|
|
больше ...
Термины запроса в документе
Реферат
[RU] 1. Соединения формулы (I)  в которой m=0, p=1, q=1; или m=1, p=1, q=1; или m=0, p=2, q=1; или m=0, p=1, q=2; A выбирают из группы, включающей H и C 1-6 алкил; R 1 и R 2 независимо выбраны из группы, включающей C 1-6 алкил и C 3-6 циклоалкил, или R 1 и R 2 вместе образуют 2-5-членный алкиленовый мостик, включающий от 0 до 2 гетероатомов, которые независимо выбирают из группы, включающей N, O или S, где C 1-6 алкил, C 3-6 циклоалкил или алкиленовый мостик необязательно замещены галогенами; W выбирают из группы, включающей бициклический арил, бициклический гетероарил, бициклический гетероциклил и бициклический C 3-8 циклоалкил, где каждая из этих кольцевых систем необязательно замещена одним или несколькими R 3 и где гетероарил содержит до 4 гетероатомов и два 5- или 6-членных кольца; R 3 независимо выбирают из группы, включающей C 1-6 алкил, C 3-8 циклоалкил, C 1-6 алкил-O-, бензил, галоген, HO-, NC-, моно- или бициклический гетероарил и 5- или 6-членный моноциклический гетероциклил, содержащий один гетероатом, выбранный из группы, включающей N, O или S(O) r , причем r означает 0, 1 или 2, где гетероарил содержит до 4 гетероатомов и одно или два 5- или 6-членных кольца, где C 1-6 алкил, C 3-8 циклоалкил, C 1-6 алкил-O-, бензил, гетероарил и гетероциклил необязательно замещены посредством галогенов, HO-, ацетил, C 1-6 алкил-O-, оксо, R 4 -S(O) 2 -, R 4 представляет собой арил, C 3-6 циклоалкил и/или C 1-6 алкил; Y выбирают из группы, включающей связь и -CH 2 O-; где "арил" означает карбоциклическую ароматическую группу, содержащую 6 атомов углерода, которая дополнительно может быть конденсирована со второй 5- или 6-членной карбоциклической группой, которая может быть ароматической, насыщенной или ненасыщенной; "гетероарил" означает моно- или бициклические кольцевые системы, которые содержат один или больше гетероатомов, выбранных из N, O или S(O) r , причем r=0, 1 или 2, состоящие из 5-10 кольцевых атомов, и в которых по меньшей мере один из гетероатомов является частью ароматического кольца; "гетероциклил" означает насыщенные или ненасыщенные моно- или полициклические кольцевые системы, включая ароматическую циклическую систему, содержащие один или больше гетероатомов, выбранных из N, O или S(O) r , при этом r=0, 1 или 2, состоящие из 5-11 кольцевых атомов, в которых ни один из гетероатомов не является частью ароматического ядра, или соль любого из указанных выше соединений. 2. Соединение по п.1, в котором A означает H. 3. Соединение по п.1 или 2, в котором W выбирают из группы, включающей бициклический арил, бициклический гетероарил и бициклический гетероциклил, где каждая из этих кольцевых систем необязательно замещена одним или несколькими R 3 и где гетероарил содержит до 4 гетероатомов и одно или два 5- или 6-членных кольца. 4. Соединение по п.1 или 2, в котором W выбирают из группы, включающей:   где каждая из этих кольцевых систем необязательно замещена одним или несколькими R 3 . 5. Соединение по п.1 или 2, в котором W выбирают из группы, включающей:  где каждая из этих кольцевых систем необязательно замещена одним-тремя R 3 . 6. Соединение по любому из пп.1-5, в котором m означает 0, p означает 1 и q означает 1 или m означает 1, p означает 1 и q означает 1. 7. Соединение по любому из пп.1-6, в котором R 3 выбирают из группы, включающей C 1-3 алкил, C 3-6 циклоалкил, C 1-3 алкил-O-, галоген, NC-, где, в случае если R 3 связывается с N-атомами W, R 3 выбирают из группы, включающей C 1-3 алкил и C 3-6 циклоалкил, где C 1-3 алкил, C 3-6 циклоалкил и C 1-3 алкил-O-заместители необязательно замещены посредством галогенов. 8. Соединение по любому из пп.1-6, в котором R 3 выбирают из группы, включающей H 3 C-, F- и F 3 C-, где, в случае если R 3 связывается с N-атомами W, R 3 означает H 3 C-. 9. Соединение по пп.1-8, в котором R 1 и R 2 , оба, означают H 3 C-. 10. Соединение по любому из пп.1-9, в котором Y означает связь. 11. Соединение по п.1, где соединение выбрано из группы, включающей:           или соль любого из указанных выше соединений. 12. Соединение по п.1, где соединение представляет собой  или его соль. 13. Соединение по п.1, где соединение представляет собой  или его соль. 14. Соединение по п.1, где соединение представляет собой  или его соль. 15. Соединение по п.1, где соединение представляет собой  или его соль. 16. Соединение по п.1, где соединение представляет собой  или его соль. 17. Соединение по п.1, где соединение представляет собой  или его соль. 18. Соединение по п.1, где соединение представляет собой  или его соль. 19. Соединение по п.1, где соединение представляет собой  или его соль. 20. Соединение по п.1, где соединение представляет собой  или его соль. 21. Соединение по п.1, где соединение представляет собой  или его соль. 22. Соединение по п.1, где соединение представляет собой  или его соль. 23. Фармацевтическая композиция, содержащая по меньшей мере одно соединение по любому из пп.1-22 или его фармацевтически приемлемую соль вместе с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями. 24. Применение соединения по любому из пп.1-22 или его фармацевтически приемлемой соли в качестве лекарственного средства, обладающего активностью агонистов соматостатинового рецептора подтипа 4 (SSTR4).
Полный текст патента
(57) Реферат / Формула:
1. Соединения формулы (I) в которой m=0, p=1, q=1; или m=1, p=1, q=1; или m=0, p=2, q=1; или m=0, p=1, q=2; A выбирают из группы, включающей H и C 1-6 алкил; R 1 и R 2 независимо выбраны из группы, включающей C 1-6 алкил и C 3-6 циклоалкил, или R 1 и R 2 вместе образуют 2-5-членный алкиленовый мостик, включающий от 0 до 2 гетероатомов, которые независимо выбирают из группы, включающей N, O или S, где C 1-6 алкил, C 3-6 циклоалкил или алкиленовый мостик необязательно замещены галогенами; W выбирают из группы, включающей бициклический арил, бициклический гетероарил, бициклический гетероциклил и бициклический C 3-8 циклоалкил, где каждая из этих кольцевых систем необязательно замещена одним или несколькими R 3 и где гетероарил содержит до 4 гетероатомов и два 5- или 6-членных кольца; R 3 независимо выбирают из группы, включающей C 1-6 алкил, C 3-8 циклоалкил, C 1-6 алкил-O-, бензил, галоген, HO-, NC-, моно- или бициклический гетероарил и 5- или 6-членный моноциклический гетероциклил, содержащий один гетероатом, выбранный из группы, включающей N, O или S(O) r , причем r означает 0, 1 или 2, где гетероарил содержит до 4 гетероатомов и одно или два 5- или 6-членных кольца, где C 1-6 алкил, C 3-8 циклоалкил, C 1-6 алкил-O-, бензил, гетероарил и гетероциклил необязательно замещены посредством галогенов, HO-, ацетил, C 1-6 алкил-O-, оксо, R 4 -S(O) 2 -, R 4 представляет собой арил, C 3-6 циклоалкил и/или C 1-6 алкил; Y выбирают из группы, включающей связь и -CH 2 O-; где "арил" означает карбоциклическую ароматическую группу, содержащую 6 атомов углерода, которая дополнительно может быть конденсирована со второй 5- или 6-членной карбоциклической группой, которая может быть ароматической, насыщенной или ненасыщенной; "гетероарил" означает моно- или бициклические кольцевые системы, которые содержат один или больше гетероатомов, выбранных из N, O или S(O) r , причем r=0, 1 или 2, состоящие из 5-10 кольцевых атомов, и в которых по меньшей мере один из гетероатомов является частью ароматического кольца; "гетероциклил" означает насыщенные или ненасыщенные моно- или полициклические кольцевые системы, включая ароматическую циклическую систему, содержащие один или больше гетероатомов, выбранных из N, O или S(O) r , при этом r=0, 1 или 2, состоящие из 5-11 кольцевых атомов, в которых ни один из гетероатомов не является частью ароматического ядра, или соль любого из указанных выше соединений. 2. Соединение по п.1, в котором A означает H. 3. Соединение по п.1 или 2, в котором W выбирают из группы, включающей бициклический арил, бициклический гетероарил и бициклический гетероциклил, где каждая из этих кольцевых систем необязательно замещена одним или несколькими R 3 и где гетероарил содержит до 4 гетероатомов и одно или два 5- или 6-членных кольца. 4. Соединение по п.1 или 2, в котором W выбирают из группы, включающей: где каждая из этих кольцевых систем необязательно замещена одним или несколькими R 3 . 5. Соединение по п.1 или 2, в котором W выбирают из группы, включающей: где каждая из этих кольцевых систем необязательно замещена одним-тремя R 3 . 6. Соединение по любому из пп.1-5, в котором m означает 0, p означает 1 и q означает 1 или m означает 1, p означает 1 и q означает 1. 7. Соединение по любому из пп.1-6, в котором R 3 выбирают из группы, включающей C 1-3 алкил, C 3-6 циклоалкил, C 1-3 алкил-O-, галоген, NC-, где, в случае если R 3 связывается с N-атомами W, R 3 выбирают из группы, включающей C 1-3 алкил и C 3-6 циклоалкил, где C 1-3 алкил, C 3-6 циклоалкил и C 1-3 алкил-O-заместители необязательно замещены посредством галогенов. 8. Соединение по любому из пп.1-6, в котором R 3 выбирают из группы, включающей H 3 C-, F- и F 3 C-, где, в случае если R 3 связывается с N-атомами W, R 3 означает H 3 C-. 9. Соединение по пп.1-8, в котором R 1 и R 2 , оба, означают H 3 C-. 10. Соединение по любому из пп.1-9, в котором Y означает связь. 11. Соединение по п.1, где соединение выбрано из группы, включающей: или соль любого из указанных выше соединений. 12. Соединение по п.1, где соединение представляет собой или его соль. 13. Соединение по п.1, где соединение представляет собой или его соль. 14. Соединение по п.1, где соединение представляет собой или его соль. 15. Соединение по п.1, где соединение представляет собой или его соль. 16. Соединение по п.1, где соединение представляет собой или его соль. 17. Соединение по п.1, где соединение представляет собой или его соль. 18. Соединение по п.1, где соединение представляет собой или его соль. 19. Соединение по п.1, где соединение представляет собой или его соль. 20. Соединение по п.1, где соединение представляет собой или его соль. 21. Соединение по п.1, где соединение представляет собой или его соль. 22. Соединение по п.1, где соединение представляет собой или его соль. 23. Фармацевтическая композиция, содержащая по меньшей мере одно соединение по любому из пп.1-22 или его фармацевтически приемлемую соль вместе с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями. 24. Применение соединения по любому из пп.1-22 или его фармацевтически приемлемой соли в качестве лекарственного средства, обладающего активностью агонистов соматостатинового рецептора подтипа 4 (SSTR4).
Евразийское 032104 (13) B1
патентное
ведомство
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОМУ ПАТЕНТУ
(45) Дата публикации и выдачи патента 2019.04.30
(21) Номер заявки 201791058
(22) Дата подачи заявки
2015.11.12
(51) Int. Cl.
C07D 413/12 (2006.01) C07D 471/04 (2006.01) C07D 265/30 (2006.01) C07D 267/10 (2006.01) A61P29/00 (2006.01) A61K31/4353 (2006.01)
(54) МОРФОЛИН- И 1,4-ОКСАЗЕПАН-АМИДЫ В КАЧЕСТВЕ АГОНИСТОВ СОМАТОСТАТИНОВОГО РЕЦЕПТОРА ПОДТИПА 4 (SSTR4)
(31) 14193185.7
(32) 2014.11.14
(33) EP
(43) 2017.11.30
(86) PCT/EP2015/076440
(87) WO 2016/075240 2016.05.19
(71) (73) Заявитель и патентовладелец:
БЁРИНГЕР ИНГЕЛЬХАЙМ ИНТЕРНАЦИОНАЛЬ ГМБХ (DE)
(72) Изобретатель:
Маццаферро Рокко, Феррара Марко, Джованнини Риккардо, Лингард Айан, Рудольф Клаус (DE)
(74) Представитель:
Веселицкая И.А., Веселицкий М.Б., Кузенкова Н.В., Каксис Р.А., Белоусов Ю.В., Куликов А.В., Кузнецова Е.В., Соколов Р.А., Кузнецова Т.В. (RU)
(56) WO-A1-2010059922
CRIDER A. MICHAEL ET AL.: "Somatostatin sst4 ligands: chemistry and pharmacology", MINI REVIEWS IN MEDICINAL CHEMISTRY, BENTHAM SCIENCE PUBL, NL, vol. 7, no. 3, 1 March 2007 (2007-03-01), pages 213-220, XP009129242, ISSN: 1389-5575, the whole document
(57) Изобретение относится к производным морфолин- и 1,4-оксазепан-амида общей формулы (I), которые являются агонистами соматостатинового рецептора подтипа 4 (SSTR4), пригодным для предупреждения или лечения заболеваний, связанных с SSTR4. Кроме того, изобретение относится к способам получения фармацевтических композиций, а также к способам получения соединений в соответствии с изобретением.
Предпосылки создания изобретения
Соматостатин или фактор, ингибирующий высвобождение соматотропина (SRIF), представляет собой циклический пептид, обнаруженный у людей. Он широко продуцируется в человеческом организме и действует как системно, так и локально с целью ингибирования секреции различных гормонов, факторов роста и нейротрансмиттеров. Эффекты соматостатина опосредованы семейством сопряженных с G-белком рецепторов, из которых пять подтипов хорошо известны. Эти подтипы разделены на два подсемейства, первое из которых включает SSTR2, SSTR3 и SSTR5, а второе включает SSTR1 и SSTR4.
Соматостатин участвует в регуляции процессов, таких как, например, пролиферация клеток, гомео-стаз глюкозы, воспаление и боль.
В этом аспекте соматостатин или другие члены семейства соматостатиновых пептидов, как полагают, ингибируют ноцицептивные и воспалительные процессы через путь SSTR4.
Ряд дополнительных терапевтических областей для агонистов SSTR4 уже обсуждали (см., например, Crider, A.; Mini Rev. Med. Chem. 2002, 7, 213 (и включенные в него ссылки); WO 2010/059922 (и включенные в него ссылки).
Селективные агонисты SSTR4 были описаны, например, в J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 1368-1373. В WO 2010/059922 представлены пирролидин карбоксамидные агонисты SSTR4. Документ US 14/275879 относится к производным амида 3-аза-бицикло[3,1.0]гексан-6-карбоновой кислоты в качестве агонистов SSTR4.
Тем не менее, существует дополнительная необходимость в селективных агонистах SSTR4, в особенности в непептидных агонистах, которые проявляют высокую стабильность, проницаемость и другие выгодные свойства, такие как эффективность при пероральном приеме и метаболическая стабильность.
Задача изобретения
В настоящее время было обнаружено, что соединения в соответствии с настоящим изобретением общей формулы (I) являются эффективными агонистами соматостатинового рецептора 4 (SSTR4).
Кроме агонистического свойства в отношении соматостатинового рецептора 4, соединения в соответствии с настоящим изобретением обеспечивают полезные фармакокинетические свойства. Например, соединения в соответствии с настоящим изобретением проявляют высокую метаболическую стабильность.
Кроме того, соединения в соответствии с настоящим изобретением демонстрируют высокую селективность для рецептора SSTR4 с учетом других подтипов одного и того же подсемейства, включая рецептор SSTR1. Как следствие, снижается вероятность побочных эффектов.
Соответственно, один аспект изобретения относится к соединениям в соответствии с формулой (I) и к их солям, гидратам или сольватам в качестве агонистов соматостатинового рецептора 4.
Другой аспект изобретения относится к соединениям в соответствии с формулой (I) и к их солям, гидратам или сольватам в качестве селективных агонистов SSTR4 с учетом других подтипов того же семейства, включая селективность по другому подтипу подтипом того же подсемейства (SSTR1).
Еще один аспект изобретения относится к физиологически приемлемым солям соединений общей формулы (I) в соответствии с настоящим изобретением с неорганическими или органическими кислотами.
В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, которые содержат по меньшей мере одно соединение в соответствии с формулой (I) или его физиологически приемлемую соль, гидрат или сольват, необязательно вместе с одним или несколькими инертными носителями и/или разбавителями.
В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к соединениям в соответствии с формулой (I) или к их физиологически приемлемой соли или фармацевтическим композициям, содержащим соединения в соответствии с формулой (I) или их физиологически приемлемые соли, для применения для предотвращения и/или лечения нарушений, связанных с SSTR4.
Другой аспект изобретения относится к способам получения соединений в соответствии с настоящим изобретением.
В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к соединениям в соответствии с формулой (I) или их физиологически приемлемой соли или фармацевтическим композициям, содержащим соеди
нения в соответствии с формулой (I) или их физиологически приемлемые соли для применения в предотвращении и/или лечении заболеваний или состояний, на которые может оказывать влияние активация SSTR4. В этом аспекте настоящее изобретение относится к соединениям в соответствии с формулой (I) или их физиологически приемлемой соли для лечения боли различного происхождения и/или воспаления.
Другие задачи настоящего изобретения будут очевидны специалисту в данной области непосредственно из вышеизложенных дальнейших и последующих замечаний
Подробное описание
В первом аспекте настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (I)
в которой m=0, p=1, q=1; или m=1, p=1, q=1; или m=0, p=2, q=1; или m=0, p=1, q=2;
A выбирают из группы A1, включающей H и С1-6алкил;
R1 и R2 независимо выбирают из группы R11, R2,1, включающей H, С1-6алкил и С3-6циклоалкил, в которой по меньшей мере один из R1 или R2 означает С1-6алкил или С3-6циклоалкил или в которой R1 и R2 вместе образуют 2-5-членный алкиленовый мостик, включающий от 0 до 2 гетероатомов, которые независимо выбирают из группы, включающей N, O или S, в которой С1-6алкил, С3-6циклоалкил или алкиле-новый мостик необязательно замещены галогенами;
W выбирают из группы W1, включающей моно- или бициклический арил, моно- или бициклический гетероарил, моно- или бициклический гетероциклил и моно- или бициклический циклоалкил,
причем каждая из этих кольцевых систем необязательно замещена одним или несколькими R3, и при этом гетероарил содержит до 4 гетероатомов и одно или два 5- или 6-членных кольца;
R3 независимо выбирают из группы R3,1, включающей С1-6алкил, С3-8циклоалкил, С1-6алкил-0-, бензил, галоген, HO-, ЖС-, моно- или бициклический гетероарил и 5- или 6-членный моноциклический гете-роциклил, содержащий один гетероатом, выбранный из группы, включающей N, О или S(O)r, где r означает 0, 1 или 2, причем гетероарил содержит до 4 гетероатомов и одно или два 5- или 6-членных кольца и С1-6алкил, С3-8циклоалкил, С1-6алкил-0-, бензил, гетероарил и гетероциклил необязательно замещены посредством галогенов, HO-, ацетила, С1-6алкил-0-, оксо, R4-S(O)2- с R4, представляющим собой арил, С3-6циклоалкил и/или С1-6алкил;
Y выбирают из группы Y1, включающей связь и -С^О-;
или соли любого из указанных выше соединений при условии, что исключены
N-[1-(3-метоксифенил)этил]морфолин-2-карбоксамид,
N-[1-(нафталин-1-ил)этил]морфолин-2-карбоксамид и по выбору
N- [2- [4-( 1,1 -диметилэтил)фенокси] -1 -метилэтил] -2-морфолинкарбоксамид,
№[2-(3-фторфенокси)-1-метилэтил]-2-морфолинкарбоксамид,
N-[1-(феноксиметил)пропил]-2-морфолинкарбоксамид,
N-[2-(3-метоксифенокси)пропил]-2-морфолинкарбоксамид,
N-[1-метил-2-(4-метилфенокси)этил]-2-морфолинкарбоксамид,
N-[2-(4-фторфенокси)-1-метилэтил]-2-морфолинкарбоксамид,
N-[1-[(2-фторфенокси)метил]-2,2-диметилпропил]-2-морфолинкарбоксамид и
N-[1-метил-2-(4-метилфенокси)этил]-2-морфолинкарбоксамид.
Соединения N-[1-(3-метоксифенил)этил]морфолин-2-карбоксамид и ^[1-(нафталин-1-ил)этил]морфолин-2-карбоксамид описаны в WO 2012/120476 в качестве промежуточных соединений для получения модуляторов для кальций-чувствительного рецептора.
Другие по выбору исключенные соединения могут быть внесены в химические библиотеки или химические каталоги. Однако, по-видимому, они не опубликованы или не описаны в каком-либо другом месте.
Если не указано иное, группы, остатки и заместители, в особенности R1, R2, R3, R4, A, W и Y определены, как указано выше и в дальнейшем. Если остатки, заместители или группы встречаются несколько раз в соединении, то они могут иметь одинаковые или различные значения. Некоторые предпочтительные значения групп и заместители соединений в соответствии с изобретением будут указаны в дальнейшем.
В предпочтительных вариантах осуществления m означает 0, p означает 1 и q означает 1 или m означает 1, p означает 1 и q означает 1.
В других предпочтительных вариантах осуществления m означает 1, p означает 1 и q означает 1.
В дополнительном варианте осуществления настоящего изобретения A выбирают из группы A2, включающей H или С1-3алкил.
В дополнительном варианте осуществления настоящего изобретения A выбирают из группы A3, включающей H или H3C-.
В дополнительном варианте осуществления настоящего изобретения
A выбирают из группы A4, включающей H;
12 12 2 2
R R и независимо выбирают из группы R ' , R ' , которая включает С1-6алкил и С3-6циклоалкил или в которой R1 и R2 вместе образуют 2-5-членный алкиленовый мостик, включающий от 0 до 2 гетероатомов, которые независимо выбирают из группы, включающей N, O или S, в которой С1-балкил, С3-6циклоалкил или алкиленовый мостик необязательно замещены галогенами.
В дополнительном варианте осуществления настоящего изобретения
12 13 2 3
R и R независимо выбирают из группы R ' , R ' , которая включает H, С1-3алкил и С3-4циклоалкил или в которой R1 и R2 вместе образуют 2-5-членный алкиленовый мостик, включающий от 0 до 2 гетероатомов, которые независимо выбирают из группы, включающей N, O или S, в которой С1-3алкил, С3-4циклоалкил или алкиленовый мостик необязательно замещены галогенами.
В дополнительном варианте осуществления настоящего изобретения R1 и R2 выбраны из группы
14 2 4 12
R ' и R ' , которая включает С1-3алкил или в которой R и R вместе образуют 2-5-членный алкиленовый мостик, включающий от 0 до 2 гетероатомов, которые независимо выбирают из группы, включающей N,
O и S. 1 2
В дополнительном варианте осуществления настоящего изобретения R1 и R2 выбраны из группы R1'5 и R25, которая включает Ц3С- или в которой R1 и R2 вместе образуют 2- или 3-членный алкиленовый
мостик.
В дополнительном варианте осуществления настоящего изобретения R1 и R2 выбраны из группы R1'6 и R26, включающей H^-.
В дополнительном варианте осуществления настоящего изобретения W выбирают из группы W2, включающей моно- или бициклический арил, моно- или бициклический гетероарил и моно- или бицик-лический гетероциклил, причем каждая из этих кольцевых систем необязательно замещена одним или
несколькими R3, и при этом гетероарил содержит до 4 гетероатомов и одно или два 5- или 6-членных
кольца.
В дополнительном варианте осуществления настоящего изобретения W выбирают из группы W3, включающей моноциклический арил, моноциклический гетероарил и моноциклический гетероциклил, причем каждая из этих кольцевых систем необязательно замещена одним или несколькими R3, и причем гетероарил содержит до 4 гетероатомов и одно 5- или 6-членное кольцо.
В дополнительном варианте осуществления настоящего изобретения W выбирают из группы W4, которая включает бициклический арил, бициклический гетероарил и бициклический гетероциклил, причем каждая из этих кольцевых систем необязательно замещена одним или несколькими R3, и в которой гетероарил содержит до 4 гетероатомов и два 5- или 6-членных кольца.
В дополнительном варианте осуществления настоящего изобретения W выбирают из группы W5, включающей:
причем каждая из этих кольцевых систем необязательно замещена одним или несколькими R3. В дополнительном варианте осуществления настоящего изобретения W выбирают из группы W7, включающей:
причем каждая из этих кольцевых систем необязательно замещена одним или несколькими R3. В дополнительном варианте осуществления настоящего изобретения W выбирают из группы W8, включающей:
при этом каждая из этих кольцевых систем по выбору замещены одним-тремя R3. В дополнительном варианте осуществления настоящего изобретения W выбирают из группы W9, включающей:
ей, и по выбору замещена одним-тремя R3.
В дополнительном варианте осуществления настоящего изобретения R3 независимо выбирают из группы R32, включающей 01-6алкил, 03-8циклоалкил, C1-6алкил-O-, бензил, галоген, HO-, и NC-, в которой 01-6алкил, C3-8Циклоалкил, ^^алкатЮ- и бензил-заместители необязательно замещены посредством галогенов и/или HO-;
В дополнительном варианте осуществления настоящего изобретения R3 независимо выбирают из группы R33, включающей ^^алюш, C3-6циклоалкил, C1-3алкил-O-, галоген, NC-, в которой, в случае если R3 связывается с N-атомами W, R3 выбирают из группы, включающей ^^алки и C3-6циклоалкил, в которой ^^алют, ^^moK^ou! и C1-3алкил-O-заместители необязательно замещены посредством гало-
генов.
В дополнительном варианте осуществления настоящего изобретения R3 независимо выбирают из группы R3 4, включающей H3C-, циклопропил, H3CO-, F-, Cl-, NC- и F3C-, в которой, в случае, если R3 связывается с N-атомами W, R3 выбирают из H3C- и циклопропила.
В дополнительном варианте осуществления настоящего изобретения R3 независимо выбирают из группы R35, включающей H3C-, циклопропил, F3C-, Cl и F-, причем, в случае если R3 связывается с N-атомами W, R3 означает H3C-.
В дополнительном варианте осуществления настоящего изобретения R3 выбирают из группы R36, включающей H3C-, Cl и F.
В дополнительном варианте осуществления настоящего изобретения Y выбирают из группы Y2,
включающей -CH2O-.
В дополнительном варианте осуществления настоящего изобретения Y выбирают из группы Y3, включающей связь.
В дополнительном варианте осуществления, если W представляет собой моноциклическое кольцо, то по меньшей мере один из R предпочтительно присоединяется в ортоположении или соседнем положении относительно точки присоединения W к Y.
В дополнительном варианте осуществления,
Y предпочтительно выбирают из Y2.
если W представляет собой моноциклическое кольцо,
В дополнительном варианте осуществления, если W представляет собой бициклическое кольцо, то Y предпочтительно выбирают из Y3.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтически приемлемым солям, гидратам или сольватам, более конкретно к фармацевтически приемлемым солям, гидратам или сольватам для применения в качестве лекарственного средства.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим по меньшей мере одно соединение в соответствии с приведенными выше описаниями или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат или сольват вместе с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к соединениям в соответствии с приведенными выше описаниями для применения в лечении или предупреждении заболеваний или состояний, на которые может оказывать влияние модуляция SSTR4, например для лечения боли, например острой боли, невропатической периферической боли, хронической боли или остеоартрита.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтически приемлемой соли, гидрату или сольвату соединений в соответствии с приведенными выше описаниями для применения в лечении или предупреждении заболеваний или состояний, на которые может оказывать влияние модуляция SSTR4, например для лечения боли, например острой боли, невропатической периферической боли, хронической боли или остеоартрита.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей по меньшей мере одно соединение в соответствии с приведенными выше описаниями или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат или сольват вместе с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями для применения в лечении или предупреждении заболеваний или состояний, на которые может оказывать влияние модуляция SSTR4, например для лечения боли, например острой боли, невропатической периферической боли, хронической боли или остеоартрита.
Каждый R1.x, R2.x, R3'", Ax, Wx и Yx представляет собой характерный индивидуальный вариант осуществления для соответствующего заместителя, как описано выше. Таким образом, предоставленные выше определения, заместители R1, R2, R3, A, W и Y полностью охарактеризованы термином (R1^, R2^, R3^, Ax, Wx и Yx), где для каждого индекса x предоставлено индивидуальное число в диапазоне от "1" до наивысшего указанного выше числа. Все индивидуальные варианты осуществления, описанные термином в круглых скобках с полной перестановкой индексов x, ссылаясь на приведенные выше определения, будут охвачены настоящим изобретением.
В табл. 1 представлены, примерно и в общем в порядке возрастания предпочтений от первой строки до последней строки, такие варианты осуществления E-1 - E-21 изобретения, которые считаются предпочтительными. Это означает, что, например, варианты осуществления E-15 - E-21 являются более предпочтительными, чем предыдущие, такие как E-1 - E-7.
их таутомеры, стереоизомеры, их смеси, соли, гидраты и их сольваты.
Комбинация заместителей табл. 1 применима к следующим комбинациям из m, p и q.
m=0, p=1, q=1; или
m=1, p=1 ,q=1; или
m=0, p=2, q=1; или
m=0, p=1, q=2.
Предпочтительными комбинациями m, p и q являются. m=0, p=1, q=1 и m=1, p=1, q=1.
Наиболее предпочтительной комбинацией m, p и q является. m=1, p=1, q=1.
Соответственно, например, E-5 охватывает соединения формулы (I), в которой A выбирают из группы, включающей H и 01-балкил;
W выбирают из группы, включающей моно- или бициклический арил, моно- или бициклический гетероарил и моно- или бициклический гетероциклил, причем каждая из этих кольцевых систем необязательно замещена одним или несколькими R3, и при этом гетероарил содержит до 4 гетероатомов и одно или два 5- или 6-членных кольца;
R1 и R2 независимо выбраны из группы, которая включает 01-6алкил и 03-6циклоалкил или в которой R1 и R2 вместе образуют 2-5-членный алкиленовый мостик, включающий от 0 до 2 гетероатомов, которые независимо выбирают из группы, включающей N, O или S, в которой 01-6алкил, 03-6циклоалкил или алкиленовый мостик необязательно замещены галогенами или MeO-;
R3 независимо выбирают из группы, включающей 01-6алкил, 03-8циклоалкил, Cb^ram-O-, бензил, галоген, HO- и NC-, в которой С1-6алкил, С3-8циклоалкил, С1-6алкил-0- и бензил-заместители необязательно замещены посредством галогенов и/или HO-;
Y выбирают из группы, включающей связь и -CH2O-;
m означает 0, p означает 1 и q означает 1; или
m означает 1, p означает 1 и q означает 1; или
m означает 0, p означает 2 и q означает 1; или
m означает 0, p означает 1 и q означает 2;
их таутомеры, стереоизомеры, их смеси, соли, гидраты и их сольваты. Соответственно, например, E-18 охватывает соединения формулы (I), в которой A означает H;
W выбирают из группы, включающей:
при этом каждая из этих кольцевых систем по выбору замещены одним-тремя R3; R1 и R2 выбирают из группы, которая включает H3C- или в которой R1 и R2 вместе образуют 2- или 3-членный алкиленовый мостик;
R3 независимо выбирают из группы, включающей ^^алки, C3-6циклоалкил, Cb^MM-O-, галоген, NC-, причем, в случае если R3 связывается с N-атомами W, R3 выбирают из группы, включающей ^дакил и C3-6циклоалкил, в которой ^^алюш, C3-6циклоалкил и C1-3алкил-0-заместители необязательно замещены посредством галогенов;
Y выбирают из группы, включающей связь и -CH2O-; m означает 0, p означает 1 и q означает 1; или m означает 1, p означает 1 и q означает 1; или m означает 0, p означает 2 и q означает 1; или m означает 0, p означает 1 и q означает 2;
их таутомеры, стереоизомеры, их смеси, соли, гидраты и их сольваты.
В другом аспекте изобретение относится к соединениям в соответствии с E-1 для применения в качестве лекарственного средства.
Используемые термины и определения
Общие определения.
Терминам, конкретно не определенным в настоящем изобретении, должны быть приданы те значения, которые им будут даны специалистом в данной области техники в свете раскрытия и контекста. Тем не менее, в описании, если не указано иное, следующие термины имеют указанные значения и соблюдаются следующие условия.
В группах, радикалах или фрагментах, определенных ниже, количество атомов углерода часто указывают перед группой, например С1-6алкил означает алкильную группу или радикал, содержащий от 1 до 6 атомов углерода. Как правило, для групп, состоящих из двух или большего количества подгрупп, последняя указанная подгруппа является точкой присоединения радикала, например заместитель "арил-С1-3алкил-" означает арильную группу, которая связана с С1-3алкильной группой, которая связана с ядром или группой, к которой присоединен заместитель.
Количество заместителей R3 в W предпочтительно составляет от 0 до 3, более предпочтительно от 0 до 2, наиболее предпочтительно 1 или 2.
В случаях, когда Y означает -CH2O-, это можно интерпретировать так, что атом кислорода -CH2O-присоединен к W.
Стереохимия/сольваты/гидраты.
Если не указано конкретно, по всему описанию и в прилагаемой формуле изобретения данная химическая формула или наименование будут охватывать таутомеры и все стерео-, оптические и геометрические изомеры (например, энантиомеры, диастереомеры, E/Z изомеры и т.д.) и их рацематы, а также смеси в различных соотношениях отдельных энантиомеров, смеси диастереомеров, или смеси любых из вышеуказанных форм, где такие изомеры и энантиомеры существуют, а также соли, включая их фармацевтически приемлемые соли и их сольваты, такие как, например, гидраты, включая сольваты свободных соединений или сольваты соли соединения.
Префикс "мезо" указывает на наличие элемента симметрии второго рода (плоскость симметрии, центр инверсии, ось вращения-отражения) в химических соединениях.
Соли.
Выражение "фармацевтически приемлемый" в настоящем описании используют для обозначения тех соединений, веществ, композиций и/или лекарственных форм, которые в пределах погрешности медицинской оценки являются пригодными для применения при контакте с тканями человека и животных без избыточной токсичности, раздражения, аллергической реакции или другой проблемы или осложнения, и соизмеримы с разумным соотношением пользы и риска.
Используемый в настоящем описании термин "фармацевтически приемлемые соли" относится к производным раскрытых соединений, причем исходное соединение модифицируют путем получения их кислых или основных солей. Примеры фармацевтически приемлемых солей включают, но не ограничиваются ними, минеральные или органические кислые соли основных остатков, таких как амины; щелочные или органические соли кислотных остатков, таких как карбоновые кислоты; и т.п. Например, такие соли включают соли аммиака, L-аргинин, бетаин, бенетамин, бензатин, гидроксид кальция, холин, динол, диэтаноламин (2,2'-иминобис-(этанол)), диэтиламин, 2-(диэтиламино)этанол, 2-аминоэтанол, этилендиамин, N-этил-глюкамин, гидрабамин, 1Н-имидазол, лизин, гидроксид магния, 4-(2-гидроксиэтил)морфолин, пиперазин, гидроксид калия, 1-(2-гидроксиэтил)пирролидин, гидроксид натрия, триэтаноламин (2,2',2"-нитрилотрис-(этанол)), трометамин, гидроксид цинка, уксусной кислоты, 2,2-дихлор-уксусной кислоты, адипиновой кислоты, альгиновой кислоты, аскорбиновой кислоты, L-аспарагиновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты, бензойной кислоты, 2,5-дигидроксибензойной кислоты, 4-ацетамидо-бензойной кислоты, (+)-камфорной кислоты, (+)-камфора-10-сульфоновой кислоты, угольной кислоты, коричной кислоты, лимонной кислоты, цикламиновой кислоты, декановой кислоты, додецилсульфурной кислоты, этан-1,2-дисульфоновой кислоты, этансульфоновой кислоты, 2-гидрокси-этансульфоновой кислоты, этилендиаминтетрауксусной кислоты, муравьиной кислоты, фу-маровой кислоты, галактаровой кислоты, гентизиновой кислоты, D-глюкогептоновой кислоты, D-глюконовой кислоты, D-глюкуроновой кислоты, глутаминовой кислоты, глутаровой кислоты, 2-оксо-глутаровой кислоты, глицерофосфорной кислоты, глицина, гликолевой кислоты, капроновой кислоты, гиппуровой кислоты, бромистоводородной кислоты, хлористоводородной кислоты, изомасляной кислоты, DL-молочной кислоты, лактобионовой кислоты, лауриновой кислоты, лизина, малеиновой кислоты, (-)^-яблочной кислоты, малоновой кислоты, DL-миндальной кислоты, метансульфоновой кислотуы, слизевой кислоты, нафталин-1,5-дисульфоновой кислоты, нафталин-2-сульфоновой кислоты, 1-гидрокси-2-нафтойной кислоты, никотиновой кислоты, азотной кислоты, октановой кислоты, олеиновой кислоты, оротовой кислоты, щавелевой кислоты, пальмитиновой кислоты, памовой кислоты (эмбоновой кислоты), фосфорной кислоты, пропионовой кислоты, (-)^-пироглутаминовой кислоты, салициловой кислоты, 4-амино-салициловой кислоты, себациновой кислоты, стеариновой кислоты, янтарной кислоты, серной кислоты, дубильной кислоты, (+)^-винной кислоты, тиоциановой кислоты, п-толуолсульфоновой кислоты и ундециленовой кислоты. В дальнейшем фармацевтически приемлемые соли могут быть образованы с катионами металлов, таких как алюминий, кальций, литий, магний, калий, натрий, цинк и тому подоб
ное (см. также Pharmaceutical salts, Berge, S.M. et al., J. Pharm. Sci., (1977), 66, 1-19).
Фармацевтически приемлемые соли согласно настоящему изобретению могут быть синтезированы из исходного соединения, которое содержит основную или кислотную группы, обычными химическими способами. Как правило, такие соли могут быть получены взаимодействием свободных кислотных или основных форм указанных соединений с достаточным количеством соответствующего основания или кислоты в воде или в органическом разбавителе, таком как простой эфир, этилацетат, этанол, изопропа-нол или ацетонитрил, или их смеси.
Соли других кислот, помимо перечисленных выше, которые, например, полезны для очищения или выделения соединений согласно настоящему изобретению (например, трифтористые ацетатные соли) также составляют часть настоящего изобретения
Галоген.
Термин "галоген", как правило, обозначает фтор, хлор, бром и йод. Алкил.
Термин "С1-Палкил", где n является целым числом от 2 до n, или отдельно, или в комбинации с другим радикалом обозначает ациклический, насыщенный, разветвленный или линейный углеводородный радикал с 1-n атомами углерода. Например, термин "С1-5алкил" охватывает радикалы Н3С-, Н3С-СН2-, Н3С-СН2-СН2-, Н3С-СН(СН3)-, Н3С-СН2-СН2-СН2-, Н3С-СН2-СН(СН3)-, Н3С-СН(СН3)-СН2-, Н3С-С(СН3)2-, Н3С-СН2-СН2-СН2-СН2-, Н3С-СН2-СН2-СН(СН3)-, Н3С-СН2-СН(СН3)-СН2-,
Н3С-СН(СН3)-СН2-СН2-, Н3С-СН2-С(СН3)2-, Н3С-С(СН3)2-СН2-, Н3С-СН(СН3)-СН(СН3)- и Н3С-СН2-СН(СН2СН3)-.
Алкилен.
Термин "С1-Палкилен", где n является целым числом от 2 до n, или отдельно, или в комбинации с другим радикалом обозначает ациклический, с прямой или разветвленной цепью двухвалентный алкиль-ный радикал, содержащий от 1 до n атомов углерода. Например, термин "С1-4алкилен" включает в себя
-СН2-, -СН2-СН2-, -СН(СН3)-, -СН2-СН2-СН2-, -С(СН3)2-, -СН(СН2СН3)-, -СН(СН3)-СН2-, -СН2-СН(СН3)-, -СН2-СН2-СН2-СН2-, -СН2-СН2-СН(СН3)-, -СН(СН3)-СН2-СН2-, -СН2-СН(СН3)-СН2-, -СН2-С(СН3)2-, -С(СН3)2-СН2-, -СН(СН3)-СН(СН3)-, -СН2-СН(СН2СН3)-, -СН(СН2СН3)-СН2-, -СН(СН2СН2СН3)-, -СН(СН(СН3))2- и -С(СН3)(СН2СН3)-.
Алкенил.
Термин "С^алкенил" используют для группы, как определено в определении для "С^алкила", по меньшей мере с двумя атомами углерода, если по меньшей мере два из этих атомов углерода указанной группы связаны друг с другом двойной связью.
Алкинил.
Термин "С^алкинил" используют для группы, как определено в определении для "С^алкила", по меньшей мере с двумя атомами углерода, если по меньшей мере два из этих атомов углерода указанной группы связаны друг с другом тройной связью.
Циклоалкил.
Термин "С^циклоалкил", где n означает целое число от 4 до n, или отдельно, или в комбинации с другим радикалом обозначает циклический, насыщенный, неразветвленный углеводородный радикал с 3-n атомами углерода. Например, термин "С3-7циклоалкил" включает в себя циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил.
Гетероциклил.
Термин "гетероциклил" означает насыщенные или ненасыщенные моно- или полициклические кольцевые системы, включая ароматическую циклическую систему, содержащие один или больше гете-роатомов, выбранных из N, O или S(O)r, при этом r=0, 1 или 2, состоящие из 5-11 кольцевых атомов, в которых ни один из гетероатомов не является частью ароматического ядра. Термин "гетероцикл" предназначен для включения всех возможных изомерных форм.
Таким образом, термин "гетероциклил" включает в себя нижеследующие примерные структуры, которые не изображены в качестве радикалов, так как каждая форма может быть присоединена через кова-лентную связь к любому атому при условии сохранения соответствующих валентностей.
Арил.
Термин "арил", используемый в настоящем описании, или отдельно, или в комбинации с другим радикалом означает карбоциклическую ароматическую группу, содержащую 6 атомов углерода, которая дополнительно может быть конденсирована со второй 5- или 6-членной карбоциклической группой, которая может быть ароматической, насыщенной или ненасыщенной. Арил включает в себя, но не ограничивается ими, фенил, инданил, инденил, нафтил, антраценил, фенантренил, тетрагидронафтил и дигид-ронафтил.
Гетероарил.
Термин "гетероарил" означает моно- или бициклические кольцевые системы, которые содержат один или больше гетероатомов, выбранных из N, O или S(O)r, причем r=0, 1 или 2, состоящие из 5-10 кольцевых атомов, и в которых по меньшей мере один из гетероатомов является частью ароматического кольца. Термин "гетероарил" предназначен для включения всех возможных изомерных форм. Предпочтительные гетероарилы для настоящего изобретения включают до 4 гетероатомов и по меньшей мере одно 5- или 6-членное кольцо, более предпочтительно по меньшей мере одно 6-членное кольцо.
Таким образом, термин "гетероарил" включает в себя нижеследующие примерные структуры, которые не изображены в качестве радикалов, так как каждая форма может быть присоединена через кова-лентную связь к любому атому при условии сохранения соответствующих валентностей.
Многие из приведенных выше терминов можно использовать многократно в определении формулы или группы и в каждом случае имеют одно из указанных выше значений, независимо друг от друга.
Способы получения
Соединения в соответствии с изобретением могут быть получены с использованием в основном известных способов синтеза. Предпочтительно, соединения получают следующими способами в соответствии с изобретением, которые описаны в дальнейшем более подробно.
В целом, нижеследующие схемы должны иллюстрировать, как получать соединения в соответствии с общей формулой (I) и соответствующие промежуточные соединения посредством примеров. Сокращенные названия заместителей соответствуют тому, как определено выше, если в контексте схем не определено иное. Список сокращений см. ниже.
На схеме 1 Ш1 = галоген.
Схема 1: На первой стадии производное 2-нитроэтилового эфира толуол-4-сульфоновой кислоты взаимодействует со спиртом в присутствии соответствующего основания, такого как карбонат цезия в приемлемом растворителе, таком как ^^диметилацетамид, при повышенных температурах. Нитро-группу полученного продукта i преобразуют в соответствующий первичный амин путем гидрирования в присутствии пригодного катализатора, такого как никель Ренея, в приемлемом растворителе, таком как метанол. В качестве альтернативы аминоэфир получают путем реакции аминоспирта с галогенидом в присутствии соответствующего основания, такого как гидрид натрия, в приемлемом растворителе, таком как диоксан. Аминоэфир сочетают с соответствующей карбоновой кислотой в приемлемом растворителе, таком как ДМФА, и в присутствии связующего агента (например, НАТО или TBTU) и основания (например, TEA или DIPEA). Защитную группу Boc подвергают снятию защиты с помощью хлористоводородной кислоты в приемлемом растворителе, таком как диоксан, метанол или этиловый эфир, или с помощью трифторуксусной кислоты в соответствующем растворителе, таком как дихлорметан. В качестве альтернативы расщепление Boc осуществляют при нагревании при повышенных температурах в соответствующих растворителях, таких как вода и метанол.
Схема 2
На схеме 2 Ш1 = галоген.
Схема 2: На первой стадии карбоновую кислоту сочетают с гидроксидом аммония в присутствии 1,1'-карбонилдиимидазола в приемлемом растворителе, таком как ТГФ. Первичную амидную функциональную группу преобразуют в нитрильную функциональную группу с применением реагента Берджесса в приемлемом растворителе, таком как ДХМ, или с применением ангидрида трифторуксусной кислоты и пиридина в приемлемом растворителе, таком как ДХМ. В качестве альтернативы замещенное галогеном производное преобразуют в нитрил после обработки цианидом цинка в присутствии источника палладия
(например, трис-(дибензилиденацетон)дипалладий(0) или 1,1-бис-(дифенилфосфино)ферроцендихлор палладий(П)), фосфина (например, 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен), по выбору цинка, в соответствующих растворителях, таких как ДМФА или ^^диметил-ацетамид, при повышенных температурах. Нитрилы вступают в реакцию с хлоридом церия(Ш) и алкиллития (см. J. Org. Chem. 1992, 57, 4521-452) в приемлемом растворителе, таком как ТГФ, или в качестве альтернативы с реагентами Гриньяра в приемлемом растворителе, таком как толуол, при повышенных температурах. Полученный амин сочетают с соответствующей карбоновой кислотой в приемлемом растворителе, таком как ДХМ или ДМФА, и в присутствии связующего агента (например, НАТи или TBTU) и основания (например, TEA или DIPEA). В случае если W замещен посредством R3 = галоген, то такая группа может быть замещена после обработки станнаном, или бороновой кислотой, или трифторборатом, или бороксином в присутствии источника палладия (например, комплекса дихлорид 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладий(11) -дихлорметан), в соответствующих растворителях, таких как ДМФА, при повышенных температурах.
Защитную группу Boc подвергают снятию защиты с помощью хлористоводородной кислоты в приемлемом растворителе, таком как диоксан, метанол или этиловый эфир, или с помощью трифторуксусной кислоты в соответствующем растворителе, таком как дихлорметан. В качестве альтернативы расщепление Boc осуществляют при нагревании при повышенных температурах в соответствующих растворителях, таких как вода и метанол. В качестве альтернативы удаление Boc завершают обработкой при помощи силилирующего агента (например, трет-бутилдиметилсилил трифторметансульфонат) в присутствии основания (например, 2,6-лутидина) в соответствующих растворителях, таких как ДХМ, с последующей реакцией с источником фтора (например, фторида тетрабутиламмония) в соответствующих растворителях, таких как ТГФ.
На схеме 3 PG = защитная группа для аминофункции, как изложено в Peter G.M. Wuts, Theodora W. Greene, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley-Interscience; 4-е изд. (октябрь 30, 2006).
Предпочтительной защитной группой является 4-метоксибензилоксикарбонил-.
Схема 3: На первой стадии карбоновую кислоту преобразуют в соответствующий сложный эфир (например, с триметилсилилдиазометаном в ДХМ/MeOH). Сложный эфир представляет собой бис-алкилированный путем обработки основанием (например, бис-(триметилсилил)амид) лития в приемлемом растворителе, таком как ТГФ, с последующей обработкой при помощи алкилирующего агента(ов) (например, йодметан). бис-Алкилированный эфир подвергают гидролизу до карбоновой кислоты с основанием (например, гидроксидом лития) в соответствующем растворителе, таком как ТГФ и вода. Карбо-новую кислоту обрабатывают посредством дифенилфосфорилазида, основания (например, TEA) и спирта (например, 4-метоксибензилового спирта) в приемлемом растворителе, таком как толуол, при высоких температурах. С 4-метоксибензилоксикарбонильной защитной группы снимают защиту при помощи TFA в приемлемом растворителе, таком как ДХМ. Амин сочетают с соответствующей карбоновой кислоты в приемлемом растворителе, таком как ДХМ или ДМФА, и в присутствии связующего агента (например, HATU или TBTU) и основания (например, TEA или DIPEA). С Boc защитной группы снимают защиту при помощи хлористоводородной кислоты в приемлемом растворителе, таком как диоксан, метанол или этиловый эфир, или при помощи трифторуксусной кислоты в соответствующем растворителе, таком как дихлорметан. В качестве альтернативы расщепление Boc осуществляют при нагревании при повышенных температурах в соответствующих растворителях, таких как вода и метанол.
На схеме 4 PG = защитная группа для гетероарильного или гетероциклильного азота, как изложено в Peter G.M. Wuts, Theodora W. Greene, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley-Interscience; 4-е изд. (октябрь 30, 2006).
Предпочтительной защитной группой является триметилсилилэтоксиметил-.
Схема 4: На первой стадии карбоновую кислоту сочетают с гидроксидом аммония в присутствии 1,1'-карбонилдиимидазола в приемлемом растворителе, таком как ТГФ. Первичную амидную функциональную группу преобразуют в нитрильную функциональную группу с применением реагента Берджесса в приемлемом растворителе, таком как ДХМ. Защитную группу триметилсилилэтоксиметил- устанавливают посредством реакции с 2-(триметилсилил)этоксиметилхлоридом, основанием (например, гидридом натрия) в приемлемом растворителе, таком как ДМФА. Защищенные соединения нитрилов вступают в реакцию с хлоридом церия(Ш) и алкиллитием (см. J. Org. Chem. 1992, 57, 4521-452) в приемлемом растворителе, таком как ТГФ, или в качестве альтернативы с реагентами Гриньяра в приемлемом растворителе, таком как толуол, при повышенных температурах. Полученный амин сочетают с соответствующей кислотой в приемлемом растворителе, таком как ДХМ или ДМФА, и в присутствии связующего агента (например, HATU или TBTU) и основания (например, TEA или DIPEA). Защитную группу триметилсилилэтоксиметил- удаляют при помощи фторида тетрабутил-аммония и этилендиамина. С защитной группы Boc снимают защиту при помощи хлористоводородной кислоты в приемлемом растворителе, таком как диоксан, метанол или этиловый эфир, или при помощи трифторуксусной кислоты в соответствующем растворителе, таком как дихлорметан. В качестве альтернативы расщепление Boc осуществляют при нагревании при повышенных температурах в соответствующих растворителях, таких как вода и метанол.
На схеме 5 Hal = галоген.
Схема 5: На первой стадии альдегид вступает в реакцию с ортометаллированным галогенидом в приемлемом растворителе, таком как ТГФ, при низких температурах с получением спирта, который, в
свою очередь, окисляется до кетона с помощью периодинана Десса-Мартина в ДХМ. Кетон преобразуют в оксим после обработки при помощи гидрохлорида гидроксиламина в приемлемом растворителе, таком как пиридин. Реакция с основанием (например, трет-бутилат калия) в приемлемом растворителе, таком как ТГФ, обеспечивает бензоизоксазол, по выбору замещенный одним или несколькими R3. С защитной группы Boc снимают защиту при помощи хлористоводородной кислоты в приемлемом растворителе, таком как диоксан, метанол или этиловый эфир, или при помощи трифторуксусной кислоты в соответствующем растворителе, таком как дихлорметан. В качестве альтернативы расщепление Boc осуществляют при нагревании при повышенных температурах в соответствующих растворителях, таких как вода и метанол. Полученный амин сочетают с кислотой в приемлемом растворителе, таком как ДХМ или ДМФА, и в присутствии связующего агента (например, HATU или TBTU) и основания (например, TEA или DIPEA). С защитной группы Boc снимают защиту при помощи хлористоводородной кислоты в приемлемом растворителе, таком как диоксан, метанол или этиловый эфир, или при помощи трифторуксусной кислоты в соответствующем растворителе, таком как дихлорметан. В качестве альтернативы расщепление Boc осуществляют при нагревании при повышенных температурах в соответствующих растворителях, таких как вода и метанол.
Схема 6
На схеме 6 Hal = галоген.
Схема 6: Описанный выше кетон преобразуют в 1Н-индазол, по выбору замещенный одним или несколькими R3 после обработки посредством по выбору замещенного гидразина в приемлемом растворителе, таком как этанол, при высоких температурах. В случае если R3 = галоген, то такая группа может быть замещена после обработки при помощи бороновой кислоты в присутствии источника палладия (например, дихлорида 1,Г-бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладий(и)), основания (например, карбонат калия) в соответствующих растворителях, таких как ДМФА, при повышенных температурах. С защитной группы Boc снимают защиту при помощи хлористоводородной кислоты в приемлемом растворителе, таком как диоксан, метанол или этиловый эфир, или при помощи трифторуксусной кислоты в соответствующем растворителе, таком как дихлорметан. В качестве альтернативы расщепление Boc осуществляют при нагревании при повышенных температурах в соответствующих растворителях, таких как вода и метанол. Полученный амин сочетают с кислотой в приемлемом растворителе, таком как ДХМ или ДМФА, и в присутствии связующего агента (например, HATU или TBTU) и основания (например, TEA или DIPEA). С защитной группы Boc снимают защиту при помощи хлористоводородной кислоты в приемлемом растворителе, таком как диоксан, метанол или этиловый эфир, или при помощи трифторуксусной кислоты в соответствующем растворителе, таком как дихлорметан. В качестве альтернативы расщепление Boc осуществляют при нагревании при повышенных температурах в соответствующих растворителях, таких как вода и метанол.
На схеме 7 PG = защитная группа для аминофункции, как изложено в Peter G.M. Wuts, Theodora W. Greene, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley-Interscience; 4-е изд. (октябрь 30, 2006).
Предпочтительными защитными группами являются трет-бутоксикарбонил-, бензилоксикарбонил-и 9-фторенилметоксикарбонил-. R3 = заместители, как определено для W.
Схема 7: На первой стадии карбоновую кислоту сочетают с 2-(аминометил)замещенным пиридином в приемлемом растворителе, таком как ТГФ или ДХМ, и в присутствии связующего агента (например, TBTU или HATU) и основания (например, TEA). Конденсации достигают с применением реагента Берд-жесса в приемлемом растворителе, таком как ДХМ, или с применением оксихлорида фосфора и ДМФА при повышенных температурах. Защитную группа трет-бутоксикарбонил- удаляют при помощи хлористоводородной кислоты в приемлемом растворителе, таком как этиловый эфир, тогда как бензилокси-карбонил- удаляют гидрированием в присутствии катализатора (например, палладий на угле) в соответствующих растворителях, таких как MeOH и вода. Полученный амин сочетают с пригодной карбоновой кислотой в приемлемом растворителе, таком как ТГФ или ДХМ, и в присутствии связующего агента (например, HATU) и основания (например, TEA). С защитной группы Boc снимают защиту при помощи хлористоводородной кислоты в приемлемом растворителе, таком как диоксан, метанол или этиловый эфир, или при помощи трифторуксусной кислоты в соответствующем растворителе, таком как дихлорме-тан. В качестве альтернативы расщепление Boc осуществляют при нагревании при повышенных температурах в соответствующих растворителях, таких как вода и метанол.
На схеме 8 PG = защитная группа для аминофункции, как изложено в Peter G.M. Wuts, Theodora W. Greene, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley-Interscience; 4-е изд. (октябрь 30, 2006). Предпочтительной защитной группой является трет-бутоксикарбонил-. R3 = заместители, как определено для W.
Схема 8: На первой стадии спирт окисляют до альдегида при помощи периодинана Десса-Мартина в ДХМ. Альдегид вступает в реакцию с ортометаллированным ацетанилидом, полученным из соответствующего 2-галоацетанилида посредством обмена галоген-металл в приемлемом растворителе, таком как ТГФ, при низких температурах с получением спирта, который, в свою очередь, окисляется до кетона при помощи периодинана Десса-Мартина в ДХМ. Кетон преобразуют в хиназолин, по выбору замещенный одним или несколькими R3 после обработки при помощи аммония и хлорида аммония в приемлемом растворителе, таком как метанол, при высоких температурах. Если полученный продукт представляет собой Boc-защищенный, то снятие защиты осуществляют при помощи хлористоводородной кислоты в приемлемом растворителе, таком как диоксан, метанол или этиловый эфир. В качестве альтернативы расщепление Boc осуществляют при нагревании при повышенных температурах в соответствующих растворителях, таких как вода и метанол. Полученный амин сочетают с пригодной карбоновой кислотой в приемлемом растворителе, таком как ДХМ или ДМФА, и в присутствии связующего агента (например, HATU или TBTU) и основания (например, TEA или DIPEA). С защитной группы Boc снимают защиту при помощи хлористоводородной кислоты в приемлемом растворителе, таком как диоксан, метанол или этиловый эфир, или при помощи трифторуксусной кислоты в соответствующем растворителе, таком как дихлорметан. В качестве альтернативы расщепление Boc осуществляют при нагревании при повышенных температурах в соответствующих растворителях, таких как вода и метанол.
Способ лечения
Показания.
Настоящее изобретение относится к применению соединения формулы (I) для лечения и/или предупреждения заболевания или патологического состояния.
Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) или их к фармацевтически приемлемым солям, которые пригодны в профилактике и/или лечении заболевания и/или состояния, в которых имеет терапевтическое значение активация рецепторов SSTR4, включая улучшение симптомов, в том числе, но не ограничиваясь ими, лечение и/или профилактика боли любого вида и/или воспалительных заболеваний, и/или связанных состояний.
В другом аспекте настоящее изобретение охватывает соединения указанной выше общей формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли в соответствии с изобретением для применения в качестве лекарственных средств.
Принимая во внимание их фармакологическое действие, вещества пригодны для лечения:
(1) острой боли, такой как, например, зубная боль, периоперационная и послеоперационная боль,
травматическая боль, мышечная боль, боль, вызванная ожогами, солнечным ожогом, невралгией тройничного нерва, боль, вызванная коликами, а также спазмами желудочно-кишечного тракта или матки, растяжениями;
(2) висцеральной боли, такой как, например, хроническая тазовая боль, гинекологическая боль, боль до и во время менструации, боль, вызванная панкреатитом, пептической язвой, интерстициальным циститом, почечными коликами, холециститом, простатитом, стенокардией, боль, вызванная раздраженным кишечником, неязвенной диспепсией и гастритом, воспалением предстательной железы, несердечная грудная боль и боль, вызванная ишемией миокарда и инфарктом миокарда;
(3) невропатической боли, такой как пояснично-крестцовая радикулопатия, боль в пояснице, боль в тазобедренном суставе, боль в ногах, негерпетическая невралгия, постгерпетическая невралгия, диабетической невропатия, боль, вызванная повреждением нерва, невропатическая боль, связанная с синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИД), травма головы, повреждения нервов, вызванные токсинами и химиотерапией, фантомные боли конечностей, рассеянный склероз, корневые авульсии, болезненная травматическая мононевропатия, болезненная полиневропатия, синдром таламической боли, постинсультная боль, повреждение центральной нервной системы, послеоперационная боль, туннельный синдром запястья, невралгия тройничного нерва, постмастэктомический синдром, постторакотомический синдром, боль культи, повторяющаяся боль при движении, невропатическая боль, связанная с гипералге-зией и аллодинией, алкоголизм и другие боли, вызываемые наркотическими средствами;
(4) воспалительной боли/опосредуемой рецепторами боли в связи с заболеваниями, такими как например, остеоартрит, ревматоидный артрит, воспалительная артропатия, ревматическая атака, тендоси-новит, бурсит, тендинит, подагра и подагрический артрит, травматический артрит, вульводиния, повреждение и заболевания мышц и фасции, ювенильный артрит, спондилит, псориатический артрит, миозиты, стоматологические заболевания, грипп и другие вирусные инфекции, такие как простуда, системная красная волчанка или боли, вызванные ожогами;
(5) опухолевой боли, связанной со злокачественными новообразованиями, такими как, например, лимфатическая или миелоидная лейкемия, болезнь Ходжкина, неходжкинские лимфомы, лимфогранулематоз, лимфосаркомы, солидные злокачественные опухоли и обширные метастазы;
(6) головной боли различного происхождения, такой как, например, кластерные головные боли, мигрени (с аурой или без) и тензионные головные боли;
(7) симпатически поддерживаемой боли, такой как комплексный региональный болевой синдром типа I и II;
(8) болезненных состояний смешанного происхождения, таких как, например, хроническая боль в спине, включая люмбаго, или фибромиалгия, ишиас, эндометриоз, камни в почках.
Соединения также пригодны для лечения.
(9) воспалительных и/или отечных заболеваний кожи и слизистых оболочек, таких как, например, аллергический и неаллергический дерматит, атопический дерматит, псориаз, ожоги, солнечные ожоги, бактериальные воспаления, раздражения и воспаления, вызванные химическими или физическими веществами (растения, насекомые, укусы насекомых), зуд; воспаление десен, отек после травмы, вызванный ожогами, ангиоотек или увеит;
(10) сосудистых и сердечных заболеваний, связанных с воспалением, таких как артериосклероз, включая трансплантационный артериосклероз сердца, узелковый панартериит, узелковый периартериит, височный артериит, гранулематоз Вегнера, гигантоклеточный артериит, реперфузионное повреждение и узловатая эритема, тромбоз (например, тромбоз глубоких вен, тромбоз почечных, печеночных вен, воротной вены); ишемическая болезнь сердца, аневризма, отторжение сосудов, инфаркт миокарда, эмболия, инсульт, тромбоз, включая венозный тромбоз, стенокардия, включая нестабильную стенокардию, воспаление бляшек коронарной артерии, воспаление, вызванное бактериями, включая воспаление, вызванное хламидиями, воспаление, вызванное вирусами, и воспаление, связанное с хирургическими вмешательствами, такими как трансплантация сосудов, включая аорто-коронарное шунтирование, процедуры реваскуляризации, включая ангиопластику, установку стента, эндартерэктомию или другие инвазив-ные процедуры, касающиеся артерий, вен и капилляров, артериальный рестеноз;
(11) воспалительных изменений, связанных с заболеваниями дыхательных путей и легких, таких как бронхиальная астма, в том числе аллергическая астма (атопическая и неатопическая), а также брон-хоспазм при физической нагрузке, астма, вызванная профессиональной деятельностью, вирусные или бактериальные обострения существующей астмы и другие не вызванные аллергией астматические заболевания; хронический бронхит и хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ), включая эмфизему легких, вирусное или бактериальное обострение хронического бронхита или хронического обструк-тивного бронхита, острый респираторный дистресс-синдром взрослых (РДСВ), бронхит, воспаление легких, аллергический ринит (сезонный и круглогодичный), вазомоторный ринит и заболевания, вызванные пылью в легких, такие как алюминоз, антракоз, асбестоз, халикоз, сидероз, силикоз, табакоз и биссиноз, экзогенный аллергический альвеолит, легочный фиброз, бронхоэктазия, легочные заболевания при недостаточности альфа1-антитрипсина и кашель;
(10)
(12) воспалительных заболеваний желудочно-кишечного тракта, включая болезнь Крона и язвенный колит, синдром раздраженного кишечника, панкреатит;
(13) заболеваний, связанных с воспалением уха, носа, ротовой полости и горла, таких как грипп и вирусные/бактериальные инфекции, такие как простуда, аллергический ринит (сезонный и круглогодичный), фарингит, тонзиллит, гингивит, ларингит, синусит и вазомоторный ринит, лихорадка, сенная лихорадка, тиреоидит, отит, заболевания зубов, такие как зубная боль, периоперационные и послеоперационные состояния, невралгия тройничного нерва, увеит; ирит, аллергический кератит, конъюнктивит, блефарит, неврит зрительного нерва, хориоидит, глаукома и симпатическая оптальмия, а также сопровождающей их боли;
(14) сахарного диабета и его последствий (таких как, например, диабетическая васкулопатия, диабетическая невропатия, диабетическая ретинопатия, диабетическая нефропатия) и диабетических симптомов при инсулите (например, гипергликемии, диуреза, протеинурии и увеличения почечной экскреции нитритов и калликреина); синдром Доана и ортостатической гипотензии;
(15) сепсиса и септического шока после бактериальных инфекций или после травмы;
(16) воспалительных заболеваний суставов и соединительной ткани, таких как сосудистые заболевания соединительной ткани, вывихи и переломы, и заболевания костно-мышечной системы с воспалительными симптомами, такими как острая ревматическая лихорадка, ревматическая полимиалгия, реактивный артрит, ревматоидный артрит, спондилоартрит, а также остеоартрит и воспаление соединительной ткани другого происхождения, и коллагенозы любого происхождения, такие как системная красная волчанка, склеродермия, полимиозит, дерматомиозит, синдром Шегрена, болезнь Стилла или синдром Фелти; а также сосудистые заболевания, такие как узелковый полиартрит, узелковый периартрит, височный артрит, гранулематоз Вегнера, гигантоклеточный артериит, артериосклероз и узелковая эритема;
(17) заболеваний и повреждений центральной нервной системы, таких как, например, отек мозга и лечения и профилактики психиатрических заболеваний, таких как, например депрессия и для лечения и профилактики эпилепсии;
(18) нарушений подвижности или спазмов дыхательных путей, мочеполового тракта, желудочно-кишечного тракта, включая желчные или сосудистые структуры и органы;
(19) послеоперационной лихорадки;
(20) для лечения и профилактики атеросклероза и сопутствующих жалоб;
(21) для лечения и профилактики заболеваний мочеполового тракта, таких как, например, недержание мочи и связанных с этим жалоб, доброкачественная гиперплазия предстательной железы и гиперактивный мочевой пузырь, нефрит, нефрит (интерстициальный цистит);
(22) для лечения и профилактики патологического ожирения и сопутствующих жалоб;
(23) неврологических заболеваний, таких как отек головного мозга и ангионевротический отек, церебральной деменции, такой как, например, болезнь Паркинсона и Альцгеймера, старческое слабоумие; рассеянный склероз, эпилепсия, височная эпилепсия, устойчивая к лекарственным средствам эпилепсия, инсульт, тяжелая миастения, инфекции мозга и оболочки мозга, такие как энцефаломиелит, менингит, ВИЧ, а также шизофрения, бредовые расстройства, аутизм, аффективные расстройства и тиковые расстройства;
(24) когнитивных нарушений, связанных с шизофренией, болезнью Альцгеймера и другими неврологическими и психиатрическими расстройствами. В отношении болезни Альцгеймера, соединения общей формулы (I) могут быть также пригодны в качестве модифицирующего течение болезни средства;
(25) профессиональных заболеваний, таких как пневмокониоз, включая алюминоз, антракоз, асбе-стоз, халикоз, птилоз, сидероз, силикоз, табакоз и биссиноз;
(26) доброкачественных и злокачественных опухолей и новообразований, включая рак, такой как колоректальный рак, рак мозга, рак костей, новообразования, происходящие из эпителиальных клеток (эпителиальная карцинома), такие как базальноклеточная карцинома, аденокарцинома, рак желудочно-кишечного тракт, такой как рак губ, рак полости рта, рак пищевода, рак толстого кишечника, рак тонкого кишечника, рак желудка, рак ободочной кишки, гастроэнтеропанкреатические опухоли, желудочные карциномы, рак печени, рак мочевого пузыря, рак поджелудочной железы, рак яичников, рак шейки матки, рак легких, рак молочной железы, рак кожи, такой как плоскоклеточный рак и рак базальных клеток, рак предстательной железы, почечно-клеточная карцинома и другие известные раковые заболевания, воздействующие на эпителиальные клетки всего организма; неоплазии, такие как такие как рак желудочно-кишечного тракта, пищевод Барретта, рак печени, рак мочевого пузыря, рак поджелудочной железы, рак яичников, рак предстательной железы, рак шейки матки, рак легкого, рак молочной железы и рак кожи; пролиферация аденомы клеток, рак щитовидной железы, опухоли G1, холангиокарцинома, рак печени, рак мочевого пузыря, хондросаркома, злокачественная феохромоцитома, нейробластома, тимо-ма, параганглиома, феохромоцитома, эпендимома, лейкемии, например, базофильный лейкоз, хронический лимфоцитарный лейкоз, хронический миелоидный лейкоз, болезнь Ходжкина и неходжкинская лимфома; аденоматозные полипы, включая семейный аденоматозный полипоз (САП), а также предотвращение образования полипов у пациентов с риском САП. Пригодное применение может включать в себя использование в лечении акромегалии, рака, артрита, карциноидных опухолей и вазоактивных ки
(10)
шечных пептидных опухолей;
(27) других различных болезненных состояний и заболеваний, таких как эпилепсия, септический шок, например, в качестве антигиповолемических и/или антигипотензивных агентов, сепсис, остеопороз, доброкачественная гиперплазия предстательной железы и гиперактивный мочевой пузырь, нефрит, зуд, витилиго, нарушения висцеральной моторики в респираторных, мочеполовых, желудочно-кишечных или сосудистых областях, раны, кожные аллергические реакции, смешанные сосудистые и не сосудистые синдромы, септический шок, связанный с бактериальными инфекциями или с травмой, повреждение центральной нервной системы, повреждение тканей и послеоперационная лихорадка, синдромы, связанные с зудом;
(28) тревоги, депрессии, шизофрении, эпилепсии, синдрома дефицита внимания и расстройств гиперактивности и нейродегенеративных заболеваний, таких как деменция, болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона. Лечение аффективных расстройств включает в себя биполярные расстройства, например, маниакально-депрессивные психозы, экстремальные психотические состояния, например, мания и чрезмерные колебания настроения, для которых нужна поведенческая стабилизация. Лечение тревожных состояний включает в себя генерализованное тревожное расстройство, а также социальное беспокойство, агорафобию и те поведенческие состояния, которые характеризуется социальной изоляцией, например, негативные симптомы;
(29) заболеваний, вызванных патологической пролиферацией сосудов, например, ангиогенез, ресте-ноз, пролиферация гладких мышц, пролиферация эндотелиальных клеток и разрастание новых кровеносных сосудов или условия, требующие активации неоваскуляризации. Ангиогенное заболевание может представлять собой, например, возрастную дегенерацию желтого пятна или пролиферацию сосудов, связанную с хирургическими вмешательствами, например, ангиопластикой и AV шунтами. Другие возможные применения представляют собой лечения артериосклероза, неоваскуляризации бляшек, гипертрофической кардиомиопатии, миокардиального ангиогенеза, порока клапана, инфаркта миокарда, коронарных коллатералей, церебральных коллатералей и ишемического ангиогенеза конечностей;
(30) патологических состояний сетчатки и/или иридо-цилиарной зоны у млекопитающих. Такими состояниями могут быть высокое внутриглазное давление (ВГД) и/или глубокие глазные инфекции. Болезнями, поддающимися лечению, например, могут быть глаукома, стромальный кератит, ирит, ретинит, катаракта и конъюнктивит. Другие заболевания, связанные с глазами, могут представлять собой глазные и роговичные ангиогенные состояния, например, отторжение трансплантата роговицы, ретролентальная фиброплазия, синдром Осьер-Уэббера или покраснение радужной оболочки;
(31) соединения в соответствии с изобретением, после введения метки (например, 35-S, 123-I, 125-I, 111 -In, 11-C и т.д.) или непосредственно в соединении, или через пригодный спейсер, могут быть применены для визуализации здоровых или пораженных тканей и/или органов, таких как предстательная железа, легкие, головной мозг, кровеносные сосуды или опухоли, обладая рецепторами ssti и/или SSTR4.
Предпочтительным в соответствии с настоящим изобретением является применение формулы (I) для лечения и/или профилактики боли; в частности боли, которая связана с любым из заболеваний или состояний, перечисленных выше.
Другим аспектом настоящего изобретения является способ лечения и/или профилактики указанных выше заболеваний и состояний, причем способ включает введение эффективного количества соединения формулы (I) человеку.
Дозировка.
Для лечения описанных выше заболеваний и состояний терапевтически эффективная доза обычно будет составлять от приблизительно 0,01 до приблизительно 100 мг/кг массы тела на дозировку соединения в соответствии с изобретением; предпочтительно от приблизительно 0,1 до приблизительно 20 мг/кг массы тела на дозировку.
Например, для введения человеку массой тела 70 кг дозировочный диапазон может составлять от приблизительно 0,7 до приблизительно 7000 мг на дозировку соединения в соответствии с изобретением, предпочтительно от приблизительно 7,0 до приблизительно 1400 мг на дозировку. Для определения оптимального уровня и характера дозировки может потребоваться некоторая стандартная оптимизации доз. Активный ингредиент можно вводить от 1 до 6 раз в день.
Фактическое фармацевтически эффективное количество или терапевтическая дозировка, само собой разумеется, будет зависеть от факторов, известных специалистам в данной области техники, таких как возраст и вес пациента, способ введения и степень тяжести заболевания. В любом случае комбинацию следует вводить в дозировках и способом, которые обеспечивают доставку ее фармацевтически эффективного количества в зависимости от конкретного состояния пациента
Фармацевтические композиции.
Пригодные препараты для введения соединений формулы (I) будут очевидны специалисту в данной области техники стандартного уровня подготовки и включают, например, таблетки, пилюли, капсулы, суппозитории, леденцы, пастилки, растворы, сиропы, эликсиры, саше, инъекции, ингаляции и порошки, и т.д. Содержание фармацевтически активного(ых) соединения(ий) должно составлять от 1 до 99 мас.%, предпочтительно от 10 до 90 мас.%, более предпочтительно от 20 до 70 мас.% в перерасчете на компози
цию в целом.
Пригодные таблетки могут быть получены, например, путем смешивания одного или нескольких соединений в соответствии с формулой (I) с известными наполнителями, например, инертными разбавителями, носителями, разрыхлителями, адъювантами, поверхностно-активными веществами, связующими веществами и/или смазывающих веществ. Таблетки могут также состоять из нескольких слоев.
Еще одним аспектом настоящего изобретения является фармацевтический состав, включающий соединение формулы (I) в смеси с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем.
Комбинированная терапия
Соединения в соответствии с настоящим изобретением можно также комбинировать с другими вариантами лечения, применяемыми в данной области техники, в сочетании с лечением любого из показаний, лечение которого находится в центре внимания настоящего изобретения.
К таким вариантам лечения, которые рассматривают пригодными для комбинации с лечением в соответствии с настоящим изобретением, относятся следующие.
нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), включая ингибиторы ЦОГ-2;
агонисты опиатных рецепторов;
агонисты или ингибиторы каннабиноидных рецепторов эндоканнабиноидного пути;
блокаторы натриевых каналов;
блокаторы кальциевых каналов N-типа;
серотонинергические и норадренергические модуляторы;
кортикостероиды;
антагонисты гистаминовых рецепторов Н1, Н2, Н3 и Н4; ингибиторы протонного насоса;
антагонисты рецепторов лейкотриена и ингибиторы 5-липоксигеназы; местные анестетики; агонисты и антагонисты VR1;
агонисты никотиновых ацетилхолиновых рецепторов;
антагонисты рецепторов P2X3;
агонисты и антагонисты NGF и антитела анти-NGF;
антагонисты NK1 и NK2;
антагонисты брадикинина B1;
антагонисты CCR2;
ингибиторы iNOS или nNOS, или eNOS; антагонисты NMDA; модуляторы калиевых каналов; модуляторы ГАМК;
серотонинергические и норадренергические модуляторы; препараты от мигреней;
препараты против невропатических болей, такие как прегабалин или дулоксетин.
Вышеприведенный список не следует рассматривать как имеющий ограничительный характер.
В нижеследующих репрезентативных примерах приведены варианты такого лечения.
Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), включая ингибиторы ЦОГ-2: производные пропионовой кислоты (алминопрофен, беноксапрофен, буклосик кислота, карпрофен, фенуфен, фе-нопрофен, флубипрофен, ибупрофен, индопрофен, кетопрофен, миропрофен, напроксен, оксапрозин, пирпрофен, пранопрофен, супрофен, тиапрофеновая кислота и тиоксапрофен), производные уксусной кислоты (индометацин, ацеметацин, альклофенак, клиданак, диклофенак, фенклофенак, фенклозовая кислота, фентиазак, фурофенак, ибуфенак, изоксепак, окспинак, сулиндак, тиопинак, толметин, цидомета-цин и зомепирак), производные фенамовой кислоты (меклофенамовая кислота, мефенамовая кислота и толфенамовая кислота), производные бифенилкарбоновых кислот, оксикамы (изоксикам, мелоксикам, пироксикам, судоксикам и теноксикан), салицилаты (ацетилсалициловая кислота, сульфасалазин) и пира-золоны (апазон, безпиперилон, фепразон, мофебутазон, оксифенбутазон, фенилбутазон) и коксибы (це-лекоксиб, валекоксиб, рофекоксиба и эторикоксиб) и т.п.
Антивирусные препараты, такие как ацикловир, теновир, плеконарил, перамивир, покозанол и т.п.
Антибиотики, такие как гентамицин, стрептомицин, гельданамицин, дорипенем, цефалексин, це-факлор, цефтазицин, цефепим, эритромицин, ванкомицин, азтреонам, амоксициллин, бацитрацин, энок-сацин, мафенид, доксициклин, хлорамфеникол и т.п.
Агонисты опиатных рецепторов: морфин, пропоксифен (дарвон), трамадол, бупренорфин и т.п.
Глюкокортикостероиды, такие как бетаметазон, будесонид, дексаметазон, гидрокортизон, метил-преднизолон, преднизолон, преднизон, триамцинолон и дефлазакорт; иммуносупрессивны, иммуномо-дулирующие или цитостатические лекарственные средства, включая, но не ограничиваясь следующими, гидроксихлоркин, D-пеницилламин, сульфасалазин, ауранофин, золото меркаптопурин, такролимус, си-ролимус, микофенолата мофетил, циклоспорин, лефлуномид, метотрексат, азатиоприн, циклофосфамид и
ацетат глатирамера и новантрон, финголимод (FTY720), миноциклин и талидомид и т.п.
Антитела анти-TNF или антагонисты рецепторов TNF, такие как, но не ограничиваясь следующими, этанерцепт, инфликсимаб, адалимумаб (D2E7), CDP 571 и Ro 45-2081 (ленерцепт), или биологические агенты, направленные против мишеней, таких как, но не ограничиваясь следующими, CD -4, CTLA-4, LFA-1, ИЛ-6, ICAM-1, C5 и натализумаб и т.п.;
Антагонисты рецепторов IL-1, такие как, но не ограничиваясь следующим, кинерет.
Блокаторы натриевых каналов: карбамазепин, мексилетин, ламотриджин, тектин, лакозамид и т.п.
Блокаторы кальциевых каналов N-типа: зиконотид и т.п.
Серотонинергические и норадренергические модуляторы: пароксетин, дулоксетин, клонидин, амит-риптилин, циталопрам.
Антагонисты Н1-гистаминовых рецепторов: бромфенирамин, хлорфенирамин, дексхлорфенирамин, трипролидин, клемастин, дифенгидрамин, дифенилпиралин, трипеленнамин, гидроксизин, метдилазин, прометазин, тримепразин, азатадин, ципрогептадин, антазолин, фенирамина пириламин, астемизол, тер-фенадин, лоратадин, цетиризин, деслоратадин, фексофенадин и левоцетиризин и т.п.
Антагонисты Н2-гистаминовых рецепторов: циметидин, фамотидин и ранитидин и т.п.;Антагонисты Н3-гистаминовых рецепторов: ципроксифан и т.п.
Антагонисты Н4-гистаминовых рецепторов: тиоперамид и т.п.
Ингибиторы протонного насоса: омепразол, пантопразол и эзомепразол и т.п.
Антагонисты лейкотриенов и ингибиторы 5-липоксигеназы: зафирлукаст, монтекуласт, пранлукаст и зилеутон и т.п.
Местные анестетики, такие как амброксол, лидокаин и т.п. Модуляторы калиевых каналов, такие как ретигабин. Модуляторы ГАМК: лакозамид, прегабалин, габапентин и т.п.
Лекарственные средства от мигрени: суматриптан, золмитриптан, наратриптан, элетриптан, телце-гепант и т.п.
Антитела NGF, такие как RI-724 и т.п.
Также возможна комбинированная терапия с новыми активными составляющими для лечения боли, например антагонистами P2X3, антагонистами VR1, антагонистами NK1 и NK2, антагонистами NMDA, антагонистами mGluR и т.п.
Комбинация соединений предпочтительно представляет собой синергическую комбинацию. Синергия, как описано, например, у Chou and Talalay, Adv. Enzyme Regul 22:27-55 (1984), происходит тогда, когда эффект соединений при введении в комбинации является выше, чем аддитивный эффект соединений при введении отдельно в качестве единственного средства. Как правило, синергетический эффект наиболее четко проявляется при субоптимальных концентрациях соединений. Синергия может быть в отношении более низкой цитотоксичности, повышенного фармакологического эффекта или другого положительного эффекта комбинации по сравнению с отдельными компонентами.
Получение химических соединений
Сокращения:
Ac - ацетил;
ACN - ацетонитрил;
APCI - химическая ионизация при атмосферном давлении; Boc - трет-бутилоксикарбонил;
Реагент Берджесса - гидроксидная внутренняя соль метоксикарбонилсульфамоил-триэтиламмония; CDI - 1,1'-карбонилдиимидазол; д. - день;
dba - дибензилиденацетон;
ДХМ - дихлорметан;
DIPEA - диизопропилэтиламин;
DME - 1,2-диметоксиэтан;
ДМФА - диметилформамид;
ДМСО - диметилсульфоксид;
ESI - ионизация электрораспылением (в MC);
EtOAc - этилацетат;
EtOH - этанол;
Прим. - пример;
ГХ - газовая хроматография;
ГХ-МС - сопряженная газовая хроматография - масс-спектрометрия; ч - час(ы);
HATU - O-(7-азабензотриазол-1 -ил)-^^№,№-тетраметилурония-гексафторфосфат; ВЭЖХ - высокоэффективная жидкостная хроматография;
ВЭЖХ-МС - сопряженная высокоэффективная жидкостная хроматография - масс-спектрометрия; ЖХ - жидкостная хроматография;
ЖХ-МС - сопряженная жидкостная хроматография - масс-спектрометрия;
М - молярный (моль/л);
MeOH - метанол;
мин - минута(ы);
MC - масс-спектрометрия;
NMP - 1-метил-2-пирролидинон;
ОФ - обращенная фаза;
КТ - комнатная температура;
By - время удержания (в ВЭЖХ/ЖХ);
TBTU - O-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония тетрафторборат;
ТЭА - триэтиламин;
ТФУ - трифторуксусная кислота;
ТГФ - тетрагидрофуран;
ТСХ - тонкослойная хроматография;
СВЭЖХ-МС - сверхвысокоэффективная жидкостная хроматография - масс-спектрометрия
Способы
Способы СЭЖХ-МС и ВЭЖХ-МС.
Способ 1.
Прибор: ЖХ/МС Waters Acquity СЭЖХ System DAD, SQD с одной квадрупольной линзой; колонка: HSS C18 1,8 мкм 2,1x50 мм, температура 35°C; подвижная фаза: A = H2O 90% + 10% CH3CN + CF3COOH 0,1%, B = CH3CN 90% +H2O 10%; градиент: 0,0 мин 0% B - 1,20 мин 100% B - 1,45 мин 100% B - 1,55 мин 0% B - 1,75 мин 0% B; скорость потока: 0,70 мл/мин; детектирование: UV 254 нм; детектирование: SQD, с одной квадрупольной линзой; источник ионов: ESI+; диапазон сканирования: 90900 а.е.м.
Способ 2.
Прибор: ЖХ/МС Waters Acquity СЭЖХ System DAD, SQD с одной квадрупольной линзой; колонка: BEH C18 1,7 мкм 2,1x50 мм, температура 35°C; подвижная фаза: A = H2O 90% + 10% CH3CN + NH4COOH 5 ммоль, B = CH3CN 90% + H2O 10%; градиент: 0,0 мин 0% B - 1,20 мин 100% B - 1,45 мин 100% B - 1,55 мин 0% B - 1,75 мин 0% B; скорость потока: 0,70 мл/мин; детектирование: UV 254 нм; детектирование: SQD, с одной квадрупольной линзой; источник ионов: ESI+/ESI-; диапазон сканирования: 90-900 а.е.м.
Способ 3.
Прибор: ЖХ/МС Waters Acquity СЭЖХ System DAD, ELSD детектор, SQD с одной квадрупольной линзой; колонка: HSS C18 1,8 мкм 2,1x50 мм, температура 35°C; подвижная фаза: A = H2O 90% + 10% CH3CN + CF3COOH 0,1%, B = CH3CN 90% +H2O 10%; градиент: 0,0 мин 0% B - 2,40 мин 100% B - 2,70 мин 100% B - 2,80 мин 0% B - 3,00 мин 0% B; скорость потока: 0,70 мл/мин; детектирование: UV 254 нм; детектирование: ELSD детектор; детектирование: SQD, с одной квадрупольной линзой; источник ионов: ESI+/ ESI-; диапазон сканирования: 90-900 а.е.м.
Способ 4.
Прибор: ЖХ/МС Waters Acquity СЭЖХ System DAD, ELSD детектор, SQD с одной квадрупольной линзой; колонка: BEH C18 1,7 мкм 2,1x50 мм; подвижная фаза: A = H2O 90% + CH3CN 10% + NH4COOH 5 мм, B = CH3CN 90% + H2O 10%; градиент: 0,0 мин 0% B - 2,40 мин 100% B - 2,70 мин 100% B - 2,80 мин 0% B - 3,00 мин 0% B; скорость потока: 0,70 мл/мин; детектирование: UV 254 нм; детектирование: ELSD детектор; детектирование: SQD, с одной квадрупольной линзой; источник ионов: ESI+/ESI-; диапазон сканирования: 90-900 а.е.м.
Способ 4a.
Прибор: ЖХ/МС Waters Acquity СЭЖХ System DAD, ELSD детектор, SQD с одной квадрупольной линзой; колонка: BEH C18 1,7 мкм 2,1x50 мм, температура 35°C; подвижная фаза: A = H2O 90% + CH3CN 10% + NH4HCO3 5 мм, B = CH3CN 90% + H2O 10%; градиент: 0,0 мин 0% B - 2,40 мин 100% B - 2,70 мин 100% B - 2,80 мин 0% B - 3,00 мин 0% B; скорость потока: 0,70 мл/мин; детектирование: UV 254 нм; детектирование: ELSD детектор; детектирование: SQD, с одной квадрупольной линзой; источник ионов: ESI+/ ESI-; диапазон сканирования: 90-900 а.е.м.
Способ 5.
Прибор: ЖХ/МС Waters Acquity СЭЖХ System DAD, ELSD детектор, SQD с одной квадрупольной линзой; колонка: HSS C18 1,8 мкм 2,1x50 мм, температура 35°C; подвижная фаза: A = H2O 90% + CH3CN 10% + CF3COOH 0,1%, B = CH3CN 90% + H2O 10%; градиент: 0,0 мин 0% B - 2,40 мин 100% B - 2,70 мин 100% B - 2,80 мин 0% B - 3,00 мин 0% B; скорость потока: 0,70 мл/мин; детектирование: UV 254 нм; детектирование: ELSD детектор; детектирование: SQD, с одной квадрупольной линзой; источник ионов: ES+/ES-; диапазон сканирования: 90-900 а.е.м.
Способ 6.
Прибор: ЖХ/МС ThermoFinnigan ВЭЖХ Surveyor DAD, LCQ Fleet, ионная ловушка; колонка: Simmetry Shield RP8, 5 мкм, 4,6x150 мм; элюент A: 90% вода + 10% ACN + HCOOH 0,1%; элюент
B = ACN 90%+10% H2O + HCOOH 0,1%; градиент: 0,0 мин 5% B - 1,5 мин 5% B - 11,5 мин 95% B - 13,0 мин 95% B - 13,3 мин 5% B - 15,0 мин 5% B; скорость потока: 1,0 мл/мин; УФ-детектирование: 254 нм; детектирование: Finnigan Fleet, ионная ловушка; источник ионов: ESI+; диапазон сканирования: 100-900 а.е.м Способ 7.
Прибор: ЖХ/МС ThermoFinnigan. ВЭЖХ Surveyor DAD, MSQ квадрупольная линза; колонка: Synergi Hydro RP100A, 2,5 мкм, 3x50 мм; элюент A: 90% вода + 10% ACN + формиат аммония 10 мм; элюент B = ACN 90%+10% H2O + NH4COOH 10 мм; градиент: 0,0 мин 0% B - 1,50 мин 0% B - 8,00 мин 100% B - 10,00 мин 100% B - 11,00 мин 0% B - 12,00 мин 0% B; скорость потока: 0,7 мл/мин; УФ-детектирование: 254 нм; источник ионов: APCI+/APCI-.
Способ 7a.
Прибор: ЖХ/МС ThermoFinnigan. ВЭЖХ Surveyor DAD, MSQ квадрупольная линза; колонка: Synergi Hydro RP100A, 2,5 мкм, 3x50 мм; элюент A: 90% вода + 10% ACN + формиат аммония 10 мм; элюент B = ACN 90%+10% H2O + NH4COOH 10 мм; градиент: 0,0 мин 0% B - 0,50 мин 0% B - 6,50 мин 100% B - 7,50 мин 100% B - 8,00 мин 0% B - 9,00 мин 0% B; скорость потока: 1,2 мл/мин; УФ-детектирование: 254 нм; источник ионов: APCI+/APCI-.
Способ 7b.
Прибор: ЖХ/МС ThermoFinnigan. ВЭЖХ Surveyor DAD, MSQ квадрупольная линза; колонка: Synergi Hydro RP100A, 2,5 мкм, 3x50 мм; элюент A: 90% вода + 10% ACN + формиат аммония 5 мм; элюент B = ACN 90%+10% H2O; градиент: 0,0 мин 0% B - 4,00 мин 100% B - 5,30 мин 100% B - 5,50 мин 0% B - 6,00 мин 0% B; скорость потока: 1,2 мл/мин; УФ-детектирование: 254 нм; источник ионов: APCI+/APCI-.
Способ 8.
Прибор: ЖХ/МС ThermoFinnigan. ВЭЖХ Surveyor DAD, MSQ квадрупольная линза; колонка: Synergi Hydro RP100A, 2,5 мкм, 3x50 мм; элюент A: 90% вода + 10% ACN + формиат аммония 10 мм; элюент B = ACN 90%+10% H2O + NH4COOH 10 мм; градиент: 0,0 мин 0% B - 4,00 мин 100% B - 5,30 мин 100% B - 5,50 мин 0% B - 6,00 мин 0% B; скорость потока: 1,2 мл/мин; УФ-детектирование: 254 нм; источник ионов: APCI+/APCI-.
Способ 9.
Прибор: ЖХ/МС Waters Alliance 2695 ВЭЖХ System DAD, Quattro Micro тройная квадрупольная линза; колонка: SunFire C18 3,5 мкм 4,6x50 мм; элюент A: H2O 90% + 10% CH3CN + CF3COOH 0,05%; элюент B = CH3CN 90% + 10% H2O; градиент: 0,0 мин 0% B - 4,50 мин 100% B - 5,80 мин 100% B - 6,00 мин 0% B; скорость потока: 1,3 мл/мин; УФ-детектирование: 254 нм; источник ионов: ESI+.
Способ 10.
Прибор: ЖХ/МС Waters Alliance 2695 ВЭЖХ System DAD, Quattro Micro тройная квадрупольная линза; колонка: Atlantis dC18 5 мкм 4,6x50 мм; элюент A: H2O 90% + 10% CH3CN + CF3COOH 0,05%; элюент B = CH3CN 90% + 10% H2O; градиент: 0,0 мин 0% B - 0,70 мин 0% B - 4,50 мин 100% B - 5,80 мин 100% B - 6,00 мин 0% B; скорость потока: 1,3 мл/мин; УФ-детектирование: 254 нм; источник ионов: ESI+.
Способ 11.
Прибор: ЖХ/МС Waters Alliance 2695 ВЭЖХ System DAD, Quattro Micro тройная квадрупольная линза; колонка: Xbridge Фенил 3,5 мкм 3x30 мм; элюент A: H2O 90% + 10% CH3CN + NH4HCO3 5 мМ; элюент B = CH3CN 90% + 10% H2O; градиент: 0,0 мин 0% B - 4,50 мин 100% B - 5,80 мин 100% B - 6,00 мин 0% B; скорость потока: 1,3 мл/мин; УФ-детектирование: 254 нм; источник ионов: ESI+/ESI-.
Способ 12.
Прибор: ЖХ/МС ThermoFinnigan ВЭЖХ Surveyor DAD, LCQFleet ионная ловушка; колонка: Xselect CSH, 2,5 мкм, 4,6x50 мм; элюент A: H2O 90% + 10% CH3CN + HCOOH 0,1%; элюент B = CH3CN 90% + H2O 10% + HCOOH 0,1%; градиент: 0,0 мин 0% B - 4,00 мин 100% B - 5,30 мин 100% B - 5,50 мин 0% B - 6,00 мин 0% B; скорость потока: 1,4 мл/мин; УФ-детектирование: 254 нм; источник ионов:
ESI+/ESI-.
Способ 12a.
Прибор: ЖХ/МС Waters Alliance 2695 ВЭЖХ System DAD, Quattro Micro тройная квадрупольная линза; колонка: Zorbax Eclipse XDB-C18 3,5 мкм 4,6x50 мм, температура 35°C; элюент A: H2O 90% + 10% CH3CN + NH4COOH 5 мМ; элюент B = CH3CN 90% + 10% H2O; градиент: 0,0 мин 0% B - 4,50 мин 100% B - 5,80 мин 100% B - 6,00 мин 0% B; скорость потока: 1,3 мл/мин; УФ-детектирование: 254 нм; источник ионов: ESI+/ESI-.
Способы ГХ-МС.
Способ 13.
Прибор: ГХ/МС Thermo Scientific TRACE ГХ ULTRA, DSQ II MC с одной квадрупольной линзой; колонка: Agilent DB-5MS, 25 мx0,25 ммольx0,25 мкм; газ-носитель: гелий, непрерывный поток 1 мл/мин; программа термостата: от 50 до 100°C в течение Ю^/мин, до 200°C в течение 20°C/мин, до 320°C в течение 30°C/мин (удерживание 10 мин); детектирование: DSQ II МС с одной квадрупольной
линзой; источник ионов: EI; диапазон сканирования: 50-450 а.е.м Способы хиральной ВЭЖХ. Способ 14.
Тип устройства ВЭЖХ: Agilent 1100; колонка: Daicel Chiralcel OJ-H, 5,0 мкм, 250x4,6 мм; способ: элюент гексан/этанол 90:10; скорость потока: 1 мл/мин, температура: 25°C; УФ-детектирование: 230 нм. Способ 15.
Тип устройства ВЭЖХ: Agilent 1100; колонка: Daicel Chiralpack AD-H, 5,0 мкм, 250x4,6 мм; способ: элюент гексан/IPA 95:5; скорость потока: 1 мл/мин, температура: 25°C; УФ-детектирование: 230 нм. Способ 16.
Тип устройства ВЭЖХ: Agilent 1100; колонка: Daicel Chiralpack AD-H, 5,0 мкм, 250x4,6 мм; способ: элюент гексан/IPA 75:25; скорость потока: 1 мл/мин, температура: 25°C; УФ-детектирование: 230 нм. Способ 17.
Тип устройства ВЭЖХ: Agilent 1100; колонка: Daicel Chiralpack AD-H, 5,0 мкм, 250x4,6 мм; способ: элюент гексан/IPA 85:15; скорость потока: 1 мл/мин, температура: 25°C; УФ-детектирование: 230 нм. Способ 18.
Тип устройства ВЭЖХ: Agilent 1100; колонка: Daicel Chiralpack AD-H, 5,0 мкм, 250x4,6 мм; способ: элюент гексан/IPA 90:10; скорость потока: 1 мл/мин, температура: 25°C; УФ-детектирование: 230 нм. Способ 19.
Тип устройства ВЭЖХ: Agilent 1100; колонка: Daicel Chiralpack AS-H, 5,0 мкм, 250x4,6 мм; способ: элюент гексан/этанол 96:4; скорость потока: 1 мл/мин, температура: 25°C; УФ-детектирование: 230 нм. Способ 20.
Тип устройства ВЭЖХ: Agilent 1100; колонка: Daicel Chiralcel OJ-H, 5,0 мкм, 250x4,6 мм; способ: элюент гексан/этанол 85:15; скорость потока: 1 мл/мин, температура: 25°C; УФ-детектирование: 230 нм. Способ 21.
Тип устройства ВЭЖХ: Agilent 1100; колонка: Daicel Chiralpack AD-H, 5,0 мкм, 250x4,6 мм; способ: элюент гексан/IPA 98:2; скорость потока: 1 мл/мин, температура: 25°C; УФ-детектирование: 230 нм. Способ 22.
Тип устройства ВЭЖХ: Agilent 1100; колонка: Daicel Chiralpack AD-H, 5,0 мкм, 250x4,6 мм; способ: элюент гексан/IPA 80:20; скорость потока: 1 мл/мин, температура: 25°C; УФ-детектирование: 230 нм. Нагревание микроволнами.
Приборы Discover(r) CEM, оснащенные сосудами 10 и 35 мл. Оборудование ЯМР.
Спектры 1Н ЯМР записывали на устройстве Bruker Avance III (500 МГц), или Varian 400 (400 МГц), или Varian Mercury (300 МГц) с использованием дейтерированного диметилсульфоксида (ДМСО-d^ в качестве растворителя с тетраметилсиланом (ТМС) и пика остаточного растворителя в качестве внутреннего стандарта. Химические сдвиги представлены в значениях 5 (част. на млн.) относительно ТМС.
Экспериментальная часть
Пример 1а.
2-Метил-2-нитропропилп-толуолсульфонат (3,0 г, 11 ммоль), 2-метилфенол (1,3 г, 12 ммоль) и карбонат цезия (4,3 г, 13 ммоль) нагревают в ^^диметилацетамиде (50 мл) при 150°C в течение 3 ч. Реакционную смесь обрабатывают водой и 4 М HCl и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают рассолом, сушат над Na2SO4 и выпаривают под сниженным давлением с получением остатка, который очищают флэш-хроматографией (элюент 0-20% EtOAc/циклогексан) с получением указанного в заголовке соединения (2,1 г, 96% содержание, 88%).
СЭЖХ-МС (способ 2): By = 1,31 мин.
МС (ESI+): m/z = 210 (M+H)+.
Пример 2 а.
Никель Ренея (300 мг, 3,50 ммоль) добавляют к соединению примера 1a (2,1 г, 96% содержание, 9.64 ммоль), растворенному в MeOH (50 мл) и смесь гидрируют при 3 бар в течение ночи. Катализатор удаляют фильтрацией и реакционную смесь выпаривают под сниженным давлением с получением указанного в заголовке соединения (1,6 г, 91% содержание, 84%), которое применяют как таковое.
СЭЖХ-МС (способ 2): By = 0,73 мин.
МС (ESI+): m/z = 180 (M+H)+.
TBTU (153 мг, 0,477 ммоль) добавляют к ^)-4-трет-бутоксикарбонилморфолин-2-карбоновой кислоте (100 мг, 0,432 ммоль), пример 2a (76 мг, 0,432 ммоль) и TEA (180 мкл, 1,297 ммоль) в ДМФА (1 мл) и перемешивание продолжают в течение ночи. Добавляют воду и этиловый эфир и органический слой промывают при помощи насыщенного раствора NaHCO3 и рассола. Органический слой сушат и выпаривают с получением остатка, который очищают флэш-хроматографией (элюент 10-50% EtOAc/циклогексан) с получением указанного в заголовке соединения (80 мг, 47%).
СЭЖХ-МС (способ 2): By = 1,43 мин.
МС (ESI+): m/z = 393 (M+H)+.
Нижеследующий пример синтезируют по аналогии с примером получения 3 a с применением HATU вместо TBTU и DIPEA вместо TEA.
СЭЖХ- МС
Реагент(ы)
Энантиомеры примера 3b разделяют при помощи ВЭЖХ с применением хиральной неподвижной фазы.
Способ разделения.
Тип устройства ВЭЖХ: Waters 600 Pump, 2767 Autosampler, УФ-детектор 2489; колонка: Daicel Chiralcel OJ-H, 5,0 мкм, 250x20 мм; способ: элюент гексан/EtOH 90:10; скорость потока: 15 мл/мин, температура: 25°С; УФ-детектирование: 230 нм.
К раствору 1-метилиндазол-3-карбоновой кислоты (1 г, 5,67 ммоль) в сухом ТГФ (15 мл) добавляют CDI (1 г, 6,24 ммоль). Смесь перемешивают при КТ в течение 1,5 ч, затем добавляют гидроксид аммония (13 мл 30% раствора в воде) и смесь перемешивают в течение еще 15 мин. Растворители выпаривают, сырой продукт растворяют в EtOAc, промывают при помощи 0,1н. хлористоводородной кислоты, нас. NaHCO3 и рассолом. Органический слой отделяют, сушат и выпаривают в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (840 мг, 83%), которое применяют в следующей стадии без дополнительной очистки.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d,,): 5 4,12 (s, 3Н), 7,26 (ddd, J=1,0, 6,7, 7,6 Гц, 1Н), 7,33 (br, s, 1H), 7,46 (ddd, J=1,0, 6,8, 8,0 Гц, 1H), 7,65 (br, s, 1H), 7,71 (dd, J=8,2 Гц, 1H), 8,16 (dd, J=8,2 Гц, 1H) Нижеследующие примеры синтезируют по аналогии с примером получения 4а.
Карбонат цезия (1,37 г, 4,19 ммоль) добавляют к раствору 4e (800 мг, 3,49 ммоль) в ДМФА (10 мл). Через 15 мин к реакционной смеси по каплям добавляют йодметан (215 мкл, 3,49 ммоль). Через 5 мин реакционную смесь разбавляют с EtOAc, промывают насыщенным хлоридом аммония и водой. Органический слой отделяют и сушат при помощи картриджа для фазового сепаратора, и выпаривают в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (800 мг, 85% содержание, 80%), которое применяют как таковое.
СЭЖХ-МС (способ 2): By = 0,93 мин. MC (ESI+): m/z = 244 (M+H)+. Пример 5 a.
Реагент Берджесса (1,7 г, 7,19 ммоль) добавляют к раствору 4a (840 мг, 4,79 ммоль) в ДХМ (15 мл) и смесь нагревают в течение 3 ч при 35°C. Реакционную смесь разбавляют с ДХМ, промывают при помощи 0,2н. хлористоводородной кислоты и рассола. Органический слой отделяют и сушат при помощи картриджа для фазового сепаратора и выпаривают в вакууме с получением сырого продукта, который очищают флэш-хроматографией (элюент 0-20% EtOAc/циклогексан) с получением указанного в заголовке соединения (680 мг, 90%).
ГХ-МС (способ 13): By = 9,74 мин. MC (EI+): m/z = 157 [M]+. Пример 5b
Ангидрид трифторуксусной кислоты (1,16 мл, 8,37 ммоль) добавляют к раствору 4b (600 мг,
3,35 ммоль) в пиридине (6 мл) и ДХМ (15 мл). Через 30 мин реакционную смесь разбавляют с EtOAc, промывают при помощи насыщенного NaHCO3, насыщенного NH4Cl, воды и рассола. Органический слой отделяют и сушат при помощи картриджа для фазового сепаратора и выпаривают в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (500 мг, 93%), которое применяют как таковое.
СЭЖХ-МС (способ 2): By = 0,91 мин.
MC (ESI+): m/z = 162 (M+H)+.
Нижеследующие примеры синтезируют по аналогии с примером получения 5Ь.
Пример 5f.
Карбонат цезия (1,31 г, 4,03 ммоль) добавляют к раствору 5b (500 мг, 3,10 ммоль) в ДМФА (10 мл). Через 15 мин к реакционной смеси добавляют по каплям йодметан (192 мкл, 3,10 ммоль). После перемешивания в течение ночи реакционную смесь разбавляют с EtOAc, промывают насыщенным хлоридом аммония и водой. Органический слой отделяют и сушат при помощи картриджа для фазового сепаратора, и выпаривают в вакууме с получением сырого продукта, который очищают флэш-хроматографией (элюент 0-20% EtOAc/циклогексан) с получением указанного в заголовке соединения (340 мг, 63%).
СЭЖХ-МС (способ 2): By = 0,99 мин.
МС (ESI+): m/z = 176 (M+H)+.
Нижеследующий пример синтезируют по аналогии с примером получения 5f.
1-Хлор-4-метилфталазин (5,00 г, 28,00 ммоль), цианид цинка (3,62 г, 30,79 ммоль), 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен (1,40 г, 2,52 ммоль), трис-(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (1,03 г, 1,12 ммоль) в ДМФА (50 мл) нагревали при 100°C в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляют с EtOAc/вода. Органический слой отделяют, промывают при помощи рассола, сушат и выпаривают под сниженным давлением с получением остатка, который очищают флэш-хроматографией (элюент 0-60% EtOAc/циклогексан) с получением указанного в заголовке соединения (4,17 г, 88%).
ГХ-МС (способ 13): By = 10,85 мин.
МС (EI+): m/z = 169 [M]+.
Нижеследующий пример синтезируют по аналогии с примером получения 5h.
Пример 6a.
Под атмосферой азота сухой ТГФ (22 мл) добавляют к безводному хлориду цезия(Ш) (3,2 г, 13 ммоль) при 0°C. Реакционной смеси дают достичь КТ и перемешивают в течение 2 ч. При -78°C добавляют метиллитий в виде комплекса с йодидом лития (1,6 М в этиловом эфире, 8,1 мл, 13,1 ммоль), и перемешивание продолжают в течение 30 мин при -78°C. К смеси добавляют раствор 5a (680 мг, 4,32 ммоль) в сухом ТГФ (3 мл) и перемешивание продолжают в течение 30 мин при -78°C и затем в течение ночи при КТ. К смеси добавляют насыщенный NH4Cl и NaOH (50% в воде), пока не образуется осадок. Нерастворенное вещество отфильтровывают на целитовой подушке. Фильтрат промывают водой, отделяют и сушат при помощи картриджа для фазового сепаратора. Растворитель выпаривают под сниженным давлением с получением сырого продукта (350 мг, 30%), применяемого в следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки.
ГХ-МС (способ 13): By = 9,85 мин.
МС (EI+): m/z = 189 [M]+.
Пример 6j получают, как описано для примера 6a с применением 3-метилизохинолин-1-карбонитрила (350 мг, 2,08 ммоль) в качестве исходного вещества. После обработки полученный остаток очищают флэш-хроматографией (элюент 100% ДХМ до 95:5:0,5 ДХМ/MeOH/NRtOH) с получением указанного в заголовке соединения (162 мг, 39%). ГХ-МС (способ 13): By = 10,28 мин. МС (EI+): m/z = 200 [M]+. Пример 7a.
К раствору 2-бензилоксиметил-оксирана (20,0 г; 121 ммоль) в ДМФА (250 мл) и воде (50 мл) добавляют KCN (15,8 г; 241 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь экстрагируют при помощи EtOAc и органический слой отделяют, сушат посредством Na2SO4 и концентрируют под сниженным давлением с получением остатка, который очищают флэш-хроматографией (элюент 10% EtOAc/петролейный эфир) с получением 4-бензилокси-3-гидроксибутиронитрила (14,6 г, 54%). 4-Бензилокси-3-гидроксибутиронитрил (5,0 г, 26,147 ммоль) растворяют в этиловом эфире и при 0°C добавляют гидрид литийалюминия (2 М в ТГФ, 20 мл, 40 ммоль). Через 10 мин медленно добавляют насыщенный сульфат натрия. После перемешивания 0°C в течение 30 мин реакционную смесь сушат над сульфатом магния, фильтруют через целит и выпаривают под сниженным давлением с получением 4-амино-1-бензилоксибутан-2-ола (4,35 г, 80% содержание, 68%), который применяют как таковое.
СЭЖХ-МС (способ 2): By = 0,60 мин.
МС (ESI+): m/z = 196 (M+H)+.
Хлорацетилхлорид (58 мкл, 0,728 ммоль) добавляют к TEA (125 мкл, 0,899 ммоль) и 4-амино-1-бензилоксибутан-2-олу (147 мг, 80% содержание, 0,601 ммоль) в ДХМ (3 мл) при 0°C. Через 1 ч при КТ добавляют воду. Органический слой отделяют, промывают при помощи рассола, сушат на картридже для фазового сепаратора и выпаривают под сниженным давлением с получением остатка, который очищают флэш-хроматографией (элюент ДХМ/MeOH/NH^H 100/0/0 до 90/10/0,1) с получением ^(4-бензилокси-3-гидроксибутил)-2-хлорацетамид (168 мг, 87% содержание, 89%).
СЭЖХ-МС (способ 2): By = 0,81 мин.
МС (ESI+): m/z = 272 (M+H)+.
Порошкообразный NaOH (2.9 г, 71,167 ммоль) добавляют к ^(4-бензилокси-3-гидроксибутил)-2-хлорацетамиду (4,1 г, 92%, 14,233 ммоль) в ДХМ (400 мл) и смесь перемешивают в течение ночи при КТ. Твердый остаток отфильтровывают и органический слой промывают при помощи нас. NH4Cl, затем посредством H2O. Органический слой сушат на картридже для фазового сепаратора и выпаривают под сниженным давлением с получением остатка, который очищают флэш-хроматографией (элюент ДХМ/MeOH/N^OH 100/0/0 до 90/10/0,1) с получением 7-бензилоксиметил[1,4]оксазепан-3-она (2,3 г, 89% содержание, 60%).
СЭЖХ-МС (способ 2): By = 0,81 мин.
МС (ESI+): m/z = 236 (M+H)+.
Гидрид литийалюминия (2 М в ТГФ, 1,5 мл, 3,020 ммоль) добавляют по каплям к 7-бензилоксиметил[1,4]оксазепан-3-ону (418 мг, 85% содержание, 1,510 ммоль) в ТГФ (10 мл) при 0°C. Через 2 ч при КТ медленно добавляют сульфат натрия, реакционную смесь фильтруют через целит и выпаривают под сниженным давлением с получением остатка, который очищают на картридже SCX, который промывают при помощи MeOH и ДХМ, и затем элюируют при помощи NH3 в MeOH с получением 7-бензилоксиметил[1,4]оксазепана (318 мг, 95%).
СЭЖХ-МС (способ 2): By = 0,64 мин.
МС (ESI+): m/z = 222 (M+H)+.
Ди-трет-бутилдикарбонат (370 мг, 1,695 ммоль) добавляют к 7-бензилоксиметил[1,4]оксазепану (366 мг, 85% содержание, 1,406 ммоль) в ТГФ (7 мл). После перемешивания в течение ночи реакционную смесь выпаривают под сниженным давлением с получением остатка, который очищают флэш-хроматографией (элюент 35% EtOAc/циклогексан) с получением трет-бутилового эфира 7-бензилоксиметил[1,4]оксазепан-4-карбоновой кислоты (265 мг, 59%).
СЭЖХ-МС (способ 2): By = 1,29 мин. МС (ESI+): m/z = 322 (M+H)+.
трет-Бутиловый эфир 7-бензилоксиметил[1,4]оксазепан-4-карбоновой кислоты (263 мг, 0,818 ммоль) растворяют в MeOH (5 мл) и добавляют палладий (50 мг, 10% содержание). Смесь гидри
руют при 3 бар в течение 4 ч и в течение ночи при 4 бар. Катализатор удаляют фильтрацией и промывают при помощи MeOH. Полученный раствор выпаривают под сниженным давлением с получением трет-бутилового эфира 7-гидроксиметил[1,4]оксазепан-4-карбоновой кислоты (180 мг, 95%), который применяют как таковой.
СЭЖХ-МС (способ 2): By = 0,77 мин.
МС (ESI+): m/z = 232 (M+H)+.
Периодинан Десса-Мартина (360 мг, 0,849 ммоль) добавляют порциями к трет-бутиловому эфиру 7-гидроксиметил[1,4]оксазепан-4-карбоновой кислоты (178 мг, 0,770 ммоль) в ДХМ (3 мл), охлаждают до 0°C и перемешивание продолжают при КТ в течение ночи. 10% тиосульфат натрия раствор добавляют и перемешивание продолжают в течение 30 мин. Органические слои отделяют, промывают при помощи насыщенного раствора NaHCO3, сушат на картридже для фазового сепаратора и выпаривают под сниженным давлением с получением остатка, который растворяют в трет-бутаноле (2 мл). Дигидрофосфат натрия (90 мг, 0,750 ммоль) и хлорит натрия (68 мг, 0,752 ммоль) в воде (0,4 мл). После перемешивания в течение ночи этилацетат добавляют. Органические слои отделяют, сушат на картридже для фазового сепаратора и выпаривают под сниженным давлением с получением остатка, который распределяют между 1 М NaOH и ДХМ. Водный слой отделяют, подкисляют при помощи 4 М HCl и добавляют этилацетат. Органические слои отделяют, сушат на картридже для фазового сепаратора и выпаривают под сниженным давлением с получением указанного в заголовке соединения (102 мг). ВЭЖХ-МС (способ 7а): By = 0,30 мин. МС (APCI+): m/z = 244 (M-H)-. Пример 8а.
HATU (157 мг, 0,412 ммоль) добавляют к ДО)-4-трет-бутоксикарбонилморфолин-2-карбоновой кислоте (73 мг, 0,317 ммоль), пример 6a (100 мг, 60% содержание, 0,317 ммоль) и DIPEA (166 мкл, 0,951 ммоль) в сухом ДМФА (2 мл) и перемешивание продолжают в течение ночи. Летучие компоненты выпаривают под сниженным давлением с получением остатка, который разбавляют с этилацетатом и промывают при помощи насыщенного NaHCO3 и рассолом. Органические слои отделяют, сушат на картридже для фазового сепаратора и выпаривают под сниженным давлением с получением остатка очищено флэш-хроматографией (элюент 10-40% EtOAc/циклогексан) с получением указанного в заголовке соединения (79 мг, 98% содержание, 61%).
СЭЖХ-МС (способ 2): By = 1,17 мин.
МС (ESI+): m/z = 403 (M+H)+.
Нижеследующий пример синтезируют по аналогии с примером получения 8а.
Пример Структура Реагент(ы) СЭЖХ-МС МС
By [мин], (ESI+, способ m/z)
(М+Н)+
Пример 6а (100 мг, 30% содержание, 0,159 ммоль), Л-(трет-
бутоксикар- 1.14
бонил)-1,4- 2
оксазепан-6-
карбоновая
кислота(250
мг, 1.017
ммоль)
Энантиомеры примера 8b разделяют при помощи ВЭЖХ с применением хиральной неподвижной фазы.
Способ разделения.
Тип устройства ВЭЖХ: Waters 600 Pump, 2767 Autosampler, УФ-детектор 2489; колонка: Daicel Chiralpak AD-H, 5,0 мкм, 250^20 мм; способ: элюент гексан/EtOH 95:5; скорость потока: 15 мл/мин, температура: 25°C; УФ-детектирование: 230 нм.
Пример 8с: стереоизомер 1, абсолютная стереохимия неизвестна
Пример 8d: стереоизомер 2 абсолютная стереохимия неизвестна
H-N
H-N
^-N
^-N
Пример
Хиральная ВЭЖХ (Способ 15) By [мин]
вэжх-мс
(Способ 7а): By [мин]
МС (APCI+): m/z
15.45
4.40
417
16.63
4.40
417
Энантиомеры примера 8e разделяют при помощи ВЭЖХ с применением хиральной неподвижной фазы.
Способ разделения.
Тип устройства ВЭЖХ: Waters 600 Pump, 2767 Autosampler, УФ-детектор 2489; колонка: Daicel Chiralpak AD-H, 5,0 мкм, 250x20 мм; способ: элюент гексан/IPA 75:25; скорость потока: 15 мл/мин, температура: 25°C; УФ-детектирование: 230 нм.
Пример 8f: стереоизомер 1, абсолютная стереохимия неизвестна
Пример 8g: стереоизомер 2 абсолютная стереохимия неизвестна
Пример
Хиральная ВЭЖХ (Способ 16) By [мин]
*Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-^6) 5
5.30
1.39 (d, br, 9Н), 1.73 част, на млн. (d, br, 6Н), 1.79 (m, 2Н), 3.09-3.24 (m, 2Н), 3.51-3.65 (m, 2Н), 3.76-3.86 (m, Ш), 3.97 (s, ЗН), 4.00 (dd, J = 4.1, 9.9 Гц, 1H), 4.06 (m, 1H), 7.07 (t, J = 7.4
Гц ,1H), 7.36 (ddd, J = 1.0, 6.8, 8.2 Гц, 1H), 7.56 (d, J = 8.5 Гц, 1H), 7.83 (d, J = 8.1 Гц, 1H), 8.13 (d, br, 1H)
6.40
1.39 (d, br, 9H), 1.73 част, на млн. (d, br, 6H), 1.79 (m, 2H), 3.09-3.24 (m, 2H), 3.51-3.65 (m, 2H), 3.76-3.86 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 4.00 (dd, J = 4.1, 9.9 Гц, 1H), 4.06 (m, 1H), 7.07 (t, J = 7.4
Гц ,1H), 7.36 (ddd, J = 1.0, 6.8, 8.2 Гц, 1H), 7.56 (d, J = 8.5 Гц, 1H), 7.83 (d, J = 8.1 Гц, 1H), 8.13 (d, br, 1H)
Энантиомеры примера 8h разделяют при помощи ВЭЖХ с применением хиральной неподвижной фазы.
Способ разделения.
Тип устройства ВЭЖХ: Waters 600 Pump, 2767 Autosampler, УФ-детектор 2489; колонка: Daicel Chiralpak AD-H, 5,0 мкм, 250x20 мм; способ: элюент гексан/IPA 80:20; скорость потока: 15 мл/мин, температура: 25°C; УФ-детектирование: 230 нм.
Нижеследующие примеры синтезируют по аналогии с примером получения 8а.
Пример Структура Реагент(ы) СЭЖХ-МС МС
Энантиомеры примера 8o разделяют при помощи ВЭЖХ с применением хиральной неподвижной фазы.
Способ разделения.
Тип устройства ВЭЖХ: Waters 600 Pump, 2767 Autosampler, УФ-детектор 2489; колонка: Daicel Chiralpak AD-H, 5,0 мкм, 250x20 мм; способ: элюент гексан/IPA 80:20; скорость потока: 15 мл/мин, температура: 25°C; УФ-детектирование: 230 нм.
Пример
Хиральная ВЭЖХ (Способ 16) By [мин]
4.64
8.51
Пример 6h (420 мг, 58% содержание, 1.216 ммоль), 4-(трет-
с применением хиральной неподвижной
бутоксикарбонил) -1,4-оксазепан-6-карбоновая кислота (298 мг, 1.216 ммоль)
Энантиомеры примера 8v разделяют при помощи ВЭЖХ
фазы.
Способ разделения.
Тип устройства ВЭЖХ: Waters 600 Pump, 2767 Autosampler, УФ-детектор 2489; колонка: Daicel Chiralpak AD-H, 5,0 мкм, 250x20 мм; способ: элюент гексан/IPA 75:25; скорость потока: 15 мл/мин, температура: 25°С; УФ-детектирование: 230 нм.
Пример 8w: стереоизомер 1, абсолютная стереохимия неизвестна
Пример 8у: стереоизомер 2 абсолютная стереохимия неизвестна
/ \ \ L J
/ \ \ L I
/-\ н
/-\ н
о }
о >
Пример
Хиральная ВЭЖХ (Способ 17) By [мин]
ВЭЖХ-МС (Способ 7а): By [мин]
МС (APCI+): m/z
4.75
4.33
428
6.36
4.33
428
Энантиомеры примера 8aa разделяют при помощи ВЭЖХ с применением хиральной неподвижной
фазы.
Способ разделения.
Тип устройства ВЭЖХ: Waters 600 Pump, 2767 Autosampler, УФ-детектор 2489; колонка: Daicel Chiralpack OJ-H, 5,0 мкм, 250x20 мм; способ: элюент гексан/этанол 95:5; скорость потока: 15 мл/мин, температура: 25°С; УФ-детектирование: 230 нм.
Пример 8ab: стереоизомер 1, абсолютная стереохимия неизвестна
Пример 8ас: стереоизомер 2 абсолютная стереохимия неизвестна
H-N
H-N
/ 0
/ °
О \
Пример
Хиральная ВЭЖХ (Способ 15) By [мин]
8ab
9.80
8ас
11.84
фазы.
Способ разделения.
Тип устройства ВЭЖХ: Waters 600 Pump, 2767 Autosampler, УФ-детектор 2489; колонка: Daicel Chiralpak AD-H, 5,0 мкм, 250x20 мм; способ: элюент гексан/IPA 85:15; скорость потока: 15 мл/мин, температура: 25°C; УФ-детектирование: 230 нм.
Энантиомеры примера 8ag разделяют при помощи ВЭЖХ с применением хиральной неподвижной фазы.
Способ разделения.
Тип устройства ВЭЖХ: Waters 600 Pump, 2767 Autosampler, УФ-детектор 2489; колонка: Daicel Chiralpak AD-H, 5,0 мкм, 250x20 мм; способ: элюент гексан/IPA 80:20; скорость потока: 15 мл/мин, температура: 25°C; УФ-детектирование: 230 нм.
Пример 8ah: стереоизомер 1, абсолютная стереохимия неизвестна
Пример 8ai: стереоизомер 2 абсолютная стереохимия неизвестна
Г ;
N-'
N-'
Л/°Ч
Л 0
Л 0
Пример
Хиральная ВЭЖХ (Способ 16) By [мин]
ВЭЖХ-МС (Способ 7а): By [мин]
МС (APCI+): m/z
8 ah
4.17
5.40
428
8ai
5.38
5.40
428
Пример 9a.
Гидроксиламина гидрохлорид (4,4 г, 62,582 ммоль) добавляют к раствору 4-гидрокси-8-метил-2Н-1-бензопиран-2-она (3,15 г, 17,88 ммоль) в MeOH (30 мл) при КТ. Ацетат натрия (5,1 г, 62,582 ммоль) добавляют порциями в течение 1,5 ч. Реакционную смесь перемешивают в течение 1,5 ч при КТ и затем нагревают с обратным холодильником в течение ночи. Добавляют гидроксиламина гидрохлорид (1,9 г, 26,821 ммоль) и ацетат натрия (2,2 г, 26,821 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 3 ч в колбе с обратным холодильником. Летучие компоненты выпаривают, добавляют воду и смесь охлаждают на ледяной бане. Водный слой подкисляют до pH 3 посредством 4н. HCl. Осадок отфильтровывают и промывают несколько раз водой. Осадок сушат под сниженным давлением при 50°C до получения (7-метилбензо[ё]изоксазол-3-ил)уксусной кислоты (1,4 г, 42%).
ВЭЖХ-МС (способ 11): By = 3,49 мин.
МС (ESI+): m/z = 146 (М-СО2Н)+.
Триметилсилилдиазометан (3,8 мл, 7,517 ммоль) добавляют по каплям к (7-метилбензо[с1]изоксазол-3-ил)уксусной кислоте (1,42 г, 6,833 ммоль) в ДХМ/MeOH 10:1 (8,5 мл/0,85 мл) при 0°C и перемешивание продолжают в течение 1 ч при 0°C. Летучие компоненты выпаривают с получением указанного в заголовке соединения (1,39 г, 95% содержание, 94%). СЭЖХ-МС (способ 2): By = 1,02 мин. МС (ESI+): m/z = 206 (M+H)+. Пример 10a.
Гидрид натрия (60% суспензия в минеральном масле, 973 мг, 24,32 ммоль) порциями добавляют к соединению примера 30b (1,42 г, 95% содержание, 6,57 ммоль) в ДМФА (12 мл) при 0°C. Реакционной смеси дают достичь КТ и перемешивают в течение 30 мин. Йодметан (2,1 мл, 33,20 ммоль) добавляют по каплям к реакционной смеси, охлажденной при 0°C, и реакционную смесь перемешивают при КТ в течение ночи.
Добавляют воду и реакционную смесь экстрагируют при помощи EtOAc. Органическую фазу промывают рассолом, сушат и выпаривают с получением остатка, который очищают флэш-хроматографией (элюент 0-40% EtOAc/циклогексан) с получением указанного в заголовке соединения (1,47 г, 96%).
ГХ-МС (способ 13): By = 10,32 мин.
МС (EI+): m/z = 233 [M]+.
Моногидрат гидроксида лития (793 мг, 18,91 ммоль) добавляют к соединению примера 10a (1,47 г, 6,30 ммоль) в воде/ТГФ 1:1 (28 мл) и реакционную смесь перемешивают при КТ в течение ночи.
ТГФ выпаривают, смесь охлаждают на ледяной бане. Водный слой подкисляют до pH 4-5 посредством 1н. HCl и экстрагируют с ДХМ. Органический слой сушат на картридже для фазового сепаратора и выпаривают с получением указанного в заголовке соединения (1,28 г, 93%). ВЭЖХ-МС (способ 7a): By = 2,22 мин. МС (APCI+): m/z = 220 (M+H)+. Пример 12а.
Дифенилфосфорилазид (0,596 мл, 2,773 ммоль) добавляют к соединению примера 11a (640 мг, 2,919 ммоль) и TEA (0,386 мл, 2,773 ммоль) в толуоле (5.4 мл) и смесь перемешивают при КТ в течение 1 ч и при 80°C в течение 2 ч. Добавляют 4-метоксибензиловый спирт (0,364 мл, 2,919 ммоль) и TEA (0,386 мл, 2,773 ммоль) и перемешивание продолжают в течение ночи при 80°C. Смесь разбавляют с EtOAc, промывают при помощи 10% лимонной кислоты, промывают при помощи рассола, сушат и выпаривают с получением остатка, который очищают флэш-хроматографией (элюент 0-20% EtOAc/циклогексан) с получением 4-метоксибензилового эфира [1-метил-1-(7-метилбензо[с1]изоксазол-3-ил)этил]карбаминовой кислоты (794 мг, 77%).
ВЭЖХ-МС (способ 12): By = 3,73 мин.
МС (ESI+): m/z = 377 (M+Na)+.
TFA (4,3 мл) добавляют к 4-метоксибензиловому эфиру [1-метил-1-(7-метилбензо[с1]изоксазол-3-ил)этил]карбаминовой кислоты (350 мг, 0,988 ммоль) в ДХМ (4,4 мл) при 0°C. После перемешивания в течение 30 мин при КТ, летучие компоненты выпаривают под сниженным давлением с получением указанного в заголовке соединения (300 мг, 98% содержание, 98%), которое применяют как таковое.
СЭЖХ-МС (способ 2): By = 0,66 мин.
МС (ESI+): m/z = 191 (M+H)+. Пример 13a.
HATU (133 мг, 0,350 ммоль) добавляют к ^)-4-трет-бутоксикарбонилморфолин-2-карбоновой кислоте (63 мг, 0,270 ммоль), пример 12a (82 мг, 90% содержание, 0,243 ммоль) и DIPEA (140 мкл, 0,804 ммоль) в сухом ДМФА (2 мл) и перемешивание продолжают в течение ночи. Реакционную смесь разбавляют с ДХМ и водой. Органические слои отделяют, сушат на картридже для фазового сепаратора и выпаривают под сниженным давлением с получением остатка, который очищают флэш-хроматографией (элюент 20-50% EtOAc/циклогексан) с получением указанного в заголовке соединения
(99 мг, 95% содержание, 98%).
СЭЖХ-МС (способ 2): By = 1,27 мин.
МС (ESI+): m/z = 404 (M+H)+.
Энантиомеры примера 13b разделяют при помощи ВЭЖХ с применением хиральной неподвижной фазы.
Способ разделения.
Тип устройства ВЭЖХ: Waters 600 Pump, 2767 Autosampler, УФ-детектор 2489; колонка: Daicel Chiralpak AD-H, 5,0 мкм, 250x20 мм; способ: элюент гексан/IPA 90:10; скорость потока: 15 мл/мин, температура: 25°С; УФ-детектирование: 230 нм.
Пример 14a получают из 7-метил-Ш-индазол-3-карбоновой кислоты (13,1 ммоль) по аналогии примером 4а с получением указанного в заголовке соединения (730 мг, 77% содержание, 25%). СЭЖХ-МС (способ 2): By = 0,69 мин. МС (ESI+): m/z = 176 (M+H)+.
Пример 15a получают из примера 14a (650 мг, 77% содержание, 2,86 ммоль) по аналогии с ром 5b с получением указанного в заголовке соединения (109 мг, 91% содержание, 22%). СЭЖХ-МС (способ 2): By = 0,96 мин. МС (ESI+): m/z = 158 (M+H)+. Пример 16а.
приме-
Гидрид натрия (60% суспензия в минеральном масле, 31 мг, 0,76 ммоль) добавляют к раствору 15a (109 мг, 91% содержание, 0,63 ммоль) в ДМФА (1 мл) при 0°C. Через 20 мин к реакционной смеси добавляют по каплям 2-(триметилсилил)этоксиметилхлорид (157 мкл, 0,88 ммоль). После перемешивания в течение 1 ч при КТ реакционную смесь разбавляют с EtOAc, промывают при помощи насыщенного раствора NaHCO3 и рассола. Органический слой отделяют и сушат при помощи картриджа для фазового сепаратора и выпаривают в вакууме с получением остатка, который очищают флэш-хроматографией (элюент 0-10% EtOAc/циклогексан) с получением указанного в заголовке соединения (182 мг).
СЭЖХ-МС (способ 2): By = 1,61 мин.
МС (ESI+): m/z = 288 (M+H)+.
Нижеследующий пример синтезируют по аналогии с примером получения 6a.
Ди-трет-бутилдикарбонат (145 мг, 0,664 ммоль) добавляют к соединению примера 17a (300 мг, 64% содержание, 0,601 ммоль) и TEA (0,127 мл, 0,901 ммоль) в ТГФ (3 мл). После перемешивания в течение ночи реакционную смесь выпаривают под сниженным давлением с получением остатка, который очищают флэш-хроматографией (элюент 0-20% EtOAc/циклогексан) с получением указанного в заголовке соединения (146 мг, 58%).
СЭЖХ-МС (способ 2): By = 1,73 мин. МС (ESI+): m/z = 420 (M+H)+. Пример 20a.
Пример 19a (145 мг, 0,346 ммоль), фторид тетрабутиламмония (1,0 М в ТГФ, 5,0 мл, 5,0 ммоль) и этилендиамин (140 мкл, 2,094 ммоль) нагревают при 65°C в течение ночи. Реакционную смесь разбавляют с этилацетатом и промывают с ДХМ и водой. Органические слои отделяют, сушат на картридже для фазового сепаратора и выпаривают под сниженным давлением с получением остатка очищено флэш-хроматографией (элюент 10-50% EtOAc/циклогексан) с получением указанного в заголовке соединения (73 мг, 73%).
СЭЖХ-МС (способ 2): By = 1,11 мин.
МС (ESI+): m/z = 290 (M+H)+.
Пример 20a (84 мг, 0,19 ммоль) растворяют в диоксане (2 мл), охлаждают до 0°C и затем добавляют по каплям гидрохлорид 4 М в диоксане (0,628 мл, 2,512 ммоль). Перемешивание продолжают в течение ночи при КТ. Растворители удаляют и остаток загружают на картридж SCX. Полученные фракции после элюирования с метанольным аммонием выпаривают под сниженным давлением с получением указанного в заголовке соединения (47 мг, 99%).
СЭЖХ-МС (способ 2): By = 0,66 мин.
МС (ESI+): m/z = 190 (M+H)+.
Нижеследующие примеры синтезируют по аналогии с примером получения 8а.
Энантиомеры примера 23a разделяют при помощи ВЭЖХ с применением хиральной неподвижной фазы.
Способ разделения.
Тип устройства ВЭЖХ: Waters 600 Pump, 2767 Autosampler, УФ-детектор 2489; колонка: Daicel Chiralpak AD-H, 5,0 мкм, 250x20 мм; способ: элюент гексан/IPA 85:15; скорость потока: 15 мл/мин, температура: 25°C; УФ-детектирование: 230 нм.
н-Бутиллитий (2,5 М в гексанах, 150 мл, 374 ммоль) добавляют к 1,2-дифторбензолу (32 мл, 321 ммоль) в ТГФ (301 мл) при -78°C. Перемешивание продолжают в течение 2 ч. трет-Бутил 2-формилпропан-2-илкарбамат (20,0 г, 107 ммоль) в ТГФ (50 мл) добавляют к реакционной смеси при -78°C и перемешивание продолжают в течение 1 ч при этой температуре. К реакционной смеси добавляют насыщенный NH4Cl при -78°C. Реакционную смесь нагревают до КТ. Органический слой отделяют, промывают при помощи рассола, сушат при помощи картриджа для фазового сепаратора и выпаривают в вакууме с получением остатка, который промывают несколько раз пентаном с получением указанного в заголовке соединения (16,2 г, 50%).
ВЭЖХ-МС (способ 11): By = 2.92 мин.
МС (ESI+): m/z = 302 (M+H)+.
Нижеследующий пример синтезируют по аналогии с примером получения 24а.
Пример Структура Реагент(ы) СЭЖХ-МС МС
By [мин], (ESI+, способ m/z)
(М+Н)+
318
Периодинан Десса-Мартина (25,0 г, 59,1 ммоль) добавляют порциями к примеру 24a (16,2 г, 53,8 ммоль) в ДХМ (159 мл), охлажденному до 0°C, и перемешивание продолжают при КТ в течение ночи. Добавляют 10% раствор тиосульфата натрия и перемешивание продолжают в течение 30 мин. Органические слои отделяют, промывают при помощи насыщенного раствора NaHCO3, сушат на картридже для фазового сепаратора и выпаривают под сниженным давлением с получением указанного в заголовке соединения (16,0 г, 99%), которое применяют как таковое.
ВЭЖХ-МС (способ 7a): By = 4,82 мин.
МС (APCI+): m/z = 200 (М+Н-Вос)+.
Пример Структура Реагент(ы) СЭЖХ-МС МС
By [мин], (ESI+, способ m/z)
(М+Н)
25Ь
Пример 26a.
316
Гидроксиламин гидрохлорид (4,64 г, 66,8 ммоль) добавляют к соединению примера 25а (8,00 г, 26,7 ммоль) в пиридине (35 мл) и перемешивание продолжают при 50°C в течение ночи. Летучие компоненты выпаривают под сниженным давлением, добавляют ДХМ и воду. Органические слои отделяют, промывают при помощи рассола, сушат на картридже для фазового сепаратора и выпаривают под сниженным давлением с получением указанного в заголовке соединения (8,20 г, 98%), которое применяют как таковое.
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-сС6): 5 част./млн 1,27 (s, br, 3H), 1,37 (s, 9H), 1,53 (s, br, 3H), 6,87 (s, br, 1H), 6,91 (m, 1H), 7,21 (m, 1H), 7,39 (m, 1H), 10,95 (s, 1H).
Нижеследующие примеры синтезируют по аналогии с примером получения 26а.
Пример Структура Реагент(ы) СЭЖХ-МС МС
By [мин], (ESI+, способ m/z)
(М+Н)+
26Ь
Пример 27a.
трет-Бутилат калия (3,51 г, 31,3 ммоль) добавляют к соединению примера 26a (8,20 г, 26,1 ммоль) в ТГФ (80 мл) и реакционную смесь перемешивают при КТ в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляют с EtOAc, промывают водой и рассолом. Органический слой отделяют и сушат при помощи картриджа для фазового сепаратора и выпаривают в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (340 мг, 60%), которое применяют как таковое.
СЭЖХ-МС (способ 2): By = 1,23 мин. МС (ESI+): m/z = 295 (M+H)+.
Нижеследующий пример синтезируют по аналогии с примером получения 27а.
Пример Структура Реагент(ы) СЭЖХ-МС МС
By [мин], (ESI+, способ m/z)
(М+Н)
27Ь
Пример 28a.
Пример 27a (1,00 г, 3,40 ммоль) растворяют в MeOH (3 мл) и затем добавляют по каплям гидрохлорид 4 М в диоксане (6,0 мл, 24 ммоль). Перемешивание продолжают в течение ночи при КТ. Реакционную смесь подщелачивают при помощи метального аммония и воды, и добавляют ДХМ. Органический слой отделяют, сушат и выпаривают под сниженным давлением с получением указанного в заголовке соединения (0,58 г, 88%), которое применяют как таковое.
СЭЖХ-МС (способ 2): By = 0,67 мин.
МС (ESI+): m/z = 195 (M+H)+. Пример 28b.
Пример 27b (500 мг, 1,609 ммоль) растворяют в диоксане и затем добавляют по каплям гидрохлорид 4 М в диоксане (4,0 мл, 16 ммоль). Перемешивание продолжают в течение ночи при КТ. Летучие компоненты выпаривают под сниженным давлением с получением остатка, который промывают несколько раз этиловым эфиром с получением указанного в заголовке соединения (374 мг, 94%), которое применяют как таковое.
СЭЖХ-МС (способ 2): By = 0,70 мин.
МС (ESI+): m/z = 211 (M+H)+.
Энантиомеры примера 29b разделяют при помощи ВЭЖХ с применением хиральной неподвижной фазы.
Способ разделения.
Тип устройства ВЭЖХ: Waters 600 Pump, 2767 Autosampler, УФ-детектор 2489; колонка: Daicel Chiralpak AD-H, 5,0 мкм, 250x20 мм; способ: элюент гексан/IPA 92:8; скорость потока: 15 мл/мин, температура: 25°С; УФ-детектирование: 230 нм.
Пример
Хиральная ВЭЖХ (Способ 18) By [мин]
29с
5.28
29d
5.86
Энантиомеры примера 29e разделяют при помощи ВЭЖХ с применением хиральной неподвижной фазы.
Способ разделения.
Тип устройства ВЭЖХ: Waters 600 Pump, 2767 Autosampler, УФ-детектор 2489; колонка: Daicel Chiralpak AD-H, 5,0 мкм, 250x20 мм; способ: элюент гексан/IPA 85:15; скорость потока: 15 мл/мин, температура: 25°С; УФ-детектирование: 230 нм.
Пример
Хиральная ВЭЖХ (Способ 17) By [мин]
29f
6.30
29g
7.14
фазы.
Способ разделения.
Тип устройства ВЭЖХ: Waters 600 Pump, 2767 Autosampler, УФ-детектор 2489; колонка: Daicel Chiralpak AD-H, 5,0 мкм, 250x20 мм; способ: элюент гексан/IPA 90:10; скорость потока: 15 мл/мин, температура: 25°С; УФ-детектирование: 230 нм.
Пример 29i: стереоизомер 1, абсолютная стереохимия неизвестна
Пример 29j: стереоизомер 2 абсолютная стереохимия неизвестна
Пример
Хиральная ВЭЖХ (Способ 17) By [мин]
29i
6.01
29j
6.76
фазы.
Способ разделения.
Тип устройства ВЭЖХ: Waters 600 Pump, 2767 Autosampler, УФ-детектор 2489; колонка: Daicel
Chiralpak AD-H, 5,0 мкм, 250x20 мм; способ: элюент гексан/IPA 92:8; скорость потока: 15 мл/мин, тем-
пература: 25°С; УФ-детектирование: 230 нм.
Пример 29т: стереоизомер 1, абсолютная стереохимия неизвестна
Пример 29п: стереоизомер 2 абсолютная стереохимия неизвестна
Л""
0-с|
Л""
Пример
Хиральная ВЭЖХ (Способ 15) By [мин]
ВЭЖХ-МС
(Способ 7а): By [мин]
МС (APCI+): m/z
29т
9.59
4.80
438
29п
11.51
4.80
438
Пример 30a.
Пример 25a (3,50 г, 11,7 ммоль) и метилгидразин (7,4 мл, 140 ммоль) в EtOH (14 мл) нагревают при 80°C в течение 6 ч и при КТ в течение выходных. Летучие компоненты выпаривают под сниженным давлением с получением остатка, который очищают флэш-хроматографией (элюент 5% EtOAc/циклогексан) с получением указанного в заголовке соединения (2,60 г, 72%).
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-с16): 5 0,86 (s, br, 2H), 1,25 (s, br, 7H), 1,59 (s, 6H), 4,09 (d, J=1,0 Гц, 3H), 7,00 (ddd, J=4,3, 7,9, 12,3 Гц, 1H), 7,13 (dd, J=7,6, 12,4 Гц, 1H), 7,44 (s, br, 1H), 7,13 (d, J=8,1 Гц, 1H) Нижеследующие примеры синтезируют по аналогии с примером получения 30а.
Пример Структура Реагент СЭЖХ-МС МС
By [мин], (ESI+, способ m/z)
(М+Н)+
зоь
324
Триметилбороксин (1,2 мл, 8,5 ммоль) добавляют к соединению примера 30b (1,00 г, 92% содержание, 2,841 ммоль), карбонат калия 1,96 г, 14,206 ммоль) и комплекс 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладий(П) дихлорид дихлорметан (232 мг, 0,284 ммоль) в ДМФА (14 мл) и реакционную смесь нагревают при 100°C в течение ночи. Триметилбороксин (542 мкл, 3,87 ммоль), карбонат калия (892 мг, 6.46 ммоль) и комплекс 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладий(11) дихлорид дихлорметан (105 мг, 0,129 ммоль) добавляют к реакционной смеси, охлажденной до КТ и реакционную смесь нагревают при 100°C в течение ночи. Летучие компоненты выпаривают под сниженным давлением и остаток растворяют с EtOAc/вода. Органический слой отделяют, сушат и выпаривают под сниженным давлением с получением остатка, который очищают флэш-хроматографией (элюент 0-20% EtOAc/циклогексан) с получением указанного в заголовке соединения (700 мг, 81%).
СЭЖХ-МС (способ 2): Бу = 1,23 мин.
МС (ESI+): m/z = 304 (M+H)+.
Пример 30d.
Пример 25a (1,86 г, 6,18 ммоль) и гидразингидрат (65% содержание, 1,6 мл, 21,633 ммоль) в EtOH (20 мл) разделяют на две равные партии и нагревают под микроволновым излучением (140°C) в течение 35 мин. К реакционной смеси добавляют EtOAc и воду. Органический слой отделяют, промывают при помощи рассола, сушат и выпаривают под сниженным давлением с получением остатка, который очищают флэш-хроматографией (элюент 0-10% EtOAc/ДХМ) с получением указанного в заголовке соединения (1,72 г, 95%).
СЭЖХ-МС (способ 2): Бу = 1,06 мин. МС (ESI+): m/z = 294 (M+H)+.
Нижеследующие примеры синтезируют по аналогии с примером получения 30d.
Пример Структура Реагент СЭЖХ-МС МС
By [мин], (ESI+, способ m/z)
(М+Н)+
ЗОе
310
Пример 30b (150 мг, 0,463 ммоль) суспендируют в MeOH/вода 1:1 (1 мл/1 мл) и нагревают под микроволновым излучением (140°C) в течение 70 мин. Реакционную смесь очищают на картридже SCX, который промывают при помощи MeOH и ДХМ, и затем элюируют с NH3 с MeOH с получением указанного в заголовке соединения (50 мг, 48%). TLC Rf=0,18 (элюент 90:10:1 ДХМ/MeOH/NH4OH). Нижеследующие примеры синтезируют по аналогии с примером получения 31Ь.
Пример Структура Реагент СЭЖХ-МС МС
By [мин], (ESI+, способ m/z)
Нижеследующие примеры синтезируют по аналогии с примером получения 8а.
Пример Структура Реагент(ы) ВЭЖХ-МС МС
Пример 3 lb (150 мг, 0,577 ммоль), 4-{трет-Ъуток-сикарбонил)-1,4-оксазепан-6-карбоновая кислота(141 мг, 0,577 ммоль)
Энантиомеры примера 32d разделяют при помощи ВЭЖХ с фазы.
Способ разделения.
Тип устройства ВЭЖХ: Waters 600 Pump, 2767 Autosampler, УФ-детектор 2489; Chiralpak AS-H, 5,0 мкм, 250x20 мм; способ: элюент гексан/EtOH 95:5; скорость потока: пература: 25°C; УФ-детектирование: 230 нм.
колонка: Daicel 15 мл/мин, тем-
Энантиомеры примера 32h разделяют при помощи ВЭЖХ с применением хиральной неподвижной фазы.
Способ разделения.
Тип устройства ВЭЖХ: Waters 600 Pump, 2767 Autosampler, УФ-детектор 2489; колонка: Daicel Chiralpak AS-H, 5,0 мкм, 250x20 мм; способ: элюент гексан/EtOH 94:6; скорость потока: 15 мл/мин, температура: 25°C; УФ-детектирование: 230 нм.
Энантиомеры примера 321 разделяют при помощи ВЭЖХ с применением хиральной неподвижной фазы.
Способ разделения.
Тип устройства ВЭЖХ: Waters 600 Pump, 2767 Autosampler, УФ-детектор 2489; колонка: Daicel Chiralpak AD-H, 5,0 мкм, 250x20 мм; способ: элюент гексан/IPA 80:20; скорость потока: 15 мл/мин, температура: 25°C; УФ-детектирование: 230 нм.
Энантиомеры примера 32p разделяют при помощи ВЭЖХ с применением хиральной неподвижной фазы.
Способ разделения.
Тип устройства ВЭЖХ: Waters 600 Pump, 2767 Autosampler, УФ-детектор 2489; колонка: Daicel Chiralpak AS-H, 5,0 мкм, 250x20 мм; способ: элюент гексан/EtOH 95:5; скорость потока: 15 мл/мин, температура: 25°C; УФ-детектирование: 230 нм.
Пример 32q: стереоизомер 1, абсолютная стереохимия неизвестна
Пример 32г: стереоизомер 2 абсолютная стереохимия неизвестна
Пример
Хиральная ВЭЖХ (Способ 19) By [мин]
ВЭЖХ-МС (Способ 7а): By [мин]
МС (APCI+): m/z
32q
9.83
4.30
437
32г
11.05
4.30
437
Пример 33 a.
3-Метил-2-(аминометил)пиридин (13,5 г, 110 ммоль) суспендируют в сухом ТГФ и добавляют 2-трет-бутоксикарбониламино-2-метилпропионовую кислоту (22,4 г, 110 ммоль), после чего TEA (46,1 мл, 331 ммоль) и TBTU (35.4 г, 110 ммоль). Смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, затем растворитель выпаривают, остаток разбавляют с дихлорметаном и промывают при помощи 1н. раствора NaOH и рассола. Органический слой сушат, фильтруют и выпаривают под сниженным давлением с получением остатка, который очищают флэш-хроматографией (элюент 50-100% EtOAc/циклогексан) с получением указанного в заголовке соединения (28,5 г, 84%).
СЭЖХ-МС (способ 2): By = 0,98 мин.
МС (ESI+): m/z = 308 (M+H)+.
Нижеследующие примеры синтезируют по аналогии с примером получения 33 a (с применением HATU в качестве агента сочетания, где указано). Где соответствующие продукты очищают флэш-хроматографией (элюент градиент EtOAc в циклогексане).
Пример 33a (28,5 г, 92,8 ммоль) растворяют в ДХМ (360 мл) и охлаждают до 0°C, затем добавляют Реагент Берджесса (20,1 г, 84,5 ммоль). Смесь дают достичь КТ и перемешивают в течение 3 дней. Реакционную смесь промывают водой и рассолом. Органический слой сушат, фильтруют и выпаривают под сниженным давлением с получением остатка, который очищают флэш-хроматографией (элюент EtOAc/циклогексан 30:70) с получением указанного в заголовке соединения (13,8 г, 51%).
СЭЖХ-МС (способ 2): By = 1,01 мин.
МС (ESI+): m/z = 290 (M+H)+.
Нижеследующие примеры синтезируют по аналогии с примером получения 34a, где соответствующие продукты очищают флэш-хроматографией (элюентный градиент EtOAc в циклогексане).
Пример 331 (1,3 г, 4,43 ммоль) суспендируют в ДХМ (12 мл) и охлаждают до 0°C. Добавляют N-бромсукцинимид (0,83 г, 4,65 ммоль) и смесь перемешивают при 0°C в течение 60 мин. Добавляют насыщенный водный раствор тиосульфата натрия, смесь перемешивают в течение 30 мин и фазы разделяют. Органический слой выпаривают под сниженным давлением с получением остатка, который очищают флэш-хроматографией (элюент 0-50% этилацетат в циклогексане) с получением указанного в заголовке соединения (600 мг, 36%).
СЭЖХ-МС (способ 2): By = 1,22 мин. МС (ESI+): m/z = 372/374 (M+H)+. Пример 34n.
Пример 33m (600 мг, 1,61 ммоль), циклопропилтрифторборат калия (477 мг, 3,22 ммоль), трифос-фат калия (1,20 мг, 5,64 ммоль), трициклогексилфосфин (90 мг, 0,32 ммоль) и ацетат палладия(П) (36 мг, 0,16 ммоль) суспендируют в смеси толуола (17 мл) и воды (0,2 мл) в микроволновой пробирке и дегазируют в течение 5 мин с потоком азотного газа. Смесь нагревают под микроволновым излучением в течение 2x5 ч при 120°C, затем оставляют охладиться и разбавляют с этилацетатом и водой. Фазы разделяют, органическую фазу фильтруют через дикалит и растворитель удаляют в вакууме. Остаток очищают флэш-хроматографией (0-20% этилацетат в циклогексане) с получением указанного в заголовке соединения (170 мг, 30%).
СЭЖХ-МС (способ 2): By = 1,34 мин.
МС (ESI+): m/z = 334 (M+H)+.
Пример 34о.
Получают по аналогии со способом, описанным для примера 34m, с применением примера 34a (5,0 г, 17,3 ммоль) в качестве исходного вещества. ВЭЖХ-МС (способ 7a): By = 4,73 мин. МС (ESI+): m/z = 368/370 (M+H)+. Пример 34р.
Получают по аналогии со способом, описанным для примера 34n, с применением примера 34o (250 мг, 0,68 ммоль) в качестве исходного вещества.
СЭЖХ-МС (способ 2): By = 1,47 мин.
МС (ESI+): m/z = 330 (M+H)+. Пример 35а.
Пример 34a (13,8 г, 47,7 ммоль) суспендируют в сухом метаноле (71 мл) и охлаждают до 0°C. Добавляют 2 М гидрохлорид в диэтиловом эфире (236 мл, 472 ммоль) и смесь перемешивают в течение ночи. Растворитель выпаривают и остаток применяют без очистки (10,7 г, 99%).
СЭЖХ-МС (способ 2): By = 0,81 мин.
MC (ESI+): m/z = 174 (M-NH2)+.
2-Бром-6-метилацетанилид (3,70 г, 50% содержание, 8,11 ммоль) растворяют в сухом ТГФ (30 мл) и охлаждают до -78°C под атмосферой азота. Добавляют по каплям н-бутиллитий (2,5 М раствор в гексане, 13,6 мл, 34 ммоль) и смесь перемешивают при -78°C в течение 30 мин. трет-Бутил 2-формилпропан-2-илкарбамат (2.90 г, 15,5 ммоль) в сухом ТГФ (20 мл) добавляют по каплям и смесь перемешивают в течение 2 ч при -78°C. Добавляют насыщенный водный раствор хлорид аммония, смеси дают нагреться до комнатной температуры и фазы разделяют. Органическую фазу промывают рассолом, сушат и растворитель удаляют. Остаток очищают флэш-хроматографией (элюент 0-100% EtOAc в циклогексане) с получением указанного в заголовке продукта (356 мг, 11%).
СЭЖХ-МС (способ 1): By = 0,96 мин.
МС (ESI+): m/z = 337 (M+H)+.
Пример 36a (356 мг, 85% содержание) суспендируют в ДХМ и добавляют периодинан Десса-Мартина (420 мг, 0,99). Смесь перемешивают в течение 4 ч и затем встряхивают с 10% водным раствором тиосульфат натрия и фазы разделяют. Органическую фазу промывают при помощи насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, сушат и растворитель удаляют. Остаток очищают флэш-хроматографией (элюент 0-50% EtOAc в циклогексане) с получением указанного в заголовке продукта
(265 мг, 88%).
ЖХ-МС (способ 1): By = 1,05 мин. МС (ESI+): m/z = 335 (M+H)+. Пример 38а.
Пример 37a (265 мг, 0,79 ммоль) и хлорид аммония (383 мг, 7,13 ммоль) суспендируют в 7 М аммония в метаноле (5 мл) и нагревают под микроволновым излучением при 140°C в течение 16 ч. Растворитель удаляют, остаток суспендируют в метаноле и фильтруют, чтоб удалить избыток хлорида аммония, затем загружают на предварительно промытый картридж SCX, промывают водой и метанолом и элюи-руют при помощи 7 М аммония в метаноле. Растворитель удаляют в вакууме с получением сырого продукта, указанного в заголовке (140 мг).
ЖХ-МС (способ 1): By = 0,70 мин.
МС (ESI+): m/z = 216 (M+H)+. Пример 39а.
Стадия 1.
Boc-AIB-OH (0,50 г, 2,44 ммоль), 2-гидразино-3-метилпиридин (1,0 г, 8,24 ммоль), HATU (3,70 г, 9,73 ммоль) и триэтиламин (2,48 мл, 17,8 ммоль) суспендируют в ДХМ и смесь перемешивают в течение ночи. Смесь фильтруют, растворитель удаляют и остаток очищают флэш-хроматографией (элюент 0100% этилацетат в циклогексане) с получением неочищенного промежуточного гидразида (800 мг), который применяют непосредственно в следующей стадии.
Стадия 2.
Вещество из стадии 1 суспендируют в сухом ДХМ (20 мл) и добавляют полимерподдерживаемый трифенилфосфин (3 ммоль/г, 1,3 г, 3,9 ммоль), триметилсилилазид (520 мкл, 3,9 ммоль) и диэтилазоди-карбоксилат (2,03 мл, 4,7 ммоль). Смесь перемешивают в течение ночи, фильтруют и растворитель удаляют. Остаток очищают флэш-хроматографией (элюент 0-100% этилацетат в циклогексане) с получением указанного в заголовке продукта (выход 180 мг).
СЭЖХ-МС (способ 2): By = 0,76 мин.
МС (ESI+): m/z = 291 (M+H)+.
Пример 40a.
Пример 39a (180 мг, 0,62 ммоль) суспендируют в 4 М HCl в диоксане (4 мл) и перемешивают в течение 3 ч. Растворитель удаляют в вакууме с получением указанного в заголовке продукта (150 мг, 90% содержание).
СЭЖХ-МС (способ 2): By = 0,49 мин.
МС (ESI+): m/z = 191 (M+H)+.
Этил-2-метилимидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксилат (3,30 г, 16,1 ммоль) суспендируют в сухом ТГФ и охлаждают до -20°C под атмосферой азота. Метилмагния бромид (1,4 М в ТГФ/толуол, 35 мл, 48,5 ммоль) добавляют по каплям, смеси дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония и смесь экстрагируют этилаце-том. Органические экстракты сушат и растворитель удаляют. Остаток очищают флэш-хроматографией (элюент 0-100% EtOAc в циклогексане) с получением указанного в заголовке продукта (выход 1,20 г, 39%).
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-о!6): 5 1,64 (s, 6H), 2,44 (s, 3H), 5.40 (s, 1H), 6,82 (dd, 1H), 7,16 (dd, 1H), 7,43 (d, 1H), 8.84 (dd, 1H). Пример 42a.
Пример 41a (1,2 г, 6.31 ммоль) суспендируют в хлорацетонитриле (15 мл) и TFA (15 мл) и смесь перемешивают в течение ночи, растворитель выпаривают и остаток очищают флэш-хроматографией (элю-ент 0-10% MeOH в ДХМ) с получением указанного в заголовке продукта (выход 0,5 г, 30%).
ЖХ-МС (способ 1): By = 0,60 мин.
МС (ESI+): m/z = 266 (M+H)+.
Пример 43 а.
Пример 42a (100 мг, 0,38 ммоль) суспендируют в 6 М водной HCl (2 мл) и нагревают при 80°C в течение ночи, смесь загружают на предварительно промытый картридж SCX, промывают водой и метанолом и элюируют посредством 7 М NH3 в метаноле. Растворитель удаляют с получением указанного в заголовке продукта (выход 70 мг, 98%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-06): 5 1,57 (s, 6H), 2,44 (s, 3H), 6,74 (dd, 1H), 7,08 (dd, 1H), 7,34 (d, 1H), 9,15 (dd, 1H). NH2 не обнаружено.
Пример 44a.
Указанный в заголовке продукт синтезируют из этил-8-метилимидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксилата (1,0 г, получен по аналогии с методикой, описанной в Bioorg. Med. Chem. Lett, 2012, 18701873), по аналогии с методикой, описанной для синтеза примера 41a через пример 43a (выход 37 мг)).
СЭЖХ-МС (способ 2): By = 0,78 мин.
МС (ESI+): m/z = 190 (M+H)+. Пример 45а.
3-Пиколин (5,0 г, 53,7 ммоль) суспендируют в ацетонитриле и добавляют хлорацетонитрил (6,76 мл, 107,4 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч и осадок собирают фильтрацией и сушат в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (7,0 г).
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-06): 5 2,53 (s, 3H), 5 6,04 (s, 2H), 8,16 (dd, J=6,0, 8,0 Гц, 1H), 8,58 (d, J=8,0 Гц, 1H), 9,09 (d, J=6,0 Гц, 1H), 9,17 (s, 1H).
Пример 45a (3,22 г, 19,1 ммоль), 1-нитро-2,2-бис-метил-меркапто-этилен (3,16 г, 19,1 ммоль) и три-этиламин (3,30 мл, 38,2 ммоль) суспендируют в этаноле (40 мл) и кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Растворитель выпаривают и остаток очищают флэш-хроматографией (элюент 0-10% этилацетат в циклогексане) с получением указанного в заголовке соединения (0,8 г). СЭЖХ-МС (способ 2): By = 1,25 мин. МС (ESI+): m/z = 203 (M+H)+. Пример 47а.
Пример 46a (4,8 г, объединенные партии, 23,7 ммоль) и избыток никеля Ренея (приблизительно 20 г) суспендируют в этаноле и перемешивают в течение 6 ч. Растворитель выпаривают и остаток очищают флэш-хроматографией (элюент 0-10% этилацетат в циклогексане) с получением указанного в заголовке соединения (900 мг).
ВЭЖХ-МС (способ 7a): By = 4,42 мин.
МС (APCI+): m/z = 157 (M+H)+.
Пример 48а.
Хлорид церия(Ш) (7,89 г, 32 ммоль) нагревают в вакууме при 140°C в течение 3 ч, затем охлаждают до комнатной температуры под атмосферой азота и добавляют сухой ТГФ (90 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, затем охлаждают до -78°C. Добавляют комплекс метиллитий LiCl (2 M в диэтиловом эфире, 20 мл, 32 ммоль) и смесь перемешивают при -78°C в течение 2 ч. Пример 47a (500 мг, 3,2 ммоль) в сухом ТГФ (5 мл) добавляют по каплям, смесь перемешивают в течение 2 ч при -78°C, затем добавляют насыщенный раствор хлорида аммония, после чего следует 32% водный аммоний. Смесь нагревают до комнатной температуры, фильтруют через целит, промывают посредством избыточного ДХМ. Органическую фазу промывают водой, сушат и растворитель удаляют с получением сырого соединения, указанного в заголовке (600 мг). СЭЖХ-МС (способ 2): By = 1,12 мин. МС (ESI+): m/z = 172 (M-NH2)+. Пример 49a.
Пример 35a (156 мг, 0,69 ммоль), (2S)-4-трет-бутоксикарбонилморфолин-2-карбоновую кислоту (160 мг, 0,69 ммоль), TBTU (221 мг, 0,69 ммоль) и триэтиламин (480 мкл, 3,45 ммоль) суспендируют в дихлорметане (10 мл) и перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Смесь разбавляют с дихлорметаном, промывают водой и разбавляют водным раствором гидроксида натрия, сушат и растворитель выпаривают. Остаток очищают флэш-хроматографией (30% EtOAc в циклогексане) с получением указанного в заголовке соединения (151 мг). СЭЖХ-МС (способ 2): By = 1,10 мин.
МС (ESI+): m/z = 403 (M+H)+.
Стереоизомеры вижной фазы.
Способ разделения.
Тип устройства ВЭЖХ: Waters 600 Pump, 2767 Autosampler, УФ-детектор 2489; колонка: Daicel Chiralpak AD-H, 5,0 мкм, 250x20 мм; способ: элюент гексан/IPA 90:10; скорость потока: 15 мл/мин, температура: 25°С; УФ-детектирование: 230 нм.
Пример 49s: стереоизомер 1, абсолютная стереохимия неизвестна на четвертичном углероде
Пример 49t: стереоизомер 2 абсолютная стереохимия неизвестна на четвертичном углероде
Пример
Хиральная ВЭЖХ (Способ 18) By [мин]
ВЭЖХ-МС (Способ 11): By [мин]
МС (ESI+): m/z
49s
23.51
2.84
429
49t
23.51
2.84
429
Стереоизомеры из примера 49j разделяют при помощи ВЭЖХ с применением хиральной неподвижной фазы.
Способ разделения.
Тип устройства ВЭЖХ: Waters 600 Pump, 2767 Autosampler, УФ-детектор 2489; колонка: Daicel Chiralpak AD-H, 5,0 мкм, 250x20 мм; способ: элюент гексан/IPA 75:25; скорость потока: 15 мл/мин, температура: 25°C; УФ-детектирование: 230 нм.
Пример 49u: стереоизомер 1, абсолютная стереохимия неизвестна на четвертичном углероде
Пример 49v: стереоизомер 2 абсолютная стереохимия неизвестна на четвертичном углероде
Пример
Хиральная ВЭЖХ (Способ 16) By [мин]
СЭЖХ-МС (Способ 2): By [мин]
МС (ESI+): m/z
49и
5.68
1.32
445
49v
8.24
1.31
445
Стереоизомеры из примера 49k разделяют при помощи ВЭЖХ с применением хиральной неподвижной фазы.
Способ разделения.
Тип устройства ВЭЖХ: Waters 600 Pump, 2767 Autosampler, УФ-детектор 2489; колонка: Daicel Chiralpak OJ-H, 5,0 мкм, 250x20 мм; способ: элюент гексан/этанол 85:15; скорость потока: 15 мл/мин, температура: 25°С; УФ-детектирование: 230 нм.
Пример 49w: стереоизомер 1, абсолютная стереохимия неизвестна на четвертичном углероде
Пример 49х: стереоизомер 2 абсолютная стереохимия неизвестна на четвертичном углероде
Пример
Хиральная ВЭЖХ (Способ 20) By [мин]
СЭЖХ-МС (Способ 2): By [мин]
МС (ESI+): m/z
49w
9.47
1.00
431
49х
12.60
0.97
431
Пример 50a.
Пример 35a (92 мг, 0,41 ммоль), (4-(трет-бутоксикарбонил)-1,4-оксазепан-6-карбоновая кислота (100 мг, 0,41 ммоль), HATU (155 мг, 0,41 ммоль) и триэтиламин (280 мкл, 2,04 ммоль) суспендируют в дихлорметане (10 мл) и перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Смесь разбавляют с дихлорметаном, промывают водой и разбавляют водным раствором гидроксида натрия, сушат и растворитель выпаривают. Остаток очищали флэш-хроматографией (0-5% MeOH в ДХМ) с получением указанного в заголовке соединения (90 мг).
СЭЖХ-МС (способ 10): By = 2,39 мин.
МС (ESI+): m/z = 417 (M+H)+.
Стереоизомеры из примера 50a разделяют при помощи ВЭЖХ с применением хиральной неподвижной фазы.
Способ разделения.
Тип устройства ВЭЖХ: Waters 600 Pump, 2767 Autosampler, УФ-детектор 2489; колонка: Daicel Chiralpak AD-H, 5,0 мкм, 250x20 мм; способ: элюент гексан/этанол 95:5; скорость потока: 15 мл/мин, температура: 25°C; УФ-детектирование: 230 нм.
Пример 50k: стереоизомер 1, абсолютная стереохимия неизвестна
Пример 501: стереоизомер 2 абсолютная стереохимия неизвестна
Пример
Хиральная ВЭЖХ (Способ 21) By [мин]
50k
14.34
501
15.49
Стереоизомеры из примера 50b разделяют при помощи ВЭЖХ с применением хиральной неподвижной фазы.
Способ разделения.
Тип устройства ВЭЖХ: Waters 600 Pump, 2767 Autosampler, УФ-детектор 2489; колонка: Daicel Chiralpak AD-H, 5,0 мкм, 250x20 мм; способ: элюент гексан/этанол 92:8; скорость потока: 15 мл/мин, температура: 25°С; УФ-детектирование: 230 нм.
Пример 50т: стереоизомер 1, абсолютная стереохимия неизвестна
Пример 50п: стереоизомер 2 абсолютная стереохимия неизвестна
Пример
Хиральная ВЭЖХ (Способ 18) By [мин]
50т
14.75
5 On
15.68
Стереоизомеры из примера 50c разделяют при помощи ВЭЖХ с применением хиральной неподвижной фазы.
Способ разделения.
Тип устройства ВЭЖХ: Waters 600 Pump, 2767 Autosampler, УФ-детектор 2489; колонка: Daicel Chiralpak AD-H, 5,0 мкм, 250x20 мм; способ: элюент гексан/этанол 95:5; скорость потока: 15 мл/мин, температура: 25°C; УФ-детектирование: 230 нм.
Пример 50о: стереоизомер 1, абсолютная стереохимия неизвестна
Пример 50р: стереоизомер 2 абсолютная стереохимия неизвестна
Пример
Хиральная ВЭЖХ (Способ 17) By [мин]
50о
4.80
50р
5.31
Стереоизомеры из примера 50d разделяют при помощи ВЭЖХ с применением хиральной неподвижной фазы.
Способ разделения.
Тип устройства ВЭЖХ: Waters 600 Pump, 2767 Autosampler, УФ-детектор 2489; колонка: Daicel Chiralpak AD-H, 5,0 мкм, 250x20 мм; способ: элюент гексан/этанол 80:20; скорость потока: 15 мл/мин, температура: 25°C; УФ-детектирование: 230 нм.
Пример 50q: стереоизомер 1, абсолютная стереохимия неизвестна
Пример 5 Or: стереоизомер 2 абсолютная стереохимия неизвестна
Пример
Хиральная ВЭЖХ (Способ 17) By [мин]
50q
16.53
50г
19.24
Стереоизомеры из примера 50f разделяют при помощи ВЭЖХ с применением хиральной неподвижной фазы.
Способ разделения.
Тип устройства ВЭЖХ: Waters 600 Pump, 2767 Autosampler, УФ-детектор 2489; колонка: Daicel Chiralpak AD-H, 5,0 мкм, 250x20 мм; способ: элюент гексан/этанол 92:8; скорость потока: 15 мл/мин, температура: 25°С; УФ-детектирование: 230 нм.
Пример 50s: стереоизомер 1, абсолютная стереохимия неизвестна
Пример 50t: стереоизомер 2 абсолютная стереохимия неизвестна
Пример
Хиральная ВЭЖХ (Способ 18) By [мин]
50s
5.49
50t
6.34
Стереоизомеры из примера 50g разделяют при помощи ВЭЖХ с применением хиральной неподвижной фазы.
Способ разделения.
Тип устройства ВЭЖХ: Waters 600 Pump, 2767 Autosampler, УФ-детектор 2489; колонка: Daicel Chiralpak AD-H, 5,0 мкм, 250x20 мм; способ: элюент гексан/этанол 80:20; скорость потока: 15 мл/мин, температура: 25°С; УФ-детектирование: 230 нм.
Пример 50и: стереоизомер 1, абсолютная стереохимия неизвестна
Пример 50v: стереоизомер 2 абсолютная стереохимия неизвестна
Пример
Хиральная ВЭЖХ (Способ 16) By [мин]
50и
4.52
50v
5.55
Стереоизомеры из примера 50g разделяют при помощи ВЭЖХ с применением хиральной неподвижной фазы.
Способ разделения.
Тип устройства ВЭЖХ: Waters 600 Pump, 2767 Autosampler, УФ-детектор 2489; колонка: Daicel Chiralpak AD-H, 5,0 мкм, 250x20 мм; способ: элюент гексан/этанол 80:20; скорость потока: 15 мл/мин, температура: 25°С; УФ-детектирование: 230 нм.
Пример 50и: стереоизомер 1, абсолютная стереохимия неизвестна
Пример 50v: стереоизомер 2 абсолютная стереохимия неизвестна
Пример
Хиральная ВЭЖХ (Способ 16) By [мин]
50и
4.52
50v
5.55
Стереоизомеры из примера 50i разделяют при помощи ВЭЖХ с применением хиральной неподвижной фазы.
Способ разделения.
Тип устройства ВЭЖХ: Waters 600 Pump, 2767 Autosampler, УФ-детектор 2489; колонка: Daicel Chiralpak AD-H, 5,0 мкм, 250x20 мм; способ: элюент гексан/этанол 96:4; скорость потока: 15 мл/мин, температура: 25°С; УФ-детектирование: 230 нм.
Пример 50w: стереоизомер 1, абсолютная стереохимия неизвестна
Пример 50х: стереоизомер 2 абсолютная стереохимия неизвестна
Пример
Хиральная ВЭЖХ (Способ 15) By [мин]
50w
6.72
5 Ох
7.30
Стереоизомеры из примера 50j разделяют при помощи ВЭЖХ с применением хиральной неподвижной фазы.
Способ разделения.
Тип устройства ВЭЖХ: Waters 600 Pump, 2767 Autosampler, УФ-детектор 2489; колонка: Daicel Chiralpak AD-H, 5,0 мкм, 250x20 мм; способ: элюент гексан/этанол 90:10; скорость потока: 15 мл/мин, температура: 25°C; УФ-детектирование: 230 нм.
Пример 50у: стереоизомер 1, абсолютная стереохимия неизвестна
Пример 50z: стереоизомер 2 абсолютная стереохимия неизвестна
Пример
Хиральная ВЭЖХ (Способ 17) By [мин]
50у
4.23
50z
4.76
Стереоизомеры из примера 50h разделяют при помощи ВЭЖХ с применением хиральной неподвижной фазы.
Способ разделения.
Тип устройства ВЭЖХ: Waters 600 Pump, 2767 Autosampler, УФ-детектор 2489; колонка: Daicel Chiralpak AD-H, 5,0 мкм, 250x20 мм; способ: элюент гексан/этанол 95:5; скорость потока: 15 мл/мин, температура: 25°С; УФ-детектирование: 230 нм.
Пример 50аа: стереоизомер 1, абсолютная стереохимия неизвестна
Пример 50ab: стереоизомер 2 абсолютная стереохимия неизвестна
Х° ^
Пример
Хиральная ВЭЖХ (Способ 15) By [мин]
50аа
7.18
50ab
8.81
Пример 51a.
Пример 35a (120 мг, 0,53 ммоль), пример 7a (130 мг, 0,53 ммоль), HATU (303 мг, 0,80 ммоль) и три-этиламин (370 мкл, 2,66 ммоль) суспендируют в дихлорметане (10 мл) и перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Смесь разбавляют с дихлорметаном, промывают водой и разбавляют водным раствором гидроксида натрия, сушат и растворитель выпаривают. Остаток очищали флэш-хроматографией (0-100% EtOAc в циклогексане) с получением указанного в заголовке соединения (115 мг).
СЭЖХ-МС (способ 2): By = 1,05 мин. МС (ESI+): m/z = 417 (M+H)+.
Стереоизомеры из примера 51a разделяют при помощи ВЭЖХ с применением хиральной неподвижной фазы.
Способ разделения.
Тип устройства ВЭЖХ: Waters 600 Pump, 2767 Autosampler, УФ-детектор 2489; колонка: Daicel Chiralpak AD-H, 5,0 мкм, 250x20 мм; способ: элюент гексан/этанол 88:12; скорость потока: 15 мл/мин, температура: 25°C; УФ-детектирование: 230 нм.
Пример 5lb: стереоизомер 1, абсолютная стереохимия неизвестна
Пример 51с: стереоизомер 2 абсолютная стереохимия неизвестна
Пример 52a.
Пример 35a (138 мг, 0,61 ммоль), 4-Вос-2-гомоморфолинкарбоновую кислоту (150 мг, 0,61 ммоль), HATU (232 мг, 0,61 ммоль) и триэтиламин (425 мкл, 3,05 ммоль) суспендируют в дихлорметане (10 мл) и перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Смесь разбавляют с дихлорметаном, промывают водой и разбавляют водным раствором гидроксида натрия, сушат и растворитель выпаривают. Остаток очищали флэш-хроматографией (70% EtOAc в циклогексане) с получением указанного в заголовке соединения (250 мг).
СЭЖХ-МС (способ 2): By = 1,08 мин.
MC (ESI+): m/z = 417 (M+H)+.
Стереоизомеры из примера 52a разделяют при помощи ВЭЖХ с применением хиральной неподвижной фазы.
Способ разделения.
Тип устройства ВЭЖХ: Waters 600 Pump, 2767 Autosampler, УФ-детектор 2489; колонка: Daicel Chiralpak AD-H, 5,0 мкм, 250x20 мм; способ: элюент гексан/этанол 85:15; скорость потока: 15 мл/мин, температура: 25°С; УФ-детектирование: 230 нм.
Пример 52Ь: стереоизомер 1, абсолютная стереохимия неизвестна
Пример 52с: стереоизомер 2 абсолютная стереохимия неизвестна
Пример
Хиральная ВЭЖХ (Способ 22) By [мин]
52Ь
5.74
52с
6.56
Пример 52d.
Пример 35g (70 мг, 0,29 ммоль), 4-Вос-2-гомоморфолинкарбоновую кислоту (71 мг, 0,29 ммоль), HATU (110 мг, 0,29 ммоль) и триэтиламин (208 мкл, 1,50 ммоль) суспендируют в дихлорметане (7 мл) и перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Смесь разбавляют с дихлорметаном, промывают водой и разбавляют водным раствором гидроксида натрия, сушат и растворитель выпаривают. Остаток очищали флэш-хроматографией (70% EtOAc в циклогексане) с получением указанного в заголовке соединения (106 мг)
СЭЖХ-МС (способ 2): By = 1,14 мин.
МС (ESI+): m/z = 431 (M+H)+.
Стереоизомеры из примера 52d разделяют при помощи ВЭЖХ с применением хиральной неподвижной фазы.
Способ разделения.
Тип устройства ВЭЖХ: Waters 600 Pump, 2767 Autosampler, УФ-детектор 2489; колонка: Daicel Chiralpak AD-H, 5,0 мкм, 250x20 мм; способ: элюент гексан/этанол 90:10; скорость потока: 15 мл/мин,
Пример 1.
4-трет-Бутоксикарбонил-1,4-оксазепан-6-карбоновую кислоту (2,7 мг, 0,011 ммоль) добавляют к раствору HATU (8 мг, 0,022 ммоль) и DIPEA (6 мкл, 0,035 ммоль) в ДМФА (0,200 мл); затем 2-(нафталин-1-ил)пропан-2-амин (2 мг, 0,010 ммоль) в ДМФА (0,200 мл) добавляют и перемешивание продолжают в течение 18 ч при КТ. Реакционную смесь фильтруют на подушке основного оксида алюминия, промывают при помощи ДМФА/MeOH 9:1 (600 мкл) и затем сушат. Остаток разбавляют с диок-саном 0,500 мл и 0,200 мл раствора 4н. HCl в диоксане и перемешивание продолжают в течение ночи. Растворитель выпаривают с получением указанного в заголовке соединения (3,5 мг, 100%).
СЭЖХ-МС (способ 4a): By = 1,26 мин.
МС (ESI+): m/z = 313 (M+H)+.
Нижеследующие примеры синтезируют по аналогии с примером получения 1.
СЭЖХ-
TEA (6 мл, 44.985 ммоль) с последующим TBTU (5,3 г, 16,511 ммоль) добавляют к 4-хлор-о-фенилендиамину (2,1 г, 15,001 ммоль) и а-(Вос-амино)изомасляной кислоте (3,3 г, 16,247 ммоль) в ТГФ (50 мл). После перемешивания в течение 3 дней при КТ летучие компоненты выпаривают под сниженным давлением, остаток ресуспендируют в EtOAc, промывают при помощи 5% лимонной кислоты, 2 М NaOH, сушат над Na2SO4, фильтруют и выпаривают под сниженным давлением с получением остатка, который очищают флэш-хроматографией (элюент 50% EtOAc/циклогексан) с получением смеси аддук-тов (4.2 г, 85%). Такую смесь нагревают при 60°C в течение ночи в уксусной кислоте (35 мл). Летучие компоненты выпаривают под сниженным давлением с получением остатка, который ресуспендируют в EtOAc, промывают при помощи 2 М NaOH, сушат над MgSO4, фильтруют и выпаривают под сниженным давлением с получением остатка. Такой остаток суспендируют в ДХМ (25 мл) и обрабатывают при помощи TFA (10 мл). Перемешивание продолжают в течение 2 ч. Летучие компоненты выпаривают под сниженным давлением и полученный остаток ресуспендируют метил-трет-бутиловым эфиром, промывают при помощи 0,5 М HCl и выпаривают под сниженным давлением. Полученную смесь ресуспендируют и выпаривают два раза посредством EtOH с получением остатка (3,4 г). 2,5 мг такого остатка
(0,010 ммоль) и DIPEA (3 мкл, 0,018 ммоль) в ДМФА (0,200 мл) добавляют к HATU (8 мг, 0,022 ммоль), 4-трет-бутоксикарбонил-1,4-оксазепан-6-карбоновой кислоте (2,7 мг, 0,011 ммоль) и DIPEA (3 мкл, 0,018 ммоль) в ДМФА (0,200 мл) и перемешивание продолжают в течение ночи при КТ. Реакционную смесь фильтруют на подушке из основного оксида алюминия, промывают при помощи ДМФА/MeOH 9:1 (600 мкл) и затем сушат. Остаток разбавляют с диоксаном 0,500 мл и 0,200 мл 4н. раствора HCl в диокса-не и перемешивание продолжают в течение ночи. Растворитель выпаривают с получением указанного в заголовке соединения (3,7 мг, 100%).
СЭЖХ-МС (способ 4a): By = 0,98 мин.
МС (ESI+): m/z = 337 (М+Н)+.
Нижеследующие примеры синтезируют по аналогии с примером получения 13.
СЭЖХ-МС
By [мин],
Пример 3a (80 мг, 0,204 ммоль) растворяют в MeOH (1 мл) и затем добавляют по каплям гидрохлорид 2 М в этиловом эфире (1 мл, 2 ммоль). Перемешивание продолжают в течение 6 ч при КТ. Растворители удаляют с получением указанного в заголовке соединения (56 мг, 84%). ВЭЖХ-МС (способ 7): By = 6,03 мин. МС (APCI+): m/z = 293 (М+Н)+. Пример 16 (рацемическая смесь).
Гидрохлорид 4 М в диоксане (2 мл, 8,0 ммоль) добавляют к соединению примера 3b (80 мг, 0,180 ммоль) в ДХМ (2 мл) и перемешивание продолжают в течение 3 ч. Реакционную смесь подщелачивают путем добавления метанольного аммония, добавляют воду и ДХМ, органический слой отделяют, сушат картриджем для фазового сепаратора и растворитель выпаривают с получением остатка, который очищают препаративной ВЭЖХ (стационарная фаза XTerra C18 OBD 5 мкм, 30x100 мм. Подвижная фаза: ACN/H2O+ NH4COOH 5 мм). Фракции, содержащие указанное в заголовке соединение, объединяют и ACN выпаривают под сниженным давлением. Водный слой экстрагируют с ДХМ, отделяют и ДХМ выпаривают с получением указанного в заголовке соединения (38 мг, 61%).
ВЭЖХ-МС (способ 10): By = 3,38 мин.
МС (ESI+): m/z = 344 (M+H)+.
Нижеследующие примеры синтезируют по аналогии с примером получения
16.
(APCI+,
m/z)
(М+Н)+
344
344
Пример 8a (79 мг, 98% содержание, 0,192 ммоль) суспендируют в MeOH/вода 1:1 (1 мл/1 мл) и нагревают под микроволновым излучением (150°C) в течение 35 мин. Реакционную смесь загружают на картридж SCX. Фракции, полученные после элюирования с метанольным аммонием, выпаривают под сниженным давлением с получением указанного в заголовке соединения (54 мг, 93%).
ВЭЖХ-МС (способ 11): By = 1,85 мин.
МС (ESI+): m/z = 303 (M+H)+.
Нижеследующие примеры синтезируют по аналогии с примером получения 16.
(ESI+ или
трет-Бутилдиметилсилил трифторметансульфонат (191 мкл, 0,832 ммоль) добавляют к соединению примера 8n (154 мг, 95% содержание, 0,363 ммоль) и 2,6-лутилин (127 мкл, 1,090 ммоль) в ДХМ (4,4 мл). Через 2 ч реакционную смесь промывают при помощи насыщенного хлорида аммония и рассола. Органический слой отделяют и сушат при помощи картриджа для фазового сепаратора и выпаривают в вакууме с получением остатка, который растворяют в ТГФ (4,6 мл) при -30°C и обрабатывают при помощи тетрабутиламмония фторид (1,0 М в ТГФ, 399 мкл, 0,399 ммоль). После перемешивания 30 мин при -30°C летучие компоненты выпаривают под сниженным давлением и полученный остаток очищают флэш-хроматографией (элюент 0-10% MeOH+1% NH4OH/ДХМ). Фракции, содержащие указанное в заголовке соединение, объединяют и летучие компоненты удаляют под сниженным давлением с получением указанного в заголовке соединения (78 мг, 71%).
ЭЖХ-МС (способ 7a): By = 3,18 мин.
МС (APCI+): m/z = 303 (M+H)+.
Нижеследующие примеры синтезируют по аналогии с примером получения 16.
(ESI+ или
Пример 18b (75 мг, 0,137 ммоль) суспендируют в ДХМ (1 мл) при 0°C и добавляют TFA (0,5 мл). Смесь перемешивают в течение 30 мин при КТ и растворитель удаляют в вакууме. Остаток распределяют между ДХМ и водн. NaHCO3. Водную фазу выпаривают под сниженным давлением и остаток обрабатывают изопропанолом. Нерастворенное вещество отфильтровывают, летучие компоненты выпаривают под сниженным давлением и остаток загружают на картридж SCX, промывают при помощи ДХМ/MeOH и элюируют посредством 7 М аммония в MeOH. Растворитель удаляют в вакууме с получением остатка, который очищают флэш-хроматографией (элюент ДХМ/MeOH/NH4OH 100/0/0 до 80/20/0,2). Фракции, содержащие указанное в заголовке соединение, объединяют и летучие компоненты удаляют под сниженным давлением с получением указанного в заголовке соединения (23 мг, 53%).
ВЭЖХ-МС (способ 11): By = 1,65 мин.
МС (ESI+): m/z = 317 [М+Н]+.
Нижеследующие примеры синтезируют по аналогии с примером получения 16.
Энантиомеры примера 76 разделяют при помощи ВЭЖХ с применением хиральной неподвижной фазы.
Способ разделения.
Тип устройства ВЭЖХ: Waters 600 Pump, 2767 Autosampler, УФ-детектор 2489; колонка: Daicel Chiralpak AD-H, 5,0 мкм, 250x20 мм; способ: элюент гексан/IPA 75:25; скорость потока: 15 мл/мин, температура: 25°С; УФ-детектирование: 230 нм.
Пример 77: стереоизомер 1, абсолютная стереохимия неизвестна
Пример 78: стереоизомер 2 абсолютная стереохимия неизвестна
7 4>
7 4>
Пример
Хиральная ВЭЖХ (Способ 16) By [мин]
ВЭЖХ-МС (Способ 7а): By [мин]
МС (APCI+): m/z
4.73
3.22
335
6.21
3.17
335
Нижеследующие примеры синтезируют по аналогии с примером получения 19.
ВЭЖХ-МС МС
Пример Структура Реагент(ы) By [мин], (ESI+, m/z)
способ (М+Н)+
Нижеследующие примеры синтезируют по аналогии с примером получения 16.
ВЭЖХ-МС МС
Пример Структура Реагент(ы) By [мин], (ESI+, m/z)
способ (М+Н)+
Нижеследующие примеры синтезируют по аналогии с примером получения 16.
(ESI+ или APCI+, m/z) (М+Н)+
Нижеследующие примеры синтезируют по аналогии с примером получения
Пример Структура Реагент(ы)
Пример 49a (151 мг, 0,33 ммоль) растворяют в сухом метаноле (2 мл) и затем добавляют гидрохлорид 2 М в этиловом эфире (1,9 мл, 3,8 ммоль). Смесь перемешивают до полного удаления группы Boc и затем растворитель выпаривают. Смесь повторно растворяют в метаноле, загружают на предварительно промытый картридж SCX, промывают при помощи метанола и элюируют посредством раствора аммония в метаноле. Растворитель выпаривают и остаток сушат в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (83 мг, 91%).
ВЭЖХ-МС (способ 11): By = 1,70 мин. MC (ESI-): m/z = 301 (M-H)-.
Нижеследующие примеры синтезируют по аналогии с описанным примером получения 95 с применением кислот и растворителя (если применяют).
Анализ цАМФ.
Описание метода для анализа цАМФ с рецептором соматостатин 4 человека.
Активация рецептора SSTR4 (Gi связанный) вызывает ингибирование внутриклеточного цАМФ после стимуляции форсколином, который может поддаваться количественному определению с использованием пригодного набора для анализа и соответствующего считывающего устройства для планшетов. Эту методику используют для описания фармакологических эффектов агонистов рецепторов SSTR4 с использованием hSSTR4, экспрессирующих клетки H4.
Описание.
Соединения растворяют и разбавляют в ДМСО. Конечный раствор для анализа содержит 1% ДМСО. Стандарт цАМФ (Lance cAMP 384 Kit; PerkinElmer, Cat # AD0264) готовят в буфере для анализа (HBSS с 0,1% BSA, 5 мм HEPES, 0,5 М IB MX, pH 7,4), содержащем 1% ДМСО, и стандартная кривая цАМФ включена по меньшей мере на одном планшете.
Клетки центрифугируют и суспендируют в буфере для анализа (включая 1:100 антитело, разбавленное Alexa).
Для анализа 5 мкл клеточной суспензии (примерно 5000 клеток/лунку) - вкл. антитело Alexa (разбавленное 1:100) добавляют в 384-луночный МТР микротитрационный планшет, за исключением одного ряда или колонки (в зависимости от компоновки планшета), которая предназначена для стандартной кривой. Затем 2 мкл образца соединения добавляют в качестве кривой концентрация-эффект (например, 1e-5 М - 6e-10 М), как правило, в трех повторах. Каждый анализ содержит инкубации с контрольными носителями вместо соединения в качестве контроля для неингибированной генерации цАМФ (100% CTL; "высокие значения") и инкубации с 1 мкм соматосатина в качестве контролей для полного ингиби-рования и фона (0% CTL; "низкие значения"). Примерно через 10-15 мин инкубационного периода добавляют 3 мкл форсколина (растворенного в ДМСО, конечная конц. 15 мкм). Затем планшеты быстро встряхивают и инкубируют в течение 60 мин при комнатной температуре. Через 60 мин 10 мкл смеси для детектирования добавляют во все лунки, после чего следует дополнительный инкубационный период в течение 1 ч. Планшеты считывают в пригодном считывающем устройстве для планшетов.
Анализ данных основан на "соотношении" флуоресцентных измерений с временным разрешением донора и акцептора флуорофора (Ex: 320 нм; Em1: 665 нм; Em2: 615 нм; соотношение 665/615). Из этого соотношения концентрации цАМФ подсчитывают из стандартной кривой и EC50 рассчитывают посредством программы подбора кривой методом наименьших квадратов.
Анализы связывания радиолигандов.
Описание метода для анализов связывания с рецепторами соматостатина человека с использованием клеточных мембран CHO, экспрессирующих рекомбинантный человеческий SSTR1, или человеческий SSTR2, или человеческий SSTR3, или человеческий SSTR4, или человеческий SSTR5.
Анализы связывания рецепторов относятся к методике, в которой меченые лиганды рецепторов используют для обнаружения связывания с рецептором. В сравнительных экспериментах исследуемые соединения, которые не мечены, сравнивают с участком связывания меченого лиганда. Смещение меченого лиганда испытуемым соединением приводит к уменьшению сигнала.
Методика.
Для экспериментов связывания используют 200 мкл мембранного гомогената от одного из следующих количеств белка: hSSTR1 (40 мкг/лунку); hSSTR2 (25 мкг/лунку); hSSTR3 (1,5 мкг/лунку); hSSTR4 (0,5 мкг/лунку); hSSTR5 (25 мкг/лунку). Гомогенат инкубируют с 0,05 нМ радиолиганда ([3-125I-Tyr]-соматостатин-(1-14)) в дополнение к увеличенным концентрациям тестируемого соединения или носителя (100% связывание) в общем объеме 250 мкл с применением буфера Hepes (10 мМ, EDTA 1 мМ, MgCl2 5 мМ, pH7,6, BSA 0,5%, бацитрацин 0,003%, ДМСО 1%) в течение 180 мин при комнатной температуре. Инкубирование заканчивают фильтрацией с ледяной NaCl 0,9% через обработанные полиэтиленимином (0,3%) GF/В фильтры из стекловолокна с применением коллектора клеток. Связанную белком радиоактивность измеряют в соответствующем считывающем устройстве. Неспецифическое связывание определяют как предел радиоактивности в присутствии 1 мкМ соматостатина-14 в течение инкубационного периода.
Анализ кривых концентрация-связывание осуществляют с помощью компьютеризированного нелинейного подбора методом наименьших квадратов с применением модели одного участка связывания рецептора.
Метаболическая стабильность.
Метаболическая стабильность соединений в соответствии с изобретением может быть исследована следующим образом.
Метаболический распад исследуемого соединения анализируют при 37°C с объединенными микросомами печени человека. Конечный инкубационный объем 100 мкл за каждый момент времени содержит буфер TRIS с pH 7,6 при комнатной температуре (0,1 М), хлорид магния (5 мм), микросомаль-ный белок (1 мг/мл) и исследуемое соединение в конечной концентрации 1 мкМ. После короткого периода предварительной инкубации при 37°C, реакции инициируют добавлением бета-никотинамидадениндинуклеотидфосфата, восстановленная форма (NADPH, 1 мм), и прекращают путем перемещения аликвоты в растворитель с различными интервалами времени. После центрифугирования (10000 г, 5 мин) аликвоту супернатанта анализируют при помощи ЖХ-МС/МС относительно количества исходного соединения. Период полувыведения определяют по наклону графика в полулогарифмическом масштабе профиля концентрация-время.
Биологическая активность.
Агонистическая активность описанных выше примеров представлена в виде данных в табл. 2. Значения EC50 были получены при помощи описанного выше АНАЛИЗА ц АМФ.
Агонистическая активность соединений в соответствии с настоящим изобретением.
Пример
Агонизм SSTR4
ЕС50 [нМ]
4.7
90.1
18.0
271.5
20.4
4.9
2420.0
257.5
189.5
51.2
26.3
36.0
355.5
796.5
244.0
393.0
30000.0
209.0
13.3
3.9
3.2
192.0
36.5
36.2
1000.0
61.3
55.8
48.4
21.6
13.1
52.7
10.9
7.7
5.7
2865.0
25.4
11.7
1.3
179.8
0.8
0.7
415.0
6.6
7.0
3.1
670.0
3.4
2.5
1.4
31.0
4.5
13.0
40.8
85.3
43.4
100
103.0
101
6.5
102
31.0
103
60.7
104
73.5
105
596.3
106
229.7
107
51.1
108
58.1
109
3.7
1000.0
111
289.8
112
5500.0
113
380.3
114
1000.0
115
294.5
116
9.3
117
2.6
118
86.8
119
73.9
120
5.9
121
11.1
122
1000.0
123
32.4
124
1000.0
125
16.4
126
46.0
127
1000.0
128
5.0
129
5.3
130
466.0
131
19.0
132
10000.0
133
55.3
134
98.1
135
8.5
136
3.7
137
1430.0
138
59.7
139
22.2
140
1000.0
141
90.2
142
90.5
143
77.6
144
71.8
145
29.1
146
1000.0
147
185.0
148
93.0
149
1000.0
Селективность.
Данные относительно селективности получали с помощью описанных выше анализов связывания радиолигандов.
Таблица 3
Селективность соединений в соответствии с настоящим изобретением для SSTR4 по сравнению с другими SSTRs
SSTR4
SSTR1
SSTR2
SSTR3
SSTR5
Пр.
связывание
связывание
связывание
связывание
связывание
Ki [нМ]
Ki [нМ]
Ki [нМ]
Ki [нМ]
Ki [нМ]
194
9010
9630
8710
9860
89.2
9450
9600
8620
9750
522.5
9450
9600
8620
9750
218
9480
9630
8690
9770
Стабильность.
Данные относительно стабильности получали посредством описанной выше экспериментальной методики.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Соединения формулы (I)
в которой m=0, p=1, q=1; или m=1, p=1, q=1; или m=0, p=2, q=1; или m=0, p=1, q=2;
A выбирают из группы, включающей H и С1-6алкил;
R1 и R2 независимо выбраны из группы, включающей С1-6алкил и С3-6циклоалкил, или R1 и R2 вместе образуют 2-5-членный алкиленовый мостик, включающий от 0 до 2 гетероатомов, которые независимо выбирают из группы, включающей N, O или S, где С1-6алкил, С3-6циклоалкил или алкиленовый мостик необязательно замещены галогенами;
W выбирают из группы, включающей бициклический арил, бициклический гетероарил, бициклический гетероциклил и бициклический С3-8циклоалкил, где каждая из этих кольцевых систем необязательно замещена одним или несколькими R3 и где гетероарил содержит до 4 гетероатомов и два 5- или 6-членных кольца;
R3 независимо выбирают из группы, включающей С1-6алкил, С3-8циклоалкил, С1-6алкил-0-, бензил, галоген, HO-, NC-, моно- или бициклический гетероарил и 5- или 6-членный моноциклический гетероциклил, содержащий один гетероатом, выбранный из группы, включающей N, O или S(0)r, причем r означает 0, 1 или 2, где гетероарил содержит до 4 гетероатомов и одно или два 5- или 6-членных кольца, где С1-6алкил, С3-8циклоалкил, С1-6алкил-0-, бензил, гетероарил и гетероциклил необязательно замещены посредством галогенов, HO-, ацетил, С1-6алкил-0-, оксо, R4-S(0)2-, R4 представляет собой арил, С3-6циклоалкил и/или С1-6алкил;
Y выбирают из группы, включающей связь и -CH2O-;
где "арил" означает карбоциклическую ароматическую группу, содержащую 6 атомов углерода, которая дополнительно может быть конденсирована со второй 5- или 6-членной карбоциклической группой, которая может быть ароматической, насыщенной или ненасыщенной;
"гетероарил" означает моно- или бициклические кольцевые системы, которые содержат один или больше гетероатомов, выбранных из N, O или S(O)r, причем r=0, 1 или 2, состоящие из 5-10 кольцевых атомов, и в которых по меньшей мере один из гетероатомов является частью ароматического кольца;
"гетероциклил" означает насыщенные или ненасыщенные моно- или полициклические кольцевые системы, включая ароматическую циклическую систему, содержащие один или больше гетероатомов, выбранных из N, O или S(O)r, при этом r=0, 1 или 2, состоящие из 5-11 кольцевых атомов, в которых ни один из гетероатомов не является частью ароматического ядра,
или соль любого из указанных выше соединений.
2. Соединение по п.1, в котором A означает H.
3. Соединение по п.1 или 2, в котором W выбирают из группы, включающей бициклический арил,
бициклический гетероарил и бициклический гетероциклил, где каждая из этих кольцевых систем необязательно замещена одним или несколькими R3 и где гетероарил содержит до 4 гетероатомов и одно или два 5- или 6-членных кольца.
4. Соединение по п.1 или 2, в котором W выбирают из группы, включающей:
где каждая из этих кольцевых систем необязательно замещена одним-тремя R3.
6. Соединение по любому из пп.1-5, в котором m означает 0, p означает 1 и q означает 1 или m означает 1, p означает 1 и q означает 1.
7. Соединение по любому из пп.1-6, в котором R3 выбирают из группы, включающей С1-3алкил, С3-6циклоалкил, С1-3алкил-0-, галоген, NC-, где, в случае если R3 связывается с N-атомами W, R3 выбирают из группы, включающей С1-3алкил и С3-6циклоалкил, где С1-3алкил, С3-6циклоалкил и С1-3алкил-0-заместители необязательно замещены посредством галогенов.
8. Соединение по любому из пп.1-6, в котором R3 выбирают из группы, включающей Н3С-, F- и Б3С-, где, в случае если R3 связывается с N-атомами W, R3 означает Н3С-.
9. Соединение по пп.1-8, в котором R1 и R2, оба, означают Н3С-.
10. Соединение по любому из пп.1-9, в котором Y означает связь.
11. Соединение по п.1, где соединение выбрано из группы, включающей:
10.
10.
10.
10.
10.
10.
10.
10.
10.
или его соль.
13. Соединение по п.1, где соединение представляет собой
или его соль.
14. Соединение по п.1, где соединение представляет собой
или его соль.
15. Соединение по п.1, где соединение представляет собой
или его соль.
16. Соединение по п.1, где соединение представляет собой
или его соль.
17. Соединение по п.1, где соединение представляет собой
или его соль.
18. Соединение по п.1, где соединение представляет собой
или его соль.
19. Соединение по п.1, где соединение представляет собой
или его соль.
20. Соединение по п.1, где соединение представляет собой
или его соль.
21. Соединение по п.1, где соединение представляет собой
или его соль.
23. Фармацевтическая композиция, содержащая по меньшей мере одно соединение по любому из пп.1-22 или его фармацевтически приемлемую соль вместе с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями.
24. Применение соединения по любому из пп.1-22 или его фармацевтически приемлемой соли в качестве лекарственного средства, обладающего активностью агонистов соматостатинового рецептора подтипа 4 (SSTR4).
Евразийская патентная организация, ЕАПВ Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
032104
032104
- 1 -
- 1 -
(19)
032104
032104
- 1 -
- 1 -
(19)
032104
032104
- 1 -
- 1 -
(19)
032104
032104
- 2 -
- 3 -
032104
032104
- 4 -
032104
032104
- 6 -
032104
032104
- 9 -
- 9 -
032104
032104
- 11 -
- 11 -
032104
032104
- 12 -
- 12 -
032104
032104
- 27 -
- 27 -
032104
- 29 -
- 28 -
032104
- 29 -
- 28 -
032104
- 29 -
- 30 -
032104
032104
- 31 -
- 31 -
032104
032104
- 32 -
- 32 -
032104
Пример 2b.
032104
- 47 -
- 46 -
032104
032104
- 49 -
- 49 -
032104
Пример 5h.
032104
- 51 -
- 50 -
032104
Пример 5h.
032104
- 51 -
- 50 -
032104
Пример 5h.
032104
- 51 -
- 50 -
032104
Пример 5h.
032104
- 51 -
- 52 -
032104
Пример 6j.
032104
Пример 6j.
- 53 -
- 53 -
032104
032104
- 54 -
- 54 -
032104
032104
- 54 -
- 54 -
032104
032104
- 54 -
- 54 -
032104
032104
- 56 -
- 56 -
032104
032104
- 56 -
- 56 -
032104
032104
- 57 -
- 57 -
032104
032104
- 58 -
- 58 -
032104
428
032104
- 59 -
- 60 -
032104
428
032104
- 59 -
- 60 -
032104
428
032104
- 59 -
- 60 -
032104
032104
- 62 -
- 62 -
032104
Пример 11a.
032104
Пример 11a.
- 64 -
- 64 -
032104
Нижеследующий пример синтезируют по аналогии с примером получения 13 а.
032104
Нижеследующий пример синтезируют по аналогии с примером получения 13 а.
- 65 -
- 65 -
032104
Пример 15a.
032104
Пример 15a.
- 66 -
- 66 -
032104
Нижеследующие примеры синтезируют по аналогии с примером получения 8а.
032104
Нижеследующие примеры синтезируют по аналогии с примером получения 8а.
- 67 -
- 67 -
032104
Пример 22a.
032104
Пример 22a.
- 68 -
- 68 -
032104
Пример 24a (рацемическая смесь).
032104
Пример 24a (рацемическая смесь).
- 69 -
- 69 -
032104
Пример 24a (рацемическая смесь).
032104
Пример 24a (рацемическая смесь).
- 69 -
- 69 -
032104
Пример 24a (рацемическая смесь).
032104
Пример 24a (рацемическая смесь).
- 69 -
- 69 -
032104
Нижеследующий пример синтезируют по аналогии с примером получения 25а.
032104
Нижеследующий пример синтезируют по аналогии с примером получения 25а.
- 70 -
- 70 -
032104
Нижеследующий пример синтезируют по аналогии с примером получения 25а.
032104
Нижеследующий пример синтезируют по аналогии с примером получения 25а.
- 70 -
- 70 -
032104
Нижеследующий пример синтезируют по аналогии с примером получения 25а.
032104
Нижеследующий пример синтезируют по аналогии с примером получения 25а.
- 70 -
- 70 -
032104
Нижеследующий пример синтезируют по аналогии с примером получения 25а.
032104
Нижеследующий пример синтезируют по аналогии с примером получения 25а.
- 70 -
- 70 -
032104
Нижеследующий пример синтезируют по аналогии с примером получения 25а.
032104
Нижеследующий пример синтезируют по аналогии с примером получения 25а.
- 70 -
- 70 -
032104
032104
- 71 -
- 71 -
032104
032104
- 71 -
- 71 -
032104
032104
- 71 -
- 71 -
032104
Нижеследующие примеры синтезируют по аналогии с примером получения 8а.
032104
Нижеследующие примеры синтезируют по аналогии с примером получения 8а.
- 72 -
- 72 -
032104
Нижеследующий пример синтезируют по аналогии с примером получения 8а.
032104
Нижеследующий пример синтезируют по аналогии с примером получения 8а.
- 73 -
- 73 -
032104
032104
- 74 -
- 74 -
032104
032104
- 75 -
- 75 -
032104
032104
- 75 -
- 75 -
032104
Пример 30c.
032104
Пример 30c.
- 76 -
- 76 -
032104
Пример 30c.
032104
Пример 30c.
- 76 -
- 76 -
032104
Нижеследующие примеры синтезируют по аналогии Пример Структура Реагент
032104
Нижеследующие примеры синтезируют по аналогии Пример Структура Реагент
- 77 -
- 77 -
032104
032104
- 78 -
- 78 -
032104
032104
- 83 -
- 83 -
032104
032104
- 84 -
- 84 -
032104
032104
- 85 -
- 85 -
032104
032104
- 86 -
- 86 -
032104
032104
- 88 -
- 88 -
032104
032104
- 89 -
- 89 -
032104
Пример 37а.
032104
Пример 37а.
- 90 -
- 90 -
032104
Пример 41a.
032104
Пример 41a.
- 91 -
- 91 -
032104
Пример 46а.
032104
Пример 46а.
- 92 -
- 92 -
032104
032104
- 93 -
- 93 -
032104
032104
- 96 -
- 96 -
032104
032104
- 98 -
- 98 -
032104
032104
- 100 -
- 100 -
032104
032104
- 101 -
- 101 -
032104
032104
- 108 -
- 108 -
032104
032104
- 109 -
- 109 -
032104
032104
- 111 -
- 111 -
032104
032104
- 111 -
- 111 -
032104
032104
- 111 -
- 111 -
032104
032104
- 112 -
- 112 -
032104
032104
- 114 -
- 114 -
032104
032104
- 115 -
- 115 -
032104
032104
Пример 58 (рацемическая смесь).
- 119 -
- 120 -
032104
032104
Пример 58 (рацемическая смесь).
- 119 -
- 120 -
032104
032104
Пример 58 (рацемическая смесь).
- 121 -
- 120 -
032104
032104
- 122 -
- 122 -
032104
032104
- 124 -
- 124 -
032104
032104
- 125 -
- 125 -
19.
032104
032104
- 127 -
- 126 -
19.
032104
032104
- 127 -
- 126 -
19.
032104
032104
- 127 -
- 128 -
032104
032104
- 129 -
- 129 -
032104
032104
- 134 -
- 134 -
032104
032104
- 136 -
- 136 -
032104
032104
- 136 -
- 136 -
032104
032104
- 137 -
- 137 -
032104
032104
- 137 -
- 137 -
032104
032104
- 141 -
- 141 -
032104
032104
- 149 -
- 149 -
032104
032104
- 151 -
- 151 -
|
