EA 032254B1 20190430 Номер и дата охранного документа [PDF] EAPO2019\PDF/032254 Полный текст описания [**] EA201691862 20071119 Регистрационный номер и дата заявки US60/860,840 20061122 Регистрационные номера и даты приоритетных заявок EAB1 Код вида документа [PDF] eab21904 Номер бюллетеня [**] ИМИДАЗОТРИАЗИНЫ И ИМИДАЗОПИРИМИДИНЫ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ КИНАЗЫ Название документа [8] A61K 31/519, [8] A61K 31/53, [8] A61P 35/00, [8] A61P 37/08, [8] A61P 9/10, [8] A61P 37/06, [8] A61P 29/00, [8] A61P 37/02, [8] A61P 13/12 Индексы МПК [US] Чжо Цзиньцун, [US] Меткаф Брайан, [US] Сюй Мэйчжун, [US] Хэ Чуньхун, [US] Чжан Колин, [US] Цянь Дин-цюань, [US] Бернс Дэвид М., [US] Ли Юньлун, [US] Яо Вэньцин Сведения об авторах [US] ИНСАЙТ ХОЛДИНГС КОРПОРЕЙШН Сведения о патентообладателях [US] ИНСАЙТ ХОЛДИНГС КОРПОРЕЙШН Сведения о заявителях
 

Патентная документация ЕАПВ

 
Запрос:  ea000032254b*\id

больше ...

Термины запроса в документе

Реферат

[RU]

1. Соединение, выбранное из следующих соединений: 6-(4-фторфенил)-3-(4-метоксибензил)имидазо[1,2-a]пиримидин; 6-(1-{6-[3-фтор-4-(1-метил-2-оксо-2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]имидазо[1,2-a]пиримидин-3-ил} циклопропил)хинолин; 6-{1-[6-(4-[(3S)-3-(пиридин-2-илокси)пирролидин-1-ил]карбонилфенил)имидазо[1,2-a]пиримидин-3-ил]циклопропил}хинолин; N-[2-(пиридин-2-илокси)этил]-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил] бензамид; N-[1-метил-2-(пиридин-2-илокси)этил]-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]бензамид; N-(2-феноксиэтил)-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]бензамид; N-(1S)-2,2-диметил-1-[(метиламино)карбонил]пропил-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо [1,2-a]пиримидин-6-ил]бензамид; N-(1S)-1-[(диметиламино)карбонил]-2,2-диметилпропил-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо [1,2-a]пиримидин-6-ил]бензамид; N-[(1S)-1-метил-2-(метиламино)-2-оксоэтил]-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]бензамид; N-[(1R)-1-метил-2-(метиламино)-2-оксоэтил]-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]бензамид; N-(1S)-1-[(диметиламино)карбонил]-2-метилпропил-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо [1,2-a]пиримидин-6-ил]бензамид; N-1-[(диметиламино)карбонил]циклобутил-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]бензамид; N-(1S)-2,2-диметил-1-[(метиламино)карбонил]пропил-5-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо [1,2-a]пиримидин-6-ил]пиридин-2-карбоксамид; N-(1S)-1-[(циклопропиламино)карбонил]-2,2-диметилпропил-5-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил) имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]пиридин-2-карбоксамид; N-[(1S)-2-(диметиламино)-1-метил-2-оксоэтил]-5-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-a] пиримидин-6-ил]пиридин-2-карбоксамид; N-[(1R)-2-(диметиламино)-1-метил-2-оксоэтил]-5-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-a] пиримидин-6-ил]пиридин-2-карбоксамид; 6-(1-{6-[4-(2-оксо-2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]имидазо[1,2-a]пиримидин-3-ил}циклопропил)хинолин; (3R)-1-{2-фтор-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]бензил}пирролидин-3-ол; 6-(1-{6-[3-фтор-4-(1H-пиразол-1-илметил)фенил]имидазо[1,2-a]пиримидин-3-ил}циклопропил)хинолин; 3-{2-фтор-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]бензил}-1,3-оксазолидин-2-он; 2-(4-{2-фтор-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]фенил}-1H-пиразол-1-ил)-N,N-диметилацетамид; 6-(1-{6-[1-(1-бензилпирролидин-3-ил)-1H-пиразол-4-ил]имидазо[1,2-a]пиримидин-3-ил}циклопропил)хинолин; N-{(1R)-1-[(диметиламино)карбонил]-2-метилпропил}-4-[7-(1-хинолин-6-илэтил)имидазо[1,2-b] [1,2,4]триазин-2-ил]бензамид; N-(1S)-2,2-диметил-1-[(метиламино)карбонил]пропил-2-фтор-4-[7-(хинолин-6-илметил)имидазо [1,2-b][1,2,4]триазин-2-ил]бензамид; N-(1S)-1-[(диметиламино)карбонил]-2,2-диметилпропил-2-фтор-4-[7-(хинолин-6-илметил)имидазо [1,2-b][1,2,4]триазин-2-ил]бензамид; N-{(1S)-1-[(диметиламино)карбонил]-3-метилбутил}-2-фтор-4-[7-(хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-b][1,2,4]триазин-2-ил]бензамид; 2-фтор-N-{(1R)-3-метил-1-[(метиламино)карбонил]бутил}-4-[7-(хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-b] [1,2,4]триазин-2-ил]бензамид; N-{(1R)-1-[(диметиламино)карбонил]-3-метилбутил}-2-фтор-4-[7-(хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-b][1,2,4]триазин-2-ил]бензамид; 2-фтор-N-метил-N-2-[метил(пиридин-2-ил)амино]этил-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо [1,2-a]пиримидин-6-ил]бензамид; 2-хлор-N-[1-метил-2-(пиридин-2-илокси)этил]-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-a] пиримидин-6-ил]бензамид; 2-хлор-N-(1S)-1-[(диметиламино)карбонил]-2-метилпропил-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил) имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]бензамид; 2-(пиридин-2-илметил)-5-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]изоиндолин-1-он; N-[1-метил-2-(пиридин-2-илокси)этил]-1-{4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]фенил}циклопропанкарбоксамид; N-(3-[2-(4-бром-3-фторфенил)имидазо[1,2-b][1,2,4]триазин-7-ил]метилфенил)-N'-этилмочевина; N-[2-(диметиламино)-1-метил-2-оксоэтил]-2-фтор-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-a] пиримидин-6-ил]бензамид; N-(2-азетидин-1-ил-1-метил-2-оксоэтил)-2-фтор-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-a] пиримидин-6-ил]бензамид; N-[(1S)-1-(азетидин-1-илкарбонил)-2,2-диметилпропил]-2-фтор-4-[7-(хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-b][1,2,4]триазин-2-ил]бензамид; метил-2-фтор-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]бензилкарбамат; N'-2-фтор-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]бензил-N,N-диметилмочевина; 1-{2-фтор-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]фенил}пирролидин-2-он; 3-{2-фтор-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]фенил}-1,3-оксазолидин-2-он; 5-{2-фтор-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]фенил}-N-метилпиридин-2-карбоксамид; 5-{2-фтор-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]фенил}-N,N-диметилпиридин-2-карбоксамид; 6-(1-{6-[3-фтор-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил]имидазо[1,2-a]пиримидин-3-ил}циклопропил) хинолин; {4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]-1H-пиразол-1-ил}ацетонитрил; 6-{2-[3-фтор-4-(1H-имидазол-1-ил)фенил]имидазо[1,2-b][1,2,4]триазин-7-илметил}хинолин; 3-{2-фтор-4-[7-(хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-b][1,2,4]триазин-2-ил]фенил}-1,3-оксазолидин-2-он; N-[(1R)-1-(азетидин-1-илкарбонил)-3-метилбутил]-2-фтор-4-[7-(хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-b] [1,2,4]триазин-2-ил]бензамид; 3-{4-[7-(хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-b][1,2,4]триазин-2-ил]-1H-пиразол-1-ил}пропаннитрил; 4-[7-(хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-b][1,2,4]триазин-2-ил]-1H-пиразол-1-илацетонитрил; 2-{4-[7-(хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-b][1,2,4]триазин-2-ил]-1H-пиразол-1-ил}ацетамид; 2-циклопропил-5-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]изоиндолин-1-он; 2-этил-5-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]изоиндолин-1-он; 2-(2-метокси-1-метилэтил)-5-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]изоиндолин-1-он; 2-метил-5-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]изоиндолин-1-он; 2-{2-фтор-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]фенил}-2-гидрокси-N-метилацетамид; 2-{2-фтор-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]фенил}-2-гидрокси-N,N-диметилацетамид; N,N-диметил-2-{3-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]-1H-пиразол-1-ил}ацетамид; N-[(1S)-1-(азетидин-1-илкарбонил)-2,2-диметилпропил]-2-фтор-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил) имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]бензамид; N-(2-азетидин-1-ил-1-метил-2-оксоэтил)-2-фтор-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-a] пиримидин-6-ил]бензамид;2-фтор-N-2-[(3R)-3-метоксипирролидин-1-ил]-1-метил-2-оксоэтил-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]бензамид; 2-фтор-N-[(1-гидроксициклопропил)метил]-4-[7-(хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-b][1,2,4]триазин-2-ил]бензамид; метил-4-(цианометил)-4-{4-[7-(хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-b][1,2,4]триазин-2-ил]-1H-пиразол-1-ил}пиперидин-1-карбоксилат; этил-4-(цианометил)-4-{4-[7-(хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-b][1,2,4]триазин-2-ил]-1H-пиразол-1-ил}пиперидин-1-карбоксилат и (1-ацетил-4-{4-[7-(хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-b][1,2,4]триазин-2-ил]-1H-пиразол-1-ил}пиперидин-4-ил)ацетонитрил, или его фармацевтически приемлемая соль.

2. Фармацевтическая композиция для ингибирования активности рецепторной или нерецепторной тирозинкиназы, включающая соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.

3. Способ ингибирования активности рецепторной или нерецепторной тирозинкиназы, включающей введение указанной киназы в контакт с соединением по п.1 или его фармацевтически приемлемой солью.

4. Способ по п.3, в котором указанная киназа принадлежит к подсемействам Met, PDGFR, HER, FLK, Src, Ab1 или Jak.

5. Способ по п.3, в котором указанная киназа представляет собой с-Met, Ron, PDGFR бета, c-kit, EGFR, HER2, KDR, flt-3, Src, Ab1, Jak1, Jak2 или Jak3 киназу.

6. Способ по п.3, в котором указанная киназа представляет собой с-Met.

7. Способ ингибирования сигнального пути киназы HGF/c-Met в клетке, включающий введение указанной клетки в контакт с соединением по п.1 или его фармацевтически приемлемой солью.

8. Способ ингибирования пролиферативной активности клетки, включающий введение указанной клетки в контакт с соединением по п.1 или его фармацевтически приемлемой солью.

9. Способ ингибирования роста опухоли у пациента, включающий введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли.

10. Способ ингибирования метастазирования опухоли у пациента, включающий введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли.

11. Способ лечения заболевания у пациента, причем указанное заболевание связано с дисрегуляцией сигнального пути HGF/c-MET, включающий введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли.

12. Способ по п.11, в котором указанное заболевание представляет собой рак, атеросклероз, фиброз легкого, фиброз и регенерацию почек, заболевание печени, аллергическое нарушение, воспалительное заболевание, аутоиммунное нарушение, цереброваскулярное заболевание, сердечно-сосудистое заболевание или состояние, связанное с трансплантацией органа.

13. Способ лечения рака у пациента, включающий введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли.

14. Способ по п.13, в котором указанный рак представляет собой карциному, скелетно-мышечную саркому, саркому мягких тканей или гематопоэтический злокачественный процесс.

15. Способ по п.13, в котором указанный рак представляет собой рак мочевого пузыря, рак молочной железы, рак шейки матки, холангиокарциному, колоректальный рак, рак пищевода, рак желудка, рак головы и шеи, рак почек, рак печени, рак легкого, назофарингеальный рак, рак яичника, рак поджелудочной железы, рак предстательной железы, рак щитовидной железы, остеосаркому, синовиальную саркому, рабдомиосаркому, MFH/фибросаркому, лейомиосаркому, саркому Капоши, множественную миелому, лимфому, Т-клеточную лейкемию взрослых, острый миелогенный лейкоз, хронический миелоидный лейкоз, глиобластому, астроцитому, меланому, мезотелиому или опухоль Вилма.


Полный текст патента

(57) Реферат / Формула:

1. Соединение, выбранное из следующих соединений: 6-(4-фторфенил)-3-(4-метоксибензил)имидазо[1,2-a]пиримидин; 6-(1-{6-[3-фтор-4-(1-метил-2-оксо-2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]имидазо[1,2-a]пиримидин-3-ил} циклопропил)хинолин; 6-{1-[6-(4-[(3S)-3-(пиридин-2-илокси)пирролидин-1-ил]карбонилфенил)имидазо[1,2-a]пиримидин-3-ил]циклопропил}хинолин; N-[2-(пиридин-2-илокси)этил]-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил] бензамид; N-[1-метил-2-(пиридин-2-илокси)этил]-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]бензамид; N-(2-феноксиэтил)-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]бензамид; N-(1S)-2,2-диметил-1-[(метиламино)карбонил]пропил-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо [1,2-a]пиримидин-6-ил]бензамид; N-(1S)-1-[(диметиламино)карбонил]-2,2-диметилпропил-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо [1,2-a]пиримидин-6-ил]бензамид; N-[(1S)-1-метил-2-(метиламино)-2-оксоэтил]-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]бензамид; N-[(1R)-1-метил-2-(метиламино)-2-оксоэтил]-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]бензамид; N-(1S)-1-[(диметиламино)карбонил]-2-метилпропил-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо [1,2-a]пиримидин-6-ил]бензамид; N-1-[(диметиламино)карбонил]циклобутил-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]бензамид; N-(1S)-2,2-диметил-1-[(метиламино)карбонил]пропил-5-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо [1,2-a]пиримидин-6-ил]пиридин-2-карбоксамид; N-(1S)-1-[(циклопропиламино)карбонил]-2,2-диметилпропил-5-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил) имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]пиридин-2-карбоксамид; N-[(1S)-2-(диметиламино)-1-метил-2-оксоэтил]-5-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-a] пиримидин-6-ил]пиридин-2-карбоксамид; N-[(1R)-2-(диметиламино)-1-метил-2-оксоэтил]-5-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-a] пиримидин-6-ил]пиридин-2-карбоксамид; 6-(1-{6-[4-(2-оксо-2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]имидазо[1,2-a]пиримидин-3-ил}циклопропил)хинолин; (3R)-1-{2-фтор-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]бензил}пирролидин-3-ол; 6-(1-{6-[3-фтор-4-(1H-пиразол-1-илметил)фенил]имидазо[1,2-a]пиримидин-3-ил}циклопропил)хинолин; 3-{2-фтор-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]бензил}-1,3-оксазолидин-2-он; 2-(4-{2-фтор-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]фенил}-1H-пиразол-1-ил)-N,N-диметилацетамид; 6-(1-{6-[1-(1-бензилпирролидин-3-ил)-1H-пиразол-4-ил]имидазо[1,2-a]пиримидин-3-ил}циклопропил)хинолин; N-{(1R)-1-[(диметиламино)карбонил]-2-метилпропил}-4-[7-(1-хинолин-6-илэтил)имидазо[1,2-b] [1,2,4]триазин-2-ил]бензамид; N-(1S)-2,2-диметил-1-[(метиламино)карбонил]пропил-2-фтор-4-[7-(хинолин-6-илметил)имидазо [1,2-b][1,2,4]триазин-2-ил]бензамид; N-(1S)-1-[(диметиламино)карбонил]-2,2-диметилпропил-2-фтор-4-[7-(хинолин-6-илметил)имидазо [1,2-b][1,2,4]триазин-2-ил]бензамид; N-{(1S)-1-[(диметиламино)карбонил]-3-метилбутил}-2-фтор-4-[7-(хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-b][1,2,4]триазин-2-ил]бензамид; 2-фтор-N-{(1R)-3-метил-1-[(метиламино)карбонил]бутил}-4-[7-(хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-b] [1,2,4]триазин-2-ил]бензамид; N-{(1R)-1-[(диметиламино)карбонил]-3-метилбутил}-2-фтор-4-[7-(хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-b][1,2,4]триазин-2-ил]бензамид; 2-фтор-N-метил-N-2-[метил(пиридин-2-ил)амино]этил-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо [1,2-a]пиримидин-6-ил]бензамид; 2-хлор-N-[1-метил-2-(пиридин-2-илокси)этил]-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-a] пиримидин-6-ил]бензамид; 2-хлор-N-(1S)-1-[(диметиламино)карбонил]-2-метилпропил-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил) имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]бензамид; 2-(пиридин-2-илметил)-5-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]изоиндолин-1-он; N-[1-метил-2-(пиридин-2-илокси)этил]-1-{4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]фенил}циклопропанкарбоксамид; N-(3-[2-(4-бром-3-фторфенил)имидазо[1,2-b][1,2,4]триазин-7-ил]метилфенил)-N'-этилмочевина; N-[2-(диметиламино)-1-метил-2-оксоэтил]-2-фтор-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-a] пиримидин-6-ил]бензамид; N-(2-азетидин-1-ил-1-метил-2-оксоэтил)-2-фтор-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-a] пиримидин-6-ил]бензамид; N-[(1S)-1-(азетидин-1-илкарбонил)-2,2-диметилпропил]-2-фтор-4-[7-(хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-b][1,2,4]триазин-2-ил]бензамид; метил-2-фтор-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]бензилкарбамат; N'-2-фтор-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]бензил-N,N-диметилмочевина; 1-{2-фтор-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]фенил}пирролидин-2-он; 3-{2-фтор-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]фенил}-1,3-оксазолидин-2-он; 5-{2-фтор-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]фенил}-N-метилпиридин-2-карбоксамид; 5-{2-фтор-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]фенил}-N,N-диметилпиридин-2-карбоксамид; 6-(1-{6-[3-фтор-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил]имидазо[1,2-a]пиримидин-3-ил}циклопропил) хинолин; {4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]-1H-пиразол-1-ил}ацетонитрил; 6-{2-[3-фтор-4-(1H-имидазол-1-ил)фенил]имидазо[1,2-b][1,2,4]триазин-7-илметил}хинолин; 3-{2-фтор-4-[7-(хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-b][1,2,4]триазин-2-ил]фенил}-1,3-оксазолидин-2-он; N-[(1R)-1-(азетидин-1-илкарбонил)-3-метилбутил]-2-фтор-4-[7-(хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-b] [1,2,4]триазин-2-ил]бензамид; 3-{4-[7-(хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-b][1,2,4]триазин-2-ил]-1H-пиразол-1-ил}пропаннитрил; 4-[7-(хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-b][1,2,4]триазин-2-ил]-1H-пиразол-1-илацетонитрил; 2-{4-[7-(хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-b][1,2,4]триазин-2-ил]-1H-пиразол-1-ил}ацетамид; 2-циклопропил-5-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]изоиндолин-1-он; 2-этил-5-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]изоиндолин-1-он; 2-(2-метокси-1-метилэтил)-5-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]изоиндолин-1-он; 2-метил-5-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]изоиндолин-1-он; 2-{2-фтор-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]фенил}-2-гидрокси-N-метилацетамид; 2-{2-фтор-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]фенил}-2-гидрокси-N,N-диметилацетамид; N,N-диметил-2-{3-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]-1H-пиразол-1-ил}ацетамид; N-[(1S)-1-(азетидин-1-илкарбонил)-2,2-диметилпропил]-2-фтор-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил) имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]бензамид; N-(2-азетидин-1-ил-1-метил-2-оксоэтил)-2-фтор-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-a] пиримидин-6-ил]бензамид;2-фтор-N-2-[(3R)-3-метоксипирролидин-1-ил]-1-метил-2-оксоэтил-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]бензамид; 2-фтор-N-[(1-гидроксициклопропил)метил]-4-[7-(хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-b][1,2,4]триазин-2-ил]бензамид; метил-4-(цианометил)-4-{4-[7-(хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-b][1,2,4]триазин-2-ил]-1H-пиразол-1-ил}пиперидин-1-карбоксилат; этил-4-(цианометил)-4-{4-[7-(хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-b][1,2,4]триазин-2-ил]-1H-пиразол-1-ил}пиперидин-1-карбоксилат и (1-ацетил-4-{4-[7-(хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-b][1,2,4]триазин-2-ил]-1H-пиразол-1-ил}пиперидин-4-ил)ацетонитрил, или его фармацевтически приемлемая соль.

2. Фармацевтическая композиция для ингибирования активности рецепторной или нерецепторной тирозинкиназы, включающая соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.

3. Способ ингибирования активности рецепторной или нерецепторной тирозинкиназы, включающей введение указанной киназы в контакт с соединением по п.1 или его фармацевтически приемлемой солью.

4. Способ по п.3, в котором указанная киназа принадлежит к подсемействам Met, PDGFR, HER, FLK, Src, Ab1 или Jak.

5. Способ по п.3, в котором указанная киназа представляет собой с-Met, Ron, PDGFR бета, c-kit, EGFR, HER2, KDR, flt-3, Src, Ab1, Jak1, Jak2 или Jak3 киназу.

6. Способ по п.3, в котором указанная киназа представляет собой с-Met.

7. Способ ингибирования сигнального пути киназы HGF/c-Met в клетке, включающий введение указанной клетки в контакт с соединением по п.1 или его фармацевтически приемлемой солью.

8. Способ ингибирования пролиферативной активности клетки, включающий введение указанной клетки в контакт с соединением по п.1 или его фармацевтически приемлемой солью.

9. Способ ингибирования роста опухоли у пациента, включающий введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли.

10. Способ ингибирования метастазирования опухоли у пациента, включающий введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли.

11. Способ лечения заболевания у пациента, причем указанное заболевание связано с дисрегуляцией сигнального пути HGF/c-MET, включающий введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли.

12. Способ по п.11, в котором указанное заболевание представляет собой рак, атеросклероз, фиброз легкого, фиброз и регенерацию почек, заболевание печени, аллергическое нарушение, воспалительное заболевание, аутоиммунное нарушение, цереброваскулярное заболевание, сердечно-сосудистое заболевание или состояние, связанное с трансплантацией органа.

13. Способ лечения рака у пациента, включающий введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли.

14. Способ по п.13, в котором указанный рак представляет собой карциному, скелетно-мышечную саркому, саркому мягких тканей или гематопоэтический злокачественный процесс.

15. Способ по п.13, в котором указанный рак представляет собой рак мочевого пузыря, рак молочной железы, рак шейки матки, холангиокарциному, колоректальный рак, рак пищевода, рак желудка, рак головы и шеи, рак почек, рак печени, рак легкого, назофарингеальный рак, рак яичника, рак поджелудочной железы, рак предстательной железы, рак щитовидной железы, остеосаркому, синовиальную саркому, рабдомиосаркому, MFH/фибросаркому, лейомиосаркому, саркому Капоши, множественную миелому, лимфому, Т-клеточную лейкемию взрослых, острый миелогенный лейкоз, хронический миелоидный лейкоз, глиобластому, астроцитому, меланому, мезотелиому или опухоль Вилма.


Евразийское 032254 (13) B1
патентное
ведомство
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОМУ ПАТЕНТУ
(45) Дата публикации и выдачи патента 2019.04.30
(21) Номер заявки 201691862
(22) Дата подачи заявки 2007.11.19
(51) Int. Cl.
A61K31/519 (2006.01) A61K31/53 (2006.01) A61P35/00 (2006.01) A61P37/08 (2006.01) A61P 9/10 (2006.01)
A61P 37/06 (2006.01)
A61P29/00 (2006.01) A61P37/02 (2006.01)
A61P 13/12 (2006.01)
(54)
ИМИДАЗОТРИАЗИНЫ И ИМИДАЗОПИРИМИДИНЫ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ КИНАЗЫ
(31) 60/860,840; 60/861,459; 60/957,236
(32) 2006.11.22; 2006.11.29; 2007.08.22
(33) US
(43) 2017.09.29
(62) 200970501; 2007.11.19
(71) (73) Заявитель и патентовладелец:
ИНСАЙТ ХОЛДИНГС КОРПОРЕЙШН (US)
(72) Изобретатель:
Чжо Цзиньцун, Меткаф Брайан, Сюй Мэйчжун, Хэ Чуньхун, Чжан Колин, Цянь Дин-цюань, Бернс Дэвид М., Ли Юньлун, Яо Вэньцин (US)
(74) Представитель:
Медведев В.Н. (RU) (56) JP-A-2001043978
JENNINGS Andrew S. R. et al. Imidazol[1,2-b][l,2,4]triazines as a2/a3 subtype selective GABAA agonists for the treatment of anxiety. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 16 (2006) 1477-1480, с. 1477, кол. 1, табл. 1
ДРУЖИНИН С. И. и др. Кислотно-основное взаимодействие имидазо [1,2-b]-1,2,4-триазинов(имитринов) с донорами протона. Журнал общей химии, 1993, том 63, вып.6, с. 1365-1375, с. 1365, абз. 1, 2
(57) Изобретение относится к имидазо[1,2-b][1,2,4]триазинам и имидазо^^^пиримидинам и к их фармацевтическим композициям, которые являются ингибиторами киназ, таких как с-Met, и могут быть использованы в лечении рака и других заболеваний, связанных с дисрегуляцией киназных путей.
Область изобретения
Настоящее изобретение относится к имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазинам и имидазо[1,2-а]пиримидинам, и их фармацевтическим композициям, которые являются ингибиторами киназ, таких как c-Met и могут быть использованы в лечении рака и других заболеваний, связанных с дисрегуляцией путей киназ.
Уровень техники
Протеинкиназы (РК) представляют собой группу ферментов, которые регулируют разнообразные важные биологические процессы, включая, среди прочего, рост, выживание и дифференцировку клеток, формирование и морфогенез органов, неоваскуляризацию, репарацию и регенерацию тканей. Протеин-киназы осуществляют свои физиологические функции через катализ фосфорилирования белков (или субстратов) и, таким образом, модуляцию клеточных активностей субстратов в различных биологических контекстах. В дополнение к функциям в нормальных тканях/органах, множество протеинкиназ также играют более специализированные роли при человеческих заболеваниях, включая рак. Подгруппа проте-инкиназ (также называемых онкогенными протеинкиназами), при их дисрегуляции, может вызывать формирование и рост опухоли, и кроме того способствует сохранению и прогрессии опухоли (Blume-Jensen P. et al., Nature 2001, 411(6835):355-365). К настоящему времени онкогенные протеинкиназы представляют собой одну из самых крупных и самых привлекательных групп белковых мишеней для вмешательств по поводу рака и разработки лекарственных средств.
Протеинкиназы могут быть категоризированы как относящиеся к рецепторному типу и нерецептор-ному типу. Рецепторные тирозинкиназы (RTK) имеют внеклеточную чть, трансмембранный домен и внутриклеточную чть, в то время как нерецепторные тирозинкиназы являются полностью внутриклеточными. RTK-опосредуемая трансдукция сигнала обычно инициируется внеклеточным взаимодействием с определенным фактором роста (лиганд), обычно сопровождаемым димеризацией рецептора, стимуляцией собственной тирозинкиназной активности белка и трансфосфорилированием рецептора. Таким образом создаются сайты связывания для внутриклеточных молекул, участвующих в трансдукции сигнала, и это приводит к формированию комплексов со спектром цитоплазматических сигнальных молекул, что способствует соответствующей клеточной реакции, такой как деление, дифференцировка клеток, метаболические эффекты и изменения во внеклеточной микросреде.
В настоящее время идентифицированы по меньшей мере девятнадцать (19) различных подсемейств RTK. Одно подсемейство RTK, определяемое как подсемейство HER, включает EGFR, HER2, HER3 и HER4 и связывает такие лиганды, как эпителиальный фактор роста (EGF), TGF-a, амфирегулин, HB-EGF, бетацеллюлин и херегулин. Второе семейство RTK, определяемое как инсулиновое подсемейство, включает INS-R, IGF-IR и IR-R. Третье семейство, подсемейство "PDGF", включает рецепторы альфа и бета PDGF, CSFIR, c-kit и FLK-II. Другое подсемейство RTK, названное подсемейством FLK, охватывает Содержащий Домен Киназы Рецептор-фетальная печеночная киназа-1 (KDR/FLK-1), фетальная печеночная киназа 4 (FLK-4) и fms-подобная тирозинкиназа 1 (flt-1). Два других подсемейства RTK определяют как семейство рецептора FGF (FGFR1, FGFR2, FGFR3 и FGFR4) и подсемейство Met (c-Met, Ron и Sea). В отношении подробного обсуждения протеинкиназ см., например, Blume-Jensen, P. et al., Nature. 2001, 411(6835):355-365, и Manning, G. et al., Science. 2002, 298(5600):1912-1934.
Нерецепторный тип тирозинкиназ также состоит из многочисленных подсемейств, включая Src, Btk, Abl, Fak и Jak. Каждое из этих подсемейств может быть далее подразделено на множество членов, которые что связывают с онкогенезом. Семейство Src, например, является самым крупным и включает, среди прочих, Src, Fyn, Lck и Fgr. В отношении подробного обсуждения этих киназ см. Bolen JB. Nonre-ceptor tyrosine protein kinases. Oncogene. 1993, 8(8):2025-31.
Значительное число тирозинкиназ (как рецепторных, так и нерецепторных) связано с раком (см. Madhusudan S., Ganesan TS.
Tyrosine kinase inhibitors in cancer therapy. Clin. Biochem. 2004, 37(7):618-35.). Клинические исследования позволяют предположить, что суперэкспрессия или дисрегуляция тирозинкиназ могут также иметь прогностическое значение. Например, члены HER семейства RTK были связаны с неблагоприятным прогнозом при раке молочной железы, колоректальном раке, раке головы и шеи и раке легкого. Мутация тирозинкиназы c-Kit связана со сниженной выживаемостью при стромальных опухолях желудочно-кишечного тракта. При остром миелогенном лейкозе мутация Flt-3 предсказывает более короткую безрецидивную выживаемость. Экспрессия VEGFR, которая является важной для ангиогенеза опухоли, связана с более низкой выживаемостью при раке легкого. Экспрессия киназы Tie-1 обратно коррелирует с выживаемостью при раке желудка. Экспрессия BCR-Abl является важным показателем для предсказания ответа при хроническом миелогенном лейкозе, а тирозинкиназа Src является индикатором неблагоприятного прогноза на всех стадиях колоректального рака.
c-Met, протоонкоген, является членом другого подсемейства гетеродимерных рецепторных тиро-зинкиназ, которое включает Met, Ron и Sea (Birchmeier, С. et al., Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2003, 4(12):915-925; Christensen, J. G. et al., Cancer Lett. 2005, 225(1):1-26). Единственным лигандом с высоким сродством для c-Met является фактор роста гепатоцитов (HGF), также известный как рассеивающий фактор (SF). Связывание HGF с c-Met вызывает активацию рецептора через автофосфорилирование, приводящее к усилению рецептор-зависимой трансдукции сигналов. И c-Met, и HGF широко экспрессируются в раз
личных органах, но их экспрессия обычно ограничена клетками эпителиального и мезенхимального происхождения, соответственно. Были задокументированы биологические функции c-Met (или сигнальный путь c-Met) в нормальных тканях и человеческих злокачественных процессах, таких как рак (Christensen, J.G. et al., Cancer Lett. 2005, 225(1):1-26; Corso, S. et al., Trends in Mol. Med. 2005, 1 1 (6):284-292).
Каждый из HGF и c-Met необходимы для нормального развития млекопитающего {грудного}, и аномалии у мышей с HGF- и c-Met-нуль-мутацией согласуются с близостью эмбриональной экспрессии и дефектов эпителиально-мезенхимального перехода в ходе морфогенеза органа (Christensen, J.G. et al., Cancer Lett. 2005, 225(1):1-26). С этими открытиями согласуется то, что было показано, что трансдукция сигналов и последующие биологические эффекты пути HGF/c-Met являются важными для эпителиально-мезенхимального взаимодействия и регуляции миграции клеток, инвазии, пролиферации и выживания клеток, ангиогенеза, морфогенеза и организации трехмерных трубчатых структур (например, трубчатые клетки почек, формирование желез) в ходе развития. Специфические последствия активации пути с-Met в данной клетке/ткани являются очень контекстно-зависимыми.
Дисрегуляция пути с-Met играет важные и иногда причинообразующие (в случае генетических изменений) роли в формировании, росте, сохранении и прогрессии опухоли (Birchmeier, C. et al., Nat. Rev. Mol. Cell. Biol. 2003, 4(12):915-925; Boccaccio, C. et al., Nat. Rev. Cancer 2006, 6(8):637-645; Christensen, J.G. et al., Cancer Lett. 2005, 225(1):1-26). HGF и/или с-Met суперэкспрессируются в значительной чти случаев наиболее распространенных видов рака у человека и что связаны с неблагоприятными клиническими результатами, такими как более агрессивное течение заболевания, прогрессия заболевания, метастаз опухоли и сниженная выживаемость пациентов. Далее, пациенты с высокими уровнями белков HGF/c-Met более резистентны к химиотерапии и лучевой терапии. В дополнение к патологической экспрессии HGF/c-Met, c-Met рецептор может также быть активирован у больных раком через генетические мутации (как в зародышевой линии, так и в соматических клетках) и амплификацию гена. Хотя амплификация гена и мутации являются самыми обычными генетическими изменениями, о которых сообщалось в отношении пациентов, рецептор может также быть активирован делециями, усечениями, перегруппировкой генов, а также аномальным процессингом рецептора и дефектными регуляторными механизмами с отрицательной обратной связью.
Различные виды рака, в которых участвует c-Met, включают, но не ограничены ими: карциномы (например, мочевого пузыря, молочной железы, шейки матки, холангиокарциному, колоректальный рак, рак пищевода, желудка, головы и шеи, почек, печени, легкого, назофарингеальную карциному, рак яичника, поджелудочной железы, предстательной железы, щитовидной железы); скелетно-мышечные саркомы (например, остеосаркому, синовиальную саркому, рабдомиосаркому); саркомы мягких тканей (например, MFH/фибросаркому, лейомиосаркому, саркому Капоши); гематопоэтические злокачественные процессы (например, множественную миелому, лимфомы, T-клеточную лейкемию взрослых, острый миелогенный лейкоз, хронический миелоидный лейкоз); и другие опухоли (например, глиобластомы, астроцитомы, меланому, мезотелиому и опухоль Вилма (www.vai.org/met/; Christensen, J.G. et al., Cancer
Lett. 2005, 225(1):1-26).
Понятие, что активированный путь c-Met способствует формированию и прогрессии опухоли и может быть хорошей мишенью для эффективного вмешательства по поводу рака, было далее подкреплено многочисленными предклиническими исследованиями (Birchmeier, C. et al., Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2003, 4(12):915-925; Christensen, J.G. et al., Cancer Lett. 2005, 225(1):1-26; Corso, S. et al., Trends in Mol. Med. 2005, 11(6):284-292). Например, исследования показали, что слитый ген tpr-met, суперэкспрессия c-met и активированные c-met мутации вызывали онкогенную трансформацию различных моделей линий клеток и приводили к формированию опухоли и метастазам у мышей. Что еще более важно, значительные противоопухолевые (иногда приводящие к регрессии опухоли) и антиметастатические активности были продемонстрированы in vitro и in vivo со средствами, которые специфически ослабляют и/или блокируют передачу сигналов HGF/c-Met. Эти средства включают anti-HGF и анти-c-Met антитела, антагонисты пептида HGF, ловушки рецептора c-Met, антагонисты пептида c-Met, доминант-негативные мутации c-Met, c-Met-специфические антисмысловые олигонуклеотиды и рибозимы, и селективные малые молекулы-ингибиторы киназы c-Met (Christensen, J.G. et al., Cancer Lett. 2005, 225(1):1-26).
В дополнение к установленной роли при раке, патологическая трансдукция сигналов HGF/c-Met также участвует в атеросклерозе, фиброзе легкого, фиброзе и регенерации почек, заболеваниях печени, аллергических нарушениях, воспалительных и аутоиммунных нарушениях, цереброваскулярных заболеваниях, сердечно-сосудистых заболеваниях, состояниях, связанных с трансплантацией органа (Ma, H. et al., Atherosclerosis. 2002, 164(1):79-87; Crestani, В. et al., Lab. Invest. 2002, 82(8):1015-1022; Sequra-Flores, A.A. et al., Rev. Gastroenterol. Mex. 2004, 69(4)243-250; Morishita, R. et al., Curr. Gene Ther. 2004, 4(2)199-206; Morishita, R. et al., Endocr. J. 2002, 49(3)273-284; Liu, Y., Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. 2002, 11(1):23-30; Matsumoto, K. et al., Kidney Int. 2001, 59(6):2023-2038; Balkovetz, D.F. et al., Int. Rev. Cytol. 1999, 186:225-250; Miyazawa, T. et al., J. Cereb. Blood Flow Metab. 1998, 18(4)345-348; Koch, A.E. et al., Arthritis Rheum. 1996, 39(9):1566-1575; Futamatsu, H. et al., Circ. Res. 2005, 96(8)823-830; Eguchi, S. et al., Clin. Transplant. 1999, 13(6)536-544).
Несмотря на важные/причинообразующие роли, пути с-Met играют в вышеописанных человеческих
заболеваниях, включая рак, не существует никаких ингибиторов или антагонистов с-Met, которые были бы в настоящее время доступны для лечения этих человеческих нарушений, которые связаны с патологической трансдукцией сигналов HGF/c-Met. Поэтому существует явная неразрешенная медицинская потребность в разработке новых соединений как ингибиторов c-Met и других киназ. Соединения, композиции и фармацевтические способы, описанные в настоящем изобретении, отвечают этой потребности.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение относится, среди прочего, к соединениям, которые являются ингибиторами киназ, включая рецепторные тирозинкиназы, такие как киназы подсемейства Met, имеющие формулу I
L1-Cy1
или к их фармацевтически приемлемым солям, которые представляют собой следующие соединения:
б-(4-фторфенил)-3-(4-метоксибензил)имидазо[1,2-а]пиримидин;
б-(1-{б-[З-фтор-4-(1-метил-2-оксо-2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]имидазо[ 1,2-а]пиримидин-Зил }циклопропил)хинолин;
б-{1- [ б- (4- [ (3S)-3-(пиридин-2-илокси)пирролидин-1-ил]карбонилфенил)имидазо[1,2-а]пиримидин-3-ил]циклопропил}хинолин;
N- [2-(пиридин-2-илокси)этил]-4-[3-(1-хинолин-б-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-б-ил]бензамид;
N-[1-метил-2-(пиридин-2-илокси)этил]-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-б-ил]бензамид;
N-(2-феноксиэтил)-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-б-ил]бензамид;
N-(1S)-2,2-диметил-1-[(метиламино)карбонил]пропил-4-[3-(1-хинолин-б-илциклопропил)имидазо[ 1,2-а]пиримидин-б-ил]бензамид;
N- (IS)-1- [ (диметиламино)карбонил]-2,2-диметилпропил-4-[3-(1-хинолин-б-илциклопропил)имидазо[lf2-а]пиримидин-бил]бензамид;
N-[(IS)-1-метил-2-(метиламино)-2-оксоэтил]-4-[3-(1-хинолин-б-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-б-ил]бензамид;
N-[(1R)-1-метил-2-(метиламино)-2-оксоэтил]-4-[3-(1-хинолин-б-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-б-ил]бензамид;
N- (IS)-1- [ (диметиламино)карбонил]-2-метилпропил-4-[3-(1-хинолин-б-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-б-ил]бензамид;
N-1-[(диметиламино)карбонил]циклобутил-4-[3-(1-хинолин-б-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-б-ил]бензамид;
N-(1S)-2,2-диметил-1-[(метиламино)карбонил]пропил-5-[3-(1
хинолин-б-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-б-ил]пиридин-2 карбоксамид;
N-(IS)-1-[(Циклопропиламино)карбонил]-2,2-диметилпропил-5 [3-(1-хинолин-б-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-б-ил]пиридин-2-карбоксамид;
N-[(1S)-2-(диметиламино)-1-метил-2-оксоэтил]-5-[3-(1-хинолин-б-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-б-ил]пиридин-2 карбоксамид;
N-[(1R)-2-(диметиламино)-1-метил-2-оксоэтил]-5-[3-(1-хинолин-б-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-б-ил]пиридин-2 карбоксамид;
б-(1-{б-[4-(2-оксо-2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]имидазо[1,2-а]пиримидин-Зил }циклопропил)хинолин;
(3R)-1-{2-фтор-4-[3-(1-хинолин-б-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-б-ил]бензил}пирролидин-3 о л ;
б-(1-{б-[З-фтор-4-(1Н-пиразол-1-илметил)фенил]имидазо[1,2 а]пиримидин-3-ил}циклопропил)хинолин;
3-{2-фтор-4-[3-(1-хинолин-б-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-б-ил]бензил}-1,З-оксазолидин-2-он;
2-(4-{2-фтор-4-[3-(1-хинолин-б-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-б-ил]фенил}-1Н-пиразол-1-ил)-N,N-диметилацетамид;
б- (1-{б- [ 1-(1-бензилпирролидин-З-ил)-1Н-пиразол-4-ил]имидазо[1,2-а]пиримидин-3-ил}циклопропил)хинолин;
N-{(1R)-1-[(диметиламино)карбонил]-2-метилпропил}-4-[7-(1 хинолин-б-илэтил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]бензамид;
N-(1S)-2,2-диметил-1-[(метиламино)карбонил]пропил-2-фтор-4-[7-(хинолин-б-илметил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]бензамид;
N- (IS)-1- [ (диметиламино)карбонил]-2,2-диметилпропил-2-фтор-4-[7-(хинолин-б-илметил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]бензамид;
N-{ (IS)-1- [ (диметиламино)карбонил]-3-метилбутил}-2-фтор-4 [7-(хинолин-б-илметил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]бензамид;
2-фтор-Ы-{(1R)-3-метил-1-[(метиламино)карбонил]бутил}-4-[7-(хинолин-б-илметил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]бензамид;
N-{(1R)-1-[(диметиламино)карбонил]-3-метилбутил}-2-фтор-4 [7-(хинолин-б-илметил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]бензамид;
2-фтор-Ы-метил-Ы-2-[метил(пиридин-2-ил)амино]этил-4-[3-(1 хинолин-б-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-б-ил]бензамид;
2-хлор-Ы-[1-метил-2-(пиридин-2-илокси)этил]-4-[3-(1-хинолин-б-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-б-ил]бензамид;
2-хлор-Ы-(IS)-1-[(диметиламино)карбонил]-2-метилпропил-4-[3-(1-хинолин-б-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-б-ил]бензамид;
2- (пиридин-2-илметил)-5-[3-(1-хинолин-б-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-б-ил]изоиндолин-1-он;
N-[1-метил-2-(пиридин-2-илокси)этил]-1-{4-[3-(1-хинолин-б илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-б-ил]фенил}циклопропанкарбоксамид;
N-(3-[2-(4-бром-З-фторфенил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-7-ил]метилфенил)-N'-этилмочевина;
N-[2-(диметиламино)-1-метил-2-оксоэтил]-2-фтор-4-[3-(1-хинолин-б-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-б-ил]бензамид;
N-(2-азетидин-1-ил-1-метил-2-оксоэтил)-2-фтор-4- [3- (1-хинолин-б-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-б-ил]бензамид;
N-[(IS)-1-(азетидин-1-илкарбонил)-2,2-диметилпропил]-2-фтор-4-[7-(хинолин-б-илметил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]бензамид;
метил-2-фтор-4-[3-(1-хинолин-б-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-б-ил]бензилкарбамат;
N'-2-фтор-4-[3-(1-хинолин-б-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-б-ил]бензил-N,N-диметилмочевина;
1-{2-фтор-4-[3-(1-хинолин-б-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-б-ил]фенил}пирролидин-2-он;
3- {2-фтор-4-[3-(1-хинолин-б-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-б-ил]фенил}-1,З-оксазолидин-2-он;
5-{2-фтор-4-[3-(1-хинолин-б-илциклопропил)имидазо[1,2
а]пиримидин-б-ил]фенил}-Ы-метилпиридин-2-карбоксамид;
5- {2-фтор-4-[3-(1-хинолин-б-илциклопропил)имидазо[1,2-
a] пиримидин-б-ил]фенил}-N,Ы-диметилпиридин-2-карбоксамид;
6- (1-{б-[З-фтор-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-
ил)фенил]имидазо[1,2-а]пиримидин-3-ил}циклопропил)хинолин;
{4-[3-(1-Хинолин-б-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-б-ил]-1Н-пиразол-1-ил}ацетонитрил;
б-{2-[З-фтор-4-(1Н-имидазо1-1-ил)фенил]имидазо[1,2-
b] [1,2,4]триазин-7-илметил}хинолин;
3-{2-фтор-4-[7-(хинолин-б-илметил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]фенил}-1,З-оксазолидин-2-он;
N-[(1R)-1-(Азетидин-1-илкарбонил)-3-метилбутил]-2-фтор-4-[7-(хинолин-б-илметил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]бензамид;
3- {4-[7-(Хинолин-б-илметил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-2 ил]-1Н-пиразол-1-ил}пропаннитрил;
4- [7-(хинолин-б-илметил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]-1Н-пиразол-1-илацетонитрил;
2-{4-[7-(хинолин-б-илметил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-2 ил]-1Н-пиразол-1-ил}ацетамид;
2-циклопропил-5-[3-(1-хинолин-б-илциклопропил)имидазо[1,2 а]пиримидин-б-ил]изоиндолин-1-он;
2-этил-5-[3-(1-хинолин-б-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-б-ил]изоиндолин-1-он;
2-(2-метокси-1-метилэтил)-5-[3-(1-хинолин-б-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-б-ил]изоиндолин-1-он;
2-метил-5-[3-(1-хинолин-б-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-б-ил]изоиндолин-1-он;
2-{2-фтор-4-[3-(1-хинолин-б-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-б-ил]фенил}-2-гидрокси-Ы-метилацетамид;
2-{2-фтор-4-[3-(1-хинолин-б-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-б-ил]фенил}-2-гидрокси-Ы,N-диметилацетамид;
N,Ы-диметил-2-{3-[3-(1-хинолин-б-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-б-ил]-1Н-пиразол-1-ил}ацетамид;
N-[(IS)-1-(азетидин-1-илкарбонил)-2,2-диметилпропил]-2
фтор-4-[3-(1-хинолин-б-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-бил]бензамид;
N- (2-азетидин-1-ил-1-метил-2-оксоэтил)-2-фтор-4-[3-(1-хинолин-б-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-б-ил]бензамид;
2-фтор-Ы-2-[(3R)-З-метоксипирролидин-1-ил]-1-метил-2-оксоэтил-4-[3-(1-хинолин-б-илциклопропил)имидазо[1,2-
a] пиримидин-б-ил]бензамид;
2-фтор-Ы-[(1-гидроксициклопропил)метил]-4-[7-(хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]бензамид;
метил-4-(цианометил)-4-{4-[7-(хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]-1Н-пиразол-1-ил}пиперидин-1-карбоксилат;
этил-4-(цианометил)-4-{4-[7-(хинолин-б-илметил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]-1Н-пиразол-1-ил}пиперидин-1-карбоксилат; и
(1-ацетил-4-{4-[7-(хинолин-б-илметил)имидазо[1,2-
b] [1,2,4]триазин-2-ил]-1Н-пиразол-1-ил}пиперидин-4-ил)ацетонитрил.
Настоящее изобретение далее относится к композициям, содержащим соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.
Настоящее изобретение далее относится к способам ингибирования активности рецепторной или нерецепторной тирозинкиназы, включающим введение киназы в контакт с соединением формулы I или его фармацевтически приемлемой солью.
Настоящее изобретение далее относится к способам ингибирования сигнального пути киназы HGF/c-Met в клетке, включающим введение клетки в контакт с соединением формулы I или его фармацевтически приемлемой солью.
Настоящее изобретение далее относится к способам ингибирования пролиферативной активности клетки, включающим введение клетки в контакт с соединением формулы I или его фармацевтически приемлемой солью.
Настоящее изобретение далее относится к способам ингибирования роста опухоли у пациента, включающим введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли.
Настоящее изобретение далее относится к способам ингибирования метастазирования опухоли у пациента, включающим введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли.
Настоящее изобретение далее относится к способам лечения заболевания у пациента, причем указанное заболевание связано с дисрегуляцией сигнального пути HGF/c-MET, включающим введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли.
Настоящее изобретение далее относится к способам лечения рака у пациента, включающим введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли.
Подробное описание Синтез
Новые соединения согласно настоящему изобретению могут быть получены различными путями, известными специалисту в области органического синтеза. Соединения согласно настоящему изобретению могут синтезироваться с использованием способов, описанных ниже, вместе со способами синтеза, известными из синтетической органической химии или их вариациями, согласно оценке специалиста. Соединения по изобретению могут быть получены из легко доступных исходных материалов с использованием следующих общих способов и процедур. Следует понимать, что если дан типичный или предпочтительный режим процесса (то есть, температуры реакции, время, молярные отношения реагентов, растворителей, давление и т.д.), может также использоваться другой режим процесса, если не указано иное. Оптимальные условия реакции могут варьировать в зависимости от специфических используемых реа-гентров или растворителей, но такие условия могут быть определены специалистом в соответствии с обычными процедурами оптимизации.
Способы, описанные здесь, могут быть проверены согласно любому подходящему способу, известному из уровня техники.
Например, образование продукта может быть проверено спектральными средствами, такими как спектроскопия ядерного магнитного резонанса (например, :Н или 13С), инфракрасная спектроскопия, спектрофотометрия (например, УФ-видимый) или масс-спектрометрия, или хроматографией, такой как высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ) или тонкослойная хроматография.
Получение соединений может включать защиту и снятие защиты различных радикалов. Потребность в защите и снятии защиты и выбор подходящих защитных групп могут быть легко определены специалистом. Химия защитных групп может быть найдена, например, в Greene, et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 2d. Ed., Wiley & Sons, 1991, который полностью включен в настоящее описание путем ссылки.
Реакции способов, описанных здесь, могут быть выполнены в подходящих растворителях, которые могут быть легко выбраны специалистом в области органического синтеза. Подходящие растворители могут быть в основном инертными к исходным материалам (реагентам), промежуточным соединениям или продуктам при температурах, при которых реакции осуществляют, то есть, температурах, которые могут располагаться от температуры замерзания растворителя до температуры кипения растворителя. Заданная реакция может быть выполнена в одном растворителе или в смеси более чем одного растворителя. В зависимости от специфической стадии реакции, могут быть выбраны подходящие растворители для специфической стадии реакции.
Разделение рацемических смесей соединений может быть выполнено любым из многочисленных способов, известных из уровня техники. Пример способа включает фракционную перекристаллизацию с использованием "хиральной разделяющей кислоты", которая является оптически активной солеобра-зующей органической кислотой. Подходящие разделяющие агенты для способов фракционной перекристаллизации, например, оптически активные кислоты, такие как формы D и L винной кислоты, диаце-тилвинная кислота, дибензоилвинная кислота, миндальная кислота, яблочная кислота, молочная кислота или различные оптически активные камфорсульфоновые кислоты. Разделение рацемических смесей может также быть выполнено элюированием на колонке, заполненном оптически активным разделяющим агентом (например, динитробензоилфенилглицин). Подходящая композиция растворителя для элюиро-вания может быть определена специалистом.
Соединения по изобретению могут быть получены, например, с использованием последовательностей реакций и методик, как описано ниже.
Ряд производных имидазо [1,2-Ь][1,2,4]триазина формулы 10 может быть получен способами, описанными в схеме 1. Алкилирование сложного эфира 1 галогеналкилом (R4X или R X, X=Cl, Br, I) с использованием подходящего основания, такого как, но не ограничиваясь ими, NaH, литийдиизопропила-мин (LDA), натрийбис(триметилсилил)амид (NaHMDS), или литийбис(триметилсилил)амид (LiHMDS) может дать соответствующий сложный эфир 2, который может быть гидролизован до кислоты 3 щелочным раствором, таким как гидроксид лития, гидроксид натрия или гидроксид калия. Сочетание кислоты 3 с гидрохлоридом ^О-диметиламина в присутствии бензотриазол-1-илокситрис-(диметиламино)-фосфоний гексафторфосфата (BOP) или №(3-диметиламинопропил)-№-этилкарбодиимид гидрохлорида (EDCI), или N,N,N,,N,-тетраметил-O-(7-азабензотриазол-1-ил)уроний гексафторфосфата (HATU), или О-(бензотриазол-1-ил)-^^№,№-тетраметилуроний гексафторфосфата (HBTU), или ^^-дициклогексил-карбодиимида (DCC) может привести к амиду 4, который восстанавливают до альдегида 5 тетрагидроа-люминатом лития (LAH). Реакция Виттига альдегида 5 с (метоксиметил)(трифенил)фосфонийбромидом и подходящим основанием, таким как NaH, литий-натрий-бис(триметилсилил)амид (NaHMDS), или ли-тийбис(триметилсилил)амид (LiHMDS), может дать производное метоксиэтена б, которое может быть преобразовано в альдегид 7 обработкой водным раствором HCl. Реакция хлороальдегида 8, который может быть получен из альдегида 7 обработкой NCS, с 9 с 2-аминотриазином дает производные имида-зо[1,2-Ь][1,2,4]триазина 10.
Схема 1
1^T)R 1)LDA,R4X ^X/OR LiOH ^> С/ОН BOP
°y if г- °у if °у1
2-Аминотриазин 9 может быть получен способом, описанным в схеме 2. Семикарбазид 13 может быть получен реакцией гидрохлорида семикарбазида с оксо-ацеталем 12, который, в свою очередь, может быть получен из оксо-ацетальдегида 11 обработкой триэтилформиатом. Внутримолекулярное замыкание кольца 13 может дать триазинон 14, который может быть преобразован в соответствующий хлорид 15 нагреванием с обратным холодильником с POCl3 в инертном растворителе, таком как хлороформ, 1,2-дихлорэтан или толуол, в присутствии каталитического количества диметилформамида (DMF). Замена хлора в 15 аммиаком может привести к 2-аминотриазину 9, который может быть преобразован в 10 реакцией с хлоридом 8.
Схема 2
HCI
Cy2"L2
CH(OEt)3 Sf H2N NHNH2 ,NH
0ET EtOH/H20 Cy^
О ^4 9 H2N NHNH2 N V ^NH
11 16 17 14
Также, альтернативно, соединение 14 может быть получено согласно процедуре, описанной в схеме 4. Эфир кислоты 18 может быть преобразован в альфа-галогенкетон 20 обработкой диметилсульфоксо-ний метилидом, полученным путем нагревания с обратным холодильником триметилсульфоксонийхло-рида с трет-бутоксидом калия в ТГФ, с последующей реакцией расщепления безводным хлоридом водорода при 65°C. N-алкилирование а-галогенкетона 20 натриевой солью 2,4-тиазолидиндиона может дать N-замещенный 2,4-тиазолидиндион 22, который может быть преобразован в дигидротриазинон 23. Окисление 23 подходящими окислителями, такими как 3-нитробензолсульфонат натрия или трет-бутилгипохлорит или DDQ может привести к триазинону 14.
Схема 4
CI ?
Су2'^ 0R KO(Bu-t) Cy2-L2 ^ ^ Су2
18 19 20
S NNa
о "
О H
22 23 14
Сходным образом триазин 3 может быть получен способами, описанными в схеме 5. Амид 25, полученный реакцией сочетания кислоты 24 с N,O-диметилгидроксиламин в присутствии BOP или DCC, может быть преобразован в соответствующий кетон 27 реакцией с литиевым агентом 26, который может быть получен обработкой 1,3-дитиана н-бутиллитием при низкой температуре. Нагревание с обратным холодильником кетона 27 с тиосемикарбазидом в инертном растворителе, таком как этанол или толуол, в присутствии кислоты, такой как 4-толуолсульфоновая кислота, может дать соединение 28. Алкилирова-ние соединения 28 метилйодидом в присутствии подходящего основания, такого как карбонат цезия, карбонат калия, карбонат натрия или гидроксид натрия, может дать триазин 29, который может быть преобразован в соединение 9. Триазин 3 может быть получен из 9 как описано выше.
Схема 5
Д BOP^ ом. 26 _ АХ, H2N NHNH2 N
Cy Су2 I k^S У EtOH Cy2-L2 V ^
24 25 27
4AsMe NH3/MeOH 4ANH2 ^ 4^N
29 9 10
Ряд производных триазина формулы 35 может быть получен согласно процедурам, описанным в схеме 6. Производное амина 32 может быть получено из хлорида 30 обработкой гидразинкарбимидотио-атэтилгидробромидом с последующей заменой гидразином. Реакция 32 с хлорангидридом кислоты 8 может дать триазинон 33, который может быть преобразован в соответствующий хлорид 34. Реакция сочетания Suzuki 34 с ArB(OH)2 дает производное триазина 35.
Схема 6
1) SEt НВг
OR 2) Et0H ^N SEt ^N NH2
H ^Ч-Су1 A-Cy1 сочетание ^f-Cy1
Y%4 POCIa ^ Cy, J no Suzuki ^ AyN ^
Ч,А/ ArB(°H)2
N N N
33 34 35
Ряд производных триазина формулы 47 может быть получен согласно процедурам, описанным в схеме 7. Обработка кислоты 36 тиосемикарбазидом в присутствии основания, такого как карбонат натрия, карбонат калия, гидроксид натрия, гидроксид калия и т.п., может дать соединение 37, которое может быть преобразовано в соединение 38 алкилированием метилйодидом. Триазинон 39 может быть получен из 38 заменой с гидразином, сопровождаемой реакцией с хлоридом 8. Соединение 39 может быть преобразовано в соответствующий хлорид 40 обработкой POCl3 или SOCl2. Реакция 40 с подходящим амином может дать производное триазина 41.
Схема 7
О H2N"4 СУу%Н Mel Суу% МНз/МеОН Суу%
П^он Основание CT^N^S Основание O^N^S^ cr"N^NH2
о н н н
36 37 38 39
Су1^> ^ L1'Cyi А-Су' ^-f-Cy1
8 CI СУ2_Х.К J POCI3 СУ2 X J NH2R СУ2 X
RHN^N N
*2уХч 7 РОС13 ^ СУ2у*^Ч NH2R ^ Су2
40 41 42
o^N"^N ^ CIAj^N Основание RmX
Ряд производных триазина формулы 45 может быть получен согласно процедурам, описанным в схеме 8. Сочетание по Suzuki бромпиримидина 43 с арилброновой кислотой ArB(O)2 может дать 2-аминотриазин 44, который может реагировать с хлор-альдегидом 8 с образованием производного триази-на 35.
Схема 8
1-Су1
Су1 Т
, АгВ(ОН)2 ^y^N 8 CI АГу "N^
^N^NH2 сочетание ^N^Nu %^Ч/ no Suzuki
43 44
2-аминотриазин 44 может быть получен способом, описанным в схеме 9. 2-аминопиримидин 44 может быть получен нагреванием смеси енаминальдегида 46 с гуанин гидрохлоридом. Альтернативно, реакция сочетания Suzuki аминопиримидинилбороновой кислоты 47 с ароматическим галогенидом Cy2-X (Cy2 = ароматическая группа и X=Cl, Br, I) дает 2-аминопиримидин 44.
Схема 9
Т*0 х НС| ^ylPN ( су2-х (HQ)2BY>
NMe2+ H2N NH2 N^NH2 сочетание N N
no Suzuki
46 44 47
Ряд циклоалкилкарбоновых кислот формулы 51 может быть получен способом, описанным в схеме 10. Моноалкилирование альфа-замещенного метила 48 алкилендигалогенидом, таким как этиленбромид,
1,3-дибромпропан и 1,4-дибромбутан, может дать моноалкильный продукт 49; последующая обработка либо 1) гидридом натрия в диметилсульфоксиде (ДМСО) или DMF, либо 2) литийдиизопропиламидом (LDA) в ТГФ может дать эфиры циклоалкилкарбоновых кислот 50. Гидролиз 50 в присутствии основания, такого как гидроксид лития, гидроксид натрия, гидроксид калия и т.п., может дать соответствующую кислоту 51.
Схема 10
Су1
^ОМе ША/ТГФ "ЛЧ^Х^ОМе NaH/ДМСО
Су1 Y *~ ВгЛ n Т *~ Су1 у *~ °У ..
О Br(CH2)nBr о О МеОН/Н20 0
48 49 50 51
Альтернативно, ряд циклоалкилкарбоновых кислот формулы 51 может быть получен из соответствующего нитрила 52 как показано в схеме 12. Альфа-замещенный ацетонитрил 52 может быть обработан гидроксидом калия и алкилендигалогенидами, такими как этиленбромид, 1,3-дибромпропан, 1,4-дибромбутан и т.п., с получением замещенных циклоалкилкарбонитрилов 53, последующий гидролиз которых приводит к желаемой циклоалкилкарбоновой кислоте 51.
Схема 12
кон \?)п кон _ он
Су1 CN Су1 CN > Су1
Br(CH2)nBr этиленгликоль 5
52 53 51
Способы применения
Соединения по изобретению могут модулировать активность протеинкиназ. Примеры протеинкиназ, модулируемых соединениями по изобретению, включают RTK подсемейства HER (например, EGFR, HER2, HER3 и HER4), подсемейства инсулина (например, INS-R, IGF-IR и IR-R), подсемейства PDGF (например, рецепторов PDGF альфа и бета, CSFIR, c-kit и FLK-II), подсемейства FLK (например, Содержащий Домен Киназы Рецептор-фетальная печеночная киназа-1 (KDR/FLK-1), фетальная печеночная киназа 4 (FLK-4) и fms-подобные тирозинкиназы 1 и 3 (flt-1 и flt-3)), семейства рецептора FGF (например, FGFR1, FGFR2, FGFR3 и FGFR4), подсемейства Met (например, с-Met, Ron и Sea), и подсемейства Src, Abl и Jak (например, Jak1, Jak2 и Jak3). В некоторых вариантах осуществления соединения по изобретению модулируют активность c-Met.
Термин "модулирует" относится к способности увеличивать или уменьшать активность фермента или рецептора. Модуляция может иметь место in vitro или in vivo. Модуляция может также иметь место в клетке. Соответственно, соединения по изобретению могут использоваться в способах модулирования протеинкиназы, такой как RTK, путем введения фермента (или клетки или образца, содержащих фермент) в контакт с одним или более соединений или композиций, описанных здесь.
В некоторых вариантах осуществления соединения согласно настоящему изобретению могут действовать как ингибиторы одной или более протеинкиназ. В некоторых других вариантах осуществления соединения по изобретению могут использоваться в способах ингибирования RTK подсемейств Met или FLK. В других вариантах осуществления, соединения по изобретению могут использоваться в способах ингибирования с-Met, KDR или flt-3 киназы. В других вариантах осуществления соединения по изобретению могут использоваться как ингибиторы c-Met. В других вариантах осуществления соединения по изобретению являются селективными ингибиторами c-Met.
Обработка клетки (in vitro или in vivo), которая экспрессирует протеинкиназу, соединением по изобретению может привести к ингибированию сигнального пути лиганд/киназа и ингибированию даунст-рим-событий, относящихся к этому сигнальному пути, таких как клеточная пролиферация и увеличенная подвижность клеток. Например, соединения по изобретению могут блокировать и/или ослаблять биохимические и биологические процессы, являющиеся результатом активации пути c-Met, включая, но не ограничиваясь ими, активацию c-Met киназы (например, c-Met фосфорилирование) и трансдукцию сигналов (активация и рекрутирование клеточных субстратов, таких как Gab1, Grb2, Shc и c-Cbl и последующая активация множества трансдукторов сигнала, включая PI-3 киназу, PLC-y, STAT, ERK1/2 и FAK), пролиферацию и выживание клеток, подвижность клеток, миграцию и инвазию, метастазирование, ангиогенез и т.п. Таким образом, настоящее изобретение также относится к способам ингибирования сигнального пути лиганд/киназа, такого как сигнальный путь HGF/c-Met киназа, в клетке путем введения клетки в контакт с соединением по изобретению. Настоящее изобретение далее относится к способам ингибирования пролиферативной активности клеток или ингибирования подвижности клеток, путем введения клетки в контакт с соединением по изобретению.
Настоящее изобретение также относится к способам лечения заболеваний, связанных с дисрегуля-цией сигнального пути киназы, включая патологическую активность и/или чрезмерную экспрессию про-теинкиназы, у человека (например, пациента), путем введения человеку терапевтически эффективного количества или дозы соединения согласно настоящему изобретению или его фармацевтической композиции. В некоторых вариантах осуществления дисрегулированная киназа относится к семейству Met (например, c-Met, Ron или Sea). В некоторых вариантах осуществления дисрегулированная киназа супер
экспрессируется в патологически измененной ткани пациента. В некоторых вариантах осуществления дисрегулированная киназа аномально активна в патологически измененной ткани пациента. Дисрегуля-ция сигнального пути c-Met и HGF/c-Met включает активацию фермента через различные механизмы, включая, но не ограничиваясь ими, HGF-зависимую аутокринную и паракринную активацию, суперэкспрессию и амплификацию гена c-met, точечные мутации, делеции, усечения, перегруппировку, а также патологический процессинг c-Met рецептора и дефектные негативные регуляторные механизмы.
В некоторых вариантах осуществления соединения по изобретению могут быть использованы в лечении заболеваний, таких как рак, атеросклероз, фиброз легкого, фиброз и регенерация почек, заболевание печени, аллергическое нарушение, воспалительное заболевание, аутоиммунное нарушение, церебро-васкулярное заболевание, сердечно-сосудистое заболевание или состояние, связанное с трансплантацией органа. В других вариантах осуществления соединения по изобретению могут быть использованы в способах ингибирования роста опухоли или метастаза опухоли у пациента.
Пример рака, поддающегося лечению способами, описанными здесь, включает рак мочевого пузыря, рак молочной железы, рак шейки матки, холангиокарциному, колоректальный рак, рак пищевода, рак желудка, рак головы и шеи, рак почек, рак печени, рак легкого, назофаригеальный рак, рак яичника, рак поджелудочной железы, рак предстательной железы, рак щитовидной железы, остеосаркому, синовиальную саркому, рабдомиосаркому, MFH/фибросаркому, лейомиосаркому, саркому Капоши, множественную миелому, лимфому, Т-клеточную лейкемию взрослых, острый миелогенный лейкоз, хронический миелоидный лейкоз, глиобластому, астроцитому, меланому, мезотелиому и опухоль Вилма, и т. п.
В рамках изобретения термин "клетка" относится к клетке in vitro, ex vivo или in vivo. В некоторых вариантах осуществления клетка ex vivo может быть чтью образца ткани, иссеченного из организма, такого как млекопитающее. В некоторых вариантах осуществления клетка in vitro может быть клеткой в клеточной культуре. В некоторых вариантах осуществления клетка in vivo представляет собой клетку, живущую в организме, таком как млекопитающее.
В рамках изобретения термин "контакт" относится к объединению указанных групп в системе in vitro или в системе in vivo. Например "введение в контакт" соединения по изобретению с протеинкиназой включает введение соединения согласно настоящему изобретению человеку или пациенту, такому как человек, а также, например, введение соединения по изобретению в образец, содержащий клеточный или очищенный препарат протеинкиназы.
В рамках изобретения термины "лицо" или "пациент", используемые взаимозаменямо, относятся к любому животному, включая млекопитающих, предпочтительно мышей, крыс, других грызунов, кроликов, собак, кошек, свиней, рогатый скот, овец, лошадей или приматов, и наиболее предпочтительно, к человеку.
В рамках изобретения фраза "терапевтически эффективное количество" относится к количеству активного соединения или фармацевтического средства, которое вызывает биологическую или лекарственную реакцию в ткани, системе, организме животного, лица или человека, нужную исследователю, ветеринару, врачу или другому медицинскому работнику, которая включает одно или более из следующих явлений:
(1) профилактика заболевания; например, профилактика заболевания, состояния или нарушения у лица, которое может быть предрасположено к заболеванию, состоянию или нарушению, но еще не испытывает или не демонстрирует патологию или семиологию этого заболевания;
(2) ингибирование заболевания; например, ингибирование заболевания, состояния или нарушения у лица, которое испытывает или демонстрирует патологию или семиологию заболевания, состояния или нарушения; и
(3) улучшение в отношении заболевания; например, улучшение в отношении заболевания, состояния или нарушения у лица, которое испытывает или демонстрирует патологию или семиологию заболевания, состояния или нарушения (то есть, обращение патологии и/или семиологии), такое как уменьшение серьезности заболевания.
Комбинированная терапия
Одно или более дополнительных фармацевтических средств или способов лечения, такие как, например, химиотерапия, противораковые средства, цитотоксические средства или противораковые терапии (например, облучение, гормоны и т.д.), может использоваться в комбинации с соединениями согласно настоящему изобретению для лечения заболеваний, нарушений или состояний, описанных здесь. Эти средства или терапии могут применяться вместе с соединениями по изобретению (например, в комбинации в единой лекарственной форме), или эти средства или терапии могут применяться одновременно или последовательно через отдельные пути введения.
Подходящие противораковые средства включают ингибиторы киназ, включая трастузумаб (Her-ceptin), иматиниб (Gleevec), гефитиниб (Iressa), эрлотиниб гидрохлорид (Tarceva), цетуксимаб (Erbitux), бевацизумаб (Avastin), сорафениб (Nexavar), сунитиниб (Sutent), и ингибиторы RTK, описанные, например, в WO 2005/004808, WO 2005/004607, WO 2005/005378, WO 2004/076412, WO 2005/121125, WO 2005/039586, WO 2005/028475, WO 2005/040345, WO 2005/039586, WO 2003/097641, WO 2003/087026, WO 2005/040154, WO 2005/030140, WO 2006/014325, WO 2005/ 070891, WO 2005/073224, WO
2005/113494, и в публикациях заявок на патенты США 2005/0085473, 2006/0046991 и 2005/0075340.
Подходящие химиотерапевтические или другие противораковые средства также включают, например, алкилирующие агенты (включая, без ограничения, азотные горчицы, производные этиленимина, алкилсульфонаты, нитрозомочевины и триазены), такие как урациловая горчица, хлорметин, циклофос-фамид (Cytoxan(tm)), ифосфамид, мелфалан, хлорамбуцил, пипоброман, триэтилен-меламин, триэтилен-тиофосфорамин, бусульфан, кармустин, ломустин, стрептозоцин, дакарбазин и темозоломид.
Подходящие химиотерапевтические или другие противораковые средства также включают, например, антиметаболиты (включая, без ограничения, антагонисты фолиевой кислоты, аналоги пиримидина, аналоги пурина и ингибиторы аденозиндезаминазы), такие как метотрексат, 5-фтороурацил, флоксури-дин, цитарабин, 6-меркаптопурин, 6-тиогуанин, флударабин фосфат, пентостатин и гемцитабин.
Подходящие химиотерапевтические или другие противораковые средства также включают, например, некоторые натуральные продукты и их производные (например, алкалоиды барвинка, противоопухолевые антибиотики, ферменты, лимфокины и эпиподофиллотоксины), такие как винбластин, винкри-стин, виндезин, блеомицин, дактиномицин, даунорубицин, доксорубицин, эпирубицин, идарубицин, ара-C, паклитаксел (Таксол(tm)), митрамицин, дезоксикоформицин, митомицин-C, L-аспарагиназа, интерферо-ны (особенно IFN-a), этопозид и тенипозид.
Другие цитотоксические средства включают навелбен, СРТ-11, анастразол, летразол, капецитабин, релоксафин, циклофосфамид, ифозамид и дролоксафин.
Также подходящими являются такие цитотоксические средства, как эпидофиллотоксин; противоопухолевый фермент; ингибитор топоизомеразы; прокарбазин; митоксантрон; платиновые координационные комплексы, такие как цисплатин и карбоплатин; модификаторы биологического ответа; ингибиторы роста; антигормональные терапевтические средства; лейковорин; тегафур; и гематопоэтические факторы роста.
Другие противораковые средства включают антительную терапию, такую как трастузумаб (Her-ceptin), антитела к костимулирующим молекулам, таким как CTLA-4, 4-1BB и PD-1, или антитела к ци-токинам (IL-10, TGF-P и т.д.). Другая антительная терапия включает антитела к тирозинкиназам и/или их лигандам, такие как анти-HGF антитела и/или анти-c-Met антитела. Термин "антитело" включает цельные антитела (например, моноклональные, поликлональные, химерные, гуманизированные, человеческие и т. д.), а также их антигенсвязывающие фрагменты.
Другие противораковые средства также включают средства, которые блокируют миграцию иммунных клеток, такие как антагонисты рецепторов хемокина, включая CCR2 и CCR4.
Другие противораковые средства также включают средства, которые усиливают иммунную систему, такие как адъюванты или адоптивные переносчики T-клеток.
Другие противораковые средства включают противораковые вакцины, такие как дендритные клетки, синтетические пептиды, вакцины ДНК и рекомбинантные вирусы.
Способы безопасного и эффективного введения большинства вышеописанных противораковых средств известны специалисту. Кроме того, их введение описано в стандартной литературе. Например, введение многих химиотерапевтических средств описано в "Physicians' Desk Reference" (PDR, e.g., 1996 edition, Medical Economics Company, Montvale, NJ), раскрытие которого полностью включено в настоящее описание путем ссылки.
Фармацевтические составы и лекарственные формы
При использовании в качестве фармацевтических препаратов соединения по изобретению могут вводиться в форме фармацевтических композиций, которая является комбинацией соединения по изобретению и фармацевтически приемлемого носителя. Эти композиции могут быть получены способом, известным в области фармации, и могут вводиться различными путями, в зависимости от того, желательно ли местное или системное лечение, и от области, подлежащей лечению. Введение может быть топическим (включая глазное и нанесение на слизистые оболочки, включая внутриносовую, влагалищную и ректальную доставку), легочным (например, ингаляцией или вдуванием порошков или аэрозолей, включая введение с помощью небулайзера; эндотрахеальным, внутриносовым, эпидермальным и чре-скожным), глазным, пероральным или парентеральным. Способы глазной доставки могут включать топическое введение (глазные капли), подконъюнктивальное, периокулярная или интравитреальная инъекция или введение баллонным катетером или глазными вставками, хирургически помещаемыми в конъ-юнктивальный мешок. Парентеральное введение включает внутривенную, внутриартериальную, подкожную, внутрибрюшинную или внутримышечную инъекцию или инфузию; или внутричерепное, например, внутриоболочковое или внутрижелудочковое, введение. Парентеральное введение может быть в форме единственной дозы болюса, или может быть, например, непрерывной перфузией с помощью насоса. Фармацевтические композиции и составы для топического введения могут включать трансдермаль-ные пластыри, мази, лосьоны, кремы, гели, капли, суппозитории, спреи, жидкости и порошки. Обычные фармацевтические носители, водные, порошковые или масляные основы, загущающие агенты и т.п. могут быть необходимыми или желательными.
Это изобретение также включает фармацевтические композиции, которые содержат, в качестве активного ингредиента, одно или более соединений по изобретению, описанных выше, в комбинации с
одним или более фармацевтически приемлемых носителей. При получении композиций по изобретению, активный ингредиент обычно смешивают с эксципиентом, разбавляют эксципиентом или включают в таком носителе в форму, например, капсулы, саше, бумаги, или в другой контейнер. Когда эксципиент служит разбавителем, он может представлять собой твердый, полутвердый или жидкий материал, который действует как основа, носитель или среда для активного ингредиента. Таким образом, композиции могут быть в форме таблеток, пилюль, порошков, таблеток для рассасывания, саше, облаток, эликсиров, суспензий, эмульсий, растворов, сиропов, аэрозолей (твердых или в жидкой среде), мазей, содержащих, например, до 10 вес.% активного соединения, мягких и твердых желатиновых капсул, суппозиториев, стерильных растворов для инъекций и стерильных упакованных порошков.
При получении состава активное соединение может быть размолото для обеспечения нужного размера чтиц до комбинирования с другими ингредиентами. Если активное соединение в основном нерастворимо, оно может быть размолото до величины чтиц менее 200 меш. Если активное соединение в основном растворимо в воде, величина чтиц может быть отрегулирована размалыванием для обеспечения в основном гомогенного распределения в составе, например, приблизительно 40 меш.
Некоторые примеры подходящих эксципиентов включают лактозу, декстрозу, сахарозу, сорбит, маннит, крахмалы, гуммиарабик, фосфат кальция, альгинаты, трагакант, желатин, силикат кальция, микрокристаллическую целлюлозу, поливинилпирролидон, целлюлозу, воду, сироп и метилцеллюлозу. Составы могут дополнительно включать: лубриканты, такие как тальк, стеарат магния и минеральное масло; смачивающие вещества; эмульгирующие и суспендирующие агенты; консерванты, такие как метил- и пропилгидрокси-бензоаты; подсластители; и ароматизаторы. Композиции по изобретению могут быть составлены таким образом, чтобы обеспечить быстрое, замедленное или отсроченное высвобождение активного ингредиента после введения пациенту, с использованием процедур, известных из уровня техники.
Композиции могут быть составлены в стандартной лекарственной форме, причем каждая форма содержит от приблизительно 5 до приблизительно 100 мг, чаще от приблизительно 10 до приблизительно 30 мг, активного ингредиента. Термин "стандартные лекарственные формы" относится к физически дискретным единицам, подходящим в качестве разовых доз для введения человеку и другим млекопитающим, причем каждая единица содержит предопределенное количество активного вещества, вычисленное таким образом, чтобы произвести желаемый терапевтический эффект, в сочетании с подходящим фармацевтическим эксципиентом.
Активное соединение может быть эффективным в широком диапазоне доз и обычно вводится в фармацевтически эффективном количестве. Понято, однако, что вводимое количество соединения будет обычно определяться врачом согласно обстоятельствам, включая состояние, подлежащее лечению, выбранный путь введения, фактическое применяемое соединение, возраст, массу тела и реакцию индивидуального пациента, серьезность симптомов у пациента и т.п.
Для получения твердых композиций, таких как таблетки, основной активный ингредиент смешивают с фармацевтическим эксципиентом, получая твердую композицию первичного состава, содержащую гомогенную смесь соединения согласно настоящему изобретению. Применительно к этим композициям первичного состава, гомогенный означает, что активный ингредиент обычно равномерно диспергирован по всей композиции так, чтобы композиция могла быть легко подразделена на одинаково эффективные лекарственные формы, такие как таблетки, пилюли и капсулы. Этот твердый первичный состав затем подразделяют на стандартные лекарственные формы описанного выше типа, содержащие от, например, 0,1 до приблизительно 500 мг активного ингредиента согласно настоящему изобретению.
Таблетки или пилюли согласно настоящему изобретению могут иметь покрытие или они могут быть иначе составлены, чтобы обеспечить лекарственную форму, обладающую преимуществом длительного действия. Например, таблетка или пилюля могут включать внутренний компонент и внешний компонент, причем последний имеет форму снимающегося защитного покрытия по отношению к первому. Эти два компонента могут быть отделены энтеросолюбильным слоем, который служит для того, чтобы обеспечить резистентность к разложению в желудке и позволить внутреннему компоненту проходить интактным в двенадцатиперстную кишку или для отсрочки высвобождения. Для таких энтеросолюбиль-ных слоев или покрытий могут использоваться различные материалы, включая множество полимерных кислот и смесей полимерных кислот с такими материалами, как шеллак, цетиловый спирт и ацетилцел-люлоза.
Жидкие формы, в которых соединения и композиции согласно настоящему изобретению могут быть включены для перорального введения или для введения инъекцией, включают водные растворы, соответственно ароматизированные сиропы, водные или масляные суспензии и ароматизированные эмульсии с пищевыми маслами, такими как хлопковое масло, кунжутное масло, кокосовое масло или арахисовое масло, а также эликсиры и подобные фармацевтические носители.
Композиции для ингаляции или вдувания включают растворы и суспензии в фармацевтически приемлемых водных или органических растворителях или их смесях, и порошки. Жидкие или твердые композиции могут содержать подходящие фармацевтически приемлемые эксципиенты, как описано выше. В некоторых вариантах осуществления, композиции вводят респираторным путем через рот или нос для
местного или общего действия. Композиции могут быть введены небулайзером при помощи инертных газов. Распыляемые небулайзером растворы могут быть введены непосредственно из небулайзера, или небулайзер может быть присоединен к маске или к механизму, обеспечивающему положительное давление в периодическом режиме. Композиции в виде раствора, суспензии или порошка может вводиться перорально или через нос из устройств, которые выдают состав соответствующим образом.
Количество соединения или композиции, вводимых пациенту, варьирует в зависимости от того, что вводят, цели введения, такой как профилактика или терапия, состояния пациента, способа введения и т.п. В терапевтических применениях композиции могут вводиться пациенту, уже страдающему заболеванием, в количестве, достаточном для излечения или по меньшей мере чтичного прекращения симптомов заболевания и его осложнений. Эффективные дозы будут зависеть от подлежащего лечению болезненного состояния, а также в соответствии с суждением наблюдающего клинического врача в зависимости от таких факторов, как серьезность заболевания, возраст, масса тела и общее состояние пациента, и т.п.
Композиции, вводимые пациенту, могут быть в форме фармацевтических композиций, описанных выше. Эти композиции могут стерилизоваться обычными методиками стерилизации, или могут быть подвергнуты стерилизующей фильтрации. Водные растворы могут быть упакованы для использования как таковые или могут быть лиофилизированы, причем лиофилизированный препарат перед введением комбинируют со стерильным водным носителем. Величина pH препаратов соединения обычно составляет от 3 до 11, более предпочтительно от 5 до 9 и наиболее предпочтительно от 7 до 8. Следует понимать, что использование некоторых из вышеуказанных эксципиентов, носителей или стабилизаторов приведет к формированию фармацевтических солей.
Терапевтическая доза соединений согласно настоящему изобретению может варьировать согласно, например, конкретному использованию, для которого проводят лечение, способу введения соединения, здоровью и состоянию пациента, и суждению предписывающего врача. Пропорция или концентрация соединения по изобретению в фармацевтической композиции могут варьировать в зависимости от множества факторов, включая дозу, химические характеристики (например, гидрофобность) и путь введения. Например, соединения по изобретению могут быть использованы в водном физиологическом буферном растворе, содержащем от приблизительно 0,1 до приблизительно 10% вес./об. соединения для парентерального введения. Некоторые типичные диапазоны доз составляют от приблизительно 1 мкг/кг до приблизительно 1 г/кг массы тела в сутки. В некоторых вариантах осуществления диапазон доз составляет от приблизительно 0,01 мг/кг до приблизительно 100 мг/кг массы тела в сутки. Доза, вероятно, будет зависеть от таких переменных, как тип и степень развития заболевания или нарушения, полный статус здоровья конкретного пациента, относительная биологическая эффективность выбранного соединения, состав эксципиента и путь его введения. Эффективные дозы могут быть экстраполированы от динамических характеристик дозы, полученных in vitro или в тестах на модели животных.
Соединения по изобретению могут также быть составлены в комбинации с одним или более дополнительными активными ингредиентами, которые могут включать любое фармацевтическое средство, такое как противовирусные средства, вакцины, антитела, иммуноусилители, иммуносупрессивные средства, противовоспалительные средства и т. п.
Меченые соединения и способы тестирования
Другой аспект настоящего изобретения относится к соединениям по изобретению, меченым флуоресцентной краской, спин-меткой, тяжелым металлом или радиоактивным изотопом, которые могут быть использованы не только в визуализации, но также и в тестах, как in vitro, так и in vivo, для того, чтобы ограничить и количественно определить мишень протеинкиназы в образцах ткани, включая ткани человека, и для того, чтобы идентифицировать лиганды киназы ингибирующим связыванием меченого соединения. Соответственно, настоящее изобретение включает тесты фермента киназы, которые включают такие меченые соединения.
Настоящее изобретение далее включает изотопно-меченые соединения соединений по изобретению. "Изотопно" или "меченное радиоактивным изотопом" соединение представляет собой соединение по изобретению, где один или более атомов заменены или замещены атомом, имеющим атомную массу или массовое число, отличное от атомной массы или массового числа, обычно встречающегося в природе (то есть, естественного). Подходящие радионуклиды, которые могут быть включены в соединения согласно настоящему изобретению, включают, но не ограничены ими 2H (также обозначаемый как D, дейтерий), 3H (также обозначаемый как T, тритий), 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 18F, 35S, 36Cl, 82Br, 75Br, 76Br, 77Br, 123I, 124I, 125I и 131I. Радионуклид, который включен в меченные радиоактивным изотопом соединения по изобретению, будет зависеть от конкретного применения того меченного радиоактивным изотопом соединения. Например, для мечения фермента IDO и конкурентных тестов in vitro наиболее
3 14 82 125 131 35
подходящими обычно являются соединения, включающие 3H, 14C, 82Br, 125I, 131I, 35S или. Для радиовизуализации наиболее подходящими являются 11C, 18F, 125I, 123I, 124I, 131I, 75Br, 76Br или 77Br.
Следует понимать, что "меченное радиоактивным изотопом" или "меченое соединение" является соединением, которое включает по меньшей мере один радионуклид. В некоторых вариантах осуществления радионуклид выбирают из группы, состоящей из 3H, 14C, 125I, 35S и 82Br.
Синтетические способы для того, чтобы включить радиоактивные изотопы в органические соеди
нения, применимы к соединениям по изобретению и известны из уровня техники.
Меченное радиоактивным изотопом соединение по изобретению может использоваться в тесте скрининга для идентификации/оценки соединений. В общих терминах, недавно синтезированное или идентифицированное соединение (то есть, тестируемое соединение) может быть оценено на его способность уменьшить связывание меченного радиоактивным изотопом соединения по изобретению с ферментом. Соответственно, способность тестируемого соединения конкурировать с меченным радиоактивным изотопом соединением за связывание с ферментом непосредственно коррелирует с его связывающим сродством.
Наборы
Настоящее изобретение также включает фармацевтические наборы, которые могут быть использованы, например, в лечении или профилактике заболеваний, таких как рак и других заболеваний, упомянутых здесь, которые включают один или более контейнеров, содержащих фармацевтическую композицию, включающую терапевтически эффективное количество соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли. Такие наборы могут дополнительно включать, если желательно, один или больше различных обычных фармацевтических компонентов набора, таких как, например, контейнеры с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями, дополнительные контейнеры и т.д., что очевидно для специалиста. Инструкции, в форме вкладышей или ярлыков, указывающие количества вводимых компонентов, руководства по введению, и/или руководства по смешиванию компонентов, могут также быть включены в набор.
Изобретение будет описано более детально посредством чтных примеров. Следующие примеры предлагаются в иллюстративных целях, и не предназначены для того, чтобы каким-либо образом ограничить изобретение. Специалисты легко определят некритические параметры, которые могут быть изменены или модифицированы так, чтобы привести по существу к тем же самым результатам. Было обнаружено, что соединения из Примеров являются ингибиторами с-Met согласно одному или более описанных здесь тестов.
Примеры
Экспериментальные данные для соединений по изобретению приведены ниже. В некоторых случаях сырой продукт представляет собой смесь региоизомеров. Как правило, эти изомеры разделяют в препаративном масштабе высокоэффективной жидкостной хроматографией (ВЭЖХ) или флэш-хроматографией (силикагель), как указано в примерах. Типичные условия колонки препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии с обратной фазой (ОФ-ВЭЖХ) являются следующими:
pH 2 очистки: Waters Sunfire(tm) C18 5 мкм, колонка 19x100 мм, элюирование с мобильной фазой A: 0,1% ТФК (трифторуксусная кислота) в воде, и мобильной фазой B: 0,1% ТФК в ацетонитриле; объемная скорость потока 30 мл/мин, градиент разделения оптимизирован для каждого соединения с использованием протокола Compound Specific Method Optimization как описано в литературе ["Preparative LCMS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization", K. Blom, B. Glass, R. Sparks, A. Combs, J. Comb. Chem., 6, 874-883 (2004)].
pH 10 очистки: Waters XBridge C18 5 мкм, колонка 19x100 мм, элюирующих с мобильной фазой A: 0,15% NH4OH в воде, и мобильной фазой B: 0,15% NH4OH в ацетонитриле; объемная скорость потока 30 мл/м, градиент разделения оптимизирован для каждого соединения с использованием протокола Compound Specific Method Optimization как описано в литературе ["Preparative LCMS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization", K. Blom, B. Glass, R. Sparks, A. Combs, J. Comb. Chem., 6, 874883 (2004)].
Разделенные изомеры обычно подвергают аналитической масс-спектрометрии с жидкостной хроматографией (LCMS) для чистоты при следующих условиях: Прибор; Agilent серии 1100, LC/MSD, Колонка: Waters Sunfire(tm) C18 5 мкм, 2,1x5,0 мм, Буферы: мобильная фаза A: 0,025% ТФК в воде и мобильная фаза B: 0,025% ТФК в ацетонитриле; градиент от 2% до 80% B за 3 мины с объемной скоростью потока 1,5 мл/мин. Данные в отношении времени удерживания (Rt) в примерах относится к этим аналитическим условиям LC/MS, если не указано иное.
Пример 1. 2-(4-Фторфенил)-7-(4-метоксибензил)имидазо[ 1,2-b] [ 1,2,4]триазин
Стадия 1. 2,2-Диэтокси-1-(4-фторфенил)этанон.
Смесь 1-(4-фторфенил)-2,2-дигидроксиэтанона (4,0 г, 0,024 моль), этилортоформиата (7,3 г, 49 ммоль) и моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты (200 г, 1,05 моль) в дихлорметане (50 мл) нагревали с обратным холодильником 40 мин. После охлаждения до температуры окружающей среды (RT) смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией с элюиро-ванием дихлорметаном, получая желаемый продукт (5,2 г). 1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3): 8,18-8,25 (м, 2H), 7,08-7,16 (м, 2H), 5,18 (с, 1H), 3,58-3,82 (м, 4H), 1,25 (т, J=7,0 Гц, 6H).
Стадия 2. 6-(4-Фторфенил)-1,2,4-триазин-3(2Н)-он.
Смесь 2,2-диэтокси-1-(4-фторфенил)этанона (5,2 г, 23 ммоль), гидрохлорида семикарбазида (2,6 г, 2 4 ммоль) в этаноле (50 мл) перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды и затем нагревали до 80°C в течение 5 ч. Реакционную смесь концентрировали, и полученный остаток растворяли в уксусной кислоте (50 мл), которую нагревали при 130°C в течение 6 ч. После охлаждения смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток растирали с простым диэтиловым эфиром, фильтровали и промывали простым диэтиловым эфиром и затем гексанами. Кристаллический материал собирали и высушивали над высоким вакуумом, получая желаемый продукт. (4,2 г, 96%) LCMS: (M+H)=192,1.
Стадия 3. 3-Хлор-6-(4-фторфенил)-1,2,4-триазин.
Смесь 6-(4-Фторфенил)-1,2,4-триазин-3(2Н)-она (1,0 г, 5,23 ммоль) и фосфорилхлорида (8,0 мл) в хлороформе (5,0 мл) нагревали с обратным холодильником в течение ночи. После охлаждения летучие компоненты удаляли при пониженном давлении. Остаток растворяли в дихлорметане (60 мл) и выливали в лед при перемешивании. Смесь нейтрализовали водным 2н. раствором карбоната калия и фильтровали через слой Целита. Органический слой отделяли, и водный слой экстрагировали дихлорметаном (3x20 мл). Объединенные органические экстракты высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией, получая желаемый продукт. (600 мг, 54,6%) 1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3): 8,88 (с, 1Н), 8,06-8,12 (м, 2Н), 7,06-7,14 (м, 2Н). LCMS: (M+H)=210,1/212,1.
Стадия 4. 6-(4-Фторфенил)-1,2,4-триазин-3-амин.
Газообразный аммиак барботировали через раствор 3-хлор-6-(4-фторфенил)-1,2,4-триазина (600 мг, 0,0029 моль) в тетрагидрофуране (8 мл) в течение 5 мин при -40°C. Реакционную смесь герметизировали и нагревали при 50°C в течение 2 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении, получая желаемый продукт (550 мг), который непосредственно использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки. LCMS: (M+H)=209,1.
Стадия 5. 3-(4-Метоксифенил)пропаналь.
Раствор диметилсульфоксида (5,1 мл) в дихлорметане (10 мл) добавляли к перемешиваемому раствору оксалилхлорида (3,0 мл, 36 ммоль) в дихлорметане (40 мл) при -78°C за 30 мин. После завершения добавления, смесь перемешивали при -78°C в течение 5 мин с последующим добавлением раствора 2-хлор-3-(4-метоксибензол)пропаналя (3,0 г, 18 ммоль) в дихлорметане (20 мл) при -78°C за 30 мин. Полученную смесь перемешивали при -78°C в течение 40 мин. Затем по каплям за 10 мин добавляли триэти-ламин (15 мл, 110 ммоль). Полученной смеси давали нагреться до 0°C и перемешивали при этой температуре в течение 1 ч. Ее разбавляли дихлорметаном (30 мл) и гасили водой (15 мл). Органические экстракты отделяли, промывали водой и солевым раствором, высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией с элюиро-ванием этилацетатом в гексанах (градиент: 3 мин: 0/100 - 23 мин: 20/80), получая желаемый продукт (1,50 г, 51%).
Стадия 6. 2-Хлор-3-(4-метоксифенил)пропаналь.
N-Хлорсукцинимид (980 мг, 0,0073 моль) добавляли к смеси 3-(4-метоксифенил)пропиональдегида (1,0 г, 6,1 ммоль) и D-пролина (40 мг, 0,3 ммоль) в дихлорметане (10 мл, 200 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры, через 1 ч гасили водой и экстрагировали дихлормета-ном. Органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией с элюи-рованием этилацетатом в гексанах, получая желаемый продукт (860 мг). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) : 9,52 (с, 1Н), 7,18 (дд, 2Н), 6,84 (дд, 2Н), 4,36 (м, 1Н), 3,80 (с, 3Н), 3,32 (м, 1Н), 3,02 (м, 1Н).
Стадия 7. 2-(4-Фторфенил)-7-(4-метоксибензил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин.
Смесь 6-(4-фторфенил)-1,2,4-триазин-3-амингидрохлорида (50 мг, 0,2 ммоль) и 2-хлор-3-(4-метоксифенил)пропаналь (48 мг, 0,24 ммоль) в трет-амиловом спирте (1 мл) нагревали при 130°C в течение 4 ч. После охлаждения смесь очищали препаративной ВЭЖХ, получая желаемый продукт (7,1 мг) LCMS: (M+H)=335,1.
Пример 2. 2-(4-Фторфенил)-7-[1-(4-метоксифенил)циклопропил]имидазо[1,2-Ь]-[1,2,4]-триазин
Стадия 1. 1-Метокси-4-(1-[(E)-2-метоксивинил]циклопропил)бензол.
1,0 M. Трет-бутоксида калия в тетрагидрофуране (ТГФ) (6,8 мл, 6,8 ммоль) при -10°C медленно добавляли к суспензии хлорида метоксиметилтрифенилфосфония (2,3 г, 6,8 ммоль) в ТГФ (6,0 мл, 74 ммоль), и затем смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Затем к реакционной смеси при 0°C добавляли по каплям 1-(4-метоксифенил)циклопропанкарбальдегид (300 мг, 1,7 ммоль) в ТГФ (2,0 мл) и смесь перемешивали при RT в течение 1 ч. Смесь фильтровали через слой сили-кагеля с элюированием дихлорметаном. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией с элюированием этилацетатом в гексанах (0-10%), получая желаемый
продукт.
Стадия 2. [1-(4-Метоксифенил) циклопропил] ацетальдегид.
1н. HCl (3,0 мл) добавляли к раствору 1-метокси-4-1-[(E)-2-метоксивинил]циклопропилбензола (350 мг, 1,7 ммоль) в тетрагидрофуране (5,0 мл). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 6 ч, и затем добавляли концентрированную соляную кислоту (0,2 мл). Смесь перемешивали в течение ночи, разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией с элюированием этилацетатом в гексанах (0-10%), получая желаемый продукт. LCMS: (M+H)=190,9.
Стадия 3. Хлор [1-(4-метоксифенил) циклопропил] ацетальдегид.
L-пролин (10 мг, 0,1 ммоль) добавляли к раствору [1-(4-метоксифенил) циклопропил] ацетальдегида (100 мг, 0,53 ммоль) в хлороформе (1 мл) при 0°C с последующим добавлением N-хлорсукцинимида (84 мг, 0,63 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Смесь разбавляли гексанами и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали флэш-хроматографией с элюированием этилацетатом в гексанах (0-10%), получая желаемый продукт.
Стадия 4. 2-(4-Фторфенил)-7-[ 1-(4-метоксифенил)циклопропил] имидазо [1,2-b]-[1,2,4] -триазин.
Смесь 6-(4-фторфенил)-1,2,4-триазин-3-амина (20,1 мг, 0,106 ммоль) и хлор[1-(4-метоксифенил) циклопропил]ацетальдегида (53 мг, 0,24 ммоль) в изопропиловом спирте (0,6 мл) нагревали при 90°C в течение ночи. После охлаждения смесь разбавляли метанолом и очищали масс-контролируемой ВЭЖХ с обратной фазой, получая желаемый продукт. LCMS: (M+H)=361,1.
Это соединение получали, используя процедуры, аналогичные примеру 2. LCMS: (M+H)=382,0. Пример 4. 6-(4-Фторфенил)-3-(4-метоксибензил)имидазо[1,2-а]пиримидин
Пример 3. 6-( 1 -(2-(4-Фторфенил)имидазо[ 1,2-b] [ 1,2,4]триазин-7-ил)циклопропил)хинолин
Стадия 1. 2-Хлор-5-(4-фторфенил)пиримидин.
Смесь 5-бром-2-хлорпиримидина (500 мг, 2 ммоль), 4-фторфенилбороновой кислоты (430 мг, 3,1 ммоль), комплекса [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия (II) и дихлорметана (1:1) (210 мг, 0,26 ммоль) и карбоната калия (1,8 г, 13 ммоль) в 1,4-диоксане (6 мл) облучали в микроволновом реакторе при 120°C в течение 30 мин. После охлаждения выпаривали растворитель. Остаток очищали флэш-хроматографией с элюированием этилацетатом в гексанах, получая желаемый продукт (376 мг) LCMS: (M+H)= 209,0.
Стадия 2. 5-(4-Фторфенил)пиримидин-2-амин.
2-Хлор-5-(4-фторфенил)пиримидин (376 мг) в 7М аммиака в метаноле (10 мл) в герметизированной пробирке нагревали при 50°C в течение ночи. После концентрации получали продукт (360 г), который использовали на следующей стадии реакции без дальнейшей очистки. LCMS: (M+H)=190,1.
Стадия 3. 6-(4-Фторфенил)-3-(4-метоксибензил)имидазо[1,2-a]пиримидин.
Смесь 5-(4-фторфенил)пиримидин-2-амина (50 мг, 0,3 ммоль), 2-хлор-3-(4-метоксифенил)пропа-наля (52 мг, 0,26 ммоль) в трет-амиловом спирте (1,0 мл) в герметизированной реакционной ампуле нагревали при 130°C в течение 3 ч. После охлаждения смесь очищали препаративной ВЭЖХ, получая желаемый продукт. LCMS: (M+H) =334,0.
Это соединение получали, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 4. LCMS:
(M+H)+=360,1.
Пример 6. 6-(1-(6-(4-Фторфенил)имидазо[1,2-а]пиримидин-3-ил)циклопропил)хинолин
Это соединение получали, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 4. LCMS:
(M+H)+=381,0.
Пример 7. 2-Фтор-N-метил-4-[7-(хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-b][1,2,4]триазин-2-ил] бензамид
Пример 5. 6-(4-Фторфенил)-3-( 1 -(4-метоксифенил)циклопропил)имидазо[ 1,2-а]пиримидин
Стадия 1. 4-Бром-3-фтор-^метокси-^метилбензамид.
Оксалилхлорид (38,1 мл, 450 ммоль) медленно добавляли к смеси 4-бром-3-фторбензойной кислоты (49,3 г, 225 ммоль) в дихлорметане (300 мл). Затем добавляли ^№-диметилформамид (1,0 мл), и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и совместно упаривали 3 раза с толуолом. Остаток затем растворяли в дихлорметане (100 мл). Раствор добавляли по каплям к смеси ^О-диметилгидроксиламин гидрохлорида (30,7 г, 315 ммоль) и карбоната калия (120 г, 900 ммоль) в дихлорметане (300 мл) и воде (300 мл). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Органический слой отделяли. Водный слой экстрагировали дихлорметаном (2x50 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая продукт. (58,5 г) LCMS: (M+H)=261,9/263,9.
Стадия 2. 1-(4-Бром-3-фторфенил)этанон.
К раствору 4-бром-3-фтор^-метокси^-метилбензамида (58,5 г, 223 ммоль) в тетрагидрофуране (500 мл) при 0°C добавляли 3М метилмагнийхлорида в ТГФ (125 мл, 380 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при 0°C и гасили холодным водным раствором хлорида аммония (150 мл). Органический слой отделяли и концентрировали при пониженном давлении. Остаток повторно растворяли в этилацетате (100 мл). Водный слой разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x50 мл). Органические экстракты объединяли, промывали солевым раствором и высушивали над сульфатом магния. Фильтрация и концентрация при пониженном давлении дали продукт (48,4 г), который использовали на следующей стадии реакции без дальнейшей очистки.
Стадия 3. (4-Бром-3-фторфенил)(оксо)ацетальдегид и 1-(4-бром-3-фторфенил)-2,2-дигидрокси-этанон.
К раствору 1-(4-бром-3-фторфенил)этанона (9,0 г, 41 ммоль) в диметилсульфоксиде (40 мл) медленно добавляли 48%-ый водный раствор бромида водорода (14 мл). Реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение ночи и затем охлаждали до температуры окружающей среды, вливали в воду со льдом. Осадок отфильтровывали и промывали водой, и твердое вещество высушивали над вакуумом в течение ночи, чтобы получить 8,1 г желаемого продукта. Водный слой экстрагировали 3 раза этилацета-том. Объединенные экстракты промывали водой, солевым раствором, высушивали, фильтровали и концентрировали, получая дополнительные 2,2 г желаемого продукта, (общее количество 10,3 г).
Стадия 4. 1-(4-Бром-3-фторфенил)-2,2-диэтоксиэтанон.
К смеси 1-(4-бром-3-фторфенил)-2,2-дигидроксиэтанона или 4-бром-3-фторфенил)(оксо)ацеталь-дегида (7,0 г, 28 ммоль) в толуоле (50 мл) добавляли этилортоформиат (12 мл, 70 ммоль) и п-толуолсульфоновую кислоту (200 мг, 1 ммоль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждали до RT, разбавляли этилацетатом, промывали водным раствором бикарбоната натрия, водой, солевым раствором и высушивали над сульфатом магния. Концентрация при пониженном давлении дала желаемый продукт, который использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.
Стадия 5. 6-(4-Бром-3-фторфенил)-1,2,4-триазин-3-амин.
Смесь 1-(4-бром-3-фторфенил)-2,2-диэтоксиэтанона (15,2 г, 50 ммоль), аминогуанидинбикарбоната (10,2 г, 75 ммоль) и гидроксида калия (6,6 г, 100 ммоль) в этаноле (200 мл) и воде (4 мл) нагревали с обратным холодильником в течение ночи.
Растворитель выпаривали при пониженном давлении, и остаток промывали ацетонитрилом и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в дихлорметане (100 мл), промывали водой, солевым раствором и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в этаноле (50 мл). К раствору добавляли 0,2н. соляную кислоту (50 мл). Полученную смесь нагревали при 110°C в течение 8 ч и охлаждали в ванне воды со льдом. Образовавшийся осадок собирали фильтрацией и промывали изопропанолом, получая желаемый продукт. (5,5г, 41%) LCMS: (M+H)=286,8/288,8. 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCI3): 8,60 (с, 1Н), 7,79 (дд, J=8,6, 2,0 Гц, 1Н), 7,68 (дд, J=8,3, 7,0 Гц, 1Н), 7,61 (дд, J=8,3, 2,0 Гц, 1Н), 5,43 (с, 2Н).
Стадия 6. 3-Хинолин-6-илпропаналь.
Трис(дибензилиденацетон)дипалладий (480 мг, 0,52 ммоль) и три-трет-бутил-фосфоний тетрафтор-борат (300 мг, 1,0 ммоль) в колбе эвакуировали и снова наполняли азотом (2 раза). Добавляли 1,4-диоксан (31 мл) с последующим последовательным добавлением 6-бромхинолина (7,2 г, 35 ммоль), 2-пропен-1-ола (4,7 мл, 69 ммоль) и ^циклогексил^-метил-циклогексанамина (8,9 мл, 42 ммоль). Реактор эвакуировали и снова наполняли азотом (2 раза). Реакционную смесь перемешивали при 30°C в течение 24 ч. К реакционной смеси добавляли простой диэтиловый эфир (30 мл) и затем фильтровали и промывали простым диэтиловым эфиром. Органический экстракт концентрировали при пониженном давлении.
Остаток очищали флэш-хроматографией с элюированием этилацетатом в гексанах (0-50%), получая желаемый продукт. (~55%) LCMS: (M+H)=186,0; (M+H2O+H)+=204,0. Стадия 7. 2-Хлор-3-хинолин-6-илпропаналь.
L-пролин (410 мг, 3,5 ммоль) при 0°C добавляли к раствору 3-хинолин-6-илпропаналя (3,27 г, 17,6 ммоль) в хлороформе (39 мл) с последующим добавлением N-хлорсукцинимида (2,48 г, 18,5 ммоль) и реакционную смесь медленно нагревали до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 1 ч, контролируя LCMS. Растворитель концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали на колонке с силикагелем с этилацетатом в гексане (0-50%), получая желаемый продукт. (95%) LCMS:
(M+H+H2O)=237,9/239,9.
Стадия 8. 6-[2-(4-Бром-3-фторфенил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-7-ил]метилхинолин.
Смесь 6-(4-бром-3-фторфенил)-1,2,4-триазин-3-амина (800 мг, 2,97 ммоль) и 2-хлор-3-хинолин-6-илпропаналя (784 мг, 3,57 ммоль) в изопропиловом спирте (10,0 мл) в герметизированной пробирке нагревали при 110°C в течение 48 ч. После охлаждения реакционной смеси до температуры окружающей среды продукт осаждали и собирали фильтрацией. Маточный раствор концентрировали, и остаток растворяли в этилацетате, промывали водным раствором бикарбоната натрия, водой, солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем с метанолом в дихлорметане (0-6%), получая желаемый продукт. (65%) LCMS:
(M+H) =434,0/436,0.
Стадия 9. 2-Фтор-4-[7-(хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]бензонитрил.
Цианид цинка (131 мг, 1,11 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (35 мг, 0,038 ммоль), (9,9-диметил-9Н-ксантен-4,5-диил)бис(дифенилфосфин) (78,5 мг, 0,136 ммоль), и ^^№,№-тетраметил-этилендиамин (0,22 мл, 1,4 ммоль) добавляли последовательно к смеси 6-[2-(4-бром-3-фторфенил)ими-дазо[1,2-Ь][1,2,4]-триазин-7-ил]метилхинолина (480 мг, 1,10 ммоль) в ^^диметилформамиде (8,7 мл) в микроволновой пробирке. Пробирку герметизировали и дегазировали три раза и нагревали до 160°C под микроволновым облучением в течение 500 с. Большую чть растворителя удаляли при пониженном давлении, и остаток растворяли в этилацетате, промывали водным раствором бикарбоната натрия, водой и солевым раствором, и высушивали над сульфатом магния. Фильтрация и концентрация давали остаток, который очищали на колонке с силикагелем с метанолом в дихлорметане (0-6%), получая желаемый продукт. (90%) LCMS: (M+H) =381,0.
Стадия 10. 2-Фтор-4-[7-(хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]бензойная кислота.
2-Фтор-4-[7-(хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]бензонитрил (750 мг, 2 ммоль) в концентрированном растворе соляной кислоты (5,0 мл, 53 ммоль) и воде (1,0 мл) перемешивали при 105°C в течение ночи. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и полученный остаток промывали водой и фильтровали, получая сырой продукт, который непосредственно использовали на следующей стадии реакции без дальнейшей очистки. LCMS: (M+H)=400,0.
Стадия 11. 2-Фтор-N-метил-4-[7-(хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-b][1,2,4]триазин-2-ил]бензамид.
2-Фтор-4-[7-(хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]бензойную кислоту (0,350 г, 0,876 ммоль) и (бензотриазол-1-илокси)трипирролидинофосфоний гексафторфосфат (540 мг, 1,0 ммоль) в ^^диметилформамиде (5,0 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 мин. При 0°C медленно добавляли раствор 2М метиламина в ТГФ (3,0 мл) с последующим добавлением три-этиламина (0,61 мл, 4,4 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при температуре окружающей среды. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, получая твердое вещество желтого цвета. Добавляли воду (1,0 мл), и твердое вещество отфильтровывали и промывали ацетонитрилом и водой. LCMS показала, что это твердое вещество желтого цвета (260 мг) является желаемым продуктом в форме свободного основания. Это твердое вещество затем обрабатывали 1,05 эквивалента соляной кислоты, чтобы получить соль соляной кислоты. Маточный раствор затем очищали препаративной ВЭЖХ, получая другую загрузку продукта. (~90%) LCMS: (M+H)=413,0.
Пример 8. 2-(4-Бром-3-фторфенил)-7-[(4-метоксифенил)тио]имидазо[ 1,2-b] [ 1,2,4]триазин
Стадия 1. 1-[(2,2-Диметоксиэтил)тио]-4 анизол.
К охлажденному на льду раствору этилата натрия (3,26 г, 48,0 ммоль) в этаноле (25,0 мл) медленно добавляли 4-метоксибензолтиол (6,73 г, 48,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин. Добавляли 2-бром-1,1-диметоксиэтан (5,64 мл, 48,0 ммоль), и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч. После отделения осадка фильтрацией маточный раствор упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток разбавляли простым диэтиловым эфиром (100 мл) и промывали водой и солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали, получая желаемый сырой продукт (11,0 г), который непосредственно использовали на следующей стадии реакции без дальнейшей очистки. 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3):7,40 (м, 2Н), 6,85 (м, 2Н), 4,47 (т, J=5,6 Гц, 1Н), 3,80 (с, 3Н), 3,34 (с, 6Н), 3,01 (д, J=5,6 Гц, 2Н).
Стадия 2. [(4-Метоксифенил)тио] ацетальдегид.
1-[(2,2-Диметоксиэтил)тио]-4-анизол (11,0 г) растворяли в 1%-ом водном растворе соляной кислоты (60 мл) и ацетоне (30 мл). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч. Ацетон удаляли при пониженном давлении, и остаток нейтрализовали водным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикаге-ле с 20% этилацетата в гексанах, получая желаемый продукт (8,5 г, 97%). 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) : 9,55 (т, J=4,2 Гц, 1Н), 7,36 (м, 2Н), 6,84 (м, 2Н), 3,79 (с, 3Н), 3,40 (д, J=4,2 Гц, 2Н).
Стадия 3. 2-(4-Бром-3-фторфенил)-7-[(4-метоксифенил)тио] имидазо [1,2-b][1,2,4]триазин.
К охлажденной (0°C) реакционной смеси [(4-метоксифенил)тио]ацетальдегида (36,4 мг, 0,2 ммоль) и D-пролина (4,6 мг, 0,04 ммоль) в хлороформе (1,2 мл) добавляли N-хлорсукцинимид (26,7 мг, 0,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 30 мин, затем постепенно нагревали до комнатной температуры в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляли [6-(4-бром-3-фторфенил)-1,2,4-триазин-3-амин (26,9 мг, 0,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток растворяли в изопропаноле (2 мл) и нагревали до 100°C в течение ночи. После охлаждения реакционную смесь фильтровали, и фильтрат очищали ВЗЖХ с обратной фазой (pH 10), получая желаемый продукт. LCMS: (M+H)+=431,0.
Пример 9. 2-Фтор-4-(3-[(4-метоксифенил)тио]имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил)-К-метилбензамид.
Стадия 1. 4-(2-Аминопиримидин-5-ил)-2-фтор-№метилбензамид.
Смесь 4-бром-2-фтор-№метилбензамида (900 мг, 3,9 ммоль), 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диокса-боролан-2-ил)пиримидин-2-амина (710 мг, 3,2 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладия (100 мг, 0,1 ммоль) и карбоната калия (1,3 г, 9,7 ммоль) в толуоле (6,0 мл) и этаноле (3,0 мл) и воде (3,0 мл) нагревали при 110°C в течение 2 ч. После охлаждения до RT реакционную смесь гасили водой и экстрагировали простым диэтиловым эфиром. Твердое вещество отфильтровывали и промывали водой и простым диэти-ловым эфиром, получая желаемый продукт (720 мг).
Стадия 2. 2-Фтор-4-(3-[(4-метоксифенил)тио]имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил)-N-метилбензамид.
Это соединение получали, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 8. LCMS: (M+H)=409,0.
Пример 10. 2-Хлор-4-3-[(4-метоксифенил)тио]имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил-К-метилбензамид
Это соединение получали, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 8. LCMS:
(M+H)=425,0/427,0.
Пример 11. 2-Фтор-К-метил-4-[3-(хинолин-6-илтио)имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил]бензамид
н I ^ . х V
F ^ N \_
'V "N
Стадия 1. 2-Фтор-4-имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил-N-метилбензамид.
Смесь 4-(2-аминопиримидин-5-ил)-2-фтор-N-метилбензамида (123 мг, 0,5 ммоль) и хлорацетальде-гида (0,318 мл, 2,5 ммоль) в изопропиловом спирте (4 мл) перемешивали при 90°C в течение 4 ч. Растворитель удаляли под вакуумом, и остаток растирали с этилацетатом и гексанами. Образовавшееся твердое вещество собирали и высушивали при пониженном давлении, получая желаемый продукт (120 мг, 88,8%). LCMS: (M+H)=271,0.
Стадия 2. 4-(3-Бромимидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил)-2-фтор-N-метилбензамид.
Бром (17,4 мкл, 0,338 ммоль) добавляли к смеси ацетата натрия (40,3 мг, 0,491 ммоль) и 2-фтор-4-имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил-N-метилбензамида (83,0 мг, 0,307 ммоль) в уксусной кислоте (2,6 мл) и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 мин. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток растворяли в этилацетате и промывали насыщенным бикарбонатом натрия и солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с этилацетатом в дихлорметане (0-50%), получая желаемый продукт (95 мг, 88,6%). LCMS: (M+H)=348,8/350,9.
Стадия 3. Хинолин-6-тиол.
К раствору 6-бромхинолина (0,81 г, 3,89 ммоль) в ^^диметилацетамиде (4 мл) добавляли меркап
тид метилнатрия (2,0 г, 28,5 ммоль). Смесь нагревали при 150°C в течение 2 ч. После охлаждения смесь разбавляли этилацетатом и нейтрализовали водным 1н. раствором соляной кислоты. Органический слой отделяли, и водный слой экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали водой и солевым раствором, высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток непосредственно использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки. (0,50 г, 79%) LCMS: (M+H)+=161,9.
Стадия 4. 2-Фтор-N-метил-4-[3-(хинолин-6-илтио)имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]бензамид.
^^Диизопропилэтиламин (70 мкл, 0,4 ммоль), трис(дибензилиденацетон)-дипалладий(0) (4,58 мг, 0,0050 ммоль) и (9,9-диметил-9Н-ксантен-4,5-диил)бис(дифенилфосфин) (5,79 мг, 0,010 ммоль) добавляли последовательно к раствору 4-(3-бромимидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил)-2-фтор-N-метилбензамид (69,8 мг, 0,2 ммоль) в 1,4-диоксане (0,42 мл) в микроволновой пробирке. Пробирку герметизировали и дегазировали три раза, и нагревали до 100°C в течение ночи. После охлаждения реакционную смесь разбавляли метанолом и фильтровали. Фильтрат очищали ВЭЖХ с обратной фазой (pH 10), получая желаемый продукт. LCMS: (M+H)= 430,0.
Пример 12. 2-Хлор-К-метил-4-[3-(хинолин-6-илтио)имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил]бензамид
Это соединение получали, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 11. LCMS:
(M+H)=446,0
Пример 13. 2-Фтор-4-[7-(хинолин-6-илтио)имидазо[ 1,2-b] [ 1,2,4]триазин-2-ил]метилбензоат
, Л, Гд%- N
Стадия 1. 6-[(2,2-Диметоксиэтил)тио]хинолин.
К раствору 6-бромхинолина (0,832 г, 4,0 ммоль) в ^^диметилацетамиде (4,0 мл) добавляли мер-каптид метилнатрия (0,841 г, 12,0 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 150°C в течение 2 ч. После охлаждения добавляли 2-бром-1,1-диметоксиэтан (1,41 мл, 12,0 моль), и реакционную смесь разбавляли этанолом (5 мл) и нагревали при 80°C в течение 1 ч. После того, как осажденная соль была выделена фильтрацией, маточный раствор упаривали при пониженном давлении. Остаток разбавляли простым ди-этиловым эфиром (50 мл), промывали водой, солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток непосредственно использовали на следующей стадии реакции без дальнейшей очистки. LCMS: (M+H)=249,9.
Стадия 2. (Хинолин-6-илтио)ацетальдегид.
6-[(2,2-Диметоксиэтил)тио]хинолин (1,0 г) растворяли в водном 1н. растворе соляной кислоты (6 мл) и ацетоне (3 мл). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч. Ацетон удаляли при пониженном давлении. Водный слой нейтрализовали насыщенным бикарбонатом натрия и экстрагировали этилацетатом. Органические экстракты высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с 20% этилацетата в гексанах, получая желаемый продукт. LCMS: (M+H)=204,0; (M+H20)=221,9; (M+MeOH)=236,0.
Стадия 3. 4-Ацетил-2-фторбензонитрил.
^^№,№-тетраметилэтилендиамин (0,667 мл, 4,42 ммоль), цианид цинка (1,46 г, 12,4 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0) (54,05 мг, 0,059 ммоль) и (9,9-диметил-9Н-ксантен-4,5-диил) бис(дифенилфосфин) (124,3 мг, 0,215 ммоль) добавляли последовательно к раствору 1-(4-бром-3-фторфенил)этанона (4,34 г, 20,0 ммоль) в Щ^диметилформамиде (15 мл) в микроволновой пробирке. Пробирку герметизировали и дегазировали три раза, и нагревали до 160°C под микроволновым облучением со временем задержки 240 с, и максимумом входящей мощности 300 ватт. После охлаждения реакционную смесь фильтровали через слой Целита с тонким слоем силикагеля в середине, используя ди-хлорметан в качестве элюента. Объединенные фильтраты концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с этилацетатом в гексанах (0-40%), получая желаемый продукт. (3,20 г, 98,1%).
Стадия 4. 4-Ацетил-2-фторбензойная кислота.
Суспензию 4-ацетил-2-фторбензонитрила (2,42 г, 14,8 ммоль) в водном растворе соляной кислоты (20%, 100 мл) нагревали с обратным холодильником (температура масляной бани: 110°C) в течение ночи. После охлаждения, образовавшиеся кристаллы собирали фильтрацией и высушивали, получая желаемый продукт (2,16 г). Маточный раствор концентрировали при пониженном давлении. Остаток промывали водой и фильтровали, получая 300 мг желаемого продукта. (2,46 г, 91 %) LCMS (M+H)=182,9.
Стадия 5. 4-Ацетил-2-фторметилбензоат.
4-Ацетил-2-фторбензойную кислоту (46,1 ммоль, 0,0461 моль) в дихлорметане (30 мл) обрабатыва
ли оксалилхлоридом (7,8 мл, 92 ммоль) и ^^диметилформамидом (0,2 мл) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток растворяли в дихлорметане (50 мл, 0,78 моль) и охлаждали до 0°C. Добавляли раствор метанола (4,7 мл) и триэтиламин (16 мл, 120 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч, промывали водой, водным 1н. раствором соляной кислоты и солевым раствором. Органические экстракты высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией с элюи-рованием 2 0% этилацетата в гексанах, получая желаемый продукт. (5,64 г, 62,4%). Стадия 6. 2-Фтор-4-(оксоацетил)метилбензоат.
Смесь 4-ацетил-2-фторметилбензоата (1,6 г, 8,2 ммоль) и 8,8М бромида водорода в воде (2,8 мл) в диметилсульфоксиде (20 мл) перемешивали при 60°C в течение ночи. После охлаждения смесь лили в воду со льдом. Реакционную смесь экстрагировали простым диэтиловым эфиром. Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали, получая желаемый продукт, который использовали на следующей стадии реакции без дальнейшей очистки. (1,60 г, 93,3%).
Стадия 7. Метил 4-(диэтоксиацетил)-2-фторметилбензоат.
Смесь 2-фтор-4-(оксоацетил)метилбензоата (6,0 г, 0,028 моль), этилортоформиата (12,0 мл, 0,071 моль) и моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты (200 мг) в толуоле (60 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 4 ч. После охлаждения реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, получая желаемый продукт, который использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.
Стадия 8. 2-Фтор-4-[3-(метилтио)-1,2,4-триазин-6-ил]метилбензоат.
4-(Диэтоксиацетил)-2-фторметилбензоат (3,0 г, 0,01 моль) растворяли в этаноле (30 мл). К реакционной смеси добавляли тиосемикарбазид (1,2 г, 0,013 моль) и моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (100 мг). Реакционную смесь нагревали при 90°C в течение 2 ч. После охлаждения реакционную смесь добавляли при температуре окружающей среды к метилйодиду (3 мл, 0,05 моль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в уксусной кислоте (50 мл) и нагревали до 60°C в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток суспендировали в метаноле, и осадок собирали фильтрацией и высушивали при пониженном давлении, получая желаемый продукт. (1,2 г, 41%).
Стадия 9. 4-(3-Амино-1,2,4-триазин-6-ил)-2-фторметилбензоат.
К раствору 2-фтор-4-[3-(метилтио)-1,2,4-триазин-6-ил]метилбензоата (1,2 г, 4,3 ммоль) в дихлорме-тане (90 мл) при 0°C медленно добавляли раствор м-хлорпербензойной кислоты (1,5 г, 6,4 ммоль) в ди-хлорметане (5,0 мл). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 2 ч и гасили насыщенным водным раствором тиосульфата натрия. Органический слой отделяли, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, водой, солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая желаемое промежуточное соединение. LCMS: 295,9 (M+H).
Смесь вышеуказанного промежуточного соединения и 2М раствора аммиака в изопропиловом спирте (20 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Образовавшееся твердое вещество собирали фильтрацией и промывали изопропанолом, получая желаемый продукт. (700 мг, 60%) LCMS: 248,9, 267,0.
Стадия 10. 2-Фтор-4- [7-(хинолин-6-илтио)имидазо[1,2-b][1,2,4]триазин-2-ил]метилбензоат.
К охлажденной (0°C) смеси (хинолин-6-илтио)ацетальдегида (40,6 мг, 0,2 ммоль) и D-пролина (4,6 мг, 0,04 ммоль) в хлороформе (1,0 мл) добавляли при перемешивании N-хлорсукцинимид (26,7 мг, 0,2 ммоль). Смесь перемешивали при 0°C в течение 30 мин, затем постепенно нагревали до температуры окружающей среды в течение 2 ч. К смеси добавляли 4-(3-амино-1,2,4-триазин-6-ил)-2-фторметил-бензоат (24,8 мг, 0,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток растворяли в изопропаноле (2 мл) и нагревали до 100°C в течение ночи. После охлаждения смесь фильтровали, и фильтрат очищали ВЭЖХ с обратной фазой (pH 10), получая желаемый продукт. LCMS: (M+H)=432,3.
Пример 14. 2-(4-Бром-3-фторфенил)-7-(4-метоксифенокси)имидазо[ 1,2-b][ 1,2,4]триазин
Стадия 1. (4-Метоксифенокси)ацетальдегид.
1-(2,2-диэтоксиэтокси)-4-метоксибензол (4,8 г, 20 ммоль) растворяли в 1%-ом водном растворе HCl (30 мл) и ацетоне (15 мл). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч. Ацетон удаляли при пониженном давлении. Водную смесь нейтрализовали насыщенным раствором бикарбоната натрия, и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушивали над сульфатом натрия,
фильтровали и концентрировали. Остаток высушивали при пониженном давлении, получая желаемый продукт, который использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки. (3,30 г, 99,3%).
Стадия 2. 2-(4-Бром-3-фторфенил)-7-(4-метоксифенокси)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин.
К охлажденной (0°C) смеси (4-метоксифенокси)ацетальдегида (33,2 мг, 0,2 ммоль) и D-пролина (4,6 мг, 0,04 ммоль) в хлороформе (1,0 мл) при перемешивании добавляли N-хлорсукцинимид (26,7 мг, 0,2 ммоль). Смесь перемешивали при 0°C в течение 30 мин, затем постепенно нагревали до температуры окружающей среды в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляли 6-(4-бром-3-фторфенил)-1,2,4-триазин-3-амин (26,9 мг, 0,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч, и затем растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток растворяли в изопропаноле (2 мл) и нагревали до 100°C в течение ночи. После охлаждения смесь фильтровали, и фильтрат очищали ВЭЖХ с обратной фазой (pH 10), получая желаемый продукт. LCMS: (M+H)=415,0/416,9.
Пример 15. 3-(4-Метоксифенокси)-6-(4-метил-1Н-пиразол-1-ил)имидазо[1,2-а]пиримидин
Стадия 1. 5-(4-Метил-1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-2-амин.
Суспензию 4-метил-1Н-пиразола (0,72 г, 0,0088 моль), 5-бромпиримидин-2-амина (1,3 г, 7,3 ммоль), йодида меди (I) (58,2 мг, 0,306 ммоль), ^^-диметилциклогексан-1,2-диамина (0,193 мл, 1,22 ммоль), карбоната калия (1,77 г, 12,8 ммоль) в ^^диметилформамиде (5,0 мл) облучали в микроволновом реакторе при 180°C в течение 1 ч. После охлаждения смесь очищали хроматографией на силикагеле с метанолом в метиленхлориде (0-10%), получая желаемый продукт. LCMS: (M+H)=176,0.
Стадия 2. 3-(4-Метоксифенокси)-6-(4-метил-1H-пиразол-1-ил)имидазо[1,2-a]пиримидин.
Это соединение получали, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 14. LCMS:
(M+H)=322,0.
Пример 16. 6-(4-Бромфенил)-3-(4-метоксифенокси)имидазо[1,2-а]пиримидин
N N
Стадия 1. (22)-2-(4-Бромфенил)-3-(диметиламино)акрилальдегид.
Фосфорилхлорид (55,0 мл, 590 ммоль) добавляли по каплям при 0°C к ^^диметилформамиду (80,0 мл). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение дополнительных 30 мин, после чего добавляли по каплям 4-бромфенилуксусную кислоту (43,0 г, 200 ммоль). Полученную смесь нагревали при 70°C в течение ночи. После охлаждения реакционную смесь добавляли медленно к смеси льда и воды с внешним охлаждением. Лед добавляли периодически, чтобы поддерживать температуру <10°C. После полного гашения медленно добавляли карбонат калия и лед, пока не был достигнут pH 11. Добавляли малые количества этанола для контроля вспенивания. К щелочной смеси добавляли толуол (120 мл), и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 1,5 ч и охлаждали до температуры окружающей среды. Водный слой экстрагировали толуолом (2^50 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывали из смеси дихлорметан/гексаны, получая желаемый продукт. (26,5 г, 52%) LCMS: (M+H)= 281,0/283,0.
Стадия 2. 5-(4-Бромфенил)пиримидин-2-амин.
Смесь (2)-2-(4-бромфенил)-3-(диметиламино)акрилальдегида.
(1,27 г, 5 ммоль), гидрохлорида гуанидина (0,525 г, 5,5 ммоль) и карбоната калия (1,38 г, 10 ммоль) в этаноле (10 мл) нагревали при 80°C в течение ночи. После охлаждения реакционную смесь фильтровали, промывали метанолом и водой и высушивали над высоким вакуумом, получая желаемый продукт (1,2 г, 96%). LCMS: (M+H)= 249,9/251,9.
Стадия 3. 6-(4-Бромфенил)-3-(4-метоксифенокси)имидазо[1,2-a]пиримидин.
Это соединение получали, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 14. LCMS:
(M+H)=395,9/397,9.
Пример 17. 2-Хлор-К-метил-4-[3-(хинолин-6-илокси)имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил]бензамид
, ^ , 4 п
N * п '
Н s s
Стадия 1. 6-(2,2-Диметоксиэтокси)хинолин.
К охлажденному (0°C) раствору хинолин-6-ола (5,81 г, 40 ммоль) в ^^диметилформамиде (30 мл) медленно добавляли раствор 1М гексаметилдисалазана натрия в ТГФ (40 мл, 40 ммоль). Смесь переме
шивали в течение 15 мин, после чего добавляли 2-бром-1,1-диметоксиэтан (5,18 мл, 44 ммоль). Реакционную смесь затем нагревали с обратным холодильником в течение 6 ч. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток разбавляли простым диэтиловым эфиром (100 мл) и промывали водой, солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией с элюированием этилацетатом в гексанах. (0-50%), получая желаемый продукт. (9 г, 96%) LCMS: (M+H)+=233,9.
Стадия 2. 2-(Хинолин-6-илокси)ацетальдегид.
6-(2,2-Диметоксиэтокси)хинолин (9,0 г) растворяли в водном 1н. растворе соляной кислоты (60 мл) и ацетоне (30 мл). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч. Ацетон удаляли при пониженном давлении. К остатку добавляли этилацетат, и раствор нейтрализовали водным 1н. NaOH. Органический слой промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали, получая желаемый продукт, который использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки. (4,8 г) LCMS: (M+H2O)=205,9, и (M+MeOH)= 219,9.
Стадия 3. 2-Хлор-N-метил-4-[3-(хинолин-6-илокси)имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]бензамид.
Это соединение получали, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 14. LCMS:
(M+H)=430,0/432,0
Пример 18. 2-Фтор-N-метил-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]
бензамид
Стадия 1. Хинолин-6-илацетонитрил.
К смеси (9,9-диметил-9Н-ксантен-4,5-диил)бис(дифенилфосфина) (6,7 г, 12 ммоль), трис (дибензи-лиденацетон)дипалладия(0) (10 г, 12 ммоль), 6-бромхинолина (120 г, 577 ммоль) в ^^диметил-формамиде (360 мл) в 3-горлой круглодонной колбе при перемешивании под положительным давлением азота добавляли (триметилсилил)ацетонитрил (98,7 мл, 721 ммоль) с последующим добавлением дифто-рида цинка (42 г, 400 ммоль). Колбу герметизировали в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при 105°C в течение 20 ч. После охлаждения раствора до температуры окружающей среды, реакционную смесь гасили водным раствором гидроксида аммония и экстрагировали этилацетатом (3^500 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией при элюировании этилацетатом в гексанах (0-65%), получая желаемый продукт. (70 г, 72,1%) LCMS: (M+H)=168,9.
Стадия 2. 1-Хинолин-6-илциклопропанкарбонитрил.
60 мл 50%-ого водного раствора гидроксида натрия добавляли при 50°C к смеси 1-бром-2-хлорэтана (22,0 мл, 265 ммоль), хинолин-6-илацетонитрила (16,0 г, 66,6 ммоль) и бензилтриэтиламмо-нийхлорида (990 мг, 4,3 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 50°C в течение 3 ч. После охлаждения до температуры окружающей среды реакционную смесь лили в 100 мл воды и экстрагировали дихлорметаном (3x100 мл). Объединенные органические экстракты высушивали над сульфатом натрия, фильтровали через слой силикагеля при элюировании 20%-ым этилацетатом в дихлорметане. Фильтрат концентрировали, получая желаемый продукт, который использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки. (12,4 г, 96%).
Стадия 3. 1-Хинолин-6-илциклопропанкарбальдегид.
Диизобутилалюминийгидрид (1М в ТГФ, 96 мл, 96 ммоль) при -78°C в атмосфере азота добавляли к раствору 1-хинолин-6-илциклопропанкарбонитрила (12,4 г, 63,9 ммоль) в толуоле (120 мл). Реакционной смеси давали нагреться до температуры от -5 до 0°C и перемешивали при этой температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали до -60°C. Аккуратно по каплям добавляли изопропиловый спирт (10 мл). После перемешивания в течение 30 мин реакционную смесь нагревали до температуры от -5 до 0°C. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, гасили водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали водой, солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали через слой силикагеля при элюировании 40%-ым этилацетатом в гексанах. Фильтрат концентрировали, получая желаемый продукт. (12 г, 95,1%).
Стадия 4. 6-1-[(Е)-2-Метоксивинил]циклопропилхинолин.
К суспензии хлор(метоксиметил)трифенилфосфорана (3,5 г, 10 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) при -10°C добавляли по каплям раствор 1,0М трет-бутоксида калия в тетрагидрофуране (10 мл). После перемешивания реакционной смеси при температуре окружающей среды в течение 1 ч, реакционную смесь охлаждали до 0°C и добавляли раствор 1-хинолин-6-илциклопропанкарбальдегида (500 мг, 2,5 ммоль) в ТГФ (5 мл). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Реакционную смесь фильтровали через слой силикагеля при элюировании дихлорметаном. Раствор концентрировали, и остаток очищали флэш-хроматографией с элюированием этилацетатом в гексанах (0-30% за 17 мин), получая желаемый продукт. (450 мг, 78,8%) LCMS: (M+H)=226,3.
Стадия 5. (1-Хинолин-6-илциклопропил)ацетальдегид.
К раствору 6-1-[(Е)-2-метоксивинил]циклопропилхинолина (450 мг, 2,0 ммоль) в ТГФ (30 мл) при температуре окружающей среды при перемешивании добавляли 3 мл 10%-ого водного раствора HCl. Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч и затем нейтрализовали насыщенным бикарбонатом натрия. Смесь экстрагировали этилацетатом. Органический экстракт промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали, получая желаемый продукт, который использовали на следующей стадии реакции без дальнейшей очистки. (410 мг, 97,2%) LCMS: (M+H)=212,2; (M+H2O+ Н)=230,2.
Стадия 6. (1-Хинолин-6-илциклопропил)хлорацетальдегид.
К охлажденной (0°C) смеси (1-хинолин-6-илциклопропил)ацетальдегида (410 мг, 1,94 ммоль), D-пролина (45 мг, 0,39 ммоль) в дихлорметане(10 мл) добавляли при перемешивании N-хлорсукцинимид (311 мг, 2,33 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 1 ч, затем постепенно нагревали до температуры окружающей среды. Реакционную смесь гасили водой, экстрагировали дихлорме-таном. Объединенные органические экстракты концентрировали, и остаток очищали флэш-хроматографией с элюированием этилацетатом в гексанах (0-25% в 18 мин), получая желаемый продукт. (320 мг, 67,1 %) LCMS: (M+H)=246,2; (M+H2O+H)=264,2.
Стадия 7. 2-Фтор-N-метил-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]бенза-
мид.
Смесь 4-(2-аминопиримидин-5-ил)-2-фтор-^метилбензамида (0,72 г, 2,9 ммоль) и (1-хинолин-6-илциклопропил)хлорацетальдегида (1,0 г, 2,9 ммоль) в этаноле (20 мл) перемешивали при 105°C в течение ночи. После охлаждения реакционную смесь очищали ВЭЖХ с обратной фазой (pH=2), получая желаемый продукт в форме соли трифторуксусной кислоты. (1,0 г, 43,9%) LCMS: (M+H)=438,0.
Пример 19. 6-(4-Бромфенил)-3-[(4-метоксифенил)тио]имидазо[1,2-а]пиримидин
Это соединение получали, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 8. LCMS: (M+H)=412,0/414,0; 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCI3): 8,83 (д, J=2,5 Гц, 1Н), 8,61 (д, J=2,5 Гц, 1Н), 8,18 (с, 1Н), 7,65 (м, 2Н), 7,39 (м, 2Н), 7,14 (м, 2Н), 6,80 (м, 2Н), 3,75 (с, 3Н).
Пример 20. 2-(4-Фторфенил)-7-[(4-метоксифенил)тио]имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин
Это соединение получали, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 8. LCMS: (M+H)=353,0; 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCI3): 8,88 (с, 1Н), 8,16 (с, 1Н), 7,96-8,01 (м, 4Н), 7,45 (м, 2Н), 6,82 (м,
2H), 3,76 (с, 3H).
Пример 21. 6-(1-{6-[3-Фтор-4-(1-метил-2-оксо-2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]имидазо[1,2-a] пи-римидин-3 -ил} циклопропил)хинолин
Стадия 1. 4-(2-Аминопиримидин-5-ил)-2-фторфенол.
Смесь 5-бромпиримидин-2-амина (3,3 г, 19 ммоль), (3-фтор-4-гидроксифенил)бороновой кислоты (2,7 г, 17 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладия (0,6 г, 0,5 ммоль), карбоната натрия (18,3 г, 172 ммоль) в этаноле (15 мл), воде (5 мл) и толуоле (15 мл) нагревали при 120°C в течение 3 ч. Летучие компоненты удаляли при пониженном давлении. Остаток разбавляли EtOAc, промывали водой и солевым раствором, высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали, чтобы получить желаемый продукт, который непосредственно использовали на следующей стадии.
Стадия 2. 2-[4-(2-Аминопиримидин-5-ил)-2-фторфенокси]-трет-бутилпропионат.
К раствору трифенилфосфина (0,315 г, 1,2 ммоль) в тетрагидрофуране (ТГФ, 5,0 мл) добавляли ди-этилазодикарбоксилат (0,19 мл, 1,2 ммоль) и ^)-2-гидрокси-трет-бутилпропаноат (292 мг, 2 ммоль) с последующим добавлением при температуре окружающей среды (RT) в атмосфере азота 4-(2-амино-пиримидин-5-ил)-2-фторфенола (0,20 г, 1,0 ммоль). Смесь перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды, упаривали, и остаток очищали хроматографией на силикагеле, получая желаемый продукт (0,24 г, 72%). LCMS: (M+H)=334,1.
Стадия 3. 2-{2-Фтор-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]фенокси} трет-бутилпропаноат.
Смесь 2-[4-(2-аминопиримидин-5-ил)-2-фторфенокси]трет-бутилпропаноата (0,33 г, 1,0 ммоль) и хлор(1-хинолин-6-илциклопропил)ацетальдегида (0,24 г, 1,0 ммоль) в изопропаноле нагревали при 100°C
в течение ночи. После охлаждения до температуры окружающей среды смесь очищали ВЭЖХ с обратной фазой (pH 2,0), получая желаемый продукт (0,22 г, 42%). LCMS: (M+H)=525,2.
Стадия 4. 2-{2-Фтор-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]фенокси} пропановая кислота
Трет-бутил-2-{2-фтор-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]фенокси} пропаноат (100 мг, 0,2 ммоль) растворяли в смешанном растворителе, состоящем из метиленхлорида (5,0 мл) и трифторуксусной кислоты (5,0 мл). Раствор перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Летучие компоненты выпаривали при пониженном давлении. Остаток совместно упаривали три раза с толуолом и непосредственно использовали на следующей стадии. LCMS: (M+H)= 469,1.
Стадия 5. 6-(1-{6-[3-Фтор-4-(1-метил-2-оксо-2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]имидазо[1 ,2-a]raqra-мидин-3-ил}циклопропил)хинолин
К раствору 2-{2-фтор-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]фенокси} пропановой кислоты (59,1 мг, 0,126 ммоль) в ^^диметилформамиде (1,0 мл) при температуре окружающей среды добавляли бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфоний гексафторфосфат (56 мг, 0,126 ммоль), пирролидин (9,0 мг, 0,13 ммоль) и ^^диизопропилэтиламин (0,1 мл). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 ч, и затем очищали ВЭЖХ с обратной фазой (pH 10), получая желаемый продукт. LCMS: (M+H)=522,0.
Пример 22. 6-{1-[6-(1Н-Пиразол-1-ил)имидазо[1,2-а]пиримидин-3-ил]циклопропил}хинолин
Стадия 1. 5-(1Н-Пиразол-1-ил)пиримидин-2-амин.
Суспензию 1Н-пиразола (0,42 г, 0,0061 моль), 5-бромпиримидин-2-амина (1,3 г, 7,3 ммоль), йодида меди(1) (58,2 мг, 0,306 ммоль), ^№-диметилциклогексан-1,2-диамина (0,193 мл, 1,22 ммоль), карбоната калия (1,77 г, 12,8 ммоль) в ^^диметилформамиде (5,00 мл) облучали в микроволновом реакторе при 180°C в течение 1 ч. После охлаждения смесь очищали хроматографией на силикагеле с метанолом в метиленхлориде (0-10%), получая желаемый продукт. LCMS: (M+H)=162,1.
Стадия 2. 6-{1-[6-(1H-Пиразол-1-ил)имидазо[1,2-a]пиримидин-3-ил]циклопропил}хинолин.
Смесь 5-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-2-амина (0,08 г, 0,5 ммоль) и хлор(1-хинолин-6-илциклопро-пил)ацетальдегида (0,1 г, 0,5 ммоль) в изопропаноле (15 мл) нагревали при 90°C в течение ночи. После охлаждения смесь очищали ВЭЖХ с обратной фазой (pH 10), получая желаемый продукт. LCMS:
(M+H)=353,1.
Пример 23. 6-{1-[6-(4-Метил-1H-пиразол-1-ил)имидазо[1,2-a]пиримидин-3-ил]циклопропил} хино-
Это соединение получали из 4-метил-1Н-пиразола с использованием процедур, аналогичных используемым в примере 22. LCMS: (M+H)=367,1.
Пример 24. N,N-Диметил- 1-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил) имидазо [1,2-a]пиримидин-6-ил]-1H-пиразол-4-карбоксамид
лин
Стадия 1. 1-[3-(1-Хинолин-6-илциклопропил)имидазо [1,2-a] пиримидин-6-ил]-1Н-пиразол-3 -этил-карбоксилат.
Это соединение получали из 1Н-пиразол-3-этилкарбоксилата с использованием процедур, аналогичных используемым в примере 22, стадии 1 и 2. LCMS: (M+H)=425,1.
Стадия 2. 1-[3-(1-Хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]-1H-пиразол-4-карбоновая кислота.
1-[3-(1-Хинолин-6-илциклопропил)имидазо [1,2-a] пиримидин-6-ил]-1Н-пиразол-4-этилкарбоксилат (0,42 г, 1,0 ммоль) растворяли в метаноле (10 мл) и обрабатывали водным раствором гидроксида лития (0,048 г, 2,0 ммоль) в воде (5 мл). Смесь перемешивали при 50°C в течение 2 ч, охлаждали до температуры окружающей среды, нейтрализовали 1 н. HCl (2 мл). Летучие компоненты удаляли при пониженном давлении. Остаток совместно упаривали с толуолом (x3) и высушивали, получая желаемый продукт, который непосредственно использовали на следующей стадии. LCMS: (M+H)=397,1.
Стадия 3. N,N-Диметил-1-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо [1,2-a] пиримидин-6-ил]-1Н-пиразол-4-карбоксамид.
К раствору 1-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо [1,2-a]пиримидин-6-ил]-1 Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (50 мг, 0,13 ммоль) в ^^диметилформамиде (1,0 мл) добавляли бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфоний гексафторфосфат (65 мг, 0,15 ммоль), диметиламин (2М в ТГФ, 0,10 мл, 0,2 ммоль) и ^^диизопропилэтиламин (0,10 мл). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч и очищали ВЭЖХ с обратной фазой (pH 10), получая желаемый продукт. LCMS: (M+H)=424,1.
Пример 25. ^[1-(4-Метил-1,3-тиазол-2-ил)этил]-1-[3-(1 -хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-a] пиримидин-6-ил]-1Н-пиразол-4-карбоксамид
Это соединение получали из 1-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]-1H-пиразол-4-карбоновой кислоты, используя процедуру, аналогичную используемым в примере 24. LCMS:
(M+H)=521,0.
Пример 26. N-Циклогексил-3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-a]пиримидин-6-карбокса-
мид
Стадия 1. 3-(1-Хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-a]пиримидин-6-метилкарбоксилат.
Смесь 2-аминопиримидин-5-метилкарбоксилата (153 мг, 1,0 ммоль) и хлор(1-хинолин-6-илциклопропил)ацетальдегида (270 мг, 1,1 ммоль) в изопропиловом спирте (3 мл) нагревали при 100°C в течение 4 ч. После охлаждения до температуры окружающей среды смесь разбавляли метанолом (3 мл) и подвергали препаративной ВЭЖХ с обратной фазой, получая два региоизомера: 3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-a]пиримидин-6-метилкарбоксилат (Изомер-I, 45 мг, Rt=1,763 мин.) и 3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-a]пиримидин-7-метилкарбоксилат (Изомер-II, 89 мг, Rt=1,001 мин.). LCMS: (M+H)=345,1.
Стадия 2. 3-(1-Хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-a]пиримидин-6-карбоновая кислота
Смесь 3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-a]пиримидин-6-метилкарбоксилата (14 мг, 0,040 ммоль, изомер-I со стадии 1), 1М гидроксида лития в воде (0,16 мл) и метанола (1,0 мл) перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды. Смесь нейтрализовали 1н. HCl (0,16 мл) и концентрировали при пониженном давлении. Остаток высушивали, получая желаемый продукт, который непосредственно использовали на следующей стадии. LCMS: (M+H)=331,0.
Стадия 3. ^Циклогексил-3 -(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо [1,2-a]пиримидин-6-карбокса-
мид.
Триэтиламин (13,9 мкл, 0,1 ммоль) добавляли к смеси 3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-a]пиримидин-6-карбоновой кислоты (8,26 мг, 0,025 ммоль), (бензотриазол-1-илокси)трипирролидино-фосфонийгексафторфосфата (14,3 мг, 0,0275 ммоль) и циклогексанамина (5,7 мкл, 0,05 ммоль) в N,N-диметилформамиде (0,5 мл) при температуре окружающей среды. Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч и разбавляли метанолом (1,3 мл). Полученный раствор очищали ВЭЖХ с обратной фазой, получая желаемый продукт. LCMS: (M+H)=412,1.
Пример 27. 3-(1-Хинолин-6-илциклопропил)-N-(тетрагидрофуран-2-илметил)имидазо[1,2-a]пири-мидин-6-карбоксамид
Это соединение получали из 3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-a]пиримидин-6-карбоно-вой кислоты, используя процедуру, аналогичную используемым в примере 26. LCMS: (M+H)=414,1.
Пример 28. N-Циклобутил-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]бенза-
мид
а.0
N N
Стадия 1. 4-(2-Аминопиримидин-5-ил)трет-бутилбензоат.
Карбонат натрия (0,636 г, 6,0 ммоль) в воде (2,0 мл) добавляли к смеси 5-бромпиримидин-2-амина (0,348 г, 2,0 ммоль), [4-(трет-бутоксикарбонил)фенил]бороновой кислоты (0,533 г, 2,4 ммоль) и тетра
кис(трифенилфосфин)палладия (69 мг, 0,06 ммоль) в этаноле (3 мл) и толуоле (3 мл). Смесь нагревали при 120°C в течение 3 ч. После охлаждения до температуры окружающей среды смесь разбавляли EtOAc и промывали водой и солевым раствором. Органический слой высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая желаемый продукт (470 мг, 86,6%), который непосредственно использовали на следующей стадии. LCMS: (M+H)=272,1.
Стадия 2. 4-[3-(1-Хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]трет-бутилбензоат.
Смесь 4-(2-аминопиримидин-5-ил)трет-бутилбензоата (0,144 г, 0,531 ммоль) и хлор(1-хинолин-6-илциклопропил)ацетальдегида (0,156 г, 0,637 ммоль) в изопропиловом спирте (3 мл) нагревали при 90°C в течение ночи. Устанавливали pH 9 смеси с использованием триэтиламина, растворитель удаляли, и остаток очищали хроматографией на силикагеле, используя MeOH в метиленхлориде (0-5%), получая желаемый продукт (125 мг, 50,9%). LCMS: (M+H)=463,1.
Стадия 3. 4-[3-(1-Хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]бензойная кислота трет-бутил-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]бензоат (0,125 г, 0,27 ммоль) обрабатывали 4М HCl в 1,4-диоксане (1,5 мл) при температуре окружающей среды в течение 3 ч. Смесь декантировали. Твердое вещество промывали простым эфиром и высушивали, получая желаемый продукт в форме соли HCl (129 мг, 99,5%), который непосредственно использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки. LCMS: (M+H)=407,1.
Стадия 4. N-Циклобутил-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]бенза-
мид.
^^диизопропилэтиламин (30,0 мкл, 0,172 ммоль) добавляли к смеси дигидрохлорида 4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]бензойной кислоты (18,5 мг, 0,0386 ммоль), циклобутанамина (4,12 мг, 0,0579 ммоль) и бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфоний гек-сафторфосфата (20,5 мг, 0,0463 ммоль) в ^^диметилформамиде (1 мл). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 ч и разбавляли метанолом (0,8 мл). Полученный раствор очищали ВЭЖХ с обратной фазой (pH 10), получая желаемый продукт. LCMS: (M+H)=460,1.
Пример 29. 6-(1-{6- [4-Фенил(азетидин-1-илкарбонил)]имидазо [1,2-a]пиримидин-3 -ил}цикло-пропил)хинолин
Это соединение получали из дигидрохлорида 4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-a]пи-римидин-6-ил]бензойной кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 28. LCMS : (M+H)=446,1.
Пример 30. N,N-Диметил-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]бен-
замид
Это соединение получали из дигидрохлорида 4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]бензойной кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 28. LCMS: (M+H)=434,1.
Пример 31. 4-[3-(1-Хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]-N-(тетрагидрофу-ран-2-илметил)бензамид
Это соединение получали из дигидрохлорида 4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-a]пи-римидин-6-ил]бензойной кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 28. LCMS: (M+H)=490,1.
Это соединение получали из дигидрохлорида 4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-a]пи-римидин-6-ил]бензойной кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 28. LCMS : (M+H)=579,2.
Пример 32. N-( 1 -Бензилпирролидин-3-ил)-№метил-4-[3-(1 -хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил]бензамид
Пример 33. N-(1 -Пиридин-2-илпиперидин-4-ил)-4-[3-( 1 -хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-a] пиримидин-6-ил] бензамид
Это соединение получали из дигидрохлорида 4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пи-римидин-6-ил]бензойной кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 28. LCMS : (M+H)=566,2.
Пример 34. N-(1 -Пиридин-2-илэтил)-4-[3 -(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил] бензамид
Это соединение получали из дигидрохлорида 4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-a]пи-римидин-6-ил]бензойной кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 28. LCMS: (M+H)=511,1.
Пример 35. 6-{1-[6-(4-[(3S)-3-Фторпирролидин-1-ил]карбонилфенил)имидазо[1,2-a]пиримидин-3-ил] циклопропил}хинолин
Это соединение получали из дигидрохлорида 4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-a]пи-римидин-6-ил]бензойной кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 28. LCMS : (M+H)=478,1.
Пример 36. N-[1 -(Метоксиметил)циклобутил]-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо [1,2-a] пи-римидин-6-ил] бензамид
м ^ 4
Это соединение получали из дигидрохлорида 4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-a]пи-римидин-6-ил]бензойной кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 28. LCMS : (M+H)=504,1
Пример 37. N-( 1 -Пиридин-2-илпирролидин-3-ил)-4-[3 -(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо [1,2-a] пиримидин-6-ил] бензамид
f"VN Д. . ,
Н ^ N X ^
Стадия 1. (1-Пиридин-2-илпирролидин-3-ил)трет-бутил карбамат.
Смесь 2-фторпиридина (1,0 г, 10,3 ммоль) и пирролидин-3-ил-трет-бутилкарбамата (1,80 г, 9,66 ммоль) нагревали при 120°C в течение 5 ч. После охлаждения до температуры окружающей среды, образовавшееся твердое вещество обрабатывали простым эфиром, фильтровали и промывали простым эфиром. Твердое вещество собирали и высушивали, получая желаемый продукт (2,50 г, 98,2%). LCMS: (M+H)=264,1.
Стадия 2. 1-(Пиридин-2-ил)пирролидин-3-аминдигидрохлорид.
(1-Пиридин-2-илпирролидин-3-ил)трет-бутилкарбамат (2,5 г) растворяли в метаноле (4 мл) и обрабатывали 4М хлорида водорода в 1,4-диоксане (8 мл). Смесь перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды. Растворители выпаривали при пониженном давлении. Остаток промывали простым эфиром и высушивали, получая желаемый продукт (2,1 г, 92%). LCMS: (M+H)=164,1.
Стадия 3. N-(1 -Пиридин-2-илпирролидин-3-ил)-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-a] пиримидин-6-ил]бензамид.
Это соединение получали из дигидрохлорида 4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-a]пи-римидин-6-ил]бензойной кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 28. LCMS : (M+H)=552,2.
Пример 38. 6-[1-(6-{4-[(3-Пиридин-2-илпирролидин-1 -ил)карбонил]фенил}имидазо[1,2^]пирими-
дин-3-ил)циклопропил]хинолин
, N
N ^
N >
Это соединение получали из дигидрохлорида 4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-a]пи-римидин-6-ил]бензойной кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 28. LCMS: (M+H)=537,2.
Пример 39. 6-{1-[6-(4-[(3S)-3-(Пиридин-2-илокси)пирролидин-1-ил]карбонилфенил)имидазо[1,2-a] пиримидин-3-ил]циклопропил}хинолин
v N
-ri 4 v vfJ \ 4
* N N
Стадия 1. ^)-2-(Пирролидин-3-илокси)пиридиндигидрохлорид.
К раствору ^)-3-гидроксипирролидин-1-трет-бутилкарбоксилата (0,936 г, 5,0 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляли гидрид натрия (0,3 г, 7,5 ммоль). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 мин, с последующим добавлением 2-фторпиридина (0,5 г, 5,15 ммоль). Смесь нагревали при 80°C в течение ночи. После охлаждения до температуры окружающей среды, смесь лили в воду со льдом и экстрагировали EtOAc (3x20 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали, получая сырой продукт. LCMS: (M+56)=209,1.
Вышеуказанный продукт обрабатывали 4М хлорида водорода в 1,4-диоксане (4,0 мл) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Добавляли простой эфир (10 мл), и растворитель декантировали. Твердое вещество промывали простым эфиром и высушивали, получая желаемый продукт (1,07 г, 90,2%).
Стадия 2. 6-{1-[6-(4-[(3S)-3-(Пиридин-2-илокси)пирролидин-1-ил]карбонилфенил)имидазо[1,2-a] пиримидин-3-ил]циклопропил}хинолин.
Это соединение получали из дигидрохлорида 4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-a]пи-римидин-6-ил]бензойной кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 28.
LCMS : (M+H)=553,2.
Пример 40. N-[2-Этил(пиридин-2-илокси)]-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-a]пи-римидин-6-ил]бензамид
> •••
X ^ ;>
Г N
О Н _
f Г " Г" N •
¦-V, N
Стадия 1. [2-(Пиридин-2-илокси)этил]трет-бутилкарбамат.
Диэтил азодикарбоксилат (630 мкл, 4,00 ммоль) добавляли к смеси 2-гидроксипиридина (0,380 г, 4,0 ммоль), (2-гидроксиэтил)трет-бутилкарбамата (0,322 г, 2,0 ммоль) и трифенилфосфина (1,05 г, 4,0 ммоль) в ТГФ (6,0 мл). Смесь перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды и концентрировали. Остаток хроматографировали на силикагеле с EtOAc в гексанах, получая продукт (0,353 г, 74,1%). LCMS: (M+H)= 239,2.
Стадия 2. 2-(Пиридин-2-илокси)этанамин дигидрохлорид.
2-(Пиридин-2-илокси)трет-бутилэтилкарбамат (0,353 г) обрабатывали 4М хлорида водорода в 1,4-диоксане (0,6 мл) при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток промывали простым эфиром и высушивали, получая желаемый продукт
(0,30 г, 96,8%).
Стадия 3. N-[2-(Пиридин-2-илокси)этил]-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-a]пирими-дин-6-ил]бензамид.
Это соединение получали из дигидрохлорида 4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-a]пи-римидин-6-ил]бензойной кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 28.
LCMS : (M+H)=527,1
Пример 41. N-[1 -Метил-2-(пиридин-2-илокси)этил]-4-[3-( 1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил]бензамид
^ м
Это соединение получали из (2-гидроксипропил)трет-бутилкарбамата, используя процедуры, анало
гичные используемым в примере 40. LCMS: (M+H)=541,1.
Пример 42. М-(2-Фноксиэтил)-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил] бензамид
Это соединение получали из дигидрохлорида 4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-a]пи-римидин-6-ил]бензойной кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 28. LCMS: (M+H)=526,2.
Пример 43. N-(1S)-2,2-Диметил-1-[(метиламино)карбонил]пропил-4-[3-(1-хинолин-6-илцикло-пропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил]бензамид
. NH Н
Стадия 1. Дигидрохлорид (2S)-3,3-диметил-2-({4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-a] пиримидин-6-ил]бензоил}амино)бутановой кислоты.
Триэтиламин (230 мкл) добавляли к смеси дигидрохлорида 4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил) имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]бензойной кислоты (162 мг, 0,339 ммоль), гидрохлорида (2S)-2-амино-3,3-диметил-трет-бутилбутаноат (75,8 мг, 0,339 ммоль) и бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино) фосфонийгексафторфосфата (165 мг, 0,373 ммоль) в метиленхлориде (10 мл). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 ч, промывали NaHCO3 (7,5%) и солевым раствором, высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток [LCMS: (M+H)=576,2] обрабатывали HCl в 1,4-диоксане (4М, 1,0 мл) при температуре окружающей среды в течение 3 ч. Растворитель выпаривали. Остаток промывали простым эфиром и высушивали, получая желаемый продукт.
Стадия 2. N-(1 S)-2,2-Диметил-1- [(метиламино)карбонил]пропил-4-[3-(1 -хинолин-6-илциклопропил) имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]бензамид.
^^Диизопропилэтиламин (30,0 мкл, 0,172 ммоль) добавляли к смеси дигидрохлорида (2S)-3,3-диметил-2-(4-[3-(1 -хинолин-6-илциклопропил)имидазо [1,2-a] пиримидин-6-ил] бензоиламино) бутановой кислоты (15,4 мг, 0,0260 ммоль), бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфонийгексафторфосфата (12,6 мг, 0,0286 ммоль) и метиламина (2М в ТГФ, 0,020 мл) в ^^диметилформамиде (1,0 мл). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 ч, и разбавляли метанолом (0,8 мл). Полученный раствор очищали ВЭЖХ с обратной фазой (pH=10), получая желаемый продукт. LCMS:
(M+H)=533,2.
Пример 44. N-(1S)-1-[(Диметиламино)карбонил]-2,2-диметилпропил-4-[3-(1 -хинолин-6-илцикло-пропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил] бензамид
"V- П
Это соединение получали из дигидрохлориадДО)-3,3-диметил-2-(4-[3-(1-хинолин-6-илцикло-пропил)имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]бензоиламино)бутановой кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 43. LCMS: (M+H)=547,2.
Пример 45. №[(^)-1-(Азетидин-1 -илкарбонил)-2,2-диметилпропил]-4-[3-(1-хинолин-6-илцикло-пропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил] бензамид
N Н ^ ч .
N ^
Это соединение получали из дигидрохлорида ДО)-3,3-диметил-2-(4-[3-(1-хинолин-6-илцикло-пропил)имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]бензоиламино)бутановой кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 43. LCMS: (M+H)=559,2.
Пример 46. №Циклопропил-3 -[3-(1 -хинолин-6-илциклопропил)имидазо [1,2-a]пиримидин-6-ил] бен-замид
Стадия 1. 3-(2-Аминопиримидин-5-ил)трет-бутилбензоат Карбонат натрия (0,636 г, 6,0 ммоль) в воде (2,0 мл) добавляли к смеси 5-бромпиримидин-2-амин (0,348 г, 2,0 ммоль), [3-(трет-бутоксикарбонил) фенил] бороновой кислоты (0,533 г, 2,4 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладия (69 мг, 0,06 ммоль) в этаноле (3,0 мл) и толуол (3,0 мл). Полученную смесь нагревали при 120°C в течение 3 ч. Смесь разбавляли EtOAc и промывали водой и солевым раствором. Органический слой высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток обрабатывали метанолом. Осадок отфильтровывали и высушивали, получая продукт (399 мг, 73,5%). 272,1.
Стадия 2. 3-[3-(1-(Хинолин-6-ил)циклопропил)имидазо [1,2-a] пиримидин-6-ил] бензойная кислота.
Смесь 3-(2-аминопиримидин-5-ил)трет-бутилбензоата (167 мг, 0,616 ммоль) и хлор(1-хинолин-6-илциклопропил)ацетальдегида (151 мг, 0,616 ммоль) в изопропиловом спирте (3 мл, 40 ммоль) нагревали при 90°C в течение ночи. Растворитель выпаривали, и остаток обрабатывали 50%-ым ТФК в метилен-хлориде (2,0 мл) при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Растворители выпаривали, и остаток промывали простым эфиром и высушивали, получая желаемый продукт в форме соли ТФК (0,36 г), который непосредственно использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки. LCMS: (M+H)+=407,1.
Стадия 3. N-Циклопропил-3-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]бенза-
мид.
^^Диизопропилэтиламин (194 мкл, 1,11 ммоль) добавляли к смеси соли ТФК 3-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо [1,2-a] пиримидин-6-ил] бензойной кислоты (126,9 мг, 0,2 ммоль), циклопропи-ламина (17,1 мг, 0,3 ммоль) и бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфонийгексафторфосфата (97,3 мг, 0,22 ммоль) в ^^диметилформамиде (1,0 мл). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 ч и разбавляли метанолом (0,8 мл). Полученный раствор очищали ВЭЖХ с обратной фазой (pH=10), получая желаемый продукт. LCMS: (M+H)=446,1.
Пример 47. N-(Пиридин-2-илметил)-3-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил] бензамид
f N
Чч..,.Дч
0 W
Это соединение получали из соли ТФК 3-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-a]пири-мидин-6-ил]бензойной кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 46. LCMS:
(M+H)=497,1.
Пример 48. N,N-Диметил-3-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо [1,2-a] пиримидин-6-ил] бензамид
,
- 'у •• у N"'v,
Это соединение получали из соли ТФК 3-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-a]пири-мидин-6-ил]бензойной кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 46. LCMS
: (M+H)=434,1.
Пример 49. К-Метил-3-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил]бензамид
н f 1 м <;* N
Это соединение получали из соли ТФК 3-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-a]пири-мидин-6-ил]бензойной кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 46. LCMS:
(M+H)=420,1.
Пример 50. N-[(1S)-1-Метил-2-(метиламино)-1-оксоэтил]-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил) имидазо [ 1 ,2-а]пиримидин-6-ил] бензамид
; о
,,NH Н W> ,^n4 ^
Ц ь-
- N - N
Это соединение получали из дигидрохлорида 4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо [1,2-a] пи-римидин-6-ил]бензойной кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 43. LCMS: (M+H)=491,1.
Пример 51. N-[(1R)-1-Метил-2-(метиламино)-2-оксоэтил]-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)ими-дазо[1,2-a] пиримидин-6-ил] бензамид
и 4 N
• N--N
Это соединение получали из дигидрохлорида 4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пи-римидин-6-ил]бензойной кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 43. LCMS : (M+H)=491,1.
Пример 52. (3R)-1-{4-[3-(1 -Хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил]бензоил } пирролидин-3 -карбо нитрил
N \
. 1. '
N • i-j ' ' N
Это соединение получали из дигидрохлорида 4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-a]пи-римидин-6-ил]бензойной кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 28. LCMS : (M+H)=485,1.
Пример 53. 4-{5-[3-(1-Хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]пиридин-2-ил} пиперазин-1 -метилкарбоксилат
4 о
О N 1 J >
Ч ,N, Л / Х- N
" n Ч
Стадия 1. 4-[5-(2-Аминопиримидин-5-ил)пиридин-2-ил]пиперазин-1-трет-бутилкарбоксилат.
Карбонат натрия (1,59 г) в воде (6,0 мл) добавляли к смеси 4-[5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксабо-ролан-2-ил)пиридин-2-ил]пиперазин-1-трет-бутилкарбоксилата (0,205 г, 0,526 ммоль), 5-бромпирими-дин-2-амина (0,0940 г, 0,54 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладия (35 мг, 0,03 ммоль) в этаноле (6,0 мл) и толуоле (6,0 мл). Полученную смесь нагревали при 120°C в течение 1 ч. Смесь разбавляли EtOAc и водой. Осадок собирали фильтрацией, получая желаемый продукт (120 мг, 63,9%). LCMS: (M+H)=357,1.
Стадия 2. 4-{5-[3-(1-Хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]пиридин-2-ил}пи-перазин-1-трет-бутилкарбоксилат.
Смесь 4-[5-(2-аминопиримидин-5-ил)пиридин-2-ил]пиперазин-1-трет-бутилкарбоксилата (0,120 г, 0,337 ммоль) и хлор(1-хинолин-6-илциклопропил)ацетальдегида (0,0827 г, 0,337 ммоль) в изопропило-вом спирте (2,0 мл) нагревали при 100°C в течение ночи. Смесь разбавляли метанолом и очищали ВЭЖХ с обратной фазой (10,0), получая желаемый продукт (80 мг, 43,4%). LCMS: (M+H)=548,2.
Стадия 3. 6-{1-[6-(6-Пиперазин-1-илпиридин-3-ил)имидазо[1,2-a]пиримидин-3-ил]циклопропил} хинолин.
4-{5-[3-(1-Хинолин-6-илциклопропил)имидазо [1,2-a]пиримидин-6-ил] пиридин-2-ил } пиперазин-1 -трет-бутилкарбоксилат (80,0 мг, 0,146 ммоль) в метиленхлориде (1,0 мл) обрабатывали трифторуксусной кислотой (1,0 мл) при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Летучие компоненты выпаривали, и остаток совместно упаривали с ацетонитрилом, получая желаемый продукт (125 мг) в форме соли ТФК, которую непосредственно использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки. LCMS: (M+H)=448,1.
Стадия 4. 4-{5-[3-(1-Хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]пиридин-2-ил}пи-перазин-1-метилкарбоксилат.
4-Метилморфолин (19,3 мкл, 0,175 ммоль) добавляли к раствору соли ТФК 6-{1-[6-(6-пиперазин-1-илпиридин-3-ил)имидазо[1,2-a]пиримидин-3-ил]циклопропил}хинолина (25,0 мг, 0,0292 ммоль) в ацето-нитриле (0,8 мл), с последующим добавлением метилхлорформиата (3,39 мкл, 0,0438 ммоль). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 мин и разбавляли метанолом (1,0 мл). Полученный раствор очищали ВЭЖХ с обратной фазой (рН=10), получая желаемый продукт. LCMS: (M+H)=506,1.
Это соединение получали из соли ТФК 6-{1-[6-(6-пиперазин-1-илпиридин-3-ил)имидазо[1,2-a]пири-мидин-3-ил] циклопропил }хинолина, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 53.
Пример 54. 6-[1 -(6-{6-[4-(Метилсульфонил)пиперазин-1-ил] пиридин-3-ил } имидазо [1,2-a] пири-мидин-3 -ил)циклопропил]хинолин
LCMS: (M+H)=526,1.
Пример 55. N,N-Диметил-4-{5-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]пи-ридин-2-ил }пиперазин-1 -карбоксамид
N ~ \
Это соединение получали из соли ТФК 6-{1-[6-(6-пиперазин-1-илпиридин-3-ил)имидазо[1,2-a]пири-мидин-3-ил]циклопропил}хинолина, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 53. LCMS: (M+H)=519,2.
Пример 56. N-(1S)-1-[(Диметиламино)карбонил]-2-метилпропил-4-[3 -(1 -хинолин-6-илциклопропил) имидазо [ 1,2-а]пиримидин-6-ил] бензамид
о ч А Дч
V N
... N ". Н
- ' N ¦
, А N
А - N
Стадия 1. (1S)-1-[(Диметиламино)карбонил]-2-метилпропил-трет-бутилкарбамат.
N,N-Диизопропилэтиламин (1,0 мл, 5,74 ммоль) добавляли к смеси ДО)-2-[(трет-бутоксикарбонил) амино]-3-метилбутановой кислоты (0,217 г, 1,0 ммоль), гидрохлорид ^(3-диметиламинопропил)-№-этилкарбодиимида (0,211 г, 1,1 ммоль) и диметиламина в ТГФ (2М, 1,0 мл) в метиленхлориде (10 мл). Смесь перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды. Смесь промывали водой, насыщенным раствором NaHCO3, солевым раствором, высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток хроматографировали на силикагеле, получая желаемый продукт (131 мг, 53,6%).
Стадия 2. Гидрохлорид ДО)-2-амино-НН3-триметилбутанамида.
(1S)-1-[(Диметиламино)карбонил]-2-метилпропил-трет-бутилкарбамат (131 мг) обрабатывали 4М хлорида водорода в 1,4-диоксане (1,0 мл) при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток высушивали, получая желаемый продукт (96 мг).
Стадия 3. N-(1S)-1-[(Диметиламино)карбонил]-2-метилпропил-4-[3-(1 -хинолин-6-илциклопропил) имидазо [1,2-a]пиримидин-6-ил] бензамид.
^^Диизопропилэтиламин (40,0 мкл, 0,23 ммоль) добавляли к смеси дигидрохлорида 4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]бензойной кислоты (21 мг, 0,044 ммоль), гидрохлорида ДО)-2-амино-^^3-триметилбутанамида (11,9 мг, 0,0657 ммоль) и бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфонийгексафторфосфата (23,2 мг, 0,0526 ммоль) в ^^диметилфор-мамиде (1,0 мл). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 ч и разбавляли метанолом (0,8 мл). Полученный раствор очищали ВЭЖХ с обратной фазой (pH 10), получая желаемый продукт. LCMS: (M+H)=533,2.
Пример 57. N-1-[(Диметиламино)карбонил]циклобутил-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил) имидазо [ 1,2-а]пиримидин-6-ил] бензамид
^ - ч
1. " . Л. > Ч. .л. .--"I /E5KSS А
и '" v N
N . Н ч ч . N ч .
к. К. >
Это соединение получали из 1-(трет-бутоксикарбониламино)циклобутанкарбоновой кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 56. LCMS: (M+H)=531,2.
Пример 58. N-[(1S)-1-(Азетидин-1-илкарбонил)-2,2-диметилпропил]-5-[3-( 1 -хинолин-6-илциклопро-пил)имидазо [ 1,2-а]пиримидин-6-ил]пиридин-2-карбоксамид
о, .1 А ,.. : :.'
"J" Y"l 4, .-N
Стадия 1. 5-(2-Аминопиримидин-5-ил)пиколиновая кислота.
Карбонат натрия (0,636 г, 6,0 ммоль) в воде (2,0 мл) добавляли к смеси 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-амина (0,442 г, 2,0 ммоль), метилового эфира 5-бромпиридин-2-карбоновой кислоты (0,518 г, 2,4 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладия (69 мг, 0,06 ммоль) в этаноле (3,0 мл) и толуоле (3,0 мл). Полученную смесь нагревали при 120°C в течение 3 ч. Органические растворители удаляли при пониженном давлении. Остаток разбавляли водой, и pH устанавливали с помощью 1 н. HCl на pH 4. Осадки собирали фильтрацией, промывали водой и EtOAc и высушивали, получая желаемый продукт (0,25 г, 58%). LCMS: (M+H)=217,0.
Стадия 2. (2S)-2-([5-(2-Аминопиримидин-5-ил)пиридин-2-ил]карбониламино)-3,3-диметил-трет
бутилбутаноат.
^^Диизопропилэтиламин (1,13 мл, 6,48 ммоль) добавляли к смеси (2S)-2-амино-3,3-димети-трет-бутилбутаноат гидрохлорида (0,250 г, 1,12 ммоль) и 5-(2-аминопиримидин-5-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (0,242 г, 1,12 ммоль) в ^^диметилформамиде (10 мл). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 ч и фильтровали. Фильтрат разбавляли метанолом (10 мл). Полученный раствор очищали ВЭЖХ с обратной фазой (pH 10), получая желаемый продукт (182 мг, 42,3%). LCMS: (M+H)=386,2.
Стадия 3. (2S)-3,3-Диметил-2-[({5-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил] пиридин-2-ил}карбонил)амино]бутановая кислота.
Смесь (2S)-2-([5-(2-аминопиримидин-5-ил)пиридин-2-ил]карбониламино)-3,3-диметил-трет-бутил-бутаноата (0,182 г, 0,472 ммоль) и хлор(1-хинолин-6-илциклопропил)ацетальдегида (0,128 г, 0,519 ммоль) в изопропиловом спирте (2 мл) нагревали при 90°C в течение ночи. Смесь устанавливали на pH 9, добавляя триэтиламин, и растворитель удаляли. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, используя MeOH в метиленхлориде (0-5%), получая сложный трет-бутиловый эфир (0,21 г, 77,1%). LCMS:
(M+H)=577,2.
Указанный сложный трет-бутиловый эфир (0,21 г) обрабатывали 4М хлорида водорода в 1,4-диоксане (1,0 мл) при температуре окружающей среды в течение 3 ч. Добавляли простой эфир (3 мл). Растворитель декантировали. Остаток промывали простым эфиром и высушивали, получая желаемый
продукт в форме соли HCl (0,229 г). LCMS: (M+H)=521,3.
Стадия 4. N-[(1S)-1-(Азетидин-1-илкарбонил)-2,2-диметилпропил]-5-[3-(1-хинолин-6-илциклопро-пил)имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]пиридин-2-карбоксамид.
^^Диизопропилэтиламин (30 мкл, 0,172 ммоль) добавляли к смеси тригидрохлорида (2S)-3,3-диметил-2-[(5-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]пиридин-2-илкарбонил) амино]бутановой кислоты (16,4 мг, 0,026 ммоль), бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфоний-гексафторфосфата (12,6 мг, 0,0286 ммоль) и азетидингидрохлорида (3,65 мг, 0,039 ммоль) в N,N-диметилформамиде (1,0 мл). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 ч и разбавляли метанолом (0,8 мл). Полученный раствор очищали ВЭЖХ с обратной фазой (pH 10), получая желаемый продукт. LCMS: (M+H)=560,2.
Пример 59. N-(1S)-2,2-Диметил-1-[(метиламино)карбонил]пропил-5-[3-(1-хинолин-6-илциклопро-пил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил]пиридин-2-карбоксамид
Y о /=ч
•м-м"
Это соединение получали из тригидрохлорида (2S)-3,3-диметил-2-[(5-[3-(1-хинолин-6-илциклопро-пил)имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]пиридин-2-илкарбонил)амино]бутановой кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 58. LCMS : (M+H)=534,2.
Пример 60. N-(1S)-1-[(Циклопропиламино)карбонил]-2,2-диметилпропил-5-[3-(1-хинолин-6-илцик-лопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил]пиридин-2-карбоксамид
V о _
Это соединение получали из тригидрохлорида (2S)-3,3-диметил-2-[(5-[3-(1-хинолин-6-илциклопро-пил)имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]пиридин-2-илкарбонил)амино]бутановой кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 58. LCMS : (M+H)=560,2.
Пример 61. N-[(1S)-2-(Диметиламино)-1-метил-2-оксоэтил]-5-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)ими-дазо[1,2-а]пиримидин-6-ил]пиридин-2-карбоксамид
cvWvi <] cQ
Это соединение получали из тригидрохлорида (2S)-3,3-диметил-2-[(5-[3-(1-хинолин-6-илциклопро-пил)имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]пиридин-2-илкарбонил)амино]бутановой кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 58. LCMS: (M+H)=506,2.
Пример 62. N-[( 1Я)-2-(Диметиламино)- 1-метил-2-оксоэтил]-5- [3 -(1-хинолин-6-илциклопропил) имидазо [1,2-а]пиримидин-6-ил]пиридин-2-карбоксамид
N Н Н_ ,n .
Это соединение получали из тригидрохлорида ДО)-3,3-диметил-2-[(5-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]пиридин-2-илкарбонил)амино]бутановой кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 58. LCMS : (M+H)=506,1.
Пример 63. 6-(1-{6-[4-(2-Оксо-2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]имидазо[1,2-a]пиримидин-3-ил} циклопропил )хинолин
Стадия 1. 1-[(4-Бромфенокси)ацетил]пирролидин.
К суспензии (4-бромфенокси)уксусной кислоты (0,462 г, 2,0 ммоль) в метиленхлориде (10 мл) добавляли оксалилхлорид (0,5 мл, 5,9 ммоль) и 2 капли ^^диметилформамида. Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток разбавляли метиленхлоридом (10 мл), охлаждали в бане воды со льдом и добавляли 1М водного раствора гидроксида натрия (3,0 мл). К смеси добавляли пирролидин (167 мкл, 2,0 ммоль). Смесь перемешивали и давали нагреться до температуры окружающей среды. Органический слой отделяли, промывали водой и солевым раствором, высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток непосредственно использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки (550 мг, 96,7%). LCMS:
(M+H)=286,0/284,0
Стадия 2. 5-[4-(2-Оксо-2-Пирролидин-1-илэтокси)фенил]пиримидин-2-амин.
Карбонат натрия (0,318 г, 3,0 ммоль) в воде (2,0 мл) добавляли к смеси 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-амина (0,221 г, 1,0 ммоль), 1-[(4-бромфенокси)ацетил]пирролидина (0,341 г, 1,2 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладия (35 мг, 0,03 ммоль) в этаноле (1,5 мл) и толуоле (1,5 мл). Полученную смесь нагревали при 120°C в течение 3 ч. Смесь разбавляли EtOAc и промывали водой и солевым раствором. Органический слой высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток (0,29 г) непосредственно использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки. LCMS: (M+H)=299,1.
Стадия 3. 6-(1-{6-[4-(2-Оксо-2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]имидазо[1,2-a]пиримидин-3-ил}цик-лопропил)хинолин.
Смесь 5-[4-(2-оксо-2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]пиримидин-2-амина (23,9 мг, 0,08 ммоль) и хлор(1-хинолин-6-илциклопропил)ацетальдегида (19,6 мг, 0,08 ммоль) в изопропиловом спирте (0,4 мл) нагревали при 90°C в течение ночи. Смесь разбавляли метанолом и очищали ВЭЖХ с обратной фазой (pH 10), получая желаемый продукт. LCMS: (M+H)=490,1.
Пример 64. 1-{4-[3-(1 -Хинолин-6-илциклопропил)имидазо [1,2^]пиримидин-6-ил] фенил } циклопро-панкарбонитрил
Это соединение получали из 1-(4-бромфенил)циклопропанкарбонитрила, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 63, стадии 2 и 3. LCMS: (M+H)= 428,1.
Пример 65. N,N-Диметил-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]бензол-сульфонамид
Карбонат натрия (79,5 мг) в воде (0,5 мл) добавляли к смеси ^№диметил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензолсульфонамида (93,4 мг, 0,3 ммоль), 5-бромпиримидин-2-амина (43,5 мг, 0,25 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладия (8,7 мг, 0,0075 ммоль) в этаноле (1,0 мл) и толуоле (1,0 мл). Полученную смесь нагревали при 120°C в течение 2 ч. Смесь разбавляли водой, фильтровали и промывали водой. Твердое вещество собирали и высушивали. К указанному твердому веществу добавляли хлор(1-хинолин-6-илциклопропил)ацетальдегид (45,0 мг, 0,183 ммоль) в изопропаноле (1,0 мл). Смесь нагревали при 90°C в течение ночи. После охлаждения до температуры окружающей среды смесь разбавляли метанолом и очищали ВЭЖХ с обратной фазой (pH 10), получая желаемый продукт. LCMS:
(M+H)=470,1.
Пример 66. 2-Фтор-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]бензилметил-карбамат
Стадия 1. (4-Бром-2-фторбензил)метилкарбамат.
Метилхлорформиат (85,0 мкл, 1,1 ммоль) добавляли при 0°C к раствору 1-(4-бром-2-фторфенил) метанамина (0,204 г, 1,0 ммоль) и триэтиламина (148,1 мкл, 1,1 ммоль) в метиленхлориде (5 мл). Через 10 мин баню с водой со льдом удаляли. Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч, промывали водой и солевым раствором. Органический слой высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток (220 мг, 83,9%) непосредственно использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки. LCMS: (M+H)=263,9/261,8.
Стадия 2. 2-Фтор-4-[3-(1 -хинолин-6-илциклопропил)имидазо [1,2-a]пиримидин-6-ил] бензилметил-карбамат.
Это соединение получали из (4-бром-2-фторбензил)метилкарбамата, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 63, стадии 2 и 3. LCMS: (M+H)=468,1.
Пример 67. Ы'-2-Фтор-4-[3-(1 -хинолин-6-илциклопропил)имидазо [1,2-a]пиримидин-6-ил] бензил-N,N-AHMerajTM04eBHHa
Стадия 1. Ы'-(4-Бром-2-фторбензил)-Ы,Ы-диметилмочевина.
N,N-Диметилкарбамоилхлорид (101 мкл, 1,1 ммоль) добавляли при 0°C к раствору 1-(4-бром-2-фторфенил)метанамина (0,204 г, 1,0 ммоль) и триэтиламина (148,1 мкл, 1,10 ммоль) в метиленхлориде (5 мл) с последующим добавлением 4-диметиламинопиридина (0,012 г, 0,1 ммоль). Через 10 мин баню воды со льдом удаляли и смесь перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды. Смесь промывали водой и солевым раствором. Органический слой высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток (253 мг, 91,9%) непосредственно использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки. LCMS: (M+H)=276,9/274,9.
Стадия 2. Ы'-2-Фтор-4-[3-(1 -хинолин-6-илциклопропил)имидазо [1,2-a]пиримидин-6-ил] бензил-Ы,Ы-диметилмочевина.
Это соединение получали из Ы'-(4-бром-2-фторбензил)-Ы,Ы-диметилмочевины с использованием процедур, аналогичных используемым в примере 63, стадии 2 и 3. LCMS: (M+H)=4 81,1.
Пример 68. (3R)-1 -{2-Фтор-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил]бензил }пирролидин-3-о л
ГАА Ч Су"
V--1 .А\ч .> чч / % V
но F - X IS
N N
Стадия 1. (3Я)-1-(4-Бром-2-фторбензил)пирролидин-3-ол 4-Бром-2-фторбензальдегид (203,0 мг, 1,0 ммоль) смешивали с (3Я)-пирролидин-3-олом (87,1 мг, 1,0 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (10 мл). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 5 мин и затем обрабатывали триацетокси-боргидридом натрия (318 мг, 1,5 ммоль). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч, и гасили, добавляя 1н. NaOH. Органическую фазу отделяли. Водную фазу экстрагировали метиленхлоридом. Объединенные органические фазы промывали солевым раствором, высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали, получая сырой продукт (252 мг, 91,9%), который непосредственно использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки. LCMS: (M+H)=275,9/273,9.
Стадия 2. (3R)-1 -{2-Фтор-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо [1,2-а]пиримидин-6-ил] бен-зил}пирролидин-3-ол.
Это соединение получали из (3Я)-1-(4-бром-2-фторбензил)пирролидин-3-ола с использованием процедур, аналогичных используемым в примере 63, стадии 2 и 3. LCMS: (M+H)= 480,1.
Пример 69. 6-(1-{6-[3-Фтор-4-(Ш-пиразол-1 -илметил)фенил]имидазо[1,2-а]пиримидин-3-ил}цик-лопропил)хинолин
Стадия 1. 1-(4-Бром-2-фторбензил)-Ш-пиразол.
Смесь 4-бром-1-(бромметил)-2-фторбензола (0,268 г, 1,0 ммоль), Ш-пиразола (0,0681 г, 1,0 ммоль) и карбоната цезия (0,489 г, 1,5 ммоль) в Ы,Ы-диметилформамиде (1,0 мл) нагревали при 90°C в течение 3 ч. После охлаждения до температуры окружающей среды смесь разбавляли EtOAc и фильтровали. Фильтрат промывали водой и солевым раствором. Органический слой высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток (210 мг, 82,3%) непосредственно использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки. LCMS: (M+H)=256,9/254,9.
Стадия 2. 6-(1-{6-[3-Фтор-4-(Ш-пиразол-1 -илметил)фенил]имидазо[1,2-а]пиримидин-3-ил}цикло-пропил)хинолин.
Это соединение получали из 1-(4-бром-2-фторбензил)-Ш-пиразола с использованием процедур, аналогичных используемым в примере 63, стадии 2 и 3. LCMS: (M+H)=461,0.
Пример 70. 3-{2-Фтор-4-[3-(1 -хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил]бензил}-1,3 -оксазолидин-2-он
N N
Стадия 1. 3-(4-Бром-2-фторбензил)-1,3-оксазолидин-2-он.
2-Хлорэтил хлоридокарбонат (114 мкл, 1,1 ммоль) добавляли к смеси 1-(4-бром-2-фторфенил)ме-танамин гидрохлорида (0,240 г, 1,0 ммоль) и триэтиламина (293 мкл, 2,1 ммоль). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 ч, и затем добавляли 1М трет-бутоксида калия в ТГФ (1,2 мл). Смесь перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды, разбавляли метилен-хлоридом, промывали водой и солевым раствором, высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая желаемый продукт, который непосредственно использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки. LCMS: (M+H)=275,9/273,9.
Стадия 2. 3-{2-Фтор-4-[3-( 1 -хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил]бензил}-1,3-оксазолидин-2-он.
Это соединение получали из 3-(4-бром-2-фторбензил)-1,3-оксазолидин-2-она с использованием процедур, аналогичных используемым в примере 63, стадии 2 и 3. LCMS: (M+H)=480,0.
Пример 71. 2-Фтор-Ы-метил-4-[7-(хиноксалин-6-илметил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]бензамид
Стадия 1. 3-Хиноксалин-6-илпропаналь.
Смесь 6-бромхиноксалина (0,40 г, 1,9 ммоль), 2-пропен-1-ола (0,260 мл, 3,8 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладия (26 мг, 0,029 ммоль), три-трет-бутилфосфоний тетрафторбората (16 мг, 0,057 ммоль) и N-циклогексил-Ы-метил-циклогексанамина (0,49 мл, 2,3 ммоль) в 1,4-диоксане (3,0 мл) перемешивали при 40°C в течение ночи. После охлаждения до температуры окружающей среды смесь фильтровали, промывали метиленхлоридом, и фильтрат концентрировали. Сырой материал очищали хроматографией на силикагеле с EtOAc в гексане (0-40%), получая желаемый продукт (195 мг). LCMS: (M+H)=187,3.
Стадия 2. 2-Хлор-3-хиноксалин-6-илпропаналь.
К охлажденному (0°C) раствору 3-хиноксалин-6-илпропаналя (0,195 г, 0,00105 моль) в хлороформе (3 мл) добавляли D-пролин (24 мг, 0,00021 моль), затем N-хлорсукцинимид (147 мг, 0,00110 моль). Смесь перемешивали при 0°C в течение 2 ч и затем при температуре окружающей среды в течение ночи. Смесь разбавляли метиленхлоридом. Раствор промывали водой, солевым раствором, высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали, получая желаемый продукт (220 мг, 95%). LCMS: (M+H)=221,3.
Стадия 3. 6- [2-(4-Бром-3-фторфенил)имидазо [1,2-b][1,2,4]триазин-7-ил]метилхиноксалин.
Смесь 2-хлор-3-хиноксалин-6-илпропаналя (110 мг, 0,52 ммоль) и 6-(4-бром-3-фторфенил)-1,2,4-триазин-3-амина (140 мг, 0,52 ммоль) в трет-бутиловом спирте (4 мл) перемешивали при 110°C в течение ночи. После охлаждения до температуры окружающей среды смесь концентрировали и очищали хроматографией на силикагеле с EtOAc в гексане (0-40%), получая желаемый продукт (140 мг, 62%). LCMS:
(M+H)=435,2.
Стадия 4. 2-Фтор-4-[7-(хиноксалин-6-илметил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]бензонитрил.
Смесь 6-[2-(4-бром-3-фторфенил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-7-ил]метилхиноксалина (120 мг, 0,28 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладия (8,8 мг, 0,0096 ммоль), (9,9-диметил-9Н-ксантен-4,5-диил)бис(дифенилфосфина) (11 мг, 0,019 ммоль), цианида цинка (20,1 мг, 0,171 ммоль) и N,N,N',N'-тетраметилэтилендиамина (49,9 мкл, 0,331 ммоль) в Ы,Ы-диметилформамиде (0,2 мл) облучали в микроволновом реакторе при 160°C в течение 10 мин. После охлаждения до температуры окружающей среды смесь концентрировали и остаток очищали хроматографией на силикагеле с MeOH в метиленхлориде (05%), получая желаемый продукт (65 мг, 62%). LCMS: (M+H)=382,0.
Стадия 5. 2-Фтор-4-[7-(хиноксалин-6-илметил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]бензойная кислота.
Смесь 2-фтор-4-[7-(хиноксалин-6-илметил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]бензонитрил (65 мг, 0,17 ммоль) в 10М водного раствора хлорида водорода (0,8 мл) и воде (20 мкл) перемешивали при 105°C в течение 3 ч. После охлаждения до температуры окружающей среды смесь концентрировали, получая желаемый продукт. LCMS: (M+H)=401,3.
Стадия 6. 2-Фтор-Ы-метил-4-[7-(хиноксалин-6-илметил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]бен
замид.
Смесь 2-фтор-4-[7-(хиноксалин-6-илметил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]бензойной кислоты (20 мг, 0,05 ммоль), метиламина (2М в ТГФ, 37 мкл), бензотриазол-1-илокситрис(диме-тиламино)фосфонийгексафторфосфата (23,2 мг, 0,0524 ммоль) и Ы,Ы-диизопропилэтиламина (26 мкл, 0,15 ммоль) в 1,4-диоксане (0,5 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 4 ч. Смесь разбавляли метанолом и очищали ВЭЖХ с обратной фазой (pH 2), получая желаемый продукт в форме соли ТФК. LCMS: (M+H)=414,4.
Это соединение получали из 4-хлор-Ш-пиразола с использованием процедур, аналогичных используемым в примере 22. LCMS: (M+H)+=387,0.
Пример 73. 6-{1-[6-(2-Метил-1,3-тиазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиримидин-3-ил]циклопропил}хинолин
Это соединение получали, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 63, стадии
2 и 3. LCMS: (M+H)=384,0.
Пример 74. 6- {1 -[6-( 1,3-Тиазол-4-ил)имидазо[ 1,2-а]пиримидин-3-ил]циклопропил}хинолин
Пример 72. 6-{1-[6-(4-Хлор-1Н-пиразол-1-ил)имидазо[1,2-а]пиримидин-3-ил]циклопропил}хинолин
Это соединение получали, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 63, стадии 2 и 3. LCMS: (M+H)=370,0.
Пример 75. 3 -Фтор-Ы-метил-4-[3-(1 -хинолин-6-илциклопропил)имидазо [1,2-a] пиримидин-6-ил] бен-замид
Стадия 1. 3 -Фтор-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо [1,2-a] пиримидин-6-ил] метилбензоат Это соединение получали из 4-бром-3-фторбензойной кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 63, стадии 2 и 3. LCMS: (M+H)=439,0.
Стадия 2. 3-Фтор-4-(3-(1-(хинолин-6-ил)циклопропил)имидазо [1,2-a] пиримидин-6-ил)бензойная кислота.
К раствору 3-фтор-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]метилбензо-ата (100 мг, 0,2 ммоль) в 5 мл THF-MeOH-H2O (3:1:1) при 0°C в атмосфере N2 добавляли 2М гидроксида лития в воде (0,23 мл). Раствор перемешивали в течение 10 мин при 0°C и 1,5 ч при температуре окружающей среды. Реакционный раствор концентрировали досуха, получая желаемый продукт, который непосредственно использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.
Стадия 3. 3-Фтор-Ы-метил-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо [1,2-a] пиримидин-6-ил] бенза-
мид.
3-Фтор-4-(3-(1-(хинолин-6-ил)циклопропил)имидазо [1,2-a] пиримидин-6-ил)бензойную кислоту, полученную на стадии 2, растворяли в Ы,Ы-диметилформамиде (1 мл). К этому раствору добавляли метиламин (2М в ТГФ, 0,2 мл), бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфоний гексафторфосфат (110 мг, 0,25 ммоль) и Ы,Ы-диизопропилэтиламин (0,12 мл, 0,68 ммоль). Раствор перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды, разбавляли MeOH и очищали ВЭЖХ с обратной фазой (pH 10), получая желаемое соединение. LCMS: (M+H): m/z=438,0.
Пример 76. (3S)-1-{3-Фтор-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]бен-зоил } пирро лидин-3 -о л
Это соединение получали из 3-фтор-4-(3-(1-(хинолин-6-ил)циклопропил)имидазо [1,2-a] пиримидин-6-ил)бензойной кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 75. LCMS :
(M+H)=494,1.
Пример 77. 2,5-Дифтор-N-метил-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил] бензамид
Это соединение получали из 2,5-дифтор-4-(3-(1-(хинолин-6-ил)циклопропил)имидазо[1,2-а]пирими-дин-6-ил)бензойной кислоты, которая была получена из 4-хлор-2,5-дифторбензойной кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 75. LCMS: (M+H)=456,0.
Пример 78. 2,5-Дифтор-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил]бензамид
Это соединение получали из 2,5-дифтор-4-(3-(1-(хинолин-6-ил)циклопропил)имидазо[1,2-а]пирими-дин-6-ил)бензойной кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 75. LCMS : (M+H)=442,0.
Пример 79. N-Циклопропил-2,5-дифтор-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-a]пирими-дин-6-ил] бензамид
Это соединение получали из 2,5-дифтор-4-(3-(1-(хинолин-6-ил)циклопропил)имидазо[1,2-a]пирими-дин-6-ил)бензойной кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 75. LCMS : (M+H)=482,0.
Пример 80. 2,6-Дифтор-N-(транс-4-гидроксициклогексил)-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил) ими-дазо[ 1,2-а]пиримидин-6-ил]бензамид
Это соединение получали из 2,5-дифтор-4-(3-(1-(хинолин-6-ил)циклопропил)имидазо[1,2-a]пирими-дин-6-ил)бензойной кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 75. LCMS: (M+H)=540,2.
Пример 81. 1-{2-Фтор-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]фенил} пирролидин-2-он
К раствору 6-{1-[6-(4-бром-3-фторфенил)имидазо[1,2-a]пиримидин-3-ил]циклопропил}хинолина (20 мг, 0,04 ммоль) в 1,4-диоксане (1 мл) добавляли 2-пирролидинон (5,7 мг, 0,067 ммоль), (1S,2S)-N,N'-диметилциклогексан-1,2-диамин (1 мг, 0,009 ммоль), йодид меди (I) (0,8 мг, 0,004 ммоль) и карбонат калия (13 мг, 0,095 ммоль). Смесь облучали в микроволновом реакторе при 150°C в течение 1 ч. После охлаждения до температуры окружающей среды раствор очищали ВЭЖХ с обратной фазой (рН 10), получая желаемое соединение. LCMS: (M+H)+=464,1.
Пример 82. 3- {2-Фтор-4-[3-(1 -хинолин-6-илциклопропил)имидазо [1,2-a]пиримидин-6-ил] фенил }-1,3-оксазолидин-2-он
Это соединение получали из 6-{1-[6-(4-бром-3-фторфенил)имидазо[1,2-a]пиримидин-3-ил]цикло-пропил} хинолина, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 81. LCMS : (M+H)=461,0.
Пример 83. 4-{4-[3 -(1-Хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]-1 H-пиразол-1 -ил } пиперидин-1 -этилкарбоксилат
Стадия 1. 6-{1-[6-(1-Пиперидин-4-ил-1H-пиразол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиримидин-3-ил]цикло-пропил}хинолин.
4-{4-[3-(1-Хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1 ^^пиримидин^-ил^Ш-пиразол-! -ил} пипери-дин-1-трет-бутилкарбоксилат, который получали, используя процедуру, аналогичную описанной для синтеза в примере 88 стадии 1-4, обрабатывали ТФК в метиленхлориде, получая желаемый продукт. LCMS: (M+H)=436,1.
Стадия 2. 4-{4-[3-( 1 -Хинолин-6-илциклопропил)имидазо [1,2-a]пиримидин-6-ил]-1 ^пиразол^ -ил} пиперидин-1-этилкарбоксилат.
6-{1-[6-(1-Пиперидин-4-ил-1H-пиразол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиримидин-3-ил]циклопропил}хинолин (4 мг, 0,0092 ммоль) растворяли в ^^диметилформамиде (0,5 мл) и охлаждали до 0°C, с последующим добавлением этилхлорформиата (1,0 мкл, 0,01 ммоль) и ^^диизопропиламина (4,0 мкл, 0,023 ммоль). Раствору давали постепенно нагреться до температуры окружающей среды за 2 ч. Реакционную смесь очищали ВЭЖХ с обратной фазой (pH 2), получая желаемый продукт в форме соли ТФК. LCMS:
(M+H)=508,2.
Пример 84. 2-(4-{2-Фтор-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]фенил}-1 Н-пиразол-1 -kji)-N,N- диметилацетамид
Стадия 1. [4-(4,4,5,5-Тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол-1-ил]трет-бутилацетат.
К раствору 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола (1,5 г, 7,7 ммоль) в N,N-диметилформамиде (25 мл) добавляли 2-бром-трет-бутилацетат (1,2 мл, 8,5 ммоль) и карбонат цезия (3,8 г, 0,012 моль). Суспензию перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды и разделяли с EtOAc и водой. Органическую фазу промывали солевым раствором, высушивали MgSO4, фильтровали и концентрировали, получая желаемое соединение, которое непосредственно использовали на следующей стадии. LCMS: (M+H)=309,4.
Стадия 2. [4-(4-Бром-2-фторфенил)-1H-пиразол-1-ил]трет-бутилацетат.
К раствору 4-бром-2-фтор-1-йодобензола (380 мг, 1,3 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляли [4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол-1-ил]трет-бутилацетат (390 мг, 1,3 ммоль), 2М карбоната натрия в воде (2,5 мл) и тетракис(трифенилфосфин)палладий (40 мг, 0,04 ммоль). Раствор дегазировали N2 и нагревали при 80°C в течение ночи. Смесь охлаждали до температуры окружающей среды, вливали в воду, экстрагировали EtOAc, промывали солевым раствором, высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией на колонке с силикагелем с EtOAc в гексанах (30%), получая желаемое соединение. LCMS: (М+57)=299,0.
Стадия 3. 4-[4-(2-Аминопиримидин-5-ил)-2-фторфенил]-1H-пиразол-1-ил-трет-бутилацетат.
К раствору [4-(4-бром-2-фторфенил)-1H-пиразол-1-ил]трет-бутилацетата (400 мг, 0,001 моль) в 1,4-диоксане (3 мл) добавляли 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-амин (270 мг, 1,2 ммоль), фосфат калия (640 мг, 3,0 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий (70 мг, 0,06 ммоль). Раствор дегазировали N2 и нагревали при 120°C в течение 3 ч. Раствор охлаждали до температуры окружающей среды, вливали в воду, экстрагировали EtOAc, промывали солевым раствором, высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией на колонке с силика-гелем с EtOAc в гексанах (50%), получая желаемое соединение. LCMS: (M+H)=370,1.
Стадия 4. (4-2-Фтор-4-[3-(1 -хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]фенил-1H-пиразол-1-ил)трет-бутилацетат.
Смесь 4-[4-(2-аминопиримидин-5-ил)-2-фторфенил]-1H-пиразол-1-ил-трет-бутилацетата (100 мг, 0,27 ммоль) и хлор(1-хинолин-6-илциклопропил)ацетальдегида (67,2 мг, 0,273 ммоль) в этаноле (2 мл) перемешивали при 100°C в течение ночи. Раствор концентрировали, и остаток очищали хроматографией на силикагеле с EtOAc в CH2Cl2 (0-90%), получая желаемое соединение. LCMS: (M+H)=561,1.
Стадия 5. 2-(4-{2-Фтор-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]фенил}-Ш-пиразол-1 -m)-N,N- диметилацетамид.
К раствору (4-2-фтор-4-[3-(1 -хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]фенил-1H-пиразол-1-ил)трет-бутилацетата (20 мг, 0,04 ммоль) в CH2Cl2 (2 мл) добавляли ТФК (1 мл), и раствор перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Летучие компоненты удаляли при пониженном давлении. Остаток растворяли в ^^диметилформамиде (0,5 мл), обрабатывали 2М димети-ламином в ТГФ (0,036 мл), бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфоний гексафторфосфатом (24 мг, 0,054 ммоль), и ^^диизопропилэтиламином (19 мкл, 0,11 ммоль). Раствор перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 ч и очищали ВЭЖХ с обратной фазой (pH 10), получая желаемое соединение. LCMS: (M+H)=532,0.
Пример 85. 5-{2-Фтор-4-[3-(1 -хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил] фенил }-N-метилпиридин-2-карбоксамид
Стадия 1. 5-(4-Бром-3-фторфенил)пиримидин-2-амин.
К раствору 5-бромпиримидин-2-амина (2,1 г, 0,012 моль) в 1,4-диоксане (30 мл) добавляли (4-бром-3-фторфенил)бороновую кислоту (2,0 г, 0,0091 моль), фосфат калия (6,4 г, 0,030 моль) и тетра-кис(трифенилфосфин)палладий (700 мг, 0,6 ммоль), воду (5 мл). Раствор дегазировали N2 и нагревали при 120°C в течение 4 ч. Смесь охлаждали до температуры окружающей среды, вливали в воду и экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали MgSO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с EtOAc в CH2Cl2 (030%), получая желаемое соединение. LCMS: (M+H)=267,9.
Стадия 2. 6-{1-[6-(4-Бром-3-фторфенил)имидазо[1,2-a]пиримидин-3-ил]циклопропил}хинолин.
Смесь 5-(4-Бром-3-фторфенил)пиримидин-2-амина (0,50 г, 1,9 ммоль) и хлор(1-хинолин-6-илцикло-пропил)ацетальдегида (0,463 г, 1,88 моль) в этаноле (20 мл) перемешивали при 100°C в течение ночи. Раствор концентрировали, и остаток очищали хроматографией на силикагеле с MeOH в CH2Cl2 (0-6%), получая желаемое соединение. LCMS: (M+H)=458,9.
Стадия 3. 5-{2-Фтор-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]фенил}-N-метилпиридин-2-карбоксамид.
К раствору 6-{1-[6-(4-бром-3-фторфенил)имидазо[1,2-a]пиримидин-3-ил]циклопропил}хинолина (20 мг, 0,04 ммоль) в 1,4-диоксане (1 мл) добавляли N-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-карбоксамид (17 мг, 0,065 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий (3 мг, 0,003 ммоль) и фосфат калия (28 мг, 0,13 моль). Смесь нагревали при 120°C в течение ночи. После охлаждения до температуры окружающей среды раствор очищали ВЭЖХ с обратной фазой (pH 2), получая желаемое соединение в форме соли ТФК. LCMS: (M+H)=515,0.
Пример 86. 5- {2-Фтор-4-[3-(1 -хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил] фенил}-N,N-димeтилпиpидин-2-кapбoкcaмид
Это соединение получали в форме соли ТФК, исходя из 6-{1-[ 6-(4-бром-3-фторфенил)имидазо[1,2-a]пиримидин-3-ил]циклопропил}хинолина, используя процедуры, аналогичные используемым в примере
85. LCMS: (M+H)=529,0.
Пример 87. 6-(1-{6-[3-Фтор-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-фенил]имидазо[1,2-a]пиримидин-3-ил} циклопропил )хинолин
Это соединение получали в форме соли ТФК, исходя из 6-{1-[6-(4-бром-3-фторфенил)имидазо[1,2-a]пиримидин-3-ил]циклопропил}хинолина, используя процедуры, аналогичные используемым в примере
85. LCMS: (M+H)=461,1.
Пример 88. 6-(1-{6-[1-(Тетрагидрофуран-3-ил)-1H-пиразол-4-ил]имидазо[1,2-a]пиримидин-3-ил} циклопропил )хинолин
Стадия 1. Тетрагидрофуран-3-ил метансульфонат.
3-Гидрокситетрагидрофуран (83,3 мкл, 1,03 ммоль) растворяли в метиленхлориде (безводный, 2 мл) и охлаждали до 0°C, с последующим добавлением триэтиламина (166 мкл, 1,2 ммоль) и метансульфо-нилхлорида (88 мкл, 1,14 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч, постепенно нагревая до температуры окружающей среды. Реакционную смесь гасили водой, разбавляли метиленхлоридом (20 мл), и полученные слои разделяли. Органический слой промывали водой (2x2 мл), и объединенные водные фазы экстрагировали метиленхлоридом (2x3 мл). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором (2x2 мл), высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Сырой продукт использовали непосредственно на следующей стадии.
Стадия 2. 1-(Тетрагидрофуран-3-ил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол.
Тетрагидрофуран-3-илметансульфонат растворяли в ^^диметилформамиде (0,5 мл) и добавляли к предварительно перемешанному раствору 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола (100 мг, 0,52 ммоль) и гидрида натрия (25 мг, 1,1 ммоль) в ^^диметилформамиде (1 мл). Смесь нагревали до 60°C в течение 2 дней, охлаждали до температуры окружающей среды и очищали ВЭЖХ с обратной фазой, получая желаемый продукт. LCMS: (M+H)=265,1.
Стадия 3. 5-[1-(Тетрагидрофуран-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]пиримидин-2-амин.
К раствору 1-(тетрагидрофуран-3-ил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола (110 мг, 0,42 ммоль) в 1,4-диоксане (3 мл) добавляли EtOH (1 мл) и воду (0,4 мл). Последовательно добавляли следующие реагенты: 5-бромпиримидин-2-амин (75 мг, 0,43 ммоль), карбонат калия (180 мг, 1,3 ммоль) и комплекс [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия (II) с дихлорметаном (1:1) (20 мг, 0,02 ммоль). Сосуд очищали несколько раз N2 и нагревали до 100°C в течение 4 ч. Реакционную смесь фильтровали через слой Целита, концентрировали и очищали хроматографией на силикагеле (колонка 40 г, 0-15% MeOH/метиленхлорид), получая желаемый продукт. LCMS: (M+H)=232,0.
Стадия 4. 6-(1-{6-[1 -(Тетрагидрофуран-3 -ил)- Ш-пиразол-4-ил]имидазо [1,2-а]пиримидин-3-ил}циклопропил)хинолин.
Целевое соединение получали в форме соли ТФК конденсацией 5-[1-(тетрагидрофуран-3-ил)-Ш-пиразол-4-ил]пиримидин-2-амина и хлор(1-хинолин-6-илциклопропил)ацетальдегида, используя процедуру, аналогичную описанной для синтеза примера 7, стадия 8. LCMS: (M+H)=423,1.
Пример 89. 6-(1-{6-[1-(1-Бензилпирролидин-3-ил)-1H-пиразол-4-ил]имидазо[1,2-a]пиримидин-3-ил} циклопропил)хинолин
хино-
Это соединение получали в форме соли ТФК, используя процедуру, аналогичную описанной для синтеза примера 88, стадии 1-4, получая желаемый продукт. LCMS: (M+H)=512,2.
Пример 90. 6-{1-[6-(1-Метил-1H-пиразол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиримидин-3-ил]циклопропил}
лин
Стадия 1. 6-{1-[6-(Ш-Пиразол-4-ил) имидазо [1,2-а]пиримидин-3 -ил]циклопропил }хинолин.
Это соединение получали, используя процедуру, аналогичную описанной для синтеза примера 88, стадии 3-4, исходя из 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1-тритил-1H-пиразола. Тритиль-ную группу 6-{1-[6-(1-тритил-1H-пиразол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиримидин-3-ил]циклопропил}хинолина удаляли обработкой ~1% ТФК в ацетонитриле и очищали ВЭЖХ с обратной фазой. LC/MS 353,1 (M+1H).
Стадия 2. 6-{1-[6-(1-Метил-1H-пиразол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиримидин-3-ил]циклопропил}хинолин.
К раствору 6-{1-[6-(1H-пиразол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиримидин-3-ил]циклопропил}хинолина (6 мг, 0,017 ммоль) в ^^диметилформамиде (200 мкл) добавляли карбонат калия (4,0 мг, 0,029 ммоль) и ме-тилйодид (3 мкл, 0,048 ммоль). После перемешивания при температуре окружающей среды в течение 16 ч реакционную смесь очищали ВЭЖХ с обратной фазой, получая желаемый продукт. LCMS:
(M+H)=367,0.
Пример 91. N,N-Диметил-4-{4- [3 -(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо [1,2-а]пиримидин-6-ил]-Ш-пиразо л-1 -ил } пиперидин-1 -карбоксамид
Это соединение получали, используя процедуру, аналогичную описанной для синтеза примера 83 с использованием метиленхлорида в качестве растворителя и ^№диметилкарбамоилхлорида в качестве ацилирующего агента на стадии 2, получая желаемый продукт в форме соли ТФК. LCMS: (M+H)=507,2.
Стадия 1. 4-{4-[3-(1-Хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]-1H-пиразол-1-ил} циклогексанон.
Пример 92. 4-{4-[3-(1-Хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]-1H-пиразол-1-ил } циклогексано л
Сырую реакционную смесь, содержащую 6-(1-{2-[1-(1,4-диоксаспиро[4,5]дец-8-ил)-1H-пиразол-4-ил]имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-7-ил}циклопропил)хинолин (~30 мг, 0,07 ммоль), полученный с использованием процедуры, аналогичной описанному для синтеза примера 88, исходя из 1,4-диоксаспиро[4,5]декан-8-ола, концентрировали и обрабатывали непосредственно AcOH (1 мл), водой (100 мкл) и нагревали до 100°C в течение 1 ч, получая желаемый продукт, который очищали ВЭЖХ с обратной фазой. LCMS: (M+H)=449,2.
Стадия 2. 4-{4-[3-(1 -Хинолин-6-илциклопропил)имидазо [1,2-а]пиримидин-6-ил]-1 H-пиразол-! -ил} циклогексанол.
4-{4-[3-(1-Хинолин-6-илциклопропил)имидазо [1,2-a] пиримидин-6-ил]-1 H-пиразол-1-ил } циклогек-санон (16 мг, 0,036 ммоль) растворяли в MeOH (1 мл) и охлаждали приблизительно до -20°C, с последующим добавлением тетрагидроборат натрия (3,0 мг, 0,079 ммоль). Реакционной смеси давали постепенно нагреться до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь очищали ВЭЖХ с обратной фазой (pH 2), получая желаемый продукт в форме соли ТФК. LCMS:
(M+H)=451,1.
Пример 93. {4-[3-(1-Хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]-Ш-пиразол-1 -ил} ацетонитрил
Это соединение получали в форме соли ТФК, используя процедуру, аналогичную описанную для
примера 88, стадии 2-4. LCMS: (M+H)=392,1.
Пример 94. №Метил-5-{4-[7-( 1 -хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-b] [ 1,2,4]триазин-2-ил]фенил } пиридин-2-карбоксамид
Стадия 1. 6-(4-Бромфенил)-1,2,4-триазин-3-амин.
Это соединение получали, используя процедуры, аналогичные описанным для синтеза примера 7, стадии 3-5, исходя из 4-бромацетофенона. LCMS: (M+H2O+H)=269,0/271,0.
Стадия 2. 6-{1-[2-(4-Бромфенил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-7-ил]циклопропил}хинолин.
Это соединение получали конденсацией 6-(4-бромфенил)-1,2,4-триазин-3-амина и хлор(1-хинолин-6-илциклопропил)ацетальдегида, используя процедуру, аналогичную описанной для синтеза примера 7,
Стадия 8. LCMS: (M+H)=442,3/444,2.
Стадия 3. N-Метил-5-{4-[7-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-b][1,2,4]триазин-2-ил]фенил} пиридин-2-карбоксамид.
К раствору 6-{1-[2-(4-бромфенил)имидазо[1, 2-Ь][1,2,4]триазин-7-ил]циклопропил}хинолина (10,0 мг, 0,0226 ммоль) в 1,4-диоксане (1 мл), EtOH (0,2 мл) и воде (0,2 мл) добавляли №метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-карбоксамид (12 мг, 0,045 ммоль), карбонат цезия (15 мг, 0,045 ммоль) и комплекс [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия (II) с дихлорметаном (1:1) (1,8 мг, 0,0023 ммоль). Реактор очищали N2 и затем нагревали в герметизированной пробирке при 120°C в течение 1 ч. Данные LCMS и ВЭЖХ показали, что реакция была полной. Смесь очищали ВЭЖХ с обратной фазой (pH 2), получая желаемый продукт в форме соли ТФК. LCMS: (M+H)=498,1.
Пример 95. 6-{1-[2-(4-Пиримидин-5-ил-фенил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-7-ил]циклопропил}хи-нолин
Это соединение получали в форме соли ТФК, исходя из 6-{1-[2-(4-бромфенил)имидазо[1,2-Ь] [1,2,4]триазин-7-ил]циклопропил} хинолина, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 94. LCMS: (M+H)=442,1.
Стадия 1. 4-{4-[7-( 1-Хинолин-6-илциклопропил)имидазо [1,2-b] [ 1,2,4]триазин-2-ил] фенил }-3,6-
Пример 96. 6-(1 -{2-[4-( 1-Ацетил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)фенил]имидазо[1,2-b][1,2,4]три-азин-7-ил}циклопропил)хинолин
дигидропиридин-1(2Н)-трет-бутилкарбоксилат.
Это соединение получали, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 94. LCMS: (M+H)=545,2.
Стадия 2. Гидрохлорид 6-(1-{2-[4-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)фенил]имидазо[1,2-b][1,2,4] триазин-7-ил}циклопропил)хинолина.
4-{4-[7-(1-Хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-b][1,2,4]триазин-2-ил]фенил}-3,6-дигидропири-дин-1(2Н)-трет-бутилкарбоксилат (36,0 мг, 0,0661 ммоль) растворяли в 4М хлорида водорода в 1,4-диоксане (5,0 мл) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Летучие компоненты удаляли под вакуумом, и остаток промывали ацетонитрилом в азеотропных условиях. Сырой материал использовали на следующей стадии. LCMS: (M+H)=445,0.
Стадия 3. 6-(1-{2-[4-(1-Ацетил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)фенил]имидазо[1,2-b][1,2,4] триа-зин-7-ил} циклопропил)хинолин.
К раствору 6-(1-{2-[4-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)фенил]имидазо[1,2-b][1,2,4]триазин-7-ил} циклопропил )хинолин гидрохлорида (12 мг) в ^^диметилформамиде (1 мл) и ацетонитриле (1 мл) добавляли ^^диизопропилэтиламин (23,0 мкл, 0,132 ммоль; ~5 экв.) и ацетилхлорид (3,8 мкл, 0,053 ммоль; ~2,0 экв.). Полученный раствор перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч, гасили MeOH и очищали непосредственно ВЭЖХ с обратной фазой (pH 2), получая желаемый продукт в форме соли ТФК. LCMS: (M+H)=487,1.
Пример 97. 6-[1-(2-{4-[1-(Метилсульфонил)- 1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил] фенил } имидазо [1,2-b] [ 1,2,4]триазин-7-ил)циклопропил]хинолин
Это соединение получали в форме соли ТФК, исходя из 6-(1-{2-[4-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил) фенил]имидазо[1,2-b][1,2,4]триазин-7-ил}циклопропил)хинолин гидрохлорида, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 96. LCMS : (M+H)=523,2.
Пример 98. N,N-Диметил-5-{4-[7-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-b][1,2,4]триазин-2-ил] фенил }пиридин-2-карбоксамид
II . / ||
Это соединение получали в форме соли ТФК, исходя из 6-{1-[2-(4-бромфенил)имидазо[1,2-b] [1,2,4]триазин-7-ил]циклопропил} хинолина, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 94. LCMS: (M+H)=512,3
Пример 99. 6-(1-{2-[4-Фенил(Ш-имидазол-1 -ил)]имидазо[1,2-b][1,2,4]триазин-7-ил}циклопропил) хинолин
К раствору 6-{1-[2-(4-бромфенил)имидазо[1,2-b][1,2,4]триазин-7-ил]циклопропил}хинолина (15 мг, 0,034 ммоль) и Ш-имидазола (2,77 мг, 0,0407 ммоль) в 1,4-диоксане (0,50 мл) добавляли (1S,2S)-N,N'-диметилциклогексан-1,2-диамин (0,96 мг, 0,0068 ммоль), йодид меди (I) (0,64 мг) и карбонат калия (9,84 мг). Смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи. После охлаждения до температуры окружающей среды, смесь очищали ВЭЖХ с обратной фазой (pH 2), получая желаемый продукт в форме
соли ТФК. LCMS: (M+H)=430,4.
Пример 100. 2-Фтор-N-(транс-4-гидроксициклогексил)-4-[7-(1-хинолин-6-илциклопропил) имидазо [ 1 ,2-b] [ 1,2,4]триазин-2-ил] бензамид
Стадия 1. 6-{1-[2-(4-Бром-3-фторфенил)имидазо[1, 2-b][1,2,4]триазин-7-ил]циклопропил}хинолин.
Смесь 6-(4-бром-3-фторфенил)-1,2,4-триазин-3-амина (80,0 мг, 0,297 ммоль, пример 7, стадии 1-5) и хлор(1-хинолин-6-илциклопропил)ацетальдегида (0,088 г, 0,36 ммоль) в изопропиловом спирте (3 мл) и каплю воды нагревали при 110°C в течение 48 ч. Смесь устанавливали на pH 9 с помощью триэтиламина. Летучие компоненты удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силика
геле с EtOAc в CH2CI2 (0-60%), получая желаемый продукт. LCMS: (M+H)=459,9/461,9.
Стадия 2. 2-Фтор-4-[7-(1 -хинолин-6-илциклопропил]имидазо [1,2-b] [ 1,2,4]триазин-2-ил]бензонит-
рил.
Смесь 6-1-[2-(4-бром-3-фторфенил)имидазо [1,2-b][1,2,4]триазин-7-ил]циклопропилхинолина (0,060 г, 0,13 ммоль), тригидрата гексацианоферрата калия (II) (0,02 г, 0,05 ммоль), карбоната натрия (0,016 г, 0,16 ммоль) и ацетата палладия (0,001 г, 0,006 ммоль) в ^^диметилацетамиде (1,0 мл, 11 ммоль) перемешивали при 120°C в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли EtOAc, промывали водой и солевым раствором, высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с MeOH в CH2Cl2 (0-5%), получая желаемый продукт. LCMS: (M+H)=407,1.
Стадия 3. 2-Фтор-4-[7-(1 -хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-b][1,2,4]триазин-2-ил]бензойная кислота.
2-Фтор-4-[7-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-b][1,2,4] триазин-2-ил]бензонитрил (40,0 мг, 0,0984 ммоль) в концентрированной соляной кислоте (0,6 мл, 0,006 моль) перемешивали при 110°C в течение ночи. Летучие компоненты удаляли при пониженном давлении. Остаток совместно упаривали с толуолом и высушивали, получая желаемый продукт. LCMS: (M+H)=426,0.
Стадия 4. 2-Фтор-N-(транс-4-гидроксициклогексил)-4-[7-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-b][1,2,4]триазин-2-ил]бензамид.
^^Диизопропилэтиламин (6,4 мкл, 0,037 ммоль) добавляли к смеси 2-фтор-4-[7-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-b][1,2,4]триазин-2-ил]бензойной кислоты (5,2 мг, 0,012 ммоль), транс-4-аминоциклогексанол гидрохлорида и бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфоний гексафтор-фосфата (8,1 мг, 0,018 ммоль) в ^^диметилформамиде (0,6 мл) при 0°C и перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды. Смесь разбавляли метанолом и очищали ВЭЖХ с обратной фазой (pH 2), получая желаемый продукт в форме соли ТФК. LCMS: (M+H)=523,0.
Пример 101. ^Циклопропил-2-фтор-4-[7-(1 -хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-b] [ 1,2,4]триа-зин-2-ил] бензамид
Это соединение получали в форме соли ТФК, исходя из 2-фтор-4-[7-(1-хинолин-6-илциклопропил) имидазо[1,2-b][1,2,4]триазин-2-ил]бензойной кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 100. LCMS: (M+H)=465,0.
Пример 102. 2-Фтор-N-метил-4-[7-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-b][1,2,4]триазин-2-ил]
бензамид
Это соединение получали в форме соли ТФК, исходя из 2-фтор-4-[7-(1-хинолин-6-илциклопропил) имидазо[^-Ц^Д^триазин^-ил]бензойной кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 100. LCMS: (M+H)=4 39,1.
Пример 103. 2-Фтор-N-[1-(метоксиметил)циклопропил]-4-[7-(1-хинолин-6-илциклопропил) имидазо [ 1,2-b] [ 1,2,4]триазин-2-ил]бензамид
мым в
Это соединение получали в форме соли ТФК, исходя из 2-фтор-4-[7-(1-хинолин-6-илциклопропил) имидазо[1,2-b][1,2,4]триазин-2-ил]бензойной кислоты, используя процедуры, аналогичные используе-в примере 100. LCMS: (M+H)=50 9,1.
Пример 104. 2-Фтор-4-(7-(1-(хинолин-6-ил)циклопропил)имидазо[1,2-b][1,2,4]триазин-2-ил)бен-
замид
Это соединение получали в форме соли ТФК, исходя из 2-фтор-4-[7-(1-хинолин-6-илцикло-пропил)имидазо[1,2-b][1,2,4]триазин-2-ил]бензойной кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 100. LCMS: (M+H)=42 5,1.
Пример 105. 4-[7-(1-Хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-b][1,2,4]триазин-2-ил]-№(тетрагидро-фуран-2-илметил)бензамид.
Стадия 1. Метил 4-(оксоацетил)бензоат.
К раствору метилового эфира 4-ацетилбензойной кислоты (25 г, 0,14 моль) в диметилсульфоксиде (300 мл) при перемешивании при температуре окружающей среды медленно добавляли раствор бромида водорода в воде (48%, 48 мл). Смесь перемешивали при 60°C в течение ночи. После охлаждения до температуры окружающей среды смесь лили в воду со льдом. Осадок отфильтровывали и высушивали, получая желаемый продукт (15,6 г, 79%).
Стадия 2. 4-(Диэтоксиацетил)метилбензоат.
Смесь 4-(оксоацетил)метилбензоата (13,5 г, 0,0702 моль), этилортоформиата (29 мл, 0,18 моль), моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты (0,7 г) в толуоле (150 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч. После охлаждения до температуры окружающей среды растворитель удаляли при пониженном давлении. Сырой материал хроматографировали на силикагеле, получая желаемый продукт (15,4 г, 82%). LCMS: (M+Na)=289,0.
Стадия 3. 4-(3-Оксо-2,3-дигидро-1,2,4-триазин-6-ил)метилбензоат.
Смесь 4-(диэтоксиацетил)метилбензоата (15,4 г, 0,0578 моль), гидрохлорида семикарбазида (7,1 г, 0,064 моль), ^^диизопропилэтиламина (12 мл, 0,069 моль) в 1,2-дихлорэтане (150 мл) и метаноле (2 мл) нагревали при 95°C в течение 4 ч. К смеси добавляли дополнительные 0,1 эквивалента гидрохлорида семикарбазида. Смесь перемешивали при 95°C в течение 1 ч. После охлаждения до температуры окружающей среды смесь разбавляли метиленхлоридом и промывали водой, солевым раствором, высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток нагревали с обратным холодильником с уксусной кислотой (100 мл) и водой (1,0 мл) в течение ночи. Смесь концентрировали, получая количественный выход сырого материала, который непосредственно использовали на следующей стадии.
Стадия 4. 4-(3-Хлор-1,2,4-триазин-6-ил)метилбензоат.
Смесь 4-(3-оксо-2,3-дигидро-1,2,4-триазин-6-ил) метилбензоата (13,4 г, 0,0580 моль), фосфорилхло-рида (30 мл, 0,3 моль) в хлороформе (50 мл) нагревали с обратным холодильником (температура масляной бани приблизительно 100°C) в течение 2 ч. После охлаждения до температуры окружающей среды смесь концентрировали, чтобы удалить избыток фосфорилхлорида. Остаток растворяли в метиленхлори-де и вливали в воду со льдом, и тщательно нейтрализовали K2CO3. Органический слой отделяли, и водный раствор экстрагировали метиленхлоридом. Объединенные органические фазы высушивали над Na2SO4, концентрировали и далее очищали хроматографией, получая желаемый продукт (2,5 г, 17%). LCMS: (M+H)=249,9. 1Н ЯМР (300 МГц, CDCI3) : 5 в м.д., 3,98 (с, 3Н), 8,18 (д, 2Н), 8,24 (д, 2Н), 8,96 (с,
1H).
Стадия 5. 4-(3-Амино-1,2,4-триазин-6-ил)метилбензоат.
Раствор 4-(3-хлор-1,2,4-триазин-6-ил)метилбензоата (180 мг, 0,721 ммоль) и 2М аммиака в изопро-пиловом спирте (5 мл, 10 ммоль) перемешивали при 25°C в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляли водой, и осадок отфильтровывали, получая желаемый продукт. LCMS: (M+H2O+H)=249,0.
Стадия 6. 4-[7-(1-Хинолин-6-илциклопропил)имидазо [1,2-b][1,2,4]триазин-2-ил]метилбензоат.
Смесь 4-(3-амино-1,2,4-триазин-6-ил)метилбензоата (160 мг, 0,70 ммоль) и хлор(1-хинолин-6-илциклопропил)ацетальдегида (200 мг, 0,83 ммоль) в изопропиловом спирте (6 мл) нагревали при 110°C в течение 24 ч. Смесь устанавливали на pH 9, добавляя триэтиламин, и затем летучие компоненты удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с EtOAc в CH2Cl2 (060%), получая желаемый продукт (130 мг, 44%). LCMS: (M+H)=421,1.
Стадия 7. 4-[7-(1-Хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-b][1,2,4]триазин-2-ил]бензойная кислота.
Моногидрат гидроксида лития (14 мг, 0,34 ммоль) добавляли к раствору 4-[7-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-b][1,2,4]триазин-2-ил]метилбензоата (30,0 мг, 0,07 ммоль) в ТГФ (0,3 мл), метаноле (0,3 мл) и воде (0,2 мл). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч и устанавливали на pH 2 с помощью конц. HCl. Летучие компоненты удаляли при пониженном давлении, и остаток высушивали, получая сырой продукт, который непосредственно использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки. LCMS: (M+H)=408,1.
Стадия 8. 4-[7-(1-Хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-b][1,2,4]триазин-2-ил]-N-(тетрагидро-фуран-2-илметил)бензамид.
^^Диизопропилэтиламин (13 мкл, 0,074 ммоль) добавляли при 0°C к смеси 4-[7-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-b][1,2,4]триазин-2-ил]бензойной кислоты (10,0 мг, 0,0245 ммоль), (тетра-гидрофуран-2-ил)метанамина (8,0 мг) и бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфоний гексаф-торфосфата (16 мг, 0,037 ммоль) в ^^диметилформамиде (0,5 мл). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 ч, и очищали ВЭЖХ с обратной фазой (pH 2), получая желаемый
продукт в форме соли ТФК. LCMS: (M+H)=491,1.
Пример 106. N-(Пиридин-2-илметил)-4-[7-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-b][1,2,4] триа-зин-2-ил]бензамид
Это соединение получали в форме соли ТФК, исходя из 4-[7-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо [1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]бензойной кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 105. LCMS: (M+H)=498,1.
Пример 107. N-Циклопропил-4-[7-(1-хинолин-6-илциклопропил) имидазо [1,2-b] [ 1,2,4]триазин-2-ил] бензамид
Это соединение получали в форме соли ТФК, исходя из 4-[7-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо [1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]бензойной кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 105. LCMS: (M+H)=447,1.
Пример 108. N-Циклобутил-4-[7-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-b] [ 1,2,4]триазин-2-ил] бензамид
Это соединение получали в форме соли ТФК, исходя из 4-[7-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо [1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]бензойной кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 105. LCMS: (M+H)=460,1.
Пример 109. N-( 1 -Пиридин-2-илциклопропил)-4- [7-(1 -хинолин-6-илциклопропил)имидазо [1,2-b] [1,2,4]триазин-2-ил] бензамид
Это соединение получали в форме соли ТФК, исходя из 4-[7-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо [1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]бензойной кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 105. LCMS: (M+H)=524,1.
Пример 110. N-(2-Гидрокси-1,1-диметилэтил)-4-[7-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-Ь] [1,2,4]триазин-2-ил] бензамид
Это соединение получали в форме соли ТФК, исходя из 4-[7-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо [1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]бензойной кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 105. LCMS: (M+H)=479,1.
Пример 111. N-[(1S)-1 -Бензил-2-гидроксиэтил]-4- [7-( 1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо [1,2-Ь] [1,2,4]триазин-2-ил] бензамид
Это соединение получали в форме соли ТФК, исходя из 4-[7-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо [1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]бензойной кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 105. LCMS: (M+H)=541,1.
Это соединение получали в форме соли ТФК, исходя из 4-[7-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо [1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]бензойной кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в при-
Пример 112. (3R)-1-{4-[7-(1-Хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]бензоил} пирролидин-3 -ол
мере 105. LCMS: (M+H)=477,1.
Пример 113. 4-(7-(1-(Хинолин-6-ил)циклопропил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил)-N-(тетрагид-ро-2Н-пиран-4-ил)бензамид
Это соединение получали в форме соли ТФК, исходя из 4-[7-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]бензойной кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 105. LCMS: (M+H)=491,1.
Пример 114. N-Циклопропил-N-метил-4-[7-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4] три-азин-2-и л] бензамид
N ^
Гидрид натрия (0,54 мг, 0,013 ммоль) добавляли при температуре окружающей среды к раствору N-циклопропил-4-[7-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]бензамида (3,0 мг, 0,0067 ммоль) в ТГФ (0,5 мл). Смесь перемешивали в течение 10 мин и затем добавляли метилйодид (1,2 мкл, 0,020 ммоль). Смесь перемешивали в течение 2 ч при температуре окружающей среды. LCMS показала, что реакция была полной. Смесь разбавляли метанолом и очищали ВЭЖХ с обратной фазой (pH 2), получая желаемый продукт в форме соли ТФК. LCMS: (M+H)=460,1.
Пример 115. N-[1-(Метоксиметил)циклопропил]-4-[7-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-Ь] [1,2,4]триазин-2-ил]бензамид
Стадия 1. [1-(Гидроксиметил)циклопропил]бензилкарбамат.
Этилхлорформиат (0,17 мл, 0,0018 моль) добавляли к раствору 1-[(бензилокси)карбонил]амино-циклопропанкарбоновой кислоты (0,35 г, 0,0015 моль) и триэтиламина (0,25 мл, 0,0018 моль) в ТГФ (5,0 мл) при -10°C. Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 мин., фильтровали и промывали ТГФ. К фильтрату при 0°C добавляли тетрагидроборат натрия (0,11 г, 0,0030 моль) в воде (1,0 мл) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Реакционную смесь тщательно гасили 1 н. HCl и экстрагировали EtOAc. Экстракт промывали насыщенным NaHCO3, солевым раствором, высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали, получая сырой продукт (0,32 г,
97%). LCMS: (M+H)=222,0, (M+Na)=244,0.
Стадия 2. [1-(Метоксиметил)циклопропил]бензилкарбамат.
К раствору [1-(гидроксиметил)циклопропил]бензилкарбамата (0,32 г, 0,0014 моль) в метиленхлори-де (5,0 мл) добавляли последовательно при температуре окружающей среды измельченный в порошок MS 4А, ^^^,^-тетраметил-1,8-нафталиндиамин (0,77 г, 0,0036 моль) и триметилоксоний тетрафтор-борат (0,43 г, 0,0029 моль). Смесь перемешивали в течение 5 ч, фильтровали через слой Целита и промывали EtOAc. Фильтрат промывали 1н. HCl, водой, солевым раствором, высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с EtOAc в гексанах (0-30%), получая желаемый продукт (140 мг, 41%). LCMS: (M+H)=236,1.
Стадия 3. 1-(Метоксиметил)циклопропанамин.
К раствору [1-(метоксиметил)циклопропил]бензилкарбамата (400,0 мг, 1,700 ммоль) в метаноле (5,0 мл) добавляли Pd/C (50,0 мг) и перемешивали в атмосфере водорода (баллон) в течение 1 ч. Смесь фильтровали через слой Целита. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, получая желаемый
продукт. LCMS: (M+H)=102,1.
Стадия 4. N-[1 -(Метоксиметил)циклопропил]-4- [7-(1 -хинолин-6-илциклопропил)имидазо- [ 1,2-Ь] [1,2,4]триазин-2-ил]бензамид.
Это соединение получали в форме соли ТФК, исходя из 4-[7-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо [1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]бензойной кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 105, стадия 8. LCMS: (M+H)=491,1.
Пример 116. N-[1-(Метоксиметил)циклобутил]-4-[7-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-Ь] [1,2,4]триазин-2-ил]бензамид
Это соединение получали в форме соли ТФК, исходя из 4-[7-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо [1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]бензойной кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 115. LCMS: (M+H)=505,3.
Пример 117. N-[(1S)-1-(Метоксиметил)-2-метилпропил]-4-[7-(1-хинолин-6-илциклопропил) имидазо [ 1,2-b] [ 1,2,4]триазин-2-ил]бензамид
Это соединение получали в форме соли ТФК, исходя из 4-[7-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо [1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]бензойной кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 115. LCMS: (M+H)=507,1.
Пример 118. N-[4-(метоксиметил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил]-4-[7-(1-хинолин-6-илциклопропил) имидазо [ 1,2-b] [ 1,2,4]триазин-2-ил]бензамид
Стадия 1. [4-(Гидроксиметил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил]трет-бутилкарбамат.
Этилхлорформиат (0,234 мл, 0,00245 моль) добавляли при -10°C к раствору 4-[(трет-бутоксикар-бонил)амино]тетрагидро-2Н-пиран-4-карбоновой кислоты (0,5 г, 2,0 ммоль) и триэтиламина (0,341 мл, 2,45 ммоль) в ТГФ (6,8 мл). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 мин., фильтровали и промывали ТГФ. К фильтрату при 0°C добавляли тетрагидроборат натрия (0,15 г, 4,1 ммоль) в воде (1,0 мл) и затем перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Реакционную смесь гасили насыщенным раствором NH4Cl, экстрагировали EtOAc. Экстракт промывали насыщенным NaHCO3, солевым раствором, высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали, получая сырой продукт, который непосредственно использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки. LCMS: (M+Na)=254,1; (M-100+H)=132,1.
Стадия 2. [4-(Метоксиметил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил]трет-бутилкарбамат.
К раствору [4-(гидроксиметил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил]трет-бутилкарбамата (0,89 г, 3,8 ммоль) в метиленхлориде (19,2 мл) при температуре окружающей среды добавляли последовательно измельченный в порошок MS 4А, ^^^,^-тетраметил-1,8-нафталиндиамин (2,0 г, 9,6 ммоль) и триметилоксоний тетрафторборат (1,1 г, 7,7 ммоль). Смесь перемешивали в течение 5 ч, фильтровали через слой Целита и промывали EtOAc. Фильтрат промывали водным раствором CuSO4, водой, солевым раствором, высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с EtOAc в гексанах (0-30%), получая желаемый продукт. LCMS: (M+Na)=268,0
Стадия 3. 4-(Метоксиметил)тетрагидро-2Н-пиран-4-амин гидрохлорид.
К раствору [4-(метоксиметил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил]трет-бутилкарбамата (0,45 г, 0,0018 моль) в EtOAc (0,2 мл) добавляли 4М хлорида водорода в 1,4-диоксане (3 мл) и перемешивали в течение 2 ч. Летучие компоненты удаляли при пониженном давлении, получая желаемое соединение, которое непосредственно использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки. LCMS: (M+H)=146,2.
Стадия 4. N-[4-(Метоксиметил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил]-4-[7-(1-хинолин-6-илциклопропил)ими-дазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]бензамид.
Это соединение получали в форме соли ТФК, исходя из 4-[7-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо [1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]бензойной кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 105, стадия 8. LCMS: (M+H)=535,2.
Пример 119. 4-[7-(1-Хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]-N-1,3-тиазол-2-илбензамид
^№Диизопропилэтиламин (6,4 мкл, 0,037 ммоль) добавляли при 0°C к смеси 4-[7-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]бензойной кислоты (5,0 мг, 0,012 ммоль), 1,3-тиазол-2-амина (2,3 мг, 0,024 ммоль) и N,N,N,,N,-тетраметил-O-(7-азабензотриазол-1-ил)уроний гексафторфосфата (7,0 мг, 0,018 ммоль) в ^^диметилформамиде (0,6 мл). Смесь перемешивали в течение 4 ч при температуре окружающей среды и очищали ВЭЖХ с обратной фазой (pH 2), получая желаемый продукт
в форме соли ТФК. LCMS: (M+H)=490,0.
Пример 120. ^Пиримидин-4-ил-4-[7-( 1 -хинолин-6-илциклопропил)имидазо [1,2-Ь] [ 1,2,4]триазин-2-ил]бензамид
Это соединение получали в форме соли ТФК, исходя из 2-фтор-4-[7-(1-хинолин-6-илциклопропил) имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил] бензойной кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 119. LCMS: (M+H)=485,1.
Пример 121. №[4-(Метоксиметил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил]-4- [7-(1-хинолин-6-илциклопропил) имидазо [ 1,2-b] [ 1,2,4]триазин-2-ил] бензамид
Стадия 1. (2R)-2-[(трет-Бутоксикарбонил)амино]пропил диметилкарбамат.
Н^Диметилкарбамоилхлорид (0,12 мл, 0,0013 моль) добавляли к раствору [(Ж)-2-гидрокси-1-метилэтил]трет-бутилкарбамата (0,150 г, 0,856 ммоль), 4-диметиламинопиридина (0,02 г, 0,2 ммоль) и пиридина (0,14 г, 1,7 ммоль) в метиленхлориде (3,0 мл). Смесь перемешивали в течение ночи, разбавляли EtOAc и промывали 1н. HCl, насыщенным раствором NaHCO3 и солевым раствором. Органические слои высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на силика-геле с EtOAc в гексанах (0-30%), получая желаемый продукт.
Стадия 2. (2R)-2-Аминопропил диметилкарбаматгидрохлорид.
К раствору (2R)-2-[(трет-Бутоксикарбонил) амино] пропилдиметилкарбамата (16,0 мг, 0,0650 ммоль) в EtOAc (0,2 мл) добавляли 4М хлорида водорода в 1,4-диоксане (0,5 мл) и перемешивали в тече-
ние 1 ч. Летучие компоненты удаляли при пониженном давлении, получая желаемое соединение. LCMS:
(M+H)=147,1.
Стадия 3. N- [4-(Метоксиметил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил]-4-[7-(1 -хинолин-6-илциклопропил)ими-дазо[1,2-Ь] [ 1,2,4]триазин-2-ил] бензамид.
Это соединение получали в форме соли ТФК, исходя из 4-[7-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо [1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил] бензойной кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 105, стадия 8. LCMS: (M+H)=536,2
Пример 122. N-{(1R)-1-[(диметиламино)карбонил]-2-метилпропил }-4-[7-(1 -хинолин-6-илэтил)ими-дазо[ 1,2-b] [ 1,2,4]триазин-2-ил] бензамид
Стадия 1. 3-Хинолин-6-илбут-3-ен-1-ол.
Ацетат палладия (100 мг, 0,6 ммоль) добавляли к раствору 6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диокса-боролан-2-ил)хинолина (8,0 г, 31 ммоль) и 3-бром-3-бутен-1-ола (6,2 г, 41 ммоль) в толуоле (118 мл) и воде (12 мл), с последующим добавлением 2-(дициклогексилфосфино)-2',6'-диметокси-1,1'-дифенила (500 мг, 1 ммоль). Смесь перемешивали при 100°C в течение 6 ч. После охлаждения до температуры окружающей среды смесь разбавляли EtOAc, промывали водой и солевым раствором. Органические слои высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на силика-геле с EtOAc в метиленхлориде (0-50%), получая желаемый продукт.
Стадия 2. 3-Хинолин-6-илбутан-1-ол.
Смесь 3-хинолин-6-илбут-3-ен-1-ола (1,0 г, 0,0050 моль), платины на угле (5 вес.% на подложке из активированного угля, влажная, тип Degussa F101 ra/w, 0,20 г) в метаноле (15,0 мл) перемешивали в атмосфере водорода (с баллоном) при температуре окружающей среды в течение 5 ч. Смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали, получая желаемый продукт (1,0 г, 99%). LCMS: (M+H)=202,1.
Стадия 3. 3-Хинолин-6-илбутаналь.
К раствору 3-хинолин-6-илбутан-1-ола (0,060 г, 0,30 ммоль) в метиленхлориде (3,0 мл) добавляли 2,2,6,6-тетраметил-1-пиперидинилокси в форме свободного радикала (0,005 г, 0,03 ммоль) и йодобензол диацетат (0,10 г, 0,33 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды. Смесь очищали хроматографией на силикагеле с EtOAc в гексанах (0-40%), получая желаемый продукт (0,050 г, 84%). LCMS: (M+H)= 200,0.
Стадия 4. 2-Хлор-3-хинолин-6-илбутаналь.
L-пролин (5,8 мг, 0,050 ммоль) добавляли при 0°C к раствору 3-хинолин-6-илбутаналя (50 мг, 0,25 ммоль) в хлороформе (0,5 мл), с последующим добавлением N-хлорсукцинимида (36,9 мг, 0,276 ммоль). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч, разбавляли гексанами и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали хроматографией на силикагеле с EtOAc в метиленхлориде
(0-10%), получая желаемый продукт (0,048 г, 82%). LCMS: (M+H)=234,1/236,1.
Стадия 4. 4-[7-( 1-Хинолин-6-илэтил)имидазо [1,2-Ь] [ 1,2,4]триазин-2-ил]метилбензоат.
Смесь 4-(3-амино-1,2,4-триазин-6-ил)метилбензоата (50 мг, 0,217 ммоль) и 2-хлор-3-хинолин-6-илбутаналя (61 мг, 0,26 ммоль) в изопропиловом спирте (3,0 мл) нагревали при 110°C в течение 48 ч. Смесь устанавливали на pH 9, добавляя триэтиламин. Летучие компоненты удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали хроматографией на силикагеле с EtOAc в метиленхлориде (0-60%), получая желаемый продукт (0,020 г, 22%). LCMS: (M+H)=410,0.
Стадия 5. 4-[7-(1-Хинолин-6-илэтил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]бензойная кислота.
Моногидрат гидроксида лития (24 мг, 0,57 ммоль) добавляли к раствору 4-[7-(1-хинолин-6-илэтил) имидазо [1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил] метилбензоата (47 мг, 0,115 ммоль) в ТГФ (0,5 мл) и метаноле (0,5 мл) и воде (0,2 мл). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч. LCMS показала, что реакция была полной. Смесь устанавливали с помощью конц. HCl на pH 2. Летучие компоненты удаляли при пониженном давлении, получая сырой продукт, который непосредственно использовали на следующей стадии. LCMS: (M+H)=396,1.
Стадия 6. N-( 1 R)-1 -[(Диметиламино)карбонил]-2-метилпропил-4-[7-( 1 -хинолин-6-илэтил)имидазо [1,2-Ь] [ 1,2,4]триазин-2-ил]бензамид.
^^Диизопропилэтиламин (13 мкл, 0,074 ммоль) добавляли при 0°C к смеси 4-[7-(1-хинолин-6-илэтил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]бензойной кислоты (9,70 мг, 0,0245 ммоль), (2R)-2-амино-^^3-триметилбутанамида (5,3 мг, 0,037 ммоль) и бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфоний гексафторфосфата (16 мг, 0,037 ммоль) в ^^диметилформамиде(0,6 мл). Смесь перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды, очищали ВЭЖХ с обратной фазой (pH 2), получая желаемое соединение в форме соли ТФК. LCMS: (M+H)=522,1.
Пример 123. N-Циклопропил-2-фтор-4-[7-(хинолин-6-илметил)имидазо [1,2-Ь] [ 1,2,4]триазин-2-ил] бензамид
^^Диизопропилэтиламин (6,4 мкл, 0,037 ммоль) добавляли при 0°C к смеси 4-[7-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]бензойной кислоты (4,9 мг, 0,012 ммоль, полученной как описано в примере 7, стадии 1-10), циклопропиламина (1,4 мг, 0,024 ммоль) и бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфоний гексафторфосфата (9,6 мг, 0,018 ммоль) в ^^диметилформамиде (0,6 мл). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 ч и очищали ВЭЖХ с обратной фазой (pH 2), получая желаемый продукт в форме соли ТФК. LCMS: (M+H)=439,0.
Пример 124. 2-Фтор-N-[1-(метоксиметил)циклопропил]-4-[7-(хинолин-6-илметил)имидазо [1,2-Ь] [1,2,4]триазин-2-ил]бензамид
Это соединение получали в форме соли ТФК, исходя из 4-[7-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо [1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]бензойной кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 123. LCMS: (M+H)=438,1.
Пример 125. 2-Фтор-4-[7-(хинолин-6-илметил)имидазо [1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]^-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)бензамид
Это соединение получали в форме соли ТФК, исходя из 4-[7-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо [1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]бензойной кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 123. LCMS: (M+H)=483,1.
Это соединение получали в форме соли ТФК, исходя из 4-[7-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо [1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]бензойной кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 123. LCMS: (M+H)=469,1.
Пример 126. (3R)-1-{2-Фтор-4-[7-(хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]бензоил} пирролидин-3 -ол
Это соединение получали в форме соли ТФК, исходя из 4-[7-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо [1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]бензойной кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 123. LCMS: (M+H)=399,0.
Пример 128. 2-Фтор-N-(транс-4-гидроксициклогексил)-4-[7-(хинолин-6-илметил)имидазо [1,2-Ь] [ 1,2,4]триазин-2-ил] бензамид
Это соединение получали в форме соли ТФК, исходя из 4-[7-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо [1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]бензойной кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 123. LCMS: (M+H)=497,1.
Пример 129. 6-{2-[3-Фтор-4-(1Н-имидазол-1-ил)фенил]имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-7-илметил}
хинолин
К раствору 6-[2-(4-бром-3-фторфенил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-7-ил]метилхинолина (6,5 мг, 0,015 ммоль) в 1,4-диоксане (0,5 мл) добавляли (^^)-^№-диметилциклогексан-1,2-диамин (0,42 мг, 0,0030 ммоль), йодид меди(1) (0,28 мг, 0,0015 ммоль), 1Н-имидазол (2,0 мг, 0,030 ммоль) и карбонат калия (4,34 мг, 0,0314 ммоль). Смесь перемешивали при 100°C в течение ночи. После охлаждения до температуры окружающей среды смесь очищали ВЭЖХ с обратной фазой (pH 2), получая желаемый продукт в форме соли ТФК. LCMS: (M+H)=422,0
Пример 130. 3-{2-Фтор-4-[7-(хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил] фенил }-1,3-оксазолидин-2-он
Это соединение получали в форме соли ТФК, исходя из 6-[2-(4-бром-3-фторфенил)имидазо[1,2-Ь] [1,2,4]триазин-7-ил]метилхинолина с использованием процедур, аналогичных используемым в примере 129. LCMS: (M+H)=441,1.
Пример 131. N-(1S)-2,2-Диметил-1-[(метиламино)карбонил]пропил-2-фтор-4-[7-(хинолин-6-илме-тил)имидазо[ 1,2-b] [ 1,2,4]триазин-2-ил] бензамид
Стадия 1. (2S)-2-(2-Фтор-4-[7-(хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]бензоил-амино)-3,3-диметил-трет-бутилбутаноат.
^№Диизопропилэтиламин (160 мкл, 0,90 ммоль) добавляли при 0°C к смеси 2-фтор-4-[7-(хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]бензойной кислоты (90,0 мг, 0,225 ммоль), ^)-2-амино-3,3-диметил-трет-бутилбутаноата гидрохлорида (63 мг, 0,281 ммоль) и бензотриазол-1-илокситрис(ди-метиламино)фосфоний гексафторфосфата (150 мг, 0,34 ммоль) в ^№диметилформамиде (2,0 мл). Смесь перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды и добавляли к водному раствору аце-тонитрила. Осадки отфильтровывали, высушивали, получая желаемый продукт (0,093 г, 72%). LCMS: (M+H)=569,5.
Стадия 2. (2S)-2-(2-Фтор-4-[7-(хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]бензоилами-но)-3,3-диметилбутановая кислота.
Трифторуксусную кислоту (1,0 мл, 0,013 моль) добавляли к раствору ^)-2-(2-фтор-4-[7-(хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]бензоиламино)-3,3-диметил-трет-бутилбутаноата (0,092 г, 0,16 ммоль) в метиленхлориде (1,0 мл) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Летучие компоненты удаляли при пониженном давлении, получая желаемый продукт в форме соли ТФК. LCMS: (M+H)=513,4.
Стадия 3. N-(1S)-2,2-Диметил-1-[(метиламино)карбонил]пропил-2-фтор-4-[7-(хинолин-6-илметил)
имидазо [1,2-b] [ 1,2,4]триазин-2-ил]бензамид.
^№Диизопропилэтиламин (20 мкл, 0,11 ммоль) добавляли при 0°C к смеси соли ТФК (2S)-2-(2-фтор-4-[7-(хинолин-6-илметил)имидазо [1,2-b][1,2,4]триазин-2-ил]бензоиламино)-3,3-диметилбутановой кислоты (19,2 мг, 0,0376 ммоль), метиламина (2М в ТГФ, 0,2 мл, 0,4 ммоль) и бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфоний гексафторфосфата (25 мг, 0,056 ммоль) в ^№диметилформамиде (0,5 мл). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч и очищали ВЭЖХ с обратной фазой (pH 2), получая желаемый продукт в форме соли ТФК. LCMS: (M+H)=526,4.
Пример 132. N-(1S)-1-[( Диметиламино)карбонил]-2,2-диметилпропил-2-фтор-4- [7-(хинолин-6-илме-тил)имид азо [ 1,2-b] [ 1,2,4]триазин-2-ил]бензамид
Это соединение получали в форме соли ТФК, исходя из соли ТФК (2S)-2-(2-фтор-4-[7-(хинолин-6-илметил)имидазо [1,2-b][1,2,4]триазин-2-ил]бензоиламино)-3,3 -диметилбутановой кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 131. LCMS: (M+H)=540,4.
Пример 133. N-[(1S)-1 -(Азетидин-1 -илкарбонил)-2,2-диметилпропил]-2-фтор-4-[7-(хинолин-6-илме-тил)имид азо [ 1,2-b] [ 1,2,4]триазин-2-ил]бензамид
Это соединение получали в форме соли ТФК, исходя из соли ТФК ^)-2-(2-фтор-4-[7-(хинолин-6-илметил)имидазо [1,2-b][1,2,4]триазин-2-ил]бензоиламино)-3,3 -диметилбутановой кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 131. LCMS: (M+H)=552,5.
Пример 134. N-{(1S)-1- [(Диметиламино)карбонил]-3 -метилбутил }-2-фтор-4-[7-(хинолин-6-илметил) имидазо [ 1,2-b] [ 1,2,4]триазин-2-ил]бензамид
Это соединение получали в форме соли ТФК, исходя из 2-фтор-4-[7-(хинолин-6-илметил)имидазо [1,2-b][1,2,4]триазин-2-ил]бензойной кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 131. LCMS: (M+H)=540,4.
Пример 135. 2-Фтор-№{(1 R)-3-метил-1 -[(метиламино)карбонил]бутил}-4-[7-(хинолин-6-илметил) имидазо [ 1,2-b] [ 1,2,4]триазин-2-ил]бензамид
Это соединение получали в форме соли ТФК, исходя из 2-фтор-4-[7-(хинолин-6-илметил)имидазо [1,2-b][1,2,4]триазин-2-ил]бензойной кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 131. LCMS: (M+H)=526,4.
Пример 136. N-{(1R)-1 - [(Диметиламино)карбонил]-3-метилбутил }-2-фтор-4-[7-(хинолин-6-илме-тил)имид азо [ 1,2-b] [ 1,2,4]триазин-2-ил]бензамид
Это соединение получали в форме соли ТФК, исходя из 2-фтор-4-[7-(хинолин-6-илметил)имидазо [1,2-b][1,2,4]триазин-2-ил]бензойной кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 131. LCMS: (M+H)=540,4.
Пример 137. N-[(1R)-1-(Азетидин-1-илкарбонил)-3-метилбутил]-2-фтор-4-[7-(хинолин-6-илметил) имидазо [ 1,2-b] [ 1,2,4]триазин-2-ил]бензамид
Это соединение получали в форме соли ТФК, исходя из 2-фтор-4-[7-(хинолин-6-илметил)имидазо [^-Ц^Д^триазин^-ил]бензойной кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 131. LCMS: (M+H)=552,5.
Пример 138. 3- {4-[7-(Хинолин-6-илметил)имидазо [1,2-b][1,2,4]триазин-2-ил]-Ш-пиразол-1 -ил } пропаннитрил
Стадия 1. 6-Бром-1,2,4-триазин-3-амин.
Бром (3,8 г, 24 ммоль) в хлороформе (20 мл) добавляли к суспензии 1,2,4-триазин-3-амина (1,92 г, 20,0 ммоль) в хлороформе (100 мл). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 60 ч. Смесь промывали насыщенным NaHCO3. Органический слой отделяли, высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Остаток промывали смесью ацетон/гексаны (1/1) и фильтровали, получая продукт (0,78 г, 22%) в форме твердого вещества. 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d^ : 5 в ppm, 8,40 (с, 1H), 7,42 (ушир., 2Н); LCMS: (M+H)=175,2/177,2; (M+H+H2O)=193,2/195,2.
Стадия 2. 6-[1-(1-Этоксиэтил)- Ш-пиразол-4-ил] - 1,2,4-триазин-3-амин.
Карбонат натрия (510 мг, 4,8 ммоль) в воде (1 мл) добавляли к смеси 6-бром-1,2,4-триазин-3-амина (0,420 г, 2,40 ммоль), 1-(1-этоксиэтил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола (0,766 г, 2,88 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладия (100 мг, 0,1 ммоль) в толуоле (7 мл) и этаноле (5 мл). Полученную смесь нагревали при 110°C в течение 2 ч. Смесь охлаждали до температуры окружающей среды, разбавляли водой и экстрагировали хлороформом. Объединенные органические слои высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток обрабатывали смесью CH2Cl2/ Et2O и фильтровали, получая желаемый продукт (0,39 г, 69%). LCMS: (M+H)= 235,4.
Стадия 3. 6-[2-(Ш-Пиразол-4-ил)имидазо [1,2-b][1,2,4]триазин-7-ил]метилхинолин.
Смесь 6-[1-(1-этоксиэтил)-1H-пиразол-4-ил]-1,2,4-триазин-3-амина (390,0 мг, 1,665 ммоль) и 2-хлор-3-хинолин-6-илпропанала (480 мг, 2,2 ммоль) в изопропиловом спирте (20 мл) нагревали при 110°C в течение 2 дней. После охлаждения до температуры окружающей среды добавляли 0,2 мл концентрированной HCl и перемешивали до полного удаления защитных групп. Образовавшееся твердое вещество собирали фильтрацией, получая желаемый продукт (0,35 г, 64%). LCMS: (M+H)=328,3.
Стадия 4. 3-{4-[7-(Хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-b][1,2,4]триазин-2-ил]-1H-пиразол-1-ил}про-паннитрил.
1,8-Диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ен (14 мкл, 0,092 ммоль) добавляли к смеси 6-[2-(Ш-пиразол-4-ил) имидазо [1,2-b][1,2,4]триазин-7-ил]метилхинолина (10,0 мг, 0,0305 ммоль) и 2-пропеннитрила (4,0 мкл, 0,061 ммоль) в ацетонитриле (0,2 мл). Смесь перемешивали при 60°C в течение ночи. Смесь очищали ВЭЖХ с обратной фазой (pH 2), получая желаемый продукт в форме соли ТФК. LCMS: (M+H)=381,3.
Пример 139. 4-[7-(Хинолин-6-илметил)имидазо [1,2-b][1,2,4]триазин-2-ил]-1 H-пиразол-! -илацето-нитрил
Гидрид натрия (2,4 мг, 0,061 ммоль) добавляли при температуре окружающей среды к раствору 6-[2-(1H-пиразол-4-ил)имидазо[1,2-b][1,2,4]триазин-7-ил]метилхинолина (10,0 мг, 0,0305 ммоль) в N,N-диметилформамиде (0,2 мл) и перемешивали в течение 5 мин. Затем добавляли бромацетонитрил (4,1 мкл, 0,061 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч.
Реакционную смесь затем очищали ВЭЖХ с обратной фазой (pH 2), получая желаемый продукт в
форме соли ТФК. LCMS: (M+H)=367,1.
Пример 140. 2- {4-[7-(Хинолин-6-илметил)имидазо [1,2-b][1,2,4]триазин-2-ил]-Ш-пиразол-1 -ил }
ацетамид
О N'
Карбонат цезия (40 мг, 0,12 ммоль) добавляли к раствору 6-[2-(Ш-пиразол-4-ил)имидазо[1,2-b][1,2,4]триазин-7-ил]метилхинолина (10 мг, 0,0305 ммоль) и 2-бромацетамида (0,0084 г, 0,061 ммоль) в N, N-диметилформамиде (0,5 мл). Смесь перемешивали при 60°C в течение ночи и очищали ВЭЖХ с обратной фазой (pH 2), получая желаемый продукт в форме соли ТФК. LCMS: (M+H)=385,3.
Пример 141. 4- {4-[7-(Хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-b][1,2,4]триазин-2-ил]-1 H-пиразол-1-ил}пи-перидин-1-метилкарбоксилат
Стадия 1. 4-[(Метилсульфонил)окси]пиперидин-1-трет-бутилкарбоксилат.
К раствору 4-гидроксипиперидин-1-трет-бутил-карбоксилата (0,30 г, 1,5 ммоль) в метиленхлориде (4 мл) и триэтиламине (0,42 мл, 3,0 ммоль), охлажденному в бане со льдом, добавляли метансульфонил-хлорид (0,14 мл, 1,8 ммоль). Смесь перемешивали в течение 2 ч и разделяли между EtOAc и водой. Органический слой промывали 1н. HCl, солевым раствором, высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали, получая желаемый продукт в форме твердого вещества (0,41 г, 98%). LCMS: (M+Na)=302,3.
Стадия 2. 4-{4-[7-(Хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-b] [ 1,2,4]триазин-2-ил]-Ш-пиразол-1 -ил}пипе-ридин-1-трет-бутилкарбоксилат.
Смесь 6-[2-(1H-пиразол-4-ил)имидазо[1,2-b][1,2,4]триазин-7-ил]-метилхинолина (101 мг, 0,308 ммоль), 4-[(метилсульфонил)окси]пиперидин-1-трет-бутилкарбоксилата (0,17 г, 0,62 ммоль) и карбоната цезия (0,30 г, 0,92 ммоль) в ^№диметилформамиде (2 мл) перемешивали при 90°C в течение ночи. Смесь очищали ВЭЖХ с обратной фазой (рН=10), получая желаемый продукт (14 мг). LCMS:
(M+H)=511,2.
Стадия 3. 6-[2-(1-Пиперидин-4-ил-Ш-пиразол-4-ил)имидазо[1,2-b][1,2,4]триазин-7-ил]метилхино-
лин.
Трифторуксусную кислоту (0,5 мл) добавляли к раствору 4-{4-[7-(хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-b][1,2,4]триазин-2-ил]-1H-пиразол-1-ил}пиперидин-1-трет-бутилкарбоксилата (0,014 г, 0,027 ммоль) в метиленхлориде (0,5 мл) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Летучие компоненты удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали ВЭЖХ с обратной фазой (pH 10), получая желаемый продукт. LCMS: (M+H)=411,1.
Стадия 4. 4-{4-[7-(Хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-b][1,2,4]триазин-2-ил]-1H-пиразол-1-ил} пипе-ридин-1-метилкарбоксилат.
Метилхлорформиат (4,0 мкл, 0,051 ммоль) добавляли к раствору 6-[2-(1-пиперидин-4-ил-Ш-пиразол-4-ил)имидазо[1,2-b][1,2,4]триазин-7-ил]метилхинолина (7,0 мг, 0,017 ммоль) и триэтиламина (9,5 мкл, 0,068 ммоль) в метиленхлориде (0,5 мл). Смесь перемешивали в течение 1 ч и затем очищали ВЭЖХ с обратной фазой (pH 2), получая желаемый продукт в форме соли ТФК. LCMS: (M+H)=469,1.
Пример 142. 2-Фтор-№[(1 S,2S)-2-гидроксициклопентил]-4-[7-(хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-b] [ 1,2,4]триазин-2-ил]бензамид
Это соединение получали в форме соли ТФК, исходя из 4-[7-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо [1,2-b][1,2,4]триазин-2-ил] бензойной кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 123. LCMS: (M+H)=483,4.
Пример 143. 2-Фтор-N-(2-гидроксиэтил)-4-[7-(хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-b][ 1,2,4]триазин-2-ил] бензамид
Это соединение получали в форме соли ТФК, исходя из 4-[7-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо [1,2-b][1,2,4]триазин-2-ил] бензойной кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 123. LCMS: (M+H)=443,2.
Пример 144. 2-Фтор-N-[1-(метоксиметил)циклобутил]-4-[7-(хинолин-6-илметил)имидазо [1,2-b] [ 1,2,4]триазин-2-ил]бензамид
Это соединение получали в форме соли ТФК, исходя из 4-[7-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо [1,2-b][1,2,4]триазин-2-ил] бензойной кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 123. LCMS: (M+H)=497,2.
Это соединение получали в форме соли ТФК, исходя из 4-[7-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо [1,2-b][1,2,4]триазин-2-ил] бензойной кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в при-
Пример 145. 2-Фтор-N-[4-(метоксиметил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил]-4-[7-(хинолин-6-илметил) имидазо [ 1,2-b] [ 1,2,4]триазин-2-ил] бензамид
Это соединение получали в форме соли ТФК, исходя из 4-[7-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо [1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]бензойной кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 123. LCMS: (M+H)=453,2.
Пример 147. 2-Фтор-4-[7-(хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-b][1,2,4]триазин-2-ил]-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)бензамид
Это соединение получали в форме соли ТФК, исходя из 4-[7-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо [1,2-b][1,2,4]триазин-2-ил]бензойной кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 123. LCMS: (M+H)=497,4.
Пример 148. N- [2-Этил(диметиламино)]-2-фтор-4-[7-(хинолин-6-илметил)имидазо [1,2-b][1,2,4]три-азин-2-ил]бензамид
Это соединение получали в форме соли ТФК, исходя из 4-[7-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо [1,2-b][1,2,4]триазин-2-ил]бензойной кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 123. LCMS: (M+H)=470,4.
Пример 149. 2-Фтор-^(2-пиперидин-1-илэтил)-4- [7-(хинолин-6-илметил)имидазо [1,2-b][1,2,4]триа-зин-2-ил]бензамид
Это соединение получали в форме соли ТФК, исходя из 4-[7-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо [1,2-b][1,2,4]триазин-2-ил]бензойной кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 123. LCMS: (M+H)=510,2.
Пример 150. 2-Фтор-№[2-( 1 -метилпирролидин-2-ил)этил]-4- [7-(хинолин-6-илметил)имидазо [1,2-b] [1,2,4]триазин-2-ил]бензамид
Это соединение получали в форме соли ТФК, исходя из 4-[7-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо [1,2-b][1,2,4]триазин-2-ил]бензойной кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 123. LCMS: (M+H)=510,4.
Пример 151. 2-Фтор-^(пиридин-2-илметил)-4- [7-(хинолин-6-илметил)имидазо [1,2-b][1,2,4]триа-зин-2-ил]бензамид
Это соединение получали в форме соли ТФК, исходя из 4-[7-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо [1,2-b][1,2,4]триазин-2-ил]бензойной кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 123. LCMS: (M+H)=490,4.
Это соединение получали в форме соли ТФК, исходя из 4-[7-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо
Пример 152. 2-Фтор-N-(пиридин-3-илметил)-4-[7-(хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-b][1,2,4]триа-зин-2-ил]бензамид
[1,2-b][1,2,4]триазин-2-ил] бензойной кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 123. LCMS: (M+H)=490,4.
Пример 153. 2-Фтор-N-(пиридин-4-илметил)-4-[7-(хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-b][1,2,4] триа-зин-2-ил] бензамид
Это соединение получали в форме соли ТФК, исходя из 4-[7-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо [1,2-b][1,2,4]триазин-2-ил] бензойной кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 123. LCMS: (M+H)=490,4.
Пример 154. 2-Фтор-N-(2-пиридин-2-илэтил)-4-[7-(хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-b][1,2,4] триа-зин-2-ил] бензамид
Это соединение получали в форме соли ТФК, исходя из 4-[7-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо [1,2-b][1,2,4]триазин-2-ил] бензойной кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 123. LCMS: (M+H)=504,1.
Пример 155. 2-Фтор-N-(1-пиридин-3-илэтил)-4-[7-(хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-b][1,2,4] триа-зин-2-ил] бензамид
Это соединение получали в форме соли ТФК, исходя из 4-[7-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо [1,2-b][1,2,4]триазин-2-ил] бензойной кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 123. LCMS: (M+H)=504,3.
Пример 156. 2-Фтор^-( 1-пиридин-4-илэтил)-4- [7-(хинолин-6-илметил)имидазо [1,2-b][1,2,4]триа-зин-2-ил] бензамид
Это соединение получали в форме соли ТФК, исходя из 4-[7-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо [1,2-b][1,2,4]триазин-2-ил] бензойной кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 123. LCMS: (M+H)=504,3.
Пример 157. 2-Фтор^-[(1 S)-1 -(гидроксиметил)-2,2-диметилпропил]-4- [7-(хинолин-6-илметил) имидазо [ 1,2-b] [ 1,2,4]триазин-2-ил] бензамид
Это соединение получали в форме соли ТФК, исходя из 4-[7-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо [1,2-b][1,2,4]триазин-2-ил] бензойной кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 123. LCMS: (M+H)=499,3.
Пример 158. 2-Фтор-№[ 1 -(гидроксиметил)циклопентил]-4- [7-(хинолин-6-илметил)имидазо [1,2-b] [ 1,2,4]триазин-2-ил] бензамид
Это соединение получали в форме соли ТФК, исходя из 4-[7-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо [1,2-b][1,2,4]триазин-2-ил] бензойной кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 123. LCMS: (M+H)=497,2.
Пример 159. 2-Фтор-N-(транс-4-гидроксициклогексил)-4-[7-(1-хинолин-6-илэтил)имидазо[1,2-b] [ 1,2,4]триазин-2-ил] бензамид
Стадия 1. 6- 1-[2-(4-Бром-3 -фторфенил)имидазо[1,2-b][1,2,4]триазин-7-ил]этилхинолин.
Смесь 6-(4-бром-3-фторфенил)-1,2,4-триазин-3-амина (100,0 мг, 0,3716 ммоль, полученного как описано в примере 7, стадии 1-5) и 2-хлор-3-хинолин-6-илбутанала (0,10 г, 0,44 ммоль, полученного как описано в примере 122, стадии 1-4) в изопропиловом спирте (3 мл) нагревали при 110°C в течение 48 ч. Смесь устанавливали на pH 9, добавляя триэтиламин. Летучие компоненты удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали хроматографией на силикагеле с MeOH в метиленхлориде (0-8%), получая желаемый продукт (0,10 г, 60%). LCMS: (M+H)=448/450,0.
Стадия 2. 2-Фтор-4-[7-(1-хинолин-6-илэтил)имидазо[1,2-b][1,2,4]триазин-2-ил]бензонитрил.
Смесь 6-1-[2-(4-бром-3-фторфенил)имидазо[1,2-b][1,2,4]триазин-7-ил]этилхинолина (0,100 г, 0,223 ммоль), тригидрата гексацианоферрата калия (II) (30 мг, 0,06 ммоль), карбоната натрия (0,047 г, 0,45 ммоль) и ацетата палладия (2 мг, 0,01 ммоль) в ^№диметилацетамиде (1,2 мл) перемешивали при 120°C в течение 2 ч. LCMS показала, что реакция была полной. Реакционную смесь разбавляли EtOAc, промывали водой, солевым раствором, высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с MeOH в метиленхлориде (0-10%), получая желаемый продукт (0,10 г, 60%). LCMS: (M+H)=395,0.
Стадия 3. 2-Фтор-4-[7-(1-хинолин-6-илэтил)имидазо[1,2-b][1,2,4]триазин-2-ил] бензойная кислота.
2-Фтор-4-[7-(1-хинолин-6-илэтил)имидазо[1,2-b][1,2,4]триазин-2-ил]бензонитрил (50,0 мг, 0,127 ммоль) в конц. соляной кислоте (0,6 мл) перемешивали при 110°C в течение ночи. Растворитель удаляли (вода/толуол), получая желаемый продукт. LCMS: (M+H)=414,0.
Стадия 4. 2-Фтор-№(транс-4-гидроксициклогексил)-4-[7-(1 -хинолин-6-илэтил)имидазо [1,2-b][1,2,4] триазин-2-ил]бензамид.
^№Диизопропилэтиламин (6,4 мкл, 0,037 ммоль) добавляли при 0°C к смеси 2-фтор-4-[7-(1-хинолин-6-илэтил)имидазо[1,2-b][1,2,4]триазин-2-ил] бензойной кислоты (5,1 мг, 0,012 ммоль), транс-4-аминоциклогексанола гидрохлорида (3,7 мг, 0,024 ммоль) и бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино) фосфоний гексафторфосфата (8,1 мг, 0,018 ммоль) в ^№диметилформамиде (0,6 мл). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 4 ч и очищали ВЭЖХ с обратной фазой (pH 2), получая желаемый продукт в форме соли ТФК. LCMS: (M+H)=511,0.
Пример 160. 2-Фтор-№метил-4-[7-( 1 -хинолин-6-илэтил)имидазо[ 1,2-b] [ 1,2,4]триазин-2-ил]бензамид
Это соединение получали в форме соли ТФК, исходя из 2-фтор-4-[7-(1-хинолин-6-илэтил)имидазо [1,2-b][1,2,4]триазин-2-ил]бензойной кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 159. LCMS: (M+H)=427,1.
Пример 161. №Циклопропил-2-фтор-4-[7-(1 -хинолин-6-илэтил)имидазо[1,2-b] [ 1,2,4]триазин-2-ил] бензамид
Это соединение получали в форме соли ТФК, исходя из 2-фтор-4-[7-(1-хинолин-6-илэтил)имидазо [1,2-b][1,2,4]триазин-2-ил]бензойной кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 159. LCMS: (M+H)=453,0.
Пример 162. 2-фтор-N-[1-(метоксиметил)циклопропил]-4-[7-(1-хинолин-6-илэтил)имидазо[1,2-Ь][ 1,2,4] триазин-2-ил]бензамид
Это соединение получали в форме соли ТФК, исходя из 2-фтор-4-[7-(1-хинолин-6-илэтил)имидазо [1,2-b][1,2,4]триазин-2-ил]бензойной кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 159. LCMS: (M+H)=497,0.
Пример 163. 2-Фтор-№(2-метокси-1 -метилэтил)-4-[3-( 1 -хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-a] пиримидин-6-ил] бензамид
н ,
F S ^ N \
Стадия 1. 4-(2-Аминопиримидин-5-ил)-2-фторбензойная кислота.
Раствор карбоната натрия (1,4 г, 0,014 моль) в воде (8 мл) добавляли к смеси 4-бром-2-фторбензойной кислоты (1,0 г, 0,0046 моль), 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин
2-амина (1,5 г, 6,8 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладия (0,3 г, 0,2 ммоль) в толуоле (16 мл) и этаноле (8 мл). Полученную смесь нагревали при 120°C в течение 15 мин. Реакционную смесь промывали простым эфиром (3x10 мл), чтобы удалить примеси. Водный слой устанавливали с помощью 1н. HCl на pH 7,0 и очищали ВЭЖХ с обратной фазой (pH 10), получая желаемый продукт. LCMS: (M+H)=234,1.
Стадия 2. 2-Фтор-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил]бензойная кислота.
Смесь 4-(2-аминопиримидин-5-ил)-2-фторбензойной кислоты (0,20 г, 0,86 ммоль) и хлор(1-хинолин-6-илциклопропил)ацетальдегида (0,21 г, 0,86 моль) в этаноле (8 мл) перемешивали при 100°C в течение ночи. Реакционную смесь очищали ВЭЖХ с обратной фазой, получая желаемый продукт. LCMS:
(M+H)=425,0.
Стадия 3. 2-Фтор-^(2-метокси-1 -метилэтил)-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пи-римидин-6-ил]бензамид
Смесь 2-фтор-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил]бензойной кислоты (19 мг, 0,045 ммоль), 1-метоксипропан-2-амина (8 мг, 0,090 ммоль), бензотриазол-1-илокситрис(ди-метиламино)фосфоний гексафторфосфата (40 мг, 0,090 ммоль) и ^^диизопропилэтиламина (31 мкл, 0,18 ммоль) в ^^диметилформамиде (0,5 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Реакционную смесь очищали ВЭЖХ с обратной фазой (pH 10), получая желаемый продукт.
LCMS: (M+H)=496,1
Пример 164. 6-{1-[6-(3-Фтор-4-[(3S)-3-фторпирролидин-1-ил]карбонилфенил) имидазо [1,2-а]пи-римидин-3 -ил]циклопропил } хинолин
Это соединение получали из 2-фтор-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил]бензойной кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 163. LCMS:
(M+H)=496,1.
Пример 165. 2-Фтор-N-(пиридин-2-илметил)-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-a]пи-римидин-6-ил]бензамид
п н ^ ^
F ' N :
Это соединение получали из 2-фтор-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил]бензойной кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 163. LCMS:
(M+H)=515,1.
Пример 166. 2-Фтор-N-(1-пиридин-2-илциклопропил)-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо [1,2-а]пиримидин-6-ил]бензамид
N Н .
F Х-" Y N ^
Это соединение получали из 2-фтор-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил]бензойной кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 163. LCMS:
(M+H)=541,1.
Пример 167. 2-Фтор-№(1 -пиридин-2-илпирролидин-3-ил)-4- [3-(1 -хинолин-6-илциклопропил)ими-дазо[1,2-а]пиримидин-6-ил]бензамид
N \ \\ 4 N V N-Н
F 4 N
Это соединение получали из 2-фтор-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил]бензойной кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 163. LCMS:
(M+H)=570,2.
Пример 168. 2-Фтор-4-[3-(1 -хинолин-6-илциклопропил)имидазо [1,2-а]пиримидин-6-ил]-^[(3К)-тетрагидрофуран-3-ил]бензамид
н , :? V/ ы
Это соединение получали из 2-фтор-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6
ил]бензойной кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 163. LCMS: (M+H)=494,2.
Пример 169. 2-Фтор-4-[3-(1 -хинолин-6-илциклопропил)имидазо [1,2-a] пиримидин-6-ил]-№(тетра-гидрофуран-2-илметил)бензамид
N "
Это соединение получали из 2-фтор-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил]бензойной кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 163. LCMS: (M+H)=508,2.
Пример 170. N-Циклопропил-2-фтор-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил] бензамид
Это соединение получали из 2-фтор-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]бензойной кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 163. LCMS: (M+H)=464,1.
Пример 171. 2-Фтор-N- [(1 S)-1 -(метоксиметил)-2-метилпропил]-4-[3-( 1-хинолин-6-илциклопропил) имидазо [ 1,2-а] пиримидин-6-ил] бензамид
н n. ^ . ( h '
F ^ N X
Это соединение получали из 2-фтор-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]бензойной кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 163. LCMS: (M+H)=524,1.
Пример 172. 2-Фтор-4-[3-(1 -хинолин-6-илциклопропил)имидазо[ 1,2-а]пиримидин-6-ил]бензамид
Н^Т1 ... 1к=Р
F"^tNi>
Это соединение получали из 2-фтор-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]бензойной кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 163. LCMS: (M+H)=424,0.
Пример 173. 2-Фтор-N-метил-N-2-[метил(пиридин-2-ил)амино]этил-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопро-пил)имидазо [ 1,2-а] пиримидин-6-ил] бензамид
S О /=х
F - Г N--%
Стадия 1. ^№-Диметил^-пиридин-2-илэтан-1,2-диамин.
Смесь 2-фторпиридина (0,485 г, 5 ммоль), ^^-диметил-1,2-этанедиамина (1,32 г, 15 ммоль) и карбоната натрия (1,59 г, 15 ммоль) в 1,4-диоксане (5 мл) нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали. Остаток совместно упаривали с 1,4-диоксаном (х2) и затем высушивали, получая желаемый продукт (810 мг, 98%).
Стадия 2. 2-Фтор-N-метил-N-2-[метил(пиридин-2-ил)амино]этил-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопро-пил)имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]бензамид.
Это соединение получали из 2-фтор-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]бензойной кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 163. LCMS: (M+H)=472,3.
Пример 174. 2-Хлор-N-метил-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил] бензамид
"и ' V4- < V и
н к ¦ : X
Стадия 1. 4-(2-Аминопиримидин-5-ил)-2-хлорметилбензоат.
Раствор карбоната калия (0,39 г, 2,8 ммоль) в воде (3 мл) добавляли к смеси 4-бром-2
хлорметилбензоата (0,49 г, 2,0 ммоль), 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-амина (0,31 г, 1,4 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладия (0,08 г, 0,07 ммоль) в толуоле (5,3 мл) и этаноле (3 мл). Полученную смесь нагревали при 120°C в течение 15 мин. Реакционную смесь экстрагировали EtOAc (3x20 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток перекристаллизовывали из метанола и простого эфира. Осадок собирали фильтрацией и промывали простым эфиром, получая желаемый продукт (0,22 г, 59%). LCMS: (M+H)=264,0/266,0.
Стадия 2. 2-Хлор-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил]метилбензоат.
Смесь 4-(2-аминопиримидин-5-ил)-2-хлорметилбензоата (0,22 г, 0,83 ммоль) и хлор(1-хинолин-6-илциклопропил)ацетальдегида (0,20 г, 0,83 ммоль) в этаноле (6 мл) перемешивали при 100°C в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали, получая сырой продукт, который непосредственно использовали на следующей стадии. LCMS: (M+H)=455,1/457,1.
Стадия 3. 2-Хлор-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил]бензойная кислота.
Смесь 2-хлор-4-[3-(1 -хинолин-6-илциклопропил)имидазо [1,2-а]пиримидин-6-ил]метилбензоата (180,4 мг, 0,41 ммоль) и моногидрата гидроксида лития (34 мг, 0,82 моль) в метаноле (0,99 мл) и воде (0,33 мл) перемешивали при 40°C приблизительно в течение 3 ч. Смесь устанавливали на pH 5, добавляя 4н. HCl в 1,4-диоксане. Летучие компоненты удаляли при пониженном давлении. Остаток высушивали, получая сырой продукт, который загрязняли LiCl и непосредственно использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки. LCMS: (M+H)=441,0/443,0.
Стадия 4. 2-Хлор-№метил-4-[3-(1 -хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил]бен-замид.
^^Диизопропилэтиламин (14 мкл, 0,081 ммоль) добавляли к смеси 2-хлор-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил]бензойной кислоты (0,027 ммоль), метиламина (2М в ТГФ, 0,2 мл, 0,4 ммоль), бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфоний гексафторфосфата (14 мг, 0,032 ммоль) в ^^диметилформамиде (0,5 мл). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч и затем очищали ВЭЖХ с обратной фазой (pH 10), получая желаемый продукт. LCMS: (M+H)=454,1/456,0.
Пример 175. 2-Хлор-N-циклопропил-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил] бензамид
''''¦'ЧгЧч ^ 1 v м"
Н Д. АЧ ,-, J Ч :/
Это соединение получали из 2-хлор-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил]бензойной кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 174. LCMS: (M+H)=480,1/482,0.
Пример 176. 2-Хлор-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]-N-(тетра-гидрофуран-3-ил)бензамид
" ^ А. - Ч '"
v I 4 N S
Это соединение получали из 2-хлор-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил]бензойной кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 174. LCMS: (M+H)=510,0/512,1.
Пример 177. 2-Хлор-N-(1-пиридин-2-илэтил)-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-a]пи-римидин-6-ил] бензамид
Это соединение получали из 2-хлор-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил]бензойной кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 174. LCMS: (M+H)=545,1/547,1.
Пример 178. 6-(1-{6-[4-(Азетидин-1-илкарбонил)-3-хлорфенил]имидазо[1,2-а]пиримидин-3-ил} циклопропил)хинолин
индолин-1-он.
Смесь 5-(2-аминопиримидин-5-ил)-2-циклопропилизоиндолин-1-она (20 мг, 0,075 ммоль) и хлор(1-хинолин-6-илциклопропил)ацетальдегида (18 мг, 0,075 ммоль) в изопропиловом спирте (0,5 мл) перемешивали при 90°C в течение ночи. Реакционную смесь очищали ВЭЖХ с обратной фазой (pH 10), получая желаемый продукт. LCMS: (M+H)=458,1.
Пример 183. 2-Этил-5-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил]изоиндолин-
1-он
Это соединение получали из 4-бром-2-(бромметил)метилбензоата, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 182. LCMS: (M+H)=446,1.
Пример 184. 2-(2-Метокси-1-метилэтил)-5-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пирими-дин-6-ил]изоиндолин-1 -он
о и к. /
/ у -N
Это соединение получали из 4-бром-2-(бромметил)метилбензоата, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 182. LCMS: (M+H)=490,2.
Пример 185. 2-(Пиридин-2-илметил)-5-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил]изоиндолин-1 -он
Это соединение получали из 4-бром-2-(бромметил)метилбензоата, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 182. LCMS: (M+H)=50 9,1.
Пример 186. 2-Метил-5-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил]изоиндо-лин-1-он
Это соединение получали из 4-бром-2-(бромметил)метилбензоата, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 182. LCMS: (M+H)=432,1.
Пример 187. N-Этил-1 -{4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил]фенил} циклопропанкарбоксамид
Стадия 1. 1-[4-(2-Аминопиримидин-5-ил)фенил]циклопропан-трет-бутилкарбоксилат.
Раствор карбоната натрия (0,56 г, 0,0052 моль) в воде (5,0 мл) добавляли к смеси 1-(4-бромфенил) циклопропан-трет- бутилкарбоксилата (0,78 г, 0,0026 моль), 5-(4,4,5,5-тетраметил- 1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-амина (0,87 г, 0,0039 моль) и тетракис(трифенилфосфин)палладия (0,2 г, 0,0001 моль) в толуоле (10 мл) и этаноле (5 мл). Полученную смесь нагревали при 120°C в течение 15 мин, гасили водой (5 мл) и промывали простым эфиром (3x10 мл). Осадок в водном слое отфильтровывали, промывали водой и высушивали, получая желаемый продукт (0,40 г, 60%). LCMS: (M+H)=256, 1.
Стадия 2. 1-{4-[3-(1 -Хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил]фенил}циклопро-панкарбоновая кислота.
Смесь 1-[4-(2-аминопиримидин-5-ил)фенил]циклопропанкарбоновая кислота (0,22 г, 0,86 ммоль) и хлор(1-хинолин-6-илциклопропил)ацетальдегида (0,21 г, 0,86 ммоль) в этаноле (8 мл) перемешивали при 100°C в течение ночи. Реакционную смесь очищали ВЭЖХ с обратной фазой (pH 10), получая желаемый продукт (0,12 г, 31%). LCMS: (M+H)=447,1.
Стадия 3. N-Этил-1-{4-[3-(1 -хинолин-6-илциклопропил)имидазо [1,2-а]пиримидин-6-ил] фенил } цик-лопропанкарбоксамид.
Смесь 1-{4-[3-(1 -хинолин-6-илциклопропил)имидазо [1,2-а]пиримидин-6-ил] фенил } циклопропан-карбоновой кислоты (20 мг, 0,045 ммоль), этиламина (2,4 мг, 0,054 ммоль), бензотриазол-1
илокситрис(диметиламино)фосфоний гексафторфосфата (24 мг, 0,054 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (23 мкл, 0,13 ммоль) в ^^диметилформамиде (0,5 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Реакционную смесь очищали ВЭЖХ с обратной фазой (pH 10), получая желаемый продукт. LCMS: (M+H)=474,1.
Пример 188. N-(1 -Пиридин-2-илэтил)-1-{4-[3-(1 -хинолин-6-илциклопропил)имидазо [1 Д^пири-мидин-6-ил] фенил } циклопропанкарбоксамид
Н т
, N у
,1, о
Это соединение получали из 1-{4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил] фенил}циклопропанкарбоновой кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 187. LCMS: (M+H)=551,2.
Пример 189. N-[1-Метил-2-(пиридин-2-илокси)этил]-1-{4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил) имидазо [1,2-а]пиримидин-6-ил] фенил} циклопропанкарбоксамид
Н -7
' 'NY,
Это соединение получали из 1-{4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил] фенил}циклопропанкарбоновой кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 187. LCMS: (M+H)=581,2.
Пример 190. 2-{2-Фтор-4-[3-(1 -хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]фенил}-2-гидрокси-]^-метилацетамид
Н ОН F N. ..-Ч А
N ' 'N
Стадия 1. 2-(4-Бром-2-фторфенил)-2-гидрокси-N-метилацетамид.
N,N-Диизопропилэтиламин (0,2 мл, 0,001 моль) добавляли к смеси (4-бром-2-фторфенил)(гидрокси) уксусной кислоты (0,1 г, 0,4 ммоль), метиламина (2М в ТГФ, 0,24 мл, 0,48 ммоль) и бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфоний гексафторфосфата (0,21 г, 0,00048 моль) в метиленхлориде (2 мл). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с 10% метанола в дихлорметане, получая желаемый продукт. LCMS: (M+H)=261,9/263,9.
Стадия 2. 2-[4-(2-Аминопиримидин-5 -ил)-2- фторфенил]-2-гидрокси-^метилацетамид.
Смесь 2-(4-бром-2-фторфенил)-2-гидрокси^-метилацетамида (0,4 ммоль), 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-амина (0,11 г, 0,48 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладия (0,01 г, 0,01 ммоль) и карбоната калия (0,16 г, 1,2 ммоль) в толуоле (0,6 мл) и 1,4-диоксане (0,6 мл) нагревали при 100°C в течение 1,5 ч. После охлаждения до температуры окружающей среды смесь фильтровали через слой силикагеля, промывали 10%-ым метанолом в дихлорметане. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на силикагеле с 10%-ым метанолом в дихлорметане, получая желаемый продукт. LCMS: (M+H)=277,0.
Стадия 3. 2-2-Фтор-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]фенил-2-гид-рокси-^метилацетамид.
Смесь 2-[4-(2-аминопиримидин-5-ил)-2-фторфенил]-2-гидрокси-N-метилацетамида (18 мг, 0,066 ммоль) и хлор(1-хинолин-6-илциклопропил)ацетальдегида (19 мг, 0,079 ммоль) в этаноле (0,4 мл) перемешивали при 90°C в течение ночи. Реакционную смесь очищали ВЭЖХ с обратной фазой (pH 10), получая желаемый продукт. LCMS: (M+H)=468,1.
Пример 191. 2- {2-Фтор-4-[3-(1 -хинолин-6-илциклопропил)имидазо [1,2-a]пиримидин-6-ил] фенил}-2-гидрокси-Ы,]^-диметилацетамид
1-Н F
Это соединение получали из (4-бром-2-фторфенил)(гидрокси)уксусной кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 190. LCMS: (M+H)=482,1.
Пример 192. N-(3 - [2-(4-Бром-3 -фторфенил)имидазо [1,2-b][1,2,4]триазин-7-ил]метилфенил)-N'
этилмочевина
Стадия 1. [3-(3-Оксопропил)фенил]трет-бутилкарбамат.
Трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0,10 г, 0,00011 моль) и три-трет-бутилфосфоний тетрафтор-борат (0,064 г, 0,00022 моль) в колбе эвакуировали и снова наполняли N2 (3 раза). Затем добавляли 1,4-диоксан (7,0 мл) с последующим последовательным добавлением (3-бромфенил)трет-бутилкарбамата (2,00 г, 0,00735 моль), 2- пропен-1-ола (0,854 г, 0,0147 моль), №циклогексил-№метил- циклогексанамина (1,7 г, 0,0088 моль). Реакционную смесь перемешивали при 40°C в течение ночи, фильтровали и промывали дихлорметаном. Фильтрат концентрировали и очищали хроматографией на силикагеле с 40%-ым EtOAc в гексанах, получая желаемый продукт (0,5 г, 30%).
Стадия 2. [3-(2-Хлор-3-оксопропил)фенил]трет-бутилкарбамат.
N-Хлорсукцинимид (0,27 г, 0,0020 моль) добавляли при 0°C к смеси [3-(3-оксопропил)фенил]трет-бутилкарбамата (0,50 г, 0,0020 моль) и D-пролина (0,05 г, 0,0004 моль) в метиленхлориде (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с 30%-ым EtOAc в гексанах, получая желаемый продукт (0,50 г, 88%). LCMS: (M+H)=209,9/211,9.
Стадия 3. (3-[2-(4-Бром-3-фторфенил)имидазо [1,2-b] [ 1,2,4]триазин-7-ил] метилфенил)трет-бутилкарбамат.
Смесь 6-(4-бром-3-фторфенил)-1,2,4-триазин-3-амина (19 мг, 0,070 ммоль) и [3-(2-хлор-3-оксопропил)фенил]трет-бутилкарбамата (20 мг, 0,070 ммоль) в этаноле (0,4 мл) перемешивали в течение ночи при 105°C. Реакционную смесь очищали ВЭЖХ с обратной фазой (pH 10), получая желаемый продукт. LCMS: (M+H)=498,0/500,0.
Стадия 4. 3-[2-(4-Бром-3-фторфенил)имидазо[1,2-b][1,2,4]триазин-7-ил]метиланилин.
Смесь (3-[2-(4-бром-3-фторфенил)имидазо[1,2-b][1,2,4]триазин-7-ил]метилфенил)трет-бутилкарба-мата (10 мг, 0,02 ммоль) в трифторуксусной кислоте (0,5 мл) и метиленхлориде (0,5 мл) перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды. Смесь концентрировали, получая желаемый продукт в форме соли ТФК, которую непосредственно использовали на следующей стадии. LCMS: (M+H)=397,9/399,9.
Стадия 5. N-(3 -[2-(4-Бром-3-фторфенил)имидазо [1,2-b][1,2,4]триазин-7-ил]метилфенил)-№-этилмочевина.
Изоцианатоэтан (1,3 мкл, 0,019 ммоль) добавляли к смеси 3-[2-(4-бром-3-фторфенил)имидазо [1,2-b] [1,2,4]триазин-7-ил]метиланилина (5 мг, 0,01 ммоль) и триэтиламина (7,0 мкл, 0,050 ммоль) в ацетонит-риле (0,5 мл). После перемешивания реакционной смеси при температуре окружающей среды в течение 30 мин, ее очищали ВЭЖХ с обратной фазой (pH 10), получая желаемый продукт (2 мг, 30%). LCMS:
(M+H)=469,0/470,8.
Пример 193. 2-(2,3-Дихлорфенил)-7-( 1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-b][1,2,4]триазин-3-
амин
.1ч N -/
^ •• N"\
H,N'"""'N"'"" N
Смесь 6-(2,3-дихлорфенил)-1,2,4-триазин-3,5-диамина (19 мг, 0,076 ммоль) и хлор(1-хинолин-6-илциклопропил)ацетальдегида (22 мг, 0,091 ммоль) в этаноле (0,50 мл) перемешивали при 105°C в течение ночи. Реакционную смесь очищали ВЭЖХ с обратной фазой (pH 10), получая желаемый продукт (12
мг, 35%). LCMS: (M+H)=447,3/449,2/451,2.
Пример 194. 2,3-Дифтор-N-метил-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил] бензамид
Стадия 1. 1- [2-Хлор-1 -гидрокси-2-(1-хинолин-6-илциклопропил)этил]пирролидин-2,5-дион.
К охлажденной (0°C) смеси (1-хинолин-6-илциклопропил)ацетальдегида (9,9 г, 47 ммоль), D-пролина (1,1 г, 9,4 ммоль) в хлороформе (200 мл) добавляли N-хлорсукцинимид (6,26 г, 46,9 ммоль). Смесь перемешивали при 0°C в течение 30 мин и затем постепенно нагревали до температуры окружающей среды в течение 2 ч. Реакционную смесь гасили насыщенным раствором бикарбоната натрия (25 мл) и экстрагировали EtOAc (3x100 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Полученный осадок отфильтровывали, полу- 67
чая желаемый продукт. Фильтрат хроматографировали на силикагеле с EtOAc в метиленхлориде (10%), получая хлор(1-хинолин-6-илциклопропил)ацетальдегид, который загрязняли пирролидин-2,5-дионом (13,0 г) и который через несколько дней автоматически превращался в желаемый продукт. Полный полученный желаемый продукт 16 г. LCMS: (M+H)=345,0/347,0.
Стадия 2. 4-(2-Аминопиримидин-5-ил)-2,3-дифторбензойная кислота.
Смесь 4-(дигидроксиборил)-2,3-дифторбензойной кислоты (0,47 г, 2,3 ммоль), 5-бромпиримидин-2-амина (0,44 г, 2,6 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладия (0,1 г, 0,1 ммоль) и карбоната калия (0,96 г, 7,0 ммоль) в толуоле (4,0 мл), этаноле (2,0 мл) и воде (2,0 мл) нагревали при 110°C в течение 3 ч. После охлаждения до температуры окружающей среды, смесь промывали простым эфиром, чтобы удалить примеси. Водный слой устанавливали на pH 6 с помощью 1н. HCl. Твердое вещество отфильтровывали, промывали водой и простым эфиром, получая желаемый продукт. LCMS: (M+H)=252,9.
Стадия 3. 2,3-Дифтор-4-[3-(1 -хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил]бензойная кислота.
Смесь 4-(2-аминопиримидин-5-ил)-2,3-дифторбензойной кислоты (15 мг, 0,060 ммоль) и 1-[2-хлор-1-гидрокси-2-(1-хинолин-6-илциклопропил)этил]пирролидин-2,5-диона (20 мг, 0,058 ммоль) в этаноле (1,0 мл) перемешивали при 100°C в течение ночи. Реакционную смесь очищали ВЭЖХ с обратной фазой (pH 10), получая желаемый продукт (9 мг, 40%). LCMS: (M+H)=443,0.
Стадия 4. 2,3-Дифтор-№метил-4-[3-(1 -хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил] бензамид.
Смесь 2,3-дифтор-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо [1,2-а]пиримидин-6-ил]бензойной кислоты (9,0 мг, 0,020 ммоль), метиламина (2М в ТГФ, 0,02 мл, 0,041 ммоль), бензотриазол-1-илокситрис (диметиламино)фосфоний гексафторфосфата (11 мг, 0,024 ммоль) и ^^диизопропилэтиламина (11 мкл, 0,061 ммоль) в ^^диметилформамиде (0,5 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 4 ч. Реакционную смесь очищали ВЭЖХ с обратной фазой (pH 10), получая желаемый продукт. LCMS: (M+H)=456,0.
Пример 195. 6-Дифтор-№метил-4-[3-(1 -хинолин-6-илциклопропил)имидазо [1,2-а]пиримидин-6-ил]
бензамид
О F /=\
•Ч 'ч : <
N - ^ - ^ \ м
ы я i .¦' Л,
Это соединение получали из 4-(дигидроксиборил)-2,6-дифторбензойной кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 194. LCMS: (M+H)=456,0.
Пример 196. 2-Фтор-N-метил-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил] бензолсульфонамид
н О Л /=/ \
Стадия 1. 4-(2-Аминопиримидин-5-ил)-2-фтор-N-метилбензолсульфонамид.
4-Бром-2-фторбензолсульфонилхлорид (100 мг, 0,36 ммоль) добавляли к смеси метиламина (2М в ТГФ, 0,275 мл, 0,55 ммоль) и триэтиламина (0,10 мл, 0,73 ммоль) в метиленхлориде (2,0 мл). Реакционную смесь гасили насыщенным раствором NaHCO3 (1,0 мл) и концентрировали, получая сырое промежуточное соединение в воде. Смесь промежуточного соединения в воде, 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-амина (81 мг, 0,36 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладия (20 мг, 0,02 ммоль), карбоната калия (150 мг, 1,1 ммоль) в толуоле (2,0 мл) и этаноле (1,0 мл) нагревали при 110°C в течение 2 ч. После охлаждения до температуры окружающей среды к смеси добавляли простой эфир, и твердое вещество отфильтровывали, промывали водой и простым эфиром, получая желаемый продукт (0,086 г, 83%). LCMS: (M+H)=282,9.
Стадия 2. 2-Фтор-№метил-4-[3-(1 -хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил]бен-золсульфонамид.
Смесь 4-(2-аминопиримидин-5-ил)-2-фтор-N-метилбензолсульфонамида (20 мг, 0,07 ммоль) и 1-[2-хлор-1-гидрокси-2-(1-хинолин-6-илциклопропил)этил]пирролидин-2,5-диона (24 мг, 0,07 ммоль) в этаноле (0,4 мл) перемешивали в течение ночи при 105°C. Реакционную смесь очищали ВЭЖХ с обратной фазой (pH 10), получая желаемый продукт. LCMS: (M+H)=474,0.
Пример 197. N,N-Диметил-2- {3-[3-(1 -хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил]-1 Н-пиразол-1 -ил } ацетамид
Стадия 1. [3-(2-Аминопиримидин-5-ил)-Ш-пиразол-1 -ил]трет-бутилацетат.
К раствору Ш-пиразол-5-илбороновой кислоты (0,2 г, 2 ммоль) в ^^диметилформамиде (1,0 мл) добавляли 1,1-диметилэтилбромацетат (0,38 г, 2 ммоль) и карбонат калия (0,74 г, 0,0054 моль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды. К реакционной смеси добавляли 5-бромпиримидин-2-амин (0,40 г, 2,3 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий (0,1 г, 0,09 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 100°C в течение 2 ч. После охлаждения до температуры окружающей среды реакционную смесь экстрагировали EtOAc (3x30 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали ВЭЖХ с обратной фазой, получая желаемый продукт. LCMS: (M+H)=276,0.
Стадия 2. 3-[3-(1-Хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]-1H-пиразол-1-ил-трет-бутилацетат.
Смесь [3-(2-аминопиримидин-5-ил)-1H-пиразол-1-ил]трет-бутилацетата (16 мг, 0,058 ммоль) и 1-[2-хлор-1-гидрокси-2-(1-хинолин-6-илциклопропил)этил]пирролидин-2,5-диона (20 мг, 0,058 ммоль) в этаноле (0,3 мл) перемешивали в течение ночи при 105°C. Реакционную смесь очищали ВЭЖХ с обратной фазой (pH 10), получая желаемый продукт (10 мг, 37%). LCMS: (M+H)=467,0.
Стадия 3. N,N-Диметил-2-{3-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]-1H-пиразол-1-ил}ацетамид.
Смесь 3-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]-1H-пиразол-1-ил-трет-бутилацетата (10 мг, 0,02 ммоль) в трифторуксусной кислоте (0,5 мл) и метиленхлориде (0,5 мл) перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды. Летучие компоненты удаляли при пониженном давлении. Остаток [LCMS: (M+H)=411,0] растворяли в ^^диметилформамиде (0,5 мл) и обрабатывали диметиламином (2М в ТГФ, 0,016 мл, 0,032 ммоль), бензотриазол-1-илокситрис(диметилами-но)фосфоний гексафторфосфатом (11 мг, 0,026 ммоль) и ^^диизопропилэтиламином (11 мкл, 0,064 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды и затем очищали ВЭЖХ с обратной фазой (pH 10), получая желаемый продукт. LCMS: (M+H)=438,1.
Пример 198. N-[(1S)- 1-(Азетидин-1 -илкарбонил)-2,2-диметилпропил]-2-фтор-4-[3-(1 -хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил]бензамид
.,'1 г::::: < /)
N V^ 41 *S 4 > (tm) N
ii н ^ ч ,ч J \j?
Стадия 1. (2S)-2-(2-Фтор-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил] бен-зоиламино)-3,3-диметил-трет-бутилбутаноат.
Это соединение получали из 2-фтор-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил]бензойной кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 163. LCMS:
(M+H)=594,2.
Стадия 2. (2S)-2-(2-Фтор-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]бензо-иламино)-3,3-диметилбутановая кислота.
Смесь (2S)-2-(2-фтор-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]бензоил-амино)-3,3-диметил-трет-бутилабутаноата (60 мг, 0,1 ммоль) в 2,0 мл 4н. HCl в 1,4-диоксане перемешивали в течение 1 ч. Смесь концентрировали, получая желаемый продукт в форме соли HCl. LCMS:
(M+H)=538,1.
Стадия 3. №[(^)-1-(Азетидин-1-илкарбонил)-2, 2-диметилпропил]-2-фтор-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил]бензамид.
N,N-Диизопропилэтиламин (14 мкл, 0,084 ммоль) добавляли к смеси ДО)-2-(2-фтор-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил]бензоиламино)-3,3-диметилбутановой кислоты (15 мг, 0,028 ммоль), гидрохлорида азетидина (3,9 мг 0,042 ммоль) и бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфоний гексафторфосфата (18 мг, 0,042 ммоль) в ^^диметилформамиде (0,5 мл). После перемешивания при температуре окружающей среды в течение ночи реакционную смесь очищали ВЭЖХ с обратной фазой (pH 10), получая желаемый продукт. LCMS: (M+H)=577,2.
Пример 199. N-[2-(Диметиламино)-1-метил-2-оксоэтил]-2-фтор-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил) имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил]бензамид
Стадия 1. 2-[(4-Бром-2-фторбензоил)амино]метилпропаноат.
N,N-Диизопропилэтиламин (2,0 мл, 0,011 моль) добавляли к смеси гидрохлорида 2-аминометилпропаноата (0,64 г, 0,0046 моль), 4-бром-2-фторбензойной кислоты (1,0 г, 0,0046 моль) и бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфоний гексафторфосфата (2,12 г, 0,00479 моль) в N,N-диметилформамиде (10,0 мл, 0,129 моль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при темпе
ратуре окружающей среды, гасили насыщенным раствором бикарбоната натрия (25 мл) и экстрагировали EtOAc (3^40 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с 60%-ым EtOAc в гексанах, получая желаемый продукт (1,33 г, 96%). LCMS: (M+H) =303,9/305,9.
Стадия 2. 2-{[4-(2-Аминопиримидин-5-ил)-2-фторбензоил]амино}пропановая кислота
Раствор карбоната калия (0,35 г, 2,5 ммоль) в воде (2 мл) добавляли к смеси 2-[(4-бром-2-фторбензоил)амино]метилпропаноата (0,5 г, 1,6 ммоль), 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-амина (0,28 г, 1,3 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладия (0,07 г, 0,06 ммоль) в толуоле (4 мл) и этаноле (2 мл). Полученную смесь нагревали при 120°C в течение 15 мин. Реакционную смесь экстрагировали простым эфиром (3^10 мл), чтобы удалить примеси. Водный слой устанавливали на pH 7 водным раствором HCl и очищали ВЭЖХ с обратной фазой (pH 10), получая желаемый продукт (0,40 г, 100%). LCMS: (M+H)=305.0.
Стадия 3. 2-(2-Фтор-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо [1,2-а]пиримидин-6-ил] бензоил-амино)пропановая кислота.
Смесь 2-[4-(2-аминопиримидин-5-ил)-2-фторбензоил]аминопропановой кислоты (0,20 г, 0,66 ммоль) и хлор(1-хинолин-6-илциклопропил)ацетальдегида (0,19 г, 0,79 ммоль) в этаноле (4,0 мл) перемешивали в течение ночи при 90°C. Смесь концентрировали, получая сырой продукт. LCMS:
(M+H)=496.1.
Стадия 4. №[2-(Диметиламино)- 1-метил-2-оксоэтил]-2-фтор-4-[3-(1 -хинолин-6-илциклопропил) имидазо [1,2-а]пиримидин-6-ил] бензамид.
^^Диизопропилэтиламин (31 мкл, 0,18 ммоль) добавляли к смеси 2-(2-фтор-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил]бензоиламино)пропионовой кислоты (29,7 мг, 0,06 ммоль), диметиламина (4,0 мг, 0,09 ммоль) и бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфоний гек-сафторфосфата (40 мг, 0,09 ммоль) в ^№диметилформамиде (0,5 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды и очищали ВЭЖХ с обратной фазой (pH 10), получая желаемый продукт. LCMS: (M+H)=523,1.
Пример 200. N-(2-Азетидин-1-ил-1-метил-2-оксоэтил)-2-фтор-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил) имидазо [ 1,2-а]пиримидин-6-ил]бензамид
АудА
Это соединение получали из 2-(2-фтор-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пирими-дин-6-ил]бензоиламино)пропановой кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 199. LCMS: (M+H)=535,1.
Пример 201. 2-Фтор-N-2-[(3R)-3-метоксипирролидин-1-ил]-1-метил-2-оксоэтил-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо [ 1,2-а]пиримидин-6-ил] бензамид
А' N
АУЛ <
-ал ~
y"N
Это соединение получали из 2-(2-фтор-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пирими-дин-6-ил]бензоиламино)пропановой кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 199. LCMS: (M+H)=579,2.
Пример 202. 2-Фтор-N-[(1-гидроксициклопропил)метил]-4-[7-(хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-b] [ 1,2,4]триазин-2-ил]бензамид
НО и
* 4 1У • N ^ А
Н N , ' '
F ч 4 И
Ч (У N
Это соединение получали в форме соли ТФК, исходя из 4-[7-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо [1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил] бензойной кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 123. LCMS: (M+H)=469,1.
Пример 203. 4-(Цианометил)-4-{4-[7-(хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-b][1,2,4]триазин-2-ил]-1H-пиразол-1 -ил} пиперидин-1 -метилкарбоксилат
о,у -
* N
УмУч vy-MJ U Ah> М N
Стадия 1. 4-(Цианометилен)пиперидин-1-трет-бутилкарбоксилат.
К раствору 1,0 М трет-бутоксида калия в ТГФ (26,3 мл) при 0°C добавляли по каплям раствор ди-этилцианометилфосфоната (4,47 мл, 0,0276 моль) в ТГФ (33,6 мл). Реакционную смесь нагревали до температуры окружающей среды и затем снова охлаждали до 0°C. К реакционной смеси затем добавляли раствор 4-оксо-1-пиперидин-трет-бутил-карбоксилата (5,0 г, 0,025 моль) в ТГФ (6,72 мл). Реакционной смеси давали нагреться до температуры окружающей среды и перемешивали в течение ночи. После гашения водой смесь экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали и концентрировали. Сырую смесь очищали на силикагеля при элюировании EtOAc в гексанах (0-60%), получая желаемый продукт (5,4 г, 96,81%). LCMS: (M+Na)=244,9, (M-56+H)=167,0.
Стадия 2. 4-(Цианометил)-4-{4-[7-(хинолин-6-илметил) имидазо [1,2-b][1,2,4]триазин-2-ил]-1 H-пира-зол-1-ил}пиперидин-1-трет-бутилкарбоксилат.
1,8-Диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ен (68 мкл, 0,46 ммоль) добавляли к смеси 6-[2-(Ш-пиразол-4-ил) имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-7-ил]метилхинолина (50,0 мг, 0,153 ммоль) и 4-(цианометилен)пиперидин-1-трет-бутилкарбоксилата (0,068 г, 0,30 ммоль) в ацетонитриле (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение ночи. После охлаждения до температуры окружающей среды смесь очищали хроматографией на силикагеле с EtOAc в CH2Cl2 (0-70%), получая желаемый продукт (30 мг, 35,7%). LCMS:
(M+H)=550,5.
Стадия 3. (4-{4-[7-(Хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-b] [ 1,2,4]триазин-2-ил]-1 H-пиразол-!-ил}пипе-ридин-4-ил)ацетонитрил
Трифторуксусную кислоту (0,5 мл) добавляли к раствору 4-(цианометил)-4-{4-[7-(хинолин-6-илметил)имидазо [1,2-b][1,2,4]триазин-2-ил]-1 H-пиразол-! -ил} пиперидин-1-трет-бутилкарбоксилата (0,015 г, 0,000027 моль) в метиленхлориде (0,5 мл). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 0,5 ч. Летучие компоненты удаляли при пониженном давлении, получая желаемый продукт в форме соли ТФК, которую непосредственно использовали на следующей стадии без дальнейшей
очистки. LCMS: (M+H)=450,5.
Стадия 4. 4-(Цианометил)-4-{4-[7-(хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-b][1,2,4]триазин-2-ил]-1H-пиразол-1-ил}пиперидин-1-метилкарбоксилат.
Метилхлорформиат (2,6 мкл, 0,033 ммоль) добавляли к раствору (4-{4-[7-(хинолин-6-илметил)имидазо [1,2-b][1,2,4]триазин-2-ил]-1 H-пиразол^ -ил} пиперидин-4-ил)ацетонитрила (5,0 мг, 0,011 ммоль) и триэтиламина (6,2 мкл, 0,044 ммоль) в метиленхлориде (0,5 мл). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч и затем очищали ВЭЖХ с обратной фазой (рН=2), получая желаемый продукт в форме соли ТФК. LCMS: (M+H)=508,5.
Пример 204. 4-(Цианометил)-4-{4-[7-(хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-b][1,2,4]триазин-2-ил]-1H-пиразол-1 -ил} пиперидин-1 -этилкарбоксилат
Это соединение получали в форме соли ТФК, исходя из (4-{4-[7-(хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-b][1,2,4]триазин-2-ил]-1H-пиразол-1-ил}пиперидин-4-ил)ацетонитрила, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 203, стадия 4. LCMS: (M+H)=522,4.
Пример 205. (1 -Ацетил-4-{4- [7-(хинолин-6-илметил)имидазо [1,2-b][ 1,2,4]триазин-2-ил]-1 H-пиразол- 1 -ил} пиперидин-4-ил) ацетонитрил
Это соединение получали в форме соли ТФК, исходя из (4-{4-[7-(хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-b][1,2,4]триазин-2-ил]-1H-пиразол-1-ил}пиперидин-4-ил)ацетонитрила, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 203, стадия 4. LCMS: (M+H)=492,4.
Пример A.
Тесты in vitro фермента c-Met киназы.
Соединения скринировали in vitro в отношении их способности ингибировать активность с-Met киназы. Значения IC50 соединений в отношении ингибирования с-Met киназы определяли, как описано в литературе с некоторыми модификациями (Wang, X. et а1., Mol. Cancer Ther. 2003, 2(11):1085-1092; Calic, M. et а1., Croatica Chemica1 ACTA. 2005, 78(3):367-374). Кратко, для теста использовали слитый белок, содержащий меченный гистидином каталитический домен c-Met (Invitrogen, # PV3143). Измерения IC50 были основаны на степени фосфорилирования поли Glu-Tyr (Sigma-Aldrich, # P0275), который высеивали (0,01 мг/лунка) на микропланшеты с 96 лунками (R &D systems, # DY990). Реакцию осуществляли в 50 мкл раствора, содержащего 50 мМ HEPES (pH 7,5), 10 мМ MnCl2, 10 мМ MgCl2, 0,5 мМ DTT, 100 мкМ Na3VO4, 5 мМ АТФ (Cell Signaling Technology, #9804) и серийные разведения индивидуальных соедине
ний. Реакция длилась в течение 25 мин при 30°C. После того, как реакция была закончена, содержимое планшетов отбрасывали. Планшеты затем промывали TBS-T (250 мкл/лунка, 5х) и затем блокировали TBS-T, содержащим 1% BSA, в течение 2 ч. Содержимое планшетов отбрасывали, и затем добавляли 100 мкл (на лунку) меченого пероксидазой антифосфотирозинового антитела (Sigma, # A5964), разбавленного (1:60000) в TBS-T, содержащем 1% BSA, и инкубировали в течение 1 ч. Планшеты промывали TBS-T (250 мкл/лунка, 5х) и затем проводили цветную реакцию, используя 100 мкл (смесь 1:1) H2O2 и тетраме-тилбензидина (R &D Systems, # DY999). Реакцию останавливали через несколько мин с помощью 100 мкл 2н. H2SO4. Оптическую плотность сразу измеряли, используя устройство для считывания микропланшетов при 450 нм с коррекцией длины волны при 540 нм. Значения IC50 вычисляли с помощью программного обеспечения GraphPad Prism. Для киназы определяли линейный диапазон (то есть, интервал времени, в течение которого скорость оставалась эквивалентной начальной скорости), и определения IC50 осуществляли в пределах этого диапазона. Wang, X., et al. Potent and selective inhibitors of the Met [hepatocyte growth factor/scatter factor (HGF/SF) receptor] tyrosine kinase block HGF/SF-induced tumor cell growth and invasion. Mol. Cancer Ther. 2003, 2(11):1085-1092. Calic, M., et al. Flavonoids as inhibitor of Lck and Fyn kinases. Croatica Chemica ACTA. 2005, 78 (3):367-374.
Данные IC50 для некоторых соединений по изобретению приведены ниже.
Пример
h-Met 1С50 (нМ)
<500
<500
<500
<500
<500
<500
<500
<500
<500
<500
<500
<500
<500
<500
<500
<3000
<500
<500
<500
<500
<500
<500
<500
<500
<500
<500
<500
<500
<500
<500
<500
<500
<500
О /1 •Л Ч
/СПИ
"ч о и и
<500
<500
<500
<500
<500
<500
<500
<500
<500
<500
<500
<500
<500
<500
<500
<500
<500
<500
<500
<500
<500
<500
<500
<500
<500
<500
<500
<500
<500
<500
<500
<500
<500
<500
<500
<500
<500
<500
<500
<500
<500
<500
<500
"~7 Г) / О
^ 17 Г\ Г\ \JUU
<500
<500
<2000
<500
<500
<500
<500
<500
<500
<500
<3000
<500
<500
<500
<500
<500
<500
<500
<500
<500
<500
100
<500
101
<500
102
<500
103
<500
104
<500
105
<500
106
<500
107
<500
108
<500
109
<500
110
<500
111
<500
112
<500
113
<500
114
<500
115
<500
116
<500
117
<500
118
<500
119
<500
120
<500
121
<500
122
<500
123
<500
124
<500
125
<500
126
<500
127
<500
128
<500
129
<500
130
<500
131
<500
132
<500
133
<500
134
<500
135
<500
136
<500
137
<500
189
<500
190
<500
191
<500
192
<500
193
<500
194
<500
195
<500
196
<500
197
<500
138
<500
139
<500
140
<500
141
<500
142
<500
143
<500
144
<500
145
<500
14 6
<500
147
<500
148
<500
149
<500
150
<500
151
<500
152
<500
153
<500
154
<500
155
<500
156
<500
157
<500
158
<500
159
<500
160
<500
161
<500
162
<500
163
<500
164
<500
165
<500
166
<500
167
<500
168
<500
169
<500
170
<500
171
<500
172
<500
173
<500
174
<500
175
<500
176
<500
177
<500
178
<500
179
<500
180
<500
181
<500
182
<500
183
<500
184
<500
185
<500
186
<500
187
<500
188
<500
198
<500
199
<500
200
<500
201
<500
202
<500
203
<500
204
<500
205
<500
Пример B.
Тесты 1фолиферации/вь1живания клеток.
Линии клеток, представляющие собой клетки различных форм человеческого рака (желудка SNU-1 и SUN-5, легкого A549 и NCI-H441, глиобластомы U-87, толстой кишки HT-29, почек 786-O, поджелудочной железы PC-3) могут быть получены из American Type Culture Collection и обычно поддерживаются в культуральных средах и в условиях, рекомендованных ATCC. Оптимальная плотность клеток, используемая в тесте пролиферации/выживания, может быть предварительно определена для индивидуальных линий клеток. Соединения скринируют в отношении их способности ингибировать пролиферацию/выживание клеток, и определяют значения IC50. Ниже приведены типовые протоколы для тестов пролиферации/выживания клеток SNU-5 и SNU-1. Клетки SNU-5 и SNU-1 высеивают в 96-луночные планшеты для клеточной культуры с плотностью 4000 клеток/лунка и 2000 клеток/лунка, соответственно, в подходящей среде, содержащей 2%-ый FBS и дополняют серийными разведениями индивидуальных соединений в конечном объеме 100 мкл/лунка. После инкубации в течение 72 ч к каждой лунке добавляют 24 мкл реагента CellTiter 96(r) AQueous One Solution (Promega, # G3581) (конечная концентрация = 333 мкг/мл), и планшеты инкубируют в течение еще 2 ч при 37°C в термостатах. Оптическую плотность измеряют в линейном диапазоне, используя устройство для считывания микропланшетов при 490 нм с коррекцией длины волны при 650 нм. Значения IC50 вычисляют с использованием программного обеспечения GraphPad Prism. Для тестов пролиферации с использованием клеток A549, NCI-H441, U-87, HT-29, 786-O и PC-3, клетки сначала выдерживают в течение 48 ч в условиях с низким содержанием сыворотки (0,1-0,5% FBS в подходящих культуральных средах), затем обрабатывают различными концентрациями соединений в течение 2 ч. После обработки клеток HGF (50 нг/мл) (R &D, # 294-HGN) в течение 24 ч добавляют реагент CellTiter 96(r) AQueous One Solution, и планшеты инкубируют в течение 2 ч. Результаты регистрируют спектрофотометром для считывания планшетов. Соединения, имеющие IC50 10 мкМ или меньше, считают активными.
Пример C.
Клеточные тесты фосфорилирования c-Met.
Ингибирующее действие соединений на фосфорилирование c-Met на релевантных линиях клеток (клетки рака желудка SNU-5, легкого A549 и NCI-H441, глиобластомы U-87, толстой кишки HT-29, почек 786-O и поджелудочной железы PC-3 и линия клеток HUVEC) может быть оценено с использованием анализов иммуноблоттинга и тестов фосфорилирования c-Met, основанных на методе ELISA. Клетки выращивают в подходящих культуральных средах и обрабатывают различными концентрациями индивидуальных соединений. Для клеток SNU-5, HT-29, 786-O, клетки выращивают в соответствующей среде, дополненной 0,2% или 2% FBS, и обрабатывают соединениями в течение 3-4 ч. Получают белковые из цельных клеток, используя реагенты и протокол (# FNN001 1), полученные от Biosource International, с небольшими модификациями. Кратко, экстракты белка получают инкубацией в лизирующем буфере с ингибиторами протеазы и фосфатазы [50 мМ HEPES (pH 7,5), 100 мМ NaCl, 1,5 мМ MgCl2, 10% глицерина, 1% Triton X-100, 1 мМ ортованадата натрия, 1 мМ фторида натрия, апротинин (2 мкг/мл), дейпеп-тин (2 мкг/мл), пепстатин A (2 мкг/мл) и фенилметилсульфонилфторид (1 мМ)] при 4°C. Экстракты белка очищают от продуктов распада клеток центрифугированием при 14000xg в течение 20 мин. Для клеток A549, H441, U-87 и PC-3, клетки выдерживают в сыворотке (0,2% FBS) в течение по меньшей мере 24 ч, затем предварительно обрабатывают различными концентрациями соединений в течение 1 ч. Экстракты целых клеток получают после обработки клеток HGF (50 нг/мл) в течение 10 мин.
Анализ методом иммуноблоттинга
Релевантные антитела получают из коммерческих источников: поликлональные антитела кролика, включающие анти-c-Met человека (Santa Cruz Biotechnology, # sc-161) и анти-фосфорилированный-c-Met (Biosource International, pY 1230/4/5 и pY1003). Для иммуноблоттинга 10-20 мкг экстракта белка, полученного в индивидуальных условиях обработки, разделяют электрофорезом на 10%-ом геле SDS-PAGE, и переносят электрическим способом на нитроцеллюлозную (или PVDF) мембрану. Мембрану блокируют в PBS, содержащем 3% молока и 0,1% Tween-20, в течение 1 ч и затем инкубируют с первичным анти-c-Met антителами в блокирующем растворе в течение 1 ч. После 3 промывок мембрану инкубируют с подходящими конъюгированными с хреном вторичными антителами в течение 1 ч. После финальной промывки блот инкубируют с реагентом для детекции хемилюминесценции в течение 5 мин и экспонируют на рентгеновскую пленку. Изображения просматривают, определяют количественно и корректируют с общим с-Met, и вычисляют значения IC50. Соединения, имеющие IC50 10 мкМ или меньше, считают активными. ELISA
Экстракты клеточного белка анализируют, используя набор человеческий фосфо-c-Met ELISA согласно инструкциям изготовителя (R &D Systems, #DYC2480). Оптимальные количества экстрактов белка предварительно определяют для индивидуальных линий клеток. Кратко, для проведения теста подходящие количества экстрактов белка захватывают с помощью антитела анти-c-Met человека в течение 2 ч в 96-луночных микропалншетах. После промывки добавляют антитело для детекции (HRP-конъюгированное антифосфотирозиновое антитело) и инкубируют в течение 2 ч. После дополнительной промывки в каждую лунку добавляют 100 мкл раствора субстрата (смесь 1:1 H2O2 и тетраметилбензиди
на), и реакцию останавливают с помощью 2н. H2SO4 в течение подходящего количества времени в ходе проявления цвета. Оптическую плотность измеряют в линейном диапазоне, используя микроспектрофотометр для считывания планшетов при 450 нм с коррекцией длины волны при 540 нм. Значения IC50 вычисляют с использованием программного обеспечения GraphPad Prism. Соединения, имеющие IC50 10 мкМ или меньше, считают активными.
Различные модификации изобретения, в дополнение к описанным здесь, будут очевидны для специалиста из предшествующего описания. Такие модификации также находятся в рамках приложенной формулы изобретения. Каждая ссылка, включая все патенты, заявки на патент и публикации, процитированные в настоящей заявке, полностью включена в настоящее описание путем ссылки.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Соединение, выбранное из следующих соединений: 6-(4-фторфенил)-3-(4-метоксибензил)имидазо[1,2-a]пиримидин;
6-(1-{6-[3-фтор-4-(1-метил-2-оксо-2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]имидазо[1,2-a]пиримидин-3-ил} циклопропил)хинолин;
6-{1-[6-(4-[(3S)-3 -(пиридин-2-илокси)пирролидин-1-ил]карбонилфенил)имидазо [1,2-a]пиримидин-3-ил] циклопропил} хинолин;
N-[2-(пиридин-2-илокси)этил]-4-[3 -(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо [1,2-a]пиримидин-6-ил]
бензамид;
N-[1 -метил-2-(пиридин-2-илокси)этил]-4-[3 -(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо [1,2-a]пирими-дин-6-ил]бензамид;
N-(2-феноксиэтил)-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]бензамид;
N-(1S)-2,2-диметил-1-[(метиламино)карбонил]пропил-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо [1,2-a]пиримидин-6-ил]бензамид;
N-(1S)-1-[(диметиламино)карбонил]-2,2-диметилпропил-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо [1,2-a]пиримидин-6-ил]бензамид;
N-[(1S)-1-метил-2-(метиламино)-2-оксоэтил]-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-a]пи-римидин-6-ил]бензамид;
N-[(1R)-1 -метил-2-(метиламино)-2-оксоэтил]-4-[3-( 1 -хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-a]rai-римидин-6-ил]бензамид;
N-(1 S)-1-[(диметиламино)карбонил]-2-метилпропил-4-[3 -(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо [1,2-a]пиримидин-6-ил]бензамид;
N-1- [(диметиламино)карбонил] циклобутил-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо [1,2-a] пи-римидин-6-ил]бензамид;
N-(1 S)-2,2-диметил-1-[(метиламино)карбонил]пропил-5-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо [1,2-a]пиримидин-6-ил]пиридин-2-карбоксамид;
N-(1S)-1-[(циклопропиламино)карбонил] -2,2-диметилпропил-5 -[3-(1 -хинолин-6-илциклопропил) имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]пиридин-2-карбоксамид;
N-[( 1S)-2-(диметиламино)-1-метил-2-оксоэтил]-5-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-a] пиримидин-6-ил]пиридин-2-карбоксамид;
N-[(1R)-2-(диметиламино)-1-метил-2-оксоэтил]-5-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-a] пиримидин-6-ил]пиридин-2-карбоксамид;
6-(1-{6-[4-(2-оксо-2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]имидазо[1,2-a]пиримидин-3-ил} циклопропил)хинолин;
(3R)-1-{2-фтор-4-[3 -(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо [1^^пиримидин^-ил]бензил}пирролидин-3-ол;
6-(1-{6-[3-фтор-4-(1H-пиразол-1-илметил)фенил]имидазо[1,2-a]пиримидин-3-ил} циклопропил)хинолин;
3-{2-фтор-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]бензил}-1,3-оксазолидин-2-он;
2-(4-{2-фтор-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]фенил}-1H-пиразол-1-ил)-N,N-диметилацетамид;
6-(1-{6-[1-(1-бензилпирролидин-3-ил)-1H-пиразол-4-ил]имидазо[1,2-a]пиримидин-3-ил}цикло-пропил)хинолин;
N-{(1R)-1-[(диметиламино)карбонил]-2-метилпропил}-4-[7-( 1 -хинолин-6-илэтил)имидазо [1,2-b] [1,2,4]триазин-2-ил]бензамид;
N-(1S)-2,2-диметил-1-[(метиламино)карбонил]пропил-2-фтор-4-[7-(хинолин-6-илметил)имидазо [1,2-b] [ 1,2,4]триазин-2-ил]бензамид;
N-(1S)-1-[(диметиламино)карбонил]-2,2-диметилпропил-2-фтор-4-[7-(хинолин-6-илметил)имидазо [1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]бензамид;
N-{(1S)-1-[(диметиламино)карбонил]-3-метилбутил}-2-фтор-4-[7-(хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-
Ь][1,2,4]триазин-2-ил]бензамид;
2-фтор-N-{(1R)-3-метил-1-[(метиламино)карбонил]бутил}-4-[7-(хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-b] [1,2,4]триазин-2-ил]бензамид;
N-{(1R)-1-[(диметиламино)карбонил]-3 -метилбутил}-2-фтор-4-[7-(хинолин-6-илметил)имидазо [1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]бензамид;
2-фтор-N-метил-N-2-[метил(пиридин-2-ил)амино]этил-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо [1,2-a]пиримидин-6-ил]бензамид;
2-хлор-N-[1-метил-2-(пиридин-2-илокси)этил]-4-[3-( 1 -хинолин-6-илциклопропил)имидазо [1,2-a] пиримидин-6-ил] бензамид;
2-хлор-№( 1S)-1- [(диметиламино)карбонил]-2-метилпропил-4-[3-(1 -хинолин-6-илциклопропил) имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]бензамид;
2- (пиридин-2-илметил)-5-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]изоин-
долин-1-он;
N- [1 -метил-2-(пиридин-2-илокси)этил]-1-{4-[3-(1 -хинолин-6-илциклопропил)имидазо [1,2-a] пири-мидин-6-ил]фенил}циклопропанкарбоксамид;
N-(3-[2-(4-бром-3 -фторфенил)имидазо [1,2-Ь][1,2,4]триазин-7-ил]метилфенил)-№-этилмочевина;
N-[2-(диметиламино)-1-метил-2-оксоэтил]-2-фтор-4-[3-(1 -хинолин-6-илциклопропил)имидазо [1,2-a] пиримидин-6-ил] бензамид;
№(2-азетидин-1 -ил-1 -метил-2-оксоэтил)-2-фтор-4-[3 -(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо [1,2-a] пиримидин-6-ил] бензамид;
N-[( 1S)-1-(азетидин-1-илкарбонил)-2,2-диметилпропил]-2-фтор-4-[7-(хинолин-6-илметил)имидазо [1,2-b][1,2,4]триазин-2-ил]бензамид;
метил-2-фтор-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]бензилкарбамат;
N'-2-фтор-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]бензил-N,N-диметилмочевина;
1- {2-фтор-4-[3-(1 -хинолин-6-илциклопропил)имидазо [1,2-a]пиримидин-6-ил] фенил}пирролидин-2-
он;
3- {2-фтор-4-[3-(1 -хинолин-6-илциклопропил)имидазо [1,2-a]пиримидин-6-ил] фенил}-1,3-оксазоли-
дин-2-он;
5-{2-фтор-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]фенил}-N-метилпири-дин-2-карбоксамид;
5- {2-фтор-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]фенил}-N,N-диметил-пиридин-2-карбоксамид;
6- (1-{6-[3-фтор-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил]имидазо[1,2-a]пиримидин-3-ил}циклопропил) хинолин;
{4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо [1,2-a]пиримидин-6-ил]- 1H-пиразол-1 -ил}ацетонитрил; 6-{2-[3-фтор-4-(1H-имидазол-1-ил)фенил]имидазо [1,2-b][1,2,4]триазин-7-илметил}хинолин; 3-{2-фтор-4-[7-(хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-b][1,2,4]триазин-2-ил]фенил}-1,3-оксазолидин-2-
он;
N-[(1R)-1 -(азетидин-1-илкарбонил)-3-метилбутил]-2-фтор-4-[7-(хинолин-6-илметил)имидазо [1,2-b] [1,2,4]триазин-2-ил]бензамид;
3- {4-[7-(хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-b][1,2,4]триазин-2-ил]-Ш-пиразол-1-ил}1гоопаннитрил;
4- [7-(хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-b][1,2,4]триазин-2-ил]-1H-пиразол-1 -илацетонитрил;
2- {4-[7-(хинолин-6-илметил)имидазо [1,2-b][1,2,4]триазин-2-ил]-1H-пиразол-1-ил}ацетамид;
2-циклопропил-5-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]изоиндолин-1-он;
2-этил-5-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]изоиндолин-1-он;
2-(2-метокси-1-метилэтил)-5-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]изо-
индолин-1-он;
2-метил-5-[3-(1 -хинолин-6-илциклопропил)имидазо [1,2-a]пиримидин-6-ил]изоиндолин-1 -он; 2-{2-фтор-4-[3-(1 -хинолин-6-илциклопропил)имидазо [1,2-a]пиримидин-6-ил] фенил}-2-гидрокси-N-метилацетамид;
2-{2-фтор-4-[3-(1 -хинолин-6-илциклопропил)имидазо [1,2-a]пиримидин-6-ил] фенил}-2-гидрокси-N,N-диметилацетамид;
N,N-диметил-2-{3-[3 -(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]-1H-пиразол-1 -ил} ацетамид;
N-[( 1S)-1-(азетидин-1-илкарбонил)-2,2-диметилпропил]-2-фтор-4-[3-(1 -хинолин-6-илциклопропил) имидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил]бензамид;
N-(2-азетидин-1 -ил-1 -метил-2-оксоэтил)-2-фтор-4-[3 -(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо [1,2-a] пиримидин-6-ил] бензамид;
2-фтор-N-2-[(3R)-3 -метоксипирролидин-1 -ил]-1-метил-2-оксоэтил-4-[3-(1 -хинолин-6-илциклопро-пил)имидазо [1,2-a] пиримидин-6-ил] бензамид;
2-фтор-N-[(1-гидроксициклопропил)метил] -4-[7-(хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-b][ 1,2,4]триазин
2-ил]бензамид;
метил-4-(цианометил)-4-{4-[7-(хинолин-6-илметил)имидазо [1,2-b] [1,2,4]триазин-2-ил]-Ш-пиразол-1-ил} пиперидин-1-карбоксилат;
этил-4-(цианометил)-4-{4-[7-(хинолин-6-илметил)имидазо [1,2-b][1,2,4]триазин-2-ил]-1H-пиразол-1 -ил} пиперидин-1-карбоксилат и
(1-ацетил-4-{4-[7-(хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-b][1,2,4]триазин-2-ил]-1H-пиразол-1-ил}пипери-дин-4-ил)ацетонитрил,
или его фармацевтически приемлемая соль.
2. Фармацевтическая композиция для ингибирования активности рецепторной или нерецепторной тирозинкиназы, включающая соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.
3. Способ ингибирования активности рецепторной или нерецепторной тирозинкиназы, включающей введение указанной киназы в контакт с соединением по п.1 или его фармацевтически приемлемой солью.
4. Способ по п.3, в котором указанная киназа принадлежит к подсемействам Met, PDGFR, HER, FLK, Src, Ab1 или Jak.
5. Способ по п.3, в котором указанная киназа представляет собой с-Met, Ron, PDGFR бета, c-kit, EGFR, HER2, KDR, flt-3, Src, Ab1, Jak1, Jak2 или Jak3 киназу.
6. Способ по п.3, в котором указанная киназа представляет собой с-Met.
7. Способ ингибирования сигнального пути киназы HGF/c-Met в клетке, включающий введение указанной клетки в контакт с соединением по п.1 или его фармацевтически приемлемой солью.
8. Способ ингибирования пролиферативной активности клетки, включающий введение указанной клетки в контакт с соединением по п.1 или его фармацевтически приемлемой солью.
9. Способ ингибирования роста опухоли у пациента, включающий введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли.
10. Способ ингибирования метастазирования опухоли у пациента, включающий введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли.
11. Способ лечения заболевания у пациента, причем указанное заболевание связано с дисрегуляци-ей сигнального пути HGF/c-MET, включающий введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли.
12. Способ по п.11, в котором указанное заболевание представляет собой рак, атеросклероз, фиброз легкого, фиброз и регенерацию почек, заболевание печени, аллергическое нарушение, воспалительное заболевание, аутоиммунное нарушение, цереброваскулярное заболевание, сердечно-сосудистое заболевание или состояние, связанное с трансплантацией органа.
13. Способ лечения рака у пациента, включающий введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли.
14. Способ по п.13, в котором указанный рак представляет собой карциному, скелетно-мышечную саркому, саркому мягких тканей или гематопоэтический злокачественный процесс.
15. Способ по п.13, в котором указанный рак представляет собой рак мочевого пузыря, рак молочной железы, рак шейки матки, холангиокарциному, колоректальный рак, рак пищевода, рак желудка, рак головы и шеи, рак почек, рак печени, рак легкого, назофарингеальный рак, рак яичника, рак поджелудочной железы, рак предстательной железы, рак щитовидной железы, остеосаркому, синовиальную саркому, рабдомиосаркому, MFH/фибросаркому, лейомиосаркому, саркому Капоши, множественную мие-лому, лимфому, Т-клеточную лейкемию взрослых, острый миелогенный лейкоз, хронический миелоид-ный лейкоз, глиобластому, астроцитому, меланому, мезотелиому или опухоль Вилма.
Евразийская патентная организация, ЕАПВ Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
032254
032254
- 1 -
- 1 -
(19)
032254
032254
- 1 -
- 1 -
(19)
032254
032254
- 1 -
- 1 -
(19)
032254
032254
- 4 -
- 3 -
(19)
032254
032254
- 4 -
- 4 -
032254
032254
- 7 -
- 7 -
032254
032254
- 9 -
- 9 -
032254
032254
- 9 -
- 9 -
032254
032254
- 9 -
- 9 -
032254
032254
- 9 -
- 9 -
032254
032254
- 9 -
- 9 -
032254
032254
- 10 -
- 10 -
032254
032254
- 10 -
- 10 -
032254
032254
- 30 -
- 30 -
032254
032254
- 30 -
- 30 -
032254
032254
- 31 -
- 31 -
032254
032254
- 31 -
- 31 -
032254
032254
- 35 -
- 35 -
032254
032254
- 35 -
- 35 -
032254
032254
- 46 -
032254
032254
- 49 -
- 49 -
032254
032254
- 51 -
032254
032254
- 54 -
- 54 -
032254
032254
- 55 -
032254
032254
- 58 -
- 58 -
032254
032254
- 66 -
032254
032254
- 69 -
- 69 -
032254
032254
- 72 -
- 72 -
032254
032254
- 74 -
- 74 -