[RU]

1. Соединение, представленное формулой I или его фармацевтически приемлемая соль, где R ₁ представляет собой С ₆ -С ₁₀ арил или С ₅ -С ₁₈ гетероарил, каждый из которых необязательно замещён одним или более заместителями, выбранными из галогена, С ₁ -С ₄ алкила, С ₁ -С ₄ алкокси и циано, где указанный алкил необязательно замещён одним или более заместителями, выбранными из галогена и циано, и где указанный гетероарил содержит один или более кольцевых гетероатомов, выбранных из N, О и S; R ₂ представляет собой карбоксальдегид, карбоновую кислоту, циано, галоген, сульфонил или C ₁ -С ₁₀ алкил; R ₃ представляет собой водород, галоген, циано, C ₁ -С ₁₀ алкил, С ₂ -С ₁₀ алкенил, С ₂ -С ₁₀ алкинил, C ₁ -С ₁₀ алкиламино, карбоксальдегид, карбоновую кислоту или оксим; или R ₂ , R ₃ и атомы, к которым они присоединены, формируют 5- или 6-членный карбоцикл по меньшей мере с одним sp ³ -гибридизованным атомом углерода, где указанный карбоцикл необязательно замещён одним или более заместителями, выбранными из фтора, хлора, гидрокси, C ₁ -С ₁₀ алкила, С ₂ -С ₁₀ алкенила, С ₂ -С ₁₀ алкинила, C ₁ -С ₁₀ гетероалкила, C ₁ -С ₁₀ алкиламино, C ₁ -С ₁₀ алкокси, амино, оксо и оксима, и где указанный гетероалкил содержит один или более атомов цепи, выбранных из О, N, S и Р; R ₄ представляет собой циано, C ₁ -С ₁₀ фторалкил, сульфинил, сульфонамид, сульфонил или сульфоксиминил, где каждый из указанных сульфинила, сульфонамида, сульфонила и сульфоксиминила необязательно замещён одним или более заместителями, выбранными из циано, C ₁ -С ₁₀ алкила и C ₁ -С ₁₀ гетероалкила, где указанный алкил необязательно замещён одним или более заместителями, выбранными из галогена и циано, и где указанный гетероалкил содержит один или более атомов цепи, выбранных из О, N, S и Р; R ₅ представляет собой водород, галоген или C ₁ -С ₁₀ алкил; при условии, что если R ₃ представляет собой водород, то R ₄ представляет собой -S(=O) ₂ R _a или -S(=O)(=NR _b )R _c , где R _a представляет собой C ₁ -С ₁₀ фторалкил, R _b представляет собой водород, циано или C ₁ -С ₁₀ алкил и R _c представляет собой C ₁ -С ₁₀ алкил; и R ₁ выбран из группы, состоящей из где X представляет собой N или CR ₇ ; R ₆ представляет собой циано, галоген, C ₁ -С ₁₀ алкил или C ₁ -С ₁₀ алкокси; R ₇ представляет собой водород, циано, галоген, C ₁ -С ₁₀ алкил или C ₁ -С ₁₀ алкокси; и где необязательно может быть замещён одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из циано, галогена, C ₁ -С ₁₀ алкила и C ₁ -С ₁₀ алкокси.

2. Соединение по п.1, где R ₂ , R ₃ и атомы, к которым они присоединены, формируют 5- или 6-членный карбоцикл по меньшей мере с одним sp ³ -гибридизованным атомом углерода, где упомянутый карбоцикл замещен фтором, хлором, гидрокси, C ₁ -С ₁₀ алкилом или C ₁ -С ₁₀ гетероалкилом, и где указанный гетероалкил содержит один или более атомов цепи, выбранных из O, N, S и Р.

3. Соединение по п.1, представленное формулой III или его фармацевтически приемлемая соль, где n равно 1, 2, 3 или 4; R ₈ представляет собой водород, гидрокси, C ₁ -С ₁₀ алкиламино, C ₁ -С ₁₀ алкокси или амино; R ₉ представляет собой водород, C ₁ -С ₁₀ алкил, С ₂ -С ₁₀ алкенил или С ₂ -С ₁₀ алкинил, или R ₈ и R ₉ формируют в комбинации оксо или оксим; и каждый R ₁₀ независимо выбран из группы, состоящей из фтора, хлора, гидрокси и C ₁ -С ₁₀ алкила; или два R ₁₀ и атом(ы) углерода, к которому(ым) они присоединены, формируют С ₃ -С ₁₀ циклоалкил или С ₃ -С ₁₈ гетероциклоалкил, где указанный гетероциклоалкил содержит от 1 до 6 кольцевых гетероатомов, выбранных из N, О и S.

4. Соединение по п.3, где R ₁ представляет собой фенил или пиридил, где упомянутый фенил или пиридил замещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, С ₁ -С ₄ алкила, С ₁ -С ₄ алкокси и циано.

5. Соединение по п.3, где R ₈ представляет собой гидрокси или амино.

6. Соединение по п.3, где R ₉ представляет собой водород.

7. Соединение по п.3, где R ₁₀ представляет собой фтор и n равно 1, 2 или 3.

8. Соединение по п.3, где R ₄ представляет собой циано, С ₁ -С ₄ фторалкил, сульфинил, сульфонамид, сульфонил или сульфоксиминил, где каждый из указанных сульфинила, сульфонамида, сульфонила и сульфоксиминила необязательно замещён одним или более заместителями, выбранными из циано, C ₁ -С ₁₀ алкила и C ₁ -С ₁₀ гетероалкила, где указанный алкил необязательно замещён одним или более заместителями, выбранными из галогена и циано, и где указанный гетероалкил содержит один или более атомов цепи, выбранных из О, N, S и Р; R ₅ представляет собой водород; R ₈ представляет собой гидрокси или амино и R ₉ представляет собой водород.

9. Соединение по п.1, представленное формулами IVa, IVb, IVc или IVd или его фармацевтически приемлемая соль, где R ₄ представляет собой циано, C ₁ -С ₁₀ фторалкил, сульфонамид, сульфинил, сульфонил или сульфоксиминил, где каждый из указанных сульфинила, сульфонамида, сульфонила и сульфоксиминила необязательно замещён одним или более заместителями, выбранными из циано, C ₁ -С ₁₀ алкила и C ₁ -С ₁₀ гетероалкила, где указанный алкил необязательно замещён одним или более заместителями, выбранными из галогена и циано, и где указанный гетероалкил содержит один или более атомов цепи, выбранных из О, N, S и Р; и R ₈ представляет собой гидрокси, C ₁ -С ₁₀ алкиламино, C ₁ -С ₁₀ алкокси или амино.

10. Соединение по п.9, где R ₁ представляет собой фенил или пиридил, где упомянутый фенил или пиридил замещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, С ₁ -С ₄ алкила, С ₁ -С ₄ алкокси и циано.

11. Соединение по п.9, где R ₁ представляет собой фенил, моноциклический гетероарил или бициклический гетероарил, каждый из которых необязательно замещён одним или более заместителями, выбранными из галогена, С ₁ -С ₄ алкила и С ₁ -С ₄ алкокси, где указанный алкил необязательно замещён одним или более заместителями, выбранными из галогена и циано; R ₄ представляет собой циано, С ₁ -С ₄ фторалкил, сульфонамид, сульфинил, сульфонил или сульфоксиминил, где каждый из указанных сульфинила, сульфонамида, сульфонила и сульфоксиминила необязательно замещён одним или более заместителями, выбранными из циано, C ₁ -С ₁₀ алкила и C ₁ -С ₁₀ гетероалкила, где указанный алкил необязательно замещён одним или более заместителями, выбранными из галогена и циано, и где указанный гетероалкил содержит один или более атомов цепи, выбранных из О, N, S и Р; R ₅ представляет собой водород; R ₈ представляет собой гидрокси или амино.

12. Соединение по п.1, где соединение представляет собой (S)-3-((2,2-дифтор-1-гидрокси-7-(метилсульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)окси)-5-фторбензонитрил, представленный формулой или его фармацевтически приемлемую соль.

13. Соединение по п.1, где соединение выбрано из группы, состоящей из (а) 3-[(1S)-7-(дифторметилсульфонил)-2,2-дифтор-1-гидроксииндан-4-ил]окси-5-фторбензонитрила, представленного формулой (b) N-(((S)-7-(3-циан-5-фторфенокси)-2,2-дифтор-3-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)(метил) (оксо)- λ ⁶ -сульфанилиден)цианамида, представленного формулой (с) 3-[(1S,2S,3R)-2,3-дифтор-1-гидрокси-7-метилсульфонилиндан-4-ил]окси-5-фторбензонитрила, представленного формулой (d) 3-фтор-5-[(1S,3R)-2,2,3-трифтор-1-гидрокси-7-метилсульфонилиндан-4-ил]оксибензонитрила, представленного формулой и (е) 3-фтор-5-(((1S,2R)-2-фтор-1-гидрокси-7-(метилсульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)окси) бензонитрила, представленного формулой и фармацевтически приемлемой соли любого из них.

14. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель для применения в лечении злокачественной опухоли.

15. Способ лечения у субъекта почечно-клеточной карциномы (RCC), включающий введение упомянутому субъекту терапевтически эффективного количества соединения по п.1.

16. Соединение, представленное формулой III или его фармацевтически приемлемая соль, где n равно 1, 2, 3 или 4; R ₁ представляет собой моноциклический С ₆ -С ₁₀ арил или моноциклический С ₅ -С ₁₈ гетероарил, каждый из которых необязательно замещён одним или более заместителями, выбранными из галогена, С ₁ -С ₄ алкила, С ₁ -С ₄ алкокси и циано, где указанный алкил необязательно замещён одним или более заместителями, выбранными из галогена и циано, и где указанный гетероарил содержит один или более кольцевых гетероатомов, выбранных из N, О и S; R ₄ представляет собой галоген, циано, C ₁ -С ₁₀ фторалкил, сульфинил, сульфонамид, сульфонил или сульфоксиминил, где каждый из указанных сульфинила, сульфонамида, сульфонила и сульфоксиминила необязательно замещён одним или более заместителями, выбранными из циано, C ₁ -С ₁₀ алкила и C ₁ -С ₁₀ гетероалкила, где указанный алкил необязательно замещён одним или более заместителями, выбранными из галогена и циано, и где указанный гетероалкил содержит один или более атомов цепи, выбранных из О, N, S и Р; R ₈ представляет собой водород, гидрокси, C ₁ -С ₁₀ алкокси или амино; R ₉ представляет собой водород, C ₁ -С ₁₀ алкил, С ₂ -С ₁₀ алкенил или С ₂ -С ₁₀ алкинил, или R ₈ и R ₉ формируют в комбинации оксо; каждый R ₁₀ независимо выбран из группы, состоящей из фтора, гидрокси, C ₁ -С ₁₀ алкила и C ₁ -С ₁₀ гетероалкила, где указанный гетероалкил содержит один или более атомов цепи, выбранных из О, N, S и Р, при условии, что если R ₁₀ представляет собой гидрокси, то n равно 1 или 2.

17. Соединение по п.16, где R ₈ представляет собой гидрокси или амино.

18. Соединение по п.16, где R ₉ представляет собой водород.

19. Соединение по п.16, где n равно 1 или 2 и R ₁₀ представляет собой фтор.

20. Соединение по п.16, представленное формулой IV или его фармацевтически приемлемая соль, где R ₈ представляет собой гидрокси или амино.

(57) Реферат / Формула:

1. Соединение, представленное формулой I или его фармацевтически приемлемая соль, где R ₁ представляет собой С ₆ -С ₁₀ арил или С ₅ -С ₁₈ гетероарил, каждый из которых необязательно замещён одним или более заместителями, выбранными из галогена, С ₁ -С ₄ алкила, С ₁ -С ₄ алкокси и циано, где указанный алкил необязательно замещён одним или более заместителями, выбранными из галогена и циано, и где указанный гетероарил содержит один или более кольцевых гетероатомов, выбранных из N, О и S; R ₂ представляет собой карбоксальдегид, карбоновую кислоту, циано, галоген, сульфонил или C ₁ -С ₁₀ алкил; R ₃ представляет собой водород, галоген, циано, C ₁ -С ₁₀ алкил, С ₂ -С ₁₀ алкенил, С ₂ -С ₁₀ алкинил, C ₁ -С ₁₀ алкиламино, карбоксальдегид, карбоновую кислоту или оксим; или R ₂ , R ₃ и атомы, к которым они присоединены, формируют 5- или 6-членный карбоцикл по меньшей мере с одним sp ³ -гибридизованным атомом углерода, где указанный карбоцикл необязательно замещён одним или более заместителями, выбранными из фтора, хлора, гидрокси, C ₁ -С ₁₀ алкила, С ₂ -С ₁₀ алкенила, С ₂ -С ₁₀ алкинила, C ₁ -С ₁₀ гетероалкила, C ₁ -С ₁₀ алкиламино, C ₁ -С ₁₀ алкокси, амино, оксо и оксима, и где указанный гетероалкил содержит один или более атомов цепи, выбранных из О, N, S и Р; R ₄ представляет собой циано, C ₁ -С ₁₀ фторалкил, сульфинил, сульфонамид, сульфонил или сульфоксиминил, где каждый из указанных сульфинила, сульфонамида, сульфонила и сульфоксиминила необязательно замещён одним или более заместителями, выбранными из циано, C ₁ -С ₁₀ алкила и C ₁ -С ₁₀ гетероалкила, где указанный алкил необязательно замещён одним или более заместителями, выбранными из галогена и циано, и где указанный гетероалкил содержит один или более атомов цепи, выбранных из О, N, S и Р; R ₅ представляет собой водород, галоген или C ₁ -С ₁₀ алкил; при условии, что если R ₃ представляет собой водород, то R ₄ представляет собой -S(=O) ₂ R _a или -S(=O)(=NR _b )R _c , где R _a представляет собой C ₁ -С ₁₀ фторалкил, R _b представляет собой водород, циано или C ₁ -С ₁₀ алкил и R _c представляет собой C ₁ -С ₁₀ алкил; и R ₁ выбран из группы, состоящей из где X представляет собой N или CR ₇ ; R ₆ представляет собой циано, галоген, C ₁ -С ₁₀ алкил или C ₁ -С ₁₀ алкокси; R ₇ представляет собой водород, циано, галоген, C ₁ -С ₁₀ алкил или C ₁ -С ₁₀ алкокси; и где необязательно может быть замещён одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из циано, галогена, C ₁ -С ₁₀ алкила и C ₁ -С ₁₀ алкокси.

2. Соединение по п.1, где R ₂ , R ₃ и атомы, к которым они присоединены, формируют 5- или 6-членный карбоцикл по меньшей мере с одним sp ³ -гибридизованным атомом углерода, где упомянутый карбоцикл замещен фтором, хлором, гидрокси, C ₁ -С ₁₀ алкилом или C ₁ -С ₁₀ гетероалкилом, и где указанный гетероалкил содержит один или более атомов цепи, выбранных из O, N, S и Р.

3. Соединение по п.1, представленное формулой III или его фармацевтически приемлемая соль, где n равно 1, 2, 3 или 4; R ₈ представляет собой водород, гидрокси, C ₁ -С ₁₀ алкиламино, C ₁ -С ₁₀ алкокси или амино; R ₉ представляет собой водород, C ₁ -С ₁₀ алкил, С ₂ -С ₁₀ алкенил или С ₂ -С ₁₀ алкинил, или R ₈ и R ₉ формируют в комбинации оксо или оксим; и каждый R ₁₀ независимо выбран из группы, состоящей из фтора, хлора, гидрокси и C ₁ -С ₁₀ алкила; или два R ₁₀ и атом(ы) углерода, к которому(ым) они присоединены, формируют С ₃ -С ₁₀ циклоалкил или С ₃ -С ₁₈ гетероциклоалкил, где указанный гетероциклоалкил содержит от 1 до 6 кольцевых гетероатомов, выбранных из N, О и S.

4. Соединение по п.3, где R ₁ представляет собой фенил или пиридил, где упомянутый фенил или пиридил замещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, С ₁ -С ₄ алкила, С ₁ -С ₄ алкокси и циано.

5. Соединение по п.3, где R ₈ представляет собой гидрокси или амино.

6. Соединение по п.3, где R ₉ представляет собой водород.

7. Соединение по п.3, где R ₁₀ представляет собой фтор и n равно 1, 2 или 3.

8. Соединение по п.3, где R ₄ представляет собой циано, С ₁ -С ₄ фторалкил, сульфинил, сульфонамид, сульфонил или сульфоксиминил, где каждый из указанных сульфинила, сульфонамида, сульфонила и сульфоксиминила необязательно замещён одним или более заместителями, выбранными из циано, C ₁ -С ₁₀ алкила и C ₁ -С ₁₀ гетероалкила, где указанный алкил необязательно замещён одним или более заместителями, выбранными из галогена и циано, и где указанный гетероалкил содержит один или более атомов цепи, выбранных из О, N, S и Р; R ₅ представляет собой водород; R ₈ представляет собой гидрокси или амино и R ₉ представляет собой водород.

9. Соединение по п.1, представленное формулами IVa, IVb, IVc или IVd или его фармацевтически приемлемая соль, где R ₄ представляет собой циано, C ₁ -С ₁₀ фторалкил, сульфонамид, сульфинил, сульфонил или сульфоксиминил, где каждый из указанных сульфинила, сульфонамида, сульфонила и сульфоксиминила необязательно замещён одним или более заместителями, выбранными из циано, C ₁ -С ₁₀ алкила и C ₁ -С ₁₀ гетероалкила, где указанный алкил необязательно замещён одним или более заместителями, выбранными из галогена и циано, и где указанный гетероалкил содержит один или более атомов цепи, выбранных из О, N, S и Р; и R ₈ представляет собой гидрокси, C ₁ -С ₁₀ алкиламино, C ₁ -С ₁₀ алкокси или амино.

10. Соединение по п.9, где R ₁ представляет собой фенил или пиридил, где упомянутый фенил или пиридил замещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, С ₁ -С ₄ алкила, С ₁ -С ₄ алкокси и циано.

11. Соединение по п.9, где R ₁ представляет собой фенил, моноциклический гетероарил или бициклический гетероарил, каждый из которых необязательно замещён одним или более заместителями, выбранными из галогена, С ₁ -С ₄ алкила и С ₁ -С ₄ алкокси, где указанный алкил необязательно замещён одним или более заместителями, выбранными из галогена и циано; R ₄ представляет собой циано, С ₁ -С ₄ фторалкил, сульфонамид, сульфинил, сульфонил или сульфоксиминил, где каждый из указанных сульфинила, сульфонамида, сульфонила и сульфоксиминила необязательно замещён одним или более заместителями, выбранными из циано, C ₁ -С ₁₀ алкила и C ₁ -С ₁₀ гетероалкила, где указанный алкил необязательно замещён одним или более заместителями, выбранными из галогена и циано, и где указанный гетероалкил содержит один или более атомов цепи, выбранных из О, N, S и Р; R ₅ представляет собой водород; R ₈ представляет собой гидрокси или амино.

12. Соединение по п.1, где соединение представляет собой (S)-3-((2,2-дифтор-1-гидрокси-7-(метилсульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)окси)-5-фторбензонитрил, представленный формулой или его фармацевтически приемлемую соль.

13. Соединение по п.1, где соединение выбрано из группы, состоящей из (а) 3-[(1S)-7-(дифторметилсульфонил)-2,2-дифтор-1-гидроксииндан-4-ил]окси-5-фторбензонитрила, представленного формулой (b) N-(((S)-7-(3-циан-5-фторфенокси)-2,2-дифтор-3-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)(метил) (оксо)- λ ⁶ -сульфанилиден)цианамида, представленного формулой (с) 3-[(1S,2S,3R)-2,3-дифтор-1-гидрокси-7-метилсульфонилиндан-4-ил]окси-5-фторбензонитрила, представленного формулой (d) 3-фтор-5-[(1S,3R)-2,2,3-трифтор-1-гидрокси-7-метилсульфонилиндан-4-ил]оксибензонитрила, представленного формулой и (е) 3-фтор-5-(((1S,2R)-2-фтор-1-гидрокси-7-(метилсульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)окси) бензонитрила, представленного формулой и фармацевтически приемлемой соли любого из них.

14. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель для применения в лечении злокачественной опухоли.

15. Способ лечения у субъекта почечно-клеточной карциномы (RCC), включающий введение упомянутому субъекту терапевтически эффективного количества соединения по п.1.

16. Соединение, представленное формулой III или его фармацевтически приемлемая соль, где n равно 1, 2, 3 или 4; R ₁ представляет собой моноциклический С ₆ -С ₁₀ арил или моноциклический С ₅ -С ₁₈ гетероарил, каждый из которых необязательно замещён одним или более заместителями, выбранными из галогена, С ₁ -С ₄ алкила, С ₁ -С ₄ алкокси и циано, где указанный алкил необязательно замещён одним или более заместителями, выбранными из галогена и циано, и где указанный гетероарил содержит один или более кольцевых гетероатомов, выбранных из N, О и S; R ₄ представляет собой галоген, циано, C ₁ -С ₁₀ фторалкил, сульфинил, сульфонамид, сульфонил или сульфоксиминил, где каждый из указанных сульфинила, сульфонамида, сульфонила и сульфоксиминила необязательно замещён одним или более заместителями, выбранными из циано, C ₁ -С ₁₀ алкила и C ₁ -С ₁₀ гетероалкила, где указанный алкил необязательно замещён одним или более заместителями, выбранными из галогена и циано, и где указанный гетероалкил содержит один или более атомов цепи, выбранных из О, N, S и Р; R ₈ представляет собой водород, гидрокси, C ₁ -С ₁₀ алкокси или амино; R ₉ представляет собой водород, C ₁ -С ₁₀ алкил, С ₂ -С ₁₀ алкенил или С ₂ -С ₁₀ алкинил, или R ₈ и R ₉ формируют в комбинации оксо; каждый R ₁₀ независимо выбран из группы, состоящей из фтора, гидрокси, C ₁ -С ₁₀ алкила и C ₁ -С ₁₀ гетероалкила, где указанный гетероалкил содержит один или более атомов цепи, выбранных из О, N, S и Р, при условии, что если R ₁₀ представляет собой гидрокси, то n равно 1 или 2.

17. Соединение по п.16, где R ₈ представляет собой гидрокси или амино.

18. Соединение по п.16, где R ₉ представляет собой водород.

19. Соединение по п.16, где n равно 1 или 2 и R ₁₀ представляет собой фтор.

20. Соединение по п.16, представленное формулой IV или его фармацевтически приемлемая соль, где R ₈ представляет собой гидрокси или амино.

---

Евразийское
патентное
ведомство
032124
(13) B1
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОМУ ПАТЕНТУ
(45) Дата публикации и выдачи патента 2019.04.30
(21) Номер заявки 201690549
(22) Дата подачи заявки
2014.09.05
(51) Int. Cl. A61K31/085 (2006.01)
(54) АРИЛЭФИРЫ И ИХ ПРИМЕНЕНИЯ
(31) 61/875,674; 61/978,421
(32) 2013.09.09; 2014.04.11
(33) US
(43) 2016.11.30
(86) PCT/US2014/054375
(87) WO 2015/035223 2015.03.12
(71) (73) Заявитель и патентовладелец:
ПЕЛОТОН ТЕРАПЬЮТИКС, ИНК.
(US)
(72) Изобретатель:
Диксон Дэррил Дэвид, Грина Джонас, Джоуси Джон А., Рицци Джеймс П., Шлахтер Стефен Т., Уоллэйс Эли М., Ван Бинь, Вень Пол, Сюй Жуй, Ян Ханьбяо (US)
(74) Представитель:
Медведев В.Н. (RU)
(56) PubChem Compound Summary for CID 21110550 1-10 Create Date 2007-12-05 [retrieved on 20 January 2015] Retrieved from the Internet entire document
PubChem Compound Summary for CID 825455 1-11 Create Date 2005-07-09 [retrieved on 20 January 2015] Retrieved from the Internet entire document
US-A1-20120295937
US-A1-20080312313
US-A1-20050085541
(57) Настоящее изобретение относится к ингибиторам HIF-2a и к способам их получения и применения для лечения злокачественной опухоли. Определенные соединения были активны в сцинтилляционном анализе сближения HIF-2a, люциферазном методе анализа и ELISA-анализе VEGF и приводили к уменьшению размера и регрессии опухолей у мышей с ксенотрансплантатом 786-O in vivo.
Настоящее изобретение частично финансировалось из средств гранта, полученного от Cancer Prevention Research Institute of Texas (№ гранта R1009).
По настоящей заявке испрашивается приоритет в соответствии с предварительными заявками США №№ 61/875674, зарегистрированной 9 сентября 2013 г., и 61/978421, зарегистрированной 11 апреля 2014 г., причем полное содержание каждой заявки включено в настоящий документ посредством ссылки.
Внутриопухолевая гипоксия представляет собой движущую силу в прогрессии злокачественной опухоли и тесно связана с неблагоприятным прогнозом для пациента и резистентностью к химиотерапии или лучевой терапии. Наблюдаемый в последние несколько десятилетий прогресс в картировании молекулярных механизмов, которые обеспечивают клеточную адаптацию к хроническому кислородному голоданию, усилил интерес к определению лекарств, которые эффективно блокируют метаболический путь реакции на гипоксию в опухолях. Факторы, индуцируемые гипоксией (HIF-1a и HIF-2a), представляют собой транскрипционные факторы, которые играют ключевые роли в указанном метаболическом пути, и, таким образом, представляют собой выгодные мишени для терапевтического воздействия. Время полужизни HIF-a белков строго регулируется окислительным балансом в пределах клетки. При нормоксиче-ских условиях специфические остатки пролина на HIF белках гидроксилируются HIF-специфическими пролилгидроксилазами (PHD), чувствительными к кислороду. Белок опухолевого супрессора фон Гиппе-ля-Ландау (VHL) связывается со специфическими гидроксилированными остатками пролина и вовлекает Е3 убиквитин-лигазный комплекс, который приводит HIF-cc белки к протеасомальной деградации. Поскольку PHD требуют кислорода для функционирования, в условиях гипоксии HIF-cc белки накапливаются и проникают в ядро для активации генной экспрессии. Генетические мутации VHL гена, которые приводят к потере функции, ведут к конститутивно активным HIF-c белкам независимо от уровней кислорода. После активации указанные транскрипционные факторы стимулируют экспрессию генов, которые координационно регулируют анаэробный метаболизм, ангиогенез, клеточную пролиферацию, выживание клетки, ремоделирование внеклеточного матрикса, рН гомеостаз, метаболизм аминокислот и нук-леотидов и геномную нестабильность. Хотя многие генетические продукты, вовлеченные в гипоксиче-ский ответ, были индивидуально исследованы в качестве терапевтических мишеней при злокачественной опухоли, широкое ингибирование метаболического пути посредством прямого воздействия на HIF-c белки предлагает перспективную возможность атаковать опухоли по нескольким фронтам (Keith, et al.
Nature Rev. Cancer 12: 9-22, 2012).
Как HIF-1cc, так и HIF-2cc образуют димерный комплекс с HIF-1P (или ARNT: арил-углеводородный рецептор ядерный транслокатор) и затем связываются с элементами гипоксического ответа (HRE) в генах мишенях. Поскольку уровень HIF-1P не зависит от уровней кислорода или VHL, транскрипционная активность комплекса в значительной степени обуславливается доступностью HIF-c белков. Хотя и HIF-1 c , и HIF-2c имеют существенную гомологию последовательностей, они отличаются по тканевому распределению, чувствительности к гипоксии, времени активации и специфичности гена мишени (Hu, et al. Mol. Cell Biol. 23: 9361-9374, 2003 и Keith, et al. Nature Rev. Cancer 12: 9-22, 2012). Тогда как мРНК HIF-1a экспрессируется повсеместно, экспрессия мРНК HIF-2cc обнаруживается главным образом в фиброб-ластах почек, гепатоцитах и эпителиальных клетках просвета кишечника. В соответствии со строгим регулированием HIF-c белков при нормальной физиологии ни один из них не определяется в нормальной ткани за исключением HIF-2a в макрофагах (Talks, et al. Am. J. Pathol. 157: 411-421, 2000). Однако HIF-2c белок был обнаружен у людей при различных опухолях мочевого пузыря, молочной железы, толстого кишечника, печени, яичников, поджелудочной железы, предстательной железы и почек, а также в опу-холь-ассоциированных макрофагах (Talks, et al. Am. J. Pathol. 157: 411-421, 2000). Сообщалось, что HIF-1 c дает транзиторный острый транскрипционный ответ на гипоксию, тогда как HIF-2c обеспечивает более пролонгированную транскрипционную активность. Кроме того, HIF-2c обладает большей транскрипционной активностью, чем HIF-1 c , при умеренно гипоксических условиях, например таковых, встречающихся в концевых капиллярах (Holmquist-Mengelbier, et al. Cancer Cell 10: 413-423, 2006). Тогда как некоторые гены, регулируемые гипоксией, контролируются обоими HIF-1 c и HIF-2c , некоторые чувствительны только к специфическим HIF-c белкам. Например, лактатдегидрогеназа A (LDHA), фос-фоглицераткиназа (PGK) и пируватдегидрогеназа киназа 1 (PDK1) контролируются исключительно HIF-1a, тогда как Oct-4 и эритропоэтин (ЕРО) контролируются HIF-2a. Часто относительные вклады HIF-a белков в транскрипцию генов являются специфичными для типа клеток и заболевания. Более важно, что HIF-c белки возможно играют противоположные роли в онкогенезе. Например, онкоген MYC представляет собой транскрипционный фактор, который регулирует переход G1/S клеточного цикла. MYC овер-экспрессирован в 40% случаев злокачественных опухолей человека. Было продемонстрировано, что активность HIF-2c увеличивает транскрипционную активность MYC, тогда как HIF-1 c ингибирует активность MYC. В результате при MYC-обусловленных опухолях ингибирование HIF-2a снижало пролиферацию, а ингибирование HIF-1 c увеличивало рост (Gordan, et al. Cancer Cell. 11: 335-347, 2007 и Koshiji
et al. EMBO J. 23: 1949-1956,2004).
Поэтому желательно определение эффективных малых молекул, модулирующих активность HIF-2a.
Сущность настоящего изобретения
Согласно одному аспекту настоящее раскрытие относится к соединению формулы I
или его фармацевтически приемлемой соли, где R1 представляет собой арил или гетероарил;
R2 представляет собой нитро, карбоксальдегид, карбоновую кислоту, сложный эфир, амидо, циано, галоген, сульфонил, алкил или гетероалкил;
R3 представляет собой водород, галоген, циано, алкил, гетероалкил, алкенил, алкинил, алкиламино, карбоксальдегид, карбоновую кислоту, оксим, сложный эфир, амидо или ацил, или R2/R3 и атомы, к которым они присоединены, формируют 5- или 6-членный карбоцикл по меньшей мере с одним sp3-гибридизованным атомом углерода;
R4 представляет собой нитро, галоген, циано, алкил, сульфинил, сульфонамид, сульфонил или сульфоксиминил и
R5 представляет собой водород, галоген или алкил.
Согласно другому аспекту настоящее раскрытие относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение, описанное в настоящем документе, и фармацевтически приемлемый носитель или наполнитель. Соединение согласно настоящему изобретению может существовать в аморфной форме, в кристаллической форме или в виде соли, сольвата или гидрата.
Согласно другому аспекту настоящее раскрытие относится к способу лечения почечно-клеточной карциномы путем введения терапевтически эффективного количества соединения, описанного в настоящем документе, или его фармацевтической композиции субъекту, нуждающемуся в таком лечении. Согласно некоторым вариантам осуществления указанный субъект представляет собой человека.
Согласно другому аспекту настоящее раскрытие относится к способу ингибирования эффектов HIF-2a в клетке, включающему в себя приведение клетки в контакт с эффективным количеством соединения, описанного в настоящем документе.
Согласно другому аспекту настоящее раскрытие относится к набору, включающему в себя фармацевтическую композицию, содержащую описанное в настоящем документе соединение и фармацевтически приемлемый носитель или наполнитель, и инструкцию по применению композиции для лечения субъекта, страдающего от злокачественной опухоли. Согласно некоторым вариантам осуществления злокачественная опухоль представляет собой почечно-клеточную карциному.
Краткое описание фигур
На фиг. 1 представлены результаты трехкратной, с 12-часовыми интервалами, обработки мышей с ксенотрансплантатом клеток почечно-клеточной карциномы 786-О соединением 15 в дозе 0 мг/кг (обозначено как "носитель"), 10 мг/кг, 30 мг/кг и 100 мг/кг. На фиг. 1 показано, что обработка мышей с ксе-нотрансплантатом клеток почечно-клеточной карциномы 786-О соединением 15 снижала уровни mRNA HIF-2a и HIF-2a-регулируемых генов (PAI-1, CCND1, VEGFA и GLUT1) в опухоли. Соединение 15 не оказывало существенного эффекта на уровень mRNA HIF-1a-регулируемьгх генов или отличных от HIF-2a-регулируемьrх генов (PGK1 и PDK1).
На фиг. 2 представлены результаты трехкратной, с 12-часовыми интервалами обработки мышей с ксенотрансплантатом клеток почечно-клеточной карциномы 786-О соединением 163 в дозе 0 мг/кг (обозначено как "носитель") и 10 мг/кг. На фиг. 2 показано, что обработка мышей с ксенотрансплантатом клеток почечно-клеточной карциномы 786-О соединением 163 снижала уровни mRNA HIF-2a и HIF-2a-регулируемых генов (PAI-1 и CCND1) в опухоли. Соединение 163 не оказывало существенного эффекта на уровень mRNA HIF-1a или отличных от HIF-2a-регулируемых генов (PGK1 и PDK1).
На фиг. 3 представлены результаты трехкратной, с 12-часовыми интервалами обработки мышей с ксенотрансплантатом клеток линии 786-О соединением 15 в дозе 0 мг/кг (обозначено как "носитель"), 10 мг/кг, 30 мг/кг и 100 мг/кг. На фиг. 3 показано, что обработка мышей с ксенотрансплантатом клеток линии 786-О соединением 15 снижала экспрессию HIF-2a-регулируемого гена ЕРО в почке мыши, но не оказывала существенного эффекта на экспрессию HIF-1a-регулируемого гена PGK1.
На фиг. 4 представлены результаты трехкратной, с 12-часовыми интервалами обработки мышей с ксенотрансплантатом клеток линии 786-О соединением 15 в дозе 0 мг/кг (обозначено как "носитель"), 10 мг/кг, 30 мг/кг и 100 мг/кг. На фигуре 4 показано, что обработка мышей с ксенотрансплантатом клеток линии 786-О соединением 15 снижала содержание белков HIF-2a и циклина D1 в опухоли.
На фиг. 5 представлены результаты трехкратного, с 12-часовыми интервалами измерения уровней VEGF человека у мышей с ксенотрансплантатом клеток линии 786-О до обработки (обозначено как "до обработки") и после обработки (обозначено как "через 12 ч после обработки") соединением 15 в дозе 0
мг/кг (обозначено как "носитель"), 10 мг/кг, 30 мг/кг и 100 мг/кг. На фиг. 5 показано, что обработка мышей с ксенотрансплантатом клеток линии 786-О соединением 15 мышей снижала уровни VEGFA человека в плазме крови.
На фиг. 6 представлены результаты трехкратной, с 12-часовыми интервалами обработки мышей с ксенотрансплантатом клеток линии 786-О соединением 163 в дозе 0 мг/кг (обозначено как "носитель") и 10 мг/кг. На фиг. 6 показано, что обработка мышей с ксенотрансплантатом клеток линии 786-О соединением 163 снижала уровни VEGFA человека в плазме крови.
На фиг. 7 представлены результаты обработки мышей с ксенотрансплантатом клеток линии 786-О соединением 15 BID в дозе 0 мг/кг (обозначено как "носитель"), 3 мг/кг, 10 мг/кг, 30 мг/кг и 100 мг/кг и 40 мг/кг сутента QD, соответственно, в течение 20 дней. На фиг. 6 показано, что обработка мышей с ксе-нотрансплантатом клеток линии 786-О соединением 15 в качестве единственного средства приводила к снижению размера и регрессии опухоли.
На фиг. 8 показана обработка соединением 163 мышей с ксенотрансплантатом клеток линии 786-О соединением 163 BID в дозе 0 мг/кг (обозначено как "носитель") и 10 мг/кг в течение 28 дней. На фиг. 8 показано, что обработка мышей с ксенотрансплантатом клеток линии 786-О соединением 163 в качестве единственного средства приводила к снижению размера и регрессии опухоли.
Подробное описание настоящего изобретения
Для целей толкования настоящего раскрытия будут использованы следующие определения.
Термин "HIF-2a" относится к мономерному белку, который содержит несколько консервативно структурированных доменов: основной спираль-петля-спираль (bHLH), и два Per-ARNT-Sim (PAS) домена, обозначаемых PAS-A и PAS-B, в дополнение к С-концевым регуляторным областям. Термин "HIF-2a" также альтернативно известен в научной литературе под несколькими другими названиями, включая
белок эндотелиального PAS домена 1 (EPAS1), HIF2A, PASD2, HIF-2-a, HIF2-a, HLF, фактор, индуцируемый гипоксией, 2a, HIF-1a-подобный фактор и МОР2. В качестве представителя семейства bHLH/PAS транскрипционных факторов HIF-2a образует активный комплекс гетеродимерных транскрипционных факторов путем связывания с белком ARNT (также известного как HIF-1P) посредством нековалентных взаимодействий.
Термин " субъект" включает в себя без ограничения людей любой возрастной группы, например педиатрического субъекта (например, младенца, ребенка или подростка) или взрослого субъекта (например, молодого совершеннолетнего, взрослого среднего возраста или пожилого человека) и/или других приматов (например, яванских макак или макак-резус); млекопитающих, включая коммерчески значимых млекопитающих, таких как крупный рогатый скот, свиньи, лошади, овцы, козы, кошки и/или собаки; и/или птиц, включая коммерчески значимых птиц, таких как куры, утки, гуси, перепела и/или индейки.
Термин "сцинтилляционный анализ сближения" (SPA) относится к гомогенному методу анализа, при котором свет испускается, если меченный радиоактивным изотопом лиганд находится в близком соседстве с радиочувствительной сферой. Указанный метод анализа, как правило, содержит белок-мишень, который содержит метку (например, гистидиновую метку, метку глутатион-5-трансферазы). Метка на белке используется для связывания белка-мишени со сцинтилляционной сферой. Меченный радиоактивным изотопом (например, меченный тритием) лиганд, который связывается с белком, становится находящимся в близком соседстве со сферой, и когда радиоактивная метка (например, тритий) распадается, частица с высокой энергией ударяет сферу, приводя к эмиссии света, которая определяется детектором, таким как фотоэлектронный умножитель или CCD-камера. Если в методе анализа используются немеченые лиганды или соединения, которые связываются с белком, то они смещают меченный радиоактивным изотопом лиганд, приводя к потере сигнала. В качестве общей ссылки, описывающей указанный метод анализа, см. Park, et al. Analytical Biochemistry 269: 94-104, 7999.
Используемый в настоящем документе термин "активность HIF-2a" имеет свое обычное значение в данной области техники. Активность HIF-2a, например, включает в себя активацию генной транскрипции, опосредованную HIF-2a.
Используемый в настоящем документе термин "ингибирование активности HIF-2a" относится к замедлению, снижению, изменению, а также к полному элиминированию и/или предотвращению активности HIF-2a.
Используемые в настоящем документе термины "обработка", "лечение", "ослабление" и "облегчение" используются в настоящем документе взаимозаменяемо. Указанные термины относятся к концепции получения благоприятных или желаемых результатов, включая без ограничения терапевтическую пользу и/или профилактическую пользу. Под терапевтической пользой подразумевается устранение или облегчение основного заболевания, подлежащего лечению. Также терапевтическая польза достигается при устранении или облегчении одного или нескольких физиологических симптомов, ассоциированных с основным заболеванием, так что у пациента наблюдается улучшение, несмотря на то, что пациент все еще может страдать от основного заболевания. Для профилактической пользы фармацевтические композиции могут быть введены пациенту, имеющему риск развития конкретного заболевания, или пациенту,
сообщающему об одном или нескольких физиологических симптомах заболевания, даже если диагноз такого заболевания не был поставлен.
Термин " алкил" относится к неразветвленному или разветвленному углеводородному радикалу, содержащему атомы углерода и водорода, не характеризующемуся ненасыщенностью и содержащему от 1 до 10 атомов углерода (т.е. С1-С10алкил). В каждом случае появления в настоящем документе числовой диапазон, такой как "1-10", относится к каждому целому числу в данном диапазоне; например, "1-10 атомов углерода" означает, что алкильная группа может состоять из 1 атома углерода, 2 атомов углерода, 3 атомов углерода и т. п. до 10 атомов углерода включительно, хотя настоящее определение также охватывает появление термина "алкил", для которого числовой диапазон не указан. Согласно некоторым вариантам осуществления он представляет собой С1-С4 алкильную группу. Типичные алкильные группы включают в себя без ограничения метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил, гексил, септил и т.п. Алкил присоединен к оставшейся части молекулы при помощи простой связи. Если в описании конкретно не указано иное, то алкильная группа необязательно замещена одним или несколькими следующими заместителями: алкил, гетероалкил, алке-нил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, гетероарил, гидрокси, галоген, циано, нитро, оксо, тиоксо, триметилсиланил, -ORa, SRa, -OC(=O)-Ra, -OC(=O)ORa, -ОС^^^Ь, -N(Ra)2, -C(=O)ORa, -C(=O)Ra, -C(=O)N(Ra)2, -N(Ra)C(=O)ORa, -N(Ra)С(=O)N(Ra)2, N(Ra)С(=O)Ra, -N(Ra)S(=O)tRa (где t равно 1 или 2), N(Ra)S(=O)tN(Ra)2 (где t равно 1 или 2), -S(=O)tRa (где t равно 1 или 2), -S(=O)tN(Ra)2 (где t равно 1 или 2), -OPO3WY (где W и Y независимо представляют собой водород, метил, этил, алкил, литий, натрий или калий) или -OPO3Z (где Z представляет собой кальций, магний или железо), где каждый Ra независимо представляет собой водород, алкил, гетероалкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероа-рил.
Термин "ароматический" или "арильный" относится к ароматическому радикалу с 6-10 кольцевыми атомами (т. е. С6-С10ароматический или С6-С10арильный), который содержит по меньшей мере одно кольцо, содержащее систему конъюгированных тт-электронов, которая является карбоциклической (например, фенил, флуоренил и нафтил). В каждом случае появления в настоящем документе числовой диапазон, такой как "6-10", относится к каждому целому числу в данном диапазоне; например, "6-10 кольцевых атомов" означает, что арильная группа может состоять из 6 кольцевых атомов, 7 кольцевых атомов, и т. п. до 10 кольцевых атомов включительно. Термин включает в себя моноциклические группы или полициклические группы с конденсированными кольцами (т. е. кольца, которые имеют общие смежные пары кольцевых атомов). Если в описании конкретно не указано иное, то арильный фрагмент необязательно замещен одним или несколькими заместителями, которые независимо представляют собой алкил, гетероалкил, алкенил, аллинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, гетероарил, гидрокси, галоген, ци-ано, нитро, оксо, тиоксо, триметилсиланил, -ORa, -SRa, -ОС^)^, -OC(=O)ORa, -OC(=O)N(Ra)2, -N(Ra)2, -C(=O)Ra, -C(=O)ORa, C(=O)N(Ra)2, -N(Ra)C(=O)ORa, -N(Ra)С(=O)N(Ra)2, -NR^^R", -N(Ra)S(=O)tN(Ra)2 (где t равно 1 или 2), -N(Ra)S(=O) tRa (где t равно 1 или 2), -S(=O)tRa (где t равно 1 или 2), -S(=O)tN(Ra)2 (где t равно 1 или 2) или -OPO3WY (где W и Y независимо представляют собой водород, метил, этил, алкил, литий, натрий или калий) или -OPO3Z (где Z представляет собой кальций, магний или железо), где каждый Ra независимо представляет собой водород, алкил, гетероалкил, циклоалкил, гете-роциклоалкил, арил или гетероарил.
Термин "гетероарильный" или в качестве альтернативны "гетероароматический" относится к 5-18-членному ароматическому радикалу (т. е. С5-С18гетероарилу), который включает в себя один или несколько кольцевых гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы, и который может представлять собой моноциклическую, бициклическую, трициклическую или тетрациклическую кольцевую систему. В каждом случае появления в настоящем документе числовой диапазон, такой как "5-18", относится к каждому целому числу в данном диапазоне; например, "5-18 кольцевых атомов" означает, что гетероа-рильная группа может состоять из 5 кольцевых атомов, 6 кольцевых атомов и т. п. до 18 кольцевых атомов включительно. N-содержащий "гетероароматический" или "гетероарильный" фрагмент относится к ароматической группе, в которой по меньшей мере один из скелетных атомов кольца представляет собой атом азота. Полициклическая гетероарильная группа может быть конденсированной или неконденсиро-ванной. Гетероатом(ы) в гетероарильном радикале, например азот или серы, необязательно окислен(ы). Один или несколько атомов азота, при наличии, необязательно кватернизованы. Гетероарил присоединен к оставшейся части молекулы через любой атом кольца(колец). Примеры гетероарилов включают в себя без ограничения азепинил, акридинил, бензимидазолил, бензиндолил, 1,3-бензодиоксолил, бензооксазо-лил, бензоВДтиазолил, бензотиадиазолил, бензо[Ъ][1,4]диоксепинил, бензо[Ъ][1,4]оксазинил, 1,4-бензоди-оксанил, бензонафтофуранил, бензоксазолил, бензодиоксолил, бензодиоксинил, бензоксазолил, бензопи-ранил, бензопиранонил, бензофуранил, бензофуранонил, бензофуразанил, бензотиазолил, бензотиенил, бензотиено[3,2^]пиримидинил, бензотриазолил, бензо[4,6]имидазо[1,2-а]пиридинил, карбазолил, цин-нолинил, циклопентаВДпиримидинил, 6,7-дигидро-5Н-циклопента[4,5]тиено[2,З-d]пиримидинил, 5,6-дигидробензо[h]хиназолинил, 5,6-дигидробензо[h]циннолинил, 6,7-дигидро-5Н-бензо[6,7]циклогепта [1,2-c]пиридазинил, дибензофуранил, дибензотиофенил, фуранил, фуразанил, фуранонил, фуро[3,2-с]пиридинил, 5,6,7,8,9,10-гексагидроциклоокта[d]пиримидинил, 5,6,7,8,9,10-гексагидроциклооктаВДпи
ридазинил, 5,6,7,8,9,10-гексагидроциклооктаВДпиридинил, изотиазолил, имидазолил, индазолил, индо-лил, индазолил, изоиндолил, индолинил, изоиндолинил, изохинолил, индолизинил, изоксазолил, 5,8-метано-5,6,7,8-тетрагидрохиназолинил, нафтиридинил, 1,6-нафтиридинонил, оксадиазолил, 2-оксоазепи-нил, оксазолил, оксиранил, 5,6,6а,7,8,9,10,10а-октагидробензо[Щхиназолинил, 1-фенил-1Н-пирролил, феназинил, фенотриазинил, феноксазинил, фталазинил, птеридинил, пуринил, пиранил, пирролил, пира-золил, пиразоло[3,4-d]пиримидинил, пиридинил, пиридо[3,2^]пиримидинил, пиридо[3,4-d]пиримиди-нил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, пирролил, хиназолинил, хиноксалинил, хинолинил, изохи-нолинил, тетрагидрохинолинил, 5,6,7,8-тетрагидрохиназолинил, 5,6,7,8-тетрагидробензо[4,5]тиено[2,3-d]пиримидинил, 6,7,8,9-тетрагидро-5Н-циклогепта[4,5]тиено[2,3-d]пиримидинил, 5,6,7,8-тетрагидро-пиридо[4,5-с]пиридазинил, тиазолил, тиадиазолил, тиапиранил, триазолил, тетразолил, триазинил, тие-но[2,3^]пиримидинил, тиено[3,2-d]пиримидинил, тиено[2,3-c] пиридинил и тиофенил (т.е. тиенил). Если в описании конкретно не указано иное, то гетероарильный фрагмент необязательно замещен одним или несколькими заместителями, которые независимо представляют собой алкил, гетероалкил, алкенил, ал-кинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, гетероарил, гидрокси, галоген, циано, нитро, оксо, тиоксо, триметилсиланил, -SRa, -ОС(=0)^, -ОС(=O)ORa, -N(Ra)2, C(=O)ORa, -OC(=O)N(Ra)2, -C(=O)Ra, -С(=0)N(Ra)2, -N(Ra)С(=O)ORa, -N(Ra) С(=O)N(Ra)2, -N^QK^R", -N(Ra)S(=O)tRa (где t равно 1 или 2),
-N(Ra)S(=O)tN(Ra)2 (где t равно 1 или 2), -S(=O)tRa (где t равно 1 или 2), -S(=O)tN(Ra)2 (где t равно 1 или
2), -OPO3WY (где W и Y независимо представляют собой водород, метил, этил, алкил, литий, натрий или калий) или -OPO3Z (где Z представляет собой кальций, магний или железо), где каждый Ra независимо представляет собой водород, алкил, гетероалкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил. Примеры моноциклических гетероарилов включают в себя без ограничения имидазолил, пиридинил, пирролил, пиразинил, пиримидинил, тиазолил, фуранил и тиенил.
Термин "ацил" относится к -(C=O)R радикалу, где R представляет собой алкил, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероалкил или гетероциклоалкил, которые описаны в настоящем документе. Группа R присоединена к карбонилу через простую углерод-углеродную связь. Согласно некоторым вариантам осуществления она представляет собой С1-С10ацильный радикал, который относится к общему числу атомов цепи или кольца алкильной, циклоалкильной, арильной, гетероалкильной, гетероарильной или гетеро-циклоалкильной части ацильной группы плюс карбонильный атом ацила, т. е. атомы кольца или цепи плюс карбонил. Если радикал R представляет собой гетероарил или гетероциклоалкил, то атомы гетеро-кольца или цепи составляют общее число атомов цепи или кольца. Если в описании конкретно не указано иное, то R ацильной группы необязательно замещен одним или несколькими заместителями, которые независимо представляют собой алкил, гетероалкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, гетероарил, гидрокси, галоген, циано, трифторметил, трифторметокси, нитро, триметилсиланил, -ORa, -SRa, -ОС(=0)^, -ОС(=0^, -N(Ra)2, -C(=O)Ra, -C(=O)ORa, -ОС(=0)N(Ra)2, -С(=0)N(Ra)2, -N(Ra)С(=0)0Ra, -N(Ra)C(=O)N(Ra)2, -N(Ra)C(=O)Ra, -N(Ra)S(=O)tRa (где t равно 1 или 2), -N(Ra)S(=O)tN(Ra)2 (где t равно 1 или 2), -S(=0)tRa (где t равно 1 или 2), -S(=0)tN(Ra)2 (где t равно 1 или 2) или -P(=O)(ORa)2, где каждый из Ra независимо представляет собой водород, алкил, гетероалкил, цикло-алкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил.
Термин "гало", "галогенид" или в качестве альтернативны "галоген" означает фтор, хлор, бром или йод. Термины "галогеналкил" относятся к алкильным структурам, которые замещены одной или несколькими галогеновыми группами или их комбинациями. Термины "галогеналкокси" относятся к ал-коксиструктурам, которые замещены одной или несколькими галогеновыми группами или их комбинациями. Термины "фторалкил" и "фторалкокси" относятся к галогеналкильным и галогеналкоксигруппам, соответственно, в которых галоген представляет собой фтор. Примеры фторалкила включают в себя без
ограничения -CH2F, -CHF2, -CF3, -CF2CH3, -CH2CF3 и -CF2CF3.
Термин " циано" относится к -CN радикалу.
Термин " алкокси" относится к -О-алкильному радикалу, где алкил описан в настоящем документе и содержит 1-10 атомов углерода (т.е. С1-С10алкокси). В каждом случае появления в настоящем документе числовой диапазон, такой как "1-10", относится к каждому целому числу в данном диапазоне; например "1-10 атомов углерода" означает, что алкильная группа может состоять из 1 атома углерода, 2 атомов углерода, 3 атомов углерода и т. п. до 10 атомов углерода включительно. Согласно некоторым вариантам осуществления он представляет собой С1-С4алкоксигруппу. Если в описании конкретно не указано иное, то алкоксифрагмент может быть замещен одним или несколькими заместителями, которые описаны в качестве подходящих заместителей для алкильного радикала.
Термин "sp3-гибридизованный атом углерода" относится к атому углерода, который связан с четырьмя другими атомами, sp3-гибридизация является результатом объединения s-орбитали и всех трех р-орбиталей на втором энергетическом уровне атома углерода. Это приводит к четырем эквивалентным орбиталям, и геометрическим расположением этих четырех орбиталей является тетраэдрическое.
Термин "сульфонил" относится к -S(=0)2-R радикалу, где R выбирают из группы, состоящей из ал-кила, циклоалкила, арила, гетероалкила, гетероарила (связанного через кольцевой атом углерода) и гете-роциклоалкила (связанного через кольцевой атом углерода). Если в описании конкретно не указано иное, то R группа может быть замещена одним или несколькими заместителями, которые описаны в качестве
подходящих заместителей для алкильного, арильного или гетероарильного радикала.
Термин "сульфоксиминил" относится к -S(=0)(=NRa)-Rb радикалу, где Ra выбирают из группы, состоящей из водорода, алкила, циклоалкила, арила, циано, карбамоила, ацила, гетероарила (связанного через кольцевой атом углерода) и гетероциклоалкила (связанного через кольцевой атом углерода), и Rb независимо выбирают из группы, состоящей из алкила, циклоалкила, арила, гетероалкила, гетероарила (связанного через кольцевой атом углерода) и гетероциклоалкила (связанного через кольцевой атом углерода). Если в описании конкретно не указано иное, то Ra и Rb группа может быть замещена одним или несколькими заместителями, которые описаны в качестве подходящих заместителей для алкильного, арильного или гетероарильного радикала.
Термин "сульфонамид" относится к -S(=0)2-N(Ra)2 радикалу, где каждый Ra независимо представляет собой водород, алкил, гетероалкил, циклоалкил или гетероциклоалкил, и по меньшей мере один Ra представляет собой водород.
Термин "циклоалкил" относится к моноциклическому или полициклическому неароматическому радикалу, который содержит атомы углерода и водорода и может быть насыщенным или частично ненасыщенным. Циклоалкильные группы включают в себя группы, содержащие от 3 до 10 кольцевых атомов (т.е. С3-С10циклоалкил). В каждом случае появления в настоящем документе числовой диапазон, такой как "3-10", относится к каждому целому числу в данном диапазоне; например "3-10 атомов углерода" означает, что циклоалкильная группа может состоять из 3 углеродных кольцевых атомов, 4 углеродных кольцевых атомов, 5 углеродных кольцевых атомов и т. п. до 10 углеродных кольцевых атомов включительно. Согласно некоторым вариантам осуществления он представляет собой С3-С5циклоалкильный радикал. Типичные примеры циклоалкильных групп включают в себя без ограничения следующие фрагменты: циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогкксил, циклосептил, циклооктил, циклононил, циклодецил и т.п. Если в описании конкретно не указано иное, то циклоалкильная группа необязательно замещена одним или несколькими заместителями, которые независимо представляют собой: алкил, гете-роалкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, гетероарил, гидрокси, галоген, циано, нитро, оксо, тиоксо, триметилсиланил, -0Ra, -SRa, -ОС(=0)^, 0C(=0)0Ra, -ОС(=0^^)2, -N(Ra)2, -C(=0)Ra, -QK^OR", C(=0)N(Ra)2, -N(Ra)C(=0)0Ra, -N(Ra)С(=0)N(Ra)2, -N(Ra)С(=0)Ra, -N(Ra)S(=0)tRa
(где t равно 1 или 2), -N(Ra)S(=0)tN(Ra)2 (где t равно 1 или 2), -S(=0)tRa (где t равно 1 или 2),
-S(=0)tN(Ra)2 (где t равно 1 или 2), -0P03WY (где W и Y независимо представляют собой водород, метил, этил, алкил, литий, натрий или калий) или -0P03Z (где Z представляет собой кальций, магний или железо), где каждый Ra независимо представляет собой водород, алкил, гетероалкил, циклоалкил, гете-роциклоалкил, арил или гетероарил.
Термин "гетероциклил" или "гетероциклоалкил" относится к стабильному и неполностью ароматическому 3-18-членному кольцевому (т.е. С3-С18гетероциклоалкильному) радикалу, который содержит от 2 до 12 кольцевых атомов углерода и от 1 до 6 кольцевых гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы. В каждом случае появления в настоящем документе числовой диапазон, такой как "3-18", относится к каждому целому числу в данном диапазоне; например "3-18 кольцевых атомов" означает, что гете-роциклоалкильная группа может состоять из 3 кольцевых атомов, 4 кольцевых атомов и т.п. до 18 кольцевых атомов включительно. Согласно некоторым вариантам осуществления он представляет собой С5-С10гетероциклоалкил. Согласно некоторым вариантам осуществления он представляет собой С4-С10гетероциклоалкил. Согласно некоторым вариантам осуществления он представляет собой С3-С10гетероциклоалкил. Если в описании конкретно не указано иное, то гетероциклоалкильный радикал может представлять собой моноциклическую, бициклическую, трициклическую или тетрациклическую кольцевую систему, которая может включать в себя конденсированные кольцевые системы или кольцевые системы с мостиковыми связями. Гетероатомы в гетероциклоалкильном радикале могут быть необязательно окислены. Один или несколько атомов азота, при наличии, могут быть необязательно кватерни-зованными. Гетероциклоалкильный радикал может быть частично или полностью насыщенным. Гетеро-циклоалкил может быть присоединен к оставшейся части молекулы через любой атом кольца(колец). Примеры таких гетероциклоалкильных радикалов включают в себя без ограничения 6,7-дигидро-5Н-циклопента[Ъ]пиридин, диоксоланил, тиенил[1,3]дитианил, декагидроизохинолил, имидазолинил, имида-золидинил, изотазолидинил, изоксазолидинил, морфолинил, октагироиндолил, октагидроизоиндолил, 2-оксопиперазинил, 2-оксопиперидинил, 2-оксопирролидинил, оксазолидинил, пиперидинил, пиперазинил, 4-пиперидонил, пирролидинил, пиразолидинил, хинуклидинил, тиазолидинил, тетрагидрофурил, тритиа-нил, тетрагидропиранил, тиоморфолинил, тиаморфолинил, 1-оксо-тиоморфолинил и 1,1-диоксо-тиоморфолинил. Если в описании конкретно не указано иное, то гетероциклоалкильный фрагмент необязательно замещен одним или несколькими заместителями, которые независимо представляют собой ал-кил, гетероалкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, гетероарил, гидрокси, галоген, циано, нитро, оксо, тиоксо, триметилсиланил, -0Ra, -SRa, -ОС(=0)^, -ОС(=0)0Ra, ОС(=0)N(Ra)2, -N(Ra)2, -C(=0)Ra, -С(=0)0Ra, -С(=0)N(Ra)2, N(Ra)C(=0)0Ra, -N(Ra)C(=0)N(Ra)2, -N(Ra)С(=0)Ra, -N(Ra)S(=0)tRa (где t равно 1 или 2), -N(Ra)S(=0)tN(Ra)2 (где t равно 1 или 2), -S(=0)tRa (где t равно 1 или 2), -S(=0)tN(Ra)2 (где t равно 1 или 2), -0P03WY (где W и Y независимо представляют собой водород, метил, этил, алкил, литий, натрий или калий) или -0P03Z (где Z представляет собой кальций, магний или
железо), где каждый Ra независимо представляет собой водород, алкил, гетероалкил, циклоалкил, гете-роциклоалкил, арил или гетероарил.
Термины "гетероалкил", "гетероалкенил" и "гетероалкинил" включают в себя необязательно замещенные алкильные, алкенильные и алкинильные радикалы, которые соответственно содержат один или несколько скелетных атомов цепи, выбранных из атома, отличного от атома углерода, например атома кислорода, азота, серы, фосфора или их комбинации. Может быть указан числовой диапазон, который относится к общей длине цепи. Например, С3-С4гетероалкил обладает длиной цепи 3-4 атома. Например, -СН2ОСН2СН3 радикал называют "С4гетероалкилом", который включает в себя гетероатом в описании длины цепи атомов. Соединение с оставшейся частью молекулы происходит через атом углерода в гете-роалкильной цепи. Гетероалкилом может быть замещенный алкил. То же определение применимо к ге-тероалкенилу или гетероалкинилу. Если в описании не указано иное, то гетероалкильная группа может быть замещена одним или несколькими заместителями, которые независимо представляют собой алкил, гетероалкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, гетероарил, гидрокси, галоген, циа-но, нитро, оксо, тиоксо, триметилсиланил, -0Ra, SRa, -0C(=0)-Ra, -0C(=0)0Ra, -ОС(=0)N(Ra)2, -N(Ra)2, -C(=0)Ra, -C(=0)0Ra, -C(=0)N(Ra)2, -N(Ra)C(=0)0Ra, -NR^K^NR'1);,, N(Ra)С(=0)Ra, -N(Ra)S(=0)tRa
(где t равно 1 или 2), -N(Ra)S(=0)tN(Ra)2 (где t равно 1 или 2), -S(=0)tRa (где t равно 1 или 2),
-S(=0)tN(Ra)2 (где t равно 1 или 2), -0P03WY (где W и Y независимо представляют собой водород, метил, этил, алкил, литий, натрий или калий) или -0P03Z (где Z представляет собой кальций, магний или железо), где каждый Ra независимо представляет собой водород, алкил, гетероалкил, циклоалкил, гете-роциклоалкил, арил или гетероарил.
Термин "амино" или "амин" относится к -NH2 радикальной группе.
Термин "ацилокси" относится к R(C=0)0- радикалу, где R представляет собой алкил, циклоалкил, арил, гетероалкил, гетероарил или гетероциклоалкил, которые описаны в настоящем документе. Согласно некоторым вариантам осуществления, он представляет собой С2-С4ацилоксирадикал, где С2-С4 относится к общему числу, т. е. 1-3 атома цепи или кольца алкильной, циклоалкильной, арильной, гетероал-кильной, гетероарильной или гетероциклоалкильной части ацилоксигруппы плюс карбонильный атом ацила, т. е. атомы цепи или кольца плюс карбонил. Если радикал R представляет собой гетероарил или гетероциклоалкил, то атомы гетерокольца или цепи составляют общее число атомов цепи или кольца. Если в описании конкретно не указано иное, то R ацилоксигруппы необязательно замещен одним или несколькими следующими заместителями: алкил, гетероалкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетеро-циклоалкил, арил, гетероарил, гидрокси, галоген, циано, нитро, оксо, тиоксо, триметилсиланил, -0Ra, SRa, -0C(=0)-Ra, -0C(=0)0Ra, -ОС(=0^^)2, -N(Ra)2, -C(=0)Ra, -C(=0)0Ra, -C(=0)N(Ra)2, -N(Ra)C(=0)0Ra, -N(Ra)С(=0)N(Ra)2, -N(Ra)C(=0)Ra, -N(Ra)S(=0)tRa (где t равно 1 или 2),
-N(Ra)S(=0)tN(Ra)2 (где t равно 1 или 2), -S(=0)tRa (где t равно 1 или 2), -S(=0)tN(Ra)2 (где t равно 1 или
2), -0P03WY (где W и Y независимо представляют собой водород, метил, этил, алкил, литий, натрий или калий) или -0P03Z (где Z представляет собой кальций, магний или железо), где каждый из Ra независимо представляет собой водород, алкил, гетероалкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил.
Термин "алкенил" относится к неразветвленной или разветвленной углеводородной радикальной группе, содержащей атомы углерода и водорода, содержащей по меньшей мере одну двойную связь и включающей в себя от 2 до 10 атомов углерода (т.е. С2-С10алкенил). В каждом случае появления в настоящем документе числовой диапазон, такой как "2-10", относится к каждому целому числу в данном диапазоне; например "2-10 атомов углерода" означает, что алкенильная группа может содержать 2 атома углерода, 3 атома углерода и т.п. до 10 атомов углерода включительно. Согласно определенным вариантам осуществления алкенил содержит от 2 до 8 атомов углерода (т.е. С2-С8алкенил). Согласно другим вариантам осуществления алкенил содержит от 2 до 5 атомов углерода (т.е. С2-С5алкенил). Алкенил присоединен к оставшейся части молекулы при помощи простой связи, например этенил (т.е. винил), проп-1-енил, бут-1-енил, пент-1-енил, пента-1,4-диенил и т.п. Если в описании конкретно не указано иное, то алкенильная группа необязательно замещена одним или несколькими следующими заместителями: ал-кил, гетероалкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, гетероарил, гидрокси, галоген, циано, нитро, оксо, тиоксо, триметилсиланил, -0Ra, SRa, -0C(=0)-Ra, -0C(=0)0Ra, -ОС(=0^^)2, -N(Ra)2, -C(=0)Ra, -C(=0)0Ra, -C(=0)N(Ra)2, -N(Ra)C(=0)Ra, -N(Ra)С(=0)0Ra, -N(Ra)С(=0)N(Ra)2, -N(Ra)S(=0)tRa (где t равно 1 или 2), -N(Ra)S(=0)tN(Ra)2 (где t равно 1 или 2), -S(=0)tRa (где t равно 1 или 2), -S(=0)tN(Ra)2 (где t равно 1 или 2), -0P03WY (где W и Y независимо представляют собой водород, метил, этил, алкил, литий, натрий или калий) или -0P03Z (где Z представляет собой кальций, магний или железо), где каждый из Ra независимо представляет собой водород, алкил, гетероалкил, циклоалкил, ге-тероциклоалкил, арил или гетероарил.
Термин "алкинил" относится к неразветвленной или разветвленной углеводородной радикальной группе, содержащей атомы углерода и водорода, содержащей по меньшей мере одну тройную связь и включающей в себя от 2 до 10 атомов углерода (т.е. С2-С10алкинил). Согласно некоторым вариантам осуществления алкинильная группа может содержать одну или несколько тройных связей. В каждом случае появления в настоящем документе числовой диапазон, такой как "2-10", относится к каждому целому числу в данном диапазоне; например "2-10 атомов углерода" означает, что алкинильная группа мо
жет содержать 2 атома углерода, 3 атома углерода и т.п. до 10 атомов углерода включительно. Согласно определенным вариантам осуществления алкинил содержит от 2 до 8 атомов углерода (т.е. С2-С8алкинил). Согласно другим вариантам осуществления алкинил содержит от 2 до 5 атомов углерода (т.е. С2-С5алкинил). Алкинил присоединен к оставшейся части молекулы при помощи простой связи, например этинил, пропинил, бутинил, пентинил, гексинил и т. п. Если в описании конкретно не указано иное, то алкинильная группа необязательно замещена одним или несколькими следующими заместителями: алкил, гетероалкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, гетероарил, гидрокси, галоген, циано, нитро, оксо, тиоксо, триметилсиланил, -0Ra, SRa, -0C(=0)-Ra, -0C(=0)0Ra, -ОС(=0^^)2, -N(Ra)2, -C(=0)Ra, -C(=0)0Ra, -C(=0)N(Ra)2, -N(Ra)C(=0)0Ra, -N(Ra)С(=0)Ra, -N(Ra)С(=0)N(Ra)2, -N(Ra)S(=0)tRa (где t равно 1 или 2), -N(Ra)S(=0)tN(Ra)2 (где t равно 1 или 2),
-S(=0)tRa (где t равно 1 или 2), -S(=0)tN(Ra)2 (где t равно 1 или 2), -0P03WY (где W и Y независимо
представляют собой водород, метил, этил, алкил, литий, натрий или калий) или -0P03Z (где Z представляет собой кальций, магний или железо), где каждый Ra независимо представляет собой водород, алкил, гетероалкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил.
Термин "алкиламино" относится к химическому фрагменту формулы -N(Ra)2, где каждый Ra независимо представляет собой водород, алкил, гетероалкил, циклоалкил или гетероциклоалкил, и по меньшей мере один Ra не является водородом. Два Ra могут необязательно формировать 3-8-членное кольцо.
Термин "амид" или "амидо" относится к химическому фрагменту формулы -C(=0)N(Ra)2 или -NRaC(=0)Ra, где каждый Ra независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, алкила, циклоал-кила, арила, гетероарила (связанного через кольцевой атом углерода) и гетероциклоалкила. Два Ra необязательно формируют вместе с атомами, к которым они присоединены, 5-10-членное кольцо. Согласно некоторым вариантам осуществления он представляет собой С1-С4амидо или амидный радикал, который включает в себя карбонил амида в общем числе атомов углерода в радикале. Если в описании конкретно не указано иное, то амидогруппа необязательно независимо замещена одним или несколькими заместителями, как описано в настоящем документе для алкила, циклоалкила, арила, гетероарила или гетероцик-лоалкила. Аминокислота или пептидная молекула могут быть присоединены к соединению, содержащему фрагмент амина или карбоновой кислоты, образуя тем самым пролекарство. Процедуры и конкретные группы для получения таких амидов известны специалистам в данной области техники и легко могут быть представлены в справочных материалах, таких как Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley & Sons, New York, N.Y., 1999.
"Карбоксальдегид" относится к -(С=О)Н радикалу.
"Карбоновая кислота" относится к -(С=О)ОН радикалу.
"Сложный эфир" относится к химическому радикалу формулы -^=0)0R, где R выбирают из группы, состоящей из алкила, циклоалкила, арила, гетероарила (связанного через кольцевой атом углерода) и гетероалкила (связанного через кольцевой атом углерода). Гидроксифрагмент или фрагмент карбоновой кислоты в описанных соединениях может быть эстерифицирован. Методики и конкретные группы для получения таких сложных эфиров известны специалистам в данной области техники и могут быть легко обнаружены в справочных материалах, таких как Greene and Wuts, Protective Groups in 0rganic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley & Sons, New York, N.Y., 1999. Если в описании конкретно не указано иное, то слож-ноэфирная группа необязательно замещена одним или несколькими заместителями, которые независимо представляют собой алкил, гетероалкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, гете-роарил, гидрокси, галоген, циано, нитро, оксо, тиоксо, триметилсиланил, -0Ra, -SRa, -ОС(=0)^, -ОС(=0^?1, -0C(=0)N(Ra)2, -N(Ra)2, -C(=0)Ra, -С^ХЖ", -С(=0^^)2, -N(Ra)C(=0)0Ra, -N(Ra)C(=0)N(Ra)2, -NR^^R", -N(Ra)S(=0)tRa (где t равно 1 или 2), -N(Ra)S(=0)tN(Ra)2 (где t равно 1 или 2), -S(=0)t0Ra (где t равно 1 или 2), -S (=0)N (Ra) 2 (где t равно 1 или 2), -OPO3WY (где W и Y независимо представляют собой водород, метил, этил, алкил, литий, натрий или калий) или -0P03Z (где Z представляет собой кальций, магний или железо), где каждый Ra независимо представляет собой водород, алкил, гетероалкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил.
" Имино" относится к радикалу =N-Ra, где Ra представляет собой водород, алкил, гетероалкил, цик-лоалкил, циано, арил, гетероциклоалкил или гетероарил.
" Изоцианато" относится к радикалу -NC0.
"Изотиоцианато" относится к радикалу -NCS.
"Меркаптил" относится к радикалу (алкил^- или Qr[)S-.
"Фрагмент" относится к конкретному сегменту или функциональной группе молекулы. Химические фрагменты представляют собой часто встречающиеся химические структурные единицы, включенные в состав молекулы или присоединенные к ней.
" Гидрокси" относится к радикалу -ОН.
" Окса" относится к радикалу -О-.
" Оксо" относится к радикалу =0.
" Нитро" относится к радикалу -N02.
"Оксим" относится к радикалу ^(=N-0H)-R, где R представляет собой водород или алкил.
" Сульфинил" относится к радикалу -S(=0)-R, где R выбирают из группы, состоящей из алкила,
циклоалкила, арила, гетероалкила, гетероарила (связанного через кольцевой атом углерода) и гетероцик-лила (связанного через кольцевой атом углерода). Согласно некоторым вариантам осуществления R представляет собой фторалкил.
" Сульфоксил" относится к радикалу -S(=0)20H.
"Сульфонат" относится к радикалу -S(=0)2-0R, где R выбирают из группы, состоящей из алкила, циклоалкила, арила, гетероалкила, гетероарила (связанного через кольцевой атом углерода) и гетероал-кила (связанного через кольцевой атом углерода). Группа R необязательно замещена одним или несколькими заместителями, описанными для алкила, гетероалкила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила соответственно.
" Тиоцианато" относится к радикалу -CNS.
" Тиоксо" относится к радикалу =S.
" Замещенный" означает, что упоминаемая группа может быть замещена одной или несколькими дополнительной(ыми) группой(ами), отдельно и независимо выбранными из ацила, алкила, гетероалки-ла, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила, гетероарила, гидрокси, алкокси, меркапто, алкилтио, арил-тио, циано, галогена, карбонила, сложного эфира, тиокарбонила, изоцианато, тиоцианато, изотиоцианато, нитро, пергалогеналкила, перфторалкила, фосфата, силила, сульфинила, сульфонила, сульфонамида, сульфоксиминила, алкиламино и амино, и из производных с защитными группами. Заместители сами могут быть замещены, например, циклоалкильный заместитель может содержать галогенид, замещенный по одному или нескольким кольцевым атомам углерода и т.п. Защитные группы, которые могут формировать защитные производные вышеуказанных заместителей, известны специалистам в данной области техники и могут быть найдены по ссылкам, таким как Greene and Wuts, процитированным в настоящем документе.
Термин "необязательный" или "необязательно" означает, что описанное далее событие или условие может происходить или не происходить и включает в себя случаи, когда событие или условие происходит, и случаи, когда не происходит. Например, "алкил, необязательно замещенный" охватывает и "ал-кил", и "алкил", замещенный группами, определенными в настоящем документе. Применительно к любой группе, содержащей один или несколько заместителей, специалистам в данной области техники следует понимать, что такие группы не предназначены для осуществления любого замещения или комплекса замещения, которые считались бы неприемлемыми специалистом в данной области техники.
Описанные в настоящем документе способы и составы включают в себя применение N-оксидов, кристаллических форм (также известных как полиморфы) или фармацевтически приемлемых солей соединений, характеризующихся структурой формул, описанных в настоящем документе, а также активных метаболитов таких соединений, характеризующихся тем же типом активности. Кроме того, описанные в настоящем документе соединения могут существовать как в несольватированных, так и в сольва-тированных формах с фармацевтически приемлемыми растворителями, такими как вода, этанол и т.п. Сольватированные формы соединений, представленных в настоящем документе, также считаются раскрытыми в настоящем документе.
Описанные в настоящем документе соединения могут характеризоваться своим природным изотопным составом, или один или несколько атомов могут быть искусственно обогащены определенным изотопом с тем же атомным числом, но атомная масса или массовое число которого отличается от атомной массы или массового числа, преимущественно встречающихся в природе. Подразумевается, что настоящее изобретение включает в себя все подходящие изотопные вариации описанных соединений. Например, водород имеет три изотопа природного происхождения, обозначаемые 1Н (протий), 2Н (дейтерий) и 3Н (тритий). Протий является наиболее распространенным изотопом в природе. Обогащение дейтерием может обеспечивать определенные терапевтические преимущества, такие как повышенный период полураспада и/или воздействия in vivo, или может предоставлять соединение, применимое для исследования путей выведения лекарственного средства и метаболизма in vivo. Изотопно обогащенные соединения могут быть получены традиционными методиками, хорошо известными специалистам в данной области техники, или способами, аналогичными описанным в схемах и примерах настоящего документа с применением подходящих изотопно обогащенных реагентов и/или промежуточных продуктов (см. Pleiss and Voger, Synthesis and Applications of Isotopically Labeled Compounds, Vol. 7, Wiley, ISBN-10: 0471495018, опубликованный 14 марта 2001 г.).
Если не указано иное, то описанные в настоящем документе химические структурные единицы могут включать в себя без ограничения (если это возможно) свои оптические изомеры, такие как энантио-меры и диастереомеры, смеси энантиомеров, включая рацематы, смеси диастереомеров и другие их смеси, при условии, что они могут быть получены специалистом в данной области техники стандартными экспериментальными процедурами. В таких случаях простые энантиомеры или диастереомеры, т. е. оптически активные формы, могут быть получены путем асимметрического синтеза или расщепления рацематов или смесей диастереомеров. Расщепление рацематов или смесей диастереомеров, при необходимости, может быть выполнено, например, традиционными способами, такими как кристаллизация в присутствии расщепляющего агента, или хроматография с применением, например, хиральной колонки для высокоэффективной жидкостной хроматографии (HPLC). Кроме того, химические структурные еди
ницы, содержащие двойные углерод-углеродные связи или двойные углерод-азотные связи, могут существовать в Z- или Е-форме (или цис-, или транс-форме). Более того, некоторые химические структурные единицы могут существовать в различных таутомерных формах. Если не указано иное, то подразумевается, что описанные в настоящем документе химические структурные единицы также включают в себя все Z-, Е- и таутомерные формы.
Термин "фармацевтически приемлемый" означает, что химические структурные единицы, такие как соединение, носитель, добавка или соль, являются подходящими для введения субъекту.
Термин "фармацевтически приемлемые соли" относится к солям, полученным из фармацевтически приемлемых оснований или кислот, включая неорганические или органические основания и неорганические или органические кислоты. Соли, полученные из неорганических оснований, могут быть выбраны, например, из солей алюминия, аммония, кальция, меди, трехвалентного железа, двухвалентного железа, лития, магния, трехвалентного марганца, двухвалентного марганца, калия, натрия и цинка. Кроме того, например, фармацевтически приемлемые соли, полученные из неорганических оснований, могут быть выбраны из солей аммония, кальция, магния, калия и натрия. Соли, полученные из фармацевтически приемлемых органических оснований, могут быть выбраны, например, из солей первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, включая замещенные амины природного происхождения, циклических аминов и основных ионообменных смол, таких как аргинин, бетаин, кофеин, холин, N,N'-дибензилэтилендиамин, диэтиламин, 2-диэтиламиноэтанол, 2-диметиламиноэтанол, этаноламин, этилен-диамин, N-этилморфолин, N-этилпиперидин, глюкамин, глюкозамин, гистидин, гидрабамин, изопропи-ламин, лизин, метилглюкамин, морфолин, пиперазин, пиперидин, полиаминные смолы, прокаин, пурины, теобромин, триэтиламин, триметиламин, трипропиламин и трометамин.
Если описанные в настоящем документе химические структурные единицы являются основными, то соли могут быть получены с использованием по меньшей мере одной фармацевтически приемлемой кислоты, выбранной из неорганических и органических кислот. Такая кислота может быть выбрана, например, из уксусной, бензолсульфоновой, бензойной, камфорсульфоновой, лимонной, этансульфоновой, фумаровой, глюконовой, глутаминовой, бромисто-водородной, соляной, изэтионовой, молочной, малеи-новой, яблочной, миндальной, метансульфоновой, муциновой, азотной, памовой, пантотеновой, фосфорной, янтарной, серной, винной, трифторуксусной кислоты и паратолуолсульфоновой кислоты. Согласно некоторым вариантам осуществления такая кислота может быть выбрана, например, из лимонной, бро-мисто-водородной, соляной, малеиновой, фосфорной, серной, фумаровой и винной кислот.
Используемый в настоящем документе термин "фармацевтически приемлемый носитель" означает разбавитель, наполнитель, инкапсулирующее вещество или вспомогательный ингредиент состава, который может быть нетоксичным и инертным, не оказывающим нежелательное воздействие на субъект, предпочтительно на млекопитающее, более предпочтительно на человека, и который может быть подходящим для доставки активного агента к нужному участку, не влияя на активность агента.
Используемый в настоящем описании термин "энантиомерный избыток" представляет собой процентный избыток одного энантиомера по сравнению с другим энантиомером в смеси и может быть рассчитан с применением следующего уравнения: энантиомерный избыток=((R-S)/(R+S))x100=%(R*)-%(S*), где R и S представляют собой число молей каждого энантиомера в смеси, и R* и S* представляют собой соответствующие мольные доли энантиомеров в смеси. Например, для смеси с 87% R-энантиомера и 13% S-энантиомера энантиомерный избыток составляет 74%.
Термин "эффективное количество" или "терапевтически эффективное количество" относится к количеству соединения или фармацевтической композиции, описанного в настоящем документе, которого достаточно для осуществления предусмотренного применения, включая без ограничения лечение заболевания, что представлено ниже. Терапевтически эффективное количество может варьировать в зависимости от предусмотренного применения (in vitro или in vivo) или субъекта и болезненного состояния, подлежащего лечению, например веса и возраста субъекта, тяжести болезненного состояния, способа введения и т. п., что может быть легко установлено специалистом в данной области техники. Конкретная доза будет варьировать, например, в зависимости от выбранных конкретных соединений, назначенного режима дозирования, вводится ли соединение в комбинации с другими агентами, времени введения, ткани, в которую вводится соединение, и системы физической доставки, в которой соединение переносят.
Термин "приблизительно" относится к ±10% от заявленного числа или значения.
Следующие аббревиатуры и термины характеризуются указанными значениями на всем протяжении документа:
DAST = трифторид диэтиламиносеры.
DCM = дихлорметан.
МТВЕ = метил-трет-бутиловый эфир.
HATU = гексафторфосфат О-(7-азабензотриазол-1-ил)-^^№,№-тетршетилурония.
NBS = N-бромсукцинимид.
NMP = №метил-2-пирролидон.
э. и. или эи = энантиомертный избыток.
PPTS = паратолуолсульфонат пиридиния. DMAP = 4-диметиламинопиридин. DMF = ^№-диметилформамид. Соединения.
Если " ч" нарисовано поперек связи, то это обозначает место разрыва или присоединения связи. Например, в представленной ниже химической структуре
Ri группа присоединена в пара-положении фторфенильного кольца посредством простой связи. Если R1 представляет собой фенил, то она также может быть изображена как "-,;^"
Волнистая линия " " означает связь с неопределенной стереохимией. Например, в предА С А
ставляет собой смесь 8 и в °.
Если связь нарисована поперек кольца, то это означает замещение по не указанному конкретно кольцевому атому или положению. Например, в представленной ниже структуре
R2 может быть присоединен к любому из -СН2- в пятичленном кольце.
Согласно одному аспекту настоящее раскрытие относится к соединению структуры формулы I
Ri*
или его фармацевтически приемлемой соли, где R1 представляет собой арил или гетероарил;
R2 представляет собой нитро, карбоксальдегид, карбоновую кислоту, сложный эфир, амидо, циано, галоген, сульфонил или алкил;
R3 представляет собой водород, галоген, циано, алкил, гетероалкил, алкенил, алкинил, алкиламино, карбоксальдегид, карбоновую кислоту, оксим, сложный эфир, амидо или ацил, или R2/R3 и атомы, к которым они присоединены, формируют 5- или 6-членный карбоцикл по меньшей мере с одним sp3-гибридизованным атомом углерода;
R4 представляет собой нитро, галоген, циано, алкил, сульфинил, сульфонамид, сульфонил или сульфоксиминил; и
R5 представляет собой водород, галоген или алкил.
Согласно некоторым вариантам осуществления R1 представляет собой фенил или моноциклический гетероарил. Согласно некоторым дополнительным вариантам осуществления R1 представляет собой фенил или пиридил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, алкила, алкокси и циано. Согласно дополнительному варианту осуществления заместитель(и) выбирают из группы, состоящей из галогена, С1-С4алкила, С1-С4алкокси и циано.
Согласно некоторым вариантам осуществления, Ri представляет собой
где арильное кольцо может быть необязательно замещено одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из циано, галогена, алкила и алкокси. Согласно дополнительному варианту осуществления заместитель(и) выбирают из группы, состоящей из галогена, С1-С4алкила, С1-С4алкокси и циано.
Согласно некоторым вариантам осуществления, Ri представляет собой
где X представляет собой N или CR7, R6 представляет собой циано, галоген, алкил или алкокси и R7 представляет собой водород, циано, галоген, алкил или алкокси. Согласно дополнительному варианту
осуществления R6 представляет собой циано, галоген, С1-С4алкил или С1-С4алкокси, и R7 представляет собой водород, циано, галоген, С1-С4алкил или С1-С4алкокси.
Согласно некоторым вариантам осуществления Rj представляет собой пиридил-Ы-оксид. Согласно дополнительному варианту осуществления пиридил-Ы-оксид замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, С1-С4алкила, С1-С4алкокси и циано.
Согласно некоторым вариантам осуществления Rj представляет собой бициклический гетероарил. Согласно дополнительному варианту осуществления бициклический гетероарил замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, С1-С4алкила, С1-С4алкокси и циано.
Согласно некоторым вариантам осуществления Ri выбирают из группы, состоящей из
и кольца, указанные для Ri могут быть необязательно замещены одним или несколькими заместителями, описанными для арила и гетероарила. Согласно дополнительному варианту осуществления замести-тель(и) выбирают из группы, состоящей из галогена, С1-С4алкила, С1-С4алкокси и циано.
Согласно некоторым вариантам осуществления R2 представляет собой циано, галоген или алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления R2 представляет собой галоген или алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления R2 представляет собой фтор, хлор, бром или йод. Согласно некоторым вариантам осуществления R2 представляет собой фторалкил. Согласно некоторым дополнительным вариантам осуществления R2 представляет собой -CH2F, -CHF2 или -CF3.
Согласно некоторым вариантам осуществления R3 представляет собой водород, галоген, циано, алкил, гетероалкил или ацил; или R2/R3 и атомы, к которым они присоединены, могут необязательно формировать 5- или 6-членный карбоцикл по меньшей мере с одним зр3-гибридизованным атомом углерода. Согласно дополнительному варианту осуществления R3 представляет собой галоген, циано или алкил. Согласно еще одному дополнительному варианту осуществления R3 представляет собой -(CH2)nOH, где n равно j, 2 или 3. Согласно еще одному дополнительному варианту осуществления n равно j.
Согласно некоторым вариантам осуществления R2/R3 и атомы, к которым они присоединены, формируют 5- или 6-членный карбоцикл по меньшей мере с одним sp3-гибридизованным атомом углерода. Характерные соединения с карбоциклом включают в себя без ограничения следующее:
где карбоцикл, образованный связыванием R2 и R3, может быть необязательно замещен фтором, хлором,
гидрокси, алкилом или гетероалкилом. Согласно дополнительному варианту осуществления замести-тель(и) выбирают из группы, состоящей из галогена, С1-С4алкила, С1-С4алкокси и циано.
Согласно некоторым вариантам осуществления R3 представляет собой водород, R4 представляет собой -S(=O)2R или -S (=O)(=NRb)Rc, где Ra представляет собой фторалкил, Rb представляет собой водород, циано или алкил и Rc представляет собой алкил. Согласно дополнительному варианту осуществления, Ri выбирают из группы, состоящей из
где X представляет собой N или CR7, R6 представляет собой циано, галоген, алкил или алкокси и R7 представляет собой водород, циано, галоген, алкил или алкокси; и
может быть необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из циано, галогена, алкила и алкокси. Согласно дополнительному варианту осуществления алкил представляет собой С1-С4алкил. Согласно другому дополнительному варианту осуществления алкокси представляет собой С1-С4алкокси.
Согласно некоторым вариантам осуществления R4 представляет собой галоген, циано, фторалкил, сульфинил, сульфонамид, сульфонил или сульфоксиминил. Согласно некоторым вариантам осуществления, R4 представляет собой циано, фторалкил, сульфонамид, сульфинил, сульфонил или сульфоксими-нил. Согласно некоторым вариантам осуществления R4 представляет собой фторалкил, сульфонамид, сульфонил или сульфоксиминил.
Согласно некоторым вариантам осуществления R4 представляет собой -S(=O)2Ra, где Ra представляет собой алкил или циклоалкил. Согласно дополнительному варианту осуществления Ra представляет собой С1-С4алкил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами фтора. Подходящие примеры фторзамещенного С1-С4алкила включают в себя без ограничения -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, -CH2CHF2, -CH2CH2F, -CHFCH3 и -CF2CH3. Согласно еще одному дополнительному варианту осуществления Ra представляет собой метил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами фтора.
Согласно некоторым вариантам осуществления R4 представляет собой -S(=O)(=NRb)Ra, где Ra представляет собой алкил или циклоалкил, и Rb представляет собой водород, циано или алкил. Согласно дополнительному варианту осуществления Ra представляет собой С1 -С4алкил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами фтора. Подходящие примеры фторзамещенного С1-С4алкила включают
в себя без ограничения -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, -CH2CHF2, -CH2CH2F, -CHFCH3 и -CF2CH3.
Согласно некоторым вариантам осуществления R4 представляет собой -S(=O)2-N(Ra)2, где каждый Ra независимо представляет собой водород, алкил, гетероалкил, циклоалкил или гетероциклоалкил, и по меньшей мере один Ra представляет собой водород. Согласно дополнительному варианту осуществления оба Ra представляют собой водород. Согласно другому дополнительному варианту осуществления один R представляет собой водород, а другой Ra представляет собой С1-С4алкил.
Согласно некоторым вариантам осуществления R4 выбирают из группы, состоящей из -CN, -CF3, ^(Ю)СН3, S(=O)2CH3, -S(=O)2CH2F, -S(=O)2CHF2, -S(=O)2CF3, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3,
-S(=O)(=NH)CH3, -S(=O)(=NH)CH2F, -S(=O)(=NH)CHF2, -S(=O)(=NH)CF3, -S(=O)(=N-CN)CH3,
-S(=O)(=N-CN)CH2F, S(=O)(=N-CN)CHF2 и -S(=O)(=N-CN)CF3.
Согласно некоторым вариантам осуществления R5 представляет собой водород. Согласно некоторым другим вариантам осуществления R5 представляет собой С1-С4алкил. Согласно дополнительному варианту осуществления R5 представляет собой метил.
Согласно некоторым вариантам осуществления каждый R2 и R3 независимо представляют собой ал-кил, и R4 представляет собой циано, фторалкил, сульфонамид, сульфинил, сульфонил или сульфоксими-нил.
Согласно некоторым вариантам осуществления R3 представляет собой -СН2ОН. Согласно дополнительному варианту осуществления R4 представляет собой циано, фторалкил, сульфонамид, сульфинил, сульфонил или сульфоксиминил, и R5 представляет собой водород. Согласно еще одному дополнительному варианту осуществления R2 представляет собой циано, галоген или алкил.
Согласно некоторым вариантам осуществления Rj представляет собой фенил или моноциклический гетероарил; R2 представляет собой нитро, галоген, циано или алкил; R3 представляет собой галоген, циа-но или алкил; R4 представляет собой циано, фторалкил, сульфонамид, сульфинил, сульфонил или суль-фоксиминил. Согласно дополнительному варианту осуществления R4 выбирают из группы, состоящей из
-CN, -CF3, -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, -S(=O)2CH2F, -S(=O)2CHF2, -S(=O)2CF3, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)(=NH)CH3, -S(=O)(=NH)CH2F, S(=O)(=NH)CHF2, -S(=O)(=NH)CF3, -S(=O)(=N-CN)CH3, -S(=O)(=N-
CN)CH2F, -S(=O)(=N-CN)CHF2 и -S(=O)(=N-CN)CF3. Согласно еще одному дополнительному варианту осуществления R5 представляет собой водород.
Согласно некоторым вариантам осуществления R1 представляет собой бициклический гетероарил; R2 представляет собой нитро, галоген, циано или алкил; R3 представляет собой галоген, циано или алкил; R4 представляет собой циано, фторалкил, сульфонамид, сульфинил, сульфонил или сульфоксиминил; и R5 представляет собой водород.
Согласно некоторым вариантам осуществления Ri представляет собой фенил, моноциклический гетероарил или бициклический гетероарил; R2 представляет собой галоген, циано или алкил; R3 представляет собой галоген, циано или алкил; R4 представляет собой циано, фторалкил, сульфонамид, сульфинил, сульфонил или сульфоксиминил; R5 представляет собой водород; и R3 представляет собой -СН2ОН.
Согласно некоторым вариантам осуществления R2 и R3 и атомы, к которым они присоединены, формируют 5- или 6-членный карбоцикл по меньшей мере с одним Бр3-атомом углерода; R4 представляет собой циано, фторалкил, сульфонамид, сульфинил, сульфонил или сульфоксиминил; и R5 представляет собой водород. Согласно дополнительному варианту осуществления Ri представляет собой фенил или моноциклический гетероарил. Согласно другому дополнительному варианту осуществления Ri представляет собой бициклический гетероарил.
Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к соединению структуры формулы Па
или к его фармацевтически приемлемой соли, где
R2 представляет собой нитро, карбоксальдегид, карбоновую кислоту, сложный эфир, амидо, циано, галоген, сульфонил или алкил;
R3 представляет собой водород, галоген, циано, оксим, алкил, гетероалкил, алкенил, алкинил, алки-ламино или ацил, или R2/R3 и атомы, к которым они присоединены, формируют 5- или 6-членный карбоцикл по меньшей мере с одним $р3-гибридизованным атомом углерода;
R4 представляет собой нитро, галоген, циано, алкил, сульфинил, сульфонамид, сульфонил или сульфоксиминил;
R5 представляет собой водород, галоген или алкил;
X представляет собой N или CR7;
R6 представляет собой циано, галоген, алкил или алкокси;
R7 представляет собой водород, циано, галоген, алкил или алкокси.
Согласно некоторым вариантам осуществления R2 представляет собой циано, галоген или алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления R2 представляет собой галоген или алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления R2 представляет собой фтор, хлор, бром или йод. Согласно некоторым вариантам осуществления R2 представляет собой фторалкил. Согласно некоторым дополнительным вариантам осуществления R2 представляет собой -CH2F, -CHF2 или -CF3.
Согласно некоторым вариантам осуществления R3 представляет собой водород, галоген, циано, ал-кил, гетероалкил или ацил; или R2/R3 и атомы, к которым они присоединены, могут необязательно формировать 5- или 6-членный карбоцикл по меньшей мере с одним $р3-гибридизованным атомом углерода.
Согласно некоторым вариантам осуществления R3 представляет собой галоген, циано или алкил. Согласно дополнительному варианту осуществления R3 представляет собой -(CH2)nOH, где n равно 1, 2 или 3.
где карбоцикл, сформированный R2 и R3 соединения, может быть необязательно замещен фтором, хлором, гидрокси, алкилом или гетероалкилом. Согласно дополнительному варианту осуществления замес-титель(и) выбирают из группы, состоящей из галогена, С1-С4алкила, С1-С4алкокси и циано.
Согласно некоторым вариантам осуществления R2/R3 и атомы, к которым они присоединены, формируют 5- или 6-членный карбоцикл по меньшей мере с одним sp3-атомом углерода. Характерные соединения с карбоциклом включают в себя без ограничения следующее:
Согласно некоторым вариантам осуществления R3 представляет собой водород, R4 представляет собой -S(=O)2Ra или -S(=O)(=NRb)Ra, где Ra представляет собой фторалкил и Rb представляет собой водород, циано или алкил.
Согласно некоторым вариантам осуществления R4 представляет собой галоген, циано, фторалкил, сульфинил, сульфонамид, сульфонил или сульфоксиминил. Согласно некоторым вариантам осуществления R4 представляет собой циано, фторалкил, сульфонамид, сульфинил, сульфонил или сульфоксиминил. Согласно некоторым вариантам осуществления R4 представляет собой фторалкил, сульфонамид, сульфо-нил или сульфоксиминил.
Согласно некоторым вариантам осуществления R4 представляет собой -S(=O)2Ra, где Ra представляет собой алкил или циклоалкил. Согласно дополнительному варианту осуществления Ra представляет собой С1-С4алкил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами фтора. Подходящие примеры фторзамещенного С1-С4алкила включают в себя без ограничения -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, -CH2CHF2, -CH2CH2F, -CHFCH3 и -CF2CH3. Согласно еще одному дополнительному варианту осуществления Ra представляет собой метил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами фтора.
Согласно некоторым вариантам осуществления R4 представляет собой -S(=O)(=NRb)Ra, где Ra представляет собой алкил или циклоалкил, и Rb представляет собой водород, циано или алкил. Согласно дополнительному варианту осуществления Ra представляет собой С1-С4алкил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами фтора. Подходящие примеры фторзамещенного С1-С4алкила включают
в себя без ограничения -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, -CH2CHF2, -CH2CH2F, -CHFCH3 и -CF2CH3.
Согласно некоторым вариантам осуществления R4 представляет собой -S(=O)2-N(Ra)2, где каждый Ra независимо представляет собой водород, алкил, гетероалкил, циклоалкил или гетероциклоалкил, и по меньшей мере один Ra представляет собой водород. Согласно дополнительному варианту осуществления оба Ra представляют собой водород. Согласно другому дополнительному варианту осуществления один Ra представляет собой водород, а другой Ra представляет собой С1-С4алкил.
Согласно некоторым вариантам осуществления R4 выбирают из группы, состоящей из -CN, -CF3, ^(Ю)СН3, S(=O)2CH3, -S(=O)2CH2F, -S(=O)2CHF2, -S(=O)2CF3, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3,
-S(=O)(=NH)CH3, -S(=O)(=NH)CH2F, S(=O)(=NH)CHF2, -S(=O)(=NH)CF3, -S(=O)(=N-CN)CH3, -S(=O)(=N-
CN)CH2F, S(=O)(=N-CN)CHF2 и -S(=O)(=N-CN)CF3.
Согласно некоторым вариантам осуществления R5 представляет собой водород. Согласно некоторым другим вариантам осуществления R5 представляет собой С1-С4алкил. Согласно дополнительному варианту осуществления R5 представляет собой метил.
Согласно некоторым вариантам осуществления R6 представляет собой циано, галоген, С1-С4алкил или С1-С4алкокси.
Согласно некоторым вариантам осуществления R7 представляет собой водород, циано, галоген, С1-С4алкил или С1-С4алкокси.
Согласно некоторым вариантам осуществления R2/R3 и атомы, к которым они присоединены, формируют 5- или 6-членный карбоцикл по меньшей мере с одним sp3-атомом углерода, и R4 представляет собой циано, фторалкил, сульфонамид, сульфинил, сульфонил или сульфоксиминил.
Согласно некоторым вариантам осуществления R3 представляет собой -СН2ОН, и R4 представляет собой циано, фторалкил, сульфонамид, сульфонил или сульфоксиминил. Согласно дополнительному варианту осуществления R2 представляет собой галоген, циано или алкил. Согласно еще одному дополнительному варианту осуществления R5 представляет собой водород.
Согласно некоторым вариантам осуществления R2 представляет собой галоген, циано или алкил; R3 представляет собой -СН2ОН; R4 представляет собой циано, фторалкил, сульфонамид, сульфонил или сульфоксиминил; R5 представляет собой водород; X представляет собой N или CR7; R7 представляет собой галоген, циано или С1-С4алкил; и R6 представляет собой галоген, циано или С1-С4алкил. Согласно дополнительному варианту осуществления R4 выбирают из группы, состоящей из -CN, -CF3, -S(=O)CH3,
-S(=O)2CH3, -S(=O)2CH2F, -S(=O)2CHF2, S(=O)2CF3, -S(=O)2NH2, -S (=O)2NHCH3, -S(=O)(=NH)CH3, -S(=O)(=NH)CH2F, -S(=O)(=NH)CHF2, -S(=O)(=NH)CF3, S(=O)(=N-CN)CH3, -S(=O)(=N-CN)CH2F,
-S(=O)(=N-CN)CHF2 и -S(=O)(=N-CN)CF3.
или его фармацевтически приемлемой соли, где
R2 представляет собой нитро, карбоксальдегид, карбоновую кислоту, сложный эфир, амидо, циано, галоген, сульфонил или алкил;
R3 представляет собой водород, галоген, циано, оксим, алкил, гетероалкил, алкенил, алкинил, алки-ламино или ацил; или R2/R3 и атомы, к которым они присоединены, формируют 5- или 6-членный карбо-
Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к соединению структуры формулы lib
цикл по меньшей мере с одним sp3-гибридизованным атомом углерода;
R4 представляет собой нитро, галоген, циано, алкил, сульфинил, сульфонамид, сульфонил или сульфоксиминил;
R5 представляет собой водород, галоген или алкил;
n равно 1, 2, 3 или 4; и
Rc представляет собой водород, циано, галоген, алкил или алкокси.
Согласно некоторым вариантам осуществления R2 представляет собой циано, галоген или алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления R2 представляет собой галоген или алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления R2 представляет собой фтор, хлор, бром или йод. Согласно некоторым вариантам осуществления R2 представляет собой фторалкил. Согласно некоторым дополнительным вариантам осуществления R2 представляет собой -CH2F, -CHF2 или -CF3.
Согласно некоторым вариантам осуществления R3 представляет собой водород, галоген, циано, ал-кил, гетероалкил или ацил; или R2/R3 и атомы, к которым они присоединены, могут необязательно формировать 5- или 6-членный карбоцикл по меньшей мере с одним sp3-гибридизованным атомом углерода. Согласно дополнительному варианту осуществления R3 представляет собой галоген, циано или алкил. Согласно еще одному дополнительному варианту осуществления R3 представляет собой -(CH2)nOH, где n равно 1, 2 или 3.
Согласно некоторым вариантам осуществления R2/R3 и атомы, к которым они присоединены, формируют 5- или 6-членный карбоцикл по меньшей мере с одним sp3-атомом углерода. Характерные соединения с карбоциклом включают в себя без ограничения следующее:
где карбоцикл, сформированный R2 и R3 соединения, может быть необязательно замещен фтором, хлором, гидрокси, алкилом или гетероалкилом. Согласно дополнительному варианту осуществления замес-титель(и) выбирают из группы, состоящей из галогена, С1-С4алкила, С1-С4алкокси и циано.
Согласно некоторым вариантам осуществления R3 представляет собой галоген, R4 представляет собой -S(=O)2Ra или S(=O)(=NRb)Rd, где Ra представляет собой фторалкил, Rb представляет собой водород, циано или алкил, и Rd представляет собой алкил.
Согласно некоторым вариантам осуществления R4 представляет собой галоген, циано, фторалкил, сульфинил, сульфонамид, сульфонил или сульфоксиминил. Согласно некоторым вариантам осуществления R4 представляет собой циано, фторалкил, сульфонамид, сульфинил, сульфонил или сульфоксиминил. Согласно некоторым вариантам осуществления R4 представляет собой фторалкил, сульфонамид, сульфо-нил или сульфоксиминил.
Согласно некоторым вариантам осуществления R4 представляет собой -S(=O)2Ra, где Ra представляет собой алкил или циклоалкил. Согласно дополнительному варианту осуществления Ra представляет собой С1-С4алкил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами фтора. Подходящие примеры фторзамещенного С1-С4алкила включают в себя без ограничения -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, -CH2CHF2, -CH2CH2F, -CHFCH3 и -CF2CH3. Согласно еще одному дополнительному варианту осуществления Ra представляет собой метил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами фтора.
Согласно некоторым вариантам осуществления R4 представляет собой -S(=O)(=NRb)Ra, где Ra представляет собой алкил или циклоалкил, и Rb представляет собой водород, циано или алкил. Согласно дополнительному варианту осуществления Ra представляет собой С1-С4алкил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами фтора. Подходящие примеры фторзамещенного С1-С4алкила включают
в себя без ограничения -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, -CH2CHF2, -CH2CH2F, -CHFCH3 и -CF2CH3.
Согласно некоторым вариантам осуществления R4 представляет собой -S(=O)2-N(Ra)2, где каждый Ra независимо представляет собой водород, алкил, гетероалкил, циклоалкил или гетероциклоалкил; и по меньшей мере один Ra представляет собой водород. Согласно дополнительному варианту осуществления оба Ra представляют собой водород. Согласно другому дополнительному варианту осуществления один Ra представляет собой водород, а другой Ra представляет собой С1-С4алкил.
Согласно некоторым вариантам осуществления R4 выбирают из группы, состоящей из -CN, -CF3, -S(=O)Ol3, S(=O)2CH3, -S(=O)2CHF, -S(=O^CHF2, -S(=O^CF3, -S(=ObNH2, -S(=ObNHCH3,
-S(=O)(=NH)CH3, -S(=O)(=NH)CH2F, -S(=O)(=NH)CHF2, -S(=O)(=NH)CF3, -S(=O)(=N-CN)CH3,
-S(=O)(=N-CN)CH2F, -S(=O)(=N-CN)CHF2 и -S(=O)(=N-CN)CF3.
Согласно некоторым вариантам осуществления R5 представляет собой водород. Согласно некоторым другим вариантам осуществления R5 представляет собой С1-С4алкил. Согласно дополнительному варианту осуществления R5 представляет собой метил.
Согласно некоторым вариантам осуществления R3 представляет собой -СН2ОН, и R4 представляет собой фторалкил, сульфонамид, сульфонил, сульфинил или сульфоксиминил. Согласно дополнительному варианту осуществления R2 представляет собой галоген, циано или алкил. Согласно еще одному дополнительному варианту осуществления R5 представляет собой водород.
Согласно некоторым вариантам осуществления R2 представляет собой галоген, циано, или алкил; R3 представляет собой -СН2ОН; R4 представляет собой фторалкил, сульфонамид, сульфинил, сульфонил или сульфоксиминил; R5 представляет собой водород; и Rc представляет собой галоген, циано или алкил. Согласно дополнительному варианту осуществления R4 выбирают из группы, состоящей из -CF3, ^(Ю)СН3, -S(=O)2CH3, -S(=O)2CH2F, -S(=O)2CHF2, -S(=O)2CF3, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)(=NH)
CH3, -S(=O)(=NH)CH2F, -S(=O)(=NH)CHF2, -S(=O)(=NH)CF3) -S(=O)(=N-CN)CH3, -S(=O)(=N-CN)CH2F,
-S(=O)(=N-CN)CHF2) и -S(=O)(=N-CN)CF3.
Согласно некоторым вариантам осуществления R2/R3 и атомы, к которым они присоединены, формируют 5- или 6-членный карбоцикл по меньшей мере с одним sp3-атомом углерода, и R4 представляет собой циано, фторалкил, сульфонамид, сульфинил, сульфонил или сульфоксиминил. Согласно дополнительному варианту осуществления R4 выбирают из группы, состоящей из -CN, -CF3, -S(=O)CH3,
-S(=O)2CH3, -S(=O)2CH2F, -S(=O)2CHF2, -S(=O)2CF3, S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)(=NH)CH3, -S(=O) (=NH)CH2F, S(=O)(=NH)CHF2, -S(=O)(=NH)CF3, -S(=O)(=N-CN)CH3, -S(=O)(=N-CN)CH2F, S(=O)(=N-
CN)CHF2 и -S(=O)(=N-CN)CF3. Согласно еще одному дополнительному варианту осуществления R5 представляет собой водород.
Согласно некоторым вариантам осуществления Rc представляет собой циано, галоген, С1-С4алкил или С1-С4алкокси.
Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к соединению структуры формулы III
или его фармацевтически приемлемой соли, где n равно 1, 2, 3 или 4;
R1 представляет собой арил или гетероарил;
R4 представляет собой нитро, галоген, циано, алкил, сульфинил, сульфонамид, сульфонил или сульфоксиминил;
R5 представляет собой водород, галоген или алкил;
R8 представляет собой водород, гидрокси, алкокси, алкиламино или амино;
R9 представляет собой водород, алкил, алкенил или алкинил, или R8 и R9 формируют в комбинации оксо или оксим; и
каждый R10 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора, гидрокси, алки-ла и гетероалкила, при условии, что если R10 представляет собой гидрокси, то n равно 1 или 2;
или два R10 и атом(ы) углерода, к которому(ым) они присоединены, формируют 3-8-членный цик-лоалкил или гетероциклоалкил.
Согласно некоторым вариантам осуществления R1 представляет собой фенил или моноциклический гетероарил. Согласно некоторым дополнительным вариантам осуществления R1 представляет собой фенил или пиридил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, алкила, алкокси и циано. Согласно дополнительному варианту осущест-
Л'-
вления Ri представляет собой - где арильное кольцо необязательно замещено одним или несколь-
кими заместителями, выбранными из группы, состоящей из циано, галогена, алкила и алкокси. Согласно
другому дополнительному варианту осуществления Ri представляет собой х . где X представляет собой N или CR7, R6 представляет собой циано, галоген, алкил или алкокси, и R7 представляет собой водород, циано, галоген, алкил или алкокси.
Согласно некоторым вариантам осуществления R1 представляет собой бициклический гетероарил.
Согласно некоторым вариантам осуществления R1 выбирают из группы, состоящей из
и кольца, указанные для Р1, могут быть необязательно замещены одним или несколькими заместителями, описанными для арила и гетероарила. Согласно дополнительному варианту осуществления заместитель^) выбирают из группы, состоящей из галогена, С1-С4алкила, Q-С^лкокси и циано.
Согласно некоторым вариантам осуществления Р4 представляет собой циано, фторалкил, сульфинил, сульфонамид, сульфонил или сульфоксиминил. Согласно дополнительному варианту осуществления Р4 представляет фторалкил, сульфонамид, сульфинил, сульфонил или сульфоксиминил.
Согласно некоторым вариантам осуществления R представляет собой -8(=0)2Ра, где Р представляет собой алкил или циклоалкил. Согласно дополнительному варианту осуществления Ра представляет собой С:-С4алкил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами фтора. Подходящие примеры фторзамещенного С1-С4алкила включают в себя без ограничения -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, -CH2CHF2, -CH2CH2F, -CHFCH3 и -CF2CH3. Согласно еще одному дополнительному варианту осуществления Ра представляет собой метил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами фтора.
Согласно некоторым вариантам осуществления Р4 представляет собой -S(=0)(=NRb)Pa, где Ра представляет собой алкил или циклоалкил и Рь представляет собой водород, циано или алкил. Согласно дополнительному варианту осуществления Ра представляет собой С1 -С4алкил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами фтора. Подходящие примеры фторзамещенного С1-С4алкила включают
в себя без ограничения -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, -CH2CHF2, -CH2CH2F, -CHFCH3 и -CF2CH3.
Согласно некоторым вариантам осуществления Р4 представляет собой -S(=0)2-N(Pa)2, где каждый Р независимо представляет собой водород, алкил, гетероалкил, циклоалкил или гетероциклоалкил, и по меньшей мере один Ра представляет собой водород. Согласно дополнительному варианту осуществления оба Ра представляют собой водород. Согласно другому дополнительному варианту осуществления один Ра представляет собой водород, а другой Ра представляет собой С1-С4алкил.
Согласно некоторым вариантам осуществления Р4 выбирают из группы, состоящей из -CN, -CF3, -8(=0)СН3, S(=0)2CH3, -S(=0)2CHF, -S(=0^CHF2, -S(=0bCF3, -S(=0)2NH2, S(=0)2NHCH3, -S(=0) (=NH)CH3, -S(=0)(=NH)CH2F, -S(=0)(=NH)CHF2, -S(=0)(=NH)CF3, -S(=0)(=N-CN)CH3, -S(=0)(=N-CN) CH2F, -S(=0)(=N-CN)CHF2 и -S(=0)(=N-CN)CF3.
Согласно некоторым вариантам осуществления Р5 представляет собой водород или алкил. Согласно некоторым другим вариантам осуществления Р5 представляет собой алкил. Согласно дополнительному варианту осуществления Р5 представляет собой С1-С4алкил.
Согласно некоторым вариантам осуществления Р8 представляет собой гидрокси или амино. Согласно дополнительному варианту осуществления Р8 представляет собой гидрокси. Согласно другому дополнительному варианту осуществления Р8 представляет собой амино.
Согласно некоторым вариантам осуществления Р10 представляет собой фтор. Согласно дополнительному варианту осуществления n равно 1, 2 или 3.
Согласно некоторым вариантам осуществления Р1 представляет собой моноциклический арил или моноциклический гетероарил, и Р8 представляет собой гидрокси или амино. Согласно дополнительному варианту осуществления Р10 представляет собой фтор. Согласно еще одному дополнительному варианту осуществления n равно 1, 2 или 3.
Согласно некоторым вариантам осуществления Р1 представляет собой фенил или моноциклический гетероарил, Р8 представляет собой гидрокси или амино, Р10 представляет собой фтор, n равно 1, 2 или 3, и Р5 представляет собой водород.
Согласно некоторым вариантам осуществления Р1 представляет собой бициклический гетероарил, и
Rg представляет собой гидрокси или амино. Согласно дополнительному варианту осуществления Ri0 представляет собой фтор. Согласно еще одному дополнительному варианту осуществления n равно 1, 2 или 3.
Согласно некоторым вариантам осуществления R1 представляет собой бициклический гетероарил, R представляет собой гидрокси или амино, R10 представляет собой фтор, n равно 1, 2 или 3, и R5 представляет собой водород.
Согласно некоторым вариантам осуществления R4 представляет собой циано, фторалкил, сульфонамид, сульфинил, сульфонил или сульфоксиминил, и Rg представляет собой гидрокси или амино. Согласно дополнительному варианту осуществления R9 представляет собой водород. Согласно другому дополнительному варианту осуществления R10 представляет собой фтор. Согласно еще одному дополнительному варианту осуществления n равно 1, 2 или 3.
Согласно некоторым вариантам осуществления R4 представляет собой циано, фторалкил, сульфо-намид, сульфонил, сульфинил или сульфоксиминил; Rg представляет собой гидрокси или амино; R10 представляет собой фтор; n равно 1, 2 или 3; и R5 представляет собой водород. Согласно дополнительному варианту осуществления R9 представляет собой водород.
Согласно некоторым вариантам осуществления Rg представляет собой гидрокси или амино, и R9 представляет собой водород. Согласно дополнительному варианту осуществления R10 представляет собой фтор. Согласно еще одному дополнительному варианту осуществления n равно 1, 2 или 3.
Согласно некоторым вариантам осуществления Rg представляет собой гидрокси или амино, R9 представляет собой водород, R10 представляет собой фтор, n равно 1, 2 или 3, и R5 представляет собой водород. Согласно дополнительному варианту осуществления R4 выбирают из группы, состоящей из -CN, -CF3, -S(=O)2CH3, -S(=O)2CH2F, -S(=O)2CHF2, -S(=O)2CF3, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)(=NH) CH3, -S(=O)(=NH)CH2F, -S(=O)(=NH)CHF2, -S(=O)(=NH)CF3, -S(=O)(=N-CN)CH3, -S(=O)(=N-CN)CH2F, -S(=O)(=N-CN)CHF2 и -S(=O)(=N-CN)CF3.
Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к соединению структуры формулы IVa, IVb, IVc или IVd
IVa IVb IVc IVd
или его фармацевтически приемлемой соли, где R1 представляет собой арил или гетероарил;
R4 представляет собой нитро, галоген, циано, алкил, сульфинил, сульфонамид, сульфонил или сульфоксиминил;
R5 представляет собой водород, галоген или алкил и
Rg представляет собой водород, гидрокси, алкокси, алкиламино или амино.
Согласно некоторым вариантам осуществления R1 представляет собой моноциклический арил или моноциклический гетероарил. Согласно некоторым дополнительным вариантам осуществления R1 представляет собой фенил или пиридил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, алкила, алкокси и циано. Согласно дополнительному
варианту осуществления Ri представляет собой F . где арильное кольцо может быть необязательно замещено одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из циано, галогена, алкила и алкокси. Согласно другому дополнительному варианту осуществления Ri представляет собой х ¦ где X представляет собой N или CR7, Re представляет собой циано, галоген, алкил или алкокси и R7 представляет собой водород, циано, галоген, алкил или алкокси.
Согласно некоторым вариантам осуществления R1 представляет собой бициклический гетероарил, содержащий по меньшей мере один атом N.
Согласно некоторым вариантам осуществления R1 выбирают из группы, состоящей из
tl О,- iT
^-S _o ^s,
4. , 4 . N^
Он- E> i- О*
U.0; c;r
H '
и кольца, указанные для Rj, могут быть необязательно замещены одним или несколькими заместителями, описанными для арила и гетероарила. Согласно дополнительному варианту осуществления заместитель^) выбирают из группы, состоящей из галогена, С1-С4алкила, С1-С4алкокси и циано.
Согласно некоторым вариантам осуществления R4 представляет собой циано, фторалкил, сульфинил, сульфонамид, сульфонил или сульфоксиминил. Согласно дополнительному варианту осуществления R4 представляет собой фторалкил, сульфонамид, сульфинил, сульфонил или сульфоксиминил.
Согласно некоторым вариантам осуществления R4 представляет собой -S(=O)2Ra, где Ra представляет собой алкил или циклоалкил. Согласно дополнительному варианту осуществления Ra представляет собой С1-С4алкил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами фтора. Подходящие примеры фторалкила включают в себя без ограничения -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, -CH2CHF2, -CH2CH2F, -CHFCH3 и -CF2CH3. Согласно еще одному дополнительному варианту осуществления Ra представляет собой метил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами фтора.
Согласно некоторым вариантам осуществления R4 представляет собой -S(=O)(=NRb)Ra, где Ra представляет собой алкил или циклоалкил, и Rb представляет собой водород, циано или алкил. Согласно дополнительному варианту осуществления Ra представляет собой С1 -С4алкил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами фтора. Подходящие примеры фторалкила включают в себя без ограничения -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, -CH2CHF2, -CH2CH2F, -CHFCH3 и -CF2CH3.
Согласно некоторым вариантам осуществления R представляет собой -S(=O)2-N(Ra)2, где каждый Ra независимо представляет собой водород, алкил, гетероалкил, циклоалкил или гетероциклоалкил, и по меньшей мере один Ra представляет собой водород. Согласно дополнительному варианту осуществления оба Ra представляют собой водород. Согласно другому дополнительному варианту осуществления один Ra представляет собой водород, а другой Ra представляет собой С1-С4алкил.
Согласно некоторым вариантам осуществления R4 выбирают из группы, состоящей из -CN, -CF3, ^(=0)СН3, S(=O)2CH3, -S(=O)2CH2F, -S(=O)2CHF2, -S(=O)2CF3, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)
(=NH)CH3, -S(=O)(=NH)CH2F, -S(=O)(=NH)CHF2, -S(=O)(=NH)CF3, -S(=O)(=N-CN)CH3, -S(=O)(=N-CN)
CH2F, -S(=O)(=N-CN)CHF2 и -S(=O)(=N-CN)CF3.
Согласно некоторым вариантам осуществления R5 представляет собой водород или алкил. Согласно некоторым другим вариантам осуществления R5 представляет собой алкил. Согласно дополнительным вариантам осуществления R5 представляет собой С1-С4алкил.
Согласно некоторым вариантам осуществления R8 представляет собой гидрокси. Согласно некоторым другим вариантам осуществления R8 представляет собой амино.
Согласно некоторым вариантам осуществления Rj представляет собой бициклический гетероарил, и R4 представляет собой циано, фторалкил, сульфонамид, сульфинил, сульфонил или сульфоксиминил. Согласно дополнительному варианту осуществления R5 представляет собой водород. Согласно другому дополнительному варианту осуществления R4 выбирают из группы, состоящей из -CN, -CF3, -S(=O)Qr[3, -S(=O)2CH3, -S(=O)2CH2F, -S(=O)2CHF2, -S(=O)2CF3, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)(=NH)CH3,
-S(=O)(=NH)CH2F, -S(=O)(=NH)CHF2, -S(=O)(=NH)CF3, -S(=O)(=N-CN)CH3, -S(=O)(=N-CN)CH2F, -S(=O) (=N-CN)CHF2 и -S(=O)(=N-CN)CF3.
Согласно некоторым вариантам осуществления Rj представляет собой бициклический гетероарил; R4 представляет собой циано, фторалкил, сульфонамид, сульфонил, сульфинил или сульфоксиминил; Rg
представляет собой гидрокси или амино; и R5 представляет собой водород. Согласно дополнительному варианту осуществления R8 представляет собой гидрокси. Согласно другому дополнительному варианту осуществления R4 выбирают из группы, состоящей из -CN, -CF3, -S(=O)Or[3, -S(=O)2CH3, -S(=O)2CH2F,
-S(=O)2CHF2, -S(=O)2CF3, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)(=NH)CH3, -S(=O)(=NH)CH2F, -S(=O) (=NH)CHF2, -S(=O)(=NH)CF3, -S(=O)(=N-CN)CH3, S(=O)(=N-CN)CH2F, -S(=O)(=N-CN)CHF2) и -S(=O) (=N-CN)CF3.
Согласно некоторым вариантам осуществления Rj представляет собой фенил или моноциклический гетероарил, и R4 представляет собой циано, фторалкил, сульфонамид, сульфинил, сульфонил или суль-фоксиминил. Согласно дополнительному варианту осуществления R5 представляет собой водород. Согласно другому дополнительному варианту осуществления R4 выбирают из группы, состоящей из -CN, -CF3, -S(=O)Ol3, -S(=O)2CH3, -S(=O)2CH2F, -S(=O)2CHF2, -S(=O)2CF3, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)
(=NH)CH3, -S(=O)(=NH)CH2F, -S(=O)(=NH)CHF2, -S(=O)(=NH)CF3, -S(=O)(=N-CN)CH3, -S(=O)(=N-CN)CH2F, -S(=O)(=N-CN)CHF2 и -S(=O)(=N-CN)CF3.
Согласно некоторым вариантам осуществления Rj представляет собой фенил или моноциклический гетероарил; R4 представляет собой циано, фторалкил, сульфонамид, сульфинил, сульфонил или сульфок-симинил; Rg представляет собой гидрокси или амино; и R5 представляет собой водород. Согласно дополнительному варианту осуществления R8 представляет собой гидрокси. Согласно другому дополнительному варианту осуществления R4 выбирают из группы, состоящей из -CN, -CF3, -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3,
-S(=O)2CH2F, -S(=O)2CHF2, -S(=O)2CF3, S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)(=NH)CH3, -S(=O)(=NH)CH2F, -S(=O)(=NH)CHF2, -S(=O)(=NH)CF3, -S(=O)(=N-CN)CH3, -S(=O)(=N-CN)CH2F, -S(=O)(=N-CN)CHF2 и -S(=O)(=N-CN)CF3.
Согласно некоторым вариантам осуществления Rj представляет собой фенил или моноциклический гетероарил, и R8 представляет собой гидрокси или амино. Согласно дополнительному варианту осуществления R5 представляет собой водород. Согласно другому дополнительному варианту осуществления R5 представляет собой алкил. Согласно еще одному дополнительному варианту осуществления R5 представляет собой С1-С4алкил.
Согласно некоторым вариантам осуществления Rj представляет собой бициклический гетероарил, и Rg представляет собой гидрокси или амино. Согласно дополнительному варианту осуществления R5 представляет собой водород. Согласно другому дополнительному варианту осуществления R5 представляет собой алкил. Согласно еще одному дополнительному варианту осуществления R5 представляет собой С1-С4алкил.
Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к соединению структуры формулы Va, Vb, Vc или Vd
или его фармацевтически приемлемой соли, где Rj представляет собой арил или гетероарил;
R4 представляет собой галоген, циано, алкил, сульфонамид, сульфинил, сульфонил или сульфокси-минил;
R5 представляет собой водород, галоген или алкил; и R8 представляет собой гидрокси или амино.
Согласно некоторым вариантам осуществления Rj представляет собой фенил или моноциклический
гетероарил. Согласно некоторым дополнительным вариантам осуществления Rj представляет собой фе-
нил или пиридил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из
группы, состоящей из галогена, алкила, алкокси и циано. Согласно дополнительному варианту осущест-
вления Ri представляет собой - где арильное кольцо может быть необязательно замещено одним
или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из циано, галогена, алкила или ал-
"XT
кокси. Согласно другому дополнительному варианту осуществления Rj представляет собой * , где X представляет собой N или CR7, R6 представляет собой циано, галоген, алкил или алкокси, и R7 представляет собой водород, циано, галоген, алкил или алкокси.
Согласно некоторым вариантам осуществления Rj представляет собой бициклический гетероарил. Согласно некоторым вариантам осуществления Rj выбирают из группы, состоящей из
и кольца, указанные для Р1, могут быть необязательно замещены одним или несколькими заместителями, описанными для арила и гетероарила. Согласно дополнительному варианту осуществления заместитель^) выбирают из группы, состоящей из галогена, С1-С4алкила, Q-С^лкокси и циано.
Согласно некоторым вариантам осуществления Р4 представляет собой циано, фторалкил, сульфонамид, сульфонил, сульфинил или сульфоксиминил.
Согласно некоторым вариантам осуществления Р представляет собой -8(=0)2Ра, где Р представляет собой алкил или циклоалкил. Согласно дополнительному варианту осуществления Ра представляет собой С:-С4алкил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами фтора. Подходящие примеры фторзамещенного С1-С4алкила включают в себя без ограничения -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, -CH2CHF2, -CH2CH2F, -CHFCH3 и -CF2CH3. Согласно еще одному дополнительному варианту осуществления Ра представляет собой метил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами фтора.
Согласно некоторым вариантам осуществления Р4 представляет собой -S(=0)(=NRb)Pa, где Ра представляет собой алкил или циклоалкил, и Рь представляет собой водород, циано или алкил. Согласно дополнительному варианту осуществления Ра представляет собой С1 -С4алкил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами фтора. Подходящие примеры фторзамещенного С1-С4алкила включают
в себя без ограничения -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, -CH2CHF2, -CH2CH2F, -CHFCH3 и -CF2CH3.
Согласно некоторым вариантам осуществления Р представляет собой -S(=0)2-N(Pa)2, где каждый Р независимо представляет собой водород, алкил, гетероалкил, циклоалкил или гетероциклоалкил, и по меньшей мере один Ра представляет собой водород. Согласно дополнительному варианту осуществления оба Ра представляют собой водород. Согласно другому дополнительному варианту осуществления один Ра представляет собой водород, а другой Ра представляет собой С1-С4алкил.
Согласно некоторым вариантам осуществления Р4 выбирают из группы, состоящей из -CN, -CF3, -8(=0)СН3, -S(=0)2CH3, -S(=0)2CH2F, -S(=0bCHF2, -S(=0^CF3, -S(=0)2NH2, -S(=0)2NHCH3, -S(=0) (=NH)CH3, -S(=0)(=NH)CH2F, -S(=0)(=NH)CHF2, -S(=0)(=NH)CF3, -S(=0)(=N-CN)CH3, -S(=0)(=N-CN) CH2F, -S(=0)(=N-CN)CHF2 и -S (=0)(=N-CN)CF3.
Согласно некоторым вариантам осуществления Р5 представляет собой водород или алкил. Согласно некоторым другим вариантам осуществления Р5 представляет собой алкил. Согласно дополнительным вариантам осуществления Р5 представляет собой С1-С4алкил.
Согласно некоторым вариантам осуществления Р8 представляет собой гидрокси. Согласно некоторым другим вариантам осуществления Р8 представляет собой амино.
Согласно некоторым вариантам осуществления Р1 представляет собой бициклический гетероарил, и Р4 представляет собой циано, фторалкил, сульфонамид, сульфонил, сульфинил или сульфоксиминил. Согласно дополнительному варианту осуществления Р5 представляет собой водород. Согласно еще одному дополнительному варианту осуществления Р4 выбирают из группы, состоящей из -CN, -CF3, ^(=0)СН3, -S(=0)2CH3, S(=0)2CH2F, -S(=0bCHF2, -S(=0bCF3, -S(=0)2NH2, -S(=0bNHCH3, -S(=0)
(=NH)CH3, -S(=0)(=NH)CH2F, -S(=0)(=NH)CHF2, S(=0)(=NH)CF3, -S(=0)(=N-CN)CH3, -S(=0)(=N-CN)
CH2F, -S(=0)(=N-CN)CHF2 и S(=0)(=N-CN)CF3.
Согласно некоторым вариантам осуществления Р1 представляет собой бициклический гетероарил; Р4 представляет собой циано, фторалкил, сульфонамид, сульфонил, сульфинил или сульфоксиминил; Р
представляет собой гидрокси или амино; и Р5 представляет собой водород. Согласно дополнительному варианту осуществления Р8 представляет собой гидрокси. Согласно еще одним дополнительным вариантам осуществления Р4 выбирают из группы, состоящей из -CN, -CF3, -S(=0)Qi3, -S(=0)2CH3,
S(=0)2CH2F, -S(=0)2CHF2, -S(=0)2CF3, -S(=0)2NH2, -S(=0)2NHCH3, -S(=0)(=NH)CH3, -S(=0)(=NH) CH2F, -S(=0)(=NH)CHF2, -S(=0)(=NH)CF3, -S(=0)(=N-CN) CH3, -S(=0)(=N-CN) CH2F, -S(=0)(=N-CN)CHF2) и -S(=0)(=N-CN)CF3.
Согласно некоторым вариантам осуществления Р1 представляет собой фенил или моноциклический гетероарил, и Р4 представляет собой циано, фторалкил, сульфонамид, сульфонил, сульфинил или суль-фоксиминил. Согласно дополнительному варианту осуществления Р5 представляет собой водород. Согласно еще одним дополнительным вариантам осуществления Р4 выбирают из группы, состоящей из -CN, -CF3, -S(=0)Ol3, -S(=0)2CH3, S(=0)2CH2F, -S(=0^CHF2, -S(=0)2CF3, -S(=0)2NH2, -S(=0)2NHCH3,
-S(=0)(=NH)CH3, -S(=0)(=NH)CH2F, S(=0)(=NH)CHF2, -S(=0)(=NH)CF3, -S(=0)(=N-CN)CH3, -S(=0)(=N-CN)CH2F, -S(=0)(=N-CN)CHF2 и -S(=0)(=N-CN)CF3.
Согласно некоторым вариантам осуществления Р1 представляет собой фенил или моноциклический гетероарил; Р4 представляет собой циано, фторалкил, сульфонамид, сульфонил, сульфинил или сульфоксиминил; Р8 представляет собой гидрокси или амино; и Р5 представляет собой водород. Согласно дополнительному варианту осуществления Р представляет собой гидрокси. Согласно еще одним дополнительным вариантам осуществления Р4 выбирают из группы, состоящей из -CN, -CF3, -S(=0)CH3,
-S(=0)2CH3, -S(=0)2CH2F, -S(=0)2CHF2, -S(=0)2CF3, -S(=0)2NH2, -S(=0)2NHCH3, -S(=0)(=NH)CH3, -S(=0)(=NH)CH2F, -S(=0)(=NH)CHF2, -S(=0)(=NH)CF3, -S(=0)(=N-CN)CH3, -S(=0)(=N-CN)CH2F, -S(=0) (=N-CN)CHF2 и -S(=0)(=N-CN)CF3.
Согласно некоторым вариантам осуществления Р1 представляет собой фенил или моноциклический гетероарил, и Р8 представляет собой гидрокси или амино. Согласно дополнительному варианту осуществления Р5 представляет собой водород. Согласно другому дополнительному варианту осуществления Р5 представляет собой алкил. Согласно еще одному дополнительному варианту осуществления Р5 представляет собой С1-С4алкил.
Согласно некоторым вариантам осуществления Р1 представляет собой бициклический гетероарил, и Р представляет собой гидрокси или амино. Согласно дополнительному варианту осуществления Р5 представляет собой водород. Согласно другому дополнительному варианту осуществления Р5 представляет собой алкил. Согласно еще одному дополнительному варианту осуществления, Р5 представляет собой С1-С4алкил.
Согласно некоторым вариантам осуществления соединение любой из формул Уа-Vd характеризуется энантиомерным избытком по меньшей мере приблизительно 80%, по меньшей мере приблизительно 81%, по меньшей мере приблизительно 82%, по меньшей мере приблизительно 83%, по меньшей мере приблизительно 84%, по меньшей мере приблизительно 85%, по меньшей мере приблизительно 86%, по меньшей мере приблизительно 87%, по меньшей мере приблизительно 88%, по меньшей мере приблизительно 89%, по меньшей мере приблизительно 90%, по меньшей мере приблизительно 91%, по меньшей мере приблизительно 92%, по меньшей мере приблизительно 93%, по меньшей мере приблизительно 94%, по меньшей мере приблизительно 95%, по меньшей мере приблизительно 96%, по меньшей мере приблизительно 97%, по меньшей мере приблизительно 98% или даже более. Согласно некоторым вариантам осуществления соединение любой из формул Va-Vd характеризуется энантиомерным избытком приблизительно 80%, приблизительно 81%, приблизительно 82%, приблизительно 83%, приблизительно 84%, приблизительно 85%, приблизительно 86%, приблизительно 87%, приблизительно 88%, приблизительно 89%, приблизительно 90%, приблизительно 91%, приблизительно 92%, приблизительно 93%, приблизительно 94%, приблизительно 95%, приблизительно 96%, приблизительно 97%, приблизительно 98% или приблизительно 99%.
Согласно другому аспекту настоящее раскрытие относится к соединению или фармацевтически приемлемой соли, выбранной из группы, состоящей из следующих соединений:
Пример №
Структура
F с/Л0
FA,F
о'' "^о
FxYЈ
\Yx
115
pox:
с, o/4o
155
158
Y"^
159
Y^(tm)
160
Y4T
161
162
163
165
ill °y 4°
166
167
185
186
187
188
191
' 4
192
ХГР$Х
196
198
200
206
ХГ^
р 215
221
223
224
225
227
228
229
230
231
232
233
234
ill °^ ч°
235
236
237
240
NV^0H
F d' N-CN
241
245
F O' N-CN
247
251
XT TX a
252
T <л>
254
256
260
266
о'Ъ
267
CN О О
270
032124
273
Y°^:
274
ill
275
276
ill "
277
285
ill
286
289
T "П
290
ill
292
ft <П
302
303
304
305
CN 0"NH
306
CN d'NH
309
310
у Ti>
314
315
316
317
336
338
342
Способ применения.
Химические структурные единицы, описанные в настоящем документе, применимы для лечения или для приготовления лекарственного средства для лечения опосредованных HIF-2cc заболеваний, включая без ограничения злокачественные опухоли. Роль HIF-2cc в онкогенезе и прогрессии опухоли была подтверждена во многих случаях злокачественных опухолей у людей. Одна из наиболее сильных связей между HIF-2cc активностью и заболеванием представлена при почечно-клеточной карциноме (RCC), включая светлоклеточную почечно-клеточную карциному (ccRCC) (сообщено в Shen and Kaelin, Seminars in Cancer Biology 23: 18-25, 2013). Более чем 80% ccRCC имеют дефективный VHL как посредством делеции, мутации, так и посредством посттрансляционной модификации. Дефективный VHL при ccRCC приводит к конститутивно активным HIF-cc белкам вне зависимости от уровня кислорода. Серии исследований с использованием подходов приобретения функции и потери функции на ксенотрансплан-татных моделях мышей ясно продемонстрировали, что HIF-2 VHL заболевание представляет собой аутосомный доминантный синдром, который предрасполагает пациентов не только к злокачественной опухоли почки (-70% пожизненный риск), но также к геман-гиобластомам, феохромацитоме и нейроэндокринным опухолям поджелудочной железы. VHL заболевание приводит к опухолям с конститутивно активными HIF- < белками, причем большинство из них зависит от HIF-2a активности (Maker, et al. Eur. J. Hum. Genet. 19: 617-623, 2011). HIF-2a был ассоциирован со злокачественными опухолями сетчатки, надпочечников и поджелудочной железы, посредством как VHL заболевания, так и активации мутаций. Недавно HIF-2a мутации приобретения функции были определены при эритроцитозе и параганглиоме с полицитемией (Zhuang, et al. NEJM 367: 922-930, 2012; Percy, et al. NEJM 358: 162-168, 2008; и Percy, et al. Am. J. Hematol. 87: 439-442, 2012). В частности, было показано, что ряд известных генных продуктов мишеней HIF-2 < (например, VEGF, PDGF и циклин Dl) играет определяющие роли в злокачественных опухолях, полученных из почек, печени, толстого кишечника, легких и головного мозга. Фактически, лекарственные средства, направленные против одного из ключевых генных продуктов, регулируемых HIF-2 < , VEGF, были одобрены для лечения указанных злокачественных опухолей.
В связи с низкой васкуляризацией внутриопухолевая среда быстро растущих опухолей закономерно находится в состоянии гипоксии, состоянии, которое активирует HIF- < , что поддерживает выживание опухолевых клеток и пролиферацию. Исследования продемонстрировали корреляцию между оверэкс-прессией HIF-2 < и плохим прогнозом при множественных злокачественных опухолях, включая астроци-тому, злокачественную опухоль молочной железы, злокачественную опухоль шейки матки, колоректаль-ную злокачественную опухоль, глиобластому, глиому, злокачественную опухоль головы и шеи, гепато
целлюлярную злокачественную опухоль, немелкоклетоный рак легких, меланому, нейробластому, злокачественную опухоль яичников и предстательной железы, таким образом обеспечивая подтверждение для HIF-2 < в качестве терапевтической мишени при указанных заболеваниях (сообщено в Keith, et al. Nature Rev. Cancer 12: 9-22, 2012). Также эпигенетическая инактивация VHL экспрессии и, следовательно, конститутивная активация HIF- < белков была обнаружена при многих злокачественных опухолях, включая RCC, множественную миелому, ретинобластому, NSCLC, эндокринные опухоли поджелудочной железы, плоскоклеточную карциному, острый миелоидный лейкоз, миелодиспластический синдром и плоскоклеточную карциному пищевода (сообщено в Nguyen, et al. Arch. Pharm. Res 36: 252-263, 2013).
Более конкретно, было продемонстрировано, что HTF-2oc играет важную роль при АРС-мутантном колоректальной злокачественной опухоли посредством контроля генов, вовлеченных в пролиферацию, использование железа и воспаление (Xue, et al. Cancer Res 72: 2285-2293, 2072; и Xue and Shah, Carcinogenesis 32: 163-169, 2013). При гепатоцеллюлярной карциноме (НСС) нокдаун HIF-2a в доклинических моделях снижал экспрессию генов VEGF и циклина D1 как in vitro, так и in vivo, приводя к ингибирова-нию клеточной пролиферации и роста опухоли (Не, et al. Cancer Sci. 103: 528-534, 2012). Кроме того, 50% NSCLC пациентов имеют оверэкспрессию HIF-2 < белка, которая тесно коррелирует с VEGF экспрессией и, что более важно, с низкой общей выживаемостью. HIF-1 < также оверэкспрессируется у многих пациентов с злокачественной опухолью легких. Однако в противоположность HIF-2 < , экспрессия HIF-1 < не коррелирует со сниженной общей выживаемостью (Giatromanolaki, et al. Br. J. Cancer 85: 881-890, 200J). У мышей смоделированных сразу с недеградируемым HIF-2a и мутантными KRAS опухолями, наблюдалась увеличенная опухолевая масса и сниженная выживаемость по сравнению с мышами, смоделированными только с мутантной KRAS экспрессией (Kim, et al. J. Clin. Invest. 119: 2160-2170, 2009). Это исследование демонстрирует, что HIF-2 < способствует опухолевому росту и прогрессии при злокачественной опухоли легких и предполагает взаимосвязь с клиническим прогнозом при NSCLC. Кроме того, HIF-2a активность была ассоциирована с прогрессией хронической обструктивной болезни легких (COPD) и злокачественной опухоли легких в моделях на мышах (Karoor, et al. Cancer Prev. Res. 5: 1061-1071, 2012). Однако генетическая делеция HIF-2 < в модели на мышах мутантных по KRAS увеличивала рост опухоли посредством редукции Scgb3a1 гена опухолевого супрессора (Mazumdar, et al. PNAS 107: 14182-14187, 2010). В целом, эти исследования связывают HIF-2 < с прогрессией злокачественной опухоли легких, но предполагают, что сохранение базального уровня HIF-2 < может быть благоприятным. Также было продемонстрировано, что HIF-2 < активность является важной при злокачественных опухолях центральной нервной системы (Holmquist-Mengelbier, et al. Cancer Cell. 10: 413-423, 2006 и Li, et al. Cancer Cell. 15: 501-513, 2009). В доклинических животных моделях нейробластомы нокдаун HIF-2 < снижал опухолевый рост. Кроме того, высокие белковые уровни HIF-2 < были скоррелированы с тяжелым заболеванием, плохим прогнозом и высокими уровнями VEGF. Аналогично, низкая выживаемость при глиоме коррелировала с HIF-2 < экспрессией. И ингибирование HIF-2 < в стволовых клетках глиомы снижало клеточную пролиферацию и опухолевую выживаемость in vitro и инициацию in vivo. Что интересно, тогда как HIF-1 < экспрессируется как в нейрональных клетках-предшественницах, так и в стволовых клетках опухоли головного мозга, HIF-2 < экспрессируется только в последних. Кроме того, выживаемость при глиоме коррелирует с HIF-2 < , но не с уровнями HIF-1 < .
Приблизительно 50% пациентов со злокачественными опухолями получают лучевую терапию как отдельно, так и в сочетании в другими лекарственными средствами. Опухолевая гипоксия долгое время была ассоциирована с резистентностью к лучевой терапии. Поэтому ингибирование HIF-2 < может улучшить ответ на облучение раковых/опухолевых клеток. Bhatt и его коллеги продемонстрировали, что снижение уровней HIF-2 < ведет к увеличенной чувствительности к ионизирующему облучению в клеточных линиях почечно-клеточной карциномы (Bhatt, et al. BJU Int. 102: 358-363, 2008). Кроме того, Ber-tout и его коллеги продемонстрировали, что ингибирование HIF-2 < усиливает эффективность облучения посредством увеличенного р53-зависимого апоптоза (Bertout, et al. PNAS 106: 14391-14396, 2009).
Множество групп сообщало о попытках обнаружить ингибиторы HIF-и активности. Эти попытки включают в себя необратимые ингибиторы, малые молекулы, циклические пептиды и природные вещества (Cardoso, et al. Protein Sci. 21: 1885-1896, 2012, Miranda, et al. 2013, Mooring, et al. J. Am. Chem. Soc. 135: 10418-10425, 2011, Tan, et al. Cancer Res. 65: 605-612, 2005, и WO 2013011033 и WO 2013057101). Также были описаны некоторые косвенные неспецифические подходы к блокированию активности HIF-OL белков (Zimmer, et al. Mole Cell. 32: 838-848, 2008 и Carew, et al. PLoS ONE 7: e31120, 2012). Известные молекулярные механизмы таких подходов включают в себя сниженные уровни мРНК HIF-1 < , сниженный белковый синтез HIF-1 < , увеличенную деградация HIF-1 < , сниженную гетеродимеризацию HIF субъединиц, сниженное связывание HIF с ДНК и сниженную транскрипционную активность HIF. Например, было сообщено, что акрифлавин, антибактериальное средство, связывается непосредственно с PAS-B доменом HIF-1"c и HIF-2"c и блокирует их взаимодействие с HIF-1P, блокируя, таким образом, HIF-зависимую генную транскрипцию и ведя к замедлению роста опухоли и васкуляризации (Lee, et al. PNAS 106: 17910-17915, 2009). Кроме того, было сообщено, что белковый синтез HIF-1"c блокируется
различными молекулами, включая рапамицин, темсиролимус, эверолимус, сердечные гликозиды, средства, нацеленные на микротрубочки (таксотер) и ингибиторы топоизомеразы (топотекан). Лекарства, которые индуцируют деградацию HIF-1oc, включают в себя ингибиторы HSP90, например 17-аллиламино-17-деметоксигелданамицин, и антиоксиданты, такие как аскорбат. Антрациклины, такие как доксорубицин и даунорубицин, связываются с ДНК и блокируют связывание HIF-1 < и HIF-2 < в культивируемых клетках и также блокируют HIF-1 < -зависимую экспрессию ангиогенных факторов роста, приводя к замедленному росту опухоли (Semenza, Trends Pharmacol. Sci. 33: 207-214. 2012). Однако попытки определить селективные молекулы, которые непосредственно препятствуют функции HIF-2 < , принесли мало успеха, что подтверждено текущей нехваткой клинических (или доклинических) программ, имеющих целью этот транскрипционный фактор.
Недавняя работа профессора Кевина Гарднера и профессора Ричарда Бруика в юго-западном Медицинском центре Техасского университета обнаружила уникальную область связывания лиганда на выбранном домене HIF-2 < , которая необходима для транскрипционной активности HIF-2 < . Структурные данные с высоким разрешением, полученные в отношении одного из выделенных HIF-2 < PAS доменов как отдельно, так и в комплексах, выявили большую внутреннюю гидратированную полость (280 А3) -крайне необычную для белка такого размера (Scheuermann et al. PNAS 106: 450-455, 2009 и Key et al. J. Am. Chem. Soc, 131: 17647-17654, 2009). Кроме того, были определены низкомолекулярные вещества, связующие HIF-2 < PAS В домен (Rogers, et al. J. Med. Chem. 56: 1739-1747, 2013). Связывание этих ли-гандов ведет к ингибированию HIF-2 < транскипционной активности в клетках (Scheuermann, et al. Nat
Chem Biol. 9: 271-276, 2013).
Согласно одному аспекту соединения или их фармацевтические композиции, описанные в настоящем документе, применимы в качестве ингибиторов HIF-2 < . Поэтому, не желая быть ограниченными какой-либо конкретной теорией, соединения или их фармацевтические композиции, описанные в настоящем документе, особенно применимы для лечения или уменьшения тяжести заболевания, состояния или нарушения, при котором активация HIF-2 < и/или одного или нескольких последующих процессов, ассоциированных с активацией, или чрезмерная активация HIF-2 < вовлечена в заболевание, состояние или нарушение.
Соответственно, настоящее изобретение относится к способу лечения или уменьшения тяжести заболевания, состояния или нарушения, при котором активация или чрезмерная активация HIF-2 < вовлечена в болезненное состояние.
Согласно другому аспекту настоящее раскрытие относится к способу лечения почечно-клеточной карциномы у субъекта с использованием соединения, описанного в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемой соли. RCC представляет собой одну из наиболее часто встречающихся форм злокачественной опухоли почки, возникающей в проксимальном извитом канальце. RCC также известен как гипернефрома. Первоначальное лечение, как правило, представляет собой радикальную или частичную нефроэктомию и остается поддержание радикального лечения. Если опухоль ограничивается почечной паренхимой, то 5-летний коэффициент выживания составляет 60-70%, но он значительно снижается при распространении метастазов. RCC в целом резистентен к лучевой терапии и химиотерапии, хотя в некоторых случаях есть отклик на иммунотерапию. Направленные противораковые лекарственные средства, такие как сунитиниб, темсиролимус, бевацизумаб, акситиниб, пазопаниб, интерферон- < и сорафе-ниб улучшили перспективу RCC (выживаемость без прогрессирования), хотя они пока не продемонстрировали улучшенный коэффициент выживания. Подтипы RCC включают в себя без ограничения светлок-леточную почечно-клеточную карциному, папиллярную почечно-клеточную карциному и хромофобную почечно-клеточную карциному.
Фармацевтические композиции и лекарственные формы.
Соединение или его фармацевтически приемлемая соль может быть составлена в виде фармацевтической композиции перед введением субъекту. Фармацевтическая композиция может содержать дополнительные добавки, такие как фармацевтически приемлемые наполнители, носители и основы. Подходящие фармацевтически приемлемые наполнители, носители и основы включают в себя без ограничения эмульгаторы и модификаторы доставки лекарственного средства, например этиленгликоль, фосфат кальция, стеарат магния, тальк, моносахариды, дисахариды, крахмал, желатин, целлюлоза, метилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза натрия, декстроза, гидроксипропил-Р-циклодекстрин, поливинилпирролидон, низкоплавкие воски, ион-обменные смолы и т. п., а также сочетания любых двух или нескольких из них.
Фармацевтическая композиция, содержащая соединение или его фармацевтически приемлемую соль, может быть введена энтерально, перорально, парентерально, сублингвально, ректально или местно в стандартной лекарственной форме, содержащей фармацевтически приемлемые наполнители, носители или основы. В целом, стандартная лекарственная форма представляет собой дозу, достаточную для соединения или его фармацевтически приемлемой соли для достижения желаемого терапевтического эффекта. Подходящие пути введения включают в себя пероральный, подкожный, интраартериальный, внутримышечный, интраперитонеальный, интраназальный, интраокулярный, субдуральный, вагиналь
ный, желудочно-кишечный и т. п. Соединение или его соль может быть введено в виде пролекарств, причем пролекарства подвергаются преобразованию в организме субъекта подлежащего лечению с образованием терапевтически активного ингредиента.
Фармацевтическая композиция, содержащая соединение или фармацевтически приемлемую соль, описанные в настоящем документе, может быть в виде любой формы, подходящей для предполагаемой цели введения, включая, например, твердую или жидкую лекарственную форму. Жидкая лекарственная форма может включать в себя раствор, суспензию, мягкий гель, сироп, эликсир или эмульсию. Жидкие носители, как правило, используются для приготовления растворов, суспензий и эмульсий. Жидкие носители, предусмотренные для применения на практике согласно настоящему изобретению, включают в себя, например, воду, солевой раствор, этиленгликоль, пропиленгликоль, фармацевтически приемлемые органические растворители, фармацевтически приемлемые масла или жиры, и т.п., а также смеси двух или нескольких из них. Жидкий носитель может содержать другие подходящие фармацевтически приемлемые добавки, такие как солюбилизаторы, эмульгаторы, питательные вещества, буферы, консерванты, средства, способствующие суспендированию, загустители, регуляторы вязкости, стабилизаторы и т.п. Подходящие органические растворители включают в себя, например, одноатомные спирты, такие как этанол, и многоатомные спирты, такие как гликоли. Подходящие масла включают в себя, например, соевое масло, кокосовое масло, оливковое масло, сафлоровое масло, хлопковое масло, подсолнечное масло и т. п. Для парентерального введения, носитель также может представлять собой жирный сложный эфир, такой как изопропилмиристат и т. п. Композиции согласно настоящему изобретению также могут быть представлены в форме наночастиц, микрочастиц, микрокапсул, липосомальных инкапсулятов и т.п., а также сочетаний любых двух или нескольких из них. Твердые лекарственные формы для перорального введения могут включать в себя капсулу, таблетку, пилюлю, порошок и гранулу. В таких твердых лекарственных формах активное соединение может быть смешано по меньшей мере с одним инертным разбавителем, таким как сахароза, лактоза или крахмал. Такие лекарственные формы также могут содержать дополнительные вещества, отличные от инертных разбавителей, например, смазки, такие как стеарат магния. В случае капсул, таблеток и пилюль лекарственная форма также может содержать буферные средства. Таблетки и пилюли могут быть приготовлены дополнительно с кишечнорастворимым покрытием.
В случаях твердой лекарственной формы примеры суточных дозировок соединений, описанных в настоящем документе, которые могут быть использованы, представляют собой эффективное количество в пределах диапазона доз приблизительно от 0,001 мг приблизительно до 2 мг на 1 кг массы тела, приблизительно от 0,001 мг приблизительно до 5 мг на 1 кг массы тела, приблизительно от 0,001 мг приблизительно до 10 мг на 1 кг массы тела, приблизительно от 0,001 мг приблизительно до 20 мг на 1 кг массы тела, приблизительно от 0,001 мг приблизительно до 50 мг на 1 кг массы тела, приблизительно от 0,001 мг приблизительно до 100 мг на 1 кг массы тела, приблизительно от 0,001 мг приблизительно до 200 мг на 1 кг массы тела или приблизительно от 0,001 мг приблизительно до 300 мг на 1 кг массы тела. При пероральном введении или введении посредством ингаляции примеры суточных дозировок представляют собой эффективное количество в пределах диапазона доз приблизительно от 0,1 мг приблизительно до 10 мг, или приблизительно от 0,1 мг приблизительно до 20 мг, или приблизительно от 0,1 мг приблизительно до 30 мг, или приблизительно от 0,1 мг приблизительно до 40 мг, или приблизительно от 0,1 мг приблизительно до 50 мг, или приблизительно от 0,1 мг приблизительно до 60 мг, или приблизительно от 0,1 мг приблизительно до 70 мг, или приблизительно от 0,1 мг приблизительно до 80 мг, или приблизительно от 0,1 мг приблизительно до 90 мг, или приблизительно от 0,1 мг приблизительно до 100 мг, или приблизительно от 0,1 мг приблизительно до 200 мг, или приблизительно от 0,1 мг приблизительно до 300 мг, или приблизительно от 0,1 мг приблизительно до 400 мг, или приблизительно от 0,1 мг приблизительно до 500 мг, или приблизительно от 0,1 мг приблизительно до 600 мг, или приблизительно от 0,1 мг приблизительно до 700 мг, или приблизительно от 0,1 мг приблизительно до 800 мг, или приблизительно от 0,1 мг приблизительно до 900 мг, или приблизительно от 0,1 мг приблизительно до 1 г, или приблизительно от 20 мг до 300 мг, или приблизительно от 20 мг до 500 мг, или приблизительно от 20 мг до 700 мг, или приблизительно от 20 мг до 1000 мг, или приблизительно от 50 мг до 1500 мг, или приблизительно от 50 мг до 2000 мг. Предпочтительные фиксированные суточные дозы содержат приблизительно 1 мг, приблизительно 2 мг, приблизительно 3 мг, приблизительно 4 мг, приблизительно 5 мг, приблизительно 6 мг, приблизительно 7 мг, приблизительно 8 мг, приблизительно 9 мг, приблизительно 10 мг, приблизительно 12 мг, приблизительно 15 мг, приблизительно 18 мг, приблизительно 20 мг, приблизительно 30 мг, приблизительно 40 мг, приблизительно 50 мг, приблизительно 60 мг, приблизительно 70 мг, приблизительно 80 мг, приблизительно 90 мг, приблизительно 100 мг, приблизительно 150 мг, приблизительно 200 мг, приблизительно 250 мг, приблизительно 300 мг, приблизительно 400 мг, приблизительно 500 мг, приблизительно 600 мг, приблизительно 700 мг, приблизительно 800 мг, приблизительно 900 мг, приблизительно 1000 мг, приблизительно 1200 мг, приблизительно 1500 мг или приблизительно 2000 мг независимо от массы тела. Однако следует понимать, что педиатрические пациенты могут нуждаться в меньших дозировках, и в зависимости от тяжести заболевания и состояния пациента дозировки могут варьировать. Указанное соединение будет предпочтительно введено однократно в сутки, но может
быть введено два, три или четыре раза в сутки, или через сутки, или один или два раза в неделю.
Будучи составленными в виде жидкости, концентрация соединений, описанных в настоящем документе, может составлять приблизительно от 0,01 мг/мл приблизительно до 0,1 мг/мл или приблизительно от 0,1 мг/мл приблизительно до 1 мг/мл, но также может составлять приблизительно от 1 мг/мл приблизительно до 10 мг/мл или приблизительно от 10 мг/мл приблизительно до 100 мг/мл. Жидкая лекарственная форма может представлять собой раствор или суспензию. Будучи составленными в виде твердой лекарственной формы, например в виде таблетки или в виде порошка для ингаляции, концентрация, выражаемая как вес соединения, деленный на общий вес, будет, как правило, составлять приблизительно от 0,01% приблизительно до 0,1%, приблизительно от 0,1% приблизительно до 1%, приблизительно от 1% приблизительно до 10%, приблизительно от 10% приблизительно до 20%, приблизительно от 20% приблизительно до 40%, приблизительно от 40% приблизительно до 60%, приблизительно от 60% приблизительно до 80% или приблизительно от 80% приблизительно до 100%.
Соединения согласно настоящему изобретению также могут быть введены в форме липосом. Как известно в данной области техники, липосомы обычно получают из фосфолипидов или других липидных веществ. Липосомы формируются моно- или мультиламеллярными гидратированными жидкими кристаллами, которые диспергируют в водной среде. Может быть использован любой нетоксичный, физиологически приемлемый и метаболизируемый липид, способный формировать липосомы. Композиции согласно настоящему изобретению в липосомальной форме могут содержать в дополнение к соединению согласно настоящему изобретению стабилизаторы, консерванты, наполнители и т.п. Предпочтительные липиды представляют собой фосфолипиды и фосфатидилхолины (лецитины), как натуральные, так и синтетические. Способы формирования липосом известны в данной области техники. См., например, Prescott, Ed., "Methods in Cell Biology", volume XIV, ISBN: 978-0-12-564114-2, Academic Press, New York, N.W., p. 33 (1976) и Medina, Zhu, and Kairemo, "Targeted liposomal drug delivery in cancer", Current Pharm. Des. 10: 2981-2989, 2004. Для дополнительной информации касательно составления лекарства и введения см. Remington: "The Science and Practice of Pharmacy", Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, ISBN-10: 0781746736, 21st Edition (2005).
Способ получения.
Раскрытые в настоящем документе соединения могут быть получены путями, описанными ниже. Используемые в настоящем документе вещества либо являются коммерчески доступными, либо получены способами синтеза, как правило, известными в данной области техники. Указанные схемы не ограничиваются указанными соединениями или какими-либо конкретными заместителями, которые используют в иллюстративных целях. Несмотря на то, что различные стадии описаны и представлены на схемах 1-12, в некоторых случаях стадии могут быть выполнены в порядке, отличном от представленного. Различные модификации указанных схем реакций синтеза могут быть сделаны или предложены специалисту в данной области техники со ссылкой на раскрытие, содержащееся в настоящей заявке. Нумерация или группы R в каждой схеме необязательно соответствуют таковым, представленным в формуле изобретения или других схемах или таблицах.
Схема 1
Согласно некоторым вариантам осуществления соединения формулы 1-9 получали согласно стадиям, представленным на схеме 1. Синтез начинают с фенола 1-1. Путем осуществления взаимодействия соединения 1-1 с хлоридом 1-2 (где R1 и R2 независимо представляют собой алкил) получают промежуточный продукт 1-3. Реакция может проводиться в подходящем органическом растворителе в присутствии основания. Подходящие для реакции основания включают в себя, без ограничения, органические основания, например триэтиламин, ^^диизопропилэтиламин, 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан, и неорганические основания, например гидроксид натрия, карбонат цезия, бикарбонат цезия, карбонат натрия и карбонат калия. Соединение 1-3 затем подвергают реакции перегруппировки с получением соединения
1-4. Для проведения реакции перегруппировки может быть необходима повышенная температура. Температура может быть в диапазоне 100-300°С. Согласно некоторым вариантам осуществления температура находится в диапазоне 180-240°С. Гидролизом соединения 1-4 получают тиофенол 1-5, который алки-лируют с получением соединения 1-6. Могут быть введены различные алкильные группы. Согласно некоторым вариантам осуществления R3 представляет собой С1-С4алкил. Согласно дополнительному варианту осуществления R3 представляет собой С1-С4 фторалкил. Окисление соединения 1-6 может быть выполнено различными способами, известными в данной области техники, включая, без ограничения, катализируемое RuCl3 окисление в присутствии NaIO4, окисление метахлорпербензойной кислотой (mCPBA) и окисление Oxone(r). Кетон в соединении 1-7 затем восстанавливают с получением спирта 1-8, который затем подвергают реакции нуклеофильного замещения в ароматическом ядре (SNAr) подходящим субстратом R4OH (где R4 представляет собой арил или гетероарил) с получением соединений формулы 1-9. Температура для проведения реакции SNAr может зависеть от реакционной способности и R4OH, и/или соединения 1-8. Реакция может быть проведена в диапазоне температур от комнатной температуры до 200°С. Согласно некоторым вариантам осуществления диапазон температур составляет от комнатной температуры до 60°С. Согласно некоторым другим вариантам осуществления диапазон температур составляет от 60 до 100°С. Согласно некоторым другим вариантам осуществления диапазон температур составляет от 100 до 200°С.
Схема 2
О-' о О
-°т5сн
о'о
Согласно некоторым другим вариантам осуществления соединения формулы 1-9 получают асимметрически с получением соединений формулы 2-2 (схема 2). Например, прямое асимметрическое восстановление кетона 1-7 (стадия А) может быть выполнено химически или ферментативным путем. Новейший обзор ферментативного восстановления кетонов см. у Moore, et al. Асе. Chem. Res. 40: 1412-1419, 2007. Примеры химического асимметрического восстановления кетона включают в себя, без ограничения, восстановление Кори-Бакши-Шибата (CBS), асимметрическое гидрирование и асимметрическое гидрирование с переносом водорода. Согласно некоторым вариантам осуществления асимметрическое гидрирование с переносом водорода катализируют рутением. Примеры способов и катализаторов для катализируемого рутением асимметрического гидрирования с переносом водорода см. патенты США №№ 6184381 и 6887820. Типичные катализаторы для асимметрического гидрирования с переносом водорода включают в себя, без ограничения, следующие (показано в ЯД-конфигурации):
RUCY(tm) Ts-DENEB
Асимметрическое гидрирование с переносом водорода может быть проведено при комнатной температуре или при температуре ниже комнатной. Согласно некоторым вариантам осуществления асимметрическое гидрирование с переносом водорода проводят приблизительно при 4°С. Спиртовой продукт может характеризоваться энантиомерным избытком по меньшей мере 90%, по меньшей мере 91%, по меньшей мере 92%, по меньшей мере 93%, по меньшей мере 94%, по меньшей мере 95%, по меньшей мере 96%, по меньшей мере 97% или даже более. Специалисту в данной области техники будет хорошо понятно, что изменение конфигурации катализатора приведет к продукту с противоположной конфигу
рацией. Хиральный спирт 2-1 может быть соединен с подходящим субстратом, например с фенолом, с получением соединений формулы 2-2 без существенной потери энантиомерного избытка. Потеря энан-тиомерного избытка (э. и.) на стадии сочетания для соединения 2-2 может составлять менее чем приблизительно 1%, менее чем приблизительно 2%, менее чем приблизительно 3%, менее чем приблизительно 4%, менее чем приблизительно 5%, менее чем приблизительно 6% или менее чем приблизительно 8%.
Схема 3
¦*"э Формула 3-6
Согласно некоторым вариантам осуществления соединения формулы 3-6 получают согласно схеме 3. Кетон в соединении 1-7 защищают как кеталь с получением соединения 3-1, где каждый R и R5 независимо представляет собой алкильную группу. Кроме того, R4 и R5 могут быть необязательно соединены с формированием циклического кеталя. Типичные структуры кеталя 3-1 включают в себя, без ограничения, следующие:
Кеталь 3-1 и подходящий субстрат R1OH (где Р1 представляет собой арил или гетероарил) могут повергаться реакции нуклеофильного замещения в ароматическом ядре (SNAr) с получением биарильно-го эфира 3-2. Подобно реакции SNAr, описанной на стадии G схемы 1, температура реакции может зависеть от реакционной способности кеталя 3-1 и/или R1OH. После снятия защитных групп с кеталя в соединении 3-2 полученный в результате кетон 3-3 конденсируют с амином с образованием имина 3-4, где R представляет собой алкил. Иминовая функциональная группа в соединении 3-4 может существовать как смесь Е-, Z-изомеров. Фторирование соединения 3-4 может быть выполнено при помощи фторирующего реагента, например дитетрафторбората 1-(хлорметил)-4-фтор-1, 4-диазониабицикло[2.2.2]октана, с получением дифторкетона 3-5 после кислого гидролиза. В конечном итоге восстановлением кетона в соединении 3-5 гидридным донором получают соединения формулы 3-6.
Схема 4
По аналогии, соединения формулы 4-1 могут быть получены асимметрическим способом путем асимметрического восстановления, как представлено на схеме 2. Согласно некоторым вариантам осуществления путем асимметрического восстановления соединения формулы 4-1 получают с энантиомерным избытком по меньшей мере приблизительно 80%, по меньшей мере приблизительно 81%, по меньшей мере приблизительно 82%, по меньшей мере приблизительно 83%, по меньшей мере приблизительно 84%, по меньшей мере приблизительно 85%, по меньшей мере приблизительно 86%, по меньшей мере приблизительно 87%, по меньшей мере приблизительно 88%, по меньшей мере приблизительно 89%, по
меньшей мере приблизительно 90%, по меньшей мере приблизительно 91%, по меньшей мере приблизительно 92%, по меньшей мере приблизительно 93%, по меньшей мере приблизительно 94%, по меньшей мере приблизительно 95%, по меньшей мере приблизительно 96%, по меньшей мере приблизительно 97%, по меньшей мере приблизительно 98% или даже более. Энантиомерный избыток соединений формул 2-2 и 4-1 может быть определен методом хиральной HPLC или путем анализа сложного эфира Мо-шера. Для определения э.и. со сложным эфиром Мошера см. Hoye, et al. Natural Protocol, 2: 2451, 2007.
Схема 5
Стадия E SA/^0TBS СТаДНЯР ".
5-6 s-7
В качестве альтернативы соединения формулы 4-1 получают согласно схеме 5. Кетон в соединении 5-1 фторируют с получением монофторкетона 5-2, который затем преобразуют до силиленольного эфира, например TBS-енольного эфира 5-3. Также могут быть использованы другие силилзащитные группы, например триизопропилсилил или дифенил-трет-бутилсилил. Полученный енольный эфир затем фторируют с получением дифторкетона 5-4, который подвергают асимметрическому восстановлению, такому как описанное в настоящем документе асимметрическое гидрирование с переносом водорода, с получением хирального спирта 5-5. Защитой гидроксифрагмента с последующей реакцией SNAr с последующим снятием защитных групп получают соединения формулы 4-1.
Схема 6
-.ОН, ^c-R, rVF
^So^ ^Чо^э 4^SOaR3
3-1 6-1 3-2 Формула 3-6
В качестве альтернативы соединения формулы 3-6 получают согласно схеме 6. Обработкой фтора-рила 3-1 источником гидроксида получают фенол 6-1. Подходящие источники гидроксида включают в себя, без ограничения, гидроксид натрия и гидроксид калия. Подходящие растворители для реакции включают в себя без ограничения DMSO, DMA, DMF или EtOH. Фенол 6-1 может реагировать с ариль-ным или гетероарильным галогенидом в реакции SNAr с получением биарильного эфира 3-2, который может быть преобразован до соединения формулы 3-6, как описано на схеме 3.
Схема 7
¦ж:
F F
R' YY
о'Ъ
7-1
Соединения формулы 7-3 и 7-4 могут быть получены согласно схеме 7. Например, путем конденсирования NH2P3 с дифторкетоном 7-1, где Р1 представляет собой арил или гетероарил, и Р2 представляет собой арил, гетероарил, алкил, гетероалкил, гетероцикл или циклоалкил, получают промежуточный продукт 7-2. Согласно некоторым вариантам осуществления Р3 представляет собой хиральный вспомогательный элемент. Приводимые в качестве примера хиральные вспомогательные элементы включают в себя без ограничения следующее:
и их энантиомеры. Путем восстановления гидридом промежуточного соединения 7-2 получают соединение 7-3. На этой стадии хиральный вспомогательный элемент может быть удален в соответствующих условиях, например, путем гидрирования или обработки кислотой, с получением хирального вторичного
амина 7-4. Согласно некоторым другим вариантам осуществления, если целевыми являются соединения формулы 7-3, где Р3 не представляет собой водород, то асимметрическое гидрирование или асимметрическое гидрирование с переносом водорода применяют к промежуточному соединению 7-2 с получением соединений формулы 7-3. Для обзора асимметрического гидрирования и асимметрического гидрирования с переносом водорода, см. Iwao Ojima ed. Catalytic Asymmetric Synthesis, Wiley-VCH, Inc., 2000, ISBN
0-471-29805-0.
Схема 8
Стадия A ft
Стадия В
r <
8-2
3-3 3-1
Согласно некоторым вариантам осуществления соединения формулы 8-2 получают согласно схеме 8. Например, кетоны формулы 3-3 монофторируют с получением монофторкетонов формулы 8-1. Монофторирование может быть выполнено при помощи различных фторирующих реагентов, например N-фторортобензолдисульфонамида, ацетилгипофторита, Accufluor(r), Selectluor(r), Selectfluor(r) II или N-фторбензолсульфонамида, в присутствии или при отсутствии основания. Соединения формулы 8-1 восстанавливают с получением соединений формулы 8-2. В некоторых случаях восстановление является высокодиастереоселективным с получением соединений формулы 8-2 с диастереоселективностью более чем 80, более чем 82, более чем 84, более чем 86, более чем 88, более чем 90, более чем 92, более чем 94, более чем 96 или даже более чем 96%. В некоторых случаях восстановление является высокоэнантиосе-лективным с получением соединений формулы 8-2 с энантиоселективностью более чем 80, более чем 82, более чем 84, более чем 86, более чем 88, более чем 90, более чем 92, более чем 94, более чем 96 или даже более чем 96%. Условия восстановления для получения высокой энантиоселективности включают в себя, без ограничения, асимметрическое гидрирование с переносом водорода и ферментативное восстановление, описанные в настоящем документе.
Схема 9 F
Согласно некоторым вариантам осуществления соединения формулы 9-6 получают согласно схеме 9, где P4 представляет собой водород, алкил или фтор. Гидроксигруппа в соединениях формулы 9-1 может быть защищена, например, ацилом или метоксиметиловым эфиром (MOM) с получением соединений формулы 9-2. Бензиловое бромирование на стадии В может проводиться с источником бромида, например N-бромсукцинимидом, в присутствии радикального инициатора, например 2,2'-азобис(2-метилпропионитрила) (ABN) или бензоилпероксида. Бромид в соединениях формулы 9-3 может быть заменен гидроксигруппой в растворителе, содержащем воду, в присутствии соли серебра, например Ag2CO3, или AgClO4, или AgBF4. В конечном итоге, путем фторирования гидроксигруппы соединения формулы 9-4 с последующим снятием защитных групп получают соединения формулы 9-6. В некоторых случаях для преобразования соединений формулы 9-2 в соединения формулы 9-4 может быть прямое окисление бензила использовано, обходя, тем самым, стадию бромирования промежуточного продукта.
Согласно некоторым вариантам осуществления соединения формулы 10-7 получают согласно схеме 10. Например, соединения формулы 10-3 могут быть получены из соединений формулы 3-2 в последовательности, представленной на схеме 9. Дальнейшие манипуляции с функциональной группой приводят к соединениям формулы 10-7.
Схема 11
В качестве альтернативы с соединений формулы 10-3 были сняты защитные группы с получением дикетона 11-1, который фторируют с получением дифтордикетона 11-2. Асимметрическим восстановлением соединения 11-2 получают диол 11-2. Согласно некоторым вариантам осуществления одну из гид-роксигрупп селективно фторируют с получением соединений формулы 10-7.
Схема 12
В качестве альтернативы соединения формулы 10-7 получают согласно схеме 12. Например, ди-фторкетон 12-2 восстанавливают с получением гидроксикетона 12-3.
Восстановление может быть энантиоселективным в условиях гидрирования с переносом водорода с Pu-катализатором, описанным в настоящем документе. Один из фторарилов может быть селективно заменен алкилтиолом с получением соединений формулы 12-4. Окислением фторированием с последующим нуклеофильным замещением в ароматическом ядре получают соединения формулы 10-7.
Схема 13
i> -0 Стадия A ^0-vX> 0 Стадии В ^Х> "0 СиМЫ 3' 4 J
13-1 13-2 %3 13-з N-R3 n.r3R
Согласно некоторым вариантам осуществления соединения формулы 13-4 получают согласно схеме 13. Арилсульфиды 13-1 обрабатывают H2N-P3 и окислителем, например диацетоксийодбензолом или дипивалоилоксийодбензолом, в подходящем растворителе, таком как ацетонитрил, с получением арил-сульфинимидов 13-2. Согласно некоторым вариантам осуществления для соединений формулы 13-1 с фторалкильными Р2 заместителями полезно присутствие ацетата родия(П) или катализатора Ph2(esp)2 вместе с оксидом магния. Окисление арилсульфинимидов 13-2 до замещенных сульфоксиминов 13-3 может быть выполнено с каталитическим хлоридом рутения(Ш) и перийодатом натрия в подходящем растворителе, таком как смесь воды, ацетонитрила и тетрахлорида углерода. Замещенные сульфоксими-ны 13-3 затем обрабатывают по аналогии с описанным на схемах 3 и 4, с получением сульфоксиминов формулы 13-4 в виде смеси диастереоизомеров. Диастереоизомеры могут быть разделены методом колоночной хроматографии.
Экспериментальные исследования.
Представленные ниже примеры предназначены лишь для целей иллюстрации, и их никоим образом не следует рассматривать как ограничивающие. Были приложены усилия для соблюдения точности в отношении используемых чисел (например, количества, температура и т. п.), но следует принимать во внимание некоторые погрешности и отклонения эксперимента.
1Н- и 19F-HMP анализ промежуточных продуктов и соединений примеров выполняли на спектрометре Agilent Technologies 400/54 (работающем при 399,85 МГц или 376,24 МГц). Последовательности импульсов выбирали из экспериментального набора по умолчанию программного обеспечения Vnmrj VERSION 3.2. Эталонную частоту установливали с использованием TMS в качестве внутреннего стандарта. Использовали обычные дейтерированные растворители, как указано в отдельных примерах.
LCMS-анализ промежуточных продуктов и соединений примеров выполняли на HPLC-системе Agilent Technologies 1200 Series, соединенной с LCMS-детектором Agilent Technologies 6150 Quadrapole. Аналиты обнаруживали по УФ-поглощению при 220 и 254 нм. Ионы аналитов обнаруживали методом масс-спектрометрии как в отрицательном, так и в положительном режимах обнаружения (диапазон сканирования 110-800 а.е.м., API-ES-ионизация). Долгий HPLC-способ проводили на колонке Phenomenex Kinetex 2,6 мкм С18 100 А, 30x3,00 мм. Температуру колонки установливали на 40°С. УФ-поглощение определяли при 220 и 254 нм. Образцы получали в виде раствора в смеси ацетонитрил/вода=~1/1 (об./об.). Скорость потока составляла приблизительно 0,80 мл/мин. Растворителями для элюирования служили ацетонитрил и вода, каждый из которых содержал 0,1% муравьиной кислоты. При типичном прогоне использовали градиентный режим, начиная с 5% ацетонитрила и 95% воды и заканчивая 95% ацетонитрила и 5% воды в течение 12 мин. В конце каждого прогона колонку промывали 95% ацетонит-рилом и 5% воды в течение 2 мин.
Энантиомерный избыток определяли при помощи анализа сложного эфира Мошера или при помощи хиральной HPLC. Анализ методом хиральной HPLC выполняли на HPLC-системе Agilent Technologies 1200 Series. Аналиты обнаруживали по УФ-поглощению при 220 и 254 нм. Подробное описание аналитического способа представлено ниже.
Колонка: Lux(r) 5ц Cellulose-4 5,0 мкм 1000 А, 150x4,60 мм.
Скорость потока: 1,5 мл/мин.
Подвижная фаза А: 0,1% муравьиной кислоты в воде. Подвижная фаза В: 0,1% муравьиной кислоты в ацетонитриле. Сильная промывка иглы: 90% ацетонитрила, 10% воды. Слабая промывка иглы: 10% воды, 90% ацетонитрила. Вводимый объем: 2 мкл. Температура колонки: 40°С.
Температура автодозатора: комнатная температура. Время выполнения: 5,0 мин.
Градиент: 60% подвижной фазы А и 40% подвижной фазы В.
Рутинную хроматографическую очистку проводили с применением автоматизированных систем Biotage Isolera One на программном обеспечении Biotage Isolera One 2.0.6 (Biotage LLC, Charlotte, NC). Скорости потока соответствовали значениям по умолчанию, установленным для конкретно используемой колонки. Хроматографию с обращенной фазой выполняли с использованием градиентного элюиро-вания водой и ацетонитрилом на колонках KP-C18-HS Flash+ (Biotage LLC) разного размера. Типичная загрузка неочищенного образца составляла от 1/50 до 1/1000 по массе от PP SiO2. Хроматографию с
нормальной фазой выполняли с использованием градиентного элюирования различными растворителями (например, гексан, этилацетат, хлористый метилен, метанол, ацетон, хлороформ, МТВЕ и т.п.). Колонки представляют собой картриджи SNAP, содержащие KP-SIL или SNAP Ultra (сферические частицы размером 25 мкм), различных размеров (Biotage LLC). Типичная загрузка неочищенного образца составляла от 1/10 до 1/150 по массе от SiO2.
Названия соединений были сгенерированы при помощи ChemBioDraw ultra 13.0.0.3015 или программы mol2nam научно-исследовательского программного обеспечения ОрепЕуе.
Пример 1.
(Р)-4-(3-хлор-5-фторфенокси)-7-((дифторметил)сульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ол (соединение 1).
Стадия А. Получение О-(7-фтор-3-оксоиндан-4-ил)^^-диметилкарбамотиоата.
Смесь 4-фтор-7-гидроксииндан-1-она (17,0 г, 102 ммоль), DMF (340 мл), ^^диметилкар-бамотиоилхлорида (37,9 г, 307 ммоль) и 1,4-диазабицикло[2.2.2]октана (34,4 г, 307 ммоль) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Реакционную смесь вливали в холодную воду и экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промывали водой и солевым раствором, сушили и концентрировали. Полученное твердое вещество перекристаллизовывали из смеси гексан/EtOAc=1/1 (240 мл) с получением О-(7-фтор-3-оксоиндан-4-ил)^^-диметилкарбамотиоата в виде белого твердого вещества (12,0 г). Маточный раствор концентрировали и очищали методом флэш-хроматографии на си-ликагеле (0-1% EtOAc в дихлорметане) с получением твердого вещества, которое растирали со смесью гексан/EtOAc=4/1 с получением дополнительного количества О-(7-фтор-3-оксоиндан-4-ил)-^№ диметилкарбамотиоата (6,9 г, общий выход 18,9 г, 73%). LCMS ESI(+) m/z 254 (М+Н).
Стадия В. Получение S-(7-фтор-3-оксоиндан-4-ил)-N,N-диметилкарбамотиоата.
Смесь О-(7-фтор-3-оксоиндан-4-ил)-^^диметилкарбамотиоата (18,9 г, 74,6 ммоль) и дифенилово-го эфира (200 мл) нагревали при 220°С в атмосфере азота в течение 30 мин. После охлаждения реакционную смесь разбавляли гексаном. Смесь пропускали через тонкий слой силикагеля, элюируя гексаном для удаления дифенилового эфира. После дополнительного элюирования EtOAc получали неочищенный продукт, который очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (15-40% EtOAc в гексане) с получением S-(7-фтор-3-оксоиндан-4-ил)-N,N-диметилкарбамотиоата (18,0 г, 95%) в виде твердого вещества. LCMS ESI(+) m/z 254 (М+Н).
Стадия С. Получение 4-фтор-7-сульфанилиндан-1-она.
Перемешанную смесь S-(7-фтор-3-оксоиндан-4-ил)-N,N-диметилкарбамотиоата (25,0 г, 98,7 ммоль), 95% этанола (490 мл) и 3н. NaOH (173 мл, 691 ммоль) нагревали с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 30 мин. После охлаждения реакционную смесь охлаждали до 0°С с использованием бани со льдом. По каплям добавляли 3н. HCl для корректировки до рН 4-5. Большую часть этанола выпаривали в условиях пониженного давления. Выпавшее в осадок твердое вещество собирали путем фильтрования, промывали водой и сушили с получением 4-фтор-7-сульфанилиндан-1-она (17,0 г, 95%), который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия D. Получение 7-(дифторметилсульфанил)-4-фториндан-1-она.
К перемешанному раствору 4-фтор-7-сульфанилиндан-1-она (неочищенное вещество со стадии С, 17,0 г, 93,3 ммоль) в ацетонитриле (490 мл) добавляли раствор KOH (104,7 г, 1866 ммоль) в воде (490 мл). Реакционную смесь продували азотом, а затем охлаждали до -78°С. Одной порцией добавляли бромдифторметилдиэтилфосфонат (33,2 мл, 187 ммоль). Полученную смесь оставляли нагреваться до температуры окружающей среды и энергично перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь распределяли между EtOAc и водой. Водный слой экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промывали водой и солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали досуха. Остаток очищали путем пропускания через тонкий слой силикагеля, элюируя 10% EtOAc в гексане, с получением 7-(дифторметилсульфанил)-4-фториндан-1-она (18,3 г, 84%), который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. LCMS ESI(+) m/z 233 (М+Н).
Стадия Е. Получение 7-((дифторметил)сульфонил)-4-фтор-2,3-дигидро-1Н-инден-1-она.
Перйодат натрия (41,9 г, 196 ммоль) одной порцией добавляли к 7-(дифторметилсульфанил)-4-фториндан-1-ону (18,2 г, 78,4 ммоль) и хлориду рутения(Ш) (0,41 г, 2,0 ммоль) в смеси ацетонитрил (392 мл)/тетрахлорид углерода (392 мл)/вода (392 мл). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 5 ч. Твердые вещества удаляли путем фильтрования через целит и промывали CH2Cl2. Органический слой разделяли. Водный слой экстрагировали CH2Cl2. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в условиях вакуума. Неочищенный продукт пропускали через тонкий слой силикагеля, элюируя 30%
EtOAc в гексане, с получением 7-(дифторметилсульфонил)-4-фториндан-1-она (18,8 г, 91%) в виде белого твердого вещества. LCMS ESI(+) m/z 265 (М+Н).
Стадия F. Получение (1Я)-7-(дифторметилсульфонил)-4-фториндан-1-ола.
В грушевидную колбу загружали 7-(дифторметилсульфонил)-4-фториндан-1-он (992 мг, 3,75 ммоль), муравьиную кислоту (0,178 мл, 4,69 ммоль), триэтиламин (0,576 мл, 4,13 ммоль) и дихлорметан (25 мл). Реакционную смесь обратно заполняли азотом. Одной порцией добавляли RuCl (парацимол) [(R,R)-Ts-DPEN] (48 мг, 0,08 ммоль), и перемешивали реакционную смесь при температуре окружающей среды в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (5-20% EtOAc в гексанах) с получением (1R)-7-(дифторметилсульфонил)-4-фториндан-1-ола (990 мг, 99%) в виде твердого вещества. Энантиомерный избыток (э.и.) определяли равным 98% согласно 19F-HMP анализу соответствующего эфира Мошера. LCMS ESI(+) m/z 267 (М+Н); ESI(-) m/z 311 (М-Н+46).
Стадия G. Получение (R)-4-(3-хлор-5-фторфенокси)-7-((дифторметил)сульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ола (соединение 1).
Раствор 3-хлор-5-фторфенола (24 мг, 0,17 ммоль) и (Ж)-7-(дифторметилсульфонил)-4-фториндан-1-ола (40 мг, 0,15 ммоль) в NMP (1 мл) при температуре окружающей среды обрабатывали NaHCO3 (37 мг, 0,45 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 90°С в атмосфере азота в течение 4 ч. После охлаждения реакционную смесь распределяли между EtOAc и водой. Водный слой экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промывали водой и солевым раствором, сушили и концентрировали. Остаток очищали методом флэш-хроматографии с обращенной фазой С18 (комплект Biotage Isolera One, колонка С18 Flash 12+M, 10-60% CH3CN в воде) с получением соединения 1 (25 мг, 42%).
Энантиомерный избыток (э.и.) определяли равным 98% методом ^-ЯМР анализу соответствующего эфира Мошера. LCMS ESI(+) m/z 393 (М+Н); ESI(-) m/z 437, 439 (М-Н+46);
^-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 7,81 (д, 1Н), 7,00-6,89 (м, 3Н), 6,73-6,71 (м, 1Н), 6,35 (т, 1Н), 5,66-5,65 (м, 1Н), 3,19-3,13 (м, 2Н), 2,96-2,90 (м, 1Н), 2,50-2,40 (м, 1Н), 2,30-2,24 (м, 1Н).
Альтернативный синтез 4-фтор-7-сульфанилиндан-1-она.
Стадия А. Раствор (7-фтор-3-оксоиндан-4-ил)трифторметансульфоната (237,0 мг, 0,79 ммоль) и Xantphos (50,6 мг, 0,09 ммоль) в 1,4-диоксане (3 мл) барботировали азотом в течение 3 мин. Затем реакционную смесь последовательно обрабатывали S-калия тиоацетатом (136,1 мг, 1,19 ммоль) и трис(дибензилиденацетон)дипалладием(0) (36,4 мг, 0,04 ммоль) под непрерывной струей азота. Сосуд герметизировали и нагревали до 100°С в течение 4 ч. Реакционную смесь фильтровали для удаления нерастворимых веществ с использованием CH2Cl2 в качестве жидкости для промывки. Фильтрат концентрировали и проводили очистку методом хроматографии на силикагеле с использованием 10-30% EtOAc в гексане с получением S-(7-фтор-3-оксоиндан-4-ил)этантиоата (99 мг, 0,44 ммоль, выход 46%). LCMS
ESI(+) m/z 225 (М+Н).
Стадия В. В круглодонную колбу с S-(7-фтор-3-оксоиндан-4-ил)этантиоатом (99,0 мг, 0,4400 ммоль), растворенным 4,4 мл дегазированного THF (барботировали азотом в течение 5 мин), добавляли гидроксид аммония (620 мкл, 4,45 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 40 мин в атмосфере азота. Методом TLC обнаруживали расходование исходного вещества, и методом LCMS обнаруживали целевой продукт. Реакционную смесь концентрировали для удаления избытка THF, а затем вливали в 1 мл 1М NaOH и 15 мл воды и промывали 2x20 мл CH2Cl2. Оставшуюся водную фазу подкисляли добавлением 10 мл 1М HCl и экстрагировали 3x20 мл CH2Cl2. Объединенные органические экстракты сушили с MgSO4, фильтровали и концентрировали досуха. Продукт использовали без дополнительной очистки с получением 4-фтор-7-сульфанилиндан-1-она (44 мг, 0,24 ммоль, выход 55%).
Пример 2.
(R)-7-( (Дифторметил)сульфонил)-4-(3,5-дифторфенокси)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ол (соединение 2).
Получали способом, сходным с описанным в примере 1, с использованием 3,5-дифторфенола вместо 3-хлор-5-фторфенола на стадии G. LCMS ESI(+) m/z 377 (М+Н); ESI(-) m/z 421 (М-Н+46);
^-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 7,81 (д, 1Н), 6,96 (д, 1Н), 6,73-6,68 (м, 1Н), 6,62-6,61 (м, 2Н), 6,36 (т, 1Н), 5,66-5,65 (м, 1Н), 3,22-3,10 (м, 2Н), 2,96-2,90 (м, 1Н), 2,50-2,40 (м, 1Н), 2,29-2,24 (м, 1Н).
Пример 3.
(R)-4-((5-хлорпиридин-3-ил)окси)-7-((дифторметил)сульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ол (соеди
нение 3).
Получали способом, сходным с описанным в примере 1, с использованием 5-хлорпиридин-3-ола вместо 3-хлор-5-фторфенола на стадии G. LCMS ESI(+) m/z 376, 378 (М+Н);
^-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 8,49 (с, 1Н), 8,36 (с, 1Н), 7,81 (д, 1Н), 7,44-7,43 (м, 1Н), 6,89 (д, 1Н), 6,36 (т, 1Н), 5,67-5,66 (м, 1Н), 3,23-3,16 (м, 2Н), 2,99-2,92 (м, 1Н), 2,51-2,42 (м, 1Н), 2,32-2,25 (м, 1Н).
Пример 4.
тгтхс
"S02CFjH
(R)-5-((7-(( Дифторметил)сульфонил)-1-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)окси)никотинонитрил (соединение 4).
Получали способом, сходным с описанным в примере 1, с использованием 5-гидроксиникотинонитрила вместо 3-хлор-5-фторфенола на стадии G. LCMS ESI(+) m/z 367 (М+Н);
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 8,76 (с, 1Н), 8,66 (с, 1Н), 7,86 (д, 1Н), 7,65-7,64 (м, 1Н), 6,93 (д, 1Н), 6,38 (т, 1Н), 5,71-5,65 (м, 1Н), 3,20-3,16 (м, 2Н), 2,96-2,90 (м, 1Н), 2,50-2,42 (м, 1Н), 2,37-2,24 (м, 1Н).
Пример 5.
N SOaCFjH
(R)-7-((дифторметил)сульфонил)-4-((5-фторпиридин-З-ил)окси)-2,3-дигидро-1Н-инден-1 -ол (соединение 5).
Получали способом, сходным с описанным в примере 1, с использованием 5-фторпиридин-3-ола вместо 3-хлор-5-фторфенола на стадии G. LCMS ESI(+) m/z 360 (М+Н);
^-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 8,41 (с, 1Н), 8,32 (с, 1Н), 7,82 (д, 1Н), 7,22-7,17 (м, 1Н), 6,92 (д, 1Н), 6,37 (т, 1Н), 5,70-5,60 (м, 1Н), 3,23-3,18 (м, 2Н), 2,99-2,97 (м, 1Н), 2,54-2,40 (м, 1Н), 2,34-2,22 (м, 1Н).
Пример 6.
SOjCFjjH F
Д)-7-((дифторметил)сульфонил)-4-(3 -фтор-5 -метоксифенокси)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ол (соединение 6).
Получали способом, сходным с описанным в примере 1, с использованием 3-фтор-5-метоксифенола вместо 3-хлор-5-фторфенола на стадии G. LCMS ESI(-) m/z 433 (М-Н+46);
^-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 7,77 (д, 1Н), 6,91 (д, 1Н), 6,54-6,50 (м, 1Н), 6,42-6,38 (м, 2Н), 6,39 (т, 1Н), 5,67-5,63 (м, 1Н), 3,80 (с, 3Н), 3,23-3,15 (м, 2Н), 2,99-2,92 (м, 1Н), 2,50-2,45 (м, 1Н), 2,30-2,23 (м, 1Н).
Пример 7.
V ^^SQaC^H Т "S0ZCF2H F F
соединение 7а соединение 7b
Стадия А. Получение 7-((дифторметил)сульфонил)-4-фтор-3-метил-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ола.
К раствору 7-(дифторметилсульфонил)-4-фтор-3-метилиндан-1-она (55 мг, 0,2 ммоль; получен способом, сходным с описанным в примере 1, с использованием 4-фтор-7-гидрокси-3-метил-2,3-дигидро-1Н-инден-1-она вместо 4-фтор-7-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-инден-1-она на стадии А) в метаноле (5 мл) при комнатной температуре порциями добавляли боргидрид натрия (15 мг, 0,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре до исчезновения исходного вещества согласно анализу методом TLC. Реакционную смесь разбавляли солевым раствором и экстрагировали EtOAc. Объединенный экстракт сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия В. Смесь 7-(дифторметилсульфонил)-4-фтор-3-метилиндан-1-ола (55 мг, 0,2 ммоль, неочищенное вещество со стадии А), 3-хлор-5-фторфенола (57 мг, 0,39 ммоль) и бикарбонат цезия (76 мг, 0,39 ммоль) в 1-метил-2-пиридоне (2 мл) нагревали в атмосфере N2 при 90°С в течение 1 ч. Методом LCMS обнаруживали присутствие и продукта, и исходного вещества в реакционной смеси. Колбу повторно
герметизировали и нагревали при 100°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли солевым раствором и экстрагировали EtOAc. Объединенные органические экстракты сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Путем очистки методом препаративной TLC (10% EtOAc в гексане), а затем методом колоночной хроматографии с обращенной фазой (10-90% вода в ацетонитриле) получали рацемическое соединение 7а (2,4 мг, 3% от стадии А) и рацемическое соединение 7b (0,7 мг, 1% от стадии А). LCMS ESI(+) m/z 254 (М+Н). Характеристики для 7а: LCMS ESI(+) m/z 429, 431 (M+Na);
^-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 7,81 (д, 1Н), 7,01-6,98 (м, 1H), 6,91-6,89 (м, 2Н), 6,75-6,71 (м, 1H), 6,34 (т, 1H), 5,58-5,53 (м, 1Н), 3,48-3,40 (м, 1Н), 3,22 (д, 1Н), 2,66-2,59 (м, 1Н), 1,98-1,93 (м, 1Н), 1,46 (д, 3Н).
Характеристики для 7b: LCMS ESI(+) m/z 429, 431 (M+Na);
^-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 7,81 (д, 1Н), 7,01-6,97 (м, 1Н), 6,92 (д, 1H), 6,89-6,88 (м, 1H), 6,73-6,69 (м, 1Н), 6,38 (т, 1Н), 5,70-5,67 (M, 1H), 3,71-3,64 (M, 1H), 3,25 (д, 1Н), 2,47-2,41 (м, 1H), 2,14-2,06 (M, 1H), 1,36 (д, 3Н).
Пример 8.
Стадия А. Получение 7-((дифторметил)сульфонил)-4-фтор-2,3-дигидроспиро[инден-1,2'-[1,3]диоксолан] (соединение 8).
Смесь 7-(дифторметилсульфонил)-4-фториндан-1-она (114 мг, 0,43 ммоль), этиленгликоля (4 мл, 0,43 ммоль), моногидрата паратолуолсульфоновой кислоты (4 мг, 0,02 ммоль) и толуола (20 мл) нагревали с обратным холодильником с азеотропным удалением Н2О с использованием ловушки Дина-Старка. Проводили мониторинг реакционной смеси методом LCMS, и дважды добавляли этиленгликоль (каждый раз по 4 мл). После перемешивания с обратным холодильником приблизительно в течение 6 ч методом LCMS обнаруживали преобразование приблизительно 50%. Смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли насыщенным водным NaHCO3 и экстрагировали EtOAc. Органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали методом флэш-хроматографии с обращенной фазой С18 (комплект Biotage Isolera One, 10-50% CH3CN в воде) с неполным разделением исходного вещества и продукта. Фракции, содержащие исходное вещество и продукт, объединяли и использовали на
следующей стадии. LCMS ESI(+) m/z 309 (М+Н).
Стадия В. Получение 4-(3-хлор-5-фторфенокси)-7-((дифторметил)сульфонил)-2,3-дигидро-спиро [инден-1,2'-[1,3] диоксолана].
Получали по аналогии со стадией В примера 7 с использованием 7-((дифторметил)сульфонил)-4-фтор-2,3-дигидроспиро [инден-1,2'-[1,3] диоксолана] вместо 7-((дифторметил)сульфонил)-4-фтор-3 -метил-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ола. LCMS ESI(+) m/z 435/437 (М+Н).
Стадия С. Получение 4-(3-хлор-5-фторфенокси)-7-(дифторметилсульфонил)индан-1-она.
К раствору 4-(3-хлор-5-фторфенокси)-7-((дифторметил)сульфонил)-2,3-дигидроспиро[инден-1,2'-[1,3]диоксолана] (5 мг, 0,012 ммоль) в ацетоне (1 мл) при комнатной температуре добавляли пиридиния паратолуолсульфонат (PPTS, 3 небольших кристалла) и воду (0,2 мл). Реакционную смесь нагревали при 85°С в герметизированной пробирке в течение 1 ч. Методом LCMS обнаруживали прозрачный раствор со смесью 1/1 продукта и исходного вещества. Дополнительно добавляли 4-(3-хлор-5-фторфенокси)-7-((дифторметил)сульфонил)-2,3-дигидроспиро[инден-1,2'-[1,3]диоксолан] (45 мг) в ацетоне (3 мл), а затем PPTS (20 мг, 0,08 ммоль) и воду (0,3 мл). Реакционную смесь нагревали при 90°С в течение 4 ч, концентрировали и очищали методом флэш-хроматографии с обращенной фазой С18 (комплект Biotage Isolera One, 10-90% CH3CN в воде) с получением 4-(3-хлор-5-фторфенокси)-7-(дифторметилсульфонил)индан-1-она (42 мг, 0,11 ммоль, выход 94%). LCMS ESI(+) m/z 391/393 (М+Н).
Стадия D. Получение (Е,Z)-N-бутил-4-(3-хлор-5-фторфенокси)-7-((дифторметил)сульфонил)-2,3-дигидро-1 Н-инден-1-имина.
Смесь 4-(3-хлор-5-фторфенокси)-7-(дифторметилсульфонил)-индан-1-она (42 мг, 0,11 ммоль), 4 А молекулярных сит (300 мг, 0,11 ммоль), трифторуксусной кислоты (5 капель) и бутан-1-амин (840 мг, 11,5 ммоль) в бензоле (1,2 мл) нагревали в атмосфере азота в герметизированной пробирке при 80°С в течение 2 ч. Реакция была незавершенной согласно данным 1Н-ЯМР анализа. Реакционную смесь переносили в круглодонную колбу. Дополнительно добавляли бензол (20 мл) и бутан-1-амин (0,5 мл). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником с азеотропным удалением воды с использованием ловушки Дина-Старка. Спустя 1 ч дополнительно добавляли бензол (10 мл) и бутан-1-амин (0,5 мл). Процедуру повторяли еще 1 раз. После перемешивания с обратным холодильником в течение еще 2 ч, реакционную смесь концентрировали а затем растворяли в трет-бутилэтиловом эфире. Органический слой промывали насыщенным водным NaHCO3 а затем солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильт
решали и концентрировали. Неочищенный (Е,2)-№бутил-4-(3-хлор-5-фторфенокси)-7-((дифторметил) сульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-имин использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия Е. Получение 4-(3-хлор-5-фторфенокси)-7-(дифторметилсульфонил)-2,2-дифториндан-1-
она.
Смесь (Б,2)-М-бутил-4-(3-хлор-5-фторфенокси)-7-(дифторметилсульфонил)индан-1-имина (48 мг, 0,11 ммоль, неочищенное вещество со стадии D), сульфат натрия (200 мг, 0,11 ммоль) и Selectfluor(r) (95 мг, 0,27 ммоль) в безводном ацетонитриле (10 мл) нагревали при 85°С в атмосфере N2 в течение 4 ч. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры добавляли HCl (37%, 1 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин и концентрировали. Остаток разбавляли EtOAc, промывали насыщенным NaHCO3 и солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. LCMS ESI(+) m/z 444/446 (M+NH4).
Стадия F. Получение 4-(3-хлор-5-фторфенокси)-7-(дифторметилсульфонил)-2,2-дифториндан-1-ола (соединение 8).
К раствору 4-(3-хлор-5-фторфенокси)-7-(дифторметилсульфонил)-2,2-дифториндан-1-она (неочищенное вещество со стадии Е) в метаноле (4 мл) добавляли боргидрид натрия (100 мг, 2,64 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин. Реакционную смесь вливали в солевой раствор, экстрагировали EtOAc, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Остаток дважды очищали методом препаративной TLC (15% EtOAc в гексане) с получением соединения 8 (14 мг, 30% от стадии Е). LCMS ESI(+) m/z 429, 431 (М+Н);
^-ЯМР (400 МГц, CDCl3) : 8 7,90 (д, 1Н), 7,06-7,03 (м, 1Н), 6,98 (д, 1Н), 6,94-6,92 (м, 1Н), 6,78-6,74 (м, 1Н), 6,42 (т, 1Н), 5,50 (д, 1Н), 3,61-3,43 (м, 2H), 3,24 (с, 1Н).
Пример 9.
7-(Дифторметилсульфонил)-4-(3,5-дифторфенокси)-2,2-дифториндан-1-ол (соединение 9). Получали по аналогии с методикой получения соединения 8 в примере 8. LCMS ESI(+) m/z 413
(М+Н);
^-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 5 7,90 (д, 1Н), 7,01 (д, 1Н), 6,80-6,73 (м, 1Н), 6,70-6,63 (м, 2Н), 6,43 (т, 1Н), 5,50 (м, 1Н), 3,60-3,43 (м, 2Н), 3,30 (д, 1Н). Пример 10.
7-(3-Хлор-5-фторфенокси)-4-(дифторметилсульфонил)индан-1-ол (соединение 10). Стадия А. Получение 4-бром-7-(3-хлор-5-фторфенокси)индан-1-она.
Смесь 4-бром-7-фториндан-1-она (50 мг, 0,22 ммоль), 3-хлор-5-фторфенола (48 мг, 0,33 ммоль) и бикарбоната цезия (50,8 мг, 0,26 ммоль) в 1-метил-2-пирролидоне (1,5 мл) нагревали при 100°С в течение 2 ч. Методом LCMS обнаруживали преобразование приблизительно 40%. Реакционную смесь нагревали еще в течение 2 ч при 110°С и немедленно очищали методом флэш-хроматографии с обращенной фазой С18 (комплект Biotage Isolera One, 10-80% CH3CN в воде) с получением 4-бром-7-(3-хлор-5-фторфенокси)индан-1-она (27 мг, 0,08 ммоль, выход 35%). LCMS ESI(+) m/z 355, 357, 359 (М+Н).
Стадия В. Получение S-[7-(3-хлор-5-фторфенокси)-1-оксоиндан-4-ил]этантиоата.
Смесь 4-бром-7-(3-хлор-5-фторфенокси)индан-1-она (22 мг, 0,06 ммоль), Pd2(dba)3 (2,8 мг), Xant-phos (3,58 мг, 0,01 ммоль) и S-калия тиоацетата (17,7 мг, 0,15 ммоль) нагревали в микроволновом реакторе при 150°С в атмосфере N2 в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрировали в условиях пониженного давления и очищали методом флэш-хроматографии (0-30% EtOAc в гексане) с получением S-[7-(3-хлор-5-фторфенокси)-1-оксоиндан-4-ил]этантиоата (8,3 мг, 0,02 ммоль, выход 38%). LCMS ESI(+) m/z 351, 353 (М+Н).
Стадия С. Получение 7-(3-хлор-5-фторфенокси)-4-сульфанилиндан-1-она.
К раствору S-[7-(3-хлор-5-фторфенокси)-1-оксоиндан-4-ил]этантиоата (8,3 мг, 0,02 ммоль) в тетра-гидрофуране (6 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота добавляли гидроксид аммония (0,2 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч, а затем концентри
ровали. Остаток растворяли в EtOAc, промывали 1 н. HCl, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. LCMS
ESI(-) m/z 307, 309 (М-Н).
Стадия D. Получение 7-(3-хлор-5-фторфенокси)-4-(дифторметилсульфанил)индан-1-она.
К смеси KOH (13,27 мг, 0,24 ммоль) и 7-(3-хлор-5-фторфенокси)-4-сульфанилиндан-1-она (7,3 мг, 0,02 ммоль) в смеси воды (0,4 мл) и ацетонитрила (1,5 мл) при -5°С добавляли бромдифторметилдиэтил-фосфонат (0,01 мл, 0,07 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч, разбавляли солевым раствором и экстрагировали EtOAc. Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали методом колоночной флэш-хроматографии (0-40% EtOAc в гексане) с получением 7-(3-хлор-5-фторфенокси)-4-(дифторметилсульфанил)индан-1-она (3,5 мг, 0,01 ммоль, выход 41%). LCMS ESI(+) m/z 359, 361 (М+Н).
Стадия Е. Получение 7-(3-хлор-5-фторфенокси)-4-(дифторметилсульфонил)индан-1-она.
Смесь 7-(3-хлор-5-фторфенокси)-4-(дифторметилсульфанил)индан-1-она (3,5 мг, 0,01 ммоль), три-хлорида рутения (0,1 мг) и перйодата натрия (6,3 мг, 0,03 ммоль) в смеси ацетонитрила (1 мл), тетрахло-рида углерода (1 мл) и воды (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляли солевым раствором, экстрагировали EtOAc. Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали методом колоночной флэш-хроматографии (0-60% EtOAc в гексане) с получением 7-(3-хлор-5-фторфенокси)-4-(дифторметилсульфанил)индан-1-он (3,5 мг, 0,01 ммоль, колич.). LCMS ESI(+) m/z 391, 393 (М+Н).
Стадия F. Получение 7-(3-хлор-5-фторфенокси)-4-(дифторметилсульфонил)индан-1-ола (соединение 10).
К раствору 7-(3-хлор-5-фторфенокси)-4-(дифторметилсульфонил)индан-1-она (4 мг, 0,01 ммоль) в метаноле (1 мл) при комнатной температуре порциями добавляли боргидрид натрия (10 мг, 0,2 6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин и немедленно очищали методом препаративной TLC (35% EtOAc в гексане) с получением соединения 10 (2,8 мг, 0,007 ммоль,
выход 70%). LCMS ESI(+) m/z 375, 377 (М-ОН).
^-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 7,85 (д, 1Н), 7,04-7,00 (м, 1Н), 6,97-6,95 (м, 1Н), 6,84-6,77 (м, 2Н), 6,18 (т, 1Н), 5,58-5,53 (м, 1Н), 3,59-3,50 (м, 1Н), 3,34-3,26 (м, 1Н), 2,60-2,50 (м, 1Н), 2,31 (д, 1Н), 2,21-2,13(м,
1Н).
Пример 11.
3-[7-(Дифторметилсульфонил)-2,2-дифтор-1-гидроксииндан-4-ил]окси-5-фторбензонитрил (соединение 11).
Получали по аналогии с методикой получения соединения 8. LCMS ESI(+) m/z 437 (M+NH4); ^-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 7,94 (д, 1Н), 7,33-7,29 (м, 1Н), 7,23-7,21 (м, 1Н), 7,13-7,09 (м, 1Н), 7,00 (д, 1Н), 6,43 (т, 1Н), 5,51 (д, 1Н), 3,60-3,43 (м, 2Н), 3,30 (ушир. с, 1Н). Пример 12.
1-Аллил-7-(дифторметилсульфонил)-4-(3,5-дифторфенокси)-2,2-дифториндан-1-ол (соединение 12).
Смесь 7-(дифторметилсульфонил)-4-(3,5-дифторфенокси)-2,2-дифториндан-1-она (получали методиками, аналогичными описанным в примере 8, 24 мг, 0,06 ммоль), 3-йодпроп-1-ена (0,05 мл, 0,58 ммоль) и индия (67 мг, 0,58 ммоль) в ^^диметилформамиде (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли смесью вода/солевой раствор = 1/1 и экстрагировали EtOAc. Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали методом колоночной флэш-хроматографии (30% EtOAc в гексане) с получением соединения 12 (9,7 мг, 0,02 ммоль, выход 37%). LCMS ESI(-) m/z 451 (М-Н);
^-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 8,01 (д, 1Н), 6,97 (д, 1Н), 6,82-6,55 (м, 4Н), 5,76-5,64 (м, 1Н), 5,35-5,26 (м, 2Н), 3,54-3,44 (м, 2Н), 3,31-3,18 (м, 1Н), 3,06-2,96 (м, 2Н).
3-[7-(Дифторметилсульфонил)-2,2-дифтор-1-гидрокси-1-метилиндан-4-ил]окси-5-фторбензонитрил (соединение 13).
К раствору 3-[7-(дифторметилсульфонил)-2,2-дифтор-1-оксоиндан-4-ил]окси-5-фторбензонитрила (4,8 мг, 0,01 ммоль) в тетрагидрофуране (4 мл) при комнатной температуре добавляли диметилцинк (0,01 мл, 0,01 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 80°С в течение 1 ч. Реакционную смесь немедленно очищали методом препаративной TLC (30% EtOAc в гексане) с получением соединения 13 (2,1 мг, 0,005 ммоль, выход 42%). LCMS ESI(+) m/z 451 (M+NH4);
1И-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 8,0 (д, 1Н), 7,33-7,30 (м, 1Н), 7,23-7,21 (м, 1Н), 7,13-7,09 (м, 1Н), 6,92 (д, 1Н), 6,62 (м, 1Н), 3,58-3,49 (м, 2Н), 3,34-3,20 (м, 1Н), 1,84-1,82 (м, 3Н).
Пример 14.
2-[7-(3,5-Дифторфенокси)-3 -гидроксииндан-4-ил] сульфонилацетонитрил (соединение 14). Стадия А. Получение 2-(7-фтор-3-оксоиндан-4-ил)сульфанилацетонитрила.
Смесь 4-фтор-7-сульфанилиндан-1-она (получали из 1 г S-(7-фтор-3-оксоиндан-4-ил)-N,N-диметилкарбамотиоата в соответствии со стадией С примера 1), карбоната натрия (1 г, 9,43 ммоль) и бромацетонитрила (719,7 мг, 6 ммоль) нагревали при 60°С в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной флэш-хроматографии (0-30% EtOAc в гексане) с получением 980 мг 2-(7-фтор-3-оксоиндан-4-ил)сульфанил-ацетонитрила в виде коричневого твердого вещества (колич. выход).
Стадии B-F. 2-[7-(3,5-Дифторфенокси)-3-гидроксииндан-4-ил]сульфонилацетонитрил (соединение 14) получали методиками, аналогичными описанным в примере 1. LCMS ESI(-) m/z 364 (М-Н);
1И-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 7,9 (д, 1Н), 6,97 (д, 1Н), 6,73-6,67 (м, 1Н), 6,64-6,58 (м, 1Н), 5,83-5,79 (м, 1Н), 6,57-6,53 (м, 1Н), 4,22 (д, 1Н), 3,20-3,10 (м, 1Н), 2,95-2,85 (м, 2Н), 2,60-2,50 (м, 1Н), 2,25-2,16 (м,
1Н).
Пример 15.
3-[(1S)-7-(Дифторметилсульфонил)-2,2-дифтор-1-гидроксииндан-4-ил]окси-5-фторбензонитрил (соединение 15).
Стадия А. Получение 3-((7-((дифторметил)сульфонил)-2,3-дигидроспиро[инден-1,2'-[1,3]диоксо-лан]-4-ил)окси)-5-фторбензонитрила.
Смесь 3-фтор-5-гидроксибензонитрила (1,33 г, 9,7 ммоль), 7'-(дифторметилсульфонил)-4'-фтор-спиро[1,3-диоксолан-2,1'-индана] (1,0 г, 3,24 ммоль) и бикарбоната цезия (1,26 г, 6,5 ммоль) в 1-метил-2-пирролидоне (1,8 мл) нагревали в атмосфере N2 при 110°С (микроволны) в течение 1 ч и 5 мин. Реакцию повторяли 10 раз. Реакционную смесь объединяли, разбавляли EtOAc и дважды промывали 1н. NaOH. Объединенный водный слой экстрагировали EtOAc. EtOAc-экстракты объединяли и промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали приблизительно до 100 мл с получением суспензии. Суспензию фильтровали с получением 3-((7-((дифторметил)сульфонил)-2,3-дигидроспиро[инден-1,2'-[1,3]диоксолан]-4-ил)окси)-5-фторбензонитрила в виде грязно-белого твердого вещества (6,25 г). Фильтрат разбавляли EtOAc, промывали солевым раствором (3х), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали методом колоночной флэш-хроматографии на сили-кагеле (0-40% EtOAc в гексане) с получением дополнительного количества 3-((7-((дифторметил)сульфо-нил)-2,2-дифтор-2,3-дигидроспиро[инден-1, 2'-[1,3]диоксолан]-4-ил)окси)-5-фторбензонитрила (3,3 г, общий выход 69%) в виде белого твердого вещества. LCMS ESI(+) m/z 426 (М+Н).
Стадия В. Получение 3-((7-((дифторметил)сульфонил)-1-оксо-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)окси)-5-фторбензонитрила.
Смесь 3-((7-((дифторметил)сульфонил)-2,3-дигидроспиро[инден-1,2'-[1,3]диоксолан]-4-ил)окси)-5-фторбензонитрила (10,9 г, 25,6 ммоль) и PPTS (667 мг, 2,66 ммоль) в смеси ацетон (100 мл)/вода (15 мл) нагревали при 82°С в течение 5 ч, а затем при 75°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, концентрировали в условиях пониженного давления, разбавляли EtOAc, промывали насыщенным водным NaHCO3, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Остаток фильтровали и промывали водой. Полученное твердое вещество кратко сушили в условиях вакуума при 50°С, а затем растирали со смесью EtOAc/гексан с получением 3-((7-((дифторметил)сульфонил)-1-оксо-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил) окси)-5-фторбензонитрила (8 г). Методом колоночной флэш-хроматографии маточного раствора на силикагеле (0-80% EtOAc/гексан) дополнительно получали 3-((7-((дифторметил)сульфонил)-1-оксо-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)окси)-5-фторбензонитрил (1,3 г, всего 9,3
г, колич. выход). LCMS ESI(+) m/z 382 (М+Н).
Стадия С. Получение (Е,2)-3-((1-(бутилимино)-7-((дифторметил)сульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)окси)-5-фторбензонитрила.
Смесь 3-((7-((дифторметил)сульфонил)-1-оксо-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)окси)-5-фторбензонит-рила (1,42 г, 3,72 ммоль), бутиламина (6,0 мл) и 5 капель трифторуксусной кислоты (~0,1 мл) в бензоле (40 мл) нагревали с обратным холодильником в течение ночи с удалением воды с использованием ловушки Дина-Старка. Реакционную смесь концентрировали в условиях пониженного давления, разбавляли метил-трет-бутиловым эфиром, промывали насыщенным водным NaHCO3 и солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия D. Получение 3-((7-((дифторметил)сульфонил)-2,2-дифтор-1-оксо-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)окси)-5-фторбензонитрила.
Смесь (Е,2)-3-((1-(бутилимино)-7-((дифторметил)сульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)окси)-5-фторбензонитрила (1,29 г, 3 ммоль, неочищенное вещество со стадии С), Selectfluor(r)(2,62 г, 7,4 ммоль) и сульфата натрия (4 г, 28,2 ммоль) в атмосфере N2 нагревали при 82°С в течение 4 ч. После охлаждения до комнатной температуры добавляли концентрированную HCl (37%, 3 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин, а затем концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток разбавляли метил-трет-бутиловым эфиром, промывали полунасыщенным водным NaHCO3, а затем солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и растирали со смесью EtOAc/гексан с получением 3-((7-((дифторметил)сульфонил)-2,2-дифтор-1-оксо-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)окси)-5-фторбензо-нитрила в виде грязно-белого твердого вещества (0,5 г). Маточный раствор очищали методом колоночной флэш-хроматографии (5-40% EtOAc в гексане) с получением дополнительного количества 3-((7-((дифторметил)сульфонил)-2,2-дифтор-1 -оксо-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)окси)-5-фторбензонитрила (0,13 г, общий выход 51%). LCMS ESI(+) m/z 418 (М+Н) и 435 (M+NH4).
Стадия Е. Получение (S)-3-((7-((дифторметил)сульфонил)-2,2-дифтор-1-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)окси)-5-фторбензонитрила (соединение 15).
Ледяной раствор RuCl (парацимол) [(R,R)-Ts-DPEN] (0,6 мг) в дихлорметане (0,2 мл) шприцем добавляли в атмосфере азота к ледяному раствору 3-[7-(дифторметилсульфонил)-2,2-дифтор-1-оксоиндан-4-ил]окси-5-фторбензонитрила (28 мг, 0,07 ммоль), триэтиламина (18,7 мкл, 0,13 ммоль) и муравьиной кислоты (7,6 мкл, 0,2 ммоль) в дихлорметане (0,5 мл), а затем помещали в холодильник при 4°С в течение ночи. Реакционную смесь немедленно очищали методом препаративной TLC (40% EtOAc в гексане) с получением соединения 15 (23,4 мг, 0,06 ммоль, выход 83%). Энантиомерный избыток (э.и.) определяли равным > 95% методом 19F-HMP анализу соответствующего эфира Мошера. LCMS ESI(+) m/z 420
(М+Н);
1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 7,94 (д, 1Н), 7,33-6,98 (м, 4Н), 6,44 (т, 1Н), 5,51 (д, 1Н), 3,61-3,45 (м,
2Н).
Пример 16.
(S)-4-(3-хлор-5-фторфенокси)-7-((дифторметил)сульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1 -ол (соединение
16).
Получали способом, сходным с описанным в примере 1, с использованием RuCl (парацимол) [(S,S)-Ts-DPEN] вместо RuCl (парацимол) [(R,R)-Ts-DPEN] на стадии F. Энантиомерный избыток (э.и.) определяли равным 96% методом 19F-HMP анализу соответствующего эфира Мошера. LCMS ESI(+) m/z 393
(М+Н); ESI(-) m/z 437/439 (М-Н+46);
^-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 7,81 (д, 1Н), 7,00-6,98 (м, 1Н), 6,94 (д, 1Н), 6,89-6,88 (м, 1Н), 6,74-6,71 (м, 1Н), 6,35 (т, 1Н), 5,67-5,65 (м, 1Н), 3,21-3,13 (м, 2Н), 2,96-2,89 (м, 1Н), 2,50-2,41 (м, 1Н), 2,30-2,23 (м,
1Н).
SOjCFaH F
4-(3 -Хлор-5-фторфенокси)-7-((дифторметил)сульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1 -ол (соединение
Стадия А. Получение 7-(дифторметилсульфонил)-4-фториндан-1-ола.
К перемешанному раствору 7-(дифторметилсульфонил)-4-фториндан-1-она (110 мг, 0,42 ммоль) в метаноле (4 мл) добавляли боргидрид натрия (24 мг, 0,62 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч. По каплям добавляли насыщенный водный раствор NH4Cl. Смесь экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промывали водой и солевым раствором, сушили и концентрировали в условиях вакуума с получением 7-(дифторметилсульфонил)-4-фториндан-1-ола (100 мг, 90%), который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. LCMS ESI(+) m/z 267 (М+Н); ESI(-) m/z 311 (М-Н+46).
Стадия В. Получение 4-(3-хлор-5-фторфенокси)-7-((дифторметил)сульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ола (соединение 17).
Получали способом, сходным с описанным в примере 1, стадия G, с использованием 7-(дифторметилсульфонил)-4-фториндан-1 -ола вместо (Ж)-7-(дифторметилсульфонил)-4-фториндан-1 -ола. LCMS ESI(+) m/z 393 (М+Н); ESI(-) m/z 437, 439 (М-Н+46).
Пример 18.
"SOjCFgH F
4- (3-Хлор-5-фторфенокси)-7-((дифторметил)сульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-он (соединение
18).
К перемешанному раствору 4-(3-хлор-5-фторфенокси)-7-(дифторметилсульфонил)индан-1-ола (соединение 17, 23 мг, 0,06 ммоль) в дихлорметане (1 мл) добавляли перйодинан Десс-Мартина (37 мг, 0,09 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 ч. Реакционную смесь распределяли между EtOAc и водой. Водный слой экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промывали водой и солевым раствором, сушили и концентрировали. Остаток очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (5-20% EtOAc в гексане) с получением соединения 18 (20 мг, 87%) в виде белого твердого вещества. LCMS ESI(+) m/z 391, 393 (М+Н);
1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 8,15 (д, 1Н), 7,14 (д, 1Н), 7,12 (т, 1Н), 7,07-7,04 (м, 1Н), 6,96-6,93 (м, 1Н), 6,80-6,76 (м, 1Н), 3,23-3,20 (м, 2Н), 2,90-2,87 (м, 2Н).
Пример 19.
"S02CF2H F
7-((Дифторметил)сульфонил)-4-(3,5-дифторфенокси)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-амин (соединение
19).
Стадия А. Получение 7-((дифторметил)сульфонил)-4-(3,5-дифторфенокси)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-
она.
Получали, как описано в примере 18, с использованием Д)-7-((дифторметил)сульфонил)-4-(3,5-дифторфенокси)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ола (соединение 2) вместо 4-(3-хлор-5-фторфенокси)-7-(дифторметилсульфонил)индан-1-ола (соединение 17). LCMS ESI(+) m/z 375 (М+Н).
Стадия В. Получение 7- ((дифторметил)сульфонил)-4-(3,5-дифторфенокси)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-амина (соединение 19).
Смесь 7-((дифторметил)сульфонил)-4-(3,5-дифторфенокси)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-она (25 мг, 0,07 ммоль) и NH4OAc (51 мг, 0,67 ммоль) в i-PrOH (0,77 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Добавляли NaBH3CN (17 мг, 0,27 ммоль). Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 1 ч. После охлаждения реакционную смесь гасили добавлением насыщенного водного раствора NaHCO3. Водный слой экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили и концентрировали. Остаток очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (2-12% МеОН в дихлорметане) с получением соединения 19, которое преобразовывали в гидрохлорид путем обработки 4н. HCl в диоксане (4 мг, выход 16%) . LCMS ESI(+) m/z
376 (М+Н).
1Н-ЯМР для свободного основания (400 МГц, CDCl3): 8 7,81 (д, 1Н), 6,92 (д, 1Н), 6,72-6,67 (м, Ш), 6,62 (т, 1Н), 6,63-6,59 (м, 2Н), 4,96-4,94 (м, 1Н), 3,18-3,10 (м, 1Н), 2,99-2,92 (м, 1Н), 2,51-2,41 (м, 1Н),
2,30-2,00 (м, 3Н).
Пример 20.
4-((Дифторметил)сульфонил)-7-(3,5-дифторфенокси)-2,3-дигидро-1Н-инден (соединение 20).
К смеси ((Ж)-7-(дифторметилсульфонил)-4-(3,5-дифторфенокси)индан-1-ола (соединение 2) (25 мг, 0,07 ммоль), триэтилсилана (0,13 мл, 0,80 ммоль) и EtOH (0,7 мл) добавляли Pd(OH)2/C (20% на угле, 5 мг). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи. После охлаждения реакционную смесь фильтровали через целит. Фильтрат концентрировали. Остаток очищали методом флэш-хроматографии с обращенной фазой С18 (комплект Biotage Isolera One, колонка С18 Flash 12+M, 30-95% CH3CN в воде) с получением соединения 20 (10 мг, 42%) в виде белого твердого вещества. LCMS ESI(+)
m/z 361 (М+Н);
^-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 7,76 (д, 1Н), 6,87 (д, 1Н), 6,69-6,63 (м, 1Н), 6,60-6,55 (м, 2Н), 6,18 (т, 1Н), 3,37 (т, 2Н), 2,93 (т, 2Н), 2,20-2,17 (м, 2Н). Пример 21.
4- ((Дифторметил)сульфонил)-7-(3,5-дифторфенокси)-1Н-инден (соединение 21).
Смесь 7-(дифторметилсульфонил)-4-(3,5-дифторфенокси)индан-1-ола (60 мг, 0,16 ммоль), моногидрата паратолуолсульфоновой кислоты (9,1 мг, 0,05 ммоль) и толуола (1,6 мл) нагревали при 100°С в течение 5 ч. После охлаждения реакционную смесь концентрировали. Остаток очищали методом флэш-хроматографии с обращенной фазой С18 (комплект Biotage Isolera One, колонка С18 Flash 12+M, 20-60% CH3CN в воде) с получением соединения 21 (50 мг, выход 88%) в виде твердого вещества. LCMS ESI(+)
m/z 359 (М+Н);
^-ЯМР (400 МГц, CDCl3) 8 7,88 (д, 1Н), 7,47-7,45 (м, 1Н), 6,93-6,90 (м, 2Н), 6,71-6,60 (м, 3Н), 6,22 (т, 1Н), 3,49-3,48 (м, 1Н). Пример 22.
4-((Дифторметил)сульфонил)-7-(3,5-дифторфенокси)-2,3-дигидро-1Н-инден-2-ол (соединение 22). Стадия А. Получение 2-((дифторметил)сульфонил)-5-(3,5-дифторфенокси)-1а,6а-дигидро-6Н-индено^Д-ЭДоксирен.
К перемешанному раствору 4-(дифторметилсульфонил)-7-(3,5-дифторфенокси)-1Н-индена (соединение 21) (30 мг, 0,08 ммоль) в дихлорметане (0,4 мл) добавляли 3-хлорпероксибензойную кислоту (38 мг, 0,17 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 40 ч при температуре окружающей среды. Затем реакционную смесь разбавляли дихлорметаном, промывали 20% карбонатом натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в условиях пониженного давления. Неочищенный продукт очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (15% EtOAc в гексане) с получением 2-((дифторметил)сульфонил)-5-(3,5-дифторфенокси)-1а,6а-дигидро-6Н-индено[1,2-b]оксирена (24 мг, 77%). LCMS ESI(-) m/z 357 (М-Н-16).
Стадия В. Получение 4-((дифторметил)сульфонил)-7-(3,5-дифторфенокси)-2,3-дигидро-1Н-инден-2-ола (соединение 22). К перемешанному раствору 2-((дифторметил)сульфонил)-5-(3,5-дифторфенокси)-1а,6а-дигидро-6Н-индено[1,2-b]оксирена (24 мг, 0,06 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (0,6 мл) добавляли дий-одцинк (31 мг, 0,1 ммоль) и цианборгидрид натрия (8,1 мг, 0,13 ммоль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 16 ч. После охлаждения реакционную смесь гасили добавлением 1 н. HCl. Смесь экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили и концентрировали. Остаток очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (10
30% EtOAc в гексане) с получением соединения 22 (7 мг, 29%). LCMS ESI(-) m/z 421 (М-Н+46);
^-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 7,79 (д, 1Н), 6,90 (д, 1Н), 6,72-6,66 (м, 1Н), 6,64-6,57 (м, 2Н), 6,19 (т, 1Н), 4,85-4,81 (м, 1Н), 3,60-3,44 (м, 3Н), 3,21-2,99 (м, 2Н). Пример 23.
цис-(±)7-((Дифторметил)сульфонил)-4-(3,5-дифторфенокси)-2,3-дигидро-1Н-инден-1,2-диол (соединение 23).
Два диола выделяли в виде смеси двух диастереоизомеров из соединения примера 22, стадия В, путем дополнительного элюирования колонки с силикагелем 50% EtOAc в гексане. Смесь дополнительно очищали методом флэш-хроматографии с обращенной фазой С18 (комплект Biotage Isolera One, колонка С18 Flash 12+М, 20-50% CH3CN в воде) с получением соединения 23 (4 мг, 16%) в виде твердого вещества. LCMS ESI(-) m/z 437 (М-Н+46);
^-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 7,83 (д, 1Н), 6,98 (д, 1Н), 6,74-6,69 (м, 1Н), 6,64-6,62 (м, 2Н), 6,36 (т, 1Н), 5,37 (ушир. с, 1Н), 4,65-4,63 (м, 1Н), 3,45-3,39 (м, 2Н), 2,92-2,88 (м, 1Н). Пример 24.
(7-(( Дифторметил)сульфонил)-4-(3,5-дифторфенокси)-2,3-дигидро-1Н-инден-1 -ил)метанол (соединение 24).
Стадия А. Получение 7-((дифторметил)тио)-4-фтор-2,3-дигидро-1Н-инден-1-карбальдегид.
К перемешанной суспензии хлорида (метоксиметил)трифенилфосфония (103 мг, 0,30 ммоль) в безводном THF (1 мл) при 0°С в атмосфере азота по каплям добавляли бис(триметилсилил)амид лития (1,0М раствор в THF, 0,32 мл, 0,32 ммоль). Смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. По каплям добавляли раствор 7-(дифторметилсульфанил)-4-фториндан-1-она (50 мг, 0,22 ммоль) в THF (1 мл). Смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч и при температуре окружающей среды в течение ночи. Добавляли воду и распределяли смесь между EtOAc и солевым раствором. Водный слой экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили и концентрировали. Неочищенное вещество растворяли в тетрагидрофуране (2 мл). Добавляли концентрированную HCl (0,11 мл). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 4 ч, а затем экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили и концентрировали. Остаток очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (10-50% EtOAc в гексане) с получением 7-((дифторметил)тио)-4-фтор-2,3-дигидро-1Н-инден-1-карбальдегида (24 мг, 45%). LCMS ESI(-)
m/z 245 (М-Н).
Стадия В. Получение (7-((дифторметил)тио)-4-фтор-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)метанола.
К перемешанному раствору 7-((дифторметил)тио)-4-фтор-2,3-дигидро-1Н-инден-1-карбальдегида (24 мг, 0,10 ммоль) в МеОН (1 мл) добавляли боргидрид натрия (5,5 мг, 0,15 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 мин. По каплям добавляли воду для гашения реакционной смеси. Смесь экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промывали водой и солевым раствором, сушили и концентрировали. Остаток очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (10-50% EtOAc в гексане) с получением (7-((дифторметил)тио)-4-фтор-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)метанола (17 мг, выход 70%). LCMS ESI(-) m/z 247 (М-Н).
Стадия С. Получение (7-((дифторметил)сульфонил)-4-фтор-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)метанола.
К перемешанному раствору (7-((дифторметил)тио)-4-фтор-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)метанола (17 мг, 0,07 ммоль) в дихлорметане (0,7 мл) добавляли 3-хлорпероксибензойную кислоту (35 мг, 0,21 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Реакционную смесь гасили добавлением насыщенного водного раствора NaHCO3 и насыщенного водного раствора Na2S2O3, а затем дважды экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промывали водой и солевым раствором, сушили и концентрировали. Остаток очищали методом флэш-хроматографии на си-ликагеле (10-30% EtOAc в гексане) с получением (7-((дифторметил)сульфонил)-4-фтор-2,3-дигидро-1Н-
инден-1-ил)метанола (14 мг, 73%). LCMS ESI(+) m/z 281 (М+Н).
Стадия D. Получение (7-((дифторметил)сульфонил)-4-(3,5-дифторфенокси)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)метанола (соединение 24).
Получали способом, сходным с описанным в примере 1, стадия G, с использованием (7
((дифторметил)сульфонил)-4-фтор-2,3-дигидро-1Н-инден-1 -ил)метанола вместо (Ж)-7-(дифторметил-сульфонил)-4-фториндан-1-ола. LCMS ESI(+) 391 m/z (М+Н);
^-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 7,77 (д, 1Н), 6,90 (д, 1Н), 6,71-6,65 (м, 1Н), 6,62-6,36 (м, 2Н), 6,23 (т, 1Н), 3,94-3,71 (м, 3Н), 2,97-2,89 (м, 2Н), 2,84 (с, 1Н), 2,40-2,22 (м, 2Н).
Пример 25.
(S)-4-((5-хлорпиридин-3-ил)окси)-7-((дифторметил)сульфонил)-2,2-дифтор-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ол (соединение 25).
Стадия А. Получение 3-хлор-5-((7-((дифторметил)сульфонил)-2,3-дигидроспиро[инден-1,2'-[1,3]диоксолан]-4-ил)окси)пиридина.
7-((Дифторметил)сульфонил)-4-фтор-2,3-дигидроспиро[инден-1,2'-[1,3]диоксолан] (3,0 г, 9,7 ммоль) объединяли с 5-хлорпиридин-3-олом (1,89 г, 14,6 ммоль) и бикарбонатом натрия (2,45 г, 29,2 ммоль), затем твердые вещества суспендировали в N-метилпирролидиноне (28,5 мл). Смесь нагревали до 90°С в течение 14 ч, а затем перемешивали при температуре окружающей среды в течение 34 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и водой и разделяли слои. Водный слой промывали этилацетатом и объединенные органические слои 5 раз промывали водой, насыщенным NaCl, сушили над Na2SO4 и концентрировали в условиях вакуума до кремового твердого вещества (4,36 г). LCMS ESI(+) m/z (M+H) 418,
420.
Стадия В. Получение 4-((5-хлорпиридин-3-ил)окси)-7-((дифторметил)сульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-она.
3- Хлор-5-((7-((дифторметил)сульфонил)-2,3-дигидроспиро[инден-1,2'-[1,3] диоксолан]-4-ил)окси) пиридин (5,07 г, 12,1 ммоль) растворяли в смеси ацетон/вода = 6/1 (100 мл) и обрабатывали пиридиния паратолуолсульфонатом (304 мг, 1,21 ммоль). Смесь нагревали до 82°С в течение 22 ч, а затем перемешивали при температуре окружающей среды в течение 38 ч. Реакционную смесь обрабатывали дополнительным количеством пиридиния паратолуолсульфоната (304 мг, 1,21 ммоль) и повторно нагревали до 90°С в течение 24 ч. Реакционную смесь охлаждали и концентрировали в условиях вакуума. Оставшуюся водную фазу обрабатывали насыщенным NaHCO3, а затем отделяли этилацетат.
Водный слой промывали этилацетатом и объединенные органические слои промывали насыщенным NaHCO3, насыщенным NaCl, сушили над Na2SO4 и концентрировали в условиях вакуума до рыжеватого твердого вещества (4,25 г). LCMS ESI(+) m/z (M+H) 374, 376.
Стадия С. Получение №бутил-4-((5-хлорпиридин-3-ил)окси)-7-((дифторметил)сульфонил)-2,3-дигидро-1 Н-инден-1-имина.
4- ((5-Хлорпиридин-3-ил)окси)-7-((дифторметил)сульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-он (4,25 г, 11,4 ммоль) суспендировали в бензоле (250 мл) и обрабатывали бутиламином (45 мл, 454 ммоль) и триф-торуксусной кислотой (0,44 мл, 5,7 ммоль). Реакционную колбу нагревали с ловушкой Дина-Старка, отслеживая реакцию методом 1Н-ЯМР. Спустя 3,5 ч реакционную смесь охлаждали и концентрировали в условиях вакуума, а затем остаток повторно растворяли в МТВЕ и воде. После разделения органический слой трижды промывали водой, насыщенным NaHCO3, насыщенным NaCl, сушили над Na2SO4 и концентрировали в условиях вакуума до рыжеватого твердого вещества (4,8 г).
Стадия D. Получение 4-((5-хлорпиридин-3-ил)окси)-7-((дифторметил)сульфонил)-2,2-дифтор-2,3-дигидро-1 Н-инден-1-она.
№Бутил-4-((5-хлорпиридин-3 -ил)окси)-7-((дифторметил)сульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1 -имин (4,8 г, 11,2 ммоль) растворяли в безводном ацетонитрил (110 мл) и обрабатывали Selectfluor(r) (9,9 г, 28 ммоль) и сульфатом натрия (16 г, 112 ммоль). Смесь нагревали до 100°С в течение 8 ч, а затем перемешивали в течение 3 ч при температуре окружающей среды. Смесь обрабатывали концентрированной водной HCl (14 мл, 169 ммоль) и перемешивали в течение 10 мин. Смесь концентрировали в условиях вакуума, а затем полученную суспензию разбавляли водой (250 мл) и этилацетатом. После разделения водный слой дважды промывали этилацетатом и объединенный органический слой промывали насыщенным NaHCO3, насыщенным NaCl, сушили над Na2SO4 и концентрировали в условиях вакуума до темного полутвердого вещества. Неочищенный продукт повторно растворяли в хлористом метилене и подвергали хроматографии на SiO2, элюируя градиентом этилацетата в гексане. Целевое вещество собирали и концентрировали в условиях вакуума до кремового твердого вещества (1,76 г) . LCMS ESI(+) m/z
(M+H) 409,9/411,9.
Стадия Е. Получение ^)-4-((5-хлорпиридин-3-ил)окси)-7-((дифторметил)сульфонил)-2,2-дифтор-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ола (соединение 25).
4-((5-Хлорпиридин-3-ил)окси)-7-((дифторметил)сульфонил)-2,2-дифтор-2,3-дигидро-1Н-инден-1-он
(1,76 г, 4,3 ммоль) растворяли в хлористом метилене (46 мл), обрабатывали триэтиламином (1,2 мл, 8,6 ммоль) и муравьиной кислотой (0,49 мл, 12,9 ммоль), а затем охлаждали до 0°С. Раствор обрабатывали твердым RuCl (парацимол) [(R,R)-Ts-DPEN] (27 мг, 0,04 ммоль). Гомогенную реакционную смесь переносили в холодильник и оставляли отстаиваться при 4°С в течение 14 ч. Смесь концентрировали в условиях вакуума и подвергали хроматографии на SiO2, элюируя градиентом этилацетата и гексанов. После хроматографии целевой продукт концентрировали в условиях вакуума. Оставшееся масло растворяли в Et2O, концентрировали в условиях вакуума и сушили в условиях высокого вакуума с получением соединения 25 в виде белой пены (1,64 г). LCMS ESl(+) m/z (M+H) 410, 412.
^-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 8,55-8,54 (м, 1Н), 8,40-8,39 (м, 1Н), 7,91 (д, 1Н), 7,52-7,49 (м, 1Н), 6,93 (д, 1Н), 6,44 (т, 1Н), 5,53-5,49 (м, 1Н), 3,64-3,48 (м, 2Н), 3,35 (д, 1Н).
Альтернативный синтез 4-((5-хлорпиридин-3-ил)окси)-7-((дифторметил)сульфонил)-2,3-дигидро-1 Н-инден-1-она.
Получение 4-((5-хлорпиридин-3-ил)окси)-7-((дифторметил)сульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-
она.
Получали способом, сходным с описанным в примере 18, с использованием Д)-4-((5-хлорпиридин-3-ил)окси)-7-((дифторметил)сульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ола (соединение 3) вместо 4-(3-хлор-5-фторфенокси)-7-(дифторметилсульфонил)индан-1-ола (соединение 17). LCMS ESI(+) m/z 374, 376
(M+H).
Пример 26.
(S)-4-(3-Хлор-4-фторфенокси)-7-((дифторметил)сульфонил)-2,2-дифтор-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ол (соединение 26).
Стадия А. Получение 7-((дифторметил)сульфонил)-2,4-дифтор-2,3-дигидро-1Н-инден-1-она.
Смесь 7-(дифторметилсульфонил)-4-фториндан-1-она (100 мг, 0,38 ммоль), метанола (4 мл) и Accu-fluor(r) (50% на оксиде алюминия, 158 мг, 0,490 ммоль) нагревали с обратным холодильником в течение 5 ч. После охлаждения растворитель удаляли в условиях пониженного давления. Остаток поглощали ди-хлорметаном и фильтровали. Фильтрат промывали водой и солевым раствором, сушили и концентрировали. Остаток очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (10-25% EtOAc в гексане) с получением 7-((дифторметил)сульфонил)-2,4-дифтор-2,3-дигидро-1Н-инден-1-она (55 мг, 51%). LCMS ESI(+)
m/z 283 (М+Н).
Стадия В. Получение трет-бутил-((4-((дифторметил)сульфонил)-2,7-дифтор-1 Н-инден-3-ил)окси)диметилсилана.
К перемешанному раствору 7-((дифторметил)сульфонил)-2,4-дифтор-2,3-дигидро-1Н-инден-1-она (352 мг, 1,25 ммоль) и триэтиламина (1,04 мл, 7,48 ммоль) в дихлорметане (10 мл) при 0°С в атмосфере азота по каплям добавляли [трет-бутил-(диметил)силил]трифторметансульфонат (0,43 мл, 1,87 ммоль). Реакционную смесь оставляли нагреваться до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляли EtOAc, промывали насыщенным водным раствором NaHCO3 и солевым раствором, сушили и концентрировали. Неочищенное вещество использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. LCMS ESI(+) m/z 397 (М+Н).
Стадия С. Получение 7-((дифторметил)сульфонил)-2,2,4-трифтор-2,3-дигидро-1Н-инден-1-она.
К перемешанному раствору трет-бутил-((4-((дифторметил)сульфонил)-2,7-дифтор-1Н-инден-3-ил)окси)диметилсилана (неочищенное вещество, 494 мг, 1,25 ммоль) в ацетонитриле (12 мл) добавляли Selectfluor(r) (574 мг, 1,62 ммоль). Полученную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 ч. Растворитель упаривали в условиях вакуума. Остаток распределяли между EtOAc и водой. Водный слой экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промывали водой и солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали досуха. Остаток очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (8-28% EtOAc в гексане) с получением 7-((дифторметил)сульфонил)-2,2,4-трифтор-2,3-дигидро-1Н-инден-1-она (315 мг, 84%). LCMS ESI(+) m/z 301 (М+Н).
Стадия D. Получение (S)-7-((дифторметил)сульфонил)-2,2,4-трифтор-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ола.
Получали методикой, аналогичной описанной в примере 1, стадия F. LCMS ESI(-) m/z 347 (М-
Н+46).
Стадия Е. Получение (S)-трет-бутил((7-((дифторметил)сульфонил)-2,2,4-трифтор-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)окси)диметилсилана.
К перемешанному раствору (S)-7-((дифторметил)сульфонил)-2,2,4-трифтор-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ола (140 мг, 0,46 ммоль) в дихлорметане (5 мл) в атмосфере азота добавляли 2,6-диметилпиридин (0,21 мл, 1,9 ммоль). Реакционную смесь охлаждали до -78°С. По каплям добавляли [трет-бутил-(диме
тил)силил]трифторметансульфонат (0,27 мл, 1,2 ммоль). Полученную смесь оставляли нагреваться до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 3 ч. Реакционную смесь распределяли между EtOAc и водой. Водный слой экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промывали водой и солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали досуха. Остаток очищали методом колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (2-10% EtOAc в гексане) с получением (S)-трет-бутил-((7-((дифторметил)сульфонил)-2,2,4-трифтор-2,3-дигидро-1Н-инден-1 -ил)окси)диметил-силана (155 мг, 80%). LCMS ESI(+) m/z 417 (М+Н).
Стадия F. Получение ^)-трет-бутил((4-(3-хлор-4-фторфенокси)-7-((дифторметил)сульфонил)-2,2-дифтор-2,3-дигидро-1Н-инден-1 -ил)окси)диметилсилана.
Смесь (S)-трет-бутил((7-((дифторметил)сульфонил)-2,2,4-трифтор-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)окси)диметилсилана (100 мг, 0,24 ммоль), 3-хлор-4-фторфенола (70 мг, 0,48 ммоль) и гидрокарбоната натрия (61 мг, 0,72 ммоль) в 1-метил-2-пирролидоне (0,8 мл) нагревали при 70°С в атмосфере азота в течение 3 ч. После охлаждения реакционную смесь распределяли между EtOAc и водой. Водный слой экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промывали водой и солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали. Остаток очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (315% EtOAc в гексане) с получением ^)-трет-бутил-((4-(3-хлор-4-фторфенокси)-7-((дифторметил)сульфонил)-2,2-дифтор-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил) окси)диметилсилана (41 мг, 31%). LCMS ESI(-) m/z 541, 543 (М-Н).
Стадия G. Получение (S)-4-(3-хлор-4-фторфенокси)-7-((дифторметил)сульфонил)-2,2-дифтор-2,3-дигидро-1 Н-инден-1-ола (соединение 26).
К перемешанному раствору ^)-трет-бутил-((4-(3-хлор-4-фторфенокси)-7-((дифторметил)сульфо-нил)-2,2-дифтор-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)окси)диметилсилана (41 мг, 0,08 ммоль) в тетрагидрофуране (0,8 мл) добавляли фторид тетрабутиламмония (1,0М раствор в THF, 0,08 мл, 0,08 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Затем реакционную смесь распределяли между EtOAc и водой. Водный слой экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промывали водой и солевым раствором, сушили и концентрировали. Остаток очищали методом флэш-хроматографии с обращенной фазой С18 (комплект Biotage Isolera One, колонка С18 Flash 12+M, 20-95% CH3CN в воде) с получением соединения 26 (17 мг, 53%) в виде белого твердого вещества. Энантиомерный избыток (э.и.) определяли равным > 95% методом 19F-HMP анализу соответствующего эфира Моше-
ра. LCMS ESI(-) m/z 473, 475 (М-Н+46);
^-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 7,86 (д, 1Н), 7,26-7,22 (м, 2Н), 7,05-6,95 (м, 1Н), 6,86 (д, 1Н), 6,41 (т, 1Н), 5,51-5,47 (м, 1Н), 3,58-3,51 (м, 2Н), 3,26 (ушир. с, 1Н).
Пример 27.
(S)-5-((7-((Дифторметил)сульфонил)-2,2-дифтор-1-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)окси)нико-тинонитрил (соединение 27).
Получали способом, сходным с описанным в примере 26, с использованием 5-гидроксиникотинонитрила вместо 3-хлор-4-фторфенола на стадии F. LCMS ESI(+) m/z 403 (М+Н);
1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 8,82 (с, 1Н), 8,71 (с, 1Н), 7,95 (д, 1Н), 7,73-7,71 (м, 1Н), 6,95 (д, 1Н), 6,44 (т, 1Н), 5,55-5,50 (м, 1Н), 3,60-3,51 (м, 2Н), 3,29 (д, 1Н).
Пример 28.
2-Хлор-6-(3-хлор-5-фторфенокси)-3-((трифторметил)сульфонил)бензонитрил (соединение 28). Стадия А. Получение 2-бром-3-хлор-4-((трифторметил)тио)анилина.
К перемешанному раствору 3-хлор-4-((трифторметил)тио)анилина (3,0 г, 13,2 ммоль) в DMF (60 мл) по каплям добавляли раствор NBS (2,7 г, 15,2 ммоль) в DMF (30 мл) при 0°С в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Реакционную смесь вливали в воду и экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промывали водой и солевым раствором, сушили и концентрировали. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на сили-кагеле (1-5% EtOAc в гексане) с получением 2-бром-3-хлор-4-((трифторметил)тио)анилина (1,10 г, 27%).
LCMS ESI(-) m/z 304, 306, 308 (М-Н).
Стадия В. Получение (3-бром-2,4-дихлорфенил)(трифторметил)сульфана.
К перемешанному раствору 2-бром-3-хлор-4-((трифторметил)тио)анилина (0,80 г, 2,61 ммоль) в уксусной кислоте (8 мл) по каплям добавляли концентрированную HCl (4 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин. По каплям добавляли раствор NaNO2 (0,216 г, 3,13 ммоль) в воде (2 мл). В отдельной колбе приготавливали раствор CuCl (388 мг, 3,92 ммоль) в концентрированной HCl (4 мл). Полученную заранее реакционную смесь соли диазония по каплям быстро добавляли к раствору соли меди. Полученную реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Затем реакционную смесь вливали в охлажденную на льду воду и дважды экстрагировали водную фазу EtOAc. Объединенные органические слои сушили, фильтровали, а затем упаривали. Полученный неочищенный продукт очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (1-3% EtOAc в гексане) с получением (3-бром-2,4-дихлорфенил)(трифторметил)сульфана (0,38 г, 47%). LCMS ESI(-) m/z 319, 321,
323 (М-Н).
Стадия С. Получение 2,6-дихлор-3-((трифторметил)тио)бензонитрила.
К раствору (3-бром-2,4-дихлорфенил)(трифторметил)сульфана (68 мг, 0,21 ммоль) в NMP (1 мл) в реакционном сосуде для микроволновой обработки добавляли CuCN (22 мг, 0,2 5 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 190°С в микроволновом реакторе в течение 30 мин. После охлаждения реакционную смесь распределяли между EtOAc и водой. Водный слой экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промывали водой и солевым раствором, сушили и концентрировали. Неочищенное вещество очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (2-5% EtOAc в гексане) с получением 2,6-дихлор-3-((трифторметил)тио)бензонитрила (25 мг, 44%).
Стадия D. Получение 2,6-дихлор-3-((трифторметил)сульфонил)бензонитрила.
К перемешанной смеси 2,6-дихлор-3-((трифторметил)тио)бензонитрила (35 мг, 0,13 ммоль) , ацето-нитрила (3 мл), CCl4 (3 мл) и воды (6 мл) добавляли NalO4 (69 мг, 0,32 ммоль) и RuCl3 (1 мг, 0,003 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 ч. Реакционную смесь распределяли между EtOAc и водой. Водный слой экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промывали водой и солевым раствором, сушили и концентрировали. Остаток очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (2-10% EtOAc в гексане) с получением 2,6-дихлор-3-((трифторметил)сульфонил)бензонитрила (25 мг, 64%).
1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 8,31 (д, 1Н), 7,75 (д, 1Н).
Стадия Е. Получение 2-хлор-6-(3-хлор-5-фторфенокси)-3-((трифторметил)сульфонил)бензонитрила (соединение 28).
В грушевидную колбу добавляли 2,6-дихлор-3-((трифторметил)сульфонил)бензонитрил (25 мг, 0,082 ммоль), 3-хлор-5-фторфенол (12 мг, 0,08 ммоль) и NMP (1 мл). Добавляли Cs2CO3 (16 мг, 0,05 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 ч, а затем распределяли между EtOAc и водой. Водный слой экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили и концентрировали. Остаток очищали методом флэш-хроматографии с обращенной фазой С18 (комплект Biotage Isolera One, колонка С18 Flash 12+M, 20100% CH3CN в воде) с получением соединения 28 (18 мг, 53%) в виде белого твердого вещества. LCMS ESI(-) m/z 412, 414 (М-Н);
^-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 8,27 (д, 1Н), 7,17-7,14 (м, 1Н), 7,03-7,02 (м, 1Н), 6,97 (д, 1Н), 6,88-6,85
(м, 1Н).
Пример 29.
у S02CF3 F
2-Хлор-6-(3-циан-5-фторфенокси)-3-((трифторметил)сульфонил)бензонитрил (соединение 29). Получали способом, сходным с описанным в примере 28, с использованием 3-фтор-5-гидроксибензонитрила вместо 3-хлор-5-фторфенола на стадии Е. LCMS ESI(-) m/z 403/405 (М-Н);
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 8,31 (д, 1Н), 7,44-7,41 (м, 1Н), 7,32-7,31 (м, 1Н), 7,24-7,20 (м, 1Н), 6,97
(д, 1Н).
2-Хлор-6-(3-циан-5-фторфенокси)-3-((дифторметил)сульфонил)бензонитрил (соединение 30). Стадия А. Получение 3-бром-2,4-дихлорбензолтиола.
К перемешанному раствору трифенилфосфина (2,43 г, 9,25 ммоль) в дихлорметане (8 мл) и DMF
Пример 30.
(0,5 мл) при 0°С по каплям добавляли раствор 3-бром-2,4-дихлорбензол-1-сульфонилхлорида (1,00 г, 3,08 ммоль) в дихлорметане (8 мл). Реакционную смесь оставляли постепенно нагреваться до температуры окружающей среды в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали. К остатку добавляли 1н. раствор NaOH и экстрагировали эфиром. Водный слой подкисляли добавлением 3н. HCl и экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали в условиях вакуума. Остаток очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле с получением 3-бром-2,4-дихлорбензолтиола (0,207 г, 26%) в виде белого твердого вещества. LCMS ESI(-)
m/z 255, 257, 259 (М-Н).
Стадия В. Получение (3-бром-2,4-дихлорфенил)(трифторметил)сульфана.
Получали способом, сходным с описанным в примере 1, стадия D, с использованием 3-бром-2,4-дихлорбензолтиола вместо 4-фтор-7-сульфанилиндан-1-она.
1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 7,57 (д, 1Н), 7,41 (д, 1Н), 6,90 (т, 1Н).
Стадия С. Получение (2-хлор-6-(3-циан-5-фторфенокси)-3-((дифторметил)сульфонил)бензонитрила (соединение 30).
Получали методиками, аналогичными описанным для соединения 28 в примере 28, стадии С-Е.
LCMS ESI(-) m/z 385, 387 (М-Н);
^-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 8,28 (д, 1Н), 7,42-7,40 (м, 1Н), 7,31-7,26 (м, 1Н), 7,22-7,19 (м, 1Н), 6,97 (д, 1Н), 6,45 (т, 1Н). Пример 31.
6-(3-Цианфенокси)-3-((дифторметил)сульфонил)-2-метилбензонитрил (соединение 31). Стадия А. 3-Бром-6-фтор-2-метилбензонитрил.
2-Фтор-6-метилбензонитрил (1000 мг, 7,4 ммоль) добавляли к охлажденной на льду трифторметан-сульфоновой кислоте (4,98 мл, 56,2 ммоль). Полученный холодный раствор обрабатывали N-бромсукцинимидом (1380 мг, 7,8 ммоль). Смесь оставляли перемешиваться при температуре окружающей среды. Спустя 30 мин реакционную смесь вливали в воду со льдом и экстрагировали 2 порциями дихлорметана. Объединенные дихлорметановые слои промывали солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали с получением 3-бром-6-фтор-2-метилбензонитрила (1560 мг, 7,3 ммоль, выход 98%) в виде светло-коричневого масла, которое отверждалось.
Стадия В. S-(3-циан-4-фтор-2-метилфенил)этантиоат.
К раствору 3-бром-6-фтор-2-метилбензонитрила (1500 мг, 7,0 ммоль) в 1,4-диоксане (35 мл) добавляли ацетилсульфанилкалий (840 мг, 7,4 ммоль). Смесь барботировали азотом, а затем добавляли (5-дифенилфосфанил-9,9-диметилксантен-4-ил)дифенилфосфан (4 87 мг, 0,8 ммоль) и трис(дибен-зилиденацетон)дипалладий(0) (3523 мг, 0,4 ммоль). Барботирование останавливали и нагревали колбу с обратным холодильником в атмосфере азота. Спустя 4,5 ч реакционную смесь разбавляли EtOAc и солевым раствором, фильтровали и распределяли. EtOAc-слой промывали солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали.
Остаток подвергали хроматографии на колонке Biotage SNAP (50 г) с градиентом 10-60% EtOAc в гексане. Содержащие продукт фракции объединяли с получением S-(3-циан-4-фтор-2-метилфенил)этантиоата (441 мг, 2,1 ммоль, выход 30%).
Стадия С. 6-Фтор-2-метил-3-сульфанилбензонитрил.
К дегазированному (N2) раствору S-(3-циан-4-фтор-2-метилфенил)этантиоата (441 мг, 2,1 ммоль) в метаноле (12 мл) и воде (3 мл) добавляли моногидрат гидроксида лития (265 мг, 6,3 ммоль). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в атмосфере азота. Спустя 45 мин реакционную смесь упаривали, водный остаток нейтрализовали добавлением 10% HCl и экстрагировали смесь EtOAc. EtOAc-слой промывали солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали с получением 6-фтор-2-метил-3-сульфанилбензонитрила (370 мг, 2,2 ммоль, 100% выход).
Стадия D. 3-(Дифторметилсульфанил)-6-фтор-2-метилбензонитрил.
К дегазированной замороженной суспензии 6-фтор-2-метил-3-сульфанилбензонитрила (370 мг, 2,2 ммоль) и бромдифторметилдиэтилфосфоната (886 мг, 3,3 ммоль) в ацетонитриле (6 мл) и воде (6 мл), охлажденной на сухом льде в ацетоне, в атмосфере азота добавляли гидроксид калия (1862 мг, 33 ммоль). Смесь оставляли нагреваться до температуры окружающей среды. Спустя 20 мин реакционную смесь распределяли между МТВЕ и солевым раствором. МТВЕ-слой промывали солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали с получением желтого масла. Масло подвергали хроматографии колонке на Biotage SNAP (50 г) с градиентом 0-40% EtOAc в гексане. Получали 3-(дифторметилсульфанил)-6-фтор-2-метилбензонитрил в виде бледно-желтого масла (239 мг, 1,1 ммоль,
выход 50%).
Стадия Е. 3-(Дифторметилсульфонил)-6-фтор-2-метилбензонитрил.
К раствору 3-(дифторметилсульфанил)-6-фтор-2-метилбензонитрила (239 мг, 1,1 ммоль) в дихлор-метане (10 мл) добавляли 3-хлорпероксибензойную кислоту (740 мг, 3,3 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Дополнительно добавляли 3-хлорпероксибензойную кислоту (246 мг, 1,1 ммоль) и нагревали смесь с обратным холодильником в течение 24 ч. Реакционную смесь концентрировали, разбавляли EtOAc, дважды промывали смесью насыщенного водного NaHCO3 и водного тиосульфата натрия (1М), водой, солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали с получением белого твердого вещества. Вещество подвергали хроматографии на колонке Biotage SNAP (25 г) с градиентом 20-60% EtOAc в гексане. Получали 3-(дифторметилсульфонил)-6-фтор-2-метилбензонитрил в виде белого твердого вещества (138 мг, 0,6 ммоль, выход 50%).
Стадия F. 6-(3-Цианфенокси)-3-((дифторметил)сульфонил)-2-метилбензонитрил (соединение 31).
К раствору 3-(дифторметилсульфонил)-6-фтор-2-метилбензонитрила (15 мг, 0,06 ммоль) и гидрокарбоната натрия (10 мг, 0,12 ммоль) в DMF (0,5 мл) во флаконе добавляли 3-гидроксибензонитрил (7,17 мг, 0,06 ммоль). Флакон герметизировали и нагревали при 50°С. Спустя 50 мин реакционную смесь распределяли между EtOAc и водой. EtOAc-слой промывали водой, солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали. Остаток подвергали хроматографии на колонке Biotage SNAP (10 г) с градиентом 20-80% EtOAc в гексане с получением соединения 31 в виде белого твердого вещества (18,4 мг, 0,05 ммоль, выход 88%).
1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 8,14 (д, 1Н), 7,67-7,61 (м, 2Н), 7,48-7,47 (м, 1Н), 6,80 (д, 1Н), 6,24 (т, 1Н), 2,98 (с, 3Н). m/z (ES-API-отрицат.) [М-Н]=374.
Пример 32.
6-(3-Хлор-5-фторфенокси)-3-((дифторметил)сульфонил)-2-метилбензонитрил (соединение 32). Получали способом, сходным с описанным в примере 31, стадия F, заменяя 3-хлор-5-фторфенолом 3-гидроксибензонитрил.
1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 8,15 (д, 1Н), 7,12-7,08 (м, 1Н), 7,01-6,99 (м, 1Н), 6,89 (д, 1Н), 6,85-6,81 (м, 1Н), 6,24 (т, 1Н), 2,97 (с, 3Н). m/z (ES-API-отрицат.) [М-1]=374. Пример 33.
NC,
6-(3-Циан-5-фторфенокси)-3-((дифторметил)сульфонил)-2-метилбензонитрил (соединение 33).
Получали способом, сходным с описанным в примере 31, стадия F, заменяя 3-фтор-5-гидроксибензонитрилом 3-гидроксибензонитрил.
^-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 8,20 (д, 1Н), 7,39-7,35 (м, 1Н), 7,29-7,27 (м, 1Н), 7,20-7,16 (м, 1Н), 6,90 (д, 1Н), 6,26 (т, 1Н), 2,90 (с, 3Н). m/z (ES-API-отрицат.) [М-1]=365.
Пример 34.
3-((Дифторметил)сульфонил)-6-(3,5-дифторфенокси)-2-метилбензонитрил (соединение 34). Получали способом, сходным с описанным в примере 31, стадия F, заменяя 3,5-дифторфенолом 3-гидроксибензонитрил.
^-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 8,15 (д, 1Н), 6,91 (д, 1Н), 6,85-6,79 (м, 1Н), 6,77-6,70 (м, 2Н), 6,24 (т, 1Н), 2,97 (с, 3Н). m/z (ES-API-отрицат.) [М-1]=358.
6-(3-Хлор-5-фторфенокси)-3-((дифторметил)сульфонил)-2-(гидроксиметил)бензонитрил (соединение 35).
Стадия А. 2-(Бромметил)-6-(3-хлор-5-фторфенокси)-3-(дифторметилсульфонил)бензонитрил.
К раствору 6-(3-хлор-5-фторфенокси)-3-(дифторметилсульфонил)-2-метилбензонитрила (соединение 32, 50,8 мг, 0,14 ммоль) в тетрахлориде углерода (3 мл) добавляли N-бромсукцинимид (24 мг, 0,14 ммоль). Суспензию обрабатывали AIBN (1,1 мг, 0,01 ммоль) и нагревали с обратным холодильником в течение 9 суток, при необходимости добавляя N-бромсукцинимид и AIBN для завершения реакции. В завершение реакционную смесь разбавляли дихлорметаном, промывали водой, солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали с получением бесцветного стекловидного вещества. Вещество подвергали хроматографии на Biotage SNAP (10 г) с градиентом 10-60% EtOAc в гексане. 2-(Бромметил)-6-(3-хлор-5-фторфенокси)-3-(дифторметилсульфонил)бензонитрил получали в виде белого твердого вещества (26,4 мг, 0,06 ммоль, выход 43%).
Стадия В. [3-(3-Хлор-5-фторфенокси)-2-циан-6-(дифторметилсульфонил)фенил]метилацетат.
2-(Бромметил)-6-(3-хлор-5-фторфенокси)-3-(дифторметилсульфонил)бензонитрил (12 мг, 0,03 ммоль) в DMF (0,50 мл) обрабатывали ацетатом калия (13,2 мг, 0,13 ммоль). Раствор перемешивали при температуре окружающей среды. Спустя 30 мин реакционную смесь распределяли между EtOAc и водой. EtOAc-слой промывали водой, солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали с получением остатка. Остаток подвергали хроматографии на Biotage SNAP (10 г) с градиентом 10-60% EtOAc в гексане с получением [3-(3-хлор-5-фторфенокси)-2-циан-6-(дифторметилсульфонил)фенил]ме-тилацетат (4,4 мг, 0,01 ммоль, 38% выход), m/z (ES-API-положит.) [М+Н]=451.
Стадия С. 6-(3-Хлор-5-фторфенокси)-3-((дифторметил)сульфонил)-2-(гидроксиметил)бензонитрил (соединение 35).
К раствору [3-(3-хлор-5-фторфенокси)-2-циан-6-(дифторметилсульфонил)фенил]метилацетата (4,4 мг, 0,01 ммоль) в метаноле (0,80 мл) и воде (0,40 мл) добавляли гидрат гидроксида лития (0,85 мг, 0,02 ммоль). Спустя 15 мин реакционную смесь обрабатывали несколькими каплями 1М HCl и упаривали. Остаток распределяли между EtOAc и водой. EtOAc-слой промывали солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали с получением белой пленки. Пленку подвергали хроматографии на Biotage SNAP (10 г) с градиентом 10-60% EtOAc в гексане.
Проводили дополнительную очистку с использованием 2-мм препаративной TLC-пластины и четырежды проявляли смесью дихлорметан/гексан = 4/1 с получением соединения 35 (1,0 мг, 0,003 ммоль, выход 25%) в виде белого твердого вещества.
1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 8,07 (д, 1Н), 7,13-7,05 (м, 1Н), 7,04-6,95 (м, 2Н), 6,89-6,85 (м, 1Н), 6,26 (т, 1Н), 5,60 (с, 2Н). m/z (ES-API-отрицат.) [М-1]=391.
Пример 36.
6-(3-Хлор-5-фторфенокси)-3-((дифторметил)сульфонил)-2-((диметиламино)метил)бензонитрил (соединение 36).
К ледяному раствору 2-(бромметил)-6-(3-хлор-5-фторфенокси)-3-(дифторметилсульфонил)бензо-нитрила (10 мг, 0,02 ммоль) и триэтиламина (0,01 мл, 0,07 ммоль) в тетрагидрофуране (1 мл) добавляли ^^диметиламин в THF (1,0М, 0,02 мл, 0,02 ммоль). Смесь оставляли нагреваться до температуры окружающей среды. Спустя 1 ч реакционную смесь упаривали. Остаток распределяли между EtOAc и водой. EtOAc-слой промывали солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали с получением остатка. Остаток подвергали хроматографии на Biotage SNAP (10 г) с градиентом 10-60% EtOAc в гексане с получением соединения 36 (4,1 мг, 0,01 ммоль, выход 45%) в виде белого твердого вещества.
^-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 8,29 (д, 1Н), 7,13-7,09 (м, 1Н), 7,02 (т, 1Н), 7,01-6,99 (м, 1Н), 6,96 (д, 1Н), 6,86-6,82 (м, 1Н), 4,11 (с, 2Н), 2,34 (с, 6Н). m/z (ES-API-положит.) [М+Н]=419.
6-(3-Хлор-5-фторфенокси)-3-((дифторметил)сульфинил)-2-метилбензонитрил (соединение 37). Стадия А. (3-Циан-4-фтор-2-метилфенил)(дифторметил)оксилосульфоний.
К раствору 3-(дифторметилсульфанил)-6-фтор-2-метилбензонитрила (239 мг, 1,1 ммоль) в дихлор-метане (10 мл) добавляли 3-хлорпероксибензойную кислоту (740 мг, 3,3 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Дополнительно добавляли 3-хлорпероксибензойную кислоту (246 мг, 1,1 ммоль) и нагревали смесь с обратным холодильником в течение 24 ч. Реакционную смесь концентрировали, разбавляли EtOAc, дважды промывали смесью насыщенного водного NaHCO3 и водного тиосульфата натрия (1 М), водой, солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали с получением белого твердого вещества. Вещество подвергали хроматографии на Biotage SNAP (25 г) с градиентом 20-60% EtOAc в гексане с получением 3-(дифторметилсульфонил)-6-фтор-2-метилбензонитрила (138 мг, 0,55 ммоль, выход 50%) в виде белого твердого вещества и (3-циан-4-фтор-2-метилфенил)(дифторметил)оксилосульфония (28,7 мг, 0,12 ммоль, выход 11%) в виде бесцветного стекловидного вещества.
Стадия В. 6-(3-Хлор-5-фторфенокси)-3-((дифторметил)сульфинил)-2-метилбензонитрил (соединение 37).
Во флаконе к раствору (3-циан-4-фтор-2-метилфенил)(дифторметил)оксилосульфония (5,0 мг, 0,02 ммоль) и карбоната калия (4,4 мг, 0,03 ммоль) в DMF (0,5 мл) добавляли 3-хлор-5-фторфенол (0,0022 мл, 0,0200 ммоль). Флакон герметизировали и нагревали при 50°С. Спустя 75 мин реакционную смесь распределяли между EtOAc и водой. EtOAc-слой промывали водой, солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали. Остаток подвергали хроматографии на Biotage SNAP (10 г) с градиентом 1060% EtOAc в гексане с получением соединения 37 (6,8 мг, 0,02 ммоль, выход 88%) в виде бесцветного стекловидного вещества.
1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 8,07 (д, 1Н), 7,07-7,03 (м, 1Н), 7,01 (д, 1Н), 6,96-6,94 (м, 1Н), 6,81-6,77 (м, 1Н), 6,15 (т, 1Н), 2,68 (с, 3Н). m/z (ES-API-отрицат.) [М-Н]=358. Пример 38.
2-Хлор-3-(3-хлор-5-фторфенокси)-6-((дифторметил)сульфонил)бензонитрил (соединение 38). Стадия А. 2-Хлор-3-фтор-6-сульфанилбензонитрил.
Колбу с раствором 2-хлор-3,6-дифторбензонитрила (2,0 г, 11,5 ммоль) в DMF (10 мл) барботирова-ли азотом, охлаждали на льду и обрабатывали sodiosulfanylsodium (944 мг, 12,1 ммоль). Желтую суспензию перемешивали и оставляли медленно нагреваться до температуры окружающей среды. Спустя 45 мин реакционную смесь разбавляли 1 М NaOH, промывали двумя порциями дихлорметана, подкисляли до рН 2 добавлением конц. HCl и экстрагировали двумя порциями дихлорметана. Дихлорметановый слой промывали двумя порциями солевого раствора, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали с получением 2-хлор-3-фтор-6-сульфанилбензонитрила (1,44 г, 7,7 ммоль, выход 67%) в виде восковидного бледно-желтого твердого вещества, m/z (ES-API-отрицат.) [М-Н]=186.
Стадия В. 2-Хлор-6-(дифторметилсульфанил)-3-фторбензонитрил.
К дегазированной замороженной суспензии 2-хлор-3-фтор-6-сульфанилбензонитрила (180 мг, 0,96 ммоль) и гидроксида калия (807 мг, 14,4 ммоль) в ацетонитриле (4 мл) и воде (4 мл), охлажденной в сухом льде в ацетоне, в атмосфере азота добавляли бромдифторметилдиэтилфосфонат (384 мг, 1,44 ммоль). Смесь оставляли нагреваться до температуры окружающей среды. Спустя 20 мин реакционную смесь распределяли между МТВЕ и солевым раствором. МТВЕ-слой промывали солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали с получением желтого масла. Масло подвергали хроматографии на Biotage SNAP (25 г) с градиентом 10-60% EtOAc в гексане с получением 2-хлор-6-(дифторметилсульфанил)-3-фторбензонитрила (77 мг, 0,33 ммоль, выход 34%) в виде бесцветного масла.
Стадия С. 2-Хлор-6-(дифторметилсульфонил)-3-фторбензонитрил.
Раствор 2-Хлор-6-(дифторметилсульфанил)-3-фторбензонитрила (77 мг, 0,33 ммоль) и 3-хлорпероксибензойной кислоты (197 мг, 1,14 ммоль) в дихлорметане (10 мл) нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Дополнительно добавляли 100 мг 3-хлорпероксибензойной кислоты и продолжали нагревание с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали,
разбавляли EtOAc, дважды промывали смесью насыщенного водного NaHCO3 и 1М тиосульфата натрия, водой, солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали с получением белого твердого вещества. Вещество подвергали хроматографии на Biotage SNAP (10 г) с градиентом 20-80% EtOAc в гексане с получением 2-хлор-6-(дифторметилсульфонил)-3-фторбензонитрила (68 мг, 0,25 ммоль, выход 76%) в виде восковидного белого твердого вещества, m/z (ES-API-отрицат.) [М-Н]=266.
Стадия D. (2-Хлор-3-(3-хлор-5-фторфенокси)-6-((дифторметил)сульфонил)фенил)метанол (соединение 38).
Раствор 2-хлор-6-(дифторметилсульфонил)-3-фторбензонитрила (10 мг, 0,04 ммоль) и 3-хлор-5-фторфенола (0,004 мл, 0,04 ммоль) в ацетонитриле (0,5 мл) обрабатывали гидрокарбонатом натрия (6 мг, 0,07 ммоль). Смесь нагревали при 50°С. Спустя 3 ч реакционную смесь распределяли между EtOAc и водой. EtOAc-слой промывали водой, солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали. Остаток подвергали хроматографии на Biotage SNAP (10 г) с градиентом 10-60% EtOAc в гексане с получением соединения 38 (6,8 мг, 0,02 ммоль, выход 46%) в виде бесцветного стекловидного вещества.
1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 8,03 (д, 1Н), 7,24 (д, 1Н), 7,12-7,08 (м, 1Н), 6,96-6,94 (м, 1Н), 6,81-6,77 (м, 1Н), 6,41 (т, 1Н). m/z (ES-API-отрицат.) [М-Н+18]=413.
Пример 39.
NC. ^ XL X XN
2-Хлор-3-(3-циан-5-фторфенокси)-6-((дифторметил)сульфонил)бензонитрил (соединение 39).
Получали способом, сходным с описанным в примере 38, стадия D, заменяя 3-фтор-5-гидроксибензонитрилом 3-хлор-5-фторфенол.
1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 8,09 (д, 1Н), 7,37-7,34 (м, 1Н), 7,29 (д, 1Н), 7,22-7,21 (м, 1Н), 7,14-7,10 (м, 1Н), 6,43 (т, 1Н). m/z (ES-API-отрицат.) [М-Н+18]=404.
Пример 40.
2-Хлор-3-(3-цианфенокси)-6-((дифторметил)сульфонил)бензонитрил (соединение 40).
Получали способом, сходным с описанным в примере 38, стадия D, заменяя 3-гидроксибензонитрилом 3-хлор-5-фторфенол.
1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 8,03 (д, 1Н), 7,68-7,62 (м, 2Н), 7,45-7,43 (м, 1Н) 7,40-7,36 (м, 1Н), 7,17 (д, 1Н), 6,41 (т, 1Н). m/z (ES-API-отрицат.) [М-Н+18]=386.
Пример 41.
(2-Хлор-3-(3-хлор-5-фторфенокси)-6-((дифторметил)сульфонил)фенил)метанол (соединение 41). Стадия А. 2-Хлор-6-(дифторметилсульфанил)-3-фторбензальдегид.
К ледяному раствору 2-хлор-6-(дифторметилсульфанил)-3-фторбензонитрила (200 мг, 0,84 ммоль) в дихлорметане (5 мл) добавляли раствор диизобутилалюминия гидрида (1,18 мл, 1,18 ммоль, 1 М в гептане). Спустя 1 ч реакционную смесь обрабатывали ~2 мл метанола, а затем 2 мл 10% HCl. Смесь перемешивали в течение 1 ч. Смесь концентрировали и распределяли водный остаток между EtOAc и водой. EtOAc-слой промывали солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали с получением бледно-желтого масла. Масло подвергали хроматографии на Biotage SNAP (25 г) с градиентом 10-60% EtOAc в гексане с получением 2-хлор-6-(дифторметилсульфанил)-3-фторбензальдегида (124 мг, 0,5 ммоль, выход 61%) в виде бесцветного стекловидного вещества.
Стадия В. [2-Хлор-6-(дифторметилсульфанил)-3-фторфенил]метанол.
К ледяному раствору 2-хлор-6-(дифторметилсульфанил)-3-фторбензальдегида (124 мг, 0,52 ммоль) в метаноле (10 мл) добавляли боргидрид натрия (29 мг, 0,77 ммоль). Реакционную смесь оставляли медленно нагреваться до температуры окружающей среды. Спустя 1,5 ч реакционную смесь гасили добавлением насыщенного водного NH4Cl и концентрировали. Водную суспензию распределяли между EtOAc и
водой. EtOAc-слой промывали солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали с получением [2-хлор-6-(дифторметилсульфанил)-3-фторфенил]метанола (110 мг, 0,45 ммоль, 88% выход) в виде бесцветного масла.
Стадия D. [2-Хлор-6-(дифторметилсульфонил)-3-фторфенил]метанол.
К раствору [2-хлор-6-(дифторметилсульфанил)-3-фторфенил]метанола (110 мг, 0,45 ммоль) в ди-хлорметане (10 мл) добавляли 3-хлорпероксибензойную кислоту (235 мг, 1,36 ммоль). Флакон герметизировали и нагревали при 45°С. Спустя 4,5 ч реакционную смесь концентрировали, разбавляли EtOAc, дважды промывали смесью насыщенного водного NaHCO3 и 1М тиосульфата натрия, затем водой, солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали с получением бесцветного масла, которое отверждалось. Масло подвергали хроматографии на Biotage SNAP (10 г) с градиентом 10-80% EtOAc в гексане с получением [2-хлор-6-(дифторметилсульфонил)-3-фторфенил]метанола (94 мг, 0,34 ммоль, выход 76%) в виде восковидного белого твердого вещества.
Стадия Е. (2-Хлор-3-(3-хлор-5-фторфенокси)-6-((дифторметил)сульфонил)фенил)метанол (соединение 41).
Во флаконе к раствору [2-хлор-6-(дифторметилсульфонил)-3-фторфенил]метанола (10 мг, 0,04 ммоль) и гидрокарбоната натрия (6,12 мг, 0,07 ммоль) в DMF (0,5 мл) добавляли 3-хлор-5-фторфенол (0,004 мл, 0,04 ммоль). Флакон герметизировали и нагревали при 80°С. Спустя 3 ч реакционную смесь распределяли между EtOAc и насыщенным водным NaHCO3. EtOAc-слой промывали водой, солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали. Остаток подвергали хроматографии на Biotage SNAP (10 г) с градиентом 10-60% EtOAc в гексане с получением соединения 41 (8,8 мг, 0,02 ммоль, выход 60%) в виде белого твердого вещества.
1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 8,01 (д, 1Н), 7,06 (д, 1Н), 7,04-7,01 (м, 1Н), 6,91-6,88 (м, 1Н), 6,76-6,71 (м, 1Н), 6,47 (т, 1Н), 5,21 (д, 2Н), 2,69 (т, 1Н). m/z (ES-API-отрицат.) [М-Н+46]=445.
Пример 42.
3-(2-Хлор-4-((дифторметил)сульфонил)-3-(гидроксиметил)фенокси)-5-фторбензонитрил (соединение 42).
Получали способом, сходным с описанным в примере 41, стадия Е, заменяя 3-фтор-5-гидроксибензонитрилом 3-хлор-5-фторфенол.
1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 8,06 (д, 1Н), 7,28-7,25 (м, 1Н), 7,15-7,12 (м, 2Н), 7,07-7,03 (м, 1Н), 6,50 (т, 1Н), 5,21 (д, 2Н), 2,70 (т, 1Н). m/z (ES-API-отрицат.) [М-Н+46]=436.
Пример 43.
3-(2-Хлор-4-((дифторметил)сульфонил)-3-(гидроксиметил)фенокси)бензонитрил (соединение 43).
Получали способом, сходным с описанным в примере 41, стадия Е, заменяя 3-гидроксибензонитрилом 3-хлор-5-фторфенол.
1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 8,00 (д, 1Н), 7,59-7,56 (м, 1Н), 7,38-7,37 (м, 1Н), 7,36-7,31 (м, 1Н), 7,00 (д, 1Н), 6,48 (т, 1Н), 5,22 (д, 2Н), 2,71 (т, 1Н). m/z (ES-API-отрицат.) [М-Н+46]=418.
Пример 44.
2-Хлор-1-(3-хлор-5-фторфенокси)-4-((дифторметил)сульфонил)-3-(метоксиметил)бензол (соединение 44).
Стадия А. 2-Хлор-3-(3-хлор-5-фторфенокси)-6-(дифторметилсульфонил)фенил]метилметансульфо-
нат.
К ледяному раствору [2-хлор-3-(3-хлор-5-фторфенокси)-6-(дифторметилсульфонил)фенил]метанола
(соединение 41, 16,9 мг, 0,04 ммоль) и триэтиламина (0,01 мл, 0,11 ммоль) в дихлорметане (2 мл) добавляли метансульфонилхлорид (0,0039 мл, 0,05 ммоль). Смесь оставляли медленно нагреваться до температуры окружающей среды. Спустя 2 ч реакционную смесь разбавляли дихлорметаном, промывали водой, солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали с получением [2-хлор-3-(3-хлор-5-фторфенокси)-6-(дифторметилсульфонил)фенил]метилметансульфоната в виде бесцветной пленки.
Стадия В. 2-Хлор-1-(3-хлор-5-фторфенокси)-4-((дифторметил)сульфонил)-3-(метоксиметил)бензол (соединение 44).
К раствору [2-хлор-3-(3-хлор-5-фторфенокси)-6-(дифторметилсульфонил)фенил]метилметан-сульфоната (20 мг, 0,04 ммоль) в метаноле (1 мл) добавляли 25% раствор метанолята натрия в метаноле (0,01 мл, 0,04 ммоль). Смесь нагревали при 50°С. Дополнительно добавляли эквивалент 25% метоксида натрия в метаноле. Спустя 2 ч реакционную смесь упаривали и распределяли остаток между EtOAc и разбавленным солевым раствором. EtOAc-слой промывали солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали. Остаток подвергали хроматографии на Biotage SNAP (10 г) с градиентом 1060% EtOAc в гексане с получением соединения 44 в виде бесцветной пленки (0,9 мг, 0,002 ммоль, выход
5%).
^-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 8,01 (д, 1Н), 7,06 (д, 1Н), 7,04-7,01 (м, 1Н), 6,91-6,88 (м, 1Н), 6,76-6,71 (м, 1Н), 6,47 (т, 1Н), 5,21 (д, 2Н), 2,69 (т, 1Н). m/z (ES-API-отрицат.) [М-Н+46]=445. Пример 45.
1-(2-Хлор-3 -(3 -хлор-5-фторфенокси)-6-((дифторметил)сульфонил)бензил)-1Н-имидазол (соединение 45).
К раствору неочищенного [2-хлор-3-(3-хлор-5-фторфенокси)-6-(дифторметилсульфонил)фенил]ме-тилметансульфоната (37 мг, 0,08 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл) добавляли имидазол (15,8 мг, 0,23 ммоль). Смесь нагревали при 80°С в течение 1 ч. Реакционную смесь распределяли между EtOAc и водой. EtOAc-слой промывали солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали. Остаток подвергали хроматографии на Biotage SNAP (10 г) с градиентом 10-100% EtOAc в гексане. Целевые фракции, содержащие 1-(2-хлор-3-(3-хлор-5-фторфенокси)-6-((дифторметил)сульфонил)бензил)-1Н-имидазол, концентрировали с получением соединения 45 в виде бесцветного стекловидного вещества (18,8 мг, 0,04 ммоль, выход 54%).
^-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 8,06 (д, 1Н), 7,67 (с, 1Н), 7,12-7,03 (м, 4Н), 6,93 (с, 1Н), 6,77 (ушир. д, 1Н), 5,92 (т, 1Н), 5,76 (д, 2Н). m/z (ES-API-положит.) [М+Н]=451.
Пример 46.
2-Хлор-1-(3-хлор-5-фторфенокси)-3-(хлорметил)-4-((дифторметил)сульфонил)бензол (соединение 46). Выделяли в качестве побочного продукта соединения примера 45. Соединение 46 получали в виде бесцветного стекловидного вещества (1,7 мг, 0,004 ммоль, выход 5%).
^-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 8,03 (д, 1Н), 7,07 (д, 1Н), 7,06-7,03 (м, 1Н), 6,93-6,91 (м, 1Н), 6,78-6,74 (м, 1Н), 6,42 (т, 1Н), 5,26 (д, 2Н). m/z (ES-API-отрицат.) [М-Н+46]=463.
Пример 47.
№(2-Хлор-3 -(3 -хлор-5-фторфенокси)-6-((дифторметил)сульфонил)бензил)-2,2,2-трифторэтан-1 -амин (соединение 47).
Во флаконе к раствору [2-хлор-3-(3-хлор-5-фторфенокси)-6-(дифторметилсульфонил)фенил]ме-тилметансульфоната (28 мг, 0,06 ммоль) и триэтиламина (0,02 мл, 0,12 ммоль) в тетрагидрофуране (1 мл)
добавляли 2,2,2-трифторэтиламин (8,68 мг, 0,09 ммоль). Смесь нагревали при 80°С в течение ночи. После охлаждения реакционную смесь распределяли между EtOAc и водой. EtOAc-слой промывали солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали. Остаток подвергали хроматографии на Biotage SNAP (10 г) с градиентом 10-60% EtOAc в гексане с получением соединения 47 (28 мг, 0,06 ммоль) в виде бесцветного стекловидного вещества.
^-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 8,04 (д, 1Н), 7,05-7,01 (м, 2Н), 6,90-6,89 (м, 1Н), 6,75-6,71 (м, 1Н), 6,67 (с, 1Н), 6,43 (т, 1Н), 4,50 (ушир. с, 2Н), 3,40-3,30 (м, 2Н).
m/z (ES-API-положит.) [М+Н]=482.
Пример 48.
N-(2-Хлор-3-(3-хлор-5-фторфенокси)-6-((дифторметил)сульфонил)бензил)тетрагидро-2Н-пиран-4-амин (соединение 48).
К раствору [2-хлор-3-(3-хлор-5-фторфенокси)-6-(дифторметилсульфонил)фенил]метилметансуль-фоната (23,8 мг, 0,05 ммоль) в DMF (1 мл) добавляли 4-аминотетрагидропиран (0,02 мл, 0,2 ммоль). Смесь нагревали при 60°С. Спустя 1,5 ч, реакционную смесь распределяли между EtOAc и разбавленным водным NaCl. EtOAc-слой промывали водой, солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали с получением бесцветного стекловидного вещества. Вещество подвергали хроматографии на Biotage SNAP (10 г) с градиентом 20-80% EtOAc в гексане с получением соединения 48 (15 мг, 0,03 ммоль, выход 62%) в виде бесцветного стекловидного вещества.
1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 8,04 (д, 1Н), 7,07 (т, 2Н), 7,03-6,99 (м, 2Н), 6,89-6,87 (м, 1Н), 6,74-6,70 (м, 1Н), 4,40 (с, 2Н), 4,05-3,98 (м, 2Н), 3,48-3,40 (м, 2Н), 2,89-2,81 (м, 1Н), 1,97-1,90 (м, 2Н), 1,52-1,41 (м, 3Н). m/z (ES-API-положит.) [М+Н]=484.
Пример 49.
№(2-Хлор-3 -(3 -хлор-5-фторфенокси)-6-((дифторметил)сульфонил)бензил)тетрагидро-2Н-пиран-3 -амин (соединение 49).
К раствору неочищенного тетрагидропиран-3-иламина (17 мг, 0,17 ммоль) в DMF (0,5 мл)добавляли [2-хлор-3-(3-хлор-5-фторфенокси)-6-(дифторметилсульфонил)фенил]метилметансульфонат (20 мг, 0,04 ммоль). Смесь оставляли перемешиваться при 50°С в течение 2 ч. Реакционную смесь распределяли между EtOAc и водой. EtOAc-слой промывали водой, солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали с получением бесцветного стекловидного вещества. Вещество подвергали хроматографии на Biotage SNAP (10 г) с градиентом 10-60% EtOAc в гексане с получением соединения 49 (14 мг, 0,03 ммоль, выход 69%) в виде бесцветного стекловидного вещества.
^-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 8,04 (д, 1Н), 7,09 (т, 2Н), 7,03-7,00 (м, 2Н), 6,89-6,88 (м, 1Н), 6,74-6,70 (м, 1Н), 4,40 (с, 2Н), 3,94-3,89 (м, 1Н), 3,78-3,71 (м, 1Н), 3,56-3,49 (м, 1Н), 3,39-3,33 (м, 1Н), 2,86-2,79 (м, 1Н), 2,06-1,97 (м, 1Н), 1,80-1,72 (м, 1Н), 1,66-1,46 (м, 3Н). m/z (ES-API-положит.) [М+Н]=484.
Пример 50.
6-(3-Хлор-5-фторфенокси)-2-метил-3-(метилсульфонил)бензонитрил (соединение 50). Стадия А. 6-Фтор-2-метил-3-метилсульфанилбензонитрил.
К смеси карбоната калия (273 мг, 1,97 ммоль) и 6-фтор-2-метил-3-сульфанилбензонитрила (220 мг, 1,32 ммоль) в DMF (5 мл) добавляли диметилсульфат (0,13 мл, 1,38 ммоль). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 10 мин. Смесь распределяли между EtOAc и водой. EtOAc-слой промывали водой, солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали с получением 6-фтор-2-метил-3-метилсульфанилбензонитрила (220 мг, 1,2 ммоль, выход 92%) в виде рыжеватого твер
дого вещества.
Стадия В. 6-Фтор-2-метил-3-метилсульфонилбензонитрил.
К раствору 6-фтор-2-метил-3-метилсульфанилбензонитрила (220 мг, 1,2 ммоль) в дихлорметане (20 мл) добавляли 3-хлорпероксибензойную кислоту (628 мг, 3,64 ммоль). Раствор перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали, разбавляли EtOAc, дважды промывали смесью насыщенного водного NaHCO3 и 1 М тиосульфата натрия, затем водой, солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали с получением 6-фтор-2-метил-3-метилсульфонилбензонитрила (250 мг, 1,17 ммоль, выход 97%) в виде белого твердого вещества.
Стадия С. 6-(3-Хлор-5-фторфенокси)-2-метил-3-(метилсульфонил)бензонитрил (соединение 50).
Во флаконе к раствору гидрокарбоната натрия (7,9 мг, 0,09 ммоль) и 6-фтор-2-метил-3-метилсульфонилбензонитрила (10 мг, 0,05 ммоль) в DMF (0,5 мл) добавляли 3-хлор-5-фторфенол (0,01 мл, 0,05 ммоль). Флакон герметизировали и нагревали при 50°С. Спустя 3 ч реакционную смесь распределяли между EtOAc и насыщенным водным NaHCO3. EtOAc-слой промывали солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали. Остаток подвергали хроматографии на Biotage SNAP (10 г) с градиентом 10-60% EtOAc в гексане с получением соединения 50 (7,7 мг, 0,02 ммоль, выход 48%).
^-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 8,20 (д, 1Н), 7,08-7,04 (м, 1Н), 6,96-6,94 (м, 1Н), 6,87 (д, 1Н), 6,81-6,77 (м, 1Н), 3,12 (с, 3Н), 2,97 (с, 3Н). m/z (ES-API-отрицат.) [М-Н]=338.
Пример 51.
6-(3-Циан-5-фторфенокси)-2-метил-3-(метилсульфонил)бензонитрил (соединение 51).
Получали способом, сходным с описанным в примере 50, стадия С, заменяя 3-фтор-5-гидроксибензонитрилом 3-хлор-5-фторфенол.
1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 8,25 (д, 1Н), 7,33-7,30 (м, 1Н), 7,22-7,20 (м, 1Н), 7,16-7,12 (м, 1Н), 6,936,89 (м, 1Н), 3,13 (с, 3Н), 2,98 (с, 3Н). m/z (ES-API-отрицат.) [М-Н]=329.
Пример 52.
6-(3,5-Дифторфенокси)-2-метил-3-(метилсульфонил)бензонитрил (соединение 52). Получали способом, сходным с описанным в примере 50, стадия С, заменяя 3,5-дифторфенолом 3-хлор-5-фторфенол.
1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 8,20 (д, 1Н), 6,91-6,88 (м, 1Н), 6,81-6,75 (м, 1Н), 6,72-6,65 (м, 2Н), 3,12 (с, 3Н), 2,97 (с, 3Н). m/z (ES-API-отрицат.) [М-Н]=322. Пример 53.
1- (3-Хлор-5-фторфенокси)-2-(дифторметил)-3-метил-4-(метилсульфонил)бензол (соединение 53). Стадия А. 6-(3-Хлор-5-фторфенокси)-2-метил-3-метилсульфонилбензальдегид.
К ледяному раствору 6-(3-хлор-5-фторфенокси)-2-метил-3-метилсульфонилбензонитрила (соединение 50, 109 мг, 0,32 ммоль) в дихлорметане (5 мл) добавляли 1М DIBAL в гептане (0,45 мл, 0,45 ммоль). Спустя 30 мин реакционную смесь обрабатывали 1,5 мл метанола, а затем 1,5 мл 10% HCl. После перемешивания в течение 1 ч смесь концентрировали и распределяли водный остаток между EtOAc и водой. EtOAc-слой промывали солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали с получением 6-(3-хлор-5-фторфенокси)-2-метил-3-метилсульфонилбензальдегида (99,1 мг, 0,3 ммоль, выход 90%) в виде белого твердого вещества, m/z (ES-API-положит.) [М+Н]=444.
Стадия В. 1-(3-Хлор-5-фторфенокси)-2-(дифторметил)-3-метил-4-(метилсульфонил)бензол (соединение 53).
К раствору 6-(3-хлор-5-фторфенокси)-2-метил-3-метилсульфонилбензальдегида (99,1 мг, 0,29 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляли трифторид диэтиламиносеры (0,084 мл, 0,64 ммоль). После этого добавляли этанол (0,001 мл, 0,01 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Дополнительно в течение 2 суток добавляли трифторид диэтиламино-серы до расходования исходного альдегида согласно данным LC/MS. Реакционную смесь разбавляли
дихлорметаном и обрабатывали насыщенным водным NaHCO3. Дихлорметановый слой промывали водой, солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали. Остаток подвергали хроматографии на Biotage SNAP (10 г) с градиентом 10-60% EtOAc в гексане с получением соединения 53 (65 мг, 0,18 ммоль, выход 62%).
^-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 8,18 (ушир. д, 1Н), 7,26 (т, 1Н), 7,01-6,97 (м, 1H), 6,89-6,84 (м, 2H), 6,71-6,67 (м, 1Н), 3,15 (с, 3Н), 2,95 (т, 3Н). m/z (ES-API-отрицат.) [М-Н]=363.
Пример 54.
(3-(3-Хлор-5-фторфенокси)-2-(дифторметил)-6-(метилсульфонил)фенил)метанол (соединение 54).
Стадия А. 3-(Бромметил)-1-(3-хлор-5-фторфенокси)-2-(дифторметил)-4-метилсульфонилбензол. К раствору 1-(3-хлор-5-фторфенокси)-2-(дифторметил)-3-метил-4-метилсульфонилбензола (соединение 53, 55,5 мг, 0,15 ммоль) и N-бромсукцинимида (27 мг, 0,15 ммоль) в тетрахлориде углерода (4 мл) добавляли бензоилпероксид (1,84 мг, 0,01 ммоль). Смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи, дополнительно добавляя бензоилпероксид и N-бромсукцинимид до расходования исходного вещества. Реакционную смесь упаривали и распределяли остаток между EtOAc и водой. EtOAc-слой промывали солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали с получением бесцветного масла. Остаток подвергали хроматографии на Biotage SNAP (10 г) с градиентом 10-60% EtOAc в гексане с получением 3-(бромметил)-1-(3-хлор-5-фторфенокси)-2-(дифторметил)-4-метилсульфонилбензола (40,2 мг, 0,09 ммоль, выход 60%) в виде бесцветного стекловидного вещества.
Стадия В. [3-(3-Хлор-5-фторфенокси)-2-(дифторметил)-6-метилсульфонилфенил]метилацетат.
3-(Бромметил)-1-(3-хлор-5-фторфенокси)-2-(дифторметил)-4-метилсульфонилбензол (40,2 мг, 0,09 ммоль) в DMF (1,5 мл) обрабатывали ацетатом калия (44 мг, 0,45 ммоль). Раствор перемешивали при температуре окружающей среды в течение 20 мин. Реакционную смесь распределяли между EtOAc и водой. EtOAc-слой промывали водой, солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали с получением [3-(3-хлор-5-фторфенокси)-2-(дифторметил)-6-метилсульфонилфенил]метилацетата (38 мг, 0,09 ммоль, выход 100%). m/z (ES-API-отрицат.) [M-H]=421.
Стадия С. (3-(3-Хлор-5-фторфенокси)-2-(дифторметил)-6-(метилсульфонил)фенил)метанол (соединение 54).
К раствору [3-(3-хлор-5-фторфенокси)-2-(дифторметил)-6-метилсульфонилфенил]метилацетата (38 мг, 0,09 ммоль) в метаноле (4 мл) и воде (1 мл) добавляли гидрат гидроксида лития (11,3 мг, 0,27 ммоль). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 10 мин. Реакционную смесь упаривали и распределяли остаток между EtOAc и водой. EtOAc-слой промывали солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали. Остаток подвергали хроматографии на Biotage SNAP (10 г) с градиентом 10-60% EtOAc в гексане с получением соединения 54 (25,2 мг, 0,07 ммоль, выход 74%) в виде бесцветного стекловидного вещества.
^-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 8,21 (д, 1Н), 7,31 (т, 1Н), 7,03-6,98 (м, 2Н), 6,89-6,87 (м, 1Н), 6,74-6,70 (м, 1Н), 5,27 (д, 2Н), 3,30 (с, 3Н), 2,96-2,91 (м, 1Н). m/z (ES-API-отрицат.) [М-Н+46]=425.
Пример 55.
(R)-4-(3,5-Дифторфенокси)-7-((трифторметил)сульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1 -ол (соединение
55).
Стадия А. 4-Фтор-7-(трифторметилсульфанил)индан-1-он.
Во флаконе метилвиологена дихлорид гидрат (22,6 мг, 0,09 ммоль) и 4-фтор-7-сульфанилиндан-1-он (320 мг, 1,76 ммоль) растворяли в DMF (3 мл). Раствор охлаждали в сухом льду в ацетоне и конденсировали газообразный трифторметилйодид (688 мг, 3,5 ммоль) введением в охлажденный раствор. Добавляли триэтиламин (0,34 мл, 2,46 ммоль) и герметизировали флакон. Смеси перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Реакционную смесь распределяли между EtOAc и водой. EtOAc-слой промывали водой, солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали. Остаток подвергали хроматографии на Biotage SNAP (50 г) с градиентом 10-60% EtOAc в гексане с получением 4-фтор-7-(трифторметилсульфанил)индан-1-она (130 мг, 0,52 ммоль, выход 30%) в виде бесцветного стекловидного вещества, m/z (ES-API-отрицат.) [М-Н]=281.
Стадия В. 4-Фтор-7-(трифторметилсульфонил)индан-1-он.
К смеси 4-фтор-7-сульфанилиндан-1-она (130 мг, 0,71 ммоль) и хлорида рутения(Ш) (4,44 мг, 0,02 ммоль) в тетрахлориде углерода (2 мл), ацетонитриле (2 мл) и воде (4 мл) добавляли перйодат натрия (457,8 мг, 2,14 ммоль). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Реакционную смесь распределяли между дихлорметаном и водой. Дихлорметановый слой промывали солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали. Остаток подвергали хроматографии на Biotage SNAP (25 г) с градиентом 10-60% EtOAc в гексане с получением 4-фтор-7-(трифторметилсульфонил) индан-1-она (127 мг, 0,45 ммоль, выход 63%) в виде белого твердого вещества.
Стадия С. (Ж)-4-Фтор-7-(трифторметилсульфонил)индан-1-ол.
К раствору 4-фтор-7-(трифторметилсульфонил)индан-1-она (127 мг, 0,45 ммоль) в дихлорметане (5 мл) добавляли муравьиную кислоту (0,02 мл, 0,56 ммоль) и триэтиламин (0,07 мл, 0,5 ммоль). Реакционную смесь барботировали азотом и одной порцией добавляли RuCl (парацимол) [(R,R)-Ts-DPEN] (5,7 мг, 0,01 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи в атмосфере азота. Реакционную смесь упаривали и подвергали остаток хроматографии на Biotage SNAP (25 г) с градиентом 10-60% EtOAc в гексане с получением (Ж)-4-фтор-7-(трифторметилсульфонил)индан-1-ола (115 мг, 0,4 ммоль, выход 90%) в виде бесцветного масла. Методом ^-ЯМР (CDCl3) обнаруживали э.и. > 93% на основе данных резонанса CF3 в эфире Мошера.
Стадия D. (R)-4-(3,5-Дифторфенокси)-7-((трифторметил)сульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ол (соединение 55).
К раствору (Ж)-4-фтор-7-(трифторметилсульфонил)индан-1-ола (17,2 мг, 0,06 ммоль) и гидрокарбоната натрия (10,17 мг, 0,12 ммоль) в DMF (0,5 мл) добавляли 3,5-дифторфенол (8,66 мг, 0,07 ммоль). Смесь нагревали при 80°С. Спустя 2 ч реакционную смесь распределяли между EtOAc и водой. EtOAc-слой промывали водой, солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали. Остаток подвергали хроматографии на Biotage SNAP (10 г) с градиентом 5-40% EtOAc в гексане с получением содержащего примеси продукта. Этот продукт повторно подвергали хроматографии на Biotage SNAP (10 г) с градиентом 40-100% дихлорметана в гексане с получением продукта, содержащего небольшое количество примесей. Этот продукт повторно подвергали хроматографии на Biotage SNAP (10 г) с градиентом 5-35% EtOAc в гексане с получением соединения 55 (6,5 мг, 0,02 ммоль, выход 27%) в виде бесцветного масла.
1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 7,84 (д, 1Н), 6,95 (д, 1Н), 6,76-6,70 (м, 1Н), 6,66-6,60 (м, 2Н), 5,65-5,60 (м, 1Н), 3,25-3,15 (м, 2Н), 3,00-2,92 (м, 1Н), 2,47-2,28 (м, 2Н). m/z (ES-API-отрицат.) [М-Н]=393. Пример 56.
(R)-4-(3-Хлор-5-фторфенокси)-7-((трифторметил)сульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ол (соединение 56).
Получали способом, сходным с описанным в примере 55, стадия D, заменяя 3-хлор-5-фторфенолом 3,5-дифторфенол.
1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 7,84 (д, 1Н), 7,03-6,99 (м, 1Н), 6,93 (д, 1Н), 6,92-6,90 (м, 1Н), 6,75-6,71 (м, 1Н), 5,65-5,61 (м, 1Н), 3,24-3,15 (м, 2Н), 3,01-2,92 (м, 1Н), 2,47-2,28 (м, 2Н). m/z (ES-API-отрицат.) [М-
Н+46]=455.
Пример 57.
(R)-3-Фтор-5-((1-гидрокси-7-((трифторметил)сульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)окси)бензо-нитрил (соединение 57).
Получали способом, сходным с описанным в примере 55, стадия D, заменяя 3-фтор-5-гидроксибензонитрилом 3,5-дифторфенол.
1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 7,88 (д, 1Н), 7,28-7,25 (м, 2Н), 7,19-7,17 (м, 1Н), 7,09-7,05 (м, 1Н), 6,96 (д, 1Н), 5,66-5,62 (м, 1Н), 3,23-3,13 (м, 2Н), 2,99-2,90 (м, 1Н), 2,47-2,29 (м, 2Н). m/z (ES-API-отрицат.) [М-
Н+46]=446.
(R)-4-(3,5-Дифторфенокси)-7-(трифторметил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ол (соединение 58). Стадия А. 4-Фтор-7-(трифторметил)индан-1-он.
Раствор 7-бром-4-фториндан-1-она (1,00 г, 4,37 ммоль) в DMF (15 мл) во флаконе для микроволновой обработки обрабатывали йодидом меди(Г) (1,66 г, 8,73 ммоль) и метил-2,2-дифтор-2-фторсульфонилацетатом (2,78 мл, 21,8 ммоль). Флакон герметизировали и нагревали на бане при 100°С в течение ночи. ВНИМАНИЕ: вероятно повышение давления вследствие выделения СО2. Дополнительно добавляли аликвоты метил-2,2-дифтор-2-сульфонилацетата и CuI, флакон повторно герметизировали и продолжали нагревание еще в течение 24 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и EtOAc, фильтровали через целит и разделяли слои. EtOAc-слой промывали водой, солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали. Остаток подвергали хроматографии на Biotage SNAP (50 г) с градиентом 1060% дихлорметана в гексане с получением 4-фтор-7-(трифторметил)индан-1-она (209 мг, 0,9 6 ммоль, выход 22%) в виде рыжеватого твердого вещества.
Стадия В. (Ж)-4-фтор-7-(трифторметил)индан-1-ол.
К раствору 4-фтор-7-(трифторметил)индан-1-она (209 мг, 0,96 ммоль) в дихлорметане (7 мл) добавляли муравьиную кислоту (0,05 мл, 1,2 ммоль) и триэтиламин (0,15 мл, 1,05 ммоль). Реакционную смесь барботировали азотом и одной порцией добавляли RuCl (парацимол) [(R,R)-Ts-DPEN] (12,2 мг, 0,02 ммоль).
Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи в атмосфере азота. Растворитель упаривали и подвергали остаток хроматографии на Biotage SNAP (25 г) с градиентом 530% EtOAc в гексане с получением (Ж)-4-фтор-7-(трифторметил)индан-1-ола (169 мг, 0,7 7 ммоль, выход 80%) в виде рыжеватого твердого вещества. Путем анализа (1Н-ЯМР (CDCl3)) суммирования сигналов метокси в эфире Мошера обнаруживали энантиомерный избыток 90%.
Стадия С. (R)-4-(3,5-Дифторфенокси)-7-(трифторметил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ол (соединение
58).
Во флаконе к смеси (Ж)-4-фтор-7-(трифторметил)индан-1-ола (21 мг, 0,10 ммоль) и карбоната цезия (46,6 мг, 0,14 ммоль) в DMF (0,5 мл) добавляли 3,5-дифторфенол (13 мг, 0,10 ммоль). Флакон герметизировали и нагревали при 135°С в течение 24 ч. Реакционную смесь распределяли между EtOAc и 0,3М водным NaOH. EtOAc-слой промывали разбавленным водным NaOH, водой, солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали. Остаток подвергали хроматографии на Biotage SNAP (10 г) с градиентом 5-40% EtOAc в гексане с получением содержащего примеси продукта. Этот продукт повторно подвергали хроматографии на Biotage SNAP (10 г) с градиентом 5-30% EtOAc в гексане, а затем повторной хроматографии на Biotage 12M RP с градиентом 20-90% ацетонитрила в воде, с получением соединения 58 (2,4 мг, 0,007 ммоль, выход 8%) в виде бесцветного масла.
1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 7,53-7,49 (м, 1Н), 6,98-6,95 (м, 1Н), 6,62-6,55 (м, 1Н), 6,53-6,46 (м, 2Н), 5,53 (ушир. с, 1Н), 3,11-3,01 (м, 1Н), 2,84-2,76 (м, 1Н), 2,41-2,31 (м, 1Н), 2,25-2,18 (м, 1Н), 2,04 (ушир. с, 1Н). m/z (ES-API-отрицат.) [М-Н]=329.
Пример 59.
(R)-4-(3,5-Дифторфенокси)-7-((фторметил)сульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ол (соединение 59). Стадия А. 4-Фтор-7-метилсульфинилиндан-1-он.
К ледяному раствору 4-фтор-7-метилсульфанилиндан-1-она (30 мг, 0,15 ммоль) в дихлорметане (5 мл) добавляли 3-хлорпероксибензойную кислоту (37 мг, 0,15 ммоль). Спустя 5 мин реакционную смесь концентрировали, разбавляли EtOAc, дважды промывали смесью насыщенного водного NaHCO3 и 1М тиосульфата натрия, водой, солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали с получением 4-фтор-7-метилсульфинилиндан-1-она (26 мг, 0,12 ммоль, выход 80%) в виде белого твердого вещества, m/z (ES-API-положит.) [М+Н]=213.
Стадия В. 4-Фтор-7-(фторметилсульфанил)индан-1-он.
К ледяному раствору 4-фтор-7-метилсульфинилиндан-1-она (1480 мг, 7 ммоль) и trichlorostibane (795 мг, 3,5 ммоль) в дихлорметане (140 мл) по каплям добавляли трифторид диэтиламиносеры (5,5 мл, 41,9 ммоль). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды. Спустя 3 ч реакционную смесь гасили добавлением по каплям насыщенного водного NaHCO3. Смесь разбавляли дихлорметаном и про
мывали насыщенным водным NaHCO3, солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали с получением 4-фтор-7-(фторметилсульфанил)индан-1-она (1550 мг, 7,24 ммоль, выход 100%). Стадия С. 4-Фтор-7-(фторметилсульфонил)индан-1-он.
К раствору 4-фтор-7-(фторметилсульфанил)индан-1-она (1550 мг, 7,24 ммоль) в дихлорметане (145 мл) добавляли 3-хлорпероксибензойную кислоту (5,35 г, 21,7 ммоль). Спустя 4,5 ч дополнительно добавляли 3-хлорпероксибензойную кислоту (5,35 г, 21,7 ммоль). Спустя 6,5 ч реакционную смесь концентрировали, разбавляли EtOAc, промывали двумя порциями смеси 1М Na2S2O3 и насыщенного водного NaHCO3, солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали с получением рыжеватого твердого вещества. Это вещество подвергали хроматографии на Biotage SNAP (100 г) с градиентом 2080% EtOAc в гексане с получением 4-фтор-7-(фторметилсульфонил)индан-1-она (700 мг, 2,84 ммоль, выход 39%) в виде белого твердого вещества. m/z (ES-API-положит.) [М+Н]=247.
Стадия D. 4-Фтор-7-(фторметилсульфонил)индан-1-ол.
К раствору боргидрида натрия (4,13 мг, 0,11 ммоль) в метаноле (2 мл) добавляли 4-фтор-7-(фторметилсульфонил)индан-1-он (17,9 мг, 0,07 ммоль). Реакционную смесь оставляли перемешиваться при температуре окружающей среды. Спустя 1,25 ч реакционную смесь гасили добавлением насыщенного водного NH4Cl и концентрировали. Водную суспензию распределяли между EtOAc и водой. EtOAc-слой промывали солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали с получением 4-фтор-7-(фторметилсульфонил)индан-1-ола (15,3 мг, 0,06 ммоль, выход 85%).
Стадия Е. 4-(3,5-Дифторфенокси)-7-((фторметил)сульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ол (соединение 59).
К смеси 4-фтор-7-(фторметилсульфонил)индан-1-ола (15,3 мг, 0,06 ммоль) и гидрокарбоната цезия (23,9 мг, 0,12 ммоль) в DMF (1 мл) добавляли 3,5-дифторфенол (12,0 мг, 0,09 ммоль). Смесь перемешивали при 80°С в течение 6 ч. Реакционную смесь распределяли между EtOAc и разбавленным NaOH. EtOAc-слой промывали водой, солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали. Остаток подвергали хроматографии на Biotage SNAP (10 г) с градиентом 10-40% EtOAc в гексане с получением содержащего примеси продукта. Этот продукт повторно подвергали хроматографии на Biotage 12M RP с градиентом 20-90% ACN в воде с получением соединения 59 (1,7 мг, 0,005 ммоль, выход 8%) в виде бесцветного стекловидного вещества.
1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 7,81 (д, 1Н), 6,97 (д, 1Н), 6,70-6,64 (м, 1Н), 6,61-6,55 (м, 2Н), 5,70-5,66 (м, 1Н), 5,41-5,14 (м, 2Н), 3,29 (д, 1Н), 3,18-3,09 (м, 1Н), 2,92-2,83 (м, 1Н), 2,51-2,42 (м, 1Н), 2,27-2,19 (м, 1Н). m/z (ES-API-отрицат.) [М-Н+46]=403.
Пример 60.
(R)-4-(3,5-Дифторфенокси)-7-((фторметил)сульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1 -ол (соединение 60). Стадия А. (Ж)-4-фтор-7-(фторметилсульфонил)индан-1-ол.
К раствору 4-фтор-7-(фторметилсульфонил)индан-1-она (227 мг, 0,92 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляли муравьиную кислоту (0,04 мл, 1,15 ммоль) и триэтиламин (0,14 мл, 1 ммоль). Реакционную смесь барботировали азотом и одной порцией добавляли RuCl (парацимол) [(R,R)-Ts-DPEN] (11,7 мг, 0,02 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи в атмосфере азота. Реакционную смесь упаривали и подвергали остаток хроматографии на Biotage SNAP (25 г) с градиентом 10-80% EtOAc в гексане с получением (Ж)-4-фтор-7-(фторметилсульфонил)индан-1-ола (230 мг, 0,93 ммоль, выход 100%) в виде бесцветного масла, которое отверждалось при отстаивании, m/z (ES-API-отрицат.) [М-Н+46]=293,0. Методом ^-ЯМР (CDCl3) обнаруживали энантиомерный избыток > 90% на основе данных резонанса трифторметила в эфире Мошера.
Стадия В. (Я)-4-(3,5-Дифторфенокси)-7-((фторметил)сульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ол (соединение 60).
К смеси (Ж)-4-фтор-7-(фторметилсульфонил)индан-1-ола (20 мг, 0,0 8 ммоль) и гидрокарбоната натрия (20,3 мг, 0,24 ммоль) в DMF (1 мл) добавляли 3,5-дифторфенол (15,7 мг, 0,12 ммоль). Смесь перемешивали и нагревали при 80°С в течение ночи, а затем при 100°С в течение 24 ч. Реакционную смесь распределяли между EtOAc и разбавленным NaOH. EtOAc-слой промывали водой, солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали. Остаток подвергали хроматографии на Biotage SNAP (10 г) с градиентом 10-50% EtOAc в гексане с получением соединения 60 (10,5 мг, 0,03 ммоль, выход 36%).
^-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 7,81 (д, 1Н), 6,97 (д, 1Н), 6,70-6,64 (м, 1Н), 6,61-6,55 (м, 2Н), 5,70-5,66 (м, 1Н), 5,42-5,13 (м, 2Н), 3,30 (д, 1Н), 3,18-3,09 (м, 1Н), 2,92-2,83 (м, 1Н), 2,51-2,42 (м, 1Н), 2,27-2,19 (м, 1Н). m/z (ES-API-отрицат.) [М-Н+46]=403.
(К)-4-(3-Хлор-5-фторфенокси)-7-((фторметил)сульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ол (соединение
Получали способом, сходным с описанным в примере 60, стадия В, заменяя 3-хлор-5-фторфенолом 3,5-дифторфенол.
1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 7,81 (д, 1Н), 6,97-6,93 (м, 2Н), 6,87-6,85 (м, 1Н), 6,71-6,67 (м, 1Н), 5,715,66 (м, 1Н), 5,42-5,13 (м, 2Н), 3,30 (д, 1Н), 3,18-3,09 (м, 1Н), 2,92-2,84 (м, 1Н), 2,51-2,41 (м, 1Н), 2,28-2,19 (м, 1Н). m/z (ES-API-отрицат.) [М-Н+46]=419.
Пример 62.
(Я)-3-Фтор-5-((7-((фторметил)сульфонил)-1-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)окси)бензо-нитрил (соединение 62).
Получали способом, сходным с описанным в примере 60, стадия В, заменяя 3-фтор-5-гидроксибензонитрилом 3,5-дифторфенол.
1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 7,85 (д, 1Н), 7,23-7,19 (м, 2Н), 7,13-7,11 (м, 1Н), 7,04-7,00 (м, 1Н), 6,98 (д, 1Н), 5,72-5,67 (м, 1Н), 5,44-5,12 (м, 2Н), 3,29 (д, 1Н), 3,16-3,07 (м, 1Н), 2,90-2,81 (м, 1Н), 2,52-2,42 (м, 1Н), 2,29-2,20 (м, 1Н). m/z (ES-API-отрицат.) [М-Н+46]=410.
Пример 63.
(S)-3-((2,2-дифтор-7-((фторметил)сульфонил)-1-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)окси)-5-фторбензонитрил (соединение 63).
Стадия А. 4'-Фтор-7'-(фторметилсульфонил)спиро[1,3-диоксолан-2,1'-индан].
К раствору 4-фтор-7-(фторметилсульфонил)индан-1-она (700 мг, 2,8 ммоль) и триметил-(2-триметилсилилоксиэтокси)силана (1,4 мл, 5,7 ммоль) в охлажденном до -78°С дихлорметане (50 мл) добавляли триметилсилилтрифторметансульфонат (0,1 мл, 0,570 ммоль). Реакционную смесь оставляли нагреваться до температуры окружающей среды. Спустя 5,5 ч реакционную смесь гасили добавлением триэтиламина (1,58 мл, 11,4 ммоль) и упаривали. Остаток распределяли между EtOAc и разбавленным NaCl. EtOAc-слой промывали водой, солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали с получением 4'-фтор-7'-(фторметилсульфонил)спиро[1,3-диоксолан-2,1'-индана] (630 мг, 2,2 ммоль, выход
76%).
Стадия В. 3 -Фтор-5-[7'-(фторметилсульфонил)спиро [1,3-диоксолан-2,1 '-индан]-4'-ил]оксибензо-
нитрил.
Во флаконе раствор гидрокарбоната натрия (108,5 мг, 1,29 ммоль), 3-фтор-5-гидроксибензонитрила (85,0 мг, 0,62 ммоль) и 4'-фтор-7'-(фторметилсульфонил)спиро[1,3-диоксолан-2,1'-индана] (150 мг, 0,52 ммоль) в DMF (3 мл) нагревали при 110°С в течение ночи. Реакционную смесь распределяли между EtOAc и разбавленным NaOH. EtOAc-слой промывали водой, солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали. Остаток подвергали хроматографии на Biotage SNAP (25 г) с градиентом 1060% EtOAc в гексане с получением 3-фтор-5-[7'-(фторметилсульфонил)спиро[1,3-диоксолан-2,1'-индан]-4'-ил]оксибензонитрила (101 мг, 0,25 ммоль, выход 48%) в виде бесцветного стекловидного вещества.
Стадия С. 3-Фтор-5-[7-(фторметилсульфонил)-1-оксоиндан-4-ил]оксибензонитрил.
Во флаконе к раствору 4-метилбензолсульфонатпиридин-1-ия (62,3 мг, 0,25 ммоль) в ацетоне (6 мл) и воде (0,75 мл) добавляли 3-фтор-5-[7'-(фторметилсульфонил)спиро[1,3-диоксолан-2,1'-индан]-4'-ил]оксибензонитрил (101 мг, 0,25 ммоль). Флакон герметизировали и смесь нагревали при 85°С. Спустя 2,5 ч реакционную смесь упаривали и распределяли остаток между EtOAc и водой. EtOAc-слой промывали солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали с получением 3-фтор-5-[7-(фторметилсульфонил)-1-оксоиндан-4-ил]оксибензонитрила (84,5 мг, 0,23 ммоль, выход 94%). m/z (ES-API-положит.) [М+Н]=364.
Стадия D. 3-[(Е,Z)-1-Бутилимино-7-(фторметилсульфонил)индан-4-ил]окси-5-фторбензонитрил.
К раствору 3-фтор-5-[7-(фторметилсульфонил)-1-оксоиндан-4-ил]оксибензонитрила (84,5 мг, 0,23 ммоль) и бутан-1-амина (2,3 мл, 23,3 ммоль) в бензоле (10 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (0,0036 мл, 0,05 ммоль). Смесь нагревали в течение 5 ч с обратным холодильником с присоединенной ловушкой Дина-Старка. Реакционную смесь упаривали и распределяли остаток между EtOAc и насыщенным водным NaHCO3. EtOAc-слой промывали солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали с получением 3-[(Е,Z)-1-бутилимино-7-(фторметилсульфонил)индан-4-ил]окси-5-фтор-бензонитрила (99 мг, 0,24 ммоль, выход 100%).
Стадия Е. 3-[2,2-Дифтор-7-(фторметилсульфонил)-1-оксоиндан-4-ил]окси-5-фторбензонитрил.
Во флаконе к раствору 3-[(Е^)-1-бутилимино-7-(фторметилсульфонил)индан-4-ил]окси-5-фторбензонитрила (99 мг, 0,240 ммоль) и сульфата натрия (33,6 мг, 0,24 ммоль) в ацетонитриле (6 мл) добавляли 1-(хлорметил)-4-фтор-1,4-диазониабицикло[2.2.2]октана дитетрафторборат (209 мг, 0,59 ммоль). Флакон герметизировали и нагревали при 100°С в течение 6 ч. Реакционную смесь обрабатывали ~1 мл 6М HCl и перемешивали в течение 5 мин. Реакционную смесь распределяли между EtOAc и водой. EtOAc-слой промывали солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали. Остаток подвергали хроматографии на Biotage SNAP (10 г) с градиентом 10-60% EtOAc в гексане с получением 3-[2,2-дифтор-7-(фторметилсульфонил)-1-оксоиндан-4-ил]окси-5-фторбензонитрила (37,2 мг, 0,09 ммоль, выход 39%) в виде белого твердого вещества.
Стадия F. (S)-3-((2,2-дифтор-7-((фторметил)сульфонил)-1-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)окси)-5-фторбензонитрил (соединение 63).
К барботированному азотом раствору 3-[2,2-дифтор-7-(фторметилсульфонил)-1-оксоиндан-4-ил]окси-5-фторбензонитрила (37,2 мг, 0,09 ммоль), муравьиной кислоты (0,0044 мл, 0,12 ммоль) и три-этиламина (0,014 мл, 0,10 ммоль) в дихлорметане (6 мл) добавляли RuCl (парацимол) [(R,R)-Ts-DPEN] (1,19 мг, 0,002 ммоль). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3,5 ч. Реакционную смесь упаривали и подвергали остаток хроматографии на Biotage SNAP (10 г) с градиентом 1040% EtOAc в гексане с получением соединения 63 (30,8 мг, 0,08 ммоль, выход 82%).
^-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 7,93 (д, 1Н), 7,30-7,26 (м, 1Н), 7,20-7,19 (м, 1Н), 7,10-7,07 (м, 1Н), 7,00 (д, 1Н), 5,59-5,13 (м, 3Н), 3,58-3,38 (м, 1Н). m/z (ES-API-отрицат.) [М-Н+46]=446. Методом 19F-HMP (CDCl3) обнаруживали э.и.=89% на основе данных анализа резонанса трифторметила в эфире Мошера.
Пример 64.
(S)-4-(3,5-Дифторфенокси)-2,2-дифтор-7-((фторметил)сульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ол (соединение 64).
Получали способом, сходным с описанным в примере 63, стадии B-F, заменяя 3,5-дифторфенолом 3-фтор-5-гидроксибензонитрил.
^-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 7,90 (д, 1Н), 7,01 (д, 1Н), 6,77-6,71 (м, 1Н), 6,67-6,60 (м, 2Н), 5,58-5,12 (м, 3Н), 3,58-3,38 (м, 3Н). m/z (ES-API-отрицат.) [М-Н+46]=439. Энантиомерный избыток > 93%.
Пример 65.
(S)-4-(3-Хлор-5-фторфенокси)-2,2-дифтор-7-((фторметил)сульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ол (соединение 65).
Получали способом, сходным с описанным в примере 63, стадии B-F, заменяя 3-хлор-5-дифторфенолом 3-фтор-5-гидроксибензонитрил.
^-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 7,90 (д, 1Н), 7,03-7,00 (м, 1Н), 6,98 (д, 1Н), 6,91-6,90 (м, 1Н), 6,76-6,72 (м, 1Н), 5,58-5,12 (м, 3Н), 3,59-3,39 (м, 3Н). m/z (ES-API-отрицат.) [М-Н+46]=455. Энантиомерный избыток определяли путем анализа эфира Мошера: 86%.
Д)-7-(3,5-Дифторфенокси)-3-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-инден-4-карбонитрил (соединение 66). Стадия А. 7-Фтор-3-оксоиндан-4-карбонитрил.
Смесь 7-бром-4-фториндан-1-она (500 мг, 2,2 ммоль) и цианида меди (254 мг, 2,8 ммоль) в 1-метил-2-пирролидоне (11 мл) нагревали при 190°С в течение 45 мин в микроволновом реакторе. Реакционную смесь распределяли между водой и EtOAc, фильтровали через целит, EtOAc-слой промывали двумя порциями водой, солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали с получением 7-фтор-3-оксоиндан-4-карбонитрила (300 мг, 1,7 ммоль, выход 79%).
Стадия В. 7-(3,5-Дифторфенокси)-3-оксоиндан-4-карбонитрил.
К смеси гидрокарбоната натрия (51,6 мг, 0,61 ммоль) и 7-фтор-3-оксоиндан-4-карбонитрила (53,8 мг, 0,310 ммоль) в DMF (2 мл) добавляли 3,5-дифторфенол (48,0 мг, 0,370 ммоль). Смесь перемешивали при 100°С в течение ночи. Реакционную смесь распределяли между EtOAc и разбавленным водным NaCl. EtOAc-слой промывали разбавленным водным NaOH, солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали. Остаток подвергали хроматографии на Biotage SNAP (10 г) с градиентом 1060% EtOAc в гексане с получением 7-(3,5-дифторфенокси)-3-оксоиндан-4-карбонитрила (32,2 мг, 0,11 ммоль, выход 37%).
Стадия С. (Я)-7-(3,5-Дифторфенокси)-3-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-инден-4-карбонитрил (соединение 66).
К барботированному азотом раствору 7-(3,5-дифторфенокси)-3-оксоиндан-4-карбонитрилаа (30 мг, 0,11 ммоль), триэтиламина (0,02 мл, 0,12 ммоль) и муравьиной кислоты (0,005 мл, 0,13 ммоль) в дихлорметане (5 мл) добавляли RuCl (парацимол) [(R,R)-Ts-DPEN] (13,4 мг, 0,020 ммоль). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в атмосфере азота в течение 4 ч и упаривали. Остаток подвергали хроматографии на Biotage SNAP (10 г) с градиентом 20-80% EtOAc в гексане с получением соединения 66 (27,2 мг, 0,09 ммоль, выход 90%).
^-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 7,55-7,52 (м, 1Н), 6,90 (д, 1Н), 6,65-6,60 (м, 1Н), 6,55-6,49 (м, 2Н), 5,565,51 (м, 1Н), 3,08-3,00 (м, 1Н), 2,80-2,71 (м, 1Н), 2,68-2,64 (м, 1Н), 2,60-2,50 (м, 1Н), 2,17-2,08 (м, 1Н). m/z (ES-API-отрицат.) [М-Н]=286. Методом 19F-HMP (CDCl3) обнаруживали э.и.=95% на основе данных анализа резонанса трифторметила в эфире Мошера.
Пример 67.
(S)-7-(3,5-Дифторфенокси)-2,2-дифтор-3-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-инден-4-карбонитрил (соединение 67).
Стадия А. (Е^)-3-Бутилимино-7-(3,5-дифторфенокси)индан-4-карбонитрил.
Раствор 7-(3,5-дифторфенокси)-3-оксоиндан-4-карбонитрила (82,7 мг, 0,29 ммоль), бутан-1-амина (2,87 мл, 29 ммоль) и трифторуксусной кислоты (0,0044 мл, 0,058 ммоль) в бензоле (20 мл) нагревали в течение 9 ч с обратным холодильником с присоединенной ловушкой Дина-Старка. Реакционную смесь упаривали и распределяли остаток между EtOAc и разбавленным NaHCO3. EtOAc-слой промывали солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали с получением (ЕД-3-бутилимино-7-(3,5-дифторфенокси)индан-4-карбонитрила (92 мг, 0,27 ммоль, выход 93%).
Стадия В. 7-(3,5-Дифторфенокси)-2,2-дифтор-3-оксоиндан-4-карбонитрил.
Во флаконе к раствору (E,Z)-3-бутилимино-7-(3,5-дифторфенокси)индан-4-карбонитрила (92 мг, 0,27 ммоль) и сульфата натрия (38,4 мг, 0,270 ммоль) в ацетонитриле (6 мл) добавляли 1-(хлорметил)-4-фтор-1,4-диазониабицикло[2.2.2]октана дитетрафторборат (239 мг, 0,68 ммоль). Флакон герметизировали и нагревали при 100°С в течение 6 ч. После охлаждения реакционную смесь обрабатывали ~1 мл 6М HCl и перемешивали в течение 15 мин. Реакционную смесь распределяли между EtOAc и водой. EtOAc-слой промывали солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали. Остаток подвергали хроматографии на Biotage SNAP (10 г) с градиентом 10-60% EtOAc в гексане с получением 7-(3,5-дифторфенокси)-2,2-дифтор-3-оксоиндан-4-карбонитрила (29,8 мг, 0,09 ммоль, выход 34%) в виде белого твердого вещества, m/z (ES-API-положит.) [М+Н+18]=339.
Стадия С. (S)-7-(3,5-Дифторфенокси)-2,2-дифтор-3-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-инден-4-карбонитрил (соединение 67).
К барботированному азотом раствору 7-(3,5-дифторфенокси)-2,2-дифтор-3-оксоиндан-4-карбонитрила (29,8 мг, 0,09 ммоль), муравьиной кислоты (0,004 мл, 0,12 ммоль) и триэтиламина (0,014 мл, 0,100 ммоль) в дихлорметане (6 мл) добавляли RuCl (парацимол) [(R,R)-Ts-DPEN] (1,2 мг, 0,002 ммоль). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3,5 ч. Реакционную смесь упаривали и подвергали остаток хроматографии на Biotage SNAP (10 г) с градиентом 10-60% EtOAc в гексане с получением соединения 67 (24,5 мг, 0,08 ммоль, выход 82%) в виде восковидного белого кристаллического твердого вещества.
^-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 7,62 (д, 1Н), 6,94 (д, 1Н), 6,72-6,67 (м, 1Н), 6,61-6,54 (м, 2Н), 5,36-5,30 (м, 1Н), 3,54-3,30 (м, 2Н), 3,13-3,10 (м, 1Н). m/z (ES-API-отрицат.) [М-Н+46]=368. Методом 19F-HMP (CDCl3) обнаруживали э.и.=50% на основе данных анализа резонанса трифторметила в эфире Мошера.
Пример 68.
(N-((7-(3-Циан-5-фторфенокси)-3-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)(метил)(оксо)-A6-сульфа-нилиден)цианамид (соединение 68).
Стадия A. N-((7-фтор-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)(метил)-A4-сульфанилиден)цианамид.
К ледяному раствору 4-фтор-7-метилсульфанилиндан-1-она (500 мг, 2,55 ммоль) и цианамида (128 мг, 3,1 ммоль) в ацетонитриле (25 мл) добавляли (диацетоксийод)бензол (902 мг, 2,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре бани со льдом в течение 40 мин и оставляли нагреваться до температуры окружающей среды. Спустя 6 ч реакционную смесь упаривали. Остаток распределяли между EtOAc и водой. EtOAc-слой промывали солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали с получением целевого продукта (600 мг, 2,5 ммоль, выход 100%). m/z (LCMS ESI-положит.)
[М+Н]=237.
Стадия В. N-((7-фтор-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)(метил)(оксо)-A6-сульфанилиден)циан-
амид.
К смеси (E,Z)-N-((7-фтор-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)(метил)-A4-сульфанилиден)цианамида (100 мг, 0,42 ммоль) и хлорида рутения(Ш) (2,63 мг, 0,013 ммоль) в тетрахлориде углерода (4 мл), ацето-нитриле (4 мл) и воде (8 мл) добавляли пероксийодат натрия (271 мг, 1,27 ммоль). Смесь перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды. Реакционную смесь распределяли между дихлорме-таном и водой. Дихлорметановый слой промывали солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали с получением целевого продукта (100 мг; 0,4 ммоль; выход 94%). m/z (LCMS ESI-положит.)
[М+Н]=253.
Стадия С. N-((7-(3-циан-5-фторфенокси)-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)(метил)(оксо)-A6-сульфанилиден) цианамид.
Во флакон с раствором 3-фтор-5-гидроксибензонитрила (65 мг, 0,48 ммоль) и N-((7-фтор-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)(метил)(оксо)-А6-сульфанилиден)цианамида (60 мг, 0,48 ммоль) в DMF (1,5 мл) добавляли гидрокарбонат натрия (60 мг, 0,71 ммоль). Герметизированный флакон нагревали при 70°С в течение ночи. Реакционную смесь распределяли между EtOAc и разбавленным NaCl. EtOAc-слой промывали водой, солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали. Остаток подвергали хроматографии на Biotage SNAP (10 г) с градиентом 30-100% EtOAc в гексане с получением целевого продукта (3,0 мг; 0,008 ммоль; выход 3%). m/z (LCMS ESI-положит.) [М+Н]=370.
Стадия D. N-((7-(3-Циан-5-фторфенокси)-3-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)(метил)(оксо)-A6-сульфанилиден)цианамид (соединение 68).
К ледяному раствору №((7-(3-циан-5-фторфенокси)-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)(метил)(ок-со)-А6-сульфанилиден)цианамида (2,6 мг, 0,007 ммоль) в метаноле (1 мл) добавляли боргидрид натрия (0,4 мг, 0,007 ммоль). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Реакционную смесь гасили добавлением насыщенного водного NH4Cl и упаривали. Остаток подвергали хроматографии на Biotage SNAP (10 г) с градиентом 20-80% EtOAc в гексане с получением соединения 68 (1,2 мг, 0,003 ммоль, выход 46%). m/z (LCMS ESI-положит.) [М+Н]=372;
^-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 7,87 (д, 1Н), 7,25-7,22 (м, 1Н), 7,15-7,13 (м, 1Н), 7,08-6,97 (м, 2Н), 5,865,80 (м, 1Н), 3,51 (с, 3Н), 3,19-3,06 (м, 2Н), 2,95-2,78 (м, 1Н), 2,65-2,55 (м, 1Н), 2,27-2,14 (м, 1Н).
2-Бром-1-(3-хлор-5-фторфенокси)-4-((дифторметил)сульфонимидоил)бензол (соединение 69). Стадия А. 2-Бром-4-((дифторметил)сульфинил)-1-фторбензол.
К охлажденному до 0°С раствору (3-бром-4-фторфенил)(дифторметил)сульфана (530 мг, 2,06 ммоль) в МеОН (10 мл) добавляли OXONE(r) (633,7 мг, 1,03 ммоль) в виде раствора в 8 мл воды. Раствор OXONE(r) добавляли двумя порциями с интервалом в 15 мин. Полученную суспензию оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение 2 ч. Добавляли 1 мл 1М раствора тиосульфата натрия для гашения оставшего окислителя, затем летучие вещества удаляли путем концентрирования в условиях пониженного давления. Оставшийся остаток солюбилизировали 90 мл воды и экстрагировали 3x40 мл EtOAc. Объединенные органические слои промывали 20 мл солевого раствора, сушили с MgSO4, фильтровали и концентрировали досуха. Проводили очистку методом хроматографии на силикагеле с использованием в качестве элюента 0-30% EtOAC в гексане с получением целевого продукта (100 мг, выход
18%).
Стадия В. 2-Бром-4-^-(дифторметил)сульфонимидоил)-1-фторбензол.
Суспензию 2-бром-4-((дифторметил)сульфинил)-1-фторбензола (100 мг, 0,37 ммоль), 2,2,2-трифторацетамида (83 мг, 0,73 ммоль), бис(родий(а,а,а',а'-тетраметил-1,3-бензолдипропионовой кислоты)) (11 мг, 4 мол.%) и оксида магния (74 мг, 1,83 ммоль) в 1,7 мл дихлорметана обрабатывали диацеток-сийодбензолом (236 мг, 0,73 ммоль) и оставляли перемешиваться в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали через целит, концентрировали досуха, а затем повторно растворяли в 4 мл МеОН. Полученную реакционную смесь обрабатывали K2CO3 (5 мг) и перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали досуха и очищали остаток методом хроматографии на силикагеле с использованием в качестве элюента 50-100% CH2Cl2 в гексане с получением 2-бром-4-^-(дифторметил)сульфонимидоил)-1-фторбензола (73 мг, 0,25 ммоль, выход 69%) . LCMS ESI(+) m/z 288,
290 (М+Н).
Стадия С. 2-Бром-1-(3-хлор-5-фторфенокси)-4-((дифторметил)сульфонимидоил)бензол (соединение
69).
2-Бром-4-^-(дифторметил)сульфонимидоил)-1-фторбензол (35 мг, 0,12 ммоль) и 3-хлор-5-фторфенол (23 мг, 0,16 ммоль) растворяли в 0,5 мл DMF и обрабатывали карбонатом цезия (48 мг, 0,146 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 90°С в течение 1,5 ч. Реакционную смесь вливали в 60 мл воды и экстрагировали 3x20 мл Et2O. Объединенные органические слои промывали 20 мл солевого раствора, сушили с MgSO4, фильтровали и концентрировали досуха. Неочищенный остаток очищали на силикагеле с использованием в качестве элюента 0-30% EtOAc в гексане с получением соединения 69 (29 мг, 0,70 ммоль, выход 58%) в виде прозрачного масла. LCMS ESI(+) m/z 414, 416, 418 (М+Н);
^-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 8,34 (д, 1Н), 7,96 (м, 1Н), 7,08 (д, 1Н), 6,99 (м, 1Н), 6,86 (м, 1Н), 6,70 (м, 1Н), 6,16 (т, 1Н), 3,35 (ушир. с, 1Н).
Пример 70.
N-метил-2-бром-1-(3-хлор-5-фторфенокси)-4-(S-(дифторметил)сульфонимидоил)бензол (соединение 70).
Колбу с 2-бром-1-(3-хлор-5-фторфенокси)-4-((дифторметил)сульфонимидоил)бензолом (20 мг, 0,20 ммоль), растворенным в DMF (0,5 мл), последовательно обрабатывали карбонатом калия (8,0 мг, 0,24 ммоль) и йодметаном (4 мкл, 0,236 ммоль). Полученную суспензию перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Неочищенный остаток немедленно наносили на колонку с обращенной фазой для очистки с использованием 10-100% CH3CN в воде с получением соединения 70 (1,0 мг, выход 5%) в
виде прозрачного масла. LCMS ESI(+) m/z 428, 430, 432 (М+Н);
^-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 8,26 (д, 1Н), 7,87 (м, 1Н), 7,07 (д, 1Н), 6,98 (м, 1Н), 6,86 (м, 1Н), 6,70 (м, 1Н), 6,22 (т, 1Н), 2,98 (с, 3Н).
2-Бром-1-(3-хлор-5-фторфенокси)-4-((трифторметил)сульфонимидоил)бензол (соединение 71). Стадия А. 1-Фтор-2-бром-4-((трифторметил)сульфинил)бензол.
К раствору (3-бром-4-фторфенил)(трифторметил)сульфана (530 мг, 1,93 ммоль) в МеОН (10 мл) при 25°С добавляли OXONE(r) (592 мг, 0,96 ммоль) в виде раствора в 8 мл воды. Раствор OXONE(r) добавляли двумя порциями с интервалом в 15 мин. Реакционную смесь нагревали до 50°С и оставляли перемешиваться в течение ночи. Добавляли 1 мл 1М раствора тиосульфата натрия для гашения оставшегося окислителя. Летучие растворители удаляли путем концентрирования в условиях пониженного давления. Остаток солюбилизировали 60 мл воды и экстрагировали 3x30 мл EtOAc. Объединенные органические слои промывали 20 мл солевого раствора, сушили с MgSO4, фильтровали и концентрировали досуха. Неочищенный остаток очищали на силикагеле с использованием в качестве элюента 0-2 0% EtOAC в гексане (90 мг, 16%).
Стадия В. (3-Бром-4-фторфенил)(имино)(трифторметил)-А6-сульфанон.
Образец 1-фтор-2-бром-4-((трифторметил)сульфинил)бензола (88 мг, 0,30 ммоль) растворяли в 0,6 мл дымящей серной кислоты (20% SO3), охлажденной до 0°С, и обрабатывали азидом натрия (21 мг, 0,32 ммоль). Образец нагревали до 70°С в течение 1,5 ч (ВНИМАНИЕ: возможность взрыва, используйте соответствующие меры предосторожности и защитный аппарат). Вследствие неполного преобразования, согласно данным LCMS, реакционную смесь снова охлаждали до 0°С, обрабатывали дополнительной порцией азида натрия (21 мг, 0,32 ммоль) и повторно нагревали. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, выливали на лед и экстрагировали 3x20 мл Et2O. Объединенные органические слои промывали 20 мл насыщенного водного бикарбоната натрия, промывали 20 мл солевого раствора, сушили с MgSO4, фильтровали и концентрировали досуха. Неочищенный остаток очищали на силикагеле с использованием в качестве элюента 0-40% EtOAc в гексане. Выделяли (3-бром-4-фторфенил)(имино) (трифторметил)-А6-сульфанон в виде бежевого масла (54,6 мг, 0,18 ммоль, выход 59%). LCMS ESI(-) m/z
304, 306 (М-Н).
Стадия С. 2-Бром-1-(3-хлор-5-фторфенокси)-4-((трифторметил)сульфонимидоил)бензол.
Получали способом, аналогичным описанному на стадии С способа получения соединения 69. Очищали методом хроматографии на силикагеле с использованием в качестве элюента 0-15% EtOAc в гексане с получением соединения 71 в виде прозрачного масла (45 мг, 0,10 ммоль, выход 58%). LCMS
ESI(-) m/z 430, 432, 434 (М-Н);
^-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 8,42 (д, 1Н), 8,03 (м, 1Н), 7,07 (д, 1Н), 7,01 (м, 1Н), 6,89 (м, 1Н), 6,73 (м, 1Н), 3,65 (ушир. с, 1Н).
Пример 72.
2-(3-Хлор-5-фторфенокси)-5-((трифторметил)сульфонимидоил)бензонитрил (соединение 72).
2-Бром-1-(3-хлор-5-фторфенокси)-4-((трифторметил)сульфонимидоил)бензол (23 мг, 0,05 ммоль), аддукт хлорид палладия(П)•(dppf)• хлористый метилен (16 мг, 0,02 ммоль) и дицианоцинк (5 мг, 0,05 ммоль) растворяли в 0,4 мл DMF. Полученную смесь нагревали до 170°С путем микроволнового облучения в течение 30 мин. Полученную суспензию немедленно очищали путем нанесения на колонку с обращенной фазой в виде раствора в DMF с использованием в качестве элюента 30-90% ACN в воде с получением соединения 72 в виде бежевого масла (6,1 мг, 31%). LCMS ESI(-) m/z 377, 379 (М-Н);
^-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 8,47 (д, 1Н), 8,23 (м, 1Н), 7,12 (м, 1Н), 7,07 (д, 1Н), 7,00 (м, 1Н), 6,84 (м, 1Н), 3,74 (ушир. с, 1Н).
Пример 73.
2-(3-Циан-5-фторфенокси)-5-((трифторметил)сульфонимидоил)бензонитрил (соединение 73).
2-Бром-1-(3-хлор-5-фторфенокси)-4-((трифторметил)сульфонимидоил)бензол (22,7 мг, 0,05 ммоль), аддукт хлорид палладия(П)•(dppf)•хлористый метилен (16,3 мг, 0,020 ммоль) и дицианоцинк (5 мг, 0,05 ммоль) растворяли в 0,4 мл DMF. Полученную смесь нагревали до 170°С путем микроволнового облучения в течение 30 мин. Полученную суспензию немедленно очищали путем нанесения на колонку с обращенной фазой в виде раствора в DMF с использованием в качестве элюента 30-90% ACN в воде с получением соединения 73 в виде бежевого масла (5,2 мг, 27%). LCMS ESI(-) m/z 368 (М-Н);
^-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 8,50 (д, 1Н), 8,28 (м, 1Н), 7,38 (м, 1Н), 7,30 (м, 1Н), 7,20 (м, 1Н), 7,09 (д, 1Н), 3,78 (ушир. с, 1Н).
Пример 74.
(2-Бром-3-(3-хлор-5-фторфенокси)-6-( (дифторметил)сульфонил)фенил)метанол (соединение 74). Получали набором методик, аналогичных описанным для получения соединения 102. Реакционную смесь немедленно очищали на обращенной фазе путем введения реакционного раствора в DMF. В качестве элюента использовали 40-80% CH3CN в воде с получением соединения 74 (22,3 мг, 0,05 ммоль, выход 49%) в виде белого твердого вещества. LCMS ESI(+) m/z 462, 464, 466 (M+NH4);
^-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 8,06 (д, 1Н), 7,04-6,99 (м, 2Н), 6,90 (м, 1Н), 6,73 (м, 1Н), 6,48 (т, 1Н), 5,25 (д, 2Н), 2,69 (т, 1Н).
Пример 75.
(3 -Бром-2-хлор-4-(3 -хлор-5-фторфенокси)фенил)(имино)(трифторметил)-А6-сульфанон (соединение
75).
Стадия А. 2-Бром-1,3-дихлор-4-((трифторметил)-сульфинил)бензол.
Раствор 2-бром-1,3-дихлор-4-(трифторметилсульфанил)бензола (135 мг, 0,41 ммоль) в дихлормета-не (4,1 мл) обрабатывали 3-хлорпероксибензойной кислотой (92,8 мг, 0,41 ммоль) при 25°С и перемешивали при 25°С в течение ночи. После перемешивания в течение ночи дополнительно добавляли 3-хлорпероксибензойную кислоту (30,9 мг, 0,33 экв.) и оставляли реакционную смесь перемешиваться еще в течение 2 суток. Реакционную смесь вливали в 10 мл 1н. NaOH и экстрагировали 3x10 мл CH2Cl2. Объединенные органические слои промывали 10 мл солевого раствора, сушили с MgSO4, фильтровали и концентрировали досуха. Продукт использовали без дополнительной очистки.
Стадия В. (3-Бром-2,4-дихлорфенил)(имино)(трифторметил)-А6-сульфанон.
См. стадию В способа получения соединения 71. Неочищенный остаток очищали на силикагеле с использованием в качестве элюента 0-25% EtOAc в гексане с получением целевого продукта (24,8 мг, 0,07 ммоль, выход 17%). LCMS ESI(+) m/z: 356, 358, 360.
Стадия С. (3-Бром-2-хлор-4-(3-хлор-5-фторфенокси)-фенил)(имино)(трифторметил)-А6-сульфанон.
Раствор 3-хлор-5-фторфенола (10,2 мг, 0,070 ммоль) и (3-бром-2,4-дихлорфенил)(имино)(трифтор-метил)-А6-сульфанона (24,8 мг, 0,07 ммоль) в DMF (0,7 мл) при комнатной температуре обрабатывали карбонатом калия (325 меш, 9,6 мг, 0,07 ммоль) и перемешивали при 85°С до завершения реакции согласно данным LCMS (~1 ч). Реакционную смесь немедленно очищали на обращенной фазе путем введения реакционного раствора в DMF. В качестве элюента использовали 30-100% CH3CN в воде. Проводили повторную очистку методом хроматографии на силикагеле с использованием 40-100% CH2Cl2 в гексане с получением соединения 75 в виде стекловидного твердого вещества (1,6 мг, выход 5%). LCMS ESI(-) m/z
464, 466, 468 (М-Н);
^-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 8,33 (д, 1Н), 7,03 (м, 1Н), 6,98 (д, 1Н), 6,90 (м, 1Н), 6,74 (м, 1Н), 3,88 (ушир. с, 1 Н). Пример 76.
2-Бром-3-(3-хлор-5-фторфенокси)-6-((дифторметил)сульфонил)бензонитрил (соединение 76). Получали набором методик, аналогичных описанным для получения соединения 98.
1Н).
LCMS ESI(+) m/z 441, 443, 445 (М+Н);
^-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 8,00 (д, 1Н), 7,36 (д, 1Н), 7,03 (м, 1Н), 6,87 (м, 1Н), 6,72 (м, 1Н), 6,33 (т, Пример 77.
2-Бром-3-(3-циан-5-фторфенокси)-6-((дифторметил)сульфонил)бензонитрил (соединение 77). Получали набором методик, аналогичных описанным для получения соединения 98. LCMS ESI(+)
m/z 432, 434 (М+Н);
^-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 8,06 (д, 1Н), 7,42 (д, 1Н), 7,28 (м, 1Н), 7,12 (м, 1Н), 7,03 (м, 1Н), 6,36 (т,
1Н).
Пример 78.
3-((7-((Дифторметил)сульфонил)-1-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)окси)-5-фторбензонитрил (соединение 78).
Получали способом, сходным с описанным на стадии G синтеза соединения 1, с использованием 3-фтор-5-гидроксибензонитрила в качестве фенольного компонента. LCMS ESI(+) m/z 401 (M+NH4);
1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 7,86 (д, 1Н), 7,16 (м, 1Н), 7,04 (м, 1Н), 6,97 (д, 1Н), 6,37 (т, 1Н), 5,695,65 (м, 1Н), 3,21-3,11 (м, 2Н), 2,92 (м, 1Н), 2,51-2,41 (м, 1Н), 2,32-2,23 (м, 1Н).
Пример 79.
2-Ацетил-6-(3-циан-5-фторфенокси)-3-((трифторметил)сульфонил)бензонитрил (соединение 79).
Раствор 2-хлор-6-(3-циан-5-фторфенокси)-3-(трифторметилсульфонил)бензонитрила (10 мг, 0,025 ммоль) и бис(ди-трет-бутил-(4-диметиламинофенил)фосфин)дихлорпалладия(П) (1,8 мг, 0,003 ммоль) в DMF (0,25 мл) обрабатывали трибутил-(1-этоксивинил)станнаном (16,7 мкл, 0,05 ммоль) и нагревали до 160°С в течение 15 мин путем микроволнового излучения. Реакционную смесь вливали в 10 мл воды и экстрагировали 3x15 мл Et2O. Объединенные органические слои промывали 10 мл солевого раствора, сушили с MgSO4, фильтровали и концентрировали досуха. Неочищенный остаток растворяли в 2 мл ди-оксана и обрабатывали 10% HCl (1 мл). Добавляли концентрированную HCl (1,5 мл) для способствования завершению реакции. Реакционную смесь гасили путем осторожного введения насыщенного NaHCO3. Реакционную смесь вливали в 20 мл содевого раствора и экстрагировали 3x20 мл EtOAc. Объединенные органические слои промывали 10 мл солевого раствора, сушили с MgSO4, фильтровали и концентрировали досуха. Проводили очистку методом хроматографии на силикагеле с использованием в качестве элюента 10-30% EtOAc в гексане с получением соединения 79 в виде бежевого масла (1,1 мг,
11%).
^-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 8,16 (д, 1Н), 7,43 (м, 1Н), 7,34-7,32 (м, 1Н), 7,24-7,21 (м, 1Н), 7,06 (д,
1 Н), 2,79 (с, 3Н).
3-(2-Бром-4-((дифторметил)сульфонил)-3-(гидроксиметил)фенокси)-5-фторбензонитрил (соединение 80).
Пример 80.
Получали набором методик, аналогичных описанным для получения соединения 102. В качестве фенольного компонента вместо 3-хлор-5-фторфенола использовали 3-фтор-5-гидроксибензонитрил. LCMS ESI(+) m/z 453, 455 (M+NH4);
1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 8,11 (д, 1Н), 7,28-7,23 (м, 1Н), 7,15-7,13 (м, 1Н), 7,09 (д, 1Н), 7,05 (м, 1Н), 6,50 (т, 1Н), 5,25 (д, 2Н), 2,69 (т, 1Н).
Пример 81.
3-(2-Бром-4-((дифторметил)сульфонил)-3-(гидроксиметил)фенокси)бензонитрил (соединение 81). Получали набором методик, аналогичных описанным для получения соединения 102. В качестве фе-нольного компонента вместо 3-хлор-5-фторфенола использовали 3-гидроксибензонитрил. LCMS ESI(+)
m/z 435, 437 (M+NH4);
1 H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 8,05 (д, 1Н), 7,59-7,56 (м, 2Н), 7,39-7,37 (м, 1Н), 7,36-7,31 (м, 1Н), 6,95 (д, 1Н), 6,48 (т, 1Н), 5,26 (д, 2Н), 2,70 (т, 1Н). Пример 82.
Вг О CI 6
Метил-2-бром-3-(3-хлор-5-фторфенокси)-6-((дифторметил)сульфинил)бензоат (соединение 82). Стадия А. Метил-2-бром-6-((дифторметил)сульфинил)-3-фторбензоат.
Получали набором методик, аналогичных описанным для получения соединения 96. Проводили очистку на силикагеле с использованием в качестве элюента 5-25% EtOAc в гексане (88 мг, выход 53%).
Стадия В. Метил-2-бром-3-(3-хлор-5-фторфенокси)-6-((дифторметил)сульфинил)бензоат.
См. стадию С способа получения соединения 69. Очищали методом хроматографии на силикагеле с использованием в качестве элюента 5-25% EtOAc в гексане с получением соединения 82 в виде бесцветного масла (13,2 мг, выход 11%). LCMS ESI(+) m/z 457, 459, 461 (М+Н);
^-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 8,05 (д, 1Н), 7,28 (д, 1Н), 6,96 (м, 1Н), 6,83-6,81 (м, 1Н), 6,66 (м, 1Н), 6,58 (м, 1Н), 4,04 (т, 3Н).
Пример 83.
трет-Бутил-(2-бром-3-(3-хлор-5-фторфенокси)-6-((дифторметил)сульфонил)бензил)карбамат (соединение 83).
Стадия А. Получение трет-бутил-(2-бром-6-( (дифторметил)тио)-3-фторбензил)карбамата.
2-Бром-6-((дифторметил)тио)-3-фторбензонитрил получали набором методик, аналогичных описанным при получении соединения 98. Раствор 2-бром-6-(дифторметилсульфанил)-3-фторбензонитрила (45 мг, 0,16 ммоль) в тетрагидрофуране (1 мл) обрабатывали dimemylsmfonioboramiide (46,6 мкл, 0,48 ммоль) и перемешивали при 60°С в течение 4 ч. Реакционную смесь гасили добавлением 1 мл МеОН и 0,8 мл 4М HCl в диоксане. Полученную смесь перемешивали в течение 15 мин при комнатной температуре и 30 мин при 50°С. Реакционную смесь гасили добавлением 2 мл насыщенного NaHCO3, а затем концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток солюбилизировали 10 мл смеси CH2Cl2/вода=1/1. Двухфазную смесь обрабатывали трет-бутоксикарбонил-трет-бутилкарбонатом (34,8 мг, 0,16 ммоль), и оставляли перемешиваться в течение 1 ч. Реакционную смесь экстрагировали 3x15 мл 30% изопропилового спирта в CHCl3. Объединенные органические слои промывали 20 мл солевого раствора, сушили с MgSO4, фильтровали и концентрировали досуха. Проводили очистку методом хроматографии на силикагеле с использованием в качестве элюента 5-30% EtOAc в гексане с получением целевого продукта (56 мг, выход 91%). LCMS ESI(+) m/z 286, 288 [МН+-СО2-С4Н8].
Стадия В. Получение трет-бутил-(2-бром-6-((дифторметил)сульфонил)-3-фторбензил)карбамата. Следовали методике, сходной с описанной на стадии Е в примере 1. LCMS ESI(+) m/z 362, 364 [МН+-
С4Н8].
Стадия С. Получение трет-бутил-(2-бром-3-(3-хлор-5-фторфенокси)-6-((дифторметил)сульфо
нил)бензил)карбамата.
Следовали методике, сходной с описанной на стадии F в примере 1. Проводили очистку методом хроматографии на силикагеле с использованием 5-30% EtOAc в гексане с получением соединения 83 в виде прозрачной пленки (51 мг, выход 51%). LCMS ESI(+) m/z 488, 490, 492 [МН+-С4Н8];
^-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 8,04 (д, 1Н), 7,02 (м, 1Н), 6,99 (д, 1Н), 6,90-6,88 (м, 1Н), 6,73 (м, 1Н), 6,62 (br t, 1Н), 5,22 (ушир. с, 1Н), 4,95 (д, 2Н), 1,45 (с, 9Н).
Пример 84.
а о
7-(3-Хлор-5-фторфенокси)-4-((дифторметил)сульфонил)изобензофуран-1(3Н)-он (соединение 84).
Стадия А. Получение [2-бром-6-(дифторметилсульфанил)-3-фторфенил]метанола. Следовали методике, сходной с описанной на стадии D в примере 1. LCMS ESI(+) m/z 269, 271 (М+Н-16).
Стадия В. Получение 4-(дифторметилсульфанил)-7-фтор-3Н-изобензофуран-1-она.
Раствор [2-бром-6-(дифторметилсульфанил)-3-фторфенил]метанола (51 мг, 0,18 ммоль) в 1-метил-2-пирролидоне (0,8 мл) обрабатывали цианидом меди(Ц (19,1 мг, 0,21 ммоль) и перемешивали при 160°С путем микроволнового излучения в течение 35 мин. Реакционную смесь немедленно очищали на обращенной фазе путем введения реакционного раствора, использовали 10-70% CH3CN в воде с получением в качестве элюента 4-(дифторметилсульфанил)-7-фтор-3Н-изобензофуран-1-он (18 мг, 0,08 ммоль, выход 43%). LCMS ESI (+) m/z 235 (М+Н).
Стадия С. Получение 4-((дифторметил)сульфонил)-7-фторизобензофуран-1(3Н)-она.
Раствор 3-хлорпероксибензойной кислоты (60,3 мг, 0,27 ммоль) в дихлорметане (2 мл) при 0°С обрабатывали 4-(дифторметилсульфанил)-7-фтор-3Н-изобензофуран-1-оном (18 мг, 0,08 ммоль) и оставляли перемешиваться в течение 2 суток при комнатной температуре. Реакционную смесь вливали в 10 мл 1М NaOH и экстрагировали 3x20 мл CH2Cl2. Объединенные органические слои промывали 20 мл солевого раствора, сушили с MgSO4, фильтровали и концентрировали досуха. Проводили очистку методом хроматографии на силикагеле с использованием 10-40% EtOAc в гексане с получением 4-((дифторметил)сульфонил)-7-фторизобензофуран-1(3Н)-она (19 мг, 0,07 ммоль, выход 92%). LCMS ESI(-)
m/z 265 (М-Н).
Стадия D. Получение 7-(3-хлор-5-фторфенокси)-4-((дифторметил)сульфонил)изобензофуран-1(3Н)-
она.
Следовали методике, сходной с описанной на стадии F примера 1. Бикарбонат натрия использовали вместо карбоната калия. Проводили очистку методом хроматографии на силикагеле с использованием 530% EtOAc в гексане с получением соединения 84 в виде белого твердого вещества (21,7 мг, выход 78%).
LCMS ESI(+) m/z 393, 395 (М+Н);
^-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 8,07 (д, 1Н), 7,11 (м, 1Н), 7,04-6,99 (м, 2Н), 6,87 (м, 1Н), 6,26 (т, 1Н),
5,61 (д, 2Н).
Пример 85.
(2-Бром-3-(3-хлор-5-фторфенокси)-6-((дифторметил)сульфонил)фенил)метанамин (соединение 85).
Раствор трет-бутил-(2-бром-3-(3-хлор-5-фторфенокси)-6-((дифторметил)сульфонил)бензил)карба-мата (49 мг, 0,09 ммоль) в дихлорметане (1 мл) при 25°С обрабатывали 0,5 мл TFA. Реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 1 ч. Летучие вещества удаляли путем концентрирования в условиях пониженного давления. Остаток солюбилизировали 15 мл 30% изопропилового спирта в CHCl3 и вливали в 10 мл насыщенного NaHCO3. Органическую фазу разделяли и дополнительно экстрагировали водную фазу 3x10 мл 30% изопропилового спирта в CHCl3. Объединенные органические слои промывали 20 мл солевого раствора, сушили с MgSO4, фильтровали и концентрировали досуха с получением соединения 85 в виде прозрачной пленки (35 мг, выход 87%). LCMS ESI(+) m/z 444, 446, 448 (М+Н);
^-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 8,04 (д, 1Н), 7,02 (м, 1Н), 6,97 (д, 1Н), 6,89 (м, 1Н), 6,73 (м, 1Н), 6,66 (т,
1 Н), 4,45 (ушир. с, 2Н).
№(2-Бром-3-(3-хлор-5-фторфенокси)-6-((дифторметил)сульфонил)бензил)ацетамид (соединение
86).
Раствор (2-бром-3-(3-хлор-5-фторфенокси)-6-((дифторметил)сульфонил)фенил)метанамина (15,4 мг, 0,03 ммоль) и триэтиламина (9,6 мкл, 0,07 ммоль) в дихлорметане (1 мл) при 25°С обрабатывали уксусным ангидридом (4,0 мкл, 0,04 ммоль) и перемешивали при 25°С до завершения реакции согласно данным LCMS (~1 ч). Реакционную смесь вливали в 10 мл насыщенного NaHCO3 и экстрагировали 3x10 мл 30% изопропилового спирта в CHCl3. Объединенные органические слои промывали 10 мл солевого раствора, сушили с MgSO4, фильтровали и концентрировали досуха с получением соединения 86 в виде белого твердого вещества (16,7 мг, выход 99%). LCMS ESI(+) m/z 486, 488, 490 (М+Н);
1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 8,04 (д, 1Н), 7,03 (м, 1Н), 6,99 (д, 1Н), 6,90 (м, 1Н), 6,74 (м, 1Н), 6,66 (т, 1Н), 6,11 (ушир. с, 1Н), 5,05 (д, 2Н), 2,00 (с, 3Н).
Пример 87.
(3-(3-Хлор-5-фторфенокси)-6-((дифторметил)сульфонил)-1,2-фенилен)диметанол (соединение 87).
Раствор 7-(3-хлор-5-фторфенокси)-4-((дифторметил)сульфонил)изобензофуран-1(3Н)-она (20 мг, 0,05 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл) при 0°С обрабатывали алюмогидридом лития (1,0М в THF, 0,1 мл, 0,10 ммоль) и перемешивали при 0°С в течение 2 ч. Проводили обработку 20% раствором виннокислым натрием-калием (1 мл), перемешивали в течение 20 мин, а затем концентрировали реакционную смесь для удаления THF. Оставшуюся реакционную смесь вливали в 20 мл воды и экстрагировали 3x10 мл изопропилового спирта в CHCl3. Объединенные органические слои промывали 10 мл солевого раствора, сушили с MgSO4, фильтровали и концентрировали досуха. Проводили очистку методом хроматографии на силикагеле с использованием 10-50% EtOAc в гексане с получением соединения 87 в виде белого твердого вещества (10 мг, выход 49%). LCMS ESI(+) m/z 379, 381 (М+Н-16);
^-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 8,07 (д, 1Н), 7,02 (д, 1Н), 7,00 (м, 1Н), 6,90-6,88 (м, 1Н), 6,75-6,71 (м, 1Н), 6,46 (т, 1Н), 5,18 (д, 2Н), 5,01 (д, 2Н), 3,01 (т, 1Н), 2,76 (т, 1Н).
Пример 88.
7-(3-Хлор-5-фторфенокси)-4-((дифторметил)сульфонил)-1,3-дигидроизобензофуран-1 -ол (соединение 88).
Раствор 7-(3-хлор-5-фторфенокси)-4-((дифторметил)сульфонил)изобензофуран-1(3Н)-она (20 мг, 0,05 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл) при 0°С обрабатывали алюмогидридом лития (1,0М в THF, 0,1 мл, 0,10 ммоль) и перемешивали при 0°С в течение 2 ч. Проводили обработку 20% раствором виннокислым натрием-калием (1 мл), перемешивали в течение 20 мин, а затем концентрировали реакционную смесь для удаления THF. Оставшуюся реакционную смесь вливали в 20 мл воды и экстрагировали 3x10 мл изопроанола в CHCl3. Объединенные органические слои промывали 10 мл солевого раствора, сушили с MgSO4, фильтровали и концентрировали досуха. Проводили очистку методом хроматографии на силика-геле с использованием 10-50% EtOAc в гексане с получением соединения 88 в виде прозрачного твердого вещества (0,8 мг, выход 4%). LCMS ESI(+) m/z 377, 379 (М+Н-16);
^-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 7,89 (д, 1Н), 7,03 (м, 1Н), 6,97-6,94 (м, 2Н), 6,80 (м, 1Н), 6,67 (м, 1Н), 6,20 (т, 1Н), 5,57 (м, 1Н), 5,39 (д, 1Н), 3,33 (д, 1Н).
(2-Бром-6-((дифторметил)сульфонил)-3-(3-(трифторметил)фенокси)фенил)метанол (соединение 89). Получали набором методик, аналогичных описанным для получения соединения 102. LCMS ESI(+) m/z 478, 480 (M+NH4);
^-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 8,01 (д, 1Н), 7,63-7,55 (м, 2Н), 7,41-7,38 (м, 1Н), 7,28 (м, 1Н), 6,90 (д, 1Н), 6,47 (т, 1Н), 5,26 (д, 2Н), 2,73 (т, 1Н). Пример 90.
4-(3-Хлор-5-фторфенокси)-7-(метилсульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ол (соединение 90). Стадия А. 4-Фтор-7-(метилтио)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ол.
Раствор 4-фтор-7-метилсульфанилиндан-1-она (88 мг, 0,45 ммоль) в метаноле (2,2 мл) при 25°С обрабатывали боргидридом натрия (25 мг, 0,67 ммоль) и перемешивали при 25°С в течение 30 мин. Реакционную смесь гасили добавлением 1 мл воды. Летучие вещества удаляли путем концентрирования в условиях пониженного давления. Реакционную смесь вливали в 10 мл воды и экстрагировали 3x20 мл EtOAc. Объединенные органические слои промывали 10 мл солевого раствора, сушили с MgSO4, фильтровали и концентрировали досуха. Полученный продукт использовали немедленно, без дополнительной очистки. LCMS ESI(+) m/z 181 (М+Н-16).
Стадия В. 4-Фтор-7-(метилсульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ол.
4-Фтор-7-(метилтио)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ол (0,45 ммоль) растворяли в дихлорметане (2,2 мл) и обрабатывали 3-хлорпероксибензойной кислотой (301,5 мг, 1,35 ммоль). Реакционную смесь оставляли перемешиваться при 25°С в течение ночи. Реакционную смесь вливали в 10 мл 1 н. NaOH и экстрагировали 3x20 мл CH2Cl2. Объединенные органические слои промывали 10 мл солевого раствора, сушили с MgSO4, фильтровали и концентрировали досуха (35 мг, выход 34%). Полученный продукт использовали немедленно, без дополнительной очистки. LCMS ESI(+) m/z 213 (М+Н-16).
Стадия С. 4-(3-Хлор-5-фторфенокси)-7-(метилсульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ол.
Суспензию 4-фтор-7-(метилсульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ола (12 мг, 0,05 ммоль), 3-хлор-5-фторфенола (7,6 мг, 0,05 ммоль) и бикарбоната цезия (11,1 мг, 0,06 ммоль) в 1-метил-2-пирролидоне (0,5 мл) нагревали до 145°С в течение 4 ч. Реакционную смесь вливали в 20 мл воды и экстрагировали 3x10 мл Et2O. Объединенные органические слои промывали 10 мл солевого раствора, сушили с MgSO4, фильтровали и концентрировали досуха. Проводили очистку методом хроматографии на силикагеле с использованием 20-60% EtOAc в гексане с получением соединения 90 в виде тонкой пленки (4,9 мг, выход
26%). LCMS ESI(+) m/z 339, 341 (М+Н-16);
^-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 7,80 (д, 1Н), 6,95 (д, 1Н), 6,93 (м, 1Н), 6,84-6,82 (м, 1Н), 6,66 (м, 1Н), 5,68 (м, 1Н), 3,64 (д, 1Н), 3,20 (с, 3Н), 3,15-3,06 (м, 1Н), 2,83 (м, 1Н), 2,53-2,43 (м, 1Н), 2,27-2,18 (м, 1Н). Пример 91.
4-(3-Хлор-5-фторфенокси)-7-(этилсульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ол (соединение 91).
Следовали набору методик, аналогичных описанным для получения соединения 90. На стадии А йодметан заменяли йодэтаном. На стадии F реакционную смесь немедленно очищали на обращенной фазе путем введения реакционного раствора 20-80%. В качестве элюента использовали CH3CN в воде.
LCMS ESI(+) m/z 353, 355 (М-ОН);
^-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 7,74 (д, 1Н), 6,95-6,92 (м, 2Н), 6,84-6,82 (м, 1Н), 6,66 (м, 1Н), 5,65-5,60 (м, 1Н), 3,70 (д, 1Н), 3,35-3,19 (м, 2Н), 3,15-3,06 (м, 1Н), 2,83 (м, 1Н), 2,49-2,39 (м, 1Н), 2,27-2,19 (м, 1Н), 1,34 (т, 3Н).
3-(3-Хлор-5-фторфенокси)-2-(дифторметил)-6-(метилсульфонил)бензонитрил (соединение 92). Стадия А. 2-Бром-3-(дифторметил)-1,4-дифторбензол.
Раствор 2-бром-3,6-дифторбензальдегида (5 г, 22,6 ммоль) в дихлорметане (113 мл) при 0°С обрабатывали трифторидом диэтиламиносеры (7,17 мл, 54,3 ммоль). Баню со льдом удаляли с полученной реакционной смеси и перемешивали смесь в течение 2 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и гасили путем осторожного добавления 60 мл насыщенного водного NaHCO3 (происходило выделение СО2). Реакционную смесь энергично перемешивали в течение 30 мин. Дополнительно добавляли 30 мл порцию насыщенного водного NaHCO3 и перемешивали реакционную смесь еще в течение 30 мин. Реакционную смесь экстрагировали 3x40 мл CH2Cl2. Объединенные органические слои промывали 20 мл солевого раствора, сушили с MgSO4, фильтровали и концентрировали досуха с получением 2-бром-3-(дифторметил)-1,4-дифторбензола. Продукт использовали без дополнительной очистки.
Стадия В. 2-(Дифторметил)-3,6-дифторбензонитрил.
Раствор 2-бром-3-(дифторметил)-1,4-дифторбензола (5,12 г, 21,1 ммоль) в 1-метил-2-пирролидоне (42 мл) обрабатывали цианидом меди(!) (2,45 г, 27,4 ммоль) и перемешивали при 180°С в течение 1 ч и 45 мин. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли 200 мл эфира. Полученную суспензию фильтровали через целит. Фильтрат вливали в 500 мл воды, разделяли и дополнительно экстрагировали 3x70 мл Et2O. Объединенные органические слои промывали 50 мл солевого раствора, сушили с MgSO4, фильтровали и концентрировали досуха. Проводили очистку методом хроматографии на силикагеле с использованием 20-70% CH2Cl2 в гексане. Продукт представлял собой белое твердое вещество, которое могло возгоняться в условиях продолжительного воздействия высокого вакуума (3,0 г, 15,9 ммоль, выход 76%).
Стадия С. 2-(Дифторметил)-3-фтор-6-метилсульфанилбензонитрил.
К раствору 2-(дифторметил)-3,6-дифторбензонитрила (5,27 г, 27,9 ммоль) в тетрагидрофуране (120 мл) при 0°С добавляли метилсульфанилнатрий (2,05 г, 29,3 ммоль). После добавления реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 8 ч, а затем нагревали до температуры окружающей среды в течение ночи. Добавляли воду (50 мл) и МТВЕ (100 мл). Органический слой разделяли, промывали солевым раствором, сушили (сульфат натрия), фильтровали и концентрировали в условиях пониженного давления с получением 2-(дифторметил)-3-фтор-6-метилсульфанилбензонитрила (6 г, 27,6 ммоль, выход 99%) в виде желтого твердого вещества, которое немедленно использовали на следующей стадии без очистки. В качестве альтернативы проводили очистку методом хроматографии на силикагеле с использованием 10-35% EtOAc в гексане. LCMS ESI (+) m/z 218 (М+Н).
Стадия D. 2-(Дифторметил)-3-фтор-6-метилсульфонилбензонитрил.
Суспензию 2-(дифторметил)-3-фтор-6-метилсульфанилбензонитрила (6,3 г, 29 ммоль), Охопе(r) (53,56 г, 87,01 ммоль) в ацетонитриле (70 мл) и воде (35 мл) перемешивали при 56°С в течение 3 ч. После охлаждения до температуры окружающей среды твердое вещество удаляли путем фильтрования и промывали МТВЕ (200 мл). Летучий растворитель удаляли из фильтрата в условиях пониженного давления. Полученный раствор экстрагировали МТВЕ (400 мл), промывали солевым раствором, сушили (сульфат натрия), фильтровали и концентрировали в условиях пониженного давления. Полученное твердое вещество суспендировали в смеси гексан/МТВЕ=2/1 (150 мл) и перемешивали в течение 10 мин. Полученное белое твердое вещество собирали путем фильтрования и сушили с получением 2-(дифторметил)-3-фтор-6-метилсульфонилбензонитрила (4,46 г,17,9 ммоль, выход 62%). LCMS ESI(+) m/z 250 (М+Н).
Стадия Е. 3-(3-Хлор-5-фторфенокси)-2-(дифторметил)- 6-(метилсульфонил)бензонитрил.
Раствор 2-(дифторметил)-3-фтор-6-метилсульфонилбензонитрила (150 мг, 0,6 ммоль), 3-хлор-5-фторфенола (88,2 мг, 0,6 ммоль) и бикарбоната цезия (116,7 мг, 0,6 ммоль) в DMF (1,5 мл) перемешивали при 50°С в течение 6 ч. Реакционную смесь вливали в 50 мл воды, содержащей 1 мл 1 М NaOH, и экстрагировали 3x20 мл Et2O. Объединенные органические слои промывали 20 мл солевого раствора, сушили с MgSO4, фильтровали и концентрировали досуха. Проводили очистку методом хроматографии на силика-геле с использованием в качестве элюента 10-40% EtOAc в гексане с получением соединения 92 в виде
белого твердого вещества (121 мг, выход 53%). LCMS ESI(+) m/z 393, 395 (M+NH4);
^-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 8,29-8,25 (м, 1Н), 7,27-7,23 (м, 1Н), 7,22 (т, 1Н), 7,10-7,06 (м, 1Н), 6,936,91 (м, 1Н), 6,76 (м, 1Н), 3,35 (с, 3Н).
2-(Дифторметил)-3-(3,5-дифторфенокси)-6-(метилсульфонил)бензонитрил (соединение 93).
Продукт получали по аналогии со стадией Е в способе синтеза соединения 92 с использованием 3,5-дифторфенола в качестве фенольного компонента. LCMS ESI(+) m/z 377 (M+NH4);
1И-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 8,29-8,25 (м, 1Н), 7,29-7,25 (м, 1Н), 7,22 (т, 1Н), 6,80 (tt, 1Н), 6,69-6,63 (м, 2Н), 3,35 (с, 3Н).
Пример 94.
3-(3-Циан-5-фторфенокси)-2-(дифторметил)-6-(метилсульфонил)бензонитрил (соединение 94).
Продукт получали по аналогии со стадией Е в способе синтеза соединения 92 с использованием 3-фтор-5-гидроксибензонитрила в качестве фенольного компонента. LCMS ESI(+) m/z 384 (M+NH4);
1И-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 8,34-8,30 (м, 1Н), 7,35-7,32 (м, 1Н), 7,29-7,25 (м, 1Н), 7,21 (т, 1Н), 7,217,18 (м, 1Н), 7,11 (м, 1Н), 3,36 (с, 3Н).
Пример 95.
3-Фтор-5-((5-гидрокси-4-(метилсульфонил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-ил)окси)бензонитрил (соединение 95).
Стадия А. 8-Бром-5-гидрокситетралин-1-он.
Перед проведением реакции стекляную посуду сушили над пламенем. Раствор 8-бром-5-метокситетралин-1-она (510,2 мг, 2 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (10 мл) обрабатывали трихлоридом алюминия (1173,4 мг, 8,8 ммоль) и перемешивали полученную суспензию при 85°С в течение 3,5 ч. Реакционную смесь осторожно вливали в 34 мл 10% HCl и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли 22 мл CH2Cl2 и энергично перемешивали. Смесь фильтровали через целит для удаления черных нерастворимых веществ с получением 8-бром-5-гидрокситетралин-1-она (198 мг неочищенного продукта), который использовали без дополнительной очистки. LCMS ESI(+) m/z 241, 243 (М+Н).
Стадия В. 3-(8-Бром-1-оксотетралин-5-ил)окси-5-фторбензонитрил.
Суспензию 3,5-дифторбензонитрила (211,2 мг, 1,52 ммоль), 8-бром-5-гидрокситетралин-1-она (183 мг, 0,76 ммоль) и бикарбоната цезия (161,9 мг, 0,83 ммоль) в 1-метил-2-пирролидоне (3,0 мл) перемешивали при 150°С путем микроволнового излучения в течение 30 мин. Реакционную смесь вливали в 40 мл воды и экстрагировали 3x20 мл Et2O. Объединенные органические слои промывали 10 мл солевого раствора, сушили с MgSO4, фильтровали и концентрировали досуха с получением 3-(8-бром-1-оксотетралин-5-ил)окси-5-фторбензонитрила (71,5 мг неочищенного продукта). Продукт выделяли в виде смеси бром- и des-бром- производных и использовали без дополнительной очистки. LCMS ESI(+) m/z
360, 362 (М+Н).
Стадия С. 3-Фтор-5-((4-(метилсульфонил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-ил)окси)бензо-нитрил.
Раствор 3-(8-бром-1-оксотетралин-5-ил)окси-5-фторбензонитрила (51,5 мг, 0,14 ммоль), метансуль-фината натрия (16,1 мг, 0,16 ммоль) и йодида меди(Ц (136,2 мг, 0,7 ммоль) в диметилсульфоксиде (1 мл) нагревали до 100°С в течение 30 мин. Реакционную смесь при энергичном перемешивании разбавляли 4 мл Et2O, а затем разбавляли 2 мл воды. Полученную суспензию фильтровали через целит и интенсивно промывали Et2O осадок на фильтре. Фильтрат вливали в 20 мл воды и экстрагировали 3x10 мл Et2O. Объединенные органические слои промывали 10 мл солевого раствора, сушили с MgSO4, фильтровали и концентрировали досуха. Проводили очистку методом хроматографии на силикагеле с использованием 10-50% EtOAc в гексане с получением 3-фтор-5-((4-(метилсульфонил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро
нафталин-1-ил)окси)бензонитрила (31,8 мг, 0,15 ммоль, выход 62%). LCMS ESI (+) m/z 360 (М+Н).
Стадия D. 3-Фтор-5-((5-гидрокси-4-(метилсульфонил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-ил)окси)бензо-нитрил.
Следовали методике, сходной с описанной на стадии С примера 90. Проводили очистку методом хроматографии на силикагеле с использованием 20-60% EtOAc в гексане с получением соединения 95 в виде тонкой пленки (10 мг, выход 84%). LCMS ESI(+) m/z 379 (M+NH4);
^-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 7,98 (д, 1Н), 7,17 (м, 1Н), 7,05-7,03 (м, 1Н), 6,97 (м, 1Н), 6,95 (д, 1Н), 5,44-5,39 (м, 1Н), 3,72 (м, 1Н), 3,25 (с, 3Н), 3,04-2,95 (м, 1Н), 2,58-2,47 (м, 1Н), 2,29-2,22 (м, 1Н), 2,16-2,03 (м, 1Н), 1,91-1,73 (м, 2Н).
Пример 96.
2-Бром-3-(3-хлор-5-фторфенокси)-6-йодбензонитрил (соединение 96). Стадия А. Получение 2-бром-3-фтор-6-йодбензойной кислоты.
2-Бром-3-фторбензойную кислоту (7,5 г, 34,3 ммоль) объединяли с ацетатом палладия(П) (384 мг, 1,7 ммоль), йодом (8,7 г, 34,3 ммоль), диацетоксийодбензолом (11,0 г, 34,3 ммоль) и DMF (165 мл). Полученную суспензию нагревали до 120°С в течение 28 ч, а затем перемешивали при температуре окружающей среды в течение 40 ч. Реакционную смесь концентрировали для удаления большей части DMF, а затем вливали остаток в 0,1М HCl (полученное значение рН <3) и экстрагировали Et2O. Добавляли твердый Na2S2O3 для устранения некоторой части окрашивания йодом. После разделения, водную фазу трижды промывали Et2O (по 100 мл каждый раз), затем объединенные органические слои промывали 1М Na2S2O3 для удаления оставшегося пурпурного увета. Органический слой промывали насыщенным NaCl, сушили над Na2SO4 и концентрировали в условиях вакуума. Неочищенный продукт отверждался при отстаивании в условиях вакуума (8 г, 67%).
Стадия В. Получение 2-бром-3-фтор-6-йодбензамида.
2-Бром-3-фтор-6-йодбензойную кислоту (2,33 г, 6,76 ммоль) растворяли в THF (20 мл) и охлаждали до 0°С. Раствор обрабатывали DMF (10 капель), затем по каплям добавляли тионилхлорид (1,0 мл, 10,1 ммоль), а затем перемешивали в течение 10 мин. Реакционную смесь нагревали до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 2 ч. Смесь повторно охлаждали до 0°С, обрабатывали концен-трированым гидроксидом аммония (5 мл), смесь оставляли нагреваться на бане до температуры окружающей среды и перемешивали в течение ночи. Смесь концентрировали в условиях вакуума, затем повторно растворяли в насыщенным NaHCO3 и этилацетате. Слои разделяли, органическую фазу промывали насыщенным NaHCO3, насыщенным NaCl, сушили над Na2SO4 и концентрировали в условиях вакуума с получением белого твердого вещества (2,20 г, 94%).
Стадия С. Получение 2-бром-3-фтор-6-йодбензонитрила.
2-Бром-3-фтор-6-йодбензамид (10 г, 29 ммоль) суспендировали в оксихлориде фосфора (41 мл), обрабатывали триэтиламином (12,2 мл, 87,2 ммоль), а затем нагревали смесь до 75°С в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали на бане до температуры окружающей среды и перемешивали в течение ночи. Смесь концентрировали в условиях вакуума для удаления избытка POCl3, а затем обрабатывали полутвердый остаток льдом и некоторым количеством воды. Смесь перемешивали до растаивания льда, бежевое твердое вещество собирали путем фильтрования, промывали водой и сушили на воздухе (8,04 г, колич.).
Стадия D. Получение 2-бром-3-(3-хлор-5-фторфенокси)-6-йодбензонитрила (соединение 96).
2-Бром-3-фтор- 6-йодбензонитрил (25,2 мг, 0,08 ммоль) объединяли с 3-хлор-5-фторфенолом (11 мг, 0,08 ммоль) и карбонатом калия (325 меш, 13 мг, 0,09 ммоль) в ацетонитриле (0,25 мл). Смесь нагревали до 210°С в микроволновом реакторе Initiator(r) в течение 30 мин. После охлаждения реакционную смесь разбавляли Et2O и водой, а затем разделяли. Водную фазу промывали Et2O, объединенные органические слои дважды промывали 10% Na2CO3, насыщенным NaHCO3, насыщенным NaCl, сушили над Na2SO4 и концентрировали в условиях вакуума. Неочищенный продукт подвергали хроматографии на SiO2 с обращенной фазой, элюируя градиентом MeCN/вода. Первое элюируемое из колонки вещество концентрировали в условиях вакуума, а затем распределяли остаток между водой и этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным NaCl, сушили над Na2SO4 и концентрировали в условиях вакуума с получением соединения 96 (10 мг, 27%).
^-ЯМР (4 00 МГц, CDCl3): 8 7,85 (д, 1Н), 6,94 (д, 1Н), 6,93-6,90 (м, 1Н), 6,74-6,73 (м, 1Н), 6,61-6,57 (м, 1Н).
2-Бром-3-хлор-1-(3-хлор-5-фторфенокси)-4-(трифторметил)бензол (соединение 97).
Стадия А. Получение 2-хлор-4-(3-хлор-5-фторфенокси)-3-нитро-1-(трифторметил)бензола.
1,3-Дихлор-2-нитро-4-(трифторметил)бензол (0,50 г, 1,9 ммоль) обрабатывали карбонатом цезия (1,25 г, 3,9 ммоль) и суспендировали в NMP (4 мл). Суспензию охлаждали до 0°С и обрабатывали 3-фтор-5-хлорфенолом (282 мг, 1,9 ммоль), растворенным в NMP (2 мл). Смесь перемешивали до тех пор, пока баня со льдом нагревалась до температуры окружающей среды в течение 14 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и Et2O, а затем разделяли. Водный слой промывали Et2O, объединенные органические слои дважды промывали 10% Na2CO3, насыщенным NaCl, сушили над Na2SO4 и концентрировали в условиях вакуума. Вещество подвергали хроматографии на SiO2, элюируя градиентом этилацетата в гекса-не, и концентрировали в условиях вакуума фракции, содержащие целевое вещество, до получения белого твердого вещества (125 мг, 17%).
Стадия В. Получение 2-хлор-6-(3-хлор-5-фторфенокси)-3-(трифторметил)анилина.
2-Хлор-4-(3-хлор-5-фторфенокси)-3-нитро-1-(трифторметил)бензол (110 мг, 0,30 ммоль) растворяли в 95% этаноле (2 мл) и обрабатывали пентагидратом хлорида олова(П) (335 мг, 1,2 ммоль). Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 5 ч, а затем перемешивали при температуре окружающей среды в течение 55 ч. Смесь концентрировали в условиях вакуума, а затем повторно растворяли в этилаце-тате. Органический слой трижды промывали 10% NaOH, водой, насыщенным NaHCO3, насыщенным NaCl, сушили над Na2SO4 и концентрировали в условиях вакуума до получения светлого масла (105 мг, колич.).
Стадия С. Получение 2-бром-3-хлор-1-(3-хлор-5-фторфенокси)-4-(трифторметил)бензола (соединение 97).
2-Хлор-6-(3-хлор-5-фторфенокси)-3-(трифторметил)анилин (102 мг, 0,30 ммоль)) растворяли в ди-оксане (0,7 мл), разбавляли концентрированной HCl (0,7 мл), а затем охлаждали до 0°С. По каплям добавляли раствор нитрита натрия (21 мг, 0,30 ммоль) в воде (50 мкл), а затем перемешивали в течение 15 мин после добавления. Диазониевый промежуточный продукт обрабатывали охлажденным (0°С) раствором бромида меди(!) (52 мг, 0,36 ммоль), растворенным в 6н. HCl (0,34 мл). Смесь перемешивали в течение 15 мин, а затем нагревали до 60°С в течение 16 ч. Реакционную смесь гасили добавлением воды и этилацетатом и отделяли водный слой от темного органического слоя.
Органический слой несколько раз промывали насыщенным NH4Cl, насыщенным NaCl, сушили над Na2SO4 и концентрировали в условиях вакуума. Неочищенный продукт подвергали хроматографии на SiO2, элюируя градиентом этилацетата в гексане, с получением соединения 97 в виде бесцветного масла
(55 мг, 45%).
1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 7,68 (д, 1Н), 6,99-6,94 (м, 2Н), 6,85-6,84 (м, 1Н), 6, 71-6,67 (м, 1Н). Пример 98.
S02CF3 CI
2-Бром-3-(3-хлор-5-фторфенокси)-6-((трифторметил)сульфонил)бензонитрил (соединение 98). Стадия А. Получение S-(3-бром-2-циан-4-фторфенил)этантиоата.
2-Бром-3-фтор-6-йодбензонитрил [соединение 96, стадия С] (6,5 г, 19,9 ммоль) и Xantphos (1,38 г, 2,39 ммоль) суспендировали в смеси толуол/ацетон=2/1 (80 мл). Смесь барботировали аргоном, а затем обрабатывали трис(дибензилиденацетон)дипалладием (1,0 г, 1,1 ммоль) и этантиоатом калия (2,84 г, 24,9 ммоль). Смесь герметизировали в атмосфере аргона и нагревали до 70°С в течение 3 ч, а затем перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали через целит, удержанные твердые вещества промывали хлористым метиленом и концентрировали фильтрат в условиях вакуума. Неочищенный продукт подвергали хроматографии на SiO2, элюируя градиентом этил-ацетат и гексана. Все фракции (включая вещества с высокими и низкими Rf), содержащие целевое вещество, собирали и концентрировали до получения неочищенного темно-коричневого твердого вещества (4,0 г, 73%). Это вещество использовали без дополнительной очистки.
Стадия В. Получение 2-бром-3-фтор-6-меркаптобензонитрила.
S-(3-Бром-2-циан-4-фторфенил)этантиоат (4,0 г, 14,6 ммоль) растворяли в THF (130 мл) и барботи-ровали раствор аргоном в течение 10 мин. Добавляли концентрированный гидроксид аммония (15М, 18
мл), полученный раствор дополнительно барботировали в втечение 5 мин, а затем перемешивали в течение 40 мин. Реакционную смесь концентрировали в условиях вакуума, а затем повторно растворяли в Et2O и некотором количестве воды с 10% NH4OH для корректировки до рН 10. Водный слой разделяли и дважды промывали Et2O. Водный слой корректировали до рН 2 добавлением 1М KHSO4, а затем трижды экстрагировали Et2O. Объединенные органические слои промывали водой, насыщенным NaCl, сушили над Na2SO4 и концентрировали в условиях вакуума до рыжеватого твердого вещества (1,92 г, 56%). Стадия С. Получение 2-бром-3-фтор-6-((трифторметил)тио)бензонитрила.
2-Бром-3-фтор-6-меркаптобензонитрил (1,92 г, 8,3 ммоль) растворяли в DMF (11 мл) и обрабатывали дихлоридом метилвиологена (213 мг, 0,83 ммоль) и триэтиламином (2,9 мл, 20,7 ммоль). Этот раствор охлаждали до -78°С и конденсировали в растворе избыток газообразного трифторметилйодида (18,5 г). Реакционный сосуд герметизировали, сразу нагревали до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали до -78°С, осторожно открывали и удаляли летучие реагенты под сильным потоком азота через раствор. Смесь вливали в насыщенный NaCl, разбавляли Et2O и разделяли. Водную фазу трижды промывали Et2O, объединенные органические слои промывали насыщенным NaCl, сушили над Na2SO4 и концентрировали в условиях вакуума. Неочищенный продукт очищали на SiO2, элюируя градиентом этилацетата и гексана, с получением 2-бром-3-фтор-6-((трифторметил)тио)бензонитрила (2,46 г, колич.).
Стадия D. Получение 2-бром-3-фтор-6-((трифторметил)сульфонил)бензонитрила.
2-Бром-3-фтор-6-((трифторметил)тио)бензонитрил (145 мг, 0,48 ммоль) растворяли в смеси MeCN, CCl4 и воды (1/1/2, 4,8 мл), а затем добавляли хлорид рутения(Ш) (3 мг, 0,01 ммоль) и перйодат натрия (310 мг, 1,45 ммоль). Суспензию перемешивали при температуре окружающей среды в течение 4 ч. Смесь разбавляли хлористым метиленом и фильтровали через слой целита. Фильтрат разделяли и промывали водный слой свежим хлористым метиленом. Объединенные органические экстракты пропускали через тонкий слой Florisil(r) (предварительно увлажненный хлористым метиленом). Фильтрат промывали хлористым метиленом, а затем концентрировали объединенные фильтраты в условиях вакуума до получения белого твердого вещества (145 мг, колич.).
Стадия Е. Получение 2-бром-3-(3-хлор-5-фторфенокси)-6-((трифторметил)сульфонил)бензонитрила (соединение 98).
2-Бром-3-фтор-6-((трифторметил)сульфонил)бензонитрил (26 мг, 0,08 ммоль) объединяли с бикарбонатом натрия (13 мг, 0,16 ммоль) в ацетонитриле (0,25 мл) и охлаждали суспензию до 0°С. К холодной суспензии по каплям добавляли раствор 3-хлор-5-фторфенола (11 мг, 0,08 ммоль) в ацетонитриле (0,25 мл). Смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин, а затем нагревали до температуры окружающей среды в течение 6 ч. Смесь разбавляли этилацетатом и водой, а затем разделяли. Органический слой дважды промывали насыщенным NaHCO3, насыщенным NaCl, сушили над Na2SO4 и концентрировали в условиях вакуума. Неочищенный продукт подвергали хроматографии на SiO2, элюируя градиентом этил-ацетат в гексане, с получением соединения 98 в виде сыпучего белого твердого вещества (22,7 мг, 62%).
LCMS ESI(-) m/z (M-H) 456, 458;
^-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 8,12 (д, 1Н), 7,18 (д, 1Н), 7,14-7,11 (м, 1Н), 6,97-6,96 (м, 1Н), 6,82-6,79
(м, 1Н).
Пример 99.
2-Бром-3-(3-цианфенокси)-6-((трифторметил)сульфонил)бензонитрил (соединение 99).
Получали способом, сходным с описанным для соединения 98, стадия Е, с использованием 3-
гидроксибензонитрила (52%). LCMS ESI(+) m/z (M+NH4) 448, 450;
^-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 8,12 (д, 1Н), 7,69-7,63 (м, 2Н), 7,46-7,45 (м, 1Н), 7,41-7,38 (м, 1Н), 7,11
(д, 1Н).
Пример 100.
2-Бром-3-(3-циан-5-фторфенокси)-6-((трифторметил)-сульфонил)бензонитрил (соединение 100). Получали способом, сходным с описанным в примере 98, стадия Е, с использованием 3-фтор-5-гидроксибензонитрила (> 90%). LCMS ESI(+) m/z (M+NH4) 466, 468;
^-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 8,17 (д, 1Н), 7,39-7,36 (м, 1Н), 7,24-7,23 (м, 1Н), 7,22 (д, 1Н), 7,16-7,13
(м, 1Н).
S02CF3
2-Бром-3-(3-хлор-5-фторфенокси)-6-((трифторметил)сульфонил)бензальдегид (соединение 101).
Стадия А. Получение 2-бром-3-фтор-6-((трифторметил)-сульфонил)бензальдегида.
2-Бром-3-фтор-6-(трифторметилсульфонил)бензонитрил (500 мг, 1,5 ммоль) [соединение 98, стадия D] растворяли в дихлорметане (8 мл) и охлаждали до 0°С. Раствор медленно обрабатывали раствором диизобутилалюминийгидрида (1 М в гептане, 1,81 мл, 1,81 ммоль) и перемешивали смесь при 0°С в течение 5 ч. Дополнительно по каплям добавляли диизобутилалюминийгидрид (1 М в гептане, 0,3 мл, 0,3 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при 0°С еще в течение 2 ч. Реакционную смесь при 0°С гасили добавлением холодного 1н. HCl (8 мл). Суспензию нагревали до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 1 ч. Смесь нейтрализовали путем добавления твердого NaHCO3, полученный осадок фильтровали и промывали этилацетатом. Фильтрат разделяли, водный слой промывали этилаце-татом, объединенные органические слои промывали насыщенным NaHCO3, насыщенным NaCl, сушили над Na2SO4 и концентрировали в условиях вакуума с получением целевого продукта (458 мг, 90%).
Стадия В. Получение 2-бром-3-(3-хлор-5-фторфенокси)-6-((трифторметил)сульфонил)бенз-альдегида.
2-Бром-3-фтор-6-(трифторметилсульфонил)бензальдегид (458 мг, 1,37 ммоль) обрабатывали бикарбонатом натрия (230 мг, 2,73 ммоль) и 3-хлор-5-фторфенолом (210 мг, 1,44 ммоль), твердые вещества суспендировали в ацетонитриле (4 мл), а затем перемешивали смесь при 50°С в течение 20 ч. Реакционную смесь концентрировали под струей азота, а затем разбавляли водой и этилацетатом. Слои разделяли и трижды промывали водный слой этилацетатом. Объединенные органические слои трижды промывали 10% K2CO3, насыщенным NaHCO3, насыщенным NaCl, сушили над Na2SO4 и концентрировали в условиях вакуума до получения светло-желтого масла. Неочищенное вещество подвергали хроматографии на SiO2, элюируя градиентом гексана в этилацетате, с получением соединения 101 в виде бесцветного масла
(525 мг, 83%).
1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 10,31 (с, 1Н), 7,99 (д, 1Н), 7,10 (д, 1Н), 7,10-7,07 (м, 1Н), 6,96-6,94 (м, 1Н), 6,81-6,77 (м, 1Н). Пример 102.
S02CF3 F
(2-Бром-3-(3-хлор-5-фторфенокси)-6-((трифторметил)сульфонил)фенил)метанол (соединение 102).
2-Бром-3-(3-хлор-5-фторфенокси)-6-(трифторметилсульфонил)бензальдегид [соединение 101] (16,5 мг, 0,04 ммоль) растворяли в 95% EtOH (0,5 мл) и обрабатывали одной порцией боргидрида натрия (2,7 мг, 0,07 ммоль). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 ч, гасили добавлением 1н. HCl (0,5 мл) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 мин. Смесь разбавляли Et2O и разделяли. Водный слой промывали Et2O, объединенные органические слои дважды промывали водой, насыщенным NaHCO3, насыщенным NaCl, сушили над Na2SO4 и концентрировали в условиях вакуума. Неочищенное твердое вещество растирали в гексанах/хлористом метилене, полученное твердое вещество фильтровали, промывали гексаном и сушили на воздухе с получением соединения 102 (8 мг, 43%).
1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 7,77 (д, 1Н), 7,16 (д, 1Н), 7,00-6,97 (м, 1Н), 6,83-6,82 (м, 1Н), 6,70-6,67
(м, 1Н), 5,43 (с, 2Н).
Пример 103.
Вг ОН
Cl-s. ^.о^ ^ ^ "СН
S02CF3 F
1- (2-Бром-3-(3-хлор-5-фторфенокси)-6-((трифторметил)сульфонил)фенил)этан-1-ол (соединение
103).
2- Бром-3-(3-хлор-5-фторфенокси)-6-(трифторметилсульфонил)бензальдегид [соединение 101] (23 мг, 0,05 ммоль) растворяли в охладенном до 0°С THF (0,2 мл) и обрабатывали по каплям раствором ди-метилцинка (1 М в гептане, 0,22 мл, 0,22 ммоль). Смесь нагревали до 80°С в течение 25 ч. После охлаж
2-
дения до температуры окружающей среды смесь добавляли к холодному 1 н. HCl (1 мл). После перемешивания в течение нескольких минут водный слой корректировали до рН 8-9 добавлением насыщенного NaHCO3. Водную суспензию трижды экстрагировали Et2O. Объединенные органические слои промывали насыщенным NaHCO3, насыщенным NaCl, сушили над Na2SO4 и концентрировали в условиях вакуума. Неочищенное вещество подвергали хроматографии на SiO2, элюируя смесью гексан/этилацетат=20/1 с получением соединения 103 в виде белого твердого вещества (8,7 мг, 36%). LCMS ESI(-) m/z (M-H) 475,
477;
^-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 8,11 (д, 1Н), 7,06-7,03 (м, 1Н), 6,95 (д, 1Н), 6,92-6,91 (м, 1Н), 6,77-6,74 (м, 1Н), 5,88 (м, 1Н), 3,38 (д, 1Н), 1,81 (д, 3Н). Пример 104.
1-(2-Бром-3-(3-хлор-5-фторфенокси)-6-((трифторметил)сульфонил)фенил)этан-1-он (соединение
104).
1-[2-Бром-3-(3-хлор-5-фторфенокси)-6-(трифторметилсульфонил)фенил]-этан-1-ол (10 мг, 0,02 ммоль) [соединение 103] растворяли в хлористом метилене (0,2 мл) и обрабатывали перйодинаном Десс-Мартина (11,5 мг, 0,03 ммоль) и перемешивали раствор при температуре окружающей среды в течение 45 мин. Реакционную смесь разбавляли насыщенным NaHCO3 и 10% водным тиосульфатом натрия, а затем перемешивали в течение 10 мин. Водный слой трижды промывали Et2O, объединенные органические слои промывали насыщенным NaHCO3, насыщенным NaCl, сушили над Na2SO4 и концентрировали в условиях вакуума с получением соединения 104 в виде полутвердого вещества (11 мг, колич.). LCMS ESI(-) m/z (M-H) 473, 475; LCMS ESI(+) m/z (M+H) 474,8/476,7;
^-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 7,97-7,94 (м, 1Н), 7,10-7,07 (м, 1Н), 7,01 (д, 1Н), 6,80-6,77 (м, 1Н), 2,71
(с, 3Н).
Пример 105.
3-(3-Хлор-5-фторфенокси)-2-циан-6-((трифторметил)-сульфонил)бензойная кислота (соединение
105).
2-Бром-3-(3-хлор-5-фторфенокси)-6-(трифторметилсульфонил)бензальдегид (44 мг, 0,10 ммоль) [соединение 101] объединяли с цианидом меди(!) (8,6 мг, 0,1 ммоль) в NMP (0,5 мл), барботировали аргоном, а затем нагревали смесь до 190°С в течение 60 мин в микроволновом реакторе Initiator(r). После охлаждения большую часть NMP удаляли под струей азота. Остаток растворяли в этилацетате и воде. Слои разделяли, органический слой промывали 5 раз водой, насыщенным NaCl, сушили над Na2SO4 и концентрировали в условиях вакуума. Неочищенный продукт подвергали хроматографии на SiO2, элюи-руя градиентом этилацетата в гексане, с получением соединения 105 в виде рыжеватого твердого вещества (выход 45%). LCMS ESI(+) m/z (M+H) 424, 426;
^-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 8,35 (д, 1Н), 7,84 (ушир. с, 1Н), 7,26 (д, 1Н), 7,15-7,12 (м, 1Н), 7,04-7,03 (м, 1Н), 6,89-6,86 (м, 1Н).
Пример 106.
1-(2-Бром-3 -(3-хлор-5-фторфенокси)-6-( (трифторметил)сульфонил)фенил)этан-1 -оноксим (соединение 106).
Гидроксиламина гидрохлорид (16 мг, 0,23 ммоль) объединяли с ацетатом натрия (18,6 мг, 0,23 ммоль), добавляли раствор 1-[2-бром-3-(3-хлор-5-фторфенокси)-6-(трифторметилсульфонил)фенил]эта-нона [соединение 104] (45 мг, 0,09 ммоль) в 95% EtOH (0,9 мл), а затем перемешивали полученную смесь при температуре окружающей среды в течение 16 ч. Растворитель удаляли с использованием струи азота и разбавляли остаток 1 М Na2CO3 и этилацетатом. Фазы разделяли и промывали водный слой этилацета-том. Объединенные органические слои промывали насыщенным NaHCO3, насыщенным NaCl, сушили над Na2SO4 и концентрировали в условиях вакуума до получения бесцветной пленки с получением со
единения 106 в виде светло-желтого масла (44 мг, колич.). LCMS ESI(+) m/z (M+H) 492, 494;
1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 7,95-7,94 (м, 1Н), 7,09-7,06 (м, 1Н), 7,01 (д, 1Н), 6,96-6,95 (м, 1Н), 6,806,77 (м, 1Н), 2,70 (с, 3Н).
Пример 107.
S02CF3
2-Бром-3-(3-хлор-5-фторфенокси)-6-((трифторметил)сульфонил)бензальдегидоксим (соединение
107).
К суспензии ацетата натрия (6,8 мг, 0,08 ммоль) и 2-бром-3-(3-хлор-5-фторфенокси)-6-(трифторметилсульфонил)бензальдегида [соединение 101] (16 мг, 0,03 ммоль) в 95% EtOH (0,5 мл) добавляли гидроксиламина гидрохлорид (5,8 мг, 0,08 ммоль). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали под струей азота, а затем разбавляли 1М Na2CO3 и этилацетатом. После разделения слоев, водный слой промывали этилацетатом, объединенные органические слои промывали насыщенным NaHCO3, насыщенным NaCl, сушили над Na2SO4 и концентрировали в условиях вакуума с получением соединения 107 в виде бесцветной пленки (23 мг, ко-лич.). LCMS ESI(+) m/z (M+H) 476, 478;
^-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 8,39 (с, 1Н), 8,07 (д, 1Н), 7,07 (д, 1Н), 7,07-7,04 (м, 1Н), 6,94-6,93 (м, 1Н), 6,79-6,76 (м, 1Н).
Пример 108.
Вг HN"^OH
SOaCF3 F
2-((2-Бром-3-(3-хлор-5-фторфенокси)-6-((трифторметил)сульфонил)бензил)амино)этан-1-ол (соединение 108).
2-Бром-3-(3-хлор-5-фторфенокси)-6-(трифторметилсульфонил)бензальдегид [соединение 101] (10 мг, 0,02 ммоль) растворяли в 1,2-дихлорэтане (0,1 мл) и обрабатывали этаноламином (1,4 мкл, 0,02 ммоль) и триацетоксиборгидридом натрия (14 мг, 0,06 ммоль). Раствор перемешивали при температуре окружающей среды в течение 18 ч. Смесь гасили добавлением по каплям 10% HCl до получения кислой смеси (рН <2). Эту смесь перемешивали в течение 1 ч, а затем корректировали до рН 8-9 добавлением насыщенного NaHCO3 и разбавляли Et2O и водой. После разделения водный слой дважды промывали Et2O. Объединенные органические слои промывали водой, насыщенным NaHCO3, насыщенным NaCl, сушили над Na2SO4 и концентрировали в условиях вакуума. Неочищенное вещество подвергали хроматографии на SiO2, элюируя градиентом этилацетата в гексане, с получением соединения 108 в виде бесцветного масла (3 мг, 29%). LCMS ESI(+) m/z (M+H) 506, 508;
^-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 8,07 (д, 1Н), 7,06-7,03 (м, 1Н), 6,98 (д, 1Н), 6,93-6,92 (м, 1Н), 6,78-6,74 (м, 1Н), 4,32 (с, 2Н), 3,72 (т, 2Н), 2,97 (т, 2Н). Пример 109.
"S02CF3 F
1- (2-Бром-3 -(3-хлор-5-фторфенокси)-6-((трифторметил)сульфонил)фенил)-N-метилметанамин (соединение 109).
2- Бром-3-(3-хлор-5-фторфенокси)-6-(трифторметилсульфонил)бензальдегид (30 мг, 0,06 ммоль) [соединение 101] растворяли в триметилортоформиате (0,3 мл) и обрабатывали метиламина гидрохлоридом (4,4 мг, 0,07 ммоль) и ^^диизоггоопилэтиламином (17 мкл, 0,06 ммоль). Раствор перемешивали при температуре окружающей среды в течение 18 ч. Смесь обрабатывали МеОН (0,25 мл) и триацетоксибор-гидридом натрия (41 мг, 0,19 ммоль) и перемешивали в течение 3 суток. Реакционную смесь обрабатывали боргидридом натрия (10 мг) и перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды. Смесь охлаждали до 0°С и гасили добавлением по каплям 10% HCl до получениея кислой смеси (рН <2). Эту смесь перемешивали в течение 1 ч, корректировали до рН 8-9 добавлением насыщенного NaHCO3, а затем разбавляли Et2O и водой. После разделения, водный слой дважды промывали Et2O. Объединенные органические слои промывали водой, насыщенным NaHCO3, насыщенным NaCl, сушили над Na2SO4 и концентрировали в условиях вакуума. Неочищенное вещество подвергали хроматографии на SiO2, элюи
1-
руя градиентом гексана в этилацетате, с получением соединения 109 в виде бесцветного масла (2 мг,
7%). LCMS ESI(+) m/z (M+H) 476, 478;
^-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 8,06 (д, 1Н), 7,05-7,02 (м, 1Н), 6,97 (д, 1Н), 6,91-6,90 (м, 1Н), 6,76-6,72 (м, 1Н), 4,25 (с, 2Н), 2,57 (с, 3Н). Пример ПО.
S02CF3
N-Бензил-!-(2-бром-3-(3-хлор-5-фторфенокси)-6-((трифторметил)сульфонил)фенил)метанамин (соединение 110).
2-Бром-3-(3-хлор-5-фторфенокси)-6-(трифторметилсульфонил)бензальдегид (44 мг, 0,10 ммоль) [соединение 101] растворяли в 1,2-дихлорэтане (0,4 мл) и обрабатывали бензиламином (11 мкл, 0,10 ммоль) и триацетоксиборгидридом натрия (61 мг, 0,29 ммоль). Раствор перемешивали при температуре окружающей среды в течение 18 ч и удаляли растворитель с использованием струи азота. Неочищенный продукт подвергали хроматографии на SiO2, элюируя градиентом этилацетата в гексане, с получением соединения 110 в виде белого твердого вещества (14,8 мг, 27%). LCMS ESI(+) m/z (M+H) 552, 554;
^-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 8,04 (д, 1Н), 7,39-7,31 (м, 4Н), 7,28-7,23 (м, 1Н), 7,05-7,02 (м, 1Н), 6,94 (д, 1Н), 6,91-6,89 (м, 1Н), 6,75-6,72 (м, 1Н), 4,30 (с, 2Н), 3,96 (с, 2Н).
Пример 111.
2-Хлор-3-(3-хлор-5-фторфенокси)-6-((трифторметил)сульфонил)бензонитрил (соединение 111). Стадия А. Получение 2-хлор-3-фтор-6-меркаптобензонитрила.
2-Хлор-3,6-дифторбензонитрил (7,35 г, 42,4 ммоль) в DMF (38 мл) барботировали азотом в течение 5 мин, охлаждали до 0°С и обрабатывали сульфидом натрия (3,47 г, 44,5 ммоль). Желтую суспензию перемешивали при 0°С в течение 45 мин. Реакционную смесь разбавляли хлористым метиленом и 1М NH4OH. После разделения водный слой промывали хлористым метиленом. Водный слой корректировали до рН 2 добавлением 10% KHSO4, а затем дважды экстрагировали хлористым метиленом. Объединенные органические слои промывали водой, насыщенным NaCl, сушили над Na2SO4 и концентрировали в условиях вакуума до получения светло-желтого масла (6,1 г, 75%).
Стадия В. Получение 2-хлор-3-фтор-6-((трифторметил)тио)бензонитрила.
2-Хлор-3-фтор-6-меркаптобензонитрил (6,1 г, 32 ммоль) растворяли в DMF (42 мл) и обрабатывали дихлоридом метилвиологена (0,42 г, 1,6 ммоль). Эту суспензию охлаждали до -78°С, обрабатывали три-этиламином (11,3 мл, 81 ммоль), а затем конденсировали газообразный трифторметилйодид (5,2 г) путем введения в раствор. Реакционный сосуд герметизировали, смесь немедленно нагревали до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 14 ч. Реакционный сосуд осторожно открывали, а затем удаляли летучие реагенты из раствора под сильной струей азота. Смесь вливали в насыщенный NaCl, разбавляли Et2O и разделяли. Водную фазу трижды промывали Et2O, объединенные органические слои промывали насыщенным NaCl, сушили над Na2SO4 и концентрировали в условиях вакуума до получения темного масла (4,9 г). Неочищенный продукт подвергали хроматографии на SiO2, элюируя градиентом этилацетата в гексане. Целевой продукт получали в виде светло-желтого масла (3,0 г, 37%).
Стадия С. Получение 2-хлор-3-фтор-6-((трифторметил)сульфонил)бензонитрила.
2-Хлор-3-фтор-6-((трифторметил)тио)-бензонитрил (0,38 г, 1,5 ммоль) растворяли в смеси MeCN, CCl4 и воды (объемное соотношение 1/1/2, 15 мл) и добавляли хлорид рутения(Ш) (9,1 мг, 0,04 ммоль). Одной процией добавляли пероксийодат натрия (0,94 г, 4,4 ммоль) и перемешивали смесь при температуре окружающей среды в течение 4 ч. Смесь разбавляли хлористым метиленом и фильтровали через слой целита. Фильтрат разделяли и промывали водный слой свежим хлористым метиленом. Объединенные экстракты пропускали через слой Florisil(r) (предварительно увлажненный хлористым метиленом). Слой промывали хлористым метиленом, затем объединенные бесцветные фильтраты осторожно концентрировали в условиях вакуума до получения темного масла. Неочищенный продукт подвергали хроматографии на SiO2, элюируя градиентом этилацетата в гексане. Продукт получали в виде светлого масла, которое при отстаивании давало белое твердое вещество (145 мг, 33%).
Стадия D. Получение 2-хлор-3-(3-хлор-5-фторфенокси)-6-((трифторметил)сульфонил)бензо-нитрила.
2-Хлор-3-фтор-6-((трифторметил)сульфонил)бензонитрил (1,08 г, 3,75 ммоль) объединяли с бикар
бонатом натрия (573 мг, 6,82 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) и охлаждали суспензию до 0°С. К суспензии добавляли 3-хлор-5-фторфенол (0,5 г, 3,4 ммоль), смесь оставляли нагреваться до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 60 ч. Реакционную смесь разбавляли 10% Na2CO3 и этилацетатом, а затем разделяли. Органический слой трижды промывали 10% Na2CO3, насыщенным NaHCO3, сушили над Na2SO4 и концентрировали в условиях вакуума. Неочищенное вещество подвергали хроматографии на SiO2, элюируя градиентом этилацетата в гексане с получением соединения 111 в виде бесцветного масла (339 мг, 21%). LCMS ESI(+) m/z (M+NH4) 431, 433;
^-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 8,08 (д, 1Н), 7,23 (д, 1Н), 7,14-7,11 (м, 1Н), 6,98-6,96 (м, 1Н), 6,83-6,79
(м, 1Н).
Пример 112.
2-Хлор-3-(3-хлор-5-фторфенокси)-6-((трифторметил)сульфонил)бензальдегид (соединение 112).
2-Хлор-3-(3-хлор-5-фторфенокси)-6-((трифторметил)сульфонил)бензонитрил [соединение 111] (339 мг, 0,82 ммоль) растворяли в дихлорметане (5 мл) и охлаждали до -20°С. Раствор по каплям обрабатывали 1 М диизобутилалюминийгидридом в гептанах (0,9 мл, 0,9 ммоль), перемешивали при -20°С в течение 90 мин, а затем нагревали до 0°С и перемешивали в течение 90 мин. Реакционную смесь гасили при 0°С постепенным добавлением 10% HCl (~3 мл), а затем перемешивали смесь при 0°С в течение 30 мин. Смесь разбавляли хлористым метиленом и водой, а затем разделяли. Водный слой промывали хлористым метиленом, объединенные органические слои промывали водой, полунасыщенным NaHCO3, сушили над Na2SO4 и концентрировали в условиях вакуума. Неочищенное вещество подвергали хроматографии на SiO2, элюируя градиентом гексана в этилацетате. Выходящий первым продукт собирали и концентрировали с получением соединения 112 в виде бесцветного масла (67 мг, 19%).
^-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 10,43 (с, 1Н), 7,96 (д, 1Н), 7,15 (д, 1Н), 7,09-7,07 (м, 1Н), 6,95-6,94 (м, 1Н), 6,80-6,77 (м, 1Н).
Пример 113.
1- (2-Хлор-3-(3-хлор-5-фторфенокси)-6-((трифторметил)сульфонил)фенил)-N-метилметанамин (соединение 113).
2- Хлор-3-(3-хлор-5-фторфенокси)-6-((трифторметил)сульфонил)бензальдегид [соединение 112] (20 мг, 0,05 ммоль) растворяли в 1,2-дихлорэтане (0,15 мл) и обрабатывали метиламина гидрохлоридом (3,6 мг, 0,05 ммоль), ^^диизопропилэтиламином (9,2 мкл, 0,05 ммоль) и триацетоксиборгидридом натрия (30 мг, 0,14 ммоль). Раствор перемешивали при температуре окружающей среды в течение 18 ч. Смесь гасили добавлением 10% HCl и перемешивали в течение 20 мин. Кислоту нейтрализовали добавлением насыщенного NaHCO3, а затем разбавляли суспензию хлористым метиленом и водой. После разделения водный слой дважды промывали хлористым метиленом, объединенные органические слои промывали полунасыщенным NaHCO3, водой, сушили над Na2SO4 и концентрировали в условиях вакуума. Остаток подвергали хроматографии на SiO2, элюируя ступенчатым градиентом гексана в этилацетате, с получением соединения 113 в виде бесцветного масла (9 мг, 41%). LCMS ESI(+) m/z (M+H) 432, 434;
^-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 8,02 (д, 1Н), 7,05-7,02 (м, 1Н), 7,01 (д, 1Н), 6,91-6,90 (м, 1Н), 6,76-6,72 (м, 1Н), 4,22 (с, 2Н), 2,56 (с, 3Н). Пример 114.
№(2-Хлор-3 -(3 -хлор-5-фторфенокси)-6-((трифторметил)сульфонил)бензил)-2-фторэтан-1 -амин (соединение 114).
2-Хлор-3-(3-хлор-5-фторфенокси)-6-((трифторметил)сульфонил)бензальдегид [соединение 112] (20 мг, 0,05 ммоль) растворяли в 1,2-дихлорэтане (0,15 мл) и обрабатывали 2-фторэтиламина гидрохлоридом (5,2 мкл, 0,05 ммоль) и триацетоксиборгидридом натрия (30 мг, 0,14 ммоль). Раствор перемешивали при температуре окружающей среды в течение 18 ч. Смесь гасили добавлением 10% HCl и перемешивали в
течение 20 мин. Кислоту нейтрализовали насыщенным NaHCO3, а затем разбавляли хлористым метиленом и водой. После разделения водный слой дважды промывали хлористым метиленом, объединенные органические слои промывали полунасыщенным NaHCO3, водой, сушили над Na2SO4 и концентрировали в условиях вакуума. Остаток подвергали хроматографии на SiO2, элюируя ступенчатым градиентом гек-сана в этилацетате, с получением соединения 114 в виде бесцветного масла (5,9 мг, 25%). LCMS ESI(+)
m/z (M+H) 464, 466;
^-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 8,02 (д, 1Н), 7,06-7,03 (м, 1Н), 7,01 (д, 1Н), 6,92 (м, 1Н), 6,77-6,73 (м, 1Н), 4,64 (т, 1Н), 4,52 (т, 1Н), 4,34 (с, 2Н), 3,11-3,09 (м, 1Н), 3,04-3,02 (м, 1Н). Пример 115.
(S)-4-((5-Хлорпиридин-3-ил)окси)-2,2-дифтор-7-(метилсульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ол (соединение 115).
Стадия А. Получение 4-((5-хлорпиридин-3-ил)окси)-7-(метилсульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-
она.
3- Хлор-5-((7-(метилсульфонил)-2,3-дигидроспиро[инден-1,2'-[1,3]диоксолан]-4-ил)окси)пиридин [получали способом, сходным с описанным в примере 8, стадия В, с использованием 3-хлор-5-гидроксипиридина] (340 мг, 0,89 ммоль) растворяли в смеси ацетон/вода=6/1 (4,4 мл) и обрабатывали пиридиния паратолуолсульфонатом (22,4 мг, 0,090 ммоль). Смесь нагревали до 82°С в герметизированной бутыли в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали и концентрировали под струей азота. Полученное твердое вещество повторно растворяли в этилацетате, органическую фазу дважды промывали насыщенным NaHCO3, насыщенным NaCl, сушили над Na2SO4 и концентрировали в условиях вакуума до получения белого твердого вещества (300 мг, колич.).
Стадия В. Получение (Е,Z)-N-бутил-4-((5-хлорпиридин-3-ил)окси)-7-(метилсульфонил)-2,3-дигидро-1 Н-инден-1-имина.
4- ((5-Хлорпиридин-3-ил)окси)-7-(метилсульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-он (300 мг, 0,89 ммоль) растворяли в бензоле (10 мл) и обрабатывали бутиламином (1,67 мл, 16,9 ммоль) и трифторуксусной кислотой (0,03 мл, 0,44 ммоль), а затем нагревали смесь с обратным холодильником с ловушкой Дина-Старка в течение 2,5 ч. Развите реакции отслеживали методом 1Н-ЯМР. Реакционную смесь охлаждали и концентрировали в условиях вакуума. Остаток повторно растворяли в этилацетате и насыщенном NaHCO3, а затем разделяли. Органический слой промывали насыщенным NaHCO3, насыщенным NaCl, сушили над Na2SO4 и концентрировали в условиях вакуума до получения липкого остатка (355 мг). Анализ этого вещества методом 1Н-ЯМР обнаруживал наличие обоих иминоизомеров.
Стадия С. Получение 4-((5-хлорпирролидин-3-ил)окси)-2,2-дифтор-7-(метилсульфонил)-2,3-дигидро-1 Н-инден-1-она.
(Е^)^-бутил-4-((5-хлорпиридин-3 -ил)окси)-7-(метилсульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-имин (150 мг, 0,38 ммоль) обрабатывали сульфатом натрия (542 мг, 3,8 ммоль), а затем растворяли в безводном MeCN (4,8 мл) . Суспензию обрабатывали Selectfluor(r) (338 мг, 0,95 ммоль). Колбу и обратный холодильник продували аргоном и нагревали до 82°С в течение 5,5 ч в атмосфере аргона, а затем перемешивали в течение 9 ч при температуре окружающей среды. Смесь обрабатывали концентрированой соляной кислотой (0,95 мл, 11,4 ммоль) и перемешивали в течение 20 мин при температуре окружающей среды. Всю смесь концентрировали в условиях вакуума для удаления летучих растворителей. Полученную суспензию разбавляли этилацетатом и водой, а затем разделяли. Органический слой промывали водой, насыщенным NaHCO3, насыщенным NaCl, сушили над Na2SO4 и концентрировали в условиях вакуума до получения твердого вещества. Неочищенное вещество очищали на SiO2, элюируя градиентом этилацетата в гексане. Целевое вещество собирали и концентрировали до получения белого твердого вещества (91 мг, 63%).
Стадия D. Получение ^)-4-((5-хлорпиридин-3-ил)окси)-2,2-дифтор-7-(метилсульфонил)-2,3-дигидро-1 Н-инден-1-ола.
4-((5-Хлорпиридин-3-ил)окси)-2,2-дифтор-7-(метилсульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-он (89 мг, 0,24 ммоль) растворяли в хлористом метилене (1,1 мл), обрабатывали триэтиламином (0,07 мл, 0,48 ммоль) и муравьиной кислотой (0,03 мл, 0,7 ммоль), а затем охлаждали до 0°С. Раствор обрабатывали холодным раствором RuCl (парацимол) [(R,R)-Ts-DPEN] (1,5 мг), растворенного в хлористом метилене (1,1 мл). Реакционную смесь переносили в холодильник и оставляли отстаиваться при 4°С в течение 60 ч. Смесь концентрировали в условиях вакуума и подвергали хроматографии на SiO2, элюируя градиентом этилацетата в гексане. Продукт концентрировали в условиях вакуума до получения бесцветного масла. Масло растворяли в хлористом метилене и гексане и повторно концентрировали с получением соедине
ния 115 в виде белого твердого вещества (64 мг, 70%). Стереочистота составила э.и. > 95% согласно анализу эфира Мошера. LCMS ESI(+) m/z (M+H) 376, 378;
1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 8,50-8,49 (м, 1Н), 8,36-8,35 (м, 1Н), 7,89 (д, 1Н), 7,43 (т, 1Н), 6,93 (д, 1Н), 5,62-5,58 (м, 1Н), 3,62-3,40 (м, 3Н), 3,22 (с, 3Н).
Пример 116.
"S02CF3 CI
2-Бром-1-(3-хлор-5-фторфенокси)-4-((трифторметил)сульфонил)бензол (соединение 116). Стадия А. Получение (3-бром-4-фторфенил)(трифторметил)сульфана.
Трифторметилйодид (2,84 г, 14,5 ммоль) конденсировали при -78°С введением в раствор, содержащий 3-бром-4-фторбензолтиол (1,00 г, 4,8 ммоль), дихлорид метилвиологена (118 мг, 0,48 ммоль) и Et3N (1,68 мл, 12,1 ммоль) в DMF (6,4 мл). Пробирку быстро закрывали тефлоновой крышкой с резьбой и тщательно герметизировали. Затем реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 39 ч. Реакционную смесь охлаждали до -78°С, осторожно открывали, вливали в солевой раствор (20 мл), экстрагировали Et2O (5x40 мл), промывали солевым раствором (20 мл), сушили (Na2SO4) и концентрировали в условиях вакуума. Неочищенный продукт очищали на силикагеле (50 г SNAP, 16 объемов колонки, 1-20% EtOAc в гексанах) с получением (3-бром-4-фторфенил)(трифторметил)сульфана (1,2 г, выход 90%) в виде прозрачного бесцветного масла.
Стадия В. Получение 2-бром-1-фтор-4-((трифторметил)сульфонил)бензола.
К (3-бром-4-фторфенил)(трифторметил)сульфану (1,20 г, 4,4 ммоль) и RuCl3 (22,6 мг, 0,11 ммоль) в смеси MeCN (10 мл)/CCl4 (10 мл)/Н2О (20 мл) при комнатной температуре одной порцией добавляли пе-роксийодат натрия (2,80 г, 13,1 ммоль) и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь экстрагировали EtOAc (3x50 мл), промывали солевым раствором (30 мл), сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в условиях вакуума. Неочищенный продукт очищали на силикагеле (25 г SNAP, 14 объемов колонки, 2-20% EtOAc в гексане) с получением 2-бром-1-фтор-4-((трифторметил)сульфонил)бензола (1,14 г, 85%) в виде прозрачного бесцветного масла, которое при отстаивании становилось белым твердым веществом.
Стадия С. Получение 2-бром-1-(3-хлор-5-фторфенокси)-4-((трифторметил)сульфонил)бензола (соединение 116).
К 2-бром-1-фтор-4-((трифторметил)сульфонил)бензолу (307 мг, 1,0 ммоль) и 3-хлор-5-фторфенолу (161 мг, 1,1 ммоль) в NMP (3,0 мл) одной порцией добавляли карбонат цезия (358 мг, 1,1 ммоль), затем нагревали до 50°С и перемешивали в течение 1,5 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и немедленно очищали на силикагеле с обращенной фазой (25+М, 14 объемов колонки, 20-100% MeCN в воде) с получением соединения 116 (389 мг, выход 90%) в виде белого твердого вещества. LCMS ESI(-)
m/z 431 (М-Н).
^-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 8,30 (д, 1Н), 7,93 (м, 1Н), 7,08-7,02 (м, 2Н), 6,93-6,91 (м, 1Н), 6,78-6,74
(м, 1Н).
Пример 117.
3-(2-Бром-4-((трифторметил)сульфонил)фенокси)бензонитрил (соединение 117).
К 2-бром-1-фтор-4-((трифторметил)сульфонил)бензолу (30,0 мг, 0,10 ммоль) и 3-гидроксибензонитрилу (14,0 мг, 0,12 ммоль) в NMP (0,5 мл) добавляли карбонат цезия (38,0 мг, 0,12 ммоль), а затем нагревали до 50°С в течение 5 ч. Немедленно очищали на силикагеле с обращенной фазой (12+М, 14 объемов колонки), элюируя 20-100% MeCN в воде с получением соединения 117 (35,6 мг, 0,09 ммоль, выход 90%) в виде белого масла. LCMS ESI(-) m/z 404 (М-Н).
Пример 118.
3-(2-Бром-4-((трифторметил)сульфонил)фенокси)-5-фторбензонитрил (соединение 118).
К 2-бром-1-фтор-4-((трифторметил)сульфонил)бензолу (40,0 мг, 0,13 ммоль) и 3-фтор-5
гидроксибензонитрилу (20,0 мг, 0,14 ммоль) в NMP (0,5 мл) одной порцией добавляли карбонат цезия (46,0 мг, 0,14 ммоль), а затем нагревали до 50°С и перемешивали в течение 1,5 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и немедленно очищали на силикагеле с обращенной фазой (12+М, 14 объемов колонки, 30-100% MeCN в воде) с получением соединения 118 (50 мг, 0,12 ммоль, выход 91%) в виде белого твердого вещества. LCMS ESI(-) m/z 422 (М-Н). Пример 119.
"S02CF3 CI
2-(3-Хлор-5-фторфенокси)-5-((трифторметил)сульфонил)бензонитрил (соединение 119).
К Zn(CN)2 (8,8 мг, 0,08 ммоль) и 2-бром-1-(3-хлор-5-фторфенокси)-4-((трифторметил)сульфонил) бензолу (54,0 мг, 0,13 ммоль) в NMP (1,0 мл) в атмосфере азота одной порцией добавляли Pd(PPh3)4 (14,4 мг, 0,013 ммоль), а затем 5 раз удаляли воздух/заполняли азотом. Затем реакционную смесь нагревали до 100°С в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой (5 мл), экстрагировали Et2O (4x10 мл), промывали солевым раствором (10 мл), сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в условиях вакуума. Неочищенный продукт очищали на силикагеле (10 г SNAP, 14 объемов колонки), элюируя 1-24% EtOAc в гексане, с получением соединения 119 (28,4 мг, 0,08 ммоль,
60%) в виде прозрачного масла. LCMS ESI(-) m/z 379 (М-Н);
^-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 8,35 (д, 1Н), 8,13 (м, 1Н), 7,16-7,13 (м, 1Н), 7,11 (д, 1Н), 7,03-7,01 (м, 1Н), 6,88-6,85 (м, 1Н). Пример 120.
4S02CF3 CN
2-(3 -Циан-5 -фторфенокси)-5 -((трифторметил)сульфонил)бензонитрил (соединение 120).
К Zn(CN)2 (7,8 мг, 0,07 ммоль) и 3-(2-бром-4-((трифторметил)сульфонил)фенокси)-5-фторбензонитрилу (47 мг, 0,11 ммоль) в NMP (1,0 мл) в атмосфере азота одной порцией добавляли тет-ракис(трифенилфосфин)палладий(0) (12,8 мг, 0,01 ммоль), а затем 5 раз удаляли воздух/заполняли азотом. Затем реакционную смесь нагревали до 100°С в течение 6 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой (5 мл), экстрагировали Et2O (4x10 мл), промывали солевым раствором (10 мл), сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в условиях вакуума. Неочищенный продукт очищали на силикагеле с обращенной фазой (12+М, 20-100% MeCN в воде, 14 объемов колонки), а затем на силикагеле (10 г SNAP, 5-40% EtOAc в гексане, 14 объемов колонки) с получением соединения 120 (10 мг, 0,03 ммоль, выход 24%) в виде прозрачного масла, которое при отстаивании давало белое твердое вещество. LCMS ESI(-) m/z 369 (М-Н).
Пример 121.
FTY° ii
"S02CF3 CI
Метил-2-(3-хлор-5-фторфенокси)-5-((трифторметил)сульфонил)бензоат (соединение 121).
К смеси 2-бром-1-(3-хлор-5-фторфенокси)-4-((трифторметил)сульфонил)бензола (110 мг, 0,25 ммоль), Pd(OAc)2 (5,7 мг, 0,025 ммоль) и 1,3-бис(дифенилфосфино)пропана (10,5 мг, 0,025 ммоль) в DMF (1,5 мл) и МеОН (1,0 мл), которая была насыщена монооксилдом углерода, по каплям добавляли триэти-ламин (106 мкл, 0,76 ммоль). Затем реакционную смесь нагревали до 80°С в течение 3,5 ч с подачей из баллона монооксила углерода. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и немедленно очищали на силикагеле с обращенной фазой (25+М, 20-100% MeCN в воде, 16 объемов колонки) с получением соединения 121 (47 мг, выход 45%) в виде прозрачного бесцветного масла. LCMS ESI(-) m/z 411
(М-Н);
^-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 8,58 (д, 1Н), 8,10-8,07 (м, 1Н), 7,14 (д, 1Н), 7,03-7,00 (м, 1Н), 6,91-6,90 (м, 1Н), 6,77-6, 73 (м, 1Н), 3, 94 (с, 3Н).
J ^^SOaCFa
(2-(3-Хлор-5-фторфенокси)-5-((трифторметил)сульфонил)фенил)метанол (соединение 122).
К метил-2-(3-хлор-5-фторфенокси)-5-((трифторметил)сульфонил)бензоату (24 мг, 0,06 ммоль) в CH2Cl2 (0,5 мл) при 0°С по каплям добавляли DIBAL (1М в гептанах, 174 мкл, 0,17 ммоль) и перемешивали в течение 1 ч. Избыток DIBAL гасили осторожным добавлением ацетона (0,5 мл). Смесь разбавляли водой (2 мл), экстрагировали дихлорметаном (3x5 мл), промывали солевым раствором (5 мл), сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали на силикагеле (10 г SNAP, 14 объемов колонки, 20-55% EtOAc в гексане) с получением соединения 122 (16 мг, 0,04 ммоль, выход
72%) в виде прозрачного масла. LCMS ESI(-) m/z 383 (М-Н).
Пример 123.
сно
^S02CF3 CI
2-(3-Хлор-5-фторфенокси)-5-((трифторметил)сульфонил)бензальдегид (соединение 123).
К (2-(3-хлор-5-фторфенокси)-5-((трифторметил)сульфонил)фенил)метанолу (12 мг, 0,03 ммоль, 1,0 экв.), растворенному в ледяном CH2Cl2 (0,5 мл), одной порцией добавляли перйодинан Десс-Мартина (20 мг, 0,05 ммоль, 1,5 экв.) и перемешивали в течение 40 мин. Реакционную смесь гасили добавлением смеси насыщенный NaHCO3/Na2S2O3=1/1 (2 мл), экстрагировали CH2Cl2 (2x5 мл), сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали на силикагеле (10 г SNAP, 14 объемов колонки, 7-60% EtOAc в гексане) с получением соединения 123 (11 мг, выход 92%) в виде прозрачного масла.
Пример 124.
"SOzCF3
1- (3-Хлор-5-фторфенокси)-2-(дифторметил)-4-((трифторметил)сульфонил)бензол (соединение 124). К 2-(3-хлор-5-фторфенокси)-5-((трифторметил)сульфонил)бензальдегиду (5,0 мг, 0,01 ммоль) в ди-
хлорметане (0,2 мл) при комнатной температуре добавляли трифторид (диэтиламино)серы (10 мг, 0,08 ммоль) и перемешивали в течение 4,5 суток в герметизированной колбе. Реакционную смесь гасили добавлением насыщенного NaHCO3 (1 мл), экстрагировали МТВЕ (3x3 мл), промывали солевым раствором (3 мл), сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали на силикаге-ле (10 г SNAP, 14 объемов колонки, 2-20% EtOAc в гексане) с получением соединения 124 (4,0 мг, 0,01 ммоль, выход 75%) в виде прозрачного масла.
1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) : 8 8,35-8,34 (м, 1Н), 8,09-8,05 (м, 1Н), 7,17-6,90 (м, 4Н), 6,82-6,78 (м, 1Н).
Пример 125.
^SOzCF3 CI
2- (3-Хлор-5-фторфенокси)-5-((трифторметил)сульфонил)бензамид (соединение 125).
Стадия А. Получение 2-(3-хлор-5-фторфенокси)-5-((трифторметил)сульфонил)бензойной кислоты.
К метил-2-(3-хлор-5-фторфенокси) -5-((трифторметил) сульфонил)бензоату (45 мг, 0,11 ммоль, 1,0 экв.) в смеси ТНГ/вода=4/1 (1,25 мл) одной порцией добавляли моногидрат гидроксида лития (46 мг, 1,1 ммоль, 10 экв.) и перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч. Смесь разбавляли 4н. HCl (4 мл), экстрагировали EtOAc (3x10 мл), промывали солевым раствором (10 мл), сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали на колонке с обращенной фазой (12+М, 14 объемов колонки, 20-100% MeCN в воде) с получением 2-(3-хлор-5-фторфенокси)-5-((трифторметил)-сульфонил)бензойной кислоты (27,8 мг, 64% выход) в виде липкой белой пены.
Стадия В. Получение 2-(3-хлор-5-фторфенокси)-5-( (трифторметил)сульфонил)бензамида (соедине
ние 125).
К раствору 2-(3-хлор-5-фторфенокси)-5-((трифторметил)сульфонил)бензойной кислоты (22,0 мг, 0,055 ммоль), NH4Cl (6,0 мг, 0,11 ммоль) и ^^диизопропилэтиламина (29 мкл, 0,165 ммоль) в DMF (0,5 мл) при комнатной температуре одной порцией добавляли №[(диметиламино)-1Н-1,2,3-триазоло[4,5-ЭДпиридин-Ьилметилен^^метилметанаминия гексафторфосфата N-оксид, (HATU) (42,0 мг, 0,11 ммоль), а затем перемешивали в течение 16 ч в герметизированном реакционном флаконе. Немедленно проводили очистку на колонке с обращенной фазой (12+М, 14 объемов колонки, 20-100% MeCN в воде) с получением соединения 125 (15,4 мг, выход 70%). LCMS ESI(-) m/z 396 (М-Н);
^-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 8,95 (д, 1Н), 8,07-8,04 (м, 1Н), 7,21 (ушир. с, 1Н), 7,15-7,12 (м, 1Н), 7,05 (д, 1Н), 7,02-7,01 (м, 1Н), 6,86-6,83 (м, 1Н), 6,01 (ушир. с, 1Н).
Пример 126.
"^f^ ^^^S02CF3 CI
3-[2-(3-Хлор-5-фторфенокси)-5-(трифторметилсульфонил)фенил]пропан-1-ол (соединение 126).
Стадия А. Получение 2-аллил-1-(3-хлор-5-фторфенокси)-4-(трифторметилсульфонил)бензола.
В оснащенном септой флаконе в атмосфере азота к дегазированной смеси 2-бром-1-(3-хлор-5-фторфенокси)-4-(трифторметилсульфонил)бензола (116 мг, 0,27 ммоль) и тетракис(трифенил-фосфин)палладия(0) (30,9 мг, 0,03 ммоль) в DMF (2 мл) при комнатной температуре шприцем добавляли аллил(трибутил)станнан (0,13 мл, 0,43 ммоль). Септу быстро заменяли устойчивой к микроволнам крышкой и герметизировали флакон с азотом над жидкостью. Затем реакционную смесь нагревали до 160°С в течение 30 мин в микроволновом реакторе. После охлаждения до комнатной температуры смесь фильтровали через целит, промывали МТВЕ (10 мл), а затем перемешивали с насыщенным KF (10 мл) в течение 30 мин. Фазы разделяли, водную фазу экстрагировали МТВЕ (3x10 мл), объединенные органические фазы промывали солевым раствором (20 мл), сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в условиях вакуума. Неочищенный продукт очищали на силикагеле (10 г SNAP, 14 объемов колонки, 025% EtOAc в гексане) с получением 2-аллил-1-(3-хлор-5-фторфенокси)-4-(трифторметилсульфонил)бен-зола (95 мг, 0,24 ммоль, выход 90%) в виде прозрачного масла.
Стадия В. Получение 3-[2-(3-хлор-5-фторфенокси)-5-(трифторметилсульфонил)фенил]пропан-1-ола (соединение 126).
К 2-аллил-1-(3-хлор-5-фторфенокси)-4-(трифторметилсульфонил)бензолу (26,0 мг, 0,07 ммоль) в тетрагидрофуране (0,50 мл) при комнатной температуре по каплям добавляли 9-борабицикло[3.3.1]нонан (0,4М в THF, 0,25 мл, 0,10 ммоль) и перемешивали в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали до -10°С, затем добавляли 1н. NaOH (1 мл) и 30% Н2О2 (100 мкл), перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь экстрагировали EtOAc (3x5 мл), промывали солевым раствором (5 мл), сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в условиях вакуума. Неочищенный продукт очищали на силикагеле (10 г SNAP, 14 объемов колонки, 12-100% EtOAc в гексане) с получением соединения 126 (6,0 мг, 0,015 ммоль, выход 22%) в виде бесцветного масла. LCMS ESI(-) m/z 457 (M+HCO2-);
^-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 7,96 (д, 1Н), 7,84 (м, 1Н), 7,02-6,98 (м, 2Н), 6,88-6,87 (м, 1Н), 6,73-6,69 (м, 1Н), 3,74-3,60 (м, 2Н), 2,91-2,87 (м, 2Н), 1,97-1,90 (м, 2Н), 1,40-1,37 (м, 1Н).
Пример 127.
2-[2-(3-Хлор-5-фторфенокси)-5-(трифторметилсульфонил)фенил]этанол (соединение 127).
Стадия А. Получение 1-(3-хлор-5-фторфенокси)-4-(трифторметилсульфонил)-2-винилбензола.
Во флаконе для микроволновой обработки при комнатной температуре в атмосфере азота к дегазированной смеси 2-бром-1-(3-хлор-5-фторфенокси)-4-(трифторметилсульфонил)бензола (64 мг, 0,15 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (17 мг, 0,01 ммоль) в DMF (1 мл) добавляли трибу-тил(винил)станнан (0,05 мл, 0,17 ммоль). Септу быстро заменяли обжимной крышкой и герметизировали реакционный флакон. Затем реакционную смесь нагревали до 160°С в течение 45 мин в микроволновом реакторе. Неочищенную смесь немедленно очищали на колонке с обращенной фазой (25+М, 14 объемов колонки, 20-100% MeCN в воде) с получением 1-(3-хлор-5-фторфенокси)-4-(трифторметилсульфонил)-2-винилбензола (40 мг, 0,1 ммоль, выход 67%) в виде желтого масла.
Стадия В. Получение 2-[2-(3-хлор-5-фторфенокси)-5-(трифторметилсульфонил)фенил]этанола (соединение 127).
К 1-(3-хлор-5-фторфенокси)-4-(трифторметилсульфонил)-2-винилбензолу (38,0 мг, 0,10 ммоль) в тетрагидрофуране (0,20 мл) при комнатной температуре по каплям добавляли 9-борабицикло[3.3.1]нонан (0,4М в THF, 0,8 мл, 0,32 ммоль).
Реакционную смесь перемешивали в течение 20 ч. Затем реакционную смесь осторожно добавляли к ледяной воде (10 мл), МТВЕ (10 мл), 3н. NaOH (0,5 мл) и 30% Н2О2 (100 мкл) и перемешивали в течение 30 мин. Смесь экстрагировали МТВЕ (3x10 мл), промывали солевым раствором (20 мл), сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали на силикагеле (10 г SNAP, 14 объемов колонки, 2-40% EtOAc в гексане) с получением соединения 127 (9,0 мг, 0,02 ммоль, выход 22%) в виде прозрачного бесцветного масла. LCMS ESI(-) m/z 397 (М-Н);
^-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 8,02 (д, 1Н), 7,86 (м, 1Н), 7,02-6,99 (м, 2Н), 6,89-6,87 (м, 1Н), 6,74-6,70 (м, 1Н), 3,98-3,93 (м, 2Н), 3,06 (т, 2Н), 1,50-1,47 (м, 1Н).
Пример 128.
2-Хлор-1-(3-хлор-5-фторфенокси)-4-((трифторметил)сульфонил)бензол (соединение 128). Стадия А. Получение (3-хлор-4-фторфенил)(трифторметил)сульфана.
Трифторметилйодид (2,17 г, 11,1 ммоль) конденсировали введением при -78°С в раствор 3-хлор-4-фторбензолтиола (0,6 г, 3,7 ммоль, 1,0 экв.), дихлорида метилвиологена (95 мг, 0,37 ммоль, 0,1 экв.) и Et3N (1,3 мл, 9,2 ммоль, 2,5 экв.) в DMF (5,0 мл). Септу быстро заменяли на тефлоновую винтовую крышку и тщательно герметизировали. Затем реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 60 ч. Реакционную смесь охлаждали до -78°С, осторожно открывали, вливали в солевой раствор (20 мл), экстрагировали Et2O (5x20 мл), промывали солевым раствором (20 мл), сушили (Na2SO4) и концентрировали в условиях вакуума с использованием низкотемпературной водяной бани. Неочищенный продукт очищали на силикагеле (25 г SNAP, 14 объемов колонки, 1-10% EtOAc в гек-сане) с получением (3-хлор-4-фторфенил)(трифторметил)сульфана (600 мг) в виде прозрачного бесцветного масла, которое немедленно использовали в следующей реакции.
Стадия В. Получение 2-бром-1-фтор-4-((трифторметил)сульфонил)бензола.
К (3-хлор-4-фторфенил)(трифторметил)сульфану (600 мг, 2,6 ммоль, 1,0 экв.) и RuCl3 (13,5 мг, 0,065 ммоль, 0,025 экв.) в смеси MeCN (6 мл)/CCl4 (6 мл)/Н2О (12 мл) при комнатной температуре одной порцией добавляли пероксийодат натрия (1,80 г, 8,4 ммоль, 3,23 экв.) и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтровали, остаток на фильтре промывали CH2Cl2 (30 мл), затем экстрагировали CH2Cl2 (3x30 мл), промывали солевым раствором (20 мл), сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в условиях вакуума. Неочищенный продукт очищали на силикагеле (25 г SNAP, 14 объемов колонки), элюируя 1-20% EtOAc в гексане, с получением 2-бром-1-фтор-4-((трифторметил)сульфонил)бензола (530 мг, выход 55% в 2 приема) в виде прозрачного бесцветного масла, которое преобразовывалось в белое твердое вещество при охлаждении до -78°С.
Стадия С. Получение 2-хлор-1-(3-хлор-5-фторфенокси)-4-((трифторметил)сульфонил)бензола (соединение 128).
К 2-хлор-1-фтор-4-((трифторметил)сульфонил)бензолу (30,0 мг, 0,11 ммоль) и 3-фтор-5-хлорфенолу (18,0 мг, 0,13 ммоль) в NMP (0,5 мл) одной порцией добавляли карбонат цезия (41,0 мг, 0,126 ммоль), а затем нагревали до 50°С и перемешивали в течение 1,5 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь немедленно очищали на колонке с обращенной фазой (12+М, 14 объемов колонки, 30-100% MeCN в воде) с получением соединения 128 (41,6 мг, 0,13 ммоль, выход 94%) в виде прозрачного масла. LCMS
ESI(-) m/z 387 (М-Н).
Пример 129.
XF3 CI
1-(3-Хлор-5-фторфенокси)-4-(трифторметил)-2-((трифторметил)сульфонил)бензол (соединение
129).
Стадия А. Получение (2-хлор-5-(трифторметил)фенил)(трифторметил)сульфана: В толстостенный сосуд с септой, мешальником и дихлоридом метилвиологена (60 мг, 0,24 ммоль, 0,1 экв.) в атмосфере аргона при комнатной температуре добавляли DMF (3,0 мл), 2-хлор-5
(трифторметил)бензолтиол (500 мг, 2,4 ммоль, 1,0 экв.) и Et3N (819 мкл, 5,9 ммоль, 2,5 экв.). Затем реакционную смесь охлаждали до -78°С, после чего через оснащенные иглой трубки Tygon по стенке сосуда (с подсоединенным барботером) добавляли CF3I (1,38 г, 7,1 ммоль). Затем септу быстро заменяли тефло-новой винтовой крышкой, реакционный сосуд плотно герметизировали и нагревали до комнатной температуры, после чего перемешивали в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали до -78°С и осторожно открывали. Затем содержимое сосуда вливали в воду (10 мл), экстрагировали Et2O (5x10 мл), промывали солевым раствором (20 мл), сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали на силикагеле (25 г SNAP, 14 объемов колонки), элюируя 5-40% EtOAc в гексане, с получением (2-хлор-5-(трифторметил)фенил)(трифторметил)сульфана (450 мг, выход 68%) в виде бледно-желтой жидкости.
Стадия В. Получение 1-хлор-4-(трифторметил)-2-((трифторметил)сульфонил)бензола.
К (2-хлор-5-(трифторметил)фенил)(трифторметил)сульфону (450 мг, 1,6 ммоль, 1,0 экв.) и RuCl3 (3,3 мг, 0,02 ммоль, 0,01 экв.) в смеси MeCN/CCl4/H2O=1/1/2 (8 мл) при комнатной температуре одной порцией добавляли пероксийодат натрия (1,03 г, 4,8 ммоль, 3,0 экв.) и энергично перемешивали в течение 15 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (20 мл), экстрагировали CH2Cl2 (3 x20 мл), промывали солевым раствором (20 мл), сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали на силикагеле (10 г SNAP, 14 объемов колонки), элюируя 2-30% EtOAc в гексане, с получением 1-хлор-4-(трифторметил)-2-((трифторметил)сульфонил)бензола (426 мг, выход 85%) в виде белого твердого вещества.
Стадия С. Получение 1-(3-хлор-5-фторфенокси)-4-(трифторметил)-2-((трифторметил)сульфонил) бензола (соединение 129).
К 1-хлор-4-(трифторметил)-2-( (трифторметил)сульфонил)бензолу (46 мг, 0,147 ммоль, 1,0 экв.) и 3-хлор-5-фторфенолу (32 мг, 0,221 ммоль, 1,5 экв.) в бензоле (2,0 мл) добавляли карбонат калия (31 мг, 0,221 ммоль, 1,5 экв.), а затем нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали в условиях вакуума. Проводили очистку на колонке с обращенной фазой (12+М, 14 объемов колонки, 30-100% MeCN в воде) с получением соединения 129 (39,4 мг, выход 63%) в виде белого твердого вещества. LCMS ESI(-) m/z 421 (М-Н);
^-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 8,39-8,38 (м, 1Н), 7,98-7,95 (м, 1Н), 7,15 (д, 1Н), 7,08-7,05 (м, 1Н), 6,956,94 (м, 1Н), 6,80-6,77 (м, 1Н).
Пример 130.
2-Бром-1-(3-хлор-5-фторфенокси)-4-(винилсульфонил)бензол (соединение 130). Стадия А. Получение 2-((3-бром-4-фторфенил)тио)этилацетата.
К 3-бром-4-фторбензолтиолу (500 мг, 2,42 ммоль, 1,0 экв.) и 2-бромэтилацетату (807 мг, 4,83 ммоль, 2,0 экв.) смеси диоксан/вода=1/1 (14,0 мл) при комнатной температуре одной порцией добавляли бикарбонат натрия (609 мг, 7,24 ммоль, 3,0 экв.), а затем перемешивали в течение 62 ч в атмосфере азота. Реакционную смесь разбавляли водой (20 мл), экстрагировали EtOAc (3x25 мл), промывали солевым раствором (25 мл), сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали. Неочищенный 2-((3-бром-4-фторфенил)тио)этилацетат использовали без очистки в следующей реакции.
Стадия В. Получение 2-((3-бром-4-фторфенил)сульфонил)этилацетат.
К Oxone(r) (3,28 г, 5,3 ммоль, 2,2 экв.) в воде (12,0 мл) по каплям через капельную воронку в течение 10 мин добавляли неочищенный 2-((3-бром-4-фторфенил)тио)этилацетат (709 мг, 2,4 ммоль, 1,0 экв.) в МеОН (12,0 мл), а затем перемешивали дополнительно в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтровали, экстрагировали МТВЕ (4x25 мл), промывали солевым раствором (25 мл), сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали на силикагеле (25 г SNAP, 14 объемов колонки, 10100% EtOAc в гексане) с получением 2-((3-бром-4-фторфенил)сульфонил)этилацетата (530 мг, 67% в 2 приема) в виде прозрачного масла, которое при отстаивании медленно становилось белым твердым веществом.
Стадия С. Получение 2-бром-1-(3-хлор-5-фторфенокси)-4-(винилсульфонил)бензола (соединение
130).
К 2-((3-бром-4-фторфенил)сульфонил)этилацетату (40 мг, 0,12 ммоль, 1,0 экв.) и 3-хлор-5-фторфенолу (22 мг, 0,15 ммоль, 1,2 экв.) в NMP (0,5 мл) одной порцией добавляли карбонат цезия (48 мг, 0,15 ммоль, 1,2 экв.), затем нагревали до 50°С и перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и немедленно очищали на силикагеле с обращенной фазой (12+М, 14 объемов колонки, 20-100% MeCN в воде), а затем на силикагеле (10 г SNAP, 14 объемов колонки, 7-60% EtOAc в гексанах) с получением соединения 130 (9,5 мг, выход 20%) в виде прозрачного масла. LCMS
ESI(-) m/z 389 (М-Н);
1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 5 8,18 (д, 1Н), 7,83-7,80 (м, 1Н), 7,07 (д, 1Н), 6,97-6,94 (м, 1Н), 6,82-6,81 (м, 1Н), 6,70-6,64 (м, 2Н), 6,54-6,50 (м, 1Н), 6,13-6,11 (м, 1Н). Пример 131.
S02CF2H CI
2-Бром-1-(3-хлор-5-фторфенокси)-4-((дифторметил)сульфонил)бензол (соединение 131). Стадия А. Получение (3-бром-4-фторфенил)(дифторметил)сульфана.
К дегазированной смеси 3-бром-5-фторбензолтиола (1,00 г, 4,8 ммоль) и KOH (5,42 г, 96,6 ммоль) в MeCN (24,0 мл) и воде (24,0 мл) при -78°С в атмосфере азота одной порцией шприцем добавляли ди-этил(бромдифторметил)фосфонат (2,58 г, 9,66 ммоль).
Охлаждающую баню немедленно удаляли и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавляли водой (20 мл), экстрагировали МТВЕ (4x50 мл), промывали солевым раствором (50 мл), сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в условиях вакуума. Неочищенный (3-бром-4-фторфенил)(дифторметил)сульфан (1,24 г) немедленно использовали в следующей реаккции.
1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 5 7,82-7,80 (м, 1Н), 7,54-7,50 (м, 1Н), 7,15 (т, 1Н), 6,80 (т, 1Н). Стадия В. Получение 2-бром-1-фтор-4-((трифторметил)сульфонил)бензола.
К (3-бром-4-фторфенил)(дифторметил)сульфану (1,24 г, 4,83 ммоль) и RuCl3 (25 мг, 0,12 ммоль) в смеси MeCN (10 мл)/CCl4 (10 мл)/Н2О (20 мл) при комнатной температуре одной порцией добавляли пе-роксийодат натрия (2,58 г, 12,06 ммоль) и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтровали, остаток на фильтре промывали дихлорметаном, затем органический фильтрат промывали солевым раствором (30 мл), сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в условиях вакуума. Неочищенный продукт очищали на силикагеле (25 г SNAP, 14 объемов колонки, 5-40% EtOAc в гексанах) с получением 2-бром-1-фтор-4-((трифторметил)сульфонил)бензола (1,16 г, выход 83% в 2 приема) в виде прозрачного бесцветного масла, которое при отстаивании становилось белым твердым веществом.
Стадия С. Получение 2-бром-1-(3-хлор-5-фторфенокси)-4-((дифторметил)сульфонил)бензола (соединение 131).
К 2-бром-4-( (дифторметил)сульфонил)-1-фторбензолу (289 мг, 1,0 ммоль) и 3-хлор-5-фторфенолу (161 мг, 1,1 ммоль) в NMP (3,0 мл) одной порцией добавляли карбонат цезия (358 мг, 1,1 ммоль), затем нагревали до 50°С и перемешивали в течение 2 ч и 45 мин. Смесь охлаждали до комнатной температуры и немедленно очищали на силикагеле с обращенной фазой (25+М, 14 объемов колонки, 20-100% MeCN в воде) с получением соединения 131 (369 мг, выход 89%) в виде белого твердого вещества. LCMS ESI(-) m/z 413 (М-Н);
^-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 5 8,26 (д, 1Н), 7,89-7,87 (м, 1Н), 7,07 (д, 1Н), 7,04-7,00 (м, 1Н), 6,90-6,89 (м, 1Н), 6,75-6,72 (м, 1Н), 6,21 (т, 1Н). Пример 132.
3-(2-Бром-4-((дифторметил)сульфонил)фенокси)-5-фторбензонитрил (соединение 132).
Получение 3-(2-бром-4-((дифторметил)сульфонил)фенокси)-5-фторбензонитрила (соединение 132).
К 2-бром-4-((дифторметил)сульфонил)-1-фторбензолу (61,0 мг, 0,21 ммоль) и 3-фтор-5-гидроксибензонитрилу (32,0 мг, 0,23 ммоль) в NMP (0,5 мл) одной порцией добавляли карбонат цезия (76,0 мг, 0,23 ммоль), а затем нагревали до 50°С и перемешивали в течение 2,5 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и немедленно очищали на силикагеле с обращенной фазой (12+М, 14 объемов колонки, 20-100% MeCN в воде) с получением соединения 132 (76 мг, 0,19 ммоль, выход 88%) в виде белого твердого вещества. LCMS ESI(-) m/z 404 (М-Н);
^-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 5 8,30 (д, 1Н), 7,95-7,93 (м, 1Н), 7,27-7,25 (м, 1Н), 7,15-7,13 (м, 2Н), 7,067,03 (м, 1Н), 6,24 (т, 1Н).
Пример 133.
2-(3 -Хлор-5 -фторфенокси)-5 -((дифторметил)сульфонил)бензонитрил (соединение 133).
К Zn(CN)2 (9,5 мг, 0,08 ммоль) и 2-бром-1-(3-хлор-5-фторфенокси)-4-((дифторметил)сульфонил) бензолу (56,0 мг, 0,14 ммоль) в NMP (0,6 мл) в атмосфере азота одной порцией добавляли тетра-кис(трифенилфосфин)палладий(0) (15,6 мг, 0,014 ммоль). Из колбы 5 раз откачивали воздух/обратно заполняли азотом. Затем реакционную смесь нагревали до 100°С в течение 22 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой (5 мл), экстрагировали Et2O (4x10 мл), промывали солевым раствором (10 мл), сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в условиях вакуума. Неочищенный продукт очищали на силикагеле с обращенной фазой (12+М, 15%-100% MeCN в воде, 14 объемов колонки) с получением соединения 133 (4,6 мг, 0,01 ммоль, выход 9%) в виде бледно-желтого твердого вещества. LCMS ESI(-) m/z 360 (М-Н);
^-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 5 8,34 (д, 1Н), 8,15-8,12 (м, 1Н), 7,40-7,37 (м, 1Н), 7,31-7,29 (м, 1Н), 7,227,19 (м, 1Н), 7,10 (д, 1Н), 6,26 (т, 1Н).
Пример 134.
2-(3 -Циан-5 -фторфенокси)-5 -((дифторметил)сульфонил)бензонитрил (соединение 134). Стадия А. Получение 2-фтор-5-меркаптобензонитрила.
К ледяному раствору PPh3 (17,91 г, 68,30 ммоль, 3,0 экв.) в CH2Cl2 (24,0 мл) и DMF (1,3 мл) по каплям через капельную воронку в течение 20 мин добавляли 3-циан-4-фторбензол-1-сульфонилхлорид (5,00 г, 22,77 ммоль, 1,0 экв.) в CH2Cl2 (24,0 мл), а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 60 ч. Смесь разбавляли 1н. HCl (50 мл), экстрагировали CH2Cl2 (3x50 мл), а затем концентрировали. Добавляли МТВЕ (200 мл), Ph3PO удаляли путем фильтрования, остаток на фильтре промывали МТВЕ (150 мл), органические фазы объединяли и концентрировали. Проводили очистку на силикагеле (100 г SNAP, 14 объемов колонки, 12-80% CH2Cl2 в гексанах) с получением 2-фтор-5-меркаптобензонитрила (2,90 г, выход 83%) в виде рыхлого белого твердого вещества.
Стадия В. Получение 5-((дифторметил)тио)-2-фторбензонитрила.
К дегазированной смеси 2-фтор-5-меркаптобензонитрила (475 мг, 3,1 ммоль, 1,0 экв.) и KOH (3,48 г, 62 ммоль, 20,0 экв.) в MeCN (15,0 мл) и воде (15,0 мл) при -78°С в атмосфере азота одной порцией шприцем добавляли диэтил(бромдифторметил)фосфонат (1,66 г, 6,2 ммоль, 2,0 экв.). Реакционную смесь немедленно удаляли с охлаждающей бани и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Смесь разбавляли водой (10 мл), экстрагировали МТВЕ (4x20 мл), промывали солевым раствором (30 мл), сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в условиях вакуума. Неочищенный 5-((дифторметил)тио)-2-фторбензонитрил (630 мг) немедленно использовали в следующей реакции.
Стадия С. Получение 5-((дифторметил)сульфонил)-2-фторбензонитрила.
К 5-((дифторметил)тио)-2-фторбензонитрилу (630 мг, 3,1 ммоль, 1,0 экв.) и RuCl3 (16 мг, 0,078 ммоль, 0,025 экв.) в смеси MeCN/CCl4/вода=1/1/2 (30 мл) при комнатной температуре одной порцией добавляли пероксийодат натрия (1,66 г, 7,8 ммоль, 2,5 экв.) и перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь фильтровали, промывали остаток на фильтре CH2Cl2 (30 мл), экстрагировали CH2Cl2 (2x25 мл), промывали солевым раствором (25 мл), сушили (Na2SO4), фильтровали через 3 см слой Florisil(r) и концентрировали. Неочищенный продукт очищали на силикагеле (10 г SNAP, 14 объемов колонки, 7-60% EtOAc в гексане) с получением 5-((дифторметил)сульфонил)-2-фторбензонитрила (528 мг, выход 72% в 2 приема) в виде белого твердого вещества.
Стадия D. Получение 2-(3-циан-5-фторфенокси)-5-((дифторметил)сульфонил)бензонитрила (соединение 134).
К 2-бром-4-((дифторметил)сульфонил)-1-фторбензолу (46,0 мг, 0,20 ммоль) и 5-((дифторметил)сульфонил)-2-фторбензонитрилу (30,0 мг, 0,22 ммоль) в NMP (0,5 мл) одной порцией добавляли карбонат цезия (70,0 мг, 0,22 ммоль), а затем нагревали до 50°С и перемешивали в течение 1,5 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и немедленно очищали на силикагеле с обращенной фазой (12+М, 14 объемов колонки, 20-100% MeCN в воде) с получением соединения 134 (44,8 мг, 0,13 ммоль, выход 65%) в виде белого твердого вещества. LCMS ESI(-) m/z 351 (М-Н).
1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 5 8,34 (д, 1Н), 8,15-8,12 (м, 1Н), 7,40-7,37 (м, 1Н), 7,31-7,29 (м, 1Н), 7,227,19 (м, 1Н), 7,10 (д, 1Н), 6,26 (т, 1Н).
1-(3-Хлор-5-фторфенокси)-4-(дифторметилсульфонил)-2-метилбензол (соединение 135). Стадия А. Получение 4-(дифторметилсульфанил)-1-фтор-2-метилбензола.
К дегазированной смеси 4-фтор-3-метилбензолтиола (500,0 мг, 3,5 ммоль) и гидроксида калия (3,95 г, 70,33 ммоль) в ацетонитриле (15 мл) и воде (15 мл) при -78°С в атмосфере азота шприцем добавляли бромдифторметилдиэтилфосфонат (1,88 г, 7,0 ммоль). Затем реакционную смесь немедленно нагревали до комнатной температуры и энергично перемешивали в течение 30 мин. Смесь экстрагировали EtOAc (3x20 мл), промывали солевым раствором (20 мл), сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в условиях вакуума. Неочищенный 4-(дифторметилсульфанил)-1-фтор-2-метилбензол использовали в полученном виде в следующей реакции.
Стадия В. Получение 4-(дифторметилсульфонил)-1-фтор-2-метилбензола.
К 4-(дифторметилсульфанил)-1-фтор-2-метилбензолу (676 мг, 3,52 ммоль) и хлориду рутения(Ш) (18,25 мг, 0,09 ммоль) в смеси тетрахлорид углерода (8 мл)/ацетонитрил (8 мл)/вода (16 мл) при комнатной температуре одной порцией добавляли пероксийодат натрия (1,51 г, 7,0 ммоль) и перемешивали в течение 3 ч. Смесь фильтровали, разбавляли водой (20 мл), промывали CH2Cl2 (3x20 мл), промывали солевым раствором (20 мл), сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в условиях вакуума с получением 4-(дифторметилсульфонил)-1-фтор-2-метилбензола (480 мг, 2,14 ммоль, выход 61%).
Стадия С. Получение 1-(3-хлор-5-фторфенокси)-4-(дифторметилсульфонил)-2-метилбензола (соединение 135).
К 4-(дифторметилсульфонил)-1-фтор-2-метилбензолу (50 мг, 0,22 ммоль) и 3-хлор-5-фторфенолу (36 мг, 0,25 ммоль) в 1-метил-2-пирролидоне (1,0 мл) при комнатной температуре одной порцией добавляли карбонат цезия (80 мг, 0,25 ммоль), а затем герметизировали реакционный флакон винтовой крышкой. Затем реакционную смесь нагревали до 50°С и продолжали перемешивать при этой температуре до завершения реакции согласно данным LC-MS. Смесь охлаждали до комнатной температуры, а затем немедленно очищали на колонке с обращенной фазой (25+М, 14 объемов колонки, 20-100% MeCN в воде) с получением соединения 135 (43,6 мг, 0,12 ммоль, выход 53%) в виде коричневого масла. LCMS ESI(-)
m/z 349 (М-Н).
^-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 7,86 (д, 1Н), 7,80-7,77 (м, 1Н), 7,01 (д, 1Н), 6,98-6,95 (м, 1Н), 6,84-6,83 (м, 1Н), 6,69-6,65 (м, 1Н), 6,19 (т, 1Н), 2,39 (с, 3Н).
Пример 136.
3-[4-(Дифторметилсульфонил)-2-метилфенокси]-5-фторбензонитрил (соединение 136).
К 4-(дифторметилсульфонил)-1-фтор-2-метилбензолу (50 мг, 0,22 ммоль) и 3-фтор-5-гидроксибензонитрилу (34 мг, 0,25 ммоль) в 1-метил-2-пирролидоне (1,0 мл) при комнатной температуре одной порцией добавляли карбонат цезия (8 мг, 0,25 ммоль), а затем герметизировали реакционный флакон винтовой крышкой. Затем реакционную смесь нагревали до 50°С и продолжали перемешивать при этой температуре до завершения реакции согласно данным LC-MS. Смесь охлаждали до комнатной температуры, а затем немедленно очищали на колонке с обращенной фазой (25+М, 14 объемов колонки, 20100% MeCN в воде) с получением соединения 136 (27 мг, 0,08 ммоль, выход 34%) в виде белого твердого вещества. LCMS ESI(-) m/z 340 (М-Н).
^-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 7,93 (д, 1Н), 7,85-7,82 (м, 1Н), 7,23-7,20 (м, 1Н), 7,11-7,09 (м, 1Н), 7,04 (д, 1Н), 7,03-6,98 (м, 1Н), 6,21 (т, 1Н), 2,39 (с, 3Н).
Пример 137.
2-Бром-1-(3-хлор-5-фторфенокси)-4-((фторметил)сульфонил)бензол (соединение 137). Стадия А. Получение (фторметил)(4-фторфенил)сульфана.
К раствору 1-фтор-4-(метилсульфинил)бензола (1,0 г, 6,3 ммоль) и SbCl3 (43 мг, 0,190 ммоль) в CH2Cl2 (32 мл) при -5°С в атмосфере азота по каплям добавляли трифторид(диэтиламино) серы (1,46 мл,
11,1 ммоль), растворенный в CH2CI2 (1,8 мл), а затем перемешивали в течение 14 ч в процессе постепенного нагревания до комнатной температуры. Реакционную смесь осторожно гасили добавлением по каплям насыщенного NaHCO3 (10 мл), перемешивали в течение 30 мин, экстрагировали CH2Cl2 (2x30 мл), промывали солевым раствором (30 мл), сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали на силикагеле (25 г SNAP, 14 объемов колонки, 5-50% EtOAc в гексане) с получением (фторметил)(4-фторфенил)сульфана (748 мг, 74% выход) в виде желтого масла. Стадия В. Получение 1-фтор-4-((фторметил)сульфонил)бензола.
К ледяному раствору Oxone(r) (6,32 г, 10,3 ммоль) в воде (20,0 мл) при энергичном перемешивании по каплям добавляли (фторметил)(4-фторфенил)сульфан (748 мг, 4,7 ммоль) в МеОН (20,0 мл). Затем реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали дополнительно 14 ч. Твердые вещества удаляли путем фильтрования, фильтрат разбавляли солевым раствором (50 мл), экстрагировали EtOAc (3x50 мл), промывали солевым раствором (50 мл), сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали на колонке с обращенной фазой (25+М, 14 объемов колонки, 20100% MeCN в воде) с получением 1-фтор-4-((фторметил)сульфонил)бензола в виде прозрачного масла.
Стадия С. Получение 2-бром-1-фтор-4-((фторметил)сульфонил)бензола.
К 1-фтор-4-((фторметил)сульфонил)бензолу (205 мг, 1,07 ммоль) в H2SO4 (1,2 мл) при комнатной температуре двумя равными порциями в течение 30 мин добавляли N-бромсукцинимид (228 мг, 1,28 ммоль), а затем перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь выливали на лед, экстрагировали ди-хлорметаном (4x10 мл), промывали 3н. NaOH (10 мл), солевым раствором (20 мл), сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали на колонке с обращенной фазой (25+М, 14 объемов колонки, 20-100% MeCN в воде) с получением 2-бром-1-фтор-4-((фторметил)сульфонил)бензола (217 мг, 75% выход) в виде белого твердого вещества.
Стадия D. Получение 2-бром-1-(3-хлор-5-фторфенокси)-4-((фторметил)сульфонил)бензола (соединение 137).
К 2-бром-1-фтор-4-((фторметил)сульфонил)бензолу (30 мг, 0,11 ммоль) и 3-хлор-5-фторфенолу (21 мг, 0,144 ммоль) в NMP (0,5 мл) добавляли карбонат цезия (47 мг, 0,144 ммоль), а затем нагревали до 100°С в течение 1 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, а затем очищали на колонке с обращенной фазой (12+М, 14 объемов колонки, 20-100% MeCN в воде) с получением соединения 137 (31,7 мг, выход 72%). LCMS ESI(-) m/z 395 (М-Н),
^-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 8,25 (д, 1Н), 7,89-7,86 (м, 1Н), 7,09 (д, 1Н), 7,00-6,97 (м, 1Н), 6,87-6,86 (м, 1Н), 6,72-6,69 (м, 1Н), 5,17 (д, 2Н).
Пример 138.
2-Бром-1 -(3-хлор-5-фторфенокси)-4-(метилсульфонил)бензол (соединение 138). Стадия А. Получение 2-бром-1-фтор-4-(метилсульфонил)бензола.
К 1-фтор-4-(метилсульфонил)бензолу (515 мг, 2,96 ммоль) в концентрированой H2SO4 (3,0 мл) двумя равными порциями в течение 30 мин при комнатной температуре добавляли N-бромсукцинимид (579 мг, 3,25 ммоль, 1,1 экв.) и перемешивали в течение 6 ч. Смесь осторожно вливали в воду со льдом (10 мл), экстрагировали CH2Cl2 (4x15 мл), промывали 3н. NaOH (10 мл), солевым раствором (20 мл), сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в условиях вакуума. Остаток очищали на силикагеле (10 г SNAP, 14 объемов колонки, 6-50% EtOAc в гексане) с получением 2-бром-1-фтор-4-(метилсульфонил)-бензола (530 мг, 71% выход) в виде белого твердого вещества.
Стадия В. Получение 2-бром-1-(3-хлор-5-фторфенокси)-4-(метилсульфонил)бензола (соединение
138).
К 2-бром-1-фтор-4-(метилсульфонил)бензолу (114 мг, 0,45 ммоль) и 3-хлор-5-фторфенолу (79 мг, 0,54 ммоль) в NMP (2,0 мл) добавляли карбонат цезия (176 мг, 0,54 ммоль), а затем нагревали до 50°С в течение 20 ч. Неочищенную реакционную смесь очищали на силикагеле с обращенной фазой (25+М, 14 объемов колонки, 20-100% MeCN в воде) с получением соединения 138 (113 мг, выход 66%) в виде белого твердого вещества. LCMS ESI(-) m/z 377 (М-Н).
2-(3 -Хлор-5 -фторфенокси)-5 -(метилсульфонил)бензонитрил (соединение 139).
Во флаконе для микроволновой обрабоки к раствору 2-бром-1-(3-хлор-5-фторфенокси)-4-
Пример 139.
(метилсульфонил)бензола (40 мг, 0,105 ммоль) в NMP (0,4 мл) одной порцией добавляли цианид меди(Г) (11 мг, 0,126 ммоль), герметизировали, а затем нагревали до 190°С в течение 30 мин в микроволновом реакторе. Смесь охлаждали до комнатной температуры, а затем немедленно очищали на колонке с обращенной фазой (12+М, 20-100% MeCN в воде) с получением соединения 139 (9 мг, выход 25%). LCMS
ESI(-) m/z 370 (M+HCO2-),
^-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 8,29-8,28 (м, 1Н), 8,09-8,06 (м, 1Н), 7,10-7,06 (м, 2Н), 6,97-6,96 (м, 1Н), 6,83-6,79 (м, 1Н), 3,10 (с, 3Н).
Пример 140.
3-Бром-1-(3-хлор-5-фторфенокси)-2-метил-4-(трифторметилсульфонил)бензол (соединение 140). Стадия А. Получение 2,4-дибром-3-метилбензолсульфонилхлорида.
К хлорсульфоновой кислоте (10 мл, 150 ммоль) при комнатной температуре через капельную воронку в течение 10 мин по каплям добавляли 1,3-дибром-2-метилбензол (5,5 мл, 40 ммоль), перемешивали в течение 2 ч, затем нагревали до 40°С и перемешивали еще в течение 2 ч. Смесь осторожно вливали в смесь воды со льдом (250 мл), грязно-белое твердое вещество собирали путем фильтрования, промывали водой, а затем сушили в условиях вакуума. Неочищенный 2,4-дибром-3-метилбензолсульфонилхлорид (13,3 г, 91%) использовали без дополнительной очистки.
Стадия В. Получение 2,4-дибром-3-метилбензолтиола.
К ледяному раствору трифенилфосфина (8,28 г, 31,57 ммоль) в дихлорметане (20 мл) и DMF (1,2 мл) по каплям в течение 20 мин добавляли раствор 2, 4-дибром-3-метилбензолсульфонилхлорида (5 г, 14,4 ммоль) в дихлорметане (20 мл). Реакционную смесь постепенно нагревали до комнатной температуры в течение 4 ч. Смесь гасили добавлением 1 н. HCl (30 мл), экстрагировали CH2Cl2 (3x30 мл), промывали солевым раствором (20 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в условиях вакуума. Ph3PO удаляли путем перемешивания неочищенного продукта в МТВЕ (100 мл), а затем фильтровали. Фильтрат концентрировали. Неочищенный продукт очищали на силикагеле (50 г SNAP, 14 объемов колонки, 0-20% EtOAc в гексанах) с получением 2,4-дибром-3-метилбензолтиол (1,7 г, 5,7 ммоль, 40% выход) в виде белого твердого вещества.
Стадия С. Получение 1,3-дибром-2-метил-4-(трифторметилсульфанил)бензол.
Трифторметилйодид (1,77 г, 9,0 ммоль) конденсировали введением при 78°С в дегазированный раствор 2,4-дибром-3-метилбензолтиола (850 мг, 3,0 ммоль), триэтиламина (1,05 мл, 7,5 ммоль) и гидрата дихлорида метилвиологена (77,5 мг, 0,3 ммоль) в DMF (8,2 мл) в толстостенный сосуд через септу, подсоединенную к барботеру. Реакционный сосуд быстро герметизировали тефлоновой винтовой крышкой и перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Смесь разбавляли Et2O (50 мл), промывали насыщенным NaHCO3 (20 мл), водную фазу снова экстрагировали Et2O (3x30 мл), промывали солевым раствором (20 мл), сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в условиях вакуума. Неочищенный 1,3-дибром-2-метил-4-(трифторметилсульфанил)бензол использовали в следующей реакции без дополнительной очистки.
Стадия D. Получение 1,3-дибром-2-метил-4-(трифторметилсульфонил)бензола.
К 1,3-дибром-2-метил-4-(трифторметилсульфанил)бензолу (1 г, 2,9 ммоль) и хлориду рутения(ГГГ) (14,8 мг, 0,07 ммоль) в смеси ацетонитрил (7 мл)/тетрахлорид углерода (7 мл)/вода (14 мл) при комнатной температуре одной порцией добавляли пероксийодат натрия (1,34 г, 6,3 ммоль) и перемешивали в течение 16 ч. Смесь фильтровали, разбавляли водой (20 мл), промывали CH2Cl2 (3x20 мл), промывали солевым раствором (20 мл), сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в условиях вакуума с получением 1,3-дибром-2-метил-4-(трифторметилсульфонил)бензола (660 мг, 1,7 ммоль, 60% выход) в виде белого твердого вещества.
Стадия Е. Получение 3-бром-1-(3-хлор-5-фторфенокси)-2-метил-4-(трифторметилсульфонил)бен-зола (соединение 140).
К 1,3-дибром-2-метил-4-(трифторметилсульфонил)бензолу (328 мг, 0,86 ммоль) и 3-хлор-5-фторфенолу (138 мг, 0,94 ммоль) в 1-метил-2-пирролидоне (3,5 мл) при комнатной температуре одной порцией добавляли гидрокарбонат цезия (183 мг, 0,94 ммоль), а затем герметизировали реакционный флакон винтовой крышкой. Затем реакционную смесь нагревали до 50°С и продолжали перемешивать при этой температуре до завершения реакции согласно данным LC-MS. Смесь охлаждали до комнатной температуры, а затем немедленно очищали на колонке с обращенной фазой (25+М, 14 объемов колонки, 20-100% MeCN в воде) с получением соединения 140 (140 мг, 0,3 ммоль, выход 35%). LCMS ESI(-) m/z 445 (М-Н);
^-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 8,07 (д, 1Н), 7,03-7,00 (м, 1Н), 6,94 (д, 1Н), 6,87-6,86 (м, 1Н), 6,72-6,68 (м, 1Н), 2,52 (с, 3Н).
3-[3 -Бром-2-метил-4-(трифторметилсульфонил)фенокси]-5 -фторбензонитрил (соединение 141).
К 1,3-дибром-2-метил-4-(трифторметилсульфонил)бензолу (100,0 мг, 0,26 ммоль) и 3-фтор-5-гидроксибензонитрилу (35,9 мг, 0,26 ммоль) в 1-метил-2-пирролидоне (1,0 мл) при комнатной температуре одной порцией добавляли карбонат цезия (51,2 мг, 0,16 ммоль), а затем герметизировали реакционный флакон винтовой крышкой. Затем реакционную смесь нагревали до 50°С и продолжали перемешивать при этой температуре до завершения реакции согласно данным LC-MS (20 ч). Смесь охлаждали до комнатной температуры, а затем немедленно очищали на колонке с обращенной фазой (25+М, 14 объемов колонки, 20-100% MeCN в воде) с получением соединения 141 (71 мг, 0,15 ммоль, выход 59%) в виде бесцветного масла. LCMS ESI(+) m/z 438 (М+Н).
Пример 142.
3-Фтор-5-[3-(3 -гидроксипроп-1 -инил)-2-метил-4-(трифторметилсульфонил)фенокси]бензонитрил (соединение 142).
К дегазированной смеси 3-[3-бром-2-метил-4-(трифторметилсульфонил)фенокси]-5-фторбензо-нитрила (51 мг, 0,12 ммоль), триэтиламина (0,16 мл, 1,16 ммоль) и пропаргилового спирта (0,02 мл, 0,30 ммоль) в DMF (0,90 мл) под струей азота добавляли йодид меди(Г) (4,4 мг, 0,02 ммоль) и дихлорпалладия трифенилфосфан (8,2 мг, 0,01 ммоль). Септу быстро заменяли обжимной крышкой и герметизировали. Затем реакционную смесь нагревали до 100°С в течение 20 ч. Неочищенный продукт немедленно очищали на силикагеле с обращенной фазой (12+М, 14 объемов колонки, 20-100% MeCN в воде) с получением соединения 142 (4,7 мг, 0,01 ммоль, выход 10%) в виде коричневого масла. LCMS ESI(-) m/z 412 (М-Н);
1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 8,00 (д, 1Н), 7,26-7,23 (м, 1Н), 7,12-7,11 (м, 1Н), 7,03-6,99 (м, 1Н), 6,97 (д, 1Н), 4,62 (д, 2Н), 2,49 (с, 3Н), 1,96-1,91 (м, 1Н).
Пример 143.
3-Хлор-1-(3-хлор-5-фторфенокси)-2-метил-4-(трифторметилсульфонил)бензол (соединение 143).
Стадия А. Получение 1,3-дихлор-2-метил-4-(трифторметилсульфанил)бензола.
В толстостенном сосуде при 78°С трифторметилйодид (3,6 г, 18,3 ммоль) конденсировали введением в дегазированный раствор 2,4-дихлор-3-метилбензолтиола (1,18 г, 6,1 ммоль), триэтиламина (2,1 мл, 15,3 ммоль) и гидрата дихлорида метилвиологена (157 мг, 0,6 ммоль) в DMF (8,2 мл). Реакционный сосуд затем быстро герметизировали тефлоновой винтовой крышкой и перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Смесь разбавляли Et2O (50 мл), промывали насыщенным NaHCO3 (20 мл), водную фазу снова экстрагировали Et2O (3x30 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (20 мл), сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в условиях вакуума. 1,3-Дихлор-2-метил-4-(трифторметилсульфанил)бензол (1,59 г, 6,1 ммоль, выход 99,6%) использовали без дополнительной очистки в следующей реакции, предполагая количественный выход.
Стадия В. Получение 1,3-дихлор-2-метил-4-(трифторметилсульфонил)бензола.
К 1,3-дихлор-2-метил-4-(трифторметилсульфанил)бензолу (1,59 г, 6,1 ммоль) и хлориду руье-ния(Ш) (31,6 мг, 0,15 ммоль) в смеси ацетонитрил (15 мл)/тетрахлорид углерода (15 мл)/вода (30 мл) при комнатной температуре одной порцией добавляли пероксийодат натрия (3,26 г, 15,2 ммоль) и перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь фильтровали, разбавляли водой (20 мл), промывали CH2Cl2 (3x20 мл), промывали солевым раствором (20 мл), сушили (Na2SO4) , фильтровали и концентрировали в условиях вакуума с получением 1,3-дихлор-2-метил-4-(трифторметилсульфонил)бензола (1,2 г, 4,1 ммоль, выход 67% в 2 приема) в виде белого твердого вещества.
Стадия С. Получение 3-хлор-1-(3-хлор-5-фторфенокси)-2-метил-4-(трифторметилсульфонил)бен-зола (соединение 143).
К раствору 1,3-дихлор-2-метил-4-(трифторметилсульфонил)бензола (70 мг, 0,24 ммоль) и 3-хлор-5
фторфенола (32 мг, 0,22 ммоль) в 1-метил-2-пирролидоне (1 мл) при комнатной температуре одной порцией добавляли карбонат цезия (71 мг, 0,22 ммоль), перемешивали в течение 45 мин, нагревали до 50°С и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и немедленно очищали на силикагеле с обращенной фазой (25+М, 14 объемов колонки, 30-100% MeCN в воде) с получением соединения 143 (67 мг, 0,16 ммоль, выход 72%) в виде белого твердого вещества. LCMS ESI(-)
m/z 401 (М-Н).
1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 8,03 (д, 1Н), 7,03-7,00 (м, 1Н), 6,90 (д, 1Н), 6,88-6,86 (м, 1Н), 6,72-6,69 (м, 1Н), 2,47 (с, 3Н). Пример 144.
3-Фтор-5-[3-хлор-2-метил-4-(трифторметилсульфонил)фенокси]бензонитрил (соединение 144).
К раствору 1,3-дихлор-2-метил-4-(трифторметилсульфонил)бензола (70 мг, 0,24 ммоль) и 3-фтор-5-гидроксибензонитрила (30 мг, 0,22 ммоль) в 1-метил-2-пирролидоне (1 мл) при комнатной температуре одной порцией добавляли карбонат цезия (71 мг, 0,22 ммоль), перемешивали в течение 45 мин, нагревали до 50°С и перемешивали в течение 2 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и немедленно очищали на колонке с обращенной фазой (25+М, 14 объемов колонки, 30-100% MeCN в воде) с получением продукта с небольшим количеством примесей, который дополнительно очищали на силикагеле (10 г SNAP, 14 объемов колонки, 2-26% EtOAc в гексане) с получением соединения 144 (33 мг, 0,08 ммоль, выход 36%) в виде белого твердого вещества. LCMS ESI(-) m/z 392 (М-Н);
1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 8,05 (м, 1Н), 7,29-7,26 (м, 1Н), 7,14 (с, 1Н), 7,05-7,02 (м, 1Н), 6,94-6,91 (м, 1Н), 2,46 (с, 3Н).
Пример 145.
О О
3-Фтор-5-[3-формил-2-метил-4-(трифторметилсульфонил)фенокси]бензонитрил (соединение 145). Стадия А. Получение 3-фтор-5-[2-метил-4-(трифторметилсульфонил)-3-винилфенокси]бен-зонитрила.
К дегазированной смеси 3-[3-хлор-2-метил-4-(трифторметилсульфонил)фенокси]-5-фтор-бензонитрила (250 мг, 0,63 ммоль) и бис(ди-трет-бутил-(4-диметиламинофенил)фосфин)дихлорпалладия (ГГ) (45 мг, 0,06 ммоль) в DMF (3,6 мл) при комнатной температуре добавляли трибутил(винил)станнан (300 мкл, 1,0 ммоль). Затем из флакона для микроволновой обработки трижду откачивали воздух/заполняли азотом. Септу быстро заменяли обжимной крышкой, герметизировали, а затем нагревали реакционную смесь до 160°С в течение 30 мин в микроволновом реакторе. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли МТВЕ (5 мл) и насыщенным KF (10 мл), а затем перемешивали в течение 30 мин. Водный слой экстрагировали МТВЕ (3x10 мл), промывали солевым раствором (10 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в условиях вакуума. Неочищенный продукт очищали на силикагеле (10 г SNAP, 14 объемов колонки, 2-50% EtOAc в гексане) с получением 3-фтор-5-[2-метил-4-(трифторметилсульфонил)-3-винилфенокси]бензонитрила (179 мг, 0,46 ммоль, выход 73%) в виде прозрачного бесцветного масла.
Стадия В. Получение 3-фтор-5-[3-формил-2-метил-4-(трифторметилсульфонил) фенокси]бензонит-рила (соединение 145).
К 3-фтор-5-[2-метил-4-(трифторметилсульфонил)-3-винилфенокси]бензонитрилу (85 мг, 0,22 ммоль) и пероксийодату натрия (142 мг, 0,66 ммоль) в тетрагидрофуране (0,9 мл) и воде (0,3 мл) при комнатной температуре по каплям шприцем добавляли тетраоскоосмий (0,07 мл, 0,01 ммоль), а затем перемешивали в течение ночи. Смесь разбавляли водой (5 мл), экстрагировали EtOAc (3x10 мл), промывали солевым раствором (10 мл), сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Проводили очистку на силикагеле (25 г SNAP, 14 объемов колонки, % EtOAc в гексане) с получением соединения 145 (50 мг, 0,13 ммоль, выход 59%). LCMS ESI(-) m/z 386 (М-Н);
1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 10,62 (с, 1Н), 7,97 (д, 1Н), 7,30-7,27 (м, 1Н), 7,16-7,15 (м, 1Н), 7,10 (д, 1Н), 7,07-7,03 (м, 1Н), 2,40 (с, 3Н).
3-Фтор-5-[3-(гидроксиметил)-2-метил-4-(трифторметилсульфонил)фенокси]бензонитрил (соединение 146).
К неочищенному 3-фтор-5-[3-формил-2-метил-4-(трифторметилсульфонил)фенокси]бензонитрилу (5 мг, 0,01 ммоль) в метаноле (0,4 мл) при комнатной температуре одной порцией добавляли боргидрид натрия (2 мг, 0,05 ммоль) и перемешивали в течение 5 мин. Реакционную смесь гасили добавлением 1 капли 1н. HCl, разбавляли водой (5 мл), экстрагировали EtOAc (3x5 мл), промывали солевым раствором (5 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали методом препаративной TLC (25% EtOAc в гексане) с получением соединения 146 (2 мг, 0,005 ммоль, выход 40%) в виде прозрачного масла. LCMS ESI(-) m/z 434 (M+HCO2-);
^-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 8,01 (д, 1Н), 7,26-7,23 (м, 1Н), 7,12-7,11 (м, 1Н), 7,03-6,99 (м, 2Н), 4,99
(д, 2Н), 2,50 (с, 3Н).
Пример 147.
Метил-(Е)-3-[3-(3-циан-5-фторфенокси)-2-метил-6-(трифторметилсульфонил)фенил]проп-2-еноат (соединение 147).
В раекционном флаконе, оснащенном мешальником, к 3-[3-бром-2-метил-4-(трифтор-метилсульфонил)фенокси]-5-фторбензонитрилу (65 мг, 0,15 ммоль) добавляли триэтиламин (0,06 мл, 0,45 ммоль) и DMF (1 мл), а затем трижды удаляли воздух/заполняли азотом. Добавляли метилпроп-2-еноат (0,07 мл, 0,74 ммоль) и димер ди-|х-хлорбис[5-гидрокси-2-[1-(гидроксиимино)этил)фенил]палладия (8,7 мг, 0,01 ммоль). Септу быстро заменяли обжимной крышкой и герметизировали флакон. Реакционную смесь нагревали до 120°С в течение 16 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь фильтровали через фритту и немедленно очищали на силикагеле с обращенной фазой (25+М, 20-100% MeCN в воде) с получением соединения 147 (38 мг, 0,08 ммоль, выход 54%) в виде прозрачного масла. LCMS
ESI(-) m/z 442 (М-Н).
^-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 8,02 (с, 1Н), 7,99 (д, 1Н), 7,28-7,25 (м, 1Н), 7,16-7,15 (м, 1Н), 7,07-7,05 (м, 1Н), 6,98 (д, 1Н), 6,03 (д, 1Н), 3,85 (с, 3Н), 2,34 (с, 3Н).
Пример 148.
Этил-(Е)-3-(3-(3-циан-5-фторфенокси)-2-метил-6-((трифторметил)сульфонил)фенил)акрилат (соединение 148).
Стадия А. Получение (Е)-3-[3-(3-циан-5-фторфенокси)-2-метил-6-(трифторметилсульфонил)фенил] проп-2-еновой кислоты.
К метил-(Е)-3-[3-(3-циан-5-фторфенокси)-2-метил-6-(трифторметилсульфонил)фенил]проп-2-еноату (140 мг, 0,32 ммоль) в тетрагидрофуране (1 мл) и воде (1 мл) при комнатной температуре одной порцией добавляли моногидрат гидроксида лития (66,31 мг, 1,58 ммоль), а затем перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь гасили добавлением 1 н. HCl (1 мл), экстрагировали EtOAc (3x5 мл), промывали солевым раствором (5 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Неочищенную (Е)-3-[3-(3-циан-5-фторфенокси)-2-метил-6-(трифторметилсульфонил)фенил]проп-2-еновую кислоту (120 мг, 0,28 ммоль, выход 88%) использовали без дополнительной очистки.
Стадия В. Получение этил-(Е)-3-(3-(3-циан-5-фторфенокси)-2-метил-6-((трифторметил)сульфо-нил)фенил)акрилата (соединение 148).
К (Е)-3-[3-(3-циан-5-фторфенокси)-2-метил-6-(трифторметилсульфонил)фенил]проп-2-еновой кис-лте (11 мг, 0,03 ммоль), ^^диизопропилэтиламину (6,6 мг, 0,05 ммоль) и этанолу (5,9 мг, 0,13 ммоль) в DMF (0,20 мл) при комнатной температуре одной порцией добавляли [(диметиламино)-1 Н-1,2,3
триазоло[4,5-b]пиридин-1-илметилен]-N-метилметанаминия гексафторфосфата N-оксид (HATU) (14,7 мг, 0,04 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч, а затем немедленно очищали на колонке с обращенной фазой (12+М, 14 объемов колонки, 20-100% MeCN в воде) с получением соединения 148 (6,7 мг, 0,015 ммоль, выход 57%) в виде желтого масла. LCMS ESI(+) m/z 458 (М+Н).
1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 8,02 (с, 1Н), 7,99 (д, 1Н), 7,28-7,25 (м, 1Н), 7,16-7,15 (м, 1Н), 7,07-7,03 (м, 1Н), 6,98 (д, 1Н), 6,02 (д, 1Н), 4,31 (кв, 2Н), 2,34 (с, 3Н), 1,36 (т, 3Н).
Пример 149.
(Е)-N-Бензил-3-(3-(3-циан-5-фторфенокси)-2-метил-6-((трифторметил)сульфонил)фенил)акриламид (соединение 149).
К (Е)-3-[3-(3-циан-5-фторфенокси)-2-метил-6-(трифторметилсульфонил)фенил]проп-2-еновой кислоте (10 мг, 0,02 ммоль), ^^диизопропилэтиламину (6 мг, 0,05 ммоль) и бензиламину (5 мг, 0,05 ммоль) в DMF (0,2 мл) при комнатной температуре одной порцией добавляли [(диметиламино)-1 Н-1,2,3-триазоло^^-^пиридин-Ьилметилен^^метилметанаминия гексафторфосфата N-оксид (HATU, 13,3 мг, 0,03 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 13 ч. Неочищенный продукт немедленно очищали на колонке с обращенной фазой (12+М, 14 объемов колонки, 20-100% MeCN в воде) с получением соединения 149 (5,1 мг, 0,01 ммоль, выход 42%). LCMS ESI(+) m/z 519 (М+Н).
^-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 8,01 (д, 1Н), 7,79 (д, 1Н), 7,39-7,29 (м, 5Н), 7,27-7,24 (м, 1Н), 7,14-7,13 (м, 1Н), 7,06-7,03 (м, 1Н), 6,97 (д, 1Н), 6,06-6,02 (м, 2Н), 4,60 (д, 2Н), 2,33 (с, 3Н).
Пример 150.
9*А
3-Фтор-5-[2-метил-3-[(Е)-2-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)винил]-4-(трифторметилсульфонил)фенокси] бензонитрил (соединение 150).
Стадия А. Получение (Е)-3-[3-(3-циан-5-фторфенокси)-2-метил-6-(трифторметилсульфонил)фенил] проп-2-енгидразида.
К (Е)-3-[3-(3-циан-5-фторфенокси)-2-метил-6-(трифторметилсульфонил)фенил]проп-2-еновой кислоте (50 мг, 0,12 ммоль) и триэтиламину (49 мкл, 0,35 ммоль) в тетрагидрофуране (1,2 мл) при 0°С по каплям добавляли изобутилхлороформиат (17 мкл, 0,13 ммоль) и перемешивали в течение 1 ч. При 0°С добавляли гидразина моногидрат (28,25 мкл, 0,5800 ммоль) и дополнительно перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (2 мл), экстрагировали EtOAc (3x5 мл), промывали солевым раствором (5 мл), сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали, а затем использовали неочищенный продукт без дополнительной очистки.
Стадия В. Получение 3-фтор-5-[2-метил-3-[(Е)-2-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)винил]-4-(трифторметил-сульфонил)фенокси]бензонитрила (соединение 150).
К хорошо перемешанному раствору (Е)-3-[3-(3-циан-5-фторфенокси)-2-метил-6-(трифторметилсульфонил)фенил]проп-2-енгидразида (23 мг, 0,05 ммоль) в триэтилортоформиате (460 мкл, 3,0 ммоль) добавляли моногидрат паратолуолсульфоновой кислоты (2 мг, 0,01 ммоль), а затем нагревали реакционную смесь до 90°С до завершения реакции согласно данным LC-MS. Смесь охлаждали до комнатной температуры, а затем концентрировали в условиях вакуума. Затем реакционную смесь немедленно очищали на силикагеле с обращенной фазой (12+М, 14 объемов колонки, 20-100% MeCN в воде) с получением соединения 150 (21 мг, 0,05 ммоль, выход 89%). LCMS ESI(+) m/z 454 (М+Н).
^-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 8,47 (д, 1Н), 8,05 (д, 1Н), 7,98 (д, 1Н), 7,31-7,27 (м, 1Н), 7,19-7,18 (м, 1Н), 7,10 -7,07 (м, 1Н), 7,01 (д, 1Н), 6,72 (д, 1Н), 2,42 (с, 3Н).
Me Г| N
F О О
3-Фтор-5-[2-метил-3-[(Е)-2-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)винил]-4-(трифторметилсульфонил)фе-нокси]бензонитрил (соединение 151).
К хорошо перемешанному раствору (Е)-3-[3-(3-циан-5-фторфенокси)-2-метил-6-(трифтор-метилсульфонил)фенил]проп-2-енгидразида (20 мг, 0,05 ммоль) в триэтилортоацетате (400 мкл, 2,2 ммоль) добавляли паратолуолсульфоновой кислоты моногидрат (1,7 мг, 0,01 ммоль), а затем нагревали реакционную смесь до 90°С до завершения реакции согласно данным LC-MS. Смесь охлаждали до комнатной температуры, а затем концентрировали в условиях вакуума. Реакционную смесь немедленно очищали на силикагеле с обращенной фазой (12+М, 14 объемов колонки, 20-100% MeCN в воде) с получением соединения 151 (1,3 мг, 0,003 ммоль, выход 6%). LCMS ESI(+) m/z 468 (М+Н);
^-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 8,03 (д, 1Н), 7,85 (д, 1Н), 7,30-7,27 (м, 1Н), 7,18-7,17 (м, 1Н), 7,09-7,05 (м, 1Н), 6,99 (д, 1Н), 6,62 (д, 1Н), 2,63 (с, 3Н), 2,40 (с, 3Н).
Пример 152.
2-Хлор-6-(3-циан-5-фторфенокси)-3-(метилсульфонил)бензонитрил (соединение 152). Стадия А. Получение 3-бром-2,4-дихлорбензолсульфонилхлорида.
К хлорсульфоновой кислоте (6,68 мл, 66 ммоль) медленно добавляли 2-бром-1,3-дихлорбензол (5,0 г, 22,1 ммоль). После добавления смесь перемешивали при 82°С в течение 3 ч. После охлаждения до температуры окружающей среды смесь при энергичном перемешивании медленно добавляли к воде со льдом (200 мл). Образовавшееся твердое вещество собирали путем фильтрования и сушили с получением 3-бром-2,4-дихлорбензолсульфонилхлорида (5,9 г, 18,2 ммоль, выход 82%) в виде твердого вещества.
Стадия В. Получение 3-бром-2,4-дихлорбензолтиола.
К трифенилфосфину (58,94 г, 225 ммоль) в CH2Cl2 (80 мл) и ^^диметилформамиде (5,8 мл, 75 ммоль) при 0°С добавляли 3-бром-2,4-дихлорбензолсульфонилхлорид (24,3 г, 74,9 ммоль) в CH2Cl2 (80 мл). После добавления смесь нагревали до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 2 ч. Добавляли соляную кислоту (1 н., 80 мл) и CH2Cl2 (50 мл). Органический слой разделяли, промывали солевым раствором, сушили (сульфат натрия), фильтровали и концентрировали в условиях пониженного давления. Полученное твердое вещество суспендировали в смеси МТВЕ/гексан=1/5 (200 мл) и перемешивали в течение 30 мин. Твердое вещество удаляли путем фильтрования и промывали 100 мл смеси гексан/МТВЕ=1/5. Фильтрат экстрагировали 1н. раствором карбоната калия (3x50 мл). Объединенные водные слои экстрагировали МТВЕ (2x50 мл). Водный слой подкисляли до рН ~5 добавлением 1 н. HCl и экстрагировали МТВЕ (200 мл). Органический слой промывали солевым раствором, сушили (сульфат натрия), фильтровали и концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью гексаны/CH2Cl2=1/1, с получением 3-бром-2,4-дихлорбензолтиола (17,6 г, 68 ммоль, выход 91%) в виде твердого вещества.
Стадия С. Получение 2-бром-1,3-дихлор-4-метилсульфанилбензола.
К смеси 3-бром-2,4-дихлорбензолтиола (2,0 г, 7,8 ммоль) и карбоната калия (2,14 г, 15,5 ммоль) в DMF (5 мл) при температуре окружающей среды добавляли йодметан (1,45 мл, 23,3 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Добавляли воду (20 мл) и этилацетат (30 мл). Органический слой разделяли, промывали солевым раствором, сушили (сульфат натрия), фильтровали и концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью гексан/этилацетат=1/1, с получением 2-бром-1,3-дихлор-4-метилсульфанилбензола (2,08 г, 7,6 ммоль, выход 98%) в виде твердого вещества.
Стадия D. Получение 2,6-дихлор-3-метилсульфанилбензонитрила.
Смесь 2-бром-1,3-дихлор-4-метилсульфанилбензола (2,08 г, 7,7 ммоль) и цианида меди(!) (0,82 г, 9,2 ммоль) в NMP (14 мл) перемешивали при 190°С в микроволновом реакторе в течение 30 мин. После охлаждения до температуры окружающей среды добавляли воду (30 мл) и МТВЕ (50 мл). Органический слой разделяли, промывали солевым раствором, сушили (сульфат натрия), фильтровали и концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле,
элюируя смесью гексаны/этилацетат=15/1 с получением 2,6-дихлор-3-метилсульфанилбензонитрила (1,2 г, 5,5 ммоль, выход 71%) в виде твердого вещества.
Стадия Е. Получение 2,6-дихлор-3-метилсульфонилбензонитрила.
К 2,6-дихлор-3-метилсульфанилбензонитрила (0,76 г, 3,5 ммоль) и хлорида рутения(Ш) (0,02 г, 0,09 ммоль) в смеси ацетонитрила (10 мл), тетрахлорида углерода (10 мл) и воды (22 мл) при температуре окружающей среды добавляли пероксийодат натрия (1,87 г, 8,7 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 18 ч. Смесь фильтровали через слой целита и промывали МТВЕ (30 мл). Органический слой разделяли, промывали солевым раствором, сушили (сульфат натрия), фильтровали и концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью гексан/этилацетат=15/1 с получением 2,6-дихлор-3-метилсульфонилбензонитрила (0,3 г, 1,2 ммоль, выход 34%) в виде твердого вещества.
Стадия F. Получение 2-Хлор-6-(3-циан-5-фторфенокси)-3-(метилсульфонил)бензонитрила (соединение 152).
К ледяной смеси 2,6-дихлор-3-метилсульфонилбензонитрила (50,0 мг, 0,2 ммоль) и карбоната цезия (39 мг, 0,12 ммоль) в 1-метил-2-пирролидоне (0,5 мл) по каплям добавляли раствор 3-фтор-5-гидроксибензонитрила (27,41 мг, 0,2 ммоль) в 1-метил-2-пирролидоне (0,5 мл). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч, а затем нагревали до 50°С в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, а затем немедленно очищали на силикагеле с обращенной фазой (25+М, 14 объемов колонки, 20-100% MeCN в воде) с получением соединения 152 (38 мг, 0,1 ммоль, выход 51%) в виде белого твердого вещества. LCMS ESI(-) m/z 349 (М-Н);
^-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 8,32 (д, 1Н), 7,38-7,35 (м, 1Н), 7,26-7,25 (м, 1Н), 7,18-7,15 (м, 1Н), 6,97 (д, 1Н), 3,30 (с, 3Н).
Пример 153.
6-(3-Хлор-5-фторфенокси)-2-фтор-3-((трифторметил)сульфонил)бензонитрил (соединение 153). Стадия А. Получение 3-бром-2,6-дифторбензонитрила.
Раствор 2,6-дифторбензонитрил (5,0 г, 36 ммоль) в концентрированной серной кислоте (25 мл) обрабатывали NBS (7,0 г, 29,5 ммоль) при 0°С и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 24 ч. К реакционной смеси добавляли лед (приблизительно 100 г). После таяния льда смесь экстрагировали МТВЕ (100 мл). Органический слой разделяли, промывали солевым раствором, сушили (сульфат натрия), фильтровали и концентрировали в условиях пониженного давления.
Остаток очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью гекса-ны/этилацетат=5/1-> 1/2 с получением 3-бром-2,6-дифторбензонитрила (5,5 г, выход 70%) в виде твердого вещества и 3-бром-2,6-дифторбензамида (2,1 г, 25%) в виде твердого вещества.
Стадия В. Получение 2,6-дифтор-3-меркаптобензонитрила.
Смесь 3-бром-2,6-дифторбензонитрила (4,4 г, 2 0 ммоль), этантиоата калия (2,88 г, 25 ммоль), Pd2(dba)3 (0,555 г, 0,61 ммоль) и Xantphos (0,70 г, 1,2 ммоль) в парадиоксане (30 мл) перемешивали при 102°С в течение 15 ч. После охлаждения до температуры окружающей среды добавляли 28% водный гидроксид аммония (12,3 г, 202 ммоль). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Добавляли воду (50 мл) и смесь МТВЕ/гексаны=2/1 (200 мл). Водный слой разделяли, подкисляли до рН ~5 добавлением 1 н. HCl и экстрагировали МТВЕ (50 мл). Органический слой разделяли, промывали солевым раствором, сушили (сульфат натрия), фильтровали и концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью гексан/CH2Cl2=3:1, с получением 2,6-дифтор-3-меркаптобензонитрила (0,74 г, 21%) в виде твердого ве-
щества.
Стадия С. Получение 2,6-дифтор-3-((трифторметил)тио)бензонитрила.
Трифторметилйодид (2,29 г, 11,7 ммоль) конденсировали введением в дегазированный раствор 2,6-дифтор-3-меркаптобензонитрила (0,50 г, 2,9 ммоль), дихлорида метилвиологена (75 мг, 0,29 ммоль) и Et3N (1,0 мл, 7,3 ммоль) в DMF (4,0 мл) при -78°С в герметизированной пробирке. Септу быстро заменяли на тефлоновую винтовую крышку и плотно ее закрывали. Затем, реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 60 ч. Реакционную смесь охлаждали до -78°С, осторожно открывали, вливали в солевой раствор (10 мл), экстрагировали Et2O (5x20 мл), промывали солевым раствором (20 мл) , сушили (Na2SO4) , фильтровали 4 см слой Florisil(r) и концентрировали в условиях вакуума. Неочищенный 2,6-дифтор-3-((трифторметил)тио)бензонитрил (698 мг) использовали без очистки в следующей реакции.
Стадия D. Получение 2,6-дифтор-3-((трифторметил)сульфонил)бензонитрила.
К неочищенному 2,6-дифтор-3-((трифторметил)тио)бензонитрилу (698 мг, 2,92 ммоль) и RuCl3 (15
мг, 0,073 ммоль) в смеси MeCN (7 мл)/CCl4 (7 мл)/вода (14 мл) при комнатной температуре одной порцией добавляли пероксийодат натрия (1,56 г, 7,3 ммоль), а затем энергично перемешивали в течение 2 ч. Смесь разбавляли водой (20 мл), экстрагировали CH2Cl2 (4x25 мл), промывали солевым раствором (25 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в условиях вакуума. Остаток очищали на си-ликагеле (25 г SNAP, 14 объемов колонки, 20-60% EtOAc в гексанах) с получением 2,6-дифтор-3-((трифторметил)сульфонил)бензонитрила (560 мг, выход 71% в 2 приема) в виде белого твердого вещества.
Стадия Е. Получение 6-(3-хлор-5-фторфенокси)-2-фтор-3-((трифторметил)сульфонил)бензонитрила (соединение 153).
К 3-хлор-5-фторфенолу (15 мг, 0,1 ммоль) и 2,6-дифтор-3-((трифторметил)сульфонил)бензонитрилу (27,6 мг, 0,1 ммоль) в MeCN (0,5 мл) одной порцией добавляли бикарбонат натрия (17 мг, 0,2 ммоль), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч, а затем нагревали до 50°С и перемешивали еще в течение 7 ч. Смесь концентрировали, а затем очищали на силикагеле с обращенной фазой (12+М, 14 объемов колонки, 20-100% MeCN в воде) с получением соединения 153 (14 мг, выход 35%) в виде белого твердого вещества. LCMS ESI(-) m/z 396 (М-Н).
^-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 8,01 (д, 1Н), 7,22 (д, 1Н), 7,09-7,05 (м, 1Н), 6,94-6,92 (м, 1Н), 6,80-6,77
(м, 1Н).
Пример 154.
6-(3-Хлор-5-фторфенокси)-2-(2-гидроксиэтиламино)-3-(трифторметилсульфонил)бензонитрил (соединение 154).
В реакционном сосуде к 6-(3-хлор-5-фторфенокси)-2-фтор-3-(трифторметилсульфонил)бензо-нитрилу (30 мг, 0,08 ммоль) добавляли этаноламин (20 мг, 0,33 ммоль), а затем THF (100 мкл). Реакционную сосуд герметизировали, а затем нагревали реакционную смесь до 50°С в течение 18 ч. Реакционную смесь немедленно очищали методом препаративной TLC, элюируя 80% Et2O в гексане, с получением соединения 154 (12 мг, 0,026 ммоль, выход 34%) в виде желтого масла. LCMS ESI(-) m/z 437 (М-Н).
1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 7,44-7,40 (м, 1Н), 7,33 (м, 1Н), 7,15 (д, 1Н), 6,91-6,88 (м, 1Н), 6,74-6,73 (м, 1Н), 6,62-6,58 (м, 1Н), 3,95-3,91 (м, 2Н), 3,44-3,40 (м, 2Н), 1,71-1,69 (м, 1Н).
Пример 155.
Получение 3-[(1R)-7-(дифторметилсульфонил)-1-гидроксииндан-4-ил]окси-5-фторбензонитрила (соединение 155).
Получали способом, сходным с описанным в примере 1, с использованием 3-фтор-5-гидроксибензонитрила вместо 3-хлор-5-фторфенола на стадии G. Энантиомерный избыток (э.и.) определяли равным 98% согласно 19F-HMP анализу соответствующего эфира Мошера. LCMS ESI(-) m/z 428
(M+HCO2-).
^-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 7,85 (д, 1Н), 7,26-7,24 (м, 1Н), 7,17-7,15 (м, 1Н), 7,06-7,03 (м, 1Н), 6,97 (д, 1Н), 6,37 (т, 3Н), 5,68-5,65 (м, 1Н), 3,20-3,11 (м, 2Н), 2,94-2,87 (м, 1Н), 2,51-2,41 (м, 1Н), 2,31-2,25 (м,
1Н).
Пример 156.
^SOaCFaH
3-[(1R)-7-( Дифторметилсульфонил)-1-гидроксииндан-4-ил]оксибензонитрил (соединение 156).
Получали способом, сходным с описанным в примере 1, с использованием 3-гидроксибензонитрила вместо 3-хлор-5-фторфенола на стадии G. Энантиомерный избыток (э.и.) определяли равным 98% согласно 19Р-ЯМР анализу соответствующего эфира Мошера. LCMS ESI(-) m/z 410 (M+HCO2-);
^-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 7,80 (д, 1Н), 7,56-7,54 (м, 2Н), 7,39-7,30 (м, 2Н), 6,88-6,84 (м, 1Н), 6,38 (т, 1Н), 5,68-5,66 (м, 1Н), 3,22-3,13 (м, 2Н), 2,98-2,90 (м, 1Н), 2,50-2,41 (м, 1Н), 2,32-2,22 (м, 1Н).
(Ж)-4-(3-Хлор-4-фторфенокси)-7-(дифторметилсульфонил)индан-1-ол (соединение 157).
Получали способом, сходным с описанным в примере 1, с использованием 3-хлор-4-фторфенола вместо 3-хлор-5-фторфенола на стадии G.
Энантиомерный избыток (э.и.) определяли равным 98% согласно 19Р-ЯМР анализу соответствующего эфира Мошера. LCMS ESI(-) 437 (М+НСО2-).
Пример 158.
(1S)-4-(3-Хлор-5-фторфенокси)-7-(дифторметилсульфонил)-2,2-дифториндан-1 -ол (соединение
158).
Ледяной раствор RuCl (парацимол) [(R,R)-Ts-DPEN] (0,51 мг, 0,08 ммоль) в CH2Cl2 (0,20 мл) шприцем добавляли к ледяному раствору 4-(3-хлор-5-фторфенокси)-7-(дифторметилсульфонил)-2,2-дифториндан-1-она (17 мг, 0,04 ммоль), триэтиламина (11 мкл, 0,08 ммоль) и муравьиной кислоты (4,5 мкл, 0,12 ммоль) в CH2Cl2 (0,20 мл). Реакционную сосуд затем помещали на ночь в холодильник при 4°С. Неочищенную реакционную смесь немедленно очищали на силикагеле (10 г SNAP, 14 объемов колонки, 5-50% EtOAc в гексане) с получением соединения 158 (8 мг, 0,02 ммоль, выход 46%). Энантиомерный избыток (э.и.) определяли равным 91% согласно 19Р-ЯМР анализу соответствующего эфира Мошера.
LCMS ESI(-) 473 (М+НСО2-).
^-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 7,90 (д, 1Н), 7,06-7,03 (м, 1Н), 6,99 (д, 1Н), 6,94-6,93 (м, 1Н), 6,78-6,75 (м, 1Н), 6,43 (т, 1Н), 5,52-5,48 (м, 1Н), 3,64-3,43 (м, 2Н), 3,29 (с, 1Н). Пример 159.
4-(3,5-Дифторфенокси)-2,2-дифтор-7-(метилсульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ол (соединение
159).
Стадия А. Получение 4-фтор-7-(метилтио)-2, 3-дигидро-1Н-инден-1-она.
Перемешанную смесь S-(7-фтор-3-оксоиндан-4-ил)-N,N-диметилкарбамотиоата (50 г, 199 ммоль), 95% этанола (690 мл) и 3н. раствора NaOH (398 мл, 1,6 моль) нагревали с обратным холодильником в течение 30 мин. После охлаждения реакционную смесь охлаждали до 0°С с использованием бани со льдом. К реакционной смеси по каплям добавляли йодметан (16 мл, 259 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч, а затем концентрировали в условиях пониженного давления для удаления EtOH. Остаток распределяли между EtOAc и водой. Водный слой экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили и концентрировали. Неочищенное вещество использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. LCMS ESI(+) m/z 197 (М+Н).
Стадия В. Получение 4-фтор-7-(метилсульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-она.
К суспензии 4-фтор-7-(метилтио)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-она (неочищенное вещество со стадии А, 17 г, 86,6 ммоль) в метаноле (580 мл) при температуре окружающей среды по каплям добавляли раствор Oxone(r) (117 г, 191 ммоль) в воде (580 мл). В процессе добавления температура немного возрастала. Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 5 ч. Полученные твердые вещества удаляли путем фильтрования и промывали EtOAc. Органические слои удаляли из фильтрата в условиях вакуума. Остаток экстрагировали EtOAc (3x), промывали солевым раствором и сушили. Водный слой дополнительно экстрагировали дихлорметаном (2x). Органические слои промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали в условиях вакуума. Полученное твердое вещество растирали со смесью EtOAc/гексан (1/5) с получением 4-фтор-7-(метилсульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-она в виде белого твердого вещества (16,8 г). Маточный раствор концентрировали и очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (10-80% EtOAc в гексане) с получением доплнительного количества 4-фтор-7-(метилсульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-она (2,30 г, всего 19,1 г, 96%). LCMS
ESI(+) m/z 229 (М+Н).
Стадия С. Получение 4-фтор-7-(метилсульфонил)-2,3-дигидроспиро[инден-1,2'-[1,3]диоксолана].
К раствору 4-фтор-7-(метилсульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-она (19,1 г, 83,6 ммоль) и триме-тил-(2-триметилсилилоксиэтокси)силана (28,5 мл, 116 ммоль) в дихлорметане (310 мл), охлажденному до -78°С, в атмосфере азота по каплям добавляли триметилсилилтрифторметансульфонат (4,8 мл, 26,6 ммоль). Реакционную смесь оставляли нагреваться до температуры окружающей среды. Спустя 6 ч реакционную смесь гасили триэтиламином (46,6 мл, 334 ммоль) и упаривали. Остаток распределяли между EtOAc и солевым раствором. Органический слой промывали водой и солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали. К остатку, который приводил к образованию твердого вещества, добавляли дихлорметан. Выпавший в осадок продукт собирали путем фильтрования, промывали 50% ди-хлорметаном в гексанах и сушили на воздухе с получением 4-фтор-7-(метилсульфонил)-2,3-дигидроспиро[инден-1,2'-[1,3]диоксолана] (9,95 г). Фильтрат концентрировали и очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (20-60% EtOAc в гексане) с получением допонительного количества 4-фтор-7-(метилсульфонил)-2,3-дигидроспиро[инден-1,2'-[1,3]диоксолана] (4,58 г, всего 14,5 г, 64%).
LCMS ESI(+) m/z 273 (М+Н).
Стадия D. Получение 4-(3,5-дифторфенокси)-2,2-дифтор-7-(метилсульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ола (соединение 159).
К 4-(3,5-дифторфенокси)-2,2-дифтор-7-метилсульфонилиндан-1-ону (15,0 мг, 0,04 ммоль, получали из 4-фтор-7-(метилсульфонил)-2,3-дигидроспиро[инден-1,2'-[1,3]диоксолана] в соответствии с методиками, описанными в примере 8) в метаноле (0,5 мл) при комнатной температуре одной порцией добавляли боргидрид натрия (3,03 мг, 0,08 ммоль), и перемешивали в течение 5 мин. Реакционную смесь гасили добавлением 1н. HCl (1 мл), экстрагировали EtOAc (3x5 мл), промывали солевым раствором (5 мл), сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали в условиях вакуума. Неочищенный продукт очищали на силикагеле (SNAP (10 г) ULTRA, 14 объемов колонки, 20-100% EtOAc в гексане) с получением соединения 159 (9 мг, 0,024 ммоль, выход 60%). LCMS ESI(-) 421 (М+НСО2-);
1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 7,89 (д, 1Н), 7,01 (д, 1Н), 6,74-6,68 (м, 1Н), 6,62-6,58 (м, 2Н), 5,61-5,57 (м, 1Н), 3,54-3,40 (м, 3Н), 3,22 (с, 3Н).
Пример 160.
(^)-4-(3-Хлор-5-фторфенокси)-2,2-дифтор-7-метилсульфонилиндан-1-ол (соединение 160). Стадия А. Получение 4'-(3-хлор-5-фторфенокси)-7'-метилсульфонилспиро[1,3-диоксолан-2,1'-индана].
В реакционном сосуде для микроволновой обработки, оснащенном мешальником и продутым одной порцией азота, к 4'-фтор-7'-метилсульфонилспиро[1,3-диоксолан-2,1'-индану] (300 мг, 1,1 ммоль) и 3-хлор-5-фторфенолу (242 мг, 1,65 ммоль) в 1-метил-2-пирролидоне (4,4 мл) при комнатной температуре добавляли гидрокарбонат цезия (320 мг, 1,65 ммоль), а затем закрывали обжимной крышкой. Реакционную смесь нагревали при 160°С в течение 2 ч с использованием микроволнового нагрева. Дополнительно добавляли CsHCO3 (100 мг) и нагревали реакционную смесь до 160°С еще в течение 30 мин. Неочищенный продукт немедленно очищали на силикагеле с обращенной фазой (25+М, 14 объемов колонки, 20100% MeCN в воде) с получением 4'-(3-хлор-5-фторфенокси)-7'-метилсульфонилспиро[1,3-диоксолан-2,1'-индана] (3 03 мг, 0,76 ммоль, выход 69%).
Стадия В. Получение 4-(3-хлор-5-фторфенокси)-7-метилсульфонилиндан-1-она.
К раствору 4'-(3-хлор-5-фторфенокси)-7'-метилсульфонилспиро[1,3-диоксолан-2,1'-индана] (303 мг, 0,76 ммоль) в смеси ацетон (4 мл)/вода (1 мл) при комнатной температуре одной порцией добавляли па-ратолуолсульфонат пиридиния (191 мг, 0,76 ммоль), а затем нагревали с обратным холодильником в течение 5 ч. Реакционную смесь концентрировали в условиях вакуума, а затем очищали на силикагеле (10 г SNAP, 14 объемов колонки, 20-100% EtOAc в гексанах) с получением 4-(3-хлор-5-фторфенокси)-7-метилсульфонилиндан-1-она (263 мг, 0,74 ммоль, выход 97%).
Стадия С. Получение ^бутил-4-(3-хлор-5-фторфенокси)-7-метилсульфонилиндан-1-имина.
К 4-(3-хлор-5-фторфенокси)-7-метилсульфонилиндан-1-ону (263 мг, 0,74 ммоль) и трифторуксус-ной кислоте (11,35 мкл, 0,15 ммоль) в бензоле (10 мл) при комнатной температуре добавляли бутан-1-амин (2,93 мл, 29,65 ммоль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником с азеотропиче-ским удалением воды на аппарате Дина-Старка в течение 4 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры и концентрировали в условиях вакуума. Остаток разбавляли водой (10 мл), экстрагировали МТВЕ (3x10 мл), промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт немедленно использовали без очистки на следующей стадии.
Стадия D. Получение 4-(3-хлор-5-фторфенокси)-2,2-дифтор-7-метилсульфонилиндан-1-она.
К неочищенному N-бутил-4-(3-хлор-5-фторфенокси)-7-метилсульфонилиндан-1-имину (303 мг, 0,74 ммоль) и сульфату натрия (157 мг, 1,1 ммоль) в ацетонитриле (8 мл) добавляли Selectfluor(r) (654 мг, 1,85 ммоль), а затем нагревали с обратным холодильником в течение 6 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли концентрированную HCl (1 мл, 12 ммоль) и перемешивали смесь в течение 15 мин. Раствор разбавляли водой (10 мл), экстрагировали EtOAc (3x10 мл), промывали солевым раствором (10 мл), сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали в условиях вакуума. Неочищенный продукт очищали на силикагеле (25 г SNAP, 14 объемов колонки, 20-100% EtOAc в гексане) с получением 4-(3-хлор-5-фторфенокси)-2,2-дифтор-7-метилсульфонилиндан-1-она (200 мг, 0,5 ммоль, выход
69%).
Стадия Е. Получение (1S)-4-(3-хлор-5-фторфенокси)-2,2-дифтор-7-метилсульфонилиндан-1-ола (соединение 160).
Ледяной раствор RuCl (парацимол) [(R,R)-Ts-DPEN] (1,1 мг, 0,0017 ммоль) в дихлорметане (0,9 мл) шприцем добавляли к ледяному раствору 4-(3-хлор-5-фторфенокси)-2,2-дифтор-7-метилсуль-фонилиндан-1-она (68 мг, 0,17 ммоль), триэтиламина (48,4 мкл, 0,35 ммоль) и муравьиной кислоты (19,7 мкл, 0,52 ммоль) в дихлорметане (0,9 мл). Реактор герметизировали, а затем помещали на ночь в холодильник при 4°С. Неочищенный продукт немедленно очищали на силикагеле (SNAP (10 г) ULTRA, 14 объемов колонки, 10-60% EtOAc в гексане) с получением соединения 160 (60 мг, 0,15 ммоль, выход 87%). Энантиомерный избыток (э.и.) определяли равным > 99% методом 19Р-ЯМР анализа соответствующего эфира Мошера. LCMS ESI(+) m/z 393 (М+Н).
1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 7,90-7,87 (м, 1Н), 7,01-6,97 (м, 2Н), 6,88-6,87 (м, 1Н), 6,73-6,69 (м, 1Н), 5,61-5,57 (м, 1Н), 3,57-3,37 (м, 3Н), 3,22 (с, 3Н). Пример 161.
(S)-4-(3,5-Дифторфенокси)-2,2-дифтор-7-(метилсульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ол (соединение 161).
Ледяной раствор RuCl (парацимол) [(R,R)-Ts-DPEN] (0,85 мг, 0,01 ммоль) в CH2Cl2 (0,6 мл) шприцем добавляли к ледяному раствору 4-(3,5-дифторфенокси)-2,2-дифтор-7-метилсульфонилиндан-1-она (50 мг, 0,13 ммоль, получен в соответствии с методиками, описанными в примерах 8 и 160), триэтилами-на (37 мкл, 0,27 ммоль) и муравьиной кислоты (15 мкл, 0,40 ммоль) в CH2Cl2 (0,60 мл) , а затем помещали на ночь в холодильник при 4°С. Неочищенный продукт немедленно очищали на силикагеле (SNAP (10 г) ULTRA, 14 объемов колонки, 10-60% EtOAc в гексане) с получением соединения 161 (37 мг, 0,1 ммоль, выход 73%). Энантиомерный избыток (э.и.) определяли равным > 96% методом 19Р-ЯМР анализа соответствующего эфира Мошера. LCMS ESI(-) 421 (M+HCO2-);
^-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 7,89 (д, 1Н), 7,01 (д, 1Н), 6,74-6,68 (м, 1Н), 6,62-6,58 (м, 2Н), 5,61-5,57 (м, 1Н), 3,54-3,40 (м, 3Н), 3,22 (с, 3Н).
Пример 162.
3-[(1S)-2,2-Дифтор-1 -гидрокси-7-метилсульфонилиндан-4-ил] оксибензонитрил (соединение 162).
Ледяной раствор RuCl (парацимол) [(R,R)-Ts-DPEN] (1,2 мг, 0,02 ммоль) в CH2Cl2 (0,9 мл) шприцем добавляли к ледяному раствору 3-(2,2-дифтор-7-метилсульфонил-1-оксоиндан-4-ил)оксибензонитрила (70 мг, 0,19 ммоль, получен по аналогии с методиками, описанными в примерах 8 и 160), триэтиламина (53,7 мкл, 0,39 ммоль) и муравьиной кислоты (21,8 мкл, 0,58 ммоль) в CH2Cl2 (0,9 мл), а затем помещали на ночь в холодильник при 4°С. Неочищенный продукт немедленно очищали на силикагеле (SNAP (10 г) ULTRA, 14 объемов колонки, 10-60% EtOAc в гексане) с получением соединения 162 (56 мг, 0,15 ммоль, выход 78%). Энантиомерный избыток (э.и.) определяли равным > 99% методом ^-ЯМР анализа соответствующего эфира Мошера. LCMS ESI(-) 410 (M+HCO2-).
(8)-3-((2,2-Дифтор-1-гидрокси-7-(метилсульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)окси)-5-фторбензо-нитрил (соединение 163).
Стадия А. Получение 4'-(3-бром-5-фторфенокси)-7'-метилсульфонилспиро[1,3-диоксолан-2,1'-индана].
В реакционном сосуде для микроволновой обработки, оснащенном мешальником, к 4'-фтор-7'-метилсульфонилспиро[1,3-диоксолан-2,1'-индану] (100 мг, 0,37 ммоль) и 3-бром-5-фторфенолу (105 мг, 0,55 ммоль) в 1-метил-2-пирролидоне (1,5 мл) при комнатной температуре одной порцией добавляли гидрокарбонат цезия (142 мг, 0,73 ммоль). Колбу продували азотом, а затем герметизировали обжимной крышкой. Реакционную смесь нагревали до 150°С в течение 7 ч, охлаждали до температуры окружающей среды, а затем немедленно очищали на силикагеле с обращенной фазой (25+М, 14 объемов колонки, 20-100% MeCN в воде) с получением 4'-(3-бром-5-фторфенокси)-7'-метилсульфонилспиро[1,3-диоксолан-2,1'-индана] (118 мг, 0,26 ммоль, выход 72%).
Стадия В. Получение 3-фтор-5-(7'-метилсульфонилспиро[1,3-диоксолан-2,1'-индан]-4'-ил)оксибензонитрила.
К дегазированной смеси 4'-(3-бром-5-фторфенокси)-7'-метилсульфонилспиро[1,3-диоксолан-2,1'-индана] (4,3 г, 9,7 ммоль), цианида цинка (1,14 г, 9,7 ммоль) и цинкового порошка (761 мг, 11,6 ммоль) в DMF (60 мл) в атмосфере азота быстро добавляли аддукт дихлор[1;1'-бис(дифенил-фосфино)ферроцен]палладия(П) и дихлорметана (784 мг, 0,97 ммоль). Затем реакционную смесь нагревали до 110°С в течение 2 ч. После охлаждения смесь фильтровали через слой целита. Фильтрат разбавляли водой (100 мл), экстрагировали МТВЕ (5x100 мл), промывали солевым раствором (100 мл), сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали в условиях вакуума. Неочищенный продукт очищали на силикагеле (100 г SNAP, 14 объемов колонки, 15-100% EtOAc в гексанах), а затем снова очищали на силикагеле (25 г Ultra SNAP, 14 объемов колонки, 0-20% дихлорметан в EtOAc) с получением 3-фтор-5-(7'-метилсульфонилспиро[1,3-диоксолан-2,1'-индан]-4'-ил)оксибензонитрила (3,77 г, 9,7 ммоль, выход
100%).
Стадия С. Получение 3-фтор-5-(7-метилсульфонил-1-оксоиндан-4-ил)оксибензонитрила.
К раствору 3-фтор-5-(7'-метилсульфонилспиро[1,3-диоксолан-2,1'-индан]-4'-ил)оксибензонитрила (550 мг, 1,4 ммоль) в смеси ацетон (6 мл)/вода (2 мл) при комнатной температуре одной порцией добавляли паратолуолсульфонат пиридиния (354 мг, 1,4 ммоль), а затем нагревали с обратным холодильником до завершения реакции. Смесь концентрировали в условиях вакуума, а затем очищали на силикагеле (10 г SNAP, 14 объемов колонки, 20-100% EtOAc в гексане) с получением 3-фтор-5-(7-метилсульфонил-1-оксоиндан-4-ил)оксибензонитрила (450 мг, 1,3 ммоль, выход 92%).
Стадия D. Получение 3-[(Е,Z)-1-бутилимино-7-метилсульфонилиндан-4-ил]окси-5-фторбензо-нитрила.
К 3-фтор-5-(7-метилсульфонил-1-оксоиндан-4-ил)оксибензонитрилу (450 мг, 1,3 ммоль) и трифто-руксусной кислоте (19,96 мкл, 0,26 ммоль) в бензоле (10 мл) при комнатной температуре добавляли бу-тан-1-амин (5,15 мл, 52 ммоль), а затем нагревали с обратным холодильником с азеотропическим удалением воды на аппарате Дина-Старка. Ход реакции отслеживали методом 1Н-ЯМР. После завершения реакции реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, а затем концентрировали в условиях вакуума. Остаток разбавляли водой (10 мл), экстрагировали МТВЕ (3x10 мл), промывали солевым раствором и сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Неочищенный 3-[(E,Z)-l-бутилимино-7-метилсуль фонилиндан-4-ил]окси-5-фторбензонитрил немедленно использовали без очистки на следующей стадии.
Стадия Е. Получение 3-(2,2-дифтор-7-метилсульфонил-1-оксоиндан-4-ил)окси-5-фторбензонитрила.
К неочищенному 3-[(Е,Z)-1-бутилимино-7-метилсульфонилиндан-4-ил]окси-5-фторбензонитрилу (520 мг, 1,3 ммоль) и сульфату натрия (369 мг, 2,6 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) добавляли Selectfluor(r) (1,15 г, 3,25 ммоль), а затем нагревали с обратным холодильником в течение 6 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли концентрированную HCl (1,0 мл, 12 ммоль) и перемешивали в течение 15 мин. Смесь разбавляли водой (10 мл), экстрагировали EtOAc (3x10 мл), промывали солевым раствором (10 мл), сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали в условиях вакуума. Остаток очищали на силикагеле (25 г SNAP, 14 объемов колонки, 20-100% EtOAc в гексане) с получением 3-(2,2-дифтор-7-метилсульфонил-1-оксоиндан-4-ил)окси-5-фторбензонитрила (437 мг, 1,2 ммоль, выход 88%).
Стадия F. Получение (S)-3-((2,2-дифтор-1-гидрокси-7-(метилсульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-4
ил)окси)-5-фторбензонитрила (соединение 163).
Ледяной раствор RuCl (парацимол) [(R,R)-Ts-DPEN] (40,7 мг, 0,06 ммоль) в CH2Cl2 (30 мл) шприцем добавляли в атмосфере азота к ледяному раствору 3-(2,2-дифтор-7-метилсульфонил-1-оксоиндан-4-ил)окси-5-фторбензонитрила (2,44 г, 6,4 ммоль), триэтиламина (1,78 мл, 12,8 ммоль) и муравьиной кислоты (724 мкл, 19,2 ммоль) в CH2Cl2 (30 мл). Реакционную смесь помещали на 16 ч в холодильник при 4°С. Смесь концентрировали до 10 мл, а затем немедленно очищали на силикагеле (SNAP (25 г) ULTRA, 14 объемов колонки, 10-50% EtOAc в гексане) с получением соединения 163 (2,15 г, 5,6 ммоль, выход 87%). Энантиомерный избыток (98%) определяли методом хиральной HPLC. Время удерживания для ^)-энантиомера: 1,93 мин; время удерживания для (Я)-энантиомера: 2,32 мин. LCMS ESI(-) 428
(М+НСО2-).
^-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 7,93 (д, 1Н), 7,27-7,24 (м, 1Н), 7,15-7,14 (м, 1Н), 7,07-7,03 (м, 1Н), 7,00 (д, 1Н), 5,63-5,58 (м, 1Н), 3,56-3,35 (м, 3Н), 3,24 (с, 3Н).
Альтернативная методика синтеза 3-фтор-5-(7'-метилсульфонилспиро[1,3-диоксолан-2,1'-индан]-4'-ил)оксибензонитрила. В реакционном сосуде для микроволновой обработки, оснащенном мешальником и продутом азотом, к 4'-фтор-7'-метилсульфонилспиро[1,3-диоксолан-2,1'-индану] (300 мг, 1,1 ммоль) и 3-фтор-5-гидроксибензонитрилу (227 мг, 1,65 ммоль) в 1-метил-2-пирролидоне (4,4 мл) при комнатной температуре одной порцией добавляли гидрокарбонат цезия (320,48 мг, 1,65 ммоль), а затем герметизировали обжимной крышкой. Реакционную смесь нагревали до 160°С в течение 2 ч в микроволновом реакторе. Дополнительно добавляли CsHCO3 (100 мг) и нагревали смесь при 160°С в течение 30 мин в микроволновом реакторе. Смесь немедленно очищали на колонке с обращенной фазой (25+М, 14 объемов колонки, 20-100% MeCN в воде) с получением 3-фтор-5-(7'-метилсульфонилспиро[1,3-диоксолан-2,1'-индан]-4'-ил)оксибензонитрила (104 мг, 0,26 ммоль, выход 24%).
Альтернативный способ получения 3-фтор-5-((7-(метилсульфонил)-2,3-дигидроспиро[инден-1,2'-[1,3 ] диоксо лан] -4-ил)окси)бензонитрила
7-(Метилсульфонил)-2,3-дигидроспиро [инден-1,2'-[1,3] диоксолан]-4-ол.
Стадия А. Получение 7-(метилсульфонил)-2, 3-дигидроспиро[инден-1,2'-[1,3]диоксолан]-4-ола.
К раствору 4'-фтор-7'-метилсульфонилспиро[1,3-диоксолан-2,1'-индана] (25,5 г, 93,6 ммоль) в DMSO (280 мл) в атмосфере азота шприцем добавляли гидроксид натрия (3М, 62,4 мл, 187,3 ммоль), а затем нагревали смесь до 75°С до завершения реакции согласно данным LC-MS (5 ч). Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, затем вливали в ледяной 0,7М KHSO4 (255 мл), корректировали до рН 5-6 насыщенным NaHCO3, а затем экстрагировали EtOAc (5x300 мл). Объединенные органические слои промывали водой (100 мл), солевым раствором (100 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в условиях вакуума с получением 7-(метилсульфонил)-2,3-дигидроспиро[инден-1,2'-[1,3]диоксолан]-4-ола (24,6 г, выход 97%). LCMS ESI(+) m/z 271 (М+Н).
3-Фтор-5-((7-(метилсульфонил)-2,3-дигидроспиро [инден-1,2'-[1,3] диоксолан]-4-ил)окси)бензо-
нитрил.
Стадия В. Получение 3-фтор-5-((7-(метилсульфонил)-2,3-дигидроспиро[инден-1,2'-[1,3]диоксолан]-4-ил)окси)бензонитрила.
К раствору 3,5-дифторбензонитрила (5,4 г, 38,85 ммоль) и 7'-метилсульфонилспиро[1,3-диоксолан-2, 1'-индан]-4'-ола (3,50 г, 13 ммоль) в 1-метил-2-пирролидоне (45 мл) при комнатной температуре одной порцией добавляли карбонат цезия (6,33 г, 19,4 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 110°С в атмосфере азота до завершения реакции согласно данным LC-MS (3 ч). Реакционную смесь разбавляли 3н. NaOH (10 мл) и водой (20 мл) и экстрагировали EtOAc (5x30 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (30 мл), сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали в условиях вакуума. Остаток очищали на силикагеле (100 г SNAP Ultra, 14 объемов колонки, 10-80% EtOAc в гекса-нах) с получением 3-фтор-5-(7'-метилсульфонилспиро[1,3-диоксолан-2,1'-индан]-4'-ил)оксибензонитрила (3,70 г, 9,5 ммоль, 73% выход). LCMS ESI(+) m/z 390 (М+Н).
Альтернативная методика синтеза 3-фтор-5-(7-метилсульфонил-1-оксоиндан-4-ил)оксибензо-
нитрила.
Стадия А. Получение 2-гидрокси-5-(метилтио)бензальдегида.
К суспензии 4-метилсульфанилфенола (50 г, 357 ммоль), параформальдельгида (72,3 г, 2407 ммоль) и безводного хлорида магния (50,9 г, 535 ммоль) в ацетонитриле (500 мл) при температуре окружающей
среды добавляли триэтиламин (186 мл, 1337 ммоль). После добавления реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 5 ч. После охлаждения до 0°С медленно добавляли 1 н. HCl до разделения двух фаз (~1,5 л). Добавляли МТВЕ (700 мл). Органический слой разделяли, промывали солевым раствором, сушили (сульфат натрия), фильтровали и концентрировали в условиях пониженного давления. Полученный остаток очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью гек-сан/дихлорметан=1/1, с получением 2-гидрокси-5-метилсульфанилбензальдегида (50,5 г, 300 ммоль, выход 84%) в виде полутвердого вещества.
Стадия В. Получение 3-(2-гидрокси-5-(метилтио)фенил)пропановой кислоты.
К муравьиной кислоте (1,55 мл, 41,0 ммоль) при 0°С медленно добавляли триэтиламин (2,5 мл, 17,8 ммоль). Затем добавляли 2,2-диметил-1,3-диоксан-4,6-дион (1,84 г, 12,9 ммоль), а затем раствор 2-гидрокси-5-метилсульфанилбензальдегида (2,0 г, 11,9 ммоль) в ^^диметилацетамиде (4 мл). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч, а затем перемешивали ее при 100°С в течение 6 ч. После охлаждения до температуры окружающей среды, добавляли воду (100 мл) и корректировали до рН ~9 добавлением 3н. NaOH. Добавляли этилацетат (50 мл). Водный слой разделяли, а затем подкисляли до рН ~3 добавлением насыщенного гидросульфата калия. Этот водный слой экстрагировали МТВЕ (50 мл). Органический слой разделяли, промывали солевым раствором, сушили (сульфат натрия), фильтровали и концентрировали в условиях пониженного давления. Полученный остаток очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью гексан/этилацетат=1/1, с получением 3-(2-гидрокси-5-метилсульфанилфенил)пропановой кислоты (1,67 г, 7,9 ммоль, выход 66%) в виде твердого вещества.
Стадия С. Получение 3-[2-(3-циан-5-фторфенокси)-5-метилсульфанилфенил]пропановой кислоты.
Суспензию 3-(2-гидрокси-5-метилсульфанилфенил)пропановой кислоты (2,14 г, 10 ммоль), 3,5-дифторбензонитрила (3,51 г, 25 ммоль) и карбоната цезия (9,85 г, 30 ммоль) в сульфолане (36 мл) и втор-бутаноле (4 мл) перемешивали при 105°С в течение 4 ч. После охлаждения до температуры окружающей среды добавляли воду (100 мл) и МТВЕ (100 мл). Водный слой разделяли, подкисляли до рН ~3-4 добавлением насыщенного гидросульфата калия и экстрагировали МТВЕ. Органический слой промывали солевым раствором, сушили (сульфат натрия), фильтровали и концентрировали в условиях пониженного давления. Добавляли воду (50 мл) и перемешивали смесь при температуре окружающей среды в течение 30 мин. Полученное твердое вещество собирали путем фильтрования и сушили в условиях вакуума. Отфильтрованное твердое вещество суспендировали в смеси гексан/МТВЕ=3/1 (~20 мл) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 мин. Твердое вещество собирали путем фильтрования, промывали гексаном и сушили с получением 3-[2-(3-циан-5-фторфенокси)-5-метил-сульфанилфенил]пропановой кислоты (2,9 г, 8,8 ммоль, выход 87%) в виде твердого вещества.
Стадия D. Получение 3-фтор-5-(7-метилсульфанил-1-оксоиндан-4-ил)оксибензонитрила.
К раствору 3-[2-(3-циан-5-фторфенокси)-5-метилсульфанилфенил]пропановой кислоты (8,44 г, 25,5 ммоль) в дихлорметане (50 мл) добавляли каплю DMF, а затем добавляли оксалилхлорид (2,62 мл, 30,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Летучие растворители удаляли в условиях пониженного давления. Добавляли дихлорметан (20 мл). Полученную смесь медленно добавляли к суспензии трихлоралюмана (6,79 г, 50,0 ммоль) в дихлорметане (50 мл). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0°С. Медленно добавляли 1 н. водный HCl (20 мл), а затем воду (50 мл) и дихлорметан (100 мл). Органический слой разделяли, промывали насыщенным бикарбонатом натрия, сушили (сульфат натрия), фильтровали и концентрировали в условиях пониженного давления с получением 3-фтор-5-(7-метилсульфанил-1-оксоиндан-4-ил)оксибензонитрила (7,98 г, 25,5 ммоль, выход 100%) в виде твердого вещества.
Стадия Е. Получение 3-фтор-5-(7-метилсульфанил-1-оксоиндан-4-ил)оксибензонитрила.
Суспензию 3-фтор-5-(7-метилсульфанил-1-оксоиндан-4-ил)оксибензонитрила (7,98 г, 25,5 ммоль), Oxone(r) (53,6 г, 87 ммоль) в ацетонитриле (40 мл) и воде (20 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 18 ч. Твердое вещество удаляли путем фильтрования и промывали дихлорме-таном (40 мл). Органические фазы удаляли в условиях пониженного давления. Добавляли ацетон (20 мл) и воду (40 мл). Полученную суспензию перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 мин. Твердое вещество собирали путем фильтрования и сушили с получением 3-фтор-5-(7-метилсульфонил-1-оксоиндан-4-ил)оксибензонитрила (7,3 г, 21 ммоль, выход 83%) в виде твердого вещества.
Пример 164.
3-[(1R)-1-Амино-2,2-дифтор-7-метилсульфонилиндан-4-ил]окси-5-фторбензонитрил (соединение
Стадия А. Получение (S)-N-((R)-4-(3-циан-5-фторфенокси)-2,2-дифтор-7-(метилсульфонил)-2,3-дигидро-1 Н-инден-1-ил)-2-метилпропан-2-сульфинамида.
К 3-(2,2-дифтор-7-метилсульфонил-1-оксоиндан-4-ил)окси-5-фторбензонитрилу (40 мг, 0,1 ммоль) и Д)-2-метилпропан-2-сульфинамиду (14 мг, 0,12 ммоль) в тетрагидрофуране (1 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота по каплям добавляли тетраэтоксид титана (54,98 мкл, 0,26 ммоль), а затем нагревали до 45°С в течение 8 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до 0°С, а затем добавляли боргид-рид натрия (4 мг, 0,1 ммоль). После перемешивания в течение 30 мин реакционную смесь гасили добавлением воды (0,2 мл) при комнатной температуре, твердые вещества удаляли путем фильтрования и промывали EtOAc (20 мл) и концентрировали фильтрат в условиях вакуума. Неочищенный продукт очищали на силикагеле (10 г SNAP, 14 объемов колонки, 15-100% EtOAc в гексане) с получением (S)-N-((R)-4-(3-циан-5-фторфенокси)-2,2-дифтор-7-(метилсульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-2-метил-пропан-2-сульфинамида (24 мг, 0,05 ммоль, выход 47%).
Стадия В. Получение 3-[(Ж)-1-шино-2,2-дифтор-7-метилсульфонилиндан-4-ил]окси-5-фторбензонитрила (соединение 164).
К раствору (S)-N-((R)-4-(3-циан-5-фторфенокси)-2,2-дифтор-7-(метилсульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-2-метилпропан-2-сульфинамида (20 мг, 0,04 ммоль) в метаноле (0,4 мл) при комнатной температуре одной порцией добавляли хлороводород (4,0М раствор в диоксане, 103 мкл, 0,41 ммоль), а затем перемешивали в течение 30 мин. Реакционную смесь гасили осторожным добавлением насыщенного NaHCO3 (1 мл), экстрагировали EtOAc (3x5 мл), промывали солевым раствором (5 мл), сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали в условиях вакуума. Неочищенный продукт очищали на сили-кагеле (10 г SNAP, 14 объемов колонки, 20-80% EtOAc в гексане) с получением соединения 164 (11 мг, 0,03 ммоль, выход 70%) в виде белой пены. LCMS ESI(+) 383 (М+Н).
^-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 7,93-7,91 (м, 1Н), 7,25-7,22 (м, 1Н), 7,14-7,13 (м, 1Н), 7,06-7,02 (м, 1Н), 6,96 (д, 1Н), 4,97-4,93 (м, 1Н), 3,55-3,37 (м, 2Н), 3,32 (с, 3Н).
Пример 165.
3-[(1S)-1-Амино-2,2-дифтор-7-метилсульфонилиндан-4-ил]окси-5-фторбензонитрил (соединение
165).
Стадия А. Получение (R)-N-(4-(3-циан-5-фторфенокси)-2,2-дифтор-7-(метилсульфонил)-2,3-дигидро-1 Н-инден-1-илиден)-2-метилпропан-2-сульфинамида.
К 3-(2,2-дифтор-7-метилсульфонил-1-оксоиндан-4-ил)окси-5-фторбензонитрилу (30 мг, 0,08 ммоль) и ^)-(-)-2-метил-2-пропансульфинамиду (11 мг, 0,09 ммоль) в тетрагидрофуране (0,8 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота по каплям добавляли тетраэтоксид титана (49,5 мкл, 0,24 ммоль), а затем нагревали до 45°С в течение 8 ч. Реакционную смесь гасили добавлением воды (0,1 мл) при комнатной температуре, твердые вещества удаляли путем фильтрования, промывали EtOAc (20 мл) и концентрировали в условиях вакуума. Неочищенный продукт очищали на силикагеле (10 г SNAP, 14 объемов колонки, 15-100% EtOAc в гексане) с получением Д)-^(4-(3-циан-5-фторфенокси)-2,2-дифтор-7-(метилсульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-илиден)-2-метилпропан-2-сульфинамида (24 мг, 0,05 ммоль, выход 63%).
Стадия В. Получение (R)-N-((S)-4-(3-циан-5-фторфенокси)-2,2-дифтор-7-(метилсульфонил)-2,3-дигидро-1 Н-инден-1-ил)-2-метилпропан-2-сульфинамида.
К ледяному раствору (R)-N-[4-(3-циан-5-фторфенокси)-2,2-дифтор-7-метилсульфонилиндан-1-илиден]-2-метилпропан-2-сульфинамида (24 мг, 0,05 ммоль) в тетрагидрофуране (0,5 мл) одной порцией добавляли боргидрид натрия (5,6 мг, 0,15 ммоль), а затем перемешивали до завершения реакции согласно данным LC-MS. Гасили добавлением воды (1 мл), экстрагировали EtOAc (3x5 мл), промывали солевым раствором (5 мл), сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали в условиях вакуума. Остаток очищали на силикагеле (SNAP (10 г) Ultra, 14 объемов колонки, 18-100% EtOAc в гексане) с получением (R)-N-((S)-4-(3-циан-5-фторфенокси)-2,2-дифтор-7-(метилсульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-2-метилпропан-2-сульфинамида (7 мг, 0,01 ммоль, выход 29%).
Стадия С. Получение 3-[(^)-1-амино-2,2-дифтор-7-метилсульфонилиндан-4-ил]окси-5-фтор-бензонитрила (соединение 165).
К раствору (R)-N-(4-(3-циан-5-фторфенокси)-2,2-дифтор-7-(метилсульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-илиден)-2-метилпропан-2-сульфинамида (7 мг, 0,01 ммоль) в метаноле (0,2 мл) при комнатной температуре по каплям добавляли хлороводород (4,0М раствор в диоксане, 0,2 мл, 0,8 ммоль), а затем
перемешивали в течение 30 мин. Реакционную смесь осторожно гасили добавлением по каплям насыщенного NaHCOs (2 мл), экстрагировали EtOAc (3x5 мл), промывали солевым раствором (5 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в условиях вакуума. Неочищенный продукт очищали на силикагеле (10 г SNAP, 14 объемов колонки, 15-100% EtOAc в гексане) с получением соединения 165 (2,3 мг, 0,006 ммоль, выход 42%). LCMS ESI(+) 383 (М+Н).
^-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 7,93-7,91 (м, 1Н), 7,25-7,22 (м, 1Н), 7,14-7,13 (м, 1Н), 7,06-7,02 (м, 1Н), 6,96 (д, 1Н), 4,97-4,93 (м, 1Н), 3,55-3,37 (м, 2Н), 3,32 (с, 3Н).
Пример 166.
(S)-3-((2,2-Дифтор-7-((фторметил)сульфонил)-1-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)окси)-5-метилбензонитрил (соединение 166).
Получали способом, сходным с описанным в примере 63, стадии B-F, заменяя 3-гидрокси-5-метилбензонитрилом 3-фтор-5-гидроксибензонитрил. m/z (ES-API-отрицат.) [М-Н+46]=442;
^-ЯМР (400 МГц, CDCl3) 8 7,87 (д, 1Н), 7,38 (ушир. с, 1Н), 7,16 (ушир. д, 1Н), 6,88 (д, 1Н), 5,585,12 (м, 3Н), 3,59-3,44 (м, 3Н). Энантиомерный избыток составлял 95% согласно определению путем анализа эфира Мошера.
Пример 167.
ОН О
(S)-3-Хлор-5-((2,2-дифтор-7-((фторметил)сульфонил)-1-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)окси)бензонитрил (соединение 167).
Получали способом, сходным с описанным в примере 63, стадии B-F, заменяя 3-хлор-5-гидроксибензонитрилом 3-фтор-5-гидроксибензонитрил. m/z (ES-API-отрицат.) [М-Н+46]=462;
^-ЯМР (400 МГц, CDCl3) 8 7,92 (д, 1Н), 7,36-7,33 (м, 1Н), 7,32-7,27 (м, 1Н), 6,97 (д, 1Н), 5,58-5,12 (м, 3Н), 3,62-3,38 (м, 3Н). Энантиомерный избыток 95% согласно определению путем анализа эфира Мошера.
Пример 168.
(2-Хлор-6-((дифторметил)сульфонил)-3-(3,5-дифторфенокси)фенил)метанол (соединение 168).
Получали способом, сходным с описанным в примере 41, стадия Е, заменяя 3,5-дифторфенолом 3-хлор-5-фторфенол. m/z (ES-API-отрицат.) [М-Н+46]=429;
^-ЯМР (400 МГц, CDCl3) 8 8,01 (д, 1Н), 7,09 (д, 1Н), 6,77-6,67 (м, 1Н), 6,64-6,61 (м, 2Н), 6,47 (т, 1Н), 5,21 (д, 2Н), 2,70 (т, 1Н).
Пример 169.
ск ^ ^ ^S02CF3 CI
2-Бром-1-(3,4-дихлорфенокси)-4-((трифторметил)сульфонил)бензол (соединение 169). Получали способом, сходным с описанным в примере 116, заменяя 3-хлор-5-фторфенол 3,4-дихлорфенолом на стадии С.
1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 8,30 (д, 1Н), 7,89 (д, 1Н), 7,54 (д, 1Н), 7,26 (с, 1Н), 6,99 (м, 2Н).
S02CF3 CI
2-Бром-1-(5-хлор-2-фторфенокси)-4-((трифторметил)сульфонил)бензол (соединение 170). Получали способом, сходным с описанным в примере 116 заменяя 3-хлор-5-фторфенол 5-хлор-2-фторфенолом на стадии С.
1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 8,30 (с, 1Н), 7,88 (д, 1Н), 7,21-7,31 (м, 3Н), 6,90 (Д, 1Н). Пример 171.
1-(2-Бром-4-((трифторметил)сульфонил)фенокси)-3-хлор-2-метилбензол (соединение 171).
Получали способом, сходным с описанным в примере 116, заменяя 3-хлор-5-фторфенол 3-хлор-2-метилфенолом на стадии С.
1Н-ЯМР (400 МГц, d6-DMSO): 8 8,40 (д, 1Н), 8,02 (д, 1Н), 7,45 (д, 1Н), 7,35 (т, 1Н), 7,20 (д, 1Н), 6,95 (д, 1Н), 2,13 (с, 3Н).
Пример 172.
^S02CF3 CI
2-Бром-1-(3,5-дихлорфенокси)-4-((трифторметил)сульфонил)бензол (соединение 172). Получали способом, сходным с описанным в примере 116, заменяя 3-хлор-5-фторфенол 3,5-дихлорфенолом на стадии С.
1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 8,30 (д, 1Н), 7,93 (д, 1Н), 7,31 (д, 1Н), 7,04 (м, 3Н). Пример 173.
SO^CFa
2-Бром-1-(3,5-диметилфенокси)-4-((трифторметил)сульфонил)бензол (соединение 173). Получали способом, сходным с описанным в примере 116, заменяя 3-хлор-5-фторфенол 3,5-диметилфенолом на стадии С.
1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 8,26 (д, 1Н), 7,81 (д, 1Н), 6,95 (с, 1Н), 6,91 (д, 1Н), 6,74 (с, 2Н), 2,35 (с,
6Н).
Пример 174.
SS02CF3 CI
2-Бром-1-(5-хлор-2-метилфенокси)-4-((трифторметил)сульфонил)бензол (соединение 174).
Получали способом, сходным с описанным в примере 116, заменяя 3-хлор-5-фторфенол 5-хлор-2-метилфенолом на стадии С.
1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 8,29 (д, 1Н), 7,84 (д, 1Н), 7,22-7,27 (м, 2Н), 7,06 (с, 1Н), 6,78 (д, 1Н), 2,16 (с, 3Н).
Пример 175.
2-(2-Бром-4-( (трифторметил)сульфонил)фенокси)-1,3-дифторбензол (соединение 175). Получали способом, сходным с описанным в примере 116, заменяя 3-хлор-5-фторфенол 3,5-дифторфенолом на стадии С.
^-ЯМР (400 МГц, d6-DMSO): 8 8,40 (с, 1Н), 8,03 (д, 1Н), 7,58 (м, 2Н), 7,23 (м, 1Н), 7,11 (д, 1Н). Пример 176.
F Вг
S02CF3
2-Бром-1-(2,4-дифторфенокси)-4-((трифторметил)сульфонил)бензол (соединение 176). Получали способом, сходным с описанным в примере 116, заменяя 3-хлор-5-фторфенол 2,6-дифторфенолом на стадии С.
1Н-ЯМР (400 МГц, d6-DMSO): 8 8,30 (с, 1Н), 7,88 (д, 1Н), 7,27-7,32 (м, 1Н), 7,08-7,14 (м, 2Н), 6,85 (д,
1Н).
Пример 177.
(3-(2-Бром-4-((трифторметил)сульфонил)фенокси)-5-фторфенил)метанол (соединение 177).
Получали способом, сходным с описанным в примере 116, заменяя 3-хлор-5-фторфенол 5-фтор-3-(гидроксиметил)фенолом на стадии С.
1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 8,29 (д, 1Н), 7,87 (м, 1Н), 7,06 (д, 1Н), 7,02 (д, 1Н), 6,94 (д, 1Н), 6,77 (м, 1Н), 4,75 (д, 2Н), 1,83 (т, 1Н).
Пример 178.
(Е)-6-(3-Циан-5-фторфенокси)-3-((дифторметил)сульфонил)-2-(проп-1-ен-1-ил)бензонитрил (соединение 178).
В сосуде для микроволновой обработки, оснащенном септой, в атмосфере азота к дегазированной смеси 2-хлор-6-(3-циан-5-фторфенокси)-3-(дифторметилсульфонил)бензонитрила (соединение 30, 48 мг, 0,12 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (14 мг, 0,01 ммоль) в DMF (0,6 мл) при температуре окружающей среды шприцем добавляли аллил(трибутил)станнан (0,08 мл, 0,25 ммоль). Септу быстро заменяли устойчивой к микроволнам крышкой и герметизировали под слоем азота. Затем реакционную смесь нагревали при 160°С в течение 30 мин в микроволновом реакторе. После охлаждения до температуры окружающей среды реакционную смесь фильтровали через целит. Фильтрат промывали МТВЕ (10 мл), а затем перемешивали насыщенным раствором KF (10 мл) в течение 30 мин. Органическую фазу разделяли. Водную фазу экстрагировали МТВЕ. Объединенные органические слои промывали солевым раствором (20 мл), сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в условиях вакуума. Неочищенный продукт очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (2-5% EtOAc в гексане) с получением соединения 178 (46 мг, 94%) в виде белого твердого вещества. LCMS ESI(-) m/z 391 (М-Н);
1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 8,18 (д, 1Н), 7,38-7,35 (м, 1Н), 7,29-7,27 (м, 1Н), 7,21-7,18 (м, 1Н), 7,077,02 (м, 1Н), 6,90 (д, 1Н), 6,56-6,47 (м, 1Н), 6,22 (т, 1Н), 2,08-2,06 (m. 1H).
Пример 179.
SOjCF3
2-Бром-3-хлор-1-(3-хлор-5-фторфенокси)-4-((трифторметил)сульфонил)бензол (соединение 179). Получали методиками, аналогичными описанным для соединения 28, без стадии С. ^-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 8,13 (д, 1Н), 7,08-7,05 (м, 1Н), 6,95-6,93 (м, 2Н), 6,79-6,76 (м, 1Н). Пример 180.
2-Хлор-6-(3-хлор-5-фторфенокси)-3-(8-метилсульфонимидоил)бензонитрил (соединение 180).
Получали набором методик, аналогичных описанным для получения соединений 69 и 152. LCMS ESI(+) m/z 359, 361 (М+Н);
1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 8,33 (д, 1Н), 7,09 (м, 1Н), 6,97-6,95 (м, 1Н), 6,94 (д, 1Н), 6,81 (м, 1Н), 3,32 (с, 3Н), 2,94 (ушир. с, 1Н).
Пример 181.
3- ((6,6-Дифтор-5-гидрокси-4-(метилсульфонил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-ил)окси)-5-фторбензонитрил (соединение 181).
Получали набором методик, аналогичных описанным для получения соединения 8. LCMS ESI(+)
m/z 359, 361 (М+Н);
^-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 8,04 (д, 1Н), 7,23 (м, 1Н), 7,12-7,10 (м, 1Н), 7,03-6,99 (м, 1Н), 6,07 (д, 1Н), 5,54-5,49 (м, 1Н), 3,68 (м, 1Н), 3,26 (с, 3Н), 3,20 (м, 1Н), 2,97-2,86 (м, 1Н), 2,63-2,45 (м, 1Н), 2,35-2,25 (м, 1Н).
Пример 182.
¦¦тф.
CI 0 о
4- ((5-Хлорпиридин-3-ил)окси)-7-((дифторметил)сульфонил)-2,2-дифтор-2,3-дигидро-1Н-инден-1-он (соединение 182).
Получали, как описано в примере 25, стадия D. Пример 183.
Т°2н т
N-(3-Хлорфенил-4,6-t2)-4-нитробензо[с][1,2,5]оксадиазол-5-амин (соединение 183). Стадия А. Синтез 3-хлорбензол-4,6-^-амин.
3-Хлор-4,6-дийоданилин (100 мг) растворяли в метаноле (3 мл), добавляли триэтиламин (0,1 мл) и подвергали титрованию в течение ночи с использованием газообразного трития (50 Ки) при комнатной температуре. Лабильный тритий удаляли путем растворения неочищенной реакционной смеси в метаноле (3 мл) и высушивания досуха в условиях вакуума. Удаление лабильного трития проводили дважды. Неочищенное меченое тритием вещество очищали методом препаративной TLC (силикагель, 1000 |х) с использованием смеси гексан/этилацетат/АсОН (85/14/1).
Содержащую продукт полосу элюировали этилацетатом с получением 3-хлорбензол-4,642-амина (выход=600 мКи, радиохимическая чистота составила > 98%).
Стадия В. Синтез соединения 183.
Перемешанную смесь 5-хлор-4-нитро-2,1,3-бензоксадиазола (20 мг, 0,1 ммоль), 3-хлорбензол-4,642-амина (600 мКи) и Cs2CO3 (65 мг, 0,20 ммоль) в DMF (1 мл) нагревали при 60°С в течение 1 ч. После охлаждения реакционную смесь распределяли между EtOAc и водой. Водный слой экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промывали водой и солевым раствором, сушили и концентрировали. Остаток очищали методом препаративной HPLC на полупрепаративной колонке АСЕ-5 С18, 250x10 мм, 100 А. Элюирование проводили изократически с использованием смеси 0,1% TFA в воде/ацетонитрил (35/65) с получением соединения 183 (478 мКи, 80%).
(Я)-4-((5-Хлорпиридин-3-ил)окси)-7-((трифторметил)сульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ол (со-
Пример 184.
единение 184).
Получали способом, сходным с описанным в примере 55, стадия D, заменяя 3-хлор-5-гидроксипиридином 3,5-дифторфенол.
1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 8,47 (д, 1Н), 8,35 (д, 1Н), 7,82 (д, 1Н), 7,45 (т, 1Н), 6,88 (д, 1Н), 5,645,59 (м, 1Н), 3,30-3,15 (м, 2Н), 3,02-2,93 (м, 1Н), 2,46-2,26 (м, 2Н); m/z (ES-API-положит. ) [М+Н]=394.
Пример 185.
(S)-3-((2,2-Дифтор-1-гидрокси-7-((трифторметил)сульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)окси)-5-фторбензонитрил (соединение 185).
Стадия А. 3-Фтор-5-((1-оксо-7-((трифторметил)сульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)окси)бен-зонитрил.
К раствору 3-фтор-5-[(1Я)-1-гидрокси-7-(трифторметилсульфонил)индан-4-ил]оксибензонитрила (соединение 57, 121 мг, 0,3 ммоль) в дихлорметане (4 мл) добавляли перйодинан Десс-Мартина (192 мг, 0,45 ммоль). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды. Спустя 1 ч реакционную смесь распределяли между EtOAc и водой. EtOAc-слой промывали солевым раствором, сушили над MgSO^ фильтровали и упаривали. Остаток подвергали хроматографии на Biotage SNAP (10 г) с градиентом 2080% EtOAc в гексане с получением 3-фтор-5-((1-оксо-7-((трифторметил)сульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)окси)бензонитрила (102 мг, 0,26 ммоль, выход 85%) в виде бесцветного стекловидного вещества. m/z (ES-API-положит.) [М+Н]=400.
Стадия В. (Е,2)-3-(( 1-(бутилимино)-7-((трифторметил)сульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)окси)-5-фторбензонитрил.
К раствору 3-фтор-5-((1-оксо-7-((трифторметил)сульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)окси)бен-зонитрила (102 мг, 0,26 ммоль) и бутан-1-амина (1,26 мл, 12,8 ммоль) в бензоле (15 мл) добавляли триф-торуксусную кислоту (0,0039 мл, 0,05 ммоль). Смесь нагревали с обратным холодильником с кубом Хикмана. Спустя 6 ч реакционную смесь упаривали и распределяли остаток между EtOAc и насыщенным водным NaHCO3. EtOAc-слой промывали солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали с получением (E,Z)-3-((1-(бутилимино)-7-((трифторметил)сульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)окси)-5-фторбензонитрила (100 мг, 0,2 ммоль, выход 86%) в виде зеленой пленки.
Стадия С. 3-((2,2-Дифтор-1-оксо-7-((трифторметил)сульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)окси)-5-фторбензонитрил.
К смеси неочищенного (Е,Z)-3-((1-(бутилимино)-7-((трифторметил)сульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)окси)-5-фторбензонитрила (100 мг, 0,22 ммоль) и сульфата натрия (31 мг, 0,22 ммоль) в аце-тонитриле (8 мл) добавляли 1-(хлорметил)-4-фтор-1,4-диазониабицикло[2.2.2]октандитетрафторборат (195 мг, 0,55 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 5 ч, а затем перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Реакционную смесь обрабатывали 6М HCl (1 мл) и водой (1 мл) и перемешивали в течение 15 мин. Реакционную смесь распределяли между EtOAc и водой. EtOAc-слой промывали солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали. Остаток подвергали хроматографии на Biotage SNAP (10 г) с градиентом 10-60% EtOAc в гексане с получением 3-((2,2-дифтор-1-оксо-7-((трифторметил)сульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)окси)-5-фторбензонитри-ла (55 мг, 0,13 ммоль, выход 58%) в виде бесцветного масла.
Стадия D. (S)-3-((2,2-дифтор-1-гидрокси-7-((трифторметил)сульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)окси)-5-фторбензонитрил (соединение 185).
К продутому азотом ледяному раствору 3-((2,2-дифтор-1-оксо-7-((трифторметил)сульфонил)-2,3-дигидро-1 Н-инден-4-ил)окси)-5-фторбензонитрила (55 мг, 0,13 ммоль), муравьиной кислоты (0,006 мл, 0,16 ммоль) и триэтиламина (0,02 мл, 0,14 ммоль) в дихлорметане (5 мл) добавляли RuCl (парацимол) [(R,R)-Ts-DPEN] (1,6 мг, 0,0025 ммоль). Сосуд герметизировали и хранили при 4°С в течение ночи. Реакционную смесь упаривали. Остаток подвергали хроматографии на Biotage SNAP (10 г) с градиентом 1060% EtOAc в гексане с получением соединения 185 (45 мг, 0,1 ммоль, выход 81%) в виде бесцветного стекловидного вещества, которое отверждалось до белого твердого вещества.
1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 7,95 (д, 1Н), 7,35-7,31 (м, 1Н), 7,26-7,23 (м, 1Н), 7,15-7,11 (м, 1Н), 6,99 (д, 1Н), 5,46-5,39 (м, 1Н), 3,63-3,41 (м, 2Н), 3,36 (д, 1Н).
m/z (ES-API-отрицат.) [М-Н]=436. Э.и .=93% на основе данных анализа резонанса трифторметила в эфире Мошера.
(S)-4-((5-Хлорпиридин-3-ил)окси)-2,2-дифтор-7-((трифторметил)сульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ол (соединение 186).
Получали способом, сходным с описанным в примере 185, стадии A-D, заменяя (R)-4-((5-хлорпиридин-3-ил)окси)-7-((трифторметил)сульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-олом (соединение примера 184) 3-фтор-5-[(1R)-1-гидрокси-7-(трифторметилсульфонил)индан-4-ил]оксибензонитрил (соединение 57).
1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 8,55 (д, 1Н), 8,40 (д, 1Н), 7,91 (д, 1Н), 7,52 (т, 1Н), 6,94 (д, 1Н), 5,465,40 (м, 1Н), 3,85 (д, 1Н), 3,66-3,47 (м, 2Н).
m/z (ES-API-положит.) [М+Н]=430. Э.и .=95% на основе данных анализа резонанса трифторметила в эфире Мошера.
Пример 187.
(S)-4-((5-Хлорпиридин-3-ил)окси)-2,2-дифтор-7-((фторметил)сульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ол (соединение 187).
Получали способом, сходным с описанным в примере 63, стадии B-F, заменяя 3-хлор-5-гидроксипиридином 3-фтор-5-гидроксибензонитрил.
1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 8,51 (д, 1Н), 8,37 (д, 1Н), 7,90 (д, 1Н), 7,48 (т, 1Н), 6,93 (д, 1Н), 5,615,11 (м, 3Н), 3,94 (д, 1Н), 3,62-3,42 (м, 2Н).
m/z (ES-API-положит.) [М+Н]=394. Э.и .=88% на основе данных анализа резонанса трифторметила в эфире Мошера.
Пример 188.
•ОН
F О
Соединение 188
(S)-2,2-Дифтор-7-((фторметил)сульфонил)-4-(3,4,5-трифторфенокси)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ол (соединение 188).
Получали способом, сходным с описанным в примере 63, стадии В-F, заменяя 3,4,5-трифторфенолом 3-фтор-5-гидроксибензонитрил.
1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 7,89 (д, 1Н), 6,94 (д, 1Н), 6,82-6,71 (м, 2Н), 5,59-5,11 (м, 3Н), 3,59-3,38
(м, 3Н).
m/z (ES-API-отрицат.) [М-Н+46]=457. Э.и.=89% на основе данных анализа резонанса трифтормети-ла в эфире Мошера. Пример 189.
F N
N-((7-(3,5-Дифторфенокси)-3-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)(метил)(оксо)-A6-сульфани-лиден)цианамид (соединение 189).
Стадия A. ^((7-Фтор-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил) (метил)-А4-сульфанилиден) цианамид.
К ледяному раствору 4-фтор-7-метилсульфанилиндан-1-она (500 мг, 2,55 ммоль) и цианамида (128 мг, 3,1 ммоль) в ацетонитриле (25 мл) добавляли (диацетоксийод)бензол (903 мг, 2,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре бани со льдом. Спустя 6 ч реакционную смесь упаривали и
распределяли остаток между EtOAc и водой. EtOAc-слой промывали солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали с получением №((7-фтор-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)(метил)-А4-сульфанилиден)цианамид (600 мг; 2,5 ммоль; выход 99%). m/z (ES-API-положит.) [М+Н]=237.
Стадия В. М-((7-фтор-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)(метил)(оксо)-А6-сульфанилиден)циан-
амид.
К смеси М-((7-Фтор-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)(метил)-А4-сульфанилиден)цианамида и хлорида рутения(Ш) (13,2 мг, 0,06 ммоль) в тетрахлориде углерода (10 мл), ацетонитриле (10 мл) и воде (20 мл) добавляли пероксийодат натрия (1358 мг, 6,4 ммоль). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Реакционную смесь распределяли между дихлорметаном и водой. Ди-хлорметановый слой промывали солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали с получением №((7-фтор-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил) (метил)(оксо)-А6-сульфанилиден)цианамида (510 мг; 2. ммоль; выход 96%). m/z (ES-API-положит.) [М+Н]=253.
Стадия С. М-((7-фтор-3-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)(метил)(оксо)-А6-сульфанилиден)ци-
анамид.
К ледяному раствору №((7-фтор-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)(метил)(оксо)-А6-сульфанилиден)цианамида (280 мг, 1,1 ммоль) в метаноле (10 мл) добавляли боргидрид натрия (42 мг, 1,1 ммоль). Смесь перемешивали на бане со льдом. Спустя 15 мин реакционную смесь обрабатывали насыщенным водным NH4Cl и упаривали. Остаток распределяли между EtOAc и водой. EtOAc-слой промывали солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали с получением N-((7-фтор-3-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)(метил)(оксо)-А6-сульфанилиден)цианамида (290 мг, 1,14 ммоль, выход 100%). m/z (ES-API-положит.) [М+Н]=255.
Стадия D. N-((7-(3,5-Дифторфенокси)-3-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)(метил)(оксо)-A6-сульфанилиден) цианамид.
К раствору 3,5-дифторфенола (81,2 мг, 0,62 ммоль) и №((7-фтор-3-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)(метил)(оксо)-А6-сульфанилиден)цианамида (100 мг, 0,42 ммоль) в DMF (2 мл) добавляли гидрокарбонат натрия (70 мг, 0,83 ммоль). Флакон герметизировали и нагревали при 110°С в течение ночи. Реакционную смесь распределяли между EtOAc и насыщенным водным NaHCO3. EtOAc-слой промывали насыщенным водным NaHCO3, водой, солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали. Остаток подвергали хроматографии на Biotage SNAP (10 г) с градиентом 10-60% EtOAc в гексане. Дополнительно вручную элюировали смесью EtOAc/гексан=4/1 с получением соединения 189 (103 мг, 0,28 ммоль, выход 68%) в виде янтарного стекловидного вещества, которое отверждалось до рыжеватого твердого вещества.
^-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 7,88-7,80 (м, 1Н), 6,97 (д, 1Н), 6,72-6,65 (м, 1Н), 6,63-6,55 (м, 2Н), 5,835,76 (м, 1Н), 3,57 (с, 1Н), 3,51 (с, 3Н), 3,18-3,07 (м, 1Н), 2,93-2,79 (м, 1Н), 2,60-2,47 (м, 1Н), 2,23-2,11 (м, 1Н). m/z (ES-API-положит.) [М+Н]=365.
Пример 190.
(7-(3,5-Дифторфенокси)-3-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)(имино)(метил)-А6-сульфанон (соединение 190).
К ледяному раствору N-((7-(3,5-дифторфенокси)-3-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)(метил) (оксо)-А6-сульфанилиден)цианамида (соединение 189, 10 мг, 0,03 ммоль) в дихлорметане (0,5 мл) добавляли трифторуксусный ангидрид (0,02 мл, 0,16 ммоль). Смесь оставляли медленно нагреваться до температуры окружающей среды.
Спустя 2 ч смесь упаривали, растворяли в метаноле (0,5 мл), обрабатывали карбонатом калия (19 мг, 0,14 ммоль) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Реакционную смесь упаривали и распределяли остаток между EtOAc и водой. EtOAc-слой промывали солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали. Остаток подвергали хроматографии на Biotage SNAP (10 г) с градиентом 10-100% EtOAc в гексане с получением соединения 190 (2,6 мг, 0,008 ммоль, выход 28%) в виде бесцветного стекловидного вещества.
^-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 7,89-7,81 (м, 1Н), 6,99-6,94 (м, 1Н), 6,66-6,60 (м, 1Н), 6,57-6,51 (м, 2Н), 5,66-5,59 (м, 1Н), 3,28 (с, 3Н), 3,24 (с, 1Н), 3,15-3,01 (м, 1Н), 2,87-2,71 (м, 1Н), 2,55-2,41 (м, 1Н), 2,27-2,13 (м, 1Н). m/z (ES-API-положит.) [М+Н]=340.
М-((7-(3,5-дифторфенокси)-2,2-дифтор-3-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)(метил)(оксо)-А6-сульфанилиден)цианамид (соединение 191).
Стадия A. ^((7-(3,5-дифторфенокси)-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)(метил)(оксо)-А6-сульфанилиден) цианамид.
К раствору М-((7-(3,5-дифторфенокси)-3-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)(метил)(оксо)-А6-сульфанилиден)цианамида (соединение 189, 86 мг, 0,24 ммоль) в дихлорметане (5 мл) добавляли перйо-динан Десс-Мартина (192 мг, 0,45 ммоль). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды. Спустя 30 мин реакционную смесь распределяли между EtOAc и водой. EtOAc-слой промывали солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали с получением №((7-(3,5-дифторфенокси)-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)(метил)(оксо)-А6-сульфанилиден)цианамида (95 мг, 0,26 ммоль, выход 100%) в виде бесцветного стекловидного вещества, m/z (ES-API-положит.) [М+Н]=363.
Стадия В. М-((3-(бутилимино)-7-(3,5-дифторфенокси)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)(метил)(оксо)-А6-сульфанилиден)цианамид.
К раствору М-((7-(3,5-дифторфенокси)-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)(метил)(оксо)-А6-сульфа-нилиден)цианамида (95 мг, 0,26 ммоль) и бутан-1-амина (1,3 мл, 13 ммоль) в бензоле (15 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (0,004 мл, 0,05 ммоль). Смесь нагревали с обратным холодильником с присоединенным кубом Хикмана в течение 6 ч и перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Реакционную смесь упаривали и распределяли темно-зеленый остаток между EtOAc и насыщенным водным NaHCO3. EtOAc-слой промывали солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали с получением №((3-(бутилимино)-7-(3,5-дифторфенокси)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)(метил)(оксо)-А6-сульфанилиден)цианамида (110 мг; 0,26 ммоль; выход 100%).
Стадия С. N-((7-(3,5-дифторфенокси)-2,2-дифтор-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)(метил)(оксо)-А6-сульфанилиден)цианамид.
К смеси N-((3-(бутилимино)-7-(3,5-дифторфенокси)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)(метил)(оксо)-A6-сульфанилиден)цианамида (109 мг, 0,26 ммоль) и сульфата натрия (37 мг, 0,26 ммоль) в ацетонитриле (8 мл) добавляли 1-(хлорметил)-4-фтор-1,4-диазониабицикло[2.2.2]октандитетрафторборат (231 мг, 0,65 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 8 ч и обрабатывали 6М HCl (1 мл) и водой (1 мл) и перемешивали в течение 15 мин. Реакционную смесь распределяли между EtOAc и водой. EtOAc-слой промывали солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали. Остаток подвергали хроматографии на Biotage SNAP (10 г) с градиентом 20-100% EtOAc в гексане с получением N-((7-(3,5-дифторфенокси)-2,2-дифтор-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)(метил)(оксо)-А6-сульфанилиден)циан-амида (5,7 мг, 0,014 ммоль, выход 5%) в виде бледно-желтого стекловидного вещества, m/z (ES-API-положит.) [М+Н]=399.
Стадия D. N-((7-(3,5-дифторфенокси)-2,2-дифтор-3-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)(метил) (оксо)-А6-сульфанилиден)цианамид (соединение 191).
К раствору N-((7-(3,5-дифторфенокси)-2,2-дифтор-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)(метил)(ок-со)-А6-сульфанилиден)цианамида (5,7 мг, 0,01 ммоль) в метаноле (1 мл) добавляли боргидрид натрия (1,08 мг, 0,03 ммоль). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 10 мин. Реакционную смесь упаривали и распределяли остаток между EtOAc и водой. EtOAc-слой промывали солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали. Остаток подвергали хроматографии на Biotage SNAP (10 г) с градиентом 20-100% EtOAc в гексане с получением соединения 191 (3,5 мг, 0,009 ммоль, выход 61%) в виде бесцветного стекловидного вещества.
^-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 7,98-7,91 (м, 1Н), 7,04-7,01 (м, 1Н), 6,80-6,73 (м, 1Н), 6,69-6,61 (м, 2Н), 5,73-5,63 (м, 1Н), 3,60 (с, 1Н), 3,58-3,40 (м, 5Н).
m/z (ES-API-положит.) [М+Н]=401.
Пример 192.
((S)-7-(3,5-Дифторфенокси)-2,2-дифтор-3-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)(имино)(метил)-A6
сульфанон (соединение 192).
Стадия А. (7-(3,5-Дифторфенокси)-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)(имино)(метил)-А6-суль-фанон.
К раствору (7-(3,5-дифторфенокси)-3-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)(имино)(метил)-А6-сульфанона (соединение 190, 69 мг, 0,2 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляли перйодинан Десс-Мартина (192 мг, 0,452 ммоль). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды. Спустя 15 мин реакционную смесь упаривали и распределяли остаток между EtOAc и смесью 1 М тиосульфата натрия и насыщенного водного NaHCO3. EtOAc-слой промывали насыщенным водным NaHCO3, солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали. Остаток подвергали хроматографии на Biotage SNAP (10 г) с градиентом 80-100% EtOAc в гексане с получением целевого продукта-кетона. Также получали аддукт целевого продукта и перйодинан (49 мг). Аддукт поглощали метанолом (3 мл) и обрабатывали 1 М HCl (10 капель). Спустя 10 мин реакционную смесь упаривали и распределяли остаток между EtOAc и разбавленным NaHCO3. EtOAc-слой промывали солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали. Остаток подвергали хроматографии на Biotage SNAP (10 г) с градиентом 80-100% EtOAc в гексане. Целевые фракции упаривали и объединяли с ранее полученным продуктом с получением (7-(3,5-дифторфенокси)-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)(имино)(метил)-А6-сульфанона (36 мг, 0,11 ммоль, выход 53%) в виде белого твердого вещества, m/z (ES-API-положит.) [М+Н] =338.
Стадия В. (3-(Бутилимино)-7-(3,5-дифторфенокси)-2, 3-дигидро-1Н-инден-4-ил)(имино)(метил)-А6-сульфанон.
К раствору (7-(3,5-дифторфенокси)-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)(имино)(метил)-А6-сульфанона (27,9 мг, 0,08 ммоль) и бутан-1-амина (0,41 мл, 4,1 ммоль) в бензоле (10 мл) добавляли триф-торуксусную кислоту (0,0013 мл, 0,02 ммоль). Смесь нагревали с обратным холодильником с присоединенным кубом Хикмана. Спустя 6 ч реакционную смесь упаривали и распределяли остаток между EtOAc и насыщенным водным NaHCO3. EtOAc-слой промывали солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали с получением (3-(бутилимино)-7-(3,5-дифторфенокси)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)(имино)(метил)-А6-сульфанона (32 мг, 0,08 ммоль, выход 100%) в виде желтой пленки.
Стадия С. (7-(3,5-Дифторфенокси)-2,2-дифтор-3-оксо-2, 3-дигидро-1Н-инден-4-ил)(имино)(метил)-А6-сульфанон.
К смеси неочищенного (3-(бутилимино)-7-(3,5-дифторфенокси)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)(имино)(метил)-А6-сульфанона (32 мг, 0,08 ммоль) и сульфата натрия (11,6 мг, 0,08 ммоль) в ацето-нитриле (3 мл) добавляли 1-(хлорметил)-4-фтор-1,4-диазониабицикло[2.2.2]октана дитетрафторборат (72 мг, 0,2 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 6 ч, а затем перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Смесь обрабатывали 6М HCl (0,5 мл) и водой (1 мл) и перемешивали в течение 15 мин. Реакционную смесь распределяли между EtOAc и водой. EtOAc-слой промывали солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали. Остаток подвергали хроматографии на Biotage SNAP (10 г) с градиентом 40-100% EtOAc в гексане с получением (7-(3,5-дифторфенокси)-2,2-дифтор-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)(имино)(метил)-А6-сульфанона (13,7 мг, 0,04 ммоль, выход 45%) в виде бледно-желтого стекловидного вещества, m/z (ES-API-положит.) [М+Н] =
374.
Стадия D. ((S)-7-(3,5-Дифторфенокси)-2,2-дифтор-3-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)(имино) (метил)-А6-сульфанон (соединение 192).
К продутому азотом ледяному раствору (7-(3,5-дифторфенокси)-2,2-дифтор-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)(имино)(метил)-А6-сульфанона (13,7 мг, 0,037 ммоль), муравьиной кислоты (0,0035 мл, 0,09 ммоль) и триэтиламина (0,01 мл, 0,07 ммоль) в дихлорметане (5 мл) добавляли RuCl (парацимол) [(R,R)-Ts-DPEN] (0,47 мг, 0,0007 ммоль). Смесь хранили при 4°С в течение ночи. Реакционную смесь упаривали, и подвергали остаток хроматографии на Biotage SNAP (10 г) с градиентом 40-100% EtOAc в гексане с получением соединения 192 (10 мг, 0,028 ммоль, выход 76%) в виде бесцветной пленки.
1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 7,96-7,89 (м, 1Н), 7,03-6,98 (м, 1Н), 6,73-6,66 (м, 1Н), 6,63-6,55 (м, 2Н), 5,62-5,56 (м, 1Н), 5,47-5,41 (м, 1Н), 3,57-3,30 (м, 2Н), 3,28 (с, 3Н) 3,24-2,88 (м, 1Н). m/z (ES-API-положит.)
[М+Н] =376.
4-(3-Бром-4-фторфенокси)-7-((дифторметил)сульфонил)-2,2-дифтор-2,3-дигидро-1Н-инден-1-он (соединение 193).
Получали способом, сходным с описанным в примере 25, стадии A-D, с использованием 3-бром-4-фторфенола.
Пример 193.
^-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 8,18 (д, 1Н), 7,41-7,39 (м, 1Н), 7,30-7,26 (м, 1Н), 7,13-7,05 (м, 2Н), 6,91 (т, 1Н), 3,67 (т, 2Н). Пример 194.
"SOjCFjH
(S)-4-(3-Бром-4-фторфенокси)-7-((дифторметил)сульфонил)-2,2-дифтор-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ол (соединение 194).
Получали способом, сходным с описанным в примере 25, стадия Е, с использованием соединения 193. LCMS ESI(-) m/z (М+НСООН-Н): 517, 519;
^-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 7,86 (д, 1Н), 7,37-7,35 (м, 1Н), 7,25-7,21 (м, 1Н), 7,08-7,04 (м, 1Н), 6,86 (д, 1Н), 6,41 (т, 1Н), 5,51-5,47 (м, 1Н), 3,63-3,47 (м, 2Н), 3,25 (д, 1Н).
Пример 195.
7-((Дифторметил)сульфонил)-4-(3,4-дифторфенокси)-2,2-дифтор-2,3-дигидро-1Н-инден-1-он (соединение 195).
Получали способом, сходным с описанным в примере 25, стадии A-D, с использованием 3,4-дифторфенола.
1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 8,16 (д, 1Н), 7,32 (кв, 1Н), 7,13 (д, 1Н), 7,06-7,02 (м, 1Н), 6,93-6,91 (м, 1Н), 6,90 (т, 1Н), 3,67 (т, 2Н). Пример 196.
(S)-7-((Дифторметил)сульфонил)-4-(3,4-дифторфенокси)-2,2-дифтор-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ол (соединение 196).
Получали способом, сходным с описанным в примере 25, стадия Е, с использованием соединения
195. LCMS ESI(-) m/z (М+НСООН-Н) 457;
^-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 7,86 (д, 1Н), 7,30-7,24 (м, 1Н), 7,02-6,97 (м, 1Н), 6,89-6,86 (м, 2Н), 6,41 (т, 1Н), 5,51-5,47 (м, 1Н), 3,63-3,47 (м, 2Н), 3,27 (д, 1Н). Пример 197.
^SOaCF-jH
7-((Дифторметил)сульфонил)-2,2-дифтор-4-(4-фтор-3-метилфенокси)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-он (соединение 197).
Получали способом, сходным с описанным в примере 25, стадии А-D, с использованием 4-фтор-3-метилфенола.
1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 8,14 (д, 1Н), 7,15-7,05 (м, 2Н), 6,99-6,91 (м, 2Н), 6,92 (т, 1Н), 3,67 (т,
2Н), 2,33 (м, 3Н).
Пример 198.
^SOaCFjH
(S)-7-((Дифторметил)сульфонил)-2,2-дифтор-4-(4-фтор-3-метилфенокси)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ол (соединение 198).
Получали способом, сходным с описанным в примере 25, стадия Е, с использованием соединения
7-((Дифторметил)сульфонил)-2,2-дифтор-4-(4-фтор-3-метилфенокси)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-он (соединение 199).
Получали способом, сходным с описанным в примере 25, стадии А-D, с использованием 2-фтор-5-гидроксибензонитрила.
1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 8,20 (д, 1Н), 7,47-7,38 (м, 3Н), 7,11 (д, 1Н), 6, 92 (т, 1Н), 3, 68 (т, 2Н). Пример 200.
(S)-5-((7-((Дифторметил)сульфонил)-2,2-дифтор-1-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)окси)-2-фторбензонитрил (соединение 200).
Получали способом, сходным с описанным в примере 25, стадия Е, с использованием соединения
199. LCMS ESI(-) m/z (M+HCOOH-H) 464;
^-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 7,89 (д, 1Н), 7,41-7,32 (м, 3Н), 6,85 (д, 1Н), 6,43 (т, 1Н), 5,57-5,48 (м, 1Н), 3,59-3,49 (м, 2Н), 3,29 (д, 1Н). Пример 201.
N ^ЗО^Нз
(S)-2,2-Дифтор-4-((6-метилпиразин-2-ил)окси)-7-(метилсульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ол (соединение 201).
Получали методиками, сходными с описанными в примере 163, с использованием 7-(метилсульфонил)-2,3-дигидроспиро[инден-1,2'-[1,3]диоксолан]-4-ола и 2-хлор-6-метилпиразина. LCMS
ESI(-) m/z (M+HCOOH-H) 401;
^-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 8,31 (с, 1Н), 8,28 (с, 1Н), 7,94 (д, 1Н), 7,33 (д, 1Н), 5,61-5,58 (м, 1Н), 3,57 (д, 1Н), 3,51-3,28 (м, 2Н), 3,24 (с, 3Н), 2,44 (с, 3Н). Пример 202.
3-((7-((Дифторметил)сульфонил)-1-фтор-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)окси)-5-фторбензонитрил (соединение 202).
Стадия А. Получение 3-((7-((дифторметил)сульфонил)-1-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)окси)-5-фторбензонитрила.
3-((7-((Дифторметил)сульфонил)-1-оксо-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)окси)-5-фторбензонитрил (получен, как описано в примере 25, стадии А и В) (30 мг, 0,08 ммоль) суспендировали в 1,2-дихлорэтане (0,5 мл), охлаждали до 0°С и обрабатывали боргидридом натрия (5,9 мг, 0,16 ммоль). Смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч. Реакционную смесь гасили добавлением 10% лимонной кислоты и разбавляли МТВЕ. После разделения водный слой промывали МТВЕ, объединенные органические слои промывали насыщенным NaHCO3, насыщенным NaCl, сушили над Na2SO4 и концентрировали в условиях вакуума до получения бесцветной пленки. Неочищенное вещество подвергали хроматографии на SiO2, элюируя градиентом этилацетата в гексане. 3-((7-((Дифторметил)сульфонил)-1-оксо-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)окси)-5-фторбензонитрил выделяли в виде бесцветной пленки (14,5 мг). LCMS ESI(-) m/z
(M+HCOOH-H) 428.
Стадия В. Получение 3-((7-((дифторметил)сульфонил)-1-фтор-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)окси)-5
фторбензонитрила.
3-((7-((Дифторметил)сульфонил)-1-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)окси)-5-фторбензонитрил (14,5 мг, 0,04 ммоль) растворяли в хлористом метилене (0,2 мл) и охлаждали до 0°С. Раствор обрабатывали трифторидом (диэтиламино)серы (DAST) (7 мкл, 0,05 ммоль) и перемешивали при 0°С в течение 30 мин. Дополнительно добавляли аликвоту трифторида (диэтиламино)серы (3 мкл, 0,025 ммоль) и перемешивали смесь при 0°С еще в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили водой, разбавляли хлористым метиленом и разделяли. Органический слой дважды промывали водой, дважды полунасыщенным NaHCO3, сушили над Na2SO4 и концентрировали в условиях вакуума. Неочищенное бесцветное масло подвергали хроматографии на SiO2, элюируя градиентом этилацетата в гексане с получением соединения 202 в виде бесцветного масла (10,3 мг).
^-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 7,95 (д, 1Н), 7,28-7,26 (м, 1Н), 7,18 (ушир. с, 1Н), 7,08-7,03 (м, 2Н), 6,64-6,47 (м, 1Н), 6,34 (т, 1Н), 3,23-3,14 (м, 1Н), 3,04-2,95 (м, 1Н), 2,57-2,42 (м, 2Н).
Пример 203.
CF3 F
2-Хлор-4-(3-хлор-5-фторфенокси)-3-нитро-1-(трифторметил)бензол (соединение 203).
1,3-Дихлор-2-нитро-4-(трифторметил)бензол (0,15 г, 0,6 ммоль) растворяли в ацетонитриле (1,8 мл) и обрабатывали бикарбонатом натрия (0,10 г, 1,18 ммоль), а затем 3-хлор-5-фторфенолом (0,09 г, 0,6 ммоль) и карбонатом цезия (383 мг, 1,2 ммоль). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 9 суток. Реакционную смесь концентрировали под струей азота, а затем повторно растворяли в Et2O и воде. После разделения водный слой промывали Et2O, затем объединенные органические слои промывали 1М Na2CO3, насыщенным NaHCO3, насыщенным NaCl, сушили над Na2SO4 и концентрировали в условиях вакуума до получения желтого масла, которое медленно отверждалось до получения белого твердого вещества. Неочищенное вещество подвергали хроматографии на SiO2, элюируя градиентом этилацетата в гексане, с получением соединения 203 в виде бесцветного масла, которое отвер-ждалось в условиях вакуума в течение ночи до получения свободно-текучего белого твердого вещества
(35 мг).
^-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 7,78-7,75 (м, 1Н), 7,05-7,02 (м, 1Н), 7,00-6,98 (м, 1Н), 6,93-6,92 (м, 1Н), 6,78-6,75 (м, 1Н). Пример 204.
NO;.
С1>
4CF3
2-Хлор-4-(3-хлорфенокси)-3-нитро-1-(трифторметил)-бензол 1,3-дихлор-2-нитро-4-(трифторметил) бензол (соединение 204).
Получали методиками, аналогичными описанным для соединения 203, заменяя 3-хлор-5-фторфенол
3-хлорфенолом. LCMS ESI(-) m/z 350, 352, 354 (М-Н);
^-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 7,71 (д, 1Н), 7,38 (т, 1Н), 7,31-7,26 (м, 1Н), 7,14 (т, 1Н), 7,03-7,00 (м,
1Н), 6,91 (д, 1Н).
Пример 205.
3-((7-(Этилсульфонил)-1-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)окси)-5-фторбензонитрил (соединение 205).
Стадия А. Получение 7-(этилсульфонил)-4-фтор-2,3-дигидроспиро[инден-1,2'-[1,3]диоксолана]. Получали способом, сходным с описанным в примере 159, заменяя йодметан бромэтаном на стадии
Стадия В. Получение 3-((7-(этилсульфонил)-1-оксо-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)окси)-5-фторбензонитрила.
Получали способом, сходным с описанным в примере 163, заменяя 4-фтор-7-(метилсульфонил)-2,3-дигидроспиро[инден-1,2'-[1,3]диоксолан]-7-(этилсульфонил)-4-фтор-2,3-дигидроспиро[инден-1,2'-[1,3] диоксоланом].
Стадия С. Получение 3-((7-(этилсульфонил)-1-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)окси)-5
фторбензонитрила.
К раствору 3-((7-(этилсульфонил)-1-оксо-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)окси)-5-фторбензонитрила (0,03 г, 0,083 ммоль) в МеОН (2 мл) при температуре окружающей среды добавляли боргидрид натрия (0,003 г, 0,83 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 мин. Добавляли воду (50 мл) и дихлорметан (20 мл). Органический слой разделяли, промывали солевым раствором, сушили (сульфат натрия), фильтровали и концентрировали в условиях пониженного давления. Полученный остаток очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле с получением соединения 205 (0,02 г, 67%) в виде твердого вещества.
^-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 7,79 (д, 1Н), 7,18 (д, 1Н), 7,09 (с, 1Н), 6,98 (м, 2Н), 5,65 (м, 1Н), 3,69 (д, 1Н), 3,29 (м, 2Н), 3,08 (м, 1Н), 2,83 (м, 1Н), 2,45 (м, 1Н), 2,24 (м, 1Н), 1,36 (т, 3Н).
Пример 206.
(S)-3-((7-(Этилсульфонил)-2,2-дифтор-1-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)окси)-5-фторбензо-нитрил (соединение 206).
Получали способом, сходным с описанным в примере 163, заменяя 3-фтор-5-(7-метилсульфонил-1-оксоиндан-4-ил)оксибензонитрил 3-((7-(этилсульфонил)-1-оксо-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)окси)-5-фторбензонитрилом на стадии D. LC-MS ESI(-) m/z 442 (М+НСО2).
^-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 7,86 (м, 1Н), 7,27-7,24 (м, 1Н), 7,16-7,14 (м, 1Н) , 7,07-7,04 (м, 1Н), 6,99 (д, 1Н), 5,55-5,51 (м, 1Н), 3,61-3,27 (м, 5Н), 1,35 (т, 3Н).
Пример 207.
(S)-3-((1-Амино-7-((дифторметил)сульфонил)-2,2-дифтор-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)окси)-5-фторбензонитрил (соединение 207).
Стадия А. Раствор 3-[7-(дифторметилсульфонил)-2,2-дифтор-1-оксоиндан-4-ил]окси-5-фторбензонитрила (40 мг, 0,1 ммоль) и этоксида титана(1У) (60 мкл, 0,3 ммоль) в тетрагидрофуране (1,0 мл) обрабатывали (Я)-2-метилпропан-2-сульфинамидом (14 мг, 0,12 ммоль) и нагревали до 90°С путем микроволнового излучения в течение 30 мин. Затем реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды, обрабатывали триацетоксиборгидридом натрия (31 мг, 0,14 ммоль) и оставляли перемешиваться в течение 2 ч. Реакционную смесь гасили добавлением 1 мл солевого раствора и энергично перемешивали полученную суспензию в течение 10 мин. Фильтрат промывали водой и экстрагировали полученную водную фазу 2x20 мл EtOAc. Объединенные органические слои промывали 10 мл солевого раствора, сушили с MgSO4, фильтровали и концентрировали досуха. Проводили очистку методом хроматографии на силикагеле с использованием 0-40% EtOAc в CHCl3. (Я)-1Ч-(^)-4-(3-циан-5-фторфенокси)-7-((дифторметил)сульфонил)-2,2-дифтор-2,3-дигидро-1Н-инден-1 -ил)-2-метилпропан-2-сульфинамид выделяли в виде темно-зеленой пленки с небольшим количеством примесей (11 мг, 0,02 ммоль, выход 21%). LCMS ESI(+) m/z 523 (М+Н).
Стадия В. Раствор N-[(1S)-4-(3-циан-5-фторфенокси)-7-(дифторметилсульфонил)-2,2-дифториндан-1-ил]-2-метилпропан-2-сульфинамида (11 мг со стадии А, 0,02 ммоль) в метаноле (0,4 мл) при 25°С обрабатывали хлороводородом (4,0М раствор в диоксане, 0,2 мл, 0,81 ммоль) и перемешивали при 25°С. Спустя 3 ч летучие вещества удаляли путем концентрирования в условиях пониженного давления. Реакционную смесь вливали в 10 мл водного насыщенного NaHCO3 и экстрагировали 3x10 мл EtOAc. Объединенные органические слои промывали 10 мл солевого раствора, сушили с MgSO4, фильтровали и концентрировали досуха. Проводили очистку методом хроматографии на силикагеле с использованием 1035% EtOAc в гексане с получением соединения 207 (4,4 мг, 0,01 ммоль, выход 52%). ESI(+) m/z 419 (М+Н);
1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 7,94 (д, 1Н), 7,32-7,28 (м, 1Н), 7,22-7,19 (м, 1Н), 7,12-7,07 (м, 1Н), 6,94 (д, 1Н), 6,83 (т, 1Н), 4,91 (д, 1Н), 3,60-3,40 (м, 2Н), 1,91 (ушир. с, 2Н).
3-((7-(Циклобутилсульфонил)-1-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)окси)-5-фторбензонитрил (соединение 208).
Стадия А. Получение 7-(циклобутилтио)-4-фтор-2,3-дигидро-1Н-инден-1-она.
К раствору 4-фтор-7-сульфанилиндан-1-она (2,5 г, 13,7 ммоль) в DMSO (25 мл) при температуре окружающей среды добавляли t-BuOK, и перемешивали в течение 10 мин. Затем добавляли бромцикло-бутан (2,78 г, 20,6 ммоль) и перемешивали смесь при температуре окружающей среды в течение ночи. Смесь вливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу разделяли, сушили (сульфат натрия), фильтровали и концентрировали в условиях пониженного давления с получением 7-(циклобутилтио)-4-фтор-2,3-дигидро-1Н-инден-1-она, подлежащего немедленному использованию на следующей стадии без очистки.
Стадия В. Получение 3-((7-(циклобутилсульфонил)-1-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)окси)-5-фторбензонитрила (соединение 208).
Получали способом, сходным с описанным в примере 205, заменяя 4-фтор-7-(этилсульфонил)-2,3-дигидроспиро [инден-1,2'-[1,3] диоксолан]-7-(циклобутилтио)-4-фтор-2,3-дигидро-1Н-инден-1 -оном на стадии А.
1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 7,73 (д, 1Н), 7,18 (д, 1Н), 7,08 (с, 1Н), 6,95 (м, 2Н), 5,62 (м, 1Н), 4,02 (м, 1Н), 3,77 (с, 1Н), 3,07 (м, 1Н), 2,81 (м, 1Н), 2,61 (м, 2Н), 2,45 (м, 1Н), 2,26 (м, 3Н), 2,06 (м, 2Н). Пример 209.
CN ОО
(8)-3-((7-(Циклобутилсульфонил)-2,2-дифтор-1-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)окси)-5-фторбензонитрил (соединение 209). Получали способом, сходным с описанным в примере 163, заменяя 3-фтор-5-(7-метилсульфонил-1 -оксоиндан-4-ил)оксибензонитрил 3-((7-(циклобутилсульфонил)-1-оксо-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)окси)-5-фторбензонитрилом на стадии D. LC-MS ESI(-) m/z 468 (М+НСО2).
^-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 7,81 (д, 1Н), 7,27-7,24 (м, 1Н), 7,15-7,14 (м, 1Н), 7,06-7,03 (м, 1Н), 6,96 (д, 1Н), 5,50-5,45 (м, 1Н), 3,70 (д, 1Н), 3,55-3,34 (м, 2Н), 2,67-2,50 (м, 2Н), 2,29-2,17 (м, 2Н), 2,08-2,01 (м,
2Н).
Пример 210.
(S)-3-((2,2-Дифтор-1-метокси-7-(метилсульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)окси)-5-фторбензо-нитрил (соединение 210).
К перемешанному раствору ^)-3-((2,2-дифтор-1-гидрокси-7-(метилсульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)окси)-5-фторбензонитрила (соединение 163, 20 мг, 0,05 ммоль) в DMF (0,5 мл) добавляли карбонат цезия (34 мг, 0,1 ммоль) и MeI (0,02 мл, 0,26 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 90°С в атмосфере азота в течение 16 ч. После охлаждения реакционную смесь распределяли между EtOAc и водой. Водный слой экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промывали водой и солевым раствором, сушили и концентрировали. Остаток очищали методом флэш-хроматографии на силика-геле (10-35% EtOAc в гексане) с получением соединения 210 (6 мг, 29%) в виде белого твердого вещества. LCMS ESI(+) m/z 398 (М+Н);
^-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 7,95 (д, 1Н), 7,24 (д, 1Н), 7,13 (ушир. с, 1Н), 7,05-7,01 (м, 1Н), 6,99 (д, 1Н), 5,31 (д, 1Н), 3,78 (с, 3Н), 3,53-3,32 (м, 2Н), 3,19 (с, 3Н).
у^ ^^SOaNHCHa F
7-(3,5-Дифторфенокси)-3-гидрокси-N-метил-2,3-дигидро-1Н-инден-4-сульфонамид (соединение
Стадия А. Получение 7-фтор-3-оксоиндан-4-сульфонилхлорида.
К смеси N-хлорсукцинимида (2,95 г, 22 ммоль), ацетонитрила (18 мл) и 2н. HCl (3,6 мл), охлажденной на бане со льдом в воде, малыми порциями добавляли О-(7-фтор-3-оксоиндан-4-ил)-1\Г^-диметилкарбамотиоат (1,40 г, 5,5 ммоль) для поддержания температуры 5-10°С. Реакционную смесь перемешивали на бане с холодной водой в течение 3 ч. Затем, реакционную смесь вливали в полунасыщенный солевой раствор и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором NaHCO3 и солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. LCMS ESI(+)
m/z 249, 251 (М+Н).
Стадия В. Получение 7-фтор-Ы-метил-3-оксоиндан-4-сульфонамида.
К перемешанной смеси 7-фтор-3-оксоиндан-4-сульфонилхлорида (520 мг, 2,1 ммоль) и метиламина гидрохлорида (169 мг, 2,5 ммоль) в дихлорметане (21 мл) при 0°С в атмосфере азота по каплям добавляли триэтиламин (0,87 мл, 6,27 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч. Затем реакционную смесь разбавляли дихлорметаном, промывали насыщенным водным раствором NaHCO3 и солевым раствором, сушили и концентрировали. Остаток очищали методом флэш-хроматографии на си-ликагеле (10-60% EtOAc в гексане) с получением 7-фтор-1Ч-метил-3-оксоиндан-4-сульфонамида (102 мг,
20%). LCMS ESI(+) m/z 244 (М+Н).
Стадия С. Получение 7-(3,5-дифторфенокси)-3-гидрокси-N-метил-2,3-дигидро-1Н-инден-4-сульфонамида.
Получали методиками, аналогичными описанным для соединения 17. LCMS ESI(-) m/z 354 (М-Н); ^-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 7,75 (д, 1Н), 6,94 (д, 1Н), 6,65-6,60 (м, 1Н), 6,54-6,52 (м, 2Н), 5,77-5,71 (м, 1Н), 5,02-4,95 (м, 1Н), 3,23-3,18 (м, 1Н), 3,12-3,04 (м, 1Н), 2,84-2,70 (м, 1Н), 2,65 (д, 3Н), 2,57-2,47 (м, 1Н), 2,19-2,11 (м, 1Н).
Пример 212.
CF3
О о
4-(4-Фторфенокси)-7-((трифторметил)сульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ол (соединение 212). Стадия А. Получение 4-фтор-7-((трифторметил)сульфонил)-2,3-дигидроспиро[инден-1,2'-[1,3]диоксолана].
К раствору 4-фтор-7-(трифторметилсульфонил)индан-1-она (27,0 г, 95,7 ммоль) и триметил-(2-триметилсилилоксиэтокси)силана (23,7 г, 114,8 ммоль) в дихлорметане (500 мл) при -78°С по каплям добавляли триметилсилилтрифторметансульфонат (10,6 г, 47,8 ммоль). После добавления реакционную смесь оставляли нагреваться до температуры окружающей среды. Спустя 2 ч при температуре окружающей среды реакционную смесь гасили добавлением триэтиламина и концентрировали смесь в условиях пониженного давления. Остаток растворяли в этилацетате (500 мл), промывали водой (2x200 мл), солевым раствором (500 мл), сушили (сульфат натрия), фильтровали и концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя 20% этилацетатом в гексане, с получением 4-фтор-7-((трифторметил)сульфонил)-2,3-дигидроспиро[инден-1,2'-[1,3]диоксолана] (25,0 г, 80%) в виде белого твердого вещества.
Стадия В. Получение 4-(4-фторфенокси)-7-((трифторметил)сульфонил)-2,3-дигидроспиро[инден-1,2'-[1,3]диоксолана].
Раствор 4'-фтор-7'-(трифторметилсульфонил)-спиро[1,3-диоксолан-2,1'-индана] (0,16 г, 0,5 ммоль) и 4-фторфенола (0,056 г, 0,5 ммоль) в 1-метил-2-пирролидоне (10 мл) при температуре окружающей среды обрабатывали карбонатом цезия (0,33 г, 1,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 1 ч. После охлаждения до температуры окружающей среды добавляли воду и экстрагировали полученную смесь этилацетатом. Объединенный органический слой промывали водой, сушили (сульфат магния), фильтровали и концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя 20% этилацетатом в гексане, с получением 4-(4-фторфенокси)-7-((трифторметил)сульфонил)-2,3-дигидроспиро[инден-1,2'-[1,3]диоксолана] (0,12 г, 57%) в виде масла.
Стадия С. Получение 4-(4-фторфенокси)-7-((трифторметил)сульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-она.
К раствору 4'-(4-фторфенокси)-7'-(трифторметилсульфонил)спиро[1,3-диоксолан-2,1'-индана] (0,12 г, 0,29 ммоль) в метаноле (5 мл), при температуре окружающей среды добавляли 2н. HCl (2,0 мл). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Добавляли воду (50 мл) и этилацетат (25 мл). Органический слой разделяли, промывали солевым раствором, сушили (сульфат магния), фильтровали и концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле с получением 4-(4-фторфенокси)-7-((трифторметил)сульфо-нил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-она (0,09 г, 84%) в виде твердого вещества.
Стадия D. Получение 4-(4-фторфенокси)-7-((трифторметил)сульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ола (соединение 212).
Получали способом, сходным с описанным в примере 205, заменяя 3-((7-(этилсульфонил)-1-оксо-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)окси)-5-фторбензонитрил 4-(4-фторфенокси)-7-((трифторметил)сульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-оном на стадии С.
^-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 7,77 (д, 1Н), 7,05-7,26 (м, 4Н), 6,75 (д, 1Н), 5,62 (м, 1Н), 3,17-3,30 (м, 2Н), 2,98-3,07 (м, 1Н), 2,40-2,47 (м, 1Н), 2,28-2,37 (м, 1Н).
Пример 213.
3-((2,2-Дифтор-1-гидрокси-6-метил-7-(метилсульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)окси)-5-фторбензонитрил (соединение 213).
Получали способом, сходным с описанным в примере 163.
^-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 7,22-7,25 (м, 1Н), 7,08 и 7,12 (м, 1Н), 6,98-7,04 (м, 1Н), 6,80 (с, 1Н), 5,58 и 5,78 (м, 1Н), 3,69 (д, 1Н), 3,20 и 3,23 (с, 3Н), 3,08-3,47 (м, 2Н), 2,68 (с, 3Н). Пример 214.
4-(3,4-Дифторфенокси)-7-((трифторметил)сульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ол (соединение 214). Получали способом, сходным с описанным в примере 212.
1Н-ЯМР (400 МГц, d6-DMSO): 7,87 (д, 1Н), 7,51-7,64 (м, 2Н), 7,11-7,16 (м, 1Н), 6,96 (д, 1Н), 5,51 (м, 1Н), 5,30 (д, 1Н), 3,04-3,31 (м, 1Н), 2,87-2,95 (м, 1Н), 2,11-2,30 (м, 1Н), 1,99-2,09 (м, 1Н). Пример 215.
CN О О
(S)-3-((7-((Хлорметил)сульфонил)-2,2-дифтор-1-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)окси)-5-фторбензонитрил (соединение 215).
Выделяли в качестве основной примеси на финальном этапе получения соединения 163.
1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,92 (д, 1Н), 7,27 (м, 2Н), 7,08 (д, 1Н), 6,99 (д, 1Н), 5,63 (дд, 1Н), 4,92 (д, 1Н), 4,65 (д, 1Н), 3,34-3,49 (м, 2Н), 3,21 (с, 1Н).
Пример 216.
2-Фтор-5-((1-гидрокси-7-((трифторметил)сульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)окси)бензонитрил (соединение 216).
Получали способом, сходным с описанным в примере 212.
1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,83 (д, 1Н), 7,26-7,38 (м, 3Н), 6,81 (д, 1Н), 5,64 (дд,1Н), 3,16-3,25 (м, 2Н), 3,00-3,04 (м, 1Н), 2,34-2,42 (м, 2Н).
3-Фтор-5-((1'-гидрокси-7'-(метилсульфонил)-1',3'-дигидроспиро [циклопропан-1,2'-инден]-4'-ил)окси)бензонитрил (соединение 217).
К раствору 3-фтор-5-(7-метилсульфонил-1-оксоиндан-4-ил)оксибензонитрила (0,1 г, 0,29 ммоль) и 1,2-дибромэтана (0,04 мл, 0,43 ммоль) в ^^диметилформамиде (2 мл) при температуре окружающей среды добавляли 60% NaH (17,34 мг, 0,72 ммоль). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Добавляли метанол (2 мл), а затем боргидрид натрия (21,9 мг, 0,58 ммоль). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Добавляли воду (10 мл) и этилацетат (20 мл). Органический слой разделяли, промывали солевым раствором, сушили (сульфат натрия), фильтровали и концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат=2/1) с получением соединения 217 (0,01 г, 0,025 ммоль, выход 9%) в виде твердого вещества. LCMS ESI(-) 418 (М+НСО2-);
^-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,88 (д, 1Н), 7,17 (д, 1Н), 7,09 (с, 1Н), 7,06 (м, 2Н), 5,07 (д, 1Н), 3,20 (м, 5Н), 2,60 (д, 1Н), 1,18-1,32 (м, 2Н), 0,68-0,87 (м, 2Н).
Пример 218.
4-(3-Хлор-4-фторфенокси)-7-((трифторметил)сульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ол (соединение
218).
Получали способом, сходным с описанным в примере 212.
1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,80 (д, 1Н), 7,18-7,23 (м, 2Н), 6,97-7,01 (м, 1Н), 6,80 (д, 1Н), 5,63 (м, 1Н), 3,16-3,29 (м, 2Н), 2,96-3,05 (м, 1Н), 2,29-2,46 (м, 2Н). Пример 219.
3-Фтор-5-((2,2,5-трифтор-1-гидрокси-7-(метилсульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)окси)бензо-нитрил (соединение 219).
Стадия А. Получение 5-бром-3-фтор-2-гидроксибензальдегида.
К раствору 4-бром-2-фторфенола (10 г, 52,4 ммоль) в трифторуксусной кислоте (50 мл) тремя порциями в течение 20 мин при комнатной температуре добавляли гексаметилентетрамин (14,7 г, 105 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин, а затем нагревали до 90°С и перемешивали при 90°С в течение 13 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. При комнатной температуре последовательно добавляли воду (60 мл) и 50% водный раствор серной кислоты (30 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 2 ч. Полученную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали 1 н. раствором соляной кислоты, солевым раствором, сушили (сульфат магния), фильтровали и концентрировали в условиях пониженного давления. Добавляли этанол (20 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 30 мин. Полученную смесь фильтровали. Собранное твердое вещество промывали этанолом и сушили с получением 5-бром-3-фтор-2-гидроксибензальдегида (7,0 г, 61%).
Стадия В. Получение 3-(5-бром-2-(3-циан-5-фторфенокси)-3-фторфенил)пропановой кислоты.
Получали способом, сходным с синтезом 3-[2-(3-циан-5-фторфенокси)-5-метилсульфанилфенил] пропановой кислоты на стадии В.
Стадия С. Получение метил-3-(5-бром-2-(3-циан-5-фторфенокси)-3-фторфенил)пропаноат.
К раствору 3-(5-бром-2-(3-циан-5-фторфенокси)-3-фторфенил)пропановой кислоты (3,0 г, 7,85 ммоль) в метаноле (50 мл) при комнатной температуре добавляли концентрированную H2SO4 (0,01 мл). Реакционную смесь нагревали до 70°С и перемешивали при этой температуре в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры растворители удаляли в условиях пониженного давления. Остаток растворяли в этилацетате (50 мл), промывали водой, солевым раствором, сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом флэш-хроматографии
на силикагеле с получением метил-3-(5-бром-2-(3-циан-5-фторфенокси)-3-фторфенил)пропаноата (2,2 г, 71%) в виде твердого вещества.
Стадия D. Получение метил-3-(5-(ацетилтио)-2-(3-циан-5-фторфенокси)-3-фторфенил)пропаноата.
Смесь метил-3-[5-бром-2-(3-циан-5-фторфенокси)-3-фторфенил]пропаноата (2,2 г, 5,6 ммоль),
CH3COSK (0,95 г, 8,3 ммоль), Pd2(dba)3 (0,51 г, 0,56 ммоль) и Xantphos (0,48 г, 0,83 ммоль) в толуоле (40
мл) и ацетоне (20 мл) перемешивали при 100°С в герметизированной пробирке в течение 5 ч. После охлаждения до комнатной температуры твердое вещество удаляли путем фильтрования. Фильтрат концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом флэш-хроматографии на сили-кагеле с получением метил-3-(5-(ацетилтио)-2-(3-циан-5-фторфенокси)-3-фторфенил)пропаноата (1,0 г,
46%).
Стадия Е. Получение метил-3-(2-(3-циан-5-фторфенокси)-3-фтор-5-(метилтио)фенил)пропаноата.
К раствору метил-3-[5-ацетилсульфанил-2-(3-циан-5-фторфенокси)-3-фторфенил]пропаноата (1,0 г, 2,55 ммоль) в метаноле (50 мл) при комнатной температуре добавляли Cs2CO3 (1,25 г, 3,83 ммоль). Спустя 1 ч добавляли MeI (0,72 г, 5,11 ммоль) и перемешивали реакционную смесь еще в течение 2 ч при комнатной температуре. Добавляли воду и дихлорметан, органический слой разделяли, промывали водой, солевым раствором, сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали в условиях пониженного давления. Полученный остаток очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле с получением ме-тил-3-(2-(3-циан-5-фторфенокси)-3-фтор-5-(метилтио)фенил)пропаноата (0,6 г, 64%) в виде твердого вещества.
Стадия F. Получение 3-(2-(3-циан-5-фторфенокси)-3-фтор-5-(метилтио)фенил)пропановой кислоты.
К раствору метил-3-[2-(3-циан-5-фторфенокси)-3-фтор-5-метилсульфанилфенил]пропаноата (0,60 г, 1,65 ммоль) в метаноле (10 мл) и воде (10 мл) при комнатной температуре добавляли LiOH (0,079 г, 3,3 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь подкисляли до рН ~3 добавлением 1 н. HCl и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, сушили (сульфат натрия), фильтровали и концентрировали в условиях пониженного давления с получением 3-(2-(3-циан-5-фторфенокси)-3-фтор-5-(метилтио)фенил)пропановой кислоты (0,4 г,
69%).
Стадия G. Получение 3-фтор-5-((2,2,5-трифтор-1-гидрокси-7-(метилсульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)окси)бензонитрила (соединение 219).
Получали способом, сходным с описанным в примере 163.
1Н-ЯМР (400 МГц, d6-DMSO): 8 7,85 (д, 1Н), 7,67 (м, 1Н), 7,46 (д, 1Н), 6,85 (д, 1Н), 5,38 (дд, 1Н),
3,40-3,49 (м, 2Н), 3,40 (с, 3Н).
5-((1-Гидрокси-7-((трифторметил)сульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)окси)никотинонитрил (соединение 220).
Получали способом, сходным с описанным в примере 212. Пример 221.
Пример 220.
(S)-4-(3-Хлор-4-фторфенокси)-2,2-дифтор-7-((трифторметил)сульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ол (соединение 221).
3-Фтор-5-((1-гидрокси-7-(метилсульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)окси)бензонитрил (соединение 222).
Получали способом, сходным с синтезом соединения 185. LC-MS ESI(-) m/z 445, 447 (М-Н); ^-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 7,97 (д, 1Н), 7,28-7,22 (м, 2Н), 7,02 (д, 1Н), 6,87 (д, 1Н), 5,43-5,39 (м, 1Н), 3,64-3,47 (м, 2Н), 3,26 (д, 1Н). Пример 222.
К раствору 3-фтор-5-(7-метилсульфонил-1-оксоиндан-4-ил)оксибензонитрила (20,0 мг, 0,06 ммоль) в метаноле (1 мл) при комнатной температуре одной порцией добавляли боргидрид натрия (6,6 мг, 0,17 ммоль), а затем перемешивали в течение 15 мин. Реакционную смесь гасили водой, экстрагировали этилацетатом, промывали солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали в условиях вакуума. Остаток очищали на силикагеле (10 г SNAP, 14 объемов колонки, 20-100% этилацетат в гексане) с получением соединения 222 (11 мг, 0,032 ммоль, выход 55%). LC-MS ESI(-) m/z 392 (M+HCO2-);
^-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 7,84 (д, 1Н), 7,19-7,17 (м, 1Н), 7,08 (с, 1Н), 7,00-6,97 (м, 2Н), 5,71-5,68 (м, 1Н), 3,64 (д, 1Н), 3,21 (с, 3Н), 3,12-3,04 (м, 1Н), 2,84-2,76 (м, 1Н), 2,52-2,43 (м, 1Н), 2,27-2,19 (м, 1Н).
Пример 223.
3-((2,2-Дифтор-1-гидрокси-7-(метилсульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)окси)-5-фторбензо-нитрил (соединение 223).
К 3-(2,2-дифтор-7-метилсульфонил-1-оксоиндан-4-ил)окси-5-фторбензонитрилу (200 мг, 0,52 ммоль) в метаноле (5 мл) при комнатной температуре одной порцией добавляли боргидрид натрия (40 мг, 1,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин, гасили добавлением 1 н. HCl, экстрагировали этилацетатом, промывали солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали в условиях вакуума. Остаток очищали на силикагеле (10 г SNAP, 14 объемов колонки, 20-80% этилацетат в гексанах) с получением соединения 223 (146 мг, 0,38 ммоль, выход 73%) в виде белой пены.
LC-MS ESI(-) m/z 428 (M+HCO2-);
^-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 7,93 (д, 1Н), 7,27-7,24 (м, 1Н), 7,15-7,14 (м, 1Н), 7,07-7,03 (м, 1Н), 7,00 (д, 1Н), 5,63-5,58 (м, 1Н), 3,56-3,35 (м, 3Н), 3,24 (с, 3Н). Пример 224.
(S)-2,2-Дифтор-4-((1-метил-1Н-пиразол-4-ил)окси)-7-((трифторметил)сульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ол (соединение 224).
Получали способом, сходным с синтезом соединения 185. LC-MS ESI(+) m/z 399 (М+Н);
^-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 7,87 (д, 1Н), 7,40 (с, 1Н), 7,36 (с, 1Н), 7,08 (д, 1Н), 5,42-5,38 (м, 1Н),
3,94 (с, 3Н), 3,59-3,52 (м, 2Н), 3,21 (д, 1Н).
Пример 225.
о о
5-(((lS,2R)-2-Фтор-1-гидрокси-7-((трифторметил)сульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)окси)ни-котинонитрил (соединение 225).
Стадия А. Получение 5-[7'-(трифторметилсульфонил)спиро[1,3-диоксолан-2,1'-индан]-4'-ил]оксипиридин-3-карбонитрила.
К 4'-фтор-7'-(трифторметилсульфонил)спиро[1,3-диоксолан-2,1'-индану] (775 мг, 2,38 ммоль) и 3-циан-5-гидроксипиридину (371 мг, 3,1 ммоль) в 1-метил-2-пирролидоне (15 мл) одной порцией добавляли карбонат цезия (1,93 г, 5,94 ммоль), а затем нагревали до 100°С в течение 90 мин.
Реакционную смесь разбавляли водой, экстрагировали метил-трет-бутиловым эфиром, промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в условиях вакуума. Неочищенный 5-[7'-(трифторметилсульфонил)спиро[1,3-диоксолан-2,1'-индан]-4'-ил]оксипиридин-3-карбо-нитрил использовали без дополнительной очистки. LC-MS ESI(+) m/z 427 (М+Н).
Стадия В. Получение 5-[1-оксо-7-(трифторметилсульфонил)индан-4-ил]оксипиридин-3-карбонитрила.
К 5-[7'-(трифторметилсульфонил)спиро[1,3-диоксолан-2,1'-индан]-4'-ил]оксипиридин-3-карбо-нитрилу (1,0 г, 2,35 ммоль) в ацетоне (15 мл) при комнатной температуре добавляли концентрированную HCl (3,24 мл, 9,38 ммоль) и перемешивали в течение 4 ч. Реакционную смесь гасили добавлением насы
щенного NaHCO3, экстрагировали этилацетатом, промывали солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали в условиях вакуума. Остаток очищали на силикагеле (SNAP Ultra (25 г), 14 объемов колонки, 20-100% этилацетат в гексане) с получением 5-[1-оксо-7-(трифторметил-сульфонил)индан-4-ил]оксипиридин-3-карбонитрила (737 мг, 1,93 ммоль, выход 82%). LC-MS ESI(+) m/z
383 (М+Н).
Стадия С. Получение 5-[2-фтор-1-оксо-7-(трифторметилсульфонил)индан-4-ил]оксипиридин-3-карбонитрила.
К 5-[1-оксо-7-(трифторметилсульфонил)индан-4-ил]оксипиридин-3-карбонитрилу (269 мг, 0,7 ммоль) в 2-пропаноле (10 мл) при комнатной температуре одной порцией добавляли 1-хлорметил-4-фтор-1,4-диазониабицикло[2.2.2]октана бис(тетрафторборат) (499 мг, 1,4 ммоль), а затем нагревали с обратным холодильником до завершения реакции согласно данным LC-MS. Реакционную смесь разбавляли водой, экстрагировали этилацетатом, промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и сушили в условиях вакуума. Остаток очищали на силикагеле (SNAP (10 г) Ultra, 14 объемов колонки, 20-100% этилацетат в гексане) с получением 5-[2-фтор-1-оксо-7-(трифторметилсульфонил)индан-4-ил]оксипиридин-3-карбонитрила (260 мг, 0,65 ммоль, выход 92%). LC-MS ESI(-) m/z 399 (М-Н).
Стадия D. Получение 5-[(1S,2R)-2-фтор-1-гидрокси-7-(трифторметилсульфонил)индан-4-ил]оксипиридин-3-карбонитрил (соединение 225).
К ледяной смеси 5-[2-фтор-1-оксо-7-(трифторметилсульфонил)индан-4-ил]оксипиридин-3-карбонитрила (130 мг, 0,32 ммоль) , триэтиламина (91 мкл, 0,65 ммоль) и муравьиной кислоты (37 мкл, 0,97 ммоль) в дихлорметане (5 мл) одной порцией добавляли хлор{[(1R,2R)-(-)-2-амино-1,2-дифенилэтил](4-толуолсульфонил)-амидо}(пара-цимол)рутений(П)
(2,1 мг, 0,007 ммоль), затем герметизировали тефлоновой крышкой и и помещали на ночь в холодильник при 4°С. Реакционную смесь немедленно очищали на силикагеле (SNAP (10 г) Ultra, 14 объемов колонки, 20-100% этилацетат в гексане) с получением соединения 225 (112 мг, 0,28 ммоль, выход 86%).
LC-MS ESI(-) m/z 401 (М-Н);
^-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 8,82 (д, 1Н), 8,70 (д, 1Н), 7,95 (д, 1Н), 7,71-7,69 (м, 1Н), 6,94 (д, 1Н), 5,64-5,59 (м, 1Н), 5,46-5,31 (м, 1Н), 3,36-3,27 (м, 2Н), 3,19 (д, 1Н).
Пример 226.
(R)-3-((2,2-Дифтор-1-гидрокси-7-(метилсульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)окси)-5-фторбензо-нитрил (соединение 226).
Получали сходным образом, в соответствии со стадией F синтеза соединения 163, заменяя хлор{[(1S,2S)-(-)-2-амино-1,2-дифенилэтил](4-толуолсульфонил)амидо}(парацимол)рутением(П) хлор{[(1R,2R)-(-)-2-амино-1,2-дифенилэтил](4-толуолсульфонил)амидо}(парацимол)рутений(П). LC-MS
ESI(-) m/z 428 (М+НСО2-);
^-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 7,93 (д, 1Н), 7,27-7,24 (м, 1Н), 7,15-7,14 (м, 1Н), 7,07-7,03 (м, 1Н), 7,00 (д, 1Н), 5,63-5,58 (м, 1Н), 3,56-3,35 (м, 3Н), 3,24 (с, 3Н).
Пример 227.
3-Фтор-5-((( ^^)-2-фтор-1 -гидрокси-7-((трифторметил)сульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)окси)бензонитрил (соединение 227).
Получали способом, сходным с описанным для соединения 225, стадии A-D. LC-MS ESI(-) m/z 464
(M+HCO2-);
^-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 7,94 (д, 1Н), 7,31-7,29 (м, 1Н) 7,21 (с, 1Н), 7,11-7,08 (м, 1Н), 6,98 (д, 1Н), 5,62-5,58 (м, 1Н), 5,40-5,27 (м, 1Н), 3,40-3,26 (м, 2Н), 3,20 (д, 1Н).
(8)-5-((2,2-Дифтор-1-гидрокси-7-((трифторметил)сульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)окси)-2-фторбензонитрил (соединение 228).
Получали способом, сходным с синтезом соединения 185. LC-MS ESI m/z 436 (М-Н);
1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 7,90 (д, 1Н), 7,42-7,30 (м, 3Н), 6,86 (д, 1Н), 5,42 (дд, 1Н), 3,58-3,47 (м,
2Н), 3,32 (д, 1Н).
Пример 229.
3-[(1S)-1-Дейтеро-2,2-дифтор-1 -гидрокси-7-(тридейтерометилсульфонил)индан-4-ил]окси-5-фторбензонитрил (соединение 229).
Стадия А. Получение 2-гидрокси-5-(ридейтерометилсульфанил)бензальдегида.
К суспензии 4-(тридейтерометилсульфанил)фенола (13,9 г, 77,4 ммоль) и параформальдегида (13,9 г, 464 ммоль) в ацетонитриле (55 мл) при 0°С добавляли хлорид магния (11,8 г, 124 ммоль), а затем три-этиламин (27 мл, 193 ммоль). Затем, реакционную смесь нагревали до 68°С на масляной бане до завершения реакции согласно данным LC-MS (2,5 ч). Желтую реакционную смесь охлаждали до 0°С, а затем гасили добавлением по каплям 1н. HCl (60 мл) и экстрагировали метил-трет-бутиловым эфиром (3x60 мл) . Твердые вещества удаляли путем фильтрования. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали в условиях вакуума. Остаток разделяли и промывали метил-трет-бутиловым эфиром, а затем сушили в условиях вакуума с получением 2-гидрокси-5-(тридейтерометилсульфанил)бензальдегида. Оставшееся неочищенное вещество в маточном расторе очищали на силикагеле (100 г SNAP Ultra, 14 объемов колонки, 5-100% этилацетат в гексане) с получением 2-гидрокси-5-(тридейтерометилсульфанил)бензальдегида в виде желтого твердого вещества.
Стадия В: Получение 2-оксо-6-(тридейтерометилсульфанил)хромен-3-карбоновой кислоты: К раствору 2-гидрокси-5-(тридейтерометилсульфанил)бензальдегида
(4,65 г, 27 ммоль) и 2,2-диметил-1,3-диоксан-4,6-диона (3,91 г, 27 ммоль) в 95% этаноле (70 мл) добавляли фосфат калия (0,58 г, 2,7 ммоль) в воде (210 мл) при температуре окружающей среды. Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 часа (слегка экзотермичная реакция). Реакционную смесь подкисляли до рН~3-4 добавлением 1н HCl. Твердое вещество собирали путем фильтрования, промывали водой, а затем смесью гексан/метил-трет-бутиловый эфир =5/1 и сушили с получением 2-оксо-6-(тридейтерометилсульфанил)хромен-3-карбоновой кислоты (5,95 г, 25 ммоль, выход 92%) в виде желтого твердого вещества.
Стадия С. Получение 3-[2-гидрокси-5-(тридейтерометилсульфанил)фенил]пропановой кислоты.
К муравьиной кислоте (5,6 мл, 149 ммоль) в ^^диметилформамиде (12 мл) при 0°С медленно добавляли триэтиламин (8,3 мл, 60 ммоль). Смесь нагревали до 100°С (внутренняя темп.), а затем 5 порциями (~1,2 г каждые 5 мин) добавляли 2-оксо-6-
(тридейтерометилсульфанил)-хромен-3-карбоновую кислоту (5,95 г, 24,9 ммоль). После добавления (~30 минут), реакционную смесь перемешивали при 100°С (внутренняя темп.) в течение 1 часа. После охлаждения до температуры окружающей среды, добавляли 6н. NaOH (49,74 мл, 149,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 мин. Добавляли метил-трет-бутиловый эфир (40 мл). Водный слой разделяли, подкисляли до рН ~3-4 добавлением концентрированной HCl и экстрагировали метил-трет-бутиловым эфиром (3x50 мл).
Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили (сульфат натрия), фильтровали и концентрировали в условиях пониженного давления с получением 3-[2-гидрокси-5-(тридейтерометилсульфанил)фенил]пропановой кислоты (4,8 г, 22,4 ммоль, выход 90%), которую немедленно использовали на следующей стадии без очистки.
Стадия D. Получение 3-[2-(3-циан-5-фторфенокси)-5-(тридейтерометилсульфанил)фенил]пропано-вой кислоты.
Суспензию 3-[2-гидрокси-5-(тридейтерометилсульфанил)фенил]пропановой кислоты (4,82 г, 22,4 ммоль), 3,5-дифторбензонитрила (6,23 г, 44,8 ммоль) и карбоната цезия (16,1 г, 49,3 ммоль) в диметил-сульфоксиде (22 мл) перемешивали при 72,6°С (внутренняя темп.) в течение 7 ч. После охлаждения до
температуры окружающей среды добавляли воду (50 мл) и МТВЕ (50 мл). Органический слой разделяли, водный слой подкисляли до рН ~3-4 добавлением 1н. HCl при перемешивании и экстрагировали этил-ацетатом (3x50 мл) . Органические слои объединяли и промывали солевым раствором (30 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в условиях вакуума с получением 3-[2-(3-циан-5-фторфенокси)-5-(тридейтерометилсульфанил)фенил]пропановой кислоты, которую использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. LC-MS ESI(-) m/z 333 (М-Н).
Стадия Е. Получение 3-фтор-5-[1-оксо-7-(тридейтерометилсульфанил)индан-4-ил]оксибензо-нитрила.
К 3-[2-(3-циан-5-фторфенокси)-5-(тридейтерометилсульфанил)фенил]пропановой кислоте (7,48 г, 22,4 ммоль) в дихлорметане (40 мл) при комнатной температуре добавляли DMF (10 мкл), а затем окса-лилхлорид (2,1 мл, 24,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 2,5 ч, затем по каплям добавляли к трихлоралюману (5,97 г, 44,7 ммоль) в дихлорметане (40 мл) и перемешивали в течение 1 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до 0°С, гасили добавлением по каплям 1 н. HCl (20 мл) и экстрагировали дихлорметаном (3x50 мл). Органический слой промывали насыщенным NaHCO3 (50 мл), солевым раствором (30 мл), сушили над MgSO4, фильтровали через слой силикагеля, промывали смесью дихлор-метан/метил-трет-бутиловый эфир=1/1 и концентрировали в условиях вакуума. Остаток суспендировали в смеси ацетонитрил/вода=2/1 (35 мл) и перемешивали в течение 30 мин, фильтровали, промывали MeCN/вода=2/1 (10 мл), а затем сушили в условиях вакуума с получением 3-фтор-5-[1-оксо-7-(тридейтерометилсульфанил)индан-4-ил]оксибензонитрила (5,0 г, 15,8 ммоль, выход 71% в 2 приема). LC-MS ESI(+) m/z 317 (М+Н).
Стадия F. Получение 3-фтор-5-[1-оксо-7-(тридейтерометилсульфонил)индан-4-ил]оксибензо-нитрила.
К суспензии 3-фтор-5-[1-оксо-7-(тридейтерометилсульфанил)индан-4-ил]оксибензонитрила (5,0 г, 15,8 ммоль) в смеси ацетонитрила (50 мл) и воды (25 мл) при комнатной температуре одной порцией добавляли Oxone(r) (21,4 г, 34,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Твердые вещества удаляли путем фильтрования, а затем удаляли ацетонитрил в условиях вакуума. Остаток суспендировали в воде (25 мл) и перемешивали в течение 30 мин. Полученное твердое вещество промывали водой (100 мл), промывали метил-трет-бутиловым эфиром (50 мл), а затем сушили в условиях вакуума с получением 3-фтор-5-[1-оксо-7-(тридейтерометилсульфонил)индан-4-ил]оксибензонитрила (4,8 г,13,8 ммоль, выход 87%) в виде желтого твердого вещества. LC-MS ESI(+) m/z 349 (М+Н).
Стадия G. Получение 3-[2,2-дифтор-1-оксо-7-(тридейтерометилсульфонил)индан-4-ил]окси-5-фторбензонитрила.
К 3-фтор-5-[1-оксо-7-(тридейтерометилсульфонил)индан-4-ил]оксибензонитрилу (2,6 г, 7,5 ммоль) и 2,2-диметилпропановой кислоте (76 мг, 0,75 ммоль) в смеси циклогексана (40 мл) и толуола (40 мл) при комнатной температуре добавляли 3-метоксипропан-1-амин (913 мкл, 9,0 ммоль), а затем нагревали с обратным холодильником с азеотропическим удалением воды с ловушкой Дина-Старка в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через фритту, а затем концентрировали в условиях вакуума с получением неочищенного 3-фтор-5-[(1E/Z)-1-(3-метоксипропилимино)-7-(тридейтерометилсульфонил)индан-4-ил]оксибензонитрила. К Selectfluor(r) (6,6 г, 18,7 ммоль) и сульфату натрия (2,12 г, 14,9 ммоль) в ацетонитриле (40 мл) при 60°С по каплям шприцем добавляли раствор 3-фтор-5-[(1E/Z)-1-(3-метоксипропилимино)-7-(тридейтерометилсульфонил)индан-4-ил]оксибензонит-рила (3,13 г, 7,5 ммоль) в ацетонитриле (10 мл), а затем перемешивали до завершения реакции согласно данным LC-MS (1 ч). Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли 50 мл воды. Добавляли концентрированную HCl (2,5 мл, 30 ммоль) и перемешивали реакционную смесь в течение 1 ч. Ацетонитрил удаляли в условиях вакуума, твердые вещества фильтровали, промывали водой, метил-трет-бутиловым эфиром, а затем сушили в условиях вакуума с получением 3-[2,2-дифтор-1-оксо-7-(тридейтерометилсульфонил)индан-4-ил]окси-5-фторбензонитрила (2,2 г, 5,7 ммоль, выход 77%). LC-
MS ESI(+) m/z 402 (M+NH4+).
Стадия Н. Получение 3-[(1S)-1-дейтеро-2,2-дифтор-1-гидрокси-7-(тридейтерометилсульфонил) ин-дан-4-ил]окси-5-фторбензонитрила (соединение 229).
К ледяному раствору 3-[2,2-дифтор-1-оксо-7-(тридейтерометилсульфонил)индан-4-ил]окси-5-фторбензонитрила (3,53 г, 9,17 ммоль), триэтиламина (2,56 мл, 18,4 ммоль) и дейтеродейтероформиата (1,09 мл, 27,6 ммоль) одной порцией добавляли RuCl (парацимол) [(R,R)-Ts-DPEN] (58 мг, 0,09 ммоль). Реакционную колбу герметизировали резиновой септой с мягким баллоном и помещали на ночь в холодильник при 4°С. Реакционную смесь концентрировали в условиях вакуума до объема растворителя ~10 мл, а затем немедленно очищали на силикагеле (SNAP (25 г) Ultra, 14 объемов колонки, 10-60% EtOAc в гексане) с получением соединения 229, которое дополнительно очищали путем растворения в кипящем 95% этаноле (10 мл), а затем медленно охлаждали до комнатной температуры при перемешивании с получением белого кристаллического твердого вещества (2,44 г, 6,3 ммоль, выход 69%). LC-MS ESI(-) m/z
432 (M+HCO2-);
^-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 7,92 (д, 1Н), 7,26-7,24 (м, 1Н), 7,15 (с, 1Н), 7,06-7,03 (м, 1Н), 7,01 (д,
1 Н), 3,56-3,35 (м, 3Н).
Пример 230.
о о
(S)-2,2-Дифтор-4-(4-фторфенокси)-7-((трифторметил)сульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ол (соединение 230).
Получали способом, сходным с описанным для синтеза соединения 185. LC-MS ESI(-) m/z 411 (М-
Н);
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 7,85 (д, 1Н), 7,19-7,08 (м, 4Н), 6,83 (д, 1Н), 5,42 (дд, 1Н), 3,65-3,49 (м, 2Н), 3,25 (дд, 1Н). Пример 231.
3-Фтор-5-((( 1S,2R)-2-фтор-1 -гидрокси-7-(метилсульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)окси)бензо-нитрил (соединение 231).
Стадия А. Получение 3-фтор-5-((2-фтор-7-(метилсульфонил)-1-оксо-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)окси)бензонитрила.
К 3-фтор-5-(7-метилсульфонил-1-оксоиндан-4-ил)оксибензонитрилу (11 г, 31,9 ммоль) в метаноле (300 мл) при комнатной температуре одной порцией добавляли Selectfluor(r) (18,1 г, 51 ммоль), а затем нагревали с обратным холодильником в течение 24 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Твердые вещества промывали этилацетатом, а затем концентрировали фильтрат в условиях вакуума. Остаток растворяли в этилацетате, промывали 1н. HCl и солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в условиях вакуума с получением 3-фтор-5-(2-фтор-7-метилсульфонил-1-оксоиндан-4-ил)оксибензонитрила в виде светло-желтой пены, которую использовали без дополнительной очистки. LC-MS ESI(+) m/z 364 (М+Н).
Стадия В. Получение 3-фтор-5-(((1S,2R)-2-фтор-1-гидрокси-7-(метилсульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)окси)бензонитрила (соединение 231).
К ледяному раствору 3-фтор-5-(2-фтор-7-метилсульфонил-1-оксоиндан-4-ил)оксибензонитрила (11,6 г, 31,8 ммоль), триэтиламина (8,9 мл, 63,7 ммоль) и муравьиной кислоты (3,6 мл, 95,5 ммоль) в ди-хлорметане (200 мл) добавляли одной порцией RuCl (парацимол) [(R,R)-Ts-DPEN] (203 мг, 0,32 ммоль). Реакционную колбу герметизировали септой, оснащенной мягким баллоном, и помещали на ночь в холодильник при 4°С. Реакционную смесь вливали в насыщенный NaHCO3, экстрагировали дихлормета-ном, промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в условиях вакуума до объема растворителя ~25 мл. Приблизительно 50% вещества осаждалось на верху колонки (100 г SNAP Ultra, 14 объемов колонки, 15-80% этилацетат в гексанах). Твердое вещество удаляли и очищали вещество, адсорбированное на колонке. Выпавшее в осадок вещество растворяли в 250-300 мл теплого дихлорметана, а затем очищали на слое силикагеля, элюируя 50-60% этилацетатом в гексане с получением соединения 231 (9,65 г, 26,4 ммоль, выход 83% в 2 приема) в виде грязно-белого твердого вещества. Энантиомерный избыток определяли методом хиральной HPLC (э.и.> 99%). LC-MS ESI(+) m/z
383 (M+NH4+);
3-Фтор-5-((2-фтор-1-гидрокси-7-(метилсульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)окси)бензонитрил (соединение 232).
К 3-фтор-5-(2-фтор-7-метилсульфонил-1-оксоиндан-4-ил)оксибензонитрилу (25 мг, 0,07 ммоль) в метаноле (0,5 мл) при комнатной температуре одной порцией добавляли боргидрид натрия (5,2 мг, 0,14
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 7,92 (д, 1Н), 7,21-7,20 (м, 1Н), 7,12-7,11 (м, 1Н), 7,03-6,98 (м, 2Н), 5,715,65 (м, 1Н), 5,46-5,33 (м, 1Н), 3,66 (дд, 1Н), 3,31 (с, 3Н), 3,27-3,05 (м, 2Н). Пример 232.
ммоль) и перемешивали до завершения реакции согласно данным LC-MS. Реакционную смесь концентрировали в условиях вакуума, разбавляли водой, экстрагировали метил-трет-бутиловым эфиром, промывали солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали в условиях вакуума. Остаток очищали на силикагеле (SNAP (10 г) Ultra, 14 объемов колонки, 20-100% этилацетат в гексане) с получением соединения 232 (14 мг, 0,04 ммоль, выход 56%) в виде цис-изомера. LC-MS ESI(+) m/z 383
(M+NH4+).
^-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 7,92 (д, 1Н), 7,21-7,20 (м, 1Н), 7,12-7,11 (м, 1Н), 7,03-6,98 (м, 2Н), 5,715,65 (м, 1Н), 5,46-5,33 (м, 1Н), 3,66 (дд, 1Н), 3,31 (с, 3Н), 3,27-3,05 (м, 2Н). Пример 233.
(S)-4-(3,4-Дифторфенокси)-2,2-дифтор-7-((трифторметил)сульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ол (соединение 233).
Получали способом, сходным с синтезом соединения 185. LC-MS ESI(-) m/z 429 (М-Н); ^-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 7,88 (д, 1Н), 7,32-7,25 (м, 1Н), 7,03-6,98 (м, 1Н), 6,91-6,86 (м, 2Н), 5,42 (дд, 1Н), 3,64-3,47 (м, 2Н), 3,22 (д, 1Н).
Пример 234.
Vpror4> oH
CI о о
(S)-3-Хлор-5-((2,2-дифтор-1-гидрокси-7-(метилсульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)окси)бензо-нитрил (соединение 234).
Получали в соответствии со стадиями A-F способа синтеза соединения 163. LC-MS ESI(-) m/z 444
(М+НСО2-).
^-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 7,92 (д, 1Н), 7,52-7,51 (м, 1Н), 7,32-7,31 (м, 1Н), 7,25-7,24 (м, 1Н), 6,98 (д, 1Н), 5,62-5,58 (м, 1Н), 3,56-3,35 (м, 3Н), 3,24 (с, 3Н). Пример 235.
(S)-5-((2,2-Дифтор-1-гидрокси-7-((трифторметил)сульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)окси)ни-котинонитрил (соединение 235).
Получали способом, сходным с синтезом соединения 163. LC-MS ESI(-) m/z 419 (М-Н).
^-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 8,84 (д, 1Н), 8,73 (д, 1Н), 7,96 (д, 1Н), 7,75-7,74 (м, 1Н), 6,95 (д, 1Н), 5,45 (дд, 1Н), 3,64-3,48 (м, 2Н), 3,31 (д, 1Н).
Пример 236.
(S)-3-((7-((дифторметил)сульфонил)-2,2-дифтор-1-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)окси)бен-зонитрил (соединение 236).
Получали способом, сходным с синтезом соединения 15. LCMS ESI(+) m/z 419 (M+NH4);
^-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 7,89 (д, 1Н), 7,62-7,57 (м, 2Н), 7,42 (с, 1Н), 7,39-7,34 (м, 1Н), 6,90 (д, 1Н), 6,44 (т, 1Н), 5,51 (дд, 1Н), 5,63-5,45 (м, 2Н), 3,37 (д, 1Н).
(К)-3-((7-((дифторметил)сульфонил)-2,2-дифтор-1-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)окси)-5-фторбензонитрил (соединение 237).
Получали способом, сходным с синтезом соединения 15, за исключением замены RuCl (парацимол) [(R,R)-Ts-DPEN] на RuCl (парацимол) [(S,S)-Ts-DPEN]. Время удерживания согласно хиральной HPLC 2,19 мин.
Пример 238.
4-((1Н-Индазол-5-ил)окси)-2,2-дифтор-7-((трифторметил)сульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ол (соединение 238).
Стадия А. 4-Фтор-7-((трифторметил)сульфонил)-2,3-дигидроспиро[инден-1,2'-[1,3]диоксолан].
К раствору 4-фтор-7-(трифторметилсульфонил)индан-1-она (27 г, 95,7 ммоль) и триметил-(2-триметилсилилоксиэтокси)силана (23,7 г, 115 ммоль) в дихлорметане (500 мл) при -78°С по каплям добавляли триметилсилилтрифторметансульфонат (10,6 г, 47,8 ммоль). Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры. Спустя 2 ч реакционную смесь гасили добавлением триэтиламина и упаривали. Остаток поглощали EtOAc (500 мл), органический слой промывали 2x200 мл воды, затем 1x500 мл насыщенного солевого раствора. Органический слой разделяли, сушили (NaSO4) и концентрировали досуха. Неочищенное вещество очищали методом колоночной флэш-хроматографии, элюируя 20% EtOAc в гексане, с получением 4-фтор-7-((трифторметил)сульфонил)-2,3-дигидроспиро[инден-1,2'-[1,3]диоксолана] (2,1 г, 6,4 ммоль, выход 55%) в виде белого твердого вещества.
Стадия В. 5-((7-((Трифторметил)сульфонил)-2,3-дигидроспиро[инден-1,2'-[1,3]диоксолан]-4-ил)окси)-1 Н-индазол.
В сосуд с 4-фтор-7-((трифторметил)сульфонил)-2,3-дигидроспиро[инден-1,2'-[1,3]диоксоланом] (100 мг, 0,31 ммоль) и 1Н-индазол-5-олом (61,7 мг, 0,46 ммоль) в DMF (2,5 мл) добавляли гидрокарбонат натрия (64,4 мг, 0,77 ммоль). Герметизированный флакон нагревали при 80°С всего в течение 10,5 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и собирали полученное твердое вещество путем вакуум-фильтрования. Твердое вещество подвергали хроматографии на Biotage SNAP (10 г) с градиентом 1080% EtOAc в гексане с получением 5-((7-((трифторметил)сульфонил)-2,3-дигидроспиро[инден-1,2'-[1,3]диоксолан]-4-ил)окси)-1Н-индазола (59 мг, 0,133 ммоль, выход 43%. m/z (ES-API-положит.) [М+1]=441.
Стадия С. 4-((1Н-индазол-5-ил)окси)-7-((трифторметил)сульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-он.
К раствору 5-((7-((трифторметил)сульфонил)-2,3-дигидроспиро[инден-1,2'-[1,3]диоксолан]-4-ил)окси)-1 Н-индазола (59 мг, 0,13 ммоль) в ацетоне (3,0 мл) и воде (0,50 мл) добавляли соляную кислоту (6М, 0,066 мл, 0,4 ммоль). Смесь перемешивали при 50°С. Спустя 3,5 ч реакционную смесь упаривали и распределяли остаток между EtOAc и разбавленным водным NaHCO3. EtOAc-слой промывали солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали с получением 4-((1 Н-индазол-5-ил)окси)-7-((трифторметил)сульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-она (48 мг, 0,12 ммоль, выход 91%) в виде бледно-желтой пленки, m/z (ES-API-положит.) [М+Н]=397.
Стадия D. (E/Z)-4-((1Н-Индазол-5-ил)окси)-N-(3-метоксипропил)-7-((трифторметил)сульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1 -имин.
К смеси 4-((1Н-индазол-5-ил)окси)-7-((трифторметил)сульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-она (48 мг, 0,12 ммоль) и 3-метоксипропан-1-амина (0,03 мл, 0,3 ммоль) в толуоле (4 мл) и циклогексане (4 мл) добавляли 2,2-диметилпропановую кислоту (2,5 мг, 0,024 ммоль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником с присоединенным кубом Хикмана. Спустя 5 ч охлажденную реакционную смесь упаривали и использовали остаток в полученном виде в следующей стадии.
Стадия Е. 4-((1Н-Индазол-5-ил)окси)-2,2-дифтор-7-((трифторметил)сульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-он.
В колбу с (Z/E)-4-((1Н-индазол-5-ил)окси)-N-(3-метоксипропил)-7-((трифторметил)сульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-имином (56 мг, 0,12 ммоль) и сульфатом натрия (43 мг, 0,30 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) добавляли 1-(хлорметил)-4-фтор-1,4-диазониабицикло[2.2.2]октандитетрафторборат (Selectfluor(r),
106 мг, 0,3 ммоль). Смесь нагревали при 60°С. Спустя 30 мин добавляли 1М соляную кислту (0,36 мл, 0,36 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 20 мин, а затем распределяли между EtOAc и водой. EtOAc-слой промывали солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали. Остаток подвергали хроматографии на Biotage SNAP (10 г) с градиентом 10-60% EtOAc в гексане с получением 4-((1Н-индазол-5-ил)окси)-2,2-дифтор-7-((трифторметил)сульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-она (31 мг, 0,073 ммоль, выход 61%). m/z (ES-API-положит.) [М+Н]=433.
Стадия F. 4-((1Н-Индазол-5-ил)окси)-2,2-дифтор-7-((трифторметил)сульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ол (соединение 238).
К раствору 4-((1Н-индазол-5-ил)окси)-2,2-дифтор-7-((трифторметил)сульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-она (18 мг, 0,043 ммоль) в метаноле (3 мл) добавляли боргидрид натрия (1,6 мг, 0,043 ммоль). Спустя 10 мин реакционную смесь упаривали и распределяли остаток между EtOAc и водой. EtOAc-слой промывали солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали с получением соединения 238 (18 мг, 0,042 ммоль, выход 98%) в виде бесцветной пленки.
1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 10,35 (ушир. с, 1Н), 8,14 (с, 1Н), 7,82 (д, 1Н), 7,61 (д, 1Н), 7,51 (д, 1Н), 7,21-7,17 (м, 1Н), 6,82 (д, 1Н), 5,44 (д, 1Н), 3,70-3,57 (м, 2Н), 3,40 (ушир. с, 1Н). m/z (ES-API-положит.)
[М+Н]=435.
Пример 239.
4-(Бензо[b]тиофен-4-илокси)-7-((фторметил)сульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ол (соединение
239).
К раствору 4-(бензо[Ь]тиофен-4-илокси)-7-((фторметил)сульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-она (4,1 мг, 0,01 ммоль) (пример 242, стадия В) в метаноле (2 мл) добавляли боргидрид натрия (0,45 мг, 0,01 ммоль). Спустя 20 мин реакционную смесь упаривали и распределяли остаток между EtOAc и водой. EtOAc-слой промывали солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали с получением соединения 239 (3,6 мг, 0,009 ммоль, выход 87%).
^-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 7,78 (д, 1Н), 7,68 (д, 1Н), 7,44 (д, 1Н), 7,37 (т, 1Н), 7,23 (д, 1Н), 7,00 (д, 1Н), 6,71 (д, 1Н), 5,73-5,68 (м, 1Н), 5,38-5,12 (м, 2Н), 3,37-3,33 (м, 1Н), 3,32-3,22 (м, 1Н), 3,07-2,99 (м, 1Н), 2,56-2,46 (м, 1Н), 2,35-2,24 (м, 1Н). m/z (ES-API-положит.) [М+муравьиная кислота]=459.
Пример 240.
Изомер 1. N-((S)-7-(3-циан-5-фторфенокси)-2,2-дифтор-3-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)(метил)(оксо)-А6-сульфанилиден)цианамида (соединение 240).
Стадия A. N-((7-(3-циан-5-фторфенокси)-3-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)(метил)(оксо)-A6-сульфанилиден)цианамид.
К раствору 3-фтор-5-гидроксибензонитрила (86,27 мг, 0,63 ммоль) и №((7-фтор-3-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)(метил)(оксо)-А6-сульфанилиден)цианамида (80 мг, 0,31 ммоль) (пример 189, стадия С) в DMF (3 мл) добавляли гидрокарбонат натрия (79,3 мг, 0,94 ммоль). Флакон герметизировали и нагревали при 100°С в течение выходных дней. Реакционную смесь распределяли между EtOAc и разбавленным водным NaOH. EtOAc-слой промывали водой, двумя порциями солевого раствора, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали. Остаток подвергали хроматографии с обращенной фазой на Bio-tage 25M с градиентом 20-90% ACN в воде с получением №((7-(3-циан-5-фторфенокси)-3-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)(метил)(оксо)-А6-сульфанилиден)цианамида (80 мг, 0,21 ммоль, выход 69%). m/z (ES-API-положит.) [М+Н]=372.
Стадия В. N-((7-(3-циан-5-фторфенокси)-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)(метил)(оксо)-A6-сульфанилиден) цианамид.
К раствору N-((7-(3-циан-5-фторфенокси)-3-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)(метил)(оксо)-A6-сульфанилиден)цианамида (200 мг, 0,54 ммоль) в дихлорметане (50 мл) добавляли перйодинан Десс-Мартина (192 мг, 0,45 ммоль). Спустя 10 мин реакционную смесь упаривали и распределяли остаток между EtOAc и водным тиосульфатом натрия и насыщенным водным NaHCO3. EtOAc-слой промывали водой, солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали с получением N-((7-(3-циан-5-фторфенокси)-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)(метил)(оксо)-А6-сульфанилиден)цианамид (174 мг, 0,47 ммоль, выход 88%) в виде бесцветной пленки, m/z (ES-API-положит.) [М+Н]=370.
Стадия С. (E/Z)-N-( (7-(3-циан-5-фторфенокси)-3-((3-метоксипропил)имино)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)(метил)(оксо)-А6-сульфанилиден)цианамид.
К смеси N-((7-(3-циан-5-фторфенокси)-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)(метил)(оксо)-A6-сульфанилиден)цианамида (170 мг, 0,46 ммоль) и 3-метоксипропиламина (0,12 мл, 1,2 ммоль) в цикло-гексане (7 мл) и толуоле (7 мл) добавляли пивалевую кислоту (9,4 мг, 0,09 ммоль). Смесь нагревали с обратным холодильником с присоединенным кубом Хикмана. Спустя 1 ч реакционную смесь упаривали и использовали остаток в полученном виде в следующей стадии.
Стадия D. N-((7-(3-циан-5-фторфенокси)-2,2-дифтор-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)(метил) (оксо)-А6-сульфанилиден)цианамид.
К смеси (E/Z)-N-((7-(3-циан-5-фторфенокси)-3-((3-метоксипропил)имино)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)(метил)(оксо)-А6-сульфанилиден)цианамида (202 мг, 0,46 ммоль) и сульфата натрия (162 мг, 1,15 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) добавляли 1-хлорметил-4-фтор-1,4-диазониабицикло[2.2.2]октан бис(тетрафторборат) (406 мг, 1,15 ммоль). Смесь нагревали при 70°С. Спустя 3,5 ч реакционную смесь упаривали и распределяли остаток между EtOAc и водой. EtOAc-слой промывали солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали. Остаток поглощали EtOAc, сорбировали на силикагеле и подвергали хроматографии на Biotage SNAP (25 г) с градиентом 50-100% EtOAc в гексане с получением N-((7-(3-циан-5-фторфенокси)-2,2-дифтор-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)(метил)(оксо)-A6-сульфа-нилиден)цианамида (48 мг, 0,118 ммоль, выход 26%). m/z (ES-API-положит.). [М+Н]=406.
Стадия Е. N-(((S)-7-(3-циан-5-фторфенокси)-2,2-дифтор-3-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)(метил)(оксо)-А6-сульфанилиден)цианамид (соединение 240).
К продутому азотом ледяному раствору N-((7-(3-циан-5-фторфенокси)-2,2-дифтор-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)(метил)(оксо)-А6-сульфанилиден)цианамида (49 мг, 0,120 ммоль), триэтиламина (0,022 мл, 0,16 ммоль) и муравьиной кислоты (0,01 мл, 0,24 ммоль) в дихлорметане (5 мл) добавляли RuCl (парацимол) [(R,R)-Ts-DPEN] (1,5 мг, 0,02 0 ммоль). Колбу помещали на выходные дни в холодильник при 4°С. Реакционную смесь упаривали и подвергали остаток хроматографии на Biotage SNAP (10 г) Ultra с градиентом 20-80% EtOAc в гексане с получением твердого вещества, которое растирали дважды с хлороформом с получением соединения 240 (8,6 мг, 0,021 ммоль, выход 18%) в виде единственного диастереоизомера с д.и.=93% согласно хиральной хроматографии.
^-ЯМР (400 МГц, CD3OD): 8 8,01 (д, 1Н), 7,54-7,49 (м, 1Н), 7,46-7,44 (м, 1Н), 7,40-7,36 (м, 1Н), 7,20-7,14 (м, 1Н), 5,56 (д, 1Н), 3,78-3,61 (м, 1Н), 3,62 (с, 3Н), 3,55-3,47 (м, 1Н).
m/z (ES-API-положит.) [M+H]=408.
Пример 241.
н"^а0Н
\^So2CF3
2,2-Дифтор-4-((7-фтор-1Н-индазол-4-ил)окси)-7-((трифторметил)сульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ол (соединение 241).
Стадия А. 2,2-Дифтор-4-((7-фтор-1Н-индазол-4-ил)окси)-7-((трифторметил)сульфонил)-2,3-дигидро-1 Н-инден-1-он.
В колбу с (E/Z)-4-((1Н-индазол-4-ил)окси)-N-(3-метоксипропил)-7-((трифторметил)сульфонил)-2,3-дигидро-1 Н-инден-1-имином (68 мг, 0,15 ммоль) (пример 243, стадия С) и сульфатом натрия (52 мг, 0,36 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) добавляли 1-(хлорметил)-4-фтор-1,4-диазониабицикло[2.2.2]октандитет-рафторборат (129 мг, 0,36 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 70°С в течение 6 ч, а затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли соляную кислоту (1 М, 0,44 мл, 0,440 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 20 мин и распределяли между EtOAc и водой. EtOAc-слой промывали солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали. Остаток подвергали хроматографии на Biotage SNAP (10 г) с градиентом 10-60% EtOAc в гексане с получением 2,2-дифтор-4-((7-фтор-1Н-индазол-4-ил)окси)-7-((трифторметил)сульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-она (9 мг, 0,02 ммоль, выход 14%); m/z (ES-API-отрицат.) [М-Н]=449; 4-((1Н-индазол-4-ил)окси)-2,2-дифтор-7-((трифторметил)сульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-она (12 мг, 0,03 ммоль, выход 19%), m/z (ES-API-отрицат.) [М-Н]=431; и 2,2-дифтор-4-( (5-фтор-1Н-индазол-4-ил)окси)-7-((трифторметил)сульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-она (10 мг, 0,023 ммоль, выход 16%); m/z (ES-API-отрицат.) [М-Н]=449.
Стадия В. 2,2-Дифтор-4-((7-фтор-1Н-индазол-4-ил)окси)-7-((трифторметил)сульфонил)-2,3-дигидро-1 Н-инден-1-ол (соединение 241).
К раствору 2,2-дифтор-4-((7-фтор-1 Н-индазол-4-ил)окси)-7-((трифторметил)сульфонил)-2,3-дигидро-1 Н-инден-1-она (9 мг, 0,02 ммоль) в метаноле (3 мл) добавляли боргидрид натрия (0,76 мг, 0,020 ммоль). Спустя 1 ч реакционную смесь упаривали и распределяли остаток между EtOAc и водой. EtOAc-слой промывали солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали. Остаток подвергали хроматографии на Biotage SNAP (10 г) Ultra с градиентом 0-50% EtOAc в дихлорметане с получением
соединения 241 (3,4 мг, 0,0075 ммоль, выход 38%) в виде бесцветной пленки.
1Н-ЯМР (4 00 МГц, CDCl3): 8 10,55 (ушир. с, 1Н), 7,94 (д, 1Н), 7,83 (д, 1Н), 7,16-7,10 (м, 1Н), 6,86 (д, 1Н), 6,83-6,78 (м, 1Н), 5,46 (д, 1Н), 3,72-3,59 (м, 2Н), 3,34 (ушир. с, 1Н); m/z (ES-API-положит.)
[М+1]=453.
Пример 242.
4-(Бензо[Ь]тиофен-4-илокси)-2,2-дифтор-7-((фторметил)сульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ол (соединение 242).
Стадия А. 4-(Бензо[Ь]тиофен-4-илокси)-7-((фторметил)сульфонил)-2,3-дигидроспиро[инден-1,2'-[1,3]диоксолан].
Во флакон с 4'-фтор-7'-(фторметилсульфонил)спиро[1,3-диоксолан-2,1'-инданом] (70 мг, 0,24 ммоль) (пример 63, стадия А) и бензотиофен-4-олом (65 мг, 0,43 ммоль) в DMF (1,5 мл) добавляли гидрокарбонат натрия (51 мг, 0,6 ммоль).
Флакон герметизировали и нагревали при 110°С в течение 9,5 ч, а затем перемешивали при комнатной температуре. Реакционную смесь распределяли между EtOAc и водой. EtOAc-слой, промывали двумя порциями солевого раствора, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали. Остаток подвергали хроматографии на Biotage SNAP (10 г) с градиентом 10-80% EtOAc в гексане с получением 4-(бензо[Ь]тиофен-4-илокси)-7-((фторметил)сульфонил)-2,3-дигидроспиро[инден-1,2'-[1,3]диоксолана] (62 мг, 0,15 ммоль, 61% выход).
Стадия В. 4-(Бензо[Ь]тиофен-4-илокси)-7-((фторметил)сульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-он.
Во флаконе к раствору 4-(бензо[Ь]тиофен-4-илокси)-7-((фторметил)сульфонил)-2,3-дигидро-спиро[инден-1,2'-[1,3]диоксолана] (62 мг, 0,15 ммоль) в ацетоне (4 мл) и воде (0,50 мл) добавляли пири-дин-1-ия 4-метилбензолсульфонат (43 мг, 0,17 ммоль). Флакон герметизировали и нагревали при 80°С в течение 5 ч. Реакционную смесь упаривали и распределяли остаток между EtOAc и водой. EtOAc-слой промывали солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали. Остаток подвергали хроматографии с обращенной фазой на Biotage 12+M с градиентом 20-80% ACN в воде с получением 4-(бензо[Ь]тиофен-4-илокси)-7-((фторметил)сульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-она (27 мг, 0,072 ммоль, выход 49%). m/z (ES-API-положит.) [М+Н]=377.
Стадия С. (E/Z)-4-(Бензо[Ь]тиофен-4-илокси)-7-((фторметил)сульфонил)-N-(3-метоксипропил)-2,3-дигидро-1 Н-инден-1-имин.
В колбу с суспензией 4-(бензо[Ь]тиофен-4-илокси)-7-((фторметил)сульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-она (27 мг, 0,072 ммоль) и 3-метоксипропан-1-амина (0,01 мл, 0,11 ммоль) в смеси толуола (3 мл) и циклогексана (3 мл) добавляли 2,2-диметилпропановую кислоту (2,21 мг, 0,02 ммоль). Смесь нагревали с обратным холодильником с присоединенным кубом Хикмана. Спустя 5 ч реакционную смесь упаривали и использовали неочищенный продукт в полученном виде в следующей стадии.
Стадия D. 4-(Бензо[Ь]тиофен-4-илокси)-2,2-дифтор-7-((фторметил)сульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-он.
Во флакон с неочищенным (E/Z)-4-(бензо[Ь]тиофен-4-илокси)-7-((фторметил)сульфонил)-N-(3-метоксипропил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-имином (32 мг, 0,07 ммоль) и сульфатом натрия (25 мг, 0,18 ммоль) в ацетонитриле (3 мл) добавляли 1-(хлорметил)-4-фтор-1,4-диазониабицикло [2.2.2]октандитетрафторборат (63 мг, 0,18 ммоль). Флакон герметизировали и нагревали при 80°С в течение ночи. Реакционную смесь обрабатывали водой (1 мл) и HCl (6М, 0,5 мл), перемешивали в течение 15 мин и распределяли реакционную смесь между EtOAc и водой. EtOAc-слой промывали солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали. Остаток подвергали хроматографии на Biotage SNAP (10 г) Ultra с градиентом 20-80% EtOAc в гексане с получением 4-(бензо[Ь]тиофен-4-илокси)-2,2-дифтор-7-((фторметил)сульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-она (4 мг, 0,01 ммоль, выход 14%). m/z (ES-API-положит.) [М+Н+Н2О]=430.
Стадия Е. 4-(Бензо[Ь]тиофен-4-илокси)-2,2-дифтор-7-((фторметил)сульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ол (соединение 242).
К раствору 4-(бензо[Ь]тиофен-4-илокси)-2,2-дифтор-7-((фторметил)сульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-она (4 мг, 0,012 ммоль) в метаноле (2 мл) добавляли боргидрид натрия (0,5 мг, 0,012 ммоль). Спустя 20 мин реакционную смесь упаривали и распределяли остаток между EtOAc и водой. EtOAc-слой промывали солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали с получением соединения 242 (3,6 мг, 0,009 ммоль, выход 87%).
1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 7,83-7,76 (м, 2Н), 7,47 (д, 1Н), 7,40 (т, 1Н), 7,21-7,19 (м, 1Н), 7,05 (д, 1Н), 6,76 (д, 1Н), 5,61-5,11 (м, 3Н), 3,71-3,57 (м, 2Н), 3,30 (ушир. с, 1Н). m/z (ES-API-положит.) [М+муравьиная кислота]=459.
S02CF3
4-((1Н-Индазол-4-ил)окси)-2,2-дифтор-7-((трифторметил)сульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-он (соединение 243).
Получали способом, сходным с описанным для соединения 241.
1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 10,45 (ушир. с, 1Н), 7,93 (с, 1Н), 7,84 (д, 1Н), 7,48-7,41 (м, 2Н), 6,92 (д, 1Н), 6,86 (дд, 1Н), 5,46 (д, 1Н), 3,72-3,59 (м, 2Н), 3,44 (ушир. с, 1Н). m/z (ES-API-положит.) [М+Н]=435. Пример 244.
2,2-Дифтор-4-((5-фтор-1Н-индазол-4-ил)окси)-7-((трифторметил)сульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ол (соединение 244).
Получали способом, сходным с описанным для соединения 241.
^-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 10,35 (ушир. с, 1Н), 7,96 (с, 1Н), 7,84 (д, 1Н), 7,47-7,43 (м, 1Н), 7,397,33 (м, 1Н), 6,81 (дд, 1Н), 5,46 (д, 1Н), 3,74-3,59 (м, 2Н), 3,36 (ушир. с, 1Н). m/z (ES-API-положит.)
[М+Н]=453.
Пример 245.
Изомер 2. N-((S)-7-(3-циан-5-фторфенокси)-2,2-дифтор-3-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)(метил)(оксо)-А6-сульфанилиден)цианамида (соединение 245).
Выделяли с чистотой 69% согласно данным хиральной хроматографии (с примесью соединения
240).
^-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 8,01 (д, 1Н), 7,32-7,28 (м, 1Н), 7,22-7,20 (м, 1Н), 7,14-7,09 (м, 1Н), 7,02 (д, 1Н), 5,67 (д, 1Н), 4,22 (ушир. с, 1Н), 3,65 (с, 3Н), 3,60-3,40 (м, 2Н). m/z (ES-API-положит.) [М+Н]=408.
Пример 246.
4-((3,8а-Дигидроимидазо[1,2-а]пиридин-8-ил)окси)-2,2-дифтор-7-((трифторметил)сульфонил)-2,3-дигидро-1 Н-инден-1-ол (соединение 246).
Получали способом, сходным с описанным в примере 238, заменяя 3,8а-дигидроимидазо[1,2-а]пиридин-8-олом 1 Н-индазол-5-ол на стадии В.
^-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 8,15 (д, 1Н), 7,82 (д, 1Н), 7,72 (с, 1Н), 7,65 (с, 1Н), 6,99 (д, 1Н), 6,886,81 (м, 2H), 5,43 (д, 1Н), 3,76-3,63 (м, 2Н), 3,51 (ушир. с, 1Н). m/z (ES-API-положит.) [М+Н]=435.
Пример 247.
(S)-3-((2,2-Дифтор-1 -гидрокси-7-(метилсульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил-1-d)окси)-5-фторбензонитрил (соединение 247).
Получали способом, сходным с описанным в примере 229. Энантиомерный избыток (э.и.) определяли равным > 99% методом 19Р-ЯМР анализа соответствующего эфира Мошера. Время удерживания на
колонке для хиральной HPLC: 2,05 мин. LCMS ESI(+) (М+Н) m/z 385;
^-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 7,93 (д, 1Н), 7,27-7,23 (м, 1Н), 7,16-7,13 (м, 1Н), 7,07-6,98 (м, 2Н), 3,563,34 (м, 3Н), 3,24 (с, 3Н).
Пример 248.
3-((7-Бром-2,2,3,3-тетрафтор-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)окси)-5-фторбензонитрил (соединение
248).
Стадия А. Получение 3-(4-бром-3-формилфенокси)-5-фторбензонитрила.
Раствор 2-бром-5-гидроксибензальдегида (1,50 г, 7,46 ммоль) и 3,5-дифторбензонитрила (3,11 г, 22,4 ммоль) в диметилсульфоксиде (15,5 мл) обрабатывали фосфатом калия (1,90 г, 8,95 ммоль) и перемешивали при 100°С в течение ночи. Реакционную смесь вливали в 150 мл воды и экстрагировали 3x30 мл Et2O. Объединенные органические слои промывали 20 мл солевого раствора, сушили с MgSO4, фильтровали и концентрировали досуха. Проводили очистку методом хроматографии на силикагеле с использованием 5-10% EtOAc в гексане с получением 3-(4-бром-3-формилфенокси)-5-фторбензонитрила (1,06 г,
44%). LCMS ESI(+) (M+H) m/z 320, 322.
Стадия В. Получение 3-(4-бром-3-(2,2-дифторвинил)фенокси)-5-фторбензонитрила.
Раствор 3-(4-бром-3-формилфенокси)-5-фторбензонитрила (317,0 мг, 0,99 ммоль), хлордифтораце-тата натрия (452,9 мг, 2,97 ммоль) и трифенилфосфина (259,7 мг, 0,99 ммоль) в DMF (4,95 мл) нагревали до 90°С в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, вливали в 30 мл воды и экстрагировали 3x20 мл Et2O. Объединенные органические слои промывали 20 мл солевого раствора, сушили с MgSO4, фильтровали и концентрировали досуха. Проводили очистку методом хроматографии на силикагеле с использованием 5-15% EtOAc в гексане с получением 3-(4-бром-3-(2,2-дифторвинил)фенокси)-5-фторбензонитрила в виде бледно-желтого масла (273 мг, 78%).
^-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 7,62 (д, 1Н), 7,24 (д, 1Н), 7,11-7,08 (м, 1Н), 7,04-7,01 (м, 1Н), 6,93 (дт, 1Н), 6,82 (дд, 1Н), 5,70 (дд, 1Н).
Стадия С. Получение 3-((7-бром-2,2,3,3-тетрафтор-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)окси)-5-фтор-бензонитрила.
Раствор 3-[4-бром-3-(2,2-дифторвинил)фенокси]-5-фторбензонитрила (273 мг, 0,77 ммоль) в дигли-ме (безводный, 0,8 мл) при 180°С обрабатывали хлордифторацетатом натрия (353 мг, 2,3 ммоль) в виде раствора в диглиме (безводный, 1,2 мл) путем добавления по каплям в течение 30 мин. Реакционную смесь нагревали в течение 12 ч при 180°С. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, вливали в 20 мл воды и экстрагировали 3x20 мл Et2O. Объединенные органические слои промывали 10 мл солевого раствора, сушили с MgSO4, фильтровали и концентрировали досуха. Проводили очистку методом хроматографии на силикагеле с использованием 5-15% EtOAc в гексане с получением соединения 248 в виде прозрачного масла (34,4 мг, 11%). LCMS ESI(-) (М-Н) m/z 402, 404;
^-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 7,70 (д, 1Н), 7,20-7,15 (м, 1Н), 7,10-7,08 (м, 1Н), 7,02 (дт, 1Н), 6,86 (д,
1 Н), 3,50 (т, 2Н).
Пример 249.
ОН Me
CN О О
3-(Дифторметил)-5-((1-гидрокси-7-(метилсульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)окси)бензонитрил (соединение 249).
Стадия А. Получение 3-(дифторметил)-5-((7-(метилсульфонил)-1-оксо-2,3-дигидро-1Н-инден-4-л)окси)бензонитрила.
3-(Дифторметил)-5-(7'-метилсульфонилспиро[1,3-диоксолан-2,1'-индан]-4'-ил)оксибензонитрил (получен способом, сходными с описанным в примере 162, 18 мг, 0,043 ммоль) растворяли в 2 мл THF и обрабатывали 1 мл 1 М HCl. Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Летучие вещества удаляли путем концентрирования в условиях пониженного давления. Оставшуюся реакционную смесь вливали в 20 мл насыщенного водного NaHCO3 и экстрагировали 3x10 мл EtOAc. Объединенный органический слой промывали 10 мл солевого раствора, сушили с MgSO4, фильтровали и концентрировали досуха. Проводили очистку методом хроматографии на силикагеле с использованием 20-60% EtOAc в гексане с получением 3-(дифторметил)-5-((7-(метилсульфонил)-1-оксо-2,3-дигидро-1Н-
инден-4-ил)окси)бензонитрила (11,1 мг, 69%). LCMS ESI(+) (M+H) m/z 378.
Стадия В. Получение 3-(дифторметил)-5-((1-гидрокси-7-(метилсульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)окси)бензонитрила (соединение 249).
Раствор 3-(дифторметил)-5-((7-(метилсульфонил)-1-оксо-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)окси)бензони-трила (11 мг, 0,03 ммоль) в метаноле (1 мл) при 0°С обрабатывали боргидридом натрия (1 мг, 0,03 ммоль) и перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили добавлением 0,5 мл воды и 0,25 мл насыщенного NH4Cl. Летучие вещества удаляли путем концентрирования в условиях пониженного давления. Реакционную смесь вливали в 10 мл 0,5М NaOH и экстрагировали 3x15 мл EtOAc. Объединенные органические слои промывали 10 мл солевого раствора, сушили с MgSO4, фильтровали и концентрировали досуха. Проводили очистку методом хроматографии на силикагеле с использованием 2570% EtOAc в гексане, а затем методом флэш-хроматографии с обращенной фазой С18 (комплект Biotage Isolera One, колонка С18 Flash 12+M, 20-70% CH3CN в воде) с получением соединения 249 в виде белого
твердого вещества (5,4 мг, 48%). LCMS ESI(+) (M+NH4) m/z 397;
^-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 7,83 (д, 1Н), 7,60 (с, 1Н), 7,41 (с, 1Н), 7,37 (с, 1Н), 6,94 (д, 1Н), 6,65 (т, 1Н), 5,72-5,68 (м, 1Н), 3,64 (ушир. д, 1Н), 3,22 (с, 3Н), 3,14-3,04 (м, 1Н), 2,81 (ддд, 1Н), 2,54-2,43 (м, 1Н), 2,28-2,19 (м, 1Н).
Пример 250.
3-((2,2-Дифтор-1-гидрокси-7-((2-гидроксиэтил)сульфонил)-2,3-дигидро-1 Н-инден-4-ил)окси)-5-фторбензонитрил (соединение 250).
Стадия А. 3-Фтор-5-(7-метилсульфинил-1-оксоиндан-4-ил)оксибензонитрил.
К суспензии 3-фтор-5-(7-метилсульфанил-1-оксоиндан-4-ил)оксибензонитрила (16,0 г, 51,1 ммоль) в муравьиной кислоте (68 мл) по каплям добавляли 30% раствор пероксида водорода в воде (3,6 мл, 56,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Добавляли воду (300 мл) и перемешивали реакционную смесь в течение 15 мин. Выпавшее в осадок твердое вещество собирали путем фильтрования, промывали водой и сушили в условиях вакуума с получением 3-фтор-5-(7-метилсульфинил-1-оксоиндан-4-ил)оксибензонитрила (16,1 г, 96%). LCMS ESI(+) m/z 330
(М+Н).
Стадия В. 3-Фтор-5-(1-оксо-7-сульфанилиндан-4-ил)оксибензонитрил.
К раствору 3-фтор-5-(7-метилсульфинил-1-оксоиндан-4-ил)оксибензонитрила (16,1 г, 48,9 ммоль) в дихлорметане (400 мл) при температуре окружающей среды в атмосфере азота по каплям добавляли трифторуксусный ангидрид (57,8 мл, 416 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 ч. Затем реакционную смесь концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток растворяли в МеОН (50 мл) и Et3N (50 мл) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 мин. Растворители выпаривали в условиях вакуума. Остаток распределяли между метил-трет-бутиловым эфиром и 1 н. NaOH. Водный слой разделяли и корректировали до рН 3-4 добавлением по каплям 3н. HCl. Смесь экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промывали водой и солевым раствором, сушили и концентрировали с получением 3-фтор-5-(1-оксо-7-сульфанилиндан-4-ил)оксибензонитрила (8,6 г, 59%), который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. LCMS ESI(-) m/z 298 (М-Н).
Стадия С. 3-[7-[2-[трет-Бутил(диметил)силил]оксиэтилсульфанил]-1-оксоиндан-4-ил]окси-5-фторбензонитрил.
Смесь 3-фтор-5-(1-оксо-7-сульфанилиндан-4-ил)оксибензонитрила (300 мг, 1,00 ммоль), карбоната цезия (653 мг, 2,00 ммоль), 2-бромэтокси-трет-бутилдиметилсилана (0,32 мл, 1,5 ммоль) и 1-метил-2-пирролидона (10 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 мин. Затем смесь распределяли между метил-трет-бутиловым эфиром и водой. Водный слой экстрагировали метил-трет-бутиловым эфиром. Объединенные органические слои промывали водой и солевым раствором, сушили и концентрировали. Остаток очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (5-20% EtOAc в гекса-не) с получением 3-[7-[2-[трет-бутил(диметил)силил]оксиэтилсульфанил]-1-оксоиндан-4-ил]окси-5-
фторбензонитрила (272 мг, 59%). LCMS ESI(+) m/z 458 (М+Н).
Стадия D. 3-[7-[2-[трет-Бутил(диметил)силил]оксиэтилсульфонил]-1-оксоиндан-4-ил]окси-5-фторбензонитрил.
К перемешанному раствору 3-[7-[2-[трет-бутил(диметил)силил]оксиэтилсульфанил]-1-оксоиндан-4-ил]окси-5-фторбензонитрила (222 мг, 0,49 ммоль) и хлорида рутения(Ш) (2,5 мг, 0,01 ммоль) в смеси ацетонитрил (0,30 мл)/тетрахлорид углерода (0,30 мл)/вода (0,60 мл) добавляли пероксийодат натрия (259 мг, 1,21 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 мин. Твердые вещества удаляли путем фильтрования и промывали EtOAc. Органический слой разделяли. Водный слой экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промывали солевым рас- 150
твором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в условиях вакуума. Неочищенный продукт очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (10-35% EtOAc в гексане) с получением 3-[7-[2-[трет-бутил(диметил)силил]оксиэтилсульфонил]-1-оксоиндан-4-ил]окси-5-фторбензонитрила (202 мг, 85%) в виде белого твердого вещества. LCMS ESI(+) m/z 490 (М+Н).
Стадия Е. 3-[2,2-Дифтор-7-(2-гидроксиэтилсульфонил)-1-оксоиндан-4-ил]окси-5-фторбензонитрил.
Смесь 3-[7-[2-[трет-бутил(диметил)силил]оксиэтилсульфонил]-1-оксоиндан-4-ил]окси-5-фтор-бензонитрила (111 мг, 0,230 ммоль), 3-метоксипропан-1-амина (0,070 мл, 0,68 ммоль), 2,2-диметилпропановой кислоты (2,3 мг, 0,020 ммоль), толуола (0,7 мл) и циклогексана (0,7 мл) нагревали с обратным холодильником с азеотропическим удалением воды с ловушкой Дина-Старка в течение 4 ч. После охлаждения до температуры окружающей среды растворители выпаривали в условиях пониженного давления. Остаток растворяли в ацетонитриле (2 мл). Последовательно добавляли сульфат натрия (64 мг, 0,45 ммоль) и Selectfluor(r) (211 мг, 0,570 ммоль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 1 ч. После охлаждения до температуры окружающей среды к реакционной смеси добавляли 1н. HCl (0,91 мл, 0,91 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Затем реакционную смесь распределяли между EtOAc и водой. Водный слой экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промывали водой и солевым раствором, сушили и концентрировали. Остаток очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (20-60% EtOAc в гексанах) с получением 3-[2,2-дифтор-7-(2-гидроксиэтилсульфонил)-1-оксоиндан-4-ил]окси-5-фторбензонитрила (68 мг, 73%). LCMS ESI (-) m/z 410 (М-Н).
Стадия F. 3-((2,2-Дифтор-1-гидрокси-7-((2-гидроксиэтил)сульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)окси)-5-фторбензонитрил (соединение 250).
К раствору 3-[2,2-дифтор-7-(2-гидроксиэтилсульфонил)-1-оксоиндан-4-ил]окси-5-фторбензони-трила (10 мг, 0,020 ммоль) в метаноле (0,4 мл) при температуре окружающей среды добавляли боргидрид натрия (1,4 мг, 0,040 ммоль). После перемешивания в течение 30 мин реакционную смесь гасили добавлением воды. Смесь распределяли между EtOAc и водой. Водный слой экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили и концентрировали. Остаток очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (30-70% EtOAc в гексанах) с получением соединения 250 (5 мг, 50%). LCMS ESI(+) m/z 414 (М+Н);
^-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 7,90 (д, 1Н), 7,27-7,24 (м, 1Н), 7,16 (ушир. с, 1Н), 7,06 (д, 1Н), 7,00 (д, 1Н), 5,62 (д, 1Н), 4,00-4,16 (м, 2Н), 3,30-3,74 (м, 4Н).
Пример 251.
(S)-7-(3,5-Дифторфенокси)-2,2-дифтор-3-гидрокси-N-метил-2,3-дигидро-1Н-инден-4-сульфонамид (соединение 251).
Стадия А. 7-(3,5-Дифторфенокси)-№метил-3-оксоиндан-4-сульфонамид.
Получали способом, сходным с описанным в примере 18, с использованием 7-(3,5-дифторфенокси)-3-гидрокси-N-метил-2,3-дигидро-1Н-инден-4-сульфонамида (соединение 11) вместо 4-(3-хлор-5-фторфенокси)-7-(дифторметилсульфонил)индан-1-ола (соединение 17). LCMS ESI(+) m/z 354 (М+Н).
Стадия В. (S)-7-(3,5-дифторфенокси)-2,2-дифтор-3-гидрокси-N-метил-2,3-дигидро-1Н-инден-4-сульфонамид (соединение 251).
Получали способом, сходным с описанным в примере 163, заменяя 3-фтор-5-(7-метилсульфонил-1-оксоиндан-4-ил)оксибензонитрил 7-(3,5-дифторфенокси)-№метил-3-оксоиндан-4-сульфоншидом на
стадии D. LCMS ESI(+) m/z 392 (М+Н);
^-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 7,82 (д, 1Н), 6,97 (д, 1Н), 6,69 (т, 1Н), 6,64-6,54 (м, 2Н), 5,62 (д, 1Н), 5,04-4,96 (м, 1Н), 3,50-3,30 (м, 2Н), 2,64 (д, 3Н).
Пример 252.
(S)-7-(3-Циан-5-фторфенокси)-2,2-дифтор-3-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-инден-4-сульфонамид (соединение 252).
Стадия А. 7-Фтор-3-оксоиндан-4-сульфонамид.
Получали способом, сходным с описанным в примере 211, заменяя метиламина гидрохлорид раствором аммиака в диоксане на стадии В. LCMS ESI(+) m/z 230 (М+Н). Стадия В. 7'-Фторспиро[1,3-диоксолан-2,3'-индан]-4'-сульфонамид.
Получали способом, сходным с описанным в примере 8, заменяя 7-(дифторметилсульфонил)-4-фториндан-1-он 7-фтор-3-оксоиндан-4-сульфонамидом на стадии A. LCMS ESI(+) m/z 274 (М+Н).
Стадия С. (S)-7-(3-циан-5-фторфенокси)-2,2-дифтор-3-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-инден-4-сульфонамид (соединение 252).
Получали способом, сходным с описанным в примере 163, заменяя 4'-фтор-7'-метилсульфонилспиро [1,3-диоксолан-2,1'-индан]-7'-фторспиро [1,3-диоксолан-2,3'-индан]-4'-сульфон-амидом на стадии A. LCMS ESI(-) m/z 383 (М-Н);
^-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 7,93 (д, 1Н), 7,26-7,20 (м, 1Н), 7,12 (ушир. с, 1Н), 7,04-6,96 (м, 2Н), 5,74-5,66 (м, 1Н), 5,28 (ушир. с, 2Н), 3,50-3,32 (м, 2Н). Пример 253.
(S)-7-((5-Цианпиридин-3-ил)окси)-2,2-дифтор-3-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-инден-4-сульфонамид (соединение 253).
Получали способом, сходным с описанным в примере 15, заменяя 7'-(дифторметилсульфонил)-4'-фторспиро[1,3-диоксолан-2,1'-индан]-7'-фторспиро[1,3-диоксолан-2,3'-индан]-4'-сульфонамидом и заменяя 3-фтор-5-гидроксибензонитрил 5-гидроксиникотинонитрилом на стадии A. LCMS ESI(+) m/z 368
(М+Н);
^-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 8,67 (с, 1Н), 8,58 (с, 1Н), 7,85 (д, 1Н), 7,58 (с, 1Н), 6,89 (д, 1Н), 5,54 (д,
2Н), 3,50-3,24 (м, 2Н).
Пример 254.
(S)-7-(3-Циан-5-фторфенокси)-2,2-дифтор-3-гидрокси-N-метил-2,3-дигидро-1Н-инден-4-сульфон-амид (соединение 254).
Стадия А. 7-(3-Циан-5-фторфенокси)-3-оксоиндан-4-сульфонилхлорид.
К суспензии N-хлорсукцинимида (1,62 г, 12,2 ммоль) в ацетонитриле (4 мл) и 2М HCl (2 мл), поддерживая внутреннюю температуру ниже 15°С с использованием бани со льдом, по каплям добавляли раствор 3-фтор-5-(1-оксо-7-сульфанилиндан-4-ил)оксибензонитрила (0,91 г, 3,0 ммоль) в ацетонитриле (4 мл). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч, а затем распределяли между EtOAc и водой. Водный слой экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промывали насыщенным водным NaHCO3 и солевым раствором, сушили и концентрировали в условиях вакуума с получением неочищенного 7-(3-циан-5-фторфенокси)-3-оксоиндан-4-сульфонилхлорида, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. LCMS ESI(+) m/z 366 (М+Н).
Стадия В. 7-(3-Циан-5-фторфенокси)^-метил-3-оксоиндан-4-сульфонамид.
Получали способом, сходным с описанным в примере 211, заменяя 7-фтор-3-оксоиндан-4-сульфонилхлорид 7-(3-циан-5-фторфенокси)-3-оксоиндан-4-сульфонилхлоридом на стадии В. LCMS
ESI(+) m/z 361 (М+Н).
Стадия С. (S)-7-(3-циан-5-фторфенокси)-2,2-дифтор-3-гидрокси-N-метил-2,3-дигидро-1Н-инден-4-сульфонамид (соединение 254).
Получали способом, сходным с описанным в примере 163, заменяя 3-фтор-5-(7-метилсульфонил-1-оксоиндан-4-ил)оксибензонитрил 7-(3-циан-5-фторфенокси)^-метил-3-оксоиндан-4-сульфоншидом на стадии D. LCMS ESI(+) m/z 399 (М+Н);
^-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 7,85 (д, 1Н), 7,25-7,18 (м, 1Н), 7,13 (ушир. с, 1Н), 7,08-6,92 (м, 2Н), 5,68-5,56 (м, 1Н), 5,05 (ушир. с, 1Н), 3,58-3,30 (м, 2Н), 2,65 (с, 3Н).
4-(3-Хлор-5-фторфенокси)-7-нитро-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ол (соединение 255). Стадия А. 7-Нитроиндан-1,4-диол.
Получали способом, сходным с описанным в примере 17, заменяя 7-(дифторметилсульфонил)-4-фториндан-1-он 4-гидрокси 7-нитроиндан-1-оном на стадии A. LCMS ESI(-) m/z 194 (М-Н).
Стадия В. 4-(3-Хлор-5-фторфенокси)-7-нитро-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ол (соединение 255).
Смесь (3-хлор-5-фторфенил)бороновой кислоты (670 мг, 3,84 ммоль), 4 А молекулярных сит (1 г), 7-нитроиндан-1,4-диола (250 мг, 1,28 ммоль) и ацетата меди (233 мг, 1,28 ммоль) в безводном дихлорметане (10 мл) перемешивали в течение 5 мин. По каплям добавляли триэтиламин (0,45 мл, 3,2 ммоль) и перемешивали реакционную смесь в течение 36 ч при температуре окружающей среды в воздушной ат-мофере. Реакционную смесь фильтровали. Фильтрат концентрировали досуха. Продукт очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (5-25% EtOAc в гексане) с получением соединения 255 (72 мг, 17%). LCMS ESI(-) m/z 322 (М-Н);
1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 8,06 (д, 1Н), 6,97-6,93 (м, 1Н), 6,85-6,83 (м, 1Н), 6,69-6,66 (м, 1Н), 3,37 (д, 1Н), 3,20-3,12 (м, 1Н), 2,93-2,85 (м, 1Н), 2,52-2,43 (м, 1Н), 2,32-2,25 (м, 1Н).
Пример 256.
(S)-7-(3,5-Дифторфенокси)-2,2-дифтор-3-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-инден-4-сульфонамид (соединение 256).
Стадия А. 7-(3,5-Дифторфенокси)-3-оксоиндан-4-сульфонамид.
Получали способом, сходным с описанным в примере 15, стадии А-В, заменяя 7'-
(дифторметилсульфонил)-4'-фторспиро [1,3-диоксолан-2,1'-индан] 7'-фторспиро [1,3-диоксолан-2,3'-
индан]-4'-сульфонамидом и заменяя 3-фтор-5-гидроксибензонитрил 3,5-дифторфенолом. LCMS ESI(+) m/z 340 (М+Н).
Стадия В. ^)-7-(3,5-дифторфенокси)-2,2-дифтор-3 -гидрокси-2,3-дигидро-1Н-инден-4-сульфонамид (соединение 256).
Получали способом, сходным с описанным в примере 163, заменяя 3-фтор-5-(7-метилсульфонил-1-оксоиндан-4-ил)оксибензонитрил 7-(3,5-дифторфенокси)-3-оксоиндан-4-сульфонамидом на стадии D.
LCMS ESI(+) m/z 378 (М+Н);
1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 7,89 (д, 1Н), 6,98 (д, 1Н), 6,72-6,60 (м, 1Н), 6,62-6,52 (м, 2Н), 5,72-5,64 (м, 1Н), 5,29 (ушир. с, 2Н), 3,56-3,34 (м, 2Н).
Пример 257.
7-(3,5-Дифторфенокси)-3-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-инден-4-сульфонамид (соединение 257).
Получали способом, сходным с описанным в примере 25, заменяя 3-[2,2-дифтор-7-(2-гидроксиэтилсульфонил)-1-оксоиндан-4-ил]окси-5-фторбензонитрил 7-(3,5-дифторфенокси)-3-оксоин-дан-4-сульфонамидом на стадии F. LCMS ESI(-) m/z 340 (М-Н);
1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 7,82 (д, 1Н), 6,95 (д, 1Н), 6,62 (т, 1Н), 6,55-6,50 (м, 2Н), 5,84-5,80 (м, 1Н), 5,34 (ушир. с, 2Н), 3,11-3,03 (м, 1Н), 2,83-2,75 (м, 1Н), 2,61-2,52 (м, 1Н), 2,19-2,10 (м, 1Н).
Пример 258.
CN О NH
3-Фтор-5-((1-гидрокси-7-(S-(трифторметил)сульфонимидоил)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)окси)бензонитрил (соединение 258).
Стадия А. Получение 4-фтор-7-((трифторметил)сульфинил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-она.
Раствор 4-фтор-7-(трифторметилсульфанил)индан-1-она (350 мг, 1,4 ммоль) в метаноле (7,0 мл) и воде (5,6 мл) обрабатывали Oxone(r) (430 мг, 0,70 ммоль). Полученную суспензию нагревали до 60°С в течение 18 ч. Спустя 6 ч дополнительно добавляли порцию Oxone(r) (215 мг, 0,35 ммоль). После завершения реакции летучие вещества удаляли путем концентрирования в условиях пониженного давления. Реакционную смесь вливали в 40 мл воды и экстрагировали 3x20 мл 30% изопропилового спирта в CHCl3. Объединенные органические слои промывали 10 мл солевого раствора, сушили с MgSO4, фильтровали и концентрировали досуха. Продукт использовали без дополнительной очистки (360 мг, 96%). LCMS ESI(+) (M+H) m/z 267.
Стадия В. Получение №((7-фтор-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)(трифторметил)-А4-сульфанилиден)ацетамида.
Суспензию 4-фтор-7-(трифторметилсульфинил)индан-1-она (60 мг, 0,23 ммоль) и 2,6-бис(1,1-диметилэтил)-4-метилпиридина (23,1 мг, 0,11 ммоль) в ацетонитриле (0,29 мл, 5,63 ммоль) при -20°С обрабатывали трифторметансульфоновым ангидридом (57 мкл, 0,34 ммоль) и выдерживали при -20°С в течение ночи (с хранением в морозильнике). Затем реакционную смесь вынимали из морозильника и немедленно гасили добавлением 0,5 мл воды. Полученную смесь оставляли перемешиваться в течение 30 мин. Реакционную смесь вливали в 30 мл воды и экстрагировали 3x10 мл EtOAc. Объединенные органические слои промывали 10 мл солевого раствора, сушили с MgSO4, фильтровали и концентрировали досуха.
Проводили очистку методом хроматографии на силикагеле с использованием 20-70% EtOAc в гек-сане с получением М-((7-фтор-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)(трифторметил)-А4-сульфанилиден) ацетамида в виде грязно-белого твердого вещества (33 мг, 48%). LCMS ESI(+) (M+H) m/z 308.
Стадия С. Получение №((7-фтор-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)(оксо)(трифторметил)-А6-сульфанилиден)ацетамида.
Раствор М-((7-фтор-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)(трифторметил)-А4-сульфанилиден)ацет-амида (33 мг, 0,11 ммоль) и хлорида рутения(Ш) (0,6 мг, 0,0 027 ммоль) в смеси воды (1,0 мл), тетрахло-рида углерода (1,0 мл) и ацетонитрила (1,0 мл) обрабатывали перйодатом натрия (57 мг, 0,27 ммоль) и перемешивали при 60°С в течение 2 суток. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и гасили добавлением 10 мл насыщенного раствора Na2S2O3. Смесь перемешивали в течение 10 мин, затем вливали в 20 мл воды и экстрагировали 3x20 мл EtOAc. Объединенные органические слои промывали 10 мл солевого раствора, сушили с MgSO4, фильтровали и концентрировали досуха. Проводили очистку методом хроматографии на силикагеле с использованием 10-70% EtOAc в гексане с получением N-((7-фтор-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)(оксо)(трифторметил)-А6-сульфанилиден)ацетамида в виде белого твердого вещества (20 мг, 58%). LCMS ESI(+) (M+H) m/z 324.
Стадия D. Получение 4-фтор-7-^-(трифторметил)сульфонимидоил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-илацетата и №((7-фтор-3 -гидрокси-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)(оксо)(трифторметил)-А6-сульфанилиден) ацетамида.
Раствор N-((7-фтор-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)(оксо)(трифторметил)-A6-сульфанилиден) ацетамида (20 мг, 0,062 ммоль) в метаноле (1,0 мл) при 0°С обрабатывали боргидридом натрия (1,2 мг, 0,031 ммоль) и перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили добавлением 0,5 мл воды и 0,5 мл насыщенного водного NH4Cl. Летучие вещества удаляли путем концентрирования в условиях пониженного давления. Реакционную смесь вливали в 10 мл воды и экстрагировали 3x10 мл EtOAc. Объединенные органические слои промывали 10 мл солевого раствора, сушили с MgSO4, фильтровали и концентрировали досуха. Проводили очистку методом хроматографии на силикагеле с использованием 10-50% EtOAc в гексане с получением 4-фтор-7-^-(трифторметил)сульфонимидоил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-илацетата в виде белого твердого вещества (9,0 мг, 45%) и ^((7-фтор-3-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)(оксо)(трифторметил)-А6-сульфанилиден)ацетамида в виде белого твердого вещества (6,7
мг, 33%).
Данные для 4-фтор-7-(S-(трифторметил)сульфонимидоил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1 -илацетата: LCMS ESI(+) (M+H) m/z 326;
^-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 8,07 (дд, 1Н), 7,30-7,24 (м, 1Н), 6,69 (д, 1Н), 3,66 (ушир. с, 1Н), 3,15 (дт, 1Н), 3,05 (дд, 1Н), 2,50-2,34 (м, 1Н), 2,33-2,25 (м, 1Н), 2,02 (с, 3Н).
Данные для №((7-фтор-3 -гидрокси-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)(оксо)(трифторметил)-А6-суль-
фанилиден)ацетамида: LCMS ESI(+) (M+H) m/z 326;
^-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 7,83 (дд, 1Н), 7,22 (т, 1Н), 5,70-5,64 (м, 1Н), 3,30-3,19 (м, 2Н), 3,06-2,97 (дд, 1Н), 2,44-2,32 (м, 2Н), 2,27 (с, 3Н).
Стадия Е. Получение 3-фтор-5-((1-гидрокси-7-(S-(трифторметил)сульфонимидоил)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)окси)бензонитрила (соединение 258).
Раствор 4-фтор-7-(S-(трифторметил)сульфонимидоил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-илацетата (9,0 мг, 0,028 ммоль), 3-фтор-5-гидроксибензонитрила (3,8 мг, 0,028 ммоль) и бикарбоната цезия (5,4 мг, 0,028
ммоль) в DMF (0,5 мл) перемешивали при 90°С в течение 3 ч. Реакционную смесь вливали в 50 мл воды и экстрагировали 3x20 мл Et2O. Объединенные органические слои промывали 10 мл солевого раствора, сушили с MgSO4, фильтровали и концентрировали досуха. Проводили очистку методом хроматографии на силикагеле с использованием 5-25% EtOAc в гексане с получением промежуточного ацетатного производного: LCMS ESI(+) (M+H) m/z 443. Остаток продукта растворяли в 0,5 мл ацетонитрила и обрабатывали 1,0 мл 22,5% HCl в воде. Реакционную смесь и оставляли перемешиваться в течение ночи. Летучие вещества удаляли путем концентрирования в условиях пониженного давления. Реакционную смесь вливали в 10 мл воды и экстрагировали 3x10 мл EtOAc. Объединенные органические слои промывали 10 мл солевого раствора, сушили с MgSO4, фильтровали и концентрировали досуха. Проводили очистку методом хроматографии на силикагеле с использованием 10-30% EtOAc в гексане с получением соединения 258 в виде белого твердого вещества (3,7 мг, 33%). LCMS ESI(-) (М-Н) m/z 399;
^-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 7,96 (д, 1Н), 7,27-7,22 (м, 1Н), 7,18-7,15 (м, 1Н), 7,07-7,03 (м, 1Н), 6,97 (д, 1Н), 5,59 (д, 1Н), 4,59 (с, 1Н), 3,89 (с, 1Н), 3,18 (дт, 1Н), 2,96 (ддд, 1Н), 2,43-2,27 (м, 2Н). Время удерживания 5,55 мин (длительный способ HPLC).
Пример 259.
3-Фтор-5-((1-гидрокси-7-(S-(трифторметил)сульфонимидоил)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)окси)бен-зонитрил (соединение 259).
3-Фтор-5-((1-гидрокси-7-(S-(трифторметил)сульфонимидоил)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)окси)бен-зонитрил получали способом, сходным с описанным в примере 258, стадия Е, заменяя N-((7-фтор-3-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)(оксо)(трифторметил)-А6-сульфанилиден)ацетамидом (получен в примере 258, стадия D) 4-фтор-7-(S-(трифторметил)сульфонимидоил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-илацетат. Проводили очистку промежуточного ацетата методом хроматографии на силикагеле с использованием 530% EtOAc в гексане: LCMS ESI(+) (М+Н) m/z 443. Проводили очистку методом хроматографии на си-ликагеле с использованием 5-25% EtOAc в гексане с получением соединения 259 в виде белого твердого
вещества (0,6 мг, 7%). LCMS ESI(-) (M-H) m/z 399;
^-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 8,01 (д, 1Н), 7,25-7,21 (м, 1Н), 7,17-7,14 (м, 1Н), 7,06-7,01 (м, 1Н), 6,96 (д, 1Н), 5,78-5,73 (м, 1Н), 3,96-3,93 (м, 1Н), 3,73 (с, 1Н), 3,13 (дт, 1Н), 2,87 (ддд, 1Н), 2,52-2,41 (м, 1Н), 2,31-2,23 (м, 1Н). Время удерживания 5,27 мин (длительный способ HPLC).
Пример 260.
(S)-3-Хлор-5-((2,2-дифтор-1-гидрокси-7-((трифторметил)сульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил) окси)пиридин-1-оксид (соединение 260).
Раствор (S)-4-((5-хлорпиридин-3-ил)окси)-2,2-дифтор-7-((трифторметил)сульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ола (14 мг, 0,032 ммоль) в дихлорметане (1,0 мл) обрабатывали 3-хлорпероксибензойной кислотой (77%, 9,8 мг, 0,040 ммоль) и перемешивали при 45°С в течение 8 ч. Дополнительно добавляли порцию 3-хлорпероксибензойной кислоты (77%, 4,9 мг, 0,020 ммоль) и оставляли реакционную смесь перемешиваться в течение 2 суток при комнатной температуре. Реакционную смесь вливали в 20 мл смеси (1/1) насыщенного водного NaHCO3 и насыщенного водного Na2S2O3 и экстрагировали 3x10 мл 30% изопропилового спирта в CHCl3. Объединенные органические слои промывали 10 мл солевого раствора, сушили с MgSO4, фильтровали и концентрировали досуха. Проводили очистку методом хроматографии на силикагеле с использованием 50-100% EtOAc в гексане с получением соединения 260 в виде белого
твердого вещества (8,5 мг, 60%). LCMS ESI(+) (M+H) m/z 446, 448;
^-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 8,17 (с, 1Н), 8,03 (с, 1Н), 7,99 (д, 1Н), 7,11 (д, 1Н), 7,08 (с, 1Н), 5,44 (дд,
1 Н), 3,64-3,42 (м, 3Н).
4-((6,7-Дифтор-1И-индазол-4-ил)окси)-2,2-дифтор-7-((трифторметил)сульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ол (соединение 261).
Стадия А. Получение 6-фтор-4-((7-((трифторметил)сульфонил)-2,3-дигидроспиро[инден-1,2'-[1,3]диоксолан]-4-ил)окси)-1И-индазола.
Смесь 4'-фтор-7'-(трифторметилсульфонил)спиро[1,3-диоксолан-2,1'-индана] (151 мг, 0,46 ммоль), 6-фтор-1И-индазол-4-ола (47 мг, 0,31 ммоль) и карбоната цезия (150 мг, 0,77 ммоль) в DMF (4 мл) перемешивали при 90°С в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли EtOAc, промывали солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали методом колоночной флэш-хроматографии с 0-60% EtOAc в гексане с получением 6-фтор-4-((7-( (трифторметил)сульфонил)-2,3-дигидроспиро[инден-1,2'-[ 1,3]диоксолан]-4-ил)окси)-1И-индазола (141 мг, 0,31 ммоль, колич. выход). LCMS ESI(+) (M+H) m/z 459.
Стадия В. Получение 4-((6-фтор-1И-индазол-4-ил)окси)-7-((трифторметил)сульфонил)-2,3-дигидро-1 И-инден-1-она.
Раствор 6-фтор-4-((7-((трифторметил)сульфонил)-2,3-дигидроспиро[инден-1,2'-[1,3] диоксолан]-4-ил)окси)-1И-индазола (141 мг, 0,31 ммоль) в ацетоне (3 мл) и воде (0,5 мл) при комнатной температуре обрабатывали концентрированной HCl (37%, 0,06 мл, 0,31 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 55° С в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли EtOAc, промывали насыщенным водным NaHCO3 и солевым раствором. Органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали методом колоночной флэш-хроматографии с 0-80% EtOAc в гексане с получением 4-((6-фтор-1И-индазол-4-ил)окси)-7-((трифторметил)сульфонил)-2,3-дигидро-1И-инден-1-она (16 мг, 0,039 ммоль, выход 12%). LCMS ESI(+) (M+H) m/z 415.
Стадия С. Получение (Е,Z)-N-бутил-4-((6-фтор-1И-индазол-4-ил)окси)-7-((трифторметил)сульфо-нил)-2,3-дигидро-1И-инден-1-имина.
К раствору 4-((6-фтор-1И-индазол-4-ил)окси)-7-((трифторметил)сульфонил)-2,3-дигидро-1И-инден-1-она (16 мг, 0,04 ммоль) в бензоле (15 мл) добавляли бутиламин (0,5 мл), а затем трифторуксусную кислоту (0,1 мл). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником с удалением воды ловушкой Дина-Старка. Спустя приблизительно 1,5 ч дополнительно добавляли бутиламин (0,5 мл) и трифторук-сусную кислоту (0,1 мл). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником еще в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали в условиях пониженного давления, разбавляли EtOAc, промывали насыщенным водным NaHCO3 и солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Иеочищенный продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия D. Получение 4-((6,7-дифтор-1 И-индазол-4-ил)окси)-2,2-дифтор-7-((трифторметил)сульфо-нил)-2,3-дигидро-1И-инден-1-она и 2,2-дифтор-4-((6-фтор-1И-индазол-4-ил)окси)-7-((трифторметил) сульфонил)-2,3-дигидро-1И-инден-1-она.
Смесь (Е,Z)-N-бутил-4-((6-фтор-1И-индазол-4-ил)окси)-7-((трифторметил)сульфонил)-2,3-дигидро-Ш-инден-1-имина (неочищенное вещество со стадии С), сульфата натрия (100 мг) и SelectFhior(r) (34 мг, 0,1 ммоль) в ацетонитриле (4 мл) перемешивали при 80°С в течение 4 ч. После охлаждения до комнатной температуры добавляли концентрированную HCl (0,15 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 20 мин. Реакционную смесь концентрировали в условиях пониженного давления, разбавляли EtOAc и водой. Смесь промывали насыщенным водным NaHCO3 и солевым раствором. Органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали методом колоночной флэш-хроматографии (30% EtOAc в гексане) с получением 2,2-дифтор-4-((6-фтор-1И-индазол-4-ил)окси)-7-((трифторметил)сульфонил)-2,3-дигидро-1И-инден-1-она (1 мг, 0,002 ммоль, выход 12%), LCMS ESI(+) (M+H) m/z 451 и 4-((6,7-дифтор-1И-индазол-4-ил)окси)-2,2-дифтор-7-((трифторметил)сульфонил)-2,3-дигидро-1 И-инден-1-она (2 мг, 0,004 ммоль, выход 6%), LCMS ESI(+) (M+H) m/z 469.
Стадия Е. Получение 4-((6,7-дифтор-1 И-индазол-4-ил)окси)-2,2-дифтор-7-((трифторметил)сульфо-нил)-2,3-дигидро-1И-инден-1-ола (соединение 261).
К раствору 4-((6,7-дифтор-1И-индазол-4-ил)окси)-2,2-дифтор-7-((трифторметил)сульфонил)-2,3-дигидро-1 И-инден-1-она (2 мг, 0,004 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл) при комнатной температуре добавляли триацетоксиборгидрид натрия (10 мг, 0,47 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь немедленно очищали методом препаративной TLC с 60% EtOAc в гексане с получением соединения 261 (0,6 мг, 0,001 ммоль, выход 30%). LCMS ESI(+) (М+И) m/z 471;
^-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 7,95 - 7,87 (м, 2И), 6,95 (д, 1И), 6,77 (дд, 1И), 5,46 (д, 1И), 3,66-3,58 (м,
2Н), 3,25 (м, 1Н). Пример 262.
2,2-Дифтор-4-((6-фтор-1Н-индазол-4-ил)окси)-7-((трифторметил)сульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ол (соединение 262).
Получали способом, сходным с описанным на стадии Е примера 261. LCMS ESI(+) (М+Н) m/z 453;
1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 7,91 - 7,88 (м, 2Н), 7,12 (д, 1Н), 7,03 (д, 1Н), 6,66 (д, 1Н), 6,46 (д, 1Н), 3,66-3,56 (м, 2Н), 3,26 (ушир. с, 1Н).
Пример 263.
(S)-4-((1Н-Индазол-4-ил)окси)-2,2-дифтор-7-((трифторметил)сульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ол (соединение 263).
К раствору 2,2-дифтор-4-(1Н-индазол-4-илокси)-7-(трифторметилсульфонил)индан-1-она (43 мг, 0,1 ммоль) в дихлорметане (1,5 мл) при 0°С добавляли триэтиламин (55 мкл, 0,39 ммоль), муравьиную кислоту (22 мкл, 0,58 ммоль) и RuCl (парацимол) [(R,R)-Ts-DPEN] (20 мг, 0,32 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь очищали методом препаративной TLC с 60% EtOAc в гексане, а затем методом колоночной хроматографии с обращенной фазой с 20-80% ацетонитрилом в воде с получением соединения 263 (2,5 мг, 0,006 ммоль, выход 6%). Время удерживания согласно хиральной HPLC: 1,82 мин. LCMS ESI(+) (М+Н) m/z 435;
^-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 7,92 (с, 1Н), 7,84 (д, 1Н), 7,48-7,42 (м, 2Н), 6,92 (д, 1Н), 6,86 (д, 1Н), 5,46 (д, 1Н), 3,68-3,59 (м, 2Н), 3,28 (ушир. с, 1Н).
Пример 264.
(S)-2,2-Дифтор-4-((5-фтор-1Н-индазол-4-ил)окси)-7-((трифторметил)сульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ол (соединение 264).
Получали способом, сходным с описанным для соединения 263. Время удерживания согласно хи-ральной HPLC: 1,7 8 мин. LCMS ESI(+) (М+Н) m/z 453;
^-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 7,93 (д, 1Н), 7,84 (д, 1Н), 7,13 (т, 1Н), 6,81 (д, 1Н), 6,86 (д, 1Н), 5,46 (д, 1Н), 3,68-3,69 (м, 2Н), 3,29 (ушир. с, 1Н).
Пример 265.
Диастереоизомер 1. 3-((1-Амино-2-фтор-7-((трифторметил)сульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)окси)-5-фторбензонитрила (соединение 265).
Стадия А. Диастереоизомер 1 №(4-(3-циан-5-фторфенокси)-2-фтор-7-((трифторметил)сульфонил)-2,3-дигидро -1 Н-инден-1 -илиден)-2-метилпропан-2 -сульфинамида.
К перемешанной смеси 3-фтор-5-[2-фтор-1-оксо-7-(трифторметилсульфонил)индан-4-ил]окси-бензонитрила (150 мг, 0,36 ммоль) и ^)-(-)-2-метил-2-пропансульфинамида (52 мг, 0,43 ммоль) в тетра-гидрофуране (3,6 мл) при температуре окружающей среды в атмосфере азота по каплям добавляли эток-сид титана (226 мкл, 1,08 ммоль).
Реакционную смесь нагревали до 60°С и перемешивали в течение ночи. После охлаждения до температуры окружающей среды добавляли воду. Твердые вещества удаляли путем фильтрования и промы
вали EtOAc. Органическую фазу фильтрата разделяли, промывали солевым раствором, сушили и концентрировали в условиях вакуума. Остаток очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (10-20% EtOAc в гексане) с получением целевого продукта, который дополнительно очищали методом флэш-хроматографии с обращенной фазой С18 (комплект Biotage Isolera One, колонка С18 Flash 25+M, 10-95% CH3CN в воде) с получением диастереоизомера 1 №(4-(3-циан-5-фторфенокси)-2-фтор-7-((трифторметил)сульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-илиден)-2-метилпропан-2-сульфинамида (74 мг,
40%). LCMS ESI(+) m/z 521 (М+Н).
Стадия В. (S)-N-(4-(3-циан-5-фторфенокси)-2-фтор-7-((трифторметил)сульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-2-метилпропан-2-сульфинамид.
К перемешанному раствору диастереоизомера 1 ^(4-(3-циан-5-фторфенокси)-2-фтор-7-((трифторметил)сульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-илиден)-2-метилпропан-2-сульфинамида (59 мг, 0,11 ммоль) в тетрагидрофуране (1 мл) при -78°С в атмосфере азота добавляли боргидрид натрия (17 мг, 0,45 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 10 мин, а затем гасили добавлением воды. Реакционную смесь распределяли между EtOAc и водой. Водный слой экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили и концентрировали. Остаток очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (5-50% EtOAc в гексане) с получением (S)-N-(4-(3 -циан-5-фторфенокси)-2-фтор-7-((трифторметил)сульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1 -ил)-2-метилпропан-2-сульфинамида (46 мг, 78%) в виде смеси двух диастереоизомеров. LCMS ESI(+) m/z 521
(М+Н).
Стадия С. Диастереоизомер 1 3-((1-амино-2-фтор-7-((трифторметил)сульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)окси)-5-фторбензонитрила (соединение 265).
К перемешанному раствору (S)-N-(4-(3-циан-5-фторфенокси)-2-фтор-7-((трифторметил)сульфо-нил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-2-метилпропан-2-сульфинамида (получен в примере 265, стадия В, 46 мг, 0,09 ммоль) в метаноле (0,6 мл), при температуре окружающей среды добавляли 4н. HCl в диоксане (0,44 мл, 1,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин, а затем упаривали в условиях пониженного давления. Остаток растворяли в EtOAc, промывали насыщенным водным раствором NaHCO3 и солевым раствором, сушили и концентрировали. Остаток очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (10-30% EtOAc в гексанах) с получением соединения 265 (33 мг, 90%) в качестве основного продукта. LCMS ESI(+) m/z 419 (М+Н);
^-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 7,90 (д, 1Н), 7,30-7,28 (м, 1Н), 7,19 (ушир. с, 1Н), 7,10-7,06 (м, 1Н), 6,92 (д, 1Н), 5,44-5,26 (м, 1Н), 4,93 (т, 1Н), 3,40-3,24 (м, 2Н), 1,95 (ушир. с, 2Н).
Пример 266.
(S)-2,2-дифтор-4-((7-фтор-1Н-индазол-4-ил)окси)-7-((трифторметил)сульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ол (соединение 266).
Получали способом, сходным с описанным для соединения 263. Время удерживания согласно хи-ральной HPLC: 1,81 мин. LCMS ESI(+) (М+Н) m/z 453;
^-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 7,96 (с, 1Н), 7,83 (д, 1Н), 7,36 (т, 1Н), 6,81 (д, 1Н), 6,68 (д, 1Н), 5,47 (д, 1Н), 3,74-3,65 (м, 2Н), 3,28 (ушир. с, 1Н).
Пример 267.
(S)-3-циан-5-((2,2-дифтор-1-гидрокси-7-((трифторметил)сульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)окси)пиридин-1-оксид (соединение 267).
Получали способом, сходным с описанным для соединения 260. Проводили очистку методом хроматографии на силикагеле с использованием 40-90% EtOAc в гексане с получением соединения 267 в виде бежевого твердого вещества (1,4 мг, 9%). LCMS ESI(-) (M-H) m/z 435;
1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 8,32 (с, 1Н), 8,23 (с, 1Н), 8,03 (д, 1Н), 7,23 (с, 1Н), 7,13 (д, 1Н), 5,46 (дд, 1Н), 3,64-3,42 (м, 2Н), 3,25 (д, 1Н).
Диастереоизомер 2. 3-((1-Амино-2-фтор-7-((трифторметил)сульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)окси)-5-фторбензонитрила (соединение 268).
Стадия А. Диастереоизомер 2 №(4-(3-циан-5-фторфенокси)-2-фтор-7-((трифторметил)сульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-илиден)-2-метилпропан-2-сульфинамида.
К перемешанной смеси 3-фтор-5-[2-фтор-1-оксо-7-(трифторметилсульфонил)индан-4-ил]оксибензонитрила (150 мг, 0,36 ммоль) и ^)-(-)-2-метил-2-пропансульфинамида (65 мг, 0,54 ммоль) в толуоле (3,6 мл) при температуре окружающей среды в атмосфере азота по каплям добавляли этоксид титана (301 мкл, 1,44 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 60°С и перемешивали в течение ночи. После охлаждения до температуры окружающей среды добавляли воду. Твердые вещества удаляли путем фильтрования и промывали EtOAc. Органическую фазу фильтрата разделяли, промывали солевым раствором, сушили и концентрировали в условиях вакуума. Остаток очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (10-20% EtOAc в гексане) с получением диастереоизомера 2 №(4-(3-циан-5-фторфенокси)-2-фтор-7-((трифторметил)сульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-илиден)-2-метилпропан-2-сульфинамида (102 мг, 54%) в виде менее полярного диастереоизомера. LCMS ESI(+) m/z 521 (М+Н).
Стадия В. Диастереоизомер 2 3-((1-амино-2-фтор-7-((трифторметил)сульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)окси)-5-фторбензонитрила (соединение 268).
К перемешанному раствору диастереоизомера 2 ^(4-(3-циан-5-фторфенокси)-2-фтор-7-((трифторметил)сульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-илиден)-2-метилпропан-2-сульфинамида (102 мг, 0,2 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл) при температуре окружающей среды в атмосфере азота добавляли боргидрид натрия (30 мг, 0,78 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин, а затем гасили добавлением воды. Реакционную смесь распределяли между EtOAc и водой. Водный слой экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили и концентрировали. Остаток растворяли в МеОН (1,3 мл) и к реакционной смеси при температуре окружающей среды по каплям добавляли 4н. HCl в диоксане (0,98 мл, 3,9 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин, а затем упаривали в условиях пониженного давления. Остаток поглощали EtOAc промывали насыщенным водным раствором NaHCO3 и солевым раствором, сушили и концентрировали. Остаток очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (10-50% EtOAc в гексане) с получением соединения 268 (15 мг, 18%). LCMS ESI(+) m/z 419 (М+Н);
^-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 7,90 (д, 1Н), 7,30-7,28 (м, 1Н), 7,22 (ушир. с, 1Н), 7,12-7,08 (м, 1Н), 6,95 (д, 1Н), 5,25-5,12 (м, 1Н), 4,95 (д, 1Н), 3,52-3,46 (м, 1Н), 3,29-3,18 (м, 1Н), 1,73 (ушир. с, 2Н).
Пример 269.
3-((2-Хлор-2-фтор-7-(метилсульфонил)-1-оксо-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)окси)-5-фторбензо-нитрил (соединение 269).
К ледяному раствору 3-фтор-5-(2-фтор-7-метилсульфонил-1-оксоиндан-4-ил)оксибензонитрила (стадия А, соединение 231) (100 мг, 0,28 ммоль) и триэтиламина (46 мкл, 0,33 ммоль) в дихлорметане (1,0 мл) в атмосфере азота добавляли триметилсилилтрифторметансульфонат (60 мкл, 0,33 ммоль), а затем перемешивали в течение 1,5 ч. Одной порцией добавляли N-хлорсукцинимид (44 мг, 0,33 ммоль) в виде твердого вещества и перемешивали реакционную смесь до завершения реакции согласно данным LC-MS (1 ч). Реакционную смесь гасили водой, экстрагировали этилацетатом, промывали солевым раствором и сушили над сульфатом натрия. Остаток очищали на силикагеле (SNAP (10 г) Ultra, 14 объемов колонки, 20-100% этилацетат в гексанах) с получением соединения 269 (54 мг, 0,14 ммоль, выход 42%).
LC-MS ESI(+) m/z 398/400 (M+NH4+);
^-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 8,23-8,21 (м, 1Н), 7,35-7,32 (м, 1Н), 7,26-7,24 (м, 1Н), 7,23-7,21 (м, 1Н), 7,14-7,10 (м, 1Н), 3,97-3,78 (м, 2Н), 3,43 (с, 3Н).
II ° °
3-(((18)-2-хлор-2-фтор-1-гидрокси-7-(метилсульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)окси)-5-фтор-бензонитрил (соединение 270).
Получали способом, сходным с синтезом соединения 163. Соединение 270 выделяли в виде неразделимой смеси диастереоизомеров. ESI(+) m/z 417/419 (M+NH4+);
1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 7,95-7,91 (м, 1Н), 7,26-7,23 (м, 1Н), 7,14-7,13 (м, 1Н), 7,06-7,00 (м, 2Н), 5,80-5,78 (м, 0,5Н), 5,65-5,61 (м, 0,5Н), 3,81-3,55 (м, 3,5Н), 3,25 (с, 1,5Н), 3,24 (с, 1,5Н).
Пример 271.
F do
3-Фтор-5-(((1S,2S)-2-фтор-1-гидрокси-7-(метилсульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)окси)бензо-нитрил (соединение 271).
Выделяли в качестве минорного продукта способа получения соединения 231, стадия В. LC-MS ESI(+) m/z 383 (M+NH4+);
^-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 7,87 (д, 1Н), 7,23-7,21 (м, 1Н), 7,13-7,12 (м, 1Н), 7,05-7,00 (м, 2Н), 5,625,56 (м, 1Н), 5,44-5,29 (м, 1Н), 3,66 (дд, 1Н), 3,49-3,35 (м, 1Н), 3,20 (с, 3Н), 3,17-3,06 (м, 1Н).
Пример 272.
3-[(1S)-2,2-Дифтор-1-гидрокси-7-метилсульфинилиндан-4-ил]окси-5-фторбензонитрил (соединение
272).
Стадия А. 3-Фтор-5-(7-метилсульфинил-1-оксоиндан-4 -ил)оксибензонитрил.
К ледяному раствору 3-фтор-5-(7-метилсульфанил-1-оксоиндан-4-ил)оксибензонитрила (1000 мг, 3,19 ммоль) (пример 163) в дихлорметане (30 мл) добавляли 3-хлорпероксибензойную кислоту (734 мг, 3,19 ммоль). Спустя 5 мин реакционную смесь разбавляли DCM и промывали двумя порциями смеси насыщенного водного NaHCO3/Na2S2O3, солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали с получением 3-фтор-5-(7-метилсульфинил-1-оксоиндан-4-ил)оксибензонитрила (1030 мг, 3,13 ммоль, выход 98%) в виде бледно-желтого твердого вещества. (ES-API-положит.) [М+Н]=330.
Стадия В. (Е^)-3-Фтор-5-[1-(3 -метоксипропилимино)-7-метилсульфинилиндан-4-ил]оксибензо-нитрил.
К суспензии 3-фтор-5-(7-метилсульфинил-1-оксоиндан-4-ил)оксибензонитрила (1030 мг, 3,13 ммоль) и 3-метоксипропиламина (1,6 мл, 15,6 ммоль) в толуоле (30 мл) и циклогексане (20 мл) добавляли пивалевую кислоту (64 мг, 0,63 ммоль). Смесь нагревали с обратным холодильником с присоединенной ловушкой Дина-Старка. Спустя 5 ч реакционную смесь упаривали и использовали остаток в полученном виде.
Стадия С. 3-(2,2-Дифтор-7-метилсульфинил-1-оксоиндан-4-ил)окси-5-фторбензонитрил.
К раствору неочищенного (Е^)-3-фтор-5-[1-(3-метокси1гоопилимино)-7-метилсульфинилиндан-4-ил]оксибензонитрила (1252 мг, 3,13 ммоль) в ацетонитриле (50 мл) добавляли 1-хлорметил-4-фтор-1,4-диазониабицикло[2.2.2]октан бис(тетрафторборат) (2769 мг, 7,82 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 70°С. Спустя 1 ч охлажденную реакционную смесь обрабатывали 1М HCl (9,38 мл, 9,38 ммоль), перемешивали в течение 15 мин и упаривали. Остаток распределяли между EtOAc и водой. EtOAc-слой промывали солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали. Остаток подвергали хроматографии на Biotage SNAP (50 г) с градиентом 30-100% EtOAc в гексане с получением 3-(2,2-дифтор-7-метилсульфинил-1-оксоиндан-4-ил)окси-5-фторбензонитрила (430 мг, 1,18 ммоль, выход 38%). (ES-API-положит.) [М+Н]=366.
Стадия D. 3-[(1S)-2,2-Дифтор-1-гидрокси-7-метилсульфинилиндан-4-ил]окси-5-фторбензонитрил (соединение 272).
К продутому азотом ледяному раствору 3-(2,2-дифтор-7-метилсульфинил-1-оксоиндан-4-ил)окси-5-фторбензонитрила (108 мг, 0,27 ммоль), муравьиной кислоты (0,04 мл, 1,09 ммоль) и триэтиламина (0,1 мл, 0,68 ммоль) в дихлорметане (5 мл) добавляли RuCl (парацимол) [(R,R)-Ts-DPEN] (5,2 мг, 0,01 ммоль). Колбу герметизировали и и выдерживали в течение ночи в холодильнике при 4°С. Реакционную смесь упаривали и подвергали остаток хроматографии на Biotage ultra SNAP (10 г) с градиентом 60-100% EtOAc в гексане с получением соединения 272 (85 мг, 0,23 ммоль, выход 85%).
^-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 7,84-7,80 (м, 1Н), 7,19-7,16 (м, 1Н), 7,10 (д, 1Н), 7,08-7,06 (м, 1Н), 7,006,96 (м, 1Н), 5,40 (д, 1Н), 4,48-4,36 (м, 1Н), 3,49-3,27 (м, 2Н), 2,93 (с, 3Н). (ES-API-положит.) [М+1]=368.
Пример 273.
3-[(1S)-2,2-Дифтор-1-гидрокси-7-(трифторметил)индан-4-ил]окси-5-фторбензонитрил (соединение
273).
Стадия А. 7-Йод-4-метоксииндан-1-он.
К ледяному раствору йода (1721 мг, 6,8 ммоль) в ацетонитриле (100 мл) добавляли 1-хлорметил-4-фтор-1,4-диазониабицикло[2.2.2]октан бис(тетрафторборат) (1970 мг, 5,6 ммоль). Полученный раствор перемешивали при 0°С в течение нескольких минут, а затем добавляли 4-метоксиинданон (1000 мг, 6,17 ммоль). Полученную смесь перемешивали при температуре окружающей среды. Спустя 3 ч реакционную смесь упаривали и распределяли остаток между EtOAc и разбавленным водным тиосульфатом натрия. EtOAc-слой промывали насыщенным водным тиосульфатом натрия, солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали с получением 7-йод-4-метоксииндан-1-она (1310 мг, 4,6 ммоль, выход 74%). (ES-API-положит.) [М+Н]=289.
Стадия В. 4-Гидрокси-7-йодиндан-1-он.
К ледяной суспензии хлорида алюминия (3638 мг, 27,3 ммоль) в DCM (10 мл) добавляли хлорид триметиламмония (1260 мг, 13,2 ммоль). Эту желтую суспензию перемешивали на льду. После 3 ч медленного нагревания до комнатной температуры, полученную жидкость добавляли к раствору 7-йод-4-метоксииндан-1-она (1310 мг, 4,55 ммоль) в DCM (40 мл). Реакционная смесь становилась темно-коричневой. Колбу нагревали при 50°С в течение ночи. Смесь при перемешивании пипеткой добавляли к 40 мл 1М HCl. Рыжеватую суспензию экстрагировали двумя порциями EtOAc. EtOAc-слой промывали солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали с получением 4-гидрокси-7-йодиндан-1-она (1260 мг, 4,6 ммоль, колич. выход). (ES-API-отрицат.) [М-Н]=273.
Стадия С. 7-Йодиндан-1,4-диол.
К ледяному раствору 4-гидрокси-7-йодиндан-1-она (1250 мг, 4,6 ммоль) в метаноле (100 мл) добавляли боргидрид натрия (345 мг, 9,1 ммоль). Дополнительно добавляли боргидрид натрия до завершения реакции согласно данным LC/MS. Реакционную смесь упаривали и распределяли остаток между EtOAc и разбавленным HCl. EtOAc-слой промывали солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали с получением 7-йодиндан-1,4-диола (1230 мг, 4,5 ммоль, выход 98%). (ES-API-отрицат.) [М-
Н]=275, 311.
Стадия D. 3-Фтор-5-(1-гидрокси-7-йодиндан-4-ил)оксибензонитрил.
Во флакон с раствором 7-йодиндан-1,4-диола (200 мг, 0,72 ммоль) и 3,5-дифторбензонитрила (151 мг, 1,1 ммоль) в DMF (5 мл) добавляли карбонат калия (300 мг, 2,2 ммоль). Герметизированный флакон нагревали в течение ночи при 110°С. Охлажденную реакционную смесь обрабатывали разбавленным раствором NaCl и экстрагировали двумя порциями EtOAc. EtOAc-слой промывали двумя порциями солевого раствора, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали. Остаток подвергали хроматографии на Bio-tage SNAP (25 г) с градиентом 10-60% EtOAc в гексане с получением 3-фтор-5-(1-гидрокси-7-йодиндан-4-ил)оксибензонитрила (180 мг, 0,46 ммоль, выход 63%). (ES-API-положит.) [М+Н]=378.
Стадия Е. 3-Фтор-5-(7-йод-1-оксоиндан-4-ил)оксибензонитрил.
К раствору 3-фтор-5-(1-гидрокси-7-йодиндан-4-ил)оксибензонитрила (180 мг, 0,46 ммоль) в ди-хлорметане (20 мл) добавляли перйодинан Десс-Мартина (192 мг, 0,45 ммоль). Спустя 15 мин реакционную смесь упаривали и распределяли остаток между EtOAc и водным тиосульфатом натрия и насыщенным водным NaHCO3. EtOAc-слой промывали водой, солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали с получением 3-фтор-5-(7-йод-1-оксоиндан-4-ил)оксибензонитрила (170 мг, 0,43 ммоль, выход 95%) в виде бесцветной пленки. (ES-API-положит.) [М+Н]=394.
Стадия F. ^Д^-Фтор^ -[7-йод-1-(3 -метоксипропилимино)индан-4-ил] оксибензонитрил.
К суспензии 3-фтор-5-(7-йод-1-оксоиндан-4-ил)оксибензонитрила (170 мг, 0,430 ммоль) и 3- 161
метоксипропиламина (0,22 мл, 2,16 ммоль) в толуоле (10 мл) и циклогексане (5 мл) добавляли пивалевую кислоту (8,83 мг, 0,090 ммоль). Смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи с присоединенной ловушкой Дина-Старка. Реакционную смесь упаривали и использовали остаток в полученном виде в следующей стадии.
Стадия G. 3-(2,2-Дифтор-7-йод-1-оксоиндан-4-ил)окси-5-фторбензонитрил.
Раствор 1-хлорметил-4-фтор-1,4-диазониабицикло[2.2.2]октанбис(тетрафторбората) (381 мг, 1,1 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) обрабатывали сульфатом натрия (122 мг, 0,86 ммоль) и нагревали до 70°С. К раствору по каплям добавляли раствор неочищенного (Е^)-3-фтор-5-Г7-йод-1-(3-метоксипропилимино)индан-4-ил]оксибензонитрила (200 мг, 0,43 ммоль) в ацетонитриле (5 мл). Спустя 1 ч охлажденную реакционную смесь обрабатывали 1 М HCl (1,29 мл, 1,29 ммоль) и перемешивали в течение 10 мин при температуре окружающей среды. Реакционную смесь концентрировали и распределяли остаток между EtOAc и водой. EtOAc-слой промывали солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали. Остаток подвергали хроматографии на Biotage ultra SNAP (25 г) с градиентом 5-50% EtOAc в DCM с получением 3-(2,2-дифтор-7-йод-1-оксоиндан-4-ил)окси-5-фторбензонитрила (73 мг, 0,17 ммоль, выход 39%). (ES-API-положит.) [М+Н]=430.
Стадия Н. 3-[2,2-Дифтор-1-оксо-7-(трифторметил)-индан-4-ил]окси-5-фторбензонитрил.
Во флакон (оснащенный заполненным азотом баллоном) с 3-(2,2-дифтор-7-йод-1-оксоиндан-4-ил)окси-5-фторбензонитрилом (60 мг, 0,14 ммоль) и йодидом меди(!) (53 мг, 0,28 ммоль) в DMF (3 мл) добавляли метил-2,2-дифтор-2-фторсульфонилацетат (0,089 мл, 0,7 ммоль).
Герметизированный флакон нагревали при 100°С в течение 4 ч. Реакционную смесь распределяли между EtOAc и разбавленным водным NaCl. EtOAc-слой промывали двумя порциями солевого раствора, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали. Остаток подвергали хроматографии на Biotage ultra SNAP (10 г) с градиентом 5-50% EtOAc в гексане с получением 3-[2,2-дифтор-1-оксо-7-(трифторметил)индан-4-ил]окси-5-фторбензонитрила (29 мг, 0,078 ммоль, выход 56%). (ES-API-положит.) [М+Н]=372.
Стадия I. 3-[(1S)-2,2-Дифтор-1-гидрокси-7-(трифторметил)индан-4-ил]окси-5-фторбензонитрил (соединение 273).
К продутому азотом ледяному раствору 3-[2,2-дифтор-1-оксо-7-(трифторметил)индан-4-ил]окси-5-фторбензонитрила (29 мг, 0,078 ммоль), муравьиной кислоты (0,0117 мл, 0,31 ммоль) и триэтиламина (0,027 мл, 0,195 ммоль) в дихлорметане (2 мл) добавляли RuCl (парацимол) [(R,R)-Ts-DPEN] (1,5 мг, 0,0082 ммоль). Колбу герметизировали и выдерживали в течение ночи в холодильнике при 4°С. Реакционную смесь упаривали и подвергали остаток хроматографии на Biotage Ultra SNAP (10 г) с градиентом 5-60% EtOAc в гексане с получением соединения 273 (25 мг, 0,066 ммоль, выход 85%) с э.и.=98% согласно HPLC-анализу.
1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 7,63 (д, 1Н), 7,21-7,18 (м, 1Н), 7,11-7,09 (м, 1Н), 7,03-6,97 (м, 2Н), 5,29 (д, 1Н), 3,51-3,28 (м, 2Н), 2,76 (ушир. с, 1Н). m/z (ES-API-отрицат. ) [М+формиат-Н]=418. Примеры 274 и 275.
ссоединение 274
Соединение 275
Изомер 1 3-(((1S)-2,2-дифтор-7-(S-(фторметил)-сульфонимидоил)-1-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)окси)-5-фторбензонитрила (соединение 274) и изомер 2 3-(((^)-2,2-дифтор-7-^-(фторметил)сульфонимидоил)-1-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)окси)-5-фторбензонитрила (соединение 275).
Стадия А. Получение (№((7-(3-циан-5-фторфенокси)-3-оксо-2, 3-дигидро-1Н-инден-4-ил) (фторме-тил)-А4-сульфанилиден)цианамида.
3-Фтор-5-((7-((фторметил)тио)-1-оксо-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)окси)бензонитрил получали способом, сходным с описанным в примерах 272 и 59. Раствор 3-фтор-5-((7-((фторметил)тио)-1-оксо-2,3-дигидро-1 Н-инден-4-ил)окси)бензонитрила (620 мг, 1,87 ммоль), бис(трет-бутилкарбонилокси)йодбен-зола (1140 мг, 2,8 ммоль), оксида магния (302 мг, 7,48 ммоль) и цианамида (157 мг, 3,74 ммоль) в дихлорметане (25 мл) обрабатывали бис[родий(а,а,а',а'-тетраметил-1,3-бензолдипропионовой кислотой)] (14,3 мг, 0,019 ммоль). Сосуд герметизировали и оставляли перемешиваться при 25°С в течение 3 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит, концентрировали и использовали без дополнительной очистки. LCMS ESI (+) (М+Н) m/z 372.
Стадия В. Получение N-((7-(3-циан-5-фторфенокси)-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)(фтор-метил)(оксо)-А6-сульфанилиден)цианамида.
Раствор (N-((7-(3-циан-5-фторфенокси)-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)(фторметил)-A4-сульфанилиден)цианамида (691 мг, 1,87 ммоль) и хлорида рутения(Ш) (9,7 мг, 0,047 ммоль) в смеси во
ды (18,6 мл), тетрахлорида углерода (18,6 мл) и ацетонитрила (18,6 мл) обрабатывали перйодатом натрия (1,19 г, 5,58 ммоль) и перемешивали при 25°С в течение 2 суток. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и гасили добавлением 20 мл насыщенного раствора Na2S2O3. Смесь перемешивали в течение 10 мин, а затем вливали в 40 мл воды и экстрагировали 3x30 мл EtOAc. Объединенные органические слои промывали 10 мл солевого раствора, сушили с MgSO4, фильтровали и концентрировали досуха. Проводили очистку методом хроматографии на силикагеле с использованием 10-55% EtOAc в гек-сане с получением N-((7-(3-циан-5-фторфенокси)-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)(фторметил)(оксо)-А6-сульфанилиден)цианамида (630 мг, 87%). LCMS ESI(+) (М+Н) m/z 388.
Стадия С. Получение N-((7-(3-циан-5-фторфенокси)-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)(фтор-метил)(оксо)-А6-сульфанилиден)-2,2,2-трифторацетамида.
Раствор N-((7-(3-циан-5-фторфенокси)-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)(фторметил)(оксо)-A6-сульфанилиден)цианамида (94 мг, 0,24 ммоль) в дихлорметане (4,9 мл) при 25°С обрабатывали трифто-руксусным ангидридом (0,10 мл, 0,73 ммоль) и перемешивали в течение ночи. Летучие вещества удаляли путем концентрирования в условиях пониженного давления и использовали полученное твердое вещество без дополнительной очистки после сушки в течение 1 ч в условиях высокого вакуума. LCMS ESI(-)
(M-H) m/z 457.
Стадия D. Получение (Е,Z)-3-фтор-5-((7-(S-(фторметил)сульфонимидоил)-1-((3-метоксипропил) имино)-2,3-дигидро-1 Н-инден-4-ил)окси)бензонитрила.
Раствор N-((7-(3-циан-5-фторфенокси)-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)(фторметил)(оксо)-A6-сульфанилиден)-2,2,2-трифторацетамида (110 мг, 0,24 ммоль) и 2,2-диметилпропановой кислоты (4,9 мг, 0,048 ммоль) в смеси толуола (2,4 мл) и циклогексана (2,4 мл) обрабатывали 3-метоксипропан-1-амином (74 мкл, 0,72 ммоль). Реакционный сосуд оснащали кубом Хикмана и обратным холодильником и нагревали при 104°С в течение 2,5 ч. Проводили анализ методом LCMS, отбирая аликвоту реакционной смеси и и добавляя ее к раствору МеОН с избытком NaBH4. Методом LCMS обнаруживали образование амина посредством восстановления имина. После завершения реакции летучие вещества удаляли путем концентрирования в условиях пониженного давления. Остаток использовали без дополнительной очистки.
LCMS ESI(+) (M+H) m/z 436.
Стадия Е. Получение 3-((2,2-дифтор-7-(S-(фторметил)сульфонимидоил)-1-оксо-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)окси)-5-фторбензонитрила.
Раствор (Е,Z)-3-фтор-5-((7-(S-(фторметил)сульфонимидоил)-1-((3-метоксипропил)имино)-2,3-дигидро-1 Н-инден-4-ил)окси)бензонитрила (104 мг, 0,24 ммоль) и сульфата натрия (85 мг, 0,60 ммоль) в ацетонитриле (2,4 мл) обрабатывали дитетрафторборатом 1-(хлорметил)-4-фтор-1,4-диазониабицикло[2.2.2]октана (213 мг, 0,60 ммоль) и перемешивали при 70°С в течение 2 ч. Реакционную смесь обрабатывали 1 мл 10% водного раствора HCl и перемешивали в течение 20 мин. Реакционную смесь вливали в 30 мл воды и экстрагировали 3x20 мл EtOAc. Объединенные органические слои промывали 10 мл солевого раствора, сушили с MgSO4, фильтровали и концентрировали досуха. Проводили очистку методом хроматографии на силикагеле с использованием 20-65% EtOAc в гексане с получением 3-((2,2-дифтор-7-(S-(фторметил)сульфонимидоил)-1-оксо-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)окси)-5-фторбензонитрила в виде бежевого твердого вещества (21 мг, 21%). LCMS ESI(+) (M+H) m/z 399.
Стадия F. Получение 3-(((^)-2,2-дифтор-7-^-(фторметил)сульфонимидоил)-1-гидрокси-2,3-дигидро-1 Н-инден-4-ил)окси)-5-фторбензонитрила.
Раствор 3 -((2,2-дифтор-7-(S-(фторметил)сульфонимидоил)-1-оксо-2,3-дигидро-1Н-инден-4-
ил)окси)-5-фторбензонитрила (20,5 мг, 0,052 ммоль) в дихлорметане (2,1 мл) охлаждали до 0°С и барбо-тировали азотом в течение 5 мин. В процессе этого последовательно добавляли муравьиную кислоту (5,8 мкл, 0,15 ммоль) и триэтиламин (14,3 мкл, 0,10 ммоль). После завершения барботирования к реакционной смеси под постоянной струей азота добавляли RuCl (парацимол) [(R,R)-Ts-DPEN] (1,0 мг, 3 мол.%). Реакционный сосуд герметизировали и хранили в течение ночи при 4°С. Реакционную смесь вливали в 10 мл насыщенного водного NaHCO3 и экстрагировали 3x15 мл CH2Cl2. Объединенные органические слои промывали 10 мл солевого раствора, сушили с MgSO4, фильтровали и концентрировали досуха. Проводили очистку методом хроматографии на силикагеле с использованием 10-55% EtOAc в гексане с получением двух изомеров.
Данные для изомера 1 (соединение 274): 3,7 мг (18% выход); время удерживания согласно HPLC
(длительный способ)=4,28 мин; LCMS ESI(+) (M+H) m/z 401;
^-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 7,95 (д, 1Н), 7,28-7,25 (м, 1Н), 7,17-7,15 (м, 1Н), 7,06 (дт, 1Н), 7,00 (д, 1Н), 5,62-5,56 (м, 1Н), 5,37 (дд, 1Н), 5,24 (дд, 1Н), 4,26 (д, 1Н), 3,57-3,34 (м, 2Н), 3,20 (ушир. д, 1Н).
Данные для изомера 2 (соединение 275): 8,4 мг (41% выход); время удерживания согласно HPLC
(длительный способ)=4,39 мин; LCMS ESI(+) (M+H) m/z 401;
^-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 7,96 (д, 1Н), 7,28-7,25 (м, 1Н), 7,18-7,16 (м, 1Н), 7,06 (дт, 1Н), 7,01 (д, 1Н), 5,42 (дд, 1Н), 5,27 (дд, 1Н), 5,15 (дд, 1Н), 5,04-5,02 (м, 1Н), 3,62-3,38 (м, 2Н), 3,33 (ушир. с, 1Н).
Изомер 1 М-(((2К,38)-7-(3-циан-5-фторфенокси)-2-фтор-3-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)(фторметил)(оксо)-А6-сульфанилиден)цианамида (соединение 276) и изомер 2 М-(((2Я,38)-7-(3-циан-5-фторфенокси)-2-фтор-3-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)(фторметил)(оксо)-А6-сульфанилиден) цианамида (соединение 277).
Стадия А. Получение №((7-(3-циан-5-фторфенокси)-2-фтор-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)(фторметил)(оксо)-А6-сульфанилиден)цианамида.
Раствор М-((7-(3-циан-5-фторфенокси)-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)(фторметил)(оксо)-А6-сульфанилиден)цианамида (103 мг, 0,27 ммоль) в ацетонитриле (3,0 мл) обрабатывали Accufluor(r) (171 мг, 0,27 ммоль) и нагревали до 84°С в течение 3 ч. Дополнительно добавляли порцию Accufluor(r) (171 мг, 0,27 ммоль) и нагревали реакционную смесь еще в течение 3 ч. Реакционную смесь вливали в 40 мл воды и экстрагировали 3x15 мл EtOAc. Объединенные органические слои промывали 10 мл солевого раствора, сушили с MgSO4, фильтровали и концентрировали досуха. Остаток очищали методом хроматографии на силикагеле с использованием 20-55% EtOAc в гексане с получением М-((7-(3-циан-5-фторфенокси)-2-фтор-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)(фторметил)(оксо)-А6-сульфанилиден)циан-амида (51 мг, 47%). LCMS ESI(+) (M+H) m/z 406.
Стадия В. Получение N-(((2R,3S)-7-(3-циан-5-фторфенокси)-2-фтор-3-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)(фторметил)(оксо)-А6-сульфанилиден)цианамида.
Раствор N-((7-(3-циан-5-фторфенокси)-2-фтор-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)(фторметил)(ок-со)-А6-сульфанилиден)цианамида (50,6 мг, 0,125 ммоль) в дихлорметане (4,0 мл) охлаждали до 0°С и барботировали азотом в течение 5 мин. В процессе этого последовательно добавляли муравьиную кислоту (14,1 мкл, 0,375 ммоль) и триэтиламин (34,6 мкл, 0,250 ммоль). После завершения барботирования под постоянной струей азота добавляли RuCl (парацимол) [(R,R)-Ts-DPEN] (2,4 мг, 3 мол.%). Реакционный сосуд герметизировали и поддерживали в течение ночи при 4°С. Реакционную смесь вливали в 10 мл насыщенного водного NaHCO3 и экстрагировали 3x15 мл CH2Cl2. Объединенные органические слои промывали 10 мл солевого раствора, сушили с MgSO4, фильтровали и концентрировали досуха. Проводили очистку методом хроматографии на силикагеле с использованием 15-55% EtOAc в гексане (Biotage Ultra 25 г) с получением двух изомеров.
Данные для изомера 1 (соединение 276): 5,8 мг (11% выход); время удерживания согласно HPLC
(длительный способ)=4,46 мин; LCMS ESI(+) (M+H) m/z 408;
^-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 8,00 (д, 1Н), 7,30 (ддд, 1Н), 7,21-7,19 (м, 1Н), 7,09 (дт, 1Н), 6,99 (д, 1Н), 5,92 (дд, 1Н), 5,76-5,69 (м, 1Н), 5,65 (дд, 1Н), 5,55-5,37 (м, 1Н), 3,43-3,18 (м, 2Н), 3,22 (дд, 1Н).
Данные для изомера 2 (соединение 277): 7,8 мг (15% выход); время удерживания согласно HPLC (длительный способ)=4,58 мин; LCMS ESI(+) (M+H) m/z 408;
^-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 8,04 (д, 1Н), 7,31 (ддд, 1Н), 7,24-7,22 (м, 1Н), 7,11 (дт, 1Н), 7,00 (д, 1Н), 6,27 (дд, 1Н), 5,75-5,69 (м, 1Н), 5,55 (дд, 1Н), 5,56-5,39 (м, 1Н), 3,45-3,22 (м, 2Н), 3,12 (т, 1Н).
Пример 278.
трет-Бутил-(цис-7-(3-циан-5-фторфенокси)-3-гидрокси-4-((трифторметил)сульфонил)-2,3-дигидро-1 Н-инден-1-ил)карбамат (соединение 278).
Стадия А. Получение 3-бром-4-(3-бром-5-фторфенокси)-7-((трифторметил)сульфонил)-2,3-дигидроспиро [инден-1,2'-[1,3] диоксолана].
Исходный диариловый эфир, 4-(3-бром-5-фторфенокси)-7-((трифторметил)сульфонил)-2,3-дигидроспиро[инден-1,2'-[1,3]диоксолан], получали способом, сходным с описанным в примере 212, стадии А-В, заменяя 3-бром-5-фторфенолом 4-фторфенол. Раствор 4'-(3-бром-5-фторфенокси)-7'-(трифторметилсульфонил)спиро[1,3-диоксолан-2,1'-индана] (930 мг, 1,87 ммоль) и N-бромсукцинимида (399 мг, 2,24 ммоль) в тетрахлориде углерода (12,5 мл) барботировали азотом в течение 5 мин и обрабатывали бензоилпероксидом (91 мг, 0,37 ммоль). Реакционный сосуд оснащали обратным холодильником. Обратный холодильник продували азотом в течение 5 мин. Затем сосуд герметизировали, помещали в
атмосферу азота и перемешивали при 88°С в течение 1 суток. Дополнительно добавляли порцию бензо-илпероксида (91 мг, 0,37 ммоль) и нагревали реакционную смесь еще в течение 1 суток. Реакционную смесь вливали в 10 мл 1М NaOH и экстрагировали 3x20 мл CH2Cl2. Объединенные органические слои промывали 10 мл солевого раствора, сушили с MgSO4, фильтровали и концентрировали досуха. Проводили очистку методом хроматографии на силикагеле с использованием 20-70% CH2Cl2 в гексане с получением 3-бром-4-(3 -бром-5-фторфенокси)-7-((трифторметил)сульфонил)-2,3-дигидроспиро[инден-1,2'-[1,3]диоксолана] (448 мг, 42%). LCMS ESI(+) (M+H) m/z: 575, 577, 579.
Стадия В. Получение 3-азидо-4-(3-бром-5-фторфенокси)-7-((трифторметил)сульфонил)-2,3-дигидроспиро [инден-1,2'-[1,3] диоксолана].
Раствор 3-бром-4-(3-бром-5-фторфенокси)-7-((трифторметил)сульфонил)-2,3-дигидроспиро[инден-1,2'-[1,3]диоксолана] (448 мг, 0,78 ммоль) в DMF (4,0 мл) при 25°С обрабатывали азидом натрия (50,6 мг, 0,78 ммоль) и перемешивали при 25°С в течение 1 ч. Реакционную смесь вливали в 40 мл воды и экстрагировали 3x15 мл Et2O.
Объединенные органические слои промывали 10 мл солевого раствора, сушили с MgSO4, фильтровали и концентрировали досуха. Остаток использовали без дополнительной очистки. LCMS ESI(+) (M-N2+H) m/z: 510, 512.
Стадия С. Получение 4-(3-бром-5-фторфенокси)-7-((трифторметил)сульфонил)-2,3-дигидроспиро [инден-1,2'-[1,3]диоксолан]-3-амина.
Раствор 3-азидо-4-(3-бром-5-фторфенокси)-7-((трифторметил)сульфонил)-2,3-дигидроспиро[инден-1,2'-[1,3]диоксолана] (675 мг, 1,25 ммоль) в смеси тетрагидрофурана (6,0 мл) и воды (0,4 мл) при 25°С обрабатывали раствором триметилфосфина (~1,0М в THF, 1,5 мл, 1,5 ммоль) и перемешивали в течение 30 мин. В это время наблюдали выделение газа. Реакционную смесь нагревали до 60°С в течение 2 ч. Летучие вещества удаляли путем концентрирования в условиях пониженного давления. Полученный остаток сушили в условиях высокого вакуума в течение ночи. Проводили очистку методом хроматографии на силикагеле с использованием 1-9% МеОН в CH2Cl2+1% NH4OH с получением 4-(3-бром-5-фторфенокси)-7-( (трифторметил)сульфонил)-2,3-дигидроспиро [инден-1,2'-[1,3] диоксолан]-3 -амина (630 мг, 98%). LCMS ESI(+) (M+H) m/z: 512, 514.
Стадия D. Получение трет-бутил-(4-(3-бром-5-фторфенокси)-7-((трифторметил)сульфонил)-2,3-дигидроспиро [инден-1,2'-[1,3] диоксолан]-3 -ил)карбамата.
Раствор 4-(3-бром-5-фторфенокси)-7-((трифторметил)сульфонил)-2,3-дигидроспиро[инден-1,2'-[1,3]диоксолан]-3-амина (65 мг, 0,13 ммоль) в дихлорметане (2,0 мл) при 25°С обрабатывали ди-трет-бутилпирокарбонатом (30,5 мг, 0,14 ммоль) и перемешивали в течение ночи. Летучие вещества удаляли путем концентрирования в условиях пониженного давления. Остаток продукта использовали без дополнительной очистки. LCMS ESI(-) (M-H) m/z: 610, 612.
Стадия Е. Получение трет-бутил-(7-(3-бром-5-фторфенокси)-3-оксо-4-((трифторметил)сульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1 -ил)карбамата.
В толстостенной пробирке образец трет-бутил-(4-(3-бром-5-фторфенокси)-7-((трифторметил)суль-фонил)-2,3-дигидроспиро[инден-1,2'-[1,3]диоксолан]-3-ил)карбамата (77 мг, 0,13 ммоль) растворяли в смеси уксусной кислоты (1,0 мл), тетрагидрофурана (0,5 мл) и воды (0,5 мл). Реакционную смесь герметизировали и нагревали до 80°С в течение 14 ч. Анализ методом LCMS обнаруживал относительно чистую реакционную смесь с образованием целевого продукта, непрореагировавшего исходного вещества и преобладанием соответствующих Вос-защищенных веществ. Летучие вещества удаляли путем концентрирования в условиях пониженного давления. Оставшийся остаток вливали в 20 мл насыщенного NaHCO3 и экстрагировали 3x15 мл EtOAc. Объединенные органические слои промывали 10 мл солевого раствора, сушили с MgSO4, фильтровали и концентрировали досуха. Остаток растворяли в 3 мл CH2Cl2 и обрабатывали ди-трет-бутилпирокарбонатом (13,8 мг, 0,063 ммоль). Смесь оставляли перемешиваться в течение ночи. Летучие вещества удаляли путем концентрирования в условиях пониженного давления. Проводили очистку методом хроматографии на силикагеле с использованием 5-35% EtOAc в гексане с получением трет-бутил-(7-(3-бром-5-фторфенокси)-3-оксо-4-((трифторметил)сульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)карбамата (50 мг, 70%). LCMS ESI(-) (M-H) m/z: 566, 568.
Стадия F. Получение трет-бутил-(цис-7-(3-бром-5-фторфенокси)-3-гидрокси-4-((трифторметил) сульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)карбамата.
Раствор трет-бутил-(7-(3-бром-5-фторфенокси)-3-оксо-4-((трифторметил)сульфонил)-2,3-дигидро-1 Н-инден-1-ил)карбамата (50 мг, 0,088 ммоль) в метаноле (2,0 мл) при 25°С обрабатывали боргидридом натрия (3,3 мг, 0,088 ммоль) и перемешивали при 25°С в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили добавлением 0,5 мл насыщенного водного NH4Cl и перемешивали в течение 5 мин. Летучие вещества удаляли путем концентрирования в условиях пониженного давления. Реакционную смесь вливали в 10 мл воды и экстрагировали 3x10 мл EtOAc. Объединенные органические слои промывали 10 мл солевого раствора, сушили с MgSO4, фильтровали и концентрировали досуха. Проводили очистку методом хроматографии на силикагеле с использованием 10-35% EtOAc в гексане с получением трет-бутил-(цис-7-(3-бром-5-фторфенокси)-3-гидрокси-4-((трифторметил)сульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1 -ил)карбамата (25 мг,
50%) в виде прозрачной твердой пленки. LCMS ESI(-) (M-Н) m/z: 568, 570.
Стадия G. Получение трет-бутил-(цис-7-(3-циан-5-фторфенокси)-3-гидрокси-4-((трифторметил) сульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)карбамата (соединение 278).
Раствор трет-бутил-(цис-7-(3-бром-5-фторфенокси)-3-гидрокси-4-((трифторметил)-сульфонил)-2,3-дигидро-1 Н-инден-1-ил)карбамата (20,5 мг, 0,036 ммоль) и цианид цинка (4,6 мг, 0,04 ммоль) в DMF (0,36 мл) барботировали азотом в течение 3 мин. Затем реакционную смесь последовательно под непрерывной струей азота обрабатывали аддуктом дихлор1;Г-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(П) и дихлорметана (2,9 мг, 10 мол.%) и цинковым порошком (2,8 мг, 0,043 ммоль). Сосуд герметизировали и нагревали до 110°С в течение 4 ч. Реакционную смесь вливали в 30 мл воды и экстрагировали 3x10 мл Et2O. Объединенные органические слои промывали 10 мл солевого раствора, сушили с MgSO4, фильтровали и концентрировали досуха. Проводили очистку методом хроматографии на силикагеле с использованием 5-30% EtOAc в гексане с получением соединения 278 в виде белого твердого вещества (13,4 мг,
72%). LCMS ESI(-) (M+Cl-) m/z: 551, 553;
^-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 7,97 (д, 1Н), 7,27-7,23 (м, 1Н), 7,17-7,13 (м, 1Н), 7,07 (дт, 1Н), 7,02 (д, 1Н), 5,54 (дд, 1Н), 5,49-5,41 (м, 1Н), 5,12 (ушир. д, 1Н), 3,33 (ушир. с, 1Н), 2,73-2,64 (м, 1Н), 2,22 (д, 1Н), 1,35 (с, 9Н).
Пример 279.
3-((цис-3 -Амино-1 -гидрокси-7-((трифторметил)сульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)окси)-5-фторбензонитрил (соединение 279).
Раствор трет-бутил-(цис-7-(3-циан-5-фторфенокси)-3-гидрокси-4-((трифторметил)сульфонил)-2,3-дигидро-1 Н-инден-1-ил)карбамата (10,5 мг, 0,020 ммоль) в дихлорметане (0,5 мл) при 25°С обрабатывали трифторуксусной кислотой (0,5 мл) и перемешивали при 25°С в течение 1 ч. Летучие вещества удаляли путем концентрирования в условиях пониженного давления. Реакционную смесь вливали в 10 мл насыщенного водного NaHCO3 и экстрагировали 3x10 мл 30% изопропилового спирта в CHCl3. Объединенные органические слои промывали 10 мл солевого раствора, сушили с MgSO4, фильтровали и концентрировали досуха с получением соединения 279 (6,5 мг, 77%). LCMS ESI(+) (М+Н) m/z 417;
^-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 7,93 (д, 1Н), 7,31 (ддд, 1Н), 7,26-7,24 (м, 1Н), 7,16 (дт, 1Н), 6,94 (д, 1Н), 5,53 (д, 1Н), 4,59 (д, 1Н), 2,69-2,61 (м, 1Н), 2,35-1, 95 (м, 4Н).
Примеры 280 и 281.
4-(3-Хлор-5-фторфенокси)-3-метилен-7-(метилсульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1 -ол (соединение 280) и (1R,3S)-4-(3-хлор-5-фторфенокси)-3-(гидроксиметил)-7-((трифторметил)сульфонил)-2,3-дигидро-1 Н-инден-1-ол (соединение 281).
Стадия А. Получение 3,7-дибром-4-фтор-2,3-дигидроспиро[инден-1,2'-[1,3]диоксолана].
Раствор 7'-бром-4'-фторспиро[1,3-диоксолан-2,1'-индана] (2,55 г, 9,34 ммоль) и AIBN (23 мг, 0,14 ммоль) в тетрахлориде углерода (65 мл) обрабатывали N-бромсукцинимидом (1,99 г, 11,2 ммоль). Полученную смесь барботировали азотом в течение 5 мин. Реакционный сосуд герметизировали и нагревали до 80°С в течение 3 ч. Реакционную смесь вливали в 50 мл воды и экстрагировали 3x30 мл CH2Cl2. Объединенные органические слои промывали 10 мл солевого раствора, сушили с MgSO4, фильтровали и концентрировали досуха. Продукт использовали без дополнительной очистки.
1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 7,52 (дд, 1Н), 6,98 (дт, 1Н), 5,41 (дд, 1Н), 4,47-4,33 (м, 2Н), 4,19-4,08 (м, 2Н), 2,91-2,88 (дд, 1Н), 2,76 (дд, 1Н).
Стадия В. Получение 7-бром-4-фтор-2,3-дигидроспиро[инден-1,2'-[1,3]диоксолан]-3-карбонитрила.
Раствор 3,7-дибром-4-фтор-2,3-дигидроспиро[инден-1,2'-[1,3]диоксолана] (3,27 г, 9,3 ммоль) в DMF (9,3 мл) обрабатывали цианидом натрия (501 мг, 10,2 ммоль) и перемешивали при 60°С в течение ночи. Реакционную смесь вливали в 150 мл воды и экстрагировали 3x50 мл Et2O. Объединенные органические слои промывали 10 мл солевого раствора, сушили с MgSO4, фильтровали и концентрировали досуха. Проводили очистку методом хроматографии на силикагеле с использованием 10-40% EtOAc в гексане с получением 7-бром-4-фтор-2,3-дигидроспиро[инден-1,2'-[1,3]диоксолан]-3-карбонитрила (750 мг, 27%).
LCMS ESI(+) (M+H) m/z: 298, 300.
Стадия С. Получение 4-бром-7-фтор-3-оксо-2, 3-дигидро-1Н-инден-1-карбоновой кислоты.
Раствор 7-бром-4-фтор-2,3-дигидроспиро[инден-1,2'-[1,3]диоксолан]-3-карбонитрила (166 мг, 0,56 ммоль) в 1,4-диоксане (2,5 мл) обрабатывали концентрированным водным раствором HCl (1,9 мл) и перемешивали при 105°С в течение 1 ч. Летучие вещества удаляли путем концентрирования в условиях пониженного давления. Оставшуюся реакционную смесь вливали в 20 мл воды и экстрагировали 3x15 мл EtOAc. Объединенные органические слои промывали 10 мл солевого раствора, сушили с MgSO4, фильтровали и концентрировали досуха. Продукт использовали без дополнительной очистки. LCMS ESI(+)
(M+H) m/z: 273, 275.
Стадия D. Получение цис-7-бром-4-фтор-3-(гидроксиметил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ола.
Раствор 4-бром-7-фтор-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-инден-1-карбоновой кислоты (581 мг, 2,1 ммоль) в тетрагидрофуране (10,6 мл) обрабатывали комплексом боран/диметилсульфид (504 мкл, 5,3 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 70°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали и дополнительно добавляли порцию комплекса боран/диметилсульфид (504 мкл, 5,3 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 80°С в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь гасили осторожным добавлением по каплям воды. После завершения выделения газа реакционную смесь вливали в 20 мл насыщенного водного NaHCO3 и экстрагировали 4x10 мл 30% изопропилового спирта в CHCl3. Объединенные органические слои промывали 10 мл солевого раствора, сушили с MgSO4, фильтровали и концентрировали досуха. Проводили очистку методом хроматографии на силикагеле с использованием 15-80% EtOAc в гексане с получением цис-7-бром-4-фтор-3-(гидроксиметил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ола (210 мг, 38%).
^-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 7,36 (дд, 1Н), 6,87 (дт, 1Н), 5,13-5,06 (м, 1Н), 4,00 (дд, 1Н), 3,91-3,83 (м, 1Н), 3,81 (дд, 1Н), 3,66-3,60 (м, 1Н), 2,68-2,58 (м, 1Н), 2,60 (ддд, 1Н), 2,00 (д, 1Н).
Стадия Е. Получение цис-4-фтор-3-(гидроксиметил)-7-(метилтио)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ола.
Раствор цис-7-бром-4-фтор-3-(гидроксиметил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ола (195 мг, 0,75 ммоль) и диацетата палладия (5,0 мг, 0,022 ммоль) и (R)-Josiphos (12,3 мг, 0,022 ммоль) в 1,2-диметоксиэтане (2,0 мл) барботировали азотом в течение 3 мин. Затем реакционную смесь обрабатывали тиометоксидом натрия (78,5 мг, 1,12 ммоль) под непрерывной струей азота. Сосуд герметизировали и нагревали до 110°С в течение 2 суток. Реакционную смесь вливали в 20 мл воды и экстрагировали 3x10 мл 30% изопропилово-го спирта в CHCl3. Объединенные органические слои промывали 10 мл солевого раствора, сушили с MgSO4, фильтровали и концентрировали досуха. Проводили очистку методом хроматографии на силика-геле с использованием 20-60% EtOAc в гексане с получением цис-4-фтор-3-(гидроксиметил)-7-(метилтио)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ола (31 мг, 18%). LCMS ESI(+) (M+Na) m/z 251.
Стадия F. Получение цис-4-фтор-3-(гидроксиметил)-7-(метилсульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-
ола.
Раствор цис-4-фтор-3-(гидроксиметил)-7-(метилтио)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ола (31 мг, 0,13 ммоль) в дихлорметане (2,7 мл) при 25°С обрабатывали 3-хлорпероксибензойной кислотой (82 мг, 0,33 ммоль) и перемешивали при 25°С в течение ночи. Реакционную смесь вливали в 10 мл 1 М водный раствор NaOH и экстрагировали 3x10 мл 30% изопропилового спирта в CHCl3. Объединенные органические слои промывали 10 мл солевого раствора, сушили с MgSO4, фильтровали и концентрировали досуха. Проводили очистку методом хроматографии на силикагеле с использованием 40-100% EtOAc в гексане с получением цис-4-фтор-3-(гидроксиметил)-7-(метилсульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ола (23 мг,
66%). LCMS ESI(+) (M+H) m/z: 261.
Стадия G. Получение 4-(3-хлор-5-фторфенокси)-3-метилен-7-(метилсульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ола (соединение 280) и цис-4-(3-хлор-5-фторфенокси)-3-(гидроксиметил)-7-((трифторметил) сульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ола (соединение 281).
Раствор цис-4-фтор-3-(гидроксиметил)-7-(метилсульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ола (23 мг, 0,089 ммоль) и 3-хлор-5-фторфенола (13 мг, 0,089 ммоль) в 1-метил-2-пирролидоне (0,9 мл) обрабатывали бикарбонатом цезия (21 мг, 0,11 ммоль) и перемешивали при 145°С в течение 4 ч. Реакционную смесь вливали в 30 мл воды и экстрагировали 3x10 мл Et2O. Объединенные органические слои промывали 10 мл солевого раствора, сушили с MgSO4, фильтровали и концентрировали досуха. Проводили очистку методом хроматографии на силикагеле с использованием 30-100% EtOAc в гексане с получением соединения 280 в виде белого твердого вещества (1,3 мг, 4%) и соединения 281 в виде тонкой пленки (3,2 мг,
9%).
Данные для 4-(3-хлор-5-фторфенокси)-3-метилен-7-(метилсульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ола
(соединение 280): LCMS ESI(+) (M+H) m/z: 369, 371;
^-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 7,79 (д, 1Н), 6,98 (ддд, 1Н), 6,91 (д, 1Н), 6,91-6,89 (м, 1Н), 6,74 (дт, 1Н), 5,97 (т, 1Н), 5,68 (дт, 1Н), 5,41 (т, 1Н), 3,75 (д, 1Н), 3,26-3,17 (м, 1Н), 3,20 (с, 3Н), 2,91-2,84 (м, 1Н).
Данные для цис-4-(3-хлор-5-фторфенокси)-3-(гидроксиметил)-7-((трифторметил)сульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ола (соединение 281): LCMS ESI(+) (M+H) m/z: 387, 389;
^-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 7,85 (д, 1Н), 6,95 (ддд, 1Н), 6,92 (д, 1Н), 6,88-6,85 (м, 1Н), 6,70 (дт, 1Н), 5,65 (д, 1Н), 4,24-4,06 (br m, 1Н), 4,08 (дд, 1Н), 3,88 (дд, 1Н), 3,64-3,59 (м, 1Н), 3,26 (с, 3Н), 2,69 (ддд, 1Н),
Соединение 282 Соединение 283
Изомер 1 М-(((К)-7-(3-циан-5-фторфенокси)-3-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)(фторметил) (оксо)-А6-сульфанилиден)цианамида (соединение 282) и изомер 2 М-(((К)-7-(3-циан-5-фторфенокси)-3-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)(фторметил)(оксо)-А6-сульфанилиден)цианамида (соединение 283).
Раствор М-((7-(3-циан-5-фторфенокси)-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)(фторметил)(оксо)-А6-сульфанилиден)цианамида (85 мг, 0,22 ммоль) в дихлорметане (2,2 мл) охлаждали до 0°С и барботирова-ли азотом в течение 5 мин. В процессе этого последовательно добавляли муравьиную кислоту (25 мкл, 0,66 ммоль) и триэтиламин (31 мкл, 0,44 ммоль). После завершения барботирования под непрерывной струей азота добавляли RuCl (парацимол) [(R,R)-Ts-DPEN] (4,2 мг, 3 мол.%). Реакционный сосуд герметизировали и хранили в течение ночи при 4°С. Реакционную смесь вливали в 10 мл насыщенного водного NaHCO3 и экстрагировали 3x15 мл CH2Cl2. Объединенные органические слои промывали 10 мл солевого раствора, сушили с MgSO4, фильтровали и концентрировали досуха. Проводили очистку методом хроматографии на силикагеле с использованием 10-45% EtOAc в CH2Cl2 с получением двух изомеров.
Данные для изомера 1 (соединение 282): 17,9 мг (21%); время удерживания согласно HPLC (длительный способ)=4,75 мин; LCMS ESI(+) (M+H) m/z 390;
^-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 7,93 (д, 1Н), 7,27 (ддд, 1Н), 7,20-7,18 (м, 1Н), 7,08 (дт, 1Н), 7,00 (д, 1Н), 5,98 (дд, 1Н), 5,80-5,75 (м, 1Н), 5,49 (дд, 1Н), 3,17 (дт, 1Н), 2,94 (ддд, 1Н), 2,86 (д, 1Н), 2,62-2,51 (м, 1Н), 2,29-2,20 (м, 1Н).
Данные для изомера 2 (соединение 283): 14 мг (16%); время удерживания согласно HPLC (длительный способ)=4,69 мин; LCMS ESI(+) (M+H) m/z 390;
^-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 7,91 (д, 1Н), 7,27 (ддд, 1Н), 7,19-7,16 (м, 1Н), 7,06 (дт, 1Н), 6,98 (д, 1Н), 5,85-5,79 (м, 1Н), 5,72 (дд, 1Н), 5,61 (дд, 1Н), 3,15 (ддд, 1Н), 2,97 (д, 1Н), 2,89 (ддд, 1Н), 2,62-2,52 (м, 1Н), 2,27-2,18 (м, 1Н).
Пример 284.
CN о" N-SOjMe
N-(((S)-7-(3-циан-5-фторфенокси)-2,2-дифтор-3-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)(фторметил) (оксо)-А6-сульфанилиден)метансульфонамид (соединение 284).
Стадия А. Получение №((7-(3-циан-5-фторфенокси)-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)(фтор-метил)-А4-сульфанилиден)метансульфонамид.
3-Фтор-5-((7-((фторметил)тио)-1-оксо-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)окси)бензонитрил получали способом, сходным с описанным в примерах 272 и 59. Раствор 3-фтор-5-((7-((фторметил)тио)-1-оксо-2,3-дигидро-1 Н-инден-4-ил)окси)бензонитрила (106 мг, 0,32 ммоль), бис(трет-бутилкарбонилокси)йодбен-зола (196 мг, 0,48 ммоль), оксида магния (52 мг, 1,28 ммоль) и метансульфонамида (61 мг, 0,64 ммоль) в дихлорметане (3,0 мл) обрабатывали бис[родий(а,а,а',а'-тетраметил-1,3-бензолдипропионовой кислотой)] (12 мг, 5 мол.%). Сосуд герметизировали и перемешивали при 25°С в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали через целит, концентрировали и использовали без дополнительной очистки. LCMS
ESI(+) (M+H) m/z 425.
Стадия В. Получение N-((7-(3-циан-5-фторфенокси)-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)(фтор-метил)(оксо)-А6-сульфанилиден)метансульфонамида.
Раствор N-((7-(3-циан-5-фторфенокси)-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)(фторметил)-A4-суль-фанилиден)метансульфонамида (170 мг, 0,4 ммоль) и хлорида рутения(Ш) (2,1 мг, 0,01 ммоль) в смеси воды (2,0 мл), тетрахлорида углерода (2,0 мл) и ацетонитрила (2,0 мл) обрабатывали перйодатом натрия (2 57 мг, 1,2 ммоль) и перемешивали при 60°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и гасили добавлением 10 мл насыщенного раствора Na2S2O3. Смесь перемешивали в течение 10 мин, затем вливали в 20 мл воды и экстрагировали 3x20 мл CH2Cl2. Объединенные органические слои промывали 10 мл солевого раствора, сушили с MgSO4, фильтровали и концентрировали досуха. Проводили очистку методом хроматографии на силикагеле с использованием 20-65% EtOAc в гексане с получением N-((7-(3-циан-5-фторфенокси)-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)(фторметил)(оксо)-A6-сульфанилиден)метансульфонамида (110 мг, 62%). LCMS ESI(+) (M+H) m/z 441.
Стадия С. Получение (Е,Z)-N-((7-(3-циан-5-фторфенокси)-3-((3-метоксипропил)имино)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)(фторметил)(оксо)-А6-сульфанилиден)метансульфонамида.
Осуществляли способом, сходным с описанным на стадии D примера 274, за исключением использования 1,5 экв. 3-метоксипропиламина. Проводили анализ методом LCMS, отбирая аликвоту реакционной смеси и добавляя ее к раствору МеОН с избытком NaBH4. Методом LCMS обнаруживали образование амина посредством восстановления имина. LCMS ESI(+) (M+H) m/z 514.
Стадия D. Получение N-((7-(3-циан-5-фторфенокси)-2,2-дифтор-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)(фторметил)(оксо)-А6-сульфанилиден)метансульфонамида.
Осуществляли способом, сходным с описанным на стадии Е примера 274. Проводили очистку методом хроматографии на силикагеле с использованием 25-55% EtOAc в гексане с получением N-((7-(3-циан-5-фторфенокси)-2,2-дифтор-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)(фторметил)(оксо)-А6-сульфанил-иден)метансульфонамида (54 мг, 47%). LCMS ESI(+) (M+H) m/z 477.
Стадия Е. Получение N-(((S)-7-(3-циан-5-фторфенокси)-2,2-дифтор-3-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)(фторметил)(оксо)-А6-сульфанилиден)метансульфонамида (соединение 284).
Осуществляли способом, сходным с описанным на стадии F примера 274. Проводили очистку методом хроматографии на силикагеле с использованием 20-55% EtOAc в гексане с получением соединения 284 в виде тонкой пленки (24 мг, 44%). Время удерживания согласно HPLC (длительный спо-
соб)=4,82 мин; LCMS ESI(+) (M+H) m/z 479;
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 8,04 (д, 1Н), 7,30 (ддд, 1Н), 7,22-7,19 (м, 1Н), 7,10 (дт, 1Н), 7,01 (д, 1Н), 5,97 (дд, 1Н), 5,70 (дд, 1Н), 5,60 (дд, 1Н), 3,68 (д, 1Н), 3,61-3,39 (м, 2Н), 3,23 (с, 3Н). Примеры 285 и 286.
Изомер 1 N-(((S)-7-(3-циан-5-фторфенокси)-2,2-дифтор-3-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)(фторметил)(оксо)-А6-сульфанилиден)цианамида (соединение 285) и изомер 2 N-(((S)-7-(3-циан-5-фторфенокси)-2,2-дифтор-3-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)(фторметил)(оксо)-А6-сульфанилиден) цианамида (соединение 286).
Получение N-(((S)-7-(3-циан-5-фторфенокси)-2,2-дифтор-3-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)(фторметил)(оксо)-А6-сульфанилиден)цианамида.
Небольшие количества двух изомеров выделяли в процессе очистки соединений примера 275, стадия В.
Данные для изомера 1 (соединение 285): 1,1 мг (выход 2%); время удерживания согласно HPLC
(длительный способ)=4,91 мин; LCMS ESI(+) (M+H) m/z 426;
^-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 8,01 (д, 1Н), 7,34 (ддд, 1Н), 7,25-7,22 (м, 1Н), 7,12 (дт, 1Н), 7,01 (д, 1Н), 5,75 (дд, 1Н), 5,71-5,65 (м, 1Н), 5,61 (дд, 1Н), 3,64-3,45 (м, 2Н), 3,14 (дд, 1Н).
Данные для изомера 2 (соединение 286): 1,0 мг (выход 2%); время удерживания согласно HPLC
(длительный способ)=4,89 мин; LCMS ESI(+) (M+H) m/z 426;
^-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 8,03 (д, 1Н), 7,34 (ддд, 1Н), 7,26-7,24 (м, 1Н), 7,14 (дт, 1Н), 7,02 (д, 1Н), 6,02 (дд, 1Н), 5,65-5,59 (м, 1Н), 5,54 (дд, 1Н), 3,66-3,48 (м, 2Н), 3,30 (дд, 1Н). Пример 287.
3-Фтор-5-[(Ж)-1 -гидрокси-7-метилсульфонилиндан-4-ил]оксибензонитрил (соединение 287).
Получали способом, сходным с описанным в примере 163, заменяя 3-фтор-5-(7-метилсульфонил-1-оксоиндан-4-ил)оксибензонитрил 3-фтор-5-((7-(метилсульфонил)-1-оксо-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)окси)бензонитрилом на стадии D. LCMS ESI(-) m/z 392 (М+HCO^);
^-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 7,83 (д, 1Н), 7,19-7,16 (м, 1Н), 7,09-7,07 (м, 1Н), 7,01-6,96 (м, 2Н), 5,715,67 (м, 1Н), 3,64 (д, 1Н), 3,21 (с, 3Н), 3,12-3,02 (м, 1Н), 2,84-2,75 (м, 1Н), 2,52-2,42 (м, 1Н), 2,27-2,18 (м,
1Н).
F О О
3-[(Ж)-3,3-дифтор-1 -гидрокси-7-метилсульфонилиндан-4-ил]окси-5-фторбензонитрил (соединение
Стадия А. [(Ж)-4-(3-циан-5-фторфенокси)-7-метилсульфонилиндан-1-ил]ацетат.
К перемешанному раствору 3-фтор-5-[(Ж)-1-гидрокси-7-метилсульфонилиндан-4-ил]оксибензо-нитрила (1,05 г, 3,0 ммоль) в DCM (29 мл) добавляли 4-(диметиламино)пиридин (0,369 г, 3,0 ммоль) и триэтиламин (0,84 мл, 6,1 ммоль). При 0°С в атмосфере азота по каплям добавляли ацетилхлорид (0,43 мл, 6,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли DCM, промывали насыщенным водным NaHCO3 и солевым раствором, сушили и концентрировали. Остаток очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (20-50% EtOAc в гексане) с получением [(1Я)-4-(3-циан-5-фторфенокси)-7-метилсульфонилиндан-1-ил]ацетата (0,72 г, 61%). LCMS ESI(-) m/z 434 (M+HCO2-).
Стадия В. [(1Я,3Я)-3-бром-4-(3-циан-5-фторфенокси)-7-метилсульфонилиндан-1-ил]ацетат.
К перемешанному раствору [(1Я)-4-(3-циан-5-фторфенокси)-7-метилсульфонилиндан-1-ил]ацетата (720 мг, 1,85 ммоль) в тетрахлориде углерода (18 мл) добавляли N-бромсукцинимид (362 мг, 2,0 ммоль) и 2,2'-азобисбутиронитрил (3 мг, 0,02 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 2 ч. После охлаждения реакционную смесь разбавляли DCM, промывали насыщенным водным NaHCO3 и солевым раствором, сушили и концентрировали. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на сили-кагеле (10-40% EtOAc в гексанах) с получением [(1Я,3Я)-3-бром-4-(3-циан-5-фторфенокси)-7-метилсульфонилиндан-1-ил]ацетата (514 мг, 59%) и смеси (1/2) (1Я,3Я)-3-бром-4-(3-циан-5-фторфенокси)-7-метилсульфонилиндан-1 -ил]ацетата и [(1R,3 S)-3 -бром-4-(3 -циан-5-фторфенокси)-7-метилсульфонилиндан-1-ил] ацетата (360 мг, 41%). LCMS ESI(-) m/z: 512, 514 (М+НСО2-).
Стадия С. [(1R,3S)-4-(3-циан-5-фторфенокси)-3-гидрокси-7-метилсульфонилиндан-1-ил]ацетат.
К перемешанному раствору [(1Я,3Я)-3-бром-4-(3-циан-5-фторфенокси)-7-метилсульфонилиндан-1-ил]ацетата (423 мг, 0,9 ммоль) в 1,2-диметоксиэтане (5 мл) и воде (2 мл) добавляли карбонат серебра (374 мг, 1,35 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Смесь разбавляли EtOAc и фильтровали через целит. Фильтрат промывали водой и солевым раствором, сушили и концентрировали. Неочищенное вещество использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. LCMS ESI(-) m/z 450 (М+НСО2-).
Стадия D. [(1R)-4-(3 -циан-5-фторфенокси)-7-метилсульфонил-3 -оксоиндан-1 -ил]ацетат.
К перемешанному раствору [(Ж^)-4-(3-циан-5-фторфенокси)-3-гидрокси-7-метилсульфонил-индан-1-ил] ацетата (366 мг, 0,9 ммоль) в DCM (9 мл) добавляли перйодинан Десс-Мартина (574 мг, 1,35 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Реакционную смесь распределяли между EtOAc и насыщенным водным NaHCO3. Водный слой экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промывали водой и солевым раствором, сушили и концентрировали. Неочищенное вещество очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (10-50% EtOAc в гексане) с получением [(1R)-4-(3-циан-5-фторфенокси)-7-метилсульфонил-3-оксоиндан-1-ил]ацетата (320 мг, 88%). LCMS ESI (-) m/z 402 (М-Н).
Стадия Е. [(1R)-4-(3 -циан-5 -фторфенокси)-3,3 -дифтор-7-метилсульфонилиндан-1 -ил] ацетат.
В пластиковую пробирку с [(Ж)-4-(3-циан-5-фторфенокси)-7-метилсульфонил-3-оксоиндан-1-ил] ацетатом (109 мг, 0,27 ммоль) и DCM (1,2 мл) в атмосфере азота добавляли 4-(трет-бутил)-2,6-диметилфенилсеры трифторид (115 мг, 0,46 ммоль). Добавляли гидрофторид пиридина (70%, 0,02 мл, 0,27 ммоль) и перемешивали смесь при температуре окружающей среды в течение 4 ч. Растворитель удаляли в условиях пониженного давления. Остаток поглощали EtOAc, промывали насыщенным водным NaHCO3 и солевым раствором, сушили и концентрировали. Остаток очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (10-50% EtOAc в гексане) с получением [(Ж)-4-(3-циан-5-фторфенокси)-3,3-дифтор-7-метилсульфонилиндан-1-ил]ацетата (97 мг, 84%). LCMS ESI(+) m/z 426 (М+Н).
Стадия F. [(1R)-3,3-дифтор-1-гидрокси-7-метилсульфонилиндан-4-ил]окси-5-фторбензонитрил (соединение 288).
К перемешанному раствору [(Ж)-4-(3-циан-5-фторфенокси)-3,3-дифтор-7-метилсульфонилиндан-1-ил]ацетата (97 мг, 0,23 ммоль) в тетрагидрофуране (1,5 мл) при 0°С в атмосфере азота добавляли 0,5н. раствор LiOH (0,68 мл, 0,34 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Затем реакционную смесь распределяли между EtOAc и водой. Водный слой экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промывали водой и солевым раствором, сушили и концентрировали. Остаток очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (30-70% EtOAc в гексане) с получением соедине
ния 288 (75 мг, 86%). LCMS ESI(-) m/z 428 (М+НСО2-);
^-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 8,08 (д, 1Н), 7,29-7,23 (м, 1Н), 7,19 (ушир. с, 1Н), 7,15-7,08 (м, 1Н), 7,02 (д, 1Н), 5,78-5,70 (м, 1Н), 3,89 (д, 1Н), 3,23 (с, 3Н), 3,17-3,02 (м, 1Н), 2,80-2,64 (м, 1Н).
Пример 289.
3-[(1S,2S,3R)-2,3-дифтор-1-гидрокси-7-метилсульфонилиндан-4-ил]окси-5-фторбензонитрил (соединение 289).
Стадия А. [(1S,2R)-4-(3-циан-5-фторфенокси)-2-фтор-7-метилсульфонилиндан-1-ил]ацетат.
К перемешанному раствору 3-фтор-5-[(1S,2R)-2-фтор-1-гидрокси-7-метилсульфонилиндан-4-ил]оксибензонитрила (2,00 г, 5,47 ммоль) в DCM (27 мл) добавляли 4-(диметиламино)пиридин (0,2 г, 1,64 ммоль) и триэтиламин (1,53 мл, 10,9 ммоль). При 0°С в атмосфере азота по каплям добавляли уксусный ангидрид (1,00 мл, 10,9 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли DCM, промывали насыщенным водным NaHCO3 и солевым раствором, сушили и концентрировали. Остаток очищали методом флэш-хроматографии на си-ликагеле (20-40% EtOAc в гексане) с получением [(1S,2R)-4-(3-циан-5-фторфенокси)-2-фтор-7-метилсульфонилиндан-1-ил] ацетата (1,95 г, 87%). LCMS ESI(+) m/z 408 (М+Н).
Стадия В. [(^^^)-3-бром-4-(3 -циан-5-фторфенокси)-2-фтор-7-метилсульфонилиндан-1-ил]ацетат и [(1S,2S,3R)-3-бром-4-(3-циан-5-фторфенокси)-2-фтор-7-метилсульфонилиндан-1-ил]ацетат.
К перемешанному раствору [(^^)-4-(3-циан-5-фторфенокси)-2-фтор-7-метилсульфонилиндан-1-ил]ацетата (1,95 г, 4,79 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (24 мл) добавляли N-бромсукцинимид (0,94 г, 5,27 ммоль) и 2,2'-азобисбутиронитрил (8 мг, 0,05 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 3 ч. После охлаждения реакционную смесь разбавляли DCM, промывали насыщенным водным NaHCO3 и солевым раствором, сушили и концентрировали. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (20-30% EtOAc в гексане) с получением [(^^^)-3-бром-4-(3-циан-5-фторфенокси)-2-фтор-7-метилсульфонилиндан-1-ил]ацетата (1,52 г, 65%). LCMS ESI(+) m/z 486, 488 (М+Н). После дополнительного элюирования 30-50% EtOAc в гексане получали более полярный продукт, [(1S,2S,3R)-3-бром-4-(3-циан-5-фторфенокси)-2-фтор-7-метилсульфонилиндан-1-ил]ацетат (0,583 г,
25%). LCMS ESI(+) m/z 486, 488 (М+Н).
Стадия С. [(1S,2R,3S)-4-(3 -циан-5-фторфенокси)-2-фтор-3 -гидрокси-7-метилсульфонилиндан-1-ил]ацетат.
К объединенной смеси полученных на стадии В [(^^^)-3-бром-4-(3-циан-5-фторфенокси)-2-фтор-7-метилсульфонилиндан-1-ил]ацетата и [(^^^)-3-бром-4-(3-циан-5-фторфенокси)-2-фтор-7-метилсульфонилиндан-1-ил]ацетата (2,05 г, 4,22 ммоль) добавляли 1,2-диметоксиэтан (28 мл) и воду (0,050 мл), а затем гидрат перхлората серебра (1,42 г, 6,32 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 70°С в течение 2 ч. После охлаждения реакционную смесь разбавляли EtOAc и фильтровали через целит. Фильтрат промывали водой и солевым раствором, сушили и концентрировали. Остаток очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (20-50%) с получением [(^^^)-4-(3-циан-5-фторфенокси)-2-фтор-3-гидрокси-7-метилсульфонилиндан-1-ил]ацетата (0,416 г, 23%) в виде менее полярного продукта. LCMS ESI(+) m/z 441 (M+NH4+). После дополнительного элюирования 60% EtOAc в гексане получали [(1S,2R,3R)-4-(3-циан-5-фторфенокси)-2-фтор-3-гидрокси-7-метилсульфонилиндан-1-ил]ацетат (0,58 г,
32%). LCMS ESI(+) m/z 441 (M+NH4+).
Стадия D. [(1S,2S,3R)-4-(3-циан-5-фторфенокси)-2,3-дифтор-7-метилсульфонилиндан-1-ил]ацетат.
К перемешанному раствору [(^^^)-4-(3-циан-5-фторфенокси)-2-фтор-3-гидрокси-7-метилсульфонилиндан-1-ил]ацетата (416 мг, 0,98 ммоль) в DCM (10 мл) при -78°С в атмосфере азота добавляли трифторид (диэтиламино)серы (DAST) (0,26 мл, 2,0 ммоль). Реакционную смесь оставляли нагреваться до 0°С и перемешивали в течение 15 мин. Реакционную смесь гасили добавлением насыщенного водного NaHCO3. Смесь распределяли между EtOAc и водой. Водный слой экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили и концентрировали. Остаток очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (20-40% EtOAc в гексане) с получением [(1S,2S,3R)-4-(3-циан-5-фторфенокси)-2,3-дифтор-7-метилсульфонилиндан-1-ил]ацетата (310 мг, 74%).
LCMS ESI(+) m/z 426 (М+Н).
Стадия Е. 3-[(1S,2S,3R)-2,3-дифтор-1-гидрокси-7-метилсульфонилиндан-4-ил]окси-5-фторбензо-нитрил (соединение 289).
Получали, как описано в примере 288, стадия F, заменяя [(Ж)-4-(3-циан-5-фторфенокси)-3,3-дифтор-7-метилсульфонилиндан-1-ил]ацетат [(^^^)-4-(3-циан-5-фторфенокси)-2,3-дифтор-7-метилсульфонилиндан-1-ил] ацетатом. LCMS ESI(+) m/z 384 (М+Н);
3-[(1S)-1-Амино-2,2-дифтор-7-(трифторметилсульфонил)индан-4-ил]окси-5-фторбензонитрил (соединение 290).
Получали, как описано в примере 165, с использованием 3-[2,2-дифтор-1-оксо-7-(трифторметилсульфонил)индан-4-ил]окси-5-фторбензонитрила вместо 3-(2,2-дифтор-7-метилсуль-фонил-1-оксоиндан-4-ил)окси-5-фторбензонитрила на стадии A. LCMS ESI(+) m/z 437 (М+Н);
^-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 7,92 (д, 1Н), 7,34-7,30 (м, 1Н), 7,24-7,22 (м, 1Н), 7,14-7,10 (м, 1Н), 6,94 (д, 1Н), 4,85 (д, 1Н), 3,65-3,41 (м, 2Н).
Пример 291.
3-[(1S)-2,2-дифтор-1-(2-гидроксиэтиламино)-7-(трифторметилсульфонил)индан-4-ил]окси-5-фторбензонитрил (соединение 291).
Стадия А. 3-[(1S)-1-[2-[трет-бутил(диметил)силил]оксиэтиламино]-2,2-дифтор-7-(трифторметил-сульфонил)индан-4-ил]окси-5-фторбензонитрил.
К перемешанному раствору 3-[(lS)-l-амино-2,2-дифтор-7-(трифторметилсульфонил)индан-4-ил]окси-5-фторбензонитрила (18 мг, 0,04 ммоль) и 2-[трет-бутил(диметил)силил]оксиацетальдегида (36 мг, 0,21 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (0,4 мл) добавляли NaB(OAc)3H (306 мг, 1,44 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Реакционную смесь распределяли между EtOAc и водой. Водный слой экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили и концентрировали. Остаток очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (5-20% EtOAc в гексане) с получением 3-[(^)-1-[2-[трет-бутил-(диметил)силил]оксиэтиламино]-2,2-дифтор-7-(трифторметилсульфонил)индан-4-ил]окси-5-фторбен-
зонитрила (7 мг, 29%). LCMS ESI(+) m/z 595 (М+Н).
Стадия В. 3-[(^)-2,2-дифтор-1 -(2-гидроксиэтиламино)-7-(трифторметилсульфонил)индан-4-ил]окси-5-фторбензонитрил (соединение 291).
Смесь 3-[(1S)-1-[2-[трет-бутил(диметил)силил]оксиэтиламино]-2,2-дифтор-7-(трифторметилсульфо-нил)индан-4-ил]окси-5-фторбензонитрила (7 мг, 0,01 ммоль) в DCM (0,2 мл) обрабатывали 5н. HCl в изопропаноле (0,07 мл, 0,35 ммоль) в течение 1 ч. Растворитель упаривали. Остаток поглощали EtOAc, промывали насыщенным водным NaHCO3 и солевым раствором, сушили и концентрировали. Остаток очищали методом флэш-хроматографии (20-50% EtOAc в гексане) с получением соединения 291 (5 мг,
88%). LCMS ESI(+) m/z 481 (М+Н);
^-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 7,95 (д, 1Н), 7,35-7,31 (м, 1Н), 7,24-7,22 (м, 1Н), 7,14-7,10 (м, 1Н), 6,95 (д, 1Н), 4,59 (д, 1Н), 3,77-3,52 (м, 2Н), 3,42 (т, 2Н), 3,06 (т, 2Н). Пример 292.
3-Фтор-5-[(1S,3R)-2,2,3-трифтор-1-гидрокси-7-метилсульфонилиндан-4-ил]оксибензонитрил (соединение 292).
Стадия А. [(1S,3 S)-4-(3 -циан-5-фторфенокси)-2,2-дифтор-3 -гидрокси-7-метилсульфонилиндан-1 -ил]ацетат и [(1S,3R)-4-(3-циан-5-фторфенокси)-2,2-дифтор-3-гидрокси-7-метилсульфонилиндан-1-ил]ацетат.
К перемешанному раствору [(^)-4-(3-циан-5-фторфенокси)-2,2-дифтор-7-метилсульфонилиндан-1-ил]ацетата (1,0 г, 2,35 ммоль) в DCE (24 мл) добавляли N-бромсукцинимид (0,46 г, 2,59 ммоль) и 2,2'-азобисбутиронитрил (4 мг, 0,02 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение ночи. После охлаждения реакционную смесь разбавляли DCM, промывали насыщенным водным NaHCO3 и солевым
раствором, сушили и концентрировали. Неочищенный продукт растворяли в 1,2-диметоксиэтане (11 мл) и воде (0,11 мл). Добавляли гидрат перхлората серебра (0,35 г, 1,55 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 70°С в течение ночи. После охлаждения реакционную смесь разбавляли EtOAc и фильтровали через целит. Фильтрат промывали водой и солевым раствором, сушили и концентрировали. Остаток очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (20-60% EtOAc в гексане) с получением [ (1S,3S)-4-(3-циан-5-фторфенокси)-2,2-дифтор-3-гидрокси-7-метилсульфонилиндан-1-ил]ацетата (39 мг, выход 9%) в виде менее полярного продукта. LCMS ESI(+) m/z 459 (M+NH4+). После дополнительного элюиро-вания получали [(1S,3R)-4-(3-циан-5-фторфенокси) -2,2-дифтор-3-гидрокси-7-метилсульфонилиндан-1-ил]ацетат (80 мг, 18%). LCMS ESI(+) m/z 459 (M+NH4+).
Стадия В. [(1S,3R)-4-(3-циан-5-фторфенокси)-2,2,3-трифтор-7-метилсульфонилиндан-1-ил]ацетат.
Получали, как описано в примере 289, стадия D, заменяя [(1S,2R,3S)-4-(3-циан-5-фторфенокси)-2-фтор-3-гидрокси-7-метилсульфонилиндан-1-ил]ацетат [(^^)-4-(3-циан-5-фторфенокси)-2,2-дифтор-3-гидрокси-7-метилсульфонилиндан-1-ил]ацетатом. LCMS ESI(+) m/z 444 (М+Н).
Стадия С. 3-Фтор-5-[(1S,3R)-2,2,3-трифтор-1 -гидрокси-7-метилсульфонилиндан-4-ил]оксибензо-нитрил.
Получали, как описано в примере 288, стадия F, заменяя [(Ж)-4-(3-циан-5-фторфенокси)-3,3-дифтор-7-метилсульфонилиндан-1-ил]ацетат [(1 S,3R)-4-(3-циан-5-фторфенокси)-2,2,3-трифтор-7-метил-сульфонилиндан-1-ил]ацетатом. LCMS ESI(+) m/z 419 (M+NH4+);
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 8,14-8,11 (м, 1Н), 7,33-7,29 (м, 1Н), 7,25-7,23 (м, 1Н), 7,16-7,12 (м, 1Н), 7,05 (д, 1Н), 5,91-5,75 (м, 1Н), 5,71-5,65 (м, 1Н), 3,39 (д, 1Н), 3,25 (с, 3Н).
Альтернативный синтез 1. 3-Фтор-5-[(1S,3R)-2,2,3-трифтор-1-гидрокси-7-метилсульфонилиндан-4-ил]оксибензонитрила (соединение 292).
Стадия А. 3-Фтор-5-(2'-фтор-7'-метилсульфонил-3'-оксоспиро[1,3-диоксолан-2,1'-индан]-4'-ил)окси-бензонитрил.
К перемешанному раствору 3-фтор-5-(7'-метилсульфонил-3'-оксоспиро[1,3-диоксолан-2,1'-индан]-4'-ил)оксибензонитрила (1,0 г, 2,48 ммоль) и триэтиламина (2,07 мл, 14,9 ммоль) в DCM (24,8 мл) при 0°С в атмосфере азота по каплям добавляли [трет-бутил(диметил)силил]трифторметансульфонат (0,85 мл, 3,7 ммоль).
Реакционную смесь оставляли нагреваться до температуры окружающей среды и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли EtOAc, промывали насыщенным водным раствором NaHCO3 и солевым раствором, сушили и концентрировали. Неочищенное вещество растворяли в ацето-нитриле (25 мл). К реакционной смеси добавляли SelectFhior(r) (1,14 г, 3,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Растворитель упаривали в условиях пониженного давления. Остаток поглощали DCM, промывали водой и солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали досуха. Остаток очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (20-50% EtOAc в гексане) с получением 3-фтор-5-(2'-фтор-7'-метилсульфонил-3'-оксоспиро [1,3-диоксолан-2,1'-индан]-4'-ил)оксибензонитрила (0,81 г, 78%). LCMS ESI(+) m/z 422 (М+Н).
Стадия В. 3-(2',2'-Дифтор-7'-метилсульфонил-3'-оксоспиро[1,3-диоксолан-2,1'-индан]-4'-ил)окси-5-фторбензонитрил.
К перемешанному раствору 3-фтор-5-(2'-фтор-7'-метилсульфонил-3'-оксоспиро[1,3-диоксолан-2,1'-индан]-4'-ил)оксибензонитрила (455 мг, 1,08 ммоль) и триэтиламина (0,90 мл, 6,5 ммоль) в DCM (11 мл) при 0°С в атмосфере азота по каплям добавляли [трет-бутил-(диметил)силил]трифторметансульфонат (0,37 мл, 1,6 ммоль). Реакционную смесь оставляли нагреваться до температуры окружающей среды и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли EtOAc, промывали насыщенным водным раствором NaHCO3 и солевым раствором, сушили и концентрировали. Неочищенное вещество растворяли в ацетонитриле (11 мл). Добавляли SelectFluor(r) (612 мг, 1,73 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Растворитель упаривали в условиях пониженного давления. Остаток поглощали DCM, промывали водой и солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (2050% EtOAc в гексане) с получением 3-(2',2'-дифтор-7'-метилсульфонил-3'-оксоспиро[1,3-диоксолан-2,1'-индан]-4'-ил)окси-5-фторбензонитрила (337 мг, 71%). LCMS ESI(+) m/z 440 (М+Н).
Стадия С. 3-[(3'S)-2',2'-Дифтор-3'-гидрокси-7'-метилсульфонилспиро[1,3-диоксолан-2,1 '-индан]-4'-ил]окси-5-фторбензонитрил.
К раствору триэтиламина (0,21 мл, 1,5 ммоль) в DCM (8 мл) при 0°С медленно добавляли муравьиную кислоту (0,087 мл, 2,3 ммоль). Затем добавляли 3-(2',2'-дифтор-7'-метилсульфонил-3'-оксоспиро[1,3-диоксолан-2,1'-индан]-4'-ил)окси-5-фторбензонитрил (337 мг, 0,77 ммоль), а затем в атмосфере азота добавляли RuCl (парацимол) [(R,R)-Ts-DPEN] (5,5 мг, 0,01 ммоль). Колбу затем помещали на ночь в холодильник при 4°С. Реакционную смесь разбавляли DCM, промывали насыщенным водным NaHCO3 и солевым раствором, сушили и концентрировали. Остаток очищали методом флэш-хроматографии на сили-кагеле (20-60% EtOAc в гексанах) с получением 3-[(3^)-2',2'-дифтор-3'-гидрокси-7'-метилсульфонилспиро[1,3-диоксолан-2,1'-индан]-4'-ил]окси-5-фторбензонитрила (335 мг, 99%). LCMS
ESI(+) m/z 424 (М+Н).
Стадия D. 3-Фтор-5-[(3'R)-2',2',3'-трифтор-7'-метилсульфонилспиро[1,3-диоксолан-2,1'-индан]-4'-ил]оксибензонитрил.
К перемешанному раствору 3-[(3^)-2',2'-дифтор-3'-гидрокси-7'-метилсульфонилспиро[1,3-диоксолан-2,1'-индан]-4'-ил]окси-5-фторбензонитрила (285 мг, 0,650 ммоль) в DCM (6 мл) при -78°С в атмосфере азота добавляли трифторид (диэтиламино)серы (DAST) (0,17 мл, 1,3 ммоль). Реакционную смесь оставляли нагреваться до 0°С и перемешивали в течение 30 мин. Реакционную смесь гасили добавлением насыщенного водного NaHCO3. Смесь распределяли между EtOAc и водой. Водный слой экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили и концентрировали. Остаток очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (20-60% EtOAc в гексане) с получением 3-фтор-5-[(3'R)-2',2',3'-трифтор-7'-метилсульфонилспиро[1,3-диоксолан-2,1'-индан]-4'-
ил]оксибензонитрила (248 мг, 87%). LCMS ESI(+) m/z 444 (М+Н).
Стадия Е. 3-Фтор-5-[(3R)-2,2,3-трифтор-7-метилсульфонил-1-оксоиндан-4-ил]оксибензонитрил.
К перемешанному раствору 3-фтор-5-[(3^-2',2',3'-трифтор-7'-метилсульфонилспиро[1,3-диоксолан-2,1'-индан]-4'-ил]оксибензонитрила (286 мг, 0,65 ммоль) в DCM (6 мл) добавляли 70% перхлорную кислоту (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 суток. Реакционную смесь разбавляли EtOAc, промывали водой, насыщенным водным NaHCO3 и солевым раствором, сушили и концентрировали. Остаток очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (3060% EtOAc в гексанах) с получением 3-фтор-5-[(3R)-2,2,3-трифтор-7-метилсульфонил-1-оксоиндан-4-ил]оксибензонитрила (145 мг, 56%). LCMS ESI(+) m/z 400 (М+Н).
Стадия F. 3-Фтор-5-[(1S,3R)-2,2,3-трифтор-1-гидрокси-7-метилсульфонилиндан-4-ил]оксибензо-нитрил (соединение 292).
К перемешанному раствору 3-фтор-5-[(3R)-2,2,3-трифтор-7-метилсульфонил-1-оксоиндан-4-ил]оксибензонитрила (144 мг, 0,36 ммоль) в DCM (3,6 мл) добавляли муравьиную кислоту (0,041 мл, 1,1 ммоль), а затем триэтиламин (0,1 мл, 0,72 ммоль). Реакционную смесь продували азотом. В атмосфере азота добавляли RuCl (парацимол) [(R,R)-Ts-DPEN] (1,1 мг). Реакционную сосуд затем помещали на ночь в холодильник при 4°С. Растворители выпаривали. Остаток очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (20-60% EtOAc в гексане) с получением соединения 292 (92 мг, 64%).
Альтернативный синтез 2. 3-Фтор-5-[(1S,3R)-2,2,3-трифтор-1-гидрокси-7-метилсульфонилиндан-4-ил]оксибензонитрила (соединение 292).
Стадия А. 3-Фтор-5-(7-метилсульфонил-1,3-диоксоиндан-4-ил)оксибензонитрил.
К перемешанному раствору 3-фтор-5-(7'-метилсульфонил-3'-оксоспиро[1,3-диоксолан-2,1'-индан]-4'-ил)оксибензонитрила (500 мг, 1,24 ммоль) в тетрагидрофуране (6 мл) добавляли 4н. HCl (3,1 мл, 12 ммоль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч. После охлаждения реакционную смесь распределяли между EtOAc и водой. Водный слой экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промывали водой и солевым раствором, сушили и концентрировали. Неочищенное вещество использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. LCMS ESI(+) m/z 360
(М+Н).
Стадия В. 3-(2,2-Дифтор-7-метилсульфонил-1, 3-диоксоиндан-4-ил)окси-5-фторбензонитрил.
К перемешанному раствору 3-фтор-5-(7-метилсульфонил-1,3-диоксоиндан-4-ил)оксибензонитрила (неочищенный продукт стадии А, 445 мг, 1,24 ммоль) в ацетонитриле (12 мл) при 25°С в атмосфере азота добавляли безводный карбонат натрия (289 мг, 2,72 ммоль). Добавляли SelectFluor(r) (965 мг, 2,72 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при 25°С в течение 2 ч. Реакционную смесь распределяли между EtOAc и водой. Водный слой экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промывали водой и солевым раствором, сушили и концентрировали. Остаток очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (20-60% EtOAc в гексане) с получением 3-(2,2-дифтор-7-метилсульфонил-1,3-диоксоиндан-4-ил)окси-5-фторбензонитрила (230 мг, 47%). LCMS ESI(+) m/z 396 (М+Н).
Стадия С. 3-[(1S,3S)-2,2-дифтор-1,3-дигидрокси-7-метилсульфонилиндан-4-ил]окси-5-фторбензо-нитрил.
К раствору триэтиламина (0,12 мл, 0,86 ммоль) в DCM (4 мл) при 0°С медленно добавляли муравьиную кислоту (0,049 мл, 1,3 ммоль). Затем добавляли 3-(2,2-дифтор-7-метилсульфонил-1,3-диоксоиндан-4-ил)окси-5-фторбензонитрил (170 мг, 0,43 ммоль), а затем в атмосфере азота добавляли RuCl (параци-мол) [(R,R)-Ts-DPEN] (5,5 мг, 0,01 ммоль). Колбу помещвли на ночь в холодильник при 4°С. Реакционную смесь разбавляли DCM, промывали насыщенным водным NaHCO3 и солевым раствором, сушили и концентрировали. Остаток очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (20-60% EtOAc в гек-сане) с получением 3-[(1S,3S)-2,2-дифтор-1,3-дигидрокси-7-метилсульфонилиндан-4-ил]окси-5-фторбензонитрила (70 мг, 41%) и 3-[(1S,3R)-2,2-дифтор-1,3-дигидрокси-7-метилсульфонилиндан-4-
ил]окси-5-фторбензонитрила (65 мг, 38%). LCMS ESI(+) m/z 400 (М+Н).
Стадия D. 3-Фтор-5-[(1S,3R)-2,2,3-трифтор-1-гидрокси-7-метилсульфонилиндан-4-ил]оксибензо-нитрил (соединение 292).
К перемешанному раствору 3-[(^^)-2,2-дифтор-1,3-дигидрокси-7-метилсульфонилиндан-4
ил]окси-5-фторбензонитрила (70 мг, 0,18 ммоль) в DCM (2 мл) при -78°С в атмосфере азота добавляли трифторид (диэтиламино)серы (DAST) (0,058 мл, 0,44 ммоль). Реакционную смесь оставляли нагреваться до -20°С и перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили добавлением насыщенного водного NaHCO3. Смесь распределяли между EtOAc и водой. Водный слой экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили и концентрировали. Остаток очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (20-60% EtOAc в гексане) с получением соединения 292 (31
мг, 44%).
Пример 293.
3-Фтор-5-[(1S,3S)-2,2,3-трифтор-1-гидрокси-7-метилсульфонилиндан-4-ил]оксибензонитрил (соединение 293).
Получали способом, сходным с описанным в примере 292, стадии В и С, заменяя [(1S,3S)-4-(3-циан-5-фторфенокси)-2,2-дифтор-3-гидрокси-7-метилсульфонилиндан-1-ил]ацетат [ (1S,3R)-4-(3-циан-5-фторфенокси)-2,2-дифтор-3-гидрокси-7-метилсульфонилиндан-1-ил]ацетатом на стадии В. LCMS ESI(+) m/z 419 (M+NH4+);
^-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 8,10-8,07 (м, 1Н), 7,32-7,28 (м, 1Н), 7,23-7,20 (м, 1Н), 7,15-7,10 (м, 1Н), 7,02 (д, 1Н), 6,07-5,90 (м, 1Н), 5,87-5,80 (м, 1Н), 3,95 (д, 1Н), 3,26 (с, 3Н). Пример 294.
3-[(1S,2S,3S)-2,3-дифтор-1-гидрокси-7-метилсульфонилиндан-4-ил]окси-5-фторбензонитрил (соединение 294).
Получали способом, сходным с описанным в примере 289, заменяя [(1S,2R,3S)-4-(3-циан-5-фторфенокси)-2-фтор-3-гидрокси-7-метилсульфонилиндан-1-ил]ацетат [(^^^)-4-(3-циан-5-фторфе-нокси)-2-фтор-3-гидрокси-7-метилсульфонилиндан-1-ил]ацетатом на стадии D. LCMS ESI(+) m/z 384
(М+Н);
^-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 8,09-8,06 (м, 1Н), 7,27-7,24 (м, 1Н), 7,19-7,17 (м, 1Н), 7,10-7,07 (м, 1Н), 7,04 (д, 1Н), 6,30-6,12 (м, 1Н), 5,96-5,89 (м, 1Н), 5,46-5,27 (м, 1Н), 3,53-3,51 (м, 1Н), 3,27 (с, 3Н). Пример 295.
3-Фтор-5-[(Ж^)-3-фтор-1 -гидрокси-7-метилсульфонилиндан-4-ил]оксибензонитрил (соединение
295).
Стадия А. [(1R)-4-(3-циан-5-фторфенокси)-3-гидрокси-7-метилсульфонилиндан-1-ил]ацетат.
Получали, как описано в примере 288, стадия С, заменяя [(1R,3R)-3-бром-4-(3-циан-5-фторфенокси)-7-метилсульфонилиндан-1-ил]ацетат [(Ж)-3-бром-4-(3-циан-5-фторфенокси)-7-метил-сульфонилиндан-1-ил] ацетатом. LCMS ESI(-) m/z 450 (М+HCO^).
Стадия В. [(1R,3S)-4-(3-циан-5-фторфенокси)-3-фтор-7-метилсульфонилиндан-1-ил]ацетат.
К перемешанному раствору [(1R)-4-(3-циан-5-фторфенокси)-3-гидрокси-7-метилсульфонилиндан-1-ил]ацетата (306 мг, 0,75 ммоль) в DCM (8 мл) при 0°С в атмосфере азота добавляли трифторид (диэтила-мино)серы (DAST) (0,2 мл, 1,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин. Реакционную смесь гасили добавлением насыщенного водного NaHCO3. Смесь распределяли между EtOAc и водой. Водный слой экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили и концентрировали. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на сили-кагеле (20-40% EtOAc в гексане) с получением [(Ж^)-4-(3-циан-5-фторфенокси)-3-фтор-7-метилсульфонилиндан-1-ил] ацетата (144 мг, 47%) в виде менее полярного продукта и [(1R,3R)-4-(3-циан-5-фторфенокси)-3-фтор-7-метилсульфонилиндан-1-ил]ацетат (82 мг, 27%) в виде более полярного продукта.
Стадия С. 3 -Фтор-5 - [(Ж^)-3-фтор-1 -гидрокси-7-метилсульфонилиндан-4-ил] оксибензонитрил (соединение 295).
Получали, как описано в примере 288, стадия F, заменяя [(Ж)-4-(3-циан-5-фторфенокси)-3,3-дифтор-7-метилсульфонилиндан-1-ил]ацетат [(1R,3S)-4-(3-циан-5-фторфенокси)-3-фтор-7-метилсульфо-нилиндан-1-ил]ацетатом. LCMS ESI(+) m/z 383 (М+№14+);
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 8,04-8,01 (м, 1Н), 7,25-7,22 (м, 1Н), 7,18-7,16 (м, 1Н), 7,11-7,06 (м, 1Н), 7,00 (д, 1Н), 6,09-5,79 (м, 1Н), 5,69-5,61 (м, 1Н), 3,54 (д, 1Н), 3,23 (с, 3Н), 2,94-2,80 (м, 1Н), 2,52-2,41 (м,
1Н).
Пример 296.
3-Фтор-5-[(1 S,2R,3R)-2-фтор-1,3-дигидрокси-7-метилсульфонилиндан-4-ил]оксибензонитрил (соединение 296).
Получали способом, сходным с описанным в примере 288, стадия F, заменяя [(Ж)-4-(3-циан-5-фторфенокси)-3,3-дифтор-7-метилсульфонилиндан-1-ил]ацетат [(1 S,2R,3R)-4-(3-циан-5-фторфенокси)-2-фтор-3-гидрокси-7-метилсульфонилиндан-1-ил]ацетатом. LCMS ESI(+) m/z 399 (M+NH4+);
^-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 8,05 (д, 1Н), 7,26-7,22 (м, 1Н), 7,19-7,17 (м, 1Н), 7,12-7,07 (м, 1Н), 7,05 (д, 1Н), 5,76-5,70 (м, 1Н), 5,30-5,24 (м, 1Н), 5,18-5,01 (м, 1Н), 3,29 (с, 3Н).
Пример 297.
F N^N °
Изомер 1 N-(((2R,3S)-7-(3-циан-5-фторфенокси)-2-фтор-3-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)(дифторметил)(оксо)-А6-сульфанилиден)цианамида (соединение 297).
Стадия А. Получение 3-фтор-5-((7-меркапто-1-оксо-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)окси)бензонитрила.
Смесь 3-фтор-5-((7-(метилсульфонил)-1-оксо-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)окси)бензонитрила и 3-фтор-5-( (7-(метилсульфинил)-1-оксо-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)окси)бензонитрила (соотношение ~1/2) растворяли в хлористом метилене (100 мл) в атмосфере азота. При температуре окружающей среды по каплям добавляли трифторуксусный ангидрид (21,1 мл, 152 ммоль). Спустя 2 ч реакционную смесь концентрировали в условиях вакуума. Остаток растворяли в МеОН (25 мл). В атмосфере азота медленно добавляли триэтиламин (25 мл, 179 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 мин, а затем концентрировали в условиях вакуума. Остаток распределяли между 1н. NaOH и МТВЕ и разделяли водный слой. Водный слой охлаждали до 0°С и корректировали до рН 3-4 с использованием 10% KHSO4. Водный слой дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали насыщенным NaCl, сушили над Na2SO4 и концентрировали в условиях вакуума. Неочищенный продукт немедленно использовали для следующего алкилирования. LCMS
ESI (+) m/z 300 (М+Н).
Стадия В. Получение 3-((7-((дифторметил)тио)-1-оксо-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)окси)-5-фторбензонитрила.
3-Фтор-5-(1-оксо-7-сульфанилиндан-4-ил)оксибензонитрил (4,54 г, 15,2 ммоль) растворяли в ацето-нитриле (54 мл) и обрабатывали раствором KOH (17,0 г, 303 ммоль) в воде (54 мл). Смесь продували аргоном, охлаждали до -20°С, а затем обрабатывали бромдифторметилдиэтилфосфонатом (5,4 мл, 30,4 ммоль).
Полученную смесь оставляли нагреваться до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 2 ч. Смесь осторожно концентрировали для удаления MeCN, а затем добавляли МТВЕ и воду (каждого по ~50-70 мл). Слои разделяли. Водный слой охлаждали на бане со льдом и и корректировали до рН 3-4 добавлением 10% KHSO4. Водный слой обрабатывали смесью МТВЕ/этилацетат (1/1, ~200 мл) и разделяли. Водный слой экстрагировали этилацетатом, затем объединенные органические слои промывали водой, насыщенным NaHCO3, водой, насыщенным NaCl, насыщенным NaHCO3, насыщенным NaCl, сушили над Na2SO4, a затем концентрировали в условиях вакуума. Остаток подвергали хроматографии на SiO2 (Biotage SNAP 10 г) и элюировали градиентом этилацетата в гексане с получением целевого продукта в виде розоватого твердого вещества (~650 мг). Смешанные фракции подвергалди повторной хроматографии на SiO2 (Biotage SNAP 50 г) с использованием хлороформа с получением целевого продукта (0,87 г, общий выход 29%). LCMS ESI(+) m/z 350 (М+Н).
Стадия С. Получение N-((7-(3-циан-5-фторфенокси)-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)(дифтор-метил)-А4-сульфанилиден)цианамида.
Раствор 3-((7-((дифторметил)тио)-1-оксо-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)окси)-5-фторбензонитрила (573 мг, 1,64 ммоль), бис(трет-бутилкарбонилокси)йодбензола (1330 мг, 3,28 ммоль), оксида магния (264 мг, 6,56 ммоль) и цианамида (138 мг, 3,28 ммоль) в дихлорметане (22 мл) обрабатывали бис-[родий-(а,а,а',сх'-тетраметил-1,3-бензолпропионовой кислотой)] (100 мг, 0,13 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 90 мин. Реакционную смесь фильтровали через целит, промывали дихлорметаном и концентрировали в условиях вакуума. Остаток использовали без дополнительной очистки. LCMS ESI(+) m/z 390 (М+Н).
Стадия D. Получение N-((7-(3-циан-5-фторфенокси)-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)(дифтор-метил)(оксо)-А6-сульфанилиден)цианамида.
[[7-(3-Циан-5-фторфенокси)-3-оксоиндан-4-ил](дифторметил)-А4-сульфанилиден]цианамид (638 мг, 1,64 ммоль) растворяли в смеси тетрахлорида углерода (4 мл), ацетонитрила (4 мл) и воде (8 мл). Этот раствор обрабатывали трихлоридом рутения(Ш) (6,8 мг, 0,03 ммоль), а затем перйодат натрия (1,05 г, 4,92 ммоль). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 14 ч. Дополнительно добавляли трихлорид рутения(Ш) (6,8 мг, 0,03 ммоль) и перйодат натрия (1,05 г, 4,92 ммоль) и продолжали перемешивание еще в течение 24 ч. Гетерогенную смесь разбавляли хлористым метиленом и полунасыщенным раствором тиосульфата натрия и перемешивали в течение 1 ч, а затем фильтровали через слой целита. Водный слой промывали хлористым метиленом. Объединенные органические слои промывали разбавленным тиосульфатом натрия, водой, а затем сушили над Na2SO4 и концентрировали в условиях вакуума. Неочищенное вещество подвергали хроматографии на SiO2 (Biotage SNAP 25 г) с градиентом этилацетата в гексане с получением целевого продукта (304 мг). LCMS ESI(+) m/z 406 (М+Н).
Стадия Е. Получение N-(((R)-7-(3-циан-5-фторфенокси)-2-фтор-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил) (дифторметил)(оксо)-А6-сульфанилиден)цианамида.
Раствор циан-[[7-(3-циан-5-фторфенокси)-3-оксоиндан-4-ил](дифторметил)оксо-А6-сульфанилиден] аммония (136 мг, 0,33 ммоль) в ацетонитриле (3,8 мл) обрабатывали бис(тетрафторборатом)[1-фтор-4-гидрокси-1,4-диазониабицикло[2.2.2]октана на оксиде алюминия (Accufluor(r) 50 мас.%) и перемешивали с обратным холодильником в течение 9 ч, а затем оставляли охлаждаться на бане и перемешиваться в течение ночи. Растворитель удаляли струей азота. Неочищенное вещество подвергали хроматографии на SiO2 (Biotage SNAP 10 г) с градиентом этилацетата в гексане с получением целевого продукта (78 мг).
LCMS ESI(+) m/z 424 (М+Н).
Стадия F. Получение N-(((2R,3S)-7-(3-циан-5-фторфенокси)-2-фтор-3-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)(дифторметил)(оксо)-А6-сульфанилиден)цианамид (соединение 297).
N-(((R)-7-(3-циан-5-фторфенокси)-2-фтор-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)(дифторметил)(оксо)-А6-сульфанилиден)цианамид (78 мг, 0,18 ммоль) (содержащий небольшое количество N-((7-(3-циан-5-фторфенокси)-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)(дифторметил)-(оксо)-А6-сульфанилиден)цианамида из предыдущей реакции)растворяли в изопропаноле (0,9 мл) и обрабатывали триэтиламином (0,05 мл, 0,37 ммоль), муравьиной кислотой (0,02 мл, 0,55 ммоль) и RuCl (парацимол) [(R,R)-Ts-DPEN] (1,2 мг, 0,002 ммоль).
Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 14 ч. Реакционную смесь концентрировали под струей азота, а затем подвергали хроматографии на SiO2 (Biotage SNAP 10 г) с градиентом этилацетата в гексане. После второй очистки на SiO2 (Biotage SNAP 25 г Ultra) с градиентом этилацетата в гексане получали соединение 297 (2,7 мг). LCMS ESI(+) m/z 426 (М+Н);
^-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 8,04 (д, 1Н), 7,34-7,30 (м, 1Н), 7,25-7,22 (м, 1Н), 7,23 (т, J=54 Гц, 1Н), 7,14-7,10 (м, 1Н), 7,00 (д, 1Н), 5,71-5,63 (м, 1Н), 5,56-5,52 (м, 0,5Н), 5,43-5,39 (м, 0,5Н), 3,59 (т, 1Н), 3,463,18 (м, 2Н).
Пример 298.
3-Фтор-5-((( 1S,2S)-2-фтор-1-гидрокси-2-метил-7-(метилсульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)окси)бензонитрил (соединение 298).
Стадия А. Получение 3-фтор-5-((2-фтор-2-метил-7-(метилсульфонил)-1-оксо-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)окси)бензонитрила.
3-Фтор-5-(2-фтор-7-метилсульфонил-1-оксоиндан-4-ил)оксибензонитрил (192 мг, 0,53 ммоль) растворяли в DMF (1,5 мл) и обрабатывали карбонатом цезия (343 мг, 1,06 ммоль). Добавляли йодметан (0,16 мл, 2,6 ммоль). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 60 ч. Реакционную смесь барботировали азотом в течение нескольких минут, а затем разбавляли смесью хлористый
метилен/этилацетат (1/1). Суспензию фильтровали через бумагу, а затем фильтрат разбавляли водой и осторожно смешивали. После медленного разделения органический слой дважды промывали водой, насыщенным NaCl, сушили над Na2SO4 и концентрировали в условиях вакуума (315 мг). Неочищенное вещество подвергали хроматографии на SiO2 (Biotage SNAP Ultra 10 г) с градиентом этилацетата в гексане с получением целевого продукта в виде бесцветного масла (61 мг). LCMS ESI(+) m/z 378 (М+Н).
Стадия В. Получение 3-фтор-5-(((1S,2S)-2-фтор-1-гидрокси-2-метил-7-(метилсульфонил)-2,3-дигидро-1 Н-инден-4-ил)окси)бензонитрила (соединение 298).
3-Фтор-5-(2-фтор-2-метил-7-метилсульфонил-1-оксоиндан-4-ил)оксибензонитрил (61 мг, 0,16 ммоль) суспендировали в хлористом метилене (1,2 мл), охлаждали до 0°С и обрабатывали триэтилами-ном (0,05 мл, 0,32 ммоль), муравьиной кислотой (0,02 мл, 0,48 ммоль) и RuCl (парацимол) [(R,R)-Ts-DPEN] (1,03 мг, 0,002 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 20 ч. Растворитель удаляли под воздействием струи азота. Остаток очищали методом препаративной TLC с 2% МеОН в хлористом метилене с получением соединения 298 (8,6 мг). LCMS ESI(+) m/z 397 (M+NH4);
1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 7,85 (д, 1Н), 7,22-7,19 (м, 1Н), 7,12-7,09 (м, 1Н), 7,03-6,98 (м, 2Н), 5,295,23 (м, 1Н), 3,57-3,53 (м, 1Н), 3,26-3,04 (м, 2Н), 3,19 (с, 3Н), 1,70 (д, J=22 Гц, 3Н).
Пример 299.
Изомер 2 N-(((2R,3S)-7-(3-циан-5-фторфенокси)-2-фтор-3-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)(дифторметил)(оксо)-А6-сульфанилиден)цианамида (соединение 299).
Получали, как описано в примере 297 (2,2 мг). LCMS ESI(+) m/z 426 (М+Н);
1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 8,03 (д, 1Н), 7,34-7,30 (м, 1Н), 7,23-7,21 (м, 1Н), 7,13-7,09 (м, 1Н), 7,01 (т, J=53 Гц, 1Н), 6,99 (д, 1Н), 5,73-5,66 (м, 1Н), 5,56-5,52 (м, 0,5Н), 5,43-5,39 (м, 0,5Н), 3,45-3,34 (м, 1Н), 3,35-3,19 (м, 2Н).
Пример 300.
3-Фтор-5-((( 1S,2R)-2-фтор-1 -гидрокси-2-метил-7-(метилсульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)окси)бензонитрил (соединение 300).
Получали, как описано в примере 298. LCMS ESI(+) m/z 397 (M+NH4);
1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 7,90 (д, 1Н), 7,21-7,19 (м, 1Н), 7,10-7,08 (м, 1Н), 6,99 (дт, 1Н), 6,98 (д, 1Н), 5,40-5,35 (м, 1Н), 3,79-3,77 (м, 1Н), 3,36-3,27 (м, 1Н), 3,32 (с, 3Н), 2,95-2,84 (м, 1Н), 1,70 (д, 3Н). Пример 301.
3-Фтор-5-((( 1R,2R)-1 -гидрокси-2-метил-7-(метилсульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)окси)бен-зонитрил (соединение 301).
Стадия А. Получение 3-фтор-5-((2-метил-7-(метилсульфонил)-1-оксо-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)окси)бензонитрила.
Раствор диизопропиламина (0,28 мл, 2,0 ммоль) в THF (2 мл) охлаждали до 0°С и обрабатывали n-BuLi (2,26М в гексанах, 0,83 мл, 1,9 ммоль), а затем перемешивали в течение 15 мин. Растворители удаляли из смеси в условиях высокого вакуума, поддерживая в сосуде температуру 0°С. Полученное белое твердое вещество растворяли в свежем THF (1,8 мл). Этот раствор по каплям добавляли в колбу с раствор 3-фтор-5-(7-метилсульфонил-1-оксоиндан-4-ил)оксибензонитрилом (500 мг, 1,45 ммоль), растворенном в смеси THF (2 мл) и 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1Н)-пиримидинона (1 мл), которую охлаждали до 40°С. Темный раствор перемешивали в течение 30 мин при 40°С, а затем добавляли йодметан (0,13 мл, 2,0 ммоль). Смесь оставляли нагреваться до температуры окружающей среды на бане и перемешивали в течение 10 ч. Темную реакционную смесь охлаждали до 0°С, вливали в холодный 10% KHSO4 и перемешивали в течение нескольких минут. Добавляли этилацетат. Корректировали водный
слой приблизительно до рН 8 добавлением твердого NaHCO3, и разделяли слои. Водный слой промывали этилацетатом, объединенные органические слои промывали насыщенным NaHCO3, насыщенным NaCl, сушили над Na2SO4 и концентрировали в условиях вакуума. Неочищенное вещество подвергали хроматографии на SiO2 (Biotage SNAP 25 г) с градиентом этилацетата в гексане. Целевое вещество выделяли в виде белого твердого вещества (55 мг). LCMS ESI (+) m/z 360 (М+Н).
Стадия В. Получение 3-фтор-5-(((1R,2R)-1-гидрокси-2-метил-7-(метилсульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)окси)бензонитрила (соединение 301).
3-Фтор-5-(2-метил-7-метилсульфонил-1-оксоиндан-4-ил)оксибензонитрил (26 мг, 0,07 ммоль) суспендировали в изопропаноле (0,2 мл) и обрабатывали триэтиламином (0,02 мл, 0,14 ммоль), муравьиной кислотой (0,01 мл, 0,22 ммоль) и RuCl (парацимол) [(R,R)-Ts-DPEN] (0,46 мг, 0,001 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 14 ч. Дополнительно добавляли хлористый метилен (приблизительно 100 мкл). Реакционную смесь обрабатывали свежим триэтилами-ном (0,02 мл, 0,14 ммоль), муравьиной кислотой (0,01 мл, 0,22 ммоль) и RuCl (парацимол) [(R,R)-Ts-DPEN] (0,46 мг, 0,001 ммоль) и продолжали перемешивание при температуре окружающей среды в течение 4 ч. Реакционную смесь концентрировали под струей азота, а затем подвергали хроматографии на SiO2 (Biotage SNAP 10 г) с градиентом этилацетата в гексане с получением соединения 301 (19 мг).
LCMS ESI(+) m/z 379 (M+NH4);
^-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 7,84 (д, 1Н), 7,19-7,15 (м, 1Н), 7,07-7,06 (м, 1Н), 6,98 (д, 1Н), 6,97 (дт, 1Н), 5,46-5,43 (м, 1Н), 3,12 (с, 3Н), 3,08 (д, 1Н), 2,97-2,91 (м, 1Н), 2,68-2,53 (м, 2Н), 1,25 (д, 3Н). Пример 302.
N-(((2R,3S)-7-(3-циан-5-фторфенокси)-2-фтор-3-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)(метил)(ок-со)-А6-сульфанилиден)цианамид (соединение 302).
Стадия А. Получение [[7-(3-циан-5-фторфенокси)-2-фтор-3-оксоиндан-4-ил]метилоксо-А6-сульфанилиден] цианамида.
[[7-(3-Циан-5-фторфенокси)-3-оксоиндан-4-ил]-метилоксо-А6-сульфанилиден]цианамид (250 мг, 0,69 ммоль) растворяли в МеОН (3 мл) и обрабатывали SelectFluor(r) (365 мг, 1,03 ммоль). Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 24 ч. Дополнительно добавляли свежий МеОН (3 мл), а затем SelectFluor(r) (365 мг, 1,03 ммоль) и нагревали смесь еще в течение 30 ч. Смесь разбавляли этилацетатом и водой, а затем разделяли. Органический слой промывали водой, насыщенным NaHCO3, насыщенным NaCl, сушили над Na2SO4 и концентрировали в условиях вакуума с получением коричневого твердого вещества (297 мг). Неочищенное вещество подвергали хроматографии на SiO2 (Biotage SNAP 10 г) с градиентом 10% этилацетата в хлористом метилене с получением целевого продукта в виде смеси изомеров (17 мг). LCMS ESI(-) m/z 432 (М+НСОО-).
Стадия В. Получение N-(((2R,3S)-7-(3-циан-5-фторфенокси)-2-фтор-3-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)(метил)(оксо)-А6-сульфанилиден)цианамида (соединение 302).
[[7-(3-Циан-5-фторфенокси)-2-фтор-3-оксоиндан-4-ил]метилоксо-А6-сульфанилиден]цианамид (17 мг, 0,04 ммоль) растворяли в хлористом метилене (0,14 мл), охлаждали до 0°С и обрабатывали триэтила-мином (12 мкл, 0,09 ммоль) и муравьиной кислотой (5 мкл, 0,13 ммоль). Отдельный раствор RuCl (пара-цимол) [(R,R)-Ts-DPEN] (0,28 мг, 0,0004 ммоль) в дихлорметане (0,14 мл) охлаждали до 0°С, а затем добавляли к первому раствору.
Реакционную смесь переносили в холодильник (4°С) и оставляли отстаиваться в течение 120 ч. Реакционную смесь концентрировали под струей азота, а затем подвергали хроматографии на SiO2 со ступенчатым градиентом гексана в этилацетате (3/1, 3/2, 1/1, 2/3) с получением соединения 302 (8,8 мг) в виде смеси изомеров по атому серы. LCMS ESI(+) m/z 390 (М+Н);
^-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 8,00 (д, J=8,7 Гц, 0,5Н), 7,95 (д, J=8,7 Гц, 0,5Н), 7,29-7,25 (м, 1Н), 7,197,16 (м, 1Н), 7,10-7,05 (м, 1Н), 7,01 (д, 1Н), 5,78-5,69 (м, 1Н), 5,54-5,50 (м, 0,5Н), 5,40-5,37 (м, 0,5Н), 3,50 (д, J=42 Гц, 3Н), 3,39-3,11 (м, 3Н).
Пример 303.
5-[(1S)-2,2-дифтор-1-гидрокси-7-(трифторметил)индан-4-ил]оксипиридин-3-карбонитрил (соединение 303).
Получали способом, сходным с описанным для соединения 273, заменяя 5-фторникотинонитрилом 3,5-дифторбензонитрил на стадии D. Продукт характеризовался э.и.=98% согласно анализу методом хи-ральной HPLC.
^-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 8,72 (с, 1Н), 8,64 (с, 1Н), 7,64 (д, 1Н), 7,59-7,57 (м, 1Н), 6,97 (д, 1Н), 5,33-5,28 (м, 1Н), 3,55-3,32 (м, 2Н), 2,86-2,82 (м, 1Н). m/z (ES-API-положит.) [М+Н]=357. Пример 304.
Вг 0 0
(S)-4-(3-Бром-5-фторфенокси)-2,2-дифтор-7-(метилсульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ол (соединение 304).
Получали способом, сходным с синтезом соединения 163. LC-MS ESI(+) m/z 437, 439 (М+Н+); ^-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 7,88 (д, 1Н), 7,17-7,13 (м, 1Н), 7,04-7,02 (м, 1Н), 6,98 (д, 1Н), 6,77-6,74 (м, 1Н), 5,61-5,56 (м, 1Н), 3,57-3,36 (м, 3Н), 3,22 (с, 3Н). Примеры 305 и 306.
CN O'NH CN
Соединение 305 Соединение 306
Изомер 1 3-(((1S)-2,2-дифтор-1-гидрокси-7-(S-(трифторметил)сульфонимидоил)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)окси)-5-фторбензонитрила (соединение 305) и изомер 2 3-(((^)-2,2-дифтор-1-гидрокси-7-^-(трифторметил)сульфонимидоил)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)окси)-5-фторбензонитрила (соединение
306).
Стадия А. Получение (7-фтор-3-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)(имино)(трифторметил)-А6-сульфанона.
Смесь N-((7-фтор-3-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)(оксо)(трифторметил)-A6-сульфанилиден) ацетамида и 4-фтор-7-(S-(трифторметил)сульфонимидоил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-илацетата (469 мг, 1,44 ммоль) в ацетонитриле (7,2 мл) при 25°С обрабатывали 22,5% водным раствором HCl (3,6 мл) и перемешивали при 25°С в течение ночи. Летучие вещества удаляли путем концентрирования в условиях пониженного давления. Реакционную смесь вливали в 30 мл воды и экстрагировали 3x20 мл 30% изо-пропилового спирта в CHCl3. Объединенные органические слои промывали 10 мл солевого раствора, сушили с MgSO4, фильтровали и концентрировали досуха. Остаток продукта использовали без дополнительной очистки. LCMS ESI(+) (M+H) m/z 284.
Стадия В. Получение 3-фтор-5-((1-гидрокси-7-(S-(трифторметил)сульфонимидоил)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)окси)бензонитрила.
Раствор (7-фтор-3 -гидрокси-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)(имино)(трифторметил)-А6-сульфанона (428 мг, 1,5 ммоль), 3-фтор-5-гидроксибензонитрила (207 мг, 1,5 ммоль) и бикарбоната цезия (322 мг, 1,66 ммоль) в DMF (6,0 мл) перемешивали при 90°С в течение 4,5 ч. Дополнительно добавляли 40 мг бикарбоната цезия и нагревали реакционную смесь еще в течение 1 ч. Реакционную смесь вливали в 60 мл воды и экстрагировали 3x20 мл Et2O. Объединенные органические слои промывали 20 мл солевого раствора, сушили с MgSO4, фильтровали и концентрировали досуха. Проводили очистку методом хроматографии на силикагеле с использованием 10-35% EtOAc в гексане с получением 3-фтор-5-((1-гидрокси-7-(S-(трифторметил)сульфонимидоил)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)окси)бензонитрила (171 мг, 28%).
LCMS ESI(+) (M+H) m/z 401.
Стадия С. Получение 3-фтор-5-((1-оксо-7-(S-(трифторметил)сульфонимидоил)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)окси)бензонитрила.
Раствор 3-фтор-5-((1-гидрокси-7-(S-(трифторметил)сульфонимидоил)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)окси)бензонитрила (171 мг, 0,43 ммоль) в дихлорметане (8,5 мл) при 0°С обрабатывали перйодинаном Десс-Мартина (217 мг, 0,51 ммоль). Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение 2 ч. Дополнительно добавляли 40 мг перйодинана Десс-Мартина для способствования завершению реакции. После перемешивания еще в течение в течение 2 ч реакционную смесь гасили добавлением 10 мл насыщенного водного Na2S2O3 и 10 мл насыщенного водного NaHCO3. Полученную двух
фазную смесь перемешивали в течение 10 мин. Реакционную смесь вливали в 20 мл воды и экстрагировали 3x20 мл CH2Cl2. Объединенные органические слои промывали 10 мл солевого раствора, сушили с MgSO4, фильтровали и концентрировали досуха. Проводили очистку методом хроматографии на силикагеле с использованием 10-40% EtOAc в гексане с получением 3-фтор-5-((1-оксо-7-^-(трифторметил)сульфонимидоил)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)окси)бензонитрила (123 мг, 72%). LCMS ESI(+) (M+H) m/z 399.
Стадия D. Получение (Е^)-3-фтор-5-((1-((3-метоксипропил)имино)-7-^-(трифторметил)сульфо-нимидоил)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)окси)бензонитрила.
Раствор 3-фтор-5-((1-оксо-7-(S-(трифторметил)сульфонимидоил)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)окси) бензонитрила (52,5 мг, 0,13 ммоль) и 3-метоксипропан-1-амина (61 мкл, 0,59 ммоль) в смеси толуола (2,6 мл) и циклогексана (2,6 мл) обрабатывали 2,2-диметилпропановой кислотой (8 мг, 0,08 ммоль). Реакционный сосуд оснащали кубом Хикмана и обратным холодильником и нагревали до 104°С в течение 2,5 ч. Проводили анализ методом LCMS, отбирая аликвоту реакционной смеси и добавляя ее к раствору МеОН с NaBH4. Методом LCMS обнаруживали образование амина посредством восстановления имина. LCMS ESI(+) (M+H) m/z 472. После завершения реакции летучие вещества удаляли путем концентрирования в условиях пониженного давления. Остаток продукта использовали без дополнительной очистки.
Стадия Е. Получение 3-((2,2-дифтор-1-оксо-7-(S-(трифторметил)сульфонимидоил)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)окси)-5-фторбензонитрила.
Следовали методике, сходной с описанной на стадии Е примера 274. Проводили очистку методом хроматографии на силикагеле с использованием 10-35% EtOAc в гексане с получением 3-((2,2-дифтор-1-оксо-7-(S-(трифторметил)сульфонимидоил)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)окси)-5-фторбензонитрила (32
мг, 56%). LCMS ESI(+) (M+H) m/z 435.
Стадия F. Получение 3-(((^)-2,2-дифтор-1-гидрокси-7-^-(трифторметил)сульфонимидоил)-2,3-дигидро-1 Н-инден-4-ил)окси)-5-фторбензонитрила.
Раствор 3-((2,2-дифтор-1-оксо-7-(S-(трифторметил)сульфонимидоил)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)окси)-5-фторбензонитрила (32 мг, 0,074 ммоль) в дихлорметане (1,5 мл) охлаждали до 0°С и барботи-ровали азотом в течение 5 мин. В процессе этого последовательно добавляли муравьиную кислоту (8,3 мкл, 0,22 ммоль) и триэтиламин (20,4 мкл, 0,15 ммоль). После завершения барботирования под непрерывной струей азота добавляли RuCl (парацимол) [(R,R)-Ts-DPEN] (1,4 мг, 3 мол.%). Реакционный сосуд герметизировали и выдерживали в течение ночи при 4°С. Реакционную смесь вливали в 10 мл насыщенного водного NaHCO3 и экстрагировали 3x20 мл CH2Cl2. Объединенные органические слои промывали 10 мл солевого раствора, сушили с MgSO4, фильтровали и концентрировали досуха.
Проводили очистку методом хроматографии на силикагеле с использованием 5-40% EtOAc в гекса-не в качестве элюента с получением двух изомеров.
Данные для изомера 1 (соединение 305): 12 мг (38% выход); время удерживания согласно хираль-
ной HPLC=2,25 мин; LCMS ESI(+) (М+Н) m/z 437;
^-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 8,01 (д, 1Н), 7,32 (ддд, 1Н), 7,24-7,22 (м, 1Н), 7,12 (дт, 1Н), 6,99 (д, 1Н), 5,35 (дд, 1Н), 4,73-4,71 (м, 1Н), 3,97 (ушир. с, 1Н), 3,63-3,46 (м, 2Н).
Данные для изомера 2 (соединение 306): 17 мг (52%); время удерживания согласно хиральной HPLC=2,08 мин; LCMS ESI(+) (М+Н) m/z 437;
^-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 8,07 (д, 1Н), 7,30 (ддд, 1Н), 7,23-7,21 (м, 1Н), 7,11 (дт, 1Н), 6,98 (д, 1Н), 5,59 (ддд, 1Н), 3,97 (д, 1Н), 3,81 (ушир. с, 1Н), 3,61-3,39 (м, 2Н).
Примеры 307 и 308.
Изомер 1 3-(((1S)-7-(N-аллил-S-(трифторметил)сульфонимидоил)-2,2-дифтор-1-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)окси)-5-фторбензонитрила (соединение 307) и изомер 2 3-(((^)-7-(№аллил^-(трифторметил)сульфонимидоил)-2,2-дифтор-1-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)окси)-5-фторбензо-нитрила (соединение 308).
Стадия А. Получение 3-((7-(№аллил-6-(трифторметил)сульфонимидоил)-2,2-дифтор-1-оксо-2,3-дигидро-1 Н-инден-4-ил)окси)-5-фторбензонитрила.
Раствор 3-фтор-5-((1 -оксо-7-(S-(трифторметил)сульфонимидоил)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)окси) бензонитрила (25,7 мг, 0,064 ммоль) и SelectFluor(r) (50,3 мг, 0,14 ммоль) в DMF (3,0 мл) при 25°С обрабатывали карбонатом цезия (46,3 мг, 0,14 ммоль) и перемешивали при 25°С. Спустя 1 ч к реакционной смеси добавляли аллил йодид (7,1 мкл, 0,077 ммоль) и карбонат цезия (23,1 мг, 0,071 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 1 ч, а затем вливали в 30 мл воды и экстрагировали 3x10 мл Et2O.
Объединенные органические слои промывали 10 мл солевого раствора, сушили с MgSO4, фильтровали и концентрировали досуха. Проводили очистку методом хроматографии на силикагеле с использованием 5-35% EtOAc в гексане с получением 3-((7-(№аллил^-(трифторметил)сульфонимидоил)-2,2-дифтор-1-оксо-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)окси)-5-фторбензонитрила (4,5 мг, 16%). LCMS ESI(+) (М+Н) m/z 475.
Стадия В. Получение 3-(((^)-7-(№аллил^-(трифторметил)сульфонимидоил)-2,2-дифтор-1-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)окси)-5-фторбензонитрила.
Раствор 3-((7-(№аллил-6-(трифторметил)сульфонимидоил)-2,2-дифтор-1 -оксо-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)окси)-5-фторбензонитрила (4,5 мг, 0,01 ммоль) в дихлорметане (1,0 мл) охлаждали до 0°С и барботировали азотом в течение 5 мин. В процессе этого последовательно добавляли муравьиную кислоту (1,1 мкл, 0,029 ммоль) и триэтиламин (2,6 мкл, 0,019 ммоль). После завершения барботирования под непрерывной струей азота добавляли RuCl (парацимол) [(R,R)-Ts-DPEN] (0,2 мг, 3 мол.%). Реакционный сосуд хранили при 4°С в течение ночи. Реакционную смесь вливали в 10 мл насыщенного водного NaHCO3 и экстрагировали 3x10 мл CH2Cl2. Объединенные органические слои промывали 10 мл солевого раствора, сушили с MgSO4, фильтровали и концентрировали досуха. Проводили очистку методом хроматографии на силикагеле с использованием 5-25% EtOAc в гексане с получением двух изомеров.
Данные для изомера 1 (соединение 307): время удерживания (хиральная HPLC)=3,50 мин; LCMS
ESI(+) (М+Н) m/z 477;
^-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 7,99 (д, 1Н), 7,30 (ддд, 1Н), 7,23-7,20 (м, 1Н), 7,10 (дт, 1Н), 6,98 (д, 1Н), 6,04-5,93 (м, 1Н), 5,35-5,28 (м, 2Н), 5,21 (д.кв, 1Н), 4,87 (ушир. с, 1Н), 4,16-4,09 (м, 1Н), 4,04-3,96 (м, 1Н), 3,61-3,44 (м, 2Н).
Данные для изомера 2 (соединение 308): время удерживания (хиральная HPLC)=3,05 мин; LCMS
ESI(+) (M+H) m/z 477;
^-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 8,04 (д, 1Н), 7,29 (ддд, 1Н), 7,21-7,19 (м, 1Н), 7,09 (дт, 1Н), 6,97 (д, 1Н), 5,98 (ddt, 1H), 5,58 (дд, 1Н), 5,34 (д.кв, 1Н), 5,19 (д.кв, 1Н), 4,13-4,05 (м, 1Н), 4,03-3,95 (м, 1Н), 3,59-3,33
(м, 3Н).
Пример 309.
(S)-2,2-дифтор-4-((5-фторпиридин-3-ил)окси)-7-((трифторметил)сульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ол (соединение 309).
Получали способом, сходным с описанным в примере 212. Проводили очистку методом хроматографии на силикагеле с использованием 5-35% EtOAc в гексане с получением соединения 309 в виде бежевого масла (430 мг, 99%). LCMS ESI(+) (M+H) m/z 414;
^-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 5 8,49 (д, 1Н), 8,37 (д, 1Н), 7,93 (д, 1Н), 7,26 (дт, 1Н), 6,95 (д, 1Н), 5,44 (дд, 1Н), 3,67-3,48 (м, 2Н), 3,42 (д, 1Н).
Пример 310.
(S)-3-((2,2-дифтор-1-гидрокси-7-((трифторметил)сульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)оксонио)-5-фторпиридин-1-оксид (соединение 310).
Раствор (S)-2,2-дифтор-4-((5-фторпиридин-3-ил)окси)-7-((трифторметил)сульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ола (324 мг, 0,78 ммоль) и пероксигидрата мочевины (155 мг, 1,65 ммоль) в ацетонитриле (7,9 мл) охлаждали до 0°С и обрабатывали трифторуксусным ангидридом (217 мкл, 1,57 ммоль). Спустя 15 мин баню со льдом удаляли и оставляли реакционную смесь перемешиваться в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили добавлением 3 мл насыщенного водного Na2S2O3. Полученную двухфазную смесь перемешивали в течение 15 мин, а затем вливали в 20 мл воды и экстрагировали 4x15 мл 30% изопропило-вого спирта в CHCl3. Объединенные органические слои промывали 10 мл солевого раствора, сушили с MgSO4, фильтровали и концентрировали досуха. Проводили очистку методом хроматографии на силика-геле с использованием 70-100% EtOAc в гексане с получением соединения 310 в виде белого твердого вещества (310 мг, 92%). LCMS ESI(+) (M+H) m/z 430;
^-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 8,11-8,08 (м, 1Н), 8,01-7,97 (м, 2Н), 7,14 (д, 1Н), 6,90 (дт, 1Н), 5,43 (дд, 1Н), 3,95 (д, 1Н), 3,62-3,41 (м, 2Н).
3-[(18,38)-2,2-дифтор-1,3-дигидрокси-7-метилсульфонилиндан-4-ил]окси-5-фторбензонитрил (соединение 311).
Получали, как описано в примере 292 в альтернативном синтезе 2, стадия С. LCMS ESI(+) m/z 400 (М+Н);
^-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 8,00 (д, 1Н), 7,27-7,25 (м, 1Н), 7,20-7,18 (м, 1Н), 7,12-7,07 (м, 1Н), 7,03 (д, 1Н), 5,81-5,74 (м, 1Н), 5,43-5,36 (м, 1Н), 3,81 (д, 1Н), 3,25 (с, 3Н), 2,71 (м, 1Н). Пример 312.
3-[(1S,3R)-2,2-дифтор-1,3-дигидрокси-7-метилсульфонилиндан-4-ил]окси-5-фторбензонитрил (соединение 312).
Получали, как описано в примере 292 в альтернативном синтезе 2, стадия С. LCMS ESI(+) m/z 400
(М+Н);
^-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 8,05 (д, 1Н), 7,29-7,20 (м, 2Н), 7,15-7,10 (м, 1Н), 7,05 (д, 1Н), 5,63-5,57 (м, 1Н), 5,22-5,15 (м, 1Н), 3,53-3,48 (м, 1Н), 3,24 (с, 3Н), 2,73 (д, 1Н). Пример 313.
пХу°тх:и
о'Ъ
5-(((1S,2R)-2-фтор-1-гидрокси-7-(метилсульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)окси)никотино-нитрил (соединение 313).
Стадия А. Получение 4-фтор-7-(метилтио)-2, 3-дигидро-1Н-инден-1-она.
S-(7-Фтор-3-оксоиндан-4-ил)-N,N-диметилкарбамотиоат (10 г, 37 ммоль) суспендировали в 95% этаноле (140 мл) и обрабатывали 4М водным гидроксидом натрия (79 мл, 320 ммоль), а затем нагревали смесь с обратным холодильником в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждали до 0°С, по каплям обрабатывали йодметаном (3,2 мл, 51,5 ммоль) и перемешивали смесь в течение 1 ч при 0°С. Смесь концентрировали в условиях вакуума, а затем распределяли остаток между этилацетатом и водой. После разделения водный слой промывали этилацетатом и объединяли органические слои. Этилацетатный слой трижды промывали водой, насыщенным NaHCO3, насыщенным NaCl, сушили над Na2SO4 и концентрировали в условиях вакуума до темного твердого вещества (7,1 г). Неочищенное вещество подвергали хроматографии на SiO2, элюируя градиентом этилацетата в гексане с получением темного твердого вещества (5,9 г). LCMS ESI(+) m/z 197 (М+Н).
Стадия В. Получение 4-фтор-7-(метилсульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-она.
4-Фтор-7-метилсульфанилиндан-1-он (5,9 г, 30 ммоль) растворяли в МеОН (200 мл) и по каплям обрабатывали реакционную смесь раствором Oxone(r) (40,8 г, 66,3 ммоль), растворенным в воде (200 мл). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 20 ч. Реакционную смесь фильтровали, твердые вещества промывали этилацетатом и концентрировали фильтрат в условиях вакуума. Водный фильтрат трижды экстрагировали этилацетатом, затем объединенные органические слои промывали насыщенным NaCl, сушили над Na2SO4 и концентрировали в условиях вакуума до рыжеватого твердого
вещества (9,43 г). LCMS ESI(+) m/z 229 (М+Н).
Стадия С. Получение 4-фтор-7-(метилсульфонил)-2, 3-дигидроспиро[инден-1,2'-[1,3]диоксолана].
4-Фтор-7-метилсульфонилиндан-1-он (6,58 г, 28,8 ммоль) и триметил-(2-триметилсилил-оксиэтокси)силан (9,9 мл, 40,4 ммоль) растворяли в дихлорметане (105 мл), охлаждали до -78°С, а затем по каплям обрабатывали реакционную смесь триметилсилилтрифторметансульфонатом (1,67 мл, 9,23 ммоль). После добавления реакционную смесь оставляли без бани нагреваться до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 4,5 ч. Реакционную смесь гасили добавлением триэтиламина (16,1 мл, 115 ммоль) при температуре окружающей среды и концентрировали реакционную смесь в ус
ловиях вакуума. Темный остаток растворяли в этилацетате и промывали полунасыщенным NaCl. Водный слой промывали этилацетатом, объединенные органические слои промывали водой, насыщенным NaCl, сушили над Na2SO4 и концентрировали в условиях вакуума с получением темного остатка. Липкое полутвердое вещество суспендировали в смеси гексан/этилацетат=3/1 (250 мл) и перемешивали в течение 1 ч. Темные твердые вещества собирали путем фильтрования, промывали смесью гексан/этилацетат=3/1 и сушили на воздухе до получения зеленоватого твердого вещества (4,66 г). Фильтрат концентрировали, растирали с ацетоном (~25 мл) и перемешивали в течение 20 мин. Смесь разбавляли приблизительно равной порцией гексанов, а затем фильтровали. Твердое вещество промывали смесью гек-сан/этилацетат=9/1 и сушили на воздухе с получением допонительного количества продукта в виде светло-зеленого твердого вещества (1,1 г). LCMS ESI(+) m/z 273 (М+Н).
Стадия D. Получение 5-((7-(метилсульфонил)-2,3-дигидроспиро[инден-1,2'-[1,3]диоксолан]-4-ил)окси)никотинонитрила.
4'-Фтор-7'-метилсульфонилспиро[1,3-диоксолан-2,1'-индан] (2,0 г, 7,4 ммоль) объединяли с 3-циан-5-гидроксипиридином (1,06 г, 8,8 ммоль) в NMP (14 мл) и обрабатывали раствор одной порцией фосфата калия (4,68 г, 22 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 120°С в течение 14 ч. Смесь охлаждали до температуры окружающей среды, затем разбавляли этилацетатом (50-70 мл), нерастворенные твердые вещества удаляли путем фильтрования через фритту и дополнительно промывали этилацетатом. Фильтрат разбавляли равным объемом воды. Это приводило к образованию в смеси некоторого количества темных твердых веществ. Добавляли 25% изопропанол в хлористом метилене и растворяли твердые вещества и разделяли слои. Органический слой промывали 5 раз водой, насыщенным NaCl, сушили над Na2SO4, а затем концентрировали до темного твердого вещества (1,15 г). Неочищенное вещество подвергали хроматографии на SiO2 (Biotage SNAP 50 г) и элюировали градиентом этилацетата в гексане. Целевой продукт концентрировали до получения светло-розового твердого вещества (0,50 г). LCMS ESI(+)
m/z 373 (М+Н).
Стадия Е. Получение 5-((7-(метилсульфонил)-1-оксо-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)окси)никотино-нитрила.
5-(7'-Метилсульфонилспиро[1,3-диоксолан-2,1'-индан]-4'-ил)оксипиридин-3-карбонитрил (0,5 г, 1,3 ммоль) суспендировали в ацетоне (6 мл) и обрабатывали 10% водным HCl (2,3 мл, 6,7 ммоль). Раствор перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Реакционную смесь корректировали до рН 8 добавлением насыщенного NaHCO3, а затем концентрировали в условиях вакуума для удаления ацетона. Полученные твердые вещества собирали путем фильтрования и сушили на воздухе (0,44 г).
LCMS ESI(+) m/z 329,1 (М+Н).
Стадия F. Получение 5-((2-фтор-7-(метилсульфонил)-1-оксо-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)окси)ни-котинонитрила.
5- (7-Метилсульфонил-1-оксоиндан-4-ил)оксипиридин-3-карбонитрил (0,44 г, 1,3 ммоль) растворяли в МеОН (4 мл) и обрабатывали SelectFluor(r) (760 мг, 2,2 ммоль). Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 40 ч. Добавляли ацетонитрил (2 мл) и продолжали нагревание еще в течение 7 ч. Смесь перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды, а затем разбавляли водой, этилацетатом и хлористым метиленом.
Суспензию фильтровали и промывали твердые вещества этилацетатом. Фильтрат концентрировали в условиях вакуума, затем оставшийся водный слой обрабатывали ацетоном (2 мл) и 10% HCl (2 мл) и нагревали до 50°С в течение 30 мин. Смесь корректировали до рН 8 добавлением твердого NaHCO3, а затем концентрировали в условиях вакуума. Полученную водную фазу дважды промывали этилацетатом, объединенные органические слои промывали насыщенным NaHCO3, насыщенным NaCl, сушили над Na2SO4 и концентрировали в условиях вакуума до получения светло-желтого масла (447 мг). Неочищенное вещество подвергали хроматографии на SiO2 (Biotage SNAP 25 г) и элюировали градиентом МеОН в хлористом метилене. Целевое вещество концентрировали до желтой пленки (274 мг). LCMS ESI(-) m/z
345,0 (М-Н).
Стадия G. Получение 5-(((1S,2R)-2-фтор-1-гидрокси-7-(метилсульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)окси)никотинонитрила (соединение 313).
5-(2-Фтор-7-метилсульфонил-1-оксоиндан-4-ил)оксипиридин-3-карбонитрил (274 мг, 0,79 ммоль) суспендировали в хлористом метилене (3 мл), охлаждали до 0°С, затем обрабатывали триэтиламином (0,22 мл, 1,6 ммоль), муравьиной кислотой (0,09 мл, 2,4 ммоль) и RuCl (парацимол) [(R,R)-Ts-DPEN] (5 мг, 0,01 ммоль). Реакционную смесь оставляли отстаиваться при 0°С в течение 15 ч. Смесь концентрировали и подвергали хроматографии на SiO2 (Biotage SNAP 10 г) и элюировали градиентом этилацетата в гексане с получением соединения 313 в виде белого твердого вещества (120 мг). LCMS ESI(+) m/z 349
(М+Н);
^-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 8,75-8,72 (м, 1Н), 8,66-8,64 (м, 1Н), 7,92 (д, 1Н), 7,61-7,59 (м, 1Н), 6,95 (д, 1Н), 5,73-5,65 (м, 1Н), 5,51-5,47 (м, 0,5Н), 5,38-5,34 (м, 0,5Н), 3,71-3,68 (м, 1Н), 3,36-3,38 (м, 2Н), 3,31
(с, 3Н).
Примеры 314 и 315.
Соединение 314 Соединение 315
5-(((1S)-2,2-дифтор-1-гидрокси-7-(S-(трифторметил)-сульфонимидоил)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)окси)никотинонитрил (соединение 314) и 5-(((^)-2,2-дифтор-1-гидрокси-7-^-(трифторметил)суль-фонимидоил)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)окси)никотинонитрил (соединение 315).
Получали способом, сходным с описанным в примере 163, стадия F, заменяя 5-((2,2-дифтор-1-оксо-7-(S-(трифторметил)сульфонимидоил)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)окси)никотинонитрилом 3-(2,2-дифтор-7-метилсульфонил-1-оксоиндан-4-ил)окси-5-фторбензонитрил. 5-((2,2-Дифтор-1-оксо-7-^-(трифторметил)сульфонимидоил)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)окси)никотинонитрил получали способом, сходным с описанным в примерах 305 и 306.
Данные для 5-(((1S)-2,2-дифтор-1-гидрокси-7-(S-(трифторметил)сульфонимидоил)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)окси)никотинонитрила (соединение 314): время удерживания согласно HPLC (длительный
способ)=4,46 мин; LCMS ESI(+) (M+H) m/z 420;
^-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 8,83 (д, 1Н), 8,72 (д, 1Н), 8,02 (д, 1Н), 7,73 (дд, 1Н), 6,95 (д, 1Н), 5,35 (дд, 1Н), 4,73-4,70 (м, s, 1Н), 3,99 (ушир. с, 1Н), 3,67-3,49 (м, 2Н).
Данные для 5-(((1S)-2,2-дифтор-1-гидрокси-7-(S-(трифторметил)сульфонимидоил)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)окси)никотинонитрила (соединение 315): время удерживания согласно HPLC (длительный способ)=4,17 мин; LCMS ESI(+) (M+H) m/z 420;
^-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 8,82 (д, 1Н), 8,71 (д, 1Н), 8,08 (д, 1Н), 7,72 (дд, 1Н), 6,93 (д, 1Н), 5,635,57 (м, 1Н), 3,97 (д, 1Н), 3,82 (ушир. с, 1Н), 3,65-3,43 (м, 2Н).
Примеры 316, 317 и 318.
Соединение 316 Соединение 317 Соединение 318
Изомер 1 [[(1R,3S)-7-(3-циан-5-фторфенокси)-1,2,2-трифтор-3-гидроксииндан-4-ил]-метилоксо-A6-сульфанилиден] цианамида (соединение 316), изомер 2 [[(Ж^)-7-(3-циан-5-фторфенокси)-1,2,2-трифтор-3-гидроксииндан-4-ил]-метилоксо-А6-сульфанилиден]цианамида (соединение 317) и изомер 1 [[(1S,3S)-7-(3-циан-5-фторфенокси)-1,2,2-трифтор-3-гидроксииндан-4-ил] метилоксо-А6-сульфанилиден] цианамида (соединение 318).
Стадия А. Получение 2,2,3,4-тетрафтор-7-метилсульфанилиндан-1-она.
К ледяному раствору 2,2,4-трифтор-3-гидрокси-7-метилсульфанилиндан-1-она (139 мг, 0,56 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляли трифторид диэтиламиносеры (0,089 мл, 0,67 ммоль). Реакционную смесь оставляли нагреваться до температуры окружающей среды. Спустя 1 ч дополнительно добавляли трифторид диэтиламиносеры для способствования завершению реакции. Смесь осторожно обрабатывали водным NaHCO3 и распределяли между EtOAc и водой. EtOAc-слой промывали солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали с получением 2,2,3,4-тетрафтор-7-метилсульфанилиндан-1-она (120 мг, 0,48 ммоль, выход 86%) в виде оранжевого масла, m/z (ES-API-положит.) [М+Н]=250.
Стадия В. Получение [метил-[(1R)-1,2,2,7-тетрафтор-3-оксоиндан-4-ил]-A4-сульфанилиден]циан-амида.
К ледяному раствору 2,2,3,4-тетрафтор-7-метилсульфанилиндан-1-она (120 мг, 0,48 ммоль) и цианамида (24 мг, 0,58 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляли (диацетоксийод)бензол (170 мг, 0,53 ммоль). Реакционную смесь обрабатывали бис-[родий-(а,а,а',а'-тетраметил-1,3-бензолдипропионовой кислотой)] (3,6 мг, 0,0048 ммоль) и оставляли нагреваться до температуры окружающей среды. Спустя 1 ч реакционную смесь упаривали и распределяли остаток между EtOAc и разбавленным водным тиосульфатом натрия. EtOAc-слой промывали солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали с получением [метил-[1,2,2,7-тетрафтор-3-оксоиндан-4-ил]-А4-сульфанилиден]цианамида (100 мг, 0,35 ммоль, выход 72%) в виде коричневой пены, m/z (ES-API-положит.) [М+Н+18] = 309.
Стадия С. Получение [метилоксо-[1,2,2,7-тетрафтор-3-оксоиндан-4-ил]-А6-сульфанилиден]циан-амида.
К ледяной смеси [метил-[1,2,2,7-тетрафтор-3-оксоиндан-4-ил]-А4-сульфанилиден]цианамида (100 мг, 0,34 ммоль) и перйодата натрия (221 мг, 1,0 ммоль) в смеси тетрахлорида углерода (4 мл), ацетонит-рила (4 мл) и воды (8 мл) добавляли хлорид рутения(Ш) (1,4 мг, 0,007 ммоль). Смесь энергично перемешивали на бане со льдом. Спустя 45 мин реакционную смесь разбавляли дихлорметаном и промывали разбавленным водным раствором тиосульфата натрия. Дихлорметановый слой промывали солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали с получением [метилоксо-[1,2,2,7-тетрафтор-3-оксоиндан-4-ил]-А6-сульфанилиден]цианамида (70 мг, 0,23 ммоль, выход 66%). m/z (ES-API-положит.) [М+Н+18]=325.
Стадия D. Получение [[7-(3-циан-5-фторфенокси)-1,2,2-трифтор-3-оксоиндан-4-ил]метилоксо-А6-сульфанилиден]цианамида.
К раствору 3-фтор-5-гидроксибензонитрила (40,7 мг, 0,3 ммоль) и [метилоксо-[1,2,2, 7-тетрафтор-3-оксоиндан-4-ил]-А6-сульфанилиден] цианамида (70 мг, 0,23 ммоль) в N, N-диметилформамиде (3 мл) добавляли бикарбонат цезия (88,6 мг, 0,46 ммоль). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды. Спустя 25 мин реакционную смесь распределяли между EtOAc и разбавленным водным NaCl. EtOAc-слой промывали двумя порциями солевого раствора, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали. Остаток подвергали хроматографии на Biotage Ultra SNAP (10 г) с градиентом 20-80% EtOAc в гексане с получением [[7-(3-циан-5-фторфенокси)-1,2,2-трифтор-3-оксоиндан-4-ил]метилоксо-А6-сульфа-нилиден]цианамида (35,5 мг, 0,084 ммоль, 37% выход) в виде смеси диастереоизомеров. m/z (ES-API-
положит.) [М+Н+18]=442.
Стадия Е. Получение изомера 1 [[(Ж^)-7-(3-циан-5-фторфенокси)-1,2,2-трифтор-3-гидроксииндан-4-ил]метилоксо-А6-сульфанилиден]цианамида (соединение 316), изомера 2 [[(lR,3S)-7-(3-циан-5-фторфенокси)-1,2,2-трифтор-3-гидроксииндан-4-ил]метилоксо-А6-сульфанилиден] цианамида (соединение 317) и изомера 1 [[(1S,3S)-7-(3-циан-5-фторфенокси)-1,2,2-трифтор-3-гидроксииндан-4-ил] метилоксо-А6-сульфанилиден]цианамида (соединение 318).
К продутому азотом ледяному раствору [[7-(3-циан-5-фторфенокси)-1,2,2-трифтор-3-оксоиндан-4-ил]метилоксо-А6-сульфанилиден]цианамида (35,5 мг, 0,084 ммоль), мууравьиной кислоты (0,013 мл, 0,34 ммоль) и триэтиламина (0,029 мл, 0,21 ммоль) в дихлорметане (5 мл) добавляли RuCl (парацимол) [(R,R)-Ts-DPEN] (1,6 мг, 0,0025 ммоль). Колбу герметизировали и выдерживали в течение ночи при 4°С. Реакционную смесь упаривали и очищали остаток методом хроматографии на колонках Biotage ultra SNAP EtOAc с гексанами с получением 3 изомеров.
Данные для изомера 1 [[(1R,3S)-7-(3-циан-5-фторфенокси)-1,2,2-трифтор-3-гидроксииндан-4-ил] метилоксо-А6-сульфанилиден]цианамид (соединение 316; 1,9 мг; 0,0045 ммоль; выход 5%): ^-ЯМР (400 МГц, CD3OD): 8 8,21 (дд, 1Н), 7,59-7,56 (м, 1Н), 7,54-7,53 (м, 1Н), 7,46 (дт, 1Н), 7,25 (д, 1Н), 6,00 (дд, 1Н), 5,60-5,56 (м, 1Н), 3,64 (с, 3Н); m/z (ES-API-положит.) [М+Н]=426.
Данные для изомера 2 [[(1R,3S)-7-(3-циан-5-фторфенокси)-1,2,2-трифтор-3-гидроксииндан-4-ил] метилоксо-А6-сульфанилиден]цианамид (соединение 317; 3,4 мг; 0,008 ммоль; выход 10%): ^-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 8,23-8,20 (м, 1Н), 7,38-7,34 (м, 1Н), 7,30-7,28 (м, 1Н), 7,21-7,17 (м, 1Н), 7,09 (д, 1Н), 5,90 (дд, 1Н), 5,71-5,66 (м, 1Н), 3,90-3,88 (м, 1Н), 3,64 (с, 3Н); m/z (ES-API-положит.) [М+Н]=426.
Данные для изомера 1 [[(1S,3S)-7-(3-циан-5-фторфенокси)-1,2,2-трифтор-3-гидроксииндан-4-ил] метилоксо-А6-сульфанилиден]цианамид (соединение 318; 3,4 мг; 0,008 ммоль; выход 10%): ^-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 8,13 (дд, 1Н), 7,37-7,33 (м, 1Н), 7,28-7,27 (м, 1Н), 7,19-7,15 (м, 1Н), 7,05 (д, 1Н), 6,08-5,84 (м, 2Н), 4,08 (д, 1Н), 3,54 (с, 3Н); m/z (ES-API-положит.) [М+Н]=426.
Примеры 319, 320, 321 и 322.
\V \A-F VVF \V
F N F N F N F N'
CM CN CN CN
Соединение 319 Соединение эао Соединение И1 Соединение 322
Изомер 1 [[(1R,3S)-7-[ (5-Циан-3-пиридил)окси]-1,2,2-трифтор-3-гидроксииндан-4-ил]метилоксо-А6-сульфанилиден] цианамида (соединение 319); изомер 1 [[(Ж^)-7-(3-циан-5-фторфенокси)-1,2,2-трифтор-3-гидроксииндан-4-ил]метилоксо-А6-сульфанилиден]цианамида (соединение 320); изомер 2 [[(1R,3S)-7-[(5-циан-3-пиридил)окси]-1,2,2-трифтор-3-гидроксииндан-4-ил]-метилоксо-A6-сульфанили-ден]цианамида (соединение 321) и изомер 2 [[(Ж^)-7-(3-циан-5-фторфенокси)-1,2,2-трифтор-3-гидроксииндан-4-ил]метилоксо-А6-сульфанилиден]цианамид (соединение 322).
Стадия А. Получение (3S)-2,2,4-трифтор-3-гидрокси-7-метилсульфанилиндан-1-она.
Раствор ^)-2,2,4,7-тетрафтор-3-гидроксииндан-1-она (966 мг, 4,39 ммоль) в ацетонитриле (40 мл) при 0°С барботировали азотом в течение 5 мин и обрабатывали тиометоксидом натрия (354 мг, 5,05 ммоль). Баню со льдом удаляли и перемешивали реакционную смесь при температуре окружающей сре
ды. Спустя 2 ч реакционную смесь упаривали и распределяли остаток между EtOAc и водой. Водный слой экстрагировали 2 дополнительными порциями EtOAc. Объединенные EtOAc-экстракты промывали солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали. Остаток подвергали хроматографии на Biotage SNAP (100 г) с градиентом 10-60% EtOAc в гексане с получением ^)-2,2,4-трифтор-3-гидрокси-7-метилсульфанилиндан-1-она (870 мг, 3,51 ммоль, выход 80%) в виде желтого твердого вещества, m/z (ES-API-положит.) [М+Н]=249.
Стадия В. Получение (3R)-2,2,3,4-тетрафтор-7-метилсульфанилиндан-1-она.
К ледяному раствору (3S)-2,2,4-трифтор-3-гидрокси-7-метилсульфанилиндан-1-она (100 мг, 0,4 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляли трифторид диэтиламиносеры (0,08 мл, 0,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды. Дополнительно добавляли небольшое количество трифторида диэтиламиносеры и продолжали перемешивание. Спустя 1 ч смесь осторожно обрабатывали водным NaHCO3, перемешивали в течение 10 мин и концентрировали. Водную суспензию распределяли между EtOAc и разбавленным водным NaHCO3. Водный слой экстрагировали еще одной порцией EtOAc. Объединенные EtOAc-слои промывали солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали с получением (3R)-2,2,3,4-тетрафтор-7-метилсульфанилиндан-1-она (99 мг, 0,4 ммоль, выход 98%) в виде желтого полукристаллического твердого вещества, m/z (ES-API-
положит.) [М+Н]=250.
Стадия С. Получение диастереоизомеров [метил-[(Ж)-1,2,2,7-тетрафтор-3-оксоиндан-4-ил]-А4-сульфанилиден]цианамида.
К ледяному раствору (3R)-2,2,3,4-тетрафтор-7-метилсульфанилиндан-1-она (100 мг, 0,4 ммоль), цианамида (33,6 мг, 0,8 ммоль) и (диацетоксийод)бензола (155 мг, 0,4 8 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляли бис-[родий-(а,а,а',а'-тетраметил-1,3-бензолдипропионовую кислоту)] (3,05 мг, 0,004 ммоль). Реакционную смесь оставляли нагреваться до температуры окружающей среды. Спустя 1 ч реакционную смесь упаривали и подвергали остаток хроматографии на Biotage ultra SNAP (25 г) с градиентом 50-100% EtOAc в гексане с получением двух изомеров [метил-[(Ж)-1,2,2,7-тетрафтор-3-оксоиндан-4-ил]-А4-сульфанилиден]цианамида (изомер А: 59,5 мг, 0,21 ммоль, выход 51%, m/z (ES-API-положит.) [М+Н+18]=309; изомер В: 39,2 мг, 0,135 ммоль, выход 34%, m/z (ES-API-положит.) [М+Н+18]=309).
Стадия D. Получение [метилоксо-[(1R)-1,2,2,7-тетрафтор-3-оксоиндан-4-ил]-A6-сульфанилиден]ци-анамида (параллельные реакции с разделением изомеров на стадии С).
К ледяной смеси изомера А [метил-[(Ж)-1,2,2,7-тетрафтор-3-оксоиндан-4-ил]-А4-сульфанилиден] цианамида (59,5 мг, 0,21 ммоль) и перйодата натрия (131 мг, 0,62 ммоль) в тетрахлориде углерода (3 мл), ацетонитриле (3 мл) и воде (6 мл) добавляли хлорид рутения(Ш) (0,85 мг, 0,004 ммоль). Смесь энергично перемешивали на льду. Баню со льдом удаляли и оставляли смесь нагреваться до температуры окружающей среды. Спустя 1,5 ч реакционную смесь разбавляли EtOAc и промывали разбавленным раствором тиосульфата натрия. Водный слой экстрагировали еще одной порцией EtOAc. EtOAc-слой промывали солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали с получением изомера А [метилок-со-[(Ж)-1,2,2,7-тетрафтор-3-оксоиндан-4-ил]-А6-сульфанилиден]цианамида (55,2 мг, 0,18 ммоль, выход 88%). m/z (ES-API-положит.) [М+Н+18]=325. Изомер В [метилоксо-[(Ж)-1,2,2,7-тетрафтор-3-оксоиндан-4-ил]-А6-сульфанилиден]цианамида получали сходным образом, m/z (ES-API-положит.) [М+Н+18]=325.
Стадия Е. Получение [[(1R)-7-[(5-циан-3-пиридил)окси]-1,2,2-трифтор-3-оксоиндан-4-ил]метилок-со-А6-сульфанилиден]цианамида (параллельные реакции с каждым изомером со стадии D).
К раствору бикарбоната цезия (45 мг, 0,23 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) при температуре окружающей среды добавляли изомер А [метилоксо-[(Ж)-1,2,2,7-тетрафтор-3-оксоиндан-4-ил]-А6-сульфанилиден]цианамида (47,7 мг, 0,16 ммоль). Смесь перемешивали в течение 10 мин, затем добавляли к раствору 3-циан-5-гидроксипиридина (24,3 мг, 0,2 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды. Реакционную смесь упаривали и распределяли остаток между EtOAc и разбавленным водным NaCl. Водный слой экстрагировали еще одной порцией EtOAc. Объединенные EtOAc-слои промывали солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали. Остаток подвергали хроматографии на Biotage Ultra SNAP (10 г) с градиентом 50-100% EtOAc в гексане с получением изомера А [[(Ж)-7-[(5-циан-3-пиридил)окси]-1,2,2-трифтор-3-оксоиндан-4-ил]метилоксо-А6-сульфанилиден]цианамида (52 мг, 0,13 ммоль, выход 82%) в виде белого твердого вещества. m/z (ES-API-положит.) [М+Н+18]=425. Изомер В [[(1R)-7-[(5-циан-3-пиридил)окси]-1,2,2-трифтор-3-оксоиндан-4-ил]метилоксо-А6-сульфанилиден]цианамида получали сходным образом, m/z (ES-API-положит.) [М+Н+18]=425.
Стадия F. Получение [[(1R,3S)-7-[(5-циан-3-пиридил)окси]-1,2,2-трифтор-3-гидроксииндан-4-ил] метилоксо-А6-сульфанилиден]цианамида (соединение 319); [[(Ж^)-7-(3-циан-5-фторфенокси)-1,2,2-трифтор-3-гидроксииндан-4-ил]метилоксо-А6-сульфанилиден]цианамида (соединение 320); [[(1R,3S)-7-[(5-циан-3-пиридил)окси]-1,2,2-трифтор-3-гидроксииндан-4-ил]-метилоксо-А6-сульфанилиден] цианамида (соединение 321) и [[(1R,3R)-7-(3-циан-5-фторфенокси)-1,2,2-трифтор-3-гидроксииндан-4-ил]метил-оксо-А6-сульфанилиден]цианамида (соединение 322) (параллельные реакции с каждым изомером со стадии Е).
К продутому азотом ледяному раствору изомера А [[(Ж)-7-[(5-циан-3-пиридил)окси]-1,2,2-трифтор-3-оксоиндан-4-ил]метилоксо-А6-сульфанилиден]цианамида (52 мг, 0,13 ммоль), муравьиной кислоты (0,019 мл, 0,51 ммоль) и триэтиламина (0,045 мл, 0,32 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляли RuCl (парацимол) [(R,R)-Ts-DPEN] (2,44 мг, 0,0038 ммоль). Колбу герметизировали и хранили при 4°С в течение ночи. Реакционную смесь упаривали и подвергали остаток хроматографии на Biotage SNAP ultra (25 г) с градиентом 50-100% EtOAc в гексане с получением 2 изомерных продуктов.
Данные для изомера 1 [[(Ж^)-7-[(5-циан-3-пиридил) окси]-1,2,2-трифтор-3-гидроксииндан-4-ил] метилоксо-А6-сульфанилиден]цианамида (соединение 319): (25,5 мг, 0,062 ммоль, выход 49%); ^-ЯМР (400 МГц, CD3COCD3): 8 8,95 (д, 1Н), 8,94 (д, 1Н), 8,34-8,32 (м, 1Н), 8,23-8,20 (м, 1Н), 7,45 (д, 1Н), 6,436,40 (м, 1Н), 6,15 (дд, 1Н), 5,72-5,66 (м, 1Н), 3,69 (с, 3Н); m/z (ES-API-положит.) [М+Н]=409.
Данные для изомера 1 [[(1R,3R)-7-(3-циан-5-фторфенокси)-1,2,2-трифтор-3-гидроксииндан-4-ил] метилоксо-А6-сульфанилиден]цианамида (соединение 320): (8,1 мг, 0,02 ммоль, выход 16%); ^-ЯМР (400 МГц, CD3COCD3): 8 8,96-8,95 (м, 1Н), 8,94-8,92 (м, 1Н), 8,34-8,32 (м, 1Н), 8,24-8,20 (м, 1Н), 7,44-7,41 (м, 1Н), 6,51-6,31 (м, 2Н), 5,90-5,83 (м, 1Н), 3,81 (с, 3Н); m/z (ES-API-положит.) [М+Н]=409.
Соединения 321 и 322 синтезировали сходным образом.
Данные для изомера 2 [[(1R,3S)-7-[(5-циан-3-пиридил)окси]-1,2,2-трифтор-3-гидроксииндан-4-ил] метилоксо-А6-сульфанилиден]цианамид (соединение 321): (12,1 мг, 0,03 ммоль, выход 40%); ^-ЯМР (400 МГц, CD3COCD3): 8 8,97-8,96 (м, 1Н), 8,96-8,94 (м, 1Н), 8,35 (дд, 1Н), 8,25 (дд, 1Н), 7,45 (д, 1Н), 6,50 (ушир. с, 1Н), 6,16 (дд, 1Н), 5,68-5,30 (м, 1Н), 3,80 (с, 3Н); m/z (ES-API-положит.) [М+Н]=409.
Данные для изомера 2 [[(1R,3R)-7-(3-циан-5-фторфенокси)-1,2,2-трифтор-3-гидроксииндан-4-ил] метилоксо-А6-сульфанилиден]цианамид (соединение 322): (4,9 мг, 0,012 ммоль, выход 16%); ^-ЯМР
(400 МГц, CD3COCD3): 8 8,95-8,94 (м, 1Н), 8,94-8,92 (м, 1Н), 8,33 (дд, 1Н), 8,19 (дд, 1Н), 7,41 (д, 1Н),
6,50-6,28 (м, 2Н), 5,90-5,85 (м, 1Н), 3,70 (с, 3Н); m/z (ES-API-положит.) [М+Н]=409. Пример 323.
4-((5-Бромпиридин-3-ил)окси)-2,2-дифтор-7-(метилсульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-он (соединение 323).
Стадия А. Получение 4-((5-бромпиридин-3-ил)окси)-7-(метилсульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-
она.
Получали способом, сходным с описанным в примере 313, стадия D и Е, заменяя 5-бромпиридин-3-олом 3-циан-5-гидроксипиридин. LCMS ESI(-) m/z 380, 382 (M-H).
Стадия В. Получение 4-((5-бромпиридин-3-ил)окси)-2,2-дифтор-7-(метилсульфонил)-2,3-дигидро-1 Н-инден-1-она. Получали способом, сходным с описанным в примере 163, стадия D и Е, заменяя 4-((5-бромпиридин-3-ил)окси)-7-(метилсульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-оном 3-фтор-5-(7-метилсульфо-нил-1-оксоиндан-4-ил)оксибензонитрил. LCMS ESI(+) m/z 418, 420 (М+Н); ^-ЯМР (400 МГц,
CD3COCD3): 8 8,65-8,63 (м, 1Н), 8,60-8,59 (м, 1Н), 8,15-8,12 (м, 1Н), 8,02-8,00 (м, 1Н), 7,60-7,57 (м, 1Н), 3,86-3,79 (м, 2Н), 3,39 (с, 3Н).
Пример 324.
(S)-4-((5-Бромпиридин-3-ил)окси)-2,2-дифтор-7-(метилсульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ол (соединение 324).
Получали способом, сходным с описанным в примере 163, стадия F, заменяя 4-((5-бромпиридин-3-ил)окси)-2,2-дифтор-7-(метилсульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-оном 3-(2,2-дифтор-7-метилсульфо-нил-1-оксоиндан-4-ил)окси-5-фторбензонитрил. LCMS ESI(+) m/z 420, 422 (М+Н);
^-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 8,61-8,59 (м, 1Н), 8,41-8,39 (м, 1Н), 7,91-7,87 (д, 1Н), 7,61-7,58 (м, 1Н), 6,95-6,9 (д, 1Н), 5,63-5,57 (м, 1Н), 3,61-3,40 (м, 3Н), 3,23 (с, 3Н).
о о
(8)-5-((2,2-Дифтор-1-гидрокси-7-(метилсульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)окси)никотино-нитрил (соединение 325).
(18)-4-[(5-бром-3-пиридил)окси]-2,2-дифтор-7-метилсульфонилиндан-1-ол (0,028 г, 0,066 ммоль) объединяли с цинковым порошком (7,3 мг, 0,11 ммоль) и цианидом цинка (11 мг, 0,093 ммоль) в безводном DMF (0,25 мл), а затем продували суспензию аргоном в течение нескольких минут. Раствор обрабатывали аддуктом дихлор[1,Г-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(П) и дихлорметана (2,7 мг, 0,0 03 ммоль), смесь снова продували в течение нескольких минут, затем нагревали до 100°С в течение 3 ч в микроволновом реакторе, а затем оставляли отстаиваться в течение ночи при температуре окружающей среды.
Реакционную смесь фильтровали через целит и промывали отфильтрованные твердые вещества DMF, а затем этилацетатом. Фильтрат концентрировали под струей азота до получения оранжевого остатка. Неочищенное вещество подвергали хроматографии на SiO2 (Biotage SNAP 10 г) и элюировали градиентом этилацетата в гексане с получением соединения 325 в виде белого твердого вещества (17 мг). LCMS ESI(+) m/z 367 (М+Н);
^-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 8,76-8,75 (м, 1Н), 8,67-8,66 (м, 1Н), 7,95 (д, 1Н), 7,70-7,68 (м, 1Н), 6,98 (д, 1Н), 5,60 (д, 1Н), 3,57-3,35 (м, 3Н), 3,22 (с, 3Н).
Пример 326.
(1S,2R)-4-((5-Бромпиридин-3-ил)окси)-2-фтор-7-(метилсульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ол (соединение 326).
Получали способом, сходным с описанным в примере 231, заменяя 4-((5-бромпиридин-3-ил)окси)-7-(метилсульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1 -оном 3-фтор-5-(7-метилсульфонил-1-оксоиндан-4-ил)окси-бензонитрил с получением соединения 326. LCMS ESI(+) m/z 402, 404 (М+Н);
^-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 8,57-8,56 (м, 1Н), 8,39-8,38 (м, 1Н), 7,88 (д, 1Н), 7,56-7,54 (м, 1Н), 6,91 (д, 1Н), 5,72-5,65 (м, 1Н), 5,51-5,47 (м, 0,5Н), 5,38-5,34 (м, 0,5Н), 3,71-3,69 (м, 1Н), 3,38-3,09 (м, 3Н), 3,29
(с, 3Н).
Пример 327.
2-Фтор-5-(((1S,3R)-2,2,3-трифтор-1-гидрокси-7-(метилсульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)окси)бензонитрил (соединение 327).
Стадия А. Получение 4,7-дифтор-1Н-инден-1,3(2Н)-диона.
Раствор 3,6-дифторфталевого ангидрида (4,25 г, 23,1 ммоль), трет-бутил-3-оксобутаноата (4,29 мл, 25,9 ммоль) и уксусного ангидрида (21,0 мл, 221,6 ммоль) при 25°С обрабатывали триэтиламином (11,7 мл, 84,3 ммоль) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и обрабатывали 10% соляной кислотой (65 мл, 211 ммоль) путем добавления по каплям. После завершения добавления баню со льдом удаляли и перемешивали смесь при температуре окружающей среды в течение 10 мин. Затем смесь нагревали до 75°С в течение 10 мин. В течение этого времени наблюдали выделение газа. Суспензия медленно разделялась на пену и прозрачную смесь. Реакционную смесь вливали в 100 мл воды и экстрагировали 3x50 мл CH2Cl2. Объединенные органические слои сушили с MgSO4, фильтровали и концентрировали досуха. Продукт использовали без дополнительной очистки.
Стадия В. Получение 2,2,4,7-тетрафтор-1Н-инден-1,3(2Н)-диона.
Раствор неочищенного 4,7-дифтор-1Н-инден-1,3 (2Н)-диона (4,2 г, 23,1 ммоль) в ацетонитриле (100
мл), охлажденный на водяной бане до 25°С, обрабатывали карбонатом натрия (5,38 г, 50,7 ммоль). Добавляли SelectFhior(r) (17,97 г, 50,7 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Летучие вещества удаляли в условиях пониженного давления, остаток вливали в 100 мл 0,1% HCl и экстрагировали 3x50 мл EtOAc. Объединенные органические слои промывали 40 мл солевого раствора, сушили с MgSO4, фильтровали и концентрировали досуха. Остаток очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле гексан/этилацетат=1/1 с получением 2,2,4,7-тетрафтор-1 Н-инден-1,3(2Н)-диона (3,5 г, 70%) в виде твердого вещества. ^-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 7,70 (т, 2Н).
Стадия С. Получение (S)-2,2,4,7-тетрафтор-3-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-инден-1-она.
К раствору 2,2,4,7-тетрафтор-1Н-инден-1,3(2Н)-диона (3,48 г, 16,0 ммоль) в дихлорметане (150 мл) при 0°С добавляли муравьиную кислоту (600 мкл, 16,0 ммоль) и триэтиламин (1,55 мл, 11,2 ммоль). Полученную смесь барботировали азотом в течение 5 мин, а затем добавляли RuCl (парацимол) [(S,S)-Ts-DPEN] (203,6 мг, 0,32 ммоль). Реакционный сосуд герметизировали и помещали на 18 ч в холодильник при 4°С. Реакционную смесь вливали в 40 мл 1н. HCl. CH^C^-слой разделяли и экстрагировали водный слой этилацетатом (2x50 мл). Объединенные органические слои сушили с Na2SO4, фильтровали и концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле с использованием 25% EtOAc в гексане с получением ^)-2,2,4,7-тетрафтор-3-гидрокси-2,3-дигидро-1 Н-инден-1-она (2,9 г, 83%) в виде масла.
^-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 7,51 (ддд, 1Н), 7,29-7,23 (м, 1Н), 5,44 (дд, 1Н), 2,79 (дд, 1Н).
Стадия D. Получение (S)-2,2,4-трифтор-3-гидрокси-7-(метилтио)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-она.
Раствор (S)-2,2,4,7-тетрафтор-3-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-инден-1-она (966 мг, 4,39 ммоль) в ацето-нитриле (40 мл) при 0°С барботировали азотом в течение 5 мин и обрабатывали тиометоксидом натрия (353,7 мг, 5,05 ммоль). Баню со льдом удаляли и оставляли реакционную смесь перемешиваться при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Реакционную смесь упаривали и распределяли остаток между 40 мл EtOAc и 40 мл воды. Водный слой дополнительно экстрагировали 2x40 мл EtOAc. Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали. Остаток подвергали хроматографии на силикаегеле с использованием 10-60% EtOAc в гексане с получением (S)-2,2,4-трифтор-3-гидрокси-7-(метилтио)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-она (870 мг, 80%) в виде желтого твердого вещества. LCMS ESI(+) m/z 249 (М+Н).
Стадия Е. Получение (S)-2,2,4-трифтор-3-гидрокси-7-(метилсульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-
она.
(S)-2,2,4-трифтор-3-гидрокси-7-(метилтио)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-он (400 мг, 1,6 ммоль) растворяли в МеОН (10 мл) и по каплям обрабатывали реакционную смесь раствором Oxone(r) (2,18 г, 3,55 ммоль), растворенным в воде (10 мл). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 14 ч. Реакционную смесь фильтровали, твердые вещества промывали этилацетатом и концентрировали фильтрат в условиях вакуума. Водный фильтрат экстрагировали 3x30 мл EtOAc, а затем объединенные органические слои промывали насыщенным NaCl, сушили над Na2SO4 и концентрировали в условиях вакуума до получения желтого твердого вещества, которое использовали без дополнительной очистки (467 мг). LCMS ESI(+) m/z 281,1 (М+Н).
Стадия F. Получение (R)-2,2,3,4-тетрафтор-7-(метилсульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-она.
(S)-2,2,4-трифтор-3-гидрокси-7-(метилсульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-он (450 мг, 1,6 ммоль) растворяли в дихлорметане (16 мл), охлаждали до 0°С и обрабатывали по каплям трифторидом диэтила-миносеры (0,32 мл, 2,4 ммоль) и перемешивали смесь при 0°С в течение 2 ч, затем всю гомогенную реакционную смесь помещали на ночь в холодильник. Реакционную смесь дополнительно обрабатывали трифторидом диэтиламиносеры (0,32 мл, 2,4 ммоль) и продолжали перемешивание в течение 6 ч при 0°С. Холодную реакционную смесь обрабатывали насыщенным NaHCO3 (10 мл) и энергично перемешивали в течение 20 мин. Смесь дополнительно разбавляли хлористым метиленом и разделяли слои. Водный слой повторно экстрагировали хлористым метиленом, объединенные органические слои сушили над Na2SO4 и концентрировали в условиях вакуума до получения желтого твердого вещества. Неочищенное вещество подвергали хроматографии на SiO2 (Biotage SNAP Ultra) и элюировали градиентом этилацетата в гекса-нах. Целевое вещество концентрировали до получения бледно-желтого твердого вещества (258 мг).
LCMS ESI(+) m/z 283 (М+Н).
Стадия G. Получение (R)-2-фтор-5-((2,2,3-трифтор-7-(метилсульфонил)-1-оксо-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)окси)бензонитрила.
(3R)-2,2,3,4-Тетрафтор-7-метилсульфонилиндан-1-он (0,066 г, 0,24 ммоль) и 2-фтор-5-гидроксибензолкарбонитрил (35 мг, 0,26 ммоль) растворяли в DMF (1 мл) и обрабатывали бикарбонатом цезия (59 мг, 0,31 ммоль). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали под струей азота для удаления большей части DMF, а затем повторно растворяли в дихлорметане. Неочищенное вещество подвергали хроматографии на SiO2 (Biotage SNAP) и элюировали градиентом этилацетата в гексане. Продукт концентрировали до получения бесцветного
масла (97 мг). LCMS ESI (+) m/z 400,1 (М+Н).
Стадия Н. Получение 2-фтор-5-(((1S,3R)-2,2,3-трифтор-1-гидрокси-7-(метилсульфонил)-2,3-дигидро-1 Н-инден-4-ил)окси)бензонитрила (соединение 327).
2-Фтор-5-[(3R)-2,2,3-трифтор-7-метилсульфонил-1-оксоиндан-4-ил]оксибензонитрил (0,097 г, 0,24 ммоль) суспендировали в хлористом метилене (1,6 мл), охлаждали до 0°С и обрабатывали триэтилами-ном (0,068 мл, 0,4 9 ммоль), муравьиной кислотой (0,027 мл, 0,73 ммоль) и RuCl (парацимол) [(R,R)-Ts-
DPEN] (1,5 мг, 0,002 ммоль).
Реакционную смесь перемешивали при 0°С в холодильнике в течение 14 ч. Смесь концентрировали под струей азота, затем подвергали хроматографии на SiO2 (Biotage SNAP) и элюировали градиентом этилацетата в гексане с получением соединения 327 в виде не совсем белого твердого вещества (26 мг).
LCMS ESI(+) m/z 402 (М+Н);
^-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 8,10-8,06 (м, 1Н), 7,44-7,32 (м, 3Н), 6,91 (д, 1Н), 5,95-5,91 (м, 0,5Н), 5,81-5,78 (м, 0,5Н), 5,70-5,64 (м, 1Н), 4,00-3,97 (м, 1Н), 3,24 (с, 3Н). Пример 328.
(1S,2S,3R)-4-((5-Бромпиридин-3-ил)окси)-2,3-дифтор-7-(метилсульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ол (соединение 328).
Стадия А. Получение (1S,2R)-4-((5-бромпиридин-3-ил)окси)-2-фтор-7-(метилсульфонил)-2,3-дигидро-1 Н-инден-1-ола.
Получали способом, сходным с описанным в примере 313, стадии D-G, заменяя 5-бромпиридин-3-олом 3-циан-5-гидроксипиридин на стадии D. LCMS ESI(+) m/z 402, 404 (М+Н).
Стадия В. Получение (1S,2R)-4-((5-бромпиридин-3-ил)окси)-2-фтор-7-(метилсульфонил)-2,3-дигидро-1 Н-инден-1-илацетата.
(1S,2R)-4-[(5-Бром-3-пиридил)окси]-2-фтор-7-метилсульфонилиндан-1-ол (0,88 г, 2,2 ммоль) растворяли в дихлорметане (21 мл), обрабатывали 4-диметиламинопиридином (80 мг, 0,66 ммоль) и триэти-ламином (0,61 мл, 4,4 ммоль), а затем охлаждали до 0°С. Смесь по каплям обрабатывали уксусным ангидридом (0,41 мл, 4,4 ммоль), затем оставляли нагреваться до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 2 ч. Смесь дополнительно разбавляли хлористым метиленом и промывали водой, 1 н. KHSO4, водой, полунасыщенным NaHCO3, сушили над Na2SO4 и концентрировали в условиях вакуума до получения белого твердого вещества (0,97 г). LCMS ESI(+) m/z 444, 446 (М+Н).
Стадия С. Получение (^^)-3-бром-4-((5-бромпиридин-3-ил)окси)-2-фтор-7-(метилсульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-илацетата.
[(1S,2R)-4-[(5-Бром-3-пиридил)окси]-2-фтор-7-метилсульфонилиндан-1-ил]ацетат (0,97 г, 2,2 ммоль) растворяли в 1,2-дихлорэтане (13 мл) и обрабатывали свеже перекристаллизованным N-бромсукцинимидом (427 мг, 2,4 ммоль) и азобисбутиронитрилом (36 мг, 0,22 ммоль). Реакционную смесь помещали в атмосферу аргона и нагревали до 80°С в течение 30 мин. С интервалами в 30 мин добавляли две дополнительные порции свежего азобисбутиронитрила (36 мг, 0,22 ммоль). Спустя 100 мин реакционную смесь охлаждали и концентрировали в условиях вакуума. Остаток растворяли хлористым метиленом, промывали насыщенным NaHCO3, насыщенным NaCl, сушили над Na2SO4 и концентрировали в условиях вакуума до получения оранжевого остатка. Эту неочищенную смесь изомеров (1,1 г) использовали без дополнительной очистки. LCMS ESI(+) m/z 522, 524, 526 (М+Н).
Стадия D. Получение (1S,2R,3S)-4-((5-бромпиридин-3-ил)окси)-2-фтор-3-гидрокси-7-(метилсульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-илацетата.
[(1S,2S)-3-Бром-4-[(5-бром-3-пиридил)окси]-2-фтор-7-метилсульфонилиндан-1-ил]ацетат (1,1 г, 2,1 ммоль) растворяли в 1,2-диметоксиэтане (15 мл) и воде (0,07 мл) и обрабатывали раствор гидратом перхлората серебра (710 мг, 3,2 ммоль). Смесь нагревали до 70°С в течение 1,5 ч. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли гексаном, затем этилацетатом и фильтровали через целит. Фильтрат концентрировали в условиях вакуума до получения нерастворимого остатка. Маслянистое твердое вещество растворяли в смеси этилацетат/хлористый метилен и концентрировали над порошковым Na2SO4. Сухую загрузку помещали на вершину колонки, предварительно уравновешенную 20% этилацетатом в гексане, и подвергали хроматографии на SiO2 (Biotage SNAP Ultra 100 г), элюируя градиентом МеОН в хлористом метилене. Смешанные фракции из первой колонки концентрировали до получения желтого масла и повторно подвергали хроматографии на SiO2 (Biotage SNAP Ultra 25 н) и элюировали градиентом этилацетата в гекса-не с получением бесцветного масла (33 мг). LCMS ESI(+) m/z 460, 462 (М+Н).
Стадия Е. Получение (1S,2S,3R)-4-((5-бромпиридин-3-ил)окси)-2,3-дифтор-7-(метилсульфонил)-2,3-дигидро-1 Н-инден-1-илацетата.
[(1S,2R,3S)-4-[(5-Бром-3-пиридил)окси]-2-фтор-3-гидрокси-7-метилсульфонилиндан-1-ил]ацетат
(0,053 г, 0,12 ммоль) растворяли в дихлорметане (1,2 мл), охлаждали до 0°С и по каплям обрабатывали трифторидом диэтиламиносеры (0,023 мл, 0,17 ммоль), а затем перемешивали при 0°С в течение 1 ч.
Смесь удаляли с бани со льдом и оставляли нагреваться до температуры окружающей среды в течение 30 мин, затем реакционную смесь повтороно охлаждали до 0°С, обрабатывали насыщенным NaHCO3 (5 мл) и энергично перемешивали в течение 20 мин. Смесь дополнительно разбавляли дихлорметаном и разделяли. Водный слой дважды промывали дихлорметаном, объединенные органические слои сушили над Na2SO4 и концентрировали в условиях вакуума. Неочищенный продукт подвергали хроматографии на SiO2 (Biotage SNAP Ultra 10 г) и элюировали градиентом этилацетата в гексане с получением бесцветной пленки (47 мг). LCMS ESI(+) m/z 462, 464 (М+Н).
Стадия F. Получение (1S,2S,3R)-4-((5-бромпиридин-3-ил)окси)-2,3-дифтор-7-(метилсульфонил)-2,3-дигидро-1 Н-инден-1-ола (соединение 328).
[(1S,2S,3R)-4-[(5-бром-3-пиридил)окси]-2,3-дифтор-7-метилсульфонилиндан-1-ил]ацетат (0,046 г, 0,10 ммоль) растворяли в смеси THF/MeOH (1/1, 1,25 мл), охлаждали до 0°С и обрабатывали раствором гидрата гидроксида лития (7,9 мг, 0,20 ммоль) в воде (0,65 мл). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 90 мин. Реакционную смесь гасили при 0°С добавлением 10% лимонной кислоты до рН 4, а затем добавляли насыщенный NaHCO3 до рН 8. Водный слой трижды экстрагировали этилацетатом, объединенные органические слои промывали насыщенным NaHCO3, насыщенным NaCl, сушили над Na2SO4 и концентрировали в условиях вакуума. Неочищенное вещество подвергали хроматографии на SiO2 (Biotage SNAP 10 г) и элюировали градиентом этилацетата в гексане. Фракции анализировали методом LCMS, содержащие чистый продукт фракции объединяли и концентрировали в условиях вакуума с получением соединения 328 в виде белой пленки (28 мг). LCMS ESI(+) m/z 420, 422 (М+Н);
^-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 8,63-8,61 (м, 1Н), 8,45-8,43 (м, 1Н), 8,11-8,07 (м, 1Н), 7,66-7,64 (м, 1Н), 6,96 (д, 1Н), 6,13-6,11 (м, 0,5Н), 5,99-5,97 (м, 0,5Н), 5,86-5,82 (м, 1Н), 5,24-5,04 (м, 1Н), 3,30 (с, 3Н), 3,033,00 (м, 1Н).
Пример 329.
(1S,3R)-2,2,3-трифтор-4-((5-фторпиридин-3-ил)окси)-7-(метилсульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ол (соединение 329).
Получали способом, сходным с описанным в примере 327, заменяя 5-фторпиридин-3-олом 2-фтор-5-гидроксибензолкарбонитрил на стадии С. LCMS ESI(+) m/z 378 (М+Н);
^-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 8,49-8,47 (м, 1Н), 8,39-8,37 (м, 1Н), 8,11-8,07 (м, 1Н), 7,29-7,25 (м, 1Н), 7,00 (д, 1Н), 5,96-5,93 (м, 0,5Н), 5,83-5,79 (м, 0,5Н), 5,71-5,65 (м, 1Н), 3,65-3,63 (м, 1Н), 3,24 (с, 3Н).
Пример 330.
(1S,3S)-2,2,3-трифтор-4-((5-фторпиридин-3-ил)окси)-7-(метилсульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ол (соединение 330).
Получали способом, сходным с описанным в примере 327, заменяя 5-фторпиридин-3-олом 2-фтор-5-гидроксибензолкарбонитрил на стадии С. LCMS ESI(+) m/z 378 (М+Н);
^-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 8,49-8,46 (м, 1Н), 8,39-8,36 (м, 1Н), 8,08-8,04 (м, 1Н), 8,28-8,24 (м, 1Н), 6,98 (д, 1Н), 6,12-6,08 (м, 0,5Н), 5,99-5,95 (м, 0,5Н), 5,88-5,81 (м, 1Н), 4,10-4,06 (м, 1Н), 3,26 (с, 3Н).
Пример 331.
(1S,3R)-4-((5-хлорпиридин-3-ил)окси)-2,2,3-трифтор-7-(метилсульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ол (соединение 331).
Получали способом, сходным с описанным в примере 327, заменяя 5-хлорпиридин-3-олом 2-фтор-5-гидроксибензолкарбонитрил на стадии С. LCMS ESI(+) m/z 394, 396 (М+Н);
^-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 8,56-8,55 (м, 1Н), 8,44-8,43 (м, 1Н), 8,11-8,08 (м, 1Н), 7,54-7,52 (м, 1Н), 6,99 (д, 1Н), 5,96-5,92 (м, 0,5Н), 5,83-5,79 (м, 0,5Н), 5,71-5,65 (м, 1Н), 3,66-3,64 (м, 1Н), 3,25 (с, 3Н). Пример 332.
(1S,3S)-4-((5-хлорпиридин-3-ил)окси)-2,2,3-трифтор-7-(метилсульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ол (соединение 332).
Получали способом, сходным с описанным в примере 327, заменяя 5-хлорпиридин-3-олом 2-фтор-5-гидроксибензолкарбонитрил на стадии С. LCMS ESI(+) m/z 394, 396 (М+Н);
^-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 8,56-8,54 (м, 1Н), 8,43-8,41 (м, 1Н), 8,08-8,04 (м, 1Н), 7,52-7,50 (м, 1Н), 6,96 (д, 1Н), 6,12-6,08 (м, 0,5Н), 5,98-5,94 (м, 0,5Н), 5,88-5,81 (м, 1Н), 4,02-3,99 (м, 1Н), 3,26 (с, 3Н).
Пример 333.
5-(((1S,2S,3R)-2,3-Дифтор-1-гидрокси-7-(метилсульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)окси)нико-тинонитрил (соединение 333).
(1S,2S,3R)-4-[(5-Бром-3-пиридил)окси]-2,3-дифтор-7-метилсульфонилиндан-1-ол (0,015 г, 0,035 ммоль) объединяли с цинковым порошком (4,0 мг, 0,06 ммоль) и цианидом цинка (5,9 мг, 0,05 ммоль) в безводном DMF (0,25 мл), а затем продували суспензию аргоном в течение минут. Раствор обрабатывали аддуктом дихлор[1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(И) и дихлорметана (1,4 мг, 0,0018 ммоль), смесь снова продували в течение нескольких минут, а затем нагревали до 150°С в течение 2 ч в микроволновом реакторе. Растворитель удаляли под струей азота. Остаток подвергали хроматографии на SiO2 (Biotage SNAP 10г) и элюировали градиентом этилацетата в гексане. Целевое вещество концентрировали с получением соединения 333 в виде белого твердого вещества (8,5 мг). LCMS ESI(+) m/z 367
(М+Н);
^-ЯМР (400 МГц, CD3COCD3): 8 8,88-8,86 (м, 1Н), 8,82-8,80 (м, 1Н), 8,13-8,08 (м, 2Н), 7,33 (д, 1Н), 6,21-6,18 (м, 0,5Н), 6,07-6,04 (м, 0,5Н), 5,83-5,79 (м, 1Н), 5,36-5,29 (м, 0,5Н), 5,25-5,16 (м, 0,5Н), 5,07-5,04
(м, 1Н), 3,33 (с, 3Н).
Пример 334.
F б'Ъ
(2R,3S)-7-(3-циан-5-фторфенокси)-2-фтор-3-гидроксииндан-4-сульфонамид (соединение 334). Получали способом, сходным с описанным в примере 231, заменяя 3-фтор-5-(7-метилсульфонил-1-оксоиндан-4-ил)оксибензонитрил 7-(3-циан-5-фторфенокси)-3-оксоиндан-4-сульфонамидом на стадии A.
LCMS ESI(-) m/z 365 (М-Н);
^-ЯМР (400 МГц, CD3OD): 8 7,87 (д, 1Н), 7,42-7,35 (м, 1Н), 7,26-7,13 (м, 2Н), 7,08 (д, 1Н), 5,63-5,51 (м, 1Н), 5,40-5,18 (м, 1Н), 3,20-3,15 (м, 2Н). Пример 335.
F, -F
(1S,2S,3S)-7-(3-циан-5-фторфенокси)-1,2-дифтор-3-гидроксииндан-4-сульфонамид (соединение 335).
Стадия А. [(1S,2R)-7-(Ацетилсульфамоил)-4-(3-циан-5-фторфенокси)-2-фториндан-1-ил]ацетат.
К перемешанному раствору (2R,3S)-7-(3-циан-5-фторфенокси)-2-фтор-3-гидроксииндан-4-сульфонамида (0,115 г, 0,32 ммоль) в DCM (3 мл) добавляли 4-(диметиламино)пиридин (0,012 г, 0,097 ммоль) и триэтиламин (0,090 мл, 0,64 ммоль). При 0°С в атмосфере азота по каплям добавляли уксусный
ангидрид (0,061 мл, 0,64 ммоль). Реакционную смесь оставляли нагреваться до температуры окружающей среды и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли DCM, промывали насыщенным водным NaHCO3 и солевым раствором, сушили и концентрировали. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (20-50% EtOAc в гексане) с получением [(1S,2R)-7-(ацетилсульфамоил)-4-(3-циан-5-фторфенокси)-2-фториндан-1-ил]ацетата (0,111 г, 77%). LCMS ESI(-)
m/z 449 (М-Н).
Стадия В. [(1 S,2S)-7-(Ацетилсульфамоил)-3 -бром-4-(3 -циан-5-фторфенокси)-2-фториндан-1 -ил]ацетат.
К перемешанному раствору [(^^)-7-(ацетилсульфамоил)-4-(3-циан-5-фторфенокси)-2-фториндан-1-ил] ацетата (111 мг, 0,25 ммоль) в DCE (2,7 мл) добавляли N-бромсукцинимид (66 мг, 0,37 ммоль) и 2,2'-азобисбутиронитрил (0,8 мг, 0,005 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 3 ч. После охлаждения реакционную смесь разбавляли DCM, промывали насыщенным водным NaHCO3 и солевым раствором, сушили и концентрировали. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (30-75% EtOAc в гексане) с получением [(^^)-7-(ацетилсульфамоил)-3-бром-4-(3-циан-5-фторфенокси)-2-фториндан-1-ил]ацетата (144 мг). LCMS ESI(-) m/z 527/529 (М-Н).
Стадия С. [(1S,2R,3R)-7-(ацетилсульфамоил)-4-(3-циан-5-фторфенокси)-2-фтор-3-гидроксииндан-1-ил]ацетат и [(1S,2R,3S)-7-(ацетилсульфамоил)-4-(3-циан-5-фторфенокси)-2-фтор-3-гидроксииндан-1-ил]ацетат.
К перемешанному раствору [(^^)-7-(ацетилсульфамоил)-3-бром-4-(3-циан-5-фторфенокси)-2-фториндан-1-ил]ацетата (0,144 г, 0,272 ммоль) в 1,2-диметоксиэтане (0,90 мл) и воде (0,090 мл) добавляли гидрат перхлората серебра (0,0 92 г, 0,41 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 70°С в течение 30 мин. После охлаждения реакционную смесь разбавляли EtOAc и фильтровали через целит. Фильтрат промывали водой и солевым раствором, сушили и концентрировали. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (30-60% EtOAc в гексане) с получением [(1S,2R,3S)-7-(ацетилсульфамоил)-4-(3-циан-5-фторфенокси)-2-фтор-3-гидроксииндан-1-ил]ацетата, который дополнительно очищали методом флэш-хроматографии с обращенной фазой С18 (комплект Biotage Isolera One, C18 Flash) с 20-60% CH3CN в воде с получением [(^^^)-7-(ацетилсульфшоил)-4-(3-циан-5-фторфенокси)-2-фтор-3-гидроксииндан-1-ил]ацетата (0,032 г, 25%). LCMS ESI(-) m/z 465 (М-Н). После дополнительного элюирования 60-80% EtOAc в гексане на колонке с силикагелем получали [(1S,2R,3R)-7-(ацетилсульфамоил)-4-(3-циан-5-фторфенокси)-2-фтор-3-гидроксииндан-1-ил]ацетат (0,023 г, 18%).
LCMS ESI(-) m/z 465 (М-Н).
Стадия D. [(1S,2S,3S)-7-(ацетилсульфамоил)-4-(3-циан-5-фторфенокси)-2,3-дифториндан-1-ил]ацетат.
К перемешанному раствору [(^^^)-7-(ацетилсульфшоил)-4-(3-циан-5-фторфенокси)-2-фтор-3-гидроксииндан-1-ил]ацетата (23 мг, 0,050 ммоль) в DCM (0,5 мл) при -78°С в атмосфере азота добавляли трифторид (диэтиламино)серы (DAST) (0,013 мл, 0,099 ммоль). Реакционную смесь оставляли нагреваться до 0°С и перемешивали в течение 15 мин. Реакционную смесь гасили добавлением насыщенного водного раствора NaHCO3. Смесь распределяли между EtOAc и водой. Водный слой экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили и концентрировали. Остаток очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (20-50% EtOAc в гексанах) с получением [(1S,2S,3S)-7-(ацетилсульфамоил)-4-(3-циан-5-фторфенокси)-2,3-дифториндан-1-ил]ацетата (20 мг, 87%).
LCMS ESI(-) m/z 467 (М-Н).
Стадия Е. ^[(^^^)-7-(3-циан-5-фторфенокси)-1,2-дифтор-3-гидроксииндан-4-ил]сульфонил-ацетамид.
К перемешанному раствору (1S,2S,3S)-7-(ацетилсульфамоил)-4-(3-циан-5-фторфенокси)-2,3-дифториндан-1-ил]ацетата (20 мг, 0,043 ммоль) в тетрагидрофуране (0,3 мл) при 0°С в атмосфере азота добавляли 0,5н. раствор LiOH (0,26 мл, 0,13 ммоль). Реакционную смесь оставляли нагреваться до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 3 ч. Реакционную смесь распределяли между EtOAc и водой. Водный слой экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промывали водой и солевым раствором, сушили и концентрировали. Неочищенное вещество использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. LCMS ESI(+) m/z 425 (М+Н).
Стадия F. (1S,2S,. 3S)-7-(3-циан-5-фторфенокси)-1,2-дифтор-3-гидроксииндан-4-сульфонамид (соединение 335).
К перемешанному раствору N-[(1S,2S,3S)-7-(3-циан-5-фторфенокси)-1,2-дифтор-3-гидроксииндан-4-ил]сульфонилацетамида (18 мг, 0,042 ммоль) в тетрагидрофуране (0,3 мл) добавляли 3н. HCl (0,084 мл, 9,2 ммоль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 12 ч. После охлаждения реакционную смесь распределяли между EtOAc и водой. Водный слой экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промывали водой и солевым раствором, сушили и концентрировали. Остаток очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (20-50% EtOAc в гексане) с получением соединения 335 (8 мг, 49%). LCMS ESI(-) m/z 383 (М-Н);
^-ЯМР (400 МГц, CD3OD): 8 8,04 (д, 1Н), 7,45-7,41 (м, 1Н), 7,31-7,29 (м, 1Н), 7,26-7,21 (м, 1Н), 7,18
(д, 1Н), 6,30-6,11 (м, 1Н), 5,80 (т, 1Н), 5,37-5,17 (м, 1Н). Пример 336.
(1К,28,38)-7-(3-циан-5-фторфенокси)-1,2-дифтор-3 -гидроксииндан-4-сульфонамид (соединение
336).
Получали способом, сходным с описанным в примере 323 с использованием [(18,2Я,38)-7-(аце-тилсульфамоил)-4-(3-циан-5-фторфенокси)-2-фтор-3-гидроксииндан-1-ил]ацетата вместо [(1S,2R,3R)-7-(ацетилсульфамоил)-4-(3-циан-5-фторфенокси)-2-фтор-3-гидроксииндан-1-ил]ацетата на стадии D. LCMS ESI(-) m/z 383 (М-Н).
Пример 337.
(1R,3S)-7-(3-циан-5-фторфенокси)-2,2-дифтор-1,3-дигидроксииндан-4-сульфонамид
(соединение
337).
Стадия А. 7'-(3-Циан-5-фторфенокси)спиро [1,3-диоксолан-2,3'-индан]-4'-сульфонамид.
К перемешанному раствору 7-(3-циан-5-фторфенокси)-3-оксоиндан-4-сульфонамида (2,80 г, 8,1 ммоль) в DCM (54 мл) добавляли триметил-(2-триметилсилилоксиэтокси)силан (2,78 мл,11,3 ммоль). Реакционную смесь охлаждали до -78°С. В атмосфере азота по каплям добавляли триметилсилилтриф-торметансульфонат (0,58 мл, 3,2 ммоль). Реакционную смесь оставляли нагреваться до температуры окружающей среды. После перемешивания в течение 2 ч дополнительно добавляли триметил-(2-триметилсилилоксиэтокси)силан (1,40 мл, 5,60 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при температуре окружающей среды еще в течение 1 ч. По каплям добавляли триэтиламин (3,38 мл, 24,3 ммоль). После перемешивания в течение 10 мин реакционную смесь концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (20-50% EtOAc в гексане) с получением 7'-(3-циан-5-фторфенокси)спиро[1,3-диоксолан-2,3'-индан]-4'-сульфонамида (1,41 г, 45%). LCMS ESI(-) m/z 389 (М-Н).
Стадия В. 1'-Бром-7'-(3 -циан-5-фторфенокси)спиро [1,3-диоксолан-2,3'-индан]-4'-сульфонамид.
К перемешанному раствору 7'-(3-циан-5-фторфенокси)спиро[1,3-диоксолан-2,3'-индан]-4'-сульфонамида (1,41 г, 3,61 ммоль) в DCE (24 мл) добавляли N-бромсукцинимид (0,707 г, 3,97 ммоль) и 2,2'-азобисбутиронитрил (0,006 г, 0,04 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 30 мин. После охлаждения реакционную смесь разбавляли DCM, промывали насыщенным водным NaHCO3 и солевым раствором, сушили и концентрировали. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (20-50% EtOAc в гексане) с получением 1'-бром-7'-(3-циан-5-фторфенокси)спиро[1,3-диоксолан-2,3'-индан]-4'-сульфонамид (1,19 г, 70%). LCMS ESI(+) m/z 467, 469 (М-Н).
Стадия С. 7'-(3-Циан-5-фторфенокси)-1'-гидроксиспиро [1,3-диоксолан-2,3'-индан]-4'-сульфонамид.
К перемешанному раствору 1'-бром-7'-(3-циан-5-фторфенокси)спиро[1,3-диоксолан-2,3'-индан]-4'-сульфонамида (1,19 г, 2,54 ммоль) в 1,2-диметоксиэтане (21 мл) и воде (7 мл) добавляли дикарбонат серебра (1,05 г, 3,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Смесь разбавляли EtOAc и фильтровали через целит. Фильтрат промывали водой и солевым раствором, сушили и концентрировали. Неочищенное вещество использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. LCMS ESI(-) m/z 405 (М-Н).
Стадия D. 7'-(3-Циан-5-фторфенокси)-1'-оксоспиро[1,3-диоксолан-2,3'-индан]-4'-сульфонамид.
К перемешанному раствору 7'-(3-циан-5-фторфенокси)-1'-гидроксиспиро[1,3-диоксолан-2,3'-индан]-4'-сульфонамида (1,03 г, 2,53 ммоль) в DCM (25 мл) добавляли перйодинан Десс-Мартина (1,61 г, 3,80 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Реакционную смесь распределяли между EtOAc и насыщенным водным NaHCO3. Водный слой экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промывали водой и солевым раствором, сушили и концентрировали. Неочищенное вещество очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (20-60% EtOAc в гексане) с получением 7'-(3-циан-5-фторфенокси)-1'-оксоспиро[1,3-диоксолан-2,3'-индан]-4'-сульфон-амида (0,460 г, 45%). LCMS ESI(-) m/z 403 (М-Н).
Стадия Е. 7-(3-Циан-5-фторфенокси)-1,3-диоксоиндан-4-сульфонамид.
К перемешанному раствору 7'-(3-циан-5-фторфенокси)-1'-оксоспиро[1,3-диоксолан-2,3'-индан]-4'
сульфонамида (250 мг, 0,620 ммоль) в тетрагидрофуране (3 мл) добавляли 4н. HCl (1,55 мл, 6,18 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 60°С в течение 1 ч. После охлаждения реакционную смесь распределяли между EtOAc и водой. Водный слой экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промывали водой и солевым раствором, сушили и концентрировали. Неочищенное вещество использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. LCMS ESI(-) m/z 359 (М-Н).
Стадия F. 7-(3-Циан-5-фторфенокси)-2,2-дифтор-1,3-диоксоиндан-4-сульфонамид.
К перемешанному раствору 7-(3-циан-5-фторфенокси)-1,3-диоксоиндан-4-сульфонамида (223 мг, 0,620 ммоль) в ацетонитриле (6 мл) при температуре окружающей среды в атмосфере азота добавляли карбонат натрия (144 мг, 1,36 ммоль). Добавляли SelectFhior(r) (482 мг, 1,36 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при 25°С в течение 30 мин. Реакционную смесь распределяли между EtOAc и водой. Водный слой экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промывали водой и солевым раствором, сушили и концентрировали. Остаток очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (2050% EtOAc в гексанах) с получением 7-(3-циан-5-фторфенокси)-2,2-дифтор-1,3-диоксоиндан-4-сульфон-амида (161 мг, 66%). LCMS ESI(-) m/z 395 (М-Н).
Стадия G. (1R,3S)-7-(3-циан-5-фторфенокси)-2,2-дифтор-1,3-дигидроксииндан-4-сульфонамид (соединение 337).
К раствору триэтиламина (0,227 мл, 1,63 ммоль) в DCM (4 мл) при 0°С медленно добавляли муравьиную кислоту (0,092 мл, 2,4 ммоль). Затем добавляли 7-(3-циан-5-фторфенокси)-2,2-дифтор-1,3-диоксоиндан-4-сульфонамид (161 мг, 0,410 ммоль), а затем в атмосфере азота добавляли RuCl (параци-мол) [(R,R)-Ts-DPEN] (7,8 мг, 0,012 ммоль). Колбу помещали на ночь в холодильник при 4°С. Реакционную смесь разбавляли DCM, промывали насыщенным водным NaHCO3 и солевым раствором, сушили и концентрировали. Остаток очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (20-60% EtOAc в гек-сане) с получением (1S,3S)-7-(3-циан-5-фторфенокси)-2,2-дифтор-1,3-дигидроксииндан-4-сульфонамида (43 мг, 26%). LCMS ESI(-) m/z 399 (М-Н). После дополнительного элюирования получали соединение 337 (26 мг, 16%). LCMS ESI(-) m/z 399 (М-Н).
^-ЯМР (400 МГц, CD3OD): 8 8,00 (д, 1Н), 7,44-7,41 (м, 1Н), 7,35-7,32 (м, 1Н), 7,29-7,24 (м, 1Н), 7,14 (д, 1Н), 5,46 (д, 1Н), 5,06 (д, 1Н).
Пример 338.
(1R,3S)-7-(3-циан-5-фторфенокси)-1,2,2-трифтор-3-гидроксииндан-4-сульфонамид (соединение
338).
К перемешанному раствору (1S,3S)-7-(3-циан-5-фторфенокси)-2,2-дифтор-1,3-дигидроксииндан-4-сульфонамида (43 мг, 0,11 ммоль) в DCM (1 мл) при -78°С в атмосфере азота добавляли трифторид (ди-этиламино)серы (DAST) (0,028 мл, 0,21 ммоль). Реакционную смесь оставляли нагреваться до 0°С и перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили добавлением насыщенного водного NaHCO3. Смесь распределяли между EtOAc и водой. Водный слой экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили и концентрировали. Остаток растворяли в DCM (1 мл). Добавляли 5н. HCl в изопропаноле (0,3 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин, а затем концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (20-50% EtOAc в гексане) с получением соединения 338 (16 мг, 37%).
LCMS ESI(-) m/z 401 (М-Н);
^-ЯМР (400 МГц, CD3OD): 8 8,03-8,00 (м, 1Н), 7,24-7,20 (м, 1Н), 7,17-7,15 (м, 1Н), 7,08-7,04 (м, 1Н), 6,96 (д, 1Н), 5,82-5,65 (м, 1Н), 5,54-5,48 (м, 1Н). Пример 339.
(1S,3S)-7-(3-циан-5-фторфенокси)-1,2,2-трифтор-3-гидроксииндан-4-сульфонамид (соединение
339).
Указанное в заголовке соединение получали способом, сходным с описанным в примере 338, из (1R,3S)-7-(3-циан-5-фторфенокси)-2,2-дифтор-1,3-дигидроксииндан-4-сульфонамида. LCMS ESI(-) m/z
401 (М-Н);
^-ЯМР (400 МГц, CD3OD): 8 8,09-8,05 (м, 1Н), 7,50-7,46 (м, 1Н), 7,39-7,38 (м, 1Н), 7,33-7,29 (м, 1Н), 7,14 (д, 1Н), 6,19-6,02 (м, 1Н), 5,72-5,65 (м, 1Н).
Пример 340.
(Ж^)-7-[(5-циан-3-пиридил)окси] - 1,2,2-трифтор-3-гидроксииндан-4-сульфонамид (соединение 340). Стадия A. ^)-7-бензилсульфанил-2,2,4-трифтор-3-гидроксииндан-1-он.
К перемешанной смеси ^)-2,2,4,7-тетрафтор-3-гидроксииндан-1-она (250 мг, 1,14 ммоль) и карбоната цезия (555 мг, 1,7 ммоль) в DMF (8 мл) при 0°С в атмосфере азота по каплям добавляли бензилмер-каптан (0,15 мл, 1,3 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин. Реакционную смесь распределяли между EtOAc и водой. Водный слой экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промывали водой и солевым раствором, сушили и концентрировали. Остаток очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (20-40% EtOAc в гексане) с получением (3S)-7-бензил-сульфанил-2,2,4-трифтор-3-гидроксииндан-1-она (350 мг, 95%). LCMS ESI(+) m/z 342 (M+NH4+).
Стадия В. (3R)-7-бензилсульфанил-2,2,3,4-тетрафториндан-1-он.
К перемешанному раствору (3S)-7-бензилсульфанил-2,2,4-трифтор-3-гидроксииндан-1-она (350 мг, 1,08 ммоль) в DCM (10 мл) при 0°С в атмосфере азота по каплям добавляли трифторид (диэтилами-но)серы (DAST) (0,228 мл, 1,73 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 5 ч. Реакционную смесь гасили добавлением насыщенного водного NaHCO3. Смесь распределяли между EtOAc и водой. Водный слой экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили и концентрировали. Остаток очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (520% EtOAc в гексане) с получением (3R)-7-бензилсульфанил-2,2,3,4-тетрафториндан-1-она (210 мг,
60%). LCMS ESI(-) m/z 325 (М-Н).
Стадия С. (Ж)-1,2,2,7-тетрафтор-3-оксоиндан-4-сульфонамид.
К перемешанной суспензии (3R)-7-бензилсульфанил-2,2,3,4-тетрафториндан-1-она (290 мг, 0,89 ммоль) в уксусной кислоте (9 мл) и воде (1 мл) при 0°С добавляли N-хлорсукцинимид (356 мг, 2,67 ммоль). Реакционную смесь оставляли нагреваться до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь распределяли между EtOAc и водой. Водный слой экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промывали водой и солевым раствором, сушили и концентрировали. Неочищенное вещество использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. Неочищенное вещество растворяли в DCM (3 мл) и при 0°С в атмосфере азота по каплям добавляли к перемешанному раствору 0,5н. аммиака в диоксане (8,9 мл, 4,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин, а затем концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток распределяли между EtOAc и водой. Органический слой последовательно промывали насыщенным водным NaHCO3, водой и солевым раствором, сушили и концентрировали. Остаток очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (20-50% EtOAc в гексанах) с получением (Ж)-1,2,2,7-тетрафтор-3-оксоиндан-4-сульфонамида (142 мг, 56%). LCMS ESI(+) m/z 284 (М+Н).
Стадия D. (1R)-7-[(5-циан-3-пиридил)окси]-1,2,2-трифтор-3-оксоиндан-4-сульфонамид.
Смесь (Ж)-1,2,2,7-тетрафтор-3-оксоиндан-4-сульфонамида (66 мг, 0,23 ммоль), 3-циан-5-гидроксипиридина (42 мг, 0,35 ммоль) и бикарбоната цезия (59 мг, 0,3 ммоль) в NMP (2,3 мл) нагревали при 60°С в течение 1 ч. После охлаждения, реакционную смесь распределяли между EtOAc и водой. Водный слой экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промывали водой и солевым раствором, сушили и концентрировали. Остаток очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (3080% EtOAc в гексане) с получением (Ж)-7-[(5-циан-3-пиридил)окси]-1,2,2-трифтор-3-оксоиндан-4-сульфонамида (19 мг, 21%). LCMS ESI(-) m/z 382 (М-Н).
Стадия Е. (1R,3S)-7-[(5-циан-3-пиридил)окси]-1,2,2-трифтор-3-гидроксииндан-4-сульфонамид (соединение 340).
К перемешанному раствору (Ж)-7-[(5-циан-3-пиридил)окси]-1,2,2-трифтор-3-оксоиндан-4-сульфонамида (19 мг, 0,05 ммоль) в DCM (0,5 мл) добавляли муравьиную кислоту (0,0056 мл, 0,15 ммоль) и триэтиламин (0,014 мл, 0,10 ммоль), а затем в атмосфере азота RuCl (парацимол) [(R,R)-Ts-DPEN] (0,6 мг, 0,001 ммоль). Колбу помещали на ночь в холодильник при 4°С. Реакционную смесь концентрировали в условиях вакуума. Остаток очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (2060% EtOAc в гексане) с получением соединения 340 (7 мг, 37%). LCMS ESI(-) m/z 384 (М-Н);
^-ЯМР (400 МГц, CD3OD): 8 8,81 (д, 1Н), 8,73 (д, 1Н), 8,11-8,07 (м, 1Н), 8,06-8,04 (м, 1Н), 7,18 (д, 1Н), 6,04-5,86 (м, 1Н), 5,57-5,51 (м, 1Н).
(1К,38)-1,2,2-трифтор-7-[(5-фтор-3-пиридил)окси]-3-гидроксииндан-4-сульфонамид (соединение
Стадия А. (1R)-1,2,2-трифтор-7-[(5-фтор-3 -пиридил)окси]-3 -оксоиндан-4-сульфонамид.
Смесь (Ж)-1,2,2,7-тетрафтор-3-оксоиндан-4-сульфонамида (70 мг, 0,25 ммоль), 3-фтор-5-гидроксипиридина (42 мг, 0,37 ммоль) и бикарбоната цезия (62 мг, 0,32 ммоль) в NMP (1,2 мл) нагревали при 60°С в течение 8 ч. После охлаждения реакционную смесь распределяли между EtOAc и водой. Водный слой экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промывали водой и солевым раствором, сушили и концентрировали. Остаток очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (30-70% EtOAc в гексане) с получением (1Я)-1,2,2-трифтор-7-[(5-фтор-3-пиридил)окси]-3-оксоиндан-4-сульфон-амида (28 мг, 30%). LCMS ESI(-) m/z 375 (M-H).
Стадия В. (1R,3S)-1,2,2-трифтор-7-[(5-фтор-3-пиридил)окси]-3-гидроксииндан-4-сульфонамид (соединение 341).
К перемешанному раствору (Ж)-1,2,2-трифтор-7-[(5-фтор-3-пиридил)окси]-3-оксоиндан-4-сульфонамида (28 мг, 0,070 ммоль) в DCM (0,7 мл) добавляли муравьиную кислоту (0,0084 мл, 0,22 ммоль) и триэтиламин (0,021 мл, 0,15 ммоль), а затем в атмосфере азота RuCl (парацимол) [(R,R)-Ts-DPEN] (1 мг, 0,002 ммоль). Колбу помещали на ночь в холодильник при 4°С. Реакционную смесь концентрировали в условиях вакуума. Остаток очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (2060% EtOAc в гексане) с получением соединения 341 (12 мг, 43%). LCMS ESI(-) m/z 377 (М-Н);
^-ЯМР (400 МГц, CD3OD): 8 8,43 (д, 1Н), 8,35 (д, 1Н), 8,10-8,06 (м, 1Н), 7,59-7,54 (м, 1Н), 7,15 (д, 1Н), 6,03-5,85 (м, 1Н), 5,56-5,50 (м, 1Н).
Примеры 342 и 343.
5-(((1S,3R)-2,2,3-трифтор-1-гидрокси-7-(метилсульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)окси)никоти-нонитрил (соединение 342) и 5-(((1S,3S)-2,2,3-трифтор-1-гидрокси-7-(метилсульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)окси)никотинонитрил (соединение 343).
Получали способом, сходным с описанным в примере 327, стадии С-Н, заменяя RuCl (парацимол) [(S,S)-Ts-DPEN] на RuCl (парацимол) [(R,R)-Ts-DPEN] на стадии С и 2-фтор-5-гидроксибензол-карбонитрил на 3-циан-5-гидроксипиридин на стадии G.
Данные для 5-(((1S,3R)-2,2,3-трифтор-1-гидрокси-7-(метилсульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)окси)никотинонитрила (соединение 342): LCMS ESI(+) (M+H) m/z 385;
^-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 8,82 (д, 1Н), 8,74 (д, 1Н), 8,14 (дд, 1Н), 7,74 (дд, 1Н), 7,02 (д, 1Н), 5,87 (дд, 1Н), 5,73-5,66 (м, 1Н), 3,58 (д, 1Н), 3,26 (с, 3Н).
Данные для 5-(((1S,3S)-2,2,3-трифтор-1-гидрокси-7-(метилсульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)окси)никотинонитрила (соединение 343): LCMS ESI(+) (M+H) m/z 385;
^-ЯМР (400 МГц, (CD3)2CO): 8 8,89 (дд, 1Н), 8,86 (д, 1Н), 8,21 (дд, 1Н), 8,11 (дд, 1Н), 7,36 (д, 1Н), 6,36 (ддд, 1Н), 6,10 (д, 1Н), 5,87-5,80 (м, 1Н), 3,31 (с, 3Н).
5-(((1S,3R)-2,2,3-трифтор-7-((фторметил)сульфонил)-1-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)окси) никотинонитрил (соединение 344) и 5-(((^^)-2,2,3-трифтор-7-((фторметил)сульфонил)-1-гидрокси-2,3-дигидро-1 Н-инден-4-ил)окси)никотинонитрил (соединение 345).
Примеры 344 и 345.
Стадия А. Получение (R)-2,2,3,4-тетрафтор-7-(метилтио)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-она.
Раствор (S)-2,2,4-трифтор-3-гидрокси-7-(метилтио)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-она (402 мг, 1,62 ммоль) в дихлорметане (16,2 мл) при 0°С обрабатывали трифторидом диэтиламиносеры (390 мкл, 2,92 ммоль). Полученную реакционную смесь удаляли с бани со льдом и перемешивали реакционную смесь в течение 2 ч при комнатной температуре. Летучие вещества удаляли путем концентрирования в условиях пониженного давления. Остаток суспендировали в 30 мл EtOAc, охлаждали до 0°С и гасили добавлением 20 мл насыщенного водного NaHCO3. Реакционную смесь энергично перемешивали в течение 30 мин, а затем экстрагировали 3x20 мл EtOAc. Объединенные органические слои промывали 10 мл солевого раствора, сушили с MgSO4, фильтровали и концентрировали досуха. Продукт использовали без дополнительной очистки. LCMS ESI(+) (M+H) m/z 251.
Стадия В. Получение ^)-2,2,3,4-тетрафтор-7-( (фторметил)тио)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-она.
Раствор ^)-2,2,3,4-тетрафтор-7-(метилтио)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-она (393 мг, 1,57 ммоль) в ацетонитриле (15,7 мл) при 0°С обрабатывали SelectFmor(r) (584,3 мг, 1,65 ммоль) и перемешивали при 0°С в течение 2 ч. Летучие вещества удаляли путем концентрирования в условиях пониженного давления. Реакционную смесь вливали в 30 мл воды и экстрагировали 3x20 мл EtOAc. Объединенные органические слои промывали 10 мл солевого раствора, сушили с MgSO4, фильтровали и концентрировали досуха. Проводили очистку методом хроматографии на силикагеле с использованием 10-30% EtOAc в гексане с получением (R)-2,2,3,4-тетрафтор-7-((фторметил)тио)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-она (153 мг, 36%) в виде
желтого масла. LCMS ESI(+) (M-F) m/z 249.
Стадия С. Получение да-2,2,3,4-тетрафтор-7-( (фторметил)сульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-
она.
Раствор (R)-2,2,3,4-тетрафтор-7-((фторметил)тио)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-она (91,8 мг, 0,34 ммоль) в смеси метанола (3,4 мл) и воды (3,4 мл) обрабатывали Oxone(r) (252,5 мг, 0,41 ммоль). Полученную суспензию нагревали до 60°С в течение ночи. Дополнительно добавляли Oxone(r) (252,5 мг, 0,41 ммоль) и нагревали реакционную смесь еще в течение 6 ч. Летучие вещества удаляли путем концентрирования в условиях пониженного давления. Реакционную смесь вливали в 100 мл воды и экстрагировали 3x25 мл EtOAc. Объединенные органические слои промывали 10 мл солевого раствора, сушили с MgSO4, фильтровали и концентрировали досуха. Проводили очистку методом хроматографии на силикагеле с использованием 10-40% EtOAc в гексане с получением ^)-2,2,3,4-тетрафтор-7-((фторметил)сульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-она в виде белого твердого вещества (73 мг, 71%). LCMS ESI(+) (M+H) m/z 301.
Стадия D. Получение (R)-5-((2,2,3-трифтор-7-((фторметил)сульфонил)-1-оксо-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)окси)никотинонитрила.
Раствор (R)-2,2,3,4-тетрафтор-7-((фторметил)сульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-она (36,9 мг, 0,12 ммоль) и 3-циан-5-гидроксипиридина (14,8 мг, 0,12 ммоль) в DMF (1,2 мл) обрабатывали бикарбонатом цезия (28,6 мг, 0,15 ммоль) и перемешивали при 35°С в течение 3 ч. Реакционную смесь вливали в 30 мл воды и экстрагировали 3x10 мл Et2O. Объединенные органические слои промывали 10 мл солевого раствора, сушили с MgSO4, фильтровали и концентрировали досуха. Проводили очистку методом хроматографии на силикагеле с использованием 20-60% EtOAc в гексане с получением ^)-5-((2,2,3-трифтор-7-((фторметил)сульфонил)-1-оксо-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)окси)никотинонитрила (43,4 мг, 88%) в виде твердого вещества. LCMS ESI(+) m/z 419 (М+Н+Н2О).
Стадия Е. Получение 5-(((1S,3R)-2,2,3-трифтор-7-((фторметил)сульфонил)-1-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)окси)никотинонитрила (соединение 344) и 5-(((^^)-2,2,3-трифтор-7-((фторметил) сульфонил)-1-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)окси)никотинонитрила (соединение 345).
Получали способом, сходным с описанным в примере 327, стадия Н. Проводили очистку методом хроматографии на силикагеле с использованием 20-45% EtOAc в гексане с получением соединения 344
(27,3 мг, 59%) и соединения 345 (4,2 мг, 9%).
Данные для соединения 344: LCMS ESI(+) (M+H) m/z 403;
^-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 8,84 (д, 1Н), 8,75 (д, 1Н), 8,15 (дд, 1Н), 7,77 (дд, 1Н), 7,02 (д, 1Н), 5,83 (дд, 1Н), 5,68-5,62 (м, 1Н), 5,43 (дд, 1Н), 5,31 (дд, 1Н), 3,43 (дд, 1Н).
Данные для соединения 345: LCMS ESI(+) (M+H) m/z 403;
(1S,3R)-2,2,3-трифтор-4-(3-фтор-5-(иминометил)фенокси)-7-(метилсульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-амин (соединение 346).
^-ЯМР (400 МГц, (CD3)2CO): 8 8,93 (дд, 1Н), 8,90 (дд, 1H), 8,26 (дд, 1Н), 8,13 (дд, 1Н), 7,38 (д, 1Н), 6,39 (ддд, 1H), 5,73 (дд, 1Н), 5,80 (ддд, 1Н), 5,61 (дд, 1Н). Пример 346.
Получали способом, сходным с описанным в примере 265. Проводили очистку методом хроматографии на силикагеле с использованием 10-65% EtOAc в гексане с получением соединения 346 в виде белого твердого вещества (10,2 мг, 86%). LCMS ESI(+) (М+Н) m/z 401;
^-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 8,14 (дд, 1Н), 7,30 (ддд, 1Н), 7,24-7,22 (м, 1Н), 7,14 (дт, 1Н), 6,98 (д, 1Н), 5,77 (дд, 1Н), 5,10-5,01 (м, 1Н), 3,45 (с, 3Н), 1,82 (ушир. д, 2Н).
Пример 347. Анализ сложного эфира Мошера.
? Л C.^V^ F
Nr^0v-V^0Fx^
F3CT ОМе '-F
DMAP, DIPEA, CDCI3
S0*Me " 1/ ^eo*T
Анализ сложного эфира Мошера обычно выполняют путем получения диастереоизомерных сложных эфиров в ампуле для ЯМР-анализа.
Типичный пример. В ампуле для ЯМР-анализа к (^)-4-(3-хлор-5-фторфенокси)-2,2-дифтор-7-метилсульфонилиндан-1-олу (1,8 мг, 0,0046 ммоль) и (2R)-3,3,3-трифтор-2-метокси-2-фенилпро-паноилхлориду (1,74 мг, 0,0069 ммоль) в CDCl3 (0,5 мл) добавляли 4-(диметиламино)пиридин (0,56 мг, 0,0046 ммоль), а затем ^^диизопропилэтиламин (1,18 мг, 0,0092 ммоль). Реакционную смесь осторожно встряхивали в течение 2 мин, а затем анализировали методами 19Р-ЯМР и/или ^-ЯМР с целью определения э.и. соответствующего спирта. Диагностические пики находили в диапазоне 5,70-5,50 м.д. для ^-ЯМР и -68 - -75 м.д. для 19Р-ЯМР. Соединения с э.и. > 95%, как правило, имели одну наблюдаемую серию пиков, соответствующую сложному эфиру Мошера, а также пик, соответствующий находящемуся в избытке (2R)-3,3,3-трифтор-2-метокси-2-фенилпропаноилхлориду.
Альтернативная методика.
В реакционный сосуд, оснащенный мешальником, добавляли (^)-4-(3-хлор-5-фторфенокси)-2,2-дифтор-7-метилсульфонилиндан-1-ол (3,6 мг, 0,0092 ммоль), DMAP (1,12 мг, 0,0092 ммоль), CDCl3 (1,0 мл), (2R)-3,3,3-трифтор-2-метокси-2-фенилпропаноилхлорид (3,48 мг, 0,0138 ммоль) и ^^диизо-пропилэтиламин (2,36 мг, 0,0184 ммоль) в указанном порядке, а затем перемешивали смесь до 24 ч. Для проведения анализа методами 19Р-ЯМР и/или 1Н-ЯМР с целью определения э.и. соответствующего спирта может быть отобрана аликвота; или реакционная смесь может быть разбавлена водой, проэкстрагиро-вана дихлорметаном (2x3 мл), промыта насыщенным NaHCO3 (2 мл), высушена над MgSO4, профильтрована и сконцентрирована в условиях вакуума. Затем неочищенную смесь анализируют методами 19F-ЯМР и/или 1Н-ЯМР с целью определения э. и. соответствующего спирта.
Пример 348. Сцинтилляционный анализ сближения (SPA) HIF-2cx.
Общий анализируемый объем составлял приблизительно 100 мкл согласно следующей схеме: 2 мкл соединения в 100% DMSO, 88 мкл буфера с белком и зондом и 10 мкл гранул SPA. Соединение растворяли в основном планшете, предназначенном для построения кривой "доза-ответ" по 10 точкам с 3-кратным разведением соединения от 100 мкМ до 5 нМ. Анализы выполняли в 96-луночном планшете, в котором одна колонка, обозначенная как контроль с высоким сигналом, содержала DMSO без соединения, а другая колонка, обозначенная как контроль с низким сигналом, не содержала белок. Перед внесением соединения приготавливали буферный раствор, состоящий из 25 мМ TRIS с рН 7,5 (Sigma), 150 мМ NaCl (Sigma), 15% глицерина (Sigma), 0,15% BSA (Sigma), 0,001% Tween 20 (Sigma), 150 нМ соединения 183 и 100 нМ HIS TAG-PASB домена HIF-2c , и оставляли уравновешиваться в течение 30 мин. Затем подлежащие тестированию соединения помещали в 96-луночный планшет Isoplate-96 (Perkin Elmer) с белым прозрачным дном для SPA. Затем к соединениям добавляли 88 мкл буферного раствора, планшет накрывали пластиковой крышкой, а затем алюминиевой фольгой, помещали в шейкер и уравновешивали в течение 1 ч. После уравновешивания в каждую лунку планшета добавляли 10 мкл раствора 2 мг/мл YSi Cu His-меченых гранул (Perkin Elmer), накрывали и уравновешивали еще 2 ч. Затем планшеты извлекали из шейкера, помещали в 1450 LSC со счетчиком люминесценции MicroBeta Trilux (Perkin Elmer) для измерения степени замещения зонда. Определяли процент ингибирования и вычисляли значения IC50 с использованием системы Dotmatics на основании следующего уравнения:
% ингибирования=[(контроль высокого сигнала - образец)/(контроль высокого сигнала -
контроль низкого сигнала)]х100
В табл. 1 показаны IC50 соединений в сцинтилляционном анализе сближения (SPA).
Таблица 1
1С50 соединений в SPA
Номер соединения
Среднее 1С5о в SPA (мкМ)
0, 005
нет данных
<0,005
нет данных
0, 34
0, 03
3,3
нет данных
0, 90
0, 08
<0,005
нет данных
3,8
нет данных
0, 047
нет данных
<0, 005
нет данных
<0,005
нет данных
<0, 005
нет данных
9, 8
нет данных
6, 6
нет данных
5,2
нет данных
0, 008
0, 003
0, 98
нет данных
0, 058
0, 059
0, 12
нет данных
нет данных
1,1
1, 04
0, 14
0, 023
0, 49
нет данных
6, 6
нет данных
0, 92
нет данных
0, 029
0, 02
<0,005
нет данных
0,25
0, 05
49, 9
0, 022
нет данных
0, 018
нет данных
0, 33
нет данных
0, 018
нет данных
0, 157
нет данных
<0,005
нет данных
5, 7
2,3
нет данных
6, 7
нет данных
0, 071
нет данных
0,23
нет данных
0, 52
нет данных
0, 067
нет данных
0,28
нет данных
0, 42
нет данных
6, 8
3, 8
6, 1
1, 4
0, 4
0,16
нет данных
0, 92
нет данных
нет данных
0, 078
нет данных
нет данных
0, 046
нет данных
0, 33
нет данных
0, 15
нет данных
<0,005
нет данных
<0,005
нет данных
0, 015
нет данных
<0,005
нет данных
<0,005
нет данных
<0,005
нет данных
0, 039
0, 02
<0,005
нет данных
<0,005
нет данных
<0,005
нет данных
<0,005
нет данных
0,2
0, 035
нет данных
3, 1
нет данных
1,3
нет данных
0, 77
нет данных
0, 64
нет данных
0, 51
нет данных
1,4
нет данных
0, 15
нет данных
0, 24
нет данных
0, 88
нет данных
1,9
нет данных
0, 88
нет данных
1,3
нет данных
0, 022
нет данных
0, 29
нет данных
нет данных
3,2
нет данных
2,8
1, 1
2,9
нет данных
0,0003
8,8
нет данных
нет данных
1,4
0, 02
0, 23
нет данных
0, 28
нет данных
0, 037
нет данных
0,17
нет данных
0, 13
0, 011
3, 6
нет данных
3, 1
нет данных
2,2
нет данных
0, 015
0, 011
0, 17
нет данных
100
0, 094
нет данных
101
0, 026
нет данных
102
0, 12
нет данных
103
0, 30
нет данных
104
0,27
нет данных
105
нет данных
106
1, 0
нет данных
107
0, 16
нет данных
108
5, 8
2,7
109
2, 1
0, 012
110
1, 6
0, 32
111
0, 015
0, 008
112
0, 04
0, 007
113
2,3
нет данных
114
1, 1
нет данных
115
0, 35
нет данных
116
0, 15
нет данных
117
0,21
нет данных
118
0,16
нет данных
119
0, 071
нет данных
120
0, 34
нет данных
121
нет данных
122
1,7
нет данных
123
0, 032
нет данных
124
0, 038
нет данных
125
нет данных
126
5, 8
нет данных
127
2,8
нет данных
128
0, 15
нет данных
129
2,2
нет данных
130
5, 5
нет данных
131
0, 31
нет данных
132
0, 31
нет данных
133
0, 50
нет данных
134
0, 45
0, 17
135
0, 37
нет данных
136
0, 23
нет данных
137
0, 56
нет данных
138
4,0
нет данных
139
2, 6
нет данных
140
0, 029
0, 019
141
0, 065
нет данных
142
1,3
143
0, 02
нет данных
144
0, 044
нет данных
145
0, 074
нет данных
146
0, 073
0, 06
147
0, 11
0, 07
148
0, 22
нет данных
149
5, 7
нет данных
150
1,3
нет данных
151
1, 1
нет данных
152
0, 32
0, 25
153
0, 23
нет данных
154
11,7
0, 54
155
0, 02
нет данных
156
0, 073
нет данных
157
0, 29
нет данных
158
<0, 005
нет данных
159
<0, 005
нет данных
160
<0,005
нет данных
161
<0,005
нет данных
162
0, 084
нет данных
163
0,0085
0, 002
164
нет данных
165
0, 17
нет данных
166
<0,005
нет данных
167
0, 015
нет данных
168
<0,015
нет данных
169
1, 9
нет данных
170
1, 8
нет данных
171
1,2
нет данных
172
0,31
нет данных
173
2, 0
нет данных
174
1,2
нет данных
175
2,5
нет данных
176
3, 4
нет данных
177
0, 59
178
0, 92
нет данных
179
0, 023
нет данных
180
9, 4
нет данных
181
3, 7
нет данных
182
0, 38
0, 13
184
0, 72
нет данных
185
<0,005
нет данных
186
<0,005
нет данных
187
0, 079
нет данных
188
<0,005
нет данных
189
3, 2
нет данных
190
0, 58
нет данных
191
<0,005
нет данных
192
0, 18
нет данных
193
0, 90
нет данных
194
<0,005
нет данных
195
0, 11
нет данных
196
<0,005
нет данных
197
0, 77
нет данных
198
0, 03
нет данных
199
11,2
нет данных
200
<0,005
нет данных
201
<0,005
нет данных
202
0, 68
нет данных
203
0, 077
0, 04
204
0,21
нет данных
205
2, 4
нет данных
206
0, 038
нет данных
207
0, 5
0,15
208
> 100
нет данных
209
0, 81
нет данных
210
8, 87
211
2, 1
0, 61
212
0, 67
нет данных
213
0, 80
нет данных
214
0,23
нет данных
215
0, 017
нет данных
216
2,7
нет данных
217
3, 2
нет данных
218
0,81
нет данных
219
нет данных
220
0, 7
нет данных
221
0, 029
нет данных
222
1,2
нет данных
223
0, 011
0, 0008
224
0, 083
нет данных
225
<0,005
нет данных
226
3, 1
1, 54
227
0, 013
нет данных
228
0, 04
нет данных
229
0, 017
нет данных
230
0, 028
нет данных
231
0, 045
0, 016
232
0, 016
нет данных
233
<0,005
нет данных
234
0, 026
нет данных
235
0, 038
0, 015
236
<0,005
нет данных
237
0, 10
нет данных
238
4, 9
нет данных
239
1, 8
нет данных
240
0, 026
нет данных
241
0, 068
нет данных
242
0,23
нет данных
243
0,25
нет данных
244
1, 0
нет данных
245
0, 032
нет данных
246
нет данных
247
<0,005
нет данных
248
нет данных
249
0, 88
нет данных
250
1,3
нет данных
251
0, 031
нет данных
252
0, 076
0, 021
253
нет данных
254
0, 1
нет данных
255
1, 4
нет данных
256
0, 015
нет данных
257
1, 9
нет данных
258
0,41
нет данных
259
1,2
нет данных
260
0, 066
нет данных
261
0, 64
0, 52
262
4, 9
нет данных
263
0, 025
нет данных
264
0, 38
нет данных
265
0, 09
нет данных
266
0, 019
нет данных
267
0, 092
нет данных
268
3,5
нет данных
269
0, 31
нет данных
270
0, 097
нет данных
271
0, 34
0, 15
272
2,0
нет данных
273
<0,005
нет данных
274
0, 094
нет данных
275
0, 076
нет данных
276
0, 058
нет данных
277
0, 135
нет данных
278
2,2
нет данных
279
5, 1
нет данных
280
3,4
0, 42
281
0, 73
нет данных
282
7,2
нет данных
283
1,4
нет данных
284
5, 6
нет данных
285
0, 071
нет данных
286
0, 024
нет данных
287
0, 55
нет данных
288
6, 5
нет данных
289
0, 01
нет данных
290
0,018
нет данных
291
4,9
нет данных
292
<0, 005
нет данных
293
0, 72
0, 37
294
1, 1
нет данных
295
0, 23
нет данных
296
1,3
нет данных
297
12, 4
нет данных
298
16, 1
нет данных
299
16, 1
нет данных
300
2, 03
нет данных
301
1, 9
нет данных
302
0, 063
нет данных
303
0, 037
нет данных
304
<0,005
нет данных
305
<0,005
нет данных
306
<0,005
нет данных
307
0, 37
нет данных
308
0, 068
нет данных
309
<0,005
нет данных
310
0, 016
нет данных
311
8,7
нет данных
312
0, 15
нет данных
313
1, 8
нет данных
314
0, 025
нет данных
315
0,0232
нет данных
316
<0,005
нет данных
317
<0,005
нет данных
318
2, 38
нет данных
319
0, 014
нет данных
320
1, 57
нет данных
321
0, 032
нет данных
322
9, 8
нет данных
323
5,25
нет данных
324
0, 054
нет данных
325
0, 18
нет данных
326
1,28
нет данных
327
0, 028
нет данных
328
0, 032
нет данных
329
<0,005
нет данных
330
2, 09
нет данных
331
0, 007
нет данных
332
2, 33
нет данных
333
0, 074
нет данных
334
0, 073
нет данных
335
8, 1
нет данных
336
0, 063
нет данных
337
3, 67
нет данных
338
0, 013
нет данных
339
0, 28
нет данных
340
0, 024
нет данных
341
0, 018
нет данных
342
0, 04
нет данных
343
23, 9
нет данных
344
0,0067
нет данных
345
2,1824
нет данных
346
0, 515
нет данных
SD: стандартное отклонение.
SD и средние значения вычисляли с использованием языка программирования Python версии 2.7.5 с библиотекой NumPy 1.7.1. Если соединение тестировали несколько раз, то любое число менее 5 нМ или более 100 мкМ исключали из вычисления стандартного отклонения или ЕС50.
Нет данных: SD не вычисляли для соединений с IC50 менее 5 нМ, или данные получены в единственном повторе.
Следующие соединения синтезировали, тестировали методом SPA и обнаружили, что они характеризуются значениями IC50 более 100 мкМ.
Структура
Название no IUPAC
Т CT=S=D
ill
бутил-(E)-3-[3-(З-циано-5-фтор-фенокси)-2-метил-б-(трифторметилсульфонил)фенил]проп-
2-еноат
3-[2-бром-4-
[трифторметилсульфонил)фенокси]-5-фтор-бензойная кислота
3-(З-хлор-5-фтор-фенокси)-2-нитро-бензолсульфонамид
Ы-[[2-хлор-З-(З-хлор-5-фтор-фенокси)-6-Глифторметилсульфонил)фенил]метил]тетрагидр офуран-3-амин
(Е)-3-[3-(З-циано-5-фтор-фенокси)-2-метил-6-(трифторметилсульфонил)фенил]проп-2-
еновая кислота
2- (З-хлор-5-фтор-фенокси)-5-[трифторметилсульфонил)бензойная кислота
3- [3-(1,2-дигидроксиэтил)-2-метил-4-
(трифторметилсульфонил)фенокси]-5-фтор-бензонитрил
а о о
2-бром-З-(З-хлор-5-фтор-фенокси)-6-
(дифторметилсульфонил)бензолкарбогидроксамо
вал кислота
III
т ^
6-(З-хлор-5-фтор-фенокси)-2-(метиламино)-3-(трифторметилсульфонил)бензонитрил
Вг о
а о о
2-бром-З-(З-хлор-5-фтор-фенокси)-6-(дифторметилсульфонил)бензамид
3-(7-хлориндан-4-ил)окси-5-фтор-бензонитрил
yrix^
3-[2-бром-4-
(трифторметилсульфонил)фенокси]-5-фтор-бензамид
метил-3-[2-бром-4-
(трифторметилсульфонил)фенокси]-5-фтор-бензоат
[3-бром-4-хлор-2-(З-хлор-5-фтор-фенокси)фенил]-имино-оксо-(трифторметил)-X6-сульфан
3- [2-амино-3-хлор-4-(трифторметил)фенокси]бензонитрил
4-(3,5-дифторфенокси)-7-метилсульфонил-индан-1-карбонитрил
3- (7-циклобутилсульфонил-1-гидрокси-индан-
4- ил)окси-5-фтор-бензонитрил
У'Уо
4-(3,5-дифторфенокси)-7-морфолиносульфонил-индан-1-ол
CI о
З-бром-4-(З-хлор-5-фтор-фенокси)-N,N-диметил-Оензолсульфинамид
axy°Y
1-(3-хлорфенокси)-3-фтор-2-нитро-0ензол
¦ <№
2-Ором-З-(З-хлор-5-фтор-фенокси)-6-(дифторметилсульфонил)бензойная кислота
Vo Р
3-(З-хлор-5-фтор-фенокси)-2-(дифторметил)-6-(дифторметилсульфонил)-N-(2-гидроксиэтил)бензамид
(Е)-3-[3-(З-циано-5-фтор-фенокси)-2-метил-6-(трифторметилсульфонил)фенил]проп-2-енамид
2-бром-З-(З-хлор-5-фтор-фенокси)бензонитрил
1-[2-хлор-З-(З-хлор-5-фтор-фенокси)-6-(дифторметилсульфонил)фенил]-N,N-диметил-метанамин
(Е)-3-[3-(З-циано-5-фтор-фенокси)-2-метил-6-(трифторметилсульфонил)фенил]-N-метил-проп-2-енамид
N-[4-(3,5-дифторфенокси)-2,2-дифтор-7-метилсульфонил-индан-1-ил]-4-фтор-бензамид
N-(2-ацетамидоэтил)-2-бром-З-(3,5-дифторфенокси)-6-метилсульфонил-Оензамид
F ^
ОХХ; <
3-(1-амино-2,2-дифтор-7-метилсульфонил-индан-4-ил)окси-5-фтор-бензонитрил
N-[4-(З-циано-5-фтор-фенокси)-2,2-дифтор-7-метилсульфонил-индан-1-ил]-2-метил-пропан-2-сульфинамид
CI 0
6-ацетил-2-бром-3-(З-хлор-5-фтор-фенокси)бензонитрил
N-[4- (3,5-дифторфенокси)-2,2-дифтор-7-метилсульфонил-индан-1-ил]ацетамид
бензил-(Е)-3-[3-(З-циано-5-фтор-фенокси)-2-метил-6-(трифторметилсульфонил)фенил]проп-2-еноат
'л-
2-0ром-1-(2-метилфенокси)-4-(трифторметилсульфонил)бензол
4-(З-хлор-5-фтор-фенокси)индан-1-он
4-(З-хлор-5-фтор-фенокси)индан-1-ол
Xf6?k
3-[2-(З-хлор-5-фтор-фенокси)-5-
(трифторметилсульфонил)фенил]пропан-1, 2-
диол
Ухх9л
3-[[5-(дифторметилсульфонил)-8-хинолил]окси]бензонитрил
1-[2-хлор-З-(З-хлор-5-фтор-фенокси)-6-(дифторметилсульфонил)фенил]-N-(тетрагидрофуран-3-илметил)метанамин
4'-(З-хлор-5-фтор-фенокси)-7'-(дифторметилсульфонил)спиро[1,3-диоксолан-2,1'-индан]
3-фтор-5-(7-метилсульфанил-1-оксо-индан-4-ил)окси-бензонитрил
3-[(1R,2R)-1-амино-2-фтор-7-(трифторметилсульфонил)индан-4-ил]окси-5-фтор-бензонитрил
(1R) -4- ( [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-8-илокси)-7-(трифторметилсульфонил)индан-1-ол
З-фтор-5-(1-гидрокси-5-метил-7-метилсульфонил-индан-4-ил)окси-бензонитрил
3,5-бис[[(1S)-2,2-дифтор-1-гидрокси-7-метилсульфонил-индан-4-ил]окси]бензонитрил
З-фтор-5-(1-гидрокси-б-метил-7-метилсульфонил-индан-4-ил)окси-бензонитрил
(IS)-2,2-дифтор-4-(3-метилсульфонилфенокси)-7-(трифторметилсульфонил)индан-1-ол
4-(1-метилпиразол-4-ил)окси-7-(трифторметилсульфонил)индан-1-ол
N-((R)-7-(З-циано-5-фторфенокси)-3-
гидрокси-2,3-дигидро-1Н-инден-4-
ил) (фторметил) -Х4-сульфанилиден) -2, 2, 2-
трифторацетамид
NC. л о JL)=n
tixx;
F 6'Ъ
З-фтор-5-((2-метил-7-(метилсульфонил)-1-оксо-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)окси)бензонитрил
NC\^^o^O -OH
F 6'Ъ
З-фтор-5-(((IS, 2S)-1-гидрокси-2-метил-7-(метилсульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-
ил)окси)бензонитрил
Следующие соединения синтезировали, тестировали в SPA и обнаружили значения IC50, составляющие от 25 до 100 мкМ.
Структура
Название по IUPAC
6- (З-клор-5-фтор-фенокси)-2-(2-метоксиэтиламино)-3-(трифторметилсульфонил)бензонитрил
Т /У
7-(З-хлор-5-фтор-фенокси}-З-гидрокси-N,N-диметил-индан-4-сульфонамид
ydy;
7-(дифторметилсульфонил)-4-(3,5-дифторфенокси)индан-1-амин
1 n
4-(3,5-дифторфенокси)-2,2-дифтор-7-
морфолиносульфонил-индан-1-ол
x у
[5-(З-хлор-5-фтор-фенокси)-2-
(трифторметилсульфонил)фенил]метанол
3-[2-(З-хлор-5-фтор-фенокси)-5-(трифторметилсульфонил)фенил]проп-2-ин-1-ол
2-[[2-хлор-З-(З-хлор-5-фтор-фенокси)-6-(трифторметилсульфонил)фенил]метиламино]э танол
7-(З-хлор-5-фтор-фенокси)-4-
(дифторметилсульфонил)индан-1-ол
этил-3-[6-(З-хлор-5-фтор-фенокси)-2-циано-3-
(дифторметилсульфонил)фенил]пропаноат
1-[2-бром-З-(З-хлор-5-фтор-фенокси)-6-метилсульфонил-фенил]этанол
Ы-[[2-бром-З-(З-хлор-5-фтор-фенокси)-6-(дифторметилсульфонил)фенил]метил]ацетами
2-хлор-6-(З-хлор-5-фтор-фенокси)-3-(трифторметилсульфонил)бензонитрил
6-(З-хлор-5-фтор-фенокси)-2-(этиламино)-3-(трифторметилсульфонил)бензонитрил
3-[(1R,2S)-1-амино-2-фтор-7-
(трифторметилсульфонил)индан-4-ил]окси-5-
фтор-бензонитрил
4-[(5-метокси-З-пиридил)окси]-7-(трифторметилсульфонил)индан-1-ол
|1 с/ xo
3-(2,2-дифтор-1-гидрокси-5-метил-7-метилсульфонил-индан-4-ил)окси-5-фтор-бензонитрил
З-фтор-5-(5-фтор-1-гидрокси-7-метилсульфонил-индан-4-ил)окси-бензонитрил
(3S)-7-(3-циано-5-фтор-фенокси)-2,2-дифтор-З-гидрокси-N-(2-гидроксиэтил)индан-4-сульфонамид
3- фтор-5-(7-метилсульфонил-1-оксо-индан-
4- ил)окси-бензонитрил
F 0*Ъ
З-фтор-5-(((1R,3R)-3-фтор-1-гидрокси-7-(метилсульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)окси)бензонитрил
Ы-(((S)-7-(З-циано-5-фторфенокси)-2,2-дифтор-3-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)(фторметил)(оксо)-Х6-сульфанилиден)метансульфонамид
Ы-(((S)-7-(З-циано-5-фторфенокси)-2,2-дифтор-3-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)(дифторметил)(оксо)-Х6-сульфанилиден)цианамид
F^F
трет-бутил-Ы-[(IS,3R)-7-(З-бром-5-фтор-фенокси)-З-гидрокси-4-(трифторметилсульфонил)индан-1-ил]карбамат
Пример 349. ELISA-анализ VEGF.
В первый день высевали приблизительно 7500 клеток 786-0 в 180 мкл ростовой среды в каждую лунку 96-луночного планшета с белым прозрачным дном (07-200-566, Fisher scientific) по следующей схеме:
I i Я 4 & е 7 ft 9 10 11 ??
н/ соединение
Через 4 ч осуществляли серийные разведения 10х маточных растворов соединения в ростовой среде из 500х маточных растворов DMSO и добавляли 20 мкл этих 10х маточных растворов в каждую лунку до получения следующих конечных концентраций (мкМ): 20, 6,67, 2,22, 0,74, 0,25, 0,082, 0,027, 0,009, 0,003, 0,001 и 0. Для каждой концентрации предусматривали лунки в двух повторах. Через приблизительно 20 ч среду удаляли отсасыванием и каждую лунку заполняли 180 мкл ростовой среды. В каждую лунку добавляли приблизительно 20 мкл свежеприготовленных 10х маточных растворов соединения. Через приблизительно 24 ч клеточную культуральную среду удаляли для определения концентрации VEGFA с использованием набора ELISA, приобретенного у R &D Systems, согласно одобренному изготовителем методу. ЕС50 вычисляли с помощью GraphPad Prism с использованием уравнения зависимого от дозы ингибирования (четыре параметра). Затем засеянный клетками планшет подвергали люминесценцентно-му анализу для определения жизнеспособности клеток CellTiter-Glo (Promega) путем добавления 50 мкл реагента Celltiter Glo в каждую лунку и встряхивания планшета в течение 8 мин при 550 об/мин (Ther-momixer R, Eppendorf), затем немедленно считывали люминесцентный сигнал в устройстве для считывания планшетов (задержка 3 с, время интегрирования 0,5 с/лунка, устройство Synergy 2 Multi Detection
Microplate Reader).
В табл. 2 представлены ЕС50 соединений в ELISA-анализе VEGF.
Таблица 2
ЕС50 выбранных соединений в анализе VEGF с помощью ELISA
Номер соединения
Среднее ЕСбо в ELISA-анализе VEGF (мкМ)
0,25
0,16
0, 062
нет данных
0, 033
нет данных
0, 006
нет данных
0, 015
нет данных
0, 013
0, 004
0, 16
нет данных
0, 037
0, 024
0, 46
нет данных
0, 57
нет данных
0, 035
нет данных
0, 04
нет данных
0, 02
0, 005
0, 001
нет данных
0, 22
0, 09
0, 32
0, 19
0, 75
нет данных
0, 63
нет данных
1, 58
1, 54
0, 55
0, 065
102
0, 64
нет данных
124
0,40
нет данных
132
0, 68
нет данных
133
1,87
нет данных
155
0, 14
нет данных
158
0, 006
нет данных
159
0, 007
нет данных
161
0, 011
нет данных
163
0, 042
0, 002
165
0, 56
нет данных
166
0, 07
нет данных
167
0, 038
нет данных
179
1, 6
нет данных
185
0, 004
нет данных
186
0, 013
нет данных
188
0, 088
нет данных
191
0, 13
нет данных
196
0, 047
0, 001
203
0, 7
0,41
225
0, 069
нет данных
228
0, 028
нет данных
230
0, 029
нет данных
231
0, 067
нет данных
233
0, 015
нет данных
234
0, 05
нет данных
235
0, 028
нет данных
236
0, 016
нет данных
240
0, 081
нет данных
245
0, 16
нет данных
251
0, 048
нет данных
252
0, 13
нет данных
254
0, 18
нет данных
256
0, 065
нет данных
267
0, 83
нет данных
274
1,44
нет данных
289
0, 018
нет данных
292
0,0062
нет данных
273
0,0062
нет данных
304
0, 062
нет данных
305
0,0195
нет данных
306
0,0192
нет данных
303
0, 064
нет данных
309
0, 026
нет данных
310
0, 14
нет данных
325
0, 15
нет данных
316
0, 017
нет данных
317
0,014
нет данных
342
0, 052
нет данных
SD: стандартное отклонение. SD и средние значения вычисляли с использованием языка программирования Python версии 2.7.5 с библиотекой NumPy 1.7.1. Если соединение тестировали несколько раз, то любое число менее 5 нМ или более 100 мкМ исключали из вычисления стандартного отклонения или
ЕС50.
Нет данных: SD не вычисляли для соединений с ЕС50 менее 5 нМ, или данные получены в единственном повторе.
Пример 350. Люциферазный анализ.
Получали клетки одного клона 786-O-Hif-Luc путем инфицирования клеток 786-О (АТСС(r) CRL-1932(tm)) коммерческим лентивирусом, который доставляет ген люциферазы, управляемый множественными HIF-чувствительными элементами (Cignal Lenti HIF Reporter (luc): CLS-007L, Qiagen) при множественности заражения (MOI) из 25 в течение 24 ч, а затем заполняли клетки свежей средой (модифицированной по Дульбекко средой Игла (DMEM, D5796, Sigma) с добавлением 10% FBS (F6178, Sigma), 100 единиц пенициллина и 100 мкг стрептомицина/мл (Р4333, Sigma)) еще на 24 ч. Затем отбирали пул инфицированных клеток по 2 мкг/мл пуромицина (Р8833, Sigma) в течение 10 дней с последующим граничным разведением для отбора отдельных клонов. Клоны тестировали по их ответу на ингибиторы HIF2, и клоны, демонстрирующие наибольший динамический диапазон (786-О-Ш^ш;), наращивали и использовали для люциферазного анализа. Для анализа люциферазы высевали приблизительно 7500 клеток 786-О-Ш^ш; в 90 мл ростовой среды в каждой лунке 96-луночного белого непрозрачного планшета (08-771-26, Fisher scientific) за день до обработки согласно приведенной ниже схеме
В день обработки приготавливали серийные разведения 10х маточных растворов соединения в ростовой среде из 500х маточных растворов DMSO и добавляли 10 мкл 10х маточных растворов в каждую лунку до получения следующих конечных концентраций (мкМ): 20, 6,67, 2,22, 0,74, 0,25, 0,08, 0,027, 0,009, 0,003, 0,001 и 0. Каждую концентрацию тестировали в трех повторах. Через приблизительно 24 ч определяли активность люциферазы с использованием реагента для анализа люциферазы ONE-Glo (E6110, Promega) согласно рекомендованной изготовителем процедуре. Вычисляли ЕС50 с использованием программного обеспечения Dotmatics.
В табл. 3 представлены ЕС50 отобранных соединений при люциферазном анализе.
Таблица 3
ЕС50 отобранных соединений при люциферазном анализе
Номер соединения
Среднее ЕС50 люциферазы (мкМ)
0,11
0, 01
0, 07
нет данных
0, 96
нет данных
0, 42
нет данных
0, 075
нет данных
1/ о
0, 09
0, 017
нет данных
0, 009
нет данных
0, 016
нет данных
0, 007
0, 001
3, 2
нет данных
0, 18
0, 06
2, 67
нет данных
1, 91
нет данных
1, 54
0, 84
1,29
0, 76
0, 018
0, 03
0, 068
нет данных
0,16
нет данных
2,7
нет данных
1, 9
нет данных
2, 9
нет данных
0, 52
нет данных
> 2 0
нет данных
0, 39
нет данных
0, 6
нет данных
1,2
нет данных
0,40
0, 08
0, 45
0, 036
0, 79
нет данных
8, 1
нет данных
1, 6
нет данных
1, 0
нет данных
3, 3
нет данных
0, 35
нет данных
0, 032
нет данных
0, 068
нет данных
0, 11
нет данных
0,16
нет данных
0, 09
0, 08
0, 066
нет данных
0, 11
нет данных
0, 18
нет данных
0, 007
0, 002
0, 005
нет данных
0, 006
нет данных
0, 074
нет данных
0, 49
нет данных
8, 8
нет данных
0, 31
0, 06
0, 85
нет данных
11,8
нет данных
0, 85
0, 09
2, 3
нет данных
0, 49
нет данных
0, 68
нет данных
0,76
нет данных
3, 3
1, 1
0, 42
нет данных
100
7, 6
3, 1
101
0, 32
нет данных
103
3, 3
0, 36
104
12,1
нет данных
107
0, 52
нет данных
110
6, 5
нет данных
111
1, 38
0,5
112
0, 34
нет данных
114
9, 0
нет данных
115
0, 3
нет данных
116
3, 5
нет данных
117
3, 0
нет данных
118
1, 5
нет данных
119
6, 9
нет данных
120
7, 4
нет данных
124
0, 33
нет данных
128
3, 0
нет данных
131
2, 0
нет данных
132
1, 4
нет данных
134
2, 3
нет данных
135
5, 4
нет данных
136
2, 4
нет данных
140
2, 4
нет данных
143
1,2
нет данных
144
0, 39
нет данных
145
0, 43
нет данных
146
0, 48
0, 04
147
7, 6
0, 52
148
5, 6
нет данных
151
8, 9
нет данных
152
2, 1
нет данных
155
0, 13
нет данных
156
0, 35
нет данных
157
2, 5
нет данных
158
0, 005
нет данных
159
0, 005
0, 005
160
0, 01
нет данных
161
0, 004
нет данных
162
0, 063
нет данных
163
0, 023
0, 006
165
0,24
нет данных
166
0, 034
нет данных
167
0, 016
нет данных
168
0,31
нет данных
172
3, 41
нет данных
181
2, 0
нет данных
182
4, 0
нет данных
185
0, 003
нет данных
186
0, Oil
нет данных
187
0, 098
нет данных
188
0, 051
нет данных
190
12, 7
нет данных
191
0, 053
нет данных
192
0, 28
нет данных
194
0, 33
нет данных
195
2, 56
нет данных
196
0,046
нет данных
198
0, 29
нет данных
200
0, 13
нет данных
201
13, 5
нет данных
202
3, 6
нет данных
203
0, 63
0,26
206
0, 062
нет данных
207
0, 83
нет данных
209
1, 9
нет данных
212
1, 6
нет данных
213
0, 77
нет данных
214
1, 27
нет данных
215
0, 022
нет данных
218
3, 5
нет данных
220
2, 1
нет данных
221
0, 026
нет данных
222
1, 8
нет данных
223
0, 063
нет данных
224
0, 18
нет данных
225
0, 025
нет данных
226
3, 5
1,2
227
0, 003
нет данных
228
0, 033
нет данных
229
0, 024
нет данных
230
0,016
нет данных
231
0,036
0, 02
232
0, 035
нет данных
233
0,013
нет данных
234
0, 041
нет данных
235
0, 015
нет данных
236
0, Oil
нет данных
237
0, 12
нет данных
240
0, 028
нет данных
241
0, 14
нет данных
242
0, 51
нет данных
243
0, 92
нет данных
244
1,71
нет данных
245
0, 061
нет данных
247
0, 024
нет данных
249
1,47
нет данных
250
2, 95
нет данных
251
0, 053
нет данных
252
0, 097
нет данных
253
1, 08
нет данных
254
0, 12
нет данных
255
1, 39
нет данных
256
0, 049
нет данных
258
2, 1
нет данных
259
2, 0
нет данных
260
0, 17
нет данных
261
1, 65
0, 41
263
0, 78
нет данных
264
2, 73
нет данных
265
0, 90
нет данных
266
0, 03
нет данных
267
0, 16
нет данных
268
2, 45
нет данных
269
19, 4
нет данных
270
0, 10
нет данных
271
0,47
нет данных
272
2,28
нет данных
273
0,0046
нет данных
274
0, 19
нет данных
275
0, 26
нет данных
276
0, 15
нет данных
277
0, 074
нет данных
279
5, 9
нет данных
285
0, 1
нет данных
286
0, 14
нет данных
287
0, 65
нет данных
289
0,0042
нет данных
290
0, 17
0,41
291
3, 1
нет данных
292
0,0031
нет данных
293
0, 78
нет данных
294
1,0
нет данных
295
0, 39
нет данных
296
1,3
нет данных
300
2,8
нет данных
301
2,1
нет данных
302
0, 11
нет данных
303
0, 035
нет данных
304
0, 022
0,41
305
0, 013
нет данных
306
0, 03
нет данных
307
1,7
нет данных
308
0, 69
нет данных
309
0, 009
нет данных
310
0, 11
нет данных
312
0, 63
нет данных
313
1,1
нет данных
314
0, 15
нет данных
315
0, 11
нет данных
316
0, 012
нет данных
317
0,012
нет данных
324
0, 48
нет данных
325
0,49
нет данных
334
0,22
нет данных
336
0, 067
нет данных
338
0,0061
нет данных
339
0,25
нет данных
342
0, 091
нет данных
SD: стандартное отклонение. SD и средние значения вычисляли с использованием языка программирования Python версии 2.7.5 с библиотекой NumPy 1.7.1. Если соединение тестировали несколько раз, то любое число менее 5 нМ или более 100 мкМ исключали из вычисления стандартного отклонения или
ЕС50.
Нет данных: SD не вычисляли для соединений с ЕС50 менее 5 нМ, или данные получены в единственном повторе.
Пример 351. PK/PD исследование in vivo.
PK/PD (фармакокинетическое/фармакодинамическое) исследование для соединения 15.
Соединение 15 включали в состав вместе с 10% абсолютного этанола, 30% PEG400, 60% воды, содержащей 0,5% метилцеллюлозы, и 0,5% Tween 80(r). Для развития ксенотрансплантата мышам SCID/Biege в возрасте 6-7 недель в правый бок подкожно инъецировали приблизительно 5х106 опухолевых клеток 786-О почечно-клеточной карциномы (АТСС(r) CRL-1932(tm), линии нулевых по VHL и HIF-1а клеток) в PBS и Matrigel (1:1 по объему). Когда ксенотрансплантаты достигали объема приблизительно 450 мм3, несущих опухоль мышей рандомизированно делили на 4 группы (n=4). Плазму крови до обработки собирали путем отбора крови из ретроорбитального синуса. Животных обрабатывали либо носителем, либо соединением 15 в указанной дозе (10, 30 или 100 мг/кг) через пероральный зонд (три раза с 12-часовыми интервалами). Всех животных умерщвляли через 12 ч после последней дозы. Собирали опухоль, почки и плазму крови от каждого животного. Экстрагировали общую РНК из опухолей и почек. Определяли уровни mRNA HIF-1a, HIF-2a и соответствующих им целевых генов с помощью qRT-PCR
(фиг. 1).
PK/PD исследование соединения 163. Протокол для соединения 15 был следующим.
Животных обрабатывали либо носителем, либо соединением 163 в дозе 10 мг/кг через пероральный зонд (три раза с 12-часовыми интервалами) и определяли уровень mRNA целевых генов с помощью qRT-
PCR (фиг. 2).
mRNA опухоли для HIF-2a, двух специфических по HIF-2a целевых генов (PAI-1 и CCND1) и двух генов, регулируемых как HIF-1a, так и HIF-2a (VEGFA и GLUT1), демонстрировала существенное снижение в ответ на обработку соединением 15 (фиг. 1). Уровни mRNA для двух специфических по HIF-1a целевых генов (PGK1 и PDK1) не показывали значительных изменений в ответ на обработку соединением 15. Подобным образом обработка соединением 163 (фиг. 2) приводила к существенному снижению mRNA для PAI-1, CCND1 и HIF-2a, тогда как не наблюдали значительного изменения для HIF-1a, PGK1 и PDK1. Эти данные указывают на то, что соединение 15 и соединение 163 селективно ингибировали экспрессию генов, регулируемых HIF-2a, в ксенотрансплантате 786-О. В почке мыши уровень mRNA EPO, продукта транскрипции специфично регулируемого HIF-2a гена, снижался при обработке соединением 15, тогда как уровень mRNA PGK1, целевого для HIF-1a гена, оставался неизменным (фиг. 3).
На фиг. 4 показаны содержания белков обработанных соединением 15 животных. Общий белок экстрагировали из опухолей и определяли содержания белков HIF-2a и циклина D1 с помощью вестерн-блоттинга с ERK1/2 в качестве контроля белковой нагрузки. Образцы опухоли нарезали на небольшие срезы и гомогенизировали в буфере RIPA (50 мМ Tris-HCl, pH 7,4, 150 мМ NaCl, 1% Igepal CA-630, 0,25% дезоксихолата натрия и 0,1% SDS), дополненном коктейлем ингибитора протеазы (полным, без EDTA, Roche Applied Science) и лизировали при 4°С с взбалтыванием в течение 10 мин. Затем лизаты образцов подвергали центрифугированию (центрифуга 5424R, Eppendorf) при 13000 об/мин в течение 10 мин при 4°С. Собирали прозрачные супернатанты и определяли концентрацию белков путем анализа белка с помощью ВСА (бицинхониновой кислоты) (Thermo Scientific). Загружали приблизительно 80 мкг общего белка на образец в 4-15% градиентный гель (4-15% готовый гель Criterion TGX, Bio-Rad Laboratories) и переносили на PVDF мембрану (Bio-Rad Laboratories). Затем мембрану блокировали в 5% обезжиренном молоке в TBST (солевом растворе на основе Tris с 0,1% Tween 20(r)) в течение 1 ч при комнатной температуре, а потом зондировали первичным антителом либо с 5% обезжиренным молоком в TBST (для HIF-2a, разведение 1:500, NB100-122, Novus Biologicals), либо с 5% BSA (альбумином бычьей сыворотки) в TBST (для общего ERK1/2 (4695S) и циклина D1 (2978S), для обоих использовали разведение 1:1000, Cell Signaling Technology, Inc) в течение ночи при 4°С. Затем мембрану три раза промывали с помощью TBST (интервалы 15,5 и 5 мин), а потом зондировали вторичным антителом (Perox-AffiniPure Donkey Anti-Rabbit IgG (H+L), Jackson ImmunoResearch Laboratories, Inc) с 5% обезжиренным молоком в TBST в течение 1 ч при комнатной температуре. Затем мембрану три раза промывали с помощью TBST и инкубировали с субстратом для вестернблоттинга Pierce ECL 2 (Thermo Scientific). Уровни обоих белков HIF-2a и циклина D1 снижались обработкой соединением 15 в зависимости от дозы.
На фиг. 5 и 6 показано определенное анализом с помощью ELISA содержание в плазме крови VEG-FA человека для животных, обработанных носителем, соединением 15 или соединением 163. Обработка как соединением 15 (фиг. 5), так и соединением 163 (фиг. 6) приводила к существенному снижению VEGFA человека в плазме несущих опухоль 786-О мышей.
Пример 352. Исследование эффективности in vivo.
Исследование эффективности соединения 15.
Соединение 15 и сутент(r) составляли с 10% абсолютного этанола, 30% PEG400, 60% воды, содержащей 0,5% метилцеллюлозы и 0,5% Tween 80(r). Приблизительно 5х106 клеток почечно-клеточной карциномы 786-О (АТСС(r) CRL-1932(tm)) в PBS и Matrigel (в объеме 1:1) инокулировали подкожно в правый бок мышам SCID/Biege возрастом 6-7 недель для развития опухоли. Когда ксенотрансплантаты достигали объема приблизительно 200 мм3, несущих опухоль мышей рандомизированно делили на шесть групп (n=8) и через пероральный зонд обрабатывали носителем (BID), соединением 15 (3, 10, 30 и 100 мг/кг, BID) и сутентом (40 мг/кг, QD), соответственно, в течение 20 дней. Размеры опухолей измеряли дважды в неделю по двум направлениям с использованием кронциркуля и выражали объем в мм3 с использованием формулы V=0,5xaxb2, где а и b представляют собой длинный и короткий диаметры опухоли соответственно.
Исследование эффективности соединения 163.
Протокол тот же, что и для соединения 15, за исключением того, что всех животных обрабатывали либо соединением 163 (10 мг/кг BID), либо носителем в течение 28 дней.
Исследования эффективности показали, что обработка соединением 15 (фиг. 7 и табл. 4) и соединением 163 (фиг. 8 и табл. 5) приводила к статистически значимому снижению размера опухоли во всех группах с обработкой на этой модели с ксенотрансплантатом почечно-клеточной карциномы линии клеток 786-О (все данные приведены как среднее со стандартной ошибкой среднего (SEM); для анализа данных применяли t-критерий).
Таблица 4
Таблица 5
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Соединение, представленное формулой I
или его фармацевтически приемлемая соль, где
R1 представляет собой С6-С10арил или С5-С18гетероарил, каждый из которых необязательно замещён одним или более заместителями, выбранными из галогена, С1-С4алкила, С1-С4алкокси и циано, где указанный алкил необязательно замещён одним или более заместителями, выбранными из галогена и циано, и где указанный гетероарил содержит один или более кольцевых гетероатомов, выбранных из N,
О и S;
R2 представляет собой карбоксальдегид, карбоновую кислоту, циано, галоген, сульфонил или C1-С10алкил;
R3 представляет собой водород, галоген, циано, Q-С^алкил, С2-С10алкенил, С2-С10алкинил, C1-С10алкиламино, карбоксальдегид, карбоновую кислоту или оксим; или
R2, R3 и атомы, к которым они присоединены, формируют 5- или 6-членный карбоцикл по меньшей мере с одним sp3-гибридизованным атомом углерода, где указанный карбоцикл необязательно замещён одним или более заместителями, выбранными из фтора, хлора, гидрокси, ^-С^алкила, С2-С10алкенила, С2-С10алкинила, ^-С^гетероалкила, Q-Сшалкиламино, Q-С^алкокси, амино, оксо и оксима, и где указанный гетероалкил содержит один или более атомов цепи, выбранных из О, N, S и Р;
R4 представляет собой циано, ^-С^фторалкил, сульфинил, сульфонамид, сульфонил или сульфок-симинил, где каждый из указанных сульфинила, сульфонамида, сульфонила и сульфоксиминила необязательно замещён одним или более заместителями, выбранными из циано, ^-С^алкила и C1-С10гетероалкила, где указанный алкил необязательно замещён одним или более заместителями, выбранными из галогена и циано, и где указанный гетероалкил содержит один или более атомов цепи, выбранных из О, N, S и Р;
R5 представляет собой водород, галоген или Q-Сшалкил;
при условии, что если R3 представляет собой водород, то R4 представляет собой -S(=O)2Ra или -S(=O)(=NRb)Rc, где Ra представляет собой Q-Сшфторалкил, Rb представляет собой водород, циано или ^-С^алкил и Rc представляет собой Q-Сшалкил; и
Рч выбран из группы, состоящей из
где X представляет собой N или CR7;
R6 представляет собой циано, галоген, Ci-Сюалкил или Ci-Сюалкокси;
R7 представляет собой водород, циано, галоген, Ci-Сюалкил или Ci-Сюалкокси; и
где
необязательно может быть замещён одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из циано, галогена, Q-Сшалкила и ^-С^алкокси.
2. Соединение по п.1, где R2, R3 и атомы, к которым они присоединены, формируют 5- или 6-членный карбоцикл по меньшей мере с одним $р3-гибридизованным атомом углерода, где упомянутый карбоцикл замещен фтором, хлором, гидрокси, Q-Сшалкилом или ^-С^гетероалкилом, и где указанный гетероалкил содержит один или более атомов цепи, выбранных из O, N, S и Р.
3. Соединение по п.1, представленное формулой III
или его фармацевтически приемлемая соль, где n равно 1, 2, 3 или 4;
R8 представляет собой водород, гидрокси, ^-Сшалкиламино, Q-С^алкокси или амино;
R9 представляет собой водород, ^-С^алкил, С2-С10алкенил или С2-С10алкинил, или R8 и R9 формируют в комбинации оксо или оксим; и
каждый R10 независимо выбран из группы, состоящей из фтора, хлора, гидрокси и Q-Сшалкила; или два R10 и атом(ы) углерода, к которому(ым) они присоединены, формируют С3-С10циклоалкил или С3-С18гетероциклоалкил, где указанный гетероциклоалкил содержит от 1 до 6 кольцевых гетероатомов, выбранных из N, О и S.
4. Соединение по п.3, где Ri представляет собой фенил или пиридил, где упомянутый фенил или пиридил замещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, С1-С4алкила, С1-С4алкокси и циано.
5. Соединение по п.3, где R8 представляет собой гидрокси или амино.
6. Соединение по п.3, где R9 представляет собой водород.
7. Соединение по п.3, где Ri0 представляет собой фтор и n равно i, 2 или 3.
8. Соединение по п.3, где
R4 представляет собой циано, С1-С4фторалкил, сульфинил, сульфонамид, сульфонил или сульфок-симинил, где каждый из указанных сульфинила, сульфонамида, сульфонила и сульфоксиминила необязательно замещён одним или более заместителями, выбранными из циано, ^-С^алкила и C1-С10гетероалкила, где указанный алкил необязательно замещён одним или более заместителями, выбранными из галогена и циано, и где указанный гетероалкил содержит один или более атомов цепи, выбранных из О, N, S и Р;
R5 представляет собой водород;
R8 представляет собой гидрокси или амино и
R9 представляет собой водород.
9. Соединение по п.1, представленное формулами IVa, IVb, IVc или IVd
или его фармацевтически приемлемая соль, где
R4 представляет собой циано, ^-С^фторалкил, сульфонамид, сульфинил, сульфонил или сульфок-симинил, где каждый из указанных сульфинила, сульфонамида, сульфонила и сульфоксиминила необязательно замещён одним или более заместителями, выбранными из циано, ^-С^алкила и C1-С10гетероалкила, где указанный алкил необязательно замещён одним или более заместителями, выбранными из галогена и циано, и где указанный гетероалкил содержит один или более атомов цепи, выбранных из О, N, S и Р; и
R8 представляет собой гидрокси, Ci-Сюалкиламино, Ci-Сюалкокси или амино.
10. Соединение по п.9, где Ri представляет собой фенил или пиридил, где упомянутый фенил или пиридил замещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, С1-С4алкила, С1-С4алкокси и циано.
11. Соединение по п.9, где
R1 представляет собой фенил, моноциклический гетероарил или бициклический гетероарил, каждый из которых необязательно замещён одним или более заместителями, выбранными из галогена, С1-С4алкила и С1 -С4алкокси, где указанный алкил необязательно замещён одним или более заместителями, выбранными из галогена и циано;
R4 представляет собой циано, С1-С4фторалкил, сульфонамид, сульфинил, сульфонил или сульфок-симинил, где каждый из указанных сульфинила, сульфонамида, сульфонила и сульфоксиминила необязательно замещён одним или более заместителями, выбранными из циано, С1-С10алкила и C1-С10гетероалкила, где указанный алкил необязательно замещён одним или более заместителями, выбранными из галогена и циано, и где указанный гетероалкил содержит один или более атомов цепи, выбранных из О, N, S и Р;
R5 представляет собой водород;
Rg представляет собой гидрокси или амино.
12. Соединение по п.1, где соединение представляет собой (8)-3-((2,2-дифтор-1-гидрокси-7-(метилсульфонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)окси)-5-фторбензонитрил, представленный формулой
или его фармацевтически приемлемую соль.
13. Соединение по п.1, где соединение выбрано из группы, состоящей из
(a) 3-[(18)-7-(дифторметилсульфонил)-2,2-дифтор-1-гидроксииндан-4-ил]окси-5-фторбензонитрила,
представленного формулой
(b) N-(((S)-7-(3-циан-5-фторфенокси)-2,2-дифтор-3-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)(метил)
(оксо)-А6-сульфанилиден)цианамида, представленного формулой
(с) 3-[(1S,2S,3R)-2,3-дифтор-1-гидрокси-7-метилсульфонилиндан-4-ил]окси-5-фторбензонитрила, представленного формулой
F. /
(d) 3-фтор-5-[(1S,3R)-2,2,3-трифтор-1-гидрокси-7-метилсульфонилиндан-4-ил]оксибензонитрила, представленного формулой
и фармацевтически приемлемой соли любого из них.
14. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель для применения в лечении злокачественной опухоли.
15. Способ лечения у субъекта почечно-клеточной карциномы (RCC), включающий введение упомянутому субъекту терапевтически эффективного количества соединения по п.1.
16. Соединение, представленное формулой III
III
или его фармацевтически приемлемая соль, где n равно 1, 2, 3 или 4;
R1 представляет собой моноциклический С6-С10арил или моноциклический С5-С18гетероарил, каждый из которых необязательно замещён одним или более заместителями, выбранными из галогена, С1-С4алкила, С1-С4алкокси и циано, где указанный алкил необязательно замещён одним или более заместителями, выбранными из галогена и циано, и где указанный гетероарил содержит один или более кольцевых гетероатомов, выбранных из N, О и S;
R4 представляет собой галоген, циано, С1-С10фторалкил, сульфинил, сульфонамид, сульфонил или сульфоксиминил, где каждый из указанных сульфинила, сульфонамида, сульфонила и сульфоксиминила необязательно замещён одним или более заместителями, выбранными из циано, С1-С10алкила и С1-С10гетероалкила, где указанный алкил необязательно замещён одним или более заместителями, выбранными из галогена и циано, и где указанный гетероалкил содержит один или более атомов цепи, выбранных из О, N, S и Р;
R8 представляет собой водород, гидрокси, С1-С10алкокси или амино;
R9 представляет собой водород, С1-С10алкил, С2-С10алкенил или С2-С10алкинил, или R8 и R9 формируют в комбинации оксо;
каждый R10 независимо выбран из группы, состоящей из фтора, гидрокси, С1-С10алкила и С1-С10гетероалкила, где указанный гетероалкил содержит один или более атомов цепи, выбранных из О, N, S и Р, при условии, что если R10 представляет собой гидрокси, то n равно 1 или 2.
или его фармацевтически приемлемая соль, где R8 представляет собой гидрокси или амино.
17. Соединение по п.16, где R8 представляет собой гидрокси или амино.
18. Соединение по п.16, где R9 представляет собой водород.
19. Соединение по п.16, где n равно 1 или 2 и R10 представляет собой фтор.
20. Соединение по п.16, представленное формулой IV
17.
PAI-1
2 < U И to-
о m 0,5-
; > -o,0'
JO; "
|S 12 о
PGK1 . S <1,5-
Hi lb
¦ + о ? 0,5-
=-0,0
VEGFA
CCND1
3 < 1.5'
Ш 1,0-
о 1 0,5-о о
A > -o,o
" HIF2a
* -
1| 1,0-
о g 0,5-о 5
A > -o,o
_ J~ *s> *
PDK1
ifi
8 8 1-
g < 8, HIF1o
JO; 6-
н s 4-s x о 00 0.
о о *
/ / /
S < 1,5-
|| 1,0-t =
о i 0,5-
; > -о,о
GLUT1
Фиг. 1
CCND1
РАМ
PGK1
ш 2,0" 3 <
1,5-
S Е
§|0,5-
0,0а> 1,5п
g S1.0-н s
о о0,5-
0,0Ф 2,5-
5^2,0-
5 Е 1,5.
о ? 1,0 S о
0,0'
PDK1
HIF1a
HIF2a
_1_ -ЗЕ^
<и 5'
3^ iz 4. лес SE3.
S 1 2-о о
0 о-
S Е1.0-
1§0,!Н ? a.
0,0-
Фиг. 2
g g 1,0-о о к 10,5
0 0,0
mEPO
li1,51
5 s 1-04 4
о о о.
g Й 0,5' x 1-O
0,0'
mPGK1
^ * *
Фиг. 3
Носитель 10 мг/кг 30 мг/кг
100 мг/кг
1 *Hif2a
Циклин D1 - о- - - ERK1/2
5004003002001000
n r T^7 тт °
-100
.\4 > ^ <$> л* x4 x4
^ ^ *T ^ ^
Перед обработкой Через 12 ч после обработки
Фиг. 5
Суток после начала обработки
Фиг. 7
Суток после начала обработки
Фиг. 8
Евразийская патентная организация, ЕАПВ Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
032124
032124
- 1 -
- 1 -
032124
032124
- 1 -
- 1 -
032124
032124
- 1 -
- 1 -
032124
032124
- 1 -
- 1 -
032124
032124
- 1 -
- 1 -
032124
032124
- 1 -
- 1 -
032124
032124
- 4 -
- 3 -
032124
032124
- 11 -
12 ¦
032124
032124
- 11 -
12 ¦
032124
032124
- 11 -
12 ¦
032124
032124
- 14 -
- 14 -
032124
032124
- 2j -
- 20 -
032124
032124
- 2j -
- 20 -
032124
032124
- 23 -
- 23 -
032124
032124
- 24 -
- 24 -
032124
- 31 -
- 30 -
032124
032124
- 33 -
- 33 -
032124
032124
- 38 -
- 38 -
032124
032124
- 38 -
- 38 -
032124
032124
- 41 -
- 41 -
032124
032124
- 41 -
- 41 -
032124
032124
- 43 -
032124
032124
- 46 -
- 46 -
032124
032124
Пример 13.
- 49 -
- 50 -
032124
17).
Пример 17.
032124
17).
Пример 17.
- 52 -
- 52 -
032124
032124
- 53 -
- 53 -
032124
Пример 35.
032124
Пример 35.
- 61 -
- 61 -
032124
Пример 37.
032124
Пример 37.
- 62 -
- 62 -
032124
032124
- 63 -
- 63 -
032124
032124
032124
Пример 58.
032124
Пример 58.
- 70 -
- 70 -
032124
032124
61).
Пример 61.
- 71 -
- 72 -
032124
Пример 66.
032124
Пример 66.
- 74 -
- 74 -
032124
032124
- 75 -
- 75 -
032124
Пример 69.
032124
Пример 69.
- 76 -
- 76 -
032124
Пример 71.
032124
Пример 71.
- 77 -
- 77 -
032124
032124
- 78 -
- 78 -
032124
Пример 86.
032124
Пример 86.
032124
Пример 89.
032124
Пример 89.
- 83 -
- 83 -
032124
Пример 92.
032124
Пример 92.
- 84 -
- 84 -
032124
Пример 93.
032124
Пример 93.
- 85 -
- 85 -
032124
Пример 97.
032124
- 87 -
- 86 -
032124
Пример 101.
032124
Пример 101.
- 89 -
- 89 -
032124
032124
- 90 -
- 90 -
032124
Пример 122.
032124
- 97 -
- 96 -
032124
032124
- 99 -
- 99 -
032124
Пример 135.
032124
- 103 -
- 102 -
032124
032124
105
105
032124
Пример 141.
032124
Пример 141.
- 106 -
- 106 -
032124
032124
Пример 146.
- 107 -
- 108 -
032124
Пример 151.
032124
Пример 151.
- 110 -
- 110 -
032124
032124
- 111 -
- 111 -
032124
Пример 157.
032124
- 113 -
- 112 -
032124
032124
Пример 163.
- 115 -
- 116 -
164).
032124
032124
119
- 118 -
032124
Пример 170.
032124
Пример 170.
- 121 -
- 121 -
032124
032124
- 122 -
- 122 -
032124
Пример 186.
032124
- 125 -
- 124 -
032124
Пример 191.
032124
Пример 191.
- 127 -
- 127 -
032124
032124
- 128 -
- 128 -
032124
Пример 208.
032124
Пример 208.
- 133 -
- 133 -
032124
Пример 211.
211).
032124
Пример 211.
211).
- 134 -
- 134 -
032124
032124
Пример 217.
- 135 -
- 136 -
032124
032124
- 138 -
- 138 -
032124
032124
Пример 228.
- 139 -
140
032124
032124
- 142 -
- 142 -
032124
032124
Пример 237.
- 143 -
- 144 -
032124
032124
- 146 -
- 146 -
032124
032124
Пример 243.
- 147 -
- 148 -
032124
032124
032124
032124
- 151 -
- 151 -
032124
Пример 255.
032124
- 153 -
- 152 -
032124
032124
Пример 261.
155
- 156 -
032124
032124
- 158 -
- 158 -
032124
Пример 268.
032124
Пример 268.
- 159 -
- 159 -
032124
Пример 270.
032124
Пример 270.
- 160 -
- 160 -
032124
032124
032124
032124
- 162 -
- 162 -
032124
032124
- 162 -
- 162 -
032124
032124
- 162 -
- 162 -
032124
032124
Пример 276 и 277.
- 163 -
164
032124
032124
166
166
032124
032124
- 167 -
- 167 -
032124
032124
169
169
032124
Пример 288.
288).
032124
Пример 288.
288).
- 170 -
- 170 -
032124
032124
- 171 -
- 171 -
032124
Пример 311.
032124
- 183 -
- 182 -
032124
032124
- 185 -
- 185 -
032124
Пример 325.
032124
- 189 -
- 188 -
032124
032124
- 191 -
- 191 -
032124
032124
Пример 341.
341).
- 197 -
- 198 -
032124
032124
- 200 -
- 200 -
032124
032124
- 201 -
- 201 -
032124
032124
- 202 -
- 202 -
032124
032124
- 206 -
- 206 -
032124
032124
- 207 -
- 207 -
032124
032124
- 211 -
- 211 -
032124
032124
- 212 -
- 212 -
032124
032124
- 213 -
- 213 -
032124
032124
- 216 -
- 216 -
032124
032124
- 217 -
- 217 -
032124
032124
- 219 -
- 219 -
032124
032124
- 223 -
- 224 -
032124
032124
- 225 -
- 224 -
032124
032124
- 226 -
- 226 -
032124
032124
- 226 -
- 226 -