[RU]

1. Соединение формулы (I) или его энантиомер, диастереомер или фармацевтически приемлемая соль где Ar ₁ и Ar ₂ независимо выбраны из (III) и (IV) или представляют собой пиримидин или хинолон, где А ₁ , А ₂ , A ₃ , А ₄ , А ₅ , А ₆ , А ₇ , А ₈ , А ₉ и А ₁₀ независимо представляют собой С; R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ , R ₅ , R ₆ , R ₇ , R ₈ , R ₉ независимо представляют собой водород, NO ₂ , CF ₃ , Cl или F, при условии, что по меньшей мере два из R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ , R ₅ , R ₆ , R ₇ , R ₈ и R ₉ представляют собой F, так что соединение является полифторированным, и Ar ₁ представляет собой тетрафторфенил, фторфенил, пиримидин или хинолон; Q представляет собой O; M ₁ представляет собой пиперидинил или пирролидинил; Y представляет собой S, NR _a или -С(=O), где R _a представляет собой C ₁ -C ₆ алкил, С ₂ -С ₆ алкенил или С ₂ -С ₆ алкинил, и ацил представляет собой -С(=O)-C ₁ -C ₆ алкил, -С(=O)-С ₂ -С ₆ алкенил, -С(=O)-С ₂ -С ₆ алкинил, -С(=O)-С ₃ -С ₁₀ циклоалкил, -C(=O)-C ₁ -C ₅ гетероциклоалкил, -С(=O)-С ₆ -С ₁₀ арил, -С(=O)-C ₁ -C ₅ гетероарил, карбомоил, -С(=O)-С(=O)-C ₁ -C ₆ алкил или -С(=O)-С(=O)-NH-C ₁ -C ₆ алкил, и R ₁₀ представляет собой С ₂ -С ₆ алкенил или С ₂ -С ₆ алкинил, необязательно замещенный дейтерием.

2. Соединение по п.1, где Ar ₁ представляет собой следующую формулу:

3. Соединение по п.1 или 2, где Ar ₂ представляет собой формулу, выбранную из группы, состоящей из

4. Соединение по п.1, где соединение представляет формулу (IX) или его энантиомер, диастереомер или фармацевтически приемлемую соль

5. Соединение по п.4, где R ₁ , R ₂ , R ₄ и R ₅ представляют собой F и R ₃ представляет собой Н.

6. Соединение по п.4, где R ₂ представляет собой F и R ₁ , R ₃ , R ₄ и R ₅ представляют собой Н.

7. Соединение по п.1, где М ₁ представляет собой пиперидинил и R ₁₀ представляет собой винил, необязательно замещенный дейтерием.

8. Соединение по п.2, где M ₁ представляет собой пиперидинил и R ₁₀ представляет собой винил, необязательно замещенный дейтерием.

9. Соединение по п.3, где M ₁ представляет собой пиперидинил и R ₁₀ представляет собой винил, необязательно замещенный дейтерием.

10. Соединение по п.4, где M ₁ представляет собой пиперидинил и R ₁₀ представляет собой винил, необязательно замещенный дейтерием.

11. Соединение по п.1, где M ₁ представляет собой пирролидинил и R ₁₀ представляет собой винил, необязательно замещенный дейтерием.

12. Соединение по п.1, где M ₁ представляет собой пирролидинил и R ₁₀ представляет собой винил, необязательно замещенный дейтерием.

13. Соединение по п.3, где M ₁ представляет собой пирролидинил и R ₁₀ представляет собой винил, необязательно замещенный дейтерием.

14. Соединение по п.4, где M ₁ представляет собой пирролидинил и R ₁₀ представляет собой винил, необязательно замещенный дейтерием.

15. Соединение по любому одному из пп.1-14, где R ₁₀ представляет собой незамещенный винил или винил, замещенный дейтерием.

16. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из или его фармацевтически приемлемая соль.

17. Соединение по п.1, представляющее собой следующую формулу: или его фармацевтически приемлемая соль.

18. Соединение п.1, представляющее собой следующую формулу: или его фармацевтически приемлемая соль.

19. Соединение по п.1, представляющее собой следующую формулу: или его фармацевтически приемлемая соль.

20. Соединение по п.1, представляющее собой следующую формулу: или его фармацевтически приемлемая соль.

21. Соединение по п.1, представляющее собой следующую формулу: или его фармацевтически приемлемая соль.

22. Соединение по п.1, представляющее собой следующую формулу: или его фармацевтически приемлемая соль.

23. Соединение по п.1, представляющее собой следующую формулу: или его фармацевтически приемлемая соль.

24. Соединение по любому одному из пп.1-15 или его энантиомер, диастереомер или фармацевтически приемлемая соль, где соединение или его энантиомер, диастереомер или фармацевтически приемлемая соль ингибируют тирозинкиназу Брутона (ВТК) с IC ₅₀ , равным 0,5 мкМ или меньше.

25. Соединение по любому одному из пп.1-15 или его энантиомер, диастереомер или фармацевтически приемлемая соль, где соединение или его энантиомер, диастереомер или фармацевтически приемлемая соль ингибируют тирозинкиназу Брутона (BTK) с IC ₅₀ , равным 0,05 мкМ или меньше.

26. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому одному из пп.1-25 или его энантиомер, диастереомер или фармацевтически приемлемую соль и носитель.

27. Применение соединения по любому одному из пп.1-25 или его энантиомера, диастереомера или фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для ингибирования ВТК активности у пациента, нуждающегося в этом.

28. Применение соединения по любому одному из пп.1-25 или его энантиомера, диастереомера или фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения аутоиммунного заболевания у пациента, нуждающегося в этом.

29. Применение по п.28, отличающееся тем что аутоиммунное заболевание выбрано из группы, состоящей из ревматоидного артрита, множественного рассеянного склероза, язвенного колита, системной красной волчанки.

30. Применение соединения по любому одному из пп.1-25 или его энантиомера, диастереомера или фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения В-клеточного злокачественного новообразования у пациента, нуждающегося в этом.

31. Применение соединения по п.30, где В-клеточное злокачественное новообразование выбирают из группы, включающей мелкоклеточную лимфоцитарную лимфому (SLL), хронический лимфоцитарный лейкоз (CLL), диффузную В-крупноклеточную лимфому (DLBCL), множественную миелому, макроглобулинемию Вальденстрема (WM), фолликулярную лимфому (FL) и мантийноклеточную лимфому (MCL).

32. Способ ингибирования активности BTK, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения по любому одному из пп.1-25 или его энантиомера, диастереомера или фармацевтически приемлемой соли.

33. Способ лечения аутоиммунного заболевания, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения по любому одному из пп.1-25 или его энантиомера, диастереомера или фармацевтически приемлемой соли.

34. Способ по п.33, отличающийся тем что аутоиммунное заболевание выбрано из группы, состоящей из ревматоидного артрита, множественного рассеянного склероза, язвенного колита, системной красной волчанки.

35. Способ лечения В-клеточных злокачественных новообразований, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения по любому одному из пп.1-25 или его энантиомера, диастереомера или фармацевтически приемлемой соли.

36. Способ по п.35, отличающийся тем что В-клеточное злокачественное новообразование выбрано из группы, состоящей из мелкоклеточной лимфоцитарной лимфомы (SLL), хронического лимфоцитарного лейкоза (CLL), диффузной В-крупноклеточной лимфомы (DLBCL), множественной миеломы, макроглобулинемии Вальденстрема (WM), фолликулярной лимфомы (FL) и мантийноклеточной лимфомы (MCL).

(57) Реферат / Формула:

1. Соединение формулы (I) или его энантиомер, диастереомер или фармацевтически приемлемая соль где Ar ₁ и Ar ₂ независимо выбраны из (III) и (IV) или представляют собой пиримидин или хинолон, где А ₁ , А ₂ , A ₃ , А ₄ , А ₅ , А ₆ , А ₇ , А ₈ , А ₉ и А ₁₀ независимо представляют собой С; R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ , R ₅ , R ₆ , R ₇ , R ₈ , R ₉ независимо представляют собой водород, NO ₂ , CF ₃ , Cl или F, при условии, что по меньшей мере два из R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ , R ₅ , R ₆ , R ₇ , R ₈ и R ₉ представляют собой F, так что соединение является полифторированным, и Ar ₁ представляет собой тетрафторфенил, фторфенил, пиримидин или хинолон; Q представляет собой O; M ₁ представляет собой пиперидинил или пирролидинил; Y представляет собой S, NR _a или -С(=O), где R _a представляет собой C ₁ -C ₆ алкил, С ₂ -С ₆ алкенил или С ₂ -С ₆ алкинил, и ацил представляет собой -С(=O)-C ₁ -C ₆ алкил, -С(=O)-С ₂ -С ₆ алкенил, -С(=O)-С ₂ -С ₆ алкинил, -С(=O)-С ₃ -С ₁₀ циклоалкил, -C(=O)-C ₁ -C ₅ гетероциклоалкил, -С(=O)-С ₆ -С ₁₀ арил, -С(=O)-C ₁ -C ₅ гетероарил, карбомоил, -С(=O)-С(=O)-C ₁ -C ₆ алкил или -С(=O)-С(=O)-NH-C ₁ -C ₆ алкил, и R ₁₀ представляет собой С ₂ -С ₆ алкенил или С ₂ -С ₆ алкинил, необязательно замещенный дейтерием.

2. Соединение по п.1, где Ar ₁ представляет собой следующую формулу:

3. Соединение по п.1 или 2, где Ar ₂ представляет собой формулу, выбранную из группы, состоящей из

4. Соединение по п.1, где соединение представляет формулу (IX) или его энантиомер, диастереомер или фармацевтически приемлемую соль

5. Соединение по п.4, где R ₁ , R ₂ , R ₄ и R ₅ представляют собой F и R ₃ представляет собой Н.

6. Соединение по п.4, где R ₂ представляет собой F и R ₁ , R ₃ , R ₄ и R ₅ представляют собой Н.

7. Соединение по п.1, где М ₁ представляет собой пиперидинил и R ₁₀ представляет собой винил, необязательно замещенный дейтерием.

8. Соединение по п.2, где M ₁ представляет собой пиперидинил и R ₁₀ представляет собой винил, необязательно замещенный дейтерием.

9. Соединение по п.3, где M ₁ представляет собой пиперидинил и R ₁₀ представляет собой винил, необязательно замещенный дейтерием.

10. Соединение по п.4, где M ₁ представляет собой пиперидинил и R ₁₀ представляет собой винил, необязательно замещенный дейтерием.

11. Соединение по п.1, где M ₁ представляет собой пирролидинил и R ₁₀ представляет собой винил, необязательно замещенный дейтерием.

12. Соединение по п.1, где M ₁ представляет собой пирролидинил и R ₁₀ представляет собой винил, необязательно замещенный дейтерием.

13. Соединение по п.3, где M ₁ представляет собой пирролидинил и R ₁₀ представляет собой винил, необязательно замещенный дейтерием.

14. Соединение по п.4, где M ₁ представляет собой пирролидинил и R ₁₀ представляет собой винил, необязательно замещенный дейтерием.

15. Соединение по любому одному из пп.1-14, где R ₁₀ представляет собой незамещенный винил или винил, замещенный дейтерием.

16. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из или его фармацевтически приемлемая соль.

17. Соединение по п.1, представляющее собой следующую формулу: или его фармацевтически приемлемая соль.

18. Соединение п.1, представляющее собой следующую формулу: или его фармацевтически приемлемая соль.

19. Соединение по п.1, представляющее собой следующую формулу: или его фармацевтически приемлемая соль.

20. Соединение по п.1, представляющее собой следующую формулу: или его фармацевтически приемлемая соль.

21. Соединение по п.1, представляющее собой следующую формулу: или его фармацевтически приемлемая соль.

22. Соединение по п.1, представляющее собой следующую формулу: или его фармацевтически приемлемая соль.

23. Соединение по п.1, представляющее собой следующую формулу: или его фармацевтически приемлемая соль.

24. Соединение по любому одному из пп.1-15 или его энантиомер, диастереомер или фармацевтически приемлемая соль, где соединение или его энантиомер, диастереомер или фармацевтически приемлемая соль ингибируют тирозинкиназу Брутона (ВТК) с IC ₅₀ , равным 0,5 мкМ или меньше.

25. Соединение по любому одному из пп.1-15 или его энантиомер, диастереомер или фармацевтически приемлемая соль, где соединение или его энантиомер, диастереомер или фармацевтически приемлемая соль ингибируют тирозинкиназу Брутона (BTK) с IC ₅₀ , равным 0,05 мкМ или меньше.

26. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому одному из пп.1-25 или его энантиомер, диастереомер или фармацевтически приемлемую соль и носитель.

27. Применение соединения по любому одному из пп.1-25 или его энантиомера, диастереомера или фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для ингибирования ВТК активности у пациента, нуждающегося в этом.

28. Применение соединения по любому одному из пп.1-25 или его энантиомера, диастереомера или фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения аутоиммунного заболевания у пациента, нуждающегося в этом.

29. Применение по п.28, отличающееся тем что аутоиммунное заболевание выбрано из группы, состоящей из ревматоидного артрита, множественного рассеянного склероза, язвенного колита, системной красной волчанки.

30. Применение соединения по любому одному из пп.1-25 или его энантиомера, диастереомера или фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения В-клеточного злокачественного новообразования у пациента, нуждающегося в этом.

31. Применение соединения по п.30, где В-клеточное злокачественное новообразование выбирают из группы, включающей мелкоклеточную лимфоцитарную лимфому (SLL), хронический лимфоцитарный лейкоз (CLL), диффузную В-крупноклеточную лимфому (DLBCL), множественную миелому, макроглобулинемию Вальденстрема (WM), фолликулярную лимфому (FL) и мантийноклеточную лимфому (MCL).

32. Способ ингибирования активности BTK, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения по любому одному из пп.1-25 или его энантиомера, диастереомера или фармацевтически приемлемой соли.

33. Способ лечения аутоиммунного заболевания, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения по любому одному из пп.1-25 или его энантиомера, диастереомера или фармацевтически приемлемой соли.

34. Способ по п.33, отличающийся тем что аутоиммунное заболевание выбрано из группы, состоящей из ревматоидного артрита, множественного рассеянного склероза, язвенного колита, системной красной волчанки.

35. Способ лечения В-клеточных злокачественных новообразований, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения по любому одному из пп.1-25 или его энантиомера, диастереомера или фармацевтически приемлемой соли.

36. Способ по п.35, отличающийся тем что В-клеточное злокачественное новообразование выбрано из группы, состоящей из мелкоклеточной лимфоцитарной лимфомы (SLL), хронического лимфоцитарного лейкоза (CLL), диффузной В-крупноклеточной лимфомы (DLBCL), множественной миеломы, макроглобулинемии Вальденстрема (WM), фолликулярной лимфомы (FL) и мантийноклеточной лимфомы (MCL).

---

Евразийское 032100 (13) B1
патентное
ведомство
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОМУ ПАТЕНТУ
(45) Дата публикации и выдачи патента 2019.04.30
(21) Номер заявки 201692176
(22) Дата подачи заявки 2015.04.27
(51) IntCl C07D 487/04 (2006.01) C07D 519/00 (2006.01) C07C 49/813 (2006.01) C07C 45/29 (2006.01) C07C 43/29 (2006.01)
C07C 311/08 (2006.01) C07C 303/38 (2006.01) C07D 213/81 (2006.01) C07D 215/22 (2006.01) C07D 215/233 (2006.01) C07D 239/34 (2006.01)
C07F 5/04 (2006.01) A61K 31/519 (2006.01) A61P 5/20 (2006.01)
A61P 3/10 (2006.01)
A61P 21/04 (2006.01) A61P 1/04 (2006.01) A61P 37/02 (2006.01)
A61P1/16 (2006.01) A61P 25/00 (2006.01) A61P 29/00 (2006.01) A61P 37/00 (2006.01) A61P11/06 (2006.01) A61P 35/00 (2006.01)
A61P 35/02 (2006.01)
A61P11/00 (2006.01) A61P17/10 (2006.01) A61P17/00 (2006.01)
(54)
ПОЛИФТОРЗАМЕЩЕННОЕ СОЕДИНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРА ТИРОЗИНКИНАЗЫ БРУТОНА (BTK)
(31) 201410175783.7
(32) 2014.04.29
(33) CN
(43) 2017.03.31
(86) PCT/CN2015/000290
(87) WO 2015/165279 2015.11.05
(71) (73) Заявитель и патентовладелец:
ЧЖЭЦЗЯН ДТРМ БАЙОФАРМА КО.,
ЛТД. (CN)
(72) Изобретатель:
Хэ Вэй (CN)
(74) Представитель:
Медведев В.Н. (RU)
(56) WO-A1-2013191965 CN-A-103534258 WO-A1-2014022569 US-B1-8673925 CN-A-102656173
LEVY A et al., "Dications of Fluorenylidenes The Effect of Substituent Electronegativity and Position on the Antiaromaticity of Substituted Tetrabenzo[5.5] Fulvalene Dications", J ORG CHEM , volume 68, number 10, 16 May 2003 (16.05.2003), page 3992, process 2, compound 9b
(57) Изобретение относится к ряду новых полифторзамещенных пиразолопиримидиновых соединений формулы (I), к фармацевтическим композициям, содержащим соединения, в качестве активного компонента и способам ингибирования активности ВТ1С с их использованием.
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к ряду новых полифторзамещенных пиразолопиримидиновых соединений и способам их получения, а также к фармацевтическим композициям, содержащим соединения, описанные в настоящем документе, в качестве активного компонента, и способам ингибирования активности ВТК с их использованием. Настоящее изобретение также относится к ряду новых полифторзамещенных бензофенонов и соответствующему борату, полифторзамещенному феноксибензолу и соответствующему борату, и способам их получения.
Уровень техники
Тирозинкиназа Брутона (BTK) является членом семейства Тес, и состоит из уникальных N-концевых доменов, т.е. домена, гомологичного плекстрину (рН), домена, гомологичного Тес (ТН), Src3-гомологичного домена (SH3), Src2-гомологичного домена (SH2) и каталитического домена, который также называют Srci-гомологичный/тирозинкиназный (SH1/TK) или киназный домен (Akinleye et al: Ib-rutinib and novel BTK inhibitors in clinical development, Journal of Hematology & Oncology, 2013, 6:59). При нормальном развитии В-лимфоцитов правильная экспрессия гена BTK в разных участках белка играет ключевую роль в функции В-клеток и различных путях передачи сигнала.
Существует множество рецепторов ниже функций BTK, включая факторы роста, В-клеточный антиген, хемокин и рецепторы врожденного иммунитета, для того, чтобы инициировать широкий спектр клеточных процессов, таких как пролиферация клетки, выживание, дифференциация, подвижность, ан-гиогенез, продукция цитокина и экспрессия антигена. Таким образом BTK играет важную роль во многих сигнальных путях гемопоэтической клетки, и она также имеет решающее значение в активации, развитии, выживании и передачи сигнала В-клеток (Kurosaki, Molecular mechanisms in В cell antigen receptor signaling. Curr OP Imm, 1997, 9(3): 309-18).
Существует доказательство того, что В-клетки имеют иммунорегулирующие действия на их иммунные реакции и воспалительные реакции. Например, антитело к CD20 ритуксимаб (ритуксан) представляет собой лекарственное средство на основе белка, которое снижает количество В-клеток, и используется для лечения аутоиммунных заболеваний, таких как хронический лимфоцитарный лейкоз и воспалительных заболеваний, вызванных аутоантителом, таких как ревматоидный артрит. Таким образом про-теинкиназа, которая играет ключевую роль в В-клеточной активации, может быть полезной в отношении заболеваний, связанных с В-клетами.
Доказательства роли BTK в отношении аутоиммунных заболеваний предоставлены с помощью модели мыши, дефицитной по BTK, и модели мыши, достаточной по BTK (Kil LP, et al.: Bruton's tyrosine kinase mediated signaling enhances leukemogenesis in a mouse model for chronic lymphocytic leukemia. Am J Blood Res 2013, 3(1):71-83,). В мышиной модели хронического лимфоцитарного лейкоза (CLL), у мышей с дефицитом BTK полностью исчез хронический лимфоцитарный лейкоз, сверхэкспрессия BTK ускоряет лейкемию и увеличивает смертность.
Селективность известного ингибитора BTK не является идеальной, из-за ингибирования не только BTK, но и различных других киназ (таких как ETK, EGF, BLK, FGR, HCK, YES, BRK и JAK3, и тому подобное), таким образом, что может вызвать больше побочных эффектов. Ингибитор с лучшей селективностью может привести к меньшему количеству побочных эффектов.
Известные ингибиторы BTK образуют множество производных in vivo, которые влияют на эффективность и приводят к побочным эффектам. Фармакокинетика известных ингибиторов BTK также может быть улучшена.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение относится к способам лечения или ингибирования аутоиммунных заболеваний, гетероиммунных заболеваний, воспалительных заболеваний и рака с помощью ингибиторов BTK, включающим введение пациенту эффективного количества соединения, представленного формулой (I) или (II) или его фармацевтически приемлемых солей.
где
А1, А2, A3, А4, А5, А6, А7, А8, А9 и А10 независимо представляют собой С или N, и когда они представляют собой N, нет заместителя, соединенного с ним;
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 независимо представляют собой водород, дейтерий, амино, галоген, гидрокси, карбонил, нитро, циано, амидную группу, низший алкил сульфонамидную группу, С2-С6 алкенил, С2-С6 алкинил, трифторметил, трифторметокси, С1-С6 алкил, С1-С6 алкоксил, С3-С10 циклоал-кил; где алкил, алкоксил или циклоалкил может быть необязательно дополнительно замещен дейтерием, галогеном, амино, гидрокси, карбонилом, нитро, циано, С1-С6 алкилом, С1-С6 алкоксилом;
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 предпочтительно представляют собой водород, дейтерий, галоген и, более предпочтительно, водород, фтор;
где R6, R7, R8, R9 вместе с NH2 пиримидинового кольца могут образовывать 6-8-членное насыщенное или ненасыщенное гетероароматическое кольцо или гетероциклическое кольцо;
Ar1 независимо выбран из бензоарила и бензогетероарила, где заместитель независимо выбран из дейтерия, амино, галогена, гидрокси, карбонила, нитро, циано, амидной группы, низшего С1-С6 алкила, С1-С6 алкоксила; С3-С10 циклоалкила; где алкил, алкоксил или циклоалкил, каждый необязательно замещен дейтерием, галогеном, амино, гидрокси, карбонилом, нитро, циано, Q-Q алкилом, Q-Q алкокси-лом,
Q представляет собой О, S или С(Ю);
M1 представляет собой насыщенную или ненасыщенную С1-С8 углеродную цепь, С6-С10 арил, С6-С10 арил C1-С6 алкил, алкиларил, гетероарил, гетероарил алкил, алкил гетероарил, циклоалкил, циклоал-кил алкил, алкил циклоалкил, гетероциклоалкил, гетероциклоалкилалкил, алкил гетероциклоалкил; где атомы водорода в углеродной цепи, арил, гетероарил, циклоалкил и гетероциклоалкил могут быть необязательно замещены алкилом, циклоалкилом, алкоксилом, циклоалкоксилом, амино, циано, амидной группой или галогеном;
Y представляет собой С(Ю), NR11C(=O) или S(=Ob;
R10, R11 могут быть независимо представлены амино-, циклоамино, арилом, гетероарилом, гетеро-циклоалкилом, оксо-гетероциклилом, трифторметилом, трифторметокси, трифторацетилом, амидной группой, ацилом, гуанидилом, С2-С6 алкенилом, С2-С6 алкинилом, C1-С6 алкилом, С3-С10 циклоалкилом, C1-С6 алкоксилом, C1-С6 оксоалкилом; где амино, амидная группа, ацил, С2-С6 алкенил, алкил, алкоксил или циклоалкил может быть необязательно дополнительно замещен дейтерием, галогеном, амино, гид-рокси, гидроксиалкилом, карбонилом, сложноэфирной группой, амидной группой, нитро, циано, триф-торацетилом, трифторметилом, трифторметокси, C1-С6 алкилом, Q-Q алкоксилом, C1-С6 оксоалкилом, С3-С10 циклоалкилом;
атомы водорода, связанные с углеродом или азотом арила или гетеро-кольца, могут быть необязательно замещены алкилом, циклоалкилом, алкоксилом, циклоалкоксилом, амино, циано, амидной группой и галогеном.
Q представляет собой предпочтительно О для образования формул (X) и (XI)
Arl предпочтительно выбран из приведенной ниже формулы
(X) (XI)
где Ar2, M1, Y и R10 определены, как указано выше.
где Ar2 представляет собой предпочтительно замещенный фенил или гетероарил, предпочтительно замещенный фенил и более предпочтительно
еще более предпочтительно
соответственно, для образования формул (XII) и (XIII):
где M1 представляет собой насыщенную или ненасыщенную С1-С8 углеродную цепь, арил, арилал-кил, алкиларил, алкилгетероарил, циклоалкил, циклоалкил алкил, алкил циклоалкил, гетероциклоалкил, гетероциклоалкилалкил, алкил гетероциклоалкил; где атомы водорода, связанные с атомами углерода или азота в углеродной цепи, арил, гетероарил, циклоалкил и гетероциклоалкил могут быть необязательно замещены алкилом, циклоалкилом, алкоксилом, амино, CN, амидной группой или галогеном;
где M1 предпочтительно представляет собой пиперидинил или пирролидинил;
Y представляет собой G(=O), NR11C(=O) или S(=O)2, предпочтительно Q=O) или NR11C(=O), более предпочтительно С(Ю) ;
R10 выбран из амино, циклоамино, арила, гетероарила, гетероциклоалкила, оксогетероциклила, трифторметила, трифторметокси, трифторацетила, амидной группы, ацила, гуанидила, С2-С6 алкенила, С2-С6 алкинила, С1-С6 алкила, С3-С10 циклоалкила, С1-С6 алкоксила, С1-С6 оксоалкила; где амино, амид-ная группа, ацил, С2-С6 алкенил, алкил, алкоксил или циклоалкил может быть необязательно дополнительно замещен дейтерием, галогеном, амино, гидрокси, гидроксиалкилом, карбонилом, сложноэфирной группой, амидной группой, нитро, циано, трифторацетилом, трифторметилом, трифторметокси, С1-С6 алкилом, С1-С6 алкоксилом, С1-С6 оксоалкилом, С3-С10циклоалкилом;
R10 представляет собой наиболее предпочтительно винил.
Если не указано иное, как используются в настоящем документе, термины "алкил", "алкенил" и "ал-кинил" относятся к прямому или разветвленному алкилу, содержащему 1-6 атомов углерода, или прямому или разветвленному алкенилу и алкинилу, содержащему 2-6 атомов углерода, например метил, этил, пропил, бутил, пентил или гексил; винил, пропенил, бутенил, пентенил или гексенил; и их изомеры.
Термин "гидроксил" относится к группе с -ОН.
Термин "галоген" или "гало" обозначает фтор, хлор, бром или йод.
Термин "циклоалкил" относится к моноциклическому или полициклическому углеродному кольцу, в котором каждое кольцо имеет от 3 до 10 атомов углерода, и может содержать одну или несколько двойных или тройных связей. Примеры циклоалкила включают, но ими не ограничиваются, циклопро-пил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил. Термин "циклоалкил" также относится к спиральной кольцевой системе, в которой циклоалкильные кольца имеют один общий атом углерода.
Термин "гетероциклоалкил" относится к 5-6-членному неароматическому гетероциклическому кольцу, которое может содержать один или несколько одинаковых или различных гетероатомов, каждый из которых выбран из N, О и S (который может быть окисленным). Гетероциклоалкил может быть ненасыщенным или конденсированным с бензольным кольцом, но не включает соединенный мостиковой связью азациклический углеводород. Гетероциклоалкил включает, но ими не ограничивается, азиридинил, азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, гомопиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперази-нил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиенил, дигидрооксазолил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопира-нил, индолинил, тетрагидрохинолил, тетрагидроизохинолил и бензоксазинил, предпочтительно дигидро-оксазолил, оксадиазоланил и тетрагидрофуранил.
Термин "циклоамино" относится к 3-8-членному неароматическому циклическому амину группы, определенной в "гетероциклоалкиле", который имеет по меньшей мере один атом азота и может иметь один или несколько различных гетероатомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атом серы (который может быть окисленным) , где по меньшей мере один атом азота присоединен. Хотя "циклоа-мино" не включает соединенную мостиковой связью азациклическую углеводородную группу, он может включать, например, азиридинил, азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, гомопиперидинил, морфо-линил, тиоморфолинил, пиперазинил.
Термин "арил" относится к ароматической карбоциклической группе, предпочтительно к арилу, имеющему 6-10 атомов углерода, более предпочтительно к фенилу, нафтилу и инденилу, наиболее предпочтительно фенилу.
Термин "гетероарил" относится к моновалентной 5- или 6-членной ароматической гетероциклической группе, имеющей один или несколько одинаковых или различных гетероатомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, и может конденсироваться с бензольным кольцом. "Гетероарил" может включать, например, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, пирролил, пиразолил, имидазолил, оксазолил, тиазолил, тиенил, фурил, оксадиазолил, тиадиазолил, хинолинил, изохинолинил, бензтиазолил, бензоксазолил, индолил, индазолил, хиноксалинил, хиназолинила, предпочтительно пири-дазинил, пиридил, пиразинил, тиазолил, пиразолил и тиооксазолил.
Термин "соединенная мостиковой связью кольцевая группа" означает "соединенную мостиковой связью циклическую углеводородную группу" и "соединенную мостиковой связью азациклическую углеводородную группу".
Термин "соединенная мостиковой связью циклическая углеводородная группа" представляет собой насыщенную или ненасыщенную, бициклическую или полициклическую соединенную мостиковой свя
зью углеводородную группу, имеющую два или три циклоалкильных кольца с 3-10 атомами углерода. Не соединенные мостиковой связью циклоалкилы не включены в это определение. Бициклические или полициклические соединенные мостиковой связью углеводородные группы, имеющие 4-16 атомов углерода являются особенно предпочтительными. Соединенная мостиковой связью циклическая углеводородная группа может включать например, бицикло[2.1.1]гексил, бицикло[2.2.1]гептил, бицикло[2.2.2]октил, бицикло[4.3.1]децил, бицикло[3.3.1]нонил, борнил, норборненовую группу, норборнил, норборненил, 6,6-диметил-бицикло[3.1.1]гептил, трициклобутил и адамантил, предпочтительно адамантил или бицик-ло[2.2.1]гептил.
Термин "нитро" относится к -NO2 группе.
Термин "амин" относится к -NH2 группе, которая может иметь одну, две или три группы, такие как алкил, алкенил, алкинил, арил, или тому подобное. Термин "циано" относится к -CN группе.
Термин "алкокси" относится к алкилу, связанному с одним атомом кислорода, например метоксил, где атом кислорода соединен с остальной частью молекулы. Примеры алкокси включают метоксил, эток-сил, пропоксил, изо-пропоксил, н-бутоксил и трет-бутоксил.
Термин "ацил" относится к -С(=O)-алкилу, -С(=O)-алкенилу, -С(=O)алкинилу, -С(=O)-циклоалкилу, -С(=O)-гетероциклоалкилу, С(=O)-арилу, -С(=O)гетероарилу, карбамоилу, -С(=O)-С(=O)-алкилу, -G(=O)-С(=O)-NH-алкилу. Термины "алкил", "циклоалкил", "гетероциклоалкил", "арил" и "гетероарил" здесь, имеют такое же значение, как указано выше.
Термин "карбоксил" относится к -CO2H группе или ее солям.
Термин "трифторметил" относится к -CF3 группе.
Термин "трифторметокси" относится к -OCF3 группе.
Термин "трифторацетил" относится к CF3C(=O)- группе.
Термин "алкил сульфонамид" относится к -NR'S(=O)2R группе, где R представляет собой алкил, R' представляет собой водород или Q-Q алкил, который определен, как указано выше.
Термин "амид" относится к -C(=O)NHR или -NHC(=O)R группе, где R представляет собой алкил, который определен, как указано выше.
Термин "сложный эфир" относится к ^(=O)OR группе, где R представляет собой алкил, который определен, как указано выше.
Когда два или более терминов используются в комбинации, например, "алкиларил" или "арилал-кил", каждый термин здесь, имеет то же значение, как определено выше.
Термин "фармацевтически приемлемая соль" относится к солям, образованным с кислотой или основанием, неограничивающие примеры включают:
(a) кислотно-аддитивные соли: соли неорганической кислоты (например, хлористо-водородной кислоты, бромисто-водородной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты, азотной кислоты и тому подобное) и органической кислоты (например, уксусной кислоты, щавелевой кислоты, винной кислоты, янтарной кислоты, яблочной кислоты, аскорбиновой кислоты, бензойной кислоты, дубильной кислоты, памовой кислоты, альгиновой кислоты, поли глютаминовой кислоты, оксибензойной кислоты, и тому подобное);
(b) соли присоединения основания, образование катионов металлов, таких как цинк, кальций, натрий, калий и тому подобное.
Схемы синтеза
Настоящее изобретение иллюстрируется с помощью вариантов осуществления и соединений, описанных в настоящем документе. Конкретные соединения по настоящему изобретению выбраны из соединений раскрытых вариантов осуществления изобретения и их фармацевтически приемлемых солей и их индивидуальных диастереомеров или солей.
Настоящее изобретение активно исследовало способы синтеза, за исключением ряда схем получения (см. Схемы 1-3), и успешно разработало новые способы синтеза соединений пиразолопиримидина (см. Схемы 4-11 и конкретные примеры реакции).
Приведенные ниже схемы реакций иллюстрируют пути получения соединений в соответствии с настоящим изобретением.
Если не указано иное, в следующих схемах реакций и пояснении, А1, А2, A3, А4, А5, А6, А7, А8, А9, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 имеют такое же значение, как определено выше.
Схема 1 была разработана на основании описанных в литературе способов: 3-фтор-4-бром-фенол (или 3-фтор-4-хлор-фенол) и 3-йод-фторбензол (или 3-фторбромфенил) в основных условиях катализировали медным реагентом с образованием 1-бром-2-фтор-4-(3-фторфенокси)бензола (или 1-хлор-2-фтор-4-(3-фторфенокси)бензола) и затем подвергали взаимодействию с бис(пинаколято)боратом в присутствии подходящего катализатора (например, [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия) для получения соответствующего боронатного эфира. Полученный боронатный эфир подвергали взаимодействию с замещенным 3-йод-1Н-пиразоло[3,4^]пиримидин-4-амином в присутствии подходящего катализатора (например, Pd-118) с помощью реакции Сузуки с получением целевого соединения. Сначала синтезировали 1-бром-2-фтор-4-(3-фторфенокси)бензол (или 1-хлор-2-фтор-4-(3-фторфенокси)бензол) согласно способам, описанным в литературе, используя разные условия реакции, включая различные основания (например, гидроксид калия, карбонат цезия), различные медные катализаторы (например, оксид меди, хлорид меди, йодид меди), а также различные растворители (например, ДМСО, N-метилпирролидон, 1,4-диоксан). Не целевое соединение получали способами, описанными выше.
Схема 2
Схема 2 была разработана на основании описанных в литературе способов: 3-фтор-4-бромфенол (или 3-фтор-4-хлорфенол) и 3-фторфенил бороновая кислота давали 1-бром-2-фтор-4-(3-фторфенокси)бензол (или 1-хлор-2-фтор-4-(3-фторфенокси)бензол), который затем превращался в соответствующий боронатный эфир и затем получали целевое соединение. Сначала, синтезировали 1-бром-2-фтор-4-(3-фторфенокси)бензол (или 1-хлор-2-фтор-4-(3-фторфенокси)бензол) согласно способам, описанным в литературе, пробуя различные основания (например, триэтиламин), различные катализаторы (например, ацетат меди) и различные растворители (например, дихлорметан). Не целевое соединение получали способами, описанными выше.
Схема 3
Схема 3 была разработана на основании описанных в литературе способов: 3-фтор-4-бромфенол подвергали взаимодействию с бис(пинаколято)дибороном в присутствии подходящего катализатора (например, Pd2(dba)3) и подходящего лиганда (например, X-phos) и получали соответствующий борат. Полученный борат подвергали взаимодействию с замещенным 3-йод-1Н-пиразоло[3,4^]пиримидин-4-амином в присутствии подходящего катализатора (например, Pd-118) с помощью реакции Сузуки с получением замещенного 3-фторфенола, который подвергали взаимодействию с 3-фторбромбензолом (или 2-фторбромбензолом) при подходящем условии для получения целевого соединения. ЯМР, ЖХМС и данные биологической активности показали, что полученное соединение представляет собой продукт амино-алкилирования, а не целевой оксиалкилированный продукт.
Схема 4
Фтор-замещенное исходное вещество А1 подвергали взаимодействию с замещенным фенолом В1 для получения промежуточного соединения С1 в присутствии основания, например, карбоната калия, в подходящем растворителе, например, DMF. Промежуточное соединение С1 подвергали взаимодействию с бис(пинаколято)дибороном с получением промежуточного соединения D1 в присутствии подходящего основания, например, ацетата калия, и подходящего растворителя, например, 1,4-диоксана, под действием подходящего катализатора, например, [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия. 1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амин подвергали взаимодействию с NIS, получая промежуточное соединение F1, а затем реакцию Мицунобу осуществляли между промежуточным соединением F1 и спиртом G1 в подходящем условии для образования промежуточного соединения H1. Промежуточное соединение H1 подвергали взаимодействию с боратом D1 с получением промежуточного соединения I1 в присутствии подходящего основания, например, фосфата калия, в подходящем растворителе, например, 1,4-диоксане, под действием подходящего катализатора, например, Pd-118. В кислых условиях, Вос-группу промежуточного соединения I1 удаляли с получением амина J1, которое вводили в реакцию с электрофильным реагентом с образованием продукта K1.
Схема 5
Промежуточное соединение F1 и Вос-защищенное соединение брома А2 (или мезилата) подвергали взаимодействию с получением промежуточного соединения В2 в присутствии подходящего основания (например, карбоната калия или карбоната цезия) в подходящем растворителе (например, DMF). Промежуточное соединение В2 затем подвергали взаимодействию с гетероциклическим боратом D1 с получением промежуточного соединения С2 путем реакции перекрестного сочетания Сузуки под действием подходящего катализатора (например, Pd(PPh3)4) в присутствии подходящего основания (например, карбоната натрия) в подходящем растворителе (например, 1,4-диоксане и H2O). Вос-группа может быть удалена из промежуточного соединения С2 с получением амина D2 в кислых условиях, и амин D2 может быть подвергнут взаимодействию с электрофильным реагентом для получения продукта Е2.
Реакция перекрестного сочетания Сузуки может быть проведена между промежуточным соединением F1 и гетероциклическим боратом D1 с получением промежуточного соединения A3 под действием подходящего катализатора (например, Pd(PPh3)4) в присутствии подходящего основания (например, карбоната натрия) в подходящем растворителе (например, 1,4-диоксане и H2O). Промежуточное соединение F1 подвергали взаимодействию с Вос-защищенным соединением брома А2 (или мезилатом) с получением промежуточного соединения С2 в присутствии подходящего основания (например, карбоната натрия или карбоната цезия) в подходящем растворителе, (например, DMF). Вос-группа может быть удалена из промежуточного соединения С2 с получением амина D2 в кислых условиях, который подвергали взаимодействию с электрофильным реагентом с получением продукта Е2.
Схема 7
Промежуточное соединение F1 подвергали взаимодействию с Вос-защищенным соединением брома В4 (или мезилата) с получением промежуточного соединения А4 в присутствии подходящего основания (например, карбоната калия или карбоната цезия) в подходящем растворителе (например, DMF). Реакция перекрестного сочетания Сузуки может быть проведена между промежуточным соединением А4 и гетероциклическим боратом D1 с получением продукта Е2 в подходящем растворителе (например, 1,4-диоксане и H2O) , в присутствии подходящего основания (например, карбоната натрия) под действием подходящего катализатора (например, Pd(PPh3)4).
Схема 8
Исходный материал реактив Гриньяра А5 подвергали взаимодействию с бром (или хлор) арил альдегидом с получением промежуточного соединения С5 в подходящем растворителе (например, тетрагид-рофуране), который затем окисляли до кетона D5 под действием подходящих реагентов для окисления (например, перрутенат тетрапропиламмония и N-метилморфолин оксид) в подходящем растворителе (например, дихлорметане). Промежуточное соединение D5 затем подвергали реакции с бис(пинаколято)дибороном с получением промежуточного соединения Е5 под действием подходящего катализатора (например, [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия (II)) в присутствии подходящего основания (например, ацетата калия) в подходящем растворителе (например, 1,4-диоксане). Реакция перекрестного сочетания Сузуки может быть проведена между промежуточным соединением А4 и гетероциклическим боратом Е5 с получением продукта F5 под действием подходящего катализатора (например, Pd(PPh3)4) в присутствии подходящего основания (например, карбоната натрия) в подходящем растворителе (например, 1,4-диоксане и H2O).
Соединение D2 подвергали взаимодействию с малеиновым ангидридом с получением промежуточного соединения А6 в присутствии подходящего основания (например, триэтиламина) в подходящем растворителе (например, дихлорметане), который затем подвергали циклизации с образованием В6 при подходящей температуре (например, 100-110°С) с полифосфорной кислотой.
Схема 10
Br-замещенное исходное вещество А7 подвергали взаимодействию с замещенным фенолом В1 с получением промежуточного соединения В7 в присутствии основания, например, карбоната калия, в подходящем растворителе, например, DMF. Нитросоединение В7 превращали в амин С7 с соответствующими восстановителями, например, порошком железа и хлоридом аммония, в подходящих растворителях, например, этаноле и воде, с последующей обработкой нитритом натрия и фтористого водорода в пиридине для получения F-замещенного промежуточного соединения D7. Промежуточное соединение D7 затем подвергали взаимодействию с бис(пинаколято)дибороном с получением промежуточного соединения Е7 под действием подходящего катализатора (например, [1,1'-бис(дифенил-фосфино)ферроцен]дихлорпалладия(И)) в присутствии подходящего основания, например ацетата калия, в подходящем растворителе, например, 1,4-диоксане. Промежуточное соединение G1 подвергали взаимодействию с боратом Е7 с получением промежуточного соединения F7 под действием подходящего катализатора (например, Pd-118) в присутствии подходящего основания, например фосфата калия, в подходящем растворителе, например 1,4-диоксане. Вос-группа может быть удалена из промежуточного соединения F7 с получением амина G7 в кислых условиях, который подвергали взаимодействию с элек-трофильным реагентом с получением продукта Н7.
Схема 11
Реакция перекрестного сочетания Сузуки может быть проведена между промежуточным соединением А4 и гетероциклическим боратом Е7 с получением продукта А8 под действием подходящего катализатора (например, Pd(PPh3)4) в присутствии подходящего основания (например, карбоната натрия) в подходящем растворителе (например, 1,4-диоксане и H2O).
Настоящее изобретение относится к соединению формул (I)-(XIII), его энантиомеру, его диастерео-меру или его фармацевтически приемлемой соли.
Соединение формул (I)-(XIII) содержит один или несколько стабильных изотопов или радиоизотопов, где изотопы включают, но ими не ограничиваются, 2Н, 3Н, 13С, 14С, 15N, 18O, и так далее.
Настоящее изобретение впервые ввело 2Н, изотоп 1Н, в ингибитор BTK.
1Н, который находится в конце двойной связи винильной группы в соединении формул (I)-(XIII), можно заменить на 2Н для уменьшения инактивации лекарственного средства, вызванной окислением/восстановлением двойной связи.
Настоящее изобретение относится к методам синтеза соединения формул (I)-(XIII), его энантиоме-ру и его диастереомера.
Настоящее изобретение относится к способам регуляции активности BTK, и лечения или ингибиро-вания заболеваний, связанных с активностью BTK. Было подтверждено, что соединения по настоящему изобретению ингибируют активность ВТК. Настоящее изобретение относится к соединению формулы (I)-(XIII) в качестве фармацевтически активного компонента для лечения и/или профилактики следующих заболеваний, где эти заболевания, вызванные нежелательной передачей сигналов цитокинами,
включают, но ими не ограничиваются:
(1) Аутоиммунные заболевания, такие как хронический лимфоцитарный тиреоидит, гипертиреоз, инсулинозависимый сахарный диабет, миастения гравис, хронический язвенный колит, пернициозная анемия, связанная с хроническим атрофическим гастритом, синдром Гудпасчера, обыкновенная пузырчатка, пемфигоид, первичный билиарный цирроз печени, множественный рассеянный склероз, острый идиопатический неврит, системная красная волчанка, ревматоидный артрит, псориаз, системный васку-лит, склеродермия, пузырчатка, смешанное заболевание соединительной ткани, аутоиммунная гемолитическая анемия, аутоиммунное заболевание щитовидной железы, неспецифический язвенный колит и тому подобное.
(2) Аллергические заболевания, такие как сывороточная болезнь, астма, аллергический ринит, лекарственная аллергия и тому подобное.
(3) Воспалительные заболевания, такие как кератит, ринит, стоматит, паротит, фарингит, тонзиллит, трахеит, бронхит, воспаление легких, миокардит, гастрит, гастроэнтерит, холецистит, аппендицит и тому подобное.
(4) Раковые заболевания включают, но ими не ограничиваются, различные В-клеточные злокачественные новообразования (включая мелкоклеточную лимфоцитарную лимфому (SLL), хронический лимфоцитарный лейкоз (CLL), диффузную В-крупноклеточную лимфому (DLBCL), множественную миело-му и мантийноклеточную лимфому (MCL)) и другие заболевания, имеющие пользу от ингибирования активности BTK.
Другие заболевания, имеющие пользу от ингибирования активности BTK, включают, но ими не ограничиваются: опухоли головного мозга, рак мочевого пузыря, рак желудка, рак яичников, рак поджелудочной железы, рак молочной железы, рак головы и шеи, рак шейки матки, рак эндометрия, рак толстой и прямой кишки, рак почки, рак пищевода, рак предстательной железы, рак щитовидной железы, рак костей, рак кожи, рак толстой кишки, опухоли женских половых органов, лимфому, множественную миелому (ММ), рак яичка, и тому подобное.
Способ по настоящему изобретению включает введение пациенту эффективного количества соединения по любому из пп. 1-12.
В соответствии со стандартной фармацевтической практикой, соединения (ингибиторы BTK) по настоящему изобретению могут быть использованы отдельно в сочетании с одним или несколькими дополнительными лекарственными средствами, где фармацевтический состав, содержащий ингибиторы BTK и дополнительные лекарственные средства, могут иметь одинаковые или различные пути введения, и одно и то же или разное время введения. Дополнительные лекарственные средства в настоящем изобретении включают (но ими не ограничиваются) ингибиторы тирозинкиназы (например, акситиниб, да-затиниб, икотиниб), ингибиторы топоизомеразы (например, топотекан), ингибиторы протеинкиназы С (например, АЕВ-071), агонист рецептора сфингозин-1-фосфата (например, финголимод, KRP-203, и тому подобное), иммуноглобулин анти-Т-лимфоцитарный (например, АТГАМ), антитело к рецептору интер-лейкина-2 (например, даклизумаб), амиды (СТХ), ифосфамид (IFO), адриамицина (ADM), даунорубици-на (DNR), винкристин (VCR), винбластин (VBL), этопозид (VP16), вермеер (вумон), карбоплатин (СВР) и метотрексат (МТХ) циклоспорин А, такролимус, сиролимус, эверолимус, азатиоприн, бреквинар, леф-луномид, LEA-29Y, анти-CD3-антитело (например, OKT3), аспирин, B7-CD28 блокирующие молекулы (например, белатацепт, Абатасепт, и тому подобное), CD40-CD154 блокирующие молекулы (анти-CD40-антитела, и тому подобное), ацетаминофен, ибупрофен, напроксен, пироксикам и противовоспалительные стероиды (например, преднизолон или дексаметазон).
Носители, эксципиенты и другие добавки, обычно используемые в фармацевтических препаратах, могут быть использованы для получения фармацевтических композиций, содержащих один или два или несколько соединений формул (I)-(XIII) или их фармацевтически приемлемые соли в качестве активных компонентов.
Формами введения могут быть пероральные лекарственные формы, такие как таблетки, пилюли, капсулы, гранулы, порошки, эмульсии, сиропы, суспензии, жидкие препараты или лекарственные формы, не предназначенные для перорального применения, такие как внутривенная инъекция или внутримышечная инъекция, суппозитории, средства для подкожного введения, средство для чрескожного введения, назальное средство, ингаляция. Следует учитывать симптомы, возраст, пол и тому подобное каждого пациента, чтобы правильно определить дозу соединения. Как правило, в случае перорального введения, суточная доза соединения для взрослого пациента составляет приблизительно от 0,001 до 100 мг/кг, в виде разовой дозы или разделенной на 2-4 раза в день. В случае внутривенного введения в соответствии с симптомами пациента, как правило, суточная доза для взрослого пациента составляет от 0,0001 до 10 мг/кг, от одного раза до нескольких раз в сутки. Кроме того, в случае использования ингаляционного введения, как правило, суточная доза для взрослых пациентов составляет от 0,0001 до 1 мг/кг, от одного раза до нескольких раз в сутки.
В настоящем изобретении, твердыми композициями для перорального введения могут быть таблетки, порошки, гранулы и тому подобное. В таких твердых композициях смешивали одно или несколько активных веществ и по меньшей мере один инертный наполнитель (например, лактозу, маннит, глюкозу,
гидроксипропилцеллюлозу, микрокристаллическую целлюлозу, крахмал, поливинилпирролидон, алюмосиликат магния и тому подобное). В соответствии с обычным способом композиция может содержать инертные добавки, такие как смазывающие вещества (например, стеарат магния), дезинтегрирующие средства (например, карбоксиметилкрахмал натрия) и растворители. При необходимости таблетки или пилюли могут быть покрыты сахарной оболочкой или оболочкой, растворимой в желудке, или кишечно-растворимой оболочкой.
Жидкие композиции для перорального введения включают фармацевтически приемлемые эмульсии, растворы, суспензии, сиропы, эликсиры и обычно используемый инертный разбавитель (например, очищенная вода, этанол). В дополнение к инертному разбавителю, композиция может также содержать добавки, такие как солюбилизирующие средства, смачивающие средства, суспендирующие средства и подсластители, ароматизаторы, отдушки и консерванты.
Инъекции для парентерального введения включают стерильные водные или неводные жидкие препараты, суспензии и эмульсии. Разбавители для водного раствора могут включать (например) дистиллированную воду для инъекций и физиологический солевой раствор. Разбавители для неводного раствора могут включать (например) пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, растительные масла (такие как оливковое масло), спирты (например, этанол) и полисорбат 80. Такие композиции могут дополнительно содержать добавки, такие как изотонические агенты, консерванты, увлажняющие средства, эмульгаторы, диспергирующие средства, стабилизирующие средства, способствующие растворению средства и тому подобное. Способы, такие как фильтрация через фильтр, задерживающий бактерии, добавление бактерицидов или облучение светом, могут быть использованы для стерилизации композиции. В дополнение, эти композиции могут быть получены в форме стерильных твердых композиций, которые могут быть растворены или суспендированы в стерильной воде или стерильном растворителе для инъекций перед использованием.
Средства для чрескожного введения, такие как ингаляторы и назальные средства и тому подобное, для использования могут быть в твердой, жидкой или полу-твердой форме, и могут быть получены согласно общеизвестным способам. Например, при необходимости может быть добавлен эксципиент (например, лактозы и крахмала), средства, регулирующее рН, консервант IJ, поверхностно-активные вещества, лубриканты IJ, стабилизаторы и загустители и тому подобное. Для введения могут быть использованы подходящие устройства для ингаляции или вдувания. Например, могут быть использованы известные устройства, такие как дозирующие ингаляторы и аэрозольные ингаляторы, такие, что для введения используется соединение отдельно или в виде сформулированной порошковой смеси соединения. Кроме того, соединение может быть объединено с фармацевтически приемлемым носителем, введено в виде раствора или суспензии. Порошковый ингалятор или тому подобное может быть использован для однократной дозы или многократных доз, и также могут использоваться сухой порошок или капсула, содержащая порошок. Кроме того, аэрозольный распылитель под давлением также может быть использован для введения путем использования подходящего пропеллента (например, хлорфторалкана, гидрофторал-кана или подходящего газа, такого как диоксид углерода).
Соединения ингибиторов ВТК
Пример
Молекулярная структура
Название
М+1
1-(3-(4-амино-3- < 3-фтор-4-(4-фторбензоил)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]лиримидин-1-ил)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он
489
F N-K
1-(3-(4-амино-З-(2-фтор-4-(4-фггорбензоил) фенил) -1H-лиразоло[3,4-d]пиримидин-Хил) пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он
489
1-(3-(4-амино-3-(3-ф тор- 4 -
(3-фторбензоил)фенил)-1Н-пиразоло[3 f 4-d]пиримидин-1-ил)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он
489
F Г^"Г1
F 0
1-(3-(4-амино-З-!2-фтор-4-(2-фторбензоил)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он
489
F N
1-(3-(4-амино-З-(2-фтор-4-(3-фторбензоил)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пилеридин-1-ил)проп-2-ен-1-он
489
F N-"
(3-(4-амино-З-(2-фтор-4-(3-фторбензоил)фенил)-1Н-пиразоло[3 f 4-d]пиримидин-1-ил)пилеридин-1-ил)(5-мешилизоксазол-4-ил)метанон
544
(Е)-2-(3-(4-амино-З-(2-фтор-4- (3-фторбензоил)фенил)-1Н-пиразоло[3 f 4-d]пиримидин-1-ил)пиперидин-1-карбонил)-2-гидрокси-бут-2-ен.нитрил
544
(4-(4-амино-1-(1-(винилсульфенил)пиперидин-Зил) -1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-3-фторфенил)(3-фторфенилIметанон
525
(3-(4-амино-З-(2-фтор-4-(3-фторбензоил)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пиперидин-1-ил)(оксиран-2-ил)метанон
505
Вое,,
F N--H
N0;
трет-бутил 3- (4-амино-З-(2-фтор-4-(2-
нитрофенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пиперидин-1-формиат
550
F F N-4
1-(3-(4-амино-З-(2-фтор-4-(2,3,5,6-
тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)ниперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он
531
F N-4
1-(3-(4-амино-З-(2-фтор-4-(З-фтор-2-нитро фенскси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пиперидин-1-ил)прол-2-ен-1-ОН
522
F F N-Ч
N- ( (Is,4s)-4-(4-амино-З- (2-
фтор-4-(3-
фторфенокси)фенил)-1Н-
пиразоло[ 3,4-d]пиримидин-1-ил)циклогексил)акриламид
491
N-((lr,4r)-4-(4-амино-З-(2-фшор-4-(3-
фторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-Хил) циклогексил)акриламид
491
1 1 т\~
1-(3-(4-амино-З-(2-фтор-4-
(3-фторфенокси)фенил)-1Н-
пиразоло[3,4-d]пиримидин-Х-
463
ил) пирролидин-1-ил)проп-2-
ен-1-он
Ы- { (1г,3г)-3-(4-амино-З-(2-фтор-4-(3-
F F Ы-'Л
фторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)циклопентил)акриламид
476
Ы- { (ls,3r)-3-(4-амино-З-(2-фтор-4-(3-
фторфенокси)фенил)-1Н-
476
пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-
ил)циклопентил)акриламид
F F N'H
1-(3-(4-амино-З-(2-фтор-4-
f3-фторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-Хил) пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он
476
N-(2-(4-(l-(l-
акрилошшиперидин-3-ил)-4-
амино-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)- 3-фторфенокси)фенил)метансульф онамид
552
If^U F N-Ч
N-(3-(4-(l-(l-
акрилоилпиперидин-3-ил)-4-
амино-1Н-пиразоло[3,4-
d]пиримидин-3-ил)-3-
фтарфенокси)фенил)метансульф
онамид
552
F F N-4
1-(3-(4-амино-З-(2-фтор-4-(2,3,6-
трифторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он
513
F F l*H\
Ы-((Is,4s)-4-(4-амино-З-(2-
фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)циклогексил)акриламид
545
f f M-4
1- (3-(4-амино-З-!2-фтор-4-(2,3,5,6-
тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пирролидин-1-ил)проп-2-ен-1-он
517
497
F F N'^
N- ( (1г,Зг)-3-(4-амино-З-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил) -1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)циклопентил)акриламид
531
N-((ls,3r)-3-(4-амино-З-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси|фенил|-1Н-пиразоло [3, 4-d] пиримидин-1-ил)циклопентил)акриламид
531
F F N-H
Ада
1-(4-(4-амино-З-(2-фтор-4-(2,3,5,6-
тетрафторфенокси1 фенил 1-1Н-пиразоло[3,4-d] пиримидин-1-ил)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он
531
N-((3-(4-амино-З-(2-фтор-4-(2,3,5,6-
тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло [3, 4-d] пиримидин-1-ил)циклопентил1 метил 1акрилам ид
544
1-(3-((4-амино-З-(2-фтор-4-(2,3,5,6-
тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)метил)пирролидин-1-ил)проп-2-ен-1-он
531
1-(4-((4-амино-З-(2-фтор-4-(2,3,5,6-
тетрафторфенокси]фенил]-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-Хил) метил) пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он
545
1-(3-((4-амино-З-(2-фтор-4-(2,3,5,6-
тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-Хил) метил) пиперидин-Х-ИЛ) проп-2-ен-1-он
545
N-(3-((4-амино-З-(2-фтор-4-
(2,3, 5, 6-
тетрафторфенокси)фенил|-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-Хил) метил)циклопентил)-акриламид
545
1-(С R)-3-(4-амино-З-(2-фтор-4-(2,3,5,б-
тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он
531
1-((3)-3-(4-амино-З-(2-фтор-4-(2,3,5,6-
тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пиперидин-1-ил)лроп-2-ен-
1-он
531
-О. 0
1-(4-(4-амино-З-(2-фтор-4-
(2,3,5, 6-
тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-Хил) циклогексил)-1Н-пиррол-2,5-дион
571
F F N-Ч
1- (3- (4-амино-З-(2-фтор-4-(2,3,5, 6-
тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)циклогексил)-Ш-пиррол-2,5-дион
571
F F W'N\
1-((IS,3SJ-3-(4-амино-З-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-Хил) циклопентил)-1Н-пиррол-2,5-дион
557
1-(3-(4-амино-З-(2-фтор-4-(2,3, 5, 6-
тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-Хил) пропил)-1Н-пиррол-2,5-
дион
531
1127
3-(4-(4-амино-З-(2-фтор-4-(2,3,5,6-
тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-Хил) циклогексил)тиазолидин-2,4-дион
591
F F 1Ч'Ч
(Е)-4-(3-(4-амино-З-(2-фтор-4-(2,3,5,6-
тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-Хил) пиперидин-1-ил)-4-оксо-бут-2-енамид
574
F F N"K
AW5
(Е)-4-(3-(4-амино-З-(2-фтор-4-(2,3,5,6-
тетрафторфенокси)фенил)-1R-пиразоло[3,4-d]пиримидин-Хил) пиперидин-1-ил)-N-метил-4-оксо-бут-2-енамид
588
N- (3- (4-амино-З- (2-фтО'р-4-(2,3,5,6-
трифторфенокси)фенил]-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пиперидин-1-карбонил)
ф ормамидин
562
f F N-4
1- (3-(4-амино-З-(2-фтор-4-(2,3,5,6-
тетрафторфенокси)фенил)-1Н-лиразоло[3,4-d]пиримидин-Хил) пиперидин-1-ил)бутан-1, 3-дион
561
F F М-Д
1-((R)-3-(4-амино-З-(2-фтор-4- (2, 3, 5, 6-
тетрафторфенокси)фенил)-1Н-лиразоло[3,4-d]пиримидин-Хил) пирролидин-1-ил)проп-2-ен-1-он
517
V 0
F F N'4
1- ( (S)-3-(4-амино-З-(2-фшор-4- (2, 3, 5, 6-
тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пирролидин-1-ил)проп-2-ен-1-он
517
° p
метил 4- (3-(4-амино-З-(2-фтор-4-(2,3, 5, 6-тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-Хил) пиперидин-1-ил)-4-оксо-бут-2-еноилкарбамат
632
:Р р
F F N-K
ДРт?
метил 2-(3-(4-амино-З-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пиперидин-1-карбонил)бут-2-еноат
603
F F N-Ч
2- (3-(4-амино-З-(2-фтор-4-(2,3,5,6-
тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пиперидин-1-
карбонил)акрилонитрил
556
Р= Р
F F H'N
Д-6РР
1-(3-(4-амино-З-(2-фтор-4-(2,3, 5, 6-
тетрафторфенокси)фенил!-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пиперидин-1-нл)-2-
(гидроксиметил)проп-2-ен-1-он
561
1- (2-(4-амино-З-(2-фтор-4-(2,3,5,6-
тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)этил)-1Н-пиррол-2,5-дион
517
F F N-H
3-(4-амино-З-(2-фтор-4-(2,3, 5, 6-
тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)-Н-метилпиперидин-1-карбоксамид
534
F F N~4
3-[4-амино-З-[2-фтор-4-(2,3,5,б-фторфенокси)фенил]-1Н-пиразоло[ 3,4-d]пиримидин-1-ил]пиперидин-1-формамидин
533
F F N'N,
3-[4-амино-З-[2-фтор-4-(2,3,5,б-фторфенокси)фенил]-1Н-лнразоло[3,4-d]лиримидин-1-ил]-N1-циано-N-метил-пиперидин-1-формамидин
558
F F М-4
ДРрЪ
1-[3-[4-амино-З-[2-фтор-4-(2,3,5,б-фторфенокси)фенил]-1Н-пшразоло[ 3,4-d]пиримидин-1-ил]-1-пиперидинил]-1-(метиламино)-2-нитро этилен
578
.Ада
2- !3-(4-амино-З-(2-фтор-4-(2,3,5,6-
тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-Хил) пиперидин-1-ил)-N-метилацетамид
548
fX^X0Xp P=P
2- ( 3- (4-амино-З-(2-фтор-4-(2,3,5,6-
тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пиперидин-1-ил)-N-метил-2-оксоацетамид
562
1- ! (R)-3-(4-амино-З-(2-фтор-4- (2,3,5,6-
тетрафторфенокси)фенил J-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пирролидин-1-ил)-3-хлор-пропан-1-он
553
(3-(4-амино-З-(2-фтор-4-(2, 3,5,6-
тетрафторфенокси}фенил)-1Н- пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пиперидин-1-ил)(1Н-имидазол-4-ил)метанон
571
(3-(4-амино-З-(2-фтор-4-(2,3,5,6-
тетрафторфенокси> фенил) -1 El-пир аз оло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пиперидин-1-ил)(пиридин-3-ил)метанон
582
F F NJ4
1-(3-(4-амино-З-(2-фтор-4-(2,3,5,6-
тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пиперидин-1-ил)-2-хлорзтанон
553
-f/
F F N-4
4cw
1- ( 3 - (4-амино-З- (2-фюр-4-(2,3,5,6-
тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пиперидин-1-ил)-2-(диметиламино)этанон
562
F F М-Ч
ДРФ
5-(3-(4-амино-З-(2-фтор-4-(2,3,5,6-
тетрафторфенокси)фенил)-1Н-лиразоло[3,4-d]пиримидин-Хил )пиперидин-1-карбонил)тиазолин-2-он
606
F F ЫГ*{
1-(3-(4-амино-З-(2-фтор-4-(2,3,5,6-
тетрафторфенокси) фенил) -1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-Хил) пиперидин-1-ил)-2-(трифторметил)проп-2-ен-1-он
599
¦К/
1-(3-(4-амино-З-(2-фтор-4-(2,3,5,6-
тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-Хил) пиперидин-1-нл)-4,4,4-трифторбутан-1,3-дион
615
F F N-"
pcPP'
4,4,4-трифтор-Н-(3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-
тетрафторфенокси)фенил)-1-(пиперидин-3-ил)-1Н-пира золо[3,4-d]пиримидин-4-
ил)-3-оксо-бутанамид
615
1-(3-(4-амино-З-(2-фтор-4-(2,3,5,6-
тетрафторфенокси)фенил)-1Н-гшразоло[3,4-d]пиримидин-Хил) пиперидин-1-ил)-3-циклопропилпропан-1,3-дион
587
JL X JTP
этил 2- ( (3- (4-амино-З-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пиперидин-Хил ) метил ) акрилат
589
•р р
F F N'H
Ада
2-((3-(4-амино-З-(2-фтор-4-(2,3, 5, 6-
тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-Хил) пиперидин-1-ил)метил)-N-метилакриламид
574
F F N-H
2-((3-(4-амино-З-(2-фтор-4-(2,3, 5, 6-
тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-Хил) пиперидин-Хил) метил) акрилонитрил
542
14V
1-((R)-3-(4-амино-З-(2-фтор-4- (4-фторбензоил)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пирролидин-1-ил)проп-2-ен-1-он
474
F 0
1- ( (R)-3-(4-амино-З-(2-фтор-4- (2-фторбензоил)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пирролидин-1-ил)проп-2-ен-Х-он
474
1-((R)-3-(4-амино-З-(2-фтор-4-(3-фторбензоил)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-Хил) пирролидин-1-ил)проп-2-ен-1-он
474
F F М-Ч
этил 4- (3-(4-амино-З-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-Хил) пиперидин-Х-карбоксамид}бут-2-еноат
632
1-t(R)-3-(4-амино-З-(2-фтор-4- (2,3, 5, 6-
тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пирролидин-1-ил)-2-хлорэтанон
539
(3R)-3-(4-амино-З-(2-фтор-4-(2,3, 5, 6-
тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)-N-(4-(метиламино)-4-оксо-бут-2-енил)пирролидин-1-формамид
603
F f (Г \ ^
AiYP5
1-((R)-3-(4-амино-З-(2-фтор-4- (2,3, 5, 6-
тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-Хил)пирролидин-1-ил)-3,3,3-трифторпропан-1,2-дион
587
F f N-\
1-((R)-3-(4-амино-З-(2-фтор-4-12, Zr 5,6-
тетрафторфенокси)фенил)-1Н-лиразоло[3,4-d]пиримидин-Хил) пирролидин-1-ил)-2-циклопропилэтан-1,2-днон
559
1-((R> -3-(4-амино-З-(2-фтор-4-(2,3,5,6-
тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-Хил) пирролидин-1-ил)-3-метилбутан-1,2-дион
561
0pЈ7y
1-((R)-3-(4-амино-З-(2-фтор-4-(2,3,5,6-
тетрафторфеноксн)фенил)-1Н-лиразоло[3,4-d]пиримидин-Хил) пирролидин-1-ил)-4-гидрокси-3,3-диметилбутан-1,2-дион
591
F F N-".
1- (3-(4-амино-З-(2-фтор-4-(2,3,5,6-
тетрафторфенокси)фенил)-1Н-лиразоло[3,4-d]пиримидин-Хил) пиперидин-1-ил)-2-циклопропнлэтан-1,2-днон
573
F F N-4
Н-(2-(4-амино-З-(2-фтор-4-(2,3,5,6-
тетрафторфенокси)фенил)-1Н-лиразоло[3,4-d]пиримидин-Хил) этил)акриламид
491
N-(3-(4-амино-З-(2-фтор-4-(2,3, 5, 6-
тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)бутан-2-ил)акриламид
519
N- (2- (4-амино-З- (2-фа?ор-4-(2,3,5,6-
тетрафторфенокси)фенил)-1Н-лиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пропил)акриламид
505
F F N-H
N-(2-(4-амино-З-[2-фтор-4-(2,3,5,6-
тетрафторфенокси)фенил)-1Н-лиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)этил)-N-метилакуриламид
505
N- (3- (4-амино-З-(2-фтор-4-(2,3,5,6-
шешрафшорфенокси)фенил)-1Н-лиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пропил)-N-метилакриламид
519
F F N-H
N-(1-(4-амино-З-!2-фтор-4-(2,3,5,6-
тетрафторфенокси)фенил)-1Н-лиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)-2-мешилпропан-2-ил)акриламид
519
4-(4-(l-((R)-l-акрилоилпирролидин-3-ил)-4-амино-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)- 3-фторфенокси)-N-метилпиколинамид
503
r ¦ P
1- ((R)-3-(4-амино-З-(4- (6,7-
диметоксихинолин-4-илокси)-
2- фторфенил)-1Н-
пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-
ил)пирролидин-1-ил)пропо-
ен- 1-он
556
1- ( (R) -3-(4-амино-З-(2-фтор-4- (хинолин-4-илокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пирролидин-1-ил)проп-2-ен-1-он
495
F F
(Е)-1-f(R)-3-(4-амино-З-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пирролидин-1-ил)-4-
(диметиламино)бут-2-ен-1-он
574
F F КГЧ^
(Е)-1-((R)-3-(4-амино-З-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-Хил )пирролидин-1-ил)-3-фенилпроп-2-ен-1-он
593
F F N"\^
(E)-1- ( (R)-3-(4-амино-З-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пирролидин-1-ил)-3-(2-фторфенил)проп-2-ен-1-он
611
F F N'K
1-((R)-3-(4-амино-З-(2-фтор-4- (3-фторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пирролидин-1-ил)проп-2-ен-1-он
463
F N"'l
1-((R)-3-(4-амино-З-(2-фтор-
4-(пиримидин-2-
илокси)фенил)-1Н-
пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-
ил) пирролидин-1-ил) проп-2-
ен-1-он
447
CI F N-4*
1-((R)-3-(4-амино-З-(2-фтор-4- (4-хлорпиримидин-2-илокси)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пирролидин-1-ил)проп-2-ен-1-он
431
?Fj I Ту-
1-((R)-3-(4-амино-З-(2-фтор-
4- (4-
(трифторметил) пиримидин-2-илокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пирролидин-1-ил)проп-2-ен-1-он
515
F F N-1^^
(Z)-4-((R)-3-(4-амино-З-(2-фшор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-Хил) пирролиднн-1-ил)-4-оксо-бут-2-еннитрил
542
99-А
С'М°
F F N-N
1- (3- (4-амино-З-(2-фтор-4-(2,3,5,6-
тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-Хил) пиперидин-1-ил)-2-хлорэтанон
553
F F N-!\
1- ( (R) -3-(4-амино-З-(2-фтор-4-(2,3,5,6-
тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-Хил) пиперидин-1-ил)-2-хлорэтанон
553
100
F F N-Nv
1- ( (3)-3- !4-амино-3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-
тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-Хил) пиперидин-1-ил)-2-хлорэтанон
553
101-А
a p
F F
1- (3-(4-амино-З-(2-фтор-4-(2,3,5,6-
тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-Хил) пилеридин-1-ил)-2,2-
дихлорэтанон
587
101
с,н°
с, р
F F
1-((R> -3-(4-амино-З-(2-фтор-4- (2, 3,5, 6-
тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-Хил) пиперидин-1-ил)-2,2-дихлорэтанон
587
102
а о
F F N-",
1-((3)-3-(4-амино-З-(2-фтор-4- (2, 3,5, 6-
тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-Хил) пиперидин-1-ил)-2,2-дихлорэтанон
587
103
F F N-K
1- ( (Ft) -3- (4-амино-З- (2-фтор-4- (2, 3,5, 6-
тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пирролидин-1-ил)-2, 2-дихлорэтанон
573
104
F F N-K
(Е)-1-((R)-3-(4-амино-З-(2-
фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокеи)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-Хил) пирролиднн-1-ил)бут-2-ен-1-он
531
105
F F N-l\
1-((R)-3-(4-амино-З-(2-фтор-4-(2,3,5,6-
тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-Хил) пирролидин-1-ил)-2-метилпроп-2-ен-1-он
531
106
F F Н-^Г
1-( С R)-3-(4-амино-З-(2-фтор-
4-(2,3,5,6-
тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-Хил )пирролидин-1-ил)-2-фшорпроп-2-ен-1-он
535
107-А
F F N-N,
1-(3-(4-амино-З-(2-фтор-4-(2,3,5,6-
тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-Хил) пиперидин-1-ил)-2-фторэтанон
537
107
N-у
F F hH\
.Ада
1-((R)-3-(4-амино-З-(2-фтор-4-(2,3,5,6-
тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-Хил) пиперидин-1-ил)-2-фторэтанон
537
108
F F N-N.
1- ( (3)-3-(4-амино-З-(2-фтор-4-(2,3,5,6-
тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-Хил) пиперидин-1-ил)-2-фторэтанон
537
109
F F N-^
Ада
((R)-3-(4-амино-З-(2-фтор-4-(2,3,5,6-
тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-Хил) пирролидин-1-ил)(оксазол-2-ил)метанон
558
110
Осу/
f F N-\^
((R)-3-(4-амино-З-(2-фтор-4-(2,3, 5, 6-
тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-Хил) пирролидин-1-ил)(бензо[d]оксазол-2-ил)метанон
608
111
F F N-ff
ДО?
1-((R)-3-(4-амино-З-(2-фтор-4-(2, 3,5,6-
тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-Хил) пирролидин-1-ил)-2-фторэтанон
52 3
112
F F H~> \
2-((R)-3-(4-амино-З-(2-фтор-4- <2,3,5,6-
тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-Хил) пирролидин-1-ил)-2-
оксоацешонитрил
5X6
113
F F N-'Y^
2-((R)-3-(4-амино-З-(2-фтор-4-(2,3,5,6-
тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-Хил )пирролидин-1-ил)ацетонитрил
502
114
F F N-^
Ада
3- ((R)-3-(4-амино-З-(2-фтор-
4- (2,3,5,6-
тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-Хил )пирролидин-1-ил)пропаннитрил
5X6
115
HO \ F F №-\
Ада
(3R)-3-(4-амино-З-(2-фтор-4-(2,3,5,6-
тетрафторфенокси)фенил)-1Н-лиразоло[3,4-d]пиримидин-Хил) -Н-гидроксипирролидин-1-амид
522
116
F F N-4
Ада
3-(2-фтор-4-(2, 3, 5, 6-тетрафторфенокси)фенил)-1-( (винилсульфонил)пирролидин-3-ил)-lH-пираэоло[3,4-d] пиримидин-4-амин.
553
117
F F N-^^
2-((R)-3-(4-амино-З-(2-фтор-4-(2,3,5,б-
тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пирролидин-1-ил)-2-оксоуксусная кислота
535
118
(3R)-3-(4-амино-З-(2-фтор-4-
(2,3,5,6-
тетрафторфенс-кси)фенил)-1Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-1-ил)лирролидин-1-карбонитрил
488
119
1-((R)-3-(4-амино-З-(2-фтор-4-(2,3,5,б-
тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-1-ил)пирролидин-1-ил)-2-хлор-З-гидроксипропан-1-он
569
120
F F М-Ч
Л'хтда
(Е)-1-((R)-3-(4-амино-З-(2-фтор-4-(2,3,5,6-шешрафшорфенокси)фенил)-1Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-1-ил)пирролидин-1-ил)-3-дейтерий-проп-2-ен-1-он
518
121
F F N-N. F
(Z)-1-((R)-3-(4-амино-З-(2-фтор-4-(2,3,5,б-тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-Хил) пирролидин-1-ил)-3-дейтерий-проп-2-ен-1-он
518
122
F F N-N
1-(3-(4-амино-З-(2-фтор-4-(3-фторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-Хил) пиперидин-1-ил)-2-хлорэтанон
499
Примечание: Если существуют различия между структурой и названием, структура будет преобладать.
Пример 1.
1 -(3 -(4-амино-3 -(3 -фтор-4-(4-фторбензоил)фенил)-1Н-пиразоло [3,4-с1]пиримидин-1 -ил)пиперидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он Стадия А:
OMs
Вое
трет-бутил 3 -(метилсульфонилокси)пиперидин-1 -формиат
Способ получения:
Триэтиламин (15 г, 150 ммоль, 3,0 экв.) и метансульфонилхлорид (6,3 г, 55 ммоль, 1,1 экв.) последовательно добавляли по каплям к раствору трет-бутил 3-гидроксипиперидин-1-формиата (10,0 г, 50 ммоль, 1,0 экв.) в дихлорметане (100 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 1 ч, добавляли насыщенный NaHCO3 (100 мл) и затем экстрагировали дихлорметаном (200 мл) 3 раза. Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и сушили в центробежной сушилке с получением целевого соединения (13 г, выход: 95%).
Стадия В:
Вое
трет-бутил 3-(4-амино-3-иод-1Н-пиразоло[3,4-1]пиримидин-1-ил)пиперидин-1-формиат Способ получения:
Карбонат цезия (20,2 г, 62 ммоль, 2,0 экв.) и трет-бутил 3-(метилсульфонилокси)пиперидин-1-формиат (13 г, 4 6,5 ммоль, 1,5 экв.) добавляли к раствору 3-иод-1Н-пиразоло[3,4-1]-пиримидин-4-амина (8,1 г, 31 ммоль, 1,0 экв.) в DMF (50 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение ночи, фильтровали через целит, концентрировали и сушили в центробежной сушилке с получением сырого продукта, который очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: этил-ацетат) с получением целевого соединения (5 г, выход: 25%).
Стадия С:
3 -иод-1 -(пиперидин-3 -ил) -1Н-пиразоло [3,4-d] пиримидин-4 -амин Способ получения:
HCl/EA (20 мл, 4 моль/л) добавляли к раствору трет-бутил 3-(4-амино-3-иод-1Н-пиразоло[3,4-1]пиримидин-1-ил)пиперидин-1-формиата (5 г, 11,3 ммоль) в дихлорметане (20 мл) при температуре 0°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре, концентрировали и сушили в центробежной сушилке с получением гидрохлорида целевого соединения (4 г, выход: 94%).
Стадия D:
1 -(3 -(4-амино-3 -иод-1Н-пиразоло [3,4-1]пиримидин-1 -ил)пиперидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он Способ получения:
Триэтиламин (3,2 г, 31,5 ммоль, 3,0 экв.) и акрилоилхлорид (950 мг, 10,5 ммоль, 1,0 экв.) последовательно добавляли к раствору 3-иод-1-(пиперидин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-1]пиримидин-4-амина (4 г, 10,5 ммоль, 1,0 экв.) в дихлорметане (50 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1
ч и гасили насыщенным раствором бикарбоната натрия (30 мл). Водную фазу экстрагировали дихлорме-таном (50 мл) 2 раза. Объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и сушили в центробежной сушилке с получением сырого продукта, который очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: этилацетат) с получением целевого соединения (3,7 г, выход: 90%). Стадия Е:
(2-фтор-4-бром-фенил)(4-фторфенил)метанол
Способ получения:
Раствор 4-фторфенил магний бромида в тетрагидрофуране (THF) (1 М, 6,0 мл, 6,0 ммоль, 1,2 экв.) добавляли по каплям к раствору 2-фтор-4-бромбензальдегида (1,0 г, 5,0 ммоль, 1,0 экв.) в тетрагидрофуране (10 мл) при температуре -78°С.
Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем охлаждали до 0°С и гасили насыщенным раствором хлорида аммония. Смесь экстрагировали этилацетатом (10 мл) 3 раза. Объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и сушили в центробежной сушилке с получением сырого продукта, который очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: петролейный эфир:этилацетат=1:0 до 1:1) с получением целевого соединения (420 мг, выход: 30%).
Стадия F:
(2-фтор-4-бром-фенил)(4-фторфенил)метанон
Способ получения:
Перрутенат тетрапропиламмония (80 мг, 0,22 ммоль, 0,15 экв.), N-метилморфолин оксид (346 мг, 2,96 ммоль, 2,0 экв.) и 4А молекулярные сита (300 мг) добавляли к раствору (2-фтор-4-бром-фенил)(4-фторфенил)метанола (0,42 г, 1,48 ммоль, 1,0 экв.) в дихлорметане (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем концентрировали и сушили в центробежной сушилке. Полученный сырой продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: петролейный эфир:этилацетат=1:0 до 1:1) с получением целевого соединения (0,4 г, выход:
99%).
Стадия G:
(2-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)(4-фторфенил)метанон Способ получения:
(2-фтор-4-бром-фенил)(4-фторфенил)метанон (496 мг, 1,67 ммоль, 1,0 экв.), бис(пинаколято)диборон (468 мг, 1,84 ммоль, 1,1 экв.), ацетат калия (490 мг, 5,02 ммоль, 3,0 экв.) и (1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен)дихлорпалладий (71 мг, 0,1 ммоль, 0,058 экв.) растворяли в 1,4-диоксане (3 мл), нагревали до 80°С и затем перемешивали в атмосфере азота в течение 4 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит. Фильтрат сушили в центробежной сушилке с получением сырого продукта (574 мг, выход: 100%), который использовали непосредственно на следующей стадии.
Стадия Н:
1 -(3 -(4-амино-3 -(3 -фтор-4-(4-фторбензоил)фенил)-Ш-пиразоло[3,4ч1]пиримидин-1 -ил)пиперидин-
1-ил)проп-2-ен-1-он
Способ получения:
(2-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)(4-фторфенил)метанон (574 мг, 1,67 ммоль, 1,0 экв.), 1 -(3 -(4-амино-3 -иод-1Н-пиразоло[3,4-1] пиримидин-1-ил)пиперидин-1 -ил)проп-2-ен- 1-он (448 мг, 1,12 ммоль, 1,0 экв.), карбонат натрия (356 мг, 3,36 ммоль, 3,0 экв.) и Pd(PPh3)4 (127 мг, 0,11
ммоль, 0,1 экв.) растворяли в 1,4-диоксане/воде (5 мл, 1/1, об./об.). Реакционную смесь перемешивали при 85°С в течение 30 мин в атмосфере азота с использованием микроволнового излучения. Реакционную смесь разбавляли водой (10 мл), и затем экстрагировали этилацетатом (10 мл) 3 раза. Объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и сушили в центробежной сушилке с получением сырого продукта, который очищали с помощью тонкослойной хроматографии (элюент: этилацетат) с получением целевого соединения (70 мг, выход: 12%). Данные спектроскопии:
ЖХ/МС (Метод: сверхбыстрая высокоэффективная жидкостная хроматография): Время удержива-ния=4,223 мин; m/z=489,2 [M+H]+; Общее время анализа: 7 мин.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-16) 5 8,30 (с, 1Н), 8,00-7,97 (м, 2Н), 7,73-7,55 (м, 3Н), 7,4 6-7,41 (м, 2Н), 6,91-6,70 (м, 1Н), 6,16-6,05 (м, 1Н), 5,73-5,58 (м, 1Н), 4,80-4,73 (м, 1Н), 4,56-4,54 (м, 0,5Н), 4,22-4,06 (м, 1,5Н), 3,81-3,75 (м, 0,5Н), 3,30-3,12 (м, 1,5Н), 2,35-2,15 (м, 2Н), 1,97-1,94 (м, 1Н), 1,66-1,60 (м, 1Н).
1 -(3 -(4-амино-3 -(2-фтор-4-(4-фторбензоил)фенил)-1Н-пиразоло [3,4ч1]пиримидин-1 -ил)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он Стадия А:
Пример 2.
(3-фтор-4-бром-фенил)(4-фторфенил)метанол Способ получения:
Раствор 4-фторфенил магний бромида в THF (1 М, 24,0 мл, 24,0 ммоль, 1,2 экв.) добавляли по каплям к раствору 3-фтор-4-бромбензальдегида (4,06 г, 20,0 ммоль, 1,0 экв.) в THF (20 мл) при температуре -78°С. Реакционную смесь подвергали взаимодействию при комнатной температуре в течение 2 ч, затем охлаждали до температуры 0°С и гасили насыщенным раствором хлорида аммония. Смесь экстрагировали этилаце-татом (10 мл) 3 раза. Объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и сушили в центробежной сушилке с получением сырого продукта, который очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: петролейный эфир:этилацетат=1:0-1:1) с получением целевого соединения (5,3 г, выход: 89%).
Стадия В:
(3-фтор-4-бром-фенил)(4-фторфенил)метанон Способ получения:
Перрутенат тетрапропиламмония (580 мг, 1,66 ммоль, 0,15 экв.), N-метилморфолин оксид (2,6 г, 22,0 ммоль, 2,0 экв.) и 4А молекулярные сита (1,0 г) добавляли к раствору (3-фтор-4-бром-фенил)(4-фторфенил)метанола (3,3 г, 11,0 ммоль, 1,0 экв.) в дихлорметане (20 мл). Реакционную смесь подвергали взаимодействию при комнатной температуре в течение 2 ч, концентрировали и сушили в центробежной сушилке с получением сырого продукта, который очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: петролейный эфир : этилацетат=1: 0-1:1) с получением целевого соединения (3,0 г,
выход: 92%). Стадия С:
(3-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)(4-фторфенил)метанон Способ получения:
(3-фтор-4-бром-фенил)(4-фторфенил)метанон (1,0 г, 3,5 ммоль, 1,0 экв.), бис(пинаколято)диборон (980 мг, 3,9 ммоль, 1,1 экв.), ацетат калия (1,2 г, 12,3 ммоль, 3,5 экв.) и (1,1'-бис(дифенилфосфино)фер-роцен)дихлорпалладий (149 мг, 0,2 ммоль, 0,058 экв.) растворяли в 1,4-диоксане (10 мл), нагревали до
80°С и перемешивали в атмосфере азота в течение 4 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит. Фильтрат сушили в центробежной сушилке с получением сырого продукта (1,2 г, выход: 100%), который использовали непосредственно на следующей стадии. Стадия D:
1 -(3 -(4-амино-3 -(2-фтор-4-(4-фторбензоил)фенил)-1Н-пиразоло [3,4ч1]пиримидин-1 -ил)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он
Способ получения:
(3-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)(4-фторфенил)метанон (306 мг, 0,89 ммоль, 1,0 экв.), 1-(3-(4-амино-3-иод-пиразоло[3,4-1]пиримидин-1-ил)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он (355 мг, 1,12 ммоль, 1,0 экв.), карбонат натрия (2 83 мг, 2,67 ммоль, 3,0 экв.) и Pd(PPh3)4 (100 мг, 0,0 9 ммоль, 0,1 экв.) растворяли в 1,4-диоксане/воде (10 мл, 1/1, об./об.). Реакционную смесь подвергали взаимодействию при 85°С в течение 30 мин в атмосфере азота с помощью микроволнового излучения. Реакционную смесь разбавляли водой (10 мл) и затем экстрагировали этилацетатом (10 мл) 3 раза. Объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и сушили в центробежной сушилке с получением сырого продукта, который разделяли с помощью ВЭЖХ с колонкой с обратной фазой С18 (подвижная фаза: ацетонитрил/вода, градиент 10-100% (объемное соотношение)), получая целевое соединение (42 мг, выход: 10%).
Данные спектроскопии:
ЖХ/МС (Метод: сверхбыстрая высокоэффективная жидкостная хроматография): Время удержива-ния=0,740 мин; m/z=488,9 [M+H]+; Общее время анализа: 2 мин.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-16) 5 8,25 (с, 1Н), 7,97-7,93 (м, 2Н), 7,75-7,63 (м, 3Н), 7,45-7,41 (м, 2Н), 6,88-6,71 (м, 1Н), 6,14-6,02 (м, 1Н), 5,74-5,56 (м, 1Н), 4,73-4,54 (м, 1,5Н), 4,19-4,04 (м, 1,5Н), 3,71-3,65 (м, 0,5Н), 3,23-3,15 (м, 1Н), 3,02-2,97 (м, 0,5Н), 2,31-2,07 (м, 2Н), 1,97-1,90 (м, 1Н), 1,60-1,52 (м, 1Н).
1 -(3 -(4-амино-3 -(3 -фтор-4-(3 -фторбензоил)фенил)-1Н-пиразоло [3,4ч1]пиримидин-1 -ил)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он Стадия А:
Пример 3.
(2-фтор-4-бром-фенил)(3-фторфенил)метанол Способ получения:
Раствор 3-фторфенил магний бромида в THF (1 М, 6,0 мл, 6,0 ммоль, 1,2 экв.) добавляли по каплям к раствору 2-фтор-4-бромбензальдегида (1,0 г, 5,0 ммоль, 1,0 экв.) в THF (10 мл) при -78°С. Реакционную смесь подвергали взаимодействию при комнатной температуре в течение 2 ч, затем охлаждали до 0°С и гасили насыщенным раствором хлорида аммония. Смесь экстрагировали этилацетатом (10 мл) 3 раза. Объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и сушили в центробежной сушилке с получением сырого продукта, который очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: петролейный эфир:этилацетат=1:0-1:1) с получением целевого соединения (420 мг, выход: 30%).
(2-фтор-4-бром-фенил)(3-фторфенил)метанон Способ получения:
Перрутенат тетрапропиламмония (80 мг, 0,22 ммоль, 0,15 экв.), N-метилморфолин оксид (346 мг,
Стадия В:
2,96 ммоль, 2,0 экв.) и 4А молекулярные сита (300 мг) добавляли к раствору (2-фтор-4-бром-фенил)(3-фторфенил)метанола (0,42 г, 1,48 ммоль, 1,0 экв.) в дихлорметане (10 мл). Реакционную смесь подвергали взаимодействию при комнатной температуре в течение 2 ч, концентрировали и сушили в центробежной сушилке с получением сырого продукта, который очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: петролейный эфир:этилацетат=1:0-1:1) с получением целевого соединения (0,4 г, выход: 99%). Стадия С:
(2-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)(3-фторфенил)метанон Способ получения:
(2-фтор-4-бром-фенил)(3-фторфенил)метанон (200 мг, 0,67 ммоль, 1,0 экв.), бис(пинаколя-то)диборон (188 мг, 0,73 ммоль, 1,1 экв.), ацетат калия (200 мг, 2,01 ммоль, 3,0 экв.) и (1,1'-бис(дифенил-фосфино)ферроцен)дихлорпалладий (28 мг, 0,039 ммоль, 0,058 экв.) растворяли в 1,4-диоксане (10 мл), нагревали до 80°С и перемешивали в атмосфере азота в течение 12 ч.
Реакционную смесь фильтровали через целит. Фильтрат сушили в центробежной сушилке с получением сырого продукта (240 мг, выход: 100%), который использовали непосредственно на следующей стадии.
Стадия D:
1-(3-(4-амино-3-(3-фтор-4-(3-фторбензоил)фенил)пиразоло[3,4-1]пиримидин-1-ил)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он
Способ получения:
(2-Фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)(3-фторфенил)метанон (192 мг, 0,48 ммоль, 1,0 экв.), 1-(3-(4-амино-3-иод-пиразоло[3,4-1]пиримидин-1-ил)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он (300 мг, 0,87 ммоль, 1,8 экв.), карбонат натрия (51 мг, 1,45 ммоль, 3,0 экв.) и P1(PPh3)4 (56 мг, 0,05 ммоль, 0,1 экв.) растворяли в 1,4-диоксане/воде (10 мл, 1/1, об./об.). Реакционную смесь подвергали взаимодействию при 85°С в течение 30 мин в атмосфере азота с помощью микроволнового излучения. Реакционную смесь разбавляли водой (10 мл), и затем экстрагировали этилацетатом (10 мл) 3 раза. Объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и сушили в центробежной сушилке с получением сырого продукта, который очищали с помощью ВЭЖХ с колонкой с обратной фазой С18 (подвижная фаза: ацетонитрил/вода/0,5% HCl, градиент 10-100% (объемное соотношение)) с получением гидрохлорида целевого соединения (10 мг, выход: 4%).
Данные спектроскопии:
1-(3-(4-амино-3-(2-фтор-4-(2-фторбензоил)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-1]пиримидин-1-ил)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он
Стадия А:
(3-фтор-4-хлорфенил) (2-фторфенил)метанол
ЖХ/МС (Метод: сверхбыстрая высокоэффективная жидкостная хроматография): Время удержива-ния=2,969 мин; m/z=489,1 [M+H]+; Общее время анализа: 7 мин. Пример 4.
Способ получения:
Раствор 3-фтор-4-хлорфенил магний бромида в THF (2 М, 19,3 мл, 38,6 ммоль, 1,2 экв.) добавляли по каплям к раствору 2-фторбензальдегида (3,6 г, 32,0 ммоль, 1,0 экв.) в тетрагидрофуране (10 мл) при -78°С. Реакционную смесь подвергали взаимодействию при комнатной температуре в течение 2 ч, затем охлаждали до 0°С и гасили насыщенным раствором хлорида аммония. Смесь экстрагировали этилацета-том (30 мл) 3 раза. Объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и сушили в центробежной сушилке с получением сырого продукта, который очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: петролейный эфир:этилацетат=1:0-1:1) с получением целевого соединения (2,2 г, выход: 25%).
Стадия В:
(3-фтор-4-хлорфенил)(2-фторфенил)метанон Способ получения:
Перрутенат тетрапропиламмония (455 мг, 1,3 ммоль, 0,15 экв.), N-метилморфолин оксид (2,0 г, 17,3 ммоль, 2,0 экв.) и 4А молекулярные сита (1,0 г) добавляли к раствору (3-фтор-4-хлорфенил)(2-фторфенил)метанола (2,2 г, 8,66 ммоль, 1,0 экв.) в дихлорметане (20 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем концентрировали и сушили в центробежной сушилке с получением сырого продука, который очищали с помощью колоночной хроматографии на сили-кагеле (элюент: петролейный эфир:этилацетат=1:0-1:1) с получением целевого соединения (2,0 г, выход:
92%).
Стадия С:
(3-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)(2-фторфенил)метанон Способ получения:
(3-фтор-4-хлорфенил)(2-фторфенил)метанон (1,5 г, 5,94 ммоль, 1,0 экв.), бис(пинаколято)диборон (3,3 г, 13,08 ммоль, 2,2 экв.), ацетат калия (1,74 г, 17,8 ммоль, 3,0 экв.), трис(дибензилиденацетон)дипалладий (540 мг, 0,59 ммоль, 0,1 экв.) и 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил (1,14 г, 2,37 ммоль, 0,4 экв.) растворяли в 1,4-диоксане (10 мл) и затем перемешивали при 110°С при микроволновом излучении в течение 1 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит. Фильтрат сушили в центробежной сушилке с получением сырого продукта (2,0 г, выход: 100%), который использовали непосредственно на следующей стадии.
Стадия D:
1 -(3 -(4-амино-3 -(2-фтор-4-(2-фторбензоил)фенил)-1Н-пиразоло [3,4ч1]пиримидин-1 -ил)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он
Способ получения:
(3-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)(2-фторфенил)метанон (2,0 г, 5,81 ммоль, 2,3 экв.), 1-(3-(4-амино-3-иод-пиразоло[3,4-1]пиримидин-1-ил)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он (1,0 г, 2,51 ммоль, 1,0 экв.), карбонат натрия (798 мг, 7,53 ммоль, 3,0 экв.) и P1(PPh3)4 (300 мг, 0,25 ммоль, 0,1 экв.) растворяли в 1,4-диоксане/воде (20 мл, 1/1, об./об.). Реакционную смесь перемешивали при 85°С в течение 30 мин в атмосфере азота с использованием микроволнового излучения. Реакционную смесь разбавляли водой (20 мл), и затем экстрагировали этилацетатом (20 мл) 3 раза. Объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и сушили в центробежной сушилке с получением сырого продукта, который очищали с помощью ВЭЖХ с колонкой с обратной фазой С18 (подвижная фаза: ацетонитрил/вода/0,5% HCl, градиент 10-100% (объемное соотношение)) с получением гидрохлорида целевого соединения (70 мг, выход: 6%).
Данные спектроскопии:
ЖХ/МС (Метод: сверхбыстрая высокоэффективная жидкостная хроматография): Время удержива-ния=2,156 мин; m/z=489,2 [M+H]+; Общее время анализа: 4 мин.
(3-фтор-4-бром-фенил)(3-фторфенил)метанол Способ получения:
Раствор 3-фторфенил магний бромида в THF (1 М, 75 мл, 75 ммоль, 1,5 экв.) добавляли по каплям к раствору 3-фтор-4-бромбензальдегида (10,0 г, 49,2 ммоль, 1,0 экв.) в тетрагидрофуране (100 мл) при -78°С. Реакционную смесь подвергали взаимодействию при комнатной температуре в течение 2 ч, затем охлаждали до 0°С и гасили насыщенным раствором хлорида аммония. Смесь экстрагировали этилацетатом (100 мл) 3 раза. Объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и сушили в центробежной сушилке с получением сырого продукта, который очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: петролейный эфир:этилацетат=1:0 до 1:1) с получением целевого соединения (2,0 г, выход: 13%).
Стадия В:
(3-фтор-4-бром-фенил)(3-фторфенил)метанон Способ получения:
Перрутенат тетрапропиламмония (350 мг, 1,0 ммоль, 0,15 экв.), N-метилморфолин оксид (1,56 г, 13,4 ммоль, 2,0 экв.) и 4А молекулярные сита (1,0 г) добавляли к раствору (3-фтор-4-бром-фенил) (3-фторфенил)метанола (2,0 г, 6,69 ммоль, 1,0 экв.) в дихлорметане (20 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем концентрировали и сушили в центробежной сушилке с получением сырого продукта, который очищали с помощью колоночной хроматографии на си-ликагеле (элюент: петролейный эфир:этилацетат=1:0-1:1) с получением целевого соединения (1,95 г, выход: 98%).
Стадия С:
I ° X
Хх/у
(3-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)(3-фторфенил)метанон Способ получения:
(3-фтор-4-бром-фенил)(3-фторфенил)метанон (1,9 г, 6,4 ммоль, 1,0 экв.), бис(пинаколято)диборон (2,1 г, 8,3 ммоль, 1,2 экв.), ацетат калия (1,9 г, 19,2 ммоль, 3,0 экв.), трис(дибензилиденаце-тон)дипалладий (585 мг, 0,64 ммоль, 0,1 экв.) и 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил (1,21 г, 2,56 ммоль, 0,4 экв.) растворяли в 1,4-диоксане (10 мл) и затем перемешивали при 110°С при микроволновом излучении в течение 1 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит. Фильтрат сушили в центробежной сушилке с получением сырого продукта (2,2 г, выход: 100%), который использовали непосредственно на следующей стадии.
1 -(3 -(4-амино-3 -(2-фтор-4-(3-фторбензоил)фенил)-1Н-пиразоло [3,4-1] пиримидин-1 -ил)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он
Стадия D:
Способ получения:
(3-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)(3-фторфенил)метанон (2,5 г, 7,3 ммоль, 2,0 экв.), 1-(3-(4-амино-3-иод-пиразоло[3,4-1]пиримидин-1-ил)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он (1,4 г, 3,6 ммоль, 1,0 экв.), карбонат натрия (1,14 г, 10,8 ммоль, 3,0 экв.) и P1(PPh3)4 (416 мг, 0,36 ммоль, 0,1 экв.) растворяли в 1,4-диоксане/воде (20 мл, 1/1, об./об.). Реакционную смесь перемешивали при 85°С в течение 30 мин в атмосфере азота с помощью микроволнового излучения. Реакционную смесь разбавляли водой (50 мл), и затем экстрагировали этилацетатом (50 мл) 3 раза. Объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и сушили в центробежной сушилке с получением сырого продукта, который очищали с помощью ВЭЖХ с колонкой с обратной фазой С18 (подвижная фаза: ацетонитрил/вода/0,5% HCl, градиент 10%-100% (объемное соотношение)) с получением гидрохлорида целевого соединения (150 мг, выход: 4%).
Данные спектроскопии:
ЖХ/МС (Метод: сверхбыстрая высокоэффективная жидкостная хроматография): Время удержива-ния=0,787 мин; m/z=489,1 [M+H]+; Общее время анализа: 1,5 мин.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 8,43 (с, 1Н), 7,78-7,73 (м, 3Н), 7,65-7,53 (м, 3Н), 7,35-7,25 (м, 1Н), 6,646,57 (м, 1Н), 6,35-6,28 (м, 1Н), 5,76-5,66 (м, 1Н), 5,48 (ушир., 2Н), 4,99-4,90 (м, 1,5Н), 4,60-4,56 (м, 0,5Н), 4,25-4,22 (м, 0,5Н), 4,07-4,05 (м, 0,5Н), 3,81-3,77 (м, 0,5Н), 3,45-3,41 (м, 0,5Н), 3,28-3,20 (м, 0,5Н), 2,992,94 (м, 0,5Н), 2,44-2,32 (м, 2Н) , 2,06-2,01 (м, 1Н), 1,80-1,76 (м, 1Н).
(3-(4-амино-3-(2-фтор-4-(3-фторбензоил)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-1]пиримидин-1-ил)пиперидин-1-ил)(5-метилизоксазол-4-ил)метанон Стадия А:
Пример 6.
трет-бутил 3-(4-амино-3-(2-фтор-4-(3-фторбензоил)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-1]пиримидин-1-ил)пиперидин-1-формиат Способ получения:
(3-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)(3-фторфенил)метанон (1,16 г, 3,38 ммоль, 2,0 экв.), трет-бутил 3-(4-амино-3-иод-пиразоло[3,4-1]пиримидин-1-ил)пиперидин-1-формиат (0,75 г, 1,69 ммоль, 1,0 экв.), карбонат натрия (358 мг, 3,38 ммоль, 2,0 экв.) и P1(PPh3)4 (196 мг, 0,17 ммоль, 0,1 экв.) растворяли в 1,4-диоксане (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при 85°С в течение 30 мин, в атмосфере азота с помощью микроволнового излучения. Реакционную смесь разбавляли водой (50 мл) и затем экстрагировали этилацетатом (50 мл) 3 раза. Объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и сушили в центробежной сушилке с получением сырого продукта, который очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элю-ент: этилацетат:петролейный эфир=1:1) с получением целевого соединения (500 мг, выход: 55%).
Стадия В:
(4-(4-амино-1 -(пиперидин-3 -ил)-пиразоло[3,4-1]пиримидин-3 -ил)-3 -фторфенил)(3 -фторфенил)мета-
нон
Способ получения:
4М HCl/ЕА (5 мл) добавляли к раствору трет-бутил 3-(4-амино-3-(2-фтор-4-(3-фторбензоил)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-1]пиримидин-1-ил)пиперидин-1-формиата (500 мг, 0,94 моль) в дихлорметане (5 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, концентрировали и сушили в центробежной сушилке с получением гидрохлорида целевого соединения (440 мг, выход:
99%).
Стадия С:
(3 -(4-амино-3 -(2-фтор-4-(3 -фторбензоил)фенил)-1 Н-пиразоло [3,4-1]пиримидин-1 -ил)пиперидин-1 -ил)(5 -метилизоксазол-4-ил)метанон Способ получения:
5-метилизоксазол-4-карбоновую кислоту (15 мг, 0,11 ммоль, 1,1 экв.), HATU (60 мг, 0,15 ммоль, 1,5 экв.) и DIPEA (38 мг, 0,3 ммоль, 3,0 экв.) добавляли к раствору (4-(4-амино-1-(пиперидин-3-ил)-пиразоло[3,4-1]пиримидин-3-ил)-3-фторфенил)(3-фторфенил)метанона (45 мг, 0,1 ммоль, 1,0 экв.) в дихлорметане (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч, концентрировали и сушили в центробежной сушилке с получением сырого продукта, который очищали с помощью ВЭЖХ с колонкой с обратной фазой С18 (подвижная фаза: ацетонитрил/вода/0,5% HCl, градиент элюента 10-100% (объемное соотношение)) гидрохлорида целевого соединения (44 мг, выход: 81%).
Данные спектроскопии:
ЖХ/МС (Метод: сверхбыстрая высокоэффективная жидкостная хроматография): Время удержива-ния=2,976 мин; m/z=544,3 [M+H]+; Общее время анализа: 7 мин. Пример 7.
* р
F N-K.
F v J v N О
(Е)-2-(3-(4-амино-3-(2-фтор-4-(3-фторбензоил)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-1]пиримидин-1-ил)пипери-дин-1-карбонил)-2-гидрокси-бут-2-еннитрил Способ получения:
Триэтиламин (17 мг, 0,16 ммоль, 3,0 экв.) добавляли к раствору (3-(4-амино-3-(2-фтор-4-(3-фторбензоил)фенил)пиразоло [3,4-1]пиримидин-1 -ил)пиперидин-1 -ил)(5 -метилизоксазол-4-ил)метанона (30 мг, 0,055 ммоль, 1,0 экв.) в тетрагидрофуране (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч, концентрировали и сушили в центробежной сушилке с получением целевого соединения (26 мг, выход: 83%).
Данные спектроскопии:
ЖХ/МС (Метод: сверхбыстрая высокоэффективная жидкостная хроматография): Время удержива-
ния=1,089 мин; m/z=544,3 [M+H]+;
Общее время анализа: 2 мин. Пример 8.
(4-(4-амино--(винилсульфонил)пиперидин-3 -ил)-1 Н-пиразоло [3,4-1]пиримидин-3 -ил)-3 -фторфе-нил)(3-фторфенил)метанон Способ получения:
2-хлорэтансульфонил хлорид (16 мг, 0,1 ммоль, 1,0 экв.) и триэтиламин (50 мг, 0,5 ммоль, 5,0 экв.) добавляли к раствору (4-(4-амино-1-(пиперидин-3-ил)пиразоло[3,4-1]пиримидин-3-ил)-3-фторфенил)(3-фторфенил)метанона (45 мг, 0,1 ммоль, 1,0 экв.) в дихлорметане (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч, концентрировали и сушили в центробежной сушилке с получением сырого продукта, который очищали с помощью ВЭЖХ с колонкой с обратной фазой С18 (подвижная фаза: ацетонитрил/вода, градиент элюента 10-100% (объемное соотношение)), упаривали при пониженном давлении для удаления летучих компонентов и лиофилизировали с получением целевого соединения (2 мг, выход: 4%).
Данные спектроскопии:
ЖХ/МС (Метод: сверхбыстрая высокоэффективная жидкостная хроматография):
(3 -(4-амино-3 -(2-фтор-4-(3 -фторбензоил)фенил)-1Н-пиразоло [3,4-1]пиримидин-1 -ил)пиперидин-1 -ил)(оксиран-2-ил)метанон Способ получения:
Оксиран-2-формиат калия (19 мг, 0,15 ммоль, 1,0 экв.), PyBrop (84 мг, 0,18 ммоль, 1,2 экв.) и DIPEA (38 мг, 0,3 ммоль, 2,0 экв.) добавляли к раствору (4-(4-амино-1-(пиперидин-3-ил) пиразоло[3,4-1]пиримидин-3-ил)-3-фторфенил)(3-фторфенил)метанона (65 мг, 0,15 ммоль, 1,0 экв.) в DMF (2 мл). Реакционную смесь нагревали до 90°С и перемешивали в течение 12 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли насыщенным солевым раствором (10 мл) и экстрагировали этилацетатом (10 мл) 2 раза. Объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и сушили в центробежной сушилке с получением сырого продукта, который очищали с помощью ВЭЖХ с колонкой с обратной фазой С18 (подвижная фаза: ацетонитрил/вода/0,5% HCl, градиент элюента 10-100% (объемное соотношение)), упаривали при пониженном давлении для удаления летучих компонентов и лиофилизировали с получением гидрохлорида целевого соединения (38 мг, выход: 51%).
Данные спектроскопии:
трет-бутил 3-(4-амино-3-(2-фтор-4-(2-нитрофенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-1]пиримидин-1-ил)пиперидин-1-формиат Стадия А:
ЖХ/МС (Метод: сверхбыстрая высокоэффективная жидкостная хроматография): Время удерживания=4,157 мин; m/z=505,2 [M+H]+; Общее время анализа: 7 мин. Пример 10.
3-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенол Способ получения:
3-фтор-4-бромфенол (0,5 г, 2,62 ммоль, 1,0 экв.), бис(пинаколято)диборон (0,86 г, 3,41 ммоль, 1,3 экв.), ацетат калия (490 мг, 5,02 ммоль, 3,0 экв.), X-phos (125 мг, 0,26 ммоль, 0,1 экв.) и P12(1ba)3 (0,24 г, 0,26 ммоль, 0,1 экв.) растворяли в 1,4-диоксане (10 мл). Полученную смесь нагревали до 90°С и перемешивали в атмосфере азота в течение 1 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит. Фильтрат сушили в центробежной сушилке с получением сырого продукта (0,62 г, выход: 99%), который использовали непосредственно на следующей стадии.
Стадия В:
трет-Бутил 3-(4-амино-3-(2-фтор-4-гидроксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-1]пиримидин-1-ил)пиперидин-1-формиат
Способ получения:
3-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенол (268 мг, 1,13 ммоль, 2,0 экв.), трет-бутил 3-(4-амино-3-иод-1Н-пиразоло[3,4-1]пиримидин-1-ил)пиперидин-1-формиат (250 мг, 0,56 ммоль,
1,0 экв.), фосфат калия (239 мг, 1,13 ммоль, 2,0 экв.) и P1-118 (18 мг, 0,028 ммоль, 0,05 экв.) растворяли в 1,4-диоксане/воде (11 мл, 10/1, об./об.). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 14 мин в атмосфере азота. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли водой со льдом (10 мл) и затем экстрагировали этилацетатом (10 мл) 3 раза. Объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и сушили в центробежной сушилке с получением сырого продукта, который очищали с помощью тонкослойной хроматографии (элюент: этилаце-тат) с получением целевого соединения (150 мг, выход: 62%). Стадия С:
трет-бутил 3-(4-амино-3-(2-фтор-4-(2-нитрофенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-1]пиримидин-1-ил)пиперидин-1-формиат Способ получения:
2-фтор-нитробензол (20 мг, 0,14 ммоль, 1,2 экв.) и карбонат калия (32 мг, 0,233 ммоль, 2,0 экв.) добавляли к раствору трет-бутил 3-(4-амино-3-(2-фтор-4-гидроксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-1]пиримидин-1-ил)пиперидин-1-формиата (50 мг, 0,117 ммоль, 1,0 экв.) в DMF (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 14 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь фильтровали и осадок на фильтре промывали этилацетатом. Фильтрат концентрировали и сушили в центробежной сушилке с получением сырого продукта, который разделяли с помощью ВЭЖХ с колонкой с обратной фазой С18 (подвижная фаза: ацетонитрил/вода/0,7% NH4HCO3, градиент 10-100% (объемное соотношение)), упаривали при пониженном давлении для удаления летучих компонентов и лиофилизировали с получением целевого соединения (8 мг, выход: 12%).
Данные спектроскопии:
ЖХ/МС (Метод: сверхбыстрая высокоэффективная жидкостная хроматография): Время удерживания=3,320 мин; m/z=550,4 [M+H]+; Общее время анализа: 7 мин. Пример 11.
1-(3-(4-амино-3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-1]пиримидин-1-ил)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он Стадия А:
3-(3-фтор-4-бромфенокси)-1,2,4,5-тетрафторбензол Способ получения:
Карбонат калия (68,0 г, 492,1 ммоль, 2,0 экв.) и 1,2,3,4,5-пентафторфенил (49,6 г, 295,3 ммоль, 1,2 экв.) добавляли к раствору -3-фтор-4-бромфенола (47,0 г, 246,1 ммоль, 1,0 экв.) в DMF (500 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 12 ч при 100°С и упаривали при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток растворяли в этилацетате (300 мл), промывали водой (100 мл) 2 раза и насыщенным солевым раствором (100 мл) 1 раз. Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и сушили в центробежной сушилке с получением целевого соединения (78 г, выход: 93%).
2- (2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан Способ получения:
3- (3-фтор-4-бромфенокси)-1,2,4,5-тетрафторбензол (73 г, 215,3 ммоль, 1,0 экв.), бис(пинако-
Стадия В:
лято)диборон (65,6 г, 258,4 ммоль, 1,2 экв.), ацетат калия (31,6 г, 322,9 ммоль, 1,5 экв.) и (1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен)дихлорпалладий (9,4 г, 12,8 ммоль, 0,06 экв.) растворяли в 1,4-диоксане (1 л). Полученную смесь перемешивали при 80°С в атмосфере азота в течение 14 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь фильтровали через целит. Фильтрат сушили в центробежной сушилке с получением сырого продукта, который очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: петролейный эфир) с получением целевого соединения (60 г, выход: 72%). Стадия С:
трет-бутил 3-(4-амино-3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-1]пирими-дин-1-ил)пиперидин-1-формиат Способ получения:
трет-бутил 3-(4-амино-3-иод-1Н-пиразоло[3,4-1]пиримидин-1-ил)пиперидин-1-формиат (7,6 г, 17,1 ммоль, 1,0 экв.), 2-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (8,6 г, 22,3 ммоль, 1,3 экв.), фосфат калия (7,3 г, 34,2 ммоль, 2,0 экв.) и P1-118 (0,56 г, 0,855 ммоль, 0,05 экв.) растворяли в 1,4-диоксане/воде (240 мл, 5/1, об./об.). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 12 ч в атмосфере азота. Реакционную смесь выливали в воду со льдом (300 мл) после охлаждения до комнатной температуры, и затем экстрагировали этилацетатом (100 мл) 4 раза. Объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и сушили в центробежной сушилке с получением сырого продукта, который очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: этилацетат) с получением целевого соединения (6,8 г, выход: 69%).
Стадия D:
3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1-(пиперидин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-1]пиримидин-4-амин
Способ получения:
4М HCl/ЕА (20 мл) добавляли к раствору трет-бутил 3-(4-амино-3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-1]пиримидин-1-ил)пиперидин-1-формиата (6,8 г, 11,8 ммоль) в этилацетате (50 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, концентрировали и сушили в центробежной сушилке с получением гидрохлорида целевого соединения (5,2 г, выход: 86%).
Стадия Е:
1-(3-(4-амино-3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-1]пиримидин-1-ил)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он Способ получения:
Триэтиламин (8 87 мг, 8,7 ммоль, 3,0 экв.) и акрилоилхлорид (0,26 г, 2,9 ммоль, 1,0 экв.) добавляли последовательно к раствору 3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1-(пиперидин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-1]пиримидин-4-амина (1,5 г, 2,9 ммоль, 1,0 экв.) в дихлорметане (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч и затем гасили водой (5 мл), разбавляли дихлорметаном (50 мл), промывали водой (30 мл) 2 раза и насыщенным солевым раствором (30 мл) 1 раз. Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и сушили в центробежной сушилке с получением сырого продукта, который очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: петролейный эфир:этилацетат=1:0-1:1) с получением целевого соединения (0,94 г, выход: 64%).
Данные спектроскопии:
ЖХ/МС (Метод: сверхбыстрая высокоэффективная жидкостная хроматография): Время удерживания=3,130 мин; m/z=531,l [M+H]+;
Общее время анализа: 7 мин.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) 5 8,22 (с, 1Н), 8,00-7,91 (м, 1Н), 7,55-7,46 (м, 1Н), 7,27 (дд, J=2,4, 10,8 Гц, 1Н), 7,12 (дд, J=2,4, 8,8 Гц, 1Н), 6,88-6,65 (м, 1Н), 6,13-6,02 (м, 1Н), 5,70-5,56 (м, 1Н), 4,71-4,65 (м, 1Н), 4,54-4,51 (м, 0,5Н), 4,20-4,17 (м, 1Н), 4,07-4,04 (м, 0,5Н), 3,67-3,60 (м, 0,5Н), 3,17-3,12 (м, 1Н), 2,982,94 (м, 0,5Н), 2,26-2,21 (м, 1Н), 2,11-2,06 (м, 1Н), 1,92-1,89 (м, 1Н), 1,58-1,54 (м, 1Н).
1 -(3 -(4-амино-3 -(2-фтор-4-(3 -фтор-2-нитрофенокси)фенил)-1Н-пиразоло [3,4-с1]пиримидин-1-ил)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он Стадия А:
Пример 12.
трет-бутил 3-(4-амино-3-(2-фтор-4-(3-фтор-2-нитрофенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-1]пиримидин-1-ил)пиперидин-1-формиат Способ получения:
1,3-дифтор-2-нитробензол (222,8 мг, 1,4 ммоль, 3,0 экв.) и карбонат калия (96,8 мг, 0,7 ммоль, 1,5 экв.) добавляли к раствору трет-бутил 3-(4-амино-3-(2-фтор-4-гидроксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-1]пиримидин-1-ил)пиперидин-1-формиата (200 мг, 0,467 ммоль, 1,0 экв.) в ацетонитриле (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 12 ч. После охлаждения до комнатной температуры, смесь выливали в воду (10 мл), и затем экстрагировали этилацетатом (10 мл) 3 раза. Объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и сушили в центробежной сушилке с получением сырого продукта, который очищали с помощью тонкослойной хроматографии (элюент: этилацетат) с получением целевого соединения (90 мг, выход: 34%).
Стадия В:
3-(2-фтор-4-(3-фтор-2-нитрофенокси)фенил)-1-(пиперидин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-1]пиримидин-4-
амин
Способ получения:
4М HCl/ЕА (1 мл) добавляли к раствору трет-бутил 3-(4-амино-3-(2-фтор-4-(3-фтор-2-нитрофенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-1]пиримидин-1-ил)пиперидин-1-формиата (90 мг, 0,16 ммоль) в дихлорметане (5 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, концентрировали и сушили в центробежной сушилке с получением гидрохлорида целевого соединения (75 мг, выход: 94%).
Стадия С:
1 -(3 -(4-амино-3 -(2-фтор-4-(3 -фтор-2-нитрофенокси)фенил)-1Н-пиразоло [3,4-11]пиримидин-1-ил)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он Способ получения:
Триэтиламин (45 мг, 0,45 ммоль, 3,0 экв.) и акрилоилхлорид (13 мг, 0,15 ммоль, 1,0 экв.) добавляли последовательно к раствору 3- (2-фтор-4-(3-фтор-2-нитрофенокси)фенил)-1-(пиперидин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-1]пиримидин-4-амина (75 мг, 0,15 ммоль, 1,0 экв.) в дихлорметане (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч и затем гасили водой (5 мл), разбавляли дихлорметаном (10 мл), промывали водой (5 мл) 2 раза и насыщенным солевым раствором (5 мл) 1 раз. Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и сушили в центробежной сушилке с полу- 47
чением сырого продукта, который очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элю-ент: дихлорметан:метанол=5:1) с получением целевого соединения (19 мг, выход: 24%). Данные спектроскопии:
ЖХ/МС (Метод: сверхбыстрая высокоэффективная жидкостная хроматография): Время удерживания=2,538 мин; m/z=522,3 [M+H]+; Общее время анализа: 7 мин.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) 5 8,21 (с, 1Н), 7,71-7,55 (м, 2Н), 7,43 (т, J=9,2 Гц, 1Н), 7,33 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 7,22 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 7,14 (д, J=7,2 Гц, 1Н), 6,88-6,67 (м, 1Н), 6,13-6,02 (м, 1Н), 5,70-5,56 (м, 1Н), 4,69-4,53 (м, 1,5Н), 4,21-4,05 (м, 1,5Н), 3,68-3,61 (м, 0,5Н), 3,21-3,18 (м, 1Н), 3,05-2,99 (м, 0,5Н), 2,24-2,13 (м, 2Н), 1,92-1,89 (м, 1Н), 1,59-1,54 (м, 1Н).
Пример 13.
N-((1s,4s)-4-(4-амино-3-(2-фтор-4-(3-фторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)циклогексил)акриламид Стадия А:
"XJXJ
1-(3-фтор-4-бромфенокси)-3-нитробензол Способ получения:
Карбонат калия (58 г, 420 ммоль, 2,0 экв.) и 1-фтор-3-нитробензол (29,6 г, 210 ммоль, 1,0 экв.) добавляли к раствору 3-фтор-4-бромфенола (40 г, 210 ммоль, 1,0 экв.) в DMF (400 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 12 ч при 90°С и упаривали для удаления растворителя при пониженном давлении. Остаток разбавляли водой (300 мл), экстрагировали этилацетатом (300 мл) 3 раза. Объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и сушили в центробежной сушилке с получением целевого соединения (65 г, выход: 100%) .
Стадия В:
:XT°X7NHI
3-(3-фтор-4-бромфенокси)бензенамин Способ получения:
Хлорид аммония (28 г, 525 ммоль, 2,5 экв.) и порошок железа (58,8 г, 1,05 моль, 5,0 экв.) добавляли к раствору 1-(3-фтор-4-бромфенокси)-3-нитробензола (65 г, 210 ммоль, 1,0 экв.) в этаноле (300 мл) и воде (60 мл). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 12 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь фильтровали через целит. Фильтрат концентрировали и сушили в центробежной сушилке с получением сырого продукта, который очищали с помощью ВЭЖХ с колонкой с обратной фазой С18 (подвижная фаза: ацетонитрил/вода/0,7% NH4HCO3, градиент: 10-100% (объемное соотношение)), упаривали для удаления летучих компонентов при пониженном давлении и лиофилизировали с получением целевого соединения (19 г, выход: 23%).
Стадия С:
1-бром-2-фтор-4-(3-фторфенокси)бензол Способ получения:
3-(3-фтор-4-бромфенокси)анилин (9 г, 32 ммоль, 1,0 экв.) добавляли порциями к раствору пиридина и фтористого водорода (30 мл) при -10°С. Полученную реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин и затем нитрит натрия (2,42 г, 35 ммоль, 1,1 экв.) добавляли порциями при -10°С. Реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 30 мин, затем при 60°С в течение 14 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционный раствор выливали в смесь лед-этанол (50 мл), в которую добавляли насыщенный раствор NaHCO3 (50 мл), и затем экстрагировали этилацетатом (50 мл) 3 раза. Объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и сушили в центробежной сушилке с получением сырого продукта, который очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: петролейный эфир) с получением целевого соединения (5,8 г, выход:
64%).
Стадия D:
2-(2-фтор-4-(3-фторфенокси)фенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан Способ получения:
1-бром-2-фтор-4-(3-фторфенокси)бензол (5,8 г, 20 ммоль, 1,0 экв.), бис(пинаколято)диборон (6,1 г, 24 ммоль, 1,2 экв.), ацетат калия (3,9 г, 40 ммоль, 2,0 экв.) и (1,1'-бис(дифенил-фосфино)ферроцен)дихлорпалладий (0,89 г, 1,2 ммоль, 0,06 экв.) растворяли в 1,4-диоксане (100 мл). Полученную смесь перемешивали при 85°С в атмосфере азота в течение 14 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь фильтровали через целит. Фильтрат концентрировали с получением сырого продукта, который очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: петролейный эфир) с получением целевого соединения (6,5 г, выход: 100%).
Стадия Е:
(1г,4г)-4-(трет-бутоксикарбонил)циклогексил метансульфонат Способ получения:
Триэтиламин (7 г, 7 0 ммоль, 3,0 экв.) и метансульфонилхлорид (2,9 г, 2 5,5 ммоль, 1,1 экв.) последовательно добавляли к раствору трет-бутил (1г,4г)-4-гидроксициклогексилкарбамата (5,0 г, 23,2 ммоль, 1,0 экв.) в дихлорметане (100 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 1 ч, гасили насыщенным NaHCO3 (100 мл) и затем экстрагировали дихлорметаном (200 мл) 3 раза. Объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и сушили в центробежной сушилке с получением целевого соединения (6,0 г, выход: 88%).
Стадия F:
трет-бутил (1 Б,45)-4-(4-амино-3 -иод-1Н-пиразоло [3,4ч1]пиримидин-1 -ил)циклогексилкарбамат Способ получения:
Карбонат цезия (8,8 г, 27,6 ммоль, 2,0 экв.) и (1г,4г)-4-(трет-бутоксикарбонил)циклогексил метансульфонат (6,0 г, 20,5 ммоль, 1,5 экв.) добавляли к раствору 3-иод-1Н-пиразоло[3,4-1]пиримидин-4-амина (3,6 г, 13,6 ммоль, 1,0 экв.) в DMF (50 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение ночи, фильтровали через целит, концентрировали и сушили в центробежной сушилке с получением сырого продукта, который очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элю-ент: этилацетат) с получением целевого соединения (4 г, выход: 64%).
Стадия G:
1-((18,48)-4-аминоциклогексил)-3-йод-1Н-пиразоло[3,4-1]пиримидин-4-амин Способ получения:
4М HCl/ЕА (20 мл) добавляли к раствору трет-бутил (1s, 4з)-4-(4-амино-3-иод-1Н-пиразоло[3,4-1]пиримидин-1-ил)циклогексилкарбамата (4 г, 8,73 ммоль) в дихлорметане (20 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, концентрировали и сушили в центробежной сушилке с получением гидрохлорида целевого соединения (2,5 г, выход: 73%).
N-(( 1 s,4s)-4-(4-амино-3 -иод-1Н-пиразоло [3,4-1]пиримидин-1-ил)циклогексил)акриламид
Стадия Н:
Способ получения:
Триэтиламин (1,9 г, 19 ммоль, 3,0 экв.) и акрилоилхлорид (570 мг, 6,3 ммоль, 1,0 экв.) последовательно добавляли к раствору 1-((1s,4s)-4-аминоциклогексил)-3-иод-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина (2,5 г, 6,3 ммоль, 1,0 экв.) в дихлорметане (50 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч и затем гасили насыщенным NaHCO3 (30 мл). Водную фазу экстрагировали дихлорме-таном (50 мл) 2 раза. Объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и сушили в центробежной сушилке с получением сырого продукта, который очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: этилацетат) с получением целевого соединения (2,0 г, выход: 77%).
Стадия I:
N-((1s,4s)-4-(4-амино-3-(2-фтор-4-(3-фторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)циклогексил)акриламид Способ получения:
Соединение N-(( 1 s,4s)-4-(4-амино-3 -иод-1Н-пиразоло [3,4-1]пиримидин-1-ил)циклогексил)акрил-амид (250 мг, 0,6 ммоль, 1,0 экв.), 2-(2-фтор-4-(3-фторфенокси)фенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (400 мг, 1,2 ммоль, 2, экв.), карбонат натрия (200 мг, 1,8 ммоль, 3,0 экв.) и Pd(PPh3)4 (70 мг, 0,06 ммоль, 0,1 экв.) растворяли в 1,4-диоксане/воде (10 мл, 1/1, об./об.). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 40 мин, в атмосфере азота с помощью микроволнового излучения. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (10 мл) 3 раза. Объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и сушили в центробежной сушилке с получением сырого продукта, который очищали с помощью тонкослойной хроматографии (элюент: этилацетат) с получением целевого соединения (75 мг, выход: 23%).
Данные спектроскопии:
ЖХ/МС (Метод: сверхбыстрая высокоэффективная жидкостная хроматография): Время удерживания=2,856 мин; m/z=491,3 [M+H]+; Общее время анализа: 7 мин.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-16) 5 8,22 (с, 1Н), 8,14 (д, 1Н), 7,58-7,44 (м, 2Н), 7,14-6,96 (м, 6Н), 6,426,35 (м, 1Н), 6,09-6,04 (м, 1Н), 5,56-5,52 (м, 1Н), 4,77-4,73 (м, 1Н), 3,99-3,95 (м, 1Н), 2,25-2,15 (м, 2Н), 1,88-1,72 (м, 6Н).
N-((1r,4r)-4-(4-амино-3-(2-фтор-4-(3-фторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)цик-логексил)акриламид Стадия А:
Пример 14
(^^)-4-(трет-бутоксикарбонил)циклогексил 4-нитробензоат Способ получения:
Трет-бутил (1г,4г)-4-гидроксициклогексилкарбамат (4,4 г, 20,4 ммоль, 1,0 экв.), 4-нитробензойную кислоту (8,4 г, 50,3 ммоль, 2,5 экв.) и трифенилфосфин (8,0 г, 30,5 ммоль, 1,5 экв.) растворяли в толуоле (240 мл) и тетрагидрофуране (20 мл). Диэтил азодиформиат (7,1 г, 40,8 ммоль, 2,0 экв.) добавляли к полученной смеси. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч в атмосфере азота, упаривали для удаления растворителей при пониженном давлении, в который добавляли дихлорметан (500 мл), перемешивали в течение 30 мин и затем фильтровали. Фильтрат концентрировали и сушили в центробежной сушилке с получением сырого продукта, который очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: петролейный эфир:этилацетат=10:1-1:1) с получением
целевого соединения (4,0 г, выход: 54%). Стадия В:
"NHB0C
трет-бутил (^^)-4-гидроксициклогексилкарбамат Способ получения:
(^^)-4-(трет-бутоксикарбонил)циклогексил 4-нитробензоат (4,0 г, 11,0 ммоль) растворяли в тетра-гидрофуране (50 мл) и растворе NaOH (2 н, 100 мл) и затем кипятили с обратным холодильником в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали метил трет-бутиловым эфиром (50 мл) 3 раза. Объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и сушили в центробежной сушилке с получением целевого соединения (1,0 г, выход: 40%).
Стадия С:
,,NHBoc
(1 s,4s)-4-(трет-бутоксикарбонил)циклогексил метансульфонат Способ получения:
Триэтиламин (1,4 г, 14,0 ммоль, 3,0 экв.) и метансульфонилхлорид (0,8 г, 7,0 ммоль, 1,5 экв.) последовательно добавляли к раствору трет-бутил (^^)-4-гидроксициклогексилкарбамата (1,0 г, 4,6 ммоль, 1,0 экв.) в дихлорметане (30 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч, гасили водой (5 мл), промывали водой (30 мл) 2 раза и насыщенным солевым раствором (30 мл) 1 раз. Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и сушили в центробежной сушилке с получением целевого соединения (860 мг, выход: 64%).
Стадия D:
F F N-Ч
a iYi>
3-(2-фтор-4-(3-фторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амин Способ получения:
3-йод-Ш-пиразоло[3,4-!]пиримидин-4-амин (2,3 г, 8,8 ммоль, 1,0 экв.), 2-(2-фтор-4-(3-фторфенокси)фенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (5,8 г, 17,6 ммоль, 2,0 экв.), фосфат калия (3,7 г, 17,6 ммоль, 2,0 экв.) и Pd-118 (570 мг, 0,88 ммоль, 0,1 экв.) растворяли в 1, 4-диоксане/H2O (40 мл, 1/1, об./об.). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 40 мин в атмосфере азота с помощью микроволнового излучения. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (50 мл) 3 раза. Объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и сушили в центробежной сушилке с получением сырого продукта, который очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: этилацетат) с получением целевого соединения (700 мг, выход: 23%).
Стадия Е:
JJHBoc
трет-бутил (1r,4r)-4-(4-амино-3-(2-фтор-4-(3-фторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)циклогексилкарбамат Способ получения:
Карбонат цезия (385 мг, 1,18 ммоль, 2,0 экв.) и (^^)-4-(трет-бутоксикарбонил)циклогексил метансульфонат (346 мг, 1,18 ммоль, 2,0 экв.) добавляли к раствору 3-(2-фтор-4-(3-фторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-!]пиримидин-4-амина (200 мг, 0,59 ммоль, 1,0 экв.) в DMF (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 12 ч, охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Фильтрат концентрировали и сушили в центробежной сушилке с получением сырого продукта, который очищали с помощью тонкослойной хроматографии (элюент: этилацетат) с получением целевого соединения (70 мг, выход: 29%).
Стадия F:
fJH2
1-((1r,4r)-4-аминоциклогексил)-3-(2-фтор-4-(3-фторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-
4-амин
Способ получения:
4М HCl/ЕА (1,0 мл) добавляли к раствору трет-бутил (1r,4r)-4-(4-амино-3-(2-фтор-4-(3-фторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)циклогексилкарбамата (70 мг, 0,13 ммоль) в этилацетате (10 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, концентрировали и сушили в центробежной сушилке с получением гидрохлорида целевого соединения (61 мг, выход: 100%).
Стадия G:
N-((1r,4r)-4-(4-амино-3-(2-фтор-4-(3-фторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)цик-логексил)акриламид
Способ получения:
Триэтиламин (40 мг, 0,39 ммоль, 3,0 экв.) и акрилоилхлорид (23 мг, 0,26 ммоль, 2,0 экв.) добавляли последовательно к раствору 1-((1r,4r)-4-аминоциклогексил)-3-(2-фтор-4-(3-фторфенокси)фенил)-1Н-пиразолор^^пиримидин^-амина (61,5 мг, 0,13 ммоль, 1,0 экв.) в дихлорметане (5 мл) при 0°С.
Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч и затем гасили водой (5 мл), разбавляли дихлорметаном (10 мл), промывали водой (5 мл) 2 раза и насыщенным солевым раствором (5 мл) 1 раз. Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и сушили в центробежной сушилке с получением сырого продукта, который очищали с помощью ВЭЖХ с колонкой с обратной фазой С18 (подвижная фаза: ацетонитрил/вода/0,5% HCl, градиент: 10-100% (объемное соотношение)) с получением гидрохлорида целевого соединения (6,3 мг, выход: 10%).
Данные спектроскопии:
1 -(3 -(4-амино-3 -(2-фтор-4-(3 -фторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло [3 ,4-1]ШГОИМИДИН- 1 -ил)пирролидин-1-ил)проп-2-ен-1-он
Стадия А:
ЖХ/МС (Метод: сверхбыстрая высокоэффективная жидкостная хроматография): Время удерживания=0,811 мин; m/z=491,1 [M+H]+; Общее время анализа: 1,5 мин. Пример 15.
трет-бутил 3 -(метилсульфонилокси)пирролидин-1 -формиат Способ получения:
Триэтиламин (35 г, 346 ммоль, 2,1 экв.) и метансульфонилхлорид (36,6 г, 321 ммоль, 1,9 экв.) добавляли последовательно к раствору трет-бутил 3-гидроксипирролидин-1-формиата (30,0 г, 163 ммоль, 1,0 экв.) в дихлорметане (200 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 3 ч, гасили водой (20 мл), промывали водой (100 мл) 2 раза и насыщенным солевым раствором (100 мл) 1 раз. Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и сушили в центробежной сушилке с получением целевого соединения (45,6 г, выход: 100%).
Стадия В:
трет-бутил 3 -(4-амино-3 -иод-1Н-пиразоло [3,4-1]ПИРИМИДИН-1-ИЛ)ПИРРОЛИДИН- 1 -формиат Способ получения:
Карбонат цезия (37 г, 115 ммоль, 3,0 экв.) и 3-иод-1Н-пиразоло[3,4-d] пиримидин-4-амин (10 г, 38 ммоль, 1,0 экв.) добавляли к раствору 3-(метилсульфонилокси)пирролидин-1-формиата (35 г, 134 ммоль,
3,5 экв.) в DMF (300 мл). Реакционную смесь перемешивали при 85°С в течение 12 ч, охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Фильтрат концентрировали и сушили в центробежной сушилке с получением сырого продукта, который очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: петролейный эфир:этилацетат=1:1) с получением целевого соединения (7,0 г, выход: 44%).
Стадия С:
3 -иод-1-(пирролидин-3 -ил)-1Н-пиразоло [3,4чЦпиримидин-4-амин Способ получения:
4М HCl/ЕА (10,0 мл) добавляли к раствору трет-бутил 3-(4-амино-3-иод-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пирролидин-1-формиата (7,0 г, 16 ммоль) в дихлорметане (100 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, концентрировали и сушили в центробежной сушилке с получением гидрохлорида целевого соединения (5,3 г, выход:100%).
Стадия D:
1-(3-(4-амино-3-иод-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пирролидин-1-ил)проп-2-ен-1-он Способ получения:
Триэтиламин (4,8 г, 4 8 ммоль, 3,0 экв.) и акрилоилхлорид (750 мг, 8,0 ммоль, 0,5 экв.) последовательно добавляли к раствору 3-иод-1-(пирролидин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина (5,3 г, 16 ммоль, 1,0 экв.) в дихлорметане (50 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч и затем гасили насыщенным NaHCO3 (10 мл), промывали водой (30 мл) 2 раза и насыщенным солевым раствором (30 мл) 1 раз. Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и сушили в центробежной сушилке с получением сырого продукта, который очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: этилацетат) с получением целевого соединения (1,5 г, выход: 50%).
Стадия Е:
1 -(3 -(4-амино-3 -(2-фтор-4-(3 -фторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло [3,4-!]пиримидин-1 -ил)пирролидин-1-ил)проп-2-ен-1-он
Способ получения:
1-(3-(4-амино-3-иод-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пирролидин-1-ил)проп-2-ен-1-он (250 мг, 0,65 ммоль, 1,0 экв.), 2-(2-фтор-4-(3-фторфенокси)фенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (420 мг, 1,25 ммоль, 2, экв.), карбонат натрия (200 мг, 1,88 ммоль, 3,0 экв.) и Pd(PPh3)4 (72 мг, 0,06 ммоль, 0,1 экв.) растворяли в 1,4-диоксане/воде (10 мл, 1/1, об./об.). Реакционную смесь перемешивали при 85°С в течение 40 мин в атмосфере азота с помощью микроволнового излучения. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли водой (10 мл) и затем экстрагировали этилацетатом (10 мл) 3 раза. Объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и сушили в центробежной сушилке с получением сырого продукта, который очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: этилацетат) с получением целевого соединения (65 мг, выход: 24%).
Данные спектроскопии:
ЖХ/МС (Метод: сверхбыстрая высокоэффективная жидкостная хроматография): Время удержива-ния=2,754 мин; m/z=463,3 [M+H]+; Общее время анализа: 7 мин.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-16) 5 8,25 (с, 1Н), 7,56-7,43 (м, 2Н), 7,13-6,98 (м, 6Н), 6,68-6,52 (м, 1Н), 6,16-6,08 (м, 1Н), 5,68-5,64 (м, 1Н), 5,55-5,43 (м, 1Н), 4,14-4,09 (м, 0,5Н), 3,97-3,56 (м, 4,5Н), 2,55-2,34 (м,
2Н).
N-((1s,3r)-3-(4-амино-3-(2-фтор-4-(3-фторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил) циклопе нтил) акриламид Стадия А:
__^NHBoc
(1r,3s)-3-(трет-бутоксикарбонил)циклопентил метансульфонат Способ получения:
Триэтиламин (3,14 г, 31,05 ммоль, 2,5 экв.) и метансульфонилхлорид (3,5 г, 24,84 ммоль, 1,2 экв.) последовательно добавляли к раствору трет-бутил (1s,3r)-3-гидроксициклопентилкарбамата (2,5 г, 12,42 ммоль, 1,0 экв.) в дихлорметане (25 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 14 ч, гасили водой (20 мл) и затем экстрагировали дихлорметаном (25 мл) 2 раза. Объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и сушили в центробежной сушилке с получением целевого соединения (2,5 г, выход: 72%).
Стадия В:
трет-бутил (1S,3S)-3 -(4-амино-3 -иод-1 Н-пиразоло[3,4-!] пиримидин-1 -ил)циклопентилкарбамат Способ получения:
Карбонат цезия (8,75 г, 26,85 ммоль, 3,0 экв.) и 3-иод-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амин (1,87 г, 7,16 ммоль, 0,8 экв . ) добавляли к раствору (^^^-(трет-бутоксикарбонил^иклопентил метансульфо-ната (2,5 г, 8,95 ммоль, 1,0 экв.) в DMF (30 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 85°С в течение 12 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь фильтровали. Фильтрат концентрировали и сушили в центробежной сушилке, и остаток растворяли в этилацетате (100 мл), промывали водой (50 мл) 2 раза и насыщенным солевым раствором (50 мл) 1 раз. Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и сушили в центробежной сушилке с получением сырого продукта, который очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: петролейный эфир:этилацетат=1:1) с получением целевого соединения (500 мг, выход: 13%).
Стадия С:
1-((1s,3s)-3 -аминоциклопентил) -3 -иод-1 Н-пиразоло [3,4-d] пиримидин-4-амин Способ получения:
4М HCl/ЕА (10,0 мл) добавляли к раствору трет-бутил (1з,3з)-3-(4-амино-3-иод-1Н-пиразоло[3,4-!]пиримидин-1-ил)циклопентилкарбамата (500 мг, 1,13 ммоль) в этилацетате (20 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, концентрировали и сушили в центробежной сушилке с получением гидрохлорида целевого соединения (500 мг, выход:100%).
Стадия D:
N-((1s,3s)-3 -(4-амино-3-иод-1 Н-пиразоло[3,4^] пиримидин-1 -ил)циклопентил)акриламид Способ получения:
Триэтиламин (170 мг, 1,7 ммоль, 3,0 экв.) и акрилоилхлорид (51 мг, 0,56 ммоль, 1,1 экв.) добавляли последовательно к раствору 1-((^^)-3-аминоциклопентил)-3-иод-Ш-пиразоло[3,4-!]пиримидин-4-амина (215 мг, 0,56 ммоль, 1,0 экв.) в дихлорметане (15 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч и затем гасили насыщенным NaHCO3 (10 мл). Органическую фазу экстрагировали дихлорметаном (5 мл) 2 раза. Объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и сушили в центробежной сушилке с получением сырого продукта, который очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: петролейный эфир:этилацетат=1:1) с получением целевого соединения (100 мг, выход: 45%).
Стадия Е:
N-((1s,3s)-3-(4-амино-3-(2-фтор-4-(3-фторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)цик-лопентил)акриламид
N-(( 1s,3r)-3-(4-амино-3-(2-фтор-4-(3 -фторфенокс^феншО-Ш-пиразолоР^-!] пиримидин-1 -ил)цик-лопентил)акриламид
Способ получения:
N-((1s,3s)-3 -(4-амино-3-иод-1 Н-пиразоло[3,4^] пиримидин-1 -ил)циклопентил)акриламид (70 мг, 0,175 ммоль, 1,0 экв.), 2-(2-фтор-4-(3-фторфенокси)фенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (116,8 мг, 0,35 ммоль, 1,1 экв.), карбонат натрия (93 мг, 0,875 ммоль, 3,0 экв.) и Pd(PPh3)4 (20 мг, 0,017 ммоль, 0,1 экв.) растворяли в 1,4-диоксане/воде (10 мл, 1/1, об./об.). Реакционную смесь перемешивали при 85°С в течение 40 мин в атмосфере азота с помощью микроволнового излучения. Реакционную смесь разбавляли водой (10 мл) и затем экстрагировали этилацетатом (10 мл) 3 раза. Объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и сушили в центробежной сушилке с получением сырого продукта, который очищали с помощью ВЭЖХ с колонкой с обратной фазой С18 (подвижная фаза: ацетонитрил/вода/0,5% HCl, градиент: 10-100% (объемное соотношение)) с получением гидрохлорида соединения примера 16 (11 мг, выход: 5%) и гидрохлорида соединения примера 17 (3,8 мг, выход: 2%).
Данные спектроскопии:
Пример 16:
ЖХ/МС (Метод: сверхбыстрая высокоэффективная жидкостная хроматография): Время удерживания=3,693 мин; m/z=477,1 [M+H]+; Общее время анализа: 7 мин. Пример 17.
ЖХ/МС (Метод: сверхбыстрая высокоэффективная жидкостная хроматография): Время удерживания=3,766 мин; m/z=477,1 [M+H]+; Общее время анализа: 7 мин. Пример 18.
1-(3-(4-амино-3-(2-фтор-4-(3-фторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он
Способ получения:
1 -(3-(4-амино-3 -иод- 1Н-пиразоло [3,4-d] пиримидин-1 -ил)пиперидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он (250 мг, 0,63 ммоль, 1,0 экв.), 2-(2-фтор-4-(3-фторфенокси)фенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (417 мг, 1,26 ммоль, 2,0 экв.), карбонат натрия (200 мг, 1,88 ммоль, 3,0 экв.) и Pd(PPh3)4 (37 мг, 0,032 ммоль, 0,05 экв.) растворяли в 1,4-диоксане/воде (3 мл, 5:1, об./об.). Реакционную смесь подвергали взаимодействию при 85°С в течение 40 мин в атмосфере азота с помощью микроволнового излучения. Реакционную смесь разбавляли водой (10 мл), и затем экстрагировали этилацетатом (10 мл) 3 раза. Объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и сушили в центробежной сушилке с получением сырого продукта, который очищали с помощью тонкослойной хроматографии (элюент: этилацетат) с получением целевого соединения (25 мг, выход: 4,3%).
Данные спектроскопии:
ЖХ/МС (Метод: сверхбыстрая высокоэффективная жидкостная хроматография): Время удерживания=3,693 мин; m/z=477,1 [M+H]+; Общее время анализа: 7 мин.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-16) 5 8,23 (с, 1Н), 7,55-7,45 (м, 2Н), 7,14-7,00 (м, 5Н), 6,85-6,69 (м, 2Н), 6,09-6,02 (м, 1Н), 6,13-6,02 (м, 1Н), 5,70-5,56 (м, 1Н), 4,69-4,53 (м, 1,5Н), 4,21-4,04 (м, 1,5Н), 3,69-3,66 (м, 0,5Н), 3,20-3,14 (м, 1Н), 2,99-2,94 (м, 0,5Н), 2,27-2,12 (м, 2Н), 1,92-1,89 (м, 1Н), 1,59-1,53 (М, 1Н).
Пример 19.
N-(2-(4-(1-( 1 -акрилоилпиперидин-3 -ил)-4-амино-1 Н-пиразоло [3,4-1]ПИРИМИДИН-3 -ил)-3 -фторфе-нокси)фенил)метансульфонамид Стадия А:
1- (3-фтор-4-бромфенокси)-2-нитробензол
Способ получения:
2- фторнитробензол (44,33 г, 314,14 ммоль, 1,2 экв.) и карбонат калия (72,36 г, 523,57 ммоль, 2,0
экв.) добавляли к раствору 3-фтор-4-бромфенола (50 г, 261,78 ммоль, 1,0 экв.) в DMF (500 мл). Реакци-
онную смесь перемешивали при 110°С в течение 14 ч. После охлаждения до комнатной температуры
смесь фильтровали. Осадок на фильтре тщательно промывали этилацетатом. Фильтрат концентрировали
и сушили в центробежной сушилке с получением целевого соединения (81,7 г, выход: 100%).
Стадия В:
2-(3-фтор-4-бромфенокси)бензенамин Способ получения:
1-(3-фтор-4-бромфенокси)-2-нитробензол (40 г, 128,17 ммоль, 1,0 экв.) растворяли в этаноле (500 мл). Полученную смесь дегазировали азотом три раза. 5% Pt/C (4 г, 10%, мас./мас.) добавляли к указанному выше раствору, и затем дегазировали водородом три раза. Реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода (50 фунтов на квадратный дюйм) при комнатной температуре в течение 12 ч, затем фильтровали через целит. Фильтрат концентрировали и сушили в центробежной сушилке с получением целевого соединения (36 г, выход: 99%).
Стадия С:
№(2-(3-фтор-4-бромфенокси)фенил)метансульфонамид Способ получения:
Триэтиламин (1,35 г, 13,29 ммоль, 2,5 экв.) и метилсульфонил хлорид (1,22 г, 10,65 ммоль, 1,0 экв.) последовательно добавляли к раствору 2-(3-фтор-4-бромфенокси)анилина (1,5 г, 5,32 ммоль, 1,0 экв.) в дихлорметане (25 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 14 ч, гасили водой (20 мл) и затем экстрагировали дихлорметаном (25 мл) 2 раза. Объединенные органи
ческие фазы сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и сушили в центробежной сушилке с получением сырого продукта, который очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: петролейный эфир:этилацетат=3:1) с получением целевого соединения (1,0 г, выход: 52%).
Стадия D:
N-(2-(3-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси)фенил)метансульфонамид Способ получения:
^(2-(4-бром-3-фторфенокси)фенил)метансульфонамид (1,0 г, 2,78 ммоль, 1,0 экв.), бис(пинако-лято)диборон (0,85 г, 3,33 ммоль, 1,2 экв.), ацетат калия (0,95 г, 9,72 ммоль, 3,5 экв.) и (1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен)дихлорпалладий (121 мг, 0,16 ммоль, 0,06 экв.) растворяли в 1,4-диоксане (10 мл). Полученную смесь нагревали до 80°С и перемешивали в течение 12 ч в атмосфере азота. Реакционную смесь фильтровали через целит. Фильтрат концентрировали и сушили в центробежной сушилке с получением сырого продукта (1,13 г, выход: 100%), который использовали непосредственно на следующей стадии.
Стадия Е:
N-(2-(4-(1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-3-фторфено-кси)фенил)метансульфонамид Способ получения:
1 -(3-(4-амино-3-иод- Ш-пиразоло^^^] пиримидин-1 -ил)пиперидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он (100 мг, 0,251 ммоль, 1,0 экв.), N-(2-(3-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси)фе-нил)метансульфонамид (205 мг, 0,502 ммоль, 2,0 экв.), карбонат натрия (2 н, 0,25 мл, 0,502 ммоль, 2,0 экв.) и Pd(PPh3)4 (29 мг, 0,025 ммоль, 0,1 экв.) растворяли в 1,4-диоксане (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при 85°С в течение 40 мин в атмосфере азота с помощью микроволнового излучения. Реакционную смесь разбавляли водой (10 мл) и затем экстрагировали этилацетатом (10 мл) 3 раза. Объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и сушили в центробежной сушилке с получением сырого продукта, который очищали с помощью ВЭЖХ с колонкой с обратной фазой С18 (подвижная фаза: ацетонитрил/вода/7% NH4HCO3, градиент: 10%-100% (объемное соотношение)), упаривали для удаления летучих компонентов при пониженном давлении и лиофилизи-ровали с получением целевого соединения (5 мг, выход: 4%).
Данные спектроскопии:
N-(3-(4-(1-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-4-амино-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-3-фторфенок-си)фенил)метансульфонамид Стадия А:
ЖХ/МС (Метод: сверхбыстрая высокоэффективная жидкостная хроматография): Время удерживания=2,452 мин; m/z=552,4 [M+H]+; Общее время анализа: 7 мин. Пример 20.
^(3-(3-фтор-4-бромфенокси)фенил)метансульфонамид Способ получения:
Триэтиламин (2,02 г, 2 0 ммоль, 6,0 экв.) и метилсульфонил хлорид (1,2 г, 10,6 ммоль, 3,0 экв.) последовательно добавляли к раствору 3-(3-фтор-4-бромфенокси)анилина (1,0 г, 3,54 ммоль, 1,0 экв.) в ди
хлорметане (25 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 14 ч, гасили водой (20 мл) и затем экстрагировали дихлорметаном (25 мл) 2 раза. Объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и сушили в центробежной сушилке с получением сырого продукта, который очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: петролейный эфир:этилацетат=10:1) с получением целевого соединения (1,0 г, выход: 78%).
Стадия В:
N-(3-(3-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси)фенил)метансульфонамид Способ получения:
^(3-(3-фтор-4-бромфенокси)фенил)метансульфонамид (640 мг, 1,78 ммоль, 1,0 экв.), бис(пина-колято)диборон (496 мг, 1,95 ммоль, 1,1 экв.), ацетат калия (523 мг, 5,33 ммоль, 3,0 экв.) и (1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен)дихлорпалладий (126 мг, 0,178 ммоль, 0,1 экв.) растворяли в 1,4-диоксане (10 мл). Полученную смесь нагревали до 80°С и перемешивали в течение 12 ч в атмосфере азота. Реакционную смесь фильтровали через целит. Фильтрат концентрировали и сушили в центробежной сушилке с получением сырого продукта (0,8 г, выход:100%), который использовали непосредственно на следующей стадии.
Стадия С:
N-(3 -(4-( -акрилоилпиперидин-3 -ил)-4-амино-1Н-пиразоло [3,4-1]ШГОИМИДИН-3 -ил)-3 -фторфенок-си)фенил)метансульфонамид Способ получения:
1 -(3 -(4-амино-3 -иод-1Н-пиразоло [3,4-1]ПИРИМИДИН- 1 -ил)пиперидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он (60 мг, 0,150 ммоль, 1,0 экв.), N-(3-(3-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси)фенил)ме-тансульфонамид (122 мг, 0,30 ммоль, 2,0 экв.), карбонат натрия (64 мг, 0,6 ммоль, 4,0 экв.) и Pd(PPh3)4 (17 мг, 0,015 ммоль, 0,1 экв.) растворяли в 1,4-диоксане (6 мл, 1/1, об./об.). Реакционную смесь подвергали взаимодействию при 85°С в течение 40 мин в атмосфере азота с помощью микроволнового излучения. Реакционную смесь разбавляли водой (10 мл), и затем экстрагировали этилацетатом (10 мл) 3 раза. Объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и сушили в центробежной сушилке с получением сырого продукта, который очищали с помощью ВЭЖХ с колонкой с обратной фазой С18 (подвижная фаза: ацетонитрил/вода/0,5% HCl, градиент: 10-100% (объемное соотношение)), упаривали для удаления летучих компонентов при пониженном давлении и лиофилизировали с получением гидрохлорида целевого соединения (16 мг, выход: 22%).
Данные спектроскопии:
ЖХ/МС (Метод: сверхбыстрая высокоэффективная жидкостная хроматография): Время удерживания=0,775 мин; m/z=552,l [M+H]+; Общее время анализа: 1,5 мин. Пример 21.
1 -(3 -(4-амино-3 -(2-фтор-4-(2,3,б-трифторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло [3,4-d] пиримидин-1 -ил)пипе-ридин-1-ил)проп-2-ен-1-он Способ получения:
1,2,3,4-фторбензол (20 мг, 0,13 ммоль, 1,0 экв.) и карбонат калия (35 мг, 0,26 ммоль, 2,0 экв.) добавляли к раствору 1-(3-(4-амино-3-(2-фтор-4-гидроксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она (50 мг, 0,13 ммоль, 1,0 экв.) в DMF (5 мл). Полученную смесь нагревали до 100°С и перемешивали в течение 4 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли водой (10 мл) и затем экстрагировали этилацетатом (10 мл) 3 раза. Объединенные
органические фазы сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и сушили в центробежной сушилке с получением сырого продукта, который очищали с помощью ВЭЖХ с колонкой с обратной фазой С18 (подвижная фаза: ацетонитрил/вода, градиент: 10-100% (объемное соотношение)), упаривали для удаления летучих компонентов при пониженном давлении и лиофилизировали с получением целевого соединения (10 мг, выход: 15%). Данные спектроскопии:
N-((1s,4s)-4-(4-амино-3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)циклогексил)акриламид Стадия А:
SEM
ЖХ/МС (Метод: сверхбыстрая высокоэффективная жидкостная хроматография): Время удерживания=2,993 мин; m/z=513,2 [M+H]+; Общее время анализа: 7 мин. Пример 22.
3-иод-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амин Способ получения:
NaH (13,8 г, 345 ммоль, 1,5 экв.) добавляли к раствору 3-иод-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина (60 г, 230 ммоль, 1,0 экв.) в DMF (1,24 л) и (180 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин, затем добавляли SEMCl (42 г, 253 ммоль, 1,1 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, выливали в ледяную воду (500 мл) и экстрагировали этил-ацетатом (500 мл) 3 раза. Объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и сушили в центробежной сушилке с получением сырого продукта, который очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: петролейный эфир:этилацетат= 10:1-1:1) с получением целевого соединения (10 г, выход: 44%).
Стадия В:
3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-пиразо-ло [3,4-d] пиримидин-4-амин Способ получения:
3-иод-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амин (40 г, 102 ммоль, 1,0 экв.), 2-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (50 г, 129 ммоль, 1,3 экв.), фосфат калия (40 г, 189 ммоль, 1,8 экв.) и Pd-118 (3,0 г, 5,0 ммоль, 0,05 экв.) растворяли в 1,4-диоксане/воде (1400 мл, 5/1, об./об.). Реакционный раствор перемешивали при 60°С в течение 12 ч в атмосфере азота. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь фильтровали через целит. Фильтрат экстрагировали этилацетатом (500 мл) 4 раза. Объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и сушили в центробежной сушилке с получением сырого продукта, который очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элю-ент: петролейный эфир:этилацетат= 10:1-1:1)с получением целевого соединения (25 г, выход: 46%).
Стадия С:
3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амин Способ получения:
4М HCl/EtOAc (200 мл) добавляли к раствору 3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина (25 г, 48 ммоль, 1,0 экв. ) в этил-ацетате (50 мл) при температуре 0°С. Реакционную смесь перемешивали при температуре 60°С в течение
14 ч и затем упаривали для удаления растворителя при пониженном давлении. Воду (100 мл) и насыщенный NaHCO3 (100 мл) добавляли к остатку, и затем смесь экстрагировали этилацетатом (300 мл) 3 раза. Объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и сушили в центробежной сушилке с получением целевого соединения (13 г, выход: 69%). Стадия D:
OMs
(1г,4г)-4-(трет-бутоксикарбонил)циклогексил метансульфонат Способ получения:
Триэтиламин (7,16 г, 70,7 ммоль, 3,0 экв.) и метансульфонилхлорид (5,4 г, 45 ммоль, 2,05 экв.) последовательно добавляли к раствору трет-бутил (1г,4г)-4-гидроксициклогексилкарбамата (5,08 г, 23,6 ммоль, 1,0 экв.) в дихлорметане (50 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 14 ч, гасили водой (60 мл) и затем экстрагировали дихлорметаном (50 мл) 2 раза. Объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и сушили в центробежной сушилке с получением целевого соединения (6,0 г, выход: 87%).
Стадия Е:
(1г,4г)-4-аминоциклогексил метансульфонат Способ получения:
4М HCl/EtOAc (10 мл) добавляли к раствору (1г,4г)-4-(трет-бутоксикарбонил) циклогексил метан-сульфоната (4 г, 13,63 ммоль) в этилацетате (40 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, упаривали для удаления растворителя с получением гидрохлорида целевого соединения (3,2 г, выход: 100%).
Стадия F:
OMs^ °
(1г,4г)-4-акриламидоциклогексил метансульфонат Способ получения:
Триэтиламин (1,03 г, 10,19 ммоль, 3,0 экв.) и акрилоилхлорид (307 мг, 3,4 ммоль, 1,0 экв.) последовательно добавляли к раствору (1г,4г)-4-аминоциклогексил метансульфоната (780 мг, 3,4 ммоль, 1,0 экв.) в дихлорметане (15 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч и затем гасили насыщенным NaHCO3 (10 мл). Водную фазу экстрагировали дихлорметаном (5 мл) 2 раза. Объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и сушили в центробежной сушилке с получением целевого соединения (780 мг, выход: 93%).
Стадия G:
N-((1s,4s)-4-(4-амино-3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)циклогексил)акриламид Способ получения:
(1г,4г)-4-акриламидоциклогексил метансульфонат (49 мг, 0,198 ммоль, 1,3 экв.) и карбонат цезия (130,5 мг, 0,305 ммоль, 2,0 экв.) добавляли к раствору 3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-фторфенокси)фенил)-1Н-пиразолор^^пиримидин^-амина (60 мг, 0,152 ммоль, 1,0 экв.) в DMF (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 4 ч, разбавляли водой (10 мл) и экстрагировали этилацетатом (10 мл) 3 раза. Объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и сушили в центробежной сушилке с получением сырого продукта, который очищали с помощью ВЭЖХ с колонкой с обратной фазой С18 (подвижная фаза: ацетонитрил/вода/0,5% HCl, градиент 10-100% (объемное соотношение)), упаривали для удаления летучих компонентов при пониженном давлении и лио-филизировали с получением гидрохлорида целевого соединения (2 мг, выход: 2%).
Данные спектроскопии:
ЖХ/МС (Метод: сверхбыстрая высокоэффективная жидкостная хроматография):
Время удерживания=0,816 мин; m/z=544,9 [M+H]+; Общее время анализа: 1,5 мин. Примеры 23 и 24.
1-(3-(4-амино-3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пирро лидин-1 -ил)проп-2 -ен- 1-он
Стадия А:
трет-бутил 3 -(метилсульфонилокси)пирролидин-1 -формиат Способ получения:
Триэтиламин (4,8 г, 4 8 ммоль, 3,0 экв.) и метансульфонилхлорид (3,7 г, 32 ммоль, 2,0 экв.) последовательно добавляли к раствору трет-бутил 3-гидроксипирролидин-1-формиата (3,0 г, 16 ммоль, 1,0 экв.) в дихлорметане (50 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, гасили водой (60 мл) и затем экстрагировали дихлорметаном (50 мл) 2 раза. Объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и сушили в центробежной сушилке с получением целевого соединения (4,0 г, выход: 95%).
Стадия В:
/ NH
пирролидин-3-ил метансульфонат Способ получения:
4М HCl/EtOAc (10 мл) добавляли к раствору трет-бутил 3-(метилсульфонилокси)пирролидин-1-формиата (4,0 г, 15 ммоль) в этилацетате (40 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, упаривали для удаления растворителя при пониженном давлении с получением гидрохлорида целевого соединения (2,5 г, выход: 100%).
Стадия С:
1-акрилоилпирролидин-3-ил метансульфонат Способ получения:
Триэтиламин (4,5 г, 4 5 ммоль, 3,0 экв.) и акрилоилхлорид (1,01 г, 12 ммоль, 0,8 экв.) добавляли последовательно к раствору пирролидин-3-ил метансульфоната (2,5 г, 15 ммоль, 1,0 экв.) в дихлорметане (30 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч и затем гасили насыщенным NaHCO3 (10 мл). Водную фазу экстрагировали дихлорметаном (5 мл) 2 раза. Объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и сушили в центробежной сушилке с получением целевого соединения (2,5 г, выход: 83%).
1-(3-(4-амино-3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-
Стадия D:
ил)пирролидин-1-ил)проп-2-ен-1-он
Способ получения:
1-акрилоилпирролидин-3-ил метансульфонат (62 мг, 0,306 ммоль, 2,0 экв.) и карбонат цезия (149 мг, 0,459 ммоль, 3,0 экв.) добавляли к раствору 3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-фторфенокси)фенил)-1Н-пиразолор^^пиримидин^-амина (60 мг, 0,152 ммоль, 1,0 экв.) в DMF (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 4 ч, разбавляли водой (10 мл) и экстрагировали этилацетатом (10 мл) 3 раза. Объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и сушили в центробежной сушилке с получением сырого продукта, который очищали с помощью ВЭЖХ с колонкой с обратной фазой С18 (подвижная фаза: ацетонитрил/вода, градиент 10-100% (объемное соотношение)), упаривали для удаления летучих компонентов при пониженном давлении и лиофилизировали с получением соединения примера 23 (18 мг, выход: 11%) и соединения примера 2 4 (3,5 мг, выход: 2%).
Данные спектроскопии:
Пример 23.
ЖХ/МС (Метод: сверхбыстрая высокоэффективная жидкостная хроматография): Время удерживания=2,780 мин; m/z=517,1 [M+H]+; Общее время анализа: 7 мин.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 8,35 (с, 1Н), 7,55-7,48 (м, 1Н), 7,10-7,03 (м, 1Н), 6,93-6,88 (м, 2Н), 6,436,39 (м, 1Н), 5,73-5,57 (м, 2Н), 5,47-5,43 (м, 1Н), 4,15-3,96 (м, 3Н), 3,82-3,73 (м, 1Н), 2,70-2,42 (м, 2Н). Пример 24:
ЖХ/МС (Метод: сверхбыстрая высокоэффективная жидкостная хроматография): Время удерживания=0,813 мин; m/z=497,0 [M+H]+; Общее время анализа: 1,5 мин. Пример 25.
N-((1r,3r)-3-(4-амино-3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)циклопентил)акриламид Способ получения:
N-(( 1r,3 r)-3 -(4-амино -3 -иод-1Н-пиразоло [3,4-d] пиримидин-1 -ил)циклопентил)акриламид (70 мг, 0,17 ммоль, 1,0 экв.), 2-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксабо-ролан (135 мг, 0,35 ммоль, 2,0 экв.), карбонат натрия (56 мг, 0,52 ммоль, 3,0 экв.) и Pd(PPh3)4 (20 мг, 0,0175 ммоль, 0,1 экв.) растворяли в 1,4-диоксане (10 мл, 1/1, об./об.). Реакционную смесь перемешивали при 85°С в течение 40 мин с использованием микроволнового излучения в атмосфере азота, разбавляли водой (10 мл) и экстрагировали этилацетатом (10 мл) 3 раза. Объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и сушили в центробежной сушилке с получением сырого продукта, который очищали с помощью ВЭЖХ с колонкой с обратной фазой С18 (подвижная фаза: ацетонитрил/вода/0,5% HCl, градиент: 10-100% (объемное соотношение)), упаривали для удаления летучих компонентов при пониженном давлении и лиофилизировали с получением гидрохлорида целевого соединения (4 мг, выход: 4%).
Данные спектроскопии:
ЖХ/МС (Метод: сверхбыстрая высокоэффективная жидкостная хроматография): Время удерживания=3,935 мин; m/z=531,l [M+H]+; Общее время анализа: 7 мин.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-16) 5 8,33 (с, 1Н), 8,30 (д, J=7,2 Гц, 1Н), 7,99-7,90 (м, 1Н), 7,60 (т, J=8,4 Гц, 1Н), 7,30 (дд, J=2,4, 10,8 Гц, 1Н), 7,14 (дд, J=2,8, 8,4 Гц, 1Н), 6,21-6,17 (м, 1Н), 6,08-6,04 (м, 1Н), 5,585,55 (м, 1Н), 5,49-5,41 (м, 1H), 4,47-4,42 (м, 1Н), 2,34-2,25 (м, 3,5Н), 2,04-1,96 (м, 1,5Н), 1,62-1,59 (М, 1Н).
(1s,3s)-3 -(трет-бутоксикарбонил)циклопентил 4-нитробензоат Способ получения:
Трет-бутил (^,Зг)-3-гидроксщиклопентилкарбамат (2,25 г, 11,2 ммоль, 1,0 экв.), 4-нитробензойную кислоту (4,67 г, 28,0 ммоль, 2,5 экв.) и трифенилфосфин (4,4 г, 16,8 ммоль, 1,5 экв.) растворяли в толуоле (50 мл) и тетрагидрофуране (12 мл). Диэтил азодиформиат (3,0 г, 16,8 ммоль, 1,5 экв.) добавляли к полученной смеси. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч в атмосфере азота и упаривали для удаления растворителя при пониженном давлении. Дихлорметан (500 мл) добавляли к остатку и перемешивали в течение 30 мин, затем фильтровали. Фильтрат концентрировали и сушили в центробежной сушилке с получением сырого продукта, который очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: петролейный эфир:этилацетат=10:1-1:1) с получением целевого соединения (0,6 г, выход: 15%).
Стадия В:
трет-бутил (1s,3s)-3 -гидроксициклопентилкарбамат Способ получения:
Карбонат калия (177 мг, 1,2 8 ммоль, 1,5 экв.) добавляли к раствору (^^)-3-(трет-бутоксикарбонил)циклопентил-4-нитробензоата (300 мг, 0,86 ммоль) в метаноле (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (10 мл) и экстрагировали дихлорметаном (10 мл) 3 раза. Объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и сушили в центробежной сушилке с получением целевого соединения (180 мг, выход: 90%).
Стадия С:
NHBoc
(1s,3s)-3 -(трет-бутоксикарбонил)циклопентил метансульфонат Способ получения:
Триэтиламин (180 мг, 1,79 ммоль, 2,0 экв.) и метансульфонилхлорид (204 мг, 1,79 ммоль, 2,0 экв.) последовательно добавляли к раствору трет-бутил (^^)-3-гидроксициклопентилкарбамата (180 мг, 0,895 ммоль, 1,0 экв.) в дихлорметане (3 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч, гасили водой (5 мл). Водную фазу экстрагировали дихлорметаном (5 мл) 2 раза. Объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и сушили в центробежной сушилке с получением целевого соединения (200 мг, выход: 80%).
Стадия D:
трет-бутил (1s,3r)-3-(4-амино-3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пи-римидин-1-ил)циклопентилкарбамат Способ получения:
Карбонат цезия (66 мг, 0,202 ммоль, 2,0 экв.) и 3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразолор^^пиримидин^-амин (40 мг, 0,101 ммоль, 1,0 экв.) добавляли к раствору (^^)-3-(трет
бутоксикарбонил)циклопентил метансульфоната (56 мг, 0,202 ммоль, 2,0 экв.) в DMF (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при 85°С в течение 12 ч, охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Фильтрат концентрировали и сушили в центробежной сушилке с получением сырого продукта, который очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: петролейный эфир:этилацетат=1:1) с получением целевого соединения (9 мг, выход: 15%). Стадия Е:
H,N
F F N-Ч
1-((1r,3s)-3-аминоциклопентил)-3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d] пиримидин-4 -амин Способ получения:
4М HCl/ЕА (1,0 мл) добавляли к раствору трет-бутил (1s,3r)-3-(4-амино-3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)циклогексилкарбамата (9 мг, 0,015 ммоль) в этилацетате (1 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, концентрировали и сушили в центробежной сушилке с получением гидрохлорида целевого соединения (8 мг, выход:100%).
Стадия F:
N-((1s,3r)-3-(4-амино-3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)циклопентил)акриламид Способ получения:
Триэтиламин (3,0 мг, 0,03 ммоль, 2,0 экв.) и акрилоилхлорид (1,5 мг, 0,017 ммоль, 1,1 экв.) добавляли по каплям к раствору 1-((1r,3s)-3-аминоциклопентил)-3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-Ш-пиразолоР^^пиримидин^-амина (8 мг, 0,015 ммоль, 1,0 экв.) в дихлорметане (1 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч, гасили водой (5 мл) и затем экстрагировали ди-хлорметаном (5 мл) 3 раза. Объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и сушили в центробежной сушилке с получением сырого продукта, который очищали с помощью ВЭЖХ с колонкой с обратной фазой С18 (подвижная фаза: ацетонитрил/вода/0,5% HCl, градиент: 10-100% (объемное соотношение)) с получением гидрохлорида целевого соединения (1,0 мг, выход:
12%).
Данные спектроскопии:
ЖХ/МС (Метод: сверхбыстрая высокоэффективная жидкостная хроматография): Время удерживания=2,424 мин; m/z=531,2 [M+H]+; Общее время анализа: 3 мин. Пример 27.
F F N"N,
1-(4-(4-амино-3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он Способ получения:
Карбонат калия (42 мг, 0,304 ммоль, 2,0 экв.) и 1-акрилоилпиперидин-4-ил метансульфонат (71 мг, 0,304 ммоль, 2,0 экв.) добавляли к раствору 3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина (60 мг, 0,152 ммоль, 1,0 экв.) в DMF (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при температуре 85°С в течение 3 ч, охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Фильтрат концентрировали и сушили в центробежной сушилке с получением сырого продукта, который очищали с помощью ВЭЖХ с колонкой с обратной фазой С18 (подвижная фаза: ацетонитрил/вода/0,5% HCl, градиент: 10-100% (объемное соотношение)) с получением гидрохлорида целевого соединения (1,1 мг, выход: 1,3%).
3-(нитрометил)циклопентанол Способ получения:
NaBH4 (1,06 г, 27,94 ммоль, 2,0 экв.) добавляли к раствору 3-(нитрометил)циклопентанона (2,0 г, 14,0 ммоль, 1,0 экв.) в метаноле (20 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч, гасили водой (2 мл), концентрировали и сушили в центробежной сушилке с получением целевого соединения (2,0 г, выход: 98%).
Стадия В:
3-(аминометил)циклопентанол Способ получения:
Никель Ренея (200 мг, 10%) добавляли к раствору 3-(нитрометил)циклопентанола (2,0 г, 13,8 ммоль, 1,0 экв.) в этаноле (30 мл) в атмосфере азота. Реакционную смесь дегазировали водородом три раза и затем перемешивали при 50°С в атмосфере водорода (50 фунтов на квадратный дюйм) в течение 12 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь фильтровали через целит. Фильтрат концентрировали и сушили в центробежной сушилке с получением целевого соединения (1,5 г, выход: 94%).
Стадия С:
^-^ NHBoc
трет-бутил (3-гидроксициклопентил)метилкарбамат Способ получения:
(Boc)2O (3,1 г, 14,33 ммоль, 1,1 экв.) и триэтиламин (3,95 г, 39,07 ммоль, 3,0 экв.) добавляли к раствору 3-(аминометил)циклопентанола (1,5 г, 13,0 ммоль, 1,0 экв.) в дихлорметане (20 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 12 ч при 20°С, концентрировали и сушили в центробежной сушилке с получением сырого продукта, который очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: петролейный эфир:этилацетат=1:0 7:3) с получением целевого соединения (0,7 г, выход: 25%).
Стадия D:
""ТСЪ
NHBoc
3-((трет-бутоксикарбонил)метил)циклопентил метансульфонат Способ получения:
Триэтиламин (0,98 г, 9,75 ммоль, 3,0 экв.) и метансульфонилхлорид (0,74 г, 6,5 ммоль, 2,0 экв.) последовательно добавляли к раствору трет-бутил (3-гидроксициклопентил)метилкарбамата (0,7 г, 3,25 ммоль, 1,0 экв.) в дихлорметане (25 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 14 ч, гасили насыщенным NaHCO3 (20 мл), затем экстрагировали дихлорметаном (20 мл) 3 раза. Объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и сушили в центробежной сушилке с получением целевого соединения (0,76 г, выход: 80%).
Стадия Е:
3-(аминометил)циклопентил метансульфонат Способ получения:
4М HCl/ЕА (10 мл) добавляли к раствору 3-((трет-бутоксикарбонил)метил)циклопентил метансуль-фоната (760 мг, 2,59 ммоль) в дихлорметане (20 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при
3-(акриламидометил)циклопентил метансульфонат Способ получения:
Триэтиламин (53 0 мг, 5,3 ммоль, 2,0 экв.) и акрилоилхлорид (280 мг, 3,2 ммоль, 1,2 экв.) последовательно добавляли к раствору 3-(аминометил)циклопентил метансульфоната (590 мг, 2,6 ммоль, 1,0 экв.) в дихлорметане (15 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч и затем гасили насыщенным NaHCO3 (10 мл). Водную фазу экстрагировали дихлорметаном (10 мл) 2 раза. Объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали и сушили в центробежной сушилке с получением целевого соединения (400 мг, выход:
60%).
Стадия G:
N-((3-(4-амино-3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)циклопентил)метил)акриламид Способ получения:
Карбонат калия (98 мг, 0,712 ммоль, 4,0 экв.) и 3-(акриламидометил)циклопентил метансульфонат (131 мг, 0,534 ммоль, 3,0 экв.) добавляли к раствору 3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразолор^^пиримидин^-амина (70 мг, 0,178 ммоль, 1,0 экв.) in DMF (1 мл) . Реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 12 ч, охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Фильтрат концентрировали и сушили в центробежной сушилке с получением сырого продукта, который очищали с помощью ВЭЖХ с колонкой с обратной фазой С18 (подвижная фаза: ацетонитрил/вода/0,5% HCl, градиент: 10-100% (объемное соотношение)) с получением гидрохлорида целевого соединения (1,6 мг, выход:
0,6%).
Данные спектроскопии:
ЖХ/МС (Метод: сверхбыстрая высокоэффективная жидкостная хроматография): Время удерживания=2,920 мин; m/z=545,1 [M+H]+; Общее время анализа: 7 мин. Пример 29.
1-(3-((4-амино-3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)метил)пирролидин-1-ил)проп-2-ен-1-он
Стадия А:
трет-бутил 3-(гидроксиметил)пирролидин-1-формиат Способ получения:
ВН3 (1 М, 90 мл, 90 ммоль, 3,0 экв.) добавляли по каплям к раствору 1-(трет-бутоксикарбонил)пирролидин-3-карбоновой кислоты (6,45 г, 30 ммоль, 1,0 экв.) в тетрагидрофуране (30 мл) при 0°С. После завершения добавления реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры, нагревали до 45°С и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь гасили HCl (3 н, 5 мл) при 0°С, разбавляли водой (100 мл) и затем экстрагировали этилацетатом (200 мл) 2 раза. Объединенные органические фазы промывали насыщенным раствором NaHCO3 (100 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и сушили в центробежной сушилке с получением целевого соединения (4,0 г, выход: 67%).
Вое
Стадия В:
трет-бутил 3-((метилсульфонилокси)метил)пирролидин-1-формиат Способ получения:
Триэтиламин (3,02 г, 3 0,0 ммоль, 3,0 экв.) и метансульфонилхлорид (2,28 г, 20 ммоль, 2,0 экв.) последовательно добавляли к раствору трет-бутил 3-(гидроксиметил)пирролидин-1-формиата (0,7 г, 3,25 ммоль, 1,0 экв.) в дихлорметане (20 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч, гасили водой (20 мл) и разделяли, при этом водную фазу экстрагировали дихлорметаном (10 мл) 2 раза. Объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и сушили в центробежной сушилке с получением целевого соединения (2,5 г, выход: 90%).
Стадия С:
пирролидин-3-илметил метансульфонат Способ получения:
4М HCl/ЕА (10 мл) добавляли к раствору трет-бутил 3-((метилсульфонилокси)метил)пирролидин-1-формиата (2,5 г, 8,9 ммоль) в этилацетате (40 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, концентрировали и сушили в центробежной сушилке с получением гидрохлорида целевого соединения (1,9 г, выход:100%).
Стадия D:
(1-акрилоилпирролидин-3-ил)метил метансульфонат Способ получения:
Триэтиламин (2,7 г, 26,7 ммоль, 3,0 экв.) и акрилоилхлорид (0,97 г, 10,7 ммоль, 1,1 экв.) последовательно добавляли к раствору пирролидин-3-илметил метансульфоната (1,9 г, 8,9 ммоль, 1,0 экв.) в ди-хлорметане (30 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч, затем гасили насыщенным NaHCO3 (10 мл) и разделяли, при этом водную фазу экстрагировали дихлорметаном (10 мл) 3 раза. Объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и сушили в центробежной сушилке с получением целевого соединения (1,5 г, выход: 65%).
Стадия Е:
1-(3-((4-амино-3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)метил)пирролидин-1-ил)проп-2-ен-1-он Способ получения:
Карбонат калия (42 мг, 0,305 ммоль, 2,0 экв.) и 3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразолор^^пиримидин^-амин (60 мг, 0,152 ммоль, 1,0 экв.) добавляли к раствору DEV-007-032-I5 (46 мг, 0,198 ммоль, 1,3 экв.) в DMF (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 4 ч, охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Фильтрат концентрировали и сушили в центробежной сушилке с получением сырого продукта, который очищали с помощью ВЭЖХ с колонкой с обратной фазой С18 (подвижная фаза: ацетонитрил/вода/0,5% HCl, градиент: 10-100% (объемное соотношение)) с получением гидрохлорида целевого соединения (6 мг, выход: 7%).
Данные спектроскопии:
ЖХ/МС (Метод: сверхбыстрая высокоэффективная жидкостная хроматография): Время удерживания=3,891 мин; m/z=531,2 [M+H]+; Общее время анализа: 7 мин.
трет-бутил 4-(гидроксиметил)пиперидин-1-формиат Способ получения:
Раствор LiAlH4 (520 мг, 0,013 ммоль, 0,7 экв. ) в тетрагидрофуране (15 мл) добавляли по каплям к раствору 1-трет-бутил 4-этил пиперидин-1,4-диформиата (5,0 г, 19,0 ммоль, 1,0 экв.) в тетрагидрофуране (15 мл) при 0°С. После завершения добавления, реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч. Реакционную смесь гасили водой (1 мл) и затем добавляли 15% NaOH (1 мл). После перемешивания в течение 10 мин добавляли воду (1 мл) к полученной смеси и сушили над безводным сульфатом магния в течение 30 мин. Смесь фильтровали через целит. Фильтрат концентрировали и сушили в центробежной сушилке с получением целевого соединения (4,0 г, выход: 96%).
Стадия В:
трет-бутил 4-((метилсульфонилокси)метил)пиперидин-1-формиат Способ получения:
Триэтиламин (3,76 г, 37,2 ммоль, 2,0 экв.) и метансульфонилхлорид (3,19 г, 27,9 ммоль, 1,5 экв.) последовательно добавляли к раствору трет-бутил 4-(гидроксиметил)пиперидин-1-формиата (4,0 г, 18,6 ммоль, 1,0 экв.) в дихлорметане (25 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 14 ч, гасили водой (20 мл), затем экстрагировали дихлорметаном (50 мл) 3 раза. Объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и сушили в центробежной сушилке с получением целевого соединения (4,5 г, выход: 83%).
Стадия С:
пиперидин-4-илметил метансульфонат Способ получения:
4М HCl/ЕА (20 мл) добавляли к раствору трет-бутил 4-((метилсульфонилокси)метил)пиперидин-1-формиата (4,5 г, 13,5 ммоль) в дихлорметане (20 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, концентрировали и сушили в центробежной сушилке с получением гидрохлорида целевого соединения (3,5 г, выход: 95%).
Стадия D:
(1-акрилоилпиперидин-4-ил)метил метансульфонат Способ получения:
Триэтиламин (4,63 г, 45,7 ммоль, 3,0 экв.) и акрилоилхлорид (1,38 г, 15,2 ммоль, 1,0 экв.) последовательно добавляли к раствору пиперидин-4-илметил метансульфоната (3,5 г, 15,2 ммоль, 1,0 экв.) в ди-хлорметане (15 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч и затем гасили водой (60 мл). Водный слой экстрагировали дихлорметаном (100 мл) 3 раза. Объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и сушили в центробежной сушилке с получением целевого соединения (2,5 г, выход: 66%).
Стадия Е:
ил)метил)пиперидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он Способ получения:
Карбонат калия (42 мг, 0,304 ммоль, 2,0 экв.) и 3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло^^^пиримидин^-амин (60 мг, 0,152 ммоль, 1,0 экв.) добавляли к раствору (1-акрилоилпиперидин-4-ил)метил метансульфоната (75 мг, 0,304 ммоль, 2,0 экв.) в DMF (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 3 ч, охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Фильтрат концентрировали и сушили в центробежной сушилке с получением сырого продукта, который очищали с помощью ВЭЖХ с колонкой с обратной фазой С18 (подвижная фаза: ацетонитрил/вода/0,5% HCl, градиент: 10-100% (объемное соотношение)) с получением гидрохлорида целевого соединения (5 мг, выход: 6%).
Данные спектроскопии:
1-(3-((4-амино-3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)метил)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он Стадия А:
ЖХ/МС (Метод: сверхбыстрая высокоэффективная жидкостная хроматография): Время удерживания=2,820 мин; m/z=545,1 [M+H]+; Общее время анализа: 7 мин. Пример 31.
трет-бутил 3-(гидроксиметил)пиперидин-1-формиат Способ получения:
LiAlH4 (580 мг, 15,3 ммоль, 0,7 экв. ) добавляли к раствору 1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-3-карбоновой кислоты (5,0 г, 21,8 ммоль, 1,0 экв.) в тетрагидрофуране (30 мл) при 0°С. После завершения добавления реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 12 ч. Реакцию гасили водой (1 мл) и затем добавляли 15% NaOH (1 мл). После перемешивания в течение 10 мин при комнатной температуре воду (1 мл) добавляли к полученной смеси, и полученную смесь сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали через целит, концентрировали и сушили в центробежной сушилке с получением целевого соединения (3,9 г, выход: 93%).
Стадия В:
трет-бутил 3-( (метилсульфонилокси)метил)пиперидин-1-формиат Способ получения:
Триэтиламин (1,9 г, 18,6 ммоль, 2,0 экв.) и метансульфонилхлорид (2,12 г, 18,6 ммоль, 2,0 экв.) последовательно добавляли к раствору трет-бутил 3-(гидроксиметил)пиперидин-1-формиата (2,0 г, 18,6 ммоль, 1,0 экв.) в дихлорметане (20 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч, гасили водой (20 мл), разделяли и водную фазу экстрагировали дихлорметаном (10 мл) 2 раза. Объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и сушили в центробежной сушилке с получением целевого соединения (2,5 г, выход: 92%).
Стадия С:
пиперидин-3-илметил метансульфонат Способ получения:
4М HCl/ЕА (10 мл) добавляли к раствору трет-бутил 3-((метилсульфонилокси)метил)пиперидин-1-формиата (2,5 г, 8,5 ммоль) в этилацетате (40 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, концентрировали и сушили в центробежной сушилке с получением гидрохлорида целевого соединения (1,93 г, выход: 98%).
Стадия D:
Способ получения:
Триэтиламин (1,67 г, 16,6 ммоль, 2,0 экв.) и акрилоилхлорид (0,82 г, 9,1 ммоль, 1,1 экв.) последовательно добавляли к раствору пиперидин-3-илметил метансульфоната (1,93 г, 8,3 ммоль, 1,0 экв.) в ди-хлорметане (30 мл) при 0°С.
Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч, и затем гасили насыщенным NaHCO3 (10 мл) . Водную фазу экстрагировали дихлорметаном (10 мл) 3 раза. Объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и сушили в центробежной сушилке с получением целевого соединения (1,5 г, выход: 71%).
Стадия Е:
1-(3-((4-амино-3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)метил)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он Способ получения:
Карбонат цезия (99 мг, 0,304 ммоль, 2,0 экв.) и 3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразолор^^пиримидин^-амин (60 мг, 0,152 ммоль, 1,0 экв.) добавляли к раствору (1-акрилоилпиперидин-3-ил)метил метансульфоната (75 мг, 0,304 ммоль, 2,0 экв.) в DMF (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 12 ч, охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Осадок на фильтре промывали этилацетатом. Фильтрат, концентрировали и сушили в центробежной сушилке с получением сырого продукта, который очищали с помощью ВЭЖХ с колонкой с обратной фазой С18 (подвижная фаза: ацетонитрил/вода/0,5% HCl, градиент 10-100% (объемное соотношение)) с получением гидрохлорида целевого соединения (2 мг, выход: 2%).
Данные спектроскопии:
N-(3-((4-амино-3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)метил)циклопентил)акриламид Стадия А:
ЖХ/МС (Метод: сверхбыстрая высокоэффективная жидкостная хроматография): Время удерживания=2,947 мин; m/z=545,1 [M+H]+; Общее время анализа: 7 мин. Пример 32.
3-оксоциклопентанкарбонил хлорид Способ получения:
DMF (3 капли) и оксалилхлорид (3,8 г, 30 ммоль, 3,0 экв.) добавляли по каплям к 3-оксо-1-циклопентанкарбоновой кислоте (1,28 г, 10 ммоль, 1,0 экв.) в дихлорметане (30 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, концентрировали и сушили в центробежной сушилке с получением целевого соединения (1,2 г, выход: 82%).
Стадия В:
этил 3-оксоциклопентанформиат Способ получения:
Триэтиламин (3,8 г, 30 ммоль, 2,0 экв.) и этанол (754 мг, 16,37 ммоль, 2,0 экв.) последовательно добавляли по каплям к раствору 3-оксоциклопентанкарбонил хлорида (1,28 г, 8,2 ммоль, 1,0 экв.) в ди-хлорметане (20 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, гасили водой (20 мл) и разделяли. Водную фазу экстрагировали дихлорметаном (10 мл) 2 раза. Объе
диненные органические фазы сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и сушили в центробежной сушилке с получением сырого продукта, который очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: петролейный эфир:этилацетат=1:1) с получением целевого соединения (0,6 г, выход: 47%). Стадия С:
этил 3-(2,4-диметоксибензиламино)циклопентанформиат Способ получения:
2,4-диметоксибензил амин (556 мг, 4,66 ммоль, 1,0 экв.), триацетоксиборгидрид натрия (446 мг, 3,32 ммоль, 1,4 экв.) и уксусную кислоту (200 мг, 3,32 ммоль, 1,0 экв.) добавляли к раствору этил 3-оксоциклопентанформиата (520 мг, 3,32 ммоль, 1,0 экв.) в тетрагидрофуране (5 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 14 ч, гасили насыщенным NaHCO3 (10 мл) и разделяли. Водную фазу экстрагировали этилацетатом (10 мл) 2 раза. Объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и сушили в центробежной сушилке с получением сырого продукта, который очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: петролейный эфир:этилацетат=1:1) с получением целевого соединения (250 мг, выход: 44%).
Стадия D:
(3-(2,4-диметоксибензиламино)циклопентил)метанол Способ получения:
LiAlH4 (17 мг, 0,445 ммоль, 0,7 экв.) добавляли к раствору этил 3-(2,4-диметоксибензиламино)циклопентанформиата (200 мг, 0,65 ммоль, 1,0 экв.) в тетрагидрофуране (5 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч, гасили водой (0,2 мл) и затем добавляли 15% NaOH (0,2 мл). После перемешивания в течение 10 мин при комнатной температуре, воду (0,6 мл) добавляли к полученной смеси. Полученную смесь сушили над безводным сульфатом магния, затем фильтровали через целит. Фильтрат концентрировали и сушили в центробежной сушилке с получением целевого соединения (150 мг, выход: 87%).
Стадия Е:
(3-(2,4-диметоксибензиламино)циклопентил)метил метансульфонат Способ получения:
Триэтиламин (171 мг, 1,7 ммоль, 3,0 экв.) и метансульфонилхлорид (129 мг, 1,13 ммоль, 2,0 экв.) последовательно добавляли к раствору (3-(2,4-диметоксибензиламино)циклопентил)метанола (150 мг, 0,566 ммоль, 1,0 экв.) в дихлорметане (20 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 14 ч, гасили водой (10 мл) и затем экстрагировали дихлорметаном (10 мл) 2 раза. Объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и сушили в центробежной сушилке с получением целевого соединения (194 мг, выход: 100%).
Стадия F:
(3-^-(2,4-диметоксибензил)акриламидо)циклопентил)метил метансульфонат Способ получения:
Триэтиламин (220 мг, 2,18 ммоль, 3,0 экв.) и акрилоилхлорид (79 мг, 0,873 ммоль, 1,2 экв.) последовательно добавляли к раствору (3-(2,4-диметоксибензиламино)циклопентил)метил метансульфоната (250 мг, 0,727 ммоль, 1,0 экв.) в дихлорметане (10 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч, затем гасили насыщенным NaHCO3 (10 мл) и разделяли. Водную фазу экстрагировали ди-хлорметаном (10 мл) 3 раза. Объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и сушили в центробежной сушилке с получением целевого соединения (200 мг, выход: 69%).
Стадия G:
N-(2,4-диметоксибензил)-N-(3-((4-амино-3-иод-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)метил)цикло-пентил)акриламид
Способ получения:
Карбонат калия (79 мг, 0,57 ммоль, 2,5 экв.) и 3-иод-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амин (60 мг, 0,23 ммоль, 1,0 экв.) добавляли к раствору (3-^-(2,4-диметоксибензил)акриламидо)циклопентил)метил метансульфоната (137 мг, 0,34 ммоль, 1,5 экв.) в DMF (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 12 ч, охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Осадок на фильтре промывали этилацетатом. Фильтрат концентрировали и сушили в центробежной сушилке, получая сырой продукт, который очищали с помощью тонкослойной хроматографии (элюент: петролейный эфир:этилацетат=1:3) с получением целевого соединения (60 мг, выход: 62%).
Стадия Н:
N-(3-((4-амино-3-иод-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)метил)циклопентил)акриламид Способ получения:
Et3SiH (0,5 мл) добавляли к раствору ^(2,4-диметоксибензил)-^(3-((4-амино-3-иод-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)метил)циклопентил)акриламида (60 мг, 0,14 ммоль, 1,0 экв.) в трифто-руксусной кислоте (3 мл). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником, перемешивали в течение 3 ч и затем упаривали для удаления растворителя при пониженном давлении. Остаток растворяли в этилацетате (10 мл), промывали насыщенным NaHCO3 (10 мл) и насыщенным солевым раствором (10 мл), соответственно, один раз, сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и сушили в центробежной сушилке с получением сырого продукта, который очищали с помощью тонкослойной хроматографии (элюент: петролейный эфир:этилацетат=1:3) с получением целевого соединения (15 мг, выход: 35%).
Стадия I:
N-(3-((4-амино-3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)метил)циклопентил)акриламид Способ получения:
N-(3-((4-амино-3-иод-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)метил)циклопентил)акриламид (15 мг, 0,036 ммоль, 1,0 экв.), 2-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (21 мг, 0,054 ммоль, 1,5 экв.), карбонат калия (17 мг, 0,127 ммоль, 3,0 экв.) и Pd(PPh3)4 (4 мг, 0,0036 ммоль, 0,1 экв.) растворяли в 1,4-диоксане (8 мл, 3/1, об./об.). Реакционную смесь перемешивали при 85°С в течение 30 мин с использованием микроволнового излучения в атмосфере азота, разбавляли водой (10 мл) и экстрагировали этилацетатом (10 мл) 3 раза. Объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и сушили в центробежной сушилке с получением сырого продукта, который очищали с помощью тонкослойной хроматографии (элюент: петролей-ный эфир:этилацетат=1:3) с получением целевого соединения (5 мг, выход: 40%).
Данные спектроскопии:
ЖХ/МС (Метод: сверхбыстрая высокоэффективная жидкостная хроматография): Время удерживания=0,810 мин; m/z=545,0 [M+H]+; Общее время анализа: 1,5 мин. Примеры 33 и 34.
1-( (S)-3-(4-амино-3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пиперидин-1 -ил)проп-2-ен- 1-он Способ получения:
1-(3 -(4-амино-3 -(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1 Н-пиразоло[3,4-d] пиримидин-1 -ил)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он (750 мг) хирально разделяли с помощью СФХ (Chiralcel OJ, 20 мкм; сверхкритическая CO2:C2H5OH (0,2%DEA), об./об., 200 мл/мин) с получением 1-((Я)-3-(4-амино-3-(2-фтор-4-(2,3, 5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1 Н-пиразоло[3 ,4-1]ПИРИМИДИН- 1 -ил)пиперидин-1 -ил)проп-2-ен-1-она (280 мг, эи: 100%) и 1-(^)-3-(4-амино-3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она (330 мг, эи: 98%).
Данные спектроскопии:
Пример 33.
ЖХ/МС (Метод: сверхбыстрая высокоэффективная жидкостная хроматография): Время удерживания=3,002 мин; m/z=531,1 [M+H]+; Общее время анализа: 7 мин.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 8,36 (с, 1Н), 7,58 (т, J=8,4 Гц, 1Н), 7,09-7,04 (м, 1Н), 6,94-6,88 (м, 2Н), 6,62-6,54 (м, 1Н), 6,32-6,25 (м, 1Н), 5,73-5,63 (м, 1Н), 5,56-5,51 (м, 1Н), 4,90-4,85 (м, 1,5Н), 4,59-4,56 (м, 0,5Н), 4,21-4,17 (м, 0,5Н), 4,04-4,01 (м, 0,5Н), 3,76-3,71 (м, 0,5Н), 3,40-3,35 (м, 0,5Н), 3,22-3,15 (м, 0,5Н), 2,93-2,87 (м, 0,5Н), 2,39-2,27 (м, 2Н), 2,04-1, 68 (м, 2Н).
Пример 34.
ЖХ/МС (Метод: сверхбыстрая высокоэффективная жидкостная хроматография): Время удерживания=3,006 мин; m/z=531,1 [M+H]+; Общее время анализа: 7 мин.
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5 8,24 (с, 1Н), 7,62 (т, J=8,4 Гц, 1Н), 7,50-7,45 (м, 1Н), 7,09-7,01 (м, 2Н), 6,85-6,63 (м, 1Н), 6,21-6,09 (м, 1Н), 5,77-5,61 (м, 1Н), 4,63-4,59 (м, 1Н), 4,23-4,07 (м, 1,5Н), 3,90-3,85 (м, 0,5Н), 3,51-3,45 (м, 0,5Н), 3,34-3,17 (м, 1,5Н), 2,40-2,23 (м, 2Н), 2,08-2,05 (м, 1Н), 1,75-1,71 (м, 1Н).
1 -(4-(4-амино-3 -(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1 Н-пиразоло[3,4-d] пиримидин-1 -ил)циклогексил)-1Н-пиррол-2,5-дион Стадия А:
Пример 35.
4-(трет-бутоксикарбонил)циклогексил метансульфонат Способ получения:
Триэтиламин (9,4 г, 92 ммоль, 2,0 экв.) и метансульфонилхлорид (10,5 г, 92 ммоль, 2,0 экв.) последовательно добавляли к раствору трет-бутил 4-гидроксициклогексилкарбамата (10 г, 46 ммоль, 1,0 экв.) в дихлорметане (100 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 14 ч, гасили насыщенным NaHCO3 (50 мл) и разделяли. Водную фазу экстрагировали дихлорметаном (30 мл) 2 раза. Объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и сушили в центробежной сушилке с получением целевого соединения (11 г, выход: 80%).
трет-бутил 4- (4-амино-3-иод-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)циклогексилкарбамат Способ получения:
Карбонат цезия (5,0 г, 15,3 ммоль, 2,0 экв.) и 4-(трет-бутоксикарбонил)циклогексил метансульфонат
Стадия В:
(4,5 г, 15,3 ммоль, 2,0 экв.) добавляли к раствору 3-иод-1Н-пиразоло[3,4-d] пиримидин-4-амина (2,0 г, 7,66 ммоль, 1,0 экв.) в DMF (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 12 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь фильтровали и осадок на фильтре промывали этилацетатом. Фильтрат концентрировали и сушили в центробежной сушилке, получая сырой продукт, который очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: петролейный эфир:этилацетат=1:1) с получением целевого соединения (1,1 г, выход: 31%). Стадия С:
трет-бутил 4-(4-амино-3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пири-мидин-1-ил)циклогексилкарбамат Способ получения:
Трет-бутил 4-(4-амино-3-иод-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)циклогексилкарбамат (0,82 г, 1,79 ммоль, 1,0 экв.), 2-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (1,0 г, 2,69 ммоль, 1,5 экв.), фосфат калия (0,76 г, 3,68 ммоль, 2,0 экв.) и Pd-118 (58 мг, 0,089 ммоль, 0,05 экв.) растворяли в 1,4-диоксане/воде (10 мл, 5/1, об./об.). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 12 ч в атмосфере азота. Реакционный раствор разбавляли водой (10 мл) и экстрагировали этил-ацетатом (10 мл) 3 раза. Объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и сушили в центробежной сушилке с получением сырого продукта, который очищали с помощью тонкослойной хроматографии (элюент: петролейный эфир:этилацетат=1:3), с получением целевого соединения (800 мг, выход: 80%).
Стадия D:
1-(4-аминоциклогексил)-3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пири-мидин-4-амин
Способ получения:
4М HCl/ЕА (5 мл) добавляли к раствору трет-бутил 4-(4-амино-3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)циклогексилкарбамата (800 мг, 1,35 ммоль) в этилацетате (10 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, концентрировали и сушили в центробежной сушилке с получением гидрохлорида целевого соединения (600 мг, выход: 90%).
Стадия Е:
4-(4-(4-амино-3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)циклогексиламино)-4-оксо-бут-2-еновая кислота Способ получения:
Смесь триэтиламина (41 мг, 0,408 ммоль, 2,0 экв.) и малеинового ангидрида (20 мг, 204 ммоль, 1,0 экв.) в дихлорметане (0,2 мл) добавляли по каплям к раствору 1-(4-аминоциклогексил)-3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина (100 мг, 0,204 ммоль, 1,0 экв.) в дихлорметане (1 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 14 ч, гасили водой (10 мл) и затем экстрагировали дихлорметаном (10 мл) 3 раза. Объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и сушили в центробежной сушилке с получением целевого соединения (100 мг, выход: 83%).
Стадия F:
1-(4-(4-амино-3-(2-фтор-4-(2, 3, 5, 6-тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)циклогексил)-1Н-пиррол-2,5-дион Способ получения:
4-(4-(4-амино-3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)циклогексиламино)-4-оксо-бут-2-еновую кислоту (50 мг, 0,085 ммоль, 1,0 экв. ) растворяли в РРА (0,5 мл). Реакционную смесь перемешивали при 110°С в течение 4 ч и затем выливали в ледяную воду (5 мл) для гашения реакции. Смесь экстрагировали этилацетатом (5 мл) 3 раза. Объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и сушили в центробежной сушилке с получением сырого продукта, который очищали с помощью ВЭЖХ с колонкой с обратной фазой С18 (подвижная фаза: ацетонитрил/вода/0,5% HCl, градиент элюента 10-100% (объемное соотношение)), упаривали для удаления летучих компонентов при пониженном давлении с получением целевого соединения (1,5 мг, выход: 3%).
Данные спектроскопии:
ЖХ/МС (Метод: сверхбыстрая высокоэффективная жидкостная хроматография): Время удерживания=4,399 мин; m/z=571,1 [M+H]+; Общее время анализа: 7 мин. Пример 36.
1-(3-(4-амино-3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)циклогексил)-1Н-пиррол-2,5-дион Стадия А:
) у вое
трет-бутил 3-гидроксициклогексилкарбамат Способ получения:
Боргидрид натрия (710 мг, 18,8 ммоль, 2,0 экв.) добавляли к раствору трет-бутил 3-оксоциклогексилкарбамата (2,0 г, 9,38 ммоль, 1,0 экв.) в метаноле (20 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 14 ч, гасили водой (20 мл) и экстрагировали этил-ацетатом (30 мл) 3 раза. Объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом натрия, и концентрировали с получением целевого соединения (2,0 г, выход: 100%).
Стадия В:
MsO
b-v Вое
3-(трет-бутоксикарбонил)циклогексил метансульфонат Способ получения:
Триэтиламин (1,41 г, 13,9 ммоль, 3,0 экв.) и метансульфонилхлорид (798 мг, 6,97 ммоль, 1,5 экв.) последовательно добавляли к раствору трет-бутил 3-гидроксициклогексилкарбамата (1,0 г, 4,64 ммоль, 1,0 экв.) в дихлорметане (10 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 14 ч, гасили насыщенным NaHCO3 (10 мл), затем экстрагировали дихлорметаном (10 мл) 2 раза. Объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и сушили в центробежной сушилке с получением целевого соединения (1,36 г, выход: 100%).
Стадия С:
дин-1-ил)циклогексилкарбамат Способ получения:
Карбонат цезия (116 мг, 0,356 ммоль, 2,0 экв.) и 3-(трет-бутоксикарбонил)циклогексил метансуль-фонат (105 мг, 0,356 ммоль, 2,0 экв.) добавляли к раствору 3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокс^фенилрШ-пиразоло^Д^пиримидин^-амина (70 мг, 0,178 ммоль, 1,0 экв.) в DMF (3 мл). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 3 ч, охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Осадок на фильтре промывали этилацетатом. Фильтрат концентрировали и сушили в центробежной сушилке с получением сырого продукта, который очищали с помощью тонкослойной хроматографии (элюент: петролейный эфир:этилацетат=1:1) с получением целевого соединения (35 мг, выход:
33%).
Стадия D:
1-(3-аминоциклогексил)-3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пирими-дин-4-амин
Способ получения:
4М HCl/ЕА (2 мл) добавляли к раствору трет-бутил 3-(4-амино-3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)циклогексилкарбамата (34 мг, 0,058 ммоль, 1,0 экв.) в этилацетате (5 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, концентрировали и сушили в центробежной сушилке с получением гидрохлорида целевого соединения (30 мг, выход: 100%).
Стадия Е:
4-(3-(4-амино-3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)циклогексиламино)-4-оксо-бут-2-еновая кислота Способ получения:
Смесь триэтиламина (29,3 мг, 0,29 ммоль, 5,0 экв.) и малеинового ангидрида (5,69 мг, 0,058 ммоль, 1,0 экв.) в дихлорметане (0,2 мл) добавляли по каплям к раствору 1-(3-аминоциклогексил)-3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина (30 мг, 0,058 ммоль, 1,0 экв.) в дихлорметане (3 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 14 ч, гасили водой (10 мл) и затем экстрагировали дихлорметаном (10 мл) 3 раза. Объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и сушили в центробежной сушилке с получением целевого соединения (16 мг, выход: 47%).
Стадия F:
1-(3-(4-амино-3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)циклогексил)-1Н-пиррол-2,5-дион Способ получения:
4-(3-(4-амино-3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)циклогексиламино)-4-оксо-бут-2-еновую кислоту (16 мг, 0,028 ммоль, 1,0 экв.) растворяли в РРА (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при 110°С в течение 16 ч и затем выливали в ледяную воду (10 мл) для гашения реакции. Смесь экстрагировали этилацетатом (10 мл) 3 раза. Объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и сушили в центробежной сушилке с получением сырого продукта, который очищали с помощью ВЭЖХ с колонкой с обратной фазой С18 (подвижная фаза: ацетонитрил/вода, градиент элюента 10-100% (объемное соотношение)) с получе-
нием целевого соединения (0,8 мг, выход: 5%). Данные спектроскопии:
1-((1s,3s)-3-(4-амино-3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)циклопентил)-1Н-пиррол-2,5-дион Стадия А:
ЖХ/МС (Метод: сверхбыстрая высокоэффективная жидкостная хроматография): Время удерживания=4,429 мин; m/z=571,1 [M+H]+; Общее время анализа: 7 мин. Пример 37.
трет-бутил (1 s,4r)-4-гидроксициклопент-2-енилкарбамат Способ получения:
Мо(Со)6 (1,6 г, 6,08 ммоль, 1,0 экв.) добавляли к раствору трет-бутил 3-окса-2-аза-бицикло[2.2.1]гепт-5-ен-2-формиата (6,0 г, 30,4 ммоль, 5,0 экв.) в ацетонитриле/воде (10 мл, 20/1, об./об.). Боргидрид натрия (2,3 г, 60,8 ммоль, 10,0 экв.) добавляли в виде одной порции к вышеуказанному раствору при 30°С. Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 12 ч, охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через целит. Фильтрат концентрировали и сушили в центробежной сушилке с получением сырого продукта, который очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: петролейный эфир:этилацетат=1:0-1:1) с получением целевого соединения (2,0 г, выход: 33%)
Стадия В:
трет-бутил (1г^)-3-гидроксициклопентилкарбамат Способ получения:
трет-бутил (^,4г)-4-гидроксициклопент-2-енилкарбамат (2,0 г, 10 ммоль) растворяли в метаноле (20 мл), реакционную колбу дегазировали потоком азота три раза. 10% Pd/C (0,2 г, 10%, мас./мас.) добавляли к вышеуказанной смеси, а затем дегазировали водородом три раза. Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в атмосфере водорода (1 атм) в течение 14 ч и фильтровали через целит. Фильтрат концентрировали с получением целевого соединения (1,9 г, выход: 95%).
Стадия С:
(^,3г)-3-(трет-бутоксикарбонил)циклопентил метансульфонат Способ получения:
Триэтиламин (350 мг, 3,48 ммоль, 2,0 экв.) и метансульфонилхлорид (397 мг, 3,48 ммоль, 2,0 экв.) последовательно добавляли к раствору трет-бутил (1г^)-3-гидроксициклопентилкарбамата (350 мг, 1,74 ммоль, 1,0 экв.) в дихлорметане (10 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 14 часов, гасили насыщенным NaHCO3 (10 мл). Водную фазу экстрагировали ди-хлорметаном (10 мл) 2 раза. Объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и сушили в центробежной сушилке с получением целевого соединения (400 мг, выход: 83%).
Стадия D:
1]ПИРИМИДИН- 1 -ил)циклопентилкарбамат Способ получения:
Карбонат цезия (160 мг, 0,508 ммоль, 2,0 экв.) и (к,3г)-3-(трет-бутоксикарбонил)циклопентил метансульфонат (150 мг, 0,508 ммоль, 2,0 экв.) добавляли к раствору 3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина (100 мг, 0,254 ммоль, 1,0 экв.) в DMF (3 мл). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 12 ч, охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Осадок на фильтре промывали этилацетатом. Фильтрат концентрировали и сушили в центробежной сушилке с получением сырого продукта, который очищали с помощью тонкослойной хроматографии (элюент: петролейный эфир:этилацетат=1:1) с получением целевого соединения (60 мг, выход: 41%).
Стадия Е:
F F N-N
F у О v H2N F
1-((1s,3s)-3-аминоциклопентил)-3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амин Способ получения: 4М HCl/ЕА (2 мл) добавляли к раствору трет-бутил (1s,3s)-3-(4-амино-3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)циклопентил-карбамата (60 мг, 0,104 ммоль) в этилацетате (5 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 ч, концентрировали и сушили в центробежной сушилке с получением гидрохлорида целевого соединения (41 мг, выход: 82%).
Стадия F:
4-((1s,3s)-3-(4-амино-3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)циклопентиламино)-4-оксо-бут-2-еновая кислота Способ получения:
Смесь триэтиламина (16 мг, 0,16 ммоль, 2,0 экв.) и малеинового ангидрида (8 мг, 0,08 ммоль, 1,1 экв.) в дихлорметане (0,2 мл) добавляли по каплям к раствору 1-((^^)-3-аминоциклопентил)-3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина (41 мг, 0,08 ммоль, 1,0 экв.) в дихлорметане (0,5 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 14 ч, гасили водой (10 мл) и затем экстрагировали дихлорметаном (10 мл) 3 раза. Объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и сушили в центробежной сушилке с получением целевого соединения (40 мг, выход: 87%).
Стадия G:
1-((1s,3s)-3-(4-амино-3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)циклопентил)-1Н-пиррол-2,5-дион Способ получения:
4-((1s,3s)-3-(4-амино-3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)циклопентиламино)-4-оксо-бут-2-еновую кислоту (40 мг, 0,069 ммоль, 1,0 экв.) растворяли в РРА (0,5 мл). Реакционную смесь перемешивали при 110°С в течение 4 ч и затем выливали в ледяную воду (10 мл) для гашения реакции. Смесь экстрагировали этилацетатом (10 мл) 3 раза. Объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и сушили в центробежной сушилке с получением сырого продукта, который очищали с помощью ВЭЖХ с колонкой с обратной фазой С18 (подвижная фаза: ацетонитрил/вода/0,5% HCl, градиент элюента 10-100% (объемное соотношение)), упаривали для удаления летучих компонентов при пониженном давлении и лиофилизировали с получением целевого соединения (0,7 мг, выход: 2%).
Данные спектроскопии:
ЖХ/МС (Метод: сверхбыстрая высокоэффективная жидкостная хроматография):
1-(3-(4-амино-3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пропил)-1Н-пиррол-2,5-дион Стадия А:
MsO-^-\^NHBoc 3 -(трет-бутоксикарбонил)пропил метансульфонат Способ получения:
Триэтиламин (4,5 г, 4 4,6 моль, 3,0 экв.) и метансульфонилхлорид (3,37 г, 29,6 ммоль, 2,0 экв.) последовательно добавляли к раствору 3-(трет-бутоксикарбонил) пропил метансульфонат (2,6 г, 14,8 ммоль, 1,0 экв.) в дихлорметане (30 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 14 ч, гасили насыщенным NaHCO3 (50 мл). Водную фазу экстрагировали дихлорметаном (50 мл) 2 раза. Объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и сушили в центробежной сушилке с получением целевого соединения (2,7 г, выход: 100%).
Стадия В:
трет-бутил 3-(4-амино-3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пирими-дин-1-ил)пропилкарбамат Способ получения:
Карбонат калия (60 мг, 0,44 ммоль, 3,0 экв.) и 3-(трет-бутоксикарбонил)пропил метансульфонат (140 мг, 0,553 ммоль, 3,6 экв.) добавляли к раствору 3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло^Дч^пиримидин^-амина ( 60 мг, 0,153 ммоль, 1,0 экв.) в DMF (3 мл). Реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 12 ч, охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Осадок на фильтре промывали этилацетатом. Фильтрат концентрировали и сушили в центробежной сушилке, получая сырой продукт, который очищали с помощью тонкослойной хроматографии (элюент: петролейный эфир:этилацетат=1:1) с получением целевого соединения (50 мг, выход: 61%).
Стадия С:
H,N
F F N-H
1-(3-аминопропил)-3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-
амин
Способ получения:
4М HCl/ЕА (2 мл) добавляли к раствору трет-бутил 3-(4-амино-3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетра-фторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пропилкарбамата (50 мг, 0,09 ммоль) в ди-хлорметане (5 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 ч, концентрировали и сушили в центробежной сушилке с получением гидрохлорида целевого соединения (42 мг, выход: 100%).
Стадия D:
4-(3-(4-амино-3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пропиламино)-4-оксо-бут-2-еновая кислота Способ получения:
Смесь триэтиламина (33 мг, 0,33 ммоль, 3,0 экв.) и малеинового ангидрида (11 мг, 0,11 ммоль, 1,0 экв.) в дихлорметане (0,2 мл) добавляли по каплям к раствору 1-(3-аминопропил)-3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина (50 мг, 0,11 ммоль, 1,0 экв.) в дихлор-метане (5 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч, гасили водой (10 мл) и затем экстрагировали дихлорметаном (10 мл) 3 раза. Объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и сушили в центробежной сушилке с получением целевого соединения (60 мг, выход: 100%).
Стадия Е:
1-(3-(4-амино-3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пропил)-1Н-пиррол-2,5-дион Способ получения:
4-(3-(4-амино-3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пропиламино)-4-оксо-бут-2-еновую кислоту (450 мг, 1,28 ммоль, 1,0 экв.) растворяли в РРА (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при 120°С в течение 4 ч в атмосфере азота и затем выливали в ледяную воду (10 мл) для гашения реакции. Смесь экстрагировали этилацетатом (10 мл) 3 раза. Объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и сушили в центробежной сушилке с получением сырого продукта, который очищали с помощью ВЭЖХ с колонкой с обратной фазой С18 (подвижная фаза: ацетонитрил/вода/0,5% HCl, градиент элюента 10-100% (объемное соотношение)), упаривали для удаления летучих компонентов при пониженном давлении с получением целевого соединения (3,5 мг, выход: 6%).
Данные спектроскопии:
ЖХ/МС (Метод: сверхбыстрая высокоэффективная жидкостная хроматография): Время удерживания=2,902 мин; m/z=531,1 [M+H]+; Общее время анализа: 7 мин. Пример 39.
Стадия А:
4-(трет-бутоксикарбонил)циклогексил метансульфонат Способ получения:
Триэтиламин (9,3 г, 92 ммоль, 2,0 экв.) и метансульфонилхлорид (10,5 г, 92 ммоль, 2,0 экв.) последовательно добавляли к раствору трет-бутил 4-гидроксициклогексилкарбамата (10,0 г, 46 ммоль, 1,0 экв.) в дихлорметане (100 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 14 ч, гасили насыщенным NaHCO3 (10 мл). Водную фазу экстрагировали дихлорметаном (200 мл) 3 раза. Объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и сушили в центробежной сушилке с получением целевого соединения (11 г, выход: 81%).
Стадия В:
трет-бутил 4-(4-амино-3 -иод-1Н-пиразоло [3,4-d]пиримидин-1-ил)циклогексилкарбамат Способ получения:
Карбонат цезия (4,9 г, 15,3 ммоль, 2,0 экв.) и 4-(трет-бутоксикарбонил)циклогексил метансульфонат (4,5 г, 15,3 ммоль, 2,0 экв.) добавляли к раствору 3-иод-1Н-пиразоло[3,4-d] пиримидин-4-амина (2,0 г, 7,66 ммоль, 1,0 экв.) в DMF (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 12 ч, фильтровали через целит, концентрировали и сушили в центробежной сушилке с получением сырого продукта, который очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: петролейный эфир:этилацетат=4:1) с получением целевого соединения (1,1 г, выход: 31%).
Стадия С:
трет-бутил 4-(4-амино-3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пирими-дин-1-ил)циклогексилкарбамат Способ получения:
Трет-бутил 4-(4-амино-3-иод-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)циклогексилкарбамат (0,82 г, 1,79 ммоль, 1,0 экв.), 2-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (1,0 г, 2,69 ммоль, 1,5 экв.), фосфат калия (0,76 г, 3,68 ммоль, 2,0 экв.) и Pd-118 (58 мг, 0,089 ммоль, 0,05 экв.) растворяли в 1,4-диоксане/воде (9 мл, 5/1, об./об.). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 12 ч в атмосфере азота. После охлаждения до комнатной температуры, реакционную смесь выливали в воду со льдом (10 мл) и экстрагировали этилацетатом (10 мл) 4 раза. Объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и сушили в центробежной сушилке с получением сырого продукта, который очищали с помощью колоночной хроматографии на си-ликагеле (элюент: этилацетат) с получением целевого соединения (0,8 г, выход: 80%).
Стадия D:
1-(4-аминоциклогексил)-3 -(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пи-римидин-4-амин
Способ получения:
4М HCl/ЕА (5 мл) добавляли к раствору трет-бутил 4-(4-амино-3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)циклогексилкарбамата (800 мг, 1,35 ммоль) в этилацетате (5 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, концентрировали и сушили в центробежной сушилке с получением гидрохлорида целевого соединения (600 мг, выход: 90%).
Стадия Е:
2-(тритилтио)уксусная кислота Способ получения:
Трифенилметил хлорид (2,79 г, 10 моль, 1,0 экв.) и BF3, Et2O (2 мл) добавляли по каплям к раствору тиогликолевой кислоты (0,92 г, 10 ммоль, 1,0 экв.) в дихлорметане (30 мл) и уксусной кислоте (6 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и упаривали для удаления растворителя при пониженном давлении. Остаток растворяли в этилацетате (30 мл), промывали водой (20 мл) и насыщенным солевым раствором (20 мл) соответственно 1 раз. Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и сушили в центробежной сушилке с получением целевого соединения (2,8 г, выход: 84%).
Стадия F:
N-(4-(4-амино-3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)циклогексил)-2-(тритилтио)ацетамид Способ получения:
2-(тритилтио)уксусную кислоту (65 мг, 0,195 ммоль, 1,2 экв.), DIPEA (42 мг, 0,326 ммоль, 2,0 экв. ) и HATU (139 мг, 0,244 ммоль, 1,5 экв.) добавляли к раствору 1-(4-аминоциклогексил)-3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина (80 мг, 0,163 ммоль, 1,0 экв.) в дихлорметане (3 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, разбавляли дихлорметаном (30 мл), промывали водой (20 мл) и насыщенным солевым раствором (20 мл) соответственно 1 раз. Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и сушили в центробежной сушилке с получением целевого соединения (80 мг, выход: 62%).
Стадия G:
Способ получения:
Et3SiH (2 капли) добавляли к раствору №(4-(4-амино-3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетра-фторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)циклогексил)-2-(тритилтио)ацетамида (80 мг, 0,1 ммоль) в TFA (0,5 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, гасили водой (10 мл), экстрагировали этилацетатом (10 мл) 3 раза. Объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и сушили в центробежной сушилке с получением сырого продукта, который очищали с помощью ВЭЖХ с колонкой с обратной фазой С18 (подвижная фаза: ацетонитрил/вода/0,5% HCl, градиент: 10-100% (объемное соотношение)) с получением целевого соединения (5 мг, выход: 4%).
Данные спектроскопии:
3-(4-(4-амино-3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)циклогексил)тиазолидин-2,4-дион Стадия А:
ЖХ/МС (Метод: сверхбыстрая высокоэффективная жидкостная хроматография): Время удерживания=3,4 42 мин; m/z=564,5 [M/2]+; Общее время анализа: 7 мин. Пример 40.
1-(4-(4-амино-3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)циклогексил)-3-фенилтиомочевина Способ получения:
Фенилизотиоцианат (24,8 мг, 0,184 ммоль, 0,9 экв.) добавляли к раствору 1-(4-аминоциклогексил)
3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина (100 мг, 0,204 ммоль, 1,0 экв.) в дихлорметане (3 мл).
Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, концентрировали и сушили в центробежной сушилке с получением сырого продукта, который очищали с помощью тонкослойной хроматографии (элюент: петролейный эфир:этилацетат=1:1) с получением целевого соединения (100 мг, выход: 79%).
Стадия В:
3-(4-(4-амино-3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)циклогексил)-2-(фенилимино)тиазолидин-4-он Способ получения:
Хлоруксусную кислоту (17,4 мг, 0,184 ммоль, 2,3 экв.) и ацетат натрия (3,94 мг, 0,048 ммоль, 0,6 экв.) добавляли к раствору 1-(4-(4-амино-3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)циклогексил)-3-фенилтиомочевин^I (50 мг, 0,08 ммоль, 1,0 экв.) в этаноле (3 мл). Реакционную смесь перемешивали при 110°С в течение 6 ч, охлаждали до комнатной температуры, концентрировали и сушили в центробежной сушилке с получением сырого продукта, который очищали с помощью тонкослойной хроматографии (элюент: петролейный эфир:этилацетат=1:1) с получением целевого соединения (20 мг, выход: 38%).
Стадия С:
3-(4-(4-амино-3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)циклогексил)тиазолидин-2,4-дион Способ получения:
Раствор 3-(4-(4-амино-3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пирими-дин-1-ил)циклогексил)-2-(фенилимино)тиазолидин-4-она (20 мг, 0,03 ммоль) в концентрированной HCl (5 мл) перемешивали при 110°С в течение 6 ч, охлаждали до комнатной температуры, концентрировали и сушили в центробежной сушилке с получением сырого продукта, который очищали с помощью ВЭЖХ с колонкой с обратной фазой С18 (подвижная фаза: ацетонитрил/вода/0,5% HCl, градиент: 10-100% (объемное соотношение)), упаривали для удаления летучих компонентов при пониженном давлении и лио-филизировали с получением целевого соединения (2 мг, выход: 12%).
Данные спектроскопии:
ЖХ/МС (Метод: сверхбыстрая высокоэффективная жидкостная хроматография): Время удержива-ния=3,794 мин; m/z=591,1 [M+H]+; Общее время анализа: 7 мин. Пример 41.
(Е)-4-(3-(4-амино-3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пиперидин-1-ил)-4-оксо-бут-2-енамид Способ получения:
3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1-(пиперидин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амин (48 мг, 0,1 ммоль, 1,0 экв.), DIPEA (26 мг, 0,2 ммоль, 2,0 экв.) и HATU (50 мг, 0,0,15 ммоль, 1,5 экв.) добавляли к раствору (Е)-4-амино-4-оксо-бут-2-еновой кислоты (15 мг, 0, 15 ммоль, 1,5 экв.) в ди-хлорметане (3 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16
ч, разбавляли дихлорметаном (30 мл), промывали насыщенным NaHCO3 (20 мл) и насыщенным солевым раствором (20 мл) соответственно 1 раз. Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и сушили в центробежной сушилке с получением сырого продукта, который очищали с помощью ВЭЖХ с колонкой с обратной фазой С18 (подвижная фаза: ацетонитрил/вода/0,5% HCl, градиент: 10-100% (объемное соотношение)) , упаривали для удаления летучих компонентов при пониженном давлении и лиофилизировали с получением гидрохлорида целевого соединения (5 мг, выход: 10%). Данные спектроскопии:
ЖХ/МС (Метод: сверхбыстрая высокоэффективная жидкостная хроматография): Время удерживания=0,791 мин; m/z=574,0 [M+H]+; Общее время анализа: 1,5 мин. Пример 42.
(Е)-4-(3-(4-амино-3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пиперидин-1-ил)-№метил-4-оксо-бут-2-енамид Стадия А:
н 2
(Е)-4-(метиламино)-4-оксо-бут-2-еновая кислота Способ получения:
Раствор малеинового ангидрида (500 мг, 5,1 ммоль, 1,0 экв.) в метиламине (2М раствор тетрагидро-фурана, 10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, концентрировали и сушили в центробежной сушилке с получением целевого соединения (658 мг, выход: 100%).
Стадия В:
(Е)-4-(3-(4-амино-3-(2-фтор-4-(2, 3, 5, 6-тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пиперидин-1-ил)-N-метил-4-оксо-бут-2-енамид Способ получения:
3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1-(пиперидин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амин (150 мг, 0,315 ммоль, 1,0 экв.), DIPEA (163 мг, 1,26 ммоль, 4,0 экв.) и HATU (180 мг, 0,472 ммоль, 1,5 экв.) добавляли к раствору (Е)-4-(метиламино)-4-оксо-бут-2-еновой кислоты (40 мг, 0,315 ммоль, 1,0 экв.) в дихлорметане (3 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, разбавляли дихлорметаном (30 мл), промывали насыщенным NaHCO3 (20 мл) и насыщенным солевым раствором (20 мл) соответственно 1 раз. Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и сушили в центробежной сушилке с получением сырого продукта, который очищали с помощью ВЭЖХ с колонкой с обратной фазой С18 (подвижная фаза: ацетонит-рил/вода/0,5% HCl, градиент: 10-100% (объемное соотношение)), упаривали для удаления летучих компонентов при пониженном давлении и лиофилизировали с получением гидрохлорида целевого соединения (44 мг, выход: 24%).
Данные спектроскопии:
ЖХ/МС (Метод: сверхбыстрая высокоэффективная жидкостная хроматография): Время удерживания=2,723 мин; m/z=588,2 [M+H]+; Общее время анализа: 7 мин.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО^) 5 8,59-8,53 (м, 1Н), 8,25-8,20 (м, 1Н), 7,97-7,92 (м, 1Н), 7,65-7,57 (м, 1Н), 7,34-7,31 (м, 1Н), 7,16-7,12 (м, 1Н), 6,41-6,28 (м, 1Н), 6,06-5,95 (м, 1Н), 5,00-4,80 (м, 1,5Н), 4,61-4,58 (м, 0,5Н), 4,35-4,32 (м, 0,5Н), 3,90-3,87 (м, 1Н), 3,69-3,66 (м, 0,5Н), 3,52-3,49 (м, 0,5Н), 3,15-3,09 (м, 1Н), 2,66-2,64 (м, 3Н), 2,53-2,47 (м, 2Н), 2,16-2,12 (м, 1Н), 1,75-1,71 (м, 1Н).
Пример 43.
N-[3-[4-амино-3-[2-фтор-4-(2,3,5,6-трифторфенокси)фенил]-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил]пиперидин-1 -карбонил] формамидин Способ получения:
CDI (25 мг, 0,15 ммоль, 1,5 экв.) добавляли к раствору 3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафтор-фенокси)фенил)-1-(пиперидин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина (48 мг, 0,1 ммоль, 1,0 экв.) в DMF (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при 70°С в течение 2 ч и затем добавляли гуанидин карбонат (11 мг, 0,06 ммоль, 0,6 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 70°С в течение 3 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь концентрировали и сушили в центробежной сушилке с получением сырого продукта, который очищали с помощью ВЭЖХ с колонкой с обратной фазой С18 (подвижная фаза: ацетонитрил/вода/0,5% HCl, градиент 10-100% (объемное соотношение)), упаривали для удаления летучих компонентов при пониженном давлении и лиофилизировали с получением целевого соединения (13 мг, выход: 23%).
Данные спектроскопии:
ЖХ/МС (Метод: сверхбыстрая высокоэффективная жидкостная хроматография): Время удерживания=0,749 мин; m/z=562,0 [M+H]+; Общее время анализа: 1,5 мин.
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5 8,44 (с, 1Н), 7,72 (т, J=8,4 Гц, 1Н), 7,53-7,48 (м, 1Н), 7,13-7,07 (м, 2Н), 5,10-5,06 (м, 1Н), 4,30-4,27 (м, 1Н), 3,98-3,86 (м, 2Н), 3,47-3,42 (м, 1Н), 2,37-2,31 (м, 2Н), 2,12-2,07 (м, 1Н), 1,81-1,78 (м, 1Н).
Пример 44.
1-(3-(4-амино-3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пиперидин-1-ил)бутан-1,3-дион Способ получения:
Трет-бутил ацетоацетат (24 мг, 0,15 ммоль, 1,5 экв.) и триэтиламин (30 мг, 0,3 ммоль, 3,0 экв.) добавляли к раствору 3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1-(пиперидин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина (48 мг, 0,1 ммоль, 1,0 экв.) в толуоле (3 мл). Реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 16 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь концентрировали и сушили в центробежной сцшилке с получением сырого продукта, который очищали с помощью ВЭЖХ с колонкой с обратной фазой С18 (подвижная фаза: ацетонитрил/вода/0,5% HCl, градиент 10-100% (объемное соотношение)), упаривали для удаления летучих компонентов при пониженном давлении и лиофилизи-ровали с получением целевого соединения (15 мг, выход: 27%).
Данные спектроскопии:
ЖХ/МС (Метод: сверхбыстрая высокоэффективная жидкостная хроматография): Время удерживания=2,778 мин; m/z=561,0 [M+H]+; Общее время анализа: 7 мин. Пример 45.
Метод 1: Стадия А:
3-(3-фтор-4-бромфенокси)-1,2,4,5-тетрафторбензол Способ получения:
Карбонат калия (34,0 г, 246 ммоль, 2,0 экв.) и 1,2,3,4,5-пентафторфенил (24,8 г, 147 ммоль, 1,2 экв.) добавляли к раствору 4-бром-3-фторфенола (23,5 г, 123 ммоль, 1,0 экв.) в DMF (250 мл). Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение ночи, упаривали для удаления растворителя при пониженном давлении. Остаток растворяли в этилацетате и воде и разделяли. Водную фазу экстрагировали этилацета-том (200 мл) 3 раза. Объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и сушили в центробежной сушилке с получением целевого соединения (39 г, выход: 93%).
Стадия В:
2- (2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан
Способ получения:
3- (3-фтор-4-бромфенокси)-1,2,4,5-тетрафторбензол (36,5 г, 107,6 ммоль, 1,0 экв.),
бис(пинаколято)диборон (32,8 г, 129,2 ммоль, 1,2 экв.), ацетат калия (37 г, 377 ммоль, 3,5 экв.) и (1,1'-
бис(дифенилфосфино)ферроцен)дихлорпалладий (4,7 г, 6,45 ммоль, 0,06 экв.) растворяли в 1,4-диоксане
(500 мл) и затем перемешивали при 80°С в атмосфере азота в течение 4 ч. Реакционную смесь фильтро-
вали через целит. Фильтрат сушили в центробежной сушилке с получением сырого продукта, который
очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: петролейный эфир) с получени-
ем целевого соединения (30 г, выход: 72%).
Стадия С:
3 -иод-1Н-пиразоло ^^^пиримидин^-амин Способ получения:
NIS (250 г, 1,11 моль, 1,5 экв.) добавляли к раствору Ш-пиразолоРД^пиримидин^-амина (100 г, 0,74 моль, 1,0 экв.) в DMF (800 мл). Реакционную смесь перемешивали при 80-85°С в течение 16 ч в атмосфере азота. Реакционную смесь фильтровали и осадок на фильтре промывали этанолом (1000 мл) 3 раза с получением целевого соединения (184 г, выход: 95%).
Стадия D:
(Я)-трет-бутил 3 -(4-амино-3 -иод-1Н-пиразоло [3,4-1]ПИРИМИДИН-1-ИЛ)ПИРРОЛИДИН- 1 -формиат Способ получения:
DIAD (27,6 г, 137,5 ммоль, 1,5 экв.) добавляли по каплям к раствору 3-иод-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина (24 г, 92 ммоль, 1,0 экв.), трет-бутил (38)-3-гидроксициклопентилкарбамата (26 г, 137,5 ммоль, 1,5 экв.) и PPh3 (36 г, 137,5 ммоль, 1,5 экв.) в тетрагидрофуране (720 мл) при 0°С в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа при 0°С, затем перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, упаривали для удаления растворителя при пониженном давлении, аце-тонитрил (200 мл) добавляли в реакционную колбу, и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Полученную смесь фильтровали и осадок на фильтре промывали ацетонитрилом (20 мл) и сушили с получением целевого соединения (25 г, выход: 63%).
Стадия Е:
(3Я)-трет-бутил 3-(4-амино-3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пири-мидин-1-ил)пирролидин-1-формиат Способ получения:
(Я)-трет-бутил 3-(4-амино-3-иод-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пирролидин-1-формиат (25 г, 58 ммоль, 1,0 экв.), 2-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (30 г, 75,4 ммоль, 1,3 экв.), фосфат калия (25 г, 116 ммоль, 2,0 экв.) и Pd-118 (750 мг, 1,16 ммоль, 0,02 экв.) растворяли в 1,4-диоксане/воде (600 мл, 5/1, об./об.). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение ночи в атмосфере азота. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь фильтровали через целит. Фильтрат концентрировали и сушили в центробежной сушилке, к остатку добавляли воду (300 мл), и затем экстрагировали этилацетатом (300 мл) 3 раза. Объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и сушили в центробежной сушилке с получением целевого соединения (60 г, сырое).
Стадия F:
3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1-((R)-пирролидин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пири-мидин-4-амин
Способ получения:
4М HCl/ЕА (100 мл) добавляли к раствору (3Я)-трет-бутил 3-(4-амино-3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пирролидин-1-формиата (60 г, сырой) в этилацетате (100 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, концентрировали и сушили в центробежной сушилке с получением гидрохлорида целевого соединения. К полученному продукту добавляли воду (500 мл) и экстрагировали этилацетатом (300 мл) 3 раза. Водную фазу доводили до значения рН=9 и экстрагировали этилацетатом (300 мл) 3 раза. Объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и сушили в центробежной сушилке с получением целевого соединения (24 г, 2-стадия выход: 90%).
Стадия G:
1-((R)-3-(4-амино-3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пирролидин-1-ил)проп-2-ен-1-он Способ получения:
NaOH (10%, 94 мл) добавляли к раствору 3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1-((Я)-пирролидин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина (23,5 г, 50,75 ммоль, 1,0 экв.) в тетрагидрофу-ране (470 мл) при -5°С, с последующим добавлением по каплям акрилоилхлорида (5,97 г, 66 ммоль, 1,3 экв.). Реакционную смесь перемешивали при -5°С в течение 1 ч, гасили насыщенным солевым раствором (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (200 мл) 3 раза. Объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и сушили в центробежной сушилке с получением сырого продукта, который очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: петролей-ный эфир:этилацетат=1:3-1:1) с получением сырого продукта, который растворяли в метаноле (500 мл) и фильтровали. Добавляли воду (1500 мл) к перемешиваемому фильтрату, с последующим перемешиванием в течение 2 ч и фильтровали. Осадок на фильтре сушили при пониженном давлении с получением целевого соединения (16,5 г, выход: 63%).
Данные спектроскопии:
ЖХ/МС (Метод: сверхбыстрая высокоэффективная жидкостная хроматография): Время удерживания=3,764 мин; m/z=517,0 [M+H]+;
Общее время анализа: 7 мин.
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5 8,45 (с, 1Н), 7,70 (т, J=8,4 Гц, 1Н), 7,55-7,46 (м, 1Н), 7,12-7,05 (м, 2Н), 6,70-6,55 (м, 1Н), 6,33-6,26 (м, 1Н), 5,81-5,75 (м, 1Н), 4,23-3,83 (м, 5Н), 2,68-2,55 (м, 2Н). Метод 2:
Способ получения:
NaOH (216 мг, 5,40 ммоль, 2,5 экв.) добавляли к раствору 3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетра-фторфенокси)фенил)-1-((R)-пирролидин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина (1,0 г, 2,16 ммоль, 1,0 экв.) в тетрагидрофуране (50 мл) и воде (10 мл) при 0°С, с последующим добавлением по каплям раствора хлоропропионил хлорида (288 мг, 2,27 ммоль, 1,05 экв.) в тетрагидрофуране (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч и затем перемешивали при 60°С в течение 12 ч. После охлаждения до комнатной температуры, насыщенный солевой раствор (100 мл) добавляли к реакционной смеси, и экстрагировали этилацетатом (50 мл) 3 раза. Объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и сушили в центробежной сушилке с получением сырого продукта, который очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: петролейный эфир:этилацетат=1:3-1:1) с получением целевого соединения примера 45 (0,8 г, выход: 71%).
Метод 3:
Способ получения:
(R)-1 -(3 -(4-амино-3 -иод-1Н-пиразоло [3,4чЦпиримидин-1 -ил)пирролидин-1-ил)проп-2-ен-1 -он (100 г, 0,26 ммоль, 1,0 экв.), 2-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (120 мг, 0,31 ммоль, 1,2 экв.), карбонат натрия (55 мг, 0,52 ммоль, 2,0 экв.) и Pd(PPh3)4 (30 мг, 0,026 ммоль, 0,01 экв.) растворяли в 1,4-диоксане/воде (5 мл, 1/1, об./об.). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 30 мин при микроволновом излучении. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь фильтровали через целит. Фильтрат концентрировали и сушили в центробежной сушилке с получением сырого продукта, который очищали с помощью ВЭЖХ с колонкой с обратной фазой С18 (подвижная фаза: ацетонитрил/вода/0,5% HCl, градиент: 10-100% (объемное соотношение)), упаривали для удаления летучих компонентов при пониженном давлении и лиофилизировали с получением целевого соединения (38 мг, выход: 28%).
Метод 4:
1-((R)-3-(4-амино-3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пирро лидин-1 -ил)проп-2 -ен- 1-он
Примеры 45 и 46.
1-((S)-3-(4-амино-3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пирролидин-1-ил)проп-2-ен-1-он Стадия А:
Бос
трет-бутил 3-(4-амино-3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пири-мидин-1-ил)пирролидин-1-формиат Способ получения:
трет-бутил 3-(4-амино-3-иод-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пирролидин-1-формиат (8 г, 18 ммоль, 1,0 экв.), 2-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан
(10,7 г, 27 ммоль, 1,5 экв.), фосфат калия (7,6 г, 36 ммоль, 2,0 экв.) и Pd-118 (1,2 г, 1,8 ммоль, 0,1 экв.) растворяли в 1,4-диоксане/воде (180 мл, 5/1, об./об.). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 14 ч в атмосфере азота. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь выливали в ледяную воду (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (100 мл) 3 раза. Объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и сушили в центробежной сушилке с получением сырого продукта, который очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: этилацетат: петролейный эфир=1:1) с получением целевого соединения (2,5 г, выход: 25%). Стадия В:
3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1-(пирролидин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амин
Способ получения:
4М HCl/ЕА (20 мл) добавляли к раствору трет-бутил 3-(4-амино-3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пирролидин-1-формиат (2,5 г, 4,4 ммоль) в дихлорметане (20 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, концентрировали и сушили в центробежной сушилке с получением гидрохлорида целевого соединения (2,2 г, выход: 100%).
Стадия С:
1-(3-(4-амино-3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пирролидин-1-ил)проп-2-ен-1-он Способ получения:
Триэтиламин (1,4 г, 12,8 ммоль, 3,0 экв.) и акрилоилхлорид (0,38 г, 4,2 ммоль, 0,95 экв.) последовательно добавляли по каплям к раствору 3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1-(пирролидин-3-ил^Ш-пиразолоР^^пиримидин^-амина (2,2 г, 4,4 ммоль, 1,0 экв.) в дихлорметане (50 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч и затем гасили водой (30 мл) и разделяли. Водную фазу экстрагировали дихлорметаном (30 мл) 3 раза. Объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и сушили в центробежной сушилке с получением сырого продукта, который очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: этилацетат) с получением целевого соединения (1,0 г, выход: 45%).
Данные спектроскопии:
1-((R)-3-(4-амино-3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пирро лидин-1 -ил)проп-2 -ен- 1-он
4 ,о
ЖХ/МС (Метод: сверхбыстрая высокоэффективная жидкостная хроматография): Время удерживания=2,810 мин; m/z=517,1 [M+H]+; Общее время анализа: 7 мин. Стадия D:
ил)пирролидин-1-ил)проп-2-ен-1-он Способ получения:
1-(3-(4-амино-3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пирролидин-1-ил)проп-2-ен-1-он хирально разделяли с помощью СФХ с получением соединения Примера 45 (270 мг) и соединения примера 46 (320 мг).
Пример 46.
ЖХ/МС (Метод: сверхбыстрая высокоэффективная жидкостная хроматография): Время удерживания=2,808 мин; m/z=517,1 [M+H]+; Общее время анализа: 7 мин. Пример 47.
метил 4-(3-(4-амино-3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пиперидин-1-ил)-4-оксо-бут-2-еноилкарбамат Способ получения:
Метил 2,5-диоксо-2Н-пиррол-1(5Н)-карбоксилат (17 мг, 0,11 ммоль, 1,1 экв.) и бикарбонат натрия (17 мг, 0,2 ммоль, 2,0 экв.) добавляли к раствору 3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1-(пиперидин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина (48 мг, 0,1 ммоль, 1,0 экв.) в 1,4-диоксане/воде (3 мл/1 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 2 ч, разбавляли водой (5 мл), и экстрагировали этилацетатом (10 мл) 3 раза. Объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и сушили в центробежной сушилке с получением продукта, который очищали с помощью тонкослойной хроматографии (элюент: петролейный эфир:этилацетат=1:3) с получением целевого соединения (40 мг, выход: 67%).
Данные спектроскопии:
ЖХ/МС (Метод: сверхбыстрая высокоэффективная жидкостная хроматография): Время удержива-ния=0,775 мин; m/z=632,1 [M+H]+; Общее время анализа: 1,5 мин.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 8,36 (с, 1Н), 7,58-7,54 (м, 1Н), 7,15-7,06 (м, 1Н), 6,96-6,90 (м, 2Н), 6,776,73 (м, 1Н), 6,65-6,55 (м, 1Н), 4,63-4,59 (м, 1Н), 4,99-4,94 (м, 1Н), 4,85-4,80 (м, 0,5Н), 4,57-4,54 (м, 0,5Н),
4,04-4,00 (м, 0,5Н), 3,88-3,77 (м, 4Н), 3,50-3,44 (м, 0,5Н), 3,26-3,22 (м, 0,5Н), 2,98-2,95 (м, 0,5Н), 2,34-2,26
(м, 1Н), 2,03-1,96 (м, 2Н), 1,85-1,81 (м, 1Н). Пример 48.
метил 2-(3-(4-амино-3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пиперидин-1-карбонил)бут-2-еноат Стадия А:
о о
(2)-2-(метоксикарбонил)бут-2-еновая кислота Способ получения:
Моногидрат гидроксида лития (0,265 г, 6,32 ммоль, 1,0 экв.) добавляли к раствору диметил 2-этилиденмалоната (1,0 г, 6,32 ммоль, 1,0 экв.) в тетрагидрофуране/воде (20 мл, 1/1, об./об.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 14 ч, концентрировали и сушили в центробежной сушилке. Остаток растворяли в воде (10 мл), доводили значение рН с помощью 2 н HCl до рН=1, и затем экстрагировали этилацетатом (20 мл) 3 раза. Объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и сушили в центробежной сушилке с получением целевого соединения (0,6 г, выход: 63%).
Стадия В:
метил 2-(3-(4-амино-3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1 Н-пиразоло[3,4^]пиримидин-1-ил)пиперидин-1-карбонил)бут-2-еноат Способ получения:
3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1-(пиперидин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амин (48 мг, 0,1 ммоль, 1,0 экв.), DIPEA (52 мг, 0,4 ммоль, 4,0 экв.) и HATU (57 мг, 0,15 ммоль, 1,5 экв.) добавляли к раствору (2)-2-(метоксикарбонил)бут-2-еновой кислоты (22 мг, 0,15 ммоль, 1,5 экв.) в дихлорметане (3 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, концентрировали и сушили в центробежной сушилке с получением сырого продукта, который очищали с помощью ВЭЖХ с колонкой с обратной фазой С18 (подвижная фаза: ацетонитрил/вода/0,5% HCl, градиент: 10-100% (объемное соотношение)), упаривали для удаления летучих компонентов при пониженном давлении и лиофилизировали с получением гидрохлорида целевого соединения (2,4 мг, выход:
4%).
Данные спектроскопии:
ЖХ/МС (Метод: сверхбыстрая высокоэффективная жидкостная хроматография): Время удерживания=3,540 мин; m/z=603,2 [M+H]+; Общее время анализа: 7 мин. Пример 49.
2-(3-(4-амино-3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пиперидин-1-карбонил)акрилонитрил
Стадия А:
3-(3-(4-амино-3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пиперидин-1-ил)-3-оксопропаннитрил Способ получения:
2-Цианоуксусную кислоту (27 мг, 0,31 ммоль, 1,5 экв.), DIPEA (108 мг, 0,84 ммоль, 4,0 экв.) и HATU (120 мг, 0,31 ммоль, 1,5 экв.) добавляли к раствору 3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1-(пиперидин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина (100 мг, 0,21 ммоль, 1,0 экв.), в дихлорметане (10 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, концентрировали и сушили в центробежной сушилке с получением сырого продукта, который очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: этилацетат) с получением целевого соединения (100 мг, выход: 88%).
Стадия В:
Способ получения:
Смесь параформальдегида (6 мг, 0,2 ммоль, 2,0 экв. ) и пиперидина (0,2 мг, 0,002 ммоль, 0,02 экв.) в метаноле (10 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 1,5 ч, охлаждали до комнатной температуры, добавляли 3-(3-(4-амино-3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пиперидин-1-ил)-3-оксопропаннитрил (54 мг, 0,1 ммоль, 1,0 экв.) и затем кипятили с обратным холодильником в течение 16 ч. После удаления растворителя при пониженном давлении к остатку добавляли толуол (10 мл) и моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (0,2 мг, 0,001 ммоль, 0,01 экв.). Полученную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь концентрировали и сушили в центробежной сушилке с получением сырого продукта, который очищали с помощью ВЭЖХ с колонкой с обратной фазой С18 (подвижная фаза: ацетонитрил/вода/0,5% HCl, градиент 10-100% (объемное соотношение)), упаривали для удаления летучих компонентов при пониженном давлении и лиофилизировали с получением целевого соединения (0,7 мг, выход: 1%).
1-(3-(4-амино-3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пиперидин-1-ил)-2-(гидроксиметил)проп-2-ен-1-он Стадия А:
Пример 50.
2-(гидроксиметил)акриловая кислота Способ получения:
Моногидрат гидроксида лития (145 мг, 3,46 ммоль, 5,0 экв.) добавляли к раствору этил 2-(гидроксиметил)акрилата (90 мг, 0,69 ммоль, 1,0 экв.) в тетрагидрофуране/метаноле/воде (3 мл, 1/1/1, об./об./об.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 14 ч, и концентрировали и сушили в центробежной сушилке. Остаток растворяли в воде (10 мл), доводили значение рН с помощью 2 н HCl до рН=5 и затем экстрагировали этилацетатом (20 мл) 3 раза. Объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и сушили в центробежной сушилке с получением целевого соединения (70 мг, выход: 100%).
Стадия В:
1-(3-(4-амино-3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пиперидин-1-ил)-2-(гидроксиметил)проп-2-ен-1-он Способ получения:
3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1-(пиперидин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амин (257 мг, 0,54 ммоль, 1,0 экв.), DIPEA (253 мг, 1,96 ммоль, 4,0 экв.) и HATU (279 мг, 0,75 ммоль, 1,5 экв.) добавляли к раствору 2-(гидроксиметил)акриловой кислоты (50 мг, 0,49 ммоль, 1,0 экв.) в ди-хлорметане (3 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, концентрировали и сушили в центробежной сушилке с получением сырого продукта, который очищали с помощью ВЭЖХ с колонкой с обратной фазой С18 (подвижная фаза: ацетонитрил/вода/0,5% HCl, градиент: 10-100% (объемное соотношение)), упаривали для удаления летучих компонентов при пониженном давлении и лиофилизировали с получением гидрохлорида целевого соединения (52 мг, выход:
20%).
Данные спектроскопии:
ЖХ/МС (Метод: сверхбыстрая высокоэффективная жидкостная хроматография): Время удержива-ния=2,799 мин; m/z=561,2 [M+H]+; Общее время анализа: 7 мин.
1Н ЯМР (400 МГц, ДMCO-d6) 5 9,51 (ушир, 1Н), 8,62 (ушир., 2Н), 7,98-7,95 (м, 1Н), 7,62 (т, J=8,4 Гц, 1Н), 7,33-7,30 (м, 1Н), 7,17-7,15 (м, 1Н), 5,33-5,27 (м, 1Н), 5,11-5,05 (м, 1Н), 4,87-4,82 (м, 1Н), 4,46-3,94 (м, 2Н), 3,60-3,07 (м, 2Н), 2,22-2,16 (м, 2Н), 1,90-1,87 (м, 1Н), 1,65-1,60 (м, 1Н).
Пример 51.
1-(2-(4-амино-3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)этил)-1Н-пиррол-2,5-дион Способ получения:
Соединение получали вышеописанным способом. Данные спектроскопии:
ЖХ/МС (Метод: сверхбыстрая высокоэффективная жидкостная хроматография): Время удерживания=2,774 мин; m/z=517,1 [M+H]+; Общее время анализа: 7 мин. Пример 52.
3-(4-амино-3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)-N-метилпиперидин-1-карбоксамид Способ получения:
^№-карбонилдиимидазол (109 мг, 0,63 ммоль, 2,0 экв.) добавляли в метиламин (0,16 мл, 0,31 ммоль, 1,0 экв., 2,0 М раствор в тетрагидрофуране) в тетрагидрофуране (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, с последующим добавлением 3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1-(пиперидин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина (150 мг, 0,31 ммоль, 1,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре, концентрировали и сушили в центробежной сушилке с получением сырого продукта, который очищали с помощью ВЭЖХ с колонкой с обратной фазой С18 (подвижная фаза: ацетонитрил/вода/7% NH4HCO3, градиент: 10-100% (объемное соотношение)), упаривали для удаления летучих компонентов при пониженном давлении и лиофилизировали с получением целевого соединения (92 мг, выход: 55%).
Данные спектроскопии:
ЖХ/МС (Метод: сверхбыстрая высокоэффективная жидкостная хроматография): Время удержива-ния=2,724 мин; m/z=534,0 [M+H]+; Общее время анализа: 7 мин.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОЧ16) 5 8,21 (с, 1Н), 7,55 (т, J=8,4 Гц, 1Н), 7,27 (дд, J=2,4, 8,8 Гц, 1Н), 7,11 (дд, J=2,4, 8,8 Гц, 1Н) , 6,50 (д, J=4,4 Гц, 1Н), 4,64-4,58 (м, 1Н), 4,14-4,10 (м, 1Н), 3,95-3,92 (м, 1Н), 3,173,11 (м, 1Н), 2,75-2,65 (м, 1Н), 2,55-2,54 (м, 3Н), 2,08-2,05 (м, 2Н), 1,79-1,76 (м, 1Н), 1,55-1,50 (м, 1Н).
Пример 53.
3-[4-амино-3-[2-фтор-4-(2,3,5,6-фторфенокси)фенил]-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил]пипе-ридин-1-формамидин Способ получения:
Смесь 3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1-(пиперидин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пири-мидин-4-амина (50 мг, 0,1 ммоль, 1,0 экв.), №метил-1-пиразол формамидина (25 мг, 0,2 ммоль, 2,0 экв.) и DIPEA (77 мг, 0,6 ммоль, 6,0 экв.) в DMF (2 мл) перемешивали при 150°С в течение 20 мин при микроволновом излучении. После охлаждения до комнатной температуры, разбавляли водой (5 мл), экстрагировали этилацетатом (5 мл) 3 раза. Объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и сушили в центробежной сушилке с получением сырого продукта, который очищали с помощью ВЭЖХ с колонкой с обратной фазой С18 (подвижная фаза: ацетонитрил/вода/0,5% HCl, градиент: 10-100% (объемное соотношение)), упаривали для удаления летучих компонентов при пониженном давлении и лиофилизировали с получением гидрохлорида целевого соединения (6 мг, вы
ход: 13%).
Данные спектроскопии:
ЖХ/МС (Метод: сверхбыстрая высокоэффективная жидкостная хроматография): Время удерживания=0,781 мин; m/z=533,1 [M+H]+; Общее время анализа: 1,5 мин. Пример 54.
3-[4-амино-3-[2-фтор-4-(2,3,5,6-фторфенокси)фенил]-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил]-N'-циано-N-метил-пиперидин-1 -формамидин Способ получения:
DIPEA (40 мг, 0,315 ммоль, 3,0 экв.) и дифенил N-цианокарбонимидат (25 мг, 0,1 ммоль, 1,0 экв.) добавляли к метиламину (2 М раствор в тетрагидрофуране, 0,05 мл, 0,1 ммоль, 1,0 экв.) в DMF (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 1 ч и затем добавляли 3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1-(пиперидин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амин (50,0 мг, 0,105 ммоль, 1,0 экв.).
Реакционную смесь перемешивали при 120°С в течение 1 ч при микроволновом излучении, концентрировали и сушили в центробежной сушилке с получением сырого продукта, который очищали с помощью ВЭЖХ с колонкой с обратной фазой С18 (подвижная фаза: ацетонитрил/вода/0,5% HCl, градиент: 10-100% (объемное соотношение)), упаривали для удаления летучих компонентов при пониженном давлении и лиофилизировали с получением гидрохлорида целевого соединения (4,5 мг, выход: 8%).
Данные спектроскопии:
1-[3-[4-амино-3-[2-фтор-4-(2,3,5,6-три-фторфенокси)фенил]-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил]-1-пиперидинил]-1-(метиламино)-2-нитроэтилен Стадия А:
ЖХ/МС (Метод: сверхбыстрая высокоэффективная жидкостная хроматография): Время удерживания=2,689 мин; m/z=558,0 [M+H]+; Общее время анализа: 7 мин. Пример 55.
N-метил-1 -метилтио-2 -нитроэтиленамин Способ получения:
Метиламин (31 мг, 2,0 ммоль, 1,0 экв.) добавляли к раствору 1,1-бис(метилтио)-2-нитроэтена (330 мг, 2,0 ммоль, 1,0 экв.) в этаноле (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 14 ч, охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой (10 мл) и затем экстрагировали дихлорметаном (10 мл) 3 раза. Объединенную органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и сушили в центробежной сушилке с получением целевого соединения (200 мг, выход: 68%).
Стадия В:
1-[3-[4-амино-3-[2-фтор-4-(2,3,5,6-три-фторфенокси)фенил]-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил]-1-пиперидинил]-1-(метиламино)-2-нитро этилен
Способ получения:
Смесь 3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1-(пиперидин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пи-римидин-4-амина (60 мг, 0,13 ммоль, 1,0 экв.) и ^метил-1-метилтио-2-нитроэтиленамина (22 мг, 0,15 ммоль, 1,2 экв.) в этаноле (10 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 14 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли водой (10 мл), затем экстрагировали ди-хлорметаном (10 мл) 3 раза.
Объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и сушили в центробежной сушилке с получением сырого продукта, который очищали с помощью ВЭЖХ с колонкой с обратной фазой С18 (подвижная фаза: ацетонитрил/вода/0,5% HCl, градиент: 10-100% (объемное соотношение)) с получением гидрохлорида целевого соединения (9,3 мг, выход: 13%).
Данные спектроскопии:
ЖХ/МС (Метод: сверхбыстрая высокоэффективная жидкостная хроматография): Время удерживания=2,34 3 мин; m/z=577,0 [M+H]+; Общее время анализа: 7 мин. Пример 56.
2-(3-(4-амино-3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пиперидин-1 -ил)-^метилацетамид Способ получения:
2-бром^-метил-ацетамид (32 мг, 0,21 ммоль, 2,0 экв.), карбонат калия (29 мг, 0,21 ммоль, 2,0 экв.) и йодид натрия (2 мг, 0,01 ммоль, 0,1 экв.) добавляли к раствору 3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1-(пиперидин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина (50 мг, 0,1 ммоль, 1,0 экв.) в этаноле (2 мл). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч, концентрировали и сушили в центробежной сушилке с получением сырого продукта, который очищали с помощью ВЭЖХ с колонкой с обратной фазой С18 (подвижная фаза: ацетонитрил/вода/0,6% NH4HCO3, градиент: 10-100% (объемное соотношение)), упаривали для удаления летучих компонентов при пониженном давлении и лиофилизировали с получением целевого соединения (4,5 мг, выход: 20%).
Данные спектроскопии:
ЖХ/МС (Метод: сверхбыстрая высокоэффективная жидкостная хроматография): Время удерживания=2,302 мин; m/z=548,1 [M+H]+; Общее время анализа: 7 мин. Пример 57.
2-(3-(4-амино-3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пиперидин-1 -ил)-^метил-2-оксоацетамид Способ получения:
Триэтиламин (38 мг, 0,3 8 ммоль, 3,0 экв.) и оксалилхлорид (20 мг, 0,16 ммоль, 1,25 экв.) добавляли к раствору 3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1 -(пиперидин-3-ил)-1 Н-пиразоло^ДчГ]пиримидина-амина (60 мг, 0,13 ммоль, 1,0 экв.) в дихлорметане (2 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 10 мин и затем добавляли метиламин (6 мг, 0,19 ммоль, 1,5 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, концентрировали и сушили в центробежной сушилке с получением сырого продукта, который очищали с помощью ВЭЖХ с колонкой с обратной фазой С18 (подвижная фаза: ацетонитрил/вода/0,5% HCl, градиент: 10-100% (объемное соотношение)), упаривали для удаления летучих компонентов при пониженном давлении и лиофилизировали с получением гидрохлорида целевого соединения (9,0 мг, выход: 6%) .
Данные спектроскопии:
ЖХ/МС (Метод: сверхбыстрая высокоэффективная жидкостная хроматография): Время удерживания=2,748 мин; m/z=562,1 [M+H]+; Общее время анализа: 7 мин.
Пример 58.
1-((R)-3-(4-амино-3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пирролидин-1 -ил)-3 -хлорпропан-1 -он Способ получения:
Триэтиламин (66 мг, 0,649 ммоль, 3,0 экв.) и хлоропропионил хлорид (33 мг, 0,26 ммоль, 1,2 экв.) добавляли по каплям к раствору 3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1-(пиперидин-3-ил)-1Н-пиразоло[3, 4-d]пиримидин-4-амина (100 мг, 0,22 ммоль, 1,0 экв.) в дихлорметане (3 мл) при -5°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч, гасили водой (10 мл) и экстрагировали дихлорметаном (20 мл) 3 раза. Объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и сушили в центробежной сушилке с получением сырого продукта, который очищали с помощью ВЭЖХ с колонкой с обратной фазой С18 (подвижная фаза: ацетонитрил/вода/0,5% HCl, градиент: 10-100% (объемное соотношение)) с получением гидрохлорида целевого соединения (4,0 мг, выход:
3%).
Данные спектроскопии:
ЖХ/МС (Метод: сверхбыстрая высокоэффективная жидкостная хроматография): Время удерживания=3,929 мин; m/z=553,1 [M+H]+; Общее время анализа: 7 мин.
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5 8,44 (с, 1Н), 7,02 (т, J=8,4 Гц, 1Н), 7,51-7,48 (м, 1Н), 7,10-7,03 (м, 2Н),
5,74-5,67 (м, 1Н), 4,13-4,11 (м, 1Н), 4,00-3,97 (м, 2Н), 3,82-3,78 (м, 3Н), 2,90-2,84 (м, 2Н), 2,62-2,53 (м, 2Н).
Пример 59.
(3-(4-амино-3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пиперидин-1-ил)(1Н-имидазол-4-ил)метанон Способ получения:
Имидазол-4-карбоновую кислоту (17 мг, 0,15 ммоль, 1,2 экв.), DIPEA (49 мг, 0,38 ммоль, 3,0 экв.) и HATU (53 мг, 0,14 ммоль, 1,1 экв.) добавляли к раствору 3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1-(пиперидин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина (60 мг, 0,13 ммоль, 1,0 экв.) в дихлорметане (2 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 30 мин, концентрировали и сушили в центробежной сушилке с получением сырого продукта, который очищали с помощью ВЭЖХ с колонкой с обратной фазой С18 (подвижная фаза: ацетонитрил/вода/0,5% HCl, градиент: 10-100% (объемное соотношение)), упаривали для удаления летучих компонентов при пониженном давлении и лиофили-зировали с получением гидрохлорида целевого соединения (25,0 мг, выход: 35%).
Данные спектроскопии:
ЖХ/МС (Метод: сверхбыстрая высокоэффективная жидкостная хроматография): Время удерживания=2,368 мин; m/z=571,1 [M+H]+; Общее время анализа: 7 мин. Пример 60.
(3-(4-амино-3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пи-перидин-1-ил)(пиридин-3-ил)метанон Способ получения:
Никотиновую кислоту (19 мг, 0,15 ммоль, 1,2 экв.), DIPEA (49 мг, 0,38 ммоль, 3,0 экв.) и HATU (53 мг, 0,14 ммоль, 1,1 экв.) добавляли к раствору 3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1-(пиперидин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина (60 мг, 0,13 ммоль, 1,0 экв.) в дихлорметане (3 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 30 мин, концентрировали и сушили в центробежной сушилке с получением сырого продукта, который очищали с помощью ВЭЖХ с колонкой с обратной фазой С18 (подвижная фаза: ацетонитрил/вода/0,5% HCl, градиент: 10-100% (объемное соотношение)) с получением гидрохлорида целевого соединения (20 мг, выход: 27%).
Данные спектроскопии:
ЖХ/МС (Метод: сверхбыстрая высокоэффективная жидкостная хроматография): Время удерживания=3,672 мин; m/z=582,0 [M+H]+; Общее время анализа: 7 мин.
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5 9,06-8,93 (м, 2Н), 8,69 (ушир., 1Н), 8,50 (ушир., 1Н), 8,18-8,10 (м, 1Н),
7,77-7,71 (м, 1Н), 7,53-7,48 (м, 1Н), 7,15-7,08 (м, 2Н), 5,34-5,23 (м, 1Н), 4,61-4,58 (м, 0,5Н), 4,43-4,40 (м,
0,5Н), 3,99-3,68 (м, 2Н), 3,48-3,46 (м, 1Н), 2,42-2,37 (м, 2Н), 2,15-2,09 (м, 1Н), 1,95-1,87 (м, 1Н). Пример 61.
1- (3-(4-амино-3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пиперидин-1-ил)-2-хлорэтанон
Способ получения:
2- хлоруксусную кислоту (14 мг, 0,13 ммоль, 1,0 экв.), триэтиламин (19 мг, 0,19 ммоль, 1,5 экв.) и HATU (53 мг, 0,14 ммоль, 1,1 экв.) добавляли к раствору 3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1-(пиперидин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина (60 мг, 0,13 ммоль, 1,0 экв.) в дихлорметане (2 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 30 мин, концентрировали и сушили в центробежной сушилке с получением сырого продукта, который очищали с помощью ВЭЖХ с колонкой с обратной фазой С18 (подвижная фаза: ацетонитрил/вода, градиент: 10-100% (объемное соотношение)), упаривали для удаления летучих компонентов при пониженном давлении и лиофилизировали с получением целевого соединения (16 мг, выход: 31%).
Данные спектроскопии:
ЖХ/МС (Метод: сверхбыстрая высокоэффективная жидкостная хроматография): Время удерживания=3,046 мин; m/z=553,1 [M+H]+; Общее время анализа: 7 мин.
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5 8,35 (с, 1Н), 7,98-7,93 (м, 1Н), 7,58-7,54 (м, 1Н), 7,31 (дд, J=2,4, 11,2 Гц, 1Н), 7,15 (дд, J=2,4, 8,8 Гц, 1Н), 4,90-4,86 (м, 0,5Н), 7-4,73-4,70 (м, 0,5Н), 4,48-4,39 (м, 2Н), 4,27-4,04 (м, 1,5Н), 3,82-3,66 (м, 1Н), 3,23-3,17 (м, 1Н), 2,95-2,90 (м, 0,5Н), 2,27-2,13 (м, 2Н), 1,94-1,75 (м, 2Н).
Пример 62.
1-(3-(4-амино-3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пиперидин-1-ил)-2-(диметиламино)этанон Способ получения:
NuN-диметилглицин (16 мг, 0,15 ммоль, 1,2 экв.), DIPEA (49 мг, 0,38 ммоль, 3,0 экв.) и HATU (53 мг, 0,14 ммоль, 1,1 экв.) добавляли к раствору 3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1-(пиперидин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина (60 мг, 0,13 ммоль, 1,0 экв.) в дихлорметане (2 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 30 мин, концентрировали и сушили в центробежной сушилке с получением сырого продукта, который очищали с помощью ВЭЖХ с колонкой с обратной фазой С18 (подвижная фаза: ацетонитрил/вода/0,6% NH4HCO3, градиент: 10-100% (объемное соотношение)), упаривали для удаления летучих компонентов при пониженном давлении и лиофилизи-
ровали с получением целевого соединения (30 мг, выход: 42%). Данные спектроскопии:
ЖХ/МС (Метод: сверхбыстрая высокоэффективная жидкостная хроматография): Время удерживания=2,301 мин; m/z=562,1 [M+H]+; Общее время анализа: 7 мин.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОЧ16) 5 8,24-8,21 (м, 1Н), 7,98-7,90 (м, 1Н), 7,56-7,50 (м, 1Н), 7,27-7,24 (м, 1Н), 7,11-7,09 (м, 1Н), 4,83-4,75 (м, 0,5Н), 4,66-4,57 (м, 0,5Н), 4,44-4,41 (м, 0,5Н), 4,20-4,00 (м, 1,5Н), 3,593,56 (м, 0,5Н), 3,45-3,40 (м, 1Н), 3,16-3,10 (м, 2H), 2,90-2,83 (м, 0,5Н), 2,16-2,08 (м, 8Н), 1,89-1,85 (м, 1Н), 1,67-1,45 (м, 1Н).
Пример 63.
5-(3-(4-амино-3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пиперидин-1-карбонил)тиазолидин-2-он Способ получения:
2-оксотиазолидин-5-карбоновую кислоту (26 мг, 0,19 ммоль, 1,5 экв.), DIPEA (49 мг, 0,38 ммоль, 3,0 экв.) и HATU (72 мг, 0,19 ммоль, 1,5 экв.) добавляли к раствору 3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1-(пиперидин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина (60 мг, 0,13 ммоль, 1,0 экв.) в дихлорметане (2 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 12 ч, концентрировали и сушили в центробежной сушилке с получением сырого продукта, который очищали с помощью ВЭЖХ с колонкой с обратной фазой С18 (подвижная фаза: ацетонитрил/вода/0,6% NH4HCO3, градиент: 10-100% (объемное соотношение)), упаривали для удаления летучих компонентов при пониженном давлении и лиофилизировали с получением целевого соединения (4 мг, выход: 6%).
Данные спектроскопии:
ЖХ/МС (Метод: сверхбыстрая высокоэффективная жидкостная хроматография): Время удерживания=2,805 мин; m/z=606,1 [M+H]+; Общее время анализа: 7 мин. Пример 64.
1- (3-(4-амино-3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пиперидин-1-ил)-2-(трифторметил)проп-2-ен-1-он
Способ получения:
2- (трифторметил)акриловую кислоту (26 мг, 0,19 ммоль, 1,5 экв.), DIPEA (49 мг, 0,38 ммоль, 3,0 экв.) и HATU (72 мг, 0,19 ммоль, 1,5 экв.) добавляли к раствору 3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1-(пиперидин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина (60 мг, 0,13 ммоль, 1,0 экв.) в дихлорметане (2 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 12 ч, концентрировали и сушили в центробежной сушилке с получением сырого продукта, который очищали с помощью ВЭЖХ с колонкой с обратной фазой С18 (подвижная фаза: ацетонитрил/вода/0,6% NH4HCO3, градиент: 10-100% (объемное соотношение)), упаривали для удаления летучих компонентов при пониженном давлении и лиофилизировали с получением целевого соединения (2,9 мг, выход: 4%).
Данные спектроскопии:
ЖХ/МС (Метод: сверхбыстрая высокоэффективная жидкостная хроматография): Время удерживания=3,310 мин; m/z=599,1 [M+H]+; Общее время анализа: 7 мин. Примеры 65 и 66.
4,4,4-трифтор-N-(3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1-(пиперидин-3-ил)-1Н-пиразо-ЛО[3,4-1] пиримидин-4-ил) -3 -оксобутанамид Способ получения:
Этил 4, 4,4-трифторацетоацетат (24 мг, 0,15 ммоль, 1,2 экв.) и DIPEA (49 мг, 0,38 ммоль, 3,0 экв.) добавляли к раствору 3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1-(пиперидин-3-ил)-1Н-пира-золо^Д^пиримидин^-амина (60 мг, 0,13 ммоль, 1,0 экв.) в толуоле (2 мл) . Реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 0,5 ч, концентрировали и сушили в центробежной сушилке с получением сырого продукта, который очищали с помощью ВЭЖХ с колонкой с обратной фазой С18 (подвижная фаза: ацетонитрил/вода/0,5% HCl, градиент: 10-100% (объемное соотношение)), упаривали для удаления летучих компонентов при пониженном давлении и лиофилизировали с получением целевого соединения 65 (5 мг, выход: 6%) и соединения 66 (4 мг, выход: 5%).
Данные спектроскопии:
Пример 65.
ЖХ/МС (Метод: сверхбыстрая высокоэффективная жидкостная хроматография): Время удерживания=1,095 мин; m/z=615,1 [M+H]+; Общее время анализа: 2 мин. Пример 66.
1-(3-(4-амино-3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пиперидин-1 -ил)-3 -циклопропилпропан-1,3-дион Стадия А:
ЖХ/МС (Метод: сверхбыстрая высокоэффективная жидкостная хроматография): Время удерживания=1,079 мин; m/z=615,1 [M+H]+; Общее время анализа: 2 мин. Пример 67.
3-циклопропил-3-оксопропановая кислота Способ получения:
Моногидрат гидроксида лития (0,59 г, 14,7 ммоль, 2,0 экв.) добавляли к раствору метил 3-циклопропил-3-оксопропаноата (1,0 г, 7,03 ммоль, 1,0 экв.) в тетрагидрофуране/воде/метаноле (15 мл, 1/1/1, об./об./об.). Реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 14 ч и затем упаривали для удаления растворителя при пониженном давлении. Остаток растворяли в воде (10 мл), доводили значение рН с помощью 2 н HCl до рН=2 и затем экстрагировали этилацетатом (20 мл) 3 раза. Объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и сушили в центробежной сушилке с получением целевого соединения (0,4 г, выход: 44%).
Стадия В:
Способ получения:
3-циклопропил-3-оксопропановую кислоту (19 мг, 0,15 ммоль, 1,2 экв.), DIPEA (49 мг, 0,3 8 ммоль, 3,0 экв.) и HATU (72 мг, 0,19 ммоль, 1,5 экв.) добавляли к раствору 3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил) -1 -(пиперидин-3 -ил) -1 Н-пиразоло[3,4 -d] пиримидин-4-амина (60 мг, 0,13 ммоль, 1,0 экв.) в дихлорметане (2 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 12 ч, концентрировали и сушили в центробежной сушилке с получением сырого продукта, который очищали с помощью ВЭЖХ с колонкой с обратной фазой С18 (подвижная фаза: ацетонитрил/вода/0,6% NH4HCO3, градиент: 10-100% (объемное соотношение)), упаривали для удаления летучих компонентов при пониженном давлении и лиофилизировали с получением целевого соединения (25 мг, выход: 34%).
Данные спектроскопии:
ЖХ/МС (Метод: сверхбыстрая высокоэффективная жидкостная хроматография): Время удерживания=3,003 мин; m/z=587,2 [M+H]+; Общее время анализа: 7 мин.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-сЮ 5 8,24-8,23 (м, 1Н), 7,99-7,93 (м, 1Н), 7,59-7,54 (м, 1Н), 7,29-7,26 (м,
1Н), 7,13-7,11 (м, 1Н), 4,79-4,63 (м, 1Н), 4,53-4,50 (м, 0,5Н), 4,28-4,25 (м, 0,5Н), 3,86-3,70 (м, 3Н), 3,153,08 (м, 1,5Н), 2,85-2,79 (м, 0,5Н), 2,24-1,96 (м, 2Н), 1,90-1,85 (м, 1Н), 1,65-1,53 (м, 1Н), 0,93-0,84 (м, 4Н).
Пример 68.
этил 2-((3-(4-амино-3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пиперидин-1-ил)метил)акрилат Способ получения:
Этил 2-(бромметил)акрилат (53 мг, 0,28 ммоль, 1,2 экв.) и карбонат калия (63 мг, 0,4 6 ммоль, 2,0 экв.) добавляли к раствору 3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1-(пиперидин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4 <1]пиримидин-4-амина (110 мг, 0,23 ммоль, 1,0 экв.) в DMF (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при 85°С в течение 3 ч и фильтровали. Осадок на фильтре промывали этилацетатом. Фильтрат концентрировали и сушили в центробежной сушилке с получением сырого продукта, который очищали с помощью ВЭЖХ с колонкой с обратной фазой С18 (подвижная фаза: ацетонитрил/вода/0,5% HCl, градиент: 10-100% (объемное соотношение)), упаривали для удаления летучих компонентов при пониженном давлении и лиофилизировали с получением целевого соединения (38 мг, выход: 28%).
Данные спектроскопии:
2-((3-(4-амино-3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пиперидин-1-ил)метил)-№метилакриламид
Стадия А:
ЖХ/МС (Метод: сверхбыстрая высокоэффективная жидкостная хроматография): Время удерживания=2,654 мин; m/z=589,2 [M+H]+; Общее время анализа: 7 мин. Пример 69.
ил)пиперидин-1-ил)метил)акриловая кислота Способ получения:
Моногидрат гидроксида лития (3 мг, 0,076 ммоль, 1,5 экв.) добавляли к раствору этил 2-((3-(4-амино-3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пиперидин-1-ил)метил)акрилата (30 мг, 0,051 ммоль, 1,0 экв.) в тетрагидрофуране/воде/метаноле (1,5 мл, 1/1/1, об./об./об.). Реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 14 ч и затем упаривали для удаления растворителя при пониженном давлении. Остаток растворяли в воде (5 мл), доводили значение рН с помощью 2 н HCl до рН=2 и затем экстрагировали этилацетатом (5 мл) 3 раза. Объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и сушили в центробежной сушилке с получением целевого соединения (20 мг, выход: 86%).
Стадия В:
2-((3-(4-амино-3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пиперидин-1 -ил)метил)-N-метилакриламид Способ получения:
Метиламин (1М в THF, 0,072 мл, 0,072 ммоль, 2,0 экв.), DIPEA (14 мг, 0,107 ммоль, 3,0 экв.) и HATU (20 мг, 0,054 ммоль, 1,5 экв.) добавляли к раствору 2-((3-(4-амино-3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пиперидин-1-ил)метил)акриловой кислоты (20 мг, 0,036 ммоль, 1,0 экв.) в DMF (1 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 12 ч, концентрировали и сушили в центробежной сушилке с получением сырого продукта, который очищали с помощью ВЭЖХ с колонкой с обратной фазой С18 (подвижная фаза: ацетонит-рил/вода/0,5% HCl, градиент: 10-100% (объемное соотношение)) с получением гидрохлорида целевого соединения (9 мг, выход: 40%).
Данные спектроскопии:
ЖХ/МС (Метод: сверхбыстрая высокоэффективная жидкостная хроматография): Время удерживания=3,262 мин; m/z=574,1 [M+H]+; Общее время анализа: 7 мин. Пример 70.
2-((3-(4-амино-3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пиперидин-1-ил)метил)акрилонитрил Способ получения:
Цианоуксусную кислоту (10 мг, 0,12 ммоль, 1,0 экв.) и формальдегид (8,5 мг, 0,28 ммоль, 2,4 экв.) добавляли к раствору 3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1-(пиперидин-3-ил)-1Н-пира-золоРДчЦпиримидин^-амина (56 мг, 0,12 ммоль, 1,0 экв.) в толуоле (3 мл). Полученную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 12 ч и концентрировали с получением сырого продукта, который очищали с помощью ВЭЖХ с колонкой с обратной фазой С18 (подвижная фаза: ацетонит-рил/вода/0,6% NH4HCO3, градиент: 10-100% (объемное соотношение)), упаривали для удаления летучих компонентов при пониженном давлении и лиофилизировали с получением гидрохлорида целевого соединения (3,7 мг, выход: 6%).
Данные спектроскопии:
ЖХ/МС (Метод: сверхбыстрая высокоэффективная жидкостная хроматография): Время удерживания=2,458 мин; m/z=542,1 [M+H]+; Общее время анализа: 7 мин.
(3Я)-трет-бутил 3-(4-амино-3-(2-фтор-4-(4-фторбензоил)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пирролидин-1-формиат Способ получения:
(Я)-трет-бутил 3-(4-амино-3-иод-1 Н-пиразоло[3,4-1]ПИРИМИДИН- 1 -ил)пирролидин-1 -формиат (100 мг, 0,232 ммоль, 1,0 экв.), (3-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)(4-фторфенил)метанон (80 мг, 0,232 ммоль, 1,0 экв.), карбонат калия (96 мг, 0,696 ммоль, 3,0 экв.) и Pd(PPh3)4 (26 мг, 0,023 ммоль, 0,1 экв.) растворяли в 1,4-диоксане/воде (2,4 мл, 5/1, об./об.). Реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 30 мин в атмосфере азота. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли водой (10 мл), и затем экстрагировали этилацетатом (10 мл) 3 раза. Объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и сушили в центробежной сушилке с получением сырого продукта, который очищали с помощью тонкослойной хроматографии (элюент: петролейный эфир:этилацетат=1:1) с получением целевого соединения (20 мг, выход: 11%).
Стадия В:
(4-(4-амино-1-((R)-пирролидин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-3-фторфенил)(4-фторфе-нил)метанон
Способ получения:
4М HCl/ЕА (5 мл) добавляли к раствору (3R)-трет-бутил 3-(4-амино-3-(2-фтор-4-(4-фторбензоил)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пирролидин-1-формиата (20 мг, 0,038 ммоль) в дихлорметане (5 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, концентрировали и сушили в центробежной сушилке с получением гидрохлорида целевого соединения (18 мг, выход: 100%).
Стадия С:
1 -((R)-3 -(4-амино-3 -(2-фтор-4-(4-фторбензоил)фенил)-1 Н-пиразоло [3 ,4-1]ПИРИМИДИН- 1 -ил)пир-ролидин-1-ил)проп-2-ен-1-он Способ получения:
Триэтиламин (12 мг, 0,115 ммоль, 3,0 экв.) и акриловую кислоту (3,4 мг, 0,038 ммоль, 1,0 экв.) последовательно добавляли по каплям к раствору (4-(4-амино-1-(^)-пирролидин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-3-фторфенил)(4-фторфенил)метанона (18 мг, 0,038 ммоль, 1,0 экв.) в дихлорметане (2 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч, гасили водой (5 мл), разделяли и водную фазу экстрагировали дихлорметаном (5 мл) 3 раза. Объединенную органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и сушили в центробежной сушилке с получением сырого продукта, который очищали с помощью ВЭЖХ с колонкой с обратной фазой С18 (подвижная фаза: ацетонитрил/вода/0,5% HCl, градиент: 10-100% (объемное соотношение)) с получением гидрохлорида целевого соединения (6,9 мг, выход: 38%).
Данные спектроскопии:
1-((R)-3-(4-амино-3-(2-фтор-4-(2-фторбензоил)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пир-ролидин-1 -ил)проп-2-ен- 1-он Стадия А:
ЖХ/МС (Метод: сверхбыстрая высокоэффективная жидкостная хроматография): Время удерживания=3,424 мин; m/z=475,1 [M+H]+; Общее время анализа: 7 мин. Пример 72.
(3R)-трет-бутил 3-(4-амино-3-(2-фтор-4-(2-фторбензоил)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пирролидин-1 -формиат Способ получения:
^)-трет-бутил 3-(4-амино-3-иод-1Н-пиразоло[3,4-1]ШГОИМИДИН- 1 -ил)пирролидин-1 -формиат (100 мг, 0,232 ммоль, 1,0 экв.), (3-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)(2-фторфенил)метанон (144 мг, 0,418 ммоль, 1,8 экв.), карбонат натрия (74 мг, 0,696 ммоль, 3,0 экв.) и Pd(PPh3)4 (26 мг, 0,023 ммоль, 0,1 экв.) растворяли в 1,4-диоксане/воде (2,4 мл, 5/1, об./об.). Реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 30 мин в атмосфере азота. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли водой (10 мл) и затем экстрагировали этилацетатом (10 мл) 3 раза. Объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и сушили в центробежной сушилке с получением сырого продукта, который очищали с помощью тонкослойной хроматографии (элюент: петролейный эфир:этилацетат=1:1) с получением целевого соединения (40 мг, выход: 33%).
Стадия В:
(4-(4-амино-1-((R)-пирролидин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-3-фторфенил)(2-фторфе-нил)метанон
Способ получения:
4М HCl/ЕА (5 мл) добавляли к раствору (3R)-трет-бутил 3-(4-амино-3-(2-фтор-4-(2-фторбензоил)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пирролидин-1-формиата (40 мг, 0,077 ммоль) в дихлорметане (5 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, концентрировали и сушили в центробежной сушилке с получением гидрохлорида целевого соединения (30 мг, выход: 93%).
Стадия С:
1-((R)-3-(4-амино-3-(2-фтор-4-(2-фторбензоил)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пир-ролидин-1 -ил)проп-2-ен- 1-он Способ получения:
Триэтиламин (14 мг, 0,14 ммоль, 2,0 экв. ) и акриловую кислоту (7,0 мг, 0,078 ммоль, 1,1 экв.) последовательно добавляли по каплям к раствору (4-(4-амино-1-(^)-пирролидин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-3-фторфенил)(2-фторфенил)метанона (30 мг, 0,071 ммоль, 1,0 экв.) в дихлорметане (2 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч, гасили водой (5 мл) и экстрагиро
вали дихлорметаном (5 мл) 3 раза. Объединенную органическую фазу с безводным сульфатом натрия, концентрировали и сушили в центробежной сушилке с получением сырого продукта, который очищали с помощью ВЭЖХ с колонкой с обратной фазой С18 (подвижная фаза: ацетонитрил/вода/0,6% NH4HCO3, градиент 10-100% (объемное соотношение)), упаривали для удаления летучих компонентов при пониженном давлении и лиофилизировали с получением целевого соединения (4 мг, выход: 15%). Данные спектроскопии:
ЖХ/МС (Метод: сверхбыстрая высокоэффективная жидкостная хроматография): Время удерживания=2,359 мин; m/z=475,1 [M+H]+; Общее время анализа: 7 мин.
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5 8,29 (с, 1Н) , 7,76-7,64 (м, 5Н), 7,41 (т, J=7,2 Гц, 1Н), 7,33 (т, J=8,8 Гц, 1Н), 6,70-6,55 (м, 1Н), 6,32-6,28 (м, 1Н), 5,79-5,76 (м, 1Н), 5,65-5,56 (м, 1Н), 4,20-4,04 (м, 2,5Н), 3,93-3,85
(м, 1Н), 3,76-3,73 (м, 0,5Н), 2,64-2,49 (м, 2Н).
1-((R)-3-(4-амино-3-(2-фтор-4-(3-фторбензоил)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пирроли-дин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он Стадия А:
Пример 73.
(3R)-трет-бутил 3-(4-амино-3-(2-фтор-4-(3-фторбензоил)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пирролидин-1 -формиат Способ получения:
^)-трет-бутил 3-(4-амино-3-иод-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пирролидин-1-формиат (140 мг, 0,32 ммоль, 1,0 экв.), (3-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)(3-фторфенил)метанон (224 мг, 0,64 ммоль, 2,0 экв.), карбонат натрия (101 мг, 0,96 ммоль, 3,0 экв.) и Pd(PPh3)4 (34 мг, 0,03 ммоль, 0,1 экв.) растворяли в 1,4-диоксане/воде (6 мл, 5/1, об./об.). Реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 30 мин в атмосфере азота. После охлаждения до комнатной температуры, реакционную смесь разбавляли водой (10 мл) и затем экстрагировали этилацетатом (10 мл) 3 раза. Объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и сушили в центробежной сушилке с получением сырого продукта, который очищали с помощью тонкослойной хроматографии (элюент: петролейный эфир:этилацетат=1:1) с получением целевого соединения (50 мг, выход: 23%).
Стадия В:
(4-(4-амино-1-((R)-пирролидин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-3-фторфенил)(3-фтор-фенил)метанон
Способ получения:
4М HCl/ЕА (5 мл) добавляли к раствору (3R)-трет-бутил 3-(4-амино-3-(2-фтор-4-(3-фторбензоил)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пирролидин-1-формиата (50 мг, 0,096 ммоль) в дихлорметане (5 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, концентрировали и сушили в центробежной сушилке с получением гидрохлорида целевого соединения (40 мг, выход: 99%).
Стадия С:
1-((R)-3-(4-амино-3-(2-фтор-4-(3-фторбензоил)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пирро-лидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он Способ получения:
Триэтиламин (19 мг, 0,19 ммоль, 2,0 экв. ) и акриловую кислоту (9,5 мг, 0,105 ммоль, 1,1 экв.) последовательно добавляли по каплям к раствору (4-(4-амино-1-(^)-пирролидин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-3-фторфенил)(3-фторфенил)метанона (40 мг, 0,096 ммоль, 1,0 экв.) в дихлорметане (2 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч, гасили водой (5 мл), разделяли и экстрагировали дихлорметаном (5 мл) 3 раза. Объединенную органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и сушили в центробежной сушилке с получением сырого продукта, который очищали с помощью ВЭЖХ с колонкой с обратной фазой С18 (подвижная фаза: ацетонитрил/вода/0,5% HCl, градиент 10-100% (объемное соотношение)), упаривали для удаления летучих компонентов при пониженном давлении и лиофилизировали с получением гидрохлорида целевого соединения (0,5 мг, выход: 1%).
Данные спектроскопии:
ЖХ/МС (Метод: сверхбыстрая высокоэффективная жидкостная хроматография): Время удерживания=2,522 мин; m/z=475,1 [M+H]+; Общее время анализа: 7 мин. Пример 74.
этил 4-(3-(4-амино-3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пиперидин-1 -карбоксамид)бут-2-еноат Стадия А:
этил 4-аминобут-2-еноат Способ получения:
Водный раствор аммиака (10 мл) добавляли к раствору этил 4-бромбут-2-еноата (1,0 г, 5,18 ммоль, 1,0 экв. ) в воде (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч, концентрировали и сушили в центробежной сушилке с получением целевого соединения (0,7 г, выход:
100%).
Стадия В:
этил 4- (3-(4-амино-3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пиперидин-1 -карбоксамид)бут-2-еноат Способ получения:
^№-карбонилдиимидазол (109 мг, 0,63 ммоль, 2,0 экв.) добавляли к раствору 3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1-(пиперидин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина (48 мг, 0,1 ммоль, 1,0 экв.) в DMF (3 мл). Реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 1 ч, затем добавляли этил 4-аминобут-2-еноат (26 мг, 0,2 ммоль, 2,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 6 ч при 90°С, охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой (10 мл) и затем экстрагировали этилаце-татом (10 мл) 3 раза. Объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и сушили в центробежной сушилке с получением сырого продукта, который очищали с помощью тонкослойной хроматографии (элюент: петролейный эфир:этилацетат=1:1) с получением целевого соединения (15 мг, выход: 24%).
Данные спектроскопии:
ЖХ/МС (Метод: сверхбыстрая высокоэффективная жидкостная хроматография): Время удерживания=0,821 мин; m/z=632,1 [M+H]+; Общее время анализа: 1,5 мин.
Пример 75.
1-( (R)-3-(4-амино-3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пирролидин-1 -ил) -2-хлорэтанон Способ получения:
Триэтиламин (44 мг, 0,43 ммоль, 2,0 экв.) и хлорацетилхлорид (24 мг, 0,22 ммоль, 1,0 экв.) добавляли по каплям к раствору 3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1-((R)-пирролидин-3-ил)-1Н-пиразолор^^пиримидин^-амина (100 мг, 0,22 ммоль, 1,0 экв.) в дихлорметане (3 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч, гасили водой (5 мл) и экстрагировали дихлорметаном (5 мл) 3 раза. Объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и сушили в центробежной сушилке с получением сырого продукта, который очищали с помощью ВЭЖХ с колонкой с обратной фазой С18 (подвижная фаза: ацетонитрил/вода/7% NH4HCO3, градиент: 10100% (объемное соотношение)), упаривали для удаления летучих компонентов при пониженном давлении и лиофилизировали с получением целевого соединения (17 мг, выход: 14%).
Данные спектроскопии:
(3R)-3-(4-амино-3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)^-(4-(метиламино)-4-оксо-бут-2-енил)пирролидин-1 -карбоксамид Стадия А:
ЖХ/МС (Метод: сверхбыстрая высокоэффективная жидкостная хроматография): Время удерживания=2,734 мин; m/z=539,0 [M+H]+; Общее время анализа: 7 мин. Пример 76.
(Е)-этил 4-((R)-3-(4-амино-3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-1]ШГОИМИДИН- 1 -ил)пирролидин-1 -карбоксамидо)бут-2-еноат Способ получения:
^№-карбонилдиимидазол (21 мг, 0,13 ммоль, 1,0 экв. ) добавляли к раствору 3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1-((R)-пирролидин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина (60 мг, 0,13 ммоль, 1,0 экв.) в DMF (3 мл). Реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 1 ч, затем добавляли этил 4-аминобут-2-еноат (34 мг, 0,26 ммоль, 2,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 6 ч при 90°С, охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой (10 мл) и затем экстрагировали этил-ацетатом (10 мл) 3 раза. Объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и сушили в центробежной сушилке с получением сырого продукта, который очищали с помощью тонкослойной хроматографии (элюент: петролейный эфир:этилацетат=1:1) с получением целевого соединения (30 мг, выход: 37%).
Стадия В:
Способ получения:
Моногидрат гидроксида лития (6 мг, 0,15 ммоль, 3,0 экв. ) добавляли к раствору этил 4-((R)-3-(4-амино-3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пирролидин-1-карбоксамидо)бут-2-еноата (30 мг, 0,05 ммоль, 1,0 экв.) в тетрагидрофуране/воде/метаноле (3 мл, 1/1/1, об./об./об.). Реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 2 ч и затем упаривали для удаления растворителя при пониженном давлении. Остаток растворяли в воде (10 мл), доводили значение рН с помощью 2 н HCl до рН=2 и затем экстрагировали этилацетатом (20 мл) 3 раза. Объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и сушили в центробежной сушилке с получением целевого соединения (30 мг, выход: 100%).
Стадия С:
(3R)-3-(4-амино-3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)-N-(4-(метиламино)-4-оксо-бут-2-енил)пирролидин-1-карбоксамид Способ получения:
Метиламин (5 мг, 0,15 ммоль, 3,0 экв.) и HATU (29 мг, 0,075 ммоль, 1,5 экв.) добавляли к раствору 4-((R)-3-(4-амино-3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пирролидин-1-карбоксамидо)бут-2-еновой кислоты (30 мг, 0,05 ммоль, 1,0 экв.) в дихлорметане (3 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 3 ч, концентрировали и сушили в центробежной сушилке с получением сырого продукта, который очищали с помощью ВЭЖХ с колонкой с обратной фазой С18 (подвижная фаза: ацетонитрил/вода/7% NH4HCO3, градиент: 10-100% (объемное соотношение)), упаривали для удаления летучих компонентов при пониженном давлении и лиофилизи-ровали с получением целевого соединения (5 мг, выход: 16%).
Данные спектроскопии:
ЖХ/МС (Метод: сверхбыстрая высокоэффективная жидкостная хроматография): Время удерживания=0,854 мин; m/z=603,1 [M+H]+; Общее время анализа: 1,5 мин. Пример 77.
1-((R)-3-(4-амино-3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил) пирролидин-1 -ил) -3,3,3 -трифторпропан- 1,2-дион Способ получения:
DIPEA (84 мг, 0,65 ммоль, 3,0 экв.) и этил 4,4,4-трифторацетоацетат добавляли к раствору 3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1-((R)-пирролидин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина (100 мг, 0,216 ммоль, 1,0 экв.) в толуоле (3 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 110°С в течение 16 ч, концентрировали и сушили в центробежной сушилке с получением сырого продукта, который очищали с помощью ВЭЖХ с колонкой с обратной фазой С18 (подвижная фаза: ацетонитрил/вода/0,5% HCl, градиент: 10-100% (объемное соотношение)), упаривали для удаления летучих компонентов при пониженном давлении и лиофилизировали с получением целевого соединения (6,7 мг, выход: 5,3%).
Данные спектроскопии:
ЖХ/МС (Метод: сверхбыстрая высокоэффективная жидкостная хроматография): Время удерживания=4,127 мин; m/z=588,9 [M+H]+; Общее время анализа: 7 мин. Пример 78.
калий 2-циклопропил-2-оксоацетат Способ получения:
1 н Гидроксида калия (0,7 мл, 0,70 ммоль, 1,0 экв.) добавляли к раствору этил 2-циклопропил-2-оксоацетата (100 мг, 0,70 ммоль, 1,0 экв.) в тетрагидрофуране/воде (2 мл, 1/1, об./об.). Реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 2 ч, концентрировали и сушили в центробежной сушилке с получением целевого соединения (85 мг, выход: 79%).
Стадия В:
1-((R)-3-(4-амино-3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пирролидин-1-ил)-2-циклопропилэтан-1,2-дион Способ получения:
Калий 2-циклопропил-2-оксо ацетат (66 мг, 0,43 ммоль, 2,0 экв.), DIPEA (84 мг, 0,65 ммоль, 3,0 экв.) и PyBrop (12 мг, 0,24 ммоль, 1,1 экв.) добавляли к раствору 3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1-((R)-пирролидин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина (100 мг, 0,22 ммоль, 1,0 экв.) в DMF (3 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч, концентрировали и сушили в центробежной сушилке с получением сырого продукта, который очищали с помощью ВЭЖХ с колонкой с обратной фазой С18 (подвижная фаза: ацетонитрил/вода/7% NH4HCO3, градиент: 10-100% (объемное соотношение)), упаривали для удаления летучих компонентов при пониженном давлении и лиофилизировали с получением целевого соединения (53 мг, выход: 44%).
Данные спектроскопии:
ЖХ/МС (Метод: сверхбыстрая высокоэффективная жидкостная хроматография): Время удерживания=2,943 мин; m/z=559,1 [M+H]+; Общее время анализа: 7 мин.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 8,37-8,35 (м, 1Н), 7,57 (т, J=8,4 Гц, 1Н), 7,10-7,05 (м, 1Н), 6,95-6,89 (м, 2Н), 5,60-5,54 (м, 1Н), 4,21-3,88 (м, 3,5Н), 3,80-3,72 (м, 0,5Н), 2,73-2,48 (м, 3Н), 1,25-1,05 (м, 4Н). Пример 79.
1-((R)-3-(4-амино-3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пирролидин-1 -ил) -3 -метилбутан-1,2-дион Способ получения:
Натрий 3-метил-2-оксо-бутаноат (45 мг, 0,32 ммоль, 1,5 экв.), DIPEA (84 мг, 0,65 ммоль, 3,0 экв. ) и PyBrop (100 мг, 0,22 ммоль, 1,0 экв.) добавляли к раствору 3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1-((R)-пирролидин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина (100 мг, 0,22 ммоль, 1,0 экв.) в DMF (2 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч, концентрировали и сушили в центробежной сушилке с получением сырого продукта, который очищали с помощью ВЭЖХ с колонкой с обратной фазой С18 (подвижная фаза: ацетонитрил/вода/7% NH4HCO3, градиент: 10-100% (объемное соотношение)), упаривали для удаления летучих компонентов при пониженном давлении и лиофилизировали с получением целевого соединения (51 мг, выход: 42%).
Данные спектроскопии:
ЖХ/МС (Метод: сверхбыстрая высокоэффективная жидкостная хроматография): Время удерживания=3,275 мин; m/z=561,0 [M+H]+; Общее время анализа: 7 мин.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 8,37-8,36 (м, 1Н), 7,55-7,50 (м, 1Н), 7,10-7,05 (м, 1Н), 6,95-6,88 (м, 2Н), 5,60-5,55 (м, 1Н), 4,15-3,4 (м, 4Н), 3,42-3,37 (м, 1Н), 2,58-2,48 (м, 2Н), 1,14-1, 01 (м, 6Н).
Пример 80.
1-((R)-3-(4-амино-3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пирролидин-1-ил)-4-гидрокси-3,3-диметилбутан-1,2-дион Способ получения:
4,4-диметил-дигидрофуран-2,3-дион (15 мг, 0,12 ммоль, 2,0 экв.) и DMAP (1,3 мг, 0,01 ммоль, 0,1 экв.) добавляли к раствору 3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1-((R)-пирролидин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4^]пиримидин-4-амина (50 мг, 0,11 ммоль, 1,0 экв.) в тетрагидрофуране (3 мл). Реакционную смесь перемешивали при 70°С в течение 3 ч, концентрировали и сушили в центробежной сушилке с получением сырого продукта, который очищали с помощью ВЭЖХ с колонкой с обратной фазой С18 (подвижная фаза: ацетонитрил/вода, градиент: 10-100% (объемное соотношение)), упаривали для удаления
летучих компонентов при пониженном давлении и лиофилизировали с получением целевого соединения
(0,8 мг, выход: 1,3%).
Данные спектроскопии:
ЖХ/МС (Метод: сверхбыстрая высокоэффективная жидкостная хроматография): Время удерживания=4,564 мин; m/z=591,2 [M+H]+; Общее время анализа: 7 мин. Пример 81.
1-(3-(4-амино-3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пиперидин-1-ил)-2-циклопропилэтан-1,2-дион Способ получения:
Калий 2-циклопропил-2-оксоацетат (20 мг, 0,13 ммоль, 1,1 экв.), DIPEA (51 мг, 0,39 ммоль, 3,0 экв.) и PyBrop (56 мг, 0,12 ммоль, 1,0 экв.) добавляли к раствору 3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1-(пиперидин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина (60 мг, 0,13 ммоль, 1,0 экв.) в DMF (5 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 12 ч, концентрировали и сушили в центробежной сушилке с получением сырого продукта, который очищали с помощью ВЭЖХ с колонкой с обратной фазой С18 (подвижная фаза: ацетонитрил/вода/0,6% NH4HCO3, градиент: 10-100% (объемное соотношение)), упаривали для удаления летучих компонентов при пониженном давлении и лиофилизировали с получением целевого соединения (17 мг, выход: 6%).
Данные спектроскопии:
N-(2-(4-амино-3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)этил)акриламид
ЖХ/МС (Метод: сверхбыстрая высокоэффективная жидкостная хроматография): Время удерживания=2,938 мин; m/z=573,5 [M+H]+; Общее время анализа: 7 мин. Пример 82.
Стадия А:
F F N-Ч
AFxYv>
трет-бутил 2-(4-амино-3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пирими-дин-1 -ил)этилкарбамат Способ получения:
трет-бутил 2-бромэтилкарбамат (114 мг, 0,51 ммоль, 2,0 экв.), карбонат калия (70 мг, 0,51 ммоль, 2,0 экв.) и йодид натрия (3,8 мг, 0,025 ммоль, 0,1 экв.) добавляли к раствору 3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4ч1] пиримидин-4-амина (100 мг, 0,2 5 ммоль, 1,0 экв.) в DMF (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 14 ч и фильтровали. Осадок на фильтре промывали этилацетатом. Фильтрат концентрировали и сушили в центробежной сушилке с получением сырого продукта, который очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: эти-лацетат) с получением целевого соединения (50 мг, выход: 37%).
Стадия В:
F F N-N
1-(2-аминоэтил)-3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-
амин
Способ получения:
4М HCl/EA (2 мл) добавляли к раствору трет-бутил 2-(4-амино-3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)этилкарбамата (50 мг, 0,093 ммоль) в дихлорметане (2 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, концентрировали и сушили в центробежной сушилке с получением гидрохлорида целевого соединения (44 мг, выход:100%).
Стадия С:
N-(2-(4-амино-3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)этил)акриламид
Способ получения:
Триэтиламин (28 мг, 0,28 ммоль, 3,0 экв.) и акрилоилхлорид (8,4 мг, 0,093 ммоль, 1,0 экв.) последовательно добавляли к раствору 1-(2-аминоэтил)-3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-!]пиримидин-4-амина (44 мг, 0,093 ммоль, 1,0 экв.) в дихлорметане (3 мл) при -15°С. Реакционную смесь перемешивали при -15°С в течение 1 ч, затем гасили водой (5 мл) и разделяли. Водную фазу экстрагировали дихлорметаном (5 мл) 3 раза. Объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и сушили в центробежной сушилке с получением сырого продукта, который очищали с помощью ВЭЖХ с колонкой с обратной фазой С18 (подвижная фаза: ацетонитрил/вода/0,5% HCl, градиент: 10-100% (объемное соотношение)), упаривали для удаления летучих компонентов при пониженном давлении и лиофилизировали с получением целевого соединения (5 мг, выход: 11%).
Данные спектроскопии:
ЖХ/МС (Метод: сверхбыстрая высокоэффективная жидкостная хроматография): Время удерживания=2,552 мин; m/z=491,0 [M+H]+; Общее время анализа: 7 мин. Пример 83.
ил)бутан-2-ил)акриламид Стадия А:
НО / ' NH2
3-аминобутан-2-ол Способ получения:
Формиат аммония (10,8 г, 171,1 ммоль, 6,8 экв.) и Pd/C (300 мг) добавляли к раствору 3-нитробутан-
2- ола (3,0 г, 25,2 ммоль, 1,0 экв.) в метаноле (30 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч и фильтровали через целит. Фильтрат концентрировали и сушили в центробежной сушилке с получением целевого соединения (2,0 г, выход: 88%).
Стадия В:
НО / ' NHBoc
трет-бутил 3-гидроксибутан-2-илкарбамат Способ получения:
Boc2O (4,9 г, 22,5 ммоль, 1,1 экв.) и триэтиламин (4,54 г, 45,0 ммоль, 2,0 экв.) добавляли к раствору
3- аминобутан-2-ола (2,0 г, 22,5 моль, 1,0 экв.) в дихлорметане (20 мл). Реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 16 ч и промывали водой (20 мл) 2 раза и насыщенным солевым раствором (20 мл) 1 раз. Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и сушили в центробежной сушилке с получением целевого соединения (600 мг, выход: 14%).
Стадия С:
MsO i ' NHBoc
3-(трет-бутоксикарбонил)бутан-2-ил метансульфонат Способ получения:
Триэтиламин (640 мг, 6,34 ммоль, 2,0 экв.) и метансульфонилхлорид (54 0 мг, 4,7 6 ммоль, 1,5 экв.) последовательно добавляли к раствору трет-бутил 3-гидроксибутан-2-илкарбамата (600 мг, 3,17 ммоль, 1,0 экв.) в дихлорметане (5 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 3 ч, гасили насыщенным NaHCO3 (20 мл) и затем экстрагировали дихлорметаном (20 мл) 2 раза. Объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и сушили в центробежной сушилке с получением целевого соединения (500 мг, выход: 59%).
Стадия D:
трет-бутил 3-(4-амино-3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пири-мидин-1-ил)бутан-2-илкарбамат Способ получения:
Карбонат цезия (165 мг, 0,51 ммоль, 2,0 экв.) и 3-(трет-бутоксикарбонил) бутан-2-ил метансульфо-нат (136 мг, 0,51 ммоль, 2,0 экв.) добавляли к раствору 3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-Ш-пиразолоР^^пиримидин^-амина (100 мг, 0,25 ммоль, 1,0 экв.) в DMF (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при температуре 85°С в течение 3 чв, охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Осадок на фильтре промывали этилацетатом. Фильтрат концентрировали и сушили в центробежной сушилке, получая сырой продукт, который очищали с помощью тонкослойной хроматографии (элюент: петролейный эфир:этилацетат=1:1) с получением целевого соединения (45 мг, выход: 31%).
Стадия Е:
1-(3-аминобутан-2-ил)-3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пирими-дин-4-амин
Способ получения:
4М HCl/ЕА (5 мл) добавляли к раствору трет-бутил 3-(4-амино-3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)бутан-2-илкарбамата (45 мг, 0,082 ммоль) в дихлорметане (5 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, концентрировали и сушили в центробежной сушилке с получением гидрохлорида целевого соедине-
ния (35 мг, выход: 85%). Стадия F:
N-(3-(4-амино-3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)бутан-2-ил)акриламид Способ получения:
Триэтиламин (15 мг, 0,15 ммоль, 2,0 экв.) и акрилоилхлорид (7 мг, 0,083 ммоль, 1,1 экв.) последовательно добавляли по каплям к раствору 1-(3-аминобутан-2-ил)-3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина (35 мг, 0,075 ммоль, 1,0 экв.) в ди-хлорметане (3 мл) при 0°С.
Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 2 и затем гасили водой (5 мл). Водную фазу экстрагировали дихлорметаном (5 мл) 3 раза. Объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и сушили в центробежной сушилке с получением сырого продукта, который очищали с помощью ВЭЖХ с колонкой с обратной фазой С18 (подвижная фаза: ацетонит-рил/вода/0,5% HCl, градиент: 10-100% (объемное соотношение)), упаривали для удаления летучих компонентов при пониженном давлении и лиофилизировали с получением целевого соединения (3,0 мг, выход: 8%).
Данные спектроскопии:
ЖХ/МС (Метод: сверхбыстрая высокоэффективная жидкостная хроматография): Время удерживания=4,038 мин; m/z=519,1 [M+H]+; Общее время анализа: 7 мин. Пример 84.
N-(2-(4-амино-3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пропил)акриламид Стадия А:
' NHBoc
трет-бутил 2-гидроксипропилкарбамат Способ получения:
Boc2O (29 г, 0,13 моль, 1,0 экв. ) и триэтиламин (37 мл, 0,27 моль, 2,0 экв.) добавляли к раствору 1-аминопропан-2-ола (10 г, 0,13 моль, 1,0 экв.) в дихлорметане (200 мл). Реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 16 ч и промывали водой (100 мл) 2 раза и насыщенным солевым раствором (100 мл) 1 раз. Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и сушили в центробежной сушилке с получением целевого соединения (20 г, выход: 87%).
Стадия В:
MsO
' NHBoc
1-(трет-бутоксикарбонил)пропан-2-ил метансульфонат Способ получения:
Триэтиламин (1,15 г, 11,4 ммоль, 2,0 экв.) и метансульфонилхлорид (0,98 г, 8,6 ммоль, 1,5 экв.) последовательно добавляли к раствору трет-бутил 2-гидроксипропилкарбамата (1,0 г, 5,7 ммоль, 1,0 экв.) в дихлорметане (10 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 3 ч, гасили насыщенным NaHCO3 (20 мл) и разделяли. Водную фазу экстрагировали дихлорметаном (10 мл) 2 раза. Объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и сушили в центробежной сушилке с получением целевого соединения (0,8 г, выход: 69%).
Стадия С:
F F N'N,
трет-бутил 2-(4-амино-3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пирими-дин-1-ил)пропилкарбамат Способ получения:
Карбонат цезия (165 мг, 0,51 ммоль, 2,0 экв.) и 1-(трет-бутоксикарбонил)пропан-2-ил метансульфонат (128 мг, 0,51 ммоль, 2,0 экв.) добавляли к раствору 3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-Ш-пиразолоРД^пиримидин^-амина (100 мг, 0,25 ммоль, 1,0 экв.) в DMF (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при температуре 85°С в течение 3 ч, охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Осадок на фильтре промывали этилацетатом. Фильтрат концентрировали и сушили в центробежной сушилке с получением сырого продукта, который очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: петролейный эфир:этилацетат) с получением целевого соединения (30 мг, выход: 21%).
Стадия D:
1-(1-аминопропан-2-ил)-3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пири-мидин-4-амин
Способ получения:
4М HCl/ЕА (5 мл) добавляли к раствору трет-бутил 2-(4-амино-3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пропилкарбамата (30 мг, 0,054 ммоль) в этилацетате (5 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, концентрировали и сушили в центробежной сушилке с получением гидрохлорида целевого соединения (20 мг, выход:77%).
Стадия Е:
N-(2-(4-амино-3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пропил)акриламид Способ получения:
Триэтиламин (8,4 мг, 0,084 ммоль, 2,0 экв.) и акриловый ангидрид (6,3 мг, 0,05 ммоль, 1,2 экв.) последовательно добавляли по каплям к раствору 1-(1-аминопропан-2-ил)-3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокс^фенил^Ш-пиразолоРДч^пиримидин^-амина (20 мг, 0,042 ммоль, 1,0 экв.) в ди-хлорметане (2 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч, затем гасили водой (5 мл) и экстрагировали дихлорметаном (5 мл) 3 раза. Объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и сушили в центробежной сушилке с получением сырого продукта, который очищали с помощью ВЭЖХ с колонкой с обратной фазой С18 (подвижная фаза: аце-тонитрил/вода, градиент: 10%-100% (объемное соотношение)), упаривали для удаления летучих компонентов при пониженном давлении и лиофилизировали с получением целевого соединения (5,0 мг, выход:
24%).
Данные спектроскопии:
ЖХ/МС (Метод: сверхбыстрая высокоэффективная жидкостная хроматография): Время удерживания=3,912 мин; m/z=505,0 [M+H]+; Общее время анализа: 7 мин.
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5 8,34 (с, 1Н), 7,74 (т, J=8,4 Гц, 1Н), 7,55-7,48 (м, 1Н), 7,13-7,06 (м, 2Н), 6,10-6,08 (м, 2Н), 5,60-5,57 (м, 1Н), 5,27-5,24 (м, 1Н), 3,82-3,73 (м, 2Н), 1,66-1,64 (м, 3Н).
Пример 85.
N-(2-(4-амино-3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)этил)^-метилакриламид Стадия А:
Вое
трет-бутил 2-гидроксиэтил(метил)карбамат Способ получения:
Boc2O (8,0 г, 36,6 ммоль, 1,1 экв.) и триэтиламин (6,75 г, 66,5 ммоль, 2,0 экв.) добавляли к раствору 2-(метиламино)этанола (2,5 г, 33,3 моль, 1,0 экв.) в дихлорметане (50 мл). Реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 16 ч и промывали водой (30 мл) 2 раза и насыщенным солевым раствором (30 мл) 1 раз. Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и сушили в центробежной сушилке с получением целевого соединения (5,8 г, выход: 100%).
Стадия В:
Вое
2-(трет-бутоксикарбонил)этил метансульфонат Способ получения:
Триэтиламин (2,31 г, 22,8 ммоль, 2,0 экв.) и метансульфонилхлорид (1,96 г, 17,7 ммоль, 1,5 экв.) последовательно добавляли к раствору трет-бутил 2-гидроксиэтил(метил)карбамата (2,0 г, 11,4 ммоль, 1,0 экв.) в дихлорметане (20 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 3 ч, гасили насыщенным NaHCO3 (20 мл) и разделяли. Водную фазу экстрагировали дихлорметаном (20 мл) 2 раза. Объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и сушили в центробежной сушилке с получением целевого соединения (2,8 г, выход: 100%).
Стадия С:
трет-бутил 2-(4-амино-3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пирими-дин-1-ил)этил(метил)карбамат Способ получения:
Карбонат цезия (116 мг, 0,36 ммоль, 2,0 экв.) и 2-(трет-бутоксикарбонил)этил метансульфонат (90 мг, 0,36 ммоль, 2,0 экв.) добавляли к раствору 3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-!]пиримидин-4-амина (70 мг, 0,18 ммоль, 1,0 экв.) в DMF (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при температуре 85°С в течение 3 ч, охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Осадок на фильтре промывали этилацетатом. Фильтрат концентрировали и сушили в центробежной сушилке, получая сырой продукт, который очищали с помощью тонкослойной хроматографии (элюент: петролейный эфир:этилацетат=1:1) с получением целевого соединения (50 мг, выход: 52%).
Стадия D:
3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1-(2-(метиламино)этил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пири-мидин-4-амин
Способ получения:
4М HCl/ЕА (5 мл) добавляли к раствору трет-бутил 2-(4-амино-3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)этил(метил)карбамата (50 мг, 0,092 ммоль) в дихлорметане (5 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, концентрировали и сушили в центробежной сушилке с получением гидрохлорида целевого
соединения (44 мг, выход: 100%). Стадия Е:
№(2-(4-амино-3 -(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1 Н-пиразоло [3,4-!]пиримидин-1 -ил)этил)^-метилакриламид Способ получения:
Триэтиламин (28 мг, 0,2 8 ммоль, 3,0 экв.) и акрилоилхлорид (17 мг, 0,092 ммоль, 1,0 экв.) последовательно добавляли по каплям к раствору 3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1-(2-(метиламино^тил^Ш-пиразолоР^^пиримидинЧ-амина (50 мг, 0,092 ммоль, 1,0 экв.) в дихлорметане (3 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч и затем гасили водой (5 мл), экстрагировали дихлорметаном (5 мл) 3 раза. Объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и сушили в центробежной сушилке с получением сырого продукта, который очищали с помощью ВЭЖХ с колонкой с обратной фазой С18 (подвижная фаза: ацетонитрил/вода/0,5% HCl, градиент: 10-100% (объемное соотношение)), упаривали для удаления летучих компонентов при пониженном давлении и лиофилизировали с получением целевого соединения (7,7 мг, выход: 16%).
Данные спектроскопии:
ЖХ/МС (Метод: сверхбыстрая высокоэффективная жидкостная хроматография): Время удерживания=3,872 мин; m/z=505,0 [M+H]+; Общее время анализа: 7 мин. Пример 86.
N-(3 -(4-амино-3 -(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1 Н-пиразоло [3,4-!]пиримидин-1 -ил)пропил)-№метилакриламид
Стадия А:
3-((трет-бутоксикарбонил)(метил)амино)пропил метансульфонат Способ получения:
Триэтиламин (2,88 г, 28,5 ммоль, 2,0 экв.) и метансульфонилхлорид (1,64 г, 14,3 ммоль, 1,0 экв.) последовательно добавляли к раствору трет-бутил 3-гидроксипропил(метил)карбамата (1,8 г, 14,3 ммоль, 1,0 экв.) в дихлорметане (10 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 3 ч, гасили насыщенным NaHCO3 (20 мл) и разделяли. Водную фазу экстрагировали дихлорметаном (20 мл) 2 раза. Объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и сушили в центробежной сушилке с получением целевого соединения (3,8 г, выход: 100%).
Стадия В:
трет-бутил 3-(4-амино-3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пирими-дин-1-ил)пропил(метил)карбамат Способ получения:
Карбонат цезия (331 мг, 1,02 ммоль, 2,0 экв.) и 3-(трет-бутоксикарбонил)пропил метансульфонат (272 мг, 1,02 ммоль, 2,0 экв.) добавляли к раствору 3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-!]пиримидин-4-амина (200 мг, 0,51 ммоль, 1,0 экв.) в DMF (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при температуре 85 °С в течение 3 ч, охлаждали до комнатной температуры и фильтровали.
3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1-(3-(метиламино)пропил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пири-мидин-4-амин
Способ получения:
4М HCl/ЕА (5 мл) добавляли к раствору трет-бутил 3-(4-амино-3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пропил(метил)карбамата (50 мг, 0,089 ммоль) в дихлорметане (5 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, концентрировали и сушили в центробежной сушилке с получением гидрохлорида целевого соединения (45 мг, выход: 100%).
Стадия D:
N-(3-(4-амино-3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пропил)^-метилакриламид Способ получения:
Триэтиламин (27 мг, 0,27 ммоль, 3,0 экв.) и акрилоилхлорид (8 мг, 0,089 ммоль, 1,0 экв.) последовательно добавляли по каплям к раствору 3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1-(3-(метилшино)1гоопил)-Ш-пиразоло[3,4-!]пиримидин-4-амина (45 мг, 0,089 ммоль, 1,0 экв.) в дихлорме-тане (3 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч и затем гасили водой (5 мл), экстрагировали дихлорметаном (5 мл) 3 раза. Объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и сушили в центробежной сушилке с получением сырого продукта, который очищали с помощью ВЭЖХ с колонкой с обратной фазой С18 (подвижная фаза: ацетонитрил/вода/0,5% HCl, градиент: 10-100% (объемное соотношение)), упаривали для удаления летучих компонентов при пониженном давлении и лиофилизировали с получением гидрохлорида целевого соединения (2,3 мг, выход: 5%).
Данные спектроскопии:
ЖХ/МС (Метод: сверхбыстрая высокоэффективная жидкостная хроматография): Время удерживания=4,010 мин; m/z=519,2 [M+H]+; Общее время анализа: 7 мин. Пример 87.
N-(1-(4-амино-3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)-2-метилпропан-2-ил)акриламид Стадия А:
MsO^jM^Boc
2-(трет-бутоксикарбонил)-2-метилпропил метансульфонат Способ получения:
Триэтиламин (1,60 г, 15,9 ммоль, 3,0 экв.) и метансульфонилхлорид (908 мг, 7,93 ммоль, 1,5 экв.) последовательно добавляли к раствору трет-бутил 1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил-карбамата (1,0 г, 5,28 ммоль, 1,0 экв.) в дихлорметане (10 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 16 ч, гасили насыщенным NaHCO3 (20 мл), разделяли и затем экстрагировали дихлорметаном (20 мл) 2 раза. Объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и
трет-бутил 1-(4-амино-3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пирими-дин-1-ил)-2-метилпропан-2-илкарбамат Способ получения:
Карбонат цезия (249 мг, 0,76 ммоль, 2,0 экв.) и 2-(трет-бутоксикарбонил)-2-метилпропил метан-сульфонат (272 мг, 1,02 ммоль, 2,0 экв.) добавляли к раствору 3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина (150 мг, 0,3 8 ммоль, 1,0 экв.) в DMF (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при 85°С в течение 3 ч, охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Осадок на фильтре промывали этилацетатом. Фильтрат концентрировали и сушили в центробежной сушилке, получая сырой продукт, который очищали с помощью ВЭЖХ с колонкой с обратной фазой С18 (подвижная фаза: ацетонитрил/вода, градиент: 10-100% (объемное соотношение)), упаривали для удаления летучих компонентов при пониженном давлении и лиофилизировали с получением целевого соединения (50 мг, выход: 23%).
Стадия С:
1-(2-амино-2-метилпропил)-3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d] пиримидин-4 -амин
Способ получения:
4М HCl/ЕА (5 мл) добавляли к раствору трет-бутил 1-(4-амино-3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло [3,4-!]пиримидин-1 -ил)-2-метилпропан-2-ил-карбамата (20 мг, 0,035 ммоль) в дихлорметане (5 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, концентрировали и сушили в центробежной сушилке с получением гидрохлорида целевого соединения (18 мг, выход: 100%).
Стадия D:
N-(1-(4-амино-3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)-2-метилпропан-2-ил)акриламид Способ получения:
Триэтиламин (12 мг, 0,12 ммоль, 3,0 экв.) и акрилоилхлорид (3,6 мг, 0,043 ммоль, 1,0 экв.) последовательно добавляли по каплям к раствору 1-(2-амино-2-метилпропил)-3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокс^фенил^Ш-пиразолоР^^пиримидин^-амина (20 мг, 0,043 ммоль, 1,0 экв.) в ди-хлорметане (3 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч и затем гасили водой (5 мл), экстрагировали дихлорметаном (5 мл) 3 раза. Объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и сушили в центробежной сушилке с получением сырого продукта, который очищали с помощью ВЭЖХ с колонкой с обратной фазой С18 (подвижная фаза: аце-тонитрил/вода/0,5% HCl, градиент: 10-100% (объемное соотношение)), упаривали для удаления летучих компонентов при пониженном давлении и лиофилизировали с получением гидрохлорида целевого соединения (0,8 мг, выход: 3,6%).
Данные спектроскопии:
ЖХ/МС (Метод: сверхбыстрая высокоэффективная жидкостная хроматография): Время удерживания=0,492 мин; m/z=519,1 [M+H]+; Общее время анализа: 1,5 мин.
4- (3-фтор-4-бромфенокси)-^метилпиколинамид Способ получения:
Трет-бутоксид калия (177 мг, 1,58 ммоль, 1,0 экв. ) добавляли к раствору 4-бром-3-фторфенола (300 мг, 1,58 ммоль, 1,0 экв.) в DMF (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, с последующим добавлением 4-хлор-^метилпиколинамида (282 мг, 1,66 ммоль, 1,05 экв.) и карбоната калия (229 мг, 1,66 ммоль, 1,05 экв.).
Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 14 ч в атмосфере азота, охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Осадок на фильтре промывали этилацетатом. Фильтрат концентрировали и сушили в центробежной сушилке, получая сырой продукт с помощью ВЭЖХ с колонкой с обратной фазой С18 (подвижная фаза: ацетонитрил/вода, градиент: 10-100% (объемное соотношение)), упаривали для удаления летучих компонентов при пониженном давлении и лиофилизировали с получением целевого соединения (95 мг, выход: 19%).
Стадия В:
4-(3-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси)-N-метилпиколинамид Способ получения:
4-(4-бром-3-фторфенокси)-^метилпиридин амид (95 мг, 0,29 ммоль, 1,0 экв.), бис(пинаколято)диборон (88 мг, 0,35 ммоль, 1,2 экв.), ацетат калия (86 мг, 0,87 ммоль, 3,0 экв.) и (1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен)дихлорпалладий (13 мг, 0,017 ммоль, 0,06 экв.) растворяли в 1,4-диоксане (10 мл) и перемешивали в течение 12 ч при 80°С в атмосфере азота. Реакционную смесь фильтровали через целит. Фильтрат концентрировали и сушили в центробежной сушилке с получением сырого продукта (100 мг, выход: 93%), который использовали непосредственно на следующей стадии.
Стадия С:
(3Я)-трет-бутил 3-(4-амино-3-(2-фтор-4-(2-(метилкарбамоил)пиридин-4-илокси)фенил)-1Н-пиразо-ЛО[3,4-1] пиримидин-1 -ил)пирролидин-1 -формиат Способ получения:
(Р)-трет-бутил 3-(4-амино-3-иод-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пирролидин-1-формиат (52 мг, 0,12 ммоль, 1,0 экв.), 4-(3-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси)-N-метилпи-колинамид (45 мг, 0,12 ммоль, 1,0 экв.), фосфат калия (51 мг, 0,24 ммоль, 2,0 экв.) и Pd-118 (8 мг, 0,012 ммоль, 0,1 экв.) растворяли в 1,4-диоксане/воде (4 мл, 3/1, об./об.). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 40 мин в атмосфере азота с помощью микроволнового излучения. Реакционную смесь разбавляли водой (10 мл) и экстрагировали этилацетатом (10 мл) 3 раза. Объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и сушили в центробежной сушилке с получением сырого продукта, который очищали с помощью колоночной хроматографии на си-ликагеле (элюент: этилацетат) с получением целевого соединения (15 мг, выход: 24%).
Стадия D:
4-(4-(4-амино-1-((R)-пирролидин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-3 -фторфенокси)-^ метилпиколинамид
Способ получения:
4М HCl/ЕА (5 мл) добавляли к раствору (3Я)-трет-бутил 3-(4-амино-3-(2-фтор-4-(2-(метилкарбамоил)пиридин-4-илокси)фенил)-1Н-пиразоло [3 ,4-1]ШГОИМИДИН- 1 -ил)пирролидин-1-форми-ата (15 мг, 0,028 ммоль) в дихлорметане (5 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, концентрировали и сушили в центробежной сушилке с получением гидрохлорида целевого соединения (10 мг, выход: 81%).
Стадия Е:
4-(4-(1-((R)-1-акрилоилпирролидин-3-ил)-4-амино-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3 -ил)-3-фторфе-нокси)-^метилпиколинамид Способ получения:
Раствор NaOH (2 н, 0,4 мл) и акрилоилхлорид (1,9 мг, 0,021 ммоль, 1,0 экв.) последовательно добавляли по каплям к раствору 4-(4-(4-амино-1-((R)-пирролидин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-3-фторфенокси)^-метилпиколинамида (10 мг, 0,021 ммоль, 1,0 экв.) в тетрагидрофуране (1 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч и затем гасили водой (5 мл), экстрагировали дихлорметаном (5 мл) 3 раза. Объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и сушили в центробежной сушилке с получением сырого продукта, который очищали с помощью ВЭЖХ с колонкой с обратной фазой С18 (подвижная фаза: ацетонитрил/вода/0,5% HCl, градиент: 10-100% (объемное соотношение)), упаривали для удаления летучих компонентов при пониженном давлении и лиофилизировали с получением гидрохлорида целевого соединения (6 мг, выход: 60%).
Данные спектроскопии:
1-((R)-3-(4-амино-3-(4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)-2-фторфенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пирими-дин-1-ил)пирролидин-1-ил)проп-2-ен-1-он Стадия А:
ЖХ/МС (Метод: сверхбыстрая высокоэффективная жидкостная хроматография): Время удерживания=2,445 мин; m/z=489,1 [M+H]+; Общее время анализа: 7 мин. Пример 89.
4-(4-бром-3-фторфенокси)-б,7-диметоксихинолин Способ получения:
Раствор трет-бутоксида калия в THF (1 н, 1,24 мл, 1,24 ммоль, 1,05 экв.) добавляли к раствору 3-фтор-4-бромфенола (225 мг, 1,18 ммоль, 1,0 экв.) в DMF (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч, с последующим добавлением 4-хлор-6,7-диметоксихинолина (264 мг, 1,18 ммоль, 1,0 экв.) и карбоната калия (81 мг, 0,59 ммоль, 0,5 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 14 ч в атмосфере азота, охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Осадок на фильтре промывали этилацетатом. Фильтрат концентрировали и сушили в центробежной сушилке с получением сырого продукта, который очищали с помощью ВЭЖХ с колонкой с обратной фазой С18 (подвижная фаза: ацетонитрил/вода, градиент: 10-100% (объемное соотношение)), упаривали для удаления летучих компонентов при пониженном давлении и лиофилизировали с получением целевого соединения (100 мг, выход: 24%).
Стадия В:
4-(3-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси)-6,7-диметоксихинолин Способ получения:
4-(4-бром-3-фторфенокси)-6,7-диметоксихинолин (100 мг, 0,26 ммоль, 1,0 экв.), бис(пинаколято)диборон (101 мг, 0,39 ммоль, 1,5 экв.), ацетат калия (78 мг, 0,79 ммоль, 3,0 экв.) и (1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен)дихлорпалладий (25 мг, 0,026 ммоль, 0,1 экв.) растворяли в 1,4-диоксане (2 мл), и перемешивали при 85°С в течение 12 ч в атмосфере азота. Реакционную смесь фильтровали через целит. Фильтрат концентрировали с получением сырого продукта (110 мг, выход: 100%), который использовали непосредственно на следующей стадии.
Стадия С:
1-((R)-3-(4-амино-3-(4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)-2-фторфенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пири-мидин-1-ил)пирролидин-1-ил)проп-2-ен-1-он Способ получения:
(R)-1 -(3 -(4-амино-3 -иод-1Н-пиразоло [3,4чЦпиримидин- 1 -ил)пирролидин-1-ил)проп-2-ен-1 -он (100 мг, 0,26 ммоль, 1,0 экв.), 4-(3-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси)-6,7-диметоксихинолин (145 мг, 0,39 ммоль, 1,5 экв.), карбонат натрия (83 мг, 0,78 ммоль, 3,0 экв.) и Pd(PPh3)4 (30 мг, 0,026 ммоль, 0,1 экв.) растворяли в 1,4-диоксане/воде (10 мл, 1/1, об./об.). Реакционную смесь перемешивали при 85°С в течение 30 мин в атмосфере азота с использованием микроволнового излучения. Реакционную смесь разбавляли водой (10 мл) и экстрагировали этилацетатом (10 мл) 3 раза. Объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и сушили в центробежной сушилке с получением сырого продукта, который очищали с помощью ВЭЖХ с колонкой с обратной фазой с подвижной фазой С18: ацетонитрил/вода/0,5% HCl, градиент: 10%-100% (объемное соотношение)), упаривали для удаления летучих компонентов при пониженном давлении и лиофилизи-ровали с получением гидрохлорида целевого соединения (20 мг, выход: 12%).
Данные спектроскопии:
ЖХ/МС (Метод: сверхбыстрая высокоэффективная жидкостная хроматография): Время удерживания=2,717 мин; m/z=556,1 [M+H]+; Общее время анализа: 7 мин.
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5 8,79 (ушир., 1Н), 8,51 (с, 1Н), 7,92-7,86 (м, 2Н), 7,57-7,47 (м, 3Н), 7,29 (ушир., 1Н), 6,74-6,60 (м, 1Н), 6,34-6,29 (м, 1Н), 5,82-5,76 (м, 2Н), 4,27-4,23 (м, 0,5Н), 4,15-4,10 (м, 8Н), 3,97-3,82 (м, 1,5Н), 2,67-2,59 (м, 2Н).
1-((R)-3-(4-амино-3-(2-фтор-4-(хинолин-4-илокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пирролидин-1-ил)проп-2-ен-1-он Стадия А:
Пример 90.
4-(4-бром-3-фторфенокси)хинолин Способ получения:
4-хлорхинолин (440 мг, 2,7 ммоль, 1,0 экв.) добавляли к раствору 3-фтор-4-бромфенола (2,04 г, 10,8 ммоль, 4,0 экв.) в хлорбензоле (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 12 ч и затем добавляли раствор гидроксида натрия (1 н, 10 мл). Полученную смесь экстрагировали этилацетатом (10 мл) 3 раза. Объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом натрия, фильтрат концентрировали и сушили в центробежной сушилке с получением сырого продукта (800 мг, выход:
4-(3-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси)хинолин Способ получения:
4-(4-бром-3-фторфенокси)хинолин (400 мг, 1,26 ммоль, 1,0 экв.), бис(пинаколято)диборон (480 мг, 1,89 ммоль, 1,5 экв.), ацетат калия (370 мг, 3,78 ммоль, 3,0 экв.) и (1,1'-бис(дифенилфос-фино)ферроцен)дихлорпалладий (117 мг, 0,126 ммоль, 0,1 экв.) растворяли в 1,4-диоксане (4 мл) и перемешивали при 85°С в течение 12 ч в атмосфере азота. Реакционную смесь фильтровали через целит. Фильтрат концентрировали и сушили в центробежной сушилке с получением сырого продукта (450 мг, выход: 98%), который использовали непосредственно на следующей стадии.
Стадия С:
1-((R)-3-(4-амино-3-(2-фтор-4-(хинолин-4-илокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пир-ролидин-1-ил)проп-2-ен-1-он Способ получения:
(R)-1 -(3 -(4-амино-3 -иод-1Н-пиразоло [3,4чЦпиримидин-1 -ил)пирролидин-1-ил)проп-2-ен-1 -он (100 мг, 0,26 ммоль, 1,0 экв.), 4-(3-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси)хинолин (142 мг, 0,39 ммоль, 1,5 экв.), карбонат натрия (83 мг, 0,78 ммоль, 3,0 экв.) и Pd(PPh3)4 (30 мг, 0,026 ммоль, 0,1 экв.) растворяли в 1,4-диоксане/воде (10 мл, 1/1, об./об.). Реакционную смесь перемешивали при 85°С в течение 40 мин в атмосфере азота с помощью микроволнового излучения. Реакционную смесь разбавляли водой (10 мл) и экстрагировали этилацетатом (10 мл) 3 раза. Объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и сушили в центробежной сушилке с получением сырого продукта, который очищали с помощью ВЭЖХ с колонкой с обратной фазой (подвижная фаза: ацетонитрил/вода/0,5% HCl, градиент: 10-100% (объемное соотношение)) с получением гидрохлорида целевого соединения (15 мг, выход: 10%).
Данные спектроскопии:
ЖХ/МС (Метод: сверхбыстрая высокоэффективная жидкостная хроматография): Время удерживания=2,586 мин; m/z=496,1 [M+H]+; Общее время анализа: 7 мин.
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5 9,08 (д, J=6,8 Гц, 1Н), 8,72 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 8,49 (с, 1Н), 8,26-8,20 (м, 2Н), 8,06 (ушир., 1Н), 7,91 (д, J=6,8 Гц, 1Н), 7,56-7,44 (м, 3Н), 6,71-6,57 (м, 1Н), 6,31-6,27 (м, 1Н), 5,805,74 (м, 2Н), 4,27-3,92 (м, 4Н), 2,70-2,55 (м, 2Н).
Пример 91.
(Е)-1-((R)-3-(4-амино-3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пирими-дин-1-ил)пирролидин-1-ил)-4-(диметиламино)бут-2-ен-1-он Способ получения:
(Е)-4-(диметиламино)бут-2-еновой кислоты гидрохлорид (23 мг, 0,14 ммоль, 1,1 экв.), DIPEA (50 мг, 0,39 ммоль, 3,0 экв.) и HATU (54 мг, 0,14 ммоль, 1,1 экв.) добавляли к раствору 3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1-((R)-пирролидин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина (60 мг, 0,13 ммоль, 1,0 экв.) в дихлорметане (3 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч, концентрировали и сушили в центробежной сушилке с получением сырого продукта, который очищали с помощью ВЭЖХ с колонкой с обратной фазой С18 (подвижная фаза: ацетонит-рил/вода/0,5% HCl, градиент: 10-100% (объемное соотношение)), упаривали для удаления летучих компонентов при пониженном давлении и лиофилизировали с получением гидрохлорида целевого соединения (29 мг, выход: 40%).
Данные спектроскопии:
ЖХ/МС (Метод: сверхбыстрая высокоэффективная жидкостная хроматография): Время удерживания=3,625 мин; m/z=574,1 [M+H]+; Общее время анализа: 7 мин.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО^) 5 11,24 (ушир., 1Н), 8,57 (с, 1Н), 8,02-7,95 (м, 1Н), 8,62 (т, J=8,4 Гц, 1Н), 7,33 (дд, J=2,0, 10,8 Гц, 1Н), 7,33 (дд, J=2,0, 8,4 Гц, 1Н), 6,76-6,68 (м, 2Н), 5,65-5,56 (м, 1Н), 4,22-4,16 (м, 0,5Н), 4,04-3,87 (м, 4,5Н), 3,69-3,58 (м, 1Н), 2,71-2,68 (м, 6Н), 2,54-2,37 (м, 2Н).
Пример 92.
F F N-Ч
(Е)-1 -((R)-3 -(4-амино-3 -(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1 Н-пиразоло [3 ,4^]пирими-дин-1 -ил)пирролидин-1 -ил)-3-фенилпроп-2-ен-1 -он Способ получения:
(Е)-3-фенил-2-акрилоил хлорид (19,7 мг, 0,12 ммоль, 1,1 экв.) и триэтиламин (22 мг, 0,22 ммоль, 2,0 экв.) добавляли к раствору 3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1-((R)-пирролидин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4 <1]пиримидин-4-амина (50 мг, 0,11 ммоль, 1,0 экв.) в дихлорметане (3 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, гасили водой (5 мл) и экстрагировали дихлорметаном (5 мл) 3 раза. Объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и сушили в центробежной сушилке с получением сырого продукта, который очищали с помощью ВЭЖХ с колонкой с обратной фазой С18 (подвижная фаза: ацетонитрил/вода/0,5% HCl, градиент: 10-100% (объемное соотношение)), упаривали для удаления летучих компонентов при пониженном давлении и лиофилизировали с получением гидрохлорида целевого соединения (16 мг, выход: 25%).
Данные спектроскопии:
ЖХ/МС (Метод: сверхбыстрая высокоэффективная жидкостная хроматография): Время удерживания=4,371 мин; m/z=593,1 [M+H]+; Общее время анализа: 7 мин.
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5 8,46 (с, 1Н), 7,68-7,60 (м, 4Н), 7,55-7,37 (м, 4Н), 7,09-6,92 (м, 3Н), 5,815,71 (м, 1Н), 4,33-4,31 (м, 0,8Н), 4,19-3,82 (м, 3,2Н), 2,73-2,56 (м, 2Н). Пример 93.
(Е)-1 -((R)-3 -(4-амино-3 -(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1 Н-пиразоло [3,4^]пирими-дин-1-ил)пирролидин-1-ил)-3-(2-фторфенил)проп-2-ен-1-он Способ получения:
(Е)-3-(2-фторфенил)акриловую кислоту (24 мг, 0,14 ммоль, 1,1 экв.), DIPEA (50 мг, 0,39 ммоль, 3,0 экв.) и HATU (54 мг, 0,14 ммоль, 1,1 экв.) добавляли к раствору 3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1 -((R)-пирролидин-3-ил)-1 Н-пиразоло[3,4-!]пиримидин-4-амина (60 мг, 0,13 ммоль, 1,0 экв.) в дихлорметане (3 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, концентрировали и сушили в центробежной сушилке с получением сырого продукта, который очищали с помощью ВЭЖХ с колонкой с обратной фазой С18 (подвижная фаза: ацетонитрил/вода/0,5% HCl, градиент: 10-100% (объемное соотношение)) с получением гидрохлорида целевого соединения (25 мг, выход: 31%).
Данные спектроскопии:
ЖХ/МС (Метод: сверхбыстрая высокоэффективная жидкостная хроматография): Время удержива-ния=5,220 мин; m/z=611,1 [M+H]+; Общее время анализа: 7 мин.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО^) 5 8,04 (с, 1Н), 7,95-7,87 (м, 2Н), 7,60-7,55 (м, 2Н), 7,48-7,42 (м, 1Н), 7,28-7,23 (м, 3Н), 7,12-7,06 (м, 2Н), 5,64-5,50 (м, 1Н), 4,23-4,20 (м, 0,5Н), 4,05-3,75 (м, 3,5Н), 2,56-2,39 (м, 2Н).
Пример 94.
1-((R)-3-(4-амино-3-(2-фтор-4-(3-фторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пирро-лидин-1-ил)проп-2-ен-1-он
Стадия А:
(3R)-трет-бутил 3-(4-амино-3-(2-фтор-4-(3-фторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пирролидин-1-формиат Способ получения:
трет-бутил 3-(4-амино-3-иод-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пирролидин-1-формиат (6,5 г, 15,0 ммоль, 1,0 экв.), 2-(2-фтор-4-(3-фторфенокси)фенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (6,5 г, 19,6 ммоль, 1,3 экв.), фосфат калия (6,4 г, 3 0,1 ммоль, 2,0 экв.) и Pd-118 (0,25 г, 0,39 ммоль, 0,01 экв.) растворяли в 1,4-диоксане/воде (16 мл, 1/1, об./об.). Реакционную смесь перемешивали при 85°С в течение 12 ч в атмосфере азота. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли водой (50 мл), и затем экстрагировали этилацетатом (100 мл) 3 раза. Объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и сушили в центробежной сушилке с получением сырого продукта, который очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: эти-лацетат) с получением целевого соединения (4,2 г, выход: 55%).
Стадия В:
3 -(2-фтор-4-(3 -фторфенокси)фенил)-1 -((R)-пирролидин-3 -ил)-1Н-пиразоло [3,4чЦпиримидин-4-амин Способ получения:
4М HCl/ЕА (10 мл) добавляли к раствору (3R)-трет-бутил 3-(4-амино-3-(2-фтор-4-(3-фторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пирролидин-1-формиата (4,2 г, 8,27 ммоль) в дихлорметане (15 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, концентрировали и сушили в центробежной сушилке с получением гидрохлорида целевого соединения (3,7 г, выход: 92%).
Стадия С:
1-((R)-3-(4-амино-3-(2-фтор-4-(3-фторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пирро-лидин-1-ил)проп-2-ен-1-он Способ получения:
Раствор NaOH (10%, 15,3 мл) и акрилоилхлорид (0,67 г, 7,44 ммоль, 0,9 экв.) последовательно добавляли по каплям к раствору 3-(2-фтор-4-(3-фторфенокси)фенил)-1-((R)-пирролидин-3-ил)-1Н-пиразолоР^^пиримидин^-амина (3,7 г, 8,27 ммоль, 1,0 экв.) в тетрагидрофуране (20 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин и затем гасили насыщенным NaHCO3 (20 мл), экстрагировали дихлорметаном (30 мл) 3 раза. Объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и сушили в центробежной сушилке с получением сырого продукта, который очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элю-ент: петролейный эфир:этилацетат=1:0-1:1) с получением целевого соединения (2,5 г, выход: 65%).
Данные спектроскопии:
ЖХ/МС (Метод: сверхбыстрая высокоэффективная жидкостная хроматография): Время удержива-ния=3,178 мин; m/z=463,0 [M+H]+; Общее время анализа: 7 мин.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 8,36 (с, 1Н), 7,53-7,49 (м, 1Н), 7,40-7,35 (м, 1Н), 6,95-6,81 (м, 4Н), 6,416,39 (м, 2Н), 5,69-5,55 (м, 3Н), 4,14-3,98 (м, 3Н), 3,78-3,72 (м, 1Н), 2,71-2,54 (м, 2Н). Пример 95.
к x XJ W
N N
1 -((R)-3 -(4-амино-3 -(2-фтор-4-(пиримидин-2-илокси)фенил)-1Н-пиразоло [3 ,4-1]ШГОИМИДИН-1-ил)пирролидин-1-ил)проп-2-ен-1-он Стадия А:
2-(4-бром-3-фторфенокси)пиримидин Способ получения:
2-хлорпиримидин (1,98 г, 17,3 ммоль, 1,1 экв.) и карбонат калия (2,6 г, 18,8 ммоль, 1,2 экв.) добавляли к раствору 3-фтор-4-бромфенола (3,0 г, 15,7 ммоль, 1,0 экв.) в ацетоне (30 мл) и диметилсульфокси-ду (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при 110°С в течение 16 ч. После охлаждения до комнатной температуры добавляли воду (100 мл) и затем экстрагировали этилацетатом (100 мл) 3 раза. Объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и сушили в центробежной сушилке с получением сырого продукта, который очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир:этилацетат=5:1) с получением целевого соединения (930 мг, выход: 22%).
Стадия В:
2-(3-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси)пиримидин Способ получения:
4-(4-бром-3-фторфенокси)пиримидин (300 мг, 1,11 ммоль, 1,0 экв.), бис(пинаколято)диборон (425 мг, 1,67 ммоль, 1,5 экв.), ацетат калия (328 мг, 3,34 ммоль, 3,0 экв.) и (1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен)дихлорпалладий (89 мг, 0,11 ммоль, 0,1 экв.) растворяли в 1,4-диоксане (3 мл). Полученную смесь нагревали до 85°С и перемешивали в течение 12 ч в атмосфере азота. Реакционную смесь фильтровали через целит. Фильтрат сушили в центробежной сушилке с получением сырого продукта (207 мг, выход: 59%), который использовали непосредственно на следующей стадии.
Стадия С:
1 -((R)-3 -(4-амино-3 -(2-фтор-4-(пиримидин-2-илокси)фенил)-1Н-пиразоло [3,4-!]пиримидин-1-ил)пирролидин-1-ил)проп-2-ен-1-он Способ получения:
(R)-1 -(3 -(4-амино-3 -иод-1Н-пиразоло [3,4чЦпиримидин-1 -ил)пирролидин-1-ил)проп-2-ен-1 -он (80 мг, 0,21 ммоль, 1,0 экв.), 2-(3-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси)пиримидин (132 мг, 0,42 ммоль, 2,0 экв.), карбонат натрия (66 мг, 0,63 ммоль, 3,0 экв.) и Pd(PPh3)4 (24 мг, 0,021 ммоль, 0,1 экв.) растворяли в 1,4-диоксане/воде (2,4 мл, 5/1, об./об.). Реакционную смесь перемешивали при 85°С в течение 30 мин в атмосфере азота с использованием микроволнового излучения. Реакционную смесь разбавляли водой (10 мл) и экстрагировали этилацетатом (10 мл) 3 раза. Объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и сушили в центробежной сушилке с получением сырого продукта, который очищали с помощью ВЭЖХ с колонкой с обратной фазой (подвижная фаза: ацетонитрил/вода/0,5% HCl, градиент: 10-100% (объемное соотношение)), упаривали для удаления летучих компонентов при пониженном давлении и лиофилизировали с получением гидрохлорида целевого соединения (3,5 мг, выход: 3,7%).
Данные спектроскопии:
ЖХ/МС (Метод: сверхбыстрая высокоэффективная жидкостная хроматография): Время удерживания=3,115 мин; m/z=447,0 [M+H]+; Общее время анализа: 7 мин.
3-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенол Способ получения:
3-фтор-4-бромфенол (3,0 г, 15,7 ммоль, 1,0 экв.), бис(пинаколято)диборон (5,98 г, 23,6 ммоль, 1,5 экв.), ацетат калия (4,62 г, 4 7,1 ммоль, 3,0 экв.), Pd2(dba)3 (1,44 г, 1,57 ммоль, 0,1 экв.) и x-phos (749 мг, 1,57 ммоль, 0,1 экв.) растворяли в 1,4-диоксане (30 мл), нагревали до 85°С и перемешивали в течение 12 ч в атмосфере азота. Реакционную смесь фильтровали через целит. Фильтрат концентрировали и сушили в центробежной сушилке с получением сырого продукта (3,1 г, выход: 83%), который использовали непосредственно на следующей стадии.
Стадия В:
1 -((R)-3 -(4-амино-3 -(2-фтор-4-гидроксифенил)-1Н-пиразоло [3,4чЦпиримидин-1 -ил)пирролидин-1-ил)проп-2-ен-1-он
Способ получения:
(R)-1-(3 -(4-амино-3 -иод-1Н-пиразоло [3,4чЦпиримидин-1 -ил)пирролидин-1-ил)проп-2-ен-1 -он (500 мг, 1,3 ммоль, 1,0 экв.), 3-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенол (621 мг, 2,6 ммоль, 2,0 экв.), карбонат натрия (415 мг, 3,9 ммоль, 3,0 экв.) и Pd(PPh3)4 (150 мг, 0,13 ммоль, 0,1 экв.) растворяли в 1,4-диоксане/воде (6 мл, 5/1, об./об.). Реакционную смесь перемешивали при 85°С в течение 30 мин в атмосфере азота с использованием микроволнового излучения. Реакционную смесь разбавляли водой (10 мл) и экстрагировали этилацетатом (10 мл) 3 раза. Объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и сушили в центробежной сушилке с получением сырого продукта, который очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир:этилацетат=1:1), упаривали для удаления летучих компонентов при пониженном давлении и лио-филизировали с получением целевого соединения (12 мг, выход: 2,5%).
Стадия С:
1 -((R)-3 -(4-амино-3 -(4-(4-хлорпиримидин-2-илокси)-2-фторфенил)-1Н-пиразоло [3 ,4-1]ШГОИМИДИН-1-ил)пирролидин-1-ил)проп-2-ен-1-он Способ получения:
NaH (1,3 мг, 0,033 ммоль, 1,0 экв.) добавляли к раствору 1-((R)-3-(4-амино-3-(2-фтор-4-гидроксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пирролидин-1-ил)проп-2-ен-1-она (12 мг, 0,033 ммоль, 1,0 экв.) в тетрагидрофуране (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин, с последующим добавлением 4-хлор-2-(метилсульфонил)пиримидина (6,3 мг, 0,033 ммоль, 1,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, разбавляли водой (10 мл) и экстрагировали этилацетатом (10 мл) 3 раза. Объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и сушили в центробежной сушилке с получением сырого продукта, который очищали с помощью ВЭЖХ с колонкой с обратной фазой (подвижная фаза: ацетонит-рил/вода/0,5% HCl, градиент: 10-100% (объемное соотношение)), упаривали для удаления летучих компонентов при пониженном давлении и лиофилизировали с получением гидрохлорида целевого соединения (4,1 мг, выход: 26%).
1 -((R)-3 -(4-амино-3 -(2-фтор-4-(4-(трифторметил)пиримидин-2-илокси)фенил)-1Н-пиразоло [3,4-d] пиримидин-1 -ил)пирролидин-1 -ил)проп-2-ен- 1-он Стадия А:
2-(4-бром-3-фторфенокси)-4-(трифторметил)пиримидин Способ получения:
2-хлор-4-(трифторметил)пиримидин (4,2 г, 2 3,0 ммоль, 1,1 экв.) и карбонат калия (3,5 г, 25,1 ммоль, 1,2 экв.) добавляли к раствору 3-фтор-4-бромфенола (4,0 г, 20,9 ммоль, 1,0 экв.) в бутаноне (15 мл) и диметилсульфоксида (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 12 ч. После охлаждения до комнатной температуры добавляли воду (20 мл) и затем экстрагировали этилацетатом (20 мл) 3 раза. Объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом натрия, фильтрат концентрировали и сушили в центробежной сушилке с получением сырого продукта, который выделяли с помощью ВЭЖХ с колонкой с обратной фазой С18 (подвижная фаза: ацетонитрил/вода, градиент: 10100% (объемное соотношение)), упаривали для удаления летучих компонентов при пониженном давлении и лиофилизировали с получением целевого соединения (500 мг, выход: 7%).
Стадия В:
2-(3-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси)-4-(трифторметил)пиримидин Способ получения:
2-(4-бром-3-фторфенокси)-4-(трифторметил)пиримидин (300 мг, 0,89 ммоль, 1,0 экв.), бис(пинаколято)диборон (452 мг, 1,78 ммоль, 2,0 экв.), ацетат калия (272 мг, 2,78 ммоль, 3,0 экв.) и (1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен)дихлорпалладий (40 мг, 0,05 ммоль, 0,06 экв.) растворяли в 1,4-диоксане (2 мл), нагревали до 85°С и перемешивали в течение 12 ч в атмосфере азота. Реакционную смесь фильтровали через целит. Фильтрат концентрировали и сушили в центробежной сушилке с получением сырого продукта (340 мг, выход:100%), который использовали непосредственно на следующей стадии.
Стадия С:
1 -((R)-3 -(4-амино-3 -(2-фтор-4-(4-(трифторметил)пиримидин-2-илокси)фенил)-1Н-пиразоло [3,4-d] пиримидин-1 -ил)пирролидин-1 -ил)проп-2-ен- 1-он Способ получения:
(R)-1 -(3 -(4-амино-3 -иод-1Н-пиразоло [3,4чЦпиримидин- 1 -ил)пирролидин-1-ил)проп-2-ен-1 -он (80 мг, 0,21 ммоль, 1,0 экв.), 2-(3-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси)-4-(трифтор-метил)пиримидин (160 мг, 0,42 ммоль, 2,0 экв.), карбонат калия (86 мг, 0,63 ммоль, 3,0 экв.) и Pd(PPh3)4 (24 мг, 0,021 ммоль, 0,1 экв.) растворяли в 1,4-диоксане/воде (10 мл, 1/1, об./об.). Реакционную смесь перемешивали при 85°С в течение 40 мин в атмосфере азота с помощью микроволнового излучения. Реакционную смесь разбавляли водой (10 мл) и экстрагировали этилацетатом (10 мл) 3 раза. Объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и сушили в центробежной сушилке с получением сырого продукта, который очищали с помощью ВЭЖХ с колонкой с обратной фазой С18 (подвижная фаза: ацетонитрил/вода/0,5% HCl, градиент: 10-100% (объемное соотношение)), упаривали для удаления летучих компонентов при пониженном давлении и лиофилизировали с получением гидрохлорида целевого соединения (14 мг, выход: 6%).
Данные спектроскопии:
ЖХ/МС (Метод: сверхбыстрая высокоэффективная жидкостная хроматография): Время удерживания=2,800 мин; m/z=515,0 [M+H]+; Общее время анализа: 7 мин. Пример 98.
(Z)-4-((R)-3-(4-амино-3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пирими-дин-1 -ил)пирролидин-1 -ил) -4 -оксо -бут-2 -еннитрил Способ получения:
Калий ^)-3-цианоакрилат (29 мг, 0,216 ммоль, 2,0 экв.), PyBrop (60 мг, 0,130 ммоль, 1,2 экв.), N,N-диизопропилэтиламин (42 мг, 0,324 ммоль, 3,0 экв.) добавляли к раствору 3-(2-фтор-4- (2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1-((R)-пирролидин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина (50 мг, 0,108 ммоль, 1,0 экв.) в DMF (3 мл). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 5 ч, концентрировали и сушили в центробежной сушилке с получением сырого продукта, который очищали с помощью ВЭЖХ с колонкой с обратной фазой С18 (подвижная фаза: ацетонитрил/вода/0,7% NH4HCO3, градиент: 10-100% (объемное соотношение)), упаривали для удаления летучих компонентов при пониженном давлении и лиофилизировали с получением целевого соединения (14 мг, выход: 24%).
Данные спектроскопии:
ЖХ/МС (Метод: сверхбыстрая высокоэффективная жидкостная хроматография): Время удерживания=2,545 мин; m/z=542,0 [M+H]+; Общее время анализа: 7 мин.
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5 8,24 (с, 1Н), 7,61-7,58 (м, 1Н), 7,48-7,43 (м, 1Н), 7,19-7,01 (м, 3Н), 6,086,01 (м, 1Н), 5,62-5,56 (м, 1Н), 4,16-4,14 (м, 1Н), 4,05-3,98 (м, 1,5Н), 3,88-3,83 (м, 1Н), 3,75-3,70 (м, 0,5Н), 2,61-2,51 (м, 2Н).
Примеры 99 и 100.
1-((R)-3-(4-амино-3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пиперидин-1-ил)-2-хлорэтанон
1-((S)-3-(4-амино-3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пиперидин-1-ил)-2-хлорэтанон Стадия А:
1-(3-(4-амино-3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пиперидин-1-ил)-2-хлорэтанон Способ получения:
Раствор триэтиламина (2 мл) и хлорацетилхлорида (21 мг, 0,19 ммоль, 0,9 экв.) в дихлорметане (1 мл) добавляли по каплям к раствору 3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1-(пиперидин-3-ил)-Ш-пиразолоРД^пиримидин^-амин (100 мг, 0,21 ммоль, 1,0 экв.) в дихлорметане (10 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, гасили насыщенным NaHCO3
(20 мл) и экстрагировали дихлорметаном (30 мл) 3 раза. Объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и сушили в центробежной сушилке с получением сырого продукта, который очищали с помощью ВЭЖХ с колонкой с обратной фазой С18 (подвижная фаза: ацетонитрил/вода/7% NH4HCO3, градиент: 10%-100% (объемное соотношение)), упаривали для удаления летучих компонентов при пониженном давлении и лиофилизировали с получением целевого соединения (80 мг, выход: 69%).
Стадия В:
1-((R)-3-(4-амино-3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил) пиперидин-1 -ил)-2-хлорэтанон
1-( (S)-3-(4-амино-3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пиперидин-1-ил)-2-хлорэтанон Способ получения:
1-(3-(4-амино-3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пиперидин-1-ил)-2-хлорэтанон хирально разделяли с помощью СФХ с получением соединения 99 (20 мг, выход: 25%) и соединения примера 100 (35 мг, выход: 44%).
Данные спектроскопии:
Пример 99.
ЖХ/МС (Метод: сверхбыстрая высокоэффективная жидкостная хроматография): Время удерживания=3,566 мин; m/z=552,9 [M+H]+; Общее время анализа: 7 мин. Пример 100:
1-( (R)-3-(4-амино-3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил) пиперидин-1 -ил)-2,2-дихлорэтанон
1-((S)-3-(4-амино-3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пиперидин-1-ил)-2,2-дихлорэтанон
Стадия А:
ЖХ/МС (Метод: сверхбыстрая высокоэффективная жидкостная хроматография): Время удерживания=3,572 мин; m/z=552,9 [M+H]+; Общее время анализа: 7 мин. Примеры 101 и 102.
1-(3-(4-амино-3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пиперидин-1-ил)-2,2-дихлорэтанон Способ получения:
Раствор триэтиламина (2 мл) и 2,2-дихлорацетилхлорида (28 мг, 0,19 ммоль, 0,9 экв. ) в дихлорметане (1 мл) добавляли по каплям к раствору 3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1-(пиперидин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина (100 мг, 0,21 ммоль, 1,0 экв.) в дихлорметане (10 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, гасили насыщенным NaHCO3 (20 мл) и экстрагировали дихлорметаном (30 мл) 3 раза. Объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и сушили в центробежной сушилке с получением сырого продукта, который очищали с помощью ВЭЖХ с колонкой с обратной фазой С18 (подвижная фаза: ацетонитрил/вода/7% NH4HCO3, градиент: 10-100% (объемное соотношение)), упаривали для удаления летучих компонентов при пониженном давлении и лиофилизировали с получением целевого соединения (80 мг, выход: 65%).
1-((R)-3-(4-амино-3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил) пиперидин-1 -ил) -2,2 -дихлорэтанон
Стадия В:
1-((S)-3-(4-амино-3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пиперидин-1-ил)-2,2-дихлорэтанон Способ получения:
1-(3-(4-амино-3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пиперидин-1-ил)-2,2-дихлорэтанон хирально разделяли с помощью СФХ с получением соединения примера 101 (18 мг, выход: 23%) и соединения примера 102 (30 мг, выход: 38%).
Данные спектроскопии:
Пример 101.
ЖХ/МС (Метод: сверхбыстрая высокоэффективная жидкостная хроматография): Время удерживания=3,788 мин; m/z=586,9 [M+H]+; Общее время анализа: 7 мин. Пример 102.
ЖХ/МС (Метод: сверхбыстрая высокоэффективная жидкостная хроматография): Время удерживания=3,793 мин; m/z=586,9 [M+H]+; Общее время анализа: 7 мин. Пример 103.
1-( (R)-3-(4-амино-3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пирролидин-1-ил)-2,2-дихлорэтанон Способ получения:
DIPEA (42 мг, 0,324 ммоль, 3,0 экв.) и 2,2-дихлорацетилхлорид (34 мг, 0,162 ммоль, 1,5 экв.) последовательно добавляли по каплям к раствору 3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1-((R)-пирролидин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина (50 мг, 0,108 ммоль, 1,0 экв.) в дихлорметане (10 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 5 ч, концентрировали и сушили в центробежной сушилке с получением сырого продукта, который очищали с помощью ВЭЖХ с колонкой с обратной фазой С18 (подвижная фаза: ацетонитрил/вода/0,5% HCl, градиент: 10-100% (объемное соотношение)), упаривали для удаления летучих компонентов при пониженном давлении и лиофилизировали
с получением целевого соединения (26 мг, выход: 40%). Данные спектроскопии:
ЖХ/МС (Метод: сверхбыстрая высокоэффективная жидкостная хроматография): Время удерживания=4,760 мин; m/z=572,9 [M+H]+; Общее время анализа: 7 мин. Пример 104.
(Е)-1-((R)-3-(4-амино-3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пирими-дин-1 -ил)пирролидин-1 -ил)бут-2-ен-1 -он Способ получения:
Триэтиламин (30 мг, 0,3 ммоль, 3,0 экв.) и (Е)-бут-2-еноил хлорид (10 мг, 0,1 ммоль, 1,0 экв.) добавляли по каплям к раствору 3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1-((R)-пирролидин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина (50 мг, 0,1 ммоль, 1,0 экв.) в дихлорметане (3 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, разбавляли водой (10 мл) и экстрагировали дихлорметаном (10 мл) 3 раза. Объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и сушили в центробежной сушилке с получением сырого продукта, который очищали с помощью ВЭЖХ с колонкой с обратной фазой С18 (подвижная фаза: ацетонитрил/вода/0,5% HCl, градиент: 10-100% (объемное соотношение)), упаривали для удаления летучих компонентов при пониженном давлении и лиофилизировали с получением целевого соединения (19 мг, выход: 36%).
Данные спектроскопии:
ЖХ/МС (Метод: сверхбыстрая высокоэффективная жидкостная хроматография): Время удерживания=3,854 мин; m/z=553,0 [M+Na]+; Общее время анализа: 7 мин. Пример 105.
1- ((R)-3-(4-амино-3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пирролидин-1-ил)-2-метилпроп-2-ен-1-он
Способ получения:
2- метакриловую кислоту (11 мг, 0,134 ммоль, 1,2 экв.), HATU (53 мг, 0,140 ммоль, 1,3 экв.) и N,N-диизопропилэтиламин (42 мг, 0,324 ммоль, 1,0 экв.) последовательно добавляли к раствору 3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1-((R)-пирролидин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина (50 мг, 0,108 ммоль, 1,0 экв.) в дихлорметане (10 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч, разбавляли водой (10 мл) и затем экстрагировали дихлорметаном (10 мл) 3 раза. Объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и сушили в центробежной сушилке с получением сырого продукта, который выделяли с помощью ВЭЖХ с колонкой с обратной фазой С18 (подвижная фаза: ацетонитрил/вода/0,5% HCl, градиент: 10100% (объемное соотношение)), упаривали для удаления летучих компонентов при пониженном давлении и лиофилизировали с получением гидрохлорида целевого соединения (18 мг, выход: 32%).
Данные спектроскопии:
ЖХ/МС (Метод: сверхбыстрая высокоэффективная жидкостная хроматография): Время удерживания=4,557 мин; m/z=532,1 [M+H]+; Общее время анализа: 7 мин.
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 8 8,44-8,43 (м, 1Н), 7,71-7,65 (м, 1Н), 7,53-7,47 (м, 1Н), 7,13-7,06 (м, 2Н), 5,76-5,65 (м, 1Н), 5,36-5,32 (м, 1Н), 5,24-5,21 (м, 1Н), 4,21-3,99 (м, 2,5Н), 3,88-3,80 (м, 1Н), 3,70-3,65 (м,
0,5Н), 2,59-2,52 (м, 2Н), 1, 94-1,89 (м, 3Н).
Пример 106.
1- ((R)-3-(4-амино-3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пирролидин-1-ил)-2-фторпроп-2-ен-1-он
Способ получения:
2- фторакриловую кислоту (11 мг, 0,134 ммоль, 1,2 экв.), HATU (53 мг, 0,14 0 ммоль, 1,3 экв.) и N,N-диизопропилэтиламин (42 мг, 0,324 ммоль, 1,0 экв.) последовательно добавляли к раствору 3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1-((R)-пирролидин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина (50 мг, 0,108 ммоль, 1,0 экв.) в дихлорметане (10 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч, разбавляли водой (10 мл) и затем экстрагировали дихлорметаном (10 мл) 3 раза. Объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и сушили в центробежной сушилке с получением сырого продукта, который выделяли с помощью ВЭЖХ с колонкой с обратной фазой С18 (подвижная фаза: ацетонитрил/вода/0,5% HCl, градиент: 10100% (объемное соотношение)), упаривали для удаления летучих компонентов при пониженном давлении и лиофилизировали с получением гидрохлорида целевого соединения (10 мг, выход: 18%).
Данные спектроскопии:
ЖХ/МС (Метод: сверхбыстрая высокоэффективная жидкостная хроматография): Время удерживания=4,624 мин; m/z=535,0 [M+H]+; Общее время анализа: 7 мин.
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5 8,43-8,42 (м, 1Н), 7,77-7,66 (м, 1Н), 7,55-7,47 (м, 1Н), 7,12-7,06 (м, 2Н), 5,71-5,68 (м, 1Н), 5,54-5,52 (м, 0,5Н), 5,42-5,41 (м, 0,5Н), 5,31-5,26 (м, 1Н), 4,28-4,26 (м, 1Н), 4,13-4,08 (м, 1,5Н), 3,95-3,76 (м, 1,5Н), 2,76-2,52 (м, 2Н).
Примеры 107 и 108.
1 -((R)-3 -(4-амино-3 -(2-фтор-4-(2,3,5, ил)пиперидин-1-ил)-2-фторэтанон 6-тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло [3,4-1]ПИРИМИДИН-1-
1-((S)-3-(4-амино-3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пиперидин-1-ил)-2-фторэтанон Стадия А:
1-(3-(4-амино-3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пиперидин-1-ил)-2-фторэтанон Способ получения:
Триэтиламин (2 мл) и 2-фторацетил хлорид (18 мг, 0,19 ммоль, 0,9 экв.) добавляли по каплям к раствору 3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1-((R)-пиперидин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пирими-дин-4-амина (100 мг, 0,21 ммоль, 1,0 экв.) в дихлорметане (10 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем гасили насыщенным NaHCO3 (20 мл) и экстрагировали дихлорметаном (30 мл) 3 раза. Объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и сушили в центробежной сушилке с получением сырого продукта, ко
торый очищали с помощью ВЭЖХ с колонкой с обратной фазой С18 (подвижная фаза: ацетонит-рил/вода/0,7% NH4HCO3, градиент: 10-100% (объемное соотношение)), упаривали для удаления летучих компонентов при пониженном давлении и лиофилизировали с получением целевого соединения (30 мг, выход: 29%).
Стадия В:
1-((R)-3-(4-амино-3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пиперидин-1-ил)-2-фторэтанон
1-( (S)-3-(4-амино-3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пиперидин-1-ил)-2-фторэтанон Способ получения:
1-(3-(4-амино-3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пиперидин-1-ил)-2-фторэтанон хирально разделяли с помощью СФХ с получением соединения примера 107 (13 мг, выход: 43%) и соединения примера 108 (14 мг, выход: 47%).
Данные спектроскопии:
Пример 107.
ЖХ/МС (Метод: сверхбыстрая высокоэффективная жидкостная хроматография): Время удерживания=3,362 мин; m/z=537,l [M+H]+; Общее время анализа: 7 мин. Пример 108.
ЖХ/МС (Метод: сверхбыстрая высокоэффективная жидкостная хроматография): Время удерживания=3,359 мин; m/z=537,1 [M+H]+; Общее время анализа: 7 мин. Пример 109.
((R)-3-(4-амино-3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пирролидин-1-ил)(оксазол-2-ил)метанон Способ получения:
Оксазол-2-карбоновую кислоту (16 мг, 0,143 ммоль, 1,1 экв.), HATU (54 мг, 0,143 ммоль, 1,1 экв. ) и ^^диизопропилэтиламин (50 мг, 0,389 ммоль, 3,0 экв.) последовательно добавляли к раствору 3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1-((R)-пирролидин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина (60 мг, 0,130 ммоль, 1,0 экв.) в дихлорметане (3 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч, разбавляли водой (10 мл) и затем экстрагировали дихлормета-ном (10 мл) 3 раза. Объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и сушили в центробежной сушилке с получением сырого продукта, который очищали с помощью ВЭЖХ с колонкой с обратной фазой С18 (подвижная фаза: ацетонитрил/вода/0,5% HCl, градиент: 10-100% (объемное соотношение)), упаривали для удаления летучих компонентов при пониженном давлении и лиофилизировали с получением гидрохлорида целевого соединения (24 мг, выход: 33%).
Данные спектроскопии:
ЖХ/МС (Метод: сверхбыстрая высокоэффективная жидкостная хроматография): Время удерживания=4,417 мин; m/z=558,1 [M+H]+; Общее время анализа: 7 мин.
Пример 110.
((R)-3-(4-амино-3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пирролидин-1 -ил)(бензо [d] оксазол-2-ил)метанон Способ получения:
Вешо^оксазол^-карбоновую кислоту (26 мг, 0,163 ммоль, 1,5 экв.), HATU (45 мг, 0,119 ммоль, 1,1 экв.) и ^^диизопропилэтиламин (42 мг, 0,324 ммоль, 3,0 экв.) последовательно добавляли к раствору 3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1-((R)-пирролидин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пирими-дин-4-амина (50 мг, 0,108 ммоль, 1,0 экв.) в DMF (3 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч, разбавляли водой (10 мл) и затем экстрагировали дихлорметаном (10 мл) 3 раза. Объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и сушили в центробежной сушилке с получением сырого продукта, который очищали с помощью ВЭЖХ с колонкой с обратной фазой С18 (подвижная фаза: ацетонитрил/вода/0,5% HCl, градиент: 10100% (объемное соотношение)), упаривали для удаления летучих компонентов при пониженном давлении и лиофилизировали с получением гидрохлорида целевого соединения (8,7 мг, выход: 13%).
Данные спектроскопии:
ЖХ/МС (Метод: сверхбыстрая высокоэффективная жидкостная хроматография): Время удерживания=5,007 мин; m/z=608,1 [M+H]+; Общее время анализа: 7 мин. Пример 111.
1-((R)-3-(4-амино-3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пирролидин-1-ил)-2-фторэтанон Способ получения:
Триэтиламин (30 мг, 0,6 ммоль, 3,0 экв.) и 2-фторацетил хлорид (18 мг, 0,2 ммоль, 2,0 экв.) добавляли по каплям к раствору 3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1-((R)-пирролидин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-!]пиримидин-4-амина гидрохлорида (100 мг, 0,10 ммоль, 1,0 экв.) в дихлорметане (3 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, разбавляли водой (10 мл) и затем экстрагировали дихлорметаном (10 мл) 3 раза. Объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и сушили в центробежной сушилке с получением сырого продукта, который очищали с помощью ВЭЖХ с колонкой с обратной фазой С18 (подвижная фаза: ацетонитрил/вода/0,5% HCl, градиент: 10-100% (объемное соотношение)), упаривали для удаления летучих компонентов при пониженном давлении и лиофилизировали с получением гидрохлорида целевого соединения (9,5 мг, выход: 9%).
Данные спектроскопии:
2-(^)-3-(4-амино-3-(2-фтор-4-(2,3, 5, 6-тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пирролидин-1-ил)-2-оксоацетонитрил Стадия А:
ЖХ/МС (Метод: сверхбыстрая высокоэффективная жидкостная хроматография): Время удерживания=3,516 мин; m/z=523,3 [M+H]+; Общее время анализа: 7 мин. Пример 112.
калий цианоформиат Способ получения:
Гидроксид калия (267 мг, 0,157 ммоль, 1,0 экв.) добавляли к раствору этил цианоформиата (300 мг, 0,157 ммоль, 1,0 экв.) в тетрагидрофуране/воде (10 мл/10 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч, концентрировали и сушили в центробежной сушилке с получением целевого соединения (570 мг, выход: 100%).
Стадия В:
F У ° H2N F
2-((R)-3-(4-амино-3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пирролидин-1-ил)-2-оксоацетонитрил Способ получения:
Калий цианоформиат (28 мг, 0,26 ммоль, 2,0 экв.), PyBrop (132 мг, 0,26 ммоль, 2,0 экв.) и триэтиламин (39 мг, 0,39 ммоль, 3,0 экв.) добавляли по каплям к раствору 3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1-((R)-пирролидин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина (60 мг, 0,13 ммоль, 1,0 экв.) в DMF (3 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч, гасили насыщенным NaHCO3 (10 мл) и затем экстрагировали дихлорметаном (10 мл) 3 раза. Объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и сушили в центробежной сушилке с получением сырого продукта, который очищали с помощью ВЭЖХ с колонкой с обратной фазой С18 (подвижная фаза: ацетонитрил/вода/0,7% NH4HCO3, градиент: 10-100% (объемное соотношение)), упаривали для удаления летучих компонентов при пониженном давлении и лио-филизировали с получением целевого соединения (10 мг, выход: 15%).
Данные спектроскопии:
ЖХ/МС (Метод: сверхбыстрая высокоэффективная жидкостная хроматография): Время удерживания=2,258 мин; m/z=515,5 [M+H]+; Общее время анализа: 7 мин. Пример 113.
2-(да-3-(4-амино-3-(2-фтор-4-(2, 3, 5, 6-тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пирролидин-1-ил)ацетонитрил Способ получения:
2-иод ацетонитрил (36 мг, 0,216 ммоль, 2,0 экв.) и карбонат калия (74 мг, 0,54 ммоль, 5,0 экв.) добавляли к раствору 3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1-((R)-пирролидин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-!]пиримидин-4-амина (50 мг, 0,108 ммоль, 1,0 экв.) в DMF (0,5 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч, гасили насыщенным NaHCO3 (10 мл) и затем экстрагировали дихлорметаном (10 мл) 3 раза. Объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и сушили в центробежной сушилке с получением сырого продукта, который очищали с помощью ВЭЖХ с колонкой с обратной фазой С18 (подвижная фаза: ацетонит-рил/вода/0,7% NH4HCO3, градиент: 10-100% (объемное соотношение)), упаривали для удаления летучих компонентов при пониженном давлении и лиофилизировали с получением целевого соединения (12 мг, выход: 22%).
Данные спектроскопии:
ЖХ/МС (Метод: сверхбыстрая высокоэффективная жидкостная хроматография): Время удерживания=4,350 мин; m/z=502,0 [M+H]+; Общее время анализа: 7 мин.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 8,37 (с, 1Н), 7,60 (т, J=8,4 Гц, 1Н), 7,09-7,02 (м, 1Н), 6,94-6,88 (м, 2Н), 5,63-5,56 (м, 1Н), 3,74 (с, 2Н), 3,30-3,25 (м, 1Н), 3,19-3,12 (м, 2Н), 2,97-2,90 (м, 1Н), 2,56-2,52 (м, 2Н).
Пример 114.
3-( (R)-3-(4-амино-3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пирролидин-1 -ил)пропаннитрил Способ получения:
3-бром-пропионитрил (28 мг, 0,216 ммоль, 2,0 экв.) и карбонат калия (74 мг, 0,54 ммоль, 5,0 экв.) добавляли к раствору 3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1-((R)-пирролидин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-!]пиримидин-4-амина (50 мг, 0,108 ммоль, 1,0 экв.) в DMF (0,5 мл). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 12 ч, разбавляли водой (10 мл) и затем экстрагировали дихлорметаном (10 мл) 3 раза. Объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и сушили в центробежной сушилке с получением сырого продукта, который очищали с помощью ВЭЖХ с колонкой с обратной фазой С18 (подвижная фаза: ацетонитрил/вода/0,7% NH4HCO3, градиент: 10-100% (объемное соотношение)), упаривали для удаления летучих компонентов при пониженном давлении и лиофилизировали с получением целевого соединения (6 мг, выход: 11%).
Данные спектроскопии:
ЖХ/МС (Метод: сверхбыстрая высокоэффективная жидкостная хроматография): Время удерживания=3,671 мин; m/z=516,0 [M+H]+; Общее время анализа: 7 мин.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 8,36 (с, 1Н), 7,59 (т, J=8,4 Гц, 1Н), 7,10-7,04 (м, 1Н), 6,94-6,88 (м, 2Н), 5,65-5,52 (м, 1Н), 3,35-3,31 (м, 1Н), 3,05-2,91 (м, 5Н), 2,58-2,44 (м, 4Н).
Пример 115.
(3R)-3-(4-амино-3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)^-гидроксипирролидин-1 -карбоксамид
Стадия А:
(3R)-4-нитрофенил 3-(4-амино-3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d] пиримидин-1 -ил)пирролидин-1 -формиат Способ получения:
Триэтиламин (2 мл) и 4-нитрофенил карбонохлоридат (52 мг, 0,23 ммоль, 1,1 экв.) добавляли к раствору 3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1-((R)-пирролидин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пири-мидин-4-амина (100 мг, 0,21 ммоль, 1,0 экв.) в дихлорметане (9 мл) . Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч, гасили насыщенным NaHCO3 (10 мл) и затем экстрагировали дихлорметаном (10 мл) 3 раза. Объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и сушили в центробежной сушилке с получением сырого продукта, который очищали с помощью ВЭЖХ с колонкой с обратной фазой С18 (подвижная фаза: ацетонитрил/вода/0,7% NH4HCO3, градиент: 10-100% (объемное соотношение)), упаривали для удаления летучих компонентов при пониженном давлении и лиофилизировали с получением целевого соединения (80 мг, выход: 69%).
Стадия В:
(3R)-3-(4-амино-3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)^-гидроксипирролидин-1 -карбоксамид Способ получения:
Водный раствор гидроксиламина (50%, 0,5 мл, 0,254 ммоль, 2 экв.) добавляли к раствору (3R)-4-нитрофенил 3-(4-амино-3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пирролидин-1-карбоксилата (80 мг, 0,13 ммоль, 1,0 экв.) в DMF (3 мл). Реакционную смесь перемешивали при 120°С в течение 30 мин, гасили насыщенным NaHCO3 (10 мл) и затем экстрагировали ди-хлорметаном (10 мл) 3 раза. Объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и сушили в центробежной сушилке с получением сырого продукта, который очищали с помощью ВЭЖХ с колонкой с обратной фазой С18 (подвижная фаза: ацетонитрил/вода/0,7% NH4HCO3, градиент: 10-100% (объемное соотношение)), упаривали для удаления летучих компонентов при пониженном давлении и лиофилизировали с получением целевого соединения (5 мг, выход: 9%).
Данные спектроскопии:
ЖХ/МС (Метод: сверхбыстрая высокоэффективная жидкостная хроматография): Время удерживания=2,803 мин; m/z=522,1 [M+H]+; Общее время анализа: 7 мин. Пример 116.
3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1-((R)-1-(винилсульфонил)пирролидин-3-ил)-1Н-пиразоло [3,4-!]пиримидин-4-амин Способ получения:
^^диизопропилэтиламин (31 мг, 0,238 ммоль, 2,2 экв.), DMAP (1,32 мг, 0,011 ммоль, 0,1 экв.) и 2-хлорэтил сульфонилхлорид (21 мг, 0,130 ммоль, 1,2 экв.) добавляли к раствору 3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1-((R)-пирролидин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина (50 мг, 0,108 ммоль, 1,0 экв.) в дихлорметане (5 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 12 ч, концентрировали и сушили в центробежной сушилке с получением сырого продукта, который очищали с помощью ВЭЖХ с колонкой с обратной фазой С18, подвижная фаза: ацетонитрил/вода/0,5% HCl, градиент: 10-100% (объемное соотношение)), упаривали для удаления летучих компонентов при пониженном давлении и лиофилизировали с получением целевого соединения (6 мг, выход: 11%).
Данные спектроскопии:
ЖХ/МС (Метод: сверхбыстрая высокоэффективная жидкостная хроматография): Время удерживания=3,543 мин; т^=552,9[М+Н]+; Общее время анализа: 7 мин. Пример 117.
2-( (R)-3-(4-амино-3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пирролидин-1-ил)-2-оксоуксусная кислота Способ получения:
^^диизопропилэтиламин (41 мг, 0,33 ммоль, 3,0 экв.) и этил цианоформиат (13 мг, 0,13 ммоль, 1,2 экв.) добавляли к раствору 3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1-((R)-пирролидин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-!]пиримидин-4-амина (50 мг, 0,11 ммоль, 1,0 экв.) в толуоле (3 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч, разбавляли насыщенным NaHCO3 (10 мл) и затем экстрагировали дихлорметаном (10 мл) 3 раза. Объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и сушили в центробежной сушилке с получением сырого продукта, который очищали с помощью ВЭЖХ с колонкой с обратной фазой С18 (подвижная фаза: аце-тонитрил/вода/0,7% NH4HCO3, градиент: 10-100% (объемное соотношение)), упаривали для удаления летучих компонентов при пониженном давлении и лиофилизировали с получением целевого соединения (5 мг, выход: 9%).
Данные спектроскопии:
ЖХ/МС (Метод: сверхбыстрая высокоэффективная жидкостная хроматография): Время удерживания=1,884 мин; m/z=535,1 [M+H]+;
Общее время анализа: 3 мин. Пример 118.
(3R)-3-(4-амино-3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-1-ил)пирролидин-1-карбонитрил Способ получения:
Цианистый бром (23 мг, 0,216 ммоль, 2,0 экв.) и бикарбонат натрия (27 мг, 0,324 ммоль, 3,0 экв.) добавляли к раствору 3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1-((R)-пирролидин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-!]пиримидин-4-амина (50 мг, 0,108 ммоль, 1,0 экв.) в ацетонитриле (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 12 ч, разбавляли водой (10 мл) и затем экстрагировали дихлор-метаном (10 мл) 3 раза. Объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и сушили в центробежной сушилке с получением сырого продукта, который очищали с помощью ВЭЖХ с колонкой с обратной фазой С18 (подвижная фаза: ацетонитрил/вода/0,7% NH4HCO3, градиент: 10-100% (объемное соотношение)), упаривали для удаления летучих компонентов при пониженном давлении и лиофилизировали с получением целевого соединения (26 мг, выход: 49%).
Данные спектроскопии:
ЖХ/МС (Метод: сверхбыстрая высокоэффективная жидкостная хроматография): Время удерживания=3,338 мин; m/z=488,1 [M+H]+; Общее время анализа: 7 мин.
1-((R)-3-(4-амино-3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-1-ил)пирролидин-1 -ил) -2-хлор-3 -гидроксипропан- 1-он Стадия А:
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5 8,25 (с, 1Н), 7,68 (т, J=8,4 Гц, 1Н), 7,52-7,45 (м, 1Н), 7,10-7,02 (м, 2Н), 5,57-5,52 (м, 1Н), 4,01-3,96 (м, 1Н), 3,86-3,80 (м, 2Н), 3,69-3,65 (м, 1Н), 2,52-2,46 (м, 2Н). Пример 119.
2-хлор-2-гидроксиуксусная кислота Способ получения:
Нитрат серебра (620 мг, 3,669 ммоль, 1,04 экв.) добавляли к раствору карбонат натрия (530 мг, 6,386 ммоль, 1,42 экв.) в воде (3 мл). Полученную суспензию добавляли по каплям к раствору 2,2-дихлоруксусной кислоты (500 мг, 3,521 ммоль, 1,0 экв.) в воде (3 мл). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч и фильтровали. Фильтрат кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч и фильтровали. Фильтрат концентрировали и сушили в центробежной сушилке с получением целевого соединения (326 мг, выход: 84%).
Стадия В:
Способ получения:
2-хлор-2-гидроксиуксусную кислоту (15 мг, 0,163 ммоль, 1,5 экв.), HATU (45 мг, 0,119 ммоль, 1,1 экв.) и ^^диизопропилэтиламин (42 мг, 0,324 ммоль, 3,0 экв.) последовательно добавляли к раствору 3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1-((R)-пирролидин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина (50 мг, 0,108 ммоль, 1,0 экв.) в дихлорметане (3 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч, гасили насыщенным NaHCO3 (10 мл) и затем экстрагировали дихлорметаном (10 мл) 3 раза. Объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и сушили в центробежной сушилке с получением сырого продукта, который очищали с помощью ВЭЖХ с колонкой с обратной фазой С18 (подвижная фаза: ацетонитрил/вода/0,5% HCl, градиент: 10-100% (объемное соотношение)), упаривали для удаления летучих компонентов при пониженном давлении и лиофилизировали с получением гидрохлорида целевого соединения (3,4 мг, выход: 6%).
Данные спектроскопии:
ЖХ/МС (Метод: сверхбыстрая высокоэффективная жидкостная хроматография): Время удерживания=4,221 мин; m/z=569,0 [M+H]+; Общее время анализа: 7 мин. Пример 120.
(Е)-1-((R)-3-(4-амино-3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-1-ил)пирролидин-1-ил)-3-дейтерий-проп-2-ен-1-он
Стадия А:
(Е)-3-бромакриловая кислота Способ получения:
Смесь пропиоловой кислоты (1 г, 14,28 ммоль, 1,0 экв.) и HBr (40% водный раствор, 1,7 мл, 0,88
экв.) перемешивали в течение ночи при 140°С и упаривали для удаления растворителя при пониженном
давлении, полученный сырой продукт кристаллизовали из воды (4 мл) три раза с получением целевого соединения (0,76 г, выход: 35%). Данные спектроскопии:
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 7,76 (д, J=14 Гц, 1Н), 6,55 (д, J=14 Гц, 1Н). Стадия В:
l-L .СООН
(Е)-3-дейтерий акрилат Способ получения:
Na-Hg (6 г, 49,67 ммоль, 2,5 экв.) добавляли к раствору (Е)-3-бромакриловой кислоты (3 г, 19,87 ммоль, 1,0 экв.) в D2O (30 мл) при температуре 0-5°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 36 ч и разделяли.
Водную фазу доводили до значения рН=5 с помощью 1 М соляной кислоты и затем экстрагировали диэтиловым эфиром (20 мл) 5 раз. Объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом натрия, и упаривали для удаления растворителя при пониженном давлении, таким образом, получая целевое соединение (0,52 г, выход: 36%).
Данные спектроскопии:
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 7,76 (д, J=17,2 Гц, 1Н), 6,55 (д, J=17,2 Гц, 1Н). Стадия С:
1-ил)пирролидин-1-ил)-3-дейтерий-проп-2-ен-1-он Способ получения:
(Е)-3-дейтерий акрилат (76 мг, 1,08 ммоль, 1,0 экв.), HATU (530 мг, 1,40 ммоль, 1,3 экв.) и N,N-диизопропилэтиламин (419 мг, 3,24 ммоль, 3,0 экв.) последовательно добавляли к раствору 3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1-((R)-пирролидин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина (500 мг, 1,08 ммоль, 1,0 экв.) в дихлорметане (3 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч, концентрировали и сушили в центробежной сушилке с получением сырого продукта, который очищали с помощью ВЭЖХ с колонкой с обратной фазой С18 (подвижная фаза: ацетонитрил/вода/0,5% HCl, градиент: 36-37% (объемное соотношение)), упаривали для удаления летучих компонентов при пониженном давлении и лиофилизировали с получением гидрохлорида целевого соединения (76 мг, выход: 13%).
Данные спектроскопии:
ЖХ/МС (Метод: сверхбыстрая высокоэффективная жидкостная хроматография): Время удерживания=2,765 мин; m/z=518,1 [M+H]+; Общее время анализа: 7 мин.
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5 8,41 (с, 1Н), 7,66 (т,Т=8,4 Гц, 1Н), 7,51-7,44 (м, 1Н), 7,09-7,01 (м, 2Н), 6,66-6,56 (м, 1Н), 6,28-6,23(м, 1Н), 5,75-5, 66 (м, 1Н), 4,19-4,16 (м, 1Н), 4,06-4,02 (м, 1,5Н), 3,89-3,85 (м,
1Н), 3,78-3,72 (м, 0,5Н), 2,63-2,49 (м, 2Н).
(Z)-1-((R)-3-(4-амино-3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-1 -ил)пирролидин-1 -ил)-3 -дейтерий-проп-2-ен- 1-он Стадия А:
Пример 121.
^)-3-бромакриловая кислота Способ получения:
Смесь пропиоловой кислоты (1 г, 14,28 ммоль, 1,0 экв.) и HBr (40% водный раствор, 1,7 мл, 0,88 экв.) перемешивали в течение ночи при 55°С и упаривали для удаления растворителя при пониженном давлении, полученный сырой продукт кристаллизовали из воды (4 мл) три раза с получением целевого соединения (0,3 г, выход: 14%).
Данные спектроскопии:
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 7,16 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 6,67 (д, J=8,4 Гц, 1Н). Стадия В:
^)-3-дейтерий акрилат Способ получения:
Na-Hg (6 г, 49,67 ммоль, 2,5 экв.) добавляли к раствору ^)-3-бромакриловой кислоты (3 г, 19,87 ммоль, 1,0 экв.) в D2O (30 мл) при температуре 0-5°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 36 ч и разделяли. Водную фазу доводили до значения рН=5 с помощью 1 М соляной кислоты и затем экстрагировали диэтиловым эфиром (20 мл) 5 раз. Объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали для удаления растворителя при пониженном давлении, таким образом, получая целевое соединение (0,34 г, выход: 23%).
Данные спектроскопии:
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 6,14 (д, J=10,4 Гц, 1Н), 5,96 (д, J=10,4 Гц, 1Н). Стадия С:
Способ получения:
^)-3-дейтерий акрилат (151 мг, 2,16 ммоль, 1,0 экв.), HATU (1,06 г, 2,80 ммоль, 1,3 экв.) и N,N-диизопропилэтиламин (838 мг, 6,48 ммоль, 3,0 экв.) последовательно добавляли к раствору 3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1-((R)-пирролидин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина (1,0 г, 2,16 ммоль, 1,0 экв.) в дихлорметане (3 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч, концентрировали и сушили в центробежной сушилке с получением сырого продукта, который очищали с помощью ВЭЖХ с колонкой с обратной фазой С18 (подвижная фаза: ацето-нитрил/вода/0,5% HCl, градиент: 36-37% (объемное соотношение)), упаривали для удаления летучих компонентов при пониженном давлении и лиофилизировали с получением гидрохлорида целевого соединения (228 мг, выход: 20%).
ЖХ/МС (Метод: сверхбыстрая высокоэффективная жидкостная хроматография):
Время удерживания=2,775 мин; m/z=518,1 [M+H]+;
Общее время анализа: 7 мин.
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5 8,45 (с, 1Н), 7,70 (т, J=8,4 Гц, 1Н), 7,52-7,46 (м, 1Н), 7,13-7,05 (м, 2Н), 6,71-6,61 (м, 1Н), 5,80-5,73 (м, 2Н), 4,23-4,20 (м, 1Н), 4,09-4,04 (м, 1,5Н), 3,93-3,90 (м, 1Н), 3,80-3,75 (м,
0,5Н), 2,67-2,56 (м, 2Н).
Анализ in vitro
Анализ ингибирования активности ВТК-киназы:
Анализируемое соединение, контрастное соединение или воду (контроль) добавляли в 50 мМ HEPES (рН 7,5) буфера, содержащего 1 нМ BTK дикого типа, 1 мкМ биотин-TKl пептида и 30 мкМ АТФ в буфере. Смесь инкубировали при комнатной температуре в течение 60 мин и гасили добавлением EDTA. Затем добавляли 2 нМ антитела и 62,5 нМ XL665 к ингибиторам (5 мкл). Планшеты инкубировали при комнатной температуре в течение 60 минут и затем использовали планшет-ридер (Envision, Perkin Elmer) для измерения интенсивности флуоресценции, затем результаты исследования преобразовывали в уровень ингибирования киназной активности %.
Анализ in vivo Фармакокинетические исследования у самцов крыс SD
Самцов крыс SD для 24-часового фармакокинетического исследования разделили на две группы: внутривенного введения и перорального введения. В каждой группе было три крысы. Для группы внутривенного введения, брали образцы крови на 0,0833, 0,167, 0,5, 1, 2, 4, 8, 24 ч до введения дозы и после введения дозы; для группы перорального введения, брали образцы крови на 0,167, 0,5, 1, 2, 4, 8, 24 ч перед введением и после введения дозы. После сбора крови, использовали ВЭЖХ-МС/МС для определения концентрации соединения в плазме. Вычисленные фармакокинетические параметры группы с внутривенным введением включали средний плазменный клиренс (CLp), средний кажущийся объем распределения в равновесном состоянии (Vdss), площадь под фармакокинетической кривой (AUC) в пределах 024 ч, 0-24 ч среднее время удержания (MRT), период полувыведения (Т1/2); вычисленные фармакокине-тические параметры группы с пероральным введением включали среднюю максимальную концентрацию (Cmax), площадь под фармакокинетической кривой (AUC) в пределах 0-24 ч, 0-24 ч среднее время удержания (MRT); среднюю относительную биодоступность для исследования.
Фармакокинетическое исследование собак породы Бигль
Собак породы Бигль для 24-часового фармакокинетического исследования разделили на две группы: внутривенного введения (1 мг на килограмм) и перорального введения (3 мг на килограмм). В каждой группе было три собаки. Для группы внутривенного введения, брали образцы крови на 0,033, 0,083, 0,25, 0,5, 1, 3, 6, 9, 24 ч до введения дозы и после введения дозы; для группы перорального введения, брали образцы крови на 0,083, 0,25, 0,5, 1, 3, 6, 9, 24 ч перед введением и после введения дозы. После сбора крови, использовали ВЭЖХ-МС/МС для определения концентрации соединения в плазме. Вычисленные фармакокинетические параметры группы с внутривенным введением включали средний плазменный клиренс (CLp), средний кажущийся объем распределения в равновесном состоянии (Vdss), площадь под фармакокинетической кривой (AUC) в пределах 0-24 ч, 0-24 ч среднее время удержания (MRT), период полувыведения (Т1/2); вычисленные фармакокинетические параметры группы с перо-ральным введением включали среднюю максимальную концентрацию (Cmax), площадь под фармакоки-нетической кривой (AUC) в пределах 0-24 ч, 0-24 ч среднее время удержания (MRT); средняя относительная биодоступность для исследования.
Исследование ингибирования роста опухоли in vivo
Мыши SCID или "голые" мыши (весом около 18 г в начале эксперимента) были случайным образом разделены на группы с помощью программного обеспечения для достижения близких средних масс между группами и контроля отклонения в пределах допустимого диапазона. Мышам инъецировали клеточные линии ВТК для образования опухоли. Ингибиторы вводили перорально один раз или два раза в день, в общей сложности 7 дней или 14 дней. Массы тела и объем опухоли регистрировали.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Соединение формулы (I) или его энантиомер, диастереомер или фармацевтически приемлемая
соль
где ATI И АГ2 независимо выбраны из (III) и (IV)
ft3 ?'
(III) (IV)
или представляют собой пиримидин или хинолон, где А1, А2, A3, А4, А5, А6, А7, А8, А9 и А10 независимо представляют собой С;
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 независимо представляют собой водород, NO2, CF3, Cl или F, при условии, что по меньшей мере два из R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 и R9 представляют собой F, так что соединение является полифторированным, и Ar1 представляет собой тетрафторфенил, фторфенил, пиримидин или хинолон;
Q представляет собой O;
M1 представляет собой пиперидинил или пирролидинил;
Y представляет собой S, NRa или -Q(=O), где Ra представляет собой C1-C6 алкил, С2-С6 алкенил или С2-С6 алкинил, и ацил представляет собой -Q^O^Q-C алкил, -С(=O)-С2-С6 алкенил, -С(=O)-С2-С6 алки-нил, -С(=O)-С3-С10 циклоалкил, -C(=O)-C1-C5 гетероциклоалкил, -С(=O)-С6-С10 арил, -С(=O)-C1-C5 гетероарил, карбомоил, -С(=O)-С(=O)-C1-C6 алкил или -С(=O)-С(=O)-NH-C1-C6 алкил, и
R10 представляет собой С2-С6 алкенил или С2-С6 алкинил, необязательно замещенный дейтерием.
2. Соединение по п.1, где Ai\ представляет собой следующую формулу:
3. Соединение по п.1 или 2, где Ar2 представляет собой формулу, выбранную из группы, состоящей
4. Соединение по п.1, где соединение представляет формулу (IX) или его энантиомер, диастереомер или фармацевтически приемлемую соль
5. Соединение по п.4, где R1, R2, R4 и R5 представляют собой F и R3 представляет собой Н.
6. Соединение по п.4, где R2 представляет собой F и R1, R3, R4 и R5 представляют собой Н.
7. Соединение по п.1, где М1 представляет собой пиперидинил и R10 представляет собой винил, необязательно замещенный дейтерием.
8. Соединение по п.2, где M1 представляет собой пиперидинил и R10 представляет собой винил, необязательно замещенный дейтерием.
9. Соединение по п.3, где M1 представляет собой пиперидинил и R10 представляет собой винил, необязательно замещенный дейтерием.
10. Соединение по п.4, где M1 представляет собой пиперидинил и R10 представляет собой винил, необязательно замещенный дейтерием.
11. Соединение по п.1, где M1 представляет собой пирролидинил и R10 представляет собой винил, необязательно замещенный дейтерием.
12. Соединение по п.1, где M1 представляет собой пирролидинил и R10 представляет собой винил,
10.
необязательно замещенный дейтерием.
13. Соединение по п.3, где M1 представляет собой пирролидинил и R10 представляет собой винил, необязательно замещенный дейтерием.
14. Соединение по п.4, где M1 представляет собой пирролидинил и R10 представляет собой винил, необязательно замещенный дейтерием.
15. Соединение по любому одному из пп.1-14, где R10 представляет собой незамещенный винил или винил, замещенный дейтерием.
16. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из
или его фармацевтически приемлемая соль.
или его фармацевтически приемлемая соль.
18. Соединение п.1, представляющее собой следующую формулу:
17. Соединение по п.1, представляющее собой следующую формулу:
или его фармацевтически приемлемая соль.
19. Соединение по п.1, представляющее собой следующую формулу:
или его фармацевтически приемлемая соль.
20. Соединение по п.1, представляющее собой следующую формулу:
или его фармацевтически приемлемая соль.
24. Соединение по любому одному из пп.1-15 или его энантиомер, диастереомер или фармацевтически приемлемая соль, где соединение или его энантиомер, диастереомер или фармацевтически приемлемая соль ингибируют тирозинкиназу Брутона (ВТК) с IC50, равным 0,5 мкМ или меньше.
25. Соединение по любому одному из пп.1-15 или его энантиомер, диастереомер или фармацевтически приемлемая соль, где соединение или его энантиомер, диастереомер или фармацевтически приемлемая соль ингибируют тирозинкиназу Брутона (BTK) с IC50, равным 0,05 мкМ или меньше.
26. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому одному из пп.1-25 или его энантиомер, диастереомер или фармацевтически приемлемую соль и носитель.
27. Применение соединения по любому одному из пп.1-25 или его энантиомера, диастереомера или фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для ингибирования ВТК активности у пациента, нуждающегося в этом.
28. Применение соединения по любому одному из пп.1-25 или его энантиомера, диастереомера или фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения аутоиммунного заболевания у пациента, нуждающегося в этом.
29. Применение по п.28, отличающееся тем что аутоиммунное заболевание выбрано из группы, состоящей из ревматоидного артрита, множественного рассеянного склероза, язвенного колита, системной красной волчанки.
30. Применение соединения по любому одному из пп.1-25 или его энантиомера, диастереомера или фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения В-клеточного злокачественного новообразования у пациента, нуждающегося в этом.
31. Применение соединения по п.30, где В-клеточное злокачественное новообразование выбирают из группы, включающей мелкоклеточную лимфоцитарную лимфому (SLL), хронический лимфоцитар-ный лейкоз (CLL), диффузную В-крупноклеточную лимфому (DLBCL), множественную миелому, мак-роглобулинемию Вальденстрема (WM), фолликулярную лимфому (FL) и мантийноклеточную лимфому
(MCL).
32. Способ ингибирования активности BTK, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения по любому одному из пп.1-25 или его энан
32.
тиомера, диастереомера или фармацевтически приемлемой соли.
33. Способ лечения аутоиммунного заболевания, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения по любому одному из пп.1-25 или его энантиомера, диастереомера или фармацевтически приемлемой соли.
34. Способ по п.33, отличающийся тем что аутоиммунное заболевание выбрано из группы, состоящей из ревматоидного артрита, множественного рассеянного склероза, язвенного колита, системной красной волчанки.
35. Способ лечения В-клеточных злокачественных новообразований, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения по любому одному из пп.1-25 или его энантиомера, диастереомера или фармацевтически приемлемой соли.
36. Способ по п.35, отличающийся тем что В-клеточное злокачественное новообразование выбрано из группы, состоящей из мелкоклеточной лимфоцитарной лимфомы (SLL), хронического лимфоцитарно-го лейкоза (CLL), диффузной В-крупноклеточной лимфомы (DLBCL), множественной миеломы, макро-глобулинемии Вальденстрема (WM), фолликулярной лимфомы (FL) и мантийноклеточной лимфомы
(MCL).
Евразийская патентная организация, ЕАПВ Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер, 2
032100
032100
- 1 -
- 1 -
(19)
032100
032100
- 1 -
- 1 -
(19)
032100
032100
- 1 -
- 1 -
(19)
032100
032100
- 1 -
- 1 -
(19)
032100
032100
- 2 -
- 1 -
(19)
032100
032100
- 1 -
- 1 -
(19)
032100
032100
- 4 -
- 3 -
032100
032100
- 12 -
- 12 -
032100
032100
- 34 -
- 34 -
032100
032100
- 46 -
032100
032100
- 49 -
- 49 -
032100
032100
- 60 -
- 60 -
032100
032100
- 60 -
- 60 -
032100
032100
- 61 -
- 61 -
032100
032100
- 61 -
- 61 -
032100
032100
1-(4-((4-амино-3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-
- 68 -
1-(4-((4-амино-3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-
- 68 -
032100
032100
(1-акрилоилпиперидин-3-ил)метил метансульфонат
- 69 -
(1-акрилоилпиперидин-3-ил)метил метансульфонат
- 69 -
032100
032100
- 70 -
- 70 -
032100
032100
трет-бутил 3-(4-амино-3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пирими-
- 75 -
трет-бутил 3-(4-амино-3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пирими-
- 75 -
032100
032100
032100
032100
трет-бутил (1s,3s)-3-(4-амино-3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-
- 77 -
трет-бутил (1s,3s)-3-(4-амино-3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-
- 77 -
032100
032100
- 78 -
- 78 -
032100
032100
- 80 -
- 80 -
032100
032100
- 80 -
- 80 -
032100
032100
1-((R)-3-(4-амино-3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пирролидин-1-ил)проп-2-ен-1-он
- 85 -
- 84 -
032100
032100
- 87 -
- 87 -
032100
032100
1-((S)-3-(4-амино-3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-
- 89 -
- 88 -
032100
032100
2-(3-(4-амино-3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пиперидин-1-карбонил)акрилонитрил
- 91 -
2-(3-(4-амино-3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пиперидин-1-карбонил)акрилонитрил
- 91 -
032100
032100
- 92 -
032100
032100
- 95 -
- 95 -
032100
032100
1-(3-(4-амино-3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пиперидин-1 -ил)-3 -циклопропилпропан-1,3-дион
- 99 -
1-(3-(4-амино-3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пиперидин-1 -ил)-3 -циклопропилпропан-1,3-дион
- 99 -
032100
032100
2-((3-(4-амино-3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-
- 100 -
2-((3-(4-амино-3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-
- 100 -
032100
032100
- 101 -
- 101 -
032100
032100
- 103 -
104
032100
032100
4-((R)-3-(4-амино-3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пирролидин-1 -карбоксамидо)бут-2-еновая кислота
- 106 -
4-((R)-3-(4-амино-3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пирролидин-1 -карбоксамидо)бут-2-еновая кислота
- 106 -
032100
032100
1-((R)-3-(4-амино-3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-
- 107 -
1-((R)-3-(4-амино-3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-
- 107 -
032100
032100
- 108 -
- 108 -
032100
032100
109
109
032100
032100
N-(3-(4-амино-3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-
- 110 -
N-(3-(4-амино-3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-
- 110 -
032100
032100
- 111 -
- 111 -
032100
032100
123
- 122 -
032100
032100
- 125 -
- 125 -
032100
032100
131
- 130 -
032100
032100
- 133 -
- 133 -
032100
032100
136
136
032100
032100
1-((R)-3-(4-амино-3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-1-ил)пирролидин-1 -ил) -2-хлор-3 -гидроксипропан- 1-он
- 137 -
1-((R)-3-(4-амино-3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-1-ил)пирролидин-1 -ил) -2-хлор-3 -гидроксипропан- 1-он
- 137 -
032100
032100
(Е)-1-((R)-3-(4-амино-3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-
- 138 -
(Е)-1-((R)-3-(4-амино-3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-
- 138 -
032100
032100
(Z)-1-((R)-3-(4-амино-3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-1 -ил)пирролидин-1 -ил)-3 -дейтерий-проп-2-ен- 1-он
- 139 -
(Z)-1-((R)-3-(4-амино-3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-1 -ил)пирролидин-1 -ил)-3 -дейтерий-проп-2-ен- 1-он
- 139 -
032100
032100
- 140 -
- 140 -