EA 032200B1 20190430 Номер и дата охранного документа [PDF] EAPO2019\PDF/032200 Полный текст описания [**] EA201691596 20150210 Регистрационный номер и дата заявки IN475/MUM/2014 20140210 Регистрационные номера и даты приоритетных заявок IB2015/050986 Номер международной заявки (PCT) WO2015/118512 20150813 Номер публикации международной заявки (PCT) EAB1 Код вида документа [PDF] eab21904 Номер бюллетеня [GIF] EAB1\00000032\200BS000#(1962:989) Основной чертеж [**] СОСТАВ ГЕПАРИНА ДЛЯ НАРУЖНОГО ПРИМЕНЕНИЯ Название документа [8] A61K 9/00, [8] A61K 38/00, [8] A61K 47/02, [8] A61K 9/08 Индексы МПК [IN] Пател К.Р., [IN] Пател М.р., [IN] Пател А.к., [IN] Шах Пракаш Ж. Сведения об авторах [IN] ТРОИКАА ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ ЛИМИТЕД Сведения о патентообладателях [IN] ТРОИКАА ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ ЛИМИТЕД Сведения о заявителях
 

Патентная документация ЕАПВ

 
Запрос:  ea000032200b*\id

больше ...

Термины запроса в документе

Реферат

[RU]

1. Фармацевтический состав для наружного применения, включающий от 50 до 2500 МЕ/мл фармацевтически приемлемой соли гепарина; меньшее или равное 30 об.% содержание воды; от 10 до 30 об.% короткоцепочечного спирта, выбранного из спиртов, имеющих длину углеродной цепи, варьирующую от С1 до С5, или их смеси; и не менее 45 об.% смешиваемого с водой носителя, выбранного из группы, включающей пропиленгликоль, глицерин, гликофурол, полиэтиленгликоль и их смеси.

2. Состав по п.1, где количество воды предпочтительно меньше или равно 25 об.% состава.

3. Состав по п.1, где количество короткоцепочечного спирта находится в диапазоне от 10 до 20 об.% состава.

4. Состав по п.1, где смешиваемый с водой носитель представляет собой пропиленгликоль.

5. Состав по п.1, где смешиваемый с водой носитель представляет собой комбинацию пропиленгликоля и глицерина.

6. Состав по любому из пп.1-5, где количество воды меньше количества смешиваемого с водой носителя состава.

7. Состав по любому из пп.1-6, где вязкость состава находится в диапазоне от 10 до 50 мПа ∙с, более предпочтительно в диапазоне от 25 до 40 мПа ∙с при измерении при температуре 25°C с применением вискозиметра Оствальда.

8. Состав по любому из пп.1-7, дополнительно включающий один или более усилителей проникновения, выбранных из жирных кислот или производных жирных кислот, поверхностно-активных агентов, азонов, амидов, сложных эфиров, простых эфиров, солей желчных кислот, полиолов или производных гликоля или комплексообразователей или их смесей.

9. Состав для наружного применения по любому из пп.1-8, дополнительно включающий фармацевтически приемлемые эксципиенты, выбранные из консервантов, стабилизаторов, антиоксидантов, смачивающих средств, красителей, ароматизирующих веществ или их смесей.

10. Состав для наружного применения по любому из пп.1-9 в форме раствора.


Полный текст патента

(57) Реферат / Формула:

1. Фармацевтический состав для наружного применения, включающий от 50 до 2500 МЕ/мл фармацевтически приемлемой соли гепарина; меньшее или равное 30 об.% содержание воды; от 10 до 30 об.% короткоцепочечного спирта, выбранного из спиртов, имеющих длину углеродной цепи, варьирующую от С1 до С5, или их смеси; и не менее 45 об.% смешиваемого с водой носителя, выбранного из группы, включающей пропиленгликоль, глицерин, гликофурол, полиэтиленгликоль и их смеси.

2. Состав по п.1, где количество воды предпочтительно меньше или равно 25 об.% состава.

3. Состав по п.1, где количество короткоцепочечного спирта находится в диапазоне от 10 до 20 об.% состава.

4. Состав по п.1, где смешиваемый с водой носитель представляет собой пропиленгликоль.

5. Состав по п.1, где смешиваемый с водой носитель представляет собой комбинацию пропиленгликоля и глицерина.

6. Состав по любому из пп.1-5, где количество воды меньше количества смешиваемого с водой носителя состава.

7. Состав по любому из пп.1-6, где вязкость состава находится в диапазоне от 10 до 50 мПа ∙с, более предпочтительно в диапазоне от 25 до 40 мПа ∙с при измерении при температуре 25°C с применением вискозиметра Оствальда.

8. Состав по любому из пп.1-7, дополнительно включающий один или более усилителей проникновения, выбранных из жирных кислот или производных жирных кислот, поверхностно-активных агентов, азонов, амидов, сложных эфиров, простых эфиров, солей желчных кислот, полиолов или производных гликоля или комплексообразователей или их смесей.

9. Состав для наружного применения по любому из пп.1-8, дополнительно включающий фармацевтически приемлемые эксципиенты, выбранные из консервантов, стабилизаторов, антиоксидантов, смачивающих средств, красителей, ароматизирующих веществ или их смесей.

10. Состав для наружного применения по любому из пп.1-9 в форме раствора.


Евразийское 032200 (13) B1
патентное
ведомство
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОМУ ПАТЕНТУ
(45) Дата публикации и выдачи патента 2019.04.30
(21) Номер заявки 201691596
(22) Дата подачи заявки
2015.02.10
(51) Int. Cl.
A61K 9/00 (2006.01) A61K38/00 (2006.01) A61K 47/02 (2006.01) A61K 9/08 (2006.01)
(54) СОСТАВ ГЕПАРИНА ДЛЯ НАРУЖНОГО ПРИМЕНЕНИЯ
(31) 475/MUM/2014
(32) 2014.02.10
(33) IN
(43) 2017.01.30
(86) PCT/IB2015/050986
(87) WO 2015/118512 2015.08.13
(71) (73) Заявитель и патентовладелец:
ТРОИКАА ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ ЛИМИТЕД (IN)
(72) Изобретатель:
Пател К.Р., Пател М.р., Пател А.к., Шах Пракаш Ж. (IN)
(74) Представитель:
Медведев В.Н. (RU) (56) BONINA F. P. ET AL.: "Penetration enhancer effects on in vitro percutaneous absorption of heparin sodium salt", INTERNATIONAL JOURNAL OF PHARMACEUTICS, ELSEVIER BV, NL, vol. 82, no. 3, 25 May 1992 (1992-05-25), pages 171-177, XP025543792, ISSN: 0378-5173, DOI: 10.1016/0378-5173(92)90172-X [retrieved on 1992-05-25] the whole document WO-A1-2011138262
XIONG G. L. ET AL.: "Effects of penetration enhancers on in vitro percutaneous absorption of low molecular weight heparin through human skin", JOURNAL OF CONTROLLED
RELEASE, ELSEVIER, AMSTERDAM, NL, vol. 42, no. 3, 1 December 1996 (1996-12-01), pages 289-296, XP004069863, ISSN: 0168-3659, DOI:
10.1016/0168-3659(96)01465-4 the whole document KARANDE P. ET AL.: "Enhancement of transdermal drug delivery via synergistic action of chemicals", BIOCHIMICA ET BIOPHYSICA
ACTA (BBA) - BIOMEMBRANES, ELSEVIER, AMSTERDAM, NL, vol. 1788, no. 11, 1 November 2009 (2009-11-01), pages 2362-2373, XP026708909, ISSN: 0005-2736, DOI: 10.1016/ J.BBAMEM.2009.08.015 [retrieved on 2009-09-03]
the whole document
(57) Изобретение относится к фармацевтическому составу для наружного применения, включающему от 50 до 2500 МЕ/мл фармацевтически приемлемой соли гепарина; меньшее или равное 30 об.% содержание воды; от 10 до 30 об.% короткоцепочечного спирта, выбранного из спиртов, имеющих длину углеродной цепи, варьирующую от С1 до С5, или их смесей; и не менее 45 об.% смешиваемого с водой носителя, выбранного из группы, включающей пропиленгликоль, глицерин, гликофурол, полиэтиленгликоль и их смеси. Настоящее изобретение предоставляет чистые, нелипкие жидкие составы, в которых лекарственное средство находится в состоянии готовности для всасывания, и которые являются подходящими для применения в форме раствора или спрея. Составы настоящего изобретения для наружного применения не образуют хлопьевидную или гелеобразную пленку на поверхности кожи при наружном применении.
Область техники, к которой относится изобретение
Изобретение относится к составу фармацевтически приемлемых солей гепарина для наружного применения. Настоящее изобретение более конкретно относится к усовершенствованному составу солей гепарина для наружного применения, обеспечивающему улучшенное чрескожное проникновение.
Уровень техники, к которой относится изобретение
Тромбофлебит поверхностных вен (SVT, ТПВ) представляет собой воспалительное заболевание вен, вызываемое образованием тромба в вене под поверхностью кожи, что приводит к повреждению вены. Также это заболевание развивается в результате применения внутривенных катетеров или проведения хирургической процедуры.
Вызванные инфузией тромбофлебиты поверхностных вен (ТПВ) часто наблюдаются у госпитализированных пациентов, получающих внутривенную терапию. При данных локализованных тромбофлебитах усиливается боль и страдание пациентов, что приводит к увеличению расходов на лечение из-за частой смены внутривенных катетеров, а также из-за лечения осложнений в виде локального тромбофлебита. (Arun В и Sharmila V. Prophylactic topical heparin can prevent or postpone intravenous 20 cannula induced superficial thrombophlebitis. Med Hypotheses 2010; 74: 857-858). Тромбофлебит поверхностных вен также может являться осложнением варикозно расширенных вен. В соответствии с опубликованными литературными данными частота развития данного осложнения варьируется в диапазоне от 5,6 до 44% (Katzenschlager R, Ugurluoglu A, Hirsch M. Liposomal heparin-spraygel in comparison with subcutaneous low molecular weight heparin in patients with superficial venous thrombosis. A 25 randomized, controlled, open multicentre study, J Kardiol 2003; 10(9): 375-378).
Гепарин применяют как для наружного, так и для системного лечения ТПВ. Данный препарат принадлежит к группе соединений, которые ингибируют свертывание крови и/или к группе соединений, которые ингибируют агрегацию тромбоцитов. Наружное применение таких соединений является более удобным вариантом по сравнению с системной доставкой. Помимо возможности избежать дополнительных осложнений из-за системной доставки, действующие местно антикоагулянты/антитромботические средства оказывают положительное влияние на уменьшение размера тромба (сгустка) и боль/воспаление. Составы гепарина для наружного применения также применяют для лечения кровоподтеков из варикозно расширенных вен, образующихся в результате действия различных внешних повреждающих факторов, воспалительных инфильтратов и венозных язв. (Belcaro G, Cesarone M, Dugall M, Feragalli В, Ippolito E, Corsi M с соавт. Topical formulation of heparin is effective in reducing the symptoms of superficial venous thrombosis: a monocenter, observer-blind, placebo-controlled randomized study. Panminerva Med 2011; 53 (Suppl. 1 to No. 3): 3-11).
Составы гепарина или его фармацевтически приемлемых солей для наружного применения применяют для лечения тромбофлебита. Данные составы доступны в форме вязких гелей, тиксотропных распыляемых гелей, мазей, кремов или в форме липосомальных составов, где лекарственное средство включено в двойной слой фосфолипидов. Более высокая доза составов гепарина для наружного применения оказывает благоприятное терапевтическое воздействие по сравнению с составами, содержащими более низкую дозу. Несмотря на применение в составе соли гепарина высокой концентрации, неадекватное чрескожное проникновение лекарственного средства из известных составов для наружного применения приводит к терапевтическим эффектам ниже нормы. Это является очевидным благодаря увеличенной продолжительности лечения, требуемого для уменьшения симптомов, таких, как боль и воспаление, связанных с тромбофлебитом.
Доза гепарина или его аналогов, имеющих различный молекулярный вес, таких как эноксапарин или солей гепарина, таких как гепарин натрий, гепарин кальций или гепариноиды, упоминается в переводе на Международные Единицы (ME, IU). Рекомендованы к применению составы гепарина для наружного применения в дозировке, находящейся в диапазоне от 50 до 2500 МЕ/г.
Предполагается, что при применении при помощи наружного пути введения предполагается, что гепарин или его соли оказывают свое воздействие глубже поверхностного слоя кожи. Для обеспечения адекватного терапевтического действия необходимо, чтобы данные составы хорошо всасывались через кожу. Большая часть составов для наружного применения, наносимых на кожу в форме кремов/мазей/ гелей/липосом не обеспечивает необходимую проникновение лекарственного средства через барьер рогового слоя кожи в необходимой концентрации и, таким образом, вместо того, чтобы обеспечивать желаемое терапевтическое действие, они в лучшем случае работают как плацебо. Составы, содержащие различные ингредиенты, такие как средства, вызывающие тиксотропность, несмотря на их предназначение предоставлять распыляемые составы, приводят в результате к образованию хлопьевидной пленки на поверхности пораженной области, что делает такие составы неприемлемыми и косметически неприятными для пациента.
Традиционные подходы для предоставления составов гепарина или его солей для наружного применения включают применение липидоподобных жирных ингредиентов или полимеров, а также других ингредиентов, которые делают их липкими и/или гелеобразными (сильновязкими) по природе и, таким образом, требуют достаточного давления для их нанесения на пораженную область и/или приводят к образованию хлопьевидной или гелеобразной пленки на поверхности кожи. Некоторые из составов также
образуют эффективные/цитотоксичные компоненты, такие, как диметилсульфоксид (DMSO), который может дополнительно раздражать кожу таргетной области, что вызывает дискомфорт у пациента.
Все данные составы гепарина и его солей для наружного применения имеют высокое содержание воды в качестве основного носителя, не учитывая вклад таких преимущественно водных составов в чре-скожное проникновение гепарина.
Применялись различные подходы для обеспечения повышенной проникновения различных фармацевтически действующих веществ, в частности полярных действующих веществ, таких как соли фармацевтически действующих веществ. Один из подходов представляет собой включение липофильных усилителей проникновения в масляную фазу и лекарственного средства в водную фазу посредством образования эмульсий/микроэмульсий.
Более того, различные эмульгаторы/сурфактанты применяют для растворения высоколипофильных компонентов путем образования мицелл в системе, содержащей воду, или путем приготовления эмульсий типа масло-в-воде (o/w). Тем не менее, такие составы эмульсий, если они не составлены качественно, являются чрезвычайно нестабильными по своей природе и обладают склонностью к расслаиванию из-за коалесценции липидных шариков при хранении, что приводит к неоднородному распределению дозы в составе. Также является важным контролирование размера шариков дисперсионной фазы в таком составе для гарантирования однородности и стабильности дозы. Данные эмульсии доступны в форме непрозрачных кремов, лосьонов или прозрачных составов.
Другой подход представляет собой включение в состав фосфолипидного компонента в качестве основного компонента, который окружает лекарственное средство в солюбилизированной форме с образованием пузырьков, заполненных водным раствором лекарственного средства, известных как липосомы. Тем не менее, помимо проблем со стабильностью образование данной системы является сложным, чрезвычайно времязатратным и невоспроизводимым процессом.
Более того, некоторые из составов также предполагают применение преимущественно водных систем, которые диктуют применение конкретных эксципиентов в форме полимера, сурфактанта или одного или более усилителей проникновения. Ни один из них не делает акцент на получении улучшенной системы-носителя, которая сама по себе способна обеспечить оптимальное чрескожное проникновение даже в случае отсутствия таких ингредиентов, как сурфактанты, или применения высокой концентрации усилителей проникновения.
Таким образом, существует неудовлетворенная потребность для разработки стабильных составов для наружного применения, способных предоставить фармацевтически приемлемые соли гепарина в терапевтически эффективном количестве, которые обеспечат усиленную проникновение лекарственного средства и в то же время обеспечат высокую комплаэнтность пациента, приятное ощущение на поверхности кожи, а также уменьшат неблагоприятные эффекты.
WO 02083086A1 раскрывает фармацевтические составы для наружного применения, применяемые для лечения повреждений кожи и/или слизистой оболочки, более конкретно повреждений, полученных в результате ожогов. Данные составы содержат по меньшей мере одно средство, регулирующее осмоляр-ность.
WO 2011138262 раскрывает растворы гепарина и по меньшей мере одного полиоксиалкиленового сложного эфира жирной кислоты в воде, а также по меньшей мере одного спирта или смеси вышеперечисленных веществ для наружного применения.
ЕР 0733357В1 раскрывает тиксотропные составы гелеобразной консистенции для наружного применения содержащие коллоидные силикаты в качестве желирующих средств, которые распыляются при помощи механического насоса.
US 5958379 раскрывает фармацевтические композиции вещества, применяемого наружно, которое при распылении на пораженную область образует концентрированный гелеобразный состав на поверхности кожи/слизистой оболочки, где композиция содержит легко распыляемый (-ые) спирт (-ы) в диапазоне от 5 до 40 вес.% и воду в диапазоне от 50 до 90 вес.%.
US 2002032171 раскрывает фармацевтическую композицию терапевтических средств в носителе, где носитесь образован комбинацией триглицерида и по меньшей мере двух сурфактантов, по меньшей мере один из которых является гидрофильным. При разведении водной средой данные составы превращаются в прозрачную чистую дисперсию триглицерида и сурфактантов.
Существует потребность в составах фармацевтически приемлемых солей гепарина для наружного применения, способных предоставить безопасные, стабильные и воспроизводимые лекарственные формы для необходимого количества лекарственного средства с использованием оптимального количества воды, которые в то же время обеспечат улучшенное чрескожное проникновение и будут вводиться с легкостью, обеспечивая более высокую комплаентность пациента.
Цель изобретения
Главной целью настоящего изобретения является предоставление составов фармацевтические приемлемых солей гепарина с отличной чрескожной проникновением и улучшенной терапевтической эффективностью при наружном применении в случае лечения таких заболеваний, как тромбофлебит поверхностных вен (ТПВ).
Другой целью изобретения является предоставление стабильных составов для наружного применения фармацевтически приемлемых солей гепарина в форме чистых, нелипких, смываемых водой жидких составов, которые являются подходящими для введения предпочтительно в форме раствора или спрея и которые не приводят к образованию хлопьевидной/гелеобразной пленки после нанесения на поверхность кожи.
Другой целью изобретения является предоставление составов для наружного применения фармацевтически приемлемых солей гепарина, которые обеспечивают более высокую комплаэнтность пациента и снижают неблагоприятные эффекты.
Другой целью настоящего изобретения является предоставление чистого, прозрачного воспроизводимого состава фармацевтически приемлемых солей гепарина для наружного применения в дозе, находящейся в диапазоне от 50 до 2500 МЕ/мл, используя оптимальное количество воды.
Гомогенные составы для наружного применения настоящего изобретения предоставляют фармацевтически приемлемые соли гепарина в гомогенной "готовой к всасыванию" композиции, которая не требует разделения лекарственного средства от одной фазы состава к другой фазе состава и обеспечивает быстрое чрескожное проникновение лекарственного средства.
Настоящее изобретение предоставляет составы фармацевтически приемлемых солей гепарина для наружного применения в форме чистого прозрачного раствора, который не только легко наносится на пораженную область, но также обеспечивает быстрое и улучшенное чрескожное проникновение лекарственного средства, не оставляя на коже липких/гелеобразных или хлопьевидных остатков.
Сущность изобретения
В соответствии с аспектом настоящего изобретения предоставлены составы фармацевтически приемлемых солей гепарина для наружного применения, включающие:
от 50 до 2500 МЕ/мл фармацевтически приемлемых солей гепарина; менее или равное 30 об.% содержание воды; от 10 до 30 об.% короткоцепочечного спирта и
смешиваемый с водой носитель, выбираемый из группы, включающей пропиленгликоль, глицерин, гликофурол, полиэтиленгликоли или любые смеси вышеперечисленных веществ.
Описание чертежей Фиг. 1 - сравнение протяженности поражения вен на 3 день; фиг. 2 - изменение степени поражения вен: исходного (а) и на 3 день (b); фиг. 3 - доля пациентов, полностью излечившихся на 7 день;
фиг. 4 - общая оценка составов гепарина настоящего изобретения (пример 13) и имеющегося в продаже гепаринового геля пациентами (а) и врачами (b).
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение соответствует перечисленным выше и другим нуждам благодаря предоставлению составов фармацевтически приемлемых солей гепарина для наружного применения в форме гомогенного жидкого состава с усовершенствованной системой-носителем.
Изобретатели настоящего изобретения с удивлением обнаружили, что возможно приготовить чистый прозрачный состав фармацевтически приемлемых солей гепарина в количестве, варьирующемся от 50 до 2500 МЕ/мл, в усовершенствованной системе-носителе, где лекарственное средство включено в состав, включающий оптимальное количество воды, в комбинации с достаточным количеством смешиваемой с водой/неводной системы-носителя, при этом обеспечивая повышенное чрескожное проникновение лекарственного средства.
Гомогенные составы настоящего изобретения находятся в форме чистых, прозрачных растворов, которые являются более стабильными при хранении по сравнению с составами, содержащими дисперсионную фазу, такими как пузырьки, мицеллы или тиксотропные гели, которые обладают склонностью к расслаиванию или растрескиванию. В то же время составы настоящего изобретения способны обеспечить прекрасную проникновение необходимой дозы лекарственного средства, включенного в данные составы.
Составы в соответствии с настоящим изобретением не только предоставляют стабильные составы солей гепарина, но также к удивлению обеспечивают улучшенное чрескожное проникновение и, таким образом, обеспечивают значительное улучшение терапевтического эффекта лекарственного препарата. Составы для наружного применения настоящего изобретения находятся в форме чистого гомогенного раствора, которые можно применять в форме спрея.
В составах настоящего изобретения лекарственное средство доступно в однородно растворенном состоянии в гомогенном составе, и всасывание лекарственного средства из состава является быстрым и воспроизводимым. Данные составы преимущественно находятся в форме чистого прозрачного раствора, которые можно легко наносить на пораженную область, не оказывая давления и без оставления лип-ких/гелеобразных или хлопьевидных остатков на поверхности кожи, но в то же время обеспечивая более высокую комплаэнтность пациента при сравнении с относительно вязкими составами, такими как вязкие гели, кремы, мази и т.д.
Желаемая вязкость состава настоящего изобретение не превышает 50 мПа (при измерении при тем
пературе 25°С с применением вискозиметра Оствальда). Предпочтительно вязкость составов настоящего изобретения находится в диапазоне от 10 до 50 мПа-с. Более предпочтительно вязкость настоящего изобретения находится в диапазоне от 24 до 40 мПа-с.
Удивительно то, что составы настоящего изобретения предоставляют вышеупомянутые и другие преимущества путем применения усовершенствованной системы-носителя с оптимальным количеством воды, а также путем применения выборки ингредиентов в соотношении, которое является безопасным при наружном применении и, таким образом, минимизируют нежелательные реакции, что в свою очередь положительно сказывается на здоровье пациентов.
Составы в соответствии с настоящим изобретением предоставляют дозу соли гепарина в терапевтически эффективном количестве, которая может обеспечивать желаемое чрескожное проникновение, и в то же время является безопасной для наружного применения. Предпочтительно количество фармацевтически приемлемых солей гепарина находится в диапазоне от 50 до 2500 ME/мл.
Наиболее удивительно то, что составы настоящего изобретения способны предоставить соль гепарина в количестве, варьирующемся от 50 до 2500 МЕ/мл, используя оптимальное количество воды в комбинации со смешиваемым (смешиваемыми) с водой носителем (носителями) в качестве главного носителя, и при этом обеспечивая повышенное чрескожное проникновение.
Состав в соответствии с настоящим изобретением включает воду в оптимальном количестве в комбинации с системой-носителем или "основой" состава, которые повышают чрескожное проникновение лекарственного средства. Предпочтительно количество воды, включенное в настоящий состав, меньше или равно 30 об.% и более предпочтительно - меньше или равно 25 об.%. Количество воды, применяемой в составе настоящего изобретения, находится в диапазоне от 2 до 30 об.% состава. Более предпочтительно количество воды в составе настоящего изобретения варьируется от 2 до 25 об.% состава. В предпочтительном варианте осуществления количество воды, применяемой в составе настоящего изобретения меньше или равно 10 об.% состава.
Усилитель(-и) проникновения, применяемый(-ые) в соответствии с настоящим изобретением, пред-ставляет(-ют) собой короткоцепочечный(-ые) спирт(-ы) с длиной углеродной цепи, варьирующейся от С1 до С5, или смеси вышеперечисленных веществ. Предпочтительно усилители проникновения настоящего изобретения выбирают из группы, включающей этанол, изопропиловый спирт и т.п., или смеси вышеперечисленных веществ. В составах настоящего изобретения избегают применения таких усилителей проникновения в высокой концентрации и таким образом избегают нежелательных эффектов со стороны кожи, таких как обезвоживание и раздражение кожи в случае применения спиртов. Указанный (-е) усилитель(-и) проникновения настоящего изобретения применяют в диапазоне от 10 до 30 об.% состава.
В предпочтительных вариантах осуществления усилитель проникновения настоящего изобретения применяют в диапазоне от 10 до 20 об.%. Наиболее предпочтительно усилитель (-и) проникновения применяют в количестве 10 об.% состава.
В составах настоящего изобретения применяют один или более смешиваемых с водой носителей в качестве основного носителя составов для наружного применения. Указанный смешиваемый с водой носитель, применяемый в составах настоящего изобретения, можно выбирать из группы, включающей пропиленгликоль, глицерин, гликофурол, полиэтиленгликоли (например, PEG400, PEG600 и им подобные) или смеси вышеперечисленных веществ. Указанный носитель для составов настоящего изобретения для наружного применения включен в количестве не менее 45 об.%, предпочтительно не меньше 50 об.% состава.
В составах настоящего изобретения применяют систему-носитель, где количество указанного смешиваемого с водой носителя (как одиночного компонента, так и комбинации нескольких компонентов) включено в количестве, всегда превышающем количество воды, используемой в настоящем составе.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения смешиваемый с водой носитель, применяемый для составов настоящего изобретения, представляет собой пропиленгликоль, как отдельно, так и в комбинации с одним или более веществ глицерином, гликофуролом, полиэтиленгликолями (например, PEG400, PEG600 и им подобным). Предпочтительно смешиваемый с водой носитель, применяемый в составах настоящего изобретения, включает комбинацию пропиленгликоля и глицерина. Наиболее предпочтительно смешиваемый с водой носитель состава настоящего изобретения включает комбинацию пропиленгликоля и глицерина, где глицерин используют в количестве, варьирующимся от 10 до 20 об.% состава.
С удивлением отметили, что в отличие от составов, известных в данной области техники, применение такой системы-носителя в комбинации с усилителем проникновения обеспечивает более высокую стабильность состава настоящего изобретение и к удивлению улучшенное чрескожное проникновение соли гепарина.
Составы настоящего изобретения могут дополнительно включать дополнительный (-ые) усилитель (-и) проникновения.
Дополнительный (-ые) усилитель (-и) проникновения настоящего состава можно выбирать из неограничивающей группы усилителей проникновения, известных в данной области техники, таких как жир
ные кислоты или производные жирных кислот, сурфактанты (анионные, катионные или неионные сур-фактанты), азоны (Lauracapram), амиды (такие как мочевина и ее производные), сложные эфиры (такие как этилацетат, октилацетат), простые эфиры (такие как диметилизосорбит), соли желчных кислот (такие как дезоксихолат натрия, таурохолат натрия или гликохолат натрия), полиолы или производные гликоля (такие как дипропиленгликоль, моноэтиловый эфир диэтиленгликоля) или комплексообразователи (такие как циклодекстрин или его производные) и т.д. Указанный (-е) дополнительный (-ые) усилитель (-и) проникновения можно применять в количестве, варьирующемся от 0 до 30 об.% состава.
Дополнительно составы настоящего изобретения могут включать ингредиенты, известные в области техники для улучшения или влияния на переносимость/стабильность состава настоящего изобретения для наружного применения. Такие ингредиенты, известные в данной области техники, можно выбирать, не ограничиваясь, из группы, включающей консерванты, стабилизаторы, антиоксиданты, смачивающие средства, красители, регуляторы рН, буферы, ароматизирующие вещества или смеси вышеперечисленных веществ.
Наблюдалось, что составы настоящего изобретения предоставляют наилучшее проникновение соли гепарина по сравнению со сравниваемыми составами, включающими воду в качестве основного носителя и неполярные растворители, такие как пропиленгликоль, в относительно более низком количестве. Дополнительно настоящее составы также обеспечивают улучшенное проникновение соли гепарина по сравнению с составами, имеющимися в продаже (Thrombophob (r) Гель 200 ME).
Неограничивающие примеры составов настоящего изобретения в форме чистого прозрачного раствора предоставлены ниже.
Вязкость состава составляет 23 мПа при измерении при температуре 25°C с применением вискозиметра Оствальда.
Пример 2
ИНГРЕДИЕНТЫ
КОЛИЧЕСТВО
Гепарин натрий
1000 МЕ/мл
Этиловый спирт
10 об.%
Вода
3,5 об.%
PEG 400
30 об.%
Пропиленгликоль
Сколько потребуется до 100:
Вязкость состава составляет 35 мПа с при измерении при температуре 25°C с применением вискозиметра Оствальда.
Пример 3
ИНГРЕДИЕНТЫ
КОЛИЧЕСТВО
Гепарин натрий
1000 МЕ/мл
Этиловый спирт
10 об.%
Вода
3,5 об.%
Гликофурол
35 об.%
Пропиленгликоль
Сколько потребуется до 100%
Вязкость состава составляет 30 мПа при измерении при температуре 25°C с применением вискозиметра Оствальда.
Пример 4
ИНГРЕДИЕНТЫ
КОЛИЧЕСТВО
Гепарин натрий
1000 МЕ/мл
Этиловый спирт
10,0 об.%
Вода
3,5 об.%
Глицерин
10 масс./об.%
Пропиленгликоль
Сколько потребуется до 100%
Вязкость состава составляет 32 мПа с при измерении при температуре 25°C с применением вискозиметра Оствальда.
Пример 5
ИНГРЕДИЕНТЫ
КОЛИЧЕСТВО
Гепарин натрий
1000 МЕ/мл
Этиловый спирт
10,0 об.%
Вода
12,5 об.%
Глицерин
10 масс./об.%
PEG 400
Сколько потребуется до 100%
Вязкость состава составляет 47,76 мПа-с при измерении при температуре 25°C с применением вискозиметра Оствальда.
Пример 6
ИНГРЕДИЕНТЫ
КОЛИЧЕСТВО
Гепарин натрий
1000 МЕ/мл
Этиловый спирт
10,0 об.%
Вода
3,5 об.%
Глицерин
15 масс./об.%
Пропиленгликоль
Сколько потребуется до 100%
Вязкость состава составляет 35 мПа-с при измерении при температуре 25°C с применением вискозиметра Оствальда.
Пример 8
Вязкость состава составляет 27 мПа-с при измерении при температуре 25°C с применением вискозиметра Оствальда.
Пример 11
ИНГРЕДИЕНТЫ
КОЛИЧЕСТВО
Гепарин натрий
2500 МЕ/мл
Этанол
10 об.%
Вода
20,0 об.%
Tween 8 0
0,5 масс./об.%
Глицерин
20 масс./об.%
Вязкость состава составляет 21 мПа-с при измерении при температуре 25°C с применением вискозиметра Оствальда.
Пример 12
ИНГРЕДИЕНТЫ
КОЛИЧЕСТВО
Гепарин натрий
2500 МЕ/мл
Этанол
15 об.%
Вода
25,0 об.%
Глицерин
15 масс./об.%
PEG 400
20 об.%
Гликофурол
Сколько потребуется до 100%
Вязкость состава составляет 30 мПа-с при измерении при температуре 25°C с применением вискозиметра Оствальда.
Вязкость составов настоящего изобретения находится в желаемом диапазоне от 10 до 50 мПа-с, а рН составов поддерживается практически нейтральной, схожей с физиологическим рН поверхности кожи (рН от 6 до 7) для избежания любого раздражения кожи. При необходимости для поддержания рН составов в желаемом диапазоне в состав также можно включить средства, регулирующие рН, или буферы, известные в данной области техники. Составы настоящего изобретения оказались стабильными при хранении на протяжении полного срока годности составов.
Неограничивающие примеры настоящего изобретения, подробно описанные выше, можно изготовить путем процессов изготовления, известных в области техники. Схема процесса, применяемого для изготовления составов настоящего изобретения, включает следующие стадии:
1) желаемое количество соли гепарина или других гидрофильных эксципиентов (при их применении) растворяют в воде;
2) раствор, полученный на стадии 1, смешивают с частью смешиваемой с водой системы-носителя;
3) гидрофобные ингредиенты, такие как консерванты и т.д. (если они применяются) растворяют в усилителе проникновения настоящего изобретения;
4) раствор, полученный на стадии 2 ранее, смешивают с раствором, полученным на стадии 3 ранее;
5) Дополнительные ингредиенты, такие как регуляторы рН (если они применяются) добавляют к смеси, полученной на стадии 4 ранее;
6) конечный объем состава получают при помощи достаточного количества смешиваемой с водой системы-носителя.
Дополнительно с целью изучения влияния изменения доли воды, используемой в настоящих составах, и для их сравнения с составами, содержащими воду в большем количестве по сравнению со смешиваемым с водой носителем, составы следующего содержания были приготовлены и протестированы на предмет чрескожной проникновения соли гепарина in vitro.
Чрескожное проникновение соли гепарина in vitro сравнивают между составами настоящего изобретения (пример 13, 14, 15) и сравнительными составами (пример 16, 17, 18), а также с имеющимися в продаже составами (Thrombophob gel, Zydus), применяя исследования с использованием диффузионной камеры Франца.
Аппарат: в настоящем исследовании применяют агрегат Диффузионной ячейки Франца (PermeGear, США), содержащий вертикальную клеточную мешалку с 6 позициями для перемешивания и анодированное кюветное отделение с указанием внутреннего диаметра приемной камеры 9 мм, объема приемной камеры 5 мл и площади поверхности мембраны 0,64 см2.
Исследование проницаемости: Исследование проницаемости проводят при помощи нейлоновой мембраны, помещаемой между донорной и приемной камерами диффузионной камеры Франца. Водой квалификации "для ВЭЖХ" заполняют приемную камеру и непрерывно помешивают на скорости 500 об./мин на протяжении всего эксперимента, используя встроенную магнитную мешалку.
Температура воды хроматографического качества в приемной камере поддерживается на уровне 37°C при помощи воды, циркулирующей в корпусе вокруг камеры. Отмеренное количество составов гепарина помещают в донорную камеру в двух повторениях, как описано ниже в таблице, после достижения температурного равновесия воды хроматографического качества в приемной камере (37°C). Производят забор образцов (аликвоты объемом 0,5 мл) через предварительно установленные интервалы времени вплоть до 6 часов через отверстие для отбора проб в приемной камере. Равный объем воды хромато-графического качества, с поддерживаемой температурой 37°C, используют для замещения потерь объема в приемной камере сразу после забора проб. Собранные образцы анализируют в течение 24 часов, используя высокоэффективную жидкостную хроматографию (ВЭЖХ, HPLC).
Результаты: Концентрации соли гепарина в приемной камере измеряют с течением времени и используют средние величины (n=2) для определения потока, коэффициента проницаемости и других параметров, как указано в таблице, расположенной ниже (табл. 2):
Результаты исследования с помощью диффузионной камеры Франца ясно показывают, что проникновение (поток) гепарина натрия значительно выше в составах настоящего изобретения по сравнению с составом, в котором используется относительно большее количество воды (Пример 16, 17, 18). С удивлением обнаружено, что при превышении количеством воды, применяемой в составе гепарина натрия для наружного применения, границы диапазона проникновения гепарина натрия значительно снижается. Это дополнительно подтверждает тот факт, что пенетрация гепарина натрия из настоящих составов (Пример 13-15) значительно выше, чем у имеющегося в продаже состава гепарина натрия (Thrombophob Gel), в котором вода используется как основная система-носитель.
С целью подтверждения полученного выше результата исследований in vitro было проведено открытое рандомизированное сравнительное исследование, целью которого являлось сравнение безопасности и эффективности растворов настоящего изобретения для наружного применения (Пример 13) с составами гепаринового геля, имеющимися в продаже (Thrombophob Gel) в отношении лечения постинфу-зионного тромбофлебита поверхностных вен.
В шести различных больницах Индии было проведено данное открытое проспективное рандомизированное исследование III фазы, контролируемое активным препаратом сравнения, с участием двух групп пациентов. В исследование включали пациентов обоих полов в возрасте от 18 до 60 лет, имеющих раннюю стадию флебита 2-4 степени (средняя или поздняя стадия тромбофлебита поверхностных вен) по шкале оценки флебита в соответствии с "Стандартами инфузионной терапии" Терапевтического форума Королевского колледжа медсестринского дела IV, июль 2003. Всего в исследование было включено 202 пациента, которые были случайным образом распределены в группы получения составов гепарина настоящего изобретения (Пример 13) (n=100) или гепаринового геля (n=102). Исследуемые лекарственные препараты применялисв в количестве, достаточном для покрытия области, пораженной флебитом, три раза в сутки (утром, днем и вечером) до заживления или максимум в течение 7 дней подряд.
Первичные конечные точки эффективности представляли собой изменение протяженности поражения вен на 3 день, изменение степени поражения на 3 день, доля пациентов с полным заживлением на 3 и 7 день; в то время как вторичные конечные точки эффективности включали местные симптомы на 3 день и общую оценку пациентом и исследователем в конце исследования. Конечные точки безопасности включали развитие местных и системных нежелательных явлений при применении исследуемого лекарственного препарата. Протяженность поражения вен в миллиметрах измеряли при помощи предварительно откалиброванной линейки из нержавеющей стали, а степень поражения регистрировали, используя Шкалу оценки флебита, до начала исследования (исходная величина) и на 3 день после начала лечения. Шкала оценки флебита оценивает данное заболевание по 5 степеням, описанным ниже: (табл. 3)
На основании данной шкалы регистрируют долю полностью излечившихся пациентов (Степень 0 по шкале оценки флебита) на 3 и 7 день. Местные симптомы, такие как боль, болезненность, покраснение, локальное повышение температуры и уплотнение вен, оценивают по 4-балльной шкале тяжести (0 -отсутствует, 1 - легкая степень, 2 - умеренная степень, 3 - тяжелая степень) перед началом лечения (исходно) и на 3 день.
Данные, полученные от всех 202 пациентов, подвергали статистическому анализу. Демографические (возраст, пол, рост и вес) и исходные характеристики (средняя протяженность поражения вен, местные симптомы и степень флебита) сравнивали между обеими группами лечения (табл. 4). Все включенные в исследование пациенты имели односторонний тромбофлебит поверхностных вен верхней конечности.
Первичные конечные точки эффективности:
1. Изменение протяженности поражения вен: значительно более выраженное уменьшение поражения вен по сравнению с исходным наблюдается у пациентов, получавших лечение составами гепарина настоящего изобретения (пример 13), (р=0,0144). (См. фиг. 1).
2. Изменение степени поражения вен: исходная степень поражения вен сопоставима между обеими группами лечения (р=0,1634), тем не менее, значительное уменьшение процентной доли пациентов со 2 и 3 степенями зарегистрировано в группе пациентов, получавших лечение составами гепарина настоящего изобретения (пример 13) по сравнению с группой лечения гепариновым гелем (р=0,0133) (см. фиг. 2 (а) и (b)).
3. Доля полноствю излечившихся пациентов: В группе лечения составами гепарина настоящего изобретения (пример 13) 90% пациентов достигли полного излечения поражения к 7 дню, что значительно превышает 65,7% пациентов, получавших лечение гепариновым гелем. (р < 0,00001) (фиг. 3).
Вторичные конечные точки эффективности:
1. Изменения местных симптомов по сравнению с исходными: исходные местные симптомы были сопоставимы в обеих группах лечения. Имело место значительное снижение болезненности и локально повышенной температуры по сравнению с исходными у пациентов, получавших лечение составами гепарина настоящего изобретения (пример 13) по сравнению с гепариновым гелем (табл. 5).
Таблица 5. Изменения показателей местных симптомов по сравнению с исходными на 3 день
Симптомы
Составы гепарина настоящего изобретения (пример 13) (N=100)
Гепариновый гель (N=102)
величина
Исходный показатель
Показатель на 3 день
Изменение показателя
Исходный
показатель
Показатель на 3 день
Изменение показателя
Боль
1,88+ 0, 57
1,11+ 0, 67
0, 77± 00, 68
1,88+ 0, 69
1,27+ 0,75
0, 61+ 00, 62
0, 082
Болезненность
1,90+ 0,59
0, 99± 0,59
0,91+ 00, 65
1,87+ 0,71
1,18+ 0,79
0, 69± 00, 67
0,019"
Покраснение
1,06+ 0, 69
0, 4 0± 0,491
0, бб± 00,71
1, 12+ 0, 69
0, 52± 0,56
0, 60 + 00, 69
0, 543
Локальное повышение температуры
0,91+ 0, 67
0,27± 0,45
0, 64± 00, 66
0, 8 0± 0,70
0, 38± 0, 55
0, 42± 00, 60
0,014"
Венозное уплотнение
0,71+ 0,81
0,2 9± 0,46
0, 42± 00, 65
0, 75± 0,74
0, 35± 0, 54
0, 4 0± 00, 68
0,831
Величины выражаются в среднем значении + среднеквадратическое отклонение; Ы=число пациентов; "статистически достоверно
2. Общая оценка пациента и врача.
Составам гепарина настоящего изобретения (пример 13) выставлялась оценка "отлично"-"хорошо" в большинстве случаев при оценке пациентами (р < 0,00001) и врачами (р < 0,00001) (см. фиг. 4 (а) и (b)).
Конечные точки безопасности: Случаи развития ожидаемых и неожиданных местных, а также системных нежелательных явлений не регистрировались/не наблюдались во время проведения исследования.
Обсуждение: исследование выявило, что состав настоящего изобретения является более эффективными по сравнению с гепариновым гелем, поскольку указанные составы значительно уменьшают протяженность поражения вен. Также настоящий состав, как оказалось, вызывает отличный клинический ответ в контексте заживления, при котором у 90% пациентов наблюдалось полное заживление поражение и исчезновение местных симптомов по сравнению с 65,7% пациентов, получавших лечение гепариновым гелем. Данные предпочтительные результаты могут быть следствием боле высокого чрескожного проникновения гепарина, которое достигается составами настоящего изобретения. Кроме этого у большего числа пациентов, которые получали лечение составами настоящего изобретения, наблюдалось значительно более выраженное улучшение степени поражения вен по сравнению с исходным флебитом при сравнении с лечением гепариновым гелем.
В данном исследовании не регистрировались какие-либо случаи развития нежелательных явлений, что предполагает, что при улучшенной эффективности гепарина благодаря растворам быстрого проник
новения согласно настоящему изобретению, безопасность для пациентов не была затронута.
Основываясь на общей эффективности и безопасности обоих исследуемых лекарственных препаратов, общая оценка пациентов и исследователя была более благоприятна для составов гепарина настоящего изобретения (пример 13) по сравнению с гепариновым гелем. Дополнительно, значительное повышение эффективности гепарина при наличии сходного профиля безопасности могло внести вклад в большую предпочтительность составов гепарина настоящего изобретения (пример 13).
Вывод: состав гепарина настоящего изобретения (пример 13) оказался более эффективным для лечения постинфузионного тромбофлебита поверхностных вен при наличии сходного с имеющимся в продаже гепариновым гелем профиля безопасности. Бесконтактный способ применения составов гепарина настоящего изобретения (пример 13) облегчит нанесение и улучшит комплаэнтность пациентов, а также среднего медицинского персонала. Таким образом, составы гепарина настоящего изобретения (пример 13) могут быть лучшей и более удобной альтернативой в аспекте лечения постинфузионного тромбофлебита поверхностных вен.
Результаты клинического исследования демонстрируют, что составы настоящего изобретения предоставляют быстрое и полное проникновение через роговой слой кожи для доставки большего количества гепарина натрия к подлежащим тканям. Данные составы имеют более высокое проникновение при минимальной системной экспозиции. Составы настоящего изобретения являются безопасными и эффективными для лечения развившегося в результате инфузий тромбофлебита. Составы настоящего изобретения обеспечивают лучшее уменьшение болевого синдрома в пораженной области и уменьшение размера и степени поражения. Более того, составы могут быть предоставлены в аэрозольном контейнере для дозирования измеренных доз, что является удобным для применения, что таким образом дополнительно улучшает комплаентность пациента.
В упомянутом выше раскрытии следует понимать, что термины, указанные в единственном числе, применяются для удобства и не носят ограничительный характер. Хотя настоящее изобретение описано достаточно подробно со ссылкой на конкретные предпочтительные его варианты осуществления, существование других вариантов также возможно. Более того, следует понимать, что иллюстрации включены с целью описания типичного варианта осуществления изобретения и также не ограничивают объем настоящего изобретения.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Фармацевтический состав для наружного применения, включающий от 50 до 2500 МЕ/мл фармацевтически приемлемой соли гепарина; меньшее или равное 30 об.% содержание воды;
от 10 до 30 об.% короткоцепочечного спирта, выбранного из спиртов, имеющих длину углеродной цепи, варьирующую от С1 до С5, или их смеси; и
не менее 45 об.% смешиваемого с водой носителя, выбранного из группы, включающей пропиленгликоль, глицерин, гликофурол, полиэтиленгликоль и их смеси.
2. Состав по п.1, где количество воды предпочтительно меньше или равно 25 об.% состава.
3. Состав по п.1, где количество короткоцепочечного спирта находится в диапазоне от 10 до 20 об.% состава.
4. Состав по п.1, где смешиваемый с водой носитель представляет собой пропиленгликоль.
5. Состав по п.1, где смешиваемый с водой носитель представляет собой комбинацию пропиленгли-коля и глицерина.
6. Состав по любому из пп.1-5, где количество воды меньше количества смешиваемого с водой носителя состава.
7. Состав по любому из пп.1-6, где вязкость состава находится в диапазоне от 10 до 50 мПа-с, более предпочтительно в диапазоне от 25 до 40 мПа-с при измерении при температуре 25°C с применением вискозиметра Оствальда.
8. Состав по любому из пп.1-7, дополнительно включающий один или более усилителей проникновения, выбранных из жирных кислот или производных жирных кислот, поверхностно-активных агентов, азонов, амидов, сложных эфиров, простых эфиров, солей желчных кислот, полиолов или производных гликоля или комплексообразователей или их смесей.
9. Состав для наружного применения по любому из пп.1-8, дополнительно включающий фармацевтически приемлемые эксципиенты, выбранные из консервантов, стабилизаторов, антиоксидантов, смачивающих средств, красителей, ароматизирующих веществ или их смесей.
10. Состав для наружного применения по любому из пп.1-9 в форме раствора.
Евразийская патентная организация, ЕАПВ Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
032200
032200
- 1 -
- 1 -
(19)
032200
032200
- 1 -
- 1 -
(19)
032200
032200
- 1 -
- 1 -
(19)
032200
032200
- 4 -
- 3 -
(19)
032200
032200
- 10 -
- 10 -
032200
032200
- 11 -
- 11 -
032200
- 13 -
- 12 -
032200
- 13 -
- 12 -