|
|
больше ...
Термины запроса в документе
Реферат
[RU] 1. Трансдермальная терапевтическая система для введения активного ингредиента через кожу, содержащая или состоящая из: a) подложки, b) самоклеящегося матричного слоя, содержащего активный ингредиент, и c) съемного слоя в виде покровной пленки, где активным ингредиентом является фентанил или его аналог, выбираемый из алфентанила, карфентанила, лофентанила, ремифентанила и трефентанила или соли одного из этих активных ингредиентов, и матричный слой в виде самоклеящегося полимера содержит смесь полиизобутилена А и полиизобутилена В, отношение содержания полиизобутилена А к полиизобутилену В в матричном слое находится в диапазоне от 20% (А):80% (В) до 40% (А):60% (В), каждое из значений в расчете на общий вес полиизобутилена А и полиизобутилена В, где полиизобутилен А имеет модуль хранения G', значение которого в диапазоне температур от 10 до 40°C постоянно, полиизобутилен В имеет модуль хранения G', значение которого в диапазоне температур от 10 до 40°C с повышением температуры непрерывно снижается, модуль хранения G' измеряется в линейном вязкоупругом диапазоне при частоте 10 рад/с с помощью реометра с параллельной геометрией пластин и параллельными пластинами в соответствии с положением DIN EN ISO 6721-1:2011, самоклеящийся матричный слой содержит нерастворенный активный ингредиент в форме активных ингредиентных частиц, используемый для облегчения боли в течение периода времени ношения от 3 до 7 дней, где матричный слой после нанесения на кожу и ношения в течение указанного периода времени имеет остаточное содержание активного ингредиента менее 35% от исходного содержания активного ингредиента. 2. Трансдермальная терапевтическая система по п.1, где активным ингредиентом является фентанил. 3. Трансдермальная терапевтическая система по любому из предыдущих пунктов, где для полиизобутилена В значение модуля хранения G' при 10°C по меньшей мере в два раза, предпочтительно три раза выше значения модуля хранения G' при 80°C. 4. Трансдермальная терапевтическая система по любому из предыдущих пунктов, где отношение содержания полиизобутилена А к полиизобутилену В в матричном слое находится в диапазоне от 25% (А):75% (В) до 35% (А):65% (В), каждое из значений в расчете на общий вес полиизобутилена А и полиизобутилена В. 5. Трансдермальная терапевтическая система по любому из предыдущих пунктов, где полиизобутилен А и полиизобутилен В в смеси полиизобутиленов являются отдельными полиизобутиленами, отличающимися средней молекулярной массой. 6. Трансдермальная терапевтическая система по любому из пп.1-5, где матричный слой содержит усилитель проникновения, который предпочтительно является изопропилмиристатом или олеилолеатом. 7. Трансдермальная терапевтическая система по любому из предыдущих пунктов, где матричный слой содержит вещество, повышающее клейкость, которое предпочтительно является полибутеном или гидрогенизированным или негидрогенизированным эфиром канифоли. 8. Трансдермальная терапевтическая система по любому из предыдущих пунктов, где количество активного ингредиента достаточно для трехдневного ношения системы и активный ингредиент присутствует в матричном слое в концентрации 3-15 мас.%, предпочтительно 4-6 мас.% и наиболее предпочтительно 5-6 мас.% по отношению к весу матричного слоя. 9. Трансдермальная терапевтическая система по любому из предыдущих пунктов, где в самоклеящемся матричном слое, помимо активного ингредиента, полиизобутилена А и полиизобутилена В имеется только вещество, повышающее клейкость, предпочтительно полибутен или гидрогенизированный эфир канифоли и усилитель проникновения, предпочтительно изопропилмиристат или олеилолеат. 10. Трансдермальная терапевтическая система по п.9, где вещество, повышающее клейкость, присутствует в количестве от 23 до 28%, а усилитель проникновения присутствует в количестве от 8 до 15% от общего веса матричного слоя. 11. Способ изготовления трансдермальной терапевтической системы по п.6, где активный ингредиент диспергируют в усилителе проникновения, полиизобутилен А и полиизобутилен В, как определено в пп.1, 3 или 5, распределяют в подходящем растворителе и затем оба раствора, содержащих полимеры, перемешивают до гомогенизации, полученный раствор, содержащий полимеры, перемешивают с диспергированным активным ингредиентом до получения гомогенной массы, полученную массу наносят на съемный слой или на подложку, растворитель удаляют, подложку или съемный слой соответственно ламинируют и из ламината вырезают или выштамповывают трансдермальную терапевтическую систему нужного размера. 12. Использованная трансдермальная терапевтическая система, полученная удалением трансдермальной терапевтической системы по любому из пп.1-10, которая была нанесена на кожу на предназначенный период ношения от 3 до 7 дней. 13. Применение самоклеящегося матричного слоя, определенного в любом из пп.1-10, для изготовления трансдермальной терапевтической системы, облегчающей боль при ношении в течение периода времени от 3 до 7 дней, где матричный слой после ношения на коже в течение указанного периода времени имеет остаточное содержание активного ингредиента ниже 35% от исходного содержания активного ингредиента. 14. Применение самоклеящегося матричного слоя, определенного в любом из пп.1-10, для изготовления трансдермальной терапевтической системы, защищенной от злоупотребления и возможности использования не по назначению. 15. Применение самоклеящегося матричного слоя, определенного в любом из пп.1-10, для уменьшения размера трансдермальной терапевтической системы, по существу, при постоянном профиле высвобождения активного ингредиента. 16. Применение по п.15, где трансдермальной терапевтической системой является коммерческая система, такая как Matrifen ® и Durogesic DTrans ®. 17. Применение самоклеящегося матричного слоя, определенного в любом из пп.1-10, для получения трансдермальной терапевтической системы, имеющей скорость доставки более чем 100 мкг/ч. 18. Применение по п.17, где размер трансдермальной терапевтической системы составляет по меньшей мере 50 см 2 , предпочтительно 45 см 2 .
Полный текст патента
(57) Реферат / Формула:
1. Трансдермальная терапевтическая система для введения активного ингредиента через кожу, содержащая или состоящая из: a) подложки, b) самоклеящегося матричного слоя, содержащего активный ингредиент, и c) съемного слоя в виде покровной пленки, где активным ингредиентом является фентанил или его аналог, выбираемый из алфентанила, карфентанила, лофентанила, ремифентанила и трефентанила или соли одного из этих активных ингредиентов, и матричный слой в виде самоклеящегося полимера содержит смесь полиизобутилена А и полиизобутилена В, отношение содержания полиизобутилена А к полиизобутилену В в матричном слое находится в диапазоне от 20% (А):80% (В) до 40% (А):60% (В), каждое из значений в расчете на общий вес полиизобутилена А и полиизобутилена В, где полиизобутилен А имеет модуль хранения G', значение которого в диапазоне температур от 10 до 40°C постоянно, полиизобутилен В имеет модуль хранения G', значение которого в диапазоне температур от 10 до 40°C с повышением температуры непрерывно снижается, модуль хранения G' измеряется в линейном вязкоупругом диапазоне при частоте 10 рад/с с помощью реометра с параллельной геометрией пластин и параллельными пластинами в соответствии с положением DIN EN ISO 6721-1:2011, самоклеящийся матричный слой содержит нерастворенный активный ингредиент в форме активных ингредиентных частиц, используемый для облегчения боли в течение периода времени ношения от 3 до 7 дней, где матричный слой после нанесения на кожу и ношения в течение указанного периода времени имеет остаточное содержание активного ингредиента менее 35% от исходного содержания активного ингредиента. 2. Трансдермальная терапевтическая система по п.1, где активным ингредиентом является фентанил. 3. Трансдермальная терапевтическая система по любому из предыдущих пунктов, где для полиизобутилена В значение модуля хранения G' при 10°C по меньшей мере в два раза, предпочтительно три раза выше значения модуля хранения G' при 80°C. 4. Трансдермальная терапевтическая система по любому из предыдущих пунктов, где отношение содержания полиизобутилена А к полиизобутилену В в матричном слое находится в диапазоне от 25% (А):75% (В) до 35% (А):65% (В), каждое из значений в расчете на общий вес полиизобутилена А и полиизобутилена В. 5. Трансдермальная терапевтическая система по любому из предыдущих пунктов, где полиизобутилен А и полиизобутилен В в смеси полиизобутиленов являются отдельными полиизобутиленами, отличающимися средней молекулярной массой. 6. Трансдермальная терапевтическая система по любому из пп.1-5, где матричный слой содержит усилитель проникновения, который предпочтительно является изопропилмиристатом или олеилолеатом. 7. Трансдермальная терапевтическая система по любому из предыдущих пунктов, где матричный слой содержит вещество, повышающее клейкость, которое предпочтительно является полибутеном или гидрогенизированным или негидрогенизированным эфиром канифоли. 8. Трансдермальная терапевтическая система по любому из предыдущих пунктов, где количество активного ингредиента достаточно для трехдневного ношения системы и активный ингредиент присутствует в матричном слое в концентрации 3-15 мас.%, предпочтительно 4-6 мас.% и наиболее предпочтительно 5-6 мас.% по отношению к весу матричного слоя. 9. Трансдермальная терапевтическая система по любому из предыдущих пунктов, где в самоклеящемся матричном слое, помимо активного ингредиента, полиизобутилена А и полиизобутилена В имеется только вещество, повышающее клейкость, предпочтительно полибутен или гидрогенизированный эфир канифоли и усилитель проникновения, предпочтительно изопропилмиристат или олеилолеат. 10. Трансдермальная терапевтическая система по п.9, где вещество, повышающее клейкость, присутствует в количестве от 23 до 28%, а усилитель проникновения присутствует в количестве от 8 до 15% от общего веса матричного слоя. 11. Способ изготовления трансдермальной терапевтической системы по п.6, где активный ингредиент диспергируют в усилителе проникновения, полиизобутилен А и полиизобутилен В, как определено в пп.1, 3 или 5, распределяют в подходящем растворителе и затем оба раствора, содержащих полимеры, перемешивают до гомогенизации, полученный раствор, содержащий полимеры, перемешивают с диспергированным активным ингредиентом до получения гомогенной массы, полученную массу наносят на съемный слой или на подложку, растворитель удаляют, подложку или съемный слой соответственно ламинируют и из ламината вырезают или выштамповывают трансдермальную терапевтическую систему нужного размера. 12. Использованная трансдермальная терапевтическая система, полученная удалением трансдермальной терапевтической системы по любому из пп.1-10, которая была нанесена на кожу на предназначенный период ношения от 3 до 7 дней. 13. Применение самоклеящегося матричного слоя, определенного в любом из пп.1-10, для изготовления трансдермальной терапевтической системы, облегчающей боль при ношении в течение периода времени от 3 до 7 дней, где матричный слой после ношения на коже в течение указанного периода времени имеет остаточное содержание активного ингредиента ниже 35% от исходного содержания активного ингредиента. 14. Применение самоклеящегося матричного слоя, определенного в любом из пп.1-10, для изготовления трансдермальной терапевтической системы, защищенной от злоупотребления и возможности использования не по назначению. 15. Применение самоклеящегося матричного слоя, определенного в любом из пп.1-10, для уменьшения размера трансдермальной терапевтической системы, по существу, при постоянном профиле высвобождения активного ингредиента. 16. Применение по п.15, где трансдермальной терапевтической системой является коммерческая система, такая как Matrifen ® и Durogesic DTrans ®. 17. Применение самоклеящегося матричного слоя, определенного в любом из пп.1-10, для получения трансдермальной терапевтической системы, имеющей скорость доставки более чем 100 мкг/ч. 18. Применение по п.17, где размер трансдермальной терапевтической системы составляет по меньшей мере 50 см 2 , предпочтительно 45 см 2 .
Евразийское 032150 (13) B1
патентное
ведомство
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОМУ ПАТЕНТУ
(45) Дата публикации и выдачи патента 2019.04.30
(21) Номер заявки 201400628
(22) Дата подачи заявки
2012.11.22 (51) Int. Cl. A61K9/70 (2006.01) A61K31/00 (2006.01)
(54) ТРАНСДЕРМАЛЬНАЯ ТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ СИСТЕМА ДЛЯ ВВЕДЕНИЯ ФЕНТАНИЛА И СПОСОБ ЕЕ ИЗГОТОВЛЕНИЯ
(31) 11191254.9
(32) 2011.11.30
(33) EP
(43) 2014.09.30
(86) PCT/EP2012/073314
(87) WO 2013/079386 2013.06.06
(71) (73) Заявитель и патентовладелец:
ЛУЕ ФАРМА АГ (DE)
(72) Изобретатель:
Шурад Бьёрн, Шмит Сонья (DE)
(74) Представитель:
Саломатина И.С., Фелицына С.Б. (RU)
(56) EP-A1-2042174 EP-A1-1552835 US-A-4588580 EP-A1-1552822 EP-A1-2295046 US-A1-2008175890
(57) Изобретение раскрывает трансдермальную терапевтическую систему для введения активного ингредиента через кожу, содержащую или состоящую из подложки, самоклеящегося матричного слоя, содержащего активный ингредиент, и съемного слоя в виде покровной пленки, где активным ингредиентом является фентанил или его аналог, выбираемый из алфентанила, карфентанила, лофентанила, ремифентанила и трефентанила или соли одного из этих активных ингредиентов, матричный слой содержит смесь полиизобутилена А и полиизобутилена В, причем полиизобутилен А имеет модуль хранения G', значение которого в диапазоне температур от 10 до 40°C постоянно, и полиизобутилен В имеет модуль хранения G', значение которого в диапазоне температур от 10 до 40°C с повышением температуры непрерывно снижается, модуль хранения G' измеряют в линейном вязкоупругом диапазоне при частоте 10 рад/с с помощью реометра с параллельной геометрией пластин и параллельными пластинами в соответствии с положением DIN EN ISO 6721-1:2011, самоклеящийся матричный слой содержит нерастворенный активный ингредиент в форме активных ингредиентных частиц, используемый для облегчения боли, где матричный слой после нанесения на кожу и ношения в течение от 3 до 7 дней имеет остаточное содержание активного ингредиента менее 35% от исходного содержания активного ингредиента. Изобретение также раскрывает способ изготовления предложенной трансдермальной терапевтической системы.
Задачей настоящего изобретения является представление системы для трансдермального введения фентанила или его аналога с терапевтической целью. Трансдермальная терапевтическая система (TTS, ТДТС, пластырь с активным ингредиентом) отличается превосходным сочетанием свойств такой системы, в частности достаточной адгезивной способностью и толерантностью кожи при длительном применении, что позволяет обеспечить возможность ношения системы в течение по меньшей мере 3 дней, отсутствие текучести, небольшую дозу активного ингредиента и высокую степень его высвобождения.
Фентанил и его аналоги, в частности алфентанил, карфентанил, лофентанил, ремифентанил, суфен-танил, трефентанил и родственные соединения, являются сильнодействующими синтетическими опиатами. Фентанил и его аналоги являются высокоэффективными и быстро метаболизирующимися соединениями. Трудности применения этих соединений состоят в их относительно низкой широте терапевтического действия. Если доза их превышает пороговые значения, появляются нежелательные эффекты, в частности нарушение дыхания, которое, если не принять соответствующих мер, может вызвать смерть. Активные ингредиенты стоят относительно дорого и ими легко могут злоупотреблять. Поэтому фента-ниловый пластырь, с одной стороны, должен обеспечивать очень точное контролируемое высвобождение активного ингредиента, с другой стороны, он должен быть таким, чтобы активный ингредиент высвобождался не очень быстро во избежание случаев злоупотребления. Обычно фентаниловый пластырь предназначен для использования в течение по меньшей мере 3 дней, и за этот период времени он должен оставаться приклеенным к коже.
В типичных случаях пластырь с активным ингредиентом представляет собой небольшую клейкую ленту, содержащую активный ингредиент, который должен всосаться в кожу. Такие ленты могут иметь различную форму и размеры. Наиболее простой тип клейкой ленты содержит запас активного ингредиента (резервуар) на носителе. В типичных случаях резервуар образован активным ингредиентом в фармацевтически приемлемом самоклеящемся материале. Однако может быть изготовлен также из неклея-щегося или плохо клеящегося материала, на поверхность которого, контактирующую с кожей, наносят тонкий слой подходящего клейкого материала.
Более сложные пластыри имеют несколько слоев или запас активного ингредиента (который при необходимости может присутствовать в растворенном виде) и отличаются тем, что между резервуаром и контактирующим с кожей клеящимся материалом расположена мембрана, регулирующая высвобождение активного ингредиента. Эта мембрана предназначена для регулирования и при необходимости уменьшения эффектов, вызываемых изменением проницаемости кожи, путем снижения скорости доставки активного ингредиента из пластыря in vitro и in vivo.
Трансдермальный пластырь содержит активный ингредиент либо полностью растворенный в резервуаре или резервуар может содержать избыток нерастворенного активного ингредиента (пластырь-депо). Однако присутствие нерастворенного активного ингредиента или других компонентов в пластыре может вызвать при хранении и при применении трудности, связанные, например, с нестабильностью. Трудности появляются также в связи с тем, что активный ингредиент должен растворяться достаточно быстро из депо, где он находится в твердом состоянии, чтобы заместить всосавшийся активный ингредиент. В настоящее время пластыри с активным ингредиентом, резервуар которого представляет собой твердые частицы активного ингредиента, считаются вредными.
Различные трансдермальные пластыри для введения фентанила известны из предшествующего уровня техники. В заявке WO 02/074286 описан трансдермальный пластырь, имеющий резервуар, который содержит фентанил и отличается тем, что резервуар имеет полимерную композицию, предпочтительно полиакрилатную, в однородной фазе, и в нем нет нерастворенного активного ингредиента. В этом случае следует избегать перенасыщения.
Выполнено много экспериментов по изготовлению фентаниловых пластырей также на основе матричного слоя полиизобутилена. Во-первых, такие эксперименты уже описаны в базовом патенте по фен-таниловым пластырям US-A 4588580. В этом печатном документе описывается трансдермальная терапевтическая система с полиизобутиленовым матричным слоем и минеральным маслом, которое содержит 2% фентанила в виде нерастворенного твердого вещества. Однако на практике такая система имеет недостатки и в период, последовавший после разработки полиизобутиленовых матриц, при использовании любых полиизобутиленовых матриц старались полностью растворить активный ингредиент в поли-изобутиленовой матрице.
Трансдермальная терапевтическая система с полиизобутиленовой матрицей описана в статье Royet al., Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol. 85, No. 5, May 1996, p. 491-495. В ней показано, что при концентрации активного ингредиента фентанила в полиизобутиленовой матрице более 4% происходит его осаждение, и Roy и соавт., очевидно, рассматривали это как нежелательное явление. Чтобы можно было применить низкую дозу активного ингредиента фентанила Roy и соавт. предложили использовать полисиликоновый пластырь, а не полиизобутиленовые пластыри.
Соответственно в заявках US 2007/0009588 и US 2006/0013865 предлагаются полиизобутиленовые матрицы, в которых активный ингредиент в полиизобутиленовой основе присутствует в полностью растворенном виде. Появление кристаллов в основе считается нежелательным. Полиизобутиленовые матрицы содержат полиизобутилены с разной молекулярной массой и минеральное масло, которым предпоч
тительно является жидкий парафин или стирол-изопрен-стирол блок сополимер.
В DE 19837902 описаны трансдермальные терапевтические системы на основе полиизобутилена, в частности, подходящего для введения клонидина, но среди упоминаемых активных ингредиентов имеется также фентанил. Примеры фентаниловых пластырей в этой печатной работе отсутствуют, не очевидно также, что в открытых (разработанных) пластырях активный ингредиент должен присутствовать в твердом состоянии. В упоминаемой печатной работе не описаны исследования, проведенные in vivo по высвобождению активного ингредиента из пластырей. Полиизобутиленовый слой этих пластырей содержит по меньшей мере 5 мас.% наполнителя.
В заявке WO 2009/130039 описаны трансдермальные терапевтические системы для введения фента-нила или его аналогов, в которых на подложку нанесен полиизобутиленовый слой, содержащий активный ингредиент и по меньшей мере 4 мас.% гельобразующего вещества. С помощью таких пластырей достигается более длительное и более равномерное высвобождение, чем с помощью известных фентани-ловых пластырей.
В EP 0272987 также описан пластырь для введения активных ингредиентов, отличающийся тем, что имеет специально разработанный опорный. В одном примере цитируемой работы описан фентаниловый пластырь, который содержит два слоя активных ингредиентов, отличающийся тем, что один слой активного ингредиента представляет собой полиизобутиленовый слой, а другой - полидиметилсилоксановый слой. В данной работе показано, что ток активного ингредиента из полиизобутиленового слоя существенно ниже, чем из полидиметилсилоксанового слоя.
В WO 2011/029948 описана трансдермальная терапевтическая система для введения фентанила или его аналогов через кожу и в этой системе матричный слой состоит из двух слоев, каждый из которых содержит полиизобутилен, отличающийся по своей композиции. Пластыри имеют относительно сложное строение из-за многослойного покрытия.
В US 2011/0020426 описан способ изготовления адгезивной композиции из полиизобутилена с высокой молекулярной массой и полиизобутилена с низкой молекулярной массой. Указанная адгезивная композиция подходит для пластырей для введения активного ингредиента. Активные ингредиенты особо не ограничены и фентанил упоминается как один из ингредиентов в длинном списке активных ингредиентов. Ни один из примеров не относится к фентаниловому пластырю.
В EP 1625845 описана трансдермальная терапевтическая система для введения фентанила из адгезивного слоя из двух типов полиизобутилена, имеющих разную молекулярную массу. Адгезивный слой далее содержит вещество для повышения клейкости и органическую жидкость, которой может быть по-либутен. Как в заявках US 2007/0009588 и US 2006/0013865, в патенте EP 1625845 полностью растворенное состояние фентанила в адгезивном слое рассматривается как существенный признак. Соответственно вещество для повышения клейкости и органическую жидкость выбирают так, чтобы обеспечить полное растворение фентанила в адгезивном слое. Предпочтительно органической жидкостью является смесь алкильных сложных эфиров жирных кислот и спирта с длинной разветвленной цепью, так как в такой смеси растворимость фентанила особенно высокая.
Проблема создания трансдермальной терапевтической системы для введения фентанила или его аналога, которая на практике оптимально сочетала бы в себе все положительные свойства, очень актуальна. Такая трансдермальная терапевтическая система не только обеспечивает достаточное высвобождение активного ингредиента в течение всего периода нанесения, но имела бы дополнительно также достаточно выраженную адгезивную способность и хорошо переносилась бы кожей, что давало бы возможность вводить трансдермально фентанил и его аналоги в течение типичного периода длительностью в три дня. Кроме того, не должно быть существенной текучести в трансдермальной терапевтической системе. В случае возникновения такой текучести трансдермальная терапевтическая система, по существу, становится бесполезной. Наконец, пластырь должен быть таким, чтобы его легко было изготавливать, чтобы он стоил недорого, чтобы можно было обойтись по возможности небольшой дозой активного ингредиента, а остаточное содержание активных ингредиентов после использования пластыря было по возможности низким.
Пластыри на полиизобутиленовой основе, известные из предшествующего уровня техники, отчасти имеют приводимые далее желательные свойства. Например, пластырь, имеющий матричный слой из двух полиизобутиленов с разной молекулярной массой и описанный в патенте EP 1625845, в достаточной степени выделяет активный ингредиент, однако адгезивная способность таких пластырей неудовлетворительная. Очевидно, что при неудовлетворительной адгезивной способности пластыря надежное использование его в течение длительного периода, например в течение 3 дней, невозможно. Кроме того, количество активного ингредиента, вводимое в пластырь, слишком мало для пластыря многодневного действия, применяемого для лечения интенсивной боли. В заявке WO 2011/029948 найден способ улучшить адгезивные свойства фентаниловых пластырей на полиизобутиленовой основе и в то же время достичь значительного высвобождения активного ингредиента. В пластыри можно ввести количество активного ингредиента, которое также достаточно для устранения интенсивной боли в течение нескольких дней. Однако пластыри, описанные в этом изобретении, проявляют свойство текучести, а состав пластырей с двумя нанесенными друг над другом адгезивными слоями из разных полиизобутиленов относи- 2
тельно сложен, что делает изготовление пластыря трудоемким и дорогим.
Кроме того, в известных пластырях после их использования содержится значительное остаточное количество активных ингредиентов. Согласно данным H.G. Kress и соавт. European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 75(2010), 225-231 остаточное содержание фентанила в коммерческих пластырях Matrifen(r) и Durogesic DTrans(r) составило в среднем соответственно 82,3 и 52,3%, хотя в них высвобождаются биоэквивалентные количества. Соответственно общее содержание фентанила в Durogesic DTrans(r) до использования значительно больше. Однако остаточное содержание активного ингредиента после использования колеблется в пределах 50-80%, что невыгодно не только с экономической точки зрения, но и представляет существенный риск злоупотребления.
Таким образом, необходимо сделать так, чтобы пластырь на полиизобутиленовой основе для введения фентанила или его аналога имел упомянутые выше положительные свойства, то есть не только обеспечивал более полное высвобождение активного ингредиента, но и обладал очень хорошими адгезивными свойствами, не причинял неудобств после наложения сроком на 3 дня или более, не проявлял текучести при хранении, был простым и недорогим в изготовлении, имел низкую дозу активного ингредиента и низкое остаточное содержание его после использования.
Авторы настоящего изобретения неожиданно обнаружили, что зависимость вязкоупругого поведения полиизобутиленового матричного слоя трансдермальной терапевтической системы от температуры имеет критически важное значение для релевантных свойств трансдермальной терапевтической системы, в частности для сочетания свойств, таких как а) хорошая адгезивность, б) низкая текучесть, в) высокая степень высвобождения активного ингредиента в течение нескольких дней и г) низкое остаточное содержание активного ингредиента после использования пластыря. Было обнаружено, что трансдермальная терапевтическая система, в которой матричный слой представлен двумя полиизобутиленами, вязкоупру-гие свойства которых проявляют определенную зависимость от температуры, имеют сочетание перечисленных выше свойств, в частности, когда матричный слой содержит также усилитель проникновения и агент, повышающий липкость. Авторы изобретения неожиданно обнаружили, что, в частности, модуль хранения изобутиленов, присутствующих в матричном слое, играет важную роль в предупреждении текучести и в то же время обеспечивает высокую адгезивную способность с высокой толерантностью кожи при нанесении пластыря по меньшей мере на 3 дня и обеспечивают также достаточное высвобождение активного ингредиента и низкое остаточное его содержание. Трансдермальная терапевтическая система по изобретению, в отличие от системы, описанной в WO 2011/029948, не имеет сложного многослойного строения.
Таким образом, настоящее изобретение относится к трансдермальной терапевтической системе для введения активного ингредиента через кожу, включающей:
а) подложку,
б) самоклеящийся матричный слой, содержащий активный ингредиент, и
в) съемный слой,
отличающейся тем,
что активным ингредиентом является фентанил или его аналог, выбираемый из алфентанила, лор-фентанила, лофентанила, ремифентанила и трефентанила или соли одного из активных ингредиентов, и
матричный слой как самоклеящийся полимер содержит смесь полиизобутилена A и полиизобути-лена B,
полиизобутилен A имеет модуль хранения G', значение которого в диапазоне температур от 10 до 40°C, по существу, постоянно, и
полиизобутилен В имеет модуль хранения G', значение которого в диапазоне температур от 10 до 40°C с повышением температуры непрерывно снижается,
модуль хранения G' измеряют в линейном вязкоупругом диапазоне при частоте 10 рад/с с помощью реометра с параллельной геометрией пластин и параллельными пластинами и
самоклеящийся матричный слой содержит нерастворенный активный ингредиент в форме активных ингредиентных частиц.
Трансдермальная терапевтическая система по изобретению в качестве активного ингредиента содержит фентанил или аналог фентанила, выбираемый из алфентанила, карфентанила, лофентанила, ре-мифентанила и трефентанила или соли одного из этих активных ингредиентов. Наиболее предпочтительным активным ингредиентом является фентанил. Далее изобретение поясняется в основном на примере фентанила. Однако в вариантах осуществления изобретения предлагаются также аналоги фентани-ла.
Предпочтительный состав трансдермальной терапевтической системы по изобретению в ее простейшей форме представлен на фиг. 1. На стороне трансдермальной терапевтической системы, обращенной к коже при ее наложении, находится подложка (1). На стороне подложки (1), которая при нанесении обращена к коже, имеется самоклеящийся матричный слой (2), называемый также резервуаром. Предпочтительная трансдермальная терапевтическая система по изобретению является суспензионным пластырем, то есть активный ингредиент отчасти не растворен и суспендирован в самоклеящемся матрич
ном слое. На фиг. 1 показаны частицы активного ингредиента (4).
Для предпочтительной трансдермальной терапевтической системы по изобретению важно, чтобы в самоклеящемся матричном слое содержалось столько активного ингредиента, чтобы часть активного ингредиента присутствовала в нерастворенной форме, то есть в виде частиц активного ингредиента.
При изготовлении трансдермальной терапевтической системы по изобретению предпочтительно применяют активный ингредиент в микронизированной форме, отличающейся тем, что более 90% частиц имеют размер меньше 50, предпочтительно меньше 25 мкм. В матричном слое трансдермальной терапевтической системы активный ингредиент присутствует в микронизированной форме, но реакции перегруппировки при изготовлении и хранении трансдермальной терапевтической системы могут вызвать изменения в размерах частиц. В трансдермальной терапевтической системе предпочтительно более 90% частиц активного ингредиента имеют размер меньше 100, более предпочтительно меньше 50 и особенно меньше 25 мкм. Для изготовления трансдермальной терапевтической системы по изобретению используемый фентанил предпочтительно имеет средний размер частиц 1 мкм или более, более предпочтительно 2 мкм или более. В применяемом фентаниле предпочтительно больше 90% частиц имеют размер частиц меньше 25 мкм. Такой размер частиц предпочтительно имеется также в завершенной трансдермаль-ной терапевтической системе. В матричном слое трансдермальной терапевтической системы размер частиц активного ингредиента и распределение частиц по размеру лучше всего определить под традиционным световым микроскопом. Оценка осуществляется с помощью традиционных компьютерных программ (системы обработки изображения), которые обычно совместимы с используемыми микроскопами. Под размером частиц понимаем их диаметр, если не оговорено иное.
В качестве исходного материала для получения микронизированного фентанила используют имеющийся в продаже фентанил, который сам по себе подходит для клинического применения. В типичных случаях такой фентанил имеет распределение частиц по размеру такое, что 90% частиц имеет размер меньше чем 2500 мкм. Предпочтительно, чтобы около 90% частиц были меньше чем около 1000 мкм и/или более предпочтительно, чтобы 50% частиц имели размер меньше чем около 100 мкм.
В соответствии с изобретением может быть применен любой известный процесс микронизации, обеспечивающий нужный размер частиц. Предпочтительно использовать фентанил, микронизированный с помощью обычной вихревой мельницы, например вихревой мельницы типа AS Hosokawa Alpine AG.
При применении способа микронизации по изобретению размер частиц фентанила предпочтительно задают такой, чтобы средний размер частиц пришелся на указанный выше диапазон. Предпочтительно также, чтобы более 90% частиц имели размер меньше 50 мкм, более предпочтительно - чтобы меньше 25 мкм.
Для определения размера частиц активного ингредиента или распределения частиц по размеру соответственно имеются различные способы, например способ дифракции света (лазерный дифракционный анализ), применяемый в устройствах Malvern Instruments, например "Malvern MasterSizer X", способ встряхивания механического сита, который применяется FMC для определения распределения размеров зерна в их продукции AVICELPH(r) или анализ с помощью воздухоструйного сита, который можно выполнить, например, с помощью воздухоструйной модели ALPINA(r)200.
Если не оговорено иное, средний размер частиц или распределение частиц по размеру соответственно определяют способом лазерного дифракционного анализа, например с помощью устройства Mas-tersizer 2000 Malvern.
Если активный ингредиент указан по среднему размеру частицы и распределению частиц по размеру предпочтительно, чтобы микронизированный активный ингредиент по изобретению имел средний размер частиц 20 мкм или менее и предпочтительно, чтобы активный ингредиент имел распределение гранул по размеру (распределения частиц по размеру) такое, чтобы меньше чем 10% частиц имели размер 30 мкм или более и меньше чем 10% частиц имели размер 1 мкм или менее.
Трансдермальная терапевтическая система по изобретению обычно имеет также защитный слой (3), который покрывает самоклеящийся матричный слой и должен быть удален перед нанесением пластыря.
В наиболее предпочтительном варианте осуществления изобретения трансдермальная терапевтическая система по изобретению состоит исключительно из подложки (1), самоклеящегося матричного слоя (2), который содержит активный ингредиент, и защитного слоя (3), который перед применением надо удалить.
Можно также, чтобы трансдермальная терапевтическая система на самоклеящемся матричном слое (2) имела дополнительный адгезивный слой или дополнительную клейкую пленку, служащую для улучшения адгезии трансдермальной терапевтической системы по изобретению к коже пациента. Дополнительная клейкая пленка представляет собой дополнительный адгезивный слой, который больше, чем слой, содержащий активный ингредиент или соответственно ТДТС, и улучшает адгезию. Однако в контексте настоящего изобретения было обнаружено также, что такой дополнительный адгезивный слой или пленка не требуются в трансдермальной терапевтической системе по изобретению и, следовательно, в соответствии с настоящим изобретением, предпочтительной является трансдермальная терапевтическая система, у которой нет такого дополнительного адгезивного слоя или пленки соответственно. Такой ад
гезивный слой состоит из различных собственно адгезивов, например полиизобутилена, полисиликона или полиакрилата.
Можно также на самоклеящийся матричный слой (2) наносить мембрану, которая регулирует высвобождение активного ингредиента. В соответствии с изобретением было также показано, что в составе трансдермальной терапевтической системы по изобретению такая мембрана не требуется, хотя ее и можно нанести (например, для повышения безопасности). Подходящие мембраны известны из предшествующего уровня техники и могут быть составлены, например, на основе полипропилена или полиэтилен-винилацетата, например мембраной может быть тонкая микропористая полипропиленовая пленка. Подходящие мембраны описаны в заявке WO 2009/130039 на с. 5, изобретение этой мембраны включено в настоящее изобретение путем ссылки.
Однако, поскольку в трансдермальной терапевтической системе по изобретению нет необходимости в такой мембране, то предпочтительно, чтобы трансдермальная терапевтическая система по изобретению не содержала такой мембраны. Если же такая мембрана присутствует, то на ней имеется другой адгезивный слой, чтобы трансдермальную терапевтическую систему можно было приклеить к коже.
В особенно предпочтительном варианте осуществления изобретения трансдермальная терапевтическая система по изобретению исключительно состоит из подложки (1), самоклеящегося матричного слоя (2), содержащего активный ингредиент, и съемного слоя (3), который перед использованием трансдер-мальной терапевтической системы необходимо удалить, а дополнительные адгезивные слои или мембраны, регулирующие доставку активного ингредиента, отсутствуют.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения подложка (1) трансдермальной терапевтической системы является окклюзионной (то есть плотной). Такие подложки известны из предшествующего уровня техники и могут состоять, например, из полиолефинов, в частности полиэтилена, сложных полиэфиров или полиуретанов. В качестве подложки в трансдермальной терапевтической системе по изобретению предпочтительно можно использовать также слои, содержащие несколько разных полимеров, уложенных один над другим. Подходящим материалом для подложки является, например, полиэтилен, который производит компания Mylan Technologies Inc. под названием Mediflex(r) 1000. Другими подходящими материалами являются целлофан, ацетат целлюлозы, сополимеры винилацетата и винил-хлорида, содержащие пластификаторы, сополимеры этиленвинилацетата, полиэтилентерефталат, нейлон, полиэтилен, полипропилен, поливинилиденхлорид, сополимеры этиленметакрилата, бумага, на которую при необходимости можно нанести покрытие, текстильные ткани и пленки из сложных полиэфиров, например из полиэтилентерфеналата. Особенно предпочтительны алюминиевые пленки и металлополи-мерные композитные материалы. Толщина подложки колеблется, как обычно, в пределах от 10 до 80 мкм, и в приведенных примерах номинальная толщина подложки составила около 10-55 мкм.
На подложке пластыря, как известно из предшествующего уровня техники, может быть защитный слой. Предпочтительно защитный слой нанесен рыхло на подложку и удерживается упруго статическими силами. Такие защитные слои описаны, например, в EP 1097090, который полностью включен в данное описание путем ссылки. Защитный слой не клейкий, например силиконизирован или фторирован, по крайней мере, на стороне, обращенной к подложке.
Съемный слой (3) на самоклеящемся матричном слое обычно называется также съемным слоем. В типичном случае его наносят на самоклеящийся матричный слой, например, для того, чтобы самоклеящийся матричный слой не прилип к упаковке, и его перед применением трансдермальной терапевтической системы удаляют. Указанный съемный слой предпочтительно сделан из полимерного материала, который при необходимости можно металлизировать. Примеры предпочтительно используемых полимерных материалов включают полиуретаны, поливинилацетат, поливинилиденхлорид, полипропилен, поликарбонат, полистирол, полиэтилен, полиэтилентерефталат, полибутилентерефталат, а также при необходимости бумаги с нанесенными на нее соответствующими полимерами. Более предпочтительно, чтобы съемный слой был покрыт фторполимером или был силиконизирован с одной или обеих сторон. Предпочтительны коммерческие покрытые фторполимером или силиконизированные полиэфирные пленки, такие как силиконизированный, с одной стороны, коммерческий Primeliner 75 или 100 мкм (Lo-parex, NL), а также коммерческие покрытые с одной стороны фторполимером Scotchpak 1022 или Scotch-pak 9742 компании 3М.
Важна в настоящем изобретении композиция самоклеящегося матричного слоя, содержащего активный ингредиент. Полиизобутилены, используемые для матричного слоя, надо выбирать очень тщательно, чтобы гарантировать высвобождение активного ингредиента, которое должно быть достаточным и по возможности полным, но в то же время должно обеспечивать достаточную адгезию без заметного раздражения кожи в течение по меньшей мере 3 дней, и чтобы имели минимальную текучесть при хранении. Выбор соответствующих полимеров осложняется тем, что трансдермальные терапевтические системы хранятся при той температуре, при которой используются. Трансдермальные терапевтические системы хранят при комнатной температуре и затем адгезивным слоем их прикладывают к коже пациента, температура которой равна около 32°C. Трансдермальные терапевтические системы должны при такой температуре иметь достаточную клейкость, высвобождать по возможности полно и достаточно активного ингредиента.
Было неожиданно обнаружено, что в трансдермальной терапевтической системе по изобретению текучесть существенно низкая, в том числе и при температуре ее нанесения (температура кожи равна 32°C), причем снижается с повышением температуры. Однако трансдермальные терапевтические системы по изобретению имеют особенно низкую текучесть и при температуре, при которой они хранятся.
Было неожиданно обнаружено, зависимость модуля хранения полиизобутилена от температуры оказывает существенное влияние на свойства трансдермальной терапевтической системы. В частности, было обнаружено, что для трансдермальной терапевтической системы можно достичь высокого показателя высвобождения активного ингредиента и крайне низкого остаточного содержания активного ингредиента и в тоже время превосходной адгезивной способности самоклеящегося матричного слоя, обеспечивающей возможность длительно оставаться в приклеенном к коже состоянии, и, по существу, отсутствия текучести во время хранения, если использовать в качестве самоклеящегося материала смесь двух полиизобутиленов, один из которых, называемый здесь полиизобутиленом A, в диапазоне температур от 10 до 40°C, предпочтительно от 10 до 60°C и особенно от 0 до 80°C имеет модуль хранения G', фактически не зависящий от температуры, в то время как другой полиизобутилен, называемый здесь полиизобу-тиленом B, в указанном диапазоне температур имеет модуль хранения G', который непрерывно снижается с повышением температуры. С учетом этого неожиданного факта была разработана трансдермальная терапевтическая система по изобретению.
Модуль хранения G' так же, как модуль потерь G" являются параметрами, известными специалистам, и характеризуют вязкоупругое вещество. Считается, что упругие свойства вязкоупругого полимера описываются модулем хранения G', а вязкие свойства вязкоупругого полимера - модулем потерь G". Отношение модуля потерь к модулю хранения G'VG' называется тангенсом потерь tan5. Значение частоты для измерения G' и G" в данном изобретении поддерживается постоянной на уровне 10 рад/с. В рамках настоящей заявки модуль хранения G' и модуль потерь G" определяли с помощью устройства Rheomet-rics RDA-III компании TA-Instruments, Ньюкасл, Делавэр, США (параллельные пластины, диаметр 8 мм, расстояние 2-2,5 мм). Модули G' и G" определяли при низком напряжении смещения при измерении в линейной вязкоупругой области и поэтому независимо от напряжения. В остальном G' и G" определяли в соответствии с нормативами DINENISO 6721-1:2011.
Полиизобутилены известны из предшествующего уровня техники и производятся рядом компаний в виде растворов и в других формах. Полиизобутилены могут содержать традиционные стабилизирующие агенты или консерванты. Термин "полиизобутилены" в рамках настоящей заявки включает полиизо-бутилены, содержащие либо не содержащие такие традиционные консерванты и/или стабилизаторы.
Модуль хранения G' в дополнение к распределению по молекулярной массе является типичным параметром, характеризующим полиизобутилены. Полиизобутилены, которые отличаются определенным модулем хранения G', поступают в продажу. Растворы полиизобутиленов, использованные в примерах к данному изобретению, были получены от Henkel Corporation, Бриджуотер, США, но могут быть использованы и растворы, производимые конкурирующими компаниями. Достаточно показать нужное значение модуля хранения, чтобы производитель полиизобутиленов поставил соответствующий полиизобутилен. Разумеется, модуль хранения полиизобутилена определяли после удаления растворителя.
Трансдермальная терапевтическая система по изобретению имеет самоклеящийся матричный слой, содержащий смесь полиизобутиленов A и B.
Полиизобутилен A отличается тем, что значение его модуля хранения G' остается, по существу, постоянным в диапазоне температур от 10 до 40°C, предпочтительно от 10 до 60°C и особенно от 0 до 80°C, то есть в указанном диапазоне температур кривая зависимости модуля хранения G' от температуры имеет плато. Выражение "по существу, постоянный" применительно к данному изобретению следует понимать так, что при нанесении значений (в виде логарифмов) модуля хранения G' на график зависимости от температуры кривая в диапазоне от 10 до 40°C, предпочтительно от 10 до 60°C и особенно от 0 до 80°C имеет плато. В предпочтительном варианте осуществления изобретения выражение "по существу, постоянный" означает, что при данном диапазоне температур ни одно значение модуля хранения G' не отклоняется вниз более чем на 50% (по абсолютному, то есть нелогарифмическому значению), более предпочтительно более чем на 25% (по абсолютному значению) и особенно более чем на 15% (по абсолютному значению) от значения модуля хранения при 40°C и что ни одно значение модуля хранения G' не отклоняется вверх более чем на 100% (по абсолютному значению), предпочтительно более чем на 50% (по абсолютному значению), более предпочтительно более чем на 25% (по абсолютному значению).
Абсолютное значение плато в диапазоне от 10 до 40°C, предпочтительно от 10 до 60°C и особенно от 0 до 80°C для полиизобутилена А предпочтительно соответствует диапазону от 5х104 до 5х106 Па, в частности в диапазоне от 105 до 106 Па, и наиболее предпочтительно в диапазоне от 105 до 5х105 Па. Распределение полиизобутилена по молекулярной массе в данном изобретении не определяли, поскольку рассматривался модуль хранения G'.
Полиизобутилен А можно изготовить, например, смешивая два или более полиизобутилена, чтобы получился полиизобутилен с нужным значением модуля хранения. Однако предпочтительно, чтобы по-лиизобутиленом А был отдельный полиизобутилен. Примером подходящего полиизобутилена А являет
ся продукт Durotak 87-625А, производимый Henkel Corporation, Бриджуотер, США. Характеристика модуля хранения G' (вместе со значением отношения модуля потерь G" к модулю хранения G', которое на-зьюается tan5, или тангенсом потерь) для коммерческого продукта Durotak 87-625А представлена на фиг.
Хотя продукт Durotak 87-625A является предпочтительным полиизобутиленом А в данном изобретении, можно использовать также продукты, производимые другими компаниями или другие продукты той же компании, у которых зависимость модуля хранения от температуры в указанном диапазоне температур такая же.
В самоклеящемся матричном слое трансдермальной терапевтической системы по изобретению по-лиизобутилен А присутствует в смеси со вторым полиизобутиленом, который в описании называется полиизобутиленом В.
Полиизобутилен В также отличается своим модулем хранения G'. В отличие от полиизобутилена А, в полиизобутилене В модуль хранения должен непрерывно уменьшаться в диапазоне температур от 10 до 40°C, предпочтительно от 10 до 60°C и особенно от 0 до 80°C, и значение модуля хранения G' для по-лиизобутилена В при более низкой температуре соответствующего диапазона значительно выше, чем при более высокой температуре соответствующего диапазона температур. Модуль хранения G' полиизо-бутилена В вообще при 0°C по меньшей мере в два раза выше (по абсолютному значению) чем при 80°C, предпочтительно, чтобы модуль хранения G' при 0°C был по меньшей мере в пять раз выше (по абсолютному значению) чем при 80°C, и, в частности, предпочтительно, чтобы модуль хранения G' полиизо-бутилена В при 0°C был в 10 раз выше (по абсолютному значению) чем при 80°C. Обычно модуль хранения G' полиизобутилена В при 10°C также по крайней мере в два раза выше (по абсолютному значению), предпочтительно по крайней мере в три раза выше (по абсолютному значению) чем при 40°C.
Абсолютное значение модуля хранения G' полиизобутилена В при 0°C предпочтительно соответствует диапазону от 5х104 до 5х106 Па, предпочтительно диапазону от 5х104 до 106 Па и особенно предпочтительно диапазону от 105 до 106 Па. Абсолютное значение модуля хранения G' при 80°C полиизобу-тилена предпочтительно соответствует диапазону от 5х102 до 5х104 Па, более предпочтительно диапазону от 5х 102 до 104 Па и более предпочтительно диапазону от 103 до 104 Па.
Абсолютное значение модуля хранения G' полиизобутилена В при 10°C предпочтительно соответствует диапазону от 2х104 до 106 Па, предпочтительно диапазону от 5х10 до 106 Па. Абсолютное значение модуля хранения G' при 40°C полиизобутилена В предпочтительно соответствует диапазону от 5х103 до 2х 105 Па, более предпочтительно диапазону от 104 до 105 Па. Абсолютное значение модуля хранения G' полиизобутилена В при 60°C предпочтительно соответствует диапазону от 5х102 до 105 Па, более предпочтительно диапазону от 5х103 до 5х104 Па. Как и в случае полиизобутилена А, распределение по-лиизобутилена В по молекулярной массе в рамках данного изобретения не определяли, постольку поскольку зависимость модуля хранения G' от температуры соответствует необходимой для данного изобретения.
Кроме того, было показано, что для решения задачи по изобретению необходима такая трансдер-мальная терапевтическая система, которая имеет определенное значение отношения модуля потерь к модулю хранения. В данном предпочтительном варианте осуществления изобретения трансдермальной терапевтической системе по изобретению можно дополнительно придать значение тангенса потерь (tan5) при 30°C. Так, у полиизобутилена A tan5 при 30°C предпочтительно соответствует диапазону от 10-2 до 5х10-1, более предпочтительно 5х10-2 до 5х10-1. Для полиизобутиленов В по изобретению tan5 при 30°C предпочтительно соответствует диапазону от более чем 5х10-1 до 10, более предпочтительно диапазону от 6х10-1 до 5. Таким образом, у трансдермальной терапевтической системы по изобретению значение тангенса потерь (tan5) у полиизобутилена В при 30°C предпочтительно больше, чем у полиизобутилена
Как и полиизобутилен А, полиизобутилен В также можно изготовить, например, смешивая два или более типа полиизобутиленов, что позволяет получить полиизобутилен, имеющий нужное значение модуля хранения G'. Примером подходящего полиизобутилена В является Durotak 87-626A, производимый Henkel Corporation, Бриджуотер, США. Значение модуля хранения G' (вместе со значением отношения модуля потерь G" к модулю хранения G', называемого тангенсом потерь (tan5)) для коммерческого продукта Durotak 87-626А приведены на фиг. 3.
В то время как в соответствии с настоящим изобретением использование Durotak 87-626А в качестве полиизобутилена В является предпочтительным, разумеется, можно использовать также продукцию других компаний или той же корпорации, если у нее подходящая для данного изобретения зависимость модуля хранения от температуры.
Поскольку самоклеящийся матричный слой трансдермальной терапевтической системы по изобретению содержит смесь полиизобутиленов А и В и полиизобутилен А и/или полиизобутилен В предпочтительно состоит каждый из одного полиизобутилена или смеси по крайней мере двух полиизобутиле-нов, имеющих разную среднюю молекулярную массу каждый, то самоклеящаяся матрица трансдермаль-ной терапевтической системы по изобретению имеет один, два, три, четыре или более полиизобутиленов
с различной средней молекулярной массой.
Если в контексте настоящего описания упоминается молекулярная масса, то имеется в виду сред-немассовая молекулярная масса, если явно не оговорено иное.
В контексте изобретения предполагается, что отдельный полиизобутилен имеет распределение по молекулярной массе с единственным пиком без дополнительных пиков на нем, соответствующих распределению по молекулярной массе, полученному при полимеризации полиизобутилена из отдельных мономеров. При смешивании двух полиизобутиленов, имеющих разную молекулярную массу и полученных путем простой полимеризации, речь идет о смеси двух полиизобутиленов. В контексте изобретения смесь двух полиизобутиленов отличается тем, что распределение по молекулярной массе смеси двух полиизобутиленов имеет два разных пика, соответствующих двум разным значениям молекулярной массы, или распределение по молекулярной массе имеет один основной пик и плечо на нем, если значения средней молекулярной массы смешанных полиизобутиленов слишком близки.
В трансдермальной терапевтической системе по изобретению самоклеящийся матричный слой состоит из смеси полиизобутиленов А и В, которые отличаются по температурной зависимости своих модулей хранения. Вообще полиизобутилен А имеет иную среднюю молекулярную массу, чем полиизобу-тилен В. Так что распределение по молекулярной массе смеси полиизобутилена А и полиизобутилена В будет иметь по меньшей мере два пика, один из которых соответствует полиизобутилену А, другой - по-лиизобутилену В. Полиизобутилен А и полиизобутилен В могут быть получены также по крайней мере из двух полиизобутиленов с различной молекулярной массой. Однако в трансдермальной терапевтической системе по изобретению самоклеящийся матричный слой предпочтительно состоит из двух поли-изобутиленов и каждый полиизобутилен в самоклеящемся матричном слое трансдермальной терапевтической системы по изобретению демонстрирует отдельный пик или плечо на основном пике кривой распределения по молекулярной массе.
Если каждый из полиизобутиленов А или В является смесью полиизобутиленов, отдельные поли-изобутилены, из которых состоит полиизобутилен А и полиизобутилен В, выбирают таким образом, чтобы получить соответственно полиизобутилен А или В с целевой температурной зависимостью модуля хранения.
Распределение полиизобутилена или смеси нескольких полиизобутиленов по молекулярной массе в предшествующем уровне техники можно определить с помощью гельпроникающей хроматографии с использованием в качестве стандарта, например полистирол.
Специалисты в данной области могут подходящим образом подобрать количество полиизобутилена В в самоклеящемся матричном слое относительно количества полиизобутилена А в самоклеящемся матричном слое. Вообще весовое соотношение полиизобутилен А:полиизобутилен В матричном слое варьируется от 10% (А):90% (В) до 60% (А):40% (В), предпочтительно 20% (А):80% (В) до 50% (А):50% (В), более предпочтительно 20% (А):80% (В) до 40% (А):60% (В) и, в частности, 25% (А):75% (В) до 35% (А):65% (В); во всех этих случаях учитывается общий вес этих двух полиизобутиленов и содержание полиизобутилена В в матричном слое предпочтительно выше, чем содержание полиизобутилена А. Количество полиизобутилена А в матричном слое предпочтительно соответствует диапазону от 10 до 25%, более предпочтительно оно соответствует диапазону от 10 до 20%, в частности диапазону от 12 до 20%, в частности от 16 до 18%, каждое из значений соответствует количеству в мас.% от общего веса матричного слоя. Содержание полиизобутилена B в матричном слое предпочтительно соответствует диапазону от 30 до 60%, более предпочтительно диапазону от 30 до 50% и, в частности, диапазону от 40 до 45%, каждое из значений соответствует количеству в мас.% от общего веса матричного слоя.
Матричный слой трансдермальной терапевтической системы по изобретению содержит активный ингредиент, а также полиизобутилен А и полиизобутилен В. Кроме того, матричный слой предпочтительно содержит также усилитель проникновения. В качестве усилителя проникновения можно использовать любой усилитель проникновения, известный из предшествующего уровня техники для активного ингредиента фентанила. Особенно предпочтителен в соответствии с изобретением сложный эфир карбо-новой кислоты и в данном случае использован сложный эфир жирной кислоты. Особенно предпочтителен изопропиловый эфир миристиновой кислоты (изопропилмиристат) и олеиловый эфир олеиновой кислоты (олеилолеат). Было неожиданно, что при использовании матрицы по изобретению усилитель проникновения изопропилмиристат особенно подходит для придания трансдермальной терапевтической системе нужных свойств.
Содержание усилителя проникновения в матричном слое трансдермальной терапевтической системы по изобретению особо не ограничено, но обычно соответствует диапазону от 2 до 20 мас.% от общего веса матричного слоя, в частности предпочтительно от 5 до 15% мас.%, например 10 мас.% от общего веса матричного слоя. При использовании изопропилмиристата в качестве усилителя проникновения этот диапазон соответствует от 8 до 15% от общего веса матричного слоя по изобретению, что оказалось особенно предпочтительным.
Более предпочтительно также, чтобы самоклеящийся матричный слой трансдермальной терапевтической системы по изобретению содержал вещество для повышения клейкости. В качестве вещества для повышения клейкости полибутен является особенно подходящим, однако можно использовать и другие
вещества для повышения клейкости, например канифоль, терпеновую смолу, кумарон-инденовую смолу, подходящие для полиизобутилена. Тем не менее, предпочтительным веществом для повышения клейкости является полибутен, в частности полибутен, молекулярная масса которого колеблется в диапазоне от 700 до 6000, в частности от 900 до 4000, например, Indopol H-1900, средняя молекулярная масса которого равна 2500. Полибутен является сополимером изобутилена и бутена.
Кроме того, в качестве вещества, повышающего клейкость, предпочтительно использовать гидро-генизированную или негидрогенизированную канифоль, в частности гидрогенизированную канифоль. В качестве примера можно упомянуть коммерческий продукт Foral(r) 105-Е, производимый компанией Eastman Chemical Middleburg BV, Гаага, Нидерланды.
Содержание вещества, усиливающего клейкость, в частности полибутена, в матричном слое транс-дермальной терапевтической системы по изобретению составляет обычно от 0 до 40 мас.%, предпочтительно от 5 до 35 мас.%, в частности от 10 до 30 мас.%, например около 25%, каждое из значений соответствует количеству в мас.% от общего веса матричного слоя.
При использовании изопропилмиристата в качестве усилителя проникновения было неожиданно обнаружено, что предпочтительным является использование полибутена, имеющего среднюю молекулярную массу в диапазоне от 1800 до 2800, в частности, предпочтительно, чтобы его содержание было в диапазоне от 22 до 28 мас.% от общего веса матричного слоя по изобретению.
Кроме того, было неожиданно обнаружено, что при соотношениях Indopol 1900, полиизобутилена А и полиизобутилена В, которые по изобретению наиболее предпочтительны, текучесть при типичной температуре хранения ниже 20°C и после нанесения на кожу (то есть при температуре более 30°C) особенно низкая.
Предпочтительно, чтобы других компонентов в матричном слое трансдермальной терапевтической системы по изобретению не было. Таким образом, в соответствии с изобретением предпочтительно, чтобы матричный слой трансдермальной терапевтической системы по изобретению состоял из активного ингредиента, полиизобутилена А, полиизобутилена В, усилителя проникновения (в частности, сложного эфира карбоновой кислоты, предпочтительно изопропилмиристата или олеилолеата, особенно предпочтительно изопропилмиристата) и вещества, повышающего клейкость (особенно предпочтительно поли-бутена, в частности, Indopol H-1900).
Предпочтительно, чтобы в матричном слое трансдермальной терапевтической системы по изобретению не было гелеобразующих веществ.
Предпочтительно, чтобы матричный слой трансдермальной терапевтической системы по изобретению не содержал высших спиртов с разветвленной цепью, в частности, предпочтительно, чтобы он вовсе не содержал высших спиртов, при этом под высшим спиртом с разветвленной цепью или высшим спиртом имеется в виду любой спирт с 5 или более атомами углерода.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения полиизобутилен А, например, имеет средневязкостную среднюю молекулярную массу около 1100000 г/моль, а полиизобутилен В имеет сред-невязкостную среднюю молекулярную массу от около 30000 до около 60000 г/моль, предпочтительно около 40000 или 55000 г/моль. В данном варианте осуществления пластырь содержит также вещество, повышающее клейкость, и усилитель проникновения, в частности, Indopol Н 1900, который является по-либутеном, имеющим среднечисловую молекулярную массу около 2500 г/моль, и в качестве усилителя проникновения используется, в частности, либо олеилолеат, либо изопропилмиристат, причем содержание полибутена предпочтительно равно от 23 до 28 мас.% и изопропилмиристат или олеилолеат присутствуют соответственно в количестве от 8 до 15 мас.%.
В трансдермальной терапевтической системе по изобретению в матричном слое предпочтительно имеется фентанил или его аналог в количестве, достаточном для индуцирования анальгезии у человека и поддержания ее в течение по меньшей мере 3 дней, предпочтительно трех дней (от момента нанесения пластыря). Предпочтительно также, чтобы матричный слой содержал фентанил или его аналог в количестве, достаточном для индуцирования анальгезии и поддержания ее в течение периода, равного по меньшей мере 3 дням, в частности 3-7 дням.
Абсолютное количество используемого активного ингредиента зависит от различных факторов, в частности от размера пластыря и длительности его нанесения. Предпочтительно, чтобы трансдермальная терапевтическая система содержала активный ингредиент (в частности, фентанил) в количестве от 3 до 15 мас.%, особенно предпочтительно от 3 до 10 мас.%, в частности от 4 до 8 мас.%, от 4 до 6 мас.% или от 5 до 6 мас.%, например около 6 мас.%, каждое из значений соответствует количеству в мас.% от общего веса матричного слоя. В зависимости от конкретного состава матричного слоя и количества активного ингредиента активный ингредиент может присутствовать в матричном слое либо в полностью растворенном виде, либо в матричном слое имеются нерастворенные частицы активного ингредиента. Если частицы активного ингредиента не растворены в матричном слое, то говорят о суспензионном пластыре. Суспензионный пластырь по изобретению предпочтителен (см. фиг. 1, на которой цифрой 4 обозначены частицы твердого активного ингредиента в матричном слое).
Из приведенных выше пояснений вытекают предпочтительные варианты осуществления трансдер-мальной терапевтической системы, отличающиеся тем, что матричный слой имеет состав, приведенный ниже в таблице.
Компонент
мас.%
мас.%
мас.%
мас.%
мас.%
Фентанил
3-10
4-8
4-6
5,0-6,0
Усилитель проникновения
5-15
8-15
8-12
9-11
Полиизобутилен В
20-60
30-50
L 35-50
40-45
41,2
Компонент
мас.%
мас.%
мас.%
мас.%
мас.%
Полиизобутилен А
5-30
8-25
12-20
16-18
17,6
Вещество, повышающее клейкость
15-45
15-40
20-35
23-28
25,2
Компонент
мас.%
мас.%
мас.%
мас.%
мас.%
Фентанил
3-10
4-8
4-6
5,0-6,0
Изопропилмиристат
5-15
8-15
8-12
9-11
Полиизобутилен В (особенно предпочтителен Durotak 87-626А)
20-60
30-50
35-50
40-45
41,2
Полиизобутилен А (особенно предпочтителен Durotak 87-625А)
5-30
8-25
12-20
16-18
17,6
Полибутен со среднечисловой средней молекулярной массой, равной около 2500
15^5
15^0
20-35
23-28
25,2
Доля компонентов в приведенных таблицах дана в процентах от общего веса матричного слоя. Вес на единицу площади матричного слоя по изобретению предпочтительно соответствует диапазону от 20 до 100 г/м2, в частности диапазону от 30 до 70 г/м2, каждое из значений соответствует весу на единицу площади сухого матричного слоя.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения трансдермальная система предлагается для облегчения боли в течение периода ношения пластыря, в матричном слое которого после нанесения на кожу на намеченный период времени, который в типичном случае равен от 1 до 7 дней, предпочтительно от 3 до 7 дней, в частности 3 дням, остаточное содержание активного ингредиента в типичном случае ниже 35%, предпочтительно ниже 25%, более предпочтительно ниже 20%, еще более предпочтительно ниже 15%, в частности ниже 10%, например ниже 8, 7, 6 или 5%, от исходного содержания активного ингредиента. В типичном случае остаточное содержание активного ингредиента соответствует диапазону от ниже 35 до 10%, предпочтительно от ниже 25 до 2%, более предпочтительно диапазону от ниже 20 до 3%, более предпочтительно диапазону от ниже 15 до 4%, в частности от ниже 10 до 5%, от исходного содержания активного ингредиента. Исходное содержание активного ингредиента соответствует абсолютному количеству активного ингредиента, которое вводят в матричный слой, о чем говорилось выше. Остаточное содержание активного ингредиента (в %) находят из отношения абсолютного количества остаточного содержания активного ингредиента в матричном слое и абсолютного количества активного ингредиента, который исходно наносится на кожу в составе пластыря.
Абсолютное количество остаточного содержания активного ингредиента матричного слоя соответствует количеству активного ингредиента, которое остается в трансдермальной системе после нанесения на кожу на намеченный период времени, который в типичном случае составляет от 1 до 7 дней, предпочтительно от 3 до 7 дней, например 3 дня. Абсолютное количество остаточного содержания активного ингредиента в трансдермальной системе можно определить способами, известными из предшествующего уровня техники. Так, например, матричный слой использованной трансдермальной системы можно растворить в подходящем растворителе и определить общее количество активного ингредиента в растворе, например, с помощью хроматографии.
Неожиданно было обнаружено, что, выбирая, в частности, упомянутые выше полимеры в матричном слое, несмотря на низкое содержание активного ингредиента, можно добиться хорошего тока и, следовательно, высокой скорости доставки в течение намеченного периода нанесения трансдермальной системы вплоть до очень низкого остаточного содержания активного ингредиента. Предпочтительно, чтобы трансдермальная терапевтическая система по изобретению имела скорость доставки активного ингредиента, которая соответствует скорости доставки трансдермальной терапевтической системы, одобренной по меньшей мере одним медицинским учреждением. Такая типичная скорость доставки соответствует диапазону от около 12,5 до около 100 мкг/ч, предпочтительно 12,5, 25, 50, 75 и/или 100 мкг/ч. В одном варианте осуществления изобретения трансдермальная терапевтическая система имеет скорость доставки по меньшей мере 100 мкг/ч или более, предпочтительно по меньшей мере от 100 мкг/ч или более до около 300 мкг/ч, в частности от около 150 до около 250 мкг/ч, например около 200 или 250 мкг/ч. Предпочтительно, чтобы в трансдермальной терапевтической системе по изобретению необходимая скорость доставки достигалась при меньшем исходном содержании активного ингредиента (абсолютное количество активного ингредиента в трансдермальной терапевтической системе), чем, в частности, уже разре
шенных к применению трансдермальных терапевтических системах. С помощью низкого остаточного содержания активного ингредиента, достигнутого в соответствии с изобретением при высоких скоростях доставки, удается не только избежать неоправданных расходов, связанных с неиспользованным активным ингредиентом, остающимся в трансдермальной системе, но и снизить опасность злоупотребления, которое возможно при пользовании трансдермальными системами, в которых еще остается остаточное содержание активного ингредиента. Таким образом, настоящее изобретение относится к использованным трансдермальным терапевтическим системам, как было определено выше, в которых после использования остается упомянутое выше остаточное количество активного ингредиента.
Трансдермальную терапевтическую систему по изобретению готовят способами, которые в основном известны из предшествующего уровня техники. Для этого активный ингредиент диспергируют в усилителе проникновения. Полиизобутилен А и полиизобутилен В растворяют в подходящем растворителе, в частности в жидком алкане, в частности в алкане, в котором от 5 до 7 атомов углерода, таком как гептан. Растворенный полиизобутилен смешивают с диспергированным фентанилом при перемешивании. Затем при необходимости добавляют вещество, повышающее клейкость, и продолжают перемешивать, пока не образуется гомогенная покрывающая масса. Гомогенную покрывающую массу затем наносят на съемный слой и высушивают нагреванием с тем, чтобы остаточное содержание растворителя было менее 1%, в частности менее 0,5%. Высушенную матрицу покрывают подложкой, что приводит к образованию ламината, из которого штампуют пластыри подходящего размера.
Описанную здесь трансдермальную терапевтическую систему по изобретению можно изготовить в соответствии с описанным выше способом по изобретению, так что изобретение относится к способу изготовления трансдермальных терапевтических систем по изобретению и к трансдермальным терапевтическим системам, которые можно получить указанным способом.
Кроме того, настоящее изобретение относится к применению смеси полиизобутилена А и полиизо-бутилена В, как описано выше, для изготовления матричного слоя трансдермальной терапевтической системы или применению такой матрицы для введения фентанила или его аналога, как описано выше, причем в матричном слое трансдермальной терапевтической системы после нанесения на кожу на намеченный период времени, в типичном случае равный от 1 до 7 дней, предпочтительно от 3 до 7 дней, в частности 3 дня, остаточное содержание активного ингредиента, как было определено выше для матрицы, ниже 35%, предпочтительно ниже 25%, более предпочтительно ниже 20%, еще предпочтительнее ниже 15%, в частности ниже 10%, например ниже 8, 7, 6 или 5% от исходного содержания активного ингредиента. Настоящее изобретение также относится к применению такой смеси полиизобутилена А и полиизобутилена В для изготовления матричного слоя трансдермальной терапевтической системы или применению такого матричного слоя в трансдермальной терапевтической системе, которая, в частности, после использования защищена и не может привести к злоупотреблению или быть использована не по назначению. Настоящее изобретение относится также к применению смеси полиизобутилена А и поли-изобутилена В для уменьшения размера трансдермальной терапевтической системы по существу при непрерывном высвобождении, в частности при вышеупомянутой скорости доставки. В частности, смесь полиизобутилена А и полиизобутилена В по изобретению используют для изготовления матричного слоя трансдермальной терапевтической системы или такой матричный слой используют в трансдермальной терапевтической системе для уменьшения размера трансдермальной терапевтической системы при таком же постоянном профиле высвобождения активного ингредиента, какой имеется у коммерческих транс-дермальных терапевтических систем, таких как Matrifen(r) и Durogesic DTrans(r), то есть является биоэквивалентным. Поэтому трансдермальная терапевтическая система по изобретению, имея небольшой размер, биоэквивалентна коммерческой, в частности системам Matrifen(r) или Durogesic DTrans(r). Иметь трансдермальную терапевтическую систему небольших размеров желательно, в частности, по косметическим соображениям.
Наконец, настоящее изобретение относится к применению смеси полиизобутилена А и полиизобу-тилена В, как описано выше, для изготовления матричного слоя трансдермальной терапевтической системы или к применению такого матричного слоя в трансдермальной терапевтической системе, имеющей скорость доставки, указанную выше, в частности, по меньшей мере 200 мкг/ч, например по меньшей мере 250 мкг/ч. Предпочтительно, чтобы трансдермальная терапевтическая система по изобретению имела размер менее 80 см2, более предпочтительно менее 60 см2, еще более предпочтительно менее 50 см2, в частности менее 45 см2.
В контексте настоящего изобретения было обнаружено также, что трансдермальная система, имеющая самоклеящийся матричный слой на основе особого полиакрилата, также имеет ценные свойства по изобретению, в частности быстрое и по существу полное высвобождение активного ингредиента.
Таким образом, настоящее изобретение в данном варианте его осуществления относится к транс-дермальной терапевтической системе для введения активного ингредиента через кожу, содержащей или состоящей из:
а) подложки,
б) самоклеящегося матричного слоя, содержащего активный ингредиент, и
в) съемного слоя (съемного слоя) и
отличающейся тем, что активным ингредиентом является фентанил или аналог фентанила, выбираемый из алфентанила, лорфентанила, лофентанила, ремифентанила и трефентанила или соли одного из этих активных ингредиентов, предпочтительно фентанил и предпочтительно содержащийся в матричном слое в количестве от 8 до 12 мас.% от общего веса матричного слоя, более предпочтительно около 10 мас.%, причем матричный слой как самоклеящийся полимер содержит сополимер винилацетата с эфира-ми акриловой кислоты в количестве около 82-88 мас.%, предпочтительно около 85 мас.% считая от общего веса матричного слоя, а также около 5 мас.% полимерного стабилизатора, предпочтительно поли-винилпирролидона (PVP), отличающийся тем, что самоклеящийся матричный слой содержит нераство-ренный активный ингредиент и что около 68% сополимера винилацетата и эфиров акриловой кислоты составляет 2-этилгексилакрилат, около 27% винилацетат и около 5% 2-гидроксиэтилакрилат, а также при необходимости небольшие количества ( <0,5%) глицидилметакрилата в качестве сшивающего агента (все процентные доли даны в мас.%). Предпочтительны коммерческие продукты DURO-TAK 87-2287, DURO-TAK 87-4287 или DURO-TAK 87-3916. Предпочтительно, чтобы в качестве PVP был коммерческий продукт Polyvidon 25.
Трансдермальная терапевтическая система по варианту осуществления изобретения, основанная на матричном слое на основе особого полиакрилата и представленная подложкой 1, матричным слоем 2 и при необходимости покрывающим слоем 3, который надо удалить перед использованием, и съемным слоем, соответствует упомянутому выше варианту трансдермальной терапевтической системы с матричным слоем на основе полиизобутилена. Описанные выше предпочтительные варианты осуществления изобретения, касающиеся подложки 1, съемного слоя 3 соответственно применимы в трансдермальной системе, содержащей матричный слой на основе полиакрилата. Описанный выше усилитель проникновения, в частности изопропилмиристат или олеилолеат, также может быть использован в указанных выше количествах.
Приведенный ниже пример поясняет изобретение.
Трансдермальная терапевтическая система с самоклеящимся матричным слоем следующего состава:
6% фентанила, 10% изопропилмиристата, 41,2% Durotak 87-626A, 17,6% Durotak 87-625А и 25,2% Indopol 1900
готовили следующим образом: 0,6 г фентанила диспергировали в 1,0 г изопропилмиристата. Полученную дисперсную перемешивали до получения гомогенной суспензии. 5,58 г Durotak 87-626A (содержание твердого вещества 73,71%) и 14,48 г Durotak 87-625A (содержание твердого вещества 12,18%) добавляли в суспензию фентанила в изопропилмиристате и перемешивали в течение 20 мин. Затем к смеси добавляли 2,52 г полибутена.
Смесь перемешивали до получения гомогенной покрывающей массы. Эту гомогенную покрывающую массу наносили на пленку марки Scotchpak 9742, имеющую толщину 117 мкм. Затем смесь постепенно нагревали до 50, 60, 70 и 80°C и высушивали. Вес на единицу площади сухого матричного слоя составил около 50 г/м2. Высушенную матрицу покрывали подложкой Scotchpak 9723. Из полученного ламината выштамповывали фрагменты пластыря подходящего размера.
Изготовленные таким образом пластыри хранили в течение 8 недель в холодильнике при 2-8°C, при 25°C и относительной влажности 60% и при 40°C и относительной влажности 75%. Во всех исследованных пластырях при всех условиях проверки максимальная текучесть составила 0,3 мм. Для сравнения отметим, что трансдермальную терапевтическую систему, описанную в примере 2 заявки WO 2011/129948, готовили и хранили в течение 8 недель при 25°C и влажности 60% и при 40°C влажности 75%. Пластыри, с которыми сравнивали трансдермальную систему по изобретению, проявляли в съемном слое и в подложке отчетливую текучесть, которая была значительно выше, чем текучесть пластыря по изобретению.
Пластыри по изобретению испытали в условиях in vitro. Скорость проникновения в ячейке Франца, по существу, соответствовала скорости проникновения в пластыре, описанном в примере 2 заявки WO 2011/029948.
Пластыри не вызывали заметного раздражения кожи и пациенты хорошо переносили их при нанесении на кожу на три дня.
Итак, трансдермальная терапевтическая система по изобретению имела такую же переносимость, такую же адгезивную способность и такую же скорость проникновения активного ингредиента, как обычные коммерческие системы. Однако в отличие от трансдермальной терапевтической системы, описанной в заявке WO 2011/029948, трансдермальная терапевтическая система по изобретению при хранении фактически не проявляла текучести, кроме того, ее легче готовить и обходится это дешевле, причем в ней меньше исходное и остаточное количество активного ингредиента.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Трансдермальная терапевтическая система для введения активного ингредиента через кожу, содержащая или состоящая из:
a) подложки,
b) самоклеящегося матричного слоя, содержащего активный ингредиент, и
c) съемного слоя в виде покровной пленки,
где активным ингредиентом является фентанил или его аналог, выбираемый из алфентанила, кар-фентанила, лофентанила, ремифентанила и трефентанила или соли одного из этих активных ингредиентов, и
матричный слой в виде самоклеящегося полимера содержит смесь полиизобутилена А и полиизобу-тилена В,
отношение содержания полиизобутилена А к полиизобутилену В в матричном слое находится в диапазоне от 20% (А):80% (В) до 40% (А):60% (В), каждое из значений в расчете на общий вес полиизо-бутилена А и полиизобутилена В,
где полиизобутилен А имеет модуль хранения G', значение которого в диапазоне температур от 10 до 40°C постоянно,
полиизобутилен В имеет модуль хранения G', значение которого в диапазоне температур от 10 до 40°C с повышением температуры непрерывно снижается,
модуль хранения G' измеряется в линейном вязкоупругом диапазоне при частоте 10 рад/с с помощью реометра с параллельной геометрией пластин и параллельными пластинами в соответствии с положением DIN EN ISO 6721-1:2011,
самоклеящийся матричный слой содержит нерастворенный активный ингредиент в форме активных ингредиентных частиц, используемый для облегчения боли в течение периода времени ношения от 3 до 7 дней, где матричный слой после нанесения на кожу и ношения в течение указанного периода времени имеет остаточное содержание активного ингредиента менее 35% от исходного содержания активного ингредиента.
2. Трансдермальная терапевтическая система по п.1, где активным ингредиентом является фента-
нил.
3. Трансдермальная терапевтическая система по любому из предыдущих пунктов, где для полиизо-бутилена В значение модуля хранения G' при 10°C по меньшей мере в два раза, предпочтительно три раза выше значения модуля хранения G' при 80°C.
4. Трансдермальная терапевтическая система по любому из предыдущих пунктов, где отношение содержания полиизобутилена А к полиизобутилену В в матричном слое находится в диапазоне от 25% (А):75% (В) до 35% (А):65% (В), каждое из значений в расчете на общий вес полиизобутилена А и поли-изобутилена В.
5. Трансдермальная терапевтическая система по любому из предыдущих пунктов, где полиизобути-лен А и полиизобутилен В в смеси полиизобутиленов являются отдельными полиизобутиленами, отличающимися средней молекулярной массой.
6. Трансдермальная терапевтическая система по любому из пп.1-5, где матричный слой содержит усилитель проникновения, который предпочтительно является изопропилмиристатом или олеилолеатом.
7. Трансдермальная терапевтическая система по любому из предыдущих пунктов, где матричный слой содержит вещество, повышающее клейкость, которое предпочтительно является полибутеном или гидрогенизированным или негидрогенизированным эфиром канифоли.
8. Трансдермальная терапевтическая система по любому из предыдущих пунктов, где количество активного ингредиента достаточно для трехдневного ношения системы и активный ингредиент присутствует в матричном слое в концентрации 3-15 мас.%, предпочтительно 4-6 мас.% и наиболее предпочтительно 5-6 мас.% по отношению к весу матричного слоя.
9. Трансдермальная терапевтическая система по любому из предыдущих пунктов, где в самоклеящемся матричном слое, помимо активного ингредиента, полиизобутилена А и полиизобутилена В имеется только вещество, повышающее клейкость, предпочтительно полибутен или гидрогенизированный эфир канифоли и усилитель проникновения, предпочтительно изопропилмиристат или олеилолеат.
10. Трансдермальная терапевтическая система по п.9, где вещество, повышающее клейкость, при-
сутствует в количестве от 23 до 28%, а усилитель проникновения присутствует в количестве от 8 до 15%
от общего веса матричного слоя.
11. Способ изготовления трансдермальной терапевтической системы по п.6,
где активный ингредиент диспергируют в усилителе проникновения,
полиизобутилен А и полиизобутилен В, как определено в пп.1, 3 или 5, распределяют в подходящем растворителе и затем оба раствора, содержащих полимеры, перемешивают до гомогенизации,
полученный раствор, содержащий полимеры, перемешивают с диспергированным активным ингредиентом до получения гомогенной массы,
полученную массу наносят на съемный слой или на подложку,
растворитель удаляют,
подложку или съемный слой соответственно ламинируют и
из ламината вырезают или выштамповывают трансдермальную терапевтическую систему нужного размера.
Евразийская патентная организация, ЕАПВ Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
12. Использованная трансдермальная терапевтическая система, полученная удалением трансдер-мальной терапевтической системы по любому из пп.1-10, которая была нанесена на кожу на предназначенный период ношения от 3 до 7 дней.
13. Применение самоклеящегося матричного слоя, определенного в любом из пп.1-10, для изготовления трансдермальной терапевтической системы, облегчающей боль при ношении в течение периода времени от 3 до 7 дней, где матричный слой после ношения на коже в течение указанного периода времени имеет остаточное содержание активного ингредиента ниже 35% от исходного содержания активного ингредиента.
14. Применение самоклеящегося матричного слоя, определенного в любом из пп.1-10, для изготовления трансдермальной терапевтической системы, защищенной от злоупотребления и возможности использования не по назначению.
15. Применение самоклеящегося матричного слоя, определенного в любом из пп.1-10, для уменьшения размера трансдермальной терапевтической системы, по существу, при постоянном профиле высвобождения активного ингредиента.
16. Применение по п.15, где трансдермальной терапевтической системой является коммерческая система, такая как Matrifen(r) и Durogesic DTrans(r).
17. Применение самоклеящегося матричного слоя, определенного в любом из пп.1-10, для получения трансдермальной терапевтической системы, имеющей скорость доставки более чем 100 мкг/ч.
18. Применение по п.17, где размер трансдермальной терапевтической системы составляет по меньшей мере 50 см2, предпочтительно 45 см2.
032150
032150
- 1 -
(19)
032150
032150
- 1 -
(19)
032150
032150
- 1 -
(19)
032150
032150
- 4 -
032150
032150
- 4 -
- 4 -
|
