[RU]

1. Соединение формулы (Ia) или его фармацевтически приемлемая соль: где B _Nuc(a) выбран из группы, состоящей из аденина, 2,6-диаминопурина, гуанина, цитозина, тимина и урацила; L ^a выбран из группы, состоящей из -(CH ₂ ) _1-6 -O-(CH ₂ ) _11-21 -CH ₃ и -CH ₂ -CH(OBn)-CH ₂ O-(CH ₂ ) ₁₇ CH ₃ ; R ^a выбран из группы, состоящей из этила, фенила, бензила, нафтила и 2,2-диметил-1,3-диоксолон-4-илметила; X ^a является водородом, незамещенным C _1-6 алкилом, галогензамещенным C _1-6 алкилом, гидроксизамещенным C _1-6 алкилом или незамещенным C _1-6 алкокси.

2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что X ^a является водородом.

3. Соединение по п.1, отличающееся тем, что X ^a является метилом.

4. Соединение по п.1, отличающееся тем, что X ^a является метокси.

5. Соединение по п.1, отличающееся тем, что X ^a является фторзамещенным C _1-6 алкилом.

6. Соединение по п.5, отличающееся тем, что X ^a является CH ₂ F.

7. Соединение по п.1, отличающееся тем, что X ^a является CH ₂ OH.

8. Соединение по любому из пп.1-7, отличающееся тем, что L ^a имеет структуру -(CH ₂ ) _1-6 -O-(CH ₂ ) _11-21 -CH ₃ .

9. Соединение по п.8, отличающееся тем, что L ^a имеет структуру -(CH ₂ ) ₂ -(CH ₂ ) ₁₇ CH ₃ .

10. Соединение по п.8, отличающееся тем, что L ^a имеет структуру -(CH ₂ ) ₃ -O-(CH ₂ ) ₁₅ -CH ₃ .

11. Соединение по любому из пп.1-7, отличающееся тем, что L ^a обозначает -CH ₂ -CH(OBn)-CH ₂ O-(CH ₂ ) ₁₇ CH ₃ .

12. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R ^a представляет собой фенил, бензил или нафтил.

13. Соединение по п.12, отличающееся тем, что R ^a обозначает бензил.

14. Соединение по п.12, отличающееся тем, что R ^a обозначает нафтил.

15. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R ^a обозначает 2,2-диметил-1,3-диоксолон-4-илметил.

16. Соединение по п.1, отличающееся тем, что B _Nuc(a) является гуанином.

17. Соединение по п.1, отличающееся тем, что B _Nuc(a) является цитозином, тимином или урацилом.

18. Соединение по п.1, отличающееся тем, что B _Nuc(a) является 2,6-диаминопурином.

19. Соединение по п.1, отличающееся тем, что указанное соединение имеет структуру в которой Х ^а выбран из незамещенного C _1-6 алкила, галогензамещенного C _1-6 алкила, гидроксизамещенного C _1-6 алкила или незамещенного C _1-6 алкокси.

20. Соединение по п.1, отличающееся тем, что указанное соединение имеет структуру в которой Х ^а выбран из незамещенного C _1-6 алкила, галогензамещенного C _1-6 алкила, гидроксизамещенного C _1-6 алкила или незамещенного C _1-6 алкокси.

21. Соединение по п.1, отличающееся тем, что указанное соединение имеет структуру в которой Х ^а выбран из незамещенного C _1-6 алкила, галогензамещенного C _1-6 алкила, гидроксизамещенного C _1-6 алкила или незамещенного C _1-6 алкокси.

22. Соединение по п.1, отличающееся тем, что указанное соединение выбрано из группы, состоящей из бензилоктадецилоксиэтил-9-(2-фосфонометоксиэтил)гуанина, бензилоктадецилоксиэтил-9-(2-фосфонометоксиэтил)аденина, фенилоктадецилоксиэтил-9-(2-фосфонометоксиэтил)гуанина, фенилгексадецилоксипропил-9-(2-фосфонометоксиэтил)гуанина, бензилоктадецилоксиэтил-9-(R)-[(2-фосфонометокси)пропил]гуанина, бензилоктадецилоксиэтил-9-(R)-[(2-фосфонометокси)пропил]аденина, фенилоктадецилоксиэтил-9-(R)-[(2-фосфонометокси)пропил]аденина, бензилоктадецилоксиэтил-9-(S)-[(3-метокси-2-фосфонометокси)пропил]аденина, фенилоктадецилоксиэтил-9-(S)-[(3-метокси-2-фосфонометокси)пропил]аденина, бензилоктадецилоксиэтил-9-(S)-[(3-гидрокси-2-фосфонометокси)пропил]аденина, бензилоктадецилоксиэтил-1-(S)-[(3-гидрокси-2-фосфонометокси)пропил]цитозина, бензилоктадецилоксиэтил-1-(S)-[(3-гидрокси-2-фосфонометокси)пропил]урацила, бензил-1-O-октадецил-2-O-бензил-sn-глицерил-9-(S)-[(3-гидрокси-2-фосфонометокси)пропил]аденина и бензил-1-O-октадецил-2-O-бензил-sn-глицерил-1-(S)-[(3-гидрокси-2-фосфонометокси)пропил]цитозина, или его фармацевтически приемлемая соль.

23. Соединение по п.1, отличающееся тем, что указанное соединение выбрано из группы, состоящей из или фармацевтически приемлемой соли любой из вышеперечисленных структур.

24. Фармацевтическая композиция, содержащая эффективное количество соединения по любому из пп.1-23 или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.

25. Фармацевтическая композиция по п.24, отличающаяся тем, что указанная фармацевтическая композиция является препаратом для местного применения.

26. Фармацевтическая композиция по п.24 или 25, отличающаяся тем, что указанная фармацевтическая композиция представлена в форме крема, геля или мази.

27. Применение соединения в соответствии с любым из пп.1-23 или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения вирусного заболевания у субъекта, где указанное вирусное заболевание выбрано из группы, состоящей из вируса папилломы человека, ВИЧ, вируса гепатита B, вируса гепатита C, вируса оспы человека, вируса осповакцины, аденовируса, цитомегаловируса, вируса простого герпеса 1, вируса простого герпеса 2, вируса Эпштейна-Барр, вируса BK, вируса JC, вируса лейкоза кошек и вируса иммунодефицита кошек.

28. Применение по п.27, отличающееся тем, что указанный вирус является вирусом папилломы человека.

29. Применение по п.28, отличающееся тем, что вирус папилломы человека представляет собой вирус папилломы человека типа 11, типа 16 или типа 18.

30. Применение по п.28, отличающееся тем, что вирус папилломы человека представляет собой вирус папилломы человека типа 16.

31. Применение по п.28, отличающееся тем, что вирус папилломы человека представляет собой вирус папилломы человека типа 52 или типа 58.

32. Применение соединения по любому из пп.1-23 или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения рака шейки матки у субъекта.

33. Применение соединения по любому из пп.1-23 или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для подавления роста клетки, трансформированной вирусом, где указанный вирус выбран из группы, состоящей из вируса папилломы человека, ВИЧ, вируса гепатита B, вируса гепатита C, вируса оспы человека, вируса осповакцины, аденовируса, цитомегаловируса, вируса простого герпеса 1, вируса простого герпеса 2, вируса Эпштейна-Барр, вируса BK, вируса JC, вируса лейкоза кошек и вируса иммунодефицита кошек.

34. Применение соединения по любому из пп.1-23 или его фармацевтически приемлемой соли в получении лекарственного средства для лечения цервикальной интраэпителиальной неоплазии, вагинальной интраэпителиальной неоплазии или анальной интраэпителиальной неоплазии.

35. Применение по п.34 для лечения цервикальной интраэпителиальной неоплазии.

36. Применение по п.34 для лечения вагинальной интраэпителиальной неоплазии.

37. Применение по п.34 для лечения анальной интраэпителиальной неоплазии.

38. Применение по любому из пп.27-37, в котором субъект представляет собой человека.

39. Способ синтеза соединения формулы (Ia) где B _Nuc(a) выбран из группы, состоящей из аденина, 2,6-диаминопурина, гуанина, цитозина, тимина и урацила; L ^a обозначает -(CH ₂ ) _1-6 -O-(CH ₂ ) _11-21 -CH ₃ и -CH ₂ -CH(OBn)-CH ₂ O-(CH ₂ ) ₁₇ CH ₃ ; R ^a выбран из группы, состоящей из этила, фенила, бензила, нафтила и 2,2-диметил-1,3-диоксолон-4-илметила; X ^a является водородом, незамещенным C _1-6 алкилом, галогензамещенным C _1-6 алкилом, гидроксизамещенным C _1-6 алкилом или незамещенным C _1-6 алкокси; Y ^a является уходящей группой, указанный способ включает приведение в контакт соединения формулы 2-1a, которое имеет защищенный B _Nuc(a) , с соединением формулы 2-2a в присутствии сильного основания с получением соединения формулы 2-3a; взаимодействие соединения формулы 2-3a с L ^a -OH в присутствии связывающего агента с получением соединения формулы (Ia).

40. Соединение, имеющее структуру

41. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение, имеющее структуру или его фармацевтически приемлемую соль в фармацевтически приемлемом носителе.

42. Способ лечения вируса папилломы человека в организме хозяина, включающий введение эффективного количества соединения, имеющего структуру или его фармацевтически приемлемой соли.

43. Способ по п.42, отличающийся тем, что вирус папилломы человека представляет собой вирус папилломы человека типа 11, типа 16 или типа 18.

44. Способ по п.42, в котором вирус папилломы человека представляет собой вирус папилломы человека типа 52 или типа 58.

45. Способ лечения цервикальной интраэпителиальной неоплазии, вагинальной интраэпителиальной неоплазии или анальной интраэпителиальной неоплазии у хозяина, включающий введение эффективного количества соединения, имеющего структуру или его фармацевтически приемлемой соли.

46. Способ по любому из пп.42-45, в котором хозяин представляет собой человека.

(57) Реферат / Формула:

1. Соединение формулы (Ia) или его фармацевтически приемлемая соль: где B _Nuc(a) выбран из группы, состоящей из аденина, 2,6-диаминопурина, гуанина, цитозина, тимина и урацила; L ^a выбран из группы, состоящей из -(CH ₂ ) _1-6 -O-(CH ₂ ) _11-21 -CH ₃ и -CH ₂ -CH(OBn)-CH ₂ O-(CH ₂ ) ₁₇ CH ₃ ; R ^a выбран из группы, состоящей из этила, фенила, бензила, нафтила и 2,2-диметил-1,3-диоксолон-4-илметила; X ^a является водородом, незамещенным C _1-6 алкилом, галогензамещенным C _1-6 алкилом, гидроксизамещенным C _1-6 алкилом или незамещенным C _1-6 алкокси.

2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что X ^a является водородом.

3. Соединение по п.1, отличающееся тем, что X ^a является метилом.

4. Соединение по п.1, отличающееся тем, что X ^a является метокси.

5. Соединение по п.1, отличающееся тем, что X ^a является фторзамещенным C _1-6 алкилом.

6. Соединение по п.5, отличающееся тем, что X ^a является CH ₂ F.

7. Соединение по п.1, отличающееся тем, что X ^a является CH ₂ OH.

8. Соединение по любому из пп.1-7, отличающееся тем, что L ^a имеет структуру -(CH ₂ ) _1-6 -O-(CH ₂ ) _11-21 -CH ₃ .

9. Соединение по п.8, отличающееся тем, что L ^a имеет структуру -(CH ₂ ) ₂ -(CH ₂ ) ₁₇ CH ₃ .

10. Соединение по п.8, отличающееся тем, что L ^a имеет структуру -(CH ₂ ) ₃ -O-(CH ₂ ) ₁₅ -CH ₃ .

11. Соединение по любому из пп.1-7, отличающееся тем, что L ^a обозначает -CH ₂ -CH(OBn)-CH ₂ O-(CH ₂ ) ₁₇ CH ₃ .

12. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R ^a представляет собой фенил, бензил или нафтил.

13. Соединение по п.12, отличающееся тем, что R ^a обозначает бензил.

14. Соединение по п.12, отличающееся тем, что R ^a обозначает нафтил.

15. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R ^a обозначает 2,2-диметил-1,3-диоксолон-4-илметил.

16. Соединение по п.1, отличающееся тем, что B _Nuc(a) является гуанином.

17. Соединение по п.1, отличающееся тем, что B _Nuc(a) является цитозином, тимином или урацилом.

18. Соединение по п.1, отличающееся тем, что B _Nuc(a) является 2,6-диаминопурином.

19. Соединение по п.1, отличающееся тем, что указанное соединение имеет структуру в которой Х ^а выбран из незамещенного C _1-6 алкила, галогензамещенного C _1-6 алкила, гидроксизамещенного C _1-6 алкила или незамещенного C _1-6 алкокси.

20. Соединение по п.1, отличающееся тем, что указанное соединение имеет структуру в которой Х ^а выбран из незамещенного C _1-6 алкила, галогензамещенного C _1-6 алкила, гидроксизамещенного C _1-6 алкила или незамещенного C _1-6 алкокси.

21. Соединение по п.1, отличающееся тем, что указанное соединение имеет структуру в которой Х ^а выбран из незамещенного C _1-6 алкила, галогензамещенного C _1-6 алкила, гидроксизамещенного C _1-6 алкила или незамещенного C _1-6 алкокси.

22. Соединение по п.1, отличающееся тем, что указанное соединение выбрано из группы, состоящей из бензилоктадецилоксиэтил-9-(2-фосфонометоксиэтил)гуанина, бензилоктадецилоксиэтил-9-(2-фосфонометоксиэтил)аденина, фенилоктадецилоксиэтил-9-(2-фосфонометоксиэтил)гуанина, фенилгексадецилоксипропил-9-(2-фосфонометоксиэтил)гуанина, бензилоктадецилоксиэтил-9-(R)-[(2-фосфонометокси)пропил]гуанина, бензилоктадецилоксиэтил-9-(R)-[(2-фосфонометокси)пропил]аденина, фенилоктадецилоксиэтил-9-(R)-[(2-фосфонометокси)пропил]аденина, бензилоктадецилоксиэтил-9-(S)-[(3-метокси-2-фосфонометокси)пропил]аденина, фенилоктадецилоксиэтил-9-(S)-[(3-метокси-2-фосфонометокси)пропил]аденина, бензилоктадецилоксиэтил-9-(S)-[(3-гидрокси-2-фосфонометокси)пропил]аденина, бензилоктадецилоксиэтил-1-(S)-[(3-гидрокси-2-фосфонометокси)пропил]цитозина, бензилоктадецилоксиэтил-1-(S)-[(3-гидрокси-2-фосфонометокси)пропил]урацила, бензил-1-O-октадецил-2-O-бензил-sn-глицерил-9-(S)-[(3-гидрокси-2-фосфонометокси)пропил]аденина и бензил-1-O-октадецил-2-O-бензил-sn-глицерил-1-(S)-[(3-гидрокси-2-фосфонометокси)пропил]цитозина, или его фармацевтически приемлемая соль.

23. Соединение по п.1, отличающееся тем, что указанное соединение выбрано из группы, состоящей из или фармацевтически приемлемой соли любой из вышеперечисленных структур.

24. Фармацевтическая композиция, содержащая эффективное количество соединения по любому из пп.1-23 или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.

25. Фармацевтическая композиция по п.24, отличающаяся тем, что указанная фармацевтическая композиция является препаратом для местного применения.

26. Фармацевтическая композиция по п.24 или 25, отличающаяся тем, что указанная фармацевтическая композиция представлена в форме крема, геля или мази.

27. Применение соединения в соответствии с любым из пп.1-23 или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения вирусного заболевания у субъекта, где указанное вирусное заболевание выбрано из группы, состоящей из вируса папилломы человека, ВИЧ, вируса гепатита B, вируса гепатита C, вируса оспы человека, вируса осповакцины, аденовируса, цитомегаловируса, вируса простого герпеса 1, вируса простого герпеса 2, вируса Эпштейна-Барр, вируса BK, вируса JC, вируса лейкоза кошек и вируса иммунодефицита кошек.

28. Применение по п.27, отличающееся тем, что указанный вирус является вирусом папилломы человека.

29. Применение по п.28, отличающееся тем, что вирус папилломы человека представляет собой вирус папилломы человека типа 11, типа 16 или типа 18.

30. Применение по п.28, отличающееся тем, что вирус папилломы человека представляет собой вирус папилломы человека типа 16.

31. Применение по п.28, отличающееся тем, что вирус папилломы человека представляет собой вирус папилломы человека типа 52 или типа 58.

32. Применение соединения по любому из пп.1-23 или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения рака шейки матки у субъекта.

33. Применение соединения по любому из пп.1-23 или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для подавления роста клетки, трансформированной вирусом, где указанный вирус выбран из группы, состоящей из вируса папилломы человека, ВИЧ, вируса гепатита B, вируса гепатита C, вируса оспы человека, вируса осповакцины, аденовируса, цитомегаловируса, вируса простого герпеса 1, вируса простого герпеса 2, вируса Эпштейна-Барр, вируса BK, вируса JC, вируса лейкоза кошек и вируса иммунодефицита кошек.

34. Применение соединения по любому из пп.1-23 или его фармацевтически приемлемой соли в получении лекарственного средства для лечения цервикальной интраэпителиальной неоплазии, вагинальной интраэпителиальной неоплазии или анальной интраэпителиальной неоплазии.

35. Применение по п.34 для лечения цервикальной интраэпителиальной неоплазии.

36. Применение по п.34 для лечения вагинальной интраэпителиальной неоплазии.

37. Применение по п.34 для лечения анальной интраэпителиальной неоплазии.

38. Применение по любому из пп.27-37, в котором субъект представляет собой человека.

39. Способ синтеза соединения формулы (Ia) где B _Nuc(a) выбран из группы, состоящей из аденина, 2,6-диаминопурина, гуанина, цитозина, тимина и урацила; L ^a обозначает -(CH ₂ ) _1-6 -O-(CH ₂ ) _11-21 -CH ₃ и -CH ₂ -CH(OBn)-CH ₂ O-(CH ₂ ) ₁₇ CH ₃ ; R ^a выбран из группы, состоящей из этила, фенила, бензила, нафтила и 2,2-диметил-1,3-диоксолон-4-илметила; X ^a является водородом, незамещенным C _1-6 алкилом, галогензамещенным C _1-6 алкилом, гидроксизамещенным C _1-6 алкилом или незамещенным C _1-6 алкокси; Y ^a является уходящей группой, указанный способ включает приведение в контакт соединения формулы 2-1a, которое имеет защищенный B _Nuc(a) , с соединением формулы 2-2a в присутствии сильного основания с получением соединения формулы 2-3a; взаимодействие соединения формулы 2-3a с L ^a -OH в присутствии связывающего агента с получением соединения формулы (Ia).

40. Соединение, имеющее структуру

41. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение, имеющее структуру или его фармацевтически приемлемую соль в фармацевтически приемлемом носителе.

42. Способ лечения вируса папилломы человека в организме хозяина, включающий введение эффективного количества соединения, имеющего структуру или его фармацевтически приемлемой соли.

43. Способ по п.42, отличающийся тем, что вирус папилломы человека представляет собой вирус папилломы человека типа 11, типа 16 или типа 18.

44. Способ по п.42, в котором вирус папилломы человека представляет собой вирус папилломы человека типа 52 или типа 58.

45. Способ лечения цервикальной интраэпителиальной неоплазии, вагинальной интраэпителиальной неоплазии или анальной интраэпителиальной неоплазии у хозяина, включающий введение эффективного количества соединения, имеющего структуру или его фармацевтически приемлемой соли.

46. Способ по любому из пп.42-45, в котором хозяин представляет собой человека.

---

Евразийское od 032227 (13) Bl
патентное
ведомство
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОМУ ПАТЕНТУ
(45) Дата публикации и выдачи патента (51) Int. Cl.
2019.04.30
(21) Номер заявки 201591757
(22) Дата подачи заявки 2014.03.14
C07F 9/40 (2006.01) C07F9/6512 (2006.01) C07F 9/6524 (2006.01) A61K31/675 (2006.01) A61K31/662 (2006.01)
A61K 31/522 (2006.01) A61K 31/513 (2006.01)
A61P 31/12 (2006.01) A61P 31/18 (2006.01) A61P 31/22 (2006.01) A61P 35/00 (2006.01)
Перекрестные ссылки на родственные заявки
Заявка на данное изобретение испрашивает приоритет согласно предварительной заявке на патент США № 61/793993, поданной 15 марта 2013 г., содержание которой полностью и во всех отношениях включено в настоящее описание посредством ссылки.
Заявление о праве на изобретение, сделанное в результате научно-исследовательских работ,
финансируемых из федерального бюджета Настоящее изобретение выполнено при государственной поддержке по грантам с номерами AI-071803, AI-074057 и EY07366, присужденными Национальным институтом здравоохранения. Федеральное правительство имеет определенные права на данное изобретение.
Ссылка на приложение с "Перечнем последовательностей", таблицей или списком компьютерных
программ, представленное в виде файла ASCII
Перечень последовательностей, записанный в файле 88654-900583 ST25.TXT, созданном 11 марта 2014 г., имеющем размер 1866 байт, записанный на компьютере формата IBM-PC с операционной системой MS-Windows, включен в настоящий документ посредством ссылки.
Уровень техники
Настоящее изобретение относится, помимо прочего, к композициям и способам лечения вирусных заболеваний и рака. В одном аспекте настоящее изобретение относится к липофильным противовирусным и противораковым сложным диэфирам ациклических нуклеозидфосфонатов, их получению и способам применения указанных соединений для лечения вирусных заболеваний и рака.
Вирусы являются инфекционными частицами, которые могут реплицировать свою ДНК и РНК только в клетках-хозяевах. Вирусные инфекции могут приводить к легким или тяжелым заболеваниям людей и млекопитающих. Примеры вирусных инфекций включают гепатит B и C, оспу, простой герпес, цитомегаловирус, вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), грипп, аденовирус, ветряную оспу, вирус BK, вирус JC и предраковые повреждения, вызванные инфицированием вирусом папилломы человека (цер-викальная интраэпителиальная неоплазия, вагинальная и анальная интраэпителиальная неоплазия). Вирусная инфекция также может приводить к раку у людей и у других видов. Вирусы, известные как вызывающие рак, включают, но не ограничиваются ими, вирус папилломы человека (HPV), вирус гепатита B (HBV), вирус гепатита C (HCV), ВИЧ и вирус Эпштейна-Барр (EBV). Для предупреждения инфицирования успешно применяют вакцинацию от многих вирусов. Известно, что противовирусные агенты препятствуют синтезу вирусной ДНК или РНК и вирусной репликации и их используют для предупреждения или лечения вирусных инфекций у млекопитающих и людей. Например, комбинации противовирусных лекарств используют для лечения вирусов СПИДа, гепатита B, гепатита C, простого герпеса, цитомега-ловируса и гриппа. Несмотря на успех такого лечения, вирусные заболевания остаются важной проблемой здравоохранения, и существует необходимость в улучшенных противовирусных агентах и противораковых агентах. Например, в настоящее время не существует одобренного противовирусного лечения инфекций вируса папилломы человека.
Многие противовирусные лекарства являются аналогами нуклеозидов или нуклеотидов. Примеры противовирусных аналогов нуклеозидов включают азидотимидин, ацикловир, ганцикловир, ламивудин и эмтрицитабин. Ациклические нуклеозидфосфонаты (ANP) являются классом аналогов нуклеотидов и являются эффективными противовирусными агентами. Адефовир, тенофовир и цидофовир (CDV) являются ANP, одобренными для клинического применения против человеческих инфекций HBV, ВИЧ и цитомегаловируса (CMV) соответственно.
В данной области техники известно, что ANP с трудом поглощаются из желудочно-кишечного тракта млекопитающих из-за своей молекулярной массы и наличия двойного отрицательного заряда у фосфоната. Из-за слабых пероральных фармакокинетических свойств ANP обычно преобразуют в проле-карства для получения клинически пригодных терапевтических агентов. Было показано, что маскирование одного или обоих отрицательных зарядов при помощи фрагментов-предшественников улучшает поглощение и транспорт в энтероциты тонкого кишечника, где фрагмент-предшественник расщепляется, высвобождая ANP в кровоток; примеры включают тенофовира дизопроксила фумарат и адефовира дипи-воксил. Другой подход заключается в получении алкоксиалкильных или алкильных моноэфиров ANP для повышения пероральной биодоступности лекарства. При использовании подхода с алкоксиалкиль-ным моноэфиром ANP могут возникать побочные эффекты, если их действию слишком сильно подвержены нецелевые ткани, такие как тонкий кишечник. Например, ферментативное расщепление фрагмента-предшественника под действием фосфолипазы C или кислотной сфингомиелиназы до ANP в энтероцитах может приводить к локальной токсичности из-за дальнейшего анаболического фосфорилирования до дифосфата ANP, который может ингибировать синтез ДНК энтероцитов. Липофильные сложные ди-эфирные соединения ANP после перорального введения предположительно меньше подвергаются расщеплению до ANP из цельного пролекарства в энтероцитах тонкого кишечника, снижая побочные ЖК-эффекты, и высвобождая большее количество лекарственного вещества в кровоток, и обеспечивая более высокие уровни лекарственного вещества в крови.
ANP или их алкильные или алкоксиалкильные моноэфиры могут демонстрировать ограниченное поглощение в некоторых целевых тканях, таких как центральная нервная система. Дополнительное пре
имущество сложных диэфиров нуклеозидфосфонатов заключается в маскировании оставшегося отрицательного заряда у фосфонатного атома кислорода второй маскирующей группой, которая может повышать проникновение лекарственного вещества в центральную нервную систему (ЦНС) для лечения вирусных инфекций ЦНС (например, ВИЧ или вируса JC) или для лечения раковых заболеваний головного мозга, таких как глиобластома. Раковые клетки быстро синтезируют ДНК и подвергаются неконтролируемому делению клеток. Композиции липофильного сложного диэфира ациклического нуклеозидфос-фоната (ANP), описанные в настоящем документе, могут быть метаболизированы до соответствующих дифосфатов, которые ингибируют или блокируют синтез ДНК и деление клеток в раковых клетках-мишенях, приводя к гибели клеток, при этом обладая значительно более слабым действием на незлокачественные клетки. Воздействие на различные типы раковых клеток сложными диэфирами ациклических нуклеозидфосфонатов может приводить к гораздо более высокой цитотоксичности, чем в нормальных незлокачественных клетках. Например, клетки лейкозов, лимфом, неоплазм головного мозга, таких как глиобластома, и рака шейки матки могут быть более восприимчивы к цитотоксическому эффекту при воздействии липофильных сложных диэфиров ANP, чем соответствующие незлокачественные клеточные линии. Липофильные сложные диэфиры ациклических нуклеозидфосфонатов демонстрируют более селективную токсичность, улучшенный доступ в центральную нервную систему и эффективное локальное поглощение для лечения раковых заболеваний кожи, вирусных инфекций кожи, цервикальной интраэпи-телиальной неоплазии шейки матки (CIN), вагинальной и анальной интраэпителиальной дисплазии, остроконечных бородавок и родственных инфекций, обусловленных вирусом папилломы человека, по сравнению с композициями сложных моноэфиров ациклических нуклеозидфосфонатов.
Соединения, описанные в настоящем документе, в которых оба отрицательных заряда фосфоната ANP замаскированы функциональными группами, обеспечивают возможность более эффективного применения в качестве агентов местного применения для лечения кожных раковых заболеваний и вирусных инфекций. В частности, соединения, описанные в настоящем документе, обеспечивают возможность эффективного лечения инфекций вируса папилломы человека в цервикальном, вагинальном, ректальном и пенильном эпителии, включая подтипы с высокой степенью риска, такие как 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68, 73 и 82, которые связаны с цервикальным, ректальным, пенильным и вагинальным раком и остроконечными бородавками.
Сущность изобретения
В первом аспекте изобретение относится к соединению, имеющему структуру формулы (1а)
BNuc(a) О
I ^ /О-L"
| О-Ra
Ха (la), где BNuc(a) выбран из группы, состоящей из аденина, 2,6-диаминопурина, гуанина, цитозина, тимина и урацила;
La выбран из группы, состоящей из -(CH2)1-6-O-(CH2)n-21-CH3 и -CH2-CH(OBn)-CH2O-(CH2)17CH3; Ra выбран из группы, состоящей из этила, фенила, бензила, нафтила и 2,2-диметил-1,3-диоксолон-4-илметила;
Xa является водородом, незамещенным C1-6алкилом, галогензамещенным ^^^килом, гидроксиза-мещенным C1-6алкилом или незамещенным C1-6алкокси, или его фармацевтически приемлемой соли.
В другом аспекте изобретение относится к способу лечения вируса папилломы человека в организме хозяина, включающий введение эффективного количества соединения, имеющего структуру
или его фармацевтически приемлемой соли.
В другом аспекте изобретение относится к фармацевтической композиции, которая содержит эффективное количество соединения формулы (Ia) или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
Ч /О- <сн2)2-о- <сн2)17-сн3
В другом аспекте изобретение относится к способу синтеза соединения формулы (1а)
где BNuc(a) выбран из группы, состоящей из аденина, 2,6-диаминопурина, гуанина, цитозина, тимина и урацила;
La обозначает -(СН2)l-6-O-(CH2)ll-2l-CHз или -CH2-CH(OBn)-CH2O-(CH2)nCH3;
Ra выбран из группы, состоящей из этила, фенила, бензила, нафтила и 2,2-диметил-1,3-диоксолон-4-илметила;
Xa является водородом, незамещенным ^^алкилом, галогензамещенным C1-6алкилом, гидроксиза-мещенным C1-6алкилом или незамещенным ^^кокси; Ya является уходящей группой; причем указанный способ включает
приведение в контакт соединения формулы 2-1a, которое имеет защищенный BNuc(a), с соединением формулы 2-2a в присутствии сильного основания с получением соединения формулы 2-3a; и
взаимодействие соединения формулы 2-3a с La-OH в присутствии связывающего агента с получением соединения формулы (Ia).
В другом аспекте изобретение относится к применению соединения формулы (Ia) или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения вирусного заболевания у субъекта, где указанное вирусное заболевание выбрано из группы, состоящей из вируса папилломы человека, ВИЧ, вируса гепатита B, вируса гепатита C, вируса оспы человека, вируса осповакцины, аденовируса, цитомегаловируса, вируса простого герпеса 1, вируса простого герпеса 2, вируса Эпштейна-Барр, вируса BK, вируса JC, вируса лейкоза кошек и вируса иммунодефицита кошек.
В другом аспекте изобретение относится к применению соединения формулы (Ia) или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для подавления роста клетки, трансформированной вирусом, где указанный вирус выбран из группы, состоящей из вируса папилломы человека, ВИЧ, вируса гепатита B, вируса гепатита C, вируса оспы человека, вируса осповакцины, аденовируса, цитомегаловируса, вируса простого герпеса 1, вируса простого герпеса 2, вируса Эпштейна-Барр, вируса BK, вируса JC, вируса лейкоза кошек и вируса иммунодефицита кошек.
В другом аспекте изобретение относится к применению соединения формулы (Ia) или его фармацевтически приемлемой соли для лечения вирусного заболевания у субъекта, где указанное вирусное заболевание выбрано из группы, состоящей из вируса папилломы человека, ВИЧ, вируса гепатита B, вируса гепатита C, вируса оспы человека, вируса осповакцины, аденовируса, цитомегаловируса, вируса простого герпеса 1, вируса простого герпеса 2, вируса Эпштейна-Барр, вируса BK, вируса JC, вируса лейкоза кошек и вируса иммунодефицита кошек.
В другом аспекте предложено применение соединения формулы (Ia) или его фармацевтически приемлемой соли для лечения рака шейки матки у субъекта.
В другом аспекте предложено применение соединения формулы (Ia) или его фармацевтически приемлемой соли при подавлении роста клетки, трансформированной вирусом, где указанный вирус выбран из группы, состоящей из вируса папилломы человека, ВИЧ, вируса гепатита B, вируса гепатита C, вируса оспы человека, вируса осповакцины, аденовируса, цитомегаловируса, вируса простого герпеса 1, вируса простого герпеса 2, вируса Эпштейна-Барр, вируса BK, вируса JC, вируса лейкоза кошек и вируса иммунодефицита кошек.
Краткое описание чертежей
На фигуре представлена хроматограмма соединения 1a (быстро элюирующегося) и соединения 1b (медленно элюирующегося), как описано в примере 2. Ось x: время (мин); ось y (единицы миллиабсорб-ции, мАе). Растворитель: 50:50:0,1 - вода:ацетонитрил:ТФК.
Подробное описание
I. Определения.
Используемые в настоящем документе сокращения имеют обычное значение в рамках химической и биологической наук. Химические структуры и формулы, представленные в настоящем документе, следует толковать в соответствии со стандартными правилами химической валентности, известными в области химии.
Если замещающие группы указаны их обычными химическими формулами, записанными слева направо, они в равной степени охватывают химически идентичные заместители, которые могут быть получены при записи этой структуры справа налево, например -CH2O- является эквивалентом -OCH2-.
При использовании в настоящем документе термин "алкил", самостоятельно или как часть другого заместителя, означает, если не указано иное, и включает линейную (т.е. неразветвленную) или разветвленную цепь или их комбинацию, которая может быть полностью насыщенной, моно- или полиненасыщенной и может включать двух- и поливалентные радикалы, имеющие указанное количество атомов углерода (т.е. C1-C10 означает от одного до десяти атомов углерода). Алкил является нециклической цепью. Примеры насыщенных углеводородных радикалов включают, но не ограничиваются ими, группы, такие как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, трет-бутил, изобутил, втор-бутил, (циклогексил)метил, а также гомологи и изомеры, например, н-пентила, н-гексила, н-гептила, н-октила и т. п.
Ненасыщенная алкильная группа является алкильной группой, имеющей одну или более двойных связей ("алкенильная группа") или тройных связей ("алкинильная группа"). Примеры ненасыщенных алкильных групп включают, но не ограничиваются ими, алкенильные группы винил, 2-пропенил, кротил,
2- изопентенил, 2-(бутадиенил), 2,4-пентадиенил, 3-(1,4-пентадиенил) и алкинильные группы этинил, 1- и
3- пропинил, 3-бутинил, а также высшие гомологи и изомеры.
Алкокси является алкилом, присоединенным к остальной части молекулы кислородным линкером
(-O-).
Термин "алкилен", самостоятельно или как часть другого заместителя, означает, если не указано иное, двухвалентный радикал, полученный из алкила, например, но не ограничиваясь им, -CH2CH2CH2CH2-. Как правило, алкильная (или алкиленовая) группа имеет от 1 до 24 атомов углерода, или 10, или меньше атомов углерода. "Низший алкил" или "низший алкилен" является более короткой алкильной или алкиленовой группой, обычно имеющей восемь или менее атомов углерода.
Термин "гетероалкил", самостоятельно или в комбинации с другим термином, означает, если не указанное иное, стабильную линейную или разветвленную цепь или их комбинацию, состоящую по меньшей мере из одного атома углерода и по меньшей мере из одного гетероатома, выбранного из группы, состоящей из O, N, P, S и Si, и в которой атомы азота и серы могут быть, необязательно, окислены, а гетероатом азота может быть, необязательно, кватернизован. Гетероатом(ы) O, N, P, S и Si может(гут) быть расположен(ы) в любом внутреннем положении гетероалкильной группы или в положении, в котором алкильная группа присоединена к остальной части молекулы. Гетероалкил является нециклической цепью. Примеры включают, но не ограничиваются ими, -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3,
-CH2-CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -CH2-CH2, -S(O)-CH3, -CH2-CH2-S(O)2-CH3, -CH=CH-O-CH3, -Si(CH3)3, -CH2-CH=N-OCH3, -CH=CH-N(CH3)-CH3, -O-CH3, -O-CH2-CH3 и -CN. Последовательно могут
идти до двух гетероатомов, как, например, -CH2-NH-OCH3.
Аналогично термин "гетероалкилен", самостоятельно или как часть другого заместителя, означает, если не указано иное, двухвалентный радикал, полученный из гетероалкила, например, но не ограничиваясь ими, -CH2-CH2-S-CH2-CH2- и -CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-. Для гетероалкиленовых групп гетероато-мы также могут занимать один или оба конца цепи (например, алкиленокси, алкилендиокси, алкиленамино, алкилендиамино и т.п.). Кроме того, для алкиленовых и гетероалкиленовых линкерных групп направление записи формулы линкерной группы не подразумевает какой-либо конкретной ориентации линкерной группы. Например, формула -C(O)2R'- является и -C(O)2R'- и -R'C(O)2-.
Как описано выше, гетероалкильные группы, при использовании в настоящем документе, включают такие группы, которые присоединены к остальной части молекулы через гетероатом, например -NR'R'', -OR', -SR' и/или -SO2R'. При упоминании "гетероалкила" с последующим перечислением конкретных гетероалкильных групп, таких как -NR'R'' или т.п., следует понимать, что термины "гетероалкил" и -NR'R'' не являются дублирующими или взаимоисключающими. Напротив, конкретные гетероалкильные группы перечислены для ясности. Так, термин "гетероалкил" в настоящем документе не следует понимать как исключающий конкретные гетероалкильные группы, такие как -NR'R'' или т. п.
Термины "циклоалкил" и "гетероциклоалкил", самостоятельно или в комбинации с другими терминами, означают, если не указано иное, циклические варианты "алкила" и "гетероалкила" соответственно. Циклоалкил и гетероалкил не являются ароматическими. Кроме того, для гетероциклоалкила гетероатом может занимать положение, в котором этот гетероцикл присоединен к остальной части молекулы. Примеры циклоалкила включают, но не ограничиваются ими, циклопропил, циклобутил, циклопентил, цик-логексил, 1-циклогексенил, 3-циклогексенил, циклогептил и т.п. Примеры гетероциклоалкила включают, но не ограничиваются ими, 1-(1,2,5,6-тетрагидропиридил), 1-пиперидинил, 2-пиперидинил, 3-пиперидинил, 4-морфолинил, 3-морфолинил, тетрагидрофуран-2-ил, тетрагидрофуран-3-ил, тетрагид
ротиен-2-ил, тетрагидротиен-3-ил, 1-пиперазинил, 2-пиперазинил и т.п.
"Циклоалкилен" и "гетероциклоалкилен", самостоятельно или как часть другого заместителя, означают двухвалентный радикал, полученный из циклоалкила и гетероциклоалкила соответственно.
Термины "гало" или "галоген", самостоятельно или как часть другого заместителя, означают, если не указано иное, атом фтора, хлора, брома или йода. Кроме того, такие термины, как "галоалкил", включают моногалоалкил и полигалоалкил. Например, термин "гало(C1-C4)алкил" включает, но не ограничивается ими, фторметил, дифторметил, трифторметил, 2,2,2-трифторэтил, 4-хлорбутил, 3-бромпропил и т. п.
Термин "ацил" означает, если не указано иное, -C(O)R*, где R* является замещенным или незамещенным алкилом, замещенным или незамещенным циклоалкилом, замещенным или незамещенным ге-тероалкилом, замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом, замещенным или незамещенным арилом, или замещенным или незамещенным гетероарилом.
Термин " арил" означает, если не указано иное, полиненасыщенный ароматический углеводородный заместитель, который может быть одним кольцом или несколькими кольцами (предпочтительно от 1 до 3 колец), которые конденсированы друг с другом (т.е. конденсированный кольцевой арил) или связаны ковалентно. Конденсированный кольцевой арил относится к нескольким кольцам, конденсированным друг с другом, где по меньшей мере одно из конденсированных колец является арильным кольцом.
Термин " гетероарил" относится к арильным группам (или кольцам), которые содержат от одного до четырех гетероатомов, выбранных из N, O и S, где атомы азота и серы, необязательно, окислены, а атом(ы) азота, необязательно, кватернизован. Следовательно, термин "гетероарил" включает конденсированные кольцевые гетероарильные группы (т.е. несколько колец, конденсированных друг с другом, где по меньшей мере одно из конденсированных колец является гетероароматическим кольцом). Так, 5,6-конденсированный кольцевой гетероарилен относится к двум кольцам, конденсированным друг с другом, где одно кольцо имеет 5 членов, а другое кольцо имеет 6 членов, и при этом по меньшей мере одно кольцо является гетероарильным кольцом. Аналогично 6,6-конденсированный кольцевой гетероарилен относится к двум кольцам, конденсированным друг с другом, где одно кольцо имеет 6 членов и другое кольцо имеет 6 членов, и при этом по меньшей мере одно кольцо является гетероарильным кольцом. И 6,5-конденсированный кольцевой гетероарилен относится к двум кольцам, конденсированным друг с другом, где одно кольцо имеет 6 членов, а другое кольцо имеет 5 членов, и при этом по меньшей мере одно кольцо является гетероарильным кольцом. Гетероарильная группа может быть присоединена к остальной части молекулы через атом углерода или гетероатом.
Неограничивающие примеры арильных и гетероарильных групп включают фенил, 1-нафтил,
2- нафтил, 4-бифенил, 1-пирролил, 2-пирролил, 3-пирролил, 3-пиразолил, 2-имидазолил, 4-имидазолил, пиразинил, 2-оксазолил, 4-оксазолил, 2-фенил-4-оксазолил, 5-оксазолил, 3-изоксазолил, 4-изоксазолил, 5-изоксазолил, 2-тиазолил, 4-тиазолил, 5-тиазолил, 2-фурил, 3-фурил, 2-тиенил, 3-тиенил, 2-пиридил,
3- пиридил, 4-пиридил, 2-пиримидил, 4-пиридмидил, 5-бензотиазолил, пуринил, 2-бензимидазолил, 5-индолил, 1-изохинолил, 5-изохинолил, 2-хиноксалинил, 5-хиноксалинил, 3-хинолил и 6-хинолил. Заместители для каждой из указанных выше арильных и гетероарильных кольцевых систем выбраны из группы приемлемых заместителей, описанных ниже.
"Арилен" и "гетероарилен", самостоятельно или как часть другого заместителя, означают двухвалентный радикал, полученный из арила и гетероарила соответственно.
Для краткости, термин "арил", используемый в комбинации с другими терминами (например, ари-локси, арилтиокси, арилалкил), включает арильные и гетероарильные кольца, описанные выше. Так, термин "арилалкил" [например, арил^^алкил)] включает радикалы, в которых арильная группа присоединена к алкильной группе (например, бензил (Bn), фенетил, пиридилметил и т.п.), включая такие ал-кильные группы, в которых атом углерода (например, метиленовая группа) замещен, например, атомом кислорода (например, феноксиметил, 2-пиридилоксиметил, 3-(1-нафтилокси)пропил и т.п.).
Так, термин "гетероарилалкил" [например, гетероарил(C1-6алкил)] относится к таким радикалам, в которых гетероарильная группа присоединена к алкильной группе. Термин "гетероциклоалкилалкил" [например, гетероциклоалкил^^алкил)] относится к таким радикалам, в которых гетероциклоалкил присоединен к алкильной группе.
Термин "оксо", используемый в настоящем документе, означает атом кислорода, связанный с атомом углерода двойной связью.
Термин "алкилсульфонил", используемый в настоящем документе, означает фрагмент, имеющий формулу -S(O2)-R', где R' является алкильной группой, как описано выше. R' может иметь определенное количество атомов углерода (например, "C1-C4-алкилсульфонил").
Каждый из описанных выше терминов (например, "алкил", "гетероалкил", "арил" и "гетероарил") включает замещенные и незамещенные формы указанного радикала. Предпочтительные заместители для каждого типа радикалов представлены ниже.
Заместители для алкильных и гетероалкильных радикалов (включая группы, которые зачастую упоминаются как алкилен, алкенил, гетероалкилен, гетероалкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоал-кил, циклоалкенил и гетероциклоалкенил) могут быть одной или более из множества групп, выбранных
из, не ограничиваясь ими, -OR', =O, =NR',=N-OR', -NR'R'', -SR', -галогена, -SiR'R"R'", -OC(O)R',
-C(O)R', -CO2R', -CONR'R'', -OC(O)NR'R'', -NR''C(O)R', -NR'-C(O)NR''R''', -NR''C(O)2R', -NR-C(NR'R''R''')=NR'''', -NR-C(NR'R'')=NR''', -S(O)R', -S(O)2R', -S(O)2NR'R'', -NRSO2R', -CN и -NO2, в количестве от нуля до (2m'+1), где m' является общим количеством атомов углерода в указанном радикале. Каждый из R', R'', R''' и R'''', предпочтительно независимо, относится к водороду, замещенному или незамещенному гетероалкилу, замещенному или незамещенному циклоалкилу, замещенному или незамещенному гетероциклоалкилу, замещенному или незамещенному арилу (например, арилу, замещенному 1-3 атомами галогена), замещенным или незамещенным алкильным, алкокси или тиоалкокси-группам или арилалкильным группам. Если соединение содержит, например, более одной группы R, то каждая группа R независимо выбрана так, как и каждая группа R', R'', R''' и R'''', при наличии более одной из указанных групп. Если R' и R'' присоединены к одному атому азота, они могут быть объединены с указанным атомом азота с образованием 4-, 5-, 6- или 7-членного кольца. Например, -NR'R'' включает, но не ограничивается ими, 1-пирролидинил и 4-морфолинил. Из представленного выше описания заместителей специалистам в данной области техники понятно, что термин "замещенный алкил" включает группы, содержащие атомы углерода, связанные с группами, отличными от водородных групп, такие как галоал-кил (например, -CF3 и -CH2CF3) и ацил (например, -C(O)CH3, -C(O)CF3, -C(O)CH2OCH3 и т.п.).
Аналогично заместителям, описанным для алкильного радикала, заместители для арильных и гете-роарильных групп варьируются и выбраны, например, из -OR', -NR'R'', -SR', -галогена, -SiR'R''R''',
-OC(O)R', -C(O)R', -CO2R', -CONR'R'', -OC(O)NR'R'', -NR''C(O)R', -NR'-C(O)NR''R''', -NR''C(O)2R', -NR-C(NR'R''R''')=NR'''', -NR-C(NR'R'')=NR''', -S(O)R', -S(O)2R', -S(O)2NR'R'', -NRSO2R', -CN, -NO2, -R',
-N3, -CH(Ph)2, фтор(C1-C4)алкокси и фтор (C1-C4)алкила в количестве от нуля до общего количества открытых валентностей в ароматической кольцевой системе, где R', R'', R''' и R'''', предпочтительно независимо, выбраны из водорода, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного гетероалкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного гетеро-циклоалкила, замещенного или незамещенного арила и замещенного или незамещенного гетероарила. Если соединение содержит, например, более одной группы R, то каждая группа R независимо выбрана так, как и каждая группа R', R'', R''' и R'''', при наличии более одной из указанных групп.
Два или более заместителя могут быть, необязательно, объединены с образованием арильных, гете-роарильных, циклоалкильных или гетероциклоалкильных групп. Такие так называемые образующие кольцо заместители, как правило, но необязательно присоединены к циклической основной структуре. В различных вариантах осуществления изобретения образующие кольцо заместители присоединены к соседним членам основной структуры. Например, два образующих кольцо заместителя, присоединенных к соседним членам циклической основной структуры, образуют конденсированную кольцевую структуру. В другом варианте воплощения образующие кольцо заместители присоединены к одному члену основной структуры. Например, два образующих кольцо заместителя, присоединенных к одному члену циклической основной структуры, образуют спироциклическую структуру. В другом варианте воплощения образующие кольцо заместители присоединены не к соседним членам основной структуры.
Два заместителя у соседних атомов арильного или гетероарильного кольца могут, необязательно, образовывать кольцо формулы -T-C(O)-(CRR')q-U-, где T и U независимо являются -NR-, -O-, -CRR'- или одинарной связью, a q является целым числом от 0 до 3. Альтернативно, два заместителя у соседних атомов арильного или гетероарильного кольца могут быть, необязательно, замещены заместителем формулы -A-(CH2)r-B-, где A и B независимо являются -CRR'-, -O-, -NR-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)2NR'- или
одинарной связью, а r является целым числом от 1 до 4. Одна из одинарных связей нового кольца, образованного таким образом, может быть, необязательно, заменена на двойную связь. Альтернативно, два заместителя у соседних атомов арильного или гетероарильного кольца могут быть, необязательно, замещены заместителем формулы -(CRR')s-X'-(C''R''')d-, где s и d независимо являются целыми числами от 0
до 3 и X' является -O-, -NR'-, -S-, -S(O)-, -S(O)2- или -S(O)2NR'-. Заместители R, R', R'' и R''', предпочтительно независимо, выбраны из водорода, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероциклоалкила, замещенного или незамещенного арила и замещенного или незамещенного гетероарила.
При использовании в настоящем документе термины "гетероатом" или "кольцевой гетероатом" включают атом кислорода (O), азота (N), серы (S), фосфора (P) и кремния (Si).
При использовании в настоящем документе "группа заместителя" означает группу, выбранную из следующих фрагментов:
(А) -OH, -NH2, -SH, -CN, -CF3, -NO2, оксо, галоген, незамещенный алкил, незамещенный гетероал-кил, незамещенный циклоалкил, незамещенный гетероциклоалкил, незамещенный арил, незамещенный гетероарил;
(Б) алкил, гетероалкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил, замещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из:
(i) оксо, -OH, -NH2, -SH, -CN, -CF3, -NO2, галогена, незамещенного алкила, незамещенного гетеро-алкила, незамещенного циклоалкила, незамещенного гетероциклоалкила, незамещенного арила, незамещенного гетероарила и
(ii) алкила, гетероалкила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, замещенного по меньшей мере одним заместителем, выбранным из:
(а) оксо, -OH, -NH2, -SH, -CN, -CF3, -NO2, галогена, незамещенного алкила, незамещенного гетеро-
алкила, незамещенного циклоалкила, незамещенного гетероциклоалкила, незамещенного арила, незаме-
щенного гетероарила и
(б) алкила, гетероалкила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила или гетероарила, замещенного по
меньшей мере одним заместителем, выбранным из оксо, -OH, -NH2, -SH, -CN, -CF3, -NO2, галогена, неза-
мещенного алкила, незамещенного гетероалкила, незамещенного циклоалкила, незамещенного гетеро-
циклоалкила, незамещенного арила, незамещенного гетероарила.
При использовании в настоящем документе "заместитель ограниченного размера" или "группа заместителя ограниченного размера" означают группу, выбранную из всех заместителей, описанных выше для "группы заместителя", где каждый замещенный или незамещенный алкил является замещенным или незамещенным Q-C^-алкилом, каждый замещенный или незамещенный гетероалкил является замещенным или незамещенным 2-30-членным гетероалкилом, каждый замещенный или незамещенный цикло-алкил является замещенным или незамещенным C^Q-циклоалкилом, каждый замещенный или незамещенный гетероциклоалкил является замещенным или незамещенным 3-8-членным гетероциклоалкилом, каждый замещенный или незамещенный арил является замещенным или незамещенным C6-C10-арилом и каждый замещенный или незамещенный гетероарил является замещенным или незамещенным 5-10-членным гетероарилом.
При использовании в настоящем документе "низший заместитель" или "группа низшего заместителя" означает группу, выбранную из всех заместителей, описанных выше для "группы заместителя", где каждый замещенный или незамещенный алкил является замещенным или незамещенным Q-Q-алкилом, каждый замещенный или незамещенный гетероалкил является замещенным или незамещенным 2-8-членным гетероалкилом, каждый замещенный или незамещенный циклоалкил является замещенным или незамещенным C3-C7-циклоалкилом, каждый замещенный или незамещенный гетероциклоалкил является замещенным или незамещенным 3-7-членным гетероциклоалкилом, каждый замещенный или незамещенный арил является замещенным или незамещенным Q-Qo-арилом и каждый замещенный или незамещенный гетероарил является замещенным или незамещенным 5-9-членным гетероарилом.
В различных вариантах осуществления изобретения каждая замещенная группа, описанная в соединениях, представленных в настоящем документе, замещена по меньшей мере одной группой заместителя. В частности, в различных вариантах осуществления каждый замещенный алкил, замещенный гетеро-алкил, замещенный циклоалкил, замещенный гетероциклоалкил, замещенный арил, замещенный гете-роарил, замещенный алкилен, замещенный гетероалкилен, замещенный циклоалкилен, замещенный ге-тероциклоалкилен, замещенный арилен и/или замещенный гетероарилен, описанный в соединениях, представленных в настоящем документе, замещен по меньшей мере одной группой заместителя. В различных вариантах осуществления по меньшей мере одна или все указанные группы замещены по меньшей мере одной группой заместителя ограниченного размера. В различных вариантах осуществления по меньшей мере одна или все указанные группы замещены по меньшей мере одной группой низшего заместителя.
В различных вариантах осуществления соединений, представленных в настоящем документе, каждый замещенный или незамещенный алкил может быть замещенным или незамещенным C1-C30-алкилом, каждый замещенный или незамещенный гетероалкил является замещенным или незамещенным 2-30-членным гетероалкилом, каждый замещенный или незамещенный циклоалкил является замещенным или незамещенным C^Q-циклоалкилом, каждый замещенный или незамещенный гетероциклоалкил является замещенным или незамещенным 3-8-членным гетероциклоалкилом, каждый замещенный или незамещенный арил является замещенным или незамещенным C6-C10-арилом и/или каждый замещенный или незамещенный гетероарил является замещенным или незамещенным 5-10-членным гетероарилом. В различных вариантах осуществления соединений, представленных в настоящем документе, каждый замещенный или незамещенный алкилен является замещенным или незамещенным Q-C^-алкиленом, каждый замещенный или незамещенный гетероалкилен является замещенным или незамещенным 2-30-членным гетероалкиленом, каждый замещенный или незамещенный циклоалкилен является замещенным или незамещенным C^Q-циклоалкиленом, каждый замещенный или незамещенный гетероциклоалкилен является замещенным или незамещенным 3-8-членным гетероциклоалкиленом, каждый замещенный или незамещенный арилен является замещенным или незамещенным Сз-^о-ариленом и/или каждый замещенный или незамещенный гетероарилен является замещенным или незамещенным 5-10-членным гете-роариленом.
В некоторых вариантах осуществления каждый замещенный или незамещенный алкил является замещенным или незамещенным Q-Q-алкилом, каждый замещенный или незамещенный гетероалкил является замещенным или незамещенным 2-8-членным гетероалкилом, каждый замещенный или незамещенный циклоалкил является замещенным или незамещенным C3-C7-циклоалкилом, каждый замещенный или незамещенный гетероциклоалкил является замещенным или незамещенным 3-7-членным гете-роциклоалкилом, каждый замещенный или незамещенный арил является замещенным или незамещен
ным C6-C10-арилом и/или каждый замещенный или незамещенный гетероарил является замещенным или незамещенным 5-9-членным гетероарилом. В некоторых вариантах осуществления каждый замещенный или незамещенный алкилен является замещенным или незамещенным Q-Q-алкиленом, каждый замещенный или незамещенный гетероалкилен является замещенным или незамещенным 2-8-членным гете-роалкиленом, каждый замещенный или незамещенный циклоалкилен является замещенным или незамещенным C3-C7-циклоалкиленом, каждый замещенный или незамещенный гетероциклоалкилен является замещенным или незамещенным 3-7-членным гетероциклоалкиленом, каждый замещенный или незамещенный арилен является замещенным или незамещенным Сз-^о-ариленом и/или каждый замещенный или незамещенный гетероарилен является замещенным или незамещенным 5-9-членным гетероариле-ном.
Термин "фармацевтически приемлемые соли" включает соли активных соединений, которые получены с относительно нетоксичными кислотами или основаниями, в зависимости от конкретных заместителей, находящихся в соединениях, описанных в настоящем документе. Если соединения, описанные в настоящем документе, содержат относительно кислотные функциональные группы, то соли присоединения оснований могут быть получены посредством приведения в контакт нейтральной формы указанных соединений с достаточным количеством требуемого основания, неразбавленного или в подходящем инертном растворителе. Примеры фармацевтически приемлемых солей присоединения оснований включают соли натрия, калия, кальция, аммония, органических аминов или магния или аналогичные соли. Если соединения, описанные в настоящем документе, содержат относительно основные функциональные группы, то соли присоединения кислот могут быть получены посредством приведения в контакт нейтральной формы указанных соединений с достаточным количеством требуемой кислоты, неразбавленной или в подходящем инертном растворителе. Примеры фармацевтически приемлемых солей присоединения кислот включают соли, полученные из неорганических кислот, таких как хлористоводородная, бро-мистоводородная, азотная, угольная, однозамещенная угольная, фосфорная, однозамещенная фосфорная, дизамещенная фосфорная, серная, однозамещенная серная, йодистоводородная или фосфорные кислоты и т. п., а также соли, полученные из относительно нетоксичных органических кислот, таких как уксусная, пропионовая, изомасляная, малеиновая, малоновая, бензойная, янтарная, субериновая, фумаровая, молочная, миндальная, фталевая, бензолсульфоновая, п-толилсульфоновая, лимонная, винная, щавелевая, метансульфоновая и т.п. Также включены соли аминокислот, такие как аргинат и т.п., и соли органических кислот, таких как глюкуроновая или галактуроновая кислоты и т.п. (см., например, Berge et al., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 55:1-19). Некоторые конкретные соединения, описанные в настоящем документе, содержат и основную, и кислотную функциональные группы, что позволяет этим соединениям превращаться либо в соли присоединения оснований, либо в соли присоединения кислот.
Так, соединения, описанные в настоящем документе [например, соединение формулы (I) и/или соединение формулы (Ia)], могут существовать в виде солей, например, с фармацевтически приемлемыми кислотами. Примеры таких солей включают гидрохлориды, гидробромиды, сульфаты, метансульфонаты, нитраты, малеаты, ацетаты, цитраты, фумараты, тартраты (например, (+)тартраты, (-)тартраты или их смеси, включая рацемические смеси), сукцинаты, бензоаты и соли с аминокислотами, такими как глута-миновая кислота. Указанные соли могут быть получены способами, известными специалистам в данной области техники.
Нейтральные формы указанных соединений могут быть восстановлены посредством приведения в контакт указанной соли с основанием или кислотой и выделения исходного соединения обычным образом. Исходная форма соединения отличается от различных солевых форм некоторыми физическими свойствами, такими как растворимость в полярных растворителях.
Помимо солевых форм, соединения, описанные в настоящем документе [например, соединение формулы (I) и/или соединение формулы (Ia)], могут быть в форме пролекарства. Пролекарства соединений, описанные в настоящем документе, являются соединениями, которые легко подвергаются химическим превращениям в физиологических условиях с образованием соединения, описанного в настоящем документе. Дополнительно, пролекарства могут быть превращены в соединения, описанные в настоящем документе, химическими или биохимическими способами в условиях ex vivo. Например, пролекарства могут быть медленно превращены в соединения, описанные в настоящем документе, будучи помещенными в резервуар трансдермального пластыря с подходящим ферментом или химическим реагентом. Термин "фрагмент-предшественник" относится к химической структуре, обратимо присоединенной к лекарству, которая улучшает аспект характеристик лекарства, маскируя проблематичную функциональную группу.
Некоторые соединения, описанные в настоящем документе [например, соединение формулы (I) и/или соединение формулы (Ia)], могут существовать в несольватированных формах, а также в сольвати-рованных формах, включая гидратированные формы. Как правило, сольватированные формы эквивалентны несольватированным формам, и они входят в настоящее изобретение. Некоторые соединения, описанные в настоящем документе [например, соединение формулы (I) и/или соединение формулы (Ia)], могут существовать в многочисленных кристаллических или аморфных формах. Как правило, все физи
ческие формы эквиваленты для предполагаемых применений, и они входят в настоящее изобретение.
Некоторые соединения, описанные в настоящем документе [например, соединение формулы (I) и/или соединение формулы (Ia)], могут иметь асимметричные атомы (оптические центры) или двойные связи; в настоящее изобретение входят рацематы, диастереомеры, таутомеры, геометрические изомеры и отдельные изомеры. Соединения, описанные в настоящем документе [например, соединение формулы (I) и/или соединение формулы (Ia)], не включают соединений, которые, как известно в данной области техники, являются слишком неустойчивыми для синтеза и/или выделения.
Соединения, описанные в настоящем документе [например, соединение формулы (I) и/или соединение формулы (Ia)], также могут содержать неприродные пропорции атомных изотопов у одного или более атомов, составляющих указанные соединения. Например, соединения могут быть мечены радиоактивными изотопами, такими как, например, тритий (3H), йод-125 (125I) или углерод-14 (14C). В настоящее изобретение входят все изотопные варианты указанных соединений, радиоактивные и нерадиоактивные.
Символ " " обозначает точку присоединения химического фрагмента к остальной части молекулы или химической формулы.
II. Соединения.
В одном аспекте изобретение относится к соединению формулы (Ia) или его фармацевтически приемлемой соли:
(1а) .
Для этого BNuc(a) выбран из группы, состоящей из аденина, 2,6-диаминопурина, гуанина, цитозина, тимина и урацила; La выбран из группы, состоящей из -(CH2)1-6-O-(CH2)11-21-CH3 и -CH2-CH(OBn)-CH2O-(CH2)17CH3; Ra выбран из группы, состоящей из этила, фенила, бензила, нафтила и 2,2-диметил-1,3-диоксолон-4-илметила; Xa является водородом, незамещенным C1-6алкилом, галогенза-мещенным C1-6алкилом, гидроксизамещенным C1-6алкилом или незамещенным ^^кокси.
Дополнительно к любому из описанных выше вариантов воплощения в различных вариантах осуществления La может быть замещенным глицериловым фрагментом. В различных вариантах осуществления La может иметь структуру -(CH2)-CH(ORa1)-(CH2)-O(CH2)11-21-CH3, где Ra1 может быть замещенным или незамещенным арилом (^^килом), замещенным или незамещенным гетероарилом (^^килом) или замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом (^^килом). В различных вариантах осуществления Ra1 может быть замещенным арилом (^^килом). В различных вариантах осуществления Ra1 может быть незамещенным арилом (^^килом). В различных вариантах осуществления Ra1 может быть замещенным гетероарилом (^^алкетом). В различных вариантах осуществления Ra1 может быть незамещенным гетероарилом (^^килом). В различных вариантах осуществления Ra1 может быть замещенным гетероциклоалкилом (^^килом). В различных вариантах осуществления Ra1 может быть незамещенным гетероциклоалкилом (^^килом).
В различных вариантах осуществления соединение формулы (1а) может иметь структуру
BNuc(a) О
V0_La
\-Ra
В различных вариантах осуществления соединение формулы (1а) может иметь структуру
BNuc(a) О
О-La 'О-Ra
В различных вариантах осуществления соединение формулы (1а) может иметь структуру
В различных вариантах осуществления соединение формулы (1а) может иметь структуру
В различных вариантах осуществления соединение формулы (1а) может иметь структуру
^Nuc(a) О
О-Ra
В различных вариантах осуществления соединение формулы (1а) может иметь структуру
В|\|ис(а) О
О-Ra
В различных вариантах осуществления изобретения соединение может быть выбрано из группы, состоящей из:
XX}
H2N N I О О-(CH2)2-0-(CH2)17-CH3
у -
IX)
СНз
N I \ О-(СН2)2-0-(СН2)17-СН3
СН,
| о Ч.р/О-(СН2)2-0-(СН2)17-СН3
или фармацевтически приемлемой соли любой из вышеперечисленных структур.
В табл. 1-10 описаны структуры, предусмотренные в настоящем документе. Структуры в табл. 1-10 не следует понимать как ограничивающие полную широту предполагаемых соединений, представленных структурой формул (I), (I-2), (I-3), (I-4), (I-5) и (Ia). Кроме того, предусмотрено, что любая структура (PME-, (R)-PMP-, (S)-MPMP-, (S)-HPMP- и (S)-FPMP-) предполагаемых ациклических нуклеозидфосфонатов (ANP) или их стереоизомеры могут быть использованы в комбинации с любыми предполагаемыми комбинациями природного или модифицированного пуринового или пиримидинового основания (BNuc/BNuc(a)), L/La и R/Ra. Кроме того, поскольку атом фосфора в сложном диэфире ANP является потенциальным хиральным центром, следует понимать, что возможны стереохимические конфигурации Rp и Sp (т.е. номенклатура Кана-Ингольда-Прелога, известная в данной области техники). Следовательно, представленные ниже структуры включают стереохимические конфигурации, возможные для фосфора.
цитозин-1-ил
октадецилокс и-этил
бензил
бензил-
октадецилоксиэтил-1- (2-
фосфонометоксиэтил )-цитозин
тимин-1-ил
октадецилокс и-этил
бензил
бензил-
октадецилоксиэтил-1- (2-
фосфонометоксиэтил )-тимин
урацил-1-
октадецилокс и-этил
бензил
бензил-
октадецилоксиэтил-9- (2-
фосфонометоксиэтил )-урацил
2, 6-
диамино-пурин-9-ил
октадецилокс и-этил
бензил
бензил-
октадецилоксиэтил-9- (2-
фосфонометоксиэтил )-2,б-диаминопурин
гуанин-9-ил
гексадецилок си-пропил
бензил
бензил-
гексадецилоксипроп ил 9-(2-
фосфонометоксиэтил )-гуанин
аденин-9-ил
гексадецилок си-пропил
бензил
бензил-
гексадецилоксипроп ил 9-(2-
фосфонометоксиэтил )-аденин
цитозин-1-ил
гексадецилок си-пропил
бензил
бензил-
гексадецилоксипроп ил-1-(2-
фосфонометоксиэтил )-цитозин
тимин-1-ил
гексадецилок си-пропил
бензил
бензил-
гексадецилоксипроп ил-1-(2-
фосфонометоксиэтил )-тимин
урацил-1-ил
гексадецилок си-пропил
бензил
бензил-
гексадецилоксипроп ил 9-(2-
фосфонометоксиэтил )-урацил
2, 6-
диамино-пурин-9-ил
гексадецилок си-пропил
бензил
бензил-
гексадецилоксипроп ил 9-(2-
фосфонометоксиэтил )-2,б-диаминопурин
гуанин-9-ил
1-0-
октадецил-2-О-бензил-эл-глицерил
бензил
бензил-1-0-октадецил-2-0-бензил-эл-глицерил-9-(2-фосфонометоксиэтил )-гуанин
аденин-9-ил
1-0-
октадецил-2-О-бензил-эл-глицерил
бензил
бензил-1-0-октадецил-2-0-бензил-эл-глицерил-9-(2-фосфонометоксиэтил )-аденин
цитозин-1-ил
1-0-
октадецил-2-О-бензил-эл-глицерил
бензил
бензил-1-0-октадецил-2-0-бензил-эл-глицерил-1-(2-фосфонометоксиэтил )-цитозин
тимин-1-ил
1-0-
октадецил-2-О-бензил-эл-глицерил
бензил
бензил-1-0-октадецил-2-0-бензил-эл-глицерил-1-(2-фосфонометоксиэтил )-тимин
урацил-1-ил
1-0-
октадецил-2-О-бензил-эл-глицерил
бензил
бензил-1-0-октадецил-2-0-бензил-эл-глицерил-9-(2-фосфонометоксиэтил )-урацил
2, 6-
диамино-пурин-9-ил
1-0-
октадецил-2-О-бензил-эл-глицерил
бензил
бензил-1-0-октадецил-2-0-бензил-эл-глицерил-9-(2-фосфонометоксиэтил )-2,б-диаминопурин
гуанин-9-ил
октадецилокс и-этил
фенил
фенил-
октадецилоксиэтил-9- (2-
фосфонометоксиэтил )-гуанин
аденин-9-ил
октадецилокс и-этил
фенил
фенил-
октадецилоксиэтил-9- (2-
фосфонометоксиэтил )-аденин
цитозин-1-ил
октадецилокс и-этил
фенил
фенил-
октадецилоксиэтил-1- (2-
фосфонометоксиэтил )-цитозин
тимин-1-ил
октадецилокс и-этил
фенил
фенил-
октадецилоксиэтил-1- (2-
фосфонометоксиэтил )-тимин
урацил-1-ил
октадецилокс и-этил
фенил
фенил-
октадецилоксиэтил-9- (2-
фосфонометоксиэтил )-урацил
2, 6-
диамино-пурин-9-ил
октадецилокс и-этил
фенил
фенил-
октадецилоксиэтил-9- (2-
фосфонометоксиэтил )-2,б-диаминопурин
гуанин-9-ил
гексадецилок си-пропил
фенил
фенил-
гексадецилоксипроп ил 9-(2-
фосфонометоксиэтил )-гуанин
аденин-9-ил
гексадецилок си-пропил
фенил
фенил-
гексадецилоксипроп ил 9-(2-
фосфонометоксиэтил )-аденин
цитозин-1-ил
гексадецилок си-пропил
фенил
фенил-
гексадецилоксипроп ил-1-(2-
фосфонометоксиэтил )-цитозин
тимин-1-ил
гексадецилок си-пропил
фенил
фенил-
гексадецилоксипроп ил-1-(2-
фосфонометоксиэтил )-тимин
урацил-1-ил
гексадецилок си-пропил
фенил
фенил-
гексадецилоксипроп ил 9-(2-
фосфонометоксиэтил )-урацил
2, 6-
диамино-пурин-9-ил
гексадецилок си-пропил
фенил
фенил-
гексадецилоксипроп ил 9-(2-
фосфонометоксиэтил )-2,б-диаминопурин
гуанин-9-ил
1-0-
октадецил-2-О-бензил-эл-глицерил
фенил
фенил-1-0-октадецил-2-0-бензил-эл-глицерил-9-(2-фосфонометоксиэтил )-гуанин
аденин-9-ил
1-0-
октадецил-2-О-бензил-гл-
глицерил
фенил
фенил-1-0-октадецил-2-0-бензил-эл-глицерил-9-(2-фосфонометоксиэтил )-аденин
цитозин-1-ил
1-0-
октадецил-2-О-бензил-эл-глицерил
фенил
фенил-1-0-октадецил-2-0-бензил-эл-глицерил-1-(2-фосфонометоксиэтил )-цитозин
тимин-1-ил
1-0-
октадецил-2-О-бензил-эл-глицерил
фенил
фенил-1-0-октадецил-2-0-бензил-эл-глицерил-1-(2-фосфонометоксиэтил )-тимин
урацил-1-ил
1-0-
октадецил-2-О-бензил-эл-глицерил
фенил
фенил-1-0-октадецил-2-0-бензил-эл-глицерил-9-(2-фосфонометоксиэтил )-урацил
2, 6-
диамино-пурин-9-ил
1-0-
октадецил-2-О-бензил-эл-глицерил
фенил
фенил-1-0-октадецил-2-0-бензил-эл-глицерил-9-(2-фосфонометоксиэтил )-2,б-диаминопурин
гуанин-9-ил
октадецилокс и-этил
этил
этил-
октадецилоксиэтил-9- (2-
фосфонометоксиэтил )-гуанин
аденин-9-ил
октадецилокс и-этил
этил
этил-
октадецилоксиэтил-9- (2-
фосфонометоксиэтил )-аденин
цитозин-1-ил
октадецилокс и-этил
этил
этил-
октадецилоксиэтил-1- (2-
фосфонометоксиэтил )-цитозин
тимин-1-ил
октадецилокс и-этил
этил
этил-
октадецилоксиэтил-1- (2-
фосфонометоксиэтил )-тимин
урацил-1-ил
октадецилокс и-этил
этил
этил-
октадецилоксиэтил-9- (2-
фосфонометоксиэтил )-урацил
2, 6-
диамино-пурин-9-ил
октадецилокс и-этил
этил
этил-
октадецилоксиэтил-9- (2-
фосфонометоксиэтил )-2,б-диаминопурин
гуанин-9-ил
гексадецилок си-пропил
этил
этил-
гексадецилоксипроп ил 9-(2-
фосфонометоксиэтил )-гуанин
аденин-9-ил
гексадецилок си-пропил
этил
этил-
гексадецилоксипроп ил 9-(2-
фосфонометоксиэтил )-аденин
цитозин-1-ил
гексадецилок си-пропил
этил
этил-
гексадецилоксипроп ил-1-(2-
фосфонометоксиэтил )-цитозин
тимин-1-ил
гексадецилок си-пропил
этил
этил-
гексадецилоксипроп ил-1-(2-
фосфонометоксиэтил )-тимин
урацил-1-ил
гексадецилок си-пропил
этил
этил-
гексадецилоксипроп ил 9-(2-
фосфонометоксиэтил )-урацил
2,6-
диамино-пурин-9-ил
гексадецилок си-пропил
этил
этил-
гексадецилоксипроп ил 9-(2-
фосфонометоксиэтил )-2,б-диаминопурин
гуанин-9-ил
1-0-
октадецил-2-О-бензил-эл-глицерил
этил
этил-1-0-октадецил-2-0-бензил-эл-глицерил-9-(2-фосфонометоксиэтил )-гуанин
аденин-9-ил
1-0-
октадецил-2-О-бензил-эл-глицерил
этил
этил-1-0-октадецил-2-0-бензил-эл-глицерил-9-(2-фосфонометоксиэтил )-аденин
цитозин-1-ил
1-0-
октадецил-2-О-бензил-эл-глицерил
этил
этил-1-0-октадецил-2-0-бензил-эл-глицерил-1-(2-фосфонометоксиэтил )-цитозин
тимин-1-ил
1-0-
октадецил-2-О-бензил-йл-глицерил
этил
этил-1-0-октадецил-2-0-бензил-эл-глицерил-1-(2-фосфонометоксиэтил )-тимин
урацил-1-ил
1-0-
октадецил-2-О-бензил-эл-глицерил
этил
этил-1-0-октадецил-2-0-бензил-эл-глицерил-9-(2-фосфонометоксиэтил )-урацил
2,6-
диамино-пурин-9-ил
1-0-
октадецил-2-О-бензил-эл-глицерил
этил
этил-1-0-октадецил-2-0-бензил-эл-глицерил-9-(2-фосфонометоксиэтил )-2,6-диаминопурин
гуанин-9-ил
октадецилокс и-этил
галактоз ил
галактозил-октадецилоксиэтил-9- (2-
фосфонометоксиэтил )-гуанин
аденин-9-ил
октадецилокс и-этил
галактоз ил
галактозил-октадецилоксиэтил-9- (2-
фосфонометоксиэтил )-аденин
цитозин-1-ил
октадецилокс и-этил
галактоз ил
галактозил-октадецилоксиэтил-1- (2-
фосфонометоксиэтил )-цитозин
тимин-1-ил
октадецилокс и-этил
галактоз ил
галактозил-октадецилоксиэтил-1- (2-
фосфонометоксиэтил )-тимин
урацил-1-ил
октадецилокс и-этил
галактоз ил
галактозил-октадецилоксиэтил-9- (2-
фосфонометоксиэтил )-урацил
2, 6-
диамино-пурин-9-ил
октадецилокс и-этил
галактоз ил
галактозил-октадецилоксиэтил-9- (2-
фосфонометоксиэтил )-2,б-диаминопурин
гуанин-9-ил
гексадецилок си-пропил
галактоз ил
галактозил-гексадецилоксипроп ил 9-(2-
фосфонометоксиэтил )-гуанин
аденин-9-ил
гексадецилок си-пропил
галактоз ил
галактозил-гексадецилоксипроп ил 9-(2-
фосфонометоксиэтил )-аденин
цитозин-1-ил
гексадецилок си-пропил
галактоз ил
галактозил-гексадецилоксипроп ил-1-(2-
фосфонометоксиэтил )-цитозин
тимин-1-ил
гексадецилок си-пропил
галактоз ил
галактозил-гексадецилоксипроп ил-1-(2-
фосфонометоксиэтил )-тимин
урацил-1-ил
гексадецилок си-пропил
галактоз ил
галактозил-гексадецилоксипроп ил 9-(2-
фосфонометоксиэтил )-урацил
2,6-
диамино-пурин-9-ил
гексадецилок си-пропил
галактоз ил
галактозил-гексадецилоксипроп ил 9-(2-
фосфонометоксиэтил )-2,б-диаминопурин
гуанин-9-ил
1-0-
октадецил-2-О-бензил-эл-глицерил
галактоз ил
галактозил-1-0-октадецил-2-0-бензил-эл-глицерил-9-(2-фосфонометоксиэтил )-гуанин
аденин-9-ил
1-0-
октадецил-2-О-бензил-эл-глицерил
галактоз ил
галактозил-1-0-октадецил-2-0-бензил-эл-глицерил-9-(2-фосфонометоксиэтил )-аденин
цитозин-1-ил
1-0-
октадецил-2-О-бензил-эл-глицерил
галактоз ил
галактозил-1-0-октадецил-2-0-бензил-эл-глицерил-1-(2-фосфонометоксиэтил )-цитозин
галактозил-1-0-
1-0-
октадецил-2-0-
тимин-1-
октадецил-2-
галактоз
бензил-эл-
О-бензил-эл-глицерил
глицерил-1-(2-фосфонометоксиэтил )-тимин
галактозил-1-0-
1-0-
октадецил-2-0-
урацил-1-
октадецил-2-
галактоз
бензил-эл-
О-бензил-эл-глицерил
глицерил-9-(2-фосфонометоксиэтил )-урацил
галактозил-1-0-
2,6-
1-0-
октадецил-2-0-
диамино-
октадецил-2-
галактоз
бензил-эл-
пурин-9-
О-бензил-эл-
глицерил-9-(2-
глицерил
фосфонометоксиэтил )-2,б-диаминопурин
Таблица 2
(К)-Фосфонометоксипропиловые [(R)-PMP] диэфирные соединения
BNuc^Nuc(a) О BNuc/BNuC(a) q BNuc/BNuC(a) q
l ii , I и , I и
k^/O^P-O-L/L3 k^O^P-O-L/L3 k^O^P-0-L/La
i ^ ИЛИ i 1 ИЛИ i X D/Da
CH3 0-R/R3 CH3 0-R/R3 CH3 0_R/R
Rp или Sp (зависит от заместителей) Rp, Sp (рацемический)
Соединени я
BNUC/BNUC (а)
L/LA
R/RA
Название
гуанин-9-ил
октадецилок си-этил
бензил
бензил-
октадецилоксиэтил-9-(Я)-[ (2-фосфонометокси)-пропил]гуанин
аденин-9-ил
октадецилок си-этил
бензил
бензил-
октадецилоксиэтил-9-(Я)-[ (2-фосфонометокси)-пропил]аденин
цитозин-1-ил
октадецилок си-этил
бензил
бензил-
октадецилоксиэтил-1-(Я)-[ (2-фосфонометокси)-пропил]цитозин
тимин-1-ил
октадецилок си-этил
бензил
бензил-
октадецилоксиэтил-1-(Я)-[ (2-фосфонометокси)-пропил]тимин
урацил-1-ил
октадецилок си-этил
бензил
бензил-
октадецилоксиэтил-1-(Я)-[ (2-фосфонометокси)-пропил]урацил
2, б-
диамино-пурин-9-ил
октадецилок си-этил
бензил
бензил-
октадецилоксиэтил-9-(Я)-[(2-фосфонометокси)-пропил]-2,6-диаминопурин
гуанин-9-ил
гексадецило кси-пропил
бензил
бензил-
гексадецилоксипроп ил 9-(Я)-[(2-фосфонометокси)-пропил]гуанин
аденин-9-ил
гексадецило кси-пропил
бензил
бензил-
гексадецилоксипроп ил 9-(Я)-[ (2-фосфонометокси)-пропил]аденин
цитозин-1-ил
гексадецило кси-пропил
бензил
бензил-
гексадецилоксипроп ил-1-(Я)-[(2-фосфонометокси)-пропил]цитозин
тимин-1-ил
гексадецило кси-пропил
бензил
бензил-
гексадецилоксипроп ил-1-(Я)-[(2-фосфонометокси)-пропил]тимин
урацил-1-ил
гексадецило кси-пропил
бензил
бензил-
гексадецилоксипроп ил-1-(Я)-[(2-фосфонометокси)-пропил]урацил
2, 6-
диамино-пурин-9-ил
гексадецило кси-пропил
бензил
бензил-
гексадецилоксипроп ил 9-(Я)-[(2-фосфонометокси)-пропил]-2,6-диаминопурин
гуанин-9-ил
1- 0-
октадецил-
2- 0-бензил-
эл-глицерил
бензил
бензил-1-0-октадецил-2-0-бензил-эл-глицерил-9-(Я) -[ (2-
фосфонометокси)-пропил]гуанин
аденин-9-ил
1- 0-
октадецил-
2- 0-бензил-
эл-глицерил
бензил
бензил-1-0-октадецил-2-0-бензил-эл-глицерил-9-(Я) -[ (2-
фосфонометокси)-пропил]аденин
цитозин-1-ил
1- 0-
октадецил-
2- 0-бензил-
эл-глицерил
бензил
бензил-1-0-октадецил-2-0-бензил-эл-глицерил-1-(Я) -[ (2-
фосфонометокси)-пропил]цитозин
тимин-1-ил
1- 0-
октадецил-
2- 0-бензил-
эл-глицерил
бензил
бензил-1-0-октадецил-2-0-бензил-эл-глицерил-1-(Я)-[ (2-
фосфонометокси)-пропил]тимин
урацил-1-ил
1- 0-
октадецил-
2- 0-бензил-
эл-глицерил
бензил
бензил-1-0-октадецил-2-0-бензил-эл-глицерил-1-(Я)-[ (2-
фосфонометокси)-пропил]урацил
2, 6-
диамино-пурин-9-ил
1- 0-
октадецил-
2- 0-бензил-
эл-глицерил
бензил
бензил-1-0-октадецил-2-0-бензил-эл-глицерил-9-(Я) -[ (2-
фосфонометокси)-пропил]-2,6-диаминопурин
гуанин-9-ил
октадецилок си-этил
фенил
фенил-
октадецилоксиэтил-9-(Я)-[ (2-фосфонометокси)-пропил]гуанин
аденин-9-ил
октадецилок си-этил
фенил
фенил-
октадецилоксиэтил-9-(Я)-[ (2-фосфонометокси)-пропил]аденин
цитозин-1-ил
октадецилок си-этил
фенил
фенил-
октадецилоксиэтил-1-(Я)-[ (2-фосфонометокси)-пропил]цитозин
тимин-1-ил
октадецилок си-этил
фенил
фенил-
октадецилоксиэтил-1-(Я)-[ (2-фосфонометокси)-пропил]тимин
урацил-1-ил
октадецилок си-этил
фенил
фенил-
октадецилоксиэтил-1-(Я)-[ (2-фосфонометокси)-пропил]урацил
2,6-
диамино-пурин-9-ил
октадецилок си-этил
фенил
фенил-
октадецилоксиэтил-9-(Я)-[(2-фосфонометокси)-пропил]-2,6-диаминопурин
гуанин-9-ил
гексадецило кси-пропил
фенил
фенил-
гексадецилоксипроп ил 9-(Я)-[(2-фосфонометокси)-пропил]гуанин
аденин-9-ил
гексадецило кси-пропил
фенил
фенил-
гексадецилоксипроп ил 9-(Я)-[(2-фосфонометокси)-пропил]аденин
цитозин-1-ил
гексадецило кси-пропил
фенил
фенил-
гексадецилоксипроп ил-1-(Я)-[(2-фосфонометокси)-пропил]цитозин
100
тимин-1-ил
гексадецило кси-пропил
фенил
фенил-
гексадецилоксипроп ил-1-(Я)-[(2-фосфонометокси)-пропил]тимин
101
урацил-1-ил
гексадецило кси-пропил
фенил
фенил-
гексадецилоксипроп ил-1-(Я)-[(2-фосфонометокси)-пропил]урацил
102
2, 6-
диамино-пурин-9-ил
гексадецило кси-пропил
фенил
фенил-
гексадецилоксипроп ил 9-(Я)-[ (2-фосфонометокси)-пропил]-2,6-диаминопурин
103
гуанин-9-ил
1- 0-
октадецил-
2- 0-бензил-
эл-глицерил
фенил
фенил-1-0-октадецил-2-0-бензил-эл-глицерил-9-(Я)-[ (2-
фосфонометокси)-пропил]гуанин
104
аденин-9-ил
1- 0-
октадецил-
2- 0-бензил-
эл-глицерил
фенил
фенил-1-0-октадецил-2-0-бензил-эл-глицерил-9-(Я) -[ (2-
фосфонометокси)-пропил]аденин
105
цитозин-1-ил
1- 0-
октадецил-
2- 0-бензил-
эл-глицерил
фенил
фенил-1-0-октадецил-2-0-бензил-эл-глицерил-1-(Я)-[ (2-
фосфонометокси)-пропил]цитозин
106
тимин-1-ил
1- 0-
октадецил-
2- 0-бензил-
эл-глицерил
фенил
фенил-1-0-октадецил-2-0-бензил-эл-глицерил-1-(Я)-[ (2-
фосфонометокси)-пропил]тимин
107
урацил-1-ил
1- 0-
октадецил-
2- 0-бензил-
эл-глицерил
фенил
фенил-1-0-октадецил-2-0-бензил-эл-глицерил-1-(Я)-[ (2-
фосфонометокси)-пропил]урацил
108
2, 6-
диамино-пурин-9-ил
1- 0-
октадецил-
2- 0-бензил-
эл-глицерил
фенил
фенил-1-0-октадецил-2-0-бензил-эл-глицерил-9-(Я)-[ (2-
фосфонометокси)-пропил]-2,6-диаминопурин
109
гуанин-9-ил
октадецилок си-этил
этил
этил-
октадецилоксиэтил-9-(Я)-[(2-фосфонометокси)-пропил]гуанин
110
аденин-9-ил
октадецилок си-этил
этил
этил-
октадецилоксиэтил-9-(Я)-[ (2-фосфонометокси)-пропил]аденин
111
цитозин-1-ил
октадецилок си-этил
этил
этил-
октадецилоксиэтил-1-(Я)-[ (2-фосфонометокси)-пропил]цитозин
112
тимин-1-ил
октадецилок си-этил
этил
этил-
октадецилоксиэтил-1-(Я)-[ (2-фосфонометокси)-пропил]тимин
113
урацил-1-ил
октадецилок си-этил
этил
этил-
октадецилоксиэтил-1-(Я)-[ (2-фосфонометокси)-пропил]урацил
114
2, 6-
диамино-пурин-9-ил
октадецилок си-этил
этил
этил-
октадецилоксиэтил-9-(Я)-[ (2-фосфонометокси)-пропил]-2,6-ди амино пурин
115
гуанин-9-ил
гексадецило кси-пропил
этил
этил-
гексадецилоксипроп ил 9-(Я)-[ (2-фосфонометокси)-пропил]гуанин
116
аденин-9-ил
гексадецило кси-пропил
этил
этил-
гексадецилоксипроп ил 9-(Я)-[ (2-фосфонометокси)-пропил]аденин
117
цитозин-1-ил
гексадецило кси-пропил
этил
этил-
гексадецилоксипроп ил-1-(Я)-[(2-фосфонометокси)-пропил]цитозин
118
тимин-1-ил
гексадецило кси-пропил
этил
этил-
гексадецилоксипроп ил-1-(Я)-[(2-фосфонометокси)-пропил]тимин
119
урацил-1-ил
гексадецило кси-пропил
этил
этил-
гексадецилоксипроп ил-1-(Я)-[(2-фосфонометокси)-пропил]урацил
120
2,6-
диамино-пурин-9-ил
гексадецило кси-пропил
этил
этил-
гексадецилоксипроп ил 9-(Я)-[ (2-фосфонометокси)-пропил]-2,6-диаминопурин
121
гуанин-9-ил
1- 0-
октадецил-
2- 0-бензил-
эл-глицерил
этил
этил-1-0-октадецил-2-0-бензил-эл-глицерил-9-(Я)-[ (2-
фосфонометокси)-пропил]гуанин
122
аденин-9-ил
1- 0-
октадецил-
2- 0-бензил-
эл-глицерил
этил
этил-1-0-октадецил-2-0-бензил-эл-глицерил-9-(Я) -[ (2-
фосфонометокси)-пропил]аденин
123
цитозин-1-ил
1- 0-
октадецил-
2- 0-бензил-
эл-глицерил
этил
этил-1-0-октадецил-2-0-бензил-эл-глицерил-1-(Я)-[ (2-
фосфонометокси)-пропил]цитозин
124
тимин-1-ил
1- 0-
октадецил-
2- 0-бензил-
эл-глицерил
этил
этил-1-0-октадецил-2-0-бензил-эл-глицерил-1-(Я) -[ (2-
фосфонометокси)-пропил]тимин
125
урацил-1-ил
1- 0-
октадецил-
2- 0-бензил-
эл-глицерил
этил
этил-1-0-октадецил-2-0-бензил-эл-глицерил-1-(Я) -[ (2-
фосфонометокси)-пропил]урацил
126
2, 6-
диамино-пурин-9-ил
1- 0-
октадецил-
2- 0-бензил-
эл-глицерил
этил
фенил-1-0-октадецил-2-0-бензил-эл-глицерил-9-(Я)-[ (2-
фосфонометокси)-пропил]-2,6-диаминопурин
127
гуанин-9-ил
октадецилок си-этил
галактози л
галактозил-октадецилоксиэтил-9-(Я)-[ (2-фосфонометокси)-пропил]гуанин
128
аденин-9-ил
октадецилок си-этил
галактози л
галактозил-октадецилоксиэтил-9-(Я)-[ (2-фосфонометокси)-пропил]аденин
129
цитозин-1-ил
октадецилок си-этил
галактози
галактозил-октадецилоксиэтил-1-(Я)-[(2-фосфонометокси)-пропил]цитозин
130
тимин-1-ил
октадецилок си-этил
галактози л
галактозил-октадецилоксиэтил-1-(Я)-[(2-фосфонометокси)-пропил]тимин
131
урацил-1-ил
октадецилок си-этил
галактози л
галактозил-октадецилоксиэтил-1-(Я)-[ (2-фосфонометокси)-пропил]урацил
132
2,6-
диамино-пурин-9-ил
октадецилок си-этил
галактози л
галактозил-октадецилоксиэтил-9-(Я)-[ (2-фосфонометокси)-пропил]-2,6-диаминопурин
133
гуанин-9-ил
гексадецило кси-пропил
галактози л
галактозил-гексадецилоксипроп ил 9-(Я)-[(2-фосфонометокси)-пропил]гуанин
134
аденин-9-ил
гексадецило кси-пропил
галактози л
галактозил-гексадецилоксипроп ил 9-(Я)-[(2-фосфонометокси)-пропил]аденин
135
цитозин-1-ил
гексадецило кси-пропил
галактози л
галактозил-гексадецилоксипроп ил-1- (R) - [ (2-фосфонометокси)-пропил]цитозин
136
тимин-1-ил
гексадецило кси-пропил
галактози л
галактозил-гексадецилоксипроп ил-1- (R) - [ (2-фосфонометокси)-пропил]тимин
137
урацил-1-ил
гексадецило кси-пропил
галактози л
галактозил-гексадецилоксипроп ил-1- (R) - [ (2-фосфонометокси)-пропил]урацил
138
2, 6-
диамино-пурин-9-ил
гексадецило кси-пропил
галактози
галактозил-гексадецилоксипроп ил 9- (R) - [ (2-фосфонометокси)-пропил]-2,6-диаминопурин
139
гуанин-9-ил
1- 0-
октадецил-
2- 0-бензил-
эл-глицерил
галактози
галактозил-1-0-октадецил-2-0-бензил-эл-глицерил-9-(Я)-[ (2-
фосфонометокси)-пропил]гуанин
140
аденин-9-ил
1- 0-
октадецил-
2- 0-бензил-
эл-глицерил
галактози л
галактозил-1-0-октадецил-2-0-бензил-эл-глицерил-9-(Я)-[ (2-
фосфонометокси)-пропил]аденин
141
цитозин-1-ил
1- 0-
октадецил-
2- 0-бензил-
эл-глицерил
галактози л
галактозил-1-0-октадецил-2-0-бензил-эл-глицерил-1-(Я) -[ (2-
фосфонометокси)-пропил]цитозин
142
тимин-1-ил
1- 0-
октадецил-
2- 0-бензил-
эл-глицерил
галактози л
галактозил-1-0-октадецил-2-0-бензил-эл-глицерил-1-(Я) -[ (2-
фосфонометокси)-пропил]тимин
143
урацил-1-ил
1- 0-
октадецил-
2- 0-бензил-
эл-глицерил
галактози л
галактозил-1-0-октадецил-2-0-бензил-эл-глицерил-1-(Я) -[ (2-
фосфонометокси)-пропил]урацил
144
2, 6-
диамино-пурин-9-ил
1- 0-
октадецил-
2- 0-бензил-
эл-глицерил
галактози л
галактозил-1-0-октадецил-2-0-бензил-эл-глицерил-9-(Я) -[ (2-
фосфонометокси)-пропил]-2,6-диаминопурин
150
2, 6-
диамино-пурин-9-ил
октадецилок си-этил
бензил
бензил-
октадецилоксиэтил-9-(S)-[(З-метокси-2-фосфонометокси)пропил ]-2,б-диаминопурин
151
гуанин-9-ил
гексадецило кси-пропил
бензил
бензил-
гексадецилоксипропил 9-(S)-[(З-метокси-2-фосфонометокси)пропил ]-гуанин
152
аденин-9-ил
гексадецило кси-пропил
бензил
бензил-
гексадецилоксипропил 9-(S)-[(З-метокси-2-фосфонометокси)пропил ]-аденин
153
цитозин-1-ил
гексадецило кси-пропил
бензил
бензил-
гексадецилоксипропил-1-(S)-[(З-метокси-2-фосфонометокси)пропил ]-цитозин
154
тимин-1-ил
гексадецило кси-пропил
бензил
бензил-
гексадецилоксипропил-1-(S)-[(З-метокси-2-фосфонометокси)пропил ]тимин
155
урацил-1-ил
гексадецило кси-пропил
бензил
бензил-
гексадецилоксипропил-1-(S)-[(З-метокси-2-фосфонометокси)пропил ]-урацил
156
2, 6-
диамино-пурин-9-ил
гексадецило кси-пропил
бензил
бензил-
гексадецилоксипропил 9-(S)-[(З-метокси-2-фосфонометокси)пропил ]-2,б-диаминопурин
157
гуанин-9-ил
1- 0-
октадецил-
2- 0-бензил-
эл-глицерил
бензил
бензил-1-0-октадецил-2-0-бензил-эл-глицерил-9-(S) -[(З-метокси-2-фосфонометокси)-пропил]гуанин
158
аденин-9-ил
1- 0-
октадецил-
2- 0-бензил-
эл-глицерил
бензил
бензил-1-0-октадецил-2-0-бензил-эл-глицерил-9-(S)-[(З-метокси-2-фосфонометокси)-пропил]аденин
159
цитозин-1-ил
1- 0-
октадецил-
2- 0-бензил-
эл-глицерил
бензил
бензил-1-0-октадецил-2-0-бензил-зл-глицерил-1-(S)-[(З-метокси-2-фосфонометокси)-пропил]цитозин
160
тимин-1-ил
1- 0-
октадецил-
2- 0-бензил-
эл-глицерил
бензил
бензил-1-0-октадецил-2-0-бензил-зл-глицерил-1-(S)-[(З-метокси-2-фосфонометокси)-пропил]тимин
161
урацил-1-ил
1- 0-
октадецил-
2- 0-бензил-
эл-глицерил
бензил
бензил-1-0-октадецил-2-0-бензил-зл-глицерил-1-(S)-[(З-метокси-2-фосфонометокси)-пропил]урацил
162
2, 6-
диамино-пурин-9-ил
1- 0-
октадецил-
2- 0-бензил-
эл-глицерил
бензил
бензил-1-0-октадецил-2-0-бензил-эл-глицерил-9-(S) -[(З-метокси-2-фосфонометокси)-пропил]-2,6-диаминопурин
163
гуанин-9-ил
октадецилок си-этил
фенил
фенил-
октадецилоксиэтил-9-(S)-[(З-метокси-2-фосфонометокси)пропил ]-гуанин
164
аденин-9-ил
октадецилок си-этил
фенил
фенил-
октадецилоксиэтил-9-(S)-[(З-метокси-2-фосфонометокси)пропил ]-аденин
165
цитозин-1-ил
октадецилок си-этил
фенил
фенил-
октадецилоксиэтил-1-(S)-[(З-метокси-2-фосфонометокси)пропил ]-цитозин
166
тимин-1-ил
октадецилок си-этил
фенил
фенил-
октадецилоксиэтил-1-(S)-[(З-метокси-2-фосфонометокси)пропил ]тимин
167
урацил-1-ил
октадецилок си-этил
фенил
фенил-
октадецилоксиэтил-1-(S)-[(З-метокси-2-фосфонометокси)пропил ]-урацил
168
2, 6-
диамино-пурин-9-ил
октадецилок си-этил
фенил
фенил-
октадецилоксиэтил-9-(S)-[(З-метокси-2-фосфонометокси)пропил ]-2,б-диаминопурин
169
гуанин-9-ил
гексадецило кси-пропил
фенил
фенил-
гексадецилоксипропил 9-(S)-[(З-метокси-2-фосфонометокси)пропил ]-гуанин
170
аденин-9-ил
гексадецило кси-пропил
фенил
фенил-
гексадецилоксипропил 9-(S)-[(З-метокси-2-фосфонометокси)пропил ]-аденин
171
цитозин-1-ил
гексадецило кси-пропил
фенил
фенил-
гексадецилоксипропил-1-(5)-[(З-метокси-2-фосфонометокси)пропил ]-цитозин
172
тимин-1-ил
гексадецило кси-пропил
фенил
фенил-
гексадецилоксипропил-1-(S)-[(З-метокси-2-фосфонометокси)пропил ]тимин
173
урацил-1-ил
гексадецило кси-пропил
фенил
фенил-
гексадецилоксипропил-1-(S)-[(З-метокси-2-фосфонометокси)пропил ]-урацил
174
2, 6-
диамино-пурин-9-ил
гексадецило кси-пропил
фенил
фенил-
гексадецилоксипропил 9-(S)-[(З-метокси-2-фосфонометокси)пропил ]-2,б-диаминопурин
175
гуанин-9-ил
1- 0-
октадецил-
2- 0-бензил-
эл-глицерил
фенил
фенил-1-0-октадецил-2-0-бензил-sn-глицерил-9-(5)-[(3-метокси-2-фосфонометокси)-пропил]гуанин
176
аденин-9-ил
1- 0-
октадецил-
2- 0-бензил-
эл-глицерил
фенил
фенил-1-0-октадецил-2-0-бензил-sn-глицерил-9-(S)-[(3-метокси-2-фосфонометокси)-пропил]аденин
177
цитозин-1-ил
1- 0-
октадецил-
2- 0-бензил-
эл-глицерил
фенил
фенил-1-0-октадецил-2-0-бензил-sn-глицерил-1-(S) -[(3-метокси-2-фосфонометокси)-пропил]цитозин
178
тимин-1-ил
1- 0-
октадецил-
2- 0-бензил-
эл-глицерил
фенил
фенил-1-0-октадецил-2-0-бензил-sn-глицерил-1-(S)-[(3-метокси-2-фосфонометокси)-пропил]тимин
179
урацил-1-ил
1- 0-
октадецил-
2- 0-бензил-
эл-глицерил
фенил
фенил-1-0-октадецил-2-0-бензил-sn-глицерил-1-(S)-[(3-метокси-2-фосфонометокси)-пропил]урацил
180
2, 6-
диамино-пурин-9-ил
1- 0-
октадецил-
2- 0-бензил-
эл-глицерил
фенил
фенил-1-0-октадецил-2-0-бензил-sn-глицерил-9-(S)-[(3-метокси-2-фосфонометокси)-пропил]-2,6-диаминопурин
181
гуанин-9-ил
октадецилок си-этил
этил
этил-
октадецилоксиэтил-9-(S)-[(З-метокси-2-фосфонометокси)пропил ]-гуанин
182
аденин-9-ил
октадецилок си-этил
этил
этил-
октадецилоксиэтил-9-(S)-[(З-метокси-2-фосфонометокси)пропил ]-аденин
183
цитозин-1-ил
октадецилок си-этил
этил
этил-
октадецилоксиэтил-1-(S)-[(З-метокси-2-фосфонометокси)пропил ]-цитозин
184
тимин-1-ил
октадецилок си-этил
этил
этил-
октадецилоксиэтил-1-(S)-[(З-метокси-2-фосфонометокси)пропил ]тимин
185
урацил-1-ил
октадецилок си-этил
этил
этил-
октадецилоксиэтил-1-(S)-[(З-метокси-2-фосфонометокси)пропил ]-урацил
186
2, 6-
диамино-пурин-9-ил
октадецилок си-этил
этил
этил-
октадецилоксиэтил-9-(S)-[(З-метокси-2-фосфонометокси)пропил ]-2,б-диаминопурин
187
гуанин-9-ил
гексадецило кси-пропил
этил
этил-
гексадецилоксипропил 9-(5)-[(З-метокси-2-фосфонометокси)пропил ]-гуанин
188
аденин-9-ил
гексадецило кси-пропил
этил
этил-
гексадецилоксипропил 9-(S)-[(З-метокси-2-фосфонометокси)пропил ]-аденин
189
цитозин-1-ил
гексадецило кси-пропил
этил
этил-
гексадецилоксипропил-1-(5)-[(З-метокси-2-фосфонометокси)пропил ]-цитозин
190
тимин-1-ил
гексадецило кси-пропил
этил
этил-
гексадецилоксипропил-1-(5)-[(З-метокси-2-фосфонометокси)пропил ]тимин
191
урацил-1-ил
гексадецило кси-пропил
этил
этил-
гексадецилоксипропил-1-(S)-[(З-метокси-2-фосфонометокси)пропил ]-урацил
192
2, 6-
диамино-пурин-9-ил
гексадецило кси-пропил
этил
этил-
гексадецилоксипропил 9-(S)-[(З-метокси-2-фосфонометокси)пропил ]-2,б-диаминопурин
193
гуанин-9-ил
1- 0-
октадецил-
2- 0-бензил-
эл-глицерил
этил
этил-1-0-октадецил-2-0-бензил-sn-глицерил-9-(S)-[(3-метокси-2-фосфонометокси)-пропил]гуанин
194
аденин-9-ил
1- 0-
октадецил-
2- 0-бензил-
эл-глицерил
этил
этил-1-0-октадецил-2-0-бензил-sn-глицерил-9-(S)-[(3-метокси-2-фосфонометокси)-пропил]аденин
195
цитозин-1-ил
1- 0-
октадецил-
2- 0-бензил-
эл-глицерил
этил
этил-1-0-октадецил-2-0-бензил-sn-глицерил-1-(S) -[ (3-метокси-2-фосфонометокси)-пропил]цитозин
196
тимин-1-ил
1- 0-
октадецил-
2- 0-бензил-
эл-глицерил
этил
этил-1-0-октадецил-2-0-бензил-sn-глицерил-1-(S)-[(3-метокси-2-фосфонометокси)-пропил]тимин
197
урацил-1-ил
1- 0-
октадецил-
2- 0-бензил-
эл-глицерил
этил
этил-1-0-октадецил-2-0-бензил-sn-глицерил-1-(S)-[(3-метокси-2-фосфонометокси)-пропил]урацил
198
2, 6-
диамино-пурин-9-ил
1- 0-
октадецил-
2- 0-бензил-
эл-глицерил
этил
фенил-1-0-октадецил-2-0-бензил-sn-глицерил-9-(S)-[(3-метокси-2-фосфонометокси)-пропил]-2,6-диаминопурин
199
гуанин-9-ил
октадецилок си-этил
галакто зил
галактозил-октадецилоксиэтил-9-(S)-[(З-метокси-2-фосфонометокси)пропил ]-гуанин
200
аденин-9-ил
октадецилок си-этил
галакто зил
галактозил-октадецилоксиэтил-9-(S)-[(З-метокси-2-фосфонометокси)пропил ]-аденин
201
цитозин-1-ил
октадецилок си-этил
галакто зил
галактозил-октадецилоксиэтил-1-(S)-[(З-метокси-2-фосфонометокси)пропил ]-цитозин
202
тимин-1-ил
октадецилок си-этил
галакто зил
галактозил-октадецилоксиэтил-1-(S)-[(З-метокси-2-фосфонометокси)пропил ]тимин
203
урацил-1-ил
октадецилок си-этил
галакто зил
галактозил-октадецилоксиэтил-1-(S)-[(З-метокси-2-фосфонометокси)пропил ]-урацил
204
2, 6-
диамино-пурин-9-ил
октадецилок си-этил
галакто зил
галактозил-октадецилоксиэтил-9-(S)-[(З-метокси-2-фосфонометокси)пропил ]-2,б-диаминопурин
205
гуанин-9-ил
гексадецило кси-пропил
галакто зил
галактозил-гексадецилоксипропил 9-(S)-[(З-метокси-2-фосфонометокси)пропил ]-гуанин
206
аденин-9-ил
гексадецило кси-пропил
галакто зил
галактозил-гексадецилоксипропил 9-(S)-[(З-метокси-2-фосфонометокси)пропил ]-аденин
207
цитозин-1-ил
гексадецило кси-пропил
галакто зил
галактозил-гексадецилоксипропил-1-(S)-[(З-метокси-2-фосфонометокси)пропил ]-цитозин
208
тимин-1-ил
гексадецило кси-пропил
галакто зил
галактозил-гексадецилоксипропил-1-(5)-[(З-метокси-2-фосфонометокси)пропил ]тимин
209
урацил-1-ил
гексадецило кси-пропил
галакто зил
галактозил-гексадецилоксипропил-1-(5)-[(З-метокси-2-фосфонометокси)пропил ]-урацил
210
2, 6-
диамино-пурин-9-ил
гексадецило кси-пропил
галакто зил
галактозил-гексадецилоксипропил 9-(S)-[(З-метокси-2-фосфонометокси)пропил ]-2,б-диаминопурин
211
гуанин-9-ил
1- 0-
октадецил-
2- 0-бензил-
эл-глицерил
галакто зил
галактозил-1-0-октад ецил- 2-0- бензил-эл-глицерил-9-(S)-[(З-метокси-2-фосфонометокси)-пропил]гуанин
212
аденин-9-ил
1- 0-
октадецил-
2- 0-бензил-
эл-глицерил
галакто зил
галактозил-1-0-октад ецил- 2-0- бензил-эл-глицерил-9-(S) -[(З-метокси-2-фосфонометокси)-пропил]аденин
213
цитозин-1-ил
1- 0-
октадецил-
2- 0-бензил-
эл-глицерил
галакто зил
галактозил-1-0-октад ецил- 2-0- бензил-зл-глицерил-1-(S)-[(З-метокси-2-фосфонометокси)-пропил]цитозин
214
тимин-1-ил
1- 0-
октадецил-
2- О-бензил-
эл-глицерил
галакто зил
галактозил-1-0-октад ецил- 2-0- бензил-зл-глицерил-1-(S)-[(З-метокси-2-фосфонометокси)-пропил]тимин
215
урацил-1-ил
1- 0-
октадецил-
2- 0-бензил-
эл-глицерил
галакто зил
галактозил-1-0-октад ецил- 2-0- бензил-зл-глицерил-1-(5)-[(З-метокси-2-фосфонометокси)-пропил]урацил
216
2, 6-
диамино-пурин-9-ил
1- 0-
октадецил-
2- 0-бензил-
эл-глицерил
галакто зил
галактозил-1-0-октад ецил- 2-0- бензил-эл-глицерил-9-(S)-[(З-метокси-2-фосфонометокси)-пропил]-2,6-диаминопурин
223
гуанин-9-ил
гексадецил окси-пропил
бензил
бензил-
гексадецилоксипропил 9-(S)-[(З-гидрокси-2-фосфонометокси)пропил ]гуанин
224
аденин-9-ил
гексадецил окси-пропил
бензил
бензил-
гексадецилоксипропил 9-(S)-[(З-гидрокси-2-фосфонометокси)пропил ]аденин
225
цитозин-1-ил
гексадецил окси-пропил
бензил
бензил-
гексадецилоксипропил-1-(S)-[(З-гидрокси-2-фосфонометокси)пропил ]-цитозин
226
тимин-1-ил
гексадецил окси-пропил
бензил
бензил-
гексадецилоксипропил-1-(S)-[(З-гидрокси-2-фосфонометокси)пропил ]тимин
227
урацил-1-ил
гексадецил окси-пропил
бензил
бензил-
гексадецилоксипропил-1-(S)-[(З-гидрокси-2-фосфонометокси)пропил ]урацил
228
2, 6-
диамино-пурин-9-ил
гексадецил окси-пропил
бензил
бензил-
гексадецилоксипропил 9-(S)-[(З-гидрокси-2-фосфонометокси)пропил ]-2,б-диаминопурин
229
гуанин-9-ил
1- 0-
октадецил-
2- 0-бензил-
эл-глицерил
бензил
бензил-1-0-октадецил-2-0-бензил-sn-глицерил-9-(S) -[ (3-гидрокси-2-фосфонометокси)-пропил]гуанин
230
аденин-9-ил
1- 0-
октадецил-
2- 0-бензил-
эл-глицерил
бензил
бензил-1-0-октадецил-2-0-бензил-sn-глицерил-9-(S)-[(3-гидрокси-2-фосфонометокси)-пропил]аденин
231
цитозин-1-ил
1- 0-
октадецил-
2- 0-бензил-
эл-глицерил
бензил
бензил-1-0-октадецил-2-0-бензил-sn-глицерил-1-(S)-[(3-гидрокси-2-фосфонометокси)-пропил]цитозин
232
тимин-1-ил
1- 0-
октадецил-
2- 0-бензил-
эл-глицерил
бензил
бензил-1-0-октадецил-2-0-бензил-sn-глицерил-1-(S)-[(3-гидрокси-2-фосфонометокси)-пропил]тимин
233
урацил-1-ил
1- 0-
октадецил-
2- 0-бензил-
эл-глицерил
бензил
бензил-1-0-октадецил-2-0-бензил-sn-глицерил-1-(S) -[(3-гидрокси-2-фосфонометокси)-пропил]урацил
234
2, 6-
диамино-пурин-9-ил
1- 0-
октадецил-
2- 0-бензил-
эл-глицерил
бензил
бензил-1-0-октадецил-2-0-бензил-sn-глицерил-9-(S)-[(3-гидрокси-2-фосфонометокси)-пропил]-2,б-диаминопурин
235
гуанин-9-ил
октадецило кси-этил
фенил
фенил-
октадецилоксиэтил-9-(S)-[(З-гидрокси-2-фосфонометокси)пропил ]гуанин
236
аденин-9-ил
октадецило кси-этил
фенил
фенил-
октадецилоксиэтил-9-(S)-[(З-гидрокси-2-фосфонометокси)пропил ]аденин
237
цитозин-1-ил
октадецило кси-этил
фенил
фенил-
октадецилоксиэтил-1-(S)-[(З-гидрокси-2-фосфонометокси)пропил ]-цитозин
238
тимин-1-ил
октадецило кси-этил
фенил
фенил-
октадецилоксиэтил-1-(S)-[(З-гидрокси-2-фосфонометокси)пропил ]тимин
239
урацил-1-ил
октадецило кси-этил
фенил
фенил-
октадецилоксиэтил-1-(S)-[(З-гидрокси-2-фосфонометокси)пропил ]урацил
240
2, 6-
диамино-пурин-9-ил
октадецило кси-этил
фенил
фенил-
октадецилоксиэтил-9-(5)-[(З-гидрокси-2-фосфонометокси)пропил ]-2,б-диаминопурин
241
гуанин-9-ил
гексадецил окси-пропил
фенил
фенил-
гексадецилоксипропил 9-(S)-[(З-гидрокси-2-фосфонометокси)пропил ]гуанин
242
аденин-9-ил
гексадецил окси-пропил
фенил
фенил-
гексадецилоксипропил 9-(S)-[(З-гидрокси-2-фосфонометокси)пропил ]аденин
243
цитозин-1-ил
гексадецил окси-пропил
фенил
фенил-
гексадецилоксипропил-1-(S)-[(З-гидрокси-2-фосфонометокси)пропил ]-цитозин
244
тимин-1-ил
гексадецил окси-пропил
фенил
фенил-
гексадецилоксипропил-1-(S)-[(З-гидрокси-2-фосфонометокси)пропил ]тимин
245
урацил-1-ил
гексадецил окси-пропил
фенил
фенил-
гексадецилоксипропил-1-(S)-[(З-гидрокси-2-фосфонометокси)пропил ]урацил
246
2, 6-
диамино-пурин-9-ил
гексадецил окси-пропил
фенил
фенил-
гексадецилоксипропил 9-(S)-[(З-гидрокси-2-фосфонометокси)пропил ]-2,б-диаминопурин
247
гуанин-9-ил
1- 0-
октадецил-
2- 0-бензил-
эл-глицерил
фенил
фенил-1-0-октадецил-2-0-бензил-sn-глицерил-9-(S)-[(3-гидрокси-2-фосфонометокси)-пропил]гуанин
248
аденин-9-ил
1- 0-
октадецил-
2- 0-бензил-
эл-глицерил
фенил
фенил-1-0-октадецил-2-0-бензил-sn-глицерил-9-(S)-[(3-гидрокси-2-фосфонометокси)-пропил]аденин
249
цитозин-1-ил
1- 0-
октадецил-
2- 0-бензил-
эл-глицерил
фенил
фенил-1-0-октадецил-2-0-бензил-sn-глицерил-1-(S)-[(3-гидрокси-2-фосфонометокси)-пропил]цитозин
250
тимин-1-ил
1- 0-
октадецил-
2- 0-бензил-
эл-глицерил
фенил
фенил-1-0-октадецил-2-0-бензил-sn-глицерил-1-(S)-[(3-гидрокси-2-фосфонометокси)-пропил]тимин
251
урацил-1-ил
октадецил-
2-0-бензил-
эл-глицерил
фенил
фенил-1-0-октадецил-2-0-бензил-sп-глицерил-1-(S)-[(3-гидрокси-2-фосфонометокси)-пропил]урацил
252
2, 6-
диамино-пурин-9-ил
1- 0-
октадецил-
2- 0-бензил-
эл-глицерил
фенил
фенил-1-0-октадецил-2-0-бензил-sn-глицерил-9-(S)-[(3-гидрокси-2-фосфонометокси)-пропил]-2,6-диаминопурин
253
гуанин-9-ил
октадецило кси-этил
этил
этил-
октадецилоксиэтил-9-(S)-[(З-гидрокси-2-фосфонометокси)пропил ]гуанин
254
аденин-9-ил
октадецило кси-этил
этил
этил-
октадецилоксиэтил-9-(S)-[(З-гидрокси-2-фосфонометокси)пропил ]аденин
255
цитозин-1-ил
октадецило кси-этил
этил
этил-
октадецилоксиэтил-1-(S)-[(З-гидрокси-2-фосфонометокси)пропил ]-цитозин
256
тимин-1-ил
октадецило кси-этил
этил
этил-
октадецилоксиэтил-1-(S)-[(З-гидрокси-2-фосфонометокси)пропил ]тимин
257
урацил-1-ил
октадецило кси-этил
этил
этил-
октадецилоксиэтил-1-(S)-[(З-гидрокси-2-фосфонометокси)пропил ]урацил
258
2, 6-
диамино-пурин-9-ил
октадецило кси-этил
этил
этил-
октадецилоксиэтил-9-(S)-[(З-гидрокси-2-фосфонометокси)пропил ]-2,б-диаминопурин
259
гуанин-9-ил
гексадецил окси-пропил
этил
этил-
гексадецилоксипропил 9-(S)-[(З-гидрокси-2-фосфонометокси)пропил ]гуанин
260
аденин-9-ил
гексадецил окси-пропил
этил
этил-
гексадецилоксипропил 9-(S)-[(З-гидрокси-2-фосфонометокси)пропил ]аденин
261
цитозин-1-ил
гексадецил окси-пропил
этил
этил-
гексадецилоксипропил-1-(S)-[(З-гидрокси-2-фосфонометокси)пропил ]-цитозин
262
тимин-1-ил
гексадецил окси-пропил
этил
этил-
гексадецилоксипропил-1-(S)-[(З-гидрокси-2-фосфонометокси)пропил ]тимин
263
урацил-1-ил
гексадецил окси-пропил
этил
этил-
гексадецилоксипропил-1-(S)-[(З-гидрокси-2-фосфонометокси)пропил ]урацил
264
2, 6-
диамино-пурин-9-ил
гексадецил окси-пропил
этил
этил-
гексадецилоксипропил 9-(S)-[(З-гидрокси-2-фосфонометокси)пропил ]-2,б-диаминопурин
265
гуанин-9-ил
1- 0-
октадецил-
2- 0-бензил-
эл-глицерил
этил
этил-1-0-октадецил-2-О-бензил-эл-глицерил-9-(S)-[(З-гидрокси-2-фосфонометокси)-пропил]гуанин
266
аденин-9-ил
1- 0-
октадецил-
2- 0-бензил-
эл-глицерил
этил
этил-1-0-октадецил-2-О-бензил-эл-глицерил-9-(S)-[(З-гидрокси-2-фосфонометокси)-пропил]аденин
267
цитозин-1-ил
1- 0-
октадецил-
2- 0-бензил-
эл-глицерил
этил
этил-1-0-октадецил-2-
0- бензил-эл-глицерил-
1- (S)-[(З-гидрокси-2-
фосфонометокси)пропил
]-цитозин
268
тимин-1-ил
1- 0-
октадецил-
2- 0-бензил-
эл-глицерил
этил
этил-1-0-октадецил-2-
0- бензил-эл-глицерил-
1- (S)-[(З-гидрокси-2-
фосфонометокси)-
пропил]тимин
269
урацил-1-ил
1- 0-
октадецил-
2- 0-бензил-
эл-глицерил
этил
этил-1-0-октадецил-2-
0- бензил-эл-глицерил-
1- (S)-[(З-гидрокси-2-
фосфонометокси)-
пропил]урацил
270
2, 6-
диамино-пурин-9-ил
1- 0-
октадецил-
2- 0-бензил-
эл-глицерил
этил
фенил-1-0-октадецил-2-0-бензил-sn-глицерил-9-(S)-[(3-гидрокси-2-фосфонометокси)-пропил]-2,6-диаминопурин
271
гуанин-9-ил
октадецило кси-этил
галакто зил
галактозил-октадецилоксиэтил-9-(S)-[(З-гидрокси-2-фосфонометокси)пропил ]гуанин
272
аденин-9-ил
октадецило кси-этил
галакто зил
галактозил-октадецилоксиэтил-9-(S) - [ (З-гидрокси-2-фосфонометокси)пропил ]аденин
273
цитозин-1-ил
октадецило кси-этил
галакто зил
галактозил-октадецилоксиэтил-1-(S)-[(З-гидрокси-2-фосфонометокси)пропил ]-цитозин
274
тимин-1-ил
октадецило кси-этил
галакто зил
галактозил-октадецилоксиэтил-1-(S)-[(З-гидрокси-2-фосфонометокси)пропил ]тимин
275
урацил-1-ил
октадецило кси-этил
галакто зил
галактозил-октадецилоксиэтил-1-(S)-[(З-гидрокси-2-фосфонометокси)пропил ]урацил
276
2, 6-
диамино-пурин-9-ил
октадецило кси-этил
галакто зил
галактозил-октадецилоксиэтил-9-(S)-[(З-гидрокси-2-фосфонометокси)пропил ]-2,б-диамикопурик
277
гуанин-9-ил
гексадецил окси-пропил
галакто зил
галактозил-гексадецилоксипропил 9-(5)-[(З-гидрокси-2-фосфонометокси)-пропил]гуанин
278
аденин-9-ил
гексадецил окси-пропил
галакто зил
галактозил-гексадецилоксипропил 9-(S)-[(З-гидрокси-2-фосфонометокси)-пропил]аденин
279
цитозин-1-ил
гексадецил окси-пропил
галакто зил
галактозил-гексадецилоксипропил-1-(S)-[(З-гидрокси-2-фосфонометокси)-пропил]цитозин
280
тимин-1-ил
гексадецил окси-пропил
галакто зил
галактозил-гексадецилоксипропил-1-(S)-[(З-гидрокси-2-фосфонометокси)-пропил]тимин
281
урацил-1-ил
гексадецил окси-пропил
галакто зил
галактозил-гексадецилоксипропил-1-(S)-[(З-гидрокси-2-фосфонометокси)-пропил]урацил
282
2, 6-
диамино-пурин-9-ил
гексадецил окси-пропил
галакто зил
галактозил-гексадецилоксипропил 9-(S)-[(З-гидрокси-2-фосфонометокси)-пропил]-2,6-диаминопурин
283
гуанин-9-ил
1- 0-
октадецил-
2- 0-бензил-
эл-глицерил
галакто зил
галактозил-1-0-октад ецил- 2-0- бензил-эл-глицерил-9-(S) -[ (З-гидрокси-2-фосфонометокси)-пропил]гуанин
284
аденин-9-ил
1- 0-
октадецил-
2- 0-бензил-
эл-глицерил
галакто зил
галактозил-1-0-октад ецил- 2-0- бензил-эл-глицерил-9-(S)-[ (З-гидрокси-2-фосфонометокси)-пропил]аденин
285
цитозин-1-ил
1- 0-
октадецил-
2- 0-бензил-
эл-глицерил
галакто зил
галактозил-1-0-октад ецил- 2-0- бензил-зл-глицерил-1-(S)-[(З-гидрокси-2-фосфонометокси)-пропил]цитозин
286
тимин-1-ил
1- 0-
октадецил-
2- 0-бензил-
эл-глицерил
галакто зил
галактозил-1-0-октад ецил- 2-0- бензил-зл-глицерил-1-(S)-[(З-гидрокси-2-фосфонометокси)-пропил]тимин
287
урацил-1-ил
1- 0-
октадецил-
2- 0-бензил-
эл-глицерил
галакто зил
галактозил-1-0-октад ецил- 2-0- бензил-зл-глицерил-1-(S)-[(З-гидрокси-2-фосфонометокси)-пропил]урацил
288
2, 6-
диамино-пурин-9-ил
1- 0-
октадецил-
2- 0-бензил-
эл-глицерил
галакто зил
галактозил-1-0-октад ецил- 2-0- бензил-эл-глицерил-9-(S)-[(З-гидрокси-2-фосфонометокси)-пропил]-2,6-диаминопурин
294
2, 6-
диамино-пурин-9-ил
октадецилок си-этил
бензил
бензил-
октадецилоксиэтил-9-(S)-[(З-фтор-2-фосфонометокси)пропил ]-2,б-диаминопурин
295
гуанин-9-ил
гексадецило кси-пропил
бензил
бензил-
гексадецилоксипропил 9-(S)-[(З-фтор-2-фосфонометокси)пропил ]-гуанин
296
аденин-9-ил
гексадецило кси-пропил
бензил
бензил-
гексадецилоксипропил 9-(S)-[(З-фтор-2-фосфонометокси)пропил ]-аденин
297
цитозин-1-ил
гексадецило кси-пропил
бензил
бензил-
гексадецилоксипропил-1-(S)-[(З-фтор-2-фосфонометокси)пропил ]-цитозин
298
тимин-1-ил
гексадецило кси-пропил
бензил
бензил-
гексадецилоксипропил-1-(S)-[(З-фтор-2-фосфонометокси)пропил ]тимин
299
урацил-1-ил
гексадецило кси-пропил
бензил
бензил-
гексадецилоксипропил-1-(S)-[(З-фтор-2-фосфонометокси)пропил ]-урацил
300
2, 6-
диамино-пурин-9-ил
гексадецило кси-пропил
бензил
бензил-
гексадецилоксипропил 9-(S)-[(З-фтор-2-фосфонометокси)пропил ]-2,б-диаминопурин
301
гуанин-9-ил
1- 0-
октадецил-
2- 0-бензил-
эл-глицерил
бензил
бензил-1-О-октадецил-2-0-бензил-sn-глицерил-9-(S)-[(3-фтор-2-
фосфонометокси)-пропил]гуанин
302
аденин-9-ил
1- 0-
октадецил-
2- 0-бензил-
эл-глицерил
бензил
бензил-1-О-октадецил-2-0-бензил-sn-глицерил-9-(S)-[(3-фтор-2-
фосфонометокси)-пропил]аденин
303
цитозин-1-ил
1- 0-
октадецил-
2- 0-бензил-
эл-глицерил
бензил
бензил-1-0-октадецил-2-0-бензил-sn-глицерил-1-(S)-[(3-фтор-2-
фосфонометокси)-пропил]цитозин
304
тимин-1-ил
1- 0-
октадецил-
2- 0-бензил-
эл-глицерил
бензил
бензил-1-0-октадецил-2-0-бензил-sn-глицерил-1-(S)-[(3-фтор-2-
фосфонометокси)-пропил]тимин
305
урацил-1-ил
1- 0-
октадецил-
2- 0-бензил-
эл-глицерил
бензил
бензил-1-0-октадецил-2-0-бензил-sn-глицерил-1-(S)-[(3-фтор-2-
фосфонометокси)-пропил]урацил
306
2, 6-
диамино-пурин-9-ил
1- 0-
октадецил-
2- 0-бензил-
эл-глицерил
бензил
бензил-1-0-октадецил-2-0-бензил-sn-глицерил-9-(S)-[(3-фтор-2-
фосфонометокси)-пропил]-2,6-диаминопурин
307
гуанин-9-ил
октадецилок си-этил
фенил
фенил-
октадецилоксиэтил-9-(S)-[(З-фтор-2-фосфонометокси)-пропил]гуанин
308
аденин-9-ил
октадецилок си-этил
фенил
фенил-
октадецилоксиэтил-9-(S)-[(З-фтор-2-фосфонометокси)-пропил]аденин
309
цитозин-1-ил
октадецилок си-этил
фенил
фенил-
октадецилоксиэтил-1-(S)-[(3- фтор-2-фосфонометокси)-пропил]цитозин
310
тимин-1-ил
октадецилок си-этил
фенил
фенил-
октадецилоксиэтил-1-(S)-[(З-фтор-2-фосфонометокси)-пропил]тимин
311
урацил-1-ил
октадецилок си-этил
фенил
фенил-
октадецилоксиэтил-1-(S)-[(З-фтор-2-фосфонометокси)-пропил]урацил
312
2, 6-
диамино-пурин-9-ил
октадецилок си-этил
фенил
фенил-
октадецилоксиэтил-9-(S)-[(З-фтор-2-фосфонометокси)-пропил]-2,6-диаминопурин
313
гуанин-9-ил
гексадецило кси-пропил
фенил
фенил-
гексадецилоксипропил 9-(S)-[(З-фтор-2-фосфонометокси)пропил ]-гуанин
314
аденин-9-ил
гексадецило кси-пропил
фенил
фенил-
гексадецилоксипропил 9-(5)-[(З-фтор-2-фосфонометокси)пропил ]-аденин
315
цитозин-1-ил
гексадецило кси-пропил
фенил
фенил-
гексадецилоксипропил-1-(S)-[(З-фтор-2-фосфонометокси)пропил ]-цитозин
316
тимин-1-ил
гексадецило кси-пропил
фенил
фенил-
гексадецилоксипропил-1-(S)-[(З-фтор-2-фосфонометокси)пропил ]тимин
317
урацил-1-ил
гексадецило кси-пропил
фенил
фенил-
гексадецилоксипропил-1-(S)-[(З-фтор-2-фосфонометокси)пропил ]-урацил
318
2, 6-
диамино-пурин-9-ил
гексадецило кси-пропил
фенил
фенил-
гексадецилоксипропил 9-(S)-[(З-фтор-2-фосфонометокси)пропил ]-2,б-диаминопурин
319
гуанин-9-ил
1- 0-
октадецил-
2- 0-бензил-
эл-глицерил
фенил
фенил-1-0-октадецил-2-0-бензил-sn-глицерил-9-(S) -[ (3-фтор-2-
фосфонометокси)-пропил]гуанин
320
аденин-9-ил
1- 0-
октадецил-
2- 0-бензил-
эл-глицерил
фенил
фенил-1-0-октадецил-2-0-бензил-sn-глицерил-9-(S)-[(3-фтор-2-
фосфонометокси)-пропил]аденин
321
цитозин-1-ил
1- 0-
октадецил-
2- 0-бензил-
эл-глицерил
фенил
фенил-1-0-октадецил-2-0-бензил-зл-глицерил-1-(S) -[(3-фтор-2-
фосфонометокси)-пропил]цитозин
322
тимин-1-ил
1- 0-
октадецил-
2- 0-бензил-
эл-глицерил
фенил
фенил-1-О-октадецил-2-0-бензил-sn-глицерил-1-(S)-[(3-фтор-2-
фосфонометокси)-пропил]тимин
323
урацил-1-ил
1- 0-
октадецил-
2- 0-бензил-
эл-глицерил
фенил
фенил-1-О-октадецил-2-0-бензил-sn-глицерил-1-(S)-[(3-фтор-2-
фосфонометокси)-пропил]урацил
324
2, 6-
диамино-пурин-9-ил
1- 0-
октадецил-
2- 0-бензил-
эл-глицерил
фенил
фенил-1-О-октадецил-2-0-бензил-sn-глицерил-9-(S)-[(3-фтор-2-
фосфонометокси)-пропил]-2, 6-ди амино пурин
325
гуанин-9-ил
октадецилок си-этил
этил
этил-
октадецилоксиэтил-9-(S)-[(З-фтор-2-фосфонометокси)-пропил]гуанин
326
аденин-9-ил
октадецилок си-этил
этил
этил-
октадецилоксиэтил-9-(S)-[ (З-фтор-2-фосфонометокси)-пропил]аденин
327
цитозин-1-ил
октадецилок си-этил
этил
этил-
октадецилоксиэтил-1-(S)-[ (З-фтор-2-фосфонометокси)-пропил]цитозин
328
тимин-1-ил
октадецилок си-этил
этил
этил-
октадецилоксиэтил-1-(S)-[ (З-фтор-2-фосфонометокси)пропил ]тимин
329
урацил-1-ил
октадецилок си-этил
этил
этил-
октадецилоксиэтил-1-(S)-[ (З-фтор-2-фосфонометокси)-пропил]урацил
330
2, 6-
диамино-пурин-9-ил
октадецилок си-этил
этил
этил-
октадецилоксиэтил-9-(S)-[ (З-фтор-2-фосфонометокси)-пропил]-2,6-диаминопурин
331
гуанин-9-ил
гексадецило кси-пропил
этил
этил-
гексадецилоксипропил 9-(S)-[(З-фтор-2-фосфонометокси)пропил ]-гуанин
332
аденин-9-ил
гексадецило кси-пропил
этил
этил-
гексадецилоксипропил 9-(S)-[(З-фтор-2-фосфонометокси)пропил ]-аденин
333
цитозин-1-ил
гексадецило кси-пропил
этил
этил-
гексадецилоксипропил-1-(S)-[(З-фтор-2-фосфонометокси)пропил ]-цитозин
334
тимин-1-ил
гексадецило кси-пропил
этил
этил-
гексадецилоксипропил-1-(S)-[(З-фтор-2-фосфонометокси)пропил ]тимин
335
урацил-1-ил
гексадецило кси-пропил
этил
этил-
гексадецилоксипропил-1-(S)-[(З-фтор-2-фосфонометокси)пропил ]-урацил
336
2, 6-
диамино-пурин-9-ил
гексадецило кси-пропил
этил
этил-
гексадецилоксипропил 9-(S)-[(З-фтор-2-фосфонометокси)пропил ]-2,б-диаминопурин
337
гуанин-9-ил
1- 0-
октадецил-
2- 0-бензил-
эл-глицерил
этил
этил-1-0-октадецил-2-О-бензил-эл-глицерил-9-(S)-[(З-фтор-2-фосфонометокси)-пропил]гуанин
338
аденин-9-ил
1- 0-
октадецил-
2- 0-бензил-
эл-глицерил
этил
этил-1-0-октадецил-2-О-бензил-эл-глицерил-9-(S)-[(З-фтор-2-фосфонометокси)-пропил]аденин
339
цитозин-1-ил
1- 0-
октадецил-
2- 0-бензил-
эл-глицерил
этил
этил-1-0-октадецил-2-
0- бензил-эл-глицерил-
1- (S)-[(З-фтор-2-
фосфонометокси)-
пропил]цитозин
340
тимин-1-ил
1- 0-
октадецил-
2- 0-бензил-
зл-глицерил
этил
этил-1-0-октадецил-2-
0- бензил-эл-глицерил-
1- (S)-[(З-фтор-2-
фосфонометокси)-
пропил]тимин
341
урацил-1-ил
1- 0-
октадецил-
2- 0-бензил-
эл-глицерил
этил
этил-1-0-октадецил-2-
0- бензил-Бл-глицерил-
1- (S)-[(З-фтор-2-
фосфонометокси)-
пропил]-урацил
342
2, 6-
диамино-пурин-9-ил
1- 0-
октадецил-
2- 0-бензил-
эл-глицерил
этил
фенил-1-0-октадецил-2-0-бензил-sn-глицерил-9-(S)-[(3-фтор-2-
фосфонометокси)-пропил]-2,6-диаминопурин
343
гуанин-9-ил
октадецилок си-этил
галакто зил
галактозил-октадецилоксиэтил-9-(5)-[ (З-фтор-2-фосфонометокси)пропил ]-гуанин
344
аденин-9-ил
октадецилок си-этил
галакто зил
галактозил-октадецилоксиэтил-9-(S)-[ (З-фтор-2-фосфонометокси)пропил ]-аденин
345
цитозин-1-ил
октадецилок си-этил
галакто зил
галактозил-октадецилоксиэтил-1-(S)-[ (З-фтор-2-фосфонометокси)пропил ]-цитозин
346
тимин-1-ил
октадецилок си-этил
галакто зил
галактозил-октадецилоксиэтил-1-(S)-[(З-фтор-2-фосфонометокси)пропил ]тимин
347
урацил-1-ил
октадецилок си-этил
галакто зил
галактозил-октадецилоксиэтил-1-(S)-[(З-фтор-2-фосфонометокси)пропил ]-урацил
348
2, 6-
диамино-пурин-9-ил
октадецилок си-этил
галакто зил
галактозил-октадецилоксиэтил-9-(S)-[(З-фтор-2-фосфонометокси)пропил ]-2,б-диаминопурин
349
гуанин-9-ил
гексадецило кси-пропил
галакто зил
галактозил-гексадецилоксипропил 9-(S)-[(З-фтор-2-фосфонометокси)-пропил]гуанин
350
аденин-9-ил
гексадецило кси-пропил
галакто зил
галактозил-гексадецилоксипропил 9-(S)-[(З-фтор-2-фосфонометокси)-пропил]аденин
галактозил-
351
цитозин-1-ил
гексадецило кси-пропил
галакто зил
гексадецилоксипропил-1-(S)-[(З-фтор-2-фосфонометокси)-пропил]цитозин
галактозил-
352
тимин-1-ил
гексадецило кси-пропил
галакто зил
гексадецилоксипропил-1-(S)-[(З-фтор-2-фосфонометокси)-пропил]тимин
галактозил-
353
урацил-1-ил
гексадецило кси-пропил
галакто зил
гексадецилоксипропил-1-(S)-[(З-фтор-2-фосфонометокси)-пропил]урацил
галактозил-
2, 6-
г е к с а д е цил о к сипр о пил
354
диамино-пурин-9-ил
гексадецило кси-пропил
галакто зил
9-(S)-[(З-фтор-2-фосфонометокси)-пропил]-2,6-диаминопурин
галактозил-1-0-
1-0-
октад ецил- 2-0- бензил-
355
гуанин-9-ил
октадецил-
2-0-бензил-
зл-глицерил
галакто зил
эл-глицерил-9-(S) -[ (З-фтор-2-фосфонометокси)-пропил]гуанин
356
аденин-9-ил
1- 0-
октадецил-
2- 0-бензил-
эл-глицерил
галакто зил
галактозил-1-0-октад ецил- 2-0- бензил-эл-глицерил-9-(S) -[(З-фтор-2-фосфонометокси)-пропил]аденин
357
цитозин-1-ил
1- 0-
октадецил-
2- 0-бензил-
эл-глицерил
галакто зил
галактозил-1-0-октад ецил- 2-0- бензил-зл-глицерил-1-(S)-[ (З-фтор-2-фосфонометокси)-пропил]цитозин
358
тимин-1-ил
1- 0-
октадецил-
2- 0-бензил-
эл-глицерил
галакто зил
галактозил-1-0-октад ецил- 2-0- бензил-зл-глицерил-1-(S)-[ (З-фтор-2-фосфонометокси)-пропил]тимин
359
урацил-1-ил
1- 0-
октадецил-
2- 0-бензил-
эл-глицерил
галакто зил
галактозил-1-0-октад ецил- 2-0- бензил-зл-глицерил-1-(S)-[ (З-фтор-2-фосфонометокси)-пропил]урацил
галактозил-1-0-
октад ецил- 2-0- бензил-
2, 6-
1-0-
эл-глицерил-9-(S) -
диамино-
октадецил-
галакто
360
[(З-фтор-2-
пурин-9-
2-0-бензил-
зил
фосфонометокси)-
эл-глицерил
пропил]-2,6-
диаминопурин
363
цитозин-1-ил
октадецило кси-этил
нафтил
нафтил-
октадецилоксиэтил-1-(2-
фосфонометоксиэтил)-цитозин
364
тимин-1-ил
октадецило кси-этил
нафтил
нафтил-
октадецилоксиэтил-1-(2-
фосфонометоксиэтил)ти мин
365
урацил-1-ил
октадецило кси-этил
нафтил
нафтил-
октадецилоксиэтил-9-(2-
фосфонометоксиэтил)ур ацил
366
2, 6-
диамино-пурин-9-ил
октадецило кси-этил
нафтил
нафтил-
октадецилоксиэтил-9-(2-
фосфонометоксиэтил)-2,б-диаминопурин
367
гуанин-9-ил
гексадецил окси-пропил
нафтил
нафтил-
гексадецилоксипропил 9- (2-
фосфонометоксиэтил)-гуанин
368
аденин-9-ил
гексадецил окси-пропил
нафтил
нафтил-
гексадецилоксипропил 9- (2-
фосфонометоксиэтил)-аденин
369
цитозин-1-ил
гексадецил окси-пропил
нафтил
нафтил-
гексадецилоксипропил-1- (2-
фосфонометоксиэтил)-цитозин
370
тимин-1-ил
гексадецил окси-пропил
нафтил
нафтил-
гексадецилоксипропил-1- (2-
фосфонометоксиэтил)-тимин
371
урацил-1-ил
гексадецил окси-пропил
нафтил
нафтил-
гексадецилоксипропил 9- (2-
фосфонометоксиэтил)-урацил
372
2, 6-
диамино-пурин-9-ил
гексадецил окси-пропил
нафтил
нафтил-
гексадецилоксипропил 9- (2-
фосфонометоксиэтил)-2,б-диаминопурин
373
гуанин-9-ил
1- 0-
октадецил-
2- 0-бензил-
эл-глицерил
нафтил
нафтил-1-0-октадецил-2-0-бензил-эл-глицерил-9-(2-фосфонометоксиэтил)гу анин
374
аденин-9-ил
1- 0-
октадецил-
2- 0-бензил-
эл-глицерил
нафтил
нафтил-1-0-октадецил-2-0-бензил-зл-глицерил-9-(2-фосфонометоксиэтил)ад енин
375
цитозин-1-ил
1- 0-
октадецил-
2- 0-бензил-
эл-глицерил
нафтил
нафтил-1-0-октадецил-2-0-бензил-зл-глицерил-1-(2-фосфонометоксиэтил)ци тозин
376
тимин-1-ил
1- 0-
октадецил-
2- 0-бензил-
эл-глицерил
нафтил
нафтил-1-0-октадецил-2-0-бензил-зл-глицерил-1-(2-
фосфонометоксиэтил)ти мин
377
урацил-1-ил
1- 0-
октадецил-
2- 0-бензил-
эл-глицерил
нафтил
нафтил-1-0-октадецил-2-0-бензил-зл-глицерил-9-(2-фосфонометоксиэтил)ур ацил
378
2,6-
диаминопу рин-9-ил
1- 0-
октадецил-
2- 0-бензил-
зл-глицерил
нафтил
нафтил-1-0-октадецил-2-0-бензил-зл-глицерил-9-(2-фосфонометоксиэтил)-2,б-диаминопурин
386
аденин-9-ил
гексадецил окси-пропил
нафти л
нафтил-
гексадецилоксипропил 9-(Я)-[ (2-
фосфонометокси)-пропил]аденин
387
цитозин-1-ил
гексадецил окси-пропил
нафти л
нафтил-
гексадецилоксипропил-1-(Я)-[ (2-
фосфонометокси)-пропил]цитозин
388
тимин-1-ил
гексадецил окси-пропил
нафти л
нафтил-
гексадецилоксипропил-1-(Я)-[ (2-
фосфонометокси)-пропил]тимин
389
урацил-1-ил
гексадецил окси-пропил
нафти л
нафтил-
гексадецилоксипропил-1-(Я)-[ (2-
фосфонометокси)-пропил]урацил
390
2,6-
диамино-пурин-9-ил
гексадецил окси-пропил
нафти л
нафтил-
гексадецилоксипропил 9-(Я)-[ (2-
фосфонометокси)пропил]-2,6-диаминопурин
391
гуанин-9-ил
1- 0-
октадецил-
2- 0-
бензил-эл-глицерил
нафти л
нафтил-1-0-октадецил-2-О-бензил-эл-глицерил-Э-(Я)-[ (2-
фосфонометокси)пропил]г уанин
392
аденин-9-ил
1- 0-
октадецил-
2- 0-
бензил-эл-глицерил
нафти л
нафтил-1-0-октадецил-2-0-бензил-зл-глицерил-9-(Я)-[ (2-
фосфонометокси)пропил]а денин
393
цитозин-1-ил
1- 0-
октадецил-
2- 0-
бензил-эл-глицерил
нафти л
нафтил-1-0-октадецил-2-0-бензил-sл-глицерил-1-(Я)-[ (2-
фосфонометокси)пропил]ц итозин
394
тимин-1-ил
1- 0-
октадецил-
2- 0-
бензил-эл-глицерил
нафти л
нафтил-1-0-октадецил-2-0-бензил-sл-глицерил-1-(Я)-[ (2-
фосфонометокси)пропил]т имин
395
урацил-1-ил
1- 0-
октадецил-
2- 0-
бензил-эл-глицерил
нафти л
нафтил-1-0-октадецил-2-0- бензил-sл-глицерил-1-(Я)-[ (2-
фосфонометокси)пропил]у рацил
1-0-
нафтил-1-0-октадецил-2-
2, 6-
октадецил-
О-бензил-эл-глицерил-Э-
диамино-
нафти
396
2-0-
(Я)-[ (2-
пурин-9-
фосфонометокси)пропил]-
бензил-эл-
глицерил
2,б-диаминопурин
399
цитозин-1-ил
октадецило кси-этил
нафт ил
нафтил-
октадецилоксиэтил-1-(S)-[(З-метокси-2-фосфонометокси)-пропил]цитозин
400
тимин-1-ил
октадецило кси-этил
нафт ил
нафтил-
октадецилоксиэтил-1-(5)-[(З-метокси-2-фосфонометокси)-пропил]тимин
401
урацил-1-ил
октадецило кси-этил
нафт ил
нафтил-
октадецилоксиэтил-1-(S)-[(З-метокси-2-фосфонометокси)-пропил]урацил
402
2, б-
диамино-пурин-9-ил
октадецило кси-этил
нафт ил
нафтил-
октадецилоксиэтил-9-(S)-[(З-метокси-2-фосфонометокси)-пропил]-2,б-диаминопурин
403
гуанин-9-ил
гексадецил окси-пропил
нафт ил
нафтил-
гексадецилоксипропил 9-(S)-[(З-метокси-2-фосфонометокси)-пропил]гуанин
404
аденин-9-ил
гексадецил окси-пропил
нафт ил
нафтил-
гексадецилоксипропил 9-(S)-[(З-метокси-2-фосфонометокси)-пропил]аденин
405
цитозин-1-ил
гексадецил окси-пропил
нафт ил
нафтил-
гексадецилоксипропил-1-(S)-[(З-метокси-2-фосфонометокси)-пропил]цитозин
406
тимин-1-ил
гексадецил окси-пропил
нафт ил
нафтил-
гексадецилоксипропил-1-(S)-[(З-метокси-2-фосфонометокси)-пропил]тимин
407
урацил-1-ил
гексадецил окси-пропил
нафт ил
нафтил-
гексадецилоксипропил-1-(S)-[(З-метокси-2-фосфонометокси)-пропил]урацил
408
2,6-
диамино-пурин-9-ил
гексадецил окси-пропил
нафт ил
нафтил-
гексадецилоксипропил 9-(S)-[(З-метокси-2-фосфонометокси)-пропил]-2,б-диаминопурин
409
гуанин-9-ил
1- 0-
октадецил-
2- 0-бензил-
эл-глицерил
нафт ил
нафтил-1-0-октадецил-2-О-бензил-эл-глицерил-Э-(S)-[(З-метокси-2-фосфонометокси)пропил]гу анин
410
аденин-9-ил
1- 0-
октадецил-
2- 0-бензил-
эл-глицерил
нафт ил
нафтил-1-0-октадецил-2-О-бензил-эл-глицерил-Э-(S)-[(З-метокси-2-фосфонометокси)пропил]ад енин
411
цитозин-1-ил
1- 0-
октадецил-
2- 0-бензил-
эл-глицерил
нафт ил
нафтил-1-0-октадецил-2-0-бензил-sл-глицерил-1-(S)-[(З-метокси-2-фосфонометокси)пропил]ци тозин
412
тимин-1-ил
1- 0-
октадецил-
2- 0-бензил-
эл-глицерил
нафт ил
нафтил-1-0-октадецил-2-0-бензил-sл-глицерил-1-
(S)-[(З-метокси-2-фосфонометокси)пропил]ти мин
413
урацил-1-ил
1- 0-
октадецил-
2- 0-бензил-
гл-глицерил
нафт ил
нафтил-1-0-октадецил-2-0-бензил-sл-глицерил-1-(5)-[(З-метокси-2-фосфонометокси)пропил]ур ацил
нафтил-1-0-октадецил-2-
2, 6-
1-0-
0-бензил-зл-глицерил-9-
диаминоп
октадецил-
нафт
414
(S)-[(З-метокси-2-
урин-9-
2-0-бензил-
фосфонометокси)пропил]-
эл-глицерил
2,б-диаминопурин
422
аденин-9-ил
гексадецил окси-пропил
нафти
нафтил-
гексадецилоксипропил 9-(S)-[(З-гидрокси-2-фосфонометокси)пропил]ад енин
423
цитозин-1-ил
гексадецил окси-пропил
нафти л
нафтил-
гексадецилоксипропил-1-(S)-[(З-гидрокси-2-фосфонометокси)пропил]ци тозин
424
тимин-1-ил
гексадецил окси-пропил
нафти
нафтил-
гексадецилоксипропил-1-(S)-[(З-гидрокси-2-фосфонометокси)пропил]ти мин
425
урацил-1-ил
гексадецил окси-пропил
нафти
нафтил-
гексадецилоксипропил-1-(S)-[(З-гидрокси-2-фосфонометокси)пропил]ур ацил
426
2, 6-
диамино-пурин-9-ил
гексадецил окси-пропил
нафти л
нафтил-
гексадецилоксипропил 9-(S)-[(З-гидрокси-2-фосфонометокси)пропил]-2,б-диаминопурин
427
гуанин-9-ил
1- 0-
октадецил-
2- 0-бензил-
эл-глицерил
нафти
нафтил-1-0-октадецил-2-О-бензил-эл-глицерил-Э-(S)-[(З-гидрокси-2-фосфонометокси)пропил]гу анин
428
аденин-9-ил
1- 0-
октадецил-
2- 0-бензил-
эл-глицерил
нафти л
нафтил-1-0-октадецил-2-О-бензил-эл-глицерил-Э-(S)-[(З-гидрокси-2-фосфонометокси)пропил]ад енин
429
цитозин-1-ил
1- 0-
октадецил-
2- 0-бензил-
эл-глицерил
нафти
нафтил-1-0-октадецил-2-0-бензил-sл-глицерил-1-(S)-[(З-гидрокси-2-фосфонометокси)пропил]ци тозин
430
тимин-1-ил
1- 0-
октадецил-
2- 0-бензил-
эл-глицерил
нафти
нафтил-1-0-октадецил-2-0-бензил-sл-глицерил-1-
(S)-[(З-гидрокси-2-фосфонометокси)пропил]ти мин
431
урацил-1-ил
1- 0-
октадецил-
2- 0-бензил-
эл-глицерил
нафти л
нафтил-1-0-октадецил-2-0-бензил-sл-глицерил-1-(S)-[(З-гидрокси-2-фосфонометокси)пропил]ур ацил
нафтил-1-0-октадецил-2-
2,6-
1-0-
0-бензил-sл-глицерил-9-
диамино-
октадецил-
нафти
432
(S)-[(З-гидрокси-2-
пурин-9-
2-0-бензил-
фосфонометокси)пропил]-
sn-глицерил
2,б-диаминопурин
440
аденин-9-ил
гексадецил окси-пропил
нафти л
нафтил-
гексадецилоксипропил 9-(S)-[(З-фтор-2-фосфонометокси)-пропил]аденин
441
цитозин -1-ил
гексадецил окси-пропил
нафти л
нафтил-
гексадецилоксипропил-1-(S)-[(З-фтор-2-фосфонометокси)-пропил]цитозин
442
тимин-1-ил
гексадецил окси-пропил
нафти л
нафтил-
гексадецилоксипропил-1-(S)-[(З-фтор-2-фосфонометокси)-пропил]тимин
443
урацил-1-ил
гексадецил окси-пропил
нафти л
нафтил-
гексадецилоксипропил-1-(S)-[(З-фтор-2-фосфонометокси)-пропил]урацил
444
2, 6-
диамино-пурин-9-ил
гексадецил окси-пропил
нафти л
нафтил-
гексадецилоксипропил 9-(S)-[(З-фтор-2-фосфонометокси)-пропил]-2,б-диаминопурин
445
гуанин-9-ил
1- 0-
октадецил-
2- 0-бензил-
эл-глицерил
нафти л
нафтил-1-0-октадецил-2-О-бензил-эл-глицерил-Э-(S)-[(З-фтор-2-фосфонометокси)пропил]гу анин
446
аденин-9-ил
1- 0-
октадецил-
2- 0-бензил-
эл-глицерил
нафти л
нафтил-1-0-октадецил-2-О-бензил-эл-глицерил-Э-(S)-[(З-фтор-2-фосфонометокси)пропил]ад енин
447
цитозин -1-ил
1- 0-
октадецил-
2- 0-бензил-
эл-глицерил
нафти л
нафтил-1-0-октадецил-2-0-бензил-sл-глицерил-1-(S)-[(З-фтор-2-фосфонометокси)пропил]ци тозин
448
тимин-1-ил
1- 0-
октадецил-
2- 0-бензил-
эл-глицерил
нафти л
нафтил-1-0-октадецил-2-0-бензил-sл-глицерил-1-
(S)-[(З-фтор-2-фосфонометокси)пропил]ти мин
449
урацил-1-ил
1- 0-
октадецил-
2- 0-бензил-
эл-глицерил
нафти л
нафтил-1-0-октадецил-2-0- бензил-sл-глицерил-1-(S)-[(З-фтор-2-фосфонометокси)пропил]ур ацил
нафтил-1-0-октадецил-2-
2, 6-
1-0-
0- бензил-sл-глицерил-9-
диамино-
октадецил-
нафти
450
(S)-[(З-фтор-2-
пурин-9-
2-0-бензил-
фосфонометокси)пропил]-
эл-глицерил
2,6-диаминопурин
H2N N N ,,
k/°^P-0(CH2)20(CH2)17CH3 О
Конкретные соединения, к которым относится настоящее изобретение, включают:
.a!j^CN? О
изопропилиденглицерил-октадецилоксиэтил-9-[2-(фосфонометокси)этил]гуанин
Т И ч>
2N N ^ Q
L^°^P-O(CH2)2O(CH2)17CH3
глицерил-октадецилоксиэтил-9-[2-(фосфонометокси)этил]гуанин
H2N^N^"N °
L^°^P-0(CH2)20(CH2)17CH3
но4 у "OH
маннозил-октадецилоксиэтил-9-[2-(фосфонометокси)этил]гуанин
ч •
н3с-о //
H,N^N^> О
Я^Р-0(СН2)20(СН2)17СН3
фенил-октадецилоксиэтил-9-(Я)-[3-метокси-2-(фосфонометокси)пропил]гуанин
N * П "
•О. Р-0(СН2)30(СН2)15СН3
фенил-гексадецилоксипропил-9-(Я)-[3-фтор-2-(фосфонометокси)пропил]аденин
Способы применения
В другом аспекте изобретение относится к применению соединения формулы (Ia) или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения вирусного заболевания у субъекта, где указанное вирусное заболевание выбрано из группы, состоящей из вируса папилломы человека, ВИЧ, вируса гепатита B, вируса гепатита C, вируса оспы человека, вируса осповакцины, аденовируса, цитомегаловируса, вируса простого герпеса 1, вируса простого герпеса 2, вируса Эпштейна-Барр, вируса BK, вируса JC, вируса лейкоза кошек и вируса иммунодефицита кошек.
В различных вариантах осуществления изобретения вирус может быть вирусом папилломы человека. В соответствии с данными Центра по контролю и профилактике заболеваний (CDC) HPV является наиболее распространенной инфекцией, передающейся половым путем (STI). Вирусы HPV можно классифицировать на слизистые и кожные HPV. В каждой из указанных групп отдельные вирусы обозначают как вирусы высокого риска и вирусы низкого риска. Область наружных половых органов женщин и мужчин могут поражать более 40 типов HPV, и несколько типов HPV могут инфицировать рот и горло. Кроме того, HPV является самой распространенной причиной рака шейки матки. Тип 16 является одним из наиболее значимых штаммов HPV и может вызывать рак шейки матки. Другие типы HPV включают, но не ограничиваются ими, типы 2, 3, 4, 5, 6, 8, 11, 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 63, 66, 68, 69 и 82. В различных вариантах осуществления указанное применение предназначено для лечения множества типов вируса папилломы человека, например, описанных в настоящем документе типов. В различных вариантах осуществления указанное применение предназначено более чем для 2 типов HPV, бо
лее чем для 5 типов HPV или более чем для 10 типов HPV. В различных вариантах осуществления вирус папилломы человека может быть выбран из вируса папилломы человека типа 11, типа 16 и типа 18.
В другом аспекте изобретение относится к применению соединения формулы (Ia) или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для подавления роста клетки, трансформированной вирусом, где указанный вирус выбран из группы, состоящей из вируса папилломы человека, ВИЧ, вируса гепатита B, вируса гепатита C, вируса оспы человека, вируса осповакцины, аденовируса, цитомегаловируса, вируса простого герпеса 1, вируса простого герпеса 2, вируса Эпштейна-Барр, вируса BK, вируса JC, вируса лейкоза кошек и вируса иммунодефицита кошек.
В различных вариантах осуществления изобретения вирус может быть вирусом папилломы человека. В различных вариантах осуществления указанное применение предназначено для лечения множества типов вируса папилломы человека, например, описанных в настоящем документе типов. В различных вариантах осуществления указанное применение предназначено более чем для 2 типов HPV, более чем для 5 типов HPV или более чем для 10 типов HPV. В различных вариантах осуществления вирус папилломы человека может быть выбран из вируса папилломы человека типа 11, типа 16 и типа 18.
В другом аспекте изобретение относится к применению соединения формулы (Ia) или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения рака шейки матки у субъекта. В некоторых вариантах осуществления рак шейки матки может быть вызван инфекцией HPV, например инфекцией HPV типа 16.
В другом аспекте предложено применение соединения формулы (Ia) или его фармацевтически приемлемой соли при лечении вирусного заболевания у субъекта, где указанное вирусное заболевание выбрано из группы, состоящей из вируса папилломы человека, ВИЧ, вируса гепатита B, вируса гепатита C, вируса оспы человека, вируса осповакцины, аденовируса, цитомегаловируса, вируса простого герпеса 1, вируса простого герпеса 2, вируса Эпштейна-Барр, вируса BK, вируса JC, вируса лейкоза кошек и вируса иммунодефицита кошек.
В другом аспекте предложено применение соединения формулы (Ia) или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства при подавлении роста клетки, трансформированной вирусом, где указанный вирус выбран из группы, состоящей из вируса папилломы человека, ВИЧ, вируса гепатита B, вируса гепатита C, вируса оспы человека, вируса осповакцины, аденовируса, цитоме-галовируса, вируса простого герпеса 1, вируса простого герпеса 2, вируса Эпштейна-Барр, вируса BK, вируса JC, вируса лейкоза кошек и вируса иммунодефицита кошек.
В другом аспекте изобретение относится к способу лечения вируса папилломы человека в организме хозяина, включающему введение эффективного количества соединения, имеющего структуру
или его фармацевтически приемлемой соли. III. Способы синтеза.
В другом аспекте предложен способ синтеза соединений формулы (Ia). Указанный способ включает следующие стадии, представленные на схеме 2a. Для схемы 2a заместители BNuc(a), Xa, Ra и La являются такими, как описано в настоящем документе для формулы (Ia), a Ya может быть уходящей группой.
Схема 2а
1. , /~\ R3 ^ ^/\/\
BNuc(a) PI сильное BNuc(a) ||
.он || основание | о р он
> р 1
+ I
а 0"Na+
X о о
2-1 а 2-2а 2"3а
Указанный способ включает
приведение в контакт соединения формулы (2-1a), которое имеет защищенный BNuc(a), с соединением формулы (2-2a) в присутствии сильного основания с получением соединения формулы (2-3a);
взаимодействие соединения формулы (2-3a) с La-OH в присутствии связывающего агента с получением соединения формулы (Ia).
IV. Фармацевтические композиции.
В другом аспекте изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединение формулы (Ia) в комбинации с фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом (например, носителем).
Термины "фармацевтически приемлемый носитель", "фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество" и подобные термины, используемые в настоящем документе, относятся к фармацевтическим вспомогательным веществам, например фармацевтически, физиологически приемлемым органическим или неорганическим веществам-носителям, подходящим для энтерального или парентерального применения, которые не взаимодействуют неблагоприятным образом с активным агентом. Подходящие фармацевтически приемлемые носители включают воду, солевые растворы (такие как раствор Рингера), спирты, масла, желатин, углеводы, такие как лактоза, амилоза или крахмал, сложные эфиры жирных кислот, гидроксиметилцеллюлозу и поливинилпирролидин. Указанные препараты могут быть стерилизованы и, при необходимости, смешаны со вспомогательными агентами, такими как смазывающие агенты, консерванты, стабилизаторы, смачивающие агенты, эмульгаторы, соли для изменения осмотического давления, буферы, красители и/или ароматические вещества и т.п., которые не взаимодействуют неблагоприятным образом с соединениями, описанными в настоящем документе.
Соединения, описанные в настоящем документе, могут быть введены субъекту по отдельности или совместно. Совместное введение включает одновременное или последовательное введение соединений по отдельности или в комбинации (более одного соединения). При необходимости препараты также могут быть смешаны с другими активными веществами (например, для уменьшения метаболического разложения).
A. Технологии получения.
Соединения, описанные в настоящем документе, могут быть получены и введены в многочисленных пероральных, парентеральных лекарственных формах и лекарственных формах местного применения. Так, соединения, описанные в настоящем документе, могут быть введены инъекцией (например, внутривенно, внутримышечно, внутрикожно, подкожно, интрадуоденально или внутрибрюшинно). Кроме того, соединения, описанные в настоящем документе, могут быть введены ингаляцией, например ин-траназально. Помимо этого, соединения, описанные в настоящем документе, могут быть введены транс-дермально. Предусмотрено также, что могут быть использованы многочисленные способы введения (например, внутримышечные, пероральные, трансдермальные) для введения соединений, описанных в настоящем документе. Соответственно, предусмотрены фармацевтические композиции, содержащие фармацевтически приемлемый носитель или вспомогательное вещество и одно или более соединений.
Для получения фармацевтических композиций фармацевтически приемлемые носители могут быть либо твердыми, либо жидкими. Препараты в твердой форме включают порошки, таблетки, пилюли, капсулы, крахмальные облатки, суппозитории и диспергируемые гранулы. Твердый носитель может быть одним или более соединениями, которые могут также действовать как разбавители, ароматизаторы, связующие агенты, консерванты, разрыхлители таблеток или как инкапсулирующий материал.
В порошках носитель является тонкодисперсным твердым веществом в смеси с тонкодисперсным активным компонентом. В таблетках активный компонент смешан в подходящем соотношении с носителем, имеющим необходимые связующие свойства, и спрессован до требуемой формы и размера.
Порошки и таблетки предпочтительно содержат от 5 до 70% активного соединения. Подходящие носители являются карбонатом магния, стеаратом магния, тальком, сахаром, лактозой, пектином, декстрином, крахмалом, желатином, трагакантом, метилцеллюлозой, карбоксиметилцеллюлозой натрия, низкоплавким воском, маслом какао и т.п. Термин "технология получения" включает составление композиции активного соединения с инкапсулирующим материалом в качестве носителя; получение капсулы, в которой активный компонент, содержащий или не содержащий других носителей, окружен указанным носителем, который, таким образом, взаимосвязан с ним. Аналогично включены крахмальные облатки и пастилки. В качестве твердых лекарственных форм, подходящих для перорального введения, могут быть использованы таблетки, порошки, капсулы, пилюли, крахмальные облатки и пастилки.
Для получения суппозиториев сначала расплавляют низкоплавкий воск, такой как смесь глицеридов жирных кислот или масло какао, и равномерно диспергируют в нем активный компонент, например, посредством перемешивания. Затем расплавленную однородную смесь выливают в формы соответствующего размера, обеспечивают возможность остывания и, таким образом, затвердевания.
Препараты в жидкой форме включают растворы, суспензии и эмульсии, например растворы в воде или в воде/пропиленгликоле. Для парентеральной инъекции жидкие препараты могут быть составлены в форме раствора в водном растворе полиэтиленгликоля.
При необходимости или желательности парентерального применения особенно подходящими смесями являются пригодные для инъекций стерильные растворы, предпочтительно масляные или водные растворы, а также суспензии, эмульсии или имплантаты, включая суппозитории. В частности, носители для парентерального введения включают водные растворы декстрозы, циклодекстрины, солевые растворы, чистую воду, этанол, глицерин, пропиленгликоль, арахисовое масло, кунжутное масло, блок-полимеры полиоксиэтилена и т.п. Удобной единичной лекарственной формой являются ампулы. Соединения, описанные в настоящем документе, также могут быть внедрены в липосомы или введены через трансдермальные насосы или пластыри. Фармацевтические смеси, подходящие для применения, включают смеси, описанные, например, в Pharmaceutical Sciences (17-е изд., Mack Pub. Co., Истон, штат Пенсильвания) и WO 96/05309, описание которых включено в настоящий документ посредством ссылки.
Водные растворы, подходящие для перорального применения, могут быть получены растворением активного компонента в воде и добавлением, при необходимости, подходящих красителей, ароматизаторов, стабилизаторов и/или загустителей. Водные суспензии, подходящие для перорального применения, могут быть получены диспергированием тонкодисперсного активного компонента в воде с вязким материалом, таким как природные или синтетические камеди, смолы, метилцеллюлоза, карбоксиметилцел-люлоза натрия и другие общеизвестные суспендирующие агенты.
Включены также препараты в твердой форме, которые предназначены для превращения непосредственно перед применением в препараты в жидкой форме для перорального введения. Указанные жидкие формы включают растворы, суспензии и эмульсии. Такие препараты могут содержать, помимо активного компонента, красители, ароматизаторы, стабилизаторы, буферы, искусственные и природные подсластители, диспергаторы, загустители, солюбилизирующие агенты и т.п.
Фармацевтический препарат предпочтительно представлен в единичной лекарственной форме. В такой форме препарат делят на единичные дозы, содержащие подходящие количества активного компонента. Единичная лекарственная форма может быть упакованным препаратом, при этом упаковка содержит дискретные количества препарата, такие как упакованные таблетки, капсулы и порошки в пробирках или ампулах. Единичная лекарственная форма также может быть одной капсулой, таблеткой, крахмальной облаткой или пастилкой или она может быть подходящим количеством любой из указанных форм в упаковке. В различных вариантах осуществления изобретения единичная лекарственная форма может быть в форме аппликатора, предварительно наполненного фармацевтической композицией, описанной в настоящем документе (например, фармацевтической композицией, которая содержит эффективное количество соединения формулы (I) и/или соединения формулы (Ia)). В различных вариантах осуществления предварительно наполненный аппликатор может быть наполнен фармацевтической композицией в форме крема, геля или мази, которая содержит соединение, описанное в настоящем документе (например, соединение формулы (I) и/или соединение формулы (Ia)).
Количество активного компонента в препарате однократной дозы может варьироваться или корректироваться от 0,1 до 10000 мг, более типично от 1,0 до 1000 мг, наиболее типично от 10 до 500 мг, в соответствии с конкретным применением и эффективностью активного компонента. При необходимости композиция также может содержать другие совместимые терапевтические агенты.
Некоторые соединения могут иметь ограниченную растворимость в воде и, следовательно, в композиции может потребоваться поверхностно-активное вещество или другой подходящий совместный растворитель. Такие совместные растворители включают полисорбат 20, 60 и 80; плюроник F-68, F-84 и P-103; циклодекстрин и полиоксил 35 касторовое масло. Указанные совместные растворители обычно используют в количестве от около 0,01 до около 2 мас.%.
Для снижения вариабельности при дозировании препаратов может быть необходима более высокая вязкость, чем вязкость простых водных растворов, для снижения физического разделения компонентов суспензии или эмульсии препарата и/или для иного улучшения препарата. Такие агенты для повышения вязкости включают, например, поливиниловый спирт, поливинилпирролидон, метилцеллюлозу, гидро-ксипропилметилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллю-лозу, хондроитина сульфат и его соли, гиалуроновую кислоту и ее соли, а также комбинации вышеперечисленных агентов. Указанные агенты обычно используют в количестве от около 0,01 до около 2 мас.%.
Композиции могут дополнительно содержать компоненты для обеспечения устойчивого высвобождения и/или удобства. Такие компоненты включают высокомолекулярные анионные мукомиметические полимеры, гелеобразующие полисахариды и тонкоизмельченные субстраты-носители лекарств. Указанные компоненты более подробно рассмотрены в патентах США № 4911920, 5403841, 5212162 и 4861760. Полное содержание указанных патентов включено в настоящий документ посредством ссылки в полном объеме для всех целей.
B. Эффективные дозы.
Фармацевтические композиции включают композиции, в которых активный ингредиент содержится в терапевтически эффективном количестве, т. е. в количестве, эффективном для достижения предполагаемой цели. Фактическое количество, эффективное для конкретного применения, зависит, помимо прочего, от состояния, подлежащего лечению. Например, при введении в соответствии со способами для лечения рака такие композиции содержат количество активного ингредиента, эффективное для достиже
ния требуемого результата (например, снижения количества раковых клеток у субъекта).
Доза и частота введения (однократное или многократное введение доз) вводимого соединения могут варьироваться в зависимости от различных факторов, включая способ введения; рост, возраст, пол, состояние здоровья, массу тела, индекс массы тела и рацион реципиента; природу и тяжесть симптомов заболевания, подлежащего лечению; наличие других заболеваний или других проблем, связанных со здоровьем; разновидность параллельного лечения; осложнения любых заболеваний или от программы лечения. Вместе со способами и соединениями, описанными в настоящем документе, могут быть использованы другие программы лечения или агенты.
Для любого соединения, описанного в настоящем документе, терапевтически эффективное количество может быть первоначально определено при помощи анализов на клеточных культурах. Затем при помощи моделей на животных можно рассчитать терапевтически эффективные количества для применения у людей, используя стандартные технологии, подтвержденные или уточненные в актуальных клинических испытаниях.
Дозы могут варьироваться в зависимости от потребностей пациента и используемого соединения. Доза, вводимая пациенту, должна быть достаточной для достижения с течением времени благоприятного терапевтического ответа у пациента. Размер дозы также определяется наличием, природой и тяжестью каких-либо неблагоприятных побочных эффектов. Как правило, лечение начинают с меньших доз, которые меньше оптимальной дозы соединения. Затем дозу повышают небольшими приращениями до достижения оптимального эффекта в данных условиях. В одном из вариантов воплощения изобретения диапазон дозы составляет от 0,001 до 10% (мас./об.). В другом варианте воплощения диапазон дозы составляет от 0,1 до 5% (мас./об.).
Величина дозы и интервалы введения могут быть подобраны индивидуально для обеспечения уровней введенного соединения, эффективных для конкретного клинического показания, подлежащего лечению. Это обеспечивает программу лечения, соразмерную тяжести болезненного состояния индивидуума.
Используя идею, представленную в настоящем документе, можно спланировать эффективную профилактическую или терапевтическую программу лечения, которая не вызывает существенной токсичности и в то же время является полностью эффективной для лечения клинических симптомов, демонстрируемых конкретным пациентом. Указанное планирование должно включать тщательный выбор активного соединения с учетом таких факторов, как эффективность, относительная биодоступность соединения, масса тела пациента, наличие и тяжесть неблагоприятных побочных эффектов, предпочтительный способ введения и профиль токсичности выбранного агента.
C. Токсичность.
Отношение токсичности и терапевтического эффекта для конкретного соединения является его терапевтическим индексом и может быть выражено как отношение LD50 (количество соединения, летальное в 50% популяции) к ED50 (количество соединения, эффективное в 50% популяции). Предпочтительными являются соединения, демонстрирующие высокие терапевтические индексы. Данные терапевтического индекса, полученные в результате анализов в клеточной культуре и/или исследований на животных, могут быть использованы при составлении диапазона доз для применения у людей. Доза указанных соединений предпочтительно находится в пределах диапазона концентраций в плазме, который включает ED50 с незначительной токсичностью или без токсичности. Доза может варьироваться в этом диапазоне в зависимости от используемой лекарственной формы и используемого способа введения. См., например, Fingl et al. в: The Pharmacological Basis of Therapeutics, гл. 1, с. 1, 1975. Точный препарат, способ введения и доза могут быть выбраны лечащим врачом с учетом состояния пациента и конкретного способа, в котором использовано указанное соединение.
V. Примеры.
Общие химические способы.
Все реагенты имели промышленное качество и были использованы без дополнительной очистки, если не указано иное. Хроматографическую очистку выполняли при помощи флэш-хроматографии на силикагеле 60 (EMD Chemicals, Inc., 230-400 меш). Спектры 1Н ЯМР записывали на спектрофотометре Varian HG, работающем при 400 МГц, и записывали в миллионных долях (м.д.) относительно внутреннего стандарта тетраметилсилана при 0,00 м.д. Стандартные масс-спектры с ионизацией электрораспылением (МС-ИЭР) записывали на спектрометре Finnigan LCQDECA, а масс-спектры с высоким разрешением (MCBP) записывали на масс-спектрометре Agilent 6230 Accurate-Mass TOFMS в режиме отрицательной ИЭР. Чистоту целевых соединений описывали при помощи высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ), используя хроматографическую систему Beckman Coulter System Gold. Использовали аналитическую колонку PHENOMENEX(r) SYNERGI(tm) Polar-RP (4,6^150 мм), оснащенную защитной колонкой SECURITYGUARD(tm). Подвижная фаза A составляла 95% воды/5% метанола, а подвижная фаза B составляла 95% метанола/5% воды. Использовали изократическое элюирование при скорости потока 0,8 мл/мин. Соединения обнаруживали по поглощению ультрафиолетового света (УФ) при 274 нм. Однородность целевых соединений подтверждали также при помощи тонкослойной хроматографии (TCX), используя пластины Analtech с силикагелем GF (250 мкм) и систему растворителей: CHCb/MeOH/конц.
NH4OH/H2O (70:30:3:3 об./об.). Результаты TCX визуализировали УФ-светом, Phospray (Supelco, Белле-фонте, штат Пенсильвания, США) и карбонизировали при 400°C.
Пример 1. Получение бензилоктадецилоксиэтил-9-[2-(фосфонометокси)этил]гуанина, 1-(Rp,Sp) (соединение 1, Bn-ODE-PMEG) О
л ТУ
H?N N N м* бензиловый спирт
Он РуВОР, DIEA, N.N-ДМФА
О выход 62%
ODE-PMEG
H2N^N^N О
Bn-ODE-PMEG
К раствору октадецилоксиэтил-9-[2-(фосфонометокси)этил] гуанина (ODE-PMEG) [полученного в соответствии с Valiaeva, N. et al.; Antiviral Research, 2006, 72:10-19] (0,21 г, 0,35 ммоль), (бензотриазол-1-илокси)трипирролидинфосфония гексафторфосфата (PYBOP(r), 0,27 г, 0,525 ммоль) и безводного бензи-лового спирта (0,05 мл, 0,525 ммоль) в сухом N^-ДМФА добавили диизопропилэтиламин (DIEA, 0,24 мл, 1,4 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Растворители выпарили in vacuo. Остаток растворили в этилацетате (50 мл) и экстрагировали насыщенным раствором бикарбоната натрия (2x10 мл). Этилацетатный слой выпарили, а затем адсорбировали остаток на силика-гель и очистили колоночной флэш-хроматографией. Элюируя CH2Cl2/MeOH (0-5%), получили 0,15 г (62%) соединения 1 в виде белого порошка.
1Н ЯМР (CDClз/метанол-d4) 5: 7,56 (с, 1H); 7,35-7,40 (м, 5H); 5,08 (дд, J=9 Гц, J1=2 Гц, 2H); 4,19 (т, J=7 Гц, 2H); 4,09-4,17 (м, 2H); 3,87 (т, J=5 Гц, 2H); 3,85 (дд, J=8 Гц, J1=2 Гц, 2H); 3,57 (т, J=5 Гц, 2H); 3,44 (т, J=7 Гц, 2H); 1,50-1,60 (м, 2H); 1,20-1,38 (м, 30H); 0,89 (т, J=7 Гц, 3H).
МС (ИЭ): 676,34 (M+H)+, 698,41 (M+Na)+.
Пример 2. Разделение P-хиральных энантиомеров бензилоктадецилоксиэтил-9-[2-(фосфонометокси)этил]гуанина о
/Ц- J*~~.K, о
H2N N N м препаративная ВЭЖХ
1^0^-0(СН2)20(СН2)17СН3
Lux Cellulose-1, обращенно-фазовая
Bn-ODE-PMEG
HN' у> + Н1 I >
^О^Д-ОССНзЬОССНзЬСНз 1^0^Р-0(СН2)20(СН2)17СН3 О О
Из-за хиральности у атома фосфора соединение Bn-ODE-PMEG примера 1 получили в виде смеси энантиомеров. Энантиомеры разделили на колонке Lux(tm) Cellulose-1 (Phenomenex(r), Торранс, штат Калифорния, США), используя обращенно-фазовые условия (подвижная фаза 50:50:0,1, 20 мМ ацетат аммония :AcN:ТФК). Абсолютную стереохимию P-хиральных энантиомеров не определяли. В результате препаративного хроматографического разделения материала, полученного в примере 1, получили два энантиомера, которые описали как 1a (быстро элюирующийся энантиомер) и 1b (медленно элюирую-щийся энантиомер). Иллюстративная хроматограмма представлена на фигуре.
В следующих примерах описано получение рацемических смесей, однако для разделения каждой из них на оптически активные энантиомеры или диастереомеры, при необходимости, может быть использован способ примера 2 или его модификации, известные в данной области техники.
11 ч>
80% уксусная кислота N N
м Г.
I^O^P^-OCCH^.OCCH^^CHa НО'
К раствору октадецилоксиэтил-9-(S)-[3-тритилокси-2-(фосфонометокси)пропил]-N6-тритиладенина (полученного так, как описано в Beadle, J.R. et al. Journal of Medicinal Chemistry, 2006, 49:2010-2015) (0,42 г, 0,38 ммоль), (бензотриазол-1-илокси)трипирролидинфосфония гексафторфосфата (PYBOP(r), 0,30 г, 0,58 ммоль) и бензилового спирта (0,06 мл, 0,58 ммоль) в сухом ^№ДМФА (2 мл) добавили дии-зопропилэтиламин (DIEA, 0,4 мл, 1,52 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Растворители выпарили. Остаток растворили в этилацетате (50 мл), а затем промыли насыщенным раствором бикарбоната натрия (2x10 мл). Этилацетат выпарили, а остаток очистили колоночной хроматографией на силикагеле, используя CH2Cl2/MeOH (0-5%), с получением 0,23 г (51%) продукта.
1Н ЯМР (СЕ> СЬ/метанол^4) 5: 7,89 (с, 1H); 7,16-7,40 (м, 36H); 5,03 (дд, J=9 Гц, J1=2 Гц, 2H); 4,274,44 (м, 2H); 4,06-4,14 (м, 1H); 3,91-4,04 (м, 2H); 3,83 (дд, J=8 Гц, J1=2 Гц, 2H); 3,40-3,50 (м, 2H); 3,27-3,40 (м, 4H); 1,42-1,58 (м, 2H); 1,18-1,38 (м, 30H); 0,88 (т, J=7 Гц, 3H).
МС (ИЭ): 1174,27 (M+H)+
Защищенное промежуточное соединение (0,13 г, 0,11 ммоль) добавили к 80% водному раствору уксусной кислоты (10 мл) и перемешивали при 30°С в течение 3 ч. После охлаждения растворитель выпарили, а остаток очистили колоночной хроматографией на силикагеле с получением соединения 218
(0,04 г, выход 52%).
1Н ЯМР (СЕ> СЬ/метанол^4) 5: 8,25 (с, 1H); 7,89 (с, 1H); 7,26-7,38 (м, 5H); 5,09 (дд, J=9 Гц, J1=2 Гц, 2H); 4,28-4,43 (м, 2H); 4,06-4,18 (м, 1H); 3,95-4,05 (м, 2H); 3,80 (дд, J=8 Гц, J1=2 Гц, 2H); 3,50-3,60 (м, 2H); 3,25-3,38 (м, 4H); 1,49-1,60 (м, 2H); 1,10-1,40 (м, 30H); 0,88 (т, J=7 Гц, 3H).
МС (ИЭ): 690,49 (M+H)+, 712,47 (M+H)+.
Способ 2.
HN-Tr
HN-Tr
Tr-O
трет-бутоксид натрия
N.N-ДМФА
0\Л
Tr-O
октадецилоксиэтанол
РуВОР, DIEA, N.N-ДМФА выход 50%
s-o-
О" Na+
HN-Tr
0\Л
0(CH2)20(CH2)17CH3
NH2
80% уксусная кислота о Р-
" -- 47 О
0(СН2)20(СН2)17СН3
Тг-О
Смесь 9-(S)-[3-тритилокси-2-гидроксипропил]-N6-тритиладенина [полученного так, как описано в Webb, R.R., Nucleosides & Nucleotides, 1989, 8:619-24] (1,4 г, 2,0 ммоль) и трет-бутоксида натрия (0,39 г, 4 ммоль) в сухом N^-ДМФА (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, затем добавили бензил-п-толуолсульфонилоксиметилфосфонат (0,94 г, 2,5 ммоль, см. пример 6). Смесь перемешивали при 80°С в течение ночи. Растворитель выпарили, а затем очистили остаток колоночной хроматографией на силикагеле с получением 0,75 г бензил-9-(S)-[3-тритилокси-2-(фосфонометокси)пропил]-^-тритиладенина (42%).
1Н ЯМР ^СЬ/метанол^) 5: 8,09 (с, 1H); 7,88 (с, 1H); 7,08-7,60 (м, 30H); 4,84-4,88 (м, 2H); 4,204,30 (м, 2H); 3,78-4,90 (м, 1H); 3,50-3,72 (м, 2H); 2,99-3,18 (м, 2H).
К раствору полученного промежуточного соединения (0,2 г, 0,22 ммоль), (бензотриазол-1-илокси)трипирролидинфосфония гексафторфосфата (PYBOP(r), 0,17 г, 0,33 ммоль) и октадецилоксиэта-нола (0,10 г, 0,33 ммоль) в сухом N^N-ДМФА (2 мл), добавили диизопропилэтиламин (DIEA, 0,15 мл, 0,88 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин и выпарили растворитель. Остаток растворили в этилацетате (50 мл) и промыли насыщенным раствором бикарбоната натрия (2x10 мл). Этилацетатный слой выпарили, а затем очистили остаток колоночной хроматографией на силикагеле, используя СН^Ь/MeOH (0-5%), с получением 0,15 г (58%) продукта.
1Н ЯМР ^СЬ/метанол^) 5: 7,93 (с, 1Н); 7,87 (с, 1Н); 7,16-7,42 (м, 35Н); 5,00 (дд, J=9 Гц, J1=2 Гц, 2Н); 4,27-4,44 (м, 2Н); 4,06-4,14 (м, 1Н); 3,91-4,04 (м, 2Н); 3,83 (дд, J=8 Гц, J1=2 Гц, 2Н); 3,40-3,50 (м, 2Н); 3,27-3,40 (м, 4Н); 1,42-1,58 (м, 2Н); 1,18-1,38 (м, 30Н); 0,88 (т, J=7 Гц, 3Н).
МС (ИЭ): 1174,29 (M+H)+; 1196,52 (M+Na)+.
Защищенное соединение (0,15 г, 0,13 ммоль) обрабатывали 80% водным раствором уксусной кислоты (10 мл) при 30°С в течение 3 ч. Растворители выпарили, а затем очистили остаток колоночной хроматографией на силикагеле с получением соединения 218 (0,06 г, 68%).
1Н ЯМР ^СЬ/метанол^) 5: 8,24 (с, 1Н); 7,52 (с, 1н); 7,34-7,38 (м, 5Н); 5,06 (дд, J=9 Гц, J1=2 Гц, 2Н); 4,28-4,46 (м, 2Н); 4,06-4,16 (м, 2Н); 3,95-4,16 (м, 1Н); 3,76-3,87 (м, 2Н); 3,52-3,66 (м, 4Н); 3,39-3,48 (м, 2Н); 1,49-1,60 (м, 2Н); 1,20-1,40 (м, 30Н); 0,89 (т, J=7 Гц, 3Н).
МС (ИЭ): 690,47 (M+H)+, 712,45 (M+Na)+.
Пример 5. Получение изопропилиденглицерилоктадецилоксиэтил-9-(2-фосфонометоксиэтил)-гуанина
Он РуВОР, DIEA, N.N-ДМФА
выход 23%
ODE-PMEG
H2N^4I^N' О
^О^Р^-ОССН^гОССН^^СНз О
IPG-ODE-PMEG
К суспензии октадецилоксиэтил-9-[2-(фосфонометокси)этил]ггуанина (ODE PMEG) [полученного в соответствии с Valiaeva, N. et al.; Antiviral Research, 2006, 72:10-19] (0,18 г, 0,30 ммоль), оксалилхлорида (0,56 мл, 0,48 ммоль) в сухом толуоле (5 мл) добавили ДМФА (0,06 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Растворитель выпарили в вакууме и выполнили совместное испарение с толуолом (2x10 мл). Остаток растворили в толуоле (5 мл) и добавили изопропилиденглицерин (0,09 г, 0,6 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавили насыщенный раствор бикарбоната натрия (5 мл) и перемешивали смесь в течение 30 мин. Толуольную фракцию выпарили и очистили смесь колоночной хроматографией на силикагеле с получением 0,05 г IPG-ODE-PMEG (23%).
1Н ЯМР ^СУметанол-с^) 5: 8,91 (с, 1H); 8,15 (с, 1H); 4,44-4,52 (м, 2H); 4,18-4,34 (м, 2H); 4,13-4,18 (м, 1H); 4,02-4,13 (м, 2H); 3,95-4,18 (м, 2H); 3,68-3,84 (м, 2H); 3,60-3,67 (м, 2H); 3,44-3,52 (м, 2H); 1,42 (т, J=7 Гц, 3H); 1,36 (т, J=7 Гц, 3H); 1,22-1,34 (м, 30H); 0,89 (т, J=7 Гц, 3H).
МС (ИЭ): 700,37 (M+H)+, 722,43 (M+Na)+.
Пример 6. Получение бензил-п-толуолсульфонилоксиметилфосфоната, натриевой соли.
Диэтил-п-толуолсульфонилоксиметилфосфонат (3,2 г, 9,9 ммоль) растворили в N^-ДМФА (10 мл), а затем добавили бромтриметилсилан (10 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель выпарили и выполнили совместное испарение с толуолом (2x10 мл). Добавили смесь этанола/воды (10 мл), а затем перемешивали смесь в течение 30 мин при комнатной температуре. Растворители выпарили и выполнили совместное испарение с толуолом (2x10 мл). Остаток суспендировали в толуоле (50 мл), а затем добавили оксалилхлорид (1,3 мл, 15,0 ммоль), затем N^-ДМФА (0,01 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Растворители выпарили и выполнили совместное испарение с толуолом (2x10 мл). Остаток суспендировали в толуоле (25 мл), а затем добавили безводный бензиловый спирт (1,5 мл, 15,0 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавили насыщенный раствор бикарбоната натрия (15 мл), а затем перемешивали смесь в течение 30 мин. Толуольную фракцию выпарили, а остаток очистили колоночной хроматографией на силикагеле с получением 2,94 г бензил-п-толуолсульфонилоксиметилфосфоната, натриевой соли (81%).
1Н ЯМР ^СУметанол-сСО 5: 7,72 (д, J=8 Гц, 2H); 7,30-7,33 (м, 7Н); 4,88 (д, J=7 Гц, 2H); 4,02 (д, J=9 Гц, 2H); 2,44 (с, 3H).
NHMMTr NH
AN^ О О*%' О
[ О Р-0(СН2)20(СН2)17СН3 80%УКСУСНАЯШСЛ°Г L^°4/^°(CH2)20(CH2)17CH3
= О
но'
Смесь 1-(8)-[3-тритилокси-2-гидроксипропил]-К4-монометокситритилцитозина [полученного так, как описано в Beadle, J.R., et al., международная заявка PCT WO 2005/087788 A2, опубликованная 22 сентября 2005 г.] (1,84 г, 2,63 ммоль) и трет-бутоксида натрия (1,24 г, 3,29 ммоль) в сухом ДМФА (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Добавили бензил-п-толуолсульфонилоксиметилфосфонат (0,94 г, 2,5 ммоль, см. пример 6) и перемешивали смесь при 80°C в течение ночи. Растворитель выпарили, а остаток очистили колоночной хроматографией на силикагеле с получением 1,25 г бензил-1-(8)-[3-тритилокси-2-(фосфонометокси)пропил]-1Ч4-монометокситритилцитозина (52%).
1Н ЯМР (cDCl3/метанол-d4) 5: 7,12-7,48 (м, 24H); 7,05 (д, J=9 Гц, 1H); 6,79 (д, J=9 Гц, 1H); 4,70 (дд, J1=30 Гц, J2=6 Гц, 2H); 4,20-4,30 (м, 2H); 3,78-4,90 (м, 1H); 3,77 (с, 3H); 3,50-3,72 (м, 2H); 2,99-3,18 (м,
2H).
(EI): 883,99 (M+H)+, 906,22 (M+Na)+.
К раствору полученного промежуточного соединения (0,6 г, 0,66 ммоль), (бензотриазол-1-илокси)трипирролидинфосфония гексафторфосфата (PYBOP(r), 0,52 г, 0,99 ммоль) и октадецилоксиэта-нола (0,31 г, 0,52 ммоль) в сухом ДМФА (5 мл), добавили диизопропилэтиламин (DIEA, 0,46 мл, 2,65 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, а затем выпарили растворители. Остаток растворили в этилацетате (50 мл) и промыли насыщенным раствором бикарбоната натрия (2x10 мл). Этилацетат выпарили, а остаток очистили колоночной хроматографией на силикагеле, используя CH2Cl2/MeOH (0-5%), с получением продукта.
1Н ЯМР (cDCl3/метанол-d4) 5: 7,18-7,44 (м, 34H); 7,13 (дд, J1=14 Гц, J2=7 Гц, 1H); 6,85 (дд, J1=14 Гц, J2=7 Гц, 1H); 5,00 (дд, J1=8 Гц, J2=3 Гц, 2H); 4,04-4,12 (м, 2H); 3,88-3,95 (м, 1H); 3,80 (с, 3H); 3,58-3,79 (м, 4H); 3,45-3,57 (м, 2н); 3,16-3,22 (м, 1H); 3,02-3,08 (м, 1H); 1,43-1,52 (м, 2H); 1,08-1,38 (м, 30H); 0,88 (т, J=7 Гц, 3H).
(ИЭ): 1180,10 (M+H)+, 1202,57 (M+Na)+.
Защищенное соединение (0,44 г, 0,37 ммоль) обрабатывали 80% раствором уксусной кислоты (20 мл) при 30°C в течение 3 ч. Растворители выпарили, а остаток очистили колоночной хроматографией с получением соединения 219 (0,16 г, 64%).
1Н ЯМР (CDCl3/метанол-d4) 5: 7,40-7,42 (м, 5H); 7,38 (дд, J1=14 Гц, J2=7 Гц, 1H); 5,73 (дд, J1=14 Гц, J2=7 Гц, 1H); 5,12 (дд, J1=8 Гц, J2=3 Гц, 2H); 4,10-4,20 (м, 2H); 3,99-4,10 (м, 2H); 3,50-3,80 (м, 7H); 3,403,50 (м, 2H); 1,50-1,62 (м, 2H); 1,20-1,40 (м, 30H); 0,89 (т, J=7 Гц, 3H).
Масс-спектр (ИЭР): 666,54 (M+H)+, 688,52 (M+Na)+.
Пример 9. Получение бензил-1-0-октадецил-2-0-бензил-зп-глицерил-1-(8)-[3-гидрокси-2-(фосфонометокси)пропил]цитозина (соединение 231, Bn-ODBG (S)-HPMPC).
К раствору промежуточного соединения из примера 8, бензил-1-^)-[3-тритилокси-2-(фосфонометокси)пропил]-^-монометокситритилцитозина (0,57 г, 0,63 ммоль), (бензотриазол-1-илокси)трипирролидинфосфония гексафторфосфата (PYBOP(r), 0,49 г, 0,95 ммоль) и 1-0-октадецил-2-0-бензил-sn-глицерина (0,41 г, 0,95 ммоль) в сухом ДМФА (5 мл), добавили диизопропилэтиламин (DIEA, 0,44 мл, 2,52 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Растворители выпарили. Остаток растворили в этилацетате (50 мл) и промыли насыщенным раствором бикарбоната
натрия (2x10 мл). Этилацетат выпарили, а остаток очистили колоночной хроматографией на силикагеле, используя CH2Cl2/MeOH (0-5%), с получением 0,30 г (36%) продукта.
1Н ЯМР (сБС13/метанол-ё4) 8: 7,19-7,45 (м, 39H); 7,15 (дд, J1=14 Гц, J2=7 Гц, 1H); 6,82 (дд, J1=14 Гц, J2=7 Гц, 1H); 5,00 (дд, J1=8 Гц, J2=3 Гц, 2H); 4,69-4,71 (м, 2H); 4,05 (с, 3H); 3,96-4,05 (м, 2H); 3,82-3,90 (м, 1H); 3,50-3,80 (м, 4H); 3,40-3,53 (м, 2H); 3,24-3,40 (м, 4H); 3,02-3,08 (м, 1H); 1,43-1,50 (м, 2H); 1,20-1,40 (м, 30H); 0,88 (т, J=7 Гц, 3H).
(ИЭ): 1301,06 (M+H)+, 1322,58 (M+Na)+.
Затем защищенное соединение (0,30 г, 0,23 ммоль) обрабатывали 80% раствором уксусной кислоты (20 мл) при 30°C в течение 3 ч. Растворители выпарили, а остаток очистили колоночной хроматографией с получением соединения 231 (0,10 г, 55%).
1Н ЯМР (CDC13/метанол-d4) 8: 7.31-7.40 (м, 10H); 7.28 (дд, J1=14 Гц, J2=7 Гц, 1H); 5.66 (дд, J1=14 Гц, J2=7 Гц, 1H); 5.07 (дд, J1=8 Гц, J2=3 Гц, 2H); 4.63-4.66 (м, 2H); 4.18-4.27 (м, 2H); 4.02-4.14 (м, 2H); 3.903.98 (м, 2H); 3.40-3.84 (м, 8Н); 1.50-1.62 (м, 2H); 1.20-1.40 (м, 30H); 0.89 (т, J=7 Гц, 3H).
Масс-спектр (ИЭР): 786,43 (M+H)+, 808,41 (M+Na)+.
Пример 10. Получение фенилоктадецилоксиэтил-9-[2-(фосфонометокси)этил]гуанина (соединение
19, Ph-ODE-PMEG):
о о
о TV4) н2м ^ ^OJ-O(CH2)2O(CH2)17CH3 ФЕНОЛ'РУВОР. ^ N Ы-^ау^н,
' V он DIEA, N.N-ДМФА V i-
ODE-PMEG Ph-ODE-PMEG
К раствору октадецилоксиэтил-9-[2-(фосфонометокси)этил]гуанина (ODE-PMEG, 0,26 г, 0,44 ммоль) [полученного в соответствии с Valiaeva, N. et al. Antiviral Research 2006, 72:10-19], (бензот-риазол-1-илокси)трипирролидинфосфония гексафторфосфата (PYBOP(r), 0,34 г, 0,66 ммоль) и фенола (0,06 г, 0,66 ммоль) в безводном N,N^MOA добавили диизопропилэтиламин (DIEA, 0,30 мл, 1,8 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, а затем выпарили растворитель in vacuo. Остаток растворили в этилацетате (50 мл) и промыли насыщенным раствором бикарбоната натрия (2x10 мл). Этилацетатный слой выпарили, а неочищенный остаток очистили колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, используя CH2Cl2/MeOH (0-5%), с получением 0,09 г (31%) соединения 19 в виде белого порошка.
1Н ЯМР (CDCb/метанол-сЦ) 8: 7,66 (с, 1H); 7,36 (т, J=8 Гц, 2H); 7,20 (т, J=7 Гц, 1H); 7,13 (д, J=8 Гц, 2H); 4,23-4,30 (м, 4H); 4,03 (дд, J=8 Гц, J1=2 Гц, 2H); 3,93 (т, J=5 Гц, 2H); 3,61 (т, J=5 Гц, 2H); 3,41-3,45 (м, 2H); 1, 50-1, 60 (м, 2H); 1,20-1,38 (м, 30H); 0,89 (т, J=7 Гц, 3H).
МС (ИЭ): 662,43 (M+H)+, 684,39 (M+Na)+.
Пример 11. Получение бензилоктадецилоксиэтил-9-(8)-[3-метокси-2-(фосфонометокси)пропил]-аденина (соединение 146, Bn-ODE-(S)-MPMPA)
NH2 NH2
to о to
^M^~"N ~ м бензиловый спирт, РуВОР > j^^N ~ и
L/°V ^-0(СН2)20(СН2)17СН3 ^ ^/°v^-0(CH2)20(CH2)17CH3
-- ОН DIEA, N.N-ДМФА : О /=,
Н3С-О" ODE-(S)-MPMPA Н3С-0" -h
Bn-ODE-(S)-MPMPA
К раствору октадецилоксиэтил-9-[3-метокси-2-(фосфонометокси)пропил]аденина (ODE-S)-MPMPA, 0,62 г, 1,00 ммоль) [полученному так, как описано в Valiaeva, N. et al. Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2011, 19:4616-4625]), (бензотриазол-1-илокси)трипирролидинфосфония гексафторфосфата (PYBOP(r), 0,78 г, 0,66 ммоль) и бензилового спирта (0,16 мл, 1,50 ммоль) в безводном N,N^MOA добавили диизо-пропилэтиламин (DIEA, 0,70 мл, 4,0 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, а затем выпарили растворители in vacuo. Остаток растворили в этилацетате (50 мл), а затем промыли насыщенным раствором NaHCO3 (2x10 мл). Этилацетатный слой выпарили, а остаток очистили колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, используя CH2Cl2/MeOH (0-5%), с получением 0,29 г (41%) соединения 146.
1Н ЯМР (CDCb/метанол^) 8: 8,24 (д, J=5,50 Гц, 1H); 8,05 (д, J=7,33 Гц, 1H); 7,30-7,39 (м, 5H); 5,005,15 (м, 2H); 4,40-4,45 (м, 1H); 4,28-4,36 (м, 1H); 4,00-4,18 (м, 3H); 3,80-3,98 (м, 2H); 3,40-3,60 (м, 6H); 3,35 (с, 3H); 1,45-1,60 (м, 2H); 1,22-1,36 (м, 30H); 0,89 (т, J=7 Гц, 3H).
МС (ИЭ): 704,52 (M+H)+, 726,45 (M+Na)+.
Пример 11. Получение бензилоктадецилоксиэтил-(8)-9-[3-фтор-2-(фосфонометокси)пропил]-гуанина (соединение 289, Bn ODE-(S)-FPMPG)
HN^-N44 HN^VNv4
I || у о бензиловый I || у Q
HoN^^N^^N г\ 11 спирт, РуВОР HoN^7\l^^N гч 11
I А .Р-о(сн2)2о(сн2)17сн3 -^-lJ. N I А .Р-О(СН2)2О(СН2)17СН3
v он DIEA, N.N-ДМФА : о
ODE-(S)-FPMPG ^-У
Bn-ODE-(S)-FPMPG
9-(8)-[3-Фтор-2-(фосфонометокси)пропил]гуанин [(S)-FPMPG, 0,32 г, 1,05 ммоль) [полученный так, как описано в Jindfich, J. et al., Collect. Czech. Chem. Commun., 1993, 58:1645-1667] эстерифицировали октадецилоксиэтанолом (0,33 г, 1,05 ммоль), используя ^^дициклогексилкарбодиимид (DCC, 0,43 г, 2,1 ммоль) в сухом N^-ДМФА (25 мл), при 50°C в течение ночи. Октадецилоксиэтил-^)-9-[3-фтор-2-(фосфонометокси)пропил]гуанин (ODE(S)-FPMPG) выделили колоночной хроматографией с получением 0,11 г (17%) продукта.
1Н ЯМР (CDCl3/метанол-d4): 5 8,18 (с, 1H); 4,50-4,75 (м, 2H); 4,43-4,49 (м, 1H); 4,07-4,16 (м, 1H); 3,98-4,17 (м, 2H); 3,84-3,72 (м, 1H); 3,56-3,60 (м, 2H); 3,42-3,48 (м, 2H); 3,35-3,37 (м, 1H); 1,52-1,60 (м, 2H); 1,20-1,34 (м, 30H); 0,88 (т, J=7 Гц, 3H).
МС (ИЭ): 600,30 (M-H)-.
Перемешанную смесь ODE-(S)-FPMPG (0,11 г, 0,18 ммоль) бензилового спирта (0,06 мл, 0,54 ммоль) и (бензотриазол-1-илокси)трипирролидинфосфония гексафторфосфата (PYBOP(r), 0,28 г, 0,54 ммоль) в сухом ДМФА обрабатывали диизопропилэтиламином (DIEA, 0,25 мл, 1,44 ммоль) в течение 4 ч при комнатной температуре. Растворитель выпарили под вакуумом. Остаток растворили в этил-ацетате (50 мл) и промыли насыщенным раствором бикарбоната натрия (2x10 мл). Этилацетатный слой выпарили, а затем очистили неочищенный продукт колоночной хроматографией на силикагеле, используя CH2Cl2/MeOH (0-5%), с получением 90 мг (71%) соединения 289.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCb+метанол^) 5: м.д. 7,77 (с, 1H); 7,46-7,54 (м, 2H); 7,34-7,42 (м, 3H); 5,045,17 (м, 1H); 4,42-4,52 (м, 2H); 4,19-4,38 (м, 2H); 4,09-4,19 (м, 2H); 3,88-4,06 (м, 2H); 3,64-3,73 (м, 1H); 3,55-3,64 (м, 1H); 3,41-3,50 (м, 1H); 3,18 (д, J=7,33 Гц, 1H); 1,49-1,60 (м, 2H); 1,21-1,35 (м, 30H); 0,88 (т,
J=7 Гц, 3H).
МС (ИЭ): 708,50 (M-H)-, 730,52 (M+Na)+.
Пример 18. Получение нафтилоктадецилоксиэтил-9-^)-[3-метокси-2-(фосфонометокси)пропил]-аденина (соединение 398, Npt-ODE-(S)-MPMPA)
NH2 NH2
Ssf N _ и 1-нафтол, РуВОР Ssf N г. °
L/°\/^-0(CH2)20(CH2)17CH3 IN I P P-0(CH2)20(CH2)17CH3
-/ ^ OH DIEA, N.N-ДМФА W ^ Q
НзС-О" ODE-(S)-MPMPA H3C-0-"
Npt-ODE-(S)-MPMPA
К раствору октадецилоксиэтил-9-[3-метокси-2-(фосфонометокси)пропил]аденина (ODE MPMPA, 0,30 г, 0,49 ммоль) [полученного так, как описано в Valiaeva, N. et al. Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2011, 19: 4616-4625], (бензотриазол-1-илокси)трипирролидинфосфония гексафторфосфата (PYBOP(r), 0,38 г, 0,73 ммоль) и 1-нафтола (0,11 г, 0,73 ммоль) в сухом N^-ДМФА добавили диизопропилэтиламин (DIEA, 0,35 мл, 2,0 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, а затем выпарили растворитель под вакуумом. Остаток растворили в этилацетате (50 мл) и промыли насыщенным раствором бикарбоната натрия (2x10 мл). Этилацетат выпарили, а затем очистили неочищенный продукт колоночной хроматографией на силикагеле, используя CH2Cl2/MeOH (0-5%), с получением 0,20 г (56%) соединения 398 в виде грязновато-белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3+метанол-d4) 5: м.д. 8,18 (д, J=8,07 Гц, 1H); 8,02-8,11 (м, 1H); 7,94 (с, 1H); 7,86-7,90 (м, 1H); 7,69-7,74 (м, 1H); 7,48-7,57 (м, 2H); 7,34-7,43 (м, 2H); 4,38-4,46 (м, 1H); 4,26-4,37 (м, 3H); 4,09-4,24 (м, 2H); 3,99-4,09 (м, 1H); 3,59 (т, J=4,58 Гц, 1H); 3,47-3,56 (м, 2H); 3,30-3,45 (м, 5H); 1,49
(д, J=6,60 Гц, 2H); 1,19-1,34 (м, 30H); 0,85-0,93 (т, J=7 Гц, 3H).
МС (ИЭ): 740,54 (M+H)+, 762,52 (M+Na)+.
Пример 19. Получение нафтилоктадецилоксиэтил-9-[2-(фосфонометокси)этил]гуанина (соединение 361,Npt-ODE-PMEG)
о о
н M^M^~"N Л ° 1-нафтол, РуВОР Н M^M^N п п
L А.1?-0(СН2)20(СН2)17СНз H2N N I /ОРГ0(СН2)20(СН2)17СНз
ОН DIEA, N.N-ДМФА -
ODE-PMEG
Npt-ODE-PMEG
К раствору октадецилоксиэтил-9-[2-(фосфонометокси)этил]гуанина (ODE PMEG, 0,29 г, 0,50 ммоль) [полученного в соответствии с Valiaeva, N. et al. Antiviral Research 2006, 72: 10-19], (бензот-риазол-1-илокси)трипирролидинфосфония гексафторфосфата (PYBOP(r), 0,39 г, 0,75 ммоль) и 1-нафтола (0,11 г, 0,75 ммоль) в сухом N^-ДМФА добавили диизопропилэтиламин (DIEA, 0,35 мл, 2,0 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, а затем выпарили растворитель под вакуумом. Остаток растворили в этилацетате (50 мл), а затем промыли насыщенным раствором бикарбоната натрия (2x10 мл). Этилацетатный слой выпарили. Неочищенный продукт очистили колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, используя CH2Cl2/MeOH (0-5%), с получением 0,23 г (65%) соединения 361.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3+метанол-d4) 5: м.д. 8,07-8,12 (м, 1H); 7,87 (дд, J=5,87, 3,30 Гц, 1H); 7,71 (д, J=5, 87 Гц, 1H); 7,59 (д, J=4,40 Гц, 1H); 7,52-7,56 (м, 1H); 7,39-7,43 (м, 1H); 4,30 (ддд, J=8,62, 5,68, 3,30 Гц, 2H); 4,16-4,21 (м, 2н); 4,14 (д, J=8,07 Гц, 2H); 3,64-3,72 (м, 2H); 3,56-3,61 (м, 1H); 3,38 (д, J=4,77 Гц, 1H); 3,19 (к, J=7,45 Гц, 2H); 1,45-1,54 (м, 2H); 1,15-1,35 (м, 30H); 0,88 (т, J=7 Гц, 3H).
МС (ИЭ): 712,49 (M+H)+, 734,41 (M+Na)+.
Пример 20. Получение бензилоктадецилоксиэтил-9-^)-[3-гидрокси-2-(фосфонометокси)пропил]-урацила (соединение 221, Bn-ODE-(S)-HPMPU)
ОСН3 О
<к / п /==\ 1. октадецилоксиэтанол, Ji
° У и /-(\ /) РуВОР,DIEA, N.N-ДМФА ON О
IPjp-o \-J/ ^ [О P-O(CH2)20(CH2)17CH3
i OH 2. 80% водн. CH3COOH, 50°C : О r=.
Tr-C" HO-"" ^-^
Bn-ODE-(S)-HPMPU
К раствору бензил-9-[3-тритилокси-2-(фосфонометокси)пропил]-4-метокси-урацила (0,1 г, 0,15 ммоль), (бензотриазол-1-илокси)трипирролидинфосфония гексафторфосфата (PYBOP(r), 0,11 г, 0,20 ммоль) и октадецилоксиэтанола (0,06 г, 0,20 ммоль) в сухом N^-ДМФА добавили диизопропилэтиламин (DIEA, 0,03 мл, 0,20 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель выпарили под вакуумом. Остаток растворили в этилацетате (50 мл), промыли насыщенным раствором бикарбоната натрия (2x10 мл), а затем концентрировали этилацетатный слой под вакуумом. Полученный неочищенный продукт очистили колоночной флэш-хроматографией на си-ликагеле, используя CH2Cl2/MeOH (0-5%), с получением 0,024 г (17%) бензилоктадецилоксиэтил-9-[3-тритилокси-2-(фосфонометокси)пропил]-4-метоксиурацила.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCb+метанол) 5: м.д. 7,56 (д, J=5,50 Гц, 1H); 7,16-7,51 (м, 15H); 5,46 (д, J=5,50 Гц, 1H); 5,10 (д, J=8,80 Гц, 2Н); 4,03-4,21 (м, 2H); 3,86-3,99 (м, 1H); 3,65-3,85 (м, 2H); 3,37-3,60 (м, 4H); 3,25 (с, 3H); 3,12 (м, 1H); 1,42-1,62 (м, 2H); 1,-5-1,38 (м, 30H); 0,88 (т, J=6,97 Гц, 3H).
МС (ИЭ): 945, 66 (M+Na)+.
Затем защищенное промежуточное соединение перемешивали в 80% водном растворе уксусной кислоты в течение ночи при 50°C. Затем выпарили растворитель под вакуумом, а остаток очистили колоночной флэш-хроматографией с получением 0,01 г (59%) соединения 221.
МС (ИЭ): 667,54 (M+H)+, 689,56 (M+Na)+.
Пример 21. Получение этилоктадецилоксиэтил-9-^)-[3-метокси-2-(фосфонометокси)пропил]-аденина (соединение 182, Et-ODE-(S)-MPMPA)
NH2 NH2
fr> \\\
4l^N . и этанол, РуВОР Sl^N n °
L/P4.f?-0(CH2)20(CH2)i7CH3 N I О P-0(CH2)20(CH2)17CH3
^ OH DIEA, N.N-ДМФА ? О
H3C-0" ODE-(S)-MPMPA H3C-0" ^-
Et-ODE-(S)-MPMPA
К раствору октадецилоксиэтил-9-^)-[3-метокси-2-(фосфонометокси)пропил]аденина
(ODE-(S-MPMPA, 0,30 г, 0,49 ммоль) [полученного так, как описано в Valiaeva, N. et al. Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2011, 19:4616-4625], (бензотриазол-1-илокси)трипирролидинфосфония гексафторфосфата, (PYBOP(r), 0,38 г, 0,73 ммоль) в этаноле (25 мл) добавили диизопропилэтиламин (DIEA, 0,35 мл, 2,0 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем выпарили растворитель под вакуумом. Остаток растворили в этилацетате (50 мл), а затем промыли насыщенным раствором бикарбоната натрия (2x10 мл). Этилацетат выпарили, а остаток очистили колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, используя CH2Cl2/MeOH (0-5%), с получением 0,26 г (84%) соединения 182 в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3+метанол-d4) 5: м.д. 8,26 (с, 1H); 8,08 (д, J=2,20 Гц, 1H); 4,72-4,74 (м, 1H); 4,62-64 (м, 1H); 4,44-4,50 (м, 1H); 4,28-4,35 (м, 1H); 4,10-4,18 (м, 2H); 4,03-4,10 (м, 2H); 3,81-3,89 (м, 1H); 3,53-3,64 (м, 3H); 3,42-3,52 (м, 3H); 3,40 (с, 3н); 1,56 (м, 2H); 1,19-1,37 (м, 33H); 0,89 (т, J=7,20 Гц, 3H).
МС (ИЭ): 642,69 (М+Н)+, 664,61 (M+Na)+.
Пример 22. Получение бензилоктадецилоксиэтил-9-[3-метокси-2-(фосфонометокси)пропил]-2,6-диаминопурина (соединение 150, Bn-ODE(S)-MPMPDAP)
NH2 NH2
Jf И у q бензиловый | N у Q
HoN^^N^^N _ м спирт, РуВОР bUN^AI^^N _ и
I О Р-0(СН2)20(СН2)17СН3 - - N I О р-о(СН2)20(СН2)17СН3
? ОН DIEA. N.N-ДМФА ? о
Н3С-0-"^ ODE-(S)-MPMPDAP НзС-О^ -
Bn-ODE-(S)-MPMPDAP
К раствору октадецилоксиэтил-9-(S)-[3-метокси-2-(фосфонометокси)пропил]-2,6-диаминопурина (ODE-(S)-МРМР DAP, 0,20 г, 0,32 ммоль) [полученного так, как описано в Valiaeva, N. et al. Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2011, 19:4616-4625], ((бензотриазол-1-илокси)трипирролидинфосфония гексафтор-фосфата (PYBOP(r)) (0,21 г, 0,40 ммоль) и бензилового спирта (0,04 мл, 0,40 ммоль) в сухом NN-ДМФА добавили диизопропилэтиламин (DIEA, 0,07 мл, 0,40 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, а затем выпарили растворитель под вакуумом. Остаток растворили в этилацета-те (50 мл), а затем промыли насыщенным раствором бикарбоната натрия (2x10 мл). Этилацетатный слой выпарили, а затем очистили остаток колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, используя CH2Cl2/MeOH (0-5%), с получением 0,12 г (54%) соединения 150.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3+метанол-d4) 5: м.д. 7,63-7,68 (м, 1H); 7,31-7,43 (м, 5H); 5,02-5,13 (м, 2H); 4,59 (с, 1H); 4,50 (с, 1H); 4,23 (д, J=3,67 Гц, 1H); 3,99-4,15 (м, 3H); 3,84-3,92 (м, 2H); 3,39-3,56 (м, 5H); 3,36 (с, 3H); 1,49-1,58 (м, 2H); 1,17-1,35 (м, 30H); 0,89 (т, J=6,6 Гц, 3H).
МС (ИЭ): 719,62 (M+H)+, 741,56 (M+Na)+.
Пример 23. Антипролиферативная активность сложных диэфиров нуклеозидфосфонатов в нормальных фибробластах человека и в человеческих линиях рака шейки матки in vitro. Способ.
Соединения в диапазоне концентраций инкубировали с нормальными фибробластами или с клеточными линиями человеческого рака шейки матки в однослойной культуре, а спустя 4 дня определяли количество жизнеспособных клеток по снижению содержания нейтрального красного, как описано ранее (Valiaeva N., et al., Chemotherapy, 2010, 56(1):54-9). Клеточные линии приобрели у Американской коллекции типовых культур (American Type Culture Collection). Результаты нанесли на график и трижды определили концентрацию, снижающую уровни нейтрального красного на 50% (CC50). Несмотря на то, что в клеточных линиях человеческого рака шейки матки репликация вируса прекратилась, клетки Caski были трансформированы вирусом HPV-16, а клетки Hela были трансформированы вирусом HPV-18.
Результаты.
Как показано в табл. 11, полученные результаты демонстрируют, что соединения, описанные в настоящем документе, от 23,6 раз (например, соединение 219) до 3750 раз (например, соединение 1) более эффективны при снижении количества жизнеспособных клеток в линиях рака шейки матки, чем в нормальных нетрансформированных фибробластах человека.
Пример 24. Антипролиферативная активность соединений в клетках человеческого Т-клеточного лейкоза (MT-2).
Способ определения цитотоксичности.
Клетки MT-2 инкубировали с лекарством в течение 72 ч и собрали. В клеточную суспензию добавили шарики для проточного счета (Beckman Coulter, Майами, штат Филадельфия), затем выполнили окрашивание йодидом пропидия и анализировали при помощи проточного цитометра и рассчитали 50% цитотоксическую концентрацию (CC50) по количеству и жизнеспособности клеток. Результаты.
Соединения, описанные в настоящем документе, являются эффективными антипролиферативными агентами в клетках человеческого T-клеточного лейкоза (MT-2) (табл. 12)
Таблица 12
Антипролиферативная активность в человеческих лейкозных клетках MT-2 in vitro
Соединения
СС50 , 50% цитотоксическая концентрация, мкМ, в клетках Т-клеточного лейкоза МТ2
0,03б±0,04
<0, 01
<0, 01
<0,010
Пример 25. Анти-ВИЧ активность. Способ ВИЧ антивирусного анализа.
Клетки MT-2 выдерживали в среде RPMI 1640 с добавлением 10% FBS, 10 мМ буфера HEPES, 50 ME пенициллина/мл и 50 мкг стрептомицина/мл. Противовирусную активность каждого соединения определяли посредством инокуляции клеток MT-2 вирусом ВИЧ-^^ при множественности заражения (MOI) 0,001 (TCID50)/клетка, затем инкубировали в присутствии трехкратных серийных разбавлений лекарства (по три лунки на одно разбавление). Спустя четыре дня после инфицирования культуральные надосадочные растворы собрали, лизировали при помощи 0,5% Triton X-100 и анализировали на концентрацию антигена p24, используя имеющийся в продаже набор для иммуноферментного анализа (Perkin Elmer Life Sciences, Бостон, штат Массачусетс). Противовирусную активность каждого соединения выразили как EC50, которая является концентрацией, необходимой для ингибирования выработки антигена
p24 на 50%.
Способ определения цитотоксичности.
Клетки MT-2 инкубировали с лекарством в течение 72 ч и собрали. В клеточную суспензию добавили шарики для проточного счета (Beckman Coulter, Майами, штат Филадельфия), затем выполнили окрашивание йодидом пропидия и анализировали при помощи проточного цитометра и рассчитали 50% цитотоксическую концентрацию (CC50) по количеству и жизнеспособности клеток.
Результаты.
В табл. 13 показано, что соединения, описанные в настоящем документе, обладают значительной противовирусной активностью против ВИЧ-1 и демонстрируют селективность.
Таблица 13
Противовирусная активность в человеческих лимфобластных лейкозных клетках, инфицированных ВИЧ-1
ВИЧ-противовирусная активность в клетках МТ-2
Соединения
ЕС50, мкМ
СС50, мкМ
Показате ль
селективности
<1х10-5
0,036 ±
Г\ Г\ Л
> 3600
<1х10-5
<1х10"2
218
0,13±0,1
4 (3)
2,3+1, 6
(3)
17,7
219
2,1+2,1
(3)
18±3,6
(3)
6,7
230
0,05±0,0
3 (3)
19±2,6
(3)
380
231
2,2+2,1
(3)
22±3,0
(3)
ЕС50Г 50% эффективная доза; СС50, 50% цитотоксическая доза, показатель селективности СС50/ЕС50. Анализ: снижение: р24.
Пример 26. Противовирусный эффект сложных диэфиров ANP в клетках HFF, инфицированных HSV-2.
Способ.
Первичные клетки фибробластов крайней плоти человека (HFF) с низким числом пересевов, помещенные в 96-луночные планшеты, инфицировали при MOI 0,01 БОЕ/клетка, используя штамм G вируса простого герпеса типа 2, и инкубировали в течение 3 дней. Затем среду аспирировали, а клеточные монослои окрасили кристаллическим фиолетовым и промыли дистиллированной водой. Затем на спектрофотометре количественно определили содержание кристаллического фиолетового, связанного с клетками, и рассчитали концентрацию соединения, достаточную для снижения вирусной репликации на 50% (EC50). При помощи аналогичных способов параллельно измеряли цитотоксичность для определения концентрации, которая приводит к снижению количества клеток на 50% (CC50).
Результаты.
Результаты представлены в табл. 14.
Пример 27. Влияние перорально введенных сложных октадецилоксиэтил-бензил-диэфиров (ODE-bn-) ациклических нуклеозидфосфонатов и сложных ODE-моноэфиров ациклических нуклеозидфосфонатов на массу тела мышей Balb-c.
Способ.
Соединения вводили в указанных дозах посредством перорального зонда ежедневно в течение 5 суток. Массу измеряли до введения доз и на 6 день после 5 доз. Результаты.
Как показано в табл. 15, полученные результаты демонстрируют, что сложные моноэфиры ODE ци-дофовира (CDV) и PMEG приводят к потере 14,7 и 19,1% массы тела соответственно, что является статистически значимым показателем относительно нулевого дня (p=0,0007 и p <0,001). Однако пероральное введение сложных ODE-бензилдиэфиров нуклеозидфосфонатов CDV и PMEG не оказывает статистически значимого эффекта ("нс") на массу тела по сравнению с немодифицированными соединениями.
Таблица 15
Влияние перорально введенных сложных октадецилоксиэтил-бензил-диэфиров (ODE-bn-) ациклических фосфонатов и сложных октадецилоксиэтил-моноэфиров ациклических нуклеозидфосфонатов на массу тела мышей Balb-c
Соединения
Доза
0 день
6 день
Значени е Р, 0 день относительно 6 дня
ODE-
CDV
мг/кг/сутки
19,88±0 ,55 (б)
16,9б± 1,38 (б)
0,0007
ODE-bn-CDV (Соединение 219)
мг/кг/сутки
19,03±1 ,16 (б)
19,27± 1,32 (б)
ODE-PMEG
мг/кг/сутки
19,17±0 ,581 (3)
15,5±0 ,514 (3)
<0,001
ODE-bn-PMEG
(Соеди нение 1)
мг/кг/сутки
18,63±0 ,728 (3)
18,42± 1,00 (3)
Пример 28. Противовирусный эффект сложных диэфиров ANP в клетках, инфицированных человеческим цитомегаловирусом (AD169). Способ.
Первичные клетки фибробластов крайней плоти человека (HFF) с низким числом пересевов, помещенные в 96-луночные планшеты, инфицировали при MOI 0,01 БОЕ/клетка, используя штамм AD169 человеческого цитомегаловируса, и инкубировали в течение 14 дней. Затем среду аспирировали, а клеточные монослои окрасили кристаллическим фиолетовым и промыли дистиллированной водой. Затем на спектрофотометре количественно определили содержание кристаллического фиолетового, связанного с клетками и рассчитали концентрацию соединения, достаточную для снижения вирусной репликации на 50% (EC50). При помощи аналогичных способов параллельно измеряли цитотоксичность для определения концентрации, которая приводит к снижению количества клеток на 50% (CC50).
Результаты.
Результаты представлены в табл. 16.
Пример 29. Противовирусный эффект сложных диэфиров ANP в клетках, инфицированных вирусом осповакцины (штамм Copenhagen). Способ.
Первичные клетки фибробластов крайней плоти человека (HFF) с низким числом пересевов, помещенные в 96-луночные планшеты, инфицировали при MOI 0,01 БОЕ/клетка, используя штамм Copenhagen вируса осповакцины, и инкубировали в течение 7 дней. Затем среду аспирировали, а клеточные монослои окрасили кристаллическим фиолетовым и промыли дистиллированной водой. Затем на спектрофотометре количественно определили содержание кристаллического фиолетового, связанного с клетками, и рассчитали концентрацию соединения, достаточную для снижения вирусной репликации на 50% (EC50). При помощи аналогичных способов параллельно измеряли цитотоксичность для определения концентрации, которая приводит к снижению количества клеток на 50% (CC50).
Результаты.
Результаты представлены в табл. 17.
Пример 30. Противовирусный эффект сложных диэфиров ANP в клетках, инфицированных вирусом BK (штамм Gardner). Способ.
Первичные клетки фибробластов крайней плоти человека (HFF) с низким числом пересевов, помещенные в 96-луночные планшеты, инфицировали при MOI 0,01 БОЕ/клетка и инкубировали в течение 14 дней. Затем среду аспирировали и выделили общую ДНК, и определили количество копий генома при помощи количественной ПЦР, используя праймеры 5'-AGT GGA TGG GCA GCC TAT GTA-3' (SEQ ID NO: 1), 5'-TCA TAT CTG GGT CCC CTG GA-3' (SEQ ID NO: 2) и зонд 5'-6-FAM AGG TAG AAG AGG TTA GGG TGT TTG ATG GCA CAG TAMRA-3' (SEQ ID NO: 3). В параллельном эксперименте определяли цитотоксичность в неинфицированных клетках при помощи CELLTITER-GLO(r) и определили концентрацию, обеспечивающую уменьшение количества клеток на 50% (CC50).
Результаты.
Результаты представлены в табл. 18.
Таблице 18
Противовирусный эффект сложных диэфиров ANP в клетках, инфицированных вирусом ВК (штамм Gardner)
Соединения
ЕС50 , мкМ
сс50
, мкМ
Показате ль
селективности
219
<о,
6, 5
> 218
218
<0,
2,8
> 93
231
<0,
13,
> 443
230
0,0
19,
327
<о,
3, 0
> 102
<0,
7,1
> 238
Пример 31. Противовирусный эффект сложных диэфиров ANP в клетках HFF, инфицированных
HSV-1 (E-377).
Способ.
Первичные клетки фибробластов крайней плоти человека (HFF) с низким числом пересевов, помещенные в 96-луночные планшеты, инфицировали при MOI 0,01 БОЕ/клетка, используя штамм E377 вируса простого герпеса типа 1, и инкубировали в течение 3 дней. Затем среду аспирировали, а клеточные монослои окрасили кристаллическим фиолетовым и промыли дистиллированной водой. Затем на спектрофотометре количественно определили содержание кристаллического фиолетового, связанного с клетками, и рассчитали концентрацию соединения, достаточную для снижения вирусной репликации на 50%
(ЕС50). При помощи аналогичных способов параллельно измеряли цитотоксичность для определения концентрации, которая приводит к снижению количества клеток на 50% (СС50). Результаты.
Результаты представлены в табл. 19.
Пример 32. Противовирусный эффект сложных диэфиров ANP в клетках HEK293, инфицированньгх HPV-11.
Способ.
Плазмиду, содержащую точку начала репликации, котрансфицировали векторами экспрессии белков Е1 и Е2 HPV-11 в клетки HEK293. Спустя 4 ч после трансфекции клетки обработали разбавленными соединениями и инкубировали клетки в течение 48 ч. Репликацию вирусного происхождения обнаруживали при помощи DpnI и экзонуклеазы III для удаления нереплицированной входящей бактериальной плазмидной ДНК. Остальную реплицированную ДНК количественно определили при помощи количественной ПЦР. Токсичность определяли по исключению трипанового синего.
Результаты.
Результаты представлены в табл. 20.
Пример 33. Противовирусный эффект сложных диэфиров ANP в клетках HEK293, инфицированных HPV-16.
Способ.
Плазмиду, содержащую точку начала репликации, котрансфицировали векторами экспрессии белков E1 и E2 HPV-16 в клетки HEK293. Спустя 4 ч после трансфекции клетки обработали разбавленными соединениями и инкубировали клетки в течение 48 ч. Репликацию вирусного происхождения обнаруживали при помощи Dpnl и экзонуклеазы III для удаления нереплицированной входящей бактериальной плазмидной ДНК. Остальную реплицированную ДНК количественно определили при помощи количественной ПЦР. Токсичность определяли по исключению трипанового синего.
Результаты.
Противовирусный эффект сложных диэфиров ANP в клетках НЕК293, инфицированных HPV-16
Результаты представлены в табл. 21.
Пример 34. Противовирусный эффект сложных диэфиров ANP в органотипических первичных ке-ратиноцитах человека, инфицированных HPV-18. Способ.
Первичные человеческие кератиноциты (РНК) трансфицировали геномной плазмидой HPV-18, содержащей резистентный ген G418, которую получили эксцизионной рекомбинацией, опосредованной Cre-loxP. Спустя 4 дня селекции с G418 выжившие клетки выращивали в течение 2-3 дней и использовали для превращения в органотипические культуры, в которых клетки РНК делятся и дифференцируются в сквамозный эпителий в течение 10 или более дней. Вирусная ДНК HPV-18 обычно амплифицируется в пределах 10-14 дней после подъема органотипических культур до границы раздела между воздухом и средой. Эффективность и токсичность исследуемых соединений определяли в трех концентрациях, до
бавляемых к среде с 6 или 8 дня по 14 день. Среду меняли через день. Перед сбором к среде добавили BrdU в концентрации 100 мкг/мл для определения репликации ДНК клетки-хозяина. Один набор органо-типических культур (с исследуемыми соединениями или без них) собрали для количественной ПЦР в реальном времени (кПЦР) для определения количества копий ДНК HPV-18 на клетку. Другой набор ор-ганотипических культур фиксировали в формалине, заливали парафином и определяли токсичность при помощи гистологии. Дополнительные срезы подвергли in situ гибридизации для определения положения амплификации вирусной ДНК и внедрения BrdU, которое определяет репликацию ДНК хозяина в ба-зальном и надбазальном слоях. Результаты.
в органотипических первичных кератиноцитах человека, инфицированных HPV-18
Результаты представлены в табл. 22.
Пример 35. Противовирусный эффект сложных эфиров ANP в клетках COS7, инфицированных вирусом JC (MAD-1).
Способ.
Клетки COS7 в 96-луночных планшетах инфицировали при MOI 0,01 БОЕ/клетка штаммом MAD-1 вируса JC и инкубировали в течение 7 дней. Затем среду аспирировали, выделили общую ДНК и определили количество копий генома при помощи количественной ПЦР, используя праймеры 5'-CTG GTC ATG TGG ATG CTG ТСА-3' (SEQ ID NO: 4) и 5'-GCC AGC AGG CTG TTG ATA CTG-3'
(SEQ ID NO: 5), a также зонд 5'-6-FAM-CCC TTT GTT TGG CTG CT-TAMRA-3 (SEQ ID NO: 6) вместе с
плазмидой pMP508 с получением стандартной кривой для количественного определения. В параллельном эксперименте определяли цитотоксичность в неинфицированных клетках при помощи CELLTITER-GLO(r) для определения концентрации, обеспечивающей уменьшение количества клеток на 50% (CC50).
Результаты.
Результаты представлены в табл. 23.
Пример 36. Противовирусный эффект сложных диэфиров ANP в человеческих моноцитах периферической крови, инфицированных BH4-192US727. Способ.
Анализ анти-ВИЧ на основе человеческих моноцитов периферической крови (PBMC) выполнили так, как описано ранее (K.M. Watson, et al., 2008, Antimicrob. Agents Chemother. 52:2787). Вкратце, PHA-стимулированные PBMC, выращиваемые в присутствии IL-2, суспендировали в концентрации 1х106 клеток/мл и поместили в круглодонный 96-луночный планшет. В планшет добавляли серийно разбавленные исследуемые вещества в трех экземплярах, затем добавляли подходящее количество предва
рительно оттитрованного штамма ВИЧ. Культуру инкубировали в течение 7 дней при 37°C/5% CO2. После инкубации надосадочные жидкости собрали для анализа вирусной репликации, используя активность обратной транскриптазы в надосадочной жидкости, и анализировали жизнеспособность клеток, используя восстановление тетразолиевого красителя XTT (2,3-бис-(2-метокси-4-нитро-5-сульфофенил)-5-[(фениламино)карбонил]-2Н-тетразолия гидроксида). Все анализы выполняли в трех экземплярах. Для анализа и графического изображения данных использовали Microsoft Excel 2007. Для каждого соединения рассчитали процентное снижение вирусной репликации по сравнению с необработанными контрольными образцами вируса. Для каждого соединения рассчитали процентное контрольное значение клеток, сравнивая обработанные лекарством неинфицированные клетки с неинфицированными клетками в среде без обработки. Результаты.
Результаты представлены в табл. 24.
Пример 37. Противовирусный эффект сложных диэфиров ANP на репликацию вируса гепатита B в клетках 2.2.15 in vitro. Способ.
Анализ противовирусной активности HBV (Korba & Gerin, Antivir. Res., 1992, 19:55 и Iyer, et al., Antivir Agents Chem Chemother., 2004, 48:2199) выполнили, используя конфлюентные культуры клеток 2.2.15 (генотип ayw; родительская клетка HepG2), поддерживаемые в 96-луночных плоскодонных планшетах для выращивания тканей. Конфлюентность в указанной культуральной системе необходимо для
активной, интенсивной репликации HBV, эквивалентной репликации, наблюдаемой у хронически инфицированных индивидуумов (Sells, et al., J. Virol., 1988, 62:2836; Korba & Gerin, Antivir. Res., 1992, 19:55). Культуры обрабатывали в течение 7 дней. Уровни ДНК HBV в культуральной среде (представляющие выработку вириона HBV) определяли при помощи количественной блот-гибридизации спустя 24 ч после последней обработки. Цитотоксичность (A510) оценивали по поглощению нейтрального красного красителя спустя 24 ч после последней обработки. В качестве стандартного аналитического контроля использовали ламивудин (LMV). Значения EC50, EC90 и CC50 рассчитали при помощи анализа линейной регрессии (MS EXCEL(r), QUATTROPRO(r)), используя данные, полученные для всех обработанных культур (Korba & Gerin, 1992, Id.; Okuse, et al., Antivir. Res., 2005, 65:23). Стандартные отклонения для значений EC50 и EC90 рассчитали по стандартным погрешностям, полученным в регрессионном анализе. EC50 и EC90 являются концентрациями лекарства, при которых наблюдали 2- или 10-кратное подавление ДНК HBV (относительно средних уровней в необработанных культурах) соответственно. CC50 является концентрацией лекарства, при которой наблюдали в 2 раза более низкий уровень поглощения нейтрального красного красителя (относительно средних уровней в необработанных культурах). Результаты.
Результаты представлены в табл. 25.
ПЕРЕЧЕНЬ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ
<110> The Regents of the University of California Hostetler, Karl Y. Beadle, James R.
Valiaeva, Nadejda
<120> СЛОЖНЫЕ ДИЭФИРЫ АЦИКЛИЧЕСКИХ НУКЛЕОЗИДФОСФОНАТОВ
<130> 88654-900583 <150> US 61/793,993
<151> 2013-03-15
<160> 6
<170> Патентная версия 3.5
<210> 1
<211> 21
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический полинуклеотид
<400> 1
agtggatggg cagcctatgt a 21
<210> 2
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический полинуклеотид
<400> 2
tcatatctgg gtcccctgga 20
<210> 3
<211> 33
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический полинуклеотид
<220>
<221> РАЗНОЕ
<222>
<223> 5'-концевые остатки модифицированы 6-FAM
<220>
<221> РАЗНОЕ
<222> (33)..(33)
<223> 3'-концевые остатки модифицированы TAMRA
<400> 3
aggtagaaga ggttagggtg tttgatggca cag 33
<210> 4
<211> 21
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический полинуклеотид
<400> 4
ctggtcatgt ggatgctgtc a 21
<210> 5
<211> 21
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220> <223>
Синтетический полинуклеотид
<400> 5
gccagcaggc tgttgatact g
<210> 6
<211> 17
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический полинуклеотид
<220>
<221> РАЗНОЕ
<222> (1)..(1)
<223> 5'-концевые остатки модифицированы 6-FAM
<220> <221> <222> <223>
(17)..(17)
3'- концевые остатки модифицированы TAMRA
<400> 6
ccctttgttt ggctgct
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ L Соединение формулы (1а) или его фармацевтически приемлемая соль:
BNuc(a) О
О-Ra
Ха (1а),
где BNuc(a) выбран из группы, состоящей из аденина, 2,6-диаминопурина, гуанина, цитозина, тимина и урацила;
La выбран из группы, состоящей из -(CH2)1-6-O-(CH2)11-21-CH3 и -CH2-CH(OBn)-CH2O-(CH2)17CH3; Ra выбран из группы, состоящей из этила, фенила, бензила, нафтила и 2,2-диметил-1,3-диоксолон-4-илметила;
Xa является водородом, незамещенным С1-6алкилом, галогензамещенным C1-6алкилом, гидроксиза-мещенным С1-6алкилом или незамещенным С1-6алкокси.
2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что Xa является водородом.
3. Соединение по п.1, отличающееся тем, что Xa является метилом.
4. Соединение по п.1, отличающееся тем, что Xa является метокси.
5. Соединение по п.1, отличающееся тем, что Xa является фторзамещенным С1-6алкилом.
6. Соединение по п.5, отличающееся тем, что Xa является CH2F.
7. Соединение по п.1, отличающееся тем, что Xa является CH2OH.
8. Соединение по любому из пп.1-7, отличающееся тем, что La имеет структуру
-(CH2)1-6-O-(CH2)11-21-CH3. a
9. Соединение по п.8, отличающееся тем, что La имеет структуру -(CH2)2-(CH2)17CH3.
10. Соединение по п.8, отличающееся тем, что La имеет структуру -(CH2)3-O-(CH2)15-CH3.
11. Соединение по любому из пп.1-7, отличающееся тем, что La обозначает
-CH2-CH(OBn)-CH2O-(CH2)17CH3. a
12. Соединение по п.1, отличающееся тем, что Ra представляет собой фенил, бензил или нафтил.
13. Соединение по п.12, отличающееся тем, что Ra обозначает бензил.
14. Соединение по п.12, отличающееся тем, что Ra обозначает нафтил.
15. Соединение по п.1, отличающееся тем, что Ra обозначает 2,2-диметил-1,3-диоксолон-4-илметил.
16. Соединение по п.1, отличающееся тем, что BNuc(a) является гуанином.
17. Соединение по п.1, отличающееся тем, что BNuc(a) является цитозином, тимином или урацилом.
18. Соединение по п.1, отличающееся тем, что BNuc(a) является 2,6-диаминопурином.
19. Соединение по п.1, отличающееся тем, что указанное соединение имеет структуру
BNuc(a) О
0-Ra
в которой Ха выбран из незамещенного С1-6алкила, галогензамещенного С1-6алкила, гидроксизаме-щенного С1-6алкила или незамещенного С1-6алкокси.
20. Соединение по п.1, отличающееся тем, что указанное соединение имеет структуру
BNuc(a) О
Ъ-Ra Ха
в которой Ха выбран из незамещенного С1-6алкила, галогензамещенного С1-6алкила, гидроксизаме-щенного С1-6алкила или незамещенного С1-6алкокси.
21. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что указанное соединение имеет структуру
или
в которой Ха выбран из незамещенного С1-6алкила, галогензамещенного С1-6алкила, гидроксизаме
щенного С1-6алкила или незамещенного С1-6алкокси.
22. Соединение по п.1, отличающееся тем, что указанное соединение выбрано из группы, состоящей из
бензилоктадецилоксиэтил-9-(2-фосфонометоксиэтил)гуанина,
бензилоктадецилоксиэтил-9-(2-фосфонометоксиэтил)аденина,
фенилоктадецилоксиэтил-9-(2-фосфонометоксиэтил)гуанина,
фенилгексадецилоксипропил-9-(2-фосфонометоксиэтил)гуанина,
бензилоктадецилоксиэтил-9-(R)-[(2-фосфонометокси)пропил]гуанина,
бензилоктадецилоксиэтил-9-(R)-[(2-фосфонометокси)пропил]аденина,
фенилоктадецилоксиэтил-9-(R)-[(2-фосфонометокси)пропил]аденина,
бензилоктадецилоксиэтил-9-(S)-[(3-метокси-2-фосфонометокси)пропил]аденина,
фенилоктадецилоксиэтил-9-(S)-[(3-метокси-2-фосфонометокси)пропил]аденина,
бензилоктадецилоксиэтил-9-(S)-[(3-гидрокси-2-фосфонометокси)пропил]аденина,
бензилоктадецилоксиэтил-1-(S)-[(3-гидрокси-2-фосфонометокси)пропил]цитозина,
бензилоктадецилоксиэтил-1-(S)-[(3-гидрокси-2-фосфонометокси)пропил]урацила,
бензил-1-O-октадецил-2-O-бензил-sn-глицерил-9-(S)-[(3-гидрокси-2-
фосфонометокси)пропил]аденина и
бензил-1 -O-октадецил-2-O-бензил-sn-глицерил-1 -(S)-[(3-гидрокси-2-
фосфонометокси)пропил]цитозина,
или его фармацевтически приемлемая соль.
23. Соединение по п.1, отличающееся тем, что указанное соединение выбрано из группы, состоя-
щей из
\p/0-(CH2)2-0-(CH2)17-CH3
2 I °Ч /О-(СН2)2-0-(СН2)17-СН3
или фармацевтически приемлемой соли любой из вышеперечисленных структур.
24. Фармацевтическая композиция, содержащая эффективное количество соединения по любому из пп.1-23 или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
25. Фармацевтическая композиция по п.24, отличающаяся тем, что указанная фармацевтическая композиция является препаратом для местного применения.
26. Фармацевтическая композиция по п.24 или 25, отличающаяся тем, что указанная фармацевтическая композиция представлена в форме крема, геля или мази.
27. Применение соединения в соответствии с любым из пп.1-23 или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения вирусного заболевания у субъекта, где указанное вирусное заболевание выбрано из группы, состоящей из вируса папилломы человека, ВИЧ, вируса гепатита B, вируса гепатита C, вируса оспы человека, вируса осповакцины, аденовируса, цитоме-галовируса, вируса простого герпеса 1, вируса простого герпеса 2, вируса Эпштейна-Барр, вируса BK, вируса JC, вируса лейкоза кошек и вируса иммунодефицита кошек.
28. Применение по п.27, отличающееся тем, что указанный вирус является вирусом папилломы человека.
29. Применение по п.28, отличающееся тем, что вирус папилломы человека представляет собой вирус папилломы человека типа 11, типа 16 или типа 18.
30. Применение по п.28, отличающееся тем, что вирус папилломы человека представляет собой вирус папилломы человека типа 16.
31. Применение по п.28, отличающееся тем, что вирус папилломы человека представляет собой вирус папилломы человека типа 52 или типа 58.
32. Применение соединения по любому из пп.1-23 или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения рака шейки матки у субъекта.
33. Применение соединения по любому из пп.1-23 или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для подавления роста клетки, трансформированной вирусом, где
24.
указанный вирус выбран из группы, состоящей из вируса папилломы человека, ВИЧ, вируса гепатита B, вируса гепатита C, вируса оспы человека, вируса осповакцины, аденовируса, цитомегаловируса, вируса простого герпеса 1, вируса простого герпеса 2, вируса Эпштейна-Барр, вируса BK, вируса JC, вируса лейкоза кошек и вируса иммунодефицита кошек.
34. Применение соединения по любому из пп.1-23 или его фармацевтически приемлемой соли в получении лекарственного средства для лечения цервикальной интраэпителиальной неоплазии, вагинальной интраэпителиальной неоплазии или анальной интраэпителиальной неоплазии.
35. Применение по п.34 для лечения цервикальной интраэпителиальной неоплазии.
36. Применение по п.34 для лечения вагинальной интраэпителиальной неоплазии.
37. Применение по п.34 для лечения анальной интраэпителиальной неоплазии.
38. Применение по любому из пп.27-37, в котором субъект представляет собой человека.
39. Способ синтеза соединения формулы (1а)
34.
2-2а
-он
1 к-
(1а>
где BNuc(a) выбран из группы, состоящей из аденина, 2,6-диаминопурина, гуанина, цитозина, тимина и урацила;
La обозначает -(CH2)1-6-O-(CH2)n-21-CH3 и -CH2-CH(OBn)-CH2O-(CH2)17CH3;
Ra выбран из группы, состоящей из этила, фенила, бензила, нафтила и 2,2-диметил-1,3-диоксолон-4-илметила;
Xa является водородом, незамещенным (^^алкилом, галогензамещенным C1-6алкилом, гидроксиза-мещенным C1-6алкилом или незамещенным C1-6алкокси; Ya является уходящей группой, указанный способ включает
приведение в контакт соединения формулы 2-1a, которое имеет защищенный BNuc(a), с соединением формулы 2-2a в присутствии сильного основания с получением соединения формулы 2-3a;
взаимодействие соединения формулы 2-3a с La-OH в присутствии связывающего агента с получением соединения формулы (Ia).
40. Соединение, имеющее структуру
41. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение, имеющее структуру
х.х>
N "\ /О-(СН2)2-0-(СН2)1ГСН3
О-\
или его фармацевтически приемлемую соль в фармацевтически приемлемом носителе. 42. Способ лечения вируса папилломы человека в организме хозяина, включающий введение эффективного количества соединения, имеющего структуру
X ТУ
<Ч /О-(CH2)2-0-(CH2)17-CH3
/ \
или его фармацевтически приемлемой соли.
43. Способ по п.42, отличающийся тем, что вирус папилломы человека представляет собой вирус папилломы человека типа 11, типа 16 или типа 18.
44. Способ по п.42, в котором вирус папилломы человека представляет собой вирус папилломы человека типа 52 или типа 58.
45. Способ лечения цервикальной интраэпителиальной неоплазии, вагинальной интраэпителиальной неоплазии или анальной интраэпителиальной неоплазии у хозяина, включающий введение эффективного количества соединения, имеющего структуру
или его фармацевтически приемлемой соли.
46. Способ по любому из пп.42-45, в котором хозяин представляет собой человека.
Евразийская патентная организация, ЕАПВ Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
032227
- 1 -
032227
- 1 -
032227
- 1 -
032227
- 1 -
032227
- 4 -
032227
- 3 -
032227
- 3 -
032227
- 9 -
032227
- 10 -
032227
- 11 -
032227
- 14 -
032227
- 15 -
032227
- 84 -
032227
- 84 -
032227
- 85 -
032227
- 85 -
032227
- 85 -
032227
- 90 -
032227
- 90 -
032227
- 91 -
032227
- 91 -
032227
- 92 -
032227
- 92 -
032227
- 92 -
032227
- 92 -
032227
- 92 -
032227
- 92 -
032227
- 93 -
032227
- 93 -
032227
- 113 -
032227
- 113 -
032227
- 113 -
032227
- 113 -
032227
- 116 -
032227
- 119 -
032227
- 119 -
032227
- 120 -
032227
- 120 -
032227
- 120 -
032227
- 120 -
032227
- 120 -
032227
- 121 -
032227
- 121 -