EA 032250B1 20190430 Номер и дата охранного документа [PDF] EAPO2019\PDF/032250 Полный текст описания [**] EA201600477 20141216 Регистрационный номер и дата заявки EP13198385.0 20131219 Регистрационные номера и даты приоритетных заявок EP2014/077862 Номер международной заявки (PCT) WO2015/091414 20150625 Номер публикации международной заявки (PCT) EAB1 Код вида документа [PDF] eab21904 Номер бюллетеня [**] ЗАМЕЩЕННЫЕ ПИПЕРИДИНИЛТЕТРАГИДРОХИНОЛИНЫ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ АНТАГОНИСТОВ АЛЬФА-2C-АДРЕНОРЕЦЕПТОРОВ Название документа [8] C07D401/14, [8] C07D413/14, [8] C07D417/14, [8] C07D491/107, [8] A61K 31/506, [8] A61K 31/5377, [8] A61K 31/541, [8] A61P 7/00, [8] A61P 9/00, [8] A61P 17/02 Индексы МПК [DE] Беккер-Пельштер Эва Мария, [DE] Бухграбер Филипп, [DE] Бухмюллер Аня, [DE] Энгель Карен, [DE] Гайсс Фолькер, [DE] Гёллер Андреас, [DE] Химмель Херберт, [DE] Каст Раймунд, [DE] Кнорр Андреас, [DE] Ланг Дитер, [DE] Редлих Горден, [DE] Шмек Карстен, [DE] Тинель Ханна, [DE] Вундер Франк Сведения об авторах [DE] БАЙЕР ФАРМА АКЦИЕНГЕЗЕЛЬШАФТ Сведения о патентообладателях [DE] БАЙЕР ФАРМА АКЦИЕНГЕЗЕЛЬШАФТ Сведения о заявителях
 

Патентная документация ЕАПВ

 
Запрос:  ea000032250b*\id

больше ...

Термины запроса в документе

Реферат

[RU]

1. Соединение формулы (I) в которой R 1 представляет собой C 1 -C 6 -алкил или C 3 -C 5 -циклоалкил, где алкил замещен 1-2 заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, включающей гидрокси, С 1 4 -алкокси и гало-С 1 4 -алкокси, и R 2 представляет собой водород или С 1 4 -алкил, или R 1 и R 2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют N-гетероцикл, выбранный из азетидина, пирролидина, пиперидина, азепана, пиперазина, морфолина, тиоморфолина, 1-оксидотиоморфолина или 1,1-диоксидотиоморфолина, где N-гетероцикл может быть замещен 1-3 заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, включающей оксо, гидрокси, монофторметил, дифторметил, трифторметил, гидроксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, аминокарбонил, С 1 4 -алкил, С 1 4 -алкокси, С 1 4 -алкокси-С 1 4 -алкил, галоген и гидрокси-C 1 -C 6 -алкил, или где N-гетероцикл может иметь два заместителя, которые вместе с атомом углерода N-гетероцикла, к которому они совместно присоединены, образуют 4-членный гетероцикл, выбранный из азетидина, оксетана или 1,1-диоксидотиетана, где этот гетероцикл в свою очередь может быть замещен 1-3 заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, включающей оксо, метил и этил, R 3 представляет собой водород, фтор, метокси или этокси, и R 4 представляет собой водород, фтор, метокси или этокси, и их соли, их сольваты и сольваты их солей.

2. Соединение формулы (I) по п.1, в которой R 1 представляет собой C 1 -C 6 -алкил или C 3 -C 5 -циклоалкил, где алкил замещен 1-2 заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, включающей гидрокси и С 1 4 -алкокси, и R 2 представляет собой водород или С 1 4 -алкил, или R 1 и R 2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют N-гетероцикл, выбранный из азетидина, пирролидина, пиперидина, азепана, пиперазина, морфолина, тиоморфолина, 1-оксидотиоморфолина или 1,1-диоксидотиоморфолина, где N-гетероцикл может быть замещен 1-3 заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, включающей оксо, гидрокси, монофторметил, дифторметил, трифторметил, гидроксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, аминокарбонил, С 1 4 -алкил, С 1 4 -алкокси и галоген, или где N-гетероцикл может иметь два заместителя, которые, вместе с атомом углерода N-гетероцикла, к которому они совместно присоединены, образуют 4-членный гетероцикл, выбранный из азетидина, оксетана или 1,1-диоксидотиетана, где этот гетероцикл в свою очередь может быть замещен 1-3 заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, включающей оксо, метил и этил, R 3 представляет собой водород, фтор, метокси или этокси, и R 4 представляет собой водород, фтор, метокси или этокси, и их соли, их сольваты и сольваты их солей.

3. Соединение формулы (I) по п.1, в которой R 1 представляет собой С 2 6 -алкил, где алкил замещен заместителем, выбранным из группы, включающей гидрокси, метокси и этокси, и R 2 представляет собой водород, или R 1 и R 2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют азетидин, пирролидин, пиперидин, азепан, пиперазин, морфолин, тиоморфолин, 1-оксидотиоморфолин или 1,1-диоксидотиоморфолин, где азетидин, пирролидин, пиперидин, азепан, пиперазин, морфолин, тиоморфолин, 1-оксидотиоморфолин и 1,1-диоксидотиоморфолин могут быть замещены 1-2 заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, включающей гидрокси, трифторметил, гидроксикарбонил, С 1 3 -алкил, метокси и метоксиметил, или где азетидин, пирролидин, пиперидин, азепан, пиперазин и морфолин могут иметь два заместителя, которые, вместе с атомом углерода азетидина, пирролидина, пиперидина, азепана, пиперазина или морфолина, к которому они совместно присоединены, образуют азетидин, оксетан или 1,1-диоксидотиетан, где этот азетидин, оксетан или 1,1-диоксидотиетан в свою очередь может быть замещен 1-2 заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, включающей метил и этил, R 3 представляет собой водород и R 4 представляет собой водород, фтор или метокси, или R 3 представляет собой водород, фтор или метокси и R 4 представляет собой водород, и их соли, их сольваты и сольваты их солей.

4. Соединение формулы (I) по п.1 или 3, в которой R 1 представляет собой C 2 4 -алкил, где алкил замещен заместителем, выбранным из группы, включающей гидрокси и метокси, и R 2 представляет собой водород, или R 1 и R 2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют азетидин, пирролидин, морфолин или 1,1-диоксидотиоморфолин, где азетидин, пирролидин, морфолин или 1,1-диоксидотиоморфолин могут быть замещены 1-2 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей гидроксикарбонил, метил, трифторметил, метокси и метоксиметил, или R 1 и R 2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют азетидин, где азетидин может иметь два заместителя, которые вместе с атомом углерода азетидина, к которому они совместно присоединены, образуют оксетан или 1,1-диоксидотиетан, R 3 представляет собой водород, фтор или метокси и R 4 представляет собой водород, или R 3 представляет собой водород и R 4 представляет собой водород, фтор или метокси, и их соли, их сольваты и сольваты их солей.

5. Соединение формулы (I) по любому из пп.1-4, в которой R 1 представляет собой C 2 4 -алкил, где алкил замещен заместителем, выбранным из группы, включающей гидрокси и метокси, и R 2 представляет собой водород, или R 1 и R 2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют азетидин, пирролидин, морфолин или 1,1-диоксидотиоморфолин, где азетидин, пирролидин, морфолин или 1,1-диоксидотиоморфолин могут быть замещены 1-2 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей гидроксикарбонил и метил, или R 1 и R 2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют азетидин, где азетидин может иметь два заместителя, которые вместе с атомом углерода азетидина, к которому они совместно присоединены, образуют оксетан, R 3 представляет собой водород и R 4 представляет собой водород, и их соли, их сольваты и сольваты их солей.

6. Соединение формулы (I) по любому из пп.1-5, в которой R 1 и R 2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют азетидин, где азетидин имеет два заместителя, которые, вместе с атомом углерода азетидина, к которому они совместно присоединены, образуют оксетан, R 3 представляет собой водород и R 4 представляет собой водород, и их соли, их сольваты и сольваты их солей.

7. Способ получения соединения формулы (I) или одной из его солей, его сольватов или сольватов его солей по п.1, включающий следующие стадии: где [А] соединение формулы (II) подвергают реакции с соединением формулы (III) в которой R 3 и R 4 имеют значения, указанные в п.1, в присутствии восстановителя, получая соединение формулы (IV) в которой R 3 и R 4 имеют значения, указанные в п.1, [В] соединение формулы (IV) в которой R 3 и R 4 имеют значения, указанные в п.1, подвергают реакции в присутствии кислоты, получая соединение формулы (V) в которой R 3 и R 4 имеют значения, указанные в п.1, [С] соединение формулы (VI) в которой X представляет собой галоген или сульфонилметан и R 5 представляет собой С 1 4 -алкил, подвергают реакции в присутствии основания с соединением формулы (VII) в которой R 1 и R 2 имеют значения, указанные в п.1, получая соединение формулы (VIII) в которой R 1 и R 2 имеют значения, указанные в п.1, и R 5 имеет значения, как определено выше, [D] соединение формулы (IX) в которой R 1 и R 2 имеют значения, указанные в п.1, подвергают реакции с соединением формулы (V) в которой R 3 и R 4 имеют значения, указанные в п.1, в присутствии дегидратирующего средства, получая соединение формулы (I).

8. Соединение формулы (VIII) или (IX) в которой R 1 и R 2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют азетидин, где азетидин имеет два заместителя, которые вместе с атомом углерода азетидина, к которому они совместно присоединены, образуют оксетан, и R 5 представляет собой С 1 4 -алкил, и их соли, их сольваты и сольваты их солей.

9. Применение соединения формулы (I) по любому из пп.1-6 в качестве антагонистов адренорецептора α .

10. Применение соединения формулы (I) по любому из пп.1-6 для лечения и/или профилактики первичных и вторичных форм диабетических микроангиопатий, диабетического заживления ран, диабетических язв на конечностях, для способствования заживления ран диабетических язв стоп, диабетической ретинопатии, диабетической нефропатии, диабетической эректильной дисфункции, диабетической сердечной недостаточности, диабетических коронарных микрососудистых расстройств сердечной деятельности, периферических и кардиальных сосудистых нарушений, тромбоэмболических нарушений и ишемий, нарушений периферического кровообращения, феномена Рейно, CREST-синдрома, микроциркуляторных нарушений, перемежающейся хромоты и периферических и автономных нейропатий.

11. Лекарственное средство, содержащее соединение формулы (I) по любому из пп.1-6 в комбинации с одним или несколькими инертными нетоксичными фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами.

12. Лекарственное средство, содержащее соединение формулы (I) по любому из пп.1-6 в комбинации с одним или несколькими дополнительными активными соединениями, выбранными из группы, включающей гипотензивные средства, вещество, которое снижает тонус симпатической нервной системы, органические нитраты и доноры NO, соединения, модулирующие цГМФ и цАМФ, противовоспалительные средства.

13. Лекарственное средство по п.11 или 12 для лечения и/или профилактики первичных и вторичных форм диабетических микроангиопатий, диабетического заживления ран, диабетических язв на конечностях, для способствования заживления ран диабетических язв стоп, диабетической ретинопатии, диабетической нефропатии, диабетической эректильной дисфункции, диабетической сердечной недостаточности, диабетических коронарных микрососудистых расстройств сердечной деятельности, периферических и кардиальных сосудистых нарушений, тромбоэмболических нарушений и ишемий, нарушений периферического кровообращения, феномена Рейно, CREST-синдрома, микроциркуляторных нарушений, перемежающейся хромоты и периферических и автономных нейропатий.

14. Способ лечения и/или профилактики первичных и вторичных форм диабетических микроангиопатий, диабетического заживления ран, диабетических язв на конечностях, для способствования заживления ран диабетических язв стоп, диабетической ретинопатии, диабетической нефропатии, диабетической эректильной дисфункции, диабетической сердечной недостаточности, диабетических коронарных микрососудистых расстройств сердечной деятельности, периферических и кардиальных сосудистых нарушений, тромбоэмболических нарушений и ишемий, нарушений периферического кровообращения, феномена Рейно, CREST-синдрома, микроциркуляторных нарушений, перемежающейся хромоты и периферических и автономных нейропатий у людей и животных путем введения эффективного количества по меньшей мере одного соединения формулы (I) по любому из пп.1-6 или лекарственного средства по любому из пп.11-13.


Полный текст патента

(57) Реферат / Формула:

1. Соединение формулы (I) в которой R 1 представляет собой C 1 -C 6 -алкил или C 3 -C 5 -циклоалкил, где алкил замещен 1-2 заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, включающей гидрокси, С 1 4 -алкокси и гало-С 1 4 -алкокси, и R 2 представляет собой водород или С 1 4 -алкил, или R 1 и R 2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют N-гетероцикл, выбранный из азетидина, пирролидина, пиперидина, азепана, пиперазина, морфолина, тиоморфолина, 1-оксидотиоморфолина или 1,1-диоксидотиоморфолина, где N-гетероцикл может быть замещен 1-3 заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, включающей оксо, гидрокси, монофторметил, дифторметил, трифторметил, гидроксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, аминокарбонил, С 1 4 -алкил, С 1 4 -алкокси, С 1 4 -алкокси-С 1 4 -алкил, галоген и гидрокси-C 1 -C 6 -алкил, или где N-гетероцикл может иметь два заместителя, которые вместе с атомом углерода N-гетероцикла, к которому они совместно присоединены, образуют 4-членный гетероцикл, выбранный из азетидина, оксетана или 1,1-диоксидотиетана, где этот гетероцикл в свою очередь может быть замещен 1-3 заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, включающей оксо, метил и этил, R 3 представляет собой водород, фтор, метокси или этокси, и R 4 представляет собой водород, фтор, метокси или этокси, и их соли, их сольваты и сольваты их солей.

2. Соединение формулы (I) по п.1, в которой R 1 представляет собой C 1 -C 6 -алкил или C 3 -C 5 -циклоалкил, где алкил замещен 1-2 заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, включающей гидрокси и С 1 4 -алкокси, и R 2 представляет собой водород или С 1 4 -алкил, или R 1 и R 2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют N-гетероцикл, выбранный из азетидина, пирролидина, пиперидина, азепана, пиперазина, морфолина, тиоморфолина, 1-оксидотиоморфолина или 1,1-диоксидотиоморфолина, где N-гетероцикл может быть замещен 1-3 заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, включающей оксо, гидрокси, монофторметил, дифторметил, трифторметил, гидроксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, аминокарбонил, С 1 4 -алкил, С 1 4 -алкокси и галоген, или где N-гетероцикл может иметь два заместителя, которые, вместе с атомом углерода N-гетероцикла, к которому они совместно присоединены, образуют 4-членный гетероцикл, выбранный из азетидина, оксетана или 1,1-диоксидотиетана, где этот гетероцикл в свою очередь может быть замещен 1-3 заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, включающей оксо, метил и этил, R 3 представляет собой водород, фтор, метокси или этокси, и R 4 представляет собой водород, фтор, метокси или этокси, и их соли, их сольваты и сольваты их солей.

3. Соединение формулы (I) по п.1, в которой R 1 представляет собой С 2 6 -алкил, где алкил замещен заместителем, выбранным из группы, включающей гидрокси, метокси и этокси, и R 2 представляет собой водород, или R 1 и R 2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют азетидин, пирролидин, пиперидин, азепан, пиперазин, морфолин, тиоморфолин, 1-оксидотиоморфолин или 1,1-диоксидотиоморфолин, где азетидин, пирролидин, пиперидин, азепан, пиперазин, морфолин, тиоморфолин, 1-оксидотиоморфолин и 1,1-диоксидотиоморфолин могут быть замещены 1-2 заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, включающей гидрокси, трифторметил, гидроксикарбонил, С 1 3 -алкил, метокси и метоксиметил, или где азетидин, пирролидин, пиперидин, азепан, пиперазин и морфолин могут иметь два заместителя, которые, вместе с атомом углерода азетидина, пирролидина, пиперидина, азепана, пиперазина или морфолина, к которому они совместно присоединены, образуют азетидин, оксетан или 1,1-диоксидотиетан, где этот азетидин, оксетан или 1,1-диоксидотиетан в свою очередь может быть замещен 1-2 заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, включающей метил и этил, R 3 представляет собой водород и R 4 представляет собой водород, фтор или метокси, или R 3 представляет собой водород, фтор или метокси и R 4 представляет собой водород, и их соли, их сольваты и сольваты их солей.

4. Соединение формулы (I) по п.1 или 3, в которой R 1 представляет собой C 2 4 -алкил, где алкил замещен заместителем, выбранным из группы, включающей гидрокси и метокси, и R 2 представляет собой водород, или R 1 и R 2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют азетидин, пирролидин, морфолин или 1,1-диоксидотиоморфолин, где азетидин, пирролидин, морфолин или 1,1-диоксидотиоморфолин могут быть замещены 1-2 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей гидроксикарбонил, метил, трифторметил, метокси и метоксиметил, или R 1 и R 2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют азетидин, где азетидин может иметь два заместителя, которые вместе с атомом углерода азетидина, к которому они совместно присоединены, образуют оксетан или 1,1-диоксидотиетан, R 3 представляет собой водород, фтор или метокси и R 4 представляет собой водород, или R 3 представляет собой водород и R 4 представляет собой водород, фтор или метокси, и их соли, их сольваты и сольваты их солей.

5. Соединение формулы (I) по любому из пп.1-4, в которой R 1 представляет собой C 2 4 -алкил, где алкил замещен заместителем, выбранным из группы, включающей гидрокси и метокси, и R 2 представляет собой водород, или R 1 и R 2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют азетидин, пирролидин, морфолин или 1,1-диоксидотиоморфолин, где азетидин, пирролидин, морфолин или 1,1-диоксидотиоморфолин могут быть замещены 1-2 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей гидроксикарбонил и метил, или R 1 и R 2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют азетидин, где азетидин может иметь два заместителя, которые вместе с атомом углерода азетидина, к которому они совместно присоединены, образуют оксетан, R 3 представляет собой водород и R 4 представляет собой водород, и их соли, их сольваты и сольваты их солей.

6. Соединение формулы (I) по любому из пп.1-5, в которой R 1 и R 2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют азетидин, где азетидин имеет два заместителя, которые, вместе с атомом углерода азетидина, к которому они совместно присоединены, образуют оксетан, R 3 представляет собой водород и R 4 представляет собой водород, и их соли, их сольваты и сольваты их солей.

7. Способ получения соединения формулы (I) или одной из его солей, его сольватов или сольватов его солей по п.1, включающий следующие стадии: где [А] соединение формулы (II) подвергают реакции с соединением формулы (III) в которой R 3 и R 4 имеют значения, указанные в п.1, в присутствии восстановителя, получая соединение формулы (IV) в которой R 3 и R 4 имеют значения, указанные в п.1, [В] соединение формулы (IV) в которой R 3 и R 4 имеют значения, указанные в п.1, подвергают реакции в присутствии кислоты, получая соединение формулы (V) в которой R 3 и R 4 имеют значения, указанные в п.1, [С] соединение формулы (VI) в которой X представляет собой галоген или сульфонилметан и R 5 представляет собой С 1 4 -алкил, подвергают реакции в присутствии основания с соединением формулы (VII) в которой R 1 и R 2 имеют значения, указанные в п.1, получая соединение формулы (VIII) в которой R 1 и R 2 имеют значения, указанные в п.1, и R 5 имеет значения, как определено выше, [D] соединение формулы (IX) в которой R 1 и R 2 имеют значения, указанные в п.1, подвергают реакции с соединением формулы (V) в которой R 3 и R 4 имеют значения, указанные в п.1, в присутствии дегидратирующего средства, получая соединение формулы (I).

8. Соединение формулы (VIII) или (IX) в которой R 1 и R 2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют азетидин, где азетидин имеет два заместителя, которые вместе с атомом углерода азетидина, к которому они совместно присоединены, образуют оксетан, и R 5 представляет собой С 1 4 -алкил, и их соли, их сольваты и сольваты их солей.

9. Применение соединения формулы (I) по любому из пп.1-6 в качестве антагонистов адренорецептора α .

10. Применение соединения формулы (I) по любому из пп.1-6 для лечения и/или профилактики первичных и вторичных форм диабетических микроангиопатий, диабетического заживления ран, диабетических язв на конечностях, для способствования заживления ран диабетических язв стоп, диабетической ретинопатии, диабетической нефропатии, диабетической эректильной дисфункции, диабетической сердечной недостаточности, диабетических коронарных микрососудистых расстройств сердечной деятельности, периферических и кардиальных сосудистых нарушений, тромбоэмболических нарушений и ишемий, нарушений периферического кровообращения, феномена Рейно, CREST-синдрома, микроциркуляторных нарушений, перемежающейся хромоты и периферических и автономных нейропатий.

11. Лекарственное средство, содержащее соединение формулы (I) по любому из пп.1-6 в комбинации с одним или несколькими инертными нетоксичными фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами.

12. Лекарственное средство, содержащее соединение формулы (I) по любому из пп.1-6 в комбинации с одним или несколькими дополнительными активными соединениями, выбранными из группы, включающей гипотензивные средства, вещество, которое снижает тонус симпатической нервной системы, органические нитраты и доноры NO, соединения, модулирующие цГМФ и цАМФ, противовоспалительные средства.

13. Лекарственное средство по п.11 или 12 для лечения и/или профилактики первичных и вторичных форм диабетических микроангиопатий, диабетического заживления ран, диабетических язв на конечностях, для способствования заживления ран диабетических язв стоп, диабетической ретинопатии, диабетической нефропатии, диабетической эректильной дисфункции, диабетической сердечной недостаточности, диабетических коронарных микрососудистых расстройств сердечной деятельности, периферических и кардиальных сосудистых нарушений, тромбоэмболических нарушений и ишемий, нарушений периферического кровообращения, феномена Рейно, CREST-синдрома, микроциркуляторных нарушений, перемежающейся хромоты и периферических и автономных нейропатий.

14. Способ лечения и/или профилактики первичных и вторичных форм диабетических микроангиопатий, диабетического заживления ран, диабетических язв на конечностях, для способствования заживления ран диабетических язв стоп, диабетической ретинопатии, диабетической нефропатии, диабетической эректильной дисфункции, диабетической сердечной недостаточности, диабетических коронарных микрососудистых расстройств сердечной деятельности, периферических и кардиальных сосудистых нарушений, тромбоэмболических нарушений и ишемий, нарушений периферического кровообращения, феномена Рейно, CREST-синдрома, микроциркуляторных нарушений, перемежающейся хромоты и периферических и автономных нейропатий у людей и животных путем введения эффективного количества по меньшей мере одного соединения формулы (I) по любому из пп.1-6 или лекарственного средства по любому из пп.11-13.


(19)
Евразийское
патентное
ведомство
032250
(13) B1
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОМУ ПАТЕНТУ
(45) Дата публикации и выдачи патента 2019.04.30
(21) Номер заявки 201600477
(22) Дата подачи заявки
2014.12.16
(51) Int. Cl.
C07D 401/14 (2006.01) C07D 413/14 (2006.01)
C07D 417/14 (2006.01)
C07D 491/107 (2006.01) A61K 31/506 (2006.01) A61K 31/5377 (2006.01)
A61K 31/541 (2006.01)
A61P 7/00 (2006.01) A61P 9/00 (2006.01) A61P17/02 (2006.01)
(54)
ЗАМЕЩЕННЫЕ ПИПЕРИДИНИЛТЕТРАГИДРОХИНОЛИНЫ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ АНТАГОНИСТОВ АЛЬФА-2С-АДРЕНОРЕЦЕПТОРОВ
(31) 13198385.0; 14192877.0
(32) 2013.12.19; 2014.11.12
(33) EP
(43) 2016.11.30
(86) PCT/EP2014/077862
(87) WO 2015/091414 2015.06.25
(71) (73) Заявитель и патентовладелец:
БАЙЕР ФАРМА АКЦИЕНГЕЗЕЛЬШАФТ (DE)
(72) Изобретатель:
Беккер-Пельштер Эва Мария,
Бухграбер Филипп, Бухмюллер
Аня, Энгель Карен, Гайсс Фолькер,
Гёллер Андреас, Химмель Херберт,
Каст Раймунд, Кнорр Андреас, Ланг
Дитер, Редлих Горден, Шмек Карстен, Тинель Ханна, Вундер Франк (DE)
(74) Представитель:
Веселицкая И.А., Кузенкова Н.В., Веселицкий М.Б., Каксис Р.А., Белоусов Ю.В., Куликов А.В., Кузнецова Е.В., Соколов Р.А., Кузнецова Т.В. (RU)
(56) WO-A1-2004067513 WO-A1-2010058060
MAGDALENA BUJALSKA ET AL.: "a1- and a2-Adrenoreceptor antagonists in streptozotocin-and vincristine-induced hyperalgesia", PHARMACOLOGICAL REPORTS, vol. 60, no. 4, 1 July 2008 (2008-07-01), pages 499-507, XP055164161, ISSN: 1734-1140 the whole document
(57) Изобретение относится к новым замещенным пиперидинилтетрагидрохинолинам формулы (I), к способам их получения, к их применению для лечения и/или предотвращения заболеваний и к их применению для приготовления лекарственных средств для лечения и/или предотвращения заболеваний, в особенности для лечения и/или предотвращения диабетических микроангиопатий, диабетических язв на конечностях, в особенности способствования заживления ран диабетических язв стоп, диабетической сердечной недостаточности, диабетических коронарных микрососудистых расстройств сердечной деятельности, периферических и кардиальных сосудистых нарушений, тромбоэмболических нарушений и ишемий, нарушений периферического кровообращения, феномена Рейно, CREST-синдрома, микроциркуляторных нарушений, перемежающейся хромоты, и периферических и автономных нейропатий.
Изобретение относится к новым замещенным пиперидинилтетрагидрохинолинам, к способам их получения, к их применению в способе лечения и/или профилактики заболеваний и к их применению для приготовления лекарственных средств для лечения и/или профилактики заболеваний, в особенности сердечно-сосудистых расстройств, диабетических микроангиопатий, диабетических язв на конечностях, в особенности способствования заживления ран диабетических язв стоп, диабетической сердечной недостаточности, диабетических коронарных микрососудистых расстройств сердечной деятельности, расстройств периферических и коронарных сосудов, тромбоэмболических нарушений и ишемий, нарушений периферического кровообращения, феномена Рейно, CREST-синдрома, микроциркуляторных нарушений, перемежающейся хромоты, и периферических и автономных нейропатий.
Рецепторы адренорецептор сс2 (cc2-AR) относятся к семейству рецепторов, связанных с G-белком. Они связаны с чувствительным к коклюшному токсину ингибирующему G белку Gi и Go и уменьшают активность аденилатциклазы. Они задействованы в опосредование разнообразных физиологических эффектов в различных тканях после стимуляции эндогенными катехоламинами (адреналин, норадреналин), которые либо высвобождаются синапсами или достигают их сайта действия через кровь. cc2-AR играет важную физиологическую роль, главным образом для сердечно-сосудистой системы, но также и в центральной нервной системе. В биохимических, физиологических и фармакологических исследованиях было показано, что, дополнительно к различным c^-AR подтипам, существуют три cc2-AR подтипы (a2A, a2B и a2C) во многих клетках-мишенях и тканях сердечно-сосудистой значимости, что делает их привлекательными целевыми белками для терапевтических вмешательств. Тем не менее, трактовка точной физиологической задачи подтипов рецепторов остается сложной в связи с отсутствием высокоселективных лигандов и/или антагонистов соответствующих a2-AR (Gyires et al., cc2-Adrenoceptor subtypes-mediated physiological, pharmacological actions, Neurochemistry International 55, 447-453, 2009; Tan and Limbird, The cc2-Adrenergic Receptors: Adrenergic Receptors in the 21st Century/Receptors, 2005, 241-265).
Сердечно-сосудистые изменения, такие как, например, регуляция сократительной способности сердца, регулируются, во-первых, путем центральной модуляции симпатических эфферентных нервов. Кроме того, симпатическая эфферентная система также регулирует прямые эффекты на гладкомышеч-ные клетки и эндотелиальные клетки сосудов. Таким образом, симпатическая система вовлечена в регуляцию энергетической характеристики сердца, но также и в контролирование локальной перфузии различных сосудистых русел. Это также контролируется посредством cc2-AR, вовлеченного в регуляцию периферической резистентности. Таким образом, кровеносные сосуды иннервируются симпатическими нервными волокнами, которые расположены в адвентициально оболочке и окончания которых снабжены варикозами для высвобождения нораденалина. Высвобожденный норадреналин модулирует, посредством cc2-AR в эндотелиальных клетках и гладкомышечных клетках, соответствующий локальный сосудистый тонус.
Дополнительно к эффектам на симпатические эфферентные нервы, периферическая сердечнососудистая функция также регулируется с помощью пре- и постсинаптического cc2-AR. Гладкомышечные клетки и эндотелиальные клетки экспрессируют различные подтипы cc2-AR. Активация cc2A, cc2B и cc2C рецепторов на гладкомышечных клетках приводит к сокращениям с получением сужения сосудов (Kanagy, Clinical Science 109:431-437, 2005). Тем не менее, распределение различных подтипов рецепторов изменяется в различных сосудистых руслах, между видами и между различными размерами сосудов. Таким образом, полагают, что cc2A-AR экспрессируются практически исключительно в больших артериях, в то время как cc2B-AR способствуют больше тонусу сосудов в небольших артериях и венах. Полагают, что ARcc2B играет роль в индуцированной солью гипертонии (Gyires и др., cc2-Adrenoceptor subtypes-mediated physiological, pharmacological actions, Neurochemistry International 55, 447-453, 2009). Роль ARcc2C в гемодинамике до настоящего времени точно не расшифрована; но, тем не менее, полагают, что ARcc2C рецепторы опосредуют сужение венозных сосудов. Они также вовлечены в индуцированное холодом усиление сужения сосудов, индуцированное адренорецепторами (Chotani et al., Silent cc2C adrenergic receptors enable cold-induced vasoconstriction in cutaneous arteries. Am J Physiol 278:H1075-H1083, 2000; Gyires et al., cc2-Adrenoceptor subtypes-mediated physiological, pharmacological actions, Neurochemistry International 55, 447-453, 2009). Холод и другие факторы (например, тканевые белки, эстроген) регулируют функциональное связывание ARcc2C с внутриклеточными путями передачи сигналов (Chotani et al., Distinct cAMP signaling pathways differentially regulate cc2C adrenenoxceptor expression: role in serum induction in human arteriolar smooth muscle cells. Am J Physiol Heart Circ Physiol 288: H69-H76, 2005). На основании этого, полагают, что является целесообразным исследовать селективные ингибиторы подтипов AR-cc2 относительно их модулирующего эффекта на перфузию в различных сосудистых руслах при различных патофизиологических состояниях.
При патофизиологических состояниях, может активироваться адренергическая система, которая может приводить, например, к гипертонии, сердечной недостаточности, повышенной активации тромбоцитов, эндотелиальной дисфункции, атеросклерозу, стенокардии, инфаркту миокарда, тромбозам, нарушениям периферического кровообращения, удару и нарушению половой функции. Таким образом, на
пример, патофизиология синдрома Рейно и склеродермы, по существу, является непонятной, но она связана с нарушением адренергической активности. Следовательно, пациенты, страдающие от спастического синдрома Рейно, проявляют, например, существенное повышение экспрессии ARa2 рецепторов на их тромбоцитах. Это может быть связано с вазоспастическими атаками, наблюдаемыми у этих пациентов (Keenan and Porter, a2-Adrenergic receptors in platelets from patients with Raynaud's syndrome, Surgery, V94(2),1983).
Благодаря предполагаемой высокой эффективности и низкому уровню побочных эффектов, перспективным подходом является возможное лечение таких нарушений, нацеленное на модуляцию активированной адренергической системы в организмах. В особенности у диабетиков, которые часто имеют повышенные уровни катехоламинов, нарушения периферического кровообращения (микроангиопатии), такие как диабетическая ретинопатия, нефропатия или также резко выраженные нарушения заживления ран (диабетические язвы стоп) играют большую роль. При облитерирующем артериите, диабет является одной из наиболее важных сопутствующих патологий и также играет решающую роль в прогрессирова-нии заболевания (микро- и макроангиопатия). Повышенная экспрессия рецепторов адренорецептора a2C, связанная с повышенными уровнями катехоламинов, может быть задействована в эти патофизиологические процессы у диабетиков.
В 2011 г. во всем мире было диагностировано 350 миллионов диабетиков (=6,6% популяции), и предполагают, что их количество удвоится до 2028. Диабетические язвы стоп являются наиболее частой причиной госпитализации диабетиков. Риск развития диабетической язвы стоп у диабетиков в течение их жизни составляет 15-25, 15% всех диабетических язв стоп приводят к ампутации. Во всем мире 40-70% всех нетравматических ампутации проводят у диабетиков. Факторами риска для диабетических язв стоп являются травмы, плохой метаболический контроль, сенсорная, моторная и автономная полинейропатия, неподходящая обувь, инфекции и заболевания периферических артерий. Для лечения диабетических язв стоп требуется многопрофильная команда и применяется многофакторный контроль: потеря веса, рева-скуляризация (в случае окклюзионной болезни периферических артерий, PAOD), улучшения метаболического контроля, удаление ран, накладывание повязок, далтепарин, Regranex (PDGF) и ампутация. Стоимость лечения для диабетической язвы стоп (без ампутации) составляет 7000-10000 дол. США. 33% всех диабетических язв стоп не заживают в течение 2 лет и для них характерна высокая частота рецидивов (34% в течение первого года, 61% в течение 3 лет).
Таким образом, задачей настоящего изобретения является обеспечение новых селективных антагонистов рецептора адренорецептор a2C для лечения и/или профилактики заболеваний, таких как, например, сердечно-сосудистые нарушения, у людей и животных.
Другой задачей настоящего изобретения является обеспечение новых селективных антагонистов рецептора адренорецептор a2C для лечения и/или профилактики нарушений периферического кровообращения (микроангиопатии), таких как, например, диабетическая ретинопатия, диабетическая нефропа-тия и нарушения заживления ран (диабетические язвы стоп).
В WO 2005/042517, WO 2003/020716, WO 2002/081449 и WO 2000/066559 описаны структурно сходные производные бипиперидинила в качестве ингибиторов CCR5 рецептора, inter alia для лечения ВИЧ. В WO 2005/077369 описаны структурно сходные производные бипиперидинила в качестве ингибиторов рецептора CCR3, inter alia для лечения астмы. В WO 94/22826 описаны структурно сходные пиперидины в качестве активных соединений, обладающим периферических сосудорасширяющим действием.
Изобретение обеспечивает соединения формулы (I)
R4-"
(I)
в которой R1 представляет собой C1-C6-алкил или C^Q-циклоалкил,
где алкил замещен 1-2 заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, включающей гидрокси, С1-С4-алкокси и галоалкокси и
R2 представляет собой водород или ^-^-алкал, или
R1 и R2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членный N-гетероцикл, где N-гетероцикл может быть замещен 1-3 заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, включающей оксо, гидрокси, монофторметил, дифторметил, трифтор, гидроксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, аминокарбонил, C1-C4-алкил, CrQ-алкокси, C1-C4-алкокси-С1-С4-алкил, галоген и гидроксиалкил, или
где N-гетероцикл может иметь два заместителя, которые, вместе с атомом углерода N-гетероцикла, к которому они совместно присоединены, образуют 4-6-членный гетероцикл,
где этот гетероцикл в свою очередь может быть замещен 1-3 заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, включающей оксо, метил и этил,
R3 представляет собой водород, фтор, метокси или этокси, и
R4 представляет собой водород, фтор, метокси или этокси, и их соли, их сольваты и сольваты их солей.
Соединения в соответствии с изобретением представляют собой соединения формулы (I) и соли, сольваты и сольваты их солей, и также соединения, охватываемые формулой (I) и, указанные далее в настоящей заявке в качестве иллюстрационного (ых) примера (ов), и соли, сольваты и сольваты их солей, до такой степени, что соединения, охватываемые формулой (I) и указанные далее в настоящей заявке, уже не представляют собой соли, сольваты и сольваты солей.
В контексте настоящего изобретения, термин "х кислота" в любой формуле не обозначает стехио-метрически определенное соотношение кислоты к соответствующему веществу. В зависимости, например, от основности данного вещества, термин "х кислота" обозначает различные соотношения вещества к кислоте, такие как от 10:1 до 1:10; от 8:1 до 1:8; от 7:1 до 1:7; от 5:1 до 1:5; от 4,5:1 до 1:4,5; от 4:1 до 1:4; от 3,5:1 до 1:3,5; от 3:1 до 1:3; от 2,5:1 до 1:2,5; от 2:1 до 1:2; от 1,5:1 до 1:1,5; и 1:1.
Соединения в соответствии с изобретением могут, в зависимости от их структуры, существовать в различных стереоизомерных формах, то есть в форме конфигурационных изомеров или даже необязательно в виде конформационных изомеров (энантиомеры и/или диастереомеры, включая те в случае атропизомеров). Следовательно, настоящее изобретение охватывает энантиомеры и диастереомеры, и их соответствующие смеси. Стереоизомерно однородные составляющие могут быть выделены из таких смесей энантиомеров и/или диастереомеров известным способом; для этого предпочтительно используют хроматографические процессы, в особенности ВЭЖХ хроматография на ахиральной или хиральной фазе.
Если соединения в соответствии с изобретением могут встречаться в таутомерных формах, то настоящее изобретение охватывает все такие таутомерные формы.
Настоящее изобретение также охватывает все подходящие изотопные варианты соединений в соответствии с изобретением. Под изотопным вариантом соединения в соответствии с изобретением в данной заявке понимают соединение, в котором по меньшей мере один атом в соединении в соответствии с изобретением поменян на другой атом с тем же атомным числом, но с другой атомной массой, чем атомная масса, которая обычно или преимущественно встречается в природе. Примеры изотопов, которые могут быть инкорпорированы в соединение в соответствии с изобретением, представляют собой изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, серы, фтора, хлора, брома и йода, такие как 2H (дейтерий), 3H (тритий), 13C, 14C, 15N, 17О, 18О, 32Р, 33Р, 33S, 34S, 35S, 36S, 18F, 36Cl, 82Br, 123I, 124I, 129I и 131I. Конкретные изотопные варианты соединения в соответствии с изобретением, в особенности те, в которых инкорпорированы один или несколько радиоактивных изотопов, могут являться благоприятными, например, для исследования механизма действия или распределения активного соединения в организме; благодаря сравнительно простому приготовлению и обнаружению, в особенности соединения, меченные с помощью 3H или 14C изотопов, являются подходящими для этой цели. Дополнительно, инкорпорация изотопов, например, дейтерия, может приводить к особенным терапевтическим преимуществам вследствие большей метаболической стабильности соединения, например, к удлинению периода полураспада в организме или к уменьшению необходимой действующей дозы; такие модификации соединений в соответствии с изобретением, могут, следовательно, в некоторых случаях, также составлять предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения. Изотопные варианты соединений в соответствии с изобретением могут быть приготовлены с помощью способов, известных квалифицированным специалистам в данной области техники, например, с помощью методов, описанных ниже, и процедур, описанных в иллюстративных примерах, путем использования соответствующих изотопных модификаций соответствующих реагентов и/или исходных соединений.
Предпочтительные соли в контексте настоящего изобретения представляют собой физиологически приемлемые соли соединений в соответствии с изобретением. Изобретение также охватывает соли, которые сами являются непригодными для фармацевтического применения, но которые можно использовать, например, для выделения или очистки соединений в соответствии с изобретением.
Физиологически приемлемые соли соединений в соответствии с изобретением включают соли присоединения кислот минеральных кислот, карбоновых кислот и сульфоновых кислот, например, соли соляной кислоты, бромисто-водородной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты, метансульфоновой кислоты, этансульфоновой кислоты, толуолсульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты, нафта-линдисульфоновой кислоты, уксусной кислоты, трифторуксусной кислоты, пропионовой кислоты, молочной кислоты, винной кислоты, яблочной кислоты, лимонной кислоты, фумаровой кислоты, малеино-вой кислоты и бензойной кислоты.
Физиологически приемлемые соли соединений в соответствии с изобретением также включают соли общепринятых оснований, в качестве примера и предпочтительно соли щелочных металлов (например, соли натрия и калия), соли щелочно-земельных металлов (например, соли кальция и магния) и соли аммония, имеющие происхождение из аммиака, или органические амины, имеющие от 1 до 16 атомов углерода, в качестве примера и предпочтительно этиламин, диэтиламин, триэтиламин, этилдиизопропи-ламин, моноэтаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, дициклогексиламин, диметиламиноэтанол, про-каин, дибензиламин, N-метилморфолин, аргинин, лизин, этилендиамин, N-метилпиперидин и холин.
Сольваты в контексте изобретения описаны как те формы соединений в соответствии с изобретением, которые образуют комплекс в твердом или жидком состоянии путем координации с молекулами растворителей. Гидраты представляют собой специфическую форму сольватов, в которых координация осуществляется с водой.
Дополнительно, настоящее изобретение также охватывает пролекарства соединений в соответствии с изобретением. Термин "пролекарства" включает соединения, которые сами могут быть биологически активными или неактивными, но превращаются в соединения в соответствии с изобретением при нахождении в организме (например, метаболически или гидролитически).
В контексте настоящего изобретения, термин "лечение" или "лечить" включает ингибирование, замедление, проверку, облегчение, ослабление, ограничение, уменьшение, подавление, отражение или исцеление заболевания, состояния, нарушения, повреждения или патологии, или развития, течения или прогрессирования таких состояний и/или симптомов таких состояний. Термин "терапия" в настоящей заявке понимается как синоним термину "лечение".
Термины "предотвращение", "профилактика" или "избежание" используются синонимично в контексте настоящего изобретения и относятся к избеганию или уменьшению риска заражения, подвергания, страдания от или наличия заболевания, состояния, нарушения, повреждения или патологии, или развития или прогрессирования таких состояний и/или симптомов таких состояний.
Лечение или предотвращение заболевания, состояния, нарушения, повреждения или патологии может быть частичным или полным.
В контексте настоящего изобретения, если специально не указано иначе, заместители определены следующим образом.
Алкил per se и "Alk" и "алкил" в алкокси, алкоксиалкиле, алкиламино и алкоксикарбониле представляет собой неразветвленный или разветвленный алкильный радикал, имеющий 1-6 атомов углерода, предпочтительно 1-4 атома углерода, в качестве примера и предпочтительно метил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил и н-гексил.
Алкокси в качестве примера и предпочтительно представляет собой метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси и трет-бутокси.
Алкоксиалкил в качестве примера и предпочтительно представляет собой метоксиметил, этоксиме-тил, н-пропоксиметил, изопропоксиметил, н-бутоксиметил, трет-бутоксиметил, метоксиэтил, этоксиэтил, н-пропоксиэтил, изопропоксиэтил, н-бутоксиэтил и трет-бутоксиэтил.
N-гетероцикл в определениях радикалов R1 и R2 представляет собой насыщенный и частично ненасыщенный моноциклический радикал, имеющий 4-7 кольцевых атомов, имеющий гетероатом азота и вплоть до 3 дополнительных гетероатомов и/или гетерогрупп из группы, включающей S, О, N, SO и SO2, где атом азота также может образовывать N-оксид, в качестве примера и предпочтительно азетидин, пирролидин, пиперидин, азепан, пиперазин, морфолин, тиоморфолин, 1-оксидотиоморфолин и 1,1-диоксидотиоморфолин, особенно предпочтительно азетидин, пирролидин, морфолин и 1,1-диоксидотиоморфолин.
Гетероцикл в определениях радикалов R1 и R2, имеющий общий атом углерода с N-гетероциклом, к которому он присоединен, представляет собой насыщенный и частично ненасыщенный моноциклический радикал, имеющий 4-6 кольцевых атомов и вплоть до 4 гетероатомов и/или гетерогрупп из группы, включающей S, О, N, SO и SO2, где атом азота также может образовывать N-оксид, в качестве примера и предпочтительно азетидин, оксетан, тиетан, пирролидин, тетрагидрофуран, пиперидин, морфолин, тио-морфолин, пиперазин, тетрагидропиран и 1,1-диоксидотиетан, особенно предпочтительно азетидин и оксетан и еще более предпочтительно оксетан.
Галоген представляет собой фтор, хлор, бром и йод, предпочтительно фтор и хлор.
Предпочтительным являются соединения формулы (I), в которой R1 представляет собой C1-C6-алкил или C3-C5-циклоалкил, где алкил замещен 1-2 заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, включающей гидрокси и С1-С4-алкокси и
R2 представляет собой водород или Q-Q-алкил, или
R1 и R2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членный N-гетероцикл,
где N-гетероцикл может быть замещен 1-3 заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, включающей оксо, гидрокси, монофторметил, дифторметил, трифтор, гидроксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, аминокарбонил, Q-Ci-алкил, Q-Czi-алкокси и галоген, или
где N-гетероцикл может иметь два заместителя, которые, вместе с атомом углерода N-гетероцикла, к которому они совместно присоединены, образуют 4-6-членный гетероцикл,
где этот гетероцикл в свою очередь может быть замещен 1-3 заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, включающей оксо, метил и этил,
R3 представляет собой водород, фтор, метокси или этокси, и
R4 представляет собой водород, фтор, метокси или этокси,
и их соли, их сольваты и сольваты их солей.
Предпочтительным являются соединения формулы (I), в которой
R1 представляет собой С2-С6-алкил,
где алкил замещен заместителем, выбранным из группы, включающей гидрокси, метокси и этокси,
R2 представляет собой водород или
R1 и R2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют азетидин, пирролидин, пиперидин, азепан, пиперазин, морфолин, тиоморфолин, 1-оксидотиоморфолин или 1,1-диоксидо-тиоморфолин, где азетидин, пирролидин, пиперидин, азепан, пиперазин, морфолин, тиоморфолин, 1-оксидотиоморфолин и 1,1-диоксидотиоморфолин могут быть замещены 1-2 заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, включающей гидрокси, трифтор, гидроксикарбонил, С1-С3-алкил, метокси и метоксиметил, или
где азетидин, пирролидин, пиперидин, азепан, пиперазин и морфолин могут иметь два заместителя, которые, вместе с атомом углерода азетидина, пирролидина, пиперидина, азепана, пиперазина или мор-фолина, к которому они совместно присоединены, образуют азетидин, оксетан или 1,1-диоксидотиетан,
где этот азетидин, оксетан или 1,1-диоксидотиетан в свою очередь может быть замещен 1-2 заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, включающей метил и этил,
R3 представляет собой водород, и
R4 представляет собой водород, фтор или метокси или
R3 представляет собой водород, фтор или метокси и
R4 представляет собой водород,
и их соли, их сольваты и сольваты их солей.
Предпочтительным являются соединения формулы (I), в которой
R1 представляет собой С2-С4-алкил, где алкил замещен заместителем, выбранным из группы, включающей гидрокси и метокси, и
R2 представляет собой водород, или
R1 и R2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют азетидин, пирролидин, морфолин или 1,1-диоксидотиоморфолин, где азетидин, пирролидин, морфолин или 1,1-диоксидотиоморфолин могут быть замещены 1-2 заместителями, независимо выбирают из группы, включающей гидроксикарбонил, метил, трифтор, метокси и метоксиметил, или
R1 и R2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют азетидин,
где азетидин может иметь два заместителя, которые, вместе с атомом углерода азетидина, к которому они совместно присоединены, образуют оксетан или 1,1-диоксидотиетан,
R3 представляет собой водород, фтор или метокси и
R4 представляет собой водород, или
R3 представляет собой водород, и
R4 представляет собой водород, фтор или метокси
и их соли, их сольваты и сольваты их солей.
Предпочтительным являются соединения формулы (I), в которой
R1 представляет собой С2-С4-алкил, где алкил замещен заместителем, выбранным из группы, включающей гидрокси и метокси, и
R2 представляет собой водород, или
R1 и R2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют азетидин, пирролидин, морфолин или 1,1-диоксидотиоморфолин,
где азетидин, пирролидин, морфолин или 1,1-диоксидотиоморфолин могут быть замещены 1-2 заместителями, независимо выбирают из группы, включающей гидроксикарбонил и метил, или
R1 и R2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют азетидин, где азетидин может иметь два заместителя, которые, вместе с атомом углерода азетидина, к которому они совместно присоединены, образуют оксетан,
R3 представляет собой водород, и
R4 представляет собой водород,
и их соли, их сольваты и сольваты их солей.
Предпочтительным являются соединения формулы (I), в которой
R1 и R2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют азетидин,
где азетидин имеет два заместителя, которые, вместе с атомом углерода азетидина, к которому они совместно присоединены, образуют оксетан,
R3 представляет собой водород, и
R4 представляет собой водород,
и их соли, их сольваты и сольваты их солей.
Предпочтительным являются соединения формулы (I), в которой
R1 представляет собой С-Сз-алкил,
где алкил замещен 1-2 заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, включающей гидрокси, C1-C4-алкокси и циклоалкилокси и
R2 представляет собой водород или Q-Q-алкил, или
R1 и R2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членный N-гетероцикл,
где N-гетероцикл может быть замещен 1-3 заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, включающей оксо, гидрокси, монофторметил, дифторметил, трифтор, гидроксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, аминокарбонил, Q-Gt-алкил, Q-Czi-алкокси и галоген, или
где N-гетероцикл может иметь два заместителя, которые, вместе с атомом углерода N-гетероцикла, к которому они совместно присоединены, образуют 4-6-членный гетероцикл,
где этот гетероцикл в свою очередь может быть замещен 1-3 заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, включающей оксо, метил и этил,
R3 представляет собой водород, фтор, метокси или этокси, и
R4 представляет собой водород, фтор, метокси или этокси,
и их соли, их сольваты и сольваты их солей.
Предпочтительным являются соединения формулы (I), в которой
R1 представляет собой С2-С6-алкил, где алкил замещен заместителем, выбранным из группы, включающей гидрокси, метокси и этокси, и R2 представляет собой водород, или
R1 и R2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют азетидин, пирролидин, пиперидин, азепан, пиперазин, морфолин, тиоморфолин, 1-оксидотиоморфолин или 1,1-диоксидотио-морфолин,
где азетидин, пирролидин, пиперидин, азепан, пиперазин, морфолин, тиоморфолин, 1-окси-дотиоморфолин и 1,1-диоксидотиоморфолин могут быть замещены 1-2 заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, включающей гидрокси, гидроксикарбонил, С1-С3-алкил и метокси, или
где азетидин, пирролидин, пиперидин, азепан, пиперазин и морфолин могут иметь два заместителя, которые, вместе с атомом углерода азетидина, пирролидина, пиперидина, азепана, пиперазина или мор-фолина, к которому они совместно присоединены, образуют азетидин или оксетан,
где этот азетидин или оксетан в свою очередь может быть замещен 1-2 заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, включающей метил и этил,
R3 представляет собой водород, и
R4 представляет собой водород, фтор или метокси или
R3 представляет собой водород, фтор или метокси и
R4 представляет собой водород,
и их соли, их сольваты и сольваты их солей.
Предпочтительными также являются соединения формулы (I), в которой
R1 представляет собой С2-С6-алкил, где алкил замещен заместителем, выбранным из группы, включающей гидрокси, метокси и этокси, и R2 представляет собой водород, или
R1 и R2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют азетидин, пирролидин, пиперидин, азепан, пиперазин, морфолин, тиоморфолин, 1-оксидотиоморфолин или 1,1-диоксидотио-морфолин,
где азетидин, пирролидин, пиперидин, азепан, пиперазин, морфолин, тиоморфолин, 1-окси-дотиоморфолин и 1,1-диоксидотиоморфолин могут быть замещены 1-2 заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, включающей гидрокси, гидроксикарбонил, С1-С3-алкил и метокси, или
где азетидин, пирролидин, пиперидин и азепан может иметь два заместителя, которые, вместе с атомом углерода азетидина, пирролидина, пиперидина или азепана, к которому они совместно присоединены, образуют азетидин или оксетан,
где этот азетидин или оксетан в свою очередь может быть замещен 1-2 заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, включающей метил и этил,
R3 представляет собой водород, и
R4 представляет собой водород, фтор или метокси или
R3 представляет собой водород, фтор или метокси и
R4 представляет собой водород,
и их соли, их сольваты и сольваты их солей.
Предпочтительными также являются соединения формулы (I), в которой
R1 представляет собой С2-С4-алкил, где алкил замещен заместителем, выбранным из группы, включающей гидрокси и метокси, и
R2 представляет собой водород, или
R1 и R2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют азетидин, пирролидин, морфолин или 1,1-диоксидотиоморфолин,
где азетидин, пирролидин, морфолин или 1,1-диоксидотиоморфолин могут быть замещены 1-2 заместителями, независимо выбирают из группы, включающей оксо, гидрокси, гидроксикарбонил и метил, или
R1 и R2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют азетидин, где азетидин может иметь два заместителя, которые, вместе с атомом углерода азетидина, к которому они совместно присоединены, образуют оксетан,
R3 представляет собой водород, и
R4 представляет собой водород,
и их соли, их сольваты и сольваты их солей.
Предпочтительными также являются соединения формулы (I), в которой
R1 представляет собой С2-С6-алкил, где алкил замещен заместителем, выбранным из группы, включающей гидрокси, метокси и этокси, и
представляет собой водород, и их соли, их сольваты и сольваты их солей.
Предпочтительными также являются соединения формулы (I), в которой
R1 и R2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют азетидин, пирролидин, морфолин или 1,1-диоксидотиоморфолин, где азетидин, пирролидин, морфолин или 1,1-диокси-дотиоморфолин могут быть замещены 1-2 заместителями, независимо выбирают из группы, включающей оксо, гидрокси, гидроксикарбонил и метил, или
R1 и R2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют азетидин, где азетидин может иметь два заместителя, которые, вместе с атомом углерода азетидина, к которому они совместно присоединены, образуют оксетан,
и их соли, их сольваты и сольваты их солей.
Предпочтительными также являются соединения формулы (I), в которой R2 представляет собой во-
дород. 1 2
Предпочтительными также являются соединения формулы (I), в которой R1 и R2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, представляют собой 2-окса-6-азаспиро[3.3]гепт-6-ил.
Предпочтительными также являются соединения формулы (I), в которой R1 и R2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, представляют собой 1,1-диоксидотиоморфолин-4-ил.
Предпочтительными также являются соединения формулы (I), в которой R3 представляет собой водород. 4
Предпочтительными также являются соединения формулы (I), в которой R4 представляет собой во-
дород. 3 4
Предпочтительными также являются соединения формулы (I), в которой R3 и R4 представляют собой водород.
Определения индивидуальных радикалов, указанные в особенных комбинациях или предпочтительных комбинациях радикалов, также заменяют, независимо от конкретных комбинаций указанных радикалов, что является желательным, на определения радикалов других комбинаций.
Чрезвычайно предпочтительными являются комбинации двух или более вышеуказанных предпочтительных диапазонов.
Изобретение в дальнейшем обеспечивает способ получения соединений формулы (I), или их солей, их сольватов и сольватов их солей, где [А] соединения формулы (II)
сн3 о
0 (ID
подвергают реакции с соединениями формулы (III)
нссС
в которой R3 и R4 имеют значения, указанные выше, в присутствии восстановителя, получая соединения формулы (IV)
Н,С О N
11 ^
(IV),
в которой R3 и R4 имеют значения, указанные выше, или [В] соединения формулы (IV)
сн3 о
Н0С О N
оа;
в которой R3 и R4 имеют значения, указанные выше,
подвергают реакции в присутствии кислоты, получая соединения формулы (V)
' X
х кислота ^
в которой R3 и R4 имеют значения, указанные выше, или [С] соединения формулы (VI)
.R5
X N (vi),
в которой X представляет собой галоген, предпочтительно фтор, хлор или бром, или сульфонилме-
тан и
R5 представляет собой Q-Q-алкил, предпочтительно метил или этил,
подвергают реакции в присутствии основания с соединениями формулы (VII)
R1/N^R2
и и (VII),
в которой R1 и R2 имеют значения, указанные выше, получая соединения формулы (VIII)
A J N N
R (VIII),
в которой R1, R2 и R5 имеют значения, указанные выше, или
[D] соединения формулы (IX)
R4 о
N N
(IX),
в которой R1 и R2 имеют значения, указанные выше, подвергают реакции с соединениями формулы
(V)
HN'
.R3
ссс
х acid ^ ^ -к (ух
в которой R3 и R4 имеют значения, указанные выше, в присутствии дегидратирующего средства, получая соединения формулы (I).
Реакцию в соответствии со способом [А] обычно осуществляют в инертных растворителях, предпочтительно при температуре в диапазоне от -20 до 60°С при атмосферном давлении и необязательно в присутствии основания.
Инертные растворители представляют собой, например, спирты, такие как метанол, этанол, н-пропанол или изопропанол, или простые эфиры, такие как простой диэтиловый эфир, диоксан или тетра-гидрофуран, или диметилформамид, или уксусную кислоту или ледяную уксусную кислоту, или дихлор-метан, трихлорметан или 1,2-дихлорэтан. Также представляется возможным использовать смеси указанных растворителей. Предпочтительным является дихлорметан или тетрагидрофуран.
Основания представляют собой, например, органические основания, такие как триалкиламины, например, триэтиламин, N-метилморфолин, N-метилпиперидин, 4-диметиламинопиридин или диизопропи-лэтиламин; предпочтительным является диизопропилэтиламин.
Восстановители представляют собой, например, борогидрид натрия, борогидрид лития, цианоборо-гидрид натрия, алюмогидрид лития, бис-(2-метоксиэтокси)алюмогидрид натрия, триацетоксиборогидрид натрия или боран/тетрагидрофуран; предпочтительным является триацетоксиборогидрид натрия.
Соединения формул (II) и (III) являются известными или могут быть синтезированы с помощью известных способов из соответствующих исходных материалов.
Альтернативно способу [А], описанному выше, получение соединений формулы (IV) также может включать способ, где
[Е] соединения формулы (II)
сн3 о
НзС^сАм^
подвергают реакции с соединениями формулы (III)
R4 (Ш),
которой R3 и R4 имеют значения, указанные выше, получая соединения формулы (IVa)
НкСЛсА
11 ~ .
R (IVa),
в которой R3 и R4 имеют значения, указанные выше, или [F] соединения формулы (IVa)
сн" о
Н,С О N'
са:
(IVa),
в которой R3 и R4 имеют значения, указанные выше, подвергают реакции в присутствии восстановителя, получая соединения формулы (IV).
Восстановители в реакции в соответствии со способом [Е] могут представлять собой, например, борогидрид натрия, борогидрид лития, цианоборогидрид натрия, алюмогидрид лития, бис-(2-метокси-этокси)алюмогидрид натрия, триацетоксиборогидрид натрия, боран/тетрагидрофуран, или водород в присутствии палладиевых катализаторов.
Реакцию в соответствии со способом [В] обычно осуществляют в инертных растворителях, предпочтительно при температуре в диапазоне от -20 до 60°С при атмосферном давлении.
Инертные растворители представляют собой, например, спирты, такие как метанол, этанол, н-пропанол или изопропанол, или простые эфиры, такие как простой диэтиловый эфир, диоксан или тетра-гидрофуран, или диметилформамид, или дихлорметан, трихлорметан или 1,2-дихлорэтан. Также представляется возможным использовать смеси указанных растворителей. Предпочтительным является ди-хлорметан.
Кислоты представляют собой, например, соляную кислоту и трифторуксусную кислоту; предпочтительной является соляная кислота. Эти кислоты предпочтительно добавляют растворенными в инертном растворителе. Растворитель, который является предпочтительным для этой цели, представляет собой диоксан.
Реакцию в соответствии со способом [С] обычно осуществляют в инертных растворителях, предпочтительно при температуре в диапазоне от 0 до 80°С при атмосферном давлении.
Инертные растворители представляют собой, например, спирты, такие как изопропанол или простые эфиры, такие как простой диэтиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран или N-метилморфолинон, или диметилформамид, или дихлорметан, трихлорметан, 1,2-дихлорэтан или ацетонитрил.
Предпочтительным является ацетонитрил и N-метилморфолин. Также представляется возможным использовать смеси указанных растворителей.
Основания представляют собой, например, карбонаты щелочных металлов, например, карбонат натрия, карбонат калия или карбонат цезия, или бикарбонат натрия, бикарбонат калия или бикарбонат цезия, или органические основания, такие как триалкиламины, например, триэтиламин, N-метилморфолин, N-метилпиперидин, 4-диметиламинопиридин или диизопропилэтиламин, где предпочтительными являются карбонат калия и карбонат натрия.
Соединения формул (VI) и (VII) являются известными или могут быть синтезированы с помощью известных способов из соответствующих исходных материалов.
Реакцию в соответствии со способом [D] обычно осуществляют в инертных растворителях, если это является подходящим, в присутствии основания, предпочтительно при температуре в диапазоне от -30°С до 50°С при атмосферном давлении.
Инертные растворители представляют собой, например, галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан или трихлорметан, углеводороды, такие как бензол, нитрометан, диоксан, диметилформа-мид или ацетонитрил. Также представляется возможным использовать смеси указанных растворителей. Особенно предпочтительным является ацетонитрил.
Подходящие дегидратирующие средства представляют собой, например, карбодиимиды, такие как, например, ^№-диэтил-, ^^'-дипропил-, ^^-диизопропил-, ^^-дициклогексилкарбодиимид, N-(3-диметиламиноизопропил)-№-этилкарбодиимид гидрохлорид (EDC), №циклогексилкарбодиимид-№-пропилоксиметил-полистирол (PS-карбодиимид) или карбонильные соединения, такие как карбонилдии-мидазол, или соединения 1,2-оксазолия, такие как 2-этил-5-фенил-1,2-оксазолий 3-сульфат или 2-трет-бутил-5-метилизоксазолий перхлорат, или ациламино соединения, такие как 2-этокси-1-этоксикарбонил-1,2-дигидрохинолин, или пропанфосфиновый ангидрид (T3P), или изобутил хлорформиат, или бис-(2-оксо-3-оксазолидинил)фосфорил хлорид или бензотриазолилокситри(диметиламино)фосфоний гексаф-торфосфат, или О-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилуроний гексафторфосфат (HBTU), 2-(2-оксо-1-(2H)-пиридил)-1,1,3,3-тетраметилуроний тетрафторборат (TPTU) или О-(7-азабензотриазол-1-ил)-^^^^'-тетраметилуроний гексафторфосфат (HATU), или 1-гидроксибензотриазол (HOBt), или бензот-риазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфоний гексафторфосфат (ВОР), или N-гидроксисукцинимид,
или смеси этих соединений, с основаниями.
Основания представляют собой, например, карбонаты щелочных металлов, такие как карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия, бикарбонат натрия, бикарбонат калия или бикарбонат цезия, или органические основания, такие как триалкиламины, например, триэтиламин, N-метилморфолин, N-метилпиперидин, 4-диметиламинопиридин или диизопропилэтиламин, где предпочтительным является диизопропилэтиламин.
Конденсацию предпочтительно осуществляют, используя пропанфосфиновый ангидрид.
Соединения формулы (IX) могут быть приготовлены путем гидролиза эфира карбоновой кислоты в соединения формулы (VIII).
Гидролиз обычно осуществляют в инертных растворителях, в присутствии по меньшей мере одного основания, предпочтительно при температуре в диапазоне от 0 до 90°С при атмосферном давлении.
Основания представляют собой, например, гидроксиды щелочных металлов, такие как гидроксид лития или гидроксид натрия, который каждый может применяться в форме водного раствора. Предпочтительными являются водные растворы гидроксида лития и гидроксида натрия.
Инертные растворители представляют собой, например, полярные растворители, такие как спирты, например, метанол, этанол, н-пропанол или изопропанол, или простые эфиры, такие как простой диэти-ловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран или N-метилморфолин. Также представляется возможным использовать смеси указанных растворителей. Предпочтительным является диоксан, этанол и смеси тетра-гидрофурана и метанола.
Кроме того, приготовление в соответствии с изобретением соединений формулы (I) также может включать способ, где
[G] соединения формулы (IX)
N ^N'
R (IX),
в которой R1 и R2 имеют значения, указанные выше, подвергают реакции с 4-пиперидиноном, получая соединения формулы (X)
(X),
в которой R1 и R2 имеют значения, указанные выше, или [Н] соединения формулы (X)
(X),
в которой R1 и R2 имеют значения, указанные выше, подвергают реакции с соединениями формулы
(III)
"ССС
нения
в которой R3 и R4 имеют значения, указанные выше, в присутствии восстановителя, получая соеди-я формулы (I).
Реакцию в соответствии со способом [G] осуществляют аналогично реакциями в соответствии со способом [D].
Восстановители в реакции в соответствии со способом [H] могут представлять собой, например, борогидрид натрия, борогидрид лития, цианоборогидрид натрия, алюмогидрид лития бис-(2-метокси-этокси)алюмогидрид натрия, триацетоксиборогидрид натрия или боран/тетрагидрофуран.
Кроме того, приготовление в соответствии с изобретением соединений формулы (I) также может включать способ, где
[I] соединения формулы (XI)
(XI),
в которой X представляет собой галоген, предпочтительно фтор, хлор или бром, или сульфонилме-тан подвергают реакции с соединениями формулы (V)
х кислота I II
в которой R3 и R4 имеют значения, указанные выше, в присутствии дегидратирующего средства, получая соединения формулы (XII)
оа;
(XII)
в которой R3 и R4 имеют значения, указанные выше и X представляет собой галоген, предпочти-
тельно фтор, хлор или бром, или сульфонилметан или [J] соединения формулы (XII)
оа:
(XII)
в которой R3 и R4 имеют значения, указанные выше и X представляет собой галоген, предпочтительно фтор, хлор или бром, или сульфонилметан подвергают реакции с соединениями формулы (VII)
(VII),
в которой R1 и R2 имеют значения, указанные выше, получая соединения формулы (I).
Дегидратирующие средства, указанные в реакции в соответствии со способом [I], могут представлять собой, например, те, которые описаны в связи с реакциями в соответствии со способом [D].
Восстановители, указанные в реакции в соответствии со способом [J], могут представлять собой, например, те, которые описаны в связи с реакциями в соответствии со способом [А].
Изобретение также обеспечивает способ получения соединений формулы (I) или их соли, их сольваты или сольваты их солей, где этот процесс включает реакции в соответствии с описанными способами, выбранными из группы, включающие комбинации [А] и [В], [Е], [F] и [В], [C] и [D], [А], [В] и [D], [E], [F], [В] и [D], [А], [В], [С] и [D], и [E], [F], [B], [C] и [D].
Получение соединений формулы (I) может быть проиллюстрировано с помощью схем синтеза, представленных ниже.
Схема синтеза 1
снц о
(П)
^оа!
ChL О
(IV)
Схема синтеза 2
(VI)
.R5
R-%2
(VII)
(VIE)
Схема синтеза 3
R (IX)
N ^
N N R2
xHCI
оа:
(К)
(V)
Схема синтеза 4
N N
N N
oa:
(Ш)
R4nAn^ kAN
Схема синтеза 5
он +
N' ^ОН -i_ V ^ ^\ ^ Ж *¦ II
X N- х HCI
(XI) (V) (ХП)
ссс
Изобретение также обеспечивает соединения формулы (VIII) или (IX)
N N ^N^^N'
^2 12
R (VIII) или R (IX),
в которой R1 и R2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют азетидин, где азетидин имеет два заместителя, которые, вместе с атомом углерода азетидина, к которому они совместно присоединены, образуют оксетан, и
R5 представляет собой С1-С4-алкил, предпочтительно метил или этил,
и их соли, их сольваты и сольваты их солей.
Соединения в соответствии с изобретением имеют непредвиденно широкий спектр фармакологической активности, включая полезные фармакокинетические свойства. Они являются селективными антагонистами рецептора адренорецептор ос2С, что приводит к расширению сосудов и/или ингибированию агрегации тромбоцитов и/или снижению кровяного давления и/или повышению коронарного или периферического кровотока. Следовательно, они являются пригодными для лечения и/или профилактики заболеваний, предпочтительно сердечно-сосудистых нарушений, диабетических микроангиопатий, диабетических язв на конечностях, в особенности способствования заживления ран диабетических язв стоп, диабетической сердечной недостаточности, диабетических коронарных микрососудистых сердечных нарушений, расстройств периферических и коронарных сосудов, тромбоэмболических нарушений и ишемий, нарушений периферического кровообращения, феномена Рейно, CREST-синдрома, микроцир-куляторных нарушений, перемежающейся хромоты, и периферических и автономных нейропатий у людей и животных.
В особенности, соединения в соответствии с изобретением проявляют селективное для заболевания улучшение периферического кровотока (микро- и макроциркуляции) в патофизиологически измененных состояниях, например, вследствие диабета или атеросклероза.
Таким образом, соединения в соответствии с изобретением являются пригодными для применения в качестве лекарственных средств для лечения и/или профилактики заболеваний у людей и животных.
Следовательно, соединения в соответствии с изобретением пригодны для лечения сердечнососудистых расстройств, таких как, например, для лечения высокого кровяного давления, для первичного и/или вторичного предотвращения, и также для лечения сердечной недостаточности, для лечения стабильной или нестабильной стенокардии, легочной гипертонии, расстройств периферических и коронарных сосудов (например, облитерирующего артериита), аритмий, для лечения тромбоэмболических нарушений и ишемий, таких как инфаркт миокарда, удар, переходящих и ишемических атак, нарушений периферического кровотока, для предотвращения рестенозов, например, после тромболизисных терапий, чрескожной транслюминальной ангиопластики (PTAs), чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластики (PTCAs) и шунтирования, и также для лечения ишемического синдрома, артериосклероза, астматических нарушений, заболеваний мочеполовой системы, таких как, например, гипертрофия предстательной железы, эректильная дисфункция, нарушения половой функции у особей женского пола и недержание.
Кроме того, соединения в соответствии с изобретением можно использовать для лечения первичного и вторичного феномена Рейно, нарушений микроциркуляции, перемежающейся хромоты, периферических и автономных нейропатий, диабетических микроангиопатий, диабетической нефропатии, диабетической ретинопатии, диабетических язв на конечностях, диабетической эректильной дисфункции, CREST-синдрома, эритематоза, онихомикоза, шума в ушах, головокружения, внезапной глухоты, болезни Меньера и ревматических нарушений.
Соединения в соответствии с изобретением также пригодны для лечения респираторных дистресс-синдромов и хронического обструктивного заболевания легких (ХОБЛ), острой и хронической почечной недостаточности и способствования заживления ран и в настоящей заявке в особенности диабетического заживления ран.
Кроме того, соединения в соответствии с изобретением пригодны для лечения и/или профилактики
сопутствующих патологий и/или осложнений сахарного диабета. Примеры сопутствующих патологий и/или осложнений сахарного диабета представляют собой диабетические нарушения сердечной деятельности, такие как, например, диабетические коронарные нарушения сердечной деятельности, диабетические коронарные микрососудистые расстройства сердечной деятельности (коронарное микрососудистое заболевание, MVD), диабетическая сердечная недостаточность, диабетическая кардиомиопатия и инфаркт миокарда, гипертония, диабетическая микроангиопатия, диабетическая ретинопатия, диабетическая нейропатия, удар, диабетическая нефропатия, диабетическая эректильная дисфункция, диабетические язвы на конечностях и синдром диабетической стопы. Кроме того, соединения в соответствии с изобретением пригодны для способствования заживления диабетических ран, в особенности способствования заживления ран диабетических язв стоп. Способствование заживления ран диабетических язв стоп определено, например, как улучшенное ушивание ран.
Соединения в соответствии с изобретением, кроме того, также пригодны для контролирования мозгового кровотока и, следовательно, представляют собой эффективные средства для борьбы с мигренями. Они также пригодны для профилактики и контроля осложнений ишемического инсульта (апоплексия головного мозга), такого как удар, церебральная ишемия и черепно-мозговая травма. Соединения в соответствии с изобретением также могут применяться для контролирования болевых состояний.
Дополнительно, соединения в соответствии с изобретением также могут применяться для лечения и/или предотвращения микро- и макрососудистого повреждения (васкулита), реперфузионного повреждения, артериального и венозного тромбозов, отеков, опухолевых нарушений (рака кожи, липосарком, карцином желудочно-кишечного тракта, печени, поджелудочной железы, легких, почек, матки, предстательной железы и половых путей), нарушений центральной нервной системы и нейродегенеративных нарушений (удара, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, деменции, эпилепсии, депрессий, рассеянного склероза, шизофрении), воспалительных нарушений, аутоиммунных нарушений (болезни Крона, неспецифического язвенного колита, красной волчанки, ревматоидного артрита, астмы), почечных нарушений (гломерулонефрита), нарушений щитовидной железы (гипертиреоза), гипергидроза, нарушений поджелудочной железы (панкреатита), фиброза печени, кожных нарушений (псориаза, акне, экземы, нейродермита, дерматита, кератита, образования рубцов, образования бородавок, обморожений), кожных трансплантатов, вирусных нарушений (HPV, HCMV, HIV), кахексии, остеопороза, ишемического некроза кости, подагры, недержания, для заживления ран, для заживления ран у пациентов, имеющих серповидно-клеточную анемию, и для ангиогенеза.
Кроме того, настоящее изобретение обеспечивает применение соединений в соответствии с изобретением для лечения и/или профилактики нарушений, предпочтительно тромбоэмболических нарушений и/или тромбоэмболических осложнений.
"Тромбоэмболические нарушения" в контексте настоящего изобретения включают в особенности нарушение, такие как инфаркт миокарда с подъёмом сегмента ST (STEMI) и инфаркт миокарда без подъёма сегмента ST (не-STEMI), стабильная стенокардия, нестабильная стенокардия, реокклюзии и рестено-зы после коронарных вмешательств, таких как ангиопластика, имплантация стента или аорто-коронарное шунтирование, окклюзионные болезни периферических артерий, эмболии лёгких, тромбозы глубоких вен и тромбозы почечных вен, транзиторные ишемические атаки и также тромботический и тромбоэмбо-лический удар и легочная гипертония.
Следовательно, вещества также являются пригодными для предотвращения и лечения кардиоген-ных тромбоэмболий, таких как, например, ишемия головного мозга, удар и системные тромбоэмболии и ишемии, у пациентов с острыми, периодическими или постоянными сердечными аритмиями, такими как, например, фибрилляция предсердий, и пациентов, которых повергали электроимпульсной терапии, кроме того, у пациентов с нарушениями сердечных клапанов или с внутрисосудистыми объектами, такими как, например, искусственные клапаны сердца, катетеры, внутриаортальная баллонная контрпульсация и пейсмекерные зонды. Дополнительно, соединения в соответствии с изобретением пригодны для лечения рассеянного внутрисосудистого свёртывания крови (DIC).
Тромбоэмболические осложнения также встречаются в связи с микроангиопатическими гемолитическими анемиями, экстракорпоральным кровообращением, таким как, например, гемодиализ, гемо-фильтрация, вспомогательные желудочковые системы и искусственные сердца, и также протезы сердечных клапанов.
Соединения в соответствии с изобретением чрезвычайно пригодны для первичного и/или вторичного предотвращения и для лечения сердечной недостаточности.
В контексте настоящего изобретения, термин сердечная недостаточность также включает более специфические или родственные типы заболевания, такие как недостаточность правого желудочка, недостаточность левого желудочка, глобальная недостаточность, ишемическая кардиомиопатия, дилятаци-онная кардиомиопатия, врождённые пороки сердца, дефекты сердечных клапанов, сердечная недостаточность, связанная с дефектами сердечных клапанов, стеноз митральных клапанов, недостаточность митрального клапана, стеноз аортального клапана, недостаточность клапана аорты, стеноз трёхстворчатого клапана, недостаточность трёхстворчатого клапана, стеноз клапана лёгочной артерии, недостаточность клапана лёгочной артерии, комбинированные дефекты сердечных клапанов, воспаление миокарда
(миокардит), хронический миокардит, острый миокардит, вирусный миокардит, диабетическая сердечная недостаточность, алкогольная кардиомиопатия, нарушения сердечного депонирования, и диастолическая и систолическая сердечная недостаточность.
Соединения в соответствии с изобретением чрезвычайно пригодны для лечения и/или профилактики сердечно-сосудистых расстройств, в особенности сердечной недостаточности, и/или нарушений кровообращения и микроангиопатий, связанных с диабетом.
Соединения в соответствии с изобретением также являются пригодными для первичного и/или вторичного предотвращения и для лечения вышеуказанных нарушений у детей.
Настоящее изобретение в дальнейшем обеспечивает соединения в соответствии с изобретением для применения в способе лечения и/или профилактики нарушений, в особенности нарушений, указанных выше.
Настоящее изобретение в дальнейшем обеспечивает применение соединений в соответствии с изобретением для лечения и/или профилактики нарушений, в особенности нарушений, указанных выше.
Настоящее изобретение в дальнейшем обеспечивает применение соединений в соответствии с изобретением для получения лекарственного средства для лечения и/или профилактики нарушений, в особенности нарушений, указанных выше.
Настоящее изобретение в дальнейшем обеспечивает способ лечения и/или профилактики нарушений, в особенности нарушений, указанных выше, используя терапевтически эффективное количество соединения в соответствии с изобретением.
Настоящее изобретение в дальнейшем обеспечивает антагонисты рецептора адренорецептор сс2С для применения в способе лечения и/или профилактики сопутствующих патологий и/или осложнений сахарного диабета, диабетических нарушений сердечной деятельности, диабетических коронарных нарушений сердечной деятельности, диабетических коронарных микрососудистых расстройств сердечной деятельности, диабетической сердечной недостаточности, диабетической кардиомиопатии и инфаркта миокарда, диабетической микроангиопатии, диабетической ретинопатии, диабетической нейропатии, диабетической нефропатии, диабетической эректильной дисфункции, диабетических язв на конечностях, синдрома диабетической стопы, способствования заживления диабетических ран, и способствования заживления ран диабетических язв стоп.
Настоящее изобретение в дальнейшем обеспечивает антагонисты рецептора адренорецептор сс2С для применения в способе лечения и/или профилактики диабетической микроангиопатии, диабетической ретинопатии, диабетической нейропатии, диабетической нефропатии, диабетической эректильной дисфункции, диабетической сердечной недостаточности, диабетических коронарных микрососудистых расстройств сердечной деятельности, диабетических язв на конечностях, синдрома диабетической стопы, способствования заживления диабетических ран, и способствования заживления ран диабетических язв стоп.
Настоящее изобретение в дальнейшем обеспечивает конкурентные антагонисты рецептора адрено-рецептор сс2С для применения в способе лечения и/или профилактики сопутствующих патологий и/или осложнений сахарного диабета, диабетических нарушений сердечной деятельности, диабетических коронарных нарушений сердечной деятельности, диабетических коронарных микрососудистых расстройств сердечной деятельности, диабетической сердечной недостаточности, диабетической кардио-миопатии и инфаркта миокарда, диабетической микроангиопатии, диабетической ретинопатии, диабетической нейропатии, диабетической нефропатии, диабетической эректильной дисфункции, диабетических язв на конечностях, синдрома диабетической стопы, способствования заживления диабетических ран, и способствования заживления ран диабетических язв стоп.
Настоящее изобретение в дальнейшем обеспечивает лекарственные средства, содержащие по меньшей мере один антагонист рецептора адренорецептор сс2С, в комбинации с одним или несколькими инертными нетоксичными фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами для лечения и/или профилактики сопутствующих патологий и/или осложнений сахарного диабета, диабетических нарушений сердечной деятельности, диабетических коронарных нарушений сердечной деятельности, диабетических коронарных микрососудистых расстройств сердечной деятельности, диабетической сердечной недостаточности, диабетической кардиомиопатии и инфаркта миокарда, диабетической микроан-гиопатии, диабетической ретинопатии, диабетической нейропатии, диабетической нефропатии, диабетической эректильной дисфункции, диабетических язв на конечностях, синдрома диабетической стопы, способствования заживления диабетических ран, и способствования заживления ран диабетических язв стоп.
Настоящее изобретение в дальнейшем обеспечивает лекарственные средства, содержащие по меньшей мере один антагонист рецептора адренорецептор сс2С, в комбинации с одним или несколькими инертными нетоксичными фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами для лечения и/или профилактики диабетической микроангиопатии, диабетической ретинопатии, диабетической ней-ропатии, диабетической нефропатии, диабетической эректильной дисфункции, диабетической сердечной недостаточности, диабетических коронарных микрососудистых расстройств сердечной деятельности,
диабетических язв на конечностях, синдрома диабетической стопы, способствования заживления диабетических ран, и способствования заживления ран диабетических язв стоп.
Настоящее изобретение в дальнейшем обеспечивает лекарственные средства, содержащие по меньшей мере один конкурентный антагонист рецептора адренорецептор сс2С, в комбинации с одним или несколькими инертными нетоксичными фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами для лечения и/или профилактики сопутствующих патологий и/или осложнений сахарного диабета, диабетических нарушений сердечной деятельности, диабетических коронарных нарушений сердечной деятельности, диабетических коронарных микрососудистых расстройств сердечной деятельности, диабетической сердечной недостаточности, диабетической кардиомиопатии и инфаркта миокарда, диабетической микроангиопатии, диабетической ретинопатии, диабетической нейропатии, диабетической нефро-патии, диабетической эректильной дисфункции, диабетических язв на конечностях, синдрома диабетической стопы, способствования заживления диабетических ран, и способствования заживления ран диабетических язв стоп.
Настоящее изобретение в дальнейшем обеспечивает лекарственные средства, содержащие по меньшей мере один антагонист рецептора адренорецептор сс2С, в комбинации с одним или несколькими дополнительными активными соединениями, выбранными из группы, включающей активные соединения, модулирующие липидный метаболизм, противодиабетические средства, гипотензивные средства, вещество, которое снижает тонус симпатической нервной системы, улучшающие перфузию и/или анти-тромботические средства и также антиоксиданты, антагонисты рецептора альдостерона и минералокор-тикоидов, антагонисты рецептора вазопрессина, органические нитраты и доноры NO, агонисты IP рецептора, положительные инотропные соединения, сенсибилизаторы кальция, АСЕ ингибиторы, соединения, модулирующие цГМФ и цАМФ, натрийуретические пептиды, NO-независимые стимуляторы гуанилат-циклазы, NO-независимые активаторы гуанилатциклазы, ингибиторы нейтрофил-эластазы человека, соединения, которые ингибируют каскад передачи сигналов, соединения, которые модулируют энергетический метаболизм сердца, антагонисты рецептора хемокина, ингибиторы р38 киназы, NPY агонисты, аго-нисты орексина, анорексигенные средства, PAF-AH ингибиторы, противовоспалительные средства, анал-гезирующие средства, антидепрессивные средства и другие психотропные средства.
Настоящее изобретение в дальнейшем обеспечивает лекарственные средства, содержащие по меньшей мере один конкурентный антагонист рецептора адренорецептор сс2С, в комбинации с одним или несколькими дополнительными активными соединениями, выбранными из группы, включающей активные соединения, модулирующие липидный метаболизм, противодиабетические средства, гипотензивные средства, вещество, которое снижает тонус симпатической нервной системы, улучшающие перфузию и/или антитромботические средства и также антиоксиданты, антагонисты рецептора альдостерона и ми-нералокортикоидов, антагонисты рецептора вазопрессина, органические нитраты и доноры NO, агонисты IP рецептора, положительные инотропные соединения, сенсибилизаторы кальция, АСЕ ингибиторы, соединения, модулирующие цГМФ и цАМФ, натрийуретические пептиды, NO-независимые стимуляторы гуанилатциклазы, NO-независимые активаторы гуанилатциклазы, ингибиторы нейтрофил-эластазы человека, соединения, которые ингибируют каскад передачи сигналов, соединения, которые модулируют энергетический метаболизм сердца, антагонисты рецептора хемокина, ингибиторы р38 киназы, NPY аго-нисты, агонисты орексина, анорексигенные средства, PAF-AH ингибиторы, противовоспалительные средства, аналгезирующие средства, антидепрессивные средства и другие психотропные средства.
Настоящее изобретение в дальнейшем обеспечивает способ лечения и/или профилактики сопутствующих патологий и/или осложнений сахарного диабета, диабетических нарушений сердечной деятельности, диабетических коронарных нарушений сердечной деятельности, диабетических коронарных микрососудистых расстройств сердечной деятельности, диабетической сердечной недостаточности, диабетической кардиомиопатии и инфаркта миокарда, диабетической микроангиопатии, диабетической ретинопатии, диабетической нейропатии, диабетической нефропатии, диабетической эректильной дисфункции, диабетических язв на конечностях, синдрома диабетической стопы, способствования заживления диабетических ран, и способствования заживления ран диабетических язв стоп у людей и животных путем введения эффективного количества по меньшей мере одного антагониста рецептора адренорецептор сс2С или лекарственного средства, содержащего по меньшей мере один антагонист рецептора адренорецептор сс2С.
Настоящее изобретение в дальнейшем обеспечивает способ лечения и/или профилактики диабетической микроангиопатии, диабетической ретинопатии, диабетической нейропатии, диабетической неф-ропатии, диабетической эректильной дисфункции, диабетической сердечной недостаточности, диабетических коронарных микрососудистых расстройств сердечной деятельности, диабетических язв на конечностях, синдрома диабетической стопы, способствования заживления диабетических ран, и способствования заживления ран диабетических язв стоп у людей и животных путем введения эффективного количества по меньшей мере одного антагониста рецептора адренорецептор сс2С или лекарственного средства, содержащего по меньшей мере один антагонист рецептора адренорецептор сс2С.
Настоящее изобретение в дальнейшем обеспечивает способ лечения и/или профилактики сопутст
вующих патологий и/или осложнений сахарного диабета, диабетических нарушений сердечной деятельности, диабетических коронарных нарушений сердечной деятельности, диабетических коронарных микрососудистых расстройств сердечной деятельности, диабетической сердечной недостаточности, диабетической кардиомиопатии и инфаркта миокарда, диабетической микроангиопатии, диабетической ретинопатии, диабетической нейропатии, диабетической нефропатии, диабетической эректильной дисфункции, диабетических язв на конечностях, синдрома диабетической стопы, способствования заживления диабетических ран, и способствования заживления ран диабетических язв стоп у людей и животных путем введения эффективного количества по меньшей мере одного конкурентного антагониста рецептора адренорецептор сс2С или лекарственного средства, содержащего по меньшей мере один конкурентный антагонист рецептора адренорецептор сс2С.
Антагонисты рецептора адренорецептор сс2С в соответствии с изобретением являются лигандами рецепторов или соединениями, которые блокируют или ингибируют биологический ответ, индуцированный агонистами рецептора адренорецептор сс2С. Антагонисты рецептора адренорецептор сс2С в соответствии с изобретением включают, например, конкурентные антагонисты рецептора адренорецептор сс2С, неконкурентные антагонисты рецептора адренорецептор сс2С, обратные агонисты рецептора адренорецептор сс2С, и аллостерические модуляторы.
Соединения в соответствии с изобретением можно использовать отдельно, или, при необходимости, в комбинации с другими активными соединениями. Настоящее изобретение в дальнейшем обеспечивает лекарственные средства, содержащие соединение в соответствии с изобретением и одно или несколько дополнительных активных соединений, в особенности для лечения и/или профилактики нарушений, указанных выше. Подходящие активные компоненты для комбинации представляют собой, в качестве примера и в качестве предпочтения: активные компоненты, которые модулируют метаболизм липидов, про-тиводиабетические средства, гипотензивные средства, улучшающие перфузию и/или антитромботиче-ские средства, и также антиоксиданты, антагонисты рецептора альдостерона и минералокортикоидов, антагонисты рецептора вазопрессина, органические нитраты и доноры NO, агонисты IP рецептора, положительные инотропные активные соединения, сенсибилизаторы кальция, АСЕ ингибиторы, соединения, модулирующие цГМФ и цАМФ, натрийуретические пептиды, NO-независимые стимуляторы гуанилатциклазы, NO-независимые активаторы гуанилатциклазы, ингибиторы эластазы нейтрофилов человека, соединения, которые ингибируют каскад передачи сигналов, соединения, которые модулируют энергетический метаболизм сердца, антагонисты рецептора хемокина, ингибиторы р38 киназы, NPY агони-сты, агонисты орексина, анорексигенные средства, PAF-AH ингибиторы, противовоспалительные средства (СОХ ингибиторы, антагонисты рецептора LTB4, ингибиторы синтеза LTB4), аналгезирующие средства (аспирин), антидепрессанты и другие психотропные средства.
Настоящее изобретение обеспечивает, в особенности, комбинации по меньшей мере одного из соединений в соответствии с изобретением и по меньшей мере одного активного соединения, модифицирующего метаболизм липидов, противодиабетического, гипотензивного активного соединения и/или средства, имеющего антитромботическое действие.
Соединения в соответствии с изобретением предпочтительно могут комбинироваться с одним или несколькими активными соединениями, указанными ниже.
Активные компоненты, модулирующие метаболизм липидов, в качестве примера и в качестве предпочтения из группы, включающей ингибиторы HMG-CoA редуктазы из класса статинов, такие как, в качестве примера и в качестве предпочтения, ловастатин, симвастатин, правастатин, флувастатин, аторва-статин, розувастатин, церивастатин или питавастатин, ингибиторы экспрессии HMG-CoA редуктазы, ингибиторы синтеза сквалена, такие как, в качестве примера и в качестве предпочтения, BMS-188494 или TAK-475, ингибиторы АСАТ, такие как, в качестве примера и в качестве предпочтения, мелинамид, пак-тимиб, эфлуцимиб или SMP-797, индукторы рецептора LDL, ингибиторы абсорбции холестерина, такие как, в качестве примера и в качестве предпочтения, эзетимиб, тиквисид или памаквисид, полимерные абосрбенты жирных кислот, такие как, в качестве примера и в качестве предпочтения, холестирамин, колестипол, холесольвам, CholestaGel или холестимид, ингибиторы реабсорбции жирных кислот, такие как, в качестве примера и в качестве предпочтения, ингибиторы ASBT (= IBAT), такие как элобиксибат (AZD-7806), S-8921, AK-105, каносимиб (BARI-1741, AVE-5530), SC-435 или SC-635, ингибиторы МТР, такие как, в качестве примера и в качестве предпочтения, имплатапид или JTT-130, ингибиторы липазы, такие как, в качестве примера и в качестве предпочтения, орлистат, LpL активаторы, фибраты, ниацин, ингибиторы СЕТР, такие как, в качестве примера и в качестве предпочтения, торцатрапиб, дальцетрапиб (JTT-705) или СЕТР вакцина (Avant), PPAR-y и/или PPAR-8 агонисты, такие как, в качестве примера и в качестве предпочтения, пиоглитазон или росиглитазон и/или эндуробол (GW-501516), RXR модуляторы, FXR модуляторы, LXR модуляторы, гормоны щитовидной железы и/или миметики щитовидной железы, такие как, в качестве примера и в качестве предпочтения, D-тироксин или 3,5,3'-трииодотиронин (T3), ингибиторы АТР цитрат лиазы, Lp(a) антагонисты, антагонисты рецептора каннабиноида 1, такие как, в качестве примера и в качестве предпочтения, римонабант или суринабант (SR-147778), агонисты рецептора лептина, агонисты рецептора бомбезина, агонисты рецептора гистамина, агонисты ниацинового
рецептора, такие как, в качестве примера и в качестве предпочтения, ниацин, аципимокс, ацифран или радекол, и антиоксиданты/поглотители свободных радикалов, такие как, в качестве примера и в качестве предпочтения, пробукол, сукцинобукол (AGI-1067), ВО-653 или AEOL-10150;
противодиабетические средства, указанные в Die Rote Liste 2014, раздел 12. Противодиабетические средства предпочтительно понимаются как обозначающие инсулин и производные инсулина и также перорально эффективные гипогликемические активные соединения. В данной заявке, инсулин и производные инсулина включают как инсулины животного происхождения, так и человека или биотехнологического происхождения и их смеси. Перорально эффективные гипогликемические активные соединения предпочтительно включают сульфонилмочевины, бигуаниды, производные меглитинида, ингибиторы глюкозидазы и PPAR-гамма агонисты. Сульфонилмочевины, которые могут быть упомянуты, представляют собой, в качестве примера и в качестве предпочтения, толбутамид, глибенкламид, глимепирид, глипизид или гликлазид, бигуаниды, которые могут быть упомянуты, представляют собой, в качестве примера и в качестве предпочтения, метформин, производные меглитинида, которые могут быть упомянуты, представляют собой, в качестве примера и в качестве предпочтения, репаглинид или натеглинид, ингибиторы глюкозидазы, которые могут быть упомянуты, представляют собой, в качестве примера и в качестве предпочтения, миглитол или акарбоза, оксадиазолидиноны, тиазолидиндионы, Агонисты GLP 1 рецептора, антагонисты глюкагона, сенсибилизаторы инсулина, Агонисты CCK 1 рецептора, агонисты рецептора лептина, ингибиторы печеночных ферментов, задействованных в стимуляцию глюконеогенеза и/или гликогенолиза, модуляторы поглощения глюкозы и вещества, открывающие калиевые каналы, такие как, например, те, которые описаны в WO 97/26265 и WO 99/03861;
гипотензивные активные соединения, в качестве примера и в качестве предпочтения из группы антагонистов кальция, такие как, в качестве примера и в качестве предпочтения, нифедипин, амлодипин, верапамил или дилтиазем, антагонисты ангиотензина AII, такие как, в качестве примера и в качестве предпочтения, лозартан, валсартан, кандесартан, эмбусартан или телмисартан, АСЕ ингибиторы, такие как, в качестве примера и в качестве предпочтения, эналаприл, каптоприл, рамиприл, деларгил, фозино-прил, хиноприл, периндоприл или трандоприл, блокаторы бета-рецепторы, такие как, в качестве примера и в качестве предпочтения, пропранолол, атенолол, тимолол, пиндолол, алпренолол, окспренолол, пенбу-толол, бупранолол, метипранолол, надолол, мепиндолол, каразалол, соталол, метопролол, бетаксолол, целипролол, бисопролол, картеолол, эсмолол, лабетамол, карведилол, адапролол, ландиолол, небиволол, эпанолол или буциндолол, блокаторы альфа-рецепторов, такие как, в качестве примера и в качестве предпочтения, празозин, ЕСЕ ингибиторы, ингибиторы rho-киназы и ингибиторы вазопептидазы, и также диуретики, такие как, в качестве примера и в качестве предпочтения, петлевой диуретик, такой как фуро-семид, буметанид или торсемид, или тиазид или тиазидо-подобный диуретик, такой как хлортиазид или гидрохлортиазид или А1 антагонисты, такие как ролофиллин, тонопофиллин и SLV-320;
средства, которые снижают тонус симпатической нервной системы, такие как, в качестве примера и в качестве предпочтения, резерпин, клонидин или альфа-метилдопа, или в комбинации с агонистом калиевого канала, таким как, в качестве примера и в качестве предпочтения, миноксидил, диазоксид, ди-гидралазин или гидралазин;
средства с антитромботическим действием, такие как, в качестве примера и в качестве предпочтения, из группы ингибиторов агрегации тромбоцитов, такие как, в качестве примера и в качестве предпочтения, аспирин, клопидогрель, тиклопидин, цилостазол или дипиридамол, или антикоагулянтов, такие как ингибиторы тромбина, такие как, в качестве примера и в качестве предпочтения, ксимелагатран, ме-лагатран, бивалирудин или клексан, антагонист GPIIb/IIIa, такой как, в качестве примера и в качестве предпочтения, тиробифан или абциксимаб, ингибитор фактора Xa, такой как, в качестве примера и в качестве предпочтения, ривароксабан, эдоксабан (DU-176b), апиксабан, отамиксабан, фидексабан, разакса-бан, фондапаринукс, идрапаринукс, PMD-3112, YM-150, KFA-1982, EMD-503982, МСМ-17, MLN-1021, DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR-126512 или SSR-128428, с гепарином или с низкомолекулярным (LMW) производным гепарина или с антагонистом витамина K, таким как, в качестве примера и в качестве предпочтения, кумарин;
антагонисты альдостерона и минералокортикоидного рецептора, такие как, в качестве примера и в качестве предпочтения, спиронолактон, эплеренон или финеренон;
антагонисты рецептора вазопрессина, такие как, в качестве примера и в качестве предпочтения, со-ниваптан, толваптан, ликсиваптан или сатаваптан (SR-121463);
органические нитраты и доноры NO, такие как, в качестве примера и в качестве предпочтения, нит-ропруссид натрия, нитроглицерин, изосорбид мононитрат, изосорбид динитрат, молсидомин или SIN-1, или в комбинации с ингаляционным NO;
Агонисты IP рецептора, предпочтительными примерами являются илопрост, трепростинил, бера-прост и селексипаг (NS-304);
соединения, имеющие положительно инотропное действие, предпочтительными примерами являются сердечные гликозиды (дигоксин), бета-адренергические и допаминергические агонисты, такие как изопротеренол, адреналин, норадреналин, допамин и добутамин;
сенсибилизаторы кальция, предпочтительным примером является левосимендан;
соединения, которые ингибируют разложение циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ) и/или циклического аденозинмонофосфата (цАМФ), например, ингибиторы фосфодиэстераз (PDE) 1, 2, 3, 4 и/или 5, в особенности PDE 5 ингибиторы, такие как силденафил, варденафил и тадалафил, и PDE 3 ингибиторы, такие как милринон;
натрийуретические пептиды, например, предсердный натрийуретический пептид (ANP, анаритид), натрийуретический пептид В-типа или натрийуретический пептид головного мозга (BNP, незиритид), натрийуретический пептид С-типа (CNP) и уродилатин;
NO-независимые, но гем-зависимые стимуляторы гуанилатциклазы, такие как в особенности соединения, описанные в WO 00/06568, WO 00/06569, WO 02/42301 и WO 03/095451;
NO- и гем-независимые активаторы гуанилатциклазы, такие как в особенности соединения, описанные в WO 01/19355, WO 01/19776, WO 01/19778, WO 01/19780, WO 02/070462 и WO 02/070510;
ингибиторы нейтрофил-эластазы человека (HNE), например, сивелестат и DX-890 (Reltran);
соединения, которые ингибируют каскад передачи сигналов, например, ингибиторы тирозинкиназы и ингибиторы мультикиназы, в особенности сорафениб, иматиниб, гефитиниб и эрлотиниб; и/или
соединения, которые оказывают влияние на энергетический метаболизм сердца, такие как, например, этомоксир, дихлорацетат, ранолазин и триметазидин.
В контексте настоящего изобретения, особенно предпочтительными являются комбинации, включающие по меньшей мере одно из соединений в соответствии с изобретением и одно или несколько дополнительных активных соединений, выбранными из группы, включающей ингибиторы HMG-CoA ре-дуктазы (статины), диуретики, блокаторы бета-рецепторов, органические нитраты и доноры NO, АСЕ ингибиторы, антагонисты ангиотензина AII, антагонисты альдостерона и минералокортикоидного рецептора, антагонисты рецептора вазопрессина, ингибиторы агрегации тромбоцитов и антикоагулянты, и также их применение для лечения и/или предотвращения нарушений, указанных выше.
Особенно предпочтительными в контексте настоящего изобретения являются комбинации, включающие по меньшей мере одно из соединений в соответствии с изобретением и одно или несколько дополнительных активных соединений, выбранными из группы, включающей гепарин, противодиабетиче-ские средства, АСЕ ингибиторы, диуретики и антибиотики, и также к их применению в способе способствования заживления диабетических ран и для лечения и/или предотвращения диабетических язв на конечностях, в особенности способствования заживления ран диабетических язв стоп.
Особенно предпочтительными в контексте настоящего изобретения являются применение по меньшей мере одного из соединений в соответствии с изобретением в способе способствования заживления диабетических ран и для лечения и/или предотвращения диабетических язв на конечностях, в частности способствования заживления ран диабетических язв стоп, где соединение формулы (I) дополнительно применяют для одной или нескольких следующих физических и/или местных терапий: обработка ран, такая как перевязка, иссечение ран, уменьшение веса с подходящей обувью, PDGF (Regranex), гипербарическая кислородная терапия, лечение ран с отрицательным давлением.
Соединения в соответствии с изобретением могут действовать системно и/или местно. Для этой цели, они могут вводить подходящим образом, например, путем орального, парентерального, легочного, назального, сублингвального, лингвального, буккального, ректального, дермального, трансдермального, конъюнктивального или ушного пути, или в качестве импланта или стента.
Соединения в соответствии с изобретением можно вводить в подходящих формах для введения для этих путей введения.
Подходящие формы для введения для перорального введения представляют собой те, которые функционируют в соответствии с известным уровнем техники и доставляют соединения в соответствии с изобретением быстро и/или модифицированным образом, и которые содержат соединения в соответствии с изобретением в кристаллической и/или аморфной и/или растворенной форме, например, таблетки (без оболочки или покрытые оболочкой таблетки, например, имеющие кишечнорастворимую оболочку или оболочки, которые являются нерастворимыми или растворяются с замедлением или контролируют высвобождение соединения согласно изобретению), таблетки, которые дезинтегрируются быстро во рту, или таблетки с пленочными покрытием/облатки, таблетки с пленочными покрытием/лиофилизаты, капсулы (например, твердые или мягкие желатиновые капсулы), таблетки, покрытые сахарной оболочкой, гранулы, пеллеты, порошки, эмульсии, суспензии, аэрозоли или растворы.
Парентеральное введение можно осуществлять для избегания стадии абсорбции (например, путем внутривенного, внутриартериального, интракардиального, интраспинального или интралюмбального пути) или с включением абсорбции (например, путем внутримышечного, подкожного, внутрикожного, чрескожного или внутрибрюшинного пути). Подходящие формы для введения для парентерального введения включают препараты для инъекций и инфузий в форме растворов, суспензий, эмульсий, лиофили-затов или стерильных порошков.
Пероральное введение является предпочтительным.
В иллюстративном применении соединений формулы (I) для способствования заживления диабетических ран, в особенности для способствования заживления ран диабетических язв стоп, предпочтительным, дополнительно к пероральному введению, также является введение в форме препарата для местно
го введения.
Для других путей введения, подходящие примеры представляют собой ингаляционные медикаменты (включая порошковые ингаляторы, небулайзеры), капли в нос, растворы или спреи; таблетки для лин-гвального, сублингвального или буккального введения, таблетки с пленочными покрытием/облатки или капсулы, суппозитории, препараты для ушей или глаз, вагинальные капсулы, водные суспензии (лосьоны, взбалтываемые смеси), липофильные суспензии, мази, кремы, трансдермальные терапевтические системы (например, пластыри), молочко, пасты, пены, присыпки, импланты или стенты.
Соединения в соответствии с изобретением могут быть превращены в указанные формы для введения. Это может быть осуществлено с помощью способа, известного per se, путем смешивания с инертными, нетоксичными, фармацевтически приемлемыми наполнителями. Эти наполнители включают носители (например, микрокристаллическая целлюлоза, лактоза, маннит), растворители (например, жидкие полиэтиленгликоли), эмульсификаторы и диспергирующие или смачивающие агенты (например, доде-цилсульфат натрия, полиоксисорбитан олеат), связующие (например, поливинилпирролидон), синтетические и природные полимеры (например, альбумин), стабилизаторы (например, антиоксиданты, например, аскорбиновая кислота), красители (например, неорганические пигменты, например, оксиды железа) и ароматизаторы и/или модификаторы запаха.
Настоящее изобретение в дальнейшем обеспечивает лекарственные средства, содержащие по меньшей мере одно соединение в соответствии с изобретением, предпочтительно совместно с одним или несколькими инертными нетоксичными фармацевтически приемлемыми наполнителями, и их применение для целей, указанных выше.
В целом, было обнаружено, что является благоприятным в случае перорального введения вводить количества от приблизительно 0,1 до 250 мг в течение 24 ч, предпочтительно 0,1 до 50 мг в течение 24 ч, для достижения эффективных результатов. Доза может быть разделена на множество введений в течение суток. Примерами являются введения два раза или три раза в сутки.
Тем не менее, может являться необходимым, если это потребуется, отклоняться от указанных количеств, специфично в зависимости от веса тела, пути введения, индивидуального ответа на активное соединение, природы препарата и времени или интервала, в течение которого происходит введение.
Настоящее изобретение в дальнейшем обеспечивает соединение формулы (I), как описано выше, для применения в способе лечения и/или профилактики первичных и вторичных форм диабетических микроангиопатий, диабетического заживления ран, диабетических язв на конечностях, в особенности способствования заживления ран диабетических язв стоп, диабетической ретинопатии, диабетической нефропатии, диабетической эректильной дисфункции, диабетической сердечной недостаточности, диабетических коронарных микрососудистых расстройств сердечной деятельности, периферических и кар-диальных сосудистых нарушений, тромбоэмболических нарушений и ишемий, нарушений периферического кровообращения, феномена Рейно, CREST-синдрома, микроциркуляторных нарушений, перемежающейся хромоты, и периферических и автономных нейропатий.
Настоящее изобретение в дальнейшем обеспечивает соединение формулы (I), как описано выше, для применения в способе лечения и/или профилактики первичных и вторичных форм сердечной недостаточности, нарушений периферического и кардиального кровообращения, тромбоэмболических нарушений и ишемий, нарушений периферического кровообращения, феномена Рейно, микроциркуляторных нарушений, перемежающейся хромоты, периферических и автономных нейропатий, диабетических мик-роангиопатий, диабетических нефропатий, диабетической ретинопатии, диабетических язв на конечностях и CREST-синдрома, и также для диабетического заживления ран, в особенности способствования заживления ран диабетических язв стоп.
Настоящее изобретение в дальнейшем обеспечивает соединение формулы (I), как описано выше, для приготовления лекарственного средства для лечения и/или профилактики первичных и вторичных форм диабетических микроангиопатий, диабетического заживления ран, диабетических язв на конечностях, в особенности способствования заживления ран диабетических язв стоп, диабетической ретинопатии, диабетической нефропатии, диабетической эректильной дисфункции, диабетической сердечной недостаточности, диабетических коронарных микрососудистых расстройств сердечной деятельности, периферических и кардиальных сосудистых нарушений, тромбоэмболических нарушений и ишемий, нарушений периферического кровообращения, феномена Рейно, CREST-синдрома, микроциркуляторных нарушений, перемежающейся хромоты, и периферических и автономных нейропатий.
Настоящее изобретение в дальнейшем обеспечивает применение соединения формулы (I), как описано выше, для приготовления лекарственного средства для лечения и/или профилактики первичных и вторичных форм сердечной недостаточности, нарушений периферического и кардиального кровообращения, тромбоэмболических нарушений и ишемий, нарушений периферического кровообращения, феномена Рейно, микроциркуляторных нарушений, перемежающейся хромоты, периферических и автономных нейропатий, диабетических микроангиопатий, диабетических нефропатий, диабетической ретинопатии, диабетических язв на конечностях и CREST-синдрома, и также для диабетического заживления ран, в особенности способствования заживления ран диабетических язв стоп.
Настоящее изобретение в дальнейшем обеспечивает лекарственное средство, содержащее соедине
ние формулы (I), как описано выше, в комбинации с одним или несколькими инертными нетоксичными фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами.
Настоящее изобретение в дальнейшем обеспечивает лекарственное средство, содержащее соединение формулы (I), как описано выше, в комбинации с одним или несколькими дополнительными активными соединениями, выбранными из группы, включающей активные соединения, модулирующие ли-пидный метаболизм, противодиабетические средства, гипотензивные средства, вещество, которое снижает тонус симпатической нервной системы, улучшающие перфузию и/или антитромботические средства и также антиоксиданты, антагонисты рецептора альдостерона и минералокортикоидов, антагонисты рецептора вазопрессина, органические нитраты и доноры NO, агонисты IP рецептора, положительные инотропные соединения, сенсибилизаторы кальция, АСЕ ингибиторы, соединения, модулирующие цГМФ и цАМФ, натрийуретические пептиды, NO-независимые стимуляторы гуанилатциклазы, NO-независимые активаторы гуанилатциклазы, ингибиторы нейтрофил-эластазы человека, соединения, которые ингибируют каскад передачи сигналов, соединения, которые модулируют энергетический метаболизм сердца, антагонисты рецептора хемокина, ингибиторы р38 киназы, NPY агонисты, агонисты орек-сина, анорексигенные средства, PAF-AH ингибиторы, противовоспалительные средства, аналгезирую-щие средства, антидепрессивные средства и другие психотропные средства.
Настоящее изобретение в дальнейшем обеспечивает лекарственное средство, как описано выше, для лечения и/или профилактики первичных и вторичных форм диабетических микроангиопатий, диабетического заживления ран, диабетических язв на конечностях, в особенности способствования заживления ран диабетических язв стоп, диабетической ретинопатии, диабетической нефропатии, диабетической эректильной дисфункции, диабетической сердечной недостаточности, диабетических коронарных микрососудистых расстройств сердечной деятельности, периферических и кардиальных сосудистых нарушений, тромбоэмболических нарушений и ишемий, нарушений периферического кровообращения, феномена Рейно, CREST-синдрома, микроциркуляторных нарушений, перемежающейся хромоты, и периферических и автономных нейропатий.
Настоящее изобретение в дальнейшем обеспечивает лекарственное средство, как описано выше, для лечения и/или профилактики первичных и вторичных форм сердечной недостаточности, нарушений периферического и кардиального кровообращения, тромбоэмболических нарушений и ишемий, нарушений периферического кровообращения, феномена Рейно, микроциркуляторных нарушений, перемежающейся хромоты, периферических и автономных нейропатий, диабетических микроангиопатий, диабетических нефропатий, диабетической ретинопатии, диабетических язв на конечностях и CREST-синдрома, и также для диабетического заживления ран, в особенности способствования заживления ран диабетических язв стоп.
Настоящее изобретение в дальнейшем обеспечивает способ лечения и/или профилактики первичных и вторичных форм диабетических микроангиопатий, диабетического заживления ран, диабетических язв на конечностях, в особенности способствования заживления ран диабетических язв стоп, диабетической ретинопатии, диабетической нефропатии, диабетической эректильной дисфункции, диабетической сердечной недостаточности, диабетических коронарных микрососудистых расстройств сердечной деятельности, периферических и кардиальных сосудистых нарушений, тромбоэмболических нарушений и ишемий, нарушений периферического кровообращения, феномена Рейно, CREST-синдрома, микроцир-куляторных нарушений, перемежающейся хромоты, и периферических и автономных нейропатий у людей и животных путем введения эффективного количества по меньшей мере одного соединения формулы (I), как описано выше, или лекарственного средства, как описано выше.
Настоящее изобретение в дальнейшем обеспечивает способ лечения и/или профилактики первичных и вторичных форм сердечной недостаточности, нарушений периферического и кардиального кровообращения, тромбоэмболических нарушений и ишемий, нарушений периферического кровообращения, феномена Рейно, микроциркуляторных нарушений, перемежающейся хромоты, периферических и автономных нейропатий, диабетических микроангиопатий, диабетических нефропатий, диабетической ретинопатии, диабетических язв на конечностях и CREST-синдрома, и также для диабетического заживления ран, в особенности способствования заживления ран диабетических язв стоп, у людей и животных путем введения эффективного количества по меньшей мере одного соединения формулы (I), как описано выше, или лекарственного средства, как описано выше.
Если специально не указано иначе, проценты в текстах и примерах, которые представлены далее, представляют собой проценты по весу; части представляют собой весовые части. Соотношения растворителей, степени разбавления и данные по концентрации для жидкостей/жидких растворов в каждом случае основаны на объеме, "мас./об." обозначает "масса/объем". Например, "10% мас./об." обозначает: 100 мл раствора или суспензии содержит 10 г вещества.
В случае, если при синтезе промежуточных соединений и в иллюстративных примерах согласно изобретению, представленных ниже, соединение представлено в форме соли соответствующего основания или кислоты, то точный стехиометрический состав такой соли, как получено путем соответствующего приготовления и/или способа очистки, в целом не известен. Если специально не указано более подробно, добавления к названиям и структурным формулам, такие как "гидрохлорид", "трифторацетат",
"оксалатная соль", "натриевая соль" или "xHCl", "xCF3COOH", "xC2O42-", "xNa+" не подразумевают сте-хиометричности в случае таких солей, но имеют только описательный характер по отношению к солеоб-разующим компонентам, которые там содержатся.
Это применяется соответственно, если промежуточные соединения для синтеза или иллюстративные примеры или их соли получают путем приготовления и/или способов очистки, описанных в форме сольватов, например, гидраты, неизвестного стехиометрического состава (в случае определенного типа).
А) Примеры.
Сокращения:
прибл. - приблизительно;
CDI - карбонилдиимидазол;
d - день (дни), дублет (в ЯМР);
ТСХ - тонкослойная хроматография;
DCI - прямая химическая ионизация (в МС);
dd - дублет дублетов (в ЯМР);
DMAP - 4-диметиламинопиридин;
ДМФА - ^^диметилформамид;
ДМСО - диметил сульфоксид;
DSC - дисукцинимидил карбонат;
т. - теории (в выходе);
экв. - эквивалент (ы);
ESI - электрораспылительная ионизация (в МС); ч - час(ы);
HATU - О-(7-азабензотриазол-1-ил)-^^№,№-тетраметилуроний гексафторфосфат;
ВЭЖХ - высокоэффективная жидкостная хроматография с высоким давлением;
HV - высокий вакуум;
LDA - диизопропиламид лития;
m - мультиплет (в ЯМР);
мин - минута(ы);
МС - масс-спектроскопия;
ЯМР - спектроскопия ядерного магнитного резонанса;
PYBOP - гексафторфосфат бензотриазол-1-илокси-трис(пирролидино)фосфония;
q - квартет (в ЯМР);
ОФ - обращенная фаза (в ВЭЖХ);
КТ - комнатная температура;
Rt - время удерживания (в ВЭЖХ);
s - синглет (в ЯМР);
t - триплет (в ЯМР);
T3P - пропилфосфиновый ангидрид 50% сила в этилацетате или ДМФА; ТГФ - тетрагидрофуран.
Методы ЖХ-МС и ВЭЖХ
Метод 1 (ЖХ-МС): прибор: Waters ACQUITY SQD UPLC система; колонка: Waters Acquity UPLC
HSS T3 1,8 |Л 50 мм x 1 мм; подвижная фаза А: 1 л воды + 0,25 мл 99% концентрированной муравьиной кислоты, подвижная фаза В: 1 л ацетонитрила + 0,25 мл 99% концентрированной муравьиной кислоты; градиент: 0,0 мин 90% А - 1,2 мин 5% А - 2,0 мин 5% А; печь: 50°С; скорость потока: 0,40 мл/мин; УФ обнаружение: 210 - 400 нм.
Метод 2 (ЖХ-МС): прибор: Waters ACQUITY SQD UPLC система; колонка: Waters Acquity UPLC
HSS T3 1,8 |Л 50 мм x 1 мм; подвижная фаза А: 1 л воды + 0,25 мл 99% концентрированной муравьиной кислоты, подвижная фаза В: 1 л ацетонитрила + 0,25 мл 99% концентрированной муравьиной кислоты; градиент: 0,0 мин 90% А - 1,2 мин 5% А - 2,0 мин 5% А; печь: 50°С; скорость потока: 0,40 мл/мин; УФ обнаружение: 210 - 400 нм.
Метод 3 (ЖХ-МС): прибор: Waters ACQUITY SQD UPLC система; колонка: Waters Acquity UPLC
HSS T3 1,8 |Л 30 x 2 мм; подвижная фаза А: 1 л воды + 0,25 мл 99% концентрированной муравьиной кислоты, подвижная фаза В: 1 л ацетонитрила + 0,25 мл 99% концентрированной муравьиной кислоты; градиент: 0,0 мин 90% А - 1,2 мин 5% А - 2,0 мин 5% А печь: 50°С; скорость потока: 0,60 мл/мин; УФ обнаружение: 208 - 400 нм.
Метод 4 (ЖХ-МС): прибор: Micromass Quattro Premier with Waters UPLC Acquity; колонка: Thermo Hypersil GOLD 1,9 |x 50 мм x 1 мм; подвижная фаза А: 1 л воды + 0,5 мл 50% концентрированной муравьиной кислоты, подвижная фаза В: 1 л ацетонитрила + 0,5 мл 50% концентрированной муравьиной кислоты; градиент: 0,0 мин 90% А - 0,1 мин 90% А - 1,5 мин 10% А - 2,2 мин 10% А; печь: 50°С; скорость потока: 0,33 мл/мин; УФ обнаружение: 210 нм.
Метод 5 (ЖХ-МС): МС прибор типа: Waters (Micromass) Quattro Micro; ВЭЖХ прибор типа: Agilent
1100 series; колонка: Thermo Hypersil GOLD 3 |i 20 мм x 4 мм; подвижная фаза А: 1 л воды + 0,5 мл 50% концентрированной муравьиной кислоты, подвижная фаза В: 1 л ацетонитрила + 0,5 мл 50% концентрированной муравьиной кислоты; градиент: 0,0 мин 100% А - 3,0 мин 10% А - 4,0 мин 10% А - 4,01 мин 100% А (скорость потока: 2,5 мл) - 5,00 мин 100% А; печь: 50°С; скорость потока: 2 мл/мин; УФ обнаружение: 210 нм.
Метод 6 (ЖХ-МС): МС прибор типа: Waters ZQ; ВЭЖХ прибор типа: Agilent 1100 Series; UV DAD; колонка: Thermo Hypersil GOLD 3 | 20 мм x 4 мм; подвижная фаза А: 1 л воды + 0,5 мл 50% концентрированной муравьиной кислоты, подвижная фаза В: 1 л ацетонитрила + 0,5 мл 50% концентрированной муравьиной кислоты; градиент: 0,0 мин 100% А - 3,0 мин 10% А - 4,0 мин 10% А - 4,1 мин 100%; печь: 55°С; скорость потока: 2 мл/мин; УФ обнаружение: 210 нм.
Метод 7 (ЖХ-МС): МС прибор: Waters (Micromass) QM; ВЭЖХ прибор: Agilent 1100 series; колонка: Agilent ZORBAX Extend-C18 3,0 x 50 мм 3,5 микрон; подвижная фаза А: 1 л воды + 0,01 моль карбонат аммония, подвижная фаза В: 1 л ацетонитрила; градиент: 0,0 мин 98% А - 0,2 мин 98% А - 3,0 мин 5% А - 4,5 мин 5% А ; печь: 40°С; скорость потока: 1,75 мл/мин; УФ обнаружение: 210 нм.
Метод 8 (ЖХ-МС): МС прибор: Waters (Micromass) Quattro Micro; ВЭЖХ прибор: Agilent 1100 series; колонка: YMC-Triart C18 3 |1 50 x 3 мм; подвижная фаза А: 1 л воды + 0,01 моль карбонат аммония, подвижная фаза В: 1л ацетонитрила; градиент: 0,0 мин 100% А - 2,75 мин 5% А - 4,5 мин 5% А; печь: 40°С; скорость потока: 1,25 мл/мин; УФ обнаружение: 210 нм
Метод 9 (препаративная ВЭЖХ): колонка: Waters XBridge, 50 x 19 мм, 10 |im, подвижная фаза А: вода + 0,5% гидроксид аммония, подвижная фаза В: ацетонитрил, 5 мин = 95% А, 25 мин = 50% А, 38 мин = 50% А, 38,1 мин = 5% А, 43 мин= 5% А, 43,01 мин= 95% А, 48,0 мин= 5% А; скорость потока 20 мл/мин, УФ обнаружение: 210 нм.
ЯМР данные указывали, если только сигналы не перекрывались растворителем.
Исходные вещества
Пример 1А. трет-Бутил 4-(3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)пиперидин-1-карбоксилат
СН_ О H3C-J II _
150 г (753 ммоль) трет-бутил 4-оксопиперидин-1-карбоксилата и 120 г (903 ммоль) 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина растворяли в 1500 мл ТГФ, и 239 г (1129 ммоль) триацетоксиборогидрида натрия добавляли при температуре смеси, поддерживаемой равной приблизительно 30°С. Смесь перемешивали при КТ приблизительно в течение другого 1 ч, и затем добавляли около 1000 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия. Смесь экстрагировали с помощью приблизительно 500 мл этилацетата. Органическую фазу промывали с дополнительным количеством 500 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия и с 200 мл насыщенного раствора хлорида натрия. После этого органическую фазу высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Это обеспечивало получение 234 г (98% от теории) целевого продукта, который в дальнейшем подвергали обработке без дополнительной очистки. ЖХ-МС [Метод 1]: Rt = 0,72 мин; МС (ESIpos): m/z = 317 (М + H)+ ^-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 5 [част. на млн]= 1,47 (s, 9 H) 1,48 - 1,60 (m, 2 H) 1,75 - 1,94 (m, 3 H) 2,56 - 2,66 (m, 1 H) 2,67 - 2,81 (m, 2 H) 2,81 - 2,93 (m, 4 H) 3,78 (s, 2 H) 4,08 - 4,27 (m, 1 H) 6,98 - 7,05 (m, 1 H) 7,07 - 7,14 (m, 3 H).
Пример 2А. 2-(Пиперидин-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин гидрохлорид
x HCI
210 г (664 ммоль) соединения из примера 1 А растворяли в 1600 мл дихлорметана, и добавляли 830 мл (3318 ммоль) 4М соляной кислоты в диоксане, при температуре смеси, поддерживаемой при 25-30°С. Продукт начинал кристаллизоваться после того, как добавление приблизительно на 1/3 завершилось. Смесь перемешивали при КТ приблизительно в течение другого 20 ч, и затем добавляли приблизительно 2000 мл трет-бутил метилового эфира. Полученный осадок отфильтровывали с отсасыванием, промывали с помощью трет-бутил метилового эфира и высушивали при пониженном давлении. Это обеспечивало получение 185 г (97% от теории) целевого продукта в виде белого твердого вещества.
ЖХ-МС [Метод 7]: Rt = 2,08 мин; МС (ESIpos): m/z = 217 (М + H)+ ^-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d,,): 5 [част. на млн]= 1,96 - 2,20 (m, 2H), 2,28 - 2,44 (m, 2H), 2,81 - 3,51 (m, 6H), 3,51 - 3,80 (m, 3H), 4,33 - 4,51 (m, 2H), 7,17 - 7,35 (m, 4H), 8,92 - 9,10 (m, 1H), 9,12 - 9,32 (m, 1H), 11,47 (br. s, 1H).
Пример ЗА. трет-Бутил 4-(7-фтор-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)пиперидин-1-карбоксилат
сн, о
н3сГ -о'
СО"
1,40 г (7,03 ммоль) трет-бутил 4-оксопиперидин-1-карбоксилата, 1,58 г (8,43 ммоль) 7-фтор-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин гидрохлорида и 2,45 мл (14,05 ммоль) ^^диизопропилэтиламина растворяли в 50 мл дихлорметана, и добавляли приблизительно 1,5 г молекулярных сит (4А). Суспензию перемешивали при КТ в течение 1 ч. Затем добавляли 2,23 г (10,54 ммоль) триацетоксиборогидрида натрия, и смесь перемешивали при КТ в течение 18 ч. Для осуществления обработки, смесь разводили приблизительно с 50 мл дихлорметана и промывали два раза с помощью приблизительно 100 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия. Объединенные водные фазы экстрагировали один раз приблизительно с 50 мл дихлорметана. Смесь экстрагировали с помощью приблизительно 500 мл этилацетата. Органическую фазу промывали с дополнительным количеством 500 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия и с 200 мл насыщенного раствора хлорида натрия. После этого объединенные органические фазы высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток очищали путем хроматографии на силикагеле (элюция с циклогексаном/этилацетатом 5:1 - 2:1). Это обеспечивало получение 1,58 г (67% от теории) целевого продукта. ЖХ-МС [Метод 3]: Rt = 0,62 мин; МС (ESIpos): m/z = 335 (М + H)+
Пример 4А. 7-Фтор-2-(пиперидин-4-ил)-1,2,3?4-тетрагидроизохинолин гидрохлорид
xHCI
1,58 г (4,72 ммоль) соединения из примера 3A растворяли приблизительно в 30 мл дихлорметана, и добавляли 7,1 мл (28,35 ммоль) 4М соляной кислоты в диоксане. Смесь перемешивали при КТ приблизительно в течение другого 20 ч, и затем добавляли приблизительно 100 мл простого диэтилового эфира. Полученный осадок отфильтровывали с отсасыванием, промывали простым диэтиловым эфиром и высушивали под ВВ. Это обеспечивало получение 1,17 г (81% от теории) целевого продукта в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС [Метод 3]: Rt = 0,18 мин; МС (ESIpos): m/z = 235 (М + H)+ ^-ЯМР (400 МГц, ДМСО^): 5 [част. на млн]= 1,96 - 2,17 (m, 2 H), 2,27 - 2,43 (m, 2 H), 2,85 - 3,08 (m, 3 H), 3,50 - 3,62 (m, 1 H), 3,20 - 3,47 (m, 3 H), 3,63 - 3,78 (m, 1 H), 4,30 - 4,58 (m, 2 H), 7,07 - 7,17 (m, 2 H), 7,21 - 7,41 (m, 1 H), 8,86 - 9,26 (m, 1 H), 11,49- 11,79 (m, 2 H).
Пример 5А. трет-Бутил 4-(6-фтор-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)пиперидин-1-карбоксилат
сн, о
(tm)ХХ
1,73 г (8,66 ммоль) трет-бутил 4-оксопиперидин-1-карбоксилата, 1,95 г (10,39 ммоль) 6-фтор-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин гидрохлорида и 3,02 мл (17,32 ммоль) ^^диизопропилэтиламина растворяли в 50 мл дихлорметана, и добавляли приблизительно 10 г молекулярных сит (4А). Суспензию перемешивали при КТ в течение 1 часа. Затем добавляли 2,75 г (12,99 ммоль) триацетоксиборогидрида натрия, и смесь перемешивали при КТ в течение 18 ч. Для осуществления обработки, смесь разводили приблизительно с 50 мл дихлорметана и промывали два раза с помощью приблизительно 100 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия. Объединенные водные фазы экстрагировали один раз приблизительно с 50 мл дихлорметана. Смесь экстрагировали с помощью приблизительно 500 мл этилацетата. Органическую фазу промывали с дополнительным количеством 500 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия и с 200 мл насыщенного раствора хлорида натрия. После этого объединенные органические фазы высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток очищали путем хроматографии на силикагеле (элюция с циклогексаном/этилацетатом 2:1 - 1:1). Это обеспечивало получение 2,73 г (94% от теории) целевого продукта. ЖХ-МС [Метод 1]: Rt = 0,70 мин; МС (ESIpos): m/z = 335 (М + H)+
Пример 6А. 6-Фтор-2-(пиперидин-4-ил)-1,2,3?4-тетрагидроизохинолин гидрохлорид
xHCI
2,73 г (8,16 ммоль) соединения из примера 5А растворяли приблизительно в 60 мл дихлорметана, и добавляли 10,2 мл (40,82 ммоль) 4М соляной кислоты в диоксане. Смесь перемешивали при КТ приблизительно в течение другого 20 ч, и затем добавляли приблизительно 100 мл простого диэтилового эфира. Полученный осадок отфильтровывали с отсасыванием, промывали с помощью простого диэтилового эфира и высушивали под HV. Это обеспечивало получение 2,24 г (89% от теории) целевого продукта в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС МС [Метод 8]: Rt = 2,20 мин; МС (ESIpos): m/z = 235 (М + H)+ ^-ЯМР (400 МГц, ДМСО^): 5 [част. на млн]= 1,99-2,15 (m, 2 H), 2,28 - 2,42 (m, 2 H), 2,85 - 3,11 (m, 3 H), 3,50 - 3,62 (m, 1 H), 3,24 - 3,48 (m, 3H), 3,50 - 3,72 (m, 2 H), 4,30 - 4,50 (m, 2 H), 7,10 - 7,19 (m, 2 H), 7,25 - 7,34 (m, 1 H), 9,04 (s br, 1 H), 9,24 (s br, 1 H), 11,65 (s br, 1 H).
Пример 7A. трет-Бутил 4-(7-метокси-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)пиперидин-1-карбоксилат
сн3 о НкСАоА
Аналогично получению соединения из примера 5А, 3,27 г (16,42 ммоль) трет-бутил 4-оксопиперидин-1-карбоксилата, 3,93 г (10,39 ммоль) 7-метокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин гидрохлорида и 5,72 мл (32,84 ммоль) ^^диизопропилэтиламина подвергали реакции с 5,22 г (24,63 ммоль) три-ацетоксиборогидрида натрия. Это обеспечивало получение 5,33 г (92% от теории) целевого продукта. ЖХ-МС [Метод 1]: Rt = 0,60 мин; МС (ESIpos): m/z = 347 (М + H)+.
Пример 8А. 7-Метокси-2-(пиперидин-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин гидрохлорид
х HCI
Аналогично получению соединения из примера 6 А, 5,33 г (15,17 ммоль) соединения из примера 7 А подвергали реакции с 22,75 мг (91,01 ммоль) 4М соляной кислоты в диоксане. Это обеспечивало получение 4,39 г (91% от теории) целевого продукта в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС МС [Метод 8]: Rt = 3,04 мин; МС (ESIpos): m/z = 247 (М + H)+ ^-ЯМР (400 МГц, ДМСО^): 5 [част. на млн]= 1,97 - 2,05 (m, 2 H) 2,25 - 2,42 (m, 2 H) 2,84 - 3,03 (m, 3 H) 3,11 - 3,22 (m, 1 H) 3,30 - 3,61 (m, 4 H), 3,62 - 3,71 (m, 1 H), 3,74 (s, 3 H,) 4,31 - 4,47 (m, 2 H), 6,83 (s, 1 H), 6,89 (d, 1 H), 7,17 (d, 1 H), 8,89 - 9,04 (m, 2 H), 11,21 (br. s, 1
H).
Пример 9A. трет-Бутил 4-(6-метокси-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)пиперидин-1-карбоксилат
сн3 о
Аналогично получению соединения из примера 5А, 2,59 г (13,02 ммоль) трет-бутил 4-оксо-пиперидин-1-карбоксилата и 2,55 г (15,62 ммоль) 6-метокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолина подвергали реакции с 4,14 г (19,53 ммоль) триацетоксиборогидрида натрия. Это обеспечивало получение 4,28 г (91% от теории) целевого продукта. ЖХ-МС [Метод 1]: Rt = 0,65 мин; МС (ESIpos): m/z = 347 (М + H)+.
Пример 10А. 6-Метокси-2-(пиперидин-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин гидрохлорид
xHCI
Аналогично получению соединения из примера 6А, 4,28 г (11,86 ммоль) соединения из Примера 9А подвергали реакции с 17,79 мг (71,15 ммоль) 4М соляной кислоты в диоксане. Это обеспечивало получение 3,50 г (92% от теории) целевого продукта в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС МС [Метод 8]: Rt = 2,62 мин; МС (ESIpos): m/z = 247 (М + H)+ ^-ЯМР (400 МГц, ДМСО^): 5 [част. на млн]= 1,97 - 2,13 (m, 2 H), 2,27 - 2,41 (m, 2 H), 2,85 - 3,06 (m, 3 H), 3,11 - 3,49 (m, 4 H), 3,49 - 3,71 (m, 2 H), 3,75 (s, 3 H), 4,26 - 4,43 (m, 2 H), 6,81 - 6,89 (m, 2 H), 7,15 (d, 1 H), 8,88 - 9,20 (m, 2 H), 11,31 (br. s, 1 H).
Пример 11 А. Этил 2-[(2-метоксиэтил)амино]пиримидин-5-карбоксилат
N^-V^ СН3
H"C N
0,42 мл (4,8 ммоль) 2-метоксиэтиламина добавляли по каплям к суспензии 1,00 г (4,34 ммоль) этил 2-(метилсульфонил)пиримидин-5-карбоксилата и 1,80 г (13,0 ммоль) карбоната калия в 10 мл ацетонитрила. После перемешивания в течение 4 ч при КТ, реакционную смесь концентрировали и осадок ресус-пендировали в дихлорметане и воде. Фазы разделяли, водную фазу экстрагировали с помощью дихлорметана и объединенные органические фазы высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали хроматографически на силикагеле (элюция с циклогексаном/этилацетатом 95:5 -70:30), что обеспечивало получение 485 мг (50% от теории) указанного в заглавии соединения.
ЖХ-МС [Метод 1]: Rt = 0,69 мин; МС (ESIpos): m/z = 226 (М + H)+ ^-ЯМР (500 МГц, ДМСО^): 5 [част. на млн]= 1,29 (t, 3H), 3,25 (s, 3H), 3,43 -3,57 (m, 4H), 4,26 (q, 2H), 8,06 (br. s., 1H), 8,67 - 8,77 (m,
2H).
Пример 12A. 2-[(2-Метоксиэтил)амино]пиримидин-5-карбоновая кислота
н,с
10,8 мл 1 н. раствора гидроксида натрия добавляли к раствору 485 мг (2,15 ммоль) этил 2-[(2-метоксиэтил)амино]пиримидин-5-карбоксилата в 10 мл диоксана, и смесь перемешивали при КТ в течение 4 ч. Для осуществления обработки, реакционную смесь концентрировали и подкисляли с помощью 1
н. соляной кислоты. Полученный осадок отфильтровывали, промывали два раза водой и высушивали под ВВ. Это обеспечивало получение 280 мг (66% от теории) указанного в заглавии соединения. ЖХ-МС [Метод 8]: Rt = 0,44 мин; МС (ESIpos): m/z = 198 (М + Н)+. 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-с16): 5 [част. на млн]= 3,25 (s, 3Н), 3,42 - 3,56 (m, 4Н), 7,99 (t, 1Н), 8,63 - 8,76 (m, 2Н), 12,7 (br. s, 1Н).
Пример 13А. (рац)-Этил 2-[(1-метоксибутан-2-ил)амино]пиримидин-5-карбоксилат
н,с
3 н
Аналогично получению соединения из примера 11A, 493 мг (4,8 ммоль) 1-метокси-2-аминобутана, 1,00 г (4,34 ммоль) этил 2-(метилсульфонил)пиримидин-5-карбоксилата и 1,80 г (13,0 ммоль) карбоната калия подвергали реакции в 10 мл ацетонитрила. Это обеспечивало получение 412 мг (37% от теории) указанного в заглавии соединения. ЖХ-МС [Метод 8]: Rt = 2,56 мин; МС (ESIpos): m/z = 254 (М + Н)+ 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-сС6): 5 [част. на млн]= 0,86 (t, 3Н), 1,28 (t, 3Н), 1,39 -1,53 (m, 1Н), 1,59 (dd, 1Н), 3,24 (s, 3Н), 3,27 - 3,35 (m, 1Н), 3,36 - 3,42 (m, 1Н), 4,07 - 4,18 (m, 1Н), 4,25 (q, 2Н), 7,92 (d, 1Н), 8,65 - 8,75 (m, 2Н).
Пример 14A. (рац)-2-[(1-Метоксибутан-2-ил)амино]пиримидин-5-карбоновая кислота
412 мг (1,63 ммоль) соединения из примера 13А подвергали реакции аналогично получению соединения из примера 12А. Это обеспечивало получение 280 мг (76% от теории) указанного в заглавии соединения.
ЖХ-МС [Метод 8]: Rt = 1,46 мин; МС (ESIpos): m/z = 226 (М + Н)+. 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-С6): 5 [част. на млн]= 0,86 (t, 3Н), 1,39 - 1,53 (m, 1Н), 1,53 - 1,68 (m, 1Н), 3,24 (s, 3Н), 3,27 -3,34 (m, 1Н под сигналом воды), 3,36 - 3,42 (m, 1Н), 4,06 - 4,17 (m, 1Н), 7,82 (d, 1Н), 8,63 - 8,74 (m, 2Н), 12,66 (br. s, 1Н).
Пример 15A. (рац)-Этил 2-[(1-гидроксибутан-2-ил)амино]пиримидин-5-карбоксилат
Аналогично получению соединения из примера 11A, 0,45 мл (4,8 ммоль) БЬ-2-амино-1-бутанола, 1,00 г (4,34 ммоль) этил 2-(метилсульфонил)пиримидин-5-карбоксилата и 1,80 г (13,0 ммоль) карбоната калия подвергали реакции в 10 мл ацетонитрила. Это обеспечивало получение 485 мг (46% от теории) указанного в заглавии соединения.
ЖХ-МС [Метод 1]: Rt = 0,75 мин; МС (ESIpos): m/z = 240 (М + Н)+. 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО^): 5 [част. на млн]= 0,81 - 0,90 (t, 3Н), 1,28 (t, 3Н), 1,37 - 1,51 (m, 1Н), 1,60 - 1,73 (m, 1Н), 3,34 - 3,41 (m, 1Н), 3,42 - 3,50 (m, 1Н), 3,89 - 3,99 (m, 1Н), 4,25 (q, 2Н), 4,66 (t, 1Н), 7,78 (d, 1Н), 8,70 (d, 2Н).
Пример 16А. (рац)-2-[(1-Гидроксибутан-2-ил)амино]пиримидин-5-карбоновая кислота
1,4 мг (4,05 ммоль) 3 н. раствора гидроксида натрия добавляли к 485 мг (2,03 ммоль) соединения из примера 15А в 5,0 мл этанола, и смесь перемешивали при КТ в течение ночи. Для осуществления обработки, реакционную смесь подкисляли с помощью 1 н. НС1. Полученный осадок отфильтровывали, промывали два раза водой и высушивали под ВВ. После этого водную фазу экстрагировали два раза в каждом случае с 30 мл этилацетата, и органическую фазу высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Это обеспечивало получение 250 мг (58% от теории) указанного в заглавии соединения в целом.
ЖХ-МС [Метод 1]: Rt = 0,44 мин; МС (ESIpos): m/z = 212 (М + Н)+. 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-С6): 5 [част. на млн]= 0,86 (t, 3Н), 1,34 - 1,52 (m, 1Н), 1,56 - 1,74 (m, 1Н), 3,31 - 3,50 (m, 3Н), 3,84 - 3,99 (m, 1Н), 7,67 (d, 1Н), 8,68 (d, 2Н), 12,67 (br. s, 1Н).
Пример 17A. Метил 2-(2-окса-6-азаспиро[3.3]гепт-6-ил)пиримидин-5-карбоксилат
14,70 г (85,18 ммоль) метил 2-хлорпиримидин-5-карбоксилата растворяли в 200 мл ацетонитрила, и добавляли 41,20 мг карбоната калия (298,14 ммоль), затем добавляли 24,17 г (127,77 ммоль) оксалатной соли 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептана, приготовленной в соответствии с Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47, 4512-4515, и смесь перемешивали при 60°С приблизительно в течение 16 ч. После этого смесь перемешивали с водой и экстрагировали три раза в каждом случае с 200 мл этилацетата. После этого водную
фазу экстрагировали один раз с помощью приблизительно 200 мл дихлорметана. Объединенные органические фазы высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Осадок перемешивали с помощью приблизительно 200 мл простого диэтилового эфира. Осажденное твердое вещество отфильтровывали с отсасыванием, промывали с помощью небольшого количества простого диэтилового эфира и высушивали под ВВ. Это обеспечивало получение 17,70 г (88% от теории) целевого соединения.
ЖХ-МС [Метод 1]: R = 0,61 мин; МС (ESIpos): m/z = 236 (М + Н)+ 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): 5 [част. на млн]= 3,33 (s, 3H), 4,32 (s, 4H), 4,73 (s, 4Н), 8,70- 8,81 (m, 2H).
Пример 18A. 2-(2-Окса-6-азаспиро[3.3]гепт-6-ил)пиримидин-5-карбоновая кислота
17,7 г метил 2-(2-окса-6-азаспиро[3.3]гепт-6-ил)пиримидин-5-карбоксилата (75 ммоль) изначально загружали в 120 мл этанола, добавляли 148 мл 1 молярного раствора гидроксида натрия и смесь перемешивали в течение ночи при КТ. Смесь концентрировали и после этого вначале растворяли приблизительно в 150 мл воды и затем доводили до pH 5 с помощью 1 М соляной кислоты. Осажденный продукт отфильтровывали с отсасыванием и промывали водой. Это обеспечивало получение 16,3 г продукта (98% от теории).
ЖХ-МС [Метод 7]: Rt = 0,53 мин; МС (ESIpos): m/z = 222 (М + H)+. ^-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d^: 5 [част. на млн]= 4,30 (s, 4H), 4,73 (s, 4H), 8,74 (s, 2H), 12,87 (br. s, 1H).
Пример 19A. Этил 2-[(2К)-2-(трет-бутоксикарбонил)пирролидин-1-ил]пиримидин-5-карбоксилат
сн"
V*1
Ам 1
сн3
818 мг (4,78 ммоль) трет-бутил D-пролината добавляли по каплям к суспензии 1,00 г (4,34 ммоль) этил 2-(метилсульфонил)пиримидин-5-карбоксилата и 2,40 г (17,4 ммоль) карбоната калия в 10 мл ацетонитрила. После перемешивания при КТ в течение ночи, реакционную смесь разводили этилацетатом и отфильтровывали, осадок промывали с помощью этилацетата/дихлорметана и фильтрат концентрировали. Неочищенный продукт очищали хроматографически на силикагеле (элюция с циклогекса-ном/этилацетатом 95:5 - 70:30), что обеспечивало получение 564 мг (40% от теории) указанного в заглавии соединения.
ЖХ-МС [Метод 1]: Rt = 1,19 мин; МС (ESIpos): m/z = 322 (М + H)+ ^-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d^: 5 [част. на млн]= 1,29 (t, 3H), 1,37 (s, 9H), 1,87 -2,04 (m, 3H), 2,26 - 2,39 (m, 1H), 3,57 - 3,75 (m, 2H), 4,27 (q, 2H), 4,44 - 4,48 (m, 1H), 8,74 (d, 1H), 8,83 (d, 1H).
Пример 20A. 2-[(2К)-2-(трет-Бутоксикарбонил)пирролидин-1-ил]пиримидин-5-карбоновая кислота
ГсНз
сн3 3
8,6 мл 1 н. раствора гидроксида лития добавляли к раствору 564 мг (1,76 ммоль) соединения из примера 19А в 20 мл ТГФ/метанол (5:1), и смесь перемешивали в течение ночи при КТ. Для осуществления обработки, реакционную смесь концентрировали, подкисляли с помощью 6 н. соляной кислоты и концентрировали. Полученный осадок растирали в порошок с водой. Осажденное твердое вещество отфильтровывали, промывали водой, и высушивали в вакуумной сушильной камере при 50°С. Это обеспечивало получение 400 мг (78% от теории) указанного в заглавии соединения. ЖХ-МС [Метод 1]: Rt = 0,90 мин; МС (ESIpos): m/z = 294 (М + H)+ ^-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d^: 5 [част. на млн]= 1,37 (s, 9H), 1,87 - 2,04 (m, 3H), 2,25 - 2,37 (m, 1H), 3,56 - 3,73 (m, 2H), 4,41 - 4,49 (m, 1H), 8,71 (d, 1H), 8,81 (d, 1H), 12,41 - 13,33 (br. s, 1H).
Пример 21А. трет-Бутил 1-(5-{[4-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)пиперидин-1-ил]карбонил}пи-римидин-2-ил)-Б-пролинат
сн3 "
Аналогично получению соединения из примера 1, 100 мг (0,341 ммоль) соединения из примера 20А и 99 мг (0,341 ммоль) соединения из примера 2А подвергали реакции с 0,42 мл (2,4 ммоль) N,N-диизопропилэтиламина и 0,24 мл (0,41 ммоль) T3P (50% по весу концентрированного раствора в этил-ацетате). Это обеспечивало получение 97 мг (58% от теории) указанного в заглавии соединения.
ЖХ-МС [Метод 8]: Rt = 2,98 мин; МС (ESIpos): m/z = 492 (М + H)+. ^-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d^: 5 [част. на млн]= 1,38 (s, 9H), 1,45 - 1,62 (m, 2H), 1,76 - 1,90 (m, 2H), 1,90 - 2,04 (m, 3H), 2,26 - 2,37 (m, 1H), 2,65 - 2,74 (m, 1H), 2,77 (s, 4H), 2,80 - 3,25 (m, 2H), 3,5 - 5,0 (br. m, 2H), 3,57 - 3,67 (m, 2H), 3,70 (s, 2H), 4,37 - 4,45 (m, 1H), 7,00 - 7,12 (m, 4H), 8,39 - 8,53 (m, 2H).
Пример 22A. Метил 2-(1Д-диоксидотиоморфолин-4-ил)пиримидин-5-карбоксилат
55 мг метил 2-хлорпиримидин-5-карбоксилата (0,32 ммоль) и 43 мг тиоморфолин 1,1-диоксида (0,32 ммоль) изначально загружали в 1 мл N-метилморфолинона, и добавляли 40 мг карбоната натрия (0,38 ммоль). После этого смесь перемешивали при 100°С в течение 20 ч. Смесь перемешивали с водой и осажденный продукт отфильтровывали с отсасыванием и промывали водой. Это обеспечивало получение 62 мг (72% от теории) целевого соединения. ЖХ-МС [Метод 1]: Rt = 0,64 мин; МС (ESIpos): m/z = 272 (М + H)+
Пример 23А. 2-(1Д-Диоксидотиоморфолин-4-ил)пиримидин-5-карбоновая кислота
69 мг (0,25 ммоль) соединения из примера 22А растворяли в 2 мл метанола/ТГФ 1/1, и затем добавляли 0,25 мл 2 н. раствора гидроксида натрия (0,50 ммоль). Смесь перемешивали при 70°С в течение 1 ч. Смесь концентрировали и ресуспендировали в воде. После этого смесь подкисляли с помощью 1 н. водной соляной кислоты и экстрагировали два раза с помощью приблизительно 20 мл этилацетата. Объединенные органические фазы высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Осадок высушивали под ВВ. Это обеспечивало получение 52 г (79 % от теории) указанного в заглавии соединения, которое подвергали дальнейшей реакции без дополнительной очистки.
ЖХ-МС [Метод 1]: Rt = 0,48 мин; МС (ESIpos): m/z = 258 (М + H)+.
Пример 24А. Метил 2-[-2,6-диметилморфолин-4-ил]пиримидин-5-карбоксилат (цис изомер)
150 мг метил 2-хлорпиримидин-5-карбоксилата (0,87 ммоль) и 150 мг 2,6-диметилморфолина (1,30 ммоль) изначально загружали в 3 мл ацетонитрила, и добавляли 420 мг карбоната калия (3,04 ммоль). После этого смесь перемешивали при 60°С в течение 20 ч. Смесь перемешивали с водой и затем экстрагировали два раза с помощью приблизительно 20 мл этилацетата. Органические фазы высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали путем хроматографии на силикагеле (подвижная фаза: циклогексан/этилацетат 10:1 - 5:1). Это обеспечивало получение 124 мг (57% от теории) целевого соединения. ЖХ-МС [Метод 1]: Rt = 0,97 мин; МС (ESIpos): m/z = 252 (М + H)+.
Пример 25А. 2-[-2,6-Диметилморфолин-4-ил]пиримидин-5-карбоновая кислота (цис изомер)
124 мг (0,49 ммоль) соединения из примера 24 А изначально загружали в 2 мл метанола/ТГФ 1:1, и затем добавляли 0,49 мл 2 н. раствора гидроксида натрия. Смесь перемешивали при 70°С в течение 1 часа. Смесь концентрировали и ресуспендировали в воде. После этого смесь подкисляли с помощью 1 н. водной соляной кислоты и экстрагировали два раза с помощью приблизительно 20 мл этилацетата. Объединенные органические фазы высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Осадок высушивали под ВВ. Это обеспечивало получение 106 г (91 % от теории) указанного в заглавии соединения, которое подвергали дальнейшей реакции без дополнительной очистки. ЖХ-МС [Метод 1]: Rt = 0,72 мин; МС (ESIpos): m/z = 238 (М + H)+.
150 мг метил 2-хлорпиримидин-5-карбоксилата (0,87 ммоль) и 150 мг 2,6-диметилморфолина (1,30
Пример 26А. Метил 2-[-2,6-диметилморфолин-4-ил]пиримидин-5-карбоксилат (транс изомер)
ния.
ЖХ-МС [Метод 8]: R = 2,34 мин; МС (ESIpos): m/z = 396 (М + H)+ ^-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d,,): 5 [част. на млн]= 1,45 - 1,62 (m, 2H), 1,79 - 1,92 (m, 2H), 2,63 - 2,74 (m, 1H), 2,77 (s, 4H), 2,81 - 3,19 (m, 2H), 3,26 (s, 3H), 3,41 -3,52 (m, 4H), 3,70 (s, 2H), 3,78 - 4,64 (m, 2H), 7,00 - 7,21 (m, 4H), 7,57 - 7,65 (m, 1H), 8,29
- 8,44 (m, 2H).
Пример 2. (рац)-[4-(7-Фтор-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)пиперидин-1-ил]{2-[(1-метоксибутан-2-ил)амино] пиримидин- 5 -ил } метанон
к, с.
3 ^ N
АЛ ^
Н"С N .. "
Аналогично получению соединения из примера 1, 56 мг (0,249 ммоль) соединения из примера 13А и 76,4 мг (0,294 ммоль) соединения из примера 4А подвергали реакции с 0,30 мл (1,7 ммоль) N,N-диизопропилэтиламина и 0,17 мл (0,30 ммоль) T3P (50% по весу концентрированного раствора в этил-ацетате). Это обеспечивало получение 56,0 мг (51% от теории) указанного в заглавии соединения.
ЖХ-МС [Метод 8]: Rt = 2,63 мин; МС (ESIpos): m/z = 442 (М + H)+. ^-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d^: 5 [част. на млн]= 0,87 (t, 3H), 1,39 - 1,70 (m, 4H), 1,77 - 1,91 (m, 2H), 2,63 - 2,80 (m, 5H), 2,81 - 3,16 (m, 2H), 3,24 (s, 3H), 3,27 - 3,34 (m, 1H под сигналом воды), 3,36 - 3,43 (m, 1H), 3,70 (s, 2H), 3,79 - 4,47 (m, 3H), 6,85 - 6,97 (m, 2H), 7,06 - 7,15 (m, 1H), 7,44 (d, 1H), 8,36 (s, 2H).
Пример 3. (рац)-[4-(6-Фтор-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)пиперидин-1-ил]{2-[(1-метоксибутан-2-ил)амино] пиримидин- 5 -ил } метанон
kA^F
Аналогично получению соединения из примера 1, 56 мг (0,249 ммоль) соединения из примера 13А и 76,4 мг (0,294 ммоль) соединения из примера 6А подвергали реакции с 0,30 мл (1,7 ммоль) N,N-диизопропилэтиламина и 0,17 мл (0,30 ммоль) T3P (50% по весу концентрированного раствора в этил-ацетате). Это обеспечивало получение 61 мг (55% от теории) указанного в заглавии соединения.
ЖХ-МС [Метод 8]: Rt = 2,62 мин; МС (ESIpos): m/z = 442 (М + H)+. ^-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d,,): 5 [част. на млн]= 0,87 (t, 3H), 1,40 - 1,67 (m, 4H), 1,78 - 1,92 (m, 2H), 2,64 - 2,83 (m, 5H), 2,83 - 3,14 (m, 2H), 3,24 (s, 3H), 3,27 - 3,35 (m, 1H под сигналом воды), 3,35 - 3,42 (m, 1H), 3,68 (s, 2H), 3,72 - 4,55 (m, 3H), 6,88 - 6,96 (m, 2H), 7,04 - 7,12 (m, 1H), 7,43 (d, 1H), 8,36 (s, 2H).
Пример 4. (рац)-{2-[(1-Метоксибутан-2-ил)амино]пиримидин-5-ил}[4-(7-метокси-3,4-дигидро-изохинолин-2(1Н)-ил)пиперидин-1 -ил] метанон
Аналогично получению соединения из примера 1, 56 мг (0,25 ммоль) соединения из примера 13А и 79 мг (0,29 ммоль) соединения из примера 8А подвергали реакции с 0,30 мл (1,7 ммоль) N,N-диизопропилэтиламина и 0,17 мл (0,30 ммоль) T3P (50% по весу концентрированного раствора в этил-ацетате). Это обеспечивало получение 67 мг (59% от теории) указанного в заглавии соединения.
ЖХ-МС [Метод 8]: Rt = 2,57 мин; МС (ESIpos): m/z = 454 (М + H)+. ^-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d,,): 5 [част. на млн]= 0,87 (t, 3H), 1,39 - 1,70 (m, 4H), 1,78 - 1,90 (m, 2H), 2,63 - 2,78 (m, 5H), 2,81 - 3,13 (m, 2H), 3,24 (s, 3H), 3,31 (m, 1H под сигналом воды), 3,35 - 3,42 (m, 1H), 3,63 - 3,73 (m, 5H), 3,74 - 4,51 (m, 3H), 6,61 (d, 1H), 6,65 - 6,71 (m, 1H), 6,98 (d, 1H), 7,43 (d, 1H), 8,36 (s, 2H).
Пример 5. (рац)-{2-[(1-Метоксибутан-2-ил)амино]пиримидин-5-ил}[4-(6-метокси-3,4-дигидроизо-хинолин-2( 1 Н)-ил)пиперидин-1 -ил] метанон
hUCv
N N II
Аналогично получению соединения из примера 1, 56 мг (0,25 ммоль) соединения из примера 13А и 79 мг (0,29 ммоль) соединения из примера 10А подвергали реакции с 0,30 мл (1,7 ммоль) N,N-диизопропилэтиламина и 0,17 мл (0,30 ммоль) T3P (50% по весу концентрированного раствора в этил-ацетате). Это обеспечивало получение 52 мг (46% от теории) указанного в заглавии соединения.
ЖХ-МС [Метод 8]: Rt = 2,55 мин; МС (ESIpos): m/z = 454 (М + H)+ ^-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d^: 5 [част. на млн]= 0,87 (t, 3H), 1,39 - 1,67 (m, 4H), 1,77 - 1,90 (m, 2H), 2,62 - 2,79 (m, 5H), 2,81 - 3,13 (m, 2H), 3,24 (s, 3H), 3,27 -3,34 (m, 1H под сигналом воды), 3,35 - 3,43 (m, 1H), 3,63 (s, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,82 - 4,43 (m, 3H), 6,64 (d, 1H), 6,65 - 6,71 (m, 1H), 6,95 (d, 1H), 7,43 (d, 1H), 8,36 (s, 2H).
Пример 6. (рац)- [4-(3,4-Дигидроизохинолин-2(1 Н)-ил)пиперидин-1 -ил ]{2-[(1 -метоксибутан-2-ил) амино]пиримидин-5-ил}метанон
3 н
Аналогично получению соединения из примера 1, 56 мг (0,25 ммоль) соединения из примера 13 А и 63 мг (0,29 ммоль) соединения из примера 2А подвергали реакции с 0,30 мл (1,7 ммоль) N,N-диизопропилэтиламина и 0,17 мл (0,30 ммоль) T3P (50% по весу концентрированного раствора в этил-ацетате). Это обеспечивало получение 52 мг (46% от теории) указанного в заглавии соединения.
ЖХ-МС [Метод 8]: Rt = 2,60 мин; МС (ESIpos): m/z = 424 (М + H)+. ^-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d,,): 5 [част. на млн]= 0,87 (t, 3H), 1,38 - 1,68 (m, 4H), 1,79 - 1,92 (m, 2H), 2,64 - 2,74 (m, 1H), 2,77 (s, 4H), 2,81 -3,12 (m, 2H), 3,24 (s, 3H), 3,27 - 3,33 (m, 1H под сигналом воды), 3,35 - 3,42 (m, 1H), 3,70 (s, 2H), 3,75 -4,40 (m, 3H), 6,99 - 7,14 (m, 4H), 7,43 (d, 1H), 8,36 (s, 2H).
Пример 7. (рац)-[4-(3,4-Дигидроизохинолин-2(1 Н)-ил)пиперидин-1 -ил]{2-[(1-гидроксибутан-2-ил) амино]пиримидин-5-ил}метанон
A, ^fj0
0,29 мл (1,7 ммоль) ^№диизопропилэтиламина и 0,17 мл (0,28 ммоль) T3P (50% по весу концентрированного раствора в этилацетате) добавляли к смеси 50 мг (0,24 ммоль) соединения из примера 16А и 60 мг (0,24 ммоль) соединения из примера 2А в 2,0 мл ацетонитрила, и после этого смесь перемешивали при КТ в течение ночи. Для осуществления обработки, добавляли 1 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия, смесь перемешивали в течение 15 мин, фильтровали через картридж Extrelut и элюирова-ли с помощью дихлорметана и фильтрат концентрировали. Полученный неочищенный продукт очищали путем препаративной ВЭЖХ [Метод 9], получая 53 мг (54% от теории) указанного в заглавии соединения.
ЖХ-МС [Метод 8]: Rt = 2,29 мин; МС (ESIpos): m/z = 410 (М + Н)+. 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d,,): 5 [част. на млн]= 0,87 (t, 3Н), 1,38 - 1,60 (m, 3Н), 1,60 - 1,74 (m, 1Н), 1,80 - 1,91 (m, 2Н), 2,65 - 2,74 (m, 1Н), 2,77 (s, 4Н), 2,80 - 3,15 (m, 2Н), 3,33 - 3,40 (m, 1Н), 3,42 - 3,50 (m, 1Н), 3,70 (s, 2Н), 3,82 - 4,56 (m, 3Н), 4,62 (t, 1Н), 7,01 - 7,12 (m, 4Н), 7,23 - 7,31 (m, 1Н), 8,35 (s, 2Н).
Пример 8. [4-(3,4-Дигидроизохинолин-2(1 Н)-ил)пиперидин-1 -ил][2-(2-окса-6-азаспиро[3.3]гепт-6-ил)пиримидин-5-ил]метанон
61,0 мл (350,3 ммоль) ^^диизопропилэтиламина и 50,05 мл (84,1 ммоль) T3P (50% по весу концентрированного раствора в этилацетате) добавляли к смеси 15,5 мг (70,1 ммоль) соединения из примера 18А и 20,27 мг (70,1 ммоль) соединения из примера 2А в 320 мл ацетонитрила, и после этого смесь перемешивали при КТ в течение 3 ч. Для осуществления обработки, добавляли 100 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия и смесь перемешивали при КТ в течение 10 мин. затем добавляли дополнительно 200 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия, и смесь экстрагировали с помощью 500 мл этилацетата. Органическую фазу промывали в каждом случае один раз с помощью насыщенного раствора бикарбоната натрия и раствора хлорида натрия, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. 100 мл метанола добавляли к полученному неочищенному продукту и смесь нагревали до 55°С, что не обеспечивало получения прозрачного раствора. При перемешивании, смесь охлаждали до КТ, и затем добавляли 250 мл простого диэтилового эфира. Через 30 мин, осажденное твердое вещество отфильтровывали с отсасыванием, промывали с помощью небольшого количества простого диэтилового эфира и высушивали под ВВ. Получали 17,2 г (59% от теории) целевого соединения.
ЖХ-МС [Метод 1]: Rt = 0,50 мин; МС (ESIpos): m/z = 420 (М + Н)+ 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d,,): 5 [част. на млн]= 1,43 - 1,60 (m, 2Н), 1,77 - 1,93 (m, 2Н), 2,63 - 2,73 (m, 1Н), 2,77 (s, 4Н), 2,81 - 3,15 (m, 2Н), 3,5 - 4,7 (br. M, 2Н), 3,70 (s, 2Н), 4,26 (s, 4Н), 4,73 (s, 4Н), 6,99 - 7,13 (m, 4Н), 8,43 (s, 2Н).
0,28 мл (1,6 ммоль) ^№диизопропилэтиламина и 0,16 мл (0,27 ммоль) T3P (50% по весу концен-
Пример 9. [4-(7-Фтор-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)пиперидин-1-ил][2-(2-окса-6-азаспиро[3.3] гепт-6-ил)пиримидин-5-ил]метанон
трированного раствора в этилацетате) добавляли к смеси 58 мг (0,23 ммоль) соединения из примера 18А и 69 мг (0,23 ммоль) соединения из примера 4А в 1,9 мл ацетонитрила, и после этого смесь перемешивали при КТ в течение ночи. Для осуществления обработки, добавляли 1 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия, смесь перемешивали в течение 15 мин, фильтровали через картридж Extrelut и элюирова-ли с помощью дихлорметана и фильтрат концентрировали. Полученный неочищенный продукт очищали путем препаративной ВЭЖХ [Метод 9], получая 30 мг (29% от теории) указанного в заглавии соединения.
ЖХ-МС [Метод 8]: Rt = 2,29 мин; МС (ESIpos): m/z = 438 (М + Н)+ 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d^: 5 [част. на млн]= 1,43 - 1,57 (m, 2Н), 1,77 - 1,89 (m, 2Н), 2,75 (s, 5Н), 2,79 - 3,24 (m, 2Н), 3,70 (s, 2Н), 3,00 -5,00 (br. m, 2Н под сигналом воды), 4,26 (s, 4Н), 4,73 (s, 4Н), 6,86 - 6,96 (m, 2Н), 7,11 (dd, 1Н), 8,43 (s, 2Н).
Пример 10. [4-(6-Метокси-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)пиперидин-1-ил][2-(2-окса-6-азаспиро [3.3] гепт-6-ил)пиримидин-5 -ил] метанон
оО° OCX-*
0,28 мл (1,6 ммоль) N,N-диизопропилэтиламина и 0,16 мл (0,27 ммоль) T3P (50% по весу концентрированного раствора в этилацетате) добавляли к смеси 58 мг (0,23 ммоль) соединения из примера 18А и 72 мг (0,23 ммоль) соединения из примера 10А в 1,9 мл ацетонитрила, и после этого смесь перемешивали при КТ в течение ночи. Для осуществления обработки, добавляли 1 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия, смесь перемешивали в течение 15 мин, фильтровали через картридж Extrelut и элюи-ровали с помощью дихлорметана и фильтрат концентрировали. Полученный неочищенный продукт очищали путем препаративной ВЭЖХ [Метод 9], получая 30 мг (29% от теории) указанного в заглавии соединения.
ЖХ-МС [Метод 8]: Rt = 2,21 мин; МС (ESIpos): m/z = 450 (М + Н)+ 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО^): 5 [част. на млн]= 1,44 - 1,58 (m, 2Н), 1,79 - 1,89 (m, 2Н), 2,60 - 2,78 (m, 5Н), 2,79 - 3,21 (m, 2Н), 3,00 - 5,00
(br. m, 2H под сигналом воды), 3,62 (s, 2H), 3,69 (s, 3H), 4,26 (s, 4H), 4,72 (s, 4H), 6,62 - 6,70 (m, 2H), 6,94
(d, 1Н), 8,43 (s, 2Н).
Пример 11. 1-(5-{[4-(3,4-Дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)пиперидин-1-ил]карбонил}пиримидин-2-ил)-0-пролин гидрохлорид
кДх^ xHCI
0,46 мл 4 н. соляной кислоты в диоксане добавляли к раствору 90 мг (0,183 ммоль) соединения из примера 21А в 3,5 мл дихлорметана, и смесь перемешивали при КТ в течение ночи. Затем добавляли дополнительно 0,46 мл 4 н. соляной кислоты в диоксане и смесь перемешивали до тех пор, пока все исходное вещество не превращалось. После этого реакционную смесь концентрировали, и полученный осадок растирали в порошок с простым диэтиловом эфиром. Твердое вещество отфильтровывали и высушивали под ВВ, получая 82 мг (94% от теории) указанного в заглавии соединения. ЖХ-МС [Метод 1]: Rt = 0,53 мин; МС (ESIpos): m/z = 436 (М + Н)+ 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО^): 5 [част. на млн]= 1,71 - 1,89 (m, 2Н), 1,89 - 2,09 (m, 3Н), 2,09 - 2,25 (m, 2Н), 2,29 - 2,38 (m, 1Н), 2,80 - 3,42 (m, 6Н), 3,00 - 5,00 (br. m, 3Н под сигналом воды), 3,86 - 4,38 (m, 2Н), 4,39 - 4,51 (m, 3Н), 7,17 - 7,34 (m, 4Н), 8,41 - 8,56 (m, 2Н), 10,51 -10,65 (m, 1Н), 11,54 - 13,23 (m, 1Н).
Пример 12. [4-(3,4-Дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)пиперидин-1-ил][2-(1,1-диоксидотиоморфолин-4-ил)пиримидин- 5 -ил ] метанон
o=s II о
51 мг (0,20 ммоль) соединения из Примера 23А и 57 мг (0,20 ммоль) соединения из примера 2А изначально загружали в 2 мл ацетонитрила, и добавляли 0,17 мл ^^диизопропилэтиламина (0,99 ммоль). Затем добавляли по каплям 0,14 мл (0,24 ммоль) T3P (50% по весу концентрированного раствора в этил-ацетате), и смесь перемешивали при КТ в течение ночи. После концентрирования, осадок разводили с помощью 20 мл этилацетата, и добавляли приблизительно 10 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия. Через 10 минут, смесь разводили с водой и экстрагировали два раза в каждом случае с 20 мл этилацетата. Объединенные органические фазы высушивали над сульфатом натрия и затем фильтровали, и фильтрат концентрировали. Полученный неочищенный продукт очищали путем препаративной ВЭЖХ [Метод 9]. Это обеспечивало получение 62 мг (68% от теории) целевого соединения. ЖХ-МС
[Метод 1]: Rt = 0,54 мин; МС (ESIpos): m/z = 456 (М + Н)+ 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО^): 5 [част. на млн]= 1,37 - 1,68 (m, 2Н), 1,75 - 1,99 (m, 2Н), 2,44 - 2,52 (m, 4Н), 2,78 (br. s, 4Н), 3,13 - 3,27 (m, 4Н), 3,50 -4,07 (m, 3Н), 4,25 (br. s, 4Н), 7,00 - 7,17 (m, 4Н), 8,54 (s, 2Н).
Пример 13. [4-(3,4-Дигидроизохинолин-2(1 Н)-ил)пиперидин-1 -ил][2-(2,6-диметилморфолин-4-ил) пиримидин-5-ил]метанон (цис изомер)
сн3
106 мг (0,45 ммоль) соединения из примера 25 А и 130 мг (0,45 ммоль) соединения из примера 2А изначально загружали в 2 мл ацетонитрила, и добавляли 0,39 мл ^^диизопропилэтиламина (2,23 ммоль). Затем добавляли по каплям 0,32 мл (0,54 ммоль) T3P (50% по весу концентрированного раствора в этилацетате), и смесь перемешивали при КТ в течение ночи. После концентрирования, осадок разводили с помощью 20 мл этилацетата, и добавляли приблизительно 10 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия. Через 10 мин, смесь разводили с водой и экстрагировали два раза в каждом случае с 20 мл этилацетата. Объединенные органические фазы высушивали над сульфатом натрия и затем фильтровали, и фильтрат концентрировали. Полученный неочищенный продукт очищали путем препаративной ВЭЖХ [Метод 9]. Это обеспечивало получение 125 мг (58% от теории) целевого соединения.
ЖХ-МС [Метод 1]: Rt = 0,63 мин; МС (ESIpos): m/z = 436 (М + Н)+ 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО^): 5 [част. на млн]= 1,15 (s, 3Н), 1,16 (s, 3Н), 1,46 -1,58 (m, 2Н), 1,79 - 1,93 (m, 2Н), 2,54 - 2,63 (m, 2Н), 2,65 -2,73 (m, 1Н), 2,77 (s, 4Н), 2,80 - 3,20 (br. m, 2Н), 3,31 (s, 2Н), 3,50 - 3,61 (m, 2Н), 3,80 - 4,50 (br. m, 2Н), 4,51 - 4,60 (m, 2Н), 7,00 - 7,12 (m, 4Н), 8,46 (s, 2Н).
Пример 14. [4-(3,4-Дигидроизохинолин-2(1 Н)-ил)пиперидин-1 -ил][2-(2,6-диметилморфолин-4-ил) пиримидин-5-ил]метанон (транс изомер)
сн3
27 мг (0,11 ммоль) соединения из примера 27 А и 33 мг (0,11 ммоль) соединения из примера 2А изначально загружали в 2 мл ацетонитрила, и добавляли 0,10 мл ^^диизопропилэтиламина (0,57 ммоль). Затем добавляли по каплям 0,08 мл (0,14 ммоль) T3P (50% по весу концентрированного раствора в этил-ацетате), и смесь перемешивали при КТ в течение ночи. После концентрирования, осадок разводили с помощью 20 мл этилацетата, и добавляли приблизительно 10 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия. Через 10 мин, смесь разводили с водой и экстрагировали два раза в каждом случае с 20 мл этилацетата. Объединенные органические фазы высушивали над сульфатом натрия и затем фильтровали, и фильтрат концентрировали. Полученный неочищенный продукт очищали путем препаративной ВЭЖХ [Метод 9]. Это обеспечивало получение 32 мг (65% от теории) целевого соединения. ЖХ-МС [Метод 1]: Rt = 0,61 мин; МС (ESIpos): m/z = 436 (М + Н)+ 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО^): 5 [част. на млн]= 1,12 (s, 3Н), 1,14 (s, 3Н), 1,44 -1,61 (m, 2Н), 1,79 - 1,91 (m, 2Н), 2,64 - 2,80 (m, 5Н), 2,80 - 3,20 (br. m, 2Н), 3,45 -3,56 (m, 2Н), 3,70 (s, 2Н), 3,80 - 4,50 (br. m, 2Н), 3,83 - 3,93 (m, 2Н), 3,94 - 4,06 (m, 2Н), 6,99 - 7,12 (m, 4Н), 8,45 (s, 2Н).
Пример 15. [4-(3,4-Дигидроизохинолин-2(1 Н)-ил)пиперидин-1 -ил][2-(2,2-диметилморфолин-4-ил) пиримидин-5-ил]метанон
н3с сн3
86 мг (0,36 ммоль) соединения из примера 29А и 105 мг (0,36 ммоль) соединения из примера 2А изначально загружали в 2 мл ацетонитрила, и добавляли 0,32 мл ^^диизопропилэтиламина (1,81 ммоль). Затем добавляли по каплям 0,26 мл (0,44 ммоль) T3P (50% по весу концентрированного раствора в этил-ацетате), и смесь перемешивали при КТ в течение ночи. После концентрирования, осадок разводили с помощью 20 мл этилацетата, и добавляли приблизительно 10 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия. Через 10 мин, смесь разводили с водой и экстрагировали два раза в каждом случае с 20 мл этилацетата. Объединенные органические фазы высушивали над сульфатом натрия и затем фильтровали, и фильтрат концентрировали. Полученный неочищенный продукт очищали путем препаративной ВЭЖХ [Метод 9]. Это обеспечивало получение 116 мг (73% от теории) целевого соединения.
ЖХ-МС [Метод 1]: Rt = 0,70 мин; МС (SEIpos): m/z = 436 (М + Н)+. 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО^): 5 [част. на млн]= 1,17 (s, 6Н), 1,45 - 1,60 (m, 2Н), 1,80 - 1,91 (m, 2Н), 2,65 - 2,80 (m, 6Н), 2,80 - 3,20 (br. m, 2Н), 3,64 (s, 2Н), 3,67 -3,72 (m, 3Н), 3,73 - 3,79 (m, 2Н), 3,80 - 4,50 (br. m, 2Н), 7,00 - 7,13 (m, 4Н), 8,46 (s,
2Н).
В) Оценка физиологической эффективности.
Пригодность соединений в соответствии с изобретением для лечения сердечно-сосудистых нарушений может быть продемонстрирована на следующих системах для анализа: В-1) Исследования in vitro.
В-1а) Антагонизм по отношению к адренорецепторам.
Антагонизм по отношению к адренорецептору oc1A тестировали, используя клеточную линию CHO с рекомбинантным a1A рецептором человека, которая дополнительно также рекомбинантно экспрессирует mtAeq (митохондриальный экворин). Антагонизм по отношению к адренорецептору a2A тестировали, используя клеточную линию CHO с рекомбинантным a2A-Ga16 слитым рецепторным белком человека (PerkinElmer Life Sciences), которая дополнительно также рекомбинантно экспрессирует mtAeq. Антагонизм по отношению к адренорецептору a2B тестировали, используя клеточную линию СНО с рекомбинантным a2B рецептором человека (PerkinElmer Life Sciences), которая дополнительно также рекомбинантно экспрессирует mtAeq. Антагонизм по отношению к адренорецептору a2C тестировали, используя клеточную линию CHO с рекомбинантным a2C рецептором человека, которая дополнительно также рекомбинантно экспрессирует химерный G белок (Gaqi3) и mtOb (митохондриальный обелин).
Клетки культивировали при 37°С и 5% CO2 в среде Игла, модифицированной по способу Дульбек-ко/NUT mix F12 с L-глутамин, которая дополнительно содержит 10% (об./об.) инактивированной эмбриональной бычьей сыворотки, 1 мМ пирувата натрия, 0,9 мМ бикарбоната натрия, 50 Ед./мл пенициллин, 50 мкг/мл стрептомицина, 2,5 мкг/мл амфотерицина В и 1 мг/мл Генетицина. Клетки пересевали с бесферментным буфером для диссоциации клеток на основании среды Хэнкса. Все используемые реагенты для культивирования клеток были от Invitrogen (Carlsbad, USA).
Измерения осуществляли в белых микротитровальных планшетах на 384 лунки. 2000 клеток/лунку высевали в объем 25 мкл и культивировали в течение одного дня при 30°С и 5% CO2 в среде для культивирования клеток с целентеразином (oc2A и oc2B: 5 мкг/мл; oc1a/c и oc2C: 2,5 мкг/мл). К клеткам добавляли серийные разведения тестируемых веществ (10 мкл). Через 5 минут, к клеткам добавляли норадреналин (35 мкл; конечные концентрации: 20 нМ (oc1a/c и a2C) или 200 нМ (a2A и a2B)), и измеряли излучаемый свет в течение 50 секунд, используя CCD (прибор с зарядовой связью) камеру (Hamamatsu Corporation, Shizuoka, Japan) в свето-непроницаемой кассете. Тестируемые вещества тестировали вплоть до максимальной концентрации 10 мкМ. Значения IC50 рассчитывали из соответствующих кривых зависимости доза-эффект. Результаты для антагонизма по отношению к адренорецептору a2C представлены в табл. 1:
В-1Ь) Исследования связывания на ос1- и а2-адренергических рецепторах человека. Для приготовления клеточных мембран с а1- и а2-адренергическими рецепторами человека, клетки CHO, стабильно экспрессирующие а1- и а2-адренергические рецепторы, лизировали и затем подвергали дифференциальному центрифугированию. После лизиса в буфере для связывания (50 мМ трис(гидрокси-метил)аминометан / 1 н. соляной кислоты, 5 мМ хлорид магния, pH 7,4), используя Ultra Turrax (Jah-nke &Kunkel, Ika-Werk), гомогенат центрифугировали при 1000 g и при 4°С в течение 10 мин. Полученный осадок отбрасывали и супернатант центрифугировали при 20000 g и при 4°С в течение 30 мин. Су-пернатант отбрасывали и осадок ресуспендировали в буфере для связывания и хранили при -70°С до тестирования связывания. Для тестирования связывания, радиоактивно меченные лиганды 3H-MK-912 (2,2 -3,2 ТБк/ммоль, PerkinElmer) (0,4 нМ для a2C-adrRez и 1 нМ для a2A-adrRez), 0,25 нМ 3Н-празозин (oc1AC-adrRez; 2,6 - 3,3 ТБк/ммоль, PerkinElmer), 0,25 нМ 3Н-раувольсцин (a2B-adrRez, 2,6 - 3,2 ТБк/ммоль, Perki-nElmer) инкубировали в течение 60 мин с 5 - 20 мкг клеточных мембран в буфере для связывания (общий объем клеток 0,2 мл) в присутствии тестируемых веществ при 30°С в фильтровальных планшетах на 96 лунок (FC/B стекловолокно, Multiscreen Millipore). Инкубирование останавливали путем аспирации не-связаннной радиоактивности и после этого планшеты промывали буфером для связывания и затем высушивали при 40°С в течение 1 ч. После этого добавляли жидкий сцинтиллятор (Ultima Gold, PerkinElmer) и радиоактивность, которая осталась на планшетах, измеряли в жидкостном сцинтилляци-онном счётчике (Microbeta, Wallac). Неспецифическое связывание определяли как радиоактивность в присутствии 1-10 мкМ WB-4101 (a2C-adrRez и (a2A-adrRez), празозина (a2B-adrRez и a1AC-adrRez) (все от Sigma) и оно в целом составляло <25% связанной общей радиоактивности. Данные связывания (IC50 и константу диссоциации Ki) определяли, используя программу GraphPad Prism версия 4.0.
В-2) Исследования in vivo.
В-2а) Исследования расслабления на выделенных хвостовых артериях у крыс.
Самцов крыс Wistar (200-250 г) умертвляли с помощью углекислого газа. Хвостовую артерию препарировали и инкубировали в буфере Krebs-Henseleit при 4°С в течение 17 ч (состав в ммоль/л: NaCl 112, KCl 5,9, CaCl2 2,0 MgCl2 1,2, NaH2PO4 1,2, NaHCO3 25, глюкоза 11,5). Артерию нарезали на кольца длиной 2 мм, переносили в систему для исследования органа, заполненную 5 мл буфера Krebs-Henseleit и присоединяли к проволочному миографу (DMT, Denmark). Буфер нагревали до 27°С и обрызгивали с помощью 95% O2, 5% CO2. Перед каждым экспериментом, способность реагировать препарата тестировали путем добавления калий-содержащего раствора Krebs-Henseleit (50 ммоль/л KCl). После фазы уравновешивания 60 минут, сокращение сосудистых колец индуцировали с помощью 30 нмоль/л UK 14.304. После этого тестируемое вещество добавляли кумулятивно в возрастающей концентрации. Расслабление проявлялось как уменьшение сокращений, индуцированных UK 14.304.
B-2b) Гемодинамика CHF у крыс.
Зрелых самцов Wistar, ZDF/Crl-Lepr fa/fa, SHR-SP или крыс Sprague Dawley (Charles River; 250 - 300 г) анестезировали с помощью 5% изофлурана в клетке для анестезии, интубировали и затем искусственно вентилировали (скорость: 60 дыханий/мин; соотношение вдоха к выдоху: 50:50; положительное давление в конце выдоха: 1 см H2O; дыхательный объем: 10 мл/кг веса тела; FIO2: 0,5; 2% изофлурана). Температуру тела поддерживали равной 37-38°С путем нагревания мата. 0,05 мг/кг. Подкожно вводили Temgesic в качестве обезболивающего. Для измерения гемодинамики, крыс подвергали трахеотомии и вентилировали искусственно (скорость: 60 дыханий/мин; соотношение вдоха к выдоху: 50:50; положительное давление в конце выдоха: 1 см H2O; дыхательный объем: 10 мл/кг веса тела; FIO2: 0,5). Анестезию поддерживали путем ингаляционной анестезии изофлураном. Давление в левом желудочке определяли через левую сонную артерию, используя Millar микроверхушечный катетер (Millar SPR-320 2F). Систолическое давление в левом желудочке (sLVP), конечное диастолическое давление в желудочке (LVEDP), сократительную способность (+dPdt) и силу расслабления (-dPdt) определяли в качестве производных параметров. После измерений гемодинамики, сердце удаляли и определяли соотношение правого к левому желудочку, включая перегородку. Кроме того, получали образцы плазмы для определения биомаркеров в плазме и концентрации веществ в плазме.
В-2с) Измерение кровотока и кровяного давления у крыс.
Крыс Wistar (Hsd Cpb:Wu) весом 250 - 350 г или крыс ZDF (ZDF/Crl-Lepr fa/fa) весом 330 - 520 г анестезировали, используя 2,5% изофлурана в смеси кислород/закись азота (40:60). Для определения кровотока в сонной артерии и бедренной артерии, анестезированную крысу переворачивали в положение лежа на спине, и затем осторожно открывали доступ к левой сонной артерии и правой бедренной артерии. Кровоток измеряли путем помещения зондов для измерения скорости кровотока (Transonic Flow-probe) в сосуды. Путем интродукции РЕ50 артериального катетера в левую бедренную артерию, определяли кровяное давление и частоту сердечных сокращений (Номер Трансдуктора 5203660: от Braun CH). Вещества вводили в виде болюсной инъекции или непрерывной инфузии через венозный катетер в левой бедренной вене.
После подготовки животных, был 5-ти минутный исходный интервал. После этого начинали инфу-зию антагониста рецептора AR альфаС. В состоянии равновесия (через 32 мин после начала эксперимента), определяли бедренный кровоток по отношению к (% отличия) к исходному кровотоку.
Соединение из примера 8 проявило зависимое от дозы увеличение бедренного кровотока у диабетических ZDF fa/fa животных в дозах 0,1, 0,3 и 1 мкг/кг. У крысы Wistar, не наблюдали повышения бедренного кровотока вплоть до дозы 1 мкг/кг/мин. В то же время, не наблюдали изменений измеряемого кровяного давления и частоты сердечных сокращений. Плацебо: 10% этанол / 40% PEG400 / 50% NaCl. Данные (средние значения) представлены в табл. 2.
B-2d) Исследование веществ, улучшающих перфузию (гемодинамику).
Для уменьшения перфузии, правую наружную подвздошную артерию у анестезированных (например, анестезия путем ингаляции изофлурана, энфлурана) крыс (например, ZDF/Crl-Lepr fa/fa) лигировали в стерильных условиях. В зависимости от степени коллатеризации животных, может возникнуть дополнительная необходимость лигировать бедренную артерию для уменьшения перфузии. После операции или даже превентивно, тестируемых животных лечили перорально, внутрижелудочно (поглощение через
желудочный зонд или через пищу или питьевую воду), внутрибрюшинно, внутривенно, внутриартери-ально, внутримышечно, ингаляционно или подкожно с помощью тестируемых веществ. Тестируемые вещества вводили энтерально или парентерально, один раз или более одного раза в сутки в течение периода вплоть до 50 недель, или введение было непрерывным через имплантированные подкожно осмотические мини-насосы (например, насосы Alzet). При осуществлении эксперимента, документировали микроперфузию и температуру нижних конечностей. В данном случае, при анестезии, чувствительный к температуре лазерный допплеровский зонд (Periflux) прикрепляли с помощью адгезива к лапам крыс, предоставляя возможность изменения микроперфузии и температуры кожи. В зависимости от протокола тестирования, образцы, такие как кровь (промежуточная диагностика) и другие жидкости организма, мочу или органы удаляли для проведения дальнейших исследований in vitro, или, для документирования, гемодинамику, кровяное давление и частоту сердечных сокращений измеряли с помощью катетера в сонной артерии. После окончания эксперимента, животных безболезненно умертвляли. В-2е) Исследование веществ, улучшающих перфузию (микроциркуляция).
У диабетических (ZDFfa/fa) и здоровых крыс (Wistar), лазерный доплеровский датчик присоединяли в условиях анестезии (анестезия изофлураном) на подошву лапы для измерения кожной микроциркуляции. Тестируемые животные получали лечение один раз тестируемыми веществами. При осуществлении эксперимента, непрерывно записывали микроперфузию и температуру нижних конечностей. В данном случае, чувствительный к температуре лазерный доплеровский датчик (Periflux, O2C) прикрепляли с помощью адгезива к лапам животных, предоставляя возможность измерения микроперфузии и температуры кожи. Измерение значений микроциркуляции осуществляли на обеих лапах через 30 мин после пе-рорального введения тестируемого вещества. На основании этих данных, рассчитывали средние значения и сравнивали с такими значениями для животных, леченных плацебо. Определяли минимальные эффективные дозы (MED), при которых тестируемые вещества проявляли значительно улучшенную микроциркуляцию по сравнению с плацебо (наполнитель = 10% EtOH + 30% PEG400 + 60% воды для инъекций; 1 мл/кг) и показатель, на сколько микроциркуляция улучшилась при этой дозе по сравнению с плацебо. Также определяли MED для существенного повышения температуры кожи (критерий Стьюдента).
Данные микроциркуляции для антагониста рецептора адренорецептор a2C соединения из примера 8 и для сравнительного вещества ORM12741, антагониста рецептора AR а2с от Orion, представлены в табл. 3.
В-2г) Исследование веществ, улучшающих перфузию (двигательная функция) при тестировании на бегущей дорожке.
Для определения двигательной функции, беговое поведение мышей (например, eNOS нокаутные мыши, мыши дикого типа С-57 В16 или АроЕ нокаутные мыши) исследовали на бегущих дорожках. Для того, чтобы мышь привыкла использовать беговую дорожку добровольно, за 4-5 недель перед началом эксперимента животных бросали самостоятельно в клетки с бегущей дорожкой и тренировали. За 2 недели до начала эксперимента, движения мышей на бегущих дорожках записывали с помощью фотоэлемента, связанного с компьютером, и определяли различные беговые параметры, такие как, например, суточное пройденное расстояние, индивидуально пройденное расстояние, а также и их временное распределение в течение суток. В соответствии с их природным беговым поведением, животных рандомизировали на группы (8-12 животных) (контрольная группа, плацебо-группа и одна или несколько групп, которые получали вещество). После фазы адаптации, которая продолжалась 2 недели, для уменьшения перфузии в задних лапах бедренные артерии на обеих сторонах лигировали под анестезией и в стерильных условиях (например, анестезия путем ингаляции изофлурана). После операции или даже превентивно, тестируемых животных лечили перорально, внутрижелудочно (поглощение через желудочный зонд или через пищу или питьевую воду), внутрибрюшинно, внутривенно, внутриартериально, внутримышечно, инга-ляционно или подкожно с помощью тестируемых веществ. Тестируемые вещества вводили энтерально или парентерально, один раз или более одного раза в сутки в течение периода вплоть до 5 недель, или ведение было непрерывным через имплантированные подкожно осмотические мини-насосы. За беговым поведением животных наблюдали и записывали в течение периода несколько недель после операции. После окончания эксперимента, животных безболезненно умертвляли. В зависимости от протокола тестирования, образцы, такие как кровь и другие жидкости организма или органы, удаляли для проведения дальнейших исследований in vitro (S. Vogelsberger Neue Tiermodelle fur die Indikation Claudicatio Intermittens [Новые животные модели для показания перемежающейся хромота] (книжка небольшого формата), издательство: VVB Laufersweiler Verlag (March 2006), ISBN-10: 383595007X, ISBN-13: 978-3835950078).
B-2g) Исследование веществ, улучшающих перфузию (измерение окклюзионного давления).
Для уменьшения перфузии, правую наружную подвздошную артерию у анестезированных (например, анестезия путем ингаляции изофлурана) крыс (например, ZDF крысы) лигировали в стерильных условиях. В зависимости от степени коллатеризации животных, может возникнуть дополнительная необходимость лигировать бедренную артерию для уменьшения перфузии. После операции или даже превентивно, тестируемых животных лечили перорально, внутрижелудочно (поглощение через желудочный зонд или через пищу или питьевую воду), внутрибрюшинно, внутривенно, внутриартериально, внутримышечно, ингаляционно или подкожно с помощью тестируемых веществ. Тестируемые вещества вводили энтерально или парентерально, один раз или более одного раза в сутки в течение периода вплоть до 5 недель, или ведение было непрерывным через имплантированные подкожно осмотические мини-насосы (например, Alzet насосы). Окклюзионные давления животных измеряли перед операцией (последующая рандомизация) и один раз каждую неделю в течение периода вплоть до 2 месяцев после операции. В данном случае, под анестезией надувную манжету помещали вокруг задних лап крыс, и терморегулируемый лазерный доплеровский датчик (Periflux) прикрепляли с помощью адгезива на лапы. Манжеты надували до тех пор, пока лазерные доплеровские датчики уже больше не измеряли какого-либо кровотока. Затем давление в манжетах непрерывно уменьшали и определяли давление, при котором снова обнаруживали кровоток. В зависимости от протокола тестирования, образцы, такие как кровь (промежуточная диагностика) и другие жидкости организма или органы, удаляли для проведения дальнейших исследований in vitro. После окончания эксперимента, животных безболезненно умертвляли (S. Vogelsber-ger Neue Tiermodelle fur die Indikation Claudicatio Intermittens [Новые животные модели для показания перемежающейся хромота] (книжка небольшого формата), издательство: VVB Laufersweiler Verlag (March 2006), ISBN-10: 383595007X, ISBN-13: 978-3835950078.)
B-2h) Исследование веществ, оказывающих влияние на заживление ран (язвенная модель).
Для индуцирования неглубокого ранения, диабетические мыши (db/db, то есть BKS.Cg-m Dock7m +/+ Leprdb /J мыши) анестезировали с помощью изофлурана. Непрерывное повреждение (10 мм х 10 мм) наносили на левую сторону поверхности кожи, где была удалена шерсть и которую дезинфицировали. После этого животных рандомизировали на различные группы для лечения. Во всех группа, раны покрывали повязкой (Systagenix Wound Management, UK). Каждый день (с дня 1 после нанесения раны) животных подвергали лечению через желудочный зонд (200 мкл, наполнитель = 10% EtOH + 30% PEG400 + 60% вода для инъекций) с веществами в указанных дозах. В дни 4, 8, 12, 16 и 20, животных анестезировали, повязку удаляли и измеряли размер раны, используя цифровые фотографии. Фотографии оценивали с помощью автоматизированного калиброванного планиметрического процесса.
Результаты представлены на фиг. 1 в виде оставшихся размеров ран в течение эксперимента. Для этого, все индивидуальные значения переводили в процент к индивидуальному животному в день нанесения раны. Представлены средние значения +/- СКО.
B-2i) Исследование веществ, поражающих функцию почек.
У животных, страдающих от острого или связанного с заболеванием поражения почек (например, STZ крысы, ZDF крысы, ZDF крысы с DOCA имплантом, UUO модель поражения почек, модель гломе-рулонефрита, диабет, атеросклероз), измеряли диурез через равные промежутки времени перед или во время непрерывного лечения с помощью тестируемых веществ. Тестируемых животных лечили перо-рально, внутрижелудочно (поглощение через желудочный зонд или через пищу или питьевую воду), внутрибрюшинно, внутривенно, внутриартериально, внутримышечно, ингаляционно или подкожно с помощью тестируемых веществ. Тестируемые вещества вводили энтерально или парентерально, один раз или больше одного раза в сутки, или ведение было непрерывным через имплантированные подкожно осмотические мини-насосы (например, Alzet насосы). В течение полной продолжительности теста, определяли параметры плазмы и мочи.
B-2j) Гемодинамика у анестезированных собак.
Использовали Healthy Mongrel(r) собак (Marshall BioResources, Marshall Farms Inc; Clyde NY; USA) или Mongrel(r) собак, страдающих от сердечной недостаточности обоих полов и весом 25-35 кг. Анестезию инициировали путем медленного внутривенного введения 25 мг/кг тиопентала натрия (Trapanal(r)) и 0,15 мг/кг алкуроний хлорида (Alloferin(r)) и поддерживали в течение эксперимента с помощью непрерывной инфузии 0,04 мг/кг*ч фентанила (Фентанил(r)), 0,25 мг/кг*ч дроперидола (Дигидробензпери-дол(r)) и 15 мкг/кг/ч алкуроний хлорид (Аллоферин(r)). После интубации, животных вентилировали с помощью вентилятора при постоянном дыхательном объеме таким образом, что достигали концентрацию CO2 в конце спокойного выдоха около 5%. Вентиляцию осуществляли комнатным воздухом, обогащенным приблизительно 30% кислорода (нормоксия). Для измерения гемодинамических параметров, катетер, заполненный жидкостью, имплантировали в бедренную артерию для измерения кровяного давления. Катетер Swan-Ganz(r), имеющий два просвета, интродуцировали по направлению потока через яремную вену в легочную артерию (дистальный просвет для измерения давления в легочной артерии, проксимальный просвет для измерения центрального венозного давления). Используя температурный датчик на верхушке катетера, определяли непрерывный сердечный выброс (ССО). Кровоток измеряли в различных сосудистых руслах, таких как коронарная артерия, сонная артерия или бедренная артерия путем помеще
ния потоковых зондов (Transonic Flowprobe) в необходимые сосуды. Давление в левом желудочке измеряли после интродукции микроверхушечного катетера (Millar(r) Instruments) через сонную артерию в левый желудочек, и из него определяли dP/dt соотношение как критерий сократительной способности. Вещества вводили внутривенно через бедренную вену или интрадуоденально в виде кривой кумулятивная доза /активность (болюсная или непрерывная инфузия). Записывали гемодинамические сигналы и оценивали с помощью датчиков давления / усилителей и PONEMAH(r) в качестве программного обеспечения сбора данных.
Для индуцирования сердечной недостаточности, пейсмейкер имплантировали собакам в стерильных условиях. После индукции анестезии с пентобарбиталом Na (15 - 30 мг кг-1 в/в) с последующей интубацией и дальнейшей вентиляцией (комнатный воздух; Sulla 808, Drager(r), Germany), анестезию поддерживали путем непрерывной инфузии пентобарбитала (1-5 мг кг-1 ч-1) и фентанила (10-40 мкг кг-1 ч-1). Кабель пейсмейкера (Setrox S60(r), Biotronik, Germany) имплантировали посредством надсекания левой яремной вены и помещали в правый желудочек. Кабель присоединяли к пейсмейкеру (Logos(r), Biotronik, Germany), который устанавливали в небольшой подкожный карман между лопатками. Стимуляцию желудочков начинали только через 7 дней после хирургического вмешательства, для получения сердечной недостаточности при частоте 220 ударов/мин в течение периода 10-28 дней.
В-2к) Определение антидепрессивного эффекта в тесте принудительного плавания крыс.
Крысы, которых принуждали плавать в узкой комнате, из которой они не могли выбраться, адаптировались после начальной фазы повышенной активности, путем принятия характерной ригидной позы и осуществляли только движения, которые являются абсолютно необходимыми для поддержания головы над водой. Эта неподвижность может быть уменьшена с помощью различных клинически активных антидепрессантов (например, Cryan JF, Markou A, Lucki I. Assessing antidepressant activity in rodents: recent developments and future needs. Trends Pharmacol. Sci. 2002; 23:238-245). Метод, используемый в данном случае, основывался на протоколе Porsolt и др. (Porsolt RD, Anton G, Blavet N, Jalfre M. Behavioural despair in rats: a new model sensitive to antidepressant treatments. Eur. J. Pharmacol. 1978; 47:379-91; и Porsolt RD, Brossard G, Hautbois C, Roux S. Rodent models of depression: forced swimming and tail suspension behavioral despair tests in rats and mice. Curr. Protoc. Neurosci. 2001; Chapter 8:Unit 8,10A, 1-10) и De Vry et al. (De Vry J, Maurel S, Schreiber R, de Beun R, Jentzsch KR. Comparison of hypericum extracts with imipramine and fluoxetine in animal models of depression and alcoholism. Eur. Neuropsychopharmacology 1999; 9:461468). В двух сеансах (тренировка и тестирование) с интервалом 24 ч, крысы принудительно плавали в узком цилиндре с водой, из которого они не могли убежать. Сеанс тренировки (продолжительность 15 мин) осуществляли перед лечением с применением вещества без записи поведения для ознакомления крыс с 5-ти минутным сеансом тестирования через 24 ч. На протяжении обоих сеансов, крыс индивидуально помещали в цилиндры с водой, которые были оптически отделены друг от друга. После сеанса, крыс удаляли из воды и умертвляли. Приблизительно за 24, 5 и 1 ч перед сеансом тестирования, крыс лечили с помощью тестируемого вещества или раствора носителя; первое введение осуществляли сразу после тренировочного сеанса. 3 введения веществ перед сеансом тестирования приводило к более стабильным фармакологическим результатам по сравнению с однократным введением. Сеансы тестирования записывали в электронном виде, используя наблюдение видеокамерой и, после сохранения, анализировали офлайн, используя компьютер. Для каждого животного, поведение анализировали 3-4 независимых наблюдателей, которые оценивали общее время неподвижности в секундах в течение 5-минутного сеанса тестирования.
Пассивное поведение или неподвижность определяли как крыса, которая дрейфует в воде в вертикальном положении и осуществляет только незначительные движения для поддержания головы над водой или для поддержания всего тела в сбалансированном стабильном положении. В отличие от этого, активное поведение характеризовалось активными плавательными движениями, например, волевыми движениями передних или задних лап и/или хвоста, поднимание или ныряние.
Для каждого животного и леченной группы, рассчитывали среднее значение продолжительности неподвижности, определенное наблюдателями. Отличия в продолжительности неподвижности между группами исследовали статистически с помощью ANOVA или подходящего непараметрического критерия с р <0,05 в качестве уровня достоверности.
В-21) Радиотелеметрическое измерение кровяного давления и частоты сердечных сокращений у крыс в сознании.
Применяли коммерчески доступную телеметрическую систему от Data Sciences International DSI, USA, для оценки крыс в сознании, как описано ниже. Система состояла из 3 основных компонентов: (1) имплантированные передатчики (Physiotel(r) телеметрический передатчик), (2) приемники (Physiotel(r) приемник), которые связаны через мультиплексор (DSI Data Exchange Matrix) с (3) компьютером для сбора данных. Телеметрическая система предоставляла возможность непрерывно записывать кровяное давление, частоту сердечных сокращений и движения тела животных в сознании в их обычной среде обитания.
Исследования проводили на взрослых самках крыс Wistar с весом тела > 200 г. После имплантации
передатчика, экспериментальных животных помещали отдельно в клетки типа III Makrolon(r). Они имели свободный доступ к стандартному питанию и воде. Режим день /ночь в тестируемой лаборатории устанавливали путем изменения освещения комнаты. Имплантация передатчика.
Используемые телеметрические передатчики (РА-С40, DSI) хирургически имплантировали в асептических условиях экспериментальным животным по меньшей мере за 14 дней до начала первого экспериментального использования.
Для имплантации, животных натощак анестезировали с помощью изофлурана (IsoFlo(r), Abbott, инициация 5%, поддержание 2%) и сбривали и дезинфицировали большую площадь их живота. После раскрытия брюшной полости по белой линии, заполненный жидкостью измерительный катетер вставляли в нисходящую аорту в черепном направлении выше бифуркации и фиксировали с помощью тканевого клея (VetBond(tm), 3M). Корпус передатчика фиксировали внутрибрюшинно к мышцам брюшной стенки, и рану зашивали послойно. После операции вводили антибиотик (Ursocyclin(r) 10%, 60 мг/кг п/к, 0,06 мл/100 г веса тела, Serumwerk Bernburg AG, Germany) для профилактики инфекций и обезболивающее (Rimadyl(r), 4 мг/кг s.c., Pfizer, Germany).
Вещества и растворы.
Если специально не указано иначе, исследуемые вещества вводили перорально группе животных в каждом случае (n = 6). В соответствии с вводимым объемом 2 мл/кг веса тела, тестируемые вещества растворяли в подходящих смесях растворителей. Группу животных, леченных растворителем (плаце-бо/наполнительно = диэтиленгликоль монооэтиловый эфир, Transcutol(r), 2 мл/кг перорально), использовали в качестве контроля.
Процедура тестирования.
Телеметрическая измерительная система сконфигурирована для 24 животных.
Каждая из оснащенных приборами крыс, живущих в системе, получала отдельную приемную антенну (RPC-1 Приемник, DSI). Имплантированные передатчики активировали наружно через инсталлированный электромагнитный переключатель и включали на передачу в течение предварительного цикла эксперимента. Испускаемые сигналы обнаруживали онлайн с помощью системы сбора данных (Data-quest(tm) A.R.T. для Windows, DSI) и обрабатывали соответствующим образом.
В стандартной процедуре, измеряли следующие параметры в течение 10-ти секундных периодов в каждом случае: (1) систолическое кровяное давление (SBP), (2) диастолическое кровяное давление (DBP), (3) среднее артериальное давление (MAP) и (4) частоту сердечных сокращений (HR) и (5) активность (ACT). Эти параметры измеряли в течение 24 часов после введения.
Проведение измерений повторяли под контролем компьютера с 5-ти минутными интервалами. Полученные исходные данные в виде абсолютных значений корректировали на диаграмме с измеренным в настоящий момент атмосферным давлением (контрольный монитор атмосферного давления, APR-1,
DSI).
Оценка.
После окончания эксперимента, полученные индивидуальные данные сортировали, используя программное обеспечение для анализа данных (Dataquest(tm) A.R.T. 4,1 Analysis). За холостое значение принимала среднее значение предварительного цикла (то есть перед введением веществ) (4 абсолютных значения) и его сравнивали с абсолютным значением измерения, получая отклонение в %. Данные сглаживали относительно предварительно установленного периода путем определения средних значение (15-ти минутное среднее значение).
Литература:
К. Witte, К. Ни, J. Swiatek, С. Miissig, G. Ertl and В. Lemmer, Experimental heart failure in rats: effects on cardiovascular circadian rhythms and on myocardial 0-adrenergic signaling, Cardiovasc. Res. 47 (2): 203-405, 2000.
Результаты.
Результаты, представленные на фигурах 2- 5, для соединения из Примера 8 по сравнению с антагонистом рецептора адренорецептор а2С от Orion (ORM-12741), который был тестирован для лечения болезни Альцгеймера и синдрома Рейно.
Пример 8 не проявил гемодинамических влияний (кровяное давление, частота сердечных сокращений) вплоть до пероральной дозы 1 мг/кг; с наблюдаемым незначительным транзиторным повышением частоты сердечных сокращений для доз 3 и 10 мг/кг. В отличие от этого, сравнительное вещество ORM-12741, антагонист AR a2c рецептора от Orion, проявило дополнительное уменьшение кровяного давления при 10 мг/кг.
Пояснение фигур
Фиг. 1: B-2h) Исследование веществ, оказывающих влияние на заживление ран (язвенная модель). Оставшаяся раневая площадь в % по сравнению с животными, леченными плацебо на dbdb мышах.
Среднее значение ± СКО (n=10).
Фиг. 2: В-21) Частота сердечных сокращений в % отклонения в зависимости от времени [ч] после подкожного введения, пример 8.
Фиг. 3: В-21) Среднее артериальное давление в % отклонения в зависимости от времени [ч] после подкожного введения, пример 8.
Фиг. 4: В-21) Частота сердечных сокращений в % отклонения в зависимости от времени [ч] после подкожного введения, сравнительный пример ORM12741.
Фиг. 5: В-21) Среднее артериальное давление в % отклонения в зависимости от времени [ч] после подкожного введения, сравнительный пример ORM12741.
С) Иллюстративные примеры фармацевтических композиций.
Вещества в соответствии с изобретением могут быть превращены в фармацевтические препараты следующим образом. Таблетка. Состав:
100 мг соединения из примера 1, 50 мг лактозы (моногидрат), 50 мг кукурузного крахмала, 10 мг поливинилпирролидона (PVP 25) (от BASF, Germany) и 2 мг стеарата магния. Вес таблетки 212 мг. Диаметр 8 мм, радиус кривизны 12 мм. Получение:
Смесь соединения из примера 1, лактозы и крахмала гранулировали с 5% концентрированным раствором (мас./мас.) PVP в воде. После высушивания, гранулы смешивали со стеаратом магния в течение 5 мин. Эту смесь спрессовывали на общепринятом таблетировочном прессе (см. выше относительно формата таблетки).
Пероральная суспензия.
Состав:
1000 мг соединения из примера 1, 1000 мг этанола (96%), 400 мг Rhodigel (ксантановая камедь) (от FMC, USA) и 99 г воды.
10 мл пероральной суспензии соответствовало единичной дозе 100 мг соединения в соответствии с изобретением. Получение:
Rhodigel суспендировали в этаноле, и к суспензии добавляли соединение из Примера 1. При перемешивании добавляли воду. Смесь перемешивали приблизительно в течение 6 ч, пока не завершалось набухание Rhodigel.
Раствор для внутривенного введения.
Состав:
1 мг соединения из примера 1, 15 г полиэтиленгликоля 400 и 250 г воды для инъекций. Получение:
Соединение из примера 1 растворяли совместно с полиэтиленгликолем 400 путем перемешивание в воде. Раствор стерилизовали путем фильтрации (диаметр пор 0,22 мкм) и диспергировали в асептических условиях в стерилизованные нагреванием стерильные флаконы. Флаконы запечатывали с помощью ин-фузионных пробок и зажимных колпачков.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Соединение формулы (I)
в которой
R1 представляет собой C1-C6-алкил или Q-Q-циклоалкил,
где алкил замещен 1-2 заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, включающей гидрокси, С1-С4-алкокси и гало-С1-С4-алкокси, и
R2 представляет собой водород или С1-С4-алкил, или
R1 и R2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют N-гетероцикл, выбранный из азетидина, пирролидина, пиперидина, азепана, пиперазина, морфолина, тиоморфолина, 1-оксидо-тиоморфолина или 1,1-диоксидотиоморфолина,
где N-гетероцикл может быть замещен 1-3 заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, включающей оксо, гидрокси, монофторметил, дифторметил, трифторметил, гидроксикарбо-нил, трет-бутоксикарбонил, аминокарбонил, С1-С4-алкил, С1-С4-алкокси, С1-С4-алкокси-С1-С4-алкил, галоген и гидрокси-C1-C6-алкил, или
где N-гетероцикл может иметь два заместителя, которые вместе с атомом углерода N-гетероцикла,
к которому они совместно присоединены, образуют 4-членный гетероцикл, выбранный из азетидина, оксетана или 1,1-диоксидотиетана,
где этот гетероцикл в свою очередь может быть замещен 1-3 заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, включающей оксо, метил и этил,
R3 представляет собой водород, фтор, метокси или этокси, и
R4 представляет собой водород, фтор, метокси или этокси,
и их соли, их сольваты и сольваты их солей.
2. Соединение формулы (I) по п.1, в которой
R1 представляет собой Q-Q-алкил или C3-C5^muK^icM,
где алкил замещен 1-2 заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, включающей гидрокси и С1-С4-алкокси, и
R2 представляет собой водород или С1-С4-алкил, или
R1 и R2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют N-гетероцикл, выбранный из азетидина, пирролидина, пиперидина, азепана, пиперазина, морфолина, тиоморфолина, 1-окси-дотиоморфолина или 1,1-диоксидотиоморфолина,
где N-гетероцикл может быть замещен 1-3 заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, включающей оксо, гидрокси, монофторметил, дифторметил, трифторметил, гидроксикарбо-нил, трет-бутоксикарбонил, аминокарбонил, С1-С4-алкил, С1-С4-алкокси и галоген, или
где N-гетероцикл может иметь два заместителя, которые, вместе с атомом углерода N-гетероцикла, к которому они совместно присоединены, образуют 4-членный гетероцикл, выбранный из азетидина, оксетана или 1,1-диоксидотиетана,
где этот гетероцикл в свою очередь может быть замещен 1-3 заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, включающей оксо, метил и этил,
R3 представляет собой водород, фтор, метокси или этокси, и
R4 представляет собой водород, фтор, метокси или этокси,
и их соли, их сольваты и сольваты их солей.
3. Соединение формулы (I) по п.1, в которой R1 представляет собой С2-С6-алкил,
где алкил замещен заместителем, выбранным из группы, включающей гидрокси, метокси и этокси,
R2 представляет собой водород, или
R1 и R2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют азетидин, пирролидин, пиперидин, азепан, пиперазин, морфолин, тиоморфолин, 1-оксидотиоморфолин или 1,1-диокси-дотиоморфолин,
где азетидин, пирролидин, пиперидин, азепан, пиперазин, морфолин, тиоморфолин, 1-оксидоти-оморфолин и 1,1-диоксидотиоморфолин могут быть замещены 1-2 заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, включающей гидрокси, трифторметил, гидроксикарбонил, С1-С3-алкил, метокси и метоксиметил, или
где азетидин, пирролидин, пиперидин, азепан, пиперазин и морфолин могут иметь два заместителя, которые, вместе с атомом углерода азетидина, пирролидина, пиперидина, азепана, пиперазина или мор-фолина, к которому они совместно присоединены, образуют азетидин, оксетан или 1,1-диоксидотиетан,
где этот азетидин, оксетан или 1,1-диоксидотиетан в свою очередь может быть замещен 1-2 заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, включающей метил и этил,
R3 представляет собой водород и
R4 представляет собой водород, фтор или метокси, или R3 представляет собой водород, фтор или метокси и R4 представляет собой водород, и их соли, их сольваты и сольваты их солей.
4. Соединение формулы (I) по п.1 или 3, в которой R1 представляет собой ^-С^алюш,
где алкил замещен заместителем, выбранным из группы, включающей гидрокси и метокси, и R2 представляет собой водород, или
R1 и R2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют азетидин, пирролидин, морфолин или 1,1-диоксидотиоморфолин,
где азетидин, пирролидин, морфолин или 1,1-диоксидотиоморфолин могут быть замещены 1-2 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей гидроксикарбонил, метил, трифторме-тил, метокси и метоксиметил, или
R1 и R2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют азетидин,
где азетидин может иметь два заместителя, которые вместе с атомом углерода азетидина, к которому они совместно присоединены, образуют оксетан или 1,1-диоксидотиетан,
R3 представляет собой водород, фтор или метокси и
R4 представляет собой водород, или
R3 представляет собой водород и
R4 представляет собой водород, фтор или метокси, и их соли, их сольваты и сольваты их солей.
5. Соединение формулы (I) по любому из пп.1-4, в которой R1 представляет собой Q-Q-алкил,
где алкил замещен заместителем, выбранным из группы, включающей гидрокси и метокси, и R2 представляет собой водород, или
R1 и R2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют азетидин, пирролидин, морфолин или 1,1-диоксидотиоморфолин,
где азетидин, пирролидин, морфолин или 1,1-диоксидотиоморфолин могут быть замещены 1-2 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей гидроксикарбонил и метил, или
R1 и R2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют азетидин,
где азетидин может иметь два заместителя, которые вместе с атомом углерода азетидина, к которому они совместно присоединены, образуют оксетан,
R3 представляет собой водород и
R4 представляет собой водород,
и их соли, их сольваты и сольваты их солей.
6. Соединение формулы (I) по любому из пп.1-5, в которой
R1 и R2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют азетидин, где азетидин имеет два заместителя, которые, вместе с атомом углерода азетидина, к которому они совместно присоединены, образуют оксетан, представляет собой водород и
представляет собой водород, и их соли, их сольваты и сольваты их солей.
7. Способ получения соединения формулы (I) или одной из его солей, его сольватов или сольватов
его солей по п.1, включающий следующие стадии:
сн, о
СН3 О пз^ w V ]
сн, о
н.з^> Сх
I^J^J^ кислота
(V)
Р о
.FT fsf ^ ^0'R N'^T ^ОН
AJ ° + Л RSA^ - RSAN
R2 R2
(VI) (УП) (VIII) (D
ск о
^-Д X
'R (iv),
в которой R3 и R4 имеют значения, указанные в п.1,
подвергают реакции в присутствии кислоты, получая соединение формулы (V)
HN"
II Л
в которой R3 и R4 имеют значения, указанные в п.1, [С] соединение формулы (VI)
Х N' (VI),
в которой X представляет собой галоген или сульфонилметан и R5 представляет собой С1-С4-алкил, подвергают реакции в присутствии основания с соединением формулы (VII)
R R (VII),
в которой R1 и R2 имеют значения, указанные в п.1, получая соединение формулы (VIII)
N N
R (VIII),
в которой R1 и R2 имеют значения, указанные в п.1, и R5 имеет значения, как определено выше, [D] соединение формулы (IX)
N "^Г ОН
"ч А
R2 (IX),
в которой R1 и R2 имеют значения, указанные в п.1, подвергают реакции с соединением формулы (V)
са;
в которой R3 и R4 имеют значения, указанные в п.1,
в присутствии дегидратирующего средства, получая соединение формулы (I).
8. Соединение формулы (VIII) или (IX)
^NXJ Л J
N N N N
R2 R2
к или K
в которой R1 и R2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют азетидин, где азетидин имеет два заместителя, которые вместе с атомом углерода азетидина, к которому они совместно присоединены, образуют оксетан, и R5 представляет собой С1-С4-алкил, и их соли, их сольваты и сольваты их солей.
9. Применение соединения формулы (I) по любому из пп.1-6 в качестве антагонистов адренорецеп-тора ос2С.
10. Применение соединения формулы (I) по любому из пп.1-6 для лечения и/или профилактики
первичных и вторичных форм диабетических микроангиопатий, диабетического заживления ран, диабе-
тических язв на конечностях, для способствования заживления ран диабетических язв стоп, диабетиче-
ской ретинопатии, диабетической нефропатии, диабетической эректильной дисфункции, диабетической
сердечной недостаточности, диабетических коронарных микрососудистых расстройств сердечной дея-
тельности, периферических и кардиальных сосудистых нарушений, тромбоэмболических нарушений и
ишемий, нарушений периферического кровообращения, феномена Рейно, CREST-синдрома, микроциркуляторных нарушений, перемежающейся хромоты и периферических и автономных нейропатий.
11. Лекарственное средство, содержащее соединение формулы (I) по любому из пп.1-6 в комбинации с одним или несколькими инертными нетоксичными фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами.
12. Лекарственное средство, содержащее соединение формулы (I) по любому из пп.1-6 в комбинации с одним или несколькими дополнительными активными соединениями, выбранными из группы, включающей гипотензивные средства, вещество, которое снижает тонус симпатической нервной системы, органические нитраты и доноры NO, соединения, модулирующие цГМФ и цАМФ, противовоспалительные средства.
13. Лекарственное средство по п.11 или 12 для лечения и/или профилактики первичных и вторичных форм диабетических микроангиопатий, диабетического заживления ран, диабетических язв на конечностях, для способствования заживления ран диабетических язв стоп, диабетической ретинопатии, диабетической нефропатии, диабетической эректильной дисфункции, диабетической сердечной недостаточности, диабетических коронарных микрососудистых расстройств сердечной деятельности, периферических и кардиальных сосудистых нарушений, тромбоэмболических нарушений и ишемий, нарушений периферического кровообращения, феномена Рейно, CREST-синдрома, микроциркуляторных нарушений, перемежающейся хромоты и периферических и автономных нейропатий.
14. Способ лечения и/или профилактики первичных и вторичных форм диабетических микроангио-патий, диабетического заживления ран, диабетических язв на конечностях, для способствования заживления ран диабетических язв стоп, диабетической ретинопатии, диабетической нефропатии, диабетической эректильной дисфункции, диабетической сердечной недостаточности, диабетических коронарных микрососудистых расстройств сердечной деятельности, периферических и кардиальных сосудистых нарушений, тромбоэмболических нарушений и ишемий, нарушений периферического кровообращения, феномена Рейно, CREST-синдрома, микроциркуляторных нарушений, перемежающейся хромоты и периферических и автономных нейропатий у людей и животных путем введения эффективного количества по меньшей мере одного соединения формулы (I) по любому из пп.1-6 или лекарственного средства по любому из пп.11-13.
B-2h) Исследование веществ, оказывающих влияние на заживление ран (язвенная модель), соединение из примера 8. Оставшаяся раневая площадь в % по сравнению с животными, леченными плацебо на dbdb мышах. Среднее значение ± СКО (п=10).
Тест I Тест II
' Плацебо
Пример 8 0,03 мг/кг Пвдмео 8 0.1 мг/кг
I Плацебо Пример 8 0,1 мг/кг Пример 8 0,3 мг/кг
I Пример 8 1 мг/кг
Дни
Фиг. 1
В-21) Частота сердечных сокращений в % отклонения в зависимости от времени [ч] после подкожного введения, соединение из примера 8
-10
" 1 мг/кг "~3 мг/кг • 10 мг/кг -Плацебо
В-21) Частота сердечных сокращений в % отклонения в зависимости от времени [ч] после подкожного введения, сравнительный пример ORM12741
В-21) Среднее артериальное давление в % отклонения в зависимости от времени [ч] после подкожного введения, сравнительный пример ORM12741
' 1 мг/кг 3 мг/кг 10 мг/кг
-Плацебо
Евразийская патентная организация, ЕАПВ Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
032250
032250
- 1 -
- 1 -
032250
032250
- 1 -
- 1 -
032250
032250
- 1 -
- 1 -
032250
032250
- 1 -
- 1 -
032250
032250
- 4 -
- 3 -
032250
032250
- 7 -
(II)
- 8 -
032250
032250
- 7 -
(II)
- 8 -
032250
032250
- 7 -
(II)
- 8 -
032250
032250
- 9 -
(II)
- 8 -
032250
032250
- 9 -
(II)
- 8 -
032250
032250
(V),
- 10 -
(V),
- 10 -
032250
032250
(IX)
- 11 -
(IX)
- 11 -
032250
032250
(IX)
- 11 -
(IX)
- 11 -
032250
032250
(IX)
- 11 -
(IX)
- 11 -
032250
032250
(IX)
- 11 -
(IX)
- 11 -
032250
032250
(IX)
- 11 -
(IX)
- 11 -
032250
032250
(IX)
- 11 -
(IX)
- 11 -
032250
032250
(IX)
- 11 -
(IX)
- 11 -
032250
032250
(IX)
- 11 -
(IX)
- 11 -
032250
032250
(IX)
- 11 -
(IX)
- 11 -
032250
032250
(IX)
- 11 -
(IX)
- 11 -
032250
032250
(IX)
- 11 -
(IX)
- 11 -
032250
032250
(IX)
- 11 -
(IX)
- 11 -
032250
032250
(IX)
- 11 -
(IX)
- 11 -
032250
032250
- 12 -
- 12 -
032250
032250
- 12 -
- 12 -
032250
032250
- 22 -
- 22 -
032250
032250
- 22 -
- 22 -
032250
032250
- 23 -
032250
032250
- 25 -
032250
032250
- 25 -
032250
032250
- 26 -
- 26 -
032250
032250
- 29 -
032250
032250
- 29 -
032250
032250
- 29 -
032250
032250
- 32 -
- 32 -
032250
032250
- 41 -
- 41 -
032250
032250
- 41 -
- 41 -
032250
032250
- 43 -
- 43 -
032250
032250
- 43 -
- 43 -
032250
032250
- 43 -
- 43 -
032250
032250
- 43 -
- 43 -
032250
032250
- 44 -
- 44 -
032250
032250
- 44 -
- 44 -