|
|
больше ...
Термины запроса в документе
Реферат
[RU] 1. Применение фармацевтического набора, включающего дексаметазон и композицию, содержащую биспецифическое одноцепочечное антитело к CD19xCD3, для лечения опухоли ткани лимфатического узла и/или внеузловой лимфомы, вызванной диффузной В-крупноклеточной лимфомой (DLBCL), у пациента, который является резистентным к лечению химиотерапией или к лечению экспериментальной химиотерапией и/или имеет рецидив после лечения химиотерапией или лечения экспериментальной химиотерапией. 2. Применение по п.1, где опухоль имеет размер более 10 ×10 мм. 3. Применение по п.1 или 2, где опухоль ткани лимфатического узла затрагивает область лимфатических узлов и окружающей ткани. 4. Применение по п.1 или 2, где указанная внеузловая лимфома затрагивает селезенку. 5. Применение по п.1 или 2, где внеузловая лимфома затрагивает центральную нервную систему (ЦНС), кожную ткань, молочную железу, легкие, печень, желудочно-кишечный тракт, мочеполовые пути, глазную ткань, костный мозг и/или кости. 6. Способ лечения опухоли ткани лимфатического узла и/или внеузловой лимфомы, вызванной диффузной В-крупноклеточной лимфомой (DLBCL), при котором пациенту, который является резистентным к лечению химиотерапией или к лечению экспериментальной химиотерапией и/или имеет рецидив после лечения химиотерапией или лечения экспериментальной химиотерапией, вводят дексаметазон и композицию, содержащую биспецифическое одноцепочечное антитело к CD19xCD3. 7. Способ по п.6, где первую дозу композиции вводят в течение первого периода времени и вторую дозу композиции вводят последовательно в течение второго периода времени, где вторая доза превышает первую дозу. 8. Способ по любому из пп.6 или 7, где указанная первая доза составляет от 1 до 15 мкг/м 2 /сут. 9. Способ по любому из пп.6-8, где указанная вторая доза составляет от 15 до 60 мкг/м 2 /сут. 10. Способ по п.7, дополнительно включающий введение третьей дозы композиции в течение третьего периода времени после первой и второй дозы в течение первого и второго периода времени. 11. Способ по п.10, где третий период времени превышает первый и второй период времени, при этом вторая доза превышает указанную первую дозу. 12. Способ по п.10 или 11, где третья доза превышает первую и вторую дозу. 13. Способ по любому из пп.10-12, где указанная первая доза составляет от 1 до 15 мкг/м 2 /сут. 14. Способ по любому из пп.10-13, где указанная вторая доза составляет от 1 до 15 мкг/м 2 /сут. 15. Способ по любому из пп.10-14, где указанная третья доза составляет от 15 до 60 мкг/м 2 /сут либо от 15 до 90 мкг/м 2 /сут или 120 мкг/м 2 /сут. 16. Способ по п.6, где во время лечения композицию вводят в постоянной дозе, выбранной из группы, состоящей из 5, 15 или 60 мкг/м 2 /сут. 17. Фармацевтический набор для лечения опухоли ткани лимфатического узла и/или внеузловой лимфомы, вызванной диффузной В-крупноклеточной лимфомой (DLBCL), у пациента, который является резистентным к лечению химиотерапией или к лечению экспериментальной химиотерапией и/или имеет рецидив после лечения химиотерапией или лечения экспериментальной химиотерапией, включающий композицию, содержащую биспецифическое одноцепочечное антитело к CD19xCD3, и дексаметазон.
Полный текст патента
(57) Реферат / Формула:
1. Применение фармацевтического набора, включающего дексаметазон и композицию, содержащую биспецифическое одноцепочечное антитело к CD19xCD3, для лечения опухоли ткани лимфатического узла и/или внеузловой лимфомы, вызванной диффузной В-крупноклеточной лимфомой (DLBCL), у пациента, который является резистентным к лечению химиотерапией или к лечению экспериментальной химиотерапией и/или имеет рецидив после лечения химиотерапией или лечения экспериментальной химиотерапией. 2. Применение по п.1, где опухоль имеет размер более 10 ×10 мм. 3. Применение по п.1 или 2, где опухоль ткани лимфатического узла затрагивает область лимфатических узлов и окружающей ткани. 4. Применение по п.1 или 2, где указанная внеузловая лимфома затрагивает селезенку. 5. Применение по п.1 или 2, где внеузловая лимфома затрагивает центральную нервную систему (ЦНС), кожную ткань, молочную железу, легкие, печень, желудочно-кишечный тракт, мочеполовые пути, глазную ткань, костный мозг и/или кости. 6. Способ лечения опухоли ткани лимфатического узла и/или внеузловой лимфомы, вызванной диффузной В-крупноклеточной лимфомой (DLBCL), при котором пациенту, который является резистентным к лечению химиотерапией или к лечению экспериментальной химиотерапией и/или имеет рецидив после лечения химиотерапией или лечения экспериментальной химиотерапией, вводят дексаметазон и композицию, содержащую биспецифическое одноцепочечное антитело к CD19xCD3. 7. Способ по п.6, где первую дозу композиции вводят в течение первого периода времени и вторую дозу композиции вводят последовательно в течение второго периода времени, где вторая доза превышает первую дозу. 8. Способ по любому из пп.6 или 7, где указанная первая доза составляет от 1 до 15 мкг/м 2 /сут. 9. Способ по любому из пп.6-8, где указанная вторая доза составляет от 15 до 60 мкг/м 2 /сут. 10. Способ по п.7, дополнительно включающий введение третьей дозы композиции в течение третьего периода времени после первой и второй дозы в течение первого и второго периода времени. 11. Способ по п.10, где третий период времени превышает первый и второй период времени, при этом вторая доза превышает указанную первую дозу. 12. Способ по п.10 или 11, где третья доза превышает первую и вторую дозу. 13. Способ по любому из пп.10-12, где указанная первая доза составляет от 1 до 15 мкг/м 2 /сут. 14. Способ по любому из пп.10-13, где указанная вторая доза составляет от 1 до 15 мкг/м 2 /сут. 15. Способ по любому из пп.10-14, где указанная третья доза составляет от 15 до 60 мкг/м 2 /сут либо от 15 до 90 мкг/м 2 /сут или 120 мкг/м 2 /сут. 16. Способ по п.6, где во время лечения композицию вводят в постоянной дозе, выбранной из группы, состоящей из 5, 15 или 60 мкг/м 2 /сут. 17. Фармацевтический набор для лечения опухоли ткани лимфатического узла и/или внеузловой лимфомы, вызванной диффузной В-крупноклеточной лимфомой (DLBCL), у пациента, который является резистентным к лечению химиотерапией или к лечению экспериментальной химиотерапией и/или имеет рецидив после лечения химиотерапией или лечения экспериментальной химиотерапией, включающий композицию, содержащую биспецифическое одноцепочечное антитело к CD19xCD3, и дексаметазон.
Евразийское 032139 (13) B1
патентное
ведомство
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОМУ ПАТЕНТУ
(45) Дата публикации и выдачи патента 2019.04.30
(21) Номер заявки 201390387
(22) Дата подачи заявки
2011.10.27
(51) Int. Cl.
C07K16/28 (2006.01) C07K16/46 (2006.01) A61K39/395 (2006.01) A61P35/00 (2006.01)
(54) СРЕДСТВА И СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ ДИФФУЗНОЙ В-КРУПНОКЛЕТОЧНОЙ ЛИМФОМЫ (DLBCL)
(31) 61/407,107
(32) 2010.10.27
(33) US
(43) 2013.10.30
(86) PCT/EP2011/068851
(87) WO 2012/055961 2012.05.03
(71) (73) Заявитель и патентовладелец:
ЭМДЖЕН РИСЕРЧ (МЬЮНИК) ГМБХ (DE)
(72) Изобретатель:
Цугмайер Герхард, Нагорзен Дирк, Шее. 1С Юрген (DE)
(74) Представитель:
Поликарпов А.В. (RU)
(56) WILSON WYNDHAM H. ET AL.: "Novel disease targets and management approaches for diffuse large B-cell lymphoma", LEUKEMIA AND LYMPHOMA, HARWOOD ACADEMIC PUBLISHERS, CHUR, CH, vol. 51, no. supplement 1, 1 August 2010 (2010-08-01), pages 1-10, XP008135253, ISSN: 1042-8194, DOI: 10.3109/10428194.2010.500045 abstract page 1, left-hand column, paragraph 1 - page 2, left-hand column, paragraph 2 page 7, left-hand column, paragraph 2
page 8, right-hand column, last paragraph table II SOPHIE DUPIRE ET AL.: "Targeted treatment and new agents in diffuse large В cell lymphoma", INTERNATIONAL JOURNAL OF HEMATOLOGY, vol. 92, no. 1, 1 July 2010 (2010-07-01), pages 12-24,
XP55023306, ISSN: 0925-5710, DOI: 10.1007/
s12185-010-0609-6 abstract page 12, left-hand
column, last paragraph - right-hand column, paragraph 2 page 21, left-hand column, paragraph 2 table 1
WO-A1-2007068354
QUINTAS-CARDAMA ALFONSO ET AL.: "Investigational immunotherapeutics for B-
cell malignancies.", JOURNAL OF CLINICAL
ONCOLOGY : OFFICIAL JOURNAL OF THE AMERICAN SOCIETY OF CLINICAL
ONCOLOGY 10 FEB 2010 LNKD-PUBMED: 20048186, vol. 28, no. 5, 10 February 2010 (2010-02-10), pages 884-892, XP009157966, ISSN:
1527-7755 page 884, left-hand column, paragraph 1 - right-hand column, paragraph 2 page 888, left-hand column, last paragraph page 889, left-hand column, I paragraph 2 - right-hand column, paragraph 1
BARGOU RALF ET AL.: "Tumor regression in cancer patients by very low doses of a T
cell-engaging antibody", SCIENCE, AMERICAN
ASSOCIATION FOR THE ADVANCEMENT OF SCIENCE, WASHINGTON, DC; US, vol. 321, no. 5891, 15 August 2008 (2008-08-15), pages 974-977, XP002615656, ISSN: 0036-8075, DOI: 10.1126/ SCIENCE. 1158545 the whole document
WO-A1-2011051307
NG ET AL.: "Diffuse Large B-Cell Lymphoma", SEMINARS IN RADIATION ONCOLOGY, SAUNDERS, PHILADELPHIA, PA,
US, vol. 17, no. 3, 23 June 2007 (2007-06-23), pages 169-175, XP022128313, ISSN: 1053-4296, DOI:
10.1016/J.SEMRADONC. 2007.02.002 the whole
document
(57) В изобретении предложен фармацевтический набор, включающий дексаметазон и композицию, содержащую биспецифическое одноцепочечное антитело к CD19xCD3, и его применение для лечения опухоли ткани лимфатического узла и/или внеузловой лимфомы, вызванной диффузной В-крупноклеточной лимфомой (DLBCL), у пациента, который является резистентным к лечению химиотерапией или к лечению экспериментальной химиотерапией и/или имеет рецидив после лечения химиотерапией или лечения экспериментальной химиотерапией. Также предложен способ лечения опухоли ткани лимфатического узла и/или внеузловой лимфомы, вызванной диффузной В-крупноклеточной лимфомой (DLBCL), у указанного пациента путем введения дексаметазона и композиции, содержащей биспецифическое одноцепочечное антитело к CD19xCD3.
Область изобретения
В настоящем изобретении предложены средства и способы лечения диффузной В-крупноклеточной лимфомы (DLBCL) CDS-связывающим антителом. В частности, биспецифическое антитело к CD19xCD3, которое привлекает Т-клетки посредством его CDS-связывающего участка и параллельно связывается с CD19 на поверхности, в частности, клеток лимфомы, посредством его CD19-связывающего участка (то есть bispecific T cell engager, "BiTE"), вводят для применения при лечении опухолевой массы лимфоретикулярной ткани и/или внеузловой лимфомы, вызванной DLBCL, у пациента.
Предшествующий уровень техники
Лимфома представляет собой рак лимфоцитов. Существует два основных типа лимфомы: ходжкин-ская лимфома (HL) и неходжкинская лимфома (NHL). Неходжкинская лимфома (NHL) является наиболее распространенным типом лимфомы. Хотя существует более 30 типов NHL, диффузная В-крупноклеточная лимфома (DLBCL) является наиболее распространенным типом, составляющим вплоть до примерно 30% всех лимфом. В США DLBCL поражает примерно 7 из 100000 человек ежегодно.
Диффузная В-крупноклеточная лимфома является агрессивной лимфомой, иногда называемой лимфомой высокой или средней степени. Это означает, что эта лимфома растет быстро и может быстро распространяться на различные части организма. Диффузная В-крупноклеточная лимфома, в основном, поражает людей старше 50 лет, хотя ею могут заболеть люди любого возраста. Она несколько больше распространена у мужчин, чем у женщин. Примерно у 2/3 пациентов, страдающих диффузной В-крупноклеточной лимфомой, в момент диагностики заболевание широко распределено, распространяясь на различные части организма. Почти у половины пациентов это заболевание поражает части организма вне лимфатических узлов (называемое "внеузловым" заболеванием). Костный мозг поражается примерно у 10-20% пациентов. DLBCL приводит к летальному исходу, если остается без лечения.
При DLBCL аномальные В-клеточные лимфоциты больше, чем нормальные, и они прекращают реагировать на сигналы, которые обычно ограничивают рост и размножение клеток.
DLBCL может развиться либо в результате трансформации из менее агрессивной формы лимфомы, либо в виде первичной лимфомы (называемой de novo).
Первым признаком DLBCL часто является быстро растущая, неболезненная масса в лимфатическом узле на шее, в паху или в брюшной полости. Пациенты могут также испытывать лихорадку, потерю массы тела, проливной пот по ночам или другие симптомы. Примерно в 40% случаев рак не начинается в лимфатических узлах, но вместо этого развивается в другом месте. Это заболевание называют внеузло-вым. Наиболее распространенным сайтом внеузлового поражения является желудок или желудочно-кишечный тракт, но заболевание может возникнуть практически в любой ткани. У большинства пациентов (примерно 60%) не диагностируют DLBCL до тех пор, пока заболевание не прогрессирует (стадия III или IV). У остальных 40% пациентов заболевание ограничено одной стороной диафрагмы (выше или ниже диафрагмы). Это заболевание называют локализованным.
В характерном случае диагностику лимфомы, как правило, осуществляют с помощью биопсии лимфатического узла. Как только диагноз подтвержден, проводят дополнительные исследования, чтобы получить больше информации о степени, до которой заболевание распространилось в организме. Этот процесс называют стадированием. Результаты этих исследований помогут определить наиболее эффективный курс лечения.
Обсуждение лечения пациентов с диффузной В-крупноклеточной лимфомой можно для удобства разделить на 3 группы: тех пациентов, у которых представлено локализованное заболевание, тех пациентов, у которых представлено диссеминированное заболевание, и тех пациентов, лимфома которых рецидивирует после первоначальной ремиссии.
Стандартной терапией современности была и остается химиотерапия, основанная на CHOP. Режим CHOP состоит из четырех химиотерапевтических лекарственных средств, циклофосфамида (также называемого цитоксаном/неозаром), доксорубицина (также называемого гидроксидаунорубицином) (или ад-риамицином), винкристина (онковина) и преднизолона.
Однако, хотя терапия CHOP применялась и обычно применяется, сообщали, что разработка новых схем лечения, включающих M-BACOD (метотрексат, блеомицин, доксорубицин, циклофосфамид, вин-кристин и дексаметазон), МАСОР-В (метотрексат с резервной терапией лейковорином и доксорубици-ном, циклофосфамид, винкристин, преднизон и блеомицин) и ProMACE/CytaBOM (циклофосфамид, доксорубицин, этопозид цитозар, блеомицин, винкристин, метотрексат, преднизон), достигает результатов, которые оказываются значительно лучшими, чем наблюдали при схеме CHOP. Казалось, что эти так называемые схемы лечения третьего поколения представляли важный прогресс в терапии, до тех пор, пока межгрупповое испытание, проведенное в США, не показало отсутствие превосходства по сравнению с CHOP.
Тем не менее, терапия CHOP была расширена до комбинации химиотерапии и иммунотерапии, то есть R-CHOP. R-CHOP представляет собой комбинацию лекарственных средств, применяемых в химиотерапии агрессивных неходжкинских лимфом (NHL). Она добавляет лекарственное средство ритукси-маб, моноклональное антитело против CD20, к стандартной комбинации, называемой CHOP.
Обычно применяемая схема лечения R-CHOP является следующей: ритуксимаб вводят в виде ин
фузии в течение нескольких часов на первые сутки лечения, тогда как лекарственные средства режима CHOP можно начать на следующие сутки. Весь курс обычно повторяют каждые три недели в течение 6-8 циклов. Первые три лекарственных средства режима химиотерапии CHOP обычно вводят в виде инъекций или инфузий внутривенно в течение одних суток, тогда как преднизолон принимают в виде пилюль в течение пяти суток. Каждый цикл повторяют каждые три недели в течение 6-8 циклов. Химиотерапию CHOP применяют для многих из распространенных случаев агрессивных неходжкинских лимфом, включающих диффузную В-крупноклеточную лимфому (DLBCL). В настоящее время R-CHOP можно рассматривать как стандартную терапию первой линии для пациентов с DLBCL.
DHAP представляет собой следующую комбинацию химиотерапевтических агентов, которую иногда применяют для лечения DLBCL. Химиотерапевтические средства DHAP включают: дексаметазон, цитарабин, который иногда называют Ara-С, и цисплатин, который содержит платину. DHAP можно также комбинировать с ритуксимабом (торговое название Ритуксан(r)), то есть R-DHAP.
ICE представляет собой другую комбинацию химиотерапевтических агентов, которую иногда применяют для лечения DLBCL, и она названа по первым буквам применяемых химиотерапевтических лекарственных средств, которые представляют собой: ифосфамид, карбоплатин и этопозид. R-ICE также включает лекарственное средство ритуксимаб, представляющее собой моноклональное антитело.
Однако, несмотря на этот существенный прогресс в терапии, значительная доля пациентов заболевает повторно или плохо поддается лечению первоначальной химиоиммунотерапией. Соответственно, существует потребность в альтернативных и/или вспомогательных терапиях для лечения агрессивной и быстро растущей объемной опухолевой массы, вызванной DLBCL. Соответственно, техническая задача настоящего изобретения состоит в удовлетворении этой потребности.
Краткое изложение сущности изобретения
Настоящее изобретение направлено на решение данной задачи и в качестве решения предлагает воплощения, относящиеся к средствам и способам для применения при лечении опухолевой массы ткани лимфатического узла и/или внеузловой лимфомы, вызванной диффузной В-крупноклеточной лимфомой (DLBCL), у пациента, и композиции, содержащей биспецифическое антитело к CD19xCD3. Примером биспецифического (одноцепочечного) антитела к CD19xCD3 является блинатумомаб (МТ103).
Блинатумомаб представляет собой направленное на лимфому рекомбинантное биспецифическое одноцепочечное антитело к CD19xCD3, которое связывается с CD19 на поверхности почти всех В клеток и опухолевых В клеток, и параллельно может привлекать Т клетки, запуская посредством этого уничтожение Т-клетками В-клеточной или опухолевой В-клеточной мишени. Это антитело, следовательно, представляет собой так называемое антитело BiTE(r) (Bispecific T-cell Engager). Блинатумомаб состоит из четырех вариабельных доменов иммуноглобулина, собранных в единую полипептидную цепь. Два из этих вариабельных доменов образуют сайт связывания для CD19, антигена клеточной поверхности, экс-прессируемого на большинстве В клеток и опухолевых В клеток. Два других вариабельных домена образуют сайт связывания CD3 эпсилон комплекса CD3 на Т клетках. Блинатумомаб предназначен для направления цитотоксических или разрушающих клетки Т-клеток организма против опухолевых клеток, и в настоящее время находится в клинических испытаниях.
Хотя в WO 2007/068354 упомянуто, что биспецифическое антитело к CD19xCD3 можно применять при различных В-клеточных неходжкинских лимфомах, для лечения DLBCL данный документ не позволяет сделать какой-либо вывод в отношении действительного существования терапевтического эффекта или какого-либо фармакологического эффекта, который прямо и однозначно лежит в основе заявленного терапевтического применения биспецифического антитела к CD19xCD3.
Это даже более верно при переходе к трудно поддающимся лечению и агрессивным DLBCL.
Однако неожиданно авторы настоящего изобретения обнаружили, что биспецифическое антитело к CD19xCD3 полезно при лечении опухолевой массы лимфоретикулярной ткани (также называемой в данной работе тканью лимфатического узла) и/или внеузловой лимфомы, вызванной диффузной В-крупноклеточной лимфомой (DLBCL), у пациента. Действительно, в клинических испытаниях наблюдали, что биспецифическое антитело к CD19xCD3 привело к выдающимся результатам при лечении пациентов, страдающих DLBCL, в том, что у некоторых пациентов наблюдали колоссальную циторедукцию опухолевой массы уже после всего лишь нескольких недель введения. Примечательно, что пациентов, которых лечили биспецифическим антителом к CD19xCD3, ранее с трудом лечили комбинацией различных химиотерапевтических средств, либо комбинацией химиотерапевтических средств, либо этой комбинацией с CD20-специфичным антителом ритуксимабом. Однако иммунотерапия биспецифическим антителом к CD19xCD3 в качестве единственного терапевтического агента у пациентов с DLBCL привела в результате к частичной ремиссии или даже к полной ремиссии (см. прилагаемые Примеры, в частности, пациентов 153-001, 135-001 и 109-038).
В заключение, выдающихся результатов, наблюдаемых авторами настоящего изобретения в их клинических испытаниях, невозможно было ожидать, поскольку при терапии рака, в частности, лимфом, недоступно ни одно лекарственное средство, подходящее всем ("чудодейственное средство"), и, следовательно, для любого и каждого клинического испытания, так сказать, не существует обоснованного ожи
дания успеха, в связи с чем специалисты в данной области техники весьма осторожны и никогда просто не испытывают исследуемое лекарственное средство на пациентах-людях. Кроме того, авторы настоящего изобретения при их глубоком знании и доклинических данных по биспецифическому антителу к CD19xCD3 предприняли риск и лечили более или менее резистентных к лечению пациентов с DLBCL и имели успех. Соответственно, биспецифическое антитело к CD19xCD3 может, таким образом, служить средством новой терапии DLBCL.
Аспектом настоящего изобретения является применение фармацевтического набора, включающего дексаметазон и композицию, содержащую биспецифическое одноцепочечное антитело к CD19xCD3, для лечения опухоли ткани лимфатического узла и/или внеузловой лимфомы, вызванной диффузной В-крупноклеточной лимфомой (DLBCL), у пациента, который является резистентным к лечению химиотерапией или к лечению экспериментальной химиотерапией и/или имеет рецидив после лечения химиотерапией или лечения экспериментальной химиотерапией.
В одном воплощении опухоль имеет размер более 10x10 мм.
В еще одном воплощении опухоль ткани лимфатического узла затрагивает области лимфатических узлов и окружающей ткани. В предпочтительном воплощении внеузловая лимома затрагивает селезенку.
В еще одном воплощении внеузловая лимфома включает центральную нервную систему (ЦНС), кожную ткань, молочную железу, легкие, печень, желудочно-кишечный тракт, мочеполовые пути, глазную ткань, костный мозг и/или кости.
Другим аспектом настоящего изобретения является способ лечения опухоли ткани лимфатического узла и/или внеузловой лимфомы, вызванной диффузной В-крупноклеточной лимфомой (DLBCL), при котором пациенту, который является резистентным к лечению химиотерапией или к лечению экспериментальной химиотерапией и/или имеет рецидив после лечения химиотерапией или лечения экспериментальной химиотерапией, вводят дексаметазон и композицию, содержащую биспецифическое одноцепо-чечное антитело к CD19xCD3.
В одном воплощении первую дозу композиции вводят в течение первого периода времени, и вторую дозу композиции вводят последовательно в течение второго периода времени, где вторая доза превышает первую дозу.
В одном воплощении указанная первая доза составляет от 1 до 15 мкг/м2/сут, предпочтительно 5, 10 или 15 мкг/м2/сут.
В одном воплощении указанная вторая доза составляет от 15 до 60 мкг/м2/сут, предпочтительно 60 мкг/м2/сут.
В еще одном воплощении способ дополнительно включает введение третьей дозы композиции в течение третьего периода времени после первой и второй дозы в течение первого и второго периода времени.
В одном воплощении третий период времени превышает первый и второй период времени, при этом вторая доза превышает указанную первую дозу.
В еще одном воплощении третья доза превышает первую и вторую дозу.
В еще одном воплощении указанная первая доза составляет от 1 до 15 мкг/м2/сут, предпочтительно 5 мкг/м2/сут.
В еще одном воплощении указанная вторая доза составляет от 1 до 15 мкг/м2/сут, предпочтительно 15 мкг/м2/сут.
В еще одном воплощении указанная третья доза составляет от 15 до 60 мкг/м2/сут, либо от 15 до 90 мкг/м2/сут или 120 мкг/м2/сут, предпочтительно 60 мкг/м2/сут.
В еще одном воплощении во время лечения композиицю вводят в постоянной дозе, выбранной из группы, состоящей из 5 мкг/м2/сут, 15 мкг/м2/сут или 60 мкг/м2/сут, предпочтительно 60 мкг/м2/сут.
Еще один аспект настоящего изобретения относится к фармацевтическому набору для лечения опухоли ткани лимфатического узла и/или внеузловой лимфомы, вызванной диффузной В-крупноклеточной лимфомой (DLBCL), у пациента, который является резистентным к лечению химиотерапией или к лечению экспериментальной химиотерапией и/или имеет рецидив после лечения химиотерапией или лечения экспериментальной химиотерапией, включающему композицию, содержащую биспецифическое одноце-почечное антитело к CD19xCD3, и дексаметазон.
Если не определено иное, подразумевают, что все термины данной области техники, номенклатуры и другие научные термины или терминология, используемая в настоящем описании, имеют значения, общеизвестные специалистам в области техники, к которой принадлежит данное изобретение. В некоторых случаях термины с общеизвестными значениями определены в настоящем описании для ясности и/или для справки, и не обязательно следует истолковывать, что такие определения, включенные в настоящее описание, существенно отличаются от общеизвестных в данной области техники. Многие методы и методики, которые описаны или на которые ссылаются в настоящем описании, являются хорошо известными и широко применяемыми при использовании специалистами в данной области техники общепринятой методологии. Если это целесообразно, методы, включающие применение общедоступных наборов и реагентов, обычно выполняют в соответствии с протоколами и/или параметрами, определенными изготовителем, если не указано иное.
Обсуждение общих способов, приведенных в настоящем описании, предназначено только для иллюстративных целей. Другие альтернативные способы и воплощения станут очевидными для специалистов в данной области техники при рассмотрении данного описания.
Группу объектов по пунктам, связанных союзом "или", не следует понимать как требующую взаимной исключительности в пределах этой группы, но, вероятнее, следует понимать как "и/или", если явным образом не указано иное.
Необходимо отметить, что, как используют в настоящем описании, формы единственного числа включают ссылки на множественное число, если в контексте четко не указано иное. Так, например, ссылка на "реагент" включает один или более чем один из таких различных реагентов, а ссылка на "способ" включает ссылку на эквивалентные стадии и способы, известные обычным специалистам в данной области техники, которые могут быть модифицированы или заменены способами, описанными в настоящей работе.
Все публикации и патенты, цитируемые в данном описании, полностью включены в него посредством ссылки. В той степени, в которой материал, включенный посредством ссылки, противоречит или не соответствует данному описанию, в данном описании любой такой материал считают устаревшим.
Если не указано иное, термин "по меньшей мере", предшествующий группе элементов, следует понимать как относящийся к каждому элементу в этой группе. Множество эквивалентов конкретных воплощений изобретения, описанного в данной работе, понятно специалистам в данной области техники, либо они способны определить их, используя не более чем рутинные эксперименты. Такие эквиваленты подразумевают как включенные в объем настоящего изобретения.
На протяжении всего данного описания и следующей за ним формулы изобретения, если контекст не требует иного, слово "включать" и его варианты, такие как "включает" и "включающий", подразумевают как относящееся к включению указанного целого числа или стадии, либо группы целых чисел или стадий, но не к исключению какого-либо другого целого числа или стадии, либо группы целых чисел или стадий. При использовании в данном описании термин "включающий" может быть заменен термином "содержащий" или иногда при использовании в данном описании термином "имеющий".
Использование в данном описании выражения "состоящий из" исключает любой элемент, стадию или ингредиент, не указанный в пункте формулы изобретения, относящемся к элементу. Использование в данном описании выражения "состоящий по существу из" не исключает материалы или стадии, которые не оказывают существенного воздействия на базовые и новые характеристики пункта формулы изобретения. В каждом случае в данном описании любой из терминов "включающий", "состоящий по существу из" и "состоящий из" может быть заменен любым из двух других терминов.
Как описано в данной работе, "предпочтительное воплощение" означает "предпочтительное воплощение настоящего изобретения". Подобным образом, как описано в данной работе, "различные воплощения" и "другое воплощение" означает "различные воплощения настоящего изобретения" и "другое воплощение настоящего изобретения" соответственно.
На протяжении всего текста данного описания цитируется несколько документов. Каждый из документов, цитируемый в данном описании (включая все патенты, заявки на патент, научные публикации, спецификации изготовителя, инструкции и т. д.), как выше, так и ниже, полностью включены в настоящее описание посредством ссылки. Ни один из них не должен рассматриваться как признание того, что авторы настоящего изобретения не вправе противопоставлять факт создания изобретения с более ранним приоритетом посредством предшествующего изобретения.
Подробное описание изобретения
Очевидно, что в данной области техники для лечения DLBCL применяют либо только химиотерапию, либо химиотерапию в сочетании с иммунотерапией. Тем не менее, антитело, такое как ритуксимаб (CD20-специфичное антитело), в качестве единственного соединения для лечения DLBCL обычно не применяют, вероятно, в связи с тем, что невозможно ожидать, что только одно антитело, для проявления CDC (комплементзависимой цитотоксичности) и/или ADCC (антителозависимой цитотоксичности) которого необходимы иммунные (эффекторные) клетки, эффективно при монотерапии. Соответственно, обычно применяют комбинацию химиотерапевтических средств вместе с ритуксимабом. Кроме того, наблюдали, что ритуксимаб может не обладать желаемым терапевтическим эффектом, если В-клетки не являются Bcl-2 положительными (Armitage (2007), Blood 110(1):29-36). Таким образом, ритуксимаб в некоторых обстоятельствах может обладать несколько ограниченным терапевтическим спектром.
Кроме того, DLBCL часто представляет собой объемную опухолевую массу, и можно обоснованно предполагать, что общепринятое Ig антитело может не обладать способностью к эффективному проникновению в объемную опухолевую массу и, следовательно, может не обладать способностью к привлечению эффекторных клеток, которые могут затем уничтожать опухолевые клетки. Именно поэтому для действия ритуксимаба необходимы, например, эффекторные клетки иммунной системы, которые могут быть недоступны в достаточном количестве или достаточного качества, поскольку пациенты часто проходят предварительное интенсивное лечение химиотерапевтическими средствами, также повреждающими иммунную систему. Следовательно, было бы желательно получить доступное антитело, эффективно притягивающее (привлекающее) иммунные клетки, которые уничтожают опухолевые клетки. В настоя
щем изобретении предложено такое антитело, например, биспецифическое (одноцепочечное) антитело к CD19xCD3. Действительно, в клинических испытаниях авторы настоящего изобретения неожиданно наблюдали, что биспецифическое (одноцепочечное) антитело к CD19xCD3 в качестве единственного терапевтического агента успешно уменьшает опухолевую массу ткани лимфатического узла и/или внеузло-вой лимфомы, вызванной DLBCL. Действительно, даже опухоли размером вплоть до 63x47 мм или более были уменьшены или даже полностью устранены. Этого выдающегося результата невозможно было ожидать, поскольку, например, ритуксимаб в данной области техники не применяют как единственный терапевтический агент. Вероятнее, его применяют совместно с комбинацией химиотерапевтических средств.
Авторам настоящего изобретения пришлось иметь дело не только с задачей лечения агрессивной, быстро растущей лимфомы у пациентов, которые проходили предварительное интенсивное лечение химиотерапией или комбинацией химиотерапии с иммунотерапией (даже с сильнодействующим CD20-специфичным антителом) и страдали, по меньшей мере частично, тяжелой опухолевой нагрузкой во время применения биспецифического антитела к CD19xCD3 как единственного терапевтического агента, но им также пришлось решать проблему ослабления, предпочтительно предупреждения, побочных эффектов, которые ранее наблюдали при лечении биспецифическим антителом. Иными словами, авторам настоящего изобретения, с одной стороны, пришлось наблюдать развитие и даже начало прогрессирования опухоли после предшествующего лечения от (иммуно)химиотерапии до химиотерапии у пациентов, страдающих DLBCL (пациентов, которых предварительно лечили химиотерапией и химиоиммунотера-пией), и, с другой стороны, им пришлось наблюдать дозолимитирующую токсичность.
Действительно, как описано, например, в WO 99/54440, в предшествующем исследовании, проведенном с антителом CD19xCD3 Блинатумомабом (вводимым в виде повторных болюсных инъекций пациенту с хронической лимфоцитарной лейкемией В клеток (B-CLL)) наблюдали побочные эффекты. В частности, в клиническом испытании у 7 из 22 пациентов проявлялась ранняя неврологическая/психиатрическая реакция, включая, например, спутанность, атаксию, речевое расстройство или дезориентацию.
Чтобы попытаться лучше сдерживать развитие этих нежелательных побочных эффектов, режим введения биспецифического одноцепочечного антитела к CD19xCD3 изменили, переключив с болюсной инфузии на непрерывное внутривенное введение данного антитела в течение длительного периода времени. Тем не менее, в ходе этого клинического испытания все же обнаружены неврологические/психиатрические реакции.
Таким образом, для клинических испытаний в связи с применением биспецифического одноцепо-чечного антитела к CD19xCD3 для лечения опухолевой массы ткани лимфатического узла и/или внеуз-ловой лимфомы вызванной DLBCL, авторам настоящего изобретения пришлось разработать эффективную схему лечения, которая хорошо переносилась бы большинством пациентов. Для этого авторы настоящего изобретения применяли поэтапное введение биспецифического одноцепочечного антитела к CD19xCD3, таким образом, что пациентам вводили 5/15/60 мкг/м2/24 ч. В результате побочные эффекты, в частности, неврологические/психиатрические могут быть уменьшены в количестве, ослаблены и даже предупреждены. При поэтапном введении биспецифического одноцепочечного антитела к CD19xCD3 также рассматривают схему лечения с использованием двух из дозировок, таких как 5/15 мкг/м2/24 ч, 5/60 мкг/м2/24 ч или 15/60 мкг/м2/24 ч, в ходе лечения пациента. Подходящая дозировка может быть подобрана врачом на основании эффективности, переносимости и безопасности при минимуме побочных эффектов у пациента.
Но авторы изобретения также рассматривают включение непрерывного введения постоянной дозы без увеличения до последующей более высокой дозы в лечение опухолевой массы ткани лимфатического узла и/или внеузловой лимфомы, вызванной DLBCL. Например, настоящая схема лечения включает введение 5 мкг/м2/24 ч, 15 мкг/м2/24 ч или 60 мкг/м2/24 ч биспецифического одноцепочечного антитела к CD19xCD3 до окончания курса лечения продолжительностью вплоть до 8 недель [56 суток] с хорошей переносимостью и без побочных эффектов, и даже более длительного периода, если его определяют как безопасный и эффективный.
Также рассмотрено, что способы по настоящему изобретению дополнительно отличаются введением глюкокортикоида дексаметазона. Данное введение осуществляют до введения и возможно во время введения биспецифического одноцепочечного антитела к CD19xCD3 пациенту с DLBCL. Данное одновременное введение можно осуществлять в течение одних или более чем одних последовательных суток после введения антитела и возможно во время продолжающегося лечения антителом.
Как показано в примерах, обнаружено, что глюкокортикоиды ослабляют и/или предупреждают неврологические реакции в ходе способов лечения по настоящему изобретению. Таким образом, рассмотрено, что способы по настоящему изобретению (и, следовательно, схемы дозировки по настоящему изобретению) дополнительно отличаются возможным введением по меньшей мере одного глюкокортикоида. Данное введение предпочтительно осуществляют перед первым курсом лечения антителом, а затем одновременно на вторые и третьи сутки после начала лечения, и его можно также вводить позже в процессе лечения, если появляются какой-либо неврологический побочный эффект (эффекты). Если схема лечения включает увеличение дозы в соответствии с режимом дозировки, описанном в настоящем описании,
глюкокортикоид вводят перед каждым увеличением дозы и одновременно на вторые и третьи сутки после каждой новой увеличенной дозы, и возможно в дополнительные сутки для лечения какого-либо неврологического побочного эффекта.
Глюкокортикоиды (GC) являются классом стероидных гормонов, которые связываются с рецептором глюкокортикоидов (GR), находящимся почти в каждой клетке позвоночного животного, включая людей. Эти соединения являются сильнодействующими противовоспалительными агентами независимо от причины воспаления. Глюкокортикоиды, среди прочего, подавляют клеточно-опосредованный иммунитет посредством ингибирования генов, кодирующих цитокины IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8 и IFN-y.
Как используют в настоящем описании, термин "глюкокортикоид" означает дексаметаз, и его предпочтительный диапазон дозы составляет от 6 до 40 мг на дозу.
Среди стероидов, применяемых чаще всего, дексаметазон обладает самой высокой глюкокортико-идной эффективностью, а также обладает самым длительным периодом полувыведения (см. таблицу ниже). Но специалист в данной области техники может выбрать один из других известных глюкокортикои-дов, где некоторые из них описаны в настоящем описании, и выбрать соответствующую эффективную дозу для ослабления или предупреждения неврологических побочных эффектов, которые могут возникать в результате лечения пациента с DLBCL биспецифическим одноцепочечным антителом к CD19xCD3.
Агент
Примерная
Относительная
Относительная
Биологи-
эквивалентная
противо-
минералокортикоидная
ческий
доза (мг)
воспалительная
(Na+ удерживающая)
период
(глюкокортикоидная)
эффективность
полувыве-
эффективность
дения
Кортизон
0,8
0,8
8-12
Гидрокортизон
8-12
Преднизон
0,8
18-36
Преднизолон
0,6
18-36
Метилпреднизолон
0,5
18-36
Дексаметазон
0,75
36-54
зон также обладает полезным
эффектом при злокачественном заболеван
г~> " - -~ -, - - --- - т т _ - """"
нервной системы (ЦНС) (например, при лимфоме ЦНС или метастазах в головной мозг), вероятно, вследствие специфичного проникновения в ЦНС. Его также преимущественно (по сравнению с другими стероидами) применяют для лечения отека головного мозга. В моделях на животных обнаружено, что, хотя кортикостероиды уменьшают капиллярную проницаемость в самой опухоли, дексаметазон может действовать по-другому и уменьшать отек за счет воздействий на массовый отток из опухоли (Molnar, Lapin, & Goothuis, 1995, Neurooncol. 1995; 25(1): 19-28).
Авторы настоящего изобретения с целью дополнительного уменьшения и/или предупреждения побочных эффектов обнаружили, что (дробное) введение дексаметазона во время увеличения доз биспеци-фического одноцепочечного антитела к CD19xCD3 может вносить вклад в дополнительное ослабление и/или предупреждение неврологических реакций. В частности, дексаметазон вводили в течение периода трое суток, в течение которого доза биспецифического (одноцепочечного) антитела к CD19xCD3 была увеличена. Более конкретно дексаметазон вводили на сутки 1 в дозе 24 мкг, на сутки 2 в дозе 16 мкг и на сутки 3 в дозе 8 мкг (см. также пример 8). Хотя известно, что дексаметазон, поскольку является известным иммунодепрессантом, снижает активность иммунных клеток, включая Т-клетки (Т-клетки CD4+ и CD8+), и поэтому можно было ожидать, что биспецифическое антитело к CD19xCD3 может не привлекать эффективные (активные) Т-клетки, авторы настоящего изобретения наблюдали противоположное явление. Действительно, Т-клетки, привлекаемые биспецифическим антителом CD19xCD3, были явно эффективными, поскольку в клинических испытаниях с пациентами DLBCL наблюдали выдающееся уменьшение опухолевой массы (см. прилагаемые примеры).
В свете успешного лечения опухолевой массы пациентов с DLBCL в клиническом испытании с биспецифическим антителом CD19xCD3 в первом аспекте настоящего изобретения предложена композиция, содержащая биспецифическое антитело к CD19xCD3, для применения в лечении опухолевой массы ткани лимфатического узла и/или внеузловой лимфомы, вызванной диффузной В-крупноклеточной лимфомой (DLBCL) у пациента.
Кроме того, альтернативно в настоящем изобретении предложен способ лечения опухоли лимфатического узла и/или внеузловой лимфомы, вызванной диффузной В-крупноклеточной лимфомой (DLBCL), при котором пациенту, который является резистентным к лечению химиотерапией или к лечению экспериментальной химиотерапией и/или имеет рецидив после лечения химиотерапией или лечения экспериментальной химиотерапией, вводят дексаметазон и композицию, содержащую биспецифическое одноцепочечное антитело к CD19xCD3.
DLBCL представляет собой новообразование ткани лимфатического узла, развивающееся из В-клеток. Она является клинически, морфологически и генетически гетерогенной группой злокачественной
пролиферации крупных лимфоидных В-клеток, составляя приблизительно 40% (25000 случаев в год) неходжкинских лимфом взрослых. Идентифицированы две различные прогностические подгруппы DLBCL с отличающимися профилями генной экспрессии, характерными либо для нормальных В-клеток герминативного центра лимфатического узла, либо для активированных В-клеток памяти. Подгруппа В-клеток герминативного центра (GC) соответствовала значительно лучшему прогнозу (5-летняя выживаемость: 76%) по сравнению с подгруппой активированных В-клеток (ABC или не GC) (5-летняя выживаемость: 16%) (Alizadeh et al. (2000) Nature 403:503-511, Shipp et al. (2002) Nat Med 8:68-74).
Первым признаком (симптомом) DLBCL часто является быстро растущая, не болезненная масса в шейном, паховом или абдоминальном лимфатическом узле.
Пациенты могут также страдать лихорадкой, потерей массы тела, проливным потом по ночам или другими симптомами.
Как используют в настоящем описании, термин "биспецифическое антитело к CD19xCD3" (включая биспецифическое одноцепочечное антитело к CD19xCD3, где оба термина в настоящем описании иногда используют взаимозаменяемо) означает единую полипептидную цепь, содержащую два связывающих домена. Такие биспецифические одноцепочечные антитела к CD19xCD3 предпочтительны в контексте способов/схемы дозировки по настоящему изобретению. Каждый связывающий домен содержит по меньшей мере вариабельную область из тяжелой цепи антитела ("VH или Н область"), где VH область первого связывающего домена специфично связывается с молекулой CD3 эпсилон, a VH область второго связывающего домена специфично связывается с CD19. Два связывающих домена, возможно, сшиты друг с другом коротким полипептидным спейсером. Неограничивающим примером полипептидного спейсера является Gly-Gly-Gly-Gly-Ser (G-G-G-G-S) и его повторы. Каждый связывающий домен может дополнительно включать одну вариабельную область из легкой цепи антитела (область "VL или L"), причем, область VH и область VL в пределах каждого из первого и второго связывающих доменов сшиты друг с другом полипептидным линкером, например, такого типа, как описано и заявлено в патенте ЕР 623679 B1, но в любом случае имеющим достаточную длину, чтобы дать возможность спаривания друг с другом области VH и области VL первого связывающего домена и области VH и области VL второго связывающего домена, таким образом, что совместно они способны специфично связываться с соответствующими первым и вторым связывающими доменами. Такие биспецифические одноцепочечные антитела к CD19CD3 очень подробно описаны в заявках на патенты WO 99/54440, WO 2004/106381 и
WO2008/119565.
Термин "связывающий домен" в связи с настоящим изобретением характеризует домен полипептида, который специфично связывается/взаимодействует с данной целевой структурой/антигеном/эпито-пом. Таким образом, связывающий домен является "сайтом взаимодействия с антигеном". Термин "сайт взаимодействия с антигеном" в соответствии с настоящим изобретением определяет мотив полипептида, способный специфично взаимодействовать с определенным антигеном или с определенной группой антигенов, например, с идентичным антигеном у различных видов. Такое связывание/взаимодействие также подразумевают как определяющее "специфичное распознавание". Термин "специфично распознающий" в соответствии с данным изобретением означает, что молекула антитела способна специфично взаимодействовать и/или связываться по меньшей мере с двумя, предпочтительно по меньшей мере с тремя, более предпочтительно по меньшей мере с четырьмя аминокислотами антигена, например, CD3 антигена человека, как определено в настоящем описании. Примером такого связывания может быть специфичность "по принципу ключ-замок". Таким образом, специфичные мотивы в аминокислотной последовательности связывающего домена и антигена связываются друг с другом в результате их первичной, вторичной или третичной структуры, а также в результате вторичных модификаций этой структуры. Специфичное взаимодействие сайта взаимодействия с антигеном с его специфичным антигеном может также являться результатом простого связывания этого сайта с антигеном. Кроме того, результатом специфичного взаимодействия связывающего домена/сайта взаимодействия с антигеном с его специфичным антигеном альтернативно может быть инициация сигнала, например, вследствие индукции изменения кон-формации антигена, олигомеризации антигена и т.д. Предпочтительным примером связывающего домена в соответствии с настоящим изобретением является антитело. Связывающий домен может представлять собой моноклональное или поликлональное антитело или иметь происхождение от моноклонального или поликлонального антитела. Термин "антитело" включает его производные или функциональные фрагменты, которые все же сохраняют связывающую специфичность. Методы получения антител хорошо известны в данной области техники и описаны, например, в руководствах Harlow and Lane "Antibodies, A Laboratory Manual", Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1988 и Harlow and Lane "Using Antibodies: A Laboratory Manual" Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1999. Термин "антитело" также включает иммуноглобулины (Ig) различных классов (то есть IgA, IgG, IgM, IgD и IgE) и подклассов (таких как IgC1, IgG2 и т.д.).
Определение термина "антитело" также включает такие воплощения, как химерные, одноцепочеч-ные и гуманизированные антитела, а также фрагменты антитела, такие как, среди прочего, Fab фрагменты. Фрагменты и производные антител дополнительно включают F(ab')2, Fv, scFv фрагменты или одно-доменные антитела, отдельный вариабельный домен антитела или отдельный вариабельный домен им
муноглобулина, включающий только вариабельный домен, который может представлять собой VH или VL, который специфично связывается с антигеном или эпитопом независимо от других V областей или доменов; см., например, руководство Harlow and Lane (1988) и (1999), цитируемое выше. Такой отдельный вариабельный домен иммуноглобулина включает не только изолированный полипептид отдельного вариабельного домена антитела, но также полипептиды большего размера, которые включают один или более чем один мономер полипептидной последовательности отдельного вариабельного домена антитела.
Как используют в настоящем описании, CD3 эпсилон означает молекулу, экспрессирующуюся в виде части Т-клеточного рецептора, и имеет значение, которое типично определено для него в данной области техники. У людей он включает в индивидуальной или независимо комбинированной форме все известные субъединицы CD3, например, CD3 эпсилон, CD3 дельта, CD3 гамма, CD3 зета, CD3 альфа и CD3 бета. CD3 эпсилон человека указан в GenBank под номером по каталогу NM000733.
Белок CD19 человека указан в GenBank под номером по каталогу ААА69966.
Предпочтительно биспецифическое антитело, применяемое в способах/схемах дозировки по настоящему изобретению, имеет доменную организацию VL(CD19)-VH(CD19)-VH(CD3)-VL(CD3).
Тем не менее, также рассмотрено, что способы по изобретению можно осуществлять с биспецифи-ческими одноцепочечными антителами CD19xCD3 других доменных организаций, таких как
VH(CD19)-VL(CD19)-VH(CD3)-VL(CD3),
VL(CD19)-VH(CD19)-VL(CD3)-VH(CD3),
VH(CD19)-VL(CD19)-VL(CD3)-VH(CD3),
VL(CD3)-VH(CD3)-VH(CD19)-VL(CD19),
VH(CD3)-VL(CD3)-VH(CD19)-VL(CD19),
VL(CD3)-VH(CD3)-VL(CD19)-VH(CD19), или
VH(CD3)-VL(CD3)-VL(CD19)-VH(CD19).
Предпочтительное биспецифическое антитело к CD19xCD3, применяемое в способах по настоящему изобретению, включает:
(a) CDR тяжелой цепи анти-СБЗ, показанные как
CD3 CDR-H1 в SEQ ID N0:
11 (GYTFTRYTMH), CD3 CDR-H2 в SEQ ГО N0: 12 (YINPSRGYTNYNQKFKD) и CD3
CDR-H3 в SEQ ГО N0: 13 (YYDDHYCLDY);
(b) CDR легкой цепи анти-СБЗ, показанные как CD3 CDR-L1 в SEQ Ш N0: 14
(RASSSVSYMN), CD3 CDR-L2 в SEQ ГО N0: 15 (DTSKVAS) и CD3 CDR-L3 в SEQ ГО N0: 16 (QQWSSNPLT);
(c) CDR тяжелой цепи анти-СБ19, показанные как
CD19 CDR-H1 в SEQ ID N0:
17 (GYAFSSYWMN), CD19 CDR-H2 в SEQ ГО N0: 18 (QIWPGDGDTNYNGKFKG) и
CD 19 CDR-H3 в SEQ ID N0: 19 (RETTTVGRYYYAMDY);
(d) CDR легкой цепи anra-CD19, показанные как
CD19 CDR-L1 в SEQ ГО N0:
20 (KASQSVDYDGDSYLN), CD 19 CDR-L2 в SEQ ГО N0: 21 (DASNLVS) и CD 19 CDR-L3 в SEQ ГО N0: 22 (QQSTEDPWT).
Более предпочтительно, чтобы биспецифическое одноцепочечное антитело к CD19xCD3, применяемое в способах по настоящему изобретению, включало CD3 CDR тяжелой и легкой цепи. Даже более предпочтительно биспецифическое антитело к CD19xCD3, применяемое в способах по настоящему изобретению, включает как CD3 CDR тяжелой и легкой цепи, так и CD19 CDR тяжелой и легкой цепи.
CDR, относящиеся к настоящему описанию, находятся в соответствии с системой нумерации Кэба-та. Схема нумерации Кэбата является широко адаптированным стандартом для согласованной нумерации остатков в антителе (Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 1991).
Альтернативно предпочтительно, чтобы биспецифическое одноцепочечное антитело к CD19xCD3, применяемое в способах по настоящему изобретению, включало:
(a) вариабельную тяжелую цепь CD19, показанную в SEQ ID NO: 3 (нуклеотидная последовательность показана в SEQ ID NO: 4); и/или
(b) вариабельную легкую цепь CD19, показанную в SEQ ID NO: 5 (нуклеотидная последовательность показана в SEQ ID NO: 6); и/или
(c) вариабельную тяжелую цепь CD3, показанную в SEQ ID NO: 7 (нуклеотидная последовательность показана в SEQ ID NO: 8); и/или
(d) вариабельную легкую цепь CD3, показанную в SEQ ID NO: 9 (нуклеотидная последовательность
(a)
показана в SEQ ID NO: 10).
Более предпочтительно, биспецифическое одноцепочечное антитело к CD19xCD3, применяемое в способах по настоящему изобретению, включает вариабельную тяжелую и легкую цепь CD19 и/или вариабельную тяжелую и легкую цепь CD3. Даже более предпочтительно биспецифическое одноцепочеч-ное антитело к CD19xCD3, применяемое в способах по настоящему изобретению, включает как вариабельную тяжелую и легкую цепь CD19, так и вариабельную тяжелую и легкую цепь CD3.
В другой альтернативе также предпочтительно, чтобы данное биспецифическое одноцепочечное антитело включало аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из
(a) аминокислотной последовательности, которая изображена в SEQ ID NO: 1;
(b) аминокислотной последовательности, кодируемой нуклеиново-кислотной последовательностью, которая показана в SEQ ID NO: 2;
(c) аминокислотной последовательности, кодируемой нуклеиново-кислотной последовательностью, обладающей по меньшей мере 70, 80, 90, 95 или 99% идентичностью нуклеиново-кислотной последовательности (b), где данная аминокислотная последовательность способна к специфичному связыванию с
CD3 и CD19; и
(d) аминокислотной последовательности, кодируемой нуклеиново-кислотной последовательностью, которая является вырожденной по генетическому коду по отношению к нуклеотидной последовательности (b), где данная аминокислотная последовательность способна к специфичному связыванию с CD3 и
CD19.
Понятно, что идентичность последовательности определяют на протяжении полноразмерной аминокислотной последовательности. Для выравниваний последовательностей можно использовать программы, например, программы Gap или BestFit (Needleman and Wunsch J. Mol. Biol. 48 (1970), 443-453; Smith and Waterman, Adv. Appl. Math 2 (1981), 482-489), которые содержатся в пакете программ GCG (Genetics Computer Group, 575 Science Drive, Madison, Wisconsin, USA 53711 (1991). Для специалистов в данной области техники способ определения и идентификации аминокислотной последовательности, обладающей, например, 70, 80, 90, 95, 96, 97, 98 или 99% идентичностью аминокислотным последовательностям биспецифического антитела к CD19xCD3, описанного в настоящем изобретении (предпочтительно МТ103), является рутинным способом. Например, согласно гипотезе неоднозначного соответствия Крика, 5' основание на антикодоне не настолько пространственно ограничено, как два других основания, и, следовательно, может обладать нестандартным спариванием оснований. Иными словами: третье положение в триплетном кодоне может варьировать настолько, что два триплета, которые различаются в этом третьем положении, могут кодировать один и тот же аминокислотный остаток. Эта гипотеза хорошо известна специалистам в данной области техники (см., например, ссылку http://en.wikipedia.org/wiki/Wobble_Hypothesis; Crick, J Mol Biol 19 (1966): 548-55). Кроме того, рутинным методом для специалистов в данной области техники является определение цитотоксической активности такой аминокислотной последовательности, обладающей 70, 80, 90, 95, 96, 97, 98 или 99% идентичностью нуклеотидным или аминокислотным последовательностям биспецифического одноцепочечного антитела к CD19xCD3, описанного в настоящем описании. Цитотоксическую активность биспецифиче-ского одноцепочечного антитела или конструкции антитела к CD19xCD3, обладающей, например, 70, 80, 90, 95, 96, 97, 98 или 99% идентичностью аминокислотным последовательностям биспецифического од-ноцепочечного антитела к CD19xCD3, можно определить способами, которые проиллюстрированы, например, в заявке на патент WO 99/54440.
В частности, предпочтительно, данное биспецифическое одноцепочечное антитело к CD19xCD3 имеет аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO: 1.
В частности, также предпочтительными являются биспецифическое антитело к CD19xCD3 под названием МТ103, описанное в заявке на патент WO 99/54440, а также биспецифические антитела к CD19xCD3, описанные в заявках на патенты WO 2004/106381 или WO 2008/119565.
Кроме того, в частности, предпочтительным является биспецифическое антитело к CD19xCD3, описанное в заявке на патент WO 2008/119565. Группировка, связывающая CD3, данного биспецифиче-ского антитела способна к связыванию с CD3 человека и нечеловекообразных приматов, таких как обезьяны макак-резус и макаки, придавая, таким образом, межвидовую специфическую реактивность. Соответственно, это антитело можно применять как для доклинических, так и для клинических исследований, что дает большие преимущества, поскольку суррогатные антитела не требуются, и результаты, полученные в доклинических исследованиях, можно непосредственно применять и адаптировать к применению у людей.
Обычно диагностику лимфомы в целом проводят на образце, полученном от пациента, у которого подозревают развитие и/или наличие лимфомы, в частности, DLBCL.
В соответствии с настоящим изобретением под термином "образец" подразумевают любой биологический образец, полученный от пациента-человека, содержащий полинуклеотиды или полипептиды, либо их участки. Биологические образцы включают жидкости организма (такие как кровь, сыворотка, плазма, моча, слюна, синовиальная жидкость и спинномозговая жидкость) и тканевые источники, в которых обнаруживают злокачественные CD19-положительные лимфоциты. Способы получения тканевых
биопсий и жидкостей организма от пациентов хорошо известны в данной области техники. Как правило, в качестве источника предпочтителен биологический образец, который включает мононуклеарные клетки периферической крови (МКПК), в частности, В-клетки и Т-клетки.
Образец, включающий мононуклеарные клетки периферической крови (МКПК), в частности, В-клетки и Т-клетки, предпочтительно берут из периферической крови пациента-человека. Другими предпочтительными образцами являются цельная кровь, сыворотка, плазма или синовиальная жидкость, причем, наиболее предпочтительны плазма или сыворотка.
Другим предпочтительным образцом, полученным от пациента, является биопсия лимфатического узла. Биопсию лимфатического узла получают, например, путем эксцизионной биопсии аномального лимфатического узла или обширной инцизионной биопсии пораженного органа. В некоторых случаях с помощью биопсии режущей иглой можно обеспечить адекватную ткань для диагностики. Кроме того, можно осуществлять адекватную биопсию костного мозга. Диагностика может быть дополнена профилированием генной экспрессии. Более предпочтительно диагностика преимущественно осуществляется гематопатологом с опытом в диагностике лимфом, в частности, DLBCL, предпочтительно с применением классификации лимфоидных новообразований ВОЗ (см. табл. 1 на стр. 30 публикации Armitage в Blood (2007), Vol. 110 (1):29-36). Иногда также предпочтительно провести иммуногистохимию и при определенных обстоятельствах применить цитогенетику или флуоресцентную гибридизацию in situ (FISH) с целью прояснения первоначального диагноза.
С учетом этого, предпочтительное воплощение настоящего изобретения состоит в диагностике DLCBL в соответствии с вышеописанными симптомами и/или путем применения вышеописанных средств и способов, таких как биопсия лимфатического узла, иммуногистохимия, цитогенетика, генное профилирование и/или FISH.
Как только диагноз поставлен и предпочтительно подтвержден, проводят дополнительные исследования, такие как повторное стадирование более опытным гематопатологом с помощью повторной биопсии и/или дополнительные исследования визуализации, включая сканирование грудной клетки, брюшной полости и/или таза с помощью компьютерной томографии, ультразвуковой визуализации и/или ПЭТ (позитронно-эмиссионной томографии), чтобы получить больше информации о степени распространения заболевания в организме. Этот процесс называют стадированием. Результаты этих исследований помогут определить наиболее эффективный курс лечения.
Существует ряд исследований по стадированию, чтобы помочь определить, какие области организма поражены фолликулярной лимфомой. Исследования, которые можно проводить, включают: сканирование с помощью КТ (компьютерной томографии), анализы крови, биопсию костного мозга и/или ПЭТ сканирование.
Стадирование включает деление пациентов на группы (стадии) на основании того, насколько большая часть лимфатической системы поражена в момент диагностики. Стадирование помогает определить персональный прогноз и варианты лечения.
Стадии лимфомы могут быть определены следующим образом.
Стадия I - поражена только одна область лимфатических узлов или только одна лимфатическая структура.
Стадия II - поражены две или более чем две области лимфатических узлов или лимфатические структуры на одной и той же сторона диафрагмы.
Стадия III - поражены области или структуры лимфатических узлов на обеих сторонах диафрагмы.
Стадия IV - имеется широко распространенное поражение ряда органов или тканей, отличающихся от областей или структур лимфатических узлов, например, печени, легких или костного мозга.
При определении стадии это определение также включает букву, А или В, для обозначения наличия лихорадки, потери массы или ночного потоотделения. "А" означает, что эти симптомы отсутствуют; "В" означает, что они присутствуют. Например, у человека со стадией заболевания 1В имеются данные о раке в одной области лимфатических узлов и имеются симптомы "В" (лихорадка, потеря массы или ночное потоотделение).
В настоящем изобретении DLBCL предпочтительно стадируют в соответствии с критериями, описанными в статье Cheson et al. (2007), J. Clin. Oncol. 25(5):579-586.
При использовании в настоящем описании "композиция, содержащая биспецифическое антитело к CD19xCD3", предпочтительно включает фармацевтическую композицию. Таким образом, биспецифиче-ское антитело к CD19xCD3 предпочтительно находится в форме лекарственного средства. Соответственно, термин "фармацевтическая композиция" и "лекарственное средство" при использовании в настоящем описании являются взаимозаменяемыми.
В данном описании термин "фармацевтический" имеет его самое широкое значение и включает со-единение(я), применяемое при лечении DLBCL у пациента. Предпочтительно соединение, применяемое при лечении DLCBL, представляет собой биспецифическое антитело к CD19xCD3. Соответственно, фармацевтическая композиция предпочтительно содержит биспецифическое антитело к CD19xCD3 и возможно фармацевтически приемлемый носитель.
Фармацевтически приемлемые носители включают стерильные водные растворы или дисперсии и
стерильные порошки для приготовления стерильных инъекционных растворов или дисперсий непосредственно перед применением. Применение таких сред и агентов для фармацевтически активных веществ известно в данной области техники. Их применение в фармацевтических композициях по настоящему изобретению рассматривают за исключением тех случаев, когда какая-либо общепринятая среда или агент несовместимы с активным соединением.
Соответствующую текучесть можно поддерживать, например, путем использования материалов покрытия, таких как лецитин, путем поддержания требуемого размера частиц в случае дисперсий, а также путем использования сурфактантов.
Фармацевтические композиции, содержащие антитела, могут также содержать фармацевтически приемлемые антиоксиданты, например: (1) водорастворимые антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота, цистеина гидрохлорид, бисульфат натрия, метабисульфит натрия, сульфит натрия и тому подобное; (2) жирорастворимые антиоксиданты, такие как аскорбилпальмитат, бутилированный оксиани-зол (ВНА), бутилгидрокситолуол (ВНТ), лецитин, пропилгаллат, альфа-токоферол и тому подобное; и (3) агенты, хелатирующие металлы, такие как лимонная кислота, этилендиаминтетрауксусная кислота (ЭД-ТА), сорбит, винная кислота, фосфорная кислота и тому подобное. Фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут также содержать изотонические агенты, такие как сахара, многоатомные спирты, такие как маннит, сорбит, глицерин, или хлорид натрия, в композициях.
Фармацевтически приемлемые разбавители включают физиологический раствор и водные буферные растворы. Фармацевтические композиции, содержащие антитела, могут также содержать один или более чем один адъювант, подходящий для выбранного пути введения, такой как консерванты, увлажняющие агенты, эмульгирующие агенты, диспергирующие агенты, консерванты или буферы, которые могут увеличивать срок хранения или эффективность фармацевтической композиции. Соединения по настоящему изобретению можно смешивать, например, с лактозой, сахарозой, порошками (например, порошком крахмала), сложными эфирами целлюлозы и алкановых кислот, стеариновой кислотой, тальком, стеаратом магния, оксидом магния, натриевыми и кальциевыми солями фосфорной и серной кислот, аравийской камедью, желатином, альгинатом натрия, поливинилпирролидоном и/или поливиниловым спиртом. Другими примерами адъювантов являются QS21, GM-CSF, SRL-172, гистамина дигидрохлорид, тимокартин, Tio-TEPA, композиции монофосфорил-липида А/микробактерий, квасцы, неполный адъю-вант Фрейнда, монтанид ISA, адъювантная система Ribi, адъювант TiterMax, адъювантные препараты синтекс, иммуностимулирующие комплексы (ISCOM), адъювант Gerbu, олигодезоксинуклеотиды CpG, липополисахарид и полиинозиновая кислота -полицитидиловая кислота.
(Фармацевтическая) композиция, содержащая биспецифическое антитело к CD19xCD3, описана,
например, в WO 2007/068354.
Предотвращение присутствия микроорганизмов можно гарантировать как методами стерилизации, так и включением различных антибактериальных и противогрибковых агентов, например, парабена, хлорбутанола, фенола, сорбиновой кислоты и тому подобного. Кроме того, пролонгированное всасывание инъекционной фармацевтической формы может быть вызвано путем включения агентов, замедляющих всасывание, таких как моностеарат алюминия и желатин. Фармацевтические композиции, содержащие антитела, включая соединение по настоящему изобретению, могут также включать подходящую соль. При стабилизации соединения по настоящему изобретению можно применять любую подходящую соль, такую как соль щелочноземельного металла, в любой подходящей форме (например, буферную соль). Подходящие соли обычно включают хлорид натрия, сукцинат натрия, сульфат натрия, хлорид калия, хлорид магния, сульфат магния и хлорид кальция. В одном воплощении для стабилизации соединения по настоящему изобретению в фармацевтической композиции по настоящему изобретению применяют соль алюминия, которая может также служить в качестве адъюванта при введении такой композиции пациенту. Фармацевтические композиции, содержащие антитела, могут находиться в разнообразных пригодных формах. Такие формы включают, например, жидкие, полутвердые и твердые лекарственные формы, такие как жидкие растворы (например, инъекционные и инфузионные растворы), дисперсии или суспензии, эмульсии, микроэмульсии, гели, кремы, гранулы, порошки, таблетки, пилюли, липосомы, дендримеры и другие наночастицы (см., например, Baek et al., Methods Enzymol. 362, 240-9 (2003), Ni-gavekar et al., Pharm Res. 21(3), 476-83 (2004)), микрочастицы и суппозитории.
" Фармацевтически приемлемая соль" относится к соли, которая сохраняет нужную биологическую активность исходного соединения и не придает никаких нежелательных токсикологических эффектов (см., например, статью Berge, S. M. et al., J. Pharm. Sci. 66, 1-19 (1977)). Примеры таких солей включают соли присоединения кислоты и соли присоединения основания. Соли присоединения кислоты включают соли, образованные от нетоксичных неорганических кислот, таких как соляная, азотная, фосфорная, серная, бромисто-водородная, йодисто-водородная, фосфорная кислота и тому подобное, а также от нетоксичных органических кислот, таких как алифатические моно- и дикарбоновые кислоты, фенилзамещен-ные алкановые кислоты, гидроксиалкановые кислоты, ароматические кислоты, алифатические и ароматические сульфокислоты и тому подобное. Соли присоединения основания включают соли, образованные от щелочно-земельных металлов, таких как натрий, калий, магний, кальций и тому подобное, а также от нетоксичных органических аминов, таких как ^№-дибензилэтилендиамин, N-метилглюкамин,
хлорпрокаин, холин, диэтаноламин, этилендиамин, прокаин и тому подобное.
Фармацевтически приемлемые носители включают все возможные подходящие растворители, дисперсионные среды, покрытия, антибактериальные и противогрибковые агенты, изотонические агенты, антиоксиданты и агенты, замедляющие всасывание, и тому подобные вещества, физиологические совместимые с соединением по настоящему изобретению. Примеры подходящих водных и неводных носителей, которые можно применять в фармацевтических композициях по настоящему изобретению, включают воду, физиологический раствор, фосфатно-солевой буферный раствор, этанол, декстрозу, полиолы (такие как глицерин, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль и тому подобное) и их подходящие смеси, растительные масла, такие как оливковое масло, кукурузное масло, арахисовое масло, хлопковое масло и кунжутное масло, коллоидные растворы карбоксиметилцеллюлозы, трагакантовую камедь и инъекционные органические сложные эфиры, такие как этилолеат, и/или различные буферы. Другие носители хорошо известны в области фармацевтики.
Предполагают, что фармацевтическую композицию по настоящему изобретению можно применять в методах совместной терапии, то есть при совместном введении с другими лекарственными препаратами или средствами, например, с другими лекарственными препаратами для лечения злокачественных CD19-положительных лимфоцитов у пациента и/или с любым другим терапевтическим агентом, который мог бы быть полезен в контексте способов по настоящему изобретению. Примером совместно вводимого лекарственного препарата или средства является химиотерапевтическое средство, такое как дексамета-зон. Тем не менее, как упомянуто в настоящем описании, хотя дексаметазон также известен как химио-терапевтическое средство, его предпочтительно применяют в контексте настоящего изобретения как соединение, которое помогает при ослаблении и/или устранении/предупреждении побочных эффектов, таких как, в частности, неврологические эффекты, как описано в настоящем описании в другом месте.
Введение "в комбинации с" одним или более чем одним дополнительным терапевтическим агентом включает одновременное (совместное) и последовательное введение в любом порядке.
"Лечение" в настоящем описании определяют как применение или введение биспецифического антитела к CD19xCD3 пациенту, либо применение или введение биспецифического антитела к CD19xCD3 в изолированную ткань или клеточную линию от пациента, где пациент страдает DLBCL или имеет риск развития DLBCL, симптома DLBCL или предрасположенности к DLBCL, где цель состоит в том, чтобы излечивать, заживлять, ослаблять, облегчать, изменять, помогать, улучшать, оздоровлять или воздействовать на DLBCL, симптомы DLBCL или предрасположенность к DLBCL. Под "лечением" также подразумевают применение или введение фармацевтической композиции, содержащей биспецифическое антитело к CD19xCD3, пациенту, либо применение или введение фармацевтической композиции, содержащей биспецифическое антитело к CD19xCD3, в изолированную ткань или клеточную линию от пациента, который страдает заболеванием, симптомом заболевания или имеет предрасположенность к заболеванию, где цель состоит в том, чтобы излечивать, заживлять, ослаблять, облегчать, изменять, помогать, улучшать, оздоровлять или воздействовать на заболевание, симптомы заболевания или предрасположенность к заболеванию. Фармацевтическая композиция, применяемая в настоящем изобретении, предпочтительно включает "терапевтически эффективное количество" биспецифического антитела к CD19xCD3.
"Терапевтически эффективное количество" или "эффективное количество" композиции в отношении DLBCL в одном воплощении взаимозаменяемо относится к количеству композиции, которое замедляет, уменьшает, смягчает, улучшает, стабилизирует, предупреждает и/или вызывает обратное развитие одного или более чем одного симптома (например, клинического симптома, биохимического симптома и т.д.), обусловленного DLBCL, по сравнению с отсутствием композиции. Данное количество включает применение дозировок и периодов времени, необходимых для достижения нужного терапевтического результата. Термин "замедление" симптомов относится к увеличению периода времени между воздействием биспецифического антитела к CD19xCD3 и появлением одного или более чем одного симптома, как описано в настоящем описании. Термин "устранение" симптомов относится к 40, 50, 60, 70, 80, 90 или даже 100% уменьшению одного или более чем одного симптома, как описано в настоящем описании. Терапевтически эффективное количество также включает количество, при котором какие-либо токсические или вредные эффекты композиции перевешиваются терапевтически полезными эффектами.
" Профилактически эффективное количество" относится к количеству, эффективному при дозировках и в течение периодов времени, необходимых для достижения нужного профилактического результата, и, поскольку профилактическую дозу применяют у субъектов до заболевания или на ранней стадии заболевания, профилактически эффективное количество может быть меньшим, чем терапевтически эффективное количество. Конкретные дозировки могут быть легко определены путем клинических испытаний и зависят, например, от пути введения, состояния заболевания, возраста, пола и массы индивидуума (например, в миллиграммах лекарственного средства на кг массы тела). Профилактика может быть, например, достигнута путем применения биспецифического антитела к CD19xCD3, как описано в настоящем описании, при введении его пациенту перед терапией стволовыми клетками, предпочтительно терапией аутологичными стволовыми клетками, с целью устранения (истощения) злокачественных клеток, экспрессирующих CD19. Дозировки дополнительно обсуждаются ниже.
Точная доза зависит от цели лечения, и она может быть установлена специалистом в данной облас
ти техники с использованием известных методов. Как известно в данной области техники и описано выше, могут быть необходимы поправки на возраст, массу тела, общее состояние здоровья, пол, режим питания, взаимодействие с лекарственными средствами и тяжесть состояния, и они могут быть установлены путем проведения рутинных экспериментов специалистами в данной области техники. Терапевтический эффект соответствующих способов или стадий способа по настоящему изобретению можно дополнительно обнаружить всеми хорошо известными способами и методами, которые укажут на терапевтический эффект. Например, предполагают, что терапевтический эффект можно определить путем хирургического отсекания или биопсии пораженной ткани/органа, который затем анализируют иммуногисто-химическими (ИГХ) или сравнимыми иммунологическими методами. Альтернативно также подразумевают, что в целях диагностики в сыворотке пациента определяют опухолевые маркеры (если они присутствуют), где терапевтический подход уже является эффективным или неэффективным. Дополнительно или альтернативно также возможно оценивать общее состояние соответствующего пациента (хорошее физическое состояние, хорошее самочувствие, уменьшение недомогания, обусловленного опухолью, и т. д.), что также помогает практикующему врачу оценить, имеется ли уже терапевтический эффект. Специалисту в данной области техники известны другие многочисленные пути, дающие ему или ей возможность наблюдать терапевтический эффект соединений по настоящему изобретению.
Под "терапевтически или профилактически эффективной дозой" или "терапевтически или профилактически эффективным количеством" также подразумевают количество биспецифического антитела к CD19xCD3, которое при его введении вызывает положительный терапевтический ответ в отношении лечения пациента с DLBCL или предракового состояния, обусловленного CD19-экспрессирующими клетками. Подходящие дозировки более подробно описаны в другом месте настоящего описания.
Таким образом, в целом предпочтительно, чтобы композиция, содержащая биспецифическое антитело к CD19xCD3, вызывала положительный терапевтический ответ в отношении лечения пациента с DLBCL или предракового состояния, связанного с CD19-экспрессирующими клетками.
Под "положительным терапевтическим ответом" в отношении DLBCL или предракового состояния, связанного с этой лимфомой, подразумевают улучшение DLBCL или предракового состояния, связанного с этой лимфомой, в связи с терапевтической активностью биспецифического антитела к CD19xCD3 и/или улучшение симптомов, обусловленных DLBCL или предраковым состоянием, связанным с этой лимфомой. То есть, можно наблюдать антипролиферативный эффект, предупреждение дальнейших разрастаний опухоли, уменьшение размера опухоли, уменьшение числа раковых клеток и/или уменьшение одного или более чем одного симптома, обусловленного CD19-экспрессирующими клетками. Так, например, положительный терапевтический ответ следует относить к одному или более чем одному из следующих улучшений при заболевании: (1) уменьшение размера опухоли; (2) уменьшение числа раковых (то есть неопластических) клеток; (3) увеличение гибели неопластических клеток; (4) ингибирование выживания неопластических клеток; (4) ингибирование (то есть замедление до некоторой степени, предпочтительно остановка) роста опухоли; (5) ингибирование (то есть замедление до некоторой степени, предпочтительно остановка) инфильтрации раковых клеток в периферические органы; (6) ингибирование (то есть замедление до некоторой степени, предпочтительно остановка) метастазов опухоли; (7) предупреждение дальнейших разрастаний опухоли; (8) повышенная выживаемость пациентов; и (9) некоторая степень облегчения одного или более чем одного симптома, обусловленного DLBCL.
Положительные терапевтические ответы при любой данной злокачественной опухоли могут быть определены с помощью стандартизованных критериев ответа, специфичных для данной злокачественной опухоли. Ответ опухоли можно оценивать на изменения морфологии опухоли (то есть общей опухолевой нагрузки, размера опухоли и т.п.), используя методы скрининга, такие как визуализация с помощью магнитно-резонансного сканирования (МРТ), рентгеновского изображения, сканирования с помощью компьютерной томографии (КТ), сцинтиграфии скелета, эндоскопии и взятие образца биопсии опухоли, включающее пункцию костного мозга (ПКМ), и подсчет опухолевых клеток в кровообращении. Кроме этих положительных терапевтических ответов, пациент, проходящий терапию биспецифическим антителом к CD19xCD3, может испытывать полезный эффект, состоящий в улучшении симптомов, обусловленных заболеванием. Так, в случае DLBCL пациент может испытывать улучшение так называемых В симптомов, как описано в настоящем описании, таких как ночное потоотделение, лихорадка, потеря массы и/или крапивница.
Улучшение при заболевании может характеризоваться как полный ответ. Под "полным ответом" подразумевают отсутствие клинически обнаружимого заболевания при нормализации ранее аномальных результатов исследований визуализации, таких как радиографические исследования. Такое ответ предпочтительно остается постоянным в течение по меньшей мере от 4 до 8 недель, иногда от 6 до 8 недель, или более 8, 10, 12, 14, 16, 18 или 20 недель или дольше, после лечения согласно изобретению. Альтернативно улучшение при заболевании можно относить к категории частичного ответа. Под "частичным ответом" подразумевают по меньшей мере примерно 50% снижение всей измеримой опухолевой нагрузки (то есть числа злокачественных клеток, присутствующих у пациента, или измеренного объема опухолевых масс) при отсутствии новых повреждений, остается постоянным в течение по меньшей мере от 4 до 8 недель или более 8, 10, 12, 14, 16, 18 или 20 недель или дольше. "Полный ответ", тем не менее, необяза
тельно указывает на то, что DLBCL излечена, поскольку пациент может рецидивировать. Тем не менее, если это происходит, пациента можно снова лечить композицией, содержащей биспецифическое антитело к CD19xCD3, как описано в настоящем описании. Подробные определения ремиссии и ответа для пациентов с NHL используют согласно статье Cheson et al., 1999, J. Clin. Oncol. Apr; 17(4): 1244.
В некоторых воплощениях пациент прошел предварительное лечение, предпочтительно химиотерапией, такой как CHOP или DHAP, экспериментальной химиотерапией и/или химиоиммунотерапией, такой как R-CHOP, R-DHAP, R-ICE, R-VIPE, R-Treo/Flud, либо он прошел терапию аутологичными стволовыми клетками (SCT).
Под "прошедшим предварительное лечение" или "предварительным лечением" подразумевают, что пациент получил одну или более чем одну другую терапию DLBCL (то есть пролечен по меньшей мере одной другой терапией DLBCL) перед получением композиции, содержащей биспецифическое антитело к CD19xCD3. "Прошедшие предварительное лечение" или "предварительно пролеченные" пациенты включают пациентов, которые пролечены по меньшей мере одной другой терапией DLBCL в пределах 2 лет, в пределах 18 месяцев, в пределах 1 года, в пределах 6 месяцев, в пределах 2 месяцев, в пределах 6 недель, в пределах 1 месяца, в пределах 4 недель, в пределах 3 недель, в пределах 2 недель, в пределах 1 недели, в пределах 6 суток, в пределах 5 суток, в пределах 4 суток, в пределах 3 суток, в пределах 2 суток или даже в пределах 1 суток до начала лечения композицией, содержащей биспецифическое антитело к CD19xCD3. He обязательно, чтобы у пациента был достигнут положительный ответ на предварительное лечение DLBCL. Таким образом, у пациента, получающего композицию, содержащую биспецифическое антитело к CD19xCD3, мог быть достигнут или не достигнут положительный ответ (то есть DLBCL была резистентной) на предварительное лечение предшествующей терапией DLBCL или на одну или более чем одну из предшествующих терапий DLBCL, где предварительное лечение включало множественные терапии DLBCL.
Кроме того, в других воплощениях пациента лечат в соответствии со средствами и способами по настоящему изобретению прежде, чем он (она) проходит SCT.
В некоторых воплощениях пациент является резистентным к лечению химиотерапией или к лечению экспериментальной химиотерапией и/или имеет рецидив после лечения химиотерапией или лечения экспериментальной химиотерапией.
В некоторых из вышеописанных воплощений пациент является резистентным к лечению стандартными химиотерапевтическими средствами или экспериментальной химиотерапией.
" Пациент" представляет собой человека-индивидуума (или субъекта), которого будут лечить или лечат биспецифическим антителом к CD19xCD3. Согласно настоящему изобретению у пациента подозревают/предполагают присутствие, либо у него уже присутствуют злокачественные CD19-положительные лимфоциты (в частности, В-клетки). В последнем случае у пациента уже диагностировано (предпочтительно, как описано выше в настоящем описании) присутствие таких клеток и, следовательно, DLBCL. Эти злокачественные CD19-положительные лимфоциты (в частности, В-клетки) присутствуют у пациента, у которого развивается DLBCL, и/или который страдает DLBCL. Согласно настоящему изобретению пациент, следовательно, нуждается в лечении злокачественных CD19-положительных лимфоцитов.
Термином "злокачественный" описывают лимфоциты (в частности, В-клетки), которые вносят вклад в прогрессирующее ухудшение заболевания, в частности, DLBCL. Этот термин более всего известен при описании рака, в данном случае, DLCBL. Рост злокачественных CD19-положительных лимфоцитов (в частности, В-клеток) не является самоограничивающимся, они способны к инвазии в прилежащие ткани и могут обладать способностью к распространению в отдаленные ткани (метастазированию). Термин злокачественный при использовании в настоящем описании является синонимом термину "раковый".
Тем не менее, поскольку "нормальные" (незлокачественные) лимфоциты (в частности, В-клетки) также экспрессируют CD19, следует ожидать, что биспецифическое антитело к CD19xCD3 также связывается с этими нормальными лимфоцитами (в частности, В-клетками), и при рекрутировании цитотокси-ческих Т-клеток (в связи со второй специфичностью биспецифического CD19xCD13 антитела) истощает эти нормальные В-клетки. Кроме того, ожидают, что популяция этих нормальных В-клеток восстанавливается в отсутствие биспецифического антитела к CD19xCD3. Leandro с соавторами наблюдали, что у пациентов с ревматоидным артритом В-клетки восстанавливались после их истощения анти-CD20 антителом (Arthritis Rheum. 2006 Feb;54(2):613-20). Поскольку, как и CD20, CD19 также экспрессируется почти на всех В-клетках, можно ожидать, что В-клетки после истощения биспецифическим антителом CD19xCD3 также восстанавливаются.
Термин " введение" во всех его грамматических формах означает введение биспецифического антитела к CD19xCD3 (в виде фармацевтической композиции), либо в качестве единственного терапевтического агента, либо в комбинации с другим терапевтическим агентом. Соответственно, в контексте настоящего изобретения "введение биспецифического антитела к CD19xCD3" или "вводить биспецифиче-ское антитело к CD19xCD3" или любая другая грамматическая форма этого выражения означает, что антитело к CD19xCD3 находится в виде композиции, предпочтительно фармацевтической композиции,
возможно содержащей фармацевтически приемлемый носитель. Соответственно, понятно, что композицию, предпочтительно фармацевтическую композицию, содержащую биспецифическое антитело к CD19xCD3, вводят пациенту-человеку. При введении пациенту этому пациенту предпочтительно вводят терапевтически эффективную дозу композиции, содержащей биспецифическое антитело к CD19xCD3. Соответственно, композиция по настоящему изобретению предпочтительно включает "терапевтически эффективное количество" или "профилактически эффективное количество" биспецифического антитела к CD19xCD3.
Также предпочтительно, чтобы композиция, содержащая биспецифическое антитело к CD19xCD3, обладала противоопухолевой активностью. Под "противоопухолевой активностью" подразумевают снижение скорости пролиферации или накопления злокачественных CD19-экспрессирующих клеток, и, следовательно, снижение скорости роста существующей опухоли или опухоли, которая возникла в процессе терапии, и/или разрушение существующих неопластических (опухолевых) клеток или вновь образовавшихся неопластических клеток и, следовательно, уменьшение общего размера опухоли в процессе терапии. Терапия по меньшей мере одним биспецифическим антителом к CD19xCD3 вызывает физиологический ответ, который является полезным в отношении лечения болезненных состояний.
"Опухоль", как используют в настоящем описании, относится к любому неопластическому клеточному росту и пролиферации злокачественных CD19-экспрессирующих В-клеток, и ко всем предраковым и раковым В-клеткам и тканям, которые образуют DLBCL. Опухоль приводит к опухолевой массе, в частности, к опухолевой массе ткани лимфатического узла и/или внеузловой лимфоме, вызванной DLBCL. "Неопластический", как используют в настоящем описании, относится к любой форме разрегулированного или нерегулируемого клеточного роста, приводящего в результате к аномальному росту ткани. Таким образом, "неопластические клетки" включают злокачественные В-клетки, обладающие разрегулированным или нерегулируемым клеточным ростом.
Термины "рак" и "раковый" относятся к физиологическому состоянию у пациента, которое обычно характеризуется нерегулируемым клеточным ростом, или описывают это состояние. В контексте настоящего изобретения рак предпочтительно представляет собой DLBCL.
Опухолевая масса ткани лимфатического узла и/или внеузловая лимфома, вызванная DLBCL, предпочтительно характеризуется опухолями, имеющими размер более чем 10x10 мм, более предпочтительно 15x15 мм и даже более предпочтительно более 20x20 мм или даже больше. Опухолевая масса ткани лимфатического узла и/или внеузловая лимфома, вызванная DLBCL, определяемая по трем измерениям, также предпочтительно характеризуется опухолями, имеющими размер более чем 10x10x10 мм, более предпочтительно 15x15x15 мм и даже более предпочтительно более 20x20x20 мм или даже больше.
Ткань лимфатического узла предпочтительно включает лимфатические узлы (включая области лимфатических узлов и/или лимфатические структуры). Области лимфатических узлов можно определить как область лимфатических узлов и окружающей ткани. Примеры включают шейные лимфатические узлы в шее, подмышечные лимфатические узлы в подмышечной ямке, паховые лимфатические узлы в паховой области и/или медиастинальные лимфатические узлы в грудной клетке. Лимфатические структуры можно определить как органы или структуры, которые являются частью лимфатической системы, такие как лимфатические узлы, селезенка и тимус.
Соответственно, в некоторых из вышеописанных воплощений пациент имеет среди прочего по меньшей мере один, два, три, четыре, пять или более увеличенных лимфатических узлов.
"Внеузловая лимфома": лимфомы можно считать внеузловыми, когда после рутинных методов ста-дирования поражение лимфатических узлов отсутствует или имеется только 'минорное' поражение лимфатических узлов параллельно с клинически 'доминантным' внеузловым компонентом, на который часто должно быть направлено основное лечение. Предпочтительно внеузловая лимфома включает центральную нервную систему (ЦНС), кожную ткань, грудную клетку, легкие, печень, желудочно-кишечный тракт, мочеполовые пути, глазную ткань, костный мозг и/или кости.
Введение фармацевтической композиции, относящейся к настоящему изобретению, предпочтительно представляет собой внутривенное введение. Эту композицию можно вводить непрерывно (постоянно).
Непрерывное введение относится к введению, которое происходит по существу без перерыва. "По существу без перерыва" включает непрерывное введение обычно без непрерываемого потока или пространственной протяженности.
В предпочтительном воплощении первую дозу (фармацевтической) композиции вводят в течение первого периода времени, а затем вторую дозу композиции вводят в течение второго периода времени, где вторая доза превышает первую дозу.
Термин " превышает" означает, что второй период времени по меньшей мере на одни сутки дольше, чем первый период времени.
Должно быть понятно, что доза или суточные интервалы, приведенные в настоящем описании, проиллюстрированы приращениями, составляющими один, два, три, четыре или пять. Эти интервалы, однако, в случае более высоких приращений, чем один, также включают меньшие приращения, например,
проиллюстрированные приращениями, составляющими один (от 10 до 30 включает, например, 10, 11, 12,
13, 13 и т. д. вплоть до 30), или даже меньшими приращениями, например, значениями в виде десятичных дробей.
В другом предпочтительном воплощении настоящего изобретения предусмотрено, что первый период времени имеет продолжительность по меньшей мере 3 суток, хотя не исключены даже более длительные периоды времени, например, 8, 9, 10, 11, 12, 13 или 14 суток. "Более длительный", таким образом, не ограничен (одними) полными сутками как наименьшей единицей времени, то есть возможны также 34 суток или полные часы. Однако предпочтительно, чтобы наименьшая единица времени составляла одни полные сутки.
Соответственно, первый период времени превышает 3 суток. Более предпочтительно рассматривают, что первый период времени составляет от 3 суток до 10 суток, особенно предпочтительно 7 суток.
Как используют в настоящем описании, временной интервал, определенный как от "X до Y", равен временному интервалу, определенному как "между X и Y". Оба временных интервала конкретно включают верхний предел, а также нижний предел. Это означает, что, например, временной интервал "от 3 до 10 суток" или между "3 и 10 сутками" включает период времени одни, двое, трое, четверо, пять, шесть, семь и/или восемь суток.
Продолжительность первого периода времени, продолжительность второго периода времени может изменяться с учетом, например, возраста, пола, массы тела и т. д. пациента-человека.
Соответственно, в другом предпочтительном воплощении настоящего изобретения рассматривают, что продолжительность второго периода времени составляет по меньшей мере 18 суток, при этом не исключаются даже более длительные периоды времени, например, 19, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 49, 50, 55, 60, 65, 60, 65, 70, 75, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88 или 90 суток. "Более длительный", таким образом, не ограничен (одними) полными сутками как наименьшей единицей времени, то есть возможны также половина суток или полные часы. Однако предпочтительно, чтобы наименьшая единица времени составляла одни полные сутки.
Соответственно, второй период времени превышает 18 суток. Более предпочтительно рассматривают, что второй период времени составляет от 18 суток до 81 суток, особенно предпочтительно 21 или 49 суток.
Как используют в настоящем описании, временной интервал, определенный как от "X до Y", равен временному интервалу, определенному как "между X и Y". Оба временных интервала конкретно включают верхний предел, а также нижний предел. Это означает, что, например, временной интервал "от 18 до 81 суток" или между "18 и 81 сутками" включает период времени 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13,
14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 32, 34, 36, 38, 40, 42, 44, 46, 48, 50, 52, 54, 56, 58, 60, 61, 62, 63 и/или 64 суток.
В более предпочтительном воплощении настоящего изобретения первый период времени составляет между 3 сутками и 10 сутками, и второй период времени составляет между 18 и 81 сутками.
В еще более предпочтительном воплощении настоящего изобретения первый период времени составляет 7 суток, и второй период времени составляет 21 или 49 суток.
Соответственно, в следующем предпочтительном воплощении способов/схем дозировки по настоящему изобретению первая доза составляет между 1 и 15 мкг/м2/сут, то есть 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 мкг/м2/сут. Особенно предпочтительна доза 5 или 15 мкг/м2/сут.
Как используют в настоящем описании, интервал дозы, определенный как "между X и Y", равен интервалу дозы, определенному как "от X до Y". Оба интервала дозы конкретно включают верхний предел, а также нижний предел. Это означает, что, например, интервал дозы "между 1 и 15" или "от 1 до 15" включает дозу 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 мкг/м2/сут.
В следующем предпочтительном воплощении настоящее изобретение включает непрерывное введение постоянной дозы антитела без повышения до соответствующей более высокой дозы. Например, настоящее введение включает введение 60 мкг/м2/24 ч, 15 мкг/м2/24 ч или 5 мкг/м2/24 ч биспецифическо-го одноцепочечного антитела к CD19xCD3 до окончания курса лечения вплоть до 8 недель [56 суток] и даже более длительного, если он определен как безопасный и эффективный, где "сут" обозначает одни сутки.
"м2" обозначает квадратный метр площади поверхности тела пациента (ППТ, англ. BSA). "Нормальное" среднее значение ППТ обычно принимают как примерно 1,73 м2 для взрослого человека, для новорожденного оно составляет примерно 0,25 м2, для двухлетнего ребенка оно составляет примерно 0,5 м2, для 9-летнего ребенка оно составляет примерно 1,07 м2, для 10-летнего ребенка оно составляет примерно 1,14 м2, для 12-13-летнего ребенка оно составляет примерно 1,33 м2, для мужчины оно составляет примерно 1,9 м2 и для женщины оно составляет примерно 1,6 м2.
Однако ППТ можно также вычислить более точно с помощью одной из приведенных ниже формул (каждая из этих формул может быть применена при вычислении ППТ):
Формула Мостеллера (Mosteller, N Engl J Med 1987 Oct 22; 317(17): 1098);
ППТ (м2) = ([Рост (см^Масса (кг)]/3600)1/2, или в дюймах и фунтах:
ППТ (м2) = ([Рост (in)xМасса (lb)]/31311/2
Формула Дюбуа (DuBois, Arch Int Med 1916 17:863-871):
ППТ (м2) = 0,007184xРост (см^^Масса (кг)0,425
Формула Хейкока (Haycock, The Journal of Pediatrics 1978 93:1: 62-66):
ППТ (м2) = 0,024265xРост (см)0,3964 xМасса (кг)0,5378
Формула Гехана (Gehan, Cancer Chemother Rep 1970 54:225-35):
ППТ (м2) = 0,0235xРост (см)0,42246xМасса (кг)0,51456
Формула Бойда (Boyd, University of Minnesota Press, 1935)
ППТ (м2) = 0,0003207xРост (см)0,3xМасса (граммы)0,7285-(0,0188xlog10(граммы))
В целом предпочтительно, чтобы каждая из доз, описанная в настоящем изобретении, могла быть преобразована из количества (в мкг)/м2/сут) в мкг/сут путем умножения соответствующей дозы на коэффициент 1,9. Соответственно, каждую из доз, описанных в настоящем изобретении, можно применять в способах и применениях путем умножения ее на коэффициент 1,9. Например, дозу 5 мкг/м2/сут преобразуют в 9,5 мкг/сут, дозу 15 мкг/м2/сут преобразуют в 28,5 мкг/сут и дозу 60 мкг/м2/сут преобразуют в 114 мкг/сут. Предпочтительно округлять десятичную цифру, которая является результатом умножения, либо вверх, либо вниз, соответственно, до целого числа. Например, дозу 9,5 мкг/сут можно округлить в меньшую сторону до 9 мкг/сут, и дозу 28,5 мкг/сут можно округлить в меньшую сторону до 28 мкг/сут. Также дозу 9,5 мкг/сут можно округлить в большую сторону до 10 мкг/сут, и дозу 28,5 мкг/сут можно округлить в большую сторону до 29 мкг/сут.
Термин "мкг" включает "мкг препарата биспецифического антитела к CD19xCD3". Предпочтительно, чтобы было неправильно уложено не более 10% препарата биспецифического антитела к CD19xCD3. Из этого следует, что в предпочтительном воплощении 90, 91, 92, 93, 94 или даже 95% биспецифическо-го антитела к CD19xCD3 правильно уложено, см., например, WO 2005/052004. Также приемлемо, чтобы препарат антитела возможно содержал дополнительные ингредиенты, например, лиопротектор, сурфак-тант, наполнитель, связующее вещество и/или объемообразующий агент и т. д. Количество таких дополнительных ингредиентов предпочтительно не включено в термин "мкг", как используют в контексте "дозы" и/или способов (схем дозировки) по настоящему изобретению.
Доза, например, 1 мкг/м2/сут означает, что 1 мкг биспецифического антитела к CD19xCD3 вводят равными количествами или непрерывно в течение суток на квадратный метр поверхности тела соответствующего пациента. "Непрерывно в течение суток" относится к инфузии, которой дают возможность происходить постоянно без перерыва.
Предпочтительное воплощение состоит в том, что вторая доза составляет между 15 и 60 мкг/м2/сут, то есть 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55 и 60 мкг/м2/сут. Особенно предпочтительна доза 60 мкг/м2/сут. Вторая доза, таким образом, является терапевтически активной.
В предпочтительном воплощении первая доза составляет между 5 и 15 мкг/м2/сут, и вторая доза составляет между 15 и 60 мкг/м2/сут.
Как используют в настоящем описании, интервал дозы, определенный как "между X и Y", равен интервалу дозы, определенному как "от X до Y". Оба интервала дозы конкретно включают верхний предел, а также нижний предел. Это означает, что, например, интервал дозы "между 15 и 60" или "от 15 до 60" включает дозу 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48,49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59 и/или 60 мкг/м2/сут.
Должно быть понятно, что приведенные в настоящем описании диапазоны проиллюстрированы приращениями, равными пяти. Тем не менее, эти диапазоны также включают меньшие приращения, например, проиллюстрированные приращениями, равными одному (диапазон от 10 до 30 включает, например, 10, 11, 12, 13, 13 и т.д. вплоть до 30), или еще меньшие приращения, например, значения десятичных дробей.
Предпочтительно, в применения и способы по настоящему изобретению не включены следующие схемы введения биспецифического антитела к CD19xCD3:
(1) 5 мкг/м2 биспецифического антитела в течение суток с последующим введением 15 мкг/м2 в виде суточной дозы в течение остального периода (на вторые и каждые из последующих суток); и/или
(2) 15 мкг/м2 биспецифического антитела в течение суток с последующим введением 45 мкг/м2 в виде суточной дозы в течение остального периода (на вторые и каждые из последующих суток); и/или
(3) 5 мкг/м2 биспецифического антитела в течение суток с последующим введением 15 мкг/м в течение суток с последующим введением 45 мкг/м2 в виде суточной дозы в течение остального периода (на третьи и каждые из последующих суток); и/или
(4) менее 10-80 мкг/м2 биспецифического антитела в течение суток с последующим введением дозы 10-80 мкг/м2 (на вторые и каждые из последующих суток); и/или
(5) менее 10-80 мкг/м2 биспецифического антитела в течение суток с последующим введением дозы менее 10-80 мкг/м2 в течение суток с последующим введением дозы 10-80 мкг/м (на третьи и каждые из последующих суток).
В другом предпочтительном воплощении настоящего изобретения третью дозу данного антитела
вводят в течение третьего периода времени после введения первой и второй дозы в течение первого и второго периода времени. Соответственно, в настоящем изобретении предложена трехэтапная (трехста-дийная) схема введения (схема дозировки), применяемая в применениях и способах, описанных в настоящем изобретении.
Введение третьей дозы предпочтительно осуществляют внутривенно. Преимущественно ее можно вводить непрерывно.
В предпочтительном воплощении настоящего изобретения третий период времени превышает первый и второй период времени. Термин "превышает" означает, что третий период времени является по меньшей мере на одни сутки более длительным, чем первый и второй период времени.
Как и продолжительность первого и второго периода времени, продолжительность третьего периода времени может изменяться с учетом, например, возраста, пола, массы тела и т. д. пациента-человека.
При трехэтапной схеме введения по настоящему изобретению рассматривают, что продолжительность первого периода времени составляет по меньшей мере 3 суток, хотя не исключены более длительные периоды времени, например, 8, 9, 10, 11, 12, 13 или 14 суток. "Более длительный", таким образом, не ограничен (одними) полными сутками как наименьшей единицей времени, то есть возможны также половина суток или полные часы. Однако предпочтительно, чтобы наименьшая единица времени составляла одни полные сутки. Соответственно, первый период времени превышает 3 суток. Рассмотрено, что более предпочтительно первый период времени составляет от 3 суток до 10 суток, особенно предпочтительно 7 суток.
Как используют в настоящем описании, временной интервал, определенный как от "X до Y", равен временному интервалу, определенному как "между X и Y". Оба временных интервала конкретно включают верхний предел, а также нижний предел. Это означает, что, например, временной интервал "от 3 до 10 суток" или между "3 и 10 сутками" включает период времени одни, двое, трое, четверо, пять, шесть, семь и/или восемь суток.
При трехэтапной схеме введения по настоящему изобретению рассматривают, что продолжительность второго периода времени составляет по меньшей мере 3 суток, хотя не исключены более длительные периоды времени, например, 8, 9, 10, 11, 12, 13 или 14 суток. "Более длительный", таким образом, не ограничен (одними) полными сутками как наименьшей единицей времени, то есть возможны также 34 суток или полные часы. Однако предпочтительно, чтобы наименьшая единица времени составляла одни полные сутки. Соответственно, второй период времени превышает 3 суток. Рассмотрено, что более предпочтительно второй период времени составляет от 3 суток до 10 суток, особенно предпочтительно 7 суток.
Как используют в настоящем описании, временной интервал, определенный как от "X до Y", равен временному интервалу, определенному как "между X и Y". Оба временных интервала конкретно включают верхний предел, а также нижний предел. Это означает, что, например, временной интервал "от 3 до 10 суток" или между "3 и 10 сутками" включает период времени одни, двое, трое, четверо, пять, шесть, семь и/или восемь суток.
При трехэтапной схеме введения по настоящему изобретению рассматривают, что продолжительность третьего периода времени составляет по меньшей мере 8 суток, хотя не исключены более длительные периоды времени, например, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 29, 30, 32, 34, 36, 38, 40, 42, 44, 46, 48, 50, 52, 54, 56, 58, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70 и/или 71 сутки. "Более длительный", таким образом, не ограничен (одними) полными сутками как наименьшей единицей времени, то есть возможны также половина суток или полные часы. Однако предпочтительно, чтобы наименьшая единица времени составляла одни полные сутки. Соответственно, указанный третий период времени превышает 8 суток. Рассмотрено, что более предпочтительно третий период времени составляет от 8 суток до 78 суток, особенно предпочтительно 14 или 42 суток.
Как используют в настоящем описании, временной интервал, определенный как от "X до Y", равен временному интервалу, определенному как "между X и Y". Оба временных интервала конкретно включают верхний предел, а также нижний предел. Это означает, что, например, временной интервал "от 18 до 78 суток" или между "18 и 78 сутками" включает период времени 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 32, 34, 36, 38, 40, 42, 44, 46, 48, 50, 52, 54, 56, 58, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70 и/или 71 сутки.
В более предпочтительном воплощении трехэтапной схемы введения по настоящему изобретению первый период времени составляет между 3 сутками и 10 сутками, второй период времени составляет между 3 сутками и 10 сутками, и третий период времени составляет между 8 сутками и 78 сутками.
В еще более предпочтительном воплощении первый период времени составляет 7 суток, второй период времени составляет 7 суток, и третий период времени составляет 14 или 42 суток.
В предпочтительном воплощении трехэтапной схемы введения по настоящему изобретению третья доза превышает первую и вторую дозу. Вторая и третья доза предпочтительно терапевтически активны. Следует отметить, что вторая доза превышает первую дозу.
Соответственно, в следующем предпочтительном воплощении трехэтапной схемы введения по настоящему изобретению первая доза составляет от 1 до 15 мкг/м2/сут, предпочтительно от 5 до 15
мкг/м2/сут, то есть 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 мкг/м2/сут. Особенно предпочтительна доза 5 или 10 мкг/м2/сут.
В следующем предпочтительном воплощении трехэтапной схемы введения по настоящему изобретению вторая доза составляет от 1 до 15 мкг/м2/сут, предпочтительно от 5 до 15 мкг/м2/сут, то есть 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 мкг/м2/сут. Особенно предпочтительна доза 15 мкг/м2/сут.
Как используют в настоящем описании, интервал дозы, определенный как "между X и Y", равен интервалу дозы, определенному как "от X до Y". Оба интервала дозы конкретно включают верхний предел, а также нижний предел. Это означает, что, например, интервал дозы "между 1 и 15" или "от 1 до 15" включает дозу 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 15 мкг/м2/сут.
В следующем предпочтительном воплощении трехэтапной схемы введения по настоящему изобретению третья доза составляет от 15 до 120 мкг/м2/сут, более предпочтительно от 15 до 90 мкг/м2/сут, то
есть 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85 и 90 мкг/м2/сут, даже более предпочтительно
третья доза составляет от 15 до 60 мкг/м2/сут, еще более предпочтительно от 20 до 60 мкг/м2/сут, то есть 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55 и 60 мкг/м2/сут. Особенно предпочтительна доза 60 мкг/м2/сут или 90 мкг/м2/сут.
В предпочтительном воплощении трехэтапной схемы введения по настоящему изобретению первая доза составляет от 1 до 15 мкг/м2/сут, вторая доза составляет от 1 до 15 мкг/м2/сут, и третья доза составляет от 15 до 60 мкг/м2/сут, либо от 15 до 90 мкг/м2/сут, либо от 15 до 120 мкг/м2/сут.
Особенно предпочтительно первая доза составляет 5 мкг/м2/сут, вторая доза составляет 15 мкг/м2/сут, и третья доза составляет 60 или 90 мкг/м2/сут.
Как используют в настоящем описании, интервал дозы, определенный как "между X и Y", равен интервалу дозы, определенному как "от X до Y". Оба интервала дозы конкретно включают верхний предел, а также нижний предел. Это означает, что, например, интервал дозы "между 15 и 60" или "от 15 до 60" включает дозу 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59 и/или 60 мкг/м2/сут. Это также означает, что, например, интервал дозы "между 15 и 90" или "от 15 до 90" включает дозу 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89 или 90 мкг/м2/сут.
В предпочтительном воплощении дексаметазон вводят совместно с биспецифическим антителом к CD19xCD3. В частности, это введение включает одну или более чем одну стадию предварительного лечения дексаметазоном перед введением первой дозы биспецифического одноцепочечного антитела к CD19xCD3. При трехэтапной схеме введения дексаметазон вводят перед первой дозой и перед увеличением до второй и/или третьей доз биспецифического одноцепочечного антитела к CD19xCD3. Кроме того, дексаметазон возможно вводят в течение дополнительных 1 или 2 суток после первой дозы и после каждого последовательного увеличения дозы. Как упомянуто выше, наблюдали, что лечение дексамета-зоном уменьшает или ослабляет (побочные) неврологические эффекты/реакции, такие как спутанность, атаксия, дезориентация, дисфазия, афазия, нарушение речи, мозжечковые симптомы, тремор, апраксия, судороги, припадки эпилепсии, паралич и/или нарушение равновесия.
Более конкретно при трехэтапной схеме введения дексаметазон вводят в интервале между 6 и 48 ч до введения первой дозы биспецифического антитела к CD19xCD3, более предпочтительно между 6 и 12 ч и наиболее предпочтительно за 12 ч до введения первой дозы. Затем пациенту снова вводят дозу дек-саметазона примерно за 1 ч (интервал 15 мин - 2 ч, включающий 30 мин, 45 мин, 60 мин, 75 мин, 90 мин) до введения первой дозы антитела. Затем дексаметазон вводят через одни или более чем одни сутки, предпочтительно от 2 до 3 суток, после введения первой дозы антитела, предпочтительно на вторые сутки после первого введения антитела и вводят через двое или более чем двое суток после каждого увеличения дозы, предпочтительно на вторые сутки после введения увеличенной дозы антитела. Каждая из доз дексаметазона предпочтительно составляет между 6 и 40 мг, и предпочтительно примерно 20 или 24 мг на дозу.
Временной интервал между 6 и 48 ч включает введение дозы дексаметазона и означает, что периоды времени до первого введения антитела составляют 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47 и 48 ч. Также предпочтительный временной интервал между 6 и 12 ч включает введение дозы дексаметазона перед первым введением антитела и включает 6, 7, 8, 9, 10, 11 и 12 ч.
В следующем воплощении дексаметазон вводят в течение периода, составляющего двое, трое, четверо или пять суток, в течение которых увеличивают дозу биспецифического антитела к CD19xCD3. Например, дексаметазон вводят в первый момент времени в дозе, составляющей от 6 до 40 мг или от 6 до 48 мг, предпочтительно 20, 24, 28, 32, 36, 40, 44 или 48 мг, предпочтительно 20 или 24 мг, во второй момент времени в дозе, предпочтительно составляющей 8, 12, 16, 20 или 24 мг, предпочтительно 16 мг, и/или в третий момент времени в дозе, предпочтительно составляющей 2, 4, 8, 10 или 12 мг, предпочтительно 8 мг. Его можно также вводить в четвертый момент времени или в четвертый и пятый момент времени в дозе, предпочтительно составляющей 2, 4, 6, 8, 10 или 12 мг, предпочтительно 8 мг.
В следующем воплощении, когда дексаметазон вводят во время увеличения доз биспецифического антитела к CD19xCD3 между первым и вторым периодом или между вторым и третьим периодом времени, соответственно, как описано в настоящем изобретении, его вводят на сутки n-3, n-2, n-1, n, n+1, n+2 и/или n+3, где n представляет собой последние сутки первого или второго периода времени, соответственно, и где предпочтительно максимальное количество суток в течение периода от суток n-3 до n+3 составляет 3, 4 или 5 суток, предпочтительно 3 или 4 суток, например, дексаметазон можно вводить в течение суток n-3 и n+1, то есть на 5 сутки, или в течение суток n-3 и n, то есть на 4 сутки, или в течение суток n-2 и суток n+1, то есть на 4 сутки, либо в течение суток n-1 и n+1, то есть на 3 сутки.
Соответственно, если дексаметазон вводят на 3, 4 или 5 сутки, рассматривают предпочтительное применение вышеописанной схемы введения:
в первый момент времени в дозе, предпочтительно составляющей 20, 24, 28, 32, 36, 40, 44 или 48 мкг, предпочтительно 24 мкг (можно вводить такую же дозу, но в мг вместо мкг),
во второй момент времени в дозе, предпочтительно составляющей 8, 12, 16, 20 или 24 мкг, предпочтительно 16 мкг (можно вводить такую же дозу, но в мг вместо мкг),
в третий момент времени в дозе, предпочтительно составляющей 2, 4, 6, 8, 10 или 12 мкг, предпочтительно 8 мкг (можно вводить такую же дозу, но в мг вместо мкг),
в четвертый момент времени в дозе, предпочтительно составляющей 2, 4, 6, 8, 10 или 12 мкг, предпочтительно 8 мкг (можно вводить такую же дозу, но в мг вместо мкг), и/или
в пятый момент времени в дозе, предпочтительно составляющей 2, 4, 6, 8, 10 или 12 мкг, предпочтительно 8 мкг (можно вводить такую же дозу, но в мг вместо мкг).
Альтернативно доза дексаметазона может быть одинаковой [6-40 мг] при каждом введении и предпочтительно составляет 20 или 24 мг на дозу.
Также предпочтительно предусмотрено, что дексаметазон вводят на любые сутки в течение первого, второго и/или третьего периода времени, когда вводят биспецифическое антитело к CD19xCD3, если наблюдают неврологические эффекты.
В альтернативном воплощении настоящего изобретения предложено введение постоянной или фиксированной дозы антитела без увеличения до последующей более высокой дозы, как обсуждалось выше. Например, настоящее введение включает введение 5 мкг/м2/24 ч, 15 мкг/м2/24 ч или 60 мкг/м2/24 ч бис-пецифического одноцепочечного антитела к CD19xCD3 до окончания курса лечения вплоть до 8 недель [56 суток] и даже более длительного, если он определен как безопасный и эффективный. В данном воплощении дексаметазон вводят в интервале от 6 до 48 ч, предпочтительно от 6 до 12 ч и более предпочтительно 6 или 12 ч, и снова не позднее, чем за 1 ч (интервал 15 мин - 2 ч, включая 30 мин, 45 мин, 60 мин, 75 мин, 90 мин) до введения первой дозы антитела. Дексаметазон предпочтительно вводят в течение одних или более чем одних суток, предпочтительно 2-3 суток, после введения антитела и в случае, если наблюдают неврологические эффекты.
Хотя известно, что дексаметазон, поскольку является известным иммунодепрессантом, снижает активность иммунных клеток, включая Т-клетки (Т-клетки CD4+ и CD8+), и поэтому можно было ожидать, что биспецифическое антитело к CD19xCD3 может не привлекать эффективные (активные) Т-клетки, авторы настоящего изобретения наблюдали противоположное явление. Действительно, Т-клетки, привлекаемые биспецифическим антителом CD19xCD3, были явно эффективными, поскольку в клинических испытаниях с пациентами DLBCL наблюдали существенное уменьшение опухолевой массы (см. прилагаемые примеры).
В следующем аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтическому набору для лечения опухоли лимфатического узла и/или внеузловой лимфомы, вызванной диффузной В-крупноклеточной лимфомой (DLBCL), у пациента, который является резистентным к лечению химиотерапией или к лечению экспериментальной химиотерапией и/или имеет рецидив после лечения химиотерапией или лечения экспериментальной химиотерапией, включающему композицию, содержащую биспецифическое одноце-почечное антитело к CD19xCD3, и дексаметазон и возможно средства для инструкций (листок-вкладыш).
В следующем аспекте настоящее изобретение относится к (фармацевтическому) набору или к фармацевтической упаковке, включающей первую дозу и вторую дозу, как определено в настоящем описании.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к (фармацевтическому) набору или к фармацевтической упаковке, включающей первую дозу и вторую дозу, как определено в настоящем описании, а также третью дозу, как определено в контексте трехэтапной схемы дозировки/способа.
В другом аспекте (фармацевтический) набор или фармацевтическая упаковка включают все три дозы, как определено в настоящем описании в контексте трехэтапной схемы дозировки/способа, то есть первую, вторую и третью дозу.
Первая, вторая и третья доза, таким образом, упакованы вместе в одной герметично закрытой фармацевтической упаковке или наборе. Понятно, что "первая доза", "вторая доза" и "третья доза" включают, таким образом, соответствующее число однократных доз, применяемых в течение данного периода времени (либо в первый, либо во второй период времени). Это означает, например, что "первая доза" или "вторая доза", содержащаяся в фармацевтической упаковке или наборе по настоящему изобретению,
включает, например, 7 суточных доз, которые являются разделенными. Число упакованных суточных доз, таким образом, отражает предопределенный период времени (X суточных доз, если указанный период времени составляет X суток, Y суточных доз, если период времени составляет Y суток, и т. д.). В этих воплощениях (фармацевтический) набор или фармацевтическая упаковка включает суточные дозы в отдельных контейнерах в одной упаковке.
Альтернативно также рассмотрено, что предназначенная первая доза и/или вторая доза и/или третья доза не разделена на соответствующее число суточных доз, а содержится, полностью или частично, в одном отдельном контейнере (например, инфузионном пакете), который включает необходимую дозу для первого и/или второго периода времени либо частично (например, для 1-3 суток), либо полностью (то есть для первого или второго периода времени). Это означает, что один отдельный контейнер включает, например, 7 суточных доз для "первой дозы", которую нужно применять в течение первого периода времени, и т. д.
Понятно, что (фармацевтический) набор или фармацевтическая упаковка по настоящему изобретению могут также включать большее или меньшее число суточных доз, необходимое для соответствующего периода времени (либо разделенных, либо неразделенных). Альтернативно, (фармацевтический) набор или фармацевтическую упаковку готовят таким образом, что они содержат необходимое число суточных доз (либо разделенных, либо неразделенных) для первого и второго периода времени, как определено в настоящем описании, то есть "первую дозу", "вторую дозу" и "третью дозу" в одной отдельной упаковке. Такая упаковка является идеально достаточной для одного полного курса лечения пациента (включающего первый и второй период времени). Части набора и упаковки по изобретению могут быть упакованы по отдельности во флаконах или бутылках, либо в комбинации в контейнерах или устройствах, включающих множество контейнеров. При изготовлении наборов предпочтительно следуют стандартным методам, хорошо известным специалистам в данной области техники.
Настоящее изобретение относится в следующем аспекте к фармацевтической упаковке или набору, как описано выше, и письменным инструкциям по его последовательному применению в соответствии со способами по настоящему изобретению. Данная фармацевтическая упаковка или набор могут дополнительно включать этикетку или маркировку, указывающую, что содержимое можно применять для лечения злокачественных CD19-положительных лимфоцитов, присутствующих при лимфоме или лейкемии у пациента-человека; или для улучшения или предупреждения побочного эффекта, обусловленного введением биспецифического антитела к CD19xCD3 пациенту.
Также рассмотрено, что фармацевтическая упаковка или набор по настоящему изобретению дополнительно включают средства для введения первой и/или второй дозы, и/или третьей дозы пациенту, и/или буферы, флаконы, тефлоновые пакеты или инфузионные пакеты, обычно применяемые для инфу-зии терапевтических агентов. "Средства", таким образом, включают одно или более чем одно изделие, выбранное из группы, состоящей из шприца, подкожной иглы, канюли, катетера, инфузионного пакета для внутривенного введения, внутривенных носителей, флаконов, буферов, стабилизаторов, письменных инструкций, помогающих специалисту в данной области техники при получении соответствующих доз и инфузий по изобретению и т.д.
Также рассмотрено, что фармацевтическая упаковка или набор по настоящему изобретению дополнительно включают химиотерапевтический агент.
В следующем аспекте в настоящем изобретении предложена фармацевтическая упаковка или набор, где первая и/или вторая доза организованы таким образом, чтобы целесообразно осуществлять (готовить) введение схемы дозировки в соответствии со способом по любому из предшествующих пунктов.
Примеры
Различные аспекты и воплощения настоящего изобретения теперь описаны более подробно только с помощью примера. Понятно, что может быть выполнена модификация этого подробного описания без отклонения от объема изобретения. Следует отметить, что все пациенты подписали информированное согласие на участие в клинических испытаниях.
Сокращения.
Стадирование пациентов выполняют согласно статье Cheson et al. (2007), J. Clin. Oncol. 25(5):579-
586
CR (complete remission): полная ремиссия;
CRu: полная ремиссия (неподтвержденная);
DLT (dose limiting toxicity): дозолимитирующая токсичность;
EOS (end of study): окончание исследования;
LDH: лактатдегидрогеназа;
PD (progressive disease): прогрессирующее заболевание;
PR (partial remission): частичная ремиссия;
SAE (Severe adverse effect): тяжелая неблагоприятная реакция;
SCT (stem cell therapy): терапия стволовыми клетками;
SD (stable disease): стабильное заболевание;
SPD (sum of diameter): сумма диаметра.
Пример 1.
Пациент 109-033.
Женщина, 42 года, DLBCL с абдоминальной массой.
Стадия: IVBE.
Отношение В:Т клеток: 0:141 (низкое). Предшествующие терапии:
1. 6x R-CHOP 05/09-08/09.
2. 2x R-DHAP 10/09-11/09.
3. 1x R-ICE 12/09.
Дата предшествующего лечения: 12/09. Дата начала лечения: 8.3.2010. Наибольшее поражение: Абдоминальная масса 12x10x11 см.
КТ от 7 апреля: прогрессирование опухоли с абдоминальной массой: увеличение абдоминальной массы с 12x10x11 см до 16x15x12 см;
дополнительная инфильтрация селезенки и в область правой почки с параллельным увеличением
LDH.
- Прекращение лечения. Продолжительность лечения: 29+3 сут.
Завершение 60 мкг/м2/сут без неврологической неблагоприятной реакции. SAE: Лимфопения.
DLT: Нет.
Пример 2. Пациент 153-001. Мужчина, 47 лет, DLBCL. Стадия: IVA.
Отношение В: Т клеток: 0:524 (низкое). Первый диагноз: 09/2009. Предшествующие терапии:
1. 6x R-CHOP.
2. 2x R-VIPE.
3. Статус после абдоминальной циторедуктивной операции. Даты последнего предшествующего лечения: 09/09-12/09. Начало лечения: 29.3.2010.
Наибольшее поражение:
небольшое поражение 2,3x1,7 см в области мочевого пузыря. Неврологическая неблагоприятная реакция отсутствует. КТ после 4 недель: пограничное SD.
КТ после 6 недель (дополнительная): значительное уменьшение по сравнению с КТ после 4 недель.
КТ после 8 недель: PR с SPD - 64,9.
DLT: нет.
Повторное лечение начато 12.7.2010.
Низкое ВТ: 0:291.
Плановая КТ: август 11. Пример 3.
Пациент 109-034. Мужчина, 40 лет, DLBCL. Стадия II NE.
Отношение В: Т клеток: 0:501 (низкое). Первый диагноз: 06/07. Предшествующие терапии:
1. 8x R-CHOEP 06-10/07.
2. 2x DHAP 05-06/09.
3. 1x R-ICE 07/09.
4. R-Treo/Flud 08/09.
5. Аутологичная SCT 09/09.
Дата последнего предшествующего лечения: 09/09. Начало лечения: 19.4.2010. Наибольшее поражение: абдоминальное: 5,1x2,2 см и 4,8x2,2 см. Начало лечения 19.4.
Неврологическая неблагоприятная реакция отсутствует. SAE: Нейтропения.
КТ после 4 недель: SD/PD? (увеличение SPD на 31,1%).
- Еще нужно подтверждать сравнительным рентгенологическим исследованием.
- Поражение желудка с противоположной стороны; нужно прояснить. Лечение продолжено в связи с клинической пользой.
КТ после 8 недель: PD +43,4%.
DLT: нет. Пример 4.
Пациент 109-035 (1 из 3). Женщина, 67 лет, DLBCL. Стадия IIB.
Отношение В:Т клеток: 0:1808. Первый диагноз: 09/06. Предшествующие терапии:
1. 6x R-CHOP 09/06-04/07.
+ 2x Ритуксимаб в качестве закрепляющего лечения.
2. 2x R-DHAP 01/09-08/09.
3. Зевалин ВЕАМ 10/09.
4. Аутологичная SCT 11/09. Дата последнего лечения: 11/09. Начало лечения: 26.04.2010.
Наибольшее поражение: правая молочная железа. Левый паховый лимфатический узел. Левая голень.
На сутки 2 неблагоприятная реакция ЦНС 2 степени (СТСАЕ (общая терминология критериев нежелательных явлений) степень 2).
Первичная апраксия, нарушение речи только слабой степени - прекращение лечения.
Через 12 ч после прекращения неврологические симптомы полностью исчезли.
МРТ без особенностей, FACS-анализ (анализ диаграммы рассеяния возбуждённой флуоресценции сортированных клеток) CSF (колониестимулирующий фактор) невозможен.
Попытка окрашивания на CD19 на фиксированных образцах CSF безуспешна.
Пациентка получала профилактику CSF.
- Жизнеспособные В-клетки при CSF, вероятно, не вызывают осложнений. Пациентка получала другую терапию в промежутках. Эффективность: не определена.
DLT: нет. Пример 5.
Пациент 135-001 (1 из 3). Мужчина, 52 года, DLBCL. Стадия: IVA.
Отношение В: Т клеток: 0:565 (низкое).
Первый диагноз: 1986 как FL.
=> Изменение первого диагноза на DLBCL 01/2008.
Предшествующие терапии:
1. R-BEAM (BCIMU, Этопозид, AraC и мелфалан, уменьшена до 75%).
2. Аутологичная SCT 10/09.
Дата последнего предшествующего лечения: 10/09.
Начало лечения: 10.5.2010.
Наибольшее поражение: поддиафрагмальное.
При 5 мкг тремор и апраксия (затруднение письма), которые исчезли после терапии стероидом. Увеличение до 15 мкг 17 мая и до 60 мкг 24 мая.
- Осложнений ЦНС нет.
4 суток после увеличения (20:00 ч) до 60 мкг. Осложнение ЦНС с афазией и дезориентацией. Прекращение лечения (четверг, ночь).
Осложнение полностью устранено в течение 24 ч и не обнаружено на ЭЭГ и МРТ; пациент выписан из больницы в субботу 8 полдень субботы: псевдогаллюцинации ("видение лиц"). Псевдогаллюцинации начали улучшаться 2 июня.
9 июня: полное устранение (сутки 12 после появления) КТ: PR?.
DLT: есть.
EOS: 28.6.10.
Пример 6.
Пациент 109-038 (1 из 3).
Женщина, 65 лет, DLBCL.
Начальная стадия: IE.
Отношение В:Т клеток: высокое: 576:863.
Первый диагноз: 1997.
Предшествующие терапии:
1. 6х СНОР.
2. 2х R-DHAP
3. 1х R-Dexa-Beam.
4. Высокая доза BEAM с аутологичной SCT. Дата последнего предшествующего лечения: 09/05. Начало лечения: 7.6 2010.
Наибольшее поражение: правая молочная железа.
Правый подмышечный, левый надключичный. Ретроперитонеальный и абдоминальный. Начало лечения 7 июня.
Неврологическая неблагоприятная реакция отсутствует при 5 мкг.
Увеличение дозы до 15 мкг 14 июня - неврологическая неблагоприятная реакция отсутствует. Увеличение дозы до 60 мкг 21 июня - слабая неврологическая неблагоприятная реакция, устраненная после терапии стероидом.
DLT: нет.
4 нед. КТ: CRu.
Tm продолжается, 8 нед. КТ запланирована 4 августа. 4 нед. КТ: - левый надключичный: 20x13 мм => 12x10 мм
17x13 мм => 11x7 мм
1 lxl 1 мм => 9x7 мм
- ретроперитонеальный: 38x19 мм => 20x9 мм
- парааортальный: 40x24 мм => 20x11 мм
63x47 мм => 45x26 мм
Пример 8.
МТ103 (биспецифическое антитело к CD19xCD3) - Дексаметазон.
Терапевтический Дексаметазон (Dex) полезен (вызывает исчезновение неврологических симптомов без необходимости в прекращении лечения):
109-038 пациент высокого риска с DLBCL на сутки 15 (при 60 мкг); действовал против интенцион-ного тремора.
Профилактика Dex действовала для пациента 135-002 с низким риском с DLBCL, у которого был лишь незначительный тремор на неделе 2. Пример 9.
Пациент 135-001 с DLBCL получал антитело в дозе 5 мкг/м2/сут в течение одной недели, в дозе 15 мкг/м2/сут в течение 2й недели и 60 мкг/м2/сут в течение еще 4 суток. Этот пациент получал дексаметазон
с целью лечения тремора при 5 мкг/м2/сут на сутки 3 (3х8 мг) и продолжал получать дексаметазон в снижающейся дозе в течение менее чем одной недели. Неврологические неблагоприятные реакции отсутствовали после увеличения до 15 мкг, что можно объяснить профилактическим эффектом дексамета-зона. Однако на сутки 4 после перехода к 60 мкг/м2/сут этому пациенту пришлось прекратить лечение в связи с неврологическими неблагоприятными реакциями, которые появились слишком быстро для вмешательства дексаметазоном. Пример 10.
Пациент 109-038 с DLBCL получал антитело в дозе 5 мкг/м2/сут в течение одной недели, в дозе 15 мкг/м2/сут в течение 2й недели и 60 мкг/м2/сут в течение остальных 6 недель лечения. На сутки 15 у пациента развился интенционный тремор, который был устранен после введения дексаметазона (3х8 мг) i.v. при продолжении лечения антителом.
Пример 11.
Пациент 135-002 с DLBCL получал антитело в дозе 5 мкг/м2/сут в течение одной недели, в дозе 15 мкг/м2/сут в течение 2й недели и 60 мкг/м2/сут в течение остальных 2 недель и дополнительно получал профилактику дексаметазоном (доза: 3х8 мг на сутки начала лечения антителом и на сутки стадий увеличения дозы). Этому пациенту не пришлось прерывать лечение антителом вследствие неврологических/психиатрических неблагоприятных реакций.
Пример 12.
Было проведено клиническое испытание фазы I у пациентов с различными B-NHL, включая DLBCL, чтобы оценить конструкцию биспецифического антитела к CD19xCD3 у пациентов с DLBCL. Пациентов лечили в течение 4-8-недель непрерывным i.v. введением антитела по следующей поэтапной схеме дозировки: первая неделя при 5 мкг/м2/сут, вторая неделя при 15 мкг/м2/сут, и в течение остального периода лечения при 60 мкг/м2/сут.
В испытание было включено две когорты, каждая по 6 пациентов с DLBCL. Эти две когорты отличались друг от друга только дозой и режимом лечения глюкокортикоидом, вводимым в начале инфузии антитела для ослабления неблагоприятных реакций.
Из двенадцати пациентов было 5 мужчин и 7 женщин. Средний возраст составлял 57 лет (диапазон от 24 до 78 лет). Пациенты получили в среднем 4 предшествующих схемы (диапазон от 2 до 6). Все пациенты были пролечены ритуксимабом. Восемь из 12 пациентов прошли ASCT. Международный прогностический индекс (МПИ) при скрининге находился в диапазоне от 1 до 3 при среднем значении 2. В первой когорте за 1 час до начала вводили 100 мг преднизолона; и во второй когорте пациенты получали дексаметазон (3х8 мг) на сутки 1, 2 и 3. Перед началом лечения во второй когорте вводили 20 мг декса-метазона за 12 ч и за 1 ч до введения конструкции биспецифического антитела к CD19xCD3.
Хотя только один случай DLT (обратимой неблагоприятной реакции ЦНС 3 степени) встретился в когорте преднизолона и DLBCL, и, следовательно, эту когорту считают безопасной, другая когорта DLBCL с применением профилактического дексаметазона (3х8 мг в начале инфузии или при увеличении дозы и снижение до 3x6 мг или 3х4 мг на последующие двое суток, соответственно) открыла возможности для оптимизации лечения неблагоприятных реакций ЦНС. В связи с тем, что у одного из первых двух пациентов был DLT вследствие обратимой неблагоприятной реакции ЦНС, был введен модифицированный режим "раннего дексаметазона" (20 мг за 12 - за 6 ч и за 1 ч, в начале инфузии или увеличения дозы и 3х8 мг в течение последующих двух суток), чтобы проверить, может ли более раннее и более интенсивное введение дексаметазона улучшить неблагоприятные реакции ЦНС. После этой регулировки схемы введения дексаметазона DLT больше не наблюдали. Таким образом, как когорту дексаметазона, так и "раннее введение дексаметазона" считали безопасными. Среди общего числа 5 пациентов с DLBCL, пролеченных "схемой раннего дексаметазона", DLT не наблюдали. Следовательно был сделан вывод, что дополнительное введение "раннего дексаметазона" является самым безопасным путем введения блина-тумомаба пациентам с DLBCL. Для пациентов с "ранним дексаметазоном" также наблюдали объективные ответы.
ПЕРЕЧЕНЬ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ <110> Эмджин Рисёч (Мюних) ГмбХ
<120> СРЕДСТВА И СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ ДИФФУЗНОЙ В-КРУПНОКЛЕТОЧНОЙ ЛИМФОМЫ (DLBCL)
<130> MIM13792PCT
<150> US 61/407,107 <151> 2010-10-27
<160> 22
<170> PatentIn версия 3.5
<210> 1
<211> 498
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Биспецифическое одноцепочечное антитело к CD19xCD3
<400> 1
Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Gln Arg Ala Thr Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr Asp
20 25 30
Gly Asp Ser Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Ile Pro Gly Gln Pro Pro
35 40 45
Lys Leu Leu Ile Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Val Ser Gly Ile Pro Pro
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Asn Ile His
65 70 75 80
Pro Val Glu Lys Val Asp Ala Ala Thr Tyr His Cys Gln Gln Ser Thr
85 90 95
Glu Asp Pro Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Gly
100 105 110
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Val
115 120 125
Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Arg Pro Gly Ser Ser Val
130 135 140
Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Ser Ser Tyr Trp Met
145 150 155 160
Asn Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile Gly Gln
165 170 175
Ile Trp Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asn Tyr Asn Gly Lys Phe Lys Gly
180 185 190
Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Glu Ser Ser Ser Thr Ala Tyr Met Gln
195 200 205
Leu Ser Ser Leu Ala Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys Ala Arg
210 215 220
Arg Glu Thr Thr Thr Val Gly Arg Tyr Tyr Tyr Ala Met Asp Tyr Trp
225 230 235 240
Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp
245 250 255
Ile Lys Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Ala Arg Pro Gly Ala Ser
260 265 270
Val Lys Met Ser Cys Lys Thr Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Arg Tyr Thr
275 280 285
Met His Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile Gly
290 295 300
Tyr Ile Asn Pro Ser Arg Gly Tyr Thr Asn Tyr Asn Gln Lys Phe Lys
305 310 315 320
Asp Lys Ala Thr Leu Thr Thr Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr Met
325 330 335
Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
340 345 350
Arg Tyr Tyr Asp Asp His Tyr Cys Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
355 360 365
Thr Leu Thr Val Ser Ser Val Glu Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly
370 375 380
Ser Gly Gly Ser Gly Gly Val Asp Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro
385 390 395 400
Ala Ile Met Ser Ala Ser Pro Gly Glu Lys Val Thr Met Thr Cys Arg
405 410 415
Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Ser Gly
420 425 430
Thr Ser Pro Lys Arg Trp Ile Tyr Asp Thr Ser Lys Val Ala Ser Gly
435 440 445
Val Pro Tyr Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu
450 455 460
Thr Ile Ser Ser Met Glu Ala Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln
465 470 475 480
Gln Trp Ser Ser Asn Pro Leu Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu
485 490 495
Leu Lys
<210> 2 <211> 1494 <212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Биспецифическое одноцепочечное антитело к CD19xCD3
<400> 2
gatatccagc tgacccagtc tccagcttct ttggctgtgt ctctagggca gagggccacc 60
atctcctgca aggccagcca aagtgttgat tatgatggtg atagttattt gaactggtac 120
caacagattc caggacagcc acccaaactc ctcatctatg atgcatccaa tctagtttct 180
gggatcccac ccaggtttag tggcagtggg tctgggacag acttcaccct caacatccat 240
cctgtggaga aggtggatgc tgcaacctat cactgtcagc aaagtactga ggatccgtgg 300
acgttcggtg gagggaccaa gctcgagatc aaaggtggtg gtggttctgg cggcggcggc 360
tccggtggtg gtggttctca ggtgcagctg cagcagtctg gggctgagct ggtgaggcct 420
gggtcctcag tgaagatttc ctgcaaggct tctggctatg cattcagtag ctactggatg 480
aactgggtga agcagaggcc tggacagggt cttgagtgga ttggacagat ttggcctgga 540
gatggtgata ctaactacaa tggaaagttc aagggtaaag ccactctgac tgcagacgaa 600
tcctccagca cagcctacat gcaactcagc agcctagcat ctgaggactc tgcggtctat 660
ttctgtgcaa gacgggagac tacgacggta ggccgttatt actatgctat ggactactgg 720
ggccaaggga ccacggtcac cgtctcctcc ggaggtggtg gatccgatat caaactgcag 780
cagtcagggg ctgaactggc aagacctggg gcctcagtga agatgtcctg caagacttct 840
ggctacacct ttactaggta cacgatgcac tgggtaaaac agaggcctgg acagggtctg 900
gaatggattg gatacattaa tcctagccgt ggttatacta attacaatca gaagttcaag 960
gacaaggcca cattgactac agacaaatcc tccagcacag cctacatgca actgagcagc 1020
ctgacatctg aggactctgc agtctattac tgtgcaagat attatgatga tcattactgc 1080
cttgactact ggggccaagg caccactctc acagtctcct cagtcgaagg tggaagtgga 1140
ggttctggtg gaagtggagg ttcaggtgga gtcgacgaca ttcagctgac ccagtctcca 1200
gcaatcatgt ctgcatctcc aggggagaag gtcaccatga cctgcagagc cagttcaagt 1260
gtaagttaca tgaactggta ccagcagaag tcaggcacct cccccaaaag atggatttat 1320
gacacatcca aagtggcttc tggagtccct tatcgcttca gtggcagtgg gtctgggacc 1380
tcatactctc tcacaatcag cagcatggag gctgaagatg ctgccactta ttactgccaa 1440
cagtggagta gtaacccgct cacgttcggt gctgggacca agctggagct gaaa 1494
<210> 3
<211> 124
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> VH анти CD19
<400> 3
Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Arg Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Trp Met Asn Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Gln Ile Trp Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asn Tyr Asn Gly Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Glu Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Gln Leu Ser Ser Leu Ala Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys
85 90 95
Ala Arg Arg Glu Thr Thr Thr Val Gly Arg Tyr Tyr Tyr Ala Met Asp
100 105 110
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120
<210> 4
<211> 372
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> VH анти CD19
<400> 4
caggtgcagc
tgcagcagtc
tggggctgag
ctggtgaggc
ctgggtcctc
agtgaagatt
tcctgcaagg
cttctggcta
tgcattcagt
agctactgga
tgaactgggt
gaagcagagg
cctggacagg
gtcttgagtg
gattggacag
atttggcctg
gagatggtga
tactaactac
aatggaaagt
tcaagggtaa
agccactctg
actgcagacg
aatcctccag
cacagcctac
atgcaactca
gcagcctagc
atctgaggac
tctgcggtct
atttctgtgc
aagacgggag
actacgacgg
taggccgtta
ttactatgct
atggactact
ggggccaagg
gaccacggtc
accgtctcct
60 120 180 240 300 360 372
<210> 5
<211> 111
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> VL анти CD19
<400> 5
Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Gln Arg Ala Thr Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr Asp
20 25 30
Gly Asp Ser Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Ile Pro Gly Gln Pro Pro
35 40 45
Lys Leu Leu Ile Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Val Ser Gly Ile Pro Pro
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Asn Ile His
65 70 75 80
Pro Val Glu Lys Val Asp Ala Ala Thr Tyr His Cys Gln Gln Ser Thr
85 90 95
Glu Asp Pro Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 6
<211> 333
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> VL анти CD19
<400> 6
gatatccagc tgacccagtc tccagcttct ttggctgtgt ctctagggca gagggccacc 60
atctcctgca aggccagcca aagtgttgat tatgatggtg atagttattt gaactggtac 120
caacagattc caggacagcc acccaaactc ctcatctatg atgcatccaa tctagtttct 180
gggatcccac ccaggtttag tggcagtggg tctgggacag acttcaccct caacatccat 240
cctgtggaga aggtggatgc tgcaacctat cactgtcagc aaagtactga ggatccgtgg 300
acgttcggtg gagggaccaa gctcgagatc aaa 333
<210> 7
<211> 119
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> VH анти CD3
<400> 7
Asp Ile Lys Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Ala Arg Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Thr Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Arg Tyr
20 25 30
Thr Met His Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Tyr Ile Asn Pro Ser Arg Gly Tyr Thr Asn Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Asp Lys Ala Thr Leu Thr Thr Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Tyr Tyr Asp Asp His Tyr Cys Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser 115
<210> 8
<211> 357
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> VH анти CD3
<400> 8
gatatcaaac tgcagcagtc aggggctgaa ctggcaagac ctggggcctc agtgaagatg 60
tcctgcaaga cttctggcta cacctttact aggtacacga tgcactgggt aaaacagagg 120
cctggacagg gtctggaatg gattggatac attaatccta gccgtggtta tactaattac 180
aatcagaagt tcaaggacaa ggccacattg actacagaca aatcctccag cacagcctac 240
atgcaactga gcagcctgac atctgaggac tctgcagtct attactgtgc aagatattat 300
gatgatcatt actgccttga ctactggggc caaggcacca ctctcacagt ctcctca 357
<210> 9
<211> 106
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> VL анти CD3
<400> 9
Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile Met Ser Ala Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Lys Val Thr Met Thr Cys Arg Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met
20 25 30
Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Ser Gly Thr Ser Pro Lys Arg Trp Ile Tyr
35 40 45
Asp Thr Ser Lys Val Ala Ser Gly Val Pro Tyr Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Met Glu Ala Glu
65 70 75 80
Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Ser Asn Pro Leu Thr
85 90 95
Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys 100 105
<210> 10 <211> 318
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> VL анти CD3 <400> 10
gacattcagc tgacccagtc tccagcaatc atgtctgcat ctccagggga gaaggtcacc 60
atgacctgca gagccagttc aagtgtaagt tacatgaact ggtaccagca gaagtcaggc 12 0
acctccccca aaagatggat ttatgacaca tccaaagtgg cttctggagt cccttatcgc 180
ttcagtggca gtgggtctgg gacctcatac tctctcacaa tcagcagcat ggaggctgaa 240
gatgctgcca cttattactg ccaacagtgg agtagtaacc cgctcacgtt cggtgctggg 300
accaagctgg agctgaaa 318
<210> 11
<211> 10
<212> БЕЛОК
<213> искусственная
<220>
<223> CD3 CDR-H1
<400> 11
Gly Tyr Thr Phe Thr Arg Tyr Thr Met His
<210> 12
<211> 17
<212> БЕЛОК
<213> искусственная
<220>
<223> CD3 CDR-H2 <400> 12
Tyr Ile Asn Pro Ser Arg Gly Tyr Thr Asn Tyr Asn Gln Lys Phe Lys
Asp
<210> 13
<211> 10
<212> БЕЛОК
<213> искусственная
<220>
<223> CD3 CDR-H3
<400> 13
Tyr Tyr Asp Asp His Tyr Cys Leu Asp Tyr
1 5 10
<210> 14
<211> 10
<212> БЕЛОК
<213> искусственная
<220>
<223> CD3 CDR-L1 <400> 14
Arg Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met Asn
<210> <211>
15 7
<212> БЕЛОК
<213> искусственная
<220>
<223> CD3 CDR-L2
<400> 15
Asp Thr Ser Lys Val Ala Ser
<210> <211>
<212> БЕЛОК
<213> искусственная
<220>
<223> CD3 CDR-L3
<400> 16
Gln Gln Trp Ser Ser Asn Pro Leu Thr
<210> <211>
17 10
<212> БЕЛОК
<213> искусственная
<220>
<223> CD19 CDR-H1
<400> 17
Gly Tyr Ala Phe Ser Ser Tyr Trp Met Asn
<210> <211>
18 17
<212> БЕЛОК
<213> искусственная
<220>
<223> CD19 CDR-H2
<400> 18
Gln Ile Trp Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asn Tyr Asn Gly Lys Phe Lys
1 5 10 15
Gly
<210> <211>
19 15
<212> БЕЛОК
<213> искусственная
<220>
<223> CD19 CDR-H3
<400> 19
Arg Glu Thr Thr Thr Val Gly Arg Tyr Tyr Tyr Ala Met Asp Tyr
<210> <211>
20 15
<212> БЕЛОК
<213> искусственная
<220>
<223> CD19 CDR-L1
<400> 20
Lys Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr Asp Gly Asp Ser Tyr Leu Asn
<210> <211>
21 7
<212> БЕЛОК
<213> искусственная
<220>
<223> CD19 CDR-L2
<400> 21
Asp Ala Ser Asn Leu Val Ser
<210> <211>
22 9
<212> БЕЛОК
<213> искусственная
<220>
<223> CD19 CDR-L3
<400> 22
Gln Gln Ser Thr Glu Asp Pro Trp Thr 1 5
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Применение фармацевтического набора, включающего дексаметазон и композицию, содержащую биспецифическое одноцепочечное антитело к CD19xCD3, для лечения опухоли ткани лимфатического узла и/или внеузловой лимфомы, вызванной диффузной В-крупноклеточной лимфомой (DLBCL), у пациента, который является резистентным к лечению химиотерапией или к лечению экспериментальной химиотерапией и/или имеет рецидив после лечения химиотерапией или лечения экспериментальной химиотерапией.
2. Применение по п.1, где опухоль имеет размер более 10x10 мм.
3. Применение по п.1 или 2, где опухоль ткани лимфатического узла затрагивает область лимфатических узлов и окружающей ткани.
4. Применение по п.1 или 2, где указанная внеузловая лимфома затрагивает селезенку.
5. Применение по п.1 или 2, где внеузловая лимфома затрагивает центральную нервную систему (ЦНС), кожную ткань, молочную железу, легкие, печень, желудочно-кишечный тракт, мочеполовые пути, глазную ткань, костный мозг и/или кости.
6. Способ лечения опухоли ткани лимфатического узла и/или внеузловой лимфомы, вызванной диффузной В-крупноклеточной лимфомой (DLBCL), при котором пациенту, который является резистентным к лечению химиотерапией или к лечению экспериментальной химиотерапией и/или имеет рецидив после лечения химиотерапией или лечения экспериментальной химиотерапией, вводят дексамета-зон и композицию, содержащую биспецифическое одноцепочечное антитело к CD19xCD3.
7. Способ по п.6, где первую дозу композиции вводят в течение первого периода времени и вторую дозу композиции вводят последовательно в течение второго периода времени, где вторая доза превышает первую дозу.
8. Способ по любому из пп.6 или 7, где указанная первая доза составляет от 1 до 15 мкг/м2/сут.
9. Способ по любому из пп.6-8, где указанная вторая доза составляет от 15 до 60 мкг/м2/сут.
10. Способ по п.7, дополнительно включающий введение третьей дозы композиции в течение третьего периода времени после первой и второй дозы в течение первого и второго периода времени.
11. Способ по п.10, где третий период времени превышает первый и второй период времени, при этом вторая доза превышает указанную первую дозу.
12. Способ по п.10 или 11, где третья доза превышает первую и вторую дозу.
13. Способ по любому из пп.10-12, где указанная первая доза составляет от 1 до 15 мкг/м2/сут.
14. Способ по любому из пп.10-13, где указанная вторая доза составляет от 1 до 15 мкг/м2/сут.
15. Способ по любому из пп.10-14, где указанная третья доза составляет от 15 до 60 мкг/м2/сут либо от 15 до 90 мкг/м2/сут или 120 мкг/м2/сут.
16. Способ по п.6, где во время лечения композицию вводят в постоянной дозе, выбранной из группы, состоящей из 5, 15 или 60 мкг/м2/сут.
17. Фармацевтический набор для лечения опухоли ткани лимфатического узла и/или внеузловой лимфомы, вызванной диффузной В-крупноклеточной лимфомой (DLBCL), у пациента, который является резистентным к лечению химиотерапией или к лечению экспериментальной химиотерапией и/или имеет рецидив после лечения химиотерапией или лечения экспериментальной химиотерапией, включающий композицию, содержащую биспецифическое одноцепочечное антитело к CD19xCD3, и дексаметазон.
Евразийская патентная организация, ЕАПВ Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
032139
032139
- 1 -
- 1 -
(19)
032139
032139
- 1 -
- 1 -
(19)
032139
032139
- 4 -
- 3 -
(19)
032139
032139
- 26 -
- 26 -
032139
032139
- 28 -
- 28 -
032139
032139
- 30 -
032139
032139
- 33 -
- 33 -
032139
032139
- 33 -
- 33 -
032139
032139
- 33 -
- 33 -
032139
032139
- 33 -
- 33 -
032139
032139
- 33 -
- 33 -
032139
032139
- 34 -
- 34 -
032139
032139
- 34 -
- 34 -
032139
032139
- 34 -
- 34 -
032139
032139
- 34 -
- 34 -
032139
032139
- 34 -
- 34 -
032139
032139
- 34 -
- 34 -
032139
032139
- 34 -
- 34 -
032139
032139
- 34 -
- 34 -
032139
032139
- 34 -
- 34 -
032139
032139
- 34 -
- 34 -
032139
032139
- 34 -
- 34 -
032139
032139
- 34 -
- 34 -
032139
032139
- 34 -
- 34 -
032139
032139
- 35 -
- 35 -
032139
032139
- 35 -
- 35 -
032139
032139
- 35 -
- 35 -
032139
032139
- 35 -
- 35 -
032139
032139
- 35 -
- 35 -
032139
032139
- 35 -
- 35 -
032139
032139
- 35 -
- 35 -
032139
032139
- 35 -
- 35 -
032139
032139
- 35 -
- 35 -
032139
032139
- 36 -
- 36 -
|
