EA 032119B1 20190430

	Патентная документация ЕАПВ
Запрос:	ea000032119b*\id
Результат:	ID\|Номер и дата охранного документа

больше ...

Термины запроса в документе

Реферат

[RU]

1. Лиофилизованная или высушенная распылением фармацевтическая композиция, содержащая по меньшей мере один бензодиазепин формулы (I) где R ¹ представляет СН ₃ , СН ₂ СН ₃ , СН ₂ СН ₂ СН ₃ , СН(СН ₃ ) ₂ или СН ₂ СН(СН ₃ ) ₂ ; R ² представляет 2-фторфенил, 2-хлорфенил или 2-пиридил; R ³ представляет Cl или Br; R ⁸ представляет водород, C ₁ -C ₄ -алкил или C ₁ -C ₃ -гидроксиалкил и R ⁹ представляет Н, C ₁ -C ₄ -алкил, C ₁ -C ₃ -гидроксиалкил или C _1-4 -алкокси, или его фармацевтически приемлемую соль, где композиция содержит по меньшей мере один фармацевтически приемлемый гигроскопичный эксципиент, который представляет углевод, выбранный из группы, состоящей из дисахаридов и декстрана.

2. Композиция по п.1, где данная композиция является, по меньшей мере, частично аморфной.

3. Композиция по п.1 или 2, где бензодиазепин формулы (I) представляет метил 3-[(4S)-8-бром-1-метил-6-(пиридин-2-ил)-4Н-имидазо[1,2-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]пропаноат (ремимазолам).

4. Композиция по п.3, где фармацевтически приемлемую соль бензодиазепина в данной композиции формулируют в катионной форме и противоион представляет бензолсульфонат (безилат).

5. Композиция по одному из пп.1-4, где декстран имеет молекулярную массу ниже чем 150 кДа.

6. Композиция по одному из пп.1-4, где дисахарид выбран из группы, состоящей из лактозы, мальтозы, сахарозы и трегалозы.

7. Композиция по одному из пп.1-4, где композиция содержит смесь первого гигроскопичного эксципиента и второго гигроскопичного эксципиента.

8. Композиция по п.7, где композиция содержит смесь дисахарида и декстрана, предпочтительно смесь лактозы и декстрана.

9. Композиция по п.8, где соотношение в мас.% лактозы и декстрана находится в пределах от 1:1,0 до 1:10, предпочтительно от 1:1,2 до 1:5 и более предпочтительно 1:1,5 или 1:4.

10. Композиция по одному из пп.1-4, где соотношение в мас.% общего количества гигроскопичных эксципиентов и общего количества бензодиазепинов или их солей в пересчете на основание в композиции составляет от 20:1 до 1:1, предпочтительно от 12:1 до 3:1, наиболее предпочтительно от 9:1 до 3:1.

11. Применение смеси по меньшей мере одного дисахарида и по меньшей мере одного декстрана для получения фармацевтической композиции по п.1, содержащей бензодиазепин формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль.

12. Применение по п.11, где бензодиазепин формулы (I) представляет собой ремимазолам.

13. Способ получения фармацевтической композиции по п.1, включающий стадии: a) подготовки водного раствора, содержащего бензодиазепин формулы (I), определенный в п.1, или его фармацевтически приемлемую соль; b) добавления по меньшей мере одного гигроскопичного эксципиента, который представляет углевод, выбранный из группы, состоящей из дисахаридов и декстрана, или их смеси по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым гигроскопичным эксципиентом, не являющимся дисахаридом или декстраном; c) высушивания раствора со стадии b) лиофилизацией или распылительной сушкой.

14. Способ по п.13, где бензодиазепин формулы (I) представляет собой ремимазолам.

Полный текст патента

(57) Реферат / Формула:

2. Композиция по п.1, где данная композиция является, по меньшей мере, частично аморфной.

5. Композиция по одному из пп.1-4, где декстран имеет молекулярную массу ниже чем 150 кДа.

12. Применение по п.11, где бензодиазепин формулы (I) представляет собой ремимазолам.

14. Способ по п.13, где бензодиазепин формулы (I) представляет собой ремимазолам.

Евразийское 032119 (13) B1
патентное
ведомство
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОМУ ПАТЕНТУ
(45) Дата публикации и выдачи патента 2019.04.30
(21) Номер заявки 201492160
(22) Дата подачи заявки 2013.05.22
(51) Int. Cl.
A61K31/55 (2006.01) A61K 47/06 (2006.01) A61K 47/32 (2006.01)
A61K 47/36 (2006.01)
A61K 47/38 (2006.01)
A61K 31/5517 (2006.01)
A61K 9/14 (2006.01)
(54) КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ БЕНЗОДИАЗЕПИНЫ КОРОТКОГО ДЕЙСТВИЯ
(31) 12168968.1
(32) 2012.05.22
(33) EP
(43) 2015.10.30
(86) PCT/EP2013/060543
(87) WO 2013/174883 2013.11.28
(71) (73) Заявитель и патентовладелец:
ПАЙОН ЮКей ЛИМИТЕД (GB)
(72) Изобретатель:
Грэхем Джон Эйткен, Бэйлли Алан Джеймс, Уорд Кевин Ричард, Пикок Томас (GB)
(74) Представитель:
Медведев В.Н. (RU)
(56) GREGORY J. PACOFSKY ET AL.: "Relating the Structure, Activity, and Physical Properties of Ultrashort-Acting Benzodiazepine Receptor Agonists", BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, vol. 12, no. 21, 1 November 2002 (2002-11-01), pages 3219-3222, XP055039974, ISSN: 0960-894X, DOI: 10.1016/S0960-894X(02)00513-9, abstract, "bolus injection" + particularly, compounds 16 and 17; page 3221; table 2; compounds
JEFFREY A. STAFFORD ET AL.: "Identification and Structure-Activity Studies of Novel Ultrashort-Acting Benzodiazepine Receptor Agonists", BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, vol. 12, no. 21, 1 November 2002 (2002-11-01), pages 3215-3218, XP055039851, ISSN: 0960-894X, DOI: 10.1016/
S0960-894X(02)00512-7, abstract, "bolus injection"; page
3217; table 1; compounds
WO-A1-2011054845
US-A-3520877 EP-A1-1161949
KARYOPHYLLIS C. TSIAKITZIS ET AL: "Novel Compounds Designed as Antistress Agents", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 52, no. 22, 26 November 2009 (2009-11-26), pages 7315-7318, XP055039992, ISSN: 0022-2623, DOI: 10.1021/jm901169b, page 7316; compound 5, page 7317, right-hand column, lines 52-53
WO-A1-2008007081 WO-A1-2008007071
BAHETI A. ET AL.: "Excipients used in lyophilization of small molecules", JOURNAL
OF EXCIPIENTS AND FOOD CHEMICALS, INTERNATIONAL PHARMACEUTICAL EXCIPIENTS
COUNCIL, AMERICAS, UNITED STATES, vol. 1, no. 1, 1 January 2010 (2010-01-01), pages 41-54, XP002676186, ISSN: 2150-2668, abstract, page 46; figure 5, page 43, right-hand column, paragraph 2 - page 49, right-hand column, paragraph 1
PATRICK J. CROWLEY, LUIGI G. MARTINI: "Effects of excipients on the stability of medicinal products", chimica Oggi/CHEMISTRY toda, vol. 28, no. 5, 1 October 2010 (2010-10-01), pages VII-XIII, XP002684613, retrieved from the Internet: URL:http://chemistry-today.teknoscienze.com/pdf/ crowley_excipents2010.pdf, [retrieved on 2012-10-04], abstract, page VII; table 1, page VII, left-hand column, line 5 - page X, right-hand column, paragraph 5
CROWLEY P.J.: "Excipients as stabilizers",
PHARMACEUTICAL SCIENCE AND TECHNOLOGY TODAY 19990601 GB LNKD-
DOI:10.1016/51461-5347(99)00158-3, vol. 2, no. 6, 1 June 1999 (1999-06-01), pages 237-243, XP002684614, ISSN: 1461-5347, abstract, page 237, right-hand column, last paragraph - page 238, right-hand column, paragraph 2; table 1 page 237; figure 1
LEE YUNG-CHI ET AL.: "The protective effect
of lactose on lyophilization of CNK-20402", AAPS
PHARMSCITECH 2005 LNKD- PUBMED:16353962, vol. 6, no. 1, 2005, pages E42-E48, XP002684615, ISSN:
1530-9932, abstract
US-A1-2006198896
WO-A1-2013029431
где R1, R2, R3, R8 и R9 определены как указано в описании изобретения, или его фармацевтически приемлемую соль, где композиция также содержит по меньшей мере один фармацевтически приемлемый гигроскопичный эксципиент, который представляет собой углевод, выбранный из группы, состоящей из дисахаридов и декстрана. Изобретение также касается применения смеси по меньшей мере одного дисахарида и по меньшей мере одного декстрана для получения указанной фармацевтической композиции и способа получения такой композиции. Изобретение позволяет получать фармацевтически приемлемые композиции с достаточной стабильностью при комнатной температуре для бензодиазепинов короткого действия.
Изобретение относится к композициям, содержащим бензодиазепины или их фармацевтически приемлемые соли, к способу их получения и к их применениям.
Соединения бензодиазепина известны за счет их способности связываться с сайтом в комплексе специфический ГАМК-рецептор/хлоридный ионный канал, известном как рецептор ГАМКА. Связывание соединения бензодиазепина потенцирует связывание ингибирующего нейромедиатора 7-аминомасляной кислоты (ГАМК) с комплексом, приводя тем самым к ингибированию нормальной функции нейронов. Терапевтические цели лечения соединениями бензодиазепина заключаются, в частности, в обеспечении седативного или гипнотического эффекта, индукции анксиолизиса, индукции миорелаксации, лечения судорог или индукции и/или поддержании анестезии у млекопитающего. Общую информацию см. у Goodman and Gilman's "The Pharmacological Basis of Therapeutics", Eighth Edition; Gilman A.G., Rall T.W., Nies A.S., Taylor P., Eds.; Pergamon Press: New York, 1990, pp. 303-304, 346-358.
Безодиазепины короткого действия, которые обеспечивают более быстрое восстановление, были предметом клинических испытаний (W. Hering et al., Anesthesiology, 1996, 189, 85 (Suppl.); J. Dingemanse et al., Br. J. Anaesth., 1997, 79, 567-574). Дополнительные соединения раскрыты в WO 96/23790, WO 96/20941 и патенте США № 5665718. Другие публикации, в которых описаны бензодиазепиноны, включают Е. Manghisi and A. Salimbemi, Boll. Chim. Farm., 1974, 113, 642-644; W.A. Khan and P. Singh, Org. Prep. Proc. Int., 1978, 10, 105-111 и J.B. Hester Jr. et al., J. Med. Chem., 1980, 23, 643-647. Бензодиазепины, такие как диазепам, лоразепам и мидазолам, все подвергаются метаболизму в результате зависимых от печени процессов. Активные метаболиты, которые часто метаболизируются значительно медленнее, чем исходное лекарственное средство, могут образовываться в результате этих печеночных механизмов и фактически пролонгировать действие многих бензодиазепинов (Т.М. Bauer et al., Lancet, 1995, 346, 145147). Непреднамеренная повышенная седация связана с применением бензодиазепинов (А. Shafer, Crit. Care Med., 1998, 26, 947-956), в частности, в отделениях интенсивной терапии, где часто применяются бензодиазепины, такие как мидазолам.
Бензодиазепины короткого действия дополнительно раскрываются в WO 2000/69836 А1. Бензодиа-зепины, раскрытые в данной заявке, содержат сложноэфирную группу карбоновой кислоты, и инактиви-руются неспецифическими тканевыми эстеразами.
В WO 2008/007071 А1 раскрывается высококристаллическая безилатная соль бензодиазепина со сложноэфирной группой карбоновой кислоты, как описано в WO 2000/69836 А1. В WO 2008/007081 А1 раскрывается эзилатная соль бензодиазепина.
Продукты, которые применяются в качестве седативных средств или анестетиков, обычно хранятся при комнатной температуре. Следовательно, имеется потребность в обеспечении композиций бензодиа-зепинов короткого действия, которые имеют достаточную стабильность при комнатной температуре. Кроме того, для продуктов, которые должны быть стерильными, например для инъекционного введения различными путями, способ, используемый для производства таких композиций, должен гарантировать стерильность, например, с использованием фильтрации в асептических условиях.
Целью настоящего изобретения, в частности, является обеспечение фармацевтически приемлемых композиций с достаточной стабильностью при комнатной температуре для бензодиазепинов короткого действия, как раскрыто в WO 2000/69836 A1, WO 2008/007071 А1 и WO 2008/007081 А1.
Результаты тестов, которые проводились с этими соединениями, показали, что водные растворы соединений не обладают достаточной стабильностью при комнатной температуре и демонстрируют сильную деградацию в течение короткого периода времени. Следовательно, альтернативные подходы не были найдены.
Известным методом стабилизации нестойких в воде соединений является метод лиофилизации. Однако одна лиофилизация бензодиазепинов, описанная в WO 2008/007071 А1, не приводила к обеспечению удовлетворительной стабильности данного бензодиазепина.
В настоящее время заявители настоящего изобретения установили, что могут быть получены стабильные лиофилизованные композиции, когда формулируются смеси бензодиазепина с гигроскопичными эксципиентами, и/или когда лиофилизованная композиция является, по меньшей мере, частично аморфной. Кроме того, было показано, что можно использовать альтернативный процесс сушки, а именно распылительную сушку, для достижения того же эффекта.
Следовательно, первый аспект изобретения представляет композицию, содержащую смесь по меньшей мере одного бензодиазепина нижеследующей формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли и по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого гигроскопичного эксципиента
где R1 представляет СН3, СН2СН3, СН2СН2СН3, СН(СН3)2 или СН2СН(СН3)2; R2 представляет 2-фторфенил, 2-хлорфенил или 2-пиридил; R3 представляет Cl или Br;
R8 представляет водород, C1-C4-алкил или Q-Q-гидроксиалкил и
R9 представляет Н, Q-Q-алкил, C1-C3-гидроксиалкил или C1-4-алкокси,
и где по меньшей мере один фармацевтически приемлемый гигроскопичный эксципиент представляет собой углевод, выбранный из группы, состоящей из дисахаридов и декстрана.
В том смысле, в котором в настоящей заявке используется термин "арил", самостоятельно или в комбинации, он определяется, как моноциклическая или полициклическая группа, предпочтительно моноциклическая или бициклическая группа, например фенил или нафтил, которая может быть незамещена или замещена, например, одним или более и, в частности одним-тремя заместителями, выбранными из атома галогена, C1-C4-алкила с разветвленной или прямой цепью, C1-C4-алкокси, C1-C4-галогеналкила, гидрокси, нитро, амино и тому подобное. В том смысле, в котором в настоящей заявке используется термин "гетероарил", он определяется как 5-членная или 6-членная гетероциклическая ароматическая группа, которая может необязательно содержать конденсированное бензольное кольцо и где указанная 5-членная или 6-членная гетероциклическая ароматическая группа может быть незамещенной или замещенной, например, одним или более, в частности одним-тремя заместителями, выбранными из атома галогена, Q-Q-алкила с разветвленной или прямой цепью, Q-Czi-алкокси, Q-Q-галогеналкила, гидрокси, нитро, амино и тому подобное. В том смысле, в котором в настоящей заявке используется термин "алкокси", он включает алкильную группу, которая соединена через атом кислорода с исходной молекулярной субъединицей. Примерные алкоксигруппы включают, необязательно ограничиваясь этим, меток-си, этокси и изопропокси. В том смысле, в котором в настоящей заявке используется термин "аралкил", он определяется как алкильная группа, в которой один из атомов водорода замещен арильной группой. В том смысле, в котором в настоящей заявке используется термин "гетероаралкил", он определяется как алкильная группа, в которой один из атомов водорода замещен гетероарильной группой.
Примерные Q-Ci-алкильные группы с разветвленной или прямой цепью включают, необязательно ограничиваясь этим, метил, этил, пропил, изопропил, изобутил и н-бутил. Примерные Q-C'7-алкильные группы с прямой цепью включают, необязательно ограничиваясь этим, метил, этил, пропил, н-бутил, н-гексил и н-гептил. Примерные С3-С7-алкильные группы с разветвленной цепью включают, необязательно ограничиваясь этим, изопропил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, изопентил, неопентил, трет-пентил и изогексил. Примерные С3-С7-циклоалкильные группы включают, необязательно ограничиваясь этим, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил. Примерные C1-C4-галогеналкильные группы включают, необязательно ограничиваясь этим, метил, этил, пропил, изопро-пил, изобутил и н-бутил, независимо замещенные одним или более атомами галогена, например атомом фтора, хлора, брома и йода.
Среди данных соединений наиболее предпочтительным является ремимазолам (INN), где R1 представляет СН3, R2 представляет 2-пиридил, R3 представляет Br, R8 представляет СН3, R9 представляет Н. Согласно системе ИЮПАК ремимазолам представляет метил 3-[(4S)-8-бром-1-метил-6-(пиридин-2-ил)-4Н-имидазо[1,2-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]пропаноат. Он был разработан для клинического применения PAION AG, Aachen под международным кодом "CNS7056". В форме безилатной соли он также обозначается как "CNS7056B" (см. экспериментальные данные ниже).
Соединения формулы (I) содержат стереоцентр. Согласно изобретению можно использовать энан-тиомерно чистые формы, которые, по существу, не содержат другого энантиомера, но также могут использовать рацемические смеси.
Композиция по изобретению может содержать свободную форму бензодиазепина, но в предпочтительном варианте осуществления бензодиапин используется в форме соли, в частности в форме неорганической или органической соли. В наиболее предпочтительном варианте осуществления бензодиазепин используется в виде соли в катионной форме.
Противоион катионного бензодиапина предпочтительно выбран из галогенидов, в частности фторида, хлорида или бромида, сульфата, органических сульфатов, сульфоната, органических сульфонатов, нитрата, фосфата, салицилата, тартрата, цитрата, малеата, формиата, малоната, сукцината, изетионата, лактобионата и сульфамата.
Соли по изобретению получают взаимодействием бензодиазепина с подходящими кислотами, в частности взаимодействием со следующими кислотами: соляной, бромистоводородной, серной, азотной, фосфорной, салициловой, п-толуолсульфоновой, винной, лимонной, метансульфоновой, малеиновой, муравьиной, малоновой, янтарной, изетионовой, лактобионовой, нафталин-2-сульфоновой, сульфамино-вой, этансульфоновой и бензолсульфоновой.
В предпочтительном варианте осуществления противоион выбран из органических сульфатов и органических сульфонатов, в частности из ароматических сульфатов и ароматических сульфонатов. В наиболее предпочтительном варианте осуществления органический сульфонат используется в качестве про-тивоиона, предпочтительно ароматического сульфоната, в частности п-толуолсульфоновой кислоты (то-зилата), нафталин-2-сульфоновой кислоты, этансульфоновой кислоты (эзилата) или бензолсульфоновой
кислоты, где бензолсульфоновая кислота (безилат) является наиболее предпочтительным противоионом.
Наиболее предпочтительными солями по настоящему изобретению является безилатная соль (раскрытая в WO 2008/007071 А1) или эзилатная соль (раскрытая в WO 2008/007081 А1) ремимазолама. То-зилатная соль ремимазолама также является предпочтительной и предметом WO 2013029431 А1.
Композиции по одному аспекту изобретения содержат по меньшей мере один фармацевтически приемлемый гигроскопичный эксципиент. Гигроскопичный эксципиент представляет собой углевод, выбранный из группы, состоящей из дисахаридов и декстрана. Гигроскопичный эксципиент не включает воду, поскольку вода может присутствовать в дополнение к гигроскопичному эксципиенту. Гигроскопичный эксципиент предпочтительно представляет соединение, которое способно образовывать стабильные гидраты.
Гигроскопичный эксципиент предпочтительно представляет соединение, которое в нормальных условиях (25°С, 1013,25 ГПа) связывает молекулы воды обратимо и предпочтительно также способно высвобождать молекулы воды, когда прикладывается достаточный вакуум и/или тепло. Наоборот, гигроскопичный эксципиент, полученный применением вакуума и/или тепла после дегидратации, снова способен связывать молекулы воды. В условиях нормальной температуры (25°С) давление паров воды гид-ратированных гигроскопичных эксципиентов предпочтительно ниже 23 ГПа, более предпочтительно 20 ГПа, предпочтительно ниже 15 ГПа, в частности ниже 10 ГПа. В особенно предпочтительном варианте осуществления давление водяного пара гидратированного гигроскопичного эксципиента находится в пределах от 2 до 20 ГПа, более предпочтительно от 5 до 15 ГПа. Дегидратированный гигроскопичный эксципиент предпочтительно обладает способностью связывать по меньшей мере 0,01 г, более предпочтительно по меньшей мере 0,03 г, в частности по меньшей мере 0,05 г или по меньшей мере 1 г воды на г гигроскопичного соединения. В предпочтительном варианте осуществления дегидратированный гигроскопичный эксципиент предпочтительно может связывать до 5 г, более предпочтительно до 10 г, в частности до 20 г воды на г гигроскопичного соединения.
Органические гигроскопичные эксципиенты по изобретению предпочтительно имеют молекулярную массу ниже чем 400 кДа, предпочтительно ниже чем 350 кДа, более предпочтительно ниже чем 100 кДа, наиболее предпочтительно ниже чем 20 кДа и еще более предпочтительно ниже чем 1 кДа. В наиболее предпочтительном варианте осуществления гигроскопичный эксципиент имеет молекулярную массу ниже чем 0,1 кДа.
Согласно изобретению термин "эксципиент" определяется как ингредиент, намеренно добавленный к субстанции лекарственного препарата, который не обладает фармакологическими свойствами в используемом количестве. Такие эксципиенты служат некоторым другим полезным целям, например облегчают обработку, повышают растворимость или растворение, доставку лекарственного препарата через требуемый путь введения или способствуют обеспечению стабильности.
В контексте настоящего изобретения определение "фармацевтически приемлемый" предназначается для включения любого соединения, которое не оказывает отрицательного влияния на эффективность биологической активности активного ингредиента и которое не является токсичным для хозяина, которому его вводят.
Согласно изобретению "углевод" представляет органическое соединение эмпирической формулы Cm(H2O)n (где m может отличаться от n). В структурном отношении углеводды могут быть описаны, как полигидроксиальдегиды и кетоны. В том смысле, в котором здесь используется термин "сахарид" или "сахар", он представляет синоним термина "углевод". Углеводы подразделяются на четыре химических группы: моносахариды, дисахариды, олигосахариды и полисахариды. В том смысле, в котором здесь используется термин "углеводы", он включает все модификации, производные и аналоги углеводов, такие как кислые сахариды, содержащие карбоксильные группы, фосфатные группы и/или группы сложных эфиров серной кислоты.
Согласно настоящему изобретению органический гигроскопичный эксципиент представляет углевод или смесь различных, по меньшей мере двух типов углеводов, которыми являются декстраны и ди-сахариды.
Заявители настоящего изобретения установили, что применение гигроскопичных углеводов или их смесей особенно подходит для получения стабильных твердых лекарственных составов/композиций, например, лиофилизованных или высушенных распылением композиций, бензодиазепинов, в частности солей ремимазолама, которые обладают подходящим временем восстановления.
В предпочтительном варианте осуществления углевод имеет молекулярную массу ниже чем 150 кДа, предпочтительно ниже чем 100 кДа, в частности ниже чем 80 кДа, особенно предпочтительно ниже чем 20 кДа и дополнительно предпочтительно ниже чем 1 кДа (например, ниже чем 0,5 кДа). В предпочтительном варианте осуществления олиго- или полисахаридные цепи не являются циклическими, т.е. они не представляют циклические гемиацетали или гемикетали.
В особенно предпочтительном варианте осуществления декстраны с молекулярной массой ниже чем 150 кДа, предпочтительно ниже чем 100 кДа, в частности ниже чем 80 кДа, используются в качестве гигроскопичного эксципиента. Наиболее гфедпочтительные декстраны имеют молекулярную массу в пределах от 5 до 80 кДа, в частности в пределах от 10 до 40 кДа.
В еще одном особенно предпочтительном варианте осуществления дисахариды используются в качестве гигроскопичных эксципиентов, либо в качестве одного гигроскопичного эксципиента или в смеси, по меньшей мере, с еще одним дополнительным гигроскопичным эксципиентом, таким как декстран. В данном варианте осуществления дисахарид предпочтительно выбран из лактозы, мальтозы, сахарозы и трегалозы, и наиболее предпочтительной является лактоза. В еще одном варианте осуществления могут использоваться два или более дисахаридов, в частности, включая лактозу. Данные дисахариды можно объединить с дополнительными эксципиентами, например декстраном.
В дополнительном варианте осуществления изобретения гигроскопичный эксципиент представляет смесь по меньшей мере двух различных гигроскопичных эксципиентов, в частности конкретнее двух, трех, четырех, пяти или более эксципиентов. В предпочтительном варианте осуществления изобретения композиция содержит смесь по меньшей мере двух углеводов.
Такие по меньшей мере два углевода могут быть одного и тоже типа углеводов, например, они могут представлять соответственно дисахарид или полисахарид, а именно декстран. Углеводы могут альтернативно представлять различные типы углеводов. Предпочтительной является комбинация по меньшей мере одного дисахарида по меньшей мере с одним или более полисахаридом, которым является дек-стран.
Особенно предпочтительной является комбинация одного дисахарида и одного полисахарида, которым является декстран. Дисахарид предпочтительно представляет лактозу, и полисахарид представляет декстран, в частности, с молекулярной массой 80 кДа или ниже. Композиция предпочтительно содержит ремимазолам, предпочтительно в виде безилатной, эзилатной или тозилатной соли. Особенно предпочтительной является безилатная соль.
Особенно предпочтительные смеси углеводов по изобретению содержат или состоят из комбина-
ций, представленных в таблице
Дисахарид 1
Дисахарид 2
Полисахарид
Лактоза
Декстран 40
Трегалоза
Декстран 40
Сахароза
Декстран 40
Лактоза
Декстран 70
Трегалоза
Декстран 70
Сахароза
Декстран 70
Лактоза
Трегалоза
Декстран 40
Лактоза
Сахароза
Декстран 40
Лактоза
Трегалоза
Декстран 70
Лактоза
Сахароза
Декстран 70
Трегалоза
Сахароза
Декстран 40
Трегалоза
Сахароза
Декстран 70
Композиция с вышеуказанными смесями дисахарида/декстрана предпочтительно содержит ремимазолам, в виде безилатной, эзилатной или тозилатной соли. Особенно предпочтительной является безилатная соль.
Как указывалось выше, заявители по настоящему изобретению установили, что композиция по изобретению, в частности композиция со смесью, содержащей по меньшей мере один дисахарид, такой как лактоза, и по меньшей мере один декстран, могут образовать стабильное твердое вещество, в частности лиофилизованное или высушенное распылением, композиции с приемлемой лиофилизацией (также названной "общей продолжительностью цикла") и/или временем восстановления. Согласно изобретению подходящее время восстановления составляет 5 мин или меньше, предпочтительно 3 мин или меньше, более предпочтительно 2 мин или даже 1 мин. Время восстановления, составляющее 1 мин, также является предпочтительным и время восстановления, составляющее менее 1 мин, является наиболее предпочтительным.
Время лиофилизации композиции по изобретению предпочтительно равняется менее 120 ч, предпочтительно менее 100 ч, более предпочтительно менее 80 ч и еще более предпочтительно менее 70 ч и, в частности, 66 ч.
Такое снижение времени лиофилизации, в частности, имеет место, когда стадия сушки проводится при -25°С и ниже 100 мторр (например, между 90 и 100 мторр) или при -15°С или выше и 350-750 мторр.
Заявители настоящего изобретения установили корреляцию между количеством полимера, в частности полисахарида, конкретнее декстрана, и временем, необходимым для лиофилизации: с повышением количества полисахарида в смеси углеводных эксципиентов повышается температура коллапса композиции, и снижается время, необходимое для лиофилизации. Например, композиция с солью ремимазолама, дополнительно содержащая лактозу и декстран, в весовом соотношении 1:1, показывает время лиофили
зации, составляющее 99 ч, в то время как для такой же композиции с лактозой и декстраном, находящихся в весовом соотношении 1:4, требуется время лиофилизации, составляющее только 66 ч или меньше.
В смесях эксципиентов (эксципиентов различной химической природы или различных типов, см. выше) соотношение в мас.% первого эксципиента (например, дисахарида) и второго эксципиента (например, декстрана) может находиться в пределах от 1:1 до 1:10, более предпочтительно от 1:1 до 1:6, еще более предпочтительно от 1:1 до 1:5 и еще более предпочтительно от 1:1,0 до 1:4,5. В конкретном варианте осуществления указанное соотношение в мас.% составляет 1:1,5 или 1:4. Первый эксципиент представляет, в частности, лактозу, и второй эксципиент предпочтительно является декстраном, в частности, декстраном 70 или декстраном 40.
Лактозу можно использовать в виде гидрата. Однако если не указано иначе, то указанные точные весовые соотношения и концентрации, приведенные здесь, относятся к лактозе. То же самое относится к другим эксципиентам, подходящим для применения в настоящем изобретении.
Особенно предпочтительно, когда относительное количество полисахарида в смеси превышает относительное количество дисахаридов в ней. Следовательно, 50 мас.% или выше смеси углеводов может составлять полисахарид, более предпочтительно 60 мас.% или выше, еще более предпочтительно 80 мас.% или выше. В бинарной смеси остальная часть предпочтительно представляет дисахарид. В данных вариантах осуществления изобретения возможно увеличить время лиофилизации, т.е. обеспечить более высокие температуры коллапса. Предпочтительно полисахарид представляет декстран.
Композиция по изобретению может содержать бензодиазепин или его соль, предпочтительно без-илатную соль или тозилатную соль ремимазолама, в относительном количестве от 5 до 50 мас.%, более предпочтительно в относительном количестве от 8 до 25 мас.%, еще более предпочтительно в относительном количестве от 10 до 20 мас.% и, в частности, в относительных количествах 10 или 19 мас.%. Необходимо отметить, что все относительные количества, массовые соотношения и т.д. бензодиазепина, в частности ремимазолама, в композициях по изобретению рассчитаны в пересчете на свободное основание, если не указано иначе.
Композиция по изобретению может содержать общее количество гигроскопичных эксципиентов, предпочтительно углевода или смеси углеводов, в относительном количестве от 50 до 95 мас.%, более предпочтительно в относительном количестве от 75 до 92 мас.%, еще более предпочтительно в относительном количестве от 80 до 90 мас.% и, в частности, в относительных количествах 81 или 90 мас.%.
Соотношение в мас.% общего количества гигроскопичных эксципиентов к общему количеству бен-зодиазепинов или его солей в композиции - рассчитанное в пересчете на свободное основание предпочтительно составляет по меньшей мере 1:1, более предпочтительно по меньшей мере 2:1, 3:1 или 4:1, в частности по меньшей мере 5:1, 6:1, 7:1 или 9:1. В особенно предпочтительных вариантах осуществления соотношение в мас.% общего количества гигроскопичных эксципиентов к общему количеству бензодиа-зепинов или его солей в композиции, рассчитанное в пересчете на свободное основание, предпочтительно составляет по меньшей мере от 1:1 до 100:1, в частности в пределах от 3:1 до 50:1, более предпочтительно в пределах от 5:1 до 25:1. наиболее предпочтительно в пределах от 7:1 до 15:1 и в наиболее предпочтительном варианте осуществления составляет 13:1.
В одном варианте осуществления изобретения композиция содержит только гигроскопичные экс-ципиенты.
В одном аспекте композиция по изобретению имеет температуру коллапса выше -20,5°С, предпочтительно выше -18°С и более предпочтительно выше -15,5°С.
В дополнительном аспекте композиции по изобретению температура коллапса композиции повышается при добавлении по меньшей мере одного соединения с температурой коллапса выше -20°С (модификатор температуры коллапса).
В дополнительном аспекте композиция по изобретению также содержит по меньшей мере одно соединение с температурой коллапса выше -20°С (далее по тексту называется "модификатором температуры коллапса"). Данный компонент добавляется к композиции, которая затем высушивается (в частности, лиофилизацией) с получением твердой композиции.
Модификатор температуры коллапса по настоящему изобретению может быть выбран из группы, состоящей из сополимера сахарозы и эпихлоргидрина (такого как Ficoll(r)), желатина и гидроксиэтил-крахмала (HES) или декстрана. В предпочтительном варианте осуществления изобретения модификатор температуры коллапса представляет HES. В еще одном предпочтительном варианте осуществления изобретения модификатор температуры коллапса представляет декстран.
Модификатор температуры коллапса может присутствовать в композиции по изобретению в относительном количестве от 1 до 75 мас.%, более предпочтительно в относительном количестве от 5 до 50 мас.%, еще более предпочтительно в относительном количестве от 10 до 40 мас.%. Модификатор температуры коллапса может быть идентичен гигроскопичному эксципиенту.
В том смысле, в котором здесь используется термин "температура коллапса", он относится к температуре, при которой размягчение твердой композиции ("таблетка") прогрессирует до структурного "коллапса", явление, которое можно наблюдать с использованием микроскопии с высушиванием замораживанием (FDM). В кристаллизационной системе коллапс происходит, если превышается наименьшая тем
пература эвтектического плавления (Teu). В некристаллизационной системе температура коллапса определяется температурой стеклования (Tg), которую можно определить с использованием дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК). Температуру коллапса может определить специалист в данной области. Следовательно, для аморфного вещества температура коллапса дается в виде температуры стеклования.
Следовательно, термин "коллапс", в частности, относится к потере интегральной структуры твердой композиции (комка) и/или к уменьшению ее объема по меньшей мере примерно на 10, 25, 50, 75, 85, 95 или 100%. Уменьшение объема и потерю структурной целостности можно определить с использований методологий, включающих, не ограничиваясь этим, визуальный осмотр или анализ площади поверхности Брунауера-Эммета-Теллера (BET).
В одном аспекте изобретения противоион может придавать соли гигроскопичность. Следовательно, в данном варианте осуществления соль бензодиазепина также представляет эксципиент.
В еще одном варианте осуществления композиции по изобретению могут дополнительно содержать, помимо по меньшей мере одного гигроскопичного эксципиента, фармацевтически приемлемые носители и/или эксципиенты. Дополнительные носители и/или эксципиенты, если они используются, конечно, должны быть приемлемыми в отношении совместимости с другими ингредиентами композиции и не должны быть токсичными для пациента. Следовательно, настоящее изобретение в дополнительном варианте осуществления относится к композиции, как здесь определено выше, и дополнительным фармацевтически приемлемым носителям и/или эксципиентам. Дополнительный носитель и/или эксципиент может быть выбран, например, из аскорбиновой кислоты, глицина, глицина гидрохлорида, хлорида натрия, сахарных спиртов и их смесей. В предпочтительном варианте осуществления дополнительный эксципиент выбран из сахарных спиртов, в частности С3-6 сахарных спиртов, более предпочтительно С6 сахарных спиртов.
В том смысле, в котором здесь используется термин "сахарный спирт" (также известный как поли-ол, многоатомный спирт или полиспирт), он определяется как гидрогенизированная форма углевода, карбонильная группа которого (альдегид или кетон, редуцирующий сахар) восстановлена до первичной или вторичной гидроксильной группы.
Вторым аспектом изобретения является композиция, содержащая по меньшей мере один бензодиа-зепин или его фармацевтически приемлемую соль, где по меньшей мере части композиции являются аморфными и где бензодиазепин содержит по меньшей мере одну сложноэфирную группу карбоновой кислоты. Композиция также может содержать кристаллические части/соединения.
В еще одном аспекте изобретения композиция содержит смесь указанного бензодиазепина по меньшей мере с одним гигроскопичным эксципиентом, где указанная композиция является, по меньшей мере, частично аморфной, но может содержать кристаллические части.
Композиция по изобретению в предпочтительном варианте осуществления является твердой композицией, в частности, полученной лиофилизацией или распылительной сушкой. Высушенная композиция содержит по меньшей мере одно соединение (например, эксципиент) в аморфной форме. В предпочтительном варианте осуществления лиофилизованная композиция состоит из смеси аморфных и кристаллических, в частности микрокристаллических частей/соединений. В предпочтительном варианте осуществления кристаллическая часть лиофилизованных твердых веществ содержит или предпочтительно, по существу, состоит из производных бензодиазепина или их солей.
В дополнительном варианте осуществления изобретения по меньшей мере 50% (мас./мас.), предпочтительно по меньшей мере 75% (мас./мас.), предпочтительно по меньшей мере 90% (мас./мас.) и наиболее предпочтительно по меньшей мере 95% (мас./мас.) бензодиазепина в композиции находится в аморфном состоянии. В предпочтительном варианте осуществления по меньшей мере 96, 97, 88 или 99% (мас./мас.) находится в аморфном состоянии. В предпочтительном варианте осуществления композиция является аморфной по меньшей мере на 96, 97, 88 или 99%.
В одном варианте осуществления изобретения композиция содержит смесь кристаллического и аморфного бензодиазепина или соли бензодиазепина. В одном варианте осуществления по меньшей мере 25, 50-75 или более чем 90% (мас./мас.) общего количества бензодиазепина или соли бензодиазепина композиции является кристаллическим.
В наиболее предпочтительном варианте осуществления изобретения соль бензодиазепина представляет безилатную соль ремимазолама. Когда композиция содержит кристаллическую безилатную соль ремимазолама, в одном варианте осуществления кристаллический полиморф (обозначенный безилатной формой 1) имеет спектр порошковой дифракции рентгеновских лучей (XRPD), который имеет характерные пики примерно при 7,3; 7,8; 9,4; 12,1; 14,1; 14,4; 14,7 или 15,6° 26.
Предпочтительно безилатная форма 1 кристаллического полиморфа ремимазолама имеет спектр XRPD, который имеет характерные пики примерно при 7,3; 7,8; 9,4; 12,1; 14,1; 14,4; 14,7 и 15,6° 26.
Более предпочтительно безилатная форма 1 кристаллического полиморфа имеет спектр XRPD, который имеет характерные пики примерно при 7,25 (10,60); 7,84 (72,60); 9,36 (12,10); 12,13 (32,50); 14,06 (48,50); 14,41 (74,30); 14,70 (50,70); 15,60 (26,90) [угол градусов два-тета (процентная относительная ин
тенсивность)].
Предпочтительно безилатная форма 1 кристаллического полиморфа имеет начальную температуру плавления при дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) в пределах 187-204°С, предпочтительно примерно при 191-192°С.
Структура кристаллизованных из смеси 2-метоксиэтанол:пентилацетат игольчатых кристаллов формы 1 разрушалась при 190°К (R-фактор 6,3, пример 9 в WO 2008/007071 А1). Форма 1 имеет стехиометрию 1:1 соединение:безилат. Ее кристаллографическая асимметичная единица содержит две независимых молекулы соединения и две молекулы безилата. Две независимых молекулы соединения однократно протонированы в имидазольном кольце. Кристаллическая структура имеет размеры элементарной ячейки кристалла, равные а=7,6868 A, b=29,2607 А, с=12,3756 А, а=90°С, р=97,7880°, у=90°, и пространственную группу P21. Кристаллическая структура дополнительно имеет следующие параметры: моноклинная, объем: 2757,86 А, плотность: 1,439 г/см-3, поглощение: 1,610 мкм [MoKa] (мм-1), F(000): 1224. Параметр Flack "Enantiopole" был определен, как равный 0,03. Кристаллическая структура также описана более подробно в примере 9 WO 2008/007071 А1, и кристаллографические координаты представлены на фиг. 5A-5D (соответствуют табл. 17 в WO 2008/007071 А1). Длина и углы связи формы 1 представлены на фиг. 7А-В и 8А-С (соответствуют табл. 19 и 20 в WO 2008/007071 А1).
Согласно изобретению композиция может содержать безилатную соль ремимазолама, которая представляет кристаллический полиморф, содержащий кристалл с размерами элементарной ячейки кристалла, равными a=7,6868 A, b=29,2607 А, с=12,3756 А, а=90°С, р=97,7880°, у=90°.
Также настоящее изобретение относится к композиции с безилатной солью ремимазолама, которая представляет кристаллический полиморф, имеющий кристаллическую структуру, определенную структурными координатами, как показано на фигуре 5A-D. Кристаллическая форма предпочтительно имеет длины и углы связей, показано соответственно на фигурах 7А-В и 8А-С.
В дополнительном варианте осуществления композиция по изобретению содержит полиморф без-илатной соли ремимазолама (обозначенный безилатной формой 2), который имеет спектр порошковой дифракции рентгеновских лучей (XRPD), который имеет характерные пики примерно при 8,6; 10,5; 12,0; 13,1; 14,4; или 15,9° 26. Предпочтительно безилатная форма 2 кристаллического полиморфа имеет спектр XRPD, который имеет характерные пики примерно при 8,6; 10,5; 12,0; 13,1; 14,4; или 15,9° 26.
Более предпочтительно безилатная форма 2 кристаллического полиморфа имеет спектр XRPD, который имеет характерные пики примерно при 8,64 (17,60); 10,46 (21,00); 12,03 (22,80); 13,14 (27,70); 14,42 (11,20); 15,91 (100,00) [угол два-тета градусов (процентная относительная интенсивность)].
Предпочтительно безилатная форма 2 кристаллического полиморфа имеет начальную температуру плавления при дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) в пределах 170-200°С, предпочтительно примерно при 180°С.
Структура этанол:этилацетат игольчатых кристаллов формы 2 разрушалась при 190°К (R-фактор 3,8, пример 10 в WO 2008/007071 А1). Форма 2 имеет стехиометрию 1:1 соединение:безилат. Ее кристаллографическая асимметичная единица содержит одну молекулу соединения и одну молекулу безилата. Молекула соединения однократно протонирована в имидазольном кольце. Кристаллическая структура имеет размеры элементарной ячейки, равные а=8,92130 А, b=11,536 А, с=25,8345 А, а=90°С, р=90°, Y=90°, и пространственную группу Р212121. Кристаллическая структура дополнительно имеет следующие параметры: орторомбическая, объем: 2570,65 А, плотность: 1,544 г/см-3, поглощение: 1,727 мк [MoKa] (мм-1), F(000): 1224. Параметр Flack "Enantiopole" был определен, как равный 0,011. Кристаллическая структура также описана более подробно в примере 10 WO 2008/007071 А1, и кристаллографические координаты представлены на фиг. 6А-С (соответствует табл. 18 в WO 2008/007071 А1). Длина и углы связи формы 2 представлены на фиг. 9 и 10 соответственно (соответствуют табл. 21 и 22 в WO 2008/007071 Al).
Согласно изобретению обеспечивается композиция с безилатной солью ремимазолама, которая представляет кристаллический полиморф, содержащий кристалл с размерами элементарной ячейки, равными а=8,92130 А, b=11,1536 А, с=25,8345 А, а=90°С, Р=90°, у=90°.
Также настоящее изобретение относится к композиции с безилатной солью ремимазолама, которая представляет кристаллический полиморф, имеющий кристаллическую структуру, определенную структурными координатами, как показано на фиг. 6А-С. Композиция безилатной соли ремимазолама согласно изобретению имеет длины и углы связей, как показано соответственно на фиг. 9 и 10.
В дополнительном варианте осуществления изобретения обеспечивается композиция с кристаллическим полиморфом безилатной соли ремимазолама (обозначенный безилатной формой 3), который имеет спектр порошковой дифракции рентгеновских лучей (XRPD), который имеет характерные пики примерно при 7,6; 11,2; 12,4; 14,6; 15,2; 16,4 и 17,7° 26. Предпочтительно безилатная форма 3 кристаллического полиморфа имеет спектр XRPD, который имеет характерные пики примерно при 7,6; 11,2; 12,4; 14,6; 15,2; 16,4 или 17,7° 26.
Более предпочтительно безилатная форма 3 кристаллического полиморфа имеет спектр XRPD, который имеет характерные пики примерно при 7,61 (65,70); 11,19 (33,20); 12,38 (48,70); 14,63 (30,60);
15,18 (33,20); 16,40 (29,60); 17,68 (51,30) [угол два-тета градусов (процентная относительная интенсивность)].
Предпочтительно безилатная форма 3 кристаллического полиморфа имеет начальную температуру плавления при дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) в пределах 195-205°С, предпочтительно примерно при 200-201°С.
В дополнительном варианте осуществления изобретения обеспечивается композиция с кристаллическим полиморфом безилатной соли ремимазолама (обозначенным безилатной формой 4), который имеет спектр XRPD, который имеет характерные пики примерно при 7,6; 10,8; 15,2; 15,9 или 22,0 градусов два-тета. Предпочтительно безилатная форма 4 кристаллического полиморфа имеет спектр XRPD, который имеет характерные пики примерно при 7,6; 10,8; 15,2; 15,9 или 22,0 градусов два-тета.
Предпочтительно безилатная форма 4 кристаллического полиморфа имеет спектр XRPD, который имеет характерные пики примерно при 7,62 (83,50); 10,75 (14,70); 15,17 (37,80); 15,85 (28,70); 22,03 (100) [угол два-тета градусов (процентная относительная интенсивность)].
Предпочтительно безилатная форма 4 кристаллического полиморфа имеет начальную температуру плавления при дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) в пределах 180-185°С, предпочтительно примерно при 182°С.
Безилатные формы 1-4 могут быть получены и кристаллизованы с использованием способов и растворителей, раскрытых в WO 2008/007071 А1.
Предпочтительной солью является безилатная форма 1, что основано на надежности образования, выходе, чистоте, химической стабильности и стабильности твердой формы.
В одном варианте осуществления композиция содержит смесь форм 1, 2, 3 и 4. Однако возможны композиции только с одной из форм 1-4.
В еще одном предпочтительном варианте осуществления соль бензодиазепина представляет эзи-латную соль ремимазолама. Когда композиция содержит кристаллическую эзилатную соль ремимазола-ма в одном варианте осуществления, то кристаллический полиморф (обозначенный здесь как "эзилатная форма 1") имеет спектр порошковой дифракции рентгеновских лучей (XRPD), который имеет характерные пики примерно при 6,2; 9,2; 12,3; 15,0; 17,2 или 20,6 градусов два-тета.
Предпочтительно эзилатная форма 1 кристаллического полиморфа имеет спектр XRPD, который имеет характерные пики примерно при 6,2; 9,2; 12,3; 15,0; 17,2 или 20,6 градусов два-тета.
Более предпочтительно эзилатная форма 1 кристаллического полиморфа имеет спектр XRPD, который имеет характерные пики примерно при 6,7 (19,30); 9,21 (20,50); 12,28 (16,40); 14,97 (23,40); 17,18 (52,80); 20,63 (100,00) [угол градусов два-тета (процентная относительная интенсивность)].
Предпочтительно эзилатная форма 1 кристаллического полиморфа имеет начальную температуру плавления при дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) в пределах 195-205°С, предпочтительно примерно при 201-202°С.
В дополнительном варианте осуществления изобретения обеспечивается кристаллический полиморф эзилатной соли соединения формулы (I) (обозначенный эзилатной формой 2), который имеет спектр порошковой дифракции рентгеновских лучей (XRPD), который имеет характерные пики примерно при 3,6; 6,4; 7,1; 12,3; 14,1 и 17,1 градусов два-тета.
Предпочтительно эзилатная форма 2 кристаллического полиморфа имеет спектр XRPD, который имеет характерные пики примерно при 3,6; 6,4; 7,1; 12,3; 14,1 или 17,1 градусов два-тета.
Более предпочтительно кристаллический полиморф имеет спектр XRPD, который имеет характерные пики примерно при 3,57 (15,60); 6,42 (21,10); 7,13 (58,30); 12,29 (51,50); 14,10 (58,90); 17,13 (68,00)
[угол два-тета градусов (процентная относительная интенсивность)].
Предпочтительно эзилатная форма 2 кристаллического полиморфа имеет начальную температуру плавления при дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) в пределах 185-195°С, предпочтительно примерно при 190-191°С.
Эзилатные формы 1 и 2 могут быть получены и кристаллизованы с использованием способов и растворителей, раскрытых в WO 2008/007081 А1.
Предпочтительной солью является эзилатная форма 1, что основывается на надежности образования, выходе, чистоте, химической стабильности и стабильности твердой формы.
В одном варианте осуществления изобретения композиция содержит смесь форм 1 и 2. Однако возможны композиции только с одной из форм 1 или 2.
Лиофилизованная форма композиции по изобретению предпочтительно используется для хранения композиций.
Твердая форма композиций, в частности лиофилизованных или высушенных распылением твердых веществ, предпочтительно демонстрирует очень высокую стабильность при хранении. В предпочтительном варианте осуществления они показывают деградацию бензодиазепина, в частности, гидролиз слож-ноэфирной группы карбоновой кислоты на уровне менее 1% при хранении в течение 13 недель, в частности, при хранении в условиях 40°С/75% относительной влажности.
Твердые, в частности лиофилизованные или высушенные распылением, композиции по изобретению в предпочтительном варианте осуществления имеют срок хранения при комнатной температуре по
меньшей мере в течение 1 года, более предпочтительно по меньшей мере в течение 2 лет, в частности по меньшей мере в течение 3 лет. Они дополнительно содержат в предпочтительном варианте осуществления менее чем 5 мас.% воды, предпочтительно менее чем 2 мас.% воды, более предпочтительно менее чем 1 мас.% воды.
В твердой форме, в частности лиофилизованной или высушенной распылением, в композициях по изобретению общее количество бензодиазепинов или их солей и гигроскопичных эксципиентов предпочтительно доходит по меньшей мере до 50 мас.%, более предпочтительно по меньшей мере до 70 мас.%, в частности по меньшей мере до 90 мас.%.
В еще одном предпочтительном варианте осуществления композиции по изобретению находятся в жидкой форме, более предпочтительно в виде водных растворов. С одной стороны, жидкая форма используется для получения лиофилизованных или высушенных распылением твердых веществ, а с другой - для получения солюбилизацией лиофилизованных или высушенных распылением твердых веществ, когда лиофилизованная композиция переводится в подходящий фармацевтически приемлемый раствор.
Жидкость содержит восстановленный твердый бензодизепин в виде свободного основания предпочтительно в концентрации в пределах от 0,5 до 30 мг/мл, более предпочтительно в концентрации в пределах от 1 до 20 мг/мл, в частности в концентрации в пределах от 2 до 10 мг/мл.
Дополнительным предметом настоящего изобретения является фармацевтический препарат, содержащий композицию по изобретению.
Следовательно, предметом изобретения также является способ производства композиции или фармацевтической композиции по изобретению, где композиция или фармацевтическая композиция находится в твердом состоянии, включающий следующие стадии:
a) подготовка раствора, содержащего по меньшей мере один бензодиазепин формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль (в частности, соль ремимазолама), как здесь описано выше, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый гигроскопичный эксципиент или смесь по меньшей мере двух гигроскопичных эксципиентов, как здесь описано выше, где раствор предпочтительно представляет водный раствор и где раствор предпочтительно имеет рН в пределах от 2 до 7, предпочтительно от 2 до 5 и более предпочтительно от 2 до 4;
b) лиофилизация раствора по п.(а).
В предпочтительном варианте осуществления время лиофилизации на стадии (b) составляет менее чем 120 ч, предпочтительно менее чем 100 ч, более предпочтительно менее чем 80 ч, еще более предпочтительно менее, чем 70 ч, и конкретно 66 ч или даже менее.
Предпочтительно твердая композиция, полученная на стадии b), восстанавливается жидкой фармацевтической композицией на дополнительной стадии с). Восстановление твердой композиции, полученной на стадии b), предпочтительно возможно в течение менее чем 5 мин, менее чем 3 мин, наиболее предпочтительно в течение менее чем 1 мин. Для восстановления может использоваться физиологический раствор (0,9 мас.% хлорида натрия).
В еще одном варианте осуществления изобретения лиофилизация на стадии b) может быть заменена распылительной сушкой.
Следовательно, предметом изобретения также является способ получения композиции или фармацевтической композиции по изобретению, где композиция или фармацевтическая композиция находится в жидком состоянии, включающий стадию солюбилизации композиции по изобретению, где исходная композиция находится в твердом состоянии, предпочтительно лиофилизованная или высушенная распылением, и где исходная композиция предпочтительно, по меньшей мере, частично является аморфной. Солюбилизация твердой, предпочтительно лиофилизованной или высушенной распылением композиции предпочтительно проводится водой, водным раствором декстрозы или физиологическими растворами.
Композиция по изобретению, в частности фармацевтическая, предпочтительно представлена в разовых лекарственных формах, таких как ампулы или одноразовые устройства для инъекций, такие как шприцы. Она также может находиться в мультидозовых формах, таких как бутыль или флакон, из которых может быть отобрана соответствующая доза. Все такие композиции должны быть стерильными. В предпочтительном варианте осуществления изобретения ампулы, устройства для инъекций и мультидо-зовые формы содержат композицию по изобретению, в частности, фармацевтический препарат в твердой форме, предпочтительно лифилизованный или высушенный распылением, и композиция переводится в готовые для применения фармацевтические препараты солюбилизацией композиций только незадолго до их применения.
Композиции по изобретению включают подходящие для перорального, ректального, местного, бук-кального (например, сублингвального) и парентерального (например, подкожного, внутримышечного, внутрикожного или внутривенного) введения. Предпочтительно представить композиции по настоящему изобретению в форме фармацевтической композиции для парентерального введения, наиболее предпочтительно для любого типа инъекций, в частности для внутривенной, внутриартериальной, внутрилюм-бальной, внутрибрюшинной, внутримышечной, внутрикожной, подкожной или внутрикостной инъекции.
В тех случаях, когда фармацевтическая композиция предназначена для парентерального введения, композиция может представлять водный или неводный раствор или смесь жидкостей, которые могут
содержать бактериостатические агенты, антиоксиданты, буферы или другие фармацевтически приемлемые добавки. Предпочтительная формуляция композиций по настоящему изобретению, представляет водную кислую среду с рН 2-7, предпочтительно 2-5 и предпочтительно 2-4, или водный раствор цикло-декстрина. Циклодекстрины, которые можно использовать для данных формуляций, представляют производные отрицательно заряженного сульфобутилового эфира (SBE) P-CD, в частности SBE7-P-CD, промышленно доступного на рынке под торговым названием Captisol производства CyDex, Inc. (Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems, 14(1), 1-104, 1997)) или гидроксипропил-CD. Предпочтительный способ формуляций (т.е. кислый буфер или на основе CD) может зависеть от физико-химических свойств (например, растворимости в воде, рКа и т.д.) конкретной композиции. Когда композиция находится в твердой форме, в частности в лиофилизованном состоянии, то твердую форму соответствующим образом предпочтительно солюбилизируют перед применением в качестве водной кислой среды, предпочтительно с получением рН в пределах 2-4 раствора или водного раствора циклодекстрина.
Согласно одному аспекту изобретения обеспечивается твердая фармацевтическая композиция. Данная композиция содержит 5-25 мас.% соли ремимазолама, предпочтительно безилатной соли, предпочтительно 8-23 мас.%, еще более предпочтительно 10-19 мас.%.
Данная композиция может дополнительно содержать от 75 до 95 мас.% одного или более гигроскопичных эксципиентов, предпочтительно от 77 до 92 мас.% и более предпочтительно от 81 до 90 мас.%. Предпочтительно гигроскопичные эксципиенты представляют смесь углеводов, содержащую до 40 мас.% лактозы, 38 мас.%, более предпочтительно до 33 мас.% дисахарида, предпочтительно лактозы. Остальная часть смеси может быть декстраном.
В одном варианте осуществления твердая композиция, описанная выше, не содержит дополнительных эксципиентов. В еще одном варианте осуществления твердая композиция состоит только из соли ремимазолама, декстрана и дисахарида (например, лактозы). В еще одном варианте осуществления композиция состоит только из соли ремимазолама и лактозы (может быть представлена как гидрат).
В еще одном варианте осуществления композиция представляет жидкую композицию, состоящую из ремимазолама, декстрана, дисахарида и растворителя, который предпочтительно представляет физиологический раствор (0,9 мас.% хлорида натрия). Значения рН такой жидкой (водной) композиции, предпочтительно восстановленной из твердой композиции, может находиться в пределах примерно от 3 до примерно 4, предпочтительно примерно от 3,2 до примерно 3,3, и более предпочтительно от 3,21 до 3,28.
Следовательно, настоящее изобретение также относится к способу получения седативного или гипнотического эффекта у млекопитающего, который включает введение млекопитающему эффективного седативного или гипнотического количества фармацевтического препарата по настоящему изобретению, как было определено ранее. Настоящее изобретение также относится к способу индукции анксиолитиче-ского эффекта у млекопитающего, который включает введение млекопитающему эффективного анксио-литического количества фармацевтического препарата по настоящему изобретению, как было определено ранее. Настоящее изобретение также относится способу к индукции миорелаксации у млекопитающего, который включает введение млекопитающему эффективного миорелаксантного количества фармацевтического препарата по настоящему изобретению, как было определено ранее. Настоящее изобретение также относится к способу лечения судорог у млекопитающего, который включает введение млекопитающему эффективного противосудорожного количества фармацевтического препарата по настоящему изобретению, как было определено ранее. Настоящее изобретение также относится к способу индукции или поддержания анестезии у млекопитающего, который включает введение млекопитающему эффективного анестетического количества фармацевтического препарата по настоящему изобретению, как было определено ранее.
Настоящее изобретение также относится к применению седативного или гипнотического количества композиции у млекопитающего, как было определено ранее, в производстве лекарственного препарата для получения седативного или гипнотического эффекта у млекопитающего, включая человека. Настоящее изобретение также относится к применению анксиолитического количества композиции согласно настоящему изобретению у млекопитающего, как было определено ранее, в производстве лекарственного препарата для получения анксиолитического эффекта у млекопитающего, включая человека. Настоящее изобретение также относится к применению миорелаксантного количества композиции согласно настоящему изобретению у млекопитающего, как было определено ранее, в производстве лекарственного препарата для получения миорелаксации у млекопитающего, включая человека. Настоящее изобретение также относится к применению противосудорожного количества композиции согласно настоящему изобретению у млекопитающего, как было определено ранее, в производстве лекарственного препарата для лечения судорог у млекопитающего, включая человека. Настоящее изобретение также относится к применению анестетического количества композиции согласно настоящему изобретению у млекопитающего, как было определено ранее, в производстве лекарственного препарата для индукции или поддержания анестезии у млекопитающего, включая человека.
Настоящее изобретение также относится к применению фармацевтического препарата по изобретению для получения седативного или гипнотического эффекта, и/или индукции анксиолитического эффекта, и/или индукции миорелаксации, и/или лечения судорог, и/или индукции или поддержания анесте
зии у млекопитающего.
Внутривенное введение может проводиться в форме болюс-инъекции или, более предпочтительно, продолжительной инфузии. Лекарственная форма для каждого субъекта может варьировать, однако, подходящее количество для внутривенного введения или доза для соединений по настоящему изобретению для получения седативного или гипнотического эффекта у млекопитающих будет составлять от 0,01 до 5,0 мг/кг массы тела и конкретнее от 0,02 до 0,5 мг/кг массы тела, вышеуказанные дозы выражены на основе массы соединения, представляющего активный ингредиент (т.е. массы бензодиазепиана). Подходящее количество для внутривенного введения или доза соединений по настоящему изобретению для получения анксиолитического эффекта у млекопитающих будет составлять от 0,01 до 5,0 мг/кг массы тела и конкретнее от 0,02 до 0,5 мг/кг массы тела, вышеуказанные дозы выражены на основе массы соединения, представляющего активный ингредиент. Подходящее количество для внутривенного введения или доза для соединений по настоящему изобретению для получения миорелаксации у млекопитающих будет составлять от 0,01 до 5,0 мг/кг массы тела и конкретнее от 0,02 до 0,5 мг/кг массы тела, вышеуказанные дозы выражены на основе массы соединения, представляющего активный ингредиент. Подходящее количество для внутривенного введения или доза для соединений по настоящему изобретению для лечения судорог у млекопитающих будет составлять от 0,01 до 5,0 мг/кг массы тела и конкретнее от 0,02 до 0,5 мг/кг массы тела, вышеуказанные дозы выражены на основе массы соединения, представляющего активный ингредиент. Таким образом, подходящий фармацевтический препарат для парентерального введения людям предпочтительно будет содержать от 0,1 до 20 мг/мл соединения по настоящему изобретению в растворе или его умноженное количество для мультидозовых флаконов.
В еще одном аспекте изобретение относится к применению смеси по меньшей мере одного дисаха-рида и по меньшей мере декстрана для получения твердой композиции, содержащей по меньшей мере один бензодиазепин, содержащий по меньшей мере одну сложноэфирную группу карбоновой кислоты, или его фармацевтически приемлемую соль, которая предпочтительно является солью ремимазолама (в частности, его безилатной или тозилатной солью). Предпочтительно смесь содержит или состоит лактозы и декстрана, предпочтительно декстрана с молекулярной массой 80 кДа или ниже (например, декст-рана 40 или декстрана 70). Твердая композиция имеет подходящее время восстановления.
Кроме того, в качестве вариантов технических решений, подобных настоящему изобретению, могут рассматриваться следующие варианты.
В варианте 1 техническое решение представляет собой композицию, содержащую по меньшей мере один бензодиазепин, содержащий по меньшей мере одну сложноэфирную группу карбоновой кислоты или его фармацевтически приемлемую соль, где композиция:
a) содержит по меньшей мере один фармацевтически приемлемый гигроскопичный эксципиент, и/или
b) композиция, по меньшей мере, частично является аморфной.
Вариант технического решения 2 относится к композиции по варианту 1, где бензодиазепин представляет соединение формулы (I)
где W представляет Н, C1-C4-алкил с прямой или разветвленной цепью; X представляет СН2, NH или NCH3; n равно 1 или 2; Y представляет О или СН2; m равно 0 или 1; Z представляет О; р равно 0 или 1;
R1 представляет ^-^-алюш с прямой цепью, С3-С7-алкил с разветвленной цепью, C1-C4-галогеналкил, С3-С7-циклоалкил, арил, гетероарил, аралкил или гетероаралкил; R2 представляет фенил, 2-галогенфенил или 2-пиридил; R представляет Н, Cl, Br, F, I, CF3 или NO2;
(1) R4 представляет Н, C1-C4-алкил или диалкиламиноалкил, и R5 и R6 вместе представляют один атом кислорода или S, который связан с диазепиновым кольцом двойной связью, и р равно 0 или 1; или (2) R4 и R5 вместе образуют двойную связь в диазепиновом кольце, и R6 представляет группу NHR7, где R7 представляет Н, C1-С4-алкил, C1-C4-гидроксиалкил, бензил или бензил, независимо моно- или диза-мещенный заместителями - атомами галогена, C1-C4-алкилпиридил или C1-C4-алкилимидазолил, и р рав-
4 5 6 8 8
но 0; или (3) R , R и R образуют группу -CR =U-V=, где R представляет водород, C1-C4-алкил или C1-^-гидроксиалкил, U представляет N или CR9, где R9 представляет Н, C1-C4-алкил, C1-C3-гидроксиалкил или CrC/галкокси, V представляет N или СН и р равно 0.
Вариант технического решения 3 относится к композиции по варианту 2, где р равно 0 и R4, R5 и R6 образуют группу -CR8=U-V=, где R8 представляет водород, Q-Ct-алкил или C1-C3-гидроксиалкил, U представляет N или CR9, где R9 представляет Н, C1-C4-алкил, C1-C3-гидроксиалкил или Q-Q-алкокси, V представляет N или СН.
Вариант технического решения 4 относится к композиции по варианту 2 или 3, где W представляет Н; X представляет СН2; n равно 1; Y представляет СН2; m равно 1;
R12 представляет СН3, СН2СН3, СН2СН2СН3, СН(СН3)2 или СН2СН(СН3)2;
R2 представляет 2-фторфенил, 2-хлорфенил или 2-пиридил; R3 представляет Cl или Br.
Вариант технического решения 5 относится к композиции по одному из вариантов 2-4, где р равно 0, и R4, R5 и R6 образуют группу -CR8=U-V=, где R8 представляет метил, U представляет СН2, V представляет N;
W представляет Н; X представляет СН2; n равно 1; Y представляет СН2; m равно 1; R1 представляет СН3; R2 представляет 2-пиридил; R3 представляет Br.
Вариант технического решения 6 относится к композиции по одному из вариантов 1-5, где бензо-диазепин находится в форме фармацевтически приемлемой соли.
Вариант технического решения 7 относится к композиции по одному из вариантов 1-6, где фармацевтически приемлемая соль бензодиазепина формулируется в катионной форме и противоион выбран из галогенидов, в частности фторида, хлорида или бромида, сульфата, органических сульфатов, сульфоната, органических сульфонатов, нитрата, фосфата, салицилата, тартрата, цитрата, малеата, формиата, малона-та, сукцината, изетионата, лактобионата и сульфамата.
Вариант технического решения 8 относится к композиции по варианту 7, где противоион выбран из органических сульфатов и сульфонатов, в частности ароматических сульфатов и сульфонатов.
Вариант технического решения 9 относится к композиции по варианту 8, где противоион представляет бензолсульфонат (безилат).
Вариант технического решения 10 относится к композиции по варианту 9, где соль бензодиазепина представляет кристаллическую безилатную соль ремимазолама.
Вариант технического решения 11 относится к композиции по одному из вариантов 1-10, где гигроскопичный эксципиент представляет соединение, способное образовывать стабильные гидраты.
Вариант технического решения 12 относится к композиции по одному из вариантов 1-11, где гигроскопичный эксципиент представляет органическое соединение, предпочтительно выбранное из углеводов и/или органических полимеров.
Вариант технического решения 13 относится к композиции по варианту 12, где гигроскопичный эксципиент имеет молекулярную массу ниже чем 150 кДа.
Вариант технического решения 14 относится к композиции по вариантам 12 или 13, где углевод представляет молекулу декстрана.
Вариант технического решения 15 относится к композиции по варианту 12 или 13, где углевод выбран из моносахаридов и C2-6-олигосахаридов.
Вариант технического решения 16 относится к варианту 15, где углевод представляет дисахарид, предпочтительно выбранный из группы, состоящей из лактозы, мальтозы, сахарозы и трегалозы.
Вариант технического решения 17 относится к композиции по варианту 12, где органический полимер представляет поливинилпирролидон и предпочтительно имеет молекулярную массу в пределах от 5 до 40 кДа.
Вариант технического решения 18 относится к композиции по одному из вариантов 1-17, где соотношение в мас.% общего количества гигроскопичных эксципиентов к общему количеству бензодиазепинов или их солей в композиции составляет по меньшей мере 1:1, предпочтительно по меньшей мере 2:1, наиболее предпочтительно по меньшей мере 5:1.
Вариант технического решения 19 относится к композиции по одному из вариантов 1-18, где композиция находится в твердом состоянии и предпочтительно представляет лиофилизованное твердое вещество.
I. Стабильность CNS7056; композиции с выбранными эксципиентами. 1. Композиции.
В общем, было лиофилизовано 11 композиций безилатной соли ремимазолама с выбором подходящих эксципиентов, как подробно показано на фиг. 1 и 2. Кроме того, также приготовили композицию, содержащую только безилатную соль ремимазолама и соответствующие плацебо для каждой композиции (см. фиг. 3). Далее по тексту сокращенное обозначение "REM" используется для безилатной соли ремимазолама.
Каждую композицию готовили, как описано ниже, и разливали во флаконы для сублимационной сушки: эксципиент растворяли примерно в 50 мл воды. Добавляли REM и перемешивали до растворения. После растворения значение рН растворов доводили до 3,10+0,05 смесью 0,5М соляная кислота/2М гид-роксид натрия. Аналогично готовили растворы плацебо и раствор, содержащий только один REM. Каждый раствор доводили до 100 мл и по 1,2 мл каждого раствора отбирали и вносили во флаконы вмести
мостью 2 мл. Композиции лиофилизовали с использованием сублимационной сушилки Virtis Genesis 25 EL согласно следующему циклу.
Стадии замораживания
Стадия
Температура ( <€)
Время (мин)
Давление (мторр)
Удерживание/линейное изменение
-45
490
-45
170
Стадии сушки
Стадия
Температура ( <С)
Время (мин)
Давление (мторр)
Удерживание/линейное изменение
-45
100
-25
200
100
-25
3640
100
275
1300
После сублимационной сушки образцы хранили в шкафах для хранения при 25°С/60% относительной влажности и 40°С/75% относительной влажности в течение соответственно 13 недель ("RH" означает относительную влажность).
Анализ.
a) Время восстановления.
Через 13 недель хранения содержимое флаконов восстанавливали в двух повторностях 1,2 мл воды для орошения/инъекции и мягко перемешивали для смешивания. Регистрировали время, необходимое для полного растворения.
b) ВЭЖХ.
Для проведения ВЭЖХ содержимое каждого флакона восстанавливали растворителем для образцов (смесь 50/50% ацетонитрил/вода об./об.) и содержимое переносили в мерную колбу вместимостью 25 мл (за исключением флакона только с REM, содержимое которого переносили в мерную колбу вместимостью 50 мл) несколькими промываниями. Композиция с декстраном не растворима в растворителе для образцов и ее разводили 100% водой. Для каждого образца также анализировали плацебо таким же образом. Анализы проводили в двух повторностях, если не указано иначе.
Результаты.
a) Время восстановления.
Время восстановления было приемлемым для всех образцов.
b) ВЭЖХ.
Исследование появления продукта гидролиза REM (результаты приведены на фиг. 4), который образуется в результате гидролиза сложноэфирной связи, выявило, что только образец с REM, а также образец, содержащий маннит, который представляет широко используемый эксципиент для лиофилизации фармацевтических препаратов, показывали низкую стабильность REM, что свидетельствует о деградации через 13 недель хранения в условиях 40°С/75% относительной влажности более чем на 8%.
Образцы, содержащие глицин, показывали умеренную деградацию, в то время как все образцы, содержащие гигроскопичные эксципиенты (углеводы или поливинилпирролидон) показывали хорошую или очень хорошую стабильность. В частности, образцы, содержащие углеводы (дисахариды или декст-ран) показывали высокую стабильность, т.е. деградация через 13 недель хранения в условиях 40°С/75% относительной влажности была ниже 1%.
На образцах с различными количествами лактозы было установлено, что чем больше было количество углевода по сравнению с количеством REM, тем выше была стабильность REM. Кроме того, при включении углевода (например, лактозы) в качестве компонента лекарственной формы CNS7056, которая изначально является нестабильной, например маннита, было возможно повысить стабильность данной лекарственной формы.
2. Данные по стабильности CNS7056: партии композиций на основе лактозы после хранения сроком до 36 месяцев.
2.1. Введение.
CNS7056 представлен для клинического применения в виде стерильного лиофилизованного порошка для восстановления во флаконах вместимостью 20 мл с бромбутилкаучуковой пробкой, подходящих для внутривенной инъекции. Каждый флакон содержит 26 мг CNS7056. Во время разработки были приготовлены дополнительные партии с 25, 23 и 26 мг CNS7056. При восстановлении определенными объемом воды для инъекций, концентрация CNS7056 в растворе для введения составляет 5 мг/мл. Все данные продукты имели одинаковое соотношение CNS7056 к лактозе в лиофилизованном продукте (т.е. соотношение CNS7056:лактоза моногидрат составляло 1:13). Для всех интервалов времени собирали данные по стабильности в течение месяца, и они показаны в следующей таблице 1.
а - Добавленный интервал тестирования на стабильность. Испытуемые флаконы из остальных резервных флаконов при указанной температуре;
b - исследования по стабильности на 025CNSS27, 026CONS27 и G384 завершены; с - необязательные временные точки. 2.1.1. Состав партий CNS7056.
qs - Добавить достаточное количество до. 2.1.2. Условия сублимационной сушки.
Условия сублимационной сушки партий представлены в следующих табл. 3-7.
а - Включает 30 мин для конденсации состава. 2.2. Методы анализа.
2.2.1. Внешний вид лиофилизованного продукта.
Одни и те же флаконы с CNS7056 (6 для каждого условия хранения) осматривали визуально, описывали внешний вид и флаконы возвращали обратно на хранение. Также проводили сравнение с рядом флаконов, которые хранились в одинаковой вторичной упаковке при 2-8°С, для оценки того, насколько они различались (в частности, по цвету) с данными контролями и с образцами, которые хранились при повышенной температуре.
2.2.2. Содержание CNS7056 во флаконе, концентрация при восстановлении и близкие соединения.
Анализ CNS7056 и определение близких соединений проводили с использованием ВЭЖХ. Для дан-
ной цели в каждый флакон добавляли соответствующий объем WFI и перемешивали до полного раство-
рения. Герметичную прокладку и пробку осторожно извлекали и пробку тщательно ополаскивали и промывные фракции сливали в мерную колбу вместимостью 100 мл. Содержимое флакона с промывными фракциями разбавителя переносили в мерную колбу. Добавляли разбавитель до достижения объема 100 мл (равно концентрации 0,23; 0,25 или 0,26 мг/мл соответственно). Образцы анализировали ВЭЖХ с использованием следующих условий:
Колонка: YMC ODS-AQ, 250x4,6 мм, размер частиц 3 мкм.
Подвижная фаза
Res A: 0,01% трифторуксусная кислота в воде, Res В: 0,01% трифторуксусная кислота в ацетонитриле. Градиент
Время (мин)
20.0
30.0
32.0
32.5
40.0
Скорость потока: 1,0 мл/мин. Температура колонки: 40°С. Автосамплер: комнатная температура. Детектирование: УФ-детектор при 230 нм. Объем инжектирования: 10 мкл. Время анализа: 40 мин.
Время удерживания CNS7056 составляет примерно 15 мин. Содержание CNS7056 определяли в сравнении со стандартными растворами, которые хроматографировали в аналогичных условиях. Близкие соединения определяли по % нормализованной площади.
Концентрацию восстановленного раствора рассчитывали по следующей формуле:
^1 v Wtstdi v MWt CSS70S6 основание v P
Передняя площадь пика стандартов в анализе/ SO MWt СЛГ?7056В 100
где Wt std1 представляет массу стандарта CNS7056B, использованного для приготовления стандарта
I (мг);
MWt CNS7056 основания представляет молекулярную массу свободного основания CNS7056
439,3;
MWt CNS7056B представляет молекулярную массу безилатной соли CNS7056 = 597,5;
Р представляет указанный анализ в виде С на А для стандарта;
DF представляет коэффициент разведения.
. . ( площадь пика образца \ ^ Wtstdi " MWt CNS7056 основание _ Р
CNS7056 основание (мг) = I - - ) X X * ",г^"г." X -XDF,
Усредняя площадь пика стандартов в анализе/ 50 MWt CNSlQbbB 100
где Wt std1 представляет массу стандарта CNS7056B, использованного для приготовления стандарта
I (мг);
MWt CNS7056 основания представляет молекулярную массу свободного основания CNS7056 =
439,3;
MWt CNS7056B представляет молекулярную массу безилатной соли CNS7056 = 597,5; Р представляет указанный анализ в виде С на А для стандарта; DF представляет коэффициент разведения.
Для определения близких соединений CNS7056 идентифицировали сравнение времени удерживания со временем удерживания CNS7056 на хроматограммах стандарта. Количество каждого отдельного детектированного близкого соединения рассчитывали в виде процента площади для введения каждого образца по следующей формуле:
площадь % = х 100,
где А - площадь пика близкого соединения;
Т - общая площадь всех пиков на хроматограмме.
2.2.3. Хиральная чистота.
Хиральную чистоту CNS 7056 определяли ВЭЖХ с использованием следующих условий. Колонка: Chiralpak Ic, 250x4,6 мм, размер частиц 5 мкм.
Подвижная фаза: фосфатный буфер рН 7,0/вода/ацетонитрил 10/40/50, об./об./об.
Растворитель для образцов: смесь вода/ацетонитрил 50/50, об./об.
Скорость потока: 0,7 мл/мин.
Температура колонки: 40°С.
Автосамплер: комнатная температура.
Детектирование: УФ-детектор при 250 нм.
Содержание во флаконе рассчитывали по следующей формуле:
Объем инжектирования: 10 мкл. Время анализа: 35 мин.
Время удерживания S-энантиомера CNS7056 составляет примерно 21,3 мин и для R-энантиомера CNS7056 составляет примерно 17,8 мин (RRT=0,84). Хиральную чистоту рассчитывали по следующей формуле:
площадь % = х 100,
где А - площадь пика R-энантиомера CNS7056;
Т - общая площадь пиков CNS7056 и R-энантиомера CNS7056.
2.2.4. Объем раствора во флаконе после восстановления (Европейская Фармакопея 2.9.17).
Каждый отдельный флакон восстанавливали 5,0 мл воды для инъекций (WFI), Европейская Фармакопея, с использованием шприца BD объемом 5 мл с подходящей иглой. После полного восстановления содержимое извлекали с использованием шприца и иглы 21g, и переносили в откалиброванный мерный цилиндр вместимостью 10 мл.
2.2.5. Внешний вид восстановленного раствора. Описывали внешний вид раствора после восстановления.
2.2.6. Время восстановления.
Два флакона восстанавливали 5,0 мл воды для инъекций (WFI), Европейская Фармакопея, с использованием шприца BD объемом 5 мл и подходящей иглы и регистрировали время, необходимое для полного растворения.
2.2.7. Значение рН.
Значение рН определяли на двух восстановленных растворах после добавления 5,0 мл воды для инъекций (WFI), Европейская Фармакопея, с использованием шприца BD объемом 5 мл с подходящей иглой. рН определяли на одной аликвотной порции из каждого из двух флаконов.
2.2.8. Осмолярность.
Осмолярность определяли на двух восстановленных растворах после добавления 5,0 мл воды для инъекций (WFI), Европейская Фармакопея, с использованием шприца BD объемом 5 мл с подходящей иглой. Осмолярность определяли на одной аликвотной порции из каждого из двух флаконов по снижению точки замерзания в сравнении с раствором с известной осмолярностью. Для данной цели 100 мкл восстановленного раствора CNS7056 анализировали на осмометре, принципом работы которого является определение снижения точки замерзания.
2.2.9. Содержание воды.
Содержание воды определяли с использованием колориметрического титрования по Карлу-Фишеру. Содержание влаги во флаконах с лекарственным продуктом CNS 7056 определяли растворением всего содержимого флакона с лиофилизованным порошком CNS 7056 в безводном диметилформами-де (ДМФА) и введением известного количества раствора в анолит калориметрического аппарата Карла-Фишера. В реакции Карла-Фишера вода взаимодействует в соотношении 1:1 с йодом. Количество воды определяют измерением числа кулон электричества, необходимого для окисления ионов йодида в йод, необходимого для реакции Карла-Фишера. Количество кулон используется для расчета количества воды, титрованной в мкг, которое показывается аппаратом.
Использовали следующее оборудование и реагенты.
Аппарат для титрования Карла-Фишера: Mitsubishi CA-100.
Анолит: Hydranal Coulomat AG.
Католит: Hydranal Coulomat CG.
Содержание воды в лиофилизованном порошке CNS7056 рассчитывали по формуле
Содержание ВЛаГИ На флаКОН (МГ) = (M°"P*"g- ^творителя) х (Мрастворителя/Прастворителя)
1000 Отитрования
, содержание влаги на флакон х 100
Содержание влаги, %мас./мас. = т- г ,
(Мт вещ. во флаконе)
где Мобразца - количество воды в растворе образца, добавленного в сосуд для титрования (мкг); Мрастворителя - среднее количество воды в растворе контроля, добавленного в сосуд для титрования (мкг);
Мрастворителя - масса ДМФА, добавленного во флакон (г);
Прастворителя - плотность растворителя (г/мл).
Для ДМФА d=0,944 г/мл, источник CRC, handbook 81st издание;
отитрование - объем раствора, добавленный в сосуд для титрования (мл);
Мт вещ во флаконе - рассчитанная общая масса твердого вещества на флакон, включая воду (мг).
2.2.10. Подлинность по УФ-спектру.
Анализ проводили на одном флаконе в параллелях. Подлинность по УФ-спектру подтверждали сравнением спектра лекарственного продукта со спектром стандарта.
2.2.11. Невидимые частицы (ЕР 2.9.19).
2.2.11.
10 флаконов восстанавливали 5 мл WFI с использованием соответствующего стерильного шприца и иглы. Содержимое флаконов объединяли вместе в асептических условиях и анализировали согласно Европейской Фармакопеи 2.9.19.
2.2.12. Невидимые частицы (ЕР 2.9.19).
10 флаконов восстанавливали 5 мл WFI с использованием соответствующего стерильного шприца и иглы. Содержимое флаконов объединяли вместе в асептических условиях и анализировали согласно Европейской Фармакопеи 2.9.19.
2.2.13. Бактериальный эндотоксин.
Бактериальный эндотоксин определяли гель-тромб тестом с лизатом Limulus amebocyte (LAL-тест) в качестве ограничивающего теста с пределом <0,05 ЕЭ/мл. Для данной цели использовали LAL с заявленной чувствительностью, равной 0,03 ЕЭ/мл. Эндотоксины количественно определяли по следующей формуле:
Концентрация эндотоксина в образце (ЕЭ/мг) =
чувствительность лизата (Л) х фактор разведения в анализе концентрация образца где чувствительность лизата = 0,03 ЕЭ/мл; концентрация образца = 5 мг/мл.
2.2.14. Стерильность.
Стерильность определяли восстановлением лиофилизованного CNS 7056 5 мл стерильной пептон-ной воды (0,1%) каждого и инкубированием образцов в 100 мл среды THG с тиогликолятом при 30-35°С и 100 мл триптон-соевого бульона (TSB) при 20-25°С. Инкубацию проводили не менее чем в течение 14 суток. Каждые 2-3 суток среды осматривали на присутствие пролиферации микроорганизмов. Если рост микроорганизмов отсутствовал, то испытуемый образец отвечал требованиям испытания (т.е. был стерильным).
2.3. Результаты.
Результаты анализов по стабильности для вышеописанных партий после хранения при 25°С/60% относительной влажности (RH) или при 40°С/75% относительной влажности (RH) (так называемый анализ "ускоренного старения") приведены на фиг. 11-36.
2.4. Заключение.
Тестированные композиции CNS 7056 показывали высокую стабильность в течение длительного периода времени, который уже соответствует сроку годности 36 месяцев для лекарственного продукта. 3. Данные по стабильности после хранения 36 месяцев.
Партию CNS 7056 под шифром Р02308 подвергали исследованию стабильности, при этом флаконы хранили в течение 36 месяцев при 25°С/60% относительной влажности.
Состав партии и условия сублимационной сушки см. в разделе 2.1. Описание аналитических методов см. в разделе 2.2.
3.1. Результаты.
Результаты анализа стабильности для партии Р02308 после хранения при 25°С/60% относительной влажности до и включая 36 месяцев приведены на фиг. 27-30.
3.2. Заключение.
Все тесты, проведенные с партией Р02308 после хранения при 25°С/60% относительной влажности (Т=36 месяцев), находились в указанных критериях соответствия. Внешний вид лиофилизованного продукта, полнота растворения, время до восстановления, рН и осмолярность всех образцов в течение Т=36 месяцев оставались в пределах, указанных в спецификации.
Содержание CNS 7056В во флаконе при 25°С/60% относительной влажности составляло 23,4 мг/флакон, что согласовывалось с результатами ранее проведенных анализов. Данные результаты соответствуют требованиям спецификации. Содержание основного продукта гидролиза CNS7054X (RRT 0,59) повысилось до 0,29% при 25°С/60% относительной влажности с 0,07% в первоначальные месяцы.
Общее содержание примесей, составляющее 0,80%, наблюдали на временную точку - Т=36 месяцев, по сравнению с 0,65% в исходном периоде. Данные результаты вместе с соответствующими данными по хранению в течение 12 месяцев в условиях "ускоренного старения" при 40°С/75% относительной влажности свидетельствуют только о незначительном увеличении деградации в течение данного продолжительного периода времени и показывают стабилизирующий эффект CNS 7056 в комбинации с лактозой.
Содержание влаги на Т=36 месяцев при 25°С/60% относительной влажности составляет 0,68%, что показывает повышение по сравнению с 0,27% в исходном периоде. Полагают, что это увеличение является результатом десорбции воды из пробки, что происходит в течение времени. Данные результаты соответствуют требованиям спецификации.
3.3. Заключение.
Все показатели соответствуют требованиям спецификации, и только на основании незначительных тенденций можно предположить о повышении содержания продукта гидролиза CNS7054X и содержания влаги. Степень повышения содержания CNS7054X аналогична данным предшествующей лабораторной разработки, проведенной не по принципам GMP, с производящимся/тестируемым CNS7056 для инъек
ций.
4. Оценка кристаллического вещества в лиофилизованной композиции CNS 7056 с лактозой рама-новским картированием.
4.1. Введение.
Исследования XRPD показывали, что лиофилизованная композиция CNS 7056 является аморфной, однако когда вещество исследовали поляризационной световой микроскопией, то были доказательства того, что в аморфном матриксе присутствует кристаллическое вещество. Для выявления того, что кристаллическое вещество связано с CNS7056 или некоторым другим компонентом, например лактозой моногидратом, проводили рамановское картирование. Данное исследование проводили с использованием конфокального рамановского дисперсионного микроскопа для исследования физической формы CNS 7056 в лиофилизованной композиции с лактозой с использованием рамановского картирования. В опытах с рамановским картированием после получения первого рамановского спектра из фокуса поверхности образца стадию образца сдвигали на заранее определенной стадии (обычно от нескольких до нескольких десятых микрон) и снимали другой спектр. Это продолжали делать до тех пор, пока охватывалась вся выбранная анализируемая площадь и был получен ряд гиперспектральных изображений. Образец готовили с гарантией того, что поверхность является плоской, поскольку при этом отпадает необходимость рефокусировать микроскоп во время получения данных от одной точки к другой. Затем объем гиперспектральных изображений обрабатывали с получением химических изображений на основе различимого специфического рамановского пика (фингерпринт) каждого компонента исследуемого образца. С помощью полученных таким образом химических изображений можно установить каждую вариацию компонента в выбранной области исследуемого образца. С использованием рамановского картирования охарактеризовывали кристаллический (форма 1 полиморфа), аморфный (лиофилизованный) CNS7056B и лиофилизованную (аморфную) лактозу, и характерный рамановский пик кристаллического CNS7056В использовали для получения химических изображений кристаллического CNS7056B. Также получали химические изображения лактозы на основе ее собственного характерного пика. Одну область лиофили-зованной композиции CNS7056B картировали для определения, если она присутствует, содержания (основываясь на соотношении площадей без калибровки) и распределении кристаллического (форма I) CNS7056В в исследуемой области лиофилизованной композиции лактозы. Целью данного исследования было установление того, насколько кристаллическое вещество в композиции лактозы относится к CNS7056В или другому компоненту, например лактозе моногидрату.
4.2. Материалы и методы.
Следующие образцы исследовали рамановским картированием:
CNS 7056B (форма I)
номер композиции/партии: SOL 12621/5;
внешний вид: белый порошок;
номер Pharmaterials Ref: PMO553/08.
CNS 7056 для инъекций (получен от Paion)
номер композиции/партии: РО2308;
внешний вид: белый лиофилизованный порошок;
номер Pharmaterials Ref: PMO554/08.
Лиофилизованный CNS 7056 (аморфный)
номер композиции/партии: 05/CNS/06;
внешний вид: белый лиофилизованный порошок;
номер Pharmaterials Ref: PMO555/08.
Лиофилизованная лактоза (получена от Paion)
номер композиции/партии: O28/CNS/27;
внешний вид: белый лиофилизованный порошок;
номер Pharmaterials Ref: PMO548/08.
Рамановские спектры предоставленных веществ.
Рамановские спектры предоставленного кристаллического (форма I) и аморфного (лиофилизован-ного) CNS 7056B и аморфной лактозы (лиофилизованной) снимали с использованием конфокального дисперсионного рамановского микроскопа Nicolet Almega XR. Соответственно выбирали различимый рамановский пик кристаллического (форма I) CNS 7056B и аморфной лактозы (лиофилизованной) для получения химических изображений и установления вариации в выбранной области лиофилизованной композиции, как представлено ниже.
Рамановское картирование с использованием конфокального дисперсионного рамановского микроскопа.
Рамановское картирование проводили на одной области лиофилизованной композиции. Для каждого определения проводили рамановское картирование проводили на одной области (например, 300x300 мкм2). Затем получали химические изображения, соответственно основанные на различимом раманов-ском пике кристаллического CNS7056B и аморфной лактозы (лиофилизованной). Данные операции позволили идентифицировать кристаллический CNS7056B (потенциально перекристаллизованный из ком
позиции лиофилизованной лактозы) и аморфную лактозу (лиофилизованную) в выбранной области образца. Затем полученные таким образом химические изображения использовали для определения распределения соответственно кристаллического CNS7056B и лактозы (лиофилизованной) в исследуемой области.
Рамановский метод.
Рамановские спектры.
Образцы анализировали с использованием конфокального дисперсионного рамановского микроскопа Nicolet Almega XR, используя следующие условия: время экспозиции: 1,0 с; время экспозиции каждого спектра: 10; размер точечной диафрагмы: 100 мкм; размер спектра: целый (единичная дифракционная решетка); лазер: He Ne 633 нм при 100% мощности; объектив: 50x0,75 (усилитель/цифровой размер отверстия).
Затем в полученных рамановских спектрах делали поправку вычитанием базовой линии (BS) с использованием программного обеспечения OMNICTM v7.3. Рамановское картирование.
Каждый образец осторожно сдавливали рукой таким образом, чтобы область картирования имела примерно плоскую поверхность. Рамановские спектры для картирования получали, используя следующие условия:
время экспозиции: 5,0 с;
время экспозиции каждого спектра: 10;
размер точечной диафрагмы: 100 пм;
диапазон длин волн: 1700-3000 см-1 (множественные дифракционные решетки);
лазер: He Ne 633 нм (100% мощность);
объектив: 50x0,75;
область: примерно 300x300 мкм;
шаг сканирования: 10 пм.
Затем полученные рамановские спектры из картирования модифицировали поправкой с вычитанием базовой линии и нормализацией с использованием программного обеспечения OMNICTM v7.3.
4.3. Результаты и обсуждение.
4.3.1. Рамановские спектры каждого компонента в лиофилизованной композиции.
Рамановские спектры предоставленного кристаллического (полиморфа форма I) и аморфного (лио-филизованного) CNS7056В и аморфной лактозы (лиофилизованной) снимали с использованием метода, описанного в разделе "Материалы и методы". Как следует из фиг. 39, затем выбирали рамановский пик соответственно: примерно 1620 см-1 для кристаллического CNS 7056B и примерно 365 см-1 для лиофилизованной лактозы. Данные пики являются уникальными для обоих соединений таким образом, что можно получить химические изображения соответственно кристаллического CNS 7056B и лактозы (лиофи-лизованной). Полный диапазон рамановского спектра каждого компонента, входящего в состав лиофилизованной композиции, представлены на фиг. 40 и 41.
4.4. Заключение.
Полученные данные показывают присутствие кристаллического CNS7056B в данной лиофилизо-ванной композиции, содержащей в основном аморфный CNS7056B. Кроме того, было показано равномерное распределение CNS7056B и эксципиента в этой лиофилизованной композиции.
В тестированном лиофилизованном продукте примерно 9% точек, входящих в состав сигнала, соответствовали кристаллическому CNS7056В. Однако о реальном содержании мас./мас. (%) кристаллического CNS 7056B в аморфном матриксе лактозы невозможно было сделать вывод по данным результатам, поскольку не проводили калибрование.
II. Приготовление и оценка стабильности лиофилизованных и высушенных распылением композиций.
Готовили лиофилизованную и высушенную распылением композицию, имеющую один и тот же состав, и тестировали ее стабильность.
1. Получение высушенной распылением композиции CNS7056B (с лактозой).
CNS7056B (форма 2 с номером партии 10201126, 5,1 г) и лактозу моногидрат Emprove (139,2 г) растворяли в 750 мл деионизированной воды (DI) при нагревании до ~50°С и затем фильтровали и охлаждали до комнатной температуры. Значение рН проверяли и не доводили, если оно составляло 3,1. Данный раствор подвергали распылительной сушке с использованием следующих параметров: температура на входе 150°С; скорость насоса = 10% (20 мл в течение 7 мин); установка Fan = 50%; выход 59,5 г. Определяли содержание воды на аппарате Карла-Фишера и использовали для расчета массы заполнения в каждом флаконе (997 мг). 58 флаконов заполняли 997 мг высушенной распылением композиции. 30 флаконов помещали в вакуумный сушильный шкаф со слегка открытыми крышками. Данные флаконы высу
шивали в вакууме (~250 psi) в атмосфере азота при 50°С в течение 24 ч. Затем камеру продували азотом и флаконы быстро закрывали в атмосфере азота. Данные флаконы с образцами обозначали как 12РМ529-8-2. 28 флаконов закрывали без высушивания. Данные образцы обозначали как 12РМ529-8-1. Все флаконы обкатывали алюминиевыми колпачками.
2. Масштабирование высушенного распылением API (CNS7056B).
CNS7056B (форма 2 с номером партии 10201126, 20 г) растворяли в 2900 мл деионизированной воды. Данный раствор фильтровали и затем подвергали распылительной сушке с использованием следующих параметров: температура на входе 130°С; температура на выходе 82-79°; скорость насоса = 10% (20 мл в течение 7 мин); установка Fan = 50%. Выход не определяли. Процесс повторяли с CNS7056B (форма 2 с номером партии 10201126, 5,6 г) растворяли в 812 мл деионизированной воды с получением общего выхода 2,2 г (с обоих циклов) белого порошка. Образцы обозначали как 12РМ529-9-1.
3. Масштабирование высушенного сублимационной сушкой (лиофилизованного) API (CNS7056B). Готовили раствор CNS7056B в воде (2,2 г bn 10201126, форма 2, РМ0232/12 в 230 мл воды). Его
помещали в круглодонную колбу и "shell-frozen" в жидком азоте и затем лиофилизовали в течение 5 суток. Полученное рыхлое белое твердое вещество соскребали и размельчали (~2 г). Образцы обозначали как 12РМ529-10-1.
4. Исследование стабильности в условиях "ускоренного старения" лиофилизованной и высушенной распылением композиции и высушенного распылением API.
Высушенную распылением композицию CNS7056B, высушенную (12РМ529-8-2) и невысушенную (12РМ529-8-1), которые хранили в гофрированных флаконах, использовали в опыте по оценке стабильности в условиях "ускоренного старения" вместе с лиофилизованной композиций CNS7056B (CNS2501A) в качестве стандарта и с высушенным распылением аморфным API (12PM529-9-1). Образцы хранили при 40°С/75% относительной влажности в течение 4 и 13 недель и при 55°С в течение 4 недель, и оценивали внешний вид, анализ, близкие соединения, содержание влаги, XRPD, время восстановления и внешний вид после восстановления.
4.1. Результаты.
Результаты опыта по оценке стабильности представлены на фиг. 42-44, и их можно обобщить следующим образом.
Высушенная распылением композиция (герметично закрытая до дополнительного высушивания) имела несколько более высокое первоначальное общее содержание примесей на t=0 по сравнению с лио-филизованной композицией CNS2501A, т.е. партией (~0,73/0,67% по сравнению с 0,48%). Это является следствием производственного процесса, включающего более высокую температуру, и могло оптимизироваться при масштабировании.
Образец высушенной распылением в вакууме композиции (12РМ529-8-2) имел аналогичное содержание воды с представленным лиофилизованным образцом (0,24% по сравнению с 0,34%). Образец не-высушенной высушенной распылением композиции (12РМ529-8-1) имел достоверно более высокое содержание воды (2,87%), как и аморфный высушенный распылением API (CNS7056B, 12НМ529-9-1).
"Сухая" высушенная распылением композиция (12РМ529-8-2) показывала сходную стабильность с лиофилизованной композицией. Общее количество примесей повысилось на ~0,2% для обоих образцов через 4 недели (несколько больше при 55°С по сравнению с 40/75) и фактически повысилось только на ~0,05% для обоих образцов через 13 недель при 40/75.
"Влажная" высушенная распылением композиция (12РМ529-8-1) имела несколько более низкую стабильность по сравнению с другими образцами композиции, но соответствовала требованиям спецификации в отношении содержания примесей через 13 недель при 40/75 (общее количество примесей повысилось с 0,67% на t=0 до 1,33% на t=13 недель).
Высушенный распылением API (CNS7056B, 12РМ529-9-1) показывал высокую нестабильность с повышением общего содержания примесей до 1,94% (4 недели при 55°С), 2,56% (4 недели при 40/75) и 3,35% (13 недель при 40/75). Это подтверждает, что композиция лактозы существенно стабилизирует API в опыте по оценке стабильности, даже когда они имеют аналогичные уровни воды, присутствующей в композиции по сравнению с образцом API.
Как и предполагалось, основная примесь, которую наблюдали, представляла продукт гидролиза CNS7054X.
5. Исследование распределения и образования API в высушенной распылением и лиофилизованной композициях с использованием рамановского картирования.
Флакон лиофилизованного формулированного продукта (CNS7056B в лактозе, номер партии CNS2501A) вскрывали и четыре раза произвольно отбирали пробы. Затем каждую отобранную пробу помещали на предметное стекло микроскопа и проводили рамановское картирование на небольшой площади поверхности образца композиции (~300x300 мкм). Данные обрабатывали в сравнении со стандартными образцами лиофилизованного (аморфного) и кристаллического API (CNS7056B, формы 1 и 2) и лиофилизованной (аморфной) и кристаллической лактозы (моногидрата). Картирование проводили для определения распределения API в композиции, и затем, если обнаруживали какое-либо разделение фаз (области API), то их анализировали для оценки физической формы API. Второй опыт проводили, когда
открывали и отбирали пробы из нового флакона лиофилизованного формулированного продукта (CNS7056B в лактозе, номер партии CNS2501A) из верхней, средней и нижней части "лепешки". Данные три пробы вновь анализировали рамановским картированием, как описано выше. Также две области из верхней и нижней части образцов более подробно картировали по небольшой области (~20x20 мкм). Еще три партии лиофилизованного формулированного продукта (CNS7056B в лактозе) также анализировали рамановским картированием: партии Р02308, А01Р301 и P301-02N. Размер области, картированной в данных опытах, равнялся ~120x 100 мкм.
5.1. Результаты для партии CNS2501A.
Данные по рамановскому картированию обрабатывали с получением "химического изображения", которое показывает сходство рамановских спектров, детектированных на каждой точке карты:
a) с основным пиком эксципиента при 355 см-1 (т.е. лактозы);
b) с основным пиком API (CNS7056B) при 1580 см-1;
c) имела место корреляция с полным спектром эксципиента (лактозы).
Данные показывали, что разделение фаз и перекристаллизация API не были обнаружены в партии CNS2501A, предоставленной после анализа 7 различных отобранных образцов из двух различных флаконов. Распределение API и лактозы было равномерным и не было обнаружено отделенных областей или частиц API. Это предполагает, что имела место действительная молекулярная дисперсия API в лактозе в партии лиофилизованной композиции CNS2501A.
5.2. Результаты для партий Р02308, А01Р301 и P301-02N.
Данные по рамановскому картированию обрабатывали, как описано в разделе 5.1.
Результаты не выявили разделения фаз и перекристаллизации API в предоставленных партиях Р02308, А01Р301 и P301-02N на основе одного ряда данных по картированию для каждой партии. Распределение API и лактозы было однородным и не было обнаружено отделившихся областей или частиц API. Это предполагает, что имела место действительная молекулярная дисперсия API в партиях Р02308, А01Р301 и P301-02N (примечание: некоторое разделение фаз было обнаружено в предшествующем картировании на партии Р02308). На основании чего можно предположить, что распределение отделившегося (кристаллического) API в данной партии не было однородным.
6. Заключение.
Может быть успешно разработана и тестирована высушенная распылением композиция, эквивалентная настоящему лиофилизованному (подвергшемуся сублимационной сушке) продукту.
Было показано, что высушенные распылением и лиофилизованные композиции являются полностью аморфными и однофазовыми по данным XRPD и рамановского анализа (т.е. не детектировался отделившийся кристаллический API). Высушенная распылением композиция содержала незначительно более высокий уровень примесей (общее содержание примесей ~0,7% по сравнению с ~0,5% для лиофилизованного продукта). Предположительно они образуются во время производства, включающего распылительную сушку, и их содержание может быть снижено при оптимизации процесса.
Полностью высушенная подвергшаяся распылительной сушке композиция показывала аналогичную стабильность с лиофилизованным продуктом в течение 13 недель при 40°С/75% относительной влажности и в течение 4 недель при 55°С.
Невысушенная подвергшаяся распылительной сушке композиция (3% воды) показывала несколько более низкую стабильность, но которая оставалась в пределах показателей спецификации в течение 13 недель при 40°С/75% относительной влажности.
Высушенная распылением композиция показывала аналогичное изменение цвета с лиофилизован-ным продуктом в опыте по оценке стабильности на свету, обе становясь серыми/голубыми. Физический анализ образцов API и композиции, выдержанных на свету, свидетельствовал о наличии некоторой перекристаллизации и абсорбции воды, но отсутствовали признаки изменения физической формы, вносящих свой вклад в изменения цвета.
Анализ рамановским картированием настоящей лиофилизованной партии (CNS2501A) и предыдущих лиофилизованных партий (Р02308, А01Р301 и P301-02N) формулированного продукта показывал однородное распределение API и эксципиентов без признаков отделения API и последующей кристаллизации.
III. Получение и анализ стабильности композиций, содержащих бинарный дисахаридный эксципиент.
1. Цель и схема опыта.
Целью настоящего опыта была оценка стабильности отобранных композиций. Готовили несколько лиофилизованных композиций CNS7056, содержащих лактозу моногидрат, и рН доводили до 3,1, API находился в виде безилатной соли. Исследовали две концентрации при разливе CNS 7056: 5 мг/мл и 10 мг/мл. Композиции разливали в стеклянные прозрачные флаконы ISO 10R и ISO 6R. Объем разлива уменьшали до 4 мл/флакон (настоящий объем разлива равнялся 5,2 мл). Имеющуюся композицию разливали во флаконы ISO 10R, которые закрывали пробками West 4023/50 art. 1346 и West S87 J 4416/50. Стабильность новых композиций во флаконах ISO 10R оценивали вместе с существующей композицией.
В дополнении к этому существующую композицию, лиофилизованную в рамках производства последней клинической партии (партия А01Р310, объем разлива 5,2 мл, прозрачный стеклянный флакон ISO 20R), тестировали для получения данных по сравнительной стабильности.
2. Методы.
Проводили следующие тесты при оценке стабильности образцов:
внешний вид лиофилизата;
время восстановления;
внешний вид восстановленного раствора;
содержание влаги титрованием по Карлу-Фишеру;
ВЭЖХ анализ/близких соединений;
осмолярность (только на время 0).
3. Описание партий.
Состав продукта в партиях, подвергнутых анализу стабильности, представлен ниже
Композиция (весовое
соотношение
эксципиентов)
Стандарт продукта
Стабильность
Стандарт лактозы
(настоящая)
композиция
L6R5
-| мес
L10R5
3 мес
L10R5S87
3 мес
L20R5
3 мес
L6R10
1 мес
L10R10
1 мес
Лактоза 4:маннит 1
L4M16R5
1 мес
L4M110R5
1 мес
L4M16R10
-| мес
L4M110R10
1 мес
Лактоза 2;манит 1
L2M16R5
1 мес
L2M110R5
¦| мес
L2M16R10
-| мес
L2M110R10
1 мес
5. Схемы оценки стабильности.
Схемы оценки стабильности в обобщенной форме приведены в следующих таблицах:
Условия хранения 40°С±2°С/75%±5% относительная влажность и
55°С±5°С
Тесты для опыта продолжительностью 1 месяц
Время 0
Внешний вид лиофилизата (сделано на всех 5 флаконах)
Время восстановления
Внешний вид восстановленного раствора
Содержание влаги (титрование по Карлу-Фишеру)
ВЭЖХ (анализ/близкие соединения)
Осмолярность
Условия хранения 55°С±5°С
Тесты для опыта продолжительностью 3 месяца
Время 0
Внешний вид лиофилизата (сделано на всех 5 флаконах)
Время восстановления
Внешний вид восстановленного раствора
Содержание влаги (титрование по Карлу-Фишеру)
ВЭЖХ (анализ/близкие соединения)
Осмолярность
Условия хранения 25°С±2°С/б0%±5% относительная влажность
Тесты для опыта продолжительностью 3 месяца
Время 0
Внешний вид лиофилизата (сделано на всех 5 флаконах)
Время восстановления
Внешний вид восстановленного раствора
Содержание влаги (титрование по Карлу-Фишеру)
ВЭЖХ (анализ/близкие соединения)
Осмолярность
Условия хранения 40°С±2°С/75%±5% относительная влажность
Тесты для опыта продолжительностью 3 месяца
Время 0
Внешний вид лиофилизата (сделано на всех 5
флаконах)
Время восстановления
Внешний вид восстановленного раствора
Содержание влаги (титрование по Карлу-Фишеру)
ВЭЖХ (анализ/близкие соединения)
Осмолярность
6. Результаты по оценке стабильности.
Результаты, полученные в рамках настоящего исследования, представлены на фигурах 45-51, и их можно обобщить следующим образом.
Образцы, находившиеся на хранении при 40°С/75% относительной влажности (1 месяц).
Некоторые изменения во внешнем виде лиофилизованной "таблетки" в композициях L2M110R5 и L2M110R10. Некоторые флаконы L20R5 (флаконы из партии для клинических исследований, забракованные после визуального осмотра) отличались от внешнего вида лиофилизованной "таблетки".
Предполагаемое повышение содержания влаги (не наблюдали для L20R5; L2M110R10).
Небольшое повышение общего содержания примесей (не наблюдали для L10R10; L10R5S87; L20R5). Результаты ВЭЖХ свидетельствовали о том, что пробы были практически постоянными.
Увеличение содержания известной примеси CNS7054X.
Образцы после 3 месяцев хранения при 40°С/75% относительной влажности (только композиции L10R5; L10R5S87; L20R5).
Внешний вид "таблетки" и восстановленных растворов не подвергался какому-либо изменению (было установлено, что некоторые "таблетки" образцов L20R5 сморщиваются). Результаты анализа свидетельствовали о том, что образцы не изменялись.
L10R5.
Дальнейшее повышение содержания влаги (в общем %H2O <1,0%). Дальнейшее повышение содержания примесей за счет CNS7054X. L10R5S87.
Дальнейшее повышение содержания влаги (в общем %Н2О <1,0%). Дальнейшее повышение содержания примесей за счет CNS7054X. L20R5 (только визуальный осмотр).
Дальнейшее повышение содержания влаги (в общем %Н2О <1,0%). Дальнейшее повышение содержания примесей в основном за счет CNS7054X. Образцы, находившиеся на хранении при 55°С (1 месяц).
Было установлено, что "таблетка" после лиофилизации композиций L2M110R5, L2M110R10, L4M110R5 и L4M110R10 сморщивалась и становилась желтой. Некоторые флаконы с L20R5 (флаконы из партии для клинических исследований, забракованные после визуального осмотра) показывали наличие обугленной (нерастворимой) лиофилизованной "таблетки".
Повышение содержания влаги (не наблюдали в L20R5).
Повышение общего содержания примесей (общее содержание примесей ниже 1,00% в L20R5; L10R10). Незначительное снижение по данным анализа ВЭЖХ. Повышение содержания известной примеси CNS7054X.
Дополнительные примеси, превышающие LOQ в L20R5; L4M110R5; L4M110R10; L2M110R5; L2M110R10.
Незначительное наличие пены (не стойкой) при восстановлении композиций L10R5; L10R5S87 и L20R5 через 1 месяц хранения при 25°С/60% относительной влажности. Внешний вид "таблетки" и восстановленных растворов не изменялся. Результаты анализа свидетельствовали о том, что образцы не отличались. L10R5.
Небольшое повышение содержания влаги (в общем %H2O <1,0%). Небольшое повышение содержания примесей за счет CNS7054X. L10R5S87.
Содержание влаги не повышалось.
Содержание примесей оставалось практически без изменений.
L20R5 (только визуальный осмотр).
Повышение содержания влаги (в общем %Н2О <1,0%).
Повышение содержания примесей в основном за счет CNS7054X.
IV. Получение и анализ стабильности композиций, содержащих дисахарид/декстран, в качестве средств снижения времени лиофилизации.
1. Цель.
В данном исследовании анализировали несколько композиций лиофилизатов CNS7056, содержащих лактозу и декстран. Изменяли соотношение дисахарида к декстрану для изменения температуры стеклования (Tg') и температуры коллапса Tc и, следовательно, для снижения времени лиофилизации. По сравнению с дисахаридом лактозой декстран обладает более высоким значением Tg' и, следовательно, может действовать в качестве модификатора температуры коллапса.
В целом, было приготовлено и подвергнуто тестированию 10 композиций, которые получали с использованием различных протоколов лиофилизации.
2. Композиции.
2.1. Состав композиций.
Готовили две композиции CNS7056, содержащие только декстран (001/PAN/13) или смесь лактозы и декстрана (002/PAN/13), как представлено в следующей таблице:
Название
Композиция
001/PAN/13
50:440, 7056:декстран
002/PAN/13
50:220:220, 7 056:лактоза:декстран
2.2. Приготовление композиции.
2.2.1. Получение раствора.
Готовили растворы, содержащие 12 мг/мл CNS7056, согласно следующему протоколу: добавляли API (безилатная соль CNS7056) при перемешивании на магнитной мешалке до 85% конечного объема;
перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре, защищая от света; проверяли рН, номинальное значение 3,2 для всех композиций и доводили до рН 3,0; перемешивали еще в течение 20 мин: существенного изменения внешнего вида не происходило; доводили до 90% конечного объема; перемешивали в течение 20 мин;
композиции 1-2 становились светло-желтого цвета, слегка мутными; проверяли рН, все номинальные значения рН 3;
доводили до конечного объема и перемешивали еще в течение 20 мин;
изменения внешнего вида композиций 1-2 не происходило, меньше нерастворенного вещества в концентрированной композиции;
композиции 1-2 фильтровали (0,22 мкм PVDF);
после перемешивания еще в течение 25 мин концентрированную композицию фильтровали (0,22 мкм PVDF);
все фильтраты были прозрачными, светло-желтого цвета, не содержали видимых частиц; фильтраты разливали в объеме 4,2 мл и лиофилизовали согласно протоколу, описанному в разделе
2.1.2.
2.2.2. Протокол лиофилизации.
Образцы лиофилизовали согласно следующему протоколу:
Стадия
Стадия цикла
Температура (°С)
Давление (мторр)
Время (мин)
Загрузка
Нет данных
Линейное изменение
Нет данных
Линейное изменение
-45
Нет данных
225
Замораживание
-45
Нет данных
180
Удерживание
-45
Линейное изменение
-25
Первичная сушка
-25
4890
Линейное изменение
120
Вторичная сушка
480
Окончание
Флаконы закрывали до 72200 мторр в атмосфере азота (чистого)
Общая продолжительность цикла ~99 ч (~4,1 суток)
2.3. Анализ лиофилизованных образцов.
Лиофилизат имел хороший внешний вид и малое время восстановления для лиофилизатов, содержащих углевод:декстран. Обе композиции имели чистоту более 99,72%.
Название
Композиция
Внешний вид
Время восстановления в физиологическом растворе
7054Х
(%)
Чистота
(%)
001/PAN/13
50:440, 7056: декстран
Не совсем
белая твердая
масса
1 мин 50 сек
3,241
0,11
99, 72
002/PAN/13
50:220:220, 7 056:лактоза: декстран
Не совсем
белая твердая
масса
35 сек
3,229
0, 09
99,74
2.3.1. Внешний вид.
Оценивали внешний вид лиофилизованных образцов. Результаты представлены в следующей таблице:
Подробная информация по образцу
Внешний вид
001/PAN/13
Первоначально (Т=0)
Не совсем белая твердая масса
40°С/75% отн.вл.
Т = 1 мес
Не совсем белая твердая масса с признаками усыхания
002/PAN/13
Первоначально (Т=0)
Не совсем белая твердая масса
40°С/75% отн.вл.
Т = 1 мес
Не совсем белая твердая масса с признаками усыхания
2.3.2. Содержание влаги.
Определяли содержание влаги в лиофилизованных образцах, Результаты представлены в следующей таблице:
Подробная информация по образцу
Среднее содержание
влаги (% мае./мае.)
001/PAN/13
Первоначально (Т=0)
0, 04
0, 12
0, 19
0, 12
40°С/75% отн.вл.
Т = 1 мес
0, 19
0,19
0,19
002/PAN/13
Первоначально (Т=0)
0, 16
0, 16
0,38
0,23
40°С/75% отн.вл.
Т = 1 мес
0, 36
0,38
0,37
2.3.3. Время восстановления и рН восстановленного раствора.
Содержимое каждого флакона восстанавливали 10 мл 0,9% физиологического раствора. Результаты по времени восстановления и рН представлены в следующей таблице:
Подробная информация по образцу
Время восстановления (сек)
001/PAN/13
Первоначально (Т=0)
110
3,24
40°С/75% отн.вл.
Т = 1 мес
153
3,21
002/PAN/13
Первоначально (Т=0)
3,23
40°С/75% отн.вл.
Т = 1 мес
3,26
2.3.4. Содержимое флакона.
Определяли содержание во флаконе для образцов на Т=1 месяц при 40°С/75% относительной влажности после восстановления каждого флакона 10 мл 0,9% физиологического раствора. Результаты представлены в следующей таблице:
Подробная информация
[7056] (мг/флакон)
Флакон 1
Флакон 2
Среднее значение
001/PAN/13
49,1136
49,6891
49,401
002/PAN/13
49,0496
49,2652
49,157
2.3.5. Примеси.
Определяли содержание примесей для различных композиций на Т=1 месяц при 40°С/75% относительной влажности. Результаты представлены в следующей таблице: 001/PAN/13
*2 примеси после лиофилизации образцов. Примеси представляют среднее значение 2 определений; N.D. - не детектировали; n.a. - нет данных.
Первонача-
40°С/75%отн.вл.
и к 1
Название
льно
_Т=0
Т=1 мес
i Я.й,
\А> .
It.-Г
\ шж,
LOO
It Ч
: II.а.
M.U7
IIZIMLZZ
го 3"
ii.fr.
1 п.а,
\ !) "
о t=.
II "'i
ни1'
nil
ГУ 11
1лесей (°/
ll fiH
! м.а.
1 1 K.J
it "i
i п.а,
" N 1) "
| _
N П
H.S4
> п.а,
! 1 iO
j п.а.
l> Ш
(-¦':
¦е-
Ull
N El
и 11:
______
111
1 .1,
1 U'Ji
] ".1
j п.а.
X D
I ПЛ.,
! i )(j
I K-I
i ^rta.
Общее количество примесей* i% площади)
0.3 '
*1 Суммарное содержание примесей > 0,03% по площади; *2 примеси представляют среднее значение 2 определений; N.D. - не детектировали; n.a. - нет данных.
3. Композиции - потенциальное улучшение композиций на основе декстрана 40. 3.1. Состав композиций.
Готовили две композиции CNS7056, содержащие декстран (007/PAN/13) или смесь лактозы и дек-
Партия
Композиция
7056:эксципиент(ы) (мг)
007/PAN/13
7056:декстран 40
50:440
009/PAN/13
7056:лактоза моногидрат:декстран 4 0
50:88:352
3.2. Приготовление композиции 3.2.1. Получение раствора.
Растворение CNS7056B проводили при перемешивании на мешалке с верхним приводом при комнатной температуре, защищая от света. В обобщенном виде основные точки в получении каждой композиции представлены ниже.
007/PAN/13.
Добавление API ( <5 мин) до ~95% конечного объема.
Перемешивание начинали при 500 об/мин и увеличивали до 700 об/мин в течение 120 мин. Значение рН доводили до 3,0 через 70 мин. Объем увеличивали до ~90% через 120 мин. Значение рН доводили до 2,8 через 150 мин.
Через 180 мин проверяли рН (2,9), доводили до 3,0 и доводили до конечного объема.
009/PAN/13.
Добавление API ( <5 мин) до ~85% конечного объема.
После перемешивания API (500 об/мин) сразу же увеличивали до 700 об/мин и затем повышали до 800 об/мин в течение 30 мин.
Значение рН доводили до 3,0 через 10 мин.
Через 75 мин проверяли рН (3,1), доводили до 3,0 и доводили до конечного объема. После получения все композиции фильтровали через мембранный фильтр 0,22 мкм PVDF. 3.2.2. Протокол лиофилизации.
Фильтраты разливали по 4,2 мл в прозрачные стеклянные флаконы вместимостью 20 мл и лиофили-зовали, непосредственно со стеллажа, с использованием цикла, показанного в следующей таблице:
Стадия
Стадия цикла
Температура (°С)
Давление (мторр)
Время (мин)
Загрузка
Нет данных
Линейное изменение
Нет данных
Линейное изменение
-45
Нет данных
225
Замораживание
-45
Нет данных
180
Удерживание
-45
350
Линейное изменение
-15
350
Первичная сушка
-15
350
2861
Линейное изменение
112
Вторичная сушка
459
Окончание
Флаконы закрывали до 722 0 0 мторр в атмосфере азота (чистого)
Общая продолжительность цикла ~66 ч (~2,8 суток)
3.3. Анализ образцов.
Существенное различие во внешнем виде лиофилизованных твердых масс, относящихся к партиям 007 и 009/PAN/13, отсутствовало. Лиофилизованные твердые массы были белого/не совсем белого цвета, гомогенные и хорошо сформированные.
Каждый продукт в параллельных флаконах использовали для первоначального тестирования на Т=0, заключение по результатам анализа представлено ниже.
3.3.1. Анализ после восстановления.
10 мл обычного физиологического раствора добавляли к лиофилизованному образцу, флакон вра-
щали и проводили наблюдение. Определяли время восстановления, внешний вид восстановленного рас-
твора, рН и чистоту (ВЭЖХ). Результаты приведены в следующей таблице:
Партия
Время восстановления (сек)
Восстановленный раствор
Внешний вид
7056 (% площади)
7054Х (% площади)
007/PAN/13
Прозрачный, бесцветный, без видимых частиц
3,3
99, 58
0,10
009/PAN/13
Прозрачный, бесцветный,
без видимых частиц
3,2
99, 60
0, 08
3.3.2. Внешний вид.
Определяли внешний вид лиофилизованных образцов. Результаты представлены в следующей таблице:
Подробная информация по образцу
Внешний вид
007/PAN/13
Первоначально (Т=0)
Не совсем белая твердая масса
40°С/75% отн.вл.
Т = 1 мес
Не совсем белая твердая масса с признаками усыхания
55°С
Т = 1 мес
Не совсем белая твердая масса с признаками усыхания
009/PAN/13
Первоначально (Т=0)
Не совсем белая твердая масса
40°С/75% отн.вл.
Т = 1 мес
Не совсем белая твердая масса с признаками усыхания
3.3.3. Содержание влаги.
Определяли содержание влаги в лиофилизованных образцах. Результаты представлены в следующей таблице:
Подробная информация по образцу
Флакон
Флакон
Флакон
Среднее содержание
влаги (% мае./мае.)
007/PAN/13
Первоначально (Т=0)
0, 00
0,00
0,00
40°С/75% отн.вл.
Т = 1 мес
0, 14
0, 12
0, 13
55°С
Т = 1 мес
0,24
0, 32
0,28
009/PAN/13
Первоначально (Т=0)
0, 00
0,00
0,00
40°С/75% отн.вл.
Т = 1 мес
0,20
0,21
0,21
55°С
Т = 1 мес
0,35
0,38
0, 37
3.3.4. Время восстановления и рН восстановленного раствора.
Содержимое каждого флакона восстанавливали 10 мл 0,9% физиологического раствора. Результа-
ты, касающиеся времени восстановления и рН, приведены в следующей таблице:
Подробная
информация
по образцу
Время восстановления (сек)
007/PAN/13
Первоначально (Т=0)
165*
3,25
40°С/75%
Т = 1 мес
3,21
отн.вл.
55°С
Т = 1 мес
3,28
009/PAN/13
Первоначально (Т=0)
95*
3, 22
40°С/75%
Т = 1 мес
3,21
отн.вл.
55°С
Т = 1 мес
3,21
3.3.5. Содержание во флаконе.
Содержание во флаконе с образцами определяли на Т=1 месяц при 40°С/75% относительной влажности после восстановления каждого флакона 10 мл 0,9% физиологического раствора. Результаты представлены в следующей таблице:
Подробная информация по образцу
Флакон
Флакон
Среднее содержание
[7056] (мг/флакон)
Извлечение1
(%)
007/PAN/13
Первоначально (Т=0)
48,6048
48,5855
48,595
40°С/75% отн.вл.
Т=1 мес
48,0353
47,9755
48,005
98,8
55°С
Т=1 мес
47,9019
48,6901
48,296
99,4
009/PAN/13
Первоначально (Т=0)
48,9599
48,9696
48,965
40°С/75% отн.вл.
Т=1 мес
48,4752
49,4228
48,949
100,0
55°С
Т=1 мес
49,0987
48,3462
48,722
99,5
1 Извлечение рассчитывали в виде процента от результата на Т=0. 3.3.6. Примеси.
Определяли содержание примесей в различных композициях на Т=1 месяц при 40°С/75% относительной влажности. Результаты представлены в следующих таблицах: 007/PAN/13
Первона чально
Т=1 мер,.
40°C/75% отн.вл.
55° С
KN1
Название
T=1 мес
T=1 мес
ii..ie> II п
L_JIi_,_ n а
\,Г> . • i.( ig
N П.
N I)
¦ [.no
ХЛ)
и.-ir, ii5i
*Ы,
! п.а.
¦ и wj
п.07
l,og
(MP
ii п7
11*4
7(154Х
ii hi
¦ I <"}
О 43
_ ОМ _
па__
. а
'JVM,
i JxJ "
J og
- Log"
J 0"J _
0.70
> i .1
¦ l ng
I ng
I f",)
О.ЬМ
'5 а.
¦ 1 Г If,!
¦ l.og
Г i.nn
0.Ч2
п а
И ! 1
> n i;
n II
i ни 1.31
... 7!??г1?
п а.
44 5> i
¦ Y.i jg"
I J к) ~
I tii,!
1,73
ON О
г-, а
\ n.
¦ I ( H J
N.D
¦ I (> g
[ uQ
¦ I on
1.77
rt а ¦ а
UK)
¦• 1.( 1П
I ¦: 'j
Х.П E t Л J
I.H4
l.Kft
i_ п.а. \ п.а,
• 1 (H^
45).
N D.
- l.og
\.D log
Общее количество примесей* (% площади)
W.ft
*1 Суммарное содержание всех примесей > 0,03% по площади; *2 примеси представляют среднее значение 2 определений; N.D. - не детектировали; n.a. - нет данных.
Перво начальнс
40°С/75%отн.вл.
55° С !
KHI
Название
(T=""
1=1 мес
T= 1мес;
ц.1-
П.а.
VL> .
LOO ,
0.36
i .i
\ in
4,(1
log 1
IMS
n.a
[ i in 1
\ P.
N.I> i
lUh
lid
И "j '
0.51
н.а.
n.iiT
1.1.07
si.117 j
0,5^
n ,1
Vl)
11 ig
l"> g |
0.*>
7 n.fis
n.12
Н.Ы
rs .1
I og"
loo !
O.fcT
tt.a.
I t n,>
1 (Ml
\.t ig
11,7(1
n a
• [ i. jg
• 11 > g
¦ 1 < H.l
O.HM
;i.a
i < > g
Lug
i.og
о,ч:
n a
к 11
i.' I I
1.00
7|> 5№
'JU f,l 1
w 57
4-i.2~! \
1 51
n a
¦ I t > (J
• I og
¦ 1 СHJ 1
1,47
t)N(i
\ n
log j
I.7J
n a.
• E og
\.D.
к D ;
1.75
| n.a,
1 og
log ;
1.77
n.a.
[ ПО
N.Tl
N П. 1
1,79
| n.a,
¦JJ )g
1 < KJ
jog ]
1 HI
ПЛ
N O."
vi> !
l.Hh
П ,1
V 1)"
jog
¦ log, )
npZecen* (°/o площади)
11.3
ti.ti i
*1 Суммарное содержание всех примесей > 0,03% по площади;
*2 примеси представляют среднее значение 2 определений;
N.D. - не детектировали;
n.a. - нет данных.
4. Дополнительные композиции.
4.1. Показатели.
Концентрация CNS 7056 основания при разливе = 12 мг/мл;
размер флакона = 20R (диаметр 30 мм);
объем заполнения раствором 4,2 мл;
готовили примерно 50 флаконов каждого продукта;
также готовили плацебо.
4.2. Состав композиций (в одном флаконе)
CNS 7056 (эквивалентно основанию)
Общее количество примесей
Декстран 40
Лактоза моногидрат
Примерное соотношение CNS
7 056:лактоза моногидрат
012/PAN/13
5 0 мг
44 0 мг
352 мг
8 8 мг
1:9
011/PAN/13
5 0 мг
330 мг
2 64 мг
66 мг
1:6
010/PAN/13
5 0 мг
220 мг
176 мг
4 4 мг
1:4,5
Прогнозируемое значение Tc композиций по данным термического анализа = -15°С.
4.3. Показатели.
Замерзание до -30°±0,2°С/мин. Удерживание; первичная сушка -7°±700-750 мторр; вторичная сушка 30°С.
4.4. Тестируемые критерии для анализа лиофилизованных образцов. Внешний вид;
время восстановления - добавление 10 мл физиологического раствора; содержание влаги; близкие соединения;
стабильность - 1 месяц 55°С + 1,3 месяца при 40°С/75% относительной влажности. 4.4.1. Внешний вид.
Определяли внешний вид лиофилизованных образцов. Результаты представлены в следующей таблице:
Подробная информация по образцу
Внешний вид
010/PAN/13
Первоначально (Т=0)
Не совсем белая твердая масса
011/PAN/13
Первоначально (Т=0)
Не совсем белая твердая
масса с некоторым количеством вещества на стенках флакона
012/PAN/13
Первоначально (Т=0)
Не совсем белая твердая масса
4.4.2. Содержание влаги.
Определяли содержание влаги в лиофилизованных образцах, Результаты представлены в следующей таблице:
Подробная информация по образцу
Флакон
Флакон
Флакон
Среднее содержание
влаги (% мае./мае.)
010/PAN/13
Первоначально (Т=0)
0, 08
0, 02
0, 05
011/PAN/13
Первоначально (Т=0)
0, 05
0, 05
0, 05
012/PAN/13
Первоначально (Т=0)
0, 11
0, Об
0, 09
4.4.3. Время восстановления и рН восстановленного раствора.
Содержимое каждого флакона восстанавливали 10 мл 0,9% физиологического раствора. Результат, касающиеся времени восстановления и рН, приведены в следующей таблице:
Подробная информация по образцу
Время восстановления (сек)
010/PAN/13
Первоначально (Т=0)
3,23
40°С/75% отн.вл.
Т = 1 мес
55°С
Т = 1 мес
011/P7AN/13
Первоначально (Т=0)
3,20
40°С/75% отн.вл.
Т = 1 мес
55°С
Т = 1 мес
012/PAN/13
Первоначально (Т=0)
3,23
40°С/75% отн.вл.
Т = 1 мес
55°С
Т = 1 мес
4.4.4. Содержание во флаконе.
Содержание во флаконе с образцами определяли на Т=1 месяц при 40°С/75% относительной влажности после восстановления каждого флакона 10 мл 0,9% физиологического раствора. Результаты представлены в следующей таблице:
Подробная информация по образцу
Флакон
Флакон
Среднее содержание [7056] (мг/флакон)
010/PAN/13
Первоначально (Т=0)
49,8316
49,4836
49,658
011/PAN/13
Первоначально (Т=0)
49,9339
49,1202
49,527
012/PAN/13
Первоначально (Т=0)
49,0690
47,6608
48,365
4.4.5. Примеси.
Определяли содержание примесей в различных композициях на Т=1 месяц при 40°С/75% относительной влажности. Результаты представлены в следующих таблицах:
Первона! чально
(Т=0)
Kki
Название
(i 0
П ,1,
! ()t> J
'1.47
".а.
' и *> ?.'" 1
11 '1-
им ;
0.57
j в. а.
[Д ю"I
"1 VJ
п. to
1 JEl^
¦ Log 1
_ Q--
п.а.
; по 1
от:
;1.а.
..*.> }
U.Vi
п а.
¦ ' "У-
n,s> 3
п 1|~|
1 (Ю
'"У? 1
I.M
1 i11: .
131
п.а..
¦ [Д ) <.)
1.74
* \л > <У]
1 SM
п.а.
- [ HQ |
Ч .)
•-IXHJI
2.M
п.а.
' !П0"1
Общее количество
примесей* (% площади)
*1 Суммарное содержание всех примесей > 0,03% по площади; *2 примеси представляют среднее значение 2 определений; n.a. - нет данных. 011/PAN/13
Первона чально
KKI
Название
(T=0)
LJM!i______
•1 og
\-.?:
j n.a.
COJ7
Dl и
' x
log
! i,8,
¦ n sg
0.4.5
n a.
и ! !
1,01"
7U*B
ПрИМ'
1.115
П 11.
n (15
1.74
n.a.
• [.(X}
l.Sli
n u.
¦ Lug
]> f"
?1.11.
¦ LOQ
2,1)1!
4 J
^ I j )g
*1 Суммарное содержание всех примесей > 0,03% по площади; *2 примеси представляют среднее значение 2 определений; n.a. - нет данных. 012/PAN/13
*1 Суммарное содержание всех примесей > 0,03% по площади; *2 примеси представляют среднее значение 2 определений; n.a. - не детектировали.
5. Дополнительные композиции.
5.1. Показатели.
Концентрация CNS7056 основания при разливе = 12 мг/мл;
размер флакона = 20R (диаметр 30 мм);
объем заполнения раствором 4,2 мл;
готовили примерно 50 флаконов каждого продукта;
также готовили плацебо.
5.2. Состав композиций (в одном флаконе)
CNS 7056 (эквивалентно основанию)
Общее количество примесей
Декстран 40
Лактоза моногидрат
Примерное соотношение CNS
7 056:лактоза моногидрат
015/PAN/13
50 мг
44 0 мг
2 64 мг
17 6 мг
1:9
014/PAN/13
50 мг
330 мг
198 мг
132 мг
1:6
013/PAN/13
50 мг
220 мг
132 мг
8 8 мг
1:4,5
Прогнозируемое значение Tc композиций по данным термического анализа = -19°С.
5.3. Показатели.
Замерзание до 30°С при 0,2°С/мин; первичная сушка -15°С при 400 мторр; вторичная сушка 30°С.
5.4. Тестируемые критерии для анализа лиофилизованных образцов. Внешний вид;
время восстановления - добавление 10 мл физиологического раствора; содержание влаги; близкие соединения;
стабильность - 1 месяц при 55°С +1,3 месяца при 40°С/75% относительной влажности. 5.4.1. Внешний вид.
Определяли внешний вид лиофилизованных образцов. Результаты представлены в следующей таблице:
Подробная информация по образцу
Внешний вид
013/PAN/13
Первоначально (Т=0)
Не совсем белая твердая
масса с некоторым количеством вещества на стенках флакона
014/PAN/13
Первоначально (Т=0)
Не совсем белая твердая
масса с некоторым количеством вещества на стенках флакона
015/PAN/13
Первоначально (Т=0)
Не совсем белая твердая
масса с некоторым количеством вещества на стенках флакона
5.4.2. Содержание влаги.
Определяли содержание влаги в лиофилизованных образцах. Результаты представлены в следующей таблице:
Подробная информация
Среднее содержание
влаги (% мае./мае.)
013/PAN/13
Первоначально (Т=0)
0,06
0, 05
0,06
014/PAN/13
Первоначально (Т=0)
0,00
0,09
0,09
015/PAN/13
Первоначально (Т=0)
0,09
0,00
0,09
5.4.3. Время восстановления и рН восстановленного продукта.
Содержимое каждого флакона восстанавливали 10 мл 0,9% физиологического раствора. Результа-
ты, касающиеся времени восстановления и рН, приведены в следующей таблице:
Подробная информация по образцу
Среднее содержание
влаги (% мае./мае.)
013/PAN/13
Первоначально (Т=0)
3,21
014/PAN/13
Первоначально (Т=0)
3, 22
015/PAN/13
Первоначально (Т=0)
3,24
5.4.4. Содержание во флаконе.
Содержание во флаконе с образцами определяли на Т=1 месяц при 40°С/75% относительной влаж-
ности после восстановления каждого флакона 10 мл 0,9% физиологического раствора. Результаты пред-
ставлены^тз_след"^тоще1^
Подробная информация по образцу
Флакон
Флакон
Среднее содержание [7056] (мг/флакон)
013/PAN/13
Первоначально (Т=0)
48,1356
48,5325
48,334
014/PAN/13
Первоначально (Т=0)
49,9574
49,7535
49,855
015/PAN/13
Первоначально (Т=0)
48,3542
47,9459
48,150
5.4.5. Примеси.
*1 Суммарное содержание всех примесей > 0,03% по площади; *2 примеси представляют среднее значение 2 определений; n.a. - нет данных.
Определяли содержание примесей в различных композициях на Т=1 месяц при 40°С/75% относительной влажности. Результаты представлены в следующих таблицах: 013/PAN/13
Первона чально
КкТ ' Название
(Т=0)
1)31 • ll.d.
1 mj
и 4" ; n..i.
¦ !.(HJ
0.5 1 _ п.а.
П.07
U 5S ", п.а.
¦ ! f HJ ~
11.54 ; 7054Х
(1 (W
0 64 : л.а.
• I ( HJ
(I № ; п.а.
• 1 (HJ
и 71 ! п.а.
-1 (Ю
прим(
1) к1' _ п.а. 11.41 '' п.а.
1' > U 0.1 1
1 пи f 1.Ч п а
1 7 | ( п .1.
I (HJ
1.7lf ! ла
I l in
Общее количество примесей* (% площади)
11,3
ф1 Суммарное содержание всех примесей > 0,03% по площади; *2 примеси представляют среднее значение 2 определений; n.a. - нет данных. 015/PAN/13
Первона чально
КИТ "Название
(Т=0)
и > \ пл.
S OQ
11 4" ; п.а.
^ U HJ
и Ч ' п.а.
и я7
li 5h П.а,
К HJ
0.54 ' 7П54Х
U OS
11 М ^ П J
! (HJ
ll.hK ,f И .J.
: i н.1
прим
0 71 _ п ,i.
5Ж| п.а.
5 (Ю LiVj
?> иль
и ч 1 ( 11,1
Hi I I
1 fill ' 7(15пП
" 44 Hi]
Ml п i
IU!
1. -4 i i
11TM J
1 74 [ Л 1
NHJ
1 h5 л .i
11 n J
Общее количество примесей* площади)
ф1 Суммарное содержание всех примесей > 0,03% по площади; *2 примеси представляют среднее значение 2 определений; n.a. - нет данных.
V. Термический анализ композиций ремимазолама. 1. Цель исследования.
Для того чтобы поднять температуру лиофилизации, увеличивали относительное количество декстрана в смеси лактоза:декстран и определяли критическую температуру дифференциальной сканирующей калориметрией (ДСК) и микроскопией с высушиванием замораживанием (FDM) для композиций CNS 7056В 1-6, как показано в следующей таблице.
Композиция
т\ 0112
V use ("О
I, Н)\1
OIJ?
01> 4
-2-1
-2(1
."Hi
:¦>
Строили график зависимости значения критической температуры от содержания декстрана относительно общего содержания растворимого вещества в композиции, и он показан на фиг. 52.
По линейным уравнениям (фиг. 52) для данной критической температуры можно рассчитать теоретическое содержание декстрана в композиции CNS 7056B. Как показано в следующей таблице, имела место хорошая корреляция между данными, полученными для композиций, содержащих лактозу.
Альтернативное представление данных при выражении температуры коллапса по отношению к соотношению декстран:лактоза в каждой композиции показано на фиг. 53. Композицию для обеспечения седативного эффекта, находящуюся на фазе клинических испытаний, использовали для представления композиции, не содержащей декстрана (ноль на абциссе). Температуру начала коллапса для данной композиции регистрировали при -31°С.
Аналогично линейное уравнение, представленное на фиг. 53, можно использовать для расчета теоретического состава декстран:лактоза в композициях CNS7056EJ для данных температур коллапса, как показано в следующей таблице:
Теоретическая композиция эксципиентов (%)
Пояснения к фигурам. Фиг. 1 - эксципиенты;
фиг. 2 - композиции с активным веществом; фиг. 3 - композиции с плацебо;
фиг. 4 - композиция продукта гидролиза ремимазолама (REM), представленная в % после хранения в течение 13 недель при 25°С/60% относительной влажности или при 40°С/75% относительной влажности;
фиг. 5A-D - кристаллографические координаты и другие релевантные данные, приведенные в таблицах, в виде SHELX File для формы 1 безилатной соли соединения формулы (I) в WO 2008/007071 А1;
фиг. 6А-С - кристаллографические координаты и другие релевантные данные, приведенные в таблицах, в виде SHELX File для формы 2 безилатной соли соединения формулы (I) в WO 2008/007071 А1;
фиг. 8А-С - углы связей для формы 1 безилатной соли соединения формулы (I) в WO 2008/007071 фиг. 9 - длины связей для формы 2 безилатной соли соединения формулы (I) в WO 2008/007071 А1;
фиг. 7А-В - длины связей для формы 1 безилатной соли соединения формулы (I) в WO 2008/007071
А1; А1;
фиг. 10
фиг. 11 фиг. 12 фиг. 13 фиг. 14
продолжение; фиг. 15 фиг. 16
ние;
фиг. 17 -
фиг. 18 -
продолжение;
фиг. 19 -фиг. 20 -
жение;
фиг. 21 -фиг. 22 -продолжение;
углы связей для формы 2 безилатной соли соединения формулы (I) в WO 2008/007071 А1;
данные по оценке стабильности партии А01Р310;
данные по оценке стабильности партии А01Р310, продолжение;
данные по оценке стабильности в условиях "ускоренного старения" для партии А01Р310; данные по оценке стабильности в условиях "ускоренного старения" для партии А01Р310,
данные по оценке стабильности при длительном хранении для партии Р310-01;
данные по оценке стабильности при длительном хранении для партии Р310-01, продолже-
данные по оценке стабильности в условиях "ускоренного старения" для партии Р310-01; данные по оценке стабильности в условиях "ускоренного старения" для партии Р310-01,
данные по оценке стабильности при длительном хранении для партии 026CNS27;
данные по оценке стабильности при длительном хранении для партии 026CNS27, продол-
данные по оценке стабильности в условиях "ускоренного старения" для партии 026CNS27; данные по оценке стабильности в условиях "ускоренного старения" для партии 026CNS27,
фиг. 23 - данные по оценке стабильности при длительном хранении для партии G384; фиг. 24 - данные по оценке стабильности при длительном хранении для партии G384, продолжение; фиг. 25 - данные по оценке стабильности в условиях "ускоренного старения" для партии G384; фиг. 26 - данные по оценке стабильности в условиях "ускоренного старения" для партии G384, продолжение;
фиг. 27 - данные по оценке стабильности при длительном хранении для партии Р02308; фиг. 28 - данные по оценке стабильности при длительном хранении для партии Р02308, продолжение;
фиг. 29 - данные по оценке стабильности в условиях "ускоренного старения" для партии Р02308; фиг. 30 - данные по оценке стабильности в условиях "ускоренного старения" для партии Р02308, продолжение;
фиг. 31 - данные по оценке стабильности при длительном хранении для партии 25CNS27; фиг. 32 - данные по оценке стабильности при длительном хранении для партии 25CNS27, продолжение;
фиг. 33 - данные по оценке стабильности при длительном хранении для партии 25CNS27, продолжение;
фиг. 34 - данные по оценке стабильности в условиях "ускоренного старения" для партии 25CNS27; фиг. 35 - данные по оценке стабильности в условиях "ускоренного старения" для партии 25CNS27, продолжение;
фиг. 36 - данные по оценке стабильности в условиях "ускоренного старения" для партии 25CNS27, продолжение;
фиг. 37 - данные по оценке стабильности при длительном хранении (Т=36 месяцев) для партии Р02308;
фиг. 38 - данные по оценке стабильности при длительном хранении (Т=36 месяцев) для партии Р02308, продолжение;
фиг. 39 - рамановский спектр каждого компонента в лиофилизованной композиции: каждый прямоугольник показывает различный пик(и) кристаллического и лиофилизованного CNS7056B (L) и лиофилизованной лактозы (R);
фиг. 40 - рамановский спектр каждого компонента в лиофилизованной композиции CNS7056B в лактозе: кристаллический CNS7056B (вверху), лиофилизованный CNS7056B (в середине) и лиофилизо-ванная лактоза (аморфная) (внизу);
фиг. 41 - репрезентативные рамановские спектры кристаллического CNS7056B (вверху 3), выбранные в области рамановского картирования лиофилизованной композиции, и чистого кристаллического (форма I) CNS7056B (внизу) в качестве стандарта;
фиг. 42 - в таблице обобщены результаты исследования по оценке стабильности партий 12РМ529-8-
1, 12РМ529-8-2, 12РМ529-9-1 и РМ0232/12 на первоначальную временную точку t=0;
фиг. 43 - в таблице обобщены результаты исследования по оценке стабильности партий 12РМ529-8-
2, 12РМ529-9-1 и РМ0232/12 на временную точку t=4 недели;
фиг. 44 - в таблице обобщены результаты исследования по оценке стабильности партий 12РМ529-8-1, 12РМ529-8-2, 12РМ529-9-1 и РМ0232/12 на временную точку t=13 недель;
фиг. 45 - в таблице обобщены результаты исследования по оценке стабильности партии L10R5;
фиг. 46 - в таблице обобщены результаты исследования по оценке стабильности партии L10R10;
фиг. 47 - в таблице обобщены результаты исследования по оценке стабильности партии L10R5S87;
фиг. 48 - в таблице обобщены результаты исследования по оценке стабильности партии L20R5;
фиг. 49 - в таблице обобщены результаты исследования по оценке стабильности партий L4M110R5 и L4M110R10;
фиг. 50 - в таблице обобщены результаты исследования по оценке стабильности партий L4M110R5; фиг. 51 - в таблице обобщены результаты исследования по оценке стабильности партий L4M110R10;
фиг. 52 - критическая температура как функция содержания декстрана для композиций CNS7057B:лактоза:декстран
фиг. 53 - температура коллапса относительно соотношения декстран:лактоза для композиций CNS7056B.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Лиофилизованная или высушенная распылением фармацевтическая композиция, содержащая по меньшей мере один бензодиазепин формулы (I)
где R1 представляет СН3, СН2СН3, СН2СН2СН3, СН(СН3)2 или СН2СН(СН3)2; R2 представляет 2-фторфенил, 2-хлорфенил или 2-пиридил; R3 представляет Cl или Br;
R8 представляет водород, C1-C4-алкил или Q-Q-гидроксиалкил и
R9 представляет Н, Q-Q-алкил, C1-C3-гидроксиалкил или C1-4-алкокси,
или его фармацевтически приемлемую соль, где композиция содержит по меньшей мере один фармацевтически приемлемый гигроскопичный эксципиент, который представляет углевод, выбранный из группы, состоящей из дисахаридов и декстрана.
2. Композиция по п.1, где данная композиция является, по меньшей мере, частично аморфной.
3. Композиция по п.1 или 2, где бензодиазепин формулы (I) представляет метил 3-[^)-8-бром-1-метил-6-(пиридин-2-ил)-4Н-имидазо[1,2-а] [ 1,4]бензодиазепин-4-ил]пропаноат (ремимазолам).
4. Композиция по п.3, где фармацевтически приемлемую соль бензодиазепина в данной композиции формулируют в катионной форме и противоион представляет бензолсульфонат (безилат).
5. Композиция по одному из пп.1-4, где декстран имеет молекулярную массу ниже чем 150 кДа.
6. Композиция по одному из пп.1-4, где дисахарид выбран из группы, состоящей из лактозы, мальтозы, сахарозы и трегалозы.
7. Композиция по одному из пп.1-4, где композиция содержит смесь первого гигроскопичного эксципиента и второго гигроскопичного эксципиента.
8. Композиция по п.7, где композиция содержит смесь дисахарида и декстрана, предпочтительно смесь лактозы и декстрана.
9. Композиция по п.8, где соотношение в мас.% лактозы и декстрана находится в пределах от 1:1,0 до 1:10, предпочтительно от 1:1,2 до 1:5 и более предпочтительно 1:1,5 или 1:4.
10. Композиция по одному из пп.1-4, где соотношение в мас.% общего количества гигроскопичных эксципиентов и общего количества бензодиазепинов или их солей в пересчете на основание в композиции составляет от 20:1 до 1:1, предпочтительно от 12:1 до 3:1, наиболее предпочтительно от 9:1 до 3:1.
11. Применение смеси по меньшей мере одного дисахарида и по меньшей мере одного декстрана для получения фармацевтической композиции по п.1, содержащей бензодиазепин формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль.
12. Применение по п.11, где бензодиазепин формулы (I) представляет собой ремимазолам.
13. Способ получения фармацевтической композиции по п.1, включающий стадии:
a) подготовки водного раствора, содержащего бензодиазепин формулы (I), определенный в п.1, или его фармацевтически приемлемую соль;
b) добавления по меньшей мере одного гигроскопичного эксципиента, который представляет углевод, выбранный из группы, состоящей из дисахаридов и декстрана, или их смеси по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым гигроскопичным эксципиентом, не являющимся дисахаридом или декстраном;
c) высушивания раствора со стадии b) лиофилизацией или распылительной сушкой.
14. Способ по п.13, где бензодиазепин формулы (I) представляет собой ремимазолам.
14.
Вещество
Поставщик
Лактоза моногидрат Европейская Фармакопея
DMV-Frontera Excipients
Маннит Европейская Фармакопея
S. Black Ltd
Трегалоза Европейская Фармакопея
Sigma-Aidrich
Сахароза Европейская Фармакопея
Fisher Scientific Ltd
Мальтоза моногидрат Европейская Фармакопея
S. Black Ltd
Декстран 70 kD
Sigma-Aldrich
Повидон К17
IMCD Ltd
Глицин
Fisher Scientific Ltd
Соляная кислота SG 1,18
BDH Ltd
2М раствор гидроксида натрия
Fisher Scientific Ltd
Вода для инъекций
Baxter Healthcare
Фиг. 1
Номер композиции
Композиция
REM
мг/флакон
Эксципиент 1 мг/флакон
Эксципиент 2 мг/флакон
Только REM
16.32
REM/ лактоза (1:9)
8.16
73.44
р> ЕМ/лактоза(1:4> 5)
8.16
36.72
КЕМ/лактоза(1:1)
8.16
8.16
REM/ маннит (1:9)
8.16
73.44
REM/Tpersmo3a(1:9)
8.16
73.44
REM/caxaP°3a(1:9)
8.16
73.44
REM/MajlbT03a
8.16
73.44
REM/ декстран (1:9)
8.16
73.44
РЕМ/лактоза/маннит (1:4.5:4.5)
8.16
36.72
36.72
REM/повидон (1:9)
8.16
73.44
REM/глицин (1:9)
8.16
73.44
Фиг. 2
Номер композиции
Композиция
Эксципиент 1 мг/флакон
Эксципиент 2 мг/флакон
02Р
лактоза
73.44
05Р
маннит
73.44
06Р
трегалоза
73.44
07Р
сахароза
73.44
08Р
мальтоза
73.44
09Р
декстран
73.44
лактоза/маннит
36.72
36.72
11Р
повидон
73.44
12Р
глицин
73.44
Фиг. 3
Номер композиции
Композиция
25°С/60%
относит, влажность
40°С/75%!
ОТНОСИТ. ВЛЭЖНОСТ1
Только REM
1.06
8.56
REMInaKV03a (1:9)
0.13
0.45
REM/лактоза (1:4,5)
0.20
0.90
REM/ лактоза (1:1)
0.56
3.54
REM/маннит (1:9)
1.62
8.23
REM/TPe^o3a(1:9)
0.14
0.51
REM/caxaP03a (1:9)
0.10
0.22
REM/MajlbT03a (1:9)
0.14
0.45
REM/fleKCTPaH (1:9)
0.16
0.57
REiyt/лактоза/маннит (1:4,5:4,5)
0.19
0.89
REM/ повидон (1:9)
0.53
2.99
REM/rjlM4MH <1:9)
1.30
1.54
Фиг. 4
6 0.23964 0.04052
0.05255
0.04614
0.05198
0.02903
0.05586
0.05902
0.06238
0.04155
0.07178
0.05437
0.04867
0.06934
0.05025
0.05049
0.03238
0.03441
0.02308
0.05463
0.04982
0.07369
0.03350
0.04579
0.01880 0.39374
0.02801 0.47435
0.03373 0.43401
0.01792 0.41866
-0.00340 0.15143 11.00000
0.00002 0.11207 11.00000
-0.00236 0.12925 11.00000 -0.00644 -0.04324 11.00000
0.01728 0.00704 0.41100 -0.09142 11.00000
0.01751 0.00507 0.39810 -0.20187 11.00000
-0.03160 -0.00004 0,39209 -0.25693 11.00000
0.00195 0.02481 0.39806 -0.20987 11.00000
0.01795 0.02685 0.41126 -0.10133 11.00000
0.00886 0.02173 0.81145 0.51625 11.00000
0.00214 0.0Q223 0.77464 0.57315 11.00000
-0.00954 0.01626 0.81933 0.56122 11,00000
0.01702 0.00039 0.85213 0.50763 11.00000
0.01764 -0.01547 0.78970 0.38130 11.00000
0.00929 0.00525 0.76959 0.32396 11.00000
-0.00103 0.00990 0.75023 0.22476 11.00000
0.02421 0.03314 0.75295 0.17732 11.00000
-0.00963 -0.00586 0.77268 0.23169 11.00000
-0.01263 -0.00283 0.79193 0.33547 11.00000
-0.00426 -0.01944 0.52462 0.55140 11.00000
0.02434 0.00670 0.50395 0.49005 11.00000
0.01511 0.00763 0.45781 0.47911 11,00000
0.00221 -0.00479
.04634 0. 0.06864 0.08099 0.05754 0.05949 0.06649 0.08670 0.07916 0.09246 0.05999 0.04072 0.08025 0.04778 0.07515 0.04232 0.06194 0.12417 0.11897 0.06106 0.05307 0.04153 0.02832 0.03135
Фиг. 5А
.02980
.03479
.04333
.04586
.02719 1
.04454 5
.04918 1
.04752 1
.05526
.05452
.04282
.03692
.04948
.01954
.02597
.03351
.03711 5
.02231 1
.04548 1
.03514 .03001
.03392 .04188 .03191 .01390
.06774
.03819
.03723
.04858 .03413 .04586 .04447 .04334
0.42954
-0.00320 0.54674
-0.00390 0.51907
-0.00172 0.37213
-0.00044 0.64321
0.00516 0.68998
-0.00375 0.69097
-0.00640 0.74090
-0.00600 0.78515
-0.02125 0.77550
0.00407 0.73186
-0.00243 0.71451
0.00975 0.67500
-0.00464 0.75857
-0.00693 0.70009
-0.00088 0.81334
-0.00426 0.93968
0.00202 0.90585
-0.01051 0.79597
0.01039 0.74788
0.00836 0.68780
-0.00046 0.71419
0.00018 0.76261
0.01501 0.65910
0.00253 0.66642
-0.01417 1.06737
0.00566 0.84276
0.00358 0.81293
-0.00581 0.65043
-0.00084 0.51946
0.00062 0.54512
-0.00025 0.71139
-0.00668 0.40956 0.00070
0.44393
-0.00151 0.47556
0.00647 0.52242
0.00236 0.53602
0.01652 0.55824
0.00457 0.59645
0.01588 0.58514
0.02020 0.61847
0.01695 0.66221
0.01554 0.67229
0.01432 0.63955
0.01499 0.55972
0.01748 0.52204
0.01738 0.47996
0.00506 0.45973
0.00321 0.42409
0.00585 0.42402
0.00106 0.45925
0.01052 0.39511
0.00508 0.53407
0.00449 0.50047
0.01385 0.51690 ¦
0.71057
-0.00531 0.73306
0.00226 0.77906
0.00481 0.79579
0.00376 0.76552
0.00952 0.71765
0.00561 0.70186
-0.00429 0.68443
0.00351
0.43174 11
-0.00125 0.39943 11
0.00183 0-41134 11
0.00188 0.45794 11
0.00336 0.38118 11
0.00373 0.46059 11
0.00649 0.56581 11
-0.00054 0.63822 11
-0.00669 0-61053 11
-0.00787 0.50132 11
-0.00038 0.42553 11
0.00270 0.29408 11
0.00775 0.21324 11
0.00561 0.26673 11
-0.00121 0.35317 11
0.00207 0.39181 11
0.00488 0.32661 11
0.00680 0.25315 11
-0.00308 0.48941 11
0.00197 0.10940 11
0.00605 0.01647 11
0.00047 ,88914 11.
0.00504 .79765 11.
0.00421
0.00523 '0.09234 11.
0.03767 0.03535 0.04226 0.03598 0.03964 0.03743 0.06070 0,06804 0.05480 0.04463 0.04272 0.04979 0.04463 0.04549 0.03293 0.03678 0.03371 0.04775 0.03997 0.05650 0.08242 0.06429 0.12347 0.10340 0.19131 0.03812 0.03132 0.04627 0.04551 0.04294 0.02688 0.03105 0.03348
Фиг. 5В
.38048
0.00002 .42879
0.00872 .38962
0.01416 .30187
0.03456 .25733
0.00115 .29561 -0.00010 .31344 -0.00160 .33129
0.00406 .26347
0.01528 .35122
0.00549 .24763
0.00005 .09873
0.00794 .10819
0.00974 .30218 -0.01505 .22541
0.00047 .30154 -0.00576 .18003
0.00546 .06782 -0.00702 .22119 -0.00714 .10717 -0.02449 .42342 .27371 ,20282 .26600 45616 00528 20390 39143 34863 22647 10462 41143 32279 73613 89874 63029 54702 03302 90306 77354 70245 71028 87494 56546 75795 74728 81997
0.86694 11
0.00528 0.97247 11
0.00467 1.03529 11
0.00171 0.98967 11
0.00696 0.88018 11
-0.01007 0.81590 11
-0.02308 0.70771 11
0.00597 0.64125 11
0.00330 0.70231 11
0.00029 0.79764 11
0.00218 0.84108 11
-0.00546 0.77077 11
0.00936 0.68720 11
0.00803 0.94469 11
-0.00661 0.52948 11
-0.00165 0.46508 11
0.02016 0.36587 11
0.00171 0.31818 11
0.02108 0.33149 11
11.
11. 11. 11. 11. 11. 11. 11. 11. 11. 11. 11. 11. 11. 11. 11. 11. 11. 11. 11. 11. 11.
11. 11. 11.
0.00488 0.23887 11 -0.00980 11.10933 11 11.03412 10.84949 10.74163 10.63683 10.77749 10.96784 10.93477 11.00178 10.49048 10.53573 10.44327 10.51273 10.88928 10.96543 10.87790 10.19609 10.33036 10.51025 10.54853 10.47387 10.08666 10.12431 10.01723 10.02815 10.71244 10,66349
Фиг. 5С 0.03488 = 0.05694 = 0.06338 = 0.04957 = 0.04664 = 0.04152 ж 0.03072 = 0.02676 = 0.03316 ш 0-03259 = 0.03305 = 0.03799 = 0.03266 = 0.04934 ш 0.05583 = 0.05343 = 0.05447 = 0.07543 = 0.04267 = 0.09312 =
Н131
.79812
.70154
.48020
.00000
.05215
Н141
.72939
.64544
.35226
. 00000
.04595
Н71
.35042
.56684
10.46668
11.
.00000
.04408
Н31
.21444
.43638
.50355
11.
.00000
.04223
Н41
10.44931
10.
.41280
.42055
.00000
.04056
Н891
.44977
10.
.41481
.93226
11.00000
.09285
Н881
10.39917
10.39332
.75106
,00000
.09266
Н871
10.
.12372
10,
.38356
.66972
11.
.00000
.10194
Н861
.38308
10.
.39388
.76390
11.00000
.11607
Н851
.94416
10,
,41466
,94909
11.00000
.08904
Н951
10.
.86472
10.
,76918
10,
.35546
,00000
.06580
Н961
10.
.78321
10.
.73544
10,
.18942
11.
,00000
.10497
Н971
10.
,48493
10.
.74055
10,
.10914
11.
,00000
,10604
Н981
10,
,28646
10.
,77378
10.
,20054
11.
,00000
.08719
Н991
10,
.37377
10.
,80653
10.
,37249
11.00000
.07037
Н781
10.
.14480
10.
, 58182
10.
.22240
11.
.00000
.11588
Я782
10.
,11102
10.
.63197
10.
17669
11.
00000
,11581
Н783
.98883
10 .
.61082
10.
,25546
11.
,00000
,11600
Н711
10.
.01359
10.78308
10.
,62464
11.
,00000
,05205
Н211
10.
98261
10.
46785
10.
19729
11.
00000
.04161
Н281
10 .
62358
10.
47180
67092
11.
00000
11566
Н282
10.
59036
10.
52501
70225
11.
00000
11566
Н2 83
10 .
79029
10 .
50514
71088
11.00000
0.11566
Фиг. 5D
1142055 Соединение CNS7056 форма 2 0.71073 8.921 11.154 25.834 90.000 90. 4 0.0001 0.0002 0.0004 0.0000 0.0000 0,
Х+0.500,-Y+0.500,-Z -X,Y+0.500,-Z+0.500 -Х+0.500,-У,Z+0.500
ООО 90. О0О0
2.3100 51.6512
0.4930 57.7998 17.1789 41.4328 12.2126
0.5826
3.0485 32.9089
6 . 9053 56.1720 100. 4
20.8439 О .2156
10 . 5109 О .0030 2.1723 2.9557 О.0057 -11.5290
13.2771 О.2508 1.4679 О.8669 16. 2 1.0200 О.0033 0.3229 0.0000 5.2358 -0.2901 3.1322 О.0061 2.2868 О .0106 5 .2034 О .1246
10.2075 О.0016
26.1257 О.0000
16.5796 2.4595 9.8933 О.0033 5.7011 О.0060
22.2151 0.1234 1,5886 1,15 О . 1402
0. 06 5.6377
1000.00 2.0125
1. 96 1.5463
3 .25 1.4379 53.20
О.5687 О.7700 3.1424 0.3200 О.2609 1.1000 28,9975 0.7700 0.3239 О . 7700 0.2536 1.1100
0.8650 12.0110
О.0408
1.0079
3.9851 79.9040
1.1663 14.0067
0.8670 15.9994
1.5863 32.0660
3 -0.04819 -0.10880 -0.27710 11.00000 0.07032 0.03277 0.03090 0.00144 -0.01238 -0,02224
1 -0.15018 -0.21830 -0.32054 11.00000 0.02777 0.02177 0.02345 -0.00009 -0.00209 -0.00471
1 -0.17401 -0.18875 -0.37205 11.00000 0.029S3 0.018S1 0.02702 0.00623 0.00188 -0.00107
1 -0.24491 -0.26965 -0.40362 11.00000 0.02825 0.02442 0.01718 0.00327 0.00106 -0,00145
1 -0.29275 -0.37943 -0.38401 11.00000 0.02223 0.01822 0.01875 -0.00067 0.00141 0.00066
1 -0.27139 -0.40894 -0.33163 11.00000 0.02028 0.01967 0.01926 0.00182 0.00105 -0.00153
1 -0.20042 -0.32532 -0.29979 11.00000 0.02809 0.02763 0.01685 0.00206 0.00190 -0.00055
1 -0.32197 -0.52600 -0.30927 11.00000 0.01670 0.02233 0.01945 0.00135 -0.00476 -0.00144
1 -0.39853 -0.52353 -0.25770 11.00000 0.01623 0.02317 0.01584 0.00259 -0.00384 -0.00281
4 -0.46099 -0.41943 -0,24363 11.00000 0.02251 0.02613 0.02353 -0.00189 0.00408 0.00155
1 -0.52777 -0,41652 -0.19697 11.00000 0.02S17 0.03441 0.02357 -0.00451 О.00365 0.00346
1 -0.53610 -0.51390 -0.16425 11.00000 0.02740 0.04329 0.02040 -0.00335 0.00652 -0.00779
1 -0.4751В -0.62062 -0.17997 11.00000 0.03584 0.03200 0.02405 0.00767 0.00645 -0.00687
1 -0.40334 -0.62685 -0.22730 11.00000 0.02879 0.02223 0.02565 0.00090 0.00272 -0.00057
4 -0.30040 -0.62781 -0.33049 11.00000 0.02151 0.02416 0.01713 0.00287 -0.00002 0.00182
1 -0.21928 -0.62991 -0.38036 11.00000 0.02330 0.02286 0,01602 0.00057 0.00417 0.00450
Фиг. 6А
-0.45641 11.00000
-0.00224 -0.47911 11.00000
-0.00463 -0.54310 -0
0.00778 -0.15995 -0
-0.00359 -0.06166 -0 0 . 00041
-0.00215 -0.45591 11.00000 0.00147 -0.00154 32298 -0.46595 11.00000 0.00982 -0.00011 75547 -0.39193 11.00000 0.00177 0.00554 79435 -0.34621 11,00000 0.00034 0,01530 0.06625 -0.87542 -0.35603 11.00000
0.00340 -0,00125 -0.00016 0.17233 -0.88334 -0,32760 11.00000
-0.01160 -0.01173 0.00417 0.05245 -0.94265
-0.00799 -0.00330 0.17574 -1.02443
-0.01153 -0.00496 0.94275 -0.52899
0.00000 0.00210 0.83867 -0.47114
56883 65289 57936 66111 62245 81326 86839 84059 76144 57680 60372 67759
9. 22557 9.33331 9.06867 9.17563 9.86530 9.42959 9.41618 9.51614 9.64103 9.89972 9.75764 9.87585 9.97980
0.02297 -0,00622 1.08156 -0.46260
0.05538 -0.00772 -0.01074
9 .67100
9.31210 9.33306 9.64846 9.67239 9.42517 9.65626 9.49292 9.31066 9.30191 9.24922 9.18723 9.16237 9.27746
Фиг. 6В
0 . 02824
О . 02482
О . 03022
О.03071
О.03619
0.03636
О .03430
О.04707
О.031Э2
0.03778
О . 03130
О.05622
0.03340
О.05118
О.04015
О.13945
О . 02735
О .03763
О.05438
0.06202
О.04217
О . 03725
11.00000 11.00000 11.00000 11.00000 11.00000 11.00000 11.00000 11.00000 11.00000 11.00000 11.00000 11.00000 11.00000 0.02308 =
0.02037 =
0.02725 =
0.03401 =
0.02354 =
0.03429 =
0.02640 =
0.03881 =
0.О2650 =
0.06570 =
0.03874 =
0.08123 =
0.02679 =
0.08336 =
0.07788 =
0.03230 =
0.05893 =
0.08695 =
0.16315 =
0,20226 =
0.17120 =
0.08786 =
О . 08027 О . 13097 0.06577 О.10509 0.02469 О . 03383 0.03606 О.03697 О.03108 0.03066 О.03099 0.04434 О . 04489
.15353
.92912
.56085
.00000
.08666
. 18989
. 92278
.62053
. 00000
.08723
.26566
. 02166
.58620
. 00000
.08710
.44027
.43682
.49457
11,
.00000
.03327
9 .
.36727
9 ,
.66624
. 51370
11,
. 00000
.05146
9 ,
.52479
9 ,
.72860
.51527
11,
. 00000
0 .
.05104
,43193
,71611
. 56601
11,
, 00000
, 05131
Э .
, 73983
9 .
,74902
,56204
11.
,00000
0 .
, 02807
9 .
,85823
9 .
,88568
61518
11.
, 00000
0 .
.03001
9 .
,81367
.65791
9 .
73490
11.
, 00000
0 .
, 02870
.30621
.51762
69480
11.
. 00000
. 13226
9 .
.59801
9 .
29339
53630
11.
00000
0 .
,03270
Фиг. 6С
S80
081
1.454(5)A
S80
082
1.468(5)A
S80
083
1.432(6)A
S80
C84
1.784(7) A
С84
C85
1.376(12)A
C84
089
1.318(12)A
С85
C86
1.408(14)A
C85
H851
0.927A
С86
C87
1.360(16)A
C86
H861
0.936A
С87
C88
1.310(15)A
C87
H871
0.934A
С88
C89
1.386{14)A
C88
H881
0.935A
С89
H891
0.932A
S90
091
1.459(5)A
S90
092
1.454(6)A
S90
093
1.431(5) A
S90
C94
1.793(8)A
C94
095
1.383(11)A
С94
C99
1.354(11)A
C95
C96
1.356(13)A
С95
H951
0.938A
C96
097
1.428(17)A
С96
H961
0.934A
C97
C98
1.323(15)A
С97
H971
0.924A
C98
C99
1.409(13)A
С98
H981
0.927A
C99
H991
0.924A
Brf
1.886(6)A
1.382(9)A
1.381(9)A
1.358(10)A
H31
0.928A
1.388(9)A
H41
0.937A
1.398(9)A
N18
1.454(8)A
1.394(9)A
1.498(9)A
H71
0.926A
1.500(9}A
N15
1.274(8)A
N10
1,343(9)A
C14
1.386{9)A
N10
C11
1.345(10)A
C11
C12
1.379(11)A
C11
H111
0.933A
C12
013
1.375(11)A
C12
H121
0.927A
C13
014
1.351(10)A
C13
H131
0.918A
C14
H141
0.921A
N15
C16
1.492(9)A
C16
C17
1.500(9)A
C16
C23
1.511{9)A
C16
H161
0.988A
C17
N18
1,352(8)A
C17
N21
1.315(8)A
N18
C19
1.400(8)A
C19
C20
1.344(9) A
C19
C22
1.496(9)A
C20
N21
1.376(8)A
C20
H201
0.927A
N21
H211
1.000A
C22
H221
0.958A
C22
H222
0.950A
C22
H223
0.953A
C23
C24
1.536(11)A
C23
H231
0.962A
C23
H232
0.969A
C24
C25
1.470(11)A
C24
H241
0.971A
C24
H242
0.962A
C25
026
1.202(10)A
C25
027
1.354(10)A
027
C28
1.445(10)A
C28
H281
1.000A
C28
H282
1.000A
C28
H283
1.000A
Br51
052
1.886(7)A
C52
C53
1.366(11)A
C52
057
1.412(10)A
C53
C54
1.404(11)A
C53
H531
0.927A
C54
C55
1.383(10)A
C54
H541
0.921A
C55
C56
1.414(9)A
C55
N68
1.427(9)A
C56
C57
1.396(9)A
C56
C58
1.489(9)A
C57
H571
0.925A
058
C59
1.530(10)A
C58
N65
1.254(8)A
C59
N60
1.314(9)A
C59
C64
1.391(10)A
N60
061
1.372(10)A
C61
C62
1.386(14}A
061
H611
0.918A
C62
C63
1.355(15)A
C62
H621
0.928A
Фиг. 7А
C63
C64
1.378(13)A
C63
H631
0.932A
C64
H641
0.917A
N65
066
1.485(8)A
C66
C67
1.474(9)A
C66
073
1.516(10)A
C66
H661
0.982A
C67
N68
1.354(9)A
C67
N71
1.334(8)A
N68
069
1.406(9)A
C69
C70
1.343(11)A
C69
072
1.484(12)A
C70
N71
1.366(10)A
070
H701
0.925A
N71
H711
1.000A
072
H721
0.964A
C72
H722
0.958A
C72
H723
0.965A
C73
C74
1.535(10)A
C73
H731
0.975A
C73
H732
0.967A
074
C75
1.493(12)A
C74
H741
0.972A
074
H742
0.977A
C75
076
1.185(9)A
075
077
1.360(9)A
077
C78
1.440(11)A
C78
H781
0.965A
C78
H782
0.966A
078
H783
0.960A
Фиг. 7В
081
S80
082
111,0(3)°
081 | S80
083
112.9(4)°
082
S80
083
114.4(4)°
081
S80
084
105.5(3)°
082
S80
С84
106.2(3)°
083
S80
С84
106.0(4)°
S80
084
С85
117.7(6)°
S80
С84
089
123.6(7)°
085
084
С89
118.3(8)°
084
085
086
120.0(9)°
084
085
Н851
119.626°
086
085
Н851
120.377°
085
086
С87
118.1(10)°
С85
086
Н861
120.636°
087
086
Н861
121,303°
086
087
С88
121,8(10)°
086
087
Н871
119.251°
088
087
Н871
118.984°
087
088
С89
119.3(10)°
087
088
Н881
120.392°
089
088
Н881
120.264°
084
089
088
122.5(10)°
084
089
Н891
118.485°
088
089
Н891
119.061°
091
S90
092
111.7(3)°
091
S90
093
112.8(4)°
092
S90
093
113,5(3)°
091
S90
094
104.5(3)°
092
S90
С94
105.7(3)°
093
S90
094
108.0(3)°
S90
094
С95
120.6(6)°
S90
С94
099
120.1(6)°
095
094
С99
119.3(8)°
094
095
096
121,6(9)°
094
095
Н951
118.566°
С96
095
Н951
119.820°
С95
096
С97
118.4(10)°
С95
096
Н961
119.911°
С97
096
Н961
121.695°
096
С97
098
119.9(8)°
С96
097
Н971
119.699°
098
С97
Н971
120.397°
С97
098
С99
120.8(9)°
С97
С98
Н981
119.080°
С99
098
Н981
120.094°
С94
099
098
119.9(9)°
С94
099
Н991
119.276°
С98
099
Н991
120.819°
Вг1
121.0(5)°
Вг1
118.5(5)°
120.5(5)°
119.7(6)°
Н31
120.203°
Н31
120.109°
120.6(6)°
Н41
120.600°
Н41
118.766°
120.6(6)°
N18
119.6(5)°
N18
119.8(6)°
117.8(6)°
123.3(6)°
118.8(6)°
120,6(6)°
Н71
119.721°
Н71
119.679°
117.5(5)°
N15
126.6(6)°
N15
115.9(6)°
N10
114.9(6)°
014
121.2(6)°
N10
014
123.9(6)°
N10
011
115.5(6)°
N10
С11
С12
124.4(7)°
N10
011
Н111
118.526°
С12
С11
Н111
117.061°
С11
012
013
117.4(7)°
С11
С12
Н121
121.279°
013
012
Н121
121.289°
012
С13
С14
120.4(6)°
012
013
Н131
119,499°
С14
013
Н131
120.125°
014
013
118.3(6)°
014
Н141
120.274°
013
014
Н141
121.419°
N15
016
118.0(5)°
N15
С16
017
105.9(5)°
N15
016
023
109.4(5)°
С17
016
023
112.4(5)°
N15
016
Ж 61
110.723°
017
016
Н161
109.539°
023
С16
Н161
108.851°
016
017
N18
122.7(6)°
016
С17
N21
130.3(6)°
N18
017
N21
106.5(5)°
N18
017
123.1(5)°
N18
019
127.0(5)°
017
N18
019
109.8(5)°
N18
019
С20
105.2(5)°
N18
С19
С22
125,3(6)°
С20
019
022
129.4(6)°
С19
С20
N21
108.0(5)°
Фиг. 8А
С19
020
Н201
126.017°
иг. 8
N21
С20
Н201
126.026°
С17
N21
020
110.5(5)°
С17
N21
Н211
124.840°
С20
N21
Н211
124.681°
С19
022
Н221
109.508°
С19
022
Н222
109.778°
Н221
022
Н222
108.808°
С19
С22
Н223
110.905°
Н221
С22
Н223
108.786°
Н222
С22
Н223
109.018°
С16
С23
024
112.3(6)°
С16
023
Н231
109.392°
С24
023
Н231
108.812°
С16
023
Н232
108.378°
024
023
Н232
109.105°
Н231
023
Н232
108.825°
С23
024
025
114.3(7)°
С23
С24
Н241
109.968°
025
С24
Н241
110.030°
С23
024
Н242
108.195°
025
С24
Н242
105.346°
Н241
024
Н242
108.752°
С24
025
026
126.4(7)°
С24
С25
027
109.4(7)°
026
025
027
123.9(7)°
С25
027
028
115.2(7)°
027
С28
Н281
109.674°
027
С28
Н282
109.261°
Н281
С28
Н282
109.475°
027
028
Н283
109.465°
Н281
028
Н283
L 109.476°
Н282
028
Н283
109.476°
Вг51
052
С53
119.3(6)°
Br51
052
057
119.0(5)°
053
С52
057
121.7(7)°
С52
053
054
118.9(7)°
С52
С53
Н531
120.141°
С54
053
Н531
120.985°
С53
054
055
119.8(7)°
С53
С54
Н541
120.227°
055
С54
Н541
120.000°
С54
055
С56
122.1(6)°
С54
055
N68
119.4(6)°
С56
055
N68
118.5(6)°
055
С56
С57
117.2(6)°
С55
056
С58
123.2(6)°
С57
С56
058
119.5(6)°
С52
057
056
120.2(7)°
С52
С57
Н571
119.709°
С56
057
Н571
120.138°
056
058
059
116.5(6)°
С56
058
N65
126.7(6)°
С59
[С5В
N65
116.8(6)°
С58
059
N60
116.3(6)°
С58
С59
С64
118.5(7)°
N60
С59
С64
125.0(7)°
059
N60
061
116.1(7)°
N60
С61
062
121.7(8)°
N60
С61
Н611
119.342°
С62
061
Н611
118.993°
С61
С62
С63
120.6(8)°
С61
062
Н621
120.029°
С63
062
Н621
119.353°
С62
063
С64
118.4(9)°
062
С63
Н631
120.452°
С64
063
Н631
LA21.1240
С59
С64
063
118.1(8)°
С59
064
Н641
120.844°
С63
С64
Н641
121.057°
С58
N65
С66
118.2(6)°
N65
С66
067
105.4(5)°
N65
С66
С73
109.7(5)°
С67
066
073
111.5(6)°
N65
С66
Н661
109.122°
С67
С66
Н661
108.890°
073
066
Н661
112.017°
С66
067
N68
121.8(6)°
С66
С67
N71
130.3(7)°
N68
067
N71
107.4(6)°
С55
N68
067
122.5(6)°
С55
N68
069
128.7(6)°
С67
N68
069
108.7(6)°
N68
С69
070
105.5(6)°
N68
С69
072
124.0(7)°
070
С69
072
130.5(7)°
С69
С70
N71
109.1(6)°
069
С70
Н701
125.444°
N71
070
Н701
125.502°
С67
N71
070
109.2(6)°
С67
N71
Н711
125.400°
070
N71
Н711
125.366°
С69
072
Н721
110.667°
С69
С72
Н722
109.838°
Н721
072
Н722
108.539°
069
С72
Н723
110.831°
Н721
С72
Н723
108.455°
Н722
С72
Н723
108.445°
С66
С73
074
111.0(6)°
066
073
Н731
108.535°
С74
073
Н731
110.248°
С66
С73
Н732
110.751°
С74
С73
Н732
108.249°
Н731
073
Н732
108.042°
073
С74
С75
112.4(6)°
С73
074
Н741
108.496°
С75
074
Н741
109.125°
С73
С74
Н742
108.155°
С75
074
Н742
108.578°
Н741
С74
Н742
110.035°
С74
075
076
126.2(7)°
С74
С75
077
110.7(7)°
076
075
077
123.0(7)°
С75
077
078
115.6(7)°
077
078
Н781
109.214°
077
078
Н782
109.848°
Н781
078
Н782
109.923°
077
С78
Н783
109.687°
Н781
078
Н783
109.026°
Н782
С78
Н783
109.127°
Фиг. 8С
Вг1
1.892(3)А
1383(5)А
Н31
0.938А
Н41
0.921А
N18
1.428{4)А
1.497(4)А
1.497(4)А
N10
1.338(4)А
N10
С11
1.345(4)А
С11
Н111
0.935А
С12
Н121
0.948А
С13
Н131
0.936А
N15
С16
1.478(4)А
С16
С23
1.527(5)А
С17
N18
1.346(4)А
N18
С19
1.391(4)А
С19
С22
1.494(5)А
С20
Н201
0,912А
С22
Н221
0.965А
С22
Н223
0.960А
С23
Н231
0.969А
С24
С25
1.478(5)А
С24
Н242
0.988А
С25
027
1.342(4)А
С28
Н281
0.964А
С28
Н283
0.962А
S80
082
1.447(3)А
S80
С84
1.774{4)А
С84
С89
1.369(7) А
С85
Н851
0.932А
С86
Н861
0.943А
С87
Н871
0.934А
С88 | Н881
0.925А
1.387(5)А
1.371(5)А
1.392{5)А
1.406(4)А
1.395{5)А
Н71
0.924А
N15
1.276{4)А
014
1.395(5)А
С11
012
1.378(5)А
С12
С13
1.370(5)А
С13
014
1.382(5)А
С14
Н141
0.934А
С16
017
1.487{5)А
С16
Н161
0.976А
С17
N21
1.320(4)А
С19
020
1.342{5)А
С20
N21
1.378(5)А
N21
Н211
0.854А
С22
Н222
0.966А
023
024
1.534(5)А
С23
Н232
0.981А
С24
Н241
0.960А
С25
026
1.201(4)А
027
С28
1.451(5)А
С28
Н282
0.965А
S80
081
1.431(3)А
S80
083
1.430(3)А
С84
С85
1.400(7)А
085
С86
1.380(7)А
С86
С87
1.342(13)А
С87
С88
1.410(13)А
С88
С89
1.433(10)А
С89
Н891
0.940А
Фиг.
Br1
119.3(3)°
Br1
118.9(3)°
121.8(3)°
119.0(3)°
H31
120.033°
H31
120.959°
120.3(3)°
H41
119.485°
H41
120.261°
121.0(3)°
N18
118.9(3}°
N18
120.1(3)°
118.2(3)°
122.3(3)°
119.5(3)°
119.7(3)°
H71
120.432°
H71
119.874°
117.7(3)°
N15
124.4(3)°
N15
117.9(3)°
N10
116.6(3)°
C14
120.0(3)°
N10
C14
123.4(3)°
N10
C11
116.7(3)°
N10
C11
C12
123.7(3)°
N10
C11
H111
117.041°
C12
C11
H111
119.278°
C11
C12
C13
118.8(3)°
C11
C12
H121
120.443°
C13
C12
H121
120.783°
C12
C13
C14
119.3(3)°
C12
C13
H131
120.694°
C14
C13
H131
119.952°
C14
C13
118.1(3)°
C14
H141
120.942°
C13
C14
H141
120.983°
N15
C16
117.6(3)°
N15
C16
C17
105.7(3)°
N15
C16
C23
110.8(3)°
C17
C16
C23
115.7(3)°
N15
C16
H161
107.681°
C17
C16
H161
107.726°
C23
C16
H161
108.910°
C16
C17
N18
120.7(3)°
C16
C17
N21
131.2(3)°
N18
C17
N21
108.0(3)°
N18
C17
122.3(3)°
N18
C19
128.6(3)°
C17
N18
C19
109.0(3)°
N18
C19
C20
105.7(3)°
N18
C19
C22
124.9(3)°
C20
C19
C22
129.3(3)°
C19
C20
N21
108.6(3)°
C19
C20
H201
127.007°
N21
C20
H201
124.433°
C17
N21
C20
108.7(3)°
C17
N21
H211
125.926°
C20
N21
H211
125.351°
C19
C22
H221
110.223°
C19
C22
H222
109.368°
H221
C22
H222
108.664°
C19
C22
H223
111.184°
H221
C22
H223
109.452°
H222
C22
H223
107.885°
C16
C23
C24
107.9(3)°
C16
C23
H231
107.712°
C24
C23
H231
110.073°
C16
C23
H232
111.123°
C24
C23
H232
109.430°
H231
C23
H232
110.583°
C23
C24
C25
118.8(3}°
C23
C24
H241
107.661°
C25
C24
H241
104.516°
C23
C24
H242
109.365°
C25
C24
H242
106.503°
H241
C24
H242
109.671°
C24
C25
026
123.3(3}°
C24
C25
027
114.4(3)°
026
C25
027
122.4(3)°
C25
027
C28
115.2(3)°
027
C28
H281
108.952°
027
C28
H282
110.269°
H281
C28
H282
109.738°
027
C28
H283
108.681°
H281
C28
H283
110.225°
H282
C28
H283
108.963°
081
S80
082
111.9(2)°
081
S80
083
115.1(2)°
082
S80
083
111.2(3)°
081
S80
C84
106.30(18)°
082
S80
C84
104.5(2)°
083
S80
C84
107.0(2}°
S80
C84
C85
117.8(4)°
S80
C84
C89
122.1(4)°
CSS
C84
C89
120.2(5)°
C84
C85
C86
121.6(6)°
C84
C85
H851
119.148°
C86
C85
H851
119.275°
C85
C86
C87
117.5(8)°
C85
C86
H861
121.859°
C87
C86
H861
120.606°
C86
C87
C88
124.9(7)°
C86
C87
H871
117.763°
CSS
C87
H871
117.376°
C87
C88
C89
116.0(7)°
C87
C88
H881
122.592°
C89
CSS
H881
121.435°
C84
C89
C88
119.8(8)°
C84
C89
H891
120.080°
C88
C89
H891 | 120.078°
Фиг. 10
Название продукта: CNS 7056 для инъекций
Дата производства: июль 2009
Контейнер: тип I, стеклянные флаконы вместимостью 20 мл; пробка из бромбутилкаучука и алюминиевая обкатка
Партия А01Р310
Фиг. 11
Фиг. 12
Название продукта: CNS 7056 |Дата производства: июль 2009 [Контейнер: тип I, стеклянные флаконы вместимостью 20 мл; пробка из
|для инъекций бромбутилкаучука и алюминиевая обкатка
Партия А01Р310
Партия субстанции лекарственного препарата: 11084
Фиг. 13
Данные по стабильности в условиях "ускоренного старения", CNS 7056 для инъекций, 26 мг (партия А01Р310)
Название продукта: CNS 7056 для инъекций
Контейнер: тип I, стеклянные флаконы вместимостью 20 мл; пробка из бромбутилкаучука и алюминиевая обкатка
Партия А01Р310
Условия хранения: 40°С/75% относительная влажность
Тесты3
Критерии соответствия"
Время (месяцы)
Близкие соединения (%площади)
CNS7054X
NMT 1.5%
0.06
0.14
0.18
0.33
RRT 0.67
NMT 0.4%
0.03
0.03
0.03
0.03
RRT 0.70
NMT 0.4%
0.06
0.05
0.05
0.05
RRT 0.92
NMT 0.4%
0.11
0.11
0.11
0.11
RRT 1.31
NMT 0.4%
0.23
0.24
0.25
0.25
RRT 1.82
NMT 0.4%
0.03
В целом
NMT 2.0%
0.52
0.57
0.62
0.77
Хиральный (%R)
NMT 0.5% R-энантиомер
0.27
0.28
0.28
Эндотоксины USP <85>
NMTO.5 ЭЕ/мг
<0.2 ЭЕ/мг
Стерильность USP <71>
Соответствует тесту
Соответствует
а = Данные тесты и критерии соответствия основаны на предыдущей спецификации
- = Не проводили
Фиг. 14
Данные по стабильности при длительном хранении, CNS 7056 для инъекций, 26 мг (партия Р310-01(В))
Название продукта: CNS 7056 для инъекций
Дата производства: май 2009
Контейнер: тип I, стеклянные флаконы вместимостью 20 мл; пробка из бромбутилкаучука и алюминиевая обкатка
Партия: Р310-01 (В)
Партия субстанции лекарственного препарата: 11084
Условия хранения: 25°С/60% относительная влажность
Тесты"
Критерии соответствияа
Время (месяцы)
Внешний вид
лиофилизованного
продукта
Лиофилизован ный порошок от белого до не совсем белого цвета
Соответствует
Соответствует
Соответствует
Соответствует
Соответствует
Соответствует
Соответствует
Внешний вид
восстановленного
продукта
Прозрачный раствор от бесцветного до бледно-желтого цвета, не содержит видимых частиц
Очень бледно-желтый раствор, по существу не содержит видимых частиц, с несколькими волокнами, которые предположительно не связаны с продуктом
Прозрачный раствор от практически бесцветного до очень бледно-желтого цвета, не содержит видимых частиц. Несколько вол о кон, которые предположитель но не связаны с продуктом
Очень бледно-желтый раствор, по существу не содержит видимых частиц, с несколькими волокнами, которые предпо ложительно не связаны с продуктом
Очень бледно-желтый раствор, по существу не содержит видимых частиц, с несколькими волокнами, которые
предположительно не связаны с продуктом
Очень бледно-желтый раствор, по существу не содержит видимых частиц, с несколькими волокнами, которые предпо ложительно не связаны с продуктом
Очень бледно-желтый раствор, по существу не содержит видимых частиц, с несколькими волокнами, которые
предположительно не связаны с продуктом
Очень бледно-желтый раствор, по существу не содержит видимых частиц, с несколькими волокнами, которые
предположительно не связаны с продуктом
Время до
восстановления
(мин)
NMT 2 мин
1-2 сек
1-2 сек
1-2 сек
1-2 сек
1-2 сек
1-2 сек
1-2 сек
Осмолярность
290±30 мосмоль/кг
289
280
277
281
282
286
278
рН при
восстановлении
2.9 - 3.5
3.1
3.2
3,2
3.1
3.2
3.1
Содержание влаги титрованием по Карлу-Фишеру (% мас/мас.)
NMT 1.5
039
0.60
0.62
0.64
0.55
0.76
0.86
Содержание CNS 7056 во флаконе (мг/флакон)
от 24,1 до 28,0 мг/флакон
26.4
262
26.1
26.1
26.4
26.6
26.4
Фиг. 15
Данные по стабильности при длительном хранении, CNS 7056 для инъекций, 26 мг (партия Р310-01(В))
Название продукта: Дата производства: май 2009 CNS 7056 для инъекций
Контейнер: тип I, стеклянные флаконы вместимостью 20 мл; пробка из бромбутилкаучука и алюминиевая обкатка
Партия: Р310-01(В)
Партия субстанции лекарственного препарата: 11084
Фиг. 16
Данные по стабильности в условиях "ускоренного старения", CNS 7056 для инъекций, 26 мг (партия Р310-01(В))
Название продукта: CNS 7056 для инъекций
Контейнер: тип I, стеклянные флаконы вместимостью 20 мл; пробка из бромбутилкаучука и алюминиевая обкатка
Партия: Р310-01(В)
Партия субстанции лекарственного препарата: 11084
Условия хранения: 40°С/75% относительная влажность
Тест3
Критерии соответствия3
Время (месяцы)
Внешний вид
лиофилизованного
продукта
Лиофилизова нный
порошок от белого до не совсем белого цвета
Соответствует
Соответствует
Соответствует
Соответствует
Соответствует
Соответствует
Внешний вид
восстановленного
продукта
Прозрачный раствор от бесцветного до бледно-желтого цвета, не содержит видимых частиц
Очень бледно-желтый раствор, по существу не содержит видимых частиц, с несколькими волокнами, которые
предположительн о не связаны с продуктом
Прозрачный раствор от практически бесцветного до очень бледно-желтого цвета, по существу не содержит видимых частиц. Несколько волокон, которые предположительно не связаны с продуктом
Очень бледно-желтый раствор, по существу не содержит видимых частиц, с несколькими волокнами, которые предположительно не связаны с продуктом
Очень бледно-желтый раствор, по существу не содержит видимых частиц,с несколькими волокнами, которые предположительно не связаны с продуктом
Очень бледно-желтый раствор, по существу не содержит видимых частиц,с несколькими волокнами, которые предположительно не связаны с продуктом
Очень бледно-желтый раствор, по существу не содержит видимых частиц,с несколькими волокнами, которые предположительно не связаны с продуктом
Время до
восстановления
(мин)
NMT 2 мин
1-2 сек
1-2 сек
1-2 сек
1-2 сек
1-2 сек
1-2 сек
Осмолярность
290±30 мосмоль/кг
289
281
274
281
284
281
рН при
восстановлении
2.9 - 3.5
3.1
3.3
3.2
3.1
3.1
3.2
Содержание влаги титрованием по Карлу-Фишеру (% мас/мас.)
NMT 1.5
0.39
0.51
0.58
0.84
0.82
0.82
Содержание CNS 7056 во флаконе (мг/флакон)
24.1-28.0
мг/флакон
26.4
26.0
26.3
26.3
26.2
26.5
номинальное
количество
92.5-107.5%
101.7
100.0
101.3
101.0
100.6
102.0
Фиг. 17
Данные по стабильности при длительном хранении, CNS 7056 для инъекций, 26 мг (партия Р310-01(В))
Название продукта: CNS 7056 для инъекций
Дата производства: май 2009
Контейнер: тип I, стеклянные флаконы вместимостью 20 мл; пробка из бромбутилкаучука и алюминиевая обкатка
Партия: Р310-01(В)
Партия субстанции лекарственного препарата: 11084
Условия хранения: 40°С/75% относительная влажность
Тест"
Критерии соответствия
Время (месяцы)
Концентрация при
восстановлении (мг/мл)
от 4.5 до 5.5 (вертикально)
5.0
4.9
4.9
4.8
5.0
4.9
от 4.5 до 5.5 (перевернуто)
5.0
4.9
4.9
4.9
5.0
4.9
Близкие соединения (% площади)
RRT 0.51
NMT 0.4%
0.03
CNS 7054Х
NMT 1.5%
0.06
0.11
0.22
0.36
0.45
0.68
RRT 0.63
NMT 0.4%
0,03
0.03
RRT 0.68
NMT 0.4%
0.03
0.03
0.03
0.03
0.03
0.03
RRT 0.70
NMT 0.4%
0.06
0.06
0.06
0.06
0.06
0.06
RRT 0.92
NMT 0.4%
0.11
0.12
0.12
0.12
0.11
0.11
RRT 0.94
NMT 0.4%
0.03
RRT 1.31
NMT 0.4%
0.24
0.24
0.24
0.25
0.25
0.25
RRT 1.85
NMT 0.4%
0.03
0.03
0.03
В целом
NMT 2.0%
0.50
0.63
0.73
0.88
0.90
1.16
Хиральный (%R)
NMT 0.5% R-энантиомер
025
...
0.3
0.3
а = Данные тесты и критерии соответствия основаны на предыдущей спецификации.
- = Не проводили
Фиг. 18
Название продукта: CNS 7056 |для инъекций
Контейнер: тип I, стеклянные флаконы вместимостью 20 мл; пробка из бромбутилкаучука и алюминиевая обкатка
Партия: 026CNS27
Партия субстанции лекарственного
npenapaTa:SOL 12621/5
Фиг. 19
Данные по стабильности при длительном хранении, CNS 7056 для инъекций, 25 мг (026CNS27)
Название продукта: CNS 7056 для инъекций
Контейнер: тип I, стеклянные флаконы вместимостью 20 мл; пробка из бромбутилкаучука и алюминиевая обкатка
Партия: 026CNS27
Партия субстанции лекарственного препарата: SOL12621/5
Условия хранения: 25°С/60% относительная влажность
Тест
Критерии соответствия
Время (месяцы)
Близкие
соединения
(%площади):
CNS 7054Х
NMT 1.5%
1.12
1.12
1.12
1.14
1.14
1.13
1.18
120
RRT 0.68
NMT 0.4%
0.09
0.09
0.09
0.08
0.08
0.10
0.09
0.10
RRT 0.93
NMT 0.4%
0.13
0.13
0.12
0.14
0.13
0.12
0.10
0.16
RRT 0.94
NMT 0.4%
0.07
0.09
0.03
0.12
0.07
0.09
RRT 1.31
NMT 0.4%
0.24
0.23
0.24
0.23
0.22
0.23
0.22
0.23
В целом
NMT 2.0%
1.65
1.66
1.65
1.71
1.64
1.58
1.68
1.69
Хиральный (%R)
NMT 0.5%
R-энантиомер
0.16
0.17
0.16
0.16
0.15
0.15
0.17
а = Пики при RRT 0,94 не разделялись с пиком CNS7056 - = не проводили
Фиг. 20
Название продукта: CNS 7056 для инъекций
Контейнер: тип I, стеклянные флаконы вместимостью 20 мл; пробка из бромбутилкаучука и алюминиевая обкатка
Партия: 026CNS27
Партия субстанции лекарственного препарата: SOL12621/5
Фиг. 21
Данные по стабильности в условиях "ускоренного хранения", CNS 7056 для инъекций, 25 мг (026CNS27)
Название продукта: CNS 7056 для инъекций
Контейнер: тип I, стеклянные флаконы вместимостью 20 мл; пробка из бромбутилкаучука и алюминиевая обкатка
Партия: 026CNS27
Партия субстанции лекарственного препарата: SOL12621/5
Размер блока партии: 800 мл
Условия хранения: 40°С/75% относительная влажность
Тест
Критерии соответствия
Время (месяцы)
Близкие соединения (% площади)
CNS 7054Х
NMT 1.5%
1.12
1.16
1.18
1.21
1.32
RRT 0.68
NMT 0.4%)
0.09
0.09
0.09
0.08
0.08
RRT 0.93
NMT 0.4%)
0.13
0.13
0.12
0.14
0.13
RRT 0.94
NMT 0.4%
0.07
0.09
0.09
0.11
0.07
RRT 1.31
NMT 0.4%
0.24
0.23
0.24
0.23
0.22
В целом
NMT 2.0%)
1.65
1.70
1.72
1.77
1.82
Хиральный (%R)
NMT 0.5%)
R-энантиомер
0.16
0.17
0.16
0.16
- = не проводили
Фиг. 22
Данные по стабильности при длительном хранении, CNS 7056 для инъекций, 25 мг (партия G384)
Название продукта: CNS 7056
Контейнер: тип I, стеклянные флаконы вместимостью 20 мл; пробка из бромбутилкаучука и алюминиевая обкатка
Партия: G384
Партия субстанции лекарственного препарата: SOL12621/5
Условия хранения: 25°С/60% относительная влажность
Тест
Критерии соответствия
Время (месяцы)
Внешний вид лиофилизованно го продукта
Регистрация
Белая лиофилизованная твердая масса с усыханием. Несмотря на отсутствие явного разделения, нижняя часть твердой массы (23 мм) была слегка более сморщенной
Как
первоначал ьно
Как
первонача льно
Как
первонача льно
Как
первонача льно
Как
первоначал ьно
Как
первонача льно
Как
первоначально
Полнота растворения
Прозрачный бесцветный раствор, не содержит видимых частиц
Прозрачный бесцветный раствор, не содержит видимых частиц
Как
первоначал ьно
Как
первонача льно
Как
первонача льно
Как
первонача льно
Как
первоначал ьно
Как
первонача льно
Как
первоначально
Время до
восстановления
(мин)
NMT 2 мин
<1
<1
<1
<1
<1
<1
<1
<1
рН при
восстановлении
2.9 - 3,5
3.3
3.3
3.4
3.3
3.3
3.3
3.3
3.3
Содержание влаги
титрованием по Карлу-Фишеру (% мас/мас.)
NMT 1.5
0.10
0.22
0.30
0.31
0.43
0.50
0.45
0.60
Фиг. 23
Данные по стабильности при длительном хранении, CNS 7056 для инъекций, 25 мг (партия G384)
Название продукта: CNS 7056
Контейнер: тип I, стеклянные флаконы вместимостью 20 мл; пробка из бромбутилкаучука и алюминиевая обкатка
Партия: G384
Партия субстанции лекарственного препарата: SOL12621/5
См. раздел 7.2.13.1 обсуждение
Пик при RRT 0,94 не разделялся с пиком CNS 7056
Пик не детектировали. Оказалось, что пик не разделяется с предшествующим пиком
= не проводили
Фиг. 24
Название продукта: CNS 7056
Контейнер: тип I, стеклянные флаконы вместимостью 20 мл; пробка из бромбутилкаучука и алюминиевая обкатка
Партия: G384
Партия субстанции лекарственного препарата: SOL12621/5
Фиг. 25
Данные по стабильности в условиях "ускоренного старения", CNS 7056 для инъекций, 25 мг (партия G384)
Название продукта: CNS 7056
Контейнер: тип I, стеклянные флаконы вместимостью 20 мл; пробка из бромбутилкаучука и алюминиевая обкатка
Партия: G384
Партия субстанции лекарственного препарата: SOL12621/5
Условия хранения: 40°С/75% относительная влажность
Тест
Критерии соответствия
Время (месяцы)
Близкие соединения (%площади): CNS 7054Х
NMT 1.5%
1.13
1.28
1.08
1.14
1.14
RRT 0.68
NMT 0.4%
0.09
0.08
0.08
0.08
0.10
RRT 0.93
NMT 0.4%
0.12
0.12
0.14
0.14
0.12
RRT 0.94
NMT 0.4%
0.07
0.09
0.12
0.10
RRT 1.31
NMT 0.4%
0.23
0.24
0.23
0.24
0.23
В целом
NMT 2.0%
1.59
16.7
1.71
1.74
1.73
Хиральный (%R)
NMT 0.5%
R-энантиомер
0.16
0.14
0.16
0.16
а См. раздел 7.2.13.1 обсуждение
Ъ Пик при RRT 0,94 не разделялся с пиком CNS 7056
- не проводили.
Фиг. 26
Название продукта: CNS Контейнер: тип I, стеклянные флаконы вместимостью 20 мл; пробка из бромбутилкаучука и алюминиевая обкатка 7056
Партия: Р02308
Партия субстанции лекарственного препарата: SOL12621/5
Фиг. 27
Данные по стабильности при длительном хранении, CNS 7056 для инъекций, 23 мг (партия Р02308)
Название продукта: CNS 7056
Контейнер: тип I, стеклянные флаконы вместимостью 20 мл; пробка из бромбутилкаучука и алюминиевая обкатка
Партия: Р02308
Партия субстанции лекарственного препарата: 11084
Условия хранения: 25°С/60% относительная влажность
Тест
Критерии соответствия
Время (месяцы)
0 1
3 6 9 12 18 24 36
Тест
Критерии соответствия
Время (месяцы)
Концентрация при восстановлении
(мг/мл)
4.5 - 5.5
4.9
5.1
5.0
5.0
5.1
5.0
5.1
5.1
5.0
Близкие соединения (%площади): CNS 7054Х
NMT 1.5%
0.07
0.10
0.11
0.13
0.16
0.16
0.20
0.23
0.29
RRT 0.67
NMT 0.4%
0.03
0.03
0.04
0.03
0.03
0.03
0.03
0.03
0.03
RRT 0.71
NMT 0.4%
0.06
0.06
0.06
0.06
0.05
0.05
0.06
0.06
0.06
RRT 0.92
NMT 0.4%
0.12
0.12
0.12
0.11
0.12
0.12
0.11
0.11
0.11
RRT 0.96
NMT 0.4%
0.12
0.10
0.04
0.09
0.10
0.04
0.03
0.03
RRT 1.31
NMT 0.4%
0.25
0.27
0.25
0.25
0.25
0.26
0.26
0.25
0.25
RRT 1.80
NMT 0.4%
0.03
0.03
0.03
В целом
NMT 2.0%
0.65
0.58
0.68
0.65
0.70
0.72
0.70
0.74
0.80
Хиральный (%R)
NMT 0.5%
R-энантиомер
0.36
0.27
0.27
0.27
0.27
0.26
0.28
Стерильность
Соответствует
Соответствуе т
Соответствует
Соответствует
Соответствует
- = не проводили
Фиг. 28
Название продукта: CNS 7056
Контейнер: тип I, стеклянные флаконы вместимостью 20 мл; пробка из бромбутилкаучука и алюминиевая обкатка
Партия: Р02308
Партия субстанции лекарственного препарата: 11084
Фиг. 29
Данные по стабильности в условиях "ускоренного хранения", CNS 7056 для инъекций, 23 мг (партия Р02308)
Название продукта: CNS 7056
Контейнер: тип I, стеклянные флаконы вместимостью 20 мл; пробка из бромбутилкаучука и алюминиевая обкатка
Партия: Р02308
Партия субстанции лекарственного препарата: 11084
Условия хранения: 40°С/75% относительная влажность
Тест
Критерии соответствия
Время (месяцы)
Концентрация при
восстановлении
(мг/мл)
4.5 - 5.5
4.9
5.2
5.0
5.0
5.1
5.1
Близкие соединения (%площади) CNS7054X
NMT 1.5%о
0.07
0.12
0.20
0.32
0.41
0.54
RRT 0.67
NMT 0.4%
0.03
0.03
0.04
0.03
0.03
0.03
RRT 0.71
NMT 0.4%
0.06
0.07
0.05
0.06
0.05
0.05
RRT 0.92
NMT 0.4%
0.12
0.12
0.12
0.11
0.12
0.12
RRT 0.96
NMT 0.4%
0.12
0.03
0.10
0.05
0.10
0.09
RRT 1.31
NMT 0.4%
0.25
0.27
0.27
0.28
0.29
0.29
RRT 1.80
NMT 0.4%о
0.03
В целом
NMT 2.0%)
0.65
0.64
0.78
0.88
1.00
1.12
Хиральный (%R)
NMT 0.5%
R-энантиомер
0.26
0.27
0.27
0.27
0.27
Стерильность
Соответствует
Соответствует
- = не проводили.
Фиг. 30
Данные по стабильности при длительном хранении, CNS 7056 для
25мг (партия 025CNS27)
Название продукта: CNS 7056
Партия: 025CNS27
Контейнер: тип I, стеклянные флаконы вместимостью 20 мл; пробка из бромбутилкаучука и обкатка
Партия субстанции лекарственного препарата: SOL12621/5
Фиг. 31
Данные по стабильности при длительном хранении, CNS 7056 для инъекций, 25 мг (партия 025CNS27)
Название продукта: CNS 7056
Партия: 025CNS27
Контейнер: тип I, стеклянные флаконы вместимостью 20 мл; пробка из бромбутилкаучука и алюминиевая обкатка
Партия субстанции лекарственного препарата: SOL12621/5
Фиг. 32
Название продукта: CNS 7056
Контейнер: тип I, стеклянные флаконы вместимостью 20 мл; пробка из бромбутилкаучука и алюминиевая обкатка
Партия: 025CNS27
Партия субстанции лекарственного препарата: SOL12621/5
а - Видны два различных слоя только в 9 из 11 флаконов
b - На 39 и 78 неделе было неизвестно, насколько содержимое во флаконах, использованных для анализа, не расщеплено или расщеплено |с - Пики при RRT 0.93 и 0.94 не разделялись, общая площадь остается той же d - Пик при RRT 0.94 не отделяется от пика CNS 7056
Не проводили.
Фиг. 33
Данные по стабильности в условиях "ускоренного старения", CNS 7056 для инъекций, 25 мг (партия 025CNS27)
Название продукта: CNS 7056
Контейнер: тип I, стеклянные флаконы вместимостью 20 мл; пробка из бромбутилкаучука и алюминиевая обкатка
Партия: 025CNS27
Партия субстанции лекарственного препарата: SOL12621/5
Условия хранения: 40°С/75%> относительная влажность
Тест
Критерии соответствия
Твердая масса
Время (месяцы)
Внешний вид лиофилизован ного продукта
Регистрация
расщеп лена
Белая лиофилизованная твердая масса с усыханием.
Как
первоначаль но
Как
первоначаль но
Как
первоначаль но
Как
первоначаль но
Как
первоначально
Как первоначально
Расщеп
лена
Белая лиофилизованная твердая масса с усыханием. Видны 2 различных слоя.
Как
первоначаль но
Как
первоначаль но
Как
первоначаль но
Как
первоначаль но
Как
первоначально
Белая
лиофилизованная твердая масса с усыханием
Полнота растворения
Прозрачный
бесцветный
раствор, не
содержит
видимых
частиц
расщеп лена
Основная часть твердой массы растворялась быстро. Полученный раствор был прозрачным, бесцветным и не содержал видимых частиц
Как
первоначаль но
Как
первоначаль но
Как
первоначаль но
Как
первоначаль но
Как
первоначально
Как первоначально
Время до восстановления (мин)
NMT 2 мин
расщеп лена
<1
<1
<Г
<Г
Расщеп лена
<1
<1
<1
<1
<1
рН при восстановлении
2.9 - 3.5
расщеп лена
3.1
3.2
3.1а
3.1а
Расщеп лена
3.2
3.1
3.1
3.2
Фиг. 34
Данные по стабильности в условиях "ускоренного хранения", CNS 7056 для инъекций, 25 мг (партия 025CNS27)
Название продукта: CNS 7056
Контейнер: тип I, стеклянные флаконы вместимостью 20 мл; пробка из бромбутилкаучука и алюминиевая обкатка
Партия: 025CNS27
Партия субстанции лекарственного препарата: SOL12621/5
Фиг. 35
Контейнер: тип I, стеклянные флаконы вместимостью 20 мл; пробка из бромбутилкаучука и алюминиевая обкатка
(Данные по стабильности в условиях "ускоренного старения", CNS 7056 для инъекций, 25 мг (партия 025CNS27) Название продукта: CNS 7056
а - Неизвестно, насколько содержимое флаконов для анализа было не расщеплено или расщеплено b - Не делали за счет короткого времени хранения при 40°С/75% относительной влажности
|с - Неизвестно, насколько содержимое флаконов для анализа было не расщеплено или расщеплено; сопоставляли с данными по расщеплению для простоты [сравнения
d - Пики при RRT 0,93 и 0,94 не разделялись
не проводили
Фиг. 37
Фиг. 36
25Ш 2000 1500
Рамановский сдвиг (см-1)
Фиг. 40
Фиг. 42
Фиг. 43
Показатели теста
Спецификация
12РМ529-8-2
12РМ529-8-1
РМ0237/12
12РМ529-9-1
(40°С/75% отн.вл.)
(40W5% отн.вл.)
(40°С/75% отн.вл.)
(40°С/75% отн.вл.)
Внешний вид
Порошок от белого
Белый, сыпучий
Белый, сыпучий
Белый, несыпучий
Сыпучий порошок
до не совсем белого
порошок
порошок
порошок
бежевого цвета
цвета
Анализ (мг/флакон)
24.94-27.66
25.69 мг/флакон
23.92 мг/флакон
25.48 мг/флакон
N/A
% анализ
95%-105%
102.76%
95.67%
101.92%
95.35%
Общее количество
0.78%
1.33%
0.57%
3.35%
примесей
Содержание примесей
N/A
0.49%
0.98%
0.41%
3.08%
выше 0.045%
Содержание влаги
1.5% мас./мас.
0.28%
2.96%
0.28%
Время
60 сек
32.5 сек
37.5 сек
37.5 сек
восстановления
Внешний вид после
Прозрачный
Прозрачный очень
Прозрачный
Прозрачный
времени
раствор от
бледно-желтый
бесцветный
бесцветный
восстановления
бесцветного до
раствор, не
раствор, не
раствор, не
бледно-желтого
содержит видимых
содержит
содержит видимых
цвета, не содержит
частиц
видимых частиц
частиц
видимых частиц
XRPD
Оценить:
Кристаллическое
Кристаллическое
Кристаллическое
присутствует ли
вещество не
вещество не
вещество не
кристаллическое
обнаружено
обнаружено
обнаружено
вещество
Фиг. 44
L10R5
Тест
Время 0
1 месяц при 40°С±2°С/75%±5% относительной влажности
3 месяца при 40°С±2°С/75%±5% относительной влажности
1 месяц при 25°С±2°С/60%±5% относительной влажности
1 месяц при 55°С
Внешний вид лиофилизата
Не совсем белая слипшаяся "таблетка", блестящая поверхность, в некоторых флаконах имеются трещины
Не совсем белая слипшаяся "таблетка", блестящая поверхность, в некоторых флаконах имеются трещины
Не совсем белая слипшаяся "таблетка", блестящая поверхность, в некоторых флаконах имеются трещины
Не совсем белая слипшаяся "таблетка", блестящая поверхность, в некоторых флаконах имеются трещины
Не совсем белая слипшаяся "таблетка", блестящая поверхность, в некоторых флаконах имеются трещины
Время восстановления (V=4 мл)
30 сек
35 сек
72 сек
63 сек
38 сек
Внешний вид восстановленного раствора
Прозрачный раствор бледно-желтого цвета, не содержит видимых частиц
Прозрачный раствор бледно-желтого цвета, не содержит видимых частиц
Прозрачный раствор бледно-желтого цвета, не содержит видимых частиц
Прозрачный раствор бледно-желтого цвета, не содержит видимых частиц
Прозрачный раствор бледно-желтого цвета, не содержит видимых частиц
Осмолярность
303 мосм/кг
Содержание влаги
0.29% (0.30%; 0.28%; 0.29%)
0.69% (0.69%; 0.64%; 0.75%)
0.89% (0.93%; 0.86%; 0.89%)
0.56% (0.62%; 0.51%; 0.53%)
1.02% (1.12%; 0.98%; 0.95%)
ВЭЖХ содержание/анализ
20.4 мг/флакон 102%
20.2 мг/флакон 101%
20.1 мг/флакон 101%
20.3 мг/флакон 102%
20.2 мг/флакон 101%
ВЭЖХ сумма близких соединений/подробная
информация по близким соединениям
Общее содержание близких соединений = 0.52% CNS7054X = 0.06% RRT 0.66 = 0.04% RRT 0.69 =0.05% RRT 0.92 = 0.11% RRT 1.32 = 0.22% RRT 1.92 = 0.03%
Общее содержание близких соединений = 0.60%
Общее содержание близких соединений = 0.74%
Общее содержание близких соединений = 0.57%
Общее содержание близких соединений = 0.93% CNS7054X =
CNS7054X = 0.13% RRT 0.66 = 0.03% RRT 0.68 =0.05% RRT 0.92 = 0.11% RRT 1.31 = 0.25% RRT 1.91 = 0.03%
CNS7054X = 0.28% RRT 0.66 = 0.03% RRT 0.69 =0.05% RRT 0.92 = 0.11% RRT 1.31 = 0.24% RRT 1.91 = 0.03%
CNS7054X = 0.12% RRT 0.66 =0.04% RRT 0.69 =0.05% RRT 0.92 = 0.10% RRT 1.31 = 0.23% RRT 1.91 = 0.03%
0.53% RRT 0.66 =0.03% RRT 0.67 =0.04% RRT 0.92 = 0.10% RRT 1.31 =0.23% RRT 1.93 Фиг. 45
(**) Незначительный сдвиг RRT, данное близкое соединение должно сравниваться с RRT 1.92
Фиг. 46
Фиг. 48
Фиг. 49
Фиг. 50
Евразийская патентная организация, ЕАПВ Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
(19)
(19)
(19)
032119
032119
- 4 -
- 1 -
032119
032119
- 15 -
- 15 -
032119
032119
- 16 -
- 16 -
032119
032119
- 25 -
- 25 -
032119
032119
- 26 -
- 26 -
032119
002/PAN/13
032119
- 30 -
- 29 -
032119
032119
- 32 -
- 32 -
032119
009/PAN/13
032119
- 34 -
- 33 -
032119
010/PAN/13
032119
010/PAN/13
- 36 -
- 36 -
032119
032119
- 37 -
- 37 -
032119
032119
014/PAN/13
- 38 -
- 39 -
032119
032119
- 41 -
- 41 -
032119
032119
- 43 -
- 43 -
032119
032119
- 44 -
- 44 -
032119
032119
- 44 -
- 44 -
032119
032119
- 45 -
- 45 -
032119
032119
- 46 -
- 46 -
032119
032119
- 47 -
- 47 -
032119
032119
- 47 -
- 47 -
032119
032119
- 47 -
- 47 -
032119
032119
- 49 -
- 49 -
032119
032119
- 52 -
- 52 -
032119
032119
- 53 -
- 53 -
032119
Данные по стабильности, CNS 7056 для инъекций, 26 мг (партия А01Р310)
032119
Данные по стабильности, CNS 7056 для инъекций, 26 мг (партия А01Р310)
- 54 -
- 54 -
032119
Данные по стабильности, CNS 7056 для инъекций, 26 мг (партия А01Р310)
032119
Данные по стабильности, CNS 7056 для инъекций, 26 мг (партия А01Р310)
- 54 -
- 54 -
032119
Данные по стабильности в условиях "ускоренного старения", CNS 7056 для инъекций, 26 мг (партия А01Р310)
032119
Данные по стабильности в условиях "ускоренного старения", CNS 7056 для инъекций, 26 мг (партия А01Р310)
- 55 -
- 55 -
032119
032119
- 56 -
- 56 -
032119
032119
- 56 -
- 56 -
032119
032119
- 57 -
- 57 -
032119
Данные по стабильности при длительном хранении, CNS 7056 для инъекций, 25 мг (партия 026CNS27)
032119
Данные по стабильности при длительном хранении, CNS 7056 для инъекций, 25 мг (партия 026CNS27)
- 58 -
- 58 -
032119
Данные по стабильности при длительном хранении, CNS 7056 для инъекций, 25 мг (партия 026CNS27)
032119
Данные по стабильности при длительном хранении, CNS 7056 для инъекций, 25 мг (партия 026CNS27)
- 58 -
- 58 -
032119
Данные по стабильности в условиях "ускоренного старения", CNS 7056 для инъекций, 25 мг (партия 026CNS27)
032119
Данные по стабильности в условиях "ускоренного старения", CNS 7056 для инъекций, 25 мг (партия 026CNS27)
- 59 -
- 59 -
032119
Данные по стабильности в условиях "ускоренного старения", CNS 7056 для инъекций, 25 мг (партия 026CNS27)
032119
Данные по стабильности в условиях "ускоренного старения", CNS 7056 для инъекций, 25 мг (партия 026CNS27)
- 59 -
- 59 -
032119
032119
- 60 -
- 60 -
032119
032119
- 60 -
- 60 -
032119
032119
- 60 -
- 60 -
032119
Данные по стабильности в условиях "ускоренного хранения", CNS 7056 для инъекций, 25 мг (партия G384)
032119
Данные по стабильности в условиях "ускоренного хранения", CNS 7056 для инъекций, 25 мг (партия G384)
- 61 -
- 61 -
032119
Данные по стабильности в условиях "ускоренного хранения", CNS 7056 для инъекций, 25 мг (партия G384)
032119
Данные по стабильности в условиях "ускоренного хранения", CNS 7056 для инъекций, 25 мг (партия G384)
- 61 -
- 61 -
032119
Данные по стабильности при длительном хранении, CNS 7056 для инъекций, 23 мг (партия Р02308)
032119
Данные по стабильности при длительном хранении, CNS 7056 для инъекций, 23 мг (партия Р02308)
- 62 -
- 62 -
032119
Данные по стабильности в условиях "ускоренного старения", CNS 7056 для инъекций, 23 мг (партия Р02308)
032119
Данные по стабильности в условиях "ускоренного старения", CNS 7056 для инъекций, 23 мг (партия Р02308)
- 63 -
- 63 -
032119
Данные по стабильности в условиях "ускоренного старения", CNS 7056 для инъекций, 23 мг (партия Р02308)
032119
Данные по стабильности в условиях "ускоренного старения", CNS 7056 для инъекций, 23 мг (партия Р02308)
- 63 -
- 63 -
032119
032119
Данные по стабильности при длительном хранении, CNS 7056 для инъекций, 25 мг (партия 025CNS27)
- 64 -
- 65 -
032119
032119
Данные по стабильности при длительном хранении, CNS 7056 для инъекций, 25 мг (партия 025CNS27)
- 64 -
- 65 -
032119
032119
Данные по стабильности при длительном хранении, CNS 7056 для инъекций, 25 мг (партия 025CNS27)
- 64 -
- 65 -
032119
032119
Данные по стабильности при длительном хранении, CNS 7056 для инъекций, 25 мг (партия 025CNS27)
- 64 -
- 65 -
032119
032119
Данные по стабильности при длительном хранении, CNS 7056 для инъекций, 25 мг (партия 025CNS27)
- 64 -
- 65 -
032119
032119
Данные по стабильности при длительном хранении, CNS 7056 для инъекций, 25 мг (партия 025CNS27)
- 64 -
- 65 -
032119
032119
Данные по стабильности при длительном хранении, CNS 7056 для инъекций, 25 мг (партия 025CNS27)
- 64 -
- 65 -
032119
032119
Данные по стабильности при длительном хранении, CNS 7056 для инъекций, 25 мг (партия 025CNS27)
- 66 -
- 65 -
032119
032119
- 67 -
- 67 -
032119
13 недель
032119
- 68 -
- 69 -
032119
13 недель
032119
- 68 -
- 69 -
032119
13 недель
032119
- 70 -
- 69 -
032119
032119
- 71 -
- 71 -
032119
032119
- 74 -
- 74 -