|
|
больше ...
Термины запроса в документе
Реферат
[RU] 1. Соединение формулы (IV)  или его фармацевтически приемлемая соль, где X 1 представляет собой CH или CCH 3 ; R 2 представляет собой -H или -F; R 4 представляет собой -H или -CH 3 и R 8 представляет собой -H или CH 3 . 2. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где X 1 представляет собой CH. 3. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где R 2 представляет собой H. 4. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где R 4 представляет собой -CH 3 . 5. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где R 8 представляет собой H. 6. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где указанное соединение выбрано из (1R,2R)-2-[4-(3-метил-1H-пиразол-5-ил)бензоил]-N-(4-оксо-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиразин-3-ил)циклогексанкарбоксамида; (1R,2R)-N-(5-метил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиразин-3-ил)-2-[4-(5-метил-1H-пиразол-3-ил)бензоил]циклогексанкарбоксамида; (1R,2R)-N-(5-метил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиразин-3-ил)-2-[4-(1H-пиразол-3-ил)бензоил]циклогексанкарбоксамида; (1R,2R)-N-(4-оксо-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиразин-3-ил)-2-[4-(1H-пиразол-5-ил)бензоил]циклогексанкарбоксамида; (1R,2R)-N-(2-метил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиразин-3-ил)-2-[4-(5-метил-1H-пиразол-3-ил)бензоил]циклогексанкарбоксамида и (1R,2R)-N-(2-метил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиразин-3-ил)-2-[4-(1H-пиразол-5-ил)бензоил]циклогексанкарбоксамида. 7. Соединение по п.1, которое представляет собой (1R,2R)-2-[4-(3-метил-1H-пиразол-5-ил)бензоил]-N-(4-оксо-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиразин-3-ил)циклогексанкарбоксамид, или его фармацевтически приемлемая соль. 8. Соединение по п.1, которое представляет собой (1R,2R)-2-[4-(3-метил-1H-пиразол-5-ил)бензоил]-N-(4-оксо-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиразин-3-ил)циклогексанкарбоксамид. 9. Фармацевтическая композиция для ингибирования белка, активирующего 5-липоксигеназу (FLAP), содержащая соединение по любому из пп.1-8 или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или наполнитель. 10. Применение соединения по любому из пп.1-8 или его фармацевтически приемлемой соли в лечении или профилактике заболеваний и состояний, при которых благоприятным является ингибирование FLAP. 11. Способ лечения заболеваний или состояний, при которых благоприятным является ингибирование FLAP, включающий введение нуждающемуся в этом пациенту эффективного количества соединения формулы (IV) или его фармацевтически приемлемой соли, как определено в любом из пп.1-8.
Полный текст патента
(57) Реферат / Формула:
1. Соединение формулы (IV) или его фармацевтически приемлемая соль, где X 1 представляет собой CH или CCH 3 ; R 2 представляет собой -H или -F; R 4 представляет собой -H или -CH 3 и R 8 представляет собой -H или CH 3 . 2. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где X 1 представляет собой CH. 3. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где R 2 представляет собой H. 4. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где R 4 представляет собой -CH 3 . 5. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где R 8 представляет собой H. 6. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где указанное соединение выбрано из (1R,2R)-2-[4-(3-метил-1H-пиразол-5-ил)бензоил]-N-(4-оксо-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиразин-3-ил)циклогексанкарбоксамида; (1R,2R)-N-(5-метил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиразин-3-ил)-2-[4-(5-метил-1H-пиразол-3-ил)бензоил]циклогексанкарбоксамида; (1R,2R)-N-(5-метил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиразин-3-ил)-2-[4-(1H-пиразол-3-ил)бензоил]циклогексанкарбоксамида; (1R,2R)-N-(4-оксо-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиразин-3-ил)-2-[4-(1H-пиразол-5-ил)бензоил]циклогексанкарбоксамида; (1R,2R)-N-(2-метил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиразин-3-ил)-2-[4-(5-метил-1H-пиразол-3-ил)бензоил]циклогексанкарбоксамида и (1R,2R)-N-(2-метил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиразин-3-ил)-2-[4-(1H-пиразол-5-ил)бензоил]циклогексанкарбоксамида. 7. Соединение по п.1, которое представляет собой (1R,2R)-2-[4-(3-метил-1H-пиразол-5-ил)бензоил]-N-(4-оксо-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиразин-3-ил)циклогексанкарбоксамид, или его фармацевтически приемлемая соль. 8. Соединение по п.1, которое представляет собой (1R,2R)-2-[4-(3-метил-1H-пиразол-5-ил)бензоил]-N-(4-оксо-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиразин-3-ил)циклогексанкарбоксамид. 9. Фармацевтическая композиция для ингибирования белка, активирующего 5-липоксигеназу (FLAP), содержащая соединение по любому из пп.1-8 или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или наполнитель. 10. Применение соединения по любому из пп.1-8 или его фармацевтически приемлемой соли в лечении или профилактике заболеваний и состояний, при которых благоприятным является ингибирование FLAP. 11. Способ лечения заболеваний или состояний, при которых благоприятным является ингибирование FLAP, включающий введение нуждающемуся в этом пациенту эффективного количества соединения формулы (IV) или его фармацевтически приемлемой соли, как определено в любом из пп.1-8.
Евразийское 032221 (13) B1
патентное
ведомство
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОМУ ПАТЕНТУ
(45) Дата публикации и выдачи патента 2019.04.30
(21) Номер заявки 201792341
(22) Дата подачи заявки 2016.05.03
(51) Int. Cl.
C07D 231/40 (2006.01) C07D 231/44 (2006.01) C07D 231/50 (2006.01) C07D 413/12 (2006.01) C07D 417/12 (2006.01) C07D 487/04 (2006.01) C07D 498/04 (2006.01) A61K31/4155 (2006.01) A61P 9/00 (2006.01)
(54) ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРАЗОЛА, ПРИГОДНЫЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ БЕЛКА, АКТИВИРУЮЩЕГО 5-ЛИПОКСИГЕНАЗУ (FLAP)
(31) 62/156424
(32) 2015.05.04
(33) US
(43) 2018.05.31
(86) PCT/EP2016/059848
(87) WO 2016/177703 2016.11.10
(71) (73) Заявитель и патентовладелец:
АСТРАЗЕНЕКА АБ (SE)
(72) Изобретатель:
Броддефальк Йохан Олоф, Эмтенэс Ханс Фредрик, Гранберг Кеннет Ларс, Лемурелль Малин Анита, Петтерсен Даниель Тор, Плоурайт Аллейн Томас, Уландер Ларс Йохан Андреас
(SE)
(74) Представитель:
Поликарпов А.В., Соколова М.В., Путинцев А.И., Черкас Д.А., Игнатьев А.В. (RU)
(56) BETTINA HOFMANN ET AL.: "5-Lipoxygenase inhibitors: a review of recent patents (2010 - 2012)", Expert opinion on therapeutic patents., vol. 23, no. 7, 21 April 2013 (2013-04-21), pages 895-909, XP055277231, GB, ISSN: 1354-3776, DOI:10.1517/13543776.2013.791678, cited in the application, compounds 15, 17, 18, 34
PERGOLA С. ET AL.: "5-Lipoxygenase inhibitors: A review of recent developments and patents", Expert opinion on therapeutic patents, I Informa healthcare, GB, vol. 20, no. 3, 1 March 2010 (2010-03-01), pages 355-375, XP008143681, ISSN:
1354-3776, DOI: 10.1517/13543771003602012, cited in the application, compounds 13, 14, 19, 20, 26
(57) Настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы (IV)
к их применению в лечении или профилактике заболеваний или состояний, при которых благоприятным является ингибирование FLAP, в том числе сердечно-сосудистых заболеваний (CVD), к способам их терапевтического применения и к содержащим их фармацевтическим композициям.
Область техники
Настоящее изобретение относится к новым соединениям, которые ингибируют белок, активирующий 5-липоксигеназу (FLAP), и, следовательно, продукцию лейкотриенов, к их применимости в лечении и/или предупреждении клинических состояний, в том числе сердечно-сосудистых заболеваний (CVD), таких как атеросклероз, коронарное артериальное заболевание (CAD), коронарное заболевание сердца (CHD), сердечная недостаточность (HF), коронарное артериальное заболевание с высоким риском летального исхода (HRCAD) и аневризма брюшной аорты (AAA), к способам их терапевтического применения, к содержащим их фармацевтическим композициям, а также к способам получения таких соединений.
Предпосылки изобретения
FLAP, белок, активирующий 5-липоксигеназу, играет важную роль в продукции лейкотриенов по сигнальному пути 5-липоксигеназы (5-LO). В частности, FLAP опосредует перенос субстрата, арахидоновой кислоты, высвобождаемой из фосфолипидов мембраны, к активному сайту 5-LO. Лейкотриены являются медиаторами липидной природы, высвобождаемыми лейкоцитами, в частности нейтрофилами, эозинофилами, мастоцитами и моноцитами/макрофагами. Они относятся к более широкому классу медиаторов липидной природы, известных как эйкозаноиды, образующимся из арахидоновой кислоты, высвобождаемой из клеточных мембран. Существует два отдельных класса лейкотриенов, LTB4 и CysLT (LTC4, LTD4 и LTE4). Функции LTB4 включают хемоаттракцию и активацию лейкоцитов, ингибирование апоптоза нейтрофилов и активацию экспрессии молекул адгезии. Такие эффекты опосредованы связыванием с одним из двух различных рецепторов, сопряженных с G-белком (BLT1 и BLT2), которые различаются по их аффинности и специфичности к LTB4. Цистеинил-лейкотриены обладают вазоактивными свойствами и могут оказывать влияние на кровообращение и проницаемость сосудов, эффекты, которые опосредуются двумя рецепторами CysLT, CysLT1 и CysLT2.
Для инициации биосинтеза лейкотриенов 5-LO транслоцируется к внутриклеточным мембранам, таким как ядерная мембрана, где она взаимодействует с FLAP. Арахидоновая кислота, высвобождаемая из мембранных фосфолипидов с помощью цитоплазматической PLA2 (cPLA2), переносится с помощью FLAP к 5-LO, которая затем стереоспецифически включает кислород в положении, соответствующем пятому углероду, с образованием 5(S)-HpETE. Затем эта молекула с помощью 5-LO превращается в LTA4, общий предшественник лейкотриена B4 (LTB4) и цистеинил-лейкотриенов (LTC4, LTD4 и LTE4). Превращение LTA4 в LTB4 опосредуется LTA4-гидролазой (LTA4H), цинк-зависимой эпоксидгидролазой. Образование цистеинил-лейкотриенов включает конъюгацию LTA4 с глутатионом, опосредованную LTCi-синтазой, в клеточных мембранах совместно с FLAP, и полученный LTC4 затем может быть преобразован в LTD4 и LTE4 за счет пептидазной активности.
Соединения, которые ингибируют функцию либо 5-LO, либо FLAP, могут обеспечивать в результате ингибирование образования лейкотриенов. Ингибиторы FLAP связываются непосредственно с FLAP в клеточных мембранах и препятствуют биосинтезу лейкотриенов посредством препятствования транслокации 5-LO к мембране и/или поступления субстрата, арахидоновой кислоты, в ее активный центр. Таким образом, ингибирование FLAP препятствует образованию как LTB4, так и cysLT путем ингибирования образования общего предшественника LTA4. В отличие от ингибиторов 5-LO, ингибиторы FLAP непосредственно не подавляют окисление арахидоновой кислоты 5-LO и не ингибируют образование лейкотриенов в лизированных клеточных экстрактах.
Несмотря на доступность лекарственных средств, оказывающих воздействие на факторы риска, такие как высокие уровни холестерина и повышенное кровяное давление, необходимы дополнительные варианты лечения для облегчения симптомов атеросклероза сердечно-сосудистой системы и его осложнений. Роль отложения липидов в образовании атеросклеротических бляшек хорошо известна. Однако другим ключевым фактором атерогенеза является воспаление, включая как рекрутинг воспалительных клеток к атеросклеротическим повреждениям, так и их активацию в бляшках. Таким образом, фармакологические подходы, нацеленные на воспаление, могут обеспечить новый подход к лечению пациентов с атеросклерозом. Один из таких подходов заключается в ингибировании образования лейкотриенов посредством введения ингибитора FLAP.
Другим фактором риска, связанным с сердечно-сосудистым заболеванием, является микрососудистая дисфункция. Путем подавления активации лейкоцитов и взаимодействия их с сосудами микроциркуляторного русла, в дополнение к уменьшению образования вазоактивных цистеинил-лейкотриенов, фармакологическое ингибирование FLAP может улучшить функцию микрососудов у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями.
Связь между FLAP, активностью пути 5-LO, образованием лейкотриенов и сердечно-сосудистым заболеванием подтверждается следующими данными: 1) экспрессия 5-LO и активность пути биосинтеза с ее участием повышается вместе с развитием атеросклеротической бляшки и симптомами нестабильности бляшки, что может вызвать разрыв бляшки и тромбоз, приводящий к инфаркту миокарда (MI) (Spanbroek et al. (2003), PNAS 100, 1238; Cipollone et al. (2005), ATVB 25, 1665); 2) уровни лейкотриенов в крови и моче в период после недавнего случая острого коронарного синдрома (ACS) (Sanchez-Gala et al. (2009), Cardiovascular Research 81, 216; Carry et al. (1992), Circulation 85, 230);
3) генетические гаплотипы гена FLAP (ALOX5AP) в значительной степени ассоциированы с риском инфаркта миокарда (Helgadottir et al. (2004), Nature Genetics 36, 233).
Многие компании на протяжении последних нескольких десятилетий рассматривали FLAP в качестве мишени, и патентные заявки, связанные с этими исследованиями, обобщены в различных публикациях. См., например, Pergola & Werz, Expert Opin. Ther. Patents (2010), 20(3); и Hofmann & Steinhilber Expert Opin. Ther. Patents (2013), 23(7) и Whatling Bioorg. Med Chem. Lett. (2015), 25(2607). Однако в настоящем изобретении представлен новый класс соединений, в отличие от этих предшествующих патентных заявок.
Настоящее изобретение решает большую неудовлетворенную потребность, обеспечивая соединения, композиции и способы лечения или предупреждения сердечно-сосудистого заболевания и связанных состояний.
Краткое описание изобретения
В одном аспекте предусматривается соединение формулы (I)
или его фармацевтически приемлемая соль,
где R1 представляет собой H, Q-Q-алкил, галоген, Q-Q-алкокси, C1-C3-галогеналкил или C1-C3-галогеналкокси; каждый из R2 и R3 независимо представляет собой H, Q-^-алкил, Q-Q-алкокси, -CN или галоген; R4 представляет собой H, -CH3, -CH2F, -CHF2, -CF3 или галоген; кольцо A содержит 2 двойные связи; каждый из X1, X2, X3 и X4 кольца A независимо представляют собой CR5, CH, O, S, NR6 или N; где по меньшей мере один из X1, X2, X3 и X4 в кольце A представляет собой NR6; каждый R5 необязательно и независимо представляет собой Q-Q-алкил, C1-C6-алкокси, C1-C3-галогеналкил, C1-C3-галогеналкокси, -S(O)pR7, -CN, -CONR'R'' или C3-C6-циклоалкил; каждый p независимо равняется 0, 1 или 2; или где если X4 представляет собой CR5 и X3 представляет собой NR6, то R5 и R6 могут быть взяты вместе с образованием 5-6-членного гетероциклильного кольца, сочлененного с кольцом A, при этом гетероциклил может необязательно содержать дополнительный гетероатом, выбранный из N, O и S; при этом указанный сочлененный гетероциклил может дополнительно содержать карбонил или -S(O)2, непосредственно прилегающие к гетероатому данного соединения; и может быть дополнительно замещен одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из -CH3 и галогена; R6 представляет собой H, -CH3 или -CH2CH3; R7 представляет собой -CH3 или -NR'R''; и каждый из R' и R'' независимо представляет собой -H или -CH3; с учетом того, что общее число заместителей в кольце A равняется 0, 1 или 2; и дополнительно предусмотрено, что если R5 и R6 не объединяются с образованием гетероциклильного кольца, сочлененного с кольцом A, то общее число заместителей R5 и R6, которыми являются алкил и/или галогеналкил, равняется 0 или 1.
В дополнительном аспекте предусматриваются фармацевтические композиции, содержащие терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый разбавитель, наполнители и/или инертный носитель.
В еще одном дополнительном аспекте предусматривается соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль для применения в лечении или профилактике заболеваний и состояний, при которых благоприятным является ингибирование FLAP. В одном варианте осуществления предусматривается соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль для применения в лечении сердечно-сосудистого заболевания. В одном варианте осуществления сердечно-сосудистое заболевание представляет собой коронарное артериальное заболевание, в частности коронарное артериальное заболевание с высоким риском летального исхода.
В одном аспекте предусматривается способ лечения заболеваний или состояний, при которых благоприятным является ингибирование FLAP, включающий введение нуждающемуся в этом пациенту эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли. В одном варианте осуществления указанное заболевание или состояние представляет собой коронарное артериальное заболевание. В другом варианте осуществления указанное заболевание или состояние представляет собой коронарное артериальное заболевание с высоким риском летального исхода.
В одном аспекте предусматривается соединение в соответствии с формулой (I) или его фармацевтически приемлемая соль для применения в качестве лекарственного препарата.
В другом аспекте предусматривается способ получения соединений формулы (I) и промежуточных соединений, применяемых для их получения.
Эти и другие аспекты настоящего изобретения описаны более подробно ниже в данном документе.
Подробное описание
Целью настоящей заявки является обеспечение соединений, которые являются ингибиторами белка, активирующего 5-липоксигеназу (FLAP), их применения в качестве лекарственных препаратов, содержащих их фармацевтических композиций и путей синтеза для их получения.
В одном варианте осуществления предусматривается соединение в соответствии с формулой (I) или его фармацевтически приемлемая соль, как описано выше.
В другом варианте осуществления предусматривается соединение в соответствии с формулой (II)
или его фармацевтически приемлемая соль,
где каждый из X1, X2 и X4 кольца A независимо представляет собой CR5, CH или N, где по меньшей мере один из X1, X2 и X4 в кольце A представляет собой N; и X3 представляет собой O, S или NR6; или где если X4 представляет собой CR5, и X3 представляет собой NR6, то R5 и R6 могут быть взяты вместе с образованием 5-6-членного гетероциклильного кольца, сочлененного с кольцом A, при этом гетероциклил может необязательно содержать дополнительный гетероатом, выбранный из N, O и S; при этом указанный сочлененный гетероциклил может дополнительно содержать карбонил или -S(O)2, непосредственно прилегающие к гетероатому данного соединения; и может быть дополнительно замещен одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из -CH3 и галогена; R1, R2, R4, R5 и R6 определены в данном документе выше.
Дополнительный вариант осуществления представляет собой соединение в соответствии с формулой (III)
или его фармацевтически приемлемую соль,
где X1 представляет собой CH или CR5; X2 представляет собой N; X3 представляет собой O, S или NR6; X4 представляет собой CH или CR5; R2 представляет собой -H или F; R5 представляет собой -S(O)2NR'R'',-SO2CH3; -C(O)NR'R'', -CN, Cl-C2-алкокси, Cl-C2-галогеналкокси или Cl-C2-галогеналкил; R6 представляет собой H, -CH3 или -CH2CH3; и каждый из R' и R'' независимо представляет собой -H или -CH3; или где если X4 представляет собой CR5, и X3 представляет собой NR6, то R5 и R6 могут быть взяты вместе с образованием 5-6-членного гетероциклильного кольца, сочлененного с кольцом A, при этом гетероциклил может необязательно содержать дополнительный гетероатом, выбранный из N, O и S; при этом указанный сочлененный гетероциклил может дополнительно содержать карбонил или -S(O)2, непосредственно прилегающие к гетероатому данного соединения; и может быть дополнительно
замещен одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из -CH3 и галогена; и R4 определен в данном документе выше.
Дополнительный вариант осуществления представляет собой соединение в соответствии с формулой (III) или его фармацевтически приемлемую соль; где X1 представляет собой CH или CR5; X2 представляет собой N; X3 представляет собой O, S или NR6; X4 представляет собой CH или CR5; R2
представляет собой -H или F; R5 представляет собой -S(O)2NR'R'',-SO2CH3; -C(O)NR'R'', -CN, C1-C2-
алкокси, C1-C2-галогеналкокси или C1-C2-галогеналкил; R6 представляет собой H, -CH3 или -CH2CH3; и каждый из R' и R'' независимо представляет собой -H или -CH3; и R4 определен в данном документе
выше.
Соединение в соответствии с формулой (III), определенной в данном документе выше, где один из X1 представляет собой CH, X2 представляет собой N и X3 представляет собой NR6; и R6 определен в данном документе выше.
Дополнительный вариант осуществления представляет собой соединение в соответствии с формулой (III), определенной в данном документе выше, где R5 представляет собой -S(O)2CH3, -CHF2
или -OCHF2.
Дополнительный вариант осуществления представляет собой соединение в соответствии с формулой (III), определенной в данном документе выше, где R5 представляет собой -S(O)2NH2, -C(O)NH2 или -CN; и R6 представляет собой -H или -CH3.
Соединение в соответствии с формулой (III), определенной в данном документе выше, где один из X1 представляет собой CH, X2 представляет собой N и X3 представляет собой NR6; и R6 определен в данном документе выше.
Один вариант осуществления представляет собой соединение в соответствии с формулой (IV)
или его фармацевтически приемлемую соль,
где X1 представляет собой CH или CR5; R5, если присутствует, представляет собой -CH3; R2 представляет собой -H или -F ; R4 представляет собой -H или -CH3; и R8 представляет собой -H или CH3. Другой вариант осуществления представляет собой соединение в соответствии с формулой (V)
или его фармацевтически приемлемую соль,
где X1 представляет собой CH или CR5; R2 представляет собой -H или -F ; R4 представляет собой -H или -CH3; R5, если присутствует, представляет собой -CH3; и R6 представляет собой -H или -CH3; с учетом того, что R5 и R6 не являются -CH3 одновременно.
Дополнительный вариант осуществления представляет собой соединение в соответствии с формулой (VI)
или фармацевтически приемлемую соль,
где X1 представляет собой CH или CR5; R2 представляет собой -H или -F ; R4 представляет собой -H или -CH3; R5, если присутствует, представляет собой -CH3; и R6 представляет собой -H или -CH3; R7 представляет собой -CH3 или -NR'R''; и каждый из R' и R'' независимо представляет собой -H или -CH3, с учетом того, что R5 и R6 не являются -CH3 одновременно.
Другой вариант осуществления представляет собой соединение в соответствии с формулой (VII)
или фармацевтически приемлемую соль,
где один из X1 и X4 представляет собой CH, а другой представляет собой CR5; R2 представляет собой -H или -F; R4 представляет собой -H или -CH3; R5 представляет собой -CH3 или Q-галогеналкил; и R6 представляет собой -H или -CH3, с учетом того, что общее число заместителей R5 и R6 в кольце A, которые представляют собой алкил, равняется 0 или 1.
В одном аспекте для соединения любой из формул (I)-(VI) или (VII) или его фармацевтически приемлемой соли R1 представляет собой -H.
В одном аспекте для соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли каждый из R2 и R3 независимо представляет собой -F или -H. В другом аспекте для соединения любой из формул (I)-(VI) или (VII) или его фармацевтически приемлемой соли R2 представляет собой -H или -F, а R3 представляет собой -H. В дополнительном аспекте для соединения любой из формул (I)-(VI) или (VII) или его фармацевтически приемлемой соли R2 представляет собой -H, а R3 представляет собой -H.
В одном аспекте для соединения любой из формул (I)-(VI) или (VII) или его фармацевтически приемлемой соли R4 представляет собой -H. В другом аспекте для соединения любой из формул (I)-(VII) или его фармацевтически приемлемой соли R4 представляет собой -CH3.
В одном аспекте для соединения любой из формул (I)-(VI) или (VII) или его фармацевтически приемлемой соли R1 представляет собой -H; как R2, так и R3 представляют собой -H; и R4 представляет собой -H или -CH3.
В одном аспекте для соединения любой из формул (II), (III) или (VII) или его фармацевтически приемлемой соли X1 представляет собой CH или CR5. В другом аспекте данного варианта осуществления X4 представляет собой CR5.
В одном аспекте в случае соединения любой из формул (I), (II) или (III) или его фармацевтически приемлемой соли кольцо A необязательно и независимо замещено пиразолом, триазолом, оксазолом, тиазолом, оксадиазолом или тиадиазолом.
В одном аспекте для соединения любой из формул (II) или (III) или его фармацевтически приемлемой соли один из X2 представляет собой N, и X3 представляет собой NR6.
В одном аспекте для соединения любой из формул (I), (II), (III), (V) или (VII) или его фармацевтически приемлемой соли R5 представляет собой -S(O)2NH2, -C(O)NH2 или -CN; и R6 представляет собой -H или -CH3. В одном аспекте для соединения любой из формул (I), (II), (III), (V) или (VII) или его фармацевтически приемлемой соли R5 представляет собой -S(O)2CH3, -CHF2 или -OCHF2.
В одном аспекте для соединения любой из формул (I), (II) или (III) или его фармацевтически приемлемой соли X4 представляет собой CR5, и X3 представляет собой NR6, и вместе заместители R5 и R6 образуют 5-6-членное гетероциклильное кольцо, сочлененное с кольцом А, выбранным из:
В другом аспекте в бициклических кольцах, образованных из кольца A и гетероциклического кольца, образованного R5 и R6, указанными выше, X1 представляет собой CH, и X2 представляет собой N.
В другом аспекте для соединения любой из формул (I), (II) или (III) или его фармацевтически приемлемой соли X4 представляет собой CR5, и X3 представляет собой NR6, и вместе заместители R5 и R6 образуют 5-6-членное гетероциклильное кольцо, сочлененное с кольцом A, выбранным из:
В другом аспекте в бициклических кольцах, образованных из кольца A и гетероциклического кольца, образованного R5 и R6, указанными выше, X1 представляет собой CH и X2 представляет собой N.
Любой вариант осуществления, описанный в данном документе можно комбинировать c другим подходящим вариантом осуществления, описанным в данном документе, для обеспечения дополнительных вариантов осуществления. Например, если в одном варианте осуществления отдельно или вместе описываются группы для R1, а в другом варианте осуществления описываются возможные группы для R2, следует понимать, что эти варианты осуществления можно объединить с обеспечением дополнительного варианта осуществления, используя возможные группы для R1 с возможными группами для R2. Аналогичным образом, настоящее изобретение охватывает любые варианты осуществления, указанные отдельно для R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, X1, X2, X3, X4, кольца A, R' и R'' в сочетании с любыми конкретными вариантами осуществления, указанными для каждой из оставшихся переменных.
Соединения по настоящему изобретению включают следующие:
№ примера
Название
1S,2S)-2-[4-(1H-
или
1-Метил-4-[({(Ж^ пиразол-3-
ил)бензоил]циклогексил}карбонил)амино]-Ш-пиразол-3 -карбоксамид
^J'Y°H2N> 0
I ^-NH
1-Метил-4-[({(Ж^)-2-[4-(1И-пиразол-3-ил)бензоил]циклогексил}карбонил)амино]-1И-пиразол-5 -карбоксамид
Г^г NH''\^
1-Метил-4-[({(1R,2R)-2-[4-(3-метил-1И-пиразол-5-
ил)бензоил]циклогексил}карбонил)амино]-1И-пиразол-5-карбоксамид
^^NH2
^-NH
1-Метил-4-[({(Ж^)-2-[4-(3-метил-1Н-пиразол-5-
ил)бензоил]циклогексил}карбонил)амино]-1И-пиразол-3-карбоксамид
0 д-N
Г N
(-)-транс |
(1S,2S или 1R,2R)-N-(3-циано-1-метил-1И-пиразол-4-ил)-2-[4-(3-метил-1И-пиразол-5-ил)бензоил]циклогексанкарбоксамид
Г N
\ ^H
/ ^
(+)-транс
(1R,2R или 18,28)-№(3-циано-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-[4-(3-метил-1И-пиразол-5-ил)бензоил]циклогексанкарбоксамид
0 P=N
(Ж^)-2-[4-(3-метил-1И-пиразол-5-ил)бензоил] -^(1И-пиразол-4-ил)циклогексанкарбоксамид
(1К,2Я)-2-[4-(3-метил-1И-пиразол-5-ил)бензоил]-№(4-оксо-4,5,6,7-тетрагидропиразоло [1,5-a] пиразин-3 -ил)циклогексанкарбоксамид
о i*N fVNH Xp
((1R,2R)-N-[1 -метил-5-(метилсульфонил)-1И-пиразол-4-ил]-2-[4-(1И-пиразол-5-ил)бензоил]циклогексанкарбоксамид
Г^^Г NH \ F Г F
(1R,2R)-N-[3 -(дифторметокси)-1 -метил-1И-пиразол-4-ил]-2-[4-(1И-пиразол-5-ил)бензоил]циклогексанкарбоксамид
0 ,j-N
fy NH x,o
у H2N u
(Ж^)-2-[4-(3-метил-1И-пиразол-5-ил)бензоил] -N-( 1 -метил-3 -сульфамоил-1И-пиразол-4-ил)циклогексанкарбоксамид
0 p=N
(Ж^)-№(2,3-дитидропиразоло [5,1-Ь][1,3]оксазол-7-ил)-2-[4-(3-метил-1Н-пиразол-5-ил)бензоил] циклогексанкарбоксамид
0 RN
Г N
'-NH
(-)-транс
(1R,2R или 18,28)-№(3-циано-1-метил-Ш-пиразол-4-ил)-2-[4-(1H-пиразол-3-ил)бензоил]циклогексанкарбоксамид
0 |*N^
LJ.. о o4=o
[ NH2
(Ж^)-2-[4-(3-метил-Ш-пиразол-5-ил)бензоил] -N-( 1 -метил-5 -сульфамоил-1H-пиразол-4-ил)циклогексанкарбоксамид
V- NH
(±)-транс
(1R,2R и 18,28)^-(5-метокси-1-метил-Ш-пиразол-4-ил)-2-[4-(1H-пиразол-3-ил)бензоил]циклогексанкарбоксамид
y1-NH
(1R,2R)-N-[5 -(дифторметил) - Ш-пиразол-4-ил] -2-[4-(5-метил-1H-пиразол-3 -ил)бензоил] циклогексанкарбоксамид
0 /=N
0 *
)*-NH
(1R,2R)-N-(5-MeTHfl-4-OKCO-4,5,6,7-тетрагидропиразоло [1,5-a] пиразин-3 -ил)-2-[4-(5 -метил-1Н-пиразол-3 -ил)бензоил] циклогексанкарбоксамид
0 /=N ^-NH
(Ж^)-№(5-метил-4-оксо-4,5,6,7-тeтрагидропиразоло[1,5-a]пиразин-3-ил)-2-[4-(1H-пиразол-3-ил)бензоил]циклогексанкарбоксамид
18a
0 "=N 11 L N -
Г N
^-NH (-)-транс
(1R,2R или ^^)-№(5-циано-1-метил-Ш-пиразол-4-ил)-2-[4-(1H-пиразол-3-ил)бензоил]циклогексанкарбоксамид
18b
0 ^4
кДч^О \\\
Г N
(+)-транс
(1S,2S или 1R,2R)-N-(5-циано-1-мeтил-1H-пиразол-4-ил)-2-[4-(Ш-пиразол-3-ил)бензоил] циклогексанкарбоксамид
0 fN> N
NH*( ~^
I J.. ,0
"f^ H2N
1-Этил-4-[({(Ж^)-2-[4-(3-метил-Ш-пиразол-5-
ил)бензоил]циклогексил}карбонил)амино]-Ш-пиразол-5 -карбоксамид
^-NH (±)-транс
N,1-AHMeTHfl-4-[({(1R,2R и 1S,2S)-2-[4-(1H-пиразол-3-
ил)бензоил]циклогексил}карбонил)амино]-1Н-пиразол-3 -карбоксамид
0 r=N
r/NH T
kA^ Q^NH
^-NH
N,1-димeтил-4-[({(1R,2R)-2-[4-(5-мeтил-1H-пиразол-3-
ил)бензоил]циклогексил}карбонил)амино]-Ш-пиразол-5 -карбоксамид
о VN.H
11^NH kA <^0 0^NH2
(1*1 ki^
\ ,NH y=N
5-Метил-4-[({(Ж^)-2-[4-(3-метил-Ш-пиразол-5-
ил)бензоил]циклогексил}карбонил)амино]-Ш-пиразол-3-карбоксамид
0 "=N
fVNH L
4-[({(Ж^)-2-[4-(Ш-пиразол-5-ил)бензоил]циклогексил}карбонил)амино]-Ш-пиразол-5 -карбоксамид
0 psN у 0 H
(Ж^)-№(4-оксо-4,5,6,7-тeтрагидропиразоло[1,5-a]пиразин-3-ил)-2-[4-(1H-пиразол-5-ил)бензоил]циклогексанкарбоксамид
(1R,2R)-N-[1-мeтил-5-(мeтилсульфамоил)-Ш-пиразол-4-ил]-2-[4-(3-метил-Ш-пиразол-5-ил)бензоил] циклогексанкарбоксамид
(1R,2R)-N-( 1 -метил-3 -сульфамоил-Ш-пиразол-4-ил)-2-[4-(Ш-пиразол-5-ил)бензоил] циклогексанкарбоксамид
(1R,2R)-N-[5-(димeтилсульфамоил)-1 -метил-Ш-пиразол-4-ил]-2-[4-(Ш-пиразол-5-ил)бензоил] циклогексанкарбоксамид
О "Vh
(Ж^)-№(2-метил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидропиразоло [1,5-a] пиразин-3 -ил)-2-[4-(5 -метил-Ш-пиразол-3 -ил)бензоил] циклогексанкарбоксамид
(Ж^)-№(2-метил-4-оксо-4,5,6,7-тeтрагидропиразоло[1,5-a]пиразин-3-ил)-2-[4-(1H-пиразол-5-ил)бензоил]циклогексанкарбоксамид
(1R,2R)-N-[5 -(дифторметил) - Ш-пиразол-4-ил]-2-[4-(Ш-пиразол-3-ил)бензоил] циклогексанкарбоксамид
о ^
(±)-транс
4-[({(1R,2R и ^^)-2-[2-хлор-4-(Ш-пиразол-5-ил)бензоил] циклогек-сил} карбонил)амино] -1 -мeтил-1H-пиразол-5 -карбоксамид
0 г*"
f^YJlNH-4'N
t^NH (±)-транс
4-[({(1R,2R и ^^)-2-[2-хлор-4-(3-метил-1H-пиразол-5-ил)бeнзоил] циклогек-сил} карбонил)амино] -1 -метил-Ш-пиразол-5 -карбоксамид
ойгТ
(±)-транс
(1R,2R и ^^)^-(5-циклопропил-1-метил-Ш-1,2,3-триазол-4-ил)-2-[4-(Ш-пиразол-5-ил)бензоил] циклогексанкарбоксамид
0 ^
(-)-транс или (+)-транс
4-[({(1R,2R или ^^)-2-[2-фтор-4-(Ш-пиразол-5-ил)бензоил] циклогек-сил} карбонил)амино] -1 -метил-Ш-пиразол-5 -карбоксамид
Y^NrH
(-)-транс или (+)-транс
4-[({(1R,2R или ^^)-2-[2-фтор-4-(Ш-пиразол-5-
ил)бензоил]циклогексил}карбонил)амино] -1-мeтил-1H-пиразол-3 -карбоксамид
rAA
кАу° cANH2
(-)-транс или (+)-транс
4-[({(1R,2R или ^^)-2-[2-фтор-4-(3-метил-Ш-пиразол-5-
ил)бензоил]циклогексил}карбонил)амино] -1-метил-Ш-пиразол-3 -карбоксамид
0 "=N kkx^O Q-^NH2
уХ1-1 / N' (+)-транс
4-[({(1R,2R или ^^)-2-[2-фтор-4-(3-метил-Ш-пиразол-5-
ил)бензоил]циклогексил}карбонил)амино] -1-мeтил-1H-пиразол-5-карбоксамид
kAy0 Q^-NHp
(-)-транс или (+)-транс
4-[({(1R,2R или ^^)-2-[2-фтор-4-(3-метил-Ш-пиразол-5-
ил)бeнзоил]циклогeксил}карбонил)амино]-1H-пиразол-5-карбоксамид
0 r=\
^ У^и о н
(-)-транс или (+)-транс
(1R,2R или ^^)-2-[2-фтор-4-(3-метил-Ш-пиразол-5-ил)бензоил]-^(4-оксо-4,5,6,7-тетрагидропиразоло [1,5-a] пиразин-3 -ил)циклогексанкарбоксамид
0 N-° X^^NH-AN kAy*0 ANH?
tvNH
(-)-транс или (+)-транс
4-[({(1R,2R или ^^)-2-[2-фтор-4-(3-метил-Ш-пиразол-5-
ил)бензоил]циклогексил}карбонил)амино]-1,2,5-оксадиазол-3-карбоксамид
0 N-O (-)-транс или (+)-транс
3-[({(1R,2R или ^^)-2-[2-фтор-4-(Ш-пиразол-5-
ил)бензоил]циклогексил}карбонил)амино]-5-метил-1,2-оксазол-4-карбоксамид
1 I>
(±)-транс
1-Этил-4-[({(1R,2R и 1S,2S)-2-[4-(1H-пиразол-5-
ил)бeнзоил]циклогeксил}карбонил)амино]-1H-пиразол-3-карбоксамид
0 N'N
r*ii
\ NH / ^
(Ж^)-2-[4-(3-метил-Ш-пиразол-5-ил)бензоил] -N-( 1,3,4-оксадиазол-2-ил)циклогексанкарбоксамид
XNjH (±)-транс
(1R,2R и ^^)-№(3-метил-1,2-оксазол-5-ил)-2-[4-(Ш-пиразол-5-ил)бензоил] циклогексанкарбоксамид
9 NA
(±)-транс
(1R,2R и ^^)-№(4-метил-1,3-оксазол-2-ил)-2-[4-(Ш-пиразол-5-ил)бензоил] циклогексанкарбоксамид
В другом аспекте предусматривается продукт, который можно получить с помощью любых способов или примеров, раскрытых в данном документе.
Перечисленные ниже определения различных терминов применяются в настоящем описании и прилагаемой формуле изобретения для описания некоторых терминов, применяемых в данном документе.
Во избежание неоднозначности следует понимать, что если в настоящем описании группа обозначена как "определенная выше", то указанная группа включает первое встречающееся и самое широкое определение, а также каждое и все остальные определения для данной группы.
Во избежание неоднозначности следует понимать, что в настоящем описании "C1-C6" означает углеродную группу с 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомами углерода, "C1-C4" означает углеродную группу с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, "C1-C3" означает углеродную группу с 1, 2 или 3 атомами углерода и "C1-C2" означает углеродную группу с 1 или 2 атомами углерода.
В настоящем описании, если не указано иное, термин "алкил" включает алкильные группы как с прямой, так и с разветвленной цепью, и может представлять собой без ограничения метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, трет-пентил, неопентил, н-гексил, изогексил или трет-гексил.
В настоящем описании, если не указано иное, термин "галогеналкил" означает алкильную группу, содержащую один или несколько атомов галогена, и включает без ограничения монофторметил, дифторметил, трифторметил, 1-фторэтил, 2-фторэтил, 2,2-дифторэтил, 2,2,2-трифторэтил, 3-фторпропил, 3,3-дифторпропил или 3,3,3-трифторэтил.
В настоящем описании, если не указано иное, термин "алкокси" включает алкильные группы как с прямой, так и с разветвленной цепью, содержащие атом кислорода, причем точка присоединения указанной группы расположена по атому кислорода. Примеры включают без ограничения метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси и т. д.
В настоящем описании, если не указано иное, термин "галогеналкокси" означает алкокси-группу, описанную выше, где один или несколько из атомов водорода в алкильной части замещен атомом галогена. Примеры такой ситуации включают без ограничения монофторметокси, дифторметокси, трифторметокси, 2-фторэтокси, 2,2-дифторэтокси, 2,2,2-трифторэтокси, 3-монофторпропокси, 3,3-дифторпропокси и 3,3,3-трифторпропокси.
В настоящем описании, если не указано иное, термин "галоген" относится к фтору, хлору или брому.
В настоящем описании, если не указано иное, термин "C3-C6-циклоалкил" означает насыщенную циклическую алкильную группу из 3-6 атомов углерода и включает без ограничения циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.
В настоящем описании, если не указано иное, термин "5-6-членный гетероциклил" относится к
насыщенному или частично насыщенному неароматическому моноциклическому кольцу, содержащему
5-6 атомов кольца, из которых по меньшей мере один атом кольца выбран из азота, серы и кислорода, и
группа -CH2- которого необязательно может быть замещена группой -C(O)-. Атомы азота кольца
необязательно могут быть окислены до формы, представляющей собой N-оксид. Атомы серы кольца
могут быть окислены до формы, представляющей собой S-оксиды или сульфоны. Указанное
гетероциклильное кольцо необязательно может быть замещено одним или двумя заместителями,
выбранными из группы, состоящей из метила и галогена. Примеры 5-6-членного гетероциклильного
кольца включают без ограничения пирролидинил, имидазолидинил, оксазолидин, 4-оксооксазолидин,
тиазолидинил, пиперидинил, пиперазинил, 2-оксопиперазинил, изооксазолидин, изотиазолидинил,
пиразолидинил, гексагидропиридазинил, гексагидропиримидинил, морфолинил, тиоморфолинил,
оксазинанил, 2-оксопирролидинил, 1,3-тиазинанил и оксо-1,3-тиазолидинил. В контексте настоящей
заявки 5-6-членный гетероциклил может быть сочленен с кольцом A, если X3 представляет собой NR6, и
X4 представляет собой CR5, и заместители взяты вместе с образованием гетероциклила.
Кольцевые системы, описанные в данном абзаце, описывают только половину бициклической кольцевой системы, и включают атом азота и атом углерода из кольца A с X1 и X2, определенными для формулы (I).
Во избежание неоднозначности, под фразой "указанный сочлененный гетероциклил может дополнительно содержать карбонил или -S(O)2, непосредственно прилегающие к гетероатому данного соединения" в определении R5 и R6 подразумевается, что атом кольца, прилегающие к гетероатому кольца в сочлененном гетероцикле, может представлять собой углерод кольца, замещенный оксо, или атом серы кольца, окисленный до S(O)2 соответственно.
В настоящем описании, если не указано иное, термин "коронарное артериальное заболевание с высоким риском летального исхода", применяемый в данном документе, относится к недавнему острому коронарному синдрому (ACS) или связан с биомаркерами функции микрососудов и сердца. Такие биомаркеры могут включать биомаркеры воспаления, такие как лейкотриены и интерлейкины, количество лейкоцитов и/или маркеры функции сердечно-сосудистой системы, такие как CFR, NT-Pro-BNP и/или TnT.
В настоящем описании, если не указано иное, выражение "фармацевтически приемлемый", применяемое в данном документе, относится к таким соединениям, материалам, композициям и/или лекарственным формам, которые по результатам тщательной медицинской оценки являются подходящими для применения в контакте с тканями человеческого организма и животных без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергической реакции или другой проблемы или осложнения в соответствии с разумным соотношением польза/риск.
В настоящем описании, если не указано иное, фраза "эффективное количество" означает количество соединения или композиции, которое является достаточным для существенного и положительного изменения симптомов и/или состояний, подлежащих лечению (например, обеспечивает положительный клинический ответ). Эффективное количество активного ингредиента для применения в фармацевтической композиции будет варьироваться в зависимости от конкретного состояния, подлежащего лечению, тяжести состояния, продолжительности лечения, характера сопутствующей терапии, используемого (используемых) конкретного (конкретных) активного (активных) ингредиента
(ингредиентов), используемых конкретного (конкретных) фармацевтически приемлемого (приемлемых) наполнителя (наполнителей)/носителя (носителей) и подобных факторов, находящихся в рамках компетентности и специальных знаний лечащего врача.
Соединения формул (I)-(VI) или (VII) могут образовывать стабильные фармацевтически приемлемую кислоту или соли присоединения основания, и в таких случаях подходящим может быть введение соединения в виде соли. Примеры солей присоединения кислоты включают ацетат, адипат, аскорбат, бензоат, бензолсульфонат, бикарбонат, бисульфат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, холин, цитрат, циклогексилсульфамат, диэтилендиамин, этансульфонат, фумарат, глутамат, гликолят, гемисульфат, 2-гидроксиэтилсульфонат, гептаноат, гексаноат, гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, гидроксималеат, лактат, малат, малеат, метансульфонат, меглюмин, 2-нафталинсульфонат, нитрат, оксалат, памоат, персульфат, фенилацетат, фосфат, дифосфат, пикрат, пивалат, пропионат, хинат, салицилат, стеарат, сукци-нат, сульфамат, сульфанилат, сульфат, тартрат, тозилат (п-толуолсульфонат), трифторацетат и ундекано-ат. Примеры солей присоединения основания включают аммонийные соли; соли щелочных металлов, такие как соли натрия, лития и калия; соли щелочноземельных металлов, такие как соли алюминия, кальция и магния; соли с органическими основаниями, такие как соли дициклогексиламина и N-метил-Э-глюкамина; и соли с аминокислотами, такими как аргинин, лизин, орнитин и т. п. Также основные содержащие азот группы могут быть кватернизированы с помощью таких средств, как низшие алкилгало-гениды, такие как метил-, этил-, пропил- и бутилгалогениды; диалкилсульфаты, такие как диметил-, ди-этил-, дибутил-, диамилсульфаты; длинноцепочечные галогениды, такие как децил-, лаурил-, миристил-и стеарилгалогениды; арилалкилгалогениды, такие как бензилбромид и другие. Предпочтительными являются нетоксичные физиологически приемлемые соли, хотя другие соли также могут быть пригодными, например, для выделения или очистки продукта.
Соли могут быть образованы традиционными способами, например путем осуществления реакции продукта в форме свободного основания с одним или несколькими эквивалентами соответствующей кислоты в растворителе или среде, в которой соль является нерастворимой, или в растворителе, таком как вода, который удаляют in vacuo, или с помощью лиофилизации, или посредством замены анионов имеющейся соли на другой анион на подходящей ионообменной смоле.
Соединения формул (I)-(VI) или (VII) имеют один или несколько хиральных центров, и при этом следует понимать, что настоящее изобретение охватывает все такие стереоизомеры, в том числе энантиомеры и диастереоизомеры. Таким образом, следует понимать, что, поскольку некоторые из соединений формул (I)-(VI) или (VII) могут находиться в оптически активных или рацемических формах благодаря одному или нескольким асимметрическим атомам углерода, настоящее изобретение включает в своем определении любую такую оптически активную или рацемическую форму, которая обладает упомянутой выше активностью. Настоящее изобретение охватывает все такие стереоизомеры, обладающие активностью, определенной в данном документе.
Синтез оптически активных форм можно осуществлять с помощью стандартных методик органической химии, хорошо известных в данной области техники, например, с помощью синтеза из оптических активных исходных веществ или путем расщепления рацемической формы. Рацематы могут быть разделены на два отдельных энантиомера с помощью известных процедур (см., например, Advanced Organic Chemistry: 3-е издание: автор J. March, p104-107). Подходящая процедура включает обеспечение образования диастереомерных производных путем осуществления реакции рацемического вещества с хиральным вспомогательным веществом с последующим разделением, например, с помощью хроматографии, диастереомеров, а затем отделения вспомогательных молекул. Аналогичным образом, упомянутая выше активность может быть оценена с применением стандартных лабораторных методик, указанных далее в данном документе.
Таким образом, в настоящем описании, когда упоминается соединение формул (I)-(VI) или (VII), следует понимать, что термин "соединение" включает изомеры, смеси изомеров и стереоизомеры, которые являются ингибиторами FLAP.
Диастереоизомеры можно разделять с применением традиционных методик, например, хроматографии или фракционной кристаллизации. Энантиомеры можно выделять путем разделения рацемата, например, с помощью фракционной кристаллизации, расщепления или HPLC. Диастереоизомеры можно выделять путем разделения на основании различных физических свойств диастереоизомеров, например, с помощью фракционной кристаллизации, HPLC или флэш-хроматографии. В качестве альтернативы конкретные стереоизомеры можно получать путем хирального синтеза из хиральных исходных веществ в условиях, которые не будут вызывать рацемизацию или эпимеризацию, или путем дериватизации хиральным реагентом.
Если получают конкретный стереоизомер (независимо от того, обеспечивается ли он с помощью разделения, хирального синтеза или других способов), предпочтительно, чтобы он обеспечивался в значительной степени изолированным от других стереоизомеров этого же соединения. В одном аспекте смесь, содержащая конкретный стереоизомер соединения формул (I)-(VI) или (VII), может содержать менее 30%, конкретно, менее 20% и более конкретно, менее 10% по весу других стереоизомеров этого же соединения. В другом аспекте смесь, содержащая конкретный стереоизомер соединения формул (I)-(VI)
или (VII), может содержать менее 6%, конкретно, менее 3% и более конкретно, менее 2% по весу других стереоизомеров указанного соединения. В другом аспекте смесь, содержащая конкретный стереоизомер соединения формул (I)-(VI) или (VII), может содержать менее 1%, конкретно менее 0,5% и более конкретно, менее 0,3% и еще более конкретно менее 0,1% по весу других стереоизомеров указанного соединения.
Следует понимать, что, поскольку некоторые из соединений формул (I)-(VI) или (VII), определенных выше, могут существовать в таутомерных формах, настоящее изобретение включает в своем определении любую такую таутомерную форму, которая обладает упомянутой выше активностью. Таким образом, настоящее раскрытие относится ко всем таутомерным формам соединений формул (I)-(VI) или (VII), независимо от того, указаны ли они явно в описании или нет.
Также следует понимать, что определенные соединения формул (I)-(VI) или (VII) и их фармацевтически приемлемые соли могут существовать в сольватированной, а также несольватированной формах, таких как, например, гидратированные и безводные формы. Следует понимать, что соединения в данном документе охватывают все такие сольватированные формы. Для ясности, это включает как сольватированные (например, гидратированные) формы свободной формы соединения, так и сольватированные (например, гидратированные) формы соли соединения.
Для ясности, следует понимать, что атомы соединений формул (I)-(VI) или (VII) и таковых из любых примеров или вариантов осуществления, раскрытых в данном документе, как предполагается, охватывают все изотопы атомов. Например, H (или водород) включает любую изотопную форму водорода, в том числе 1H, 2H (D) и 3H (T); C включает любую изотопную форму углерода, в том числе 12C, 13C, и 14C; O включает любую изотопную форму кислорода, в том числе 16O, 17O и 18O; N включает любую изотопную форму азота, в том числе 13N, 14N и 15N; P включает любую изотопную форму фосфора, в том числе 31P и 32P; S включает любую изотопную форму серы, в том числе 32S и 35S; F включает любую изотопную форму фтора, в том числе 19F и 18F; Cl включает любую изотопную форму хлора, в том числе 35Cl, 37Cl и 36Cl и т. п. В одном аспекте соединения формул (I), (Ia), (II), (III), (IV) или (V) включают изотопы атомов, предусмотренные в данном документе, в количествах, соответствующих их содержанию, встречающемуся в природе. Однако, в некоторых случаях, может быть необходимо обогащать один или несколько атомов в конкретном изотопе, который обычно присутствовал бы с меньшим содержанием. Например, 1H обычно присутствовал бы в содержании выше 99,98%; однако, в одном аспекте соединение любой формулы, представленной в данном документе, может быть обогащено 2H или 3H при одном или нескольких положениях, где присутствует H. В другом аспекте, если соединение любой формулы, представленной в данном документе, является обогащенным радиоактивным изотопом, например 3H и 14C, то соединение может быть пригодным в анализах распределения лекарственного средства и/или субстрата в тканях. Следует понимать, что настоящее изобретение охватывает все такие изотопные формы.
В настоящем изобретении дополнительно предусматривается способ получения соединения формулы (I), определенного выше, который включает применение схем реакций 1-10.
Способ получения
Реакции на схемах 1-10 иллюстрируют пути синтеза определенных молекул формулы (I), где R1, R2, R3, R4 и кольцо A определены в формуле (I), R9 представляет собой алкильную группу, например, метил или этил, L1, L2, L3 и L4 представляют собой уходящие группы, например, Br, I, OTf, и PG1 представляет собой защитную группу, например 2-мeтилтeтрагидро-2H-пирил.
Реакции на схеме 1 иллюстрируют два пути синтеза определенных молекул формулы (I). Соединение формулы (3) может быть введено в реакцию с соединением формулы (4) с получением соединения формулы (2) или соединение формулы (3) может быть введено в реакцию с соединением
Схема 1
формулы (5) с получением соединения формулы (I). Любую реакцию можно осуществлять в присутствии основания, например K2CO3 или Na2CO3, и можно осуществлять в диапазоне температур от rt до температуры возврата флегмы в органическом растворителе, таком как диоксан или DMF, который можно смешивать с H2O. Реакцию можно катализировать с помощью палладиевого реагента, такого как Pd(dtbpf)Cl2 или Pd(dppf)Cl2. Соединение формулы (2) можно обрабатывать кислотой, например HCl, в органическом растворителе, например MeOH или диоксане, необязательно в присутствии воды, в диапазоне температур 0-10°C, с получением соединения формулы (I).
Схема 2
1-А;х'
NH,-^x4' (9)
Реакции на схеме 2 иллюстрируют два пути синтеза определенных молекул формулы (I).
Соединение формулы (6) может быть образовано путем проведения реакции соединения формулы (7) с синтетическим эквивалентом аммиака, например NH4Cl, и ее можно осуществлять в диапазоне температур от rt до температуры возврата флегмы в инертном органическом растворителе, таком как DMF, EtOAc, дихлорэтан или NMP, и в присутствии основания, например Et3N, DIPEA или DMAP. Реакции можно содействовать с помощью конденсирующего реагента, такого как HATU, TBTU или T3P. Затем соединение формулы (6) можно вводить в реакцию с соединением формулы (8). Реакцию можно осуществлять в присутствии основания, например Cs2CO3 или NaOt-Bu, и можно осуществлять в диапазоне температур от rt до температуры возврата флегмы в органическом растворителе, таком как диоксан. Реакцию можно катализировать с помощью подходящего Pd-реагента, такого как Pd(dppf)Cl2 или Pd(OAc)2, с применением подходящего лиганда, например XantPhos, с получением соединения формулы (I).
В качестве альтернативы, соединение формулы (7) можно вводить в реакцию с соединением формулы (9), при этом реакцию можно осуществлять в диапазоне температур от rt до температуры возврата флегмы в инертном органическом растворителе, таком как DMF, EtOAc, дихлорэтан или NMP, и в присутствии основания, например Et3N, DIPEA или DMAP. Реакции можно содействовать с помощью конденсирующего реагента, такого как HATU, TBTU или T3P с получением соединения формулы (I).
Схема 3
, О хг'-Ъ
хг-- & R м /А"3
NH2-^> <4 1 1
(11)
(Ю) (3)
Реакция на схеме 3 иллюстрирует путь синтеза определенных молекул формулы (3).
Соединение формулы (10) можно вводить в реакцию с соединением формулы (11), и при этом реакцию можно осуществлять в диапазоне температур от rt до температуры возврата флегмы в инертном органическом растворителе, таком как DMF, EtOAc, дихлорэтан или NMP, и в присутствии основания, например Et3N, DIPEA или DMAP. Реакции можно содействовать с помощью конденсирующего реагента, такого как HATU, TBTU или T3P с получением соединения формулы (3).
Реакции на схеме 5 иллюстрируют путь синтеза определенных молекул формулы (I).
Соединение формулы (31) может быть образовано путем осуществления реакции соединения формулы (13) с соединением формулы (8), (9) или (11), описанной на схемах 2 и 3, с применением таких же или подобных условий, описанных для реакции соединений (7) или (10) на схеме 2 и схеме 3.
Соединение формулы (32) может быть образовано путем осуществления реакции соединения формулы (31) с соединением формулы (4) или (5), описанной на схеме 1, с применением таких же или подобных условий, описанных для реакции соединения (3) на схеме 1.
Соединение формулы (I) может быть образовано путем осуществления реакции либо соединения формулы (31), либо соединения формулы (32) с применением таких же или подобных условий, описанных для реакции превращения соединения формулы (13) в соединение формулы (10) на схеме 5.
Схема 6
Реакции на схеме 6 иллюстрируют путь синтеза определенных молекул формулы (12).
Соединение формулы (15) может быть образовано путем осуществления реакции соединения формулы (16) с предварительно образованным анионом металла, например аниона лития соединения формулы (17). Реакцию можно осуществлять в органическом растворителе, таком как, например, THF, и можно осуществлять при подходящей температуре, например ниже -70°C. Указанное соединение также может быть образовано с применением процедур синтеза, описанных в литературных источниках, например в Synlett 12 (2004), 2165-2166 или Tetrahedron 67 (2011), 3881-3886.
Соединение формулы (14) может быть образовано путем обработки соединения формулы (15) основанием, например Et3N, и ее можно осуществлять в органическом растворителе, например диоксане. Реакцию можно осуществлять при повышенных температурах, например 60°C. Соединение формулы
(14) можно получить коммерческим путем или оно может быть образовано по аналогии с процедурами синтеза, аналогичными таковым, описанным в литературных источниках, например в Synlett 12 (2004), 2165-2166 или J.Org.Chem. 71 (2006) 6254-6257.
Соединение формулы (12) может быть образовано путем осуществления реакции соединения формулы (14) с соединением формулы (18). Реакцию можно осуществлять в инертном органическом растворителе, например толуоле, и можно осуществлять в диапазоне температур от rt до 220°C и можно необязательно осуществлять в присутствии стабилизатора, например гидрохинона, или можно осуществлять в диапазоне температур от -30°C до rt, необязательно в присутствии катализатора, например кислоты Льюиса, такой как AlCl3.
Схема 7
Реакции на схеме 7 иллюстрируют путь синтеза определенных молекул формулы (10).
Соединение формулы (20) может быть образовано путем осуществления реакции соединения формулы (21) с хлорирующим средством, например SOCl2, в органическом растворителе, например DCM, и в диапазоне температур от -20°C до температуры возврата флегмы, и необязательно в присутствии катализатора, например DMF, или путем применения других способов, описанных в литературных источниках и известных специалисту в данной области.
Соединение формулы (19) может быть образовано путем осуществления реакции соединения формулы (20) с соединением формулы (22). Реакцию можно осуществлять в присутствии катализатора, например кислоты Льюиса в качестве катализатора, например AlCl3, и необязательно ее можно осуществлять в присутствии инертного органического растворителя, например DCM, и ее можно осуществлять в диапазоне температур от 0 до 100°C.
Соединение формулы (10) может быть образовано путем осуществления реакции соединения формулы (19) с основанием, например NaOH или LiOH, в органическом растворителе, например, THF или MeOH или их смеси, и необязательно в присутствии воды. Реакцию можно осуществлять в диапазоне температур от 0°C до температуры возврата флегмы.
Схема 8
¦ ANH + ^ - Л ¦
(24) (25) (23)
Реакция на схеме 8 иллюстрирует путь синтеза определенных молекул формулы (23), где X1 и X2 описаны для формулы (II), X5 необязательно и независимо выбран, например, из H, NO2 или NHPG2; где PG2 представляет собой защитную группу, например трет-бутилкарбамат, X6 независимо выбран из гетероатома, например, N, O или S, и n равняется 1 или 2.
Соединение формулы (23) может быть образовано путем осуществления реакции соединения формулы (24) с соединением формулы (25), где L4 представляет собой защитную группу, например галогенид или сложный эфир сульфоновой кислоты, например OTf, в присутствии основания, например K2CO3, и в присутствии органического растворителя, например, MeCN или DMF, и при этом реакцию можно осуществлять в диапазоне температур от 0°C до температуры возврата флегмы.
Схема 9
он он о VL > -ч
0= < оЧ NO Н°^\ > Н R^o'lCY
)-NH > VN' > У-N > /-N
V1" V1" V1- V1"
(27) (28) (29) (26)
Реакции на схеме 9 иллюстрируют путь синтеза определенных молекул формулы (26), где X6 и n определены на схеме 8.
Соединение формулы (28) может быть образовано путем осуществления реакции соединения формулы (27) с источником нитритной группы, например нитритной солью, например NaNO2, в растворителе, например воде, и в присутствии кислоты, например HCl или CH3CO2H. Реакцию можно
осуществлять в диапазоне температур от -5°C до rt. Соединение формулы (29) может быть образовано путем осуществления реакции соединения формулы (28) с ангидридом кислоты, например ангидридом трифторуксусной кислоты, в органическом растворителе, например THF, и в диапазоне температур от -5°C до rt. Соединение формулы (26) может быть образовано путем осуществления реакции соединения формулы (29) со сложным алкиниловым эфиром, например, этилпропиноатом или метилпропиноатом, в органическом растворителе, например ксилоле или o-ксилоле. Реакцию можно осуществлять при повышенных температурах, например от rt до температуры возврата флегмы.
Схема 10
. s -^ -^
(31) (32) (33) (30)
Реакции на схеме 10 иллюстрируют путь синтеза определенных молекул формулы (30), где R8 необязательно выбран из H или алкильной группы, например метила, и X5 независимо выбран, например,
из H, NO2 или NHPG2.
Соединение формулы (33), где L4 является таким, как определено на схеме 8, может быть образовано путем осуществления реакции соединения формулы (31) с соединением формулы (32) в присутствии основания, например K2CO3, и в присутствии органического растворителя, например MeCN или DMF, и при этом реакцию можно осуществлять в диапазоне температур от 0°C до температуры возврата флегмы.
Соединение формулы (30) может быть образовано путем осуществления реакции соединения формулы (33) с первичным амином, например аммиаком, или алкиламином, например аммиаком, гидратом аммиака или метиламином, в органическом растворителе, например, MeCN или THF, и при этом реакцию можно осуществлять в диапазоне температур от 0°C до температуры возврата флегмы.
Различные варианты кольца A можно приобрести или синтезировать с применением стандартных условий реакции.
Следует понимать, что органические реакции, описанные в данном документе, осуществляют в соответствии с лабораторными методами, известными специалисту в данной области. Следует понимать, что некоторые из реакций, описанных в данном документе, по необходимости можно осуществлять в порядках, отличных от изложенных в данном документе. Следует понимать, что хиральные изомеры соединений, описанных в данном документе, могут быть разделены на любой стадии способа синтеза с использованием средств для хирального разделения, описанных в литературе и известных специалисту в данной области, или с использованием способов хиральной хроматографии, описанных в литературе и известных специалисту в данной области, или как описано дополнительно в примерах.
Следует понимать, что необязательно могут быть необходимы дополнительные защитные группы в некоторых из стадий, описанных выше, и также следует понимать, что следовательно необязательно можно осуществлять стадию снятия защиты с использованием способов, описанных в литературе и хорошо известных специалисту в данной области. Введение и снятие защитных групп для функциональных групп описаны в "Protective Groups in Organic Synthesis" 2nd Ed, E.W. Greene and P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience (1991) и "Protecting Groups", P.J. Kocienski, Georg Thieme Verlag (1994), публикация которой включена в данный документ посредством ссылки.
Применение в медицине и фармацевтике
Соединения формул (I)-(VI) и (VII) могут быть пригодными в предупреждении или лечении сердечно-сосудистого заболевания у млекопитающего, в частности у человека. Сердечно-сосудистое заболевание включает, без ограничения состояния, ассоциированные с дисфункцией сердца и/или микрососудистой дисфункцией и/или макрососудистой патологией, такой как атеросклероз, артериосклероз, коронарное артериальное заболевание, в том числе стабильная и коронарное артериальное заболевание с высоким риском летального исхода (определенная как недавний случай острого коронарного синдрома (ACS) или при помощи биомаркеров микрососудистой дисфункции и дисфункции сердца), инфаркт миокарда, рестеноз с последующими процедурами реваскуляризации, сердечная недостаточность, аневризма брюшной аорты (AAA), заболевание периферических артерий (PAD), в том числе эректильная дисфункция в связи с сосудистым заболеванием, инсультом, транзиторной ишемической атакой (TIA) и обратимым ишемическим нейрологическим заболеванием (RIND), мультиинфарктной деменцией и заболеванием почечной артерии.
Соединения формул (I)-(VI) и (VII) могут быть пригодными в предупреждении или лечении пациентов с остаточным риском в отношении сердечно-сосудистого осложнения независимо от стандарта (SoC) лечения, такие как без ограничения гиполипидемические статины, антитромбоцитарные средства, ингибиторы ACS и бета-блокаторы.
Соединения формул (I)-(VI) и (VII) могут быть пригодными в предупреждении или лечении хронического заболевания почек.
Соединения формул (I)-(VI) и (VII) могут быть пригодными в предупреждении или лечении сахарного диабета типа II и осложнений сахарного диабета типа II у млекопитающего, в частности у человека. Это включает без ограничения микро- и макрососудистую патологию у диабетиков, невропатию и нефропатию.
Соединения формул (I)-(VI) и (VII) могут быть пригодными в предупреждении или лечении респираторного воспалительного заболевания и осложнений, связанных с респираторным воспалительным заболеванием у млекопитающего, в частности у человека. Респираторное воспалительное заболевание включает без ограничения астму, хроническое обструктивное заболевание легких, эмфизему и ринит.
Соединения формул (I)-(VI) и (VII) могут быть пригодными в предупреждении или лечении почечных воспалительных заболеваний и сосудистых заболеваний и осложнений, связанных с заболеванием почек у млекопитающего, в частности у человека. Почечное воспалительное заболевание и сосудистое заболевание включает без ограничения хроническое заболевание почек, нефротоксичность, индуцированную лекарственными средствами и токсинами, гломерулонефрит, нефротический синдром, IgA-нефрит, рефлюкс-нефропатию, фокально-сегментарный гломерулосклероз, пурпуру Шенлейна-Геноха и диабетическую нефропатию.
Соединения формул (I)-(VI) и (VII) могут быть пригодными в предупреждении или лечении неалкогольной жировой болезни печени (NAFLD) и неалкогольного стеатогепатита (NASH).
Лечение с использованием соединений формул (I)-(VI) и (VII) может снизить заболеваемость сердечно-сосудистыми заболеваниями, и/или церебрально-васкулярными заболеваниями, и/или почечными заболеваниями, и/или заболеваниями периферических артерий, и смертность, связанную с дисфункцией сердца, и/или микрососудистой дисфункцией, и/или макрососудистой патологией, благодаря их противовоспалительным свойствам и влиянию на вазоактивные механизмы.
Соединения формул (I)-(VI) и (VII) могут служить для предупреждения или снижения риска развития дисфункции сердца, и/или микрососудистой дисфункции, и/или макрососудистой патологии, а также для остановки или замедления прогрессирования атеросклеротического сердечно-сосудистого заболевания и/или стимуляции регрессии атеросклеротического сердечно-сосудистого заболевания, как только это стало клинически выражено, включающих введение профилактически или терапевтически эффективного количества, при необходимости, соединения формулы (I) млекопитающему, в том числе человеку, который подвержен риску развития атеросклероза или у которого уже имеется атеросклеротическое сердечно-сосудистое заболевание.
Соединения формул (I)-(VI) и (VII) могут быть пригодными в предупреждении или снижении частоты возникновения или степени тяжести острых нарушений, связанных с отрывом атеросклеротической бляшки или эрозией, в том числе без ограничения инфаркта миокарда, нестабильной стенокардии и инсульта.
Соединения формул (I)-(VI) и (VII) могут быть пригодными в предупреждении или снижении частоты возникновения или степени тяжести острых нарушений посредством улучшения функции микрососудов, макрососудистой патологии и/или функции сердца.
Соединения формул (I)-(VI) и (VII) могут быть пригодными в предупреждении или снижении про-грессирования аневризмы брюшной аорты (AAA) и частоты возникновения нарушения.
Во избежание неоднозначности, используемый в данном документе термин "лечение" включает терапевтическое и/или профилактическое лечение. "Лечение" также включает введение соединения формул (I)-(VI) или (VII) с целью облегчения симптомов сердечно-сосудистого заболевания (в том числе коронарного артериального заболевания и коронарного артериального заболевания с высоким риском летального исхода) и/или уменьшения степени тяжести или прогрессирования такового.
Соединения, раскрытые в данном документе, таким образом, могут быть показаны как в терапевтическом, так и/или в профилактическом лечении таких состояний.
Соединения, раскрытые в данном документе, обладают преимуществом, заключающимся в том, что они могут быть более эффективными, менее токсичными, более селективными, более активными, производить меньшее количество побочных эффектов, более легко абсорбироваться и/или характеризоваться лучшим фармакокинетическим профилем (например, более высокой биодоступностью при пероральном введении и/или более низким клиренсом), чем соединения, известные из уровня техники.
Комбинированная терапия
Соединения любой из формул (I)-(VI) или (VII) или их фармацевтически приемлемую соль также можно вводить в совокупности с другими соединениями, используемыми для лечения вышеуказанных состояний.
В другом варианте осуществления предусматривается комбинированная терапия, где соединение любой из формул (I)-(VI) или (VII) или его фармацевтически приемлемую соль и второй активный ингредиент вводят одновременно, последовательно или в смеси для лечения одного или нескольких состояний, перечисленных выше. Такую комбинацию можно применять в комбинации с одним или несколькими дополнительными активными ингредиентами.
Соединения, описанные в данном документе, можно применять в лечении сердечно-сосудистого, метаболического заболевания и заболевания почек в комбинации со средствами, которые представляют собой:
кардиотерапии,
гипотензивные средства,
диуретики,
периферические вазодилататоры, липидмодифицирующие средства, противодиабетическое средство, противовоспалительное средство, антикоагулянт,
антитромбоцитарное средство.
Примеры вышеперечисленных средств включают без ограничений гликозиды наперстянки, антиаритмические средства, антагонисты кальциевых каналов, ингибиторы ACE, блокаторы ангиотензиновых рецепторов (например, кандесартан), блокаторы эндотелиновых рецепторов, р-блокаторы, тиазидные диуретики, петлевые диуретики, ингибиторы синтеза холестерина, такие как статины (например, розувастатин), ингибиторы абсорбции холестерина, ингибиторы белка-переносчика сложных эфиров холестерина (CETP), противодиабетические лекарственные средства, такие как инсулин и аналоги, аналоги GLP-1, сульфонамиды, ингибиторы дипептидилпептидазы 4, тиазолидиндионы, ингибиторы SGLT-2 и противовоспалительные лекарственные средства, такие как NSAID и антагонисты CCR2, антикоагулянты, такие как гепарины, ингибиторы тромбина и ингибиторы фактора Xa, ингибиторы агрегации тромбоцитов (например, антагонисты P2Y12 или тикагрелор) и ингибиторы неприлизина (например, сакубитрил).
Предусматривается, что в случае применения в комбинированной терапии соединения любой из формул (I)-(VI) или (VII) или их фармацевтически приемлемые соли и другие активные ингредиенты можно вводить в одной композиции, в полностью отдельных композициях или в их комбинации. Также предусматривается, что активные ингредиенты можно вводить одновременно, синхронно, последовательно или раздельно. Конкретная композиция(-ции) и частота(-ы) дозирования комбинированной терапии будут зависеть от ряда факторов, в том числе, например, от пути введения, от подлежащего лечению состояния, биологического вида пациента, от любых возможных взаимодействий между активными ингредиентами при объединении в одну композицию, от любых взаимодействий между активными ингредиентами при их введении пациенту-животному и различных других факторов, известных врачам и другим специалистам в данной области техники.
Введение
Предусматривается способ лечения состояния, при котором требуется ингибирование FLAP, при этом способ включает введение терапевтически эффективного количества соединения формул (I)-(VI) или (VII) или его фармацевтически приемлемой соли, человеку, страдающему от такого состояния или подверженному ему.
Соединения формул (I)-(VI) или (VII) или их фармацевтически приемлемую соль обычно будут вводить посредством перорального, парентерального, внутривенного, внутримышечного, подкожного или других способов инъекции, буккального, ректального, вагинального, трансдермального и/или назального пути введения, и/или посредством ингаляции в форме фармацевтических препаратов, содержащих активный ингредиент или его фармацевтически приемлемую соль или его сольват, или сольват такой соли, в фармацевтически приемлемой лекарственной форме. В зависимости от нарушения и пациента, подлежащего лечению, а также пути введения, композиции можно вводить при различных дозах.
Подходящие суточные дозы соединений формул (I)-(VI) или (VII) или их фармацевтически приемлемой соли, в терапевтическом лечении людей составляют приблизительно 0,0001-100 мг/кг веса тела, предпочтительно 0,01-30 мг/кг веса тела.
Предпочтительными являются составы для перорального введения, в частности таблетки или капсулы, которые могут быть составлены с помощью способов, известных специалистам в данной области техники, с обеспечением доз активного соединения в диапазоне от 0,1 до 1000, например 1, 3, 5, 10, 25, 50, 100, 250 и 500 мг.
Таким образом, в соответствии с дополнительным аспектом представлена фармацевтическая композиция, содержащая любое из соединений формул (I)-(VI) или (VII) или его фармацевтически приемлемую соль в смеси с фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами, разбавителями и/или носителями.
Биологическое тестирование
Можно применять следующие процедуры для тестирования. Анализ связывания FLAP (тест A).
Соединения тестировали в анализе конкурентного связывания с использованием 3H-MK591 в качестве метки. (Получение MK-591 описано в Bioorg. Med.Chem. Lett. 1999, 9, 2391). Осадок, полученный в
результате центрифугирования при 100000xg клеток COS-7, стабильно трансфицированных плазмидой, экспрессирующей ALOX5AP человека, являлся источником FLAP. Осадок, содержащий мембраны, ре-суспендировали в буфере (100 мМ Tris-HCl, 0,05% Tween-20, 140 мМ NaCl, 2 мМ EDTA, 0,5 мМ DTT, 5% глицерин, pH 7,5) с получением конечной концентрации белка, составляющей 12 мг/мл (2 мг/лунку). Для выполнения анализа 1,4 мкл соединений распределяли в 96-луночные планшеты в серии 3-кратного разведения в трех повторностях. Затем добавляли 84 мкл радиолиганда (25000 CPM, 2 нМ конечная концентрация в анализе) с последующим добавлением 84 мкл суспензии, содержащей мембраны, и инкубировали при rt в течение 60 мин. Вслед за фильтрацией фильтрационные планшеты высушивали 12 ч при RT (или 50°C в течение 1 ч). Затем добавляли 50 мкл сцинтиллятора, фильтрационные планшеты запечатывали и измеряли радиоактивность с использованием счетчика MicroBeta. Специфическое связывание определяли как общее связывание минус неспецифичное связывание. Общее связывание определяли как 3H-MK591, связанный с мембранами в отсутствии конкурента, неспецифичное связывание определяли как 3H-MK591 в присутствии 0,1 мМ MK-591. Значения IC50 определяли путем нанесения на график % ингибирования в зависимости от log концентрации соединения и с использованием модели ответа в зависимости от дозы для одного сайта. Данные для каждого тестированного соединения показаны в табл. 1.
Таблица 1
Пример
ICso нМ
Пример
IC5o нМ
290
3,9
2500
4,8
190
6,3
170
270
400
8,6
160
200
18a
3700
140
18b
210
180
230
8,1
Анализ FLAP с использованием цельной крови (тест B).
Соединения тестировали в отношении ингибирования выработки LTB4 с использованием свежей цельной крови человека, полученной посредством венопункции с использованием гепарина с целью предупреждения свертывания крови. 1,5 мкл соединении или носителя DMSO распределяли в лунки 96-луночного планшета с глубокими лунками в серии 3-кратного разведения. Затем добавляли 500 мкл гепаринизированной цельной крови с последующим инкубированием при 37°C в течение 30 мин (способ A) или 4 ч (способ B). 100 мкл крови последовательно переносили в трех повторностях в предварительно распределенный 0,5 мкл 2 мМ кальций-ионофор (кальцимицин; A23187) во второй 96-луночный планшет. Вслед за инкубированием при 37°C в течение 20 мин анализ останавливали посредством добавления 10 мкл стоп-реагента (100 мМ EGTA, pH 7,4) и планшет переносили в лед. Планшет центрифугировали при 3000 об/мин при 4°C в течение 10 мин и переносили 10 мкл плазмы в свежий 96-луночный планшет, содержащий 90 мкл предварительно распределенного аналитического буфера EIA (0,1 M фосфатный буфер + 0,1% BSA). Затем измеряли LTB4 с использованием реагентов из коммерческого EIA (Cayman Chemicals). Выработку LTB4 определяли как уровень LTB4 в присутствии тестового соединения полученной концентрации минус уровень LTB4 в присутствии 50 нМ 5-[[4-[(2S,4R)-4-гидрокси-2-метилтетрагидропиран-4-ил]-2-тиенил]сульфанил]-1-метилиндолин-2-она. (Получение 5-[[4-[(2S,4R)-4-гидрокси-2-метилтетрагидропиран-4-ил]-2-тиенил]сульфанил]-1
метилиндолин-2-она было описано в Org. Process Res. Dev., 2005, 9, 555-569 или EP623614 B1). Ингибирование выработки LTB4 определяли как уровень LTB4 в присутствии тестового соединения полученной концентрации, выраженный как % уровня LTB4 в присутствии DMSO. Значения IC50 определяли путем нанесения на график % ингибирования в зависимости от log концентрации соединения и с использованием модели ответа в зависимости от дозы для одного сайта. Данные для каждого тестированного примера показано в табл. 2.
Примеры
Соединения согласно данной заявке будут сейчас дополнительно пояснены посредством ссылки на
следующие неограничивающие примеры.
В примерах масс-спектры высокого разрешения записывали на масс-спектрометре Micromass LCT, оснащенном интерфейсом для ионизации электрораспылением (LC-HRMS). Измерения 1H ЯМР осуществляли на спектрометрах Varian UNITY plus 400, 500 и 600, или спектрометрах Varian INOVA 400, 500 и 600, или спектрометрах Bruker Avance 400, 500 и 600, работающих при частотах 1H, составляющих 400, 500 и 600 МГц соответственно. Эксперименты, как правило, записывали при 25°C. Химические сдвиги приведены в ppm с использованием растворителя в качестве внутреннего стандарта. Флеш-хроматографию осуществляли с использованием прямофазной флэш-хроматографии на системе очистки SP1(tm) от Biotage(tm) с использованием силикагеля для нормальной фазы FLASH+(tm) (40M, 25M или 12M) или SNAP(tm) KP-Sil Cartridges (340, 100, 50 или 10), если не указано иное. В целом, все используемые растворители были коммерчески доступными и аналитической степени чистоты. В реакциях обычно применяли безводные растворители. Фазовые сепараторы, используемые в примерах, представляют собой колонки для фазового разделения ISOLUTE(r). Промежуточные соединения и примеры, названные ниже, были названы с использованием ACD/Name 12.01 от Advanced Chemistry Development, Inc. (ACD/Labs).
Применяли следующие сокращения:
AcOH - уксусная кислота;
водн. - водный;
Boc2O - ди-трет-бутилдикарбонат;
DCE - дихлорэтан;
DCM - дихлорметан;
DEA - диэтиламин;
DIPEA - ^^диизопропилэтиламин;
DMAP - диметиламинопиридин;
DME - диметоксиэтан;
DMF - ^^диметилформамид;
DMSO - диметилсульфоксид;
DPPA - дифенилфосфоразидат;
dppf - 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен;
dtbpf - 1,1'-бис-(дитретбутилфосфино)ферроцен;
EtOAc - этилацетат;
EtOH - этанол;
ч. - час (часы);
HATU - (диметиламино)-N,N-диметил(3-оксидо-1H-[1,2,3]триазоло[4,5-b]пиридинил)метаниминия гексафторфосфат;
MeCN - ацетонитрил;
MeOH - метанол;
мин. - минута(минуты);
MS - масс-спектрометр;
NMP - №метил-2-пирролидон;
ЯМР - ядерный магнитный резонанс;
Pd(dppf)Cl2*DCM - 1,1'-бис-(ди-трет-бутилфосфино)ферроценпалладия дихлорид; rt - комнатная температура; нас. - насыщенный;
SFC - сверхкритическая жидкостная хроматография;
T3P - 2,4,6-трипропил-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфинан-2,4,6-триоксид;
TBTU - 2-(1H-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилизоурония тетрафторборат;
THF - тетрагидрофуран;
TLC - тонкослойная хроматография;
Xantphos - 4,5-бис-(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен.
Синтез исходных веществ и промежуточных соединений Промежуточное соединение 1. (1R,2R и ^^)-2-[4-(Ш-Пиразол-3-ил)бензоил]циклогексан-карбоновая кислота
(±)-транс
Смесь (1R,2R и ^^)-2-(4-бромбензоил)циклогексанкарбоновой кислоты (200 мг, 0,64 ммоль), 1H-пиразол-3-илбороновой кислоты (129 мг, 1,16 ммоль) и Pd(dppf)Cl2-DCM (46,5 мг, 0,06 ммоль) и K2CO3 (266 мг, 1,93 ммоль) в диоксане (4 мл)/воде (4 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 90 мин. Смесь разбавляли EtOAc и водой. Фазы разделяли и водную фазу промывали EtOAc. Объединенные водные слои окисляли с помощью HCl (6 M) до pH приблизительно 4-5 и продукт экстрагировали в EtOAc. Органический слой высушивали над Na2SO4, фильтровали и выпаривали с получением титульного соединения (240 мг) в виде коричневого твердого вещества.
MS масса/заряд 299 (M+H)+.
T3P (50% в EtOAc, 800 мкл, 1,34 ммоль) добавляли к раствору (1R,2R)-2-(4-бромбензоил)циклогексанкарбоновой кислоты (200 мг, 0,64 ммоль), 4-амино-1-метил-Ш-пиразол-5-карбоксамида (180 мг, 1,28 ммоль) и Et3N (356 мкл, 2,57 ммоль) в сухом EtOAc (3 мл) и реакционную смесь нагревали при 80°C в течение 4 ч в реакторе для микроволновой обработки. Смесь разбавляли
Промежуточное соединение 2. 4-({[(1R,2R)-2-(4-Бромбензоил)циклогексил]карбонил}амино)-1-метил-Ш-пиразол-5-карбоксамид
EtOAc и промывали два раза NaHCO3 (нас., водн.) и солевым раствором. Органическую фазу высушивали с использованием фазового сепаратора и растворитель выпаривали. Соединение очищали посредством препаративной HPLC на колонке XBridge C18 (10 мкм 250x19 ID мм) с использованием градиента 30-85% MeCN в буферной системе H2O/MeCN/NH3 (95/5/0.2) при pH10 в качестве подвижной фазы. Необходимые фракции собирали и растворитель выпаривали с получением титульного соединения (130 мг, 47%).
1H ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 1,2-1,54 (m, 3H), 1,70 (ddd, 1H), 1,81-1,98 (m, 2H), 2,02-2,17 (m, 2H), 2,78-2,94 (m, 1H), 3,56-3,73 (m, 1H), 4-4,1 (m, 3H), 6,11 (d, 2H), 7,55-7,65 (m, 3H), 7,81 (d, 2H), 8,00 (s, 1H). MS масса/заряд 433,1 [M+H]+.
Промежуточное соединение 3. 3-Метил-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-Ш-пиразол
Стадия 1. 3-Метил-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразол.
3-Метил-Ш-пиразол (2 мл, 24,8 ммоль) растворяли в 3,4-дигидро-2H-пиране (6,8 мл, 74,5 ммоль). Добавляли трифторуксусную кислоту (0,134 мл, 1,74 ммоль) и прозрачный раствор нагревали до 75°C в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли Et2O и органическую фазу промывали NaHCO3 (нас., водн.), водой и солевым раствором, фильтровали с использованием фазового сепаратора и концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством флэш-хроматографии (10-20% EtOAc в гептане) с получением соединения, указанного в подзаголовке. (2,4 г, 58%, 70% соответствующего изомера).
1H ЯМР (500 МГц, CDC13) 5 7,44 (d, 1H), 7,40 (s, 0,3H), 6,04 (d, 1H), 6,00 (s, 0,3H), 5,21-5,28 (m), 3,94-4,09 (m), 3,57-3,68 (m), 2,47 (s, 0H), 2,31 (s, 1H), 2,26 (s, 3H), 1,9-2,16 (m), 1,59-1,75 (m).
Стадия 2. 3-Метил-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-Ш-пиразол.
н-Бутиллитий (6,1 мл, 15,2 ммоль, 2,5 M в THF) добавляли в течение 10 мин к раствору 3-метил-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразола (2,4 г, 14,4 ммоль) в THF (20 мл) при -78°C. В течение периода 15 мин трипропан-2-илборат (3,7 мл, 15,9 ммоль) добавляли по каплям при -78°C и реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин., после чего обеспечивали ее достижение rt. Добавляли 2,3-диметилбутан-2,3-диол (1,88 г, 15,9 ммоль) с последующим добавлением AcOH (1,65 мл, 28,9 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при rt в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли гептаном и органическую фазу промывали NH4C1 (водн.), NaHCO3 (водн.) и солевым раствором, фильтровали с использованием фазового сепаратора и концентрировали. Остаток разбавляли гептаном и концентрировали с получением титульного соединения (3,86, 91%).
MS масса/заряд 293,2 [M+H]+.
Промежуточное соединение 4. 1-Метил-4-({[(1R,2R)-2-{4-[3-метил-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразол-5-ил]бензоил}циклогексил]карбонил}амино)-1H-пиразол-5-карбоксамид
Стадия 1. 4-({[(1R,2R)-2-(4-Бромбензоил)циклогексил]карбонил}амино)-1-метил-1H-пиразол-5-карбоксамид.
Et3N (5,5 мл, 39,7 ммоль) и T3P (50% в EtOAc, 12 мл, 20,2 ммоль) добавляли к раствору (1R,2R)-2-(4-бромбензоил)циклогексанкарбоновой кислоты (3 г, 9,6 ммоль), 4-амино-1-метил-Ш-пиразол-5-карбоксамида (2,7 г, 19,3 ммоль) и Et3N (5,5 мл, 39,7 ммоль) в EtOAc (45 мл) и реакционную смесь нагревали при 75-80°C в течение 2 ч. Смесь разбавляли EtOAc (100 мл) и промывали четыре раза NaHCO3 (нас., водн.), два раза NH4C1 (нас., водн.) и водой. Органическую фазу высушивали с использованием фазового сепаратора и растворитель удаляли под вакуумом. Остаток растворяли в EtOAc и органическую фазу промывали два раза NaHCO3 (нас., водн.), два раза NH4C1 (нас., водн.) и в конце водой. Органическую фазу высушивали с использованием фазового сепаратора и растворитель
удаляли под вакуумом с получением неочищенного соединения, указанного в подзаголовке (3,55 г), в виде остатка кремового цвета.
1И ЯМР (500 МГц, CDCl3) 5 1,31-1,56 (m, 3H), 1,70 (qd, 1H), 1,81-1,97 (m, 3H), 2,07-2,15 (m, 1H), 2,81-2,93 (m, 1H), 3,61-3,71 (m, 1H), 4,04 (s, 3H), 6,29 (s, 2H), 7,51-7,69 (m, 3H), 7,81 (d, 2H), 8,08 (s, 1H).
MS масса/заряд 433 [M+H]+.
Стадия 2. 1-Метил-4-({ [(1R,2R)-2-{4-[3-метил-1-(тетрагидро-2И-пиран-2-ил)-1И-пиразол-5-ил]бензоил}циклогексил]карбонил}амино)-Ш-пиразол-5-карбоксамид.
3-Метил-1-(тетрагидро-2И-пиран-2-ил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1И-пиразол (промежуточное соединение 3, 4,2 г, 14,37 ммоль) и раствор K2CO3 (3,19 г, 23,08 ммоль) в воде (35 мл) добавляли к раствору 4-({[(1R,2R)-2-(4-бромбензоил)циклогексил]карбонил}амино)-1-метил-1И-пиразол-5-карбоксамида (промежуточное соединение 2, 2,5 г, 5,77 ммоль) в диоксане (35 мл) в атмосфере азота. Добавляли Pd(dtbpf)Cl2 (0,371 г, 0,58 ммоль) и полученную в результате смесь нагревали при 70-80°C в течение 20 мин и затем при 80°C в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавляли EtOAc (200 мл) и промывали солевым раствором (нас.). Водную фазу экстрагировали два раза с помощью EtOAc и объединенную органическую фазу высушивали с использованием фазового сепаратора и концентрировали. Остаток очищали посредством флэш-хроматографии (50-> 100% EtOAc в гептане, затем 100% EtOAc) с получением титульного соединения (2,15 г, 72%).
1И ЯМР (500 МГц, CDCl3) 5 1,29-1,46 (m, 2И), 1,75 (dq, 3И), 1,85-1,98 (m, 2И), 2,02 (s, 1И), 2,04 (s, 3И), 2,14 (d, 2И), 2,32 (s, 3И), 2,62-2,45 (m, 1И), 2,93 (t, 1И), 3,59 (td, 1И), 3,7-3,85 (m, 1И), 4,02-4,1 (m, 3И), 5,10 (t, 1И), 6,16 (s, 1И), 6,22-6,45 (bs, 2И), 7,60 (dd, 3И), 8,04 (dd, 2И), 8,13-8,33 (bs, 1И).
MS масса/заряд 519,4 [M+H]+.
Промежуточное соединение 5. Метил-4-({[(1R,2R)-2-(4-бромбензоил)циклогексил]карбонил}-амино)-1-метил-1И-пиразол-3-карбоксилат
T3P (50% в EtOAc, 1,9 мл, 3,2 ммоль) добавляли к раствору (1R,2R)-2-(4-бромбензоил)циклогексанкарбоновой кислоты (674 мг, 2,17 ммоль), метил-4-амино-1-метил-1И-пиразол-3-карбоксилата гидрохлорида (457 мг, 2,38 ммоль) и Et3N (0,63 мл, 4,5 ммоль) в EtOAc (9 мл) и реакционную смесь нагревали при 80°C в течение 2 ч и затем при rt в течение 2 дней. Реакционную смесь промывали NaHCO3 (нас., водн.), NH4Cl (нас. водн.) и солевым раствором. Органическую фазу высушивали с использованием фазового сепаратора и растворитель удаляли под вакуумом. Остаток очищали посредством флэш-хроматографии (50% EtOAc) с получением титульного соединения (640 мг,
66%).
1И ЯМР (500 МГц, CDCl3) 5 1,26-1,35 (m, 1И), 1,35-1,49 (d, 2И), 1,57-1,7 (m, 1И), 1,88 (dd, 2И), 1,982,04 (m), 2,09-2,18 (m, 1И), 2,87-2,99 (m, 1И), 3,6-3,69 (m, 1И), 3,85 (s, 3И), 3,96 (s, 3И), 7,57 (d, 2И), 7,84 (d, 2И), 8,04 (s, 1И), 9,09 (s, 1И).
MS масса/заряд 448 [M+H]+.
Промежуточное соединение 6. 4-({[(1R,2R)-2-(4-Бромбензоил)циклогексил]карбонил}амино)-1-метил-1И-пиразол-3-карбоксамид
Стадия 1. 4-({[(1R,2R)-2-(4-Бромбензоил)циклогексил]карбонил}амино)-1-метил-1И-пиразол-3-карбоновая кислота.
LiOH (1 M, водн.) (3 мл, 3,00 ммоль) добавляли к раствору метил-4-({[(1R,2R)-2-(4-бромбензоил)-циклогексил]карбонил}амино)-1-метил-1И-пиразол-3-карбоксилата (промежуточное соединение 5, 640 мг, 1,43 ммоль) в THF (3 мл) и MeOH (3 мл) и реакционную смесь перемешивали при rt в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали и добавляли HCl (3,8 M, водн.) (1 мл) с последующим добавлением воды (20 мл). Водную фазу экстрагировали два раза с помощью EtOAc и объединенную органическую
фазу фильтровали с использованием фазового сепаратора и концентрировали с получением соединения, указанного в подзаголовке (640 мг, 103%). MS масса/заряд 432 [M-H]-.
Стадия 2. 4-({ [(1R,2R)-2-(4-Бромбензоил)циклогексил]карбонил}амино)-1-метил-1И-пиразол-3-карбоксамид.
DIPEA (0,68 мл, 3,9 ммоль), TBTU (749 мг, 2,33 ммоль) и хлорид аммония (139 мг, 2,59 ммоль) добавляли к раствору 4-({[(1R,2R)-2-(4-бромбензоил)циклогексил]карбонил}амино)-1-метил-1И-пиразол-3-карбоновой кислоты (563 мг, 1,30 ммоль) в DMF (5 мл) и реакционную смесь перемешивали при rt в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли DMSO и очищали посредством препаративной HPLC на колонке XBridge C18 (10 мкм 250x50 ID мм) с использованием градиента 5-75% MeCN в буферной системе H2O/MeCN/NH3 (95/5/0.2) в качестве подвижной фазы. Необходимые фракции собирали, концентрировали и экстрагировали с помощью EtOAc. Органическую фазу фильтровали с использованием фазового сепаратора и концентрировали с получением титульного соединения (280 мг,
50%).
1И ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 1,16 (dd, 1И), 1,33-1,55 (m, 3И), 1,67-1,85 (m, 2И), 1,90 (d, 1И), 2,02 (d, 1И), 2,81-2,92 (m, 1И), 3,63-3,71 (m, 1И), 3,79 (s, 3И), 7,46 (s, 1И), 7,64 (s, 1И), 7,73 (d, 2И), 7,93 (d, 2И), 8,04 (s, 1И), 9,75 (s, 1И).
Промежуточное соединение 7. (1R,2R и ^^)-2-(4-Бромбензоил)^-(3-циано-1-метил-1И-пиразол-4-ил)циклогексанкарбоксамид
T3P (50% в EtOAc, 1,6 г, 4,9 моль) добавляли к смеси (1R,2R и 1S,2S)-2-(4-бромбензоил)циклогексанкарбоновой кислоты (1,3 г, 4,1 моль), 4-амино-1-метил-1И-пиразол-3-карбонитрила (0,5 г, 4,1 моль) и DMAP (1,0 г, 8,2 моль) в DCE (10 мл) и реакционную смесь нагревали в реакторе для микроволновой обработки при 100°C в течение 1 ч. Смесь охлаждали до rt и разбавляли DCM. Органическую фазу промывали солевым раствором, высушивали и концентрировали и остаток очищали посредством флэш-хроматографии (петролейный эфир: EtOAc, 3:1) с получением титульного соединения (0,4 г, 24%) в виде белого твердого вещества.
1И ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 1,49-1,39 (m, 3И), 1,76-1,69 (m, 1И), 1,95-1,86 (m, 2И), 2,12-2,03 (m, 2И), 2,91-2,84 (m, 1И), 3,69-3,62 (m, 1И), 3,85 (s, 3И), 7,59 (d, 2И), 7,64 (s, 1И), 7,83 (d, 2И), 7,99 (s, 1И).
Промежуточное соединение 8. (1R,2R)-2-{4-[3-Метил-1-(тетрагидро-2И-пиран-2-ил)-1И-пиразол-5-ил]бензоил}циклогексанкарбоновая кислота
K2CO3 (4,02 г, 29,05 ммоль) и Pd(dtbpf)Cl2 (0,28 г, 0,36 ммоль) добавляли к раствору (1R,2R)-2-(4-бромбензоил)циклогексанкарбоновой кислоты (2,26 г, 7,26 ммоль) и 3-метил-1-(тетрагидро-2И-пиран-2-ил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1И-пиразола (промежуточное соединение 3, 3,18 г, 10,89 ммоль), растворенного в 1,4-диоксане (40 мл) и воде (20 мл). Смесь выпаривали и продували азотом три раза и затем нагревали при 80°C в течение 1 ч. Смесь охлаждали до rt и разбавляли EtOAc. Добавляли NaHCO3 (нас., водн.) и смесь окисляли KHSO4 (1 M, водн.). Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали два раза с помощью EtOAc. Объединенную органическую фазу высушивали с использованием фазового сепаратора и растворитель удаляли под вакуумом. Неочищенный остаток очищали посредством препаративной HPLC на колонке Kromasil C8 (10 мкм 250x50 ID мм) с использованием градиента 30-90% MeCN в буферной системе H2O/MeCN/AcOH (95/5/0.2) в качестве подвижной фазы. Отобранные фракции объединяли и концентрировали под вакуумом и водный остаток экстрагировали два раза DCM. Объединенную органическую фазу высушивали с использованием фазового сепаратора и растворитель удаляли под вакуумом с получением титульного соединения (2,79 г, 97%) в виде светло-коричневого
твердого вещества.
1И ЯМР (500 МГц, CDCl3) 5 1,21-1,64 (m, 6И), 1,71-1,94 (m, 4И), 2,02-2,12 (m, 2И), 2,23-2,31 (m, 1И), 2,34 (s, 3И), 2,52-2,64 (m, 1И), 2,93-3,02 (m, 1И), 3,53-3,66 (m, 2И), 4,11-4,19 (m, 1И), 5,13 (dd, 1И), 6,18 (s, 1И), 7,56-7,63 (m, 2И), 8,01-8,07 (m, 2И).
MS масса/заряд 395,3 [M-H]-.
Промежуточное соединение 9. Метил 4-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-1И-пиразол-5-карбоксилат
Ди-трет-бутилдикарбонат (159 мл, 0,68 моль) добавляли к метил-4-амино-1И-пиразол-3-карбоксилату (87,6 г, 0,62 моль) и пиридину (100 мл, 1,24 моль) в MeOH (1 л) при 10°C в течение периода 15 мин. Реакционную смесь перемешивали при rt в течение 5 ч. Растворитель удаляли под вакуумом. Неочищенный продукт очищали посредством кристаллизации из MeOH (700 мл) с получением титульного соединения (80 г, 53%) в виде пурпурного твердого вещества.
MS масса/заряд 228 [M+H]+.
1И ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 1,47 (s, 9И), 3,83 (s, 3И), 7,70-8,20 (m, 2И), 13,45 (s, 1И). Промежуточное соединение 10. Метил-1-(2-бромэтил)-4-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-1И-пиразол-5-карбоксилат
OAHV-
-Br
1,2-Дибромэтан (1,97 мл, 22,8 ммоль) добавляли к раствору метил 4-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-1И-пиразол-5-карбоксилата (промежуточное соединение 9, 5,0 г, 20,7 ммоль) и K2CO3 (4,3 г, 31,1 ммоль) в DMF (50 мл) при 0°C в течение периода 10 мин и реакционную смесь перемешивали при rt в течение 5 ч. Добавляли воду к реакционной смеси и водную фазу экстрагировали с помощью EtOAc. Органический слой высушивали над MgSO4, фильтровали и выпаривали и неочищенный продукт очищали посредством флэш-хроматографии (5-20% 2-метилпентан в EtOAc). Чистые фракции выпаривали до сухого состояния с получением титульного соединения (2,5 г, 35%) в виде бесцветного масла.
1И ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) 5 1,47 (s, 9И), 3,80 (t, 2И), 3,87 (s, 3И), 4,79 (t, 2И), 7,86 (s, 1И), 8,24 (s,
1И).
MS масса/заряд 348 [M+H]+.
Промежуточное соединение 11. трет-Бутил-(4-оксо-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразин-3-ил)карбамат
I 0
О' Н
Гидрат аммиака (10 г, 287,2 ммоль) добавляли к раствору метил-1-(2-бромэтил)-4-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-1И-пиразол-5-карбоксилата (промежуточное соединение 10, 10,0 г, 28,7 ммоль) в MeCN (100 мл) и реакционную емкость герметизировали и нагревали при 90°C в течение 20 ч. Растворитель удаляли под вакуумом и неочищенный продукт очищали посредством флэш-хроматографии, градиент элюирования (1-10% DCM в MeOH). Чистые фракции выпаривали до сухого состояния с получением титульного соединения (6,0 г, 83%) в виде белого твердого вещества.
1И ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 1,47 (s, 9И), 3,60 (t, 2И), 4,22 (t, 2И), 7,76 (s, 1И), 7,95 (s, 1И), 8,30 (s,
1И).
MS масса/заряд 253 [M+H]+.
Промежуточное соединение 12. 3-Амино-6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-4(5И)-она гидрохлорид
HCl (г) добавляли к раствору трет-бутил-(4-оксо-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразин-3-ил)карбамата (промежуточное соединение 11, 9 г, 35,68 ммоль) в MeOH (50 мл) и реакционную смесь перемешивали при rt в течение 2 ч. Осадок собирали посредством фильтрации, промывали EtOAc и высушивали под вакуумом с получением титульного соединения (6,00 г, 89%) в виде белого твердого вещества.
MS масса/заряд 153 [M+H]+.
Смесь 3-амино-6,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиразин-4(5H)-она гидрохлорида (промежуточное соединение 12, 1,0 г, 5,30 ммоль) и Et3N (2,96 мл, 21,21 ммоль) в DMF (10 мл) добавляли к перемешиваемому раствору (1Я,2Я)-2-(4-бромбензоил)циклогексанкарбоновой кислоты (1,82 г, 5,83 ммоль) и HATU (4,03 г, 10,60 ммоль) в DMF (10 мл) в течение периода 5 мин. Реакционную смесь перемешивали при 50°C в течение 15 ч. Реакционную смесь разбавляли EtOAc и промывали последовательно NaHCO3 (нас., водн.), солевым раствором (нас.) и водой. Органический слой высушивали над MgSO4, фильтровали и выпаривали и неочищенный продукт очищали посредством флэш-хроматографии (1-10% DCM в MeOH). Чистые фракции выпаривали до сухого состояния с получением титульного соединения (1,2 г, 51%) в виде белого твердого вещества.
MS масса/заряд 445 [M+H]+.
Промежуточное соединение 14. (1R,2R)-2-{4-[3-Метил-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразол-5-ил]бензоил}-N-(4-оксо-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиразин-3-ил)циклогексанкарбоксамид
Pd(dppf)Cl2-DCM (0,092 г, 0,11 ммоль) добавляли к раствору (Ж^)-2-(4-бромбензоил)-^(4-оксо-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиразин-3-ил)циклогексанкарбоксамида (промежуточное соединение 13, 1,0 г, 2,25 ммоль), 3-метил-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-Ш-пиразола (промежуточное соединение 3, 0,984 г, 3,37 ммоль) и Na2CO3 (0,952 г, 8,98 ммоль) в диоксане (20 мл) и воде (5 мл) в течение периода 10 мин в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при 90°C в течение 3 ч. Растворитель удаляли под вакуумом и остаток разбавляли EtOAc. Органическую фазу промывали последовательно NaHCO3 (нас., водн.), солевым раствором (нас.) и водой. Органический слой высушивали над Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенный продукт очищали посредством флэш-хроматографии (10-50% 2-метилпентан в EtOAc) с получением титульного соединения (1,0 г, 84%) в виде желтого твердого вещества.
MS масса/заряд 531 [M+H]+.
Промежуточное соединение 15. трет-Бутил-[1-метил-5-(метилсульфанил)-Ш-пиразол-4-ил]карбамат
- Н /S
Et3N (873 мг, 8,63 ммоль) и DPPA (1,19 г, 4,32 ммоль) добавляли к раствору 1-метил-5-(метилсульфанил)-Ш-пиразол-4-карбоновой кислоты (400 мг, 2,32 ммоль) в трет-бутанола (15 мл) в инертной атмосфере, и реакционную смесь перемешивали при 20°C в течение 2 ч, и затем нагревали до температуры возврата флегмы в течение дополнительных 13 ч. Полученную в результате смесь концентрировали in vacuo и остаток растворяли в EtOAc. Органическую фазу промывали водой и солевым раствором, высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (9% EtOAc в петролейном эфире) с получением титульного соединения (330 мг, 58%) в виде белого твердого вещества.
MS масса/заряд 244 [M+H]+.
Промежуточное соединение 16. 1-Метил-5-(метилсульфанил)-Ш-пиразол-4-амина гидрохлорид
JL.> N- HCIH2N''A
HCl (г) барботировали в раствор трет-бутил[1-метил-5-(метилсульфанил)-Ш-пиразол-4-ил]карбамата (промежуточное соединение 15, 1,6 г, 6,58 ммоль) в MeOH (30 мл) при 20°C при
/ N
HCI H2N
HCl (г) барботировали в раствор трет-бутил-[3-(дифторметокси)-1-метил-Ш-пиразол-4-ил]карбамата (промежуточное соединение 19, 500 мг, 1,90 ммоль) в EtOAc (20 мл) и реакционную смесь перемешивали при rt в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом и остаток промывали раствором EtOAc/петролейного эфира (5 мл, 1:1) с получением титульного соединения (320 мг, 84%) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) 5 3,77 (s, 3H), 7,32 (t, 1H), 7,95 (s, 1H), 10,37 (bs, 2H).
Промежуточное соединение 21. (1R,2R)-2-(4-Бромбензоил)-N-[3-(дифторметокси)-1-метил-1H-пиразол-4-ил]циклогексанкарбоксамид
DIPEA (778 мг, 6,02 ммоль) и T3P (50% в EtOAc, 1,92 г, 6,03 ммоль) добавляли к раствору (1R,2R)-2-(4-бромбензоил)циклогексанкарбоновой кислоты (514 мг, 1,65 ммоль) и 3-(дифторметокси)-1-метил-Ш-пиразол-4-амина гидрохлорида (промежуточное соединение 20, 300 мг, 1,50 ммоль) в EtOAc (10 мл) и реакционную смесь перемешивали при 75°C в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом и остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (5-20% EtOAc в петролейном эфире) с получением титульного соединения (360 мг, 52%) в виде светло-желтого твердого вещества.
MS масса/заряд 456 [M+H]+.
Промежуточное соединение 22. 1-Метил-4-нитро-Ш-пиразол-3-сульфонилхлорид
02N \"О с/~С1
Стадия 1. CuCl2-2H2O (4,1 г, 24 ммоль) добавляли к раствору SO2 (г) в AcOH (32%, водн.) (246 г, 3,84 моль) и реакционную смесь перемешивали при -10°C в течение 1 ч в ледяной/солевой бане при барботировании газа SO2 в реакционную смесь.
Стадия 2. NaNO2 (6,9 г, 100 ммоль) в воде (50 мл) добавляли по каплям в течение 1 ч к раствору 1-метил-4-нитро-Ш-пиразол-3-амина (13,5 г, 95 ммоль) в AcOH/HCO2H (5:1, 180 мл) и HCl (12 M, водн.) (16 мл) при -10°C в атмосфере азота. Образовавшийся желтый раствор порциями добавляли к предварительно полученному раствору из стадии 1 в течение 1 ч, что приводило к непосредственному выделению азота. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч и концентрировали под вакуумом. Остаток разбавляли EtOAc и органическую фазу промывали два раза водой и два раза солевым раствором. Органический слой высушивали и концентрировали под вакуумом с получением титульного соединения (15 г, 70%) в виде желтого полутвердого вещества.
MS масса/заряд 227 [M+H]+.
Промежуточное соединение 23. 1-Метил-4-нитро-Ш-пиразол-3-сульфонамид
02N' ~Х,0
o,S-NH2
Раствор 1-метил-4-нитро-1H-пиразол-3-сульфонилхлорида (промежуточное соединение 22, 5,1 г, 22,6 ммоль) в THF (50 мл) добавляли по каплям в течение 1 ч к насыщенному раствору аммиака в THF (200 мл) при rt и реакционную смесь перемешивали при rt в течение 5 ч. Образовавшиеся твердые вещества собирали посредством фильтрации и промывали DCM (100 мл), водой (50 мл) и MeOH (50 мл) с получением титульного соединения (2,4 г, 51%) в виде белого твердого вещества.
MS масса/заряд 207 [M+H]+.
Промежуточное соединение 24. 4-Амино-1-метил-Ш-пиразол-3-сульфонамид
Раствор 1-метил-4-нитро-1Н-пиразол-3-сульфонамида (промежуточное соединение 23, 3,1 г, 15,0 ммоль) в MeOH (200 мл). Добавляли Pd/C (10%, 400 мг) и реакционную смесь перемешивали при rt в течение 6 ч в атмосфере H2 (г). Твердые вещества отфильтровывали и реакционную смесь концентрировали под вакуумом. Полученные в результате твердые вещества промывали MeOH (50 мл) с получением титульного соединения (2,1 г, 79%) в виде светло-розового твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) 5 3,75 (s, 3Н), 4,33 (s, 2Н), 7,15 (s, 1Н), 7,26 (s, 2Н).
MS масса/заряд 177 [M+H]+.
Промежуточное соединение 25. (1Р,2Р)-2-(4-Бромбензоил)-М-(1-метил-3-сульфамоил-1Н-пиразол-4-ил)циклогексанкарбоксамид
T3P (50% в EtOAc, 3,61 г, 5,68 ммоль), Et3N (861 мг, 8,51 ммоль) и (1R,2R)-2-(4-бромбензоил)циклогексанкарбоновую кислоту (500 мг, 1,61 ммоль) добавляли к раствору 4-амино-1-метил-1Н-пиразол-3-сульфонамида (промежуточное соединение 24, 884 мг, 5,02 ммоль) в EtOAc (50 мл) и реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 5 ч. Реакционную смесь промывали NaHCO3 (нас., водн.) два раза водой и в конце два раза солевым раствором. Органический слой высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением титульного соединения (720 мг, 31%) в виде белого твердого вещества.
MS масса/заряд 469 [M+H]+.
Промежуточное соединение 26. 2,3-Дигидропиразоло[5,1-Ь][1,3]оксазол
1,2-Дибромэтан (73,7 г, 392,5 ммоль) добавляли к раствору 1Н-пиразол-3-ола (11 г, 130,83 ммоль) и K2CO3 (48,3 г, 349,3 ммоль) в MeCN (200 мл) при rt и реакционную смесь нагревали при 80°C в течение 6 ч. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали под вакуумом и очищали посредством флэш-хроматографии (1-2,5% MeOH в DCM) с получением титульного соединения (4,0 г, 28%) в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) 5 4,30 (t, 2Н), 5,06 (t, 2Н), 5,34 (s, 1H), 7,36 (s, 1H).
MS масса/заряд 111 [M+H]+.
Промежуточное соединение 27. 7-Нитро-2,3-дигидропиразоло[5,1-Ь][1,3]оксазол
HNO3 (36,1 мл, 802,3 ммоль) и H2SO4 (36,1 мл, 676,8 ммоль) добавляли в течение периода 1 ч к раствору 2,3-дигидропиразоло[5,1-Ь][1,3]оксазола (промежуточное соединение 26, 15,89 г, 144,3 ммоль) в H2SO4 (72 мл) при 0°C в атмосфере азота и затем реакционную смесь перемешивали при rt в течение 16 ч. Реакционную смесь добавляли к ледяной воде и водный слой экстрагировали два раза с помощью DCM. Объединенный органический слой высушивали над Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенный продукт очищали посредством флэш-хроматографии (0-100% EtOAc в петролейном эфире) с получением титульного соединения (12,5 г, 56%) в виде грязно-белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 4,44 (t, 2Н), 5,35 (t, 2Н), 7,90 (s, 1H).
MS масса/заряд 156 [M+H]+.
Ди-трет-бутилдикарбонат (21,1 г, 96,7 ммоль) и Pd-C (2,1 г, 19,7 ммоль) добавляли к раствору 7-нитро-2,3-дигидропиразоло[5,1-Ь][1,3]оксазола (промежуточное соединение 27, 5 г, 32,23 ммоль) в
Промежуточное соединение 28. трет-Бутил-2,3-дигидропиразоло[5,1-Ь][1,3]оксазол-7-илкарбамат
MeOH (100 мл) и реакционную смесь перемешивали при rt в атмосфере H2 (1 атм.) в течение 35 ч. Реакционную смесь фильтровали, фильтрат концентрировали под вакуумом и неочищенный продукт очищали посредством флэш-хроматографии (0-90% EtOAc в петролейном эфире) с получением титульного соединения (2,55 г, 35%) в виде бледно-желтого твердого вещества. MS масса/заряд 226 [M+H]+.
Промежуточное соединение 29. 2,3-Дигидропиразоло[5,1-Ь][1,3]оксазол-7-амина гидрохлорид
HCl H2N
HCl (г) барботировали в течение 1 ч при rt в раствор трет-бутил-2,3-дигидропиразоло[5,1-Ь][1,3]оксазол-7-илкарбамата (промежуточное соединение 28, 500 мг, 2,22 ммоль) в EtOAc (20 мл). Реакционную смесь концентрировали под вакуумом с получением титульного соединения (350 мг, 98%) в виде грязно-белого твердого вещества.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) 5 4,32 (t, 2H), 5,17 (t, 2H), 7,41 (s, 1H).
MS масса/заряд 126 [M+H]+.
Промежуточное соединение 30. (1Р,2Р)-2-(4-Бромбензоил)^-(2,3-дигидропиразоло[5Д-Ь][1,3]оксазол-7-ил)циклогексанкарбоксамид
(1Р,2Я)-2-(4-Бромбензоил)циклогексанкарбоновую кислоту (402 мг, 1,29 ммоль) добавляли к раствору 2,3-дигидропиразоло[5,1-Ь][1,3]оксазол-7-амина гидрохлорида (промежуточное соединение 29, 209 мг, 1,29 ммоль), HATU (738 мг, 1,94 ммоль) и DIPEA (0,90 мл, 5,17 ммоль) в DMF (6 мл) при rt и реакционную смесь перемешивали при в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали in vacuo и разбавляли EtOAc. Органическую фазу промывали два раза солевым раствором, высушивали над Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенный продукт очищали посредством препаративной TLC (9% MeOH в DCM) с получением титульного соединения (200 мг, 37%).
MS масса/заряд 418 [M+H]+.
Промежуточное соединение 31. (5-Метил-Ш-пиразол-3-ил)бороновая кислота-гидрохлорид
но,
В'ОН
N HCI п
Раствор 3-метил-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола (промежуточное соединение 3, 2,95 г, 10,10 ммоль) в MeOH(10 мл) добавляли по каплям при 0°C к HCl (3 M в MeOH, 50 мл) и реакционную смесь перемешивали при rt в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом и остаток промывали гексаном (2x20 мл) с получением титульного соединения (1,3 г) в виде светло-коричневого твердого вещества.
MS масса/заряд 127 [M+H]+.
Промежуточное соединение 32. Этил-5-(бензилсульфанил)-1-метил-Ш-пиразол-4-карбоксилат
Дибензилдисульфид (101,9 г, 413,57 ммоль) порциями добавляли к раствору этил-5-амино-1-метил-Ш-пиразол-4-карбоксилата (10 г, 59,11 ммоль) в MeCN (400 мл) в атмосфере азота и при rt. CuCl (293 мг, 7,14 ммоль) порциями добавляли при rt к реакционной смеси и перемешивали ее при rt в течение 30 мин. 3-Метил-1-нитробутан (41,5 г, 354,26 ммоль) добавляли к реакционной смеси и полученный в результате раствор перемешивали при rt в течение 30 мин и затем при 60°C в течение 1 ч. Обеспечивали достижение реакционной смесью rt и твердые вещества отфильтровывали. Фильтрат концентрировали под вакуумом и остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (EtOAc/петролейный эфир, 1:8) с получением титульного соединения (11,6 г, 71%) в виде желтого масла.
MS масса/заряд 277 [M+H]+.
Гидроксид натрия (5,04 г, 126,01 ммоль) в воде (30 мл) добавляли по каплям при 0°C к раствору этил-5-(бензилсульфанил)-1-метил-Ш-пиразол-4-карбоксилата (промежуточное соединение 32, 11,6 г, 41,98 ммоль) в MeOH (150 мл) и реакционную смесь перемешивали при rt в течение 15 ч. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом, остаток растворяли в воде и водную фазу промывали EtOAc. Регулировали pH водного слоя до 5~6 с использованием HCl (12 M, водн.) и образовавшиеся твердые вещества собирали посредством фильтрации и высушивали под вакуумом с получением титульного соединения (8,8 г, 84%) в виде светло-желтого твердого вещества.
MS масса/заряд 249 [M+H]+=249.
Промежуточное соединение 34. трет-Бутил [5-(бензилсульфанил)-1-метил-Ш-пиразол-4-ил]карбамат
Boc2O (30 г, 137,61 ммоль) и Et3N (10,7 г, 105,74 ммоль) добавляли в атмосфере азота к раствору 5-(бензилсульфанил)-1-метил-Ш-пиразол-4-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 33, 8,8 г, 35,44 ммоль) в трет-бутаноле (200 мл). Дифенилфосфорилазид (19,5 г, 70,86 ммоль) добавляли по каплям к реакционной смеси и перемешивали ее при rt в течение 4 ч и затем при 88°C в течение 15 ч. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом. Остаток растворяли в EtOAc и органическую фазу промывали NaHCO3 (нас., водн.) и солевым раствором, высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (EtOAc/петролейный эфир, 1:6) с получением титульного соединения (9,8 г, 87%) в виде желтого масла.
MS масса/заряд 320 [M+H]+.
Промежуточное соединение 35. 5-(Бензилсульфанил)-1-метил-Ш-пиразол-4-амина гидрохлорид
NH2^N
S 4
HCl (г) барботировали в раствор трет-бутил[5-(бензилсульфанил)-1-метил-Ш-пиразол-4-ил]карбамата (промежуточное соединение 34, 9,8 г, 30,68 ммоль) в MeOH (150 мл) при rt в течение 6 ч. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом с получением титульного соединения (7,5 г, 96%) в виде светло-желтого твердого вещества.
MS масса/заряд 220 [M+H]+.
Промежуточное соединение 36. (1Р,2Р)-№[5-(Бензилсульфанил)-1-метил-Ш-пиразол-4-ил]-2-(4-бромбензоил)циклогексанкарбоксамид
HATU (223 мг, 0,59 ммоль) и 5-(бензилсульфанил)-1-метил-Ш-пиразол-4-амина гидрохлорид (промежуточное соединение 35, 100 мг, 0,39 ммоль) добавляли к раствору (1R,2R)-2-[(4-бромфенил)карбонил]циклогексан-1-карбоновой кислоты (122 мг, 0,39 ммоль) в DMF (10 мл). DIPEA (152 мг, 1,18 ммоль) добавляли по каплям к реакционной смеси и перемешивали ее при 20°C в течение 15 ч. Добавляли воду к реакционной смеси и водную фазу экстрагировали с помощью EtOAc. Органический слой промывали NaHCO3 (нас., водн.) и солевым раствором, высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали посредством препаративной TLC (EtOAc/петролейный эфир, 1:5) и неочищенный продукт очищали посредством препаративной HPLC на колонке Sunfire C18 (150 мм) с использованием градиента 55-100% MeCN в буферной системе
Н20/НС02Н (99,5/0,5) в качестве подвижной фазы с получением титульного соединения (111 мг, 55%) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, DMS0-d6) 5 1,23-1,12 (m, 1Н), 1,52-1,37 (m, 3Н), 1,94-1,74 (m, 3Н), 2,11-2,07 (m, 1Н), 3,06-2,98 (t, 1Н), 3,26 (s, 3Н), 3,74-3,66 (t, 1Н), 3,89 (s, 2Н), 7,06-7,03 (m, 2Н), 7,25-7,21 (m, 3Н), 7,57 (s, 1Н), 7,74-7,71 (d, 2Н), 7,95-7,92 (d, 2Н), 9,36 (s, 1Н).
MS масса/заряд 512 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 37. (1Р,2Р)-2-(4-Бромбензоил)^-(1-метил-5-сульфамоил-1Н-пиразол-4-ил)циклогексанкарбоксамид
Стадия 1. 4-({[(1Р,2Р)-2-(4-Бромбензоил)циклогексил]карбонил}амино)-1-метил-1Н-пиразол-5-сульфонилхлорид.
Смесь (1Я,2Я)-М-[5-(бензилсульфанил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил]-2-(4-бромбензоил)циклогексан-карбоксамида (промежуточное соединение 36, 7 г, 13,66 ммоль) в АсОН (60 мл) разбавляли водой и охлаждали до -10°С. 1,3-Дихлор-5,5-диметилимидазолидин-2,4-дион (4,05 г, 20,56 ммоль) добавляли одной порцией при -10°С и реакционную смесь перемешивали при -5°С в течение 30 мин. Добавляли 1,3-дихлор-5,5-диметилимидазолидин-2,4-дион (1,35 г, 6,85 ммоль) при 0°С и реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин. Добавляли 1,3-дихлор-5,5-диметилимидазолидин-2,4-дион (1,35 г, 6,85 ммоль) при приблизительно -5°С и реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин. Добавляли 1,3-дихлор-5,5-диметилимидазолидин-2,4-дион (1,35 г, 6,85 ммоль) при приблизительно -5°С и реакционную смесь перемешивали при ниже 5°С в течение 60 мин. Реакционную смесь разбавляли водой и водную фазу экстрагировали с помощью DСM. Органический слой промывали МаНС03 (8%, водн.) до достижения рН водного слоя приблизительно 6~7. Органическую фазу концентрировали под вакуумом с получением соединения, указанного в подзаголовке (12 г, неочищенного).
MS 488 масса/заряд [М+Н]+=490.
Стадия 2. (1Р,2Я)-2-(4-Бромбензоил)-М-(1-метил-5-сульфамоил-1Н-пиразол-4-ил)циклогексан-карбоксамид.
№Н3 (г) барботировали в TIDF (300 мл) при -5°С до фактического насыщения растворителя. Раствор 4-({[(1Р,2Я)-2-(4-бромбензоил)циклогексил]карбонил}амино)-1-метил-1Н-пиразол-5-сульфонилхлорида (19 г, 38,87 ммоль) в TEIF (500 мл) добавляли по каплям при перемешивании при -5°С и реакционную смесь перемешивали при rt в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом и остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (EtOAc/петролейный эфир, 1:1) и затем посредством колоночной хроматографии среднего давления на силикагеле с использованием градиента 20-45% MeСN в буферной системе Н20/НС02Н (99,9/0,1) в качестве подвижной фазы с получением титульного соединения (12,0 г, 66%) в виде грязно-белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, DMS0-d6) 5 1,21-1,10 (m, 1Н), 1,52-1,32 (m, 3Н), 1,83-1,72 (m, 2Н), 2,08-1,90 (m, 2Н), 2,90-2,83 (t, 1Н), 3,71-3,65 (t, 1Н), 3,95 (s, 3Н), 7,76-7,74 (d, 2Н), 7,79 (s, 1Н), 7,95-7,93 (d, 2Н), 8,03 (s, 2Н), 8,82 (s, 1Н).
MS 469 масса/заряд [M+Н^.
Промежуточное соединение 38. 3-(Дифторметил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-4-амин
Стадия 1. Этил-3 -(дифторметил)-1 -(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-4-карбоксилат.
3,4-Дигидро-2Н-пиран (1,3 г, 15,45 ммоль) и 4-метилбензолсульфоновую кислоту (400 мг, 2,33 ммоль) добавляли к раствору этил-3-(дифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксилата (2,3 г, 12,10 ммоль) в TEIF (50 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при rt. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом и остаток разбавляли NaНС03 (водн., 50 мл) и затем экстрагировали с помощью Et0Ac. Органическую фазу промывали солевым раствором, высушивали над Na2S04 и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (1,5-5% Et0Ac в петролейном эфире) с получением соединения, указанного в подзаголовке (5 г, неочищенного), в виде коричневого масла.
Стадия 2. 3-(Дифторметил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-4-карбоновая кислота.
Раствор гидроксида натрия (220 мг, 5,50 ммоль) в воде (2 мл) добавляли к раствору этил-3-(дифторметил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-4-карбоксилата (300 мг, 1,09 ммоль) в ЕЮН (5 мл) и реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 5 ч. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом и остаток разбавляли водой (3 мл) и значение рН раствора доводили до ~3-4 с помощью НС1 (2 M. водн.). Осадок собирали посредством фильтрации и твердое вещество высушивали в печи под вакуумом с получением соединения, указанного в подзаголовке (0,15 г, 56%), в виде белого твердого вещества.
Стадия 3. Бензил-[3-(дифторметил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил]карбамат.
DPPA (5,4 г, 19,62 ммоль) и Et3N (3,2 г, 31,62 ммоль) добавляли к 3-(дифторметил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоте (4 г, 16,25 ммоль), растворенной в смеси бензилового спирта и толуола (60 мл, 5:1) в атмосфере азота, и реакционную смесь нагревали до температуры возврата флегмы в течение 2 ч. Реакционную смесь экстрагировали с помощью Et0Ac и объединенный органический слой промывали солевым раствором, высушивали над Na2S04, и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (5-33% Et0Ac в петролейном эфире) с получением соединения, указанного в подзаголовке (6 г, неочищенного), в виде желтого масла.
Стадия 4. 3-(Дифторметил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-4-амин.
Pd/С (1 г) добавляли к раствору бензил[3-(дифторметил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил]карбамата (4,2 г, 11,95 ммоль) в Et0Н (50 мл) и реакционную смесь перемешивали при rt в течение ночи в атмосфере Н2 (г). Твердые вещества отфильтровывали и фильтрат концентрировали под вакуумом. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (3-50% Et0Ac в петролейном эфире) с получением титульного соединения (2,4 г, 92%) в виде красного масла.
1Н ЯМР (300 МГц, DMS0-d6) 5 1,40-1,75 (m, 3Н), 1,75-2,05 (m, 3Н), 3,50-3. 70 (m, 1Н), 4,30 (bs, 2Н), 5,25 (d, 1Н), 6,90 (t, 1Н), 7,25 (s, 1Н).
MS масса/заряд 218 [M+Н^.
Промежуточное соединение 39. (1R,2R)-2-(4-Бромбензоил)-N-[5-(дифторметил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил]циклогексанкарбоксамид
/Ч_7
НATU (2 г, 7,9 ммоль) и DIPEA (2,2 г, 17 ммоль) добавляли к раствору (1R,2R)-2-(4-бромбензоил)циклогексанкарбоновой кислоты (2 г, 6,45 ммоль) в DMF (40 мл) и реакционную смесь перемешивали при rt в течение 20 мин. Добавляли 3-(дифторметил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-4-амин (промежуточное соединение 38, 1,68 г, 7,74 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при rt в течение 2 ч. Добавляли лед и воду (100 мл) к реакционной смеси и осадок фильтровали и промывали водой. Неочищенное твердое вещество растворяли в DСM (200 мл), высушивали над Na2S04 и концентрировали под вакуумом с получением титульного соединения (1,5 г, 45%) в виде белого твердого вещества.
MS масса/заряд 532 [M+Na]+.
Промежуточное соединение 40. трет-Бутил-(5-метил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а] пиразин-3 -ил)карбамат
о i*N U С N-
Метил-1-(2-бромэтил)-4-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-1Н-пиразол-5-карбоксилат (промежуточное соединение 10, 5 г, 14,36 ммоль) добавляли к раствору метиламина (30 мл, 60,00 ммоль) в TTF (30 мл) при 25°С и реакционную смесь перемешивали при 70°С в течение 15 ч. Реакционную смесь фильтровали через подушку из целита и фильтрат концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали посредством флэш-хроматографии (0-1% Me0Н в DСM) с получением титульного соединения (3,20 г, 84%) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, DMS0-d6) 5 1,46 (s, 9Н), 2,98 (s, 3Н), 3,75 (t, 2Н), 4,30 (t, 2Н), 7,75 (s, 1Н), 8,01 (s,
1Н).
MS масса/заряд 267 [M+Н^.
Промежуточное соединение 41. 3-Амино-5-метил-6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-4(5Н)-она гидрохлорид
Газ HCl барботировали в раствор трет-бутил-(5-метил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразин-3-ил)карбамата (промежуточное соединение 40, 3,1 г, 11,64 ммоль) в EtOAc (100 мл) и реакционную смесь перемешивали при rt в течение 2 ч. Осадок собирали посредством фильтрации, промывали EtOAc (50 мл) и высушивали под вакуумом с получением титульного соединения (2,2 г, 93%) в виде белого твердого вещества.
MS масса/заряд 167 [M+H]+.
Промежуточное соединение 42. (1К,2Я)-2-(4-Бромбензоил)-М-(5-метил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидропиразоло [1,5-a] пиразин-3 -ил)циклогексанкарбоксамид
T3P (50% в EtOAc, 14,58 г, 22,92 ммоль) добавляли к смеси (1R,2R)-2-(4-бромбензоил)циклогексанкарбоновой кислоты (1,78 г, 5,73 ммоль), 3-амино-5-метил-6,7-дигидропиразоло^^-а^иразин^^Щ-она гидрохлорида (промежуточное соединение 41, 1 г, 6,02 ммоль) и Et3N (3,20 мл, 22,92 ммоль) в бутилацетате (1 мл) при 25°C и реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение 15 ч. Растворитель удаляли под вакуумом и неочищенный продукт очищали посредством флэш-хроматографии (0-5% MeOH в DCM) с получением титульного соединения (0,69 г, 26%) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 1,55-1,10 (m, 4H), 1,83-1,70 (m, 2H), 2,10-1,88 (m, 2H), 2,98 (t, 1H), 3,01 (s, 3H), 3,70 (t, 1H), 3,78 (t, 2H), 4,30 (t, 2H), 7,75 (d, 2H), 7,81 (s, 1H), 7,92 (d, 2H), 9,20 (s, 1H).
MS масса/заряд 459 [M+H]+.
Промежуточное соединение 43. (1R,2R и ^^)-2-(4-Бромбензоил)-^(5-циано-1-метил-Ш-пиразол-4-ил)циклогексанкарбоксамид
(1R,2R и ^^)-2-(4-Бромбензоил)циклогексанкарбоновую кислоту (2,0 г, 6,4 моль) добавляли к смеси 4-амино-1-метил-Ш-пиразол-5-карбонитрила (2,0 г, 6,4 моль), T3P (50% в EtOAc, 2,0 г, 9,4 моль) и DMAP (1,8 г, 1,5 моль) в DCE (10 мл) и реакционную смесь перемешивали в реакторе для микроволновой обработки при 100°C в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли DCM и органический слой промывали солевым раствором, высушивали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле (17% EtOAc в петролейном эфире) с получением титульного соединения (0,4 г, 17%) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 1,39-1,49 (m, 3H), 1,69-1,76 (m, 1H), 1,85-1,94 (m, 2H), 2,04-2,10 (m, 2H), 2,83-2,90 (m, 1H), 3,64-3,71 (m, 1H), 3,95 (s, 3H), 7,56 (s, 1H), 7,59 (d, J=8,4 Гц, 2H), 7,83 (d, J=8,4 Гц, 2H),
7,89 (s, 2H).
MS масса/заряд 415,1 [M+H]+.
Промежуточное соединение 44. 1-Этил-4-({[(1R,2R)-2-{4-[3-метил-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразол-5-ил]бензоил}циклогексил]карбонил}амино)-1H-пиразол-5-карбоксамид
T3P (50% в EtOAc, 293 мкл, 0,98 ммоль) и Et3N (422 мкл, 3,03 ммоль) добавляли к раствору (1R,2R)-2-{4-[3-метил-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]бензоил}циклогексанкарбоновой кислоты (промежуточное соединение 8, 300 мг, 0,76 ммоль) и 4-амино-1-этил-Ш-пиразол-5-карбоксамида (152 мг, 0,98 ммоль) в EtOAc (2,3 мл) и реакционную смесь нагревали в герметизированном сосуде при 80°C в течение 1,5 ч. 4-Амино-1-этил-Ш-пиразол-5-карбоксамид (152 мг, 0,98 ммоль), Et3N (422 мкл, 3,03 ммоль) и T3P (50% в EtOAc, 293 мкл, 0,98 ммоль) добавляли к реакционной смеси, и нагревали ее при 80°C в течение 1 ч, и затем перемешивали при rt в течение ночи. Реакционную смесь очищали посредством флэш-хроматографии с использованием EtOAc в качестве подвижной фазы с получением титульного соединения (150 мг, 37%).
MS масса/заряд 531,3 [М-Н]-.
Промежуточное соединение 45. Метил-4-({[(1R,2R)-2-(4-бромбензоил)циклогексил]карбонил}-амино)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксилат
Et3N (1,8 мл, 12,99 ммоль) и T3P (50% в EtOAc, 4 мл, 6,72 ммоль) добавляли к раствору (1R,2R)-2-(4-бромбензоил)циклогексанкарбоновой кислоты (1 г, 3,21 ммоль) и метил-4-амино-1-метил-Ш-пиразол-5-карбоксилата (1 г, 6,45 ммоль) в EtOAc (15 мл) и реакционную смесь перемешивали при rt в течение 1 ч и затем нагревали при 73-77°C в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли EtOAc (100 мл) и органическую фазу промывали NaHCO3 (нас., водн.), высушивали с использованием фазового сепаратора и концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством флэш-хроматографии (30-100% EtOAc в гептане) с получением титульного соединения (1,22 г, 85%) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) 5 1,25-1,40 (m, 1Н), 1,43 (dqt, 2Н), 1,71 (qd, 1Н), 1,84-1,95 (m, 2Н), 1,992,08 (m, 1Н), 2,11 (dd, 1Н), 2,92 (ddd, 1Н), 3,67 (ddd, 1Н), 4,03 (s, 3Н), 4,07 (s, 3Н), 7,56-7,63 (m, 2Н), 7,87,87 (m, 2Н), 8,12 (s, 1Н), 8,88 (s, 1Н).
MS масса/заряд 448 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 46. Метил-1-метил-4-({[(1R,2R)-2-{4-[3-метил-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]бензоил}циклогексил]карбонил}амино)-1Н-пиразол-5-карбоксилат
Добавляли раствор K2CO3 (1,44 г, 10,44 ммоль) в воде (15 мл) с последующим добавлением Pd(dtbpf)Cl2 (168 мг, 0,26 ммоль) к раствору метил-4-({[(1R,2R)-2-(4-бромбензоил)циклогексил]-карбонил}амино)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксилата (промежуточное соединение 45, 1,17 г, 2,61 ммоль) и 3-метил-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола (промежуточное соединение 3, 1,91 г, 6,52 ммоль) в диоксане (15 мл) в атмосфере азота и реакционную смесь нагревали до 80°C в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли EtOAc (200 мл) и органическую фазу промывали солевым раствором (нас.), высушивали с использованием фазового
сепаратора и концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством флэш-хроматографии (20-100% EtOAc в гептане) с получением титульного соединения (0,85 г, 61%).
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) 5 1,23-1,6 (m, 6H), 1,69 (tdd, 3H), 1,8-1,93 (m, 2H), 2,08 (dd, 2H), 2,39 (d, 1H), 2,52 (tdt, 1H), 2,87-3,01 (m, 1H), 3,55 (qd, 1H), 3,72 (ddd, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,99-4,04 (m, 3H), 5,06 (dt, 1H), 6,12 (s, 1H), 7,54 (d, 2H), 8,02 (d, 2H), 8,09 (d, 1H), 8,88 (s, 1H).
MS масса/заряд 534,2 [M+H]+.
Промежуточное соединение 47. N,1-Диметил-4-({[(1R,2R)-2-{4-[3-метил-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразол-5-ил]бензоил}циклогексил]карбонил}амино)-1H-пиразол-5-карбоксамид
/=N
Стадия 1. 1-Метил-4-({[(1R,2R)-2-{4-[3-метил-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразол-5-ил]бензоил}циклогексил]карбонил}амино)-1H-пиразол-5-карбоновая кислота.
LiOH (1 M в H2O, 3 мл, 3,00 ммоль) добавляли по каплям в течение 10 мин к раствору метил-1-метил-4-({[(1R,2R)-2-{4-[3-метил-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразол-5-
ил]бензоил}циклогексил]карбонил}амино)-Ш-пиразол-5-карбоксилата (промежуточное соединение 46, 0,78 г, 1,46 ммоль) в THF (3 мл) и MeOH (3 мл) и реакционную смесь перемешивали при rt в течение 50 мин. Реакционную смесь разбавляли EtOAc и перемешивали при rt в течение 5 мин и затем концентрировали в вакууме с получением титульного соединения (0,75 г, 99%). MS масса/заряд 519,0 [M+H]+.
Стадия 2. ^1-Диметил-4-({ [(1R,2R)-2-{4-[3-метил-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразол-5-ил]бензоил}циклогексил]карбонил}амино)-Ш-пиразол-5-карбоксамид.
T3P (50% в EtOAc, 344 мкл, 0,58 ммоль), метиламина гидрохлорид (22 мкл, 0,38 ммоль) и DIPEA (134 мкл, 0,77 ммоль) добавляли к суспензии 1-метил-4-({[(1R,2R)-2-{4-[3-метил-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразол-5-ил]бензоил}циклогексил]карбонил}амино)-1H-пиразол-5-карбоновой кислоты (0,1 г, 0,19 ммоль) в EtOAc (0,8 мл) и реакционную смесь перемешивали при rt в течение 1 ч и затем нагревали в реакторе для микроволновой обработки при 60°C в течение 1 ч. Метиламина гидрохлорид (22 мкл, 0,38 ммоль) и DIPEA (134 мкл, 0,77 ммоль) добавляли к реакционной смеси и нагревали ее в реакторе для микроволновой обработки при 60°C в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли EtOAc и NaHCO3 (нас., водн.) и органическую фазу высушивали с использованием фазового сепаратора и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали посредством флэш-хроматографии (100% EtOAc) с получением титульного соединения (0,067 г, 65%).
MS масса/заряд 531,4 [M-H]-.
Промежуточное соединение 48. 5-Метил-4-({[(1R,2R)-2-{4-[3-метил-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразол-5-ил]бензоил}циклогексил]карбонил}амино)-1H-пиразол-3-карбоксамид
DIPEA (352 мкл, 2,02 ммоль) и HATU (230 мг, 0,61 ммоль) добавляли к раствору (1R,2R)-2-{4-[3-метил-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразол-5-ил]бензоил}циклогексанкарбоновой кислоты (промежуточное соединение 8, 200 мг, 0,50 ммоль) в DMF (4 мл) и реакционную смесь перемешивали при rt в течение 5 мин. 4-Амино-5-метил-Ш-пиразол-3-карбоксамид (106 мг, 0,76 ммоль) добавляли к реакционной смеси и перемешивали ее при rt в течение 15 ч. Реакционную смесь разбавляли EtOAc и органическую фазу промывали NaHCO3 (нас., водн.), NH4Cl (нас., водн.) и солевым раствором. Органическую фазу высушивали с использованием фазового сепаратора и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали посредством флэш-хроматографии (0-10% EtOH в EtOAc), содержащие соединение фракции собирали, концентрировали в вакууме и остаток растворяли в DCM и
концентрировали в вакууме с получением титульного соединения (190 мг, 73%) в виде бежевого твердого вещества.
MS масса/заряд 417,1 [M-H]-.
Промежуточное соединение 49. 1 4-({[(1R,2R)-2-{4-[1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразол-5-ил]бензоил}циклогексил]карбонил}амино)-Ш-пиразол-5-карбоксамид
Раствор (1R,2R)-2-{4-[1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразол-5-ил]бензоил}циклогексан-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 69, 300 мг, 0,78 ммоль) в DMF (3,0 мл) добавляли к раствору 4-амино-Ш-пиразол-5-карбоксамида гидрохлорида (255 мг, 1,57 ммоль) и Et3N (381 мкл, 2,75 ммоль) в EtOAc (3 мл). Добавляли T3P (50% в EtOAc, 0,70 мл, 1,18 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 80°C в течение 1 ч и затем перемешивали при rt в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли NaHCO3 (8%, водн.) и EtOAc. Водный слой экстрагировали с помощью EtOAc и объединенный органический слой высушивали с использованием фазового сепаратора и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали посредством препаративной HPLC на колонке XBridge C18 (10 мкм 250x19 ID мм) с использованием градиента 10-80% MeCN в буферной системе H2O/MeCN/NH3 (95/5/0,2) с получением титульного соединения (97 мг 25%).
MS масса/заряд 489,3 [M-H]-.
Промежуточное соединение 50. (1R,2R)-N-(4-Оксо-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиразин-3-ил)-2-{4-[1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразол-5-ил]бензоил}циклогексанкарбоксамид
О r=N.
Раствор 1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола (0,511 г, 1,84 ммоль) в диоксане (5 мл) добавляли к (1R,2R)-2-(4-бромбензоил)-N-(4-оксо-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиразин-3-ил)циклогексанкарбоксамиду (промежуточное соединение 13, 0,545 г, 1,22 ммоль). Раствор K2CO3 (0,677 г, 4,90 ммоль) в воде (5 мл) добавляли к реакционной смеси, и выпаривали ее, и продували азотом три раза. Реакционную смесь нагревали до 50°C, и добавляли Pd(dtbpf)Cl2 (0,040 г, 0,06 ммоль), и реакционную смесь нагревали при 50°C в течение 10 мин. Реакционную смесь разбавляли EtOAc (5 мл) и органическую фазу промывали водой. Водную фазу экстрагировали с помощью EtOAc и затем объединенную органическую фазу промывали солевым раствором, высушивали с использованием фазового сепаратора и концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством флэш-хроматографии (EtOAc) с получением титульного соединения (0,460 г, 72,8%) в виде масла.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 1,31-1,53 (m, 3H), 1,63-1,99 (m, 6H), 2,06-2,25 (m, 3H), 2,47-2,71 (m, 1H), 2,93-3,08 (m, 1H), 3,63 (q, 1H), 3,80 (d, 3H), 4,13 (q, 2H), 4,31 (t, 2H), 5,21 (d, 1H), 5,91 (s, 1H), 6,33-6,46 (m, 1H), 7,62 (dd, 3H), 8,10 (d, 2H), 8,16 (s, 1H), 8,84 (s, 1H).
MS масса/заряд 515,6 [M-H]-.
Промежуточное соединение 51. Этил-1-метил-5-(метилсульфамоил)-Ш-пиразол-4-карбоксилат
О /=N
/ °
Раствор этил-5-(хлорсульфонил)-1-метил-Ш-пиразол-4-карбоксилата (10,0 г, 39,6 ммоль) в THF (20 мл) добавляли по каплям при перемешивании при 0-2°C в течение 20 мин к смеси метиламина (33% водн., 20,4 г, 217 ммоль) и K2CO3 (5,4 г, 38,79 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0-2°C в водяной/ледяной бане в течение 40 мин. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом. Остаток экстрагировали с помощью трет-бутилметилового эфира и органический слой высушивали над Na2SO4 и концентрировали в вакууме с получением титульного соединения (9,5 г, 97%) в виде желтого масла.
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) 5 1,35 (t, 3H), 2,67 (d, 3H), 4,20 (s, 3H), 4,32 (q, 2H), 6,85-6,74 (m, 1H), 7,92 (s, 1H).
Промежуточное соединение 52. 1-Метил-5-(метилсульфшоил)-Ш-пиразол-4-карбоновая кислота
Раствор NaOH (3,9 г, 97,5 ммоль) в воде (20 мл) добавляли к раствору этил-1-метил-5-(метилсульфамоил)-Ш-пиразол-4-карбоксилата (промежуточное соединение 51, 9,5 г, 38,4 ммоль) в MeOH (10 мл) и реакционную смесь перемешивали при 40°C в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом и полученную в результате смесь промывали два раза трет-бутилметиловым эфиром. Значение pH раствора доводили до 2-3 с помощью HCl (6 M, водн.). Твердые вещества собирали посредством фильтрации с получением титульного соединения (5,7 г, 68%) в виде грязно-белого твердого вещества.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) 5 2,53 (s, 3H), 4,08 (s, 3H), 7,50 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 13,20 (s, 1H).
Промежуточное соединение 53. 2,7-Диметил-4,7-дигидропиразоло[4,3-e][1,2,4]тиадиазин-3(2H)-она 1,1-диоксид
DIPEA (3,67 г, 28,40 ммоль) добавляли к раствору 1-метил-5-(метилсульфамоил)-Ш-пиразол-4-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 52, 4,8 г, 21,90 ммоль) в толуоле (25 мл). DPPA (7,83 г, 28,45 ммоль) добавляли по каплям к реакционной смеси при перемешивании при 80-85°C через 20 мин и реакционную смесь перемешивали при 85°C в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом и остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (50% EtOAc в петролейном эфире) с получением титульного соединения (3,2 г, 68%) в виде грязно-белого твердого
вещества.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3,) 5 3,40 (s, 3H), 4,12 (s, 3H), 7,34 (s, 1H), 9,28 (s, 1H).
Промежуточное соединение 54. 4-Амино^Д-диметил-Ш-пиразол-5-сульфонамида гидрохлорид
HCl (6 M, водн., 43 мл) добавляли к раствору 2,7-диметил-4,7-дигидропиразоло[4,3-e][1,2,4]тиадиазин-3(2H)-она 1,1-диоксида (промежуточное соединение 53, 3,5 г, 16,19 ммоль) в 1,4-диоксане (2 мл) и реакционную смесь перемешивали при 95°C в течение 3 дней. Обеспечивали достижение реакционной смесью rt и значение pH раствора доводили до 9-10 с помощью K2CO3 (нас., водн.). Полученный в результате раствор экстрагировали с помощью EtOAc и органический слой высушивали над Na2SO4 и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (50% EtOAc в петролейном эфире) с получением титульного соединения (2,8 г, 91%) в виде светло-желтого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 2,43 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 4,66 (s, 2H), 7,05 (s, 1H), 7,67 (s, 1H).
MS масса/заряд 191 [M+H]+.
Промежуточное соединение 55. (1Р,2Р)-2-(4-Бромбензоил)-№[1-метил-5-(метилсульфамоил)-Ш-пиразол-4-ил]циклогексанкарбоксамид
T3P (50% в EtOAc, 2,73 г, 8,58 ммоль) и Et3N (870 мг, 8,60 ммоль) добавляли к раствору (1R,2R)-2-[(4-бромфенил)карбонил]циклогексан-1-карбоновой кислоты (533 мг, 1,71 ммоль) и 4-амино-^1-диметил-Ш-пиразол-5-сульфонамида гидрохлорида (промежуточное соединение 54, 327 мг, 1,72 ммоль) в EtOAc (10 мл) и реакционную смесь перемешивали при 70°C в течение 4 ч. Реакционную смесь экстрагировали с помощью EtOAc и объединенный органический слой промывали гидроксидом натрия (2 н., водн.), солевой раствор, высушивали над Na2SO4 и концентрировали под вакуумом. Остаток
очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (17-33% EtOAc в петролейном эфире) с получением титульного соединения (350 мг, 42%) в виде белого твердого вещества. MS масса/заряд 483 [M+H]+.
Промежуточное соединение 56. (1R,2R)-N-[1-Метил-5-(метилсульфамоил)-1H-пиразол-4-ил]-2-{4-[3-метил-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразол-5-ил]бензоил}циклогексан-карбоксамид
Pd(dppf)Cl2-DCM (33,8 мг, 0,05 ммоль) и K2CO3 (171 мг, 1,24 ммоль) добавляли к смеси (1R,2R)-2-(4-бромбензоил) -N-[1 -метил-5 -(метилсульфамоил) -1H-пиразол-4 -ил] циклогексанкарбоксамида (промежуточное соединение 55, 200 мг, 0,41 ммоль) и 3-метил-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3-диоксолан-2-ил)-Ш-пиразола (промежуточное соединение 3, 218 мг, 1,04 ммоль) в диоксане/H2O (1:1, 5 мл) и реакционную смесь перемешивали при 50°C в течение 30 мин. Реакционную смесь экстрагировали с помощью EtOAc и объединенный органический слой промывали солевым раствором, высушивали над Na2SO4 и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (11-50% EtOAc в петролейном эфире) с получением титульного соединения (240 мг, 97%) в виде красного твердого вещества.
MS масса/заряд 569 [M+H]+.
Промежуточное соединение 57. Этил-5-(диметилсульфамоил)-1-метил-Ш-пиразол-4-карбоксилат
о о*%-/
Этил-5-(хлорсульфонил)-1-метил-Ш-пиразол-4-карбоксилат (10 г, 39,58 ммоль) добавляли к раствору диметиламина (2 M в THF, 45 мл, 89,45 ммоль) в THF (30 мл) и реакционную смесь перемешивали при rt в течение 10 мин. Реакционную смесь разбавляли EtOAc (100 мл) и органическую фазу промывали водой, солевым раствором и концентрировали в вакууме с получением титульного соединения (8 г, 77%) в виде красного масла.
MS масса/заряд 262 [M+H]+.
Промежуточное соединение 58. 5-(Диметилсульфшоил)-1-метил-Ш-пиразол-4-карбоновая кислота
Н0-' \.0 о 0*\_
Раствор NaOH (3,8 г, 95,01 ммоль) в воде(50 мл) добавляли к раствору этил-5-(диметилсульфшоил)-1-метил-Ш-пиразол-4-карбоксилата (промежуточное соединение 57, 5 г, 19,14 ммоль) в MeOH (100 мл) и реакционную смесь перемешивали при 40°C в течение 2 ч. Растворитель удаляли in vacuo и значение pH раствора доводили до 2-3 с помощью HCl (1 M, водн.). Твердое вещество собирали посредством фильтрации и фильтрат экстрагировали с помощью EtOAc (2x20 мл). Органический слой концентрировали и твердые вещества объединяли и высушивали в вакууме с получением титульного соединения (3,8 г, 85%) в виде красного твердого вещества.
MS масса/заряд 234 [M+H]+.
Промежуточное соединение 59. трет-Бутил[5-(диметилсульфамоил)-1-метил-Ш-пиразол-4-ил]карбамат
н п-Ж о N_
DPPA (6,1 г, 22,3 ммоль) и DIPEA (3,8 г, 29,40 ммоль) добавляли к раствору 5-(диметилсульфамоил)-1-метил-1H-пиразол-4-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 58, 3,7 г, 15,86 ммоль) в трет-BuOH (50 мл) и реакционную смесь перемешивали при 85°C в течение 15 ч. Растворитель удаляли под вакуумом и остаток растворяли в EtOAc. Органическую фазу промывали водой, концентрировали в вакууме и остаток очищали посредством колоночной хроматографии на
силикагеле (33% EtOAc в петролейном эфире) с получением титульного соединения (2,5 г, 52%) в виде желтого твердого вещества.
MS масса/заряд 305 [M+H]+.
Промежуточное соединение 60. 4-Амино-М,]Ч,1-триметил-Ш-пиразол-5-сульфонамида гидрохлорид
H2N' Ао
О" 4N-
Раствор трет-бутил[5-(диметилсульфшоил)-1-метил-Ш-пиразол-4-ил]карбамата (промежуточное соединение 59, 500 мг, 1,64 ммоль) в EtOAc (20 мл), обрабатывали HCl (г) и реакционную смесь перемешивали при rt в течение 1 ч. Растворитель удаляли под вакуумом с получением титульного соединения (390 мг, 99%) в виде розового твердого вещества.
MS масса/заряд 205 [M+H]+.
Промежуточное соединение 61. (1Р,2Р)-2-(4-Бромбензоил)-М-[5-(диметилсульфамоил)-1-метил-Ш-пиразол-4-ил]циклогексанкарбоксамид
HATU (844 мг, 2,22 ммоль) и DIPEA (573 мг, 4,43 ммоль) добавляли к раствору (1R,2R)-2-[(4-бромфенил)карбонил]циклогексан-1-карбоновой кислоты (358 мг, 1,15 ммоль) и 4-амино-]\Г,МД-триметил-Ш-пиразол-5-сульфонамида гидрохлорида (промежуточное соединение 60, 280 мг, 1,16 ммоль) в DMF (8 мл), реакционную смесь перемешивали при rt в течение 4 ч. Растворитель удаляли под вакуумом и остаток очищали посредством препаративной TLC (4,7% MeOH в DCM) с получением титульного соединения (130 мг, 23%) в виде желтого твердого вещества.
MS масса/заряд 497 [M+H]+.
Промежуточное соединение 62. Этил-4-амино-3-метил-Ш-пиразол-5-карбоксилат
A/NH
H2N Д
Pd-C (500 мг, 4,70 ммоль) добавляли к раствору этил-3-метил-4-нитро-Ш-пиразол-5-карбоксилата (4,75 г, 23,85 ммоль) в MeOH (50 мл) и реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода при rt в течение 20 ч. Твердое вещество отфильтровывали и фильтрат концентрировали под вакуумом с получением титульного соединения (3,8 г, 94%).
MS масса/заряд 170 [M+H]+.
Промежуточное соединение 63. Этил-4-[(трет-бутоксикарбонил)шино]-3-метил-Ш-пиразол-5-карбоксилат
Г NH
н J^o^
Boc2O (2,13 мл, 9,16 ммоль) добавляли к раствору этил-4-амино-3-метил-Ш-пиразол-5-карбоксилата (промежуточное соединение 62, 1,5 г, 8,87 ммоль) и пиридина (1,42 мл, 17,57 ммоль) в MeOH (40 мл) и реакционную смесь перемешивали при rt в течение 4 ч. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом с получением титульного соединения (2,1 г, 88%).
MS масса/заряд 270 [M+H]+.
Промежуточное соединение 64. Этил-1-(2-бромэтил)-4-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-3-метил-Ш-пиразол-5-карбоксилат
1,2-Дибромэтан (1,6 г, 8,52 ммоль) добавляли к раствору этил-4-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-3-метил-Ш-пиразол-5-карбоксилата (промежуточное соединение 63, 2,1 г, 7,80 ммоль) и K2CO3 (2,1 г, 15,19 ммоль) в DMF (80 мл) и реакционную смесь перемешивали при rt в течение 3 ч. Твердые вещества отфильтровывали и фильтрат концентрировали под вакуумом. Остаток очищали посредством
колоночной хроматографии на силикагеле (20% EtOAc в петролейном эфире) с получением титульного соединения (1 г, 34%).
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 1,30 (t, 3H), 1,43 (s, 9H), 2,08 (s, 3H), 3,78 (t, 2H), 4,25 (q, 2H), 4,73 (t,
2H).
MS масса/заряд 376 [M+H]+.
Промежуточное соединение 65. трет-Бутил-(2-метил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a] пиразин-3 -ил)карбамат
Этил-1 -(2-бромэтил)-4-[(трет-бутоксикарбонил)амино] -3 -метил-Ш-пиразол-5-карбоксилат (промежуточное соединение 64, 1 г, 2,66 ммоль) суспендировали в MeCN (9 мл) и аммиаке (25%, водн., 3 мл, 77,04 ммоль) в реакторе высокого давления и реактор нагревали в масляной бане при 60°C в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом и полученную в результате смесь промывали смесью EtOAc/петролейного эфира (1:2). Твердые вещества собирали посредством фильтрации и высушивали под вакуумом с получением титульного соединения (650 мг, 92%) в виде грязно-белого твердого вещества.
MS масса/заряд 267 [M+H]+.
Промежуточное соединение 66. 3-Амино-2-метил-6,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиразин-4(5H)-она
гидрохлорид
HCl (газ) барботировали в раствор трет-бутил (2-метил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразин-3-ил)карбамата (промежуточное соединение 65, 650 мг, 2,44 ммоль) в MeOH (15 мл) при rt в течение 20 мин. Полученную в результате смесь концентрировали под вакуумом с получением титульного соединения (460 мг, 93%) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (300 МГц DMSO-d6) 5 2,23 (s, 3H), 3,63-3,58 (m, 2H), 4,23-4,19 (t, 2H), 7,49-7,15 (m, 2H), 8,46 (s, 1H), 9,78-8,78 (br, 1H).
MS масса/заряд 167 [M+H]+.
Промежуточное соединение 67. (1Р,2Р)-2-(4-Бромбензоил)-№(2-метил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидропиразоло [1,5-а] пиразин-3 -ил)циклогексанкарбоксамид
3 -Амино-2-метил-6,7-дигидропиразоло [ ^-а^иразин^^Щ-она гидрохлорид (промежуточное соединение 66, 460 мг, 2,27 ммоль) и DIPEA (1,18 г, 9,13 ммоль) добавляли к смеси (1R,2R)-2-(4-бромбензоил)циклогексанкарбоновой кислоты (708 мг, 2,28 ммоль) и HATU (1,73 г, 4,55 ммоль) в DMF (20 мл) и реакционную смесь нагревали при 50°C в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом и остаток растворяли в EtOAc. Реакционную смесь разбавляли EtOAc и органическую фазу промывали NaHCO3 (водн.) и солевым раствором, высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (4,7% MeOH в DCM) с получением титульного соединения (630 мг, 60%) в виде светло-желтого твердого
вещества.
MS масса/заряд 441 [M+H]+.
Промежуточное соединение 68. (1R,2R)-N-[5-(Дифторметил)-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразол-4-ил]-2-[4-(Ш-пиразол-3-ил)бензоил]циклогексанкарбоксамид
^-NH
1Н-Пиразол-3-илбороновую кислоту (169 мг, 1,51 ммоль), K2CO3 (568 мг, 4,11 ммоль) и Pd(dppf)Cl2-DCM (112 мг, 0,14 ммоль) добавляли к раствору (1Я,2Я)-2-(4-бромбензоил)-1Ч-[5-(дифторметил)-1 -(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразол-4-ил]циклогексанкарбоксамида (промежуточное соединение 39, 700 мг, 1,37 ммоль) в смеси диоксана и воды (4:1, 15 мл) в атмосфере азота и реакционную смесь перемешивали при 50°C в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли EtOAc и органическую фазу промывали водой, солевым раствором (нас.), высушивали над Na2SO4 и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (33% EtOAc в петролейном эфире) с получением титульного соединения (520 мг, 76%) в виде коричневого масла.
MS масса/заряд 498 [M+H]+.
Промежуточное соединение 69. (1R,2R)-2-{4-[1-(Тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразол-5-ил]бензоил} циклогексанкарбоновая кислота
K2CO3 (3,94 г, 28,5 ммоль) и Pd(dtbpf)Cl2 (232 мг, 0,36 ммоль) добавляли к раствору (1R,2R)-2-(4-бромбензоил)циклогексанкарбоновой кислоты (2,22 г, 7,12 ммоль) и 1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола (2,97 г, 10,68 ммоль) в 1,4-диоксане (40 мл) и воде (20 мл). Реакционную смесь выпаривали и продували азотом три раза и затем нагревали при 80°C в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли EtOAc, промывали KHSO4 (1 M, водн.). Водную фазу экстрагировали с помощью EtOAc (х2) и объединенную органическую фазу высушивали с использованием фазового сепаратора и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали посредством препаративной HPLC на колонке Kromasil C8 (10 мкм 250x50 ID мм) с использованием градиента 30-90% MeCN в буферной системе H2O/MeCN/AcOH (95/5/0,2) с получением титульного продукта (2,72 г, 100%) в виде коричневого твердого вещества.
1H ЯМР (500 МГц, CDCI3) 5 1,23-1,34 (m, 1H), 1,36-1,47 (m, 2H), 1,47-1,66 (m, 3H), 1,71-1,83 (m, 1H), 1,83-1,94 (m, 3H), 2,05-2,12 (m, 2H), 2,24-2,31 (m, 1H), 2,54-2,65 (m, 1H), 2,95-3,02 (m, 1H), 3,54-3,68 (m, 2H), 4,12-4,18 (m, 1H), 5,22 (dd, 1H), 6,38-6,41 (m, 1H), 7,61-7,67 (m, 3H), 8,03-8,09 (m, 2H).
MS масса/заряд 381,3 [M-H]-.
Промежуточное соединение 70. Этил-4-(4-бром-2-хлорфенил)-4-гидроксибут-2-иноат
н-Бутиллитий (1,6 M в гексане, 44 мл, 70,4 ммоль) добавляли к раствору DIPEA (10 мл, 69,2 ммоль) в THF (100 мл) в атмосфере азота при -78°C в течение 30 мин. Этилпроп-2-иноат (6,5 мл, 64,3 ммоль) добавляли по каплям к реакционной смеси с последующим добавлением раствора 4-бром-2-хлорбензальдегида (14,11 г, 64,3 ммоль) в THF (25 мл) и реакционную смесь перемешивали при -78°C в течение ночи. AcOH (12 мл) в THF (50 мл) добавляли к реакционной смеси и затем выливали ее в воду (800 мл). Реакционную смесь экстрагировали четыре раза с помощью DCM. Объединенную органическую фазу высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали in vacuo. Неочищенный продукт очищали посредством флэш-хроматографии (20-50% EtOAc в гептане) с получением титульного соединения (11,0 г, 54%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 1,31 (t, 3H), 2,70 (d, 1H), 4,24 (q, 2H), 5,86 (d, 1H), 7,47 (dd, 1H), 7,557,61 (m, 2H).
MS масса/заряд 316,9 [M-H]-.
Промежуточное соединение 71. Этил-(2Е)-4-(4-бром-2-хлорфенил)-4-оксобут-2-еноат
Et3N (5 мл, 36,07 ммоль) добавляли к раствору этил-4-(4-бром-2-хлорфенил)-4-гидроксибут-2-иноат (промежуточное соединение 70, 11 г, 34,6 ммоль) в 1,4-диоксане (50 мл) и реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение 4 ч. Реакционную смесь концентрировали in vacuo, остаток повторно растворяли в EtOAc и органическую фазу промывали HCl (1 M, водн.). Неочищенный продукт очищали посредством флэш-хроматографии (0-25% EtOAc в гептане) с получением титульного соединения (7,8 г, 71%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 1,33 (t, 3H), 4,28 (q, 2H), 6,66 (d, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,46-7,54 (m, 2H), 7,64 (d, 1H).
Промежуточное соединение 72. Этил-(1Я,6Я и ^^)-6-(4-бром-2-хлорбензоил)циклогекс-3-ен-1-карбоксилат
Бута-1,3-диен (14 мл, 165,65 ммоль), конденсированный при -78°C, добавляли к смеси этил(2E)-4-(4-бром-2-хлорфенил)-4-оксобут-2-еноата (промежуточное соединение 71, 4,04 г, 12,72 ммоль) и гидрохинона (0,011 г, 0,10 ммоль) в толуоле (15 мл) при -78°C и реакционную емкость герметизировали и перемешивали при rt в течение 1 ч и затем нагревали при 210°C в течение 15 ч. Неочищенный продукт очищали посредством флэш-хроматографии (5-25% EtOAc в гептане) с получением титульного соединения (4,47 г, 95%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 1,24 (t, 3H), 2,08 (dddd, 1H), 2,21 (dddd, 1H), 2,26-2,39 (m, 1H), 2,52 (dd, 1H), 3,02 (td, 1H), 3,63 (td, 1H), 4,12 (qd, 2H), 5,63-5,77 (m, 2H), 7,47 (dd, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,60 (d, 1H).
Промежуточное соединение 73. 4-({[(1R,6R и ^^)-6-(4-Бром-2-хлорбензоил)циклогекс-3-ен-1-ил]карбонил}амино)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамид
Стадия 1. (1R,6R и ^^)-6-(4-Бром-2-хлорбензоил)циклогекс-3-ен-1-карбоновая кислота.
Добавляли воду (20 мл) и LiOH (1,0 г, 41,76 ммоль) к раствору этил(1R,6R и ^^)-6-(4-бром-2-хлорбензоил)циклогекс-3-ен-1-карбоксилата (промежуточное соединение 72, 4,43 г, 11,92 ммоль) в THF (40 мл) и MeOH (40 мл) и реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали in vacuo и остаток окисляли посредством добавления HCl (2 M, водн.). Водную фазу экстрагировали три раза с помощью диэтилового эфира и объединенную органическую фазу высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали in vacuo с получением соединения, указанного в подзаголовке (3,69 г, 90%).
Стадия 2. 4-({[(1R,6R и ^^)-6-(4-Бром-2-хлорбензоил)циклогекс-3-ен-1-ил]карбонил}амино)-1-метил-Ш-пиразол-5-карбоксамид.
T3P (50% в EtOAc, 640 мг, 2,01 ммоль) и DMAP (300 мг, 2,46 ммоль) добавляли к раствору (1R,6R и ^^)-6-(4-бром-2-хлорбензоил)циклогекс-3-ен-1-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 73, стадия 1, 571 мг, 1,16 ммоль) и 4-амино-1-метил-Ш-пиразол-5-карбоксамида (280 мг, 2,0 ммоль) в THF (12 мл) и DCM (1 мл) и реакционную смесь перемешивали при rt в течение 15 ч. Добавляли воду (5 мл) и реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли водой и водную фазу экстрагировали с помощью EtOAc. Органическую фазу промывали солевым раствором и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в DCM, высушивали с использованием фазового сепаратора и неочищенный продукт очищали посредством флэш-хроматографии (20% ацетон в EtOAc) с получением титульного соединения (470 мг, 87%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 2,04-2,15 (m, 1H), 2,31-2,56 (m, 3H), 2,98 (td, 1H), 3,74 (td, 1H), 4,09 (s, 3H), 5,76 (d, 2H), 6,17 (s, 2H), 7,44-7,49 (m, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,70 (s, 1H), 8,09 (s, 1H).
MS масса/заряд 465,1 [M-H]-.
Промежуточное соединение 74. 4-[({(1R,6R и ^^)-6-[2-Хлор-4-(Ш-пиразол-5-ил)бензоил]цикло-гекс-3 -ен-1 -ил}карбонил)амино] -1 -метил-Ш-пиразол-5 -карбоксамид
4-({[(1R,6R и 1S,6S)-6-(4-Бром-2-хлорбензоил)циклогекс-3-ен-1-ил]карбонил}амино)-1-метил-1H-пиразол-5-карбоксамид (промежуточное соединение 73, 230 мг, 0,49 ммоль), Ш-пиразол-5-илбороновую кислоту (112 мг, 1 ммоль), K2CO3 (140 мг, 1,01 ммоль) и Pd(dtbpf)Cl2 (20 мг, 0,03 ммоль) суспендировали в смеси диоксана (8 мл) и воды (2 мл). Реакционную емкость выпаривали и продували азотом (г) и затем нагревали при 90°C в течение 1,5 ч. Реакционную смесь концентрировали in vacuo и остаток разбавляли EtOH (50 мл). Добавляли NaHCO3 (нас., водн.) до pH 8 и реакционную смесь концентрировали до сухого состояния при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали посредством препаративной HPLC на колонке XBridge C18 (10 мкм, 250x19 ID мм) с использованием градиента 5-95% MeCN в буферной системе H2O/MeCN/NH3 (95/5/0,2) в качестве подвижной фазы с получением титульного соединения (28 мг, 13%).
MS масса/заряд 451,1 [M-H]-.
Промежуточное соединение 75. 4-[({(1R,6R и ^^)-6-[2-Хлор-4-(3-метил-Ш-пиразол-5-ил)бензоил]циклогекс-3 -ен-1 -ил}карбонил)амино] -1 -метил- Ш-пиразол-5-карбоксамид
Стадия 1. 4-({[(1R,6R и 1S,6S)-6-{2-Хлор-4-[3-метил-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразол-5-ил]бензоил}циклогекс-3 -ен-1 -ил]карбонил}амино)-1 -метил-Ш-пиразол-5-карбоксамид.
4-({[(1R,6R и 1S,6S)-6-(4-Бром-2-хлорбензоил)циклогекс-3-ен-1-ил]карбонил}амино)-1-метил-1H-пиразол-5-карбоксамид (промежуточное соединение 73, 230 мг, 0,49 ммоль), 3-метил-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-5-(4,4,5,5-тетршетил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-Ш-пиразол (промежуточное соединение 3, 300 мг, 1,03 ммоль), K2CO3 (150 мг, 1,09 ммоль) и Pd(dtbpf)Cl2 (20 мг, 0,03 ммоль) суспендировали в смеси диоксана (8 мл) и воды (2 мл). Реакционную емкость выпаривали и продували азотом (г) и нагревали при 90°C в течение 30 мин. Реакционную смесь использовали непосредственно после охлаждения на следующей стадии.
Стадия 2. 4-[({(1R,6R и ^^)-6-[2-Хлор-4-(3-метил-Ш-пиразол-5-ил)бензоил]циклогекс-3-ен-1-ил}карбонил)амино]-1-метил-Ш-пиразол-5-карбоксамид.
HCl (4 M в диоксане, 0,5 мл, 2,00 ммоль) добавляли к реакционной смеси из промежуточного соединения 75, стадии 1 и реакционную смесь перемешивали при rt в течение 10 мин. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, NaHCO3 (нас., водн.) добавляли к остатку до pH 8 и водную фазу экстрагировали два раза с помощью DCM. Объединенную органическую фазу высушивали
с использованием фазового сепаратора и концентрировали до сухого состояния при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали посредством флэш-хроматографии (EtOAc) и затем посредством препаративной HPLC на колонке XBridge C18 (10 мкм 250x19 ID мм) с использованием градиента 5-95% MeCN в буферной системе H2O/MeCN/NH3 (95/5/0,2) в качестве подвижной фазы с получением титульного соединения (100 мг, 59%). MS масса/заряд 465,2 [M-H]-.
Промежуточное соединение 76. Метил-4-(4-бром-2-фторфенил)-4-гидроксибут-2-иноат
н-Бутиллитий (1,6 M в гексане, 45 мл, 72,0 ммоль) добавляли к раствору DIPEA (10 мл, 69,2 ммоль) в THF (100 мл) в атмосфере азота при -78°C и реакционную смесь перемешивали при -78°C в течение 30 мин. Метилпроп-2-иноат (5,7 мл, 64,5 ммоль) добавляли по каплям, затем добавляли раствор 4-бром-2-фторбензальдегида (13,1 г, 64,5 ммоль) в THF (20 мл) и реакционную смесь перемешивали при -78°C в течение ночи. AcOH (10 мл) добавляли к реакционной смеси и выливали ее в воду. Реакционную смесь экстрагировали с помощью DCM и объединенную органическую фазу высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали in vacuo. Неочищенный продукт очищали посредством флэш-хроматографии (20-50% EtOAc в гептане) с получением титульного соединения (12,9 г, 70%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 2,62 (s, 1H), 3,79 (s, 3H), 5,78 (s, 1H), 7,29 (dd, 1H), 7,35 (dd, 1H), 7,49 (t,
1H).
MS масса/заряд 285,0 [M-H]-.
Промежуточное соединение 77. Метил-(2Е)-4-(4-бром-2-фторфенил)-4-оксобут-2-еноат
Et3N (12,5 мл, 90,2 ммоль) добавляли к раствору метил-4-(4-бром-2-фторфенил)-4-гидроксибут-2-иноата (промежуточное соединение 76, 12,9 г, 44,9 ммоль) в 1,4-диоксане (40 мл) и реакционную смесь перемешивали при rt в течение ночи и затем нагревали при 60°C в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрировали in vacuo и неочищенный продукт очищали посредством флэш-хроматографии (0-25% EtOAc в гептане) с получением титульного соединения (9,7 г, 75%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 3,84 (s, 3H), 6,85 (dd, 1H), 7,31-7,49 (m, 2H), 7,65-7,8 (m, 2H).
Промежуточное соединение 78. Метил-(1Я,6Я и ^^)-6-(4-бром-2-фторбензоил)циклогекс-3-ен-1-карбоксилат
(±)-транс
Бута-1,3-диен (20 мл, 236,6 ммоль), конденсировали при -78°C, добавляли к смеси метил-(2Е)-4-(4-бром-2-фторфенил)-4-оксобут-2-еноата (промежуточное соединение 77, 5,5 г, 19,2 ммоль) и гидрохинона (0,020 г, 0,18 ммоль) в толуоле (15 мл) при -78°C и реакционную емкость герметизировали и нагревали при 210°C в течение 14 ч. Неочищенный продукт очищали посредством флэш-хроматографии (5-30% EtOAc в гептане) с получением титульного соединения (5,69 г, 87%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 1,95-2,14 (m, 1H), 2,14-2,27 (m, 1H), 2,49 (ddd, 2H), 3,07 (tdd, 1H), 3,563,77 (m, 4H), 5,73 (s, 2H), 7,29-7,46 (m, 2H), 7,72 (t, 1H).
Промежуточное соединение 79. (1R,6R и ^^)-6-(4-Бром-2-фторбензоил)циклогекс-3-ен-1-карбоновая кислота
Раствор LiOH (0,40 г, 16,7 ммоль) в воде (50 мл) добавляли к раствору метил-(1R,6R и 1S,6S)-6-(4-бром-2-фторбензоил)циклогекс-3-ен-1-карбоксилата (промежуточное соединение 78, 5,6 г, 16,41 ммоль) в THF (50 мл) и реакционную смесь перемешивали при rt в течение ночи. LiOH (0,33 г, 13,8 ммоль) добавляли к реакционной смеси и перемешивали ее при rt в течение 4 ч. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток окисляли с помощью HCl (2 M, водн.) и водную фазу экстрагировали три раза с помощью EtOAc. Объединенную органическую фазу высушивали над MgSO4, фильтровали и незначительно концентрировали in vacuo. Добавляли гептан и образовавшиеся твердые вещества отфильтровывали и высушивали с получением титульного соединения (4,19 г, 78%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 1,92-2,08 (m, 1H), 2,12-2,36 (m, 1H), 2,33-2,6 (m, 2H), 3,06 (td, 1H), 3,64 (td, 1H), 5,72 (s, 2H), 7,3-7,47 (m, 2H), 7,70 (t, 1H).
Промежуточное соединение 80. (1R,6R или ^^)-6-(4-Бром-2-фторбензоил)циклогекс-3-ен-1-карбоновая кислота
Энантиомеры (1R,6R и ^^)-6-(4-бром-2-фторбензоил)циклогекс-3-ен-1-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 79, 8,0 г, 24,5 ммоль) разделяли посредством хиральной хроматографии SFC на колонке Lux C2 (5 мкм, 250x30 мм). Вводили 500 мг (200 мг/мл в MeOH) и элюировали 20% MeOH в CO2 (г) (175 бар) при скорости потока 100 мл/мин и детектировали при 265 нм. Первое элюированное соединение собирали и выпаривали с получением титульного соединения (3,95 г, 49%, э.и. 99,9%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 1,92-2,06 (m, 1H), 2,19-2,31 (m, 1H), 2,39-2,6 (m, 2H), 2,96-3,12 (m, 1H), 3,64 (td, 1H), 5,72 (s, 2H), 7,29-7,44 (m, 2H), 7,71 (t, 1H).
Оптическое вращение: -29,9° (1 г/100 мл в MeCN, 589 нм, 20°C).
Промежуточное соединение 81. 4-({[(1R,6R или ^^)-6-(4-Бром-2-фторбензоил)циклогекс-3-ен-1-ил]карбонил}амино)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамид
T3P (50% в EtOAc, 1 мл, 1,68 ммоль) добавляли к раствору (1R,6R или ^^)-6-(4-бром-2-фторбензоил)циклогекс-3-ен-1-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 80, 250 мг, 0,76 ммоль), 4-амино-1-метил-Ш-пиразол-5-карбоксамида (215 мг, 1,53 ммоль) и Et3N (411 мкл, 2,96 ммоль) в EtOAc (3,5 мл) и реакционную смесь нагревали в реакторе для микроволновой обработки при 80°C в течение 60 мин и затем перемешивали при rt в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли EtOAc и промывали два раза NaHCO3 (нас., водн.) и солевым раствором. Органическую фазу высушивали с использованием фазового сепаратора и концентрировали in vacuo. Неочищенный продукт очищали посредством препаративной HPLC на колонке XBridge C18 (10 мкм, 250x19 ID мм) с использованием градиента 3085% MeCN в буферной системе H2O/MeCN/NH3 (95/5/0,2) в качестве подвижной фазы с получением титульного соединения (140 мг, 41%).
MS масса/заряд 451 [M+2]+.
Pd(dtbpf)Cl2 (20 мг, 0,03 ммоль) добавляли к смеси 4-({[(1R,6R или ^^)-6-(4-бром-2-фторбензоил)циклогекс-3-ен-1-ил]карбонил}амино)-1-метил-1H-пиразол-5-карбоксамида (промежуточное соединение 81, 140 мг, 0,31 ммоль), Ш-пиразол-5-илбороновой кислоты (70 мг, 0,63 ммоль), K2CO3 (170 мг, 1,23 ммоль) в диоксане (2,5 мл) и воде (1,2 мл). Реакционную смесь продували азотом (г) и затем нагревали в реакторе для микроволновой обработки при 80°C в течение 45 мин NaHCO3 (нас., водн.) добавляли к реакционной смеси и смесь экстрагировали с помощью EtOAc. Органическую фазу высушивали с использованием фазового сепаратора, концентрировали in vacuo и неочищенный продукт очищали посредством препаративной HPLC на колонке XBridge C18 (10 мкм, 250x19 ID мм) с использованием градиента 20-65% MeCN в буферной системе H2O/MeCN/NH3 (95/5/0,2) в качестве подвижной фазы с получением титульного соединения (52 мг, 38%).
MS масса/заряд 435,2 [M-H]-.
Промежуточное соединение 83. (1R,2R или ^^)-2-(4-Бром-2-фторбензоил)циклогексан-карбоновая кислота
Родиевый катализатор (5% Rh/C, 628 мг, 0,31 ммоль) добавляли к раствору (1R,6R или 1S,6S)-6-(4-бром-2-фторбензоил)циклогекс-3-ен-1-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 80, 10 г, 30,57 ммоль) в THF (100 мл) и реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода (2 бар) при rt в течение 16 ч. Неочищенный продукт фильтровали через подушку из целита и твердые вещества ополаскивали THF. Фильтрат концентрировали in vacuo с получением масла, которое затвердевало при отстаивании. Продукт, представляющий собой твердое вещество, растворяли и осаждали из метил-трет-бутилового эфира и гептана, и высушивали in vacuo с получением титульного соединения (9,16 г, 91%).
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3, 23°C) 5 0,98-1,09 (m), 1,13-1,38 (m, 3H), 1,67-1,79 (m, 2H), 1,94 (d, 1H), 2,04-2,13 (m, 1H), 2,73 (t, 1H), 3,19-3,29 (m, 1H), 7,18-7,3 (m, 2H), 7,60 (t, 1H).
Промежуточное соединение 84. 4-({[(1R,2R или ^^)-2-(4-Бром-2-
фторбензоил)циклогексил] карбонил}амино) -1 -метил- Ш-пиразо л-3 -карбоксамид
4-Амино-1-метил-Ш-пиразол-3-карбоксамид (358 мг, 2,55 ммоль) добавляли к раствору (1R,2R или ^^)-2-(4-бром-2-фторбензоил)циклогексанкарбоновой кислоты (промежуточное соединение 83, 560 мг, 1,70 ммоль), HATU (647 мг, 1,70 ммоль) и DIPEA (593 мкл, 3,40 ммоль) в DMF (3 мл) и реакционную смесь перемешивали при rt в течение 3 ч. Неочищенный продукт очищали посредством препаративной HPLC на колонке XBridge C18 (10 мкм, 250x19 ID мм) с использованием градиента 5-80% MeCN в буферной системе H2O/MeCN/NH3 (95/5/0,2) в качестве подвижной фазы с получением титульного соединения (640 мг, 83%).
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) 5 1,24 (qd, 1H), 1,41 (q, 2H), 1,59 (qd, 1H), 1,84-1,92 (m, 2H), 2,07-2,2 (m, 2H), 2,81-2,99 (m, 1H), 3,47-3,62 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 5,43 (s, 1H), 6,64 (s, 1H), 7,3-7,42 (m, 2H), 7,74 (t, 1H), 8,03 (s, 1H), 9,53 (s, 1H).
Промежуточное соединение 85. 4-({[(1R,2R или 18,28)-2-{2-Фтор-4-[1-(тетрагидро-2И-пиран-2-ил)-
1Н-пиразол-5-ил]бензоил}циклогексил]карбонил}амино)-1-метил-1Н-пиразол-3-карбоксамид
/Л V
L^ijO 0^NH2
Х-о
K2CO3 (262 мг, 1,90 ммоль) и Pd(dtbpf)Cl2 (27 мг, 0,04 ммоль) добавляли к раствору 4-({[(1R,2R или 18,28)-2-(4-бром-2-фторбензоил)циклогексил]карбонил}амино)-1-метил-1И-пиразол-3 -карбоксамида (промежуточное соединение 84, 214 мг, 0,47 ммоль) и 1-(тетрагидро-2И-пиран-2-ил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1И-пиразол (198 мг, 0,71 ммоль) в диоксане (1,5 мл) и воде (1,5 мл). Реакционную смесь выпаривали, и продували азотом (г) три раза, и затем нагревали в реакторе для микроволновой обработки при 80°C в течение 60 мин. Реакционную смесь разбавляли EtOAc и органическую фазу промывали NaCl (нас., водн.). Водную фазу экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенную органическую фазу высушивали с использованием фазового сепаратора и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали посредством флэш-хроматографии (75-100% EtOAc в гептане) с получением титульного соединения (273 мг).
MS масса/заряд 521,4 [M-H]-.
Промежуточное соединение 86. 4-({[(1R,2R или ^^)-2-{2-Фтор-4-[3-метил-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1И-пиразол-5-ил]бензоил}циклогексил]карбонил}амино)-1-метил-1И-пиразол-3-карбоксамид
K2CO3 (213 мг, 1,54 ммоль) и Pd(dtbpf)Cl2 (22 мг, 0,03 ммоль) добавляли к раствору 4-({[(1R,2R или 1 S,2S)-2-(4-бром-2-фторбензоил)циклогексил]карбонил}амино)-1-метил-1И-пиразол-3 -карбоксамида (промежуточное соединение 84, 174 мг, 0,39 ммоль) и 3-метил-1-(тетрагидро-2И-пиран-2-ил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1И-пиразола (промежуточное соединение 3, 169 мг, 0,58 ммоль) в диоксане (1,5 мл) и воде (1,5 мл). Реакционную смесь выпаривали, и продували азотом (г) три раза, и затем нагревали в реакторе для микроволновой обработки при 80°C в течение 60 мин. Реакционную смесь разбавляли EtOAc и органическую фазу промывали NaCl (нас., водн.). Водную фазу экстрагировали с помощью EtOAc и объединенную органическую фазу высушивали с использованием фазового сепаратора и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали посредством флэш-хроматографии (75-100% EtOAc в гептане) с получением титульного соединения (216 мг, 100%).
MS масса/заряд 535,5 [М-И]-.
Промежуточное соединение 87. Этил-4-(4-бром-2-фторфенил)-4-гидроксибут-2-иноат
н-Бутиллитий (1,6 М в гексане, 44 мл, 70,4 ммоль) добавляли к раствору DIPEA (10 мл, 69,2 ммоль) в ТИБ (100 мл) в атмосфере азота и реакционную смесь перемешивали при -78°C в течение 30 мин. Этилпроп-2-иноат (6,5 мл, 64,3 ммоль) добавляли по каплям к реакционной смеси с последующим добавлением раствора 4-бром-2-фторбензальдегида (13,1 г, 64,5 ммоль) в ТИБ (20 мл). Реакционную смесь перемешивали при -78°C в течение ночи. Реакционную смесь нагревали до 0°C, добавляли AcOИ (15 мл), растворенный в ТЕП7 (50 мл), с последующим добавлением воды (800 мл). Реакционную смесь экстрагировали три раза с помощью DCM и объединенную органическую фазу высушивали над MgSO4,
фильтровали и концентрировали in vacuo. Неочищенный продукт очищали посредством флэш-хроматографии (20-50% EtOAc в гептане) с получением титульного соединения (14,7 г, 76%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 1,31 (t, 3H), 2,57 (bs, 1H), 4,25 (q, 2H), 5,78 (s, 1H), 7,29 (dd, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,50 (t, 1H).
Промежуточное соединение 88. Этил-(2Е)-4-(4-бром-2-фторфенил)-4-оксобут-2-еноат
Et3N (14 мл, 101 ммоль) добавляли к раствору этил-4-(4-бром-2-фторфенил)-4-гидроксибут-2-иноата (промежуточное соединение 87, 14,6 г, 48,5 ммоль) в 1,4-диоксане (40 мл) и реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение 6 ч и затем концентрировали in vacuo. Остаток растворяли в EtOAc и органическую фазу промывали HCl (1 M, водн.) и концентрировали in vacuo. Неочищенное соединение очищали посредством флэш-хроматографии (0-25% EtOAc в гептане) с получением титульного соединения (10,4 г, 71%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 1,33 (t, 3H), 4,29 (q, 2H), 6,83 (dd, 1H), 7,35-7,45 (m, 2H), 7,67-7,74 (m,
2H).
Промежуточное соединение 89. Этил-(1Я,6Я и 18,68)-6-(4-бром-2-фторбензоил)циклогекс-3-ен-1-карбоксилат
(±)-транс
Бута-1,3-диен (15 мл, 177,5 ммоль), конденсированный при -78°C, добавляли к смеси этил-(2E)-4-(4-бром-2-фторфенил)-4-оксобут-2-еноата (промежуточное соединение 88, 5,59 г, 18,56 ммоль) и гидрохинона (0,035 г, 0,32 ммоль) в толуоле (15 мл) при -78°C, и реакционную емкость герметизировали, и перемешивали при rt в течение 1 ч, и затем нагревали при 200°C в течение 20 ч. Реакционную емкость охлаждали до -78°C и бута-1,3-диен (12 мл, 142 ммоль), конденсированный при -78°C, добавляли к реакционной смеси. Реакционную емкость герметизировали и нагревали при 200°C в течение ночи. Реакционную смесь выпаривали in vacuo и неочищенный продукт очищали посредством флэш-хроматографии (0-25% EtOAc в гептане) с получением титульного продукта (5,7 г, 86%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 1,19 (t, 3H), 1,89-2,13 (m, 1H), 2,14-2,26 (m, 1H), 2,37-2,66 (m, 2H), 3,06 (tdd, 1H), 3,68 (td, 1H), 4,08 (q, 2H), 5,73 (s, 2H), 7,3-7,46 (m, 2H), 7,72 (t, 1H).
Промежуточное соединение 90. Этил-(1Я,6Я и 1S,6S)-6-{2-фтор-4-[3-метил-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-Ш-пиразол-5-ил]бензоил}циклогекс-3-ен-1-карбоксилат
An-ЧХ
/=N'
Раствор K2CO3 (0,553 г, 4,00 ммоль) в дегазированной воде (8 мл) добавляли к смеси этил-(1Я,6Я и ^^)-6-(4-бром-2-фторбензоил)циклогекс-3-ен-1-карбоксилата (промежуточное соединение 89, 0,355 г, 1,0 ммоль), 3-метил-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола (промежуточное соединение 3, 0,438 г, 1,50 ммоль) и Pd(dtbpf)Cl2 (0,064 г, 0,10 ммоль) в дегазированном диоксане (8 мл). Реакционную смесь нагревали при 90°C в течение 1 ч и затем распределяли между EtOAc и NaCl (нас., водн.). Водную фазу экстрагировали с помощью EtOAc и объединенную органическую фазу высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали in vacuo. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной флэш-хроматографии (15-60% EtOAc в гептане) с получением титульного соединения (0,355 г, 81%).
1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) 5 1,23 (t, 3H), 1,53-1,63 (m), 1,64-1,67 (m, 2H), 2,02-2,15 (m, 2H), 2,20-2,29 (m, 1H), (d, 1H), 2,34 (s, 3H), 2,44-2,64 (m, 3H), 3,05-3,16 (m, 1H), 3,62 (t, 1H), 3,78 (td, 1H), 4,08-4,19 (m, 3H), 5,09-5,15 (m, 1H), 5,76 (s, 2H), 6,20 (s, 1H), 7,31-7,41 (m, 2H), 7,89-7,96 (m, 1H).
Промежуточное соединение 91. 4-({[(1R,6R и 1S,6S)-6-{2-Фтор-4-[3-метил-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразол-5-ил]бензоил}циклогекс-3-ен-1-ил]карбонил}амино)-1-метил-1H-пиразол-5-
карбоксамид
Стадия 1. (1R,6R и 1S,6S)-6-{2-Фтор-4-[3-метил-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразол-5-ил]бензоил}циклогекс-3 -ен-1 -карбоновая кислота.
Раствор LiOH (0,041 г, 1,70 ммоль) в воде (2 мл) добавляли к раствору этил-(1R,6R и 1S,6S)-6-{2-фтор-4-[3-метил-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразол-5-ил]бензоил}циклогекс-3-ен-1-карбоксилата (промежуточное соединение 90, 0,374 г, 0,85 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при rt в течение ночи и затем при 60°C в течение 6 ч. Добавляли воду к реакционной смеси и pH доводили до ~4 с использованием KHSO4 (1 M, водн.). Водную фазу экстрагировали два раза с помощью EtOAc и объединенную органическую фазу высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали in vacuo с получением соединения, указанного в подзаголовке (347 мг, 99%).
MS масса/заряд 411,2 [M-H]-.
Стадия 2. 4-({[(1R,6R и 1S,6S)-6-{2-Фтор-4-[3-метил-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразол-5-ил]бензоил}циклогекс-3 -ен-1 -ил]карбонил}амино)-1 -метил-Ш-пиразол-5-карбоксамид.
Et3N (464 мкл, 3,35 ммоль) и T3P (50% в EtOAc, 598 мкл, 1,00 ммоль) добавляли к суспензии (1R,6R и 1S,6S)-6-{2-фтор-4-[3-метил-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразол-5-ил]бензоил}циклогекс-3-ен-1-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 91, стадия 1, 0,345 г, 0,84 ммоль) и 4-амино-1-метил-Ш-пиразол-5-карбоксамида (234 мг, 1,67 ммоль) в EtOAc (8 мл) и реакционную смесь перемешивали при rt в течение ночи. Добавляли DMF (1 мл) и реакционную смесь перемешивали при rt в течение 5,5 ч. Реакционную смесь распределяли между EtOAc и NaHCO3(нас., водн.). Водную фазу экстрагировали два раза с помощью EtOAc и объединенную органическую фазу высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали in vacuo. Неочищенное соединение очищали посредством флэш-хроматографии (EtOAc) с получением титульного соединения (191 мг, 43%).
MS масса/заряд 535,1 [M+H]+.
Промежуточное соединение 92. 4-[({(1R,2R и ^^)-2-[2-Фтор-4-(3-метил-Ш-пиразол-5-ил)бензоил]циклогексил}карбонил)амино]-Гметил-1Н-пиразол-5-карбоксамид
Стадия 1. 4-[({(1R,6R и ^^)-6-[2-Фтор-4-(3-метил-Ш-пиразол-5-ил)бензоил]циклогекс-3-ен-1-ил}карбонил)амино] -1 -метил-Ш-пиразол-5-карбоксамид.
HCl (4 M в диоксане, 59 мкл, 0,23 ммоль) добавляли к раствору 4-({[(1R,6R и ^^)-6-{2-фтор-4-[3-метил-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразол-5-ил]бензоил}циклогекс-3-ен-1-ил]карбонил}амино)-1-метил-Ш-пиразол-5-карбоксамида (промежуточное соединение 91, 157 мг, 0,29 ммоль) в диоксане (8 мл) и воде (2 мл) и реакционную смесь перемешивали при rt в течение 80 мин NaHCO3 (нас., водн.) и EtOAc добавляли к реакционной смеси и фазы разделяли. Органическую фазу промывали NaHCO3 (нас., водн.). Водную фазу экстрагировали с помощью EtOAc и объединенную органическую фазу высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали in vacuo с получением соединения, указанного в подзаголовке (132 мг, 100%).
MS масса/заряд 449,2 [M-H]-.
Стадия 2. 4-[({(1R,2R и ^^)-2-[2-Фтор-4-(3-метил-Ш-пиразол-5-ил)бензоил]циклогексил}-карбонил)амино] -1 -метил-Ш-пиразол-5 -карбоксамид.
Палладиевый катализатор (5% Pd/C, 62 мг, 0,03 ммоль) добавляли к раствору 4-[({(1R,6R и 1S,6S)-6-[2-фтор-4-(3 -метил-1И-пиразол-5-ил)бензоил]циклогекс-3 -ен-1 -ил}карбонил)амино] -1 -метил-1И-пиразол-5-карбоксамида (промежуточное соединение 92, стадия 1, 0,131 г, 0,29 ммоль) в MeOH (4 мл) и EtOAc (4 мл) и реакционную смесь обрабатывали И2(г) при 1 атм. и при rt в течение ночи. Катализатор отфильтровывали и промывали MeOH. Фильтрат концентрировали in vacuo и неочищенный продукт очищали посредством препаративной HPLC на колонке XBridge C18 (10 мкм, 250x19 ID мм) с использованием градиента 5-70% MeCN в буферной системе H2O/MeCN/NH3 (95/5/0,2) в качестве подвижной фазы с получением титульного соединения (0,046 г, 35,0%).
1H ЯМР (500 МГц, MeOD) 5 1,22 (s, 1H), 1,36-1,68 (m, 3H), 1,88-1,94 (m, 2H), 2,10-2,20 (m, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,87 (s, 1H), 3,61 (d, 1H), 4,01 (s, 3H), 6,54 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,59 (d, 2H), 7,86 (d, 1H).
Промежуточное соединение 93. (1R,2R или ^^)-2-{2-Фтор-4-[3-метил-1-(тетрагидро-2И-пиран-2-ил)-Ш-пиразол-5-ил]бензоил}циклогексанкарбоновая кислота
3-Метил-1-(тетрагидро-2И-пиран-2-ил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1И-пиразол (промежуточное соединение 3, 2,08 г, 7,11 ммоль) и дегазированнный раствор K2CO3 (1,96 г, 14,22 ммоль) в воде (5 мл) добавляли к раствору (1R,2R или ^^)-2-(4-бром-2-фторбензоил)циклогексанкарбоновой кислоты (промежуточное соединение 83, 1,17 г, 3,55 ммоль) в диоксане (5 мл). Добавляли Pd(dtbpf)Cl2 (0,080 г, 0,12 ммоль) и реакционную смесь нагревали в реакторе для микроволновой обработки при 60°C в течение 50 мин. Реакционную смесь разбавляли водой и EtOAc. KHSO4 (1%, водн.) добавляли к водному слою до pH 5 и водный слой экстрагировали два раза с помощью EtOAc. pH водного слоя доводили до 3-4 и водный слой экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенный органический слой высушивали с использованием фазового сепаратора и концентрировали in vacuo. Неочищенный продукт очищали посредством препаративной HPLC на колонке Kromasil C8 (10 мкм, 250x50 ID мм) с использованием градиента 10-85% MeCN в буферной системе H2O/MeCN/HCO2H (95/5/0,2) в качестве подвижной фазы с получением титульного соединения (1,2 г, 81%).
MS масса/заряд 413,3 [M-H]-.
Промежуточное соединение 94. 4-({[(1R,2R или ^^)-2-{2-Фтор-4-[3-метил-1-(тетрагидро-2И-пиран-2-ил)-1И-пиразол-5-ил]бензоил}циклогексил]карбонил}амино)-1И-пиразол-5-карбоксамид
T3P (50% в EtOAc, 194 мкл, 0,33 ммоль) добавляли к суспензии (1R,2R или ^^)-2-{2-фтор-4-[3-метил-1-(тетрагидро-2И-пиран-2-ил)-1И-пиразол-5-ил]бензоил}циклогексанкарбоновой кислоты (промежуточное соединение 93, 90 мг, 0,22 ммоль), 4-амино-1И-пиразол-5-карбоксамида гидрохлорида (71 мг, 0,43 ммоль) и Et3N (105 мкл, 0,76 ммоль) в EtOAc (1 мл). Добавляли DMF (1 мл) и реакционную смесь нагревали при 80°C в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляли NaHCO3 (8%, водн.) и EtOAc. Органический слой промывали три раза NaHCO3 (8%, водн.), высушивали с использованием фазового сепаратора и концентрировали in vacuo. Неочищенный продукт очищали посредством препаративной HPLC на колонке XBridge C18 (10 мкм, 250x19 ID мм) с использованием градиента 10-80% MeCN в буферной системе H2O/MeCN/NH3 (95/5/0,2) в качестве подвижной фазы с получением титульного соединения (24 мг, 21%).
MS масса/заряд 521,3 [M-H]-.
Промежуточное соединение 95. (1R,2R или ^^)-2-(4-Бром-2-фторбензоил)-№(4-оксо-4,5,6,7-тетрагидропиразоло [1,5-a] пиразин-3 -ил)циклогексанкарбоксамид
3-Aмино-6,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиразин-4(5И)-она гидрохлорид (промежуточное соединение 12, 300 мг, 1,97 ммоль), HATU (1,16 г, 3, 05 ммоль) и Et3N (768 мг, 7,59 ммоль) добавляли к раствору (1R,2R или ^^)-2-(4-бром-2-фторбензоил)циклогексанкарбоновой кислоты (промежуточное соединение 83, 500 мг, 1,52 ммоль) в DMF (20 мл) и реакционную смесь перемешивали при 38°C в течение 12 ч. Реакционную смесь концентрировали in vacuo и неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (3,8% MeOH в DCM) с получением титульного соединения (300 мг, 43%).
MS масса/заряд 463 [M+H]+.
Промежуточное соединение 96. 4-({[(1R,2R или ^^)-2-(4-Бром-2-фторбензоил)циклогексил]-карбонил}амино)-1,2,5-оксадиазол-3-карбоксамид
T3P (50% в EtOAc, 0,75 мл, 1,26 ммоль) добавляли к раствору 4-амино-1,2,5-оксадиазол-3-карбоксамида (0,178 г, 1,39 ммоль), (1R,2R или ^^)-2-(4-бром-2-фторбензоил)циклогексанкарбоновой кислоты (промежуточное соединение 83, 0,20 г, 0,61 ммоль) и DMAP (0,22 г, 1,80 ммоль) в THF (2,5 мл) и DCM (0,5 мл) и реакционную смесь нагревали в реакторе для микроволновой обработки при 100°C в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли THF и неочищенный продукт очищали посредством препаративной HPLC на колонке Kromasil C18 с использованием MeCN в буферной системе H2O/HOAc (100/0,2) в качестве подвижной фазы. Содержащие продукт фракции объединяли, концентрировали in vacuo и лиофилизировали с получением титульного соединения (87 мг, 33%).
MS масса/заряд 439,1 [M-H]-.
Промежуточное соединение 97. (1R,2R или ^^)-2-(4-Бром-2-фторбензоил)циклогексан-карбонилфторид
(1R,2R или ^^)-2-(4-Бром-2-фторбензоил)циклогексанкарбоновую кислоту (промежуточное соединение 83, 100 мг, 0,30 ммоль) и пиридин (0,052 мл, 0,61 ммоль) растворяли в сухом DCM (1 мл) в атмосфере азота. Реакционную смесь охлаждали до -10°C, добавляли 2,4,6-трифтор-1,3,5-триазин (0,051 мл, 0,61 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при -10°C в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли DCM, и добавляли воду, и реакционную смесь перемешивали при rt в течение 30 мин. Добавляли воду и DCM и фазы разделяли. Объединенную органическую фазу отделяли от твердых веществ, промывали холодной водой, высушивали с использованием фазового сепаратора и выпаривали при rt in vacuo с получением титульного соединения (107 мг, 106%).
1И ЯМР (500 МГц, CDCl3) 5 1,19 (qd, 1И), 1,3-1,5 (m, 2И), 1,50-1,63 (m), 1,83-1,97 (m, 2И), 2,14 (d, 1И), 2,23-2,36 (m, 1И), 3,00 (dddd, 1И), 3,43 (td, 1И), 7,33-7,45 (m, 2И), 7,75 (t, 1И).
Промежуточное соединение 98. 4-({[(1R,2R и ^^)-2-(4-Бромбензоил)циклогексил]карбонил}-амино)-1 -этил-1И-пиразол-3 -карбоксамид
(±)-транс
Et3N (178 мкл, 1,29 ммоль) и T3P (50% в EtOAc, 230 мкл, 0,39 ммоль) добавляли к суспензии (1R,2R и 18,28)-2-(4-бромбензоил)циклогексанкарбоновой кислоты (100 мг, 0,32 ммоль) и 4-амино-1-этил-1И-пиразол-3-карбоксамида (67 мг, 0,43 ммоль) в EtOAc (2 мл) и реакционную смесь нагревали при 80°C в течение 2 ч и затем перемешивали при rt в течение ночи. Реакционную смесь распределяли между EtOAc и NaИCO3(нас., водн.). Водную фазу экстрагировали с помощью EtOAc и объединенную органическую фазу высушивали над Na2SO4, фильтровали, и концентрировали in vacuo с получением титульного соединения (119 мг, 83%).
MS масса/заряд 449 [M+2]+.
Промежуточное соединение 99. Этил-5-({[(1R,2R)-2-(4-бромбензоил)циклогексил]карбонил}-амино)-1,3,4-оксадиазол-2-карбоксилат
Этил-5-амино-1,3,4-оксадиазол-2-карбоксилат (1,11 г, 7,06 ммоль), T3P (50% в EtOAc, 8,18 г, 25,72 ммоль) и Et3N (2,6 г, 25,69 ммоль) добавляли к раствору (1R,2R)-2-(4-бромбензоил)циклогексан-карбоновой кислоты (2 г, 6,43 ммоль) в EtOAc (25 мл) и реакционную смесь нагревали при 80°C в течение 12 ч. Реакционную смесь промывали два раза водой и объединенную водную фазу экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенный органический слой высушивали над Na2SO4> фильтровали и концентрировали in vacuo с получением титульного соединения (2,85 г, 98%).
MS масса/заряд 450 [м+И]+.
Промежуточное соединение 100. (1R,2R и ^^)-2-(4-Бромбензоил)^-(3-метил-1,2-тиазол-5-ил)циклогексанкарбоксамид
(±)-транс
T3P (50% в EtOAc, 383 мкл, 0,64 ммоль) добавляли к смеси (1R,2R и 1S,2S)-2-(4-бромбензоил)циклогексанкарбоновой кислоты (100 мг, 0,32 ммоль), 3-метил-1,2-тиазол-5-амина гидрохлорида (97 мг, 0,64 ммоль), и Et3N (134 мкл, 0,96 ммоль) в EtOAc (3 мл) и реакционную смесь нагревали в реакторе для микроволновой обработки при 150°C в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавляли EtOAc и органическую фазу экстрагировали с помощью NaHCO3 (нас., водн.) и солевого раствора, высушивали с использованием фазового сепаратора и концентрировали in vacuo. Неочищенный продукт очищали посредством флэш-хроматографии (25% EtOAc в толуоле) с получением титульного соединения (24 мг, 18%).
MS масса/заряд 407,2 [M-H]-.
Промежуточное соединение 101. (1R,2R и 1S,1S)-2-(4-Бромбензоил)-N-(4-циано-3-метил-1,2-тиазол-5-ил)циклогексанкарбоксамид
T3P (50% в EtOAc, 383 мкл, 0,64 ммоль) добавляли к смеси (1R,2R и 1S,1S)-2-(4-бромбензоил)циклогексанкарбоновой кислоты (100 мг, 0,32 ммоль), 5-амино-3-метил-1,2-тиазол-4-карбонитрила (89 мг, 0,64 ммоль) и Et3N (134 мкл, 0,96 ммоль) в EtOAc (3 мл) и реакционную смесь нагревали в реакторе для микроволновой обработки при 150°C в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавляли EtOAc и органическую фазу экстрагировали с помощью NaHCO3 (нас., водн.) и солевого раствора, высушивали с использованием фазового сепаратора и концентрировали in vacuo. Растиранием остатка из DCM получали титульное соединение (51 мг, 37%).
MS масса/заряд 432,2 [M-H]-.
Пример 1. 1-Nfenui-4-[({(1R,2R или ^^)-2-[4-(1И-пиразол-3-ил)бензоил]циклогексил}карбонил)-амино]- Ш-пиразол-З -карбоксамид
Стадия 1. Метил-1-метил-4-[({(1R,2R и ^^)-2-[4-(1И-пиразол-3-ил)бензоил]циклогексил}-карбонил)амино]-Ш-пиразол-3-карбоксилат.
Раствор (1R,2R и ^^)-2-(4-(1И-пиразол-3-ил)бензоил)циклогексанкарбоновой кислоты (промежуточное соединение 1, 200 мг, 0,67 ммоль), TBTU (387 мг, 1,21 ммоль), метил-4-амино-1-метил-Ш-пиразол-3-карбоксилата (208 мг, 1,34 ммоль) и DIPEA (0,351 мл, 2,01 ммоль) в NMP (8 мл) перемешивали при 50°C в течение ночи. Реакционную смесь гасили посредством добавления NaHCO3 (нас., водн.). Смесь разбавляли EtOAc и фазы разделяли. Органический слой промывали солевым раствором, NH4Cl (нас., водн.) и в конце солевым раствором. Органический слой высушивали над Na2SO4, фильтровали и выпаривали с получением в остатке соединения, указанного в подзаголовке (292 мг) в виде желтого твердого вещества.
Стадия 2. 1-Метил-4-[({(1R,2R и ^^)-2-[4-(1И-пиразол-3-ил)бензоил]циклогексил}карбонил)-амино] -Ш-пиразол-3 -карбоновая кислота.
Раствор LiOH (1 M водн., 0,80 мл, 0,80 ммоль) в воде (1,0 мл) добавляли к раствору неочищенного продукта из стадии 1 (292 мг, 0,67 ммоль) в MeOH (2,5 мл) и THF (2,5 мл). Полученный в результате раствор перемешивали при 50°C в течение 1 ч. Смесь разбавляли EtOAc и водой, фазы разделяли и водную фазу промывали EtOAc. Объединенные водные слои окисляли с помощью HCl (6 M) до достижения pH от 4 до 5 и продукт экстрагировали в EtOAc. Органический слой высушивали над Na2SO4, фильтровали и выпаривали с получением соединения, указанного в подзаголовке (155 мг, 55%), в виде коричневатого твердого вещества.
MS масса/заряд 420 [M-H]-.
Стадия 3. (1R,2R и 1S,2S)-1-Метил-4-[({2-[4-(1И-пиразол-3-ил)бензоил]циклогексил}карбонил)-амино]-Ш-пиразол-3 -карбоксамид.
Раствор продукта из стадии 2, (155 мг, 0,37 ммоль), TBTU (213 мг, 0,66 ммоль), хлорида аммония (39,3 мг, 0,74 ммоль) и DIPEA (0,193 мл, 1,10 ммоль) в NMP (4 мл) перемешивали при 50°C в течение 2 ч. Реакционную смесь гасили посредством добавления NaHCO3 (нас., водн.). Смесь разбавляли EtOAc и фазы разделяли. Органический слой промывали солевым раствором, NH4Cl (нас., водн.) и в конце солевым раствором. Органический слой высушивали над Na2SO4, фильтровали и выпаривали с получением в остатке желтого твердого вещества, которое очищали посредством препаративной обращенно-фазовой HPLC на колонке XBridge C18 (5 мкм OBD 19x150 мм) с использованием градиента 5-95% MeCN в буферной системе H2O/MeCN/NH3 (95/5/0,2) при pH10 в качестве подвижной фазы с получением титульного соединения (73 мг, 48%).
1И ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) 5 1,21 (d, 1И), 1,44 (t, 1И), 1,52 (td, 2И), 1,80 (dd, 2И), 2,01 (dd, 2И), 2,82-2,94 (m, 1И), 3,69-3,78 (m, 1И), 3,80 (s, 3И), 6,86 (t, 1И), 7,48 (s, 1И), 7,66 (s, 1И), 7,85 (d, 1И), 7,98 (d, 2И), 8,03 (d, 2И), 8,07 (s, 1И), 9,77 (s, 1И), 13,09 (s, основной ротамер), 13,50 (s, неосновной ротамер).
Смесь ротамеров в соотношении основной:минорный 1:0,25. MS масса/заряд 421,2 [M+H]+.
Стадия 4. 1-Метил-4-[({(1R,2R или ^^)-2-[4-(1И-пиразол-3-ил)бензоил]циклогексил}карбонил)-амино]-1И-пиразол-3 -карбоксамид.
Энантиомеры (1R,2R и 1S,2S)-1-метил-4-[({2-[4-(1И-пиразол-3-ил)бензоил]циклогексил}карбонил)-амино]-1И-пиразол-3-карбоксамида (50 мг, 0,12 ммоль) разделяли посредством хиральной хроматографии на колонке Chiralpak IA HPLC (5 мкм, 250x20 мм). Вводили 50 мг (8 мг/мл в EtOH:DCM, 4:2) и элюировали с помощью EtOH: DCM (4:2) при скорости потока 15 мл/мин и детектировали при 245 нм. Первое элюированное соединение собирали и выпаривали с получением титульного соединения
(0,019 г, э.и. 99,6%).
HRMS масса/заряд 841,3857 [2M+H]+.
Пример 2. 1-Метил-4-[({(1R,2R)-2-[4-(1И-пиразол-3-ил)бензоил]циклогексил}карбонил)амино]-1И-пиразол-5-карбоксамид
4-({[(1R,2R)-2-(4-Бромбензоил)циклогексил]карбонил}амино)-1-метил-1И-пиразол-5-карбоксамид (промежуточное соединение 2, 130 мг, 0,30 ммоль), 1И-пиразол-3-илбороновую кислоту (70 мг, 0,63 ммоль), K2CO3 (170 мг, 1,23 ммоль) и Pd(dtbpf)Cl2 (20 мг, 0,03 ммоль) смешивали в диоксане (2,5 мл) и H2O (1,2 мл) и реакционную смесь продували азотом. Реакционную смесь нагревали в реакторе для микроволновой обработки при 80°C в течение 45 мин. Добавляли NaHCO3 (нас., водн.) и смесь экстрагировали с помощью EtOAc. Органическую фазу высушивали с использованием фазового сепаратора и растворитель выпаривали. Неочищенный продукт очищали посредством препаративной HPLC на колонке XBridge C18 (10 мкм 250x19 ID мм) с использованием градиента 20-65% ацетонитрил в буферной системе H2O/MeCN/NH3 (95/5/0,2) в качестве подвижной фазы. Необходимые фракции собирали и растворитель выпаривали с получением титульного соединения (36 мг, 28%).
1И ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 1,19-1,43 (m, 3И), 1,50 (dd, 1И), 1,73 (dt, 1И), 1,8-1,97 (m, 2И), 2,10 (d, 2И), 2,84-2,96 (m, 1И), 4,02 (s, 3И), 6,66 (dd, 4И), 7,53 (s, 1И), 7,6-7,66 (m, 1И), 7,80 (d, 2И), 7,94 (t, 2И), 8,23 (s, 1И).
MS масса/заряд 421 [M+H]+.
Пример 3. 1-Метил-4-[({(1R,2R)-2-[4-(3-метил-1И-пиразол-5-ил)бензоил]циклогексил}карбонил)-амино] -1И-пиразол-5-карбоксамид
NH N
HCl в MeOH (6,0 мл, 7,20 ммоль) добавляли к раствору 1-метил-4-({[(1R,2R)-2-{4-[3-метил-1-(тетрагидро-2И-пиран-2-ил)-1И-пиразол-5-ил]бензоил}циклогексил]карбонил}амино)-1И-пиразол-5-карбоксамида (промежуточное соединение 4, 1,39 г, 2,68 ммоль) в MeOH (230 мл). Полученный в результате раствор выпаривали in vacuo при 5°C. Остаток растворяли в 230 мл MeOH и выпаривали снова при 5°C и неочищенный продукт сразу же очищали посредством препаративной HPLC на колонке XBridge C18 (10 мкм 250x19 ID мм) с использованием градиента 5-70% MeCN в буферной системе H2O/MeCN/NH3 (95/5/0,2) в качестве подвижной фазы. Необходимые фракции собирали и лиофилизировали и повторно очищали посредством препаративной SFC на колонке Luna HILIC (5 мкм 250x30 ID мм) с использованием 25% MeOH/DEA (100/0,5) в CO2 (г) (150 бар) в качестве подвижной фазы. Необходимые фракции собирали, выпаривали и лиофилизировали из MeCN/H2O (1:1) с получением титульного соединения (0,71 г, 67%).
1И ЯМР (500 МГц, DMSO) 5 1,17 (dd, 1И), 1,29-1,39 (m, 1И), 1,42-1,57 (m, 2И), 1,72-1,88 (m, 2И), 1,97 (d, 1И), 2,07 (d, 1И), 2,78-2,91 (m, 1И), 3,29 (s, 3И), 3,65-3,74 (m, 1И), 3,89 (s, 3И), 6,56 (s, 1И), 7,89 (d, 2И), 7,99 (d, 2И), 9,49 (s, 1И), 12,74 (s, 1И).
Пример 4. 1-Метил-4-[({(1R,2R)-2-[4-(3-метил-1И-пиразол-5-ил)бензоил]циклогексил}карбонил)-амино]-1И-пиразол-3 -карбоксамид
Стадия 1. 1-Метил-4-({[(1R,2R)-2-{4-[3-метил-1-(тетрагидро-2И-пиран-2-ил)-1И-пиразол-5-ил]бензоил}циклогексил]карбонил}амино)-1И-пиразол-3-карбоксамид.
3-Метил-1-(тетрагидро-2И-пиран-2-ил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1И-пиразол (промежуточное соединение 3, 283 мг, 0,97 ммоль) и дегазированный раствор K2CO3 (89 мг, 0,65 ммоль) в воде (1 мл) добавляли к раствору 4-({[(1R,2R)-2-(4-бромбензоил)циклогексил]карбонил}-амино)-1-метил-1И-пиразол-3-карбоксамида (промежуточное соединение 6, 70 мг, 0,16 ммоль) в диокса-не (1 мл). Добавляли Pd(dtbpf)Cl2 (10,40 мг, 0,02 ммоль) и полученную в результате смесь нагревали в реакторе для микроволновой обработки при 85°C в течение 60 мин. Реакционную смесь разбавляли EtOAc и промывали солевым раствором (нас.). Водную фазу экстрагировали два раза с помощью EtOAc. Объединенную органическую фазу высушивали с использованием фазового сепаратора и концентрировали. Остаток очищали посредством флэш-хроматографии (100% EtOAc) с получением соединения, указанного в подзаголовке (118 мг, 141%).
MS масса/заряд 517 [M-H]-.
Стадия 2. 1-Метил-4-[({(1R,2R)-2-[4-(3-метил-1И-пиразол-5-ил)бензоил]циклогексил}карбонил)-амино]-1И-пиразол-3-карбоксамид.
HCl (1,2 M в MeOH) (1 мл, 1,20 ммоль) добавляли к раствору продукта из стадии 1 (118 мг, 0,23 ммоль) в MeOH (10 мл) и реакционную смесь концентрировали при 5°C. Остаток растворяли в 10 мл MeOH и концентрировали при 5°C. Соединение сразу же очищали посредством препаративной HPLC на колонке XBridge C18 (10 мкм 250x19 ID мм) с использованием градиента 5-70% MeCN в буферной системе H2O/MeCN/NH3 (95/5/0,2) в качестве подвижной фазы с получением титульного соединения (46
мг, 46%).
1И ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 1,19 (q, 1И), 1,35-1,56 (m, 3И), 1,75 (d, 2И), 1,81 (d, 1И), 1,95 (d, 1И), 2,01 (d, 1И), 2,28 (s, 3И), 2,8-2,93 (m, 1И), 3,68-3,77 (m, 1И), 3,78 (s, 3И), 6,56 (s, 1И), 7,47 (s, 1И), 7,64 (s, 1И), 7,89 (d, 2И), 8,00 (d, 2И), 8,05 (s, 1И), 9,75 (s, 1И), 12,75 (s, основной ротамер), 13,08 (s, неосновной ротамер).
Смесь ротамеров в соотношении основной:минорный 1:0,19. MS масса/заряд 435,3 [M+H]+.
Пример 5a. (1S,2S или 1R,2R)-N-(3-Циано-1-метил-1И-пиразол-4-ил)-2-[4-(3-метил-1И-пиразол-5-ил)бензоил]циклогексанкарбоксамид и
пример 5b: (1R,2R или 1S,2S)-N-(3-циано-1-метил-1И-пиразол-4-ил)-2-[4-(3-метил-1И-пиразол-5-ил)бензоил] циклогексанкарбоксамид
Стадия 1. (1R,2R и 1S,2S)-N-(3-Циано-1-метил-1И-пиразол-4-ил)-2-{4-[3-метил-1-(тетрагидро-2И-пиран-2-ил)-1И-пиразол-5-ил]бензоил}циклогексанкарбоксамид.
((1R,2R и 1S,2S)-2-(4-Бромбензоил)-N-(3-циано-1-метил-1И-пиразол-4-ил)циклогексанкарбоксамид (промежуточное соединение 7, 150 мг, 0,36 ммоль) и 3-метил-1-(тетрагидро-2И-пиран-2-ил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1И-пиразол (промежуточное соединение 3, 106 мг, 0,36 ммоль) растворяли в диоксане:DMF (2 мл, 95:5). Добавляли Pd(dtbpf)Cl2 (7,0 мг, 11 мкмоль) и раствор K2CO3
(200 мг, 1,44 ммоль) в воде (1,5 мл), и реакционную смесь выпаривали, и продували азотом три раза, и затем нагревали при 80°C в течение 45 мин. Реакционную смесь применяли непосредственно в стадии 2.
Стадия 2. (1R,2R и 1S,2S)-N-(3-Циано-1-метил-1И-пиразол-4-ил)-2-[4-(3-метил-1И-пиразол-5-ил)бензоил]циклогексанкарбоксамид.
HCl (2 M в диоксане:воде, 1:1, 1 мл) добавляли к реакционной смеси из стадии 1, приведенной выше, и реакционную смесь перемешивали при rt в течение 15 мин. Реакционную смесь концентрировали и остаток разбавляли EtOAc и промывали NaHCO3 (нас., водн.). Водную фазу экстрагировали с помощью EtOAc и объединенную органическую фазу промывали NH4Cl (водн.) и солевым раствором. Органический слой высушивали с использованием фазового сепаратора и растворитель удаляли под вакуумом. Соединение очищали посредством препаративной HPLC на колонке XBridge C18 (10 мкм 250x19 ID мм) с использованием градиента 20-65% MeCN в буферной системе H2O/MeCN/NH3 (95/5/0,2) в качестве подвижной фазы с получением указанных в подзаголовке стадии 2 соединений (102 мг, 68%) в виде белого твердого вещества.
1И ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 1,1-1,23 (m, 1И), 1,33 (t, 1И), 1,37-1,58 (m, 2И), 1,72-1,80 (m), 1,83 (d, 1И), 1,97 (d, 1И), 2,07 (d, 1И), 2,27 (s, 3И), 2,88-3,01 (m, 1И), 3,74 (t, 1И), 3,81 (s, 3И), 6,56 (s, 1И), 7,88 (d, 2И), 8,00 (d, 2И), 8,10 (s, 1И), 10,41 (s, 1И), 12,75 (s, 1И).
MS масса/заряд 417,1 [M+H]+.
Стадия 3. (1R,2R или 1S,2S)-N-(3-Циано-1-метил-1И-пиразол-4-ил)-2-[4-(3-метил-1И-пиразол-5-ил)бензоил]циклогексанкарбоксамид и (1S,2S или 1R,2R)-N-(3-циано-1-метил-1И-пиразол-4-ил)-2-[4-(3-метил-1И-пиразол-5-ил)бензоил]циклогексанкарбоксамид.
Энантиомеры (1R,2R и 1S,2S)-N-(3-циано-1-метил-1И-пиразол-4-ил)-2-[4-(3-метил-1И-пиразол-5-ил)бензоил]циклогексанкарбоксамида (77 мг, 0,18 ммоль) разделяли посредством хиральной хроматографии на колонке Chiralpak AD (5 мкм, 250x20 мм). Вводили 52 мг (26 мг/мл в EtOH:DCM, 2:1) и элюировали с помощью гептана:ЕЮИ (30:70) при скорости потока 18 мл/мин и детектировали при 260 нм. Первое элюированное соединение собирали и выпаривали с получением примера 5a (31 мг, 40%, э.и.
98,2%).
1И ЯМР (500 МГц, CDCl3) 5 1,26-1,6 (m, 3И), 1,72 (td, 1И), 1,83-1,98 (m, 2И), 2,11 (td, 2И), 2,39 (s, 3И), 2,92 (ddd, 1И), 3,68-3,79 (m, 1И), 3,83 (s, 3И), 5,31 (s, 1И), 6,44 (s, 1И), 7,80-7,86 (m, 3И), 7,98-8,03 (m,
3И).
Оптическое вращение: -138,9° (1 г/100 мл в MeCN, 589 нм, 20°C).
Второе элюированное соединение собирали и выпаривали с получением примера 5b (30 мг, 39%,
э.и. 98,6%).
Оптическое вращение: +136,8° (1 г/100 мл в MeCN, 589 нм, 20°C).
1И ЯМР (500 МГц, CDCl3) 5 1,27-1,56 (m, 3И), 1,65-1,76 (m, 1И), 1,85-1,97 (d, 2И), 2,11 (t, 2И), 2,39 (s, 3И), 2,87-2,95 (m, 1И), 3,69-3,78 (m, 1И), 3,84 (s, 3И), 5,31 (s, 2И), 6,44 (s, 1И), 7,79 (s, 1И), 7,83 (d, 2И),
7,98-8,04 (m, 3И).
Пример 6. (1R,2R)-2-[4-(3-Метил-1И-пиразол-5-ил)бензоил]-N-(1И-пиразол-4-ил)циклогексан-карбоксамид
Стадия 1. (1R,2R)-2-{4-[3-Метил-1-(тетрагидро-2И-пиран-2-ил)-1И-пиразол-5-ил]бензоил}-N-(1И-пиразол-4-ил)циклогексанкарбоксамид.
(1R,2R)-2-{4-[3-Метил-1-(тетрагидро-2И-пиран-2-ил)-1И-пиразол-5-ил]бензоил}циклогексанкарбоновую кислоту (промежуточное соединение 8, 0,167 г, 0,42 ммоль) добавляли к смеси 1И-пиразол-4-амина (0,074 г, 0,89 ммоль), T3P (50% в EtOAc, 0,37 мл, 0,63 ммоль) и Et3N (0,23 мл, 1,68 ммоль) в EtOAc (8 мл) и реакционную смесь перемешивали при rt в течение 30 мин. Добавляли DMF (1 мл) и реакционную смесь перемешивали при rt в течение ночи. Добавляли 1И-пиразол-4-амин (0,040 г), T3P (50% в EtOAc, 0,150 мл, 0,25 ммоль) и DMF (2 мл) и реакционную смесь перемешивали при rt в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли EtOAc и органическую фазу промывали два раза NaHCO3 (нас., водн.). Органическую фазу высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали in vacuo с получением соединения, указанного в подзаголовке (0,194 г 100%).
MS масса/заряд 460,3 [M-H]-.
Стадия 2. (1R,2R)-2-[4-(3-Метил-1И-пиразол-5-ил)бензоил]-N-(1И-пиразол-4-
ил)циклогексанкарбоксамид.
HCl (2 M HCl в диоксане/воде, 1:1, 2 мл) добавляли к соединению из стадии 1 (194 мг, 0,42 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при rt в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавляли EtOAc и органическую фазу промывали NaHCO3 (нас., водн.). Водную фазу экстрагировали один раз с помощью EtOAc и объединенную органическую фазу высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством препаративной HPLC на колонке XBridge C18 (5 мкм OBD 19x150 мм) с использованием градиента 5-95% MeCN в буферной системе H2O/MeCN/NH3 (95/5/0,2) при pH10 в качестве подвижной фазы с получением титульного соединения (52 мг, 33%).
1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) 5 1,08-1,2 (m, 1H), 1,27-1,37 (m, 1H), 1,40-1,54 (m, 2H), 1,71-1,79 (m, 1H), 1,79-1,86 (m, 1H), 1,92-1,98 (m, 1H), 1,99-2,07 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,75-2,83 (m, 1H), 3,68-3,76 (m, 1H), 6,56 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,90 (d, 2H), 7,99 (d, 2H), 9,99 (s, 1H), 12,45 (s, 1H), 12,75 (s, основной ротамер), 13,10 (s, неосновной ротамер).
Смеси ротамеров в соотношении основной:минорный 1:0,18.
MS масса/заряд 378,2 [M+H]+.
Пример 7. (1R,2R)-2-[4-(3-Метил-1H-пиразол-5-ил)бензоил]-N-(4-оксо-4,5,6,7-тетрагидропиразоло-[1,5-a] пиразин-3 -ил)циклогексанкарбоксамид
HCl (6 M в воде, 20 мл) медленно добавляли к раствору (1R,2R)-2-{4-[3-метил-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразол-5-ил]бензоил}-N-(4-оксо-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиразин-3-ил)циклогексанкарбоксамида (промежуточное соединение 14, 3,5 г, 6,60 ммоль) в диоксане (40 мл) и воде (10 мл) при 4°C в течение периода 2 мин. Реакционную смесь перемешивали в течение 5 мин при 4°C и затем обеспечивали достижение rt и перемешивали в течение 1 ч. Растворитель удаляли под вакуумом. Остаток разбавляли раствором Na2CO3 (нас., водн.) и водный слой экстрагировали три раза с помощью DCM. Растворитель удаляли под вакуумом и неочищенный продукт очищали посредством обращенно-фазовой флэш-хроматографии на колонке C18 с использованием градиента 25-45% MeCN в буферной системе H2O/HCO2H (99,9/0,1) в качестве подвижной фазы. Чистые фракции собирали и выпаривали до сухого состояния с получением титульного соединения (1,8 г, 61%) в виде светло-желтого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 1,10-1,55 (m, 4H), 1,74-1,82 (m, 2H), 1,95-2,08 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,99 (t, 1H), 3,70 (s, 2H), 3,82 (t, 1H), 4,21 (t, 2H), 6,58 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,90 (d, 2H), 8,01 (d, 2H), 8,33 (s, 1H), 9,15 (s, 1H), 12,76 (s, 1H).
MS масса/заряд 469 [M+Na]+.
Пример 8. (1R,2R)-N-[1-Метил-5-(метилсульфонил)-1H-пиразол-4-ил]-2-[4-(1H-пиразол-5-ил)бензоил]циклогексанкарбоксамид
(Ш-Пиразол-3-ил)бороновую кислоту (108 мг, 0,97 ммоль), Pd(dppf)Cl2-DCM (105 мг, 0,13 ммоль) и раствор K2CO3 (266 мг, 1,92 ммоль) в воде (1,5 мл) добавляли к раствору (1R,2R)-2-(4-бромбензоил)-N-[1-метил-5-(метилсульфонил)-Ш-пиразол-4-ил]циклогексанкарбоксамида (промежуточное соединение 18, 300 мг, 0,66 ммоль) в диоксане (10 мл) в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при 100°C в течение 1,5 ч в атмосфере азота. Раствор вода/EtOAc (1:10) добавляли к реакционной смеси и твердые вещества отфильтровывали. Органический слой промывали водой и солевым раствором, высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали посредством препаративной TLC (95% DCM в MeOH). Неочищенный продукт очищали посредством препаративной HPLC на колонке Sunfire C18 (19x 150 мм) с использованием градиента 5-40% MeCN в буферной системе
Н20/НС02Н (99,9/0,1) в качестве подвижной фазы с получением титульного соединения (120 мг, 41%) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, DMS0-d6) 5 1,11-1,23 (m, 1Н), 1,53-1,32 (m, 3Н), 1,73-1,85 (m, 2Н), 1,94 (d, 1Н), 2,07-2,11 (m, 1Н), 2,86-2,93 (t, 1Н), 3,41 (s, 3Н), 3,71-3,76 (t, 1Н), 3,99 (s, 3Н), 6,83 (s, 1Н), 7,73 (s, 1Н), 7,83-8,13 (m, 5Н), 9,19 (s, 1Н), 13,07 (s, основной ротамер), 13,51 (s, неосновной ротамер).
Смесь ротамеров в соотношении основной:минорный 1:0,23.
MS масса/заряд 456 [М+Н]+.
Пример 9. (1Р,2Р)-М-[3-(Дифторметокси)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил]-2-[4-(1Н-пиразол-5-ил)бензоил]циклогексанкарбоксамид
Раствор К2С03 (121 мг, 0,88 ммоль) в воде (2 мл), 1Н-пиразол-3-илбороновой кислоты (74 мг, 0,66 ммоль) и Pd(dppf)Cl2-DCM (72 мг, 0,09 ммоль) добавляли к раствору (1Я,2Я)-2-(4-бромбензоил)-М-[3-(дифторметокси)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил]циклогексанкарбоксамида (промежуточное соединение 21, 200 мг, 0,44 ммоль) в диоксане (10 мл) и реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом и остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (10-50% EtOAc в петролейном эфире) и затем посредством препаративной НРЬС на колонке T3 с использованием MeCN в Н20/НС02Н (99,9/0,1) в качестве подвижной фазы с получением титульного соединения (125 мг, 64%) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 1,26-2,10 (m, 8Н), 2,86 (t, 1Н), 3,66 (s, 3Н), 3,75 (t, 1Н), 6,26 (br, 1Н), 6,72 (s, 1Н), 6,78 (t,m), 7,25 (s, 3Н), 7,66 (s, 1Н), 7,75 (s, 1Н), 7,87 (d, 2Н), 8,05 (d, 2Н).
MS масса/заряд 444 [M+Н^.
Пример 10. (1R,2R)-2-[4-(3 -Метил-1Н-пиразол-5-ил)бензоил] -N-( 1 -метил-3 -сульфамоил-1Н-пиразол-4-ил)циклогексанкарбоксамид
(5-Метил-1Н-пиразол-3-ил)бороновую кислоту-гидрохлорид (промежуточное соединение 31, 209 мг, 1,29 ммоль), Pd(dppf)Cl2-DCM (70 мг, 0,09 ммоль) и К2С03 (206 мг, 1,49 ммоль) добавляли к раствору (1R,2R)-2-(4-бромбензоил)-N-(1-метил-3-сульфамоил-1Н-пиразол-4-ил)циклогексанкарбоксамида (промежуточное соединение 25, 200 мг, 0,43 ммоль) в смеси диоксана и Н20 (15 мл) в атмосфере азота и реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 3 ч. Реакционную смесь экстрагировали два раза с помощью Et0Ac и объединенный органический слой промывали три раза водой, высушивали над Na2S04, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Неочищенный остаток очищали посредством препаративной НРЬС на колонке XBridge С18 0BD (5 мкм 150x19 ID мм) с использованием градиента 18-90% MeCN в буферной системе №Н4НС03 (0,010 M, водн.) в качестве подвижной фазы с получением титульного соединения (54 мг, 27%) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, DMS0-d6) 5 1,10-1,26 (m, 1Н), 1,37-1,55 (m, 3Н), 1,77-1,87 (m, 2Н), 1,96-2,05 (m, 2Н), 2,30 (s, 3Н), 2,51 (t, 1Н), 2,93 (t, 1Н), 3,80 (s, 3Н), 6,57 (s, 1Н), 7,58 (s, 2Н), 7,92 (d, 2Н), 8,03 (d, 2Н), 8,12 (s, 1Н), 8,92 (s, 1Н), 12,74 (s, основной ротамер), 13,1 (s, неосновной ротамер).
Соотношение ротамеров неизвестно.
MS масса/заряд 471 [M+Н^.
Пример 11. (1R,2R)-N-(2,3-Дигидропиразоло[5,1-b][1,3]оксазол-7-ил)-2-[4-(3-метил-1Н-пиразол-5-ил)бензоил]циклогексанкарбоксамид
K2C03 (132 мг, 0,96 ммоль) и Pd(dppf)Cl2-DCM (78 мг, 0,10 ммоль) добавляли к раствору (1R,2R)-2-(4-бромбензоил) -N-(2,3 -дигидропиразоло [5,1-b][1,3] оксазол-7-ил)циклогексанкарбоксамида (промежуточное соединение 30, 200 мг, 0,48 ммоль) и (5-метил-1Н-пиразол-3-ил)бороновой кислоты (60 мг, 0,48 ммоль) в 1,4-диоксане (5 мл) и воде (1 мл) при rt и реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 5 ч в атмосфере азота. Растворитель удаляли под вакуумом и остаток растворяли в Et0Ac. Органический слой промывали два раза водой, высушивали над Na2S04, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали посредством препаративной TLC (9% Me0Н в DCM), затем посредством флэш-хроматографии на С18 (0-50% MeCN в воде) с получением титульного соединения (60 мг, 30%) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, DMS0-d6) 5 1,20-1,01 (m, 1Н), 1,41-1,49 (m, 3Н), 1,73-1,82 (m, 2Н), 1,90-2,03 (m, 2Н), 2,50 (s, 3Н), 2,78 (t, 1Н), 3,68 (t, 1Н), 4,18 (t, 2Н), 4,99 (t, 2Н), 6,56 (s, 1Н), 7,21 (s, 1Н), 7,89 (d, 2Н), 7,98 (d, 2Н), 9,35 (s, 1Н), 12,75 (s, основной ротамер), 13,1 (s, неосновной ротамер).
Соотношение ротамеров неизвестно.
MS масса/заряд 420 [M+Н^.
Пример 12. (1R,2R или ^^)-№(3-Циано-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-[4-(1Н-пиразол-3-ил)бензоил] циклогексанкарбоксамид
Стадия 1. (1R,2R и 1S,2S)-N-(3-Циано-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-[4-(1Н-пиразол-3-ил)бензоил]циклогексанкарбоксамид.
(1R,2R и 1S,2S)-2-(4-Бромбензоил)-N-(3-циано-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)циклогексанкарбоксамид
(промежуточное соединение 7, 150 мг, 0,36 ммоль) растворяли в диоксане (1,5 мл). Добавляли 1Н-
пиразол-3-илбороновую кислоту (73 мг, 0,65 ммоль), Pd(dppf)Cl2-DCM (29 мг, 0,04 ммоль) и раствор
К2С03 (0,065 мл, 1,1 ммоль) в воде (1,5 мл), реакционную смесь выпаривали и продували азотом три раза
и затем нагревали в реакторе для микроволновой обработки при 60°С в течение 30 мин и затем при 80°С
в течение 50 мин. Реакционную смесь разбавляли Et0Ac и органическую фазу промывали два раза
солевым раствором (нас.). Водную фазу экстрагировали два раза с помощью Et0Ac. Объединенную
органическую фазу высушивали с использованием фазового сепаратора, и концентрировали, и остаток
очищали посредством препаративной на колонке XBridge С18 (10 мкм 250x19 ID мм) с
использованием градиента 20-65% MeCN в буферной системе (95/5/0,2) в качестве
подвижной фазы с получением соединений, указанных в подзаголовке (45 мг 31%).
1Н ЯМР (600 МГц, DMS0-d6) 5 1,16 (qd, 1Н), 1,27-1,38 (m, 1Н), 1,39-1,55 (m, 2Н), 1,72-1,79 (m, 1Н), 1,82 (d, 1Н), 1,95 (d, 1Н), 2,02 (d, 1Н), 2,28 (s, 3Н), 2,74-2,84 (m, 1Н), 3,65-3,78 (m, 1Н), 6,56 (s, 1Н), 7,40 (s, 1Н), 7,70 (s, 1Н), 7,89 (d, 2Н), 7,99 (d, 2Н), 9,99 (s, 1Н), 12,45 (s, 1Н), 12,75 (s, ротамер), 13,09 (s, ротамер).
MS масса/заряд 403,1 [M+НХ
Стадия 2. (1R,2R или 1S,2S)-N-(3-Циано-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-[4-(1Н-пиразол-3-ил)бензоил]циклогексанкарбоксамид.
Энантиомеры из стадии 1 (30 мг, 0,07 ммоль) разделяли посредством хиральной хроматографии на колонке Chiralpak AD (5 мкм, 250x20 мм). Вводили 30 мг (30 мг/мл в EMD^DCM, 91:9) и элюировали с помощью гептана^ЮН (30:70) при скорости потока 18 мл/мин и детектировали при 260 нм. Второе элюированное соединение собирали и выпаривали с получением титульного соединения (11 мг, 37%, э.и.
99,9%).
1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) 5 1,25-1,45 (m, 2Н), 1,50 (ddd, 1Н), 1,69 (qd, 1Н), 1,84-1,95 (m, 2Н), 2,052,17 (m, 2Н), 2,96 (ddd, 1Н), 3,73-3,83 (m, 4Н), 6,70 (d, 1Н), 7,67 (d, 1Н), 7,87 (d, 2Н), 7,99 (s, 1Н), 8,04 (d, 2Н), 8,22 (s, 1Н).
Оптическое вращение: -153,8° (1 г/100 мл в MeCN, 589 нм, 20°С).
Пример 13. (1R,2R)-2-[4-(3 -Метил-1Н-пиразол-5-ил)бензоил] -N-( 1 -метил-5-сульфамоил-1Н-пиразол-4-ил)циклогексанкарбоксамид
PdCl2(dppf)-DCM (4,87 г, 5,97 ммоль) добавляли к смеси (Ж^)-2-(4-бромбензоил)-^(1-метил-5-сульфамоил-1Н-пиразол-4-ил)циклогексанкарбоксамида (промежуточное соединение 37, 28 г, 59,7 ммоль), (5-метил-1Н-пиразол-3-ил)бороновой кислоты (15,02 г, 119,31 ммоль) и карбоната натрия (25,3 г, 238,63 ммоль) в диоксане (500 мл) и воде (125 мл) в атмосфере азота и реакционную смесь перемешивали при 85°С в течение 4 ч. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом и разбавляли Et0Ac и органическую фазу промывали солевым раствором (нас., водн.), высушивали над Na2S04, фильтровали и выпаривали. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на колонке С18 (32 мкм, 400 г) с использованием градиента от 0-40% MeCN в воде в качестве подвижной фазы с получением титульного соединения (12,73 г, 45,3%) в виде коричневого твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, DMS0-d6) 5 1,13-1,22 (m, 1Н), 1,36-1,52 (m, 3Н), 1,74-1,84 (m, 2Н), 1,96-2,08 (m, 2Н), 2,22 (d, 3Н), 2,84-2,90 (m, 1Н), 3,35-3,75 (m, 1Н), 3,92 (d, 3Н), 6,57 (s, 1Н), 7,81 (s, 1Н), 7,89-7,96 (t, 2Н), 8,01-8,16 (m, 4Н), 8,82 (s, 1Н), 12,78 (s, 1Н).
MS масса/заряд 471 [M+Н^.
Пример 14. (1R,2R и 1S,2S)-N-(5-Метокси-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-[4-(1Н-пиразол-3-ил)бензоил] циклогексанкарбоксамид
(±)-транс
Стадия 1. (1R,2R и 1S,2S)-2-(4-Бромбензоил)-N-(5-метокси-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)циклогексанкарбоксамид.
(1R,2R и 1S, 2S)-2-(4-Бромбензоил)циклогексанкарбоновую кислоту (59 мг, 0,19 ммоль), 3-метокси-1-метил-1Н-пиразол-4-амина гидрохлорид (61,3 мг, 0,37 ммоль) и Et3N (105 мкл, 0,76 ммоль) суспендировали в Et0Ac (2,1 мл). Добавляли T3P (50% в Et0Ac, 135 мкл, 0,23 ммоль) и реакционную смесь нагревали в реакторе для микроволновой обработки при 100°С в течение 20 мин. Смесь распределяли между Et0Ac и NaНC03 (нас., водн.) и органическую фазу промывали №Н4С1 (нас., водн.) и солевым раствором. Органическую фазу высушивали с использованием фазового сепаратора и концентрировали под вакуумом с получением соединения, указанного в подзаголовке (63 мг, 79%).
MS масса/заряд 420 [M+Н^.
Стадия 2. (1R,2R и 1S,2S)-N-(5-Метокси-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-[4-(1Н-пиразол-3-ил)бензоил]циклогексанкарбоксамид.
К2С03 (83 мг, 0,60 ммоль) и Pd(dppf)Cl2-DCM (12 мг, 0,01 ммоль) добавляли к раствору продукта из
стадии 1 (63 мг, 0,15 ммоль) и 1Н-пиразол-3-илбороновой кислоты (25 мг, 0,22 ммоль) в диоксане (0,7
мл) и воде (0,7 мл). Смесь выпаривали и продували азотом три раза и затем нагревали в реакторе для
микроволновой обработки при 100°С в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавляли Et0Ac и водой и
водную фазу экстрагировали один раз с помощью Et0Ac. Объединенный органический слой промывали
солевым раствором, №Н4С1 (нас., водн.), солевым раствором, высушивали с использованием фазового
сепаратора и концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали посредством
препаративной на колонке XBridge С18 (5 мкм 150x19 ID мм) с использованием градиента 5-95%
MeCN в буферной системе H2O/MeCN/NH3 (95/5/0,2) в качестве подвижной фазы с получением титульного соединения (11 мг 18%).
1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) 5 1,1-1,2 (m, 1H), 1,26-1,35 (m, 1H), 1,36-1,44 (m, 1H), 1,45-1,54 (m, 1H), 1,72-1,83 (m, 2H), 1,91-1,97 (m, 1H), 2-2,06 (m, 1H), 2,91-2,97 (m, 1H), 3,56 (s, 3H), 3,69-3,75 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 6,85 (d, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,92-8,07 (m, 4H), 9,44 (s, 1H), 13,08 (s, 1H).
MS масса/заряд 408,2 [M+H]+.
Пример 15. (1Р,2Р)^-[5-(Дифторметил)-Ш-пиразол-4-ил] -2-[4-(5-метил-Ш-пиразол-3 -
ил)бензоил] циклогексанкарбоксамид
Стадия 1. (1R,2R)-N-[5-(Дифторметил)-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразол-4-ил]-2-[4-(5-метил-Ш-пиразол-3 -ил)бензоил]циклогексанкарбоксамид.
(5-Метил-Ш-пиразол-3-ил)бороновую кислоту (237 мг, 1,88 ммоль), K2CO3 (650 мг, 4,70 ммоль) и Pd(dppl)Cl2-DCM (128 мг, 0,16 ммоль) добавляли к раствору (Ж^)-2-(4-бромбензоил)-№[5-(дифторметил)-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразол-4-ил]циклогексанкарбоксамида (промежуточное соединение 39, 800 мг, 1,57 ммоль) в смеси диоксана и воды (4:1, 15 мл) в атмосфере азота и реакционную смесь перемешивали при 50°C в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли EtOAc и органическую фазу промывали водой, солевым раствором (нас.), высушивали над Na2SO4 и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (33% EtOAc в петролейном эфире) с получением соединения, указанного в подзаголовке (620 мг, 77%), в виде желтого твердого вещества.
MS масса/заряд 512 [M+H]+.
Стадия 2. (1R,2R)-N-[5-(Дифторметил)-1H-пиразол-4-ил]-2-[4-(5-метил-1H-пиразол-3-
ил)бензоил]циклогексанкарбоксамид.
HCl (3 M в MeOH, 5,9 мл) добавляли к раствору продукта из стадии 1 (600 мг, 1,17 ммоль) в MeOH (30 мл) и реакционную смесь перемешивали при rt в течение 1 ч. Значение pH реакционной смеси доводили до ~8 с использованием NaHCO3 (водн.) и реакционную смесь экстрагировали с помощью EtOAc. Органический слой промывали солевым раствором (нас.), высушивали над Na2SO4 и концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали посредством препаративной HPLC на колонке XBridge Prep C18 OBD (5 мкм, 150x19 ID мм) с использованием градиента 25-55% MeCN в воде (0,03% NH4OH) в качестве подвижной фазы с получением титульного соединения (69 мг, 14%) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) 5 1,34-1,38 (m, 1H), 1,41-1,53 (m, 3H), 1,73-1,84 (m, 2H), 1,94-2,07 (m, 2H), 2,27 (s, 3H), 2,93-2,96 (m, 1H), 3,69-3,76 (m, 1H), 6,56 (s, 1H), 6,99 (t, J=54,0 Гц, 1H), 7,89-8,07 (m, 5H), 9,67 (s, 1H), 12,74 (s, 1H), 13,04 (s, 1H).
MS масса/заряд 428 [M+H]+.
Пример 16. (1R,2R)-N-(5-Метил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиразин-3-ил)-2-[4-(5-метил-Ш-пиразол-3 -ил)бензоил]циклогексанкарбоксамид
Pd(dppf)Cl2-DCM (53 мг, 0,07 ммоль) добавляли к (1R,2R)-2-(4-бромбензоил)-N-(5-метил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразин-3-ил)циклогексанкарбоксамиду (промежуточное соединение 42, 300 мг, 0,65 ммоль), (5-метил-Ш-пиразол-3-ил)бороновой кислоте (164 мг, 1,31 ммоль) и Na2CO3 (138 мг, 1,31 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) и воде (1 мл) при 25°C в атмосфере азота и реакционную смесь перемешивали при 90°C в течение 15 ч. Pd(dppf)Cl2-DCM (26 мг, 0,035 ммоль), (5-метил-Ш-пиразол-3-ил)бороновую кислоту (80 мг, 0,65 ммоль) и Na2CO3 (70 мг, 0,65 ммоль) добавляли к реакционной смеси и перемешивали ее при 90°C в течение 6 ч. Реакционную смесь разбавляли EtOAc (50 мл), фильтровали
через подушку из целита и концентрировали под вакуумом. Неочищенный остаток очищали посредством препаративной TLC (5% MeOH в DCM). Неочищенный продукт очищали посредством препаративной HPLC на колонке X Bridge C18 (5 мкм 19x150 мм ID) с использованием градиента 30-70% MeCN в буферной системе H2O/CF3CO2H (99,95/0,05) в качестве подвижной фазы с получением титульного соединения (130 мг, 43%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 1,10-1,55 (m, 4H), 1,70-1,85 (m, 2H), 1,95-2,10 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,98 (t, 1H), 3,02 (s, 3H), 3,70 (t, 1H), 3,78 (t, 2H), 4,30 (t, 2H), 6,52 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,90 (d, 2H), 8,00 (d, 2H), 9,20 (s, 1H), 12,78 (s, 1H).
MS масса/заряд 461 [M+H]+.
Пример 17. (1R,2R)-N-(5-Метил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиразин-3-ил)-2-[4-(1H-пиразол-3-ил)бензоил]циклогексанкарбоксамид
Pd(dppf)Cl2-DCM (53,3 мг, 0,07 ммоль) добавляли к смеси (1R,2R)-2-(4-бромбензоил)-N-(5-метил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразин-3-ил)циклогексанкарбоксамида (промежуточное соединение 42, 300 мг, 0,65 ммоль), Ш-пиразол-3-илбороновой кислоты (146 мг, 1,31 ммоль) и Na2CO3 (138 мг, 1,31 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) и воде (1 мл) при 25°C в атмосфере азота и реакционную смесь перемешивали при 90°C в течение 15 ч. Добавляли Pd(dppf)Cl2-DCM (27 мг, 0,035 ммоль), (1H-пиразол-3-ил)бороновую кислоту (73 мг, 0,65 ммоль) и Na2CO3 (70 мг, 0,65 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 90°C в течение 6 ч. Реакционную смесь разбавляли EtOAc (50 мл), фильтровали через подушку из целита и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали посредством препаративной TLC (5% MeOH в DCM). Неочищенный продукт очищали посредством препаративной HPLC на колонке X Bridge C18 (5 мкм, 19x150 мм ID) с использованием градиента 30-70% MeCN в воде (0,05% CF3COOH) в качестве подвижной фазы с получением титульного соединения (130 мг, 45%) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 1,10-1,60 (m, 4H), 1,70-1,85 (m, 2H), 1,90-2,10 (m, 2H), 2,99 (t, 1H), 3,01 (s, 3H), 3,74 (t, 1H), 3,79 (t, 2H), 4,20 (t, 2H), 6,88 (s, 1H), 7,85 (s, 2H), 8,01 (d, 2H), 8,08 (d, 2H), 9,20 (s, 1H), 13,10 (s, 1H).
MS масса/заряд 447 [M+H]+.
Пример 18a. (1R,2R или 1S,2S)-N-(5-Циано-1-метил-1H-пиразол-4-ил)-2-[4-(1H-пиразол-3-ил)бензоил]циклогексанкарбоксамид и
пример 18b: (1S,2S или 1R,2R)-N-(5-циано-1-метил-1H-пиразол-4-ил)-2-[4-(1H-пиразол-3-ил)бензоил] циклогексанкарбоксамид
(-)-транс (-)-транс Стадия 1. (1R,2R и 1S,2S)-N-(5-Циано-1-метил-1H-пиразол-4-ил)-2-[4-(1H-пиразол-3-ил)бензоил]циклогексанкарбоксамид.
Ш-Пиразол-3-илбороновую кислоту (73 мг, 0,65 ммоль), Pd(dppf)Cl2-DCM (8,8 мг, 10,8 ммоль) и раствор K2CO3 (149 мг, 1,08 ммоль) в воде (1,5 мл) добавляли к смеси (1R,2R и ^^)-2-(4-бромбензоил)-№(5-циано-1-метил-Ш-пиразол-4-ил)циклогексанкарбоксамида (промежуточное соединение 43, 150 мг, 0,36 ммоль) в диоксане (1,5 мл), и реакционную смесь выпаривали, и продували азотом, и затем нагревали при 80°C в течение 3,5 ч. Реакционную смесь разбавляли EtOAc и органическую фазу промывали два раза солевым раствором (нас.). Водную фазу экстрагировали два раза с помощью EtOAc и объединенную органическую фазу высушивали с использованием фазового сепаратора и концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством препаративной HPLC на колонке Waters Sunfire C18 OBD (5 мкм, 19x150 мм ID) с использованием градиента 5-95% MeCN в буферной системе HCO2H (0,1 M, водн.) в качестве подвижной фазы. Содержащие продукт фракции концентрировали и растворяли в EtOAc. Органическую фазу промывали солевым раствором, высушивали с использованием фазового сепаратора и концентрировали в вакууме с получением титульного соединения (46 мг, 32%).
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 1,1-1,23 (m, 1H), 1,33 (t, 1H), 1,39-1,62 (m, 2H), 1,80 (dd, 2H), 1,942,02 (m, 1H), 2,06 (d, 1H), 2,83-2,98 (m, 1H), 3,69-3,79 (m, 1H), 3,89 (s, 3H), 6,84 (d, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,98,13 (m, 4H), 10,52 (s, 1H), 13,08 (s, 1H).
MS масса/заряд 403 [M+H]+.
Стадия 2. (1R,2R или 1S,2S)-N-(5-Циано-1-метил-1H-пиразол-4-ил)-2-[4-(1H-пиразол-3-ил)бензоил]циклогексанкарбоксамид (18a) и (1S,2S или 1R,2R)-N-(5-циано-1-метил-1H-пиразол-4-ил)-2-[4-(Ш-пиразол-3 -ил)бензоил] циклогексанкарбоксамид (18b).
Энантиомеры из стадии 1 (34 мг, 0,08 ммоль) разделяли посредством хиральной хроматографии на колонке Chiralpak AD (5 мкм, 250x20 мм). Вводили 34 мг (17 мг/мл в EtOH) и элюировали с помощью гептана:EtOH (30:70) при скорости потока 18 мл/мин и детектировали при 260 нм.
Первое элюированное соединение собирали и выпаривали с получением примера 18a (13 мг, 38%,
э.и. 98%).
Оптическое вращение: -131° (1 г/100 мл в MeCN, 589 нм, 20°C).
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) 5 1,23-1,43 (m, 2H), 1,51 (ddd, 1H), 1,76 (qd, 1H), 1,83-1,95 (m, 2H), 2,062,16 (m, 2H), 2,92-3,01 (m, 1H), 3,77-3,86 (m, 1H), 3,92 (s, 3H), 6,70 (d, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,83-7,91 (m, 3H), 8,04 (d, 2H), 8,37 (s, 1H).
Второе элюированное соединение собирали и выпаривали с получением примера 18b (13 мг, 38%,
э.и. 96,0%).
Оптическое вращение: +127° (1 г/100 мл в MeCN, 589 нм, 20°C).
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) 5 1,22-1,44 (m, 2H), 1,51 (ddd, 1H), 1,76 (qd, 1H), 1,92 (d, 2H), 2,02-2,22 (m, 2H), 2,96 (td, 1H), 3,73-3,87 (m, 1H), 3,92 (s, 3H), 6,70 (d, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,82-7,93 (m, 3H), 8,04 (d, 2H), 8,32 (s, 1H).
Пример 19. 1-Этил-4-[({(1R,2R)-2-[4-(3-метил-1H-пиразол-5-ил)бензоил]циклогексил}карбонил)-амино] -Ш-пиразол-5-карбоксамид
HCl в MeOH (1,2 M, 0,3 мл, 0,36 ммоль) добавляли к раствору 1-этил-4-({[(Ж^)-2-{4-[3-метил-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразол-5-ил]бензоил}циклогексил]карбонил}амино)-1H-пиразол-5-карбоксамида (промежуточное соединение 44, 150 мг, 0,28 ммоль) в MeOH (20 мл). Реакционную смесь концентрировали в вакууме при 18°C. Остаток растворяли в MeOH (25 мл) и затем концентрировали при 16°C. Неочищенный продукт сразу же очищали посредством препаративной HPLC на колонке XBridge C18 (10 мкм 250x19 ID мм) с использованием градиента 5-70% MeCN в буферной системе H2O/MeCN/NH3 (95/5/0,2) с получением титульного соединения (78 мг, 62%).
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 1,12-1,22 (m, 1H), 1,25 (t, 3H), 1,35 (t, 1H), 1,42-1,57 (m, 2H), 1,76 (d, 2H), 1,83 (d, 1H), 1,97 (d, 1H), 2,08 (d, 1H), 2,75-2,96 (m, 1H), 3,69 (t, 1H), 4,28 (q, 2H), 6,56 (s, 1H), 7,38 (s, 2H), 7,89 (d, 2H), 8,00 (d, 2H), 9,48 (s, 1H), 12,74 (s, основной ротамер), 13,09 (неосновной ротамер).
Смесь ротамеров в соотношении основной:минорный 1:0,12.
MS масса/заряд 449,3 [M+H]+.
Пример 20. N,1-Диметил-4-[({(1R,2R и ^^)-2-[4-(Ш-пиразол-3-ил)бензоил]циклогексил}-карбонил)амино]-1Н-пиразол-3-карбоксамид
(±)-транс
Стадия 1. 4-({ [(1R,2R)-2-(4-Бромбензоил)циклогексил]карбонил}амино)-N, 1 -диметил-Ш-пиразол-3-карбоксамид.
T3P (50% в EtOAc, 268 мкл, 0,45 ммоль) и Et3N (0,094 мл, 0,67 ммоль) добавляли к смеси (1R,2R)-2-(4-бромбензоил)циклогексанкарбоновой кислоты (70 мг, 0,22 ммоль) и 4-амино-^1-диметил-Ш
пиразол-3-карбоксамида гидрохлорида (86 мг, 0,45 ммоль) в EtOAc (2 мл) и реакционную смесь нагревали в реакторе для микроволновой обработки при 150°C в течение 40 мин. Добавляли T3P (50% в EtOAc, 268 мкл, 0,45 ммоль) и Et3N и реакционную смесь нагревали в реакторе для микроволновой обработки при 150°C в течение 20 мин. Реакционную смесь разбавляли EtOAc и органическую фазу промывали NaHCO3 (водн.) и солевым раствором. Органическую фазу высушивали с использованием фазового сепаратора и концентрировали с получением соединения, указанного в подзаголовке (87 мг, неочищенного).
Стадия 2. N,1 -Диметил-4-[({(1Р,2Р)-2-[4-( Ш-пиразол-3 -ил)бензоил] циклогексил}карбонил)амино] -Ш-пиразол-3 -карбоксамид.
Раствор продукта из стадии 1 (86 мг, 0,19 ммоль) в DME (1,5 мл) и этаноле (0,5 мл) добавляли к Pd(dppf)Cl2-DCM (16 мг, 0,02 ммоль) и 1Н-пиразол-3-илбороновой кислоте (21,64 мг, 0,19 ммоль) в атмосфере азота. Добавляли фосфат калия (водн., 12 M, 0,047 мл, 0,58 ммоль) в воде (0,5 мл) и реакционную смесь нагревали в реакторе для микроволновой обработки при 140°C в течение 15 мин. 1H-Пиразол-3-карбоксамид (16 мг, 0,035 ммоль) и Pd(dppf)Cl2-DCM (10 мг, 0,012 ммоль) добавляли к реакционной смеси и нагревали ее в реакторе для микроволновой обработки при 140°C в течение 10 мин. Реакционную смесь разбавляли EtOAc и органическую фазу промывали водой, высушивали с использованием фазового сепаратора и концентрировали в вакууме. Неочищенный остаток очищали посредством препаративной HPLC на колонке XBridge C18 OBD (5 мкм, 19x150 мм ID) с использованием градиента 5-95% MeCN в буферной системе H2O/MeCN/NH3 (95/5/0,2) при pH10 в качестве подвижной фазы с получением титульного соединения (23 мг, 27%).
1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) 5 1,20 (q, 1H), 1,43 (t, 1H), 1,52 (q, 2H), 1,72-1,88 (m, 2H), 1,97 (d, 1H), 2,04 (d, 1H), 2,77 (d, 3H), 2,84-2,94 (m, 1H), 3,74 (t, 1H), 3,80 (s, 3H), 6,86 (s, 1H), 7,85 (s, основной ротамер), 7,91 (s, неосновной ротамер), 7,97 (d, основной ротамер), 8-8,1 (m, 3H), 8,28 (d, 1H), 9,80 (s, 1H), 13,09 (s, основной ротамер), 13,53 (s, неосновной ротамер).
Смесь ротамеров в соотношении основной:минорный 1:0,21.
MS масса/заряд 422,2 [M+H]+.
Пример 21. N,1-Диметил-4-[({(1Р,2Р)-2-[4-(5-метил-1H-пиразол-3-ил)бензоил]циклогексил}-карбонил)амино] -Ш-пиразол-5 -карбоксамид
Охлажденную льдом HCl (2 M в диоксане/воде, 1:1, 2 мл, 4,00 ммоль) добавляли по каплям к раствору N,1-диметил-4-({[(1Р,2Р)-2-{4-[3-метил-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразол-5-ил]бензоил}циклогексил]карбонил}амино)-Ш-пиразол-5-карбоксамида (промежуточное соединение 47, 0,069 г, 0,13 ммоль) в диоксане (3 мл) при 0°C. Обеспечивали достижение реакционной смесью rt и затем перемешивали при rt в течение 50 мин. Реакционную смесь концентрировали в вакууме при 10-15°C. Остаток выпаривали совместно с диоксаном (3x3 мл) под вакуумом при 10-15°C. Добавляли метиламин (2 M в THF, 1 мл) и реакционную смесь выпаривали. Неочищенный продукт очищали посредством препаративной HPLC на колонке XBridge C18 (10 мкм, 250x19 ID мм) с использованием градиента 1060% MeCN в буферной системе H2O/MeCN/NH3 (95/5/0,2) с получением титульного соединения (0,044 г,
75,0%).
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) 5 1,26-1,46 (m, 2H), 1,52 (q, 1H), 1,68-1,79 (m, 1H), 1,91 (dd, 2H), 2,12 (t, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,72-2,91 (m, 4H), 3,7-3,82 (m, 1H), 4,01 (s, 3H), 6,43 (s, 1H), 7,12 (d, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,83 (d, 2H), 7,88 (s, 1H), 7,98 (d, 2H).
MS масса/заряд 447,3 [M-H]-.
Пример 22. 5-Метил-4-[({(1Р,2Р)-2-[4-(3-метил-1H-пиразол-5-ил)бензоил]циклогексил}карбонил)-амино]-Ш-пиразол-3 -карбоксамид
HCl (3,8 M в воде, 145 мкл, 0,55 ммоль) добавляли к раствору 5-метил-4-({[(1Р,2Р)-2-{4-[3-метил-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразол-5-ил]бензоил}циклогексил]карбонил}амино)-1H-пиразол-3-карбоксамида (промежуточное соединение 48, 190 мг, 0,37 ммоль) в смесь 1,4-диоксана (3 мл) и воды (0,75 мл). Реакционную смесь перемешивали при rt в течение 2,5 ч. Реакционную смесь разбавляли EtOAc и водой и органическую фазу промывали NaHCO3 (нас. водн.), солевым раствором, высушивали с использованием фазового сепаратора и концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством препаративной SFC на колонке Viridis 2-EP (5 мкм, 30x250 мм ID) с использованием MeOH/DEA (100:0,5) в CO2(r) в качестве подвижной фазы с получением титульного соединения (94 мг, 59,1%).
1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) 5 1,14-1,24 (m, 1H), 1,29-1,58 (m, 3H), 1,71-2,04 (m, 6H), 2,12-2,33 (m, 4H), 2,78-2,92 (m, 1H), 3,59-3,77 (m, 1H), 6,64 (d, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,76-8,11 (m, 4H), 9,30 (d, 1H), 12,6613,18 (m, 2H).
О f='\
cYnht
Пример 23. 4-[({(1Р,2Р)-2-[4-(1H-Пиразол-5-ил)бензоил]циклогексил}карбонил)амино]-1H-пиразол-5-карбоксамид
-NH
HCl (1,25 M в MeOH, 0,2 мл, 0,25 ммоль) добавляли к раствору 4-({[(1Р,2Р)-2-{4-[1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразол-5-ил]бензоил}циклогексил]карбонил}амино)-1H-пиразол-5-карбоксамида (промежуточное соединение 49, 90 мг, 0,18 ммоль) в MeOH (10 мл). Реакционную смесь концентрировали в вакууме при 19°C. Остаток растворяли в MeOH (10 мл) и концентрировали в вакууме при 17°C. Остаток сразу же очищали посредством препаративной HPLC на колонке XBridge C18 (10 мкм 250x 19 ID мм) с использованием градиента 5-80% MeCN в буферной системе H2O/MeCN/NH3 (95/5/0,2) с получением титульного соединения (56 мг 75%).
1H ЯМР (500 МГц, DMSO) 5 1,11-1,27 (m, 1H), 1,34-1,59 (m, 3H), 1,69-1,84 (m, 2H), 1,99 (dd, 2H), 2,78-2,92 (m, 1H), 3,67-3,78 (m, 1H), 6,84 (d, 1H), 7,39-8,16 (m, 8H), 9,76 (s, 1H), 13,07 (s, 2H), 13,51 (s, 0H).
MS масса/заряд 405,3 [M-H]-.
Пример 24. (1Р,2Р)-N-(4-Оксо-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиразин-3-ил)-2-[4-(1H-пиразол-5-ил)бензоил]циклогексанкарбоксамид
O ,*N
HCl (3,8 M в воде, 5 мл, 19 ммоль) добавляли по каплям к раствору (1Р,2Р)^-(4-оксо-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиразин-3-ил)-2-{4-[1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразол-5-ил]бензоил}циклогексанкарбоксамида (промежуточное соединение 50, 0,46 г, 0,89 ммоль) в диоксане (5 мл), охлажденном в ледяной бане, и реакционную смесь перемешивали при охлаждении в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли EtOAc и NaHCO3 (нас., водн.) и водную фазу экстрагировали четыре раза с помощью EtOAc. Объединенную органическую фазу промывали NaHCO3 (нас., водн.), высушивали с использованием фазового сепаратора и выпаривали в вакууме. Остаток очищали посредством препаративной HPLC на колонке XBridge C18 (10 мкм 250x50 ID мм) с использованием градиента 15- 73
55% MeCN в буферной системе H2O/MeCN/NH3 (95/5/0,2) с получением титульного соединения (0,298 г, 77%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 1,14-1,56 (m), 1,6 (m, 2H), 1,88 (m, 2H), 2,12 (t, 2H), 2,95 (m, 1H), 3,69 (m, 3H), 4,30 (t, 2H), 6,70 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,86 (d, 2H), 8,05 (d, 2H), 8,15 (s, 1H), 8,82 (s, 1H).
Пример 25. (1R,2R)-N-[1 -Метил-5-(метилсульфамоил)-Ш-пиразол-4-ил] -2-[4-(3 -метил-Ш-пиразол-5 -ил)бензоил] циклогексанкарбоксамид
HCl (1,25 н. в MeOH, 0,76 мл) добавляли к раствору (1R,2R)-N-[1-метил-5-(метилсульфамоил)-1H-пиразол-4-ил]-2-{4-[3-метил-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразол-5-
ил]бензоил}циклогексанкарбоксамида (промежуточное соединение 56, 180 мг, 0,32 ммоль) в MeOH (5 мл) при 0°C и реакционную смесь перемешивали при rt в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом. Остаток очищали посредством препаративной HPLC на колонке XBridge Prep C18 OBD (5 мкм, 19x150 мм) с использованием градиента 17-55% MeCN в воде (NH4OH, 0,03%) в качестве подвижной фазы с получением титульного соединения (67 мг, 44%) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) 5 1,05-1,29 (1H, m), 1,29-1,60 (3H, m), 1,69-1,84 (2H, m), 1,94-2,07 (2H, m), 2,25 (3H, s), 2,87-2,95 (1H, m), 3,67-3,74 (1H, m), 3,93 (3H, s), 6,57 (1H, s), 7,80 (1H, s), 7,87-7,90 (2H, m), 7,98-8,01 (4H, m), 8,08-8,13 (1H, m), 8,84 (1H, s), 12,75 (1H,bs).
MS масса/заряд 485 [M+H]+.
Пример 26. (1R,2R)-N-(1-Метил-3-сульфамоил-1H-пиразол-4-ил)-2-[4-(1H-пиразол-5-
ил)бензоил]циклогексанкарбоксамид
Ш-Пиразол-5-илбороновую кислоту-гидрохлорид (108 мг, 0,73 ммоль), K2CO3 (353 мг, 2,56 ммоль) и Pd(dppf)Cl2-DCM (104 мг, 0,13 ммоль) добавляли к раствору (1R,2R)-2-(4-бромбензоил)-N-(1-метил-3-сульфамоил-Ш-пиразол-4-ил)циклогексанкарбоксамида (промежуточное соединение 25, 300 мг, 0,64 ммоль) в смеси диоксана/H2O (1:1, 15 мл) и реакционную смесь нагревали при 70°C в течение 3 ч в атмосфере азота. Реакционную смесь экстрагировали с помощью EtOAc и объединенный органический слой промывали водой, высушивали над Na2SO4 и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали посредством препаративной HPLC на колонке XBridge Prep C18 OBD (5 мкм, 19x150 мм) с использованием градиента 19-55% MeCN в воде (NH4OH, 0,03%) в качестве подвижной фазы с получением титульного соединения (71 мг, 24%) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) 5 1,10- 1,26 (m, 1H), 1,37-1,56 (m, 3H), 1,77-1,87 (m, 2H), 1,97-2,09 (m, 2H), 2,89-2,96 (m, 1H), 3,72-3,80 (t, 4H), 6,86 (d, 1H), 7,57 (s, 2H), 7,85-8,12 (m, 6H), 13,07 (s, 1H).
MS масса/заряд 457 [M+H]+.
Пример 27. (1R,2R)-N-[5-(Диметилсульфамоил)-1-метил-1H-пиразол-4-ил]-2-[4-(1H-пиразол-5-ил)бензоил]циклогексанкарбоксамид
Pd(dppf)Cl2-DCM (43 мг, 0,06 ммоль), K2CO3 (108 мг, 0,78 ммоль, 3,00 экв.) и воду (1 мл) добавляли
к раствору (1К,2К)-2-(4-бромбензоил)-М-[5-(диметилсульфамоил)-1-метил-1И-пиразол-4-
ил]циклогексанкарбоксамида (промежуточное соединение 61, 130 мг, 0,26 ммоль) и 1И-пиразол-5-илбороновой кислоты (59 мг, 0,53 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) и реакционную смесь перемешивали при 85°C в течение 15 ч. Смесь разбавляли EtOAc и органический слой концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством препаративной TLC (50% MeOH в DCM) с последующей хроматографией на колонке C18 (20% MeCN в воде) с получением титульного соединения (18,7 мг, 15%) в виде белого твердого вещества.
1И ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5 1,72-1,28 (m, 4И), 1,90 (t, 2И), 2,11 (t, 2И), 2,84 (s, 6И), 2,96 (t, 1И), 3,79 (t, 1И), 4,01 (s, 3И), 6,80 (s, 1И), 7,72 (s, 1И), 7,99-7,89 (m, 3И), 8,06 (d, 2И). MS масса/заряд 485 [M+ИХ
Пример 28. (1R,2R)-N-(2-Метил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиразин-3-ил)-2-[4-(5-метил-1И-пиразол-3-ил)бензоил]циклогексанкарбоксамид
(1R,2R)-2-(4-Бромбензоил)-N-(2-метил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиразин-3-ил)циклогексанкарбоксамид (промежуточное соединение 67, 330 мг, 0,72 ммоль,), Pd(dppf)Cl2-DCM (117 мг, 0,14 ммоль), K2CO3 (298 мг, 2,16 ммоль) и (5-метил-1И-пиразол-3-ил)бороновую кислоту (136 мг, 1,08 ммоль) суспендировали в смеси 1,4-диоксана и воды (10:1, 11 мл). Реакционную смесь продували азотом и затем нагревали при 100°C в течение 1 ч в атмосфере азота. Реакционную смесь разбавляли EtOAc и водой. Твердые вещества отфильтровывали и органический слой промывали водой и солевым раствором, высушивали над Na2SO4 и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на колонке C18 (30 мкм, 20 г) с использованием градиента 0-39% MeCN в буферной системе вода/NИ4ИCO3 (99,5/0,5) в качестве подвижной фазы с получением титульного соединения (181 мг, 55%) в виде белого твердого вещества.
1И ЯМР (300 МГц DMSO-d6) 5 1,19 (m, 1И), 1,48-1,38 (m, 3И), 1,82-1,74 (m, 5И), 1,99-1,93 (т,1И), 2,28-2,16 (m, 4И), 2,90 (t, 1И), 3,51 (s, 2И), 3,68 (t, 1И), 4,14-4,10 (t, 2И), 6,55 (s, 1И), 7,89-7,87 (d, 2И), 8,04-7,97 (m, 3И), 9,27 (s, 1И), 12,74 (s, 1И).
MS масса/заряд 461 [M+И^.
Пример 29. (1R,2R)-N-(2-Метил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиразин-3-ил)-2-[4-(1И-пиразол-5-ил)бензоил]циклогексанкарбоксамид
o VN-
I N-
-NH
(1R,2R)-2-(4-Бромбензоил)-N-(2-метил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиразин-3-ил)циклогексанкарбоксамид (промежуточное соединение 67, 300 мг, 0,65 ммоль), Pd(dtbpf)Cl2 (107 мг, 0,13 ммоль), K2CO3 (271 мг, 1,96 ммоль) и (1И-пиразол-3-ил)бороновую кислоту (110 мг, 0,98 ммоль) суспендировали в смеси диоксана и воды (6,7:1, 11,5 мл). Реакционную смесь продували азотом, затем нагревали при 100°C в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли EtOAc и водой и твердые вещества отфильтровывали. Органический слой промывали водой и солевым раствором, высушивали над Na2SO4 и
концентрировали под вакуумом. Остаток очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на колонке C18 (30 мкм, 20 г) с использованием градиента 0-37% MeCN в буферной системе водаМН4НСОз (99,5/0,5) в качестве подвижной фазы с получением титульного соединения (1745 мг, 60%) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц DMSO-d6) 5 1,48-1,10 (m, 4Н), 1,80-1,70 (m, 2Н), 1,80 (s, 3Н), 2,00-1,93 (m, 1Н), 2,19-2,16 (m, 1Н), 2,90 (t, 1Н), 3,51 (s, 2Н), 3,70 (t, 1Н), 4,14-4,10 (m, 2Н), 6,83 (s, 1Н), 8,04-7,83 (m, 6Н), 9,27 (s, 1Н), 13,06 (s, 1Н).
MS масса/заряд 447 [M+H]+.
Пример 30. (1R,2R)-N-[5-(Дифторметил)-1H-пиразол-4-ил]-2-[4-(1H-пиразол-3-ил)бензоил]цикло-гексанкарбоксамид
НС1 в МеОН (3 М в МеОН, 5 мл) добавляли к раствору (1R,2R)-N-[5-(дифторметил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-[4-(1Н-пиразол-3-ил)бензоил]циклогексанкарбоксамида (промежуточное соединение 68, 520 мг, 1,05 ммоль) в МеОН (26 мл) и реакционную смесь перемешивали при rt в течение 1 ч. Значение рН раствора доводили до 8 с помощью NaHCO3 (водн.) и реакционную смесь разбавляли EtOAc. Органическую фазу промывали водой, солевым раствором (нас.), высушивали над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством препаративной НРЬС на колонке XBridge Prep С18 OBD (5 мкм, 19x150 мм) с использованием градиента 37-46% MeCN в воде (0,03% NH4OH) в качестве подвижной фазы с получением титульного соединения (80,5 мг, 19%) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 1,32-1,38 (m, 1Н), 1,41-1,57 (m, 3Н), 1,75-1,85 (m, 2Н), 1,96-2,05 (m, 2Н), 2,91-3,03 (m, 1Н), 3,72-3,78 (m, 1Н), 6,85 (s, 1Н), 7,02 (t, J=53,6 Гц, 1Н), 7,84-8,04 (m, 6Н), 9,71 (s, 1Н), 13,09 (s, 1Н).
MS масса/заряд 414 [М+Н]+.
Пример 31. 4-[({(1R,2R и ^^)-2-[2-Хлор-4-(1Н-пиразол-5-ил)бензоил]циклогексил}карбонил)-амино] -1 -метил-Ш-пиразол-5 -карбоксамид
Палладий (10% Pd/C, увлажненный 50% воды, 200 мг, 0,09 ммоль) и DMSO (40 мг, 0,51 ммоль) добавляли к раствору 4-[({(1R,6R и ^^)-6-[2-хлор-4-(1Н-пиразол-5-ил)бензоил]циклогекс-3-ен-1-ил}карбонил)амино]-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамида (промежуточное соединение 74, 50 мг, 0,11 ммоль), растворенного в EtOH (20 мл), и реакционную смесь перемешивали при rt. Триэтилсилан (2 г, 17,20 ммоль) добавляли по каплям в течение 5 мин и реакционную смесь перемешивали при rt в течение 10 мин. Реакционную смесь фильтровали через шприцевой фильтр, фильтрат концентрировали при пониженном давлении и неочищенный продукт очищали посредством флэш-хроматографии (0-33% ацетон в EtOAc). Содержащие продукт фракции собирали и концентрировали до сухого состояния при пониженном давлении. Остаток растворяли в трет-бутаноле и лиофилизировали с получением титульного соединения (28,0 мг, 56%).
1Н ЯМР (600 МГц, MeOD) 5 1,29-1,35 (m), 1,42 (t, 2Н), 1,5-1,64 (m, 1H), 1,88 (d, 2H), 2,01 (d, 1H), 2,15 (d, 1H), 2,8-2,88 (m, 1H), 3,51-3,6 (m, 1H), 4,02 (s, 3H), 6,78 (d, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,73 (d, 2H), 7,81 (s, 1H), 7,91 (s, 1H).
MS масса/заряд 453,2 [M-H]-.
Пример 32. 4-[({(1R,2R и ^^)-2-[2-Хлор-4-(3-метил-1Н-пиразол-5-ил)бензоил]циклогексил}-карбонил)амино]-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамид
Палладий (10% Pd/C, увлажненный 50% воды, 200 мг, 0,09 ммоль) и DMSO (40 мг, 0,51 ммоль) добавляли к раствору 4-[({(1R,6R и 1S,6S)-6-[2-хлор-4-(3-метил-1H-пиразол-5-ил)бензоил]циклогекс-3-ен-1-ил}карбонил)амино]-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамида (промежуточное соединение 75, 40 мг, 0,09 ммоль) в EtOH (20 мл). Триэтилсилан (2,5 г, 21,5 ммоль) добавляли по каплям при rt в течение 5 мин и реакционную смесь перемешивали при rt в течение 10 мин. Реакционную смесь фильтровали; фильтрат концентрировали in vacuo. Неочищенный продукт очищали посредством флэш-хроматографии (0-33% ацетон в EtOAc) и продукт лиофилизировали из трет-бутанола с получением титульного соединения (20
мг, 50%).
1Н ЯМР (600 МГц, MeOD) 5 1,28-1,34 (m), 1,41 (t, 2Н), 1,52-1,62 (m, 1H), 1,88 (d, 2H), 2,00 (d, 1H), 2,14 (d, 1H), 2,79-2,88 (m, 1H), 3,52-3,59 (m, 1H), 4,02 (s, 3H), 6,51 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,71 (d, 2H), 7,85 (s,
1Н). -
MS масса/заряд 467,3 [M-H]-.
Пример 33. (1R,2R и 1S,2S)-N-(5-Циклопропил-1-метил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)-2-[4-(1H-пиразол-5-ил)бензоил] циклогексанкарбоксамид
Стадия 1. (1R,2R и 1S,2R)-2-(4-Бромбензоил)-N-(5-циклопропил-1-метил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)циклогексанкарбоксамид.
T3P (50% в EtOAc, 383 мкл, 0,64 ммоль) добавляли к смеси (1R,2R и 1S,2S)-2-(4-бромбензоил)циклогексанкарбоновой кислоты (100 мг, 0,32 ммоль), 5-циклопропил-1-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-амина (89 мг, 0,64 ммоль) и Et3N (134 мкл, 0,96 ммоль) и реакционную смесь нагревали в реакторе для микроволновой обработки при 150°C в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавляли EtOAc и органическую фазу экстрагировали два раза с помощью NaHCO3 (нас., водн.) и солевого раствора. Органическую фазу высушивали с использованием фазового сепаратора и концентрировали in vacuo с получением неочищенного соединения, указанного в подзаголовке (148 мг).
MS масса/заряд 433,1 [M+2]+.
Стадия 2. (1R,2R и 1S,2S)-N-(5-Циклопропил-1-метил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)-2-[4-(1H-пиразол-5-ил)бензоил]циклогексанкарбоксамид.
1Н-Пиразол-5-илбороновую кислоту (35,8 мг, 0,32 ммоль), и Pd(dppf)C12-DCM (25,9 мг, 0,03 ммоль) добавляли к смеси (1R,2R и 1S,2R)-2-(4-бромбензоил)-N-(5-циклопропил-1-метил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)циклогексанкарбоксамида (пример 33, стадия 1, 138 мг, 0,32 ммоль) в DME (2,4 мл) и воде (0,8 мл). Раствор K3PO4 (204 мг, 0,96 ммоль) в воде (0,90 мл) добавляли к реакционной смеси и нагревали ее в реакторе для микроволновой обработки при 140°C в течение 15 мин. Реакционную смесь разбавляли EtOAc и органическую фазу экстрагировали с помощью воды, высушивали с использованием фазового сепаратора и концентрировали in vacuo. Неочищенный продукт очищали посредством препаративной HPLC на колонке Xbridge C18 (5 мкм, 150x19 ID мм) с использованием градиента 5-95% MeCN в буферной системе H2O/MeCN/NH3 (95/5/0,2, рН10) в качестве подвижной фазы с получением титульного соединения (45 мг, 33%).
1Н ЯМР (600 МГц, DMSO) 5 0,56 (tt, 2Н), 0,67-0,79 (m, 2Н), 1,13-1,24 (m, 1Н), 1,37 (t, 1H), 1,45-1,58 (m, 2H), 1,61 (tt, 1H), 1,78 (d, 1H), 1,87 (d, 1H), 1,96 (d, 1H), 2,17 (d, 1H), 2,88-2,96 (m, 1H), 3,74 (t, 1H), 3,92 (s, 3H), 6,84 (d, 1H), 7,84 (s, 1Н), 7,96 (d, основной ротамер), 7,97-8,97 (m, неосновной ротамер), 8,03 (d, 2H), 9,70 (s, 1H), 13,08 (s, основной ротамер), 13,5 (s, неосновной ротамер).
Смесь ротамеров в соотношении основной:минорный 1:0,19.
Пример 34. 4-[({(1R,2R или ^^)-2-[2-Фтор-4-(1Н-пиразол-5-ил)бензоил]циклогексил}карбонил)-амино] -1 -метил-1Н-пиразол-5 -карбоксамид
Палладий (10% Pd/C, 25 мг, 0,02 ммоль) добавляли к раствору 4-[({(1R,6R или ^^)-6-[2-фтор-4-(1Н-пиразол-5 -ил)бензоил] циклогекс-3 -ен-1 -ил} карбонил)амино] -1 -метил-1Н-пиразол-5 -карбоксамида (промежуточное соединение 82, 52 мг, 0,12 ммоль) в MeOH (5 мл) и реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода (1 атм.) при rt в течение 1 ч. Реакционную смесь фильтровали через подушку из целита и фильтрат концентрировали in vacuo. Неочищенный продукт очищали посредством препаративной HPLC на колонке XBridge C18 (10 мкм, 250x19 ID мм) с использованием градиента 2065% MeCN в буферной системе H2O/MeCN/NH3 (95/5/0,2) в качестве подвижной фазы с получением титульного соединения (13 мг, 25%).
1Н ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 1,17 (tt, 1Н), 1,24-1,39 (m, 1Н), 1,39-1,56 (m, 1Н), 1,68 (tt, 1Н), 1,86 (t, 2Н), 2,03-2,19 (m, 2Н), 2,81 (t, 1Н), 3,56-3,69 (m, 1Н), 4,04 (s, 3Н), 6,61 (d, 1Н), 6,92 (s, 2Н), 7,47 (d, 1Н), 7,52-7,64 (m, 3Н), 7,78 (t, 1Н), 8,22 (s, 1Н).
MS масса/заряд 437,2 [М-Н]-.
Пример 35. 4-[({(1R,2R или ^^)-2-[2-Фтор-4-(1Н-пиразол-5-ил)бензоил]циклогексил}карбонил)-амино] -1 -метил- Ш-пиразо л-3 -карбоксамид
HC1 (1,25 М в MeOH, 0,5 мл, 0,63 ммоль) добавляли к раствору 4-({[(1R,2R или 1S,2S)-2-{2-фтор-4-[1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]бензоил}циклогексил]карбонил}амино)-1-метил-1Н-пиразол-3-карбоксамида (промежуточное соединение 85, 270 мг, 0,52 ммоль) в MeOH (10 мл) и реакционную смесь концентрировали in vacuo при 16°C. Остаток растворяли в MeOH (10 мл) и концентрировали in vacuo при 16°C. Неочищенный продукт очищали посредством препаративной HPLC на колонке XBridge C18 (10 мкм, 250x19 ID мм) с использованием градиента 5-80% MeCN в буферной системе H2O/ACN/NH3 (95/5/0,2) в качестве подвижной фазы с получением титульного соединения (120
мг, 53%).
1Н ЯМР (500 МГц, MeOD) 5 1,18-1,33 (m, 1Н), 1,37-1,52 (m, 2Н), 1,52-1,64 (m, 1Н), 1,88 (d, 2Н), 2,042,17 (m, 2Н), 2,8-2,94 (m, 1Н), 3,53-3,65 (m, 1Н), 3,81 (s, 3Н), 6,78 (d, 1Н), 7,5-7,79 (m, 3Н), 7,84 (t, 1Н), 7,98 (s, 1Н).
MS масса/заряд 437,3 [М-Н]-.
Пример 36. 4-[({(1R,2R или ^^)-2-[2-Фтор-4-(3-метил-1Н-пиразол-5-ил)бензоил]циклогексил}-карбонил)амино] -1 -метил- Ш-пиразо л-3 -карбоксамид
HC1 (1,25 М в MeOH, 0,5 мл, 0,63 ммоль) добавляли к раствору 4-({[(1R,2R или ^^)-2-{2-фтор-4-[3 -метил-1 -(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]бензоил}циклогексил]карбонил}амино)-1 -метил-1Н-пиразол-3-карбоксамида (промежуточное соединение 86, 216 мг, 0,40 ммоль) в MeOH (10 мл) и реакционную смесь концентрировали in vacuo при 16°C. Остаток растворяли в MeOH (10 мл) и концентрировали in vacuo при 16°C. Неочищенный продукт очищали посредством препаративной HPLC на колонке XBridge C18 (10 мкм, 250x19 ID мм) с использованием градиента 5-80% MeCN в буферной системе H2O/MeCN/NH3 (95/5/0,2) в качестве подвижной фазы с получением титульного соединения (126
мг, 69%).
1Н ЯМР (500 МГц, MeOD) 5 1,19-1,33 (m, 1Н), 1,45 (q, 2Н), 1,52-1,62 (m, 1Н), 1,88 (d, 2Н), 2,05-2,17 (m, 2Н), 2,33 (s, 3Н), 2,86 (ddd, 1Н), 3,54-3,65 (m, 1Н), 3,82 (s, 3Н), 6,52 (s, 1Н), 7,58 (dd, 2Н), 7,82 (t, 1Н), 7,98 (s, 1Н).
Пример 37. 4-[({(1R,2R или ^^)-2-[2-Фтор-4-(3-метил-1Н-пиразол-5-ил)бензоил]циклогексил}-карбонил)амино] -1 -метил-Ш-пиразол-5 -карбоксамид
(-)-тр анс
Энантиомеры транс-рацемата 4-[({(1R,2R и 1S,2S)-2-[2-фтор-4-(3-метил-1H-пиразол-5-ил)бензоил]циклогексил}карбонил)амино]-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамида (промежуточное соединение 92, 44 мг, 0,10 ммоль) разделяли посредством хиральной хроматографии SFC на колонке Chira1pak IC HPLC (5 мкм, 250x20 ID мм). Вводили 23 мг (16 мг/мл в EtOH) и элюировали с помощью 35% EtOH/DEA (100/0,5) в CO2 (175 бар) при скорости потока 70 мл/мин и детектировали при 260 нм. Второе элюированное соединение собирали и лиофилизировали из смеси MeCN/H2O (1:1). Остаток растворяли в EtOAc и промывали KHSO4 (0,01 М, водн.). Водную фазу экстрагировали с помощью EtOAc и объединенную органическую фазу высушивали с использованием фазового сепаратора и концентрировали in vacuo с получением титульного соединения (0,019 г, э.и. 99,7%).
Оптическое вращение: +73° (0,5 г/100 мл в MeCN, 589 нм, 20°C).
1Н ЯМР (500 МГц, MeOD) 5 1,31-1,68 (m, 4Н), 1,91 (s, 2Н), 2,15 (s, 2Н), 2,34 (s, 3Н), 2,89 (d, 1Н), 3,60 (t, 1Н), 4,01 (s, 3Н), 6,54 (s, 1Н), 7,41-7,76 (m, 3Н), 7,87 (t, 1Н). HRMS масса/заряд 453,2079 [М+Н]+.
Пример 38. 4-[({(1R,2R или ^^)-2-[2-Фтор-4-(3-метил-1Н-пиразол-5-ил)бензоил]циклогексил}-карбонил)амино] - Ш-пиразо л-5 -карбоксамид
(-)-транс или (-)-транс
HC1 (1,2 М в MeOH) (0,1 мл, 0,12 ммоль) добавляли к раствору 4-({[(1R,2R или 1S,2S)-2-{2-фтор-4-[3-метил-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]бензоил}циклогексил]карбонил}амино)-1Н-пиразол-5-карбоксамида (промежуточное соединение 94, 24 мг, 0,05 ммоль) в MeOH (10 мл) и реакционную смесь концентрировали in vacuo при 17°C. Остаток растворяли в MeOH (10 мл) и концентрировали in vacuo при 17°C. Неочищенный продукт очищали посредством препаративной HPLC на колонке XBridge C18 (10 мкм, 250x19 ID мм) с использованием градиента 5-70% MeCN в буферной системе H2O/MeCN/NH3 (95/5/0,2) в качестве подвижной фазы с получением титульного соединения (10
мг, 46%).
1Н ЯМР (500 МГц, DMSO) 5 1,17 (q, 1Н), 1,41 (dd, 3Н), 1,79 (d, 2Н), 2,01 (d, 2Н), 2,27 (s, 3Н), 2,732,91 (m, 1Н), 3,42-3,55 (m, 1Н), 6,62 (s, 1Н), 7,48 (s, 1Н), 7,57-7,78 (m, 3Н), 7,84 (t, 1Н), 8,03 (s, 1Н), 9,76 (s, 1Н), 12,96 (d, 2Н).
(-)-транс или (-)-транс
(3-Метил-1Н-пиразол-5-ил)бороновую кислоту (164 мг, 1,30 ммоль), K2CO3 (180 мг, 1,29 ммоль) и Pd(dppf)C12-DCM (106 мг, 0,13 ммоль) добавляли к раствору (1R,2R или ^^)-2-(4-бром-2-
Пример 39. (1R,2R или 1S,2S)-2-[2-Фтор-4-(3-метил-1H-пиразол-5-ил)бензоил]-N-(4-оксо-4,5,6,7-тетрагидропиразо ло [ 1,5 -а] пиразин-3 -ил)циклогексанкарбоксамид
фторбензоил)-N-(4-оксо-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиразин-3-ил)циклогексанкарбоксамида (промежуточное соединение 95, 300 мг, 0,65 ммоль) в смеси диоксана и воды (10:1, 15 мл) и реакционную смесь перемешивали при 100°C в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали in vacuo. Остаток разбавляли DCM и органический слой промывали три раза водой. Органический слой высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали посредством препаративной HPLC на колонке XBridge Shie1d RP18 OBD (5 мкм, 150x19 ID мм) с использованием градиента 45-95% MeOH в буферной системе NH4HCO3/H2O (10 мМ) в качестве подвижной фазы с получением титульного соединения (90 мг, 30%).
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 1,27-1,05 (m, 1Н), 1,52-1,29 (m, 3Н), 1,78 (s, 2Н), 2,10-1,98 (t, 2Н), 2,28 (s, 3Н), 2,95 (t, 1Н), 3,50 (t, 1Н), 3,60 (s, 2Н), 4,32 (t, 2Н), 6,62 (s, 1Н), 7,32-6,95 (m, 1Н), 7,80-7,68 (m, 2Н), 7,98-7,81 (m, 2Н), 8,32 (s, 1Н), 9,16 (s, 1Н).
MS масса/заряд 465 [М+Н]+.
Пример 40. 4-[({(1R,2R или ^^)-2-[2-Фтор-4-(3-метил-1Н-пиразол-5-ил)бензоил]циклогексил}-карбонил)амино] -1,2,5-оксадиазол-З -карбоксамид
Стадия 1. 4-({[(1R,2R или 1S,2S)-2-{2-Фтор-4-[3-метил-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразол-5-ил]бензоил}циклогексил]карбонил}амино)-1,2,5-оксадиазол-3-карбоксамид.
Раствор K2CO3 (110 мг, 0,80 ммоль) в воде (2 мл) добавляли к раствору 3-метил-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола (промежуточное соединение 3, 139 мг, 0,48 ммоль) и 4-({[(1R,2R или 1S,2S)-2-(4-бром-2-фторбензоил)циклогексил]карбонил}амино)-1,2,5-оксадиазол-3-карбоксамида (промежуточное соединение 96, 87 мг, 0,20 ммоль) в 1,4-диоксане (3 мл) и реакционную смесь продували N2(r). Pd(dtbpf)C12 (15 мг, 0,02 ммоль) добавляли к реакционной смеси и нагревали ее в реакторе для микроволновой обработки при 90°C в течение 1 ч. Обеспечивали охлаждение реакционной смеси и использовали непосредственно на следующей стадии.
Стадия 2. 4-[({(1R,2R или 1S,2S)-2-[2-Фтор-4-(3-метил-1H-пиразол-5-ил)бензоил]циклогексил}-карбонил)амино]-1,2,5-оксадиазол-3-карбоксамид.
HC1 (2 М, водн., 2 мл) добавляли к неочищенной реакционной смеси 4-({[(1R,2R или 1S,2S)-2-{2-фтор-4-[3-метил-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]бензоил}циклогексил]карбонил}-амино)-1,2,5-оксадиазол-3-карбоксамида (пример 40, стадия 1, приведенная выше) и реакционную смесь перемешивали при rt в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали in vacuo и водную фазу экстрагировали с помощью DCM. Органическую фазу высушивали с использованием фазового сепаратора и концентрировали in vacuo. Неочищенное соединение очищали посредством препаративной HPLC на колонке Xbridge C18 (5 мкм, 150x19 ID мм) с использованием градиента 5-95% MeCN в буферной системе H2O/MeCN/NH3 (95/5/0,2) в качестве подвижной фазы с получением титульного соединения (1,4 мг, 2%).
MS масса/заряд 441,17 [М+Н]+.
Пример 41. 3-[({(1R,2R или ^^)-2-[2-Фтор-4-(1Н-пиразол-5-ил)бензоил]циклогексил}карбонил)-амино]-5-метил-1,2-оксазол-4-карбоксамид
Стадия 1. 3-({[(1R,2R или 1S,2S)-2-(4-Бром-2-фторбензоил)циклогексил]карбонил}амино)-5-метил-1,2-оксазол-4-карбоновая кислота.
(1R,2R или 1S,2S)-2-(4-Бром-2-фторбензоил)циклогексанкарбонилфторид (промежуточное соединение 97, 107 мг, 0,32 ммоль), растворенный в DCM (1 мл), добавляли к полученному в результате раствору 3-амино-5-метилизоксазол-4-карбоновой кислоты (50 мг, 0,36 ммоль) и хинолина (0,046 мл, 0,39 ммоль) в DCM (1 мл) и реакционную смесь перемешивали при нагревании с обратным
холодильником в течение 2 дней. Реакционную смесь разбавляли трет-бутилметиловым эфиром и pH реакционной смеси доводили до 12-14 с использованием NaOH (1 М, водн.). Органический слой промывали солевым раствором, NH4C1 (водн.) и солевым раствором, высушивали с использованием фазового сепаратора и концентрировали in vacuo. DCM добавляли к остатку и смесь концентрировали in vacuo с получением соединения, указанного в подзаголовке (107 мг).
Стадия 2. 3-({[(1R,2R или 1S,2S)-2-(4-Бром-2-фторбензоил)циклогексил]карбонил}амино)-5-метил-1,2-оксазол-4-карбоксамид.
DIPEA (124 мкл, 0,71 ммоль) и TBTU (114 мг, 0,35 ммоль) добавляли к раствору неочищенной 3-({[(1R,2R или 1S,2S)-2-(4-бром-2-фторбензоил)циклогексил]карбонил}амино)-5-метил-1,2-оксазол-4-карбоновой кислоты (пример 41, стадия 1, 107 мг) в DMF (3 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 5 мин. Добавляли NH4C1 (30 мг, 0,57 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при rt в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли EtOAc и органическую фазу промывали NaHCO3 (нас., водн.), солевым раствором, NH4C1 (нас., водн.) и солевым раствором, высушивали с использованием фазового сепаратора и концентрировали in vacuo с получением соединения, указанного в подзаголовке
(96 мг).
Стадия 3. 3-({[(1R,2R или 1S,2S)-2-{2-Фтор-4-[1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразол-5-ил]бензоил}циклогексил]карбонил}амино)-5-метил-1,2-оксазол-4-карбоксамид.
Раствор K2CO3 (117 мг, 0,85 ммоль) в дегазированной воде (1 мл) добавляли к дегазированному раствору 3-({[(1R,2R или 1S,2S)-2-(4-бром-2-фторбензоил)циклогексил]карбонил}амино)-5-метил-1,2-оксазол-4-карбоксамида (пример 41, стадия 2, 96 мг) и 1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола (83 мг, 0,30 ммоль) в диоксане (1 мл). Раствор выпаривали и продували азотом (г). Добавляли Pd(dtbpf)C12 (3 мг, 4 мкмоль) и реакционную смесь нагревали при 60°C в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до rt и использовали непосредственно на следующей стадии.
Стадия 4. 3-[({(1R,2R или 1S,2S)-2-[2-Фтор-4-(1H-пиразол-5-ил)бензоил]циклогексил}карбонил)-амино]-5-метил-1,2-оксазол-4-карбоксамид.
Раствор HC1 (4 М в диоксане, 2,5 мл, 10,0 ммоль) в воде (2,5 мл) добавляли по каплям к реакционной смеси 3-({[(1R,2R или 1S,2S)-2-{2-фтор-4-[1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразол-5-ил]бензоил}циклогексил]карбонил}амино)-5-метил-1,2-оксазол-4-карбоксамида (пример 41, стадия 3, приведенная выше) и перемешивали ее при rt в течение 10 мин. Реакционную смесь разбавляли EtOAc и органическую фазу промывали два раза NaHCO3 (нас., водн.). Объединенную органическую фазу экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенный органический слой высушивали с использованием фазового сепаратора и концентрировали in vacuo. Неочищенный продукт очищали посредством препаративной HPLC на колонке XBridge C18 (10 мкм, 250x19 ID мм) с использованием градиента 5-45% MeCN в буферной системе H2O/MeCN/NH3 (95/5/0,2) в качестве подвижной фазы. Содержащие соединение фракции собирали, выпаривали и распределяли между EtOAc и водой. Органическую фазу высушивали с использованием фазового сепаратора и концентрировали in vacuo с получением титульного соединения (1,5 мг, 1%).
MS масса/заряд 440,2 [М+Н]+.
Пример 42. 1-Этил-4-[({(1R,2R и ^^)-2-[4-(1Н-пиразол-5-ил)бензоил]циклогексил}карбонил)-амино]- Ш-пиразол-З -карбоксамид
Раствор K2CO3 (147 мг, 1,06 ммоль) в дегазированной воде (1,5 мл) добавляли к смеси 4-({[(1R,2R и 1S,2S)-2-(4-бромбензоил)циклогексил]карбонил}амино)-1-этил-1H-пиразол-3-карбоксамида (промежуточное соединение 98, 119 мг, 0,27 ммоль), 1Н-пиразол-5-илбороновой кислоты (45 мг, 0,40 ммоль) и Pd(dppf)C12-DCM (22 мг, 0,03 ммоль) в дегазированном диоксане (1,5 мл) и реакционную смесь нагревали в реакторе для микроволновой обработки при 100°C в течение 1 ч. Реакционную смесь распределяли между EtOAc и NaC1 (нас., водн.) и водную фазу экстрагировали два раза с помощью EtOAc. Объединенную органическую фазу высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали in vacuo. Неочищенный продукт очищали посредством препаративной HPLC на колонке Xbridge Prep C18 (5 мкм, 150x19 ID мм) с использованием градиента 5-95% MeCN в буферной системе H2O/MeCN/NH3 (95/5/0,2) в качестве подвижной фазы с получением титульного соединения (39 мг, 34%).
1Н ЯМР (600 МГц, DMSO) 5 1,13-1,25 (m, 1Н), 1,31 (t, 3Н), 1,43 (t, 1Н), 1,51 (t, 2Н), 1,79 (dd, 2Н), 2,00 (dd, 2Н), 2,82-2,91 (m, 1Н), 3,73 (t, 1Н), 4,08 (q, 2Н), 6,85 (d, 1Н), 7,48 (s, 1Н), 7,63 (s, 1Н), 7,79-8,11 (m, 6Н), 9,77 (s, 1Н), 13,09 (s, 1Н).
MS масса/заряд 433,2 [М-Н]-.
Пример 43. (1R,2R)-2-[4-(3-Метил-1H-пиразол-5-ил)бензоил]-N-(1,3,4-оксадиазол-2-
ил)циклогексанкарбоксамид
0 N'N
Стадия 1. (1R,2R)-2-(4-Бромбензоил)-N-( 1,3,4-оксадиазол-2-ил)циклогексанкарбоксамид.
LiOH (213 мг, 8,89 ммоль) добавляли к раствору этил-5-({[(1R,2R)-2-(4-бромбензоил)циклогексил]карбонил}амино)-1,3,4-оксадиазол-2-карбоксилата (промежуточное соединение 99, 1 г, 2,22 ммоль) в MeOH (15 мл) и воде (15 мл) и реакционную смесь перемешивали при rt в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали in vacuo. Остаток растворяли в воде (50 мл) и pH раствора доводили до 1-2 с помощью HC1 (1 М, водн.). Водную фазу экстрагировали три раза с помощью DCM. Объединенную органическую фазу высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали in vacuo с получением соединения, указанного в подзаголовке (1 г).
MS масса/заряд 378 [М+Н]+.
Стадия 2. (1R,2R)-2-[4-(3-Метил-1H-пиразол-5-ил)бензоил]-N-(1,3,4-оксадиазол-2-
ил)циклогексанкарбоксамид.
(3-Метил-1Н-пиразол-5-ил)бороновую кислоту (666 мг, 5,29 ммоль), K2CO3 (730 мг, 5,28 ммоль), Pd(dppf)C12-DCM (432 мг, 0,53 ммоль) и воду (1 мл) добавляли к раствору (1R,2R)-2-(4-бромбензоил)-N-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)циклогексанкарбоксамида (пример 43, стадия 1, 1 г, 2,64 ммоль) в диоксане (10 мл) и реакционную смесь нагревали при 80°C в течение 4 ч в атмосфере азота. Реакционную смесь разбавляли EtOAc и промывали два раза водой и объединенную водную фазу экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенный органический слой высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали in vacuo. Неочищенный продукт очищали посредством препаративной HPLC на колонке XBridge Shie1d C18 OBD (5 мкм, 150x19 ID мм) с использованием градиента 5-85% MeCN в буферной системе H2O/HCO2H (100/0,1) в качестве подвижной фазы с получением титульного соединения (84 мг, 8%) в виде светло-желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO) 5 1,03-1,57 (m, 4Н), 1,69-1,87 (m, 2Н), 1,90-2,13 (m, 2Н), 2,28 (s, 3Н), 2,96 (s, 1Н), 3,72 (t, 1Н), 6,57 (s, 1Н), 7,90 (d, 2Н), 8,02 (d, 2Н), 8,92 (s, 1Н), 11,79 (s, 1Н), 12,76 (s, 1Н).
MS масса/заряд 380 [М+Н]+.
Пример 44. (1R,2R и 1S,2S)-N-(3-Метил-1,2-оксазол-5-ил)-2-[4-(1H-пиразол-5-ил)бензоил] циклогексанкарбоксамид
(±)-транс
Стадия 1. (1R,2R и 1S,2S)-2-(4-Бромбензоил)-N-(3-метил-1,2-оксазол-5-ил)циклогексан-карбоксамид.
T3P (50% в EtOAc, 383 мкл, 0,64 ммоль) добавляли к смеси (1R,2R и 1S,2S)-2-(4-бромбензоил)циклогексанкарбоновой кислоты (100 мг, 0,32 ммоль), 3-метил-1,2-оксазол-5-амина (63,1 мг, 0,64 ммоль), и Et3N (134 мкл, 0,96 ммоль) в EtOAc (3 мл) и реакционную смесь нагревали в реакторе для микроволновой обработки при 150°C в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавляли EtOAc и органическую фазу промывали два раза NaHCO3 (нас., водн.) и солевым раствором, высушивали с использованием фазового сепаратора и концентрировали in vacuo с получением соединения, указанного в подзаголовке (95 мг, 76%).
MS масса/заряд 391,2 [М-Н]-.
Стадия 2. (1R,2R и 1S,2S)-N-(3-Метил-1,2-оксазол-5-ил)-2-[4-(1H-пиразол-5-ил)бензоил]циклогексанкарбоксамид.
Раствор K3PO4 (155 мг, 0,73 ммоль) в воде (0,6 мл) добавляли к смеси (1R,2R и 1S,2S)-2-(4-бромбензоил)-N-(3-метил-1,2-оксазол-5-ил)циклогексанкарбоксамида (пример 44, стадия 1, 95 мг, 0,24 ммоль), 1Н-пиразол-5-илбороновой кислоты (27 мг, 0,24 ммоль) и Pd(dppf)C12-DCM (20 мг, 0,02 ммоль) в смеси DME (1,8 мл) и EtOH (0,6 мл) и реакционную смесь нагревали при 140°C в течение 15 мин. Добавляли 1Н-пиразол-5-илбороновую кислоту (27 мг, 0,24 ммоль) и Pd(dppf)C12-DCM (20 мг, 0,02 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 140°C в течение 15 мин. Реакционную смесь разбавляли EtOAc и органический слой промывали водой, высушивали с использованием фазового сепаратора и концентрировали in vacuo. Неочищенный продукт очищали посредством препаративной HPLC на колонке XBridge C18 OBD (5 мкм, 150x19 ID мм) с использованием градиента 10-60% MeCN в буферной системе H2O/NH3 (100/0,2, pH10) в качестве подвижной фазы и затем посредством препаративной HPLC на колонке Sunfire Prep C18 (5 мкм, 150x19 ID мм) с использованием градиента 5-95% MeCN в буферной системе HCO2H/H2O (0,1 М) в качестве подвижной фазы с получением титульного соединения (10 мг,
11%).
1Н ЯМР (600 МГц, DMSO) 5 1,11-1,21 (m, 1Н), 1,32 (d, 1Н), 1,39-1,5 (m, 1Н), 1,55 (d, 1Н), 1,77 (d, 1Н), 1,85 (d, 1Н), 2,01 (d, 1Н), 2,11 (s, 4Н), 2,82-2,97 (m, 1Н), 3,66-3,85 (m, 1Н), 5,97 (s, 1Н), 6,86 (d, 1Н), 8,04 (d, 5Н), 11,64 (s, 1Н), 13,10 (s, 1Н).
MS масса/заряд 379,2 [М+Н]+.
Пример 45. (1R,2R и 1S,2S)-N-(4-Метил-1,3-оксазол-2-ил)-2-[4-(1H-пиразол-5-ил)бензоил] циклогексанкарбоксамид
Стадия 1. (1R,2R и 1S,2S)-2-(4-Бромбензоил)-N-(4-метил-1,3-оксазол-2-ил)циклогексан-карбоксамид.
DIPEA (336 мкл, 1,93 ммоль) и TBTU (371 мг, 1,16 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору (1R,2R и ^^)-2-(4-бромбензоил)циклогексанкарбоновой кислоты (300 мг, 0,96 ммоль) и 4-метил-1,3-оксазол-2-амина (113 мг, 1,16 ммоль) в DCM (5 мл) и реакционную смесь перемешивали при rt в течение 3 дней. Реакционную смесь промывали Na2CO3 (1 M, водн.) и фазы разделяли. Органический слой высушивали с использованием фазового сепаратора и концентрировали in vacuo. Неочищенный продукт очищали посредством флэш-хроматографии (40% EtOAc в гептане) с получением соединения, указанного в подзаголовке (85 мг, 23%).
Стадия 2. (1R,2R и 1S,2S)-N-(4-Метил-1,3-оксазол-2-ил)-2-[4-(1H-пиразол-5-ил)бензоил]цикло-гексанкарбоксамид.
K2CO3 (113 мг, 0,82 ммоль), растворенный в воде (1 мл), добавляли к смеси (1R,2R и 1S,2S)-2-(4-бромбензоил)-N-(4-метил-1,3-оксазол-2-ил)циклогексанкарбоксамида (пример 45, стадия 1, 80 мг, 0,20 ммоль), 1Н-пиразол-5-илбороновой кислоты (46 мг, 0,41 ммоль) и Pd(dppf)C12-DCM (13,2 мг, 0,02 ммоль) в диоксане (2 мл). Реакционную смесь выпаривали и продували азотом (г) и затем нагревали при 80°C в течение 2,5 ч. Реакционную смесь распределяли между EtOAc и NaHCO3 (нас., водн.). Органическую фазу фильтровали с использованием фазового сепаратора, концентрировали in vacuo и неочищенный продукт очищали посредством флэш-хроматографии (80% EtOAc в гептане). Содержащие продукт фракции собирали, выпаривали и растирали с Et2O. Неочищенный продукт очищали посредством флэш-хроматографии (80% EtOAc в гептане) и содержащие продукт фракции объединяли и выпаривали до сухого состояния и в конце растирали с Et2O с получением титульного соединения (21 мг, 28%).
1Н ЯМР (500 МГц, CDC13, 28°C) 5 1,15-1,38 (m, 2Н), 1,38-1,57 (m, 1Н), 1,77-1,94 (m, 3Н), 2,07 (d, 5Н), 2,92 (d, 1Н), 3,69-3,87 (m, 1Н), 6,69 (d, 1Н), 7,09 (s, 1Н), 7,65 (d, 1Н), 7,86 (d, 2Н), 8,02 (d, 2Н).
MS масса/заряд 377,2 [М-Н]-.
Пример 46. (1R,2R и 1S,2S)-N-(5-Циано-1-метил-1H-пиразол-4-ил)-2-[4-(3-метил-1H-пиразол-5-ил)бензоил]циклогексанкарбоксамид
(±)-транс
Стадия 1. (1R,2R и 1S,2S)-N-(5-Циано-1-метил-1H-пиразол-4-ил)-2-{4-[3-метил-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]бензоил}циклогексанкарбоксамид.
Pd(dtbpf)C12 (6,97 мг, 10,84 мкмоль) и раствор K2CO3 (150 мг, 1,08 ммоль) в воде (1,5 мл) добавляли
к смеси (1R,2R и 1S,2S)-2-(4-бромбензоил)-N-(5-циано-1-метил-1H-пиразол-4-
ил)циклогексанкарбоксамида (промежуточное соединение 43, 150 мг, 0,36 ммоль) и 3-метил-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола (промежуточное соединение 3, 106 мг, 0,36 ммоль) в диоксане (2 мл), и реакционную смесь выпаривали, и продували азотом (г) три раза, и затем нагревали при 80°C в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли EtOAc и органическую фазу промывали два раза NaC1 (нас., водн.). Объединенную водную фазу экстрагировали два раза с помощью EtOAc. Объединенный органический слой высушивали с использованием фазового сепаратора и концентрировали in vacuo с получением соединения, указанного в подзаголовке (180 мг).
MS масса/заряд 499,3 [М-Н]-.
Стадия 2. (1R,2R и 1S,2S)-N-(5-Циано-1-метил-1H-пиразол-4-ил)-2-[4-(3-метил-1H-пиразол-5-ил)бензоил]циклогексанкарбоксамид.
Раствор HC1 (4 М в диоксане, 0,5 мл) в воде (0,5 мл) добавляли к раствору (1R,2R и 1S,2S)-N-(5-циано-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-{4-[3-метил-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]бензоил}циклогексанкарбоксамида (пример 45, стадия 1, 180 мг) в диоксане (2 мл) и реакционную смесь перемешивали при rt в течение 15 мин. Реакционную смесь концентрировали и неочищенный продукт очищали посредством препаративной HPLC на колонке Waters Sunfire C18 OBD (5 мкм, 150x19 ID мм) с использованием градиента 5-95% MeCN в буферной системе HCO2H/H2O (0,1 М, pH3) и затем посредством препаративной HPLC на колонке XBridge C18 (10 мкм, 250x19 ID мм) с использованием градиента 20-60% MeCN в буферной системе H2O/MeCN/NH3 (95/5/0,2) в качестве подвижной фазы с получением титульного соединения (28 мг, 19%).
1Н ЯМР (500 МГц, DMSO) 5 1,09-1,23 (m, 1Н), 1,33 (t, 1Н), 1,4-1,57 (m, 2Н), 1,76 (d, 1Н), 1,84 (d, 1Н), 1,98 (d, 1Н), 2,05 (d, 1Н), 2,27 (s, 3Н), 2,86-2,94 (m, 1Н), 3,69-3,78 (m, 1Н), 3,89 (s, 3Н), 6,56 (s, 1Н), 7,70 (s, 1Н), 7,88 (d, 2Н), 8,00 (d, 2Н), 10,51 (s, 1Н), 12,7 (s, 1Н).
MS масса/заряд 417,1 [М+Н]+.
Пример 47. (1R,2R и 1S,2S)-N-(3-Циклопропил-1,2,4-тиадиазол-5-ил)-2-[4-(1H-пиразол-5-ил)бензоил] циклогексанкарбоксамид
(±)-транс
Стадия 1. (1R,2R и 1S,2S)-2-(4-Бромбензоил)-N-(3-циклопропил-1,2,4-тиадиазол-5-ил)циклогексанкарбоксамид.
T3P (50% в EtOAc, 383 мкл, 0,64 ммоль) добавляли к смеси (1R,2R и 1S,2S)-2-(4-бромбензоил)циклогексанкарбоновой кислоты (100 мг, 0,32 ммоль), 3-циклопропил-1,2,4-тиадиазол-5-амина (91 мг, 0,64 ммоль) и Et3N (134 мкл, 0,96 ммоль) в EtOAc (3 мл) и реакционную смесь нагревали в реакторе для микроволновой обработки при 150°C в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавляли EtOAc и органическую фазу экстрагировали с помощью NaHCO3 (нас., водн.) и солевого раствора, высушивали с использованием фазового сепаратора и концентрировали in vacuo с получением соединения, указанного в подзаголовке (151 мг).
MS масса/заряд 434,2 [М+Н]+.
Стадия 2. (1R,2R и 1S,2S)-N-(3-Циклопропил-1,2,4-тиадиазол-5-ил)-2-[4-(1H-пиразол-5-ил)бензоил]циклогексанкарбоксамид.
Раствор K3PO4 (204 мг, 0,96 ммоль) в воде (0,9 мл) добавляли к смеси (1R,2R и 1S,2S)-2-(4-бромбензоил)-N-(3-циклопропил-1,2,4-тиадиазол-5-ил)циклогексанкарбоксамида (пример 47, стадия 1, 139 мг, 0,32 ммоль), 1Н-пиразол-5-илбороновой кислоты (36 мг, 0,32 ммоль) и Pd(dppf)C12-DCM (26 мг, 0,03 ммоль) в смеси DME (2,4 мл) и EtOH (0,8 мл) и реакционную смесь нагревали при 140°C в течение 15 мин. Реакционную смесь разбавляли EtOAc и органическую фазу промывали водой, высушивали с использованием фазового сепаратора и концентрировали in vacuo. Неочищенный продукт очищали посредством препаративной HPLC на колонке Xbridge Prep OBD C18 (5 мкм, 150x19 ID мм) с использованием градиента 5-95% MeCN в буферной системе H2O/NH3 (100/0,2, pH10) в качестве подвижной фазы с получением титульного соединения (35 мг, 26%).
1Н ЯМР (600 МГц, DMSO) 5 0,85-1,05 (m, 4Н), 1,09-1,24 (m, 1Н), 1,32 (d, 1Н), 1,39-1,51 (m, 1Н), 1,81 (dd, 2Н), 1,96-2,21 (m, 3Н), 2,95-3,09 (m, 1Н), 3,72-3,87 (m, 1Н), 6,86 (d, 1Н), 7,85 (s, 1Н), 7,89-8,14 (m, 4Н), 13,10 (s, 2Н).
MS масса/заряд 422,2 [М+Н]+.
Пример 48. (1R,2R и 1S,2S)-N-(3-Метил-1,2-тиазол-5-ил)-2-[4-(1H-пиразол-5-ил)бензоил]цикло-гексанкарбоксамид
(±)-транс
Раствор K3PO4 (38 мг, 0,18 ммоль) в воде (0,2 мл) добавляли к смеси (1R,2R и 1S,2S)-2-(4-бромбензоил)-N-(3-метил-1,2-тиазол-5-ил)циклогексанкарбоксамида (промежуточное соединение 100, 24 мг, 0,06 ммоль), 1Н-пиразол-5-илбороновой кислоты (7 мг, 0,06 ммоль) и Pd(dppf)C12 (5 мг, 5,89 мкмоль) в смеси DME (0,6 мл) и EtOH (0,2 мл) и реакционную смесь нагревали при 140°C в течение 15 мин. Реакционную смесь разбавляли EtOAc и органическую фазу экстрагировали с помощью воды, высушивали с использованием фазового сепаратора и концентрировали in vacuo. Неочищенный продукт очищали посредством препаративной HPLC на колонке Xbridge Prep C18 OBD (5 мкм, 150x19 ID мм) с использованием градиента 5-95% MeCN в буферной системе H2O/NH3 (100/0,2, pH10) в качестве подвижной фазы с получением титульного соединения (8 мг, 35%).
1Н ЯМР (600 МГц, DMSO) 5 1,1-1,3 (m, 1Н), 1,3-1,44 (m, 1Н), 1,44-1,64 (m, 2Н), 1,78 (d, 1Н), 1,86 (d, 1Н), 1,97-2,12 (m, 2Н), 2,29 (s, 3Н), 2,84-3,04 (m, 1Н), 3,81 (s, 1Н), 6,69 (s, 1Н), 6,86 (d, 1Н), 7,73-8,15 (m, 5Н), 11,96 (s, 1Н), 13,10 (s, 1Н).
MS масса/заряд 395,2 [М+Н]+.
Пример 49. (1R,2R и 1S,1S)-N-(4-Циано-3-метил-1,2-тиазол-5-ил)-2-[4-(1H-пиразол-5-ил)бензоил] циклогексанкарбоксамид
(±)-транс
Раствор K3PO4 (74 мг, 0,35 ммоль) в воде (0,3 мл) добавляли к смеси (1R,2R и 1S,1S)-2-(4-бромбензоил)-N-(4-циано-3-метил-1,2-тиазол-5-ил)циклогексанкарбоксамида (промежуточное соединение 101, 51 мг, 0,12 ммоль), 1Н-пиразол-5-илбороновой кислоты (13 мг, 0,12 ммоль) и Pd(dppf)C12-DCM (10 мг, 0,01 ммоль) в смеси (1 мл) и EtOH (0,3 мл) и реакционную смесь нагревали при 140°C в течение 15 мин. Реакционную смесь разбавляли EtOAc и органическую фазу промывали водой, высушивали с использованием фазового сепаратора и концентрировали in vacuo. Неочищенный продукт очищали посредством препаративной HPLC на колонке Xbridge Prep C18 OBD (5 мкм, 150x19 ID мм) с использованием градиента 5-95% MeCN в буферной системе H2O/NH3 (100/0,2, pH10) в качестве подвижной фазы с получением титульного соединения (14 мг, 29%).
1Н ЯМР (600 МГц, DMSO) 5 1,15-1,24 (m, 1Н), 1,28-1,39 (m, 1Н), 1,46 (d, 1Н), 1,59 (d, 1Н), 1,78 (s, 1Н), 1,87 (d, 1Н), 2,05 (s, 1Н), 2,12 (d, 1Н), 2,41 (s, 3Н), 3,21 (s, 1Н), 3,84 (s, 1Н), 6,86 (d, 1Н), 7,76-8,2 (m, 5Н), 12,83 (s, 1Н), 13,10 (s, 1Н).
MS масса/заряд 420,1 [M+]+.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Соединение формулы (IV)
или его фармацевтически приемлемая соль, где X1 представляет собой CH или CCH3;
представляет собой -Н или -F;
представляет собой -Н или -CH3 и представляет собой -Н или CH3.
2. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где X1 представляет собой CH.
3. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где R2 представляет собой Н.
4. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где R4 представляет собой -CH3.
5. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где R8 представляет собой Н.
но из
6. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где указанное соединение выбра-
(1R,2R)-2-[4-(3-метил-1H-пиразол-5-ил)бензоил]-N-(4-оксо-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a] пиразин-3 -ил)циклогексанкарбоксамида;
(1R,2R)-N-(5-метил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиразин-3-ил)-2-[4-(5-метил-1H-пиразол-3-ил)бензоил]циклогексанкарбоксамида;
(1R,2R)-N-(5-метил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиразин-3-ил)-2-[4-(1H-пиразол-3-ил)бензоил]циклогексанкарбоксамида;
(1R,2R)-N-(4-оксо-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиразин-3-ил)-2-[4-(1H-пиразол-5-ил)бензоил]циклогексанкарбоксамида;
(1R,2R)-N-(2-метил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиразин-3-ил)-2-[4-(5-метил-1H-пиразол-3-ил)бензоил]циклогексанкарбоксамида и
(1R,2R)-N-(2-метил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиразин-3-ил)-2-[4-(1H-пиразол-5-ил)бензоил]циклогексанкарбоксамида.
7. Соединение по п.1, которое представляет собой (1R,2R)-2-[4-(3-метил-1H-пиразол-5-ил)бензоил]-N-(4-оксо-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиразин-3-ил)циклогексанкарбоксамид, или его фармацевтически приемлемая соль.
8. Соединение по п.1, которое представляет собой (1R,2R)-2-[4-(3-метил-1H-пиразол-5-ил)бензоил]-N-(4-оксо-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиразин-3-ил)циклогексанкарбоксамид.
9. Фармацевтическая композиция для ингибирования белка, активирующего 5-липоксигеназу (FLAP), содержащая соединение по любому из пп.1-8 или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или наполнитель.
10. Применение соединения по любому из пп.1-8 или его фармацевтически приемлемой соли в лечении или профилактике заболеваний и состояний, при которых благоприятным является ингибирование
FLAP.
11. Способ лечения заболеваний или состояний, при которых благоприятным является ингибирова-ние FLAP, включающий введение нуждающемуся в этом пациенту эффективного количества соединения формулы (IV) или его фармацевтически приемлемой соли, как определено в любом из пп.1-8.
Евразийская патентная организация, ЕАПВ Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
032221
032221
- 1 -
- 1 -
(19)
032221
032221
- 1 -
- 1 -
(19)
032221
032221
- 4 -
- 3 -
(19)
032221
032221
- 11 -
- 12 -
032221
032221
- 11 -
- 12 -
032221
032221
- 11 -
- 12 -
032221
032221
- 13 -
- 12 -
032221
032221
- 14 -
- 14 -
032221
032221
- 20 -
- 20 -
032221
032221
- 20 -
- 20 -
032221
032221
- 22 -
- 22 -
032221
032221
- 22 -
- 22 -
032221
032221
- 51 -
032221
032221
- 54 -
- 54 -
032221
032221
- 72 -
032221
032221
- 75 -
- 75 -
032221
032221
- 80 -
032221
032221
- 83 -
- 83 -
|
