[RU]

1. Устройство для внутриглазной доставки лекарственного средства с замедленным высвобождением, которое образовано деформируемым кольцеобразным элементом и соответствует борозде глаза, содержащее: (a) сердцевину из полимерной матрицы в форме стержня, в которую примешано по меньшей мере одно терапевтическое средство; и (b) полимерное покрытие, полностью окружающее материал полимерной матрицы, где степенью сшивания в полимере регулируется скорость высвобождения терапевтического средства из полимерного покрытия, причем сердцевина из полимерной матрицы и полимерное покрытие являются нерастворимыми и инертными во внутриглазных жидкостях и устройство имеет кольцеобразную форму с внешним диаметром от 5,0 до 15,00 мм и диаметром поперечного сечения от 0,10 до 0,80 мм, при этом кольцеобразный элемент варьирует в пределах 90-360° кольца.

2. Устройство по п.1, причем сердцевина из полимерной матрицы имеет диаметр поперечного сечения от 0,05 до 0,48 мм.

3. Устройство по п.1 или 2, причем полимерное покрытие представляет собой полимерную мембрану с толщиной в пределах от 0,05 до 0,32 мм.

4. Устройство по любому из пп.1-3, причем кольцеобразный элемент варьирует в пределах 180-360°, предпочтительно 300-360° кольца.

5. Устройство по любому из пп.1-4, причем сердцевина из полимерной матрицы содержит полимер, выбранный из группы, состоящей из сополимера этилена и винилацетата, полидиметилсилоксана, полипропилена, полиэтилена, предпочтительно полиэтилена высокой плотности, пластифицированного полиэтилентерефталата, полиметилметакрилата, поливинилацетата, сшитого поливинилового спирта, сшитого поливинилбутирата, сополимера этилена и этилакрилата, полиэтилгексилакрилата, поливинилхлорида, поливинилацеталей, поливинилового спирта, поливинилацетата, сополимера этилена и винилхлорида, сложных поливиниловых эфиров, поливинилбутирата, поливинилформаля, полиамидов, полибутилметакрилата, пластифицированного поливинилхлорида, пластифицированного нейлона, пластифицированного мягкого нейлона, натурального каучука, полиизопрена, полиизобутилена, полибутадиена, политетрафторэтилена, поливинилиденхлорида, полиакрилонитрила, сшитого поливинилпирролидона, политрифторхлорэтилена, хлорированного полиэтилена, поли(1,4-изопропилидендифениленкарбоната), акрилонитрилового сополимера, сополимера винилхлорида и диэтилфумераля, силоксановых каучуков, этиленпропиленового каучука, сополимеров силоксана и карбоната, сополимеров винилиденхлорида и винилхлорида, сополимеров винилхлорида и акрилонитрила и сополимеров винилиденхлорида и акрилонитрида, поликарбоната, полиуретана, термопластичных эластомеров (ТРЕ) (таких как SEBS (стирол-этилен-бутилен-стирол), SBS (стирол-бутадиен-стирол), МВМ (метилметакрилат-бутадиен-метилметакрилат)) или их комбинаций.

6. Устройство по любому из пп.1-5, причем сердцевина из полимерной матрицы содержит полимер, выбранный из группы, состоящей из полиэтилена, предпочтительно полиэтилена высокой плотности, полиметилметакрилата и их комбинаций.

7. Устройство по любому из пп.1-6, причем сердцевина из полимерной матрицы содержит от 1,0 до 50 вес.% по меньшей мере одного терапевтического средства в расчете на общий вес материала полимерной матрицы.

8. Устройство по любому из пп.1-7, причем полимерное покрытие содержит полимер, выбранный из группы, состоящей из сополимера этилена и винилацетата, полидиметилсилоксана, полипропилена, полиэтилена, пластифицированного полиэтилентерефталата, полиметилметакрилата, сшитого поливинилового спирта, полиолефинов, или поливинилхлоридов, или сшитых желатинов, регенерированной, нерастворимой, не поддающейся эрозии целлюлозы, ацилированной целлюлозы, этерифицированных целлюлоз, ацетопропионат целлюлозы, ацетобутират целлюлозы, ацетатфталат целлюлозы, ацетодиэтиламиноацетат целлюлозы; полиуретанов, поликарбонатов и микропористых полимеров, полученных путем совместного осаждения поликатиона и полианиона модифицированного нерастворимого коллагена, или их комбинаций.

9. Устройство по любому из пп.1-8, причем полимерное покрытие содержит полимер, выбранный из группы, состоящей из полиэтилена, предпочтительно полиэтилена высокой плотности, полиметилметакрилата и их комбинаций.

10. Устройство по любому из пп.1-9, причем по меньшей мере одно терапевтическое средство выбрано из группы, состоящей из антибиотиков, антибактериальных средств, противовирусных средств, простагландиновых аналогов, противоглаукомных средств, противоаллергических средств, противовоспалительных средств, антиангиогенных средств, модифицирующих иммунную систему средств, противоопухолевых средств, средств на основе антисмысловых нуклеиновых кислот, противогрибковых средств, миотических и антихолинэстеразных средств, мидриатических средств, средств-модуляторов дифференцировки, адреномиметических средств, болеутоляющих средств, сосудосуживающих средств, сосудорасширяющих средств, противоотечных средств, средств, препятствующих транспорту/подвижности клеток, полипептидов и белковых средств, стероидных средств, ингибирующих карбоангидразу средств, поликатионов, полианионов и смазывающих средств.

11. Устройство по любому из пп.1-10, причем по меньшей мере одно терапевтическое средство выбрано из группы, состоящей из простагландиновых аналогов, противоглаукомных средств, противовоспалительных средств, антиангиогенных соединений, модифицирующих иммунную систему средств.

12. Устройство по любому из пп.1-11, причем по меньшей мере одно терапевтическое средство выбрано из группы, состоящей из бевацизумаба, ранибизумаба, афлиберцепта, тимолола, латанопроста дорзоламида, триамцинолона, дексаметазона или циклоспорина.

13. Устройство по любому из пп.1-12, причем сердцевина из полимерной матрицы содержит полиэтилен, предпочтительно полиэтилен высокой плотности, а указанное полимерное покрытие содержит полиэтилен, предпочтительно полиэтилен высокой плотности, или полиметилметакрилат.

14. Устройство по любому из пп.1-12, причем сердцевина из полимерной матрицы содержит полиметилметакрилат, а полимерное покрытие содержит полиэтилен, предпочтительно полиэтилен высокой плотности, или полиметилметакрилат.

15. Устройство по п.13 или 14, причем по меньшей мере одно терапевтическое средство представляет собой тимолол.

16. Применение терапевтического средства для лечения глазных заболеваний в устройстве для внутриглазной доставки лекарственного средства с замедленным высвобождением по любому из пп.1-15.

17. Применение по п.16, в котором терапевтическое средство выбирается из группы, состоящей из бевацизумаба, ранибизумаба, афлиберцепта, тимолола, латанопроста, дорзоламида, триамцинолона, дексаметазона и циклоспорина.

18. Способ лечения глазных заболеваний, предусматривающий введение эффективного количества терапевтического средства для лечения глазных заболеваний в устройстве для внутриглазной доставки лекарственного средства с замедленным высвобождением по любому из пп.1-15, где указанное устройство вводят в борозду глаза, в результате чего осуществляют лечение глазного заболевания.

19. Способ по п.18, в котором терапевтическое средство выбирают из группы, состоящей из бевацизумаба, ранибизумаба, афлиберцепта, тимолола, латанопроста, дорзоламида, триамцинолона, дексаметазона и циклоспорина.

20. Способ получения устройства для внутриглазной доставки лекарственного средства с замедленным высвобождением по любому из пп.1-15, предусматривающий смешивание по меньшей мере одного терапевтического средства с нерастворимым и инертным полимером; формование и/или экструзию указанной смеси с образованием сердцевины из полимерной матрицы и обеспечение полученной сердцевины из полимерной матрицы полимерным покрытием.

21. Способ по п.20, в котором стадию обеспечения полученной сердцевины из полимерной матрицы полимерным покрытием осуществляют путем нанесения полимерной мембраны на полученную сердцевину из полимерной матрицы в пресс-форме и нагревания указанной пресс-формы.

22. Способ по п.20 или 21, в котором получаемое внутриглазное устройство предназначено для лечения глазных заболеваний путем введения указанного устройства в борозду глаза.

23. Хирургический способ введения или имплантации устройства по любому из пп.1-15, включающий стадии частичного выпрямления устройства путем приложения силы, введения устройства в борозду глаза и высвобождения указанного устройства.

(57) Реферат / Формула:

1. Устройство для внутриглазной доставки лекарственного средства с замедленным высвобождением, которое образовано деформируемым кольцеобразным элементом и соответствует борозде глаза, содержащее: (a) сердцевину из полимерной матрицы в форме стержня, в которую примешано по меньшей мере одно терапевтическое средство; и (b) полимерное покрытие, полностью окружающее материал полимерной матрицы, где степенью сшивания в полимере регулируется скорость высвобождения терапевтического средства из полимерного покрытия, причем сердцевина из полимерной матрицы и полимерное покрытие являются нерастворимыми и инертными во внутриглазных жидкостях и устройство имеет кольцеобразную форму с внешним диаметром от 5,0 до 15,00 мм и диаметром поперечного сечения от 0,10 до 0,80 мм, при этом кольцеобразный элемент варьирует в пределах 90-360° кольца.

2. Устройство по п.1, причем сердцевина из полимерной матрицы имеет диаметр поперечного сечения от 0,05 до 0,48 мм.

3. Устройство по п.1 или 2, причем полимерное покрытие представляет собой полимерную мембрану с толщиной в пределах от 0,05 до 0,32 мм.

4. Устройство по любому из пп.1-3, причем кольцеобразный элемент варьирует в пределах 180-360°, предпочтительно 300-360° кольца.

5. Устройство по любому из пп.1-4, причем сердцевина из полимерной матрицы содержит полимер, выбранный из группы, состоящей из сополимера этилена и винилацетата, полидиметилсилоксана, полипропилена, полиэтилена, предпочтительно полиэтилена высокой плотности, пластифицированного полиэтилентерефталата, полиметилметакрилата, поливинилацетата, сшитого поливинилового спирта, сшитого поливинилбутирата, сополимера этилена и этилакрилата, полиэтилгексилакрилата, поливинилхлорида, поливинилацеталей, поливинилового спирта, поливинилацетата, сополимера этилена и винилхлорида, сложных поливиниловых эфиров, поливинилбутирата, поливинилформаля, полиамидов, полибутилметакрилата, пластифицированного поливинилхлорида, пластифицированного нейлона, пластифицированного мягкого нейлона, натурального каучука, полиизопрена, полиизобутилена, полибутадиена, политетрафторэтилена, поливинилиденхлорида, полиакрилонитрила, сшитого поливинилпирролидона, политрифторхлорэтилена, хлорированного полиэтилена, поли(1,4-изопропилидендифениленкарбоната), акрилонитрилового сополимера, сополимера винилхлорида и диэтилфумераля, силоксановых каучуков, этиленпропиленового каучука, сополимеров силоксана и карбоната, сополимеров винилиденхлорида и винилхлорида, сополимеров винилхлорида и акрилонитрила и сополимеров винилиденхлорида и акрилонитрида, поликарбоната, полиуретана, термопластичных эластомеров (ТРЕ) (таких как SEBS (стирол-этилен-бутилен-стирол), SBS (стирол-бутадиен-стирол), МВМ (метилметакрилат-бутадиен-метилметакрилат)) или их комбинаций.

6. Устройство по любому из пп.1-5, причем сердцевина из полимерной матрицы содержит полимер, выбранный из группы, состоящей из полиэтилена, предпочтительно полиэтилена высокой плотности, полиметилметакрилата и их комбинаций.

7. Устройство по любому из пп.1-6, причем сердцевина из полимерной матрицы содержит от 1,0 до 50 вес.% по меньшей мере одного терапевтического средства в расчете на общий вес материала полимерной матрицы.

8. Устройство по любому из пп.1-7, причем полимерное покрытие содержит полимер, выбранный из группы, состоящей из сополимера этилена и винилацетата, полидиметилсилоксана, полипропилена, полиэтилена, пластифицированного полиэтилентерефталата, полиметилметакрилата, сшитого поливинилового спирта, полиолефинов, или поливинилхлоридов, или сшитых желатинов, регенерированной, нерастворимой, не поддающейся эрозии целлюлозы, ацилированной целлюлозы, этерифицированных целлюлоз, ацетопропионат целлюлозы, ацетобутират целлюлозы, ацетатфталат целлюлозы, ацетодиэтиламиноацетат целлюлозы; полиуретанов, поликарбонатов и микропористых полимеров, полученных путем совместного осаждения поликатиона и полианиона модифицированного нерастворимого коллагена, или их комбинаций.

9. Устройство по любому из пп.1-8, причем полимерное покрытие содержит полимер, выбранный из группы, состоящей из полиэтилена, предпочтительно полиэтилена высокой плотности, полиметилметакрилата и их комбинаций.

10. Устройство по любому из пп.1-9, причем по меньшей мере одно терапевтическое средство выбрано из группы, состоящей из антибиотиков, антибактериальных средств, противовирусных средств, простагландиновых аналогов, противоглаукомных средств, противоаллергических средств, противовоспалительных средств, антиангиогенных средств, модифицирующих иммунную систему средств, противоопухолевых средств, средств на основе антисмысловых нуклеиновых кислот, противогрибковых средств, миотических и антихолинэстеразных средств, мидриатических средств, средств-модуляторов дифференцировки, адреномиметических средств, болеутоляющих средств, сосудосуживающих средств, сосудорасширяющих средств, противоотечных средств, средств, препятствующих транспорту/подвижности клеток, полипептидов и белковых средств, стероидных средств, ингибирующих карбоангидразу средств, поликатионов, полианионов и смазывающих средств.

11. Устройство по любому из пп.1-10, причем по меньшей мере одно терапевтическое средство выбрано из группы, состоящей из простагландиновых аналогов, противоглаукомных средств, противовоспалительных средств, антиангиогенных соединений, модифицирующих иммунную систему средств.

12. Устройство по любому из пп.1-11, причем по меньшей мере одно терапевтическое средство выбрано из группы, состоящей из бевацизумаба, ранибизумаба, афлиберцепта, тимолола, латанопроста дорзоламида, триамцинолона, дексаметазона или циклоспорина.

13. Устройство по любому из пп.1-12, причем сердцевина из полимерной матрицы содержит полиэтилен, предпочтительно полиэтилен высокой плотности, а указанное полимерное покрытие содержит полиэтилен, предпочтительно полиэтилен высокой плотности, или полиметилметакрилат.

14. Устройство по любому из пп.1-12, причем сердцевина из полимерной матрицы содержит полиметилметакрилат, а полимерное покрытие содержит полиэтилен, предпочтительно полиэтилен высокой плотности, или полиметилметакрилат.

15. Устройство по п.13 или 14, причем по меньшей мере одно терапевтическое средство представляет собой тимолол.

16. Применение терапевтического средства для лечения глазных заболеваний в устройстве для внутриглазной доставки лекарственного средства с замедленным высвобождением по любому из пп.1-15.

17. Применение по п.16, в котором терапевтическое средство выбирается из группы, состоящей из бевацизумаба, ранибизумаба, афлиберцепта, тимолола, латанопроста, дорзоламида, триамцинолона, дексаметазона и циклоспорина.

18. Способ лечения глазных заболеваний, предусматривающий введение эффективного количества терапевтического средства для лечения глазных заболеваний в устройстве для внутриглазной доставки лекарственного средства с замедленным высвобождением по любому из пп.1-15, где указанное устройство вводят в борозду глаза, в результате чего осуществляют лечение глазного заболевания.

19. Способ по п.18, в котором терапевтическое средство выбирают из группы, состоящей из бевацизумаба, ранибизумаба, афлиберцепта, тимолола, латанопроста, дорзоламида, триамцинолона, дексаметазона и циклоспорина.

20. Способ получения устройства для внутриглазной доставки лекарственного средства с замедленным высвобождением по любому из пп.1-15, предусматривающий смешивание по меньшей мере одного терапевтического средства с нерастворимым и инертным полимером; формование и/или экструзию указанной смеси с образованием сердцевины из полимерной матрицы и обеспечение полученной сердцевины из полимерной матрицы полимерным покрытием.

21. Способ по п.20, в котором стадию обеспечения полученной сердцевины из полимерной матрицы полимерным покрытием осуществляют путем нанесения полимерной мембраны на полученную сердцевину из полимерной матрицы в пресс-форме и нагревания указанной пресс-формы.

22. Способ по п.20 или 21, в котором получаемое внутриглазное устройство предназначено для лечения глазных заболеваний путем введения указанного устройства в борозду глаза.

23. Хирургический способ введения или имплантации устройства по любому из пп.1-15, включающий стадии частичного выпрямления устройства путем приложения силы, введения устройства в борозду глаза и высвобождения указанного устройства.

---

Евразийское 032183 (13) B1
патентное
ведомство
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОМУ ПАТЕНТУ
(45) Дата публикации и выдачи патента 2019.04.30
(21) Номер заявки 201690967
(22) Дата подачи заявки
2014.11.14
(51) Int. Cl.
A61K 9/00 (2006.01) A61F 9/00 (2006.01) A61F2/14 (2006.01) A61F 9/007 (2006.01)
(54)
УСТРОЙСТВО ДЛЯ ВНУТРИГЛАЗНОЙ ДОСТАВКИ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА, СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ И СПОСОБЫ ЕГО ПРИМЕНЕНИЯ
(31) 13192889.7
(32) 2013.11.14
(33) EP
(43) 2016.10.31
(86) PCT/EP2014/074644
(87) WO 2015/071427 2015.05.21
(71) (73) Заявитель и патентовладелец:
АЙД ФАРМА (BE)
(72) Изобретатель:
Ракич Жан-Мари, Фуадар Жан-Мишель (BE)
(74) Представитель:
Карпенко О.Ю., Лыу Т.Н., Угрюмов В.М., Дементьев В.Н., Глухарёва А.О., Клюкин В.А., Строкова О.В., Христофоров А.А. (RU)
(56) US-A1-2006074487 US-B1-6494910 US-A1-2009018650 US-A-4959217
(57) Изобретение относится к устройству для внутриглазной доставки лекарственного средства с замедленным высвобождением, содержащему (a) сердцевину из полимерной матрицы, в которую примешано по меньшей мере одно терапевтическое средство; и (b) полимерное покрытие, полностью окружающее указанный материал полимерной матрицы, причем указанная сердцевина из полимерной матрицы и полимерное покрытие являются нерастворимыми и инертными во внутриглазных жидкостях, указанное устройство для внутриглазной доставки лекарственного средства с замедленным высвобождением имеет форму деформируемого кольцеобразного элемента и его необходимо вводить в борозду интактного и/или псевдофакического глаза.
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к устройству для внутриглазной доставки лекарственного средства с замедленным высвобождением, конкретнее, к сменному устройству для внутриглазной доставки лекарственного средства с замедленным высвобождением, предназначенному для продолжительно и контролируемого высвобождения одного или нескольких терапевтических средств.
Уровень техники
Лечение большого количества глазных заболеваний и нарушений, особенно в случае дегенеративных и устойчивых состояний, сталкивается с задачами по достижению и поддержке достаточных концентраций терапевтического средства внутри глаза и его окружающих структурах. Например, перораль-ные терапевтические средства часто приводят в результате лишь к незначительной фактической абсорбции лекарственного средства в тканях глаза вследствие низкой биодоступности лекарственного средства. Уровни лекарственного средства в глазу после системного введения лекарственных средств обычно ограничиваются гематоофтальмологическим барьером (т.е. плотными контактами между эндотелиальными клетками капилляров), ограничивая поступление лекарственных средств в глаз. В дополнение к этому, серьезные вредные побочные эффекты ассоциированы с системным введением некоторых лекарственных средств для применения при лечении связанных с глазами нарушений. Например, системные способы лечения глаза с применением модификатора иммунной реакции циклоспорина А имеют потенциал вызывать нефротоксичность или повышать риск оппортунистических инфекций.
Таким образом, наиболее распространенным способом введения лекарственного средства в глаза является местное введение, которое преимущественно осуществляют с помощью содержащих лекарственный препарат глазных капель и/или мазей для местного применения. Тем не менее, этот тип доставки лекарственного средства характеризуется лишь ограниченным и часто непостоянным проникновением в переднюю камеру глаза. В дополнение к этому, достаточные уровни лекарственного средства достигаются редко и медленно, например, в средних или задних частях глаза. Это является основным недостатком, поскольку задняя камера глаза является частым местом воспаления или местом действия, на который должна быть направлена офтальмологическая лекарственная терапия в случае многих показаний. При местном применении в форме капель и мазей также сталкиваются с трудностями регулировки дозы, поскольку пациенты часто применяют слишком много или слишком мало композиции. Это также наиболее сложный метод лечения в отношении достижения соблюдения пациентом режима лечения, поскольку пациенты, как правило, забывают наносить композиции, особенно при лечении дегенеративных или устойчивых состояний.
В качестве подхода для устранения недостатков, с которыми сталкиваются при локальной местной доставке, были испробованы пути локальной терапии для глаза, включая непосредственную интравитре-альную инъекцию лекарственного средства через склеру (т.е. сферическую, богатую коллагеном наружную оболочку глаза). Однако путь доставки с помощью интравитреальной инъекции имеет склонность в получении в результате короткого периода полувыведения и быстрого выведения лекарственного средства без достижения возможности замедленного высвобождения. Вследствие этого, часто необходимы ежемесячные инъекции для поддержания уровней терапевтического офтальмологического лекарственного средства, что не является практичным для большинства пациентов, особенно при лечении дегенеративных или устойчивых состояний. Кроме того, ежемесячные интравитреальные инъекции не являются абсолютно безопасными, поскольку могут иметь место некоторые нежелательные эффекты, ассоциированные с периодическими инъекциями, включая субконъюктивное кровоизлияние, внутриглазные инфекции, ухудшение ранее существующих катаракт, случайное повреждение хрусталика и/или отслоение сетчатки.
Имплантируемые устройства для внутриглазной доставки с замедленным высвобождением имеют потенциал избегать недостатков и осложнений, которые могут возникнуть в результате как системных, так и локальных терапий (т.е. местного применения или интравитреальных инъекций). Однако несмотря на разнообразие офтальмологических имплантируемых устройств, которые были описаны и применяются в области техники, полный потенциал этого терапевтического пути достигнут еще не был.
Распространенным подходом является применение биоразлагаемых имплантатов (см. патенты США №№ 5164188, 5824072, 5476511, 4997652, 4959217, 4668506 и 4144317); однако такие имплантаты не обеспечивают продолжительное время удержания с гарантией подходящего высвобождения активного вещества (т.е. высвобождение лекарственного средства может изменяться на протяжении всего периода пребывания). Другие устройства, такие как устройства, описанные в патентах США №№ 4014335, 3416530 или 3618604, содержат множество слоев и являются сложными по своей конструкции и в изготовлении, повышая вероятность вариантности продукта или потребности во включении дополнительных осмотических или ионных средств, которые быть несовместимыми с глазной средой.
Кроме того, часто наблюдается случайное движение вставки в глазу, при этом вставка переходит либо к задней части глаза, либо покидает глазницу.
На основании вышеизложенного, в настоящей области техники все еще сохраняется потребность в улучшенных устройствах для внутриглазной доставки лекарственного средства с замедленным высвобождением, которые являются простыми в изготовлении и способны высвобождать терапевтическое сред
ство с замедленной и контролируемой скоростью на протяжении длительных периодов времени, при этом со снижением вероятности отторжения имплантата.
В патентном документе US 2006/0074487 описано устройство, соответствующее борозде глаза. Устройство применяют для лечения глазного состояния, связанного с уменьшением амплитуды глаза в связи с потерей натяжения зонулярных волокон по причине повышения диаметра хрусталика. Устройство включает закрытую трубчатую оболочку, изготовленную из эластичного и непроницаемого для жидкости материала. Внутренняя кольцевая стенка оболочки отделяет просвет, приспособленный для заполнения несжимаемой жидкостью. Оболочка может быть пропитана композицией, содержащей активный ингредиент или комбинацию активных ингредиентов лекарственного препарата. Тем не менее, такое устройство не гарантирует замедленное и контролируемое высвобождение лекарственного препара-та(препаратов).
Краткое раскрытие настоящего изобретения
Соответственно целью настоящей заявки является создание улучшенного устройства для внутриглазной доставки лекарственного средства с замедленным высвобождением, которое решает по меньшей мере некоторые из описанных выше проблем.
Авторы настоящего изобретения сконструировали нерастворимое и инертное устройство для внутриглазной доставки лекарственного средства с замедленным высвобождением для введения в борозду глаза. Введение устройства в борозду глаза не инициирует фиброзные процессы, и в связи с его инертной природой во внутриглазных жидкостях устройство можно удалять после того, как из него исчерпается лекарственное средство, или ранее, в случае нежелательных побочных эффектов от лекарственного средства. Кроме того, применение борозды глаза в качестве места введения позволяет, чтобы размеры устройства были такими, что можно было достигнуть замедленного высвобождения терапевтического средства на протяжении периода до двух лет. В дополнение к этому, авторы настоящего изобретения нашли простой способ изготовления указанного внутриглазного устройства, который позволяет достичь однородности продукта с помощью стандартных методик изготовления.
В соответствии с первым аспектом настоящая заявка относится к устройству для внутриглазной доставки лекарственного средства с замедленным высвобождением, содержащему:
(a) сердцевину из полимерной матрицы, в которую примешано по меньшей мере одно терапевтиче-
ское средство; и
(b) полимерное покрытие, полностью окружающее указанный материал полимерной матрицы,
причем указанная сердцевина из полимерной матрицы и полимерное покрытие являются нераство-
римыми и инертными во внутриглазных жидкостях и указанное устройство для внутриглазной доставки
лекарственного средства с замедленным высвобождением имеет кольцеобразную форму. Предпочти-
тельно указанное устройство содержит кольцеобразный деформируемый элемент, причем указанный
элемент может варьировать в пределах 90-360°. Более предпочтительно указанное устройство выполнено
с возможностью введения в борозду глаза, даже более предпочтительно указанное устройство имеет
диаметр поперечного сечения, варьирующий от 0,10 до 0,80 мм.
В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления указанное устройство для внутриглазной доставки лекарственного средства с замедленным высвобождением содержит терапевтическое средство для лечения связанного с глазами нарушения, которое может быть выбрано из группы, состоящей из антибиотиков, антибактериальных средств, противовирусных средств, простагландиновых аналогов, противоглаукомных средств, противоаллергических средств, противовоспалительных средств, анти-ангиогенных средств, модифицирующих иммунную систему средств, противоопухолевых средств, средств на основе антисмысловых нуклеиновых кислот, противогрибковых средств, миотических и анти-холинэстеразных средств, мидриатических средств, средств-модуляторов дифференцировки, адреноми-метических средств, болеутоляющих средств, сосудосуживающих средств, сосудорасширяющих средств, противоотечных средств, средств, препятствующих транспорту/подвижности клеток, полипептидов и белковых средств, стероидных средств, ингибирующих карбоангидразу средств, поликатионов, полианионов и смазывающих средств.
В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления указанное устройство для внутриглазной доставки лекарственного средства с замедленным высвобождением содержит терапевтическое средство, которое может быть выбранным из группы, состоящей из бевацизумаба, ранибизумаба, афли-берцепта, тимолола, латанопроста, дорзоламида, триамцинолона, дексаметазона или циклоспорина.
В соответствии со вторым аспектом настоящая заявка относится к терапевтическому средству для применения при лечении глазных заболеваний, причем указанное терапевтическое средство вводят в устройстве для внутриглазной доставки лекарственного средства с замедленным высвобождением в соответствии с первым аспектом настоящей заявки и указанное устройство для внутриглазной доставки лекарственного средства с замедленным высвобождением вводят в борозду глаза. В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления указанное терапевтическое средство для применения выбрано из группы, включающей антибиотики, антибактериальные средства, противовирусные средства, простагландиновые аналоги, противоглаукомные средства, противоаллергические средства, противовоспалительные средства, антиангиогенные средства, модифицирующие иммунную систему средства, про
тивоопухолевые средства, средства на основе антисмысловых нуклеиновых кислот, противогрибковые средства, миотические и антихолинэстеразные средства, мидриатические средства, средства-модуляторы дифференцировки, адреномиметические средства, болеутоляющие средства, сосудосуживающие средства, сосудорасширяющие средства, противоотечные средства, средства, препятствующие транспорту/подвижности клеток, полипептиды и белковые средства, стероидные средства, ингибирующие карбо-ангидразу средства, поликатионы, полианионы и смазывающие средства.
Более предпочтительно указанное терапевтическое средство для применения выбрано из группы, состоящей из бевацизумаба, ранибизумаба, афлиберцепта, тимолола, латанопроста, дорзоламида, триам-цинолона, дексаметазона или циклоспорина.
Третий аспект настоящей заявки относится к способу лечения глазных заболеваний, предусматривающему введение терапевтически эффективного количества терапевтического средства для лечения связанных с глазами нарушений, причем указанное средство вводят в устройстве для внутриглазной доставки лекарственного средства с замедленным высвобождением в соответствии с первым аспектом настоящей заявки и указанное устройство для внутриглазной доставки лекарственного средства с замедленным высвобождением вводят в борозду глаза, в результате чего осуществляют лечение глазного заболевания. Предпочтительно указанное средство выбрано из группы, состоящей из бевацизумаба, раниби-зумаба, афлиберцепта, тимолола, латанопроста дорзоламида, триамцинолона, дексаметазона или циклоспорина. Настоящее изобретение дополнительно относится к хирургическому способу, предусматривающему стадию введения в борозду глаза устройства для внутриглазной доставки лекарственного средства в соответствии с настоящим изобретением.
Четвертый аспект настоящей заявки относится к способу получения устройства для внутриглазной доставки лекарственного средства с замедленным высвобождением в соответствии с первым аспектом настоящей заявки, предусматривающему
смешивание по меньшей мере одного терапевтического средства с нерастворимым и инертным полимером;
формование и/или экструзию указанной смеси с образованием сердцевины из полимерной матрицы
обеспечение полученной в результате сердцевины из полимерной матрицы полимерным покрытием.
Таким образом, настоящее изобретение относится к способу изготовления устройства для внутриглазной доставки лекарственного средства в соответствии с настоящим изобретением для применения при лечении связанных с глазами нарушений.
Краткое описание чертежей
На фиг. 1А показано трехмерное изображение полимерной матрицы устройства для внутриглазной доставки лекарственного средства в соответствии с одним вариантом осуществления настоящей заявки.
На фиг. 1B показан вид сбоку полимерной матрицы устройства для внутриглазной доставки лекарственного средства в соответствии с одним вариантом осуществления настоящей заявки.
На фиг. 2А показано трехмерное изображение устройства для внутриглазной доставки с замедленным высвобождением лекарственного средства в соответствии с одним вариантом осуществления настоящей заявки.
На фиг. 2В показан вид сбоку полимерной матрицы устройства для внутриглазной доставки с замедленным высвобождением лекарственного средства в соответствии с одним вариантом осуществления настоящей заявки.
На фиг. 3 показана калибровочная кривая для тимолола.
На фиг. 4 показана калибровочная кривая для дорзоламида.
На фиг. 5 показано схематическое изображение пресс-формы, применяемой для формирования сердцевины из полимерной матрицы устройства для внутриглазной доставки с замедленным высвобождением лекарственного средства, в соответствии с одним вариантом осуществления настоящей заявки.
На фиг. 6 показано схематическое изображение пресс-формы, применяемой для полного окружения сердцевины из полимерной матрицы полимерным покрытием с получением устройства для внутриглазной доставки лекарственного средства, в соответствии с одним вариантом осуществления настоящей заявки.
На фиг. 7 показана микрофотография человеческого глаза, на которой видно место введения устройства для внутриглазной доставки лекарственного средства в борозду (Petermeier K. et al.; J Cataract Refract. Surg. Vol. 38:986-991, 2012).
На фиг. 8 показаны кривые деформации имплантатов в соответствии с вариантами осуществления по настоящему изобретению, полученных посредством формования и состоящих из (2) EVA (18% ви-нилацетата) + сердцевина с тимололом и оболочка из EVA (18% винилацетата); (3) EVA (10% винилаце-тата) + сердцевина с тимололом и оболочка из EVA (10% винилацетата); (4) EVA (10% винилацетата) + сердцевина с тимололом и оболочка из HDPE; (5) HDPE + сердцевина с тимололом и оболочка из HDPE и (6) HDPE + сердцевина с тимололом и оболочка из РММА. Также показана кривая деформации (1) стандартного медицинского устройства со значениями, которые обеспечивают подходящую жесткость
для офтальмологической имплантации.
На фиг. 9 показаны кривые деформации имплантатов в соответствии с вариантами осуществления по настоящему изобретению, полученных посредством резки лазером и состоящих из (1) HDPE + сердцевина с тимололом и оболочка из РММА; (2) РММА+ сердцевина с тимололом и оболочка из РММА.
На фиг. 10 показано как модуль упругости Юнга и напряжение при разрыве/напряжение пластической деформации материала можно определить по кривой деформации материала.
На фиг. 11 показано количество тимолола, высвобожденного в промежутке от дня 0 до дня 15 им-плантатами в соответствии с вариантами осуществления по настоящему изобретению, состоящими из (1) EVA + сердцевина с тимололом и без оболочки; (2) EVA + сердцевина с тимололом и оболочка из EVA; (3) EVA + сердцевина с тимололом и оболочка из HDPE; (4) EVA + сердцевина с тимололом и оболочка из РР; (5) HDPE + сердцевина с тимололом и без оболочки; (6) HDPE + сердцевина с тимололом и оболочка из EVA; (7) HDPE + сердцевина с тимололом и оболочка из HDPE.
На фиг. 12 показано количество тимолола, высвобожденного в промежутке от дня 15 до дня 257 или дня 270 имплантатами, изображенными на фиг. 11.
На фиг. 13 показан суммарный процент тимолола, высвобожденного имплантатами, изображенными на фиг. 11.
Подробное раскрытие настоящего изобретения
Перед тем как описывать используемые в заявке настоящие способы, следует уточнить, что настоящая заявка не ограничивается конкретными описанными способами, компонентами или устройствами, в связи с этим способы, компоненты и устройства могут, естественно, отличаться. Также следует понимать, что применяемая в настоящем документе терминология не направлена на ограничение, поскольку объем настоящей заявки будет ограничиваться только прилагаемой формулой изобретения.
Если не указано иное, все используемые в настоящем документе технические и научные термины имеют такое же значение, которое традиционно понимается рядовым специалистом в области техники, к которой относится настоящая заявка. Несмотря на то что любые способы и материалы, сходные или эквивалентные описанным в настоящем документе, можно применять при практической реализации или при испытании настоящей заявки, далее описаны предпочтительные способы и материалы.
Применяемые в настоящем документе формы единственного числа включают как формы единственного числа, так и формы множественного числа, если контекст очевидно не указывает на иное. Выражения "содержащий", "содержит" и "содержит в своем составе", которые применяются в настоящем документе являются синонимичными с "включающий", "включает" или "содержащий в себе", "содержит в себе", и являются включающими или неограничительными и не исключают дополнительные, не перечисленные элементы или стадии способа. Выражения "содержащий", "содержит" и "содержит в своем составе" также включают выражение "состоящий из".
Указание числовых диапазонов при помощи конечного значения включает все числа и дробные части, включенные в соответствующие диапазоны, а также перечисленные указанные значения. При использовании числового значения указанное значение охватывает собственно точное числовое значение, а также все числовые значения, которые могут быть округлены до указанного точного числового значения в соответствии со стандартными математическими и/или статистическими правилами. Например, кольцеобразный элемент кольца с углом "180°" охватывает значения угла от 179 до 181°, более конкретно 179,5, 179,6, 179,7, 179,8, 179,9, 180,0, 180,1, 180,2, 180,3 и 180,4°. При использовании в сочетании с термином "приблизительно" указанный кольцеобразный элемент кольца также охватывает углы, которые отличаются от указанного точного угла на 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,7, 0,9 или 1,0°. Специалист в настоящей области поймет, что в случае, когда размеры устройства для внутриглазной доставки лекарственного средства с замедленным высвобождением выражены в единицах длины, то применим такой же принцип; например, длина "14,0 мм" охватывает значения длины от 13 до 15 мм, более конкретно 13,5, 13,6, 13,7, 13,8, 13,9, 14,0, 14,1, 14,2, 14,3 и 14,4 мм. Таким образом, термин "приблизительно 14,0 мм" охватывает длины, которые отличаются от указанной точной длины на 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,7, 0,9 или 1,0 мм.
Аналогичным образом, если период времени указан при помощи числового значения, например "приблизительно 30 мин", то указанное значение охватывает указанное точное время, а также периоды, которые отклоняются от него, например на менее чем 1, 0,5 или 1, 2, 3, 4 или 5 мин. Аналогично, термин "приблизительно 30 с" охватывает от приблизительно 20, 25 до приблизительно 35, 40 с, а также любое временное значение между ними.
Применяемые по всему настоящему раскрытию термины "концентрация" и "содержание" применяют взаимозаменяемо, и они относятся к весовой концентрации или массовой доле составной части, т.е. массе составной части, деленной на общую массу всех составных частей, и их выражают в весовых % или вес.%.
Применяемый в настоящем документе термин "приблизительно", если речь идет об измеряемом значении, таком как параметр, количество, промежуток времени и т.п., понимают как охватывающий отклонения на +/-10% или менее, предпочтительно +/-5% или менее, более предпочтительно +/-1% или
менее и еще более предпочтительно +/-0,1% или менее от указанного значения, до такой степени, пока такие отклонения являются приемлемыми для осуществления раскрываемого изобретения. Следует понимать, что значение, к которому относится модификатор "приблизительно", является также конкретно и предпочтительно раскрытым. Все процитированные в настоящем описании документы, таким образом, включены в настоящий документ при помощи ссылки в полном их объеме.
Отсылка в настоящем описании к "одному варианту осуществления" или "варианту осуществления" означает, что конкретные признак, структура или характеристика, описанные в сочетании с вариантом осуществления, включены по меньшей мере в один вариант осуществления по настоящей заявке. Таким образом, все случаи употребления фраз "в соответствии с одним вариантом осуществления" или "в соответствии с вариантом осуществления" в различных местах по всему настоящему описанию не всегда относятся к одному и тому же варианту осуществления, но могут и относиться. Кроме того, отдельные признаки, структуры или характеристики можно сочетать любым подходящим способом, что должно быть очевидно специалисту в настоящей области техники из настоящего раскрытия, в соответствии с одним или несколькими вариантами осуществления. Кроме того, несмотря на то, что некоторые описываемые в настоящем документе варианты осуществления включают некоторые, но не другие признаки, включаемые в другие варианты осуществления, сочетания признаков различных вариантов осуществления понимают как входящие в объем настоящей заявки, и они формируют различные варианты осуществления, которые будут понятны специалисту в настоящей области техники. Например, в формуле настоящего изобретения любые заявленные варианты осуществления можно использовать в любом сочетании.
В качестве дополнительного руководства для лучшего понимания идей настоящей заявки включены определения применяемых в настоящем описании терминов.
В соответствии с одним аспектом настоящей заявки настоящее изобретение относится к устройству для внутриглазной доставки лекарственного средства с замедленным высвобождением, содержащему:
(a) сердцевину из полимерной матрицы, содержащую по меньшей мере одно терапевтическое средство; и
(b) полимерное покрытие, полностью окружающее указанную сердцевину из матрицы,
причем указанная сердцевина из матрицы и полимерное покрытие являются нерастворимыми и инертными во внутриглазных жидкостях и указанное устройство для внутриглазной доставки лекарственного средства с замедленным высвобождением соответствует борозде глаза.
Предпочтительно указанное устройство содержит деформируемый кольцеобразный элемент, который соответствует борозде глаза, или сформировано из него. Более конкретно, указанное устройство имеет диаметр поперечного сечения, варьирующий от 0,010 до 0,80 мм. Кольцеобразный элемент может варьировать в пределах от 90 до 360° кольца. Предпочтительно указанный кольцеобразный элемент варьирует в пределах от 180 до 360°, более предпочтительно от 300 до 360° кольца. Кольцеобразный элемент может иметь внешний или наружный диаметр, варьирующий от 5,0 до 15,0 мм, предпочтительно от 10,0 до 15,0 мм, более предпочтительно от 13,0 до 14,0 мм, как, например, приблизительно 13,5 мм. Под "внешним диаметром" или "наружным диаметром" кольцеобразной структуры или кольцеобразного элемента в настоящем документе подразумевают диаметр внешнего круга кольцеобразной структуры или кольцеобразного элемента.
Лекарственная форма с "замедленным высвобождением" предназначена для высвобождения лекарственного средства с предварительно установленной скоростью с целью сохранения постоянной концентрации лекарственного средства в течение конкретного периода времени.
Применяемый в настоящем документе термин "терапевтическое средство" или "соединение" применяют взаимозаменяемо с "лекарственным средством" и относится к химическому веществу, применяемому при лечении, излечении, предупреждении или диагностике заболевания.
Применяемый в настоящем документе термин "устройство для внутриглазной доставки лекарственного средства" относится к аппарату, который имеет структуру, установленные размеры или выполнен другим образом так, чтобы его соответствующим образом можно было разместить в глазу, и, будучи помещенным в глаз, локально высвобождает предпочтительное лекарственное средство. Устройства для внутриглазной доставки лекарственного средства по настоящей заявке могут быть биологически совместимыми с физиологическими условиями глаза и не вызывают вредных побочных эффектов в нормальных глазах и/или в псевдофакических глазах. Устройства для внутриглазной доставки лекарственного средства в соответствии с настоящей заявкой могут быть размещены в глазу без нарушения остроты зрения глаза.
Применяемый в настоящем документе термин "псевдофакический глаз" относится к глазу, в который был имплантирован искусственный хрусталик. Искусственный хрусталик может заменять хрусталик глаза, который поврежден, например, в результате сквозного ранения или язвы, или не функционирует надлежащим образом, например, в случае катаракт или миопии. Искусственный хрусталик также может быть имплантирован пациентам, у которых хрусталик глаза отсутствует в связи с врожденной аномалией.
"Сердцевина из матрицы" устройства для внутриглазной доставки лекарственного средства с за
медленным высвобождением по настоящей заявке расположена во внутренней части настоящего устройства. Она содержит материал, который является нерастворимым и инертным во внутриглазных жидкостях (т.е. биосовместимым), при этом в то же время он не абсорбируется или разлагается тканями глаза. Применения быстрорастворяющихся материалов или материалов с высокой растворимостью в жидкостях глаза следует избегать, поскольку растворение стенки может повлиять на постоянство высвобождения лекарственного средства, а также на способность устройства оставаться на месте на протяжении продолжительного периода времени. Предпочтительные материалы применяемые, для сердцевины из матрицы в устройстве для внутриглазной доставки лекарственного средства с замедленным высвобождением по настоящей заявке, включают, например, полимеры или стентовый материал, такой как нитинол.
Нитинол представляет собой металлический сплав никеля с титаном, в котором два элемента присутствуют в приблизительно равном атомном процентном содержании. У нитиноловых сплавов наблюдают два особенных свойства: память формы и сверхэластичность. Термин "память формы" относится к способности сплава подвергаться деформации при одной температуре, а затем восстанавливать свою исходную форму после нагревания. Термин "сверхэластичность" относится к способности сплава проявлять грандиозную эластичность, в 10-30 раз превышающую эластичность обычного материала. Нитино-ловые сплавы являются как устойчивыми к коррозии, так и биосовместимыми.
Сердцевина из матрицы устройства для внутриглазной доставки лекарственного средства с замедленным высвобождением по настоящему изобретению также содержит по меньшей мере одно терапевтическое средство. Сердцевина из матрицы устройства для внутриглазной доставки лекарственного средства с замедленным высвобождением по настоящему изобретению может содержать от 0,1 до 50 вес.% по меньшей мере одного терапевтического средства от общего веса материала полимерной матрицы. Предпочтительно сердцевина из матрицы содержит от 1,0 до 50 вес.% указанного по меньшей мере одного терапевтического средства от общего веса материала полимерной матрицы.
Сердцевина из матрицы устройства для внутриглазной доставки лекарственного средства с замедленным высвобождением по настоящему изобретению характеризуется тем, что в ней диспергировано или распределено терапевтическое средство, т.е. по меньшей мере одно терапевтическое средство примешано к сердцевине из матрицы, предпочтительно к сердцевине из полимерной матрицы. Диспергирование терапевтического средства в сердцевине матрицы можно достигнуть, например, путем сшивания смеси из перекрестно сшиваемого полимера (например, PDMS) и по меньшей мере одного терапевтического средства или путем совместной экструзии термопластичного полимера (например, EVA, РЕ, предпочтительно HDPE, РММА) и по меньшей мере одного терапевтического средства.
В соответствии с одним вариантом осуществления сердцевина из матрицы устройства для внутриглазной доставки лекарственного средства с замедленным высвобождением по настоящей заявке выполнена из нитинолового стентового материала.
В соответствии с другим вариантом осуществления сердцевина из матрицы устройства для внутриглазной доставки лекарственного средства с замедленным высвобождением по настоящей заявке выполнена из полимера.
В соответствии с первым аспектом настоящей заявки настоящее изобретение относится к устройству для внутриглазной доставки лекарственного средства с замедленным высвобождением, содержащему:
(a) сердцевину из полимерной матрицы, в которую примешано по меньшей мере одно терапевтиче-
ское средство; и
(b) полимерное покрытие, полностью окружающее указанный материал полимерной матрицы,
причем указанная сердцевина из полимерной матрицы и полимерное покрытие являются нераство-
римыми и инертными во внутриглазных жидкостях и указанное устройство для внутриглазной доставки
лекарственного средства с замедленным высвобождением соответствует борозде глаза.
Предпочтительно указанное устройство содержит деформируемый кольцеобразный элемент, который соответствует борозде глаза, или сформировано из него. Более конкретно, указанное устройство имеет диаметр поперечного сечения, варьирующий от 0,010 до 0,80 мм. Кольцеобразный элемент может варьировать в пределах от 90 до 360° кольца. Предпочтительно указанный кольцеобразный элемент варьирует в пределах от 180 до 360°, более предпочтительно от 300 до 360° кольца.
"Сердцевина из полимерной матрицы" устройства для внутриглазной доставки лекарственного средства с замедленным высвобождением по настоящей заявке расположена во внутренней части настоящего устройства. Она содержит полимер, который является нерастворимым и инертным во внутриглазных жидкостях (т.е. биосовместимым), при этом в то же время он не абсорбируется или разлагается тканями глаза. Применения быстрорастворяющихся материалов или материалов с высокой растворимостью в жидкостях глаза следует избегать, поскольку растворение стенки может повлиять на постоянство высвобождения лекарственного средства, а также на способность устройства оставаться на месте на протяжении продолжительного периода времени.
Применяемый в настоящем документе термин "полимер" относится к молекуле, структура которой состоит из множественных повторяющихся звеньев. Таким образом, "биосовместимый полимер" представляет собой полимер, который является переносимым для живых организмов. Он может иметь природное или синтетическое происхождение.
Для формирования сердцевины из полимерной матрицы с распределенным в ней терапевтическим средством можно применять различные полимеры. Предпочтительно полимер является химически совместимым с терапевтическим средством и проницаемым для терапевтического средства.
Полимеры, подходящие для сердцевины из полимерной матрицы, включают, например: сополимер этилена и винилацетата (EVA), полидиметилсилоксан (PDMS), полипропилен (РР), полиэтилен (РЕ), предпочтительно полиэтилен высокой плотности (HDPE), (пластифицированный) полиэтилентерефталат (PET), полиметилметакрилат (РММА), поливинилацетат, сшитый поливиниловый спирт, сшитый поли-винилбутират, сополимер этилена и этилакрилата, полиэтилгексилакрилат, поливинилхлорид, поливи-нилацетали, поливиниловый спирт, поливинилацетат, сополимер этилена и винилхлорида, сложные поливиниловые эфиры, поливинилбутират, поливинилформаль, полиамиды, полиметилметакрилат, поли-бутилметакрилат, пластифицированный поливинилхлорид, пластифицированный нейлон, пластифицированный мягкий нейлон, натуральный каучук, полиизопрен, полиизобутилен, полибутадиен, полиэтилен, политетрафторэтилен, поливинилиденхлорид, полиакрилонитрил, сшитый поливинилпирролидон, политрифторхлорэтилен, хлорированный полиэтилен, поли(1,4-изопропилидендифениленкарбонат), ви-нилиденхлорид, акрилонитриловый сополимер, сополимер винилхлорида и диэтилфумераля, силоксано-вые каучуки, этиленпропиленовый каучук, сополимеры силоксана и карбоната, сополимеры винилиден-хлорида и винилхлорида, сополимеры винилхлорида и акрилонитрила и сополимеры винилиденхлорида и акрилонитрида, поликарбонат, полиуретан, термопластичные эластомеры (ТРЕ) (такие как, например, SEBS (стирол-этилен-бутилен-стирол), SBS (стирол-бутадиен-стирол), МВМ (метилметакрилат-бутадиен-метилметакрилат)) или их комбинации.
Степень сшивания в полимере можно преимущественно использовать для регуляции скоростей высвобождения лекарственного средства из сердцевины из полимерной матрицы. Например, полимер с высокой степенью сшивания будет высвобождать лекарственное средство с более низкой скоростью, чем полимер с меньшей степенью сшивания.
В соответствии с одним вариантом осуществления сердцевина из полимерной матрицы содержит полимер, выбранный из группы, состоящей из сополимера этилена и винилацетата (EVA), полидиметил-силоксана (PDMS), полипропилена (РР), полиэтилена (РЕ), предпочтительно полиэтилена высокой плотности (HDPE), (пластифицированного) полиэтилентерефталата (PET), полиметилметакрилата (РММА), поливинилацетата, сшитого поливинилового спирта, сшитого поливинилбутирата, сополимера этилена и этилакрилата, полиэтилгексилакрилата, поливинилхлорида, поливинилацеталей, поливинилового спирта, поливинилацетата, сополимера этилена и винилхлорида, сложных поливиниловых эфиров, поливинилбу-тирата, поливинилформаля, полиамидов, полиметилметакрилата, полибутилметакрилата, пластифицированного поливинилхлорида, пластифицированного нейлона, пластифицированного мягкого нейлона, натурального каучука, полиизопрена, полиизобутилена, полибутадиена, полиэтилена, политетрафторэтилена, поливинилиденхлорида, полиакрилонитрила, сшитого поливинилпирролидона, политрифторхлорэ-тилена, хлорированного полиэтилена, поли(1,4-изопропилидендифениленкарбоната), винилиденхлорида, акрилонитрилового сополимера, сополимера винилхлорида и диэтилфумераля, силоксановых каучуков, этиленпропиленового каучука, сополимеров силоксана и карбоната, сополимеров винилиденхлорида и винилхлорида, сополимеров винилхлорида и акрилонитрила и сополимеров винилиденхлорида и акри-лонитрида, поликарбоната, полиуретана, термопластичных эластомеров (ТРЕ) (таких как, например, SEBS (стирол-этилен-бутилен-стирол), SBS (стирол-бутадиен-стирол), МВМ (метилметакрилат-бутадиен-метилметакрилат)) или их комбинаций.
В соответствии с конкретным вариантом осуществления сердцевина из полимерной матрицы содержит полимер, выбранный из группы, состоящей из сополимера этилена и винилацетата (EVA), поли-диметилсилоксана (PDMS) или их комбинаций.
В соответствии с конкретным вариантом осуществления сердцевина из полимерной матрицы содержит полимер, выбранный из группы, состоящей из полиэтилена (РЕ), предпочтительно полиэтилена высокой плотности (HDPE), полиметилметакрилата (РММА) и их комбинаций.
Сердцевина из полимерной матрицы устройства для внутриглазной доставки лекарственного средства с замедленным высвобождением по настоящему изобретению также содержит по меньшей мере одно терапевтическое средство. Сердцевина из полимерной матрицы устройства для внутриглазной доставки лекарственного средства с замедленным высвобождением по настоящему изобретению может содержать от 0,1 до 50 вес.% по меньшей мере одного терапевтического средства от общего веса материала полимерной матрицы. Предпочтительно сердцевина из полимерной матрицы содержит от 1,0 до 50 вес.% или от 5,0 до 50 вес.% указанного по меньшей мере одного терапевтического средства от общего веса материала полимерной матрицы.
В соответствии с конкретными вариантами осуществления полимерная матрица содержит полимер, выбранный из группы, состоящей из полиэтилена (РЕ), предпочтительно полиэтилена высокой плотности (HDPE), полиметилметакрилата (РММА) и их комбинаций, причем по указанному полимеру диспергировано по меньшей мере одно терапевтическое средство (т.е. с указанным полимером смешано по меньшей мере одно терапевтическое средство).
Сердцевина из матрицы или сердцевина из полимерной матрицы или устройство для внутриглазной
доставки лекарственного средства с замедленным высвобождением по настоящему изобретению могут также содержать опорную структуру для увеличения гибкости указанного устройства. Предпочтительно указанная опорная структура является волокном. Более предпочтительно указанная структура является металлическим волокном.
В соответствии с одним вариантом осуществления сердцевина из матрицы или сердцевина из полимерной матрицы устройства для внутриглазной доставки лекарственного средства с замедленным высвобождением по настоящей заявке содержат металлическое волокно.
Устройство для внутриглазной доставки лекарственного средства с замедленным высвобождением по настоящей заявке также содержит "полимерное покрытие", полностью окружающее материал матрицы, которое дополнительно регулирует высвобождение терапевтического средства, содержащегося в материале полимерной матрицы. Указанное полимерное покрытие содержит полимер, который является нерастворимым и инертным во внутриглазных жидкостях (т.е. биосовместимым), при этом в то же время он не абсорбируется или разлагается тканями глаза. Предпочтительно полимер указанного полимерного покрытия является проницаемым для терапевтического средства.
Полимеры, подходящие для полимерного покрытия, включают, например: сополимер этилена и ви-нилацетата (EVA), полидиметилсилоксан (PDMS), полипропилен (РР), полиэтилен (РЕ), предпочтительно полиэтилен высокой плотности (HDPE), (пластифицированный) полиэтилентерефталат, полиметил-метакрилат (РММА), сшитый поливиниловый спирт, полиолефины или поливинилхлориды или сшитые желатины; регенерированная, нерастворимая, не поддающаяся эрозии целлюлозы, ацилированная целлюлоза, этерифицированные целлюлозы, ацетопропионат целлюлозы, ацетобутират целлюлозы, ацетат-фталат целлюлозы, ацето-диэтиламиноацетат целлюлоза; полиуретаны, поликарбонаты и микропористые полимеры, полученные путем совместного осаждения поликатиона и полианиона модифицированного нерастворимого коллагена, или их комбинацию.
В соответствии с одним вариантом осуществления полимерное покрытие содержит полимер, выбранный из группы, состоящей из сополимера этилена и винилацетата (EVA), полидиметилсилоксана (PDMS), полипропилена (PP), полиэтилена (РЕ), предпочтительно полиэтилена высокой плотности (HDPE), (пластифицированного) полиэтилентерефталата, полиметилметакрилата (РММА), сшитого поливинилового спирта, полиолефинов, или поливинилхлоридов, или сшитых желатинов; регенерированной, нерастворимой, не поддающейся эрозии целлюлозы, ацилированной целлюлозы, этерифицирован-ных целлюлоз, ацетопропионата целлюлозы, ацетобутирата целлюлозы, ацетатфталата целлюлозы, аце-то-диэтиламиноацетата целлюлозы; полиуретанов, поликарбонатов и микропористых полимеров, полученных путем совместного осаждения поликатиона и полианиона модифицированного нерастворимого коллагена, или их комбинации.
В соответствии с конкретным вариантом осуществления полимерное покрытие содержит сополимер этилена и винилацетата (EVA).
В соответствии с конкретным вариантом осуществления покрытие содержит полимер, выбранный из группы, состоящей из полиэтилена (РЕ), предпочтительно полиэтилена высокой плотности (HDPE), полиметилметакрилата (РММА) и их комбинаций.
Степень сшивания в полимере, выбранном для полимерного покрытия, можно преимущественно использовать для регуляции скоростей высвобождения лекарственного средства из устройства для внутриглазной доставки лекарственного средства. Например, полимер с высокой степенью сшивания будет высвобождать лекарственное средство с более низкой скоростью, чем полимер с меньшей степенью сшивания.
В соответствии с вариантами осуществления настоящее изобретение относится к устройству для внутриглазной доставки лекарственного средства с замедленным высвобождением, содержащему:
(a) сердцевину из матрицы, содержащую полимер, выбранный из группы, состоящей из полиэтилена (РЕ), предпочтительно полиэтилена высокой плотности (HDPE), полиметилметакрилата (РММА) и их комбинаций, причем с указанным полимером смешано по меньшей мере одно терапевтическое средство, предпочтительно тимолол, и
(b) покрытие, полностью окружающее указанную матрицу, причем покрытие содержит полимер, выбранный из группы, состоящей из полиэтилена (РЕ), предпочтительно полиэтилена высокой плотности (HDPE), полиметилметакрилата (РММА) и их комбинаций,
причем указанное устройство для внутриглазной доставки лекарственного средства с замедленным высвобождением соответствует борозде глаза.
В соответствии с конкретными вариантами осуществления устройство для внутриглазной доставки лекарственного средства с замедленным высвобождением содержит:
(a) сердцевину из матрицы, содержащую полиэтилен (РЕ), предпочтительно полиэтилен высокой плотности (HDPE), причем с указанным РЕ смешано по меньшей мере одно терапевтическое средство, предпочтительно тимолол, и
(b) покрытие, содержащее полиэтилен (РЕ), предпочтительно полиэтилен высокой плотности
(HDPE).
В соответствии с конкретными вариантами осуществления устройство для внутриглазной доставки
лекарственного средства с замедленным высвобождением содержит:
(a) сердцевину из матрицы, содержащую полиэтилен (РЕ), предпочтительно полиэтилен высокой плотности (HDPE), причем с указанным РЕ смешано по меньшей мере одно терапевтическое средство, предпочтительно тимолол, и
(b) покрытие, содержащее полиметилметакрилат (РММА).
В соответствии с конкретными вариантами осуществления устройство для внутриглазной доставки лекарственного средства с замедленным высвобождением содержит:
(a) сердцевину из матрицы, содержащую полиметилметакрилат (РММА), причем с указанным РММА смешано по меньшей мере одно терапевтическое средство, предпочтительно тимолол, и
(b) покрытие, содержащее полиметилметакрилат (РММА).
В соответствии с конкретными вариантами осуществления устройство для внутриглазной доставки лекарственного средства с замедленным высвобождением содержит:
(a) сердцевину из матрицы, содержащую полиметилметакрилат (РММА), причем с указанным РММА смешано по меньшей мере одно терапевтическое средство, предпочтительно тимолол, и
(b) покрытие, содержащее полиэтилен (РЕ), предпочтительно полиэтилен высокой плотности
(HDPE).
В соответствии с конкретными вариантами осуществления устройство для внутриглазной доставки лекарственного средства с замедленным высвобождением содержит:
(a) сердцевину из матрицы, содержащую полиметилметакрилат (РММА), причем с указанным РММА смешано по меньшей мере одно терапевтическое средство, предпочтительно тимолол, и
(b) покрытие, содержащее сополимер этилена и винилацетата (EVA).
В соответствии с конкретными вариантами осуществления устройство для внутриглазной доставки лекарственного средства с замедленным высвобождением содержит:
(a) сердцевину из матрицы, содержащую полиэтилен (РЕ), предпочтительно полиэтилен высокой плотности (HDPE), причем с указанным РЕ смешано по меньшей мере одно терапевтическое средство, предпочтительно тимолол, и
(b) покрытие, содержащее сополимер этилена и винилацетата (EVA).
В соответствии с конкретными вариантами осуществления устройство для внутриглазной доставки лекарственного средства с замедленным высвобождением содержит:
(a) сердцевину из матрицы, содержащую полиметилметакрилат (РММА), причем к указанному РММА примешано по меньшей мере одно терапевтическое средство, предпочтительно тимолол, и
(b) покрытие, содержащее полипропилен (РР).
В соответствии с конкретными вариантами осуществления устройство для внутриглазной доставки лекарственного средства с замедленным высвобождением содержит:
(a) сердцевину из матрицы, содержащую полиэтилен (РЕ), предпочтительно полиэтилен высокой плотности (HDPE), причем с указанным РЕ смешано по меньшей мере одно терапевтическое средство, предпочтительно тимолол, и
(b) покрытие, содержащее полипропилен (РР).
Размеры устройства для внутриглазной доставки лекарственного средства с замедленным высвобождением по настоящей заявке являются важным параметром, который необходимо принимать во внимания с учетом ограниченного анатомического пространства, которым является глаз. Устройство должно соответствовать борозде глаза. Для устройств большего размера необходимо сложное хирургическое вмешательство как для имплантации, так и удаления; повышенная сложность может привести в результате к осложнениям, более длинным периодам заживления или восстановления и потенциальным побочным эффектам. Таким образом, выражение "соответствующий борозде глаза" при его прочтении в определении устройства в соответствии с настоящим изобретением следует понимать как компонент, который имеет форму и размеры, позволяющие вставить или имплантировать его в борозду глаза, которая имеет универсальные размеры среди популяции людей (диаметр 11 ± 0,37 мм, Davis et al. Cornea, 1991).
Устройство для внутриглазной доставки лекарственного средства с замедленным высвобождением по настоящей заявке имеет кольцеобразную форму с диаметром поперечного сечения, который может варьировать от 0,10 до 0,80 мм. В соответствии с одним вариантом осуществления диаметр поперечного сечения устройства для внутриглазной доставки лекарственного средства с замедленным высвобождением по настоящей заявке варьирует от 0,20 до 050 мм. В соответствии с еще одним вариантом осуществления диаметр поперечного сечения устройства для внутриглазной доставки лекарственного средства с замедленным высвобождением по настоящей заявке варьирует от 0,30 до 0,45 мм. В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления диаметр поперечного сечения устройства для внутриглазной доставки лекарственного средства с замедленным высвобождением по настоящей заявке варьирует от 0,33 до 0,38 мм. Указанная кольцеобразная форма также охватывает кольцеобразные элементы, варьирующие в пределах от 90 до 360° кольца. Предпочтительно указанный кольцеобразный элемент варьирует в пределах от 180 до 360°, более предпочтительно от 300 до 360°, в зависимости от объема, необходимого для содержания терапевтически эффективного количества лекарственного средства или терапевтического соединения.
В соответствии с вариантами осуществления устройство для внутриглазной доставки лекарственного средства с замедленным высвобождением по настоящей заявке имеет кольцеобразную форму с наружным диаметром, составляющим от 5,0 до 15,0 мм, предпочтительно от 10,0 до 15,0 мм, более предпочтительно от 13,0 и 14,0 мм, как, например, приблизительно 13,5 мм (см. фиг. 2).
Таким образом, специалист в настоящей области будет способен предположить, что дозировку и продолжительность терапии можно корректировать посредством изменения угла кольцеобразных элементов окружности. Например, кольцеобразный элемент с углом 90° будет меньше, чем кольцеобразный элемент с углом 300°; таким образом меньший элемент будет содержать меньшую дозу или будет пригодным для более короткой терапии или более низкой дозы. Таким же образом, кольцеобразный элемент с углом 180°, как правило, будет содержать приблизительно половину дозы кольцеобразного элемента с углом 360°.
Длину устройства для внутриглазной доставки лекарственного средства с замедленным высвобождением по настоящей заявке также можно адаптировать для размещения терапевтически эффективного количества лекарственного средства или терапевтического соединения; так, длина устройства для внутриглазной доставки лекарственного средства с замедленным высвобождением по настоящей заявке может варьировать в пределах от 5,0 до 40,0 мм, как, например, от 5,0 до 10 мм, от 5,0 до 14,0 мм, от 5,0 до 20 мм, от 5,0 до 25,0 мм, от 5,0 до 30 мм или от 5,0 до 35 мм. Предпочтительно длину устройства для внутриглазной доставки лекарственного средства с замедленным высвобождением по настоящей заявке рассчитывают на основе приведенного выше внешнего диаметра (см. фиг. 2). В качестве примера, длина приблизительно от 35,0 до 40,0 мм соответствует кольцеобразному элементу приблизительно 350-360°, если устройство имеет наружный диаметр приблизительно 13,5 мм. Кольцеобразный элемент приблизительно 180° (приблизительно половина кольца) в таком случае будет обычно иметь длину от 17,5 мм до 20,0 мм.
В соответствии с вариантами осуществления устройство, которое описано в настоящем документе, имеет длину, составляющую от 5,0 до 50,0 мм, как, например, от 10,0 до 40,0 мм.
Таким образом, специалист в настоящей области техники буде способен предположить, что дозировку и продолжительность терапии можно дополнительно корректировать посредством изменения длины устройства. Таким образом, устройство длиной, например, 10,0 мм может содержать меньшую дозу или может быть пригодным для более короткой терапии или меньшей дозы, чем устройство длиной, например, 14,0 мм. Таким же образом, устройство длиной 7,0 мм будет, как правило, содержать приблизительно половину дозы, чем будет содержать устройство длиной 14,0 мм.
Таким образом, изменение длины или угла кольцеобразного устройства с замедленным высвобождением является легким способом получения устройств с различной дозировкой активного ингредиента без необходимости изготовления новых пресс-форм или без необходимости изменения композиции сердцевины из матрицы.
Кроме того, размеры поперечного сечения сердцевины из полимерной матрицы настоящего устройства для внутриглазной доставки лекарственного средства с замедленным высвобождением также определяют количество терапевтического средства, которое содержит указанное устройство, и, таким образом, также дозировку и продолжительность терапии. Таким образом, сердцевина из полимерной матрицы настоящего устройства для внутриглазной доставки лекарственного средства с замедленным высвобождением по настоящей заявке имеет форму стержня с диаметром поперечного сечения, который может варьировать в пределах от 0,05 до 0,48 мм. В соответствии с еще одним вариантом осуществления диаметр поперечного сечения сердцевины из полимерной матрицы варьирует в пределах от 0,11 до 0,19 мм. В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления диаметр поперечного сечения сердцевины из полимерной матрицы варьирует от 0,13 до 0,18 мм (см. фиг. 1). Максимальное поперечное сечение представляет собой поперечное сечение, которое все еще позволяет разместить устройство в борозде глаза человека, предпочтительно глаза взрослого человека, в то время как минимальное поперечное сечение представляет собой поперечное сечение, которое все еще обеспечивает стабильность устройства и легкость манипуляции.
На фиг. 1 показана схематическая иллюстрация полимерной матрицы устройства для внутриглазной доставки лекарственного средства в соответствии с одним вариантом осуществления настоящей заявки, причем указанная полимерная матрица имеет диаметр поперечного сечения 0,13 мм и указанная полимерная матрица имеет кольцеобразную форму, включая кольцеобразный деформируемый элемент. Указанный кольцеобразный деформируемый элемент характеризуется углом 355°.
Поскольку полимерное покрытие дополнительно регулирует высвобождение терапевтического средства, содержащегося в материале матрице, его размеры также помогают в определении режима дозирования и продолжительности терапии. Таким образом, полимерное покрытие может иметь толщину, варьирующую в пределах от 0,05 до 0,32 мм. В соответствии с еще одним вариантом осуществления полимерное покрытие имеет толщину, варьирующую в пределах от 0,08 до 0,29 мм. В соответствии с другим вариантом осуществления полимерное покрытие имеет толщину, варьирующую в пределах от 0,11 до 0,20 мм. В соответствии с одним вариантом осуществления полимерное покрытие имеет толщину, варьирующую в пределах от 0,13 до 0,18 мм (см. фиг. 2).
В соответствии с другим вариантом осуществления полимерное покрытие представляет собой полимерную мембрану.
В соответствии с одним вариантом осуществления указанное полимерное покрытие представляет собой полимерную мембрану с толщиной, варьирующей в пределах от 0,05 до 0,32 мм, как, например, от
0,05 до 0,20 мм.
В соответствии с одним вариантом осуществления настоящее изобретение относится к устройству внутриглазной доставки лекарственного средства в соответствии с описанными в настоящем документе вариантами осуществления, в котором указанное полимерное покрытие представляет собой полимерную мембрану с толщиной, варьирующей в пределах от 0,12 до 0,32 мм.
Материалы, применяемые в устройстве для внутриглазной доставки лекарственного средства в соответствии с настоящим изобретением, специально подобраны для обеспечения того, чтобы указанное устройство имело форму кольцеобразного деформируемого элемента. Говоря иными словами, кольцеобразный элемент можно выпрямить, прилагая усилие, но он будет возвращаться в свою исходную кольцеобразную форму, когда усилие перестанут прилагать. Важно отметить, поскольку это делает возможным простое введение устройства в глаз, т.е. посредством его временного распрямления, после которого оно возвращается в свою исходную форму и повторяет анатомию борозды глаза после его введения. Конкретные размеры устройства для внутриглазной доставки лекарственного средства с замедленным высвобождением по настоящей заявке обеспечивают простоту его введения в глаз.
Материалы дополнительно подобраны для обеспечения того, чтобы устройство было достаточно тугим или жестким, чтобы позволить имплантацию. Под "жесткостью" или "неэластичностью" в настоящем документе понимают степень, до которой объект является устойчивым к деформации в ответ на прилагаемое усилие.
Конкретнее, материалы подобраны так, чтобы обеспечить модуль Юнга по меньшей мере приблизительно 200 МПа, как, например, по меньшей мере приблизительно 210, 220, 230 или 240 МПа, предпочтительно по меньшей мере приблизительно 250 МПа, еще более предпочтительно по меньшей мере приблизительно 300 МПа, по результатам определения при комнатной температуре (приблизительно 21°С).
Следовательно, в соответствии с вариантами осуществления устройство для внутриглазной доставки лекарственного средства, о котором идет речь в настоящем документе, характеризуется модулем Юнга по меньшей мере приблизительно 200 МПа, как, например, по меньшей мере приблизительно 210, 220, 230 или 240 МПа, предпочтительно по меньшей мере приблизительно 250 МПа, еще более предпочтительно по меньшей мере приблизительно 300 МПа, по результатам определения при комнатной температуре (приблизительно 21°С).
"Модуль Юнга" или "модуль упругости при растяжении" или "модуль упругости" определяют в настоящем документе как меру жесткости объекта.
Также предпочтительно материалы подобраны так, чтобы обеспечивать прочность на разрыв по меньшей мере 5 МПа, предпочтительно по меньшей мере 10 МПа, более предпочтительно по меньшей мере 15 МПа, по результатам измерения при комнатной температуре (приблизительно 21°С).
"Предел прочности на разрыв (UTS)", или "прочность при растягивании (TS)", или "предел прочности", или "прочность на разрыв" представляет собой максимальное напряжение, которое материал или объект могут выдерживать при вытягивании или растягивании перед повреждением или разрывом. Некоторые материалы будут разрываться резко, без пластической деформации, при так называемом хрупком разрушении. Другие, которые являются более эластичными, будут испытывать некоторую пластическую деформацию и возможно образовывать при растягивании шейку перед разрушением.
Также предпочтительно материалы подобраны так, чтобы обеспечивать удлинение при разрыве по меньшей мере на 5% (относительно исходной длины), предпочтительно по меньшей мере на 10% (относительно исходной длины), по результатам определения при комнатной температуре (приблизительно
21°С).
Применяемый в настоящем документе термин "удлинение при разрыве" обозначает соотношение между измененной длинной и исходной длинной после разрыва объекта.
Модуль Юнга, UTS и удлинение при разрыве можно определить путем проведения испытания на растяжение в соответствии со стандартом ISO 527 и записи условного напряжения (усилие на единицу площади) относительно натяжения (соотношение деформации к исходной длине). Соотношение напряжения вдоль оси к натяжению вдоль такой оси на линейном участке кривой растяжения представляет собой модуль Юнга (фиг. 10). Наивысшая точка кривой напряжение-натяжение представляет собой UTS
(фиг. 10).
Как правило, испытание предусматривает растягивание образца при помощи тензометра, таким образом постепенно повышая усилие до разрыва образца. Например, испытание на растяжение можно осуществить при помощи электромеханического тензометра (например, Instron 5566, Эланкур, Франция). Образцы устанавливают между держателями (например, Pneumatic Action grips, Эланкур, Франция) и растягивают со скоростью 5 мм/мин при комнатной температуре (приблизительно 21°С). Модуль Юнга (в МПа) и натяжение при разрыве (%) можно автоматически рассчитать с помощью программного обес
печения Instron software (Bluehill 2, Эланкур, Франция). Для получения модуля Юнга при помощи программного обеспечения рассчитывают угловой коэффициент каждой кривой напряжение-натяжение в участке его упругой деформации (участок упругой деформации каждой кривой можно разграничить вручную путем перемещения курсоров).
Устройство можно вводить непосредственно через прозрачный самозатягивающийся разрез роговицы ( <2,0 мм) между плоскостью радужной оболочки и внутриглазным псевдофакичным хрусталиком или естественным хрусталиком; или вводить с помощью устройства для введения микрообъектов, такого как InjectorRing (r), которое позволяет осуществлять точное введение устройства в область глаза, известную как борозда. Обе процедуры можно осуществлять под местной анестезией и после расширения зрачка. Во время процедуры можно вводить вязкоэластический материал, чтобы помочь скорректировать положение имплантата в борозде при помощи микроманипуляторов. После размещения в правильном положении имплантат может постоянно оставаться в этом положении, его можно заменить на другой имплантат или его можно удалить в ходе второй процедуры.
Применяемый в настоящем документе термин "борозда глаза" относится к анатомическому компоненту глаза, соответствующему пространству, сформированному задней поверхностью радужной оболочки и внутренней и немного передней проекцией наиболее передних цилиарных отростков (Smith S.G., et al.; J. Cataract Refract. Surg. 13:543, 1987) (см. фиг. 7).
Использование борозды глаза в качестве места введения устройства для внутриглазной доставки лекарственного средства с замедленным высвобождением по настоящей заявке является особенно преимущественным, поскольку оно устраняет риск инициации фиброзных процессов у пациента, минимизируя, таким образом, отклонение устройства и обеспечивая возможность удаления и/или замены устройства спустя определенный период времени.
В соответствии с конкретными вариантами осуществления устройство для внутриглазной доставки лекарственного средства с замедленным высвобождением по настоящей заявке содержит свободный кончик или выступ для облегчения манипуляции с ним при введении или удалении указанного устройства. Указанный свободный кончик или выступ позволяет пользователю захватить его при помощи, например, устройства для введения микрообъектов или микропинцета, для облегчения введения в глаз или удаления из глаза. Предпочтительно указанный свободный кончик или выступ имеет длину по меньшей мере 1,0 мм. На фиг. 2 показана схематическая иллюстрация устройства для доставки лекарственного средства, содержащего указанный свободный кончик в соответствии с одним вариантом осуществления настоящей заявки.
Поскольку устройства для внутриглазной доставки лекарственного средства с замедленным высвобождением по настоящей заявке сформированы из материалов, которые являются нерастворимыми и инертными во внутриглазных жидкостях и не абсорбируются или разрушаются тканями глаза, то они сохраняют свою форму и целостность в течение курса необходимой терапии, выполняя роль резервуара для лекарственного средства для непрерывного введения лекарственного средства в глаз и окружающие ткани со скоростью, которая не зависит от растворения или эрозии материала. Таким образом, устройство для внутриглазной доставки лекарственного средства с замедленным высвобождением по настоящей заявке может обеспечивать полный офтальмологический режим дозирования в течение продолжительного периода времени, который при необходимости может составлять недели, месяцы или даже годы. Предпочтительно устройство для внутриглазной доставки лекарственного средства с замедленным высвобождением по настоящей заявке обеспечивает полный офтальмологический режим дозирования на протяжении периода, варьирующем в пределах от одного до двух лет, с целью уменьшения или ограничения дискомфорта для пациента, насколько это возможно. Более предпочтительно устройство для внутриглазной доставки лекарственного средства с замедленным высвобождением по настоящей заявке обеспечивает полный офтальмологический режим дозирования на протяжении периода до пяти лет.
Устройство для внутриглазной доставки лекарственного средства с замедленным высвобождением по настоящей заявке по окончании требуемой терапевтической программы затем можно удалить из его внутриглазного расположения в борозде глаза. Зависимая от времени доставка по меньшей мере одного терапевтического средства в глаз с помощью устройства для внутриглазной доставки лекарственного средства с замедленным высвобождением по настоящей заявке делает возможным максимальное повышение фармакологических и физиологических эффектов лечения.
Поскольку для устройства для внутриглазной доставки лекарственного средства с замедленным высвобождением по настоящей заявке необходимо вмешательство только для инициирования и окончания терапии (т.е. удаления устройства), то проблемы с соблюдением пациентом режима лечения в целом исключаются.
Устройство в соответствии с настоящей заявкой содержит по меньшей мере одно терапевтическое средство, выбранное из группы, состоящей из антибиотиков, антибактериальных средств, противовирусных средств, простагландиновых аналогов, противоглаукомных средств, противоаллергических средств, противовоспалительных средств, антиангиогенных средств, модифицирующих иммунную систему средств, противоопухолевых средств, средств на основе антисмысловых нуклеиновых кислот, противогрибковых средств, миотических и антихолинэстеразных средств, мидриатических средств, средств
модуляторов дифференцировки, адреномиметических средств, болеутоляющих средств, сосудосуживающих средств, сосудорасширяющих средств, противоотечных средств, средств, препятствующих транспорту/подвижности клеток, полипептидов и белковых средств, стероидных средств, ингибирующих карбоангидразу средств, поликатионов, полианионов и смазывающих средств.
Терапевтические средства и лекарственные средства, которые можно доставлять посредством устройства для внутриглазной доставки лекарственного средства с замедленным высвобождением по настоящей заявке, включают, например: антибиотики, такие как фумагиллиновые аналоги, миноциклин, фторхинолон, цефалоспориновые антибиотики, гербимикон А, тетрациклин, хлортетрациклин, бацитра-цин, неомицин, полимиксин, грамицидин, окситетрациклин, хлорамфеникол, гентамицин и эритромицин; антибактериальные средства, такие как сульфонамиды, сульфацетамид, сульфаметизол, сульфокса-зол, нитрофуразон и пропионат натрия; противовирусные средства, такие как идоксуридин, фамвир, три-натрия фосфоноформат, трифторотимидин, ацикловир, ганцикловир, DDI и AZT, ингибиторы протеазы и интегразы; простагландиновые аналоги, такие как латанопрост, травопрост, унопростон и биматопрост; противоглаукомные средства, такие как бета-блокаторы (тимолол, бетаксолол, атенолол), простагланди-новые аналоги, гипотензивные липиды и ингибитор карбоангидразы; противоаллергические средства, такие как антазолин, метапирилин, хлорфенирамин, пириламин и профенпридамин; противовоспалительные средства, такие как гидрокортизон, лефлуномид, дексаметазона фосфат, флуоцинолон ацетонид, медризон, метилпреднизолон, преднизолона фосфат, преднизолона ацетат, фторметолон, бетаметазон, триамцинолон ацетонид, стероиды надпочечников и их синтетические аналоги и манноза-6-фосфат; ан-тиангиогенные средства, включая средства, которые могу быть потенциальными средствами против хо-роидальной неоваскуляризации, такие как 2-метоксиэстрадиол и его аналоги (например, 2-пропинил-эстрадиол, 2-пропенил-эстрадиол, 2-этокси-6-оксим-эстрадиол, 2-гидроксиэстрон, 4-метоксиэстрадиол), антагонисты VEGF, такие как антитела к VEGF (такие как бевацизумаб, ранибизумаб, афлиберцепт) и антисмысловая нуклеиновая кислота для VEGF, ангиостатические стероиды (например, анекортав-ацетат и его аналоги, 17-этинилэстрадиол, норэтинодрел, медроксипрогестерон, местранол, андрогены с ангио-статической активностью, такие как этистерон); модифицирующие иммунную систему средства, такие как циклоспорин А, програф (такролимус), макролидные иммунодепрессанты, мофетила микофенолат, рапамицин и мурамилдипептид, и вакцины; противоопухолевые средства, такие как 5-фторурацил, комплексы платины с координационными связями, такие как цисплатин и карбоплатин, адриамицин, антиметаболиты, такие как метотрексат, антрациклиновые антибиотики; средства на основе антисмысловых нуклеиновых кислот, такие как фомивирсен; противогрибковые средства, такие как флуконазол, амфоте-рицин В, липосомальный амфотерицин В, вориконазол, противогрибковые средства на основе имидазо-ла, триазоловые противогрибковые средства, эхинокандин-подобные липопептидные антибиотики; мио-тические и антихолинэстеразные средства, такие как пилокарпин, салициловокислый эзерин, карбахол, диизопропилфторфосфат, фосфолин-йодид и демекарий-бромид; мидриатические средства, такие как атропина сульфат, циклопентан, гоматропин, скополамин, тропикамид, эукатропин и гидроксиамфета-мин; средства-модуляторы дифференцировки; адреномиметические средства, такие как эпинефрин; анестетические средства, такие как лидокаин и бензодиазепам; сосудосуживающие средства, такие как псевдоэфедрин и фенилэфрин; сосудосуживающие средства, такие как толазолин, никотиновая кислота, никотиниловый спирт и нилидрин; антигистамины, такие как нафазолин, фенилэфрин, тетрагидрозолин и эксиметазолин; полипептиды и белковые средства, такие как ангиостатин, эндостатин, ингибиторы матриксной металлопротеиназы, тромбоцитарный фактор 4, интерферон гамма, инсулин, гормоны роста, инсулиноподобный фактор роста, белки теплового шока, гуманизированное mAb к рецептору IL-2 (дак-лизумаб), этанерцепт, моно- и поликлональные антитела, цитокины, антитело к цитокинам; стероидные средства, такие как триамцинолон, дексаметазон, клобетазол, бетаметазон и галометазон; средства, препятствующие транспорту/подвижности клеток, такие как колхицин, винкристин, цитохалазин В; ингиби-рующие карбоангидразу средства, такие как ацетазоламид, бринзоламид, дорзоламид и метазоламид; поликатионы и полианионы, такие как сурамин и протамин; и смазывающие средства.
Этот перечень терапевтических средств является иллюстративным, и не является исчерпывающим, поскольку специалисту в настоящей области техники поймет, что любое лекарственное средство, которое можно использовать для лечения посредством внутриглазного введения, можно применять при помощи внутриглазного устройства в соответствии с настоящим изобретением.
В дополнение к этому, устройство для внутриглазной доставки лекарственного средства по настоящей заявке может дополнительно содержать один или несколько фармацевтически приемлемых носителей или вспомогательных средств.
Применяемый в настоящем документе термин "фармацевтически приемлемый носитель" или "фармацевтически приемлемое вспомогательное средство" означает любой материал или вещество, с которым терапевтическое средство может быть смешано в состав. Подходящие фармакологические носители для применения в указанных фармакологических композициях и получения составов с ними хорошо известны специалистам в настоящей области техники. Не существует конкретных ограничений для их выбора в рамках настоящей заявки. Подходящие фармацевтические носители включают таки добавки, как увлажняющие средства, диспергирующие средства, клейкие средства, связующие вещества, эмульги
рующие средства или поверхностно-активные вещества, загустители, комплексообразующие средства, гелеобразующие средства, растворители, средства для покрытия, антибактериальные и противогрибковые средства (например, фенол, сорбиновая кислота, хлорбутанол), изотонические средства (такие как сахара или хлористый натрий) и т.п., при условии что они соответствуют фармацевтической практике, т.е. носители и добавки, которые не наносят необратимый вред млекопитающим.
В составе может быть смешано по меньшей мере одно терапевтическое средство с тем, чтобы оказывать дополнительное воздействие на скорость высвобождения из устройства для внутриглазной доставки лекарственного средства с замедленным высвобождением. Например, по меньшей мере одно терапевтическое средство может быть микроинкапсулированным (покрыто материалом, который задерживает диспергирование терапевтического средства), находиться в комплексе с ионообменной смолой или быть окруженным пористой матрицей. При применении более одного терапевтического средства каждое средство может быть отдельно смешано в состав так, чтобы каждое из указанных средств проявляло различные скорости высвобождения из устройства для внутриглазной доставки лекарственного средства с замедленным высвобождением (Tomaro-Duchesneau, С., et al. J. Pharmaceutics, 2013, Article I.D. 103527, 19 pages; Srikanth, M.V. et al. J. Sci. Res. 2(3), 597-611; Gruber, M.F., et al.; J. Coll. Interf. Sci., 395 (2013) 5863).
Конкретный вариант осуществления из настоящей заявки также охватывает устройство в соответствии с описанными в настоящем документе вариантами осуществления, причем по меньшей мере одно терапевтическое средство выбирают из группы, состоящей из простагландиновых аналогов, противо-глаукомных средств, противовоспалительных средств, антиангиогенных средств, модифицирующих иммунную систему средств.
В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления по меньшей мере одно терапевтическое средство выбрано из группы, состоящей из бевацизумаба, ранибизумаба, афлибрацепта, тимолола, латанопроста дорзоламида, триамцинолона, дексаметазона или циклоспорина. В конкретном предпочтительном варианте осуществления по меньшей мере одно терапевтическое средство представляет собой тимолол.
Другой аспект настоящей заявки относится к терапевтическому средству для применения при лечении глазных заболеваний, причем указанное терапевтическое средство вводят в устройстве для внутриглазной доставки лекарственного средства с замедленным высвобождением в соответствии с описанными в настоящем документе вариантами осуществления и указанное устройство для внутриглазной доставки лекарственного средства с замедленным высвобождением вводят в борозду глаза.
Другой аспект настоящей заявки относится к терапевтическому средству, выбранному из группы, состоящей из бевацизумаба, ранибизумаба, афлиберцепта, тимолола, латанопроста, дорзоламида, триам-цинолона, дексаметазона или циклоспорина для применения при лечении глазных заболеваний, причем указанное терапевтическое средство вводят в устройстве для внутриглазной доставки лекарственного средства с замедленным высвобождением в соответствии с описанными в настоящем документе вариантами осуществления и указанное устройство для внутриглазной доставки лекарственного средства с замедленным высвобождением вводят в борозду глаза.
Другой аспект настоящей заявки относится к терапевтическому средству, выбранному из группы, состоящей из бевацизумаба, ранибизумаба, тимолола, латанопроста или циклоспорина для применения при лечении глазных заболеваний, причем указанное терапевтическое средство вводят в устройстве для внутриглазной доставки лекарственного средства с замедленным высвобождением в соответствии с описанными в настоящем документе вариантами осуществления и указанное устройство для внутриглазной доставки лекарственного средства с замедленным высвобождением вводят в борозду глаза.
Применяемый в настоящем документе термин "глазное заболевание" относится к любому состоянию, которое влияет на глаз или одну из частей или участков глаза или затрагивает их. В общих чертах, глаз включает глазное яблоко и ткани и жидкости, которые составляют глазное яблоко, окологлазничные мышцы (такие как косые и прямые мышцы) и часть зрительного нерва, которая находится в пределах глазного яблока или рядом с ним.
Заболевание передней части глаза представляет собой любое состояние, которое влияет на переднюю (т.е. переднюю сторону глаза) область или участок глаза или которое затрагивает их, как, например, окологлазную мышцу, глазное веко или ткань глазного яблока или жидкость, которая расположена перед задней стенкой капсулы хрусталика или ресничных мышц. Таким образом, заболевание передней части глаза преимущественно влияет на конъюнктиву, роговицу, переднюю камеру, радужную оболочку, хрусталик или капсулу хрусталика и кровеносные сосуды и нерв, которые васкулизируют или иннервируют переднюю область или участок глаза, или затрагивают их. Примеры заболеваний передней части глаза, которые можно лечить при помощи устройства для внутриглазной доставки лекарственного средства с замедленным высвобождением по настоящей заявке, включают афакию, псевдофакию, астигматизм, блефароспазм, катаракту, коньюнктивальные заболевания, конъюнктивит, заболевания роговицы, язву роговицы, синдромы сухого глаза, заболевания века, заболевания слезного аппарата, непроходимость слезоотводящих путей, миопию, пресбиопию, заболевания зрачка, нарушения рефракции и страбизм. Глаукому также можно рассматривать как заболевание передней части глаза, поскольку клинической
целью лечения глаукомы может быть уменьшение гипертензии, вызванное избытком водной жидкости в передней камере глаза (т.е. уменьшение внутриглазного давления).
Заболевание задней части глаза представляет собой состояние, которое преимущественно влияет на заднюю область или участок глаза, такой как хориоид или склера (в положении позади плоскости, которая проходит через заднюю стенку капсулы хрусталика), стекловидное тело, камера стекловидного тела, сетчатка, зрительный нерв (т.е. диск зрительного нерва) и кровеносные сосуды и нервы, которые васку-лизируют или иннервируют заднюю область или участок глаза, или затрагивает их. Примеры заболеваний задней части глаза, которые можно лечить при помощи устройства для внутриглазной доставки лекарственного средства с замедленным высвобождением по настоящей заявке, включают острую маку-лярную нейроретинопатию, болезнь Бехчета, хороидальную неоваскуляризацию, диабетический увеит, гистоплазмоз, такие инфекции, как инфекции, вызванные грибами или вирусами, макулярную дегенерацию, такую как, острая макулярная дегенерация, неэкссудативная возрастная макулярная дегенерация и экссудативная возрастная макулярная дегенерация, отечность, такую как макулярная отечность, кистоз-ная макулярная отечность и диабетическая макулярная отечность, многоочаговый хориоидит, травму глаза, которая затрагивает участок задней части или локализации глаза, глазные опухоли, заболевания сетчатки, такие как окклюзия центральной вены сетчатки, диабетическая ретинопатия (включая проли-феративную диабетическую ретинопатию), пролиферативная витреоретинопатия (PVR), окклюзия артерии сетчатки, отслоение сетчатки, увеальное заболевание сетчатки, симпатическую офтальмию, синдром Фогта-Коянаги-Харада (VKH), увеальную диффузию, состояние задней части глаза, вызванное лазерным лечением глаза или на которое влияет подобное лечение, состояния задней части глаза, вызванные фотодинамической терапией или на которые влияет подобная терапия, фотокоагуляцию, радиационную ретинопатию, нарушения эпиретинальной мембраны, окклюзию веток вены сетчатки, переднюю ишемиче-скую оптическую нейропатию, неретинопатическую диабетическую дисфункцию сетчатки, пигментный ретинит и глаукому. Глаукому можно рассматривать как состояние задней части глаза, поскольку терапевтической целью является предупреждение потери или уменьшение проявления утраты зрения в связи с повреждением или потерей клеток сетчатки или клеток зрительного нерва (т.е. нейропротекция).
Применяемые в настоящем документе термины "лечить", "осуществлять лечение" или "лечение" относятся к уменьшению, разрешению или предупреждению глазного заболевания, болезни или состояния или стимуляции заживления поврежденной или травмированной ткани глаза. Лечение обычно является эффективным в отношении уменьшения по меньшей мере одного симптома глазного заболевания, болезни или состояния.
Применяемый в настоящем документе термин "терапевтически эффективное количество" относится к уровню или количеству средства, необходимого для лечения глазного заболевания или уменьшения или предупреждения повреждения или травмирования глаза, не вызывая значительные отрицательные или вредные побочные эффекты для глаза или участка глаза. На основании вышеизложенного, терапевтически эффективное количество терапевтического средства является количеством, которое является эффективным для уменьшения по меньшей мере одного симптома глазного заболевания, состояния или болезни.
Третий аспект настоящей заявки относится к способу лечения глазных заболеваний, предусматривающий введение терапевтически эффективного количества соединения для применения при лечении глазных заболеваний, причем указанное соединение вводят в устройстве для внутриглазной доставки лекарственного средства с замедленным высвобождением в соответствии с описанными в настоящем документе вариантами осуществления и указанное устройство для внутриглазной доставки лекарственного средства с замедленным высвобождением вводят в борозду глаза, в результате чего осуществляют лечение глазного заболевания.
В соответствии с вариантом осуществления способ лечения глазных заболеваний предусматривает введение терапевтически эффективного количества соединения, выбранного из группы, состоящей из бевацизумаба, ранибизумаба, афлиберцепта, тимолола, латанопроста, дорзоламида, триамцинолона, дек-саметазона или циклоспорина, причем указанное соединение вводят в устройстве для внутриглазной доставки лекарственного средства с замедленным высвобождением в соответствии с описанными в настоящем документе вариантами осуществления и указанное устройство для внутриглазной доставки лекарственного средства с замедленным высвобождением вводят в борозду глаза, в результате чего осуществляют лечение глазного заболевания.
В соответствии с вариантом осуществления способ лечения глазных заболеваний предусматривает введение терапевтически эффективного количества бевацизумаба, причем указанное соединение вводят в устройстве для внутриглазной доставки лекарственного средства с замедленным высвобождением в соответствии с описанными в настоящем документе вариантами осуществления и указанное устройство для внутриглазной доставки лекарственного средства с замедленным высвобождением вводят в борозду глаза, в результате чего осуществляют лечение глазного заболевания.
В соответствии с вариантом осуществления способ лечения глазных заболеваний предусматривает введение терапевтически эффективного количества ранибизумаба, причем указанное соединение вводят в устройстве для внутриглазной доставки лекарственного средства с замедленным высвобождением в
соответствии с описанными в настоящем документе вариантами осуществления и указанное устройство для внутриглазной доставки лекарственного средства с замедленным высвобождением вводят в борозду глаза, в результате чего осуществляют лечение глазного заболевания.
В соответствии с вариантом осуществления способ лечения глазных заболеваний предусматривает введение терапевтически эффективного количества афлиберцепта, причем указанное соединение вводят в устройстве для внутриглазной доставки лекарственного средства с замедленным высвобождением в соответствии с описанными в настоящем документе вариантами осуществления и указанное устройство для внутриглазной доставки лекарственного средства с замедленным высвобождением вводят в борозду глаза, в результате чего осуществляют лечение глазного заболевания.
В соответствии с одним вариантом осуществления способ лечения глазных заболеваний предусматривает введение терапевтически эффективного количества тимолола, причем указанное соединение вводят в устройстве для внутриглазной доставки лекарственного средства с замедленным высвобождением в соответствии с описанными в настоящем документе вариантами осуществления и указанное устройство для внутриглазной доставки лекарственного средства с замедленным высвобождением вводят в борозду глаза, в результате чего осуществляют лечение глазного заболевания.
В соответствии с одним вариантом осуществления способ лечения глазных заболеваний предусматривает введение терапевтически эффективного количества латанопроста, причем указанное соединение вводят в устройстве для внутриглазной доставки лекарственного средства с замедленным высвобождением в соответствии с описанными в настоящем документе вариантами осуществления и указанное устройство для внутриглазной доставки лекарственного средства с замедленным высвобождением вводят в борозду глаза, в результате чего осуществляют лечение глазного заболевания.
В соответствии с одним вариантом осуществления способ лечения глазных заболеваний предусматривает введение терапевтически эффективного количества дорзоламида, причем указанное соединение вводят в устройстве для внутриглазной доставки лекарственного средства с замедленным высвобождением в соответствии с описанными в настоящем документе вариантами осуществления и указанное устройство для внутриглазной доставки лекарственного средства с замедленным высвобождением вводят в борозду глаза, в результате чего осуществляют лечение глазного заболевания.
В соответствии с одним вариантом осуществления способ лечения глазных заболеваний предусматривает введение терапевтически эффективного количества триамцинолона, причем указанное соединение вводят в устройстве для внутриглазной доставки лекарственного средства с замедленным высвобождением в соответствии с описанными в настоящем документе вариантами осуществления и указанное устройство для внутриглазной доставки лекарственного средства с замедленным высвобождением вводят в борозду глаза, в результате чего осуществляют лечение глазного заболевания.
В соответствии с одним вариантом осуществления способ лечения глазных заболеваний предусматривает введение терапевтически эффективного количества дексаметазона, причем указанное соединение вводят в устройстве для внутриглазной доставки лекарственного средства с замедленным высвобождением в соответствии с описанными в настоящем документе вариантами осуществления и указанное устройство для внутриглазной доставки лекарственного средства с замедленным высвобождением вводят в борозду глаза, в результате чего осуществляют лечение глазного заболевания.
В соответствии с одним вариантом осуществления способ лечения глазных заболеваний предусматривает введение терапевтически эффективного количества циклоспорина, причем указанное соединение вводят в устройстве для внутриглазной доставки лекарственного средства с замедленным высвобождением в соответствии с описанными в настоящем документе вариантами осуществления и указанное устройство для внутриглазной доставки лекарственного средства с замедленным высвобождением вводят в борозду глаза, в результате чего осуществляют лечение глазного заболевания.
Описанные в настоящем документе устройства для внутриглазной доставки лекарственного средства с замедленным высвобождением можно изготовить с помощью формования или резки лазером.
Четвертый аспект настоящей заявки относится к способу получения устройства для внутриглазной доставки лекарственного средства с замедленным высвобождением в соответствии с первым аспектом настоящей заявки, предусматривающему
смешивание по меньшей мере одного терапевтического средства с нерастворимым и инертным полимером;
формование и/или экструзию указанной смеси с образованием сердцевины из полимерной матрицы
обеспечение полученной в результате сердцевины из полимерной матрицы полимерным покрытием.
Для получения однородной смеси по меньшей мере одно терапевтическое средство можно смешать с нерастворимым или инертным полимером. Стадию смешивания можно осуществлять при помощи лопатки или других подходящих для смешивания инструментов. В качестве альтернативы стадию смешивания можно осуществлять при помощи смешивателя.
В соответствии с конкретным вариантом осуществления по настоящей заявке смесь нерастворимого и инертного полимера по меньшей мере с одним терапевтическим средством помещают в пресс-форму и
указанную пресс-форму нагревают с получением сердцевины из полимерной матрицы.
В соответствии с одним вариантом осуществления указанное нагревание пресс-формы осуществляют при температуре, варьирующей в пределах от 50 до 150°С, предпочтительно нагревание пресс-формы осуществляют при температуре, варьирующей в пределах от 80 до 120°С.
В соответствии с другим вариантом осуществления указанную пресс-форму нагревают в течение периода, варьирующего в пределах от 0,5 до 50 мин, предпочтительно указанную пресс-форму нагревают в течение периода, варьирующего в пределах от 1 до 40 мин, более предпочтительно указанную пресс-форму нагревают в течение периода, варьирующего в пределах от 2 до 30 мин.
В соответствии с другим вариантом осуществления указанное нагревание пресс-формы осуществляют при температуре, варьирующей в пределах от 80 до 120°С, в течение периода, варьирующего в пределах от 2 до 30 мин.
В качестве альтернативы, когда смесь нерастворимого и инертного полимера по меньшей мере с одним терапевтическим средством помещают в пресс-форму, а указанную пресс-форму нагревают, к пресс-форме также можно прикладывать давление для получения сердцевины из полимерной матрицы. В соответствии с конкретным вариантом осуществления по настоящей заявке смесь нерастворимого и инертного полимера по меньшей мере с одним терапевтическим средством помещают в пресс-форму и указанную форму нагревают под давлением с получением сердцевины из полимерной матрицы.
В соответствии с одним вариантом осуществления указанное нагревание пресс-формы под давлением осуществляют при температуре, варьирующей в пределах от 50 до 150°С, предпочтительно нагревание пресс-формы осуществляют при температуре, варьирующей в пределах от 80 до 120°С.
В соответствии с другим вариантом осуществления указанную пресс-форму нагревают под давлением в течение периода, варьирующего в пределах от 0,5 до 50 мин, предпочтительно указанную пресс-форму нагревают под давлением в течение периода, варьирующего в пределах от 1 до 40 мин, более предпочтительно указанную пресс-форму нагревают под давлением в течение периода, варьирующего в пределах от 2 до 30 мин.
В соответствии с другим вариантом осуществления указанную пресс-форму нагревают под давлением при давлении, варьирующем в пределах от 2,5 до 10 N, предпочтительно указанную пресс-форму нагревают под давлением при давлении, варьирующем в пределах от 3,5 до 9 N, более предпочтительно указанную пресс-форму нагревают под давлением при давлении, варьирующем в пределах от 5 до 7,5 N.
В соответствии с другим вариантом осуществления указанное нагревание пресс-формы под давлением осуществляют при температуре, варьирующей в пределах от 80 до 120°С, в течение периода, варьирующем в пределах от 2 до 30 мин, и при давлении, варьирующем в пределах от 5 до 7,5 N.
В соответствии с одним вариантом осуществления по настоящей заявке способ получения устройства для внутриглазной доставки лекарственного средства с замедленным высвобождением по первому аспекту согласно настоящей заявке предусматривает
смешивание по меньшей мере одного терапевтического средства с нерастворимым и инертным полимером;
формование указанной смеси с получением сердцевины из полимерной матрицы и обеспечение полученной в результате сердцевины из полимерной матрицы полимерным покрытием.
В соответствии с другим конкретным вариантом осуществления смесь нерастворимого и инертного полимера и по меньшей мере одного терапевтического средства экструдируют с получением сердцевины из полимерной матрицы.
Способы экструзии включают как способы экструзии (т.е. способ, предусматривающий, что полимерный материал расплавляют и формуют в непрерывный профиль), так и способы совместной экструзии (совместная экструзия представляет собой одновременную экструзию множественных слоев материала).
В соответствии с другим конкретным вариантом осуществления смесь нерастворимого и инертного полимера по меньшей мере с одним терапевтическим средством совместно экструдируют с получением сердцевины из полимерной матрицы.
При применении способов экструзии/совместной экструзии полимер и по меньшей мере одно терапевтическое средство можно выбрать такими, чтобы они были устойчивыми при температурах, необходимых для изготовления, обычно по меньшей мере приблизительно 85°С. В способах экструзии/совместной экструзии применяют температуры от приблизительно 50 до приблизительно 170°С, более предпочтительно от приблизительно 65 до приблизительно 130°С. Сердцевину из полимерной матрицы можно получить путем сначала доведения температуры экструдера до приблизительно 60 - приблизительно 150°С для смешивания лекарственного средства/полимера, например приблизительно 120°С, в течение периода времени приблизительно 0-1 ч, 0-30 или 5-15 мин. Например, период времени может составлять приблизительно 10 мин, предпочтительно приблизительно 0-5 мин. Предпочтительно смесь нерастворимого и инертного полимера по меньшей мере с одним терапевтическим средством экструди-руют или совместно экструдируют при температуре от приблизительно 50 до приблизительно 170°С, например приблизительно 120°С, для формирования полимерных листов с толщиной по меньшей мере
130 мкм.
Полученные в результате полимерные листы можно затем поместить в пресс-форму и нагреть с получением сердцевины из полимерной матрицы. В соответствии с конкретным вариантом осуществления по настоящей заявке полимерный лист с толщиной по меньшей мере 130 мкм помещают в пресс-форму и указанную пресс-форму нагревают с получением сердцевины из полимерной матрицы.
В соответствии с одним вариантом осуществления указанное нагревание пресс-формы осуществляют при температуре, варьирующей в пределах от 50 до 150°С, предпочтительно нагревание пресс-формы осуществляют при температуре, варьирующей в пределах от 80 до 120°С.
В соответствии с другим вариантом осуществления указанную пресс-форму нагревают в течение периода, варьирующего в пределах от 0,5 до 50 мин, предпочтительно указанную пресс-форму нагревают в течение периода, варьирующего в пределах от 1 до 40 мин, более предпочтительно указанную пресс-форму нагревают в течение периода, варьирующего в пределах от 2 до 30 мин.
В соответствии с другим вариантом осуществления указанное нагревание пресс-формы осуществляют при температуре, варьирующей в пределах от 80 до 120°С, в течение периода, варьирующего в пределах от 2 до 30 мин.
В качестве альтернативы, когда полимерный лист с толщиной по меньшей мере 130 мкм помещают в пресс-форму и указанную пресс-форму нагревают, к пресс-форме также можно прикладывать давление для получения сердцевины из полимерной матрицы. В соответствии с конкретным вариантом осуществления по настоящей заявке полимерный лист с толщиной по меньшей мере 130 мкм помещают в пресс-форму и указанную пресс-форму нагревают под давлением с получением сердцевины из полимерной матрицы.
В соответствии с одним вариантом осуществления указанное нагревание пресс-формы под давлением осуществляют при температуре, варьирующей в пределах от 50 до 150°С, предпочтительно нагревание пресс-формы осуществляют при температуре, варьирующей в пределах от 80 до 120°С.
В соответствии с другим вариантом осуществления указанную пресс-форму нагревают под давлением в течение периода, варьирующего в пределах от 0,5 до 50 мин, предпочтительно указанную пресс-форму нагревают под давлением в течение периода, варьирующего в пределах от 1 до 40 мин, более предпочтительно указанную пресс-форму нагревают под давлением в течение периода, варьирующего в пределах от 2 до 30 мин.
В соответствии с другим вариантом осуществления указанную пресс-форму нагревают под давлением при давлении, варьирующем в пределах от 2,5 до 10 N, предпочтительно указанную пресс-форму нагревают под давлением при давлении, варьирующем в пределах от 3,5 до 9 N, более предпочтительно указанную пресс-форму нагревают под давлением при давлении, варьирующем в пределах от 5 до 7,5 N.
В соответствии с другим вариантом осуществления указанное нагревание пресс-формы под давлением осуществляют при температуре, варьирующей в пределах от 80 до 120°С, в течение периода, варьирующем в пределах от 2 до 30 мин, и при давлении, варьирующем в пределах от 5 до 7,5 N.
В соответствии с одним вариантом осуществления по настоящей заявке способ получения устройства для внутриглазной доставки лекарственного средства с замедленным высвобождением по первому аспекту согласно настоящей заявке предусматривает
смешивание по меньшей мере одного терапевтического средства с нерастворимым и инертным полимером;
экструзию и формование указанной смеси с получением сердцевины из полимерной матрицы и обеспечение полученной в результате сердцевины из полимерной матрицы полимерным покрытием.
В соответствии с конкретным вариантом осуществления по настоящей заявке стадию обеспечения полученной в результате сердцевины из полимерной матрицы полимерным покрытием осуществляют путем нанесения полимерной мембраны на указанную полученную в результате сердцевину из полимерной матрицы в пресс-форме и нагревания указанной пресс-формы.
В соответствии с одним вариантом осуществления указанное нагревание пресс-формы осуществляют при температуре, варьирующей в пределах от 50 до 170°С, предпочтительно нагревание пресс-формы осуществляют при температуре, варьирующей в пределах от 80 до 120°С.
В соответствии с другим вариантом осуществления указанную пресс-форму нагревают в течение периода, варьирующего в пределах от 0,5 до 50 мин, предпочтительно указанную пресс-форму нагревают в течение периода, варьирующего в пределах от 1 до 40 мин, более предпочтительно указанную пресс-форму нагревают в течение периода, варьирующего в пределах от 2 до 30 мин.
В соответствии с другим вариантом осуществления указанное нагревание пресс-формы осуществляют при температуре, варьирующей в пределах от 80 до 120°С, в течение периода, варьирующего в пределах от 2 до 30 мин.
В качестве альтернативы, когда сердцевину из полимерной матрицы и полимерную мембрану помещают в пресс-форму и указанную пресс-форму нагревают, к пресс-форме также можно прикладывать давление. В соответствии с конкретным вариантом осуществления по настоящей заявке стадию обеспечения полученной в результате сердцевины из полимерной матрицы полимерным покрытием осуществ
ляют путем нанесения полимерной мембраны на указанную полученную в результате сердцевину из полимерной матрицы в пресс-форме, а указанную пресс-форму нагревают под давлением.
В соответствии с одним вариантом осуществления указанное нагревание пресс-формы под давлением осуществляют при температуре, варьирующей в пределах от 50 до 150°С, предпочтительно нагревание пресс-формы осуществляют при температуре, варьирующей в пределах от 80 до 120°С.
В соответствии с другим вариантом осуществления указанную пресс-форму нагревают под давлением в течение периода, варьирующего в пределах от 0,5 до 50 мин, предпочтительно указанную пресс-форму нагревают под давлением в течение периода, варьирующего в пределах от 1 до 40 мин, более предпочтительно указанную пресс-форму нагревают под давлением в течение периода, варьирующего в пределах от 2 до 30 мин.
В соответствии с другим вариантом осуществления указанную пресс-форму нагревают под давлением при давлении, варьирующем в пределах от 2,5 до 10 N, предпочтительно указанную пресс-форму нагревают под давлением при давлении, варьирующем в пределах от 3,5 до 9 Н, более предпочтительно указанную пресс-форму нагревают под давлением при давлении, варьирующем в пределах от 5 до 7,5 N.
В соответствии с другим вариантом осуществления указанное нагревание пресс-формы под давлением осуществляют при температуре, варьирующей в пределах от 80 до 120°С, в течение периода, варьирующем в пределах от 2 до 30 мин, и при давлении, варьирующем в пределах от 5 до 7,5 N.
В соответствии с другим конкретным вариантом осуществления по настоящей заявке стадию обеспечения полученной в результате сердцевины из полимерной матрицы полимерным покрытием осуществляют путем экструдирования указанной полученной в результате сердцевины из полимерной матрицы с полимерной мембраной.
Способы экструзии предусматривают температуры от приблизительно 25 до приблизительно 180°С, более предпочтительно от приблизительно 50 до приблизительно 170°С. Устройство для внутриглазной доставки лекарственного средства с замедленным высвобождением можно получить посредством доведения температуры до приблизительно 60 - приблизительно 150°С при смешивании, например приблизительно 130°С, в течение периода времени приблизительно 0-1 ч, 0-30 или 5-15 мин. Например, период времени может составлять приблизительно 10 мин, предпочтительно приблизительно 0-5 мин. Устройство для внутриглазной доставки лекарственного средства с замедленным высвобождением затем экстру-дируют при температуре от приблизительно 50 до приблизительно 170°С, такой как приблизительно
75°С.
В соответствии с другими вариантами осуществления сердцевину из полимерной матрицы можно покрыть несколькими полимерными покрытиями. Указанные несколько полимерных покрытий можно наносить при помощи различных методик. Например, первое полимерное покрытие можно наносить посредством покрытия сердцевины из полимерной матрицы полимерной мембраной в пресс-форме и нагревания указанной пресс-формы, а второе покрытие можно наносить посредством экструзии полученного в результате композита сердцевина из полимерной матрицы-полимерное покрытие с полимерной мембраной.
Такие способы можно эффективно применять для изготовления устройств для внутриглазной доставки лекарственного средства с замедленным высвобождением с широким спектром лекарственных составов, которые могут быть подобраны для контроля профиля скорости высвобождения и различных других свойств терапевтического средства или средств, присутствующих в сердцевине из полимерной матрицы.
Другим преимуществом такого способа изготовления является однородность продукта, которую можно с легкостью достичь без нарушения качества продукта.
Последующие примеры приведены с целью иллюстрации настоящей заявки и никоим образом не должны пониматься как ограничивающие объем настоящего изобретения.
Примеры
Пример 1. Изготовление устройства для внутриглазной доставки лекарственного средства с замедленным высвобождением тимолола-PDMS.
Тимолол (Midas Pharmaceuticals) перетирали в ступке и перемешивали с PDMS MED-6381 (NuSil Silicone Technology) с помощью лопатки до тех пор, пока смесь не становилась однородной (спустя 2 мин). Полученную смесь, которая содержала концентрацию тимолола 50% об./об., затем на 5 мин помещали в вакуум для удаления воздушных пузырьков. Данную смесь помещали в пресс-форму (см. фиг. 2) и нагревали до 80°С на 30 мин с получением сердцевины из полимерной матрицы.
Полученную в результате тимолол-содержащую сердцевину из полимерной матрицы затем спрессовывали между листами EVA Elvax 3129 (DuPont(r)) во второй пресс-форме (см. фиг. 3). Листы EVA имели толщину 100 мкм и были получены в результате нагревания до температуры 120°С, под давлением 5 N. Пресс-форму затем нагревали в течение 5 мин при температуре 120°С, прикладывая давление 5 N, с получением устройства для внутриглазной доставки лекарственного средства с замедленным высвобождением тимолола.
Пример 2. Изготовление устройства для внутриглазной доставки лекарственного средства с замедленным высвобождением тимолола-EVA.
Тимолол (Midas Pharmaceuticals) перетирали в ступке и перемешивали с EVA Elvax 3129 (DuPont(r)) с помощью лопатки до тех пор, пока смесь не становилась однородной (спустя 2 мин). Полученную в результате смесь, которая содержала концентрацию тимолола 50% об./об., затем подвергали совместной экструзии при 120°С. Затем получали листы из полученной в результате смеси путем нагревания смеси при температуре 120°С, под давлением 5 N, с применением пресса с подогревом модели Fontune GTR208. Полученные в результате листы имели толщину по меньшей мере 130 мкм. Полимерный лист соответствующим образом размещали в пресс-форме (см. фиг. 2) и нагревали до 120°С на 5 мин, прикладывая давление 5 N, с получением сердцевины из полимерной матрицы.
Полученную в результате тимолол-содержащую сердцевину из полимерной матрицы затем спрессовывали между листами EVA Elvax 3129 (DuPont(r)) во второй пресс-форме (см. фиг. 3). Пресс-форму затем нагревали в течение 5 мин при температуре 120°С, прикладывая давление 5 N, с получением устройства для внутриглазной доставки лекарственного средства с замедленным высвобождением тимоло-ла.
Пример 3. In vitro высвобождение терапевтического средства.
На фиг. 3 и 4 соответственно показаны калибровочные кривые для определения высвобождения тимолола и дорзоламида из устройства для внутриглазной доставки с замедленным высвобождением лекарственного средства в соответствии с настоящей заявкой. Калибровочные кривые определяли следующим образом: точное количество терапевтического средства (тимолола или дорзоламида) растворяли в точном объеме дистиллированной воды. Смесь перемешивали при помощи магнитной мешалки до полного растворения/полной однородности. Аликвоту смеси (точный объем которой был известен) затем помещали в кварцевую кювету для анализа в УФ-спектре и регистрировали у образца поглощение излучения с применением спектрофотометра модели Hitachi U-330 на УФ-пике для каждого терапевтического средства (290 нм для тимолола и 250 нм для дорзоламида). Затем готовили несколько разведений изначальной смеси с каждым терапевтическим средством и регистрировали их индивидуальные показатели поглощения излучения. Затем строили калибровочную кривую путем нанесения на график значений поглощения излучения в зависимости от концентрации терапевтического средства, присутствовавшего в растворе.
Устройство, полученное в примере 1, помещали в емкость и добавляли 10 мл дистиллированной воды. Спустя 5 недель при комнатной температуре из емкости брали образец, представлявший собой 0,1 мл воды, и измеряли высвобождение терапевтического средства с помощью УФ-спектроскопии (при X, равной 290 нм), а затем интерполировали на соответствующую калибровочную кривую (фиг. 3) для определения того, что 7,8 мг тимолола эффективно высвободилось из имплантата.
Пример 4. Механические свойства имплантатов.
Имплантаты получали путем формования, как описано в примере 1 или 2, в зависимости от типа использованного полимера, или путем разрезания лазером, как показано в табл. 1. Для изготовления им-плантатов применяли различные типы полимера, которые указаны в табл. 1, в частности EVA (Elvax 3165 (18% винилацетат) или Elvax 3129 (10% винилацетат)), HDPE (Lupolen) и РММА (Diakon).
Механические свойства полученных имплантатов оценивали путем испытания на растяжение с применением электромеханического устройства для испытания на растяжение (Instron 5566, Эланкур, Франция). Все образцы устанавливали между держателями (Pneumatic Action grips, Эланкур, Франция). Испытание на растяжение проводили со скоростью 5 мм/мин при комнатной температуре (21°С). Модуль Юнга (в МПа) и натяжение при разрыве (%) автоматически рассчитывали с помощью программного обеспечения Instron software (Bluehill 2, Эланкур, Франция). Для получения модуля Юнга при помощи программного обеспечения рассчитывали угловой коэффициент каждой кривой напряжение-натяжение в участке его упругой деформации (участок упругой деформации каждой кривой разграничивали вручную путем перемещения курсоров).
Полагали, что значения приблизительно 390 МПа для модуля Юнга, приблизительно 15 МПа для напряжения при разрыве/напряжения пластической деформации и приблизительно 10% для удлинения при разрыве обеспечивали подходящую неэластичность для имплантации в области офтальмологии. Кривая прочности при растяжении для медицинского устройства с такими значениями показана на фиг. 8.
Кривые прочности растяжении для имплантатов показаны на фиг. 8 и 9, а значение модуля Юнга, напряжения при разрыве/напряжения пластической деформации и удлинения при разрыве подытожены в табл. 1.
Имплантаты, которые имели в своем составе HDPE и РММА, считали достаточно жесткими для обеспечения возможности имплантации. Как можно видеть на фиг. 8 и 9 и в табл. 1, такие имплантаты характеризовались модулем Юнга по меньшей мере 240 МПа и напряжением при разрыве по меньшей мере 15 МПа.
Пример 5. Оценка высвобождения API.
Имплантаты получали путем формования, как описано в примере 2. Сердцевина содержала 50 вес.% тимолола и 50 вес.% либо EVA (Elvax 3129 (10% винилацетат)), либо HDPE (Lupolen), либо РММА (Diakon). Оболочка имплантатов имела в своем составе EVA (Elvax 3129 (10% винилацетат)), HDPE (Lupolen) или PP. Также получали имплантаты без оболочки.
Имплантаты помещали в 10 мл дистиллированной воды. В указанные моменты времени среду обновляли и измеряли высвобождение тимолола в среде при помощи УФ-спектроскопии (при X 290 нм), а затем интерполировали на калибровочную кривую для тимолола (фиг. 3).
На фиг. 11 и 12 и в табл. 2 и 3 показано количество тимолола, высвобождаемое с течением времени. Суммарный процент высвобожденного тимолола показан на фиг. 13.
Таблица 2
Количество (в мг) тимолола, высвобожденного из имплантатов
На настоящем примере видно, что тимолол может высвобождаться из сердцевины с EVA, HDPE и РММА. Имплантаты без оболочки высвобождали весь свой тимолол за один день, в то время как имплантаты с оболочкой продолжали высвобождать тимолол спустя 9 или 8,5 месяцев.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Устройство для внутриглазной доставки лекарственного средства с замедленным высвобождением, которое образовано деформируемым кольцеобразным элементом и соответствует борозде глаза, содержащее:
(a) сердцевину из полимерной матрицы в форме стержня, в которую примешано по меньшей мере одно терапевтическое средство; и
(b) полимерное покрытие, полностью окружающее материал полимерной матрицы, где степенью сшивания в полимере регулируется скорость высвобождения терапевтического средства из полимерного покрытия,
причем сердцевина из полимерной матрицы и полимерное покрытие являются нерастворимыми и инертными во внутриглазных жидкостях и устройство имеет кольцеобразную форму с внешним диаметром от 5,0 до 15,00 мм и диаметром поперечного сечения от 0,10 до 0,80 мм, при этом кольцеобразный элемент варьирует в пределах 90-360° кольца.
2. Устройство по п.1, причем сердцевина из полимерной матрицы имеет диаметр поперечного сечения от 0,05 до 0,48 мм.
3. Устройство по п.1 или 2, причем полимерное покрытие представляет собой полимерную мембрану с толщиной в пределах от 0,05 до 0,32 мм.
4. Устройство по любому из пп.1-3, причем кольцеобразный элемент варьирует в пределах 180360°, предпочтительно 300-360° кольца.
5. Устройство по любому из пп.1-4, причем сердцевина из полимерной матрицы содержит полимер, выбранный из группы, состоящей из сополимера этилена и винилацетата, полидиметилсилоксана, полипропилена, полиэтилена, предпочтительно полиэтилена высокой плотности, пластифицированного поли-этилентерефталата, полиметилметакрилата, поливинилацетата, сшитого поливинилового спирта, сшитого поливинилбутирата, сополимера этилена и этилакрилата, полиэтилгексилакрилата, поливинилхлори-да, поливинилацеталей, поливинилового спирта, поливинилацетата, сополимера этилена и винилхлорида, сложных поливиниловых эфиров, поливинилбутирата, поливинилформаля, полиамидов, полибутилме-такрилата, пластифицированного поливинилхлорида, пластифицированного нейлона, пластифицированного мягкого нейлона, натурального каучука, полиизопрена, полиизобутилена, полибутадиена, политетрафторэтилена, поливинилиденхлорида, полиакрилонитрила, сшитого поливинилпирролидона, полит-рифторхлорэтилена, хлорированного полиэтилена, поли(1,4-изопропилидендифениленкарбоната), акри-лонитрилового сополимера, сополимера винилхлорида и диэтилфумераля, силоксановых каучуков, эти-ленпропиленового каучука, сополимеров силоксана и карбоната, сополимеров винилиденхлорида и ви-нилхлорида, сополимеров винилхлорида и акрилонитрила и сополимеров винилиденхлорида и акрило-нитрида, поликарбоната, полиуретана, термопластичных эластомеров (ТРЕ) (таких как SEBS (стирол-этилен-бутилен-стирол), SBS (стирол-бутадиен-стирол), МВМ (метилметакрилат-бутадиен-метилметакрилат)) или их комбинаций.
6. Устройство по любому из пп.1-5, причем сердцевина из полимерной матрицы содержит полимер, выбранный из группы, состоящей из полиэтилена, предпочтительно полиэтилена высокой плотности, полиметилметакрилата и их комбинаций.
7. Устройство по любому из пп.1-6, причем сердцевина из полимерной матрицы содержит от 1,0 до 50 вес.% по меньшей мере одного терапевтического средства в расчете на общий вес материала полимерной матрицы.
8. Устройство по любому из пп.1-7, причем полимерное покрытие содержит полимер, выбранный
из группы, состоящей из сополимера этилена и винилацетата, полидиметилсилоксана, полипропилена, полиэтилена, пластифицированного полиэтилентерефталата, полиметилметакрилата, сшитого поливинилового спирта, полиолефинов, или поливинилхлоридов, или сшитых желатинов, регенерированной, нерастворимой, не поддающейся эрозии целлюлозы, ацилированной целлюлозы, этерифицированных целлюлоз, ацетопропионат целлюлозы, ацетобутират целлюлозы, ацетатфталат целлюлозы, ацетодиэтила-миноацетат целлюлозы; полиуретанов, поликарбонатов и микропористых полимеров, полученных путем совместного осаждения поликатиона и полианиона модифицированного нерастворимого коллагена, или их комбинаций.
9. Устройство по любому из пп.1-8, причем полимерное покрытие содержит полимер, выбранный
из группы, состоящей из полиэтилена, предпочтительно полиэтилена высокой плотности, полиметилме-
такрилата и их комбинаций.
10. Устройство по любому из пп.1-9, причем по меньшей мере одно терапевтическое средство выбрано из группы, состоящей из антибиотиков, антибактериальных средств, противовирусных средств, простагландиновых аналогов, противоглаукомных средств, противоаллергических средств, противовоспалительных средств, антиангиогенных средств, модифицирующих иммунную систему средств, противоопухолевых средств, средств на основе антисмысловых нуклеиновых кислот, противогрибковых средств, миотических и антихолинэстеразных средств, мидриатических средств, средств-модуляторов дифференцировки, адреномиметических средств, болеутоляющих средств, сосудосуживающих средств, сосудорасширяющих средств, противоотечных средств, средств, препятствующих транспорту/подвижности клеток, полипептидов и белковых средств, стероидных средств, ингибирующих карбо-ангидразу средств, поликатионов, полианионов и смазывающих средств.
11. Устройство по любому из пп.1-10, причем по меньшей мере одно терапевтическое средство выбрано из группы, состоящей из простагландиновых аналогов, противоглаукомных средств, противовоспалительных средств, антиангиогенных соединений, модифицирующих иммунную систему средств.
12. Устройство по любому из пп.1-11, причем по меньшей мере одно терапевтическое средство выбрано из группы, состоящей из бевацизумаба, ранибизумаба, афлиберцепта, тимолола, латанопроста дор-золамида, триамцинолона, дексаметазона или циклоспорина.
13. Устройство по любому из пп.1-12, причем сердцевина из полимерной матрицы содержит полиэтилен, предпочтительно полиэтилен высокой плотности, а указанное полимерное покрытие содержит полиэтилен, предпочтительно полиэтилен высокой плотности, или полиметилметакрилат.
14. Устройство по любому из пп.1-12, причем сердцевина из полимерной матрицы содержит поли-метилметакрилат, а полимерное покрытие содержит полиэтилен, предпочтительно полиэтилен высокой плотности, или полиметилметакрилат.
15. Устройство по п.13 или 14, причем по меньшей мере одно терапевтическое средство представляет собой тимолол.
16. Применение терапевтического средства для лечения глазных заболеваний в устройстве для внутриглазной доставки лекарственного средства с замедленным высвобождением по любому из пп.1-15.
17. Применение по п.16, в котором терапевтическое средство выбирается из группы, состоящей из бевацизумаба, ранибизумаба, афлиберцепта, тимолола, латанопроста, дорзоламида, триамцинолона, дек-саметазона и циклоспорина.
18. Способ лечения глазных заболеваний, предусматривающий введение эффективного количества терапевтического средства для лечения глазных заболеваний в устройстве для внутриглазной доставки лекарственного средства с замедленным высвобождением по любому из пп.1-15, где указанное устройство вводят в борозду глаза, в результате чего осуществляют лечение глазного заболевания.
19. Способ по п.18, в котором терапевтическое средство выбирают из группы, состоящей из беваци-зумаба, ранибизумаба, афлиберцепта, тимолола, латанопроста, дорзоламида, триамцинолона, дексамета-зона и циклоспорина.
20. Способ получения устройства для внутриглазной доставки лекарственного средства с замедленным высвобождением по любому из пп.1-15, предусматривающий
смешивание по меньшей мере одного терапевтического средства с нерастворимым и инертным полимером;
формование и/или экструзию указанной смеси с образованием сердцевины из полимерной матрицы
обеспечение полученной сердцевины из полимерной матрицы полимерным покрытием.
21. Способ по п.20, в котором стадию обеспечения полученной сердцевины из полимерной матрицы полимерным покрытием осуществляют путем нанесения полимерной мембраны на полученную сердцевину из полимерной матрицы в пресс-форме и нагревания указанной пресс-формы.
22. Способ по п.20 или 21, в котором получаемое внутриглазное устройство предназначено для лечения глазных заболеваний путем введения указанного устройства в борозду глаза.
23. Хирургический способ введения или имплантации устройства по любому из пп.1-15, включающий стадии частичного выпрямления устройства путем приложения силы, введения устройства в борозду глаза и высвобождения указанного устройства.
21.
мг РА в 2 мл УФ-кювете
Фиг. 4
Евразийская патентная организация, ЕАПВ Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
032183
- 1 -
(19)
032183
- 1 -
(19)
032183
- 1 -
(19)
032183
- 1 -
(19)
032183
- 4 -
032183
- 24 -