EA 032195B1 20190430

	Патентная документация ЕАПВ
Запрос:	ea000032195b*\id
Результат:	ID\|Номер и дата охранного документа

больше ...

Термины запроса в документе

Реферат

[RU]

1. Соединение формулы I в которой R ¹ выбран из группы, которая состоит из R ² выбран из группы, которая состоит из F, Cl, H ₃ C-, H ₃ C-O-, F ₃ C- и F ₃ C-O-; X выбран из группы, которая состоит из связи, двухвалентной пиперидинильной, двухвалентной пиперазинильной, фениленовой, пиридиниленовой, пиримидиниленовой и пиридазиниленовой группы, где указанные двухвалентная пиперидинильная и пиперазинильная группы необязательно замещены F, Н ₃ С- или Н ₃ С-О- и указанные фениленовая, пиридиниленовая, пиримидиниленовая и пиридазиниленовая группы необязательно замещены F, Cl, Br, NC-, HO ₂ C-, Н ₃ С-, Н ₃ С-О-, F ₃ C- или F ₃ CO-; Y выбран из группы, которая состоит из циклогексила, циклогексенила, пиперидинила, фенила, пиридинила, пиридазинила, пиразинила, дигидроизоиндолила, дигидропирролопиридинила и пиримидинила, которые обязательно замещены группой, выбранной из R ^S R ^S' (O=)S=N-, R ^S R ^S' (O=)S=N-C _1-3 алкила-, R ^S R ^S' (O=)S=N-C(=O)-, (R ^N )N=S(=O)(R ^S )-, (R ^N )N=S(=O)(R ^S )-C _1-3 алкила- и R ^S R ^S' (R ^N' -N=)S=N-, где указанные циклогексильная, циклогексенильная и пиперидинильная группы необязательно замещены F, Н ₃ С- и Н ₃ С-О- и указанные фенильная, пиридинильная, пиридазинильная, пиразинильная, дигидроизоиндолильная, дигидропирролопиридинильная и пиримидинильная группы необязательно замещены F, Cl, Br, NC-, HO ₂ C-, H ₃ C-, H ₃ C-О-, F ₃ C- или F ₃ CO-; насыщенной или частично ненасыщенной гетероциклильной группы, выбранной из группы, состоящей из циклогексила, циклогексинила, пиперидинила и азабициклооктила, в каждой из которых одна кольцевая -CH ₂ -группа замещена группой -S(=O)(=N-R ^N )-, необязательно замещенной 1-3 группами, независимо выбранными из F, НО-, NC-, С _1-4 алкила- и С _1-4 алкил-О-, где R ^N выбран из Н, NC-, H ₃ C-, (H ₃ C) ₃ C-O-C(=O)- и F ₃ C-C(=O)-; R ^N' представляет собой Н; R ^S и R ^S' независимо выбраны из H ₃ C-, H ₅ C ₂ -, (H ₃ C) ₂ CH-, циклопропила, тетрагидропиранила, фенила и пиридинила или R ^S и R ^S' , соединенные вместе, выбраны из -(CH ₂ ) ₄ -, -(CH ₂ ) ₅ - и -(CH ₂ ) ₂ -О-(CH ₂ ) ₂ -; и R ^S и R ^S' необязательно замещены F, Н ₃ С- или H ₃ C-O-, или его соль.

2. Соединение по п.1, где R ¹ выбран из группы, которая состоит из или его соль.

3. Соединение по п.1, где Y выбран из группы, которая состоит из где R ^N выбран из Н, NC-, H ₃ C-, (H ₃ C) ₃ C-O-C(=O)- и F ₃ C-C(=O)-, или его соль.

4. Соединение по п.1, где R ² выбран из группы, которая состоит из Cl и H ₃ C-, или его соль.

5. Соединение по п.1, где X выбран из группы, которая состоит из связи, двухвалентной пиперазинильной, фениленовой, пиридиниленовой и пиримидиниленовой группы, которые связаны через пара-положения и необязательно замещены F или H ₃ C-, или его соль.

6. Соединение по п.1 или его соль, выбранное из группы, которая состоит из .

7. Фармацевтически приемлемая соль соединения по п.1.

8. Фармацевтическая композиция, которая содержит одно или несколько соединений по п.1 или одну или несколько его фармацевтически приемлемых солей вместе с одним или несколькими инертными носителями и/или разбавителями.

9. Способ профилактики и/или терапии метаболических заболеваний, который отличается тем, что пациенту вводят соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемую соль.

10. Способ по п.9, где заболевание представляет собой диабет или состояние, связанное с диабетом.

11. Способ по п.9, где заболевание представляет собой сахарный диабет 2 типа, нарушение восприимчивости к инсулину, ожирение, сердечно-сосудистое заболевание или дислипидемию.

12. Применение соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли в качестве лекарственного средства для профилактики и/или терапии метаболических заболеваний.

13. Применение по п.12, где заболевание представляет собой диабет или состояние, связанное с диабетом.

14. Применение по п.12, где заболевание представляет собой сахарный диабет 2 типа, нарушение восприимчивости к инсулину, ожирение, сердечно-сосудистое заболевание или дислипидемию.

15. Фармацевтическая композиция, которая содержит одно или несколько соединений по п.1 или одну или несколько его фармацевтически приемлемых солей и одно или несколько дополнительных терапевтических средств, выбранных из группы, которая состоит из противодиабетических средств, средств для лечения избыточного веса и/или ожирения и средств для лечения высокого кровяного давления, сердечной недостаточности и/или атеросклероза, вместе с одним или несколькими инертными носителями и/или разбавителями.

16. Фармацевтическая композиция по п.15, которая содержит одно соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемую соль и одно дополнительное терапевтическое средство, выбранное из группы, которая состоит из противодиабетических средств, средств для лечения избыточного веса и/или ожирения и средств для лечения высокого кровяного давления, сердечной недостаточности и/или атеросклероза.

Полный текст патента

(57) Реферат / Формула:

2. Соединение по п.1, где R ¹ выбран из группы, которая состоит из или его соль.

4. Соединение по п.1, где R ² выбран из группы, которая состоит из Cl и H ₃ C-, или его соль.

6. Соединение по п.1 или его соль, выбранное из группы, которая состоит из .

7. Фармацевтически приемлемая соль соединения по п.1.

10. Способ по п.9, где заболевание представляет собой диабет или состояние, связанное с диабетом.

13. Применение по п.12, где заболевание представляет собой диабет или состояние, связанное с диабетом.

Евразийское 032195 (13) B1
патентное
ведомство
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОМУ ПАТЕНТУ
(45) Дата публикации и выдачи патента
2019.04.30
(21) Номер заявки 201600113
(22) Дата подачи заявки 2014.07.14
(51) Int. Cl. C07D 519/00 (2006.01) A61K 31/437 (2006.01) A61P 3/00 (2006.01)
(54) НОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ АЗАБЕНЗИМИДАЗОЛА
(31) 13176929.1 (56) WO-A1-2012116145
(32) 2013.07.17 WO-A1-2008008895
(33) EP
(43) 2016.07.29
(86) PCT/EP2014/065004
(87) WO 2015/007669 2015.01.22
(71) (73) Заявитель и патентовладелец:
БЁРИНГЕР ИНГЕЛЬХАЙМ ИНТЕРНАЦИОНАЛЬ ГМБХ (DE)
(72) Изобретатель:
Химмельсбах Франк, Лангкопф Эльке, Вагнер Хольгер, Редеманн Норберт (DE)
(74) Представитель:
Веселицкая И.А., Кузенкова Н.В., Веселицкий М.Б., Каксис Р.А., Белоусов Ю.В., Куликов А.В., Кузнецова Е.В., Соколов Р.А., Кузнецова Т.В. (RU)
(57) Изобретение относится к соединениям общей формулы I
где группы R1, R2, X и Y имеют значения, указанные в п.1, которые обладают ценными фармакологическими свойствами, в частности они связываются с АМФ-активируемой протеинкиназой и модулируют ее активность. Соединения являются пригодными для лечения и предотвращения заболеваний, на которые оказывает влияние этот рецептор, таких как метаболические заболевания, в частности сахарный диабет 2 типа.
Область техники изобретения
Настоящее изобретение относится к новым производным азабензимидазола, которые являются аго-нистами АМФ-активируемой протеинкиназы (АМФК), к способам их получения, к фармацевтическим композициям, которые содержат эти соединения, и к их медицинскому применению для профилактики и/или лечения заболеваний, на которые может оказывать влияние модуляция функции АМФК. В частности, фармацевтические композиции изобретения являются пригодными для профилактики и/или терапии метаболических заболеваний, таких как диабет, в особенности сахарный диабет 2 типа, и состояний, связанных с заболеванием, включая нарушение восприимчивости к инсулину, ожирение, сердечнососудистое заболевание и дислипидемию.
Предпосылки создания изобретения
Метаболические заболевания являются заболеваниями, вызванными аномальным метаболизмом, и могут быть врожденными, обусловленными наследственной аномалией фермента или приобретенными вследствие заболевания эндокринного органа или расстройства метаболически важного органа, такого как печень или поджелудочная железа.
Сахарный диабет является паталогическим заболеванием или процессом, обусловленным многими причинными факторами, и он определяется как хроническая гипергликемия, связанная с вызванными ею поражениями органов и нарушениями метаболизма. В зависимости от этиологии, различают разные формы диабета, которые обусловлены абсолютным (отсутствие выработки или сниженная выработка инсулина) или относительным недостатком инсулина. Сахарный диабет типа I (ИЗСД, инсулинозависи-мый сахарный диабет) обычно возникает у подростков в возрасте до 20 лет. Предполагается, что он обладает аутоиммунной этиологией и приводит к инсульту с последующим разрушением бета-клеток островков Лангерганса, которые ответственны за синтез инсулина. Кроме того, при латентном аутоиммунном диабете взрослых (ЛАДВ; Diabetes Care. 8:1460-1467, 2001) бета-клетки разрушаются вследствие аутоиммунного воздействия. Количество инсулина, который вырабатывается оставшимися клетками панкреатических островков, слишком мало, что приводит к повышенному содержанию глюкозы в крови (гипергликемии). Сахарный диабет типа II обычно возникает в более пожилом возрасте. Прежде всего, он связан с резистентностью к инсулину в печени и скелетных мышцах, а также с дефектами островков Лангерганса. В свою очередь, высокое содержание глюкозы в крови (а также высокое содержание липи-дов в крови) приводит к нарушению функции бета-клеток и к усилению апоптоза бета-клеток.
Стойкая или в недостаточной степени контролируемая гиперкликемия связана с большим количеством патологий. Диабет является тяжелым и приводящим к нетрудоспособности заболеванием, поскольку распространенные в настоящее время антидиабетические лекарственные средства не регулируют содержание сахара в крови в степени, достаточной для полного предупреждения высокого и низкого сахара в крови. Содержание сахара в крови, выходящее за пределы нормального диапазона, является вредным и приводит к длительным осложнениям, например ретинопатии, ренопатии, невропатии и заболеванию периферических сосудов. Также существует множество родственных патологических состояний, таких как ожирение, повышенное кровяное давление, удар, заболевание сердца и гиперлипидемия, риск возникновения которых у лиц, страдающих диабетом, особенно высок.
Ожирение связано с повышенным риском последующих заболеваний, таких как сердечнососудистые заболевания, повышенное кровяное давление, диабет, гиперлипидемия и заболевания с повышенной смертностью. Диабет (нарушение восприимчивости к инсулину) и ожирение являются частью "метаболического синдрома", который определяется как взаимосвязь между несколькими заболеваниями (также называющийся синдромом X, синдромом резистентности к инсулину, или смертельным квартетом). Они также возникают у тех же пациентов и являются главными факторами риска для развития диабета типа II и сердечно-сосудистого заболевания. Предположено, что регулирование содержания липи-дов и содержания глюкозы необходимо для лечения диабета типа II, сердечного заболевания и других проявлений метаболического синдрома (см., например, Diabetes, 48:1836-1841, 1999; JAMA 288:22092716, 2002).
Определение и регулирование энергетического состояния клеток в реакции на окружающую среду и/или пищевой стресс являются очень важными, и АМФ-активируемая протеинкиназа (АМФК) играет в этом основную роль (Hardie et al. (2001), Bioessays, 23:1112; Kemp et al. (2003), Biochem. Soc. Transactions, 31:162). Энергетическое истощение клеток приводит к активации АМФ-активируемой про-теинкиназы (АМФК), таким образом ингибируя поглощающие АТФ и повышающие регуляцию АТФ-образующие пути. На клеточном уровне некоторые субстраты регулируются АМФ-активируемой проте-инкиназой (АМФК), такие как ацетил-СоА-карбоксилаза (АСС) и HMG-CoA-редуктаза (Carling et al. (1987), FEBS Letters, 223:217), гормон-чувствительная липаза (Garton et al. (1989), Eur. J. Biochem. 179:249), малонил-СоА-декарбоксилаза (Saha et al. (2000), J. Biol. Chem. 275:24279) и глицерин-3-фосфат ацилтрансфераза (Muoio et al. (1999), Biochem. J. 338: 783).
Опосредованное АМФ-активируемой протеинкиназой фосфорилирование АСС приводит к ингиби-рованию АСС, что затем приводит к снижению синтеза жирных кислот, в то время как окисление жирных кислот повышается. Опосредованное АМФ-активируемой протеинкиназой фосфорилирование и ингибирование HMG-CoA-редуктазы приводит к снижению синтеза холестерина. Синтез триацилглице
рина и окисление жирных кислот регулируются АМФ-активируемой протеинкиназой посредством гли-церин-3 -фосфатацилтрансферазы.
Кроме того, АМФ-активируемая протеинкиназа стимулирует транспорт глюкозы в скелетной мышце и регулирует экспрессию генов, задействованных в метаболизме жирной кислоты и глюкозы (Hardie et al. (2001), Bioessays, 23:1112; Kemp et al. (2003), Biochem. Soc. Transactions, 31:162). Гомеостаз глюкозы опосредован в печени и мышце АМФ-активируемой протеинкиназой, где активация АМФ-активируемой протеинкиназы приводит к повышению GLUT 4-зависимому усвоению глюкозы (Sakamoto et al. (2008), Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 295:E29-E37; Karagounis et al. (2009), Int. J. Biochem. Cell Biol. 41:2360-2363; Pehmoller et al. (2009), Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 297:E665-E675).
Кроме энергетической регуляции на клеточном уровне, АМФ-активируемая протеинкиназа также регулирует весь энергетический метаболизм в организме. Независимо от клеточного уровня АМФ, АМФ-активируемая протеинкиназа может быть активирована адипоцит-производными гормонами леп-тина (Minokoski et al. (2002), Nature, 415:339) и адипонектина (Yamauchi et al. (2002), Nature Medicine,
8:1288).
Из указанного выше следует, что активация АМФ-активируемой протеинкиназы in vivo должна привести к стимуляции окисления жирных кислот в печени; ингибированию синтеза холестерина, синтеза липогенеза и триглицерида; стимуляции окисления жирных кислот в скелетной мышце и усвоения глюкозы; улучшенному действию инсулина; повышению энергетического расхода и вследствие этого - к уменьшению веса.
Объект настоящего изобретения
Объектом настоящего изобретения является обеспечение новых соединений, в дальнейшем описанных как соединения формулы I, в частности новых производных азабензимидазола, которые являются активными относительно АМФ-активируемой протеинкиназы, в особенности являются агонистами АМФ-активируемой протеинкиназы.
Также объектом настоящего изобретения является обеспечение новых соединений, в частности новых производных азабензимидазола, которые обладают активирующим действием на АМФ-активируемую протеинкиназу in vitro и/или in vivo, а также обладают пригодными фармакологическими и фармакокинетическими свойствами для того, чтобы применять их в качестве лекарственных средств.
Также объектом настоящего изобретения является обеспечение эффективных агонистов АМФ-активируемой протеинкиназы, в частности, для лечения метаболических нарушений, например диабета, дислипидемии и/или ожирения.
Также объектом настоящего изобретения является обеспечение способов лечения заболевания или состояния, опосредованных активацией АМФ-активируемой протеинкиназы у пациента.
Также объектом настоящего изобретения является обеспечение фармацевтической композиции, которая содержит по крайней мере одно соединение в соответствии с изобретением.
Также объектом настоящего изобретения является обеспечение комбинации по крайней мере одного соединения в соответствии с изобретением с одним или несколькими дополнительными терапевтическими средствами.
Также объекты настоящего изобретения становятся ясными специалисту в данной области техники с помощью описания, предоставленного выше и ниже, и благодаря примерам.
Модуляторы АМФ-активируемой протеинкиназы являются известными в данной области техники, например соединения, описанные в WO 2012/033149 и WO 2012/116145. Производные азабензимидазол согласно настоящему изобретению могут обеспечить некоторые преимущества, такие как повышенная действенность, высокая метаболическая и/или химическая стабильность, высокая селективность и/или переносимость и вследствие этого низкая токсичность, пониженный риск появления неблагоприятных явлений или нежелательных побочных эффектов, и повышенная растворимость.
Краткое описание изобретения
В первом аспекте изобретение относится к соединениям формулы I
Н I,
в которой R1 выбран из группы R1-G1, которая состоит из C3-10циклоалкила и гетероциклила, оба из которых необязательно замещены 1-3 группами, независимо выбранными из НО-, NC-, НО2С-, HO2C-H2C-, С1-4алкила, С1-4алкил-О- и НО-С1-4алкила-,
где гетероциклил означает насыщенный моно-, би- или спироциклическую кольцевую систему, которая содержит 5-10 атомов - кольцевых членов, из которых 1 или 2 невицинальных кольцевых члена являются О атомами;
R2 выбран из группы R2-G1, которая состоит из F, Cl, Br, С1-4алкила и С1-4алкил-О-,
где любая алкильная группа и подгруппа необязательно замещена одним или несколькими F атомами;
X выбран из группы X-G1, которая состоит из связи, двухвалентной гетероциклильной группы, ариленовой и гетероариленовой группы,
где гетероциклил означает насыщенную моноциклическую 5-7-членную кольцевую систему, которая содержит 1 или 2 N атома, необязательно замещенную 1-3 группами, независимо выбранными из F, С1-4алкила и С1-4алкил-О-, и
указанные ариленовая и гетероариленовая группы необязательно замещены 1-3 группами, независимо выбранными из F, Cl, Br, I, NC-, НО-, НО2С-, С1-4алкила, С1-4алкил-О-, F3C- и F3CO-;
Y выбран из группы Y-G1, которая состоит из С5-7циклоалкильной, С5-7циклоалкенильной, гетероциклильной, арильной, и гетероарильной группы, которые обязательно замещены группой, выбранной из RSRS'(O=)S=N-, RSRS,(О=)S=N-Cl-залкила-, RSRS'(O=) S=N-C(=O) -, (RN)N=S(=O)(RS)-, (RN)N=S(=O)(RS)-Cl-залкила- и RSRS'(RN-N=)S=N-,
где указанные С5-7циклоалкильная, С5-7циклоалкенильная и гетероциклильная группы необязательно замещены 1-3 группами, независимо выбранными из F, С1-4алкила- и С1-4алкил-О-, и
указанные арильная и гетероарильная группы необязательно замещены 1-3 группами, независимо выбранными из F, Cl, Br, I, NC-, НО-, НО2С-, С1-4алкила, С1-4алкил-О-, F3C- и F3CO-, и
RN выбран из Н, NC-, С1-4алкила, С1-4алкил-С(=О)-, С1-4алкил-О-С(=О)-, C3-7циклоалкила, C3-7циклоалкил-C1-3алкила-, C3-7циклоалкил-С(=О)-, гетероциклила, гетероциклил-QJ^-, гетероциклил-С(=О)-, арила, арил-C1-3алкила-, арил-С(=О)-, гетероарила, гетероарил-C1-3алкила- и гете-роарил-С(=О)-, и
RN выбран из Н, NC-, С1-4алкила-, арила, арил-C1-3алкила-, гетероарила, гетероарил-C1-3алкила-, любая алкильная, циклоалкильная и гетероциклильная группа необязательно замещена 1-3 группами, независимо выбранными из F, ^^алкаш-О-, (C1-3алкил)2-N-, НО2С-, C1-3алкил-С(=О)- и C1-3алкил-S(=О)2- и любая арильная и гетероарильная группа необязательно замещена 1-3 группами, независимо выбранными из F, Cl, Br, I, HO-, NC-, HO2C-, ^^алиша, ^^алюш-О-, H2N-, C1-3алкил-NH-, (C1-3алкил)2-N- и C1-3алкил-S(=О)2-, и
RN выбран из Н, NC-, С1-4алкила, C3-7циклоалкила, арил-C1-3алкила-, гетероарила, гетероарил-C1 -3алкила-,
любой алкил и циклоалкил необязательно замещен 1-3 группами, независимо выбранными из F, C1-3алкил-О-, (C1-3алкил)2-N-, HO2C-, C1-3алкил-С(=О)- и C1-3алкил-S(=О)2-,
любая арильная и гетероарильная группа необязательно замещена 1-3 группами, независимо выбранными из F, Cl, Br, I, HO-, NC-, HO2C-, C^^raum, C1-3алкил-О-, H2N-, C1-3алкил-NH-, (Cb^icffiih-N- и C1-3алкил-S(=O)2-, и
RS и RS независимо выбраны из C1-4алкила, C3-7циклоалкила, C3-7циклоалкил-C1-3алкила-, гетероциклила, гетероциклил-C1-3алкила-, арила, арил-CH2-, гетероарила и гетероарил-C1-3алкила-,
любая алкильная, циклоалкильная и гетероциклильная группа необязательно замещена 1-3 группами, независимо выбранными из C1-3алкил-О-, (C1-3алкил)2-N-, HO2C-, C1-3алкил-С(=О)- и
любая арильная и гетероарильная группа необязательно замещена 1-3 группами, независимо выбранными из F, Cl, Br, I, HO-, NC-, С1-3алкила, С1-3алкил-О-, H2N-, C1-3алкил-NH-, (C1-3алкил)2-N- и Cb^^m-S^O^, или
RS и RS вместе с S-атомом этих групп присоединены с образованием 5-7-членной насыщенной моноциклической кольцевой системы, которая содержит 0-1 гетероатомов, выбранных из -NRN - и О, необязательно замещенной 1-3 группами, независимо выбранными из F, НО-, C1-3алкила, C1-3алкил-О-, H2N-, ^^^№№1-, (C1-3алкил)2-N- и C1-3алкил-S(=O)2-, и
RN" выбран из Н, Н3С-, H5C2- и циклопропила;
насыщенной или частично ненасыщенной гетероциклильной группы, которая содержит -S(=O)(=N-RN)- группу, необязательно замещенной 1-3 группами, независимо выбранными из F, НО-, NC-, С1-4алкил- и С1-4алкил-О-, где RN имеет значение, указанное выше;
любая гетероциклильная группа, указанная выше, если не определено иначе, означает насыщенную или частично ненасыщенную моноциклическую или бициклическую конденсированную, мостиковую или спирогруппу, которая содержит 5-12 атомов - кольцевых членов, из которых 4-11 кольцевых членов являются С атомами и 1-3 кольцевых членов являются гетероатомами, выбранными из N и NRN, или
один или два кольцевых члена представляют собой гетероатомы, выбранные из N и NRN и один кольцевой член выбран из О и S(=O)r, где r=0, 1 или 2, или
один кольцевой член представляет собой N и два кольцевых члена независимо выбраны из О и S(=O)r, где r=0, 1 или 2, при условии, что не образуется связь О-О, S-S или S-O,
один CH2 кольцевой член, присоединенный к кольцевому члену - N атому, необязательно заменен на -С(=О)- группу,
N,,
R имеет значение, указанное выше;
любая ариленовая группа, указанная выше, означает двухвалентную арильную группу;
любая гетероариленовая группа, указанная выше, означает двухвалентную гетероарильную группу;
любая арильная группа, указанная выше, если не определено иначе, означает карбоциклическую
ароматическую моноциклическую группу, которая содержит 6 атомов углерода, которая может быть дополнительно сконденсирована со второй 5- или 6-членной карбоциклической группой, которая может быть ароматической, насыщенной или ненасыщенной;
любая гетероарильная группа, указанная выше, если не определено иначе, означает тетразолил, 5-членное гетероароматическое кольцо, которое содержит один кольцевой член, выбранный из NRN, О и S, или один N и один кольцевой член, выбранный из NRN, О и S, или один NRN , О или S и два N, где RN имеет значение, указанное выше, или 6-членное гетероароматическое кольцо, которое содержит 1-3 N атома; и
в любом определении, указанном выше, и если не определено иначе, любая алкильная группа или подгруппа может быть неразветвленной или разветвленной,
их изоформам, таутомерам, стереоизомерам, метаболитам, пролекарствам, сольватам, гидратам и солям, в частности их физиологически приемлемым солям с неорганическими или органическими кислотами или основаниями, или их комбинациям.
Выражение "необязательно замещен одним или несколькими F атомами" означает, что ни один или от одного вплоть до последовательно всех Н атомов, связанных с атомами углерода соответствующей группы или подфрагмента, могут быть заменены на F атомы, предпочтительно 1-5 Н атомов или более предпочтительно 1-3 Н атомов могут быть заменены на F атомы.
Под приставкой -Gn, используемой в определениях, следует понимать обозначение вид n соответствующего заместителя. Например, R1-G1 обозначает вид одного заместителя R1.
В дополнительном аспекте данное изобретение относится к фармацевтической композиции, которая содержит одно или несколько соединений общей формулы I или одну или несколько его фармацевтически приемлемых солей в соответствии с изобретением, необязательно вместе с одним или несколькими инертными носителями и/или разбавителями.
В дополнительном аспекте данное изобретение относится к способу лечения заболеваний или состояний, которые опосредованы активацией АМФ-активируемой протеинкиназы (АМФК) у пациента, который в этом нуждается, который отличается тем, что пациенту вводят соединение общей формулы I или его фармацевтически приемлемую соль.
В соответствии с другим аспектом изобретения обеспечивается способ лечения метаболического заболевания или нарушения, такого как диабет, дислипидемия и/или ожирение, у пациента, который в этом нуждается, который отличается тем, что пациенту вводят терапевтически эффективное количество соединения общей формулы I или его фармацевтически приемлемую соль.
В соответствии с другим аспектом изобретения обеспечивается применение соединения общей формулы I или его фармацевтически приемлемой соли для приготовления лекарственного средства для терапевтического способа, как описано выше и ниже.
В соответствии с другим аспектом изобретения обеспечивается соединение общей формулы I или его фармацевтически приемлемая соль для применения в терапевтическом способе, как описано выше и ниже.
В дополнительном аспекте данное изобретение относится к способу лечения заболевания или состояния, опосредованного активацией АМФ-активируемой протеинкиназы у пациента, который включает стадию введения пациенту, который нуждается в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения общей формулы I или его фармацевтически приемлемой соли в комбинации с терапевтически эффективным количеством одного или нескольких дополнительных терапевтических средств.
В дополнительном аспекте данное изобретение относится к применению соединения общей формулы I или его фармацевтически приемлемой соли в комбинации с одним или несколькими дополнительными терапевтическими средствами для лечения заболеваний или состояний, которые опосредованы активацией АМФ-активируемой протеинкиназы.
В дополнительном аспекте данное изобретение относится к фармацевтической композиции, которая содержит соединение в соответствии с общей формулой I или его фармацевтически приемлемую соль и одно или несколько дополнительных терапевтических средств, необязательно вместе с одним или несколькими инертными носителями и/или разбавителями.
Другие аспекты изобретения станут понятными специалисту в данной области техники из описания и экспериментальной части.
Подробное описание
Если не указано иначе, группы, остатки и заместители, в частности R1, R2, X и Y, имеют значения, указанные выше и ниже. Если остатки, заместители или группы встречаются несколько раз в соединении, они могут иметь одинаковые или разные значения. Некоторые предпочтительные значения индивидуальных групп и заместителей соединений в соответствии с изобретением будут предоставлены в дальнейшем. Любое и каждое из этих определений может быть объединено друг с другом.
R1:
R1-G1:
Группа R1 предпочтительно выбрана из группы R1-G1, как указано выше. R1-G2:
В соответствии с одним из вариантов осуществления группа R1 выбрана из группы R1-G2, которая состоит из
?> он
ОН q-J
V-OH о' ^ О'
он /\ он он
, и
R1-G3:
В соответствии с одним из вариантов осуществления группа R1 выбрана из группы R1-G3, которая
состоит из
R2: R2-G1:
Группа R2 предпочтительно выбрана из группы R2-G1, как указано выше. R2-G2:
В другом варианте осуществления группа R2 выбрана из группы R2-G2, которая состоит из F, Cl, Н3С-, H3C-O-, F3C- и F3C-O-. R2-G3:
В другом варианте осуществления группа R2 выбрана из группы R2-G3, которая состоит из Cl, H3C-
и F3C-.
R2-G4:
В другом варианте осуществления группа R2 выбрана из группы R2-G4, которая состоит из Cl и
H3C-.
X-G1:
Группа X предпочтительно выбрана из группы X-G1, как указано выше. X-G2:
В другом варианте осуществления группа X выбрана из группы X-G2, которая состоит из связи, двухвалентной пиперидинильной, двухвалентной пиперазинильной, фениленовой, пиридиниленовой, пиримидиниленовой и пиридазиниленовой группы, где указанная двухвалентная пиперидинильная и пиперазинильная группа необязательно замещена F, H3C- или Ц^-О- и указанная фениленовая, пириди-ниленовая, пиримидиниленовая и пиридазиниленовая группа необязательно замещена F, Cl, Br, NC-,
HO2C-, H3C-, Н3С-О-, F3C- или F3CO-.
X-G3:
В другом варианте осуществления группа X выбрана из группы X-G3, которая состоит из связи, двухвалентной пиперазинильной, фениленовой и пиридиниленовой группы, которые связаны через пара-положения и необязательно замещены F или H3C-.
X-G4:
В другом варианте осуществления группа X выбрана из группы X-G4, которая состоит из связи, двухвалентной пиперазинильной и фениленовой группы, обе из которых связаны через пара-положения.
X-G5:
В другом варианте осуществления группа X выбрана из группы X-G5, которая состоит из пириди-
ниленовой и пиримидиниленовой группы, обе из которых связаны через пара-положения. Y:
Y-G1:
Группа Y предпочтительно выбраны из группы Y-G1, как указано выше. Y-G2a:
В другом варианте осуществления группа Y выбрана из группы Y-G2a, которая состоит из цикло-гексила, циклогексенила, пиперидинила, фенила, пиридинила и пиримидинила, которые обязательно замещены группой, выбранной из RSRS'(O=)S=N-, R^^^N-Q^^um-, RSRS'(O=)S=N-C(=O)-, (RN)N=S(=O)(RS)-, (RN)N=S(=O)(RS)-C1-3-алкила- и RSRS'(RN'-N=)S=N-,
N N' S S'
где R , R и R и R имеют значения, указанные под Y-G1, и
указанные циклогексил, циклогексенил, пиперидинил и пиперазинил необязательно замещены F,
H3C- и и указанные фенил, пиридинил и пиримидинил необязательно замещены F, Cl, Br, NC-,
НО2С-, Н3С-, Н3С-О-, F3C- или F3CO-.
Y-G2b:
В другом варианте осуществления группа Y выбрана из группы Y-G2b, которая состоит из насыщенной или частично ненасыщенной моноциклической 5-7-членной кольцевой системы, необязательно замещенной F, H3C- и H^-О-,
где обязательно один кольцевой член представляет собой -S(=O)(=N-RN)группу и необязательно один кольцевой член представляет собой -NRN -группу,
RN и RN имеют значения, указанные под Y-G1.
Y-G3a:
В другом варианте осуществления группа Y выбрана из группы Y-G3a, которая состоит из цикло-гексила, пиперидинила, фенила и пиридинила, которые обязательно замещены группой, выбранной из
RsRs'(O=)S=N-, RsRs'(O=)S=N-CH2-, RsRs'(O=)S=N-C(=O)-, (Rn)N=S(=O)(Rs)-, (Rn)N=S(=O)(Rs)-CH2- И RsRs'(Rn'-N=)S=N-,
RN выбран из H, NC-, H3C-, (Ш3)3С-О-С(=О)-, F3C-C(=O)- и RN' представляет собой Н,
RS и RS независимо выбраны из H3C-, Н5С2-, (H3C)2CH-, циклопропила, тетрагидропиранила, фенила и пиридинила или RS и RS, соединенные вместе, выбраны из -(CH2)4-, -(CH2)5- и -(CH2)2-О-(CH2)2-, и
любой циклогексил, пиперидинил, фенил и пиридинил, указанные под Y или RS и RS, необязательно замещены F, H3C- или H^-О-.
Y-G3b:
где RN выбран из Н, NC-, Н3С-, (Н3С)3С-О-С(=О)- и F3C-C(-O)-.
Y-G4a:
В другом варианте осуществления группа Y выбрана из группы Y-G3b, которая состоит из
или Y-G5a:
В другом варианте осуществления группа Y выбрана из группы Y-G5a, которая состоит из бицик-лической конденсированной частично ненасыщенной гетероциклильной группы, которая содержит 8-10 атомов - кольцевых членов, из которых 6-8 кольцевых членов представляют собой С атомы и один или два кольцевых члена представляют собой гетероатомы, выбранные из N и NRN ,
ненасыщенный кольцевой член (предпочтительно фенильное или пиридинильное кольцо) как часть бициклической конденсированной гетероциклильной группы обязательно замещен группой, выбранной из RSRS'(O=)S=N- или RSRS'(O=)S=N-CH2-,
RS и RS независимо выбраны из H3C-, Н5С2- и (H3C)2CH-,
RN выбран из Н, NC- и H3C-,
где RN выбран из Н, H3C- и Н5С2-.
Y-G5b:
В другом варианте осуществления группа Y выбрана из группы Y-G5b, которая состоит из бицик-
лической конденсированной или мостиковой насыщенной гетероциклильной группы, которая содержит
8-10 атомов - кольцевых членов, из которых 6-8 кольцевых членов представляют собой С атомы и один
кольцевой член представляет собой гетероатом, выбранный из N и NRN и один CH2 кольцевой член за-
менен на где RN выбран из Н, NC- и H3C- и RN выбран из Н, H3C- и Н5С2-.
Y-G6:
В соответствии с вариантом осуществления Y-G6 группа Y представляет собой пиразинил или пи-разидинил, оба из которых обязательно замещены группой, выбранной из RSRS(O=)S=N- или RSRS'(O=)S=N-CH2-, где RS и RS' независимо выбраны из H3C-, Н5С2- и (H3C)2CH-; RN выбран из Н, NC- и
Н3С-.
Примеры предпочтительных подвидовых вариантов осуществления (Е) в соответствии с настоящим изобретением перечислены в следующей таблице, где каждая группа-заместитель каждого варианта осуществления определена в соответствии с определениями, перечисленными выше, и где все другие заместители формулы I имеют значения в соответствии с определениями, перечисленными выше.
I Вариант осуществления
R1-
R2-
Е-1
R!-G1
R2-G1
X-Gl
Y-Gl
Е-2
Rl-G2
R2-G1
X-Gl
Y-Gl
Е-3
R1-G2
R2-G1
X-G2
Y-G2a
Е-4
R*-G3
R2-G2
X-Gl
Y-G3a
Е-5
R!-G3
R2-G2
X-G2
Y-G3a
Е-6
R'-G3
R2-G2
X-G3
Y-G3a
Е-7
R'-G3
R2-G3
X-G3
Y-G3a
Е-8
Rx-G3
R2-G2
X-G2
Y-G4a
Е-9
RJ-G3
R2-G2
X-G3
Y-G4a
Е-10
RJ-G3
R2-G3
X-G3
Y-G4a
Е-11
R'-G4
R2-G3
X-G3
Y-G4a
Е-12
R'-G2
R2-G1
X-G2
Y-G2b 1
Е-13
RJ-G3
R-G2
X-Gl
V-G3b
Е-14
R'-G3
R2-G2
X-G2
Y-G3b
Е-15
R*-G3
R2-G2
X-G3
Y-G3b
Е-16
R*-G3
R2-G3
X-G3
Y-G3b
Е-17
R1-G3
R2-G2
X-G2
Y-G4b
Е-18
R*-G3
R2-G2
X-G3
Y-G4b
Е-19
R'-G3
Rz-G3
X-G3
Y-G4b
Е-20
Rl-G4
R2-G3
X-G3
Y-G4b
Е-21
RJ-G3
R2-G4
X-G3
Y-G3a
Е-22
RA-G3
R2-G4
X-G3
Y-G4a
Е-23
R!-G4
R2-G4
X-G3
Y-G4a
Е-24
R1^
R2-G4
X-G3
Y-G3b
Е-25
R'-G3
R2-G4
X-G3
Y-G4b
Е-26
R*-G4
R2-G4
X-G3
Y-G4b
Е-27
RJ-G3
R2-G4
X-G3
Y-G5a
Е-28
R*-G4
R2-G4
X-G4
Y-G5a
Е-29
Rl-G3
R2-G4
X-G5
Y-G3a
Е-30
R*~G4
R2-G4
X-G5
Y-G4a
Е-31
R*-G3
R2-G4
X-G3
YG5b
Е-32
Rl-G4
R2-G4
X-G4
YG5b
Е 33
R!-G3
R2-G4
X-G3
YG6
Е 34
R'-G4
R2-G4
X-G4
YG6
В соответствии с вариантом осуществления Е-21 эти соединения формулы I являются предпочтительными, где
R1 выбран из группы, которая состоит из
R2 выбран из группы, которая состоит из Cl и H3C-;
X выбран из группы, которая состоит из связи, двухвалентного пиперазинила, фенилена и пириди-нилена, которые связаны через пара-положения и необязательно замещены F или H3C-;
Y выбран из группы, которая состоит из циклогексила, пиперидинила, фенила и пиридинила, которые обязательно замещены группой, выбранной из RSRS(O=)S=N-, RSRS(O=)S=N-CH2-, RSRS'(O=)S-N-C(-O)-, (RN)N=S(=O)(RS)-, (RN)N=S(=O)(RS)-CH2- и RSRS'(RN'-N=)S=N-,
где RN выбран из H, NC-, H3C-, (CHз)зС-О-С(=О)-, F3C-C(=O)- и RN' представляет собой Н, RS и RS независимо выбраны из Н3С-, Н5С2-, (Н3С)2CH-, циклопропила, тетрагидропиранила, фенила и пиридинила или RS и RS, соединенные вместе, выбраны из -(CH2)4-, -(CH2)5- и -(CH2)2-О-(CH2)2-, и
любая циклогексильная, пиперидинильная, фенильная и пиридинильная группа, указанная под Y или RS и RS', необязательно замещена F, Н3С- или Н3С-О-, и их фармацевтически приемлемые соли.
В соответствии с вариантом осуществления Е-24 эти соединения формулы I являются предпочтительными, где
R1 выбран из группы, которая состоит из
R2 выбран из группы, которая состоит из Cl и H3C-;
X выбран из группы, которая состоит из связи, двухвалентного пиперазинила, фенилена и пириди-нилена, которые связаны через пара-положения и необязательно замещены F или H3C-;
Y выбран из группы, которая состоит из
где RN выбран из Н, NC-, Н3С-, (Н3С)3С-О-С(=О)- и F3C-C(=O)-, и их фармацевтически приемлемые соли.
В частности, предпочтительные соединения, включая их таутомеры и стереоизомеры, их соли или их любые сольваты или гидраты, описаны в экспериментальной части ниже.
Соединения в соответствии с изобретением и их промежуточные соединения можно получить с использованием способов синтеза, известных специалисту в данной области техники и описанных в литературе, относящейся к органическому синтезу. Предпочтительно соединения получают по аналогии со способами получения, раскрытыми более подробно в дальнейшем, в частности, как описано в экспериментальной части. В некоторых случаях последовательность, установленная на схемах осуществления реакций, может варьироваться. Также можно использовать варианты этих реакций, которые известны специалисту в данной области техники, но не описаны подробно в данном документе. Общие способы получения соединений в соответствии с изобретением будут понятны специалисту в данной области техники при изучении схем, представленных ниже. Исходные соединения являются коммерчески доступными или могут быть получены с помощью способов, описанных в литературе или в данном документе, или их можно получить аналогичным или подобным способом. Перед осуществлением реакции любые соответствующе функциональные группы в соединениях могут быть защищены с использованием стандартных защитных групп. Эти защитные группы можно расщепить обратно на подходящей стадии в рамках последовательности реакции с использованием способов, хорошо известных специалисту в данной области техники.
Соединения изобретения I предпочтительно получают из предшественника 1, который несет защищенный имидазопиридиновый азот (схема 1); R1, R2, X и Y имеют значение, указанное выше и ниже. Бензильная защитная группа отщепляется преимущественно с использованием водорода в присутствии переходного металла, предпочтительно палладия на угле, в растворителе, таком как метанол, этанол, тет-рагидрофуран, 1,4-диоксан. Бензильные группы, которые несут электронодонорные группы на фениль-ном кольце, такие как метокси, могут также быть удалены в кислотных условиях, таких как H2SO4, CF3CO2H, MeSO3. Аминоацетальные производные можно расщепить в кислотных условиях, таких как HCl, H2SO4, CF3CO2H, MeSO3, KHSO4, HCO2H, BF3-OEt2 в растворителе, таком как дихлорметан, вода, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, или их смесях при -10-100°C. В дополнение к расщеплению в кислотных условиях аминоацетальные производные, которые несут Si(CH3)3, группу также можно расщепить в присутствии фторида тетрабутиламмония.
PG1 = CH2-фенил, где фенил необязательно замещен одной или двумя OCH3 группами; CH^-Cb^M^ где алкил необязательно замещен Si(CH3)3; Y = Y или Y-PG2.
N атом сульфоксиминного или сульфондииминного фрагмента в Y должен быть защищен пригодной защитной группой PG2, например трет-бутоксикарбонильной, ацетильной или 2,2,2-трифторацетильной группой. Защитную группу PG2 либо удаляют вместе с PG1 на одной из стадий реакции, либо на дополнительной стадии снятия защиты, в зависимости от природы PG1 и PG2. трет-Бутилоксикарбонил защитную группу можно отщепить в кислотных условиях, таких как HCl, H2SO4, CF3CO2H, MeSO3H, KHSO4, HCO2H, BF3-OEt2 в растворителе, таком как дихлорметан, вода, тет-рагидрофуран, 1,4-диоксан, или их смесях, при -10-100°C. Трифторацетил защитную группу можно отщепить в основных условиях, таких как NaOH, KOH, NaOMe, NaOEt, NaOtBu в растворителе, таком как вода, тетрагидрофуран. 1,4-диоксан, или их смесях при -10-50°C.
Соединения 1 можно получить из имидазопиридиновых производных 2 и производных бороновой кислоты 3 (схема 2); R1, R2, X и Y имеют значения, указанные выше и ниже.
B(OR)2 = В(ОН)2
; определено в Схеме
Реакцию предпочтительно осуществляют с катализатором на основе палладия, например, комплексом [1Д'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(П) - CH2Cl2(PdCl2(dppf)-CH2Cl2) в присутствии основания, например карбоната натрия, в смеси воды и тетрагидрофурана, 1,4-диоксана или ^^диметилформамида при 40-120°C.
В качестве альтернативы, соединения 1 можно получить поэтапно, последовательно соединяя X и Y' с имидазопиридином (схема 3) с использованием по сути такие же условия реакции, как и описанные для схемы 2; R1, R2, X и Y' имеют значения, указанные выше и ниже.
Схема 3
Hal R2
PG1 N R
4B(OR)2
R(OR).
PG1
N R1
Hal = Cl, Br, I
B(OR)2 = B(OH)2,
PG1 = как указано в Схеме 1
Если Y' означает N-содержащий гетероциклильный фрагмент, который соединен с X через N атом, промежуточное соединение 5 (схема 3) можно сочетать непосредственно с N-содержащим гетероциклом Y' с образованием связи углерод-азот. Реакцию предпочтительно осуществляют с катализатором на основе палладия, например ацетатом 2-(2'-ди-трет-бутилфосфин)бифенилпалладия(11), в присутствии основания, например трет-бутоксида натрия, в смеси трет-бутанола натрия и толуола при 40-120°C.
Соединения 1', которые несут сульфоксимин или сульфондиимин, соединенные через азот с ариль-ной или гетероарильной группой Y", можно получить из соединений галогена 9 посредством непосредственного сочетания сульфоксимина или сульфондиимина (схема 4); R1, R2, X, Y, RN, RS и RS имеют значения, указанные выше и ниже.
Схема 4
Нак
PG1 N
N R Н
Rs J.1
RS'll -X.
PG1
PG = как указано в Схеме 1 Hal = Cl, Br, I
A = O, NRN
(RSXR^S^A^N-Y" означает Y Реакцию сочетания предпочтительно осуществляют с катализатором на основе палладия и пригодным лигандом, например ацетатом палладия(П) (2 мг) и 2-дициклогексилфосфино-2',6'-ди-изопропокси
1,1'-бифенилом (RuPhos), трис-(дибензилиденацетон)дипалладием(0) и 2-(ди-трет-бутилфосфино)-бифенилом или ацетатом палладия(П) и рацемическим 2,2'-бис-(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтилом в присутствии основания, например CS2CO3, или трет-бутоксида натрия в пригодном растворителе, таком как 1,4-диоксан или толуол при 40-120°C.
Соединения 1", которые несут сульфоксимин, связанный через азот с карбонилом на Y'", можно получить посредством реакции соответствующих производных карбоновой кислоты 10 с сульфоксимином
1 2 N' S S'
(схема 5); R , R , X, Y, R , R и R имеют значения, указанные выше и ниже.
Схема 5
PG1 = как указано в Схеме 1
(Rs)(Rs')S(=0)=N-Y"' означает Y
Реакцию предпочтительно осуществляют с реагентом сочетания, например гексафторфосфатом 1-[бис-(диметиламино)метилен]-1Н-1,2,3-триазоло[4,5-Ь]пиридиний-3-оксида, гексафторфосфатом (бен-зотриазо-1-илокси)-трис-(диметиламино)фосфония, гексафторфосфатом (бензотриазол-1-илоксил)-трис-(пирролидино)фосфония или гидрохлорида 1-этил-(3-(3-диметиламино)пропил)карбодиимида в присутствии основания, например ^^диизопропилэтиламина, триэтиламина, пиридина или 4-^^-диметиламино)пиридина, в пригодном растворителе, например ^^диметилформамида или ди-хлорметана, при 0-120°C.
Предшественники 9 и 10 можно получить путем реакции соответствующих производных арил- или гетероарилбороновой кислоты 11 и 12 с промежуточным соединением 5 (схема 6), применяя по сути те же самые условия реакции, как и описанные для схемы 2; R1, R2 и X имеют значения, указанные выше и ниже.
PG1 = как указано в Схеме 1
Если X означает N-содержащий гетероциклильный фрагмент, например пиперазинил, который соединен с имидазопиридином через N атом, он может сочетаться непосредственно с производным имида-зопиридина 2 с образованием связи углерод-азот. Промежуточное соединение 13 можно потом сочетать посредством второго N атома с промежуточным соединением 8 с получением соединения 1'" (схема 7); R1, R2 и Y' имеют значения, указанные выше и ниже.
указано в Схеме
Реакции сочетания предпочтительно осуществляют с катализатором на основе палладия и пригодным лигандом, например трис-(дибензилиденацетон)дипалладием(0) и 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенилом (Xphos) или дихлор-бис-(три-о-толилфосфин)палладием(11) и 2,2'-бис-(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтилом (BINAP), в присутствии основания, например карбоната цезия, в 1,4-диоксане или толуоле при 40-150°C.
Соединения 1, где Y означает Y-PG2, можно получить из соединения 14 (схема 8); R1, R2 и X имеют значения, указанные выше и ниже.
Схема 8
PG1
PG1
N R1
PG1
сульфоксидного фрагмента.
Тиоэфирную функциональность в YIV можно превратить в сульфоксиминную группу, защищенную PG2 путем процедуры в две стадии. Первая стадия представляет собой окисление до сульфоксидной функциональности, которое осуществляют путем окисления мета-хлор-пербензойной кислотой (МСРВА) в дихлорметане, метапериодатом натрия в смеси метанол/вода или предпочтительно путем окисления с помощью Н2О2 в гексафтор-изопропаноле. Вторая стадия представляет собой стадию окисления суль-фоксида до сульфоксимина, которое предпочтительно осуществляют путем реакции с PhI(CH3COO)2 и CF3C(O)NH2 в присутствии MgO и Rh-катализатора, как, например, [Rh(CH3COO)2]2, в дихлорметане или 1,2-дихлорэтана при 0-60°C, с получением сульфоксимина, защищенного как трифторацетамид.
Трифторацетил-защитную группу можно отщепить в основных условиях, как, например, NaOH, KOH, NaOMe, NaOEt, NaOtBu, в растворителе, таком как вода, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан или их смесях при -10-50°C с получением свободного сульфоксимина, который можно ввести в реакцию с (tBuO-C(O))2O (ВОС-ангидрид) или в качестве альтернативы с PhCH2O-C(O)Cl в присутствии основания, такого как NaH, KH, NEt3, (iPr)2Net или пиридин, но предпочтительно NaH, в растворителе, таком как дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, толуол или в их смесях, при -10-90°C с получением бензилокси-карбонил- или трет-бутилокси-карбонил-защищенного сульфоксимина.
Представленные пути синтеза могут основываться на применении защитных групп. Например, представленные потенциально реакционноспособные группы, такие как гидрокси, карбонил, карбокси, амино, алкиламино, или имино, могут быть защищены во время реакции обычными защитными группами, которые отщепляются снова после реакции. Пригодные защитные группы для соответствующих функциональностей и их удаление хорошо известны специалисту в данной области техники и описаны в литературе органического синтеза.
Соединения общей формулы I могут быть разделены с помощью растворения на их энантиомеры и/или диастереомеры, как указано ниже. Таким образом, например, цис/транс-смеси могут быть разделены с помощью растворения на их цис- и транс-изомеры, и рацемические соединения могут быть разделены на их энантиомеры.
цис/транс-Смеси могут быть разделены посредством расщепления, например, с помощью хроматографии на их цис- и транс-изомеры. Соединения общей формулы I, которые присутствуют как рацематы, можно разделить способами, известными per se на их оптические антиподы, и диастереомерные смеси соединений общей формулы I могут быть разделены с помощью расщепления на их диастереомеры благодаря их разным физико-химическим свойствам с использованием способов, известных per se, например хроматографии и/или фракционной кристаллизации; если соединения, полученные после этого, представляют собой рацематы, их можно разделить с помощью расщепления на энантиомеры, как указано ниже.
введения в реакцию с оптически активным веществом, которое образует соли или производные, такие как сложные эфиры или амиды с рацемическим соединением. Соли могут быть образованы с энантио-мерно чистыми кислотами для основных соединений и с энантиомерно чистыми основаниями для кислотных соединений. Диастереомерные производные образуются с энантиомерно чистыми вспомогательными соединениями, например кислотами, их активированными производными или спиртами. Разделения диастереомерной смеси солей или производных, полученной таким образом, можно достигнуть благодаря их разным физико-химическим свойствам, например разнице в растворимости; свободные антиподы можно выделить из чистых диастереомерных солей или производных с помощью действия пригодных средств. Оптически активные кислоты, которые обычно используются в таких целях, а также оптически активные спирты, применимые в качестве вспомогательных остатков, являются хорошо известными специалисту в данной области техники.
Как указано выше, соединения формулы I можно превратить в соли, в частности для фармацевтического применения в фармацевтически приемлемые соли. В данном описании выражение "фармацевтически приемлемые соли" относится к производным описанных соединений, где родственное соединение модифицируется путем образования их солей кислот или основания.
Соединения в соответствии с изобретением преимущественно также получают с использованием способов, описанных в следующих примерах, которые могут быть также объединены в этих целях со способами, известными специалисту в данной области техники из литературы.
Термины и определения
Терминам, которые не определены в особенности в данном описании, следует придать значения, которое придал бы им специалист в данной области, учитывая описание и контекст. Однако, как они употребляются в описании, если не указано иначе, следующие термины имеют указанные значения с последующими относящимися к ним определениями.
Термины "соединение(я) в соответствии с данным изобретением", "соединение(я) формулы I", "соединение^) согласно изобретению" и т.п. означают соединения формулы (I) в соответствии с настоящим изобретением, включая их таутомеры, стереоизомеры и их смеси и их соли, в частности их фармацевтически приемлемые соли, и сольваты и гидраты таких соединений, включая сольваты и гидраты таких таутомеров, стереоизомеров и их солей.
Термины "лечение" и "лечить" охватывают как предотвращающее, т.е. профилактическое, так и терапевтическое, т.е. лечебное и/или снимающее симптомы, лечение. Таким образом, термины "лечение" и "лечить" включают терапевтическое лечение пациентов, которые уже находятся в указанном состоянии, в частности в явной форме. Терапевтическое лечение может быть лечением симптомов, для ослабления симптомов специфического заболевания или причинным лечением изменения хода или частичного изменения хода состояний заболевания или для остановки или ослабления прогрессирования заболевания. Таким образом, композиции и способы согласно настоящему изобретению могут быть использованы, для примера, в качестве терапевтического лечения на протяжении определенного времени, а также для постоянной терапии. В дополнение, термины "лечение" и "лечить" включают профилактическое лечение, т.е. лечение пациентов при риске развития состояния, указанного выше, уменьшая, таким образом, указанный риск.
Когда данное изобретение касается пациентов, которые нуждаются в лечении, оно относится главным образом к лечению млекопитающих, в частности человека.
Термин "терапевтически эффективное количество" означает количество соединения согласно настоящему изобретению, которое (i) лечит или предотвращает отдельное заболевание или состояние, (ii) уменьшает, ослабляет или устраняет один или несколько симптомов отдельного заболевания или состояния или (iii) предотвращает или устраняет появление одного или нескольких симптомов отдельного заболевания или состояния, описанного в данном документе.
Термины "модулированный", или "модулирование", или "модулируют(ет)", используемые в данном описании, если не указано иначе, относятся к активации АМФ-активируемой протеинкиназы (АМФК) одним или несколькими соединениями согласно настоящему изобретению.
Термины "опосредованный", или "опосредованные", или "вызывать", использованные в данном описании, если не указано иначе, относятся к (i) лечению, включая предотвращение отдельного заболевания или состояния, (ii) уменьшению, ослаблению или устранению одного или нескольких симптомов отдельного заболевания или состояния или (iii) предотвращению или устранению появления одного или нескольких симптомов отдельного заболевания или состояния, описанного в данном документе.
Термин "замещенный", используемый в данном описании, означает, что любой один или несколько водородов на обозначенном атоме, радикале или фрагменте заменен на указанную выбранную группу при условии, что не превышена нормальная валентность атома и что замещение приводит к приемлемо стабильному соединению.
В группах, радикалах или фрагментах, определенных ниже, количество атомов углерода часто указывает на предшествующую группу, например C1-6 алкил означает алкильную группу или радикал, который содержит 1-6 атомов углерода. В основном для групп, которые содержат две или больше подгруппы, подгруппа, названная последней, представляет собой место присоединения радикала, например замести
тель "арил-C1-3алкил-" означает арильную группу, которая связана с ^^кильной группой, последняя из которых связана с ядром или группой, к которой присоединен заместитель.
В случае, если соединение согласно настоящему изобретению указано в виде названия химического соединения и формулы, при любом несовпадении - формула будет превалировать.
Звездочку можно использовать в подформулах для обозначения связи, которая присоединена к ядру определенной молекулы.
Нумерация атомов заместителя начинается с атома, который является самым близким к ядру или
группе, к которой присоединен заместитель.
Например, термин "3-карбоксипропильная группа" представляет собой следующий заместитель:
1 з
2 о
где карбоксигруппа присоединена к третьему атому углерода пропильной группы. Термины "1-метилпропильная", "2,2-диметилпропильная" или "циклопропилметильная" группа представляют собой следующие группы:
СН3
1 2 3
Звездочку можно использовать в подформулах для обозначения связи, которая присоединена к ядру определенной молекулы.
Если не указано в особенности по описанию и формуле изобретения, предоставленная химическая формула или название будут охватывать их таутомеры и все стерео-, оптические и геометрические изомеры (например, энантиомеры, диастереомеры, E/Z изомеры и т.п.) и рацематы, а также смеси в разных пропорциях отдельных энантиомеров, смеси диастереомеров или смеси любых их упомянутых форм, где такие изомеры и энантиомеры имеют место, а также соли, включая их фармацевтически приемлемые соли и их сольваты, такие как, например, гидраты, включая сольваты свободных соединений или сольва-ты соли соединения.
Выражение "фармацевтически приемлемая" используют в данном описании в отношении тех соединений, веществ, композиций и/или лекарственных форм, которые с медицинской точки зрения являются пригодными для применения в отношении тканей человека и животного без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергической реакции, или других проблем или осложнений, и соответствуют рациональному соотношению польза/риск.
Термин, употребляемый в данном описании, "фармацевтически приемлемые соли" относится к производным описанных соединений, где родственное соединение модифицировано путем образования его солей кислоты или основания.
Соли кислот, которые не указаны выше, которые, например, являются пригодными для очистки или выделения соединений согласно настоящему изобретению (например, соли - трифторацетаты), также включены в объем изобретения.
Термин галоген обычно означает фтор, хлор, бром и йод.
Термин "С1-Палкил", где n представляет собой целое число от 1 до n, либо отдельно, либо в комбинации с другим радикалом означает нециклический, насыщенный, разветвленной или линейный углеводородный радикал с 1-n С атомами. Например, термин "С1-4алкил" охватывает радикалы H3C-, H3C-CH2-, H3C-CH2-CH2-, H3C-CH(CH3)-, H3C-CH2-CH2-CH2-, H3C-CH2-CH(CH3)-, H3C-CH(CH3)-CH2- и H3C-C(CH3)2-.
Растворимость.
Растворимость в воде соединений согласно изобретению определяют с помощью сравнения количества, растворенного в буфере, с количеством в растворе ацетонитрил/вода (1/1). Исходя из 10 мМ базового раствора ДМСО, аликвоты разбавляют смесью ацетонитрил/вода (1/1) или соответствующим буфером. Через 24 ч встряхивания растворы фильтруют и анализируют с помощью ЖХ-УФ. Количество, растворенное в буфере, сравнивают с количеством в растворе ацетонитрила.
Растворимость обычно измеряют от 0.001 до 0.125 мг/мл при концентрации ДМСО 2.5%. Если в буфере растворено более 90% соединения, значение отмечают "> ".
Пример
Растворимость [мг/мл]
2.2
0.017
4.5
0.002
6.8
0.001
2.2
0.015
4.5
< 0.001
6.8
< 0.001
2.2
0.105
4.5
< 0.001
6.8
< 0.001
2.2
< 0.080
4.5
> 0.007
6.8
< 0.001
2.2
0.069
4.5
0.002
6.8
0.001
2.2
0.077
4.5
< 0.001
6.8
< 0.001
2.2
0.092
4.5
< 0.001
6.8
< 0.001
2.2
> 0.122
4.5
0.105
6.8
0.089
2.2
0.004
4.5
0.005
6.8
0.013
2.2
0.099
4.5
< 0.001
6.8
< 0.001
2.2
> 0.119
4.5
0.005
6.8
< 0.001
2.2
> 0.128
4.5
> 0.117
6.8
0.088
2.2
> 0.146
4.5
0.028
6.8
0.002
2.2
0.042
4.5
< 0.001
6.8
< 0.001
Связывание с белками плазмы.
Методику равновесного диализа (ED) используют для определения приблизительного фракционного связывания in vitro тестовых соединений с белками плазмы (человек, крыса, мышь). Инкубация.
Используют тефлоновые диализные ячейки или RED-приборы. Каждая ячейка состоит из донорной и акцепторной камеры, разделенные ультратонкой полупроницаемой мембраной (обрезание 5-10 кДа, высокая проницаемость).
Базовые растворы для каждого тестового соединения готовят в ДМСО. Плазма (антикоагулянт ЭД-ТА) разбавляют тестовым соединением и затем переносят в донорную камеру, в то время как диализный буфер (PBS который, содержит Декстран, рН 7.4) распределяется в акцепторной камере.
Декстран (Leuconostoc ssp, MW приблизительно 40000, № 31389, Fluka), концентрация [г/л] в PBS для видов:
человек: буфер 40 г/л,
крыса: буфер 37 г/л,
мышь: буфер 32 г/л.
Инкубацию проводят в течение вплоть до 6 ч (обычно 3 ч) при вращении при 37°C. После диализного периода аликвоты обоих диализов анализируют с использованием ВЭЖХ-МС/МС.
Подсчет.
Процент связывания вычисляется в соответствии с уравнением:
%связывания = (Cp - Cb / Cp) х 100, где Cp = концентрация плазмы; Cb = концентрация буфера.
Свободный процент вычисляется в соответствии с уравнением:
%свободный = 100 - %связанный. Декстран (Leuconostoc ssp, MW приблизительно 40000, № 31389, Fluka), концентрация [г/л] в PBS для видов:
человек: буфер 40, г/л крыса: буфер 37 г/л, мышь: буфер 32 г/л.
Пример
Связывание с белками плазмы [%связывания]
человек
крыса
мышь
98.55
98.67
98.68
человек
крыса
мышь
98.92
98.23
98.64
98.48
98.94
99.23
Фармакологическая активность
Активность соединений согласно изобретению можно продемонстрировать с использованием следующего анализа активации АМФК in vitro.
Активированный АМФК-комплекс 1 (содержащий альфа1бета1гамма1) получали из бакуловирус-ной экспрессирующей системы. Ген, кодирующий АМФК-альфа1, клонировали до вектора pACG2T (BD Biosciences) с получением N-граничного слитого белка глутатион^-трансферазы (GST). Гены, кодирующие АМФК-бета1 и гамма1, клонировали до вектора двойного полилинкера р2Вас (Инвитроген) с помощью бета1 под контролем p10 промотора и гамма1 под контролем РН промотора. Векторы перехода, содержащие АМФК, были совместно трансфицированы индивидуально AcPNV BacMagic-3 ДНК (EMD Millipore) в Sf9 клетках и через 5 дней собирали рекомбинантные бакуловирусы, с последующими 3 циклами увеличения уровня вируса в Sf9 клетках. АМФК (альфа1бета1гамма1) экспрессировали в клетках High Five 5 путем совместного инфицирования рекомбинантного альфа1-вируса и рекомбинант-ного бета1/гамма1-вируса в течение 72 ч при 27°C. Клетки собирали с помощью центрифугирования и лизировали 3 циклами замораживание/оттаивание в PBS с помощью 10% коктейля ингибитора глицерина и протеазы (Roche). После центрифугирования АМФК a1b1g1 в надосадочной жидкости было захвачено неподвижным глютатионом (GE Healthcare), примеси вымывали с помощью PBS и АМФК аль-фа1бета1гамма1 элюировали PBS, которая содержит 20 мМ уменьшенный глютатион. Белковый буфер затем меняли на PBS с 10% глицерином и концентрацию белка определяли с помощью УФ-поглощения.
Белые 384-луночные планшеты Optiplates (кат. № 6007299) приобретали у PerkinElmer. V9101 ADP-Glo Kinase Assay и сверхчистый АТФ (V915A) приобретали у Promega. Субстрат для АМФК (NH2-HMRSAMSGLHLVKRRCONH2) приобретали у Upstate (12-355).
Все другие вещества были коммерчески доступны в наивысшем качестве.
Соединения тестировали серийными разбавлениями или в концентрациях одной дозы. Серийные разбавления соединения получали в 100% ДМСО автоматически. Конечная концентрация ДМСО в анализе составляла 0.1%.
Базовые растворы соединения были 10 мМ в 100% ДМСО. Соединения делали растворимыми при комнатной температуре.
В 384-луночных планшетах 1.25 мкл тестового соединения в анализируемом буфере смешивали с 1.25 мкл АМФК, 1.25 мкл пептида (конечная концентрация 1 мкм) и 1.25 мкл АТФ (конечная концентрация 30 мкм), оба растворенными в анализируемом буфере. После этой стадии осуществляли инкубацию в течение 60 мин. Затем добавляли 5 мкл ADP Glo Reagent. После этого осуществляли инкубацию в течение 40 мин. Затем примешивали 10 мкл проявляющего киназу реагента. Планшеты запаивали и после инкубационного периода в течение 30 мин сигнал люминесценции измеряли в ридере Envision. Все стадии инкубация завершали при комнатной температуре.
Анализируемый буфер:
20 мМ HEPES рН 7.0, 0.025% БСА, 15 мМ MgCl2, 0.01% Brij.
Каждый микротитрационный планшет для анализа содержал лунки с контролями носителя вместо соединения (0.1% ДМСО в воде) в качестве ссылки для низкого сигнала (100% CTL, низкий сигнал) и лунки с серийными разбавлениями АМФ (конечный 30 мкм) в качестве ссылки для низкого сигнала.
Полученный сигнал люминесценции был пропорционален полученной концентрации ADP и взаимосвязан с активностью АМФК. Анализ данных осуществляли с помощью вычисления процента затраты АТФ АМФК в присутствии тестового соединения в сравнении с затратой АТФ в присутствии АМФК без
соединения.
(RLU(образец)/RLU(нижний контроль)) * 100 [RLU = относительные люминесцентные части]. Активатор фермента АМФК давал значения выше 100% CTL.
Значения ЕС50 на основании кривых доза-эффект высчитывали с помощью программного обеспечения XIFIT с использованием 4 Parameter Logistic Model или Sigmoidal Dose-Response Model.
Соединения в соответствии с изобретением, как правило, имеют значения ЕС50 в диапазоне от приблизительно 0.1 нМ до приблизительно 10 мкм, предпочтительно меньше чем 1 мкм, более предпочтительно меньше чем 100 нМ.
Значения ЕС50 для соединений в соответствии с изобретением показаны в следующей таблице. Номер соединения соответствует номеру примера в экспериментальной части.
Пример
ЕС50 [нМ]
Пример
ЕС50 [нМ]
275
402
265
704
209
581
410
293
245
776
304
215
114
1199
145
118
725
Учитывая их способность к модулированию активности АМФ-активируемой протеинкиназы, в частности агонистической активности, соединения общей формулы I в соответствии с изобретением, включая их соответствующие соли, являются теоретически пригодными для лечения всех тех заболеваний или состояний, на которые может оказывать влияние или которые опосредованы активацией АМФ-активируемой протеинкиназы.
Соответственно, настоящее изобретение относится к соединению общей формулы I в качестве лекарственного средства.
Кроме того, настоящее изобретение относится к применению соединения общей формулы I или фармацевтической композиции в соответствии с данным изобретением для лечения и/или предотвращения заболеваний или состояний, которые опосредованы активацией АМФ-активируемой протеинкиназы у пациента, предпочтительно у человека.
В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения заболевания или состояния, опосредованного активацией АМФ-активируемой протеинкиназы у млекопитающего, который включает стадию введения пациенту, предпочтительно человеку, который нуждается в данном лечении, терапевтически эффективного количества соединения или фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению.
Заболевания и состояния, опосредованные агонистами АМФ-активируемой протеинкиназы, охватывают метаболические заболевания или состояния. В соответствии с одним из аспектов изобретения соединения и фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению являются особенно пригодными для лечения сахарного диабета, в частности диабета типа 2, диабета типа 1, осложнений диабета (таких как, например, ретинопатия, нефропатия или невропатии, синдром диабетической стопы, язвы
или макроангиопатии), метаболических ацидоз или кетоз, реактивной гиперплазии, гиперинсулинемии, глюкозного метаболического нарушения, нарушения восприимчивости к инсулину, метаболического синдрома, дислипидемии различного возникновения, атеросклероза и связанных с ним заболеваний, ожирения, высокого кровяного давления, хронической сердечной недостаточности, отека и гиперурике-мии.
Соединения и фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению являются также пригодными для предотвращения разрушения бета-клеток, как, например, апоптоз или некроз бета-клеток поджелудочной железы. Соединения и фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению являются также пригодными для улучшения или восстановления функциональности клеток поджелудочной железы, а также для увеличения количества и размера бета-клеток поджелудочной железы.
Поэтому в соответствии с другим аспектом изобретение относится к соединениям формулы I и фармацевтическим композициям в соответствии с изобретением для применения для предотвращения, устранения, замедления прогрессирования и/или лечения метаболических заболеваний, в частности для улучшения гликемического контроля и/или бета-клеточной функции у пациента.
В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы I и фармацевтическим композициям в соответствии с изобретением для применения для предотвращения, устранения, замедления про-грессирования и/или лечения диабета типа 2, избыточного веса, ожирения, осложнений диабета и связанных с этим патологических состояний.
Кроме того, соединения и фармацевтические композиции в соответствии с изобретением являются пригодными для применения в одном или нескольких следующих терапевтических способов:
способ предотвращения, устранения, замедления прогрессирования или лечения метаболических заболеваний, таких как, например, диабет типа 1, диабет типа 2, недостаточная переносимость глюкозы, нарушение восприимчивости к инсулину, гипергликемия, гиперлипидемия, гиперхолестеринемия, дис-липидемия, синдром X, метаболический синдром, ожирение, высокое кровяное давление, хроническое системное воспаление, ретинопатия, невропатия, нефропатия, атеросклероз, эндотелиальная дисфункция или связанные с костьми заболевания (такие как остеопороз. ревматоидный артрит или остеоартрит);
способ улучшения гликемического контроля и/или уменьшения уровня глюкозы в плазме натощак, уровня глюкозы в плазме после обеда и/или гликозилированного гемоглобина HbA1c;
способ предотвращения, устранения, замедления или изменения хода прогрессирования нарушения переносимости глюкозы, нарушения восприимчивости к инсулину и/или метаболического синдрома до диабета типа 2;
способ предотвращения, устранения, замедления прогрессирования или лечения состояния или заболевания, выбранного из осложнений диабета, таких как, например, ретинопатия, нефропатия или невропатия, синдром диабетической стопы, язвы или макроангиопатии;
способ снижения веса или предотвращения набора лишнего веса или способствования потере веса;
способ предотвращения или лечения разрушения бета-клеток поджелудочной железы и/или улучшения и/или восстановления функциональности бета-клеток поджелудочной железы и/или восстановление секреции функциональности инсулина в поджелудочной железе;
способ поддержания и/или улучшения чувствительности к инсулину, и/или предотвращения или лечения гиперинсулинемии, и/или нарушения восприимчивости к инсулину.
В частности, соединения и фармацевтические композиции в соответствии с изобретением являются пригодными для лечения ожирения, диабета (включая диабет типа 1 и типа 2, предпочтительно сахарный диабет 2 типа) и/или осложнений диабета (такие как, например, ретинопатия, нефропатия или невропатия, синдром диабетической стопы, язвы или макроангиопатии).
Соединения в соответствии с изобретением являются особенно пригодными для лечения сахарного диабета 2 типа.
Диапазон доз соединений общей формулы I, применяемых в перерасчете на сутки, обычно составляет от 0.001 до 10 мг/кг массы тела, например от 0.01 до 8 мг/кг массы тела пациента. Каждая дозированная единица обычно содержит от 0.1 до 1000 мг, например от 0.5 до 500 мг.
Фактическое терапевтически эффективное количество или терапевтическая доза будет, конечно же, зависеть от факторов, известных специалисту в данной области техники, таких как возраст и вес пациента, путь введения и тяжесть заболевания. В любом случае соединение или композиция будет вводиться в тех дозах и тем способом, который позволяет доставить терапевтически эффективное количество, основываясь на индивидуальном состоянии пациента.
Соединения, композиции, включая любые комбинации с одним или несколькими дополнительными терапевтическими средствами в соответствии с изобретением можно вводить пероральным, чрескожным, ингаляционным, парентеральным или подъязычным путем. Среди возможных способов введения перо-ральное или внутривенное введение является предпочтительным.
Фармацевтические композиции
Пригодные препараты для введения соединений формулы I, необязательно в комбинации с одним или несколькими дополнительными терапевтическими средствами, будут очевидны для среднего специалиста в данной области и включают, например, таблетки, пилюли, капсулы, суппозитории, лепешки, пастилки, растворы, сиропы, эликсиры, саше, инъекционные лекарственные средства, ингаляционные лекарственные средства и порошки и т.д. Составы для перорального применения, в частности, твердой формы, такие как, например, таблетки или капсулы, являются предпочтительными. Содержание фармацевтически активного(ых) соединения(ий) составляет преимущественно от 0.1 до 90 мас.%, например от 1 до 70 мас.% от общей композиции.
Пригодные таблетки можно приготовить, например, путем смешивания одного или нескольких соединений в соответствии с формулой I с известными вспомогательными веществами, например с инертными разбавителями, носителями, разрыхлителями, адъювантами, поверхностно-активными веществами, связывающими веществами и/или смазывающими веществами. Таблетки также могут состоять из нескольких слоев. Отдельные вспомогательные вещества, носители и/или разбавители, пригодные для желаемых препаратов, будут хорошо знакомы специалисту в данной области техники на основании специальных знаний в данной области. Предпочтительными являются те, которые пригодны для отдельных составов и желаемых способов введения. Препараты или составы в соответствии с изобретением можно приготовить с использованием способов, известных per se, которые хорошо знакомы специалисту в данной области техники, такие как, например, смешивание или комбинирование по крайней мере одного соединения формулы I в соответствии с изобретением или фармацевтически приемлемой соли такого соединения и одного или нескольких вспомогательных веществ, носителей и/или разбавителей.
Комбинированная терапия
Соединения согласно изобретению можно также комбинировать с одним или несколькими, предпочтительно одним, дополнительными терапевтическими средствами. В соответствии с одним из вариантов осуществления дополнительное терапевтическое средство выбрано из группы терапевтических средств, пригодных для лечения заболеваний или состояний, описанных выше, в частности, связанных с метаболическими заболеваниями или состояниями, такими как, например, сахарный диабет, ожирение, диабетические осложнения, повышенное кровяное давление, гиперлипидемия. Дополнительные терапевтические средства, пригодные для таких комбинаций, включают, в частности, те, которые, например, усиливают терапевтическое действие одного или нескольких активных веществ в отношении одного из указанных симптомов и/или которые позволяют снизить дозу одного или нескольких активных веществ.
Поэтому соединение согласно изобретению можно комбинировать с одним или несколькими дополнительными терапевтическими средствами, выбранными из группы, которая состоит из противодиа-бетических средств, средств для лечения избыточного веса и/или ожирения и средств для лечения высокого кровяного давления, сердечной недостаточности и/или атеросклероза.
Противодиабетическими средствами являются, например, метформин, сульфонилмочевины, натег-линид, репаглинид, тиазолидиндионы. агонисты или модуляторы PPAR-(альфа, гамма или альфа/гамма), ингибиторы альфа-глюкозидазы, ингибиторы DPPIV, SGLT2-ингибиторы, инсулин и инсулиновые аналоги, аналоги GLP-1 и GLP-1 или амилин и амилиновые аналоги, циклосет, ингибиторы 11P-HSD. Другими пригодными компонентами комбинации являются ингибиторы протеинтирозинфосфатазы 1, вещества, которые влияют на нерегулируемое продуцирование глюкозы в печени, такие как, например, ингибиторы глюкозо-6-фосфатазы, или фруктозо-1,6-бис-фосфатазы, гликогенфосфорилазы, антагонисты глюкагоновых рецепторов и ингибиторы фосфоенолпируват-карбоксикиназы, гликоген-синтаза-киназы или пируватдегидрокиназы, альфа-2-антагонисты, антагонисты CCR-2 или активаторы глюкокиназы. Одно или несколько гиполипидемических средств являются также пригодными в качестве компонентов комбинации, такие как, например, ингибиторы HMG-CoA-редуктазы, фибраты, никотиновая кислота и ее производные, агонисты PPAR-^ьфа, гамма или альфа/гамма) или модуляторы, агонисты PPAR-дельта, ингибиторы АСАТ или ингибиторы абсорбции холестерина, такие как вещества, связывающие желчную кислоту, такие как, ингибиторы транспорта желчной кислоты в подвздошной кишке, ингибиторы МТР, или HDL-повышающие соединения, такие как ингибиторы СЕТР или регуляторы АВС1.
Терапевтическими средствами для лечения избыточного веса и/или ожирения являются, например, антагонисты рецепторов каннабиноида 1, антагонисты рецепторов MCH-1, агонисты рецепторов MC4, антагонисты NPY5 или NPY2, р3-агонисты, лептин или лептиновые миметики, агонисты рецепторов 5HT2c
Терапевтическими средствами для лечения высокого кровяного давления, хронической сердечной недостаточности и/или атеросклероза являются, например, антагонисты A-II или ингибиторы АСЕ, ингибиторы ECE, диуретики, р-блокаторы, Ca-антагонисты, противогипертонические средства центрального действия, антагонисты альфа-2-адренергического рецептора, ингибиторы нейтральной эндопептидазы, ингибиторы агрегации тромбоцитов и другие или являются пригодными их комбинации. Антагонисты рецепторов ангиотензина II предпочтительно используют для лечения или предотвращения высокого кровяного давления и осложнений диабета, часто в комбинации с диуретиком, таким как гидрохлортиа
зид.
Доза компонентов комбинации, указанных выше, обычно составляет 1/5 наиболее низкой обычно рекомендуемой дозы, вплоть до 1/1 обычно рекомендуемой дозы.
Предпочтительно соединения согласно настоящему изобретению и/или фармацевтические композиции, которые содержат соединение согласно настоящему изобретению необязательно в комбинации с одним или несколькими дополнительными терапевтическими средствами, вводят в сочетании с упражнениями и/или диетой.
Поэтому в другом аспекте данное изобретение относится к применению соединения в соответствии с изобретением в комбинации с одним или несколькими дополнительными терапевтическими средствами, описанными выше и ниже, для лечения заболеваний или состояний, на которые может оказывать влияние или которые опосредованы активацией АМФ-активируемой иротеинкиназой, в частности заболеваний или состояний, описанных выше и ниже.
В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения заболевания или состояния, опосредованного активацией АМФ-активируемой протеинкиназы у пациента, который включает стадию введения пациенту, предпочтительно человеку, который нуждается в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения согласно настоящему изобретению в комбинации с терапевтически эффективным количеством одного или нескольких дополнительных терапевтических средств, описанных выше и ниже.
Применение соединения в соответствии с изобретением в комбинации с дополнительным терапевтическим средством может происходить одновременно или поочередно.
Соединение в соответствии с изобретением и одно или несколько дополнительных терапевтических средств могут присутствовать оба вместе в одном составе, например в таблетке или капсуле, или раздельно в двух одинаковых или разных составах, например в так называемом наборе из нескольких препаратов.
Следовательно, в другом аспекте данное изобретение относится к фармацевтической композиции, которая содержит соединение в соответствии с изобретением и одно или несколько дополнительных терапевтических средств, описанных выше и ниже, необязательно вместе с одним или несколькими инертными носителями и/или разбавителями.
Другие свойства и преимущества настоящего изобретения будут понятны из следующих более подробно описанных примеров, которые иллюстрируют в качестве примера принципы изобретения.
Примеры
Предварительные замечания.
Как правило, ^-ЯМР и/или масс-спектры получали для приготовленных соединений. Значения Rf определяют с использованием силикагелевых Merck 60 F'254 пластин и УФ-света при 254 нм.
Термины "температура окружающей среды" и "комнатная температура" используются взаимозаменяемо и обозначают температуру приблизительно 20°C.
Параметры аналитической ВЭЖХ, используемые для характеристики продуктов (ТФУ означает трифторуксусную кислоту и МК означает муравьиную кислоту).
Метод 1.
Прибор:
Agilent 1200 с DA и МС детектором
XBridge С18, 3 х 30 мм, 2.5 мкм
Поставщик коловши;
Waters
Градиент/Растворитель
Уо Растворителя [ЩОД1%ТФУ]
Растворителя [Ацетонитрил]
Поток [мл/мин]
Температура ГС]
0.00
2.2
0.20
2.2
1.20
100
2.2
1.25
100
1.40
100
Метод 2.
Прибор:
Agilent 1200 с DA и МС детектором
Ш.0 ДО НКИ •
XBridge С18, 3 х 30 мм, 2.5 мкм
Шо &ШШщк колонки:
Waters
Гр;здя"1у/РастворитедФ ВрШя [мин]
14 Растворителя [Й2О,0.1%ТФУ]
Раетворителя [Ацетонитрил]
Поток [мл/мин]
Температура [°С]
0.00
2 2
0.20
2.2
1.20
100
2.2
1.25
100
1.40
100
Метод 3.
Прйорз
Agilent 1200 с DA и МС детектором
Колонка:
XBridge С18, 3 х 30 мм, 2.5 мкм
Поставщик колонки:
Waters
Градиент/Растворитель Время [мин]
% Растворителя [Н2О,0.1%ТФУ]
Растворителя [CH3CN]
Поток [мл/мин]
Температура [°С]
0.00
2.2
0.20
2.2
1.20
100
2.2
1.25
100
1.40
100
Метод 4.
Прибор:
Agilent 1200 с DA и МС детектором
Колонка:
Sunfire С18, 3 х 30 мм, 2.5 мкм
Поставщик колонки:
Waters
Градиент/Растворитель Время [мин]
% Растворитель [Н2О,0.1%ТФУ]
Растворитель [CH3CN]
Поток [мл/мин]
Температура
0.00
2.2
0 20
2.2
1.20
100
2.2
1.25
100
1.40
100
од 5.
Прибор:
Agilent 1200 с DA и МС детектором
В'.олонка:
XBridge 18, 3 х 30 мм, 2.5 мкм
Поставщик колонки:
Waters
Градиент/Растворитель Время [мин]
% Растворитель [Н2О,0.1%ТФУ]
Растворитель [CH3CN]
Поток [мл/мин]
Температура
0.00
2.2
0 20
2.2
1.20
100
2.2
1.25
100
1.40
100
Метод 6.
Прибор:
Agilent 1200 с DA и МС детектором
Колонка:
Sunfire С18, 3 х 30 мм, 2.5 мкм
Поставщик колонки:
Waters
Градиент/Растворитель Время [мин]
% Растворителя [Н2ОД1%ТФУ]
Растворителя [CH3CN]
Поток [мл/мин]
Температура
0.00
2.2
0.20
2.2
1.20
100
2.2
1.25
100
(1.40
100
его.
Промежуточное соединение 1.
(3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-Хлор-5-йод-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-илокси)гексагидрофуро[3,2-Ь]фуран-3-ол
\ /
Стадия 1. 6-Хлор-5-йод-2-(метилсульфонил)-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3H-имидазо[4,5-Ь]пиридин.
6-Хлор-5-йод-2-(метилсульфонил)-Ш-имидазо[4,5-Ь]пиридин (для получения см. WO 2012/116145; 1.5 г) и триэтиламин (875 мкл) растворяют в тетрагидрофуране (12 мл), охлаждают до 0°C и обрабатывают (2-(хлорметокси)этил)триметилсиланом (SEM-Cl; 890 мкл). Смесь перемешивают в течение 30 мин при нагревании до комнатной температуры. Затем смесь распределяют на части между насыщенным водным NH4Cl и этилацетатом. Органическую фазу промывают водой и соляным раствором. После сушки (MgSO4) растворители упаривают в вакууме с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХ (метод 1): tR = 1.22 мин;
масс-спектр (ESI+): m/z = 488 [М+Н]+.
Стадия 2. (3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-Хлор-5-йод-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3H-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-илокси)гексагидрофуро[3,2-Ь]фуран-3-ол.
(3R,3aR,6R,6aR)-Гексагидрофуро[3,2-b]фуран-3,6-диол (1.84 г) растворяют в
^№диметилформамиде (10 мл) и обрабатывают 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-еном (DBU; 1.9 мл). По каплям добавляют раствор 6-хлор-5-йод-2-(метилсульфонил)-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3H-имидазо[4,5-Ь]пиридина (2.05 г) в ^№диметилформамиде (20 мл) и смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре. Смесь распределяют на части между водой и этилацетатом и органическую фазу промывают соляным раствором и сушат (MgSO4). Растворители упаривают в вакууме и остаток хроматографируют на силикагеле (циклогексан/этилацетат 80:20^0:100) с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХ (метод 1): tR = 1.17 мин;
масс-спектр (ESI+): m/z = 554 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 2.
N-(4-(6-Хлор-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-гидроксигексагидрофуро[3,2-b]фуран-3-илокси)-3-(2-
триметилсиланилэтоксиметил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил)фенил)-S,S-диметилсульфоксимид \ /
Стадия 1. (3R,3aR,6R,6aR)-6-[5-(4-Бромфенил)-6-хлор-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-илокси]гексагидрофуро[3,2-b]фуран-3-ол.
Смесь (3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-хлор-5-йод-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-илокси)гексагидрофуро[3,2-b]фуран-3-ола (300 мг), 4-бромфенилбороновой кислоты (120 мг), Na2CO3 (2 М водный раствор, 810 мкл), и 1,4-диоксана (4 мл) продувают в течение 5 мин аргоном.
Добавляют [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II)-CH2Cl2-комплекс (PdCl2(dppf)-CH2Cl2) (30 мг) и смесь перемешивают в течение 3 ч при 90°C. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом и промывают водой и соляным раствором, сушат над MgSO4 и концентрируют в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле (циклогексан/этилацетат 40:60-"20:80) с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХ (метод 1): tR = 1.26 мин;
масс-спектр (ESI+): m/z = 582 [М+Н]+.
Стадия 2. N-(4-(6-Хлор-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-гидроксигексагидрофуро[3,2-b]фуран-3-илокси)-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил)фенил)-S,S-диметилсульфоксимид.
Пробирку для микроволновой печи, оснащенную магнитным мешальником, загруженную (3R,3aR,6R,6aR)-6-[5-(4-бромфенил)-6-хлор-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-илокси]гексагидрофуро[3,2-b]фуран-3-олом (292 мг), S,S-диметилсульфоксимином (58 мг), 2-(ди-трет-бутилфосфино)бифенил (30 мг), трет-бутоксидом натрия (69 мг) и 1,4-диоксаном (4 мл), продувают аргоном в течение 3 мин. Добавляют трис-(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (35 мг), пробирку герметизируют и смесь перемешивают в течение 2 ч при 80°C. После охлаждения до комнатной температуры смесь фильтруют через набивку целита и набивку прополаскивают этилацетатом. Объединенные фильтраты концентрируют в вакууме и остаток хроматографируют на силикагеле [дихлорме-тан/(дихлорметан/метанол/7 М аммоний в метаноле 50:48:2) 98:2-"90:10] с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХ (метод 1): tR = 0.98 мин;
масс-спектр (ESI+): m/z = 595 [М+Н]+. Промежуточное соединение 3.
N-(4'-(6-Хлор-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-гидроксигексагидрофуро[3,2-b]фуран-3-илокси)-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]бифенил-4-ил)-S,S-диметилсульфоксимид
Стадия 1. (3R,3aR,6R,6aR)-6-[5-(4'-Бромбифенил-4-ил)-6-хлор-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-илокси]гексагидрофуро[3,2-b]фуран-3-ол.
Указанное в заголовке соединение получают из (3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-хлор-5-йод-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-илокси)гексагидрофуро[3,2-b]фуран-3-ол и 4'-бром-4-бифенилбороновой кислоты в соответствии с методикой, аналогичной описанной для промежуточного соединения 2 (стадия 1).
ЖХ (метод 2): tR = 1.08 мин;
масс-спектр (ESI+): m/z = 658 [М+Н]+.
Стадия 2. N-(4'-(6-Хлор-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-гидроксигексагидрофуро[3,2-b]фуран-3-илокси)-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил)бифенил-4-ил)-S,S-диметилсульфоксимид.
Указанное в заголовке соединение получают из (3R,3aR,6R,6aR)-6-[5-(4'-бромбифенил-4-ил)-6-хлор-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-илокси]гексагидрофуро[3,2-b]фуран-3-ола и S,S-диметилсульфоксимина в соответствии с методикой, аналогичной описанной для промежуточного соединения 2 (стадия 2).
ЖХ (метод 2): tR = 0.31 мин;
масс-спектр (ESI+): m/z = 671 [М+Н]+.
Стадия 1. 4-[6-Хлор-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-гидроксигексагидрофуро[3,2-b]фуран-3-илокси)-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]бензойная кислота.
Указанное в заголовке соединение получают из (3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-хлор-5-йод-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-илокси)гексагидрофуро[3,2-b]фуран-3-ола и 4-карбоксифенилбороновой кислоты в соответствии с методикой, аналогичной описанной для промежуточного соединения 2 (стадия 1).
ЖХ (метод 1): tR = 1.02 мин;
масс-спектр (ESI+): m/z = 548 [М+Н]+.
Стадия 2. 4-(6-Хлор-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-гидроксигексагидрофуро[3,2-b]фуран-3-илокси)-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил)бензоил диметилсульфоксимид.
Смесь 4-[6-хлор-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-гидроксигексагидрофуро[3,2-b]фуран-3-илокси)-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]бензойной кислоты (95 мг), ^^диизопропилэтиламина (75 мкл), и 1-[бис-(диметиламино)метилен]-1Н-1,2,3-триазоло[4,5-Ь]ПИРИДИНИЙ-3-ОКСИД гексафторфосфата (79 мг) в ^^диметилформамиде (3 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 5 мин. Добавляют S,S-диметилсульфоксимин (19 мг) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляют ледяной водой и экстрагируют этилацетатом. Объединенные экстракты промывают соляным раствором, сушат над MgSO4 и концентрируют в вакууме. Сырой продукт используют на следующей стадии реакции без дополнительной очистки.
ЖХ (метод 1): tR = 1.01 мин;
масс-спектр (ESI+): m/z = 623 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 5.
(3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-Хлор-5-(4-(S-(N-ацетилимино)-S-оксотиоморфолин-4-ил)фенил)-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-илокси)гексагидрофуро[3,2-Ь]фуран-3-ол
Пробирку для микроволновой печи, загруженную (3R,3aR,6R,6aR)-6-[5-(4-бромфенил)-6-хлор-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-илокси]гексагидрофуро[3,2-b]фуран-3-олом (100 мг), солью S-(N-ацетилимино)-S-оксотиоморфолинтрифторуксусной кислоты (60 мг), трет-бутоксидом натрия (25 мг), трет-бутанолом натрия (400 мг) и толуолом (2 мл), продувают аргоном в течение 3 мин. Добавляют ацетат 2-(2'-ди-трет-бутилфосфин)бифенилпалладия(П) (4 мг), пробирку герметизируют и смесь нагревают до 140°C в течение 15 мин в микроволновой печи. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Объединенные экстракты промывают соляным раствором, сушат над MgSO4 и концентрируют в вакууме. Сырой продукт используют на следующей стадии реакции без дополнительной очистки.
ЖХ (метод 1): tR = 0.99 мин;
масс-спектр (ESI+): m/z = 678 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 6.
(3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-Хлор-5-(4-(S-метилимино-S-оксотиоморфолин-4-ил)фенил)-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-илокси)гексагидрофуро[3,2-Ь]фуран-3-ол
Указанное в заголовке соединение получают из (3R,3aR,6R,6aR)-6-[5-(4-бромфенил)-6-хлор-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-илокси]гексагидрофуро[3,2-b]фуран-3-ола и соли 3-метилимино^-оксотиоморфолинтрифторуксусной кислоты в соответствии с методикой, аналогичной описанной для промежуточного соединения 5.
ЖХ (метод 1): tR = 0.95 мин;
масс-спектр (ESI+): m/z = 650 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 7.
N-4'-(6-Хлор-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-гидроксигексагидрофуро[3,2-b]фуран-3-илокси)-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил)бифенил-4-карбонил-S,S-диметилсульфоксимид
Стадия 1. 4'-(6-Хлор-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-гидроксигексагидрофуро[3,2-b]фуран-3-илокси)-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил)бифенил-4-карбоновая кислота.
Указанное в заголовке соединение получают из (3R,3aR,6R,6aR)-6-[5-(4-бромфенил)-6-хлор-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-илокси]гексагидрофуро[3,2-b]фуран-3-ола и 4-карбоксифенилбороновой кислоты в соответствии с методикой, аналогичной описанной для промежуточного соединения 2 (стадия 1).
ЖХ (метод 1): tR = 1.10 мин;
масс-спектр (ESI+): m/z = 624 [М+Н]+.
Стадия 2. N-4'-(6-Хлор-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-гидроксигексагидрофуро[3,2-b]фуран-3-илокси)-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил)бифенил-4-карбонил-S,S-диметилсульфоксимид.
Указанное в заголовке соединение получают из 4'-(6-хлор-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-гидроксигексагидрофуро[3,2-b]фуран-3-илокси)-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил)бифенил-4-карбоновой кислоты и S,S-диметилсульфоксимина в соответствии с методикой, аналогичной описанной для промежуточного соединения 4 (стадия 2).
ЖХ (метод 1): tR = 1.08 мин;
масс-спектр (ESI+): m/z = 699 [М+Н]+.
Смесь 4-бромтиоанизола (3.75 г), цианамида (1.01 г), трет-бутоксида калия (2.49 г) и N-бромсукцинимида (4.93 г) в метаноле (75 мл) перемешивают при комнатной температуре в атмосфере аргона в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Объединенные экстракты промывают соляным раствором, сушат над MgSO4 и концентрируют в вакууме. Остаток растирают в порошок с этилацетатом и осадок отфильтровывают, промывают небольшими количествами этилацетата и трет-бутилметиловым эфиром и сушат с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХ (метод 1): tR = 1.10 мин;
масс-спектр (ESI+): m/z = 243 [M+H]+.
Стадия 2. ^Циано^-метил^-(4-бромфенил)сульфоксимин.
3-Хлорпероксибензойную кислоту (4.75 г) и карбонат калия (7.61 г) добавляют к охлажденной льдом смеси ^циано^-метил^-(4-бромфенил)сульфилимина (4.46 г) и этанола (100 мл). Баню со смесью лед/вода удаляют и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Объединенные экстракты промывают соляным раствором, сушат над MgSO4 и концентрируют в вакууме. Остаток растирают в порошок с этилацетатом (20 мл) и осадок отфильтровывают, промывают небольшими количествами этилацетата и трет-бутилметиловым эфиром и сушат с получением указанного в заголовке соединения. Базовый раствор концентрируют в вакууме и остаток хроматографируют на силикагеле (ди-хлорметан/метанол 98:2-95:5) с получением другой партии указанного в заголовке соединения.
ЖХ (метод 1): tR = 0.79 мин;
масс-спектр (ESI+): m/z = 259 [М+Н]+.
Стадия 3. (3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-Хлор-5-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-илокси)гексагидрофуро[3,2-b]фуран-3-ол.
Смесь (3R,3aR,6R,6aR)-6-[5-(4-бромфенил)-6-хлор-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-илокси]гексагидрофуро[3,2-b]фуран-3-ола (490 мг), 4,4,5,5,4',4',5',5'-октаметил-[2,2']би[[1,3,2]диоксабороланила] (640 мг), ацетата калия (413 мг) и 1,4-диоксана (15 мл) продувают в течение 5 мин аргоном. Добавляют комплекс [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(П)-CH2Cl2 (PdCl2(dppf)-CH2Cl2) (69 мг) и смесь перемешивают в течение 20 ч при 80°C. Еще добавляют PdCl2(dppf)-CH2Cl2 и смесь перемешивают при 90°C в течение 6 ч до завершения превращения. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и хроматографируют на силикагеле (циклогексан/этилацетат 30:70-0:100) с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХ (метод 2): tR = 0.91 мин;
масс-спектр (ESI+): m/z = 630 [М+Н]+.
Стадия 4. S-(4'-(6-Хлор-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-гидроксигексагидрофуро[3,2-b]фуран-3-илокси)-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил)бифенил-4-ил)-S-метил-N-циано-сульфоксимид.
Указанное в заголовке соединение получают из (3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-хлор-5-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-илокси)гексагидрофуро[3,2-b]фуран-3-ола и №циано^-метил^-(4-бромфенил)сульфоксимина в соответствии с методикой, аналогичной описанной для промежуточного соединения 2 (стадия 1).
ЖХ (метод 1): tR = 1.08 мин;
масс-спектр (ESI+): m/z = 682 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 9.
(3R,3aR,6R,6aR)-6-{6-Хлор-5-[4'-(1-оксотетрагидро-1^4-тиофен-1-илиденамино)бифенил-4-ил]-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-илокси}гексагидрофуро[3,2-Ь]фуран-3-ол
Смесь (3R,3aR,6R,6aR)-6-[5-(4'-бромбифенил-4-ил)-6-хлор-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-илокси]гексагидрофуро[3,2-b]фуран-3-ола и S,S-тетраметиленсульфоксимида (22 мг), CS2CO3 (79 мг) и толуола (2 мл) продувают в течение 5 мин аргоном. Добавляют ацетат палла-дия(П) (2 мг) и 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диизопропоксибифенила (RuPhos, 6 мг) и смесь перемешивают в атмосфере аргона в течение 12 ч при 110°C. После охлаждения до комнатной температуры смесь фильтруют через набивку целита и набивку прополаскивают этилацетатом. Объединенные фильтраты концентрируют в вакууме, и остаток очищают с помощью ВЭЖХ на обращенной фазе с получени-
ем указанного в заголовке соединения.
Масс-спектр (ESI+): m/z = 697 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 10.
(S)-N-(4-(6-Хлор-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-гидроксигексагидрофуро[3,2-b]фуран-3-илокси)-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин-5-ил)фенил)-8-метил-8-фенилсульфоксимид
Указанное в заголовке соединение получают из (3R,3aR,6R,6aR)-6-[5-(4-бромфенил)-6-хлор-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-илокси]гексагидрофуро[3,2-b]фуран-3-ола и ^)^-метил^-фенилсульфоксимина в соответствии с методикой, аналогичной описанной для промежуточного соединения 2 (стадия 2).
ЖХ (метод 3): tR = 1.07 мин;
масс-спектр (ESI+): m/z = 657 [М+Н]+.
Стадия 1. S-(4-Бромфенил)-S-метилсульфоксимин.
Ангидрид трифторуксусной кислоты (1.26 г) добавляют к охлажденной льдом смеси N^mm)-S-метил^-(4-бромфенил)сульфоксимина (518 мг) и дихлорметана (35 мл). Реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение 1.5 ч. Растворитель упаривают в вакууме и остаток растворяют в метаноле (14 мл), добавляют K2CO3 (1.38 г) и полученную в результате смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1.5 дней. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Объединенные экстракты промывают соляным раствором, сушат над MgSO4 и концентрируют в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле (дихлорметан/метанол 98:2-95:5) с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХ (метод 1): tR = 0.66 мин;
масс-спектр (ESI+): m/z = 234 [М+Н]+.
Стадия 2. S-(4-Бромфенил)-N,S-диметилсульфоксимин.
Гидрид натрия (55-60% в минеральном масле, 54 мг) добавляют к S-(4-бромфенил)-S-метилсульфоксимину (97 мг) в 1,2-диметоксиэтане (3 мл) и полученную в результате смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 мин. Добавляют метилйодид (294 мг) и реакционную смесь перемешивают в течение 6 ч при комнатной температуре. Добавляют еще метилйодид (50 мкл) и реакционную смесь перемешивают в течение ночи. Смесь концентрируют в вакууме, разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Объединенные экстракты промывают соляным раствором, сушат над MgSO4 и концентрируют в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле (дихлорметан/метанол 98:2) с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХ (метод 1): tR = 0.69 мин;
масс-спектр (ESI+): m/z = 248 [М+Н]+.
Стадия 3. (3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-Хлор-5-(4-(5-(N,S-диметилсульфонимидоил)пиридин-2-ил)фенил)-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-илокси)гексагидрофуро[3,2-b]фуран-3-ол.
Указанное в заголовке соединение получают из (3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-хлор-5-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-илокси)гексагидрофуро[3,2-b]фуран-3-ола и S-(4-бромфенил)-N,S-диметилсульфоксимина в соответствии с методикой, аналогичной описанной для промежуточного соединения 2 (стадия 1).
ЖХ (метод 1): tR = 1.04 мин;
масс-спектр (ESI+): m/z = 671 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 12.
N-(4'-(6-Хлор-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-гидроксигексагидрофуро[3,2-b]фуран-3-илокси)-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин-5-ил)бифенил-4-ил)-8,8-диэтилсульфоксимид
Указанное в заголовке соединение получают из (3R,3aR,6R,6aR)-6-[5-(4'-бромбифенил-4-ил)-6-хлор-3 -(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3H-имидазо [4,5-b] пиридин-2-илокси]гексагидрофуро[3,2-b]фуран-3-ола и S,S-диэтилсульфоксимина в соответствии с методикой, аналогичной описанной для промежуточного соединения 2 (стадия 2).
ЖХ (метод 1): tR = 1.13 мин;
масс-спектр (ESI+): m/z = 699 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 13.
(R)-N-(4-(6-Хлор-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-гидроксигексагидрофуро[3,2-b]фуран-3-илокси)-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин-5-ил)фенил)-8-метил-8-фенилсульфоксимид
Указанное в заголовке соединение получают из (3R,3aR,6R,6aR)-6-[5-(4-бромфенил)-6-хлор-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3H-имидазо [4,5-b] пиридин-2-илокси] гексагидрофуро[3,2-b] фуран-3 -ола и ^)^-метил^-фенилсульфоксимина в соответствии с методикой, аналогичной описанной для промежуточного соединения 2 (стадия 2).
ЖХ (метод 3): tR = 1.06 мин;
масс-спектр (ESI+): m/z = 657 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 14.
N-(4'-(6-Хлор-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-гидроксигексагидрофуро[3,2-b]фуран-3-илокси)-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил)бифеиил-4-ил)-S-этил-S-метилсульфоксимид
Указанное в заголовке соединение получают из (3R,3aR,6R,6aR)-6-[5-(4'-бромбифенил-4-ил)-6-хлор-3 -(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3H-имидазо [4,5-b] пиридин-2-илокси]гексагидрофуро[3,2-b]фуран-3-ола и S-этил-S-метилсульфоксимина в соответствии с методикой, аналогичной описанной для промежуточного соединения 2 (стадия 2).
ЖХ (метод 1): tR = 1.11 мин;
масс-спектр (ESI+): m/z = 685 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 15.
N-(4'-(6-Хлор-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-гидроксигексагидрофуро[3,2-b]фуран-3-илокси)-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил)бифенил-3-ил)-S,S-диметилсульфоксимид
Смесь 1-бром-3-йод-бензола (250 мкл), S,S-диметилсульфоксимина (219 мг), и CS2CO3 (895 мг) в 1,4-диоксане (12 мл) в пробирке для микроволновой печи продувают аргоном в течение 5 мин. Добавляют трис-(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (35 мг) и 4,5-бис-(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен (XantPhos, 85 мг), пробирку герметизируют и смесь перемешивают при 105°C в течение 3 ч. Смесь продукта фильтруют на целите, с использованием метанола в качестве элюента. Фильтрат концентрируют в вакууме и остаток очищают с помощью ВЭЖХ на обращенной фазе с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХ (метод 4): tR = 0.74 мин;
масс-спектр (ESI+): m/z = 248 [М+Н]+.
Стадия 2. N-(4'-(6-Хлор-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-гидроксигексагидрофуро[3,2-b]фуран-3-илокси)-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил)бифенил-3-ил)-S,S-диметилсульфоксимид.
Указанное в заголовке соединение получают из (3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-хлор-5-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-илокси)гексагидрофуро[3,2-b]фуран-3-ола и №(3-бромфенил)^^-диметилсульфоксимина в соответствии с методикой, аналогичной описанной для промежуточного соединения 2 (стадия 1).
ЖХ (метод 3): tR = 1.07 мин;
масс-спектр (ESI+): m/z = 671 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 16.
N-(4'-(6-Хлор-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-гидроксигексагидрофуро[3,2-b]фуран-3-илокси)-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил)бифенил-4-ил)-S-циклопропил-S-метилсульфоксимид
Указанное в заголовке соединение получают из (3R,3aR,6R,6aR)-6-[5-(4'-бромбифенил-4-ил)-6-хлор-3 -(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3H-имидазо [4,5-b] пиридин-2-илокси] гексагидрофуро [3,2-Цфуран-3-ол и S-циклопропил-S-метилсульфоксимина в соответствии с методикой, аналогичной описанной для промежуточного соединения 9.
ЖХ (метод 1): tR = 1.13 мин;
масс-спектр (ESI+): m/z = 698 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 17.
(S)-N-4-(6-Хлор-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-гидроксигексагидрофуро[3,2-b]фуран-3-илокси)-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин-5-ил)бензоил-8-метил-8-фенилсульфоксимин
Указанное в заголовке соединение получают из 4-[6-хлор-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-гидроксигексагидрофуро[3,2-b]фуран-3-илокси)-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3H-имидазо[4,5-Цпиридин-5-ил^ензойной кислоты и (S)-S-метил-S-фенилсульфоксимина в соответствии с методикой, аналогичной описанной для промежуточного соединения 4 (стадия 2).
ЖХ (метод 1): tR = 1.10 мин;
масс-спектр (ESI+): m/z = 685 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 18.
N-(4'-(6-Хлор-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-гидроксигексагидрофуро[3,2-b]фуран-3-илокси)-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил)бифенил-4-ил)-S,S-диметилсульфондиимин
Указанное в заголовке соединение получают из (3R,3aR,6R,6aR)-6-[5-(4'-бромбифенил-4-ил)-6-хлор-3 -(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3H-имидазо [4,5-b] пиридин-2-илокси]гексагидрофуро[3,2-b]фуран-3-ола и S,S-диметилсульфондиимина в соответствии с методикой, аналогичной описанной для промежуточного соединения 2 (стадия 2).
ЖХ (метод 1): tR = 1.02 мин;
масс-спектр (ESI+): m/z = 671 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 19.
N-(4'-(6-Хлор-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-гидроксигексагидрофуро[3,2-b]фуран-3-илокси)-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3H-имидазо[4,5-b]пирилии-5-ил)бифенил-4-ил)-S-изопропил-S-метилсульфоксимид
Указанное в заголовке соединение получают из (3R,3aR,6R,6aR)-6-[5-(4'-бромбифенил-4-ил)-6-хлор-3 -(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3H-имидазо [4,5-b] пиридин-2-илокси]гексагидрофуро[3,2-Цфуран-3-ола и S-изопропил-S-метилсульфоксимина в соответствии с методикой, аналогичной описанной для промежуточного соединения 9.
ЖХ (метод 1): tR = 1.14 мин;
масс-спектр (ESI+): m/z = 700 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 20.
N-4-(6-Хлор-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-гидроксигексагидрофуро[3,2-b]фуран-3-илокси)-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил)бензоил-S-метил-S-(пиридин-3-ил)сульфоксимин
Указанное в заголовке соединение получают из 4-[6-хлор-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-гидроксигексагидрофуро[3,2-b]фуран-3-илокси)-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3H-имидазо[4,5-Цпиридин^-ш^бензойной кислоты и S-метил-S-(пиридин-3-ил)сульфоксимина в соответствии с методикой, аналогичной описанной для промежуточного соединения 4 (стадия 2).
ЖХ (метод 1): tR = 1.03 мин;
масс-спектр (ESI+): m/z = 686 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 21.
N-4-(6-Хлор-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-гидроксигексагидрофуро[3,2-b]фуран-3-илокси)-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил)бензоил-S-метил-S-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)сульфоксимин
Указанное в заголовке соединение получают из 4-[6-хлор-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-гидроксигексагидрофуро[3,2-b]фуран-3-илокси)-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3H-имидазо[4,5-Цпиридин^-ш^бензойной кислоты и S-метил-S-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)сульфоксимина в соответствии с методикой, аналогичной описанной для промежуточного соединения 4 (стадия 2).
ЖХ (метод 1): tR = 1.03 мин;
масс-спектр (ESI+): m/z = 693 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 22.
4-[6-Хлор-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-гидроксигексагидрофуро[3,2-b]фуран-3-илокси)-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]-N-(4-оксо-4X6-[1,4]оксатиан-4-илиден)бензамид
Указанное в заголовке соединение получают из 4-[6-хлор-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-гидроксигексагидрофуро[3,2-b]фуран-3-илокси)-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]бензойной кислоты и 4-имино-1,4-оксатиан-4-оксида в соответствии с методикой, аналогичной описанной для промежуточного соединения 4 (стадия 2).
ЖХ (метод 1): tR = 1.03 мин;
масс-спектр (ESI+): m/z = 665 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 23.
N-(5-(4-(6-Хлор-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-гидроксигексагидрофуро[3,2-b]фуран-3-илокси)-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил)фенил)пиридин-2-ил)-S,S-диметилсульфоксимид
Стадия 1. ^(5-Бромпиридин-2-ил)^^-диметилсульфоксимин.
Смесь 2,5-дибромпиридина (200 мг), S,S-диметилсульфоксимина (83 мг), и CS2CO3 (385 мг) в 1,4-диоксане (3 мл) в пробирке для микроволновой печи продувают аргоном в течение 5 мин. Добавляют ацетат палладия(П) (9.5 мг) и рацемический 2,2'-бис-(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил (42 мг), пробирку герметизируют и смесь нагревают до 130°C в течение 30 мин. Смесь продукта фильтруют на целите с использованием этилацетата в качестве элюента. Фильтрат концентрируют в вакууме и остаток растирают в порошок с трет-бутилметиловым эфиром. Осадок отфильтровывают и сушат с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХ (метод 1): tR = 0.58 мин;
масс-спектр (ESI+): m/z = 249 [М+Н]+.
Стадия 2. N-(5-(4-(6-Хлор-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-гидроксигексагидрофуро[3,2-b]фуран-3-илокси)-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил)фенил)пиридин-2-ил)-S,S-диметилсульфоксимид.
Указанное в заголовке соединение получают из (3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-хлор-5-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-илокси)гексагидрофуро[3,2-b]фуран-3-ола и ^(5-бромпиридин-2-ил)^^-диметилсульфоксимина в соответствии с методикой, аналогичной описанной для промежуточного соединения 2 (стадия 1).
ЖХ (метод 1): tR = 0.95 мин;
масс-спектр (ESI+): m/z = 672 [М+Н]+. Промежуточное соединение 24.
(3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-Хлор-5-(4'-(N-трет-бутоксикарбонил-S-метилсульфонимидоил)бифенил-4-ил)-
3 -(2-триметилсиланилэтоксиметил)-ЗН-имидазо [4,5 -Ь]пиридин-2-илокси)гексагидрофуро [3,24)] фуран-3 -ол
Стадия 1. S-(4-Бромфенил)-N-трет-бутоксикарбонил-S-метилсульфоксимин.
Гидрид натрия (55-60% в минеральном масле, 54 мг) добавляют к S-(4-бромфенил)-S-метилсульфоксимину (210 мг) в тетрагидрофуране (5 мл), охлажденному в ледяной бане, и полученную в результате смесь перемешивают в течение 30 мин. Добавляют ди-трет-бутилдикарбонат (392 мг) и реакционную смесь перемешивают в течение 20 мин. Ледяную баню удаляют и смесь перемешивают в тече
ние 4 ч при комнатной температуре. Смесь разбавляют водой и небольшим количеством лимонной ки-
слоты и экстрагируют этилацетатом. Объединенные экстракты промывают соляным раствором, сушат
над MgSO4 и концентрируют в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле (циклогек-сан/этилацетат 70:30-50:50) с получением указанного в заголовке соединения. ЖХ (метод 1): tR = 0.96 мин;
масс-спектр (ESI+): m/z = 334 [М+Н]+.
Стадия 2. (3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-Хлор-5-(4'-(N-трет-бутоксикарбонил-S-метилсульфонимидоил)-бифенил-4-ил)-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-илокси)-гексагидрофуро[3,2-b]фуран-3-ол.
Указанное в заголовке соединение получают из (3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-хлор-5-(4-(4,4,5,5-тетраметил-
1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-
илокси)гексагидрофуро[3,2-b]фуран-3-ола и S-(4-бромфенил)-N-трет-бутоксикарбонил-S-
метилсульфоксимина в соответствии с методикой, аналогичной описанной для промежуточного соединения 2 (стадия 1).
ЖХ (метод 1): tR = 1.16 мин;
масс-спектр (ESI+): m/z = 757 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 25.
4-[6-Хлор-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-гидроксигексагидрофуро[3,2-b]фуран-3-илокси)-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]-N-(1-оксогексагидро-1 А,6-тиопиран-1-илиден)бензамид
Указанное в заголовке соединение получают из 4-[6-хлор-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-гидроксигексагидрофуро[3,2-b]фуран-3-илокси)-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]бензойной кислоты и 1-оксо-1-имино-1-тиациклогексана в соответствии с методикой, аналогичной описанной для промежуточного соединения 4 (стадия 2).
ЖХ (метод 1): tR = 1.07 мин;
масс-спектр (ESI+): m/z = 663 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 26.
(R)-N-4-(6-Хлор-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-гидроксигексагидрофуро[3,2-b]фуран-3-илокси)-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин-5-ил)бензоил-8-метил-8-фенилсульфоксимин
Указанное в заголовке соединение получают из 4-[6-хлор-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-гидроксигексагидрофуро[3,2-b]фуран-3-илокси)-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]бензойной кислоты и (R)-S-метил-S-фенилсульфоксимина в соответствии с методикой, аналогичной описанной для промежуточного соединения 4 (стадия 2).
ЖХ (метод 1): tR = 1.10 мин;
масс-спектр (ESI+): m/z = 685 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 27.
N-(4-(6-Хлор-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-гидроксигексагидрофуро[3,2-b] фуран-3 -илокси)-3 -(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил)фенил)-S-метил-S-(пиридин-4-ил)сульфоксимид
Указанное в заголовке соединение получают из (3R,3aR,6R,6aR)-6-[5-(4-бромфенил)-6-хлор-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-илокси]гексагидрофуро[3,2-b]фуран-3-ола и S-метил-S-(пиридин-4-ил)сульфоксимина в соответствии с методикой, аналогичной описанной для промежуточного соединения 9.
ЖХ (метод 1): tR = 1.33 мин;
масс-спектр (ESI+): m/z = 658 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 28.
(3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-Хлор-5-(4-(5-(N-трет-бутоксикарбонил-S-метилсульфонимидоил)пиридин-2-ил)фенил)-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-илокси)гексагидрофуро[3,2-Ь] фуран-3-ол
Стадия 1. 2-Бром-5-метилсульфинилпиридин.
Смесь 2-бром-5-метилсульфанилпиридина (8.67 г), перйодата натрия (12.72 г), концентрированной уксусной кислоты (115 мл) и воды (30 мкл) перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Объединенные экстракты промывают тиосульфатом натрия (10 % водный раствор), карбонатом калия (10 % водный раствор) и соляным раствором, сушат над MgSO4 и концентрируют в вакууме. Сырой продукт используют на следующей стадии реакции без дополнительной очистки.
ЖХ (метод 3): tR = 0.57 мин;
масс-спектр (ESI+): m/z = 220 [М+Н]+.
Стадия 2. 2-(4-Бромфенил)-5-метилсульфинилпиридин.
Смесь 2-бром-5-метилсульфинилпиридина (1.50 г) и 4-бромбензолбороновой кислоты (1.20 г), Na2CO3 (2 М водный раствор, 8.18 мл) и 1,4-диоксана (15 мл) продувают аргоном в течение 5 мин. Добавляют комплекс [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II)-CH2Cl2 (PdCl2(dppf)-CH2Cl2) (223 мг) и смесь перемешивают в течение ночи при 80°C. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и остаток хроматографируют на силикагеле (циклогексан/этилацетат 50:50-0:100) с получением указан
ного в заголовке соединения.
ЖХ (метод 3): tR = 0.88 мин; масс-спектр (ESI+): m/z = 296 [М+Н]+.
Стадия 3. 2-(4-Бромфенил)-5-(N-(2,2,2-трифторацетил)-S-метилсульфонимидоил)пиридин.
Смесь 2-(4-бромфенил)-5-метилсульфинилпиридина (500 мг), 2,2,2-трифторацетамида (382 мг), йодбензолдиацетата (815 мг), оксида магния (272 мг), ацетатдимера родия(П) (19 мг) и K2CO3 (1.17 г) в дихлорметане (25 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь фильтруют через набивку целита. Фильтрат промывают водой и соляным раствором, сушат над MgSO4 и концентрируют в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле (циклогексан/этилацетат 70:30-0:100) с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХ (метод 3): tR = 1.09 мин;
масс-спектр (ESI+): m/z = 407 [М+Н]+.
Стадия 4. 2-(4-Бромфенил)-5-^-метилсульфонимидоил)пиридин.
Смесь 2-(4-бромфенил)-5-(N-(2,2,2-трифторацетил)-S-метилсульфонимидоил)пиридина (478 мг) и K2CO3 (800 мг) в метаноле (5 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляют дихлорметаном, промывают водой, сушат над MgSO4 и концентрируют в вакууме. Сырой продукт используют на следующей стадии реакции без дополнительной очистки.
ЖХ (метод 3): tR = 0.87 мин;
масс-спектр (ESI+): m/z = 311 [M+H]+.
Стадия 5. 2-(4-Бромфенил)-5-(N-трет-бутоксикарбонил-8-метилсульфонимидоил)пиридин.
Указанное в заголовке соединение получают из 2-(4-бромфенил)-5-^-метилсульфонимидоил)пиридина в соответствии с методикой, аналогичной описанной для промежуточного соединения 24 (стадия 1).
ЖХ (метод 3): tR = 1.0.5 мин;
масс-спектр (ESI+): m/z = 411 [М+Н]+.
Стадия 6. 5-(N-трет-Бутоксикарбонил-S-метилсульфонимидоил)-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)пиридин.
Указанное в заголовке соединение получают из 2-(4-бромфенил)-5-^-трет-бутоксикарбонил^-метилсульфонимидоил)пиридина в соответствии с методикой, аналогичной описанной для промежуточного соединения 8 (стадия 3).
ЖХ (метод 1): tR = 1.15 мин;
масс-спектр (ESI+): m/z = 459 [М+Н]+.
Стадия 7. (3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-Хлор-5-(4-(5-(N-трет-бутоксикарбонил-S-метилсульфонимидоил)-пиридин-2-ил)фенил)-3 -(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-илокси)-гексагидрофуро [3,2-b] фуран-3 -ол.
Указанное в заголовке соединение получают из (3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-хлор-5-йод-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3H-имидазо ^^-^пиридин^-илокси^ексагидрофуро [3,24)]фуран-3 -ола и 5-(N-трет-бутоксикарбонил-S-метилсульфонимидоил)-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)пиридина в соответствии с методикой, аналогичной описанной для промежуточного соединения 2 (стадия 1).
ЖХ (метод 2): tR = 0.55 мин;
масс-спектр (ESI+): m/z = 758 [М+Н]+.
Стадия 1. 2-(4-Бромфенил)-5-(N,S-диметилсульфонимидоил)пиридин.
Указанное в заголовке соединение получают из 2-(4-бромфенил)-5-^-метилсульфонимидоил)-пиридина в соответствии с методикой, аналогичной списанной для промежуточного соединения 11 (стадия 2).
ЖХ (метод 3): tR = 0.92 мин; масс-спектр (ESI+): m/z = 325 [М+Н]+.
Стадия 2. 5-(N,S-Диметилсульфонимидоил)-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)пиридин.
Указанное в заголовке соединение получают из 2-(4-бромфенил)-5-^^-диметилсульфонимидоил)пиридина в соответствии с методикой, аналогичной описанной для промежуточного соединения 8 (стадия 3).
ЖХ (метод 3): tR = 1.00 мин;
масс-спектр (ESI+): m/z = 373 [М+Н]+.
Стадия 3. (3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-Хлор-5-(4-(5-(N,S-диметилсульфонимидоил)пиридин-2-ил)фенил)-3 -(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3H-имидазо [4,5-b]пиридин-2-илокси)гексагидрофуро [3,2-b] фуран-3 -ол.
Указанное в заголовке соединение получают из (3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-хлор-5-йод-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-илокси)гексагидрофуро[3,2-b]фуран-3-ола и 5-(N,S-диметилсульфонимидоил)-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)пиридина в соответствии с методикой, аналогичной описанной для промежуточного соединения 2 (стадия 1).
ЖХ (метод 3): tR = 1.02 мин;
масс-спектр (ESI+): m/z = 672 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 30.
(3R,3aR,6R,6aR)-6-(5,6-Дихлор-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-илокси)гексагидрофуро [3,2-Ь] фуран-3 -ол
Тиофосген (4.0 мл) по каплям добавляют к охлажденной льдом смеси 5,6-дихлор-пиридин-2,3-диамина (9.18 г) и триэтиламина (14.4 мл) в тетрагидрофуране (170 мл). Через 1 ч ледяную баню удаляют и реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Добавляют этилацетат
(500 мл) и соляную кислоту (1н., 200 мл). Органическую фазу отделяют, промывают соляным раствором, сушат над MgSO4 и концентрируют в вакууме с получением указанного в заголовке соединения, которое используют на следующей стадии реакции без дополнительной очистки.
ЖХ (метод 1): tR = 0.77 мин;
масс-спектр (ESI+): m/z = 220 [М+Н]+.
Стадия 2. 5,6-Дихлор-2-метилсульфанил-2,3-дигидро-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин.
Смесь 5,6-дихлор-1,3-дигидроимидазо[4,5-b]пиридин-2-тиона (10.57 г) и KOH (3.30 г) в этаноле (170 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Добавляют метилйодид (3.30 мл) и реакционную смесь перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь подкисляют соляной кислотой (1н.) и осадок отфильтровывают, прополаскивают водой и сушат в сушильном шкафе с получением указанного в заголовке соединения, которое используют на следующей стадии реакции без дополнительной очистки.
ЖХ (метод 1): tR = 0.83 мин;
масс-спектр (ESI+): m/z = 234 [М+Н]+.
Стадия 3. 5,6-Дихлор-2-метилсульфонил-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин.
Оксон (20.06 г) добавляют к 5,6-дихлор-2-метилсульфанил-2,3-дигидро-1Н-имидазо[4,5-b]пиридину (3.82 г) в смесь воды (50 мл) и ацетонитрила (50 мл) и полученную в результате смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь фильтруют, разбавляют водным раствором KHSO4 и экстрагируют этилацетатом. Объединенные экстракты промывают соляным раствором, сушат над MgSO4 и концентрируют в вакууме с получением указанного в заголовке соединения, которое используют на следующей стадии реакции без дополнительной очистки.
ЖХ (метод 1): tR = 0.79 мин;
масс-спектр (ESI+): m/z = 266 [М+Н]+.
Стадия 4. 5,6-Дихлор-2-метилсульфонил-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3H-имидазо[4,5-ЭДпиридин.
Указанное в заголовке соединение получают из 5,6-дихлор-2-метилсульфонил-1Н-имидазо[4,5-ЭДпиридина в соответствии с методикой, аналогичной описанной для промежуточного соединения 1 (стадия 1).
ЖХ (метод 1): tR = 1.21 мин;
масс-спектр (ESI+): m/z = 396 [М+Н]+.
Стадия 5. (3R,3aR,6R,6aR)-6-(5,6-Дихлор-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-илокси)гексагидрофуро[3,2-b]фуран-3-ол.
Указанное в заголовке соединение получают из 5,6-дихлор-2-метилсульфонил-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридина в соответствии с методикой, аналогичной описанной для промежуточного соединения 1 (стадия 2).
ЖХ (метод 1): tR = 1.15 мин;
масс-спектр (ESI+): m/z = 462 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 31.
(3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-Хлор-5-(4-(4-(N,S-диметилсульфонимидоил)фенил)пиперазин-1-ил)-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-илокси)гексагидрофуро[3,2-Ь]фуран-3-ол
Стадия 1. (3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-Хлор-5-пиперазин-1-ил-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3H-имидазо [4,5-b] пиридин-2-илокси)гексагидрофуро[3,2-b] фуран-3 -ол.
Смесь (3R,3aR,6R,6aR)-6-(5,6-дихлор-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-илокси)гексагидрофуро[3,2-b]фуран-3-ола (400 мг), пиперазина (373 мг) и карбоната цезия (564 мг) в 1,4-диоксане (8 мл) продувают в течение 5 мин аргоном. Добавляют трис-(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (40 мг) и 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил (XPhos, 62 мг) и смесь перемешивают при 80°C в течение ночи. Реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют дихлорметаном. Органическую фазу промывают соляным раствором, сушат над MgSO4 и концентрируют в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле [дихлорме-тан/(дихлорметан/метанол/7 М аммоний в метаноле 50:48:2) 84:16-60:40] с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХ (метод 1): tR = 0.84 мин; масс-спектр (ESI+): m/z = 512 [М+Н]+.
Стадия 2. (3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-Хлор-5-(4-(4-(N,S-диметилсульфонимидоил)фенил)пиперазин-1-ил)-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-илокси)гексагидрофуро[3,2-Цфуран-3-ол.
Смесь (3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-хлор-5-пиперазин-1-ил-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-илокси)гексагидрофуро[3,2-b]фуран-3-ола (50 мг) и карбоната цезия (32 мг) в толуоле продувают в течение 5 мин аргоном. Добавляют дихлор-бис-(три-о-толилфосфин)палладий(П) (2 мг) и 2,2'-бис-(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил (BINAP, 5 мг) и смесь нагревают до 150°C в течение 40 мин в микроволновой печи. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и остаток очищают с помощью ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХ (метод 1): tR = 0.97 мин;
масс-спектр (ESI+): m/z = 679 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 32.
N-(2-(4-(6-Хлор-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-гидроксигексагидрофуро[3,2-b]фуран-3-илокси)-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5 -ил)фенил)пиридин-5-ил)^^-диметилсульфоксимид
(3R,3aR,6R,6aR)-6-(5-(4-(5-Бромпиридин-2-ил)фенил)-6-хлор-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-илокси)гексагидрофуро[3,2-b]фуран-3-ол.
Указанное в заголовке соединение получают из (3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-хлор-5-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-илокси)гексагидрофуро[3,2-b]фуран-3-ола и 2,5-дибромпиридина в соответствии с методикой, аналогичной описанной для промежуточного соединения 2 (стадия 1).
Масс-спектр (ESI+): m/z = 659, 661 [М+Н]+.
Стадия 2. N-(2-(4-(6-Хлор-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-гидроксигексагидрофуро[3,2-b]фуран-3-илокси)-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил)фенил)пиридин-5-ил)-S,S-диметилсульфоксимид.
Указанное в заголовке соединение получают из (3R,3aR,6R,6aR)-6-(5-(4-(5-бромпиридин-2-ил)фенил)-6-хлор-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-
илокси)гексагидрофуро[3,2-b]фуран-3-ола и S,S-диметилсульфоксимина в соответствии с методикой, аналогичной описанной для промежуточного соединения 9.
ЖХ (метод 1): tR = 0,93 мин;
масс-спектр (ESI+): m/z = 672 [М+Н]+.
Смесь 1-бром-4-йодбензола (1.32 г), трет-бутилового эфира пиперидин-4-илметил-карбаминовой кислоты (1.00 г) и CS2CO3 (2.28 г) в 1,4-диоксане (30 мл) продувают аргоном в течение 5 мин. Добавляют трис-(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (90 мг) и 4,5-бис-(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен (XantPhos, 216 мг). Смесь перемешивают при 110°C в течение ночи и затем охлаждают до комнатной температуры, разбавляют этилацетатом и промывают водным раствором NH4Cl (10%). Органическую фазу промывают соляным раствором, сушат над MgSO4 и концентрируют в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле (циклогексан/этилацетат 93:7-70:30) с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХ (метод 4): tR = 0.94 мин; масс-спектр (ESI+): m/z = 369, 371 [М+Н]+.
Стадия 2. ^[1-(4-Бромфенил)пиперидин-4-ил]метиламин.
Указанное в заголовке соединение получают из трет-бутилового эфира [1-(4-бромфенил)-пиперидин-4-илметил]карбаминовой кислоты путем обработки трифторуксусной кислотой в дихлорме-тане при комнатной температуре.
ЖХ (метод 4): tR = 0.63 мин;
масс-спектр (ESI+): m/z = 269, 271 [М+Н]+.
Стадия 3. C-[1-(4-Бромфенил)пиперидин-4-илметил]-S,S-диметилсульфоксимид.
Диметилсульфон (285 мг) нагревают до 130°C в атмосфере аргона, по порциям добавляют тетраф-торборат 4-бромбензолдиазония (272 мг) и полученную в результате смесь перемешивают в течение 30 мин при 130°C. Смеси дают охладиться до комнатной температуры и растворяют в ацетонитриле (2 мл). Добавляют ^^диизопропилэтиламин (0.19 мл) и С-[1-(4-бромфенил)пиперидин-4-ил]метиламин (300 мг) и полученную в результате смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1.5 ч. Смесь разбавляют ацетонитрилом (2 мл), подкисляют трифторуксусной кислотой, фильтруют и очищают с помощью ВЭЖХ на обращенной фазе с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХ (метод 4): tR = 0.68 мин;
масс-спектр (ESI+): m/z = 346 [М+Н]+.
Стадия 4. N-{1-[4-(4,4,5,5-Тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенил]пиперидин-4-илметил}-S,S-диметилсульфоксимид.
Указанное в заголовке соединение получают из ^[1-(4-бромфенил)пиперидин-4-илметил]^^-диметилсульфоксимида в соответствии с методикой, аналогичной описанной для промежуточного соединения 8 (стадия 3).
ЖХ (метод 5): tR = 1.08 мин;
масс-спектр (ESI+): m/z = 393 [М+Н]+.
Стадия 5. N-(1-(4-(6-Хлор-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-гидроксигексагидрофуро[3,2-b]фуран-3-илокси)-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3H-имидазо ^^-Цпиридин^-ил^енил^иперидин^-илметил)^^-диметилсульфоксимид.
Указанное в заголовке соединение получают с помощью реакции сочетания Сузуки (3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-хлор-5-йод-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3H-имидазо-[4,5-b]пиридин-2-илокси)гексагидрофуро[3,2-b]фуран-3-ола с N-{ 1-[4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенил]пиперидин-4-илметил}-S,S-диметилсульфоксимида с использованием бис-(ди-трет-бутил(4-диметиламинофенил)фосфин)дихлорпалладия(И) в качестве катализатора, K2CO3 в качестве основания и смеси этанол/вода в качестве растворителя.
ЖХ (метод 4): tR = 0.83 мин;
масс-спектр (ESI+): m/z = 692 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 34.
N-(4-{5-[6-Хлор-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-гидроксигексагидрофуро[3,2-b]фуран-3-илокси)-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил) -3 H-имидазо [4,5-b] пиридин-5 -ил] пиридин-2 -ил } фенил)^^ -диметилсульфоксимид
Стадия 1. (3R,3aR,6R,6aR)-6-[5-(6-Бромпиридин-3-ил)-6-хлор-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-илокси]гексагидрофуро[3,2-b]фуран-3-ол.
Указанное в заголовке соединение получают из (3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-хлор-5-йод-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3H-имидазо-[4,5-b]пиридин-2-илокси)гексагидрофуро[3,2-b]фуран-3-ола и 2-бромпиридин-5-бороновой кислоты в соответствии с методикой, аналогичной описанной для промежуточного соединения 2 (стадия 1).
ЖХ (метод 6): tR = 0.76 мин;
масс-спектр (ESI+): m/z = 583, 585 [М+Н]+.
Стадия 2. (3R,3aR,6R,6aR)-6-[5-[6-(4-Бромфенил)пиридин-3-ил]-6-хлор-3-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-илокси]гексагидрофуро[3,2-b]фуран-3-ол.
Указанное в заголовке соединение получают из (3R,3aR,6R,6aR)-6-[5-(6-бромпиридин-3-ил)-6-хлор-3 -(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3H-имидазо [4,5-b] пиридин-2-илокси] гексагидрофуро[3,2-b]фуран-3 -ола и 4-бромбензолбороновой кислоты в соответствии с методикой, аналогичной описанной для промежуточного соединения 2 (стадия 1).
ЖХ (метод 4): tR = 1.30 мин;
масс-спектр (ESI+): m/z = 661, 663 [М+Н]+.
Стадия 3. N-(4-{5-[6-Хлор-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-гидроксигексагидрофуро[3,2-b]фуран-3-илокси)-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3H-имидазо ^^-Цпиридин^-ил^иридин^-ш^фенил)^^-диметилсульфоксимид.
Указанное в заголовке соединение получают из (3R,3aR,6R,6aR)-6-[5-[6-(4-бромфенил)пиридин-3-ил]-6-хлор-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3H-имидазо ^^-Цпиридин^-илокси^ексагидрофуро^Д-Цфуран-3-ола и S,S-диметилсульфоксимина в соответствии с методикой, аналогичной описанной для промежуточного соединения 2 (стадия 2).
ЖХ (метод 5): tR = 1.02 мин;
масс-спектр (ESI+): m/z = 672 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 35.
2-[(3R,3aR,6R,6aS)-6-(трет-Бутил-диметилсиланилокси)гексагидрофуро[3,2-b]фуран-3-илокси]-6-хлор-5-йод-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин
^ / ^ /
трет-Бутил-хлордиметилсилан (430 мг) добавляют к смеси (3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-хлор-5-йод-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3H-имидазо-[4,5-b]пиридин-2-илокси)гексагидрофуро[3,2-b]фуран-3-ола (1.05 г) и имидазола (260 мг) в ^№диметилформамиде (5.00 мл) в атмосфере аргона и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Добавляют этилацетат и насыщенный водный NH4Cl раствор. Органическую фазу отделяют, промывают водой и соляным раствором, сушат над MgSO4 и концентрируют в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле (циклогексан/этилацетат 99:1-70:30) с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХ (метод 2): tR = 1.23 мин; масс-спектр (ESI+): m/z = 668 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 36.
N-(цис-4-{4-[2-[(3R,3aR,6R,6aS)-6-(трет-Бутил-диметилсиланилокси)гексагидрофуро[3,2-b]фуран-3-илокси]-6-хлор-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]фенил}циклогексанил)-(метил)оксидо-?14-сульфанилиден])-2,2,2-трифторацетамид
Указанное в заголовке соединение получают из транс-4-(4-бромфенил)циклогексанола в соответствии с методикой, аналогичной описанной для промежуточного соединения 8 (стадия 3), с использованием бис-(ди-трет-бутил(4-диметиламинофенил)фосфин)дихлорпалладия(И) в качестве катализатора.
ЖХ (метод 1): tR = 1.07 мин;
масс-спектр (ESI+): m/z = 303 [М+Н]+.
Стадия 2. транс-4-{4-[2-[(3R,3aR,6R,6aS)-6-(трет-Бутил-диметилсиланилокси)гексагидрофуро[3,2-b]фуран-3-илокси]-6-хлор-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]фенил } циклогексанол.
Указанное в заголовке соединение получают с помощью реакции сочетания Сузуки
2-[(3R,3aR,6R,6aS)-6-(трет-бутил-диметилсиланилокси)гексагидрофуро[3,2-b]фуран-3-илокси]-6-хлор-5-
йод-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридина с транс-4-[4-(4,4,5,5-
тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенил]циклогексанолом с использованием бис-(ди-трет-бутил(4-диметиламинофенил)фосфин)дихлорпалладия(П) в качестве катализатора, K2CO3 в качестве основания и смеси этанол/вода в качестве растворителя.
ЖХ (метод 2): tR = 1.14 мин;
масс-спектр (ESI+): m/z = 716 [М+Н]+.
Стадия 3. S-(4-{4-[2-[(3R,3aR,6R,6aS)-6-(трет-Бутил-диметилсиланилокси)гексагидрофуро[3,2-b]фуран-3-илокси]-6-хлор-3 -(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]фенил}циклогексиловый эфир цис-тиоуксусной кислоты.
Метансульфонилхлорид (38 мкл) по каплям добавляют к охлажденной льдом смеси транс-4-{4-[2-[(3R,3aR,6R,6aS)-6-(трет-бутил-диметилсиланилокси)гексагидрофуро[3,2-b]фуран-3-илокси]-6-хлор-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]фенил}циклогексанола (313 мг) и три-этиламина (80 мкл) в дихлорметане (3.00 мл) в атмосфере аргона. Реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Дихлорметан добавляют и органическую фазу отделяют, промывают водой и соляным раствором, сушат над MgSO4 и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле (циклогексан/этилацетат 99:1-50:50). Мезилат растворяют в ^^диметилформамиде (2.00 мл), добавляют тиоацетат калия (66 мг) и смесь перемешивают в течение ночи при 70°C. Добавляют этилацетат и органическую фазу отделяют, промывают водой и соляным раствором, сушат над MgSO4 и концентрируют в вакууме. Остаток хроматографируют на си-ликагеле (циклогексан/этилацетат 99:1-70:30) с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХ (метод 2): tR = 1.32 мин;
масс-спектр (ESI+): m/z = 774 [М+Н]+.
Стадия 4. цис-2-[(3R,3aR,6R,6aS)-6-(трет-Бутил-диметилсиланилокси)гексагидрофуро[3,2-b]фуран-3-илокси]-6-хлор-5-[4-(4-метилсульфанилциклогексил)фенил]-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3H-имидазо^^-^пиридин.
Смесь S-(4-{4-[2-[(3R,3aR,6R,6aS)-6-(трет-бутил-диметилсиланилокси)гексагидрофуро[3,2-b]фуран-3-илокси]-6-хлор-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-
ил]фенил}циклогексилового эфира цис-тиоуксусной кислоты (114 мг), K2CO3 (62 мг) и метилйодида (30 мкл) в метаноле (2.00 мл) перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре в атмосфере аргона. Смесь концентрируют в вакууме и этилацетат добавляют к остатку. Органическую фазу отделяют, промывают водой и соляным раствором, сушат над MgSO4 и концентрируют в вакууме с получением указанного в заголовке соединения. ЖХ (метод 2): tR = 1.35 мин;
масс-спектр (ESI+): m/z = 746 [М+Н]+.
Стадия 5. цис-2-[(3R,3aR,6R,6aS)-6-(трет-Бутил-диметилсиланилокси)гексагидрофуро[3,2-b]фуран-3-илокси]-6-хлор-5-[4-(4-метансульфинилциклогексил)фенил]-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3H-имидазо^^-^пиридин.
Водный раствор пероксида водорода (35%, 17 мкл) добавляют к раствору mrc-2-[(3R,3aR,6R,6aS)-6-(трет-бутил-диметилсиланилокси)гексагидрофуро[3,2-b]фуран-3-илокси]-6-хлор-5-[4-(4-метилсульфанилциклогексил)фенил]-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридина (63 мг) в гексафторизопропаноле (1 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, гасят водным раствором Na2S2O3 и насыщенным водным раствором NaHCO3 и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают соляным раствором, сушат над MgSO4 и концентрируют в вакууме с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХ (метод 2): tR = 1.09 мин;
масс-спектр (ESI+): m/z = 762 [М+Н]+.
Стадия 6. N-(4-{4-[2-[(3R,3aR,6R,6aS)-6-(трет-Бутил-диметилсиланилокси)гексагидрофуро[3,2-b]фуран-3-илокси]-6-хлор-3 -(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]фенил}циклогексанил)-(метил)оксидо-Х4-сульфанилиден])-2,2,2-трифторацетамид.
Указанное в заголовке соединение получают из цис-2-[(3R,3aR,6R,6aS)-6-(трет-бутил-диметилсиланилокси)гексагидрофуро[3,2-b]фуран-3-илокси]-6-хлор-5-[4-(4-метансульфинил-циклогексил)фенил]-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридина в соответствии с методикой, аналогичной описанной для промежуточного соединения 28 (стадия 3).
ЖХ (метод 2): tR = 1.20 мин.
Промежуточное соединение 37.
Стадия 1. (3R,3aR,6R,6aR)-6-[5-[4-(5-Бромпиримидин-2-ил)фенил]-6-хлор-3-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-илокси]гексагидрофуро[3,2-b]фуран-3-ол.
Указанное в заголовке соединение получают из (3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-хлор-5-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-илокси)гексагидрофуро[3,2-b]фуран-3-ол и 5-бром-2-йодпиримидина в соответствии с методикой, аналогичной описанной для промежуточного соединения 2 (стадия 1).
ЖХ (метод 1): tR = 1.28 мин;
масс-спектр (ESI+): m/z = 660, 662 [М+Н]+.
Стадия 2. N-(2-{4-[6-Хлор-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-гидроксигексагидрофуро[3,2-b]фуран-3-илокси)-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]фенил}пиримидин-5-ил)-S,S-диметилсульфоксимид.
Указанное в заголовке соединение получают из (3R,3aR,6R,6aR)-6-[5-[4-(5-бромпиримидин-2-ил)фенил]-6-хлор-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-
илокси]гексагидрофуро[3,2-b]фуран-3-ола и S,S-диметилсульфоксимина в соответствии с методикой, аналогичной описанной для промежуточного соединения 9.
ЖХ (метод 1): tR = 1.03 мин;
масс-спектр (ESI+): m/z = 673 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 38.
N-(2-(4-(6-Хлор-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-гидроксигексагидрофуро[3,2-b]фуран-3-илокси)-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил)фенил)пиридин-6-илметил)-S,S-диметилсульфоксимид
Стадия 1. №(6-Бромпиридин-2-илметил)^^-диметилсульфоксимид.
Гидрид калия (105 мг) добавляют к охлажденной льдом смеси S,S-диметилсульфоксимина (34 мг) и бромида тетрабутиламмония (6 мг) в тетрагидрофуране (2 мл) в атмосфере аргона и полученную в результате смесь перемешивают при 0°C в течение 1 ч. Добавляют 2-бром-6-бромметилпиридин (101 мг), смеси дают нагреться до комнатной температуры в течение ночи и гасят водой. Органическую фазу промывают соляным раствором, сушат над MgSO4 и концентрируют в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле (дихлорметан/метанол ацетат 99:1-90:10) с получением указанного в заголовке соедине-
ния.
ЖХ (метод 1): tR = 0.62 мин;
масс-спектр (ESI+): m/z = 264, 266 [М+Н]+.
Стадия 2. N-(2-(4-(6-Хлор-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-гидроксигексагидрофуро[3,2-b]фуран-3-илокси)-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил)фенил)пиридин-6-илметил)-S,S-диметилсульфоксимид.
Указанное в заголовке соединение получают из (3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-хлор-5-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-илокси)гексагидрофуро[3,2-b]фуран-3-ола и №(6-бромпиридин-2-илметил)^^-диметилсульфоксимида в соответствии с методикой, аналогичной описанной для промежуточного соединения 2 (стадия 1).
ЖХ (метод 1): tR = 0.95 мин;
масс-спектр (ESI+): m/z = 686 [М+Н]+.
Промежуточные соединения 39 и 40.
N-(4-{4-[6-Хлор-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-гидроксигексагидрофуро[3,2-b]фуран-3-илокси)-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]фенил)пиридин-2-ил)-S,S-диметилсульфоксимид и N-(2-{4-[6-хлор-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-гидроксигексагидрофуро[3,2-b]фуран-3-илокси)-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]фенил}пиридин-4-ил)-S,S-диметилсульфоксимид
Стадия 1. (3R,3aR,6R,6aR)-6-[5-[4-(2-Бромпиридин-4-ил)фенил]-6-хлор-3-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-илокси]гексагидрофуро[3,2-b]фуран-3-ол и (3R,3aR,6R,6aR)-6-[5-[4-(4-бромпиридин-2-ил)фенил]-6-хлор-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3H-имидазо[4,5-Цпиридин-2-илокси] гексагидрофуро [3,2-b] фуран-3-ол.
Указанные в заголовке соединения получают из (3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-хлор-5-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-илокси)гексагидрофуро[3,2-b]фуран-3-ола и 2,4-дибромпиридина в соответствии с методикой, аналогичной описанной для промежуточного соединения 2 (стадия 1).
Изомер 39.1: ЖХ (метод 1): tR = 1.27 мин;
масс-спектр (ESI+): m/z = 659, 661 [М+Н]+.
Изомер 40.1: ЖХ (метод 1): tR = 1.25 мин;
масс-спектр (ESI+): m/z = 659, 661 [М+Н]+.
Стадия 2. N-{4-{4-[6-Хлор-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-гидроксигексагидрофуро[3,2-b]фуран-3-илокси)-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]фенил}пиридин-2-ил)-S,S-диметилсульфоксимид.
Указанное в заголовке соединение получают из (3R,3aR,6R,6aR)-6-[5-[4-(2-бромпиридин-4-ил)фенил] -6-хлор-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3H-имидазо [4,5-b] пиридин-2-
илокси]гексагидрофуро[3,2-b]фуран-3-ола (изомер 39.1) и S,S-диметилсульфоксимина. в соответствии с методикой, аналогичной описанной для промежуточного соединения 9.
ЖХ (метод 1): tR = 0.93 мин;
масс-спектр (ESI+): m/z = 672 [М+Н]+.
Стадия 3. N-(2-{4-[6-Хлор-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-гидроксигексагидрофуро[3,2-b]фуран-3-илокси)-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]фенил}пиридин-4-ил)-S,S-диметилсульфоксимид.
Указанное в заголовке соединение получают из (3R,3aR,6R,6aR)-6-[5-[4-(4-бромпиридин-2-ил)фенил]-6-хлор-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-илокси]-гексагидрофуро[3,2-b]фуран-3-ола (Изомер 40.1) и S,S-диметилсульфоксимина в соответствии с методикой, аналогичной описанной для промежуточного соединения 9.
ЖХ (метод 1): tR = 0.94 мин;
масс-спектр (ESI+): m/z = 672 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 41.
N-(4'-(6-Хлор-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-гидроксигексагидрофуро[3,2-b]фуран-3-илокси)-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил)бифенил-3-илметил)-S,S-диметилсульфоксимид
Стадия 1. №(3-Бромбензил)^^-диметилсульфоксимид.
Указанное в заголовке соединение получают из 1-бром-3-бромметилбензола и S,S-диметилсульфоксимина в соответствии с методикой, аналогичной описанной для промежуточного соединения 38 (стадия 1).
ЖХ (метод 4): tR = 0.72 мин;
масс-спектр (ESI+): m/z = 262, 264 [М+Н]+.
Стадия 2. N-(4'-(6-Хлор-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-гидроксигексагидрофуро[3,2-b]фуран-3-илокси)-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил)бифенил-3-илметил)-S,S-диметилсульфоксимид.
Указанное в заголовке соединение получают из (3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-хлор-5-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-илокси)гексагидрофуро[3,2-b]фуран-3-ола и N-(3-бромбензил)-S,S-диметилсульфоксимида в соответствии с методикой, аналогичной описанной для промежуточного соединения 2 (стадия 1).
ЖХ (метод 4): tR = 0.97 мин;
масс-спектр (ESI+): m/z = 685 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 42.
N-(5-{4-[6-Хлор-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-гидроксигексагидрофуро[3,2-b]фуран-3-илокси)-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]фенил}пиразин-2-ил)-S,S-диметилсульфоксимид
Стадия 1. (3R,3aR,6R,6aR)-6-[5-[4-(5-Бромпиразин-2-ил)фенил]-6-хлор-3-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-илокси]гексагидрофуро[3,2-b]фуран-3-ол.
Указанное в заголовке соединение получают из (3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-хлор-5-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-илокси)гексагидрофуро[3,2-b]фуран-3-ола и 2,5-дибромпиразина в соответствии с методикой, аналогичной описанной для промежуточного соединения 2 (стадия 1).
ЖХ (метод 1): tR = 1.26 мин;
масс-спектр (ESI+): m/z = 660, 662 [М+Н]+.
Стадия 2. N-(5-{4-[6-Хлор-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-гидроксигексагидрофуро[3,2-b]фуран-3-илокси)-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]фенил}пиразин-2-ил)-S,S-диметилсульфоксимид.
Указанное в заголовке соединение получают из (3R,3aR,6R,6aR)-6-[5-[4-(5-бромпиразин-2-ил)фенил]-6-хлор-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-
илокси]гексагидрофуро[3,2-b]фуран-3-ола и S,S-диметилсульфоксимина в соответствии с методикой, аналогичной описанной для промежуточного соединения 9.
ЖХ (метод 1): tR = 1.03 мин; масс-спектр (ESI+): m/z = 673 [М+Н]+. Промежуточное соединение 43.
N-(4-{4-[6-Хлор-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-гидроксигексагидрофуро[3,2-b]фуран-3-илокси)-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]фенил}-1-оксо-1,2,3,6-тетрагидро-1Я6-тиопиран-1 -илиден)-2,2,2-трифторацетамид
Стадия 1. (3R,3aR,6R,6aR)-6-[6-Хлор-5-[4-(3,6-дигидро-2Н-тиопиран-4-ил)фенил]-3-(2-
триметилсиланилэтоксиметил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-илокси]гексагидрофуро[3,2-b]фуран-3-ол.
Указанное в заголовке соединение получают из (3R,3aR,6R,6aR)-6-[5-(4-бромфенил)-6-хлор-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3H-имидазо [4,5-b] пиридни-2-илокси] гексагидрофуро[3,2-b]фуран-3 -ола и 2-(3,6-дигидро-2Н-тиопиран-4-ил)-4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолана в соответствии с методикой, аналогичной описанной для промежуточного соединения 2 (стадия 1).
ЖХ (метод 1): tR = 1.26 мин;
масс-спектр (ESI+): m/z = 602 [М+Н]+.
Стадия 2. (3R,3aR,6R,6aR)-6-[6-Хлор-5-[4-(1-оксо-1,2,3,6-тетрагидро-1Я4-тиопиран-4-ил)фенил]-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-илокси]гексагидрофуро[3,2-b]фуран-3-ол.
Указанное в заголовке соединение получают из (3R,3aR,6R,6aR)-6-[6-хлор-5-[4-(3,6-дигидро-2Н-тиопиран-4-ил)фенил]-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-илокси]-гексагидрофуро[3,2-b]фуран-3-ола в соответствии с методикой, аналогичной описанной для промежуточного соединения 36 (стадия 5).
ЖХ (метод 1): tR = 1.00 мин;
масс-спектр (ESI+): m/z = 618 [М+Н]+.
Стадия 3. N-(4-{4-[6-Хлор-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-гидроксигексагидрофуро[3,2-b]фуран-3-илокси)-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3H-имидазо [4,5 -Ь]ПИРИДИН-5 -ил] фенил} -1 -оксо-1,2,3,6-тетрагидро-1А,6-тиопиран-1 -илиден)-2,2,2-трифторацетамид.
Указанное в заголовке соединение получают из (3R,3aR,6R,6aR)-6-[6-хлор-5-[4-(1-оксо-1,2,3,6-тетрагидро-1Я4-тиопиран-4-ил)фенил]-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-илокси]гексагидрофуро[3,2-b]фуран-3-ола в соответствии с методикой, аналогичной описанной для промежуточного соединения 28 (стадия 3).
ЖХ (метод 1): tR = 1.14 мин;
масс-спектр (ESI+): m/z = 729 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 44.
(3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-Хлор-5-(3'-(N-(2,2,2-трифторацетил)-S-метилсульфонимидоил)бифенил-4-ил)-3-(2-триметилсш1анилэтоксиметил)-ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-илокси)гексагидрофуро[3,2-Ь]фуран-3-ол
Стадия 1. 1-Бром-3-^-(2,2,2-трифторацетил)^-метилсульфонимидоил)бензол.
Указанное в заголовке соединение получают из 1-бром-3-метилсульфинил-бензола в соответствии с методикой, аналогичной описанной для промежуточного соединения 28 (стадия 3). ЖХ (метод 4): tR = 1.23 мин; масс-спектр (ESI+): m/z = 330, 332 [М+Н]+.
Стадия 2. (3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-Хлор-5-(3'-(N-(2,2,2-трифторацетил)-S-метилсульфонимидоил)-бифенил-4-ил)-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-илокси)гексагидрофуро-[3,2-^фуран-3-ол.
Указанное в заголовке соединение получают из (3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-хлор-5-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-илокси)гексагидрофуро[3,2-b]фуран-3-ола и 1 -бром-3-(N-(2,2,2-трифторацетил)-S-метилсульфон-имидоил)бензола в соответствии с методикой, аналогичной описанной для промежуточного соединения 2 (стадия 1).
ЖХ (метод 6): tR = 0.81 мин;
масс-спектр (ESI+): m/z = 753 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 45.
N-(4-{5-[6-Хлор-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-гидроксигексагидрофуро[3,2-b]фуран-3-илокси)-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил] пиримидин-2-ил } фенил)- S,S-диметилсульфоксимид
Стадия 1. N-[4-(4,4,5,5-Тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенил]-S,S-диметилсульфоксимид. Указанное в заголовке соединение получают из ^(4-бромфенил)^^-диметилсульфоксимина в соответствии с методикой, аналогичной описанной для промежуточного соединения 8 (стадия 3). ЖХ (метод 1): tR = 0.93 мин;
масс-спектр (ESI+): m/z = 296 [М+Н]+.
Стадия 2. №[4-(5-Бромпиримидин-2-ил)фенил]^^-диметилсульфоксимид.
Указанное в заголовке соединение получают из №[4-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенил]^^-диметилсульфоксимида и 5-бром-2-йодпиримидина в соответствии с методикой, аналогичной описанной для промежуточного соединения 2 (стадия 1).
ЖХ (метод 1): tR = 0.89 мин;
масс-спектр (ESI+): m/z = 326, 328 [М+Н]+.
Стадия 3. 2-(№(Диметилоксидо-А4-сульфанилиден)фенил)пиримидин-5-бороновая кислота.
Указанное в заголовке соединение получают из №[4-(5-бромпиримидин-2-ил)фенил]^^-диметилсульфоксимида в соответствии с методикой, аналогичной описанной для промежуточного соединения 8 (стадия 3). Свободная бороновая кислота образовывается непосредственно в этих условиях.
ЖХ (метод 1): tR = 0.63 мин;
масс-спектр (ESI+): m/z = 292 [М+Н]+.
Стадия 4. N-(4-{5-[6-Хлор-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-гидроксигексагидрофуро[3,2-b]фуран-3-илокси)-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]пиримидин-2-ил}фенил)-S,S-диметилсульфоксимид.
Указанное в заголовке соединение получают из (3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-хлор-5-йод-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3H-имидазо-[4,5 -ЭДпиридин^-илокси^ексагидрофуро^ ,2-b] фуран-3 -ола и 2-^-(диметилоксидо-А4-сульфанилиден)фенил)пиримидин-5-бороновой кислоты в соответствии с методикой, аналогичной описанной для промежуточного соединения 2 (стадия 1).
ЖХ (метод 1): tR = 1.03 мин;
масс-спектр (ESI+): m/z = 673 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 46.
N-(2-{4-[6-Хлор-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-гидроксигексагидрофуро[3,2-b]фуран-3-илокси)-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]фенил}-2,3-дигидро-1H-изоиндол-5-ил)-S, S - дим етил сульф оксими д
Стадия 1. трет-Бутиловый эфир 5-[№(диметилоксидо-Л4-сульфанилиден)]-1,3-дигидроизоиндол-2-карбоновой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получают из трет-бутилового эфира 5-бром-1,3-дигидроизоиндол-2-карбоновой кислоты и S,S-диметилсульфоксимина в соответствии с методикой, аналогичной описанной для промежуточного соединения 9.
ЖХ (метод 4): tR = 0.93 мин;
масс-спектр (ESI+): m/z = 311 [М+Н]+.
Стадия 2. №(2,3-Дигидро-Ш-изоиндол-5-ил)^^-диметилсульфоксимида гидрохлорида.
Указанное в заголовке соединение получают из трет-бутилового эфира 5-Р\Г-(диметилоксидо-А4-сульфанилиден)]-1,3-дигидроизоиндол-2-карбоновой кислоты путем обработки HCl в 1,4-диоксане (4н.) при 60 °C.
ЖХ (метод 4): tR = 0.10 мин;
масс-спектр (ESI+): m/z = 211 [М+Н]+.
Стадия 3. N-(2-{4-[6-Хлор-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-гидроксигексагидрофуро[3,2-b]фуран-3-илокси)-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]фенил}-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил)-S,S-диметилсульфоксимид.
Смесь (3R,3aR,6R,6aR)-6-[5-(4-бромфенил)-6-хлор-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-илокси]гексагидрофуро[3,2-b]фуран-3-ола (300 мг), №(2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил)-S,S-диметилсульфоксимида гидрохлорида (164 мг), и CS2CO3 (590 мг) в 1,4-диоксане (15 мл) продувают аргоном в течение 5 мин. Добавляют 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диизопропоксибифенил (RuPhos, 17 мг) и ацетат палладия(П) (8 мг) и смесь перемешивают в атмосфере аргона в течение ночи при 105°C. Добавляют еще RuPhos (25 мг) и ацетат палладия(П) (10 мг) и смесь
перемешивают еще одну ночь при 105°C в атмосфере аргона. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляют этилацетатом и водой. Органическую фазу промывают водой, сушат над MgSO4 и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХ (метод 4): tR = 1.14 мин;
масс-спектр (ESI+): m/z = 712 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 47.
N-(6-{4-[6-Хлор-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-гидроксигексагидрофуро[3,2-b]фуран-3-илокси)-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]фенил}-6,7-дигидро-5Н-пирроло[3,4-Ь]пиридин-2-ил)-8,8-диметилсульфоксимид
Стадия 1. трет-Бутиловый эфир 2-[№(диметилоксидо-А4-сульфанилиден)]-5,7-дигидро-6Н-пирроло^^-^пиридин^-карбоновой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получают из трет-бутилового эфира 2-хлор-5,7-дигидро-6Н-пирроло^^-^пиридин^-карбоновой кислоты и S,S-диметилсульфоксимина в соответствии с методикой, аналогичной описанной для промежуточного соединения 23 (стадия 1) с использованием толуола в качестве растворителя.
ЖХ (метод 4): tR = 0.77 мин;
масс-спектр (ESI+): m/z = 312 [М+Н]+.
Стадия 2. ^^^-Дигидро^Н-пирроло^^-^пиридин^-ил^^-диметилсульфоксимида гидрохлорид.
Указанное в заголовке соединение получают из трет-бутилового эфира 2-[№(диметилоксидо-А4-сульфанилиден)]-5,7-дигидро-6Н-пирроло[3,4-b]пиридин-6-карбоновой кислоты путем обработки HCl в 1,4-диоксане (4 N) при 100°C.
ЖХ (метод 4): tR = 0.10 мин;
масс-спектр (ESI+): m/z = 212 [М+Н]+.
Стадия 3. N-(6-{4-[6-Хлор-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-гидроксигексагидрофуро[3,2-b]фуран-3-илокси)-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]фенил}-6,7-дигидро-5Н-пирроло[3,4-ЭДпиридин^-ил^^-диметилсульфоксимид.
Указанное в заголовке соединение получают из (3R,3aR,6R,6aR)-6-[5-(4-бромфенил)-6-хлор-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-илокси]гексагидрофуро[3,2-b]фуран-3-ола и ^^^-дигидро^Н-пирроло^^-^пиридин^-ил^^-диметилсульфоксимида гидрохлорида в соответствии с методикой, аналогичной описанной для промежуточного соединения 46 (стадия 3).
ЖХ (метод 4): tR = 0.97 мин;
масс-спектр (ESI+): m/z = 713 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 48.
N-(4'-(6-Хлор-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-гидроксигексагидрофуро[3,2-b]фуран-3-илокси)-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил)бифенил-4-илметил)-S,S-диметилсульфоксимид
Указанное в заголовке соединение получают из 4-бромбензил-бромида и S,S-диметилсульфоксимина в соответствии с методикой, аналогичной описанной для промежуточного соединения 38 (стадия 1).
ЖХ (метод 4): tR = 0.72 мин;
масс-спектр (ESI+): m/z = 262, 264 [М+Н]+.
Стадия 2. N-(4'-(6-Хлор-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-гидроксигексагидрофуро[3,2-b]фуран-3-илокси)-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил)бифенил-4-илметил)-S,S-диметилсульфоксимид.
Указанное в заголовке соединение получают из (3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-хлор-5-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-илокси)гексагидрофуро[3,2-b]фуран-3-ола и N-(4-бромбензил)-S,S-диметилсульфоксимида в соответствии с методикой, аналогичной описанной для промежуточного соединения 2 (стадия 1).
ЖХ (метод 4): tR = 0.96 мин; масс-спектр (ESI+): m/z = 685 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 49.
N-(2-(4-(6-Хлор-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-гидроксигексагидрофуро[3,2-b]фуран-3-илокси)-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил)фенил)пиридин-4-илметил)-S,S-диметилсульфоксимид
Стадия 1. №(2-Бромпиридин-4-илметил)^^-диметилсульфоксимид.
Указанное в заголовке соединение получают из 2-бром-4-бромметилпиридина и S,S-диметилсульфоксимина в соответствии с методикой, аналогичной описанной для промежуточного соединения 38 (стадия 1).
ЖХ (метод 1): tR = 0.54 мин; масс-спектр (ESI+): m/z = 263, 265 [М+Н]+.
Стадия 2. N-(2-(4-(6-Хлор-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-гидроксигексагидрофуро[3,2-b]фуран-3-илокси)-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил)фенил)пиридин-4-илметил)-S,S-диметилсульфоксимид.
Указанное в заголовке соединение получают из (3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-хлор-5-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-илокси)гексагидрофуро[3,2-b]фуран-3-ола и ^(2-бромпиридин-4-илметил)^^-диметилсульфоксимида в соответствии с методикой, аналогичной описанной для промежуточного соединения 2 (стадия 1).
ЖХ (метод 1): tR = 0.93 мин;
масс-спектр (ESI+): m/z = 686 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 50.
N-(6-{4-[6-Хлор-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-гидроксигексагидрофуро[3,2-b]фуран-3-илокси)-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]фенил}пиридин-2-ил)-S,S-диметилсульфоксимид
Стадия 1. ^(6-Бромпиридин-2-ил)^^-диметилсульфоксимин.
Смесь 2,6-дибромпиридина (300 мг), S,S-диметилсульфоксимина (118 мг), рац. 2,2'-бис-(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтила (24 мг) и трет-бутоксида натрия (122 мг) в толуоле (6 мл) в пробирке для микроволновой печи продувают аргоном в течение 5 мин. Добавляют бис-(дибензилиденацетон)палладий(0) (22 мг), пробирку герметизируют и смесь нагревают до 120°C в течение 30 мин. Смесь продукта фильтруют на целите с использованием диэтилового эфира в качестве элюента. Фильтрат концентрируют в вакууме и остаток растирают в порошок со смесью толуол/гексан. Осадок отфильтровывают и сушат с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХ (метод 1): tR = 0.76 мин;
масс-спектр (ESI+): m/z = 249, 251 [М+Н]+.
Стадия 2. N-(6-(4-[6-Хлор-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-гидроксигексагидрофуро[3,2-b]фуран-3-илокси)-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]фенил}пиридин-2-ил)-S,S-диметилсульфоксимид.
Указанное в заголовке соединение получают из (3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-хлор-5-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-3-(2-триметилсилапилэтоксиметил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-илокси)гексагидрофуро[3,2-b]фуран-3-ола и ^(6-бромпиридин-2-ил)^^-диметилсульфоксимина в соответствии с методикой, аналогичной описанной для промежуточного соединения 2 (стадия 1).
ЖХ (метод 1): tR = 0.97 мин; масс-спектр (ESI+): m/z = 672 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 51.
N-(6-(4-(6-Хлор-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-гидроксигексагидрофуро[3,2-b]фуран-3-илокси)-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил)фенил)пиридин-3-илметил)-S,S-диметилсульфоксимид
Стадия 1. ^(6-Бромпиридин-3-илметил)^^-диметилсульфоксимид.
Указанное в заголовке соединение получают из 2-бром-5-бромметилпиридина и S,S-диметилсульфоксимина в соответствии с методикой, аналогичной описанной для промежуточного соединения 38 (стадия 1).
ЖХ (метод 1): tR = 0.57 мин;
масс-спектр (ESI+): m/z = 263, 265 [М+Н]+.
Стадия 2. N-(6-(4-(6-Хлор-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-гидроксигексагидрофуро[3,2-b]фуран-3-илокси)-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил)фенил)пиридин-3-илметил)-S,S-диметилсульфоксимид.
Указанное в заголовке соединение получают из (3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-хлор-5-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-илокси)гексагидрофуро[3,2-b]фуран-3-ола и ^(6-бромпиридин-3-илметил)^^-диметилсульфоксимида в соответствии с методикой, аналогичной описанной для промежуточного соединения 2 (стадия 1).
ЖХ (метод 1): tR = 0.90 мин;
масс-спектр (ESI+): m/z = 686 [M+H]+.
Промежуточное соединение 52.
(3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-Хлор-5-(4-(5-(N-(2,2,2-трифторацетил)-S-метилсульфонимидоил)пиримидин-2-ил)фенил)-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-илокси)гексаги дрофуро [3,2-Ь] фуран-3 -ол
Стадия 1. 2-Хлор-5-метилсульфинилпиримидин.
Смесь 2-хлор-5-метилсульфанилпиримидина (264 мг), метаперйодата натрия (487 мг), метанола (12 мл) и воды (3 мл) перемешивают при 40°C в течение 6 ч. Добавляют еще метаперйодат натрия (150 мг) и реакционную смесь перемешивают при 30°C в течение ночи. Реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют дихлорметаном. Объединенные экстракты промывают соляным раствором, сушат над MgSO4 и концентрируют в вакууме. Сырой продукт используют на следующей стадии реакции без дополнительной очистки.
ЖХ (метод 1): tR = 0.25 мин;
масс-спектр (ESI+): m/z = 177 [М+Н]+.
Стадия 2. (3R,3aR,6R,6aR)-6-[6-Хлор-5-[4-(5-метансульфинилпиримидин-2-ил)фенил]-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-илокси]гексагидрофуро[3,2-b]фуран-3-ол.
Указанное в заголовке соединение получают из (3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-хлор-5-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-илокси)гексагидрофуро[3,2-b]фуран-3-ола и 2-хлор-5-метилсульфинилпиримидина в соответствии с методикой, аналогичной описанной для промежуточного соединения 28 (стадия 2) с использованием этанола в качестве растворителя.
ЖХ (метод 1): tR = 1.04 мин; масс-спектр (ESI+): m/z = 644 [М+Н]+.
Стадия 3. (3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-Хлор-5-(4-(5-(N-(2,2,2-трифторацетил)-S-метилсульфонимидоил)-пиримидин-2-ил)фенил)-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-илокси)гексагидрофуро[3,2-b] фуран-3 -ол.
Указанное в заголовке соединение получают из (3R,3aR,6R,6aR)-6-[6-хлор-5-[4-(5-метансульфинилпиримидин-2-ил)фенил]-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин
2-илокси]гексагидрофуро[3,2-b]фуран-3-ола в соответствии с методикой, аналогичной описанной для промежуточного соединения 28 (стадия 3).
ЖХ (метод 1): tR = 1.17 мин;
масс-спектр (ESI+): m/z = 755 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 53.
N-(6-{4-[6-Хлор-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-гидроксигексагидрофуро[3,2-b]фуран-3-илокси)-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]фенил}пиридазин-3-ил)-S,S-диметилсульфоксимид
Указанное в заголовке соединение получают из 3,6-дибромпиридазина и S,S-диметилсульфоксимина в соответствии с методикой, аналогичной описанной для промежуточного соединения 15 (стадия 1) с использованием трет-бутоксида натрия вместо карбоната цезия.
ЖХ (метод 7): tR = 0.59 мин;
масс-спектр (ESI+): m/z = 250, 252 [М+Н]+.
Стадия 2. N-(6-{4-[6-Хлор-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-гидроксигексагидрофуро[3,2-b]фуран-3-илокси)-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]фенил}пиридазин-3-ил)-S,S-диметилсульфоксимид.
Указанное в заголовке соединение получают из (3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-хлор-5-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-илокси)гексагидрофуро[3,2-b]фуран-3-ола и №(6-бромпиридазин-3-ил)^^-диметилсульфоксимида в соответствии с методикой, аналогичной описанной для промежуточного соединения 2 (стадия 1) с использованием этанола в качестве растворителя.
ЖХ (метод 1): tR = 0.95 мин;
масс-спектр (ESI+): m/z = 673 [М+Н]+. Промежуточное соединение 54.
N-(5-{4-[6-Хлор-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-гидроксигексагидрофуро[3,2-b]фуран-3-илокси)-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]фенил}пиридин-2-илметил)-S,S-диметилсульфоксимид
Стадия 1. №(5-Бромпиридин-2-илметил)^^-диметилсульфоксимид.
Указанное в заголовке соединение получают из 5-бром-2-бромметилпиридина и S,S-диметилсульфоксимина в соответствии с методикой, аналогичной описанной для промежуточного соединения 38 (стадия 1).
ЖХ (метод 1): tR = 0.59 мин;
масс-спектр (ESI+): m/z = 263, 265 [М+Н]+.
Стадия 2. N-(5-{4-[6-Хлор-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-гидроксигексагидрофуро[3,2-b]фуран-3-илокси)-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]фенил}пиридин-2-илметил)-S,S-диметилсульфоксимида.
Указанное в заголовке соединение получают из (3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-хлор-5-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-илокси)гексагидрофуро[3,2-b]фуран-3-ола и ^(5-бромпиридин-2-илметил)^^-диметилсульфоксимида в соответствии с методикой, аналогичной описанной для промежуточного соединения 2 (стадия 1).
ЖХ (метод 1): tR = 0.92 мин;
масс-спектр (ESI+): m/z = 686 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 55.
(3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-Хлор-5-(4'-(N-(2,2,2-трифторацетил)-S-метилсульфонимидоилметил)бифенил-4-ил)-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-илокси)гексагидрофуро[3,2-Ь] фуран-3-ол
Стадия 1. 1 -Бром-4-(N-(2,2,2-трифторацетил)-S-метилсульфонимидоилметил)бензол. Указанное в заголовке соединение получают из 1-бром-4-метансульфинилметил-бензола в соответствии с методикой, аналогичной описанной для промежуточного соединения 28 (стадия 3). ЖХ (метод 1): tR = 1.00 мин;
масс-спектр (ESI+): m/z = 345 [М+Н]+.
Стадия 2. (3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-Хлор-5-(4'-(N-(2,2,2-трифторацетил)-S-метилсульфонимидо-илметил)бифенил-4-ил)-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-илокси)гексагидрофуро[3,2-b]фуран-3 -ол.
Указанное в заголовке соединение получают из (3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-хлор-5-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-илокси)гексагидрофуро[3,2-b]фуран-3-ола и 1-бром-4-(N-(2,2,2-трифторацетил)-S-метилсульфонимидо-илметил)бензола в соответствии с методикой, аналогичной описанной для промежуточного соединения 2 (стадия 1).
ЖХ (метод 1): tR = 1.17 мин;
масс-спектр (ESI+): m/z = 767 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 56.
N-(4-{4-[6-Хлор-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-гидроксигексагидрофуро[3,2-b]фуран-3-илокси)-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]фенил)пиридин-2-илметил)-S,S-диметилсульфоксимид
Стадия 1 N-(4-Бромпиридин-2-илметил)-S,S-диметилсульфоксимид.
Смесь S,S-диметилсульфоксимина (359 мг), трет-бутилата калия (425 мг) и диоксана (6 мл) и тетра-гидрофурана (5 мл) перемешивают в течение 1 ч в атмосфере аргона при 0°C в ледяной бане. Добавляют 4-бром-2-бромметилпиридин (792 мг), растворенный в тетрагидрофуран, ледяную баню удаляют и полученную в результате смесь перемешивают в течение 4 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом (50 мл) и водой (20 мл). Водную фазу экстрагируют этилацетатом и объединенные органические фазы сушат над MgSO4 и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХ (метод 5): tR = 0.66 мин;
масс-спектр (ESI+): m/z = 263, 265 [М+Н]+.
Стадия 2. N-(4-{4-[6-Хлор-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-гидроксигексагидрофуро[3,2-b]фуран-3-илокси)-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]фенил}пиридин-2-илметил)-S,S-диметилсульфоксимид.
Указанное в заголовке соединение получают из (3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-хлор-5-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-илокси)гексагидрофуро[3,2-b]фуран-3-ола и N-(4-бромпиридин-2-илмети:л)-S,S-диметилсульфоксимида в соответствии с методикой, аналогичной описанной для промежуточного соединения 2 (стадия 1).
ЖХ (метод 4): tR = 0.88 мин;
масс-спектр (ESI+): m/z = 686 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 57.
(3R,3 aR,6R,6aR)-6-{ 6-Хлор-5-[4-( 1 -имино-1 -оксогексагидро-1 ^6-тиопиран-4-ил)фенил]-1 -(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1 H-имидазо[4,5-b] пиридин-2-илокси } гексагидрофуро[3,2-b]фуран-3 -ол (диастереомер 1 и диастереомер 2)
Стадия 1. (3R,3aR,6R,6aR)-6-[6-Хлор-5-[4-(3,6-дигидро-2Н-тиопиран-4-ил)фенил]-1-(2-
триметилсиланилэтоксиметил)-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-илокси]гексагидрофуро[3,2-b]фуран-3-ол.
Указанное в заголовке соединение получают из (3R,3aR,6R,6aR)-6-[5-(4-бромфенил)-6-хлор-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-2-илокси]гексагидрофуро[3,2-b]фуран-3-ола и 2-(3,6-дигидро-2Н-тиопиран-4-ил)-4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолана в соответствии с методикой, аналогичной описанной для промежуточного соединения 2 (стадия 1).
ЖХ (метод 1): tR = 0.93 мин;
масс-спектр (ESI+): m/z = 602 [М+Н]+.
Стадия 2. (3R,3aR,6R,6aR)-6-[6-Хлор-5-[4-(тетрагидротиопиран-4-ил)фенил]-1-(2-
триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-2-илокси]гексагидрофуро[3,2-b]фуран-3-ол.
Указанное в заголовке соединение получают путем гидрирования (3R,3aR,6R,6aR)-6-[6-хлор-5-[4-(3,6-дигидро-2Н-тиопиран-4-ил)фенил]-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-илокси]гексагидрофуро[3,2-b]фуран-3-ола в присутствии палладия на древесном угле (10%) в тетра-гидрофуране при комнатной температуре.
ЖХ (метод 1): tR = 1.27 мин;
масс-спектр (ESI+): m/z = 604 [М+Н]+.
Стадия 3. (3R,3aR,6R,6aR)-6-[6-Хлор-5-[4-(1-оксогексагидро-1^4-тиопиран-4-ил)фенил]-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-2-илокси]гексагидрофуро[3,2-b]фуран-3-ол.
Указанное в заголовке соединение получают из (3R,3aR,6R,6aR)-6-[6-хлор-5-[4-(тетрагидротиопиран-4-ил)фенил] -1 -(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1 Н-имидазо [4,5 -ЭДпиридин-2-илокси]гексагидрофуро[3,2-b]фуран-3-ола в соответствии с методикой, аналогичной описанной для промежуточного соединения 36 (стадия 5).
ЖХ (метод 1): tR = 1.01 мин;
масс-спектр (ESI+): m/z = 620 [М+Н]+.
Стадия 4. N-(4-{4-[6-Хлор-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-гидроксигексагидрофуро[3,2-b]фуран-3-илокси)-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]фенил}-1-оксогексагидро-1^6-тиопиран-1-илиден)-2,2,2-трифторацетамид.
Указанное в заголовке соединение получают из (3R,3aR,6R,6aR)-6-[6-хлор-5-[4-(1-оксогексагидро-1А, -тиопиран-4-ил)фенил]-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-2-илокси]гексагидрофуро[3,2-b]фуран-3-ола в соответствии с методикой, аналогичной описанной для про-
межуточного соединения 28 (стадия 3). ЖХ (метод 1): tR = 1.14 мин; масс-спектр (ESI+): m/z = 731 [М+Н]+.
Стадия 5. (3R,3aR,6R,6aR)-6-{6-Хлор-5-[4-(1-имино-1-оксогексагидро-1X6-тиопиран-4-ил)фенил]-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-имидазо|4,5-b]пиридин-2-илокси}гексагидрофуро[3,2-b]фуран-3-ол (диастереомер 1 и диастереомер 2)
Указанное в заголовке соединение получают из N-(4-{4-[6-хлор-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-гидроксигексагидрофуро [3,2-b] фуран-3 -илокси)-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-имидазо [4,5-b]пиридин-5-ил]фенил}-1-оксогексагидро-1X6-тиопиран-1-илиден)-2,2,2-трифторацетамида путем обработки карбонатом калия в метаноле при комнатной температуре.
Диастереомеры можно разделить с помощью хроматографии на силикагеле (этилацетат/метанол 95:5-80:20):
диастереомер 1: ЖХ (метод 1): tR = 0.92 мин;
масс-спектр (ESI+): m/z = 635 [М+Н]+;
диастереомер 2: ЖХ (метод 1): tR = 0.93 мин;
масс-спектр (ESI+): m/z = 635 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 58.
N-(4-(6-Хлор-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-гидроксигексагидрофуро[3,2-b]фуран-3-илокси)-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин-5-ил)фенил)-8,8-диметилсульфондиимин
Указанное в заголовке соединение получают из (3R,3aR,6R,6aR)-6-[5-(4-бромфенил)-6-хлор-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-Ш-имидазо [4,5-b]пиридин-2-илокси]гексагидрофуро [3,2-b]фуран-3 -ола и S,S-диметилсульфондиимина в соответствии с методикой, аналогичной описанной для промежуточного соединения 2 (стадия 2).
ЖХ (метод 1): tR = 0.89 мин;
масс-спектр (ESI+): m/z = 594 [M+H]+.
Промежуточное соединение 59.
(3R,3aR,6R,6aR)-6-{6-Хлор-5-[4-(2-метилимино-2-оксогексагидро-2^6-тиено[3,4-c]пиррол-5-ил)фенил]-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-илокси}гексагидрофуро[3,2-b] фуран-3 -ол
Стадия 1. 5-Бензилгексагидротиено[3,4-с]пиррол.
Смесь 1-бензил-3,4-ди(метилсульфонилокси)метилпирролидина (6.00 г), сульфида натрия (1.61 г), Аликвата-336 (1.29 г), толуола и воды перемешивают в течение ночи при 90°C. Водную фазу экстрагируют этилацетатом и объединенные органические фазы промывают водой и соляным раствором, сушат над MgSO4 и концентрируют в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле (этилаце-тат/циклогексан 50:50-100:0) с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХ (метод 4): tR = 0.66 мин;
масс-спектр (ESI+): m/z = 220 [М+Н]+.
Стадия 2. 5-Бензилоксикарбонилгексагидротиено[3,4-с]пиррол.
Бензилхлорформиат (2.72 г) по каплям добавляют к охлажденному льдом раствору 5-бензилгексагидротиено[3,4-с]пиррола (1.00 г) в дихлорметане. Полученную в результате смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, концентрируют в вакууме, разбавляют ацетонит-рилом, ощелачивают раствором гидроксида аммония и фильтруют. Фильтрат очищают с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХ (метод 5): tR = 1.00 мин;
масс-спектр (ESI+): m/z = 264 [М+Н]+.
Стадия 3. Бензиловый эфир 2-оксогексагидро-2А4-тиено[3,4-с]пиррол-5-карбоновой кислоты. Указанное в заголовке соединение получают путем окисления 5-бензилоксикарбонилгексагидро-тиено[3,4-с]пиррола метаперйодатом натрия в смеси метанола и воды при комнатной температуре. ЖХ (метод 5): tR = 0.77 мин; масс-спектр (ESI+): m/z = 280 [М+Н]+.
Стадия 4. Бензиловый эфир 2-оксо-2-(2,2,2-трифторацетилимино)гексагидро-2А6-тиено[3,4-с]пиррол-5-карбоновой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получают из бензилового эфира 2-оксогексагидро-2А,4-тиено[3,4-с]пиррол-5-карбоновой кислоты в соответствии с методикой, аналогичной описанной для промежуточного соединения 28 (стадия 3).
ЖХ (метод 5): tR = 0.97 мин;
масс-спектр (ESI+): m/z = 391 [М+Н]+.
Стадия 5. Бензиловый эфир 2-имино-2-оксогексагидро-2^6-тиено[3,4-с]пиррол-5-карбоновой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получают из бензилового эфира 2-оксо-2-(2,2,2-трифторацетилимино)гексагидро-2^6-тиено[3,4-с]пиррол-5-карбоновой кислоты путем обработки карбонатом калия в метаноле при комнатной температуре.
ЖХ (метод 5): tR = 0.75 мин;
масс-спектр (ESI+): m/z = 295 [М+Н]+.
Стадия 6. Бензиловый эфир 2-метилимино-2-оксогексагидро-2^6-тиено[3,4-с]пиррол-5-карбоновой
кислоты.
Указанное в заголовке соединение получают из бензилового эфира 2-имино-2-оксогексагидро-2^6-тиено[3,4-с]пиррол-5-карбоновой кислоты в соответствии с методикой, аналогичной описанной для промежуточного соединения 11 (стадия 2).
ЖХ (метод 5): tR = 0.79 мин; масс-спектр (ESI+): m/z = 309 [М+Н]+.
Стадия 7. Метил-(2-оксооктагидро-2^6-тиено[3,4-с]пиррол-2-илиден)амина гидробромид.
Указанное в заголовке соединение получают из бензилового эфира 2-метилимино-2-оксогексагидро-2^6-тиено[3,4-с]пиррол-5-карбоновой кислоты путем обработки бромистоводородной кислотой в уксусной кислоте при комнатной температуре.
ЖХ (метод 5): tR = 0.14 мин;
масс-спектр (ESI+): m/z = 175 [М+Н]+.
Стадия 8. (3R,3aR,6R,6aR)-6-[6-Хлор-5-[4-(2-метилимино-2-оксогексагидро-2^6-тиено[3,4-с]пиррол-5-ил)фенил]-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-илокси]гексагидрофуро-[3,24э]фуран-3-ол.
Указанное в заголовке соединение получают из (3R,3aR,6R,6aR)-6-[5-(4-бромфенил)-6-хлор-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1 Н-имидазо [4,5 -ЭДпиридин-2-илокси] гексагидрофуро[3,2-^фуран-3 -ола и метил-(2-оксооктагидро-2^6-тиено[3,4-с]пиррол-2-илиден)амин гидробромида в соответствии с методикой, аналогичной описанной для промежуточного соединения 46 (стадия 2).
ЖХ (метод 5): tR =1.01 мин;
масс-спектр (ESI+): m/z = 676 [М+Н]+.
Пример 1.
N-(4-(6-Хлор-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-гидроксигексагидрофуро[3,2-b]фуран-3-илокси)-3H-имидазо[4,5-Ь]пиридин-5-ил)фенил)}-8,8-диметилсульфоксимид
Смесь N-(4-(6-хлор-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-гидроксигексагидрофуро[3,2-b]фуран-3-илокси)-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил)фенил)-S,S-диметилсульфоксимида (60 мг) и KHSO4 (2 М водный раствор, 45 мкл) в муравьиной кислоте (1.2 мл) перемешивают в течение 2 ч при 60°C. Смесь охлаждают до 0°C в ледяной бане и рН устанавливают на 11 путем добавления NaOH (10 M водный раствор). Добавляют тетрагидрофуран (3 мл) и смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Соляную кислоту (4н.) добавляют, пока значение рН не достигнет 6. Смесь разбавляют этилацетатом, промывают водой и соляным раствором и сушат над MgSO4. Растворители упаривают в вакууме и остаток очищают с помощью ВЭЖХ на обращенной фазе с получением указанно-
го в заголовке соединения.
ЖХ (метод 1): tR = 0.73 мин;
масс-спектр (ESI+): m/z = 465 [М+Н]+.
Пример 2.
N-(4'-(6-Хлор-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-гидроксигексагидрофуро[3,2-b]фуран-3-илокси)-3H-имидазо[4,5-Ь]пиридин-5-ил)бифенил-4-ил)-8,8-диметилсульфоксимид
b]пиридин-5-ил)бифенил-4-ил)-S,S-диметилсульфоксимида в соответствии с методикой, аналогичной описанной для примера 1.
ЖХ (метод 1): tR = 0.85 мин;
масс-спектр (ESI+): m/z = 541 [М+Н]+.
Пример 3.
N-4-(6-Хлор-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-гидроксигексагидрофуро[3,2-b]фуран-3-илокси)-3H-имидазо[4,5-Ь]пиридин-5-ил)бензоил)-8,8-диметилсульфоксимид
Указанное в заголовке соединение получают из 4-(6-хлор-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-гидроксигекса-гидрофуро[3,2-b]фуран-3-илокси)-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил)бензоил диметилсульфоксимида в соответствии с методикой, аналогичной описанной для примера 1.
ЖХ (метод 1): tR = 0.76 мин;
масс-спектр (ESI+): m/z = 493 [М+Н]+.
Пример 4.
(3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-Хлор-5-(4-(S-имино-S-оксотиоморфолин-4-ил)фенил)-3H-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-илокси)гексагидрофуро[3,2-Ь]фуран-3-ол
Указанное в заголовке соединение получают из (3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-хлор-5-(4-(S-(N-ацетилимино)-S-оксотиоморфолин-4-ил)фенил)-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-илокси)гексагидрофуро[3,2-b]фуран-3-ола в соответствии с методикой, аналогичной описанной для примера 1.
ЖХ (метод 1): tR = 0.71 мин;
масс-спектр (ESI+): m/z = 506 [М+Н]+.
Пример 5.
(3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-Хлор-5-(4-(S-метилимино-S-оксотиоморфолин-4-ил)фенил)-3H-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-илокси)гексагидрофуро[3,2-Ь]фуран-3-ол
Указанное в заголовке соединение получают из (3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-хлор-5-(4-(S-метилимино-S-оксотиоморфолин-4-ил)фенил)-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-илокси)гексагидрофуро[3,2-b]фуран-3-ола в соответствии с методикой, аналогичной описанной для примера 1.
ЖХ (метод 1): tR = 0.71 мин;
масс-спектр (ESI+): m/z = 520 [М+Н]+.
Пример 6.
N-4'-(6-Хлор-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-гидроксигексагидрофуро[3,2-b]фуран-3-илокси)-3H-имидазо[4,5-Ыпиридин-5-ил) бифенил-4-карбонил-S, S -диметилсульфоксимид
Указанное в заголовке соединение получают из N-4'-(6-хлор-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-гидроксигексагидрофуро[3,2-b]фуран-3-илокси)-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил)бифенил-4-карбонил-S,S-диметилсульфоксимида в соответствии с методикой, аналогичной описанной для примера 1.
ЖХ (метод 1): tR = 0.87 мин; масс-спектр (ESI+): m/z = 569 [М+Н]+. Пример 7.
S-(4,-(6-Хлор-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-гидроксигексагидрофуро[3,2-b]фуран-3-илокси)-3H-имидазо[4,5-Ь]пиридин-5-ил)бифенил-4-ил)-8-метил-М-цианосульфоксимид
Указанное в заголовке соединение получают из S-(4,-(6-хлор-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-гидроксигексагидрофуро[3,2-b]фуран-3-илокси)-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил)бифенил-4-ил)-S-метил-N-циано-сульфоксимида в соответствии с методикой, аналогичной описанной для примера 1.
ЖХ (метод 1): tR - 0.89 мин; масс-спектр (ESI+): m/z = 552 [М+Н]+.
Пример 8.
(3R,3aR,6R,6aR)-6- {6-Хлор-5-[4'-( 1 -оксотетрагидро-1 А4-тиофен-1 -илиденамино)бифенил-4-ил] -3H-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-илокси}гексагидрофуро[3,2-Ь]фуран-3-ол
0s=o
Указанное в заголовке соединение получают из (3R,3aR,6R,6aR)-6-{6-хлор-5-[4,-(1-оксотетрагидро-1А4-тиофен-1-илиденамино)бифенил-4-ил]-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-илокси}гексагидрофуро[3,2-b]фуран-3-ола в соответствии с методикой, аналогичной описанной для примера 1.
ЖХ (метод 1): tR = 0.90 мин; масс-спектр (ESI+): m/z = 567 [М+Н]+.
Пример 9.
(S)-N-(4-(6-Хлор-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-гидроксигексагидрофуро[3,2-b]фуран-3-илокси)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил)фенил-S-метил-S-фенилсульфоксимид
Указанное в заголовке соединение получают из (S)-N-(4-(6-хлор-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-гидроксигексагидрофуро[3,2-b]фуран-3-илокси)-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил)фенил)-S-метил-S-фенилсульфоксимида в соответствии с методикой, аналогичной описанной для примера 1.
ЖХ (метод 3): tR = 0.85 мин;
масс-спектр (ESI+): m/z = 527 [М+Н]+.
Пример 10.
(3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-Хлор-5-(4,-(N,S-диметилсульфонимидоил)бифенил-4-ил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-илокси)гексагидрофуро[3,2-b]фуран-3-ол
Указанное в заголовке соединение получают из (3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-хлор-5-(4,-N,S-диметилсульфонимидоил)бифенил-4-ил)-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-илокси)гексагидрофуро[3,2-b]фуран-3-ола. в соответствии с методикой, аналогичной описанной для
ЖХ (метод 1): tR = 0.83 мин; масс-спектр (ESI+): m/z = 541 [М+Н]+. Пример 11.
N-(4,-(6-Хлор-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-гидроксигексагидрофуро[3,2-b]фуран-3-илокси)-3H-имидазо[4,5-Ь]пиридин-5-ил)бифенил-4-ил)-8,8-диэтилсульфоксимид
Указанное в заголовке соединение получают из N-(4,-(6-хлор-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-гидроксигексагидрофуро[3,2-b]фуран-3-илокси)-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил)бифенил-4-ил)-S,S-диэтилсульфоксимида в соответствии с методикой, аналогичной описанной для примера 1.
ЖХ (метод 1): tR = 0.91 мин;
масс-спектр (ESI+): m/z = 569 [М+Н]+.
Пример 12.
(R)-N-(4-(6-Хлор-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-гидроксигексагидрофуро[3,2-b]фуран-3-илокси)-3H-имидазо[4,5-Ь]пиридин-5-ил)фенил)-8-метил-8-фенилсульфоксимид
Указанное в заголовке соединение получают из (R)-N-(4-(6-хлор-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-гидроксигексагидрофуро[3,2-b]фуран-3-илокси)-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил)фенил)-S-метил-S-фенилсульфоксимида в соответствии с методикой, аналогичной описанной для примера 1.
ЖХ (метод 3): tR = 0.85 мин;
масс-спектр (ESI+): m/z = 527 [М+Н]+.
Пример 13.
N-(4,-(6-Хлор-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-гидроксигексагидрофуро[3,2-b]фуран-3-илокси)-3H-имидазо[4,5-Ь]пиридин-5-ил)бифенил-4-ил)-8-этил-8-метилсульфоксимид
Указанное в заголовке соединение получают из N-(4,-(6-хлор-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-гидроксигексагидрофуро[3,2-b]фуран-3-илокси)-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил)бифенил-4-ил)-S-этил-S-метилсульфоксимида в соответствии с методикой, аналогичной описанной для примера 1.
ЖХ (метод 1): tR = 0.89 мин;
масс-спектр (ESI+): m/z = 555 [М+Н]+.
Пример 14.
N-(4,-(6-Хлор-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-гидроксигексагидрофуро[3,2-b]фуран-3-илокси)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил)бифенил-3-ил)-S,S-диметилсульфоксимид
b]пиридин-5-ил)бифенил-3-ил)-S,S-диметилсульфоксимида в соответствии с методикой, аналогичной описанной для примера 1.
ЖХ (метод 3): tR = 0.85 мин;
масс-спектр (ESI+): m/z = 541 [М+Н]+.
Пример 15.
N-(4,-(6-Хлор-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-гидроксигексагидрофуро[3,2-b]фуран-3-илокси)-3H-имидазо[4,5-Ь]пиридин-5-ил)бифенил-4-ил)-8-циклопропил-8-метилсульфоксимид
Указанное в заголовке соединение получают из N-(4,-(6-хлор-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-гидроксигексагидрофуро[3,2-b]фуран-3-илокси)-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил)бифенил-4-ил)-S-циклопропил-S-метилсульфоксимида в соответствии с методикой, аналогичной описанной для примера 1.
ЖХ (метод 1): tR = 0.91 мин;
масс-спектр (ESI+): m/z = 567 [М+Н]+. Пример 16.
(S)-N-4-(6-Хлор-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-гидроксигексагидрофуро[3,2-b]фуран-3-илокси)-3H-имидазо[4,5-Ь]пиридин-5-ил)бензоил-8-метил-8-фенилсульфоксимин
Указанное в заголовке соединение получают из (S)-N-4-(6-хлор-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-гидроксигексагидрофуро[3,2-b]фуран-3-илокси)-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил)бензоил-S-метил-S-фенилсульфоксимина в соответствии с методикой, аналогичной описанной для примера 1.
ЖХ (метод 1): tR = 0.88 мин;
масс-спектр (ESI+): m/z = 555 [М+Н]+. Пример 17.
N-(4,-(6-Хлор-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-гидроксигексагидрофуро[3,2-b]фуран-3-илокси)-3H-имидазо[4,5-Ь]пиридин-5-ил)бифенил-4-ил)-8,8-диметилсульфондиимин
Указанное в заголовке соединение получают из N-(4,-(6-хлор-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-гидроксигексагидрофуро[3,2-b]фуран-3-илокси)-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил)бифенил-4-ил)-S,S-диметилсульфондиимина в соответствии с методикой, аналогичной описанной для примера 1.
ЖХ (метод 1): tR = 0.80 мин; масс-спектр (ESI+): m/z = 540 [М+Н]+.
Пример 18.
N-(4,-(6-Хлор-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-гидроксигексагидрофуро[3,2-b]фуран-3-илокси)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил)бифенил-4-ил)-S-изопропил-S-метилсульфоксимид
Указанное в заголовке соединение получают из N-(4,-(6-хлор-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-гидроксигексагидрофуро[3,2-b]фуран-3-илокси)-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил)бифенил-4-ил)-S-изопропил-S-метилсульфоксимида в соответствии с методикой, аналогичной описанной для примера 1.
ЖХ (метод 1): tR = 0.93 мин;
масс-спектр (ESI+): m/z = 569 [М+Н]+.
Пример 19.
N-4-(6-Хлор-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-гидроксигексагидрофуро[3,2-b]фуран-3-илокси)-3H-имидазо[4,5-Ь] пиридин-5 -ил)бензоил- S -метил- S -(пиридин-3 -ил)суль фоксимин
Указанное в заголовке соединение получают из N-4-(6-хлор-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-гидроксигексагидрофуро[3,2-b]фуран-3-илокси)-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил)бензоил-S-метил-S-(пиридин-3-ил)сульфоксимина в соответствии с методикой, аналогичной описанной для примера 1.
ЖХ (метод 1): tR = 0.80 мин;
масс-спектр (ESI+): m/z = 556 [М+Н]+.
Пример 20.
N-4-(6-Хлор-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-гидроксигексагидрофуро[3,2-b]фуран-3-илокси)-3H-имидазо[4,5-Ь]пиридин-5-ил)бензоил-8-метил-8-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)сульфоксимин
Указанное в заголовке соединение получают из N-4-(6-хлор-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-гидроксигексагидрофуро[3,2-b]фуран-3-илокси)-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил)бензоил-S-метил-S-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)сульфоксимина в соответствии с методикой, аналогичной описанной для примера 1.
ЖХ (метод 1): tR = 0.80 мин;
масс-спектр (ESI+): m/z = 563 [М+Н]+.
Пример 21.
4-[6-Хлор-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-гидроксигексагидрофуро[3,2-b]фуран-3-илокси)-3H-имидазо[4,5-Ь]пиридин-5-ил]-М-(4-оксо-4Я6-[1,4]оксатиан-4-илиден)бензамид
Указанное в заголовке соединение получают из 4-[6-хлор-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-гидроксигексагидрофуро[3,2-b]фуран-3-илокси)-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3H-имидазо[4,5-^пиридин^-ил^Н-^-оксо^^^^оксатиан^-илиден^ензамида в соответствии с методикой, аналогичной описанной для примера 1.
ЖХ (метод 1): tR = 0.78 мин;
масс-спектр (ESI): m/z = 535 [М+Н]+. Пример 22.
N-(5-(4-(6-Хлор-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-гидроксигексагидрофуро[3,2-b]фуран-3-илокси)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил)фенил)пиридин-2-ил)-S,S-диметилсульфоксимид
b]пиридин-5-ил)фенил)пиридин-2-ил)-S,S-диметилсульфоксимида в соответствии с методикой, аналогичной описанной для примера 1.
ЖХ (метод 1): tR = 0.74 мин;
масс-спектр (ESI+): m/z = 542 [М+Н]+.
Пример 23.
(3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-Хлор-5-(4,-(S-метилсульфонимидоил)бифенил-4-ил)-3H-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-илокси)гексагидрофуро[3,2-Ь]фуран-3-ол
бутоксикарбонил-S-метилсульфонимидоил)бифенил-4-ил)-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-илокси)гексагидрофуро[3,2-b]фуран-3-ола в соответствии с методикой, аналогичной описанной для примера 1.
ЖХ (метод 1): tR = 0.78 мин;
масс-спектр (ESI+): m/z = 527 [М+Н]+.
Пример 24.
Указанное в заголовке соединение получают из 4-[6-хлор-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-гидроксигексагидрофуро[3,2-b]фуран-3-илокси)-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]-N-(1-оксогексагидро-1Я6-тиопиран-1-илиден)бензамида в соответствии с методикой, аналогичной описанной для примера 1.
ЖХ (метод 1): tR = 0.83 мин;
масс-спектр (ESI+): m/z = 533 [М+Н]+.
Пример 25.
(R)-N-4-(6-Хлор-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-гидроксигексагидрофуро[3,2-b]фуран-3-илокси)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил)бензоил-S-метил-S-фенилсульфоксимин
Указанное в заголовке соединение получают из (R)-N-4-(6-хлор-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-гидроксигексагидрофуро[3,2-b]фуран-3-илокси)-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил)бензоил-S-метил-S-фенилсульфоксимина в соответствии с методикой, аналогичной описанной для примера 1.
ЖХ (метод 1): tR = 0.87 мин;
масс-спектр (ESI+): m/z = 555 [М+Н]+.
Пример 26.
N-(4-(6-Хлор-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-гидроксигексагидрофуро[3,2-b]фуран-3-илокси)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил)фенил)-S-метил-S-(пиридин-4-ил)сульфоксимид
Указанное в заголовке соединение получают из N-(4-(6-хлор-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-гидроксигексагидрофуро[3,2-b]фуран-3-илокси)-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил)фенил)-S-метил-S-(пиридин-4-ил)сульфоксимида в соответствии с методикой, аналогичной описанной для примера 1.
ЖХ (метод 1): tR = 0.77 мин; масс-спектр (ESI+): m/z = 528 [М+Н]+. Пример 27.
(3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-Хлор-5-(4-(5-(S-метилсульфонимидоил)пиридин-2-ил)фенил)-3H-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-илокси)гексагидрофуро[3,2-Ь]фуран-3-ол
Указанное в заголовке соединение получают из (3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-хлор-5-(4-(5-(N-трет-бутоксикарбонил-S-метилсульфонимидоил)пиридин-2-ил)фенил)-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-илокси)гексагидрофуро[3,2-b]фуран-3-ола в соответствии с методикой, аналогичной описанной для примера 1.
ЖХ (метод 1): tR = 0.76 мин;
масс-спектр (ESI+): m/z = 528 [М+Н]+.
Пример 28.
(3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-Хлор-5-(4-(5-(N,S-диметилсульфонимидоил)пиридин-2-ил)фенил)-3H-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-илокси)гексагидрофуро[3,2-Ь]фуран-3-ол
Указанное в заголовке соединение получают из (3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-хлор-5-(4-(5-(N,S-диметилсульфонимидоил)пиридин-2-ил)фенил)-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-илокси)гексагидрофуро[3,2-b]фуран-3-ола в соответствии с методикой, аналогичной описанной для примера 1.
ЖХ (метод 1): tR = 0.78 мин;
масс-спектр (ESI+): m/z = 542 [М+Н]+.
Пример 29.
(3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-Хлор-5-(4-(4-(N,S-диметилсульфонимидоил)фенил)пиперазин-1-ил)-3H-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-илокси)гексагидрофуро[3,2-Ь]фуран-3-ол
Указанное в заголовке соединение получают из (3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-хлор-5-(4-(4-(N,S-диметилсульфонимидоил)фенил)пиперазин-1-ил)-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-илокси)гексагидрофуро[3,2-b]фуран-3-ола в соответствии с методикой, аналогичной описанной для примера 1.
ЖХ (метод 1): tR = 0.78 мин;
масс-спектр (ESI+): m/z = 549 [М+Н]+.
Пример 30.
N-(2-(4-(6-Хлор-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-гидроксигексагидрофуро[3,2-b]фуран-3-илокси)-3H-имидазо[4,5-Ь]пиридин-5-ил)фенил)пиридин-5-ил)-8,8-диметилсульфоксимид
b]пиридин-5-ил)фенил)пиридин-5-ил)-S,S-диметилсульфоксимида в соответствии с методикой, аналогичной описанной для примера 1.
ЖХ (метод 1): tR = 0.73 мин;
масс-спектр (ESI+): m/z = 542 [М+Н]+.
Пример 31.
N-(1-(4-(6-Хлор-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-гидроксигексагидрофуро[3,2-b]фуран-3-илокси)-3H-имидазо[4,5-Ь]пиридин-5-ил)фенил)пиперидин-4-илметил)-8,8-диметилсульфоксимид
Указанное в заголовке соединение получают из N-(1-(4-(6-хлор-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-гидроксигексагидрофуро[3,2-b]фуран-3-илокси)-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил)фенил)пиперидин-4-илметил)-S,S-диметилсульфоксимида в соответствии с методикой, аналогичной описанной для примера 1.
ЖХ (метод 4): tR = 0.66 мин;
масс-спектр (ESI+): m/z = 562 [М+Н]+.
Пример 32.
N-(4-{5-[6-Хлор-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-гидроксигексагидрофуро[3,2-b]фуран-3-илокси)-3H-имидазо[4,5-Ь]пиридин-5-ил]пиридин-2-ил}фенил)-8,8-диметилсульфоксимид
Указанное в заголовке соединение получают из N-(4-{5-[6-хлор-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-гидроксигексагидрофуро[3,2-b]фуран-3-илокси)-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]пиридин-2-ил}фенил)-S,S-диметилсульфоксимида в соответствии с методикой, аналогичной описанной для примера 1.
ЖХ (метод 4): tR = 0.73 мин; масс-спектр (ESI+): m/z = 542 [М+Н]+.
Пример 33.
цис-(3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-Хлор-5-[4-{4-(S-метилсульфонимидоил)циклогексил)фенил]-3H-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-илокси)гексагидрофуро[3,2-Ь]фуран-3-ол
Указанное в заголовке соединение получают из N-(4-{4-[2-[(3R,3aR,6R,6aS)-6-(трет-бутил-диметилсиланилокси)гексагидрофуро[3,2-b]фуран-3-илокси]-6-хлор-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]фенил}циклогексанил)-(метил)оксидо-Я4-сульфанилиден])-2,2,2-трифторацетамид в соответствии с методикой, аналогичной описанной для примера 1.
ЖХ (метод 1): tR = 0.77 мин;
масс-спектр (ESI+): m/z = 533 [М+Н]+.
Указанное в заголовке соединение получают из К-(2-{4-[б-хлор-2-((3К,3аК,бК,баЯ)-б-гидроксигексагидрофуро[3,2-Ъ]фуран-3-илокси)-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3Н-имидазо[4,5-Ъ]пиридин-5-ил]фенил}пиримидин-5-ил)-8,8-диметилсульфоксимида в соответствии с методикой, аналогичной описанной для примера 1.
ЖХ (метод 1): tR = 0.79 мин;
масс-спектр (E8I+): m/z = 543 [М+Н]+.
Пример 35.
N-(2-(4-(б-Хлор-2-((3R,3aR,бR,бaR)-б-гидроксигексагидрофуро[3,2-Ъ]фуран-3-илокси)-3H-имидазо[4,5-Ь]пиридин-5-ил)фенил)пиридин-6-илметил)-8,8-диметилсульфоксимид
Указанное в заголовке соединение получают из N-(2-(4-(6-хлор-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-гидроксигексагидрофуро[3,2-Ъ]фуран-3-илокси)-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3Н-имидазо[4,5-Ъ]пиридин-5-ил)фенил)пиридин-б-илметил)-8,8-диметилсульфоксимида в соответствии с методикой, аналогичной описанной для примера 1.
ЖХ (метод 1): tR = 0.75 мин;
масс-спектр (E8I+): m/z = 55б [М+Н]+.
Пример 3б.
N-(4-(4-[б-Хлор-2-((3R,3aR,бR,бaR)-б-гидроксигексагидрофуро[3,2-Ъ]фуран-3-илокси)-3H-имидазо[4,5-Ь]пиридин-5-ил]фенил)пиридин-2-ил)-8,8-диметилсульфоксимид
Указанное в заголовке соединение получают из N-(4-{4-[б-хлор-2-((3R,3aR,бR,бaR)-б-гидроксигексагидрофуро[3,2-Ъ]фуран-3-илокси)-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3Н-имидазо[4,5-Ъ]пиридин-5-ил]фенил}пиридин-2-ил)-8,8-диметилсульфоксимида в соответствии с методикой, аналогичной описанной для примера 1.
ЖХ (метод 1): tR = 0.73 мин;
масс-спектр (E8I+): m/z = 542 [М+Н]+.
Пример 37.
N-(2-{4-[б-Хлор-2-((3R,3aR,бR,бaR)-б-гидроксигексагидрофуро[3,2-Ъ]фуран-3-илокси)-3H-имидазо[4,5-Ь]пиридин-5-ил]фенил]пиридин-4-ил)-8,8-диметилсульфоксимид
Указанное в заголовке соединение получают из N-(2-{4-[б-хлор-2-((3R,3aR,бR,бaR)-б-гидроксигексагидрофуро[3,2-Ъ]фуран-3-илокси)-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3Н-имидазо[4,5-Ъ]пиридин-5-ил]фенил}пиридин-4-ил)-8,8-диметилсульфоксимида в соответствии с методикой, аналогичной описанной для примера 1.
ЖХ (метод 1): tR = 0.74 мин;
масс-спектр (E8I+): m/z = 542 [М+Н]+.
Смесь N-(4,-(б-хлор-2-((3R,3aR,бR,бaR)-б-гидроксигексагидрофуро[3,2-Ъ]фуран-3-илокси)-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3H-имидазо[4,5-Ъ]пиридин-5-ил)бифенил-3-илметил)-8,8-диметилсульфоксимида (47 мг), метанола (50 мкл) и трифторуксусной кислоты (94 мкл) в дихлорметане (3 мл) перемешивают при 45°C в течение ночи. Смесь разбавляют дихлорметаном (25 мл), промывают 2н. водным раствором Na2CO3, сушат над Mg8O4 и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХ (метод 5): tR = 0.71 мин;
масс-спектр (E8I+): m/z = 555 [М+Н]+.
Пример 39.
N-(5-{4-[б-Хлор-2-((3R,3aR,бR,бaR)-б-гидроксигексагидрофуро[3,2-Ъ]фуран-3-илокси)-3H-имидазо[4,5-Ь]пиридин-5-ил]фенил}пиразин-2-ил)-8,8-ди метилсульфоксимид
Указанное в заголовке соединение получают из N-(5-{4-[б-хлор-2-((3R,3aR,бR,бaR)-б-гидроксигексагидрофуро[3,2-Ъ]фуран-3-илокси)-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3H-имидазо[4,5-Ъ]пиридин-5-ил]фенил}пиразин-2-ил)-8,8-диметилсульфоксимида в соответствии с методикой, аналогичной описанной для примера 1.
ЖХ (метод 1): tR = 0.80 мин; масс-спектр (E8I+): m/z = 543 [М+Н]+.
Пример 40.
(3R,3aR,бR,бaR)-б-(б-Хлор-5-[4-(1-имино-1-оксо-1,2,3,б-тетрагидро-1Xб-тиопиран-4-ил)фенил]-3H-имидазо [4,5 -Ь] пиридин-2 -ил окси} гексагидрофуро [3,2 -Ь] фуран-3 -ол
Указанное в заголовке соединение получают из N-(4-{4-[б-хлор-2-((3R,3aR,бR,бaR)-б-гидроксигексагидрофуро[3,2-Ъ]фуран-3-илокси)-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3H-имидазо[4,5-Ъ]пиридин-5-ил]фенил}-1 -оксо-1,2,3,6-тетрагидро-1 Хб-тиопиран-1 -илиден)-2,2,2-трифторацетамида в соответствии с методикой, аналогичной описанной для примера 1.
ЖХ (метод 1): tR = 0.71 мин;
масс-спектр (E8I+): m/z = 503 [М+Н]+.
Пример 41.
Указанное в заголовке соединение получают из (3R,3aR,бR,бaR)-б-(б-хлор-5-(3'-(N-(2,2,2-трифторацетил)-8-метилсульфонимидоил)бифенил-4-ил)-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3H-имидазо[4,5-Ъ]пиридин-2-илокси)гексагидрофуро[3,2-Ъ]фуран-3-ола в соответствии с методикой, анало-
(3R,3aR,бR,бaR)-б-(б-Хлор-5-(3'-(8-метилсульфонимидоил)бифенил-4-ил)-3H-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-илокси)гексагидрофуро [3,2-Ь] фуран-3-ол
гичной описанной для примера 1. ЖХ (метод 4): tR = 0.81 мин; масс-спектр (ESI+): m/z = 527 [М+Н]+. Пример 42.
N-(4-{5-[6-Хлор-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-гидроксигексагидрофуро[3,2-b]фуран-3-илокси)-3H-имидазо[4,5-Ь]пиридин-5-ил]пиримидин-2-ил}фенил)-8,8-диметилсульфоксимид
Указанное в заголовке соединение получают из N-(4-{5-[6-хлор-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-гидроксигексагидрофуро[3,2-b]фуран-3-илокси)-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]пиримидин-2-ил}фенил)-S,S-диметилсульфоксимида в соответствии с методикой, аналогичной описанной для примера 38.
ЖХ (метод 1): tR = 0.79 мин;
масс-спектр (ESI+): m/z = 543 [М+Н]+.
Пример 43.
N-(2-{4-[6-Хлор-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-гидроксигексагидрофуро[3,2-b]фуран-3-илокси)-3H-имидазо[4,5-Ь]пиридин-5-ил]фенил}-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил)-8,8-диметилсульфоксимид
Указанное в заголовке соединение получают из N-(2-{4-[6-хлор-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-гидроксигексагидрофуро[3,2-b]фуран-3-илокси)-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]фенил}-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил)-S,S-диметилсульфоксимида в соответствии с методикой, аналогичной описанной для примера 38.
ЖХ (метод 5): tR = 0.74 мин;
масс-спектр (ESI+): m/z = 582 [М+Н]+.
Пример 44.
N-(6-{4-[6-Хлор-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-гидроксигексагидрофуро[3,2-b]фуран-3-илокси)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]фенил}-6,7-дигидро-5Н-пирроло[3,4-b]пиридин-2-ил)-S,S-диметилсульфоксимид
Указанное в заголовке соединение получают из N-(6-{4-[6-хлор-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-гидроксигексагидрофуро[3,2-b]фуран-3-илокси)-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]фенил}-6,7-дигидро-5Н-пирроло[3,4-b]пиридин-2-ил)-S,S-диметилсульфоксимида в соответствии с методикой, аналогичной описанной для примера 38.
ЖХ (метод 5): tR = 0.72 мин;
масс-спектр (ESI+): m/z = 583 [М+Н]+.
Указанное в заголовке соединение получают из N-(4'-(6-хлор-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-гидроксигексагидрофуро[3,2-b]фуран-3-илокси)-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил)бифенил-4-илметил)-S,S-диметилсульфоксимида в соответствии с методикой, аналогичной описанной для примера 38.
ЖХ (метод 5): tR = 0.70 мин;
масс-спектр (ESI+): m/z = 555 [М+Н]+.
Пример 46.
N-(2-(4-(6-Хлор-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-гидроксигексагидрофуро[3,2-b]фуран-3-илокси)-3H-имидазо [4,5 -Ь]пиридин-5-ил)фенил)пиридин-4-илметил)-8, S-диметилсульфоксимид
Указанное в заголовке соединение получают ил N-(2-(4-(6-хлор-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-гидроксигексагидрофуро[3,2-b]фуран-3-илокси)-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил)фенил)пиридин-4-илметил)-S,S-диметилсульфоксимида в соответствии с методикой, аналогичной описанной для примера 1.
ЖХ (метод 3): tR = 0.68 мин;
масс-спектр (ESI+): m/z = 556 [М+Н]+.
Пример 47.
N-(6-{4-[6-Хлор-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-гидроксигексагидрофуро[3,2-b]фуран-3-илокси)-3H-имидазо[4,5-Ь]пиридин-5-ил]фенил}пиридин-2-ил)-8,8-диметилсульфоксимид
Указанное в заголовке соединение получают из N-(6-{4-[6-хлор-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-гидроксигексагидрофуро[3,2-b]фуран-3-илокси)-3-(2-трнметилсиланилэтоксиметил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]фенил}пиридин-2-ил)-S,S-диметилсульфоксимида в соответствии с методикой, аналогичной описанной для примера 1.
ЖХ (метод 3): tR = 0.76 мин;
масс-спектр (ESI+): m/z = 542 [М+Н]+.
Пример 48.
N-(6-(4-(6-Хлор-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-гидроксигексагидрофуро[3,2-b]фуран-3-илокси)-3H-имидазо [4,5 -Ь]пиридин-5-ил)фенил)пиридин-3 -илметил)-8, S-диметилсульфоксимид
b]пиридин-5-ил)фенил)пиридин-3-илметил)-S,S-диметилсульфоксимида в соответствии с методикой, аналогичной описанной для примера 1.
ЖХ (метод 1): tR = 0.70 мин;
масс-спектр (ESI+): m/z = 556 [М+Н]+.
Пример 49.
(3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-Хлор-5-(4-(5-(S-метилсульфонимидоил)пиримидин-2-ил)фенил)-3H-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-илокси)гексагидрофуро[3,2-Ь]фуран-3-
Смесь (3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-хлор-5-(4-(5-(N-(2,2,2-трифторацетил)-S-метилсульфонимидоил)-пиримидин-2-ил)фенил)-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-илокси)гексагидрофуро[3,2-b]фуран-3-ола (238 мг) и трифторуксусной кислоты (2 мл) в дихлорметане (3 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь концентрируют в вакууме, добавляют метанол (5 мл) и 2н. водный раствор Na2CO3 (0.50 мл). Полученную смесь перемешивают в течение двух дней при комнатной температуре и концентрируют в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле (дихлорметан/метанол 95:5-60:40) с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХ (метод 1): tR = 0.78 мин;
масс-спектр (ESI+): m/z = 529 [М+Н]+.
Пример 50.
N-(6-{4-[6-Хлор-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-гидроксигексагидрофуро[3,2-b]фуран-3-илокси)-3H-имидазо[4,54э]пиридин-5-ил]фенил}пиридазин-3-ил)-8,8-диметилсульфоксимид
Указанное в заголовке соединение получают из N-(6-{4-[6-хлор-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-гидроксигексагидрофуро[3,2-b]фуран-3-илокси)-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]фенил}пиридазин-3-ил)-S,S-диметилсульфоксимида в соответствии с методикой, аналогичной описанной для примера 38.
ЖХ (метод 1): tR = 0.74 мин;
масс-спектр (ESI+): m/z = 543 [М+Н]+.
Пример 51.
N-(5-{4-[6-Хлор-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-гидроксигексагидрофуро[3,2-b]фуран-3-илокси)-3H-имидазо[4,54э]пиридин-5-ил]фенил}пиридин-2-илметил)-8,8-диметилсульфоксимид
Указанное в заголовке соединение получают из N-(5-{4-[6-хлор-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-гидроксигексагидрофуро[3,2-b]фуран-3-илокси)-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]фенил}пиридин-2-илметил)-S,S-диметилсульфоксимида в соответствии с методикой, аналогичной описанной для примера 1.
ЖХ (метод 1): tR = 0.71 мин;
масс-спектр (ESI+): m/z = 556 [М+Н]+.
Указанное в заголовке соединение получают из (3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-хлор-5-(4'-(N-(2,2,2-трифторацетил)-S-метилсульфонимидоилметил)бифенил-4-ил)-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-илокси)гексагидрофуро[3,2-b]фуран-3-ола в соответствии с методикой, аналогичной описанной для примера 1.
ЖХ (метод 1): tR = 0.78 мин;
масс-спектр (ESI+): m/z = 541 [М+Н]+.
Пример 53.
N-(4-{4-[6-Хлор-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-гидроксигексагидрофуро[3,2-b]фуран-3-илокси)-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]фенил}пиридин-2-илметил)-S,S-диметилсульфоксимид
Указанное в заголовке соединение получают из N-(4-{4-[6-хлор-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-гидроксигексагидрофуро[3,2-b] фуран-3 -илокси)-3 -(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3H-имидазо [4,5-b]пиридин-5-ил]фенил}пиридин-2-илметил)-S,S-диметилсульфоксимида в соответствии с методикой, аналогичной описанной для примера 38.
ЖХ (метод 4): tR = 0.71 мин;
масс-спектр (ESI+): m/z = 556 [М+Н]+.
Пример 54.
(3R,3aR,6R,6aR)-6-{6-Хлор-5-[4-(1-имино-1-оксогексагидро-1 Я6-тиопиран-4-ил)фенил]-3H-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-илокси}гексагидрофуро[3,2-Ь]фуран-3-ол (диастереомер 1)
Указанное в заголовке соединение получают из (3R,3aR,6R,6aR)-6-{6-хлор-5-[4-(1-имино-1-оксогексагидро-1 Я6-тиопиран-4-ил)фенил] -1 -(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1 Н-имидазо [4,5-b]пиридин-2-илокси}гексагидрофуро[3,2-b]фуран-3-ола (диастереомер 1) в соответствии с методикой, аналогичной описанной для примера 1.
ЖХ (метод 1): tR = 0.71 мин;
масс-спектр (ESI+): m/z = 505 [М+Н]+.
Пример 55.
(3R,3aR,6R,6aR)-6-{6-Хлор-5-[4-(1-имино-1-оксогексагидро-1 Я6-тиопиран-4-ил)фенил]-3H-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-илокси}гексагидрофуро[3,2-Ь]фуран-3-ол (диастереомер 2)
Указанное в заголовке соединение получают из (3R,3aR,6R,6aR)-6-{6-хлор-5-[4-(1-имино-1-оксогексагидро-1 Я6-тиопиран-4-ил)фенил] -1 -(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1 H-имидазо [4,5-b]пиридин-2-илокси}гексагидрофуро[3,2-b]фуран-3-ола (диастереомер 2) в соответствии с методикой,
аналогичной описанной для примера 1. ЖХ (метод 1): tR = 0.73 мин; масс-спектр (ESI+): m/z = 505 [М+Н]+. Пример 56.
N-(4-(6-Хлор-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-гидроксигексагидрофуро[3,2-b]фуран-3-илокси)-3H-имидазо[4,5-Ь]пиридин-5-ил)фенил)-8,8-диметилсульфондиимин
Указанное в заголовке соединение получают из N-(4-(6-хлор-2-(3R,3aR,6R,6aR)-6-гидроксигекса-гидрофуро[3,2-b]фуран-3-илокси)-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил)фенил)^^-диметилсульфондиимина в соответствии с методикой, аналогичной описанной для примера 1.
ЖХ (метод 1): tR = 0.67 мин; масс-спектр (ESI+): m/z = 464 [М+Н]+. Пример 57.
(3R,3aR,6R,6aR)-6-{6-Хлор-5-[4-(2-метилимино-2-оксогексагидро-2^6-тиено[3,4-c]пиррол-5-ил)фенил] -ЗН-имидазо [4,5 -Ь] пиридин-2-илокси} гексагидрофуро [3,2-Ь] фуран-3 -ол
Указанное в заголовке соединение получают из (3R,3aR,6R,6aR)-6-{6-хлор-5-[4-(2-метилимино-2-оксогексагидро-2^6-тиено[3,4-с]пиррол-5-ил)фенил]-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-илокси}гексагидрофуро[3,2-b]фуран-3-ола путем обработки трифторуксусной кислотой в толуоле при 50°C.
ЖХ (метод 4): tR = 0.71 мин;
масс-спектр (ESI+): m/z = 546 [М+Н]+.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Соединение формулы I
R2 выбран из группы, которая состоит из F, Cl, H3C-, H3C-O-, F3C- и F3C-O-;
X выбран из группы, которая состоит из связи, двухвалентной пиперидинильной, двухвалентной пиперазинильной, фениленовой, пиридиниленовой, пиримидиниленовой и пиридазиниленовой группы, где указанные двухвалентная пиперидинильная и пиперазинильная группы необязательно замещены F, Н3С- или Н3С-О- и указанные фениленовая, пиридиниленовая, пиримидиниленовая и пиридазиниленовая группы необязательно замещены F, Cl, Br, NC-, HO2C-, Н3С-, Н3С-О-, F3C- или F3CO-;
Y выбран из группы, которая состоит из циклогексила, циклогексенила, пиперидинила, фенила, пи-ридинила, пиридазинила, пиразинила, дигидроизоиндолила, дигидропирролопиридинила и пиримидини-ла, которые обязательно замещены группой, выбранной из RSRS (O=)S=N-, RSRS(O=)S=N-C1-3алкила-, RSRS'(O=)S=N-C(=O)-, (RN)N=S(=O)(RS)-, (RN)N=S(=O)(RS)-Cl-залкила- и RSRS'(RN'-N=)S=N-, где указанные циклогексильная, циклогексенильная и пиперидинильная группы необязательно замещены F, Н3С- и
Н3С-0- и указанные фенильная, пиридинильная, пиридазинильная, пиразинильная, дигидроизоиндо-лильная, дигидропирролопиридинильная и пиримидинильная группы необязательно замещены F, Cl, Br, NC-, HO2C-, H3C-, H3C-0-, F3C- или F3CO-; насыщенной или частично ненасыщенной гетероциклильной группы, выбранной из группы, состоящей из циклогексила, циклогексинила, пиперидинила и азабицик-лооктила, в каждой из которых одна кольцевая -QH^-группа замещена группой -S(=O)(=N-RN)-, необязательно замещенной 1-3 группами, независимо выбранными из F, Н0-, NC-, С1-4алкила- и С1-4алкил-0-,
где RN выбран из Н, NC-, H3C-, (H3CbC-O-C(=O)- и F3C-C(=O)-;
RN' представляет собой Н;
RS и RS независимо выбраны из H3C-, H5C2-, (H3C)2CH-, циклопропила, тетрагидропиранила, фенила и пиридинила или RS и RS, соединенные вместе, выбраны из -(CH2)4-, -(CH2)5- и -(CH2)2-0-(CH2)2-; и RS и RS' необязательно замещены F, Н3С- или H3C-O-, или его соль.
или его соль.
3. Соединение по п. 1, где Y выбран из группы, которая состоит из
2. Соединение по п.1, где R1 выбран из группы, которая состоит из
где RN выбран из Н, NC-, H3C-, (H3CbC-O-C(=O)- и F3C-C(=O)-, или его соль.
4. Соединение по п.1, где R2 выбран из группы, которая состоит из Cl и H3C-, или его соль.
5. Соединение по п.1, где X выбран из группы, которая состоит из связи, двухвалентной пиперази-нильной, фениленовой, пиридиниленовой и пиримидиниленовой группы, которые связаны через пара-положения и необязательно замещены F или H3C-, или его соль.
6. Соединение по п.1 или его соль, выбранное из группы, которая состоит из
<0s=o
s"°
o-^i о
l,o
l,o HN''SN^N
XN''SY^N
I.o
° н он
° in он
CI-^^N YW
Л*0
CI-^^N ГУЛ
hn''sOl
CI-^^N YW
0=S=NH
d^^N HI
к0^Г он
C|/4^N HI
L 1 м н
T I KL H 4^vN^N ll л
Ci-^^^N И1
^1X ^оЛ°1
LoVOH
L 1 м н
Cl> x^N HI
-s-
II N
iT ll м H
-s-
CI> \^N YW
HN.. /
У л м н
C|/V^N HI
CI-^^^N YW
-s-
if4! м H
d> v^N И1
HN=S=O
CI^^^N YW
-S- N"^j
CIA^N НД
54 55
HN'I 1
I 1 H
CI^^N HI
SA °H
> NY^
CI-^^N YW
jf X
7. Фармацевтически приемлемая соль соединения по п.1.
8. Фармацевтическая композиция, которая содержит одно или несколько соединений по п.1 или од
ну или несколько его фармацевтически приемлемых солей вместе с одним или несколькими инертными носителями и/или разбавителями.
9. Способ профилактики и/или терапии метаболических заболеваний, который отличается тем, что
пациенту вводят соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемую соль.
10. Способ по п.9, где заболевание представляет собой диабет или состояние, связанное с диабетом.
11. Способ по п.9, где заболевание представляет собой сахарный диабет 2 типа, нарушение восприимчивости к инсулину, ожирение, сердечно-сосудистое заболевание или дислипидемию.
12. Применение соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли в качестве лекарственного средства для профилактики и/или терапии метаболических заболеваний.
13. Применение по п.12, где заболевание представляет собой диабет или состояние, связанное с диабетом.
14. Применение по п.12, где заболевание представляет собой сахарный диабет 2 типа, нарушение восприимчивости к инсулину, ожирение, сердечно-сосудистое заболевание или дислипидемию.
15. Фармацевтическая композиция, которая содержит одно или несколько соединений по п.1 или одну или несколько его фармацевтически приемлемых солей и одно или несколько дополнительных терапевтических средств, выбранных из группы, которая состоит из противодиабетических средств, средств для лечения избыточного веса и/или ожирения и средств для лечения высокого кровяного давления, сердечной недостаточности и/или атеросклероза, вместе с одним или несколькими инертными носителями и/или разбавителями.
16. Фармацевтическая композиция по п.15, которая содержит одно соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемую соль и одно дополнительное терапевтическое средство, выбранное из группы, которая состоит из противодиабетических средств, средств для лечения избыточного веса и/или ожирения и средств для лечения высокого кровяного давления, сердечной недостаточности и/или атеросклероза.
Евразийская патентная организация, ЕАПВ Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
032195
032195
- 1 -
- 1 -
(19)
032195
032195
- 1 -
- 1 -
(19)
032195
032195
- 4 -
- 3 -
(19)
032195
032195
- 5 -
- 5 -
032195
032195
- 5 -
- 5 -
032195
032195
- 7 -
032195
032195
- 10 -
- 10 -
032195
032195
- 10 -
- 10 -
032195
032195
- 10 -
- 10 -
032195
032195
- 10 -
- 10 -
032195
032195
- 10 -
- 10 -
032195
032195
- 11 -
Рацематы предпочтительно разделяют посредством расщепления с помощью колоночной хроматографии на хиральных фазах, или путем кристаллизации из оптически активного растворителя, или путем
- 12 -
032195
032195
- 11 -
Рацематы предпочтительно разделяют посредством расщепления с помощью колоночной хроматографии на хиральных фазах, или путем кристаллизации из оптически активного растворителя, или путем
- 12 -
032195
032195
- 11 -
Рацематы предпочтительно разделяют посредством расщепления с помощью колоночной хроматографии на хиральных фазах, или путем кристаллизации из оптически активного растворителя, или путем
- 12 -
032195
032195
- 14 -
- 14 -
032195
032195
- 21 -
- 21 -
032195
032195
- 22 -
- 22 -
032195
032195
- 26 -
032195
032195
- 29 -
- 29 -
032195
032195
- 59 -
Указанное в заголовке соединение получают из N-(4'-(6-хлор-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-гидроксигексагидрофуро[3,2-b]фуран-3-илокси)-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3H-имидазо[4,5-
- 60 -
032195
032195
- 62 -
- 62 -
032195
032195
Указанное в заголовке соединение получают из N-(4,-(6-хлор-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-гидроксигексагидрофуро[3,2-b]фуран-3-илокси)-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3H-имидазо[4,5-
Указанное в заголовке соединение получают из N-(4,-(6-хлор-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-гидроксигексагидрофуро[3,2-b]фуран-3-илокси)-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3H-имидазо[4,5-
032195
032195
Указанное в заголовке соединение получают из N-(5-(4-(6-хлор-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-гидроксигексагидрофуро[3,2-b]фуран-3-илокси)-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3H-имидазо[4,5-
- 65 -
032195
032195
Указанное в заголовке соединение получают из N-(2-(4-(6-хлор-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-гидроксигексагидрофуро[3,2-b]фуран-3-илокси)-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3H-имидазо[4,5-
- 67 -
Указанное в заголовке соединение получают из N-(2-(4-(6-хлор-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-гидроксигексагидрофуро[3,2-b]фуран-3-илокси)-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3H-имидазо[4,5-
- 67 -
032195
032195
032195
Пример 34.
032195
Пример 34.
- б9 -
- б9 -
032195
032195
- 70 -
- 70 -
032195
032195
Пример 45.
- 71 -
Указанное в заголовке соединение получают из N-(6-(4-(6-хлор-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-гидроксигексагидрофуро[3,2-b]фуран-3-илокси)-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3H-имидазо[4,5-
- 72 -
032195
Пример 52.
032195
Пример 52.
- 74 -
- 74 -
032195
032195
- 75 -
- 75 -
032195
032195
- 77 -
- 77 -
032195
032195
- 80 -
- 80 -