывали с помощью воды и солевого раствора (3 раза). Органический слой отделяли, сушили над MgSO4 и выпаривали in vacuo с получением 3,82 г промежуточного соединения 266, бледно-розового масла (колич.).
(Ь) Синтез соединения 131 Смесь 4 (800 мг, 2,73 ммоль), 266 (2,01 г, 5,46 ммоль), K3PO4 (1,74 г, 8,19 ммоль) в 1,4-диоксане (45 мл) и H2O (15 мл) осторожно продували с помощью N2. Добавляли PCy3 (153 мг, 0,546 ммоль) и Pd(OAc)2 (61 мг; 273 мкмоль) и реакционную смесь снова продували с помощью N2. Реакционную смесь перемешивали в течение 17 ч при 80°C. Неочищенный материал растворяли в воде и экстрагировали 2x с помощью DCM. Органическую фазу отделяли, сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали in vacuo с получением твердого вещества. Твердое вещество очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 30 г Merck, сухая загрузка, градиент подвижной фазы: от 100 до 95% DCM, MeOH 5%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 782 мг, белого твердого вещества. Твердое вещество растирали в порошок в пентане и надосадочную жидкость удаляли. Данную операцию повторяли дважды и твердое вещество сушили in vacuo с получением 700 мг соединения 131, белого твердого вещества (56%). Т.пл.: 222°C (dsc). Пример А133. Получение соединения 132 и соединения 133.
BocHN
(а) Синтез промежуточного соединения 267
Смесь 7 (337 мг, 1,53 ммоль), сложного трет-бутилового эфира (3-гидроксиметилбензил)-карбаминовой кислоты (450 мг, 1,84 ммоль) и нанес. PPh3 (523 мг, 1,99 ммоль) в DCM (15 мл) обрабатывали с помощью DBAD (459 мг, 1,99 ммоль) и перемешивали при к.т. в течение 17 ч. Добавляли силика-гель и неочищенную смесь непосредственно выпаривали in vacuo с получением материала, нанесенного на диоксид кремния. Материал очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 40 г Merck, подвижная фаза: DCM 100%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 470 мг промежуточного соединения 267, бесцветного масла (70%).
BocHN
(b) Синтез соединения 132 Смесь 4 (180 мг, 0,614 ммоль), 267 (470 мг, 1,07 ммоль), K3PO4 (391 мг, 1,84 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) и H2O (4 мл) осторожно продували с помощью N2. Добавляли PCy3 (34 мг, 0,123 ммоль) и Pd(OAc)2 (14 мг; 61,4 мкмоль) и реакционную смесь снова продували с помощью N2. Реакционную смесь перемешивали в течение 17 ч при 80°C. Неочищенный материал растворяли в воде и экстрагировали 22x с помощью DCM. Органическую фазу отделяли, сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали in vacuo с получением твердого вещества. Твердое вещество очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 30 г Merck, градиент подвижной фазы: от 100 до 95% DCM, MeOH 5%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 300 мг белого твердого вещества. Данное твердое вещество растирали в порошок в пентане и надосадочную жидкость удаляли. Данную операцию повторяли 2x и твердое вещество сушили in vacuo с получением 280 мг соединения 132, белого твердого вещества (87%). Т.пл.: 186 и 194°C (dsc).
(с) Синтез соединения 133
Раствор соединения 132 (230 мг, 0,438 ммоль) в HCl 3н. (5 мл) и EtOH (5 мл) перемешивали в течение 17 ч при к.т. Реакционную смесь разбавляли в DCM и повышали ее основность с помощью насыщенного водного раствора NaHCO3. Органический слой отделяли, сушили над MgSO4 и выпаривали in vacuo с получением 180 мг. Твердое вещество растирали в порошок в Et2O и надосадочную жидкость удаляли. Данную операцию повторяли дважды и белый порошок сушили in vacuo с получением 150 мг. Данное твердое вещество очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 12 г Merck, подвижная фаза градиент: от DCM 98%, MeOH 2% до DCM 95%, MeOH 4,8%, NH4OH 0,2%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 132 мг соединения 133, белого твердого вещества (71%). Т.пл.: 154 и 238°С (dsc).
Пример А134. Получение соединения 134. V он
NaH (825 мг, 20,6 ммоль) медленно добавляли к суспензии соединения 4 (6 г, 13,75 ммоль) в сухом DMF (80 мл) при к.т. в атмосфере N2. Смесь перемешивали в течение 2 ч, затем добавляли (Я)-(+)-пропиленоксид (1,92 мл, 27,5 ммоль) и перемешивали в течение ночи. Смесь выливали в воду и K2CO3 и экстрагировали с помощью EtOAc. Органический слой выпаривали досуха с получением 6,7 г. Остаток очищали с помощью препаративной LC (120 г SiOH, 35-40 мкм, GraceResolv(tm), градиент подвижной фазы: от 100 до 90% DCM, 10% CH3OH, 0,1% NH4OH). Необходимые фракции собирали и растворитель выпаривали с получением остатка (2,96 г), который кристаллизовали из Et2O, фильтровали и сушили с получением 2,71 г соединения 134 (R) (40%). Т.пл.: 196°C (dsc); [a]d: -25,87° (589 нм, с 0,2435% вес./об., DMF, 20°C).
Пример А135. Получение соединения 135
NaH (0,825 г, 20,6 ммоль) порциями добавляли к суспензии соединения 4 (6 г, 13,75 ммоль) в DMF (80 мл) при к.т. в атмосфере N2. Смесь перемешивали в течение 2 ч. Каплями добавляли ^)-(-)-пропиленоксид (1,92 мл, 27,5 ммоль) и перемешивали в течение 20 ч. Смесь выливали в воду и K2CO3 и экстрагировали с помощью EtOAc. Органический слой выпаривали досуха с получением 6,6 г. Остаток очищали с помощью препаративной LC (120 г SiOH 35-40 мкм, GraceResolv(tm), градиент подвижной фазы: от 100 до 90% DCM, 10% MeOH, 0,1% NH4OH). Необходимые фракции собирали и выпаривали с получением остатка (2,96 г), который кристаллизовали из Et2O, фильтровали и сушили с получением 2,74 г соединения 135 (S) (40%). Т.пл.: 197°C; (dsc); [a]d: +23,76° (589 нм, с 0,2525% вес./об.,
DMF, 20°C).
Пример А136. Получение соединения 136.
(а) Синтез промежуточного соединения 268 F
В сосуде для микроволновой обработки смесь метил-4-бром-2-фторбензоата (1,00 г, 4,3 ммоль), циклопропилбороновой кислоты (1,1 г, 13 ммоль) и KF (0,75 г, 13 ммоль) в сухом толуоле (10 мл) продували с помощью N2. Добавляли Pd(PPh3)4 (0,25 г, 0,22 ммоль) и смесь снова продували с помощью N2 и нагревали при 150°C в течение 2 ч. Неочищенную смесь разделяли между DCM и водой. Органический слой отделяли, сушили над MgSO4, фильтровали через подушку из силикагеля и выпаривали in vacuo с получением 1,0 г промежуточного соединения 268 (колич.), применяемого как таковое на следующей
стадии.
(b) Синтез промежуточного соединения 269 F
268 (1,0 г, 5,1 ммоль) в сухом THF (9 мл) добавляли по каплям к суспензии LAH (0,24 г, 6,2 ммоль) в сухом THF (9 мл) при 0°C в атмосфере N2. Смесь перемешивали в течение 30 мин. Очень медленно добавляли воду (0,9 мл), затем DCM (75 мл) и перемешивали в течение 20 мин. Добавляли MgSO4 и нерастворимое вещество фильтровали на подушке из Celite(r) и выпаривали досуха с получением 0,82 г промежуточного соединения 269, бесцветного масла, применяемого как таковое на следующей стадии.
(с) Синтез промежуточного соединения 270
DBAD (1,4 г, 5,9 ммоль) порциями добавляли к раствору 269 (0,82 г, 4,9 ммоль), 7 (1,3 г, 5,9 ммоль), нанес. PPh3 (1,9 г, 5,9 ммоль) в сухом THF (30 мл). Смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Нанес. PPh3 фильтровали и фильтрат выпаривали с получением желтого масла. Неочищенный остаток очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 30 мкм, 80 г Interchim, подвижная фаза: гептан/EtOAc 90/10). Необходимые фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 0,75 г промежуточного соединения 270, бледно-желтого твердого вещества (41%).
(d) Синтез промежуточного соединения 271
В сосуде для микроволновой обработки смесь 28 (0,77 г, 1,7 ммоль), 270 (0,75 г, 2,0 ммоль), K3PO4 (1,4 г, 6,8 ммоль) в 1,4-диоксане (7,5 мл) и H2O (2,7 мл) осторожно продували с помощью N2. Добавляли PdCl2(dppf) (140 мг, 0,17 ммоль) и реакционную смесь снова продували с помощью N2. Реакционную смесь нагревали при 80°C в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли с помощью EtOAc и промывали с помощью воды (один раз) и с помощью солевого раствора (3 раза). Органическую фазу сушили над MgSO4, фильтровали на подушке из Celite(r) и выпаривали in vacuo с получением коричневого твердого вещества. Твердое вещество очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 30 мкм, 40 г, Interchim, подвижная фаза: DCM/MeOH/NH4OH 98/2/0,1). Необходимые фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 0,8 г промежуточного соединения 271, бесцветного масла (77%).
(е) Синтез соединения 136 TBAF (1,6 мл, 1,6 ммоль) каплями добавляли к раствору 271 (0,8 г, 1,3 ммоль) в THF (13 мл) при к.т. Смесь перемешивали в течение ночи при к.т. Смесь концентрировали и остаток очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами правильной формы, 30 мкм, 25 г Interchim, подвижная фаза: DCM/MeOH/NH4OH 98/2/0,1). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 0,29 г бесцветного масла, которое кристаллизовали из Et2O. Образовавшееся белое твердое вещество фильтровали, промывали и сушили с получением 276 мг соединения 136, белого твердого вещества (42%). Т.пл.: 183°C (dsc).
Пример А137. Получение соединения 137.
(а) Синтез промежуточного соединения 272
В сосуде для микроволновой обработки смесь метил-4-бром-3-фторбензоата (1,00 г, 4,3 ммоль), циклопропилбороновой кислоты (1,1 г, 13 ммоль) и KF (0,75 г, 13 ммоль) в сухом толуоле (10 мл) продували с помощью N2. Добавляли Pd(PPh3)4 (0,25 г, 0,22 ммоль) и смесь снова продували с помощью N2 и нагревали при 150°C в течение 2 ч. Неочищенное вещество разделяли между DCM и водой. Органический слой отделяли, сушили над MgSO4, фильтровали через подушку из силикагеля и выпаривали in vacuo с получением 0,85 г промежуточного соединения 272 (колич.), которое применяли как таковое на следующей стадии.
(b) Синтез промежуточного соединения 273 v F
272 (1,0 г, 5,1 ммоль) в сухом THF (9 мл) добавляли по каплям к суспензии LAH (6,2 ммоль) в сухом THF (9 мл) при 0°C в атмосфере N2. Смесь перемешивали в течение 30 мин. Очень медленно добавляли воду (0,9 мл), затем DCM (75 мл) и перемешивали в течение 20 мин. Добавляли MgSO4 и нерастворимое вещество фильтровали на подушке из Celite(r) и выпаривали досуха с получением 0,88 г промежуточного соединения 273, коричневого масла (колич.), применяемого как таковое на следующей стадии.
XI -о-
(с) Синтез промежуточного соединения 274 DBAD (1,4 г, 5,9 ммоль) порциями добавляли к раствору 273 (0,82 г, 4,9 ммоль), 7 (1,3 г, 5,9 ммоль), нанес. PPh3 (1,9 г, 5,9 ммоль) в сухом THF (30 мл). Смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Смолу фильтровали и фильтрат выпаривали с получением 4,3 г, желтого масла. Неочищенный остаток очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 30 мкм, 80 г GraceResolv(tm), подвижная фаза: гептан/EtOAc 90/10). Необходимые фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 1,5 г промежуточного соединения 274 в виде бледно-желтого масла, применяемого как таковое для следующей стадии реакции.
/ IN гл х, OTBDMS
(d) Синтез промежуточного соединения 275 v F В сосуде для микроволновой обработки смесь 28 (1,1 г, 2,4 ммоль), 274 (1,5 г, 2,9 ммоль), K3PO4 (2,0 г, 9,5 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) и H2O (3,7 мл) осторожно продували с помощью N2. Добавляли PdCl2(dppf) (194 мг, 0,24 ммоль) и реакционную смесь снова продували с помощью N2. Реакционную смесь нагревали при 80°C в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли с помощью EtOAc и промывали с помощью воды (один раз) и с помощью солевого раствора (3 раза). Органическую фазу сушили над MgSO4, фильтровали на подушке из Celite(r) и выпаривали in vacuo с получением коричневого масла. Масло очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 30 мкм, 80 г Interchim, подвижная фаза: DCM/MeOH/NH4OH 99/1/0,1). Необходимые фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 1,52 г промежуточного соединения 275, бесцветного масла (100%).
о н
(е) Синтез соединения 137 v F TBAF (2,9 мл, 2,9 ммоль) каплями добавляли к раствору 275 (1,5 г, 2,5 ммоль) в THF (24 мл) при к.т. Смесь перемешивали в течение ночи при к.т. Смесь концентрировали и остаток очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами правильной формы, 30 мкм, 40 г GraceResolv(tm), градиент подвижной фазы: DCM/MeOH/NH4OH от 98/2/0,1 до 96/4/0,1). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали с получением белой пены, которую растирали в порошок в Et2O. Образовавшееся белое твердое вещество отфильтровывали, промывали и сушили с получением 0,84 г соединения 137, белого твердого вещества (69%). Т.пл.: 185°C (dsc).
Пример А138. Получение соединения 138
В герметизированной пробирке смесь 30 (200 мг, 651 мкмоль), 98 (915 мг, 2,61 ммоль), K3PO4 (579 мг, 2,73 ммоль) в 1,4-диоксане (3 мл) и H2O (1 мл) осторожно продували с помощью N2. Добавляли
PCy3 (38 мг, 136 мкмоль) и Pd(OAc)2 (15 мг, 68,2 мкмоль) и реакционную смесь снова продували с помощью N2. Реакционную смесь перемешивали в течение 17 ч при 100°C. Неочищенный материал растворяли в воде (10 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (2x40 мл). Органическую фазу сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали in vacuo с получением 1,18 г желтого масла. Неочищенную смесь очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 30 г Merck, градиент подвижной фазы: от 100 до 90% DCM, MeOH 10%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 230 мг. Остаток очищали с помощью ахиральной SFC на (2-этилпиридин, 6 мкм, 150x21,2 мм, подвижная фаза: 80% CO2, 20% MeOH). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 216 мг соединения 138, белого твердого вещества (73%). Т.пл.: 175°C (dsc).
Пример А139. Получение соединения 139.
(а) Синтез промежуточного соединения 276 V
PdCl2(dppf) (0,109 г, 0,133 ммоль) добавляли к перемешанному раств, продутому с помощью N2, 28 (0,600 г, 1,33 ммоль), 30 (0,983 г, 2,66 ммоль) и K3PO4 (0,846 г, 3,99 ммоль) в 1,4-диоксане (7,5 мл) и H2O (2,5 мл) при к.т. Полученную в результате смесь снова продували с помощью N2 и перемешивали при 120°C с использованием однорежимного микроволнового устройства (Biotage Initiator EXP 60) с выходной мощностью, варьирующей от 0 до 400 Вт, в течение 30 мин [фиксированное время удерживания]. Неочищенный материал разбавляли с помощью раствора DCM/MeOH (95:5) и воды и органический слой промывали с помощью солевого раствора, сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали in vacuo с получением коричневого масла. Данное масло очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 50 мкм, 80 г Grace, градиент подвижной фазы: от DCM 100% до MeOH 6%, DCM 94%). Необходимые фракции собирали и выпаривали in vacuo с получением 667 мг промежуточного соединения 276 (76%).
(b) Синтез соединения 139 V К перемешанному раствору 276 (667 мг, 1,01 ммоль) в THF (10 мл) при 0°C добавляли TBAF (1,02 мл, 1,02 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при нагревании до к.т. в течение 17 ч. Смесь разбавляли с помощью воды и раствора DCM/MeOH (95:5). Органический слой промывали (солевым раствором), сушили (MgSO4), фильтровали и выпаривали in vacuo с получением масла (590 мг), которое очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 50 мкм, 80 г Grace, градиент подвижной фазы: от 100 до 93% DCM, MeOH 7%). Необходимые фракции собирали и выпаривали in vacuo с получением клейкого масла. Масло растирали в порошок с помощью смеси Et2O/EtOH (3/1) и получали твердое вещество. Растворители удаляли in vacuo с получением 266 мг соединения 139, белого твердого вещества (55%). Т.пл.: 97°C (dsc).
Пример А140. Получение соединения 140а и соединения 140.
(a) Синтез промежуточного соединения 277
NaH 60% (41 мг, 1 ммоль) добавляли к 4 (0,2 г, 0,68 ммоль) в DMSO (2 мл) при к.т. в атмосфере N2. Смесь перемешивали в течение 2 ч, затем порциями добавляли 2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-илметил-п-толуолсульфонат (0,29 г, 1 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 2 дней. Смесь выливали в воду и K2CO3 и экстрагировали с помощью EtOAc. Органический слой выпаривали досуха. Остаток поглощали с помощью DCM, перемешивали в течение 20 мин, затем фильтровали. Фильтрат сушили (MgSO4), фильтровали и выпаривали досуха с получением 0,26 г. Остаток очищали с помощью препаративной LC (24 г SiOH 35-40 мкм GraceResolv(tm), градиент подвижной фазы: от 100 до 95% DCM, 5% CH3OH, 0,1% NH4OH). Фракции собирали и выпаривали с получением 194 мг промежуточного соединения 277 (70%).
(b) Синтез соединения 140а 277 (800 мг, 1,96 ммоль), 30 (1,04 г, 2,95 ммоль), K3PO4 (1,25 г, 5,89 ммоль) в 1,4-диоксане (8 мл) и H2O (4 мл) в герметизированной пробирке продували с помощью N2 в течение 10 мин. Затем добавляли PdCl2(dppf) (161 мг, 0,196 ммоль). Полученную в результате смесь снова продували с помощью N2 и перемешивали при 120°C с использованием однорежимного микроволнового устройства (Biotage Initiator EXP 60) с выходной мощностью, варьирующей от 0 до 400 Вт, в течение 30 мин [фиксированное время удерживания]. Смесь разбавляли в воде и экстрагировали с помощью EtOAc. Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали с получением 1,08 г соединения 140а, коричневого масла (ко-лич.). Неочищенное вещество соединения 140а применяли как таковое для следующей стадии.
vY^^ он
(с) Синтез соединения 140 Раствор соединения 140а (1,08 г, 1,95 ммоль), HCl 3н. (3,3 мл, 9,77 ммоль) в 1,4-диоксане (40 мл) нагревали до 80°C в течение 30 мин. Смесь гасили с помощью 10% раствора K2CO3 и экстрагировали с помощью EtOAc. Органический слой отделяли, сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали in vacuo с получением 800 мг коричневого масла. Данное масло очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 80 г Interchim, градиент подвижной фазы: от 100 до 94% DCM, MeOH 6%). Необходимые фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 350 мг твердого вещества серого цвета. Твердое вещество очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 45 г Merck, градиент подвижной фазы: от 100 до 95% DCM, MeOH 5%). Необходимые фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 310 мг белого твердого вещества (31%). Белое твердое вещество растворяли в MeOH и концентрировали in vacuo с получением густого масла. Масло растирали в порошок с помощью постепенного добавления Et2O с получением белого осадка. Осадок отфильтровывали и промывали с помощью Et2O. Твердое вещество собирали и сушили in vacuo с получением 292 мг. Данные 292 мг перекристаллизовывали в EtOH (два раза) в течение ночи с получением 158 мг соединения 140, белого твердого вещества (15%). Пример А141. Получение соединения 141.
(а) Синтез промежуточного соединения 279 нсг^^
Pd(PPh3)4 (0,78 г, 0,68 ммоль) добавляли к смеси 4-бром-3-хлорбензилового спирта (1,5 г, 6,78 ммоль) и Zn(CN)2 (0,404 г, 3,39 ммоль) в DMF (15 мл) в герметизированной пробирке. Смесь нагревали при 120°C в течение 30 мин с использованием однорежимного микроволнового устройства (Biotage) с выходной мощностью, варьирующей от 0 до 400 Вт. Реакционную смесь охлаждали до к.т., выливали в ледяную воду и экстрагировали с помощью DCM. Органический слой отделяли, сушили над MgSO4, фильтровали и растворитель выпаривали досуха. Остаток очищали (с другой партией, исходный реагент 0,2 г) с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 50 г Merck, градиент подвижной фазы: от 100 до 97% DCM, MeOH 3%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 1,15 г промежуточного соединения 279 (89%).
<У^4 У "v
(Ь) Синтез промежуточного соединения 280
К суспензии 279 (0,6 г, 3,58 ммоль), 7 (0,945 г, 4,3 ммоль), DBAD (0,989 г, 4,3 ммоль) в сухом DCM (8 мл) добавляли нанес. PPh3 (1,34 г, 4,3 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 18 ч. Нерастворимое вещество фильтровали через Celite(r), промывали с помощью DCM. Добавляли воду и органический слой отделяли, сушили, фильтровали и концентрировали досуха с получением 2,4 г. Остаток очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 50 г Merck, подвижная фаза: DCM 100%). Очищенные фракции собирали и выпаривали досуха с получением 679 мг промежуточного соединения 280 (51%).
(с) Синтез соединения 141
В сосуде для микроволновой обработки смесь 4 (0,3 г, 1,02 ммоль), 280 (0,492 г, 1,33 ммоль), K3PO4 (0,911 г, 4,29 ммоль) в 1,4-диоксане (4,8 мл) и H2O (1,6 мл) осторожно продували с помощью N2. Добавляли PdCl2(dppf) (84 мг, 0,1 ммоль) и реакционную смесь продували с помощью N2. Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при 80°C. Неочищенный материал растворяли в воде и экстрагировали с помощью EtOAc. Органическую фазу сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали in vacuo с получением 680 мг. Остаток очищали с помощью препаративной LC (неподвижная фаза: с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 30 г Merck, подвижная фаза: 0,5% NH4OH, 94,5% DCM, 5% MeOH). Очищенные фракции собирали и выпаривали с получением 330 мг, которые кристаллизовали в Et2O, фильтровали и сушили с получением 275 мг соединения 141 (59%). Т.пл.: 257°C (dsc).
Пример А142. Получение соединения 142.
(а) Синтез промежуточного соединения 281 I Реакцию проводили в безводных условиях в атмосфере Ar. K2CO3 (0,240 г, 1,73 ммоль) и (3-бром-1-пропинил)бензол (75% в толуоле) (0,293 мл, 1,59 ммоль) последовательно добавляли к раствору 7 (0,345 г, 1,57 ммоль) в ACN (7,22 мл). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 18 ч. Затем снова последовательно добавляли K2CO3 (0,372 г, 2,69 ммоль) и (3-бром-1-пропинил)бензол (0,300 мл, 2,17 ммоль). Через 22 ч при к.т. реакционную смесь фильтровали, промывали с помощью EtOAc и концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью препаративной LC (15-40 мкм, 50 г, подвижная фаза, градиент: циклогексан/DCM: 80/20-0/100). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 0,435 г промежуточного соединения 281, желтого твердого вещества (90%).
(Ь) Синтез соединения 142 В сосуде Шленка смесь 4 (125 мг, 0,426 ммоль), 281 (427 мг, 1,), K3PO4 (362 мг, 1,) в 1,4-диоксане (1,8 мл) и H2O (0,6 мл) осторожно продували с помощью N2. Добавляли PCy3 (24 мг, 85,2 мкмоль) и Pd(OAc)2 (10 мг; 42,6 мкмоль) и реакционную смесь снова продували с помощью N2. Затем сосуд Шлен-ка герметизировали и реакционную смесь перемешивали в течение 17 ч при 80°C. Неочищенный материал растворяли в воде (20 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (2x40 мл). Органическую фазу сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали in vacuo с получением 300 мг желтого масла. Неочищенную смесь очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 30 г Merck, градиент подвижной фазы: от 100 до 60% DCM, ацетон 40%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 90 мг соединения 142, белого твердого вещества (50%). Т.пл.: 245°C (dsc).
Пример А143. Получение соединения 143.
(а) Синтез промежуточного соединения 282 ' I
DBAD (1,05 г, 4,57 ммоль) добавляли к перемешанному раствору 1-(4-изопропилфенил)этанола (500 мг, 3,04 ммоль), 7 (1,01 г, 4,57 ммоль) и нанес. PPh3 (1,52 г, 4,57 ммоль) в THF (18 мл) в атмосфере N2 при к.т. и смесь перемешивали при к.т. в течение 16 ч. Неочищенную смесь отфильтровывали и фильтрат выпаривали in vacuo с получением масла, которое очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 120 г Grace, градиент подвижной фазы: от гептана 100% до EtOAc 30%, гептана 70%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 554 мг промежуточного соединения 282, твердого вещества (50%).
(b) Синтез соединения 143 I Смесь 4 (150 мг, 0, 512 ммоль), 282 (469 мг, 1,28 ммоль), K3PO4 (434 мг, 2,05 ммоль) в 1,4-диоксане (2,4 мл) и H2O (0,8 мл) осторожно продували с помощью N2. Добавляли PCy3 (29 мг, 0,102 ммоль) и Pd(OAc)2 (11 мг; 51,2 мкмоль) и реакционную смесь продували с помощью N2. Реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 17 ч. Затем добавляли дополнительное количество 282 (100 мг, 0,273 ммоль), PCy3 (14 мг, 49,8 мкмоль) и Pd(OAc)2 (6 мг, 25,6 мкмоль) в атмосфере N2 при к.т. Смесь перемешивали при 80°C в течение 16 ч. Неочищенный материал растворяли в воде и экстрагировали с помощью DCM. Органическую фазу сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали in vacuo с получением твердого вещества, которое очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 30 г Merck, градиент подвижной фазы: от DCM/MeOH 100/0 до 95/5). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 153 мг белого твердого вещества. Твердое вещество растирали в порошок с помощью Et2O и растворитель отделяли. Твердое вещество промывали 22x с помощью Et2O и сушили in vacuo с получением 105 мг соединения 143, белого твердого вещества (45%) Т.пл.: 217°C (dsc).
Пример А144. Получение соединения 144 и соединения 145.
(a) Синтез промежуточного соединения 283 I В сосуде для микроволновой обработки смесь 28 (1,078 г, 2,39 ммоль), 282 (2,1 г, 2,87 ммоль),
K3PO4 (2,03 г, 9,56 ммоль) в 1,4-диоксане (10,5 мл) и H2O (3,7 мл) осторожно продували с помощью N2. Добавляли PdCl2(dppf) (196 мг, 0,24 ммоль) и реакционную смесь снова продували с помощью N2. Реакционную смесь нагревали при 80°C в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли с помощью EtOAc и промывали с помощью воды (один раз) и с помощью солевого раствора (3 раза). Органическую фазу сушили над MgSO4, фильтровали на подушке из Celite(r) и выпаривали in vacuo с получением 3,41 г. Остаток очищали с помощью препаративной LC (неподвижная фаза: SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 300 г Merck, подвижная фаза: 0,1% NH4OH, 99% DCM, 1% MeOH). Очищенные фракции собирали и выпаривали досуха с получением 850 мг промежуточного соединения 283 (58%).
(b) Синтез соединения 144 и соединения 145
TBAF (1,67 мл, 1,67 ммоль) каплями добавляли к раствору 283 (0,85 г, 1,39 ммоль) в THF (14 мл) при к.т. Смесь перемешивали в течение 3 ч при к.т. Добавляли EtOAc и воду. Органический слой отделяли, сушили, фильтровали и выпаривали досуха с получением 845 мг. Неочищенную смесь очищали с помощью препаративной LC (неподвижная фаза: диоксид кремния Sunfire, 5 мкм, 150x30,0 мм, градиент подвижной фазы: от 0,2% NH4OH, 98% DCM, 2% MeOH до 1,1% NH4OH, 89% DCM, 10% MeOH). Очищенные фракции собирали и выпаривали досуха с получением 512 мг. Остаток очищали с помощью хи-ральной SFC (неподвижная фаза: Chiralcel OD-H, 5 мкм, 250x20 мм, подвижная фаза: 75% CO2, 25% MeOH(0,3% iPrNH2)). Очищенные фракции собирали и выпаривали досуха с получением 238 мг первого соединения и 247 мг второго соединения.
Первое соединение кристаллизовали из DIPE, фильтровали и сушили с получением 182 мг соединения 144 (26%) Т.пл.: 148°C (dsc).
Второе соединение кристаллизовали из DIPE, фильтровали и сушили с получением 188 мг соединения 145 (27%).
Т.пл.: полиморф: 148 и 162°C (dsc);
соединение 144: [a]d: -48,19° (589 нм, с 0,249% вес./об., DMF, 20°C);
соединение 145: [a]d: +47,79° (589 нм, с 0,249% вес./об., DMF, 20°C). Пример А145. Получение соединения 146а и соединения 146
(a) Синтез промежуточного соединения 284
(b) Синтез соединения 146а
Раствор метил-2-гидрокси-2-[(4-(пропан-2-ил)]ацетата (500 мг, 2,40 ммоль), 7 (687 мг, 3,12 ммоль) и PPh3 (756 мг, 2,88 ммоль) в сухом DCM (12 мл) обрабатывали с помощью DBAD (663 мг, 2,88 ммоль) и перемешивали при к.т. в течение 19 ч. Затем добавляли EtOAc и солевой раствор, и органический слой отделяли, сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали in vacuo с получением 3,03 г светло-желтого масла. Данное масло очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 1540 мкм, 120 г GraceResolv(tm), градиент подвижной фазы: от гептана 100% до гептан/EtOAc 70/30). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 760 мг промежуточного соединения 284, клейкого бесцветного твердого вещества (77%).
Смесь 4 (0,298 г, 1,02 ммоль), 284 (0,750 г, 1,83 ммоль) и K3PO4 (0,539 г, 2,54 ммоль) в 1,4-диоксане (3 мл) и H2O (1,5 мл) продували с помощью N2. Затем добавляли PdCl2(dppf) (71 мг, 86,3 мкмоль). Смесь снова продували с помощью N2 и перемешивали при 120°C с использованием однорежимного микроволнового устройства (Biotage Initiator EXP 60) с выходной мощностью, варьирующей от 0 до 400 Вт, в течение 20 мин [фиксированное время удерживания]. Затем добавляли раствор DCM/MeOH (95:5) и воду. Органический слой отделяли, промывали с помощью солевого раствора, отделяли, сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали in vacuo с получением 570 мг, твердого вещества. Остаток очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 50 мкм, 40 г Grace, градиент подвижной фазы: от 100 до 93% DCM, MeOH 7%). Необходимые фракции выпаривали in vacuo с получением 226 мг соединения 146а, белого твердого вещества (45%).
(c) Синтез соединения 146
NaBH4 (76 мг, 2,01 ммоль) добавляли к перемешанной суспензии соединения 146а (166 мг, 0,334 ммоль) в сухом THF (4 мл) и MeOH (0,75 мл) при к.т. в атмосфере N2. Реакционную смесь перемешивали при 50°C в течение 3 ч и затем добавляли насыщенный раствор NaHCO3 и EtOAc. Органический слой промывали с помощью солевого раствора, отделяли, сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали in vacuo с получением 198 мг белого твердого вещества. Остаток очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 50 мкм, 40 г Grace, градиент подвижной фазы: от 100 до 91% DCM, MeOH 9%). Необходимые фракции выпаривали in vacuo с получением 66 мг белого твердого вещества. Твердое вещество растирали в порошок в MeOH и обеспечивали медленное выпаривание растворителя. Полученное твердое вещество собирали и сушили in vacuo при 50°C в течение 1 ч с получением 65 мг соединения 146, белого твердого вещества (41%). Т.пл.: 228°C и 238°C (dsc - полиморфное соединение).
Пример А146. Получение соединения 147.
(a) Синтез промежуточного соединения 286
ВОС-ангидрид (122 мг, 0,558 ммоль) и DMAP (68 мг, 0,558 ммоль) добавляли к перемешанному раствору 2-амино-1-(4-изопропилфенил)этанола (100 мг, 0,558 ммоль) в ACN (3 мл) при к.т. Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 2 ч. Другую партию (717 мг исходного реагента) объединяли с данной реакционной смесью и раствор разбавляли в DCM и последовательно промывали с помощью HCl 1н. и насыщенного NaHCO3. Органическую фазу сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали in vacuo. Остаток очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 50 г, Merck, градиент подвижной фазы: DCM/MeOH, от 100/0 до 80/20 Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 500 мг промежуточного соединения 286, белого твердого
вещества (общий выход: 39%).
(b) Синтез промежуточного соединения 287 DBAD (495 мг, 2,15 ммоль) добавляли к смеси 7 (473 мг, 2,15 ммоль), 286 (400 мг, 1,43 ммоль) и нанес. PPh3 (563 мг, 2,15 ммоль) в DCM (4 мл) и реакционную смесь перемешивали в атмосфере N2 в течение 17 ч при к.т. Раствор фильтровали и остаточный полимер промывали с помощью DCM. Фильтрат выпаривали in vacuo. Остаток очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 50 г Merck, градиент подвижной фазы: от гептана 100% до EtOAc 10%, гептана 90%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 200 мг промежуточного соединения 287, белой смолы (29%).
(с) Синтез соединения 147 Раствор 4 (82 мг, 0,277 ммоль) и 287 (200 г, 0,415 ммоль) в 1,4-диоксане (2 мл) и Н2О (1 мл) обрабатывали с помощью K3PO4 (176 г, 0,831 ммоль) и продували с помощью N2. Затем добавляли PdCl2(dppf) (23 мг, 27,7 мкмоль) и реакционную смесь осторожно продували с помощью N2. Смесь нагревали при 120°C с использованием однорежимного микроволнового устройства (Biotage Initiator EXP 60) с выходной мощностью, варьирующей от 0 до 400 Вт, в течение 30 мин [фиксированное время удерживания]. Затем медленно добавляли HCl 3н. (2,5 мл) и раствор перемешивали при к.т. в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли с помощью EtOAc и промывали с помощью водного NaHCO3 (дважды). Органическую фазу высушивали над MgSO4, фильтровали и выпаривали in vacuo с получением 260 мг, коричневого масла. Остаток очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 50 г Merck, градиент подвижной фазы: от 100 до 95% DCM, MeOH 95%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 75 мг соединения 147, белого твердого вещества. Т.пл.: 178°C (dsc).
Пример А147. Получение соединения 148.
¦4 J \ J\-OH
(а) Синтез промежуточного соединения 288 ' о
К раствору 1-(4-метоксифенил)-2-[4-(пропан-2-ил)фенил]этан-1-она (6,26 г, 23,3 ммоль) в уксусной кислоте (43 мл) добавляли йодистоводородную кислоту 57% в воде (14 мл, 167 ммоль). Раствор нагревали с обратным холодильником в течение 72 ч и охлаждали до 0°C. Осторожно добавляли воду и осадок фильтровали на стеклянной фритте. Полученное коричневое твердое вещество промывали с помощью Et2O и сушили in vacuo с получением 798 мг, бежевого твердого вещества (13%). Фильтрат Et2O выпаривали in vacuo и совместно выпаривали с толуолом (3 раза). Остаток поглощали в DCM и осадок фильтровали на стеклянной фритте, промывали с помощью DCM и сушили in vacuo с получением 2,07 г светло-коричневого твердого вещества (35%). Фильтрат DCM снова выпаривали, остаток поглощали в минимальном количестве DCM, осадок фильтровали на стеклянной фритте и сушили in vacuo с получением 687 мг светло-коричневого твердого вещества (12%). Три твердых вещества брали вместе с получением 3,55 г промежуточного соединения 288 (60%).
(b) Синтез промежуточного соединения 289 К раствору 288 (798 мг, 3,14 ммоль) в DCM (7 мл) добавляли DMAP (38,3 мг, 0,314 ммоль), Et3N (1,31 мл, 9,41 ммоль) и N-фенилтрифторметансульфонимид (1,68 г, 4,71 ммоль). Раствор перемешивали при к.т. в течение 90 мин, затем концентрировали in vacuo. Остаток очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 50 г Merck, осаждение твердого вещества, градиент подвижной фазы: от гептана 100% до гептана 80, EtOAc 20%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 1,17 г промежуточного соединения 289, желтого масла, которое кристаллизовали (97%).
(с) Синтез промежуточного соединения 290 К раствору 289 (1,10 г, 2,85 ммоль) в DME (12 мл) в сосуде Шленка добавляли BisPin (1,08 г, 4,27 ммоль) и KOAc (838 мг, 8,54 ммоль). Смесь осторожно продували с помощью N2 и добавляли
PdCl2(dppf) (233 мг, 0,285 ммоль). Смесь снова продували с помощью N2 и нагревали при 80°C в течение 18 ч. Добавляли EtOAc и воду, органический слой отделяли, сушили над MgSO4, отфильтровывали и выпаривали in vacuo с получением коричневого масла. Данное масло растирали в порошок в Et2O и осадок отфильтровывали на стеклянной фритте. Фильтрат выпаривали in vacuo с получением черного остатка. Данный остаток растворяли в MeOH, добавляли воду и смесь выпаривали in vacuo (процесс повторяли 3х). Остаток разбавляли в DCM, сушили над MgSO4, отфильтровывали и выпаривали in vacuo с получением 942 мг промежуточного соединения 290, черного твердого вещества (91%).
(d) Синтез соединения 148 Смесь 4 (2,94 г, 10,0 ммоль), 290 (3,65 г, 10,0 ммоль) и К3Р04 (8,51 г, 40,1 ммоль) в 1,4-диоксане (50 мл) и H2O (10 мл) в сосуде Шленка продували с помощью N2. Добавляли PdCl2(dppf) (820 мг, 1,00 ммоль), смесь снова продували с помощью N2 и нагревали при 80°C в течение 18 ч. Другую партию (реагент 0,3 г 4, при тех же условиях) объединяли с данной реакционной смесью. Смесь разбавляли с помощью DCM и воды и органический слой отделяли, сушили над MgSO4, отфильтровывали и выпаривали in vacuo с получением 15 г коричневого масла. Данное масло очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 330 г Grace, осаждение твердого вещества, градиент подвижной фазы: от 100 до 95% DCM, iPrOH 5%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением бежевого твердого вещества, которое растирали в порошок в Et2O. Осадок фильтровали на стеклянной фритте с получением 3,20 г соединения 148, грязно-белого твердого вещества (общий выход 64%, степень чистоты 97%). 405 мг из 3,2 г очищали с помощью ахиральной SFC (неподвижная фаза: диэтиламинопропил 5 мкм 150x21,2 мм, подвижная фаза: 85% CO2, 15% MeOH (0,3% iPrNH2)). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 289 мг, которые кристаллизовали из iPrOH. Осадок фильтровали на стеклянной фритте и твердое вещество дважды промывали с помощью Et2O, затем сушили в высоком вакууме при 50°C в течение 18 ч с получением 178 мг соединения 148, белого твердого вещества. Т.пл.: 259°C (dsc). Пример А148. Получение соединения 149.
(a) Синтез промежуточного соединения 291 В атмосфере N2 к суспензии метилваниллата (2,0 г, 11 ммоль), 4-изопропилбензилового спирта
(1,7 мл, 11 ммоль), нанес. PPh3 (3,4 г, 11 ммоль) в сухом DCM (48 мл) добавляли DBAD (2,5 г, 11 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 3 ч. Смесь фильтровали через подушку из Celite(r), выпаривали in vacuo с получением бесцветного масла. Данное масло очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 30 мкм, 120 г, Interchim, градиент подвижной фазы: гептан/EtOAc, от 90/10 до 80/20). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 2,22 г промежуточного соединения 291, белого твердого вещества (64%).
NHBoc
(b) Синтез промежуточного соединения 292 Раствор 291 (2,2 г, 7,0 ммоль) и сложного 1,3-бис-(1,1-диметилэтилового) эфира 2-(4-метил-2-
пиридинил)имидодикарбоновой кислоты (2,17 г, 7,0 ммоль) в сухом THF (20 мл) обрабатывали с помощью LiHMDS (14 мл, 14 ммоль) при 0°C (добавление в течение 10 мин). После перемешивания в течение 1 ч при 0°C обеспечивали нагревание реакционной смеси до к.т. и ее перемешивали в течение 17 ч. Реакционную смесь гасили с помощью 10% водного раствора NH4Cl (50 мл). Смесь экстрагировали с помощью DCM. Органический слой собирали и выпаривали in vacuo и остаток поглощали в Et2O, образовавшееся твердое вещество фильтровали и сушили с получением 1,59 г промежуточного соединения 292, бежевого порошка (46%).
(с) Синтез промежуточного соединения 293 \ EI^C
К суспензии 292 (1,6 г, 3,2 ммоль) в ACN (12 мл) добавляли 1,8-диазабицикло(5.4.0)ундец-7-ен (0,49 мл, 3,2 ммоль) и этилдиазоацетат (0,58 мл, 5,5 ммоль). Смесь нагревали при 100°C в течение 2 ч, затем охлаждали до к.т. Растворитель удаляли in vacuo и остаток разбавляли в EtOAc. Органический слой промывали с помощью насыщенного водного раствора NaHCO3, сушили над MgSO4, отфильтровывали и выпаривали in vacuo. Остаток очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 80 г GraceResolv(tm), градиент подвижной фазы: от гептан/EtOAc 70/30 до 60/40). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 670 мг промежуточного соединения 293, бежевого порошка (35%).
NHBoc
(d) Синтез промежуточного соединения 294
К смеси 293 (330 мг, 0,56 ммоль), Вос-глицинола (136 мг, 0,84 ммоль) и нанес. PPh3 (703 мг, 0,84 ммоль) в сухом THF (9 мл) добавляли DBAD (194 мг, 0,84 ммоль). Смесь перемешивали при к.т. в течение 12 ч. Смесь фильтровали через подушку из Celite(r), концентрировали и очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 30 мкм, 40 г Interchim, подвижная фраза, градиент: от гептан/EtOAc от 75/25 до 70/30). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 251 мг промежуточного соединения 294, белого твердого вещества (61%).
(е) Синтез соединения 149 294 (250 мг, 0,34 ммоль), HCl 3н. (0,57 мл, 1,7 ммоль) в ACN (6,1 мл) при 80°C в течение 3 ч. Смесь концентрировали, добавляли 10% водный K2CO3 (20 мл) и смесь экстрагировали с помощью DCM, сушили и концентрировали. Смесь помещали в DCM, фильтровали и фильтрат очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 12 г GraceResolv(tm), градиент подвижной фазы: DCM/MeOH/NH4OH от 98/2/0,1 до 95/5/0,1) с получением 58 мг соединения 149, белого твердого вещества (35%). Т.пл.: 179°C (dsc).
Пример А149. Получение соединения 150.
(а) Синтез промежуточного соединения 295
К смеси 293 (260 мг, 0,44 ммоль), 2-(№Вос-метиламино)этанола (116 мг, 0,66 ммоль) и нанес. PPh3 (554 мг, 0,66 ммоль) в сухом THF (7 мл) добавляли DBAD (153 мг, 0,66 ммоль). Смесь перемешивали при к.т. в течение 3 ч. Смесь фильтровали через подушку из Celite(r), концентрировали и очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 30 мкм, 40 г Interchim, подвижная фраза, градиент: от гептан/EtOAc от 75/25 до 70/30). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 270 мг промежуточного соединения 295, белого твердого вещества (82%).
(b) Синтез соединения 150 295 (270 мг, 0,36 ммоль), HCl 3н. (0,61 мл, 1,8 ммоль) в ACN (6,4 мл) при 80°C в течение 2 ч. Смесь концентрировали, добавляли 10% водный K2CO3 (20 мл) и смесь перемешивали при к.т. в течение 30 мин. Смесь экстрагировали с помощью DCM (дважды) и органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 12 г GraceResolv(tm), градиент подвижной фазы: DCM/MeOH/NH4OH от 98/2/0,1 до 95/5/0,1). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 105 мг соединения 150, белого порошка (58%). Пример А150. Получение соединения 151. Первый способ.
(а) Синтез промежуточного соединения 296
Раствор 17 (800 мг, 1,36 ммоль), пинаколового сложного эфира 3-фтор-4-пиридинбороновой кислоты (608 мг, 2,73 ммоль) и Na2CO3 (434 мг, 4,09 ммоль) в толуоле (10 мл), EtOH (5 мл) и H2O (2 мл) в герметизированной пробирке продували с помощью N2. Добавляли PdCl2(dppf) (112 мг, 0,136 ммоль), смесь снова продували с помощью N2 и нагревали при 130°C с использованием однорежимного микроволнового устройства (Biotage Initiator EXP 60) с выходной мощностью, варьирующей от 0 до 400 Вт, в течение 5 мин [фиксированное время удерживания]. Смесь разбавляли с помощью DCM и промывали с помощью воды. Органический слой отделяли, сушили над MgSO4, отфильтровывали и выпаривали in vacuo с получением 1,54 г коричневого масла. Данное масло очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 80 г Grace, градиент подвижной фазы: от 100 до 90% DCM, ацетона 10%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 720 мг промежуточного соединения 296, желтого масла (78%).
(b) Синтез соединения 151 К раствору 296 (720 мг, 1,20 ммоль) в ACN (15 мл) добавляли HCl 3н. (2,00 мл, 5,97 ммоль). Раствор нагревали при 80°C в течение 2 ч, охлаждали до к.т. и растворитель удаляли in vacuo. DCM и насыщенный водный раствор NaHCO3 добавляли к остатку, смесь перемешивали при к.т. в течение 10 мин и органический слой отделяли, сушили над MgSO4, отфильтровывали и выпаривали in vacuo с получением коричневого масла, которое кристаллизовали. Неочищенную смесь очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 25 г Merck, осаждение твердого вещества, градиент подвижной фазы: от 100 до 80% DCM, ацетона 20%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 363 мг соединения 151, белого твердого вещества (67%). Т.пл.: 228°C, 235°C (dsc - полиморфное соединение). Второй способ.
(а) Синтез промежуточного соединения 297 но'
HCl 3н. (8,37 мл, 33,5 ммоль) добавляли к раствору 22 (3,91 г, 5,58 ммоль) в 1,4-диоксане (30 мл) и раствор перемешивали в течение 60 ч при 50°C. Образовавшийся осадок фильтровали на стеклянной фритте и промывали с помощью Et2O с получением 2,75 г промежуточного соединения 297, белого твердого вещества (колич. выход).
Н О'
(b) Синтез промежуточного соединения 298
К раствору 297 (2,75 г, 5,93 ммоль) в MeOH (40 мл) добавляли Cs2CO3 (9,66 г, 29,7 ммоль) и смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч. Растворитель удаляли in vacuo и полученное желтое твердое вещество растворяли в минимальном количестве воды и окисляли до рН 3 с помощью 1н. водного раствора HCl. Образовавшийся белый осадок фильтровали на стеклянной фритте, промывали с помощью Et2O (3 раза) и сушили с получением 1,86 г промежуточного соединения 298, белого твердого вещества (ко-лич. выход).
(c) Синтез промежуточного соединения 299 К раствору 298 (1,00 г, 3,25 ммоль) в DMF (10 мл) добавляли K2CO3 (673 мг, 4,87 ммоль), NaI
(24,3 мг, 162 мкмоль) и 4-изопропилбензилбромид (543 мкл, 3,25 ммоль). Смесь нагревали при 150°C в течение 18 ч и добавляли 4-изопропилбензилбромид (543 мкл, 3,25 ммоль). Смесь нагревали при 150°C в течение 20 ч и охлаждали до к.т. Добавляли воду и DCM к неочищенной смеси. Осадок отфильтровывали на стеклянной фритте с получением белого твердого вещества. Органический слой отделяли, сушили над MgSO4, отфильтровывали и выпаривали in vacuo с получением белого твердого вещества. Оба твердых вещества объединяли, растворяли в смеси DCM/MeOH и очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 25 г Merck, осаждение твердого вещества, градиент подвижной фазы: от 100 до 90% DCM, ацетона 10%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 1,00 г промежуточного соединения 299, белого твердого вещества (70%).
(d) Синтез соединения 151.
В герметизированной пробирке смесь 299 (130 мг, 295 мкмоль), пинаколового сложного эфира 3-фтор-4-пиридинбороновой кислоты (132 мг, 590 мкмоль), K3PO4 (251 мг, 1,18 ммоль) в 1,4-диоксане (1,40 мл) и H2O (0,50 мл) осторожно продували с помощью N2. Добавляли PCy3 (16,6 мг, 59,1 мкмоль) и Pd(OAc)2 (6,63 мг, 29,5 мкмоль), реакционную смесь снова продували с помощью N2 и нагревали при 100°C в течение 18 ч. После охлаждения до к.т. добавляли EtOAc и воду к неочищенной смеси. Органический слой отделяли, сушили над MgSO4, отфильтровывали и выпаривали in vacuo с получением 137 мг коричневого масла. Данные 137 мг объединяли со 103 мг с другой партии и очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 10 г Merck, градиент подвижной фазы: от 100 до 80% DCM, ацетона 20%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 65 мг соединения 151, белого твердого вещества (27%). Т.пл.: 222°C (dsc).
Пример А151. Получение соединения 152
(а) Синтез промежуточного соединения 300 ' F
К раствору 2-фтор-4-гидроксибензальдегида (1,3 г, 9,4 ммоль) в ACN (34 мл) добавляли K2CO3 (3,2 г, 23 ммоль) и 8 (2,1 г, 9,8 ммоль), реакционную смесь нагревали при 70°C в течение 2 ч. Затем обеспечивали охлаждение смеси до к.т., фильтровали и концентрировали с получением 2,67 г промежуточного соединения 300, бесцветного масла, которое быстро кристаллизовали в белое твердое вещество (100%).
(Ь) Синтез промежуточного соединения 301
К раствору этилцианоацетата (1,1 мл, 10,3 ммоль) в EtOH (6,5 мл) добавляли 300 (2,67 г, 9,8 ммоль) и пиперидин (19 мкл, 0,20 ммоль). Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч, а затем обеспечивали ее охлаждение до к.т. в течение ночи. Образовавшийся осадок фильтровали на стеклянной фритте с получением 2,68 г промежуточного соединения 301, светло-желтого порошка (74%).
(с) Синтез промежуточного соединения 302
К раствору триметилсилилдиазометана (5,47 мл, 11 ммоль) в сухом THF (15 мл) при -78°C в атмосфере N2 каплями добавляли nBuLi 1,6 М в гексане (6,8 мл, 11 ммоль). Раствор перемешивали в течение 30 мин при -78°C и каплями добавляли раствор 301 (2,68 г, 7,3 ммоль) в сухом THF (15 мл) при -78°C. Раствор перемешивали в течение 1 ч при -78°C, затем при к.т. в течение 16 ч. Добавляли EtOAc и органический слой дважды промывали с помощью насыщенного водного раствора NaHCO3, сушили над MgSO4, отфильтровывали и выпаривали in vacuo с получением коричневого масла. Остаток очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 30 мкм, 40 г Interchim, градиент подвижной фазы: от гептан/EtOAc от 75/25 до 65/35). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 2,0 г промежуточного соединения 302, оранжевого твердого вещества (60%).
(d) Синтез промежуточного соединения 303 ^ "F К раствору 302 (2,0 г, 4,4 ммоль) в ACN (40 мл) каплями добавляли раствор N-бромсукцинимид (0,82 г, 4,6 ммоль) в ACN (20 мл) и светло-коричневую смесь перемешивали при к.т. в течение 18 ч. Растворитель удаляли in vacuo и к остатку добавляли EtOAc и насыщенный водный раствор K2CO3. Органический слой отделяли, сушили над MgSO4, отфильтровывали и выпаривали in vacuo с получением коричневого масла. Остаток очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 30 мкм, 40 г Interchim, градиент подвижной фазы: от гептан/EtOAc от 80/20 до 70/30). Необходимые фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 510 мг промежуточного соединения 303, желтого твердого вещества (25%).
f V't^-/^NHBoc
(е) Синтез промежуточного соединения 304 ' F ОО^ЕХ
К смеси 303 (0,51 г, 1,1 ммоль), Вос-глицинола (267 мг, 1,7 ммоль) и нанес. PPh3 (0,52 г, 1,7 ммоль) в сухом THF (18 мл) добавляли DBAD (0,38 г, 1,7 ммоль). Смесь перемешивали при к.т. в течение 3 дней. Смесь фильтровали через подушку из Celite(r), концентрировали и очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 30 мкм, 25 г Interchim, градиент подвижной фазы: геп-тан/EtOAc от 80/20 до 60/40). Необходимые фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 735 мг промежуточного соединения 304, белого твердого вещества. Это была смесь 60/40 из 60% промежуточного соединения 304 и 40% двубромистого соединения Данную смесь применяли как таковую на следующей стадии реакции.
(I) Синтез промежуточного соединения 305
Смесь 304 (0,35 г, 0,58 ммоль), пинаколового сложного эфира 3-фтор-4-пиридинбороновой кислоты (0,26 г, 1,2 ммоль), K3PO4 (0,49 г, 2,3 ммоль) в 1,4-диоксане (1,5 мл) и H2O (0,5 мл) осторожно дегазировали с помощью N2. Добавляли PCy3 (34 мг, 0,12 ммоль) и Pd(OAc)2 (14 мг, 61 мкмоль) и реакционную смесь снова продували с помощью N2. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 80°C в течение дня. Неочищенный материал растворяли в воде (50 мл) и экстрагировали с помощью DCM. Органическую фазу сушили над MgSO4, фильтровали через подушку из Celite(r) и выпаривали in vacuo. Данный остаток очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 30 мкм, 25 г Interchim, градиент подвижной фазы от DCM/MeOH/NH4OH 98/2/0,1 до 97/3/0,1). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 100 мг промежуточного соединения 305, светло-желтого масла (28%).
(g) Синтез промежуточного соединения 306 I
305 (100 мг, 0,16 ммоль), HCl 3н. (0,27 мл, 0,81 ммоль) в ACN (2,9 мл) перемешивали при 80°C в течение 2 ч. Смесь концентрировали, и добавляли насыщенный водный NaHCO3 (25 мл) и смесь перемешивали при к.т. 15 мин, экстрагировали с помощью DCM, сушили, фильтровали и концентрировали с получением 33 мг промежуточного соединения 306. Данный остаток применяли как таковое без дополнительной очистки в стадии циклизации.
(h) Синтез соединения 152 I К раствору 306 (33 мг, 0,064 ммоль) в MeOH (1,8 мл) добавляли Cs2SO4 (0,10 г, 0,32 ммоль) и смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Смесь концентрировали и поглощали в воде и экстрагировали с помощью DCM. Органический слой сушили над MgSO4 и концентрировали с получением 17 мг. Остаток очищали с помощью препаративной LC (на устойчивом диоксиде кремния 5 мкм, 150x30,0 мм, градиент подвижной фазы: от NH4OH/DCM/MeOH 0,2/98/2 до NH4OH/DCM/MeOH 0,8/92/8). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 12 мг соединения 152, белого твердого вещества (40%). Т.пл.: 262°C (dsc).
Пример А152. Получение соединения 153.
(а) Синтез промежуточного соединения 307 I
Раствор 17 (553 мг, 0,943 ммоль), пинаколового сложного эфира 3-цианопиридин-4-бороновой кислоты (434 мг, 1,89 ммоль) и Na2CO3 (300 мг, 2,83 ммоль) в толуоле (6,3 мл), EtOH (3,2 мл) и H2O (1,3 мл) в герметизированной пробирке продували с помощью N2. Добавляли PdCl2(dppf) (77,2 мг, 94,3 мкмоль), смесь снова продували с помощью N2 и нагревали при 130°C с использованием однорежимного микроволнового устройства (Biotage Initiator EXP 60) с выходной мощностью, варьирующей от 0 до 400 Вт, в течение 5 мин [фиксированное время удерживания]. Неочищенное вещество разбавляли с помощью DCM и промывали с помощью воды. Органический слой отделяли, сушили над MgSO4, отфильтровывали и выпаривали in vacuo с получением 1,16 г. Неочищенное вещество очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 80 г Grace, градиент подвижной фазы: от 100 до 80% DCM, EtOAc 20%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 84 мг промежуточного соединения 307, бесцветного масла (18%).
(Ь) Синтез промежуточного соединения 308 '
К раствору 307 (108 мг, 0,177 ммоль) в ACN (2 мл) добавляли HCl 3н. (295 мкл). Раствор нагревали при 80°C в течение 10 мин, затем перемешивали при к.т. в течение 10 мин. DCM и насыщеный водный раствор NaHCO3 добавляли к остатку, смесь перемешивали при к.т. в течение 10 мин и органический слой отделяли, сушили над MgSO4, отфильтровывали и выпаривали in vacuo с получением 95 мг промежуточного соединения 308, светло-желтого масла (колич. выход).
(с) Синтез соединения 153 К раствору 308 (120 мг, 0,235 ммоль) в MeOH (2,5 мл) добавляли Cs2CO3 (384 мг, 1,18 ммоль) и смесь перемешивали при к.т. в течение 15 мин. Растворитель удаляли in vacuo и остаток растворяли в DCM и воде. Органический слой отделяли, сушили над MgSO4, отфильтровывали и выпаривали in vacuo с получением 96 мг светло-бежевого твердого вещества. Остаток очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 10 г Merck, градиент подвижной фазы: от 100 до 98% DCM, MeOH 2%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 79 мг соединения 153, белого твердого вещества (72%). Т.пл.: 225°C (dsc). Пример А153. Получение соединения 154.
(а) Синтез промежуточного соединения 309 Раствор 17 (800 мг, 1,36 ммоль), пинаколового сложного эфира 3-хлор-4-пиридинбороновой кислоты (653 мг, 2,73 ммоль) и Na2CO3 (434 мг, 4,09 ммоль) в толуоле (10 мл), EtOH (5 мл) и H2O (2 мл) в герметизированной пробирке продували с помощью N2. Добавляли PdCl2(dppf) (112 мг, 0,136 ммоль), смесь снова продували с помощью N2 и нагревали при 130°C с использованием однорежимного микроволнового устройства (Biotage Initiator EXP 60) с выходной мощностью, варьирующей от 0 до 400 Вт, в течение 5 мин [фиксированное время удерживания]. Смесь разбавляли с помощью DCM и промывали с помощью воды. Органический слой отделяли, сушили над MgSO4, отфильтровывали и выпаривали in vacuo с получением 2,07 г коричневого масла. Неочищенное вещество очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 80 г Grace, градиент подвижной фазы: от 100 до 90% DCM, ацетона 10%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 900 мг промежуточного соединения 309, желтого масла (95%).
(Ь) Синтез соединения 154 К раствору 309 (900 мг, 1,45 ммоль) в ACN (20 мл) добавляли HCl 3н. (2,42 мл, 7,27 ммоль). Раствор нагревали при 80°C в течение 2 ч, охлаждали до к.т. и растворитель удаляли in vacuo. DCM и насыщенный водный раствор NaHCO3 добавляли к остатку, смесь перемешивали при к.т. в течение 10 мин и органический слой отделяли, сушили над MgSO4, отфильтровывали и выпаривали in vacuo. Коричневое масло очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 30 г Merck, градиент подвижной фазы: от 100 до 80% DCM, ацетона 20%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 458 мг соединения 154, белого твердого вещества (67%). Т.пл.: 207°C (dsc).
Пример А154. Получение соединения 155.
(а) Синтез промежуточного соединения 310
Смесь 17 (650 мг, 1,11 ммоль), пинаколового сложного эфира 7-азаиндол-4-бороновой кислоты (325 мг, 1,33 ммоль) и K3PO4 (941 мг, 4,43 ммоль) в 1,4-диоксане (5 мл) и H2O (1,2 мл) в герметизированной пробирке продували с помощью N2. Добавляли PdCl2(dppf) (91,0 мг, 0,111 ммоль), смесь снова продували с помощью N2 и нагревали при 80°C в течение 18 ч. Данную смесь и другую партию (со 142 мг смеси 17 в тех же условиях) объединяли, разбавляли с помощью DCM и промывали с помощью воды. Органический слой отделяли, сушили над MgSO4, отфильтровывали и выпаривали in vacuo с получением коричневого масла. Неочищенное вещество очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами
(Ь) Синтез промежуточного соединения 311
К раствору 310 (478 мг, 0,766 ммоль) в ACN (6 мл) добавляли HCl 3н. (1,28 мл, 3,83 ммоль). Раствор нагревали при 50°C в течение 3 ч, затем перемешивали при к.т. в течение 18 ч. Добавляли DCM и насыщенный водный раствор NaHCO3. Органический слой отделяли, сушили над MgSO4, отфильтровывали и выпаривали in vacuo с получением 398 мг промежуточного соединения 311, коричневого масла (99%).
(с) Синтез соединения 155 К раствору 311 (398 мг, 0,76 ммоль) в MeOH (8 мл) добавляли Cs2CO3 (1,24 г, 3,80 ммоль) и смесь перемешивали при к.т. в течение 15 мин. Растворитель удаляли in vacuo и остаток растворяли в DCM и воде. Органический слой отделяли, сушили над MgSO4, отфильтровывали и выпаривали in vacuo с получением бежевого твердого вещества. Данное твердое вещество очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 12 г Grace, от 100 до 95% DCM, iPrOH 5%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 289 мг белого твердого вещества (80%). 249 мг данного белого твердого вещества кристаллизовали из MeCN. Осадок фильтровали на стеклянной фритте и фильтрат выпаривали in vacuo. Остаток перекристаллизовывали снова из ACN и осадок фильтровали на стеклянной фритте (процесс повторяли 2x ). Твердые вещества объединяли и сушили в высоком вакууме при 55°C в течение 3 ч с получением 185 мг соединения 155, белого твердого вещества (51%). Т.пл.: 266°C (dsc).
Пример А155. Получение соединения 156.
(а) Синтез промежуточного соединения 312 I OTBDMS К суспензии 299 (264 мг, 600 мкмоль) в DMSO () при к.т. в атмосфере N2 добавляли NaH 60% (28,8 мг, 719 мкмоль). Смесь перемешивали при к.т. в течение 2 ч и добавляли (2-бромэтокси)-трет-бутилдиметилсилан (154 мкл, 719 мкмоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 2 ч. Добавляли воду и EtOAc. Органический слой отделяли, промывали с помощью насыщенного водного раствора NaCl (3 раза), сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали in vacuo с получением 368 мг промежуточного соединения 312, желтого масла (колич.). Неочищенное промежуточное соединение 312 применяли как таковое на следующей стадии реакции без очистки.
(Ь) Синтез промежуточного соединения 313
Смесь 312 (150 мг, 251 мкмоль), пинаколового сложного эфира 7-азаиндол-4-бороновой кислоты (73,4 мг, 301 ммоль) и K3PO4 (213 мг, 1,00 ммоль) в 1,4-диоксане (2,25 мл) и H2O (450 мкл) в герметизированной пробирке продували с помощью N2. Добавляли PdCl2(dppf) (20,5 мг, 25,1 мкмоль), смесь снова продували с помощью N2 и нагревали при 80°C в течение 18 ч. Добавляли DCM и воду к неочищенной смеси. Органический слой отделяли, сушили над MgSO4, отфильтровывали и выпаривали in vacuo с по
лучением 300 мг, коричневого масла. Остаток очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 12 г Grace, градиент подвижной фазы: от 100 до 95% DCM, MeOH 5%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 107 мг промежуточного соединения 313, желтого масла (67%).
(c) Синтез соединения 156
К раствору 313 (107 мг, 0,168 ммоль) в THF (4 мл) при 0°C добавляли TBAF (252 мкл, 0,252 ммоль). Обеспечивали нагревание реакционной смеси до к.т. и ее перемешивали в течение 1 ч. Неочищенную смесь разбавляли с помощью воды и DCM. Органический слой отделяли, высушивали над MgSO4, отфильтровывали и выпаривали in vacuo с получением 90 мг светло-желтого масла. Остаток очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 4 г Grace, градиент подвижной фазы: от 100 до 95% DCM, MeOH 5%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 72 мг бесцветного масла (82%), которое кристаллизовали из Et2O и сушили in vacuo с получением 56 мг соединения 156, белого твердого вещества (64%). Т.пл.: 219°C (dsc).
Пример А156. Получение соединения 157.
(a) Синтез промежуточного соединения 314
В сухой колбе и в атмосфере N2 раств. этил-4-(4-метоксибензилокси)бензоата (2,00 г, 6,99 ммоль) и 4-метилпиримидина (723 мг, 7,68 ммоль) в сухом THF (10 мл) охлаждали до 0°C и обрабатывали с помощью LiHMDS (14,0 мл, 14,0 ммоль) (медленное добавление в течение 10 мин). После завершения добавления обеспечивали нагревание реакционной смеси до к.т. и ее перемешивали в течение 17 ч. Реакционную смесь затем выливали в 10% водный раствор NH4Cl (100 мл). Смесь фильтровали на стеклянной фритте. Осадок промывали с помощью воды (2x50 мл) и с помощью Et2O (2x50 мл). Твердое вещество растворяли в смеси DCM и MeOH. Органический раств. сушили над MgSO4 и выпаривали in vacuo с получением 2,14 г промежуточного соединения 314, белого твердого вещества (92%).
u\=/yNH
(b) Синтез промежуточного соединения 315 EtpjC
К суспензии 314 (5,00 г, 15,0 ммоль) в ACN (50 мл) в герметизированной пробирке добавляли DBU (2,24 мл, 15,0 ммоль) и этилдиазоацетат (2,67 мл, 25,4 ммоль). Смесь нагревали при 60°C в течение 2 ч, затем охлаждали до к.т. Растворитель удаляли in vacuo и остаток разбавляли в DCM. Органический слой промывали с помощью насыщенного водного раствора NaHCO3, воды, сушили над MgSO4, отфильтровывали и выпаривали in vacuo с получением 5,32 г коричневого масла. Данный эксперимент и другую партию (с 500 мг соединения 314 в тех же условиях) объединяли и очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 220 г Grace, градиент подвижной фазы: от 100 до 95% DCM, MeOH 5%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 3,54 г. Остаток растворяли в DCM и осадок фильтровали с получением 2,30 г промежуточного соединения 315, желтого твердого вещества. Фильтрат очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 80 г Grace, градиент подвижной фазы: от 100 до 50% DCM, EtOAc 50%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 784 мг промежуточного соединения 315, желтого твердого вещества (общий выход: 4,32 г, 44%).
?€го
(с) Синтез промежуточного соединения 316 '
К суспензии 315 (3,00 г, 6,97 ммоль), №(2-гидроксиэтил)фталимида (1,60 г, 8,36 ммоль) и дифенил-фосфинополистирола (2,79 г, 8,36 ммоль) в сухом THF (60 мл) добавляли DBAD (1,93 г, 8,36 ммоль). Смесь перемешивали в течение 20 ч при к.т., затем фильтровали через стеклянную фритту и промывали с помощью EtOAc. Фильтрат выпаривали in vacuo с получением 8,20 г желтого масла. Остаток очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 150 г Merck, градиент
(d) Синтез соединения 157 К смеси 316 (2,82 г, 4,67 ммоль) в EtOH (50 мл) добавляли гидрат гидразина (668 мкл, 7,01 ммоль) и смесь нагревали при 70°C в течение 4 ч. Образовавшийся осадок фильтровали на стеклянной фритте с получением 1,84 г белого твердого вещества, которое растворяли в смеси DCM/MeOH/EtOAc и осадок фильтровали на стеклянной фритте. Твердое вещество промывали с помощью MeOH и сушили с получением 986 мг соединения 157, белого твердого вещества (49%). Т.пл.: 264°C (dsc). Пример А157. Получение соединения 158. Первый способ.
(а) Синтез промежуточного соединения 317 ° н трифторацетатная соль.
К раствору соединения 157 (200 мг, 0,468 ммоль) в толуоле (8 мл) в герметизированной пробирке добавляли TFA (1,00 мл, 13,1 ммоль) и смесь нагревали при 75°C в течение 5 ч. Желтый раствор выпаривали in vacuo и совместно выпаривали 3х с толуолом. Желтый остаток растирали в порошок в Et2O и фильтровали на стеклянной фритте с получением 222 мг промежуточного соединения 317, желтого твердого вещества (колич. выход, трифторацетатная соль).
\\ N
(b) Синтез соединения 158 К раствору 317 (100 мг, 0,237 ммоль) в DMF (2 мл) добавляли K2CO3 (98,4 мг, 0,712 ммоль) и 8 (41,7 мкл, 0,249 ммоль). Смесь нагревали при 50°C в течение 18 ч и нагревали с обратным холодильником в течение 18 ч. Добавляли 8 (20,0 мкл, 0,119 ммоль) и K2CO3 (16,4 мг, 0,119 ммоль) и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 60 ч. Затем добавляли 8 (20,0 мкл, 0,119 ммоль) и K2CO3 (16,4 мг, 0,119 ммоль) и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 18 ч. DCM добавляли к остатку и органический слой промывали с помощью воды, сушили над MgSO4, отфильтровывали и выпаривали in vacuo с получением 125 мг желтого остатка. Остаток очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 10 г Merck, градиент подвижной фазы: от 100 до 50% DCM, ацетона 50%). Необходимые фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 46 мг грязно-белого остатка. Данный остаток снова очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 30 г Merck, подвижная фаза: 96% DCM, 4% MeOH, 0,1% водный NH3). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 24 мг соединения 158, белого твердого вещества (23%). Т.пл.: 252°C (dsc). Второй способ.
(а) Синтез промежуточного соединения 318
В сухой колбе и атмосфере N2 раствор 9 (16,8 г, 59 ммоль) и 4-метилпиримидина (6,1 г, 65 ммоль) в сухом THF (118 мл) охлаждали до 0°C и каплями обрабатывали с помощью LiHMDS (118 мл, 118 ммоль). Обеспечивали нагревание реакционной смеси до к.т. (в течение 1 ч) и ее перемешивали в течение 17 ч при данной температуре. Затем реакционную смесь выливали в 10% водный раствор NH4Cl (300 мл). Смесь экстрагировали с помощью DCM, сушили над MgSO4 и концентрировали. Остаток поглощали в Et2O и твердое вещество фильтровали, промывали с помощью Et2O и сушили с получением 19,2 г промежуточного соединения 318, золотого твердого вещества (94%).
(b) Синтез промежуточного соединения 319 I
Суспензию 318 (23,7 г, 68,4 ммоль) в ACN (400 мл) обрабатывали с помощью DBU (17,4 мл, 116 ммоль), затем с помощью этилдиазоацетата (11,5 мл, 109 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 3 ч. Реакционную смесь выливали в насыщенный раствор NaHCO3 и экстрагировали с помощью EtOAc. Органический слой промывали с помощью солевого раствора, сушили над MgSO4 и выпаривали in vacuo с получением черного масла. Масло очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 220 г Grace, градиент подвижной фазы: от 100 до 98% DCM, MeOH 2%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 21,1 г промежуточного соединения 319 (выход: 70%).
(с) Синтез промежуточного соединения 320 I
Раствор 319 (13,8 г, 31,2ммоль) и Вос-глицинола (7,24 мл, 46,8 ммоль) в сухом THF (250 мл) обрабатывали с помощью дифенилфосфинополистирола (14,6 г, 46,8 ммоль), затем с помощью DBAD (10,8 г, 46,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 17 ч. в атмосфере N2. Неочищенную смесь фильтровали через Celite(r) и выпаривали in vacuo с получением черного масла. Масло очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 220 г, Grace, сухая загрузка, градиент подвижной фазы: от 100 до 96% DCM, MeOH 4%). Фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 16,6 г коричневого масла (которое содержало два изомера). Данное масло очищали с помощью препаративной LC (неподвижная фаза: SiOH с зернами неправильной формы 20-45 мкм 450 г MATREX, подвижная фаза: градиент от NH4OH/DCM/iPrOH 0,2/98/2 до NH4OH/DCM/iPrOH 0,3/97/3). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 8,40 г промежуточного соединения 320, оранжевого твердого вещества (46%).
(d) Синтез промежуточного соединения 321 I
Смесь 320 (3,7 г, 6,3 ммоль), HCl 3н. (10,5 мл, 32 ммоль) в ACN (110 мл) перемешивали при 80°C в течение 2 ч. Смесь концентрировали и добавляли насыщенный водный NaHCO3 (200 мл) и смесь перемешивали при к.т. 15 мин, экстрагировали с помощью DCM, сушили и выпаривали досуха с получением 3,05 г промежуточного соединения 321 (99%). Полученное желтое твердое вещество применяли как таковое на следующей стадии. (е) Синтез соединения 158. К раствору 321 (1,62 г, 3,3 ммоль) в MeOH (100 мл) добавляли Cs2CO3 (5,4 г, 17 ммоль) и смесь перемешивали при к.т. в течение 3 дней. Смесь фильтровали, белое твердое вещество собирали, промывали с помощью Et2O и сушили с получением 1,07 г соединения 158 (73%). Т.пл.: 259°C (dsc).
Пример А158. Получение соединения 159.
(а) Синтез промежуточного соединения 322 I OTBDMS
NaH 60% (68 мг, 1,7 ммоль) медленно добавляли к суспензии соединения 158 (0,50 г, 1,1 ммоль) в DMF (6,8 мл) при к.т. в атмосфере N2. Смесь перемешивали в течение 2 ч, затем добавляли (2-бромэтокси)-трет-бутилдиметилсилан (0,28 мл, 1,4 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Добавляли воду и смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток поглощали в EtOAc и промывали 5х с помощью солевого раствора. Органический слой сушили, фильтровали и концентрировали с получением 0,68 г промежуточного соединения 322 (желтого масла; колич.), применяемого как таковое на следующей стадии.
(b) Синтез соединения 159 1 он TBAF (1,4 мл, 1,4 ммоль) каплями добавляли к раствору 322 (0,68 г, 1,1 ммоль) в THF (11 мл) при к.т. Смесь перемешивали в течение ночи при к.т. Смесь концентрировали и остаток очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами правильной формы 30 мкм, 25 г GraceResolv(tm), подвижная фаза: DCM/MeOH/NH4OH, 95/5/0,1). Чистые фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 450 мг бесцветного масла, которое кристаллизовали из Et2O. Образовавшееся белое твердое вещество фильтровали, промывали и сушили с получением 0,42 г соединения 159, белого твердого вещества (77%). Т.пл.: 160°C (dsc).
Пример А159. Получение соединения 160
NaH 60% (41 мг, 1,0 ммоль) медленно добавляли к суспензии соединения 158 (0,30 г, 0,68 ммоль) в DMSO (3,8 мл) при к.т. в атмосфере N2. Смесь перемешивали в течение 2 ч (пока раствор наблюдали в колбе), затем добавляли 2-йодпропан (75 мкл; 0,75 ммоль) и перемешивали в течение ночи. Добавляли воду и нерастворимое вещество фильтровали, растворяли в DCM и MeOH, сушили над MgSO4 и выпаривали досуха с получением 300 мг белого твердого вещества. Остаток очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами правильной формы, 30 мкм, 25 г Interchim, градиент подвижной фазы: DCM/MeOH/NH4OH, от 98/2/0,1 до 96/4/0,1). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 125 мг бесцветного масла. Данное масло поглощали в Et2O, концентрировали и сушили с получением 121 мг соединения 160, белого твердого вещества (37%). Т.пл.: 166°C (dsc).
Пример А160. Получение соединения 161а и соединения 161.
(а) Синтез соединения 161а К суспензии соединения 158 (300 мг, 0,683 ммоль) в DMSO (5,4 мл) добавляли NaH 60% (41,0 мг, 1,02 ммоль). Смесь перемешивали при к.т. в течение 4 ч. для получения прозрачного желтого раствора и добавляли 2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-илметил-п-толуолсульфонат (215 мг, 0,751 ммоль). Раствор нагревали при 50°C в течение 20 ч. Добавляли DCM и воду, органический слой отделяли, сушили, отфильтровывали и выпаривали in vacuo. Остаток (670 мг) очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 30 г Merck, градиент подвижной фазы: от 100 до 95% DCM, MeOH 5%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 260 мг соединения 161а (60%).
(Ь) Синтез соединения 161 Раствор соединения 161а (210 мг, 379 мкмоль) и HCl 3н. (632 мкл, 1,90 ммоль) в 1,4-диоксане (8 мл) перемешивали при к.т. в течение 1 ч. Смесь выливали в насыщенный водный раствор NaHCO3 и экстрагировали с помощью DCM. Органический слой отделяли, сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали in vacuo с получением 190 мг соединения 161, белого твердого вещества (98%). Т.пл.: 209°C (dsc).
(а) Синтез промежуточного соединения 324 ^OTBDHS К суспензии соединения 158 (150 мг, 341 мкмоль) в DMSO (2 мл) при к.т. в атмосфере N2 медленно добавляли NaH 60% (20,5 мг, 512 мкмоль). Смесь перемешивали при к.т. в течение 2 ч. до полной солю-билизации, затем добавляли трет-бутил(2-(2-хлорэтокси)этокси)диметилсилан (245 мг, 1,02 ммоль) в DMSO (500 мкл). Раствор нагревали при 80°C в течение 18 ч, затем охлаждали до к.т. и добавляли воду и DCM. Органический слой отделяли, сушили над MgSO4, отфильтровывали и выпаривали in vacuo с получением 640 мг промежуточного соединения 324, применяемого как таковое на следующей стадии без
очистки.
(Ь) Синтез соединения 162 \ К раствору 324 (220 мг, 0,343 ммоль) в THF (10 мл) при 0°C добавляли TBAF (514 мкл, 0,514 ммоль) и раствор перемешивали при 0°C в течение 2 ч, затем при к.т. в течение 18 ч. Раствор разбавляли с помощью воды и DCM, органический слой отделяли, промывали с помощью насыщенного водного раствора NaCl, сушили над MgSO4, отфильтровывали и выпаривали in vacuo с получением 266 мг. Остаток очищали с помощью препаративной LC (неподвижная фаза: устойчивый диоксид кремния, 5 мкм, 150x30,0 мм, градиент подвижной фазы: от 50% гептана, 3% MeOH (+10% NH4OH), 47% EtOAc до 25% MeOH (+10% NH4OH), 75% EtOAc). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 119 мг бесцветного масла (66%). Соединение разбавляли в минимальном количестве DCM и добавляли пентан до осаждения. Смесь выпаривали in vacuo с получением 114 мг соединения 162, грязно-белого твердого вещества (63%). Пример А162. Получение соединения 163
NaH 60% (55 мг, 1,4 ммоль) медленно добавляли к суспензии соединения 158 (0,40 г, 0,91 ммоль) в DMSO (5,0 мл) при к.т. в атмосфере N2. Смесь перемешивали в течение 2 ч (до полной солюбилизации), затем добавляли 2-(хлорметил)-2-метил-1,3-эпоксипропан (110 мкл, 1,0 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Добавляли воду и нерастворимое вещество отфильтровывали, растворяли в DCM, сушили над MgSO4 и выпаривали досуха с получением 620 мг белого твердого вещества. Остаток очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами правильной формы, 30 мкм, 25 г Interchim, градиент подвижной фазы: DCM/MeOH/NH4OH, от 98/2/0,1 до 96/4/0,1). Необходимые фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 450 мг бесцветного масла. Данный остаток очищали с помощью препаративной LC (на зернах неправильной формы 15-40 мкм, 50 г Merck, подвижная фаза: 0,1% NH4OH, 97% DCM, 3% MeOH). Необходимые фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 300 мг, которые очищали с помощью ахиральной SFC на (2-этилпиридине, 6 мкм 150x21,2 мм, подвижная фаза: 85%CO2, 15% MeOH). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 260 мг соединения 163, белого твердого вещества (55%).
Пример А163. Получение соединения 164
К суспензии соединения 158 (300 мг, 0,683 ммоль) в DMF (6 мл) при к.т. в атмосфере N2 добавляли NaH 60% (41,0 мг, 1,02 ммоль). Смесь перемешивали при к.т. до полной солюбилизации смеси (2 ч). Затем добавляли 2-бром-^метилацетамид (124 мг, 0,819 ммоль) и раствор перемешивали при к.т. в течение 3 ч. Добавляли EtOAc и воду и органический слой отделяли, промывали с помощью насыщенного водного раствора NaCl (дважды), сушили над MgSO4, отфильтровывали и выпаривали in vacuo. Остаток (382 мг) очищали с помощью препапативной LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 12 г Grace, градиент подвижной фазы: от 100 до 80% DCM, iPrOH 20%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 222 мг бесцветной пленки, которую кристаллизовали при отстаивании. Осадок фильтровали на стеклянной фритте с получением белого твердого вещества (159 мг) соединения 164 (46%). Т.пл.: 97 и 157°C (dsc).
Пример А164. Получение соединения 165а и соединения 165.
(а) Синтез соединения 165а ' . NaH 60% (55 мг, 1,4 ммоль) медленно добавляли к суспензии соединения 158 (0,4 г, 0,91 ммоль) в сухом DMSO (5 мл) при к.т. в атмосфере N2. Смесь перемешивали в течение 2 ч, затем добавляли Вос-1-амино-2-бромэтан (224 мг, 1,0 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 3 дней. Добавляли воду и нерастворимое вещество фильтровали, растворяли в DCM и MeOH, сушили над MgSO4 и выпаривали досуха с получением 550 мг соединения 165а в виде неочищенного вещества (смесь с исходным материалом), которое применяли как таковое на следующей стадии реакции.
(Ь) Синтез соединения 165 I МНг. Смесь соединения 165а (550 мг, 0,94 ммоль), HCl 3н. (1,6 мл, 4,7 ммоль) в ACN (17 мл) перемешивали при 80°C в течение 2 ч. Смесь концентрировали и добавляли насыщенный водный NaHCO3 (200 мл) и смесь перемешивали при к.т. 15 мин, экстрагировали с помощью DCM, сушили, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами правильной формы, 30 мкм, 25 г Interchim, градиент подвижной фазы: DCM/MeOH/NH4OH, от 95/5/0,1 до 80/20/0,1). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 258 мг бесцветного масла. Данное масло поглощали в Et2O, концентрировали и сушили с получением 210 мг соединения 165, белого твердого вещества (46%).
Пример А165. Получение соединения 166.
(а) Синтез промежуточного соединения 326 \=/ о
В сухой колбе и атмосфере N2 раствор 34 (12,6 г, 45 ммоль) и 4-метилпиримидина (4,6 г, 49 ммоль) в сухом THF (90 мл) охлаждали до 0°C и каплями обрабатывали с помощью LiHMDS (90 мл, 90 ммоль). Обеспечивали нагревание реакционной смеси до к.т. (в течение 1 ч) и ее перемешивали в течение 17 ч при данной температуре. Затем реакционную смесь выливали в 10% водный раствор NH4Cl (400 мл). Смесь экстрагировали с помощью DCM, сушили над MgSO4 и концентрировали. Остаток поглощали в Et2O и твердое вещество фильтровали, промывали с помощью Et2O и сушили с получением 13 г промежуточного соединения 326, желтого твердого вещества (85%).
(Ь) Синтез промежуточного соединения 327 v
К суспензии 326 (13 г, 38 ммоль) в ACN (135 мл) добавляли DBU (5,6 мл, 38 ммоль) и этилдиазо-ацетат (6,7 мл, 64 ммоль). Смесь нагревали в течение 3 ч при 60°C, затем охлаждали до к.т. Растворитель удаляли in vacuo и остаток разбавляли в EtOAc. Органический слой промывали с помощью насыщенного
водного раствора NaHCO3 (2x500 мл), сушили над MgSO4, отфильтровывали и выпаривали in vacuo с получением 19 г коричневого остатка. Остаток очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 330 г GraceResolv(tm), градиент подвижной фазы: от DCM/MeOH/NH4OH 100/0/0 до 97/3/0,1). Необходимые фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 7,16 г промежуточного соединения 327, коричневого твердого вещества (43%), применяемого как таковое для следующей стадии.
(с) Синтез промежуточного соединения 328 V
К суспензии 327 (7,16 г, 16 ммоль), Вос-глицинола (3,9 г, 24 ммоль) и дифенилфосфинополистирола (7,6 г, 24 ммоль) в сухом THF (210 мл) добавляли DBAD (5,6 г, 24 ммоль). Смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Раствор фильтровали через подушку из Celite(r) и полимер промывали с помощью EtOAc и фильтрат выпаривали in vacuo. Остаток очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами правильной формы, 30 мкм, 330 г GraceResolv(tm), градиент подвижной фазы: DCM/MeOH/NH4OH от 100/0/0 до 97/3/0,1). Необходимые фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 4,13 г промежуточного соединения 328, коричневого твердого вещества (неочищенного).
(d) Синтез промежуточного соединения 329 V
Раствор 328 (4,13 г, 7,1 ммоль), HCl 3н. (11,8 мл, 35 ммоль) в ACN (125 мл) перемешивали при 80°C в течение 2 ч. Смесь концентрировали и добавляли насыщенный водный NaHCO3 (200 мл) и смесь перемешивали при к.т. 15 мин, экстрагировали с помощью DCM, сушили, фильтровали и концентрировали с получением 3,44 г промежуточного соединения 329, оранжевого масла (колич.). Данный остаток применяли как таковой на следующей стадии.
(е) Синтез соединения 166 V К раствору 329 (3,44 г, 7,1 ммоль) в MeOH (203 мл) добавляли Cs2CO3 (4,6 г, 14 ммоль) и смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Смесь фильтровали. Белое твердое вещество собирали, промывали с помощью Et2O и сушили с получением 1,66 г соединения 166, белого твердого вещества (53%). Т.пл.:
268°C (dsc).
Пример А166. Получение соединения 167.
(а) Синтез промежуточного соединения 330 V CTBDMS
NaH 60% (77 мг, 1,9 ммоль) медленно добавляли к суспензии соединения 166 (0,56 г, 1,3 ммоль) в DMF (7,6 мл) при к.т. в атмосфере N2. Смесь перемешивали в течение 2 ч, затем добавляли (2-бромэтокси)-трет-бутилдиметилсилан (0,32 мл, 1,5 ммоль) и перемешивали в течение ночи. Добавляли воду и смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток поглощали с помощью EtOAc и промывали 5x с помощью солевого раствора. Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали с получением 0,76 г промежуточного соединения 330, желтого масла (колич.: 80% промежуточного соединения 330 и 20% соединения 167). Данную смесь применяли как таковую на стадии снятия защитной группы.
(b) Синтез соединения 167 TBAF (1,5 мл, 1,5 ммоль) каплями добавляли к раствору 330 (0,76 мг, 1,3 ммоль) в THF (12,5 мл) при к.т. Смесь перемешивали в течение ночи при к.т. Смесь концентрировали и остаток очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами правильной формы, 30 мкм, 25 г GraceResolv(tm), подвижная фаза: DCM/MeOH/NH4OH 95/5/0,1). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением бесцветного масла, которое кристаллизовали из Et2O. Образовавшееся белое твердое вещество фильтровали, промывали и сушили с получением 0,49 г соединения 167 (80%). Пример А167. Получение соединения 168.
(а) Синтез промежуточного соединения 331 " ^-'
В атмосфере N2 к раствору метилового сложного эфира 4-гидроксибензойной кислоты (6,9 г, 45 ммоль), 29 (6,7 г, 45 ммоль), PPh3 (11,8 г, 45 ммоль) в THF (275 мл) добавляли DBAD (10,3 г, 45 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Смесь выпаривали in vacuo с получением бесцветного масла (40 г), которое очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 330 г GraceResolv(tm), подвижная фаза: гептан/EtOAc 85/15). Необходимые фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 20,2 г белого твердого вещества. Данное твердое вещество очищали с помощью препаративной LC (неподвижная фаза: SiOH с зернами неправильной формы 20-45 мкм, 450 г MATREX, подвижная фаза: 65% гептана, 2% MeOH, 33% EtOAc). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 7,5 г промежуточного соединения 331, белого твердого вещества (59%).
(Ь) Синтез промежуточного соединения 332
В сухой колбе и атмосфере N2 раствор 331 (7,5 г, 26 ммоль) и 4-метилпиримидина (2,7 г, 29 ммоль) в сухом THF (53 мл) охлаждали до 0°C и каплями обрабатывали с помощью LiHMDS (53 мл, 53 ммоль). Обеспечивали нагревание реакционной смеси до к.т. (в течение 1 ч) и ее перемешивали в течение 17 ч при данной температуре. Затем реакционную смесь выливали в 10% водный раствор NH4Cl (300 мл). Смесь экстрагировали с помощью DCM, сушили над MgSO4 и концентрировали. Остаток поглощали с помощью Et2O и твердое вещество фильтровали, промывали с помощью Et2O и сушили с получением 8,0 г промежуточного соединения 332, золотого твердого вещества (87%).
(с) Синтез промежуточного соединения 333 К суспензии 332 (8,0 г, 23 ммоль) в ACN (73 мл) добавляли DBU (5,9 мл, 39 ммоль) и этилдиазоаце-тат (3,9 мл, 37 ммоль). Смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч, затем охлаждали до к.т. Растворитель удаляли in vacuo и остаток разбавляли в DCM. Органический слой промывали с помощью насыщенного водного раствора NaHCO3, сушили над MgSO4, отфильтровывали и выпаривали in vacuo. Остаток очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 220 г GraceResolv(tm), градиент подвижной фазы от DCM/MeOH/NH4OH 100/0/0 до 95/5/0,1). Необходимые фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 7,7 г промежуточного соединения 333, коричневого масла (с примесями).
(d) Синтез промежуточного соединения 334 К суспензии 333 (7,7 г, 17 ммоль), Вос-глицинола (3,1 г, 19 ммоль) и дифенилфосфиностирола (6,0 г, 19 ммоль) в THF (226 мл) добавляли DBAD (4,4 г, 19 ммоль). Смесь перемешивали при к.т. в тече
ние ночи. Раствор фильтровали через подушку из Celite(r), полимер промывали с помощью EtOAc и фильтрат выпаривали in vacuo. Остаток очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами правильной формы 30 мкм, 220 г GraceResolv(tm), градиент подвижной фазы: DCM/MeOH/NH4OH от 100/0/0 до 97/3/0,1). Необходимые фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 6,0 г промежуточного соединения 334, желтого масла (59%).
(е) Синтез промежуточного соединения 335 V
Раствор 334 (6,0 г,10 ммоль), HCl 3н. (17 мл, 51 ммоль) в ACN (182 мл) перемешивали при 80°C в течение 2 ч. Смесь концентрировали и добавляли насыщенный водный NaHCO3 (200 мл) и смесь перемешивали при к.т. 15 мин, экстрагировали с помощью DCM, сушили, фильтровали и концентрировали с получением 4,2 г промежуточного соединения 335 (смеси промежуточного соединения 335 и соединения 168). Полученное красное твердое вещество применяли как таковое на следующей стадии.
(f) Синтез соединения 168 V К раствору 335 (4,2 г, 8,7 ммоль) в MeOH (250 мл) добавляли Cs2CO3 (14 г, 43 ммоль) и смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Смесь фильтровали. Белое твердое вещество собирали, промывали с помощью Et2O и сушили с получением 2,6 г белого твердого вещества (68%). 300 мг из 2,6 г поглощали в DCM и дважды промывали с помощью солевого раствора. Затем органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали с получением белого твердого вещества, которое растирали в порошок в Et2O. Белое твердое вещество фильтровали и сушили с получением 250 мг соединения 168, белого твердого вещества. Т.пл.: 254°C (dsc).
Пример А168. Получение соединения 169.
(а) Синтез промежуточного соединения 336 V
NaH 60% (55 мг, 1,4 ммоль) медленно добавляли к суспензии соединения 168 (0,40 г, 0,91 ммоль) в сухом DMF (5,4 мл) при к.т. в атмосфере N2. Смесь перемешивали в течение 2 ч, затем добавляли (2-бромэтокси)-трет-бутилдиметилсилан (0,23 мл, 0,1 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Добавляли воду и смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток поглощали с помощью EtOAc и промывали 5х с помощью солевого раствора. Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали с получением 0,47 г промежуточного соединения 336 (смеси промежуточного соединения 336 (30%) и соединения 169 (70%)). Данную неочищенную смесь применяли как таковую на стадии снятия защитной группы.
(Ь) Синтез соединения 169 V TBAF (0,95 мл, 0,95 ммоль) каплями добавляли к раствору смеси 336 (0,47 мг) в THF (7,7 мл) при к.т. Смесь перемешивали в течение ночи при к.т. Смесь концентрировали и остаток очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами правильной формы 30 мкм, 25 г GraceResolv(tm), подвижная фаза: DCM/MeOH/NH4OH 96/4/0,1). Необходимые фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 340 мг бесцветного масла. Данное масло очищали с помощью ахиральной SFC (неподвижная фаза: Amino 6 мкм, 150x21,2 мм, подвижная фаза: 80% CO2, 20% MeOH). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 206 мг белого твердого вещества. Твердое вещество растирали в
К раствору соединения 1 (133 мг, 0,303 ммоль) в DCM (10 мл) при 0°C порциями добавляли 3-хлорпероксибензойную кислоту (157 мг, 0,91 ммоль). Обеспечивали нагревание р. с. до к.т. и ее перемешивали в течение ночи. Смесь разбавляли с помощью DCM и промывали с помощью 10% раствор Na2CO3. Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали in vacuo. Остаток (225 мг) очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами правильной формы 50 мкм, 24 г Grace, сухая загрузка, градиент подвижной фазы: от 100 до 90% DCM, MeOH 10%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 88 мг соединения 170, белого твердого вещества (64%).
Пример А170. Получение соединения 171
LAH (98,5 мг, 2,59 ммоль) добавляли к раствору соединения 5 (200 мг, 0,432 ммоль) в сухом диме-тиловом эфире этиленгликоля (8 мл). Реакционную смесь нагревали при 60°C в течение 8 ч и гасили с помощью воды (100 мкл, очень медленное добавление) и 3н. раств. NaOH (100 мкл). Добавляли Et2O и неочищенную смесь фильтровали на стеклянной фритте. Осадок промывали с помощью Et2O и фильтрат выпаривали in vacuo с получением 330 мг желтого остатка. Остаток очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 24 г Grace, градиент подвижной фазы: от 100 до 50% DCM, ацетона 50%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 118 мг соединения 171, белого твердого вещества (49%). Т.пл.: : 152°C (dsc).
Пример А171. Получение соединения 172.
Первый способ.
Раствор соединения 4 (150 мг, 0,344 ммоль) в сухом THF (15 мл) обрабатывали с помощью LAH (52 мг, 1,37 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч, затем гасили дополнительным количеством воды (75 мкл, очень медленное добавление), 3н. раств. NaOH (75 мкл) и воды (250 мкл). Неочищенную смесь фильтровали на стеклянной фритте и фильтрат поглощали с помощью EtOAc, сушили, фильтровали и выпаривали in vacuo с получением 130 мг белого твердого вещества. Остаток очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 50 г Merck, градиент подвижной фазы: от 100 до 90% DCM, MeOH 10%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 82 мг соединения 172, белого твердого вещества (56%). Т.пл.: 215°C (dsc).
Второй способ.
(a) Синтез промежуточного соединения 337.
Раствор 2-пиридин-4-ил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразина (3,98 г, 19,9 ммоль) в НОАс (80 мл) обрабатывали с помощью N-бромсукцинимида (3,89 г, 21,9 ммоль) и перемешивали при к.т. в течение 2 ч. Неочищенную смесь поглощали в 10% раствор K2CO3 и разбавляли в DCM. Органическую фазу сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали in vacuo. Неочищенную смесь совместно выпаривали с толуолом (2 раза) с получением 8,11 г, желтого масла. Данное масло растворяли в DCM и образовавшийся осадок фильтровали с получением 760 мг промежуточного соединения 337, желтого твердого
вещества (14%). Фильтрат концентрировали in vacuo и очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 30 г Merck, градиент подвижной фазы: от 100 до 90% DCM, MeOH 10%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 3,30 г промежуточного соединения 337, желтого твердого вещества (59%). (Общий выход: 73%). (b) Синтез соединения 172.
В герметизированной пробирке смесь 337 (379 мг, 1,36 ммоль), 32 (951 мг, 2,72 ммоль), K3PO4 (1,15 г, 5,43 ммоль) в 1,4-диоксане (7 мл) и H2O (2,4 мл) осторожно продували с помощью N2. Добавляли PdCl2(dppf) (111 мг, 0,136 ммоль) и реакционную смесь снова продували с помощью N2. Затем герметизированную пробирку герметизировали и реакционную смесь перемешивали в течение 17 ч при 80°C. Реакционную смесь разбавляли с помощью EtOAc и промывали с помощью воды (один раз) и с помощью солевого раствора (дважды). Органическую фазу высушивали над MgSO4, фильтровали и выпаривали in vacuo с получением 1,30 г коричневого масла. Остаток очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 50 г Merck, градиент подвижной фазы: от 100 до 95% DCM, MeOH 5%). Необходимые фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 350 мг белого твердого вещества, которое растирали в порошок в Et2O. Надосадочную жидкость удаляли и твердое вещество сушили in vacuo с получением 320 мг. Продукт очищали с помощью препаративной LC (на сферических зернах SiOH 10 мкм, 60 г PharmPrep Merck, градиент подвижной фазы: от DCM 98%, MeOH 2% до DCM 95%, MeOH 5%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 210 мг соединения 172, белого твердого вещества (37%). Т.пл.: 209°C (dsc).
Пример А172. Получение соединения 173
К раствору соединения 1 (330 мг, 0,753 ммоль) в сухом THF (17 мл) добавляли LAH (114 мг, 3,01 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 20 ч при к.т., затем гасили дополнительным количеством воды (214 мкл, очень медленное добавление), 3н. раств. NaOH (214 мкл) и воды (642 мкл). Неочищенную смесь фильтровали на стеклянной фритте, осадок промывали с помощью EtOAc и фильтрат выпаривали in vacuo с получением 300 мг белого твердого вещества, которое очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 30 г, Merck, градиент подвижной фазы: DCM/MeOH от 100/0 до 90/10). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 185 мг соединения 173, белого твердого вещества (58%). Т.пл.: 194°C (dsc).
Пример А173. Получение соединения 174
2-Бром-^метилацетамид (0,252 г, 1,66 ммоль) добавляли к раствору соединения 173 (0,4 г, 0,923 ммоль) и K2CO3 (0,255 г, 1,85 ммоль) в DMF (6 мл) при к.т. Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 16ч, и затем добавляли воду и EtOAc. Органический слой промывали с помощью солевого раствора, отделяли, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали in vacuo с получением 574 мг. Остаток объединяли с другой партией (0,2 г соединения 173 в тех же условиях) и очищали с помощью препаративной LC (на зернах неправильной формы 15-40 мкм, 30 г Merck, подвижная фаза: 0,5% NH4OH, 96% DCM, 4% MeOH). Очищенные фракции собирали и растворитель удаляли in vacuo с получением 340 мг, которые кристаллизовали из DIPE, фильтровали и сушили с получением 279 мг соединения 174 (40%). Т.пл.: 185°C (dsc).
Пример А174. Получение соединения 175.
(а) Синтез промежуточного соединения 338 I
Этилбромацетат (276 мкл, 2,49 ммоль) добавляли к раствору соединения 173 (600 мг, 1,39 ммоль) и K2CO3 (383 мг, 2,77 ммоль) в DMF (9 мл) при к.т. Затем реакционную смесь перемешивали при 55°C в течение 2 ч, затем добавляли воду и EtOAc. Органический слой промывали с помощью солевого раствора, отделяли, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали in vacuo с получением 850 мг промежуточного соединения 338, красного масла (неочищенного), которое применяли как таковое на следующей стадии реакции.
(Ь) Синтез соединения 175 I В герметизированной пробирке смесь 338 (850 мг, 1,67 ммоль), этаноламина (5,0 мл, 83,2 ммоль), гидрата хлорида магния (475 мг, 4,99 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) нагревали при 180°C с использованием однорежимного микроволнового устройства (Biotage Initiator EXP 60) с выходной мощностью, варьирующей от 0 до 400 Вт, в течение 1 ч. [фиксированное время удерживания]. К смеси добавляли воду и EtOAc. Органический слой промывали с помощью солевого раствора, отделяли, сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали in vacuo. Остаток (500 мг коричневого масла) очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 80 г Grace, градиент подвижной фазы: от 100 до 92% DCM, MeOH 8%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 280 мг желтого масла, которое разбавляли в минимальном количестве MeOH и растирали в порошок в Et2O. Надосадочную жидкость удаляли и образовавшееся твердое вещество сушили in vacuo с получением 250 мг соединения 175, белого твердого вещества. Т.пл.: 189°C (dsc). Пример А175. Получение соединения 176. Первый способ.
(2-Бромэтокси)-трет-бутилдиметилсилан (0,133 мл, 0,612 ммоль) добавляли к перемешанному раствору соединения 173 (200 мг, 0,471 ммоль) и Et3N (0,131 мл, 0,942 ммоль) в DMF (2,5 мл) при к.т. Реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение 43 ч. Затем добавляли дополнительное количество (2-бромэтокси)-трет-бутилдиметилсилана (31 мкл, 0,141 ммоль) при к.т. и реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение 16 ч. Неочищенный материал растворяли в воде и экстрагировали с помощью EtOAc. Органическую фазу промывали с помощью солевого раствора, сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали in vacuo с получением 250 мг масла. Затем масло растворяли в THF (3 мл) и добавляли TBAF (0,942 мл, 0,942 ммоль) при к.т. Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 4 ч. Неочищенный материал разбавляли в смеси MeOH/DCM 8/92 и добавляли воду. Органическую фазу отделяли, промывали с помощью солевого раствора (дважды), сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали in vacuo. Остаток (348 мг) очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 12 г Grace, градиент подвижной фазы: от DCM 100% до DCM 88%, MeOH 12%). Необходимые фракции объединяли и растворитель удаляли in vacuo. Остаток (307 мг) растворяли в смеси MeOH/DCM 2/98 и добавляли воду. Органическую фазу отделяли, промывали с помощью солевого раствора (дважды), сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали in vacuo с получением 108 мг светло-коричневого твердого вещества. Твердое вещество растворяли в EtOAc и добавляли воду. Органическую фазу отделяли, промывали с помощью солевого раствора, сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали in vacuo с получением масла. Масло растирали в порошок с помощью раствора пентан/MeOH 70/30 и растворители удаляли in vacuo с получением 105 мг соединения 176, светло-коричневого твердого вещества (48%).
(а) Синтез промежуточного соединения 339 Br
(2-Бромэтокси)-трет-бутилдиметилсилан (1,2 мл, 5,73 ммоль) добавляли к перемешанному раствору 337 (1,00 г, 3,58 ммоль) и Et3N (1 мл, 7,17 ммоль) в DMF (20 мл) при к.т. Реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение 18 ч. Неочищенный материал растворяли в воде и экстрагировали с помощью EtOAc. Органическую фазу промывали с помощью солевого раствора, сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали in vacuo с получением 2,00 мг коричневого масла. Остаток очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 50 г Grace, градиент подвижной фазы: от 100 до 95% DCM, MeOH 5%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 1,00 г бесцветного масла. Данное масло растворяли в воде и экстрагировали с помощью EtOAc. Органическую фазу промывали с помощью солевого раствора (дважды), сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали in vacuo с получением 690 мг промежуточного соединения 339 бесцветного масла (44%).
(b) Синтез промежуточного соединения 340
В герметизированной пробирке смесь 339 (400 мг, 0,914 ммоль), 5 (644 мг, 1,83 ммоль), K3PO4 (777 мг, 3,66 ммоль) в 1,4-диоксане (4 мл) и H2O (1,4 мл) осторожно продували с помощью N2. Добавляли PdCl2(dppf) (75 мг, 91,4 мкмоль) и реакционную смесь снова продували с помощью N2. Затем герметизированную пробирку герметизировали и реакционную смесь перемешивали в течение 17 ч при 80°C. Реакционную смесь разбавляли с помощью EtOAc и промывали с помощью воды (один раз) и с помощью солевого раствора (2 раза). Органическую фазу высушивали над MgSO4, фильтровали и выпаривали in vacuo с получением 1,50 г, коричневого масла. Остаток очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 50 г Merck, градиент подвижной фазы: от 100 до 95% DCM, MeOH 5%). Необходимые фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 570 мг промежуточного соединения 340, оранжевого масла (колич.). Продукт применяли как таковой для следующей стадии.
(c) Синтез соединения 176.
Раствор 340 (570 мг, 0,978 ммоль) в THF (10 мл) обрабатывали с помощью TBAF (1,20 мл, 1,17 ммоль) и перемешивали при 0°C в течение 4 ч. Неочищенный материал растворяли в воде и экстрагировали с помощью EtOAc. Органическую фазу промывали с помощью солевого раствора, сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали in vacuo с получением 600 мг коричневого масла. Данное масло очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 50 г Merck, градиент подвижной фазы: от 100 до 95% DCM, MeOH 5%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 275 мг желтого масла. Данное масло растирали в порошок в Et2O и осадок сушили in vacuo с получением 275 мг белого твердого вещества. Белое твердое вещество разбавляли в DCM и Et2O и обеспечивали выпаривание раств. в течение 4 ч, белое твердое вещество сушили in vacuo с получением 275 мг соединения 176, оранжевого твердого вещества. Т.пл.: 150°C (dsc).
Пример А176. Получение соединения 177
2-Бром-^^диметилацетамид (268 мг, 1,62 ммоль) добавляли к раствору соединения 173 (500 мг, 1,15 ммоль) и K2CO3 (319 мг, 2,31 ммоль) в DMF (7,5 мл) при к.т. Реакционную смесь перемешивали при 55 ° C в течение 2 ч. Затем добавляли воду и EtOAc. Органический слой отделяли, промывали с помощью солевого раствора, сушили над MgSO4 и выпаривали in vacuo с получением коричневого масла. Масло очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 80 г GraceResolv(tm), градиент подвижной фазы: от 100 до 94% DCM, MeOH 6%). Очищенные фракции соби
рали и растворитель выпаривали досуха с получением 170 мг желтого твердого вещества. Данное твердое вещество объединяли с другой партией (0,4 г соединения 173 в качестве исходного реагента в тех же условиях), растворяли в EtOH и выпаривали in vacuo с получением желтой пены, которую растворяли в iPrOH (200 мкл) с получением густого масла. Густое масло растирали в порошок при медленном добавлении Et2O. Образовавшееся твердое вещество фильтровали на стеклянной фритте, промывали с помощью Et2O и сушили in vacuo с получением 190 мг соединения 177, светло-желтого твердого вещества (общий выход: 15%). Т.пл.: 95°C (dsc).
Пример А177. Получение соединения 178
2-Бром-^изопропилацетамид (150 мг, 0,831 ммоль) добавляли к раствору соединения 173 (300 мг, 0,693 ммоль) и K2CO3 (191 мг, 1,39 ммоль) в DMF (5 мл) при к.т. Реакционную смесь перемешивали при 55 ° C в течение 2 ч и выливали в смесь воды и EtOAc. Органический слой отделяли, промывали с помощью солевого раствора (3х), сушили над MgSO4 и выпаривали in vacuo с получением оранжевого масла. Масло очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 40 г Grace Resolv, градиент подвижной фазы: от 100 до 94% DCM, MeOH 6%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 180 мг белого твердого вещества. Твердое вещество растворяли в MeOH (1 мл) и обеспечивали медленное выпаривание MeOH в течение ночи. Твердое вещество дробили и сушили in vacuo с получением 180 мг соединения 178, белого твердого вещества (50%). Т.пл.: 188°C (dsc).
Пример А178. Получение соединения 179
Раствор 2-бром-1-(1-пирролидинил)-этанона (137 мг, 0,715 ммоль) в DMF (0,5 мл) добавляли к раствору соединения 173 (172 мг, 0,397 ммоль) и K2CO3 (110 мг, 0,794 ммоль) в DMF (2,5 мл) при к.т. Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 17 ч и добавляли воду и EtOAc. Органический слой промывали с помощью солевого раствора, отделяли, сушили (MgSO4), фильтровали и выпаривали in vacuo. Остаток (204 мг) очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 12 г Grace, градиент подвижной фазы: от 100 до 90% DCM, MeOH 10%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали с получением клейкого твердого вещества. Твердое вещество растирали в порошок с помощью пентана, отфильтровывали и сушили с получением 71 мг соединения 179, светло-желтого твердого вещества (33%).
Пример А179. Получение соединения 180
Молочную кислоту 85% (61 мкл, 0,693 ммоль) добавляли к перемешанному раствору HATU (298 мг, 0,785 ммоль) и DIPEA (143 мкл, 0,831 ммоль) в DCM (3,5 мл) при к.т. в атмосфере N2. Смесь перемешивали при к.т. в течение 65 мин. Затем добавляли соединения 173 (200 мг, 0,462 ммоль) и неочищенную смесь перемешивали в течение 17 ч. Дополнительные количества молочной кислоты 85% (40 мкл, 0,462 ммоль), HATU (211 мг, 0,555 ммоль) и DIPEA (119 мкл, 0,693 ммоль) добавляли при к.т. в атмосфере N2 и смесь перемешивали при к.т. в течение 16 ч. Затем добавляли воду и смесь MeOH/DCM (4/96). Органический слой отделяли, промывали с помощью солевого раствора, отделяли, сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали in vacuo с получением 256 мг. Остаток очищали с помощью препара
тивной LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 30 г Grace, градиент подвижной фазы: от 100 до 91% DCM, MeOH 9%). Необходимые фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 171 мг белого твердого вещества. Данное белое твердое вещество очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 12 г Grace, градиент подвижной фазы: от 100 до 91% DCM, MeOH 9%). Необходимые фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 128 мг белого твердого вещества. Данный остаток очищали с помощью ахиральной SFC (диэтиламинопропил, 5 мкм, 150x21,2 мм, подвижная фаза: 80% CO2, 20% MeOH). Необходимые фракции объединяли и растворитель удаляли in vacuo с получением бесцветного масла. Масло растирали в порошок с помощью пентана и растворитель выпаривали in vacuo с получением 90 мг белого твердого вещества. Остаток очищали с помощью обратной фазы (X-Bridge-C18 5 мкм, 30x150 мм, подвижная фаза: градиент от 70% (0,5% водн. раств. NH4CO3), 30% ACN до 100% ACN). Очищенные фракции собирали и растворитель удаляли in vacuo с получением бесцветного масла. Масло растворяли в DCM и растворитель выпаривали in vacuo. Оставшееся клейкое твердое вещество растирали в порошок с помощью пентана и растворитель выпаривали in vacuo с получением 50 мг соединения 180, белого твердого вещества (22%). Пример А180. Получение соединения 181
DIPEA (0,203 мл, 1,18ммоль) добавляли к перемешанному раствору соединения 173 (100 мг, 0,236 ммоль) в DCM (2 мл) при 0°C в атмосфере N2. Затем добавляли 2-(диметиламино)ацетилхлорид гидрохлорид (88 мг, 0,471 ммоль) при 0°C в атмосфере N2 и смесь перемешивали при к.т. в течение 16 ч. Неочищенный материал гасили с помощью воды и экстрагировали с помощью DCM. Органическую фазу промывали с помощью солевого раствора, сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали in vacuo с получением твердого вещества, которое очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 12 г Grace, градиент подвижной фазы: от 100 до 88% DCM, MeOH 12%). Необходимые фракции объединяли и растворитель удаляли in vacuo с получением 83 мг белого твердого вещества. Остаток очищали с помощью обратной фазы (X-Bridge-08, 5 мкм, 30x150 мм; градиент подвижной фазы: от 50% (0,5% водный раствор NH4HCO3), 50% MeOH до 100% MeOH). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 55 мг светлого масла. Масло разбавляли с помощью Et2O и затем концентрировали in vacuo с получением 53 мг соединения 181, восковидного твердого вещества (44%).
Пример А181. Получение соединения 182
N-Boc-Саркозин (152 мг, 0,801 ммоль) добавляли к раствору CDI (130 мг, 0,801 ммоль) в сухом THF (1 мл) при к.т. в атмосфере N2. Смесь перемешивали в течение 90 мин при к.т. и затем добавляли в течение 25 мин к раствору соединения 173 (200 мг, 0,400 ммоль) в THF (1,5 мл) при к.т. в атмосфере N2. Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при к.т. и затем медленно добавляли раствор дополнительного количества N-Boc-саркозина (152 мг, 0,801 ммоль) и CDI (130 мг, 0,801 ммоль) в сухом THF (1 мл) при к.т. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при к.т. TFA (1 мл, 26,1 ммоль) добавляли при к.т. и реакционную смесь перемешивали в течение 22 ч. Затем добавляли дополнительное количество TFA (1 мл, 26,1 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч. Затем реакционную смесь нагревали при 80°C и перемешивали в течение 160 мин при 80°C. Неочищенный материал растворяли в воде и экстрагировали с помощью EtOAc. Органическую фазу промывали с помощью солевого раствора, сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали in vacuo с получением масла. Масло очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 12 г Grace, градиент подвижной фазы: от 100 до 90% DCM, MeOH 9%, 1% водн. NH3). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 158 мг соединения 182, белого твердого вещества (80%).
(а) Синтез промежуточного соединения 341 V
К суспензии 36 (396 мг, 0,902 ммоль), 1-Вос-3-(Вос-амино)азетидин-3-метанола (300 мг, 0,992 ммоль) и дифенилфосфиностирола (601 мг, 1,80 ммоль) в сухом THF (8 мл) добавляли DBAD (415 мг, 1,80 ммоль). Смесь перемешивали при к.т. в течение 18 ч. Добавляли THF (4 мл) и смесь перемешивали при к.т. в течение 18 ч, затем нагревали при 50°C в течение 20 ч и нагревали с обратным холодильником в течение 68 ч. Затем неочищенную смесь фильтровали через стеклянную фритту и промывали с помощью EtOAc. Фильтрат выпаривали in vacuo с получением 1,26 г желтого масла. Остаток очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 50 г Merck, градиент подвижной фазы: от 100 до 50% DCM, EtOAc 50%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 596 мг промежуточного соединения 341, грязно-белой пены (91%).
(Ь) Синтез промежуточного соединения 342 Соль HCl
К раствору 341 (596 мг, 0,823 ммоль) в 1,4-диоксане (6 мл) добавляли HCl 4н. в диоксане (1,65 мл, 6,59 ммоль). Смесь перемешивали при к.т. в течение 18 ч и добавляли HCl 4н. в диоксане (0,823 мл, 3,29 ммоль). Смесь перемешивали в течение 4 ч. затем выливали в Et2O. Осадок фильтровали через стеклянную фритту с получением 470 мг промежуточного соединения 342, грязно-белого твердого вещества (соль с НС1, колич. выход).
(с) Синтез соединения 183 V К раствору 342 (470 мг, 0,839 ммоль) в MeOH (5 мл) добавляли Cs2CO3 (1,37 г, 4,20 ммоль) и смесь перемешивали при к.т. в течение 18 ч. Растворитель удаляли in vacuo и добавляли воду и DCM. Слои разделяли и водный слой экстрагировали с помощью DCM. Органические слои объединяли, сушили над MgSO4, отфильтровывали и выпаривали in vacuo с получением 334 мг белого твердого вещества. 120 мг данного твердого вещества очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы, 15-40 мкм, 24 г Grace, подвижная фаза: DCM/MeOH/NH3 (водн.) 90/10/0,5). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 108 мг соединения 183, белого твердого вещества. Т.пл.: 173°C (dsc).
Пример А183. Получение соединения 184а и соединения 184.
(а) Синтез промежуточного соединения 343 *
К раствору 31 (1 мл, 6,63 ммоль) в сухом Et2O (20 мл) при 0°C каплями добавляли PBr3 (620 мкл, 6,63 ммоль). Ледяную баню удаляли и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч. Затем воду осторожно добавляли к смеси и слои разделяли. Один органический слой промывали с помощью насыщенного раствора NaCl, сушили (MgSO4) и выпаривали in vacuo с получением 1,38 г промежуточного соединения 343, бесцветной жидкости (99%).
(Ь) Синтез промежуточного соединения 344 V
В атмосфере N2 раствор 4-бром-3-фторфенола (1,14 г, 5,94 ммоль) в DMF (6 мл) обрабатывали с помощью K2CO3 (903 мг, 6,54 ммоль) и 343 (1,38 г, 6,54 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч при к.т. Добавляли дополнительное количество 1-(бромметил)-4-циклопропилбензола
(0,125 г, 0,594 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч и затем экстрагировали с помощью воды и EtOAc. Органический слой промывали с помощью солевого раствора (2х), сушили (MgSO4), отфильтровывали и выпаривали in vacuo с получением 2,40 г бесцветного масла. Остаток очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 30 г Merck, подвижная фаза: DCM 100%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 1,20 г промежуточного соединения 344, белого твердого вещества (63%, степень чистоты 90%).
(c) Синтез промежуточного соединения 345 F
В герметизированной пробирке смесь 344 (1,20 г, 3,74 ммоль), BisPin (1,10 г, 11,2 ммоль), KOAc (1,14 г, 4,48 ммоль) в DME (11 мл) осторожно продували с помощью N2. Добавляли PdCl2(dppf) (306 мг, 0,374 ммоль) и реакционную смесь снова продували с помощью N2. Реакционную смесь перемешивали в течение 17 ч при 100°C. Реакционную смесь разбавляли с помощью EtOAc и промывали с помощью воды (один раз) и с помощью солевого раствора (3 раза). Органическую фазу высушивали над MgSO4, фильтровали и выпаривали in vacuo с получением 2,00 г коричневого масла. Остаток очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 50 г Merck, подвижная фаза: гептан/EtOAc, градиент от 100/0 до 90/10). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 1,03 г промежуточного соединения 345, бесцветного масла (75%).
^ВОС
(d) Синтез промежуточного соединения 346 Et3N (180 мкл, 1,29 ммоль) добавляли к смеси 337 (300 мг, 1,08 ммоль) и Вос2О (281 мг, 1,29 ммоль)
в DCM (5 мл). Затем реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при к.т. Раствор разбавляли с помощью EtOAc и промывали с помощью воды (один раз) и с помощью K2CO3 10% (2 раза). Органическую фазу сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали in vacuo с получением 400 мг промежуточного соединения 346, оранжевого масла (98%).
Х-* " ^F О
V |
(е) Синтез соединения 184а вос.
В герметизированной пробирке смесь 346 (330 мг, 870 мкмоль), 345 (641 мг, 1,74 ммоль), K3PO4 (739 мг, 3,48 ммоль) в 1,4-диоксане (7 мл) и H2O (1,7 мл) осторожно продували с помощью N2. Добавляли PdCl2(dppf) (71 мг, 87,0 мкмоль) и реакционную смесь продували с помощью N2. Затем герметизированную пробирку герметизировали и реакционную смесь перемешивали в течение 17 ч при 80°C. Реакционную смесь разбавляли с помощью EtOAc и промывали с помощью воды (один раз) и с помощью солевого раствора (2 раза). Органическую фазу сушили (MgSO4), фильтровали и выпаривали in vacuo с получением 900 мг, коричневого масла. Остаток очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 50 г Merck, градиент подвижной фазы: от 100 до 95% DCM, MeOH 5%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 370 мг соединения 184а, желтого масла (79%).
(f) Синтез соединения 184 Раствор соединения 184а (370 мг, 684 мкмоль) в MeOH (10 мл) и HCl 3н. (5 мл) перемешивали при 45°C в течение 1 ч. 30 мин. Затем раств. гасили с помощью нас. NaHCO3 и экстрагировали с помощью DCM. Органическую фазу сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали in vacuo с получением 250 мг. Остаток очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 30 г Merck, градиент подвижной фазы: от 100 до 95% DCM, MeOH 5%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 127 мг соединения 184, розового твердого вещества (42%). Т.пл.: 195 и 339°C, полиморф (dsc).
Раствор соединения 48 (120 мг, 0,265 ммоль) в сухом THF (6 мл) обрабатывали с помощью LAH (40 мг, 1,06 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 18 ч, затем гасили дополнительным количеством воды (75 мкл, очень медленное добавление), 3н. раств. NaOH (75 мкл) и воды (190 мкл). Неочищенную смесь фильтровали на стеклянной фритте, осадок промывали с помощью EtOAc и фильтрат сушили, фильтровали и выпаривали in vacuo с получением 160 мг. Остаток очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 50 г Merck, градиент подвижной фазы: от 100 до 95% DCM, MeOH 5%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 71 мг бесцветного масла, которое кристаллизовали из Et2O, фильтровали и сушили с получением 71 мг соединения 185, белого твердого вещества (61%). Т.пл.: 120°C (dsc).
Пример А185. Получение соединения 186
Раствор соединения 3 (112 мг, 256 мкмоль) в сухом THF (2 мл) обрабатывали с помощью LAH (58 мг, 1,54 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 18 ч, затем последовательно гасили дополнительным количеством воды (60 мкл, очень медленное добавление), 3н. раствор NaOH (60 мкл) и воды (180 мкл). Неочищенную смесь фильтровали на стеклянной фритте. Осадок промывали с помощью EtOAc и фильтрат выпаривали in vacuo с получением 80 мг. Остаток очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 30 г Merck, градиент подвижной фазы: от 100 до 90% DCM, MeOH 10%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 75 мг соединения 186, белого твердого вещества (69%). Т.пл.: 195°C (dsc).
Пример А186. Получение соединения 187.
(а) Синтез промежуточного соединения 348 I
В герметизированной пробирке смесь 339 (240 мг, 549 мкмоль), 42 (406 мг, 1,10 ммоль), K3PO4 (466 мг, 2,20 ммоль) в 1,4-диоксане (5 мл) и H2O (1,2 мл) осторожно продували с помощью N2. Добавляли PdCl2(dppf) (45 мг, 54,9 мкмоль) и реакционную смесь снова продували с помощью N2. Затем герметизированную пробирку герметизировали и реакционную смесь перемешивали в течение 17 ч при 80°C. Реакционную смесь разбавляли с помощью EtOAc и промывали с помощью воды (один раз) и с помощью солевого раствора (2 раза). Органическую фазу высушивали над MgSO4, фильтровали и выпаривали in vacuo с получением 500 мг коричневого масла. Остаток очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 50 г Merck, градиент подвижной фазы: от 100 до 95% DCM, MeOH 5%). Необходимые фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 320 мг промежуточного соединения 348, оранжевого масла. Смесь применяли как таковую для следующей стадии без дополнительной очистки.
(Ь) Синтез соединения 187 I Раствор 348 (320 мг, 0,533 ммоль) в THF (5 мл) обрабатывали с помощью TBAF (640 мкл, 0,639 ммоль) и перемешивали при 0°C в течение 2 ч. Неочищенный материал растворяли в воде и экстра
гировали с помощью EtOAc. Органическую фазу промывали с помощью солевого раствора, сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали in vacuo с получением 350 мг коричневого масла. Остаток очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 30 г Merck, градиент подвижной фазы: от 100 до 98% DCM, MeOH 2%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 123 мг желтого масла. Данное масло разбавляли в пентане и выпаривали in vacuo с получением 123 мг соединения 187, белого твердого вещества (46%). Пример А187. Получение соединения 188
Раствор соединения 112 (195 мг, 0,457 ммоль) в сухом THF (12 мл) обрабатывали с помощью LAH (69 мг, 1,83 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 18 ч, затем гасили дополнительным количеством воды (100 мкл, очень медленное добавление), 3н. раствор NaOH (100 мкл) и воды (300 мкл). Неочищенную смесь фильтровали на стеклянной фритте и фильтрат поглощали с помощью EtOAc и выпаривали in vacuo с получением 200 мг белого твердого вещества. Остаток очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 50 г Merck, градиент подвижной фазы: от 100 до 90% DCM, MeOH 10%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 130 мг белого твердого вещества. Твердое вещество растирали в порошок в Et2O и выпаривали in vacuo с получением 115 мг соединения 188, белого твердого вещества (61%). Т.пл.: 192°C и 342°C (DSC - полиморфное соединение).
Пример А188. Получение соединения 189.
(а) Синтез промежуточного соединения 349 v ^
К смеси 36 (700 мг, 1,59 ммоль), №Вос-2-амино-1-пропанола (558 мг, 3,19 ммоль) и дифенилфос-финополистирола (1,06 г, 3,19 ммоль) в сухом THF (13 мл) добавляли DBAD (734 мг, 3,19 ммоль). Смесь перемешивали в течение 2 ч при к.т., затем фильтровали через стеклянную фритту и промывали с помощью EtOAc. Фильтрат выпаривали in vacuo с получением 2,00 г желтого масла. Данное масло очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 80 г Grace, градиент подвижной фазы: от 100 до 98% DCM, MeOH 2%). Необходимые фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 1,20 г светло-желтого масла. Остаток снова очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 30 г Merck, градиент подвижной фазы: от 100 до 60% DCM, EtOAc 40%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 753 мг промежуточного соединения 349, белой пены (79%).
(Ь) Синтез промежуточного соединения 350 Соль НС1
К раствору 349 (753 мг, 1,26 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) добавляли HCl 4н. в диоксане (2,50 мл, 10,1 ммоль). Раствор перемешивали при к.т. в течение 18 ч, затем выливали в Et2O. Надосадочную жидкость удаляли и оставшееся твердое вещество сушили in vacuo. Остаток растирали в порошок 3х в Et2O с получением 686 мг промежуточного соединения 350, светло-желтого твердого вещества (соль с HCl, ко-
лич. выход).
(с) Синтез соединения 189 V К раствору 350 (686 мг, 1,29 ммоль) в MeOH (8 мл) добавляли Cs2CO3 (2,10 г, 6,43 ммоль) и смесь перемешивали при к.т. в течение 6 ч. Растворитель удаляли in vacuo и к остатку добавляли воду (25 мл) и
DCM (25 мл). Слои разделяли и водный слой экстрагировали с помощью DCM (25 мл). Органические слои объединяли, сушили над MgSO4, отфильтровывали и выпаривали in vacuo с получением 507 мг белого твердого вещества. Остаток растирали в порошок в Et2O и твердое вещество отфильтровывали на стеклянной фритте с получением 503 мг белого твердого вещества. Твердое вещество растирали в порошок в смеси DCM/EtOAc 90/10 и отфильтровывали на стеклянной фритте и сушили с получением 315 мг соединения 189, белого твердого вещества (54%). Т.пл.: 249°C (dsc). Пример А189. Получение соединения 190
LAH (88,5 мг, 2,33 ммоль) добавляли к раствору соединения 189 (175 мг, 0,388 ммоль) в сухом THF (30 мл). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 18 ч и затем добавляли LAH (44,2 мг, 1,17 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение дополнительных 18 ч и гасили дополнительным количеством воды (145 мкл, очень медленное добавление) и 3н. раствор NaOH (145 мкл). Добавляли Et2O и неочищенную смесь фильтровали на стеклянной фритте. Осадок промывали с помощью Et2O и фильтрат выпаривали in vacuo с получением 280 мг желтого остатка. Остаток очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 24 г Grace, градиент подвижной фазы: от 100 до 50% DCM, ацетона 50%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 137 мг соединения 190, белого твердого вещества (69%). Т.пл.: 166 и 177°C (полиморф,
DSC).
Пример А190. Получение соединения 191 и соединения 192.
(a) Синтез промежуточного соединения 351
(2-Бром-1-метилэтокси)-(1,1-диметилэтил)диметилсилан (2,59 г, 7,17 ммоль) добавляли к перемешанному раствору 337 (1,00 г, 3,58 ммоль) и Et3N (1 мл, 7,17 ммоль) в DMF (20 мл) при к.т. Реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение 7 дней. Неочищенный материал растворяли в воде и экстрагировали с помощью EtOAc. Органическую фазу промывали с помощью солевого раствора, сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали in vacuo с получением 350 мг коричневого масла. К смеси добавляли дополнительное количество (2-бром-1-метилэтокси)-(1,1-диметилэтил)диметилсилана (2,59 г, 7,17 ммоль) и Et3N (1 мл, 7,17 ммоль) в DMF (20 мл). Затем реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение 1 недели. Неочищенный материал растворяли в воде и экстрагировали с помощью EtOAc. Органическую фазу промывали с помощью солевого раствора, сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали in vacuo с получением 4,47 мг коричневого масла. Остаток очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 50 г Grace, градиент подвижной фазы: от 100 до 95% DCM, MeOH 5%). Необходимые фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 640 мг бесцветного масла. Данное масло растворяли в воде и экстрагировали с помощью EtOAc. Органическую фазу промывали с помощью солевого раствора (2х), сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали in vacuo с получением 530 мг промежуточного соединения 351, бесцветного масла (33%).
(b) Синтез промежуточного соединения 352
В герметизированной пробирке смесь 351 (530 мг, 1,17 ммоль), 5 (827 мг, 2,35 ммоль), K3PO4 (997 мг, 4,70 ммоль) в 1,4-диоксане (5 мл) и H2O (1,8 мл) осторожно продували с помощью N2. Добавляли PdCl2(dppf) (96 мг, 117мкмоль) и реакционную смесь снова продували с помощью N2. Затем герметизированную пробирку герметизировали и реакционную смесь перемешивали в течение 17 ч при 80°C. Реакционную смесь разбавляли с помощью EtOAc и промывали с помощью Н2О (1 х ) и солевого раствора (2х ). Органическую фазу сушили (MgSO4), фильтровали и выпаривали in vacuo с получением 1,20 г коричневого масла. Остаток очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 50 г Merck, градиент подвижной фазы: от 100 до 95% DCM, MeOH 5%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 570 мг промежуточного соединения 352, оранжевого
масла (82%).
Раствор 352 (576 мг, 0,965 ммоль) в THF (9 мл) обрабатывали с помощью TBAF (1,2 мл, 1,16 ммоль) и перемешивали при 0°C в течение 1 ч, затем перемешивали при к.т. в течение 18 ч. Неочищенный материал растворяли в воде и экстрагировали с помощью EtOAc. Органическую фазу промывали с помощью солевого раствора, сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали in vacuo с получением 400 мг. Остаток очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 30 г Merck, градиент подвижной фазы: от 100 до 95% DCM, MeOH 5%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 305 мг белого твердого вещества. Твердое вещество очищали с помощью хиральной SFC (неподвижная фаза: Chiralpak AD-H 5 мкм, 250x20 мм, подвижная фаза: 70% CO2, 30% смеси EtOH/iPrOH 50/50 об./об.). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 117 мг соединения 191 в виде белого твердого вещества (25%, Т.пл.: 148°C (dsc)) и 116 мг соединения 192 в виде белого твердого вещества (25%, Т.пл.: 151°C (dsc)).
Соединение 191: [a]d: -6,44° (589 нм, с 0,3105% вес./об., DMF, 20°C).
Соединение 192: [a]d: +6,85° (589 нм, с 0,292% вес./об., DMF, 20°C).
Пример А191. Получение соединения 193.
(а) Синтез промежуточного соединения 353 I
DBAD (1,1 г, 5,0 ммоль) порциями добавляли к раствору 11 (2,0 г, 4,5 ммоль), N-Стрет-бутоксикарбонил)-О-(трет-бутилдиметилсилил)серинола (1,5 г, 5,0 ммоль), дифенилфосфинополистиро-ла (1,6 г, 5,0 ммоль) в THF (53 мл) при к.т. в атмосфере N2. Смесь перемешивали в течение ночи при к.т. Смесь фильтровали через подушку из Celite(r), промывали с помощью EtOAc и концентрировали с получением 4,7 г. Неочищенный остаток очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 35-40 мкм, 120 г GraceResolv(tm), подвижная фаза: гептан/EtOAc от 80/20 до 70/30). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 2,41 г промежуточного соединения 353 в виде бесцветного масла (73%).
(Ь) Синтез промежуточного соединения 354 I
353 (277 мг, 0,38 ммоль) и HCl 3н. (0,63 мл, 1,9 ммоль) в ACN (6,7 мл) перемешивали при 80°C в течение 2 ч. Смесь концентрировали и добавляли насыщенный водный NaHCO3 (50 мл) и смесь перемешивали при к.т. в течение 15 мин. Последовательно смесь экстрагировали с помощью DCM, сушили, фильтровали и выпаривали с получением 197 мг промежуточного соединения 354 (100%).
(с) Синтез соединения 193 I К раствору 354 (197 мг, 0,38 ммоль) в MeOH (11 мл) добавляли Cs2CO3 (0,62 г, 1,9 ммоль) и смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Смесь концентрировали и поглощали в DCM и промывали один раз с помощью солевого раствора, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 30 мкм, 12 г GraceResolv(tm), градиент подвижной фазы от DCM/MeOH/NH4OH 97/3/0,1 до 95/5/0,1). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 146 мг белого твердого вещества. Твер
дое вещество промывали в Et2O, фильтровали и сушили с получением 136 мг соединения 193, белого твердого вещества (76%). Т.пл.: 254°C (dsc). Пример А192. Получение соединения 194.
(а) Синтез промежуточного соединения 355 1
Метансульфонилхлорид (64 мкл, 0,83 ммоль) каплями добавляли к раствору соединения 193 (260 мг, 0,56 ммоль) и Et3N (232 мкл, 1,7 ммоль) в сухом DCM (5 мл) при к.т. в атмосфере N2. Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч. Добавляли воду и смесь экстрагировали с помощью DCM. Органический слой отделяли, сушили над MgSO4, фильтровали и растворитель концентрировали с получением 300 мг промежуточного соединения 355, бесцветного масла (99%).
(Ь) Синтез соединения 194 I В сосуде для микроволновой обработки раств. 355 (240 мг, 0,44 ммоль) в метиламине в 2 М THF (4,4 мл, 8,8 ммоль) перемешивали при 80°C в течение 3 дней. Смесь концентрировали с получением 440 мг желтого масла. Остаток очищали с помощью препаративной LC (неподвижная фаза: с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 30 г Merck, подвижная фаза: 0,5% NH4OH, 96% DCM, 4% MeOH). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 46 мг, которые растирали в порошок в Et2O и образовавшееся белое твердое вещество фильтровали и сушили с получением 23 мг соединения 194, белого порошка (11%). Т.пл.: 230°C (dsc). Пример А193. Получение соединения 195
В сосуде для микроволновой обработки раств. 355 (300 мг, 0,55 ммоль) и 2-(метиламино)этанола (0,88 мл, 11 ммоль) в THF (4,5 мл) перемешивали при 80°C в течение ночи. Смесь концентрировали с получением 1,3 г желтого масла. Остаток очищали с помощью препаративной LC (неподвижная фаза: SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 300 г Merck, подвижная фаза: 0,5% NH4OH, 96% DCM, 4% MeOH). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 105 мг, которые кристаллизовали из DIPE, фильтровали и сушили с получением 82 мг соединения 195 (28%). Т.пл.: 193°C (dsc).
Пример А194. Получение соединения 196.
(а) Синтез промежуточного соединения 356 '
В атмосфере N2 трет-бутилдиметилсилилхлорид (0,12 г, 0,79 ммоль) добавляли к раствору Соединение 193 (0,25 г, 0,53 ммоль) и имидазола (0,11 г, 1,6 ммоль) в сухом DCM (5,1 мл) при к.т. Смесь перемешивали при к.т. в течение 4 ч. Смесь гасили с помощью воды и экстрагировали с помощью DCM. Органический слой декантировали, промывали с помощью воды, затем солевого раствора, сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали досуха с получением 320 мг неочищенного промежуточного соединения 356, белой пены (колич.). Неочищенное промежуточное соединение 356 применяли как таковое на следующей стадии.
(b) Синтез промежуточного соединения 357
NaH 60% (33 мг, 0,82 ммоль) медленно добавляли к суспензии 356 (0,32 г, 0,55 ммоль, 80%) в сухом THF (3,1 мл) при к.т. в атмосфере N2. Смесь перемешивали в течение 2 ч, затем добавляли MeI (51 мкл, 0,82 ммоль) и перемешивали в течение 3 дней при к.т. Добавляли воду и смесь экстрагировали с помощью DCM (3х), сушили над MgSO4 и выпаривали досуха и получали 0,33 г промежуточного соединения 357, светло-желтого масла (колич.). Остаток применяли как таковой на следующей стадии.
(с) Синтез соединения 196 TBAF (2,2 мл, 2,2 ммоль) каплями добавляли к раствору 357 (1,1 мг, 1,8 ммоль) в THF (18 мл) при к.т. Смесь перемешивали в течение ночи при к.т. Смесь концентрировали и остаток очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами правильной формы 30 мкм, 40 г Interchim, градиент подвижной фазы: DCM/MeOH/NH4OH от 98/2/0,1 до 97/3/0,1). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 380 мг бесцветного масла. Данное масло снова очищали с помощью препаративной LC (неподвижная фаза: диоксид кремния Sunfire, 5 мкм 150x30,0 мм, градиент подвижной фазы: от NH4OH/DCM/MeOH 0,2/98/2 до NH4OH/DCM/MeOH 1/90/10). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 230 мг белого твердого вещества, которое растирали в порошок в DIPE. Белое твердое вещество фильтровали и сушили с получением 175 мг соединения 196 (20%). Пример А195. Получение соединения 197а и соединения 197.
(а) Синтез промежуточного соединения 358
К смеси 36 (350 мг, 0,796 ммоль), 1-(Вос-амино)-2-пропанола (279 мг, 1,59 ммоль) и дифенилфос-финостирола (531 г, 1,59 ммоль) в сухом THF (6,50 мл) добавляли DBAD (367 мг, 1,59 ммоль). Смесь перемешивали в течение 2 ч при к.т., затем фильтровали через стеклянную фритту и промывали с помощью EtOAc. Фильтрат выпаривали in vacuo с получением 1,00 г желтого масла. Остаток очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 50 г Merck, градиент подвижной фазы: от 100 до 99% DCM, MeOH 1%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 290 мг промежуточного соединения 358, бесцветного масла (61%).
(Ь) Синтез промежуточного соединения 359
К раствору 358 (290 мг, 0,486 ммоль) в 1,4-диоксане (4 мл) добавляли HCl 4н. в диоксане (0,970 мл, 3,89 ммоль). Раствор перемешивали при к.т. в течение 18 ч. Затем добавляли Et2O. Надосадочную жидкость удаляли и оставшееся твердое вещество сушили in vacuo. Остаток растирали в порошок 3х в Et2O, фильтровали и сушили с получением 248 мг промежуточного соединения 359, светло-желтого твердого вещества (96%).
(с) Синтез соединения 197а К раствору 359 (248 мг, 0,465 ммоль) в MeOH (2 мл) добавляли Cs2CO3 (758 мг, 2,33 ммоль) и смесь перемешивали при к.т. в течение 6 ч. Растворитель удаляли in vacuo и к остатку добавляли воду и DCM. Слои разделяли и водный слой экстрагировали с помощью DCM. Органические слои объединяли, суши
ли над MgSO4, отфильтровывали и выпаривали in vacuo с получением 190 мг белого твердого вещества. Твердое вещество растирали в порошок в Et2O и твердое вещество фильтровали на стеклянной фритте с получением 140 мг соединения 197а, белого твердого вещества (67%).
(d) Синтез соединения 197 LAH (55,6 мг, 1,47 ммоль) добавляли к раствору соединения 197а (110 мг, 0,244 ммоль) в сухом THF (11 мл). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 18 ч и гасили с помощью воды (60 мкл, очень медленное добавление) и 3н. раств. NaOH (60 мкл). Добавляли Et2O и неочищенную смесь фильтровали на стеклянной фритте. Осадок промывали с помощью Et2O и фильтрат выпаривали in vacuo с получением 127 мг белого остатка. Остаток очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 10 г Merck, градиент подвижной фазы: от 100 до 95% DCM, MeOH 5%). Необходимые фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 117 мг. Остаток снова очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 10 г Merck, градиент подвижной фазы: от 100 до 50% DCM, ацетона 50%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 115 мг белого твердого вещества. Белое твердое вещество очищали с помощью ахиральной SFC на (диэтиламинопропиле 5 мкм, 150x21,2 мм, подвижная фаза: iPrNH2/CO2/MeOH 0,3/70/30). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 65 мг бесцветного масла, которое кристаллизовали с получением соединения 197 в виде желтого твердого вещества (48%). Т.пл.: 153°C (dsc).
Пример А196. Получение соединения 198.
(a) Синтез промежуточного соединения 361 1-Boc-4-гидроксипиперидин (8 г, 39,7 ммоль) добавляли к суспензии NaH 60% (2,8 г, 119 ммоль) в
THF (100 мл). Смесь перемешивали при к.т. в течение 10 мин, добавляли 8 (8,6 мл, 51,7 ммоль). Смесь перемешивали при к.т. в течение 16 ч. Добавляли воду и EtOAc, смесь экстрагировали с помощью EtOAc. Органический слой отделяли, высушивали над MgSO4, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 20-45 мкм, 40 г MATREX, подвижная фаза: 70% гептана, 30% EtOAc). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 12,4 г промежуточного соединения 361 (94%).
(b) Синтез промежуточного соединения 362 Смесь 361 (0,223 г, 0,67 ммоль), HCl 3н. (0,89 мл, 2,68 ммоль) в ACN (4 мл) нагревали при 60°C в
течение 1 ч. Добавляли K2CO3 10% и EtOAc и смесь экстрагировали. Органический слой отделяли, сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали с получением 150 мг промежуточного соединения 362 (96%).
(с) Синтез промежуточного соединения 363
В герметизированной пробирке 3 (1 г, 2,3 ммоль), CuI (44 мг, 228 мкмоль), Cs2CO3 (2,2 г, 6,8 ммоль), 362 (610 мг, 2,6 ммоль) в DMF (20 мл) продували с помощью N2 (3х). Затем добавляли 2-ацетилциклогексанон (59,2 мкл, 455 мкмоль) и реакционную смесь перемешивали при 100°C в течение ночи. Добавляли воду и EtOAc и смесь экстрагировали. Органический слой отделяли, сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали с получением 540 мг 1-го остатка. Водный слой подкисляли 3н. HCl и экстрагировали с помощью EtOAc. Органический слой отделяли, сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали с получением 220 мг 2-го остатка. 1-й остаток очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 20-45 мкм, 40 г MATREX, подвижная фаза: 85/15/1, DCM/MeOH/NH4OH). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 22 мг промежуточного соединения 363 (1,7%). 2-й остаток очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 20-45 мкм, 40 г MATREX, подвижная фаза: 85/15/1, DCM/MeOH/NH4OH). Очищенные фракции
собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 22 мг промежуточного соединения 363 (1,7%). Обе фракции брали вместе для следующей стадии (44 мг промежуточного соединения 363; 3,4%).
(d) Синтез промежуточного соединения 364
Смесь 363 (27 мг, 47,9 мкмоль), HCl 3н. (0,16 мл, 0,48 ммоль) в ACN (2 мл) нагревали при 80°C в течение 4 ч. Добавляли K2CO3 10% и смесь перемешивали при к.т. в течение 2 ч. Смесь экстрагировали с помощью EtOAc, органический слой отделяли, сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали досуха с получением 16 мг неочищенного промежуточного соединения 364, которое применяли как таковое для следующей стадии.
(е) Синтез соединения 198 364 (16 мг, 0,03 ммоль), EDCI (8 мг, 0,05 ммоль), НОВТ (7 мг, 0,05 ммоль), Et3N (14 мкл, 0,1 ммоль) в DCM (3 мл) перемешивали при к.т. в течение ночи. Добавляли воду и DCM и смесь экстрагировали. Органический слой отделяли, высушивали над MgSO4, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 20-45 мкм, 4 г GRACE, подвижная фаза: 97/3, DCM/MeOH). Необходимые фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 8 мг, которые очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 20-45 мкм, 4 г GRACE, подвижная фаза: 97/3, DCM/MeOH). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 2 мг соединения 198 (13%). Пример А197. Получение соединения 199.
(а) Синтез промежуточного соединения 365
KOH 60% в H2O (30 мл, 321 ммоль) добавляли к перемешанному раствору 4'-изопропилацетофенона (10,00 г, 61,6 ммоль) и 5-бромсалицилальдегида (13,6 г; 67,8 ммоль) в EtOH (30 мл) при 0°C. Реакционную смесь затем перемешивали при к.т. в течение 4 ч. Реакционную смесь разбавляли в DCM и гасили с помощью 1н. HCl. Осадок фильтровали и промывали с помощью воды и DCM. Осадок сушили in vacuo с получением 19,8 г промежуточного соединения 365, красного твердого вещества (93%).
(b) Синтез промежуточного соединения 366.
365 (10г, 29,0 ммоль) добавляли к перемешанному раствору NaBH4 (1,64 г, 43,4 ммоль) и хлорида индия (3,20 г, 14,5 ммоль) в ACN (120 мл) при к.т. Затем реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 4 ч. К смеси добавляли MeOH (30 мл) и NaBH4 (2,2 г, 57,9 ммоль). Затем раствор перемешивали в течение 1 ч при к.т. Затем раствор выпаривали in vacuo. Остаток растворяли в Et2O и промывали с помощью воды (2х ). Органическую фазу сушили (MgSO4), фильтровали и выпаривали in vacuo с получением 9,00 г промежуточного соединения 366 (89%).
(с) Синтез промежуточного соединения 367
DBAD (5,93 г, 25,8 ммоль) добавляли к перемешанному раствору 366 (6,00 г, 17,2 ммоль) и нанес. PPh3 (8,05 г, 25,8 ммоль) в DCM (70 мл) при к.т. Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 18 ч. К смеси добавляли воду и раствор экстрагировали с помощью DCM. Органическую фазу сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали in vacuo. Остаток очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 80 г Merck, подвижная фаза: гептан/EtOAc, 95/5). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 3,14 г промежуточного соединения 367, белого твердого вещества (55%).
(d) Синтез промежуточного соединения 368 '
Смесь 367 (3,14 г, 9,48 ммоль), BisPin (3,61 г, 14,2 ммоль) и KOAc (2,79 г, 28,4 ммоль) в DME (45 мл) осторожно продували с помощью N2. Добавляли PdCl2(dppf) (776 мг, 0,948 ммоль) и реакционную смесь снова продували с помощью N2. Реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч при 100°C. Реакционную смесь разбавляли с помощью EtOAc и воды. Органический слой промывали с помощью солевого раствора, сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали in vacuo с получением коричневого твердого вещества. Остаток очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 80 г Merck, подвижная фаза: DCM 100%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 4,15 г промежуточного соединения 368, желтого твердого вещества (колич.).
(е) Синтез соединения 199 I Раствор 4 (500 мг, 1,71 ммоль) и 368 (1,29 г, 3,41 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) и H2O (5 мл) обрабатывали с помощью K3PO4 (1,09 г, 5,12 ммоль) и продували с помощью N2. Добавляли PdCl2(dppf) (140 мг, 171 мкмоль) и реакционную смесь осторожно продували с помощью N2. Смесь нагревали при 120°C с использованием однорежимного микроволнового устройства (Biotage Initiator EXP 60) с выходной мощностью, варьирующей от 0 до 400 Вт, в течение 30 мин [фиксированное время удерживания]. Реакционную смесь разбавляли с помощью EtOAc и промывали с помощью воды (1х) и с помощью солевого раствора (2х). Органическую фазу сушили (MgSO4), фильтровали и выпаривали in vacuo. Остаток очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 50 г Merck, градиент подвижной фазы: от 100 до 95% DCM, MeOH 5%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 900 мг желтого твердого вещества, которое повторно кристаллизовали в EtOH. Образовавшийся осадок после охлаждения фильтровали, собирали и сушили in vacuo с получением 500 мг соединения 199 в виде белого твердого вещества (63%). Пример А198. Получение соединения 200.
(а) Синтез промежуточного соединения 369 I
NaH 60% (28 мг, 0,710 ммоль) медленно добавляли к суспензии соединения 199 (220 мг, 0,474 ммоль) в DMF (3,5 мл) при к.т. в атмосфере N2. Смесь перемешивали в течение 2 ч, затем добавляли (2-бромэтокси)-трет-бутилдиметилсилан (121 мкл, 0,568 ммоль) и перемешивали в течение 18 ч. Добавляли воду и K2CO3 и смесь экстрагировали с помощью EtOAc. Органический слой сушили (MgSO4), фильтровали и выпаривали in vacuo с получением 300 мг промежуточного соединения 369, применяемого как таковое для следующей стадии.
(Ь) Синтез соединения 200 I TBAF (722 мкл, 722 мкмоль) каплями добавляли к раствору 369 (300 мг, 482 мкмоль, 80%) в THF (3 мл) при к.т. и раствор перемешивали в течение 18 ч. Смесь выпаривали in vacuo с получением 250 мг коричневого масла. Остаток очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 50 г Merck, градиент подвижной фазы: от 100 до 95% DCM, MeOH 5%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 156 мг соединения 200 в виде белого твердого вещества (64%).
(а) Синтез промежуточного соединения 370 смесь С'2)
Смесь 2-бром-1-(4-изопропилфенил)этанона (4,0 г, 16,6 ммоль), 1,2-бензолдиола (1,83 г, 16,6 ммоль) и Et3N (2,8 мл, 19,9 ммоль) в iPrOH (40 мл) перемешивали при 70°C в течение 4 ч. Неочищенную смесь разбавляли в EtOAc, промывали с помощью 1 М HCl и воды, сушили над MgSO4 и выпаривали in vacuo с получением коричневого масла. Остаток очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 80 г, GraceResolv(tm), сухая загрузка, подвижная фаза: DCM 100%). Необходимые фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 1,58 г промежуточного соединения смеси 370, желтого масла (35%; смеси 1/2). Смесь применяли как таковую для следующей стадии реакции.
J и
(Ь) Синтез промежуточного соединения 371 Раствор 370 (1,58 г, 5,85 ммоль) в сухом THF (10 мл) и MeOH (2 мл) обрабатывали с помощью NaBH4 (884 мг, 23,4 ммоль) и перемешивали при к.т. в течение 4 ч. Реакционную смесь разбавляли в EtOAc и 1 М водного раствора HCl. Органический слой отделяли, промывали с помощью воды, сушили над MgSO4 и выпаривали in vacuo с получением 1,66 г промежуточного соединения 371, желтого масла (колич.).
(с) Синтез промежуточного соединения 372 \=}.
Раствор 371 (1,66 г, 6,10 ммоль) и PPh3 (2,24 г, 8,53 ммоль) в DCM (30 мл) обрабатывали с помощью DBAD (1,97 г, 8,53 ммоль) и перемешивали при к.т. в течение 17 ч. Реакционную смесь выливали в 1 М водный раствор HCl. Органический слой отделяли, сушили над MgSO4 и выпаривали in vacuo с получением 5,2 г желтого масла. Остаток очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 120 г, Grace, подвижная фаза: гептан 80%, EtOAc 20%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 1,59 г промежуточного соединения 372 в виде желтого масла (колич.).
А л Вг
(d) Синтез промежуточного соединения 373
Раствор 372 (1,42 г, 5,58 ммоль) в НОАс (30 мл) обрабатывали с помощью NBS (0,994 г, 5,58 ммоль) и перемешивали при 60°C в течение 17 ч. Реакционную смесь разбавляли в DCM, промывали с помощью 10% раствора K2CO3, сушили над MgSO4 и выпаривали in vacuo с получением 1,77 г промежуточного соединения 373 (95%; с примесями), применяемого как таковое на следующей стадии без какой-либо очистки.
(е) Синтез промежуточного соединения 374
Перемешанный раствор 373 (1,77 г, 5,31 ммоль), BisPin (2,02 г, 7,97 ммоль) и KOAc (1,56 г, 15,0 ммоль) в DME (30 мл) осторожно продували с помощью N2 и добавляли PdCl2(dppf) (348 мг, 425 мкмоль). Реакционную смесь снова продували с помощью N2 и перемешивали в течение 18 ч при 105°C. Реакционную смесь выливали в EtOAc и воду. Органический слой отделяли, промывали с помощью солевого раствора и выпаривали in vacuo с получением черного остатка. Остаток очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 80 г Grace, сухая загрузка, градиент подвижной фазы: от гептана 90%, EtOAc 10% до гептана 80%, EtOAc 20%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 1,89 г промежуточного соединения 374 (94%; с примесями), применяемого как таковое на следующей стадии без какой-либо очистки.
(f) Синтез соединения 201
Раствор 4 (899 мг, 3,07 ммоль) и 374 (1,75 г, 4,60 ммоль) в 1,4-диоксане (12 мл) и Н2О (6 мл) обрабатывали с помощью K3PO4 (1,30 г, 6,14 ммоль) и продували с помощью N2. Добавляли PdCl2(dppf) (201 мг, 245 мкмоль) и реакционную смесь осторожно продували с помощью N2. Смесь нагревали при 120°C с использованием однорежимного микроволнового устройства (Biotage Initiator EXP 60) с выходной мощностью, варьирующей от 0 до 400 Вт, в течение 25 мин [фиксированное время удерживания]. Реакционную смесь выливали в воду и DCM/MeOH (98/2). Органический слой отделяли, сушили над MgSO4 и выпаривали in vacuo с получением черного масла. Масло очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 220 г Grace, градиент подвижной фазы: от 100 до 96% DCM, MeOH 4%). Необходимые фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 1,47 г желтой пены (смеси 2 изомеров). Остаток очищали с помощью ахиральной SFC (неподвижная фаза: Chiralpak IA 5 мкм, 250x20 мм, подвижная фаза: 55% CO2, 45% iPrOH). Очищенные фракции объединяли и выпаривали in vacuo с получением 410 мг продукта, который перекристаллизовывали из EtOH. Белое твердое вещество собирали путем фильтрации, промывали с помощью Et2O и сушили in vacuo с получением 300 мг соединения 201, белого твердого вещества (21%). Т.пл.: 290°C (dsc).
Пример А200. Получение соединения 203.
Первый способ.
(а) Синтез промежуточного соединения 375 Т OTBDMS
В атмосфере N2 раствор соединения 14 (211 мг, 0,445 ммоль) в сухом DMSO (4 мл) обрабатывали с помощью NaH 60% (27 мг, 0,667 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 2 ч. Затем добавляли (2-бромэтокси)-трет-бутилдиметилсилан (0,114 мл, 0,534 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 17 ч. Затем добавляли TBAF (0,222 мл, 0,222 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при к.т. Смесь выливали в EtOAc (150 мл) и промывали с помощью солевого раствора (5x40 мл). Органический слой сушили над MgSO4 и выпаривали in vacuo с получением 220 мг промежуточного соединения 375 в виде коричневого остатка, который применяли как таковой для следующей стадии.
(Ь) Синтез соединения 203 I Раствор смеси 375 (220 мг, 0,348 ммоль) в THF (8 мл) обрабатывали с помощью TBAF (0,174 мл, 0,174 ммоль) и перемешивали при к.т. в течение 72 ч. Неочищенную смесь затем разбавляли в DCM, промывали с помощью воды и солевого раствора. Органический слой сушили над MgSO4 и выпаривали in vacuo с получением коричневого остатка. Остаток очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 30 г GraceResolv(tm), градиент подвижной фазы: от 100 до 94% DCM, MeOH 6%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 115 мг соединения 203 в виде грязно-белого твердого вещества (64%). Т.пл.: 193°C (dsc). Второй способ.
(а) Синтез промежуточного соединения 375 I
В сосуде для микроволновой обработки смесь 28 (3,4 г, 7,5 ммоль), 66 (3,5 г, 9,0 ммоль), K3PO4 (6,4 г, 30 ммоль) в 1,4-диоксане (33 мл) и H2O (11 мл) осторожно продували с помощью N2. Добавляли PdCl2(dppf) (620 мг, 0,75 ммоль) и реакционную смесь снова продували с помощью N2. Реакционную
смесь нагревали при 80°C в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли с помощью EtOAc и промывали с помощью воды (1x) и с помощью солевого раствора (3x). Органическую фазу сушили над MgSO4, фильтровали на подушке из Celite(r) и выпаривали in vacuo с получением коричневого масла. Масло очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 30 мкм, 120 г GraceResolv(tm), подвижная фаза: DCM/MeOH/NH4OH 99/1/0,1). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 3,0 г промежуточного соединения 375, светло-желтого масла
(63%).
(b) Синтез соединения 203.
TBAF (5,7 мл, 5,7 ммоль) каплями добавляли к раствору 375 (3,0 г, 4,7 ммоль) в THF (46 мл) при к.т. Смесь перемешивали в течение ночи при к.т. Смесь концентрировали (5,1 г) и остаток очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами правильной формы, 30 мкм, 80 г GraceResolv(tm), подвижная фаза: DCM/MeOH/NH4OH 98/2/0,1). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали с получением бесцветного масла, которое растирали в порошок в Et2O. Образовавшееся белое твердое вещество фильтровали, промывали и сушили с получением 1,26 г соединения 203 в виде белого твердого вещества (51%, первая партия). Т.пл.: 195°C (dsc). Фильтрат концентрировали и остаток растирали в порошок в Et2O, фильтровали и сушили с получением 0,27 г соединения 203 в виде белого твердого вещества (11%, вторая партия). Т.пл.: 197°C (dsc).
Пример А201. Получение соединения 204.
(а) Синтез промежуточного соединения 376 "
К раствору 53 (10,0 г, 52,6 ммоль) и 4-бром-3-фторфенола (10,0 г, 52,6 ммоль) в сухом DCM (265 мл) добавляли PPh3 (15,2 г, 57,8 ммоль) и DBAD (13,3 г, 57,8 г) при к.т. Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 17 ч. Затем добавляли EtOAc и солевой раствор и органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали in vacuo с получением 50,9 г остатка, который фильтровали через диоксид кремния с промыванием раствора EtOAc/гептан (30:70) с получением 36,9 г клейкого коричневого твердого вещества. Данное твердое вещество очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 50 мкм, 750 г Grace, подвижная фаза градиент: от гептана 90%, DCM 10% до гептана 60%, DCM 40%). Необходимые фракции собирали и растворитель выпаривали in vacuo с получением 13,8 г промежуточного соединения 376, светлого масла в виде смеси, которую применяли как таковую для следующей стадии.
(Ь) Синтез промежуточного соединения 377 ^""^
Раствор смеси 376 (3,00 г, 8,26 ммоль) в DCM (60 мл) охлаждали до -78°C. Через раств. барботиро-вали Оз (10 мин). Избыток О3 удаляли (продувка N2) и добавляли NaBH4 (1,25 г, 33,0 ммоль) и EtOH (20 мл). Раствор подогревали до к.т. и перемешивали в течение 4 ч. Затем добавляли воду и DCM и органический слой промывали (солевой раствор), сушили (MgSO4), фильтровали и выпаривали in vacuo. Остаток (3,2 г) очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 50 мкм, 120 г Grace, подвижная фаза градиент: от гептана 100% до гептана 60%, EtOAc 40%). Необходимые фракции собирали и выпаривали in vacuo с получением 1,07 г промежуточного соединения 377, бесцветного масла (35%).
(с) Синтез промежуточного соединения 378 "°
Смесь 377 (2,85 г, 7,76 ммоль), BisPin (3,94 г, 15,5 ммоль) и KOAc (2,29 г, 23,3 ммоль) в DME (80 мл) осторожно продували с помощью N2. PdCl2(dppf) (0,635 г, 0,776 ммоль) добавляли и реакционную смесь продували с помощью N2. Реакционную смесь перемешивали при 100°C в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли EtOAc и водой. Органический слой промывали с помощью солевого раствора, сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали in vacuo с получением 7,2 г черного твердого вещества. Остаток очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 220 г, Grace, градиент подвижной фазы: EtOAc 10%, гептан 90% до EtOAc 40%, гептан 60%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 1,93 г промежуточного соединения 378 в виде клейкого масла (60%).
(d) Синтез соединения 204
Смесь 4 (280 мг, 0,955 ммоль), 378 (0,652 г, 1,43 ммоль) и K3PO4 (0,507 г, 2,39 ммоль) в 1,4-диоксане (3 мл) и H2O (1,5 мл) продували с помощью N2. Затем добавляли PdCl2(dppf) (78 мг, 95,5 мкмоль). Смесь снова продували с помощью N2 и перемешивали при 120°C с использованием однорежимного микроволнового устройства (Biotage Initiator EXP 60) с выходной мощностью, варьирующей от 0 до 400 Вт, в течение 25 мин [фиксированное время удерживания]. Затем добавляли раствор DCM/MeOH (95/5) и воду. Органический слой отделяли, промывали с помощью солевого раствора, сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали in vacuo с получением 620 мг коричневого твердого вещества. Остаток очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 50 мкм, 40 г Grace, градиент подвижной фазы: от 100 до 94% DCM, MeOH 6%). Необходимые фракции собирали и выпаривали in vacuo с получением 289 мг светло-бежевого твердого вещества. Остаток очищали с помощью ахиральной SFC (неподвижная фаза: 2-этилпиридин, 6 мкм, 150x30 мм, подвижная фаза: 75% CO2, 25% MeOH). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 220 мг соединения 204 в виде белого твердого вещества (46%). Т.пл.: 223°C (dsc).
Пример А202. Получение соединения 205.
(а) Синтез промежуточного соединения 379 он
Смесь 28 (0,680 г, 1,506 ммоль), 378 (1,03 г, 2,26 ммоль) и К3Р04 (0,959 г, 4,52 ммоль) в 1,4-диоксане (9 мл) и H2O (3,5 мл) продували с помощью N2. Затем добавляли PdCl2(dppf) (0,123 г, 0,151 ммоль). Смесь снова продували с помощью N2 и перемешивали при 120°C с использованием одно-режимного микроволнового устройства (Biotage Initiator EXP 60) с выходной мощностью, варьирующей от 0 до 400 Вт, в течение 25 мин [фиксированное время удерживания]. Затем добавляли раствор DCM/MeOH (95/5) и воду. Органический слой промывали с помощью солевого раствора, сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали in vacuo с получением 2,20 г коричневого твердого вещества, которое очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 50 мкм, 80 г Grace, градиент подвижной фазы: от 100 до 94% DCM, MeOH 6%). Необходимые фракции собирали и выпаривали in vacuo с получением 800 мг промежуточного соединения 379, применяемого как таковое для следующей стадии.
(Ь) Синтез соединения 205 он
TBAF (0,858 мл, 0,858 ммоль) добавляли к перемешанному раствору 379 (800 мг, 0,850 ммоль) в THF (11 мл) при 0°C и реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 2 ч. Неочищенную смесь разбавляли с помощью воды и раств. DCM/MeOH (96/4). Органический слой промывали с помощью солевого раствора, сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали in vacuo с получением 690 мг твердого вещества. Твердое вещество очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 50 мкм, 30 г Grace, градиент подвижной фазы: от 100 до 91% DCM, MeOH 9%). Необходимые фракции собирали и выпаривали in vacuo с получением 412 мг белого твердого вещества. Твердое вещество растирали в порошок с помощью DIPE, отфильтровывали, промывали с помощью Et2O и сушили in vacuo с получением 385 мг белого твердого вещества, которое солюбилизировали в MeOH (1 мл). Обеспечивали медленное выпаривание растворителя с получением 374 мг соединения 205 кристаллического белого вещества (81%). Т.пл.: 151°C (dsc).
(a) Синтез промежуточного соединения 380 F К суспензии 4-(трифторметокси)бензилового спирта (1 мл, 10,4 ммоль), 4-бром-3-фторфенола
(1,58 г, 8,28 ммоль), DBAD (1,9 г, 8,28 ммоль) в сухом DCM (20 мл) добавляли нанес. PPh3 (2,59 г, 8,28 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 18 ч. Нерастворимое вещество фильтровали через Celite(r), промывали с помощью DCM. Добавляли воду и органический слой отделяли, сушили, фильтровали и концентрировали. Остаток (4,24 г) очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 80 г Grace, подвижная фаза: гептан/EtOAc 98/2). Очищенные фракции собирали и выпаривали досуха с получением 1,76 г промежуточного соединения 380 (70%).
(b) Синтез промежуточного соединения 381 F
В герметизированной пробирке смесь 380 (1,82 г, 4,98 ммоль), BisPin (1,9 г, 7,47 ммоль), KOAc (1,47 г, 14,9 ммоль) в DME (20 мл) осторожно продували с помощью N2. Добавляли PdCl2(dppf) (0,122 г, 0,15 ммоль) и реакционную смесь снова продували с помощью N2. Смесь нагревали при 100°C в течение ночи. Добавляли EtOAc и воду и смесь экстрагировали с помощью EtOAc. Органический слой отделяли, сушили, фильтровали и выпаривали досуха с получением 3,3 г. Остаток очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 50 г Merck, подвижная фаза: 90/10 гептан/EtOAc). Очищенные фракции собирали и выпаривали досуха с получением 495 мг промежуточного соединения 381 (24%).
(с) Синтез промежуточного соединения 382 FsC0
В сосуде для микроволновой обработки смесь 28 (0,7 г, 1,55 ммоль), 381 (0,799 г, 1,94 ммоль), K3PO4 (1,32 г, 6,2 ммоль) в 1,4-диоксане (6,8 мл) и H2O (2,4 мл) осторожно продували с помощью N2. Добавляли PdCl2(dppf) (127 мг, 0,16 ммоль) и реакционную смесь снова продували с помощью N2. Реакционную смесь нагревали при 80°C в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли с помощью EtOAc и промывали с помощью воды (один раз) и с помощью солевого раствора (3х). Органическую фазу сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали in vacuo с получением 1,65 г. Остаток очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 30 мкм, 40 г Interchim, подвижная фаза: от DCM 100% до DCM/MeOH/NH4OH 97/3/0,1). Очищенные фракции собирали и выпаривали досуха с получением 717 мг промежуточного соединения 382 (70%).
(d) Синтез соединения 206 РзС0 TABF (1,3 мл, 1,3 ммоль) каплями добавляли к раствору 382 (715 мг, 1,09 ммоль) в THF (11 мл) при к.т. Смесь перемешивали в течение 3 ч при к.т. Добавляли EtOAc и воду. Органический слой отделяли, сушили, фильтровали и выпаривали досуха с получением 646 мг. Остаток очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами правильной формы 30 мкм, 24 г GraceResolv(tm), градиент подвижной фазы: от DCM 100% до DCM/MeOH/NH4OH 95/5/0,1). Очищенные фракции собирали и выпаривали досуха с получением 421 мг, которые кристаллизовали из DIPE, фильтровали и сушили с получением 390 мг соединения 206 (66%). Т.пл.: 140°C (dsc).
Пример А204. Получение соединения 207.
о. \
(а) Синтез промежуточного соединения 383
DBAD (3,14 г, 13,7 ммоль) добавляли к смеси пинаколового сложного эфира 3-фтор-4-гидроксибензолбороновой кислоты (2,50 г, 10,5 ммоль), 6-циклопропил-3-пиридинметанола (2,04 г, 13,6 ммоль) и PPh3 (3,58 г, 13,7 ммоль) в сухом THF (75 мл) и реакционную смесь перемешивали в атмосфере N2 в течение 20 ч при к.т. Неочищенную смесь разбавляли EtOAc и водой и органический слой
промывали с помощью солевого раствора, сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали in vacuo с получением 12,8 г. Остаток очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 330 г Grace, градиент подвижной фазы: от гептана 100% до EtOAc 40%, гептана 60%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 3,1 г промежуточного соединения 383, бесцветного масла (76%).
(Ь) Синтез промежуточного соединения 384
PdCl2(dppf) (0,109 г, 0,133 ммоль) добавляли к перемешанному раствору 28 (0,600 г, 1,33 ммоль), 383 (1,03 г, 2,66 ммоль) и K3PO4 (0,846 г, 3,99 ммоль) в 1,4-диоксане (7,5 мл) и H2O (2,5 мл) при к.т. в атмосфере N2. Полученную в результате смесь перемешивали при 120°C с использованием однорежим-ного микроволнового устройства (Biotage Initiator EXP 60) с выходной мощностью, варьирующей от 0 до 400 Вт, в течение 30 мин [фиксированное время удерживания]. Неочищенный материал разбавляли DCM и водой и органический слой промывали с помощью солевого раствора, сушили (MgSO4), фильтровали и выпаривали in vacuo с получением 1,9 г темного масла. Остаток очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 50 мкм, 80 г Grace, градиент подвижной фазы: от DCM 100% до MeOH/DCM 8/92). Необходимые фракции собирали и выпаривали in vacuo с получением 796 мг промежуточного соединения 384, масла, применяемого как таковое для следующей стадии.
т "О
(с) Синтез соединения 207 V он.
К перемешанному раств. 384 (796 мг, 0,973 ммоль) в С (10 мл) при 0°C добавляли TBAF (0,982 мл, 0,982 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 3 ч. Неочищенную смесь разбавляли с помощью воды и раствора DCM/MeOH (95/5). Органический слой промывали с помощью солевого раствора, отделяли, сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали in vacuo с получением 490 мг масла. Данное масло очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 50 мкм, 40 г Grace, градиент подвижной фазы: от 100 до 92% DCM, MeOH 8%). Необходимые фракции собирали и выпаривали in vacuo с получением 410 мг клейкого светло-розового твердого вещества, которое кристаллизовали из MeOH и растирали в порошок в смеси Et2O/MeOH (3/1). Растворители выпаривали in vacuo и получаемое твердое вещество сушили в высоком вакууме при 55°C с получением 360 мг белого твердого вещества, которое перекристаллизовывали в EtOH, фильтровали на стеклянной фритте и сушили in vacuo с получением 234 мг белого твердого вещества, которое растирали в порошок с помощью Et2O и растворитель выпаривали in vacuo с получением 156 мг белого твердого вещества, которое сушили in vacuo при 50°C в течение 20 ч с получением 145 мг соединения 207 в виде белого твердого вещества (30%).
Пример А205. Получение соединения 208а и соединения 208.
'N~-\
(а) Синтез соединения 208а ' .
277 (800 мг, 1,96 ммоль), 383 (1,04 г, 2,95 ммоль), К3Р04 (1,25 г, 5,89 ммоль) в 1,4-диоксане (8 мл) и Н2О (4 мл) продували с помощью N2 в течение 10 мин. Затем добавляли PdCl2(dppf) (161 мг, 0,196 ммоль) и продували с помощью N2 в течение 10 мин. Полученную в результате смесь перемешивали при 120°C с использованием однорежимного микроволнового устройства (Biotage Initiator EXP 60) с выходной мощностью, варьирующей от 0 до 400 Вт, в течение 30 мин [фиксированное время удерживания]. Смесь разбавляли в воде и экстрагировали с помощью EtOAc. Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали с получением 1,20 г соединения 208а, коричневого масла (колич.). Продукт применяли для следующей стадии без дополнительной очистки.
(b) Синтез соединения 208 V Соединение 208а (1,08 г, 1,90 ммоль), HCl 3н. (3,16 мл, 9,48 ммоль) в 1,4-диоксане (40 мл) нагревали до 80°C в течение 30 мин. Смесь гасили 10% раствором K2CO3 и экстрагировали с помощью EtOAc. Органический слой отделяли, сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали in vacuo с получением 880 мг коричневого масла. Остаток очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 80 г GraceResolv(tm), сухая загрузка, градиент подвижной фазы: от 100 до 92% DCM, MeOH 8%). Необходимые фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 570 мг коричневого твердого вещества (57%). Твердое вещество перекристаллизовывали в EtOH с получением 450 мг твердого вещества серого цвета, которое очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 80 г GraceResolv(tm), сухая загрузка, градиент подвижной фазы: от 100 до 92% DCM, MeOH 8%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 410 мг белого твердого вещества. Твердое вещество перекристаллизовывали в EtOH трижды с получением 228 мг соединения 208 в виде белого твердого вещества (23%). Т.пл.: 116 и 126°C (dsc). Пример А206. Получение соединения 209.
(а) Синтез промежуточного соединения 386 Вг
Смесь 337 (600 мг, 2,15 ммоль), 2-бром-^метил-ацетамид (392 мг, 2,58 ммоль) и K2CO3 (743 мг, 5,37 ммоль) в DMF (8 мл) перемешивали в течение 2 ч при 55°C. Реакционную смесь затем выливали в DCM и воду. Органический слой отделяли, сушили над MgSO4 и выпаривали in vacuo с получением коричневого масла. Остаток очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 40 г Gotech, градиент подвижной фазы: от 100 до 94% DCM, MeOH 6%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 314 мг промежуточного соединения 386, желтого твердого вещества (42%).
(Ь) Синтез соединения 209 I Смесь 386 (314 мг, 0,897 ммоль), 42 (664 мг, 1,79 ммоль) и K3PO4 (571 мг, 2,69 ммоль) в 1,4-диоксане (8 мл) и H2O (4 мл) продували с помощью N2. Затем добавляли PdCl2(dppf) (73 мг, 93,8 мкмоль). Смесь снова продували с помощью N2 и нагревали при 120°C с использованием одноре-жимного микроволнового устройства (Biotage Initiator EXP 60) с выходной мощностью, варьирующей от 0 до 400 Вт, в течение 35 мин [фиксированное время удерживания]. Реакционную смесь затем выливали в DCM и воду. Органический слой отделяли. Водный слой снова экстрагировали с помощью DCM. Органические слои объединяли, сушили над MgSO4 и выпаривали in vacuo с получением коричневого остатка. Остаток очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 80 г GraceResolv(tm), сухая загрузка, градиент подвижной фазы: от 100 до 92% DCM, MeOH 8%). Необходимые фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 240 мг серого твердого вещества. Твердое вещество объединяли с другой партией (исходный реагент 386, 280 мг, в тех же условиях реакции) и очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 40 г Merck, градиент подвижной фазы: от 100 до 94% DCM, MeOH 6%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 280 мг грязно-белого твердого вещества. Твердое вещество растворяли в небольшом количестве MeOH и обеспечивали медленное выпаривание в течение ночи. Остаток соскребали в Et2O с получением твердого вещества в суспензии. Суспензию отфильтровывали и белый осадок промывали с помощью Et2O и сушили in vacuo с получением 238 мг соединения 209 в виде белого твердого вещества (общий выход: 27%). Т.пл.: 175°C, 159°C (полиморф, DSC).
(a) Синтез соединения 210а
Бромацетонитрил (43 мкл, 0,601 ммоль) добавляли к перемешанной суспензии соединения 173 (250 мг, 0,501 ммоль) и K2CO3 (104 мг, 0,751 ммоль) в DMF (3 мл) при к.т. Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 16 ч и затем ее разбавляли EtOAc и водой. Органический слой промывали с помощью солевого раствора, отделяли, сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали in vacuo с получением 289 мг соединения 210а, бледно-желтого твердого вещества (колич., степень чистоты 85%). Продукт применяли как таковой для следующей стадии.
(b) Синтез соединения 210
0,79 экв. фумарата LAH (59 мг, 1,55 ммоль) добавляли к перемешанному раствору соединения 210а (240 мг, 0,518 ммоль) в THF (4,5 мл) в атмосфере N2 при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 2 ч. Затем неочищенную смесь гасили путем добавления воды (60 мкл, очень медленное добавление), 3н. раствор NaOH (60 мкл) и воды (190 мкл). Неочищенную смесь фильтровали на стеклянной фритте, осадок промывали с помощью EtOAc и фильтрат выпаривали in vacuo с получением 194 мг масла. Остаток очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 12 г Grace, градиент подвижной фазы: от 100 до 90% DCM, MeOH 9%, NH4OH 1%). Фракции объединяли и растворитель удаляли in vacuo с получением 108 мг светло-желтого масла. Затем добавляли MeOH (2 мл) и фумаровую кислоту (25 мг, 0,215 ммоль) и растворитель удаляли in vacuo с получением клейкого твердого вещества. Твердое вещество растирали в порошок с помощью Et2O и растворитель удаляли in vacuo с получением 130 мг соединения 210, светло-коричневого твердого вещества (45%; соль-фумарат (0,79 экв. фумарата)). Т.пл.: 197°C (dsc).
Пример А208. Получение соединения 211
Смесь 98 (152 мг, 0,495 ммоль), 129 (350 мг, 0,990 ммоль) и K3PO4 (420 мг, 1,98 ммоль) в 1,4-диоксане (3 мл) и H2O (1 мл) осторожно продували с помощью N2. Добавляли PCy3 (28 мг, 99,0 мкмоль) и Pd(OAc)2 (11 мг, 49,5 мкмоль) и реакционную смесь снова продували с помощью N2. Реакционную смесь перемешивали в течение 67 ч при 80°C. Неочищенный материал растворяли в воде и экстрагировали с помощью EtOAc. Органическую фазу промывали с помощью солевого раствора, сушили (MgSO4), фильтровали и выпаривали in vacuo с получением твердого вещества, которое очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 24 г Grace, градиент подвижной фазы: от DCM/MeOH от 100/0 до 91/9). Очищенные фракции собирали и выпаривали с получением 261 мг твердого вещества. Твердое вещество очищали путем растирания в порошок с пентаном с получением 206 мг твердого вещества. Данное твердое вещество очищали с помощью ахиральной SFC (2-этилпиридин 6 мкм, 150x21,2 мм, подвижная фаза: 80% CO2, 20% MeOH). Необходимые фракции выделяли и выпаривали in vacuo с получением 161 мг соединения 211 в виде белого твердого вещества (72%). Т.пл.: 57°C (dsc).
(а) Синтез промежуточного соединения 388
NaH 60% (48 мг, 1,2 ммоль) медленно добавляли к суспензии соединения 71 (0,35 г, 0,80 ммоль) в сухом DMF (4,7 мл) при к.т. в атмосфере N2. Смесь перемешивали в течение 2 ч, затем добавляли (2-бромэтокси)-трет-бутилдиметилсилан (0,20 мл, 0,96 ммоль) и перемешивали в течение ночи. Добавляли воду и смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток поглощали с помощью EtOAc и промывали 5х с помощью солевого раствора. Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали с получением 0,45 г промежуточного соединения 388, желтого масла. Данную неочищенную смесь применяли как таковую на следующей стадии.
(Ь) Синтез соединения 212 TBAF (0,9 мл, 0,9 ммоль) каплями добавляли к раствору 388 (0,45 г, 0,75 ммоль) в THF (7,4 мл) при к.т. Смесь перемешивали в течение ночи при к.т. Смесь концентрировали и остаток очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами правильной формы 30 мкм, 25 г GraceResolv(tm), подвижная фаза: DCM/MeOH/NH4OH 96/4/0,1). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 350 мг бесцветного масла, которое растирали в порошок в Et2O. Образовавшееся белое твердое вещество фильтровали, промывали и сушили с получением 175 мг соединения 212 в виде белого твердого вещества (48%). Т.пл.: полиморф 138, 161°C (полиморф, dsc). Пример А210. Получение соединения 213
NaH 60% (48 мг, 1,2 ммоль) медленно добавляли к суспензии соединения 71 (0,35 г, 0,80 ммоль) в сухом DMF (4,7 мл) при к.т. в атмосфере N2. Смесь перемешивали в течение 2 ч, затем добавляли 2-бромэтил-метилсульфон (164 мг, 0,88 ммоль) и перемешивали в течение ночи. Добавляли воду и смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток поглощали с помощью EtOAc и промывали 5х с помощью солевого раствора. Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали с получением 0,30 г. Полученное белое твердое вещество растирали в порошок в Et2O, фильтровали и сушили с получением 296 мг соединения 213 в виде белого порошка (68%). Т.пл.: 200°C (dsc).
Пример А211. Получение соединения 214
NaH 60% (57 мг, 1,4 ммоль) медленно добавляли к суспензии соединения 158 (0,42 г, 0,96 ммоль) в DMSO (5,2 мл) при к.т. в атмосфере N2. Смесь перемешивали в течение 2 ч, затем добавляли MeI (65 мкл, 1 ммоль) и перемешивали в течение ночи. Добавляли воду и нерастворимое вещество фильтровали, растворяли в DCM и MeOH, сушили над MgSO4 и выпаривали досуха. Остаток очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами правильной формы, 30 мкм, 25 г Interchim, градиент подвижной фазы: DCM/MeOH/NH4OH от 98/2/0,1 до 96/4/0,1). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 372 мг бесцветного масла, которое кристаллизовали из Et2O, фильтровали и сушили с получением 283 мг соединения 214 в виде белого твердого вещества (65%). Т.пл.: 160°C (dsc).
(SP-4-4)-[2-[2-(Амино-кN)этил]фенил-кС]хлор[дициклогексил[3,6-диметокси-2',4',6'-трис-(1-метилэтил)[1,1'-бифенил]-2-ил]фосфин-кР]палладий (BrettPhos Palladacycle) (260 мг, 0,33 ммоль) добавляли к дегазированной суспензии 98 (500 мг, 1,6 ммоль), 4-[(4-изопропилфенил)метокси]пиперидина (362) (417 мг, 1,8 ммоль), NaOtBu (469 мг, 4,9 ммоль) в толуоле (10 мл). Реакционную смесь нагревали при 90°C в течение выходных. Добавляли воду и EtOAc, смесь фильтровали через подушку Celite(r). Фильтрат экстрагировали, органический слой отделяли, сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 20-45 мкм, 40 г MATREX, подвижная фаза: 70/29/1 толуол/iPrOH/NH4OH). Фракции собирали и растворитель выпаривали досуха. Остаток снова очищали с помощью препаративной LC (зерна неправильной формы 15-40 мкм, 30 г Merck, подвижная фаза: 99% DCM, 1% MeOH). Чистые фракции собирали и выпаривали. Остаток кристаллизовали из Et2O, твердое вещество отфильтровывали и сушили с получением 40 мг соединения 215 (5,3%). Т.пл.: 140°C (dsc).
Пример А213. Получение соединения 216.
(а) Синтез промежуточного соединения 391
К раствору 2-метокси-4-изопропилбензолметанола (3,14 г, 17,4 ммоль), 7 (3,8 г, 17,4 ммоль), PPh3 (5 г, 19,2 ммоль) в сухом DCM (120 мл) добавляли DBAD (4,4 г, 19,2 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 15 ч. Смесь выливали в воду. Органический слой экстрагировали, сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали досуха. Остаток поглощали с помощью гептана, перемешивали в течение 1,5 ч и фильтровали. Фильтрат очищали с помощью препаративной LC (120 г SiOH с зернами неправильной формы 35-40 мкм, GraceResolv(tm), градиент подвижной фазы: от 100% гептана до 80% гептана 20% EtOAc). Очищенные фракции собирали и выпаривали досуха с получением 2,26 г промежуточного соединения 391 (34%).
(b) Синтез соединения 216 Смесь 4 (0,5 г, 1,7 ммоль), 391 (0,72 г, 1,9 ммоль), K3PO4 (1,45 г, 6,8 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) и H2O (2,7 мл) продували с помощью N2 в течение 15 мин. Затем добавляли PdCl2(dppf) (0,14 г, 0,17 ммоль) и снова продували в течение 10 мин. Смесь нагревали до 80°C в течение 15 ч и охлаждали до к.т. Смесь выливали в воду и добавляли K2CO3 и EtOAc. Нерастворимое вещество отфильтровывали и органический слой экстрагировали, сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали с получением 1 г. Остаток очищали с помощью препаративной LC (40 г SiOH с зернами неправильной формы 35-40 мкм, GraceResolv(tm), градиент подвижной фазы от 100 до 95% DCM, 5% CH3OH, 0,1% NH4OH). Очищенные фракции собирали и выпаривали досуха с получением 510 мг, которые кристаллизовали из MeOH, фильтровали и сушили с получением 439 мг соединения 216 (55%). Т.пл.: 200°C (dsc). Пример А214. Получение соединения 217.
(а) Синтез промежуточного соединения 392
EDCI (1,2 г, 6,2 ммоль) добавляли к раствору а-гидрокси-4-(1-метилэтил)бензолуксусной кислоты (0,8 г, 4,1 ммоль), НОВТ (0,8 г, 6,2 ммоль), DIPEA (1 мл, 6,2 ммоль), метиламина (0,46 мл, 5,3 ммоль) в DCM (25 мл). Смесь перемешивали при к.т. в течение 8 ч. Добавляли воду и DCM, смесь экстрагировали. Органический слой отделяли, высушивали над MgSO4, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 24 г GraceResolv(tm), подвижная фаза: 98/2 DCM/MeOH). Очищенные фракции собирали и выпаривали досуха с получением 500 мг промежуточного соединения 392 (59%).
(b) Синтез промежуточного соединения 393
Раствор 392 (500 мг, 2,40 ммоль), 7 (690 мг, 3,12 ммоль) и PPh3 (759 мг, 2,89 ммоль) в сухом DCM (12 мл) обрабатывали с помощью DBAD (666 мг, 2,89 ммоль) и перемешивали при к.т. в течение 19 ч. Затем добавляли EtOAc и солевой раствор и органический слой отделяли, сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали in vacuo. Остаток очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 120 г GraceResolv(tm), подвижная фаза градиент: от гептана 100% до гептана 70%, EtOAc 30%). Необходимые фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 320 мг промежуточного соединения 393, применяемого как таковое для следующей стадии.
(с) Синтез соединения 217 Смесь 4 (327 мг, 1,12 ммоль), 393 (305 мг, 0,7 ммоль) и K3PO4 (395 мг, 1,9 ммоль) в 1,4-диоксане (3 мл) и H2O (1,5 мл) продували с помощью N2. Добавляли PdCl2(dppf) (71 мг, 86 ммоль). Смесь продували с помощью N2 и перемешивали при 120°C с использованием однорежимного микроволнового устройства (Biotage Initiator EXP 60) с выходной мощностью, варьирующей от 0 до 400 Вт, в течение 20 мин [фиксированное время удерживания]. Затем добавляли раствор DCM/MeOH 95/5 и воду. Органический слой отделяли, промывали (солевой раствор), отделяли, сушили (MgSO4), фильтровали и выпаривали in vacuo. Остаток очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 50 мкм, 24 г Grace, градиент подвижной фазы: от 100 до 93% DCM, MeOH 7%). Необходимые фракции выпаривали in vacuo с получением 110 мг. Остаток кристаллизовали из Et2O и осадок отфильтровывали и сушили с получением 92 мг соединения 217 (25%). Пример А215. Получение соединения 218.
(а) Синтез промежуточного соединения 394
EDCI (1,2 г, 6,2 ммоль) и НОВТ (0,8 г, 6,2 ммоль) медленно добавляли к смеси гидрокси(4-изопропилфенил)уксусной кислоты (0,8 г, 4,1 ммоль), DIPEA (1 мл, 6,2 ммоль), этаноламина в (0,3 мл, 5,3 ммоль) в DCM (25 мл). Смесь перемешивали при к.т. в течение 24 ч. Добавляли воду и DCM. Смесь экстрагировали, органический слой отделяли, сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 24 г GraceResolv(tm), подвижная фаза: 98/2 DCM/MeOH). Очищенные фракции собирали и выпаривали досуха с получением 400 мг промежуточного соединения 394 (41%).
(Ь) Синтез промежуточного соединения 395
трет-Бутилдиметилсилилхлорид (0,28 г, 1,8 ммоль) добавляли к раствору 394 (400 мг, 1,7 ммоль), имидазола (0,15 г, 2,2 ммоль) в DCM (5 мл). Смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Добавляли воду и DCM и смесь экстрагировали. Органический слой отделяли, высушивали над MgSO4, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 24 г GraceResolv(tm), подвижная фаза: гептан 70%, EtOAc 30%). Очищенные фракции собирали и выпаривали досуха с получением 220 мг промежуточного соединения 395 (37%).
(с) Синтез промежуточного соединения 396
Раствор 395 (185 мг, 0,5 ммоль), 7 (150 мг, 0,7 ммоль) и PPh3 (207 мг, 0,8 ммоль) в сухом THF (5 мл) дегазировали в атмосфере N2, а затем обрабатывали с помощью DBAD (181 мг, 0,8 ммоль) и перемешивали при к.т. в течение 19 ч. Добавляли DCM и солевой раствор, и органический слой отделяли, сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали in vacuo. Остаток очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 12 г GraceResolv(tm), градиент подвижной фазы: от гептана 100% до гептана 70%, EtOAc 30%). Необходимые фракции собирали и растворитель выпаривали досуха
с получением 130 мг промежуточного соединения 396 (45%, степень чистоты 80%). Продукт применяли как таковой для следующей стадии.
(d) Синтез промежуточного соединения 397 I
Смесь 4 (103 мг, 0,3 ммоль), 396 (130 мг, 0,23 ммоль) и K3PO4 (124 мг, 0,6 ммоль) в 1,4-диоксане (2 мл) и H2O (0,6 мл) продували с помощью N2. Затем добавляли PdCl2(dppf) (23 мг, 28 ммоль). Смесь снова продували с помощью N2 и перемешивали при 110°C в течение ночи. Добавляли воду и DCM и смесь экстрагировали. Органический слой отделяли, сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали с получением 81 мг. Остаток очищали с помощью препаративной LC (неподвижная фаза: сферические зерна диоксида кремния 5 мкм, 150x30,0 мм, градиент подвижной фазы: от 70% гептана, 2% MeOH (+10% NH4OH), 28% EtOAc до 20% MeOH (+10% NH4OH), 80% EtOAc). Очищенные фракции собирали и выпаривали с получением 21 мг промежуточного соединения 397 (14%).
(е) Синтез соединения 218 I 397 (21 мг, 0,033 ммоль), TBAF (49 мкл, 0,049 ммоль) в THF (5 мл) перемешивали при к.т. в течение ночи. Смесь выпаривали досуха и очищали с помощью препаративной LC (неподвижная фаза: SiOH с зернами неправильной формы 20-45 мкм, 24 г MATREX, подвижная фаза: 95/5/0,1, DCM/MeOH/NH4OH). Очищенные фракции брали вместе и выпаривали досуха с получением 15 мг. Остаток очищали с помощью обратной фазы (неподвижная фаза: X-Bridge-C18, 5 мкм, 30x150 мм; градиент подвижной фазы: от 90% (NH4HCO3 0,5% водный раствор), 10% ACN до 100% ACN). Очищенные фракции брали вместе и выпаривали досуха. Остаток поглощали с помощью Et2O и осадок отфильтровывали и сушили с получением 14 мг соединения 218 (81%).
Пример А216. Получение соединения 219а и соединения 219.
(а) Синтез промежуточного соединения 398 I
LAH 6K;-(THF) в толуоле (15,9 мл, 15,9 ммоль) добавляли к перемешанной суспензии 320 (4,65 г, 7,94 ммоль) в сухом THF (70 мл) в атмосфере N2 при -50°C. Реакционную смесь перемешивали при -50°C в течение 20 мин и затем аккуратно гасили с помощью воды (3 мл), 3 М раствор NaOH (3 мл) и воды (9 мл). Добавляли EtOAc и неочищенную смесь фильтровали на стеклянной фритте, осадок промывали с помощью EtOAc и фильтрат выпаривали in vacuo с получением 4,30 г промежуточного соединения 398, светло-коричневого твердого вещества (100%).
(Ь) Синтез промежуточного соединения 399 I
Et3N (0,679 мл, 4,89 ммоль) и метансульфонилхлорид (0,354 мл, 4,58 ммоль) добавляли к перемешанному раствору 398 (1,66 г, 3,05 ммоль) в сухом DCM (35 мл) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 18 ч. Затем добавляли насыщенный раствор NaHCO3 и DCM и органический слой промывали с помощью солевого раствора, отделяли, сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали in vacuo с получением 1,76 г промежуточного соединения 399, коричневого твердого вещества (колич.).
(c) Синтез соединения 219а
NaH 60% (250 мг, 6,26 ммоль) добавляли к перемешанному раствору 399 (1,76 г, 3,13 ммоль) в сухом DMF (32 мл) при 0°C в атмосфере N2. Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 2 ч. Затем добавляли воду и EtOAc и органический слой промывали с помощью солевого раствора, сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали in vacuo с получением 1,59 г соединения 219а, коричневого твердого вещества. Продукт применяли как таковой для следующей стадии.
(d) Синтез соединения 219 I HCl 3н. (4 мл) добавляли к перемешанному раствору соединения 219а (1,59 г, 2,57 ммоль) в ACN (20 мл) при к.т. Реакционную смесь перемешивали при 50°C в течение 3 ч. Добавляли EtOAc и воду и органический слой промывали с помощью солевого раствора, сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали in vacuo с получением 910 мг, коричневого твердого вещества. 310 мг из 910 мг очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами правильной формы 50 мкм, 12 г Grace, подвижная фаза: DCM 100% до DCM 88%, MeOH 12%). Фракции, содержащие необходимое соединение, выпаривали in vacuo с получением 60 мг клейкого светло-желтого твердого-вещества. Твердое вещество растирали в порошок в смеси пентана/E^O (1:1) и растворители удаляли с получением 48 мг соединения 219 в виде белого твердого вещества. Т.пл.: 150°C (dsc).
Пример А217. Получение соединения 220
(2-Бромэтокси)-трет-бутилдиметилсилан (0,214 мл, 0,987 ммоль) добавляли к перемешанному раствору соединения 219 (280 мг, 0,658 ммоль) и Et3N (0,183 мл, 1,32 ммоль) в DMF (4 мл) при к.т. Реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение 22 ч. Неочищенный материал растворяли в воде и экстрагировали с помощью EtOAc. Органическую фазу промывали с помощью солевого раствора, сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали in vacuo с получением 386 мг масла. Масло растворяли в THF (4,5 мл) и добавляли TBAF (1,32 мл, 1,32 ммоль) при к.т. Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 16 ч. Неочищенный материал разбавляли в смеси DCM/MeOH (92/8) и добавляли воду. Органическую фазу отделяли, промывали с помощью солевого раствора (2x), сушили (MgSO4), фильтровали и выпаривали in vacuo с получением 260 мг коричневого твердого вещества. Остаток очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 12 г Grace, градиент подвижной фазы: от 100 до 92% DCM, MeOH 8%). Необходимые фракции объединяли и растворитель удаляли in vacuo с получением 18 мг соединения 220 в виде клейкого твердого вещества (6%).
Пример А218. Получение соединения 221.
(а) Синтез промежуточного соединения 401 I ов .
Этилбромацетат (0,117 мл, 1,06 ммоль) добавляли к раствору соединения 219 (300 мг, 0,705 ммоль) и K2CO3 (175 мг, 1,27 ммоль) в DMF (4,5 мл) при к.т. Реакционную смесь затем перемешивали при 55°C в течение 4 ч, затем добавляли воду и EtOAc. Органический слой промывали с помощью солевого раствора, отделяли, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали in vacuo с получением 312 мг промежуточного соединения 401, красного масла (74%, чистота 85%). Продукт применяли без дальнейшей очистки для следующей стадии.
(b) Синтез соединения 221 I шме Триазабицикло[4.4.0]дец-5-ен (TBD) (51 мг, 0,357 ммоль) и 2 М метиламин в THF (0,668 мл, 1,34 ммоль) добавляли к перемешанному раствору 401 (228 мг, 0,446 ммоль) в сухом толуоле (8 мл) при к.т. Реакционную смесь перемешивали при 50°C в течение 80 мин, а затем добавляли EtOAc и насыщенный раствор NH4Cl. Органический слой промывали с помощью солевого раствора, сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали in vacuo с получением 198 мг коричневого твердого вещества. Твердое вещество очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами правильной формы 50 мкм, 12 г Grace, загрузка жидкости, подвижная фаза: DCM 100% до DCM 80%, MeOH 15%, водный 5% NH3). Необходимые фракции выпаривали in vacuo с получением 40 мг клейкого красного твердого вещества. Данное твердое вещество очищали с помощью ахиральной SFC (неподвижная фаза: Amino 6 мкм, 150x21,2 мм, подвижная фаза: 80% CO2, 20% MeOH (0,3% iPrNH2)). Необходимые фракции собирали и выпаривали in vacuo с получением 17 мг соединения 221 в виде вязкого желтого твердого вещества (8%). Пример А219. Получение соединения 222.
(а) Синтез промежуточного соединения 402 I
Раствор 4-метил-7Н-пирразоло[2,3^]пиримидина (3,11 г, 23,4 ммоль) в DMF (40 мл) охлаждали до 0°C и обрабатывали с помощью 60% NaH (1,40 г, 35,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 2 ч, затем добавляли 2-(триметилсилил)этоксиметилхлорид (4,96 мл, 28,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 2 ч и разбавляли в EtOAc. Органический слой промывали с помощью воды и солевого раствора (дважды), сушили над MgSO4 и выпаривали in vacuo с получением коричневого масла. Масло очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 80 г Grace, градиент подвижной фазы: от 100 до 96% DCM, MeOH 4%). Необходимые фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 3,53 г. Остаток очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 80 г Grace, градиент подвижной фазы: от 100 до 96% DCM, MeOH 4%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 1,56 г промежуточного соединения 402 в виде коричневого масла (25%).
(Ь) Синтез промежуточного соединения 403 / \=J
Раствор этил-4-гидроксибензоата (10 г, 60,2 ммоль) в ACN (150 мл) и DMF (10 мл) обрабатывали с помощью K2CO3 (10,0 г, 72,2 ммоль) и 8 (13,5 г, 63,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 50° C в течение 17 ч. После концентрирования раствор выливали в EtOAc, промывали с помощью воды (50 мл), солевого раствора (4x50 мл) и воды (50 мл). Органический слой сушили над MgSO4 и выпаривали с получением желтого масла. Масло растирали в порошок в холодном пентане с получением твердого вещества. После фильтрации на стеклянной фритте твердое вещество промывали с помощью холодного пентана, собирали и сушили in vacuo с получением 16,2 г промежуточного соединения 403 в виде белого твердого вещества (90%).
(с) Синтез промежуточного соединения 404 I
В сухой колбе и в атмосфере N2 раствор 402 (1,56 г, 5,92 ммоль) и 403 (1,77 г, 5,92 ммоль) в сухом THF (15 мл) охлаждали до 0°C и обрабатывали с помощью LiHMDS (11,8 мл, 11,8 ммоль) в течение 10 мин. Обеспечивали нагрев реакционной смеси до к.т. и перемешивали в течение 17 ч при данной температуре. Затем реакционную смесь выливали в 10% водный раствор NH4Cl. Смесь экстрагировали с помощью DCM, сушили над MgSO4 и концентрировали in vacuo с получением бежевого твердого вещества. Твердое вещество растирали в порошок в пентане, фильтровали и сушили in vacuo с получением 1,96 г промежуточного соединения 404 в виде желтого твердого вещества (64%).
(d) Синтез промежуточного соединения 405
Раствор 404 (1,55 г, 3,01 ммоль) и этилдиазоацетат (0,506 мл, 4,81 ммоль) в ACN (25 мл) обрабатывали с помощью DBU (0,764 мл, 5,11 ммоль) и перемешивали при к.т. в течение 17 ч. Реакционную смесь разбавляли в EtOAc и насыщенным раствором NaHCO3. Органический слой отделяли, промывали с помощью солевого раствора, сушили над MgSO4 и выпаривали in vacuo с получением коричневого остатка. Остаток очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 15 мкм, 80 г Interchim, градиент подвижной фазы: от 100 до 95% DCM, MeOH 5%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 1,13 г промежуточного соединения 405 в виде красноватого масла (61%).
(е) Синтез промежуточного соединения 406
Смесь 405 (1,13 г, 1,85 ммоль), трет-бутил^-(2-гидроксиэтил)карбамат (447 мг, 2,77 ммоль) и нанес. PPh3 (0,866 мг, 2,77 ммоль) в сухом THF (40 мл) обрабатывали с помощью DBAD (638 мг, 2,77 ммоль) и перемешивали при к.т. в течение 24 ч. Реакционную смесь фильтровали через Celite(r) и фильтрат выпаривали in vacuo с получением красного остатка. Остаток очищали с помощью препаративной LC (сферические зерна SiOH 50 мкм, 80 г Grace, градиент подвижной фазы: от 100 до 95% DCM, MeOH 5%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 1,61 г промежуточного соединения 406 в виде красноватого масла (колич.).
(f) Синтез промежуточного соединения 407
Раствор 406 (1,61 г, 2,13 ммоль) в ACN (35 мл) обрабатывали с помощью 3н. HCl (3,55 мл, 10,7 ммоль) и перемешивали при 90°C в течение 4 ч. Реакционную смесь разбавляли DCM и промывали насыщенным раствором NaHCO3. Органический слой сушили над MgSO4 и выпаривали in vacuo с получением желтого масла. Масло растворяли в MeOH (40 мл), обрабатывали с помощью Cs2CO3 (2,08 г, 6,40 ммоль) и перемешивали при к.т. в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали in vacuo и разбавляли с помощью DCM. Органический слой промывали с помощью воды и непосредственно выпаривали in vacuo. Осадок промывали с помощью воды и Et2O, собирали и сушили in vacuo с получением 700 мг промежуточного соединения 407 в виде серого твердого вещества (54%).
(g) Синтез соединения 222 Раствор 406 (300 мг, 493 мкмоль) в DCM (7,5 мл) охлаждали до 0°C и обрабатывали с помощью ди-этилового эфирата трифторида бора (243 мкл, 1,97 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 2 ч, затем при к.т. в течение 2 ч. Дополнительное количество диэтилового эфирата трифторида
бора (122 мкл, 0,986 ммоль) добавляли к смеси, которую перемешивали при к.т. в течение одного дополнительного часа. Реакционную смесь гасили с помощью насыщенного раствора NaHCO3 и DCM выпаривали in vacuo. Добавляли MeOH и смесь перемешивали при к.т. в течение 24 ч. Реакционную смесь разбавляли с помощью воды и дважды экстрагировали с помощью DCM. Органические слои объединяли, сушили над MgSO4 и выпаривали in vacuo с получением белого остатка. Остаток очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 40 г Merck, сухая загрузка, градиент подвижной фазы: от DCM 100% до DCM 90°C, MeOH 10%). Необходимые фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 141 мг белого твердого вещества. Твердое вещество растворяли в THF (10 мл) и 1н. NaOH (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 17 ч и разбавляли в воде. Смесь экстрагировали дважды с помощью DCM/MeOH (95:5). Органические слои объединяли, сушили над MgSO4 и выпаривали in vacuo с получением 75 мг белого твердого вещества. Твердое вещество очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 12 г Grace, сухая загрузка, градиент подвижной фазы: от DCM 100% до DCM 90%, MeOH 10%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 64 мг соединения 222, белого твердого вещества (27%). Т.пл.: 238°C (dsc).
Пример А220. Получение соединения 223.
(а) Синтез промежуточного соединения 408 I
NaH 60% (0,272 г, 7,92 ммоль) добавляли к перемешанному раствору метил-2-гидрокси-2-[4-(пропан-2-ил)фенил]ацетата (1,5 г, 7,2 ммоль) в THF (75 мл) при 0°C. Смесь перемешивали в течение 5 мин и затем порциями добавляли 5-бром-2-хлор-3-нитропиридин (1,71 г, 7,2 ммоль). Смесь перемешивали при к.т. в течение 16 ч. Смесь обрабатывали с помощью воды и экстрагировали с помощью EtOAc. Органический слой отделяли, сушили (MgSO4), фильтровали и растворители выпаривали in vacuo с получением 3 г, которые кристаллизовали из DIPE. Осадок отфильтровывали и сушили in vacuo с получением 1,29 г промежуточного соединения 408 (44%).
(Ь) Синтез промежуточного соединения 409 I
Fe (0,7 г, 12,56 ммоль) добавляли к перемешанному раствору 408 (1,285 г, 3,14 ммоль) в уксусной кислоте (15 мл) в герметизированной пробирке и в атмосфере N2. Смесь перемешивали при 60°C в течение 8 ч. Смесь разбавляли с помощью EtOAc и фильтровали через подушку Celite(r). Фильтрат концентрировали, разбавляли с помощью EtOAc и промывали с помощью нас. NaHCO3. Органический слой отделяли, сушили (MgSO4), фильтровали и растворители выпаривали in vacuo с получением 0,6 г промежуточного соединения 409 (55%).
(с) Синтез промежуточного соединения 410 I
LAH в 1 М THF (4,9 мл, 4,896 ммоль) добавляли к раствору 409 (0,85 г, 2,45 ммоль) в THF (40 мл) при -78°C в атмосфере N2. Реакцию перемешивали при -78°C в течение 5 мин, а затем обеспечивали медленный нагрев до к.т. и перемешивали при к.т. в течение 4 ч. Каплями добавляли EtOAc, а затем воду к смеси при -5°C. Суспензию фильтровали через подушку из Celite(r). Органический слой отделяли, сушили над MgSO4, фильтровали и растворитель выпаривали с получением 0,4 г. Остаток очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 25 г Merck, подвижная фаза: от 100 до 98% DCM, 2% MeOH). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 0,19 г промежуточного соединения 410 (23%). Продукт применяли как таковой для следующей стадии.
(d) Синтез промежуточного соединения 411 I
Смесь 410 (0,16 г, 0,48 ммоль), BisPin (0,183 г, 0,72 ммоль) и КОАс (0,141 г, 1,44 ммоль) в DME (3,6 мл) осторожно продували с помощью N2. Добавляли PdCl2(dppf) (31 мг, 0,038 ммоль) и реакционную смесь снова продували с помощью N2. Реакционную смесь перемешивали при 100°C в течение 4 ч. Неочищенную смесь разбавляли с помощью EtOAc и фильтровали через Celite(r). Фильтрат промывали с
помощью воды и солевого раствора и органический слой отделяли, сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали in vacuo с получением 0,27 г промежуточного соединения 411, применяемого на следующей стадии без очистки.
(е) Синтез соединения 223 Смесь 411 (0,27 г, 0,71 ммоль), 4 (0,138 г, 0,473 ммоль) и K3PO4 (0251 г, 1,183 ммоль) в 1,4-диоксане (2,75 мл) и H2O (1,375 мл) продували с помощью N2. Затем добавляли PdCl2(dppf) (31 мг, 37 мкмоль). Смесь снова продували с помощью N2 и перемешивали при 120°C с использованием однорежимного микроволнового устройства (Biotage Initiator EXP 60) с выходной мощностью, варьирующей от 0 до 400 Вт, в течение 20 мин [фиксированное время удерживания]. Неочищенную смесь разбавляли раствором DCM и водой. Органический слой отделяли, промывали с помощью солевого раствора, отделяли, сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали in vacuo с получением 570 мг. Остаток очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 30 г Merck, градиент подвижной фазы: от 100 до 98% DCM, 2% MeOH). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха. Остаток кристаллизовали из DIPE. Осадок отфильтровывали и сушили с получением 15 мг соединения 223 (7%).
Пример А221. Получение соединения 224, соединения 225 и соединения 226.
(а) Синтез промежуточного соединения 412 °^ Раствор метил-2-гидрокси-2-[4-(пропан-2-ил)фенил]ацетата (3,00 г, 14,4 ммоль), 4-бром-2-нитрофенола (4,08 г, 18,7 ммоль) и PPh3 (4,53 г, 17,3 ммоль) в сухом THF (77 мл) обрабатывали с помощью DBAD (3,98 г, 17,3 ммоль) и перемешивали при к.т. в течение 18 ч. Затем добавляли EtOAc и воду. Органический слой промывали с помощью солевого раствора, 10% раствора K2CO3 и солевого раствора, а затем отделяли, сушили (MgSO4), фильтровали и выпаривали in vacuo с получением 16,3 г оранжевого масла, которое фильтровали через диоксид кремния с элюированием раствора гептана/EtOAc (70/30). Фильтрат выпаривали in vacuo с получением 9,02 г желтого твердого вещества. Остаток очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 330 г GraceResolv(tm), градиент подвижной фазы: гептан/EtOAc от 100/0 до 50/50). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 5,30 г промежуточного соединения 412 в виде светло-желтого масла (85%).
\ //"W/ V-вг
(Ь) Синтез промежуточного соединения 413 Fe (1,91 г, 34,2 ммоль) добавляли к перемешанному раствору 412 (720 мг, 1,71 ммоль) в уксусной кислоте (15 мл) при к.т. Реакционную смесь перемешивали при 50°C в течение 20 ч. Неочищенную смесь разбавляли с помощью EtOAc и фильтровали через Celite(r). К фильтрату добавляли воду и органический слой затем обрабатывали с помощью насыщенного NaHCO3, промывали с помощью воды, сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали in vacuo с получением 520 мг промежуточного соединения 413, белого твердого вещества (88%).
(с) Синтез промежуточного соединения 414 LAH (658 мг, 17,3 ммоль) добавляли к перемешанному раствору 413 (1,50 г, 4,33 ммоль) в сухом THF (40 мл) при к.т. в атмосфере N2. Реакционную смесь перемешивали при 50°C в течение 2 ч. Раствор гасили путем добавления воды (660 мкл, очень медленное добавление), 3н. раствор NaOH (660 мкл) и воды (1,98 мл). Неочищенную смесь фильтровали на стеклянной фритте, осадок промывали с помощью EtOAc и фильтрат выпаривали in vacuo с получением 1,36 г промежуточного соединения 414 в виде светло-коричневого твердого вещества (94%).
(d) Синтез промежуточного соединения 415 Смесь 414 (1,68 г, 5,06 ммоль), BisPin (1,93 г, 7,0 ммоль) и KOAc (1,49 г, 15,2 ммоль) в DME (38 мл) осторожно продували с помощью N2. PdCl2(dppf) (331 мг, 0,405 ммоль) добавляли и реакционную смесь
снова продували с помощью N2. Реакционную смесь перемешивали при 100°C в течение 4 ч. Неочищенную смесь разбавляли с помощью EtOAc и фильтровали через Celite(r). Фильтрат промывали с помощью воды и солевого раствора, и органический слой отделяли, сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали in vacuo с получением 3,34 г черного твердого вещества. Остаток очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 50 мкм, 120 г Grace, градиент подвижной фазы: от гептана 100% до гептана 65%, EtOAc 35%). Необходимые фракции выпаривали in vacuo с получением 1,52 г промежуточного соединения 415, светло-желтого твердого вещества (79%). (е) Синтез соединения 224, соединения 225 и соединения 226
Смесь 4 (0,2 г, 0,688 ммоль), 415 (0,47 г, 1,239 ммоль) и K3PO4 (0,365 г, 1,721 ммоль) в 1,4-диоксане (4 мл) и H2O (2 л) продували с помощью N2. Затем добавляли PdCl2(dppf) (45 мг, 55 мкмоль). Смесь снова продували с помощью N2 и перемешивали при 120°C с использованием однорежимного микроволнового устройства (Biotage Initiator EXP 60) с выходной мощностью, варьирующей от 0 до 400 Вт, в течение 20 мин [фиксированное время удерживания]. Неочищенную смесь разбавляли раствором DCM и водой. Органический слой отделяли, промывали с помощью солевого раствора, отделяли, сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали in vacuo с получением 0,96 г, которые объединяли с другой партией с получением 50 мг 4). Остаток очищали с помощью препаративной LC (неподвижная фаза: диоксид кремния с зернами сферической формы 5 мкм, 150x30,0 мм, градиент подвижной фазы: от NH4OH/DCM/MeOH 0,2/98/2 до 1,3/87/13. Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 0,088 г соединения 226 (22%), которые объединяли с другой партией соединения 226 (0,08 г) для энантиомерно-го разделения. Соединение 226 очищали с помощью хиральной SFC (неподвижная фаза: Chiralcel OJ-H, 5 мкм, 250x20 мм, подвижная фаза: 70% CO2, 30% EtOH). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха.
Первый остаток (0,078 г) кристаллизовали из DIPE. Осадок отфильтровывали и сушили с получением 0,068 г соединения 224 (S или R; 8%).
Второй остаток (0,085 г) кристаллизовали из DIPE. Осадок отфильтровывали и сушили с получением 0,068 г соединения 225 (R или S; 8%).
Соединение 224: [a]d: -28,35° (589 нм, с 0,254% вес./об., DMF, 20°C).
Соединение 225: [a]d: +27,23° (589 нм, с 0,235% вес./об., DMF, 20°C).
Пример А222. Получение соединения 227.
(a) Синтез промежуточного соединения 416
Смесь 414 (0,38 г, 1,14 ммоль), йодметана (0,752 мл, 1,72 ммоль) и K2CO3 (0,474 г, 3,43 ммоль) в DMF (10 мл) нагревали при 80°C в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до к.т., выливали в ледяную воду и экстрагировали с помощью DCM. Органический слой промывали с помощью солевого раствора, отделяли, сушили над MgSO4, фильтровали и растворитель выпаривали досуха с получением 0,45 г промежуточного соединения 416, которое применяли на следующей стадии без очистки.
(b) Синтез соединения 227
В сосуде для микроволновой обработки смесь 60 (0,35 г, 0,514 ммоль), 416 (0,148 г, 0,429 ммоль), K3PO4 (0,364 г, 1,715 ммоль) в 1,4-диоксане (3,5 мл) и Н2О (1,05 мл) осторожно продували с помощью N2. Добавляли PdCl2(dppf) (35 мг, 0,043 ммоль) и реакционную смесь снова продували с помощью N2. Реакционную смесь нагревали при 80°C в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли с помощью EtOAc, отфильтровывали на подушке из Celite(r) и промывали с помощью EtOAc. Органический слой промывали с помощью воды (один раз) и с помощью солевого раствора (3x). Органическую фазу сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали in vacuo с получением 0,4 г. Остаток объединяли с другой партией (0,1 г реагента 60 в тех же условиях) и очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 40 г Merck, градиент подвижной фазы: от 100 до 98% DCM, 2% MeOH, 0,1%
NH4C1). Необходимые фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 0,09 г. Остаток очищали с помощью препаративной LC (неподвижная фаза: диоксид кремния с зернами сферической формы 5 мкм, 150x30,0 мм, подвижная фаза градиент: от NH4OH/DCM/MeOH 0,2/98/2 до NH4OH/DCM/MeOH 0,8/92/8). Чистые фракции собирали и растворитель выпаривали. Остаток (0,04 г) кристаллизовали из DIPE. Осадок отфильтровывали и сушили с получением 0,023 г соединения 227 (общий выход: 9%). Т.пл.: 291°C (dsc).
Пример А223. Получение соединения 228.
Получали путем использования подобного протокола реакции, описанного для соединения 197, начиная от промежуточного соединения 36 с использованием 3-(ВОС-амино)-1-пропанола. Выход: 91%; Т.пл.: 235°C (dsc).
Пример А224. Получение соединения 229
Получали путем использования подобного протокола реакции, описанного для соединения 3, начи-
ная от промежуточного соединения 4 с использованием ' N=/ ' (полученного путем
использования подобного протокола реакции, описанного для промежуточного соединения 32, начиная от промежуточного соединения 7 с использованием 2-метокси-5-пиримидинметанола). Выход: 53%; Т.пл.: 248°C (dsc).
Пример А225. Получение соединения 230
Получали путем использования подобного протокола реакции, описанного для соединения 3, начи-
ная от промежуточного соединения 4 с использованием С| ' (полученного
путем использования подобного протокола реакции, описанного для промежуточного соединения 30, начиная от промежуточного соединения 7 с использованием 3-хлор-5-(гидроксиметил)-2-пиридинкарбонитрила). Выход: 18%; Т.пл.: 277°C (dsc). Пример А226. Получение соединения 231
Получали путем использования подобного протокола реакции, описанного для соединения 226, на-
F у-в
чиная от промежуточного соединения 4 с использованием / " \=/ °1" (полученного путем
использования подобного протокола реакции, описанного для промежуточного соединения 415, начиная от промежуточного соединения 413). Выход: 53%; Т.пл.: 291°C (dsc).
si-f>
ная от промежуточного соединения 4 с использованием / 4 - " / (полученного путем ис-
пользования подобного протокола реакции, описанного для промежуточного соединения 32, начиная от промежуточного соединения 7 с использованием 4-(триметилсилил)бензолметанола). Выход: 62%. Пример А228. Получение соединения 233.
(а) Синтез промежуточного соединения 417 чома
Смесь 17 (300 мг, 0,511 ммоль), метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиколината (202 мг, 0,767 ммоль) и K3PO4 (434 мг, 2,05 ммоль) в DME (10 мл) в герметизированной пробирке продували с помощью N2. Добавляли Pcd2dba3 (23,4 мг, 25,6 мкмоль) и PtBu3.BF4 (три-трет-бутилфосфоний тетрафторборат) (14,8 мг, 51,2мкмоль), смесь снова продували с помощью N2 и нагревали при 120°C с использованием однорежимного микроволнового устройства (Biotage Initiator EXP 60) с выходной мощностью, варьирующей от 0 до 400 Вт, в течение 45 мин [фиксированное время удерживания]. Неочищенную смесь гасили с помощью воды и экстрагировали с помощью DCM. Органический слой отделяли, сушили над MgSO4, отфильтровывали и выпаривали in vacuo с получением желтого масла. Остаток (368 мг) очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 24 г Grace, осаждение DCM, подвижная фаза: гептан 50%, EtOAc 50%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 210 мг промежуточного соединения 417 в виде белого осадка (60%).
СООМв
' " ^ X
(b) Синтез промежуточного соединения 418 ° 0Нв
К раствору 417 (210 мг, 0,327 ммоль) в ACN (2,50 мл) добавляли водный раствор 3н. HCl (545 мкл,
1,63 ммоль) и раств. нагревали при 60°C в течение 1 ч. После охлаждения до к.т. добавляли смесь DCM и насыщенный водный раствор NaHCO3. Органический слой отделяли, сушили над MgSO4, отфильтровывали и выпаривали in vacuo с получением 154 мг промежуточного соединения 418 в виде белого твердого вещества (87%).
(c) Синтез промежуточного соединения 419 и промежуточного соединения 420
К раствору 418 (154 мг, 0,284 ммоль) в MeOH (3 мл) добавляли Cs2CO3 (462 мг, 1,42 ммоль) и смесь перемешивали при к.т. в течение 2 ч. Растворитель удаляли in vacuo. Остаток поглощали с помощью воды и DCM. Органический слой отделяли, сушили над MgSO4, отфильтровывали и выпаривали in vacuo с получением 33 мг первой партии промежуточного соединения 420 в виде белого твердого вещества (23%). Водный слой снова экстрагировали с помощью смеси DCM/MeOH 90/10. Органический слой сушили над MgSO4, отфильтровывали и выпаривали in vacuo с получением 8 мг второй партии промежуточного соединения 420 в виде белого твердого вещества (6%). Водный слой подкисляли 1н. водным раствором HCl до достижения рН 6-7 и снова экстрагировали с помощью DCM. Органический слой сушили над MgSO4, отфильтровывали и выпаривали in vacuo с получением 87 мг промежуточного соединения 419 в виде светло-желтого твердого вещества (64%).
(d) Синтез соединения 233 Раствор промежуточного соединения 420 (33 мг, 66,5 мкмоль) в THF (2 мл) и MeOH (0,4 мл) обрабатывали с помощью NaBH4 (15 мг, 399 мкмоль) и перемешивали при 60°C в течение 17 ч. Реакционную смесь выливали в DCM и воду. Органический слой отделяли. Водный слой экстрагировали дважды с помощью DCM/MeOH (95/5). Органические слои объединяли, сушили над MgSO4 и выпаривали in vacuo с получением 27 мг соединения 233 в виде белого твердого вещества (87%). Т.пл.: 232°C (dsc). Пример А229. Получение соединения 234
(а) Синтез промежуточного соединения 421 1 вг
LiAlH4 (5,52 г, 145 ммоль) добавляли к перемешанному раствору метил-3-бром-4-изопропилбензоата (34,0 г; 132 ммоль) в THF (600 мл) при -20°C. Реакционную смесь перемешивали при -20°C в течение 2 ч. Затем реакционную смесь гасили с помощью 5,26 мл H2O, 5,52 мл 3н. NaOH и 16 мл H2O. Смесь фильтровали и промывали с помощью DCM. Фильтрат выпаривали in vacuo с получением 20,0 г промежуточного соединения 421 в виде желтого масла (66%).
jr-^OTBDMS
(b) Синтез промежуточного соединения 422 1 вг
трет-Бутилдиметилсилилхлорид (15,8 г, 105 ммоль) добавляли к раствору 421 (20,0 г, 87,3 ммоль) и имидазола (8,91 г, 131 ммоль) в DCM (400 мл) при к.т. Смесь перемешивали при к.т. в течение 18 ч. Смесь гасили с помощью воды и экстрагировали с помощью DCM. Органический слой декантировали, промывали с помощью воды, затем солевого раствора, сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали in vacuo с получением желтого масла. Данный остаток (29,85 г) очищали с помощью препаративной LC (неподвижная фаза: SiOH с зернами неправильной формы 20-45 мкм, 450 г MATREX, подвижная фаза: 100% гептана). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 15,0 г промежуточного соединения 422 в виде белого твердого вещества. Продукт применяли без дальнейшей очистки для следующей стадии.
-XT'
I I сно и 4.94 I
(с) Синтез промежуточного соединения 423 1 сно и 424
трет-Бутиллитий 1,6 М в пентане (7 мл, 11,2 ммоль) добавляли к перемешанному раствору в атмосфере N2 422 (2,00 г; 3,50 моль) в сухом THF (20 мл) при -78°C. Смесь перемешивали при -78°C в течение 30 мин, а затем добавляли DMF (3,8 мл, 51,7 ммоль) при -78°C. Реакционную смесь перемешивали при -78°C до к.т. в течение 18 ч, а затем гасили с помощью воды. Добавляли DCM и органический слой промывали с помощью солевого раствора, сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали in vacuo с получением 2,00 г смеси промежуточного соединения 423 и промежуточного соединения 424 (423/424 = 2/1) в виде желтого масла. Данную смесь применяли без дополнительной очистки для следующей стадии.
ri*=:> r/^OTBDMS
(d) Синтез промежуточного соединения 425 N02 AcONH4 (316 мг, 4,10 ммоль) добавляли к перемешанному раствору смеси 423 и 424 (2,00 г, 6,84 ммоль) в CH3-NO2 (517 мл). Смесь перемешивали при 60°C в течение 18 ч. Реакционную смесь гасили с помощью воды и добавляли DCM. Органический слой промывали с помощью солевого раствора, сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали in vacuo с получением оранжевого масла. Данный остаток (1,8 г) очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 50 г Merck, подвижная фаза: от гептана 100% до гептана 95%, EtOAc 5%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 750 мг промежуточного соединения 425 в виде желтого масла (33%).
(е) Синтез промежуточного соединения 426
LiAlH4 (283 мг, 7,45 ммоль) добавляли к перемешанному раствору 425 (1,0 г, 2,98 ммоль) в Et2O (30 мл) при 0°C и раствор перемешивали при 0°C в течение 1 ч. К раствору добавляли 280 мкл H2O, 280 мкл 3н. водного раствора NaOH и 840 мкл H2O. Осадок отфильтровывали и фильтрат выпаривали in vacuo с получением желтого масла. Данный остаток (0,9 г) очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 50 г Merck, подвижная фаза: от 100 до 80% DCM, MeOH(10%NH3) 20%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 250 мг промежуточного соединения 426 в виде бесцветного масла.
(f) Синтез промежуточного соединения 427 hn~-BOC
Вос2О (266 мг, 1,22 ммоль), Et3N (0,169 мл, 1,219 ммоль) и DMAP (10 мг, 81,3 мкмоль) добавляли к перемешанному раствору 426 (250 мг, 0,813 ммоль) в ACN (4 мл) при к.т. Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 72 ч и раствор разбавляли в DCM. Органический слой промывали последовательно с помощью 1н. водного раствора HCl и насыщенного водного раствора NaHCO3. Органическую фазу сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали in vacuo с получением 210 мг промежуточного соединения 427 (63%).
(g) Синтез промежуточного соединения 427 (альтернативный)
Суспензию промежуточного соединения 422 (1,0 г, 2,91 ммоль), калия трет-бутил-2^-(2-трифторборануидмл)этилкарбамата (951 мг, 3,79 ммоль), Cs2CO3 (2,85 г, 8,74 ммоль) в толуоле (15 мл) и H2O (5 мл) осторожно продували с помощью N2. К смеси добавляли Pd(OAc)2 (33 мг, 146 мкмоль) и S-Phos (136 мг, 291 мкмоль). Реакционную смесь снова продували с помощью N2 и перемешивали при 110°C в течение 17 ч. После разбавления в EtOAc органический слой промывали с помощью воды и солевого раствора, сушили над MgSO4 и выпаривали in vacuo. Остаток очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами сферической формы 30 мкм, 40 г Interchim, сухая загрузка, градиент подвижной фазы: от гептана 100% до гептана 80%, EtOAc 20%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 650 мг промежуточного соединения 427 в виде бесцветного масла (55%).
(h) Синтез промежуточного соединения 428
NaH (60% дисперсия в минеральном масле) (650 мг, 16,3 ммоль) добавляли к смеси 427 (4,44 г, 10,9 ммоль) в THF (40 мл) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 30 мин. Затем к раствору добавляли MeI (1,4 мл, 21,8 ммоль) и смесь перемешивали при к.т. в течение 18 ч. Раствор разбавляли в DCM и промывали с помощью воды. Органическую фазу сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали in vacuo с получением 4,30 г промежуточного соединения 428 в виде красного масла (94%).
(i) Синтез промежуточного соединения 429
Раствор TBAF 1 M в THF (20,4 мл, 20,4 ммоль) добавляли к смеси 428 (4,30 г, 10,2 ммоль) в THF (50 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 17 ч при к.т. Раствор разбавляли в DCM и промывали с помощью воды. Органическую фазу сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали in vacuo с получением красного масла. Данное масло (4,71 г) очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 50 г Merck, градиент подвижной фазы: от EtOAc 20%, гептан 80% до EtOAc 50%, гептан 50%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 2,50 г промежуточного соединения 429 в виде белой смолы.
Получали путем использования подобного протокола реакции, описанного для промежуточного соединения 30, начиная от промежуточного соединения 7 с использованием промежуточного соединения 429 (60%).
(к) Синтез соединения 234
Получали путем использования подобного протокола реакции, описанного для соединения 31, начиная от промежуточного соединения 4_с использованием промежуточного соединения 430. Выход: 57%; Т.пл.: 166 и 200°C (полиморф, DSC).
Пример А230. Получение соединения 235
Получали путем использования подобного протокола реакции, описанного для соединения 31, начиная от промежуточного соединения 28, с использованием промежуточного соединения 430. Выход:
56%.
Пример А231. Получение соединения 236
Получали путем использования подобного протокола реакции, описанного для соединения 31, начиная от промежуточного соединения 98, с использованием промежуточного соединения 430. Выход:
62%.
Пример А232. Получение соединения 237.
(а) Синтез промежуточного соединения 431 °н .
LiAlH4 (0,172 г, 1,36 ммоль) порциями добавляли к раствору 11 (1,00 г, 2,26 ммоль) в THF (23 мл) при 0°C в атмосфере Ar. Полученный в результате раствор перемешивали при к.т. в течение 3 дней. Реакционную смесь гасили путем добавления EtOAc, а затем H2O. Органический слой промывали с помощью "солей Рошель" и солевого раствора, сушили над Na2SO4, отфильтровывали и концентрировали с получением желтого твердого вещества. Данный остаток (0,803 г) растирали в порошок в MeOH и фильтровали с получением 0,755 г желтого твердого вещества. Данный второй остаток совместно выпаривали с DCM и сушили in vacuo с получением 0,665 г промежуточного соединения 431 в виде грязно-белого твердого вещества (73%).
(Ъ) Синтез промежуточного соединения 432 'N> .
К суспензии 431 (0,665 г, 1,66 ммоль) в THF (10 мл) при к.т. в атмосфере Ar добавляли дифенил-фосфорилазид (0,400 мл, 1,83 ммоль) и DBU (0,297 мл, 1,99 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали при к.т. в течение 18 ч. Дополнительное количество дифенилфосфорилазида (0,200 мл, 0,916 ммоль) и добавляли DBU (0,150 мл, 1,00 ммоль) и смесь перемешивали при к.т. в течение 3 ч. Реакционную смесь гасили путем добавления водного насыщенного раствора NaHCO3 (30 мл). Водный слой дважды экстрагировали с помощью EtOAc (2x30 мл) и объединенные органические слои сушили над Na2SO4, отфильтровывали и концентрировали досуха с получением желтой смолы. Данный остаток (1,26 г) очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, градиент подвижной фазы: от DCM 98%, MeOH 2% до DCM 95%, MeOH 5%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 0,370 г промежуточного соединения 432 в виде грязно-белого твердого вещества (52%).
(с) Синтез промежуточного соединения 433 3
К раствору 432 (347 мг, 0,817 ммоль) и K2CO3 (249 мг, 1,80 ммоль) в DMF (6 мл) добавляли этил-бромацетат (0,108 мл, 0,981 ммоль) при к.т. Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 18 ч. Затем неочищенную смесь разбавляли с помощью EtOAc и воды и органический слой промывали с помощью солевого раствора, сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали in vacuo с получением вязкого оранжевого твердого вещества. Данный остаток (0,43 г) очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами правильной формы 50 мкм, загрузка жидкости, 24 г Grace, от DCM 100% до DCM 30%, EtOAc 70%) с получением 247 мг промежуточного соединения 433 в виде твердого вещества кремового цвета (66%).
(d) Синтез соединения 237
К перемешанному раствору 433 (254 мг, 0,497 ммоль) в EtOH (8 мл) добавляли никель Ренея (29 мг, 0,497 ммоль) при к.т. Реакционную смесь гидрогенизировали при к.т. при атмосферном давлении в течение 1 ч. Неочищенную смесь отфильтровывали через подушку из Celite(r), которую промывали с помощью EtOH. Фильтрат выпаривали in vacuo. Остаток (0,185 г) разбавляли в EtOH (3 мл) и EtOAc (3 мл) и добавляли дополнительное количество никеля Ренея (555 мг, 9,45 ммоль). Реакционную смесь гидроге-низировали при к.т. при атмосферном давлении в течение 2 ч. Неочищенную смесь отфильтровывали через подушку из Celite(r), которую промывали с помощью DCM и EtOAc. Фильтрат выпаривали in vacuo. Остаток (0,130 г) растирали в порошок в Et2O и растворитель удаляли. Твердое вещество сушили in vacuo с получением 105 мг соединения 237 в виде белого твердого вещества (48%). Т.пл.: 281°C (dsc).
Были получены соединения, перечисленные в табл. 1. Показатели стехиометрического состава соли или содержания кислоты в соединениях, представленных в данном документе, получены экспериментальным путем и могут отличаться в зависимости от используемого аналитического способа (для соединения 210 использовали 1Н ЯМР и для соединения 59а использовали *Н ЯМР и элементный анализ). В случае, если не указана форма соли, соединение получали в виде свободного основания. Формы солей свободных оснований можно легко получать при помощи обычных процедур, известных специалисту в данной области. Например, соединение 1 (свободное основание) превращали в соль с HCl, метансульфо-натную соль и сульфатную соль.
O^y^FO Н
уУ '
Соединение 12; Способ А17
Соединение 16; Способ 21
O'^^FO Н
уУ F° ЧН
Соединение 17; Способ А22
Соединение 21, Способ А26
о-Х^ О н
Соединение 18; Способ А23
Соединение 22; Способ А27
Ух)
уУ 0 Чн
Соединение 19, Способ А24
Соединение 23; Способ А28
уУ ' ° ч"
о-ОС| о "
Соединение 20, Способ А25
Соединение 24; Способ А29
уО^
о-^Г о*""
Соединение 25; Способ А30
Соединение 29; Способ А34
мсТтО
Соединение 26; Способ A31
Соединение 30; Способ А35
усУ
N¦^4.
Соединение 27; Способ A32
Соединение 31; Способ А36
у(У
Соединение 28, Способ АЗЗ
Соединение 32; Способ А37
[ он
Соединение 51; Способ А54
Соединение 56; Способ А59
[ CN
Соединение 52; Способ А55
Соединение 57; Способ А60
уСТ"0^-
'ОН
Соединение 53; Способ А56
Соединение 58; Способ А61
Соединение 54; Способ А57
Соединение 59; Способ А62
Х'~
Соединение 55; Способ А58
Соединение 60; Способ А63
N5=4
[ он
Соединение 61; Способ А64
Соединение 66; Способ А69
Соединение 62, Способ А65
Соединение 67; Способ A70
Соединение 63; Способ А66
Соединение 68, Способ A71
N"=\
| R 0-^
Соединение 64; Способ А67
Соединение 69; Способ A72
Соединение 65; Способ А68
Соединение 70, Способ A5.b
Оу^
хтЬ
Соединение 71; Способ А73
Соединение 76, Способ А78
усУ v
Соединение 72; Способ А74
Соединение 77, Способ А79
у(У
Соединение 73, Способ А75
Соединение 78; Способ А80
уСГо1У^
Оум
Д ОН
Соединение 74; Способ А76
Соединение 79, Способ А81
УпЬ
Соединение 75; Способ А77
Соединение 80; Способ А82
Соединение 81, Способ А83
Соединение 85; Способ А87
NH^
Соединение 82; Способ А84
Соединение 86; Способ А87
Соединение 83, Способ А85
Соединение 87; Способ А88
NH,
Соединение 84, Способ А86
Соединение 88; Способ А89
N===4
Соединение 89, Способ A90
Соединение 93; Способ А94
уХХ"
Соединение 90; Способ A91
Соединение 94; Способ А95
^^X=N,
-A t-
Соединение 91; Способ А92
Соединение 95; Способ А96
N*=4
ХХ0^.
хк^У"
Соединение 92, Способ А93
Соединение 96; Способ А97
, УХ~Х°"
Соединение 97; Способ А98
Соединение 102; Способ А103
Соединение 98; Способ А99
Соединение 103; Способ А104
гУ\"\
Соединение 99; Способ А100
Соединение 104, Способ А105
Соединение 100, Способ А101
Соединение 105; Способ А106
N==4
N=5\
Соединение 101; Способ А102
Соединение 110, Способ Al 11
Ns=X
N5*4
Соединение 106, Способ A107
Соединение 111, Способ А112
Соединение 107; Способ A108
Соединение 112; Способ А113
Соединение 108; Способ А109
Соединение 113; Способ А114
xjxaXyx
Соединение 109, Способ Al 10
Соединение 114, Способ А115
N==4.
Соединение 9а; Способ А14
Соединение 119; Способ А120
Соединение 115, Способ Al 16
Соединение 120; Способ А121
F^F
NH2
Соединение 116; Способ А117
Соединение 121; Способ А122
N*S4
N5=4
Соединение 117, Способ А118
Соединение 122; Способ А123
N5=4
N5=4
Соединение 118; Способ А119
Соединение 123; Способ А124
N=4
N5=4
Соединение 124; Способ А125
Соединение 129 ; Способ А130
но 1
N==4
Соединение 125; Способ А126
Соединение 130; Способ А131
Х'~
Соединение 126, Способ А127
Соединение 131; Способ А132
N==4.
N=4
BocHN^^I^j^O'^^ 0 н
Соединение 127; Способ А128
Соединение 132; Способ А133
N=4
д н 2N'YpY^0'^:*'^ О Н он чХ
Соединение 128, Способ А129
Соединение 133; Способ А133
N <=\
N•5=4,
Соединение 134; Способ А134
Соединение 139, Способ А139
Соединение 135; Способ А135
Соединение 140; Способ A140
N=4
Соединение 136; Способ А136
Соединение 141; Способ A141
N"=4
N5=4
Соединение 137, Способ А137
Соединение 142, Способ A142
N==\
N5=X
Соединение 138; Способ А138
Соединение 143, Способ A143
| OH
Соединение 144; Способ A144
Соединение 149; Способ A148
RRIKIUS JJH
N===4
ухоХх*
Соединение 145; Способ A144
Соединение 150; Способ А149
Соединение 146, Способ А145
Соединение 151; Способ А150
Соединение 147; Способ А] 46
Соединение 152; Способ А151
/ 0 0^
Соединение 148; Способ А147
Соединение 153; Способ А152
\ он
Соединение 154; Способ А153
Соединение 159; Способ А158
1 NH2
°V*\
Соединение 165, Способ A164
Соединение 170, Способ А169
^^oOT?
Соединение 166, Способ A165
Соединение 171, Способ А170
Соединение 167, Способ A166
Соединение 172, Способ А171
Г""
^oOT?
су,
Соединение 168, Способ A167
Соединение 173, Способ А172
усУ Чнме
уУ о
Соединение 174, Способ А173
Соединение 179, Способ А178
УЧГУ-N^ ОН
.уУ и
Соединение 175, Способ А174
Соединение 180, Способ А179
N"'4,
уУ Чв
0хху> уУ
Соединение 176, Способ А175
Соединение 181, Способ А180
хУ У-
дУЯх уУ
Соединение 177, Способ А176
Соединение 182, Способ А181
Соединение 178, Способ А177
Соединение 183, Способ А182
Соединение 184, Способ А183
Соединение 189, Способ А188
^Х° ^
Соединение 185, Способ А184
Соединение 190, Способ А189
Jf Т SOSTOIIR
Соединение 186, Способ А185
Соединение 191, Способ А190
хх°^Я
Соединение 187, Способ А186
Соединение 192, Способ А190
о'^У н
хУх-°н
ух °"
Соединение 188, Способ А187
Соединение 193, Способ А191
уг ^ 'я
¦ хУО
j^N^O'^^ О Н
Соединение 194, Способ А192
Соединение 199, Способ А197
ex. ;
yr^ ° "
Соединение 195, Способ A193
Соединение 200; Способ А198
Соединение 196; Способ A194
Соединение 201; Способ А199
N===4
Соединение 197; Способ A195
Соединение 210а, Способ А207
N5=4
Соединение 198, Способ А196
Соединение 203; Способ А200
Соединение 204, Способ А201
Соединение 209; Способ А206
у(У
соль-фумарат (0,79 экв. фумарата)
Соединение 205; Способ A202
Соединение 210; Способ А207
F3CO^X
N5=4
Y °у
он 1
Соединение 206; Способ A203
Соединение 211; Способ А208
N5=4.
N==\
Соединение 207; Способ А204
Соединение 212; Способ А209
*ууу
-у^ ° у
Соединение 208; Способ А205
Соединение 213; Способ А210
уСТ'-0^
Соединение 214; Способ А211
Соединение 219; Способ А216
[ он
Соединение 215; Способ A212
Соединение 220; Способ А217
N5=4
| NHMe
Соединение 216, Способ А213
Соединение 221; Способ А218
N55\
Соединение 217, Способ А214
Соединение 222; Способ А219
Соединение 218, Способ А215
Соединение 223; Способ А220
Соединение 226; Способ А221
Соединение 229; Способ А224
\А/ S or FS ИЛИ R
jr^j^o'^^ О н
Соединение 224; Способ А221
Соединение 230; Способ А225
1 R or S R или S
Соединение 225, Способ А221
Соединение 231, Способ А226
yJy>
Соединение 227; Способ А222
Соединение 232; Способ А227
Соединение 228; Способ А223
Соединение 233; Способ А228
HN^
Соединение 234; Способ А229
Соединение 236; Способ А231
LCMS (жидкостная хроматография/масс-спектрометрия). LCMS, общая процедура.
Измерения в ходе высокоэффективной жидкостной хроматографии (HPLC) проводили с помощью насоса для LC, детектора на диодной матрице (DAD) или УФ-детектора и колонки, которая описана в соответствующих способах. При необходимости включали дополнительные детекторы (см. приведенную ниже таблицу способов).
Поток из колонки направляли в масс-спектрометр (MS), который был оснащен источником ионизации при атмосферном давлении. В компетенции специалиста в данной области находится установка настраиваемых параметров (например, диапазона сканирования, минимального времени измерения и т. д) с целью получения ионов, обеспечивающих возможность определения номинальной моноизотопной молекулярной массы (MW) соединения. Сбор данных проводили с помощью соответствующего программного обеспечения.
Соединения описаны по их экспериментальному времени удерживания (Rt) и ионам. Если не указано иное, в таблице данных указанный молекулярный ион представляет собой [М+Н]+ (протонированную молекулу) и/или [М-Н]- (депротонированную молекулу). В случае, если соединение не было непосредственно способно к ионизации, указывают тип аддукта (т.е. [M+NH4]+, [M+HCOO]- и т.д.). Для молекул со сложными изотопными распределениями (Br, Cl и т.п.) описанное значение является таким значением, которое получено для наименьшей массы изотопа. Все результаты получали с экспериментальными погрешностями, которые обычно связаны с применяемым способом.
Далее в данном документе "SQD" означает одиночный квадрупольный детектор, "к.т." означает комнатную температуру, "ВЕН" означает мостиковый гибрид этилсилоксана/диоксида кремния, "HSS" означает диоксид кремния повышенной прочности, "DAD" означает детектор на диодной матрице.
течение 0,73 мин.
(2)
Waters: Acquity UPLC5 H-Class - DAD и SQD2
Waters: ВЕН CIS (1,7 мкм, 2,1 x 100 MM)
CHJCOONHV 5% CH3CN. B: CH3CN
От 84,2% А в течение 0,49 мин. до 10,5% А за 1,81 мин.,
удерживание в течение 2,31 мин., обратно до 84,2% А за 0,73 мин., удерживание в течение 0,73 мин.
0.343 40
6,1
(3)
Agilent: 1100/1200 -DAD и MSD
Agilent: Eclipse* CI8 [5 мкм, 4,6x150 MM)
Э.1% в воде, В: CH3CN
От 98% А в течение 3 мин. до 100% В за 12 мин.,
удерживание в течение 5 мин., обратно до 98% А за 2 мин., удерживание в течение 6 мин.
(4)
Waters: Acquity UPLC5 H-Class - DAD и SQD2
Macherey Nagel:
Nucleoshell(r) RP18 (2,7 мкм, 3x50 MM)
A: 95% 7мМ CH3COONH4/ 5% CH3CN, В: C№CN
От 95% А в течение 0,25 мин. до 5% А за 0,75 мин., удерживание в течение 1,9 мин., обратно до 95% А за 0,3 мин., удерживание в течение 0,3 мин.
0,6 40
3,5
(5)
Waters: Alliance'1''
Waters:
XBridge(tm)
C18
(3,5 мкм, 4,6x100 MM)
CH3COONH4 7 мМ, B: CH3CN
От 80% А в течение 0,5 мин. до 10% А за 4,5 мин., удерживание в течение 4 мин, эбратно до 80% А
0,8 30
Температуры плавления.
Для ряда соединений температуры плавления (т.пл.) определяли с помощью системы DSC 1 STARe от Mettler Toledo. Температуры плавления измеряли с градиентом температуры Ю^/мин до 350°C. Температуры плавления представлены пиковыми значениями.
Температуры плавления для соединений 1, 151, 158, 172, 203 и 204 представлены в экспериментальной части ("эксп.").
Результаты аналитических измерений представлены в табл. 3.
Таблица 3
Время удерживания (Rt) в минутах, [М+Н]+ пик (протонированная молекула), способ LCMS и т.пл. (температура плавления в °С) (н.о. означает не определено).
Соед
[М+Н]+
LCMS Способ
г.пл.
3,01
439
эксп.
2,96
483
181
2,43
438
276
2.87
437
262
3,04
463
239
3.04
457
271
2,83
454
267
2,89
470
135
Соед
[М+Н]+
LCMS Способ
г.пл.
(°с>
2,34
455
290
2,63
464
280
2,56
483
195
2,73
440
2.8
455
н. о.
3,03
475
226/ 231
3,11
475
н о
3,04
475
214
3,1
175
235
3,02
457
241
2,96
501
172
2,98
519
138
2,97
501
141
2,84
531
188
2,84
531
192
3,13
473
267
3,13
473
251
2,91
464
235
2,94
464
268
2,89
508
185
3,21
467
260
3,14
511
170
3,1
497
н, о.
2,93
469
187
3,1
483
151
469
276
2,91
499
192
2,85
543
176
3,18
497
206
3,05
497
144
3,05
497
144
3,44
553
113
2,82
513
191
3,44
553
114
2,82
513
190
2,85
513
192
3,29
555
148
3,59
497
177
3,09
497
177
3,22
453
155
3,47
481
168
3,32
497
167
3,18
511
211
3,08
545
219
2,98
527
121
3,23
523
204
3,4
523
165
2,93
538
н. о.
3,18
492
158
2,69
496
н. о.
3,28
482
н 0.
2,78
496
н 0.
510
н 0.
3,36
564
н, о.
2,95
510
161
3,06
524
199
3,12
538
159
2,97
497
Н 0
2,94
487
179
3,18
503
3,34
539
н. о.
3,64
539
147
2,95
440
199
2,62
470
231
2,97
458
207
2,98
458
275
2,7
441
126
2,81
441
225
3,08
456
н 0.
3,13
453
247
2,62
499
236
3,1
469
232
2,4
484
2,72
497
н. o.
2,51
527
176
3,02
497
208
2.81
464
240
2,15
468
н. o.
2,75
508
160
2,83
482
181
2,65
499
н. o.
3,03
513
209
2,37
513
199/ 220
2,96
501
132
2,99
501
183
2,95
519
194
2,81
549
227
2.82
549
228
3.02
519
147
2,88
549
184
2,88
549
183
100
3,01
519
172
101
2.87
549
192
102
2,88
549
191
103
2,32
441
235
104
2,7
485
190
105
2,74
411
259
106
3,18
453
229
107
3,12
497
163
108
3,21
453
233
109
3,15
497
155
110
3,01
439
268
111
2,85
465
165
112
2,55
427
260
113
2,56
427
242
114
2,84
455
252
115
2,25
499
193
116
2,91
481
260
117
2,81
525
134
118
2,67
463
250
119
2,85
465
280
120
9,52
465
293
121
2,04
468
233
122
2,59
508
199
123
2,53
462
260
124
2,43
422
238
125
2.43
469
280
126
2,91
483
212
127
2,19
455
259
128
2,24
499
H 0
129
2,78
481
194
130
2,57
397
260
131
2,54
455
222
132
2,71
526
186/ 194
133
1,83
426
154/ 238
134
2,89
495
196
135
2,89
495
197
136
2,81
499
183
137
2,84
499
185
138
2,59
452
175
139
2,34
482
140
2,24
512
н. о.
141
2,57
456
257
142
2.69
421
245
143
3,11
453
217
144
3,03
497
148
145
3,03
497
148/ 162
146
2,54
469
228/ 238
147
2,23
468
178
148
2,86
451
259
149
2,74
484
179
150
2,91
498
н, о.
151
3,09
457
эксп.
152
3,14
475
262
153
3,09
464
225
154
3,2
473
207
155
2,89
478
266
156
2,84
522
219
157
2,46
428
264
158
2,95
440
эксп.
159
2,87
484
160
160
3,35
482
166
161
2,74
514
209
162
2,84
528
н, о.
163
3.14
524
164/ 180
164
2,84
511
97/157
165
2,63
483
154
166
2,79
438
268
167
2,71
482
170
168
2,28
439
254
169
2,24
483
143
170
2,61
455
227
171
3,19
449
152
172
2,93
423
эксп.
173
3,1
425
194
174
3,05
496
185
175
2,85
526
189
176
3,6
469
150
177
3,14
510
178
3,26
524
188
179
3,29
536
н. о.
180
3,09
497
н 0
181
3,14
510
н 0
182
2,8
496
н. 0.
183
2,66
478
173
184
2,92
441
195/
339
185
3,47
439
120
186
2,43
424
195
187
3,61
487
н. 0.
188
2,58
413
192/ 342
189
2,98
451
249
190
3,06
437
166/ 177
191
3.28
483
148
192
3.28
483
151
193
2,91
469
254
194
2,86
482
230
195
2.99
526
193
196
2,99
483
н. 0.
197
3,09
437
153
198
3,09
446
н. о.
199
3,12
465
262
200
3,06
509
118/
203
201
467
290
203
2,97
519
эксп.
204
2,59
501
эксп.
205
2,54
545
151
206
2,83
543
140
207
2,37
500
н. о.
208
2,27
530
116/ 126
209
3,03
514
175/ 159
210
2,76
468
197
210а
8,30
464
н. 0.
211
3,12
454
212
2,85
484
138/ 161
213
2,95
546
200
214
3,11
454
160
215
3,38
460
140
216
3,01
469
200
217
2,47
496
к о
218
2.36
526
н. о.
219
3,02
426
150
220
3.01
470
н. о.
221
2,98
497
н. о.
222
2,78
479
238
223
2,55
467
н. о.
224
2,91
466
н. о.
225
2,91
466
н. о.
226
2,87
466
252
227
3,1
480
291
228
2,91
451
235
229
2,07
429
248
230
2,48
457
277
231
2,58
480
291
232
3,25
469
н о.
233
2,77
469
232
234
2,23
496
166/ 200
235
2,21
540
Н. 0.
236
2,36
510
н. о.
237
3,01
439
281
238
н. о.
н. о.
н. о
н о.
2,54
455
254
22а
н. о.
н. о.
н. о.
н. о.
23а
н о
н о
н. о.
н. о.
58а
1,91
596
н. о.
59а
3,28
482
н о.
60а
н. о.
н. о.
н о
н о
78а
1,95
553
н о.
88а
1,74
582
н. о.
95а
н. о.
н. о.
н. о.
н. о.
96а
Н. 0.
Н. 0.
н о
н о
98а
1.92
589
н. о.
99а
1,92
589
н. о.
101а
1,92
589
н. о.
102а
1,91
589
Н. 0
140а
н. 0
н. 0.
н. о.
Н. 0.
146а
2.86
497
Н. 0.
161а
Н. 0.
Н. 0.
Н. 0.
н. о.
165а
1,8
583
Н. 0
184а
н. о.
и. о.
н. о.
Н. 0
197а
6,38
451
Н. 0.
208а
н. о.
н. о.
н. 0
Н. 0.
219а
1,93
526
Н. 0.
ЯМР.
ЯМР-эксперимент выполняли с использованием спектрометра Bruker Avance 500, оснащенного измерительной головкой тройного резонанса (:H, 13С, 15N TXI) с обратным детектированием и с градиентами вдоль z-оси и работающей при 500 МГц для протона и 125 МГц для углерода, или с использованием спектрометра Bruker 400, оснащенного измерительной головкой резонанса (1Н, 13С, SEI) с обратным детектированием и с градиентами вдоль z-оси и работающей при 400 МГц для протона.
Таблица 4
Результаты :Н ЯМР
№ Соед.
Результат "II ЯМР
(500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 8,46 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 8,22 (500 MHz, DMSO-de) 5 ppm 8,46 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 7,39 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,22 - 7,31 (m, 4H), 7,18 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,99 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 5,07 (s, 2H), 4,80 (br. s., Ш), 4,48 (t, J = 5.8 Hz. 2H). 3.90 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3,51 - 3,59 (m. 2H) 3,44 - 3.52 (m, 2H), 2,90 (spt. J = 6,6 Hz, 1H). 1.21 (d, J = 6.6 Hz. 6H) (400 MHz, DMSO-de) 5 ppm 8,50 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,46 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 8,22 (br. s., 1H), 7,74 (dd, J = 2,0, 7,8 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 7,20 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,00 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 5,09 (s, 2H), 4,43 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 3,61 - 3,69 (m, 2H), 2,07 - 2,17 (m, 1H), 0,89 - 1,00 (m, 4H) (500 MHz. DMSO-d6) 6 ppm 8,46 (d, J = 6,0 Hz, 2H). 8,23 (br. s., 1H), 7.34 (d. J = 7,9 Hz, 2H). 7.25 (d. J = 6.0 Hz. 2H). 7.18 (d, J = 8.5 Hz. 2H), 7,10 (d, J = 8.5 Hz. 2H). 6.98 (d. J = 7,9 Hz. 2H), 5,05 (s. 2H), 4,43 (t. J = 6,0 Hz. 2H). 3.62 - 3.68 (m, 2H). 1.89 - 1,97 (m, 1H). 0.92 - 0,98 (m. 2H). 0.65 - 0.70 (m. 2H) (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 8,37 - 8,55 (m, 3H), 7,35 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,26 (d. J = 5,6 Hz, 2H), 7,21 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,10 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,98 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 5,06 (s, 2H), 4,41 (s, 2H), 1,87 - 1,99 (m, 1H), 0,87 - 1,03 (m, 6H), 0,63 -0,72 (m, 2H)
(500 MHz. DMSO-d6) 5 ppm 8,49 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 8,28 (br. s.. 1H). 7,40 (d, J = 7,9 Hz. 2H), 7,26 - 7,32 (m. 4H), 7,23 (t, J = 8,6 Hz. 1H), 6,95 (dd, J = 2,2, 11.7 Hz 1H). 6.88 (dd. J = 2,2. 8,6 Hz, 1H). 5.10 (s, 2H). 4.45 (t. J = 6,0 Hz. 2H), 3,62 - 3,70 (m, 2H), 2,91 (spt, J = 6,8 Hz, 1H), 1,21 (d, J = 6,8 Hz, 6H)
(500 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 8,18 (br. s., Ш), 7,73 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,27 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,17 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,96 (d, J = 8,5 Hz, 2H). 6,57 (d. J = 1,4 Hz, 1H). 6,20 (dd. J = 1,4, 5.4 Hz. 1H), 5.87 (s. 2H). 5,06 (s. 2H), 4,38 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 3,60 - 3,66 (m, 2H), 2,90 (spt, J = 6,8 Hz, 1H), 1,21 (d. J = 6,8 Hz, 6H)
(500 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 8,46 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 8,24 (br. s" 1H), 7,51 - 7,59 (m, 4H), 7,25 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 7,20 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,00 (d, J = 8,5 Hz, 2Щ 5,14 (s, 2H), 4,43 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,62 - 3,68 (m, 2H), 1,70 (s, 6H) (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 8,48 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 8,28 (br. s., 1H), 7,40 (d. J = 8,2 Hz, 2H), 7,29 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,26 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 7,22 (t, J = 8,8 Hz. 1H). 7,19 (dd, J = 1,7, 12.4 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5.15 (s. 2H), 4,43 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,63 - 3,68 (m, 2H), 2,91 (spt, J = 6,9 Hz, 1H), 1,21 (d, J = 6,9 Hz 6H)
(500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 8,48 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 7,40 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,29 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,26 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 7,15 - 7,25 (m, 2H), 6,95 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,15 (s, 2H), 4,80 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 4,49 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,90 (t, J = 5,8 Hz. 2H), 3,52 - 3.58 (m, 2H). 3.46 - 3,51 (m, 2H). 2.91 (spt, J = 6.8 Hz, 1H). 1,21 (d, J = 6,8 Hz, 6H)
(500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 8,49 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 7,40 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,27 - 7.32 (m, 4H), 7,23 (t. J = 8,6 Hz, 1H), 6,94 (dd, J = 2.2, 11.7 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 2,2, 8,6 Hz, 1H), 5,10 (s, 2H), 4,81 (t, J = 4,7 Hz, 1H), 4,51 (t, J = 5,9 Hz, 2Щ 3,91 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 3,52 - 3,58 (m, 2H), 3,45 - 3,50 (m, 2H), 2,91 (spt, J = 6,9 Hz, 1H), 1,21 (d, J = 6,9 Hz, 6H) (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 8,24-8,61 (m, 2H), 7,40 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,26-7,32 (m. 4H), 7,23 (t. J = 8,6 Hz, 1H), 6,94 (dd, J = 2.2, 11.7 Hz. 1H), 6,88 (dd. J = 2,2. 8,6 Hz, 1H), 5,10 (s, 2H), 4,80 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 4,51 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,92 (t, J = 6.0 Hz, 2H). 3,55 (q. J = 5.5 Hz, 2H). 3.45-3.50 (m, 2H). 2,91 (spt, J = 6,9 Hz. 1H), 1,21 (d, J = 6,9 Hz, 6H)
(500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 8,49 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 7,57 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,34 - 7,39 (m, 2H), 7,30 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,22 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 5,16 (s, 2H), 4,82 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 4,49 - 4,61 (m, 2H), 3,91 - 3,96 (m 2H), 3,55 (q, J = 5,2 Hz, 2H), 3,46 - 3,51 (m, 2H), 2,91 (spt, J = 6,9 Hz, 1H), 1,21 (d. J = 6,9 Hz, 6H)
(500 MHz, DMSO-de) 8 ppm 8,47 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 8,23 (t, J = 2,7 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,24 - 7,32 (m, 4H), 7,02 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 6,75 (dd, J = 1,9, 8,2 Hz, 1H), 5,04 (s, 2H), 4,39 - 4,47 (m, 2H), 3,61 - 3,69 (m, 5H), 2,90 (spt, J = 6,9 Hz, 1H), 1,21 (d, J = 6,9 Hz, 6H)
(500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 8,46 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 7,39 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,23
- 7,31 (m, 4H). 7.18 (d. J = 8,8 Hz, 2H). 6.99 (d. J = 8,8 Hz, 2H), 5.07 (s, 2H). 4,89 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 4.58 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 4,49 (t. J = 6,0 Hz, 2H), 3,84 - 4.01 (m, 2H), 3,66 - 3,75 (m, 1H), 3,61 (dd, J = 4,0, 13,7 Hz, 1H), 3,21 - 3,40 (m, 3H), 2,90 (spt, J = 6,9 Hz, 1H), 1.21 (d, J = 6.9 Hz, 6H)
(500 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 8,46 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 7,39 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,23
- 7,31 (m, 4H), 7,18 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,99 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 5,07 (s, 2H), 4,82 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 4,49 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,82 - 3,98 (m, 3H), 3,45 (dd, J = 4,3,
13.5 Hz, 1H), 3,22 (dd, J = 7,6, 13,5 Hz, 1H), 2,90 (spt, J = 6,9 Hz, 1H), 1,21 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1,04 (d, J = 6,0 Hz. 3H)
(500 MHz. DMSO-de) 5 ppm 8,46 (d, J = 6.0 Hz, 2H). 7.39 (d. J = 8.2 Hz, 2H), 7,23
- 7,32 (m, 4H), 7.18 (d, J = 8,8 Hz, 2H). 6.99 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 5,07 (s, 2H). 4,82 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 4,49 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,80 - 3,98 (m, 3H), 3,45 (dd, J = 4,1,
13.6 Hz, 1H), 3,22 (dd, J = 7,6, 13,6 Hz, 1H), 2,90 (spt, J = 6,9 Hz, 1H), 1,21 (d, J = 6,9 Hz, 6H), 1,04 (d, J = 6,0 Hz, 3H)
(500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 8,46 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 7,39 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,22 ¦ 7,31 (m, 4H), 7,18 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,99 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 5,08 (s, 2H), 4,68 (spt, J = 6,7 Hz, 1H), 4,42 - 4,51 (m, 2H), 3,68 - 3,79 (m, 2H), 2,90 (spt, J = 6,9 Hz, 1H), 1,21 (d, J = 6,9 Hz, 6H), 1.13 (d. J = 6.7 Hz, 6H)
(500 MHz, DMSO-de) 6 ppm 8,46 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 7,39 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,23
- 7,31 (m, 4H), 7,17 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,98 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 5,07 (s, 2H), 4,61 (s, 1H), 4,46 - 4,54 (m, 2H), 3,94 - 4,03 (m, 2H), 3,37 (s, 2H), 2,90 (spt, J = 6,9 Hz, 1H), 1,21 (d, J = 6,9 Hz, 6H), 1,09 (s, 6H)
(500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 8,46 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 7,39 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,28 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,26 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 7,18 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,99 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.07 (s. 2H), 4,59 (t, J = 5,5 Hz, 1H). 4.48 (t. J = 6,0 Hz, 2H), 3.91 (t. J = 6.0 Hz. 2H). 3.54 - 3,62 (m, 4H), 3,46 - 3.51 (m. 2H). 3.41 - 3.45 (m, 2H), 2,90 (spt. J = 6,9 Hz, 1H), 1,21 (d, J = 6.9 Hz, 6H)
(500 MHz, DMSO-d6) б ppm 8,47 (d, J = 5,7 Hz. 2H), 7,39 (d, J = 8,2 Hz. 2H). 7.28 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,25 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 7,17 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,99 (d, J 8,5 Hz, 2H), 5,07 (s, 2H), 4,47- 4,55 (m, 4H), 4,17 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,86 (t, J =
5.8 Hz, 2H), 3,63 (s, 2H), 2,90 (spt, J = 6,9 Hz, 1H), 1,29 (s, 3H), 1,21 (d, J = 6,9
Hz, 6H)
(500 MHz, DMSO-de) 5 ppm 8,47 (d, J = 4,7 Hz, 2H), 7,87 - 7,99 (m, 1H), 7,39 (d J = 7,6 Hz, 2H), 7,23 - 7,32 (m, 4H), 7,18 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 6,99 (d, J = 8,2 Hz 2H). 5,07 (s, 2H), 4,47 - 4,59 (m, 2H), 4,04 (s, 2H), 3,83 - 3,93 (m, 2H). 2,90 (spt, J = 6.9 Hz. 1H), 2,59 (d, J = 4,1 Hz, 3H). 1.21 (d. J = 6.9 Hz. 6H) (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,47 (d, J = 6 Hz, 2H), 7,40 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,28 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,25 (d, J = 6 Hz, 2H), 7,20 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,03 (d, J = 8,5 Hz. 2H), 5,08 (s, 2H), 4,51 - 4,58 (m, 2H), 4,20 - 4,25 (m, 2H), 2,90 (spt, J = 6,9 Hz. 1H), 1,46 (s, 9H), 1,21 (d, J = 6,9 Hz, 6H)
(500 MHz. DMSO-de) 5 ppm 8,51 (d, J = 6,0 Hz, 2H). 8,32 (br. s., 1H), 8.06 (d. J =
2.5 Hz. 1H), 7,62 (dd, J = 2,5, 8,5 Hz. 1H), 7,39 (d, J = 8.2 Hz, 2H). 7,29 (d. J = 6,0
Hz, 2H). 7,26 (d, J = 8,2 Hz, 2H). 6,87 (d, J = 8,5 Hz, 1H). 5,31 (s, 2H). 4,45 (t. J =
6,0 Hz, 2H), 3,63 - 3,70 (m, 2H), 2,89 (spt, J = 6,9 Hz, 1H), 1,21 (d, J = 6,9 Hz, 6H)
(500 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 8,46 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 8,24 (br. s., 1H), 7,24 - 7,32
(m, 5H), 7,19 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,99 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 5,03 (s, 2H), 4,43 (t, J
6,0 Hz, 2H), 3,62 - 6,68 (m, 2H), 3,49 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 3,25 (s, 3H), 3,16 (spt, J =
6.9 Hz, 1H), 2,88 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 1,19 (d, J = 6,9 Hz, 6H)
(500 MHz, DMSO-d6) б ppm 8,46 (d, J = 5,0 Hz. 2H), 7,54 (d, J = 7,9 Hz. 2H). 7.45
(d. J = 7.9 Hz, 2H). 7.25 (d. J = 5,0 Hz. 2H). 7,18 (d. J = 8,2 Hz. 2H), 7.00 (d, J =
8,2 Hz. 2H), 5,45 (s, 1H), 5.09 - 5.17 (m, 3H). 4,79 (t. J = 5,0 Hz. 1H). 4,48 (t. J =
5,4 Hz, 2H), 3,90 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 3,45 - 3,59 (m, 4H), 2,12 (s, 3H)
(500 MHz, DMSO-de) 5 ppm 8,47 (d, J = 4,7 Hz, 2H), 8,23 (br. s., 1H), 7,41 (d, J =
8.2 Hz, 2H), 7,26 (d, J = 4,7 Hz, 2H), 7,18 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 6,92 - 7,02 (m, 4H).
5.03 (s, 2H), 4,43 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,61 - 3,69 (m, 2H)
(400 MHz. DMSO-de) 5 ppm 8,46 (d, J = 6,1 Hz, 2H). 8,23 (br. s., 1H), 7.62 (d. J =
8.6 Hz, 2H). 7.41 (d. J = 8.6 Hz. 2H). 7.25 (d, J = 6.1 Hz. 2H), 7,20 (d, J = 8.6 Hz.
2H). 7.01 (d. J = 8,6 Hz. 2H), 5,17 (s. 2H), 4,43 (t. J = 6,1 Hz. 2H). 3.61 - 3.69 (m.
2H)
(500 MHz, DMSO-de) 6 ppm 8,50 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,46 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 7,74 (dd, J = 2,2. 8,2 Hz. 1H). 7,33 (d. J = 8,2 Hz. 1H), 7.25 (d. J = 6.3 Hz. 2H), 7.18 (d J = 8,8 Hz, 2H), 7,00 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 5,09 (s, 2H), 4,50 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,83 (t, J = 6.0 Hz. 2H), 2,97 (s. 3H). 2.07 - 2.16 (m. 1H), 0,89 - 0.99 (m, 4H) (500 MHz, DMSO-d6) б ppm 9,01 (s, 1H), 8,74 (d, J = 5,4 Hz, 1H). 8,26 (br. s.; 1H), 7,58 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,27 (d, J = 8,2 Hz, 2H). 7,22 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,93 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 5,06 (s, 2H), 4,45 (t, J = 5,8 Hz. 2H), 3,62 - 3,69 (m, 2H), 2,90 (spt, J = 6,9 Hz, 1H), 1,21 (d, J = 6,9 Hz, 6H) (500 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 9,01 (s, 1H), 8,74 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 7,9 Hz. 2H), 7,28 (d. J = 7.9 Hz. 2H), 7,22 (d. J = 8.5 Hz, 2H). 6,93 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 5,06 (s, 2H), 4,80 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 4,51 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,91 (t, J = 5.7 Hz, 2H). 3,44 - 3.62 (m, 4H), 2,90 (spt. J = 6.7 Hz, 1H). 1.21 (d, J = 6,7 Hz, 6H)
(400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 8,45 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 7,30 - 7,38 (m, 4H), 7,07 -7,16 (m, 4H), 7,02 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 5,04 (s, 2H), 4,04 (s, 2H), 3,82 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 2,96 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 1,87 - 1,99 (m, 1H), 0,91 - 0,99 (m, 2H), 0,63 0,76 (m, 6H)
(400 MHz. DMSO-ds) 8 ppm 8,45 (d, J = 6.1 Hz. 2H). 7,28 - 7.37 (m. 4H). 7,07 -7,16 (m, 4H), 7,02 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 5,04 (s, 2H), 4,08 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 3,82 (d: J = 4,4 Hz. 2H), 3,12 - 3,19 (m. 2H), 2,59 - 2,67 (m. 1H), 1,86 - 1,99 (m. 1H). 0,91 -0,99 (m, 2H), 0,63 - 0,71 (m, 2H)
(500 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 8,46 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 7,86 (q, J = 4,3 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,32 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 7,28 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,11 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,07 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 5,06 (s, 2H), 4,26 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 3,67 (s. 2H). 3,18 (s. 2H), 3,01 (t. J = 5.4 Hz. 2H). 2,90 (spt, J = 6,9 Hz, 1H), 2.58 (d. J = 4,3 Hz, 3H), 1,21 (d, J = 6,9 Hz, 6H)
(400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 8,92 (s, Ш), 8,47 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 7,34 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 6,1 Hz. 2H), 7,18 (d. J = 8.6 Hz. 2H), 7,10 (d. J = 8.1 Hz, 2H). 6,98 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 5,06 (s, 2H), 4,68 (s, 2H), 3,63 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 3,37 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 2,7 (br.s, 1H), 1,86 - 1,99 (m, 1H), 0,91 - 1,00 (m, 2H), 0,63 - 0,72 (m, 2H)
(400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 8,48 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,26 - 7,33 (m, 4H), 7,06 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,95 (dd, J = 2,0, 8,1 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,08 - 5,15 (m, 1H), 4,79 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 4,48 (t, J = 6,1 Hz, 2Щ 3,90 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 3,53 - 3,59 (m, 2H), 3,47 - 3,52 (m, 2H), 2,86 - 3,00 (m: 2H). 2.61 - 2.72 (m. 1H), 2,10 - 2.20 (m, 1H). 1.94 - 2,09 (m. 1H). 1.22 (d, J = 7.1 Hz, 6H)
(400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 8,49 (d, J=5,56 Hz, 2H), 7,40 (d, J=8,08 Hz, 2H). 7,26-7,34 (m, 4H), 7,22 (s, 1H), 6,80-6,98 (m, 2H), 5,10 (s, 2H), 4,52 (br. s., 2H).
4.19- 4,32 (m, 1H), 3,90-4,25 (m, 3H), 3,55-3,69 (m, 2H), 3,42-3,55 (m, 1H), 2,872,97 (m. 1H). 1.36 (s, 3H). 1.27 (s, 3H). 1.22 (d. J=7,07 Hz, 6H)
(400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 8,46 (d, J=6,06 Hz, 2H), 7,39 (d, J=8,08 Hz, 2H). 7,23-7,32 (m. 4H), 7,18 (d. J=8.59 Hz. 2H). 6,98 (d. J=8.59 Hz. 2H), 6,84-6,93 (m. 1H). 5,08 (s, 2H). 4,50 (t. J=6,06 Hz. 2H), 3.78-3.92 (m. 2H), 3.46 (t, J=5.81 Hz. 2H), 3,13 (d, J=6,06 Hz, 2H), 2,90 (td, J=6,69, 13,89 Hz, 1H), 1,32 (s, 9H), 1,21 (d. 1=6,69 Hz, 6H)
(500 MHz, DMSO-de) 5 ppm 8,34-8,52 (m, 2H), 7,39 (d, J=8,20 Hz, 2H), 7,28 (d. J=8,20 Hz. 2H). 7.24 (d. J=5,67 Hz. 2H). 7.17 (d, J=8,83 Hz. 2H). 6,99 (d, J=8.83 Hz, 2H), 5.07 (s, 2H), 4,44-4,54 (m, 2H), 3.83-3,90 (т., 2H), 3,53-3,59 (т.. 2H). 3,35-3,42 (m, 2H), 2.84-2.95 (m, 1H), 2,79 (s. 3H), 1,27 (s, 9H), 1,21 (d, J=6,94 Hz 6H)
(400 MHz, DMSO-de) 5 ppm 8,43-8,52 (m, 2H), 7,27 (d, J=6,06 Hz, 2H), 7,21 (d. J=8,59 Hz, 2H), 7,10 (d, J=9,09 Hz, 2H), 7,02 (d, J=8,59 Hz, 2H), 5,09 (s, 2H). 4,44-4,54 (m, 2H), 4,21-4,33 (m, 1H), 3,91-4,04 (m, 3H), 3,42-3,70 (m, 3H), 2,853,02 (m, 1H), 1,36 (s, 3H), 1,27 (s, 3H), 1,22 (d, J=7,07 Hz, 6H) (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 8,43-8,51 (m, 2H). 7,25-7,30 (m, 2H), 7,18-7.23 (m: 2H). 7.07-7.12 (m. 2H), 6.95-7.04 (m, 2H), 5,01-5.12 (m, 2H). 4,41-4,54 (m, 2H).
4.20- 4,32 (m, 1H), 3,87-4.03 (m. 3H). 3,57-3,69 (m. 2H). 3,43-3,55 (m. 1H). 2,883,02 (m, 1H). 1.32-1,38 (m, 3H). 1.24-1.28 (m, 3H), 1,18-1,24 (m, 6H)
(400 MHz, DMSO-de) 5 ppm 9,01 (d, J=l,52 Hz, 1H), 8,74 (d, J=5,56 Hz, 1H), 7,58 (dd, J=l,52, 5,56 Hz, 1H), 7,39 (d, J=8,08 Hz, 2H), 7,27 (d, J=8,08 Hz, 2H), 7,22 (d, J=9,09 Hz, 2H), 6,93 (d, J=9,09 Hz, 2H), 5,06 (s, 2H), 4,43-4,55 (m, 2H), 4,204,32 (m, 1H), 3,86-4,02 (m, 3H), 3,42-3,70 (m, 3H), 2,85-2,95 (m, 1H), 1,36 ( &. 3H), 1,27 (s, 3H), 1,21 (d, J=7,07 Hz. 6H)
(400 MHz. DMSO-de) 8 ppm 8.47 (d, J=6,06 Hz, 2H), 7.35 (d. J=8,08 Hz, 2H), 7.31 (d, J=6,06 Hz, 2H), 7,22 (t, J=8,59 Hz, 1H), 7,11 (d, J=8,08 Hz, 2H), 7,03 (dd, J=2,27, 11,87 Hz, 1H), 6,93 (dd, J=2,27, 8,59 Hz, 1H), 5,09 (s, 2H), 4,47 (s, 2H), 4,24 (t, J=5,31 Hz, 2H), 3,84-3,91 (m, 2H), 1,87-1,97 (m, 1H), 1,42 (s, 9H), 0,871,00 (m, 2H), 0,61-0,72 (m, 2H)
Фармакология. А) Тесты in vitro. Ферментативный анализ с Ros 1.
Соединения наносили в виде пятен на белые 384-луночные планшеты Proxiplate Plus (Perkin Elmer), к которым добавляли 5 мкл ферментативной смеси (0,5 мкг/мл фермента Rosl, 50 мМ Tris-HCl, pH 7,5, 1 мМ EGTA, 10 мМ MgCl2, 0,01% Tween-20) и 5 мкл субстратной смеси (6 мкг/мл IRS-Tide [American Peptide Company], 20 мкМ ATP, 13,33 мкКи/мл ATP (аденозин-5'-трифосфат) Р33, 50 мМ Tris-HCl, pH 7,5, 1 мМ EGTA (этиленгликоль-бис-(2-аминоэтилэфир)-^^№,№-тетрауксусной кислоты), 10 мМ MgCl2, 0,01% Tween-20). После инкубирования в течение 120 мин при комнатной температуре добавляли 10 мкл буфера для остановки реакции (5 мМ EDTA, 50 мкМ АТР, 0,1% BSA (бычьего сывороточного альбумина), 0,1% Triton X-100, 50 мМ Tris-HCl, pH 7,5, 1 мМ EGTA, 10 мМ MgCl2, 0,01% Tween-20), содержащего 2 мг/мл связанных со стрептавидином полистироловых гранул для визуализации (Amersham Biosciences) и инкубировали в течение 15 мин при комнатной температуре. Планшеты центрифугировали в течение 3 мин при 1500 об/мин и сигналы регистрировали на системе визуализации LEADseeker (GE).
В данном анализе определяли ингибирующее действие разных концентраций соединений (варьирующих от 10 мкМ до 0,3 нМ) и данные использовали для вычисления величин IC50 (М) и pIC50 (-logIC50).
Анализ пролиферации клеток Ba/F3-Ros 1.
Данный анализ выполняли с клетками Ba/F3, содержащими три разных варианта Ros 1: белок дикого типа, белок с мутацией в "регуляторном" остатке (L2026M) и белок с мутацией, определенной в опухоли от пациента, который стал невосприимчив к лечению кризотинибом (Xalkori(r)) (G2032R). Соединения солюбилизировали в 100% DMSO (диметилсульфоксиде) и распыляли на полистироловые обработанные культурой тканей 384-луночные планшеты. К каждой лунке добавляли объем в 50 мкл среды для клеточных культур (RPMI-1640 без фенолового красного, 10% FBS (фетальной бычьей сыворотки), 2 мМ L-глутамина), содержащей 20000 клеток Ba/F3-Ros 1, и планшеты помещали в инкубатор при 37°C и 5% CO2. Через 24 ч к лункам добавляли 10 мкл раствора Alamar Blue (0,5 мМ K3Fe(CN)6, 0,5 мМ K4Fe(CN)6, 0,15 мМ резазурина и 100 мМ фосфатного буфера), инкубировали в течение 4 ч при 37°C и 5% CO2 перед тем, как во флуоресцентном ридере для планшетов измеряли RFU (относительные единицы флуоресценции) (длина волны возбуждения: 540 нм, длина волны излучения: 590 нм). В данном анализе определяли ингибирующее действие разных концентраций соединений (варьирующих от 10 мкМ до 0,3 нМ) и данные использовали для вычисления величин IC50 (М) и pIC50 (-logIC50).
В качестве обратного анализа данный же эксперимент проводили для белка дикого типа в присутствии 10 нг/мл мышиного IL-3.
Анализ пролиферации клеток НСС78.
Примерно 1000 клеток НСС78 немелкоклеточного рака легкого в 180 мкл среды для клеточных культур (RPMI-1640, 10% FBS, 2 мМ L-глутамина, 10 мМ Hepes, 1 мМ пирувата натрия, 4,5 г/л глюкозы, 1,5 г/л бикарбоната натрия, 25 мкг/мл гентамицина) высевали в каждую лунку 96-луночного полистиролового обработанного культурой тканей планшета и инкубировали при 37°C и 5% CO2. Через 24 ч соединения разбавляли в среде для клеточных культур, из которой 20 мкл добавляли к лункам, содержащим клетки, и инкубировали в течение 4 дней при 37°C и 5% CO2. В PBS (фосфатно-солевом буферном растворе) получали 5 мг/мл раствора тетразолиевого красителя МТТ и 25 мкл добавляли к каждой лунке. Через 2 часа среду удаляли и замещали 125 мкл 4/1 DMSO/глицинового буфера (0,1 М глицина, 0,1 М NaCl, pH 10,5) перед определением показателя поглощения при 538 нм.
В данном анализе определяли ингибирующее действие разных концентраций соединений (варьирующих от 10 мкМ до 30 нМ) и данные использовали для вычисления величин ЕС50 (М) и pEC50 (-
logEC50).
Иммунофлуоресцентный анализ pRos 1 в клетках НСС78.
Примерно 20000 клеток НСС78 немелкоклеточного рака легкого в 180 мкл среды для клеточных культур (RPMI-1640, 10% FBS, 2 мМ L-глутамина, 10 мМ Hepes, 1 мМ пирувата натрия, 4,5 г/л глюкозы, 1,5 г/л бикарбоната натрия, 25 мкг/мл гентамицина) высевали в каждую лунку 96-луночного полистиролового покрытого поли^-лизином планшета и инкубировали при 37°C и 5% CO2. Через 24 ч соединения разбавляли в среде для клеточных культур, из которой 20 мкл добавляли к лункам, содержащим клетки, и инкубировали в течение 4 ч при 37°C и 5% CO2. Среду удаляли и клетки фиксировали путем добавления 100 мкл 5% формальдегида в TBS (трис-забуференном растворе) (50 мМ Tris.HCl, pH 7,4, 150 мМ NaCl) и инкубировали в течение 15 мин при комнатной температуре. Формальдегид удаляли и замещали метанолом в течение 10 мин при комнатной температуре, после чего клетки промывали 3 раза TBS, содержащим 1% Triton Х-100, и инкубировали в блокирующем буфере Odyssee (Li-Cor) в течение 1 ч при комнатной температуре. Клетки затем инкубировали с первичным антителом кролика, направленным против Ros pY2274 (cst-3078), разбавленным 1/200 в блокирующем буфере, в течение 24 ч при комнатной температуре. Клетки промывали три раза с помощью TBS, содержащего 0,1% Triton Х-100, и инкубировали со вторичным антителом к антителу кролика, конъюгированным с флуоресцентным красите
лем Alexafluor 680, в блокирующем буфере в течение 1 ч при комнатной температуре. Клетки промывали три раза с помощью TBS, содержащего 0,1% Triton Х-100, и оставляли высыхать перед измерением RFU (относительных единиц флуоресценции) при 700 нм с использованием устройства флуоресцентной визуализации.
Такой же эксперимент проводили с использованием антитела к общему Ros 1 (sc-6347), разбавленного 1/1000, вместо антитела к Ros 1 pY2274 и антителом к антителу козы, конъюгированным с IRDye800cw, в качестве вторичного антитела. RFU измеряли при 800 нм. Сигналы, полученные в результате, определения общего Ros 1, использовали для нормализации величин Ros 1pY2274.
В данном анализе определяли ингибирующее действие разных концентраций соединений (варьирующих от 10 мкМ до 3 нМ) и данные использовали для вычисления величин IC50 (М) и pIC50 (-logIC50). Результаты описанных выше тестов in vitro показаны в табл. 5.
Таблица 5
Соед.
ROS1 р1С50
BaF3-
ROS1-IL3
р1С50
BaF3-
ROS1+IL3
pIC50
Ba/F3 Rosl L2026M (-IL-3) pIC50
Ва/3 Rosl G2032R (-IL-3) pIC50
HCC-78
PROL
pEC50
HCC78-
pRosl
pIC50
Соед. 112
6.8
6.8
<5
5.8
6,0
6,5
Соед. 1
7.6
7.6
<5
7,3
7.0
6,9
7,6
Соед. 3
7,1
7,3
<5
7,0
6,1
7,1
Соед. 4
7,4
7.6
<5
7.4
5.8
6,7
7,1
Соед. 172
6,2
6,4
<5
6,3
5,2
5,4
6,5
Соед. 188
5.4
5.5
<5
Соед.
6,4
6.3
<5
5,7
6,3
Соед 228
Соед 48
7,5
7,1
<5
6,4
7,2
Соед 32
8,2
8,0
<5
8,0
7.3
7,3
7,8
Соед 189
7,5
7,1
<5
6,7
7,4
Соед 5
7,6
7,6
<5
7,5
6,5
7,3
Соед 138
7,0
5,9
<5
6,8
6,0
6,3
6,5
Соед 185
6,9
5,3
<5
6,1
6,8
Соед 71
7,6
7,7
<5
7,6
7,0
7,0
7,4
Соед 119
6,7
7,2
<5
6,9
6,4
6,5
Соед 197
6,1
5,8
<5
Соед 190
6,2
6,1
<5
Соед 171
6,4
6,2
<5
6,0
5,8
6,3
Соед 116
6,9
7,3
<5
7,3
6,6
6,6
6,8
Соед 173
6,4
6,1
<5
5,8
6,5
Соед 157
6,0
6,1
<5
Соед 143
6,0
6,4
5,3
6,0
Соед 229
<5
<5
<5
Соед 114
6,3
6,4
<5
Соед 6
8,0
7,9
<5
7,7
7.4
7,2
7,8
Соед 183
6,7
5,0
<5
5,6
5,8
6,4
Соед 103
5,9
5,0
<5
5,7
5,4
Соед 7
7.4
7.4
<5
7.4
5,8
6,6
7,0
Соед 8
8,2
7,9
<5
7,8
7,4
7,6
Соед 158
7.3
7.4
<5
7,4
5,5
6,5
6,9
Соед 181
6,1
5,7
5,3
5,7
5,9
Соед 9
6,2
5,4
<5
6,2
5,7
5,6
Соед 120
6,6
6,6
<5
Соед 124
5,7
5,7
<5
Соед 33
8,0
7,7
<5
7,4
> 7,5
7,9
Соед 142
6,9
6,9
<5
6,4
6.4
6.9
Соед 182
5,9
5,7
5,3
Соед 149
8,1
7,6
<5
7,4
> 7,5
7,9
Соед 150
8,1
7,6
<5
7,4
7,4
8,0
Соед ПО
6,9
6,9
<5
Соед 113
6.1
6.0
<5
Соед 211
7,5
7,3
<5
7,3
Соед. 49
7,4
7,3
<5
7,2
6.9
7,0
7,5
Соед. 10
7,1
7,1
<5
5,9
6,6
6,8
7,6
Соед. 2
7,7
7,6
<5
7,4
7,1
6,9
7,6
Соед. 12
6,5
6,5
<5
5,7
6,1
6,3
Соед, 151
7,5
7,4
<5
7,2
7,7
Соед. 130
5,5
5,8
<5
Соед. 198
6,6
6,6
<5
Соед. 174
6,7
6,8
<5
6,8
6,4
6.1
6,6
Соед. 54
7,3
<5
7,2
6,6
7,1
7,7
Соед. 214
7,5
7,4
<5
7,3
7,0
7,5
Соед. 160
7,4
7,3
<5
7,3
7,0
7,5
Соед. 165
6,7
6,7
<5
6,5
5.9
6.2
Соед. 186
6,0
6,2
<5
Соед. 210
7,2
6,3
5,2
Соед. 26
6,4
6,6
<5
6,5
6,1
6,2
Соед. 163
6,9
7,1
<5
7,1
6,9
6,5
Соед. 176
6,8
6,9
<5
7,1
7,1
Соед. 18
8,0
7,7
<5
7,7
7,3
7.4
Соед. 25
6,9
5,8
<5
6,5
6,3
Соед. 59
7.2
5.4
5.3
-6,1
6,3
Соед 59а
7,2
6,6
5,2
Соед 104
5,9
6,1
<5
Соед 179
6,3
6,4
<5
Соед 50
7,3
7,1
<5
7,2
6.8
Соед 166
7,2
6,9
<5
Соед 105
6,9
7,0
<5
6,6
6.8
Соед 37
5.6
5.4
<5
Соед 121
5.0
S.3
<5
5.9
6,0
Соед 170
5.2
5.2
<5
Соед 9а
5.6
<5
<5
Соед 122
6,9
5,9
<5
7,1
7,2
Соед 159
7,3
7,3
<5
7,2
5,4
7,2
Соед 15
7,4
7,5
<5
7,5
7,3
Соед 132
5,4
5,7
<5
Соед 154
7,0
6,9
<5
7,1
6.5
Соед 133
<5
5,6
<5
Соед 21
8,0
7,8
<5
7,6
7,4
7,4
Соед 180
6,3
6,5
<5
Соед 131
6,2
6,2
<5
Соед 90
7,1
7,2
<5
7,4
6,8
Соед 13
7,7
7,5
<5
Соед 17
6,3
6,8
<5
Соед 34
6,5
6,6
<5
Соед 153
7,4
7,5
<5
6,8
6,5
Соед 63
7.0
7,1
<5
7.3
6.7
6,4
Соед 80
6,9
6,9
<5
Соед 118
6.8
7.1
<5
Соед 152
8,0
8,0
<5
8,1
7,2
Соед 11
8,0
7,7
<5
7,8
7,5
Соед 24
8.1
7.8
<5
8.2
8,8
Соед 84
7,6
7,7
<5
7,2
7,0
7,5
Соед 44
7,3
7,4
<5
6,9
6,8
6,6
Соед 230
<5
5,2
<5
Соед 215
6,9
7,0
<5
7,2
6,6
Соед 187
7,1
7,2
<5
6,4
7,0
Соед 89
7,5
7,6
<5
7,1
6,7
Соед 52
7,3
7,6
<5
6,9
6,6
Соед 51
7,1
7,2
<5
7,3
6,6
7,0
Соед 193
7,1
7,3
<5
6,3
6,7
Соед 77
6,5
6,3
<5
6,3
5,7
Соед 53
7,4
7,4
<5
6,9
7,0
7,0
Соед 47
7.3
7.3
<5
7.5
6.9
7,1
Соед 46
7,3
7,5
<5
7,1
6,9
7,0
Соед 66
6,6
5,1
<5
Соед 88
7,9
7,1
<5
6,8
7,1
Соед 14
8,2
7,8
<5
8,2
> 7,5
Соед 184
7,0
7,3
<5
6,6
6,6
Соед 19
7.9
8.2
<5
8,0
7,5
> 7,5
Соед 194
7,1
5,6
5,2
6,2
6,3
Соед 62
6,7
7,0
<5
6,6
6,3
Соед 123
7.4
7.4
<5
7,1
6,4
Соед 16
7,0
7,4
<5
7,1
6,4
Соед 203
8,4
8,2
<5
8,0
8,0
Соед 85
7,4
7,4
<5
7,1
6,5
Соед 61
5,3
<5
5,9
6,2
Соед 195
6,9
5,7
<5
7,0
6,1
Соед 191
6,8
5,9
<5
7,0
6,3
Соед 192
6.8
5,9
<5
6,9
6,2
Соед 60
7,2
5,6
5,4
6,2
6,2
Соед 86
8,0
7,2
<5
6,9
6,3
Соед 39
7.1
7.3
<5
7.0
6,8
Соед 38
7.9
7.9
<5
7,5
7,3
Соед 106
7,6
7,5
<5
Соед 20
7,0
5,9
<5
7,0
5,8
Соед 125
6,5
6,7
<5
Соед 127
6,4
6,6
<5
Соед 57
7,6
7,7
<5
Соед 178
6,7
5,6
<5
Соед 141
6.2
5.4
<5
Соед 108
6,9
7,0
<5
Соед 43
7,3
7,4
<5
7,3
6,9
Соед 126
6,7
5,9
<5
6,6
5,9
Соед 55
6,9
7,0
<5
6,8
6,1
Соед 40
7,0
5,9
<5
6,4
5,4
Соед 42
6.4
5.7
<5
6,3
5,9
Соед 41
7,5
7,4
<5
6,6
7,1
Соед 23
7,9
7,7
<5
7,2
7,2
Соед 22
7,9
7,8
<5
7,4
7,7
Соед 91
7,5
7,3
<5
6,6
7,2
Соед 129
7.2
7.4
<5
7,0
7,0
Соед 87
7,4
7,3
<5
7,2
6,7
Соед 107
7,7
7,7
<5
7,4
7,1
Соед 109
7,0
<5
7,2
6,4
Соед 65
7,0
7,2
<5
6,7
6,5
Соед 136
7,2
7,1
<5
6,6
6,5
Соед 64
7,1
7,1
<5
6,6
6.2
Соед 81
7,2
7,3
<5
6,5
6.8
Соед 196
6,8
6,9
<5
6,4
6,2
Соед 175
7,0
6,9
5,3
6,8
6.4
Соед 27
7,8
7,7
<5
7,1
7.7
Соед 137
6,9
6,8
<5
6,4
6,4
Соед 56
7,4
7,5
<5
7,0
6,9
Соед 139
6,9
6,8
<5
6,0
7.0
Соед 207
7,7
7,1
<5
6,5
6,3
Соед 94
7,0
7,0
<5
6,6
6,4
Соед 29
<5
<5
<5
<5
<5
Соед 95
6,8
6,8
<5
6,4
Соед 92
7,3
7,2
<5
6,7
6,7
Соед 155
7,5
7,8
<5
7,5
7.1
Соед 209
7,2
7,5
5,3
7,5
6,3
Соед 30
<5
<5
<5
<5
<5
Соед 93
7,1
7,2
<5
7,0
6,4
Соед 161
7,3
7,1
<5
6,7
6.5
Соед 45
6,8
6,7
<5
6,6
5,9
Соед 68
6,5
6,7
5,6
6,5
5,6
Соед 96
6,8
6,9
<5
6,6
5,9
Соед 177
6,7
6,9
<5
6,6
6,4
Соед 164
6,8
7,0
<5
6,7
6.1
Соед 208
7,2
6,8
<5
6,3
6,4
Соед 167
6,9
7,2
<5
6,2
6,3
Соед 98
6,6
6,8
<5
6,6
6,5
Соед 35
5,3
5,7
<5
5,8
<5
Соед 111
6,9
7,1
<5
6,7
6,6
6.2
Соед 36
5,3
5,8
<5
5,7
<5
Соед 97
6,8
5,9
<5
6,3
<5
5,5
Соед 99
6,3
5,6
<5
6,0
5,7
Соед 140
6,6
5,4
<5
5,8
5,7
Соед 148
5,2
5,5
<5
5,9
5,8
Соед 144
5,9
5,3
<5
5,7
5,0
Соед 145
5,5
5,8
<5
5,1
<5,5
Соед 79
7.6
7.8
<5
7,3
5,6
Соед 205
8,1
7,8
<5
7,5
Соед 100
6,7
6,9
<5
6,3
Соед 101
6,4
6,7
<5
6,4
Соед 102
6,1
6,7
<5
6,4
Соед
7,0
7,0
<5
6,4
213
Соед. 212
7,4
7,3
<5
6,8
Соед. 204
8,2
7,9
<5
7,8
Соед. 169
6,0
6,2
<5
5,6
Соед. 168
6,4
6,5
<5
6,2
Соед. 70
5,5
6,4
<5
6,1
Соед. 83
7,7
7,6
<5
7,2
Соед. 82
8.0
7.6
<5
7.3
Соед. 75
7.9
7,9
<5
7,5
7,2
Соед. 117
6,9
7,0
<5
5,9
6,6
Соед. 31
5,8
5,3
<5
5,9
5,2
Соед. 162
7,2
<5
7,1
6,4
Соед. 28
7,8
7,8
<5
7,7
7,3
7,2
Соед. 206
7,4
7,5
<5
-7,4
7,0
Соед. 199
6,7
7,1
<5
7,5
5,9
Соед. 74
7,8
8,1
<5
7,5
7,9
Соед. 73
7,8
7,9
<5
7,4
6,9
Соед. 146
5,7
5,2
<5
7,6
5.4
Соед. 200
6,9
7,3
<5
6,3
6,6
6,5
Соед. 147
5,4
5,4
5,4
6,7
5.4
Соед 115
5,9
6,3
<5
<5
5,8
Соед 69
7,2
7,4
<5
<5
6,7
Соед 76
6.6
6,8
<5
7.0
6,1
Соед 72
7,2
7.2
<5
5,0
6,6
Соед 201
7,6
7.8
<5
7,4
7,4
Соед 156
7,2
8,0
<5
7,0
7,7
Соед 58
7,7
7,3
5,2
7,0
6,0
Соед 134
7,1
7,3
<5
7,0
6,7
Соед 135
6,8
7,3
<5
7,0
6,5
Соед 128
5,9
6,6
<5
6,2
6,0
Соед 226
6,2
7,1
<5
6,8
6.3
Соед 67
7,6
7,9
<5
7,1
Соед 231
6,1
6,4
<5
5,7
Соед 232
5,7
6,7
<5
6,5
5,6
Соед 233
6,1
6,5
<5
5,9
5,6
Соед 234
7,7
7,1
<5
6,7
6,9
Соед 78
6,6
7,1
<5
6,9
6,1
Соед 235
7,6
5,7
<5
6.5
6,5
Соед
7,8
7,6
5,4
7,4
6,9
236
Соед. 216
7,2
7,3
<5
6.9
6,2
Соед. 217
6.4
5.3
<5
6,0
5,5
Соед. 223
6,4
6,5
<5
Соед. 219
5,9
6,0
<5
Соед. 224
6,4
6,7
<5
Соед 225
6,5
6,7
<5
Соед. 218
6,7
6,3
<5
Соед. 222
6,7
7,0
<5
Соед 220
6,3
6,5
<5
Соед 227
6,1
6,3
<5
Соед. 221
6,3
6,5
<5
Соед. 237
6,1
6,8
<5
В) Тест in vivo.
Исследования эффективности на мышах, несущих опухоли Ba/F3-Ros 1.
Примерно 2х106 клеток Ba/F3, содержащих Ros 1 либо дикого типа, либо с мутацией L2026M или G2032R, инокулировали в паховую область бестимусных мышей NMRI. Как только полученные опухоли достигали размера 250-350 мм3, мышей произвольно распределяли в различные группы лечения (8-12 мышей в группе). Соединения, составленные в 20% циклодекстрина, вводили мышам посредством перо-рального зондового кормления в различных дозах в течение 10 дней один раз (QD) или два раза (BID) в сутки. Размеры опухолей определяли при помощи измерений штангенциркулем на 1 день перед лечением и затем два раза в неделю на протяжении исследования с использованием обычной описанной далее формулы: объем опухоли (мм3) = (а х b2/2), где "а" представляет собой длину; "b" представляет собой ширину опухоли. Соотношения лечение/контроль (Т/С) вычисляли в конце исследования, основываясь на изменении в конечных относительных объемах опухолей.
Модель опухоли
Соед.
Доза (мг/кг)
Частота введения
Г/С (%)
Количество мышей в группе
Ba/F3-Rosl дикого типа
Соед. 1
1,56
Ba/F3-Rosl дикого типа
Соед. 1
3,125
Ba/F3-Rosl дикого типа
Соед. 1
6,25
Ba/F3-Rosl дикого типа
Соед. 1
12,5
Ba/F3-Rosl дикого типа
Соед. 1
-27
Ba/F3-Rosl дикого типа
Соед. 1
6,25
BID
Ba/F3-Rosl дикого типа
Соед. 1
12,5
BID
Ba/F3-Rosl дикого типа
Соед. 1
BID
-13
Ba/F3-Rosl дикого типа
Соед. 2
12,5
Ba/F3-Rosl дикого типа
Соед. 2
Ba/F3-Rosl дикого типа
Соед. 2
Ba/F3-Rosl дикого типа
Соед. 2
3,125
BID
Ba/F3-Rosl дикого типа
Соед. 2
6,25
BID
Ba/F3-Rosl дикого типа
Соед. 2
12,5
BID
Ba/F3-Rosl дикого типа
Соед. 2
BID
Ba/F3-Rosl дикого типа
Соед. 2
BID
-15
Ba/F3-Rosl дикого типа
Соед. 2
12,5
BID
Ba/F3-Rosl дикого типа
Соед. 2
BID
Ba/F3-Rosl дикого типа
Соед. 2
BID
Ba/F3-Rosl дикого типа
Соед. 2
100
BID
-22
Ba/F3 Rosl L2026M
Соед. 1
Ba/F3 Rosl L2026M
Соед. 1
BID
-11
Ba/F3 Rosl L2026M
Соед. 1
5,25
BID
Ba/F3 Rosl L2026M
Соед. 1
12,5
BID
Ba/F3 Rosl L2026M
Соед. 1
BID
Ba/F3 Rosl L2026M
Соед. 2
12.5
BID
Ba/F3 Rosl L2026M
Соед. 2
BID
Ba/F3 Rosl L2026M
Соед. 2
BID
Ba/F3 Rosl L2026M
Соед. 2
100
BID
-32
Ba/F3-Rosl G2032R
Соед. 1
6,25
BID
Ba/F3-Rosl G2032R
Соед. 1
12,5
BID
Ba/F3-Rosl G2032R
Соед. 1
BID
Ba/F3-Rosl G2032R
Соед. 2
12,5
BID
Ba/F3-Rosl G2032R
Соед. 2
BID
Ba/F3-Rosl G2032R
Соед. 2
BID
Ba/F3-Rosl G2032R
Соед. 2
100
BID
-16
Примеры композиций
"Активный ингредиент" (а. и), используемый по всему описанию данных примеров, относится к соединению формулы (I), в том числе любому его таутомеру или стереизомерной форме или его N-оксиду, фармацевтически приемлемой соли присоединения или сольвату, в частности к любому из приведенных в примерах соединений.
Типичные примеры рецептур состава согласно настоящему изобретению являются такими, как приведенные ниже.
1. Таблетки.
Активный ингредиент - от 5 до 50 мг. Фосфат дикальция - 20 мг. Лактоза - 30 мг. Тальк - 10 мг. Стеарат магния - 5 мг.
Картофельный крахмал добавляют до массы 200 мг.
2. Суспензия.
Водную суспензию получают для перорального введения таким образом, чтобы каждый миллилитр содержал от 1 до 5 мг активного ингредиента, 50 мг карбоксиметилцеллюлозы натрия, 1 мг бензоата натрия, 500 мг сорбита и воды, добавленной до объема 1 мл.
3. Форма для инъекций.
Парентеральную композицию получают путем перемешивания 1,5% (вес./об.) активного ингредиента в 0,9% растворе NaCl или в 10 об.% растворе пропиленгликоля в воде.
4. Мазь.
Активный ингредиент - 5-1000 мг.
Стеариловый спирт - 3 г.
Ланолин - 5 г.
Белый вазелин - 15 г.
Вода доводят до массы 100 г.
В данном примере активный ингредиент можно заменить таким же количеством любого из соединений согласно настоящему изобретению, в частности таким же количеством любого из приведенных в качестве примера соединений.
его таутомер или стереоизомерная форма, где y1 представляет собой CR7a или N; y2 представляет собой СН; R7a представляет собой водород;
R7 представляет собой водород, -NH2, -CH2OH, галоген или циано; или
если у1 представляет собой CR7a, то данный R7a может быть взят вместе с R7 при смежном атоме углерода с образованием -CH=CH-NH-;
X представляет собой -CR1R1a-, -CH2-CHR1-; R1 представляет собой водород или С1-6алкил; R1a представляет собой водород;
R2a представляет собой водород; С1-6алкил; С1-6алкил, замещенный одной гидроксильной группой; или С1-6алкил, замещенный одним заместителем -NR9aR9b; R2b представляет собой водород или
R2a и R2b взяты вместе с образованием -СН2-СН2-, -CH2-NR2c-CH2- или =O; R2c представляет собой водород или С1-6алкил, замещенный одним -NR9aR9b;
R3 представляет собой водород; С1-6алкил; С1-6алкил, замещенный одной или двумя гидроксильными группами; C^^CCM, замещенный одной или двумя гидроксильными группами и одним С1-6алкилокси; R10aR10bN-С1-6алкилкарбонил-; С1-6алкил-О-карбонил-; С1-6алкил, замещенный одним R11; С1-6алкил, замещенный одним -(C=O)-R14; или С1-6алкил, замещенный одним R14;
R4a представляет собой водород;
R4b представляет собой водород или
R4a и R4b, взяты вместе с образованием =O;
Y представляет собой -О- или -С(=0)-;
Z представляет собой -CHR6- или -СН2-С=С-;
R6 представляет собой водород; С1-4алкил-О-карбонил-; С1-4алкил; С1-4алкил, замещенный одной гидроксильной группой; С1-4алкил, замещенный одним -NR9aR9b; или -C(=0)-NR9aR9b;
кольцо А представляет собой фенил или 6-членный насыщенный, частично насыщенный или ароматический гетероциклил, причем указанный гетероциклил содержит один или два атома азота, где фенил или гетероциклил необязательно замещены одним или двумя заместителями R8;
каждый из R9a и R9b независимо представляет собой водород; С1-4алкил, замещенный одной гидроксильной группой; или С1-4алкил;
каждый из R10a и R10b независимо представляет собой водород; С1-4алкил; С1-6алкил-О-карбонил-;
каждый R8 независимо представляет собой водород; С1-4алкилокси; циано; С1-4алкил или галоген или заместитель R8 при атоме, смежном с атомом, несущим заместитель Y-Z, может быть взят вместе с заместителем R6 из Z, посредством чего кольцо А вместе с Y-Z образует бицикл формул (а-1а), (а-2а), (а-За), (а-4а) или (а-4Ь):
моно- или полигалоген-С1-4алкил или С1-4алкил, замещенный одной гидроксильной группой;
R11 представляет собой циано; -NR10aR10b С1-6алкилокси, необязательно замещенный одной гидроксильной группой; -8(=О)2-С1-6алкил; С1-6алкилкарбонилокси-; -C(=0)-NR10aR10b; -COOH или -Р(=О)(О-С1-4алкил)2;
R12 представляет собой -NR9aR9b, С1-6алкилокси или циано;
R13 представляет собой водород или С1-4алкил;
R14 представляет собой 4-5-членный насыщенный гетероциклил, содержащий 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из О, S и N, который необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из оксо и С1-4алкила;
x1 представляет собой CR5a или N;
x2 представляет собой CR5b;
х3 представляет собой CR5c или N;
каждый R15 независимо выбран из группы, состоящей из водорода; метила; галогена и С1-4алкилокси;
каждый из R5a и R5c независимо выбран из группы, состоящей из водорода; гидроксила; циано; галогена; С1-6алкила, замещенного одной или двумя гидроксильными группами; С1-6алкила, замещенного одним -NR9aR9b; С1-6алкилокси-С1-6алкила; С1-6алкилокси; Cb^couroKOT, замещенного одной гидроксильной группой; С1-6алкилокси-С1-6алкилокси;
R5b представляет собой водород; С1-6алкил; С3-6циклоалкил, необязательно замещенный одним циано; циано; моно- или полигалоген-С1-6алкилокси; моно- или полигалоген-С1-6алкил; С1-4алкил, замещенный одной гидроксильной группой; С2-6алкенил; С1-4алкилокси; -Si(CH3)3; С1-6алкил, замещенный одним R12; или С1-6алкил-О-карбонил-,
или его N-оксид, или фармацевтически приемлемая соль.
2. Соединение по п.1, где
y1 представляет собой СН или N;
y2 представляет собой СН;
R7 представляет собой водород или -NH2;
X представляет собой СН2;
R2a представляет собой водород;
R2b представляет собой водород или
R2a и R2b взяты вместе с образованием -СН2-СН2- или -CH2-NH-CH2-;
R3 представляет собой водород; ^^алюш; ^^алсшл, замещенный одной или двумя гидроксильными группами; С1-6алкил, замещенный одним R11; или С1-6алкил, замещенный одним R14; R4a представляет собой водород; R4b представляет собой водород или R4a и R4b взяты вместе с образованием =O; Y представляет собой -O-; Z представляет собой -CHR6-; R6 представляет собой водород;
кольцо А представляет собой фенил или пиридинил, где фенил или пиридинил необязательно замещены одним или двумя заместителями R8;
каждый R8 независимо представляет собой водород; С1-4алкилокси; циано или галоген или заместитель R8 при атоме, смежном с атомом, несущим заместитель Y-Z, может быть взят вместе с заместителем R6 из Z, посредством чего кольцо А вместе с Y-Z образует бицикл формулы (а-3а);
R11 представляет собой С1-6алкилокси, необязательно замещенный одной гидроксильной группой;
или -C(=O)-NR10aR10b;
каждый из R10a и R10b независимо представляет собой водород или С1-4алкил;
R14 представляет собой 5-членный насыщенный гетероциклил, содержащий 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из О, S и N, который необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-4алкила;
x1 представляет собой CR5a или N;
x2 представляет собой CR5b;
х3 представляет собой CR5c;
каждый R15 представляет собой водород;
R5a представляет собой водород или С1-6алкилокси-С1-6алкил;
R5b представляет собой С1-6алкил; С3-6циклоалкил; моно- или полигалоген-С1-6алкилокси; С2-6алкенил; С1-6алкил, замещенный одним циано; С1-4алкилокси или C1-6алкил-О-карбонил-; R5c представляет собой водород.
3. Соединение по п.1, где y1 представляет собой СН; y2 представляет собой СН;
R7 представляет собой водород;
X представляет собой СН2;
R2a представляет собой водород;
R2b представляет собой водород;
R3 представляет собой водород; С1-6алкил, замещенный одной или двумя гидроксильными группами;
R4a и R4b взяты вместе с образованием =O; Y представляет собой -O-; Z представляет собой -СН2-;
кольцо А представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями
RB;
каждый R8 независимо представляет собой водород; С1-4алкилокси; циано или F;
x1 представляет собой СН;
x2 представляет собой CR5b;
х3 представляет собой СН;
каждый R15 представляет собой водород;
R5b представляет собой изопропил или циклопропил.
4. Соединение по п.1, где кольцо А представляет собой фенил или 6-членный насыщенный, частично насыщенный или ароматический гетероциклил, причем указанный гетероциклил содержит один или два атома азота, где фенил или гетероциклил необязательно замещены одним или двумя заместителями R8; при этом каждый R8 независимо представляет собой водород; С1-4алкилокси; гидроксил; циано или галоген.
5. Соединение по п.4, где кольцо А представляет собой фенил или 6-членный ароматический гете-роциклил, причем указанный гетероциклил содержит один или два атома азота, где фенил или гетеро-циклил необязательно замещены одним или двумя заместителями Rg; при этом каждый R независимо представляет собой водород; С1-4алкилокси; гидроксил; циано или галоген.
6. Соединение по п.1, где кольцо А представляет собой фенил или 6-членный насыщенный, частично насыщенный или ароматический гетероциклил, причем указанный гетероциклил содержит один или два атома азота, где фенил или гетероциклил замещены одним заместителем R8 при атоме, смежном с атомом, несущим заместитель Y-Z, и указанный заместитель R8 взят вместе с заместителем R6 из Z, посредством чего кольцо А вместе с Y-Z образует бицикл формул (а-1), (а-2), (а-3) или (а-4).
7. Соединение по п.1, где x1 и х3 представляют собой СН; x2 представляет собой CR5b; R5b представляет собой изопропил.
8. Соединение по п.1, где y1 и у2 представляют собой СН.
9. Соединение по п.1, где соединение выбрано из группы, состоящей из
их таутомеров и стереоизомерных форм, а также их N-оксидов или фармацевтически приемлемых солей.
10. Фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активного ингредиента терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-9 и фармацевтически приемлемый носитель.
11. Применение соединения по любому из пп.1-9 в качестве лекарственного препарата, представляющего собой ингибитор Ros 1.
12. Применение соединения по любому из пп.1-9 для лечения или предупреждения заболевания или состояния, выбранного из немелкоклеточного рака легкого, холангиокарциномы, глиобластомы, коло-ректального рака, аденокарциномы желудка, рака яичников, ангиосаркомы, эпителиоидной гемангиоэн-дотелиомы, воспалительных миофибробластических опухолей, рака молочной железы и хронического миелолейкоза.
13. Применение соединения по п.12, где заболевание или состояние выбрано из немелкоклеточного рака легкого, холангиокарциномы и мультиформной глиобластомы.
14. Применение соединения по п.12 или 13, где немелкоклеточный рак легкого представляет собой аденокарциному.
Евразийская патентная организация, ЕАПВ Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
032255
032255
- 1 -
- 1 -
032255
032255
- 1 -
- 1 -
032255
032255
- 1 -
- 1 -
032255
032255
- 1 -
- 1 -
032255
032255
- 4 -
- 3 -
032255
032255
- 22 -
032255
032255
- 25 -
- 25 -
032255
032255
- 41 -
- 41 -
032255
032255
- 41 -
- 41 -
032255
032255
- 53 -
032255
032255
- 56 -
- 56 -
032255
032255
- 58 -
- 58 -
032255
032255
- 58 -
- 58 -
032255
032255
- 61 -
- 61 -
032255
032255
- 61 -
- 61 -
032255
032255
- 67 -
032255
032255
- 70 -
- 70 -
032255
032255
032255
032255
- 74 -
- 74 -
032255
Пример А44. Получение соединения 40
032255
Пример А44. Получение соединения 40
- 85 -
- 85 -
032255
Пример А47. Получение соединения 43
032255
Пример А47. Получение соединения 43
032255
032255
Пример А52. Получение соединения 49
- 87 -
032255
032255
- 90 -
- 90 -
032255
Пример А66. Получение соединения 63
032255
- 93 -
- 92 -
032255
Пример А72. Получение соединения 69
032255
Пример А72. Получение соединения 69
- 95 -
- 95 -
032255
032255
- 96 -
- 96 -
032255
032255
Пример А78. Получение соединения 76.
- 99 -
- 100 -
032255
Пример А81. Получение соединения 79.
032255
Пример А81. Получение соединения 79.
- 102 -
- 102 -
032255
032255
103
103
032255
Пример А85. Получение соединения 83.
032255
- 105 -
- 104 -
032255
032255
- 107 -
- 107 -
032255
Пример А89. Получение соединения 88а и соединения 88.
032255
Пример А89. Получение соединения 88а и соединения 88.
- 108 -
- 108 -
032255
032255
109
109
032255
032255
- 110 -
- 110 -
032255
032255
Пример А92. Получение соединения 91.
- 111 -
- 112 -
032255
Пример А94. Получение соединения 93.
032255
- 115 -
- 114 -
032255
032255
- 117 -
- 117 -
032255
Пример А105. Получение соединения 104.
032255
- 125 -
- 124 -
032255
Пример А108. Получение соединения 107.
032255
Пример А108. Получение соединения 107.
127
127
032255
032255
- 128 -
- 128 -
032255
032255
- 128 -
- 128 -
032255
Пример А112. Получение соединения 111.
032255
Пример А112. Получение соединения 111.
- 129 -
- 129 -
032255
032255
130
130
032255
Пример А116. Получение соединения 115.
032255
Пример А116. Получение соединения 115.
- 131 -
- 131 -
032255
Пример А119. Получение соединения 118.
032255
133
- 132 -
032255
032255
- 135 -
136
032255
032255
- 137 -
136
032255
032255
- 137 -
136
032255
Пример А128. Получение соединения 127.
032255
Пример А128. Получение соединения 127.
- 138 -
- 138 -
032255
Пример А129. Получение соединения 128.
032255
Пример А129. Получение соединения 128.
- 139 -
- 139 -
032255
032255
- 140 -
- 140 -
032255
032255
- 143 -
- 144 -
032255
032255
- 146 -
- 146 -
032255
032255
- 151 -
152
032255
032255
- 154 -
- 154 -
032255
Пример А161. Получение соединения 162.
032255
- 163 -
- 162 -
032255
032255
- 165 -
- 165 -
032255
Второй способ.
032255
- 171 -
- 170 -
032255
032255
Пример А182. Получение соединения 183.
- 173 -
- 174 -
032255
Пример А184. Получение соединения 185
032255
Пример А184. Получение соединения 185
- 176 -
- 176 -
032255
032255
- 177 -
- 177 -
032255
(с) Синтез соединения 191 и соединения 192
032255
179
- 178 -
032255
032255
- 181 -
- 181 -
032255
Пример А199. Получение соединения 201
032255
- 185 -
- 184 -
032255
032255
- 187 -
- 187 -
032255
Пример А203. Получение соединения 206.
032255
- 189 -
- 188 -
032255
032255
- 191 -
- 191 -
032255
Пример А207. Получение соединения 210а и соединения 210.
032255
Пример А207. Получение соединения 210а и соединения 210.
- 192 -
- 192 -
032255
Пример А209. Получение соединения 212.
032255
Пример А209. Получение соединения 212.
- 193 -
- 193 -
032255
Пример А212. Получение соединения 215
032255
Пример А212. Получение соединения 215
- 194 -
- 194 -
032255
032255
- 195 -
- 195 -
032255
032255
Пример А227. Получение соединения 232
- 203 -
- 204 -
032255
032255
206
206
032255
(j) Синтез промежуточного соединения 430
032255
(j) Синтез промежуточного соединения 430
- 207 -
- 207 -
032255
032255
- 208 -
- 208 -
032255
032255
- 209 -
- 209 -
032255
032255
- 236 -
- 236 -
032255
032255
- 237 -
- 237 -
032255
032255
- 239 -
- 239 -
032255
032255
- 239 -
- 239 -
032255
032255
- 244 -
- 244 -
032255
032255
- 244 -
- 244 -
032255
032255
- 244 -
- 244 -
032255
032255
- 245 -
- 245 -
032255
032255
- 250 -
- 250 -
032255
032255
- 252 -
- 252 -
032255
032255
- 263 -
- 263 -
032255
032255
- 264 -
- 264 -
032255
032255
- 265 -
- 265 -