|
|
больше ...
Термины запроса в документе
Реферат
[RU] 1. Соединение, представленное формулой (I)  где кольцо А представляет собой бензольное кольцо, необязательно замещенное 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена и C 1-6 алкильной группы; R 1 представляет собой атом водорода или C 1-6 алкильную группу, замещенную одним СООН; R 2 представляет собой C 1-6 алкильную группу, замещенную одной или двумя СООН, или его фармацевтически приемлемая соль. 2. N-(((3S)-6-((4-Карбамимидамидобензоил)окси)-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ил)ацетил)-L-аспарагиновая кислота или ее фармацевтически приемлемая соль. 3. N-(((3R)-6-((4-Карбамимидамидобензоил)окси)-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ил)ацетил)-L-аспарагиновая кислота или ее фармацевтически приемлемая соль. 4. N-((6-((4-Карбамимидамидобензоил)окси)-4-метил-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ил)ацетил)-L-аспарагиновая кислота или ее фармацевтически приемлемая соль. 5. Лекарственное средство, полезное в качестве ингибитора энтеропептидазы, включающее соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемую соль. 6. Лекарственное средство для профилактики или лечения ожирения, включающее соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемую соль. 7. Лекарственное средство для профилактики или лечения сахарного диабета, включающее соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемую соль. 8. Способ профилактики или лечения ожирения у млекопитающих, включающий введение указанному млекопитающему эффективного количества соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли. 9. Способ профилактики или лечения сахарного диабета у млекопитающих, включающий введение указанному млекопитающему эффективного количества соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли. 10. Способ ингибирования энтеропептидазы у млекопитающих, включающий введение указанному млекопитающему эффективного количества соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли. 11. Применение соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли для получения средства для профилактики или лечения ожирения. 12. Применение соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли для получения средства для профилактики или лечения сахарного диабета. 13. Применение соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли при профилактике или лечении ожирения. 14. Применение соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли при профилактике или лечении сахарного диабета.
Полный текст патента
(57) Реферат / Формула:
1. Соединение, представленное формулой (I) где кольцо А представляет собой бензольное кольцо, необязательно замещенное 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена и C 1-6 алкильной группы; R 1 представляет собой атом водорода или C 1-6 алкильную группу, замещенную одним СООН; R 2 представляет собой C 1-6 алкильную группу, замещенную одной или двумя СООН, или его фармацевтически приемлемая соль. 2. N-(((3S)-6-((4-Карбамимидамидобензоил)окси)-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ил)ацетил)-L-аспарагиновая кислота или ее фармацевтически приемлемая соль. 3. N-(((3R)-6-((4-Карбамимидамидобензоил)окси)-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ил)ацетил)-L-аспарагиновая кислота или ее фармацевтически приемлемая соль. 4. N-((6-((4-Карбамимидамидобензоил)окси)-4-метил-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ил)ацетил)-L-аспарагиновая кислота или ее фармацевтически приемлемая соль. 5. Лекарственное средство, полезное в качестве ингибитора энтеропептидазы, включающее соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемую соль. 6. Лекарственное средство для профилактики или лечения ожирения, включающее соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемую соль. 7. Лекарственное средство для профилактики или лечения сахарного диабета, включающее соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемую соль. 8. Способ профилактики или лечения ожирения у млекопитающих, включающий введение указанному млекопитающему эффективного количества соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли. 9. Способ профилактики или лечения сахарного диабета у млекопитающих, включающий введение указанному млекопитающему эффективного количества соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли. 10. Способ ингибирования энтеропептидазы у млекопитающих, включающий введение указанному млекопитающему эффективного количества соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли. 11. Применение соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли для получения средства для профилактики или лечения ожирения. 12. Применение соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли для получения средства для профилактики или лечения сахарного диабета. 13. Применение соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли при профилактике или лечении ожирения. 14. Применение соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли при профилактике или лечении сахарного диабета.
Евразийское <"> 032201 <13> В1
патентное
ведомство
<12> ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОМУ ПАТЕНТУ
<45> Дата публикации и выдачи патента
2019.04.30 <21> Номер заявки
201691619 <22> Дата подачи заявки
2015.02.12
<51> Int. Cl. C07D 307/81 (2006.01) A61K31/343 (2006.01) A61P 3/00 (2006.01)
<54> КОНДЕНСИРОВАННЫЕ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ
<31> 2014-025832
<32> 2014.02.13
<33> JP
<43> 2017.01.30
<86> PCT/JP2015/000639
<87> WO 2015/122187 2015.08.20
<71> <73> Заявитель и патентовладелец:
ТАКЕДА ФАРМАСЬЮТИКАЛ КОМПАНИ ЛИМИТЕД (JP)
<72> Изобретатель:
Сасаки Минору, Какегава Кейко, Кикути Фумиаки, Икеда Зенити, Нисикава Еити (JP)
<74> Представитель:
Медведев В.Н. (RU)
<56> WO-A1-2013039187
ZLATOIDSKY P. ET AL.: "Synthesis and structure-activity relationship study of the new set of trypsin-like proteinase inhibitors", EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, EDITIONS SCIENTIFIQUE ELSEVIER, PARIS, FR, vol. 34, no. 12, 1 December 1999 (1999-12-01), pages 1023-1034, XP004186871, ISSN: 0223-5234, DOI: 10.1016/S0223-5234(99)00123-3, fig. 1; compound
US-A-5116985 JP-A-H03200764
EP-A1-2511271 WO-A1-2014142219
<57> В изобретении предложены конденсированные гетероциклические соединения, обладающие ингибирующим энтеропептидазу действием, и применение указанных соединений в качестве лекарственных средств для лечения или профилактики ожирения, сахарного диабета и т.д. Более конкретно, предложены соединения, представленные следующей формулой (I), где каждый символ имеет указанные в описании значения, или их соли и использование указанных соединений в качестве лекарственных средств для лечения или профилактики ожирения, сахарного диабета и т.д.
Родственные заявки
Настоящая заявка испрашивает приоритет японской патентной заявки № 2014-25832, поданной 13 февраля 2014 г., содержание которой включено в описание посредством ссылки.
Область техники, к которой относится изобретение Настоящее изобретение относится к конденсированным гетероциклическим соединениям, которые обладают ингибирующей энтеропептидазу активностью, и которые можно использовать для лечения или профилактики ожирения, сахарного диабета и т.д., и к содержащим их лекарственным средствам.
Уровень техники
Энтеропептидаза представляет собой серинпротеазу, которая превращает трипсиноген, который после приема пищи секретируется из поджелудочной железы, в трипсин. Трипсин в состоянии, активированном энтеропептидазой, затем активирует предшественники протеазы, такие как химотрипсиноген, прокарбоксипептидаза и проэластаза. Такие активные формы протеаз разлагают пищевые белки на аминокислотные звенья, и образовавшиеся аминокислоты абсорбируются из тонкого кишечника. Таким образом, ингибиторы энтеропептидаз способны подавлять разложение белков и абсорбцию и могут использоваться в качестве терапевтических лекарственных средств для борьбы с ожирением.
Примеры гетероциклических соединений включают следующие.
(1) Соединения, которые обладает ингибирующей трипсин активностью, и которые можно использовать для лечения или профилактики почечных заболеваний и заболеваний, включающих трипсин, причем указанное соединение представлено следующей формулой:
N НИ, Н
[Формула 1]
где кольцо А представляет собой
(а) , (Ь)
[Формула 2] R1 представляет собой Н, галоген, низший алкил или ОН;
R представляет собой Н, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенное ароматическое гетероциклическое кольцо, необязательно замещенное неароматическое гетероциклическое кольцо, арил, необязательно замещенный -С(О)-низшим алкиленом или необязательно замещенный низший алкил;
L1 представляет собой -У1-низший алкилен-Y2- или -С(О)-1Ч^6)-; Y1 представляет собой связь или -С(О)-; Y2 представляет собой связь, -N(R6)- или -С(О)-Ы (R6)-;
L представляет собой -(низший алкилен, необязательно замещенный CO2H или т.п.)-, ^3-циклогександиил^4- или ^3-фенилен^4- или L2 вместе с R2 могут образовывать необязательно замещенный циклический амино;
Y3 представляет собой связь или низший алкилен; Y4 представляет собой связь, низший алкилен или -С(О)-;
R3 представляет собой Н, низший алкил, необязательно замещенный галогеном, галоген, ОН, -О-низший алкил, циклоалкил, арил или т.п.;
R4 представляет собой низший алкил, необязательно замещенный галогеном, галоген, ОН, -О-низший алкил, циклоалкил, арил или т.п.;
R5 и R6 каждый представляет собой Н или низший алкил;
X1, X2, и X3 каждый представляет собой СН или N, при условии, что по меньшей мере один из X1, X2 и X3 представляет собой N;
m представляет собой целое число от 0 до 4; р представляет собой целое число от 0 до 3;
q представляет собой целое число от 0 до 4 (патентная литература 1).
(2) Соединения, которые обладают ингибирующей серинпротеазу активностью, и которые можно использовать для лечения или профилактики ожирения, гиперлипидемии, сахарного диабета, диабетических осложнений и метаболического синдрома, причем указанные соединения представлены следующей формулой:
(Г ^BetAr- X-Y-A R2
[Формула 3] где R1, R2, R3 и R4 каждый представляет собой Н или т.п.;
HetAr представляет собой необязательно замещенное гетероароматическое кольцо; X представляет собой необязательно замещенный низший алкилен или т.п.; Y представляет собой карбонил или т.п.; А представляет собой
[Формула 4]
или т. п.;
R6 и R7 каждый представляет собой Н, необязательно замещенный низший алкил или т.п. (патентная литература 2).
(3) Соединения, которые обладают ингибирующей серинпротеазу активностью, и которые можно использовать для лечения или профилактики ожирения, гиперлипидемии, сахарного диабета, диабетических осложнений и метаболического синдрома, причем указанные соединения представлены следующей формулой:
[Формула 5]
где D представляет собой бензольное кольцо, нафталиновое кольцо или пиридиновое кольцо;
Het представляет собой гетероциклическое кольцо;
R1 представляет собой Н или т.п.;
R2 представляет собой нитро, низший алкил или т.п.;
X представляет собой необязательно замещенный низший алкилен;
Z представляет собой -N(R3)- (где R3 представляет собой Н, необязательно замещенный низший ал-кил, необязательно замещенный низший циклоалкил или т.п.); Y представляет собой простую связь или -(СН2)Р-С^4?1)^4Ь)-(СН2)С1- (где R4a и R4b каждый представляет собой Н, низший алкил или аралкил, и р и q каждый представляет собой целое число от 0 до 5); и
А представляет собой -C02R6 (где R6 представляет собой Н или низший алкил) или
N - ^QQgy
II \ L
0 R5
[Формула б]
(где Q представляет собой необязательно замещенный низший алкилен, и R7 представляет собой Н или низший алкил) (патентная литература 3).
(4) Соединения, которые обладает ингибирующим энтеропептидазу действием, и которые можно использовать для лечения или профилактики ожирения и заболеваний, связанных с аномальным метаболизмом жиров, причем указанные соединения представлены следующей формулой:
R1 R2
[Формула 7]
где B представляет собой бор;
W представляет собой азотсодержащую функциональную группу
G1 G2
(c)т 9
Y G3
Ql G1 -N.^N.
G2 G3
[Формула 8] X представляет собой линкер (СХ1Х2)р;
Y и Z каждый представляет собой ОН или OR (где R представляет собой алкил), гомоциклическое кольцо, гетероциклическое кольцо или т.п.;
R1 представляет собой аминоацил, ацил или т.п.;
R2 представляет собой Н, алкил или OR (где R представляет собой Н или алкил) (патентная литература 4).
(5) Соединения, которые обладают ингибирующим серинпротеазу действием, и которые можно использовать для лечения или профилактики ожирения, сахарного диабета и т.д., причем указанные соединения представлены следующей формулой:
о' VSV" "V
[Формула 9]
где R1 и R2 каждый представляет собой алкил или т.п. и
X представляет собой -OR3, -NR4R5 или т.п. (патентная литература 5).
Список литературы
Патентная литература: [ПТЛ 1]: WO 2013/039187, [ПТЛ 2]: WO 2011/071048,
[ПТЛ 3]: WO 2012/169579,
[ПТЛ 4]: WO 2009/071601,
[ПТЛ 5]: WO 2013/187533.
Сущность изобретения
Техническая проблема.
Целью настоящего изобретения является создание конденсированных гетероциклических соединений, которые обладали бы превосходным ингибирующим энтеропептидазу действием, и которые можно было бы использовать для лечения или профилактики ожирения, сахарного диабета и т.д., и включающих их лекарственных средств.
Решение проблемы.
Авторы настоящего изобретения предприняли тщательные исследования для достижения поставленной цели, и затем завершили настоящее изобретение, обнаружив, что представленные далее формулой (I) соединения обладают превосходным ингибирующим энтеропептидазу действием.
Соответственно настоящее изобретение представляет собой следующее:
[1] Соединение, представленное формулой (I)
(I)
где кольцо А представляет собой бензольное кольцо, необязательно замещенное 1-3 заместителями, выбранными из атомов галогенов и C1-6 алкильной группы;
R1 представляет собой атом водорода или C1-6 алкильную группу, замещенную СООН; и
R2 представляет собой C1-6 алкильную группу, замещенную одним или двумя СООН, или его соль (здесь и далее иногда именуемые как соединения (I)).
[3] Соединение в соответствии с вышеуказанной формулой [1] или его соль, где R1 представляет собой атом водорода или C1-6 алкильную группу, замещенную одним СООН.
[6] N-(((3S)-6-((4-Карбамимидамидобензоил)окси)-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ил)ацетил)-L-аспа-рагиновая кислота или ее соли.
[7] N-(((3R)-6-((4-Карбамимидамидобензоил)окси)-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ил)ацетил)-L-аспа-рагиновая кислота или ее соли.
[8] N-((6-((4-Карбамимидамидобензоил)окси)-4-метил-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ил)ацетил)-L-аспарагиновая кислота или ее соли.
[9] Лекарственное средство, включающее соединение вышеуказанной формулы [1] или его соли.
[10] Лекарственное средство по вышеуказанному п.[9], которое является ингибитором энтеропеп-тидазы.
[11] Лекарственное средство по вышеуказанному п.[9], которое является средством для профилактики или лечения ожирения.
[12] Лекарственное средство по вышеуказанному п.[9], которое является средством для профилактики или лечения сахарного диабета.
[13] Способ профилактики или лечения ожирения у млекопитающих, включающий введение указанному млекопитающему эффективного количества соединения в соответствии с вышеуказанной формулой [1] или его соли.
[14] Способ профилактики или лечения сахарного диабета у млекопитающих, включающий введение указанному млекопитающему эффективного количества соединения в соответствии с вышеуказанной формулой [1] или его соли.
[15] Способ ингибирования энтеропептидазы у млекопитающих, включающий введение указанному млекопитающему эффективного количества соединения в соответствии с вышеуказанной формулой [1] или его соли.
[16] Применение соединения в соответствии с вышеуказанной формулой [1] или его соли для получения средства для профилактики или лечения ожирения.
[17] Применение соединения в соответствии с вышеуказанной формулой [1] или его соли для получения средства для профилактики или лечения сахарного диабета.
[18] Соединения в соответствии с вышеуказанной формулой [1] или их соли для применения для профилактики или лечения ожирения.
[19] Соединения в соответствии с вышеуказанной формулой [1] или их соли для применения для профилактики или лечения сахарного диабета.
Благоприятные эффекты настоящего изобретения
Соединения (I) обладают превосходной ингибирующей энтеропептидазу активностью и их можно использовать для лечения или профилактики ожирения, сахарного диабета и т.д.
Подробное описание предпочтительного варианта изобретения
Далее настоящее изобретение раскрыто более подробно.
Определения каждого из заместителей, использованных в рассматриваемом описании, подробно раскрыты далее. Если не указано иначе, каждый заместитель имеет следующие определения.
В рассматриваемом описании примеры "атомов галогенов" включают фтор, хлор, бром и йод.
В рассматриваемом описании примеры "C1-6 алкильной группы" включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил, 1-этилпропил, гек-сил, изогексил, 1,1-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 3,3-диметилбутил и 2-этилбутил.
Здесь и далее, каждый символ формулы (I) раскрыт далее.
Кольцо А представляет собой бензольное кольцо, необязательно замещенное 1-3 (предпочтительно 1) заместителями, выбранными из атомов галогенов и C1-6 алкильной группы.
Кольцо А предпочтительно является бензольным кольцом, необязательно замещенным 1-3 (предпочтительно 1) заместителями, выбранными из атомов галогенов (например, атомов фтора) и C1-6 ал-кильных групп (например, метилом), еще более предпочтительно бензольное кольцо.
R1 представляет собой атом водорода или C1-6 алкильную группу (например, метил, этил), замещенную СО ОН.
R1 предпочтительно представляет собой атом водорода или C1-6 алкильную группу (например, метил, этил), замещенную одним СООН, более предпочтительно атом водорода.
R2 представляет собой C1-6 алкильную группу (например, метил, этил, пропил), замещенную одним или двумя СООН.
R2 предпочтительно представляет собой C1-6 алкильную группу (например, метил, этил, пропил), замещенную одним или двумя СООН, более предпочтительно C1-6 алкильной группой (например, этилом), замещенной двумя СООН.
В формуле(1) частичная структура представлена формулой (II)
А I ^ R1 "О
(II)
и предпочтительно является структурой, представленной формулой (III)
г (III) Конкретные примеры предпочтительных соединений (I) включают следующие: Соединение А.
Соединение (I), где кольцо А представляет собой бензольное кольцо, необязательно замещенное 1-3 (предпочтительно 1) заместителями, выбранными из атомов галогенов (например, атома фтора) и C1-6 алкильной группы (например, метила);
R1 представляет собой атом водорода или C1-6 алкильную группу (например, метил, этил), замещенную одним СООН; и
R2 представляет собой C1-6 алкильную группу (например, метил, этил, пропил), замещенную одним или двумя СООН. Соединение В. Соединение (I), где
кольцо А представляет собой бензольное кольцо; R1 представляет собой атом водорода;
R2 представляет собой C1-6 алкильную группу (например, этил), замещенную двумя СООН.
Примеры солей соединений, представленных формулой (I), включают соли металлов, соли аммония, соли органических оснований, соли неорганических кислот, соли органических кислот, соли основных или кислотных аминокислот и т.п.
Предпочтительные примеры солей металлов включают соли щелочных металлов, такие как соли натрия, соли калия и т.п.; соли щелочноземельных металлов, такие как соли кальция, соли магния, соли бария и т.п.; соли алюминия и т.п.
Предпочтительные примеры солей органических оснований включают соли триметиламина, три-этиламина, пиридина, пиколина, 2,6-лутидина, этаноламина, диэтаноламина, триэтаноламина, циклогек-силамина, дициклогексиламина, ^№-дибензилэтилендиамина и т.п.
Предпочтительные примеры солей неорганических кислот включают соли хлористоводородной кислоты, бромистоводородной кислоты, азотной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты и т.п.
Предпочтительные примеры солей органических кислот включают соли муравьиной кислоты, уксусной кислоты, трифторуксусной кислоты, фталевой кислоты, фумаровой кислоты, щавелевой кислоты, винной кислоты, малеиновой кислоты, лимонной кислоты, янтарной кислоты, яблочной кислоты, метан-сульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты, р-толуолсульфоновой кислоты и т.п.
Предпочтительные примеры солей основных аминокислот включают соли аргинина, лизина, орни-тина и т.п. Предпочтительные примеры солей кислотных аминокислот включают соли аспарагиновой кислоты, глутаминовой кислоты и т.п.
Среди вышеперечисленных солей предпочтительны фармацевтически приемлемые соли.
Соединение (I) может являться пролекарством.
Пролекарство соединения (I) представляет собой соединение, которое превращается в соединение (I) в реакции с ферментом, желудочным соком и т.д. в физиологических условиях живого организма, то есть, соединение, которое превращается в соединение (I) в результате окисления, восстановления, гидролиза и т. п. в зависимости от фермента; соединение, которое превращается в соединение (I) в результате гидролиза и т.д. под действием желудочного сока и т.д.
Примеры пролекарств соединения (I) включают: соединения, в которых аминогруппа в соединении (I) является ацилированной, алкилированной или фосфорилированной (например, соединения, в которых аминогруппа в соединении (I) является эйкозанилированной, аланилированной, пентиламинокарбонили-рованной, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метоксикарбонилированной, тетрагидрофуранилирован-ной, пирролилдилметилированной, пивалоилоксиметилированнй или трет-бутилированной и т.п.); соединения, в которых гидроксигруппа в соединении (I) является ацилированной, алкилированной, фосфо-рилированной или борированной (например, соединения, в которых гидроксигруппа в соединении (I) является ацетилированной, пальмитоилированной, пропаноилированной, пивалоилированной, сукцини
лированной, фумарилированной, аланилированной или диметиламинометилкарбонилированной); соединения, в которых карбоксигруппа в соединении (I) этерифицирована или амидирована (например, соединения, в которых карбоксигруппа в соединении (I) является C1-6 этерифицированной алкилом, этерифи-цированной фенилом, карбоксиметилированной, этерифицированной диметиламинометилом, этерифи-цированной пивалоилоксиметилом, этерифицированнй этоксикарбонилоксиэтилом, этерифицированной фталидилом, этерифицированной (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метилом, этилом, этерифициро-ванной циклогексилоксикарбонилом или метиламидированным); и т.п. Среди них предпочтительными являются соединения, в которых карбоксигруппа в соединении (I) этерифицирована C1-6 алкилом, таким как метил, этил, трет-бутил и т.п. Такие соединения можно получить из соединений (I) способами, известными специалистам в данной области
Пролекарство соединения (I) может также быть таким, которое превращается в соединение (I) в физиологических условиях, таким, как раскрыты IYAKUHIN no KAIHATSU (Development of Pharmaceuticals), Vol.7, Design of Molecules, p.163-198, Published by HIROKAWA SHOTEN (1990).
В рассматриваемом описании пролекарства могут образовывать соли. Примеры таких солей включают те, которые приведены в вышеуказанных примерах солей соединений, представленных формулой
(I).
Способы получения соединений настоящего изобретения раскрыты далее.
В представленных далее способах получения каждый из исходных материалов или реагентов, используемых на каждой стадии, и каждое из получаемых соединений могут образовывать соли. Примеры таких солей включают вышеуказанные соли соединений настоящего изобретения и т.п.
Если соединение, получаемое на каждой стадии, является свободным соединением, оно может превращаться в представляющую интерес соль способом, хорошо известным специалистам per se. Напротив, если соединение, получаемое на каждой стадии, представляет собой соль, ее можно превратить в свободную форму или в соль другого типа способом, хорошо известным специалистам per se.
Соединения, полученные на каждой стадии, можно использовать в последующих реакциях непосредственно в форме их реакционного раствора или после получения в виде сырого продукта. Альтернативно, соединения, полученные на каждой стадии, можно выделить и/или очистить из полученной реакционной смеси такими способами выделения, как концентрирование, кристаллизация, перекристаллизация, дистилляция, экстракция растворителем, фракционирование, хроматография и т. п. в соответствии с обычными способами.
Если соединения исходных материалов или реагентов для каждой стадии коммерчески доступны, такие коммерчески доступные продукты можно использовать непосредственно.
Для реакций на каждой стадии, время реакции может отличаться в зависимости от используемых реагентов или растворителей, и обычно составляет от 1 мин до 48 ч, предпочтительно от 10 мин до 8 ч, если не указано иначе.
Для реакций на каждой стадии, температуры реакций могут отличаться в зависимости от используемых реагентов или растворителей, и обычно составляют от -78 до 300°C, предпочтительно от -78 до 150°C, если не указано иначе.
Для реакций на каждой стадии, давление может отличаться в зависимости от используемых реагентов или растворителей, и обычно составляет от 1 до 20 атм, предпочтительно от 1 до 3 атм, если не указано иначе.
Для реакций на каждой стадии, можно использовать, например, микроволновые аппараты для синтеза, такие как инициатор производства Biotage Japan Ltd. и т.п. Температуры реакций обычно могут отличаться в зависимости от используемых реагентов или растворителей, и обычно составляют от комнатной температуры до 300°C, предпочтительно от 50 до 250°C, если не указано иначе. Время реакции составляет от 1 мин до 48 ч, предпочтительно от 1 мин до 8 ч, если не указано иначе.
Для реакций на каждой стадии реагент используют в количестве от 0,5 до 20 экв., предпочтительно от 0,8 до 5 экв., относительно субстрата, если не указано иначе. Если реагент используют в качестве катализатора, такой реагент используют в количестве от 0,001 до 1 экв., предпочтительно от 0,01 до 0,2 экв., относительно количества субстрата. Если реагент также служит реакционным растворителем, такой реагент используют в количестве, необходимом для растворения.
Для реакций на каждой стадии, реакции осуществляют без растворителя или после растворения или суспендирования в подходящем растворителе, если не указано иначе. Конкретные примеры растворителей включают растворители, раскрытые в разделе примеры, и следующие:
спирты: метанол, этанол, трет-бутиловый спирт, 2-метоксиэтанол и т.д.;
простые эфиры: диэтиловый эфир, дифениловый эфир, тетрагидрофуран, 1,2-диметоксиэтан и т.д.; ароматические углеводороды: хлорбензол, толуол и т.д.; насыщенные углеводороды: циклогексан, гексан и т.д.; амиды: ^^диметилформамид, N-метилпирролидон и т.д.; галогенированные углеводороды: дихлорметан, четыреххлористый углерод и т. д.; нитрилы: ацетонитрил и т. д.;
сульфоксиды: диметилсульфоксид и т.д.; ароматические органические основания: пиридин и т. д.; ангидриды кислот: уксусный ангидрид и т.д.;
органические кислоты: муравьиная кислота, уксусная кислота, трифторуксусная кислота и т.д.;
неорганические кислоты: хлористоводородная кислота, серная кислота и т. д.;
сложные эфиры: этилацетат и т.д.;
кетоны: ацетон, метилэтилкетон и т. д.;
вода.
Указанные растворители можно использовать в виде смеси двух или более из них в соответствующем соотношении.
Если основание используют в реакции на каждой стадии, тогда используют любое из следующих оснований, или оснований, раскрытых в разделе примеры.
Неорганические основания: гидроксид натрия, гидроксид магния и т.д. Основные соли: карбонат натрия, карбонат кальция, бикарбонат натрия и т. д.;
Органические основания: триэтиламин, диэтиламин, пиридин, 4-диметиламинопиридин, N,N-диметиланилин, 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан, 1,8-диазабицикло[5.4.0]-7-ундецен, имидазол, пиперидин и т. д.;
Алкоксиды металлов: этоксид натрия, трет-бутоксид калия и т.д. Гидриды щелочных металлов: гидрид натрия и т.д.
Амиды металлов: амид натрия, литийдиизопропиламид, литийгексаметилдисилазид и т. д. Органические соединения лития: н-бутиллитий и т. д.
Если кислоту или кислотный катализатор используют в реакции на каждой стадии, тогда используют любые из следующих кислот или кислотных катализаторов, или кислоты или кислотные катализаторы, раскрытые в разделе примеры.
Неорганические кислоты: хлористоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, бромисто-водородная кислота, фосфорная кислота и т.д.
Органические кислоты: уксусная кислота, трифторуксусная кислота, лимонная кислота, р-толуолсульфоновая кислота, 10-камфорсульфоновая кислота и т.д.
Кислоты Льюиса: комплекс трехфтористый бор-диэтиловый эфир, иодид цинка, безводный хлорид алюминия, безводный хлорид цинка, безводный хлорид железа и т.д.
Реакции на каждой стадии осуществляют в соответствии со способом, известным per se, например со способом, раскрытым Jikken Kagaku Koza (Encyckopedia of Experimental Chemistry in English), 5th Ed., Vol. 13-19 (edited by The Chemical Society of Japan); Shin Jikken Kagaku Koza (New Encyckopedia of Experimental Chemistry in English), Vol. 14-15 (edited by The Chemical Society of Japan); Reactions and Syntheses in the Organical Chemistry Laboratory, Revised, 2nd Ed. (L.F. Tietze, Th. Eicher, Nankodo Co., Ltd.); Revised Organical Name Reactions; The Reaction Mechanism and Essence (Hideo Togo, Kodansha Ltd.); OR-
GANICAL SYNTHESES Collective Volume I-VII (John Wiley & Sons Inc.); Modern Organical Synthesis in
the Laboratory Collection of Standard Experimental Procedures (Jie Jack Li, OXFORD UNIVERSITY Press); Comprehensive Heterocycles Chemistry III, Vol. 1-14 (Elsevier B.V.); Strategic Applications of Named Reactions in Organical Synthesis (translated by Kiyoshi Tomioka, published by Kagaku-Dojin Publishing Company, INC); Comprehensive Organical Transformations (VCH Publishers Inc.) (1989) и т.д. или способы, раскрытые в разделе примеры, если не указано иначе.
Реакции введения или снятия защитных групп у функциональных групп на каждой стадии осуществляют в соответствии со способом, известным per se, например способом, раскрытым в "Protective Groups in Organic; Synthesis, 4th Ed." (Theodora W. Greene, Peter G.M. Wuts), Wiley-Interscience (2007); "Protective Groups 3rd Ed." (P.J. Kocienski), Thieme Medical Publishers (2004) и т.д. или со способами, раскрытыми в разделе примеры. Примеры защитных групп для гидроксильной группы или фенольной гидроксильной группы спирта или т. п. включают защитные группы эфирного типа, такие как метоксиметиловый эфир, бензиловый эфир, трет-бутилдиметилсилиловый эфир, тетрагидропираниловый эфир, и т. п.; защитные группы типа эфиров карбоновых кислот, такие как эфир уксусной кислоты и т.п.; защитные группы типа эфиров сульфоновых кислот, таких как эфир метансульфоновой кислоты и т. п.; защитные группы типа эфиров карбоновых кислот, такие как трет-бутил карбонат и т.п.; и т.д.
Примеры защитных групп для карбонильных групп альдегидов включают защитные группы типа ацеталей, таких как диметилацеталь и т.п.; защитные группы типа циклических ацеталей, такие как циклический 1,3-диоксан и т.п.; и т.д.
Примеры защитных групп для карбонильных групп кетонов включают защитные группы типа кета-лей, таких как диметилкеталь и т. п.; защитные группы типа циклических кеталей, такие как циклический 1,3-диоксан и т.п.; защитные группы типа оксимов, таких как О-метилоксим и т.п.; защитные группы типа гидразонов, таких как ^^диметилгидразон и т.п.; и т.д.
Примеры защитных групп для карбоксильных групп включают защитные группы типа сложных эфиров, таких как метиловый эфир и т.п.; защитные группы типа амидов, таких как ^^диметиламид и т. п.; и т. д.
Примеры защитных групп для тиолов включают защитные группы эфирного типа, такие как бен-зилтиоэфир и т. п.; защитные группы типа сложных эфиров, таких как эфир тиоуксусной кислоты, тио-карбонат, тиокарбамат и т.п.; и т.д.
Примеры защитных групп для аминогрупп или ароматических гетероциклических колец, таких как имидазол, пиррол, индол или т.п., включают защитные группы типа карбаматов, таких как бензилкарба-мат и т.п.; защитные группы амидного типа, таких как ацетамид и т.п.; защитные группы типа алкилами-нов, таких как N-трифенилметиламин и т.п.; защитные группы типа сульфонамидов, таких как метан-сульфонамид и т. п.; и т.д.
Защитную группу можно удалить способами, известными per se, например способами с использованием кислот, оснований, ультрафиолетового излучения, гидразина, фенилгидразина, натрий N-метилдитиокарбамата, тетрабутиламмонийфторида, ацетата палладия или триалкилсилилгалогенида (например, триметилсилилиодида, триметилсилилбромида), способом восстановления или т. п.
В случае осуществления реакций восстановления на каждой стадии, примеры используемых восстанавливающих агентов включают гидриды металлов, такие как литийалюминийгидрид, натрийтриаце-токсиборгидрид, натрийцианоборгидрид, диизобутилалюминийгидрид (DIBAL-H), натрийборгидрид, тетраметиламмонийтриацетоксиборгидрид, и т. п.; бораны, такие как комплекс боран-тетрагидрофуран и т.п.; никель Ренея; кобальт Ренея; водород; муравьиную кислоту; и т.д. Катализаторы, такие как палла-дий-на-угле, катализатор Линдлара или т.п. можно использовать в способе восстановления углерод-углеродных двойных или тройных связей.
В случае осуществления реакций окисления на каждой стадии, примеры используемых окисляющих агентов включают перкислоты, такие как m-хлорпербензойная кислота (МСРВА), перекись водорода, трет-бутиловая гидроперекись, и т.п.; перхлораты, такие как тетрабутиламмонийперхлорат и т.п.; хлораты, такие как хлорат натрия и т. п.; хлориты, такие как хлорит натрия и т. п.; периодаты, такие как периодат натрия и т. п.; реагенты йода высокой валентности, такие как иодозилбензол и т.п.; реагенты, содержащие марганец, такие как диоксид марганца, перманганат калия и т. п.; соединения свинца, такие как тетраацетат свинца и т.п.; хром-содержащие реагенты, такие как пиридинийхлорхромат (РСС), пири-динийдихромат (PDC), реагенты Джонса и т.п.; галогенсодержащие соединения, такие как N-бромсукцинимид (NBS) и т.п.; кислород; озон; комплекс триоксид серы-пиридин; тетраоксид осмия; диоксид селена; 2,3-дихлор-5,6-дициано-1,4-бензохинон (DDQ); и т.д.
В случае осуществления реакции радикальной циклизации на каждой стадии, примеры используемых радикальных инициаторов включают азосоединения, такие как азобисизобутиронитрил (AIBN) и т. п.; водорастворимые радикальные инициаторы, такие как 4-4'-азобис-4-цианоопентановая кислота (АСРА) и т.п.; триэтилборан в присутствии воздуха или кислорода; перекись бензоила; и т.д. Примеры используемых радикальных реагентов включают трибутилстаннан, тристриметилсилилсилан, 1,1,2,2-тетрафенилдисилан, дифенилсилан, иодид самария и т.п.
В случае осуществления реакции Виттига на каждой стадии, примеры используемых реагентов Виттига включают алкилиденфосфораны. Алкилиденфосфораны можно получить способами, известными per se, например, в реакции фосфониевой соли с сильным основанием.
В случае осуществления реакции Хорнера-Эммонса на каждой стадии, примеры используемых реагентов включают эфиры фосфоноуксусной кислоты, такие как метилдиметилфосфоноацетат, этилди-этилфосфоноацетат и т.п.; и основания, такие как гидриды щелочных металлов, литийорганические соединения и т. п.
В случае осуществления реакции Фриделя-Крафтса на каждой стадии, примеры используемых реагентов включают кислоты Льюиса и хлорангидриды или алкилирующие агенты (например, алкилгалоге-ниды, спирты, олефины и т.д.). Альтернативно органические или неорганические кислоты можно использовать вместо кислот Льюиса, и ангидриды кислот, такие как уксусный ангидрид или т. п., можно использовать вместо хлорангидридов.
В случае реакций ароматического нуклеофильного замещения на каждой стадии, в качестве реагентов используют нуклеофил (например, амины, имидазол и т. д.) и основание (например, основные соли, органические основания и т. д.).
В случае осуществления реакции нуклеофильного присоединения, опосредованной карбанионом, реакции нуклеофильного 1,4-присоединения, опосредованной карбанионом (реакция присоединения Михаэля), или опосредованной карбанионом реакции нуклеофильного замещения, на каждой стадии, примеры используемых оснований для образования карбаниона включают литийорганические соединения, алкоксиды металлов, неорганические основания, органические основания и т.п.
В случае осуществления реакции Гриньяра на каждой стадии, примеры реагентов Гриньяра включают арилмагнийгалогениды, такие как фенилмагнийбромид и т.п.; и алкилмагнийгалогениды, такие как метилмагнийбромид и т. п. Реагенты Гриньяра можно получить способами, известными per se, например, в реакции алкилгалогенида или арилгалогенида с металлическим магнием в присутствии эфира или тет-рагидрофурана в качестве растворителя.
В случае осуществления реакции конденсации Кневенагеля на каждой стадии, в качестве реагентов используют активное соединение метилена, по обе стороны которого расположены две электроноакцеп
торные группы (например, малоновая кислота, диэтилмалонат, малононитрил и т. д.) и основание (например, органические основания, алкоксиды металлов, неорганические основания).
В случае осуществления реакции Вильсмеера-Хаака на каждой стадии, в качестве реагентов используют фосфорилхлорид и производные амида (например, ^^диметилформами и т.д.).
В случае осуществления реакции азидирования спиртов, алкилгалогенидов или эфиров сульфоно-вых кислот на каждой стадии, примеры используемых агентов азидирования включают дифенилфосфо-рилазид (DPPA), триметилсилилазид, азид натрия и т.п. Для азидирования спиртов, например, используют способ с использованием дифенилфосфорилазида и 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU), способ с использованием триметилсилилазида и кислоты Льюиса или т. п.
В случае осуществления реакция восстановительного аминирования на каждой стадии, примеры используемых восстанавливающих агентов включают триацетоксиборгидрид натрия, цианоборгидрид натрия, водород, муравьиную кислоту и т. п. Если в качестве субстрата используют соединение амина, примеры используемых карбонильных соединений включают параформальдегид, также как альдегиды, такие как ацетальдегид и т. п., и кетоны, такие как циклогексанон и т.п. Если в качестве субстрата используют карбонильные соединения, примеры используемых аминов включают первичные амины, такие как аммиак, метиламин, и т. п.; вторичные амины, такие как диметиламин и т.п.; и т.д.
В случае осуществления реакции Мицунобу на каждой стадии, в качестве реагентов используют эфиры азодикарбоновой кислоты (например, диэтилазодикарбоксилат (DEAD), диизопропилазодикар-боксилат (DIAD) и т.д.) и трифенилфосфин.
В случае осуществления реакции этерификации, реакции амидирования или реакции образования мочевины, на каждой стадии, примеры используемых реагентов включают ацилгалогениды, такие как хлорангидрид, бромангидрид и т.п.; ангидриды кислот, активные сложные эфиры и активированные кар-боновые кислоты, такие как эфиры серной кислоты и т.п. Примеры активаторов карбоновых кислот включают соединения, содержащие карбодиимид, такие как гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (WSCD) и т.п.; триазин-конденсирующие соединения, такие как н-гидрат 4-(4,6-диметокси-1,3,5-триазин-2-ил)-4-метилморфолинийхлорида (DMT-MM) и т.п.; агенты, конденсирующие эфиры карбоновых кислот, такие как 1,1-карбонилдиимидазол (CDI) и т.п.; дифенилфос-форилазид (DPPA); бензотриазол-1-илокси-трисдиметиламинофосфонивая соль (ВОР реагент); 2-хлор-1-метил-пиридинийиодид (реагент Мукаямы); тионилхлорид; (низший алкил)галогено-формиаты, такие как этил хлороформиат и т.п.; О-(7-азабензотриазол-1-ил)-^^№,№-тетраметилуронийгексафторфосфат (HATU); серная кислота; их комбинации; и т. д. В случае использования карбодиимид-конденсирующих агентов в реакцию можно дополнительно добавить такие добавки, как 1-гидроксибензотриазол (HOBt), N-гидроксисукцинимид (HOSu), диметиламинопиридин (DMAP) или т.п.
В случае осуществления реакции сочетания на каждой стадии, примеры используемых металлических катализаторов включают соединения палладия, такие как ацетат палладия(П), тетра-кис(трифенилфосфин)палладий(0), дихлор бис-(трифенилфосфин)палладий (II), дихлор бис-(триэтилфосфин)палладий(И), трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0), 1,1'-бис-(дифенилфос-фино)ферроценпалладий(И)хлорид и т.п.; соединения никеля, такие как тетракис(трифенилфос-фин)никель(0) и т.п.; соединения родия, такие как трис(трифенилфосфин)родий(Ш)хлорид и т.п.; соединения кобальта; соединения меди, такие как оксид меди, иодид медиф и т.п.; соединения платины; и т.д. В реакцию также можно добавить дополнительно основание. Примеры таких оснований включают неорганические основания, основные соли и т. п.
В случае осуществления реакции тиокарбонилирования на каждой стадии, обычно используют, ди-фосфорпентасульфид в качестве агента тиокарбонилирования. Кроме дифосфорпентасульфида можно использовать реагент, содержащий структуру 1,3,2,4-дитиадифосфэтан-2,4-дисульфида, такой как 2,4-бис-(4-метоксифенил-1,3,2,4-дитиадифосфэтан-2,4-дисульфид (реагент Лавессона) или т.п.
В случае осуществления реакции Воля-Циглера на каждой стадии, примеры используемых галоге-нирующих агентов включают N-иодсукцинимид, N-бромсукцинимид (NBS), N-хлорсукцинимид (NCS), бром, сульфурилхлорид, и т.п. Для ускорения реакции можно дополнительно использовать нагревание, свет или радикальные инициаторы, такие как перекись бензоила, азобисизобутиронитрил или т.п.
В случае осуществления реакции галогенирования гидроксигрупп на каждой стадии, примеры используемых галогенирующих агентов включают галогенводородные кислоты и галогенангидриды неорганических кислот, в частности хлористоводородную кислоту, тионилхлорид, оксихлорид фосфора или т.п. для хлорирования и 48% бромистоводородную кислоту или т.п. для бромирования. Также, можно использовать способ получения алкилгалогенидов из спирта с использованием алкилтрифенилфосфина и четыреххлористого углерода или четырехбромистого углерода и т.д. Альтернативно можно использовать способ синтеза алкилгалогенидов в результате двух стадий реакции, включающих превращение спирта в эфир сульфоновой кислоты и последующую реакцию эфира с бромидом лития, хлоридом лития или ио-дидом натрия.
В случае осуществления реакции Арбузова на каждой стадии, примеры используемых реагентов включают алкилгалогениды, такие как этилбромацетат и т. п.; и фосфиты, такие как триэтилфосфит, три(изопропил)фосфит и т.п.
В случае осуществления реакция этерификации сульфона на каждой стадии, примеры используемых сульфонирующих агентов включают метансульфонилхлорид, р-толуолсульфонилхлорид, метан-сульфоновый ангидрид, р-толуолсульфоновый ангидрид и т.п.
В случае осуществления реакции гидролиза на каждой стадии, в качестве реагентов используют кислоту или основание. Для реакции кислотного гидролиза трет-бутиловый сложный эфир, муравьиную кислоту, триэтилсилан или т.п. можно добавлять для восстановительного захвата побочных продуктов трет-бутилового катиона.
В случае осуществления реакции дегидратации на каждой стадии, примеры используемых дегидратирующих агентов включают серную кислоту, дифосфорпентаоксид, оксихлорид фосфора, N,N'-дициклогексилкарбодиимид, окись алюминия, полифосфорную кислоту, и т.п.
Из соединения (I) соединение (6) можно получить представленным далее способом из соединения (1) или соединения (2).
[Формула 13
где R1' представляет собой атом водорода или C1-6 алкильную группу, замещенную трет-бутоксикарбонильной группой;
R2' представляет собой C1-6 алкильную группу, замещенную одной или двумя трет-бутоксикарбонильными группами;
R3 представляет собой C1-6 алкильные группы; и другие символы имеют указанные выше значения.
Соединение (1) и соединение (2) каждое можно получить способами, известными per se.
Соединение (6) можно также получить следующим способом из соединения (3).
^ Реакция этерификации
Реакция амидирования
Реакция
восстановления J
Реакция гуанидилирования H2N N
(Э) (6)
[Формула 14]
где R1" представляет собой атом водорода или C1-6 алкильную группу, замещенную бензилоксикар-бонильной группой;
R2" представляет собой С1-6алкильную группу, замещенную одной или двумя бензилоксикарбо-нильными группами; и другие символы имеют указанные выше значения.
Соединение (6) можно получить в реакции цианамида с соединением (9) в кислотных условиях.
Соединение (I) может иметь изомеры, такие как оптические изомеры, стереоизомеры, позиционные изомеры, вращательные изомеры и т.п. В таком случае, все указанные изомеры и их смеси также включены в соединение (I). Например, если соединение (I) имеет оптические изомеры, оптические изомеры, выделенные из рацемата также включены в соединение (I). Каждый из таких изомеров можно получить в виде отдельного соединения, используя известные per se способы синтеза, способы разделения, (например, концентрирование, экстракция растворителем, колоночная хроматография, перекристаллизация и т.д.), оптическое разделение (например, способ фракционной кристаллизации, способ с использованием хиральных колонок, способ с использованием диастереоизомеров и т.д.) и т.п.
Соединение (I) может быть в виде кристаллов. И отдельные кристаллические формы, и полиморфные смеси включены в соединение (I). Кристаллы можно получить путем кристаллизации соединения (I), используя известные per se способы кристаллизации.
Кроме того, соединение (I) может быть фармацевтически приемлемым сокристаллом или сокри-сталлической солью. Здесь термины сокристалл или сокристаллическая соль означают кристаллическое вещество, состоящее из двух или более конкретных веществ, которые являются твердыми при комнатной температуре, но каждое характеризуется различными физическими свойствами (например, структурой, точкой плавления, удельной теплотой плавления, гигроскопичностью, растворимостью, стабильностью и т.д.). Сокристаллы и сокристаллические соли можно получить путем известной per se сокристаллизации.
В рассматриваемом описании точка плавления означает точку плавления, которую измеряют, используя, например, прибор для определения точки плавления с микропроцессором (Yanaco модель MP-500D или Buchi модель В-545) или DSC (дифференциальный сканирующий калориметр) прибор (SEIKO EXSTAR6000) и т.д.
Обычно точки плавления могут варьироваться в зависимости от измерительного прибора, условий измерения и т.д. В рассматриваемом описании кристаллы могут быть кристаллами, которые демонстрируют значения точек плавления, которые отличаются от точек плавления, указанных в описании, до тех пор, пока эти значения попадают в рамки ошибок.
Кристаллы настоящего изобретения обладают превосходными физикохимическими характеристиками (например, точкой плавления, растворимостью, стабильностью) и биологическими характеристиками (например, распределением (свойства абсорбции, распределения, метаболизма, экскреции, проявления эффективности) и весьма полезны в качестве лекарственных средств.
Соединения (I) могут быть сольватами (например, гидратами и т. д.) или могут быть не сольватами (например, не гидратами и т. д.). Все они включены в соединение (I).
Соединения, меченные изотопами (например, 3H, 13С, 14С, 18F, 35S, 125I и т.д.) или т.п., также включены в соединение (I).
Дейтерированные формы, где 1 Н превращают в 2H(D) также включены в соединение (I).
Можно использовать соединение (I), меченное или замещенное изотопом, как, например, трейсер (PET трейсер) для использования в позитронной эмиссионной томографии (PET), и также можно использовать в области медицинской диагностики.
Соединения (I) или их пролекарства (здесь и далее сокращено вместе как соединение настоящего изобретения) обладают превосходным ингибирующим энтеропептидазу действием, в частности in vivo, и их можно использовать в качестве ингибиторов энтеропептидазы.
Соединения настоящего изобретения отличаются низкой токсичностью (например, острой токсичностью, хронической токсичностью, генетической токсичностью, репродуктивной токсичностью, сердечной токсичностью, канцерогенностью). Так, соединения настоящего изобретения можно получить в фармацевтической композиции отдельно или в смеси с фармакологически приемлемым носителем или т. п. и поэтому его безопасно вводить млекопитающим (например, мышам, крысам, хомякам, кроликам, кошкам, собакам, коровам, овцам, обезьянам, людям).
Соединения настоящего изобретения можно использовать в качестве средства для профилактики или лечения болезненных состояний или заболеваний, связанных с энтеропептидазой.
Также, соединения настоящего изобретения отличаются низкой абсорбируемостью при перораль-ном приеме и превосходны в плане метаболической стабильности.
Более конкретно соединения настоящего изобретения можно использовать как средства для профилактики или лечения ожирения, основанного на симптоматическом ожирении, или простого ожирения, болезненных состояний или заболеваний, связанных с ожирением, нарушений питания, сахарного диабета (например, сахарного диабета 1 типа, сахарного диабета 2 типа, гестационного сахарного диабета, сахарного диабета тучных), гиперлипидемии (например, гипертриглицеридемии, гиперхолестеринемии, высокой ЛПНП-холестеринемии, низкой ЛПВП-холестеринемии, постпрандиальной гиперлипидемии), гипертонии, сердечной недостаточности, диабетических осложнений (например, невропатии, нефропа-тии, ретинопатии, диабетической кардиомиопатии, катаракты, макроангиопатии, остеопении, гиперос-молярной диабетической комы, инфекционных заболеваний (например, респираторных инфекций, инфекций мочеполовой системы, желудочно-кишечных инфекций, инфекций мягких тканей кожи, инфекции нижних конечностей), диабетической гангрены, ксеростомии, гипоакузии, нарушений мозгового кровообращения, нарушений периферической циркуляции крови), метаболического синдрома (болезненное состояние, характеризующееся 3 или более признаками, выбранными из гипертриглицерд(TG)емии, низкой холестерин(ЛПВП-С)емии, гипертонии, абдоминального ожирения и нарушений толерантности к глюкозе), саркопении, рефлюкса эзофагуса и т.п.
Соединения настоящего изобретения, в частности, можно использовать в качестве средств для профилактики или лечения ожирения или средств для профилактики или лечения сахарного диабета, на основании их ингибирующего энтеропептидазу действия.
Примеры симптоматического ожирения включают эндокринное ожирение (например, синдром Ку-шинга, гипотириодизм, инсулиному, ожирение сахарного диабета по типу II, псевдогипопаратириодизм, гипогонадизм), центральное ожирение (например, гипоталамическое ожирение, синдром фронтальной доли, синдром Клайна-Левина), генетическое ожирение (например, Prader-Willi синдром Прадер-Вилли, синдром Лоуренс-Муун-Бидля), ожирение, вызванное лекарственными средствами (например, ожирение, связанное с использованием стероидов, фенотиазинов, инсулинов, сульфонилмочевины (SU), бета-блокаторов) и т.п.
Примеры болезненных состояний или заболеваний, связанных с ожирением, включают нарушенную толерантность к глюкозе, сахарный диабет (особенно, сахарный диабет 2 типа, ожирение сахарного диабета), нарушенный метаболизм липидов (что имеет то же самое значение, что упомянутая выше ги-перлипидемия), гипертонию, сердечную недостаточность, гипепуринемию/подагру, жирную печень
(включая неалкогольный стеатогепатит), коронарные заболевания (инфаркт миокарда, грудная жаба), церебральный инфаркт (церебральный тромбоз, приступ ишемической болезни), заболевания костей или связок (остеоартрит колен, тазобедренный остеоартрит, деформирующий спондилез, люмбаго), синдром апноэ во сне/синдром Пиквика, нарушения менструаций (нарушения менструального цикла, анормальные потери крови во время менструаций и менструального цикла, аменорея, нарушение симптомов регулирования менструаций), метаболический синдром и т. п.
Диабетическое общество Японии приводит диагностические критерии сахарного диабета в 1999.
В соответствии с указанным сообщением, сахарный диабет относится к состоянию, которое отвечает любому уровню глюкозы в крови натощак (концентрация глюкозы в венозной плазме) в 126 мг/дл или более, 2-часовому значению (концентрация глюкозы в венозной плазме) в 200 мг/дл или более в тесте толерантности к глюкозе с использованием 75 г глюкозы перорально (75 г OGTT), и случайный уровень глюкозы в крови (концентрация глюкозы в венозной плазме) в 200 мг/дл или более. Также, состояние, которое не отвечает вышеуказанному определению сахарного диабета, и не является состоянием, демонстрирующим "уровни глюкозы в крови натощак (концентрация глюкозы в венозной плазме) менее чем 110 мг/дл или 2-часовое значение (концентрация глюкозы в венозной плазме) менее чем 140 мг/дл в тесте толерантности к глюкозе с использованием 75 г глюкозы перорально (75 г OGTT)" (нормальный тип) называют "пограничным типом".
Кроме того, диагностические критерии сахарного диабета опубликованы в 1997 американской диабетической ассоциацией (ADA) и в 1998 Всемирной организацией здоровья (WHO).
В соответствии с указанными сообщениями, сахарный диабет относится к состоянию, которое отвечает уровню глюкозы в крови натощак (концентрация глюкозы в венозной плазме) в 126 мг/дл или более и 2-часовое значение (концентрация глюкозы в венозной плазме) в 200 мг/дл или более в тесте толерантности к глюкозе с использованием 75 г глюкозы перорально (75 г OGTT). В соответствии с вышеуказанными сообщениями ADA и WHO, нарушенная толерантность к глюкозе (IGT) относится к состоянию, которое отвечает уровням глюкозы в крови натощак (концентрация глюкозы в венозной плазме) менее чем 126 мг/дл и 2-часовое значение (концентрация глюкозы в венозной плазме) в 140 мг/дл или более и менее чем 200 мг/дл в тесте толерантности к глюкозе с использованием 75 г глюкозы перораль-но. В соответствии с сообщением ADA, состояние, которое демонстрирует уровень глюкозы в крови натощак (концентрация глюкозы в венозной плазме) в 110 мг/дл или более и менее чем 126 мг/дл называют IFG (нарушенная глюкоза натощак). С другой стороны, в соответствии с сообщением WHO, состояние IFG (нарушенная гликемия натощак), демонстрирующее 2-часовое значение (концентрация глюкозы в венозной плазме) менее чем 140 мг/дл в тесте толерантности к глюкозе с использованием 75 г глюкозы перорально, называют IFG (нарушенная гликемия натощак).
Соединения настоящего изобретения можно также использовать в качестве средств для профилактики или лечения сахарного диабета, сахарного диабета пограничного типа, нарушенной толерантности к глюкозе, IFG (нарушенная глюкоза натощак) и IFG (нарушенная гликемия натощак), определенных в соответствии с вышеуказанными диагностическими критериями. Более того, соединения настоящего изобретения могут предотвращать развитие сахарного диабета пограничного типа, нарушенную толерантности к глюкозе, IFG (нарушенная глюкоза натощак) или IFG (нарушенная гликемия натощак) и сахарного диабета.
Соединения настоящего изобретения обладают свойством подавлять увеличение массы тела, как таковые, и их можно использовать в качестве средств, подавляющих увеличение массы тела у млекопитающих. Млекопитающими, к которым необходимо применить соединения настоящего изобретения, могут быть млекопитающими, для которых желательно избежать увеличения массы тела, и они могут быть млекопитающими, которые генетически имеют риск увеличения массы тела, или могут быть млекопитающими, пораженными заболеваниями, связанными с образом жизни, такими как сахарный диабет, гипертония и/или гиперлипидемия и т. д. Увеличение массы тела может быть причиной избыточного питания или несбалансированной по питанию диеты, или могут быть результатом сопутствующих лекарственных средств (например, инсулиновых сенсибилизаторов и т.п., оказывающих PPAR-гамма агонисто-подобное действие, такие как троглитазон, розиглитазон, энглитазон, сиглитазон, пиоглитазон и т.п.). Также, увеличение массы может быть увеличением массы до достижения ожирения, или может быть увеличением массы у страдающих ожирением пациентов. В таком контексте ожирение определяют как обладание BMI (показатель массы тела: Масса тела (кг)/[Рост (м)]2) порядка 25 или более (в соответствии с критериями Японского общества изучения ожирения (JASSO)) для японцев, или обладание BMI порядка 30 или более (в соответствии с критериями WHO) для жителей западных стран.
Соединения настоящего изобретения можно также использовать в качестве средств для профилактики или лечения метаболического синдрома. Случаи сердечно-сосудистых заболеваний значительно выше у пациентов с метаболическим синдромом, по сравнению с пациентами с заболеваниями, связанными только с образом жизни. Таким образом, профилактика или лечение метаболического синдрома являются исключительно важными факторами для предотвращения сердечно-сосудистых заболеваний.
Диагностические критерии метаболического синдрома были сформулированы WHO в 1999 г. и NCEP в 2001 г. В соответствии с диагностическими критериями WHO, индивидуум, имеющий гиперин
сулинемию или нарушенную толерантность к глюкозе как требование, и два или более из признаков висцерального ожирения, дислипидемии (высокое значение TG или низкое ЛПВП) и гипертонии диагностируется как обладатель метаболического синдрома (World Health Organization: Definition, Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitis and Its Complications. Part I: Diagnosis and Classification of Diabetes Melli-tis, World Health Organization, Geneva, 1999). В соответствии с диагностическими критериями Национальной образовательной программы по холестерину Adult Treatment Panel III (Руководство по ишемиче-ской болезни сердца) в США, индивидуум, обладающий тремя или более признаками из висцерального ожирения, гипертриглицеридемии, низкой ЛПВП-холестеринемии, гипертонии и нарушенной толерантности к глюкозе, диагностируется как обладатель метаболического синдрома (National Cholesterol Education Program: Executive Summary of the Third Report of National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, и Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adults Treatment Panel III). The Journal of the American Medical Association, Vol. 285, 2486-2497, 2001).
Соединения настоящего изобретения можно также использовать в качестве средств для профилактики или лечения, например, остеопороза, кахексии (например, раковой кахексии, туберкулезной кахексии, диабетической кахексии, кахексии, связанной с заболеваниями крови, кахексии, связанной с эндокринными заболеваниями, кахексии, связанной с инфекционными заболеваниями, или кахексии, вызванной синдромом приобретенного иммунодефицита), жирной печени, синдрома поликистозного яичника, почечных заболеваний (например, диабетической нефропатии, гломерулонефрита, гломерулосклероза, нефротического синдрома, гипертонического нефросклероза, последней стадии заболевания почек), мышечной дистрофии, инфаркта миокарда, грудной жабы, цереброваскулярных нарушений (например, ишемического инсульта, удара), болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, тревожного синдрома, де-менции, инсулино-резистентного синдрома, синдрома X, гиперинсулинемии, парестезии, вызванной ги-перинсулинемией, острой или хронической диареи, воспалительных заболеваний (например, хронического ревматоидного артрита, деформирующего спонделита, деформирующего артрита, люмбаго, подагры, послеоперационных воспалений или воспалений после травм, метеоризма, невралгии, ларингофарин-гита, цистита, гепатита (включая неалкогольный стеатогепатит), пневмонии, панкреатита, энтерита, воспалительных заболеваний кишечника (включая воспалительные заболевания толстой кишки), язвенного колита, поражений слизистой желудка (включая поражения слизистой желудка, вызванные приемом аспирина)), поражений слизистой тонкого кишечника, синдрома недостаточного всасывания, дисфункции яичек, синдрома висцерального ожирения и саркопении.
Кроме того, соединения настоящего изобретения можно также использовать в качестве средств для профилактики или лечения различных раковых заболеваний (в частности, рака груди (например, инва-зивного протокового рака груди, неинвазивного протокового рака груди, воспалительного рака груди и т.д.), рака простаты (например, гормоно-зависимого рака простаты, гормоно-независимого рака простаты и т.д.), рака поджелудочной железы (например, протокового рака поджелудочной железы и т.д.), рака желудка (например, папиллярной аденокарциномы, аденокарциномы слизистой, аденосквамозной карциномы и т.д.), рака легких (например, немелкоклеточного рака легких, мелкоклеточного рака легких, злокачественной мезотелиомы и т. д.), рака толстой кишки (например, желудочно-кишечной стромальной опухоли и т.д.), ректального рака (например, желудочно-кишечной стромальной опухоли и т.д.), коло-ректального рака (например, семейного колоректального рака, наследственного неполипозного колорек-тального рака, желудочно-кишечной стромальной опухоли и т.д.), рака тонкого кишечника (например, неходскинской лимфомы, желудочно-кишечной стромальной опухоли и т. д.), эзофагеального рака, дуоденального рака, рака языка, фарингеального рака (например, назофарингеального рака, ротового рака, гипофарингеального рака и т.д.), рака слюнных желез, рака мозга (например, пинеальной астроцитомы, пилоцитарной астроцитомы, диффузной астроцитомы, анапластической астроцитомы и т.д.), неврилем-момы, рака печени (например, первичного рака печени, рака внепеченочных желчных протоков и т.д.), рака почек (например, рака почечных клеток, переходно-клеточной карциномы почечной лоханки и уретры и т. д.), рака желчных протоков, эндометриального рака, рака шейки матки, рака яичников (например, эпителиального рака яичников, опухоли внегонадальных зародышевых клеток яичников, опухоли яичников с низким злокачественным потенциалом и т.д.), рака мочевого пузыря, рака матки, рака кожи (например, внутриглазной (глазной) меланомы, карциномы клеток Меркеля и т. д.), гемангиомы, злокачественной лимфомы, злокачественной меланомы, рака щитовидной железы (например, медуллярного рака щитовидной железы и т.д.), рака паращитовидной железы, рака носовой полости, рака синуса, костных опухолей (например, остеосаркомы, опухоли Эвминга, саркомы матки, саркомы мягких тканей и т. д.), ангиофибромы, саркомы сетчатки глаза, рака пениса, тестикулярной опухоли, педатрических твердых опухолей (например, опухоли Вилмса, детской опухоли почек и т. д.), саркомы Капоши, саркомы Капоши, вызванной СПИДом, опухоли гайморовой полости, фиброзной гистоцитомы, лейомиосаркомы, рабдомиосаркомы, лейкемии (например, острой миелоидной лейкемии, острой лимфобластной лейкемии и т.д.) и т.д.).
Соединения настоящего изобретения можно также использовать для предотвращения вторичного проявления или подавления развития по вышеуказанному пункту различных заболеваний (например, сердечно-сосудистых приступов, таких как инфаркт миокарда и т. п.).
Лекарственные средства, включающие соединения настоящего изобретения, можно получить, используя соединения настоящего изобретения отдельно или в смеси с фармакологически приемлемым носителем в соответствии со способом, известным per se (например, способом, раскрытым в японской Фармакопее и т.д.), как способ получения фармацевтических препаратов, и безопасно вводить перораль-но или парэнтерально (например, вводить внутривенно, внутримышечно, подкожно, в орган, в полость носа, внутрикожно, путем закапывания в глаза, интрацеребрально, ректально, вагинально, внутрибрю-шинно, внутрь опухоли, вблизи опухоли, и т.п., и вводить непосредственно в пораженный участок) млекопитающему, например, в виде таблеток (включая таблетки с сахарной оболочкой, покрытые пленкой таблетки, подъязычные таблетки, таблетки, разрушающиеся при пероральном приеме, буккальные таблетки и т. п.), пилюли, порошки, гранулы, капсулы (включая мягкие капсулы, микрокапсулы), пастилки, сиропы, жидкости, эмульсии, суспензии, препараты с контролируемым выделением (например, препараты с быстрым высвобождением активного соединения, препараты с замедленным высвобождением, микрокапсулы с замедленным высвобождением), аэрозоли, пленки, (например, пленки, разлагающиеся при пероральном приеме, пленки-пластыри для нанесения на слизистую ротовой полости), препараты для инъекций (например, подкожных инъекций, внутривенных инъекций, внутримышечных инъекций, внут-рибрюшинных инъекций), трансфузий, кожные препараты, мази, лосьоны, пластыри, суппозитории (например, ректальные суппозитории, вагинальные суппозитории), пеллеты, назальные препараты, легочные препараты (препараты для ингаляций), глазные капли, и т.п.
При производстве препаратов для перорального введения на них могут быть при необходимости нанесены покрытия с целью маскировки вкуса, покрытия, обладающие энтерическими свойствами или свойствами устойчивости к внешним условиям.
Примеры покрывающих составов, используемых для нанесения покрытий, включают сахарные покрывающие составы, водные пленкообразующие составы, покрывающие составы, образующие энтериче-ские пленки, и покрывающие составы, образующие пленки с замедленным высвобождением.
Для сахарных покрывающих составов используют сахарозу. Кроме того в комбинации можно использовать один или более из типов веществ, выбранных из талька, осажденного карбоната кальция, желатина, гуммиарабика, пуллулана, воска карнауба и т.п.
Примеры водных кроющих составов для образования пленок включают полимеры целлюлозы, такие как гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, метил-гидроксиэтилцеллюлоза и т. д.; синтетические полимеры, такие как поливинилацеталь, диэтиламиноаце-тат, аминоалкилметакрилатный сополимер Е [Eudragit E (торговая марка)], поливинилпирролидон и т.д.; и полисахариды, такие как пуллулан, и т. д.
Примеры кроющих составов для получения энтерических пленок включают полимеры целлюлозы, такие как фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, ацетат-сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы, карбоксиметилэтилцеллюлоза, ацетат-фталат целлюлозы и т.д.; акриловые полимеры, такие как сополимер метакриловой кислоты L [Eudragit L (торговая марка)], сополимер метакриловой кислоты LD [Eudragit L-30D55 (торговая марка)], сополимер метакриловой кислоты S [Eudragit S (торговая марка)] и т.д.; и природные вещества, такие как шеллак и т. д.
Примеры кроющих составов для получения пленок с замедленным высвобождением включают полимеры целлюлозы, такие как этилцеллюлоза и т. д.; и акриловые полимеры, такие как сополимер амино-алкилметакрилата RS [Eudragit RS (торговая марка)], суспензия сополимера этилакрилат-метилметакрилат [Eudragit NE (торговая марка)] и т.д.
Вышеперечисленные кроющие составы можно использовать после смешивания двух или более их типов в соответствующих соотношениях. В таких покрытиях можно использовать, например, экранирующие свет вещества, такие как оксид титана, красный оксид железа и т.п.
Содержание соединений настоящего изобретения в фармацевтических препаратах составляет от около 0,01 до около 100 масс.%% от всего препарата. Доза меняется в зависимости от субъекта, которому предстоит введение, от способа введения, болезни, симптомов и т. п. Например, если соединение настоящего изобретения перорально вводят пациенту с сахарным диабетом (масса тела: около 60 кг), дневная доза составляет от около 0,01 до около 30 мг/кг массы тела, предпочтительно от около 0,1 до около 20 мг/кг массы тела, более предпочтительно от 1 до около 20 мг/кг массы тела активного ингредиента [соединения настоящего изобретения]. Такую дозу можно вводить сразу или несколькими порциями в течение дня (например, от одной до трех порций в день).
Примеры вышеупомянутых фармакологически приемлемых носителей, включают различные органические или неорганические материалы носителей, которые обычно используют в качестве материалов для препаратов. Примеры их включают: эксципиенты, смазывающие вещества, связывающие агенты и разрыхлители для твердых препаратов; растворители, солюбилизирующие вещества, суспендирующие агенты, изотонические агенты, буферные агенты и умягчители для жидких препаратов; и т.п. Далее, при необходимости можно также использовать обычные добавки, такие как консерванты, антиоксиданты, подсластители адсорбенты, увлажнители и т.п.
Примеры эксципиентов включают лактозу, сахарозу, D-маннит, крахмал, кукурузный крахмал, кристаллическую целлюлозу, коллоидную безводную кремниевую кислоту и т.п.
Примеры смазывающих веществ включают стеарат магния, стеарат кальция, тальк, коллоидную двуокись кремния и т.п.
Примеры связывающих агентов включают кристаллическую целлюлозу, сахарозу, D-маннит, декстрин, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, поливинилпирролидон, крахмал, сукрозу, желатин, метилцеллюлозу, натрийкарбоксиметилцеллюлозу и т. п.
Примеры разрыхлителей включают крахмал, карбоксиметилцеллюлозу, кальцийкарбоксиметилцел-люлозу, натрийкарбоксиметилкрахмал, L-гидроксипропилцеллюлозу и т.п.
Примеры растворителей включают воду для инъекций, спирт, пропиленгликоль, макрогол, кунжутное масло, кукурузное масло, оливковое масло и т. п.
Примеры солюбилизирующих средств включают полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, D-маннит, бензилбензоат, этанол, трисаминометан, холестерин, триэтаноламин, карбонат натрия, цитрат натрия и т. п.
Примеры суспендирующих соединений включают поверхностно активные вещества, такие как сте-арилтриэтаноламин, натрийлаурилсульфат, лауриламинопропионовая кислота, лецитин, бензалконий-хлорид, бензэтонийхлорид, глицеринмоностеарат и т.п.; гидрофильные полимеры, такие как поливиниловый спирт, поливинилпирролидон, натрийкарбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, гидроксиметил-целлюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза и т.п.; и т.п.
Примеры изотонических агентов включают глюкозу, D-сорбит, хлорид натрия, глицерин, D-маннит
и т. п.
Примеры буферирующих агентов включают: буферные растворы, такие как фосфаты, ацетаты, карбонаты, цитраты и т.п.; и т.п. Примеры умягчителей включают бензиловый спирт и т.п.
Примеры консервантов включают эфиры парагидроксибензойной кислоты, хлорбутанол, бензило-вый спирт, фенэтиловый спирт, дегидроуксусную кислоту, сорбиновую кислоту и т.п.
Примеры антиоксидантов включают сульфиты, аскорбиновую кислоту, альфа-токоферол и т. п.
Примеры красителей включают водорастворимые пищевые анилиновые красители (например, пищевые красители, такие как пищевой красный № 2 и 3, пищевой желтый № 4 и 5, пищевой синий № 1 и 2, и т. п.), водонерастворимые лакообразующие красители (например, алюминиевые соли вышеперечисленных водорастворимых пищевых анилиновых красителей), природные красители (например, бета-каротин, хлорофилл, красный оксид железа) и т.п.
Примеры подсластителей включают натрийсахарин, дикалийглициррицинат, аспартам, ставию и
т. п.
Кроме того, соединения настоящего изобретения можно использовать в комбинации с лекарственными средствами, отличающимися от соединений настоящего изобретения.
Примеры лекарственных средств (здесь и далее иногда они сокращены как сопутствующее лекарственное средство), которые можно использовать в комбинации с соединениям настоящего изобретения, включают средства против ожирения, терапевтические средства для пациентов с сахарным диабетом, терапевтические средства для лечения диабетических осложнений, терапевтические средства для лечения гиперлипидемии, средства против гипертонии, диуретики, химиотерапевтические средства, иммуно-терапевтические средства, противовоспалительные лекарственные средства, противотромботические средства, терапевтические средства для лечения остеопороза, витамины, лекарственные средства против деменции, лекарственные средства для лечения эректильной дисфункции, терапевтические лекарственные средства для лечения поллакиурии или недержания мочи, терапевтические средства для лечения затрудненного мочеиспускания и т.п. Их конкретные примеры включают следующие.
Примеры агентов против ожирения включают ингибиторы захвата моноамина (например, фентер-мин, сибутрамин, мазиндол, флуоксетин, тезофензин), агонисты 2C рецептора серотонина (например, лорказерин), антагонисты рецептора 6 серотонина, модуляторы рецептора H3 гистамина, модулятор GABA (например, топирамат), антагонисты нейропептида Y (например, велнеперит), антагонисты рецептора каннабииноида (например, римонабант, таранабант), антагонисты грелина, антагонисты рецепторов грелина, ингибиторы фермента грелинацилирования, антагонисты опоидных рецепторов (например, GSK-1521498), антагонисты рецепторов орексина, агонисты рецептора 4 меланокортина, ингибиторы 11 бета-гидроксистероид дегидродазы (например, AZD-4017), ингибиторы поджелудочной липазы (например, орлистат, цетилистат), бета 3 агонисты (например, N-5984), ингибиторы диацилглицерин ацил-трансферазы 1 (DGAT1), ингибиторы ацетилСоАкарбоксилазы (АСС), ингибиторы ферментов стеароил-СоА, ингибиторы переноса белка микросомальных триглицеридов (например, R-256918), ингибиторы котранспортера Na-глюкоза (например, JNJ-28431754, ремоглифлозин), ингибиторы NF каппа (например, НЕ-3286), агонисты PPAR (например, GFT-505, DRF-11605), ингибиторы фосфотирозин фосфатазы (например, ванадат натрия, тродасквемин), агонисты GPR119 (например, PSN821, МВХ-2982, APD597), активаторы глюкокиназы (например, AZD-1656), лептин, производные лептина (например, метрелептин), CNTF (цилиарный нейротрофический фактор), BDNF (нейротрофический фактор, полученный из мозга), агонисты холецистокинина, препараты глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1) (например, животные GLP-1 препараты, экстрагированные из поджелудочной железы коровы или свиньи; человеческие GLP-1 препараты, генетически синтезированные с использованием Escherichia. coli или дрожжей; фрагменты
или производные GLP-1 (например, экзенатид, лираглутид)), препараты амилина (например, прамлин-тид, АС-2307), агонисты нейропептида Y (например, PYY3-36, производные PYY3-36, обинептид, ТМ-30339, ТМ-30335), препараты оксинтомодулина: препараты FGF21 (например, животные препараты FGF21, экстрагированные из поджелудочной железы коров или свиней; человеческие препараты FGF21, генетически синтезированные с использованием Escherichia coli или дрожжей; фрагменты или производные FGF21), анорексигенные агенты (например, Р-57) и т.п.
Здесь, в качестве терапевтических агентов для лечения сахарного диабета, можно указать препараты инсулина (например, препараты животного инсулина, экстрагированного из поджелудочной железы коров или свиней; препараты человеческого инсулина, генетически синтезированные с использованием Escherichia coli или дрожжей; цинкинсулин; протамин цинкинсулина; фрагменты или производные инсулина (например, INS-1), пероральные препараты инсулина), сенсибилизаторы инсулина (например, пиог-литазон, или его соли (предпочтительно гидрохлорид), розиглитазон или его соли (предпочтительно ма-лепт), метаглидазен, AMG-131, балаглитазон, МВХ-2044, ривоглитазон, алеглитазар, чиглитазар, лобег-литазон, PLX-204, PN-2034, GFT-505, THR-0921, соединения, раскрывтые в WO 2007/013694, WO 2007/018314, WO 2008/093639 или WO 2008/099794), ингибиторы альфа-глюкозидазы (например, вогли-боз, акарбоз, миглитол, эмиглитат), бигуаниды (например, метформин, буформин или их соли (например, гидрохлорид, фумарат, сукцинат)), стимуляторы секреции инсулина (например, сульфонилмочевина (например, толбутамид, глибенкламид, гликлазид, хлопропамид, толазамид, ацетогексамид, гликлопирамид, глимепирид, глипизид, глибузол), репаглинид, натеглинид, митиглинид или гидрат его кальциевой соли), ингибиторы дипептидилпептидазы IV (например, алоглиптин или его соли (предпочтительно бензоат), трелаглипин или его соли (предпочтительно сукцинат), вилдаглипин, витаглипин, саксаглипин, BI1356, GRC8200, МР-513, PF-00734200, PHX1149, SK-0403, ALS2-0426, ТА-6666, TS-021, KRP-104, агонисты бета-3 (например, N-5984), агонисты GPR40 (например, фазиглифам, соединения, раскрытые в WO
2004/041266, WO 2004/106276, WO 2005/063729, WO 2005/063725, WO 2005/087710, WO 2005/095338,
WO 2007/013689 или WO 2008/001931), агонисты рецептора GLP-1 (например, GLP-1, GLP-1 MR препараты, лираглитид, эксенатид, AVE-0010, BIM-51077, Aib (8,35)hGLP-1(7,37)NH2, CJC-1131, албиглутид), агонисты амилина (например, прамлинтид), ингибиторы фосфотирозинфосфатазы (например, ванадат натрия), ингибиторы глюконеогенезиса (например, ингибиторы гликогенфосфорилазы, ингибиторы глю-коз-6-фосфатазы, антагонисты глюкагона, ингибиторы FBP-азы), SGLT2 ингибиторы (котранспортер натрий-глюкозы 2) (например, дапаглифлозин, AVE2268, TS-033, YM543, ТА-7284, ремоглифлозин, ASP1941), ингибиторы SGLT1, 11 ингибиторы бета-гидроксистероил дегидразы (например, BVT-3498, INCB-13739), адипонектин или его агонист, ингибиторы IKK (например, AS-2868), лекарственные средства, повышающие толерантность к лептину, агонисты рецептора соматостатина, активаторы глюкокина-зы (например, пираглиатин, AZD1656, AZD6370, ТТР-355, соединения, раскрытые в WO 2006/112549, WO 2007/028135, WO 2008/047821, WO 2008/050821, WO 2008/136428 или WO 2008/156757), GIP (инсу-линотропические пептиды, зависящие от глюкозы), агонисты GPR119 (например, PSN821, МВХ-2982, APD597), FGF21, аналоги FGF и т.п.
В качестве терапевтических агентов для лечения диабетических осложнений, можно использовать
ингибиторы альдозоредуктазы (например, толрестат, эпалрестат, зополрестат, фидарестат, СТ-112, рани-
рестат (AS-3201), лидорестат), нейротрофический фактор и агенты его увеличивающие (например, NGF,
NT-3, BDNF, агент, промотирующий продуцирование/секрецию нейротрофического фактора, раскрытый
в WO 01/14372 (например, 4-(4-хлорфенил)-2-(2-метил-1-имидазолил)-5-[3-(2-
метилфенокси)пропил]оксазол), соединение, раскрытое в WO 2004/039365), ингибиторы PKC (например, рубоксистауринмезилат), ингибиторы AGE (например, ALT946, N-фенацилтиазолийбромид (ALT766), ЕХО-226, пиридорин, пиридоксамин), агонисты рецептора GABA (например, габапентин, прегабалин), ингибиторы захвата серотонина и норадреналина (например, дулоксетин), ингибиторы натриевых канальцев (например, лакозамид), акцепторы активного кислорода (например, липоевая кислота), церебральные вазодиляторы (например, тиапурид, мексилетин), агонисты рецептора соматостатина (например, BIM23190), ингибиторы киназы-1, регулятора сигнала апоптоза (ASK-1) и т.п.
В качестве терапевтических агентов для лечения гиперлипидемии можно использовать ингибиторы HMG-CoA редуктазы (например, правастатин, симвастатин, ловастатин, аторвастатин, флувастатин, ро-зувастатин, питавастатин или их соли (например, натриевые соли, кальциевые соли)), ингибиторы сква-ленсинтазы (например, соединения раскрытые в WO97/10224, например, N-[[(3R,5S)-1-(3-ацетокси-2,2-диметилпропил)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1 -бензоксазепин-3 -ил]аце-тил]пиперидин-4-уксусная кислота), соединения фибратов (например, безафибрат, клофибрат, симфиб-рат, клинофибрат), анионообменные смолы (например, холестирамин), пробукол, никотиновую кислоту, лекарственные средства (например, никомол, ницеритрол, ниаспан), этилэйкозапентат, фитостирол (например, сойстерол, оризанол гамма (гамма-оризанол)), ингибиторы абсорбции холестерина (например, зехиа), ингибиторы СЕТР (например, далцетрапиб, анацетрапиб), препараты, содержащие омега-3 жирные кислоты (например, этиловые эфиры омега-3-жирных кислот (этиловые эфиры омега-3-кислот 90)) и т. п.
Примеры противогипертонических средств включают ингибиторы ангиотензин-превращающего
фермента (например, каптоприл, эналаприл, делаприл и т. д.), антагонисты ангиотензина II (например, кандесартан, цилексетил, лозартан кальцийлозартан, эпросартан, валсартан, телмисартан, ирбесартан, тазосартан, олмесартан, олмесартанмедоксомил, азилсартан, азилсартанмедоксомил), антагонисты кальция (например, манидипин, нифедипин, амлодипин, эфонидипин, никардипин, амлодипин, цилнидипин и т.д.), бета-блокаторы (например, метопролол, атенолол, пропранолол, карведилол, пиндолол и т.д.), кло-нидин и т. п.
В качестве диуретиков можно использовать, например, производные ксантина (например, теобром-натрийсалицилат, теобромкальцийсалицилат и т.д.), препараты тиазида (например, этиазид, циклопен-тиазид, трихлорметиазид, гидрохлортиазид, гидрофлуметиазид, бензилгидрохлортиазид, пенфлутиазид, поли 5 тиазид, метиклотиазид и т. д.), антиальдостероновые препараты (например, спиронолактон, триам-терен и т.д.), ингибиторы карбоангидразы (например, ацетазоламид и т.д.), соединения хлорбензолсуль-фонамида (например, хлорталидон, мефрузид, индапамид и т.д.), азосемид, изосорбид, этакриновую кислоту, пиретанид, буметанид, фуросемид и т.п.
Примеры химиотерапевтических средств включают алкилирующие агенты (например, циклофос-фамид, ифосфамид), антиметаболиты (например, метотрексат, 5-фторурацил), противораковые антибиотики (например, митомицин, адриамицин), полученные из растений противораковые средства (например, винкристин, виндезин, таксол), цисплатин, карбоплатин, этопозид и т.п. Среди них предпочтительны производные 5-фторурацила фрутулон или неофрутулон или т.п.
Примеры иммунотерапевтических средств включают микробные или бактриальные компоненты (например, дипептидные производные мурамила, пицибанил), полисахариды, обладающие иммунопо-вышающей активностью (например, лентинан, сизофиран, крестин), цитокины, полученные методами генной инженерии (например, интерферон, интерлейкин (IL)), колониестимулирующие факторы (например, фактор, стимулирующий образование колоний гранулоцитов, эритропоэтин) и т. п. Среди них предпочтительны интерлейкины, такие как IL-1, IL-2, IL-12 и т. п.
Примеры противовоспалительных лекарственных средств включают нестероидные противовоспалительные лекарственные средства, такие как аспирин, ацетаминофен, индометацин и т. п.
В качестве противотромботических средств можно использовать гепарин (например, натрийгепа-рин, кальцийгепарин, натрийэноксапарин, натрийдалтепарин), варфарин (например, калийварфарин), противотромбиновые лекарственные средства (например, арагатробан, дабигатран), ингибиторы Fxa (например, ривароксабан, апиксабан WO 02/06234, WO 2004/048363, WO 2005/030740, WO 2005/058823 или WO 2005/113504), тромболитические средства (например, урокиназу, тизокиназу, альтеплазу, натеплазу, монтеплазу, памитеплазу), ингибиторы агрегации тромбоцитов (например, гидрохлорид тиклопидина, клопидогрел, празугрел, Е5555, SHC530348, цилостазол, этил эйкозапентат, натрийберапрост, гидрохлорид сарпогрелата) и т.п.
Примеры терапевтических средств для лечения остеопороза включают альфакальцидол, кальцитри-ол, элькатонин, кальцитонин салмон, эстриол, иприфлавон, динатрийпамидронат, гидрат натрийалендро-ната, динатрийинкадронат, динатрийризедронат и т.п.
Примеры витаминов включают витамин В1, витамин В12 и т. п.
Примеры лекарственных средств против деменции включают такрин, донепезил, ривастигмин, га-лантамин и т. п.
Примеры лекарственных средств для лечения эректильной дисфункции включают апоморфин, сил-денафилцитрат и т.п.
Примеры терапевтических лекарственных средств для лечения поллакиурии или недержания мочи включают гидрохлорид флавоксата, гидрохлорид оксибутинина, гидрохлорид пропиверина и т.п.
Примеры терапевтических лекарственных средств для лечения затрудненного мочеиспускания включают ингибиторы ацетилхолинэстеразы (например, дистигмин) и т. п.
Кроме того, лекарственные средства, которые обладают подтвержденной способностью облегчать кахексию или в моделях на животных или клинически, т. е. ингибиторы циклооксигеназы (например, ин-дометацин), производные прогестерона (например, ацетат мегестрола), глюкокортикоиды (например, дексаметазон), метоклопрамидные лекарственные средства, тетрагидроканнабинольные лекарственные средства, средства для улучшеня метаболизма жиров (например, эйкозапентаеновую кислоту), гормоны роста, IGF-1 или антитела к кахексию-индуцирующему фактору TNF-альфа, LIF, IL-6 или онкостатин М или т. п. можно также использовать в комбинации с соединениями настоящего изобретения.
Альтернативно, в комбинации с соединением настоящего изобретения можно также использовать ингибиторы гликирования (например, ALT-711), лекарственные средства, промотирующие регенерацию нервов (например, Y-128, VX853, просаптид), антидепрессанты (например, дезипрамин, амитриптилин, имипрамин), противоэпилептические лекарственные средства (например, ламотригин, трилептал, кеппра, зонегран, прегабалин, наркозерид, карбамазепин), противоаллергические лекарственные средства (например, мексилетин), лиганды ацетилхолинового рецептора (например, АВТ-594), антагонисты рецептора эндотелина (например, АВТ-627), ингибиторы захвата моноамина (например, трамадол), наркотические анальгетики (например, морфин), агонисты рецептора GABA (например, габапентин, MR препараты габапентина), агонисты рецептора альфа 2 (например, клонидин), местные анальгетики (например, кап
сацин), лекарственные средства против состояния тревоги (например, бензотиазепин), ингибиторы фос-фодиэстеразы (например, силденафил), агонисты рецептора допамина (например, апоморфин), мидазо-лам, кетоконазол или т. п.
В случае использования соединений настоящего изобретения и сопутствующих лекарственных средств в комбинации, соответствующие количества лекарственных средств можно уменьшить в безопасных пределах с учетом побочных эффектов лекарственных средств. Кроме того, дозу сопутствующего лекарственного средства можно уменьшить. В результате побочные эффекты, которые могут быть вызваны за счет сопутствующего лекарственного средства, можно эффективно предотвратить.
Объединяя соединение настоящего изобретения и сопутствующее лекарственное средство, можно достичь превосходных результатов, таких как:
(1) доза соединения настоящего изобретения или сопутствующего лекарственного средства может быть уменьшена по сравнению с дозой вводимого одного только соединения настоящего изобретения или сопутствующего лекарственного средства;
(2) период лечения может быть более длительным за счет выбора сопутствующего лекарственного средства, обладающего механизмом действия, отличным от механизма действия соединения настоящего изобретения;
(3) длительный терапевтический эффект может быть обеспечен за счет выбора сопутствующего лекарственного средства, обладающего механизмом действия, отличным от механизма действия соединения настоящего изобретения;
(4) синергический эффект может быть достигнут за счет комбинированного использования соединения настоящего изобретения и сопутствующего лекарственного средства; и т.п.
В случае использования соединений настоящего изобретения и сопутствующих лекарственных средств в комбинации, время введения соединения настоящего изобретения и время введения сопутствующего лекарственного средства не ограничены, и соединение настоящего изобретения и сопутствующее лекарственное средство можно вводить субъекту одновременно или в разное время. Доза сопутствующего лекарственного средства может совпадать с дозой, которую используют в клинических ситуациях, и ее можно соответствующим образом определить в зависимости от подлежащего лечению субъекта, способа введения, заболевания, комбинации и т. п.
Примеры способов введения соединения настоящего изобретения и сопутствующего лекарственного средства включают следующие: (1) введение одного препарата, полученного путем одновременного процессинга соединения настоящего изобретения и сопутствующего лекарственного средства, (2) одновременное введение двух типов препаратов соединения настоящего изобретения и сопутствующего лекарственного средства, которые были получены отдельно, тем же способом введения, (3) введение двух типов препаратов соединения настоящего изобретения и сопутствующего лекарственного средства, которые были получены отдельно, тем же способом введения в различное время, (4) одновременное введение двух типов препаратов соединения настоящего изобретения и сопутствующего лекарственного средства, которые были получены отдельно, различными способами введения, (5) введение двух типов препаратов соединения настоящего изобретения и сопутствующего лекарственного средства, которые были получены отдельно, различным способом введения в различное время (например, введение сначала соединения настоящего изобретения и затем сопутствующего лекарственного средства или введение в обратном порядке) и т. п.
Примеры
Далее настоящее изобретение разъясняется более подробно со ссылкой на следующие примеры, примеры тестов и примеры композиций, которые не следует рассматривать как ограничительные. Кроме того, настоящее изобретение может быть модифицировано, не выходя за рамки объема настоящего изобретения.
Термин "комнатная температура" в следующих примерах соответствует общему интервалу от около 10 до около 35°C. Отношения используемых растворителей в смеси указаны как объемные отношения, если не указано иначе. Знак % соответствует объемному проценту (об.%), если не указано иначе.
Термин "NH" в отношении колоночной хроматографии на силикагеле указывает на то, что используют силикагель, связанный с аминопропилсиланом. Термин "С18" в ВЭЖХ (высокоэффективная жидкостная хроматография) указывает на использование силикагеля, связанного с октадецилом. Отношения используемых элюирующих растворителей указаны в объемном отношении, если не указано иначе.
Приводимые далее сокращения использованы в следующих примерах.
т.пл. температура плавления
MS: масс-спектр
[М+Н]+, [M+Na]+, [М-Н]-: пики молекулярных ионов М: молярная концентрация N: нормальный
CDC13: дейтерированный хлороформ
ДМСО-с1б: дейтерированный диметилсульфоксид
1Н ЯМР протонный ядерный магнитный резонанс
LC/MS: жидкостная хроматография-масс-спектрометрия
ESI: ионизация электрораспылением
APCI: химическая ионизация при атмосферном давлении
ТГФ тетрагидрофуран
DME: 1,2-диметоксиэтан
ДМФ N,N-диметилформамид
DMA: N,N-диметилацетамид
NMP: 1-метил-2-пирролидон
HOBt: 1-гидроксибензотриазол
WSC: 1-этил-З-(3-диметиламинопропил)карбодиимид TFA: трифторуксусная кислота
Спектры 1Н ЯМР получают, используя Фурье преобразование. Для анализов используют прибор ACD/SpecManager (торговая марка) или т.п. Указания относительно очень широких пиков протонов гид-роксильных групп, аминогрупп и т.п., отсутствуют. МС измеряют, используя ЖХ/МС. ESI или APCI осуществляют, используя метод ионизации. Приведенные результаты соответствуют реально измеренным значениям (найдено). Обычно наблюдают пики молекулярных ионов. В случае соединений, содержащих трет-бутоксикарбонильную группу, можно наблюдать фрагмент пика иона, полученный за счет удаления трет-бутоксикарбонильной группы или самой трет-бутильной группы. В случае соединений, содержащих гидроксильную группу, обычно наблюдают фрагмент пика иона, полученного в результате удаления H2O. В случае солей обычно наблюдают пик молекулярного иона или фрагмент пика иона в свободной форме.
Величины в элементном анализе (Anal.) указаны как расчетные значения (Рассчитано) и как реально измеренные величины (Найдено).
Пример 1. N-(((3S)-6-((4-Карбамимидамидобензоил)окси)-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ил)ацетил)-L-аспарагиновая кислота.
A) ^)-2-(6-Гидрокси-2,3-дигидробензофуран-3-ил)уксусная кислота.
2 М водный раствор гидроксида натрия (1081 мл) добавляют (внутренняя температура: 10°C или ниже) к раствору ^)-метил 2-(6-гидрокси-2,3-дигидробензофуран-3-ил)ацетата (180 г) в метаноле (360 мл) при 5°C в течение 30 мин, и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. К полученной реакционной смеси добавляют 1 М хлористоводородную кислоту (2354 мл) при 5°C, затем экстрагируют этилацетатом (900 млх2). Полученные экстракты промывают солевым раствором (140 мл) и затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, получая, указанное в заголовке соединение (166 г).
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-с16) 5 2,39-2,53 (1Н, м), 2,66 (1Н, дд, J=16,4, 5,6 Гц), 3,55-3,68 (1Н, м), 4,14 (1Н, дд, J=9,0, 6,8 Гц), 4,64 (1Н, дд, J=9,0 Гц), 6,15 (1Н, д, J=2,2 Гц), 6,23 (1Н, дд, J=8,0, 2,2 Гц), 6,97 (1Н, дд, J=8,0, 0,8 Гц), 9,28 (1Н, шир.с), 12,26 (1Н, шир.с).
B) ^)-Дибензил 2 (2-((S)-6-гидрокси-2,3-дигидробензофуран-3-ил)ацетамид)сукцинат.
HOBt-H2O (111 г) и гидрохлорид WSC (138 г) добавляют к смеси ^)-2-(6-гидрокси-2,3-дигидробензофуран-3-ил)уксусной кислоты (127,5 г), гидрохлорида ^)-дибензил 2-аминосукцината (253 г), диизопропилэтиламина (286 мл) и ДМФ (650 мл) при 0°C, и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4,5 ч. К реакционной смеси добавляют 1 М хлористоводородную кислоту (1275 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Образовавшийся осадок собирают фильтрованием и промывают водой, получая указанное в заголовке соединение (308 г).
МС: [М+Н]+ 490,2.
C) ^)-Дибензил 2-(2-((S)-6-((4-нитробензоил)окси)-2,3-дигидробензофуран-3-ил)ацетамид)сук-
цинат.
4-нитробензоилхлорид (110 г) добавляют к раствору ^)-дибензил 2-(2-(^)-6-гидрокси-2,3-дигидробензофуран-3-ил)ацетамид)сукцината (96,6 г) в пиридине (500 мл), и полученную смесь переме
шивают при комнатной температуре в течение 30 мин. К полученной реакционной смеси добавляют 1 М хлористоводородную кислоту (1500 мл), затем экстрагируют этилацетатом (4000 мл). Полученный экстракт промывают 1 М хлористоводородной кислотой (1500 мл), дважды водным раствором аммиака (смешанный раствор 28% раствора аммиака (20 мл) и воды (1000 мл)), хлористоводородной кислотой (1500 мл), солевым раствором (200 мл) и затем сушат над безводным сульфатом магния, и растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток промывают трет-бутилметиловым эфиром, получая указанное в заголовке соединение (116 г).
MS: [M+H]+ 639,3.
D) (S)-2-(2-((S)-6-((4-Аминобензоил)окси)-2,3-дигидробензофуран-3-ил)ацетамид)янтарная кислота.
10% палладий-на-угле (9 г) добавляют к раствору ^)-дибензил 2-(2-(^)-6-((4-нитробензоил)окси)-
2,3-дигидробензофуран-3-ил)ацетамид)сукцината (90 г) в ТГФ (900 мл), и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч в атмосфере водорода. Аналогично, осуществляют реакцию ^)-дибензил 2-(2-((S)-6-((4-нитробензоил)окси)-2,3-дигидробензофуран-3-ил)ацетамид)сукцината (90 г и 88,4 г). Весь не растворившийся материал отфильтровывают, и затем полученный фильтрат концентрируют при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение в виде сырого продукта.
MS: [M+H]+ 429,2.
E) N-(((3 S)-6-((4-карбамимидамидобензоил)окси)-2,3-дигидро-1 -бензофуран-3 -ил)ацетил)^-
аспарагиновая кислота
4 М хлористый водород/циклопентилметиловый эфир (12,8 мл) добавляют к раствору (S)-2-(2-((S)-6-((4-аминобензоил)окси)-2,3-дигидробензофуран-3-ил)ацетамид)янтарной кислоты (7,31 г), полученной вышеописанным способом в виде сырого продукта, цианамида (2,153 г), и трет-бутанола (150 мл) при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивают при 60°C в течение 4 ч. К полученной реакционной смеси добавляют при комнатной температуре воду (150 мл) и водный раствор (50 мл) ацетата аммония (3,95 г), и полученную смесь перемешивают при той же самой температуре в течение 30 мин. Образовавшийся осадок собирают фильтрованием, и промывают смесью ацетонитрил/вода (5:1) и этил-ацетатом, получая указанное в заголовке соединение (6,81 г) в виде сырого продукта.
Diaion HP-20 (торговая марка) (1,5 г) добавляют к смеси 500 мг сырого продукта, полученного вышеописанным способом, и 1 М смеси хлористоводородная кислота/ацетонитрил (25 мл, 20:80) при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивают при той же самой температуре в течение 30 мин. Нерастворившийся материал отфильтровывают и промывают смесью 20% вода/ацетонитрил (50 мл), и ацетонитрил из полученного фильтрата отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток нейтрализуют, используя ацетат аммония, и образовавшийся осадок собирают фильтрованием, и промывают водой и ацетонитрилом, получая указанное в заголовке соединение (420 мг) в виде сырых кристаллов. К смеси полученных сырых кристаллов добавляют смесь 2-бутанона (5 мл) (400 мг) и смесь 10% вода/уксусная кислота (5 мл) при 50°C, и полученную смесь перемешивают при той же самой температуре в течение 30 мин и затем перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Образовавшийся осадок собирают фильтрованием, и промывают смесью 2-бутанон/вода (1:1), получая указанное в заголовке соединение (360 мг).
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-с16) 5 2,17-2,81 (4Н, м), 3,75-3,87 (1Н, м), 4,21-4,34 (2Н, м), 4,71 (1Н, т, J=9,1 Гц), 6,68 (2Н, д, J=2,3 Гц), 7,30-7,41 (3H, м), 7,81 (4Н, шир.с), 7,96 (1Н, д, J=7,2 Гц), 8,10 (2Н, д,
J=8,7 Гц).
Пример 2. N-(((3R)-6-((4-Арбамидамидобензоил)оксо)-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ил)ацетил)-L-аспарагиновая кислота.
A) (S)-Ди-трет-бутил 2-(2-(^)-6-гидрокси-2,3 -дигидробензофуран-3 -ил)ацетамид)сукцинат.
1 М водный раствор гидроксида натрия (25 мл) добавляют к смеси ^)-метил 2-(6-гидрокси-2,3-дигидробензофуран-3-ил)ацетата (2,55г), метанола (25 мл) и ТГФ (25 мл) при охлаждении льдом, и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. К реакционной смеси добавляют 1 М хлористоводородную кислоту (50 мл) при охлаждении льдом, затем экстрагируют этилацетатом. Полученный экстракт промывают водой, солевым раствором, затем сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, получая твердое вещество. Гидрохлорид (S)-ди-трет-бутил 2-аминосукцината (5,18 г), диизопропилэтиламин (6,42 мл), гидрохлорид WSC (3,52 г) и
HOBt-H2O (2,81 г) добавляют к смеси полученного вещества и ДМФ (100 мл) при охлаждении льдом, и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 дней. К реакционной смеси добавляют насыщенный водный раствор аммонийхлорида, затем экстрагируют этилацетатом. Полученный экстракт промывают 1 М хлористоводородной кислотой, водой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и рассолом, затем сушат над безводным сульфатом натрия и растворитель отгоняют при пониженном давлении. Остаток очищают, используя хроматографическую колонку с силикагелем (этилацетат/гексан), получая указанное в заголовке соединение (5,087 г). МС: [М-Н]- 420,1.
B) ^)-Ди-трет-бутил 2-(2-((R)-6-((4-гуанидинобензоил)окси)-2,3-дигидробензофуран-3-ил)ацета-мид)сукцинат.
Гидрохлорид 4-гуанидинобензоилхлорида (3,68 г) добавляют к смеси^)-ди-трет-бутил 2-(2-((R)-6-гидрокси-2,3-дигидробензофуран-3-ил)ацетамид)сукцината (3,31 г), пиридина (4 мл), и NMP (4 мл) при 50°C, и полученную смесь перемешивают в течение ночи при той же самой температуре. Реакционную смесь очищают, используя хроматографическую колонку с силикагелем (NH, этилацетат/гексан, затем метанол/этилацетат), получая указанное в заголовке соединение (2,566 г).
MS: [M+H]+ 583,3.
C) Трифторацетат N-(((3R)-6-((4-карбамимидамидобензоил)окси)-2,3-дигидро-1 -бензофуран-3-ил)ацетил)^-аспарагиновой кислоты.
(S)-Ди-трет-бутил 2-(2-((R)-6-((4-гуанидинобензоил)окси)-2,3-дигидробензофуран-3-ил)ацета-мид)сукцинат (2,566 г) растворяют в TFA (50 мл) при охлаждении льдом, и полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Полученную реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и диизопропиловый эфир (100 мл) добавляют к смеси полученного остатка и аце-тонитрила (10 мл). Образовавшийся осадок собирают фильтрованием, и затем промывают смесью ацето-нитрил/диизопропиловый эфир (1:10), получая указанное в заголовке соединение (2,435 г).
MS: [M+H]+ 471,2.
D) N-(((3R)-6-((4-Карбамимидамидобензоил)окси)-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ил)ацетил)-L-аспа-рагиновая кислота.
Смесь трифторацетата N-(((3R)-6-((4-карбамимидамидобензоил)окси)-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ил)ацетил)-L-аспарагиновой кислоты (2,897 г), ацетонитрила (15 мл) и воды (75 мл) перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Образовавшийся осадок собирают фильтрованием, затем промывают смесью ацетонитрил/вода (1:10), и сушат при пониженном давлении при 60°C, получая указанное в заголовке соединение (2,123 г).
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-с16) 5 2,23-2,78 (4Н, м), 3,71-3,88 (1Н, м), 4,30 (2Н, дд, J=9,0, 6,6 Гц), 4,69 (1Н, т, J=9,1 Гц), 6,65-6,74 (2Н, м), 7,26 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,40 (2Н, д, J=8,6 Гц), 7,70 (4Н, шир.с), 7,99 (1Н, д, J=6,6 Гц), 8,13 (2Н, д, J=8,6 Гц).
Пример 3. №((6-((4-Карбшимидшидобензоил)окси)-4-метил-2,3-дигидро-1 -бензофуран-3-ил)аце-тил)^-аспарагиновая кислота.
A) 2-(6-Гидрокси-4-метил-2,3-дигидробензофуран-3-ил)уксусная кислота.
10% палладий-на-угле (40 мг) добавляют к раствору 2-(6-гидрокси-4-метилбензофуран-3-ил)уксусной кислоты (200 мг) в метаноле (3 мл), и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч в атмосфере водорода. Не растворившийся материал отфильтровывают, и затем полученный фильтрат концентрируют при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (207 мг).
MS: [M-H]- 207,0.
B) ДО)-Ди-трет-бутил 2-(2-(4-фтор-6-гидрокси-2,3-дигидробензофуран-3-ил)ацетамид)сукцинат. Гидрохлорид ^)-ди-трет-бутиламиносукцината (357 мг), гидрохлорид WSC (279 мг), HOBt.H2O
(223 мг) и диизопропилэтиламин (0,508 мл) добавляют к смеси 2-(6-гидрокси-4-метил-2,3-дигидробнзофуран-3-ил)уксусной кислоты (202 мг) и ДМФ (3 мл) при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивают в течение ночи при той же самой температуре. Реакционную смесь разбавляют водой, затем экстрагируют этилацетатом. Полученный экстракт промывают 1 М хлористоводородной кислотой и солевым раствором, затем сушат над безводным сульфатом магния, и растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают на хроматографической колонке с сили-кагелем (этилацетат/гексан), получая указанное в заголовке соединение (322 мг).
МС: [M+Na]+ 458,2.
C) Трифторацетат (2S)-ди-трет-бутил 2-(2-(6-((4-гуанидинобензоил)окси)-4-метил-2,3-
дигидробензофуран-3-ил)ацетамид)сукцината.
Гидрохлорид 4-гуанидинобензоилхлорида (129 мг) добавляют двумя порциями к смеси(2S)-ди-трет-бутил 2-(2-(6-гидрокси-4-метил-2,3-дигидробензофуран-3-ил)ацетамид)сукцината (120 мг), пиридина (0,15 мл) и NMP (0,15 мл) при 50°C, и полученную смесь перемешивают в течение ночи при той же самой температуре. Полученную реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают, используя ВЭЖХ (С18, подвижная фаза: вода/ацетонитрил (система содержит 0,1% TFA)). Растворитель отгоняют из представляющей интерес фракции при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (87 мг).
MS: [M+H]+ 597,1.
D) N-((6-((4-Карбамимидамидобензоил)окси)-4-метил-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ил)ацетил)-L-
аспарагиновая кислота
Смесь трифторацетата (2S)-ди-трет-бутил 2-(2-(6-((4-гуанидинобензоил)окси)-4-метил-2,3-дигидробензофуран-3-ил)ацетамид) сукцината (87 мг) и TFA (0,5 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Полученную реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают, используя ВЭЖХ (С18, подвижная фаза: вода/ацетонитрил (система со
держит 0,1% TFA)). Растворитель отгоняют из представляющей интерес фракции при пониженном давлении. Водный раствор (2 мл) ацетата аммония (18,9 мг) по каплям добавляют к остатку, и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Образовавшийся осадок собирают фильтрованием, получая указанное в заголовке соединение (26,0 мг).
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-с16) 5 2,14-2,23 (1Н, м), 2,27 (3H, s), 2,32-2,46 (3H, м), 3,67-3,79 (1Н, м), 4,04-4,14 (1Н, м), 4,17-4,36 (1Н, м), 4,53-4,66 (1Н, м), 6,55 (1Н, с), 6,58 (1Н, с), 7,26-7,41 (2Н, м), 7,41-8,09
(5Н, м), 8,09-8,21 (2Н, м).
Пример 10. №((6-((4-Карбамимидшидобензоил)окси)-4-фтор-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ил)ацетил)^-аспарагиновая кислота.
A) 2-(4-Фтор-6-гидрокси-2,3-дигидробензофуран-3-ил)уксусная кислота.
Смесь метил 2-(4-фтор-6-гидрокси-2,3-дигидробензофуран-3-ил)ацетата (254 мг), 1 М водного раствора гидроксида натрия (4,5 мл) и метанола (3 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. К полученной реакционной смеси добавляют 1 М хлористоводородную кислоту (4,5 мл), затем экстрагируют этилацетатом. Полученный экстракт промывают солевым раствором, сушат над безводным сульфатом магния и растворитель отгоняют при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (224 мг).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-с16) 5 2,45-2,55 (1Н, м), 2,71 (1Н, дд, J=16,6, 4,0 Гц), 3,75-3,87 (1Н, м), 4,27 (1Н, дд, J=9,0, 6,3 Гц), 4,69 (1Н, т, J=9,0 Гц), 6,00-6,06 (2Н, м), 9,76 (1Н, с), 12,35 (1Н, шир.с).
B) ДО)-Ди-трет-бутил 2-(2-(4-фтор-6-гидрокси-2,3-дигидробензофуран-3-ил)ацетамид)сукцинат. Гидрохлорид ^)-ди-трет-бутиламиносукцината (446 мг), гидрохлорид WSC (304 мг), HOBt.H2O
(243 мг) и диизопропилэтиламин (0,553 мл) добавляют к смеси 2-(6-гидрокси-4-метил-2,3-дигидробнзофуран-3-ил)уксусной кислоты (224 мг) и ДМФ (3 мл) при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивают в течение ночи при той же самой температуре. Реакционную смесь разбавляют водой, затем экстрагируют этилацетатом. Полученный экстракт промывают 1 М хлористоводородной кислотой и солевым раствором, затем сушат над безводным сульфатом магния, и растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают на хроматографической колонке с сили-кагелем (этилацетат/гексан), получая указанное в заголовке соединение (281 мг).
МС: [M+Na]+ 462,2.
C) ^)-Ди-трет-бутил 2-(2-(4-фтор-6-((4-гуанидинобензоил)окси)-2,3-дигидробензофуран-3-ил)ацетамид)сукцинат.
Гидрохлорид 4-гуанидинобензоилхлорида (133 мг) добавляют двумя порциями к смеси(2S)-ди-трет-бутил 2-(2-(4-фтор-6-гидрокси-2,3-дигидробензофуран-3-ил)ацетамид)сукцината (125 мг), пиридина (0,2 мл) и NMP (0,2 мл) при 50°C, и полученную смесь перемешивают в течение ночи при той же самой температуре. Полученную реакционную смесь очищают, используя хроматографическую обработку на си-ликагеле (NH, этилацетат/гексан, затем метанол/этилацетат), получая указанное в заголовке соединение (136 мг).
MS: [M+H]+ 601,3.
D) N-((6-((4-Карбамимидамидобензоил)окси)-4-фтор-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ил)ацетил)-L-аспарагиновая кислота.
Смесь ^)-ди-трет-бутил 2-(2-(4-фтор-6-((4-гуанидинобензоил)окси)-2,3-дигидробензофуран-3-ил)ацетамид) сукцината (135 мг) и TFA (1,0 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают, используя ВЭЖХ (С18, подвижная фаза: вода/ацетонитрил (система содержит 0,1% TFA)). Растворитель отгоняют из представляющих интерес фракций при пониженном давлении. Водный раствор (3 мл) ацетата аммония (34,7 мг) по каплям добавляют к остатку, и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Образовавшийся осадок собирают фильтрованием, получая указанное в заголовке соединение (62,5 мг).
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-с16) 5 2,29-2,36 (1Н, м), 2,42-2,47 (1Н, м), 2,53-2,59 (1Н, м), 2,65-2,79 (1Н, м), 3,95 (1Н, шир.с), 4,17-4,30 (1Н, м), 4,36-4,49 (1Н, м), 4,73 (1Н, кв, J=8,6 Гц), 6,63 (1Н, с), 6,69 (1Н, д, J=9,2 Гц), 7,38 (2Н, д, J=8,3 Гц), 7,43-7,93 (4Н, м), 7,94-8,04 (1Н, м), 8,11 (2Н, д, J=8,2 Гц).
Пример 12. Гидрат №((^)-6-((4-карбамимидамидобензоил)окси)-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ил)ацетил)^-аспарагиновой кислоты.
A) (S)-2-(2-((S)-6-((4-Аминобензоил)окси)-2,3-дигидробензофуран-3-ил)ацетамид)янтарная кислота.
10% палладий-на-угле (8,5 г, увлажненный примерно до 50% воды) добавляют к раствору (S)-дибензил 2-(2-((S)-6-((4-нитробензоил)окси)-2,3-дигидробензофуран-3-ил)ацетамид)сукцината (85 г) в ТГФ (850 мл), и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2,5 ч в атмосфере водорода. Аналогично обрабатывают ^)-дибензил 2-(2-(^)-6-((4-нитробензоил)окси)-2,3-дигидробензофуран-3-ил)ацетамид)сукцинат (85 г) в течение 4,5 ч. Весь не растворившийся материал отфильтровывают, и затем полученный фильтрат концентрируют при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение в виде сырого продукта. MS: [M+H]+ 429,2.
В) Гидрат N-(((3S)-6-((4-карбамимидамидобензоил)окси)-2,3-дигидро-1 -бензофуран-3-ил)ацетил)-L-аспарагиновой кислоты.
4 М хлористый водород/циклопентилметиловый эфир (200 мл) добавляют к смеси (S)-2-(2-((S)-6-((4-аминобензоил)окси)-2,3-дигидробензофуран-3-ил)ацетамид)янтарной кислоты (114 г), полученной в виде сырого продукта вышеописанным способом, цианамида (33,6 г), и трет-бутанола (1100 мл) при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивают при 60°C в течение 2 ч. К полученной реакционной смеси добавляют воду (1100 мл) и затем толуол (1100 мл) при комнатной температуре (внутренняя температура: 30°C или ниже), и полученную смесь перемешивают в течение 10 мин. Затем образовавшийся органический слой экстрагируют водой (1100 мл). Водный раствор (500 мл) ацетата аммония (61,5 г) добавляют к объединенным водным слоям при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивают при той же самой температуре в течение 1 ч. Выпавшее в осадок твердое вещество собирают фильтрованием, и промывают водой и ацетонитрилом, получая указанное в заголовке соединение (120,5 г) в виде сырого продукта.
Смесь ацетонитрил/вода (760 мл/3040 мл) добавляют к смеси полученного вышеуказанным способом сырого продукта (120,5 г) и 1 М хлористоводородной кислоты (1000 мл), затем к полученному добавляют Diaion HP-20 (торговое название) (600 г) при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивают при той же самой температуре в течение 1 ч. Полученную реакционную смесь очищают, используя колоночную хроматографию (НР-20, вода/ацетонитрил), затем ацетонитрил удаляют из представляющей интерес фракции концентрированием при пониженном давлении при 35°C, и полученный водный раствор нейтрализуют, добавляя ацетат аммония при комнатной температуре. Образовавшееся твердое вещество собирают фильтрованием, промывают водой и ацетонитрилом, получая указанное в заголовке соединение (97 г) в виде сырых кристаллов.
Смесь сырых кристаллов (433,2 г), полученных вышеуказанным способом, и смесь вода/уксусная кислота (500 мл/4500 мл) перемешивают при 50°C в течение 30 мин.
Смесь сырых кристаллов (433,2 г), полученных вышеуказанным способом, и смесь вода/уксусная кислота (500 мл/4500 мл) перемешивают при 50°C в течение 30 мин. Нерастворимый материал отфильтровывают, затем к фильтрату добавляют 2-бутанон (5000 мл) при 50°C, и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Полученное твердое вещество собирают фильтрованием, промывают смесью 2-бутанон/вода/этанол (1000 мл/200 мл/100 мл), затем сушат при пониженном давлении при 40°C, получая в результате кристаллы (357,5 г). Полученные кристаллы (357,5 г) просеивают и затем измельчают, используя вихревую мельницу, получая указанное в заголовке соединение (340,6 г).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-с16) 5 2,29-2,37 (1Н, м), 2,40-2,47 (1Н, м), 2,52-2,58 (1Н, м), 2,66 (1Н, дд, J=7,6 Гц), 4,21-4,32 (2Н, м), 4,71 (1Н, т, J=9,2 Гц), 6,653-6,70 (2Н, м), 7,32 (1Н, д, J=7,9 Гц), 7,38 (2Н, д, J=8,6 Гц), 7,68 (4Н шир.с), 7,94 (1Н, д, J=7,1 Гц), 8,11 (2Н, д, J=8,6 Гц).
Элементный анализ.
Рассчитано для C22H22N4O8.0,4Н2О; С, 55,32; Н 4,81; N 11,73. Найдено: С, 55,36; Н 4,73; N 11,698. МС: [М+Н]+ 471,2.
Оптическая чистота: > 99% ее., > 99% de.
Элюирование при наименьшем времени удерживания в следующих условиях оптического анализа. Колонка CHIROBIOTIC R (торговая марка) 4,6 мм (вн.д.) х 250 мм (длина).
Подвижная фаза: вода/ацетонитрил/триэтиламин/уксусная кислота= 900/100/0,3/0,3 (об./об./об./об.).
Пространственная решетка (d) результаты для рентгеновской дифракции порошка, полученные с использованием порошкового рентгеновского дифрактометра Ultima IV (Rigaku Corp.): 19,36+0,5, 6,47±0,1, 5,67+0,1, 5,00+0,1, 4,90+0,1, 4,39+0,1, 4,26+0,1, 4,04+0,1, 3,97+0,1, 3,90+0,1, 3,70+0,1, 3,50+0,1 и 3,12+0,1 А.
В примерах 4-9 и 11, соединения получают в соответствии с вышеуказанными способами или способами им эквивалентными. Соединения примеров представлены далее в таблицах. Значения МС в таблицах соответствуют реально измеренным значениям.
Таблицы 1-1 и 1-2
Пр.
Наименование ИЮПАК
Формула
Соль
N- ( ( (3S)-б- ( (4-карбамимидамидобензои л)окси)-2,3-дигидро-1-бензофуран-З-ил)ацетил)-L-аспарагиновая кислота
N( ( (3R) -б- ( (4-карбамимидамидобензои л)окси)-2,3-дигидро-1-бензофуран-З-ил)ацетил)-L-аспарагиновая кислота
H2N
N-( (б- ( (4-
карбамимидамидобензои Л)ОКСИ)-4-метил-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ил)ацетил)-L-аспарагиновая кислота
N- ( ( (3S)-б- ( (4-карбамимидамидобензои л)окси)-2,3-дигидро-1-бензофуран-З-ил)ацетил)-D-аспарагиновая кислота
Тестовый пример 1. Активность ингибирования человеческой энтеропептидазы.
Человеческую рекомбинантную энтеропептидазу (№ REN-260, ITSI-Biosciences, LLC) разбавляют аналитическим буфером (50 мМ трипсина (рН 8,0), 0,01 (масс./об.)% Tween 20, 10 мМ CaCl2) для получения раствора фермента концентрации 24 мЕд/мл. Затем, 5FAM-Abu-Gly-Asp-Asp-Asp-Lys-Ile-Val-Gly-Gly-Lys(CPQ2)-Lys-Lys-NH2 (чистота: 97,2%, СРС Scientific, Inc.), полученную в соответствии известным per se способом синтеза, разбавляют аналитическим буфером, получая раствор субстрата 2,1 мкМ ("u" означает "микро"). Каждое тестируемое соединение растворяют в ДМСО, получая 1 мМ раствор, который затем 100-кратно разбавляют аналитическим буфером, получая раствор соединения. Полученный раствор соединения (5 мкл/лунку) и раствор субстрата (5 мкл/лунку) помещают в 384-луночный черный планшет (№ 784076, Greiner Bio-One) и смешивают. Затем в планшет добавляют раствор фермента (5 мкл/лунку) и перемешивают, чтобы началась реакция. Интенсивность флуоресценции измеряют, используя возбуждение с длиной волны 485 нм и флуоресценцию на длине волны 535 нм, используя планшет-ридер для получения параметров флуоресценции (PerkinElmer Inc.). Кроме того, осуществляют реакцию, аналогичную вышеописанной, за исключением того, что не добавляют тестируемое соединение (группа без дополнения тестируемых соединений). Кроме того, осуществляют реакцию, аналогичную вышеописанной, за исключением того, что не добавляют ни тестируемое соединение, ни фермент (контрольная группа). Степень ингибирования рассчитывают на основании интенсивности флуоресценции через 2 ч после начала реакции в соответствии со следующим уравнением:
Степень ингибирования (%)=(1-(Интенсивность флуоресценции для группы с тестируемым соединением-Интенсивность флуоресценции для контрольной группы)/(Интенсивность флуоресценции для группы без добавления соединения-Интенсивность флуоресценции для контрольной группы) ) хЮО
Полученные результаты представлены в табл. 2.
Как было указано выше, соединения настоящего изобретения обладают превосходным ингибирую-щим энтеропептидазу действием.
Пример теста 2. Тест на повышение концентрации белка в экскрементах, с использованием мышей с HFD-рационом.
0,5% суспензию метилцеллюлозы (группа, которой вводят тестируемое соединение, 5 мышей в группе), содержащую каждое из тестируемых соединений (10 мг/кг), или 0,5% суспензию метилцеллю-лозы (группа, которой не вводят тестируемое соединение (носитель), 5 мышей в группе) мыши получают перорально с кормом с высоким содержанием жиров (HFD-fed) (D12079B рацион, самцы, в возрасте 18 недель), и все экскременты собирают в день 1 получения корма. Сухие экскременты растворяют в 0,5 н водном растворе гидроксида натрия. После центрифугирования со скоростью 12000 об/мин, подсчитывают концентрацию белка (способ Lowry), используя надосадочную жидкость для расчета концентрации белка (мг/г экскрементов) в 1 г экскрементов. Средние значения и стандартные отклонения для каждой группы представлены далее.
Таблица 3
Пример теста 3. Тест на действие против ожирения с использованием DIO мышей.
0,5% суспензию метилцеллюлозы (группа, которой вводят тестируемое соединение, 5 или 6 мышей в группе), содержащую каждое из тестируемых соединений (20 или 60 мг/кг) или 0,5% суспензию метилцеллюлозы (группа, которой не вводят тестируемое соединение (носитель), 6 мышей в группе) перо-рально вводят каждой из мышей в группе с рационом, вызывающим ожирение (DIO) (D12079B рацион, самцы, в возрасте 46 недель) один раз в день в течение 4 недель. Средние массы тел и стандартные отклонения в начале введения и через 4 недели непрерывного введения представлены далее.
Таблица 4
Тестовое соединение
Доза соединения (мг/кг)
Маса тела (г)
В начале введения
После 4 недель непрерывного введения
Носитель
48,9+2,8
48,0±2,2
Пример 1
48,3+2,0
43,8+1,1
Пример 1
4 9,5±2,2
41,7+2,8
Пример 2
4 9,6+2,6
4 6,0+2,8
Пример 2
4 9,8±2,8
44,4+4,5
Как было указано выше, соединения настоящего изобретения демонстрируют эффект дозо-зависимого снижения массы и обладают эффектом средства против ожирения, основанным на ингиби-рующем энтеропептидазу действии.
Тестовый пример 4. Гипогликемический эффект в модели сахарного диабета у животных (2-недельное непрерывное введение).
Самцов ob/ob мышей (в возрасте 6 недель) используют для создания двух групп, каждая из которых включает 5 животных. Одну группу кормят как контрольную, кормом, который не содержит тестируемых соединений, в течение 2 недель, тогда как другая группа получает корм, содержащий тестируемое соединение в концентрации 0,03% в течение 2 недель. Через 2 недели отбирают кровь из хвостовой вены у каждой из мышей, и оценивают эффект уменьшения сахарного диабета, создающийся за счет включения тестируемого соединения. Уровни содержания глюкозы в крови измеряют, используя автоматический анализатор Hitachi automatic Analyzer модель 7180 (Hitachi, Ltd.), и уровни гликозилированного гемоглобина измеряют, используя автоматический анализатор гликогемоглобина Tosoh automatic glycohe-moglobin Analyzer HLC-723G8 (Tosoh Corp.).
Уровни глюкозы и гликированного гемоглобина в крови для каждой группы после 2-недельного введения в виде среднее±стандартное отклонение, представлены в табл. 5.
Таблица 5
2) Лактоза
3) Кукурузный крахмал
4) Кальцийкарбоксиметилцеллюлоза
5) Стеарат магния
50 г 15 г
44 г
1 г
Всего 1000 таблеток 140 г.
Полные количества ингредиентов 1), 2) и 3) и 30 г ингредиента 4) замешивают с водой и гранулируют после вакуумной сушки. Гранулированные порошки смешивают с 14 г ингредиента 4) и 1 г ингредиента 5). Полученную смесь прессуют, используя таблетирующую машину. Таким образом, получают 1000 таблеток, каждая из которых содержит 30 мг соединения примера 1.
Промышленная применимость
Соединения настоящего изобретения обладают превосходным ингибирующим энтеропептидазу действием и их можно использовать для лечения или профилактики ожирения, сахарного диабета и т.п.
Все цитированные в описании публикации, патенты и патентные заявки включены сюда по ссылкам во всей полноте.
СПИСОК ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ <110> Фармацевтическая компания Takeda Pharmaceutical Company Limited <12 0> Конденсированное гетероциклическое соединение <130> PT38-9005WO <150> JP2014-25832 <151> 2014-02-13 <160> 1
<170> Патент в варианте 3.5
<210> 1 <211> 13 <212> PRT
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический пептид
<220>
<221> Разное <222>
<223> Xaa вставлено вместо Abu (2-аминомасляная кислота)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> Модифицировано с использованием 5FAM
<220>
<221> MOD_RES <222> (11)..(11)
<223> Модифицировано с использованием CPQ2
<400> 1
Xaa Gly Asp Asp Asp Lys Ile Val Gly Gly Lys Lys Lys
1 5 10
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Соединение, представленное формулой (I)
где кольцо А представляет собой бензольное кольцо, необязательно замещенное 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена и C1-6 алкильной группы;
R1 представляет собой атом водорода или C1-6 алкильную группу, замещенную одним СООН; R2 представляет собой C1-6 алкильную группу, замещенную одной или двумя СООН, или его фармацевтически приемлемая соль.
2. N-(((3S)-6-((4-Карбамимидамидобензоил)окси)-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ил)ацетил)-L-аспара-гиновая кислота или ее фармацевтически приемлемая соль.
3. N-(((3R)-6-((4-Карбамимидамидобензоил)окси)-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ил)ацетил)-L-аспара-гиновая кислота или ее фармацевтически приемлемая соль.
4. N-((6-((4-Карбамимидамидобензоил)окси)-4-метил-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ил)ацетил)-L-
аспарагиновая кислота или ее фармацевтически приемлемая соль.
5. Лекарственное средство, полезное в качестве ингибитора энтеропептидазы, включающее соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемую соль.
6. Лекарственное средство для профилактики или лечения ожирения, включающее соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемую соль.
7. Лекарственное средство для профилактики или лечения сахарного диабета, включающее соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемую соль.
8. Способ профилактики или лечения ожирения у млекопитающих, включающий введение указанному млекопитающему эффективного количества соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли.
9. Способ профилактики или лечения сахарного диабета у млекопитающих, включающий введение указанному млекопитающему эффективного количества соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли.
10. Способ ингибирования энтеропептидазы у млекопитающих, включающий введение указанному млекопитающему эффективного количества соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой
соли.
11. Применение соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли для получения средства для профилактики или лечения ожирения.
12. Применение соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли для получения средства для профилактики или лечения сахарного диабета.
13. Применение соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли при профилактике или лечении ожирения.
14. Применение соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли при профилактике или лечении сахарного диабета.
Евразийская патентная организация, ЕАПВ Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
032201
032201
- 1 -
- 2 -
032201
032201
- 1 -
- 2 -
032201
032201
- 1 -
- 2 -
032201
032201
- 1 -
- 2 -
032201
032201
- 1 -
- 2 -
032201
032201
- 1 -
- 3 -
032201
032201
- 1 -
- 2 -
032201
032201
- 4 -
- 2 -
032201
032201
- 3 -
- 2 -
032201
032201
- 3 -
- 2 -
032201
032201
- 4 -
- 4 -
032201
032201
- 5 -
- 5 -
032201
032201
- 5 -
- 5 -
032201
032201
- 10 -
- 10 -
032201
032201
- 10 -
- 10 -
032201
032201
- 24 -
- 24 -
032201
032201
- 24 -
- 24 -
032201
032201
- 24 -
- 24 -
032201
032201
- 24 -
- 24 -
032201
032201
- 25 -
- 25 -
032201
032201
- 26 -
- 26 -
032201
032201
- 27 -
- 27 -
032201
032201
- 28 -
- 28 -
|
